(57)【要約】  次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は環を構成しない場合）は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表す）。［化１］2019098238.tif 000014
2019098238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
【化１】
2019098238.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は環を構成しない場合）は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びＲ８が環を構成する場合は、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ８及びＲ３とＲ８から選択される何れか１つの組み合わせで結合し、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、ピリジン環又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を環構成元素として含有する５員環のヘテロアリール環を形成し、
ここで、かかるベンゼン環、ピリジン環及びヘテロアリール環は、無置換又は１〜４個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５が結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は前述したＲ１と同じものを表し、
ここで、かかるベンゼン環は、無置換又は１〜４個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
Ｗは、ＣＲ９又はＮを表し、
ここで、Ｒ９は前述したＲ１と同じものを表し、
Ｘは、ＮＲ１０、酸素原子又は硫黄原子を表し、
ここで、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｙは、炭素数１〜８のアルキレン鎖又は炭素数２〜６のアルケニレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖及びアルケニレン鎖は、無置換又は１〜４個の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数２〜８のアルキレン鎖の場合、途中で２重結合を有していても良く、
Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１１、テトラゾリル基又はＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３を表し
ここで、Ｒ１１は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。
但し、Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、Ｘが酸素原子で、Ｒ４及びＲ５が、Ｒ４及びＲ５が結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する場合、Ｒ７は炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシ基でない。）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって、ベンゼン環又はピリジン環を形成する前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される２個のヘテロ原子を環構成元素として含有する５員環のヘテロアリール環を形成する前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって、チアゾール又はイソチアゾールを形成する前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１又は３記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７が、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又はシアノ基である前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１〜４記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項６】
Ｒ６がハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、シアノ基である前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１〜５記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項７】
Ｗが、ＣＨである前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物含有する請求項１〜６記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項８】
Ｘが、酸素原子又は硫黄原子である前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１〜７記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項９】
Ｙが、次の一般式（ＩＩ）、
【化２】
2019098238.tif 000013
（式中、Ｒａ，Ｒｂは同一又は異なっていても良く、炭素数１〜８のアルキル基を表すか、又はＲａ及びＲｂが結合し、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環のシクロアルカンを形成し、そして−は結合手を表す。）
で表される前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１〜８記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項１０】
ＺがＣＯ２Ｈである前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１〜９記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項記載の化合物又はその塩を必要とする患者に治療学的な有効量を投与することを特徴とするペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１２】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、慢性腎臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌であることを特徴とする請求項１１記載の治療および／または予防方法。
【請求項１３】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病であることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の治療および／または予防方法。
【請求項１４】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患の治療および／または予防のための請求の範囲１〜１０の何れかの項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１５】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患が高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、慢性腎臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌である請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病である請求項１４又は１５記載の使用。
【請求項１７】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患に伴う酸性尿を改善するために請求項１〜１０の何れか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする酸性尿の改善方法。
【請求項１８】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患に伴う酸性尿を改善するための請求項１〜１０の何れか１項記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１９】
尿路結石、尿酸結石を治療および／または予防するための請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
尿路結石、尿酸結石を治療および／または予防するための請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
尿路結石、尿酸結石による腎障害を治療および／または予防するための請求項１７または１９記載の方法。
【請求項２２】
尿路結石、尿酸結石による腎障害を治療および／または予防するための請求項１８または２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αの活性化剤に関する。
本願は、２０１７年１１月１５日に日本に出願された、特願２０１７−２２０３６２号及び２０１８年７月１２日に日本に出願された、特願２０１８−１３２７０１に基づき優先権主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ）は動植物の細胞中に見られる小器官で、そのマトリックスにはカタラーゼをはじめとした種々の酵素が含まれている。ペルオキシソーム増殖剤（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）はこのペルオキシソームの増殖を誘発する物質で、高脂血症治療薬（フィブラート類）、除草剤、フタル酸塩可塑剤等の投与により、ペルオキシソームの増加、カタラーゼ等の遺伝子発現の誘導が生じることが知られている。
イッセマン（Ｉｓｓｅｍａｎ）らによりこのペルオキシソーム増殖剤によって活性化される核内受容体が同定され、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：以下、ＰＰＡＲ）と命名された（非特許文献１）。
ＰＰＡＲはこれまでＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種のサブ・タイプの存在が確認されている（非特許文献２）。このうちＰＰＡＲαは、腎臓、肝臓、心臓及び骨格筋など脂肪酸を多量に消費する臓器に高度に発現していることが報告されている（非特許文献３）。
上述したフィブラート系薬剤は、このＰＰＡＲαに対しリガンド効果を有し、強い血清ＴＧ（トリグリセリド）の低下作用を有するため、高脂血症治療薬として用いられている。
フィブラート系薬剤としては、例えば次式、【０００３】
【化１】
2019098238.tif 000003
【０００４】
で表されるクリノフィブラート（特許文献１）、
次式、【０００５】
【化２】
2019098238.tif 000004
【０００６】
で表されるフェノフィブラート（特許文献２）、
次式、【０００７】
【化３】
2019098238.tif 000005
【０００８】
で表されるベザフィブラート（特許文献３）等が知られている。
またＰＰＡＲαには、高脂血症以外にも例えば動脈硬化や肥満、糖尿病、メタボリック・シンドローム、心不全、慢性腎臓病等に関連することが報告されており（非特許文献４）、これらの疾患治療／予防薬として期待される。また、これらの疾患には酸性尿を伴う場合が多く、尿路結石、特に尿酸結石のリスクを上昇させることが知られているが（非特許文献５、非特許文献６）、フィブラート系薬剤には酸性尿の改善効果があることも報告されている（非特許文献７）。
ところで本発明者らは、次式で示される誘導体が尿酸トランスポーターＵＲＡＴ１を介する尿酸の再吸収を阻害し、痛風又は高尿酸血症の予防及び治療剤として有用であることを見出し、特許出願している（特許文献４）。【０００９】
【化４】
2019098238.tif 000006
【００１０】
（式中、点線は単結合又は２重結合を表し、
ＱはＣＲ８、ＮＲ９又はＮを表し、
ＱがＣＲ８の場合、Ｒ３とＲ８とが結合し、点線からなる環と一緒になって、ナフタレン環、若しくはキノリン環を形成するか、
又は、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ８及びＲ３とＲ８から選択される何れか１つの組み合わせで結合し、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を環構成元素として含有する５員環のヘテロアリール環を形成し、さらに該ヘテロアリール環は点線からなる環とで縮合環を形成し、
ここで、点線からなる環は、環内の２重結合の数が最大となる環であり、
ＱがＮの場合、Ｒ１とＲ２が結合し、点線からなる環と一緒になってキノリン環を形成し、
ＱがＮＲ９の場合、Ｒ３とＲ９又はＲ２とＲ９が結合し、点線からなる環と一緒になって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びＲ８は、環を構成しない場合は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、アルキル基の炭素数が１〜８であるアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’、又はＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、
ここで、Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びＲ８が環を構成する場合は、該環は１〜４個の同一又は異なっても良い、前記の環を構成しない場合のＲ１と同じ置換基を有していても良く、
Ａは１〜５個の同一又は異なっていても良い前記の環を構成しない場合のＲ１と同じ置換基を有していても良いフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、キノリル基又はイソキノリル基を表し、
ここで、Ａは環を構成する炭素原子を介して点線からなる環と結合し、
Ｘは、ＮＲ１１、酸素原子又は硫黄原子を表し、
ここで、Ｒ１１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｙは、炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖は、１〜４個の同一又は異なる炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基又は環構成元素として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和ヘテロ環で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数２〜８のアルキレン鎖の場合、途中で２重結合を有していても良く、
Ｚは、ＣＯ２Ｈ，ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３），ＣＯ２（Ｒ１４），ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）又はテトラゾリル基を表す。
ここで、Ｒ１２、Ｒ１４、及びＲ１５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１３及びＲ１６は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、若しくはピラジル基又は置換基を有していても良い窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を環構成元素として含有する５員環のヘテロアリール環を表す。
但し、Ｒ３とＲ８とが結合し、点線からなる環と一緒になってナフタレン環を形成し、Ｘが酸素原子で、Ａがナフタレンで、Ａの１位で点線からなる環と結合する場合、Ａの２位は、炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシ基でなく、更にまた３−［［１−（２−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］チオ］プロパン酸エチルでない。）
しかしながら、前記特許文献には、明確にこれらの化合物がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性作用を有する旨の記載はない。また、ＵＲＡＴ１阻害等を機序とする尿酸排泄促進薬は尿中への尿酸の排泄を促進するため尿酸結石のリスクを有するが、酸性尿ではリスクがさらに高まることが懸念される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開昭４８−５４０４７号公報
【特許文献２】特開昭５４−８１２４４号公報
【特許文献３】特公昭５１−１２６１８号公報
【特許文献４】国際公開第２０１６／１０８２８２号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３４７，ｐ６４５−６５０，１９９０
【非特許文献２】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４
【非特許文献３】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３７，ｐ３５４−３６６，１９９６
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｌｉｐｉｄ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．４，Ｐ３３６−３７１，２０１６
【非特許文献５】泌尿器科紀要，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．１，Ｐ４３−４７，２０１１
【非特許文献６】Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，Ｖｏｌ．５，Ｐ１２７７−１２８１，２０１０
【非特許文献７】Ｇｏｕｔ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．２，Ｐ２１１−２１５，２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、優れたペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αの活性化作用を有し、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患、例えば高脂血症、脂質異常症、糖尿病等の疾患に対する治療又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、特許文献４に開示されたＵＲＡＴ１阻害活性を有する化合物に、優れたペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αの活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
即ち、本発明は、以下の態様を有する。
（１）次の一般式、【００１６】
【化５】
2019098238.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は環を構成しない場合）は、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８が環を構成する場合は、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ８及びＲ３とＲ８から選択される何れか１つの組み合わせで結合し、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、ピリジン環又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を環構成元素として含有する５員環のヘテロアリール環を形成し、
ここで、かかるベンゼン環、ピリジン環及びヘテロアリール環は、無置換又は１〜４個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４及びＲ５が結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成するか、又は前述したＲ１と同じものを表し、
ここで、かかるベンゼン環は、無置換又は１〜４個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基から選択される置換基を有していても良く、
Ｗは、ＣＲ９又はＮを表し、
ここで、Ｒ９は前述したＲ１と同じものを表し、
Ｘは、ＮＲ１０、酸素原子又は硫黄原子を表し、
ここで、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｙは、炭素数１〜８のアルキレン鎖又は炭素数２〜６のアルケニレン鎖を表し、
ここで、該アルキレン鎖及びアルケニレン鎖は、無置換又は１〜４個の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基で置換されていても良く、また該アルキレン鎖は、直鎖アルキレン鎖であっても分枝鎖アルキレン鎖であってもよく、分枝鎖アルキレン鎖は、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成しても良く、さらに該アルキレン鎖が炭素数２〜８のアルキレン鎖の場合、途中で２重結合を有していても良く、
Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１１、テトラゾリル基又はＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３を表し
ここで、Ｒ１１は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。
但し、Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、Ｘが酸素原子で、Ｒ４及びＲ５が、Ｒ４及びＲ５が結合している２個の炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する場合、Ｒ７は炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシ基でない。）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（２）Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって、ベンゼン環又はピリジン環を形成する前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する前記（１）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（３）Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される２個のヘテロ原子を環構成元素として含有する５員環のヘテロアリール環を形成する前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する前記（１）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（４）Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって、チアゾール又はイソチアゾールを形成する前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する前記（１）又は（３）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（５）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７が、同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又はシアノ基である前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する前記（１）〜（４）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（６）Ｒ６がハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、シアノ基である前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する前記（１）〜（５）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（７）Ｗが、ＣＨである前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物含有する前記（１）〜（６）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（８）Ｘが、酸素原子又は硫黄原子である前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する前記（１）〜（７）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（９）Ｙが、次の一般式（ＩＩ）、【００１７】
【化６】
2019098238.tif 000008
（式中、Ｒａ，Ｒｂは同一又は異なっていても良く、炭素数１〜８のアルキル基を表すか、又はＲａ及びＲｂが結合し、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成し、そして−は結合手を表す。）
で表される前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する前記（１）〜（８）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（１０）ＺがＣＯ２Ｈである前記化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する前記（１）〜（９）記載のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤。
（１１）前記（１）〜（１０）の何れか記載の化合物又はその塩を必要とする患者に治療学的な有効量を投与することを特徴とするペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患の治療および／または予防方法。
（１２）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、慢性腎臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌であることを特徴とする前記（１１）記載の治療および／または予防方法。
（１３）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病であることを特徴とする前記（１１）又は（１２）に記載の治療および／または予防方法。
（１４）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患の治療および／または予防のための前記（１）〜（１０）の何れか記載の化合物又はその塩の使用。
（１５）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患が高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、慢性腎臓病、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌である前記（１４）記載の使用。
（１６）ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病である前記（１４）又は（１５）記載の使用。
（１７）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患に伴う酸性尿を改善するために前記（１）〜（１０）記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする酸性尿の改善方法。
（１８）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αに媒介される疾患に伴う酸性尿を改善するための前記（１）〜（１０）記載の化合物又はその塩の使用。
（１９）尿路結石、尿酸結石を治療および／または予防するための前記（１７）記載の方法。
（２０）尿路結石、尿酸結石を治療および／または予防するための前記（１８）記載の使用。
（２１）尿路結石、尿酸結石による腎障害を治療および／または予防するための前記（１７）または（１９）記載の方法。
（２２）尿路結石、尿酸結石による腎障害を治療および／または予防するための前記（１８）または（２０）記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】図１Ａは、試験例における肝障害の指標である血漿中ＡＬＴの測定結果を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、試験例における脂肪肝の指標である肝臓中ＴＧ量測定の結果を示す図である。
【図２】図２は、試験例における糖尿病の指標である尿ｐＨの測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
次に本発明を詳細に説明する。
本明細書において、Ｒ１〜Ｒ１３、Ｒａ及びＲｂで表される炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜３のメチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ１３で表される１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換された前記アルキル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ９で表される炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ９で表される１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ９で表されるアルキルスルファニル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、例えばメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ｉｓｏ−ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルファニル基、エチルスルファニル基が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ９で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びＲ８が環を構成する場合において、Ｒ３とＲ８の組み合わせで結合することが好ましい。かかる場合、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を環構成元素として含有する５員環のヘテロアリール環を形成する場合のヘテロアリール環としては、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、２，１，３−チアジアゾール等が挙げられ、好ましくはチアゾール、イソチアゾールが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びＲ８が環を構成する場合において、前記ベンゼン環、ピリジン環及びヘテロアリール環の環上の置換基としては、１〜４個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基等が挙げられる。
Ｒ４及びＲ５が結合している２個の炭素原子と一緒になって形成してもよいベンゼン環の環上の置換基としては、１〜４個の同一又は異なるハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜８のアルキルスルファニル基、ニトロ基又はシアノ基が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、ニトロ基又はシアノ基が挙げられ、より好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、ヒドロキシ基が挙げられる。
Ｒａ及びＲｂが結合し、これらが結合している炭素原子と一緒になって表される３〜７員環のシクロアルカンとしては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられ、好ましくはシクロブタン環、シクロペンタン環が挙げられる。
Ｙで表されるアルキレン鎖としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン等の炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンが挙げられる。
Ｙで表されるアルケニレン鎖としては、１〜３個の二重結合を有する炭素原子数２〜６の直鎖又は分岐鎖のものを意味し、例えば、ビニレン、アリレン、１−プロペニレン、イソプロペニレン、１−、２−または３−ブテニレン、１，３−ブタジエニレン等が挙げられ、好ましくはビニレン、アリレンが挙げられる。
Ｙで表されるアルキレン鎖及びアルケニレン鎖上の置換基としては、１〜４個の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
また、置換基の数としては２が好ましい。
Ｙで表される分枝鎖アルキレン鎖において、同一又は異なる炭素原子に結合する側鎖が、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成しても良い３〜７員環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン等が挙げられる。
【００２０】
本発明に用いられる化合物（Ｉ）のうち好ましい態様としては、ＷがＣＲ９であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基であり、Ｒ６がハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、シアノ基であり、Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される２個のヘテロ原子を環構成元素として含有する５員環のヘテロアリール環を形成し、Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、ＹにおいてＲａ及びＲｂが炭素数１〜８のアルキル基であり、ＺがＣＯ２Ｈである場合が挙げられる。
【００２１】
更に、本発明に用いられる化合物（Ｉ）のうち好ましい態様としては、ＷがＣＲ９であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９が水素原子であり、Ｒ２は水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ６がフッ素原子又は塩素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基であり、Ｒ３及びＲ８が、Ｒ３及びＲ８が結合している２個の炭素原子と一緒になって形成されるヘテロアリール環がチアゾール又はイソチアゾールであり、Ｘが硫黄原子であり、ＹにおいてＲａ及びＲｂが炭素数１〜３のアルキル基であり、ＺがＣＯ２Ｈである場合が挙げられる。
【００２２】
上記一般式（Ｉ）の塩としては、製薬的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩等の酸付加塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩等の塩基付加塩を挙げることができる。
また化合物（Ｉ）には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の立体異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に用いることができる。
また、化合物（Ｉ）としては、互変異性体、水和物、アルコール等の有機溶媒との溶媒和物、重水素などの安定同位体で置換された誘導体さらにはプロドラッグであっても良い。
【００２３】
本発明に用いられる化合物（Ｉ）は、特許文献４記載の方法により製造することができる。
【００２４】
化合物（Ｉ）又はその塩は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性化剤として、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。
【００２５】
経口投与のための固形製剤にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
【００２６】
経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。
【００２７】
本発明化合物（Ｉ）の投与量は投与される化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、一般に成人で一日当り約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特に約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇが好ましい。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することもできる
【実施例】
【００２８】
次に試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２９】
（試験例１）
（１）  ＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性の測定
ＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性の測定にはＥｎＢｉｏ  ＲＣＡＳ  ｆｏｒ  ＰＰＡＲα  ｋｉｔ  （ＰＰＡＲＡ−ＣＢＰ、  藤倉化成株式会社）  を用い、キットプロトコルに従い吸光度測定を行った。試料はジメチルスルホキシドに溶解し、評価濃度が１０  μＭとなるように９６ウェルプレートに添加した。最大反応ウェルにはＧＷ７６４７を０．５  μＭとなるように添加した。バックグラウンドウェルにはジメチルスルホキシドを添加した。各試料添加ウェルの吸光度からバックグラウンドウェルの吸光度を差引いた後、最大反応ウェルに対する各試料添加ウェルの比を算出してＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性  （Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｒａｔｉｏ，  ％）を評価した。なお、各試料添加ウェル及びバックグラウンドウェルはｄｕｐｌｉｃａｔｅ、最大反応ウェルはｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅとした。陽性対照として既知のＰＰＡＲαアゴニストであるＦｅｎｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  （東京化成工業株式会社）  １０  μＭを用いた。
上記試験に基づき［表１−１］及び［表１−２］中の（化合物１）〜（化合物１７）についてＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性を評価した。【００３０】
【表１−１】
2019098238.tif 000009
【００３１】
【表１−２】
2019098238.tif 000010
【００３２】
（２）  試験結果
試験結果を表２に示す。【００３３】
【表２】
2019098238.tif 000011
【００３４】
以上の結果より、本発明において用いた上記化合物には優れたＰＰＡＲα活性化作用を有することが確認された。【００３５】
（試験例２）
（１）メチオニン・コリン欠乏飼料誘発による非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）モデルラットを用いた評価
ＮＡＦＬＤモデルとして、メチオニン・コリン欠乏（ＭＣＤ）飼料摂餌ラットを用い実験を行った。ＭＣＤ飼料摂餌モデルはＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨのモデルとして汎用されている。
Ｗｉｓｔａｒラット（雄性、８週齢、日本チャールス・リバー株式会社）に、ＭＣＤ飼料（Ａ０２０８２００２Ｂ，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，  Ｉｎｃ．）を５週間摂餌させた。上記の飼料を１週間摂餌させた時点から、群間で体重に差が無いようにＶｅｈｉｃｌｅ群、化合物２（５０  ｍｇ／ｋｇ）群、及びＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ（１００  ｍｇ／ｋｇ）群に群分けした（各群４例）。Ｎｏｒｍａｌ群にはＭＣＤ飼料のコントロール飼料であるＭＣＳ飼料を同期間摂餌させた（Ａ０２０８２００３Ｂ，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，  Ｉｎｃ．）。投与容量は１０  ｍＬ／ｋｇとし、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及びＮｏｒｍａｌ群には１％  メチルセルロース溶液を、化合物２群及びＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ群にはそれぞれの薬液を１日１回４週間反復経口投与した。
最終投与終了後翌日、非絶食、イソフルラン吸入麻酔下で後大静脈より採血し、血漿を分取した。さらに肝臓を採取し、一部を凍結保存した。血漿中ＡＬＴはＪＳＣＣ標準化対応法で測定した。肝臓中トリグリセリド（ＴＧ）量は肝臓からクロロホルム：メタノール混液（２：１，  ｖ／ｖ）で抽出し、蒸発乾固後２−プロパノールで溶解してトリグリセライドＥテストワコーを用いて測定した。結果はそれぞれ平均値  ±  標準偏差で表した。有意差検定は、Ｎｏｒｍａｌ群とＶｅｈｉｃｌｅ群間ではＷｅｌｃｈのｔ検定法（Ｕｎｐａｉｒｅｄ）にて行い（＃：  ｐ  ＜  ０．０５及び  ＃＃＃：  ｐ  ＜  ０．００１）、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と被験物質投与群間ではＤｕｎｎｅｔｔ法にて行った（＊：  ｐ  ＜  ０．０５，  ＊＊：  ｐ  ＜  ０．０１及び＊＊＊：  ｐ  ＜  ０．００１）。【００３６】
（２）  試験結果
試験結果を図１Ａ及び図１Ｂに示す。肝障害の指標である血漿中ＡＬＴは、ＭＣＳ飼料を摂餌させたＮｏｒｍａｌ群と比べＭＣＤ飼料を摂餌させたＶｅｈｉｃｌｅ群で有意に増加した。一方でＶｅｈｉｃｌｅ群と比べ化合物２群及びＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ群では有意に低値を示した（図１Ａ）。さらに、脂肪肝の指標である肝臓中ＴＧ量もＮｏｒｍａｌ群と比べＶｅｈｉｃｌｅ群で有意に増加したが、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比べ化合物２群及びＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ群では有意に低値を示した（図１Ｂ）。
これらの結果より本発明化合物は、ＭＣＤ飼料摂餌ラットに反復経口投与することで血漿中ＡＬＴ減少及び肝臓中ＴＧ量減少が認められ、ＮＡＦＬＤ病態改善作用を有することが明らかになった。【００３７】
（試験例３）
（１）糖尿病モデルＺｕｃｋｅｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラットを用いた評価
本実施例では、低ｐＨ尿を呈する糖尿病モデル動物ＺＤＦラットを用いて化合物２の低ｐＨ尿改善作用の評価を行った。比較対照化合物として既知のＵＲＡＴ１阻害剤であるＶｅｒｉｎｕｒａｄの評価も併せて行った（ＶｅｒｉｎｕｒａｄのＰＰＡＲα活性化作用は試験例１記載の方法により評価した結果、評価濃度１０  μＭにおけるＢｉｎｄｉｎｇ  ｒａｔｉｏが３．８０％であり、効果は確認されなかった）。
ＺＤＦ（Ｌｅｐｒｆａ／Ｌｅｐｒｆａ）ラット（雄性、投与開始時７週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を、群間で体重に差が無いようにＶｅｈｉｃｌｅ群、化合物２（２５  ｍｇ／ｋｇ）群、化合物２（５０  ｍｇ／ｋｇ）群、及びＶｅｒｉｎｕｒａｄ（５０  ｍｇ／ｋｇ）群に群分けした（各群５例）。Ｌｅａｎ群としてＺＤＦ（Ｌｅｐｒｆａ／Ｌｅｐｒｆａ）ラットのコントロール動物であるＺＤＦ（Ｌｅａｎ）ラットを用いた（５例）。投与容量は１０  ｍＬ／ｋｇとし、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及びＬｅａｎ群には１％メチルセルロース溶液を、化合物２群及びＶｅｒｉｎｕｒａｄ群にはそれぞれの薬液を１日１回１５日間反復経口投与した。
投与期間中、蓄尿により得た尿試料のｐＨを、コンパクトｐＨメータ（Ｂ−７１２，株式会社堀場製作所）を用いて測定した。畜尿は投与開始６日前（ｐｒｅ）、投与初日、７日目及び１４日目に行い、代謝ケージ内で２４時間蓄尿した。結果はそれぞれ平均値±標準偏差で表した。有意差検定は、各時点においてＬｅａｎ群とＶｅｈｉｃｌｅ群間ではＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法（Ｕｎｐａｉｒｅｄ）にて行い（###: ｐ  ＜  ０．００１)、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と被験物質投与群間では一元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔｔ法にて行った（*:  ｐ  ＜  ０．０５，**:  ｐ  ＜  ０．０１及び***:  ｐ  ＜  ０．００１）。【００３８】
（２）試験結果
試験結果を図２に示す。Ｖｅｈｉｃｌｅ群では投与開始前から試験期間を通してＬｅａｎ群と比べて有意に低く、低ｐＨ尿を呈した。化合物２群ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比べ２５  ｍｇ／ｋｇでは投与７日目から、５０  ｍｇ／ｋｇでは投与初日から尿ｐＨの有意な上昇がみられ、用量依存的な低ｐＨ尿改善作用を示した。一方で、Ｖｅｒｉｎｕｒａｄ群では投与期間を通して低ｐＨ尿改善作用はみられなかった。
これらの結果より本発明化合物は、低ｐＨ尿を呈するＺＤＦラットに経口投与することで低ｐＨ尿改善作用を有することが明らかとなった。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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