(57)【要約】  本発明は、末梢神経障害の治療又は予防に使用するための化合物を提供することを課題とする。本発明は、下記の化学式に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、末梢神経障害の治療剤又は予防剤を提供する。    [化１]2018181860.tif 000021
2018181860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
【化１】
2018181860.tif 000011
［式中、
＊を付した炭素は不斉炭素であり、
Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化２】
2018181860.tif 000012
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。]
を有効成分として含有する、末梢神経障害の治療剤又は予防剤。
【請求項２】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。
【請求項３】
Ａは、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。
【請求項５】
Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項６】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
【化３】
2018181860.tif 000013
［式中、
＊を付した炭素は不斉炭素であり、
Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化４】
2018181860.tif 000014
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。]
を有効成分として含有する、薬剤性末梢神経障害の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基である、請求項７記載の治療剤又は予防剤。
【請求項９】
Ａは、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基である、請求項７記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置である、請求項７記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基である、請求項７〜１０のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である、請求項７〜１０のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
薬剤性末梢神経障害は、抗がん剤による末梢神経障害、抗ウイルス薬による末梢神経障害、抗菌薬による末梢神経障害、抗結核薬による末梢神経障害、抗不整脈薬による末梢神経障害、高脂血症治療薬による末梢神経障害、免疫抑制薬による末梢神経障害、痛風治療薬による末梢神経障害及びその他の薬剤による末梢神経障害等から選択される少なくとも１種である、請求項７〜１２のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
【化５】
2018181860.tif 000015
［式中、
＊を付した炭素は不斉炭素であり、
Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化６】
2018181860.tif 000016
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。]
を有効成分として含有する、自己免疫性末梢神経障害の治療剤又は予防剤。
【請求項１５】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基である、請求項１４記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
Ａは、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基である、請求項１４記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１７】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置である、請求項１４記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基である、請求項１４〜１７のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である、請求項１４〜１７のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２０】
自己免疫性末梢神経障害は、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、多巣性運動神経障害及び異常タンパク血症に伴う神経障害から選択される少なくとも１種である、請求項１４〜１９のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
【化７】
2018181860.tif 000017
［式中、
＊を付した炭素は不斉炭素であり、
Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化８】
2018181860.tif 000018
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。]
を有効成分として含有する、代謝性末梢神経障害の治療剤又は予防剤。
【請求項２２】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基である、請求項２１記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２３】
Ａは、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基である、請求項２１記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２４】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置である、請求項２１記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２５】
Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基である、請求項２１〜２４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２６】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である、請求項２１〜２４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２７】
代謝性末梢神経障害は、糖尿病性末梢神経障害、尿毒症性末梢神経障害、膠原病性末梢神経障害及びビタミン欠乏性末梢神経障害から選択される少なくとも１種である、請求項２１〜２６のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２８】
一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩
【化９】
2018181860.tif 000019
［式中、
＊を付した炭素は不斉炭素であり、
Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化１０】
2018181860.tif 000020
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。]
を有効成分として含有する、遺伝性末梢神経障害の治療剤又は予防剤。
【請求項２９】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基である、請求項２８記載の治療剤又は予防剤。
【請求項３０】
Ａは、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基である、請求項２８記載の治療剤又は予防剤。
【請求項３１】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学が、Ｓ配置である、請求項２８記載の治療剤又は予防剤。
【請求項３２】
Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基である、請求項２８〜３１のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項３３】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である、請求項２８〜３１のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【請求項３４】
遺伝性末梢神経障害は、シャルコー・マリー・トゥース病、家族性アミロイド・ポリニューロパチー、遺伝性圧脆弱性ニューロパチー及び遺伝性神経痛性筋肉萎縮症から選択される少なくとも１種である、請求項２８〜３３のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末梢神経障害の治療剤又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経障害は、末梢神経を構成する神経細胞（軸索又は神経細胞体）又は髄鞘（シュワン細胞）が傷害を受けることで引き起こされる。病理組織学的には、軸索変性や髄鞘変性が観察され、生理学的には神経伝導速度の低下等の機能異常が生じる。【０００３】
末梢神経の神経細胞又は髄鞘に傷害を与えることにより、四肢のしびれ（異常感覚）、錯感覚、感覚鈍磨、疼痛若しくは難聴等の症状を示す感覚神経障害、筋力低下・萎縮、弛緩性麻痺若しくは深部腱反射の低下・消失等の症状を示す運動神経障害、又は、便秘、腹痛、発汗障害、排尿障害若しくは起立性低血圧等の症状を示す自律神経障害等の末梢神経障害を引き起こすと考えられている（非特許文献１）。【０００４】
末梢神経障害のこれらの症状は、命にかかわることはほとんどないが、患者の日常生活に大きな影響を与え、生活の質を著しく低下させる（非特許文献１）。【０００５】
末梢神経障害は、神経を傷害する原因によって大別でき、代表的なものとして、薬剤性末梢神経障害、自己免疫性末梢神経障害、代謝性末梢神経障害、遺伝性末梢神経障害等が挙げられる。【０００６】
薬剤性末梢神経障害を引き起こす薬剤としては、抗がん剤、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗結核薬、抗不整脈薬、高脂血症治療薬、免疫抑制薬、痛風治療薬等が挙げられる。薬剤性末梢神経障害では、疼痛などの感覚障害が主体であることが多く、休薬後も障害が残ることもある（非特許文献２）。【０００７】
特に抗がん剤は末梢神経障害の発症率が高く、それによってがん治療の継続が困難となることも問題である。抗がん剤によって誘発される末梢神経障害の症状を和らげるため、鎮痛薬（例えば、プレガバリン、ガバペンチン又はケタミン）、抗てんかん薬（例えば、ラモトリジン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸又はクロナゼパム）、抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン又はデュロキセチン）、漢方薬（例えば、牛車腎気丸又は芍薬甘草湯）、ビタミンＢ製剤（例えば、Ｂ６又はＢ１２）等が投与されるが、抗がん剤によって誘発される末梢神経障害を治療又は予防する有効な方法は確立されていない（非特許文献１）。【０００８】
上記薬剤のうち、デュロキセチンのみが臨床試験におけるエビデンスレベルが高く、米国臨床癌学会が策定した、化学療法剤誘発末梢神経障害治療ガイドライン（非特許文献３）で使用が推奨されている。一方で、国際疼痛学会及び欧州神経学会がそれぞれ策定した、神経障害性疼痛治療ガイドライン（非特許文献４〜５）で使用が推奨される薬剤のうち、デュロキセチンを除いて、プレガバリン、ガバペンチン、ノルトリプチリン、アミトリプチリンはいずれも、抗がん剤によって誘発される神経障害性疼痛に有効であることを明確に示すエビデンスは存在しない（非特許文献６〜７）。【０００９】
自己免疫性末梢神経障害は、末梢神経の構成成分に対する自己免疫による神経障害であり、ギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｒａｄｉｃｕｌｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ＣＩＤＰ）、多巣性運動神経障害（ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ＭＭＮ）、及び異常タンパク血症に伴う神経障害（ｐａｒａｐｒｏｔｅｉｎａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ＰＰＮ）を含む多様な疾患群である（非特許文献８）。【００１０】
ＧＢＳはウイルスや細菌等の病原微生物の感染をトリガーとして引き起こされると考えられており、それら病原微生物の感染の予防接種後に発症する場合もあるとされる。四肢の麻痺や深部反射の消失を主徴とし、疼痛や異常感覚などの感覚障害を伴うことも多い。重症の場合は、呼吸障害や自律神経障害によって死亡する例もある。ＧＢＳには多数の亜型があり、急性炎症性脱髄性神経炎、急性運動性軸索型神経炎、急性運動感覚性軸索型神経炎、フィッシャー症候群などが知られている（非特許文献９）。ＣＩＤＰはＧＢＳとは異なり、慢性或いは再発・寛解性の自己免疫性末梢神経障害であり、筋力低下や感覚障害をきたす。ＭＭＮとＰＰＮはＣＩＤＰに類似した疾患である。ＭＭＮは感覚障害を伴わない筋障害を特徴とする（非特許文献１０）。ＰＰＮは単一の免疫グロブリンの異常増殖によるものであり、緩徐進行型の感覚神経障害を特徴とする（非特許文献１１）。【００１１】
自己免疫性末梢神経障害の治療法としては、免疫グロブリン静注療法と単純血漿交換療法が有効であるといわれている（非特許文献１２）。しかし、単純血漿交換療法は特別な施設、機器が必要であり、高齢者や循環不全患者等施行できない患者があるなどの欠点がある。一方、免疫グロブリン静注療法はショックや過敏症の既往歴がある患者は慎重投与となる。以上のことから、医療現場では使用が簡便でかつ副作用の少ない治療薬が切望されている。【００１２】
代謝性末梢神経障害は様々な代謝異常によって生じるものであり、起因する疾患としては糖尿病、尿毒症、膠原病、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下症等多岐に渡る。【００１３】
特に、糖尿病は、末梢神経障害の原因として最も高頻度であり、将来的に患者数がさらに増えることが予想されている。糖尿病性末梢神経障害の発現機序のひとつとして、グルコースをソルビトールへと代謝する、ポリオール経路の亢進があり、過剰に蓄積したソルビトールによって神経細胞が傷害されると考えられている（非特許文献１３）。そのため、糖尿病性末梢神経障害には、ポリオール経路に関わるアルドース還元酵素の阻害薬が有効であるとされているが、エパルレスタットが日本でのみ承認されているだけであり、病態が比較的軽度な患者でしか効果を示さず、重症患者や罹病歴が長い患者では無効であるケースが多い（非特許文献１４）。また、糖尿病性末梢神経障害による疼痛に対しては、プレガバリンやデュロキセチンなどが使用されるが、末梢神経障害に対する薬剤ではないため、糖尿病性末梢神経障害に対して顕著な効果を示す新薬が望まれている。【００１４】
遺伝性末梢神経障害には、シャルコー・マリー・トゥース病や、家族性アミロイド・ポリニューロパチー、遺伝性圧脆弱性ニューロパチー、遺伝性神経痛性筋肉萎縮症等がある。最も代表的なものは、シャルコー・マリー・トゥース病である。シャルコー・マリー・トゥース病に関与するとされている遺伝子は少なくとも５０種は知られており、髄鞘形成や神経細胞の形成・維持等に関わる遺伝子に変異があり、異型が多種存在する。通常、運動神経と感覚神経が障害され、運動障害が顕著であるケースが多い。臨床的に筋力維持のための理学療法や作業療法を行うことがあるが、シャルコー・マリー・トゥース病を含め、遺伝性末梢神経障害に有効な治療法・薬剤は現在無い（非特許文献１５）。【００１５】
各種原因の末梢神経障害において、有効な薬剤がない患者又は薬剤があっても無効である患者が存在することから、末梢神経障害に対する新たな薬剤の創出が期待されている。【００１６】
また、臨床の現場では末梢神経障害の原因の鑑別には詳細な検査が必要であること、さらには特発性の末梢神経障害と診断されるケースもあること（非特許文献１６）等から、障害の原因に依らずに、末梢神経障害全般に有効である薬剤は大変有用であるが、そのような薬剤は現在存在しない。そうではあるものの、末梢神経障害全般に有効である薬剤の創出は可能であると考えられる。上述の通り、末梢神経障害は幾多の種類に区分され、臨床症状も多種多様であるが、末梢神経を構成する細胞が傷害されることで発症するという点は、発症原因に依らずに共通しているからである。それ故、例えば、神経細胞の生存、増殖又は維持に関わる生体内分子である神経栄養因子を元にした薬剤は、末梢神経障害に対して広く有効であると予想される（非特許文献１７）。しかし、神経栄養因子を元にした薬剤であっても、抗がん剤による末梢神経障害や糖尿病性末梢神経障害の臨床試験では有効性が認められなかったことが示すように（非特許文献１８〜１９）、末梢神経障害全般に有効な薬剤の創出は困難を極めている。【００１７】
特許文献１には、環状アミン誘導体が鎮痛作用を有していることが開示されているが、末梢神経障害に対する効果を示唆する報告は一切ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２０１６／１３６９４４号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】静岡県立静岡がんセンター、「抗がん剤治療と末梢神経障害（第３刷）」、２０１６年、ｐ．１−３６
【非特許文献２】Ｖｉｌｈｏｌｍら、Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１１５巻、ｐ．１８５−１９２
【非特許文献３】Ｈｅｒｓｈｍａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２０１４年、第１０巻、ｐ．ｅ４２１−ｅ４２４
【非特許文献４】Ａｔｔａｌら、Ｐａｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｐｄａｔｅｓ、２０１０年、第１８巻
【非特許文献５】Ａｔｔａｌら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０１０年、第１７巻、ｐ．１１１３−１１２３
【非特許文献６】Ｓｈｉｎｄｅら、Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ、２０１６年、第２４巻、ｐ．５４７−５５３
【非特許文献７】Ｇｅｗａｎｄｔｅｒら、Ｐａｉｎ、２０１７年、第１５８巻、ｐ．３０−３３
【非特許文献８】楠、臨床神経、２００９年、第４９巻、ｐ．９５６−９５８
【非特許文献９】Ｈｕｇｈｅｓら、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、２００５年、第３６６巻、ｐ．１６５３−１６６６
【非特許文献１０】楠、日本内科学会雑誌、２０１３年、第１０２巻、ｐ．１９６５−１９７０
【非特許文献１１】Ｒｉｓｏｎら、ＢｉｏＭｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０１６年、第１６巻、第１３号
【非特許文献１２】Ｈｕｇｈｅｓら、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、１９９７年、第３４９巻、ｐ．２２５−２３０
【非特許文献１３】Ｓｉｎｇｈら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、第８０巻、ｐ．２１−３５
【非特許文献１４】Ｓｃｈｅｍｍｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ、２０１０年、第２４巻、ｐ．３５４−３６０
【非特許文献１５】Ｓａｐｏｒｔａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ、２０１３年、第３１巻、ｐ．５９７−６１９
【非特許文献１６】Ａｚｈａｒｙら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、２０１０年、第８１巻、ｐ．８８７−８９２
【非特許文献１７】ＭｃＭａｈｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９５年、第５巻、ｐ．６１６−６２４
【非特許文献１８】Ａｒｇｙｒｉｏｕら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１２年、第８２巻、ｐ．５１−７７
【非特許文献１９】Ａｐｆｅｌら、ＪＡＭＡ、２０００年、第２８４巻、ｐ．２２１５−２２２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、末梢神経障害の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、末梢神経障害に対して顕著な抑制効果を有することを見出すに至った。【００２２】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、末梢神経障害を治療剤又は予防剤を提供する。
【化１】
2018181860.tif 000003
［式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化２】
2018181860.tif 000004
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。]【００２３】
上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。【００２４】
また、上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。【００２５】
また、上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であり、＊を付した不斉炭素の立体化学は、Ｓ配置であることが好ましく、その際、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。【００２６】
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される賦形剤等を含有する、末梢神経障害を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。【００２７】
また、本発明は、末梢神経障害の治療又は予防に使用するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。【００２８】
また、本発明は、末梢神経障害を治療又は予防するための、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。【００２９】
また、本発明は、末梢神経障害を治療又は予防するための医薬の製造における、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。【００３０】
また、本発明は、末梢神経障害を治療又は予防する方法であって、治療の必要のある患者に治療有効量の上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。【００３１】
本発明の各実施形態において、上記の末梢神経障害は、薬剤性末梢神経障害、自己免疫性末梢神経障害、代謝性末梢神経障害、遺伝性末梢神経障害、血管炎性末梢神経障害、中毒性末梢神経障害、感染性末梢神経障害、又は悪性腫瘍に伴う末梢神経障害であることが好ましく、薬剤性末梢神経障害、自己免疫性末梢神経障害、代謝性末梢神経障害、又は遺伝性末梢神経障害であることがより好ましく、薬剤性末梢神経障害、自己免疫性末梢神経障害、又は代謝性末梢神経障害であることがさらに好ましい。上記の薬剤性末梢神経障害は、抗がん剤誘発末梢神経障害であることが好ましい。上記の自己免疫性末梢神経障害は、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（ＣＩＤＰ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、及び異常タンパク血症に伴う神経障害（ＰＰＮ）から選択される少なくとも１種であることが好ましい。上記の代謝性末梢神経障害は、糖尿病性末梢神経障害であることが好ましい。上記の遺伝性末梢神経障害は、シャルコー・マリー・トゥース病であることが好ましい。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、末梢神経障害を治療又は予防することができる。上記の末梢神経障害は、例えば、薬剤性末梢神経障害、自己免疫性末梢神経障害、又は代謝性末梢神経障害である。上記の薬剤性末梢神経障害は、特に、抗がん剤誘発末梢神経障害である。上記の自己免疫性末梢神経障害は、特に、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（ＣＩＤＰ）、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、及び異常タンパク血症に伴う神経障害（ＰＰＮ）から選択される少なくとも１種である。上記の代謝性末梢神経障害は、特に、糖尿病性末梢神経障害である。上記の遺伝性末梢神経障害は、特に、シャルコー・マリー・トゥース病である。【００３３】
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願第２０１７−０７１３２９号及び日本国特許出願第２０１７−０７１３３９号の明細書及び／又は図面に記載される内容を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ラット後根神経節由来株化神経細胞における細胞傷害に対する化合物１の保護効果を示す図である。
【図２】ラット後根神経節由来株化神経細胞における細胞傷害に対する化合物１の修復効果を示す図である。
【図３】ラット後根神経節神経細胞・シュワン細胞共培養の髄鞘形成に対する化合物１の効果を示す図である。
【図４】ラット後根神経節神経細胞・シュワン細胞共培養におけるＭｙｅｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎの発現量に対する化合物１の効果を示す図である。
【図５】ラットオキサリプラチン誘発末梢神経障害モデルにおける冷的アロディニアに対する化合物１の反復投与による効果を示す図である。
【図６】ラットオキサリプラチン誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアに対する化合物１の反復投与による効果を示す図である。
【図７】ラットシスプラチン誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアに対する化合物１の単回投与による効果を示す図である。
【図８】ラットパクリタキセル誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアに対する化合物１の単回投与による効果を示す図である。
【図９】ラットボルテゾミブ誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアに対する化合物１の単回投与による効果を示す図である。
【図１０】ラット実験的自己免疫性神経炎モデルの臨床スコアに対する化合物１の効果を示す図である。
【図１１】ラット実験的自己免疫性神経炎モデルの体重減少に対する化合物１の効果を示す図である。
【図１２】ラット実験的自己免疫性神経炎モデルの機械的アロディニアに対する化合物１の効果を示す図である。
【図１３】ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルの神経伝導速度低下に対する化合物１の効果を示す図である。
【図１４】ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルの機械的アロディニアに対する化合物１の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
【００３６】
本発明の一実施形態に係る環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
2018181860.tif 000005
［式中、
＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ａは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基を表し、
【化４】
2018181860.tif 000006
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。]
【００３７】
上記の環状アミン誘導体において、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがより好ましい。
【００３８】
また、上記の環状アミン誘導体において、Ａが、一般式（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で示される基であることが好ましく、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがより好ましい。
【００３９】
また、上記の環状アミン誘導体において、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であることが好ましく、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましく、その際、Ｒ１が、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基であることが好ましく、Ｒ１が、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることがさらに好ましい。
【００４０】
上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４１】
上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４２】
上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４３】
上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４４】
上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表し、ｎは、１又は２を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４５】
上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４６】
上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基又はエチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４７】
上記の環状アミン誘導体の一実施形態では、Ａは、一般式（ＩＩｃ）で示される基であり、Ｒ１は、メチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素数２のアルキルカルボニル基を表し、Ｒ３は、メチル基を表す。本実施形態では、＊を付した不斉炭素の立体化学がＳ配置であることが好ましい。
【００４８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００４９】
「ハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基」とは、水素原子が、それぞれ独立に、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を意味する。例えば、メチル基若しくはエチル基又はジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基若しくは２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００５０】
「炭素数２〜５のアルキルカルボニル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐鎖状又は環状の飽和炭化水素基がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基又はバレリル基が挙げられる。
【００５１】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））の好ましい具体例を表１−１及び表１−２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５２】
【表１−１】
2018181860.tif 000007
【００５３】
【表１−２】
2018181860.tif 000008
【００５４】
なお、環状アミン誘導体（Ｉ）に、鏡像異性体、立体異性体等の異性体が存在する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物が環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。また、環状アミン誘導体（Ｉ）が、鏡像異性体、立体異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物も環状アミン誘導体（Ｉ）に含まれる。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体及びそれらの混合物も環状アミン誘導体（Ｉ）に含まれる。目的とする異性体は、公知の方法又はそれに準ずる方法によって得ることができる。例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）に鏡像異性体が存在する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）から分割された鏡像異性体も環状アミン誘導体（Ｉ）に包含される。
【００５５】
目的とする鏡像異性体は、公知の手段（例えば、光学活性な合成中間体を用いるか、又は、最終物のラセミ混合物に対し、公知の方法又はそれに準ずる方法（例えば、光学分割）を用いる）により得ることができる。
【００５６】
また、本発明は、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩が含まれる。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、環状アミン誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、環状アミン誘導体（Ｉ）であるが、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
【００５７】
環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、環状アミン誘導体（Ｉ）の水酸基が、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法に従って、環状アミン誘導体（Ｉ）から合成することができる。
【００５８】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３〜１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７〜２１６１）に記載の生理的条件で、環状アミン誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００５９】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００６０】
環状アミン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
【００６１】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、例えば、公知文献（国際公開第２０１６／１３６９４４号）に記載の方法に従って合成することができる。
【００６２】
末梢神経としては、感覚神経、運動神経及び自律神経が挙げられる。
【００６３】
末梢神経障害は、末梢神経を構成する神経細胞及び髄鞘（シュワン細胞）の少なくとも１つが傷害されることで引き起こされる。
【００６４】
末梢神経障害としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、薬剤性末梢神経障害、自己免疫性末梢神経障害、代謝性末梢神経障害、遺伝性末梢神経障害、血管炎性末梢神経障害、中毒性末梢神経障害、感染性末梢神経障害、悪性腫瘍に伴う末梢神経障害等が挙げられる。
【００６５】
末梢神経障害の症状としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、傷害される神経が感覚神経の場合は、四肢のしびれ（異常感覚）、錯感覚、感覚鈍磨、疼痛、及び難聴等が挙げられ、傷害される神経が運動神経の場合は、筋力低下・萎縮、弛緩性麻痺、及び深部腱反射の低下・消失等が挙げられ、傷害される神経が自律神経の場合は、便秘、腹痛、発汗障害、排尿障害、及び起立性低血圧等が挙げられる。
【００６６】
薬剤性末梢神経障害としては、例えば、抗がん剤による末梢神経障害、抗ウイルス薬による末梢神経障害、抗菌薬による末梢神経障害、抗結核薬による末梢神経障害、抗不整脈薬による末梢神経障害、高脂血症治療薬による末梢神経障害、免疫抑制薬による末梢神経障害、痛風治療薬による末梢神経障害、及びその他の薬剤による末梢神経障害等が挙げられる。
【００６７】
抗がん剤としては、例えば、核酸代謝阻害剤、微小管重合又は脱重合阻害剤、ホルモン拮抗剤、細胞内シグナル伝達阻害剤、悪性腫瘍特異的分子標的薬、非特異的免疫賦活剤等が挙げられる。
【００６８】
核酸代謝阻害剤としては、例えば、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤、ピリミジン代謝阻害剤、プリン代謝阻害剤、葉酸合成阻害剤等が挙げられる。
【００６９】
微小管重合又は脱重合阻害剤としては、例えば、ビンカアルカロイド系抗がん剤、タキサン系抗がん剤等が挙げられる。
【００７０】
ホルモン拮抗剤としては、例えば、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤等が挙げられる。
【００７１】
細胞内シグナル伝達阻害剤としては、例えば、プロテオソーム阻害剤、セレブロン阻害剤等が挙げられる。
【００７２】
悪性腫瘍特異的分子標的薬としては、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体製剤、砒素製剤等が挙げられる。
【００７３】
非特異的免疫賦活剤としては、例えば、溶連菌製剤、かわらたけ多糖体製剤等が挙げられる。
【００７４】
以下に挙げる具体的な抗がん剤に限定されるものではないが、核酸代謝阻害剤としては例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、シタラビン、ネララビン、エトポシド、テニポシド等が挙げられ、微小管重合又は脱重合阻害剤としては例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エリブリン、ビンフルニン、エポチロン、イクサベピロン等が挙げられ、細胞内シグナル伝達阻害剤としては例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ等が挙げられ、悪性腫瘍特異的分子標的薬としては、例えば、ブレンツキシマブ  ベドチン、トラスツズマブ  エムタンシン、サリドマイド、ポマリドミド又はレナリドミド等が挙げられる。
【００７５】
抗ウイルス薬としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、エファビレンツ、エムトリシタビン、エムトリシタビン・フタル酸テノホビル  ジソプロキシル、サキナビル、サニルブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドプジン、ダルナビル、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、フマル酸テノホビル  ジソプロキシル、ホスカルネットナトリウム水和物、ラミブジン、ラミブジン・硫酸アバカビル、リトナビル、リバビリン、ロピナビル・リトナビル、アタザナビル、インジナビル等が挙げられる。
【００７６】
抗菌薬としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、クロラムフェニコール、ニトロフラントイン、メトロニダゾール、ジアフェニルスルホン、エタンブトール、フルオロキノロン（レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン等）等が挙げられる。
【００７７】
抗結核薬としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、イソニアジド、エタンブトール等が挙げられる。
【００７８】
抗不整脈薬としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、アミオダロン、プロカインアミド等が挙げられる。
【００７９】
高脂血症治療薬としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン等が挙げられる。
【００８０】
免疫抑制薬としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、クロロキン、インターフェロンα、金製剤等が挙げられる。
【００８１】
その他の薬剤としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、痛風治療薬のコルヒチン又はアロプリノール、抗てんかん薬のフェニトイン、麻酔薬の亜酸化窒素、ビタミン剤のピリドキシン、抗酒癖薬のジスルフィラム、降圧薬のヒドララジン等が挙げられる。
【００８２】
薬剤性末梢神経障害を引き起こす薬剤は、上記分類に基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
【００８３】
自己免疫性末梢神経障害としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、多巣性運動神経障害及び異常タンパク血症に伴う神経障害が挙げられる。ギラン・バレー症候群に含まれる亜型として、例えば、急性炎症性脱髄性神経炎、急性運動性軸索型神経炎、急性運動感覚性軸索型神経炎、フィッシャー症候群等が挙げられる。
【００８４】
代謝性末梢神経障害としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、糖尿病性末梢神経障害、尿毒症性末梢神経障害、膠原病性末梢神経障害、ビタミン欠乏性末梢神経障害、甲状腺機能低下症性末梢神経障害等が挙げられる。
【００８５】
遺伝性末梢神経障害としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、シャルコー・マリー・トゥース病、家族性アミロイド・ポリニューロパチー、遺伝性圧脆弱性ニューロパチー、遺伝性神経痛性筋肉萎縮症等が挙げられる。
【００８６】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が末梢神経細胞の障害に対する抑制作用を有することは、ラット後根神経節由来株化神経細胞を用いて評価できる。具体的には、ラット後根神経節由来株化神経細胞に細胞障害物質を処置することで細胞活性低下を誘導し、その細胞活性低下に対する抑制作用を評価する。
【００８７】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が髄鞘形成促進作用を有することは、ラット後根神経節神経細胞・シュワン細胞共培養を用いて評価できる。具体的には、ラット後根神経節神経細胞及びシュワン細胞を共に培養し、アスコルビン酸処置による髄鞘形成を誘導し、その髄鞘形成が促進されるかを評価する。
【００８８】
上記の細胞活性低下抑制作用及び髄鞘形成促進作用を有するということは、末梢神経障害の予防及び治療に有効であると考えられる。なお、この推測により本実施形態が制限されることはない。
【００８９】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が薬剤性末梢神経障害、特に抗がん剤誘発末梢神経障害の治療又は予防に有効であることは、各種薬剤、特に各種抗がん剤により誘発した末梢神経障害モデルを用いて評価できる（Ｈｏｅｋｅら、ＩＬＡＲ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１４年、第５４巻、ｐ．２７３−２８１）。
【００９０】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が自己免疫性末梢神経障害の治療又は予防に有効であることは、実験的自己免疫性神経炎（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ：ＥＡＮ）モデルを用いて評価できる（Ｓｏｌｉｖｅｎ、ＩＬＡＲ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９４年、第５４巻、ｐ．２８２−２９０）。
【００９１】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が代謝性末梢神経障害、特に糖尿病性末梢神経障害の治療又は予防に有効であることは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルを用いて評価できる（Ｏ‘Ｂｒｉｅｎら、ＩＬＡＲ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１４年、第５４巻、ｐ．２５９−２７２）。
【００９２】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が遺伝性末梢神経障害、特にシャルコー・マリー・トゥース病の治療又は予防に有効であることは、ＰＭＰ２２  Ｔｒｅｍｂｌｅｒ−Ｊマウスを用いて評価できる（Ｎｉｃｋｓら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１４年、第７０巻、ｐ．２２４−２３６）。
【００９３】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトに対する優れた末梢神経障害の治療又は予防に有用な医薬品として用いることができる。
【００９４】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として用いる場合、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
【００９５】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
【００９６】
上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００９７】
錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができる。丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を含有させて行うことができる。シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を含有させて行うことができる。乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
【００９８】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
【００９９】
結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
【０１００】
崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
【０１０１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
【０１０２】
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
【０１０３】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
【０１０４】
懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
【０１０５】
乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
【０１０６】
さらに、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
【０１０７】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態若しくは体重、化合物の種類又は投与経路等によって異なるが、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として１〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましく、成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
【０１０８】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。例えば、末梢神経障害の症状を和らげる薬剤と併用することもできる。
【実施例】
【０１０９】
以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１０】
被験化合物としては、下記の化学式で示される、（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オン（以下、化合物１）を用い、公知文献（国際公開第２０１６／１３６９４４号）に記載の方法に従って合成した。
【化５】
2018181860.tif 000009
【０１１１】
（実施例１）ラット後根神経節由来株化神経細胞における細胞傷害に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の保護効果：
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラット後根神経節由来株化神経細胞における細胞傷害に対する保護効果を検討した。【０１１２】
ラット胎児後根神経節由来株化細胞ＮＤ１５を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地で培養した。その翌日、ＥＣ２３（１０μＭ、Ｒｅｉｎｎｅｒ）を含む１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地で８日間培養し、神経細胞に分化させた。【０１１３】
シスプラチン（最終濃度５０μＭ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地に交換し、４時間培養することで、細胞傷害を誘導した。化合物１はシスプラチンと同様、培地に含ませて処置した（最終濃度０．５、５又は５０μＭ）。群構成は、無処置群、化合物１  ５０μＭ処置群、シスプラチン処置群、シスプラチン及び化合物１  ０．５μＭ処置群、シスプラチン及び化合物１  ５μＭ処置群、シスプラチン及び化合物１  ５０μＭ処置群の６群とした。【０１１４】
細胞活性を測定するために、アラマーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地に交換し、２時間培養後、５７０ｎｍ及び５９５ｎｍの吸光度を測定した。細胞活性は、５９５ｎｍの吸光度に対する５７０ｎｍの吸光度の比で算出し、無処置群を１００％とした。【０１１５】
化合物１の細胞活性に対する効果の評価の結果を図１に示す。図１の縦軸は、細胞活性（％）を示す（平均値±標準誤差；各群６例）。横軸は、左から無処置群、化合物１  ５０μＭ処置群、シスプラチン処置群、シスプラチン及び化合物１  ０．５μＭ処置群、シスプラチン及び化合物１  ５μＭ処置群及びシスプラチン及び化合物１  ５０μＭ処置群を示す。図中の「＃」は、無処置群と比較して統計学的に有意（＃：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）な差であることを示し、図中の「＊」は、シスプラチン処置群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓの多重比較、片側）な差であることを示す。【０１１６】
シスプラチン処置によってラット後根神経節由来株化神経細胞の細胞活性の低下が観察されたのに対して、化合物１の同時処置によって、その低下の抑制が観察された。すなわち、化合物１はラット後根神経節由来株化神経細胞に対する傷害を保護することが明らかとなった。【０１１７】
（実施例２）ラット後根神経節由来株化神経細胞における細胞傷害に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の修復効果：
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラット後根神経節由来株化神経細胞における細胞傷害に対する修復効果を検討した。【０１１８】
実施例１と同様の方法でラット胎児後根神経節由来株化細胞ＮＤ１５に対してシスプラチンによる細胞傷害を誘導し、細胞活性を測定した。化合物１は２４時間のシスプラチン処理の後、培地に含ませて２時間処置した（最終濃度０．５、５又は５０μＭ）。群構成は、無処置群、化合物１  ５０μＭ処置群、シスプラチン処置群、シスプラチン及び化合物１  ０．５μＭ処置群、シスプラチン及び化合物１  ５μＭ処置群、シスプラチン及び化合物１  ５０μＭ処置群の６群とした。【０１１９】
化合物１の細胞活性に対する効果の評価の結果を図２に示す。図２の縦軸は、細胞活性（％）を示す（平均値±標準誤差；各群６例）。横軸は、左から無処置群、化合物１  ５０μＭ処置群、シスプラチン処置群、シスプラチン及び化合物１  ０．５μＭ処置群、シスプラチン及び化合物１  ５μＭ処置群及びシスプラチン及び化合物１  ５０μＭ処置群を示す。図中の「＃」は、無処置群と比較して統計学的に有意（＃：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）な差であることを示し、図中の「＊」は、シスプラチン処置群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓの多重比較、片側）な差であることを示す。【０１２０】
シスプラチン処置によってラット後根神経節由来株化神経細胞の細胞活性の低下が観察されたのに対して、化合物１の後処置によって、その低下の抑制が観察された。すなわち、化合物１はラット後根神経節由来株化神経細胞に対する傷害を修復することが明らかとなった。【０１２１】
（実施例３）ラット後根神経節神経細胞・シュワン細胞共培養の髄鞘形成に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果：
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラット後根神経節細胞・シュワン細胞共培養の髄鞘形成に対する促進効果を検討した。【０１２２】
妊娠１５日目の雌性ＳＤラットの胎児から後根神経節を摘出し、神経細胞とシュワン前駆細胞とに分けて培養した（細胞培養開始初日をＤａｙ１とした）。細胞培養開始初日から１９日目（Ｄａｙ１９）に、神経細胞の培地にシュワン前駆細胞を添加することで共培養を開始した。髄鞘形成は細胞培養開始初日から２６〜４０日目（Ｄａｙ２６〜４０）にアスコルビン酸を処置（中２〜３の培地交換に合わせて計４〜５回）することで誘導した。【０１２３】
アスコルビン酸処置と合わせて、滅菌蒸留水に溶解させた化合物１（最終濃度３０μＭ）を計４〜５回処置した。対照として、化合物１溶液の代わりに滅菌蒸留水を処置した。群構成は、滅菌蒸留水処置群（Ｖｅｈｉｃｌｅ処置群）、３０μＭ化合物１処置群（化合物１処置群）の２群とした。【０１２４】
細胞免疫染色を行うために、細胞培養開始初日から４０〜４３日目（Ｄａｙ４０〜４３）に細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した後、４％パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液で固定した。メタノール処理、ブロッキングを施した後、髄鞘マーカータンパク質であるＭｙｅｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＢＰ）を蛍光免疫染色した。【０１２５】
蛍光顕微鏡（ＤＭＩ４０００Ｂ，Ｌｅｉｃａ）で、ＭＢＰの蛍光画像を撮影し、画像から髄鞘セグメント（≧２５μｍ）数を解析した。なお、解析領域（ＲＯＩ）は、共培養を４分割し、各分割のなかでＭＢＰの線維状の染色像が最も多く観察された領域とした。【０１２６】
化合物１の髄鞘形成に対する効果の評価の結果を図３に示す。図３の縦軸は、ＲＯＩ当たりの髄鞘セグメント数を示す（平均値±標準誤差；各群８〜１２例）。横軸は、細胞培養日数を示す。【０１２７】
（実施例４）ラット後根神経節神経細胞・シュワン細胞共培養におけるＭＢＰの発現量に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果：
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラット後根神経節細胞・シュワン細胞共培養におけるＭＢＰの発現量に対する効果を検討した。【０１２８】
実施例３と同様の方法でラット後根神経節神経細胞・シュワン細胞共培養を作製し、髄鞘形成の誘導及び化合物１の処置を行った。群構成は、滅菌蒸留水処置群（Ｖｅｈｉｃｌｅ処置群）、３０μＭ化合物１処置群（化合物１処置群）の２群とした。【０１２９】
ウエスタンブロッティングを行うために、細胞培養開始初日から４３日目に、共培養をＲＩＰＡ細胞溶解液に溶解し、細胞ライセートについてドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った。その後、ＰＶＤＦ膜にタンパク質を転写し、抗体反応によってＭＢＰのバンドを検出した。検出されたバンドの定量にはＩｍａｇｅ  Ｌａｂソフトウェア（ＢＩＯ−ＲＡＤ）を用いた。【０１３０】
化合物１のＭＢＰの発現量に対する効果の評価の結果を図４に示す。図４の縦軸は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群の平均値を１とした、ＭＢＰの相対発現量を示す（平均値±標準誤差；各群４例）。横軸は、左からＶｅｈｉｃｌｅ処置群及び化合物１処置群を示す。図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ処置群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）な差であることを示す。【０１３１】
化合物１の処置によって、髄鞘セグメント数の増加及び髄鞘マーカータンパク質であるＭＢＰの増加が観察された。すなわち、化合物１はラット後根神経節神経細胞・シュワン細胞共培養における髄鞘形成を促進することが明らかとなった。【０１３２】
実施例１、２、３及び４より、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、末梢神経の神経細胞及び髄鞘の障害に対して有効であることが明らかとなった。【０１３３】
（実施例５）ラットオキサリプラチン誘発末梢神経障害モデルにおける冷刺激に対するアロディニア（冷的アロディニア）及び触刺激に対するアロディニア（機械的アロディニア）に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の反復投与による効果：
オキサリプラチンの投与によって発症する冷的アロディニア及び機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果を検討した。【０１３４】
ＳＤラット（７週齢、オス；日本チャールス・リバー）にオキサリプラチン（４ｍｇ／ｋｇ、エルプラット点滴静注液２００ｇ；ヤクルト）を１週間サイクル（１週間に２日連日で腹腔内に２回投与）で２又は３週間投与することで、オキサリプラチン誘発末梢神経障害モデルを作製した。対照（偽誘発）として、５％ブドウ糖液（大塚製薬工場）を投与し、初回の投与日を病態誘発０日目とした。【０１３５】
病態誘発０日目から、化合物１（３又は１０ｍｇ／ｋｇ）を含む溶液又はその溶媒（注射用水；大塚製薬工場）をラットに１８日間、１日２回連日経口投与（２回目の投与は1回目の投与から８時間後に投与）した。病態誘発０日目はオキサリプラチン投与前に１回目の投与を行い、アロディニア評価日は評価後に１回目の投与を行った。群構成は、偽誘発‐溶媒投与群（Ｓｈａｍ群）、病態誘発‐溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）、病態誘発‐３ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（３ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）、病態誘発‐１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）の４群とした。【０１３６】
冷的アロディニアに対する薬効評価は、病態誘発前と病態誘発１２日目（１回目の化合物１投与前）に行った。冷的アロディニアに対する薬効は、Ｃｏｌｄ  Ｐｌａｔｅ試験によって評価した。試験にはＣｏｌｄ  Ｐｌａｔｅ装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いた。一定の温度（８℃）に保たれたプレート上に動物を入れ、疼痛関連行動（足を上げる、足を振る、足をなめる、立ち上がる、ジャンプする）が確認されるまでの逃避潜時を測定した。なお、ｃｕｔ  ｏｆｆ  ｔｉｍｅは１８０秒とした。【０１３７】
機械的アロディニアに対する薬効評価は、病態誘発前と病態誘発１８日目（１回目の化合物１投与前）に行った。機械的アロディニアに対する薬効は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験によって評価した。なお、試験方法は公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５−６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を用いて行い、５０％反応閾値を算出した。【０１３８】
化合物１の冷的アロディニアに対する効果の評価の結果を図５に示す。図５の縦軸は、Ｃｏｌｄ  Ｐｌａｔｅ試験における逃避潜時を示し、数値が高いほど冷的アロディニアが改善されていることを示す（平均値±標準誤差；各群１０例）。横軸は、左から病態誘発前（図中、「Ｄａｙ０（病態誘発前）」）、病態誘発１２日目（図中、「Ｄａｙ１２（病態誘発後）」）における各投与群を示す。図中の「＃」は、Ｓｈａｍ群と比較して統計学的に有意（＃：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）な差であることを示し、図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓの多重比較、片側）な差であることを示す。【０１３９】
病態誘発１２日目において、Ｖｅｈｉｃｌｅ群は、Ｓｈａｍ群と比較して、逃避潜時の有意な短縮が観察された。すなわち、オキサリプラチンにより誘発される末梢神経障害である冷的アロディニアの発症が確認された。【０１４０】
化合物１の１日２回連日経口投与により、病態誘発１２日目において、１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、逃避潜時の有意な延長が観察された。すなわち、化合物１は、オキサリプラチン誘発末梢神経障害モデルにおける冷的アロディニアを抑制することが明らかとなった。【０１４１】
化合物１の機械的アロディニアに対する効果の評価の結果を図６に示す。図６の縦軸は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験における５０％反応閾値を示し、数値が高いほど機械的アロディニアが改善されていることを示す（平均値±標準誤差；各群１０例）。横軸は、左から病態誘発前（図中、「Ｄａｙ０（病態誘発前）」）、病態誘発１８日目（図中、「Ｄａｙ１８（病態誘発後）」）における各投与群を示す。図中の「＃」は、Ｓｈａｍ群と比較して統計学的に有意（＃：ｐ＜０．０５、Ｗｅｌｃｈのｔ検定）な差であることを示し、図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０２５、Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの多重比較、片側）な差であることを示す。【０１４２】
病態誘発１８日目において、Ｖｅｈｉｃｌｅ群は、Ｓｈａｍ群と比較して、５０％反応閾値の有意な低下が観察された。すなわち、オキサリプラチンにより誘発される末梢神経障害である機械的アロディニアの発症が確認された。【０１４３】
化合物１の１日２回連日経口投与により、病態誘発１８日目において、３ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群及び１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、５０％反応閾値の有意な上昇が観察された。すなわち、化合物１は、オキサリプラチン誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアを抑制することが明らかとなった。【０１４４】
以上より、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、オキサリプラチンによって誘発される末梢神経障害に対して著しい抑制効果を示すことが明らかとなった。【０１４５】
（実施例６）ラットシスプラチン誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の単回投与による治療効果：
シスプラチンの投与によって発症する機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果を検討した。【０１４６】
ＳＤラット（６週齢、オス；日本チャールス・リバー）にシスプラチン（和光純薬）を腹腔内に週に２回(１又は２ｍｇ／ｋｇ)、５週間間欠投与することで、シスプラチン誘発末梢神経障害モデルを作製した。シスプラチンは、生理食塩液で溶解させて１０ｍｇ／ｍＬに調製して投与した。対照（偽誘発）として、生理食塩液を投与した。初回の投与日を病態誘発１日目とした。【０１４７】
病態誘発３４日目に化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）を含む溶液又はその溶媒（注射用水）をラットに経口投与した。群構成は、偽誘発‐溶媒投与群（Ｓｈａｍ群）、病態誘発‐溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）、病態誘発‐１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）の３群とした。【０１４８】
機械的アロデニィアに対する薬効評価は実施例５と同様の方法にて評価し、病態誘発３４日目の化合物１投与前及び投与２時間後に行った。【０１４９】
化合物１の機械的アロディニアに対する効果の評価の結果を図７に示す。図７の縦軸は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験における５０％反応閾値を示し、数値が高いほど機械的アロディニアが改善されていることを示す（平均値±標準誤差；各群４〜６例）。横軸は、左から化合物１投与前（図中、「Ｄａｙ３４（投与前）」）、化合物投与２時間後（図中、「Ｄａｙ３４（投与２時間後）」）における各投与群を示す。図中の「＃」は、Ｓｈａｍ群と比較して統計学的に有意（＃：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）な差であることを示し、図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）な差であることを示す。【０１５０】
化合物１投与２時間後において、１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、５０％反応閾値の有意な上昇が観察された。すなわち、化合物１はシスプラチン誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアを抑制することが明らかとなった。【０１５１】
以上より、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、シスプラチンによって誘発される末梢神経障害に対して、著しい抑制効果を示すことが明らかとなった。【０１５２】
（実施例７）ラットパクリタキセル誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の単回投与による効果：
パクリタキセルの投与によって発症する機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果を検討した。【０１５３】
ＳＤラット（６週齢、オス；日本チャールス・リバー）にパクリタキセル（４ｍｇ／ｋｇ、ＣｈｒｏｍａＤｅｘ）を隔日で４回腹腔内投与することで、パクリタキセル誘発末梢神経障害モデルを作製した。パクリタキセルは、１：１で混合したクレモフォールＥＬ（ナカライテスク）とエタノール（和光純薬）で溶解させて６ｍｇ／ｍＬに調製し、生理食塩液で４ｍｇ／ｍＬに希釈して投与した。初回の投与日を病態誘発０日目とした。【０１５４】
病態誘発１４日目に化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）を含む溶液又はその溶媒（注射用水）をラットに経口投与した。群構成は、溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）と１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群の２群とした。【０１５５】
機械的アロデニィアに対する薬効評価は実施例５と同様の方法にて評価し、病態誘発前と病態誘発１４日目（化合物１投与３時間後）に行った。【０１５６】
化合物１の機械的アロディニアに対する効果の評価の結果を図８に示す。図８の縦軸は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験における５０％反応閾値を示し、数値が高いほど機械的アロディニアが改善されていることを示す（平均値±標準誤差；各群８例）。横軸は、左から病態誘発前、病態誘発１４日目の化合物１投与３時間後（図中、「Ｄａｙ１４（投与３時間後）」）における各投与群を示す。図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定、両側）な差であることを示す。【０１５７】
病態誘発１４日目（化合物１投与３時間後）において、１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、５０％反応閾値の有意な上昇が観察された。すなわち、化合物１はパクリタキセル誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアを抑制することが明らかとなった。【０１５８】
以上より、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、パクリタキセルによって誘発される末梢神経障害に対して、著しい抑制効果を示すことが明らかとなった。【０１５９】
（実施例８）ラットボルテゾミブ誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の単回投与による効果：
ボルテゾミブの投与によって発症する機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の治療効果を検討した。【０１６０】
ＳＤラット（６週齢、オス；日本チャールス・リバー）にボルテゾミブ（０．２ｍｇ／ｋｇ、ＡｄｏｏＱ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を初回の投与日を病態誘発１日目（Ｄａｙ１）として、病態誘発１、４、８及び１１日目に計４回腹腔内投与することで、ボルテゾミブ誘発末梢神経障害モデルを作製した。ボルテゾミブは、ジメチルスルホキシドで溶解させた後、Ｔｗｅｅｎ８０を加えた。その後、注射用水を加えて、０．２ｍｇ／ｍＬに調製した。ジメチルスルホキシド及びＴｗｅｅｎ８０の終濃度は各５％とした。【０１６１】
病態誘発１５日目に化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）を含む溶液又はその溶媒（注射用水）をラットに経口投与した。群構成は、溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）と２０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群の２群とした。【０１６２】
機械的アロデニィアに対する薬効評価は実施例５と同様の方法にて評価し、病態誘発前と病態誘発１５日目（化合物１投与３時間後）に行った。【０１６３】
化合物１の機械的アロディニアに対する効果の評価の結果を図９に示す。図９の縦軸は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験における５０％反応閾値を示し、数値が高いほど機械的アロディニアが改善されていることを示す（平均値±標準誤差；各群８例）。横軸は、左から病態誘発前、病態誘発１５日目の化合物１投与３時間後（図中、「Ｄａｙ１５（投与３時間後）」）における各投与群を示す。図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定、両側）な差であることを示す。【０１６４】
病態誘発１５日目（化合物１投与３時間後）において、２０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、５０％反応閾値の有意な上昇が観察された。すなわち、化合物１はボルテゾミミブ誘発末梢神経障害モデルにおける機械的アロディニアを抑制することが明らかとなった。【０１６５】
以上より、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ボルテゾミブによって誘発される末梢神経障害に対して、著しい抑制効果を示すことが明らかとなった。【０１６６】
したがって、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、薬剤、特に抗がん剤で誘発される末梢神経障害に対して、著しい抑制効果を示すことが明らかとなった。【０１６７】
（実施例９）ラットの実験的自己免疫性神経炎（ＥＡＮ）モデルに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果：
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラットＥＡＮモデルに対する抑制効果を検討した。【０１６８】
ＥＡＮモデルラットの作製方法を示す。末梢ミエリンタンパク質Ｐ２の部分ペプチドＰ２（５７−８１）ペプチド（東レリサーチセンターにて合成）を生理食塩液（大塚製薬工場）に溶解させて２ｍｇ／ｍＬに調製し、結核死菌Ｈ３７Ｒａを含む２ｍｇ／ｍＬ完全フロイントアジュバント（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と等量混合して、エマルジョンのペプチド投与液とした。ルイスラット（６〜７週齢、オス；日本チャールス・リバー）に麻酔下にて、尾根部の皮下にペプチド投与液を２００μＬ投与することで、ＥＡＮモデルを作製した。ペプチド投与日を病態誘発０日目とした。【０１６９】
臨床スコアを次の通り評価した。０＝症状なし、１＝尾又は後肢の脱力、２＝尾と後肢の脱力、３＝後肢の部分麻痺、４＝後肢の完全麻痺、５＝瀕死又は死亡。また、体重測定も併せて行った。【０１７０】
化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）は、蒸留水（大塚製薬工場）に溶解してＥＡＮモデルに１日２回経口投与した（病態誘発１０日目から投与開始）。対照として、ＥＡＮモデルに蒸留水を経口投与した。群構成は、溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）、化合物１投与群の２群とした。【０１７１】
病理組織学的評価を行うために、病態誘発１７日目に坐骨神経及び脛骨神経を単離し、１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬した。薄切した後、ヘマトキシリン・エオジン染色、クリューバー・バレラ染色（ルクソール・ファストブルー染色とニッスル染色の二重染色）及び免疫染色（Ｉｂａ１、ＣＤ３、ＮＦＰ及びＭＢＰ）を実施した。標本を光学顕微鏡で観察し、Ｔ細胞及びマクロファージの浸潤、髄鞘及び軸索の変性の有無を評価した。【０１７２】
化合物１の臨床スコアに対する効果の評価の結果を図１０に示す。図１０の縦軸は、臨床スコアを示し、数値が低いほど症状が改善されていることを示す（平均値±標準誤差、ｎ＝６〜７）。化合物１投与群はＶｅｈｉｃｌｅ群と比較して、臨床スコアの上昇が抑制された。【０１７３】
化合物１の体重減少に対する効果の評価の結果を図１１に示す。図１１の縦軸は、ラットの体重を示す（平均値±標準誤差、各群６〜７例）。Ｖｅｈｉｃｌｅ群では体重減少が生じたが、２０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群では体重減少は生じなかった。【０１７４】
化合物１の病理組織学的評価の結果を表２に示す。表２は坐骨神経及び脛骨神経における組織学的変化を示した個体数を示す（各群３例）。Ｖｅｈｉｃｌｅ群では、Ｔ細胞及びマクロファージの浸潤、髄鞘及び軸索の変性が観察されたが、２０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群ではほとんど観察されなかった。【０１７５】
【表２】
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【０１７６】
以上より、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、自己免疫性末梢神経障害に対して有効であることが明らかとなった。【０１７７】
（実施例１０）ラットの実験的自己免疫性神経炎（ＥＡＮ）モデルの機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果：
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラットＥＡＮモデルの機械的アロディニアに対する抑制効果を検討した。【０１７８】
実施例９と同様の方法でＥＡＮモデルラットを作製した。また、ペプチド投与液の代わりに生理食塩液（大塚製薬工場）を投与した、偽誘発動物を設けた。ペプチド投与液又は生理食塩液の投与日を病態誘発０日目とした。【０１７９】
病態誘発１４日目に化合物１（５又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はその溶媒（注射用水）をラットに経口投与した。群構成は、偽誘発‐溶媒投与群（Ｓｈａｍ群）、病態誘発‐溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）、病態誘発‐５ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（５ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）、病態誘発‐１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）の４群とした【０１８０】
機械的アロデニィアに対する薬効評価は実施例５と同様の方法にて評価し、病態誘発１４日目の化合物１投与３時間後に行った。【０１８１】
化合物１の機械的アロディニアに対する効果の評価の結果を図１２に示す。図１２の縦軸は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験における５０％反応閾値を示し、数値が高いほど機械的アロディニアが改善されていることを示す（平均値±標準誤差、各群４−１０例）。図中の「＃」は、Ｓｈａｍ群と比較して統計学的に有意（＃：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）な差であることを、図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓの多重比較、片側）な差であることを示す。【０１８２】
Ｖｅｈｉｃｌｅ群は、Ｓｈａｍ群と比較して、５０％反応閾値の有意な低下が観察された。すなわち、ＥＡＮモデルにおける機械的アロディニアの発症が確認された。【０１８３】
５ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群及び１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、５０％反応閾値の有意な上昇が観察された。すなわち、化合物１は、ＥＡＮモデルにおける機械的アロディニアを抑制することが明らかとなった。【０１８４】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、自己免疫性末梢神経障害における機械的アロディニアに対して有効であることが明らかとなった。【０１８５】
（実施例１１）ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルの神経伝導速度低下に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果：
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルの機械的アロディニアに対する抑制効果を検討した。【０１８６】
ＳＤラット（６週齢、オス；日本チャールス・リバー）にストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を尾静脈内投与することで、ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルを作製した。ストレプトゾトシンはクエン酸緩衝液で溶解させて２５ｍｇ／ｍＬに調製して投与した。また、ストレプトゾトシン溶液を投与しない、病態非誘発動物を設けた。初回の投与日を病態誘発１日目とした。【０１８７】
病態誘発１４日目から２８日間、化合物１（３又は１０ｍｇ／ｋｇ）を含む溶液又はその溶媒（注射用水）をラットに１日２回経口投与した。群構成は、病態非誘発‐溶媒投与群（Ｎｏｒｍａｌ群）、病態誘発‐溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）、病態誘発‐３ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（３ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）、病態誘発‐１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）の４群とした。【０１８８】
神経伝導速度の測定は、最終投与翌日から３日間で行った。２本の単針電極（Ａ、Ｂ）を大腿部に挿入し坐骨神経に接触させ、さらに1本の単針電極（Ｃ）を腓腹筋の下端部（アキレス腱）に挿入し、足蹠に導出用の電極を設置した。Ａ−Ｂ間及びＢ−Ｃ間の刺激をそれぞれ遠位刺激及び近位刺激として、足蹠の電極から得られるそれぞれの導出波形において刺激の伝達時間を解析した。神経伝導速度は、遠位刺激及び近位刺激の伝達時間の差と、電極間の距離とを元に算出した。【０１８９】
化合物１の神経伝導速度低下に対する効果の評価の結果を図１３に示す。図１３の縦軸は、神経伝導速度を示す（平均値±標準誤差；各群５〜６例）。図中の「＃」は、Ｎｏｒｍａｌ群と比較して統計学的に有意（＃：ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）な差であることを示し、図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓの多重比較、片側）な差であることを示す。【０１９０】
化合物１の反復投与によって、１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、神経伝導速度の有意な上昇が観察された。すなわち、化合物１はストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおける神経伝導速度低下を抑制することが明らかとなった。【０１９１】
（実施例１２）ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルの機械的アロディニアに対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の効果：
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルの機械的アロディニアに対する抑制効果を検討した。【０１９２】
ＳＤラット（６週齢、オス；日本チャールス・リバー）にストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を尾静脈内投与することで、ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルを作製した。ストレプトゾトシンは、生理食塩液（大塚製薬工場）で溶解させて２５ｍｇ／ｍＬに調製して投与した。また、ストレプトゾトシン溶液の代わりに生理食塩液を投与した、偽誘発動物を設けた。初回の投与日を病態誘発０日目とした。【０１９３】
病態誘発２８日目に化合物１（３又は１０ｍｇ／ｋｇ）を含む溶液又はその溶媒（注射用水）をラットに経口投与した。群構成は、偽誘発‐溶媒投与群（Ｓｈａｍ群）、病態誘発‐溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）、病態誘発‐１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（３ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）、病態誘発‐３０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群（１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群）の４群とした。【０１９４】
機械的アロデニィアに対する薬効評価は実施例５と同様の方法にて評価し、病態誘発２８日目の化合物１投与３時間後に行った。【０１９５】
化合物１の機械的アロディニアに対する効果の評価の結果を図１４に示す。図１４の縦軸は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験における５０％反応閾値を示し、数値が高いほど機械的アロディニアが改善されていることを示す（平均値±標準誤差；各群８例）。図中の「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的に有意（＊：ｐ＜０．０２５、Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの多重比較、片側）な差であることを示す。【０１９６】
病態誘発２８日目（化合物１投与３時間後）において、１０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物１投与群は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、５０％反応閾値の有意な上昇が観察された。すなわち、化合物１はストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおける機械的アロディニアを抑制することが明らかとなった。【０１９７】
以上より、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、代謝性末梢神経障害、特に糖尿病性末梢神経障害に対して有効であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、末梢神経細胞の保護・修復効果及び髄鞘形成促進作用を有し、種々の末梢神経障害の症状等を顕著に抑制することから、末梢神経障害の治療剤又は予防剤として利用できる。【０１９９】
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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