(57)【要約】  本発明は、ベンゾイル蟻酸化合物の工業的に有利な製造方法、及びそれを用いたピリダジン化合物の効率的な製造方法を提供する。具体的には、本発明は、工程（Ｂ）：式（１）で示される化合物とニトロシル硫酸とを水の存在下で反応させて、式（２）で示される化合物を得る工程、を含む、式（２）で示される化合物の製造方法を提供する。2019083001.tif 000027
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程（Ｂ）：式（１）
【化１】
2019083001.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水素原子、炭化水素基、またはハロゲン原子で置換された炭化水素基のいずれかを表す。］
で示される化合物とニトロシル硫酸とを水の存在下で反応させて、式（２）
【化２】
2019083001.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物を得る工程；
を含む、式（２）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
工程（Ｂ）が、二酸化ケイ素を含む無機物を添加してその存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
下記工程（Ａ）及び請求項１又は請求項２に記載の工程（Ｂ）を含む、式（２）
【化３】
2019083001.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物の製造方法：
工程（Ａ）：式（３）
【化４】
2019083001.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物と式（４）
【化５】
2019083001.tif 000019
［式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す］
で示される化合物とを反応させて、式（１）で示される化合物を得る工程。
【請求項４】
請求項１又は請求項２に記載の工程（Ｂ）、及び下記工程（Ｃ）を含む、式（５）
【化６】
2019083001.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。］
で示される化合物の製造方法：
工程（Ｃ）：式（２）
【化７】
2019083001.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物と式（６）
【化８】
2019083001.tif 000022
［式中、Ｒ６は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とをルイス酸の存在下で反応させて、式（５）で示される化合物を得る工程。
【請求項５】
工程（Ｃ）がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項４又は請求項５に記載の工程（Ｂ）及び工程（Ｃ）、並びに下記工程（Ｄ）を含む、式（７）
【化９】
2019083001.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項４に定義されたとおりである。］
で示される化合物の製造方法：
工程（Ｄ）：式（５）
【化１０】
2019083001.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とヒドラジンとを反応させて、式（７）で示される化合物を得る工程。
【請求項７】
工程（Ｄ）がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項６又は請求項７に記載の工程（Ｂ）、工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）、並びに下記工程（Ｅ）を含む、式（８）
【化１１】
2019083001.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項６記載のとおりである。］
で示される化合物の製造方法：
工程（Ｅ）：式（７）
【化１２】
2019083001.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物と塩素化剤とを反応させて、式（８）で示される化合物を得る工程。
【請求項９】
工程（Ｅ）がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ５が、それぞれ独立して、フッ素原子を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子を表す、請求項１から５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ５が、フッ素原子を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子を表し、Ｒ６が、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す、請求項６から１０のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は日本国特許出願２０１７−２０７９３０（２０１７年１０月２７日出願）に基づくパリ条約上の優先権および利益を主張するものであり、ここに引用することによって、上記出願に記載された内容の全体が、本明細書中に組み込まれるものとする。
本発明は、ベンゾイル蟻酸化合物及びそれを中間体として用いるピリダジン化合物の製造方法、並びにベンゾイル蟻酸化合物の製造方法、および該製造方法を用いるピリダジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、殺菌剤として有用なピリダジン化合物が記載されている。【０００３】
特許文献２には、ベンゾイル蟻酸化合物が、かかるピリダジン化合物の製造中間体として有用であることが記載されている。
特許文献３では、２’，６’−ジフルオロアセトフェノンを硝酸水溶液中で反応させることにより２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸を製造する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／１２１１０４号
【特許文献２】国際公開第２０１４／１２９６１２号
【特許文献３】特開２０１６−１６９１６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献３に記載の方法は目的物の収率が低い等、工業的な製造方法としては必ずしも満足のいくものではない。
本発明は、ベンゾイル蟻酸化合物の工業的に有利な製造方法、及びそれを用いたピリダジン化合物の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］  工程（Ｂ）：式（１）
【化１】
2019083001.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水素原子、炭化水素基、またはハロゲン原子で置換された炭化水素基のいずれかを表す。］
で示される化合物（以下、化合物（１）と記す）とニトロシル硫酸とを水の存在下で反応させて、式（２）
【化２】
2019083001.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（２）と記す）を得る工程；
を含む、式（２）で示される化合物の製造方法。
［２］  工程（Ｂ）が、二酸化ケイ素を含む無機物を添加してその存在下で行われる、［１］に記載の製造方法。
［３］  下記工程（Ａ）、及び［１］又は［２］に記載の工程（Ｂ）を含む、式（２）
【化３】
2019083001.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物の製造方法：
工程（Ａ）：式（３）
【化４】
2019083001.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（３）と記す）と式（４）
【化５】
2019083001.tif 000007
［式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す］
で示される化合物（以下、化合物（４）と記す）とを反応させて、式（１）で示される化合物を得る工程。
［４］  ［１］又は［２］に記載の工程（Ｂ）、及び下記工程（Ｃ）を含む、式（５）
【化６】
2019083001.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は［１］に定義されたとおりであり、Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（５）と記す）の製造方法：
工程（Ｃ）：式（２）
【化７】
2019083001.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物と式（６）
【化８】
2019083001.tif 000010
［式中、Ｒ６は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物（以下、化合物（６）と記す）とをルイス酸の存在下で反応させて、式（５）で示される化合物を得る工程。
［５］  工程（Ｃ）がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、［４］に記載の製造方法。
［６］  ［４］又は［５］に記載の工程（Ｂ）及び工程（Ｃ）、並びに下記工程（Ｄ）を含む、式（７）
【化９】
2019083001.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、［４］に定義されたとおりである。］
で示される化合物（以下、化合物（７）と記す）の製造方法：
工程（Ｄ）：式（５）
【化１０】
2019083001.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とヒドラジンとを反応させて、式（７）で示される化合物を得る工程。
［７］  工程（Ｄ）がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、［６］に記載の製造方法。
［８］  ［６］又は［７］に記載の工程（Ｂ）、工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）並びに下記工程（Ｅ）を含む、式（８）
【化１１】
2019083001.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、［６］記載のとおりである。］
で示される化合物（以下、化合物（８）と記す）の製造方法：
工程（Ｅ）：式（７）
【化１２】
2019083001.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物と塩素化剤とを反応させて、式（８）で示される化合物を得る工程。
［９］  工程（Ｅ）がアルカリ土類金属塩の存在下で行われる、［８］に記載の製造方法。
［１０］  Ｒ１およびＲ５が、それぞれ独立して、フッ素原子を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子を表す、［１］から［５］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］  Ｒ1およびＲ5が、フッ素原子を表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子を表し、Ｒ6が、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す、［６］から［１０］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、化合物（２）を収率よく製造することがきる。また、化合物（２）を用いて、化合物（８）を効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１０】
化合物（１）について説明する。
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で表される炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜２０のアルキル基、およびシクロペンチル基、シクロへキシル基、ノルボニル基等の炭素数３〜２０のシクロアルキル基が挙げられる。中でも、炭素数１〜６のアルキル基および炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基、シクロペンチル基およびシクロへキシル基がより好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がさらに好ましく、メチル基、エチル基およびプロピル基が特に好ましい。
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で表されるハロゲン原子で置換された炭化水素基としては、上記に記載の炭化水素基の水素原子が、一つもしくは複数のハロゲン原子で置換された前記炭化水素基が好ましく、具体的には、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基がより好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基がさらに好ましく、トリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００１３】
１実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、少なくとも１つが、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、またはハロゲン原子で置換された炭化水素基であることが好ましい。
Ｒ１およびＲ５に関しては、ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換された炭化水素基がより好ましく、さらにより好ましいのは、フッ素原子であり、この場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子であってもよい。
Ｒ２およびＲ３に関しては、いずれか一方がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭化水素基、またはハロゲン原子で置換された炭化水素基のいずれである場合には、好ましくは他方は水素原子であり、また、この場合、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、水素原子であってもよい。
【００１４】
次に、工程（Ｂ）について説明する。
工程（Ｂ）では、化合物（１）とニトロシル硫酸とを水の存在下で反応させて、化合物（２）を得る。
この工程は、化合物（１）１モル当たり、通常１〜１０モル、好ましくは２〜６モル、より好ましくは３〜５モルのニトロシル硫酸を反応させて実施される。
ニトロシル硫酸は、通常、硫酸溶液（以下、「ニトロシル硫酸の硫酸溶液」と記す）として反応に使用される。ニトロシル硫酸の硫酸溶液中のニトロシル硫酸の濃度は、通常１０〜６０重量％である。
ニトロシル硫酸の硫酸溶液は、通常３〜３０重量％の水分を含むものが用いられる。好ましくは４〜２０重量％、より好ましくは５〜１９重量％、さらに好ましくは１０〜１７重量％、特に好ましくは１４〜１６重量％の水分を含むニトロシル硫酸の硫酸溶液が使用される。
かかるニトロシル硫酸は、典型的には、発煙硝酸に二酸化硫黄を作用させる方法、あるいはクロロ硫酸に二酸化窒素を作用させる方法によって製造される。かかるニトロシル硫酸の硫酸溶液としては、市販の水分濃度７〜２０重量％のニトロシル硫酸の硫酸溶液や、４０％のニトロシル硫酸を含む８７％硫酸溶液が例示され、これらをそのまま用いてもよいし、反応に供試する前に予め水若しくは硫酸又は水及び硫酸を加え、前記の好ましい水分濃度に調節して使用される。水分濃度は、カールフィッシャー法により測定することができる。
反応に供試するニトロシル硫酸の硫酸溶液は、前記の好ましい水分濃度に調節したニトロシル硫酸の硫酸溶液中の水の量が、化合物（１）１モル当たり、通常１〜５０モル、好ましくは６〜５０モル、より好ましくは６〜３０モル、さらに好ましくは８〜１３．５モル、特に好ましくは１１〜１３．５モルである、当該溶液が挙げられる。
反応は、通常、前記のニトロシル硫酸の硫酸溶液に化合物（１）を添加する態様（態様１）で実施される。この反応は、好ましくは、ニトロシル硫酸の硫酸溶液に化合物（１）を添加する際に、ニトロシル硫酸の硫酸溶液とは別に水を添加する態様（態様２）で実施される。
反応温度は、通常０〜７０℃、好ましくは１０〜６０℃、より好ましくは、２０〜６０℃である。
ニトロシル硫酸の硫酸溶液に化合物（１）を添加する場合、あるいは、ニトロシル硫酸の硫酸溶液に化合物（１）及び水を添加する場合、添加は一度に行ってもよく、それぞれ分割して行ってもよいが、前記の反応温度範囲が維持されるように添加速度を調節しながら添加することが好ましい。
ニトロシル硫酸の硫酸溶液に、化合物（１）及び水を別途添加する場合、反応に別途添加される水の量は、化合物（１）１モル当たり、通常２〜３０モル、好ましくは２〜２０モル、より好ましくは２〜１５モルである。
反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
反応は、反応に不活性な溶媒を加えて行ってもよい。
反応は、二酸化ケイ素を含む無機物を添加してその存在下で行ってもよい。二酸化ケイ素を含む無機物としては、例えばシリカゲル、セライト（登録商標）、ラヂオライト（登録商標）、珪藻土及び海砂が挙げられ、シリカゲルが好ましい。
二酸化ケイ素を含む無機物の存在下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（１）１重量部当たり、通常０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％である。添加される二酸化ケイ素を含む無機物は、通常粉末状のものが使用され、その粒径は、特に制限されない。
化合物（２）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（２）を単離することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を水と混合し、溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（２）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（２）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン、１−メチル−２−ピロリドン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼンが挙げられる。また、化合物（２）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００１５】
工程（Ａ）について説明する。
工程（Ａ）では、化合物（３）と化合物（４）とを反応させて、化合物（１）を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、化合物（４）と反応し難い溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素溶媒；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（３）１重量部当たり、通常１〜２０重量部である。
化合物（４）は、具体的にはメチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド又はメチルマグネシウムヨージドであり、好ましくは、メチルマグネシウムクロリド又はメチルマグネシウムブロミドであり、より好ましくはメチルマグネシウムクロリドである。
反応は、化合物（３）と化合物（４）とを混合することにより行われる。具体的には、化合物（４）に化合物（３）を滴下する；化合物（３）に化合物（４）を滴下する；化合物（３）と化合物（４）とを同時に溶媒に滴下する方法が挙げられ、化合物（４）に化合物（３）を滴下する方法が好ましい。
滴下時間は、通常１分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間、より好ましくは１時間〜２４時間である。滴下時の反応温度は、通常１０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃、より好ましくは２０〜７０℃である。
滴下終了後に撹拌しながら保温することが好ましい。保温温度は、滴下時の反応温度を維持しても、変更してもよく、通常２０℃〜７０℃、好ましくは３０℃〜６０℃である。保温時間は、通常１分〜７２時間、好ましくは３０分〜４８時間、より好ましくは１時間〜２４時間である。
化合物（４）の使用量は、化合物（３）１モル当たり、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モル、より好ましくは１モル〜２モルである。
反応は、金属塩の存在下で行ってもよく、かかる金属塩としては、例えば塩化銅（Ｉ）及び塩化亜鉛（ＩＩ）が挙げられる。
反応終了後は、反応混合物を水、酸又はこれらの混合物と混合することにより、反応後に残った化合物（４）を分解することが好ましい。具体的には水；塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、酢酸等の酸；又はこれらの２以上の混合物と混合することが好ましい。中でも水、塩酸、硫酸、リン酸又はこれらの２以上の混合物との混合が好ましく、水、塩酸、硫酸又はこれらの２以上の混合物との混合がより好ましい。該混合後、化合物（１）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、生じた固体を濾取することにより、化合物（１）を単離することができる。また、例えば、溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（１）を単離することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（１）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。また、化合物（１）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００１６】
工程（Ｃ）について説明する。
工程（Ｃ）では、化合物（２）と化合物（６）とをルイス酸の存在下で反応させて、化合物（５）を得る。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒、疎水性溶媒、及び非プロトン性溶媒と疎水性溶媒との混合物が挙げられ、非プロトン性極性溶媒と疎水性溶媒との混合物が好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、例えば１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、好ましくは１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド又はこれらの２以上の混合物であり、より好ましくは１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの２以上の混合物である。非プロトン性極性溶媒の使用量は、化合物（２）１モル当たり、通常０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜８モル、より好ましくは０．５〜５モル、さらに好ましくは１〜３モルである。疎水性溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒；及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン又はこれらの２以上の混合物、より好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン又はこれらの２以上の混合物である。疎水性溶媒の使用量は、化合物（２）１重量部当たり、通常０．５〜１０重量部、好ましくは０．５〜８重量部、より好ましくは０．５〜５重量部、さらに好ましくは１〜３重量部である。
ルイス酸としては、例えば、四塩化チタン、チタン酸テトラエチル、チタン酸テトライソプロピル等のチタン化合物；塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド等のアルミニウム化合物；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリメトキシボラン、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン等のホウ素化合物；塩化ジルコニウム、ジルコニウムテトラプロポキシド、ジルコニウムテトラブトキシド等のジルコニウム化合物が挙げられ、中でもチタン化合物が好ましく、四塩化チタンがより好ましい。ルイス酸は、１種のみを用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
ルイス酸の使用量は、化合物（２）１モル当たり、通常０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜１モル、より好ましくは０．１〜０．３モルである。
反応は、化合物（２）と化合物（６）とをルイス酸の存在下で混合することにより行われる。該混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（２）とルイス酸との混合物に化合物（６）を添加する；化合物（２）と化合物（６）との混合物にルイス酸を添加する；化合物（６）とルイス酸との混合物に化合物（２）を添加する方法が挙げられる。また、添加は、一度に行ってもよく、分割して行ってもよく、あるいは滴下により行ってもよい。添加を滴下によって行う場合、添加時間は、通常１分〜４８時間である。
反応温度は、通常２０〜１５０℃、好ましくは３０〜１３０℃、より好ましくは３０〜１００℃である。反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常１〜２００時間、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは２〜７２時間である。
反応は、反応により生じる水を除去しながら行うことが好ましい。水の除去は、例えばモレキュラーシーブ等の脱水剤を用いる；ディーンスターク装置等を用いて溶媒を共沸させる；減圧下で反応させる、方法により行うことができる。
反応は、アルカリ土類金属塩の存在下で行ってもよい。アルカリ土類金属塩としては、通常、マグネシウム塩、カルシウム塩又はバリウム塩が用いられる。塩に含まれる陰イオンとしては、例えばフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、酢酸イオン、シュウ酸イオン、リン酸イオン及び酸化物イオンが挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、具体的には、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化バリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化バリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化バリウムが挙げられ、好ましくは塩化カルシウム、塩化バリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム、酸化マグネシウム又は酸化カルシウムであり、より好ましくは塩化カルシウム、塩化バリウム、硫酸カルシウム又は硫酸バリウムである。中でも、工程（Ｃ）で用いられるアルカリ土類金属塩としては、塩化カルシウムが好ましい。アルカリ土類金属塩は無水物であっても、水和物であってもよい。アルカリ土類金属塩の形態に特に限定はなく、結晶、粉末、顆粒、塊状であってもよい。
アルカリ土類金属塩の存在下で反応を行う場合、アルカリ土類金属塩の使用量は、化合物（２）１モル当たり、通常０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００１〜０．３モルである。
反応終了後は、例えば反応液を水、酸又はこれらの混合物と混合した後、溶媒抽出を行い、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（５）を単離することができる。なお、抽出に用いられる溶媒は、例えば芳香族炭化水素溶媒、芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。また、化合物（５）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００１７】
工程（Ｄ）について説明する。
工程（Ｄ）では、化合物（５）とヒドラジンとを反応させて、化合物（７）を得る。
反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒；１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド又はこれらの２以上の混合物であり、より好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの２以上の混合物である。
溶媒の使用量は、化合物（５）１重量部当たり、通常０．５〜１０重量部、好ましくは０．５〜８重量部、より好ましくは０．５〜５重量部、さらに好ましくは１〜３重量部である。
ヒドラジンは、無水物を用いても、水和物を用いてもよいが、通常、水和物が用いられる。
ヒドラジンの使用量は、化合物（５）１モル当たり、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲、好ましくは５０〜１３０℃の範囲、より好ましくは６０〜１２０℃の範囲である。反応時間は、反応温度等の条件にもよるが、通常１〜２００時間の範囲、好ましくは、１〜１００時間の範囲、より好ましくは２〜７２時間の範囲、さらに好ましくは２〜２４時間の範囲である。
反応は、反応により生じる水を除去しながら行ってもよい。水の除去は、例えばモレキュラーシーブ等の脱水剤を用いる；ディーンスターク装置等を用いて溶媒を共沸させる；減圧下で反応させる、方法により行うことができる。
反応は、化合物（５）とヒドラジンとを混合することにより行われる。該混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（５）にヒドラジンを添加する；ヒドラジンに化合物（５）を添加する方法が挙げられる。また、添加は、一度に行ってもよく、分割して行ってもよく、あるいは滴下により行ってもよい。
反応は、アルカリ土類金属塩の存在下で行ってもよい。そのアルカリ土類金属塩の例は、工程（Ｃ）について記載したものと同じであるが、中でも、工程（Ｄ）で用いられるアルカリ土類金属塩としては、塩化バリウムが好ましい。アルカリ土類金属塩は無水物であっても、水和物であってもよい。アルカリ土類金属塩の形態に特に限定はなく、結晶、粉末、顆粒、塊状であってもよい。
アルカリ土類金属塩の存在下で反応を行う場合、アルカリ土類金属塩の使用量は、化合物（５）１モル当たり、通常０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００１〜０．３モル、より好ましくは０．０１〜０．２モルである。
反応終了後は、例えば、必要により反応混合物を冷却し、析出する固体を濾取し、得られた固体を洗浄する；必要により反応混合物を冷却した後、反応混合物を水、酸又はそれらの混合物と混合し、析出する固体を濾取し、得られた固体を洗浄することにより、化合物（７）を単離することができる。ここで、洗浄に用いられる溶媒は、水；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒；１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。また、例えば、反応混合物を水、酸又はこれらの混合物と混合した後、溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（７）を単離することもできる。抽出に用いられる溶媒は、例えば芳香族炭化水素溶媒、芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、非プロトン性極性溶媒及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。化合物（７）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００１８】
工程（Ｅ）について説明する。
工程（Ｅ）では、化合物（７）と塩素化剤とを反応させて、化合物（８）を得る。
反応は、溶媒中で行ってもよく、溶媒の非存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒；１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドン又はこれらの２以上の混合物であり、より好ましくは、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、１−メチル−２−ピロリドン、又はこれらの２以上の混合物である。溶媒の使用量は、化合物（７）１重量部当たり、通常０．５〜１０重量部、好ましくは０．５〜８重量部、より好ましくは０．５〜５重量部、さらに好ましくは１〜３重量部である。溶媒は分割して用いてもよい。
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンである。
塩素化剤の使用量は、化合物（７）１モル当たり、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜３モルである。
反応は、化合物（７）と塩素化剤とを混合することにより行われる。該混合において、混合順序に特に限定はなく、化合物（７）に塩素化剤を添加する；塩素化剤に化合物（７）を添加する方法が挙げられる。また、添加は、一度に行ってもよく、分割して行ってもよく、あるいは滴下により行ってもよい。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１３０℃、より好ましくは６０〜１２０℃、さらに好ましくは８０〜１２０℃である。反応時間は、反応温度等の条件にもよるが、通常１〜２００時間、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは２〜７２時間、さらに好ましくは２〜２４時間である。
反応は、減圧下で行っても、常圧下で行ってもよい。
反応は、アルカリ土類金属塩の存在下で行ってもよい。そのアルカリ土類金属塩の例は、工程（Ｃ）について記載したものと同じであるが、中でも、工程（Ｅ）で用いられるアルカリ土類金属塩としては、塩化カルシウムが好ましい。アルカリ土類金属塩は無水物であっても、水和物であってもよい。アルカリ土類金属塩の形態に特に限定はなく、結晶、粉末、顆粒、塊状であってもよい。
アルカリ土類金属塩の存在下で反応を行う場合、アルカリ土類金属塩の使用量は、化合物（７）１モル当たり、通常０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００１〜０．３モル、より好ましくは０．０１〜０．２モルである。
反応終了後は、例えば、反応混合物を水又は水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液と混合（必要により、さらに濾過助剤を混合）した後、不溶物を濾過により取り除き、得られた濾液を分液し、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（８）を単離することができる。また、例えば、反応混合物を水又は水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液と混合した後、分液し、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより化合物（８）を単離することもできる。濾過助剤としては、例えばラヂオライト（登録商標）、セライト（登録商標）等の珪藻土；及び活性白土が挙げられる。化合物（８）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例および参考例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例などのみに限定されるものではない。【００２０】
以下の例において、特に記載のない場合、定量分析は高速液体クロマトグラフィーを用いて実施した。目的物の収率は、目的物のピーク面積より算出した。その分析条件は以下の通りである。【００２１】
［高速液体クロマトグラフィー分析条件］
内部標準物質：２−メトキシナフタレン
移動相：Ａ液：０．１％リン酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ（登録商標）  ＯＤＳ  Ｚ−ＣＬＵＥ、粒径  ３μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１００ｍｍ
ＵＶ測定波長：２７０ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：４０℃【００２２】
以下の実施例におけるカールフィッシャー法による水分濃度の測定方法は以下の通りである。
［カールフィッシャー法による水分量の測定方法］
水分量の測定は電量法カールフィッシャー水分計（AQ-2200、平沼産業株式会社社製）を用いて実施した。【００２３】
実施例１（工程Ｂの態様２の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、硫酸溶液）１３９．６ｇに水２．５ｇを加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が１５．０重量％となったことを確認した。得られた混合物に、シリカゲル１．５ｇを加えて撹拌し、４３℃で２’，６’−ジフルオロアセトフェノン１５．０ｇ及び水７．５ｇを、８時間かけて同時かつ別々に滴下した後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４１．７ｇを滴下し、８０℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム７．０ｇを加えた後、８０℃でトルエン１３２．１ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１６．４ｇを含むトルエン溶液１４６．１ｇが得られたことを確認した（目的物の収率９２％）。【００２４】
実施例２（工程Ｂの態様２の例）  窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、硫酸溶液）１３９．２ｇに水０．０７ｇを加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が１４．０重量％となったことを確認した。得られた混合物に、シリカゲル１．５ｇを加えて撹拌し、４０℃で２’，６’−ジフルオロアセトフェノン１５．０ｇ及び水７．５ｇを、８時間かけて同時且つ別々に滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４１．７ｇを滴下し、８０℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム７．７ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２９．０９ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１６．３ｇを含むトルエン溶液１３５．４３ｇが得られたことを確認した（目的物の収率９２％）。【００２５】
実施例３（工程Ｂの態様２の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、硫酸溶液）１３９．７ｇに水３．９ｇを加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が１６．０重量％となったことを確認した。得られた混合物に、シリカゲル１．５ｇを加えて撹拌し、４０℃で２’，６’−ジフルオロアセトフェノン１５．０ｇ及び水７．５ｇを、８時間かけて同時且つ別々に滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４１．７ｇを滴下し、８０℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム７．０ｇを加えた後、８０℃でトルエン１３１．６ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１６．３ｇを含むトルエン溶液１４２．９ｇが得られたことを確認した（目的物の収率９２％）。【００２６】
実施例４（工程Ｂの態様２の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（４０重量％含有、硫酸溶液）１２１．５ｇに硫酸３．６８ｇ及び水１５．７ｇを加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が１７．０％となったことを確認した。得られた混合物に、シリカゲル１．５ｇを加えて撹拌し、４０℃で２’，６’−ジフルオロアセトフェノン１５．０ｇ及び水７．５ｇを、８時間かけて同時且つ別々に滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４１．７ｇを滴下し、８０℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム８．２ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２８．６ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１５．７ｇを含むトルエン溶液１２０．６ｇが得られたことを確認した（目的物の収率８９％）。【００２７】
実施例５（工程Ａの例）
窒素雰囲気下、メチルマグネシウムクロリド（３ｍоｌ／ｋｇ、ＴＨＦ溶液）３８．４ｇに、２，６−ジフルオロベンゾニトリル１０．５ｇをトルエン１０．６ｇに溶解させた溶液を、反応液の温度が３６〜４０℃の間になるように滴下速度を調節しながら２時間かけて滴下した後、３８〜３９℃で５時間撹拌した。得られた混合物を、反応液の温度が２７〜３０℃の範囲となるように滴下速度を調節しながら、２０％硫酸水溶液９２．０ｇに滴下した後、トルエン１１．１ｇを加え、２８℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を分液し、水層を除去した。残った有機層に５％重曹水溶液３１．６ｇを加えた後、３０℃で分液した。得られた有機層に水３０．８ｇを加えて、３０℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２’，６’−ジフルオロアセトフェノンを１０．９ｇ含有することを確認した（目的物の収率９３％）。【００２８】
実施例６（工程Ｃの例）
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸４８．４ｇ、トルエン５０．９ｇ及び１−メチル−２−ピロリドン５１．６ｇを含む溶液１５０．９ｇに無水塩化カルシウム３．１ｇ及び四塩化チタン４．９ｇを加え、反応容器内を２８ｋＰａに減圧した。得られた混合物を７１℃まで昇温した後、該混合物にフェニルアセトン３８．４ｇを含むトルエン溶液８７．２ｇを２時間かけて滴下し、ディーンスターク装置を用いて還流脱水しながら７１〜７６℃にて撹拌した。２５時間後、反応容器内を常圧に戻し、得られた混合物に２０％塩酸１５．２ｇを加えて撹拌した後、分液し、水層を除去した。得られた有機層に２０％塩酸１４．６ｇを加えて撹拌し、分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン７３．９ｇを含む溶液２１９．５ｇが得られたことを確認した（目的物の収率９４％）。【００２９】
実施例７（工程Ｄの例）
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン６８．２ｇを含むトルエン溶液２００ｇに、塩化バリウム二水和物５．０ｇを加えて１００℃に加熱した。得られた混合物にヒドラジン一水和物１８ｇを８時間かけて滴下し、８時間撹拌した後、３０℃まで冷却し、水３４．２ｇを加えて濾過を行なった。得られた濾物をメタノール６８．４ｇ及び水６８．３ｇで順次洗浄し、乾燥させた。得られた固体を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（含量９４．７％）６７．３ｇが得られたことを確認した（目的物の収率９６％）。【００３０】
実施例８（工程Ｅの例）
窒素雰囲気下、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１５．０ｇ（含量９４．３％）、無水塩化カルシウム０．１５ｇ及びキシレン３０．０ｇを混合し、１０１℃に昇温した。得られた混合物にオキシ塩化リン１１．７ｇを１時間かけて滴下した。得られた混合物を１０２℃で１０時間撹拌した後、該混合物にキシレン２２．５ｇを加えて８０℃で撹拌した。得られた混合物を、２７％水酸化ナトリウム水溶液３５．３ｇと１．０ｇのラヂオライト（登録商標）♯７００とを混合撹拌した溶液に対して、反応液の温度が８０〜８５℃の範囲となるように滴下速度を調節しながら３０分かけて滴下し、さらに２７％水酸化ナトリウム水溶液７．５ｇを加えて、混合物の水層のｐＨを８．０に調節した。得られた混合物を、予め１．３ｇのラヂオライト（登録商標）♯７００をプレコートして８０℃に保温した加圧濾過器にて濾過し、得られた濾液を８０℃で分液した。水層を除去した後、残った有機層に水７．５ｇを加えて８０℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−フェニルピリダジンを１４．８ｇが得られたことを確認した（目的物の収率９９％）。【００３１】
実施例９（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（４２重量％含有、水分量７．９％、硫酸溶液）１１５．８ｇに、硫酸２３．１６ｇ及び水１３．６ｇを混合した希硫酸として加え、カールフィッシャー水分計により水分濃度が１４．９％となったことを確認した。得られた混合物に、硝酸０．４ｇ、シリカゲル１．５ｇを加えて撹拌し、４３℃で２’，６ ’−ジフルオロアセトフェノン１５．０ｇを８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水３４．７ｇを滴下し、８０℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム６．４ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２８．１ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１６．２ｇを含むトルエン溶液１２５．８ｇが得られたことを確認した（目的物の収率９１％）。【００３２】
実施例１０（工程Ｂの態様２の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（４２重量％含有、水分量７．９％、硫酸溶液）１１５．８ｇに濃硫酸２３．１６ｇを加え、得られた混合物に、シリカゲル１．５ｇを加えて撹拌し、４３℃で２’，６’−ジフルオロアセトフェノン１５．０ｇ、及び、水１７．０ｇを同時且つ別々に１５時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水３４．７ｇを滴下し、８０℃で濾過を行った。濾液に塩化ナトリウム６．０ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２８．１ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸１５．３ｇを含むトルエン溶液１２４．４ｇが得られたことを確認した（目的物の収率８４％）。【００３３】
実施例１１（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、水分量１４．７％、硫酸溶液）１５３．０ｇに、５０℃で２’−フルオロアセトフェノン１５．０ｇを、８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４５．９ｇを滴下し、塩化ナトリウム７．７ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２０．２ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２−フルオロベンゾイル蟻酸１４．７ｇを含むトルエン溶液１２４．０ｇが得られたことを確認した（目的物の収率８３％）。【００３４】
実施例１２（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、水分量１４．７％、硫酸溶液）１５９．１ｇに、５０℃で４’−メチルアセトフェノン１５．０ｇを、８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４７．８ｇを滴下し、塩化ナトリウム８．０ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２０．１ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の４−メチルベンゾイル蟻酸１３．５ｇを含むトルエン溶液１２６．５ｇが得られたことを確認した（目的物の収率７５％）。【００３５】
実施例１３（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、水分量１４．７％、硫酸溶液）１７８．６ｇに、５０℃でアセトフェノン１５．０ｇを、８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水５３．６ｇを滴下し、塩化ナトリウム９．０ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２０．２ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物のベンゾイル蟻酸１５．２ｇを含むトルエン溶液１２７．４ｇが得られたことを確認した（目的物の収率８３％）。【００３６】
実施例１４（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、水分量１４．７％、硫酸溶液）１３６．７ｇに、５０℃で２’−クロロアセトフェノン１５．０ｇを、８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４１．０ｇを滴下し、塩化ナトリウム６．９ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２０．２ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の２−クロロベンゾイル蟻酸９．９ｇを含むトルエン溶液１２２．７ｇが得られたことを確認した（目的物の収率５７％）。【００３７】
実施例１５（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、水分量１４．７％、硫酸溶液）１３６．８ｇに、５０℃で３’−クロロアセトフェノン１５．０ｇを、８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４１．１ｇを滴下し、塩化ナトリウム６．９ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２０．２ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の３−クロロベンゾイル蟻酸１６．０ｇを含むトルエン溶液１２５．８ｇが得られたことを確認した（目的物の収率９２％）。【００３８】
実施例１６（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、水分量１４．７％、硫酸溶液）１３６．８ｇに、５０℃で４’−クロロアセトフェノン１５．０ｇを、８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水４１．１ｇを滴下し、塩化ナトリウム６．９ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２０．２ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の４−クロロベンゾイル蟻酸１５．４ｇを含むトルエン溶液１３１．１ｇが得られたことを確認した（目的物の収率８８％）。【００３９】
実施例１７（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、水分量１４．６％、硫酸溶液）１１２．７ｇに、５０℃で４’−トリフルオロメチルアセトフェノン１５．０ｇを、８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水３３．８ｇを滴下し、塩化ナトリウム５．６ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２０．２ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の４−トリフルオロメチルベンゾイル蟻酸１４．３ｇを含むトルエン溶液１２４．１ｇが得られたことを確認した（目的物の収率８７％）。【００４０】
実施例１８（工程Ｂの態様１の例）
窒素雰囲気下、室温でニトロシル硫酸（３５重量％含有、水分量１４．６％、硫酸溶液）１０７．６ｇに、５０℃で３’−ブロモアセトフェノン１５．０ｇを、８時間かけて滴下後、さらに１時間撹拌した。得られた混合物に水３２．３ｇを滴下し、塩化ナトリウム５．４ｇを加えた後、８０℃でトルエン１２０．２ｇを用いて抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、目的物の３−ブロモベンゾイル蟻酸１４．９ｇを含むトルエン溶液１３０．１ｇが得られたことを確認した（目的物の収率８８％）。【００４１】
参考例（フェニルアセトンの製造）
フェニル酢酸３９．２ｇを無水酢酸３０．３ｇに４０℃で溶解させ、溶液を得た。４０℃に保った該溶液と１−メチルイミダゾール１１．９ｇとを同時且つ別々に、２５℃の無水酢酸３０．３ｇに対して滴下した後、２４時間撹拌した。得られた混合物に水５．２ｇを加えた。反応容器内を５ｋＰａまで減圧し、反応容器の内温を８０℃まで昇温し、留分を除去した。さらに、反応容器内を２ｋＰａまで減圧し、反応容器の内温を１３０℃まで昇温し、フェニルアセトンを含む溶液７５．３ｇを得た。該フェニルアセトンを含む溶液７３．５ｇ、トルエン３７．０ｇ及び水１８．５ｇを混合した後、得られた混合物に２７％水酸化ナトリウム水溶液４６．９ｇを滴下して、混合物の水層のｐＨを６．２に調節した。水層を除去した後、得られた有機層をガスクロマトグラフィーにより分析し、フェニルアセトン３０．９ｇを含むトルエン溶液７０．４ｇが得られたことを確認した（目的物の収率８０％）。
【国際調査報告】
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