(57)【要約】  本発明の目的は、長期間にわたり、保存効力を維持できる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を提供することである。  本発明の点眼剤は、点眼容器に収容された２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤であって、前記点眼容器が、さらに密閉包装されている、点眼剤である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
点眼容器に収容された２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤であって、前記点眼容器が、さらに密閉包装されている、点眼剤。
【請求項２】
脱酸素剤とともに密閉包装されている、請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩の含有量が、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）である、請求項１または２記載の点眼剤。
【請求項４】
さらに、ベンザルコニウム塩を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の点眼剤。
【請求項５】
ベンザルコニウム塩が、ベンザルコニウム塩化物である、請求項４記載の点眼剤。
【請求項６】
ベンザルコニウム塩の含有量が、０．０００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）である、請求項４または５記載の点眼剤。
【請求項７】
さらに、亜硫酸塩を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の点眼剤。
【請求項８】
亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウムである、請求項７記載の点眼剤。
【請求項９】
亜硫酸塩の含有量が、０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である、請求項７または８記載の点眼剤。
【請求項１０】
さらに、ホウ酸、ホウ砂、エデト酸ナトリウム水和物、ポビドン、およびポリソルベート８０を含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の点眼剤。
【請求項１１】
ｐＨが、７．０〜９．０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の点眼剤。
【請求項１２】
ピロー袋に密閉包装されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の点眼剤。
【請求項１３】
ピロー袋がアルミフィルムからなる、請求項１２記載の点眼剤。
【請求項１４】
ピロー袋の酸素透過度が２０ｍｌ／ｍ２・ａｔｍ・２４ｈ以下である、請求項１２または１３記載の点眼剤。
【請求項１５】
脱酸素剤が、鉄系脱酸素剤である、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の点眼剤。
【請求項１６】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤と、
前記点眼剤が収容された点眼容器と、
前記点眼容器を密閉した包装
とを含む、眼科用医薬製品。
【請求項１７】
包装が、さらに脱酸素剤を密閉している、請求項１６記載の眼科用医薬製品。
【請求項１８】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、前記点眼容器をさらに密閉包装することを含む、眼科用医薬製品の製造方法。
【請求項１９】
脱酸素剤とともに密閉包装する、請求項１８記載の眼科用医薬製品の製造方法。
【請求項２０】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤が収容された点眼容器を密閉した、包装。
【請求項２１】
さらに脱酸素剤を密閉した、請求項２０記載の包装。
【請求項２２】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、前記点眼容器をさらに密閉包装すること含む、点眼剤の保存方法。
【請求項２３】
脱酸素剤とともに密閉包装する、請求項２２記載の点眼剤の保存方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸は、下記式（１）：
【化１】
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で示される化合物である。２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の一般名はブロムフェナクであり、非ステロイド性抗炎症剤として知られ、眼科領域においては点眼剤として外眼部及び前眼部の炎症治療に用いられている。【０００３】
一般に、点眼剤（点眼液）には、開封後一定期間にわたり何回も使用するタイプ（マルチドーズ型点眼液）と１回使い切りタイプ（ユニットドーズ型点眼液）がある。特に、マルチドーズ型点眼液には、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止するために、ベンザルコニウム塩化物等の保存剤が含まれることが一般的である。【０００４】
特許文献１には、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤組成物において、ブロムフェナクとベンザルコニウム塩化物とを組み合わせることにより、保存効力を有し、安定性に優れる水性液剤組成物を調製したことが報告されている。しかしながら、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤組成物を長期間貯蔵した場合における保存効力については何ら検討されていない。また、その包装形態を検討することも一切記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１２／９９１４２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまでに２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を長期間貯蔵した場合における保存効力について検討した例はない。また、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤について包装形態を検討した例はない。【０００７】
本発明者らは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を長期間貯蔵した場合における保存効力を検討したところ、点眼剤の保存効力は時間経過とともに減衰しており、長期間貯蔵した場合その保存効力が維持されないという問題を見出した。本発明の課題は、長期間にわたり保存効力を維持できる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤の保存効力を長期間にわたり維持するために鋭意研究を行った結果、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、さらに密閉包装することによって、さらには脱酸素剤とともに密閉包装することによって、この点眼剤の保存効力が、長期間にわたり維持されることを見出して、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）点眼容器に収容された２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤であって、前記点眼容器が、さらに密閉包装されている、点眼剤。
（２）脱酸素剤とともに密閉包装されている、上記（１）記載の点眼剤。
（３）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩の含有量が、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）である、上記（１）または（２）記載の点眼剤。
（４）さらに、ベンザルコニウム塩を含有する、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の点眼剤。
（５）ベンザルコニウム塩が、ベンザルコニウム塩化物である、上記（４）記載の点眼剤。
（６）ベンザルコニウム塩の含有量が、０．０００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）である、上記（４）または（５）記載の点眼剤。
（７）さらに、亜硫酸塩を含有する、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の点眼剤。
（８）亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウムである、上記（７）記載の点眼剤。
（９）亜硫酸塩の含有量が、０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である、上記（７）または（８）記載の点眼剤。
（１０）−（ａ）さらに、ホウ酸、ホウ砂、エデト酸ナトリウム水和物、ポビドン、およびポリソルベート８０を含有する、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の点眼剤。
（１０）−（ｂ）さらに、ホウ酸、ホウ砂、エデト酸ナトリウム水和物、ポビドン、およびチロキサポールを含有する、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の点眼剤。
（１１）ｐＨが、７．０〜９．０である、上記（１）〜（１０）−（ａ）および（１０）−（ｂ）のいずれかに記載の点眼剤。
（１２）ピロー袋に密閉包装されている、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の点眼剤。
（１３）ピロー袋がアルミフィルムからなる、上記（１２）記載の点眼剤。
（１４）ピロー袋の酸素透過度が２０ｍｌ／ｍ２・ａｔｍ・２４ｈ以下である、上記（１２）または（１３）記載の点眼剤。
（１５）脱酸素剤が、鉄系脱酸素剤である、上記（２）〜（１４）のいずれかに記載の点眼剤。【００１０】
本発明は、更に以下にも関する。
（１６）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤と、前記点眼剤が収容された点眼容器と、前記点眼容器を密閉した包装とを含む、眼科用医薬製品。
（１７）包装が、さらに脱酸素剤を密閉している、上記（１６）記載の眼科用医薬製品。【００１１】
本発明は、更に以下にも関する。
（１８）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、前記点眼容器をさらに密閉包装することを含む、眼科用医薬製品の製造方法。
（１９）脱酸素剤とともに密閉包装する、上記（１８）記載の眼科用医薬製品の製造方法。【００１２】
本発明は、更に以下にも関する。
（２０）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤が収容された点眼容器を密閉した、包装。
（２１）さらに脱酸素剤を密閉した、上記（２０）記載の包装。【００１３】
本発明は、更に以下にも関する。
（２２）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、前記点眼容器をさらに密閉包装すること含む、点眼剤の保存方法。
（２３）脱酸素剤とともに密閉包装する、上記（２２）記載の点眼剤の保存方法。【００１４】
なお、前記（１）〜（２３）に記載の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、長期間にわたり保存効力を維持できる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、参考試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００１８】
本明細書において、特に断りのない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
【００１９】
本明細書において、「点眼容器」とは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤（水性組成物）を医薬的に許容される状態で入れておく、すなわち、点眼剤（水性組成物）を収容するものを意味する。
【００２０】
本明細書において、「包装」とは、本発明における点眼容器を収容（収納）するものを意味し、前述の点眼容器とは区別される。
【００２１】
また、本明細書において、「包装する」とは、対象物を包装の内部に収容（収納）することを意味し、例えば、対象物をフィルムで包みこむことにより、対象物をフィルムでできた袋の内部に収容（収納）することも含む。そして、「密閉包装する」とは、対象物を包装の内部に密閉すること（密閉状態にすること）を意味し、例えば、対象物をフィルムで包みこんだのち、フィルムでできた袋の開口部を閉じて、袋の内部に対象物を密閉すること（密閉状態にすること）も含む。なお、ここで密閉状態は、気密状態、密封状態であることも含まれる。
【００２２】
本明細書において、「保存効力」とは、点眼剤が有する防腐効果を意味し、「保存効力の維持」とは、点眼剤の時間経過に伴う保存効力の減衰が抑制されることを意味する。点眼剤の保存効力は、例えば、第十七改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」において、基準「カテゴリーＩＡ」を満たすか否かにより判定してもよい。
【００２３】
＜点眼剤＞
本発明の点眼剤は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩（以下、本化合物という）を含有し、点眼容器に収容され、さらに点眼容器ごと包装の内部に密閉包装される。さらには本発明の点眼剤は、例えば、脱酸素剤とともに包装の内部に密閉包装される。本化合物を含有する点眼剤は、点眼容器に収容され、さらに包装の内部に密閉包装されることによって、さらには脱酸素剤とともに包装の内部に密閉包装されることによって、長期間にわたり保存効力が維持される。さらに、本発明の点眼剤は、長期間にわたり本化合物の類縁物質の生成が抑制され、医薬的に安定である。本発明の点眼剤は、その溶存酸素量が出来る限り減少した状態であることが好ましく、特に溶存酸素を実質的に含まないことが好ましい。
【００２４】
また、本発明の点眼剤は、例えば、医薬的に許容される期間の貯蔵（保存）後において保存効力が維持される点眼剤であってよく、例えば、１〜３０℃、７５％ＲＨ以下の条件下で３〜３６ヶ月間の貯蔵後、好ましくは、４０℃、７５％ＲＨ以下の条件下で６ヵ月間および／または２５℃、６０％ＲＨ以下の条件下で１２ヵ月間の貯蔵後において保存効力が維持される点眼剤であってよい。また、本発明の点眼剤は、例えば、医薬的に許容される期間の貯蔵（保存）後において医薬的に安定な点眼剤であってよく、例えば、１〜３０℃、４０％ＲＨ以下の条件下で１２〜３６ヶ月間の貯蔵後、好ましくは、４０℃、２５％以下ＲＨの条件下で６ヵ月間および／または２５℃、６０％ＲＨ以下の条件下で１２ヵ月間の貯蔵後において医薬的に安定な点眼剤であってよい。
【００２５】
（本化合物を含む点眼剤（水性組成物））
本発明の点眼剤は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を有効成分（薬効成分）として含有し、場合により医薬的に許容される添加物を含有する眼科用組成物であり、水性組成物であることが好ましい。その性状は、例えば、溶液、懸濁液等の液状であることができ、水溶液であることが好ましい。また、本発明の点眼剤が、水性組成物である場合、使用できる水性溶媒は、水を含有する溶媒であれば、特に制限されず、例えば、水、又はアルコール等の水溶性溶媒と水の混合物であってよく、好ましくは精製水である。
【００２６】
本発明において、点眼剤および水性組成物又はそれらを製造する為の水性溶媒は、溶存酸素量を出来る限り減少させて用いることが好ましく、特に溶存酸素を実質的に含まない状態にして用いることが好ましい。その手段に制限はなく、例えば、窒素、アルゴン等の不活性ガスによる置換操作等により点眼剤および水性組成物又はそれらを製造する為の水性溶媒中の溶存酸素を除去することで、これらの溶存酸素量を減少させることができる。
【００２７】
本発明の点眼剤において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸は、非解離の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸自体、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩、双性イオン体（カルボキシ基がカルボキシラートイオンを形成し、そしてアミノ基がアンモニウムイオンを形成する）、陽性イオン体（アミノ基のみがアンモニウムイオンを形成する）、陰性イオン体（カルボキシ基のみがカルボキシラートイオンを形成する）として、溶解した形態で存在することができる。
【００２８】
本発明の点眼剤において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩は、医薬的に許容される塩であれば特に制限されず、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。本発明の点眼剤においては、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の好ましい塩は、ナトリウム塩である。
【００２９】
本発明の点眼剤において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の濃度は、所望の薬効を奏するのに充分な量であれば特に制限されないが、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０３〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０８〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、これらの濃度は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩またはそれらの水和物を用いる場合、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸に換算した質量を用いて計算する。
【００３０】
本発明の点眼剤には、さらに、医薬品の添加物として使用可能なベンザルコニウム塩を配合することができる。ベンザルコニウム塩の例としては、ベンザルコニウム塩化物（ＢＡＫ）、ベンザルコニウム臭化物等が挙げられ、好ましくは、ベンザルコニウム塩化物である。
【００３１】
本発明の点眼剤中のベンザルコニウム塩の濃度の上限は、特に制限されないが、０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。一方、濃度の下限は、特に制限されないが、０．０００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。濃度の範囲としては、特に制限されないが、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上０．０１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上０．０００８％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上０．００６％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）又は０．００５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３２】
本発明の点眼剤には、さらに、医薬品の添加物として使用可能な亜硫酸塩を配合することができる。亜硫酸塩の例としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム等が挙げられ、好ましくは、亜硫酸ナトリウムである。亜硫酸ナトリウムは、例えば、乾燥亜硫酸ナトリウムを使用できる。
【００３３】
本発明の点眼剤中の亜硫酸塩の濃度の上限は、特に制限されないが、０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。一方、濃度の下限は、特に制限されないが、０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。濃度の範囲としては、特に制限されないが、０．０１％（ｗ／ｖ）以上０．５％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）以上０．３％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）以上０．２５％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましい。
【００３４】
本発明の点眼剤には、これらのほか、必要に応じて緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定剤、保存剤、溶解補助剤、粘稠化剤等の添加剤をさらに加えることができる。
【００３５】
本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等を挙げることができる。本発明において、好ましい緩衝剤は、ホウ酸又はその塩であり、例えば、ホウ酸、ホウ砂である。
【００３６】
本発明の点眼剤中の緩衝剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜６％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、２〜４％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３７】
本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明において、好ましい等張化剤は塩化ナトリウムである。
【００３８】
本発明の点眼剤中の等張化剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．０１〜３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜２．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０３〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３９】
本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適量配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明において、好ましいｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウムである。
【００４０】
本発明の点眼剤のｐＨは、７．０〜９．５が好ましく、７．５〜９．０がより好ましく、８．０〜８．６がさらに好ましく、８．２〜８．４が最も好ましい。
【００４１】
本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定剤を適宜配合することができる。安定剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、クエン酸ナトリウム、水溶性高分子等が挙げられる。水溶性高分子としては、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。本発明において、好ましい安定剤はエデト酸ナトリウム水和物並びにポビドン（好ましくは、ポビドン（Ｋ−３０））である。
【００４２】
本発明の点眼剤中の安定剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００２〜４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３〜３．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜３．０％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１〜２．２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４３】
本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な保存剤を適宜配合することができる。保存剤の例としては、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【００４４】
本発明の点眼剤中の保存剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．００００５〜０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００２〜０．００４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００５〜０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１〜０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４５】
本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な溶解補助剤を適宜配合することができる。溶解補助剤の例としては、ポリソルベート８０、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、マクロゴール４０００等が挙げられ、好ましい溶解補助剤はポリソルベート８０またはチロキサポールである。
【００４６】
本発明の点眼剤中の溶解補助剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．００１〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０２〜０．１８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４７】
本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができる。粘稠化剤の例としては、ポリビニルアルコール、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ブドウ糖、グリセリン、ポリエチレングリコール、デキストラン等が挙げられる。
【００４８】
本発明の点眼剤中の粘稠化剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．００１〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜２．０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜１．０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜０．７５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４９】
（点眼容器）
本発明において、点眼容器は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩を含有する点眼剤を収容することができ、医薬的に許容されるものであれば特に限定されない。点眼容器は、１部材又は複数の部材から形成されてよく、例えば、１ピース型点眼容器、２ピース型点眼容器又は３ピース型点眼容器であってよい。ここで、例えば、３ピース型点眼容器であれば、点眼剤を収容する容器本体と中栓、キャップの３部材から形成されるし、ブロー成形と薬液（点眼剤）充填を同時に行う一体成型型容器であれば、その部材数に即して前記点眼容器に含まれる。また、点眼容器が複数の部材から形成される場合には、同一の材質による部材で形成されてもよく、異なる材質による部材で形成されてもよい。さらに、材質が部材の一部又は全部を構成し、又はコーティングしている場合であってもよい。
【００５０】
点眼容器の材質として、例えば、ポリエチレン（ＬＤＰＥ、ＭＤＰＥ、ＨＤＰＥを含む）、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン等が使用でき、好ましくは、ポリエチレンが使用できる。
【００５１】
本発明において、点眼剤が収容された点眼容器内は、酸素量が出来る限り減少した状態であることが好ましく、特に酸素を実質的に含まないことが好ましい。その手段に制限はなく、例えば、窒素、アルゴン等の不活性ガスによる置換操作等により点眼容器内の酸素を除去することで、点眼容器内の酸素量が減少した状態とすることができる。
【００５２】
（包装）
本発明において、包装は、医薬的に許容されるものであれば特に制限されず、瓶、缶、箱等の定型容器であってもよいし、袋等の不定形容器であってもよい。本発明において、好ましい包装は袋である。袋としては、例えば、三方シール袋、四方シール袋、ガセット袋、ピロー袋が挙げられ、好ましくは、ピロー袋である。また、包装は、単層構造からなるものに限定されず、多層フィルム等の多層構造からなるものでもよい。
【００５３】
また、本発明において、包装は、例えば、密閉容器、気密容器、又は密封容器であってもよい。ここで、密閉容器とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形の異物が混入することを防ぎ、内部のものの損失を防ぐことができる容器をいう。気密容器とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形又は液状の異物が侵入せず、内容物の損失、風解、潮解又は蒸発を防ぐことができる容器をいう。密封容器とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、気体の侵入しない容器をいう。
【００５４】
本発明において、包装内は、密閉包装時において又は密閉包装後一定期間にわたり、その酸素量が出来る限り減少した状態であることが好ましく、特に酸素を実質的に含まないことが好ましい。その手段に制限はなく、例えば、脱酸素剤を包装内部に密閉することにより、又は、密閉するのに先立って、窒素、アルゴン等の不活性ガスによる置換操作等により包装内の酸素を除去することで、包装内の酸素量が減少した状態とすることができる。
【００５５】
なお、本明細書において、包装（容器）内に「酸素を実質的に含まない」とは、包装（容器）内の気体中の酸素濃度が０である、または非常に低いことを意味し、包装（容器）内の気体中の酸素濃度が、例えば、５容量％以下、１容量％以下、０．１容量％以下、０．０１容量％以下、０．００１容量％以下、０．０００１容量％以下、０．００００１容量％以下であることを意味する。そして、本明細書において、溶液中に「溶存酸素を実質的に含まない」とは、溶液中の酸素濃度が０である、または非常に低いことを意味し、溶液中の酸素と気体中に存在する酸素とが平衡に達しているとき、その気体中の酸素濃度が、例えば、５容量％以下、１容量％以下、０．１容量％以下、０．０１容量％以下、０．００１容量％以下、０．０００１容量％以下、０．００００１容量％以下であることを意味する。
【００５６】
ここで、包装（容器）内の気体中の酸素濃度、溶液中の溶存酸素濃度の測定方法は、特に限定されず、一般公知の方法で測定でき、例えば、市販の測定機器を用いてその使用方法に従って測定できる。具体的には、包装（容器）内の気体中の酸素濃度は、隔膜電極式、磁気式、ジルコニア式等の方式の酸素濃度計を用いて測定でき、溶液中の溶存酸素濃度は、滴定法、隔膜電極法等の測定方法により測定できる。
【００５７】
包装の材質は、医薬的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、紙、ガラス、樹脂及び樹脂フィルム、金属及び金属フィルム等が挙げられ、又、これらを組み合わせたものを使用してもよい。また、包装の材質として、例えば、紙のみでできたものは除かれてもよい。具体的には、アルミ箔、アルミニウム蒸着フィルム、アルミニウムラミネートフィルム等のアルミフィルムが挙げられる。また、包装は、透明、半透明、不透明のいずれであってもよい。
【００５８】
また、包装の材質は、例えば、包装の内部への酸素の流入を抑えるため、酸素透過度が低い材質であることが好ましく、具体的には、酸素透過度が２０ｍｌ／ｍ２・ａｔｍ・２４ｈ以下であることが好ましく、５ｍｌ／ｍ２・ａｔｍ・２４ｈ以下であることがより好ましく、１．５ｍｌ／ｍ２・ａｔｍ・２４ｈ以下であることが最も好ましい。
【００５９】
本発明において、包装は、本化合物を収納した点眼容器および任意に脱酸素剤を内部に密閉するが、さらに、この他のものを内部に密閉してもよく、例えば、別の医薬品・医療用品、シリカゲルなどの乾燥剤、酸化防止剤、防虫剤等を内部に密閉してもよい。
【００６０】
（脱酸素剤）
本発明において、脱酸素剤は、周囲の酸素を吸収するか又は酸素と反応することで、周囲の酸素濃度を減少できれば特に制限はなく、例えば、鉄系脱酸素剤等の金属系脱酸素剤、有機系脱酸素剤等が使用でき、好ましくは、鉄系脱酸素剤が使用できる。具体的な鉄系脱酸素剤としては、例えば、ワンダーキープ  品番、ＲＰ−３０（登録商標：パウダーテック株式会社）、エージレス  品番、ＺＰ−３２ＲＹ（登録商標：三菱ガス化学株式会社）、エバーフレッシュ  品番、Ｑ−３０（登録商標：株式会社鳥繁産業）等が挙げられる。
【００６１】
なお、本発明において、脱酸素剤は、例えば、本化合物を収容した点眼容器とともに包装の内部に密閉されるが、このとき、脱酸素剤は、包装の内部において、包装から離れて配置されてもよいし、包装と接触して配置されてもよい。ここで、包装と接触して配置される場合には、包装と脱酸素剤とが一体となっている場合も含まれ、例えば、包装の内部の表面に脱酸素剤が塗布されている場合、包装が多層構造となっており、内層又は中間層が脱酸素剤からなる場合等が含まれる。
【００６２】
＜眼科用医薬製品およびその製造方法＞
本発明の眼科用医薬製品は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤と、前記点眼剤が収容された点眼容器と、前記点眼容器を密閉した包装とを含む、眼科用医薬製品であり、より好ましくは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤と、前記点眼剤が収容された点眼容器と、脱酸素剤と、前記点眼容器および前記脱酸素剤を密閉した包装とを含む、眼科用医薬製品である。また、本発明の製造方法は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、前記点眼容器をさらに密閉包装することを含む製造方法であり、より好ましくは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、前記点眼容器をさらに脱酸素剤とともに密閉包装することを含む製造方法である。本発明の眼科用医薬製品は、長期間にわたり、保存効力を維持できる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を含む眼科用医薬製品を提供でき、本発明の製造方法は、長期間にわたり保存効力を維持できる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を含む眼科用医薬製品を製造できる。これら眼科用医薬製品およびその製造方法において、前述の点眼剤に関する記述がそのまま援用できる。
【００６３】
＜包装＞
本発明の包装は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤が収容された点眼容器を密閉した包装であり、より好ましくは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤が収容された点眼容器および脱酸素剤を密閉した包装である。本発明の包装は、長期間にわたり保存効力を維持できる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を密閉する包装を提供できる。この包装において、前述の点眼剤に関する記述がそのまま援用できる。
【００６４】
＜保存方法＞
本発明の保存方法は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、前記点眼容器をさらに密閉包装する方法であり、より好ましくは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を、点眼容器に収容し、前記点眼容器をさらに脱酸素剤とともに密閉包装する方法である。この方法により、点眼剤は、医薬的に許容される期間の貯蔵（保存）後において保存効力が維持される。また、本発明の保存方法は、例えば、点眼剤の保存効力の減衰を抑制する方法、点眼剤の保存効力を維持する方法でもある。本発明の保存方法において、前述の点眼剤に関する記述がそのまま援用できる。
【実施例】
【００６５】
以下に試験例及び製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００６６】
１．被験サンプルの調製
（実施例１）
精製水９０ｍＬに、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物（以下、本化合物ともいう）を０．１ｇ、ホウ酸を１．１ｇ、ホウ砂を１．１ｇ、エデト酸ナトリウム水和物を０．０２ｇ、ポビドン（Ｋ−３０）を２ｇ、乾燥亜硫酸ナトリウムを０．２ｇ、ポリソルベート８０を０．１５ｇ、０．５％ベンザルコニウム塩化物溶液を１ｍＬ加え、充分に攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを８．３付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとして水性組成物（点眼剤）を調製した。なお、この水性組成物の浸透圧は、約３００ｍＯｓｍであった。【００６７】
つぎに、この水性組成物をポリエチレン製（ペトロセン  １７５Ｋ（登録商標：東ソー製））の点眼容器に充填したのち、この点眼容器５本を鉄系脱酸素剤であるエージレス  ＺＰ−３２ＲＹ（登録商標：三菱ガス化学株式会社）１個とともに、酸素透過度１．５ｍｌ／ｍ２・ａｔｍ・２４ｈ以下である厚み約９０μｍのアルミニウムラミネートフィルム（サンエー化研製）でピロー包装して、点眼容器５本及び脱酸素剤１個を包装内部に密閉した。さらに、これを紙箱に入れて実施例１の被験サンプルとした。【００６８】
（比較例１）
実施例１と同様にして、本化合物を含有する水性組成物を調製し、点眼容器に充填した。これを、エージレス（登録商標）とともにピロー包装することなく、そのまま紙箱に入れて比較例１の被験サンプルとした。【００６９】
２．保存効力試験
実施例１及び比較例１の被験サンプルについて、４０℃、２５％ＲＨ以下の条件で６ヵ月保存する加速試験を行い、加速試験開始時及び終了時（６ヵ月経過時）での実施例１及び比較例１における水性組成物の保存効力を検討した。また、実施例１の被験サンプルについては、２５℃、４０％ＲＨ以下の条件で１２ヵ月保存する長期保存試験も行い、長期保存試験開始時及び終了時（１２ヵ月経過時）での実施例１における水性組成物の保存効力についても検討した。具体的には、以下の保存効力試験を行うことで、それぞれの水性組成物の保存効力を検討した。【００７０】
（保存効力試験方法）
保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：
大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
酵母菌及びカビ類：
カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisともいう）【００７１】
加速試験開始時及び終了時（６ヵ月経過時）での実施例１及び比較例１における水性組成物並びに長期保存試験開始時及び終了時（１２ヵ月経過時）での実施例１における水性組成物を試験試料とした。そして、各試験試料中の菌液濃度が１０５〜１０６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０７〜１０８ｃｆｕ／ｍＬとなるように各接種菌液を調製し、この接種菌液を１０５〜１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、試験試料に接種し、均一に混合した。つぎに、菌液接種後の試験試料を遮光下２０〜２５℃に保存し、各サンプリングポイント（菌液接種７日後、１４日後又は２８日後）において、各試験試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取して、生菌数を測定した。【００７２】
（試験結果及び考察）
試験結果を表１及び表２に示す。表１及び表２の試験結果は、各接種菌に対する検査時の生菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）を常用対数値（対数減少値）で示しており、例えば「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。また、第十七改正日本薬局方  参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合するか否かを判定した。【００７３】
【表１】
2019117252.tif 000004
【００７４】
【表２】
2019117252.tif 000005
【００７５】
表１及び表２に示されるように、水性組成物（点眼剤）をピロー包装した、より詳細には脱酸素剤とともにピロー包装した実施例１の被験サンプルは、加速試験開始時のみならず、加速試験終了時においても、５種すべての菌に対して防腐効果を示し、第十七改正日本薬局方  参考情報「保存効力試験法」による基準「カテゴリーＩＡ」の基準に適合した。これに対し、水性組成物（点眼剤）を脱酸素剤とともにピロー包装していない比較例１の被験サンプルは、加速試験開始時には、同基準に適合したが、加速試験終了時においては、防腐効果が減衰しており、同基準に適合しなかった。この結果から、本化合物を含有する水性組成物（点眼剤）を、ピロー包装すること、より好ましくは、脱酸素剤とともにピロー包装することで、よりよく防腐効果、すなわち保存効力が維持されることがわかった。また、水性組成物（点眼剤）を脱酸素剤とともにピロー包装した実施例１の被験サンプルは、長期保存試験開始時及び終了時においても、同基準に適合し、長期間にわたり保存効力が維持されることがわかった。【００７６】
３．定量分析
実施例１及び比較例１の被験サンプルについて、前述の加速試験又は長期保存試験を行い、試験中における水性組成物のブロムフェナクナトリウム水和物及び乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量の変化を検討した。具体的には、加速試験開始時並びに試験開始後３ヵ月及び６ヵ月経過時での実施例１及び比較例１における水性組成物に含まれるブロムフェナクナトリウム水和物及び乾燥亜硫酸ナトリウムを、それぞれ、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。また、長期保存試験開始時並びに試験開始後３ヵ月、６ヵ月及び９ヵ月経過時での実施例１及び比較例１における水性組成物に含まれるベンザルコニウム塩化物及び乾燥亜硫酸ナトリウムを、同様に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。なお、ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ社製の装置を使用した。【００７７】
（乾燥亜硫酸ナトリウム定量条件）
検出器：電気伝導度計
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ  ＩＣ  Ｉ−５２４Ａ（１２μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ、昭和電工社製）
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移動相：０．２５ｍＭ  ｐ−ヒドロキシ安息香酸／１．２ｍＭ  ジエチルアミノエタノール／水溶液
流量：約１．５ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：２０分【００７８】
（ブロムフェナクナトリウム水和物定量条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６６ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．３／アセトニトリル（７５／２５）
移動相Ｂ：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．３／アセトニトリル（３０／７０）
グラジエント条件：０％Ｂ（０ｍｉｎ）−０％Ｂ（３０ｍｉｎ）−９０％Ｂ（６０ｍｉｎ）
流量：約１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：７０分【００７９】
（結果及び考察）
定量分析の結果を表３及び表４に示す。表３は、乾燥亜硫酸ナトリウム、表４は、ブロムフェナクナトリウム水和物の分析結果を示している。表３及び表４の分析結果は、加速試験又は長期保存試験開始時の各化合物の含有量を１００％として、試験開始後所定期間経過後における各化合物の含有量を％で示している。なお、この分析結果は、それぞれ３回の分析結果の平均値である。【００８０】
【表３】
2019117252.tif 000006
【００８１】
【表４】
2019117252.tif 000007
【００８２】
表３に示されるように、水性組成物（点眼剤）をピロー包装した、より詳細には脱酸素剤とともにピロー包装した実施例１の被験サンプルは、加速試験及び長期保存試験中、その水性組成物の乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量に大きな変化が生じなかった。これに対し、水性組成物（点眼剤）をピロー包装していない比較例１の被験サンプルは、加速試験及び長期保存試験中、乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量は大きく減少していた。この結果から、本化合物を含有する水性組成物（点眼剤）を、ピロー包装することで、より好ましくは、脱酸素剤とピロー包装することで、水性組成物（点眼剤）の乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量がよりよく維持されることがわかった。なお、同様に、実施例１の被験サンプル及び比較例１の被験サンプルにおける水性組成物（点眼剤）のベンザルコニウム塩化物を定量したが、実施例１の被験サンプル及び比較例１の被験サンプルのいずれも、ベンザルコニウムの含有量に大きな変化は生じなかった（データは示さず）。【００８３】
また、表４に示されるように、水性組成物（点眼剤）をピロー包装した、より詳細には脱酸素剤とともにピロー包装した実施例１の被験サンプル及び水性組成物（点眼剤）をピロー包装していない比較例１の被験サンプルのいずれも、加速試験中、その水性組成物のブロムフェナクナトリウム水和物の含有量に大きな変化が生じなかった。また、加速試験開始後６ヵ月において、実施例１における水性組成物中には、ブロムフェナク類縁物質（ブロムフェナクナトリウム水和物に対して０．０５％以上存在）が２種生じていたのに対し、比較例１における水性組成物中には、ブロムフェナク類縁物質（ブロムフェナクナトリウム水和物に対して０．０５％以上存在）が５種生じていた（下記表５に示す）。この結果から、本化合物を含有する水性組成物（点眼剤）を、ピロー包装することで、より好ましくは脱酸素剤とともにピロー包装することで水性組成物（点眼剤）中のブロムフェナク類縁物質の生成が抑制されることがわかった。【００８４】
【表５】
2019117252.tif 000008
【００８５】
４．参考試験
水性組成物（点眼剤）の乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量と水性組成物の保存効力との関係性を、以下の試験により検討した。【００８６】
（試験方法）
実施例１における水性組成物を、４０℃／２５％ＲＨ以下または２５℃／４０％ＲＨの条件に一定期間保存することで、乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量が異なる７種の水性組成物とした。つぎに、これら水性組成物について、前述の保存効力試験と同様にして、S.aureusに対する保存効力試験を行った。また、乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量は、前述の定量分析と同様にして定量した。【００８７】
（試験結果及び考察）
試験の結果を図１に示す。図１は、水性組成物の乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量（含有量０．２ｇを１００％として、％で示す）をＸ軸に、水性組成物の保存効力（S.aureus接種７日後の対数減少値）をＹ軸にプロットしたグラフである。
図１に示されるように、水性組成物の乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量と水性組成物の保存効力に正の相関が認められた（Ｒ２＝０．９８３１）。この結果から、本化合物を含有する水性組成物において、乾燥亜硫酸ナトリウムの含有量を維持することで、その保存効力を維持できることがわかった。【００８８】
＜製剤例＞
以下に本化合物を用いた代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は１００ｍＬ中の含量である。【００８９】
製剤例１
本化合物                            ０．１ｇ
ホウ酸                              １．１ｇ
ホウ砂                              １．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物            ０．０２ｇ
ポビドン（Ｋ−３０）                ２ｇ
乾燥亜硫酸ナトリウム                ０．２ｇ
ポリソルベート８０                  ０．１５ｇ
ベンザルコニウム塩化物              ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                                ８．３【００９０】
製剤例２
本化合物                            ０．１ｇ
ポリソルベート８０                  ０．０２ｇ
ホウ酸                              １．２５ｇ
ホウ砂                              １．０ｇ
エデト酸ナトリウム水和物            ０．０２ｇ
ベンザルコニウム臭化物              ０．００１６ｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                                ８．３【００９１】
製剤例３
本化合物                            ０．１ｇ
ホウ酸                              １．１ｇ
ホウ砂                              １．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物            ０．０２ｇ
ポビドン（Ｋ−３０）                ２ｇ
乾燥亜硫酸ナトリウム                ０．２ｇ
ポリソルベート８０                  ０．１５ｇ
ベンザルコニウム塩化物              ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                                ８．３【００９２】
製剤例４
本化合物                            ０．１ｇ
ホウ酸                              １．１ｇ
ホウ砂                              １．１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物            ０．０２ｇ
ポビドン（Ｋ−３０）                ２ｇ
乾燥亜硫酸ナトリウム                ０．２ｇ
チロキサポール                      ０．０２ｇ
ベンザルコニウム塩化物              ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                                ８．３【００９３】
なお、前記製剤例１〜４における各成分、すなわち、本化合物及びその他の添加物の配合量や配合比は適宜調整することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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