(57)【要約】次の一般式（Ｉ）2019045006.tif 000257（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基等を示し、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基等を示し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基等を示し、Ｒ５は水素原子、ヒドロキシ基等を示し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を示し、Ｒ７、Ｒ８は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を示し、Ｒ９は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基等を示し、Ｘは窒素原子等を示し、Ｙは酸素原子等を示し、ｎは０〜３の整数を表す。）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物及びこれらを有効成分とする医薬、鎮痛薬、止痒薬。
2019045006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2019045006.tif 000256
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、アミノ保護基を示し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基を示すかＲ２及びＲ３が結合して環状ケタールを示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基を示し、
Ｒ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ７、Ｒ８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、同一炭素上のＲ７とＲ８が結合して置換基を有していてもよいＣ３−６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２〜３のときは異なる炭素上のＲ７同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３−６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
Ｒ９は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２及びＲ３が水素原子、Ｒ４及びＲ５がヒドロキシ基、Ｒ６が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｒ７、Ｒ８が水素原子、Ｒ９がフェニル基、ｎが０〜２の場合を除く）、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基又はＲ６とＲ９が結合して置換基を有していてもよい飽和複素環又は置換基を有していてもよい不飽和複素環を示し、
Ｘは窒素原子又はＮ−オキシドを示し、
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、
ｎは０〜３の整数を表す。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４及びＲ５がヒドロキシ基及び／又はＣ１−６アルコキシ基である請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５がヒドロキシ基である請求項１又は２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ３が水素原子である請求項１〜３記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ６が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ｎが1である請求項１〜５記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ７及びＲ８が水素原子である請求項１〜６記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ９が置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である請求項１〜７記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
請求項８記載の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基がフェニル基である請求項１〜８記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項８記載の置換基を有していてもよいヘテロアリール基がピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基又はオキソジヒドロピリジル基である請求項１〜８記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｙが酸素原子である請求項１〜１０記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基である請求項１〜１１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｘが窒素原子である請求項１〜１２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３いずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防剤である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
鎮痛薬である請求項１４又は１５記載の医薬。
【請求項１７】
止痒薬である請求項１４又は１５記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドκ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、オピオイドμ受容体アゴニストは、μ受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方κ受容体アゴニストも鎮痛作用を示すが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
その一方、κ受容体アゴニストは一般に鎮静作用や薬物嫌悪作用を示すことが知られている。唯一、薬物嫌悪性を分離したκ受容体アゴニストとしてナルフラフィン（特許文献１）があげられるが、ナルフラフィンは鎮痛用量において鎮静作用を示すため、止痒薬としての承認は得られたが、鎮痛薬としての承認は受けていない。つまり、鎮痛薬として承認を受けたオピオイドκ受容体選択的なアゴニストはいまだ存在しない。
従って、鎮静作用や薬物嫌悪作用を示さないκ受容体選択的なアゴニストは、鎮痛薬をはじめとするオピオイドκ受容体に関連する疾患や症状の優れた治療又は改善、予防薬として期待される。
特許文献２には、次式（Ａ）、【０００３】
【化１】
2019045006.tif 000003
【０００４】
で表される化合物がオピオイドκ受容体アゴニスト活性を有することが開示されている。しかし、その活性は充分ではなかった。
また、特許文献３には、次式（Ｂ）、【０００５】
【化２】
2019045006.tif 000004
【０００６】
で表わされる化合物が報告されている。この化合物はオピオイドκ受容体選択的な結合及び鎮痛作用を有するとの記載がある。しかし、その鎮痛活性は満足のいくものではなかった。
また、これらの誘導体については、実際に投与した場合の効果や生体内での安定性など、薬物として望まれる効果については開示されていない。生体内で化合物が不安定な場合、期待される薬効が発揮されないこと、分解物の生体への影響等の理由により医薬品としての開発は困難となることから、生体内安定性は医薬品の開発において重要な要件となる。
また、非特許文献１には、次式（Ｃ）、【０００７】
【化３】
2019045006.tif 000005
【０００８】
で示される、極めて高い活性を有するモルヒナン誘導体が開示されている。しかし、この化合物は代謝安定性が十分でないという問題があった。
従って、上市されている鎮痛薬のうち高いオピオイドκ受容体アゴニスト活性を有する薬剤はいまだ存在しない。
従って、鎮痛薬を志向する上で、オピオイドκ受容体に対し高い活性及び選択性を示し、鎮静作用が分離され、かつ代謝安定性の優れた化合物が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第１９９３／５０８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００８−１７９５５４号公報
【特許文献３】特許第２５２５５５２号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ＪＮＲＣ２０１６第３６回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウムプログラム・抄録集、第３７頁、鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、鎮静作用や薬物嫌悪作用の抑制された、オピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の治療又は改善、予防に有効な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
斯かる実情の下、本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定のモルヒナン誘導体が高いオピオイドκ受容体選択性及びオピオイドκ受容体に対する強力なアゴニスト活性を有し、かつ生体内で高い安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
（１）即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、【００１３】
【化４】
2019045006.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、アミノ保護基を示し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基を示すかＲ２及びＲ３が結合して環状ケタールを示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基を示し、
Ｒ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ７、Ｒ８は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、同一炭素上のＲ７とＲ８が結合して置換基を有していてもよいＣ３−６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２〜３のときは異なる炭素上のＲ７同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３−６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
Ｒ９は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２及びＲ３が水素原子、Ｒ４及びＲ５がヒドロキシ基、Ｒ６が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｒ７、Ｒ８が水素原子、Ｒ９がフェニル基、ｎが０〜２の場合を除く）、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基又はＲ６とＲ９が結合して置換基を有していてもよい飽和複素環又は置換基を有していてもよい不飽和複素環を示し、
Ｘは窒素原子又はＮ−オキシドを示し、
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、
ｎは０〜３の整数を表す。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（２）また本発明は、Ｒ４及びＲ５がヒドロキシ基及び／又はＣ１−６アルコキシ基である前記（１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（３）また本発明は、Ｒ４及びＲ５がヒドロキシ基である前記（１）又は（２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（４）また本発明は、Ｒ２及びＲ３が水素原子である前記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（５）また本発明は、Ｒ６が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である前記（１）〜（４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（６）また本発明は、ｎが１である前記（１）〜（５）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（７）また本発明は、Ｒ７及びＲ８が水素原子である前記（１）〜（６）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（８）また本発明は、Ｒ９が置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である前記（１）〜（７）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（９）また本発明は、前記（8）記載の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基がフェニル基である前記（１）〜（８）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（１０）また本発明は、前記（8）記載の置換基を有していてもよいヘテロアリール基がピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基又はオキソジヒドロピリジル基である前記（１）〜（８）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（１１）また本発明は、Ｙが酸素原子である前記（１）〜（１０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（１２）また本発明は、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基である前記（１）〜（１１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（１３）また本発明は、Ｘが窒素原子である前記（１）〜（１２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
（１４）また本発明は、前記（１）〜（１３）いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
（１５）また本発明は、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防剤である前記（１４）記載の医薬に関する。
（１６）また本発明は、鎮痛薬である前記（１４）又は（１５）記載の医薬に関する。
（１７）また本発明は、止痒薬である前記（１４）又は（１５）記載の医薬に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基におけるＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基におけるＣ３−６シクロアルキル及びＲ９で示されるＣ３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチルが挙げられ、より好ましくはシクロプロピルが挙げられる。
また、Ｒ１で示される置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基におけるＣ１−６アルキル基としては前記と同様のものが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基である。
【００１７】
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のＣ１−６アルキルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基等のＣ３−６シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル等アリールカルボニル基が挙げられる。
【００１８】
Ｒ９で示されるＣ２−４アルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ９で示されるＣ２−４アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ１で示されるアミノ保護基としては、アルキル系保護基（アリル基、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等）、アリール系保護基（２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジル基、２−ピリミジル基、２−トリアジル基等）、カ−バメ−ト系保護基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミロキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等）、その他の保護基としてメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアリ−ルスルホニル基、アセチル基などのアルキルアシル基、ベンゾイル基などのアリールアシル基を用いることができる。
【００２１】
Ｒ４で示されるＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基及びジＣ１−６アルキルカルバモイル基におけるＣ１−６アルキル基としては、前記と同様のものが挙げられる。
【００２２】
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基及び置換基を有していてもよいアシル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１−６アルキル基（置換基としてヒドロキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フッ素原子等のハロゲン原子を有していてもよい）、フッ素原子および塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、シアノ基等が挙げられる。
また、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基における置換基は、Ｃ３−６シクロアルキルあるいはＣ１−６アルキルのいずれかあるいは両方に存在しうる。
斯かるＣ３−６シクロアルキル上の置換基としてはヒドロキシ基、カルボキシ基が好ましく、より好ましくはカルボキシ基である。Ｃ１−６アルキル上の置換基としてはヒドロキシ基、フッ素原子が好ましい。
【００２３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基におけるＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ４及びＲ５で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子であり、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００２６】
Ｒ７とＲ８が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３−６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
【００２７】
Ｒ７とＲ８が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３−６飽和炭化水素環における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１−６アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ７とＲ８が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環としては、３〜８員環の飽和複素環が挙げられ、好ましくは４〜６員環の飽和複素環が挙げられる。これらの複素環としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミノ基、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等の環状エーテル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ７とＲ８が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１−６アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
また、飽和複素環の構成原子として窒素原子を有する場合には、窒素原子上にメチル基、エチル基等のＣ１−６アルキル基、前記アシル基やアミノ保護基等の置換基を有していてもよい。
【００３０】
異なる炭素上のＲ７同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３−６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環及びその置換基としては、段落［００２９］記載のものと同様のものが挙げられる。
【００３１】
Ｒ９で示される置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
【００３２】
Ｒ９で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、環構成原子としてＮ、О及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環性又は二環性のヘテロアリール基が挙げられ、例えばフラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基等の５員環ヘテロアリール基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基等の６員環ヘテロアリール基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等の二環性ヘテロアリール基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基が挙げられる。
また、これらのヘテロアリール基上の置換基によっては互変異性体が存在しえ、例えばピリジル基上にヒドロキシ基が置換する場合、６−ヒドロキシピリジン−２−イル基と、その互変異性体として６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル基、および４−ヒドロキシピリジン−２−イル基と、その互変異性体として４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル基が挙げられる。
【００３３】
Ｒ９で示される置換基を有していてもよいアリール基及びヘテロアリール基は、環上に１〜３の置換基を有していてもよく、置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１−６アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ９で示される置換基を有していてもよい環状アミノ基における環状アミノ基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホニル基及びチオモルホリニル基等の４〜６員環のものが挙げられる。
【００３５】
Ｒ９で示される置換基を有していてもよい環状アミノ基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等のＣ１−６アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ６とＲ９が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリン等が挙げられ、置換基としては前記環状アミノ基における置換基と同様のものが挙げられる。
【００３７】
Ｒ６とＲ９が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１−６アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ６とＲ９が結合して形成される置換基を有していてもよい不飽和複素環としては単環又は二環性のものが挙げられ、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、イソインドール、テトラハイドロキノリン、テトラハイドロイソキノリン等が挙げられ、置換基としては前記と同様のものが挙げられる。
【００３９】
Ｒ６とＲ９が結合して形成される置換基を有していてもよい不飽和複素環における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１−６アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
【００４０】
Ｘは窒素原子、Ｎ-オキシドを示し、好ましくは窒素原子である。
【００４１】
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、好ましくは酸素原子である。
【００４２】
ｎは０〜３の整数を示し、好ましくは１である。
【００４３】
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。
【００４４】
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
【００４５】
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
また上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
【００４６】
次に、上記一般式（ｈ）及び（ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を以下に示す。
【００４７】
（方法Ａ）Ｘが窒素原子の場合の製造方法
以下の（第一工程）〜（第七工程）により発明化合物（ｈ）、（ｈ’）及び（ｉ）を得ることができる。
【００４８】
【化５】
2019045006.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ９、Ｙ及びｎは前記と同じ。）
【００４９】
（第一工程）
原料（ａ）及び２−クロロアクリロニトリル１〜１０当量をベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、８０〜１９０℃で３〜２４時間反応させた後、あるいは封管内で、マイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させた後、加水分解により化合物（ｂ）を合成することができる。加水分解反応は、一般公知の方法により酸や塩基を用いて行うことができるが、塩基の方が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中に、１〜１０ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液等の無機塩基性水溶液を１〜６当量加え、室温〜加熱還流下で１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
出発原料（ａ）は一般公知の方法により合成することができる。例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７あるいはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１記載の方法により合成することができる。
【００５０】
（第二工程）
水素雰囲気下又はギ酸カリウム（１〜５当量）等存在下、化合物（ｂ）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム−活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ‘ｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）２）等のパラジウム触媒  、またはアダムス触媒（ＰｔＯ２）等の白金触媒存在下、室温〜加熱還流下で１〜２４時間反応させることにより、化合物（ｃ）を合成することができる。
【００５１】
（第三工程）
不活性ガス雰囲気下、化合物（ｃ）にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等（１〜５当量）を−７８℃〜室温で３０分〜５時間反応させることにより化合物（ｄ）を合成することができる。
【００５２】
（第四工程）
不活性ガス雰囲気下、化合物（ｄ）にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の０価のパラジウム触媒あるいは酢酸パラジウム、（ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン））パラジウム等の２価のパラジウム触媒とＸａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、（±）−ＢＩＮＡＰ等のホスフィン配位子及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、２，４，６−トリクロロフェニルホルメート（１〜２当量）を０℃〜加熱還流下で１〜２４時間反応させることにより、化合物（ｅ）を合成することができる。
【００５３】
（第五工程）
化合物（ｅ）を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；あるいはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、室温〜１２０℃、１〜２４時間加水分解させることにより化合物（ｆ）を合成することができる。
【００５４】
（第六工程）
化合物（ｆ）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、アミン（ｇ）１〜２当量をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロライド  ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）等の縮合剤を用い、０℃〜加熱還流下で１〜１２時間反応させることにより、発明化合物（ｈ）を合成することができる。また、発明化合物（ｈ）はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、五硫化二リン、ローソン試薬、デービー試薬、ジャパニーズ試薬、ベレオー試薬等の硫化剤を用い、０℃〜加熱還流下で１〜１２時間反応させることにより、発明化合物（ｈ’）を合成することができる。
【００５５】
また、化合物（ｈ）は以下のように化合物（ｅ）から直接合成することもできる。
【００５６】
【化６】
2019045006.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ９及びｎは前記と同じ。）
【００５７】
化合物（ｅ）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、アミン（ｇ）を０℃〜加熱還流下で１〜１２時間反応させることにより、発明化合物（ｈ）を合成することができる。
【００５８】
（第七工程）
Ｒ４がＣ１−６アルコキシ基の場合、化合物（ｈ）または（ｈ‘）に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒中又は無溶媒中、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、臭化水素、塩酸ピリジニウム等（１〜３当量）を−３０〜１８０℃で３０分〜５時間反応させるか、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基存在下、１−プロパンチオール、１−ドデカンチオール等を１００℃〜１８０℃で３０分〜２４時間反応させることにより、発明化合物（ｉ）を得ることができる。また、Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシロキシ基の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸等の溶媒中又はこれらと水の混合溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン錯体等を０〜５０℃で３０分〜２４時間反応させることにより、発明化合物（ｉ）を得ることができる。
【００５９】
（方法Ｂ）Ｒ４が水素原子の場合の製造方法。
以下のように化合物（ｃ−２）から（第一工程）〜（第三工程）により化合物（ｃ−５）を合成した後、方法Ａと同様にして発明化合物（ｈ−１）を合成することもできる。
【００６０】
【化７】
2019045006.tif 000009
（式中、Ｒ４はＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ９、Ｙ及びｎは前記と同じ。）
【００６１】
（第一工程）
化合物（ｃ−２）に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、三臭化ホウ素１〜５当量を−３０〜５０℃で３０分〜５時間反応させるか、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基存在下、１−プロパンチオール、１−ドデカンチオール等を１００℃から１８０℃で３０分〜２４時間反応させることにより、化合物（ｃ−３）を合成することができる。
【００６２】
（第二工程）
化合物（ｃ−３）及び５―クロロ−１―フェニル−１Ｈ―テトラゾール１〜１．５当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、室温〜５０℃で３〜２４時間反応させることにより、化合物（ｃ−４）を合成することができる。
【００６３】
（第三工程）
水素雰囲気下又はギ酸カリウム（１〜５当量）等存在下、化合物（ｃ−４）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類；酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒中又はこれらと水の混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム−活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ‘ｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）２）等のパラジウム触媒  、またはアダムス触媒（ＰｔＯ２）等の白金触媒存在下、室温〜加熱還流下で１〜２４時間反応させることにより、化合物（ｃ−５）を合成することができる。
なお、化合物（Ｃ−５）から本発明化合物（ｈ−１）の合成は、前記（方法Ａ）に記載した第三〜第七工程と同様の方法で行うことができる。
【００６４】
（方法Ｃ）Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−８アシル基、アミノ保護基の場合、以下のように化合物（ｃ−６）から（第一工程）〜（第六工程）により合成される化合物（ｃ−８）を用い、方法Ａと同様にして発明化合物（ｈ−２）及び（ｉ−１）を合成することもできる。
【００６５】
【化８】
2019045006.tif 000010
（式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１０は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−５アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｒ１１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示し、Ｚは脱離基を示し、Ｒ２〜Ｒ９、Ｙ及びｎは前記と同じ。）
【００６６】
（第一工程）
原料（ｃ−６）及びクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（ＴｒｏｃＣｌ）２当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、８０℃から１５０℃で３０分〜２４時間反応させるか、又は封管内でマイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させることで、化合物（ｃ−７）を合成することができる。
【００６７】
（第二工程）
化合物（ｃ−７）及びエチレングリコール１〜２当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、（±）―カンファースルホン酸等の有機酸存在下、８０℃から１６０℃で３０分〜２４時間反応させることにより、化合物（ｊ）を合成することができる。
【００６８】
（第三工程）
化合物（ｊ）及び金属亜鉛末１〜３当量を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、室温〜１００℃で３０分〜２４時間反応させることにより、化合物（ｊ−２）を合成することができる。
【００６９】
（第四工程）
化合物（ｊ−２）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、Ｒ１０ＣＯＯＨで表されるカルボン酸、Ｒ１０ＣＯＸで表される酸ハロゲン化物、又は（Ｒ１０ＣＯ）２Ｏで表される酸無水物１〜１．５当量を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウム  クロライド  ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）等の縮合剤１〜２当量の存在下又は非存在下、０℃〜加熱還流下で１〜１２時間反応させることにより、化合物（ｊ−３）を合成することができる。
【００７０】
（第五工程）
化合物（ｊ−３）及び水素化リチウムアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の還元剤１〜１．５当量を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等の溶媒中、室温〜１００℃で３０分〜２４時間反応させることにより、化合物（ｊ−４）を合成することができる。
【００７１】
（第六工程）
化合物（ｊ−４）を、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；アセトン、水等の溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸と反応させることで、化合物（ｃ−８）を合成することができる。
なお、化合物（ｃ−８）からの本発明化合物（ｈ−２）及び（ｉ−２）は（方法Ａ）に記載した第三〜第七工程と同様の方法で合成することができる。
【００７２】
（第七工程）
また化合物（ｊ−４）は、化合物（ｊ−２）を一般公知のアルキル化反応に付すことにより得ることができ、例えば、（ｊ−２）とジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸等のジアルキル硫酸、メチルヨ−ジド、エチルヨ−ジド、プロピルヨ−ジド、イソプロピルヨ−ジド、ブチルヨ−ジド等のアルキルヨ−ジド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミド等のアルキルブロミド、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル基で活性化されたアルコール等のアルキル化剤１〜２当量を水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の無機塩基あるいはピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、室温から１００℃で、１０分〜２４時間反応させることにより得ることができる。
【００７３】
また、以下のように、発明化合物（ｈ―３）を用い、（方法Ｃ）の第一工程、第三工程、第四工程及び第七工程と同様にして発明化合物（ｈ−４）、（ｈ−５）、（ｈ−６）を順次合成することもできる。
【００７４】
【化９】
2019045006.tif 000011
（式中、Ｒ１ａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１２は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ２−８アシル基又はアミノ保護基を示し、Ｒ２〜Ｒ９、Ｙ及びｎは前記と同じ。）
【００７５】
（第一工程）〜（第三工程）は（方法Ｃ）記載の方法と同様にして実施することができる。
【００７６】
（方法Ｄ）ＸがＮ−オキシドの場合の製造方法
【００７７】
【化１０】
2019045006.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ９、Ｙ及びｎは前記と同じ。）
【００７８】
発明化合物（ｈ）を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒中、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）水溶液又はｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の酸化剤１〜２当量を、０℃〜室温で３０分〜２４時間反応させることにより、発明化合物（ｈ−７）を合成することができる。
【００７９】
上記方法により得られる化合物については、必要に応じ、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。さらに必要に応じて常法により酸付加塩を形成することができ、例えば本発明化合物（ｈ）又は（ｉ）を、酢酸エチル等の有機溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール類；あるいは水等の極性溶媒中、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸等の存在下、０℃〜室温又は適宜加熱することにより行うことができる。
【００８０】
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
【００８１】
経口投与のための固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などを用いることができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
【００８２】
注射剤のための本発明組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤及び分散剤をも含有することができる。
これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
【００８３】
点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。
【００８４】
経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。
【００８５】
経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。
【００８６】
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．０１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．０００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、０．１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．００１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することもできる。
【００８７】
オピオイドκ受容体に関連する疾患や症状としては、例えば心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患、薬物依存などが挙げられる。本発明化合物は、高いオピオイドκ受容体選択性及びオピオイドκ受容体に対する強力なアゴニスト活性を有することから、これらの疾患や症状の治療や改善、予防に有効である。
【実施例】
【００８８】
次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００８９】
（参考例１）
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−１４−オン（１）の合成【００９０】
【化１１】
2019045006.tif 000013
【００９１】
（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−２，３，４，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１に記載の方法で合成）（２．０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用のバイアルに入れ、２−クロロアクリロニトリル（４．５ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）を加えて密封したものを３本用意した。マイクロフェーブ合成装置にて、それぞれマイクロウェーブを照射し、１８０°Ｃ、１０ｂａｒの条件下で３０分間反応させた。放冷後、３本のバイアルの内容物を合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた２−クロロアクリロニトリル付加体をエタノール（１４４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。放冷後、水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物１（２．５ｇ，４４％）を無色アモルファスとして得た。【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００９３】
（参考例２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２）の合成【００９４】
【化１２】
2019045006.tif 000014
【００９５】
化合物１（２．４３ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−活性炭素（２．０１ｇ）を加えた。水素雰囲気下、６０°Ｃで１２時間撹拌し、放冷後にセライトろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をメタノールに溶解後ろ過し、再結晶により精製し、表題化合物２（２．２５ｇ，９２％）を無色板状晶（融点：１６４−１６５°Ｃ）
として得た。【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００９７】
（参考例３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（３）の合成【００９８】
【化１３】
2019045006.tif 000015
【００９９】
アルゴン雰囲気下、１１％ＫＨＭＤＳトルエン溶液（５．５ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に加え、−７８°Ｃに冷却した。化合物２（８８５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を順次加え、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５−２５％ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製し、表題化合物３（１．１７ｇ，９９％）を無色油状物として得た。【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２，２，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１０１】
（参考例４）
２，４，６−トリクロロフェニル（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキシレート（４）の合成【０１０２】
【化１４】
2019045006.tif 000016
【０１０３】
化合物３（１．０７ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ぎ酸２，４，６−トリクロロフェニル（５６４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１０時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、表題化合物４（１．１ｇ，９０％）を無色アモルファスとして得た。【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．【０１０５】
（参考例５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボン酸  塩酸塩（５）の合成【０１０６】
【化１５】
2019045006.tif 000017
【０１０７】
化合物４（５４．９ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、６０°Ｃで撹拌した。７時間後に６Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、６０°Ｃで３時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、２−プロパノール／クロロホルム（１：４）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を少しずつ加えた後、氷冷下に３０分間置き、析出した白色沈殿をろ取し、白色固体（融点：１３７−１３８°Ｃ）の表題化合物５（２５ｍｇ，６０％）を得た。【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４７−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝７，２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．  【０１０９】
（実施例１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６）の合成【０１１０】
【化１６】
2019045006.tif 000018
【０１１１】
化合物４（５０．４ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、４−フルオロ−Ｎ−メチルベンジルアミン（４４．０μＬ，０．３３ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン（２３．０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（５．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、５０°Ｃで６．５間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５−８６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物６（４１．８ｍｇ，９２％）を無色油状物として得た。【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１．２Ｈ），２．９４（ｓ，１．８Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５３（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．７０（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）．【０１１３】
（実施例２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７）の合成【０１１４】
【化１７】
2019045006.tif 000019
【０１１５】
化合物６（４１．８ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（０．４０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７．５時間撹拌した後、氷冷下で２８％アンモニア水溶液（１．５ｍＬ）を加えてしばらく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９２−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物７（２９．５ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．８３（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）．【０１１７】
（実施例３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８）の合成【０１１８】
【化１８】
2019045006.tif 000020
【０１１９】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および３−フルオロ−Ｎ−メチルベンジルアミンより表題化合物８を得た。【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１．２Ｈ），２．９６（ｓ，１．８Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５８（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９１（ｓ，１．８Ｈ），４．５２−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）．【０１２１】
（実施例４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９）の合成【０１２２】
【化１９】
2019045006.tif 000021
【０１２３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物８より表題化合物９を得た。【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．８２（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ）．【０１２５】
（実施例５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１０）の合成【０１２６】
【化２０】
2019045006.tif 000022
【０１２７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および２−フルオロ−Ｎ−メチルベンジルアミンより表題化合物１０を得た。【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１．２Ｈ），３．００（ｓ，１．８Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５２（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．６０−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，１Ｈ）．【０１２９】
（実施例６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１）の合成【０１３０】
【化２１】
2019045006.tif 000023
【０１３１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１０より表題化合物１１を得た。【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６３−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．９４（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．４３（ｍ，３Ｈ）．【０１３３】
（実施例７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１２）の合成【０１３４】
【化２２】
2019045006.tif 000024
【０１３５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および４−クロロ−Ｎ−メチルベンジルアミンより表題化合物１２を得た。【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１．２Ｈ），２．９３（ｓ，１．８Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．５８（ｓ，１．２Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．８９（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ）．【０１３７】
（実施例８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１３）の合成【０１３８】
【化２３】
2019045006.tif 000025
【０１３９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１２より表題化合物１３を得た。【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．８２（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，４Ｈ）．【０１４１】
（実施例９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１４）の合成【０１４２】
【化２４】
2019045006.tif 000026
【０１４３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および４−ヨード−Ｎ−メチルベンジルアミン（ＷＯ２０１３１１７１２０に記載の方法により合成）より表題化合物１４を得た。【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１．２Ｈ），２．９３（ｓ，１．８Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．５８（ｓ，１．２Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ）．【０１４５】
（実施例１０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−ヨードベンジル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１５）の合成【０１４６】
【化２５】
2019045006.tif 000027
【０１４７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１４より表題化合物１５を得た。【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６２−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７１（ｍ，４Ｈ），５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ）．【０１４９】
（実施例１１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６）の合成【０１５０】
【化２６】
2019045006.tif 000028
【０１５１】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミンより表題化合物１６を得た。【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１．２Ｈ），２．９２（ｓ，１．８Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５３（ｓ，１．８Ｈ），３．６０（ｓ，１．２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４０−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ）．【０１５３】
（実施例１２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７）の合成【０１５４】
【化２７】
2019045006.tif 000029
【０１５５】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１６より表題化合物１７を得た。【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６０−１．００（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１．５Ｈ），３．０１（ｓ，１．５Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８−４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１０−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．１５（ｍ，２Ｈ）．【０１５７】
（実施例１３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（３−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１８）の合成【０１５８】
【化２８】
2019045006.tif 000030
【０１５９】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および３−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２００２，２１，４５０５に記載の方法により合成）より表題化合物１８を得た。【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５５（ｓ，１．８Ｈ），３．６０（ｓ，１．２Ｈ），３．８０−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４０−４．７１（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．９４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）．【０１６１】
（実施例１４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１９）の合成【０１６２】
【化２９】
2019045006.tif 000031
【０１６３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１８より表題化合物１９を得た。【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１．８Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２．２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６０−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．００−５．２３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．９８（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．  【０１６５】
（実施例１５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０）の合成【０１６６】
【化３０】
2019045006.tif 000032
【０１６７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンジルアミンより表題化合物２０を得た。【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５，１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０１６９】
（実施例１６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１）の合成【０１７０】
【化３１】
2019045006.tif 000033
【０１７１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２０より表題化合物２１を得た。【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７３（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０１７３】
（実施例１７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２２）の合成【０１７４】
【化３２】
2019045006.tif 000034
【０１７５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチルフルフリルアミンより表題化合物２２を得た。【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１．２Ｈ），３．０３（ｓ，１．８Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４７（ｓ，１．８Ｈ），３．５５（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５２−４．６８（ｍ，３Ｈ），６．３１−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．【０１７７】
（実施例１８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２３）の合成【０１７８】
【化３３】
2019045006.tif 000035
【０１７９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２２より表題化合物２３を得た。【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．４０（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０１８１】
（実施例１９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２４）の合成【０１８２】
【化３４】
2019045006.tif 000036
【０１８３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−２−チオフェンメチルアミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  оｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１７，６０，９７２に記載の方法により合成）より表題化合物２４を得た。【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１．２Ｈ），３．０１（ｓ，１．８Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４９（ｓ，１．８Ｈ），３．５８（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８８（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）．【０１８５】
（実施例２０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２５）の合成【０１８６】
【化３５】
2019045006.tif 000037
【０１８７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２４より表題化合物２５を得た。【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．９５（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ）．【０１８９】
（実施例２１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２６）の合成【０１９０】
【化３６】
2019045006.tif 000038
【０１９１】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈピラゾール−３−イル）メタンアミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  оｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１７，６０，９７２に記載の方法により合成）より表題化合物２６を得た。【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１．５Ｈ），３．００（ｓ，１．５Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１．５Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，６Ｈ），４．５０−４．８２（ｍ，３Ｈ），６．２８−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，０．５Ｈ），６．７１（ｓ，０．５Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ）．【０１９３】
（実施例２２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２７）の合成【０１９４】
【化３７】
2019045006.tif 000039
【０１９５】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２６より表題化合物２７を得た。【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−１．００（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．７６（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，０．４Ｈ），５．２９（ｓ，０．６Ｈ），５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）．【０１９７】
（実施例２３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２８）の合成【０１９８】
【化３８】
2019045006.tif 000040
【０１９９】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（ＷＯ２００９０５７８２７に記載の方法により合成）より表題化合物２８を得た。【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，０．９Ｈ），２．９９（ｓ，２．１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，０．９Ｈ），３．９１（ｓ，２．１Ｈ），４．５４−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．７７（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），８．５７−８．６０（ｍ，２Ｈ）．【０２０１】
（実施例２４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２９）の合成【０２０２】
【化３９】
2019045006.tif 000041
【０２０３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２８より表題化合物２９を得た。【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６２−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．９９−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．８２（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５７−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．【０２０５】
（実施例２５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（３０）の合成【０２０６】
【化４０】
2019045006.tif 000042
【０２０７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミンより表題化合物３０を得た。【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，０．９Ｈ），２．９７（ｓ，２．１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２．１Ｈ），３．５９（ｓ，０．９Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．５３−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．５８（ｍ，２Ｈ）．【０２０９】
（実施例２６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（３１）の合成【０２１０】
【化４１】
2019045006.tif 000043
【０２１１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物３０より表題化合物３１を得た。【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４−０．１６（ｍ，２Ｈ），０４１−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６７−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．９５−３．４７（ｍ，５Ｈ），４．２４−５．３２（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６−９．０４（ｍ，２Ｈ）．【０２１３】
（実施例２７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（３２）の合成【０２１４】
【化４２】
2019045006.tif 000044
【０２１５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（ＷＯ２０１６１００８５０に記載の方法により合成）より表題化合物３２を得た。【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．８８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．６１（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，０．９Ｈ），３．９０（ｓ，２．１Ｈ），４．６３−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１７】
（実施例２８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（３３）の合成【０２１８】
【化４３】
2019045006.tif 000045
【０２１９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物３２より表題化合物３３を得た。【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０４２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．５９（ｍ，５Ｈ），４．５１−６．０８（ｍ，５Ｈ），６．５１−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．５５−６．８１（ｍ，１Ｈ）．【０２２１】
（参考例６）
ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバメート（３４）の合成【０２２２】
【化４４】
2019045006.tif 000046
【０２２３】
２−シアノ−５−メチルピリジン（１．００ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（６４１ｍｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１．５時間撹拌した。氷冷下で水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、水（３ｍＬ）、硫酸マグネシウムを順次加えて室温でしばらく撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物（７６９ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５９ｍＬ，６．９２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−５１％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物３４（８３４ｍｇ，４４％）を黄色油状物として得た。【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．【０２２５】
（参考例７）
Ｎ−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（３５）の合成【０２２６】
【化４５】
2019045006.tif 000047
【０２２７】
参考例６で得られた化合物３４（８３４ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（４２７ｍｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下で３．５時間撹拌した。氷冷下で水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、水（３ｍＬ）、硫酸マグネシウムを順次加えて室温でしばらく撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５１−７０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物３５（７０．５ｍｇ，１４％）を褐色油状物として得た。【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．【０２２９】
（実施例２９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（３６）の合成【０２３０】
【化４６】
2019045006.tif 000048
【０２３１】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物３５より表題化合物３６を得た。【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４３（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．６２−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．【０２３３】
（実施例３０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（３７）の合成【０２３４】
【化４７】
2019045006.tif 000049
【０２３５】
実施例２に記載した方法に従い、化合物３６より表題化合物３７を得た。【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０４２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，７Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．６１−６．２５（ｍ，４Ｈ），６．５３−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ）．【０２３７】
（参考例８）
ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（３８）の合成【０２３８】
【化４８】
2019045006.tif 000050
【０２３９】
参考例６に記載した方法に従い、２−シアノ−６−メチルピリジンより表題化合物３８を得た。【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，９Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４１】
（参考例９）
Ｎ−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（３９）の合成【０２４２】
【化４９】
2019045006.tif 000051
【０２４３】
参考例７に記載した方法に従い、化合物３８より表題化合物３９を得た。【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４５】
（実施例３１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４０）の合成【０２４６】
【化５０】
2019045006.tif 000052
【０２４７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物３９より表題化合物４０を得た。【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．６１（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｓ，１．２Ｈ），３．５６（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．６３−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ）．【０２４９】
（実施例３２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４１）の合成【０２５０】
【化５１】
2019045006.tif 000053
【０２５１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物４０より表題化合物４１を得た。【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．８９（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，１Ｈ）．【０２５３】
（実施例３３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４２）の合成【０２５４】
【化５２】
2019045006.tif 000054
【０２５５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（ＷＯ２０１５０５０７９８に記載の方法により合成）より表題化合物４２を得た。【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，２．５Ｈ），３．１１（ｓ，１．５Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５３（ｓ，１．５Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，６Ｈ），４．５７−４．７６（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ）．【０２５７】
（実施例３４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４３）の合成【０２５８】
【化５３】
2019045006.tif 000055
【０２５９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物４２より表題化合物４３を得た。【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．９４（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５３−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ）．【０２６１】
（実施例３５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４４）の合成【０２６２】
【化５４】
2019045006.tif 000056
【０２６３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および６−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２０１５０５０７９８に記載の方法により合成）より表題化合物４４を得た。【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１．２Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，２．８Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６５（ｓ，１．８Ｈ），３．８１（ｓ，１．２Ｈ），３．９０−３．９１（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．８１（ｍ，３Ｈ），６．０５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）．  【０２６５】
（実施例３６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４５）の合成【０２６６】
【化５５】
2019045006.tif 000057
【０２６７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物４４より表題化合物４５を得た。【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．９１−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．６８（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５１−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，１Ｈ）．  【０２６９】
（実施例３７）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン（４６）の合成【０２７０】
【化５６】
2019045006.tif 000058
【０２７１】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびイソインドリンより表題化合物４６を得た。【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−５．００（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，４Ｈ）．【０２７３】
（実施例３８）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン（４７）の合成【０２７４】
【化５７】
2019045006.tif 000059
【０２７５】
実施例２に記載した方法に従い、化合物４６より表題化合物４７を得た。【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．８４−５．０５（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．３３（ｍ，４Ｈ）．【０２７７】
（実施例３９）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（４８）の合成【０２７８】
【化５８】
2019045006.tif 000060
【０２７９】
化合物５（４９．６ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４１．０μＬ，０．３３ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４．０μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２．０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４４−６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物４８（９．０ｍｇ，１６％）を白色結晶として得た。【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．５０−２．１３（ｍ，７Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７５−４．７９（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１７（ｍ，４Ｈ）．【０２８１】
（実施例４０）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（４９）の合成【０２８２】
【化５９】
2019045006.tif 000061
【０２８３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物４８より表題化合物４９を得た。【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２３（ｍ，４Ｈ）．  【０２８５】
（実施例４１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５０）の合成【０２８６】
【化６０】
2019045006.tif 000062
【０２８７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８，１６，９７２９）より表題化合物５０を得た。【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６０−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．３２−２．００（ｍ，７Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．７１（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５８−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ）．【０２８９】
（実施例４２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５１）の合成【０２９０】
【化６１】
2019045006.tif 000063
【０２９１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物５０より表題化合物５１を得た。【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．７１（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，０．５Ｈ），４．８５（ｓ，０．５Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，５Ｈ）．【０２９３】
（実施例４３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５２）の合成【０２９４】
【化６２】
2019045006.tif 000064
【０２９５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および２−モルホリンエタン−１−アミンより表題化合物５２を得た。【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９７】
（実施例４４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５３）の合成【０２９８】
【化６３】
2019045006.tif 000065
【０２９９】
化合物５２（４４．６ｍｇ，０．０８３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（５５％，１８．４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２１μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間撹拌した後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−９％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物５３（３４．１ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．６１（ｍ，１１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．７３（ｍ，１０Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０１】
（実施例４５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５４）の合成【０３０２】
【化６４】
2019045006.tif 000066
【０３０３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物５３より表題化合物５４を得た。【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．６２（ｍ，１１Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．７４（ｍ，６Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ）．  【０３０５】
（実施例４６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５５）の合成【０３０６】
【化６５】
2019045006.tif 000067
【０３０７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  оｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，４６，１６２７）より表題化合物５５を得た。【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６９−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．９２（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．７７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７９（ｍ，１Ｈ）．【０３０９】
（実施例４７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５６）の合成【０３１０】
【化６６】
2019045006.tif 000068
【０３１１】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および１−メチル−１−フェニルエチルアミンより表題化合物５６を得た。【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，８Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０３１３】
（実施例４８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５７）の合成【０３１４】
【化６７】
2019045006.tif 000069
【０３１５】
実施例４４に記載した方法に従い、化合物５６より表題化合物５７を得た。【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，７Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，２Ｈ）．【０３１７】
（実施例４９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５８）の合成【０３１８】
【化６８】
2019045006.tif 000070
【０３１９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物５７より表題化合物５８を得た。【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．【０３２１】
（参考例１０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（５９）の合成【０３２２】
【化６９】
2019045006.tif 000071
【０３２３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−フェニルメタンアミンより表題化合物５９を得た。【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９４（ｍ，２．４Ｈ），１．００（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，０．６Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，０．４Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．０３（ｍ，１．６Ｈ），２．２３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１．２Ｈ），２．９５（ｓ，１．８Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４８−４．９１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，５Ｈ）．【０３２５】
（参考例１１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６０）の合成【０３２６】
【化７０】
2019045006.tif 000072
【０３２７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物５９より表題化合物６０を得た。【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０１−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．９９（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，５Ｈ）．【０３２９】
（実施例５０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６１）の合成【０３３０】
【化７１】
2019045006.tif 000073
【０３３１】
化合物５９（４０．９ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、１−ドデカンチオール（９３μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１４０°Ｃで５．５時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物６１（３５．６ｍｇ，８９％）を無色油状物として得た。【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，１．２Ｈ），２．９６（ｓ，１．８Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４９（ｓ，１．８Ｈ），３．５６（ｓ，１．２Ｈ），４．５６−４．７８（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．  【０３３３】
（実施例５１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（３−カルバモイルベンジル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６２）の合成【０３３４】
【化７２】
2019045006.tif 000074
【０３３５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および３−（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド（ＷＯ２００７１２４８９８に記載の方法により合成）より表題化合物６２を得た。【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９２（ｍ，２．４Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，０．６Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５６−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，１．２Ｈ），２．９７（ｓ，１．８Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．２５−５．１０（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，２Ｈ）．【０３３７】
（実施例５２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（３−カルバモイルベンジル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６３）の合成【０３３８】
【化７３】
2019045006.tif 000075
【０３３９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物６２より表題化合物６３を得た。【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ОＤ）δ（ｐｐｍ）：０．０４−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４０−１．０５（ｍ，５Ｈ），１．１７−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，２．４Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，０．６Ｈ），２．２０−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．９６−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３４（ｓ，０．４Ｈ），４．４３（ｓ，０．６Ｈ），４．６８−４．８５（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．９１（ｍ，２Ｈ）．【０３４１】
（参考例１２）
Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（６４）の合成【０３４２】
【化７４】
2019045006.tif 000076
【０３４３】
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍメチルアミン−エタノール溶液（７．９ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（４９７．４ｍｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、表題化合物６４（５０５ｍｇ，９３％）を無色油状物として得た。【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３４５】
（実施例５３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６５）の合成【０３４６】
【化７５】
2019045006.tif 000077
【０３４７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物６４より表題化合物６５を得た。【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６８−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．２０（ｍ，１．６Ｈ），２．２５−２．６７（ｍ，５．４Ｈ），２．９３（ｓ，１．２Ｈ），２．９７（ｓ，１．８Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５７（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．５３−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ）．【０３４９】
（実施例５４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６６）の合成【０３５０】
【化７６】
2019045006.tif 000078
【０３５１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物６５より表題化合物６６を得た。【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０１−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６２−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．９６−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５６−４．８５（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ）．【０３５３】
（参考例１３）
３−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（６７）の合成【０３５４】
【化７７】
2019045006.tif 000079
【０３５５】
（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（ＷＯ２００５０４４８１７に記載の方法により合成）（８６６ｍ，４．６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（２．０２ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を加えて、１時間加熱還流した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮し、表題化合物６７（７７６ｍｇ，９１％）を無色油状物として得た。【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１１（ｓ，３Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．【０３５７】
（参考例１４）
Ｎ−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（６８）の合成【０３５８】
【化７８】
2019045006.tif 000080
【０３５９】
参考例１２に記載した方法に従い、化合物６７より表題化合物６８を得た。【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．  【０３６１】
（実施例５５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６９）の合成【０３６２】
【化７９】
2019045006.tif 000081
【０３６３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物６８より表題化合物６９を得た。【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１２（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．８１（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ）．【０３６５】
（実施例５６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７０）の合成【０３６６】
【化８０】
2019045006.tif 000082
【０３６７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物６９より表題化合物７０を得た。【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，７Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．９９（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ）．  【０３６９】
（参考例１５）
１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（７１）の合成【０３７０】
【化８１】
2019045006.tif 000083
【０３７１】
参考例１２に記載した方法に従い、２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドより表題化合物７１を得た。【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１，８，８Ｈｚ，１Ｈ）．  【０３７３】
（実施例５７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７２）の合成【０３７４】
【化８２】
2019045006.tif 000084
【０３７５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物７１より表題化合物７２を得た。【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６８−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．９７−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５２（ｓ，１．８Ｈ），３．５６（ｓ，１．２Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，６Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．８６−７．１０（ｍ，３Ｈ）．【０３７７】
（実施例５８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７３）の合成【０３７８】
【化８３】
2019045006.tif 000085
【０３７９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物７２より表題化合物７３を得た。【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．９５−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．９０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−７．０２（ｍ，５Ｈ）．  【０３８１】
（参考例１６）
１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（７４）の合成【０３８２】
【化８４】
2019045006.tif 000086
【０３８３】
参考例１２に記載した方法に従い、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドより表題化合物７４を得た。【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ）．  【０３８５】
（実施例５９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７５）の合成【０３８６】
【化８５】
2019045006.tif 000087
【０３８７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物７４より表題化合物７５を得た。【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６８−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｓ，１．２Ｈ），２．９９（ｓ，１．８Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．５８（ｓ，１．２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．５６−４．７９（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）．【０３８９】
（実施例６０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７６）の合成【０３９０】
【化８６】
2019045006.tif 000088
【０３９１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物７５より表題化合物７６を得た。【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．４３−５．１２（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−７．００（ｍ，５Ｈ）．  【０３９３】
（参考例１７）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（７７）の合成【０３９４】
【化８７】
2019045006.tif 000089
【０３９５】
参考例１２に記載した方法に従い、２，６−ジフルオロベンズアルデヒドより表題化合物７７を得た。【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）．  【０３９７】
（実施例６１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７８）の合成【０３９８】
【化８８】
2019045006.tif 000090
【０３９９】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物７７より表題化合物７８を得た。【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１．２Ｈ），２．９７（ｓ，１．８Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），３．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．５４−４．８８（ｍ，３Ｈ），６．５８−６．９４（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）．【０４０１】
（実施例６２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７９）の合成【０４０２】
【化８９】
2019045006.tif 000091
【０４０３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物７８より表題化合物７９を得た。【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９７（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．９６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ）．【０４０５】
（実施例６３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８０）の合成【０４０６】
【化９０】
2019045006.tif 000092
【０４０７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および１−フェニルシクロプロパン−１−アミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，６８，７１３３に記載の方法により合成）より表題化合物８０を得た。【０４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０９（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０４０９】
（実施例６４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８１）の合成【０４１０】
【化９１】
2019045006.tif 000093
【０４１１】
実施例４４に記載した方法に従い、化合物８０より表題化合物８１を得た。【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３６−１．０３（ｍ，５Ｈ），１．２６−１．６６（ｍ，７Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．８９−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，１．６Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０２−７．３４（ｍ，５Ｈ）．【０４１３】
（実施例６５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８２）の合成【０４１４】
【化９２】
2019045006.tif 000094
【０４１５】
実施例５０に記載した方法に従い、化合物８１より表題化合物８２を得た。【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０３−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３５−１．０１（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．８８−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２２−６．７５（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．３２（ｍ，５Ｈ）．【０４１７】
（実施例６６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８３）の合成【０４１８】
【化９３】
2019045006.tif 000095
【０４１９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物８１より表題化合物８３を得た。【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．１６−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．９８（ｍ，５Ｈ），１．２３−１．８３（ｍ，８Ｈ），２．００−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．９０−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．９８（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．３７（ｍ，５Ｈ）．  【０４２１】
（実施例６７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８４）の合成【０４２２】
【化９４】
2019045006.tif 000096
【０４２３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩（ＷＯ２００１０３６４２１に記載の方法により合成）より表題化合物８４を得た。【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３６−１．１０（ｍ，５Ｈ），１．２０−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．０７−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．９６−７．３０（ｍ，５Ｈ）．【０４２５】
（実施例６８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８５）の合成【０４２６】
【化９５】
2019045006.tif 000097
【０４２７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物８４より表題化合物８５を得た。【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．３２（ｍ，６Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．３２（ｍ，６Ｈ）．  【０４２９】
（参考例１８）
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（８６）の合成【０４３０】
【化９６】
2019045006.tif 000098
【０４３１】
実施例４４に記載した方法に従い、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０１０，１３２，６８２７に記載の方法により合成）より表題化合物８６を得た。【０４３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７，７，７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，７，１０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，５，７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，５Ｈ）．【０４３３】
（参考例１９）
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩（８７）の合成【０４３４】
【化９７】
2019045006.tif 000099
【０４３５】
化合物８６（１８４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に２Ｍ塩化水素−メタノール溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物８７（１３９ｍｇ，定量的）を無色粉末として得た。【０４３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ）．  【０４３７】
（実施例６９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８８）の合成【０４３８】
【化９８】
2019045006.tif 000100
【０４３９】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物８７より表題化合物８８を得た。【０４４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４８−１．０２（ｍ，５Ｈ），１．１１−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．３２（ｍ，５Ｈ）．【０４４１】
（実施例７０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８９）の合成【０４４２】
【化９９】
2019045006.tif 000101
【０４４３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物８８より表題化合物８９を得た。【０４４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．４１（ｍ，３Ｈ），０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．０１−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．８２−３．５６（ｍ，６Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．９７−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．２８（ｍ，６Ｈ）．【０４４５】
（実施例７１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９０）の合成【０４４６】
【化１００】
2019045006.tif 000102
【０４４７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミンより表題化合物９０を得た。【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）．【０４４９】
（実施例７２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９１）の合成【０４５０】
【化１０１】
2019045006.tif 000103
【０４５１】
実施例４４に記載した方法に従い、化合物９０より表題化合物９１を得た。【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，２Ｈ）．【０４５３】
（実施例７３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９２）の合成【０４５４】
【化１０２】
2019045006.tif 000104
【０４５５】
実施例２に記載した方法に従い、化合物９１より表題化合物９２を得た。【０４５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７３−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．４４（ｍ，５Ｈ），４．０４−４．５１（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ）．【０４５７】
（実施例７４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９３）の合成【０４５８】
【化１０３】
2019045006.tif 000105
【０４５９】
実施例１および２に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチルプロプ−２−イン−１−アミンより表題化合物９３を得た。【０４６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０−４．４５（ｍ，１．５Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）．【０４６１】
（実施例７５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９４）の合成【０４６２】
【化１０４】
2019045006.tif 000106
【０４６３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびシクロブチルメタンアミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，５０，２５９７に記載の方法により合成）より表題化合物９４を得た。【０４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．【０４６５】
（実施例７６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９５）の合成【０４６６】
【化１０５】
2019045006.tif 000107
【０４６７】
実施例４４に記載した方法に従い、化合物９４より表題化合物９５を得た。【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６１−２．０９（ｍ，９Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１．５Ｈ），２．９８（ｓ，１．５Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５８−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ）．【０４６９】
（実施例７７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９６）の合成【０４７０】
【化１０６】
2019045006.tif 000108
【０４７１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物９５より表題化合物９６を得た。【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９８（ｍ，７Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．６９（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ）．  【０４７３】
（実施例７８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９７）の合成【０４７４】
【化１０７】
2019045006.tif 000109
【０４７５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン（ＷＯ２０１５１１５６７３に記載の方法により合成）より表題化合物９７を得た。【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，７Ｈ），２．５６−２．７３（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）．【０４７７】
（実施例７９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９８）の合成【０４７８】
【化１０８】
2019045006.tif 000110
【０４７９】
実施例４４に記載した方法に従い、化合物９７より表題化合物９８を得た。【０４８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．７０（ｍ，１０Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８１】
（実施例８０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３，３−ジブロモシクロブチル）メチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９９）の合成【０４８２】
【化１０９】
2019045006.tif 000111
【０４８３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物９８より表題化合物９９を得た。【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１４−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．６７（ｍ，１２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ）．【０４８５】
（実施例８１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１００）の合成【０４８６】
【化１１０】
2019045006.tif 000112
【０４８７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン  より表題化合物１００を得た。【０４８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．６６（ｍ，１１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８９】
（実施例８２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１０１）の合成【０４９０】
【化１１１】
2019045006.tif 000113
【０４９１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１００より表題化合物１０１を得た。【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６７−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．８１−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．９５（ｍ，２Ｈ）．  【０４９３】
（実施例８３）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１０２）の合成【０４９４】
【化１１２】
2019045006.tif 000114
【０４９５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびピロリジンより表題化合物１０２を得た。【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ）．【０４９７】
（実施例８４）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１０３）の合成【０４９８】
【化１１３】
2019045006.tif 000115
【０４９９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１０２より表題化合物１０３を得た。【０５００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６２−２．０３（ｍ，７Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）．【０５０１】
（実施例８５）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（１０４）の合成【０５０２】
【化１１４】
2019045006.tif 000116
【０５０３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびピペリジンより表題化合物１０４を得た。【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６２−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．４２−２．０８（ｍ，１０Ｈ），２．２１−２．６５（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．８０（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５２−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０５】
（実施例８６）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（１０５）の合成【０５０６】
【化１１５】
2019045006.tif 000117
【０５０７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１０４より表題化合物１０５を得た。【０５０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０９】
（実施例８７）
（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−ｙｌ）（モルホリノ）メタノン塩酸塩（１０６）の合成【０５１０】
【化１１６】
2019045006.tif 000118
【０５１１】
実施例１および２に記載した方法に従い、化合物４およびモルホリンより表題化合物１０６のフリー体を得た。得られたフリー体（１６．５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下１Ｍ塩酸−ジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌した。析出した固体をろ過後、凍結乾燥器にて乾燥し、表題化合物１０６（１３．７ｍｇ，７７％）を無色粉末として得た。【０５１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４４−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，６Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５１３】
（参考例２０）
６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１０７）の合成【０５１４】
【化１１７】
2019045006.tif 000119
【０５１５】
参考例１３に記載した方法に従い、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（ＷＯ２０１００５９３９３に記載の方法により合成）より表題化合物１０７を得た。【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．【０５１７】
（参考例２１）
Ｎ−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（１０８）の合成【０５１８】
【化１１８】
2019045006.tif 000120
【０５１９】
参考例１２に記載した方法に従い、化合物１０７より表題化合物１０８を得た。【０５２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．  【０５２１】
（実施例８８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１０９）の合成【０５２２】
【化１１９】
2019045006.tif 000121
【０５２３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１０８より表題化合物１０９を得た。【０５２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．６１（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．６１−４．９３（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，１Ｈ）．【０５２５】
（実施例８９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１０）の合成【０５２６】
【化１２０】
2019045006.tif 000122
【０５２７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１０９より表題化合物１１０を得た。【０５２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６９−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．６３（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．４６（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，０．４Ｈ），４．５５（ｓ，０．６Ｈ），４．７２−５．０９（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，０．４Ｈ），６．９４（ｓ，０．６Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９７（ｍ，１Ｈ）．  【０５２９】
（参考例２２）
２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−３−オール（１１１）の合成【０５３０】
【化１２１】
2019045006.tif 000123
【０５３１】
参考例１２に記載した方法に従い、３−ヒドロキシピコリンアルデヒド（ＷＯ２００２０２２６００に記載の方法により合成）より表題化合物１１１を得た。【０５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５２（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．１０−６．００（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１０（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０１（ｍ，１Ｈ）．【０５３３】
（実施例９０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１２）の合成【０５３４】
【化１２２】
2019045006.tif 000124
【０５３５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１１１より表題化合物１１２を得た。【０５３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０５３７】
（実施例９１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１３）および（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１４）の合成【０５３８】
【化１２３】
2019045006.tif 000125
【０５３９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１１２より表題化合物１１３および１１４をそれぞれ得た。【０５４０】
（化合物１１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．【０５４１】
（化合物１１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．  【０５４２】
（実施例９２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１５）の合成【０５４３】
【化１２４】
2019045006.tif 000126
【０５４４】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および２−（アミノメチル）ピリジン−３−オールより表題化合物１１５を得た。【０５４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ，１Ｈ），０．８５−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．【０５４６】
（実施例９３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１６）の合成【０５４７】
【化１２５】
2019045006.tif 000127
【０５４８】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１１５より表題化合物１１６を得た。【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．７２（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０５５０】
（参考例２３）
１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１７）の合成【０５５１】
【化１２６】
2019045006.tif 000128
【０５５２】
参考例１２に記載した方法に従い、４−メトキシピコリンアルデヒド（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  ２０１５，８８，７８４に記載の方法により合成）より表題化合物１１７を得た。【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）．【０５５４】
（実施例９４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１８）の合成【０５５５】
【化１２７】
2019045006.tif 000129
【０５５６】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１１７より表題化合物１１８を得た。【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．６０（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，６Ｈ），４．４０−５．０５（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ）．【０５５８】
（実施例９５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１９）の合成【０５５９】
【化１２８】
2019045006.tif 000130
【０５６０】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１１８より表題化合物１１９を得た。【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２．１Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，０．９Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８４（ｓ，０．９Ｈ），３．８８（ｓ，２．１Ｈ），４．５２−４．９０（ｍ，３Ｈ），５．２０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．９３（ｍ，４Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ）．  【０５６２】
（参考例２４）
Ｎ−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１２０）の合成【０５６３】
【化１２９】
2019045006.tif 000131
【０５６４】
参考例１２に記載した方法に従い、Ｎ−（６−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（ＷＯ２０１４０６９４３４に記載の方法により合成）より表題化合物１２０を得た。【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．  【０５６６】
（実施例９６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（６−アセトアミドピリジン−２−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１２１）の合成【０５６７】
【化１３０】
2019045006.tif 000132
【０５６８】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１２０より表題化合物１２１を得た。【０５６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．６１（ｍ，８Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５５（ｓ，１．８Ｈ），３．５８（ｓ，１．２Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．５９−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１３（ｍ，２Ｈ）．【０５７０】
（実施例９７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（６−アセトアミドピリジン−２−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１２２）の合成【０５７１】
【化１３１】
2019045006.tif 000133
【０５７２】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１２１より表題化合物１２２を得た。【０５７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．８９−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．５１−４．８７（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ），９．１０（ｂｒ  ｓ，０．８Ｈ）．  【０５７４】
（参考例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１２３）の合成【０５７５】
【化１３２】
2019045006.tif 000134
【０５７６】
参考例１２に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ホルミルピリジン−３−イル）カルバメートより表題化合物１２３を得た。【０５７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．  【０５７８】
（実施例９８）
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１２４）の合成【０５７９】
【化１３３】
2019045006.tif 000135
【０５８０】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１２３より表題化合物１２４を得た。【０５８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６９（ｍ，１０Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０５８２】
（実施例９９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（３−アミノピリジン−２−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１２５）の合成【０５８３】
【化１３４】
2019045006.tif 000136
【０５８４】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１２４より表題化合物１２５を得た。【０５８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．６０−５．０４（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．  【０５８６】
（実施例１００）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（３−アセトアミドピリジン−２−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１２６）の合成【０５８７】
【化１３５】
2019045006.tif 000137
【０５８８】
化合物１２４（２０．７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物（１７．０ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４３．０μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で、アセチルクロリド（２２．０μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２６．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物１２６（１４．９ｍｇ，７９％）を無色油状物として得た。【０５８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７４−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，７Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．９１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．【０５９０】
（実施例１０１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（３−アセトアミドピリジン−２−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１２７）の合成【０５９１】
【化１３６】
2019045006.tif 000138
【０５９２】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１２６より表題化合物１２７を得た。【０５９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．【０５９４】
（参考例２６）
１−（フラン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１２８）の合成【０５９５】
【化１３７】
2019045006.tif 000139
【０５９６】
参考例１２に記載した方法に従い、フラン−３−カルボアルデヒドより表題化合物１２８を得た。【０５９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）．  【０５９８】
（実施例１０２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１２９）の合成【０５９９】
【化１３８】
2019045006.tif 000140
【０６００】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１２８より表題化合物１２９を得た。【０６０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１．２Ｈ），２．９６（ｓ，１．８Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５１（ｓ，１．８Ｈ），３．５８（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．６９（ｍ，３Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）．【０６０２】
（実施例１０３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１３０）の合成【０６０３】
【化１３９】
2019045006.tif 000141
【０６０４】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１２９より表題化合物１３０を得た。【０６０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．８８（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）．  【０６０６】
（実施例１０４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１３１）の合成【０６０７】
【化１４０】
2019045006.tif 000142
【０６０８】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびイソキサゾール−３−イルメタンアミンより表題化合物１３１を得た。【０６０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ，１Ｈ），０．８６−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，１Ｈ）．【０６１０】
（実施例１０５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１３２）の合成【０６１１】
【化１４１】
2019045006.tif 000143
【０６１２】
実施例４４に記載した方法に従い、化合物１３１より表題化合物１３２を得た。【０６１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，０．９Ｈ），３．０１（ｓ，２．１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２．１Ｈ），３．５８（ｓ，０．９Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６７−４．８３（ｍ，３Ｈ），６．４７−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，０．７Ｈ），６．７１（ｓ，０．３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．４０（ｍ，１Ｈ）．【０６１４】
（実施例１０６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１３３）の合成【０６１５】
【化１４２】
2019045006.tif 000144
【０６１６】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１３２より表題化合物１３３を得た。【０６１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８２−４．９２（ｍ，１．４Ｈ），６．４７−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０６１８】
（参考例２７）
Ｎ−メチル−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（１３４）の合成【０６１９】
【化１４３】
2019045006.tif 000145
【０６２０】
参考例１２に記載した方法に従い、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，７１，８８０７に記載の方法により合成）より表題化合物１３４を得た。【０６２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０１（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ）．  【０６２２】
（実施例１０７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１３５）の合成【０６２３】
【化１４４】
2019045006.tif 000146
【０６２４】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１３４より表題化合物１３５を得た。【０６２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０５−０．０５（ｍ，９Ｈ），０．１０−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．０２（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．【０６２６】
（実施例１０８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド二塩酸塩（１３６）の合成【０６２７】
【化１４５】
2019045006.tif 000147
【０６２８】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１３５（２１．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）より表題化合物１３６のフリー体を得た。得られたフリー体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下２Ｍ塩酸−メタノール溶液（１００μＬ）を滴下し３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮残渣を凍結乾燥器にて乾燥し、表題化合物１３６（１１．２ｍｇ，６０％）を無色粉末として得た。【０６２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４５−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４８（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ）．【０６３０】
（実施例１０９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１３７）の合成【０６３１】
【化１４６】
2019045006.tif 000148
【０６３２】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン二塩酸塩より表題化合物１３７を得た。【０６３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．６５（ｍ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【０６３４】
（実施例１１０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド二塩酸塩（１３８）の合成【０６３５】
【化１４７】
2019045006.tif 000149
【０６３６】
実施例１０８に記載した方法に従い、化合物１３７より表題化合物１３８を得た。【０６３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４８−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝７，２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，５Ｈ），，４．４０−４．４８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．  【０６３８】
（実施例１１１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１３９）の合成【０６３９】
【化１４８】
2019045006.tif 000150
【０６４０】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミンより表題化合物１３９を得た。【０６４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｔ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．【０６４２】
（実施例１１２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド二塩酸塩（１４０）の合成【０６４３】
【化１４９】
2019045006.tif 000151
【０６４４】
実施例１０８に記載した方法に従い、化合物１３９より表題化合物１４０を得た。【０６４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４８−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．２２（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，０．３Ｈ），３．８９（ｓ，２．７Ｈ），４．４０（ｓ，０．２Ｈ），４．５１（ｓ，１．８Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，０．２Ｈ），７．２２−７．４５（ｍ，１．８Ｈ）．  【０６４６】
（参考例２８）
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（１４１）および１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１４２）の合成【０６４７】
【化１５０】
2019045006.tif 000152
【０６４８】
１Ｈ−ピラゾール―３−カルボアルデヒド（２００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％オイルディスパージョン）（１００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、撹拌した。１時間後、氷浴下、２−（クロロメトキシ）エチルトリメトキシシラン（４０６μＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物１４１および１４２の混合物（２３５ｍｇ，５０％）を無色油状物として得た。【０６４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０２−０．００（ｍ，９Ｈ），０．８２−０．９２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１．２Ｈ），５．８２（ｓ，０．８Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），９．９５（ｓ，０．４Ｈ），１０．００（ｓ，０．６Ｈ）．【０６５０】
（参考例２９）
Ｎ−メチル−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１４３）およびＮ−メチル−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（１４４）の合成【０６５１】
【化１５１】
2019045006.tif 000153
【０６５２】
参考例１２に記載した方法に従い、化合物１４１および１４２の混合物より、表題化合物１４３および１４４の混合物を得た。【０６５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．１５−０．０５（ｍ，９Ｈ），０．８２−０．９５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１．３３Ｈ），３．８４（ｓ，０．６７Ｈ），５．３７（ｓ，１．３３Ｈ），５．５０（ｓ，０．６７Ｈ），６．２３（ｓ，０．３３Ｈ），６．２７（ｓ，０．６７Ｈ）７．４３（ｓ，０．３３Ｈ），７．４９（ｓ，０．６７Ｈ）．  【０６５４】
（実施例１１３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１４５）および（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１４６）の合成【０６５５】
【化１５２】
2019045006.tif 000154
【０６５６】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１４３と１４４の混合物より、表題化合物１４５および１４６の混合物を得た。【０６５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０５−０．０２（ｍ，９Ｈ），０．１０−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．０２（ｍ，５Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，０．５Ｈ），３．１０（ｓ，０．５Ｈ），３．３０−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．８５（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｓ，０．６７Ｈ），５．３８（ｓ，１．３３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ）．【０６５８】
（実施例１１４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド二塩酸塩（１４７）の合成【０６５９】
【化１５３】
2019045006.tif 000155
【０６６０】
実施例１０８に記載した方法に従い、化合物１４５および１４６の混合物より表題化合物１４７を得た。【０６６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，１．２Ｈ），２．９５（ｓ，１．２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１．８Ｈ），３．１５（ｓ，１．８Ｈ），３．２５−３．４８（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，０．４Ｈ），４．５１（ｓ，０．６Ｈ），６．４８（ｓ，０．４Ｈ），６．６０−６．８２（ｍ，３．６Ｈ），７．７４（ｓ，０．４Ｈ），７．９６（ｓ，０．６Ｈ）．  【０６６２】
（実施例１１５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１４８）の合成【０６６３】
【化１５４】
2019045006.tif 000156
【０６６４】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（ＷＯ２０１２０５４５１０に記載の方法により合成）より表題化合物１４８を得た。【０６６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１．４Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，０．６Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，４．４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１．２Ｈ），３．１３（ｓ，１．８Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５０（ｓ，１．８Ｈ），３．５４（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，０．４Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，１．６Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４５（ｍ，１Ｈ）．【０６６６】
（実施例１１６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−９−ヒドロキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１４９）および（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１５０）の合成【０６６７】
【化１５５】
2019045006.tif 000157
【０６６８】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１４８より表題化合物１４９および１５０をそれぞれ得た。【０６６９】
（化合物１４９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８３−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．７６（ｍ，３．４Ｈ），１．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．２１−２．５５（ｍ，４．４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１．２Ｈ），３．１６（ｓ，１．８Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４６（ｓ，１．８Ｈ），３．５１（ｓ，１．２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ）．【０６７０】
（化合物１５０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２．１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，０．９Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，０．７Ｈ），６．９１（ｓ，０．３Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４８（ｍ，１Ｈ）．【０６７１】
（参考例３０）
Ｎ−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）メタンアミン（１５１）の合成【０６７２】
【化１５６】
2019045006.tif 000158
【０６７３】
参考例１２に記載した方法に従い、ピリダジン−３−カルボアルデヒドより表題化合物１５１を得た。【０６７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ）．  【０６７５】
（実施例１１７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１５２）の合成【０６７６】
【化１５７】
2019045006.tif 000159
【０６７７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１５１より表題化合物１５２を得た。【０６７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．８５−５．３５（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．７６（ｍ，２Ｈ），９．１２−９．２２（ｍ，１Ｈ）．【０６７９】
（実施例１１８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１５３）の合成【０６８０】
【化１５８】
2019045006.tif 000160
【０６８１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１５２より表題化合物１５３を得た。【０６８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７４−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．８Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．８Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．７３（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）．  【０６８３】
（参考例３１）
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（ピラジン−２−イルメチル）カルバメート（１５４）の合成【０６８４】
【化１５９】
2019045006.tif 000161
【０６８５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （ピラジン−２−イルメチル）カルバメート（ＷＯ２０１２１２２４２２に記載の方法により合成）（７９７ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（５５％オイルディスパージョン）（２１８ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル（１．２ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物１５４（６３９ｍｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。【０６８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．５０（ｍ，９Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．６０（ｍ，２Ｈ），８．４９−８．５７（ｍ，３Ｈ）．【０６８７】
（参考例３２）
Ｎ−メチル−１−（ピラジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（１５５）の合成【０６８８】
【化１６０】
2019045006.tif 000162
【０６８９】
化合物１５４（６３９ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、凍結乾燥し、表題化合物１５５（５２５ｍｇ，９４％）を褐色結晶として得た。【０６９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．８４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５−８．７８（ｍ，２Ｈ）．  【０６９１】
（実施例１１９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１５６）の合成【０６９２】
【化１６１】
2019045006.tif 000163
【０６９３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１５５より表題化合物１５６を得た。【０６９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，０．９Ｈ），３．９０（ｓ，２．１Ｈ），４．５１−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．８９（ｍ，３Ｈ），８．５０−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，０．３Ｈ），８．７５（ｓ，０．７Ｈ）．【０６９５】
（実施例１２０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１５７）の合成【０６９６】
【化１６２】
2019045006.tif 000164
【０６９７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１５６より表題化合物１５７を得た。【０６９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．４８（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．４９（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．８Ｈ），４．５１（ｓ，０．２Ｈ），４．６３（ｓ，０．８Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．２Ｈ），５．０９（ｓ，０．２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．８Ｈ），５．６８（ｓ，０．８Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．６５（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．【０６９９】
（実施例１２１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１５８）の合成【０７００】
【化１６３】
2019045006.tif 000165
【０７０１】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびピラジン−２−イルメタンアミンより表題化合物１５８を得た。【０７０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ，１Ｈ），０．８５−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）．【０７０３】
（実施例１２２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１５９）の合成【０７０４】
【化１６４】
2019045006.tif 000166
【０７０５】
実施例４４に記載した方法に従い、化合物１５８より表題化合物１５９を得た。【０７０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０７０７】
（実施例１２３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６０）の合成【０７０８】
【化１６５】
2019045006.tif 000167
【０７０９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１５９より表題化合物１６０を得た。【０７１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）．【０７１１】
（参考例３３）
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（ピリミジン−２−イルメチル）カルバメート（１６１）の合成【０７１２】
【化１６６】
2019045006.tif 000168
【０７１３】
参考例３１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  （ピリミジン−２−イルメチル）カルバメート（ＷＯ２０１３０１３２３８に記載の方法により合成）より表題化合物１６１を得た。【０７１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．５０（ｍ，９Ｈ），２．９９−３．０４（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．７１（ｍ，２Ｈ）．【０７１５】
（参考例３４）
Ｎ−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（１６２）の合成【０７１６】
【化１６７】
2019045006.tif 000169
【０７１７】
参考例３２に記載した方法に従い、化合物１６１より表題化合物１６２を得た。【０７１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），８．８１−８．８５（ｍ，２Ｈ）．  【０７１９】
（実施例１２４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６３）の合成【０７２０】
【化１６８】
2019045006.tif 000170
【０７２１】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４および化合物１６２より表題化合物１６３を得た。【０７２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６２−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．３０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．６２（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１７−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．８８（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），４．６９−４．８７（ｍ，２．５Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５５（ｓ，０．５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８１（ｓ，０．５Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．７３（ｍ，２Ｈ）．【０７２３】
（実施例１２５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６４）の合成【０７２４】
【化１６９】
2019045006.tif 000171
【０７２５】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１６３より表題化合物１６４を得た。【０７２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６４−１．００（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４３（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，０．７Ｈ），４．５１（ｓ，０．３Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，０．７Ｈ），６．９７（ｓ，０．３Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．４Ｈ）．  【０７２７】
（実施例１２６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６５）の合成【０７２８】
【化１７０】
2019045006.tif 000172
【０７２９】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびピリミジン−２−イルメタンアミンより表題化合物１６５を得た。【０７３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．【０７３１】
（実施例１２７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６６）の合成【０７３２】
【化１７１】
2019045006.tif 000173
【０７３３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１６５より表題化合物１６６を得た。【０７３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．８８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．【０７３５】
（実施例１２８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６７）の合成【０７３６】
【化１７２】
2019045006.tif 000174
【０７３７】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（ピリミジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩より表題化合物１６７を得た。【０７３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５２（ｓ，０．９Ｈ），３．５８（ｓ，２．１Ｈ），３．８７（ｓ，０．９Ｈ），３．９１（ｓ，２．１Ｈ），４．５０−４．９３（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６４（ｓ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７５（ｓ，０．７Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．【０７３９】
（実施例１２９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６８）の合成【０７４０】
【化１７３】
2019045006.tif 000175
【０７４１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１６７より表題化合物１６８を得た。【０７４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０１−０．０９（ｍ，０．８Ｈ），０．０９−０．１８（ｍ，１．２Ｈ），０．３８−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６１−１．００（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１．２Ｈ），３．２５（ｓ，１．８Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４２（ｓ，０．４Ｈ），４．４９（ｓ，０．６Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７１−４．９２（ｍ，１．４Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｓ，０．４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９１（ｓ，０．６Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．６Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．４Ｈ），９．１８（ｓ，０．６Ｈ），９．２２（ｓ，０．４Ｈ）．【０７４３】
（実施例１３０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１６９）の合成【０７４４】
【化１７４】
2019045006.tif 000176
【０７４５】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（ピリミジン−５−イル）メタンアミン二塩酸塩より表題化合物１６９を得た。【０７４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４３−４．８９（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，０．４Ｈ），８．７６（ｓ，１．６Ｈ），９．１７（ｓ，０．８Ｈ），９．１８（ｓ，０．２Ｈ）．【０７４７】
（実施例１３１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７０）の合成【０７４８】
【化１７５】
2019045006.tif 000177
【０７４９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１６９より表題化合物１７０を得た。【０７５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．【０７５１】
（実施例１３２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７１）の合成【０７５２】
【化１７６】
2019045006.tif 000178
【０７５３】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびピリミジン−４−イルメタンアミン二塩酸塩より表題化合物１７１を得た。【０７５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝２，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），０．８５−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５，１７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝６，１７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．【０７５５】
（実施例１３３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７２）の合成【０７５６】
【化１７７】
2019045006.tif 000179
実施例２に記載した方法に従い、化合物１７１より表題化合物１７２を得た。【０７５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．【０７５８】
（実施例１３４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７３）の合成【０７５９】
【化１７８】
2019045006.tif 000180
【０７６０】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびピリミジン−５−イルメタンアミン二塩酸塩より表題化合物１７３を得た。【０７６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．【０７６２】
（実施例１３５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７４）の合成【０７６３】
【化１７９】
2019045006.tif 000181
【０７６４】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１７３より表題化合物１７４を得た。【０７６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６，５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．【０７６６】
（実施例１３６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７５）の合成【０７６７】
【化１８０】
2019045006.tif 000182
【０７６８】
化合物１１２（１２．９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６５．９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３０．０μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、表題化合物１７５（１１．７ｍｇ，８９％）を無色結晶として得た。【０７６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６４−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２８−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．６１（ｍ，５Ｈ），３．００−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．８９（ｍ，１０Ｈ），４．５６−５．００（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．７５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，０．６Ｈ）．【０７７０】
（実施例１３７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７６）の合成【０７７１】
【化１８１】
2019045006.tif 000183
【０７７２】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１７５より表題化合物１７６を得た。【０７７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２．４Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，０．６Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，０．８Ｈ），６．９１（ｓ，０．２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．【０７７４】
（実施例１３８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７７）の合成【０７７５】
【化１８２】
2019045006.tif 000184
【０７７６】
実施例１に記載した方法に従い、化合物４およびＮ−メチル−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１５，２５，２０３７に記載の方法により合成）より表題化合物１７７を得た。【０７７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５０（ｓ，２．１Ｈ），３．５６（ｓ，０．９Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．９０−５．０３（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ）．【０７７８】
（実施例１３９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１７８）の合成【０７７９】
【化１８３】
2019045006.tif 000185
【０７８０】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１７７より表題化合物１７８を得た。【０７８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．４２（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．７２−６．１０（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）．  【０７８２】
（実施例１４０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミドの合成【０７８３】
（１）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１７９）の合成【０７８４】
【化１８４】
2019045006.tif 000186
【０７８５】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２より表題化合物１７９を得た。【０７８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４，２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０７８７】
（２）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−９−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８０）の合成【０７８８】
【化１８５】
2019045006.tif 000187
【０７８９】
化合物１７９（２３６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１３０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５−５６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物１８０（２７２ｍｇ，８３％）を無色アモルファスとして得た。【０７９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４，２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ）．【０７９１】
（３）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８１）の合成【０７９２】
【化１８６】
2019045006.tif 000188
【０７９３】
化合物１８０（２７２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−活性炭素（３４０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、１００°Ｃで２３時間攪拌した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残渣に３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１６−３７％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物１８１（９７．０ｍｇ，５２％）を淡黄色油状物として得た。【０７９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４，２０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．【０７９５】
（４）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８２）の合成【０７９６】
【化１８７】
2019045006.tif 000189
【０７９７】
実施例４４に記載した方法に従い、化合物１８１より表題化合物１８２を得た。【０７９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４，２０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．【０７９９】
（５）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（１８３）の合成【０８００】
【化１８８】
2019045006.tif 000190
【０８０１】
参考例３に記載した方法に従い、化合物１８２より表題化合物１８３を得た。【０８０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ，１Ｈ），０．８２−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ
），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．【０８０３】
（６）２，４，６−トリクロロフェニル  （４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキシレート（１８４）の合成【０８０４】
【化１８９】
2019045006.tif 000191
【０８０５】
参考例４に記載した方法に従い、化合物１８３より表題化合物１８４を得た。【０８０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１３−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ，１Ｈ），０．８７−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．【０８０７】
（７）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１８５）の合成【０８０８】
【化１９０】
2019045006.tif 000192
【０８０９】
実施例１に記載した方法に従い、化合物１８４およびＮ−メチル−１−フェニルメタンアミンより表題化合物１８５を得た。【０８１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６２−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６１−２．００（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，１．２Ｈ），２．９６（ｓ，１．８Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５０（ｓ，１．８Ｈ），３．５６（ｓ，１．２Ｈ），４．５３−４．７７（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．７１（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０８１１】
（実施例１４１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１８６）の合成【０８１２】
【化１９１】
2019045006.tif 000193
【０８１３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１８５より表題化合物１８６を得た。【０８１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０−１．００（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．９７−３．４８（ｍ，５Ｈ），４．４０−４．７９（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０８１５】
（実施例１４２）
２，２，２−トリクロロエチル  （４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−７，９−ジメトキシ−１，２，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（１８７）の合成【０８１６】
【化１９２】
2019045006.tif 000194
【０８１７】
化合物５９（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸トリクロロエチル（６８０μＬ，２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）混合液を、マイクロウェーブ装置を用い１８０℃で３０分撹拌した。反応混合物をセライトろ過後減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物１８７（１０１ｍｇ，７５％）を無色アモルファスとして得た。【０８１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６９−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１．８Ｈ），２．９０（ｓ，１．２Ｈ），２．９２−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｓ，１．８Ｈ），３．６０（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．２Ｈ），３．９１（ｓ，１．８Ｈ），４．００−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．９３（ｍ，５Ｈ），６．３８−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０８１９】
（実施例１４３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１８８）の合成【０８２０】
【化１９３】
2019045006.tif 000195
【０８２１】
化合物１８７（２４．６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、氷冷下で２８％アンモニア水溶液を加えてしばらく撹拌した。混合液をクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（１７３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９１：９）で精製し、表題化合物１８８（１３．１ｍｇ，７６％）を無色固体として得た。【０８２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．７５−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１．８Ｈ），３．１１（ｓ，１．２Ｈ），３．３０−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，５Ｈ）．【０８２３】
（実施例１４４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１８９）の合成【０８２４】
【化１９４】
2019045006.tif 000196
【０８２５】
化合物１８７（７５．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（７６．２ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物１８９（３１．１ｍｇ，５６％）を無色油状物質として得た。【０８２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７０−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１．２Ｈ），２．９４−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１．８Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９１（ｓ，１．８Ｈ），４．４２−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０８２７】
（実施例１４５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロパンカルボニル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１９０）の合成【０８２８】
【化１９５】
2019045006.tif 000197
【０８２９】
化合物１８９（１９．３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボン酸（２０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物１９０（１０．５ｍｇ，４８％）を無色油状物として得た。【０８３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７１−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．９７−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．７２−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．８１−３．４５（ｍ，７Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．３１−５．２８（ｍ，４Ｈ），６．２９−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ）．【０８３１】
（実施例１４６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロパンカルボニル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１９１）の合成【０８３２】
【化１９６】
2019045006.tif 000198
【０８３３】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１９０より表題化合物１９１を得た。【０８３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７２−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．７９−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．９８−５．２７（ｍ，６Ｈ），６．１４−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，５Ｈ）．  【０８３５】
（実施例１４７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ，３−ジメチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１９２）の合成【０８３６】
【化１９７】
2019045006.tif 000199
【０８３７】
化合物１８９（１７．１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３．４μＬ，０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を室温で２１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（０．１７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、氷冷下で２８％アンモニア水溶液を加えてしばらく撹拌した。混合液をクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物１９２（９．８ｍｇ，５９％）を無色固体として得た。【０８３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６８−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８８−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，１．２Ｈ），２．９８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１．８Ｈ），４．５０−４．９６（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，５Ｈ）．【０８３９】
（実施例１４８）
２，２，２−トリクロロエチル  （４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（１９３）の合成【０８４０】
【化１９８】
2019045006.tif 000200
【０８４１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物１８７より表題化合物１９３を得た。【０８４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７０−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．８５−３．２６（ｍ，６Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５３−５．０９（ｍ，７Ｈ），５．８７−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０８４３】
（実施例１４９）
２，２，２−トリクロロエチル  （４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−ヒドロキシ−１，２，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（１９４）の合成【０８４４】
【化１９９】
2019045006.tif 000201
【０８４５】
化合物１９３（２９９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２３６μＬ，０．９２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１２６ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９−４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物１９４（２９３ｍｇ，７４％）を無色アモルファスとして得た。【０８４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５５−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．８７−１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．８１−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１−５．０３（ｍ，５Ｈ），６．３２−６．５２（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，４Ｈ）．【０８４７】
（実施例１５０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１９５）の合成【０８４８】
【化２００】
2019045006.tif 000202
【０８４９】
実施例１４４に記載した方法に従い、化合物１９４より表題化合物１９５を得た。【０８５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５３−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．６３−３．８７（ｍ，９Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７８（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，４Ｈ）．【０８５１】
（実施例１５１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−３−イソブチル−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１９６）の合成【０８５２】
【化２０１】
2019045006.tif 000203
【０８５３】
化合物１９５（１５．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１４．２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１２．１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を２７．５時間加熱還流した。反応混合物に１−ブロモ−２−メチルプロパン（３０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物１９６（５．５ｍｇ，５０％）を無色アモルファスとして得た。【０８５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６４−０．９７（ｍ，８Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．９０−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．８５（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０８５５】
（実施例１５２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−３−イソペンチル−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１９７）の合成【０８５６】
【化２０２】
2019045006.tif 000204
【０８５７】
化合物１８９（１０．０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メチルブタン（１６．０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１１．７ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流した。反応混合物に１−ブロモ−３−メチルブタン（１６．０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、氷冷下で２８％アンモニア水溶液を加えてしばらく撹拌した。混合液をクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物１９７（１０．２ｍｇ，９４％）を無色固体として得た。【０８５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６５−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９９（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｓ，１．８Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１．２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）．【０８５９】
（実施例１５３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロブチルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１９８）の合成【０８６０】
【化２０３】
2019045006.tif 000205
【０８６１】
化合物１８９（１５．５ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロブタン（２９．３μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３９．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１８．１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を２１時間加熱還流した。反応混合物に（ブロモメチル）シクロブタン（５０．０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、さらに８時間加熱還流した。反応混合物にヨウ化ナトリウム（５０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（５０．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（０．１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、氷冷下で２８％アンモニア水溶液を加えてしばらく撹拌した。混合液をクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物１９８（１２．６ｍｇ，７５％）を無色固体として得た。【０８６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６２−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５０−２．１２（ｍ，９Ｈ），２．２２−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．９１−３．１８（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．８０−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０８６３】
（参考例３５）
シクロプロピルメチル−ｄ２  メタンスルホネート（１９９）の合成【０８６４】
【化２０４】
2019045006.tif 000206
【０８６５】
シクロプロピルメタン−ｄ２−オール（１００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４５μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル（１３６μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、表題化合物１９９（２３４ｍｇ，定量的）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３８−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．７３（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．【０８６６】
（実施例１５４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル−ｄ２）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２００）の合成【０８６７】
【化２０５】
2019045006.tif 000207
【０８６８】
化合物１８９（２８．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、化合物１９９（５４．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、２Ｍ塩酸を加えヘキサン／酢酸エチル（１／１）溶液で抽出した。有機層を２Ｍ塩酸で２回洗浄した。水層を炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホルムで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、表題化合物２００（５．９ｍｇ，１９％）を無色油状物質として得た。【０８６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６８−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，０．４Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１．６Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１．２Ｈ），２．９４（ｓ，１．８Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．６０（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．５０−４．８３（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０８７０】
（実施例１５５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル−ｄ２）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０１）の合成【０８７１】
【化２０６】
2019045006.tif 000208
【０８７２】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２００より表題化合物２０１を得た。【０８７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６４−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．９０（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，５Ｈ）．【０８７４】
（実施例１５６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０２）の合成【０８７５】
【化２０７】
2019045006.tif 000209
【０８７６】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１８９および２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネートより表題化合物２０２を得た。【０８７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６４−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．８６−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６４−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．５３−３．２２（ｍ，１０Ｈ），３．５４（ｓ，１．５Ｈ），３．５９（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），４．４９−４．８８（ｍ，３Ｈ），６．５９−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０８７８】
（実施例１５７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０３）の合成【０８７９】
【化２０８】
2019045006.tif 000210
【０８８０】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２０２より表題化合物２０３を得た。【０８８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６４−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．８８−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．５３−３．２１（ｍ，１０Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．９０（ｍ，３Ｈ），５．９８−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０８８２】
（実施例１５８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０４）の合成【０８８３】
【化２０９】
2019045006.tif 000211
【０８８４】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１８９および３，３，３−トリフルオロプロピル  ４−ニトロベンゼンスルホネート（ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１６，１１，２２１６に記載の方法により合成）より表題化合物２０４を得た。【０８８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６７−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．７９（ｍ，７Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，１．５Ｈ），３．５９（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），４．５１−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．５８−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０８８６】
（実施例１５９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０５）の合成【０８８７】
【化２１０】
2019045006.tif 000212
【０８８８】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２０４より表題化合物２０５を得た。【０８８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６６−１．００（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８２（ｍ，５Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８７（ｍ，３Ｈ），５．５１−５．８７（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０８９０】
（参考例３６）
（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２０６）の合成【０８９１】
【化２１１】
2019045006.tif 000213
【０８９２】
（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチル  ベンゾエート（ＷＯ２０１７０５０８０７に記載の方法により合成）（３８１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物（５９４ｍｇ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（２３．８ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（３５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で８０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４−２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２０６（２２８ｍｇ，４９％）を無色結晶として得た。【０８９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６６−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【０８９４】
（実施例１６０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０７）の合成【０８９５】
【化２１２】
2019045006.tif 000214
【０８９６】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１９５および化合物２０６より表題化合物２０７を得た。【０８９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３５−０．６５（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．２６（ｍ，１０Ｈ），１．５３−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．５５−３．１６（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．５６−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，０．６Ｈ），６．７５（ｓ，０．４Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７−７．７９（ｍ，４Ｈ）．【０８９８】
（実施例１６１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２０８）の合成【０８９９】
【化２１３】
2019045006.tif 000215
【０９００】
化合物２０７（１８．１ｍｇ，０．０２３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（６９μＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製し、表題化合物２０８（１１．２ｍｇ，８９％）を無色油状物として得た。【０９０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３３−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２５（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．８８（ｍ，３Ｈ），５．５５−６．０８（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，５Ｈ）．【０９０２】
（参考例３７）
（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル  メタンスルホネート（２０９）の合成【０９０３】
【化２１４】
2019045006.tif 000216
【０９０４】
参考例３５に記載した方法に従い、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノールより表題化合物２０９を得た。【０９０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）．【０９０６】
（実施例１６２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１０）の合成【０９０７】
【化２１５】
2019045006.tif 000217
【０９０８】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１８９および２０９より表題化合物２１０を得た。【０９０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５５−０．７９（ｍ，３Ｈ），０．８２−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１．５Ｈ），２．９３（ｓ，１．５Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５４（ｓ，１．５Ｈ），３．５８（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），３．９１（ｓ，１．５Ｈ），４．５０−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４（ｓ，０．５Ｈ），６．６４（ｓ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０９１０】
（実施例１６３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１１）の合成【０９１１】
【化２１６】
2019045006.tif 000218
【０９１２】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２１０より表題化合物２１１を得た。【０９１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４４−０．７６（ｍ，３Ｈ），０．８０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１．８Ｈ），３．０９（ｓ，１．２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．９１（ｍ，２．６Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，０．６Ｈ），６．９１（ｓ，０．４Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，５Ｈ）．【０９１４】
（参考例３８）
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル  ４−ニトロベンゼンスルホネート（２１２）の合成【０９１５】
【化２１７】
2019045006.tif 000219
【０９１６】
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（２００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４５１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１５．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４−３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２１２（１０７ｍｇ，２０％）を無色結晶として得た。【０９１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）．【０９１８】
（実施例１６４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１３、ジアステレオマーＡ）および（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１４、ジアステレオマーＢ）の合成【０９１９】
【化２１８】
2019045006.tif 000220
【０９２０】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１９５および化合物２１２より表題化合物２１３および２１４をそれぞれ得た。【０９２１】
ジアステレオマーＡ（２１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５４−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．７６−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．７９（ｍ，１５Ｈ），２．２１−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９−４．８２（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，４Ｈ）．【０９２２】
ジアステレオマーＢ（２１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５５−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．７９−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．８０（ｍ，１５Ｈ），２．２１−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．８９−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．７４（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，０．６Ｈ），６．６９（ｓ，０．４Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，４Ｈ）．【０９２３】
（実施例１６５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１５）の合成【０９２４】
【化２１９】
2019045006.tif 000221
【０９２５】
実施例１６１に記載した方法に従い、化合物２１３より表題化合物２１５を得た。【０９２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８３−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．９９−３．２０（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．００−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ）．【０９２７】
（実施例１６６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１６）の合成【０９２８】
【化２２０】
2019045006.tif 000222
【０９２９】
実施例１６１に記載した方法に従い、化合物２１４より表題化合物２１６を得た。【０９３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．８６−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．８７（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．９４−３．２４（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．０９−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）．【０９３１】
（参考例３９）
（１−シアノシクロプロピル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２１７）の合成【０９３２】
【化２２１】
2019045006.tif 000223
【０９３３】
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１３２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（１３．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（３９０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２７−４８％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２１７（３１６ｍｇ，９３％）を淡黄色油状物として得た。【０９３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【０９３５】
（実施例１６７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１８）の合成【０９３６】
【化２２２】
2019045006.tif 000224
【０９３７】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１８９および化合物２１７より表題化合物２１８を得た。【０９３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６８−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５５（ｓ，１．８Ｈ），３．６０（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．５３−４．８７（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０９３９】
（実施例１６８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２１９）の合成【０９４０】
【化２２３】
2019045006.tif 000225
【０９４１】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２１８より表題化合物２１９を得た。【０９４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６９−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．９３−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．６２−５．１９（ｍ，３Ｈ），５．９９−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，０．５Ｈ），７．２０（ｓ，０．５Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０９４３】
（実施例１６９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２２０）の合成【０９４４】
【化２２４】
2019045006.tif 000226
【０９４５】
化合物１８９（１５．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびアクリルアミド（２２．６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、封管中１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を放冷後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物２２０（１７．４ｍｇ，定量的）を無色油状物質として得た。【０９４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７２−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１．５Ｈ），２．９４（ｓ，１．５Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，１．５Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５５（ｓ，１．５Ｈ），３．５９（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），３．９０（ｓ，１．５Ｈ），４．４６（ｓ，０．５Ｈ），４．５０（ｓ，０．５Ｈ），４．５４−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，０．５Ｈ），６．４７（ｓ，０．５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０９４７】
（実施例１７０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２２１）の合成【０９４８】
【化２２５】
2019045006.tif 000227
【０９４９】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２２０より表題化合物２２１を得た。【０９５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７０−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６２−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１．５Ｈ），３．０３（ｓ，１．５Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．９３（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．５３−６．６２（ｍ，１．５Ｈ），６．６７（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４７（ｍ，５Ｈ）．【０９５１】
（実施例１７１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２２２）の合成【０９５２】
【化２２６】
2019045006.tif 000228
【０９５３】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１９５および化合物２１７より表題化合物２２２を得た。【０９５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５６−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．８３−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．３６−４．４５（ｍ，１．５Ｈ），４．６２−４．８５（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，０．５Ｈ），７．１１（ｓ，０．５Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，４Ｈ）．【０９５５】
（実施例１７２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（（１−カルバモイルシクロプロピル）メチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２２３）の合成【０９５６】
【化２２７】
2019045006.tif 000229
【０９５７】
化合物２２２（９．５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）をエタノール（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６．３ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、アセトアルドキシム（１５．０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、９５°Ｃで５時間攪拌した。放冷後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製し、表題化合物２２３（７．２ｍｇ，７７％）を無色油状物として得た。【０９５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４６−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．８６（ｍ，２．６Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），６．２６−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４９（ｍ，１１Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，４Ｈ），８．３３（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），８．８３（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）．【０９５９】
（実施例１７３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（（１−カルバモイルシクロプロピル）メチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２２４）の合成【０９６０】
【化２２８】
2019045006.tif 000230
【０９６１】
実施例１６１に記載した方法に従い、化合物２２３より表題化合物２２４を得た。【０９６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７７−１．００（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．４９−５．４８（ｍ，５Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，５Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）．  【０９６３】
（参考例４０）
１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボアルデヒド（２２５）の合成【０９６４】
【化２２９】
2019045006.tif 000231
【０９６５】
（１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（ＷＯ２０１６０５５４９６に記載の方法により合成）（５６６ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（５１０ｍｇ，６．０７ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１．５５ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８−２９％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２２５（４８８ｍｇ，８７％）を無色油状物として得た。【０９６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０９−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６７（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．【０９６７】
（参考例４１）
１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２２６）の合成【０９６８】
【化２３０】
2019045006.tif 000232
【０９６９】
化合物２２５（４８８ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム（６３２ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（２．２５ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（４８１ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３６−５７％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２２６（４５４ｍｇ，８６％）を無色油状物として得た。【０９７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６８（ｍ，１Ｈ）．【０９７１】
（参考例４２）
メチル  １−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２２７）の合成【０９７２】
【化２３１】
2019045006.tif 000233
【０９７３】
実施例１３６に記載した方法に従い、化合物２２６より表題化合物２２７を得た。【０９７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６６（ｍ，１Ｈ）．【０９７５】
（参考例４３）
メチル  １−（ヨードメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２２８）の合成【０９７６】
【化２３２】
2019045006.tif 000234
【０９７７】
化合物２２７（２１７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３４６ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリフェニルホスフィン（３９６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（５６６ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）および上記で得られた粗生成物（３６９ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を順次加え、０°Ｃで１．５時間、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−２２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２２８（１９７ｍｇ，８１％）を無色油状物として得た。【０９７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９７−１．００（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．【０９７９】
（実施例１７４）
メチル  １−（（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−ヒドロキシ−１，２，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２２９）の合成【０９８０】
【化２３３】
2019045006.tif 000235
【０９８１】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１９５および化合物２２８より表題化合物２２９を得た。【０９８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５４−０．９０（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．２９（ｍ，１２Ｈ），１．４８−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．１４（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，１．５Ｈ），３．６３（ｓ，１．５Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，４Ｈ）．【０９８３】
（実施例１７５）
メチル  １−（（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２３０）の合成【０９８４】
【化２３４】
2019045006.tif 000236
【０９８５】
実施例１６１に記載した方法に従い、化合物２２９より表題化合物２３０を得た。【０９８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６０−０．９８（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．７５（ｍ，５Ｈ），２．３４−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．２２（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｓ，１．５Ｈ），３．６４（ｓ，１．５Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．８３（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０９８７】
（実施例１７６）
１−（（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，７，７ａ−テトラヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２３１）の合成【０９８８】
【化２３５】
2019045006.tif 000237
【０９８９】
化合物２３０（１１．６ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１７．４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、６０°Ｃで８０分間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／イソプロパノール（４／１）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４、３回）で精製し、表題化合物２３１（８．７ｍｇ，７７％）を無色結晶として得た。【０９９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６４−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．３０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．１３（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５１−４．８６（ｍ，３Ｈ），５．０２−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，５Ｈ）．  【０９９１】
（実施例１７７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（（１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２３２）の合成【０９９２】
【化２３６】
2019045006.tif 000238
【０９９３】
実施例１５４に記載した方法に従い、化合物１９５および２−（（１−（ヨードメチル）シクロプロピル）メトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＷＯ２０１６０５５４９６に記載の方法により合成）より表題化合物２３２を得た。【０９９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２６−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６２（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．５７−１．８１（ｍ，９Ｈ），２．２１−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．９１−４．０６（ｍ，１０Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．７８（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，１１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，４Ｈ）．【０９９５】
（実施例１７８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−９−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−ヒドロキシ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２３３）の合成【０９９６】
【化２３７】
2019045006.tif 000239
【０９９７】
化合物２３２（１４．９ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、５０°Ｃで１．５時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−７％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物２３３（１１．２ｍｇ，８３％）を無色油状物として得た。【０９９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２５−０．４４（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．８９−３．２８（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７（ｓ，０．５Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｓ，０．５Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．８７（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，４Ｈ）．【０９９９】
（実施例１７９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２３４）の合成【１０００】
【化２３８】
2019045006.tif 000240
【１００１】
実施例１６１に記載した方法に従い、化合物２３３より表題化合物２３４を得た。【１００２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２９−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８６−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．１８（ｍ，７Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８−５．６０（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，０．５Ｈ），６．８５（ｓ，０．５Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ）．  【１００３】
（実施例１８０）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミドの合成【１００４】
（１）２，２，２−トリクロロエチル  （４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−７，９−ジメトキシ−６−オキソ−１，２，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（２３５）の合成【１００５】
【化２３９】
2019045006.tif 000241
【１００６】
実施例１４２に記載した方法に従い、化合物２より表題化合物２３５を得た。【１００７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１．５Ｈ），３．５１（ｓ，１．５Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝７，１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【１００８】
（２）２，２，２−トリクロロエチル  （４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）−７’，９’−ジメトキシ−１’，２’，７’，７ａ’−テトラヒドロ−５’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，６’−［４ａ，７］エタノ［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−カルボキシレート（２３６）の合成【１００９】
【化２４０】
2019045006.tif 000242
【１０１０】
化合物２３５（９１５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６８．４ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（５８３．４μＬ，１０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い１２時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２３６（７０８ｍｇ，７１％）を無色アモルファスとして得た。【１０１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７２−０．８３（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１．２Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８５−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【１０１２】
（３）（４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）−７’，９’−ジメトキシ−１’，２’，３’，４’，７’，７ａ’−ヘキサヒドロ−５’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，６’−［４ａ，７］エタノ［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン］（２３７）の合成【１０１３】
【化２４１】
2019045006.tif 000243
【１０１４】
実施例１４４記載した方法に従い、化合物２３６より表題化合物２３７を得た。【１０１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７５−０．８３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１４，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【１０１６】
（４）（（４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）−７’，９’−ジメトキシ−１’，２’，７’，７ａ’−テトラヒドロ−５’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，６’−［４ａ，７］エタノ［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン（２３８）の合成【１０１７】
【化２４２】
2019045006.tif 000244
【１０１８】
化合物２３７（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（９５．３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４７．５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３１６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４８ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／クロロホルムおよび８６−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２３８（４０１ｍｇ，定量的）を無色アモルファスとして得た。【１０１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７４−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【１０２０】
（５）（（４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）−７’，９’−ジメトキシ−１’，２’，７’，７ａ’−テトラヒドロ−５’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，６’−［４ａ，７］エタノ［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−イル）（１−メトキシシクロプロピル）メタノン（２３９）の合成【１０２１】
【化２４３】
2019045006.tif 000245
【１０２２】
化合物２３８（４１４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％オイルディスパージョン）（１９２ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２７５μＬ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５７−７７％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物２３９（３７９ｍｇ，９１％）を無色アモルファスとして得た。【１０２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７４−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８７−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１．５Ｈ），３．３５（ｓ，１．５Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，０．５Ｈ），４．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【１０２４】
（６）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−７，９−ジメトキシ−３−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２４０）の合成【１０２５】
【化２４４】
2019045006.tif 000246
【１０２６】
化合物２３９（３７０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、０．９Ｍボラン−テトラヒドロ錯体−テトラヒドロフラン溶液（８．７ｍＬ，７．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下にて濃縮後２Ｍ塩酸（７ｍＬ）を加え、１３時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とした。混合物をクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物２４０（２８０ｍｇ，８９％）を無色固体として得た。【１０２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４３−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４，２０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【１０２８】
（７）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−７，９−ジメトキシ−３−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（２４１）の合成【１０２９】
【化２４５】
2019045006.tif 000247
【１０３０】
参考例３に記載した方法に従い、化合物２４０より表題化合物２４１を得た。【１０３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３９−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【１０３２】
（８）２，４，６−トリクロロフェニル  （４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−７，９−ジメトキシ−３−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキシレート（２４２）の合成【１０３３】
【化２４６】
2019045006.tif 000248
【１０３４】
参考例４に記載した方法に従い、化合物２４１より表題化合物２４２を得た。【１０３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．９６−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．【１０３６】
（９）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−７，９−ジヒドロキシ−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２４３）の合成【１０３７】
【化２４７】
2019045006.tif 000249
【１０３８】
実施例１および２に記載した方法に従い、化合物２４２より表題化合物２４３を得た。【１０３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３４−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６９−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１．５Ｈ），３．０６（ｓ，１．５Ｈ），３．０８−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．８８（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，５Ｈ）．【１０４０】
（実施例１８１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−７，９−ジメトキシ−３−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２４４）の合成【１０４１】
【化２４８】
2019045006.tif 000250
【１０４２】
実施例１に記載した方法に従い、化合物２４２および化合物１１１より表題化合物２４４を得た。【１０４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４４−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３、１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【１０４４】
（実施例１８２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−７，９−ジヒドロキシ−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２４５）の合成【１０４５】
【化２４９】
2019045006.tif 000251
【１０４６】
実施例２に記載した方法に従い、化合物２４４より表題化合物２４５を得た。【１０４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３４−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．【１０４８】
（実施例１８３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−７，９−ジヒドロキシ−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（２４６）の合成【１０４９】
【化２５０】
2019045006.tif 000252
【１０５０】
実施例１および２に記載した方法に従い、化合物２４２および化合物１０８より表題化合物２４６を得た。【１０５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３２−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．６９−１．０５（ｍ，５Ｈ），１．１２−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９２（ｍ，１．６Ｈ），２．９８−３．１４（ｍ，０．４Ｈ），３．０８（ｓ，１．８Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．２４（ｓ，１．２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，１．４Ｈ），６．８６（ｓ，０．６Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ）．【１０５２】
（実施例１８４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−６−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン  ３−オキシド（２４７）の合成【１０５３】
【化２５１】
2019045006.tif 000253
【１０５４】
化合物６０（１９．７ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６．８ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にジメチルスルフィド（２．９μＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）および水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９１：９）で精製し、表題化合物２４７（１７．５ｍｇ，８６％）を無色固体として得た。【１０５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３３−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８９（ｍ，３Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，０．４Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，０．６Ｈ），２．８１（ｓ，１．２Ｈ），２．８２−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１．８Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６４（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，０．４Ｈ），４．４４（ｓ，０．６Ｈ），４．４５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．６Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４７−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，０．６Ｈ），７．８４（ｓ，０．４Ｈ）．【１０５６】
（試験例１）    
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰ  ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、ヒトオピオイドκ受容体発現ＣＨＯ細胞（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２）と被験化合物を１０μＭ  フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），０．１％  ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物の評価は、κオピオイド受容体機能試験は１０−１４〜１０−７Ｍの濃度範囲で実施した。【１０５７】
【表１】
2019045006.tif 000254
表１に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドκ受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すことが確認された。【１０５８】
（試験例２）
代謝安定性試験
（試験方法）
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間  （０〜６０分）  反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間０時間における未変化体残存率を１００％とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してｌｏｇ−ｌｉｎｅａｒプロットし、回帰直線（ｙ＝１００ｅ−ｋｔ、ｋ＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスＣＬｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）を算出した。
また、比較化合物として段落番号［０００７］記載の化合物（Ｃ）を用い比較を行った。比較化合物（Ｃ）は非特許文献１等に記載の方法により合成した。
ＣＬｉｎｔ＊＝ｋ（−ｍｉｎ）×４５（ｍｇ  ＭＳ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｇ  ｌｉｖｅｒ）×２１（ｇ  ｌｉｖｅｒ／ｋｇ）／ＭＳ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ｍｇ  ＭＳ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）
＊：Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｓ．；Ｓｋａｐｔａｓｏｎ  Ｊ．；  Ｒｏｍｅｒｏ  Ｄ，  Ｖｅｋｉｃｈ  Ｓ．；Ｊｏｎｅｓ  ＨＭ．；Ｔａｎ  Ｗ．；Ｗｉｌｎｅｒ  ＫＤ．；Ｋｏｕｄｒｉａｋｏｖａ  Ｔ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２０１１  Ｍａｒ；３９（３）：３８３−９３．
（試験結果）
試験結果を表２に示す。【１０５９】
【表２】
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以上の結果より、本発明化合物は比較化合物に対し優れた代謝安定性を示した。以上のことより、本発明化合物の優れたオピオイドκアゴニスト活性及び代謝安定性が確認された。
【国際調査報告】
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