(57)【要約】  本発明は、生理活性物質、水、ゲル化剤、剥離防止剤、およびＨＬＢ値が１８〜２０である界面活性剤を含有し、前記ゲル化剤が、非イオン性水溶性高分子であり、前記剥離防止剤が、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１種以上の化合物である、乳化ゲル組成物を提供する。
2019167727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質、水、ゲル化剤、剥離防止剤、およびＨＬＢ値が１８〜２０である界面活性剤を含有し、
前記ゲル化剤が、非イオン性水溶性高分子であり、
前記剥離防止剤が、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１種以上の化合物である、乳化ゲル組成物。
【請求項２】
前記生理活性物質が、ジクロフェナクまたはその薬理的に許容される塩を含む、請求項１に記載の乳化ゲル組成物。
【請求項３】
前記非イオン性水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよび疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種以上の化合物を含む、請求項１または２に記載の乳化ゲル組成物。
【請求項４】
前記剥離防止剤が、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の乳化ゲル組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の乳化ゲル組成物。
【請求項６】
１〜３個の炭素原子を有する脂肪族アルコールを更に含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の乳化ゲル組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳化ゲル組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮製剤の剤形としては、貼付剤、パップ剤、テープ剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤、エアゾール剤等が知られている。なかでも、ローション剤等の流動性の高い組成物を皮膚に塗布すると、塗布された組成物が垂れる場合がある。一方、ゲル剤は、その組成物中にゲル化剤を含有しており、組成物の粘性が増加するため、一般的に、皮膚に塗布した後であっても組成物が垂れにくい。特許文献１〜５では、ジクロフェナクまたはその塩等の生理活性物質を含有するゲル剤が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平２−４９７２２号公報
【特許文献２】特開平１０−１８２４５０号公報
【特許文献３】特開昭６４−５６６２２号公報
【特許文献４】特開２００６−３２８０１５号公報
【特許文献５】国際公開第９２／０７５６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ゲル化剤としてカルボキシビニルポリマー等のイオン性水溶性高分子を含有するゲル剤では、生理活性物質等のイオン性成分との相互作用により、イオン性水溶性高分子等の固形分が凝集する場合がある。【０００５】
また、本発明者らは、ゲル化剤として非イオン性水溶性高分子を含有するゲル剤において、ゲル剤を皮膚に塗擦する際に、ヨレが生じやすいことを見出した。「ヨレ」とは、一般的に、組成物を皮膚へ塗擦する時に、組成物中に含有される固形分が乾燥する等して、垢状（糊状）の塊を生じることを意味する。また、本発明者らは、当該ゲル剤を皮膚に塗布した後に、ゲル剤の乾燥によって生じる皮膜（乾燥したゲル組成物）が、皮膚の伸縮等の影響によって断片化し、鱗屑様に皮膚から剥離しやすいという課題を見出した。【０００６】
そこで、本発明の目的は、皮膚に塗擦する際にヨレの発生を抑制でき、塗布した後であっても鱗屑様の剥離を生じにくいゲル剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、特定の化合物を含有するゲル組成物であれば、上記課題を解決できることを見出した。すなわち、本発明は、以下の［１］〜［６］を提供する。
［１］生理活性物質、水、ゲル化剤、剥離防止剤、およびＨＬＢ値が１８〜２０である界面活性剤を含有し、前記ゲル化剤が、非イオン性水溶性高分子であり、前記剥離防止剤が、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１種以上の化合物である、乳化ゲル組成物。
［２］生理活性物質が、ジクロフェナクまたはその薬理的に許容される塩を含む、［１］に記載の乳化ゲル組成物。
［３］上記非イオン性水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよび疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種以上の化合物を含む、［１］または［２］に記載の乳化ゲル組成物。
［４］上記剥離防止剤が、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体を含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の乳化ゲル組成物。
［５］上記界面活性剤が、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の乳化ゲル組成物。
［６］１〜３個の炭素原子を有する脂肪族アルコールを更に含有する、［１］〜［５］のいずれかに記載の乳化ゲル組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の乳化ゲル組成物は、ゲル製剤として利用することができ、生理活性物質が経皮吸収されることにより、その生理活性を発揮する。また、本発明によれば、当該乳化ゲル組成物を皮膚に塗擦する際にヨレの発生を抑制でき、かつ塗布した後であっても鱗屑様の剥離を生じにくい。そのため、塗布後の乳化ゲル組成物から揮発性成分が失われた後であっても、組成物中の有効成分は皮膚上に固着されやすく、継続的に皮膚に吸収されやすい。【０００９】
本明細書において、「塗布感」とは、ゲル組成物を皮膚に塗布する際の塗り拡がりやすさ、ゲル組成物の垂れ落ちにくさ、ヨレの生じにくさを総称した官能評価を意味し、「使用感」とは、ゲル組成物を皮膚に塗り拡げる際の塗布感、皮膚に塗り拡げた後の塗布面のべたつきの有無、乾燥した皮膜の剥離の有無を総称した官能評価を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】試験１の結果を示すグラフである。
【図２】試験２の結果を示すグラフである。
【図３】試験３の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明について、以下に詳細に述べる。
【００１２】
本発明の一実施形態に係る乳化ゲル組成物は、生理活性物質、水、ゲル化剤、剥離防止剤、およびＨＬＢ値が１８〜２０である界面活性剤を含有する。
【００１３】
本明細書において、「乳化ゲル組成物」とは、水相（分散媒）と油相（分散質）を備えるゲル状組成物を意味する。水相は、水、ゲル化剤等の水溶性成分で構成された連続相であり、油相は、疎水性成分または親油性成分で構成されており、水相中に分散している。油相は、油滴であってもよく、界面活性剤等によって形成されたミセルまたはベシクルの形態で分散していてもよい。
【００１４】
生理活性物質は、当業界において、生理活性を有することが知られている物質であれば、特に限定されない。生理活性物質としては、例えば、抗真菌薬（例えば、ブテナフィン、テルビナフィン、ナフチフィン、アモロルフィン、ネチコナゾール、ルリコナゾール、ラノコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、ビフォナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール）、消炎鎮痛薬（例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、フェルビナク、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、グアイアズレン、アラントイン、ピロキシカム、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、サリチル酸メチル、モノサリチル酸エチレングリコール）、抗ヒスタミン薬（例えば、メディエーター遊離抑制剤（トラニラスト、クロモグリク酸）、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（オキサトミド、メキタジン、エメダスチン、エバスチン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン）、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン）、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（チオペラミド、インプロミジン、ミフェンチジン、イムペンタミン、クロザピン）、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト）、精油成分（例えば、ｌ−メントール、カンファー、リモネン、イソプレゴール、ボルネオール、オイゲノール、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ティーツリー油）、殺菌薬（例えば、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、アクリノール、ベンザルコニウム塩酸塩）、局所麻酔薬（例えば、ジブカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピバカイン、プロピトカイン、オキシブプロカイン、メピバカイン、オキセサゼイン）、鎮痒剤（例えば、クロタミトン、イクタモール、モクタール）、血行促進剤（例えば、トウガラシ抽出成分（トウガラシエキス、トウガラシチンキ）、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、カプサンチン、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル）、ステロイドホルモン（例えば、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、酢酸ジフロラゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、アムシノニド、ハルシノニド、ブデソニド、プロピオン酸アルクロメタゾン）、ベルベリン、オウバク末、アルニカチンキ、トコフェロールなどが挙げられる。生理活性物質は、対応する化合物の遊離体の形態であってもよく、薬理的に許容される塩の形態であってもよい。生理活性物質は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましい生理活性物質は、ジクロフェナクまたはその薬理的に許容される塩である。薬理的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属塩、アンモニア、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ヒドロキシエチルピロリジン等のアンモニウム塩が挙げられる。
【００１５】
生理活性物質の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．００１〜１５質量％であってよく、０．１〜１０質量％であることが好ましく、０．５〜７質量％であることがより好ましい。生理活性物質は、乳化ゲル組成物中において、水相に含有していてもよく、油相に含有していてもよい。
【００１６】
水は、精製されていない水であってもよいが、イオン交換水、蒸留水、限外濾過水等の精製水が好ましい。水の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、２０〜６０質量％であってよく、３０〜５０質量％であることが好ましく、３５〜４５質量％であることがより好ましい。水の含有量が２０質量％以上であると、乳化ゲル組成物が適度な流動性を有し、皮膚に塗布しやすくなり、かつ塗布後に塗布面のべたつきを生じにくくなる。また、水の含有量が６０質量％以下であると、皮膚に塗布した後のゲル組成物がより垂れ落ちにくくなる。
【００１７】
ゲル化剤は、増粘作用を有する非イオン性水溶性高分子であってよく、天然由来の高分子、半合成高分子または合成高分子であってもよい。天然由来の非イオン性水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、グアーガム、カンテン、デンプン、ローカストビーガム、マンナン、ガラクトマンナン、カードラン、デキストラン、プルランが挙げられる。
【００１８】
また、ゲル化剤は、半合成の非イオン性水溶性高分子であってもよく、例えば、メチルヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン等の半合成デンプン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の半合成セルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、および疎水化セルロース誘導体が挙げられる。
【００１９】
疎水化セルロース誘導体とは、セルロースまたは半合成セルロースのヒドロキシ基に疎水性基を導入することにより得られるセルロースの誘導体である。疎水性基としては、４〜３０個の炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であってよく、セチル基、ラウリル基、ステアリル基、オレイル基等の１２〜２４個の炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であってもよい。また、疎水性基は、任意にエーテル結合、ヒドロキシ基を有していてもよい。疎水化セルロース誘導体としては、例えば、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（疎水化ＨＰＭＣ）、疎水化ヒドロキシエチルセルロース（疎水化ＨＥＣ）等が挙げられる。具体的には、「疎水化ＨＰＭＣ」とは、少量の疎水性基を導入したＨＰＭＣである。疎水化セルロース誘導体は、ＨＥＣ、ＨＰＣ等のセルロース誘導体よりも増粘効果に優れ、アルコールとの相溶性にも優れる。疎水化セルロース誘導体は、チキソトロピックなゲルを形成しやすく、保型性により優れ、塗布後のべたつきをより抑制できる。
【００２０】
疎水化ＨＰＭＣは、その質量を基準として、０〜３３質量％のメトキシ基を含んでよく、１０〜３０質量％のメトキシ基を含むことが好ましく、２１．５〜３０質量％のメトキシ基を含むことがより好ましく、２１．５〜２４質量％または２７〜３０質量％のメトキシ基を含むことが更に好ましい。疎水化ＨＰＭＣは、その質量を基準として、０〜２０質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含んでもよく、４〜１５質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含むことが好ましく、７〜１１質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含むことがより好ましい。疎水化ＨＰＭＣは、ステアリルオキシ基を有するＨＰＭＣ（ステアリルオキシＨＰＭＣ）であってもよい。ステアリルオキシＨＰＭＣは、その質量を基準として、０．３〜４．５質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含んでもよく、０．３〜２質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含むことが好ましく、０．３〜０．６質量％または１〜２質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含むことがより好ましい。疎水化ＨＰＭＣとして、例えば、サンジェロース６０Ｌ、６０Ｍ、９０Ｌ、９０Ｍ（商品名、大同化成工業社製）を使用してもよい。
【００２１】
さらに、ゲル化剤は、合成された非イオン性水溶性高分子であってもよく、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミドが挙げられる。
【００２２】
ゲル化剤は、ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよび疎水化ＨＰＭＣからなる群から選択される１種以上の化合物を含むことが好ましく、ＨＰＣおよび疎水化ＨＰＭＣからなる群から選択される１種以上の化合物を含むことがより好ましい。ＨＰＣまたは疎水化ＨＰＭＣを含有することにより、ゲル組成物の粘性が向上しやすくなり、皮膚からの垂れ落ちを抑制しやすい。また、ゲル組成物を皮膚に塗布する際の展延性がより向上し、塗擦後の塗布面のべたつきをより抑制できる。
【００２３】
ゲル化剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．５〜５質量％であってよく、０．８〜４質量％であることが好ましく、１．１〜３質量％であることがより好ましい。
【００２４】
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、イオン性高分子を含有しないことが最も好ましい。しかし、乳化ゲル組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸およびこれらの塩等のイオン性高分子を含有してもよい。乳化ゲル組成物がイオン性高分子を含有する場合、イオン性高分子の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、１質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以下であることがより好ましい。乳化ゲル組成物がカルボキシビニルポリマーを含有すると、ジクロフェナクナトリウム等の特定の生理活性物質との相互作用を生じ、イオン性高分子が凝集しやすくなり、しかも皮膚への塗擦時にヨレを生じやすくなる。イオン性高分子の含有量が低いほど、乳化ゲル組成物はより優れた効果を発揮する。乳化ゲル組成物がＨＰＣまたは疎水化ＨＰＭＣを含有すると、上述のような凝集は生じず、適度に粘度を増加させることができ、皮膚へ塗布した際のゲル組成物の垂れ落ちおよびヨレも抑制できる。さらに、疎水化ＨＰＭＣを含有する乳化ゲル組成物は、塗布時の展延性にも優れ、塗布後に塗布面のべたつきを生じにくい傾向がある。
【００２５】
本実施形態に係る剥離防止剤は、本発明者らが見出した鱗屑様の剥離物の生成を抑制できる成分である。乳化ゲル組成物が剥離防止剤を含有することにより、当該ゲル組成物を塗布後、揮発性成分が失われた後であっても、ゲル組成物中の生理活性物質を皮膚上に維持することが容易となる。
【００２６】
剥離防止剤は、具体的には、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１種以上の化合物である。
【００２７】
ポリエチレングリコールは、通常、医薬分野で許容されるポリエチレングリコールであれば、制限はない。ポリエチレングリコールとしては、平均分子量が２００〜６００であることが好ましく、平均分子量が３００〜５００であることがより好ましく、平均分子量が３８０〜４２０であることが更に好ましい。具体的には、ポリエチレングリコールとして、マクロゴール４００が挙げられる。
【００２８】
グリセリンは、通常、医薬分野で使用されるグリセリンであってよい。
【００２９】
（メタ）アクリル系高分子化合物は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを単量体として含む重合体であり、常温においてヒトの皮膚に対する粘着性を備える。本明細書において、「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸とメタクリル酸のいずれか一方、またはこれらの両方を意味し、これに類する用語も同様の意味を有する。
【００３０】
（メタ）アクリル系高分子化合物は、単一の（メタ）アクリル酸アルキルエステルから構成される重合体であってよく、複数の（メタ）アクリル酸アルキルエステルから構成される共重合体であってもよい。また、（メタ）アクリル系高分子化合物は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他のモノマーとの共重合体であってもよい。
【００３１】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル基は、２〜９個の炭素原子を有するアルキル基であることが好ましい。また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル基は、８〜１２個の炭素原子を有するアルキル基であることが好ましい。（メタ）アクリル系高分子化合物は、主なモノマーとして、これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含むことが好ましい。このような（メタ）アクリル系高分子化合物であると、ガラス転移温度がより低くなり、皮膚に対する適度な粘着性を付与し得る。
【００３２】
（メタ）アクリル系高分子化合物のガラス転移温度は、−２０℃以下であることが好ましく、−４０℃以下であることがより好ましい。また、（メタ）アクリル系高分子化合物のガラス転移温度は、−１２０℃以上であることが好ましく、−１００℃以上であることがより好ましい。
【００３３】
他のモノマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル以外のモノマーであればよく、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート等のヒドロキシ基を有するモノマー；（メタ）アクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸等のカルボキシ基を有するモノマー；無水マレイン酸、マレイン酸エステル等のカルボン酸誘導体モノマー；Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有するモノマー；ビニルピロリドン；ビニルアルコール；アクリロニトリル；酢酸ビニル；スチレン等の重合性不飽和結合を有するモノマーが挙げられる。
【００３４】
好ましい（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、例えば、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、メチル（メタ）アクリレートである。好ましい他のモノマーは、例えば、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸が挙げられる。
【００３５】
（メタ）アクリル系高分子化合物の例としては、例えば、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸ｎ−ブチル共重合体が挙げられる。
【００３６】
アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体は、アクリル酸メチルとアクリル酸２−エチルヘキシルを共重合させて調製したものであってもよく、市販の共重合体を使用してもよい。市販の共重合体としては、ニカゾールＴＳ６２０（日本カーバイド工業製）が挙げられる。アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体は、他の成分との混合がしやすい観点から、水性エマルジョンの形態で使用してもよい。これらの具体例としては、ニカゾールＴＳ６２０（商品名、日本カーバイド工業製）等の水性エマルジョンが挙げられる。ニカゾールＴＳ６２０は、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体樹脂の水性エマルジョンであり、ＰＯＥノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ値＝１７．１）を含有する。また、医薬品添加物規格（２０１３年）によれば、ニカゾールＴＳ６２０を水浴上で蒸発乾固した後、１０５℃で３時間乾燥するとき、その蒸発残留物の質量は５７〜６１％である。「ＰＯＥ」との用語は、「ポリオキシエチレン」を意味する。剥離防止剤が（メタ）アクリル系高分子化合物（例えば、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体）の水性エマルジョンの場合には、乳化ゲル組成物中の他の成分と混合されて、エマルジョンの状態が変化し得る。例えば、乳化ゲル組成物において、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体およびＰＯＥノニルフェニルエーテルが油相の一部を構成し、エマルジョンの分散媒である水が水相に分配され得る。
【００３７】
メタクリル酸／アクリル酸ｎ−ブチル共重合体は、メタクリル酸とアクリル酸ｎ−ブチルを共重合させて調製したものであってもよく、市販の共重合体を使用してもよい。市販の共重合体としては、プライマルＮ５８０ＮＦ（商品名、日本アクリル化学製）、ウルトラゾールＷ５０（商品名、アイカ工業製）が挙げられる。メタクリル酸／アクリル酸ｎ−ブチル共重合体は、他の成分との混合がしやすい観点から、水性エマルジョンの形態で使用してもよい。
【００３８】
剥離防止剤として使用されるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ＨＬＢ値が１８未満である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ポリオキシエチレン付加モル数が１０〜１００であることが好ましく、４０〜８０であることがより好ましく、６０であることが特に好ましい。例えば、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（商品名：ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−１０）のＨＬＢ値は、６．５であり、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油（商品名：ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−１００）のＨＬＢ値は、１６．５である。ポリオキシエチレン付加モル数とは、付加されたエチレンオキシド単位の平均モル数である。「ＰＯＥ」との語に続く括弧内の数字は、ポリオキシエチレン付加モル数を意味する。
【００３９】
剥離防止剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、１〜１０質量％であってよく、２〜８質量％であることが好ましく、３〜７質量％であることがより好ましい。（メタ）アクリル系高分子化合物が水性エマルジョンの形態である場合、エマルジョン全体の質量が上記範囲であることが好ましい。剥離防止剤の含有量が１質量％以上であると、皮膜（乾燥後の乳化ゲル組成物）に可撓性、靱性、柔軟性または粘着性を付与し、鱗屑様の剥離物の生成をより抑制できる。剥離防止剤の含有量が１０質量％以下であると、ゲル組成物の塗布感を損ないにくい傾向がある。
【００４０】
界面活性剤は、そのＨＬＢ値が１８〜２０の非イオン性界面活性剤であれば、特に制限されない。ＨＬＢ値は、界面活性剤の親水性と親油性のバランスを示す数値であり、０〜２０の範囲で規定される。ＨＬＢ値が０に近いほど親油性が強く、ＨＬＢ値が２０に近いほど親水性が強いことを意味する。例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）（商品名：ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＬ−１０）のＨＬＢ値は１２．５であり、ＰＯＥ（１５）セチルエーテル（商品名：ＮＩＫＫＯＬ  ＢＣ−１５）のＨＬＢ値は１５．５である。ＨＬＢ値が１８〜２０である界面活性剤を含有することにより、ゲル組成物を皮膚へ塗布する際のヨレの発生をより抑制することができる。
【００４１】
このような界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥ（２３）セチルエーテル、ＰＯＥ（２５）セチルエーテル、ＰＯＥ（３０）セチルエーテル、ＰＯＥ（４０）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル、ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＰＯＥ（２１）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルケニルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）、ＰＯＥモノステアレート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンフィトステロールが挙げられる。より具体的には、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＣ−２３、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＣ−２５、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＣ−３０、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＣ−４０、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＳ−２０、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＯ−５０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＢ−３０、ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＳ−４５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＳ−４５ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＳ−５５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＳ−５５ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−２１、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＬ−２５、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＰＳ−３０（いずれも商品名、日光ケミカルズ（株）製）を界面活性剤として使用してもよい。上記において、ＰＯＥの後の括弧内に記載された数字は、オキシエチレン単位の平均付加モル数である。
【００４２】
界面活性剤がポリオキシエチレン基を有する場合、そのＨＬＢ値はポリオキシエチレン付加モル数によって変化し得る。例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルにおけるオキシエチレン単位の平均付加モル数は、２０〜６０であってもよく、２０〜５５であってもよい。
【００４３】
また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル基又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアルケニル基は、１０〜２４個の炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基が好ましく、１６〜２４個の炭素原子を有することがより好ましく、１８〜２２個の炭素原子を有することが更に好ましい。好ましい界面活性剤は、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥラウリルエーテルまたはＰＯＥセチルエーテルである。ＰＯＥベヘニルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が３０〜６０であることがより好ましい。ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテルまたはＰＯＥラウリルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が３０〜６０であることがより好ましい。ＰＯＥセチルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２３〜６０であることがより好ましい。
【００４４】
ＨＬＢ値の測定は、当業者に周知な方法で実施すればよい。ＨＬＢ値の測定は、例えば、標準となるＨＬＢ既知の界面活性剤とＨＬＢ未知の試料とをそれぞれ用いて、標準となる油（例えば、流動パラフィン）と精製水を乳化した場合に、最も安定なエマルションが得られる組み合わせの比率を求めて両者を比較する方法が挙げられる。測定に使用する組成物の組成は、油相４０質量％、精製水５６質量％、界面活性剤またはＨＬＢ未知の試料４質量％であってもよい。また、測定方法は、特開２０１０−０９９０１７号公報、特開２００５−２７２７５０号公報、特開２００２−３０１３５２号公報等の記載を参考にしてもよい。
【００４５】
界面活性剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．５〜４質量％であってよく、１〜３質量％であることが好ましく、１．５〜２．５質量％であることがより好ましい。界面活性剤の含有量が０．５質量％以上であると、ヨレの発生をより抑制できる傾向がある。界面活性剤の含有量が４質量％以下であると、ゲル組成物の皮膚への塗布感により優れ、塗布面のべたつきを生じにくい傾向がある。
【００４６】
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、低級アルコールを更に含有してもよい。低級アルコールは、ゲル基剤において、水溶性高分子とゲルを形成する液性媒体として機能するものである。また、低級アルコールを含有する場合、組成物を塗布した後の乾燥時間を短縮でき、使用感もより向上する。低級アルコールは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールであってよく、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する脂肪族アルコールである。炭素原子数が多いアルコールほど、塗布後の乾きがより遅くなる。低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノールが挙げられ、好ましくはエタノールである。低級アルコールは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４７】
低級アルコールの含有量は、特に限定されないが、乳化ゲル組成物に含有される水の質量を基準として、０．５〜２倍の量であってよく、０．６〜１．５倍の量であることが好ましく、０．８〜１．２倍の量であることがより好ましい。低級アルコールの含有量が水の含有量の０．５倍以上の量であると、塗布感をより向上でき、塗布した後の乾燥時間をより短縮できる。低級アルコールの含有量が水の含有量の２倍以下の量であると、ゲル化剤の膨潤または溶解をより促進でき、ゲル組成物の乳化状態を維持しやすくなる傾向があり、低級アルコールによる皮膚への刺激もより低減できる。
【００４８】
本実施形態に係る乳化ゲル組成物が、ゲル化剤として疎水化セルロース誘導体を含むか、および／または剥離防止剤として（メタ）アクリル系高分子化合物（例えば、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体）を含む場合、当該ゲル組成物中の低級アルコールの含有量が水の０．５〜２倍の量であっても、ゲル組成物の保存安定性の低下をより抑制できる。
【００４９】
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、油性成分、吸収促進剤、溶解剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、かぶれ防止剤等の任意成分を更に含有してもよい。
【００５０】
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、水溶性成分で構成される水相中に、油性成分のような非水溶性成分が油相を形成したゲルである。本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、適度な粘性を有し、皮膚に塗布する際に皮膚から垂れ落ちにくく、使用感にも優れる。
【００５１】
油性成分は、乳化ゲル組成物の油相を構成できる成分であればよい。油性成分としては、例えば、アボカド油、アマニ油、オリブ油、オレンジ油、カミツレ油、ゴマ油、小麦胚芽油、コメヌカ油、サフラワー油、スクワラン（フィトスクワラン、オリーブスクワラン等）、スクワレン、大豆油、茶油、月見草油、ツバキ油、テレビン油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーム油、ハッカ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ホホバ油、綿実油、ヤシ油、ユーカリ油、落花生油、レモン油、ローズ油などの植物性油、牛脂、スクワラン、スクワレン、タートル油、乳脂、馬油、ミンク油、ラノリン、卵黄油などの動物性油脂、コレステロール類（コレステロール、フィトステロール等）、脂肪酸（カプリン酸、オレイン酸等）、脂肪族アルコール（オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール等）、脂肪酸エステル（アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等）、パラフィン油、シリコーン油などが挙げられる。
【００５２】
吸収促進剤は、生理活性物質の経皮吸収を促進させる作用を有するものであればよい。吸収促進剤としては、例えば、炭酸プロピレン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類、クロタミトン、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００５３】
溶解剤は、当業界で使用され、本実施形態に係るゲル組成物の含有成分を溶解し得るものであればよい。溶解剤としては、例えば、高級アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、プロピレングリコール脂肪酸エステル等）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トリアセチン、ベンジルアルコール、ｌ−メンチルグリセリルエーテル、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、バチルアルコール（グリセリン−α−モノステアリルエーテル）等）、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００５４】
安定化剤は、紫外線または酸素による生理活性物質の分解を抑制できる成分であればよい。安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、２−メルカプトベンズイミダゾール、オキシベンゾンが挙げられる。
【００５５】
ｐＨ調整剤は、乳化ゲル組成物のｐＨを皮膚への塗布に適したｐＨになるように添加する成分である。さらに、乳化ゲル組成物のｐＨは、生理活性物質の保存安定性、経皮吸収性に適したｐＨであることが好ましい。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酢酸、乳酸、リン酸等の酸性化剤、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカリ化剤が挙げられる。
【００５６】
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、例えば、各成分を秤取し、撹拌等により混合し、乳化組成物を得ることができる。
ゲル組成物の調製において、水溶性成分を混合して水相を形成した後に、疎水性成分を加えて混合してもよく、疎水性成分を混合して油相を形成した後に、水溶性成分を加えて混合してもよく、他の方法であってもよい。
ゲル組成物の乳化方法は、単に混合してもよく、混合時に高圧ホモジナイザーまたは高速撹拌機を使用することにより、組成物に高い剪断力を付加してもよい。また、組成物を加温または冷却して乳化させてもよい。乳化方法は、水溶性成分と疎水性成分の組み合わせ、乳化剤の有無を考慮して、当業者は適宜選択すればよい。
【実施例】
【００５７】
試験１：鱗屑様剥離の評価
ゲル組成物を被験者の前腕に塗布すると、ゲル組成物は次第に乾燥して皮膜を形成する。その後、皮膚の伸縮等の影響により、皮膜は徐々に鱗屑様に剥離し、最終的には全ての皮膜が皮膚から剥離する。そこで、皮膚から剥離しかけている鱗屑様の皮膜の数の多寡を評価することは、ゲル組成物の皮膚に対する密着性の評価として意義深い。
表１〜３にしたがい、各成分を混合して、参考例１〜１１のゲル組成物を調製した。表１および表２中の数字は、「質量％」を意味し、成分Ａとして、表３に示した化合物を使用した。疎水化ＨＰＭＣとして、ステアリルオキシＨＰＭＣ（ステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基＝０．３〜０．６質量％）を使用し、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体として、ニカゾールＴＳ６２０（商品名、日本カーバイド工業（株）製）を使用した。表１、２中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表１、２中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
【表１】
2019167727.tif 000003
【００５８】
【表２】
2019167727.tif 000004
【００５９】
【表３】
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【００６０】
得られたゲル組成物０．５ｇを、被験者（健康成人）５名の前腕部の皮膚に塗布面積が５０ｃｍ２となるように塗布し、その約３時間後、皮膜（乾燥したゲル組成物）の剥離状態を目視にて観察した。観察結果を表４に記載の基準にしたがってスコア化し、その平均値を算出した。
【表４】
2019167727.tif 000006
【００６１】
得られたスコアの平均値を算出し、結果を表５および図１に示す。参考例２〜５のゲル組成物は、対照である参考例１のゲル組成物と比べてスコアが減少した。すなわち、参考例２〜５のゲル組成物は、皮膜の鱗屑様の剥離がむしろ増加したことを意味する。一方、参考例６〜１１のゲル組成物は、スコアが参考例１のゲル組成物よりも増加し、鱗屑様の剥離が抑制された。【００６２】
【表５】
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【００６３】
試験２：ヨレの評価
表６および表７にしたがい、各成分を混合して、ゲル組成物を調製した。表６中の数字は、「質量％」を意味し、成分Ｂとして表７に記載の成分を使用した。使用した疎水化ＨＰＭＣは、試験１に記載のとおりである。表６中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表６中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。【００６４】
【表６】
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【００６５】
【表７】
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【００６６】
得られたゲル組成物０．５ｇを、被験者（健康成人）５名の前腕部の皮膚上に置き、塗布面積が５０ｃｍ２となるようにゲル組成物を１０〜３０秒間塗擦して、塗り広げた後、指の触感または目視にて乾燥した組成物を観察して、ヨレの程度を評価した。評価結果を以下の基準にしたがってスコア化し、その平均値を算出した。
＜評価基準＞
１００：  ヨレが全くなかった
７５：  ヨレがわずかにあった
５０：  ヨレがあった（少し）
２５：  ヨレがあった（多い）
０：  ヨレがあった（かなり多い）【００６７】
得られたスコアの平均値を算出し、表８および図２に示す。実施例１〜３のゲル組成物は、比較例１〜３のゲル組成物と比較して、ヨレの発生を顕著に抑制することができた。
【表８】
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【００６８】
試験３：ゲル組成物の保存安定性の評価
表９および表１０にしたがい、各成分を混合して、参考例１２〜２４のゲル組成物を調製した。表９中の数字は、「質量％」を意味し、成分Ｃとして表１０に記載の成分を使用した。使用した疎水化ＨＰＭＣは、試験１に記載のとおりである。表９中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表９中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
【表９】
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【００６９】
【表１０】
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【００７０】
得られたゲル組成物を、組成物の深さが１０ｃｍとなるように試験管中に封入し、６０℃の恒温チャンバー内に静置した。１３日後、試験管を恒温チャンバーから取り出し、試験管の側面からゲル組成物を目視にて観察し、上層として分離した層（油層）の厚みを測定した。【００７１】
結果を表１１および図３に示す。参考例１３〜２１のゲル組成物は、界面活性剤を含有しない参考例１２のゲル組成物と比較して、６０℃で１３日間保管後に分離した油層の量が多くなり、ゲル組成物の保存安定性が低下したことがわかった。一方、参考例２２〜２４のゲル組成物は、保管後も油層が分離せず、均一な状態を維持していた。
【表１１】
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【００７２】
試験４：鱗屑様剥離の評価
表１２および表１３にしたがい、各成分を混合して、実施例４〜９及び比較例４〜８のゲル組成物を調製した。表１２および表１３中の数字は、「質量％」を意味する。使用した疎水化ＨＰＭＣは、試験１に記載のとおりであり、アクリル酸メチル／アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体として、ニカゾールＴＳ６２０（商品名、日本カーバイド工業（株）製）を使用した。表１２および表１３中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表１２および表１３中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテルは、そのＨＬＢが１８．０である界面活性剤である。【００７３】
【表１２】
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【００７４】
【表１３】
2019167727.tif 000015
【００７５】
得られたゲル組成物０．３ｇを、被験者（健康成人）５名の前腕部の皮膚に塗布面積が３０ｃｍ２となるように塗布し、その約３時間後、皮膜（乾燥したゲル組成物）の剥離状態を目視にて観察した。観察結果を試験１に記載の基準にしたがってスコア化し、その平均値を算出した。【００７６】
結果を表１４に示す。比較例４〜８では、鱗屑様物の評価スコアが３．０以下であったのに対し、実施例４〜９では３．８以上であった。
【表１４】
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【００７７】
試験５：展延性の評価
表１５にしたがい、各成分を混合して、実施例１０〜１５及び比較例９のゲル組成物を調製した。表１５中の数字は、「質量％」を意味する。使用した疎水化ＨＰＭＣおよびニカゾールＴＳ６２０は、試験３に記載のとおりである。表１５中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表１５中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。【００７８】
【表１５】
2019167727.tif 000017
【００７９】
得られたゲル組成物０．３ｇを、被験者（健康成人）５名の前腕部の皮膚に１０〜３０秒間、塗布面積が３０ｃｍ２となるように塗擦した。その直後の垂れ落ちの程度を目視にて観察した。ゲル組成物の展延性（塗り広げやすさ）及び垂れ落ちにくさを以下の基準にしたがってスコア化し、その平均値を算出した。【００８０】
＜展延性の評価基準＞
１：  非常に塗り広げにくい
２：  塗り広げにくい
３：  塗り広げにくくも塗り広げやすくもない
４：  塗り広げやすい
５：  非常に塗り広げやすい【００８１】
＜垂れ落ちの評価基準＞
１：  非常に垂れ落ちやすい（ゲル組成物が流動して、半分以上の量が数秒以内に皮膚から落下する。）
２：  垂れ落ちやすい（ゲル組成物が流動して、半分未満の量が数秒以内に皮膚から落下する。）
３：  垂れ落ちにくくも垂れ落ちやすくもない（ゲル組成物は皮膚から落下しないが、１０秒以内に皮膚面上を下方へ流動する。）
４：  垂れ落ちにくい（ゲル組成物は皮膚から落下しないが、１０秒以上後に皮膚面上を下方へ流動する。）
５：  非常に垂れ落ちにくい（ゲル組成物は皮膚から落下せず、皮膚面上を流動しない。）【００８２】
結果を表１６に示す。実施例１０〜１４は、展延性（塗り広げやすさ）および／または垂れ落ちにくさに優れていた。
【表１６】
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【００８３】
実施例１と同様にして、ジクロフェナクナトリウムに代えて、ケトプロフェン、インドメタシン、フェルビナク、フルルビプロフェン、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィンを含有するゲル組成物（製造例１〜６）をそれぞれ調製した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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