(57)【要約】  本発明の経皮吸収型製剤は、支持体；ロチゴチンまたはその塩と基材とを含有するリザーバー層；ゴム系接着剤を含有する粘着層；および剥離ライナー；をこの順で備える。本発明によれば、ロチゴチンを含有する市販の経皮吸収型製剤と同等の皮膚透過性を有する一方で、例えば、同製剤と比較してより高い粘着性を提供することができ、および／または亜硫酸塩を含有させることなくロチゴチンまたはその塩の安定性を保持することができる。これにより、本発明の経皮吸収型製剤は、患者の皮膚からの脱落、および／または患者の皮膚過敏症の誘発を防止して、ロチゴチンまたはその塩を患者に適切に投与することが可能となる。
2018199015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体；
ロチゴチンまたはその塩と基材とを含有するリザーバー層；
ゴム系接着剤を含有する粘着層；および
剥離ライナー；
をこの順で備える、経皮吸収型製剤。
【請求項２】
前記リザーバー層がフィルム状の層構造を有する、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
前記剥離ライナーがシリコーン処理された表面を有する、請求項１または２に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
前記ゴム系接着剤が、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよび天然ゴムからなる群より選択される少なくとも１種のゴム系化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
前記ゴム系接着剤が、ポリイソブチレンである、請求項４に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】
前記リザーバー層がさらにジブチルヒドロキシトルエンを含有する、請求項１から５のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項７】
前記ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量が０．０１ｍｇ以上４ｍｇ以下である、請求項６に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項８】
前記リザーバー層が亜硫酸塩を含有しない、請求項１から７のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項９】
前記ロチゴチンまたはその塩の一部が前記リザーバー層から前記粘着層内に移行しており、そして該ロチゴチンまたはその塩の総含有量のうちの８０重量％から９９．９重量％が該リザーバー層に滞留している、請求項１から８のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１０】
経皮吸収型製剤の製造方法であって、
支持体；ロチゴチンまたはその塩と基材とを含有するリザーバー層；ゴム系接着剤を含有する粘着層；および剥離ライナー；をこの順で配置するように積層する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記積層工程において、前記粘着層が前記ロチゴチンまたはその塩を含有していない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記積層工程において、
前記リザーバー層の総重量が５ｇ／ｍ２から５０ｇ／ｍ２であり、
前記粘着層に含まれる前記ゴム系接着剤と前記リザーバー層に含まれる前記基材との合計重量を１００とした場合の含有される前記ロチゴチンまたはその塩の重量の比率が５から５０であり、そして
該リザーバー層の重量を１００とした場合の該粘着層の重量の比率が１００から１０００であるように、該リザーバー層と該粘着層とが積層される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収型製剤およびその製造方法に関し、より詳細にはロチゴチンまたはその塩を有効成分として含有する経皮吸収型製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチンは、Ｄ３／Ｄ２／Ｄ１ドーパミンレセプターアゴニスト作用を有し、パーキンソン病および中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）の治療に有用な医薬品の有効成分である。ロチゴチンは、例えば、支持体とライナーとの間にロチゴチンを含む粘着層を配置して構成される、経皮吸収型製剤の剤形で使用され、日本国では、「ニュープロ（登録商標）パッチ」の商品名で市販されている（非特許文献１）。【０００３】
このようなロチゴチンを含有する経皮吸収型製剤として、特許文献１〜４には、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを、２種類の接着剤（例えば、アクリル系感圧接着剤およびシリコーン系感圧接着剤）で構成される粘着層に分散させた、いわゆるマイクロリザーバー型の製剤技術が開示されている。【０００４】
しかし、これら特許文献１〜４に記載の経皮吸収型製剤は、粘着層を構成するシリコーン系感圧接着剤が充分な粘着性を有しておらず、皮膚への貼付が必ずしも満足し得るものとは言い難い。【０００５】
一方、特許文献５には、ロチゴチン由来の結晶析出抑制のために、ロジン系樹脂とゴム系粘着成分とを含有するゴム系接着剤を用いる、いわゆるマトリックス型の製剤技術が開示されている。さらに、特許文献６には、ゴム系接着剤を用い、ロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤として、メルカプトベンズイミダゾールまたは亜硫酸塩を用いる、いわゆるマトリックス型の製剤技術が開示されている。【０００６】
しかし、特許文献５および６に記載の経皮吸収型製剤では、ロチゴチンの皮膚透過性が不充分であることが指摘されている。また、当該亜硫酸塩は皮膚過敏症（亜硫酸塩過敏症）を誘発するおそれがある化合物である。より多くの患者への適用を考慮すると、経皮吸収型製剤への当該化合物の使用を可能な限り回避することが所望されている。【０００７】
このことから、従来製剤から代替可能なロチゴチンを含有する新たな経皮吸収製剤の開発が所望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００２−５０９８７８号公報
【特許文献２】特表２００４−５３６０５４号公報
【特許文献３】特表２０１０−５３２３９０号公報
【特許文献４】特表２０１６−５０００８６号公報
【特許文献５】特開２０１４−１７７４２８号公報
【特許文献６】特開２０１３−０７９２２０号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「ニュープロ（登録商標）パッチ」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、従来のロチゴチン市販製剤と比較して、例えば、粘着力の向上によって皮膚への貼付が良好である、皮膚過敏症（亜硫酸塩過敏症）を誘発する懸念を回避し得る、有効成分としてロチゴチンまたはその塩の安定性を向上させる等の優れた特性を有する、経皮吸収型製剤およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、支持体；
ロチゴチンまたはその塩と基材とを含有するリザーバー層；
ゴム系接着剤を含有する粘着層；および
剥離ライナー；
をこの順で備える、経皮吸収型製剤である。【００１２】
１つの実施形態では、上記リザーバー層はフィルム状の層構造を有する。【００１３】
１つの実施形態では、上記剥離ライナーはシリコーン処理された表面を有する。【００１４】
１つの実施形態では、上記ゴム系接着剤は、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよび天然ゴムからなる群より選択される少なくとも１種のゴム系化合物である。【００１５】
さらなる実施形態では、上記ゴム系接着剤はポリイソブチレンである。【００１６】
１つの実施形態では、上記リザーバー層はさらにジブチルヒドロキシトルエンを含有する。【００１７】
さらなる実施形態では、上記ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は０．０１ｍｇ以上４ｍｇ以下である。【００１８】
１つの実施形態では、上記リザーバー層は亜硫酸塩を含有しない。【００１９】
１つの実施形態では、上記ロチゴチンまたはその塩の一部は上記リザーバー層から上記粘着層内に移行しており、そして該ロチゴチンまたはその塩の総含有量のうちの８０重量％から９９．９重量％は該リザーバー層に滞留している。【００２０】
本発明はまた、経皮吸収型製剤の製造方法であって、
支持体；ロチゴチンまたはその塩と基材とを含有するリザーバー層；ゴム系接着剤を含有する粘着層；および剥離ライナー；をこの順で配置するように積層する工程を包含する、方法である。【００２１】
１つの実施形態では、上記積層工程において、上記粘着層は上記ロチゴチンまたはその塩を含有していない。【００２２】
１つの実施形態では、上記積層工程において、
上記リザーバー層の総重量は５ｇ／ｍ２から５０ｇ／ｍ２であり、
上記粘着層に含まれる上記ゴム系接着剤と上記リザーバー層に含まれる上記基材との合計重量を１００とした場合の含有される上記ロチゴチンまたはその塩の重量の比率は５から５０であり、そして
該リザーバー層の重量を１００とした場合の該粘着層の重量の比率が１００から１０００であるように、該リザーバー層と該粘着層とが積層される。【００２３】
本発明はまた、支持体；
ロチゴチンまたはその塩と基材とジブチルヒドロキシトルエンとを含むリザーバー層；
粘着層；および
剥離ライナー；
をこの順で備える、経皮吸収型製剤である。【００２４】
１つの実施形態では、上記リザーバー層がフィルム状の層構造を有する。【００２５】
１つの実施形態では、上記ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は０．０１ｍｇ以上４ｍｇ以下である。【００２６】
１つの実施形態では、上記粘着層はゴム系接着剤を含有し、そして上記剥離ライナーはシリコーン処理された表面を有する。【００２７】
１つの実施形態では、上記ゴム系接着剤は、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよび天然ゴムからなる群より選択される少なくとも１種のゴム系化合物である。【００２８】
さらなる実施形態では、上記ゴム系接着剤はポリイソブチレンである。【００２９】
１つの実施形態では、上記ロチゴチンまたはその塩の一部は上記リザーバー層から上記粘着層内に移行しており、そして該ロチゴチンまたはその塩の総含有量のうちの８０重量％から９９．９重量％は該リザーバー層に滞留している。【００３０】
本発明はまた、経皮吸収型製剤の製造方法であって、
支持体；ロチゴチンまたはその塩と基材とジブチルヒドロキシトルエンとを含むリザーバー層；粘着層；および剥離ライナー；をこの順で配置するように積層する工程を包含する、方法である。【００３１】
１つの実施形態では、上記積層工程において、
上記リザーバー層の総重量は５ｇ／ｍ２から５０ｇ／ｍ２であり、
上記粘着層に含まれる粘着基剤と上記リザーバー層に含まれる上記基材との合計重量を１００とした場合の上記ロチゴチンまたはその塩の重量の比率は５から５０であり、そして
該リザーバー層の重量を１００とした場合の該粘着層の重量の比率が１００から１０００であるように、該リザーバー層と該粘着層とが積層されている。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によれば、皮膚に対する高い粘着性を長時間にわたって維持し得る。これにより、製剤を皮膚に貼付けた後、容易に離脱することにより所望量のロチゴチンまたはその塩を皮膚から透過させる機会の喪失を回避することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の経皮吸収型製剤の一例を示す図であって、（ａ）は当該経皮吸収型製剤の斜視図であり、そして（ｂ）は、（ａ）に示す製剤のＡ−Ａ方向断面図である。
【図２】本発明の経皮吸収型製剤の製造方法の例を示す図であって、当該製剤を構成する積層手順を説明するための模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下、本発明について詳述する。なお、本発明は下記のみによって限定されるものではなく、本発明はその目的を達成する限りにおいて種々の実施形態を有し得る。
【００３５】
図１は、本発明の経皮吸収型製剤の一例を示す。図１の（ａ）に示すように、本発明の経皮吸収型製剤１００は、矩形などの所定形状の外観を有する貼付剤である。図１に示す本発明の１つの実施形態では、経皮吸収型製剤１００は、支持体１１０と、リザーバー層１２０と、粘着層１３０と、剥離ライナー１４０とをこの順で備える（図１の（ｂ））。
本発明の経皮吸収型製剤の大きさは、必ずしも限定されないが、例えば、２ｃｍ２〜５０ｃｍ２、あるいは３ｃｍ２〜５０ｃｍ２の面積を有する。より具体的には、経皮吸収型製剤１００は、例えば、５ｃｍ２、１０ｃｍ２、１５ｃｍ２、２０ｃｍ２、３０ｃｍ２、４０ｃｍ２の面積を有する表面（貼付面）を有し、好ましくは四隅が丸く成型された矩形（例えば、正方形）の外観を有する。
【００３６】
ここで、本明細書中に用いられる用語「この順で」とは、本発明の経皮吸収型製剤に含まれる支持体、リザーバー層、粘着層、および剥離ライナーが配置される順序のみを表すことを意味し、特に記載した場合を除き、本発明の作用および効果を阻害しない範囲において、当該支持体、リザーバー層、粘着層、または剥離ライナーを構成する１つの部材とこれらを構成する他の部材との間に別の部材（例えば、層）が配置されている場合も包含して言う。
【００３７】
図１の（ｂ）において、本発明の経皮吸収型製剤１００は、支持体１１０と、リザーバー層１２０と、粘着層１３０と、剥離ライナー１４０とがこの順で積層された構造を有する。このような積層構造は、例えば、特許文献１〜４に記載されるようなマイクロリザーバー型の経皮吸収型製剤と比較してその構造が単純であり、より容易に製造することが可能となる。
【００３８】
支持体１１０は、経皮吸収型製剤においてリザーバー層１２０や粘着層１３０を支持し、かつリザーバー層１２０を覆うことにより患者等がリザーバー層１２０に直接触れないようにするための役割を果たす。
【００３９】
支持体１１０の構造および材料は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されるものではない。支持体１１０の構造としては、例えば、織布、不織布、編布などの布帛、フィルムまたはシートなどが挙げられる。支持体を構成する材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタンなどの熱可塑性樹脂またはそれらの繊維物（例えば、フィラメント）、レーヨンなどの再生繊維、綿などの天然繊維、および紙などのパルプ繊維が挙げられる。当該技術分野において汎用されており、かつ入手が容易であるとの理由から、支持体１１０には、ポリエチレンテレフタレートからなる不織布が好ましく用いられる。
【００４０】
支持体１１０の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば１０μｍ〜８０μｍである。
【００４１】
本発明において、リザーバー層１２０は、支持体１１０と粘着層１３０との間に設けられている。さらに、図１の（ｂ）に示す実施形態では、リザーバー層１２０は、一方の面が支持体１１０と接触し、かつ他方の面が粘着層１３０と接触するように設けられている。
【００４２】
リザーバー層１２０は、ロチゴチンまたはその塩と基材とを含有する。さらに、リザーバー層は、好ましくはフィルム状の層構造を有する。このような層構造は、例えば特許文献１〜４に記載されるようなマイクロリザーバー型の経皮吸収型製剤に採用されるリザーバーとは明確に区別される。
【００４３】
ロチゴチンは、（６Ｓ）−６−［プロピル［２−（チオフェン−２−イル）エチル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オールの化学名で表され、Ｄ３／Ｄ２／Ｄ１ドーパミンレセプターアゴニスト作用を有し、例えば、パーキンソン病および中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）を治療するための有効成分として用いられる。ロチゴチンは、非晶質体、あるいはＩ型またはＩＩ型の結晶多形で構成される。本発明に用いられるロチゴチンは、非晶質体であることが好ましい。ロチゴチンはまた、本発明の経皮吸収型製剤の基材に溶解した状態で存在することが好ましい。
【００４４】
ロチゴチンの塩は、薬学上許容し得る塩であれば、無機塩または有機塩のいずれをも包含する。このようなロチゴチンの塩の例としては、ロチゴチン塩酸塩が挙げられる。
【００４５】
ここで、本発明の経皮吸収型製剤１００において、ロチゴチンまたはその塩は、多くは主にリザーバー層１２０内に含まれているが、一部は後述するようにリザーバー層１２０から粘着層１３０に移行した状態で存在する。このため、本発明においてロチゴチンまたはその塩の含有量は、１つの経皮吸収型製剤中の全量（すなわち、経皮吸収型製剤全体に含まれる量）を基準にして選択される。本発明におけるロチゴチンまたはその塩の含有量は、治療目的（すなわち、本発明の経皮吸収型製剤が、パーキンソン病、または中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）のいずれの治療のために使用されるか）によって変わるため、必ずしも限定されないが、経皮吸収型製剤あたり、例えば、０．５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲から選択される。より具体的には、本発明においてロチゴチンまたはその塩の含有量は、市販のロチゴチン製剤（例えば、日本国で市販されている「ニュープロ（登録商標）パッチ」および米国で市販されている「ＮＥＵＰＲＯ  ＰＡＴＣＨ」）と同様の含有量（例えば、２．２５、４．５、６．７５、９、１３．５および１８ｍｇ）が採用されてもよい。
【００４６】
リザーバー層１２０において、基材は上記ロチゴチンまたはその塩を保持する役割を果たす。
【００４７】
基材は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されないが、例えば、親水性または水溶性の基材が好適には選択され得る。基材を構成する材料の例としては、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレンカーボネート、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体およびカラギーナン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。これらの材料は、例えば、製造に適した粘度となるように組み合わせて使用され得る。例えば、ポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせが採用される場合、ポリビニルピロリドン１００重量部に対して、１０重量部〜２００重量部のヒドロキシプロピルセルロースが混合される。このような割合でポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルロースとを組み合わせることにより、本発明の経皮吸収型製剤の製造の際にロチゴチンの非晶性を好ましくは安定的に保持することができる。
【００４８】
リザーバー層１２０は抗酸化剤を含有していてもよい。抗酸化剤は、主としてリザーバー層１２０に含まれるロチゴチンまたはその塩に由来する分解生成物の生成を抑制する、生成抑制剤として作用することができる。このような抗酸化剤の例としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩、メルカプトベンズイミダゾール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどのフェノール系抗酸化剤、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、イソアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸およびそのエステル誘導体、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾールおよびモノチオグリセリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４９】
一方、本発明の１つの実施形態では、皮膚過敏症（亜硫酸塩過敏症）の誘発を回避する観点から、リザーバー層１２０に添加される抗酸化剤として、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩を含有していない。さらに、本発明のさらなる実施形態では、リザーバー層１２０には、例えば、当該亜硫酸塩に代わり、上記抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンが含有されている。
【００５０】
本発明の経皮吸収型製剤において、例えば、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンが使用される場合、当該ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、一製剤あたり、例えば、４ｍｇ以下、好ましくは０．０１ｍｇ以上４ｍｇ以下である。あるいは、リザーバー層１２０の重量と粘着層１３０の重量との合計を１００％とした場合、当該ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、好ましくは０．０１重量％〜１重量％、より好ましくは０．０５重量％〜０．５重量％である。あるいは、当該ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、製剤の単位面積を基準として、好ましくは０．０００２５ｍｇ／ｃｍ２〜０．８ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．００１ｍｇ／ｃｍ２〜０．０５ｍｇ／ｃｍ２である。
【００５１】
さらに、リザーバー層１２０には、上記ロチゴチンまたはその塩および基材、ならびに必要に応じて含有される抗酸化剤以外に、その他の成分が含まれていてもよい。リザーバー層１２０に含まれていてもよいその他の成分の例としては、無機粉体、界面活性剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、防腐剤、色素、および保湿剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。リザーバー層１２０に含まれるその他の成分の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
【００５２】
リザーバー層１２０の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば５μｍ〜５０μｍである。
【００５３】
本発明において、粘着層１３０は、リザーバー層１２０と剥離ライナー１４０との間に設けられている。さらに、図１の（ｂ）に示す実施形態では、粘着層１３０は、一方の面がリザーバー層１２０と接触し、かつ他方の面が剥離ライナー１４０と接触するように設けられている。
【００５４】
粘着層１３０は、剥離ライナー１４０を剥がして露出した面を患者の皮膚に直接貼付けることにより、リザーバー層１２０に含まれていたロチゴチンまたはその塩を当該患者の皮膚を通じて患者の身体に送達する役割を果たす。
【００５５】
本発明においては、粘着層１３０は粘着基剤を含有する。粘着基材の例としては、ゴム系接着剤、アクリル系接着剤、およびシリコーン系接着剤、ならびにそれらの組み合わせから構成される接着剤が挙げられる。ゴム系接着剤は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよび天然ゴム、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。アクリル系接着剤の具体的な例としては、イソボルニルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、ラウリルアクリレート、ステアリルアクリレート、ベンジルアクリレート、ヘキシルジグリコールアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、フェノキシエチルアクリレート、ジシクロペンタジエンアクリレート、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリプロピレングリコールアクリレート、ノニルフェノキシエチルセロソルブアクリレート等の単官能（メタ）アクリレート、およびポリエチレングリコールジアクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート等の多官能（メタ）アクリレート、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。シリコーン系接着剤の具体的な例としては、オルガノポリシロキサン、ジオルガノポリシロキサン、およびオルガノハイドロジェンポリシロキサン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。本発明においては、皮膚に対する粘着力が高いという理由から、粘着層１３０には、ゴム系接着剤が粘着基材として選択されることが好ましい。
【００５６】
粘着層１３０は、リザーバー層１２０を積層する前においては、上記ロチゴチンまたはその塩を含有していない。しかし、図１の（ｂ）に示すように、リザーバー層１２０を粘着層１３０に積層した後は、リザーバー層１２０に含まれるロチゴチンまたはその塩の一部が徐々に粘着層１３０に移行し、かつ拡散する。このため、粘着層１３０におけるロチゴチンまたはその塩の含有量は、リザーバー層１２０と積層した後の一定期間は経時的に増加し、その後安定した状態で使用に供される。このようにロチゴチンまたはその塩の粘着層１３０への移行が最終的に安定した状態において、本発明の経皮吸収型製剤１００は、ロチゴチンまたはその塩の総含有量のうちの好ましくは８０重量％〜９９．９重量％がリザーバー層１２０に滞留し、あるいはロチゴチンまたはその塩の総含有量のうちの好ましくは０．１重量％〜２０重量％が粘着層１３０に滞留している。
【００５７】
本発明において、粘着層１３０は、上記リザーバー層１２０からのロチゴチンまたはその塩の移行に関して、経皮吸収型製剤の製造後から使用開始までに要する時間を短縮する観点から、可能な限り早い時間で、ロチゴチンまたはその塩の飽和量に達する性質を有していることが好ましい。粘着層１３０における当該飽和量に要する時間は、リザーバー層１２０に予め添加するロチゴチンまたはその塩の濃度と、リザーバー層１２０および粘着層１３０に設定される各層の重量を調節することにより、変動可能である。例えば、本発明の経皮吸収型製剤１００を構成する支持体１１０と、リザーバー層１２０と、粘着層１３０と、剥離ライナー１４０とを積層する際に、リザーバー層１２０の総重量が好ましくは５ｇ／ｍ２〜５０ｇ／ｍ２であり、粘着層１３０に含まれるゴム系接着剤とリザーバー層１２０に含まれる基材との合計重量を１００とした場合の含有されるロチゴチンまたはその塩の重量の比率が好ましくは５〜５０であり、そしてリザーバー層１２０の重量を１００とした場合の粘着層１３０の重量の比率が好ましくは１００〜１０００であれば、リザーバー層１２０に添加したロチゴチンまたはその塩の一部をより早期に粘着層１３０に移行かつ拡散することができ、粘着層１３０内のロチゴチンまたはその塩の含有量を、より短時間で飽和量にまで上昇させることが可能となる。
【００５８】
なお、粘着層１３０は、成形性を向上する観点から適宜可塑剤を含有していてもよい。可塑剤は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族プロセスオイルなど）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなど）、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油など）、液状ゴム（液状ポリイソブチレン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレンなど）、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピロリドン類、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０（登録商標）およびモノステアリン酸グリセリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。可塑剤は、粘着層１３０に使用される粘着基材の種類によって適宜選択されるが、例えば、粘着基材としてポリイソブチレン（ゴム系接着剤）を選択した場合、入手が容易でありかつポリイソブチレンとの親和性が高いとの理由から、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピルを用いることが好ましい。粘着層１３０に含まれる可塑剤の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
【００５９】
さらに、粘着層１３０には、上記接着剤および必要に応じて含有される可塑剤以外に、その他の成分が含まれていてもよい。粘着層１３０に含まれていてもよいその他の成分の例としては、無機粉体、界面活性剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、防腐剤、色素、および保湿剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。粘着層１３０に含まれるその他の成分の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
【００６０】
粘着層１３０の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば３０μｍ〜７０μｍである。
【００６１】
剥離ライナー１４０は、本発明の経皮吸収型製剤１００の一方の最外層を構成する。さらに、図１の（ｂ）に示す実施形態では、剥離ライナー１４０は、一方の面が粘着層１３０と接触するように設けられている。
【００６２】
剥離ライナー１４０は、患者の皮膚に粘着層１３０を直接貼付けるまで当該粘着層１３０を保護する役割を果たす。
【００６３】
剥離ライナー１４０を構成する材料は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、紙や、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレートおよびポリプロピレン等の樹脂フィルムまたはシートが挙げられる。
【００６４】
粘着層１３０と直接接触し得る剥離ライナー１４０は、粘着層１３０からの剥離性を高めるために、シリコーン処理またはエンボス加工などの表面処理が施された剥離面を有していてもよい。とりわけ、特許文献１〜４に記載の経皮吸収型製剤では、粘着層にシリコーン系感圧接着剤を用いるため、シリコーン系感圧接着剤との親和性が高いシリコーンによる表面処理が施された剥離ライナーを使用することができないという問題もあった。しかし、本発明においては、例えば、上記のように粘着層１３０にゴム系接着剤を含有させた場合、シリコーン処理した剥離面を有する剥離ライナー１４０を積極的に使用することができる。当該シリコーン処理した剥離ライナーは入手が容易であることから、本発明の経皮吸収型製剤をより容易に製造することができる。
【００６５】
本発明の経皮吸収型製剤は、支持体；ロチゴチンまたはその塩と基材とを含有するリザーバー層；粘着基材を含有する粘着層；および剥離ライナー；をこの順で配置するように積層することにより製造される。
【００６６】
このような製造には、経皮吸収型製剤の分野において一般的に採用される手段が使用され得る。
【００６７】
本発明の経皮吸収型製剤のより具体的な製造方法の例について、図２を用いて以下に説明する。
【００６８】
本発明の第１の製造方法では、まず、剥離ライナー１４０上に、粘着層１３０を構成するための上記粘着基材（例えば、ゴム系接着剤）および溶媒（例えば、ヘプタンなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される可塑剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー１４０および粘着層１３０で構成される積層体１５０が作製される（図２の（１−（ａ）））。
【００６９】
他方、支持体１１０上に、リザーバー層１２０を構成するための基材、ロチゴチンまたはその塩および溶媒（例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される抗酸化剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層１２０および支持体１１０から構成される積層体１６０が作製される（図２の（１−（ｂ）））。
【００７０】
その後、積層体１５０および積層体１６０は、各積層体の粘着層１３０の露出面とリザーバー層１２０の露出面とが互いに対向するように配置され（図２の（１−（ｃ１）））、貼り合わされる（図２の（１−（ｃ２）））。その後、必要に応じて所望の大きさおよび形状に切断されてもよい。
【００７１】
このようにして、本発明の経皮吸収型製剤１００を製造することができる。
【００７２】
あるいは、本発明の第２の製造方法では、まず、剥離ライナー１４０上に、粘着層１３０を構成するための上記粘着基材（例えば、ゴム系接着剤）および溶媒（例えば、ヘプタンなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される抗酸化剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー１４０と粘着層１３０との積層体が作製される（（図２の（２−（ａ）））。
【００７３】
次いで、得られた積層体の粘着層１３０の露出面に、リザーバー層１２０を構成するための基材、ロチゴチンまたはその塩および溶媒（例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される抗酸化剤および／またはその他の成分とを含有する溶液を展延し、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、粘着層１３０上にさらにリザーバー層１２０が積層される（図２の（２−（ｂ）））。
【００７４】
その後、得られた積層体のリザーバー層１２０の露出面に支持体１１０が配置され、積層される（図２の（２−（ｃ）））。
【００７５】
このようにして、本発明の経皮吸収型製剤１００を製造してもよい。
【００７６】
あるいは、本発明の第３の製造方法では、まず、支持体１１０上に、リザーバー層１２０を構成するための基材、ロチゴチンまたはその塩および溶媒（例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される抗酸化剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層１２０と支持体１１０との積層体が作製される（図２の（３−（ａ）））。
【００７７】
次いで、得られた積層体のリザーバー層１２０の露出面に、粘着層１３０を構成するための上記粘着基材（例えば、ゴム系接着剤）および溶媒（例えば、ヘプタンなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される可塑剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層１２０上に粘着層１３０が積層される（図２の（３−（ｂ）））。
【００７８】
その後、得られた積層体の粘着層１３０の露出面に剥離ライナー１４０が配置され、積層される（図２の（３−（ｃ）））。
【００７９】
このようにして、本発明の経皮吸収型製剤１００を製造してもよい。
【００８０】
再び図１の（ｂ）を参照すると、本発明の経皮吸収型製剤１００は、剥離ライナー１４０を粘着層１３０から剥がし、粘着層１３０の露出面を患者の皮膚（例えば、肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部のいずれかの正常な皮膚）に貼付することにより使用される。粘着層１３０を皮膚に貼付けた後は、リザーバー層１２０から粘着層１３０に移行しかつ拡散したロチゴチンまたはその塩が皮膚表面に分配され、さらに皮膚中を拡散し、そして皮下から血中に移行する。また、当該ロチゴチンまたはその塩が皮膚表面に分配されることにより、ロチゴチンまたはその塩の濃度が減少した粘着層１３０には、リザーバー層１２０から新たなロチゴチンまたはその塩が粘着層１３０に提供される。
【００８１】
このようにして、本発明の経皮吸収型製剤１００からのロチゴチンまたはその塩の患者への経皮送達が可能となる。
【００８２】
上記のように本発明の経皮吸収型製剤１００は、患者の皮膚に直接接触する粘着層１３０以外に、ロチゴチンまたはその塩を含有して保持するリザーバー層１２０を備えることから、リザーバー型の製剤に分類される。
【００８３】
一般に、経皮吸収型製剤は、患者が皮膚に当該製剤を貼付した際に、有効成分が製剤から皮膚表面に分配され、さらに皮膚中を拡散し、最終的に皮下から血中に移行する製剤である。経皮吸収型製剤の分野において、特段の事情が無い限りは、当業者は、より単純な構造を有する、特許文献５および６に開示されているマトリックス型を採用することが想定される。これに対し、従来では、（特許文献１〜４のマイクロリザーバー型も含む）リザーバー型の経皮吸収型製剤は、あくまで製剤から薬剤の分配の時間を長くしたいという特段の事情に基づき、マトリックス型製剤の応用として採用されるに過ぎない。例えば、有効成分の製剤から皮膚表面への分配（すなわち皮膚透過性）を高めたいのであれば、当業者は、皮膚と接触する粘着層により多くの有効成分を含むことができるマトリックス型を選択することが想定される。
【００８４】
これに対し、本発明の経皮吸収型製剤は、驚くべきことに当該マトリックス型よりも良好な皮膚透過性を示す。このことから、本発明の経皮吸収型製剤は、従来のマトリックス型製剤を凌駕する点でも有用である。
【００８５】
さらに、本発明の本発明の経皮吸収型製剤では、従来のマトリックス型の製剤のように、ロチゴチンまたはその塩の分解を抑制するために、抗酸化剤として亜硫酸塩を含有させることを必須としていない。すなわち、当該亜硫酸塩に代えて、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを用いた場合には、ロチゴチンまたはその塩を含有する従来のマトリックス型の製剤と比較して、皮膚過敏症を発症する懸念からも解放され得る。
【実施例】
【００８６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。【００８７】
（実施例１）
表１に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｅ１）を以下のようにして作製した。【００８８】
ポリイソブチレン１６ｇおよびミリスチン酸イソプロピル４ｇを、９０ｍＬのヘプタンに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を、約５ｍｇ／ｃｍ２（厚み５０μｍ）となるように、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｅ１ａ）を得た。【００８９】
一方で、ロチゴチン１．８ｇ、ポリビニルピロリドン１．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．８ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇを、１０ｍＬのアセトンおよび４０ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、約１ｍｇ／ｃｍ２（厚み１１μｍ）となるように、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｅ１ｂ）を得た。【００９０】
上記で得られた剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｅ１ａ）と、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｅ１ｂ）とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面が対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表１に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｅ１）を作製した。【００９１】
【表１】
2018199015.tif 000003
【００９２】
（比較例１）
既存の市販製剤（ニュープロ（登録商標）パッチ４．５ｍｇ，大塚製薬株式会社製；（面積１０ｃｍ２））を、比較例１のロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ１）として用いた。【００９３】
（比較例２）
表２に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ２）を以下のようにして作製した。【００９４】
ロチゴチン１．８ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇ、ポリイソブチレン１７．７ｇおよびミリスチン酸イソプロピル４．９ｇを、１０ｍＬのアセトンおよび１００ｍＬのヘプタンに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を、約６ｍｇ／ｃｍ２（厚み６１μｍ）となるように、長尺状の剥離ライナー（シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ２ａ）を得た。【００９５】
上記で得られた、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ２ａ）の粘着層の露出面に、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布側の露出面を貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表２に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ２）を作製した。【００９６】
【表２】
2018199015.tif 000004
【００９７】
（比較例３）
表３に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ３）を以下のようにして作製した。【００９８】
ロチゴチン１．８ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇ、アクリル系接着剤（ＷＯ２０１４／３４９３９号公報に記載のアクリル系粘着剤（構成成分としてジアセトンアクリルアミドを含むアクリル系共重合体を含有する、粘着剤（Ｉ）） ；以下ＭＡＳとも言う；固形分３８％）１７．７ｇおよびミリスチン酸イソプロピル４．９ｇを、６３ｍＬの酢酸エチルに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を、約６ｍｇ／ｃｍ２（厚み６１μｍ）となるように、長尺状の剥離ライナー（シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて、１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ３ａ）を得た。【００９９】
上記で得られた、剥離ライナー／粘着層の積層体（３Ｃａ）の粘着層の露出面に、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布側の露出面を貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表３に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ３）を作製した。【０１００】
【表３】
2018199015.tif 000005
【０１０１】
（比較例４）
比較例１の剥離ライナーを剥がし、別途用意したシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム（厚み７５μｍ）を新たな剥離ライナーを貼り合わせ、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ４）を作製した。【０１０２】
（実験例１：粘着力評価試験）
ユカタンマイクロピッグ摘出皮膚（雌性、５ヶ月齢）に実施例１および比較例１で得られた経皮吸収型製剤（Ｅ１）および（Ｃ１）を貼付し、さらに、各製剤の上から２ｋｇのローラーを１往復させて圧着させた。圧着後、１分後（貼付直後）および２４時間後に粘着力試験器にて、毎分３００±３０ｍｍの速さで製剤を引き剥がし、各製剤を引き剥がし終わるまでの荷重を粘着力として測定した。測定は各製剤および各時間について各々３回実施し、それらの平均値±標準偏差を算出した。得られた結果を表４に示す。【０１０３】
【表４】
2018199015.tif 000006
【０１０４】
表４に示すように、実施例１で得られた製剤（Ｅ１）は、比較例１の製剤（Ｃ１）よりも貼付直後から高い粘着性を示しており、患者の皮膚への貼付に対して脱落し難いものであったことがわかる。【０１０５】
（実験例２：結晶生成状態の観察）
実施例１および比較例１〜３で得られた経皮吸収型製剤（Ｅ１）、（Ｃ１）、（Ｃ２）および（Ｃ３）を２．５ｃｍ２片に切断し、これらの試験片をアルミ包材にて包装し、５℃、２５℃および４０℃で１ヵ月または３ヵ月間保管し、保管後の各試験片に含まれるロチゴチンの結晶生成の状態を目視および偏光顕微鏡にて観察した。保管開始時の観察も同様に行った。【０１０６】
各観察について、結晶が観察されなかった試験片を○で表し、結晶が観察された試験片を×で表した。得られた結果を表５に示す。【０１０７】
【表５】
2018199015.tif 000007
【０１０８】
表５に示すように、比較例２の製剤（Ｃ２）から作製した試験片では、保管開始時の結果を除き、いずれの温度においても保管後１ヶ月または３ヶ月において、結晶の析出を確認した。このため、比較例２の製剤（Ｃ２）は後述する実験例３の皮膚透過試験を行うまでもなく、その皮膚透過性が実施例１、比較例１および３の製剤（Ｅ１）、（Ｃ１）および（Ｃ３）と比較して劣ることがわかる。【０１０９】
（実験例３：皮膚透過試験）
真皮側をレシーバに向けた状態で、ヘアレスマウス摘出皮膚（日本エスエルシー株式会社より購入）を縦型拡散セルへセットした。次いで、このレシーバに、レシーバ液として０．０５ｍｏｌ／ＬのＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．４）１．２ｍＬを添加し、角質層側のドナーに実施例１、比較例１および３の製剤（Ｅ１）、（Ｃ１）および（Ｃ３）から作製した１．７７ｃｍ２の試験片をそれぞれ貼付した。その後２４時間にわたって、所定時間ごとにレシーバから０．６ｍＬのレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロチゴチン濃度をＨＰＬＣ法で測定した。なお、所定時間ごとに０．６ｍＬのレシーバ液を採取した後には、レシーバに０．６ｍＬの新しい０．０５ｍｏｌ／ＬのＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を補充した。この測定および操作を、各試験片について６回行った。【０１１０】
各時点で測定したロチゴチン濃度を合算することにより、２４時間にわたる累積皮膚透過量を「平均値±標準偏差」として算出した。算出した結果を表６に示す。【０１１１】
【表６】
2018199015.tif 000008
【０１１２】
表６に示すように、実施例１の製剤（Ｅ１）から得られた試験片の累積皮膚透過量は、比較例１の透過量と同等であった。一方、比較例３の製剤（Ｃ３）から得られた試験片の累積皮膚透過量は、実施例１および比較例１の透過量と比較して著しく低かった。これにより、実験例１および３で得られた結果を総合すると、実施例１で得られた製剤（Ｅ１）は、比較例１の既存の市販製剤（Ｃ１）に対して、同等の皮膚透過性を満足するとともに、より優れた粘着性を有していることがわかる。【０１１３】
（実験例４：剥離性の確認）
実施例１および比較例４で得られた経皮吸収型製剤（Ｅ１）および（Ｃ４）について、それぞれの剥離ライナーを剥がそうとしたところ、実施例１の製剤（Ｅ１）の剥離ライナーは容易に剥がれたが、比較例４の製剤（Ｃ４）の剥離ライナーは剥がすことが困難であった。【０１１４】
（実験例５：総類縁物質の含有割合（％）の測定）
実施例１および比較例１で得られた製剤（Ｅ１）および（Ｃ１）を暗所にて６０℃（湿度７５％）で保存した。保存開始時点、保存開始から０．２５、０．５、１、２ヶ月後の各時点における各製剤中のロチゴチンの総類縁物質の量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）で測定し、ロチゴチン含有量に対する相対比率として総類縁物質の含有率（％）として算出した。得られた結果を表７に示す。【０１１５】
【表７】
2018199015.tif 000009
【０１１６】
表７に示すように、実施例１で得られた製剤（Ｅ１）のロチゴチンの総類縁物質の含有割合は、保存期間が長くなるほど、比較例１の製剤（Ｃ１）よりも低い値で推移していたことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明によれば、ロチゴチンを含有する市販の経皮吸収型製剤と同等の皮膚透過性を有する一方で、例えば、同製剤と比較してより高い粘着性を提供することができ、および／または亜硫酸塩を含有させることなくロチゴチンまたはその塩の安定性を保持することができる。これにより、本発明の経皮吸収型製剤は、患者の皮膚からの脱落、および／または患者の皮膚過敏症の誘発を防止して、ロチゴチンまたはその塩を患者に適切に投与することが可能となる。したがって、本発明の経皮吸収型製剤は、パーキンソン病や中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）の治療に用いられる製剤の製造において有用である。
【符号の説明】
【０１１８】
１００            経皮吸収型製剤
１１０            支持体
１２０            リザーバー層
１３０            粘着層
１４０            剥離ライナー
１５０，１６０    積層体
【図１】
2018199015.tif 000010
【図２】
2018199015.tif 000011
【国際調査報告】
2018199015.tif 000012
2018199015.tif 000013
2018199015.tif 000014
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