(57)【要約】  本発明は、Ｃａ及びＰＯ４の少なくとも１つを組成に含み、Ｈ２Ｏへの溶解度が第八リン酸カルシウムより高く、体積が２．０ｍｍ３超の前駆体セラミックス組成物を、第八リン酸カルシウムの組成であるＣａ、ＰＯ４、Ｈ２Ｏの組成のうち前記前駆体セラミックス組成物に含まれない組成を含む溶液に浸漬し、前記前駆体セラミックス組成物を反応させて、前記前駆体セラミックス組成物の少なくとも一部を第八リン酸カルシウムへ変換することを特徴とする、体積が２．０ｍｍ３以上の第八リン酸カルシウムを含む成形体の製造方法等を提供する。【選択図】図３−２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃａ及びＰＯ４の少なくとも１つを組成に含み、Ｈ２Ｏへの溶解度が第八リン酸カルシウムより高く、体積が２．０ｍｍ３超の前駆体セラミックス組成物を、第八リン酸カルシウムの組成であるＣａ、ＰＯ４、Ｈ２Ｏの組成のうち前記前駆体セラミックス組成物に含まれない組成を含む溶液に浸漬し、前記前駆体セラミックス組成物を反応させて、前記前駆体セラミックス組成物の少なくとも一部を第八リン酸カルシウムへ変換することを特徴とする、体積が２．０ｍｍ３以上の第八リン酸カルシウムを含む成形体の製造方法。
【請求項２】
前駆体セラミックス組成物がその概形を保ったまま第八リン酸カルシウムを含む成形体へと変換されることを特徴とする、請求項１に記載の成形体の製造方法。
【請求項３】
製造される第八リン酸カルシウムを含む成形体が、第八リン酸カルシウムを１０質量％以上含有する成形体であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の成形体の製造方法。
【請求項４】
前駆体セラミック組成物が安定相の物質に組成変換される反応完了時点より前に、成形体を溶液から取り出すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の成形体の製造方法。
【請求項５】
反応完了時点の溶液のｐＨが４以上であり、反応完了時点のｐＨより高いｐＨ条件において反応を終了させることを特徴とする、請求項４に記載の成形体の製造方法。
【請求項６】
反応完了時点におけるリン酸カルシウム成分がアパタイトであることを特徴とする、請求項５に記載の成形体の製造方法。
【請求項７】
反応完了時点の成形体のＣａ／ＰＯ４の比率より、成形体のＣａ／ＰＯ４の比率が低い時点で、反応を終了させることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の成形体の製造方法。
【請求項８】
反応完了時点の溶液のＣａ／ＰＯ４の比率より、溶液のＣａ／ＰＯ４の比率が高い時点で、反応を終了させることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか１項に記載の成形体の製造方法。
【請求項９】
反応完了時点のｐＨが４未満であり、反応完了時点のｐＨより低いｐＨ条件において反応を終了させることを特徴とする、請求項４に記載の成形体の製造方法。
【請求項１０】
反応完了時点におけるリン酸カルシウム成分が、リン酸水素カルシウム無水和物又はリン酸水素カルシウム二水和物であることを特徴とする、請求項９に記載の成形体の製造方法。
【請求項１１】
反応完了時点の成形体のＣａ／ＰＯ４の比率より、成形体のＣａ／ＰＯ４の比率が高い時点で、反応を終了させることを特徴とする、請求項４、９又は１０に記載の成形体の製造方法。
【請求項１２】
反応完了時点の溶液のＣａ／ＰＯ４の比率より、溶液のＣａ／ＰＯ４の比率が低い時点で、反応を終了させることを特徴とする、請求項４、９、１０又は１１に記載の成形体の製造方法。
【請求項１３】
前駆体セラミックス組成物、及び溶液の少なくとも１つに、カルシウムと化学結合する官能基を組成中に含む物質を含有させることにより、カルシウムと化学結合する官能基を組成中に含む物質を第八リン酸カルシウム結晶に担持させることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の成形体の製造方法。
【請求項１４】
第八リン酸カルシウム結晶中に他の物質を担持させることを特徴とする、請求項１３に記載の成形体の製造方法。
【請求項１５】
無機成分の化学的な結合、又は無機成分の結晶同士の絡み合い若しくは融合により硬化している成形体であり、第八リン酸カルシウムを１０質量％以上含有し、かつ体積が２．０ｍｍ３以上であることを特徴とする、成形体。
【請求項１６】
９７．５質量％以上が無機成分で構成されていることを特徴とする、請求項１５に記載の成形体。
【請求項１７】
その内部に気孔径が０〜２０００μｍの範囲で任意の形状を持つ多孔構造を有し、気孔率が０〜９９％であることを特徴とする、請求項１５又は１６に記載の成形体。
【請求項１８】
第八リン酸カルシウム結晶にカルシウムと化学結合する官能基を組成中に持つ物質が担持されていることを特徴とする、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の成形体。
【請求項１９】
第八リン酸カルシウム結晶中に、さらに他の物質が担持されていることを特徴とする、請求項１８に記載の成形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨再生材料、有害分子吸着材料、触媒担持材料、薬剤担持材料等に用いることができる第八リン酸カルシウム成形体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
第八リン酸カルシウム（ＯＣＰ）は、溶液のｐＨが４〜７の条件下にて、優先的に晶出するリン酸カルシウムの準安定相かつアパタイトの前駆体である。このＯＣＰは、これまでの研究により、骨再生材料、有機分子吸着材料、及び触媒担持材料として有用であることが知られている（非特許文献１〜３参照）。また、この材料に多孔構造を付与することで、材料の表面を介して起きる反応である、骨再生反応、有機分子吸着反応、触媒効果を促進させることが期待される。【０００３】
ＯＣＰは焼結が不可能であり、焼結過程における成形体の硬化プロセスを利用して、複雑な形状の成形体を製造することはできない。公知の方法である、ＬｅＧｅｒｏｓの滴下法や、鈴木らの三流管法では、ＯＣＰ粉末や顆粒を製造することは可能であるが、形成できるＯＣＰのサイズは、最大１．０ｍｍ３以下である（特許文献１、非特許文献４及び５参照）。【０００４】
この従来のＯＣＰの成形体は、結晶成長プロセスによって製造しているため、顆粒サイズが限界であり、骨再生材料として用いる場合、多数の顆粒を骨欠損部に埋入する必要がある（非特許文献６参照）。また、このとき形成される、顆粒間の空隙のサイズや形状は、必ずしも用途における最適の形状を示すとは限らない。さらに、血流、気流などの要因によって、流出してしまうといったリスクも存在する。【０００５】
このような問題を解決するためには、成形体のサイズを２．０ｍｍ３以上にする必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−７０１１３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J Biomed Mater Res 59: 29-34, 2002
【非特許文献２】J Ceram Soc Jpn 115: 425-428, 2007
【非特許文献３】Cell Mater 5: 45-54, 1995
【非特許文献４】Calcif Tissue Int 37: 194-197, 1983
【非特許文献５】Acta Biomater 6: 3379-3387, 2010
【非特許文献６】J Dent Res 78: 1682-1687, 1999
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、骨再生材料、有害分子吸着材料、触媒担持材料、薬剤担持材料などに適用可能な大型のＯＣＰ成形体、及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、これまでに、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）など、溶解度が炭酸含有アパタイトより高く、Ｃａ、ＰＯ４、ＣＯ３のうち、少なくとも１つを含むセラミックス成形体を前駆体として用い、Ｃａ、ＰＯ４、ＣＯ３のうちセラミックが含まないイオンを全て含む溶液に浸漬することで、液相媒介溶解析出反応を引き起こし、熱力学的最安定相である、炭酸含有アパタイトが形成することを示した。この液相媒介溶解析出反応を経て形成した炭酸含有アパタイト（炭酸アパタイト、ＣＯ３Ａｐ）成形体は、前駆体のセラミックス成形体の形状をほぼ維持することが知られている。【００１０】
しかしながら、ＯＣＰは熱力学的最安定相ではなく、液相への接触により、アパタイト等へと組成変換される。
本発明者は、組成変換反応により、熱力学的最安定相ではないＯＣＰも、特異的条件では製造できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、準安定相であっても、溶液に浸漬したセラミックスより、溶解度が小さければ、組成変換反応を経て形成することが可能であることを見いだした。また、準安定相の結晶が絡み合うなどして、化学的に成形体の構造が保持されれば、準安定相からなる成形体を得ることができる。この場合、安定相は準安定相に遅れて形成するため、安定相が形成し、準安定相を置換する前に、反応を終了させる必要がある。【００１１】
ここでいう安定相とは、ある温度、圧力、化学組成、ｐＨ条件において、十分な時間反応を継続させた場合に形成し、それ以上別の相に組成変換しない相のことをいう。熱力学的に最もエネルギー準位の低い相である。安定相のみになった場合、当然ながらこれ以上の反応は起こらなくなり、溶液中での反応の場合、溶液のｐＨ変化は起こらない。【００１２】
具体的に、本発明者らは、種々の検討を重ねた結果、Ｃａ、ＰＯ４の少なくとも１つを含み、かつＨ２Ｏへの溶解度がＯＣＰの溶解度（０．０９０ｇ／Ｌ）より高い体積が２．０ｍｍ３超の前駆体セラミックス組成物を、前駆体セラミックス組成物の組成に含まれないＣａ、ＰＯ４、又はＨ２Ｏを全て含む溶液に浸漬し、反応完了時点より前に反応を終了させることにより、前駆体セラミックス組成物の概形を維持し、無機成分の化学的な結合、又は無機成分の結晶同士の絡み合い若しくは融合により硬化している体積が２．０ｍｍ３以上のＯＣＰを１０質量％以上含む成形体を製造することに成功し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、以下の通りのものである。
［１］  Ｃａ及びＰＯ４の少なくとも１つを組成に含み、Ｈ２Ｏへの溶解度が第八リン酸カルシウムより高く、体積が２．０ｍｍ３超の前駆体セラミックス組成物を、第八リン酸カルシウムの組成であるＣａ、ＰＯ４、Ｈ２Ｏの組成のうち前記前駆体セラミックス組成物に含まれない組成を含む溶液に浸漬し、前記前駆体セラミックス組成物を反応させて、前記前駆体セラミックス組成物の少なくとも一部を第八リン酸カルシウムへ変換することを特徴とする、体積が２．０ｍｍ３以上の第八リン酸カルシウムを含む成形体の製造方法。
［２］  前駆体セラミックス組成物がその概形を保ったまま第八リン酸カルシウムを含む成形体へと変換されることを特徴とする、［１］に記載の成形体の製造方法。
［３］  製造される第八リン酸カルシウムを含む成形体が、第八リン酸カルシウムを１０質量％以上含有する成形体であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載の成形体の製造方法。
［４］  前駆体セラミック組成物が安定相の物質に組成変換される反応完了時点より前に、成形体を溶液から取り出すことを特徴とする、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の成形体の製造方法。
［５］  反応完了時点の溶液のｐＨが４以上であり、反応完了時点のｐＨより高いｐＨ条件において反応を終了させることを特徴とする、［４］に記載の成形体の製造方法。
［６］  反応完了時点におけるリン酸カルシウム成分がアパタイトであることを特徴とする、［５］に記載の成形体の製造方法。
［７］  反応完了時点の成形体のＣａ／ＰＯ４の比率より、成形体のＣａ／ＰＯ４の比率が低い時点で、反応を終了させることを特徴とする、［４］〜［６］のいずれか１つに記載の成形体の製造方法。
［８］  反応完了時点の溶液のＣａ／ＰＯ４の比率より、溶液のＣａ／ＰＯ４の比率が高い時点で、反応を終了させることを特徴とする、［４］〜［７］のいずれか１つに記載の成形体の製造方法。
［９］  反応完了時点のｐＨが４未満であり、反応完了時点のｐＨより低いｐＨ条件において反応を終了させることを特徴とする、［４］に記載の成形体の製造方法。
［１０］  反応完了時点におけるリン酸カルシウム成分が、リン酸水素カルシウム無水和物又はリン酸水素カルシウム二水和物であることを特徴とする、［９］に記載の成形体の製造方法。
［１１］  反応完了時点の成形体のＣａ／ＰＯ４の比率より、成形体のＣａ／ＰＯ４の比率が高い時点で、反応を終了させることを特徴とする、［４］、［９］又は［１０］に記載の成形体の製造方法。
［１２］  反応完了時点の溶液のＣａ／ＰＯ４の比率より、溶液のＣａ／ＰＯ４の比率が低い時点で、反応を終了させることを特徴とする、［４］、［９］、［１０］又は［１１］に記載の成形体の製造方法。
［１３］  前駆体セラミックス組成物、及び溶液の少なくとも１つに、カルシウムと化学結合する官能基を含む物質を組成中に含む物質を含有させることにより、カルシウムと化学結合する官能基を含む物質を組成中に含む物質を第八リン酸カルシウム結晶に担持させることを特徴とする、［１］〜［１２］のいずれか１つに記載の成形体の製造方法。
［１４］  第八リン酸カルシウム結晶中に他の物質を担持させることを特徴とする、［１３］に記載の成形体の製造方法。
［１５］  無機成分の化学的な結合、又は無機成分の結晶同士の絡み合い若しくは融合により硬化している成形体であり、第八リン酸カルシウムを１０質量％以上含有し、かつ体積が２．０ｍｍ３以上であることを特徴とする、成形体。
［１６］  ９７．５質量％以上が無機成分で構成されていることを特徴とする、［１５］に記載の成形体。
［１７］  その内部に気孔径が０〜２０００μｍの範囲で任意の形状を持つ多孔構造を有し、気孔率が０〜９９％であることを特徴とする、［１５］又は［１６］に記載の成形体。
［１８］  第八リン酸カルシウム結晶にカルシウムと化学結合する官能基を含む物質を組成中に持つ物質が担持されていることを特徴とする、［１５］〜［１７］のいずれか１つに記載の成形体。
［１９］  第八リン酸カルシウム結晶中に、さらに他の物質が担持されていることを特徴とする、［１８］に記載の成形体。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法によれば、骨再生材料、有害分子吸着材料、触媒担持材料、薬剤担持材料などに好適に用いることができる大型のＯＣＰ成形体を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１−１】（Ａ）は、実施例１で製造した前駆体セラミックス組成物である半水石膏（ＣＳＨ）―リン酸二水素ナトリウム二水和物（ＮａＤＰ）組成物の写真であり、（Ｂ）は、ＸＲＤパターンである。
【図１−２】実施例１で製造した成形体の写真であり、（Ａ）は３７℃にて１０日間、（Ｂ）は６０℃にて１日間、（Ｃ）は８０℃にて１日間、浸漬させたものである。
【図１−３】実施例１で製造した成形体のＸＲＤパターンである。
【図１−４】実施例１で製造した成形体（８０℃、１日間）のダイアメトラル引張強さ（ＤＴＳ）である。
【図１−５】（Ａ）〜（Ｄ）は、実施例１で製造した成形体（８０℃、１日間）のＳＥＭ写真であり、（Ａ）及び（Ｂ）は表面を表し、（Ｃ）及び（Ｄ）は断面を表す。（Ｅ）〜（Ｈ）は、前駆体セラミックス組成物であるＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物のＳＥＭ写真であり、（Ｅ）及び（Ｆ）は表面を表し、（Ｇ）及び（Ｈ）は断面を表す。
【図２−１】（Ａ）は、実施例２で製造した前駆体セラミックス組成物であるＣＳＨ−ＮａＤＰ連通多孔構造組成物の写真であり、（Ｂ）は、マイクロＣＴ像である。
【図２−２】（Ａ）は、実施例２で製造した成形体（８０℃、１日間）の写真であり、（Ｂ）は、マイクロＣＴ像である。
【図２−３】実施例２で製造した成形体（８０℃、１日間）のＸＲＤパターンである。
【図２−４】（Ａ）及び（Ｂ）は、実施例２で製造したＯＣＰ連通多孔構造成形体のＳＥＭ写真であり、（Ｃ）及び（Ｄ）は、前駆体セラミックス組成物であるＣＳＨ−ＮａＤＰ連通多孔構造組成物のＳＥＭ写真である。
【図２−５】ウサギ大腿骨頭埋入後２週経過後のＨＥ染色組織像であり、（Ａ）は、実施例１で製造されたＯＣＰ成形体であり、（Ｂ）は、実施例２で製造されたＯＣＰ連通多孔構造成形体であり、（Ｃ）は、コントロールである水酸アパタイト焼結体である。
【図２−６】ウサギ大腿骨頭埋入後４週経過後のＨＥ染色組織像であり、（Ａ）は、実施例１で製造されたＯＣＰ成形体であり、（Ｂ）は、実施例２で製造されたＯＣＰ連通多孔構造成形体であり、（Ｃ）は、コントロールである水酸アパタイト（ＨＡｐ）焼結体である。
【図３−１】（Ａ）は、実施例３で製造したリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）組成物の写真であり、（Ｂ）は、ＸＲＤパターンである。
【図３−２】実施例３で製造したＯＣＰ成形体の写真であり、（Ａ）〜（Ｅ）は、４℃〜８０℃にて１日間浸漬したものであり、（Ｆ）〜（Ｊ）は、４℃〜８０℃にて２日間浸漬したものであり、（Ｋ）〜（Ｎ）は、４℃〜８０℃にて３日間浸漬したものであり、（Ｏ）〜（Ｒ）は、４℃〜８０℃にて７日間浸漬したものである。
【図３−３】実施例３で製造したＯＣＰ成形体（４℃〜８０℃にて１日間）のＸＲＤパターンである。
【図３−４】実施例３で製造したＯＣＰ成形体（４℃、室温にて７日間）のＸＲＤパターンである。
【図３−５】実施例３で製造したＯＣＰ成形体（３７℃にて３日間、７日間）のＸＲＤパターンである。
【図３−６】実施例３で製造したＯＣＰ成形体（７０℃にて２日間、３日間、７日間）のＸＲＤパターンである。
【図３−７】実施例３で製造したＯＣＰ成形体（８０℃にて２日間）のＸＲＤパターンである。
【図３−８】実施例３で製造したＯＣＰ成形体（７０℃にて１日間〜７日間）のＤＴＳ強度である。
【図４−１】実施例４で製造したＯＣＰ成形体の写真を示し、（Ａ）は、クエン酸を含有するリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬したものであり、（Ｂ）は、コハク酸を含有するリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬したものであり、（Ｃ）は、酒石酸を含有するリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬したものである。
【図４−２】実施例４で製造したＯＣＰ成形体のＸＲＤパターンである。
【図４−３】実施例４で製造したＯＣＰ成形体（クエン酸、コハク酸）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図４−４】実施例４（７）で製造したクエン酸を含有する成形体のＤＴＳ強度である。
【図４−５】実施例４（７）で製造したコハク酸を含有する成形体のＤＴＳ強度である。
【図５−１】実施例５で製造したＯＣＰ成形体の写真である。
【図５−２】実施例５で製造したＯＣＰ成形体のＸＲＤパターンである。
【図５−３】実施例５で製造したＯＣＰ成形体の写真である。
【図５−４】実施例５で製造したＯＣＰ成形体のＸＲＤパターンである。
【図６−１】実施例６で製造したＯＣＰ成形体の写真である。
【図６−２】実施例６で製造したＯＣＰ成形体のＸＲＤパターンである。
【図７−１】実施例７で製造したＯＣＰ成形体の写真であり、（Ａ）は、ポリエチレングリコールに浸漬したＯＣＰ成形体であり、（Ｂ）は、ポリアクリル酸ナトリウムに浸漬したＯＣＰ成形体である。
【図７−２】実施例７で製造したＯＣＰ成形体のＸＲＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の体積が２．０ｍｍ３以上の第八リン酸カルシウムを含む成形体（以下、単に成形体ということがある）の製造方法は、Ｃａ及びＰＯ４の少なくとも１つを組成に含み、Ｈ２Ｏへの溶解度が第八リン酸カルシウムより高く、体積が２．０ｍｍ３超の前駆体セラミックス組成物を、第八リン酸カルシウムの組成であるＣａ、ＰＯ４、Ｈ２Ｏの組成のうち前記前駆体セラミックス組成物に含まれない組成を含む溶液に浸漬し、前記前駆体セラミックス組成物を反応させて、前記前駆体セラミックス組成物の少なくとも一部を第八リン酸カルシウムへ変換することを特徴とする。
【００１７】
＜前駆体セラミックス組成物＞
本発明における前駆体セラミックス組成物は、上記のように、Ｃａ及びＰＯ４の少なくとも１つを組成に含み、Ｈ２Ｏへの溶解度が第八リン酸カルシウムより高く、体積が２．０ｍｍ３超の大きさである。なお、ＰＯ４とは、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−の形態をとる分子、或いはイオンの総称であり、溶液の状態によって当然ながら混在している場合がある。また、ＰＯ４の濃度とは、これらの分子、イオンの総和である。
【００１８】
この前駆体セラミックス組成物の成形方法は、特に限定されない。例えば、石膏などのように、自己硬化性を持つ前駆体セラミックスの硬化反応を利用して成形してもよいし、焼結、乾燥による塩の析出反応により成形してもよいし、加圧成形により圧粉体としてもよい。
【００１９】
前駆体セラミックス組成物の体積は、２．０ｍｍ３以上のＯＣＰ成形体を製造する点から２．０ｍｍ３超である。前駆体セラミックス組成物の大きさが、ほぼＯＣＰ成形体に引き継がれることから、製造する目的に合わせて適宜大きさを調整すればよい。例えば、５．０ｍｍ３以上であってもよく、１０．０ｍｍ３以上であってもよい。
【００２０】
本発明における前駆体セラミックス組成物としては、例えば、半水石膏（ＣＳＨ）、二水石膏（ＣＳＤ）、無水石膏（ＣＳＡ）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸水素カルシウム無水和物（ＤＣＰＡ）、α型リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β型リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、リン酸二水素カルシウム（ＭＣＰＡ）、アモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）、水酸化カルシウムなどを用いることができる。これらは、単独で使用してもよいし、２つ以上を同時に使用してもよい。
【００２１】
前駆体セラミックス組成物のＨ２Ｏへの溶解度は、ＯＣＰのＨ２Ｏへの溶解度（０．０９０ｇ／Ｌ）に比べて高ければよいが、２倍以上高いことが好ましい。溶解性が高いことにより、前駆体セラミックス組成物の組成変換をより促進することができる。
【００２２】
＜浸漬溶液＞
ここでいう溶液とは、溶質成分と溶媒成分が巨視状態においては安定に単一、かつ均一に分散している液相を指す。微視的には、コロイド粒子、分子クラスター、溶媒和分子、会合クラスターなどが存在していても、全体として流動性を持ち、均一であるならば溶液に含まれる。
【００２３】
溶液中に均一に分散していない物質が存在し、巨視的には懸濁状態となっていても、本発明の反応が進行する場合、これを溶液とみなしても差支えない。すなわち、ここでいう溶液とは、電解質溶液、非電解質溶液、電解質懸濁液、非電解質懸濁液の総称である。溶媒として用いる液体のうち、水が５０質量％以上であるものを、特に水溶液という。
【００２４】
浸漬溶液は、ＯＣＰの組成であるＣａ、ＰＯ４、Ｈ２Ｏの組成のうち、前記セラミックス組成物の組成に含まれない組成を全て含むものであれば、特に限定されない。例えば、ＰＯ４を含む溶液としては、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三アンモニウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウムなどの溶液を挙げることができ、Ｃａを含む溶液としては、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸水素カルシウムなどの溶液を挙げることができる。
【００２５】
前駆体セラミックス組成物が、ＯＣＰの構成成分のうちＣａ及びＰＯ４を両方含み、溶液からＣａ及びＰＯ４を得る必要がない場合は、他の溶液を用いても差し支えない。すなわち、蒸留水、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの溶液を用いることができる。また、溶液の溶媒における、Ｈ２Ｏの比率については特に限定されない。
【００２６】
前駆体セラミックス組成物が、ＯＣＰの構成成分のうちＣａ及びＰＯ４の少なくとも一方を含み、さらにＨ２Ｏを含んでおり、溶液からＨ２Ｏを得る必要がない場合は、Ｃａ、ＰＯ４のうち前駆体セラミックス組成物が含有しない成分を含み、さらにＨ２Ｏを含有しない溶媒に、前駆体セラミックス組成物を浸漬してＯＣＰ成形体を製造してもよい。さらに、前駆体セラミックス組成物がＯＣＰの構成成分である、Ｃａ、ＰＯ４及びＨ２Ｏの全ての成分を含んでいる場合は、Ｃａ、ＰＯ４及びＨ２Ｏの全てを含まない溶液に浸漬してＯＣＰ成形体を製造してもよい。なお、前駆体セラミックス組成物のＨ２Ｏの含有形態としては特に限定されない。例えば、結晶水、間隙水、付着水などを挙げることができる。
【００２７】
浸漬する溶媒としては水以外に、メタノール、エタノール、プロパン−1−オール、ブタン−１−オール、ペンタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、ヘプタン−１−オール、オクタン−１−オール、ノナン−１−オール、デカン−１−オールなどの第一級アルコール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、ブタン−２−オール、ペンタン−２−オール、ヘキサン−2−オール、シクロヘキサノールなどの第二級アルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチルブタン−２−オール、２−メチルペンタン−２−オール、２−メチルヘキサン−２−オール、３−メチルペンタン−３−オール、３−メチルオクタン−３−オールなどの第三級アルコールをはじめとする一価アルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの二価アルコール、グリセリンなどの三価アルコール、フェノールなどの芳香環アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）などのポリエーテル、ポリアクリル酸、ポリカルバリン酸などのポリカルボン酸、酢酸、吉草酸、カプロン酸、ラウリン酸、パルチミン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸などの脂肪酸、ペンタン、ブタン、ヘキサン、セプタン、オクタンなどのアルカン、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、ピクリン酸、ＴＮＴといった芳香族化合物、ナフタレン、アズレン、アントラセンなどの多環芳香族炭化水素、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物、酢酸エチル、酪酸メチル、サリチル酸メチル、ギ酸エチル、酪酸エチル、カプロン酸エチル、酢酸オクチル、フタル酸ジブチル、炭酸エチレン、エチレンスルフィドのようなエステル類、シクロペンタン、シクロヘキサン、デカリンなどのシクロアルカン、ビシクロアルカン、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケトン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、バニリンなどのアルデヒド、アミノメタン、アミノエタン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、アニリンなどのアミン化合物、グルコース、フルクトース、トレイトールなどの糖類、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、チオフェノールなどのチオール類、ジメチルスルフィド、ジフェニルスルフィド、アスパラガス酸、シスタミン、シスチンなどのジスルフィド化合物、などを挙げることができる。これらは、単独で用いてもよいし、複数を混合して使用してもよい。
【００２８】
＜反応条件＞
前駆体セラミックス組成物の溶液への浸漬時間は、ＯＣＰが形成し、安定相が形成される前に反応が終了するように調整する。通常、１０分〜３０日であり、好ましくは、２時間〜１４日であり、さらに好ましくは、２時間〜７日である。
【００２９】
溶液中に、ＰＯ４及びＣａイオンが含有されている場合、形成するリン酸カルシウムの安定相は溶液のｐＨに依存する。ここでいうリン酸カルシウムとは、無機化合物中の水を除く組成のうち、Ｃａ及びＰＯ４を組成中に５０質量％以上含み、かつＣａが組成中の陽イオンの比率において最大であり、かつＰＯ４が組成中の陰イオンの比率において最大である無機化合物をいう。
【００３０】
溶液のｐＨが４以上の場合、アパタイトが安定相となる。
ここでいう、アパタイトとは、リン酸カルシウムに分類される物質であり、以下の化学組成を持ち、かつｐＨが４以上の溶液中において、これに該当しないリン酸カルシウムと比較して、最も熱力学的に安定な相の総称である。すなわち、アパタイトとは、Ｃａ１０−ｘＱｙ（ＰＯ４）６−ｚＲｗＪｖで表される物質である。ここで、Ｑは、Ｎａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｋ、Ｓｒ、Ｒｂ、Ｚｎ、Ｇａ、Ａｌ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｍｏ、Ａｇ、Ａｕ、Ｓｅ、Ｔｅなどのいずれかの陽イオン或いは空隙であり、Ｒは、ＨＰＯ４、ＳＯ４、ＣＯ３、ＢＯ３、ＷＯ４、ＶＯ４、ＳｉＯ４などのいずれかの陰イオン或いは空隙であり、Ｊは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉなどのいずれかの陰イオンであり、Ｘ＜５、Ｙ＜５、Ｚ＜３、Ｗ＜３であり、かつＣａ及びＰＯ４の総和が５０原子％以上のものをいう。
【００３１】
具体的には、水酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、ＨＡｐ）、カルシウム欠損アパタイト（Ｃａ９（ＨＰＯ４）４（ＰＯ４）２（ＯＨ））、フッ素アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２）、塩素アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２）、ＣＯ３Ａｐなどの物質があげられる。これらの物質のＣａ／ＰＯ４モル比率は通常１．５０〜２．５０であり、量論ＨＡｐの場合は１．６７である。
【００３２】
アパタイトが溶液中から形成する場合、準安定相を経て形成することがあることが知られている。溶液のｐＨが４以上の場合、安定相であるアパタイト以外の相は、アパタイトが形成すると、最終的にはアパタイトに組成変換して消滅する。
【００３３】
ＯＣＰは、アパタイトの準安定相であるため、長時間溶液に浸漬し、反応を継続させると、ｐＨが４以上の溶液中では、最終的にアパタイトとなる。しかし、前駆体からＯＣＰが形成する反応経路を経て、アパタイトが形成する反応において、アパタイトが形成する前に反応を終了させることにより、ＯＣＰを得ることができる。
【００３４】
すなわち、前駆体となるセラミックス成形体から、ＯＣＰが形成後、アパタイトへの組成変換が完了する前に反応を終了させることにより、ＯＣＰからなる成形体を得ることができる。
【００３５】
反応を終了させるためには、成形体の場合、成形体を溶液から分離させる操作が必要である。すなわち、成形体を浸漬していた溶液から取り出し、成形体に付着している溶液を除去する操作を行うことにより、反応を終了させることができる。本発明においては、成形体を浸漬溶液から取り出した時点を反応の終了時とする。
【００３６】
成形体に付着している溶液を除去する操作は、特に限定されない。通常は、成形体を蒸留水やエタノールなどの溶媒で複数回洗浄し、成形体に付着している溶液をこれらの溶媒と置換後、余剰な溶媒を濾紙等で除去し、乾燥させる。
【００３７】
ＯＣＰがＨＡｐに組成変換する場合の化学反応式は以下のようになる。
５Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）
→４Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２（ＨＡｐ）＋６Ｈ３ＰＯ４＋１７Ｈ２Ｏ・・・（１）
【００３８】
上記式（１）の反応において生成したＨ３ＰＯ４は酸性を示すため、ＯＣＰからアパタイトが形成する場合には、周囲の溶液のｐＨが低下する。すなわち、ＯＣＰが形成し、残存している時点のｐＨと比較して、アパタイトへの組成変換が進行し、アパタイト単一相になった時点の溶液のｐＨは低くなる。これを利用することにより、ＯＣＰがアパタイトに組成変換する前に反応を終了させるための指標とすることができる。
【００３９】
上記式（１）の反応において、溶液のｐＨは低下するが、その低下量は溶液と成形体の質量比、及び溶液に含有されているイオンによる緩衝作用に依存する。しかし、いずれの場合においても、ＯＣＰが消滅し、アパタイトのみとなった反応完了時点において、ｐＨは変動しなくなる。
【００４０】
本明細書においては、粉末Ｘ線回折法において、リン酸カルシウムが、アパタイト単一相となり、かつｐＨの変動が無くなった時点を以て、これ以上の反応が起こらなくなった時点、すなわち反応完了時点と定義し、この時点のｐＨを以て、反応完了時点のｐＨと定義する。
【００４１】
反応完了時点のｐＨは特に限定されないが、好ましくは４以上であり、より好ましくは４〜１０であり、さらに好ましくは４〜７である。
【００４２】
反応終了時の溶液のｐＨについては、反応完了時点のｐＨが４以上の場合、それより高ければ、特に限定されない。反応完了時のｐＨより０．１以上高ければ好ましく、０．２以上高ければさらに好ましい。
【００４３】
また、ＯＣＰの化学組成は、Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏであるため、化学量論的なＣａ／ＰＯ４比率は、１．３３である。このため、ＯＣＰからアパタイトが形成する場合、化学量論から鑑みるに、余剰のＰＯ４を周囲の溶液中に放出、或いは不足分のＣａを周囲の溶液中から吸収する必要がある。
【００４４】
すなわち、ＯＣＰからアパタイトが形成する場合において、溶液及び成形体のＣａ／ＰＯ４比率が変動する。これを利用することにより、ＯＣＰがアパタイトに組成変換する前に反応を終了させるための指標とすることができる。また、このときの溶液及び成形体のＣａ／ＰＯ４比率の変動は、成形体と溶液の質量の比率、溶液が含有するＣａ、或いはＰＯ４の濃度に依存する。しかし、いずれの場合においてもＯＣＰがアパタイトに完全に組成変換し、安定相のみとなった反応完了時点において、成形体と溶液のＣａ／ＰＯ４は変動しなくなる。
【００４５】
反応完了時点の成形体のＣａ／ＰＯ４比率については、特に限定されない。アパタイト単相である場合は、通常１．５〜２．０である。
【００４６】
反応終了時の成形体のＣａ／ＰＯ４比率については、反応完了時点の成形体をリン酸カルシウムがアパタイトで構成されている場合、そのＣａ／ＰＯ４比率より高ければ、特に限定されない。
【００４７】
反応終了時の溶液のＣａ／ＰＯ４比率については、反応完了時点の成形体をリン酸カルシウムがアパタイトで構成されている場合、その反応完了時点の溶液の比率より低ければ、特に限定されない。
【００４８】
ここで、アパタイトが安定相である系における１つの実施形態として、ｐＨが４〜１４の溶液、好ましくはｐＨが７超〜１２の溶液に、酸性の前駆体セラミックス組成物を浸漬してｐＨが４〜７となるまで保持してＯＣＰ成形体を製造することが好ましい。この形態においては、原料である前駆体セラミックス組成物から、ＡＣＰの生成を経て、ＯＣＰが生成されるところ、高いｐＨ領域で生成が促進されるＡＣＰが、高いｐＨ溶液中で効果的に生成されると共に、低いｐＨ領域で生成が促進されるＯＣＰが、前駆体セラミックス組成物自身の低いｐＨにより効果的に生成されることにより、前駆体からＯＣＰ成形体へと組成変換が効果的に行われると考えられる。
【００４９】
一方、溶液のｐＨが４未満の場合、ＤＣＰＡ又はＤＣＰＤが安定相となる。ＤＣＰＡ及びＤＣＰＤのＣａ／ＰＯ４は、理論的には１．００である。ＤＣＰＤは、２００℃未満における安定相であり、ＤＣＰＡは、２００℃以上での安定相となる（Ame. Mine. 2011, 96, 368-373, 2011）。
【００５０】
溶液のｐＨが４未満の場合、安定相であるＤＣＰＤ又はＤＣＰＡ以外の相は、ＤＣＰＤ又はＤＣＰＡが形成すると、最終的にはＤＣＰＤ又はＤＣＰＡに組成変換して消滅する。
【００５１】
ＯＣＰは、ＤＣＰＤ又はＤＣＰＡの準安定相であるため、長時間溶液に浸漬し、反応を継続させると、ｐＨが４未満の溶液中では、最終的にＤＣＰＤ又はＤＣＰＡとなる。しかし、前駆体からＯＣＰが形成する反応経路を経て、ＤＣＰＤ又はＤＣＰＡが形成する反応において、ＤＣＰＤ又はＤＣＰＡが形成する前に反応を終了させることにより、ＯＣＰを得ることができる。
【００５２】
ＯＣＰがＤＣＰＤに組成変換する場合の化学反応式は以下のようになる。
Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）＋１１Ｈ２Ｏ
→６ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）＋４ＯＨ−＋２Ｃａ２＋・・・（２）
【００５３】
また、ＯＣＰがＤＣＰＡに組成変換する場合の化学反応式は以下のようになる。
Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）＋４Ｈ２Ｏ
→６ＣａＨＰＯ４（ＤＣＰＡ）＋４ＯＨ−＋２Ｃａ２＋・・・（３）
【００５４】
上記式（２）及び（３）の反応において、ＯＣＰからＤＣＰＤ又はＤＣＰＡが形成する場合には、周囲の溶液のｐＨが上昇する。すなわち、ＯＣＰが形成し、残存している時点のｐＨと比較して、ＤＣＰＤ又はＤＣＰＡへの組成変換が進行し、ＤＣＰＤ又はＤＣＰＡの単一相になった時点の溶液のｐＨは高くなる。これを利用することにより、ＯＣＰがＤＣＰＤ又はＤＣＰＡに組成変換する前に反応を終了させるための指標とすることができる。
【００５５】
上記式（２）及び（３）の反応において、溶液のｐＨは上昇するが、その上昇量は溶液と成形体の質量比、及び溶液に含有されているイオンによる緩衝作用に依存する。しかし、いずれの場合においても、ＯＣＰが消滅し、ＤＣＰＤ及びＤＣＰＡのみとなった反応完了時点において、ｐＨは変動しなくなる。
【００５６】
本明細書においては、粉末Ｘ線回折法において、リン酸カルシウムが、ＤＣＰＤ又はＤＣＰＡのみとなり、かつｐＨの変動が無くなった時点を以て、これ以上の反応が起こらなくなった時点、すなわち反応完了時点と定義し、この時点のｐＨを以て、反応完了時点のｐＨと定義する。
【００５７】
反応終了時の溶液のｐＨについては、反応完了時点のｐＨが４未満の場合、それより低ければ、特に限定されない。反応完了時のｐＨより０．１以下であれば好ましく、０．２以下であればさらに好ましい。
【００５８】
また、ＯＣＰの化学組成は、Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏであるため、化学量論的なＣａ／ＰＯ４比率は、１．３３である。このため、ＯＣＰからＤＣＰＤが形成する場合、化学量論から鑑みるに、余剰のＣａを周囲の溶液中に放出、或いは不足分のＰＯ４を周囲の溶液中から吸収する必要がある。
【００５９】
すなわち、ＯＣＰからＤＣＰＤ及びＤＣＰＡが形成する場合において、溶液及び成形体のＣａ／ＰＯ４比率が変動する。これを利用することにより、ＯＣＰがアパタイトに組成変換する前に反応を終了させるための指標とすることができる。また、このときの溶液及び成形体のＣａ／ＰＯ４比率の変動は、成形体と溶液の質量の比率、溶液が含有するＣａ、或いはＰＯ４の濃度に依存する。しかし、いずれの場合においてもＯＣＰがＤＣＰＤ及びＤＣＰＡに完全に組成変換し、安定相のみとなった反応完了時点において、成形体と溶液のＣａ／ＰＯ４は変動しなくなる。
【００６０】
反応完了時点の成形体のＣａ／ＰＯ４比率については、特に限定されない。ＤＣＰＤ又はＤＣＰＡ単相である場合は、通常０．８〜１．２である。
【００６１】
反応終了時の成形体のＣａ／ＰＯ４比率については、反応完了時点の成形体をリン酸カルシウムがＤＣＰＤ又はＤＣＰＡで構成されている場合、そのＣａ／ＰＯ４比率より低ければ、特に限定されない。
【００６２】
反応終了時の溶液のＣａ／ＰＯ４比率については、反応完了時点の成形体をリン酸カルシウムがＤＣＰＤ又はＤＣＰＡで構成されている場合、そのＣａ／ＰＯ４比率より高ければ、特に限定されない。
【００６３】
具体的に、本発明においては、予備的に、所望の製造条件における温度・圧力と同条件で、反応中のｐＨの変化やＣａ／ＰＯ４比率の変動を検知して安定相となるまでの時間を測定しておき、その予備的時間条件に基づいて、浸漬時間を決定することができる。
【００６４】
前駆体セラミックス組成物を溶液に浸漬する温度については、特に限定されない。通常、−８０℃〜２７０℃、好ましくは０℃〜９９℃であり、より好ましくは４℃〜９９℃である。
【００６５】
＜ＯＣＰ成形体＞
本発明におけるＯＣＰ成形体は、ＯＣＰが組成中の１０質量％以上であることが好ましく、ＯＣＰが組成中の５０質量％以上であることがより好ましく、ＯＣＰが組成中の７０質量％以上であることがさらに好ましく、ＯＣＰが組成中の９０質量％以上であることが特に好ましい。特に、骨再生材料として用いる場合は、上記の条件に加え、成形体中のＨＡｐの割合が１０質量％以下であることが好ましく、５質量％以下であることがより好ましく、１質量％以下であることがさらに好ましく、検出できないことが特に好ましい。
【００６６】
ここでいう成形体とは、間にコラーゲンなどの介在する物質なく、無機成分の構成成分であるＯＣＰをはじめとする無機物の結晶同士が、化学的な結合、又は結晶同士の絡み合い若しくは融合し合うことで硬化して形態を保っているものをいい、少なくとも９９．５％エタノール或いは、水に２４時間浸漬しても崩壊せずに形態を保つものをいう。したがって、ＯＣＰ粉末を圧粉して成形した、ＯＣＰ圧粉体はこれに含まれない。
【００６７】
ここでいう化学的な結合とは、無機成分を構成する結晶間に、共有結合、イオン結合、水素結合、金属結合のいずれかに分類される化学結合が１つ以上あり、この結合により結晶同士が固定され、結晶同士の位置関係が定まり、成形体の概形を維持していることをいう。
【００６８】
ここでいう結晶同士の絡み合いとは、微視的には成形体を構成している複数の結晶が、お互いの結晶面を介して接し合う構造をしており、かつ、複数の結晶がこの機構により固定され、成形体の概形が維持されていることをいう。
【００６９】
ここでいう結晶同士の融合とは、成形体を構成している複数の結晶が、結晶面で、互いの結晶と隙間なく接している部分があり、この部分では粒界が観察できないものをいう。
【００７０】
本発明にて製造した成形体の形状は、前駆体セラミックス組成物の形状を引き継ぐ。このため、精密な加工が可能な前駆体セラミックス組成物を使用することで、成形体に、連通多孔構造、ハニカム構造などの複雑な形状を付与可能である。
【００７１】
本発明におけるＯＣＰ成形体の形状としては、特に限定されない。上記のように、ＯＣＰ成形体は、前駆体セラミックスの形状をほぼ引き継ぐため、前駆体セラミックス組成物の形状によりその形状がほぼ決定される。具体的に、ＯＣＰ成形体の形状としては、例えば、ディスク、ブロック、シートが挙げられる。
ディスクの大きさとしては特に限定されないが、直径は、例えば１〜２０ｍｍ、好ましくは５〜１０ｍｍである。厚みは、例えば０．５〜５ｍｍ、好ましく１〜３ｍｍである。
ブロックの大きさとしては特に限定されないが、例えば、長さ１〜１５ｍｍ、幅１〜５０ｍｍ、高さ０．５〜１００ｍｍ、好ましくは、長さ８〜１２ｍｍ、幅１０〜３０ｍｍ、高さ１０〜５０ｍｍである。
シートの大きさとしては特に限定されないが、例えば、長さ１〜２０ｍｍ、幅１〜２０ｍｍ、厚さ０．０１〜０．５ｍｍ、好ましくは、長さ５〜１５ｍｍ、幅５〜１５ｍｍ、厚さ０．０５〜０．３ｍｍである。
【００７２】
本発明におけるＯＣＰ成形体の気孔径及び内部構造は特に限定されない。例えば、気孔径は、通常、０〜２０００μｍ、好ましくは５０〜３００μｍである。内部構造は、単孔構造でもよいし、任意の形状を持つ連通多孔構造でもよい。アスペクト比については、特に限定されない。気孔率（空隙率）については、０〜９９％、好ましくは４０〜８０％である。
【００７３】
多孔構造の製造法は、特に限定されない。前駆体セラミックス組成物の顆粒同士を結晶成長により結合させて形成させてもよいし、易溶性の塩を空隙形成剤として添加してもよいし、押出成形により多孔構造を製造してもよいし、焼結時に焼失する有機物からなる気孔形成剤を添加して製造してもよい。
【００７４】
本発明におけるＯＣＰ成形体には、カルボキシル基、シラノール基、リン酸基、スルホ基、ヒドロキシル基、チオール基などのカルシウムと化学結合する官能基を組成中に持つ分子を担持させることができる。ＯＣＰ成形体にカルシウムと化学結合する官能基を持つ分子を担持させたい場合、浸漬溶液又は前駆体セラミックス組成物に予めカルシウムと化学結合する官能基を組成中に含む分子を含有させておけばよい。なお、カルシウムと化学結合する官能基を組成中に含むＯＣＰは、ここでは無機物であると定義する。
【００７５】
ここで、カルボキシル基を持つ分子とは、組成中に−ＣＯＯＨで表される官能基を１つ以上持つ分子のことをいう。
【００７６】
ＯＣＰ成形体に担持させるカルボキシル基を持つ分子としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、カルボン酸チオール、ハロゲン化カルボン酸、アミノ酸、芳香族酸、ヒドロキシ酸、糖酸、ニトロカルボン酸、ポリカルボン酸などに分類される物質、これらの誘導体、及びこれらを重合させた物質が用いられる。すなわち、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、吉草酸、コハク酸、クエン酸、メルカプトウンデカン酸、チオグリコール酸、アスパラガス酸、α−リボ酸、β−リボ酸、ジヒドロリボ酸、クロロ酢酸、マロン酸、アコニット酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、α-ケトグルタル酸、オキサロコハク酸、ピルビン酸、イソクエン酸、α−アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、システイン、ヒドロキシプロリン、o-ホスホセリン、デスモシン、ノバリン、オクトビン、マンノビン、サッカロピン、N-メチルグリシン、ジメチルグリシン、トリメチルグリシン、シトルリン、グルタチオン、クレアチン、γ-アミノ酪酸、テアニン、乳酸、フォリン酸、葉酸、パントテン酸、安息香酸、サリチル酸、o-フタル酸、m-フタル酸、p-フタル酸、ニコチン酸、ピコリン酸、没食子酸、メリト酸、ケイ皮酸、ジャスモン酸、ウンデシレン酸、レブリン酸、イズロン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリセリン酸、グルコン酸、ムラミン酸、シアル酸、マンヌロン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトロ酢酸、ニトロヒドロケイ皮酸、ニトロ安息香酸、ポリアクリル酸、ポリクエン酸、ポリイタコン酸並びにこれらの塩などを挙げることができる。これらは、単独で担持させてもよいし、複合して使用してもよい。
【００７７】
ここで、シラノール基を持つ分子とは、組成中に−ＳｉＯ４Ｒ３で表される官能基を持つものをいう。Ｒは、Ｈ又はアルキル基である。
【００７８】
ＯＣＰ成形体に担持させるシラノール基を持つ分子としては、γ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン（γ−ＭＰＴＳ）、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）、ケイ酸ナトリウム、オルトケイ酸、メタケイ酸、メタ二ケイ酸並びにこれらの塩などを挙げることができる。これらは、単独で担持させてもよいし、複合して使用してもよい。
【００７９】
ここで、リン酸基を持つ分子とは、組成中に−ＰＯ４Ｒ２で表される官能基をいう。Ｒは、Ｈ又はアルキル基である。
【００８０】
ＯＣＰ成形体に担持されるリン酸基を持つ分子としては、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、ヌクレオチド、グルコース−６−リン酸、フラビンモノヌクレオチド、ポリリン酸、１０−メタクリロイルオキシデシル二水素リン酸（ＭＤＰ）、フィチン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。これらは、単独で担持させてもよいし、複合して使用してもよい。
【００８１】
ここで、スルホ基を持つ分子とは、組成中に−ＳＯ３Ｒで表される官能基をいう。Ｒは、Ｈ又はアルキル基である。
【００８２】
ＯＣＰ成形体に担持されるスルホ基を持つ分子としては、ベンゼンスルホン酸、タウリン、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、キシレンシラノール、ブロモフェノールブルー、メチルオレンジ、４，４‘−ジイソチオシアノ−２，２’−スチルベンジスルホン酸（ＤＩＤＳ）、アゾルビン、アマランス、インジゴカルミン、ウォーターブルー、クレゾールレッド、クマシーブリリアントブルー、コンゴーレッド、スルファニル酸、タートラジン、チモールブルー、トシルアジド、ニューコクシン、ピラニン、メチレンブルー、ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、サイクラミン酸ナトリウム、サッカリン、タウコロール酸、イセチオン酸、システイン酸、１０−カンファースルホン酸、４−ヒドロキシ−５−アミノナフタレン−２，７−ジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。これらは、単独で担持させてもよいし、複合して使用してもよい。
【００８３】
ここで、ヒドロキシ基を持つ分子とは、組成中に−ＯＨで表される官能基をいう。
【００８４】
ＯＣＰ成形体に担持されるヒドロキシル基を持つ分子としては、アルコールに分類される化合物、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、フェノール、アルドールに分類される化合物、糖に分類される化合物、グリコールに分類される化合物、イノシトール、糖アルコールに分類される化合物、パンテテイン、並びにこれらの塩などを挙げることができる。これらは、単独で担持させてもよいし、複合して使用してもよい。
【００８５】
ここで、チオール基を持つ分子とは、組成中に−ＳＨで表される官能基をいう。Ｒは、Ｈ又はアルキル基である。
【００８６】
ＯＣＰ成形体に担持されるチオール基を持つ分子としては、カプトプリル、メタンチオール、エタンチオール、システイン、グルタチオン、チオフェノール、アセチルシステイン、１，２−エタンジチオール、システアミン、ジチオエリトリトール、ジチオトレイトール、ジメルカプロール、チオグリコール酸、チオプロニン、２−ナフタレンチオール、ブシラミン、フラン−２−イルメタンチオール、Ｄ−ペニシラミン、マイコチオール、メスナ、３−メチル−２−ブテン−１−チオール、３−メルカプトピルビン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。これらは、単独で担持させてもよいし、複合して使用してもよい。
【００８７】
その塩とは、化合物の塩、特に蒸留水などの溶媒に接触させた時に、良好に溶解し、上記の化合物と同様に機能する塩を意味する。その塩は、上記化合物の無水塩のみならず、含水塩も当然ながら含まれる。その塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、ルビジウム塩、セシウム塩なとどのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩なとどのアルカリ土類金属塩からＣａ塩を除いたもの、アルミニウム塩、亜鉛塩、鉄塩、ニッケル塩、コハバルト塩、銅塩なとどの遷移金属塩、アンモニウム塩なとどの無機塩、トリス（ヒドロキシメチル）、アミノメタン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、エチレンジアミン塩、グルコサミン塩、グアニシジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンシジルアミン塩、モルホリン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−べンジル−Ｎ−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、クロロプロカイン塩、テトラメチルアンモニウム塩などの有機アミン塩、フェノール塩などを挙げることができる。
【００８８】
浸漬溶液が含有するカルシウムと化学結合する官能基を組成中に含む物質の濃度は、特に限定されない。通常は、０〜２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０１〜０．５ｍｏｌ／Ｌである。
【００８９】
カルシウムと化学結合する官能基を組成中に含む物質に加え、その他の物質（化合物）を担持させたい場合は、予め前駆体セラミックス組成物及び浸漬溶液の少なくとも一方に化合物を添加しておく必要がある。なお、カルシウムと化学結合する官能基を組成中に含む物質に加え、その他の化合物を担持しているＯＣＰも、ここでは無機物であると定義する。
【００９０】
担持させる化合物の種類としては、公知の抗菌剤、抗生物質、抗癌剤、防腐剤、耐酸性向上剤などを挙げることができる。
【００９１】
担持させる化合物としては、銀、セレン、白金、金、パラジウム、イリジウム、オスミニウム、レニウム、ガリウム、ゲルマニウム、テルル、チタン、ビスマスなどの元素並びにこれらのイオン、錯体、クラスター、ナノ粒子、ペニシリンG・プロカイン(ペニシリンG‐プロカイン塩)、ベンジルペニシリン・ベンザチン(ベンジルペニシリン‐ベンザチン塩)、フシジン酸、フサファンギン、フォスフォマイシン、ムピロシン、ロデモプリム、ジリスロマイシン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピヴァンピシリン、アモキシシリン、タランピシリン、バカンピシリン、チカルシリン、アゾシリン、メズロシリン、ピブメシリナム、ピペラシリン、アモキシシリン-クラブラン酸、アパラシリン、テモシリン、チカルシリン-クラブラン酸、アンピシリン-スルバクタム、スルタミシリン、ペラシリン-タゾバクタムなどのペニシリン系抗生物質、ストレプトマイシンなどのストレプトマイシン系抗生物質、クロラムフェニコール、チアムフェニコールなどのクロラムフェニコール系抗菌剤、バンコマイシン、テイコプラニンなどのグリコペプチド系抗生物質、クロロテトラサイクリン、オーレオマイシン、クロラムフェニコールオキシテトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、レダマイシン、ライムサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質、ゲンタマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ミクロノマイシン、イセパシン、アルベカシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、セフロキシム、セファクロル、セフォタキシム、セフスロジン、セフペラゾン、セファゾリン、セフラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォチアム、セファレキシン、セフォニシド、セフピラミド、セフォペラゾン-スルバクタム、セフォジジム、セフェティブフェン、セフポドキシム、セフジニル、セフェタメト、セフェピロム、セフェプロジル、セフトリアキソン、セフメノキシム、セフタジジム、セフトロキシム、セフェピムなどのセファロスポリン系抗生物質、コリスチンなどのポリペプチド系抗生物質、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ミデカマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン、クラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、バージニアマイシン、プリスチナマイシンなどのストレプトグラミン系抗生物質、ロラカルベフなどのカルバセフェム系抗生物質、スルファメチゾール、スルファセタミド、スルファメラジン、スルファジミジン、スルファジアジンなどのサルファ剤、レボフロキサシン、フレロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、ロメフロキサシン、ルフロキサシン、スパフロキサシンなどのキノロン系抗菌剤、リスロマイシンなどのケトライド系抗生物質パニネム-ペタミプロンなどのカルバペネム系抗生物質、クリンダマイシンなどのリンコマイシン系抗生物質、ラタモキセフ、フロモキセフなどのオキサセフェム系抗生物質、イミペネム-シラスタチンなどのカルバペネム系抗生物質、セフォキシチン、セフメタゾール、��フォテタンなどのセファマイシン系抗生物質、アズトレオナムなどのモノバクタム系抗生物質、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、エテンザミド、サリチルアミド、ジクロフェナク、フェニル酢酸、インドメタシン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ミソプロストール、メロキシカム、ロルノキシカムなどの非ステロイド性抗炎症薬などを挙げることができる。
【００９２】
担持させる抗がん剤としては、シクロトリホスファゼン-白金錯体複合体、シスフプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンのような白金錯体、5-フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、テガフール・ウラシル、メトトレキサートのような代謝拮抗剤、OK-432などの抗癌溶連菌製剤、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ソニフィランなどの抗癌多糖体、塩酸ドキソルビシン、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、塩酸ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸アクラルビシン、塩酸エビルビシンなどの抗癌抗生物質、アスパラギナーゼのような酵素、ビンブラスチンのような有糸分裂阻害剤、エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロンのような生物的反応修飾剤、シトシンアラビノシド、オキシ尿素、N-{5-[N-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル)-N-メチルアミノ]-2-テノイル}-L-グルタミン酸のような抗代謝剤、アドリアマイシンやブレオマイシンのような層間抗生物質、タモキシフェンのような抗エストロゲン剤、ビンクリスチンのような植物アルカロイド、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸アクラルビシン、アクラシノン、塩酸エピルビシンのような抗癌抗生物質などを挙げることができる。
【００９３】
上記の抗菌剤、抗生物質、抗がん剤、耐酸剤の他に、用途に応じてこれらに該当しない化合物を担持してもよい。すなわち、フラビンモノヌクレオチド、リボフラビン、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、ウラシル、カフェイン、ニコチン、アトロピン、ナイトロジェンマスタード、プラリドキシムヨウ化メチル、デオキシリボース、アスコルビン酸、チアミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、イドース、α−アセトラクトン、γ−ブチロラクトン、グリセリン、エチレングリコール、ヨードホルム、クロロホルム、ブロモホルム、フォリン酸などを挙げることができる。
【００９４】
担持させる化合物の原子数は特に限定されない。好ましくは、２００以下である。
【００９５】
骨再生材料として好ましい一つの実施形態は、ＯＣＰと、すでに骨置換型再生材料として知られている材料からのみからなる複合体であり、他の成分を実質的に含まない形態である。
【００９６】
骨置換型再生材料として知られている材料としては、β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＣＳＤ、ＣＳＨ、ＣＳＡ、ＤＣＰＤ、炭酸カルシウム、ＣＯ３Ａｐ、ＡＣＰなどを挙げることができる。
【００９７】
骨置換型再生材料として知られている材料とＯＣＰとの比率は、ＯＣＰの割合が成形体全体の１０質量％以上含まれるように構成されたものであれば特に限定されない。埋入部位及び全身状態を勘案し、用途に応じて組成、比率を変えることができる。
【００９８】
また、本発明におけるＯＣＰ成形体は、９７．５質量％以上が無機成分で構成されていることが好ましく、９９．０質量％以上が無機成分で構成されることがより好ましい。
【００９９】
以下、本発明の実施形態について具体例を示すが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【０１００】
[実施例１]
（焼きセッコウを主成分とする組成物からのＯＣＰ成形体の製造）
（１）前駆体セラミックス組成物の製造
いずれも和光純薬工業より購入したＣＳＨ（ＣａＳＯ４・１／２Ｈ２Ｏ）３ｇ、及びＮａＤＰ（ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）２ｇを、蒸留水０．８ｍＬとともに室温条件において、スパチュラにて１２０ｒｐｍの練和速度で乳鉢を用いて２分練和した。練和体は、φ６ｍｍ×３ｍｍの割型に埋入、成形した。成形後は、室温下にて１２時間静置し、十分に硬化、乾燥させ、前駆体セラミックス組成物の１つである、ＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物とした。
このＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物は、Ｈ２Ｏへの溶解度がＯＣＰの溶解度より高いセラミックスの混合物であり、また、蒸留水に浸漬した際の周囲の溶液のｐＨは４．５である。ＣＳＨの蒸留水（Ｈ２Ｏ）への溶解度は、２．６０ｇ／Ｌであり、ＮａＤＰの蒸留水（Ｈ２Ｏ）への溶解度は、９４９．０ｇ／Ｌである。
図１−１（Ａ）に、製造した前駆体セラミックス組成物であるＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物の写真を示し、（Ｂ）に、ＸＲＤパターンを示す。【０１０１】
（２）組成変換反応によるＯＣＰ成形体の製造
上記（１）にて製造したＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物を、３７℃、６０℃、８０℃にて１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液１５ｍＬに浸漬させ、１２時間から１０日間反応させた。具体的には、３７℃で１２時間、１日間、１０日間、６０℃で１２時間、１日間、１０日間、８０℃で１２時間、１日間、１０日間反応させた。反応後の成形体は、蒸留水で３回以上洗浄後、３７℃の恒温槽内にて６時間静置し乾燥させた。反応前の１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液の室温でのｐＨは、９．５である。８０℃において、１日間反応後の水溶液の、室温でのｐＨは、６．８であった。この系では、安定相はアパタイトである。【０１０２】
ここで、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液とは、リン酸水素二ナトリウム無水和物１４１．９６ｇ、或いはリン酸水素二ナトリウム二水和物１５６．０１ｇを、蒸留水に完全に溶解させ、形成した溶液の総量が１Ｌであるものをいう。リン酸水素二ナトリウム、或いはリン酸水素二ナトリウム二水和物と蒸留水の比率が同じであれば、使用するリン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及び蒸留水の量は変化させて製造しても構わない。【０１０３】
（３）ＯＣＰ成形体の特徴付け
本実施例で製造されたＯＣＰ成形体は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）とフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）により特徴付けた。ＸＲＤパターンはＸ線回折装置（Ｄ０８ ＡＤＶＡＮＣＥ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ株式会社）で線源をＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡとし、３．０°から７０．０°まで０．０２°の間隔でのステップ走査を用いて記録した。ＯＣＰのＪＣＰＤＳカード番号、２６−１０５６とＨＡｐのＪＣＰＤＳ数９−４３２を用いて結晶相を同定した。【０１０４】
（４）ＯＣＰ成形体の機械的特性の測定
本実施例で製造されたＯＣＰ成形体の形及び微細構造は、５ｋＶの加速電圧で動作した日立ハイテクノロジー社製走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）Ｓ−３４００Ｎを用いて検討した。ＯＣＰ成形体の空隙率は、６７ｋＶ及び１６０μＡの加速電圧で動作した東陽テクニカ社製マイクロＣＴ撮影システム  Ｓｋｙｓｃａｎ１０７６を用いて内部構造を撮影後、パブリックフリーソフトＩｍａｇｅＪを用いて解析し、算出した。ＯＣＰ成形体のダイアメトラル引張強さ（ＤＴＳ）については、島津製作所製万能試験機ＡＧＳ−Ｊを用いて、０．５ｍｍ／ｍｉｎのヘッド移動速度にて測定した。【０１０５】
（５）ＯＣＰ成形体の形成に対する温度依存性
図１−２に、ＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物を異なる温度にて１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬して得られた成形体の写真を示す。各成形体の大きさはφ６ｍｍ×３ｍｍである。図１−３に、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬して得られた成形体のＸＲＤパターンを示す。
図１−２及び図１−３で示すように、３７℃で、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬したＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物は、１０日浸漬させることにより、ＯＣＰを主成分とする成形体となった。６０℃で、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬したＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物は、１日浸漬させることにより、ＯＣＰを主成分とする成形体となった。８０℃で、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬したＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物は、１日浸漬させることにより、ＯＣＰ単相からなる成形体になった。【０１０６】
（６）ＯＣＰ成形体の機械的特性
図１−４で示すように、８０℃で１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液にＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物を１日浸漬して製造した成形体のＤＴＳ強度は、０．９５±０．１６ＭＰａであった。【０１０７】
（７）ＯＣＰ成形体の微細構造
図１−５のＳＥＭ写真に示すように、８０℃で１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液にＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物を１日浸漬して製造した成形体は、長さ２〜５μｍ、幅０．２〜１μｍ、厚さ０．０１〜０．２μｍの板状結晶が緻密に絡み合っている構造をしている様子が観察された。この構造は、浸漬前のＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物では観察されなかったことから、ＯＣＰ結晶であると考えられる。【０１０８】
[実施例２]
（焼きセッコウを主成分とする連通多孔構造を有する組成物からのＯＣＰ連通多孔構造成形体の製造）
（１）前駆体セラミックス顆粒からの前駆体セラミックス連通多孔構造組成物の製造
実施例１と同じ手法にて製造したＣＳＨ−ＮａＤＰ緻密成形体（ＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物）を乳鉢と乳棒で粉砕し、顆粒化した。これを、分級ふるいを用いて粒径が２００〜３００μｍとなるように分級した。分級した顆粒をφ６ｍｍ×３ｍｍの割型に詰めた。ここに、ＣＳＨ及びＮａＤＰを飽和させた７０％エタノールを０．２ｍＬ滴下し、顆粒表面を部分的に溶解させた。その後、室温で１２時間以上静置し乾燥させた。これにより、顆粒同士を結合させ、ＣＳＨ−ＮａＤＰ連通多孔構造組成物を製造した。
図２−１（Ａ）に、製造した前駆体セラミックス組成物であるＣＳＨ−ＮａＤＰ連通多孔構造組成物の写真を示し、（Ｂ）に、マイクロＣＴ像を示す。【０１０９】
（２）組成変換反応によるＯＣＰ連通多孔構造成形体の製造
上記（１）にて製造したＣＳＨ−ＮａＤＰ連通多孔構造組成物を、８０℃にて、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液１５ｍＬに浸漬させ、１日（２４時間）反応させた。【０１１０】
（３）ＯＣＰ連通多孔構造成形体の特徴付け
実施例１（３）と同様の方法にて特徴付けた。【０１１１】
（４）ＯＣＰ連通多孔構造成形体の機械的特性の測定
実施例１（４）と同様の方法にて測定した。【０１１２】
（５）ＯＣＰ連通多孔構造成形体の特性
図２−２（Ａ）に、８０℃にて１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に１日（２４時間）浸漬して製造した成形体の写真を示し、（Ｂ）に、マイクロＣＴ像を示す。また、図２−３に、ＸＲＤパターンを示す。さらに、図２−４（Ａ）及び（Ｂ）に、浸漬後のＣＳＨ−ＮａＤＰ連通多孔構造組成物（ＯＣＰ連通多孔構造成形体）のＳＥＭ写真を示し、（Ｃ）及び（Ｄ）に、浸漬前のＣＳＨ−ＮａＤＰ連通多孔構造組成物のＳＥＭ写真を示す。
図２−２に示すように、浸漬後も概形及び多孔構造が維持されている様子が観察された。図２−３に示すように、試料のＸＲＤパターンは、浸漬後の連通多孔構造組成物がＯＣＰ単一相となっていることが分かった。図２−４に示すように、試料のＳＥＭ観察により、顆粒同士が連結した形状が維持されながら、板状結晶が顆粒状に形成していた。【０１１３】
［動物試験による本発明の成形体の有用性の確認］
実験に先立ち、九州大学動物実験委員会の承認を得て実験を行った。（承認番号Ａ２８−２７０−０）体重３．０〜３．５ｋｇの雄日本白色種家兎（日本エスエルシー株式会社）を使用した。ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（５０ｍｇ／ｋｇ）を臀部筋肉内注射し、鎮静後、耳静脈を確保しケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）の静脈麻酔で維持した。膝部を消毒液で消毒後、皮膚及び骨膜を切開し、大腿骨頭遠位部を展開した。剥離子を用いて骨膜を剥離後、大腿骨内側にトレフィンバーを用いて、φ６．２５ｍｍ×３ｍｍの骨欠損を形成した。ここに、ＣＳＨ−ＮａＤＰ組成物から製造したＯＣＰ成形体（実施例１）、及びＣＳＨ−ＮａＤＰ連通多孔構造組成物から製造したＯＣＰ連通多孔構造成形体（実施例２）を埋入した。また、コントロールとして水酸アパタイト焼結体を同様に埋入した。埋入試料の外径は、いずれもφ６ｍｍ×３ｍｍである。埋入後、骨膜及び皮膚を縫合し、術野周辺部に２％リドカインを注射した。【０１１４】
埋入後２週、４週経過後に、過麻酔により安楽死させ、心停止、瞳孔反応消失を確認後、埋入物を周囲組織ごと切除し、４％パラホルムアルデヒドにて固定した。固定後、試料を１０％ＥＤＴＡ水溶液、或いは急速脱灰水溶液（ＫＣ−Ｘ）中で２週間程度脱灰処理を行った後、水洗、段階的な一連のエタノールで脱水し、パラフィン包埋した。大腿骨頭の骨欠損部の中心を取り出し、試料の矢状断にて、ミクロトームにて約５μｍの切片を作製した。作製した切片をヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）染色し、Ｋｅｙｅｎｃｅ社製の顕微鏡写真機（ＢＺ−Ｘ７１０）にて通常光にて撮影した。【０１１５】
ＨＥ染色による病理組織像による検討を行った。
図２−５に、ウサギ大腿骨頭埋入後２週経過後のＨＥ染色組織像を示す。（Ａ）は、実施例１で製造されたＯＣＰ成形体であり、（Ｂ）は、実施例２で製造されたＯＣＰ連通多孔構造成形体であり、（Ｃ）は、コントロールである水酸アパタイト焼結体を示す。
図２−５（Ａ）及び（Ｂ）に示すように、ウサギ大腿骨頭の骨欠損部に埋入したＯＣＰ成形体及びＯＣＰ連通多孔構造成形体の周囲には新生骨形成が観察された。ＯＣＰ連通多孔構造成形体では、多孔構造内部の一部に新生骨が侵入している様子も観察された。さらに、ＯＣＰ成形体、ＯＣＰ連通多孔構造成形体のいずれにおいても、埋入試料の一部を骨が置換している様子も観察された。ＯＣＰ成形体においては、成形体周囲の一部が骨に置換されていたが、ＯＣＰ連通多孔構造成形体では、内部まで骨が侵入し、ＯＣＰ連通多孔構造成形体の一部を置換している様子が観察された。【０１１６】
図２−６に、ウサギ大腿骨頭埋入後４週経過後のＨＥ染色組織像を示す。（Ａ）は、実施例１で製造されたＯＣＰ成形体であり、（Ｂ）は、実施例２で製造されたＯＣＰ連通多孔構造成形体であり、（Ｃ）は、コントロールである水酸アパタイト焼結体である。
図２−６に示すように、埋入４週間後の組織切片では、２週後と比較して、有意に骨がＯＣＰ成形体及びＯＣＰ連通多孔構造成形体を置換している様子が観察された。ＯＣＰ成形体においては、成形体の３割程度が外側から新生骨に置換されていた。ＯＣＰ連通多孔構造成形体では、上記の効果に加え、ＯＣＰ連通多孔構造成形体の中心部まで骨が侵入し、内部でも骨置換が活発に起きている様子が観察された。【０１１７】
[実施例３]
（ＤＣＰＤ組成物からのＯＣＰ成形体の製造）
（１）前駆体ＤＣＰＤ組成物の製造
太平化学産業より購入したα-ＴＣＰ（Ｃａ３ＰＯ４、α-ＴＣＰ−Ｂ）０．１ｇを、φ６ｍｍ×３ｍｍの割型に埋入した。ここに、２ｍｏｌ／Ｌリン酸水溶液（Ｈ３ＰＯ４）を、２００μＬ滴下し、３分静置し、硬化させ、前駆体セラミックス組成物の１つであるα-ＴＣＰ／Ｈ３ＰＯ４組成物（前駆体ＤＣＰＤ組成物）とした。図３−１（Ａ）に、製造した前駆体セラミックス組成物であるＤＣＰＤ組成物の写真を示し、（Ｂ）に、ＸＲＤパターンを示す。硬化後の組成物は、ＤＣＰＤに対応するピークが出現しており、これを前駆体セラミックス組成物であるＤＣＰＤ組成物と定義した。
このＤＣＰＤ組成物のＨ２Ｏへの溶解度はＯＣＰの溶解度より高いものであり、また、蒸留水に浸漬した際の周囲の溶液のｐＨは６．７である。ＤＣＰＤのＨ２Ｏへの溶解度は、０．３２ｇ／Ｌである。【０１１８】
（２）組成変換反応によるＯＣＰ成形体の製造
上記（１）にて製造した前駆体ＤＣＰＤ組成物を、４℃、室温、３７℃、７０℃、８０℃の恒温槽内にて、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液１５ｍＬに浸漬させ、１日間反応させて、ＯＣＰ成形体を製造した。反応前の１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液のｐＨは、９．５である。反応後のｐＨは、それぞれ９．０、８．７、８．３、７．７、７．４である。この系では、安定相はアパタイトである。【０１１９】
（３）ＯＣＰ成形体の特徴付け
ＯＣＰ成形体の特徴付け及び機械的特性の測定は実施例１の（３）、（４）と同様に行った。【０１２０】
（４）ＯＣＰ成形体の製造に対する温度依存性
図３−２に、浸漬後のＤＣＰＤ成形体（ＯＣＰ成形体）の写真を示す。
図３−３に、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に、４℃〜８０℃にて１日間浸漬した後のＤＣＰＤ成形体（ＯＣＰ成形体）のＸＲＤパターンを示す。
図３−２に示すように、１日間１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬した場合、いずれの温度条件においても、崩壊している様子は見られなかった。
また、図３−３に示すように、いずれの温度条件で浸漬した成形体においても、ＸＲＤパターンは４．７°付近に特徴的なピークを示し、ＯＣＰが形成している様子が観察された。４℃、室温、３７℃の場合、成形体は、いずれもＤＣＰＤが残存しており、ＤＣＰＤとＯＣＰの二相性の成形体となっていた。７０℃の場合、成形体は、ＯＣＰのみ検出され、ＯＣＰ成形体となっていた。８０℃の場合、成形体は、ＯＣＰの他に、ＨＡｐが含有されていた。【０１２１】
（５）前駆体セラミックス組成物から、ＯＣＰ成形体の製造に対する浸漬時間の関係
同じ温度・溶液条件にて、浸漬時間を２日間、３日間、７日間とし、ＸＲＤにより特徴付けた。その結果を図３−４〜図３−７に示す。
まず、図３−２に示すように、全ての温度、時間条件において、前駆体ＤＣＰＤ成形体の概形は維持されていた。図３−４に示すように、４℃及び室温の場合、７日間浸漬しても、前駆体セラミックス組成物中のＤＣＰＤが残存している様子が観察された。図３−５に示すように、３７℃の場合、３日間ではＤＣＰＤが残存していたが、７日間浸漬した場合、痕跡程度にしか残存しなかった。図３−６に示すように、７０℃の場合、２日間、３日間浸漬した場合、ＯＣＰ単相からなる成形体が得られた。また、７日間浸漬すると、痕跡程度のＨＡｐを含有するＯＣＰ成形体が得られた。一方、図３−７に示すように、８０℃の場合、２日間浸漬すると、ほぼＨＡｐからなるＨＡｐ−ＯＣＰの二相性の成形体となることが分かったため、これ以上の検討は行わなかった。【０１２２】
（６）浸漬時間と機械的強度の関係性
ＯＣＰ成形体の機械的強度の指標として、ダイアメトラル引張強さ（ＤＴＳ）を、実施例１（４）と同様の方法にて測定した。上記（５）における温度依存性に対する検討において、ＯＣＰ単相からなる成形体が得られた条件である、浸漬温度７０℃、浸漬時間１日、２日、３日、７日にて、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬した系にて検討した。
図３−８に示すように、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に１日間浸漬した成形体のＤＴＳ強度は、約２．１２±０．２３ＭＰａであった。２日間浸漬した成形体のＤＴＳ強度は、約５．８８±１．７１ＭＰａであり、１日間浸漬した成形体のＤＴＳ強度と比較して有意に増大した。３日間浸漬した成形体のＤＴＳ強度は、約３．５５±１．０５ＭＰａ、７日間浸漬した成形体のＤＴＳ強度は、約３．７１±１．４７ＭＰａであり、２日間浸漬した成形体のＤＴＳ強度と比較して有意に減少した。【０１２３】
[実施例４]
（カルボキシル基を組成中に含む分子を担持したＯＣＰ成形体の製造）
（１）カルボキシル基を組成中に含む分子を担持したＯＣＰ成形体の製造
実施例３（１）と同様の手法にて製造した前駆体ＤＣＰＤ組成物を、クエン酸、コハク酸、又は酒石酸を０．２ｍｏｌ／Ｌ含有する１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液に７０℃、２日間浸漬した。
図４−１に、浸漬後のＤＣＰＤ組成物（ＯＣＰ成形体）の写真を示す。図中、（Ａ）はクエン酸を含有するリン酸水素二ナトリウム水溶液、（Ｂ）はコハク酸を含有するリン酸水素二ナトリウム水溶液、（Ｃ）は酒石酸を含有するリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬したものである。図４−１に示すように、いずれの場合においても、成形体の概形は浸漬後も維持されていた。【０１２４】
（２）カルボキシル基を組成中に含む分子を含む溶液中で処理した成形体の特徴付け
実施例１（３）と同様の手順にて測定して得られたＸＲＤパターンにより特徴付けた。図４−２に、得られたＸＲＤパターンを示す。図４−２に示すように、クエン酸又はコハク酸をそれぞれ０．２ｍｏｌ／Ｌ含有する水溶液中で処理して製造されたＯＣＰ成形体のＸＲＤパターンは、いずれも成形体がＯＣＰ単相からなることを示した。酒石酸を０．２ｍｏｌ／Ｌ含有する水溶液中で処理して製造されたＯＣＰ成形体のＸＲＤパターンは、成形体はＯＣＰを主成分としており、これにＤＣＰＤが含有されていることを示していた。【０１２５】
（３）カルボキシル基を組成中に含む分子の担持量と担持形態
上記ＯＣＰ成形体に担持可能なカルボン酸種の検討において、良好な結果が得られたクエン酸、コハク酸について担持量及び担持形態について検討を行った。カルボン酸の濃度を測定するため、成形体中の炭素濃度を、Ａｒガス気流中で成形体を加熱し、ヤナコー社製、元素分析機（ＭＴ−６）を用いて、炭素−水素−窒素分析（ＣＨＮ分析）を行った。得られた成形体の炭素含有量と、担持を試みたカルボン酸の分子量から、ＯＣＰ成形体へのカルボン酸担持量を測定した。カルボン酸の担持形態については、赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）も併用した。試料をＡＴＲプリズム上にマウントし、４，０００−４００ｃｍ-１の範囲にわたり２ｃｍ-１の分解能でＦＴ−ＩＲ分光計（ＦＴ／ＩＲ−６３００、日本分光株式会社）により得た。図４−３に、得られたＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。【０１２６】
（４）ＯＣＰスペクトルとカルボキシル基を組成中に含む分子の担持形態の検討
ＯＣＰスペクトルデータのスタンダードとして、「Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２３Ａ：１７８１−１７９２，１９６７」の記載を用いた。【０１２７】
（５）ＯＣＰ結晶構造に与えるカルボキシル基を組成中に含む分子の影響
図４−３に示すように、０．２ｍｏｌ／Ｌのクエン酸を担持した水溶液中で製造したＯＣＰ成形体のＩＲスペクトルは、１６３５ｃｍ−１付近のＯＣＰ結晶構造中のＨＰＯ４−ＯＨ層構造に起因するバンドの形状が、顕著に変化している様子が観察された。また１３００−１〜４００ｃｍ−１付近に担持を試みたクエン酸及びコハク酸に起因する吸収バンドが観察された。このことより、クエン酸及びコハク酸がＨＰＯ４−ＯＨ層構造中に含有されていることが示された。【０１２８】
（６）カルボキシル基を組成中に含む分子の担持量
元素分析の結果より、およそクエン酸は２．６％、コハク酸は１．１％ＯＣＰ成形体に含有されていることが分かった。【０１２９】
（７）カルボキシル基を組成中に含む分子を担持しているＯＣＰ成形体の機械的特性の測定
クエン酸及びコハク酸について濃度をそれぞれ０．０１ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｏｌ／Ｌ含有する１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液中にＤＣＰＤ成形体を７０℃で、２日間浸漬した。また、コントロールとして、クエン酸及びコハク酸を含有しない１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム水溶液中にも同様に浸漬した。浸漬後の成形体の機械的特性を見積もるべく、ＤＴＳ強度を実施例１（４）と同様の手法にて測定した。【０１３０】
図４−４に、クエン酸含有ＯＣＰ成形体のＤＴＳ強度を示し、図４−５に、コハク酸含有ＯＣＰ成形体のＤＴＳ強度を示す。【０１３１】
[実施例５]
（ＰＯ４不含有溶液中でのＯＣＰ成形体の製造）
実施例３（１）と同様の手法にて製造した前駆体ＤＣＰＤ組成物を、１５ｍＬの蒸留水に、密封状態で、７０℃にて１日間浸漬させた。【０１３２】
図５−１に、浸漬後のＤＣＰＤ成形体（ＯＣＰ成形体）の写真を示し、図５−２に、ＸＲＤパターンを示す。
図５−１に示すように、浸漬後の成形体は、前駆体ＤＣＰＤ組成物の概形を維持していた。また、図５−２に示すように、ＯＣＰを含有する成形体となっていた。【０１３３】
また、実施例３（１）と同様の手法にて製造した前駆体ＤＣＰＤ組成物を、１５ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ硫酸ナトリウム水溶液に、密封状態で、７０℃にて２日間浸漬させた。【０１３４】
図５−３に、浸漬後のＤＣＰＤ成形体（ＯＣＰ成形体）の写真を示し、図５−４に、ＸＲＤパターンを示す。
図５−３に示すように、浸漬後の成形体は、前駆体ＤＣＰＤ組成物の概形を維持していた。また、図５−４に示すように、ＯＣＰを含有する成形体となっていた。【０１３５】
［実施例６］
（非電解質非水溶性溶液中でのＯＣＰ成形体の製造）
実施例３（１）と同様の手法にて製造した前駆体ＤＣＰＤ組成物を、１５ｍＬのトルエン中に、密封状態で、７０℃にて２日間浸漬させた。【０１３６】
図６−１に、浸漬後のＤＣＰＤ成形体（ＯＣＰ成形体）の写真を示し、図６−２に、ＸＲＤパターンを示す。
図６−１に示すように、浸漬後の成形体は、前駆体ＤＣＰＤ組成物の概形を維持していた。また、図６−２に示すように、ＯＣＰを含有する成形体となっていた。【０１３７】
［実施例７］
（非電解質水溶液溶液中でのＯＣＰ成形体の製造）
実施例３（１）と同様の手法にて製造した前駆体ＤＣＰＤ組成物を、１５ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００、和光純薬工業）、又はポリアクリル酸ナトリウム（ポリアクリル酸ナトリウム２，７００〜７，５００、和光純薬工業）に、密封状態で、７０℃にて２日間浸漬させた。【０１３８】
図７−１（Ａ）に、ポリエチレングリコールに浸漬したＤＣＰＤ成形体（ＯＣＰ成形体）の写真を示し、（Ｂ）に、ポリアクリル酸ナトリウムに浸漬したＤＣＰＤ成形体（ＯＣＰ成形体）の写真を示す。また、図７−２に、ＸＲＤパターンを示す。
図７−１に示すように、浸漬後のＯＣＰ成形体は、ＤＣＰＤ成形体の概形を維持していた。また、図７−２に示すように、ＯＣＰを含有する成形体となっていた。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【国際調査報告】
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