(57)【要約】  オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用途を見出すこと。オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用途を見出すべく鋭意研究した結果、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、網膜血管を顕著に拡張させ、血流量を顕著に増加させることを見出した。従って、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、網膜神経細胞を保護し、網膜神経細胞障害が関与する眼疾患の予防及び／又は治療に有用であると期待される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤。
【請求項２】
前記薬剤が網膜神経細胞保護用の薬剤であり、前記網膜神経細胞が、視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞又はアマクリン細胞である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記薬剤が網膜血流改善用の薬剤である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．０００００１〜３０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項５】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ  イソプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８】
投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項９】
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５〜１０％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、薬剤。
【請求項１１】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与である、薬剤。
【請求項１２】
眼疾患の予防及び／又は治療のために使用する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
眼疾患の予防及び／又は治療に使用するためのオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩。
【請求項１５】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する薬剤を患者に投与することを含む、眼疾患の予防及び／又は治療のための方法。
【請求項１６】
前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として製剤化する工程を含む、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤の製造方法。
【請求項１８】
網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤を製造するための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する網膜神経細胞保護剤又は網膜血流改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜は内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層及び網膜色素上皮層の１０層から成る、厚さ約０．１〜０．５ｍｍの組織である。網膜の中には視細胞、双極細胞、神経節細胞、水平細胞、アマクリン細胞及びミュラー細胞という網膜神経細胞群が存在する。【０００３】
網膜神経細胞は、光刺激を電気信号に変換して脳へ伝達するといった、視覚情報の受容と伝達において重要な役割を果たしている。【０００４】
その伝達メカニズムについて詳述すると、眼から入った視覚情報は視細胞により電気信号化され、水平細胞、双極細胞及び／又はアマクリン細胞を経由した後に神経節細胞に伝達される。次いで、その電気信号は神経節細胞の軸索を含む視神経線維の束である視神経を経由して脳に伝達される。
このため、網膜神経細胞がダメージを受けると、視覚情報の脳への伝達が妨げられ、結果として視野障害が発生する。例えば、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病等の種々の網膜疾患おいて、網膜神経細胞の機能破綻を伴った視野障害が生じていることが広く知られている（非特許文献１）。【０００５】
ところで、網膜神経細胞においては、網膜血流を介して酸素や栄養の供給、並びにガス交換及び他の代謝物の除去が行われており、網膜における血液循環は、糖尿病性網膜症や緑内障等の発症に大きくかかわっている。
実際に、緑内障患者において、網膜（視神経乳頭部）の血流低下と視野障害の程度は正の相関がみられている（非特許文献２、３）。
さらに、ウサギにおける検討では、エンドセリン−１により引き起こされた網膜の血流低下が網膜神経細胞の減少を誘導することが示唆され（非特許文献４）、網膜の血流低下は網膜神経細胞の機能破綻を起因とする各種の疾患の原因になると考えられる。
このようなことから、網膜の血流改善は網膜神経細胞を保護する働きがあると考えられ、これまでにカルシウムチャンネル拮抗薬などの網膜血流改善を目指した薬剤を網膜神経細胞障害に起因する眼疾患の治療に適用すべく、種々の検討がなされている。【０００６】
その他、直接的に網膜神経細胞障害を抑制する可能性がある薬剤として、グルタミン酸神経毒性抑制薬、抗酸化剤、抗炎症剤、神経栄養因子、プロテアーゼ阻害剤、ＮＯ合成阻害薬等も網膜神経細胞障害に起因する眼疾患の治療に使用すべく、種々の検討がなされている。【０００７】
これまでにこれらの例として、特許文献１にはβ遮断薬の一つであるニプラジロールを有効成分として含む網膜神経細胞保護剤が、特許文献２には塩酸ブナゾシン等のα1受容体遮断薬を有効成分として含む視神経節細胞保護剤が、非特許文献５にはプロスタグランジン誘導体の一つであるラタノプロストの神経保護作用等が開示されている。【０００８】
ＥＰ２受容体アゴニストであるＯＮＯ−ＡＥ１−２５９−０１は、網膜血管を拡張させるとともに、網膜神経保護作用を有することが知られている（非特許文献６、非特許文献７）。【０００９】
一方、オミデネパグは、特許文献３及び特許文献４に膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物の一つとして記載されている。また、それらピリジルアミノ酢酸化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することから（特許文献４）、眼圧下降作用が期待され、緑内障治療剤となりうることが記載されている（特許文献３）。
さらに、特許文献５及び６には、オミデネパグにチモロール等の他の緑内障治療薬を組み合わせることで眼圧下降作用が増強されることが記載され、特許文献７には、オミデネパグが特定の含有量のときに特に優れた眼圧下降作用を示すことが記載され、特許文献８には、オミデネパグが高度に上昇した眼圧を伴う疾患の治療剤として有用であることが記載されている。
また、特許文献９〜１１には、オミデネパグを有効成分として含有する特定の製剤が記載されている。【００１０】
なお、特許文献１〜１１並びに本明細書に記載した文献の全ての記載内容は、本明細書の開示として援用する。【００１１】
しかしながら、いずれの文献にも、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護作用及び網膜血流改善作用については全く記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２００１−０７２５９１号公報
【特許文献２】国際公開第０３／００４０５８号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１４／００１８３９６号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１４／００１８３５０号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１５／０１９６５４１号明細書
【特許文献８】国際公開第２０１７／００６９８５号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１６／０３１７５１２号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１６／０３１７６６４号明細書
【特許文献１１】国際公開第２０１７／００２９４１号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ．，２００４，６２（６），４４７−４５３
【非特許文献２】Ｇｒａｅｆｅｓ．Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ. ，２００１，２３９，５４９−５５５.
【非特許文献３】Ａｃｔａ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ.，２００３，８１，２５３−２５９.
【非特許文献４】Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ.，２００６，８３，６２９−６３７.
【非特許文献５】Ｅｘｐ．  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００１，７２，４７９−４８６
【非特許文献６】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，２００７，５７０，１３５−１４１
【非特許文献７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，２００９，６１６，６４−６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用途を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
そこで、本発明者等は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用途を見出すべく鋭意研究した結果、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させ、もって血流量を顕著に増加し得ることを見出し、本発明を完成させた。具体的に、本発明は以下を提供する。【００１６】
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤。
〔２〕
前記薬剤が網膜神経細胞保護用の薬剤であり、前記網膜神経細胞が、視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞又はアマクリン細胞である、前記〔１〕に記載の薬剤。
〔３〕
前記薬剤が網膜血流改善用の薬剤である、前記〔１〕に記載の薬剤。
〔４〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．０００００１〜３０％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔５〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５〜１０％（ｗ／ｖ）である、前記〔４〕に記載の薬剤。
〔６〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、前記〔４〕に記載の薬剤。
〔７〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ  イソプロピルである、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔８〕
投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔９〕
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、前記〔８〕に記載の薬剤。
〔１０〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５〜１０％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、薬剤。
〔１１〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与である、薬剤。
〔１２〕
眼疾患の予防及び／又は治療のために使用する、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔１３〕
前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、前記〔１２〕に記載の薬剤。
〔１４〕
前記眼疾患が、視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、PPG（Preperimetoric glaucoma）、血流循環不全に起因する視神経障害、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離又は網膜色素上皮剥離である、前記〔１２〕又は〔１３〕に記載の薬剤。
〔１５〕
眼疾患の予防及び／又は治療に使用するためのオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩。
〔１６〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する薬剤を患者に投与することを含む、眼疾患の予防及び／又は治療のための方法。
〔１７〕
前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として製剤化する工程を含む、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤の製造方法。
〔１９〕
網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤を製造するための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用。【００１７】
なお、前記〔１〕から〔１９〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００１８】
後述の実施例で詳細に説明するが、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させることができることがわかった。当該網膜血管の拡張に伴い、網膜血管の血流量を顕著に増加させることができるので、網膜神経細胞保護剤及び／又は網膜血流改善剤として有用であり、もって網膜神経細胞障害が関与する眼疾患の予防又は治療に有用であることが理解できる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００２０】
［薬剤］
本発明の網膜血管拡張用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤（網膜血管拡張剤、網膜神経細胞保護剤及び／又は網膜血流改善剤、又は、あわせて単に「薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）」ともいう）に含有されるオミデネパグは、下記式（１）：
【化１】
2019065838.tif 000002
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号；１１８７４５１−４１−７）であり、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸ともいう。
【００２１】
本発明の薬剤に含有されるオミデネパグのエステルは、オミデネパグのカルボキシル基が炭素数１〜６の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが好ましく、より好ましくは、オミデネパグのカルボキシル基が炭素数２〜５、さらに好ましくは炭素数３〜４の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが好適である。具体的なエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル又はｎ−ヘキシルエステルが挙げられ、好ましくは、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステルが挙げられ、より好ましくは、イソプロピルエステルが挙げられる。オミデネパグのイソプロピルエステルは、具体的には、下記式（２）：
【化２】
2019065838.tif 000003
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号；１１８７４５１−１９−９）であり、オミデネパグ  イソプロピル又は（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルともいう。
【００２２】
本発明の薬剤に含有されるオミデネパグの塩又はオミデネパグのエステルの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００２３】
本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書（特許文献３）や米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書（特許文献４）、米国特許出願公開第２０１７／０１２１２８８号明細書、米国特許出願公開第２０１７／０１１４０４３号明細書に記載の方法、当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。当該製造方法において、本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量、添加剤の種類や量、投与形態等の好ましい範囲は、これらの文献に記載したとおりの態様を採用できる。なお、本願で使用する「オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩」の語は、（１）オミデネパグ、（２）オミデネパグのエステル、（３）オミデネパグの塩、及び（４）オミデネパグのエステルの塩、を含む意味である。
【００２４】
本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、その下限は、例えば０．０００００１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００００１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００００３％（ｗ／ｖ）、０．０００１％（ｗ／ｖ）、０．００１（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）又は１％（ｗ／ｖ）である。上記含有量の上限は、例えば３０％（ｗ／ｖ）、２５％（ｗ／ｖ）、２０％（ｗ／ｖ）、１５％（ｗ／ｖ）又は１２％（ｗ／ｖ）であってもよく、また、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）又は０．００２７％（ｗ／ｖ）であってもよい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、例えば、０．０００００１〜３０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００００１〜２５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００００３〜２０％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは０．０００１〜１５％（ｗ／ｖ）であり、特に好ましくは０．００１３〜１２％（ｗ／ｖ）であり、殊更に好ましくは０．００１５〜１０％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは０．００２％（ｗ／ｖ）である。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、薬剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分（オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩）や添加剤（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、オミデネパグ０．０１％（ｗ／ｖ）とは、薬剤１００ｍＬ中に含まれるオミデネパグの含有量が０．０１ｇであることを意味する。
【００２５】
本発明の薬剤が点眼剤の場合、本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量の下限は０．０００３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、上記含有量の上限は、０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２７％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０００３〜０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１３〜０．００３％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましく、０．００１５〜０．００２７％（ｗ／ｖ）が格別好ましい。より具体的には、０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）、０．００３０％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）及びこれらの量を上限又は下限とする範囲が好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００２６】
本発明の薬剤が眼科用注射剤の場合、本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量の下限は０．０００００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００００３（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００００１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００００３％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。また、上記含有量の上限は、３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０００００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００００３〜１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００００５〜１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００００１〜０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００００３〜０．０１％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。
【００２７】
尚、本発明の薬剤がオミデネパグ又はそのエステルの塩を含有する場合、塩が遊離した時のオミデネパグ又はそのエステルの含有量が前記の範囲となることを意味する。
【００２８】
［添加剤］
本発明の薬剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、基剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
【００２９】
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤を適宜配合することができる。
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
より具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシル３５ヒマシ油が最も好ましい。
【００３０】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が最も好ましい。
【００３１】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられ、ポリソルベート８０が最も好ましい。
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
【００３２】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
【００３３】
本発明の薬剤に界面活性剤を配合する場合、その含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができる。具体的に、下限は０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。上限は１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、３％（ｗ／ｖ））が特に好ましく、２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）が殊更好ましく、０．８〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３４】
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。
緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。より具体的には、リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸又はその塩としては、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。中でも、ホウ酸若しくはその塩、又は、クエン酸若しくはその塩が好ましい。
【００３５】
本発明の薬剤に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３６】
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。
等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の薬剤に等張化剤を配合する場合、その含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３７】
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。
安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。本発明の薬剤に安定化剤を配合する場合、その含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３８】
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。
防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。本発明の薬剤に防腐剤を配合する場合、その含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。また、防腐剤を含有しない場合も好ましい。
【００３９】
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の薬剤に抗酸化剤を配合する場合、その含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４０】
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができる。
粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
本発明の薬剤に粘稠化剤を配合する場合、その含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４１】
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な基剤を適宜配合することができる。
基剤の例としては、水、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ４００等のポリエチレングルコール、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、安息香酸ベンジル、白色ワセリン、流動パラフィン等が挙げられ、水、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ４００が好ましい。
【００４２】
本発明の薬剤のｐＨは、４．０〜８．０が好ましく、４．５〜７．５がより好ましく、５．０〜７．０が特に好ましく、５．５〜６．５が殊更好ましく、５．５〜６．１が最も好ましい。また、ｐＨが６．０〜８．０であってもよい。本発明の薬剤は、当該ｐＨを調整するためのｐＨ調整剤として、例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を添加してもよい。
【００４３】
［用途］
本発明における薬剤は、網膜血管の拡張、網膜神経細胞保護及び／又は網膜血流改善に有用である。ここで、「網膜神経細胞」は、視覚信号の脳への伝達に関与する神経細胞を意味する。具体的には、視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞、及びアマクリン細胞等が挙げられる。
【００４４】
本発明における「網膜神経細胞保護」は、網膜血管の血流量低下を含む何らかの原因により生じる網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を抑制することを意味するだけではなく、将来的に生じうる網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を予防することをも意味する。
【００４５】
本発明における「網膜血流改善」は、網膜組織および網膜組織に栄養する血管の血流量を増加させる現象を意味する。具体的には、眼動脈、長後毛様動脈、短後毛様動脈、網膜中心動脈、網膜血管、網膜組織、視神経乳頭部組織等における血流量を増加させることを意味する。
なお、一般に血流量の増加は、血管拡張のみならず、血流流動性の増加、及び、血流スピードの増加によっても生じ得る。
【００４６】
本発明の薬剤は、眼疾患の予防及び／又は治療のために使用できる。ここで、本発明における「眼疾患」は、眼に関するあらゆる疾患を含むが、主に、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患を意味する。具体的には、視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、PPG（Preperimetoric glaucoma）、血流循環不全に起因する視神経障害、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、及び網膜色素上皮剥離等が挙げられ、好ましくは、視野異常、虚血性視神経症、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、血流循環不全に起因する視神経障害が挙げられる。
なお、本発明の薬剤が対象とする患者は、ウシやブタ等の家畜、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトを含む哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【００４７】
［投与形態］
本発明の薬剤は、経口でも、非経口でも投与することができ、例えば、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与であってもよい。本発明の薬剤の剤形としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、涙点プラグ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤、眼科用注射剤、涙点プラグが好ましい。眼科用注射剤としては、硝子体内投与、前房内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与又はテノン嚢下投与用の注射剤が挙げられる。本発明の薬剤の剤形は、薬品の技術分野における通常の方法に従って製造することができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、上記の添加剤のほか、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤等を必要に応じて使用して、製剤化することができる。
【００４８】
本発明の薬剤は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができ、点眼剤として使用する場合は、点眼のし易さ（容器の硬さ）や本化合物の安定性等の観点で、ポリエチレン製の容器に入れて保存することが好ましい。
【００４９】
［用法・用量］
本発明の薬剤の用法・用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法・用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
具体的には、点眼剤の場合、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５〜約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２〜約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
【００５０】
眼科用注射剤の場合は、１回につき、１〜１０００μＬが好ましく、５〜７００μＬがより好ましく、１０〜５００μＬがさらに好ましく、２０〜３００μＬが最も好ましい。薬物の投与量では、０．０００１〜３００００μｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０００５〜１００００μｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．００１〜５０００μｇ／ｅｙｅが最も好ましい。本発明の薬剤を眼科用注射剤で連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回又は６カ月に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
【００５１】
経口剤の場合は、１日当り０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇを１〜数回（２〜５回、好ましくは２〜３回）に分けて投与することができる。
【００５２】
以上の本発明の薬剤に関する詳細な説明は、本発明の眼疾患の予防及び／又は治療に使用するためのオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する薬剤を患者に投与することを含む、眼疾患の予防及び／又は治療のための方法、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として製剤化する工程を含む、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤の製造方法、並びに、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤を製造するための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用にも適用される。
【００５３】
以下に本発明の製剤例及び薬理試験結果に関する実施例を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５４】
[製剤例]
本発明のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、上記のような薬剤の製造に使用することができる。以下の表１〜１２に本発明の薬剤（点眼剤）における代表的な製剤例（製剤例１〜１２０）を示す。また、本発明の薬剤（注射剤）における代表的な製剤例を製剤例１２１及び１２２に示す。
なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。【００５５】
点眼剤（１００ｍＬ中）
2019065838.tif 000004
【００５６】
2019065838.tif 000005
【００５７】
2019065838.tif 000006
【００５８】
2019065838.tif 000007
【００５９】
2019065838.tif 000008
【００６０】
2019065838.tif 000009
【００６１】
2019065838.tif 000010
【００６２】
2019065838.tif 000011
【００６３】
2019065838.tif 000012
【００６４】
2019065838.tif 000013
【００６５】
2019065838.tif 000014
【００６６】
2019065838.tif 000015
【００６７】
［製剤例１２１］
注射剤１（１００ｍＬ中）
オミデネパグ                  ０．００３ｇ
ＰＥＧ４００                      適量【００６８】
［製剤例１２２］
注射剤２（１００ｍＬ中）
オミデネパグ                  ０．０００３ｇ
ＰＥＧ４００                      適量【００６９】
なお、前記製剤例１〜１２２において、オミデネパグおよび／又は添加剤の種類および／又は配合量を適宜調整することで、所望の薬剤を得ることができる。特に、前記製剤例１〜１２２のオミデネパグの配合量を、０．００２ｇの代わりに、０．００１ｇ、０．００１１ｇ、０．００１２ｇ、０．００１３ｇ、０．００１４ｇ、０．００１５ｇ、０．００１６ｇ、０．００１７ｇ、０．００１８ｇ、０．００１９ｇ、０．００２１ｇ、０．００２２ｇ、０．００２３ｇ、０．００２４ｇ、０．００２５ｇ、０．００２６ｇ、０．００２７ｇ、０．００２８ｇ、０．００２９ｇ、又は０．００３ｇとすることで、所望の薬剤を得ることができる。【００７０】
［薬理試験１］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグを投与した際の網膜血管拡張作用を検討した。【００７１】
（被験化合物溶液の調製）
１）基剤Ａの調製
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを７．２とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Ａを得た。【００７２】
２）オミデネパグ試料１及び２の調製
４．０１ｍｇのオミデネパグをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１２９μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．２とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料１を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。また、０．１ｍＬのオミデネパグ試料１に基剤Ａを加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料２を得た（０．００００３１１％（ｗ／ｖ）（０．３１１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。【００７３】
３）ＣＰ−５４４３２６試料1及び２の調製
５．９８ｍｇのＣＰ−５４４３２６（ＥＰ２アゴニスト）をジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１９２μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加え、製剤のｐＨを６．５とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、ＣＰ−５４４３２６試料１を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のＣＰ−５４４３２６含有）。また、０．１ｍＬのＣＰ−５４４３２６試料１に基剤Ａを加えて全量を１０ｍＬとし、ＣＰ−５４４３２６試料２を得た（０．００００３１１％（ｗ／ｖ）（０．３１１μｇ／ｍＬ）のＣＰ−５４４３２６含有）。
【化３】
2019065838.tif 000016
【００７４】
（試験方法）
被験化合物溶液として、基剤Ａ、オミデネパグ試料１及び２、並びにＣＰ−５４４３２６試料１及び２を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の網膜血管径の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。【００７５】
（被験化合物溶液の投与方法および網膜血管径測定方法）
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を網膜血管径測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から投与直前時の網膜血管径等を測定した。
２）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール点眼液０．４％）を実験動物の網膜血管径測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、局所麻酔を行った後、３０Ｇ注射針を接続したマイクロシリンジを用いて各被験化合物溶液を２０μＬずつ硝子体内に投与した。
３）各被験化合物溶液投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間に網膜血管径測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から網膜血管径等を測定した。【００７６】
（基剤補正網膜血管径変化率の算出方法）
（ａ）上記投与直前時、投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間に撮影した各眼底像から、血管径として、（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径、（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径、および（ｉｉｉ）視神経乳頭径（視神経乳頭部の中心を通る縦方向の直径）をそれぞれ計測した。
（ｂ）各時間の眼底像から計測した（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径及び（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径の平均値を（ｉｉｉ）視神経乳頭径で除して補正網膜血管径を算出した。
［補正網膜血管径］＝（（［（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径］＋［（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径］）／２）／（［（ｉｉｉ）視神経乳頭径］）
（ｃ）投与直前時の補正網膜血管径に対する、投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間の各時間における補正網膜血管径の比率（網膜血管径変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］＝［投与後の各時間における補正網膜血管径］／［投与直前時の補正網膜血管径］×１００
（ｄ）投与後の各時間ごとに、同時に実施した基剤を投与した群の網膜血管径変化率（％）と、各試料（オミデネパグ試料１及び２、並びにＣＰ−５４４３２６試料１及び２）を投与した群の網膜血管径変化率（％）の差（基剤補正網膜血管径変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正網膜血管径変化率（％）］＝［各試料投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］−［基剤投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］
（ｅ）上記（ａ）〜（ｄ）の基剤補正網膜血管径変化率（％）の算出を各群３匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正網膜血管径変化率（％）」の値とした。【００７７】
（結果）
各試料投与後の基剤補正網膜血管径変化率（％）の平均を表１３に示す。
表１３
2019065838.tif 000017
【００７８】
表１３から明らかなように、オミデネパグは同濃度のＣＰ−５４４３２６よりも顕著に強い網膜血管拡張作用（基剤補正網膜血管径変化率の上昇）を示した。
以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させ、ひいては血流量を顕著に増加させ得ることが分かった。また、網膜血管の顕著な拡張効果に伴う網膜血管の血流量の顕著な増加により、網膜の血流改善効果が期待できる他、網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を抑制し、網膜神経細胞を保護する作用が期待できることが分かった。【００７９】
［薬理試験２］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグ  イソプロピルを投与した際の網膜血管拡張作用を検討した。【００８０】
（被験化合物溶液の調製）
１）基剤Bの調製
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを７．０とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Bを得た。【００８１】
２）オミデネパグ  イソプロピル試料１及び２の調製
３．９８ｍｇのオミデネパグ  イソプロピルをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１１８μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．４とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ  イソプロピル試料１を得た（０．００３３８％（ｗ／ｖ）（３３．８μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ  イソプロピル含有）。また、０．１ｍＬのオミデネパグ  イソプロピル試料１に基剤Bを加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ  イソプロピル試料２を得た（０．００００３３８％（ｗ／ｖ）（０．３３８μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ  イソプロピル含有）。【００８２】
（試験方法）
薬理試験１と同様の方法により、基剤B、オミデネパグ  イソプロピル試料１及び２を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の網膜血管径の変化を検討した。なお、各被験化合物溶液投与後１時間、２時間、６時間、２４時間及び４８時間後に網膜血管径測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から網膜血管径等を測定した。また、実験動物としての当該ウサギとして、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。【００８３】
（結果）
各試料投与後の基剤補正網膜血管径変化率（％）の平均を表１４に示す。
表１４
2019065838.tif 000018
【００８４】
表１４から明らかなように、オミデネパグ  イソプロピルもまた顕著に強い網膜血管拡張作用（基剤補正網膜血管径変化率の上昇）を示した。また、オミデネパグ  イソプロピル  ０．００３３８％（ｗ／ｖ）とオミデネパグ  ０．００３１１％（ｗ／ｖ）は、ともに６５．０μＭであるが、前者は投与後２４時間でもなお、１６．０％の基剤補正網膜血管径変化率を示したため、オミデネパグ  イソプロピルの方がオミデネパグ（表１３：１１．８％の基剤補正網膜血管径変化率）よりも作用が持続的であった。【００８５】
［薬理試験３］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグを投与した際の視神経乳頭部の組織血流増加作用を検討した。【００８６】
（被験化合物溶液の調製）
１）基剤Cの調製（３回調製）
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを６．４〜７．２とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Cを得た。【００８７】
２）オミデネパグ試料３の調製（３回調製）
３．９９〜４．０３ｍｇのオミデネパグをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１２８〜１３０μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．３〜７．２とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料３を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。【００８８】
（試験方法）
被験化合物溶液として、基剤C及びオミデネパグ試料３を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の視神経乳頭部組織血流の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。【００８９】
（被験化合物溶液の投与方法および視神経乳頭部組織血流方法）
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、レーザースペックルフローグラフィー（ソフトケア有限会社製LSFG-NAVI）で測定眼の視神経乳頭部の組織血流を測定した。
２）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール点眼液０．４％）を実験動物の視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、局所麻酔を行った後、３０Ｇ注射針を接続したマイクロシリンジを用いて各被験化合物溶液を２０μＬずつ硝子体内に投与した。
３）各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間に視神経乳頭部組織血流測定眼の視神経乳頭部組織血流を測定した。【００９０】
（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率の算出方法）
（ａ）投与直前時の視神経乳頭部組織血流に対する、投与後１時間及び２時間の各時間における視神経乳頭部組織血流の比率（視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流］／［投与直前時の視神経乳頭部組織血流］×１００
（ｂ）投与後の時間ごとに、同時に実施した基剤Cを投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）と、オミデネパグ試料３を投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）の差（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［オミデネパグ試料３投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］−［基剤C投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］
（ｃ）上記（ａ）〜（ｂ）の基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の算出を各群３匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）」の値とした。【００９１】
（結果）
基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の平均を表１５に示す。
表１５
2019065838.tif 000019
【００９２】
表１５から明らかなように、オミデネパグは硝子体内投与により顕著に強い血流増加作用（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率の上昇）を示した。【００９３】
［薬理試験４］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグ  イソプロピルを点眼した際の視神経乳頭部の組織血流増加作用を検討した。【００９４】
（被験化合物溶液の調製）
１）基剤Dの調製
精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整した。【００９５】
２）オミデネパグ  イソプロピル試料３の調製
精製水にオミデネパグ  イソプロピル、ポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整し、０．００２ｗ／ｖ％  オミデネパグ  イソプロピル溶液（オミデネパグ  イソプロピル試料３）を調製した。【００９６】
（試験方法）
被験化合物溶液として、基剤D及びオミデネパグ  イソプロピル試料３を５０μＬずつ点眼（点眼剤、１日１回、１４日間反復点眼）した時の視神経乳頭部組織血流の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群４匹）を使用した。【００９７】
（被験化合物溶液の投与方法および視神経乳頭部組織血流方法）
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、レーザースペックルフローグラフィー（ソフトケア有限会社製LSFG-NAVI）で測定眼の視神経乳頭部の組織血流を測定した。
２）各被験化合物溶液を実験動物の片眼（視神経乳頭部組織血流測定眼）に１日１回５０μＬずつ、１４日間点眼した（対側眼は無処置）。
３）各被験化合物溶液投与開始１日目、７日目及び１４日目の各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間に視神経乳頭部組織血流測定眼の視神経乳頭部組織血流を測定した。【００９８】
（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率の算出方法）
（ａ）投与直前時の視神経乳頭部組織血流に対する、各被験化合物溶液投与開始１日目、７日目及び１４日目の各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間の各時間における視神経乳頭部組織血流の比率（視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流］／［投与直前時の視神経乳頭部組織血流］×１００
（ｂ）投与後の時間ごとに、同時に実施した基剤Dを投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）と、オミデネパグ  イソプロピル試料３を投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）の差（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［オミデネパグ  イソプロピル試料３投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］−［基剤D投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］
（ｃ）上記（ａ）〜（ｂ）の基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の算出を各群４匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）」の値とした。【００９９】
（結果）
基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の平均を表１６に示す。
表１６
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表１６から明らかなように、オミデネパグ  イソプロピルは点眼により良好な血流増加作用（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率の上昇）を示した。【０１００】
以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させ、ひいては血流量を顕著に増加させ得ることが分かった。また、網膜血管の顕著な拡張効果に伴う網膜血管の血流量の顕著な増加により、網膜の血流改善効果が期待できる他、網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を抑制し、網膜神経細胞を保護する作用が期待できることが分かった。
【国際調査報告】
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