(57)【要約】  本発明は、（１）一回の服用量が多いレベチラセタムの苦味が低減され、（２）服用感が良く、及び／又は（３）溶出性が良好な、経口医薬組成物を提供することを課題とする。  本発明は、有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが約６〜７程度であるゲル経口医薬組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが約６〜７程度であるゲル経口医薬組成物。
【請求項２】
ゲル化剤としてカラギーナン及びカロブビーンガムを含み、ゼリー状であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ゲル化剤としてキサンタンガムを含み、粘稠状であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ゲル化剤としてグリセリン及びプロピレングリコールを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ゲル破断強度が１０００〜３００００Ｎ／ｍ２である、請求項１、２又は４に記載の組成物。
【請求項６】
カラギーナンが、組成物全体に対して０．１〜１質量％である、請求項２、４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
カロブビーンガムが、組成物全体に対して０．１〜０．５質量％である、請求項２、４、５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
ずり速度Ｄ１５０のときの粘度が１０〜１００ｍＰａ・Ｓである、請求項１、３又は４に記載の組成物。
【請求項９】
キサンタンガムが、組成物全体に対して０．０１〜１質量％である、請求項３、４又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
グリセリンが、組成物全体に対して５〜３０質量％である、請求項４〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
プロピレングリコールが、組成物全体に対して５〜３０質量％である、請求項４〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
甘味剤が、スクラロース又はアセスルファムカリウムである、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
スクラロースが、組成物全体に対して０．０１〜２質量％である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
アセスルファムカリウムが、組成物全体に対して０．１〜１質量％である、請求項１２又は１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ｐＨ調整剤がリン酸水素二ナトリウム及び／又はクエン酸である、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）を有効成分として含有するゲル経口投与用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一回服用量が多い有効成分を製剤化すると、錠剤やカプセル剤では容量が大きくなり、ドライシロップ、散剤又は細粒剤等においても服用量が多くなり服薬し難いという問題が生じる。錠剤の硬度は一般的に５ｋｇｆ以上もあるので非常に硬く、服用時に咽頭上部で反射的な拒否反応が起こる。大多数の患者は、錠剤やカプセル剤の服用に慣れてこれらを飲み込むことができるが、小児や嚥下力が低下した患者にとっては大変飲み込み難い。また、カプセル剤は剤皮が硬く異物感もあり、大きいものは錠剤と同様に飲み込み難い。カプセル剤の問題として、唾液の少ないお年寄りが喉に詰まらせたり、食道に付着したりして薬物による炎症を起こすことも報告されている。散剤等においても用量の増加と共に、口腔内に残留するなど服薬し難くなり、腎障害などにより水分摂取を制限されている患者には服用し難い製剤である。ドライシロップにおいては、用時調製が必要となり煩雑である。【０００３】
元来、医薬品は食べ物とは異なり、異物感のある医薬品を我慢して服用してきた時代があったが、服用しやすい医薬品の開発が進められてきた。【０００４】
近年、錠剤の服用しづらさの改良として、口腔内崩壊錠の開発が盛んに行われている。この錠剤は口中で１０〜２０秒で崩壊させて飲み込むものである。しかし、口中で崩壊させると薬物が溶解して、薬物の苦味が出ると飲み難い。そのため苦味のマスクを物理的に行う原薬コーティングや、造粒コーティングで苦味を抑える技術も発展した。しかし、口中でのザラツキや広がりを嫌う患者も居る。【０００５】
一方、医師の指示通りに服薬しない患者の実態が報告されており、残薬が社会問題にもなっている。その調査では処方される薬の種類が多いことから服薬回数を間違えたり、副作用を避けたい患者は服薬量を自らの判断で減らしたり、容量が大きく飲み難い製剤の服薬回数を間引いていることも報告されている。【０００６】
このような問題は、服薬し難い製剤を提供してきた製薬企業の問題でもある。大多数の患者が服用できれば「それで良し」とすることより、どのような患者でも服用しやすい剤形を提供することが求められる時代になった。【０００７】
一方、抗てんかん薬の有効成分として、レベチラセタムが知られている（非特許文献１）。レベチラセタムを含有する製剤として様々な剤形が知られているが（特許文献１〜４）、必ずしも満足すべきものでなかった。また、レベチラセタムを含有するゲル状の製剤はこれまでに知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１０−０２４１５６号公報
【特許文献２】特表２０１１−５０７８２９号公報
【特許文献３】特表２０１６−５１４６８０号公報
【特許文献４】特表２００９−５４２７４８号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「イーケプラ錠２５０ｍｇ、イーケプラ錠５００ｍｇ、イーケプラドライシロップ５０％」、医薬品インタビューフォーム、２０１６年１１月改訂（第１５版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、（１）一回の服用量が多いレベチラセタムの苦味が低減され、（２）服用感が良く、及び／又は（３）溶出性が良好な、経口医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、下記課題解決手段が本発明の課題を解決しうることを見出し、さらに鋭意検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の[１]〜[１５]に関する。【００１２】
[１]有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが約６〜７程度であるゲル経口医薬組成物。
[２]ゲル化剤としてカラギーナン及びカロブビーンガムを含み、ゼリー状であることを特徴とする、前記[１]に記載の組成物。
[３]ゲル化剤としてキサンタンガムを含み、粘稠状であることを特徴とする、前記[１]に記載の組成物。
[４]ゲル化剤としてグリセリン及びプロピレングリコールを含む、前記[１]〜[３]のいずれかに記載の組成物。
[５]ゲル破断強度が１０００〜３００００Ｎ／ｍ２である、前記[１]、[２]又は[４]に記載の組成物。
[６]カラギーナンが、組成物全体に対して０．１〜１質量％である、前記[２]、[４]又は[５]に記載の組成物。
[７]カロブビーンガムが、組成物全体に対して０．１〜０．５質量％である、前記[２]、[４]、[５]又は[６]に記載の組成物。
[８]ずり速度Ｄ１５０のときの粘度が１０〜１００ｍＰａ・Ｓである、前記[１]、[３]又は[４]に記載の組成物。
[９]キサンタンガムが、組成物全体に対して０．０１〜１質量％である、前記[３]、[４]又は[８]に記載の組成物。
[１０]グリセリンが、組成物全体に対して５〜３０質量％である、前記[４]〜[９]のいずれかに記載の組成物。
[１１]プロピレングリコールが、組成物全体に対して５〜３０質量％である、前記[４]〜[１０]のいずれかに記載の組成物。
[１２]甘味剤が、スクラロース又はアセスルファムカリウムである、前記[１]〜[１１]のいずれかに記載の組成物。
[１３]スクラロースが、組成物全体に対して０．０１〜２質量％である、前記[１２]に記載の組成物。
[１４]アセスルファムカリウムが、組成物全体に対して０．１〜１質量％である、前記[１２]又は[１３]に記載の組成物。
[１５]ｐＨ調整剤がリン酸水素二ナトリウム及び／又はクエン酸である、前記[１]〜[１４]のいずれかに記載の組成物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、（１）一回の服用量が多いにもかかわらずレベチラセタムの苦味が低減され、（２）口当たりが良く、飲み込みやすい柔らかさや粘性で、食べ物のような感覚で服用でき、（３）コクがあり、飲み応えがあり、飲み物のような感覚で服用でき、及び／又は（４）溶出性が良好な、経口医薬組成物を提供することができ、理想的である。
てんかん発作を抑えるレベチラセタムは特有の苦みがある上に服用量が多いことから、服用し難い製剤を我慢して服用している患者も居る。このような患者に、味や食感が良く、服用しやすい剤形（ゼリー状又は粘稠状）のゲル製剤を提供すれば、患者は風味、旨味、コク、歯ごたえ、又は舌ざわりを感じながら、安心して楽にレベチラセタムを服用できる。食べ物や飲み物のような感覚で服用できる薬学的製剤の提供は、患者の服薬遵守率やＱＯＬの向上にも繋がる。特に、病気と長期間（場合によっては生涯）服用の二重の苦しみ、又は、更に服用し難いという三重の苦しみを格段に低減することができる。本発明の経口医薬組成物は、食べ物のような感覚で服用できる製剤であるので、子供、老人又は嚥下困難者もレベチラセタム含有製剤を飲み込みやすい。適度な弾力を有する本発明の経口医薬組成物は歯ごたえを有し、食感が良く、他の製剤との差別化や服薬のアクセントになるので、薬の嫌いな小児はもとより、錠剤やカプセルが服用できる成人でも、飲み忘れを防ぐ効果がある。
また、その結果、患者に対する服薬アドヒアランスの向上だけでなく、拒薬や残薬を減らす製剤的な工夫が、残薬が年間約１０００億円とも試算されている大変な無駄を少しでも減らし、残薬の社会問題に対しても解決の一助となる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、各実施例の溶出試験の結果を示す。
【図２】図２は、各実施例の粘度試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
〔レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物〕
本発明は、有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが約６〜７程度であるゲル経口医薬組成物（以下、本発明の組成物ともいう。）を提供することができる。
【００１６】
（有効成分レベチラセタム）
有効成分であるレベチラセタムの構造式を以下に示す。
【化１】
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【００１７】
レベチラセタムは、通常、化学式：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ、分子式：Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２、分子量：１７０．２１で、融点：１１５〜１１９℃の白色〜淡灰白色の結晶性の粉末である。
【００１８】
レベチラセタムは、例えばてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法に用いられてもよい。
【００１９】
本発明の組成物におけるレベチラセタムの含有量（濃度）は、特に限定されるものではないが、例えば、組成物全体に対して０．１〜５０．０質量％、０．１〜３５．０質量％、又は０．３〜２０．０質量％であってもよい。レベチラセタムは、例えば、遊離塩基、結晶多形体（例えば、無水物結晶、無水物Ｂ形結晶等）、水和物、薬理学的に許容される塩（例えば、酸付加塩等）等のいずれの形態であってもよい。公知の方法によって、レベチラセタムを製造することができ、また、例えばイーケプラ（登録商標）等の市販品を購入することでレベチラセタムを入手することができる。
【００２０】
成人に対して、通常１日１０００ｍｇのレベチラセタムを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により１日３０００ｍｇを超えない範囲で適宜増減してもよいが、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として１０００ｍｇ以下ずつ行うことが好ましい。また、４歳以上の小児に対しては、通常１日２０ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて服用してもよい。なお、症状により１日６０ｍｇ／ｋｇを超えない範囲で適宜増減してもよいが、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として２０ｍｇ/ｋｇ以下ずつ行うことが好ましい。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ用法用量を用いてよい。
【００２１】
（ゲル化剤）
本発明の組成物におけるゲル化剤として、カラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）、カロブビーンガム、キサンタンガム、グリセリン、若しくはプロピレングリコール、又はこれらの２種以上の混合物が挙げられる。中でも、（１）カラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）及びカロブビーンガム、（２）キサンタンガム、（３）カラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）、カロブビーンガム、グリセリン及びプロピレングリコール、（４）キサンタンガム、グリセリン及びプロピレングリコール等の組み合わせが好ましい。
追加のゲル化剤として、さらに、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カラヤガム末、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カードラン、カンテン、カンテン末、グァーガム、サイリウムシードガム、ジェランガム、精製ゼラチン、ゼラチン、タマリンド種子ガム、タラガム、トラガント、トラガント末、ファーセルラン、プルラン、ペクチン等を使用してもよい。
本発明の組成物におけるゲル化剤の配合割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば組成物全体に対して０．０１〜３０質量％、０．１〜１質量％、０．１〜０．５質量％、又は５〜３０質量％であってもよい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、溶出性が良好であるという効果）が得られる。
本発明の組成物におけるグリセリンの配合割合は、組成物全体に対して５〜３０質量％であることが好ましく、１５〜３０質量％であることがさらに好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、溶出性が良好であるという効果）が得られる。
本発明の組成物におけるプロピレングリコールの配合割合は、組成物全体に対して５〜３０質量％であることが好ましく、１０〜２５質量％であることがさらに好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、溶出性が良好であるという効果）が得られる。
本発明の組成物が、グリセリン及びプロピレングリコールを含有する場合、それらの質量比（グリセリン：プロピレングリコール）は、１：（０．１〜１）であることが好ましく、１：（０．３〜１）であることがさらに好ましく、１：（０．５〜１）であることがより好ましい。当該比率に設定することで、特に優れた本発明の効果が得られる。
【００２２】
（ゼリー状）
本発明の組成物の一態様において、本発明の組成物はゲル化剤としてカラギーナン及びカロブビーンガムを含み、ゼリー状であることが好ましい。このような本発明の組成物を、以下、本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物ともいう。本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物は、口当たりが良く、飲み込みやすい柔らかさや粘性で、食べ物のような感覚で服用することが可能である。
本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物におけるカラギーナン（ιカラギーナン、κカラギーナン等）の配合割合は、組成物全体に対して０．１〜１質量％であることが好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、飲み込みやすい柔らかさや粘性であるという効果）が得られる。また、カラギーナンとしては、ιカラギーナン及びκカラギーナンの組み合わせが好ましい。カラギーナンの配合割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ιカラギーナンについては、例えば組成物全体に対して０．０１〜１質量％、０．１〜０．７質量％、０．１〜０．６質量％であってもよく、κカラギーナンについては、例えば組成物全体に対して０．０１〜１質量％、０．１〜１質量％、０．１〜０．５質量％であってもよい。このような組み合わせ又は当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、飲み込みやすい柔らかさや粘性であるという効果）が得られる。
本発明の組成物が、ιカラギーナン及びκカラギーナンを含有する場合、それらの質量比（ιカラギーナン：κカラギーナン）は、１：（０．１〜１）であることが好ましく、１：（０．３〜１）であることが好ましい。当該比率に設定することで、特に優れた本発明の効果が得られる。
本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物におけるカロブビーンガムの配合割合は、組成物全体に対して０．１〜０．５質量％であることが好ましく、０．１〜０．２質量％がさらに好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、飲み込みやすい柔らかさや粘性であるという効果）が得られる。
【００２３】
本発明のゼリー状ゲル経口医薬組成物は、そのゲル破断強度又はその最大値が１０００〜３００００Ｎ／ｍ２であることが好ましい。ゲル破断強度の測定は、ゲル破断強度測定機器を用いて、直径５ｍｍステンレス製のプランジャ速度６０ｍｍ／ｍｉｎの条件下で、行ってもよい。ゲル破断強度測定機器として、例えば島津製作所社製ＥＺＴｅｓｔを用いてもよい。
【００２４】
（粘稠状）
本発明の組成物の一態様において、本発明の組成物はゲル化剤としてキサンタンガムを含み、粘稠状であることが好ましい。このような本発明の組成物を、以下、本発明の粘稠状ゲル経口医薬組成物ともいう。
本発明の粘稠状ゲル経口医薬組成物におけるキサンタンガムの配合割合は、組成物全体に対して０．０１〜１質量％であることが好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、とろみがあるという効果）が得られる。
本発明の粘稠状ゲル経口医薬組成物は、例えばとろみがあり、コクがあり、飲み応えがあり、飲み物のような感覚で服用することが可能である。
【００２５】
本発明の粘稠状ゲル経口医薬組成物は、非ニュートン流体であることが好ましく、例えば、Ｅ形（コーン・プレートタイプ）粘度計を用いて、測定温度２０℃条件下で、ずり速度Ｄ１５０のとき１０〜１００ｍＰａ・Ｓであることが好ましい。Ｅ形（コーン・プレートタイプ）粘度計として、例えばＴｏｋｉｍｅｃ社製ＴＶ２０を用いてもよい。
【００２６】
（甘味剤）
本発明の組成物における甘味剤としては、例えば、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、果糖ブドウ糖液糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、ソーマチン、エリスリトール、ソルビトール、ソルビトール液、乳糖、ハチミツ、キシリトール、グリセリン、濃グリセリン、マルチトール、若しくはマルチトール液等又はこれらの２種以上の混合物が挙げられ、好ましくは、スクラロース、アセスルファムカリウム、若しくは還元麦芽糖水アメ又はこれらの２種以上の混合物が挙げられる。
本発明の組成物における甘味剤の配合割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば組成物全体に対して０．０１〜３０質量％、０．１〜１質量％、又は０．１〜０．５質量％であってもよい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、苦味が低減されるという効果）が得られる。
本発明の組成物におけるスクラロースの配合割合は、組成物全体に対して０．０１〜２質量％であることが好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、苦味が低減されるという効果）が得られる。
本発明の組成物におけるアセスルファムカリウムの配合割合は、組成物全体に対して０．１〜１質量％であることが好ましい。当該配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、苦味が低減されるという効果）が得られる。
【００２７】
（ｐＨ）
本発明の組成物は、ｐＨ約６〜７程度であることが好ましい。ｐＨ約６〜７程度とは、四捨五入してｐＨ６〜７となるｐＨ値、すなわちｐＨ値５．５以上７．５未満、切り上げてｐＨ６〜７となるｐＨ値、すなわちｐＨ値５．０超７.０以下、及び切り捨ててｐＨ６〜７となるｐＨ値、すなわちｐＨ値６．０以上８．０未満のいずれかのことをいう。すなわち、本発明の組成物は、ｐＨ５.０超８．０未満であることが好ましい。中でもｐＨ約６〜７程度とは、四捨五入してｐＨ６〜７となるｐＨ値、すなわちｐＨ５．５以上７．５未満であることが好ましい。当該範囲から著しく離れたｐＨ値である場合には、本発明の課題が解決できない。
【００２８】
本発明の組成物は、ｐＨ調整剤を含有することにより、そのｐＨを調整することができる。ｐＨ調整剤として、クエン酸塩若しくはその水和物、リンゴ酸塩若しくはその水和物、リン酸塩若しくはその水和物及びエデト酸塩若しくはその水和物、乳酸塩若しくはその水和物等の塩基性緩衝剤、並びに／又は有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、乳酸、シュウ酸、安息香酸、ベシル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エデト酸等）、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸等）等の酸類若しくはその塩が挙げられる。
【００２９】
前記塩は、薬理学的に許容される塩であれば、特に限定されず、例えば、薬理学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。前記薬理学的に許容される金属塩としては、特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、特に限定されず、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、特に限定されず、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩等が挙げられる。これらの塩は、無水物又は水和物のいずれであってもよい。
【００３０】
前記クエン酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられる。前記リンゴ酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、ＤＬ−リンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。リン酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。エデト酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。乳酸塩又はその水和物としては、特に限定されず、例えば、乳酸ナトリウム等が挙げられる。特に好適には、リン酸水素二ナトリウムが挙げられる。これらの塩基性緩衝剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３１】
前記した酸類のうち、塩酸、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸、エデト酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムが好適に挙げられ、特に好適にはクエン酸が挙げられる。これらの酸類は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３２】
前記塩基性緩衝剤と酸類とを組み合わせて用いる場合、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ＤＬ−リンゴ酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム及びエデト酸四ナトリウムからなる群より選ばれる１以上の塩基性緩衝剤と、塩酸、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸、エデト酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムからなる群より選ばれる１以上の酸類との組み合わせが好ましく、リン酸水素二ナトリウムとクエン酸との組み合わせがより好ましい。
【００３３】
本発明の組成物における塩基性緩衝剤のモル濃度は、溶出性良好の点から、約０．０００１Ｍ〜０．０３Ｍ程度が好ましい。本発明の組成物における酸類のモル濃度は、塩基性緩衝剤を１Ｍと仮定した場合、約０．００１〜０．９５Ｍ程度の比率が好ましい。
【００３４】
（比率）
本発明における、レベチラセタム、ゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤の比率（レベチラセタム：ゲル化剤：甘味剤：ｐＨ調整剤）は、１：（０．０１〜５）：（０．０１〜５）：（０．０１〜０．０３）であってもよく、１：（０．０３〜４．５）：（０．０５〜２．５）：（０．０１〜０．０３）であってもよい。
上記比率の設定によって、特に優れた本発明の効果が得られる。
【００３５】
（糖度）
製剤としての糖度（Ｂｒｉｘ）は、約１〜５０％程度が好ましく、より好ましくは約１０〜４５％程度である。前記範囲であれば良好な溶出性を維持し、患者は風味（中でも甘味）を感じることができる。
【００３６】
（香料）
本発明の組成物は、香料を加えなくても苦みを感じないが、必要に応じて、例えば小児が好む香料を風味付けとして行ってもよい。このような香料としては、例えば、オレンジフレーバー、バナナフレーバー、イチゴフレーバー、バニラフレーバーや各エッセンス類を加えてもよい。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。本発明の組成物における香料の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
【００３７】
（防腐剤）
本発明の組成物には、必要に応じて、防腐剤を配合してもよい。前記防腐剤としては、通常医薬用として用いられるものであれば制限するものではないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、パラオキシ安息香酸エチル（エチルパラベン）、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、パラオキシ安息香酸イソプロピル（イソプロピルパラベン）、パラオキシ安息香酸ブチル（ブチルパラベン）、パラオキシ安息香酸イソブチル（イソブチルパラベン）、パラオキシ安息香酸ベンジル（ベンジルパラベン）、安息香酸ナトリウム、安息香酸、安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、アミノエチルスルホン酸、ソルビン酸、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸塩等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。防腐剤を配合して保存性を高めておけば、長期間の製品劣化（微生物汚染）を防ぐことができる。本発明の組成物における防腐剤の配合量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
【００３８】
（その他の添加剤）
本発明を実施する上で、本発明の組成物中に医薬品添加物辞典「２０１６」に記載されている医薬品添加物のうち経口投与が可能なものを添加して、さらに柔らかさや粘性、風味や食感を整えることも可能である。
具体的には経口投与可能な添加剤であれば制限するものではなく、増粘剤、粘稠化剤、溶剤、安定剤、安定化剤、等張剤、等張化剤、可塑剤、可溶化剤、その他の添加剤を加えて、製品性を整え向上させることができる。例えば、本発明の組成物に、食塩を添加することが好ましい。本発明の組成物における食塩の配合割合は、組成物全体に対して０．１〜０．２質量％であってもよい。食塩の配合、又は当該食塩の配合割合の設定によって、特に優れた本発明の効果（中でも、苦味が低減されるという効果）が得られ、より好ましくは味に深みが増し、又はコクが増大する。
【００３９】
（製造方法）
本発明の組成物は、各成分を所望の分量を秤取り、撹拌しながら加温溶解し、その後、所望の容器に加温溶解した各成分の混合物を充填して、放冷固化させることにより製造することができる。溶解温度は例えば７５〜９０℃であってもよい。また撹拌時間は殺菌工程を含めて例えば１〜２時間であってもよい。その後の充填温度は、６０〜９０℃であってもよい。
【００４０】
（溶出性）
本発明の組成物は、例えば、パドル法（５０ｒｐｍ、３７±０．５℃、９００ｍＬ（水）、測定波長λ２５０ｎｍ）で、１５分後の溶出率（％）が７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、又は９５％以上であってもよく、または３０分後の溶出率（％）が９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上であってもよい。溶出率の測定には、溶出試験器として、富山産業社製ＮＴＲ−６２００ＡＣ２２を用いてもよく、また、ＵＶ測定器として、島津製作所社製ＵＶ１８００を用いてもよい。
【００４１】
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
【実施例】
【００４２】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。なお、実施例の濃度において「％」は、特に限定がない場合「質量％」を示す。【００４３】
表１〜３に示す実施例の各分量を秤取り、攪拌しながら８０〜８５℃で１時間、加温溶解する。その後、容器（スティック容器又はポーション容器）に加温溶解した各実施例３ｇ、５ｇ又は１０ｇを秤取り充填して放冷固化させて、ゲル製剤を得た。
（ｐＨ測定）
製剤のｐＨは、ＨＰＲＩＢＡ ｐＨメーター Ｂ−２１２で測定した。【００４４】
【表１】
2018230329.tif 000004
【００４５】
【表２】
2018230329.tif 000005
【００４６】
【表３】
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【００４７】
〔試験例〕
１．溶出試験
実施例１〜１０について、溶出試験を以下の条件で行った。試験開始後１５分又は３０分の各実施例の３ベッセルの溶出率平均値を求め、試験時間と溶出率との関係を、表４及び５並びに図１に示した。なお、単位はレベチラセタムの表示量に対する溶出率（％）で示した。
溶出試験器：富山産業社製ＮＴＲ−６２００ＡＣ
溶出試験条件：パドル法、５０ｒｐｍ
試験温度：３７±０．５℃
溶出試験液量：９００ｍＬ（水）
ＵＶ測定器：島津製作所社製ＵＶ１８００
測定波長：λ２５０ｎｍ【００４８】
【表４】
2018230329.tif 000007
【００４９】
【表５】
2018230329.tif 000008
【００５０】
表４及び５並びに図１から明らかなように、実施例の溶出試験は、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成２４年２月２９日薬食審査発０２２９第１０号））に「１５分値で８５％以上、及び／又は３０分値で８５％以上」として示される規格に適合する良好な溶出性が示された。【００５１】
２．ゲル破断強度試験
実施例１〜１０について、ゲル破断強度試験を以下の条件で行った。各実施例のゼリー破断の最大強度を表６及び７に示した。なお、ゲル強度の単位はプランジャ直径５ｍｍの面積より、Ｎ／ｍ２の面積単位に換算して示した。
測定機器：島津製作所社製ＥＺＴｅｓｔ
プランジャ：直径５ｍｍステンレス製
プランジャ速度：６０ｍｍ／ｍｉｎ【００５２】
【表６】
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【００５３】
【表７】
2018230329.tif 000010
【００５４】
表６及び７から明らかなように、ゲル破断の最大ピークの強度は１０００〜３００００Ｎ／ｍ２で、強度が異なるゼリー剤を作製することができた。すなわち、破断強度が高く歯応えがあるゲルから、舌触りが柔らかい食感のゲルまで所望に応じて柔らかさを設定できることが確認できた。【００５５】
３．粘度試験
粘稠性のゲルである実施例１１及び比較例１について、粘度試験を以下の条件で行い、ずり速度Ｄに対する粘度の関係を表８及び図２に示した。なお、単位は非ニュートン流体であるために、ずり速度Ｄに対する見かけの粘度ηをｍＰa・ｓで示した。
粘度計：Ｔｏｋｉｍｅｃ社製ＴＶ２０
ロータ：０．８°×Ｒ２４
試験温度：２０℃
ロータ回転数：２．５、５、１０、２０、５０、１００ｒｐｍ【００５６】
【表８】
2018230329.tif 000011
【００５７】
実施例１１は比較例１に比べて粘性が高い非ニュートン流体の良好な物性を示した。すなわち、コクがあり、飲み応えがある組成物の物性であることを確認できた。【００５８】
これらの実施例及び試験例で得られた一回の服用量が多いレベチラセタムの経口投与用製剤のゼリー状製剤は口当たりが良く、飲み込みやすい柔らかさ乃至粘性で食べ応えがあり、粘稠状製剤はコクがあり、飲み応えがある。何れも食べ物や飲み物のような感覚で服用できるゲル状製剤の経口医薬組成物である。これらの製剤は高齢者や小児、あるいは嚥下機能が低下した患者、唾液が少なく飲み込み難い患者でも、口中や喉に残り難く、服用後の違和感もない製剤である。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明のゲル経口医薬組成物は、レベチラセタム含有医薬の製造に有用である。
【図１】
2018230329.tif 000012
【図２】
2018230329.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月29日(2019.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分であるレベチラセタム、並びにゲル化剤、甘味剤及びｐＨ調整剤を含有し、ｐＨが６．０〜７．１であり、ゲル化剤としてカラギーナン及びカロブビーンガムを含み、かつ、ゼリー状であることを特徴とするゲル経口医薬組成物。
【請求項２】
ゲル化剤としてグリセリン及びプロピレングリコールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ゲル破断強度が１０００〜３００００Ｎ／ｍ２である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
カラギーナンが、組成物全体に対して０．１〜１質量％である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
カロブビーンガムが、組成物全体に対して０．１〜０．５質量％である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ずり速度Ｄ１５０のときの粘度が１０〜１００ｍＰａ・Ｓである、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
グリセリンが、組成物全体に対して５〜３０質量％である、請求項２〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
プロピレングリコールが、組成物全体に対して５〜３０質量％である、請求項２〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
甘味剤が、スクラロース又はアセスルファムカリウムである、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
スクラロースが、組成物全体に対して０．０１〜２質量％である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
アセスルファムカリウムが、組成物全体に対して０．１〜１質量％である、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤がリン酸水素二ナトリウム及び／又はクエン酸である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
レベチラセタムが、組成物全体に対して１０質量％以上である、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
レベチラセタムが、組成物全体に対して２０質量％以上である、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
レベチラセタムが、組成物全体に対して２０〜５０．０質量％である、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
し、その後、所望の容器に加温溶解した各成分の混合物を充填して、放冷固化させることにより製造することができる。溶解温度は例えば７５〜９０℃であってもよい。また撹拌時間は殺菌工程を含めて例えば１〜２時間であってもよい。その後の充填温度は、６０〜９０℃であってもよい。
［００４０］
（溶出性）
本発明の組成物は、例えば、パドル法（５０ｒｐｍ、３７±０．５℃、９００ｍＬ（水）、測定波長λ２５０ｎｍ）で、１５分後の溶出率（％）が７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、又は９５％以上であってもよく、または３０分後の溶出率（％）が９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上であってもよい。溶出率の測定には、溶出試験器として、富山産業社製ＮＴＲ−６２００ＡＣ２２を用いてもよく、また、ＵＶ測定器として、島津製作所社製ＵＶ１８００を用いてもよい。
［００４１］
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
実施例
［００４２］
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。なお、実施例の濃度において「％」は、特に限定がない場合「質量％」を示す。
［００４３］
表１〜３に示す実施例の各分量を秤取り、攪拌しながら８０〜８５℃で１時間、加温溶解する。その後、容器（スティック容器又はポーション容器）に加温溶解した各実施例３ｇ、５ｇ又は１０ｇを秤取り充填して放冷固化させて、ゲル製剤を得た。
（ｐＨ測定）
製剤のｐＨは、ＨＯＲＩＢＡ  ｐＨメーター  Ｂ−２１２で測定した。
［００４４］
【国際調査報告】
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