(57)【要約】  本発明は、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体の表面に、チタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜が高い密着強度で被覆されてなる生体活性を有する立体構造物及びその製造方法を提供することを課題とする。  本発明の生体活性を有する立体構造物は、表面に凹部及び／又は凸部を有するポリマーよりなる立体構造物本体と、この立体構造物本体の表面に形成された、厚みが１０〜２００ｎｍであるチタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜とを有してなり、前記被覆膜は、立体構造物の表面における凹部及び／又は凸部を走査型電子顕微鏡で３００倍の倍率で観察したときに被覆膜の割れ剥がれが認められず、ＩＳＯ２３３１７で規定された条件において評価を行ったときに、生体活性を有するものである。
2019026540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に凹部及び／又は凸部を有するポリマーよりなる立体構造物本体と、この立体構造物本体における凹部及び／又は凸部を含む表面に形成された、厚みが１０〜２００ｎｍであるチタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜とを有してなり、
前記被覆膜は、立体構造物の表面における凹部及び／又は凸部を走査型電子顕微鏡で３００倍の倍率で観察したときに被覆膜の割れ剥がれが認められないものであり、
ＩＳＯ２３３１７で規定された条件において評価を行ったときに、生体活性を有するものであることを特徴とする生体活性を有する立体構造物。
【請求項２】
前記被覆膜は、ＪＩＳ−Ｋ６８５４に準拠した１８０度はく離試験により測定した密着強度が４０Ｎ／１０ｍｍ以上のものであることを特徴とする請求項１に記載の生体活性を有する立体構造物。
【請求項３】
前記被覆膜の厚みが２０〜２００ｎｍであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の生体活性を有する立体構造物。
【請求項４】
前記立体構造物本体が、ポリエーテルエーテルケトンよりなるものであることを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の生体活性を有する立体構造物。
【請求項５】
骨修復材料、関節補綴材料又は椎間ケージとして用いられることを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の生体活性を有する立体構造物。
【請求項６】
表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体を準備する本体準備工程と、
有機溶媒３７モル部に対してチタンアルコキシド０．０８〜１．５モル部と水とを混合することにより、チタンアルコキシド部分加水分解生成物よりなる被覆膜前駆体を含有する被覆膜前駆体分散液を調製する分散液調製工程と、
前記立体構造物本体の表面に前記被覆膜前駆体分散液を塗布する前駆体被覆工程と、当該立体構造物本体をその重心に遠心力が作用するよう回動させて、前記立体構造物本体の表面にチタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜を形成する被覆膜形成工程と、
前記被覆膜を生体活性化処理する生体活性化処理工程と
を有することを特徴とする生体活性を有する立体構造物の製造方法。
【請求項７】
前記前駆体被覆工程を行う前に、前記立体構造物本体の表面を改質処理する本体改質処理工程を有することを特徴とする請求項６に記載の生体活性を有する立体構造物の製造方法。
【請求項８】
前記被覆膜形成工程において、立体構造物本体の重心に作用する遠心力の相対遠心加速度が１０〜５００Ｇであることを特徴とする請求項６又は請求項７に記載の生体活性を有する立体構造物の製造方法。
【請求項９】
前記被覆膜形成工程において、回動させて被覆膜が被覆された立体構造物本体に対して５０〜２００℃の温度で乾燥処理を行うことを特徴とする請求項６〜請求項８のいずれか一項に記載の生体活性を有する立体構造物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨修復材料、関節補綴材料及び椎間ケージ等として用いられる生体活性を有する立体構造物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内の大きな荷重の加わる部分における骨修復に用いる立体構造物の材料としては、チタン金属あるいはその合金が主に使用されている。これらの金属あるいは合金は、良好な骨結合性を有するという利点がある一方、骨組織よりもはるかに高い弾性率を有するためにストレス・シールディング（骨に応力が作用しなくなって骨が痩せてしまう現象）や、立体構造物が椎間ケージ等である場合にはケージの沈み込みなどが発生してしまうという問題を有する。【０００３】
このような問題を解消するために、近年では、骨修復のための材料として、骨組織の弾性率に近い弾性率を有するポリマー材料が用いられており、例えばポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）よりなる椎間スペーサーなどが実用化されている。
一方、ＰＥＥＫ等のポリマーは骨結合性を有さないため、ＰＥＥＫ等のポリマー製の立体構造物本体の表面に酸化チタン等よりなる被覆膜を形成することにより、立体構造物本体に骨結合性を付与する方法が研究されている。
例えば特許文献１〜３及び非特許文献１には、ＰＥＥＫ等のポリマー製の立体構造物本体に、チタンアルコキシドを用いた一般的なゾルゲル法により酸化チタンの被覆膜を形成させる方法が開示されている。具体的には、特許文献１及び非特許文献１には、チタンテトライソプロポキシド（ＴＴＩＰ）を部分加水分解して調製したゾルに立体構造物本体を浸漬して引き上げた後、乾燥する処理（以下、「ディップコート処理」という。）を経ることによって被覆膜を形成させることが記載されている。【０００４】
また、立体構造物本体の表面に被覆膜を形成させる別の方法として、特許文献４には、スピンコーターの上に立体構造物本体を固定して回転させながら、当該立体構造物本体へ酸化チタンゾル等を滴下してコートした後、乾燥する、いわゆるスピンコート処理を用いる方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１５−１３６５５３号公報
【特許文献２】特許第４６０６１６５号掲載公報
【特許文献３】特許第５２７１９０７号掲載公報
【特許文献４】特許第６０７３２９３号掲載公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Takashi Kizuki, et al. Apatite-forming PEEK with TiO2 surface layer coating; J Mater Sci: Mater Med (2015) 26:41
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
然るに、ディップコート処理を用いて被覆膜を有する立体構造物を作製する場合には、以下のような問題が生じる。
例えば立体構造物本体に対してディップコート処理を行うと、立体構造物本体における表面が平坦な平面部においては形成された被覆膜に優れた密着性が得られる。しかしながら、例えば立体構造物が椎間スペーサーである場合には、生体内にインサートした後の当該椎間スペーサーのずれを防止するために、その表面に断面がのこぎり刃状の凹凸形状が形成されている。従って、必然的に当該椎間スペーサーを構成する立体構造物本体としても、その表面に断面がのこぎり刃状の凹凸形状が形成されたものを用いる。そして、このように立体構造物本体の表面に凹部や凸部が存在すると、ディップコート処理を行う際に凹部の底部や凸部の基部にゾルが貯留されやすいことにより、得られる被覆膜に膜厚ムラが生じ、膜厚が厚い部分において立体構造物本体への密着性が不十分となると共に、割れや剥がれが生じてしまう。これは、乾燥後に得られる被覆膜の膜厚ムラに起因して当該被覆膜に大きな応力が生じ、この応力によって、立体構造物本体における膜厚が相対的に厚い部分においてひびや割れなどが生じて剥離するものと推測される。
そして、このように密着性に劣る部分を有する被覆膜を備える立体構造物を骨修復材料等として用いても、生体内における使用の際に立体構造物本体から被覆膜が剥がれてしまい、骨と一体化させることができない、という問題が生じる。
なお、被覆膜は、ディップコート処理の条件を適宜に設定することにより膜厚をより薄くすることができ、これにより被覆膜の割れ剥がれを抑止することは可能であるが、膜厚の低下に伴い、骨結合性も低下あるいは消失することから、実用的とは言えない。
このように、特許文献１又は非特許文献１に開示された立体構造物本体に被覆膜を形成させる方法によれば、立体構造物本体が凹部や凸部を有さないものである場合には有用な被覆膜を被覆させることができるものの、この方法によって実用性のある凹凸形状を有する椎間スペーサー等を作製することができるとは言いがたい。
また、特許文献２〜４に開示されたディップコート処理又はスピンコート処理による被覆膜の形成方法は、いずれも、凹部や凸部を有さない平面部から構成された立体構造物本体に対して被覆膜を形成する方法であって、これらの方法によって凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体に対して被覆膜を形成したときに、得られた立体構造物が実用性の高い被覆膜を備えるものとなるかは不明である。【０００８】
本発明は、以上のような事情に基づいてなされたものであって、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体の表面に、チタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜が高い密着強度で被覆されてなる生体活性を有する立体構造物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体の表面に、チタンアルコキシド部分加水分解生成物よりなる被覆膜前駆体を含有する被覆膜前駆体分散液を塗布した状態において立体構造物本体に遠心力を作用させることにより、凹部の底部や凸部の基部に貯留された余剰の被覆膜前駆体分散液が飛散又は流延されるため、凹部、凸部及び平面部のいずれの表面においてもチタンアルコキシド加水分解生成物による被覆膜の膜厚の均一化を図ることができる結果、得られた被覆膜が高い密着強度を有するものとなることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
本発明の生体活性を有する立体構造物は、表面に凹部及び／又は凸部を有するポリマーよりなる立体構造物本体と、この立体構造物本体における凹部及び／又は凸部を含む表面に形成された、厚みが１０〜２００ｎｍであるチタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜とを有してなり、
前記被覆膜は、立体構造物の表面における凹部及び／又は凸部を走査型電子顕微鏡で３００倍の倍率で観察したときに被覆膜の割れ剥がれが認められないものであり、
ＩＳＯ２３３１７で規定された条件において評価を行ったときに、生体活性を有するものであることを特徴とする。【００１１】
本発明の生体活性を有する立体構造物においては、前記被覆膜は、ＪＩＳ−Ｋ６８５４に準拠した１８０度はく離試験により測定した密着強度が４０Ｎ／１０ｍｍ以上のものであることが好ましい。【００１２】
本発明の生体活性を有する立体構造物においては、前記被覆膜の厚みが２０〜２００ｎｍであることが好ましい。【００１３】
本発明の生体活性を有する立体構造物においては、前記立体構造物本体が、ポリエーテルエーテルケトンよりなるものであることが好ましい。【００１４】
本発明の生体活性を有する立体構造物は、骨修復材料、関節補綴材料又は椎間ケージとして用いられることが好ましい。【００１５】
本発明の生体活性を有する立体構造物の製造方法は、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体を準備する本体準備工程と、
有機溶媒３７モル部に対してチタンアルコキシド０．０８〜１．５モル部と水とを混合することにより、チタンアルコキシド部分加水分解生成物よりなる被覆膜前駆体を含有する被覆膜前駆体分散液を調製する分散液調製工程と、
前記立体構造物本体の表面に前記被覆膜前駆体分散液を塗布する前駆体被覆工程と、当該立体構造物本体をその重心に遠心力が作用するよう回動させて、前記立体構造物本体の表面にチタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜を形成する被覆膜形成工程と、
前記被覆膜を生体活性化処理する生体活性化処理工程と
を有することを特徴とする。【００１６】
本発明の生体活性を有する立体構造物の製造方法においては、前記前駆体被覆工程を行う前に、前記立体構造物本体の表面を改質処理する本体改質処理工程を有することが好ましい。【００１７】
本発明の生体活性を有する立体構造物の製造方法においては、前記被覆膜形成工程において、立体構造物本体の重心に作用する遠心力の相対遠心加速度が１０〜５００Ｇであることが好ましい。【００１８】
本発明の生体活性を有する立体構造物の製造方法においては、前記被覆膜形成工程において、回動させて被覆膜が被覆された立体構造物本体に対して５０〜２００℃の温度で乾燥処理を行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の生体活性を有する立体構造物によれば、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体の表面に、チタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜が高い密着強度で被覆されている。そして、当該被覆膜は、ＩＳＯ２３３１７で規定された条件において評価を行ったときに生体活性を有する、すなわち優れた骨結合性を有するので、生体内において骨修復材料、関節補綴材料及び椎間ケージ等として適用することができ、かつ、長期間の使用に耐えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の生体活性を有する立体構造物である、椎間ケージの一例を示す写真である。
【図２】実施例１に用いた立体構造物本体の模式図であって、（ａ）は平面図、（ｂ）は側面図、（ｃ）は（ｂ）において破線で囲った部分の拡大側面図である。
【図３】実施例１に用いた立体構造物本体を回転基板上に固定した状態を示す模式平面図である。
【図４】実施例１で製造した被覆膜の表面について５０倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【図５】実施例１で製造した被覆膜の表面について３００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【図６】実施例１で製造した被覆膜の表面について１０００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【図７】実施例１で製造した被覆膜に生体活性評価を行った後の表面について１０００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【図８】比較例１で製造した被覆膜の表面について５０倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【図９】比較例１で製造した被覆膜の表面について３００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【図１０】比較例１で製造した被覆膜の表面について１０００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【図１１】比較例５で製造した被覆膜に生体活性評価を行った後の表面について１０００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【図１２】比較例６で製造した被覆膜に生体活性評価を行った後の表面について１０００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００２２】
本発明の生体活性を有する立体構造物は、表面に凹部及び／又は凸部を有するポリマーよりなる立体構造物本体と、この立体構造物本体の表面に形成された、厚みが１０〜２００ｎｍであるチタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜とを有してなり、以下（１）及び（２）の特性を有する。
（１）被覆膜が、立体構造物の表面における凹部及び／又は凸部を走査型電子顕微鏡で３００倍の倍率で観察したときに被覆膜の割れ剥がれが認められない。
（２）ＩＳＯ２３３１７で規定された条件において評価を行ったときに生体活性を示す。
【００２３】
〔立体構造物本体〕
立体構造物本体を構成するポリマーとしては、骨修復材料等に用いられるポリマーであれば特に限定されずに用いることができる。具体的には、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸及びこれらの塩、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体、ポリビニリデンフルオライド、ポリクロロトリフルオロエチレン、クロロトリフルオエチレン・エチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリシロキサンエラストマー、ポリアリールケトン樹脂及びポリスルホン樹脂等のポリマーが挙げられる。
【００２４】
ポリアリールケトン樹脂は、その構造単位中に芳香核結合、エーテル結合及びケトン結合を有する熱可塑性樹脂であり、多くは、ベンゼン環がエーテル結合とケトン結合とにより結合された直鎖状ポリマー構造を有する。ポリアリールケトン樹脂の代表例としては、ポリエーテルケトン（ＰＥＫ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）、ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン（ＰＥＫＥＫＫ）などが挙げられ、これらの中でも、立体構造物本体を構成するポリマーとしては、骨に近い弾性率を有する観点から、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を用いることが好ましい。
また、ポリスルホン樹脂（ＰＳＦ）は、その構造単位中にスルホニル基を有する非晶質の熱可塑性樹脂であり、高機能化のために芳香族環を含有するものが多い。ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）やポリフェニルスルホン樹脂（ＰＰＳＵ）もスルホニル基含有樹脂としてポリスルホン樹脂に含まれる。
【００２５】
立体構造物本体は、最終的に得られる生体活性を有する立体構造物の用途（骨修復材料、間接補綴材料及び椎間ケージ等）に応じて、表面に少なくとも一つの凹部及び／又は凸部を有し、例えば、少なくとも一対の凹凸構造を有するものであってもよい。また、その表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物には、立体構造物本体の内部に、外部と連通する空洞が形成されてなるものも含まれる。
【００２６】
立体構造物本体の表面に形成された凹部及び／又は凸部は、具体的には、例えは凹部の深さ又は凸部の高さが０．２ｍｍ以上の範囲にあるものであり、好ましくは０．２〜２０ｍｍの範囲、より好ましくは０．２〜５ｍｍの範囲にあるものである。また、凹部又は凸部の幅は、例えば２．０〜１５ｍｍである。
【００２７】
内部に空洞を有する立体構造物の一例として、椎間スペーサーの一種である椎間ケージを図１に示す。
この椎間ケージ１０は、前後方向に伸びる略直方体形状を有し、上面部１６から下面部１７に貫通する、断面が矩形の貫通孔１１が形成されている。椎間ケージ１０の側面部１５には、貫通孔１１と連通する複数の横孔１２が形成されている。
そして、この椎間ケージ１０の上面部１６及び下面部１７の表面には、各々、側面部１５に垂直な方向に伸びる複数の突条１３が、互いに並行に形成されている。この複数の突条１３によって立体構造物本体の凹部及び凸部が形成されている。
この椎間ケージ１０における凹部及び／又は凸部の深さ（高さ）は０．５ｍｍであり、その幅は５ｍｍである。
【００２８】
立体構造物本体における被覆膜が形成される表面は、改質処理が施されていることが好ましい。具体的には、立体構造物本体の表面は、水の接触角が０〜４０°であることが好ましく、より好ましくは０〜３０°であり、更に好ましくは０〜２０°である。
【００２９】
〔被覆膜〕
立体構造物本体の表面に形成される被覆膜は、チタンアルコキシド加水分解生成物よりなる。
被覆膜を構成するチタンアルコキシド加水分解生成物は、具体的には、チタンアルコキシドが部分的に加水分解及び重合してなるゾルが、乾燥によってゲル化して得られるものである。具体的には、チタンアルコキシド部分加水分解生成物よりなるゾルを乾燥する際に、加水分解反応及び重合反応が進行することによってチタンアルコキシド加水分解生成物が生成され、このチタンアルコキシド加水分解生成物は、広義には酸化チタンと称されるものである。
【００３０】
被覆膜の厚みは、１０〜２００ｎｍとされ、好ましくは２０〜２００ｎｍであり、より好ましくは３０〜１００ｎｍである。
被覆膜の厚みが上記範囲内であることにより、被覆膜の立体構造物本体の表面への密着性が十分に得られて、立体構造物が生体内に適用されたときにも被覆膜の剥がれが生じ難く、しかも、立体構造物に有効な骨結合性が得られる。一方、被覆膜の厚みが１０ｎｍ未満である場合は、得られる立体構造物に所期の生体活性（骨結合性）が得られないおそれがある。また、被覆膜の厚みが２００ｎｍを超える場合は、被覆膜の割れ剥がれが生じ、骨成分との接合性（骨結合性）を確保することができないおそれがある。
【００３１】
被覆膜の厚みは、透過型電子顕微鏡を用いた断面の観察により測定することができる。
また、被覆膜の厚みの別の方法としては、光干渉式膜厚計（例えば「ＦＥ−３０００」（大塚電子社製））、エリプソメーター（例えば「ＵＶＩＳＥＬ２」（堀場製作所））などを用いて光学的に測定することもできる。また、立体構造物の光学濃度（「ＵＶ−２５５０」（島津製作所社製）を用いて測定した正透過光によるＵＶ吸収度）を測定し、予め作成した検量線により膜厚を算出する方法（検量線法）によって、被覆膜の厚みを測定することもできる。なお、簡易的に、立体構造物に被覆するために使用するチタンアルコキシド部分加水分解生成物を含有する分散液（被覆膜前駆体分散液）を疑似的にホウ珪酸ガラス基板に塗布し、実際の立体構造物と同じ条件で後記に詳述する前駆体被覆工程及び被覆膜形成工程を行うことにより、被覆膜の厚みを測定するための試料を作製し、この試料を用いて被覆膜の厚みを測定することもできる。
【００３２】
〔（１）密着強度〕
被覆膜は、立体構造物の表面における凹部及び／又は凸部を走査型電子顕微鏡で３００倍の倍率で観察したときに被覆膜の剥離が認められないものである。
【００３３】
走査型電子顕微鏡による立体構造物の表面の評価（以下、「密着強度試験（Ｃ）」という。）は３００倍の倍率で観察して行う。
また、被覆膜は、立体構造物の表面における凹部及び／又は凸部を走査型電子顕微鏡で３００倍より大きい倍率、具体的には１０００倍の倍率で観察したときに被覆膜の割れ剥がれが認められないものであることがより好ましい。
走査型電子顕微鏡によって観察する、立体構造物の表面における位置は、平坦な平面部、及び、凹部及び／又は凸部である。
【００３４】
また、被覆膜は、ＪＩＳ−Ｋ５６００に規定する透明感圧付着テープ（幅２５ｍｍ，密着感度４Ｎ／１０ｍｍ）を立体構造物の表面に貼付して剥離する試験（以下、「密着強度試験（Ａ）」という。）を行ったときに、当該被覆膜の剥離が目視で認められないものであることが好ましい。
密着強度試験（Ａ）に用いる透明感圧付着テープとしては、具体的には、ニチバン製セロテープ（登録商標）を用いることができる。
密着強度試験（Ａ）において、密着強度試験（Ａ）後の透明感圧付着テープの粘着面を目視で観察したときに被覆膜片が付着していない場合を、被覆膜の剥離が目視で認められないという。
透明感圧付着テープを貼付する立体構造物の表面における位置は、平坦な平面部であってもよく、凹部及び／又は凸部の一部であってもよい。
【００３５】
また、被覆膜は、ＪＩＳ−Ｋ６８５４に準拠した１８０度はく離試験により測定した密着強度（以下、「密着強度試験（Ｂ）」という。）が４０Ｎ／１０ｍｍ以上のものであることが好ましく、より好ましくは４１Ｎ／１０ｍｍ以上であり、さらに好ましくは４３Ｎ／１０ｍｍ以上である。
この密着強度試験（Ｂ）は、立体構造物の表面に「アクリルフォーム構造用接合テープ  Ｙ−４９５０（密着強度３４Ｎ／１０ｍｍ（ＳＵＳ３０４を対象としたときのＴ型剥離力）、１０ｍｍ幅）」（３Ｍ社製）を貼付し、アクリルフォーム構造用接合テープを１８０度で３００ｍｍ／分の速さで引っ張り、はく離抵抗を測定するものである。
アクリルフォーム構造用接合テープを貼付する立体構造物の表面における位置は、平坦な平面部とされる。
【００３６】
〔（２）生体活性〕
立体構造物は、ＩＳＯ２３３１７で規定された条件においてインプラント材料のアパタイト形成能のインビトロ評価を行ったときに生体活性を示すものである。
具体的には、ＩＳＯ２３３１７で規定される擬似体液（ＳＢＦ）を調製し、その中に試料（立体構造物）を浸漬し、３６．５℃で３日間保管し、３日後にその表面におけるアパタイト形成の有無を走査型電子顕微鏡で１０００倍の倍率で観察することによって調べる。そして、試料の表面の面積に対して、アパタイトが析出している部分の面積の割合（被覆率）が１０％未満である場合を「−」、１０％以上５０％未満である場合を「＋」、５０％以上９０％未満である場合を「＋＋」、９０％以上である場合を「＋＋＋」として示し、アパタイトによる被覆率が１０％以上である場合を、生体活性を有するとして評価する。
【００３７】
以上のような生体活性を有する立体構造物によれば、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体の表面に、チタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜が高い密着強度で被覆されている。そして、当該被覆膜は、ＩＳＯ２３３１７で規定された条件において評価を行ったときに生体活性を有する、すなわち優れた骨結合性を有するので、生体内において骨修復材料、関節補綴材料及び椎間ケージ等として適用することができ、かつ、長期間の使用に耐えることができる。
【００３８】
〔立体構造物の製造方法〕
本発明の生体活性を有する立体構造物の製造方法は、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体を準備する本体準備工程と、有機溶媒３７モル部に対してチタンアルコキシド０．０８〜１．５モル部と水とを混合することにより、チタンアルコキシド部分加水分解生成物よりなる被覆膜前駆体を含有する被覆膜前駆体分散液を調製する分散液調製工程と、立体構造物本体の表面に被覆膜前駆体分散液を塗布する前駆体被覆工程と、当該立体構造物本体をその重心に遠心力が作用するよう回動させて、立体構造物本体の表面にチタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜を形成する被覆膜形成工程と、被覆膜を生体活性化処理する生体活性化処理工程とを有する。
本発明の生体活性を有する立体構造物の製造方法においては、被覆膜形成工程において、回動させて被覆膜が被覆された立体構造物本体に対して乾燥処理を行うことが好ましい。また、前駆体被覆工程を行う前に、立体構造物本体の表面を改質処理する本体改質処理工程を有することが好ましい。
【００３９】
＜本体準備工程＞
本体準備工程においては、立体構造物本体を準備する。
具体的には、立体構造物本体は、ポリマーよりなる基材を、立体構造物の用途（骨修復材料、関節補綴材料及び椎間ケージ等）に従った形状に基づいて切削することによって、作製することができる。また、立体構造物本体は、射出成形法等の成形法によって作製することもできる。さらにまた、立体構造物本体は、３Ｄプリンターなどによる立体造形法によって作製することもできる。
作製された立体構造物本体は、水やアルコール等で洗浄することが好ましい。
【００４０】
＜本体改質処理工程＞
本体改質処理工程は、立体構造物本体の材質や立体構造物の用途などを考慮して、必要に応じて行われる。立体構造物本体の表面の改質処理は、具体的には、ポリマーよりなる立体構造物本体の表面に親水基を付与することによって行われる。ポリマーよりなる立体構造物本体の表面に親水基を付与すると、チタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜をより強固に形成することができる。
立体構造物本体の表面の改質処理の具体的な方法としては、例えば特許文献１や非特許文献１に開示された酸素雰囲気下におけるプラズマ処理による方法、又は、紫外線照射処理による方法を採用することができる。このとき、酸素雰囲気下におけるプラズマ処理を行う時間は、好ましくは３０秒間以上であり、より好ましくは５分間以上である。また、紫外線照射処理を行う時間は、好ましくは５分間以上であり、より好ましくは３０分間以上である。酸素雰囲気下におけるプラズマ処理又は紫外線照射処理により、オキシカルボニル基（−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）又はカルボニル基（−Ｃ＝Ｏ）等の親水基が形成されると考えられる。上記の方法以外の改質処理の方法として、例えばブラスティング又は酸エッチングによって表面粗さを形成する方法を採用してもよい。
【００４１】
＜分散液調製工程＞
分散液調製工程においては、有機溶媒３７モル部に対してチタンアルコキシド０．０８〜１．５モル部と水とを混合することにより、チタンアルコキシド部分加水分解生成物よりなる被覆膜前駆体を含有する被覆膜前駆体分散液を調製する。
分散液調製工程においては、チタンアルコキシドと水とを接触させ、ゾル状態のチタンアルコキシド部分加水分解生成物を生成させる。チタンアルコキシドの加水分解率は適宜設定することができ、モル換算で５〜７０％であることが好ましく、１０〜５０％であることがより好ましい。ここで、チタンアルコキシドの加水分解率は、添加する水の量と、チタンアルコキシドを１００％加水分解する水の量との比率から計算することができる。
また、チタンアルコキシド部分加水分解生成物を生成させる際は、硝酸、塩酸等の酸又はアンモニア等のアルカリの存在下でチタンアルコキシドと水とを混合して加水分解させることが好ましい。
本発明の生体活性を有する立体構造物の製造方法においては、チタンアルコキシドはアルコール等の有機溶媒で希釈して加水分解させる。具体的には、有機溶媒３７モル部に対して、チタンアルコキシド０．０８〜１．５モル部、好ましくは０．０９〜１．０モル部と、水とを混合して、チタンアルコキシド部分加水分解生成物よりなる被覆膜前駆体を含有する被覆膜前駆体分散液を調製する。このように有機溶媒で希釈して加水分解させることにより、被覆膜前駆体分散液中のチタンアルコキシド部分加水分解生成物が適度な濃度となるものと考えられ、これにより、立体構造物本体の表面に密着性に優れた被覆膜を形成することができる。
被覆膜前駆体分散液は、各成分の使用量がモル比でチタンアルコキシド：水：有機溶媒：酸又はアルカリ＝ａ：ｂ：３７：０．１（ただし、ａは１．０〜１．５、好ましくは１．０、ｂは１．０〜１．５、好ましくは１．０である）となるように混合してチタンアルコキシドを部分加水分解させ、必要に応じてその後に、更に有機溶媒で希釈することによってチタンアルコキシドの使用量が有機溶媒の総使用量に対して上記の範囲となるよう調製することが好ましい。
また、得られる被覆膜前駆体分散液の粘度は、２０℃で測定して０．８〜１００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
【００４２】
チタンアルコキシド１モル部に対する水の使用量は、０．１〜４モル部であることが好ましく、より好ましくは０．５〜３モル部である。
また、チタンアルコキシド１モル部に対する酸又はアルカリの使用量は、０．０１〜２．０モル部であることが好ましく、より好ましくは０．０５〜１．０モル部である。
【００４３】
チタンアルコキシドとしては、具体的には、テトラエトキシチタネート、テトラ（ｎ−プロポキシ）チタネート、テトラ（イソプロポキシ）チタネート、テトラ（ｎ−ブトキシ）チタネート、テトラ（イソブトキシ）チタネート、テトラ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）チタネートなどの炭素数が１〜８の脂肪族アルコールによるチタンアルコキシドを用いることができる。
有機溶媒としては、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール、ジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル等を用いることができる。
【００４４】
＜前駆体被覆工程＞
前駆体被覆工程においては、立体構造物本体の表面に被覆膜前駆体分散液を塗布する。
立体構造物本体の表面に被覆膜前駆体分散液を塗布する方法としては、特に限定されないが、例えば被覆膜前駆体分散液に立体構造物本体を浸漬して引き上げる方法、立体構造物本体に被覆膜前駆体分散液をスプレーする方法、刷毛等により塗布する方法、被覆膜前駆体分散液によって立体構造物本体の表面を湿潤させる方法などを用いることができる。
立体構造物本体の表面に被覆膜前駆体分散液を塗布する際、立体構造物本体は適宜の基板上に固定された状態とされることが好ましい。固定する手段としては、例えば基板へのねじ留め等を用いることができ、立体構造物本体の形状及び構造に応じて、例えば立体構造物本体の全表面に被覆膜前駆体分散液が塗布されるよう、長ねじ等の固定具を用いて基板に接触しない状態で固定することが好ましい。
立体構造物本体の表面に被覆膜前駆体分散液を塗布する方法として、被覆膜前駆体分散液に立体構造物本体を浸漬して引き上げる方法を用いる場合には、立体構造物本体を被覆膜前駆体分散液から引き上げる速度は、形成すべき被覆膜の厚みや、被覆膜前駆体分散液などを考慮して適宜設定されるが、例えば１〜１００ｍｍ／秒である。
【００４５】
＜被覆膜形成工程＞
被覆膜形成工程においては、被覆膜前駆体分散液が塗布された立体構造物本体を、その重心に遠心力が作用するよう回動させることにより、立体構造物本体の表面に、チタンアルコキシド部分加水分解生成物や回動や乾燥処理などによって加水分解反応及び重合反応が進行して得られるチタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜を形成することができる。立体構造物本体の表面への被覆膜前駆体分散液の塗布と、立体構造物本体への遠心力の付与とは、同時に行ってもよいが、厚みの均一性の高い被覆膜を形成することができるという観点から、立体構造物本体の表面への被覆膜前駆体分散液の塗布後、立体構造物本体への遠心力の付与を行うことが好ましい。
立体構造物本体を、その重心に遠心力が作用するよう回動させることにより、余剰の被覆膜前駆体分散液が飛散されて除去される、又は被覆膜前駆体分散液が立体構造物本体の表面上に流延されて分散液による膜の厚みの均一化が図られる。
立体構造物本体を回動させる方法としては、スピンコーター、遠心機、遠心分離機等を利用する方法等が挙げられ、特に、遠心機又は遠心分離機を利用する方法を用いることが好ましい。
【００４６】
立体構造物本体の回動においては、立体構造物本体を回動中心（回動軸）と立体構造物本体の重心と離間するよう固定して公転型の回動を行う。さらに、回動中心（回動軸）から立体構造物本体の重心が離間するよう立体構造物本体を固定した状態で、立体構造物本体が、回動軸に沿って一方から他方を見たときの回動方向と逆方向に自転する自転公転型の回動とすることがより好ましい。
回動中心（回動軸）と立体構造物本体の重心の位置との距離は、例えば５ｍｍ以上であることが好ましく、１０〜１０００ｍｍであることがより好ましい。
立体構造物本体の回動においては、立体構造物本体の凹部及び／又は凸部のすべてが、回動中心（回動軸）から離間された状態とされることが好ましい。また、立体構造物本体の凹部及び／又は凸部が例えば一方向に伸びる突条や溝等よりなる場合に、当該突条や溝の伸びる方向は、遠心力が作用する方向と一致していてもよく、一致していなくてもよい。
立体構造物本体を自転させる場合において、具体的な条件としては、立体構造物本体を回動方向と逆方向に自転するための回転機構を備える。この回転機構は、小型モータによるものであってもよいし、回動方向に反転するカム機構を用いたものであってもよい。自転の回転速度は適宜設定することができ、１００〜１００００ｒｐｍであることが好ましく、１０００〜５０００ｒｐｍであることがより好ましい。
【００４７】
立体構造物本体の表面に被覆膜前駆体分散液を塗布してから回動するまでの時間は、短いことが好ましい。具体的には５分間以内であることが好ましく、３０秒間以内であることがより好ましい。
【００４８】
立体構造物本体の回動においては、立体構造物本体の重心に作用する遠心力の相対遠心加速度が１０〜５００Ｇであることが好ましく、２０〜２５０Ｇであることがより好ましく、５０〜２００Ｇであることが更に好ましい。
立体構造物本体の重心に作用する遠心力の相対遠心加速度が上記範囲であることにより、余剰の被覆膜前駆体分散液が十分に飛散される、又は被覆膜前駆体分散液が立体構造物本体の表面上に流延されて分散液による膜の厚みの均一化が図られる。遠心加速度は、回動中心からの距離の絶対値及び回転運動の角速度の二乗に比例して大きくなる。すなわち、遠心加速度ａは、ａ＝ｒω2 （ここで、ｒは回動中心からの位置ベクトル（半径）（ｍ）であり、ωは角速度（ｒａｄ／ｓ）である。）で表される。また、角速度ω＝２πＮ／６０（ここで、Ｎは回転数（ｒｐｍ）である。）で表される。そして、相対遠心加速度ＲＣＦ（Ｇ）＝遠心加速度／地球の重力加速度の式から、相対遠心加速度ＲＣＦが求められる。
従って、回動軸と立体構造物本体の重心との距離及び立体構造物本体の回動に係る回転速度のいずれか一方又は両方を変更することにより、立体構造物本体の重心に作用する遠心力の相対遠心加速度を調整することができる。
【００４９】
被覆膜形成工程においては、立体構造物本体に被覆された、ゾルの状態の被覆膜前駆体及び／又はゲルの状態のアルコキシド加水分解生成物の乾燥処理を必要に応じて行うことにより、アルコキシド加水分解生成物の被覆膜を形成することができる。
乾燥処理は、立体構造物本体を形成するポリマーが可塑しない温度で行い、室内等に保管する自然乾燥でもよいが、例えば５０〜２００℃の温度で行われることが好ましく、７０〜１４０℃の温度で行われることがより好ましい。乾燥時間は適宜設定することができ、例えば１０分間〜４８時間程度とすることができる。
【００５０】
＜生体活性化処理工程＞
生体活性化処理工程においては、被覆膜が生体活性化処理されて、立体構造物が生体活性を有するものとされる。
生体活性化処理は、被覆膜が、生体内においてアパタイト形成によって骨結合性を発現するものとされるための処理であり、例えば特許文献１や非特許文献１に開示された酸処理であることが好ましい。酸処理においては、例えば塩酸、硝酸及び硫酸のうちから選ばれる少なくとも一種以上を含有する水溶液が用いられる。この水溶液の酸の濃度は、０．００１モル／Ｌ以上５モル／Ｌ以下であることが好ましく、より好ましくは０．０１モル／Ｌ以上０．５モル／Ｌ以下である。このような酸の濃度の水溶液を用いて酸処理を行うことにより、比較的短時間で被覆膜のゼータ電位を＋３ｍＶ〜＋２０ｍＶに帯電させることができる。
生体活性化処理においては、酸処理した後、適宜洗浄し、乾燥してもよい。乾燥は、ポリマーが可塑しない温度で行い、具体的には、５０〜２００℃の温度で行われることが好ましく、７０〜１４０℃の温度で行われることがより好ましい。乾燥時間は適宜設定することができ、例えば１０分間〜４８時間程度とすることができる。
【００５１】
〔用途〕
本発明の生体活性を有する立体構造物は、骨質及び歯等の骨修復材料として用いられ、具体的には人工骨、骨欠損部補綴材料又は充填材料として用いられる。また、例えば、椎体形成、椎骨形成、大腿骨形成、頭蓋骨欠陥修復などに用いることができ、椎間ケージ等の種々のケージに用いられる。また、関節補綴材料としても用いられる。
本発明の生体活性を有する立体構造物は、このような用途に従った必要に応じて、被覆膜にチタンアルコキシド加水分解生成物と共に硫酸バリウム、酸化ジルコニウム等の放射線不透過性物質や、銀、銅、抗生物質等の抗菌性物質が含有されていてもよい。
【００５２】
以上のような生体活性を有する立体構造物の製造方法によれば、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体の表面に、チタンアルコキシド部分加水分解生成物よりなる被覆膜前駆体を含有する被覆膜前駆体分散液を塗布した状態において立体構造物本体に遠心力を作用させることにより、凹部や凸部によって形成された底部に溜まった余剰の被覆膜前駆体分散液が飛散するため、凹部、凸部及び平面部のいずれの表面においてもチタンアルコキシド加水分解生成物による被覆膜の膜厚の均一化を図ることができる。その結果、被覆膜が高い密着強度で被覆された生体活性を有する立体構造物を製造することができる。
【００５３】
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記の実施形態に限定されるものではなく、種々の変更を加えることができる。
【実施例】
【００５４】
以下、本発明の具体的な実施例について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００５５】
〔実施例１：立体構造物〔Ａ〕の作製例〕
（１）本体準備工程
ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）よりなる、図２に示す形態の立体構造物本体（以下、「本体〔Ａ〕」という。）を準備した。この本体〔Ａ〕は、縦幅（ｔ１）が５ｍｍ、横幅（ｔ２）が３９．３５ｍｍ、厚み（ｔ３）が２ｍｍの矩形の板状のものである。
本体〔Ａ〕は、その一面おける長辺方向の中央部領域に凹凸部（５０）を有する。この凹凸部（５０）は、それぞれ短辺方向に伸びる楔状の９本の溝（５１）が長辺方向に並ぶよう形成されてなる。各溝（５１）の幅（ｔ６）は２．１５ｍｍ、各溝（５１）の深さ（ｔ７）は０．５ｍｍである。
本体〔Ａ〕を長辺方向に沿って厚み方向に切断した断面において、溝（５１）の内面に係る２辺のうち、一辺（５１ａ）は、本体〔Ａ〕の厚み方向に伸び、他辺（５１ｂ）は、本体〔Ａ〕の厚み方向に傾斜した方向に伸びており、一辺（５１ａ）と他辺（５１ｂ）とのなす角θは７６．９°である。
本体〔Ａ〕における凹凸部（５０）の両側には、それぞれ平面部（５２，５３）が形成されている。本体〔Ａ〕の長辺方向における平面部（５２，５３）の幅（ｔ４，ｔ５）は、それぞれ１０ｍｍである。
また、本体〔Ａ〕の他面は、全面が平面部（５５）とされている。
上記の本体〔Ａ〕をエタノールで洗浄し、次いで、純水で洗浄した後、乾燥機で乾燥した。
（２）本体改質処理工程
洗浄・乾燥させた本体〔Ａ〕に対して、蒸着装置「ＩＥ−５」（エイコー社製）を使用し、酸素ガス分圧１０Ｐａ、プラズマ０．６ｋＶ−８ｍＡ、陽極−本体〔Ａ〕間距離５５ｍｍ、処理時間５分間の条件でプラズマ処理（以下、「Ｏ2 プラズマ処理」という。）を施した。Ｏ2 プラズマ処理された本体〔Ａ〕の表面における水の接触角は２０°であった。【００５６】
（３）分散液調製工程
チタンテトライソプロポキシド（ＴＴＩＰ）０．０１モルとエタノール０．１８５モルとを混合した溶液Ａ、及び、水０．０１モルとエタノール０．１８５モルと硝酸０．００１モルとを混合した溶液Ｂをそれぞれ調製し、溶液Ａを撹拌しながらこれに溶液Ｂを徐々に滴下することにより、ＴＴＩＰ部分加水分解生成物ゾル〔１〕を調製した。ＴＴＩＰ部分加水分解生成物ゾル〔１〕を形成するために使用した各成分のモル比は、ＴＴＩＰ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ：ＨＮＯ3 ＝１：１：３７：０．１である。得られたＴＴＩＰ部分加水分解生成物ゾル〔１〕におけるＴＴＩＰの加水分解率は、モル換算で２５％であった。
このＴＴＩＰ部分加水分解生成物ゾル〔１〕を、エタノールの総使用量３７モル部に対してＴＴＩＰの使用量が０．８モル部となるよう、エタノールで希釈して被覆膜前駆体分散液を調製した。
得られた被覆膜前駆体分散液におけるＴＴＩＰの加水分解率は、モル換算で２５％であった。
（４）前駆体被覆工程・（５）被覆膜形成工程
被覆膜前駆体分散液にＯ2 プラズマ処理を施した本体〔Ａ〕を浸漬し、１０ｍｍ／秒の速度で沈め、１０ｍｍ／秒の速度で引き上げた後（ディップコート処理）、ディップコート処理された本体〔Ａ〕を、図３に示すように、スピンコーターの回転基板Ｓ上に、回転軸Ｃから本体〔Ａ〕（図３におけるＷ）の重心Ｘまでの距離ｄが４０ｍｍとなるよう固定し、１５００ｒｐｍの回転速度で３０秒間、回転させた。このとき、相対遠心加速度は１００Ｇとされる。
次いで、遠心力を作用させない静置した状態において８０℃で２４時間加熱して乾燥処理を行った。
（６）生体活性化処理工程
その後、乾燥させた本体〔Ａ〕を０．０１モル／Ｌの塩酸に８０℃で２４時間浸漬し（以下、「酸処理」という。）、純水で３０秒間洗浄することにより、本体〔Ａ〕の表面に対して生体活性化処理を行い、以て、立体構造物〔Ａ〕を得た。【００５７】
〔実施例２〜４：立体構造物〔Ｂ〕〜〔Ｄ〕の作製例〕
実施例１の分散液調製工程において、エタノールの総使用量に対するＴＴＩＰの使用量が、表１の通りの比率となるようにＴＴＩＰ部分加水分解生成物ゾル〔１〕をエタノールで希釈して被覆膜前駆体分散液を調製したこと以外は、実施例１と同様にして、立体構造物〔Ｂ〕〜〔Ｄ〕を得た。【００５８】
〔比較例１：立体構造物〔Ｅ〕の作製例〕
実施例１の前駆体被覆工程において、被覆膜前駆体分散液としてＴＴＩＰ部分加水分解生成物ゾル〔１〕そのものを用い、これにＯ2 プラズマ処理を施した本体〔Ａ〕を、２ｍｍ／秒の速度で沈め、１ｃｍ／分の速度で引き上げた後（ディップコート処理）、回転させずに乾燥処理に供したこと以外は、実施例１と同様にして、立体構造物〔Ｅ〕を得た。【００５９】
〔比較例２〜５：立体構造物〔Ｆ〕〜〔Ｉ〕の作製例〕
比較例１の分散液調製工程において、エタノールの総使用量に対するＴＴＩＰの使用量が、表２の通りの比率となるようにＴＴＩＰ部分加水分解生成物ゾル〔１〕をエタノールで希釈して被覆膜前駆体分散液を調製したこと以外は、比較例１と同様にして、立体構造物〔Ｆ〕〜〔Ｉ〕を得た。【００６０】
〔比較例６：立体構造物〔Ｊ〕の作製例〕
実施例１の分散液調製工程において、エタノールの総使用量に対するＴＴＩＰの使用量が、表２の通りの比率となるようにＴＴＩＰ部分加水分解生成物ゾル〔１〕をエタノールで希釈して被覆膜前駆体分散液を調製したこと以外は、実施例１と同様にして、立体構造物〔Ｊ〕を得た。【００６１】
以上の立体構造物〔Ａ〕〜〔Ｊ〕を試料として、被覆膜の厚みを測定すると共に、密着性及び生体活性について評価した。結果を表１及び表２に示す。【００６２】
（１）被覆膜の厚みの測定
被覆膜の厚みは、立体構造物〔Ａ〕〜〔Ｊ〕の光学濃度（「ＵＶ−２５５０」（島津製作所社製）を用いて測定した正透過光によるＵＶ吸収度）を測定し、予め作成した検量線により膜厚を算出する方法（検量線法）により測定した。【００６３】
（２）密着性の評価
（Ａ）被覆膜の平面部に、ＪＩＳ−Ｋ５６００に規定する透明感圧付着テープ（幅２５ｍｍ，密着感度４Ｎ／１０ｍｍ）を立体構造物の表面に貼付して剥離した。この透明感圧付着テープの粘着面を目視で観察したときに被覆膜片が付着していない場合を、密着強度が高いと評価して表１及び表２中「○」で示し、被覆膜片が付着している場合を密着強度が低いと評価して表１及び表２中「×」で示した。【００６４】
（Ｂ）被覆膜の平面部に、「アクリルフォーム構造用接合テープ  Ｙ−４９５０（密着強度３４Ｎ／１０ｍｍ（ＳＵＳ３０４を対象としたときのＴ型剥離力）、１０ｍｍ幅）」（３Ｍ社製）を貼付し、アクリルフォーム構造用接合テープを１８０度で３００ｍｍ／分の速さで引っ張り、はく離抵抗を測定した。
このはく離抵抗が４２［Ｎ／１０ｍｍ］以上である場合を密着強度が高いとして評価した。【００６５】
（Ｃ）試料の平面部及び凹凸部のそれぞれを、走査型電子顕微鏡を用いて３００倍の倍率で観察した。また、凹凸部については、走査型電子顕微鏡を用いて５０倍の倍率、および、１０００倍の倍率でも観察した。平面部の３００倍の倍率での観察、凹凸部の３００倍および１０００倍の倍率での観察の結果、被覆膜の割れ剥がれが認められない場合を密着強度が高いと評価して表１及び表２中「○」で示し、割れ剥がれが認められる場合を密着強度が低いと評価して表１及び表２中「×」で示した。【００６６】
（３）生体活性の評価
ＩＳＯ２３３１７で規定された擬似体液（ＳＢＦ）を調製し、その中に試料を浸漬し、３６．５℃で３日間保管し、３日後にその表面におけるアパタイト形成の有無を薄膜Ｘ線回折にて調べると共に、形成されたアパタイトの量を走査型電子顕微鏡で１０００倍の倍率で観察することによって調べた。そして、試料の表面の面積に対して、アパタイトが析出している部分の面積の割合（被覆率）が１０％未満である場合を「−」、１０％以上５０％未満である場合を「＋」、５０％以上９０％未満である場合を「＋＋」、９０％以上である場合を「＋＋＋」として示した。本発明において、アパタイトによる被覆率が１０％以上である場合を、生体活性を有するとして評価した。【００６７】
【表１】
2019026540.tif 000003
【００６８】
【表２】
2019026540.tif 000004
【００６９】
表１及び表２から明らかなように、実施例１〜４に係る立体構造物〔Ａ〕〜〔Ｄ〕は、いずれも高い密着強度を有して被覆膜の割れ剥がれがなく、かつ、生体活性を有することが確認された。一方、比較例１〜４に係る立体構造物〔Ｅ〕〜〔Ｈ〕の遠心力を作用させなかった試料は、立体構造物の凹凸部において割れ剥がれが確認され、密着強度が低いことが確認された。実施例１に係る立体構造物〔Ａ〕の被覆膜の５０倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真を図４、当該被覆膜の３００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真を図５、当該被覆膜の１０００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真を図６にそれぞれ示す。また、比較例１に係る立体構造物〔Ｅ〕の被覆膜の５０倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真を図８、当該被覆膜の３００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真を図９、当該被覆膜の１０００倍の倍率で撮影した走査型電子顕微鏡写真を図１０にそれぞれ示す。また、有機溶媒（エタノール）の総使用量に対するＴＴＩＰの使用量が相対的に小さい、比較例５及び比較例６に係る立体構造物〔Ｉ〕及び〔Ｊ〕は、被覆膜の薄膜が薄いために高い密着強度が得られるものの、十分な生体活性が得られないことが確認された。実施例１に係る立体構造物〔Ａ〕、比較例５に係る立体構造物〔Ｉ〕、比較例６に係る立体構造物〔Ｊ〕に対して生体活性の評価を行った後の表面の走査型電子顕微鏡写真を、図７、図１１、図１２にそれぞれ示す。【００７０】
〔実施例５〜９：立体構造物〔Ｋ〕〜〔Ｏ〕の作製例〕
実施例１の前駆体被覆工程において、ディップコート処理された本体〔Ａ〕を、スピンコーターに、回転軸Ｃから本体〔Ａ〕の重心Ｘまでの距離が表３の通りとなるよう固定し、表３に従った回転速度で回転したこと以外は、実施例１と同様にして、立体構造物〔Ｋ〕〜〔Ｏ〕を得た。【００７１】
以上の立体構造物〔Ｋ〕〜〔Ｏ〕を試料として、立体構造物〔Ａ〕と同様にして被覆膜の厚みを測定すると共に、密着性の評価（Ｃ）を行った。結果を表３に示す。【００７２】
【表３】
2019026540.tif 000005
【００７３】
表３から明らかなように、相対遠心加速度が１１Ｇ以上であれば、被覆膜に高い密着強度が得られると共に、立体構造物の凹凸部においても割れ剥がれが生じないことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の生体活性を有する立体構造物は、表面に凹部及び／又は凸部を有する立体構造物本体の表面に、厚みの均一性が高い、チタンアルコキシド加水分解生成物よりなる被覆膜が、高い密着強度で被覆されている。そして、当該被覆膜は、ＩＳＯ２３３１７で規定された条件において評価を行ったときに生体活性を有する、すなわち優れた骨結合性を有するので、生体内において骨修復材料、関節補綴材料及び椎間ケージ等として好適に用いることができる。
【符号の説明】
【００７５】
１０  椎間ケージ
１１  貫通孔
１２  横孔
１３  突条
１５  側面部
１６  上面部
１７  下面部
５０  凹凸部
５１  溝
５１ａ  一辺
５１ｂ  他辺
５２，５３，５５  平面部
Ｃ  回転軸
Ｓ  回転基板
Ｗ  本体〔Ａ〕
Ｘ  本体〔Ａ〕の重心
【図１】
2019026540.tif 000006
【図２】
2019026540.tif 000007
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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