(57)【要約】  本発明は、安価であり、かつ高い効果を奏すると共に、副作用の少ないがんの治療・寛解、ならびに、がんの再発・転移の予防する方法を提供することを目的とする。  がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、尿のアルカリ化剤を含む組成物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、尿のアルカリ化剤を含む組成物。
【請求項２】
尿のアルカリ化剤が、炭酸、重炭酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、ケイ酸、酸化物、水酸化物、又はそれらの塩からなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
経口投与用である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
医薬組成物又は飲食品組成物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
尿のアルカリ化剤として、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、又はクエン酸もしくはその塩を含む、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項６】
経皮投与用である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項７】
入浴剤である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
炭酸水素ナトリウムを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
抗がん剤と併用される請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防のための、尿のアルカリ化剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、抗ヒトＰＤ−１モノクローナル抗体（ニボルマブ）を有効成分とする免疫チェックポイント阻害薬（商品名：オプジーボ（登録商標））を利用したがんの免疫療法が、様々ながん治療において高い効果を有することが確認・報告されており、従来の殺細胞性の抗がん剤やがん分子標的薬を利用した治療法に次ぐ、新たながん治療法として注目されている。【０００３】
その一方で、オプジーボの薬剤費が非常に高額である（一年間の一人当たりの薬剤費が２，０００万円を超える）ことから、患者や国・自治体の医療保険財政にとって大きな負担となっている。また、急速な高齢化や医療の高度化に伴って、医療費は今後も増大していくことが見込まれている。【０００４】
そのため、安価にかつ高い効果をもたらすがんの治療・予防方法が切望されている。【０００５】
通常、正常細胞の細胞内ｐＨ（以下、「ｐＨｉ」と記載）は、６．９〜７．２であり、その細胞外ｐＨ（以下、「ｐＨｅ」と記載）は７．３〜７．４となっており、正常細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べてアルカリ性となっている。一方、がん細胞のｐＨｉは、７．１〜７．６であるところ、ｐＨｅは６．２〜６．９となっており、がん細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べて酸性となっている。即ち、がん細胞のｐＨｉ及びｐＨｅのｐＨ勾配は、正常細胞のそれとは逆転している。がん細胞は正常細胞と比べて、解糖系が亢進し、乳酸とプロトン（水素イオン）の産生が増大しており、産生した乳酸はモノカルボン酸トランスポーター（ＭＣＴ）により、プロトンはＮａ+／Ｈ+交換輸送体１（ＮＨＥ−１）、Ｎａ+依存性ＨＣＯ3-／Ｃｌ-交換器、Ｈ+／乳酸共輸送器により、積極的に細胞外へと排出される。この結果、がん細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べて酸性化する。ｐＨｉが高く、ＮＨＥ−１の活性が増大した細胞においては、細胞の悪性化、細胞増殖、がん遺伝子の発現、増殖因子の活性化、解糖系の亢進、ＤＮＡ合成促進、細胞周期亢進、アポトーシス誘導の低下、細胞遊走、血管新生、がん転移、薬剤耐性が高まることが研究報告されている（非特許文献１）。【０００６】
また、がん細胞においては、ＮＨＥ−１が活性化され、偽足の形成及び偽足先端へのタンパク質分解酵素を含むライソゾームの集合が促される。ＮＨＥ−１の更なる活性化により、がん細胞がアメーバー様に変貌し、限局したライソゾームからのタンパク質分解酵素の分泌が促進され、がん細胞の組織外への浸潤を容易にし、がん細胞の増殖が助長されることが研究報告されている（非特許文献２）。【０００７】
これまでに、血清中の炭酸水素ナトリウム濃度を緩慢に上昇させることにより、がん細胞のｐＨｅを酸性側からアルカリ側に傾け結果、がん細胞の増殖や浸潤を抑制できるとの研究報告がある（非特許文献３）。【０００８】
また、Ｃ５７Ｂ／６マウスに炭酸水素ナトリウムの水溶液（２００ｍｍｏｌ／Ｌ（１７ｇ／Ｌ））を３日間飲ませた後、Ｂ１６メラノーマ細胞をＣ５７Ｂ／６マウスの左脇腹に皮下移植し、炭酸水素ナトリウム水溶液を引き続きに飲ませながら、がん免疫チェックポイントの阻害剤などを用いてがん免疫療法を施すことにより、炭酸水素ナトリウムを含まない水を飲ませたマウス群と比較して、抗腫瘍効果が有意に高まることが研究報告されている（非特許文献４）。【０００９】
さらに、Ｃ５７Ｂ／６マウスに炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｍｏｌ／Ｌ（１７ｇ／Ｌ））を３日間飲ませた後、ＨＴ２９ヒト非小細胞肺がんの細胞株をＣ５７Ｂ／６マウスの左脇腹に皮下移植し、炭酸水素ナトリウム水溶液を引き続いて飲ませながら、がん分子標的薬剤のｍＴＯＲＣ１（Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ−１）の阻害剤のラパマイシンを投与することにより、炭酸水素ナトリウムを含まない水を飲ませたマウス群と比較して、抗腫瘍効果が有意に高まることが研究報告されている（非特許文献５）。【００１０】
またさらに、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）の遺伝子に変異が認められる進行性非小細胞肺がん患者を対象とした、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ等のＥＧＦＲ−ＴＫＩ（上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤）の投与による当該患者の延命効果の分析において、アルカリダイエット（生体内で尿酸を産生し易い肉食を減らし、生体内で炭酸水素塩を生成し易いクエン酸塩やコハク酸塩、リンゴ酸塩等を含んだ果物や野菜が中心の食事）を施された患者においては、尿のｐＨがアルカリ化し、延命効果に寄与している可能性が示唆されている（非特許文献６）。【００１１】
しかしながら、これまでに、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ化剤を用いた治療が、がん患者を治療・寛解するのに有効であることを示す臨床的エビデンスは明らかにされていない。免疫不全マウスにがんを植え付けた動物モデルを用いて得られるがん増殖抑制作用は、がん患者における効果（例えば、がんの縮小といった限局的な効果だけでなく、延命効果といったがん患者の状態に対する包括的効果等）を直ちに予測するものではなく、マウスの担がんモデルより得られた試験結果に基づいてがん患者における効果を予測することは困難であるといえる。そのため、上記Ｃ５７Ｂ／６マウスを用いた試験結果は、炭酸水素ナトリウム水溶液を抗がん剤としてヒトに臨床応用するための具体的な方法について何ら開示するものではない。【００１２】
炭酸水素ナトリウムは、胃酸過多や胸やけ等の治療目的で市販される一般大衆向けの医薬品（例えば、日本薬局方炭酸水素ナトリウム（健栄製薬株式会社製）、太田胃散（株式会社太田胃散製）、パンシロンＧ（ロート製薬株式会社製）等）の有効成分として、成人一回の服用当り、５００ｍｇ〜１５００ｍｇが含まれている。炭酸水素ナトリウムを含有するこれらの医薬品は、胃酸過多や胸やけ等の治療剤として知られているが、これらの医薬品ががんの治療や転移再発防止に有効であることは知られていない。【００１３】
酸化マグネシウムは、便秘治療薬（例えば、マグミット（協和化学工業株式会社製）、酸化マグネシウムＥ便秘薬（健栄製薬株式会社製）等）として汎用されている。しかしながら、酸化マグネシウムを含有するこれらの便秘治療薬が、がんの治療や転移再発防止に有効であることは知られていない。【００１４】
クエン酸は、一般大衆向けに販売されている疲労回復等の効果を有する健康食品（例えば、梅エキス等）に含まれている。しかしながら、クエン酸を含有するこれらの健康食品が、がんの治療や転移再発防止に有効であることは知られていない。【００１５】
また、日本の各地に存在する炭酸水素温泉（重曹温泉）は、炭酸水素イオンの皮膚からの吸収によって、切り傷、火傷、慢性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性疾患やリウマチ等に効果が有ると言われている。しかしながら、これらの温泉が、がんの治療や転移再発防止に有効であることは知られていない。【００１６】
さらに、市販の入浴剤には炭酸を有効成分として含むものがある（例えば、バブ（花王株式会社の入浴剤）や薬用発泡の湯（ライオンケミカル株式会社の入浴剤）等）。これらの入浴剤は、弱アルカリ性の炭酸水素ナトリウムの粉体と弱酸性のクエン酸等の粉体が湯浴中で混じり合い、湯水に溶けながら中和し、湯浴中で発生する炭酸ガスの泡を発生するが、この時の湯水のｐＨ値は中性附近に止まっている。当該入浴剤の効能効果として、炭酸水素イオンが人の皮膚から吸収するため、切り傷、火傷、慢性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー疾患やリウマチに効果が有るとも言われているが、がんの治療や転移再発防止効果が有ると言う報告は全くない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｓ．Ｈａｒｇｕｉｎｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７５６（２００５）：１−２４
【非特許文献２】Ｒｏｓａ  Ａ．Ｃａｒｄｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｃａｎｃｅｒ  ５（２００５）：７８６−７９５
【非特許文献３】Ａｒｉｏｓｔｏ  Ｓ．Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９（２００９）：２６７７−２６８４
【非特許文献４】Ｓｈａｒｉ  Ｐｉｌｏｎ−Ｔｈｏｍａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７６（２０１６）：１３８１−１３９０
【非特許文献５】Ｓｅｒｉｎａ  Ｆａｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  （２０１６）１５：７８
【非特許文献６】Ｒｅｏ  Ｈａｍａｇｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３７（２０１７）：５１４１−５１４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上述のとおり、急速な高齢化や医療の高度化に伴って、医療費はますます増大しており、患者や国・自治体の医療保険財政にとって大きな負担となっている。【００１９】
そこで本発明は、安価であり、かつ高い効果を奏すると共に、副作用の少ないがんの治療・寛解、ならびに、がんの再発・転移の予防のための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、尿のアルカリ化剤を有効成分とする医薬や飲食品の経口投与・摂取により、がん患者の治療・寛解ならびに再発・転移を予防できることを見出した。また、尿のアルカリ化剤の経皮投与、例えば、尿のアルカリ化剤を含む湯水への入浴によって、患者に尿のアルカリ化剤を有効に投与することが可能であり、これによってがん患者の治療・寛解ならびに再発・転移を予防できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づく。【００２１】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］  がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、尿のアルカリ化剤を含む組成物。
［２］  尿のアルカリ化剤が、炭酸、重炭酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、ケイ酸、酸化物、水酸化物、又はそれらの塩からなる群から選択される一又は二以上を含む、［１］の組成物。
［３］  経口投与用である、［１］又は［２］の組成物。
［４］  医薬組成物又は飲食品組成物である、［３］の組成物。
［５］  尿のアルカリ化剤として、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、又はクエン酸もしくはその塩を含む、［３］又は［４］の組成物。
［６］  経皮投与用である、［１］又は［２］の組成物。
［７］  入浴剤である、［６］の組成物。
［８］  炭酸水素ナトリウムを含む、［７］の組成物。
［８Ａ］  抗がん剤と併用される［１］〜［８］のいずれかの組成物。
［８Ｂ］  抗がん剤が抗ＰＤ−１抗体又はレンチナンである［８Ａ］の組成物。
［９］  がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防のための方法において使用するための、尿のアルカリ化剤。
［１０］  炭酸、重炭酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、ケイ酸、酸化物、水酸化物、又はそれらの塩からなる群から選択される一又は二以上を含む、［９］の尿のアルカリ化剤。【００２２】
［１１］  経口投与用である、［９］又は［１０］の尿のアルカリ化剤。
［１２］  医薬組成物又は飲食品組成物である、［１１］の尿のアルカリ化剤。
［１３］  炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、又はクエン酸もしくはその塩を含む、［１１］又は［１２］の尿のアルカリ化剤。
［１４］  経皮投与用である、［９］又は［１０］の尿のアルカリ化剤。
［１５］  入浴剤である、［１４］の尿のアルカリ化剤。
［１６］  炭酸水素ナトリウムを含む、［１５］の尿のアルカリ化剤。
［１６Ａ］  抗がん剤と併用される［９］〜［１６］のいずれかの尿のアルカリ化剤。
［１６Ｂ］  抗がん剤が抗ＰＤ−１抗体又はレンチナンである［１６Ａ］の尿のアルカリ化剤。
［１７］  がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防のための方法において使用するため医薬の製造における、尿のアルカリ化剤の使用。
［１８］  尿のアルカリ化剤が炭酸、重炭酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、ケイ酸、酸化物、水酸化物、又はそれらの塩からなる群から選択される一又は二以上を含む、［１７］の使用。
［１９］  医薬が経口投与用である、［１７］又は［１８］の使用。
［２０］  尿のアルカリ化剤が炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、又はクエン酸もしくはその塩を含む、［１９］の使用。【００２３】
［２１］  医薬が経皮投与用である、［１７］又は［１８］の使用。
［２２］  医薬が入浴剤の形態を有する、［２１］の使用。
［２３］  尿のアルカリ化剤が炭酸水素ナトリウムを含む、［２２］の使用。
［２３Ａ］  医薬が抗がん剤と併用される［１７］〜［２３］のいずれかの使用。
［２３Ｂ］  抗がん剤が抗ＰＤ−１抗体又はレンチナンである［２３Ａ］の使用。
［２４］  がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防のため方法であって、がん患者に尿のアルカリ化剤を含む組成物を投与することを含む、方法。
［２５］  尿のアルカリ化剤が、炭酸、重炭酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、ケイ酸、酸化物、水酸化物、又はそれらの塩からなる群から選択される一又は二以上を含む、［２４］の方法。
［２６］  前記組成物が経口投与される、［２４］又は［２５］の方法。
［２７］  尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、又はクエン酸もしくはその塩を含む、［２６］の方法。
［２８］  前記組成物が経皮投与される、［２４］又は［２５］の方法。
［２９］  前記組成物を溶解した湯中に入浴することによって投与される［２８］の方法。
［３０］  尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウムを含む、［２８］又は［２９］の方法。
［３０Ａ］  前記組成物が抗がん剤と併用される［２４］〜［３０］のいずれかの方法。
［３０Ｂ］  抗がん剤が抗ＰＤ−１抗体又はレンチナンである［３０Ａ］の方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、安価であり、かつ高い効果を奏すると共に副作用の少ないがんの治療・寛解、ならびに、がんの再発・転移の予防のための方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、健常人男性（６８歳）に、（１）炭酸水素ナトリウム＋酸化マグネシウム、（２）酸化マグネシウム、（３）炭酸水素ナトリウム、をそれぞれ服用させた後の、尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図２】図２は、健常人男性（６８歳）に、（１）炭酸水素ナトリウム、重質炭酸マグネシウム、及び沈降炭酸カルシウムを含む胃腸薬、（２）酸化マグネシウム、（３）酸化マグネシウム＋炭酸水素ナトリウム、重質炭酸マグネシウム、及び沈降炭酸カルシウムを含む胃腸薬、をそれぞれ服用させた後の、尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図３】図３は、健常人男性（６８歳）に、（１）酸化マグネシウム＋炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び合成ケイ酸アルミニウムを含む胃腸薬、（２）酸化マグネシウム、（３）炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び合成ケイ酸アルミニウムを含む胃腸薬、をそれぞれ服用させた後の、尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図４】図４は、健常人男性（６８歳）に、（１）炭酸水素ナトリウム、（２）梅エキス、（３）炭酸水素ナトリウム＋梅エキス、をそれぞれ服用させた後の、尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図５】図５は、健常人男性（６８歳）を、（１）微温湯、（２）重曹湯にそれぞれ入浴させた後の、尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図６】図６は、胃のリンパ腫と診断された患者（７６歳）の炭酸水素ナトリウム及び酸化マグネシウムの投与後における尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図（Ａ）、ならびに炭酸水素ナトリウム及び酸化マグネシウムの投与前後における胃の内視鏡像を示す写真図（Ｂ）である。白矢印はリンパ腫を示す（Ｂ）。
【図７】図７は、癌性腹膜炎及び肝転移を伴う膵臓癌（尾部癌）と診断された男性の患者（７４歳）の炭酸水素ナトリウム及び梅エキスの投与前後における、血中の腫瘍マーカー（ＣＡ１９−９）レベル及び尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図（Ａ）ならびに肝臓及び膵臓（尾部）を示すＣＴ画像を示す写真図（Ｂ）である。
【図８】図８は、再発肺癌（多発肺癌）と診断された女性の患者（７６歳）の炭酸水素ナトリウムを含む胃腸薬と酸化マグネシウムの投与前後における、血中の腫瘍マーカー（ＣＥＡ）レベル及び尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図９】図９は、悪性リンパ腫と診断された女性の患者（５８歳）のゲムシタビン及び炭酸水素ナトリウムと酸化マグネシウムの投与後における、血中の腫瘍マーカー（ＣＲＰ）レベル及び尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図１０】図１０は、乳癌と診断された女性の患者（４５歳）のタキソテーレ及び炭酸水素ナトリウムを含む胃腸薬の投与後における、血中のがん炎症マーカー（白血球数、好中球数、ＣＲＰ）レベル、免疫改善マーカー（リンパ球数）レベル、Ｎ／Ｌ比の経時的測定結果を示すグラフ図（Ａ）ならびに胸部ＣＴ画像を示す写真図である（Ｂ）。白矢印は腫瘍を示す（Ｂ）。
【図１１】図１１は、再発乳がんと診断された女性の患者（５４歳）のタモキシフェンの投与ならびに炭酸水素ナトリウム及び梅エキスの服用の前後における胸部Ｘ線写真図（Ａ）、ならびに血中の腫瘍マーカー（ＢＣＡ２２５、ＣＡ１５−３及びＣＥＡ）レベルの経時的測定結果を示すグラフ図（Ｂ）である。
【図１２】図１２は、多発肝転移及び肺転移を伴うＳｔａｇｅ  ＩＶの進行胃がんと診断された男性の患者（９１歳）に、重曹投与による尿のアルカリ化（ｐＨ７．０以上）と共に、オプジーボ（登録商標）を投与した前後における、血中の腫瘍マーカー（ＣＡ１９−９及びＣＥＡ）の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図１３】図１３は、多発肝転移及び肺転移を伴うＳｔａｇｅ  ＩＶの進行胃がんと診断された男性の患者（９１歳）に、重曹投与による尿のアルカリ化（ｐＨ７．０以上）と共に、オプジーボ（登録商標）を投与した前後における、肝臓のＣＴ画像を示す写真図である。（Ａ）重曹及びオプジーボ（登録商標）を投与する前の胃がんの肝転移（矢印の部位）を示す。（Ｂ）重曹及びオプジーボ（登録商標）を投与した後の胃がんの肝転移の消失を示す。円で囲まれている部位は原発巣（胃食道接合部）を示す。
【図１４】図１４は、健常人女性（６３歳）に、（１）クエン酸、クエン酸ナトリウム及び乳酸カルシウムを含むクエン酸飲料、（２）胃からの酸の産生を抑制するＨ２ブロッカー（ファモチジン）を含む胃腸薬、（３）胃からの酸の産生を抑制するプロトンポンプ阻害成分（ランソプラゾール）を含む胃腸薬、をそれぞれ服用させた後の、尿のｐＨ値の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【図１５−１】図１５−１は、Ｂ１６マウスメラノーマ細胞を皮下移植して得られた腫瘍担持マウスに対し、尿のアルカリ化剤（炭酸水素ナトリウム＋酸化マグネシウム（３：１））、がん免疫療法剤（マウスの抗ＰＤ−１抗体）、又は尿のアルカリ化剤＋がん免疫療法剤を投与した場合における、抗腫瘍効果及び毒性を評価した結果を示すグラフ図である。白四角：コントロール群。黒四角：尿のアルカリ化剤投与群。白丸：がん免疫療法剤投与群。黒丸：尿のアルカリ化剤＋がん免疫療法剤投与群。（Ａ）は、各投与群の試験期間にわたる腫瘍体積の推移を、細胞移植後１日目の腫瘍体積に対する相対的腫瘍体積（％）にて示す。*：Ｐ＜０．０５ ｖｓ．コントロール群；***：Ｐ＜０．００１ ｖｓ．コントロール群。#：Ｐ＜０．０５ ｖｓ．尿のアルカリ化剤投与群；###：Ｐ＜０．００１ ｖｓ．尿のアルカリ化剤投与群。$：Ｐ＜０．０５ ｖｓ．がん免疫療法剤投与群。（Ｂ）は、各投与群の試験期間にわたる体重変化を、細胞移植後１日目の体重を１００％とする相対値にて示す。
【図１５−２】図１５−２は、Ｂ１６マウスメラノーマ細胞を皮下移植して得られた腫瘍担持マウスに対し、尿のアルカリ化剤（炭酸水素ナトリウム＋酸化マグネシウム（３：１））、がん免疫療法剤（マウスの抗ＰＤ−１抗体）、又は尿のアルカリ化剤＋がん免疫療法剤を投与した場合における、尿のｐＨ値の変化及び尿のｐＨ値と腫瘍体積の相関関係を評価した結果を示すグラフ図である。白四角：コントロール群。黒四角：尿のアルカリ化剤投与群。白丸：がん免疫療法剤投与群。黒丸：尿のアルカリ化剤＋がん免疫療法剤投与群。（Ｃ）は、各投与群の試験期間にわたる尿のｐＨ値の推移を示す。（Ｄ）は、尿のアルカリ化剤投与群及び尿のアルカリ化剤＋がん免疫療法剤投与群の試験終了日（細胞移植後、１５日目）における尿のｐＨ値と腫瘍体積の相関関係を示す。
【図１６】図１６は、スキルス胃がんと診断された患者（男性、７４歳）（術後再発）に、極低用量のティーエスワン（商品名）（テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤）と、重曹、及びレンチナンを投与した後における、血中の腫瘍マーカー（ＣＡ７２−４及びＣＥＡ）の経時的測定結果を示すグラフ図である。矢印はティーエスワン、重曹、及びレンチナンの投与開始時期を示す。
【図１７】図１７は、胃噴門部がん（ｐＴ３Ｎ１Ｍ０，Ｓｔａｇｅ  ＩＩＢ）と診断された患者（男性、７４歳）（術後再発）に、極低用量のティーエスワンと、重曹、及びレンチナンを投与した後における、血中の腫瘍マーカー（ＣＡ７２−４及びＣＥＡ）の経時的測定結果を示すグラフ図である。矢印はティーエスワン、重曹、及びレンチナンの投与開始時期を示す。
【図１８】図１８は、胃体部がん（Ｔ２Ｎ１Ｍ０，Ｓｔａｇｅ  ＩＩＡ）と診断された患者（男性、５５歳）の、極低用量のティーエスワンと、重曹、及びレンチナンの投与前（Ａ）及び投与後（Ｂ）における、ＰＥＴ・ＣＴ像を示す写真図である。黒矢頭は主な腫瘍部位を示す。
【図１９】図１９は、直腸がん（Ｓｔａｇｅ  ＩＩＩＢ）の術後患者（男性、６９歳）に、ティーエスワン、重曹、ならびにレンチナンを投与した後における、尿のｐＨ値、リンパ球数、好中球数の経時的測定結果を示すグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、尿のアルカリ化剤を含む組成物（以下、「本発明の組成物」と記載する）に関する。
【００２７】
本発明において「尿のアルカリ化剤」とは、対象のがん患者におけるがん細胞のｐＨｅをアルカリ化する作用を持つものを意味する。当該作用を有する化合物であるか否かの判定は、化合物を投与又は摂取された対象における尿のｐＨ値に基づいて行うことが可能であり、投与された対象における尿のｐＨ値が、投与又は摂取される前と比べてアルカリ側に傾く、及び／又はアルカリ性に維持される場合に、投与又は摂取された化合物は当該作用を有すると判断することができる。当該判断は、投与又は摂取開始後又は継続的な投与又は摂取の後に採取された尿のｐＨ値を測定することによって行うことできる。本発明において「尿のアルカリ化」とは、投与又は摂取される前と比べてアルカリ側に傾く、及び／又はアルカリ性に維持されることを意味し、より好ましくは尿のｐＨ値が７以上又は７を越える、さらに好ましくは７．５以上、よりさらに好ましくは８もしくはそれ以上となることを意味する。本発明において「アルカリ性に維持される」とは、少なくとも１時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、もしくは２４時間以上、またはそれ以上アルカリ性に維持されることを意味する。
【００２８】
本発明において利用可能な「尿のアルカリ化剤」としては、生体内において重炭酸イオン（ＨＣＯ3-）を生じる化合物や、制酸（酸の中和等）作用を有する化合物が挙げられ、このような作用を有する化合物としては、炭酸、重炭酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、ケイ酸、酸化物、水酸化物、又はそれらの塩等が挙げられるが、これらに限定はされない。塩の例としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）、マグネシウム塩、アルミニウム塩等、及びこれの組み合わせの塩が挙げられる。
【００２９】
本発明に利用可能な「尿のアルカリ化剤」としてより具体的には、炭酸水素ナトリウム（重曹）、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムである。なお、本明細書中、「炭酸水素ナトリウム」を「重曹」と記載する場合があるが、これらの用語は相互互換的に用いられる。
【００３０】
本発明の組成物には、上記より選択される一又は複数の尿のアルカリ化剤を含めることができる。
【００３１】
尿のアルカリ化剤は、公知の手法に従って工業的に合成されたものであってもよいし、食用又は医薬品用として市販されるものを利用してもよい。あるいは、尿のアルカリ化剤は、天然物に由来するものであってもよい。尿のアルカリ化剤が天然物に由来するものである場合、尿のアルカリ化剤は当該天然物の搾汁もしくは抽出物又はそれらの混合物、あるいはそれらの濃縮物又は乾燥物の形態とすることができる。このようなものとして、例えば、クエン酸を多く含む果実（例えば、ウメ、レモン、グレープフルーツ、イチゴ、パイナップル、キウイ、アセロラ等、好ましくはウメ）の抽出物等が挙げられる。
【００３２】
本発明の組成物には、尿のアルカリ化剤を、０．００１〜９９重量％、好ましくは０．００１〜９０重量％、より好ましくは０．００１〜８０重量％、さらに好ましくは０．００１〜７０重量％の範囲より選択される量にて含めることができるが、その量は特に限定されず、当該組成物の形態や使途に応じて適宜調整することができる。
【００３３】
本発明の組成物は、経口投与又は経口摂取に適した形態を有する医薬組成物又は飲食品組成物とすることができる。
【００３４】
例えば、経口投与に適した医薬組成物の剤形としては、液剤、シロップ剤懸濁剤等の液体製剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤等が挙げられる（これらに限定はされない）。液体製剤は、投与時に、水等で溶解して適当な濃度に調製した後に使用されるものであってもよい。固形の剤形を有するものは、必要に応じてコーティングを施すことができる（例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶錠等）。また、経口摂取に適した飲食品の剤形としては、清涼飲料、茶飲料等の飲料、ビスケット、クッキー、ゼリー、キャンディ、錠菓、錠剤、チュアブル錠、粉剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、ドリンク剤等が挙げられる（これらに限定はされない）。飲食品には、一般的な飲食品に加えて、保健機能食品（特定保健用食品（条件付き特定保健用食品を含む）、栄養機能食品、機能性表示食品や、健康食品等）が含まれる。
【００３５】
本発明の組成物が複数の尿のアルカリ化剤を含む場合、本発明の組成物は各成分を同一の組成物中に含む形態（例えば、配合剤等）であってもよいし、あるいは各成分がそれぞれ別々に準備され、併用投与・摂取に適した単一のパッケージとして製造・包装・流通される形態（例えば、キット製剤）であってもよい。例えば、本発明の組成物が、酸化マグネシウムと炭酸水素ナトリウムとを含む配合剤である場合、各成分の配合量は、重量比にして酸化マグネシウム：炭酸水素ナトリウム＝１：１〜１０、好ましくは１：２〜８、より好ましくは１：３の量とすることができる。
【００３６】
本発明においては、上記尿のアルカリ化剤を含む他の用途（例えば、制酸薬、便秘薬等）で用いられる市販の医薬組成物又は飲食品組成物も、本発明の用途に利用することができる。本発明の用途に利用される限りにおいて、このような市販の医薬組成物又は飲食品組成物も本発明の組成物に含まれる。
【００３７】
あるいは、本発明の組成物は経皮投与に適した剤型や形状とすることができる。
【００３８】
例えば、経皮投与に適した剤型や形状としては、外用固形剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤）、スプレー剤（エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）、入浴剤等が挙げられる（これらに限定はされない）。入浴剤は、液体、粉末、顆粒、錠剤等の一般的な形態とすることができ、入浴時に浴槽の湯中に溶解して用いることができる。
【００３９】
本発明の組成物は、上記尿のアルカリ化剤に加えてさらに、医薬や飲食品、皮膚外用剤、入浴剤等の製造において通常用いられている、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含めることができ、所望の剤型や形状に応じて適宜選択して用いることができる。
【００４０】
賦形剤としては、例えば、水、糖（単糖、二糖類、シクロデキストリン及びアルギン酸等の多糖類）、金属塩、カオリン、ケイ酸、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００４１】
結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００４２】
崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００４３】
滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００４４】
必要に応じて、さらに医薬や飲食品、皮膚外用剤、入浴剤等の製造において通常用いられている希釈剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解補助剤、懸濁化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、コーティング剤、保存剤、防腐剤、抗酸化剤、甘味料、呈味成分、酸味料、香料等も適宜含めることができる。
【００４５】
本発明の組成物は、がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防を目的として使用することができる。すなわち、本発明は、本発明の組成物をがん患者に投与又は摂取させることを含む、がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防のための方法に関する。
【００４６】
本発明において「がんの治療又は寛解」とは、がんが完全に消失した状態を意味するだけでなく、一時的あるいは永続的に、がんが縮小又は消失している状態やがんが進行（増悪）せず安定している状態も意味するものである。例えば、本発明における「がんの治療又は寛解」には、本発明の組成物の投与又は摂取前と比べて、患者におけるがんサイズの低下、がんマーカーレベルの低下、がんに伴う症状の改善、全生存期間、無増悪生存期間、生存期間中央値等の尺度の延長等の一以上が含まれる。
【００４７】
本発明において「がんの再発又は転移の予防」とは、治療又は寛解したがんが再び出現又は進行（増悪）するリスク、あるいはがんが原発巣と異なる臓器に移動して増殖するリスクを低減することを意味するものである。例えば、本発明における「がんの再発又は転移の予防」には、本発明の組成物を投与又は摂取しなかった場合と比べて、無病生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間等の延長、健存率の向上すること等の一以上が含まれる。
【００４８】
本発明において「がん」には、血液がん（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）及び固形癌（脳腫瘍・神経膠腫、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、乳がん、肺がん、胸腺腫、胸腺がん、中皮腫、食道がん、胃がん、大腸がん、肝細胞がん、胆管がん、膵臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、腎盂・尿管がん、陰茎がん、精巣（睾丸）腫瘍、子宮がん、卵巣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性黒色腫（皮膚）、基底細胞がん、皮膚がん前駆症、表皮内がん、有棘細胞がん、菌状息肉症、悪性骨腫瘍（骨肉腫）、軟部肉腫、軟骨肉腫、悪性線維性組織球種等）、ならびに、これらの転移癌が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４９】
本発明の組成物の投与量又は摂取量は、がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態、本発明の組成物の形態や投与経路等などの要因に応じて変化し得るが、好ましくは投与又は摂取した患者における尿のｐＨ値がアルカリ側に傾く、及び／又はアルカリ化が維持されるのに十分な量、より好ましくは尿のｐＨ値が７以上又は７を越える、さらに好ましくは７．５以上、よりさらに好ましくは８もしくはそれ以上となるのに十分な量を投与することができる。
【００５０】
例えば、本発明の組成物が経口投与又は経口摂取に適した形態を有する場合、１〜２０ｇ、好ましくは１〜１０ｇ、さらに好ましくは１〜５ｇから選択される量の尿のアルカリ化剤を含む組成物を１日に１回〜５回（例えば、２回もしくは３回）に分けて、毎日、隔日もしくは数日おきに経口投与又は経口摂取することができる。本発明の組成物が複数の尿のアルカリ化剤を含む場合、前記尿のアルカリ化剤の量は、各尿のアルカリ化剤の量とすることができ、各尿のアルカリ化剤の量はそれぞれ個別に選択することができる。
【００５１】
あるいは、例えば、本発明の組成物が経皮投与に適した形態、特に入浴剤の形態を有する場合、浴槽の湯１Ｌにつき０．１ｇ〜１ｇ、好ましくは０．２ｇ〜０．７５ｇ、さらに好ましくは０．２５ｇ〜０．５ｇ、０．０５〜５ｇから選択される量の尿のアルカリ化剤を含む組成物を溶解し、当該湯に１日に５〜３０分程度、好ましくは１０〜２０分程度漬かる（入浴する）ことにより、毎日、隔日もしくは数日おきに経皮投与することができる。湯の温度は、入浴に適した範囲で選択することができ、特に限定はされないが、３８℃〜４２℃程度とすることができる。
【００５２】
より詳細には、例えば、尿のアルカリ化剤が酸化マグネシウムである場合、１〜５ｇ、好ましくは１〜２ｇから選択される量を１日に１回〜５回に分けて、毎日、隔日もしくは数日おきに経口投与又は経口摂取することができる。あるいは、尿のアルカリ化剤が炭酸水素ナトリウムである場合、１〜１５ｇ、好ましくは１〜１０ｇから選択される量を１日に１回〜５回に分けて、毎日、隔日もしくは数日おきに経口投与又は経口摂取することができる。あるいは、尿のアルカリ化剤がクエン酸であり、梅エキス（例えば、「ウメテルペン」中野ＢＣ製）の形態である場合、少なくとも１ｇのクエン酸を含む梅エキスを１５ｇ〜４５ｇ、好ましくは１５ｇ〜３０ｇから選択される量を１日に１回〜２回に分けて、毎日、隔日もしくは数日おきに経口摂取することができる。あるいは、尿のアルカリ化剤が炭酸水素ナトリウムであり、入浴剤の形態である場合、４０〜２００ｇ、好ましくは４０〜１００ｇから選択される量を１５０〜２００リットルの湯（３７〜４２℃）に溶かして、１〜３回／日、１０〜２０分程度入浴することにより経皮投与することができる。
【００５３】
以上の経口投与及び経口摂取、ならびに経皮投与の方法から選択される複数の方法を組み合わせて用いてもよい。
【００５４】
本発明の組成物は、他の抗がん剤と併用することができる。
【００５５】
本発明において「併用する」とは、本発明の組成物と他の抗がん剤を同時に用いる（投与する）場合だけではなく、治療期間にわたって、それぞれ所定の間隔で、順次投与する場合も含まれる。併用される各成分の投与経路や投与手段は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００５６】
本発明の組成物と併用することができる抗がん剤としては、がんの治療や寛解の方法において使用される既存の抗がん剤やがんの分子標的薬、がん免疫療法剤を挙げることができ、例えば、テガフール、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（商品名：ティーエスワン（登録商標））、フルオロウラシル、ゲムシタビン（商品名：ジェムザール（登録商標））、エノシタビン、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、メルカプトプリン、フルダラビン、カペシタビン、メトトレキサート、クラドリビン、ペメトレキセド（商品名：アリムタ（登録商標））、ヒドロキシカルバミド、シクロホスファミド、チオテパ、イホスファミド、ブスルファン、ダカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン（商品名：エルプラット（登録商標））、ネダプラチン、ドキソルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ピラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、アムルビシン、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害薬、ソラフェニブ、エルロチニブ、アキシチニブ、エベロリムス、スニチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、リツキシマブ、ダサチニブ、ボルテゾミブ、タミバロテン、ゲフィチニブ、イブリツモマブ、ニロチニブ、テムシロリムス、トラスツズマブ、パニツムマブ、トレチノイン、ゲムツズマブオゾガマイシン、クリゾチニブ、アファチニブ、ベバシズマブ（商品名：アバスチン（登録商標））、パクリタキセル（商品名：アブラキサン（登録商標））、ドセタキセル（商品名：タキソテール（登録商標））、ニボルマブ（商品名：オプジーボ（登録商標））、レンチナン、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ（登録商標））、イピリムマブ（商品名：ヤーボイ（登録商標））、アテゾリズマブ（商品名：テセントリク（登録商標））、（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイルアミノ］−４−メチルペンタン酸（一般名：ウベニメクス）（商品名：ベスタチン（登録商標））等が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５７】
抗がん剤は、投与された患者の免疫機能を維持又は顕著に（例えば、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、又はそれ以上の割合で）低下させない用法・用量にて用いることができる。患者の免疫機能の変動は、末梢血中の好中球数、顆粒球数、単球数、リンパ球数、血小板数等の一又は複数の値の変動、好ましくはリンパ球数の変動、に基づいて判定することができる。
【００５８】
抗がん剤は、当該抗がん剤をそれ単独で用いる場合と比べて、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％又はそれ以下の量に減じた用量にて、ならびに／あるいは、減じた投与期間及び／又は拡大した休薬期を有する用法にて投与することができる。これによって、抗がん剤の投与により引き起こされ得る副作用（例えば、骨髄抑制、溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、劇症肝炎、脱水症状、腸炎、間質性肺炎、口内炎、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔、急性腎不全、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、精神神経障害、急性膵炎、横紋筋融解症、嗅覚脱失など、これらに限定されない）の発症を抑制又は遅延することができる。
【００５９】
本発明によれば、本発明の組成物を投与又は摂取したがん患者における、細胞の悪性化、細胞の増殖、がん遺伝子の発現、増殖因子の活性化、解糖系の亢進、ＤＮＡ合成の促進、細胞周期の亢進、アポトーシス誘導の低下、細胞の遊走、血管新生、がん転移、薬剤耐性等のがんの悪性化、増殖、転移に関連する一又は複数の機構を阻害又は抑制することが可能であり、それによってがんを鎮静化し、治療又は寛解、あるいは再発又は転移を予防することができる。特に、難治性（進行性及び／又は末期）のがんにおいてその効果は顕著に認められ、その生存率（生存期間中央値等）を大きく高めることができる。
【００６０】
また、本発明の組成物はそれ自体で、がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に有効であるが、既存の抗がん剤と併用して用いれば、がん患者の経済的負担や国や自治体の医療保険財政の負担を大きく軽減することができる。最近、開発された免疫チェックポイント阻害剤のニボルマブ（商品名：オプジーボ）は画期的な抗がん剤であるが、製造コストが高く、薬価が極めて高いため、がん患者の経済的負担が大きく、社会問題となっている。一方、本発明の組成物と併用させれば、薬剤の投与量を減らすことが可能となるため、がん患者の経済的負担を減じることが可能である。
【実施例】
【００６１】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００６２】
［実施例１］尿のアルカリ化剤の服用による尿のｐＨ変動（Ｉ）
健常人男性（６８歳）に、以下の用法・用量にて尿のアルカリ化剤を服用させた後、尿のｐＨ値の変動を経時的に測定した。【００６３】
（用法・用量）
（１）炭酸水素ナトリウム（健栄製薬製）３ｇを食前に１回／日で服用、併せて、酸化マグネシウム（健栄製薬製）１ｇを食後に１回／日で服用；
（２）酸化マグネシウム（健栄製薬製）３錠（１ｇ）を食後に１回／日で服用；
（３）炭酸水素ナトリウム（健栄製薬製）３ｇを食前に１回／日で服用。【００６４】
（結果）
各尿のアルカリ化剤の服用後の尿のｐＨ値の測定結果を図１に示す。いずれの尿のアルカリ化剤を経口投与した場合においても、尿のｐＨ値のアルカリ化が認められた。特に、（１）炭酸水素ナトリウムと酸化マグネシウムとの併用投与においては、尿のｐＨ値が７．９まで上昇し、一段と高い尿のアルカリ化作用を示すと共に、尿のｐＨ値が（２）及び（３）の尿のアルカリ化剤と比べて、長くアルカリ化側（ｐＨ７以上）に維持された。【００６５】
［実施例２］尿のアルカリ化剤の服用による尿のｐＨ変動（ＩＩ）
健常人男性（６８歳）に、以下の用法・用量にて尿のアルカリ化剤を服用させた後、尿のｐＨ値を測定した。【００６６】
（用法・用量）
（１）制酸剤として炭酸水素ナトリウム６５０ｍｇ、重質炭酸マグネシウム２００ｍｇ、沈降炭酸カルシウム１００ｍｇを含む胃腸薬（「パンシロンＧ」ロート製薬製）の細粒１包を食後に２回／日、５時間間隔で服用；
（２）酸化マグネシウム（健栄製薬製）３錠（全体で１ｇ）を食後に１回／日で服用；
（３）酸化マグネシウム（健栄製薬製）３錠（全体で１ｇ）を食後に１回／日で服用、併せて、制酸剤として炭酸水素ナトリウム６５０ｍｇ、重質炭酸マグネシウム２００ｍｇ、沈降炭酸カルシウム１００ｍｇ含む胃腸薬（「パンシロンＧ」ロート製薬製）の細粒１包を食後に２回／日、５時間間隔で服用。【００６７】
（結果）
各尿のアルカリ化剤の投与後の尿のｐＨ値の測定結果を図２に示す。いずれの尿のアルカリ化剤を経口投与した場合においても、尿のｐＨ値のアルカリ化が認められた。特に、（３）酸化マグネシウムと制酸剤として尿のアルカリ化剤（炭酸水素ナトリウム、重質炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム）含む胃腸薬の併用投与においては、尿のｐＨ値が７．８まで上昇し、一段と高い尿のアルカリ化作用を示すと共に、尿のｐＨ値が（１）及び（２）の尿のアルカリ化剤と比べて、長くアルカリ化側（ｐＨ７以上）に維持された。【００６８】
［実施例３］尿のアルカリ化剤の服用による尿のｐＨ変動（ＩＩＩ）
健常人男性（６８歳）に、以下の用法・用量にて尿のアルカリ化剤を服用させた後、尿のｐＨ値を測定した。【００６９】
（用法・用量）
（１）酸化マグネシウム（健栄製薬製）３錠（全体で１ｇ）を食後に１回／日で服用、併せて、制酸剤として炭酸水素ナトリウムを６２５ｍｇ、沈降炭酸カルシウムを１３３ｍｇ、炭酸マグネシウムを２６ｍｇ、及び合成ケイ酸アルミニウム２７３．４ｍｇ含む胃腸薬（「太田胃散分包」太田胃散製）の１包を食後に２回／日、５時間間隔で服用；
（２）酸化マグネシウム（健栄製薬製）３錠（全体で１ｇ）を食後に１回／日で服用；
（３）制酸剤として炭酸水素ナトリウムを６２５ｍｇ、沈降炭酸カルシウムを１３３ｍｇ、炭酸マグネシウムを２６ｍｇ、合成ケイ酸アルミニウム２７３．４ｍｇを含む胃腸薬（「太田胃散分包」太田胃散製）の１包を食後に２回／日、５時間間隔で服用。【００７０】
（結果）
各尿のアルカリ化剤の投与後の尿のｐＨ値の測定結果を図３に示す。いずれの尿のアルカリ化剤を経口投与した場合においても、尿のｐＨ値のアルカリ化が認められた。特に、（１）酸化マグネシウムと制酸剤として尿のアルカリ化剤（沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム）含む胃腸薬の併用投与においては、尿のｐＨ値が７．８まで上昇し、一段と高い尿のアルカリ化作用を示すと共に、尿のｐＨ値が（２）及び（３）の尿のアルカリ化剤と比べて、長くアルカリ化側（ｐＨ７以上）に維持された。【００７１】
［実施例４］尿のアルカリ化剤の服用による尿のｐＨ変動（ＩＶ）
健常人男性（６８歳）に、以下の用法・用量にて尿のアルカリ化剤を服用させた後、尿のｐＨ値を測定した。【００７２】
（用法・用量）
（１）炭酸水素ナトリウム（健栄製薬製）３錠（全体で１ｇ）を食後に１回／日で服用；
（２）梅エキス（「ウメテルペン」中野ＢＣ製）１袋（１５ｇ）（クエン酸を１ｇ以上含有する梅エキスである）を食前に１回／日で服用；
（３）炭酸水素ナトリウム（健栄製薬製）３錠（全体で１ｇ）を食後に１回／日で服用、併せて、梅エキス（「ウメテルペン」中野ＢＣ製）１袋（１５ｇ）を食前に１回／日で服用。【００７３】
（結果）
各尿のアルカリ化剤の投与後の尿のｐＨ値の測定結果を図４に示す。いずれの尿のアルカリ化剤を経口投与した場合においても、尿のｐＨ値のアルカリ化が認められた。特に、（３）炭酸水素ナトリウムとクエン酸を豊富に含む梅エキスの併用投与においては、尿のｐＨ値が７．５まで上昇し、一段と高い尿のアルカリ化作用を示すと共に、尿のｐＨ値が（１）及び（２）の尿のアルカリ化剤と比べて、長くアルカリ化側（ｐＨ７以上）に維持された。【００７４】
［実施例５］尿のアルカリ化剤の経皮投与（入浴）による尿のｐＨ変動（Ｖ）
健常人男性（６８歳）を、以下のとおり入浴させた後、尿のｐＨ値を測定した。【００７５】
（用法・用量）
（１）２００リットルの微温湯（３８℃）（ｐＨ値は７．０）に約２０分間の入浴；
（２）２００リットルの微温湯（３８℃）に重曹５０ｇを溶解させた重曹湯（ｐＨ値は８．３）に約２０分間の入浴。【００７６】
（結果）
各入浴後の尿のｐＨ値の測定結果を図５に示す。重曹湯への入浴により、尿のｐＨ値が７．１まで上昇し、微温湯と比べて尿のｐＨ値が高くなる（アルカリ化）と共に、尿のｐＨ値が重曹を含有しない温湯と比べて、長くアルカリ化側に維持されることが確認された。この結果は、湯浴中で、重曹の炭酸水素イオンが人の皮膚を透過し、血液中に入り、尿がアルカリ化したことが示唆される。【００７７】
［実施例６］肺がんの患者（女性、７７歳）
患者（女性、７７歳）は、２００９年３月に乳がんの手術、２０１０年１０月に子宮体癌の手術、２０１１年１２月に肺がん（腺がん）の手術（右上葉部）を、相次いで受けた。【００７８】
２０１２年１月より、当該患者に対し、酸化マグネシウム（便秘薬「マグミット」（協和化学工業製）を毎日、１日２ｇを食後の３回に分割経口投与することを含む尿のアルカリ化療法を開始した。【００７９】
酸化マグネシウムの経口投与は現在も継続して行われており、その結果、当該肺がん患者においては、肺がんの再発と転移は認められていない。【００８０】
当該患者は、一年以内に新たな種類のがんの発症や再発転移が確認され、３回にわたって治療（手術）が施された患者であり、通常であれば、さらなるがんの発症や再発転移が生じる可能性が極めて高い患者であると判断される。しかしながら、酸化マグネシウムの継続的な投与により、尿のｐＨ値はアルカリ性に保たれており、今日までに、さらなるがんの発症や再発転移は確認されていない。【００８１】
［実施例７］胃のリンパ腫の患者（女性、７６歳）
患者（女性、７６歳）は、２０１５年９月に胃のリンパ腫と診断された。
２０１５年１０月より、当該患者に対し毎日、炭酸水素ナトリウム６ｇ／日及び酸化マグネシウム２ｇ／日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法を開始した。【００８２】
その結果、患者の尿のｐＨ値はアルカリ性に長く維持され（図６（Ａ））、また、がん化学療法は何等受けていないにもかかわらず、２０１６年５月には胃のリンパ腫が完全に消失した（図６（Ｂ）右）。
なお、２０１６年４月頃に尿のｐＨ値の酸性化が一時的に認められたが、患者の自己都合で尿のアルカリ化剤の服用量を一時的に減らした所為であるが、その後、服用を再開したため、ｐＨ値は再びアルカリ化した。【００８３】
［実施例８］癌性腹膜炎及び肝転移を伴う膵臓癌の患者（男性、７４歳）
患者（男性、７４歳）は、２０１６年９月に癌性腹膜炎と肝転移を伴うＳｔａｇｅ  ＩＶの膵臓癌（尾部癌）として診断された。【００８４】
２０１６年１０月より、ジェムザールとアブラキサンをそれぞれ通常量で用いた併用化学療法、次いで、ティーエスワンを通常量で用いた化学療法を受けていたが、手足のしびれ等の副作用が認められた。【００８５】
２０１６年１１月より、アブラキサン及びティーエスワンの投与を中止し、ジェムザールを半分の量で投与をしながら、当該患者に対し毎日、２０１７年１月より炭酸水素ナトリウム６ｇ／日及び梅エキス１５ｇ（クエン酸を１ｇ以上含む）／日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法を開始した。【００８６】
その結果、２０１７年１月には血中の腫瘍マーカー（ＣＡ１９−９）レベルが、低下し１５〜２０Ｕ／ｍＬ付近で安定したことが認められ、２０１７年４月には尿のｐＨ値はアルカリ化され維持された（図７（Ａ））。また、ＣＴ像により、肝転移の消失、及び腹水の減少が確認された（図７（Ｂ））。尿のアルカリ化療法は継続して実施されており、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。
末期の膵臓癌患者（７０代、男性、Ｓｔａｇｅ  ＩＶ）の５年生存率は、化学療法処置の有無等に応じて多少違いはあっても、１．０％程度とされており、有効な治療方法がないのが現状であり、依然として治療困難な疾患であるといえる。一方、上記の患者は現在に至るまで、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。この結果は、末期の膵臓癌患者の病態や生存期間に関する技術常識からは予測し得ない驚くべき効果であるといえ、本発明による尿のアルカリ化剤の投与に基づく治療又は寛解効果であると判断される。【００８７】
［実施例９］再発肺がんの患者（女性、７６歳）
患者（女性、７６歳）は、２０１６年１１月に肺癌（多発肺癌）（Ｓｔａｇｅ  ＩＩＩＡ（ｐＴ１ｂＮ２Ｍ０））と診断され、２０１６年１１月２９日に、右上葉切除及び右下葉を部分切除した。【００８８】
２０１７年１月より、６５０ｍｇのアリムタを３〜４週間の間隔で投与すると共に、当該患者に対し毎日、制酸剤として炭酸水素ナトリウム６５０ｍｇ、重質炭酸マグネシウム２００ｍｇ、沈降炭酸カルシウム１００ｍｇ含む胃腸薬×３回／日と酸化マグネシウム２ｇ／日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法を開始した。【００８９】
その結果、尿のｐＨ値はアルカリ化され維持され、また、血中の腫瘍マーカー（ＣＥＡ）レベルが、４６．８ｎｇ／ｍＬ（２０１７年４月）から４．６ｎｇ／ｍＬ（２０１７年８月１７日）まで低下したことが確認された（図８）。尿のアルカリ化療法は継続して実施されており、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。
末期の肺がん患者（７０代、女性、Ｓｔａｇｅ  ＩＩＩの場合）の５年生存率は、化学療法処置の有無等に応じて多少の違いはあっても、２２．６％程度とされており、有効な治療方法が未だないのが現状であり、依然として治療困難な疾患であるといえる。一方、上記の患者は現在に至るまで、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。この結果は、一般的な再発肺がん患者の病態や生存期間に関する技術常識からは予測し得ない効果であるといえ、本発明による尿のアルカリ化剤の投与に基づく治療又は寛解効果であると判断される。【００９０】
［実施例１０］悪性リンパ腫の患者（女性、５８歳）
患者（女性、５８歳）は、３７歳の時（１９９６年７月）に悪性リンパ腫と診断され、直ちに、ジェムザールによる治療を受け、加えて、１９９７年に自家血幹細胞移植を受けた。その後、２０１４年１１月に悪性リンパ腫の再発（左大腿に発疹）が認められたため、２０１５年１月よりジェムザールの投与と共に、当該患者に対し毎日、炭酸水素ナトリウム６ｇ／日と酸化マグネシウム２ｇ／日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法を開始した。【００９１】
その結果、尿のｐＨ値はアルカリ化され、２０１５年１月には炎症マーカーのＣＲＰレベルが正常範囲になった（図９）。その後、２０１６年５月までの間に一度、尿のアルカリ化療法の中断により、尿の酸性化が認められ、悪性リンパ腫の再発（左大腿に発疹）が認められたが、ゲムシタビンの一時投与と尿のアルカリ化療法の継続を徹底させた結果、病勢を完全に制御することができ、今日までさらなるがんの発症や再発・転移が回避されている。
既存の療法で再発した悪性リンパ腫は、1年以内に死に至る場合が殆どであるが、上記のとおり、患者は現在に至るまで、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されておらず、この結果は、一般的な再発の悪性リンパ腫患者の病態や生存期間に関する技術常識からは予測し得ない効果であるといえ、本発明による尿のアルカリ化剤の投与に基づく治療又は寛解効果であると判断される。【００９２】
［実施例１１］肺転移を伴う乳がんの患者（女性、４５歳）
患者（女性、４５歳）は、３７歳の時に乳癌と診断され外科手術を受けた。２０１１年１月に乳癌の再発肺転移が認められ、タキソテール（８０ｍｇ／ｍ2）の投与を３週間隔で続けたが、半年後に強い副作用が現れたため、６０ｍｇ／ｍ2（３週間の間隔）に減量した。病勢が安定しなかったため、２０１２年１月より、３０ｍｇ／ｍ2（４〜５週間の間隔）に減量した上で、当該患者に対し毎日、制酸剤として炭酸水素ナトリウム６５０ｍｇ、重質炭酸マグネシウム２００ｍｇ、沈降炭酸カルシウム１００ｍｇ含む胃腸薬×３回／日の服用を含む尿のアルカリ化療法を開始した。【００９３】
その結果、がんの炎症の指標となる白血球数や好中球数及びＣＲＰが減少し、免疫改善の指標となるリンパ球数が上昇し、予後良好の指標となる好中球数／リンパ球数（Ｎ／Ｌ）比が低下し（図１０（Ａ））、腫瘍の縮小が認められた（図１０（Ｂ））。その後病勢が安定したため、２０１３年１月以降は２年間以上、タキソテールの投与を受けていないものの、尿のアルカリ化療法は継続している。一般的に、乳がんの肺転移の患者は化学療法処置の有無等に応じて違いはあれ、一年以内に亡くなるケースが多いが、上記の患者は現在に至るまで、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。この結果は、一般的な乳がんの肺転移の患者の病態や生存期間に関する技術常識からは予測し得ない効果であるといえ、本発明による尿のアルカリ化剤の投与に基づく治療又は寛解効果であると判断される。【００９４】
［実施例１２］再発乳がんの患者（女性、５４歳）
患者（女性、５４歳）は、２００１年４月に乳がんと診断され、同年７月に左乳房の部分切除を受け、同年８月に放射線療法を受けた。その後２年間にわたり、ホルモン療法（アロマシン（商品名）（エキセメスタン））を続けた。２０１１年８月に乳がんの再発が認められ、２０１６年１月には右肺に転移していることが認められた。【００９５】
２０１６年８月より、乳がんのホルモン剤のタモキシフェン２０ｍｇ／日を投与しながら、当該患者に対し毎日、炭酸水素ナトリウム６ｇ／日と梅エキス１５ｇ（クエン酸を１ｇ以上含む）／日の服用を含む尿のアルカリ化療法を開始した。【００９６】
その結果、尿のｐＨ値はアルカリ化（ｐＨ値７〜８）して維持され（データ示さず）、胸水の減少（図１１（Ａ））、ならびに血中の腫瘍マーカー（ＢＣＡ２２５、ＣＡ１５−３及びＣＥＡ）レベルの減少（図１１（Ｂ））が確認された。尿のアルカリ化療法は継続して実施されており、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。上述のとおり、一般的に、乳がんの肺転移の患者は化学療法処置の有無等に応じて違いはあれ、一年以内に亡くなるケースが多いが、上記の患者は現在に至るまで、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。この結果は、一般的な乳がんの肺転移の患者の病態や生存期間に関する技術常識からは予測し得ない効果であるといえ、本発明による尿のアルカリ化剤の投与に基づく治療又は寛解効果であると判断される。【００９７】
［実施例１３］胃がんの患者（男性、９１歳）
患者（男性、９１歳）は、２０１７年１月に胃食道接合部に原発巣の有る進行胃がん（Ｓｔａｇｅ  ＩＶ（多発肝転移及び肺転移を伴う））と診断された。２０１７年２月中旬より、進行再発胃がんの日本の標準療法のＳＯＸ療法（ＴＳ−１（ティーエスワン）（商品名）（テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤）１２０ｍｇ／個体、１４日間投与１４日間休薬；エルプラット（商品名）（オキサリプラチン）１７０ｍｇ、３週間に一度）を開始したが、倦怠感が強かったため、途中で、ＴＳ−１を１００ｍｇ／個体に減量して継続した。しかしながら、原発巣の縮小は認められず、また、多発肝転移の増加・増大が認められ（図１３（Ａ））、さらに、腫瘍マーカーであるＣＡ１９−９およびＣＥＡは増大し続けた（図１２）。【００９８】
そこで２０１７年１１月よりＳＯＸ療法を中止し、マイライン（商品名）（重曹錠５００ｍｇ）５錠×２回／日の毎日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法を開始すると共に、オプジーボ（商品名）（ニボルマブ）３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で投与した。【００９９】
その結果、尿のｐＨ値はアルカリ化されｐＨ７〜７．５に維持され、また、血中の腫瘍マーカーである、ＣＥＡレベルが、７０．３ｎｇ／ｍＬ（２０１７年１１月）から４．３ｎｇ／ｍＬ（２０１８年３月）まで低下したこと、ＣＡ１９−９レベルが、２，５８４，１０７Ｕ／ｍＬ（２０１７年１１月）から２９Ｕ／ｍＬ（２０１８年３月）まで低下したことが確認され（図１２）、さらに、原発巣の胃食道接合部の胃がん、ならびに多発肝転移の消失が認められた（図１３（Ｂ））。尿のアルカリ化療法は継続して実施されており、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。
一般的に、進行及び／又は末期の胃がん患者（７０代、男性、Ｓｔａｇｅ  ＩＩＩの場合）の５年生存率は、化学療法処置の有無等に応じて違いはあっても、７．１％程度とされ、また、オプジーボ（商品名）による治療を施された胃がん患者（胃食道接合部癌がん患者）の全生存期間中央値は５．２６ヶ月程度とされ（Ｌａｎｃｅｔ．２０１７  Ｄｅｃ  ２；３９０（１０１１１）：２４６１−２４７１）、有効な治療方法が見出されていないのが現状であり、依然として治療困難な疾患であるといえる。オプジーボ（商品名）の投与により、末期の胃がん患者の延命に寄与するが、腫瘍縮小や腫瘍マーカーの低下は殆ど確認されていない。一方上記の患者は現在に至るまで、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。上記の結果は、一般的な進行及び／又は末期の胃がん患者の病態や生存期間に関する技術常識からは予測し得ない効果であるといえ、本発明による尿のアルカリ化剤の投与に基づく治療又は寛解効果であると判断される。【０１００】
［実施例１４］胃からの酸の産生を抑制する胃腸薬又はクエン酸飲料の服用による尿のｐＨ変動
健常人の女性（６３歳）に、以下の用法・用量にて胃からの酸の産生を抑制する胃腸薬又はクエン酸飲料を服用させた後、尿のｐＨ値の変動を経時的に測定した。
（用法・用量）
（１）クエン酸１ｇ、ならびにクエン酸ナトリウム及び乳酸カルシウムを含んだクエン酸飲料（「即効元気」（明治製））１８０ｇを食後に１回／日で服用；
（２）Ｈ２ブロッカー（ファモチジン）を含む胃腸薬（ガスター１０錠（第一三共ヘルスケア製））１０ｍｇを食後に１回／日で服用；
（３）プロトンポンプ阻害成分（ランソプラゾール）を含む胃腸薬（タケプロンＯＤ錠（武田薬品工業製））１５ｍｇを食後に１回／日で服用。【０１０１】
各々の服用後の尿のｐＨ値の測定結果を図１４に示す。（２）Ｈ２ブロッカーを含む胃腸薬、（３）プロトンポンプ阻害成分を含む胃腸薬、のいずれの投与においても、ｐＨ値の変動は僅かであり、尿のｐＨ値が７．０以上に達することはなかった。一方、（１）クエン酸飲料の投与においては、尿のｐＨ値が７．１まで上昇した。
これらの結果は、胃酸分泌の抑制効果と尿のアルカリ化との関係性は薄いこと、またクエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸カルシウムなどのアルカリ成分は、胃酸を中和するだけでなく、尿のアルカリ化に寄与することを示す。【０１０２】
［実施例１５］尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤（抗ＰＤ−１抗体）の併用による抗腫瘍効果
２，２，２−トリブロモエタノール（Ａｖｅｒｔｉｎ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）麻酔下、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（５週齢、メス）の皮下に、Ｂ１６マウスメラノーマ細胞（２×１０6細胞／マウス）を移植した。
得られたマウスを無作為に以下の４群に振り分けた（各群につきｎ＝１０）。
投与群：
（１）コントロール：無処置；
（２）尿のアルカリ化剤：炭酸水素ナトリウム＋酸化マグネシウム；
（３）がん免疫療法剤：マウスの抗ＰＤ−１抗体（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ、ＢＥ０１４６）；
（４）尿のアルカリ化剤＋がん免疫療法剤：炭酸水素ナトリウム＋酸化マグネシウム＋マウスの抗ＰＤ−１抗体。【０１０３】
投与スケジュール：
尿のアルカリ化剤は細胞移植の日（０日目）の２日前より、試験終了日（細胞移植後、１５日目）まで毎日、経口投与した。炭酸水素ナトリウムは１０ｍｇ／日、酸化マグネシウムは３．３ｍｇ／日の用量（炭酸水素ナトリウム：酸化マグネシウム（重量比）＝３：１）にて投与した。
がん免疫療法剤は、細胞移植した日の翌日（１日目）に、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、腹腔内投与を一度だけ行った。【０１０４】
評価方法：
腫瘍径を１週間に２回測定し、腫瘍体積を算出することで抗腫瘍効果を評価した。
また、体重を１週間に２回測定し、体重変化を指標に毒性を評価した。
さらに、尿を１週間に２回採取し（尿のアルカリ化剤投与の１〜２時間後に）、ｐＨ試験紙で尿ｐＨを測定した。【０１０５】
結果：
各評価結果を図１５−１、図１５−２にそれぞれ示す。
一般的に、動物の腫瘍はヒトの腫瘍と比べて増殖速度が著しく高い傾向にあり、尿のアルカリ化剤の単独投与では腫瘍体積の縮小といった、顕著な効果は認められなかった（図１５−１（Ａ）、黒四角）。
一方、尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤とを併用した場合、尿のアルカリ化剤又はがん免疫療法剤を単独で用いた場合と比べて、腫瘍体積の有意な減少が認められた（図１５−１（Ａ）、黒丸）。
体重の変化について、各投与群間で有意な差は認められず（図１５−１（Ｂ））、尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤との併用療法は毒性が低いことが確認された。
また、尿のアルカリ化剤、又は尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤を投与した群においては、尿のｐＨ値がアルカリ性に維持され（図１５−２（Ｃ）、黒四角、黒丸）、試験終了日（細胞移植後、１５日目）において、尿のｐＨ値が高いものほど、腫瘍体積が小さいことが確認された。
本手法にて用いられた炭酸水素ナトリウム及び酸化マグネシウムの用量は、臨床的に許容されているヒトへの投与量に匹敵する量であり、またその用量にて炭酸水素ナトリウム及び酸化マグネシウムを含む尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤等の抗がん剤との併用投与により得られる効果は、相乗的効果であることが確認された。この結果は、上記尿のアルカリ化療法と抗がん剤を用いたヒトがん患者の治療結果と矛盾せず、臨床的に許容されているヒトへの投与量にて尿のアルカリ化剤を経口投与することによる有効性が確認された。【０１０６】
［実施例１６］スキルス性胃がんの術後再発例に対する尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤（レンチナン）の併用による抗腫瘍効果
患者（男性、７４歳）は、２０１２年２月に胃がんと診断され、胃の２／３が外科切除された。その後（２０１３年１１月）、胃部に異常が認められ、２０１４年１月に胃の全摘手術が行われ、スキルス胃がんと診断された。ティーエスワン（商品名）（テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤）を４０ｍｇ×２回／日（４週間投与、２週間休薬）服用する療法を開始したが、副作用が認められたため中止した。２０１４年９月頃より腫瘍マーカーであるＣＡ７２−４の著しい上昇が認められ、切除部の再発が疑われた。【０１０７】
そこで、２０１４年１１月より、ティーエスワンの服用量を極端に減らす（２０ｍｇ／週）と共に、重曹（３ｇ×２回／日）の毎日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法と、レンチナン（２ｍｇ／週）の静脈内投与を開始した。【０１０８】
その結果、尿のｐＨ値は中性〜弱アルカリ性にアルカリ化され、また、腫瘍マーカーであるＣＡ７２−４及びＣＥＡが共に顕著に低下し、その後、正常の範囲の値に維持された（図１６）。尿のアルカリ化療法、ならびにティーエスワン及びレンチナンの投与は、同様に継続して実施されており、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。【０１０９】
［実施例１７］胃がんの術後再発例に対する尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤（レンチナン）の併用による抗腫瘍効果
患者（男性、６８歳）は２００８年頃から胃痛が有り、２０１５年４月に吐血し、救急受診の結果、胃噴門部がん（ｐＴ３Ｎ１Ｍ０，Ｓｔａｇｅ  ＩＩＢ）と診断された。胃の全摘術及び胆嚢摘出術を受けたが、その後、腫瘍マーカーであるＣＡ７２−４とＣＥＡの上昇が診られ、再発を疑われた。そこで２０１５年７月より、重曹（３ｇ×２回／日）の毎日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法と、服用量を極端に減らしたティーエスワン（２０ｍｇ／週）、ならびにレンチナン（２ｍｇ／週）の静脈内投与を開始した。【０１１０】
その結果、尿のｐＨ値はアルカリ化されｐＨ８．０程度に保たれ、また、一年以内にＣＡ７２−４とＣＥＡの両腫瘍マーカーの低下が認められた（図１７）。尿のアルカリ化療法、ならびにティーエスワン及びレンチナンの投与は、同様に継続して実施されており、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。【０１１１】
［実施例１８］胃体部がんに対する尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤（レンチナン）の併用による抗腫瘍効果
患者（男性、５５歳）は、２０１７年４月に胃体部がん（Ｔ２Ｎ１Ｍ０，Ｓｔａｇｅ  ＩＩＡ）と診断された。患者は、外科手術及び強力ながん化学療法の何れも拒んだため、重曹（３ｇ×２回／日）の毎日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法と、服用量を極端に減らしたティーエスワン（２０ｍｇ／週）、ならびにレンチナン（２ｍｇ／週）の静脈内投与を開始した。【０１１２】
その結果、胃の内視鏡像、ＰＥＴ・ＣＴ像で多数確認されていた腫瘍部位が約１年後には消失した（図１８）。その間、がん細胞の壊死が原因と思われる、がん患者の呼気の嫌な臭いが確認された。治療開始から２ヶ月後には、腫瘍マーカーであるＣＡ７２−４は９．３から４．１に低下し、リンパ球の数は１５５０から１６９０に上昇し、尿のｐＨは８．５程度に保たれた。尿のアルカリ化療法、ならびにティーエスワン及びレンチナンの投与は、同様に継続して実施されており、さらなるがんの発症や再発・転移は確認されていない。【０１１３】
［実施例１９］直腸がん（術後）に対する尿のアルカリ化剤とがん免疫療法剤（レンチナン）の併用による抗腫瘍効果
直腸がん（Ｓｔａｇｅ  ＩＩＩＢ）の術後患者（男性、６９歳）に対し、術後（２０１７年１１月）より、重曹（５ｇ×２回／日）の毎日の経口投与を含む尿のアルカリ化療法と、ティーエスワン（４０ｍｇ×２回／日；４週間投与、２週間休薬）の服用、ならびにレンチナン（２ｍｇ／週）の静脈内投与を開始した。【０１１４】
その結果、尿のｐＨ値はアルカリ化されｐＨ８．０程度に保たれ、また、免疫改善を示すリンパ球の増加、ならびに、がん炎症の改善を示す好中球数の低下が認められた（図１９）。これらの結果は、がんの再発が抑えられていることを示し、本治療方法ががんの再発防止効果を奏することを示唆する。【０１１５】
上述のとおり、尿のアルカリ化剤の投与により尿のｐＨ値を変動してアルカリ化できることが確認された。また、このような尿のアルカリ化剤として、従来、胃腸薬や便秘薬として利用されている医薬品が利用できることも確認された。さらに、尿のアルカリ化剤の投与経路は経口投与に限定されず、経皮投与によっても尿のｐＨ値を変動してアルカリ化することができ、尿のアルカリ化剤を含む湯水に入浴することによって投与できることが確認された。これらの結果は、所定の成分を含む市販の胃腸薬や便秘薬を、また所定の成分を含む入浴剤を、尿のアルカリ化剤として利用できることを示す。【０１１６】
そして、尿のアルカリ化剤の投与が、がんの治療に有効であること、特に、がんの再発や転移を防止することが可能であり、患者の延命に有効であること、が明らかとなった。また、尿のアルカリ化剤と抗がん剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体やレンチナン等のがん免疫療法剤）を併用投与することにより、高い抗腫瘍効果が得られることが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月20日(2019.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、唯一の有効成分として尿のアルカリ化剤を含む組成物であって、がんが肺がん（ただし、ＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺がんを除く）、リンパ腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、直腸がんである、組成物。
【請求項２】
尿のアルカリ化剤が、炭酸、重炭酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、ケイ酸、酸化物、水酸化物、又はそれらの塩からなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
経口投与用である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
医薬組成物又は飲食品組成物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
尿のアルカリ化剤として、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、又はクエン酸もしくはその塩を含む、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項６】
経皮投与用である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項７】
入浴剤である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
炭酸水素ナトリウムを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
抗がん剤と併用される請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月26日(2019.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、炭酸水素ナトリウム、ならびに、酸化マグネシウム、又はクエン酸もしくはその塩を含む組成物であって、がんが肺がん、リンパ腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、直腸がんである、組成物。
【請求項２】
がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、酸化マグネシウム、又はクエン酸もしくはその塩と併用投与される炭酸水素ナトリウムを含む組成物であって、がんが肺がん、リンパ腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、直腸がんである、組成物。
【請求項３】
がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、炭酸水素ナトリウムと併用投与される酸化マグネシウムを含む組成物であって、がんが肺がん、リンパ腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、直腸がんである、組成物。
【請求項４】
がんの治療又は寛解、あるいはがんの再発又は転移の予防に使用するための、炭酸水素ナトリウムと併用投与されるクエン酸もしくはその塩を含む組成物であって、がんが肺がん、リンパ腫、膵臓がん、乳がん、胃がん、直腸がんである、組成物。
【請求項５】
経口投与用である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
炭酸水素ナトリウムが１〜１５ｇ／日の用量にて毎日経口投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
酸化マグネシウムが１〜５ｇ／日の用量にて毎日経口投与されるか、あるいはクエン酸が少なくとも１ｇ／日の用量にて毎日経口投与される、請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
医薬組成物又は飲食品組成物である、請求項５〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
抗がん剤と併用される請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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