(57)【要約】本発明は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理上許容される塩を提供するものである。  式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。【化１】2018235966.tif 000237（ここで、式（１）中の環Ｑ１、環Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ明細書中の定義と同義である。）
2018235966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
【化１】
2018235966.tif 000227
［式中、
環Ｑ１は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有する窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
環Ｑ２は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいナフチル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基を示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル環、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいジオキサン環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはヒドロキシＣ２−６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいアゼチジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいピロリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいヘキサメチレンイミン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１−オキソチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１，１−ジオキソチアゾリジン環、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい４−オキソピロリジン環を形成する。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイル基、ハロゲノＣ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェニルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルカルバモイル基、ハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニル基
Ｂ群：ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、モルホリニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基
Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基
Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基
【請求項２】
環Ｑ１が、下記式（２Ａ）乃至（２Ｄ）のいずれかを示す、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化２】
2018235966.tif 000228
［式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイル基、ハロゲノＣ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、またはフェニルスルホニルアミノ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、各々独立に、水素原子、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１０は、水素原子、またはカルボキシ基を示す。］
【請求項３】
環Ｑ１が、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロメトキシフェニル基、ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｐ−アセチルフェニル基、ｐ−トリフルオロアセチルフェニル基、ｐ−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−メトキシフェニル基、またはｍ−フルオロ−ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項４】
環Ｑ２が、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいピリジニル基、ピリミジニル基、または１−メチルピラゾリル基である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
Ｅ群：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ基、ベンジルオキシ基
Ｆ群：アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基
【請求項５】
環Ｑ２が、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、およびベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項６】
環Ｑ２が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｆ）のいずれかを示す、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化３】
2018235966.tif 000229
2018235966.tif 000230
［式中、
Ｘは、窒素原子、または−ＣＲ１３を示し、
Ｙは、窒素原子、または−ＣＲ１４を示し、
Ｚは、式（３Ｂ）において−ＮＨ、または−ＣＨ２を、式（３Ｃ）において窒素原子、または−ＣＨをそれぞれ示し、
Ｗは、酸素原子、または−ＣＨ２を示し、
Ｒ１２は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１３は、水素原子、フッ素原子、またはシアノ基を示し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、またはフェニル基を示す。］
【請求項７】
環Ｑ２が、下記式（４Ａ）乃至（４Ｄ）のいずれかを示す、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化４】
2018235966.tif 000231
［式中、
Ｒ１５は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、またはメチルアミノメチル基を示す。］
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立にメチル基である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロブタン環、３，３−ジハロゲノシクロブタン環、３，３−ジＣ１−６アルキルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジハロゲノシクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、シクロヘプタン環、またはスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロシクロブタン環、３，３−ジメチルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジフルオロシクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成する、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、メチル基であり、
Ｒ４が、ヒドロキシメチル基、または１−ヒドロキシエチル基である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかを示す、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化５】
2018235966.tif 000232
［式中、
Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ１７は、水素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ２−６アルキニル基を示す。］
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６Ａ）乃至（６Ｃ）のいずれかを示す、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化６】
2018235966.tif 000233
［式中、
Ｒ１９は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２０は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６Ａ−２）を示す、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化７】
2018235966.tif 000234
【請求項１５】
環Ｑ１が、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロメトキシフェニル基、ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｐ−アセチルフェニル基、ｐ−トリフルオロアセチルフェニル基、ｐ−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−メトキシフェニル基、またはｍ−フルオロ−ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基であり；
環Ｑ２が、下記式（４Ａ）乃至（４Ｄ）のいずれかを示し；
【化８】
2018235966.tif 000235
［式中、
Ｒ１５は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、またはメチルアミノメチル基を示す。］
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロシクロブタン環、３，３−ジメチルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジフルオロシクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成し；
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６Ａ）乃至（６Ｃ）のいずれかを示す；
【化９】
2018235966.tif 000236
［式中、
Ｒ１９は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２０は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩。
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−１−（｛１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［１−（４−アセチルフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【請求項１７】
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミドまたはその薬理上許容される塩。
【請求項１８】
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミドまたはその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミドまたはその薬理上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１７乃至１９のいずれか１項に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項２１】
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミドまたはその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩又は１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰ阻害剤。
【請求項２６】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項２７】
腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、請求項２６に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２８】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法。
【請求項２９】
腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、請求項２８に記載の治療方法。
【請求項３０】
腫瘍の治療のための請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項３１】
腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、請求項３０に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する低分子化合物またはその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
染色体はその構成成分であるＤＮＡのメチル化修飾やヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）の様々な修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等）によりその高次構造を変化させ、遺伝子の複製や転写をダイナミックに制御している（非特許文献１）。【０００３】
ヒストンあるいはヒストン以外のタンパク質の可逆的なアセチル化は、真核生物でよく起こりうる翻訳後修飾である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、ヒストンのリジン側鎖にアセチル基を転移させる酵素であり、ヒストンデアセチラーゼはリジン残基からアセチル基を取り除く酵素である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、アミノ酸配列の相同性、高次構造、およびその機能から大きく４つに分類され、それらはＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰ（Ｅ１Ａ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐ３００／ＣＲＥＢ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＧＣＮ５／ＰＣＡＦ（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｎｏｎｒｅｐｒｅｓｓｅｄ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ５／Ｐ３００／ＣＢＰ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒ）、ＭＹＳＴ（ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、およびＴｉｐ６０）、およびＲｔｔ１０９（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｙｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １０９）である。ＥＰ３００とそのパラログであるＣＲＥＢＢＰは、９０％以上のアミノ酸配列相同性があり、ＨＡＴドメイン以外にＣＨ１／ＣＨ２／ＣＨ３ドメイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ−ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｒｉｃｈ  ｄｏｍａｉｎｓ）、ＫＩＸドメイン、およびブロモドメインなどがある（非特許文献２）。
ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰは、それぞれＥ１Ａ  ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎおよびｃＡＭＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎの結合相手として発見された（非特許文献３−５）。その後、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰにはヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性が存在することが判明し（非特許文献６、７）、その基質特異性についても精査され、ヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４）のリジン残基以外に、ｐ５３（非特許文献８）、ＭｙｏＤ（非特許文献９）、ＳＴＡＴ３（非特許文献１０）、Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（非特許文献１１）等もアセチル化することが報告された。ＥＰ３００はヒストンアセチルトランスフェラーゼとして働くのみならず、転写因子の構成因子として、あるいは転写因子とその他の転写に関わるタンパク質とを繋ぐことで、転写の活性化に関与する（非特許文献１２、１３）。また、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰは分裂、増殖、分化などの数多くの生体反応にも関与する（非特許文献１２）。【０００４】
ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰの高発現、変異あるいはその機能亢進は、様々ながんと関連することが報告されている。その例として、前立腺がん（非特許文献１４、１５）、肝臓がん（非特許文献１６、１７）、肺がん（非特許文献１８、１９、２０）、乳がん（非特許文献２１）、大腸がんおよび胃がん（非特許文献２２）、血液がん（非特許文献２３、２４）、すい臓がん（非特許文献２５）、膀胱がん（非特許文献２６）、消化管間質腫瘍（非特許文献２７）、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ（非特許文献２８）あるいは卵巣がん（非特許文献２９）が挙げられる。
以上のことから、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害する薬剤は、抗腫瘍剤としての有用性が期待されている。しかしながら、阻害活性が強く、より特異的なヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を持つ化合物の探索は困難である（非特許文献３０）。最近、特異的なＥＰ３００阻害剤としてＣ６４６が見出されたが（非特許文献３１）、より強い阻害活性および選択性を有する新規な構造の化合物の開発が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００２，１６（１４）：１７３９−１７４２．
【非特許文献２】Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．２０１６，１１９（１−２）：３７−４３．
【非特許文献３】Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．１９８５，１４７（１）：１４２−１５３．
【非特許文献４】Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８６，６（５）：１５７９−１５８９．
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ．１９９３，３６５（６４４９）：８５５−８５９．
【非特許文献６】Ｃｅｌｌ．１９９６，８７（５）：９５３−９５９．
【非特許文献７】ａｔｕｒｅ．１９９６，３８４（６６１０）：６４１−６４３．
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ．１９９７，９０（４）：５９５−６０６．
【非特許文献９】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（４４）：３４３５９−３４３６４．
【非特許文献１０】Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５，３０７（５７０７）：２６９−２７３．
【非特許文献１１】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（２７），２０８５３−２０８６０．
【非特許文献１２】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００１，１１４（Ｐｔ  １３）：２３６３−２３７３．
【非特許文献１３】Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１１，６（８）：９５７−９６１．
【非特許文献１４】Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２００８；６１７：５３５−５４０．
【非特許文献１５】Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２００８，６８（１０）：１０９７−１１０４．
【非特許文献１６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１１，３１０（２）：１４０−１４７．
【非特許文献１７】Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１１，９：５．
【非特許文献１８】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１４，７（２）：７６０−７６７．
【非特許文献１９】Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１２，４４（１０）：１１０４−１１１０．
【非特許文献２０】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，１１（２  Ｐｔ１）：５１２−５１９．
【非特許文献２１】Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１６，７（３−４）：９８−１０９．
【非特許文献２２】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１９９６，１２（７）：１５６５−１５６９．
【非特許文献２３】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１９９７，９４（１６）：８７３２−８７３７．
【非特許文献２４】Ｂｌｏｏｄ．２０１２，１２０（１５）３０５８−３０６８．
【非特許文献２５】Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０００，２４（３）：３００−３０３．
【非特許文献２６】Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１１，４３（９）：８７５−８７８．
【非特許文献２７】Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１６，３６（５）：２７６３−２７７０．
【非特許文献２８】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（５）：２７４４−２７５８．
【非特許文献２９】Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６，７（１４）：１７７９０−１７８０４．
【非特許文献３０】Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００８，４（１０）：５９０−５９７．
【非特許文献３１】Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１０，１７（５）：４７１−４８２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有しており、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんに対して抗がん作用を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、次の［１］乃至［２１］に関する。
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩；【０００８】
【化１】
2018235966.tif 000003
【０００９】
［式中、
環Ｑ１は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有する窒素原子を環内に１乃至２個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
環Ｑ２は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいナフチル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基を示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル環、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいジオキサン環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはヒドロキシＣ２−６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいアゼチジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいピロリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいヘキサメチレンイミン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１−オキソチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１，１−ジオキソチアゾリジン環、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい４−オキソピロリジン環を形成する。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイル基、ハロゲノＣ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェニルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルカルバモイル基、ハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニル基
Ｂ群：ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、モルホリニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基
Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基
Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基
［２］環Ｑ１が、下記式（２Ａ）乃至（２Ｄ）のいずれかを示す、［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；【００１０】
【化２】
2018235966.tif 000004
【００１１】
［式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイル基、ハロゲノＣ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、またはフェニルスルホニルアミノ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、各々独立に、水素原子、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１０は、水素原子、またはカルボキシ基を示す。］
［３］環Ｑ１が、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロメトキシフェニル基、ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｐ−アセチルフェニル基、ｐ−トリフルオロアセチルフェニル基、ｐ−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−メトキシフェニル基、またはｍ−フルオロ−ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基である、［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［４］環Ｑ２が、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいピリジニル基、ピリミジニル基、または１−メチルピラゾリル基である、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
Ｅ群：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ基、ベンジルオキシ基
Ｆ群：アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基
［５］環Ｑ２が、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、およびベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基である、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［６］環Ｑ２が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｆ）のいずれかを示す、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；【００１２】
【化３】
2018235966.tif 000005
【００１３】
［式中、
Ｘは、窒素原子、または−ＣＲ１３を示し、
Ｙは、窒素原子、または−ＣＲ１４を示し、
Ｚは、式（３Ｂ）において−ＮＨ、または−ＣＨ２を、式（３Ｃ）において窒素原子、または−ＣＨをそれぞれ示し、
Ｗは、酸素原子、または−ＣＨ２を示し、
Ｒ１２は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１３は、水素原子、フッ素原子、またはシアノ基を示し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、またはフェニル基を示す。］
［７］環Ｑ２が、下記式（４Ａ）乃至（４Ｄ）のいずれかを示す、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；【００１４】
【化４】
2018235966.tif 000006
【００１５】
［式中、
Ｒ１５は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、またはメチルアミノメチル基を示す。］
［８］Ｒ１およびＲ２が、各々独立にメチル基である、［１］乃至［７］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［９］Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロブタン環、３，３−ジハロゲノシクロブタン環、３，３−ジＣ１−６アルキルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジハロゲノシクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、シクロヘプタン環、またはスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する、［１］乃至［７］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１０］Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロシクロブタン環、３，３−ジメチルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジフルオロシクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成する、［１］乃至［７］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１１］Ｒ３が、メチル基であり、
Ｒ４が、ヒドロキシメチル基、または１−ヒドロキシエチル基である、［１］乃至［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１２］Ｒ３’およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかを示す、［１］乃至［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；【００１６】
【化５】
2018235966.tif 000007
【００１７】
［式中、
Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ１７は、水素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ２−６アルキニル基を示す。］
［１３］Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６Ａ）乃至（６Ｃ）のいずれかを示す、［１］乃至［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；【００１８】
【化６】
2018235966.tif 000008
【００１９】
［式中、
Ｒ１９は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２０は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
［１４］環Ｑ１が、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロメトキシフェニル基、ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｐ−アセチルフェニル基、ｐ−トリフルオロアセチルフェニル基、ｐ−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−メトキシフェニル基、またはｍ−フルオロ−ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基であり；
環Ｑ２が、下記式（４Ａ）乃至（４Ｄ）のいずれかを示し；【００２０】
【化７】
2018235966.tif 000009
【００２１】
［式中、
Ｒ１５は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、またはメチルアミノメチル基を示す。］
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロシクロブタン環、３，３−ジメチルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジフルオロシクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成し；
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６Ａ）乃至（６Ｃ）のいずれかを示す；【００２２】
【化８】
2018235966.tif 000010
【００２３】
［式中、
Ｒ１９は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２０は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１５］下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩；
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−１−（｛１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［１−（４−アセチルフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
［１６］［１］乃至［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［１７］［１］乃至［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰ阻害剤；
［１８］［１］乃至［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤；
［１９］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［１８］の抗腫瘍剤；
［２０］［１］乃至［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法；
［２１］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［２０］の治療方法；
である。
また本発明は、次の［Ａ１］乃至［Ａ５０］に関する。
［Ａ１］下記一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。【００２４】
【化９】
2018235966.tif 000011
【００２５】
［式中、
環Ｑ１は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有する窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
環Ｑ２は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいナフチル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基を示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル環、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいジオキサン環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはヒドロキシＣ２−６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいアゼチジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいピロリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいヘキサメチレンイミン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１−オキソチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１，１−ジオキソチアゾリジン環、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい４−オキソピロリジン環を形成する。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイル基、ハロゲノＣ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェニルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルカルバモイル基、ハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニル基
Ｂ群：ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、モルホリニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基
Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基
Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、アミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基
［Ａ２］環Ｑ１が、下記式（２Ａ）乃至（２Ｄ）のいずれかを示す、［Ａ１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。【００２６】
【化１０】
2018235966.tif 000012
【００２７】
［式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイル基、ハロゲノＣ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、またはフェニルスルホニルアミノ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、各々独立に、水素原子、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１０は、水素原子、またはカルボキシ基を示す。］
［Ａ３］環Ｑ１が、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロメトキシフェニル基、ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｐ−アセチルフェニル基、ｐ−トリフルオロアセチルフェニル基、ｐ−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−メトキシフェニル基、またはｍ−フルオロ−ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基である、［Ａ１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［Ａ４］環Ｑ２が、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいピリジニル基、ピリミジニル基、または１−メチルピラゾリル基である、［Ａ１］乃至［Ａ３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
Ｅ群：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ基、ベンジルオキシ基
Ｆ群：アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基
［Ａ５］環Ｑ２が、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、およびベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基である、［Ａ１］乃至［Ａ３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［Ａ６］環Ｑ２が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｆ）のいずれかを示す、［Ａ１］乃至［Ａ３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。【００２８】
【化１１】
2018235966.tif 000013
【００２９】
［式中、
Ｘは、窒素原子、または−ＣＲ１３を示し、
Ｙは、窒素原子、または−ＣＲ１４を示し、
Ｚは、式（３Ｂ）において−ＮＨ、または−ＣＨ２を、式（３Ｃ）において窒素原子、または−ＣＨをそれぞれ示し、
Ｗは、酸素原子、または−ＣＨ２を示し、
Ｒ１２は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１３は、水素原子、フッ素原子、またはシアノ基を示し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、またはフェニル基を示す。］
［Ａ７］環Ｑ２が、下記式（４Ａ）乃至（４Ｄ）のいずれかを示す、［Ａ１］乃至［Ａ３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。【００３０】
【化１２】
2018235966.tif 000014
［式中、
Ｒ１５は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、またはメチルアミノメチル基を示す。］
［Ａ８］Ｒ１およびＲ２が、各々独立にメチル基である、［Ａ１］乃至［Ａ７］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［Ａ９］Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロブタン環、３，３−ジハロゲノシクロブタン環、３，３−ジＣ１−６アルキルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジハロゲノシクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、シクロヘプタン環、またはスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する、［Ａ１］乃至［Ａ７］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［Ａ１０］Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロシクロブタン環、３，３−ジメチルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジフルオロシクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成する、［Ａ１］乃至［Ａ７］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［Ａ１１］Ｒ３が、メチル基であり、
Ｒ４が、ヒドロキシメチル基、または１−ヒドロキシエチル基である、［Ａ１］乃至［Ａ１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［Ａ１２］Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかを示す、［Ａ１］乃至［Ａ１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。【００３１】
【化１３】
2018235966.tif 000015
【００３２】
［式中、
Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ１７は、水素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ２−６アルキニル基を示す。］
［Ａ１３］Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６Ａ）乃至（６Ｃ）のいずれかを示す、［Ａ１］乃至［Ａ１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。【００３３】
【化１４】
2018235966.tif 000016
【００３４】
［式中、
Ｒ１９は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２０は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
［Ａ１４］Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６Ａ−２）を示す、［Ａ１］乃至［Ａ１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。【００３５】
【化１５】
2018235966.tif 000017
【００３６】
［Ａ１５］環Ｑ１が、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロメトキシフェニル基、ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｐ−アセチルフェニル基、ｐ−トリフルオロアセチルフェニル基、ｐ−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−メトキシフェニル基、またはｍ−フルオロ−ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基であり；【００３７】
【化１６】
2018235966.tif 000018
【００３８】
［式中、
Ｒ１５は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、またはメチルアミノメチル基を示す。］
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロシクロブタン環、３，３−ジメチルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジフルオロシクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成し；
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６Ａ）乃至（６Ｃ）のいずれかを示す；【００３９】
【化１７】
2018235966.tif 000019
【００４０】
［式中、
Ｒ１９は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２０は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
［Ａ１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［Ａ１６］下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩。
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−１−（｛１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［１−（４−アセチルフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
［Ａ１７］（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミドまたはその薬理上許容される塩。【００４１】
［Ａ１８］（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミドまたはその薬理上許容される塩。
［Ａ１９］（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミドまたはその薬理上許容される塩。
［Ａ２０］［Ａ１７］乃至［Ａ１９］のいずれか１項に記載の化合物の塩酸塩。
［Ａ２１］（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミドまたはその薬理上許容される塩。
［Ａ２２］［Ａ２１］に記載の化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩又は１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
［Ａ２３］［Ａ２１］に記載の化合物の塩酸塩。
［Ａ２４］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．０８，１０．８６，１２．４６，１２．７４，１６．５６，１９．１８，１９．５０，２０．２２，２１．２０及び２１．８８に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ１７］に記載の化合物。
［Ａ２５］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．５４，１２．６６，１４．３２，１６．６０，１７．５０，１９．３４，２０．８８，２２．５６，２４．４４及び２５．５４に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ１７］に記載の化合物の塩酸塩。
［Ａ２６］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．４８，１２．６６，１４．２６，１６．１４，１６．５８，１７．５２，１９．１０，２０．８６，２２．５６及び２４．４２に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ１８］に記載の化合物の塩酸塩。
［Ａ２７］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１０．３４，１５．６０，１６．４８，１６．７４，１７．１６，１８．０４，１９．１２，２０．３０，２１．３０及び２２．３８に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ１９］に記載の化合物。
［Ａ２８］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．４０，１６．３２，１７．４０，１７．８８，１９．１０，２０．６０，２２．３４，２４．１８，２５．１６及び２５．９２に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ１９］に記載の化合物の塩酸塩。
［Ａ２９］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１０．４８，１１．７２，１６．５０，１７．０６，１８．３４，１９．３８，２０．５２，２１．１２，２２．７０及び２３．６４に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２１］に記載の化合物。
［Ａ３０］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１０．４８，１１．７４，１７．２０，１７．６６，１８．６２，１９．１０，２１．２８，２２．５０，２３．３０及び２３．７４に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２１］に記載の化合物。
［Ａ３１］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．３６，９．５４，１２．５６，１６．５８，１７．４８，１９．２８，２０．７４，２２．４２，２４．４０及び２５．９６に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２３］に記載の化合物の塩酸塩。
［Ａ３２］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１４．２２，１６．２２，１６．５４，１７．４２，１８．０６，１９．２０，２０．６０，２２．２８，２４．３０及び２５．７８に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物の臭化水素酸塩。
［Ａ３３］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．９６，９．５０，１２．３０，１６．３６，１７．３４，１７．７６，１９．１２，２０．４２，２２．１４及び２４．２４に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物の硝酸塩。
［Ａ３４］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．６２，１３．８８，１６．２０，１６．７０，１７．５０，１８．５２，１９．０８，１９．４８，２２．７８及び２４．５８に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物の硝酸塩。
［Ａ３５］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．５６，１０．５６，１３．７４，１６．６０，１７．２８，１８．２８，１８．８２，２０．６６，２３．６０及び２４．１４に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物の硫酸塩。
［Ａ３６］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝９．５２，１３．７０，１６．４２，１７．１０，１８．３０，１９．１６，２０．１４，２１．５４，２１．９２及び２２．２０に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物のメタンスルホン酸塩。
［Ａ３７］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１３．４２，１６．３６，１６．９８，１７．２２，１８．９６，１９．８２，２０．９４，２１．６２，２２．５６及び２４．６８に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物のエタンスルホン酸塩。
［Ａ３８］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．４８，９．４４，１２．９２，１７．０２，１７．３０，２０．０４，２２．２０，２２．７６，２３．３８及び２５．００に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物のベンゼンスルホン酸塩。
［Ａ３９］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．２４，８．３４，８．７６，１３．４６，１７．８２，１９．１４，２１．２２，２３．８０，２５．３８及び２６．６２に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩。
［Ａ４０］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．４６，８．７６，１３．０６，１６．５８，１７．３０，１８．２８，１９．３４，２１．２６，２１．７６及び２４．５４に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物の１，２−エタンジスルホン酸塩。
［Ａ４１］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．６４，９．００，１０．７８，１６．５６，１７．１０，１９．５８，２１．５９，２２．２２，２２．４２及び２２．６０に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
［Ａ４２］銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．０２，９．２０，１２．１４，１２．９６，１６．２８，１８．３４，１８．５２，２０．３８，２３．７４及び２５．８８に特徴的ピークを示す結晶形を有する［Ａ２２］に記載の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
［Ａ４３］［Ａ１］乃至［Ａ４２］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
［Ａ４４］［Ａ１］乃至［Ａ４２］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰ阻害剤。
［Ａ４５］［Ａ１］乃至［Ａ４２］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
［Ａ４６］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［Ａ４５］に記載の抗腫瘍剤。
［Ａ４７］［Ａ１］乃至［Ａ４２］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法。
［Ａ４８］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［Ａ４７］に記載の治療方法。
［Ａ４９］腫瘍の治療のための［Ａ１］乃至［Ａ４２］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
［Ａ５０］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［Ａ４９］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの阻害活性を示す。すなわち、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、またはブタ等）または鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんの治療に用いることができる。したがって、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、抗腫瘍剤の有効成分として用いることができる。腫瘍としては、例えば、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんを挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
図１は、実施例３５の工程２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図２は、実施例６０の工程２’で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図３は、実施例６０の工程２’’で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図４は、実施例８４Ａで得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図５は、実施例１０９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図６は、実施例１１０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図７は、実施例１１１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図８は、実施例１１２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図９は、実施例１１３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１０は、実施例１１４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１１は、実施例１１５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１２は、実施例１１６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１３は、実施例１１７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１４は、実施例１１８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１５は、実施例１１９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１６は、実施例１２０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１７は、実施例１２１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１８は、実施例１２２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１９は、実施例１２３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
本発明において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
本発明において「Ｃ３−７シクロアルキル基」および「３乃至７員のシクロアルキル環」とは、３乃至７員の単環またはスピロ環の飽和炭化水素基（環）を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、スピロ［３．３］ヘプチル基等を挙げることができる。
本発明において、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個または２個の水素原子が水酸基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシイソプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシヘキシル、１，２−ジヒドロキシエチル基等を挙げることができる。
本発明において、「ヒドロキシＣ２−６アルキル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖、または分枝鎖のアルキル基の１個または２個の水素原子が水酸基で置換された基を示す。例えば、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシイソプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシヘキシル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１乃至３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基，１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１乃至３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロプロポキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
【００４５】
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ２−７アルカノイル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノＣ２−７アルカノイル基」とは、上記「Ｃ２−７アルカノイル基」の１乃至３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、フルオロプロピオニル基、フルオロブチリル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ２−７アルカノイルアミノ基」とは、上記「Ｃ２−７アルカノイル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基等を挙げることができる。
【００４６】
本発明において、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」とは、上記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基等を挙げることができる。
本発明において「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基」とは、上記「Ｃ３−７シクロアルキル基」がスルホニルアミノ基に結合した基を示す。例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ基、シクロブチルスルホニルアミノ基、シクロペンチルスルホニルアミノ基、シクロヘキシルスルホニルアミノ基、シクロヘプチルスルホニルアミノ基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の１つの水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ｎ−ペンチルカルバモイル基等を挙げることができる。
本発明において、「ジＣ１−６アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の２つの水素原子が、各々上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００４７】
本発明において「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルカルバモイル基」とは、上記「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基」がカルバモイル基に結合した基を示す。例えば、シクロプロピルスルホニルカルバモイル基、シクロブチルスルホニルカルバモイル基、シクロペンチルスルホニルカルバモイル基、シクロヘキシルスルホニルカルバモイル基、シクロヘプチルスルホニルカルバモイル基等を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」とは、上記「ハロゲノＣ１−６アルキル基」がスルホニルオキシ基の硫黄原子に結合した基を示す。例えば、フルオロメチルスルホニルオキシ基、ジフルオロメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、クロロメチルスルホニルオキシ基、１−フルオロエチルスルホニルオキシ基、２−フルオロエチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１つの水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキルアミノ基」で置換された基を示す。例えば、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノメチル基、ｎ−プロピルアミノメチル基、イソプロピルアミノメチル基、ｎ−ブチルアミノメチル基、ｓｅｃ−ブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル基、ｎ−ペンチルアミノメチル基等を挙げることができる。
本発明において、「モルホリニルＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１つの水素原子が、モルホリニル基で置換された基を示す。例えば、モルホリニルメチル基、２−モルホリニルエチル基、３−モルホリニルプロピル基、４−モルホリニルブチル基、５−モルホリニルペンチル基、６−モルホリニルヘキシル基等を挙げることができる。
本発明において、「モルホリニルＣ１−６アルキルオキシ基」とは、上記「モルホリニルＣ１−６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、モルホリニルメチルオキシ基、２−モルホリニルエチルオキシ基、２−モルホリニルエチルオキシ基、３−モルホリニルプロピルオキシ基、４−モルホリニルブチルオキシ基、５−モルホリニルペンチルオキシ基、６−モルホリニルヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基等が挙げられる。
【００４８】
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」は、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ｎ−プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、ｎ−プロポキシエトキシ基、またはイソプロポキシエトキシ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ２−６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキニル基を示す。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサジインイル基、１，５−ヘキサジインイル基等が挙げられる。
本発明において、「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の２つの水素原子が、各々上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」で置換された基を示す。例えば、メチルスルホニルメチル基、メチルスルホニルエチル基、エチルスルホニルメチル基、ｎ−プロピルスルホニルメチル基、イソプロピルスルホニルメチル基、ｎ−ブチルスルホニルメチル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルエチル基、ｎ−ペンチルスルホニルメチル基等を挙げることができる。
【００４９】
本発明において、「窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１乃至３個の窒素原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族化合物から導かれる基を示す。例えば、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキソピリジニル基等を挙げることができる。環Ｑ１における「窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基」は、好適には、ピリジニル基、ピリミジニル基、オキソピリジニル基である。環Ｑ２における「窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基」は、好適には、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基である。
本発明において、「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１乃至４個のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含む８員乃至１０員の縮合芳香族化合物から導かれる基を示し、二環性の環の一部に飽和結合を有していてもよい。例えば、ピロロピラゾリル基、インダゾリル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロロピリジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル基、ピラゾロピリジニル基、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジニル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、イソインドリニル基、インドリニル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プテリジニル基等を挙げることができる。環Ｑ２における「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基」は、好適には、ピラゾロピリジニル基、ピロロピリジニル基、インダゾリル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジニル基である。
本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、がん、悪性新生物、がん腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「がん」と表現する。
本発明において、「ＥＰ３００の阻害」とは、ＥＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
本発明において、「ＣＲＥＢＢＰの阻害」とは、ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
本発明において、「ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性」とは、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰが有する、ヒストンＨ３の２７番目のリシンをアセチル化する酵素活性を意味する。
本発明の化合物における好適な置換基について、以下に説明する。
環Ｑ１は、好適には、下記（２Ａ）乃至（２Ｄ）のいずれかである。
【００５０】
【化１８】
2018235966.tif 000020
【００５１】
［式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルカノイル基、ハロゲノＣ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、またはフェニルスルホニルアミノ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、各々独立に、水素原子、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１０は、水素原子、またはカルボキシ基を示す。］
環Ｑ１は、より好適には、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロメトキシフェニル基、ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｐ−アセチルフェニル基、ｐ−トリフルオロアセチルフェニル基、ｐ−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−メトキシフェニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−カルボキシフェニル基、ｐ−メトキシカルボニルフェニル基、ｐ−メチルスルホニルフェニル基、ｐ−アセチルアミノフェニル基、３，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基、２−メトキシ−５−ピリミジル基、３−フルオロ−４−フェニルフェニル基、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、または４−メチルスルホニルアミノフェニル基である。
環Ｑ１は、さらにより好適には、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロメトキシフェニル基、ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基、ｐ−アセチルフェニル基、ｐ−トリフルオロアセチルフェニル基、ｐ−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル基、６−メトキシ−３−ピリジニル基、ｍ−フルオロ−ｐ−メトキシフェニル基、またはｍ−フルオロ−ｐ−ジフルオロメトキシフェニル基である。
環Ｑ２は、好適には、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、およびベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基、または、アミノ基およびメチルアミノ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいピリジニル基であり、より好適には、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、およびベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基であり、さらにより好適には、ｏ−シアノフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロ−ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｐ−ベンジルオキシフェニル基、２−シアノ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル基、６−アミノ−２−ピリジニル基、または６−メチルアミノ−２−ピリジニル基である。
環Ｑ２は、好適には、下記（３Ａ）乃至（３Ｆ）のいずれかである。
【００５２】
【化１９】
2018235966.tif 000021
2018235966.tif 000022
【００５３】
［式中、
Ｘは、窒素原子、または−ＣＲ１３を示し、
Ｙは、窒素原子、または−ＣＲ１４を示し、
Ｚは、式（３Ｂ）において−ＮＨ、または−ＣＨ２を、式（３Ｃ）において窒素原子、または−ＣＨをそれぞれ示し、
Ｗは、酸素原子、または−ＣＨ２を示し、
Ｒ１２は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ１３は、水素原子、フッ素原子、またはシアノ基を示し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、またはフェニル基を示す。］
環Ｑ２は、より好適には、下記（４Ａ）乃至（４Ｄ）のいずれかである。
【００５４】
【化２０】
2018235966.tif 000023
【００５５】
［式中、Ｒ１５は、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、またはメチルアミノメチル基を示す。］
Ｒ１およびＲ２は、好適には、メチル基である。
Ｒ１およびＲ２は、好適には、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロブタン環、３，３−ジハロゲノシクロブタン環、３，３−ジＣ１−６アルキルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジハロゲノシクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、シクロヘプタン環、またはスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する。
Ｒ１およびＲ２は、より好適には、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロシクロブタン環、３，３−ジメチルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４−ジフルオロシクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成する。
Ｒ３は、好適には、メチル基、エチル基、またはヒドロキシエチル基であり、より好適にはメチル基である。
Ｒ４は、好適には、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、または１−ヒドロキシエチル基であり、より好適には、メチル基、ヒドロキシメチル基、または１−ヒドロキシエチル基であり、さらにより好適には、ヒドロキシメチル基、または１−ヒドロキシエチル基である。
Ｒ３およびＲ４は、好適には、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかである。
【００５６】
【化２１】
2018235966.tif 000024
【００５７】
［式中、Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキルアミノ基を示し、Ｒ１７は、水素原子、またはヒドロキシ基を示し、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ２−６アルキニル基を示す。］
Ｒ３およびＲ４は、より好適には、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記（６Ａ）乃至（６Ｃ）のいずれかである。
【００５８】
【化２２】
2018235966.tif 000025
【００５９】
［式中、Ｒ１９は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基を示し、Ｒ２０は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
Ｒ３およびＲ４は、さらにより好適には、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記（６Ａ−１）乃至（６Ｃ−２）のいずれかである。
【００６０】
【化２３】
2018235966.tif 000026
【００６１】
本発明の化合物としては、下記の化合物またはその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロペンチル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−１−（｛１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［１−（４−アセチルフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル−Ｄ−プロリンアミド、
（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド。
【００６２】
本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体または互変異性体が存在し得る。また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物）が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。
本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；またはオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩および有機酸塩が好ましい。本発明の化合物における好適な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩又は１，５−ナフタレンジスルホン酸塩であり、最も好適な酸付加塩は、塩酸塩である。
本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；またはジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物およびＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明の化合物において、置換基の種類および組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体またはｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体およびいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。
また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、および診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性または非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで構成される固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体または非晶質体とは区別される。本発明の化合物またはその塩が結晶状態であることは、粉末Ｘ線結晶分析などを用いることによって確認することができる。一般に粉末Ｘ線回折において、測定装置、試料および試料調製の差に起因してピーク値に内在する変動があり、回折角度（２θ）は±０．２（度）程度の範囲内で変動し得るものであることから、本発明における回折角度の値は±０．２程度の範囲内の数値も含むものとして理解される。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２の範囲内で一致する結晶も本発明の範囲に包含される。
【００６４】
［製造法］
次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
一般式（１）で表される化合物、その薬理上許容される塩およびそれらの製造中間体は、それらの基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年等に記載された方法がある。
その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基およびカルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載の保護基がある。
保護基、または当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
一般式（１）で表される化合物は、例えば下記Ａ法またはＢ法によって製造することができる。製造中間体である化合物２ａ、２ｂ、３ａおよび６ａは、例えば下記Ｃ乃至Ｑ法によって製造することができる。
下記Ａ乃至Ｑ法の各工程の反応において反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または環状化合物上のヘテロ原子等の、目的の反応を阻害する官能基または部分構造を有する場合、必要に応じて適宣、それらへの保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された常法にしたがって行うことができる。
【００６５】
下記Ａ乃至Ｑ法の各化合物は、化合物に存する官能基の種類によっては、原料または中間体の段階で、所望の官能基に容易に転化可能な基に置き換えることができる。当該所望の官能基への転化は、適切な段階で、公知の方法にしたがって行うことができる。公知の方法としては、例えば、前記の「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」等に記載された方法がある。
下記Ａ乃至Ｑ法の各化合物は、無溶媒和物、その塩または水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。塩としては、例えば、塩酸塩もしくは硫酸塩等、またはナトリウム塩もしくはカリウム塩等が挙げられる。
下記Ａ乃至Ｑ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
【００６６】
下記Ａ乃至Ｑ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸、および、三臭化ホウ素、臭化インジウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸からなる。
下記Ａ乃至Ｑ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；メチルマグネシウムクロリド（塩化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムブロミド（臭化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムヨージド（ヨウ化メチルマグネシウム）、エチルマグネシウムクロリド（塩化エチルマグネシウム）、エチルマグネシウムブロミド（臭化エチルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムクロリド（塩化イソプロピルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムブロミド（臭化イソプロピルマグネシウム）、イソブチルマグネシウムクロリド（塩化イソブチルマグネシウム）のようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾールのような有機アミンからなる。
【００６７】
下記Ａ乃至Ｑ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記Ａ乃至Ｑ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、または、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。得られた目的化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成または純度を分析することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
下記Ａ乃至Ｑ法の各工程において、（Ｒ）−（＋）−もしくは（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンのような光学活性アミン、または（＋）−もしくは（−）−１０−カンファースルホン酸のような光学活性カルボン酸等を用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって合成することができる。
【００６８】
【化２４】
2018235966.tif 000027
【００６９】
【化２５】
2018235966.tif 000028
【００７０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１およびＱ２は前記と同義である。Ｒ２１は窒素原子上の保護基を示し、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）またはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等が挙げられる。Ｒ２２は水素原子、またはカルボキシ基の保護基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。］
以下にＡ法およびＢ法の各工程の反応を説明する。
【００７１】
Ａ法
（Ａ−１）化合物３ａから化合物４ａへの変換
化合物３ａを反応に不活性な溶媒中（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等）、塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸水素ナトリウム等）存在下、化合物２ａより導かれるカルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸活性エステルと反応させることにより実施できる。好適には反応温度は−１５℃から１００℃で、反応時間は５分から６日間である。
（Ａ−２）化合物４ａから化合物５ａへの変換
化合物４ａから化合物５ａへの変換はＲ２１の種類によって方法が異なる。
（Ａ−２−１）
Ｒ２１がＢｏｃ基の場合、当該官能基を含む化合物４ａを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等）、酸（例えば塩化水素、トリフルオロ酢酸等）で処理することで実施できる。または、塩基（２，６−ルチジン等）存在下、酸（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等）で処理してもよい。いずれの反応も好適には反応温度は−１５℃から室温で、反応時間は３０分から１２時間である。
（Ａ−２−２）
Ｒ２１がＦｍｏｃ基の場合、当該官能基を含む化合物４ａを、反応に不活性な溶媒中（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば、ピペリジン、ＤＢＵ等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から１００℃で、反応時間は５分から２４時間である。
（Ａ−２−３）
Ｒ２１がＣｂｚ基の場合、当該官能基を含む化合物４ａを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル等）、還元触媒（例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等）存在下、水素雰囲気下で撹拌することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から２４時間である。
（Ａ−３）化合物５ａから化合物１への変換
化合物５ａから化合物１への変換は、Ａ−１工程と同様の方法によって実施することができる。
【００７２】
Ｂ法
（Ｂ−１）化合物２ｂから化合物３ｂへの変換
化合物２ｂから化合物３ｂへの変換は、Ａ−１工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｂ−２）化合物３ｂから化合物４ｂへの変換
化合物３ｂから化合物４ｂへの変換はＲ２２の種類によって方法が異なる。なお、Ｒ２２が水素原子の場合、本工程を要しない。
（Ｂ−２−１）
Ｒ２２がメチル基、エチル基またはベンジル基等の場合、当該官能基を含む化合物３ｂを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい）、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から３日間である。
（Ｂ−２−２）
Ｒ２２がベンジル基等の場合、Ａ−２−３工程と同様の方法によって実施することもできる。
（Ｂ−２−３）
Ｒ２２がｔｅｒｔ−ブチル基等の場合、Ａ−２−１工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｂ−３）化合物４ｂから化合物１への変換
化合物４ｂから化合物１への変換は、Ａ−１工程と同様の方法によって実施することができる。
次に化合物２ａの製造方法について説明する。
化合物２ａは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、ＷＯ２０１２／１６２６３５  Ａ１、ＷＯ２０１５／１１８３４２  Ａ１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５８２−２５９１（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，５６６−５７２（１９９６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，２０５７−２０７３（２００３）、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，３５４，２６３５−２６４０（２０１２）、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１１，１２７９−１２８１（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，４２０１−４２１０（１９９３）、ＵＳ６１２４３５４  Ａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，２４４２−２４５０（１９９８）等、数多くの報告がなされている。
以下に化合物２ａの製法例としてＣ乃至Ｅ法を記載するが、２ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
一般式（２ａ）で表される構造において、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ２−６アルキル基であり、Ｒ４が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基である場合、化合物２ａはＣ法またはＤ法で製造できる。
【００７３】
【化２６】
2018235966.tif 000029
【００７４】
【化２７】
2018235966.tif 000030
【００７５】
［式中、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ２−６アルキル基の場合を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基の場合を示す。Ｒ２１は前記と同義である。Ｒ２３は水素原子またはＣ１−５アルキル基を示す。Ｌは脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＭｓＯ基）またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＴｓＯ基）等が挙げられる。］
【００７６】
以下にＣ法およびＤ法の各工程の反応を説明する。
Ｃ法
（Ｃ−１）化合物１ｃから化合物３ｃへの変換
化合物１ｃを反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン、ベンゼン等）、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等）存在下、化合物２ｃと反応させることで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から４８時間である。ディーン・スターク装置で脱水しながら実施すると好ましい。
（Ｃ−２）化合物３ｃから化合物２ａへの変換
化合物３ｃを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、酸触媒（例えば、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）等）存在下、還元剤（例えば、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等）と反応させることにより実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から３日間である。
Ｃ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，７７−８１（１９８３）、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５３，４２５−４３３（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４２，３８０７−３８０９（２００１）等が挙げられる。
【００７７】
Ｄ法
化合物１ｄを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）、塩基（水素化リチウム、水素化ナトリウム等）存在下、化合物２ｄと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から７０℃までで、反応時間は３０分から２日間である。
Ｄ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，８８８−８９６（１９９４）等が挙げられる。
一般式（２ａ）で表される化合物が、下記の化合物２ａ−１で表される場合はＥ法で製造できる。
【００７８】
【化２８】
2018235966.tif 000031
【００７９】
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は前記と同義である。Ｒ２４はヒドロキシ基の保護基を示し、例えばトリエチルシリル基（ＴＥＳ基）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ基）等が挙げられる。］
【００８０】
Ｅ法
（Ｅ−１）化合物１ｅから化合物２ｅへの変換
化合物１ｅを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、フッ素化試薬（テトラフルオロホウ酸−ジエチルエーテル錯体等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−１００℃から０℃までで、反応時間は３０分から１時間である。
（Ｅ−２）化合物２ｅから化合物３ｅへの変換
化合物２ｅを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えば、イミダゾール等）存在下、シリル化試薬（例えば、クロロトリエチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から７０℃までで、反応時間は３０分から３日間である。
（Ｅ−３）化合物３ｅから化合物２ａ−１への変換
化合物３ｅの構造において、Ｒ２２がベンジル基の場合、Ａ−２−３工程と同様の方法によって実施することができる。
Ｅ法について、公知の文献としては、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，９８１−９９６（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，４６４９−４６５２（１９９４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７７，７２６２−７２８１（２０１２）等が挙げられる。
次に化合物２ｂの製造方法について説明する。
化合物２ｂは公知であるかまたは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、化合物２ａの製造方法において列挙した文献等が挙げられる。
以下に化合物２ｂの製法例としてＦ法およびＧ法を記載するが、２ｂの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
【００８１】
【化２９】
2018235966.tif 000032
【００８２】
［式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシＣ２−６アルキル基の場合を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基の場合を示す。Ｒ２２およびＬは前記と同義である。］
【００８３】
Ｆ法
化合物１ｆを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、化合物２ｆと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から５日間である。
Ｆ法について、公知の文献としては、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６，３９８１−３９８４（２００６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，５３０−５４９（２００４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１３５６−１３５９（１９８５）等が挙げられる。
一般式（２ｂ）で表される化合物が、下記の化合物２ｂ−１で表される場合はＧ法で製造できる。
【００８４】
【化３０】
2018235966.tif 000033
【００８５】
［式中、Ｒ２２およびＬは前記と同義である。Ｒ２５はＣ１−６アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基等が挙げられる。］
【００８６】
Ｇ法
（Ｇ−１）化合物１ｇから化合物３ｇへの変換
化合物１ｇを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、化合物２ｇと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−１００℃から室温で、反応時間は３０分から２４時間である。
（Ｇ−２）化合物３ｇから化合物４ｇへの変換
化合物３ｇを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、酸（例えば、トリフルオロ酢酸等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は−１００℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から２４時間である。
（Ｇ−３）化合物４ｇから化合物２ｂ−１への変換
化合物４ｇから化合物２ｂ−１への変換は、Ａ−２−３工程と同様の方法によって実施することができる。化合物２ｂ−１の精製を目的として、一時的にアミノ基をＢｏｃ基等により保護してもよい。
Ｇ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９，３５２０−３５３５（２００６）等が挙げられる。
次に化合物３ａの製造方法について説明する。
化合物３ａは公知であるかまたは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。以下に化合物３ａの製法例としてＨ乃至Ｌ法を記載するが、３ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
【００８７】
【化３１】
2018235966.tif 000034
［式中、Ｑ２およびＬは前記と同義である。］
【００８８】
Ｈ法
化合物３ａは、化合物１ｈまたは化合物２ｈが公知である場合、公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造できる。公知の方法としては、例えば、前記の「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」の他に、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，３４１７−３４１９（２００１）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，２７２９−２７３２（２００１）等に記載された方法が挙げられる。
一般式（３ａ）で表される化合物が、下記の化合物３ａ−１で表される場合はＩ法で製造できる。
【００８９】
【化３２】
2018235966.tif 000035
【００９０】
［式中、Ｒ２１は前記と同義である。Ｒ２６およびＲ２７は水素原子、または窒素原子上の保護基を示し、例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ基）またはトリフェニルシリル基等が挙げられる。］
【００９１】
Ｉ法
（Ｉ−１）化合物１ｉから化合物２ｉへの変換
化合物１ｉを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等）および配位子（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）存在下、シリルアミン化合物（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリフェニルシリルアミン等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から２４時間である。化合物２ｉは単離することなく次の反応に使用することが好ましい。
（Ｉ−２）化合物２ｉから化合物３ｉへの変換
化合物２ｉを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、保護基導入試薬（例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジル等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から２４時間である。化合物３ｉは単離することなく次の反応に使用することが好ましい。
（Ｉ−３）化合物３ｉから化合物３ａ−１への変換
化合物３ｉを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、脱シリル化試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から２４時間である。
一般式（３ａ）で表される化合物が、下記の化合物３ａ−２で表される場合はＪ法で製造できる。
【００９２】
【化３３】
2018235966.tif 000036
［式中、Ｒ２２は前記と同義である。］
【００９３】
Ｊ法
（Ｊ−１）化合物１ｊから化合物２ｊへの変換
化合物１ｊを濃硫酸中、濃硝酸と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−１００℃から９０℃までで、反応時間は５分から４時間である。
（Ｊ−２）化合物２ｊから化合物４ｊへの変換
化合物２ｊを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）存在下、化合物３ｊ（例えば、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル等）と反応させる。好適には反応温度は−３０℃から１００℃までで、反応時間は３０分から２４時間である。得られた生成物を反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、酸（例えば、トリフルオロ酢酸等）で処理することで化合物４ｊを製造できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４８時間である。
（Ｊ−３）化合物４ｊから化合物３ａ−２への変換
化合物４ｊを反応に不活性な溶媒中（例えば、メタノール、エタノール等）、酸（例えば、酢酸等）存在下、還元剤（例えば、亜鉛等）と反応させる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から５時間である。続けて、反応液を塩基（例えば、アンモニア水等）で処理することで化合物３ａ−２を製造できる。好適には反応温度は−３０℃から５０℃までで、反応時間は５分から１０時間である。
一般式（３ａ）で表される化合物が、下記の化合物３ａ−３で表される場合はＫ法で製造できる。
【００９４】
【化３４】
2018235966.tif 000037
［式中、Ｒ２１は前記と同義である。］
【００９５】
Ｋ法
（Ｋ−１）化合物１ｋから化合物２ｋへの変換
化合物１ｋを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から５時間である。
（Ｋ−２）化合物２ｋから化合物３ａ−３への変換
化合物２ｋを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、縮合剤（例えば、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）等）およびアンモニアと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４８時間である。
Ｋ法について、公知の文献としては、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１２，５２５４−５２５７（２０１０）等が挙げられる。
一般式（３ａ）で表される化合物が、下記の化合物３ａ−４で表される場合はＬ法で製造できる。
【００９６】
【化３５】
2018235966.tif 000038
【００９７】
［式中、ＬおよびＲ１４は前記と同義である。Ｒ２８およびＲ２９は水素原子、または窒素原子上の保護基を示し、例えば、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基またはＴｓ基等が挙げられる。］
【００９８】
Ｌ法
（Ｌ−１）化合物１ｌから化合物３ｌへの変換
化合物１ｌを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ（ＩＩ）ジクロリド等）および銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）等）存在下、化合物２ｌと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４８時間である。
（Ｌ−２）化合物３ｌから化合物３ａ−４への変換
化合物３ｌを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール等）、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、金属触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化金（ＩＩＩ）等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から２４時間である。置換基の種類によっては、Ｌ−１工程において同一系内で本変換が進行しうる。
Ｌ法について、公知の文献としては、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４９，７２１３−７２１６（２００８）等が挙げられる。
次に化合物６ａの製造方法について説明する。
化合物６ａは公知であるかまたは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。以下に化合物６ａの製法例としてＭ乃至Ｑ法を記載するが、６ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
【００９９】
【化３６】
2018235966.tif 000039
【０１００】
［式中、Ｑ１、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。Ｒ３０はシアノ基、ベンジルオキシカルボニル基、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。］
【０１０１】
Ｍ法
（Ｍ−１）化合物１ｍから化合物２ｍへの変換
化合物１ｍを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）存在下、ハロゲン化物等（例えば、ヨードメタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン、エピクロロヒドリン等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から７０℃までで、反応時間は３０分から３日間である。置換基の組み合わせによっては、反応促進剤としてクラウンエーテル類（例えば、１８−クラウン６−エーテル等）を添加してもよい。
（Ｍ−２）化合物２ｍから化合物６ａへの変換
化合物２ｍから化合物６ａへの変換はＲ３０の種類によって方法が異なる。
【０１０２】
（Ｍ−２−１）
Ｒ３０がシアノ基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基等の場合、当該官能基を含む化合物２ｍを反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい）、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）または酸（硫酸、塩酸等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から３日間である。
（Ｍ−２−２）
Ｒ３０がベンジルオキシカルボニル基の場合、Ａ−２−３工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｍ−２−３）
Ｒ３０がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、Ａ−２−１工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｍ−２−４）
Ｒ３０がシアノ基の場合、化合物３ｍを経由して化合物６ａを製造することもできる。
化合物２ｍから化合物３ｍへの変換は、化合物２ｍを反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン等）、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は、−１００℃から室温までで、反応時間は５分から４０時間である。
化合物３ｍから化合物６ａへの変換は、化合物３ｍを反応に不活性な溶媒中（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水、アセトニトリル等、またはこれらの混合溶媒）、２−メチル−２−ブテンおよびリン酸二水素ナトリウム存在下、酸化剤（例えば、亜塩素酸ナトリウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は、０℃から５０℃までで、反応時間は５分から２日間である。
Ｍ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５８，７３４１−７３４８（２０１５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，６４６４−６４６９（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２１，１４３８−１４４１（２０１１）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２１４１−２１４４（２００２）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５３，９６５−９７３（２００５）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５９，１３７６−１３８５（２０１１）等が挙げられる。
【０１０３】
【化３７】
2018235966.tif 000040
【０１０４】
［式中、Ｑ１、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。］
【０１０５】
Ｎ法
化合物１ｎを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、塩基（イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム等）存在下、ハロゲン化物等（ヨードメタン、硫酸ジメチル、エピクロロヒドリン等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から７０℃までで、反応時間は３０分から５日間である。
Ｎ法について、公知の文献としては、例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１６，１０６９−１０８１（２０１２）等が挙げられる。
【０１０６】
【化３８】
2018235966.tif 000041
［式中、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２およびＬは前記と同義である。］
【０１０７】
Ｏ法
（Ｏ−１）化合物１ｏから化合物３ｏへの変換
化合物１ｏを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、化合物２ｏと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−１００℃から７０℃までで、反応時間は３０分から２４時間である。
（Ｏ−２）化合物３ｏから化合物４ｏへの変換
化合物３ｏを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、酸（例えば、臭化インジウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等）存在下、シアノ化試薬（例えば、トリメチルシリルシアニド等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−１００℃から５０℃までで、反応時間は５分から２４時間である。
（Ｏ−３）化合物４ｏから化合物６ａへの変換
化合物４ｏから化合物６ａへの変換は、Ｍ−２−１またはＭ−２−４工程と同様の方法によって実施することができる。
Ｏ法について、公知の文献としては、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１０，４５７３−４５７６（２００８）、ＵＳ６５３１５１１  Ｂ１、ＵＳ２００３／１００７７２Ａ１等が挙げられる。
一般式（６ａ）で表される化合物が、下記の化合物６ａ−１で表される場合はＰ法で製造できる。
【０１０８】
【化３９】
2018235966.tif 000042
【０１０９】
［式中、Ｑ１およびＬは前記と同義である。Ｒ３１はＣ１−６アルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基またはエトキシ基等が挙げられる。］
【０１１０】
Ｐ法
（Ｐ−１）化合物１ｐから化合物２ｐへの変換
化合物１ｐを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、これらの混合物等）、化合物２ｏと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−１００℃から７０℃までで、反応時間は３０分から２４時間である。
（Ｐ−２）化合物２ｐから化合物４ｐへの変換
反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、有機亜鉛試薬（例えば、ジエチル亜鉛等）、アルコール（例えば、エタノール等）および化合物３ｐからなる混合物を、化合物２ｐと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から２４時間である。
（Ｐ−３）化合物４ｐから化合物５ｐへの変換
化合物４ｐを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等）、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）存在下、ハロゲン化アリル（例えば、アリルブロミド等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から２４時間である。
（Ｐ−４）化合物５ｐから化合物６ｐへの変換
化合物４ｐを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、オレフィンメタセシス反応触媒（例えば、第２世代グラブス触媒等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−７０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４８時間である。
（Ｐ−５）化合物６ｐから化合物７ｐへの変換
化合物６ｐから化合物７ｐへの変換は、Ａ−２−３工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｐ−６）化合物７ｐから化合物６ａ−１への変換
化合物７ｐから化合物６ａ−１への変換は、Ｍ−２−１工程と同様の方法によって実施することができる。
Ｐ法について、公知の文献としては、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１８，４３７５−４３７９（２０１２）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１２，３７４８−３７５１（２０１０）、ＷＯ２０１５／５９０１  Ａ１等が挙げられる。
【０１１１】
【化４０】
2018235966.tif 000043
［式中、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１およびＬは前記と同義である。］
【０１１２】
Ｑ法
（Ｑ−１）化合物１ｑから化合物３ｑへの変換
化合物１ｑを反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン等）、塩基（例えば、リチウムジシクロヘキシルアミド等）、金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等）および配位子（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート等）存在下、化合物２ｑと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−５０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から４８時間である。
（Ｑ−２）化合物３ｑから化合物６ａへの変換
化合物３ｑから化合物６ａへの変換は、Ｍ−２−１工程と同様の方法によって実施することができる。
Ｑ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４，１２５５７−１２５６５（２００２）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１０，１５４９−１５５２（２００８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７８，８２５０−８２６６（２０１３）等が挙げられる。
ＥＰ３００またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性は、下記の試験例１または２に記載されるヒストンアセチルトランスフェラーゼアッセイを用いて測定することが可能である。あるいは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の検出においては、例えば、ラジオアイソトープで検出する方法（Ｌａｕ  ＯＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００；２７５：２１９５３−２１９５９）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ反応時に副産物として生成するＣｏＡ−ＳＨを蛍光で検出する方法（Ｇａｏ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１３；９８１：２２９−３８）、およびＮＡＤＨにより検出する方法（Ｂｅｒｎｄｓｅｎ  ＣＥ，Ｄｅｎｕ  ＪＭ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００５；３６：３２１−３３１）等を利用することができる。
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例３に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって調べることができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
また、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、下記の試験例４乃至８に記載されるように、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
【０１１３】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰのアヒストンセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有していることから、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんに対して用いることが好ましい。ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの発現が亢進している腫瘍としては、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんが知られている。
ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの発現が亢進しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰをサザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法｛例えば、ＰＣＲ、ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎ  ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  ａｎｄ  ｃｈｉｎｅｒｉｃ  ｐｒｉｍｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等｝等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
【０１１４】
ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに変異が存在するかは、ゲノムＤＮＡの塩基配列を調べることにより確認することができる。
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【０１１５】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４  ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、または注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量および投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇである。投与回数は、通常１日１回から６回または１日１回から７日に１回である。
本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、または溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤または丸剤は、必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、または防腐剤を含有してもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、または乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水または生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート８０（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、または放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水または注射用溶媒に溶解または懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。
【実施例】
【０１１７】
以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４または６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出方法としてはＵＶ検出器もしくは呈色試薬を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨを用いた。これらの他に、山善社もしくはバイオタージ社の自動精製装置を使用した。
なお、参考例及び実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
Ｍｅ＝メチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｎ＝ベンジル、ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｍｓ＝メタンスルホニル、Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル、ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＯＭＵ＝（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。質量分析法は、イオン源としてＥＳＩ法、ＡＰＣＩ法、もしくはＥＳＩ／ＡＰＣＩ法のいずれかを用いた。【０１１８】
（実施例）
参考例Ａ−１
ベンジル  ４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート【０１１９】
【化４１】
2018235966.tif 000044
【０１２０】
（工程１）４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ）の酢酸（６０．０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ）の水（５．００ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ取、乾燥することで標記化合物（１．９１ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ベンジル  ４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１．９２ｍＬ）を加え室温で１５分間攪拌後、クロロギ酸ベンジル（３．３４ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体をヘキサンに懸濁、ろ取、乾燥することで標記化合物（２．６８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５８（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）ベンジル  ４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１．００ｇ）のメタノール（１５．０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、亜鉛末（１．５４ｇ）を加え同温度で１０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５．０ｍＬ）を加え室温で５時間半攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．８４１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：５．４７（２Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１２１】
参考例Ａ−２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート【０１２２】
【化４２】
2018235966.tif 000045
【０１２３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ａ−１の工程１で得られた化合物（１０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０．２ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。水とジクロロメタンに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ついで再結晶（ヘキサン／ジエチルエーテル）し、標記化合物（１５．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５（９Ｈ，ｓ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１５．０ｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１２．４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（９Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．【０１２４】
参考例Ａ−３
２−アミノ−５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル【０１２５】
【化４３】
2018235966.tif 000046
【０１２６】
（工程１）５−（２−モルホリノエトキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル
５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（２．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．９８ｍＬ）、水素化ナトリウム（純度＞５５％、８９０ｍｇ）を順次加え、室温で１．１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加え、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒でスラリーとした後、ろ取し、標記化合物（２．２８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）．
（工程２）２−アミノ−５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル
上記工程１で得られた化合物（２．２３ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に対し、１０％パラジウム−炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。ジクロロメタンとメタノールを用いて反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標記化合物（１．６５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７１−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０８−４．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）．【０１２７】
参考例Ａ−４
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート【０１２８】
【化４４】
2018235966.tif 000047
【０１２９】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
５−ニトロインダゾール（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ）を加え、室温で２３．８時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（２．８６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５（９Ｈ，ｓ），８．３２−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（２．８６ｇ）を用いて参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．１８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１（９Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ）．【０１３０】
参考例Ａ−５
（６−アミノピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【０１３１】
【化４５】
2018235966.tif 000048
【０１３２】
（工程１）（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−６−クロロピリジン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１７ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｇ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルと希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．６５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（工程２）（６−クロロピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
上記工程１で得られた化合物（１．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（純度＞５５％、３７８ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。続いて、ヨードメタン（０．８９８ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．６６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（工程３）（６−アミノピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．３ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１６．８ｍｇ）、上記工程２で得られた化合物（２４３ｍｇ）を入れ、窒素雰囲気下室温でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１７ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１．０３ｍＬ）を加えた。マイクロ波加熱合成装置を用いて、８０℃で４時間攪拌した。６日間室温で放置した後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、３．０ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１８５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ）．【０１３３】
参考例Ａ−６
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１３４】
【化４６】
2018235966.tif 000049
【０１３５】
５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１４．７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．２７ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．８３ｇ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０９ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を、６．３時間還流攪拌した。反応液を室温に冷却し１５．８時間静置し、０℃に冷却して二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．４ｇ）を少しずつ加え、０℃で４０分間攪拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２７９ｍＬ）を０℃で加え、同温度にて１．１時間攪拌した。０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、ジエチルエーテル／ヘキサン混合溶媒でスラリーとした後、ろ取し、標記化合物（１６．６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（９Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．【０１３６】
参考例Ａ−７
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート【０１３７】
【化４７】
2018235966.tif 000050
【０１３８】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート
４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（８０．０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３．３８ｍＬ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３９７ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体にジエチルエーテルを加えて懸濁、ろ取、乾燥することで標記化合物（３．９４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（９Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（３．９４ｇ）のエタノール（６０．０ｍＬ）懸濁液にテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）と１０％パラジウム−炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を窒素置換後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で再精製した。減圧濃縮後、得られた固体をヘキサンに懸濁、ろ取、乾燥することで標記化合物（２．２７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．【０１３９】
参考例Ａ−８
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１４０】
【化４８】
2018235966.tif 000051
【０１４１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート  ４−オキシド
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４８．３ｇ）を加え、室温で１８．７時間攪拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（純度≦７７％、５４．６ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム（３０ｇ）を加えて攪拌した後、ジクロロメタンとクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルでスラリーとした後、ろ取し、標記化合物（３３．５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．０２−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＰｙＢｒｏｐ（４７．８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．７ｍＬ）、アンモニア（０．５ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２００ｍＬ）を加え、室温で２０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．４２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４６−６．５０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０１４２】
参考例Ａ−９
２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン  塩酸塩【０１４３】
【化４９】
2018235966.tif 000052
【０１４４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−アミノ−６−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）カーバメート（１．４１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３４３ｇ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、プロピン（約４％、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、１５ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８６ｇ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃にて１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．２２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）カーバメート
上記工程１で得られた化合物（１．２２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４７０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を８０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．５７５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン  塩酸塩
上記工程２で得られた化合物（２３３ｍｇ）、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮、乾燥して標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０１４５】
参考例Ｂ−１
（４Ｒ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリンアミド【０１４６】
【化５０】
2018235966.tif 000053
【０１４７】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−［（２−シアノフェニル）カルバモイル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下、（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（１．００ｇ）と２−アミノベンゾニトリル（０．６０８ｇ）をピリジン（２０．０ｍＬ）に溶解し、氷塩浴で−１５℃に冷却後、塩化ホスホリル（０．４３２ｍＬ）を滴下し、同温度から０℃で１０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．９７６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．２９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７７（３Ｈ，ｍ），９．６７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（０．９６０ｇ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷した１０％炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層を食塩で飽和させ、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合溶媒で６回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を合わせてろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．３５７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．１５−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｓ），３．９２−３．９５（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１４８】
参考例Ｂ−２
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１４９】
【化５１】
2018235966.tif 000054
【０１５０】
（工程１）（４Ｒ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリン
（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（３．００ｇ）に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、３０．０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌後、減圧濃縮することで固体を得た。この固体を水（６０．０ｍＬ）に溶解後、氷冷し、炭酸水素ナトリウム（５．４０ｇ）、１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）、クロロぎ酸  ９−フルオレニルメチル（４．００ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄し、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした。クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、超音波をかけることで固化させ、冷蔵庫で終夜放置した。析出した固体をろ取、乾燥することで標記化合物（４．００ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．２３−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．５１（４Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．９，３．９Ｈｚ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１２．７３（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（クロロカルボニル）−４−フルオロピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．６１２ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌後、４０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１０．０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取、乾燥することで標記化合物（０．２６１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．８６（３Ｈ，ｍ），５．１４−５．３６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｒ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ａ−６で得られた化合物（０．１６２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍＬ）、ジクロロメタン（３．００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、上記工程２で得られた化合物（０．２６０ｇ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間半攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．３２０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），２．３２−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），７．１５−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｓ），８．２６−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４２（２Ｈ，ｍ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（０．３１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ピペリジン（０．５００ｍＬ）を加え、氷冷下で１５分間、室温で１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。更に水層を合わせて、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を合わせてろ過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製することで標記化合物（０．１７４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），２．２１−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），８．４１−８．４８（３Ｈ，ｍ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５１】
参考例Ｂ−３
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１５２】
【化５２】
2018235966.tif 000055
【０１５３】
（工程１）（４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン
氷冷下、炭酸水素ナトリウム（２６．４ｇ）の水（２２５ｍＬ）溶液に、（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン塩酸塩（１５．０ｇ）、テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（１３．４ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を０℃にて濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２２．５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．０７−５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ−Ｈ）−．
（工程２）ジベンジル  （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１０．０ｇ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、０℃にて、あらかじめ０℃に冷却した炭酸セシウム（６．１６ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加えて、０℃にて５分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、３０℃にて乾燥した。得られた固体のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４４ｍＬ）溶液に、０℃にてベンジルブロミド（４．５２ｍＬ）を加えて終夜攪拌した。反応液に氷を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１３．０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．９６−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．０９−５．２８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．４３（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ジベンジル  （２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（６．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸メチル（３．３６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。０℃にて上記工程２で得られた化合物（７．０４ｇ）および１−メチルイミダゾール（２．３６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に氷を加え、有機溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９．７２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．２２（５Ｈ，ｍ），７．１５−７．４０（１２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７９（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ジベンジル  （２Ｒ，４Ｒ）−４−（フェニルセラニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ジフェニルジセレニド（８．４６ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５０ｍＬ）の混合物に、室温にて水素化ほう素ナトリウム（２．０６ｇ）を加えて２時間攪拌した。室温にて上記工程３で得られた化合物（２１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を加えた後、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１７．５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．２６（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（１３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）ジベンジル  （２Ｒ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（５．０１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃にてピリジン（１．０９ｍＬ）、過酸化水素水（濃度３４．５％、２．０８ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間半攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、ついでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．４６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２３−４．４１（２Ｈ，ｍ），５．００−５．２７（５Ｈ，ｍ），５．７１−５．８１（１Ｈ，ｍ），５．９３−６．０４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４１（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）ジベンジル  （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（２．４５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）の溶液に、室温にて３−クロロ過安息香酸（純度≦７７％、１．９９ｇ）、４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｏ−クレゾール）（０．１５６ｇ）を加えて、９０℃にて３時間攪拌した。室温に戻し、３−クロロ過安息香酸（純度≦７７％、１．６３ｇ）、４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｏ−クレゾール）（０．０８６ｇ）を追加し、９０℃にて２時間攪拌した。
反応液をジクロロメタンで希釈し、５％ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．３６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．２９（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）ジベンジル  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（１．２６ｇ）のジクロロメタン（３８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にてテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（０．９７６ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．４３１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．７４−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．３１（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程８）ジベンジル  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−［（トリエチルシリル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
上記工程７で得られた化合物（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温にてイミダゾール（５１１ｍｇ）を加えた。０℃にてクロロトリエチルシラン（０．７２６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．８ｍｇ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液に氷を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、ついでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物を含む混合物（５１８ｍｇ）を油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程９）（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリン
上記工程８で得られた化合物（５１８ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（２０２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１時間攪拌した。反応液をセライトろ過して、溶媒を減圧下留去し、標記化合物を含む混合物（２６９ｍｇ）を固体として得た。
（工程１０）（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロ−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリン
上記工程９で得られた化合物（２６９ｍｇ）を用いて実施例Ｂ−３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２４０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７−０．７３（６Ｈ，ｍ），０．８８−１．０５（９Ｈ，ｍ），３．７４−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．９１（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．２８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４１（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ−Ｈ）−．
（工程１１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロ−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１０で得られた化合物（１３６ｍｇ）、参考例Ａ−６で得られた化合物（１６０ｍｇ）、ピリジン（１．７ｍＬ）の混合物に、０℃にて塩化ホスホリル（０．０６２５ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１０％クエン酸水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液で３回、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１３２ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６９（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．７３（９Ｈ，ｓ），３．７３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．９９（３Ｈ，ｍ），５．００−５．５０（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．１８−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．５３−９．００（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５４】
（工程１２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１１で得られた化合物（２６９ｍｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１５０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．０１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．７２（９Ｈ，ｓ），２．４３−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．９４（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５５】
参考例Ｂ−４
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｄ−プロリンアミド  塩酸塩【０１５６】
【化５３】
2018235966.tif 000056
【０１５７】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（５４５ｍｇ）、参考例Ａ−２で得られた化合物（５００ｍｇ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）の混合物に、０℃にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５３ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（８００ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），１．７３（９Ｈ，ｓ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．９３−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８８−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３２−８．４１（１Ｈ，ｍ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程２）（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｄ−プロリンアミド  塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（４００ｍｇ）を用いて参考例Ａ−９の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３２４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋．【０１５８】
参考例Ｂ−５
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１５９】
【化５４】
2018235966.tif 000057
【０１６０】
（工程１）Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（３．００ｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４．１０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．２３−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２．７６−１２．７８（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．２００ｇ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液を氷冷後、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１３６ｍＬ）を加え、同温度で２時間攪拌した。参考例Ａ−６で得られた化合物（０．１２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（０．１３１ｇ）を加え、氷冷後、上記反応液を滴下し、同温度で５時間攪拌後、冷蔵庫で終夜放置した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（０．２７２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６．１００℃）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（９Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３７−８．４１（２Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（０．２６５ｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程４と同様の操作を行うことで標記化合物（０．１３３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｓ），１．７３（９Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６１】
参考例Ｂ−６
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１６２】
【化５５】
2018235966.tif 000058
【０１６３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｒ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（４４５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、参考例Ａ−８で得られた化合物（２９２ｍｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られた残渣に酢酸エチルを加えて生じた固体をろ取し、標記化合物（４１５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６４（９Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１４．６Ｈｚ），２．５１−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０９−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（３６５ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程４と同様の操作を行うことにより標記化合物（２４６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（９Ｈ，ｓ），２．２５−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１４．０Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３６．０，１２．２，３．７Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１２．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例Ｂ−７
ベンジル  ６−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１６４】
【化５６】
2018235966.tif 000059
【０１６５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルカーバメート
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン（１．００ｇ）、炭酸ナトリウム（１．８９ｇ）、水（４０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ）を加えて、室温にて８４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して水を加え、酢酸エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．２６９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），６．３３−６．３５（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ベンジル  ６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（３５７ｍｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４３８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ベンジル  ６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（４３７ｍｇ）に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、３ｍＬ）を室温にて加えた。同温にて１５時間攪拌したのち、反応混合液を濃縮して水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。混合液にクロロホルムを加えて有機層を抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（２８２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：５．４３（２Ｈ，ｓ），６．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ベンジル  ６−（｛（４Ｒ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（３８０ｍｇ）と上記工程３で得られた化合物（２８５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ−６の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５２９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１４．６Ｈｚ），２．５２−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）ベンジル  ６−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（５２８ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２３２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１４．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３６．６，１２．２，３．７Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１２．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ），５．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．３４−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６６】
参考例Ｂ−８
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ホモセリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１６７】
【化５７】
2018235966.tif 000060
【０１６８】
（工程１）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−ホモセリン
Ｄ−ホモセリン（１０．０ｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．３３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７７−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ−Ｈ）−．
（工程２）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｄ−ホモセリン
上記工程１で得られた化合物（５．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）溶液に、０℃にてイミダゾール（５．０１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（５．４０ｍＬ）を加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に氷、１０％クエン酸水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（７．８４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），２．００−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．１７（２Ｈ，ｍ），６．１１−６．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４７（１１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ−Ｈ）−．
（工程３）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ホモセリン
上記工程２で得られた化合物（３．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃にてヨードメタン（４．２ｍＬ）および水素化ナトリウム（純度＞５５％、１．６２ｇ）を加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に０℃にて６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下して酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付し、標記化合物（３．２７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−１．０９（９Ｈ，ｍ），１．８７−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（３Ｈ，ｍ），３．６３−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．２３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４７（１１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６８（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ−Ｈ）−．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ホモセリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（６８９ｍｇ）および参考例Ａ−６で得られた化合物（６３８ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８９９ｍｇ）を固体として得た。
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ホモセリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（８８３ｍｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（５１１ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、４５分間攪拌した。反応液をセライトろ過して、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（６４５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．７４（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６９】
参考例Ｂ−９
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（３Ｒ）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１７０】
【化５８】
2018235966.tif 000061
【０１７１】
（工程１）（３Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，５６６−５７２（１９９６）；１．００ｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．７２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８４−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）（３Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリン
上記工程１で得られた化合物（０．９１４ｇ）、イミダゾール（０．５８７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）、ジクロロメタン（１１ｍＬ）の混合物に、０℃にてクロロトリエチルシラン（１．４６ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、氷および１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付し、標記化合物（１．１０ｇ）を油状物として得た。本化合物は直ちに次の反応に用いた。
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（３Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（３０５ｍｇ）と参考例Ａ−８で得られた化合物（３７６ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３２４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．６８（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．３６（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．２９−９．０７（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（３Ｒ）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（３２０ｍｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６８（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．５９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），２．３４−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．４１（２Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７２】
参考例Ｂ−１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１７３】
【化５９】
2018235966.tif 000062
【０１７４】
（工程１）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｄ−セリン
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−セリン（４．０１ｇ）を用いて参考例Ｂ−８の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７．５４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（９Ｈ，ｓ），３．８２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．５２−５．６９（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４７（１１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６６（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ−Ｈ）−．
（工程２）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリン
上記工程１で得られた化合物（２．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液に、ヨード（２Ｈ３）メタン（２．６１ｍＬ）を加えた後、０℃にて水素化ナトリウム（純度＞５５％、０．９２１ｇ）を加えて、室温にて１６時間攪拌した。反応液に０℃にて６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下して酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付し、標記化合物（１．９０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（９Ｈ，ｓ），３．９１−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．２３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４８（１１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６９（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（８１３ｍｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（７７０ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（９Ｈ，ｓ），１．７３（９Ｈ，ｓ），３．９５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．６６−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．２８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．５０（１１Ｈ，ｍ），７．５７−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．１１−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．４９（２Ｈ，ｍ），８．８２−９．１０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（５５０ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−８の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３９１ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），１．７３（９Ｈ，ｓ），１．９７−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（４Ｈ，ｍ），８．２０−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５５（１Ｈ，ｍ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７５】
参考例Ｂ−１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１７６】
【化６０】
2018235966.tif 000063
【０１７７】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−１０の工程２で得られた化合物（４５２ｍｇ）と参考例Ａ−８で得られた化合物（４２７ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５９３ｍｇ）を固体として得た。ダイセル社製キラルカラムＩＡを用いてＨＰＬＣ分析（流速１ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：イソプロパノール＝１００：０から５０：５０）を行い、９９．４％ｅｅであることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（９Ｈ，ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ），３．８７−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７５−５．２９（３Ｈ，ｍ），６．５２−６．６７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．５１（１１Ｈ，ｍ），７．５３−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．５４−８．８２（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５９０ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−８の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４１４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０３（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．４０（１Ｈ，ｍ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７８】
参考例Ｂ−１２
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−アロスレオニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１７９】
【化６１】
2018235966.tif 000064
【０１８０】
（工程１）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アロスレオニン
Ｄ−アロスレオニン（１．００ｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．１３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．３Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｄ−アロスレオニン
上記工程１で得られた化合物（２．１３ｇ）、イミダゾール（１．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．３９ｇ）を加えて室温にて６５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（０．８４２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｓ），４．１２−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．１Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１１．６Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．３６（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−アロスレオニン
水素化ナトリウム（純度＞５５％、３５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）懸濁液に、０℃にて上記工程２で得られた化合物（３００ｍｇ）を少量ずつ加えた。同温にて５分間攪拌した後、０℃でヨードメタン（５０８μＬ）を滴下し、室温にて１７時間攪拌した。反応混合液を再び０℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１６６ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．１８（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１５−１．２８（３Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−アロスレオニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（４８７ｍｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（５９８ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５６８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：−０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６７（９Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２８．７，１．２Ｈｚ），８．２８−８．３９（２Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−アロスレオニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（５５８ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４３３ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８１】
参考例Ｂ−１３
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−スレオニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１８２】
【化６２】
2018235966.tif 000065
【０１８３】
（工程１）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−スレオニン
Ｄ−スレオニン（１．００ｇ）を用いて、参考例Ｂ−３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．１３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２９−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｄ−スレオニン
上記工程１で得られた化合物（２．１３ｇ）を用いて参考例Ｂ−１２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．４１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５−０．１６（６Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−スレオニン
上記工程２で得られた化合物（１．４１ｇ）を用いて参考例Ｂ−１２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０９ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．１０（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．４６−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−スレオニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（１．０９ｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（１．３３ｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：−０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．７９（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６７（９Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３６（５Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３６−８．３９（２Ｈ，ｍ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−スレオニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（１．１９ｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４３３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７３（９Ｈ，ｓ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．１９（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８４】
参考例Ｂ−１４
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０１８５】
【化６３】
2018235966.tif 000066
【０１８６】
（工程１）ジエチル  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブタンジオエート
Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル（２４．８ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、酸化銀（Ｉ）（４１．９ｇ）およびベンジルブロミド（１５．７ｍＬ）を加え、遮光下、室温で２時間攪拌後、１４時間静置した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１７．９ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．００−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５６−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．２４−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ブタン−１，２，４−トリオール
水素化リチウムアルミニウム（５．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、０℃にて上記工程１で得られた化合物（１８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、同温度で３０分間、室温で３０分間、６５℃で５時間攪拌した。０℃に冷却し、反応液に硫酸ナトリウム十水和物（１００ｇ）を徐々に加えた。反応混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、室温で３時間攪拌した後、１６時間静置した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標記化合物（１０．３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル］メタノール
上記工程２で得られた化合物（１０．２ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（５．８３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５１７ｍＬ）を加え、加熱還流しながら１６時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）に付した。得られた粗精製品を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（８．１９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０６（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．５８（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）｛［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル］メトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
上記工程３で得られた化合物（９．９０ｇ）を用いて参考例Ｂ−８の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１７．５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．７２（２０Ｈ，ｍ）．
（工程５）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン−１，３ジオール
上記工程４で得られた化合物（１７．４ｇ）、酢酸（２００ｍＬ）、水（４５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を４０℃にて３０分間攪拌した後、室温で２日間静置し、ついで５０℃にて２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（９．３７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．９１（６Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．２５−７．４８（１１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（４Ｈ，ｍ）．
（工程６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ブチルメタンスルホネート
上記工程５で得られた化合物（９．３７ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５０８ｇ）、メタンスルホニルクロリド（４．８６ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に氷を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１２．５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７５−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４９（１１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（４Ｈ，ｍ）．
（工程７）（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）アゼチジン０℃にて上記工程６で得られた化合物（１２．５ｇ）にベンジルアミン（６５ｍＬ）を加え、１００℃にて１６時間攪拌した。反応液に氷を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、ついでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（９．７１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．１６−７．４６（１６Ｈ，ｍ），７．６１−７．７１（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程８）［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−２−イル］メタノール
上記工程７で得られた化合物（１．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（約１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、３．８ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、ついでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．４７６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．１１−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程９）（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）アゼチジン
上記工程８で得られた化合物（２６２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１７６ｍｇ）およびイミダゾール（１２６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１７７ｍｇ）およびイミダゾール（１２８ｍｇ）を追加し、室温で２時間攪拌した。反応液に氷を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、ついでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（３４９ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．２０−７．３７（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程１０）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）アゼチジン−３−オール
上記工程９で得られた化合物（３４９ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（２０１ｍｇ）を加え、水素加圧下（４．８ａｔｍ）、１０時間攪拌した。２０％水酸化パラジウム（２０２ｍｇ）を追加し、水素加圧下（４．８ａｔｍ）で３時間、水素加圧下（１０ａｔｍ）で５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物を含む混合物（２１１ｍｇ）を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製をすることなく次の反応に用いた。
（工程１１）ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
上記工程１０で得られた化合物（１９１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１８６ｍｇ），水（３ｍＬ）溶液の混合物に、０℃にてクロロギ酸ベンジル（０．１３８ｍＬ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１７８ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０６−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３９（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程１２）ベンジル  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
上記工程１１で得られた化合物（１７８ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、０℃にてクロロメチルメチルエーテル（０．０５７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１２ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。０℃にてクロロメチルメチルエーテル（０．２２８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４８ｍＬ）を追加し、室温で３時間攪拌した。反応液を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）で希釈した後、６０℃で６時間攪拌し、室温で１６時間静置した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１５９ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３９（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程１３）ベンジル  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
上記工程１２で得られた化合物（１５９ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−１４の工程８と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１０９ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程１４）（２Ｒ，３Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン−２−カルボン酸
上記工程１３で得られた化合物（５９．６ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルフリーラジカル（７．０ｍｇ）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）、リン酸緩衝液（０．６７ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．７、０．８９ｍＬ）の混合物に、３５℃にて亜塩素酸ナトリウム（１１５ｍｇ）水（１．３ｍＬ）溶液および次亜塩素酸ナトリウム溶液（含量＞５％、０．０３０ｍＬ）の水（０．６４ｍＬ）溶液を同時に３０分間かけて滴下した。３５℃にて４時間攪拌し、室温で１６時間静置した。３５℃にて、リン酸緩衝液（０．６７ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．７、０．４４５ｍＬ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルフリーラジカル（３．５ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム（５７．５ｍｇ）の水（０．６５ｍＬ）溶液および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（含量＞５％、０．０１５ｍＬ）の水（０．３２ｍＬ）溶液を追加し、同温で５時間攪拌した。０℃にて反応液を水で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８−９にした後、亜硫酸ナトリウム（６４．４ｍｇ）水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をジエチルエーテルで２回洗浄した後、水層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４−５にした。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物を定量的に油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４１（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７９（３Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程１５）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［（２Ｒ，３Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１４で得られた化合物（１１５ｍｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（１８３ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（９Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．８７（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．２８−７．４２（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８７】
（工程１６）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１５で得られた化合物（１９９ｍｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（８１ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（７ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１０２ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標記化合物を含む混合物（１４５ｍｇ）を油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８８】
参考例Ｂ−１５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート【０１８９】
【化６４】
2018235966.tif 000067
【０１９０】
（工程１）５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（１．１ｇ）を加えた後、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（９７０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１４．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（２２０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２５８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６８（９Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２５０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。窒素置換した後、反応混合物を酢酸エチルを用いて、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、標記化合物（２２０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６３（９Ｈ，ｓ），６．４５（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−５−（｛（４Ｒ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（２２０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ）のジクロロメタン（８．８ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（４１４ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。追加で参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（６４ｍｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３４６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），２．２８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．４３（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．２６−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１０．２８−１０．５７（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＤＢＵ（０．１７ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），２．１８−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．３８（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９１】
参考例Ｂ−１６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート【０１９２】
【化６５】
2018235966.tif 000068
【０１９３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
４−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．４１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（６００ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５４０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６３（９Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｒ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（５３０ｍｇ）と参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（８６７ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６２−１．７０（９Ｈ，ｍ），２．２８−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４７（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（６００ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３００ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６５（９Ｈ，ｓ），２．２０−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９７（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．３７（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９４】
参考例Ｂ−１７
ベンジル  ［（５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］メチルカーバメート【０１９５】
【化６６】
2018235966.tif 000069
【０１９６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−５−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）カーバメート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６，２２７０−２２７３（２００６）；８８０ｍｇ）のピリジン（２４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６９８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．０，８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝カーバメート
上記工程１で得られた化合物（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルプロパルギルアミン（５７μＬ）、トリエチルアミン（９４μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）の混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ）を加えて７０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（８２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，Ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３７−８．３８（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ベンジル  （｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）メチルカーバメート
上記工程２で得られた化合物（９２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｍＬ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（３７μＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去し、標記化合物（１１１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），５．０９−５．１７（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１８−８．３４（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ベンジル  （｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）メチルカーバメート
上記工程３で得られた化合物（１１２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、炭酸セシウム（３２３ｍｇ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製し、標記化合物（４５ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン  塩酸塩
上記工程４で得られた化合物（４５ｍｇ）を用いて参考例Ａ−９の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．００（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋．
（工程６）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］カルバモイル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（３６ｍｇ）と参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（３９ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３９ｍｇ）を油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）ベンジル  ［（５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］メチルカーバメート
上記工程６で得られた化合物（３９ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１４ｍｇ）を油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９７】
参考例Ｂ−１８
（４Ｒ）−Ｎ−｛２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリンアミド【０１９８】
【化６７】
2018235966.tif 000070
【０１９９】
（工程１）Ｎ−（６−アミノ−２−ブロモピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
参考例Ｂ−１７の工程１で得られた化合物（５．００ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、４０ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、標記化合物（３．４７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン
上記工程１で得られた化合物（３．４５ｇ）、トリエチルアミン（４．１９ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（６．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３．６ｍＬ）の混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８４ｍｇ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．１９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１．４０ｇ）と参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（１．２６ｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．３０ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）（４Ｒ）−Ｎ−｛２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリンアミド
上記工程３で得られた化合物（２．３０ｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．４４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），２．２２−２．３６（５Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．５Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２００】
参考例Ｂ−１９
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート【０２０１】
【化６８】
2018235966.tif 000071
【０２０２】
（工程１）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｄ−セリン
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−セリン（１０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてイミダゾール（５．７１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６．４０ｇ）を加えて、室温にて１６時間攪拌した。室温にてｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．２３ｇ）を再び加えて２０時間攪拌した。反応液に氷および１０％クエン酸水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１２．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５２−５．６２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）ベンジル  （４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１２．１ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．１０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３３０ｇ）、トルエン（６００ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら１時間半攪拌した。室温に冷却し、有機溶媒を減圧下留去した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１０．３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０３−０．０４（６Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ），３．９４−４．３４（３Ｈ，ｍ），５．１３−５．２８（３Ｈ，ｍ），５．４４−５．６３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｄ−セリン
上記工程２で得られた化合物（４．００ｇ）のクロロホルム（２２．０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（２２．０ｍＬ）およびトリエチルシラン（１７．４ｍＬ）を加えて、室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびヘキサンを加えた。水層をヘキサンで洗浄した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、トルエンを加えて共沸濃縮して、標記化合物（２．６５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．８６（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程４）Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−セリン
上記工程３で得られた化合物（２．１４ｇ）を用いて参考例Ｂ−８の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．０２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（９Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．４６（１１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（４Ｈ，ｍ）．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（０．３００ｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（０．２８６ｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４１０ｇ）を固体として得た。ダイセル社製キラルカラムＩＡを用いてＨＰＬＣ分析（流速２ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５から５０：５０）を行い、９８．５％ｅｅであることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（９Ｈ，ｓ），１．７３（９Ｈ，ｓ），２．９１−３．０１（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．６９−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．２６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．４８（１１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７４（４Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．４７（２Ｈ，ｍ），８．８０−９．０９（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（０．４００ｇ）を用いて参考例Ｂ−８の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２９７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（９Ｈ，ｓ），１．７３（９Ｈ，ｓ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（４Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０３】
参考例Ｃ−１
１−（４−ヨードフェニル）シクロペンタンカルボン酸【０２０４】
【化６９】
2018235966.tif 000072
【０２０５】
（工程１）エチル  １−（４−ヨードフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（純度＞５５％、１．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）懸濁液を氷冷し、エチル  （４−ヨードフェニル）アセテート（３．００ｇ）と１８−クラウン６−エーテル（０．２７３ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌後、再び氷冷し、１，４−ジブロモブタン（１．３４ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１．７４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６８−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６５（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）１−（４−ヨードフェニル）シクロペンタンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（１．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）溶液に、メタノール（６．００ｍＬ）、水（６．００ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（０．２５５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．０６ｍＬ）、メタノール（５．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。室温まで放冷後、有機溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、析出した固体をろ取、乾燥することで標記化合物（１．３６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５９−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．４６−２．４９（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）．【０２０６】
参考例Ｃ−２
１−｛４−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸【０２０７】
【化７０】
2018235966.tif 000073
【０２０８】
（工程１）１−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
窒素雰囲気下、（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に１，５−ジブロモペンタン（１２．９ｇ）を加えた後、氷冷下、水素化ナトリウム（純度＞５５％、４．９１ｇ）を加え、同温度で１時間、室温で２時間攪拌した。再び氷冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して標記化合物（１１．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８９（７Ｈ，ｍ），２．１２−２．１５（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）１−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（１１．１ｇ）のエチレングリコール（７０．０ｍＬ）懸濁液に水酸化カリウム（７．２０ｇ）を加え、加熱還流下、８時間攪拌後、室温で終夜放置した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄し、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）を加え酸性とし、室温で３時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥することで標記化合物（１１．２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．７５（７Ｈ，ｍ），２．４１−２．４４（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程３）ベンジル  １−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（５．００ｇ）と炭酸カリウム（３．６８ｇ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）とベンジルブロミド（３．１５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（５．３１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７４（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．５０（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
（工程４）フェニル  ４−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゾエート
窒素雰囲気下、上記工程３で得られた化合物（２．０１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３６８ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロほう酸塩（０．１８８ｇ）の混合物にアセトニトリル（７．５０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．４９ｍＬ）、ギ酸フェニル（１．１７ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１．３８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．８３（７Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程５）４−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロヘキシル｝安息香酸
上記工程４で得られた化合物（１．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（３３．０ｍＬ）溶液に、メタノール（１０．０ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９．９２ｍＬ）を加え、室温で４時間半攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して標記化合物（０．８２５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．８３（７Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（工程６）ベンジル  １−｛４−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（０．８１８ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６９６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６８１ｍｇ）の混合物をジクロロメタン（１２．０ｍＬ）に溶解した後、シクロプロパンスルホンアミド（０．４５３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで標記化合物（１．０５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）１−｛４−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
上記工程６で得られた化合物（１．０４ｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．７６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．０８−１．１９（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．７３（５Ｈ，ｍ），２．２９−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１５（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ），１２．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０９】
参考例Ｃ−３
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸【０２１０】
【化７１】
2018235966.tif 000074
【０２１１】
（工程１）１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（２．２０ｇ）と１，５−ジブロモペンタン（２．００ｍＬ）を用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．４５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８９（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（２．４５ｇ）に水酸化カリウム（１．７９ｇ）とエチレングリコール（３０．０ｍＬ）を加え、加熱還流下、８時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、室温で終夜攪拌した。クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製することで標記化合物を含んだ混合物（０．６１６ｇ）を固体として得た。【０２１２】
参考例Ｃ−４
４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸【０２１３】
【化７２】
2018235966.tif 000075
【０２１４】
（工程１）４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノール
（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、４４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（２．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温まで昇温して１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸をゆっくりと加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．６２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（１Ｈ，ｓ），１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
窒素雰囲気下、臭化インジウム（ＩＩＩ）（０．２６６ｇ）とトリメチルシリルシアニド（１．９０ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、上記工程１で得られた化合物（１．８２ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．８２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６−２．４０（８Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（５０３ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４７７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．４７−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ−Ｈ）−．【０２１５】
参考例Ｃ−５
３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸【０２１６】
【化７３】
2018235966.tif 000076
【０２１７】
（工程１）３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、８８ｍＬ）と５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（４．００ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．６６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓ），３．４５−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０４（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（５．２ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４．８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．８Ｈｚ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（４３４ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２８０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ−Ｈ）−．【０２１８】
参考例Ｃ−６
２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸【０２１９】
【化７４】
2018235966.tif 000077
【０２２０】
（工程１）エチル  （４−メトキシフェニル）（オキソ）アセテート
しゅう酸ジエチル（６．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）の混合溶液を−７８℃に冷却し、（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１００ｍＬ）を滴下し、同温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（８．７５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）エチル  ２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ペント−４−エノエート
ジエチル亜鉛（１．１ｍｏｌ／Ｌ、ヘキサン溶液、０．７１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、エタノール（１．０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した後、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４０ｍＬ）を加え、続いて上記工程１で得られた化合物（３．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、３時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、１０分間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．５０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．２１（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．８６（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）エチル  ２−（４−メトキシフェニル）−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ペント−４−エノエート
水素化ナトリウム（純度＞５５％、１．０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液にアリルブロミド（１．６ｍＬ）を加えた後、上記工程２で得られた化合物（３．００ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と蒸留水を順次加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（３．２４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９１−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９４−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０３−５．１８（３Ｈ，ｍ），５．２８−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．６６−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．８９−６．００（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）エチル  ２−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（３．２４ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、ＧｒｕｂｂｓＣａｔａｌｙｓｔ（２ｎｄＧｅｎｅｒａｔｉｏｎ、２８４ｍｇ）を加え、室温下２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．７７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．９３（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
（工程５）エチル  ２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．９４８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２４（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
（工程６）２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
上記工程５で得られた化合物（５６０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下、１６時間攪拌した。さらに、４０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、有機溶媒を留去後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（４３１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８７（５Ｈ，ｍ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ−Ｈ）−．【０２２１】
参考例Ｃ−７
４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸【０２２２】
【化７５】
2018235966.tif 000078
【０２２３】
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（純度＞５５％、７．５１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液を氷冷し、４−メトキシフェニルアセトニトリル（１０．５ｍＬ）とビス（２−ブロモエチル）エーテル（２０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下後、氷冷下で１時間、室温で４時間攪拌した。再び氷冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することで粗製の４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２２．４ｇ）を油状物として得た。この粗製物（２２．４ｇ）にエチレングリコール（１００ｍＬ）と水酸化カリウム（１３．０１ｇ）を加え、加熱還流下、８時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで標記化合物（１３．６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９４（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２２４】
参考例Ｃ−８
２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸【０２２５】
【化７６】
2018235966.tif 000079
【０２２６】
（工程１）２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
（４−メトキシフェニル）アセトニトリル（２４．０８ｇ）とヨードメタン（２２．４ｍＬ）を用いて参考例Ｃ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２４．５３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
（工程２）２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸
上記工程１で得られた化合物（２４．５３ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１５．６２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４４（６Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２２７】
参考例Ｃ−９
４，４−ジフルオロ−１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸【０２２８】
【化７７】
2018235966.tif 000080
【０２２９】
（工程１）１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
（４−ベンジルオキシフェニル）マグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、９９．８ｍＬ）と４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１２．０ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２１．３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．３１（２Ｈ，ｍ），５．０９（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），７．３０−７．４５（７Ｈ，ｍ）．
（工程２）１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル
臭化インジウム（ＩＩＩ）（２．３７ｇ）、トリメチルシリルシアニド（１７．３ｍＬ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷下上記工程１で得られた化合物（２１．３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、徐々に室温に戻しながら１．５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサン混合溶媒に懸濁し、攪拌後、ろ取して標記化合物（１５．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９１−２．３８（８Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３８−７．４４（７Ｈ，ｍ）．
（工程３）１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（２．５０ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を（２．４３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７６−２．１７（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．４７（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．５１（７Ｈ，ｍ），１２．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程４）４，４−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
上記工程３で得られた化合物（１０．０ｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより標記化合物（６．４１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７６−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４６（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．５２（７Ｈ，ｍ），１２．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程５）ベンジル  ４，４−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（０．９４０ｇ）、ベンジルブロミド（０．９７ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈後、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．６３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７５−２．０６（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（３Ｈ，ｍ），９．４７（１Ｈ，ｓ）．
（工程６）ベンジル  ４，４−ジフルオロ−１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（１．００ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸フルオロメチル（０．７１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．９ｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．９５７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７８−２．０７（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ）．
（工程７）４，４−ジフルオロ−１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
上記工程６で得られた化合物（９００ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６３７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８０−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．４８（２Ｈ，ｍ），５．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），１２．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２３０】
参考例Ｃ−１０
１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロペンタンカルボン酸【０２３１】
【化７８】
2018235966.tif 000081
【０２３２】
（工程１）１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸
窒素雰囲気下、１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（３．５０ｇ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却後、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ、ジクロロメタン溶液、１９．０ｍＬ）を滴下し、同温度で１時間、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた固体を酢酸エチルに懸濁、ろ取、乾燥することで標記化合物（１．１０ｇ）を固体として得た。さらにろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで標記化合物（１．６３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６１−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．４５−２．４９（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）ベンジル  １−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．１０ｇ）を用いて参考例Ｃ−９の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．４６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５５−１．８３（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．５４（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），９．３４（３Ｈ，ｓ）．
（工程３）ベンジル  １−｛４−［（メチルスルファモイル）メトキシ］フェニル｝シクロペンタンカルボキシレート
窒素雰囲気下、上記工程２で得られた化合物（１．４０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（純度＞５５％、０．１４０ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌後、クロロメチルメチルスルフィド（０．４６８ｍＬ）を加え室温で２時間半攪拌後、５０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、水素化ナトリウム（純度＞５５％、０．１４０ｇ）を加え、１０分間攪拌後、クロロメチルメチルスルフィド（０．４６８ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１．４５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．６９（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
（工程４）ベンジル  １−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロペンタンカルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（０．７０３ｇ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に塩化スルフリル（０．２３８ｍＬ）を加え、室温で２時間半攪拌後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解後、氷冷し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、３．９０ｍＬ）を滴下、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．５３３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７１（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
（工程５）１−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロペンタンカルボン酸
上記工程４で得られた化合物（０．５２４ｇ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に１０％−パラジウム炭素（０．１０５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。窒素置換後、１０％パラジウム−炭素（０．２００ｇ）を追加し、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。窒素置換後、反応液をろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール（１０．０ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム−炭素（０．３００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。窒素置換後、反応液をろ過、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンに懸濁、ろ取、乾燥することで標記化合物（０．３２９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２３３】
参考例Ｃ−１１
１−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸【０２３４】
【化７９】
2018235966.tif 000082
【０２３５】
４−メトキシフェニルアセトニトリル（３．２７ｇ）と１，３−ジブロモプロパン（４．９３ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程１と同様の操作を行うことで粗製の中間体（２．４０ｇ）を得た。中間体（０．３７４ｇ）を用いてＣ−７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４３０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ）．【０２３６】
参考例Ｃ−１２
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘプタンカルボン酸【０２３７】
【化８０】
2018235966.tif 000083
【０２３８】
（工程１）  １−（４−メトキシフェニル）シクロヘプタノール
（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、４４ｍＬ）とシクロヘプタノン（２．２４ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．３６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）１−（４−メトキシフェニル）シクロヘプタンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（１．６５ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７５−２．０３（８Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）１−（４−メトキシフェニル）シクロヘプタンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（４５９ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１２８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ−Ｈ）−．【０２３９】
参考例Ｃ−１３
３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸【０２４０】
【化８１】
2018235966.tif 000084
【０２４１】
（工程１）３，３−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル
水素化ナトリウム（純度＞５５％、１．４２ｇ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）懸濁液に、４−メトキシフェニルアセトニトリル（２．１８ｇ）と１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（４．２７ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温下、１６時間攪拌した。反応混合物にイソプロピルアルコールを加えた後、水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機層を濃縮後、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（３．６４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８９−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（３．６４ｇ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、６０℃に加熱し、１時間攪拌した。有機溶媒を留去し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．２３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６３−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０７（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル
上記工程２で得られた化合物（２．００ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（３．３０ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．８５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．９２−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸
水酸化カリウム（９５５ｍｇ）とエチレングリコール（７．６ｍＬ）の混合物を加温し、溶解した。その溶液を室温まで冷却した後、上記工程３で得られた化合物（３８０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１５０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（２５７ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９６−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ−Ｈ）−．【０２４２】
参考例Ｃ−１４
１−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸【０２４３】
【化８２】
2018235966.tif 000085
【０２４４】
（工程１）１−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルシクロブタンカルボニトリル
４−メトキシフェニルアセトニトリル（２．３０ｇ）と１，３−ジブロモ−２，２−ジメチルプロパン（４．００ｇ）を用いて参考例Ｃ−１３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．５５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）１−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（３．００ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．７７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ）．【０２４５】
参考例Ｃ−１５
２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸【０２４６】
【化８３】
2018235966.tif 000086
【０２４７】
（工程１）２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オ−ル
マグネシウム（１．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）懸濁液に１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．６０ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．９８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、アセトン（２．００ｇ）を加えた。室温で２時間半攪拌後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６．５５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンニトリル
上記工程１で得られた化合物（２．００ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．８１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（６Ｈ，ｓ），７．３１−７．４１（４Ｈ，ｍ）．
（工程３）２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸
上記工程２で得られた化合物（１．８１ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．７６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（６Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ）．【０２４８】
参考例Ｃ−１６
１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸【０２４９】
【化８４】
2018235966.tif 000087
【０２５０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
１−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（１１．５ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（５．６ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１００ｍＬ）を加え、４０℃で４時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を２回行い、粗製の酸塩化物を得た。粗製の酸塩化物のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、５０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１０．９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．６８（７Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ），７．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）フェニル  ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］ベンゾエート
窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（１０．９ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８．６２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７３（５Ｈ，ｍ），２．４４−２．４７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程３）４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］安息香酸
上記工程２で得られた化合物（８．６２ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．８２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．４７−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６２（５Ｈ，ｍ），１．５８−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．２１（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ−Ｈ）−．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  １−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８７ｍＬ）を加え氷冷後、クロロギ酸イソブチル（０．５１８ｍＬ）を加え、同温度で３０分攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム（０．６２０ｇ）と水（３．００ｍＬ）を加え、同温度で１５分、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．８６１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７１（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ホルミルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
デス−マーチンペルヨージナン（４．５６ｇ）のジクロロメタン（２４．０ｍＬ）懸濁液に、上記工程４で得られた化合物（２．０８ｇ）のジクロロメタン（３５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間半攪拌した。反応液にジエチルエーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム五水和物（１８．９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌後、分液した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層をまとめ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１．３９ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３７（１０Ｈ，ｍ），１．４８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（５Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル  １−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート
窒素雰囲気下、上記工程５で得られた化合物（１．３９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）溶液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．８５５ｍＬ）と炭酸カリウム（０．０１２０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌後、炭酸カリウム（０．０５３０ｇ）を加え、室温で２時間半攪拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．０７ｍＬ）と炭酸カリウム（０．０６５０ｍｇ）を追加し、室温で１時間半攪拌した。反応液を氷冷後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１９．５ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水と飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１．６５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．７０（７Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．５３−２．５８（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（４Ｈ，ｍ）．
（工程７）ｔｅｒｔ−ブチル  １−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（１．６５ｇ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（２．３５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。酸化マンガン（ＩＶ）（２．３５ｇ）を追加し、室温で終夜攪拌した。４０℃で８時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することで標記化合物（１．５０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（５Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程８）１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
上記工程７で得られた化合物（１．５０ｇ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジクロロメタンを加え、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた固体をヘキサンに懸濁、ろ取、乾燥することで標記化合物（１．１１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．４９（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２５１】
参考例Ｃ−１７
１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸【０２５２】
【化８５】
2018235966.tif 000088
【０２５３】
（工程１）１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
氷冷下、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニソール（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム（１．３ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１９ｍＬ）を加え１時間攪拌した。４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（３．６１ｇ）を加え、同温で１時間攪拌後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物（３．８８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（３．８８ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．１３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３６（６Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド
上記工程２で得られた化合物（１．００ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９７ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、５．２ｍＬ）を加えた。２０分攪拌後、飽和Ｌ−（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え室温で５分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、粗製の標記化合物（０．９８２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．３８（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
氷冷下、上記工程３で得られた化合物（９８２ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）、水（３ｍｌ）の混合物に２−メチル−２−ブテン（１．８ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（８１２ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム（６１２ｍｇ）の順に加え、室温で３時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（６０３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．５３（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ）．【０２５４】
参考例Ｃ−１８【０２５５】
【化８６】
2018235966.tif 000089
【０２５６】
（工程１）メチル  １−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
窒素雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン（３．５ｍＬ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を氷冷し、ｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／ｌ、ヘキサン溶液、１１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．０ｍＬ）を室温で加え１５分間攪拌後、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（１．９ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３５ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロほう酸塩（４６１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で再精製することで標記化合物（１．６１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．７５（５Ｈ，ｍ），２．４２−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）１−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（１．６０ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．７８（７Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５７】
参考例Ｃ−１９
１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）シクロペンタンカルボン酸【０２５８】
【化８７】
2018235966.tif 000090
【０２５９】
（工程１）エチル  （２−メトキシピリミジン−５−イル）アセテート
窒素雰囲気下、５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（１５．０ｇ）、マロン酸モノエチルカリウム（２０．３ｇ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（０．５８１ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（２．２２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．９７０ｇ）の混合物に１，３，５−トリメチルベンゼン（１５０ｍＬ）を加え、１４０℃で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加えセライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（８．５３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）エチル  １−（２−メトキシピリミジン−５−イル）シクロペンタンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５．００ｇ）と１，４−ジブロモブタン（３．３１ｍＬ）を用いて参考例Ｃ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．０８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７２−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．５１（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）シクロペンタンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２４．０ｍＬ）溶液にメタノール（１２．０ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．０ｍＬ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、有機溶媒を減圧留去し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした。析出した固体をろ取、乾燥することで標記化合物（０．７７４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．７１（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６０】
参考例Ｃ−２０
１−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸【０２６１】
【化８８】
2018235966.tif 000091
【０２６２】
（工程１）ベンジル  ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］ベンゾエート
参考例Ｃ−１６の工程３で得られた化合物（４．０１ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．１１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（５Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．３２（７Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）１−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（５．１０ｇ）を用いて参考例Ｃ−１６の工程８と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．８９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．８０（７Ｈ，ｍ），２．４２−２．４９（２Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２６３】
参考例Ｃ−２１
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸【０２６４】
【化８９】
2018235966.tif 000092
【０２６５】
（工程１）１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．００ｇ）を用いて参考例Ｃ−１０の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４．６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１７−１．６３（８Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）ベンジル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１８−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．３３−２．３９（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．０９（４Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１７−７．４５（１２Ｈ，ｍ）．
（工程３）１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸上記工程２で得られた化合物（１．２０ｇ）を用いて参考例Ｃ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、（０．８９８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１５−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６６（５Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．４８（７Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２６６】
参考例Ｃ−２２
１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸【０２６７】
【化９０】
2018235966.tif 000093
【０２６８】
（工程１）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール
１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（５．００ｇ）と４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（２．５０ｇ）を用いて参考例Ｃ−１７の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．５６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（１Ｈ，ｓ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．４０（６Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（４．４０ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．３０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．３１（８Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ）．
（工程３）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド
窒素雰囲気下、上記工程２で得られた化合物（１．１９ｇ）を用いて参考例Ｃ−１７の工程３と同様の操作を−７８℃で行うことにより、標記化合物（１．０３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８６−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．４３（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
上記工程３で得られた化合物（１．０３ｇ）を用いて参考例Ｃ−１７の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９０−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．４３−２．４５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ），１２．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ−Ｈ）−．【０２６９】
参考例Ｃ−２３【０２７０】
【化９１】
2018235966.tif 000094
【０２７１】
（工程１）１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
ベンジル  ４−ブロモ−２−フルオロフェニルエーテル（６．２９ｇ）と４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（２．５０ｇ）を用いて参考例Ｃ−１７の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４．４０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（１Ｈ，ｓ），１．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．３６（６Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ），７．２３−７．４５（６Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
（工程２）１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（４．４０ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．５０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２４（８Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（２．５１ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．１２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．０３（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．５４（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ），７．３０−７．５２（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ−Ｈ）−．
（工程４）４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
上記工程３で得られた化合物（２．１２ｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．０４ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ−Ｈ）−．
（工程５）ベンジル  ４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（１．６０ｇ）を用いて参考例Ｃ−９の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．７６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．３Ｈｚ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ−Ｈ）−．
（工程６）ベンジル  ４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルファモイル）メトキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボキシレート
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（純度＞５５％、２５３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、上記工程５で得られた化合物（１．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０分間攪拌した。クロロメチルメチルスルフィド（０．４７８ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで標記化合物（２．０３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）ベンジル  ４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（２．０３ｇ）を用いて参考例Ｃ−１０の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．５５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８６−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．５４−２．５７（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），７．０７−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
（工程８）４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
上記工程７で得られた化合物（９００ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−８の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６９１ｍｇ）を油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ−Ｈ）−．【０２７２】
参考例Ｃ−２４
３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボン酸【０２７３】
【化９２】
2018235966.tif 000095
【０２７４】
（工程１）４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９．７ｇ）を加えた後、ベンジルブロミド（９．３２ｍＬ）を滴下した。室温下、４時間攪拌した後、反応混合物にジエチルエーテルを加え、水で洗浄した。濃縮して得られた固体をヘキサンで洗浄、ろ取することで、標記化合物（１６．０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２４（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６６（２Ｈ，ｍ），９．８４−９．８７（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］メタノール
水素化ほう素ナトリウム（３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液に、上記工程１で得られた化合物（１５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温下、２時間攪拌した。反応混合物に氷を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（１５．７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）ベンジル  ４−（クロロメチル）−２−フルオロフェニル  エーテル
上記工程２で得られた化合物（１５．０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１１．７ｍＬ）を加え、室温下、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（１６．０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ），７．３０−７．４６（５Ｈ，ｍ）．
（工程４）［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］アセトニトリル
上記工程３で得られた化合物（１２．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）、水（１２ｍＬ）の混合物に、シアン化カリウム（４．６８ｇ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（１０．３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
（工程５）［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］酢酸
上記工程４で得られた化合物（８．０ｇ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の混合物に、水酸化カリウム（４．４ｇ）を加え、加熱還流させながら３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下、有機層を留去した。水で希釈した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とし、生じた固体をろ取、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルで分散させスラリーとした後、固体をろ取、乾燥し、標記化合物（４．９ｇ）を固体として得た。加えて、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物（１．９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．５１（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４９（５Ｈ，ｍ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）．
（工程６）１−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
窒素雰囲気下、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２５ｍＬ）を０℃に冷却し、上記工程５で得られた化合物（５．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。エピクロロヒドリン（３．３ｍＬ）を滴下し、４０℃で２時間攪拌した。室温で反応混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２５ｍＬ）を滴下し、再度４０℃で８時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸をゆっくりと加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、固体をろ取、乾燥し、標記化合物（４．９７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４１−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８９（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１９（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程７）メチル  １−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（４．９０ｇ）のメタノール（４９ｍＬ）懸濁液に、硫酸（０．１７ｍＬ）を加えた後、加熱還流下、６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈後、ヘキサンを加え、生じた固体をろ取、乾燥することで標記化合物（４．６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．９３（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．２３（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４９（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程８）メチル  １−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−３−オキソシクロブタンカルボキシレート
上記工程７で得られた化合物（５００ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−１６の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４４１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．５４−３．６４（５Ｈ，ｍ），３．７２−３．８１（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
（工程９）メチル  １−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
上記工程８で得られた化合物（４３０ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−１３の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３７８ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．０７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
（工程１０）メチル  ３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロブタンカルボキシレート
上記工程９で得られた化合物（３３０ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２４７ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．０１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），６．８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１７（１Ｈ，ｍ），９．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程１１）メチル  ３，３−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルファモイル）メトキシ］フェニル｝シクロブタンカルボキシレート
上記工程１０で得られた化合物（２４７ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−２３の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１９５ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
（工程１２）メチル  ３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボキシレート
上記工程１１で得られた化合物（１９０ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−１０の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１１６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．１０−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），５．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ）．
（工程１３）３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボン酸
上記工程１２で得られた化合物（１００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却後、水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ）とメタノール（１滴）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（１０５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．８２−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．４６（２Ｈ，ｍ），５．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ）．【０２７５】
参考例Ｃ−２５
３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロブタンカルボン酸【０２７６】
【化９３】
2018235966.tif 000096
【０２７７】
（工程１）メチル  ３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロブタンカルボキシレート
参考例Ｃ−２４の工程１０で得られた化合物（２００ｍｇ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３１９ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１４４μＬ）を加え、室温下、１２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（２４３ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．０９−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）３，３−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロブタンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（２４０ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−２４の工程１３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２４０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．０２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），１３．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２７８】
参考例Ｃ−２６
１−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸【０２７９】
【化９４】
2018235966.tif 000097
【０２８０】
（工程１）メチル  １−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
参考例Ｃ−２４の工程１０で得られた化合物（２００ｍｇ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３１９ｍｇ）、ヨードエタン（８０μＬ）を加え、室温下、１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（１９９ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０６−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０７−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ）．
（工程２）１−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（１９５ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−２４の工程１３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１８５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９９−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０５−７．２５（３Ｈ，ｍ），１２．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２８１】
参考例Ｃ−２７
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸【０２８２】
【化９５】
2018235966.tif 000098
【０２８３】
（工程１）ベンジル  １−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
参考例Ｃ−２３の工程５で得られた化合物（３６４ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を氷冷下、激しく攪拌しているところへ、０℃に冷却した水酸化カリウム（６７３ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液、次いで（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（０．５３ｍＬ）を加えた。同温で５分攪拌した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３７２ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（３Ｈ，ｍ）．
（工程２）１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（３６０ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２８１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７９−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．４９（４Ｈ，ｍ），１３．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２８４】
参考例Ｃ−２８
１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸【０２８５】
【化９６】
2018235966.tif 000099
【０２８６】
（工程１）１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
［４−（ベンジルオキシ）フェニル］酢酸（１２．１ｇ）を用いて参考例Ｃ−２４の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．５０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９１（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１９（３Ｈ，ｍ），６．９３−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．４９（７Ｈ，ｍ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）メチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５．０ｇ）を用いて参考例Ｃ−２４の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４２−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．９２（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．４８（７Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）メチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソシクロブタンカルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（５．０ｇ）を用いて参考例Ｃ−１６の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．５１−３．６４（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８４（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７−７．４８（７Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）メチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（３．６ｇ）を用いて参考例Ｃ−１３の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．０３−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４８（７Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）メチル  ３，３−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロブタンカルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（３．０ｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．９８−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｓ）．
（工程６）メチル  １−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（１．２ｇ）を用いて参考例Ｃ−２７の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．０８−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），７．０６−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
（工程７）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸
上記工程６で得られた化合物（１．０ｇ）を用いて参考例Ｃ−２４の工程１３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．００−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４２（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．４６（５Ｈ，ｍ），１３．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２８７】
参考例Ｃ−２９
４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸【０２８８】
【化９７】
2018235966.tif 000100
【０２８９】
（工程１）４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
参考例Ｃ−２３の工程２で得られた化合物（２．００ｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．４６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９９−２．３５（８Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ−Ｈ）−．
（工程２）４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（４００ｍｇ）をアセトン（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４３３ｍｇ）、ヨード（２Ｈ３）メタン（１９４μＬ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４３５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９９−２．３２（８Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ）．
（工程３）４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボアルデヒド
上記工程２で得られた化合物（４８０ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−１７の工程３と同様の操作を−７８℃で行うことにより、標記化合物（４２４ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６５−２．３６（８Ｈ，ｍ），６．８６−７．２９（３Ｈ，ｍ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
上記工程３で得られた化合物（４５０ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−１７の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３０６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７８−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．４１（２Ｈ，ｍ），６．８９−７．２７（３Ｈ，ｍ），１２．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ−Ｈ）−．【０２９０】
参考例Ｃ−３０
４，４−ジフルオロ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸【０２９１】
【化９８】
2018235966.tif 000101
【０２９２】
（工程１）４，４−ジフルオロ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール
３−ブロモアニソール（２．０９ｇ）と４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１．００ｇ）を用いて参考例Ｃ−１５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．４１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．００−２．３９（６Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（工程２）４，４−ジフルオロ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
窒素雰囲気下、トリメチルシリルシアニド（１．１５ｇ）と臭化インジウム（ＩＩＩ）（２０５ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合液に、上記工程１で得られた化合物（１．４０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃にて滴下した。室温にて３時間攪拌後、反応混合液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、中間体（６０４ｍｇ）を油状物として得た。中間体をエチレングリコール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４０４ｍｇ）を加えて１７０℃にて１８時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却後、水を加えて水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性に調整して生じた有機物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して標記化合物（３２２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８３−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ−Ｈ）−．【０２９３】
参考例Ｃ−３１
４，４−ジフルオロ−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸【０２９４】
【化９９】
2018235966.tif 000102
【０２９５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  １−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
参考例Ｃ−２３の工程３で得られた化合物（３８１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化チオニル（９１．０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．０μＬ）を加えた。室温にて１時間攪拌したのち、５０℃にて３０分攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ）を加えて、室温にて１２時間攪拌した。反応混合液を再び０℃に冷却し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．５２３ｍＬ）を加えて、５０℃にて３時間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物（１８８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ），７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（３４５ｍｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２６８ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４，１．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ−Ｈ）−．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２６６ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４．８ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（１６７μＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０３μＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌したのち、反応混合液に水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物（１４１ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４，４−ジフルオロ−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（１１９ｍｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（５０．７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３．６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．５０ｍｇ）、炭酸セシウム（１２６ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（８５．８ｍｇ）のトルエン（２．５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、１２０℃にて５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物（６０．２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．２９−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（工程５）４，４−ジフルオロ−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
上記工程４で得られた化合物（６０．０ｍｇ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。室温にて２時間攪拌したのち、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物（５１．４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８２−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．７２（８Ｈ，ｍ），１３．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０２９６】
参考例Ｃ−３２
４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸【０２９７】
【化１００】
2018235966.tif 000103
【０２９８】
（工程１）４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］シクロヘキサノール
１−ブロモ−４−（メチルスルファモイル）ベンゼン（３．８１ｍＬ）と４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（２．５０ｇ）を用いて参考例Ｃ−１５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．９４ｇ）を油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（２．９４ｇ）を用いて参考例Ｃ−４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．３５（８Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程３）４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（１．１２ｇ）を用いて参考例Ｃ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．９４４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８２−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ−Ｈ）−．
（工程４）４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
上記工程３で得られた化合物（４００ｍｇ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に、０℃にて過酸化水素水（濃度３５％、０．５７５ｍＬ）を加えた。５０℃にて７時間攪拌したのち、反応混合液を水で希釈し、生じた固体をろ取して標記化合物（２０８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８７−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２９９】
参考例Ｃ−３３
１−（４−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンタンカルボン酸【０３００】
【化１０１】
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【０３０１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  （４−ヨードフェニル）アセテート
（４−ヨードフェニル）酢酸（５．００ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０．０ｍＬ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．６９９ｇ）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム）で精製することで標記化合物（５．４８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ヨードフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５．４８ｇ）と１，４−ジブロモブタン（２．３０ｍＬ）を用いて参考例Ｃ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３．３２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  １−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−ｙｌ）フェニル］シクロペンタンカルボキシレート
窒素雰囲気下、上記工程２で得られた化合物（１．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７５４ｇ）、酢酸カリウム（０．７９９ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１０９ｇ）の混合物に脱気したジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）を加え、５５℃で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．８５２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．３４（１２Ｈ，ｓ），１．７０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６２（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程４）エチル  ５−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル］フェニル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
窒素雰囲気下、エチル  ５−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．６３２ｇ）、上記工程３で得られた化合物（０．８４５ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（０．１７１ｇ）、炭酸セシウム（２．０５ｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）と水（４．００ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製することで標記化合物（０．４４５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）５−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル］フェニル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程４で得られた化合物（０．４４０ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４０５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．６２（５Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）ベンジル  ５−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル］フェニル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（０．４００ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３２６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．８７（６Ｈ，ｍ），２．５７−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）１−（４−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンタンカルボン酸
上記工程６で得られた化合物（０．３２１ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−１６の工程８と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２７２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６１−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０２】
参考例Ｄ−１
１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン【０３０３】
【化１０２】
2018235966.tif 000105
【０３０４】
（工程１）ベンジル  １−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリナート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（８．２０ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物に、室温で塩化チオニル（５．６９ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、４５分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、上記溶液をＤ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（１１．９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍＬ）、およびジクロロメタン（７０ｍＬ）からなる混合物に滴下し、徐々に室温に戻しながら１６時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１３．７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−２．１３（８Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
上記工程１で得られた化合物（１３．７ｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８．７８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４４−２．０７（１０Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），１２．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０３０５】
参考例Ｄ−２
（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸  １，１−ジオキシド【０３０６】
【化１０３】
2018235966.tif 000106
【０３０７】
（工程１）メチル  （４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（４０６ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２９７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温で２５分間攪拌した。さらに反応液に塩化オキサリル（０．２９７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で５０分間攪拌した後、７５℃で４５分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解させ、メチル（４Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボキシレート（２３２ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）溶液、ピリジン（０．６３５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）を加え、７５℃で３．３時間攪拌した。室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３２８ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−２．３７（１０Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）メチル  （４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート  １，１−ジオキシド
上記工程１で得られた化合物（１１８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に対し、３−クロロ過安息香酸（純度≦７７％、１４０ｍｇ）を加え、室温で６．４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（６８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．８１（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７１−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸  １，１−ジオキシド
上記工程２で得られた化合物（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（９ｍｇ）を加え、室温で２４．５時間攪拌した。有機溶媒を減圧下留去し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ２程度になるまで加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルでスラリーとした後、ろ取し、標記化合物（２５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１６−１．８７（８Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．３Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），１３．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０３０８】
実施例１
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３０９】
【化１０４】
2018235966.tif 000107
【０３１０】
（工程１）ベンジル  ４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（０．２１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、参考例Ａ−１で得られた化合物（０．２８２ｇ）、ＨＡＴＵ（０．４２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７７ｍＬ）を加え室温で５日間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．３０２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｓ），３．３６−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ベンジル  ４−［（１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．１６８ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１１１ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１００ｍＬ）を加え４０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮することで粗製の酸塩化物を油状物として得た。上記工程１で得られた化合物（０．２９５ｇ）に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌後、減圧濃縮することで粗製のアミン中間体を得た。これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、先に調製した酸塩化物のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え氷冷後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３２ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで標記化合物（０．３５３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５５−１．６６（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程２で得られた化合物（０．３４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、メタノール（５ｍＬ）と炭酸カリウム（０．２５２ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．１９７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５３−１．６８（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６４−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ），１３．０７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１１】
実施例２
Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−２−オキソエチル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド【０３１２】
【化１０５】
2018235966.tif 000108
【０３１３】
（工程１）メチル  Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．３７０ｇ）とサルコシンエチル塩酸塩（０．２６１ｇ）を用いて実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２７２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．７８（１０Ｈ，ｍ），２．２８−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２６（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシン
上記工程１で得られた化合物（０．２７２ｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）、メタノール（９ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去、乾燥することで標記化合物（０．２３１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（７Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ベンジル  ４−［（Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（０．１３９ｇ）と参考例Ａ−１で得られた化合物（０．１５２ｇ）を用いて実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１３９ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（７Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１４（２Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−２−オキソエチル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程３で得られた化合物（０．１３９ｇ）を用いて実施例２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０２４ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１４】
実施例３
１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロリンアミド【０３１５】
【化１０６】
2018235966.tif 000109
【０３１６】
（工程１）メチル  １−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝プロリネート
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．２４２ｇ）とメチルプロリネート（０．１９９ｇ）を用いて実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２８７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．８４（１０Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝プロリン
上記工程１で得られた化合物（０．２８７ｇ）を用いて実施例２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２８２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．９４（１０Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロリンアミド
上記工程２で得られた化合物（０．０４０ｇ）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを用いて実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０３０ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１７】
実施例４
４−（１−｛［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）安息香酸【０３１８】
【化１０７】
2018235966.tif 000110
【０３１９】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリン（３．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（５．６７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７３ｍＬ）を加え室温で１５分攪拌後、参考例Ａ−２で得られた化合物（２．８１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチルついでヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（４．０６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６５（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．１４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｄ−プロリルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（３．６０ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（１．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮後、得られた固体にジエチルエーテルとヘキサンを加え懸濁し、固体をろ取、乾燥することで標記化合物（２．０５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１−｛［１−（４−ヨードフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−１で得られた化合物（０．４２１ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（０．１７６ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１００ｍＬ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、粗製の酸塩化物を得た。
上記工程２で得られた化合物（０．４００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２２ｍＬ）を加え氷冷後、上記で得られた酸塩化物のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で４５分間攪拌した。反応液に１ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．８０１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７９（１５Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［１−（｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］シクロペンチル｝カルボニル）−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（０．７６０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３５５ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．１２０ｇ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、６０℃で７時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．２６７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５０−１．８２（１６Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）４−（１−｛［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）安息香酸メチル
上記工程４で得られた化合物（０．２６０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．２１８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−２．０１（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．０Ｈｚ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．４４（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）４−（１−｛［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）安息香酸
上記工程５で得られた化合物（０．２１０ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１７２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５１−１．８２（７Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１２．９９（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２０】
実施例５
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３２１】
【化１０８】
2018235966.tif 000111
【０３２２】
（工程１）ベンジル  （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリネート
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１．５０ｇ）、ベンジルアルコール（９ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（２．２０ｇ）、ベンゼン（９ｍＬ）の混合物を１２０℃にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（１．５９ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．２４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）ベンジル  （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリネート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．７００ｇ）及び上記工程１で得られた化合物（０．７３８ｇ）を用いて、実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．７９−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）ベンジル  （４Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリネート
上記工程２で得られた化合物（０．５５６ｇ）、ピリジン（０．３１７ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、０℃にて無水酢酸（０．３７２ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液にエタノールを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に０．３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．６１０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−２．１１（７Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４３（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．７９（３Ｈ，ｍ），４．７２−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）（４Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
上記工程３で得られた化合物（０．６１０ｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４９（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６７−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）（３Ｒ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル  アセテート
上記工程４で得られた化合物（０．４９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、０℃にてＣＯＭＵ（０．６１６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２９６ｍＬ）を加えた。室温にて５分間攪拌した後、０℃にて参考例Ａ−２で得られた化合物（０．３９７ｇ）を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体を得た。得られた中間体のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、１０ｍＬ）を加えて、５０℃にて２時間攪拌した。室温にて氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．１５７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−２．３７（８Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．８９−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），１０．００−１０．７７（２Ｈ，ｍ）．
（工程６）（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程５で得られた化合物（０．１５３ｇ）をメタノール（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、室温にて炭酸ナトリウム（０．０６６ｇ）を加えて、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（０．１２４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．８７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．６６（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．２６−１０．４５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２３】
実施例６
（４Ｒ）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−メトキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３２４】
【化１０９】
2018235966.tif 000112
【０３２５】
（工程１）ベンジル  （４Ｒ）−４−メトキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリネート
実施例５の工程２で得られた化合物（６２０ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてヨードメタン（５．４７ｍＬ）および酸化銀（Ｉ）（２０．４ｇ）を加えて、終夜攪拌した。反応液をろ過して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物を定量的に固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．７３−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−４−メトキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
上記工程１で得られた化合物（６４０ｍｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．７１（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４Ｒ）−４−メトキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（５０５ｍｇ）および参考例Ａ−２で得られた化合物（４４１ｍｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５５６ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．７３−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．９６−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）（４Ｒ）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−メトキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程３で得られた化合物（５５６ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、室温にて塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２０ｍＬ）を加えて、５０℃にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３２５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．７０−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２６】
実施例７
（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３２７】
【化１１０】
2018235966.tif 000113
【０３２８】
（工程１）２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（５００ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６８０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．４８（９Ｈ，ｍ），１．９６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．１８（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．３２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）ベンジル  （４Ｓ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリネート
上記工程１で得られた化合物（６８０ｍｇ）および塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、１５ｍＬ）の混合物を室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４６０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）ベンジル  （４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリネート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（４８３ｍｇ）および上記工程２で得られた化合物（４６０ｍｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８１０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６７−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）（４Ｓ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
上記工程３で得られた化合物（８０７ｍｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．０２−２．３７（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程４で得られた化合物（６３６ｍｇ）および参考例Ａ−２で得られた化合物（５７５ｍｇ）を用いて実施例５の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３９０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９６−５．１４（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２２（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ−Ｈ）−．【０３２９】
参考例Ｄ−１で得られた化合物を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。【０３３０】
【表１】
2018235966.tif 000114
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実施例２４
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３３１】
【化１１１】
2018235966.tif 000122
参考例Ｄ−１で得られた化合物（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、参考例Ａ−４で得られた化合物（４４１ｍｇ）、ＣＯＭＵ（８１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１２ｍＬ）を加え、室温で１６．３時間攪拌した。水、飽和食塩水の順に加え、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付した。得られた化合物に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液、３０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１７．８時間攪拌した。トルエンを加え減圧下濃縮した後、アミノシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、得られた固体を酢酸エチルとヘキサンでスラリーとした後、ろ取し、標記化合物（３５５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−２．１５（９Ｈ，ｍ），２．３１−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．９６−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．８１−４．９１（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０３３２】
実施例２５
（５Ｒ）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−５−メチル−Ｄ−プロリンアミド【０３３３】
【化１１２】
2018235966.tif 000123
【０３３４】
（工程１）エチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｄ−ノルロイシネート
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０．９７ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２６ｍＬ）を滴下し、同温で２時間半攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（４．６３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．６３（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２７（３Ｈ，ｍ），５．０６−５．１７（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）エチル  （５Ｒ）−５−メチル−Ｄ−プロリネート塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（３．７５ｇ）、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。濃縮、トルエン共沸することで粗製のイミンを得た。イミンをメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（０．６５ｇ）を加え水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。セライトろ過、濃縮し粗製アミン（２．１６ｇ）を油状物として得た。粗製アミン（２．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４６ｇ）と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え室温で４５分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製しＢｏｃ体（３．１５ｇ）を得た。Ｂｏｃ体（３．１５ｇ）、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、８ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間半攪拌した。濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて析出した固体をろ過、乾燥することで、標記化合物（１．５０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５３−１．６３（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），８．５７−９．０９（１Ｈ，ｍ），１０．００−１０．６１（１Ｈ，ｍ）．
（工程３）エチル  （５Ｒ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−５−メチル−Ｄ−プロリネート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．３００ｇ）、塩化オキサリル（０．２７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮、トルエンで共沸して粗製の酸塩化物を得た。粗製の酸塩化物、４−ジメチルアミノピリジン（１２．６ｍｇ）、ピリジン（０．４２ｍＬ）、上記工程２で得られた化合物（０．２００ｇ）の混合物を室温で７２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．３９５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６７（３／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．３８−２．４８（１２Ｈ，ｍ），１．４６（３／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５−４．５３（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）（５Ｒ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−５−メチル−Ｄ−プロリン
上記工程３で得られた化合物（０．３９５ｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１８８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３０−２．１１（９Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ）．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（５Ｒ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−５−メチル−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（０．１８８ｇ）と参考例Ａ−２で得られた化合物（０．１７２ｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２４５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２８−２．１６（９Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ），２．２８−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）．
（工程６）（５Ｒ）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−５−メチル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程５で得られた化合物（０．２４５ｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１１６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９−２．１７（９Ｈ，ｍ），２．３２−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｓ），３．９３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３５】
実施例２６
（４Ｒ）−４−（アセチルアミノ）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３３６】
【化１１３】
2018235966.tif 000124
【０３３７】
（工程１）ベンジル  （４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリネート
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１．００ｇ）を用いて実施例５の工程１と同様の操作を溶媒としてトルエン（６ｍＬ）を使用して行うことにより、標記化合物（１．０３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）ベンジル  （４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリネート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．７６５ｇ）および上記工程１で得られた化合物（０．８０７ｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．７５−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
上記工程２で得られた化合物（０．４００ｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．７９（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ］−．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（０．３１０ｇ）と参考例Ａ−２で得られた化合物（０．２８２ｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３８９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−２．１０（８Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛（４Ｓ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（０．２００ｇ）、トリエチルアミン（０．１５７ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、０℃にてメタンスルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ）を加え、０℃で５分間、室温で３時間攪拌した。反応液に氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．２３１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ），１．９７−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．０５−５．１１（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４Ｒ）−４−アジド−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（０．２２８ｇ）、アジ化ナトリウム（０．０７１ｇ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の混合物を８０℃にて４時間攪拌した。室温に戻した後、氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．１２１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ），１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．９５−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ−Ｈ）−．
（工程７）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４Ｒ）−４−アミノ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（０．１２０ｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１１０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６５−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．７３（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７８−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程８）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４Ｒ）−４−（アセチルアミノ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程７で得られた化合物（０．０３０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０２９ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、０℃にて無水酢酸（０．０１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。メタノールを加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（０．０２６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．７５（９Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程９）（４Ｒ）−４−（アセチルアミノ）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程８で得られた化合物（０．０２６ｇ）を用いて実施例６の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０２０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３８】
実施例２７
（２Ｒ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アゼパン−２−カルボキサミド【０３３９】
【化１１４】
2018235966.tif 000125
【０３４０】
（工程１）（２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼパン−２−カルボン酸
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，２０５７−２０７３（２００３））記載の方法により合成した（２Ｒ）−アゼパン−２−カルボン酸（０．４４０ｇ）を用いて参考例Ｂ−３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８２３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．２２（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）１−ベンジル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−アゼパン−１，２−ジカルボキシレート
窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（０．４００ｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、シクロヘキサン（３ｍＬ）の混合物に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．００９０６ｍＬ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（０．５１７ｍＬ）を３０分かけて滴下し、徐々に室温まで昇温させながら室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．３４６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２１−１．３８（１２Ｈ，ｍ），１．５６−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−アゼパン−２−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（０．３３５ｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１４１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．８１（８Ｈ，ｍ），２．０２−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ）．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アゼパン−２−カルボキシレート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．１６４ｇ）と上記工程３で得られた化合物（０．１３５ｇ）を用いて実施例４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２６４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．５３−０．６２（０．４Ｈ，ｍ），０．７９−０．８９（０．６Ｈ，ｍ），１．１０−１．１９（１．４Ｈ，ｍ），１．２３−１．４３（１１．４Ｈ，ｍ），１．４７−１．７３（５．６Ｈ，ｍ），１．８０−２．０１（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．３９（１．６Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（０．４Ｈ，ｍ），３．０４−３．１０（０．６Ｈ，ｍ），３．２５−３．３０（０．６Ｈ，ｍ），３．７２−３．７３（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．１８（１．４Ｈ，ｍ），６．８７−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）（２Ｒ）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アゼパン−２−カルボン酸
上記工程４で得られた化合物（０．２５５ｇ）を用いて実施例７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０７６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．４４−０．５３（０．４Ｈ，ｍ），０．７８−０．８５（０．６Ｈ，ｍ），１．０９−１．７２（１０．４Ｈ，ｍ），１．８０−２．０２（２．６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（０．４Ｈ，ｍ），２．２２−２．４４（１．６Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（０．４Ｈ，ｍ），３．０１−３．０６（０．６Ｈ，ｍ），３．２９−３．３４（０．６Ｈ，ｍ），３．７３（３．０Ｈ，ｓ），４．０４−４．１５（０．８Ｈ，ｍ），４．２８（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），６．８５−６．９３（２．０Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２．０Ｈ，ｍ），１２．２４（１．０Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）（２Ｒ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アゼパン−２−カルボキサミド
窒素雰囲気下、上記工程５で得られた化合物（０．０７００ｇ）と２−アミノベンゾニトリル（０．０２８７ｇ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、氷塩浴で冷却後、塩化ホスホリル（０．０２００ｍＬ）を加え、同温度で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．０３８６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．６１−０．８４（１．０Ｈ，ｍ），１．１１−１．９２（１２．０Ｈ，ｍ），２．０７−２．３５（３．０Ｈ，ｍ），２．８０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．０１−３．０７（０．５Ｈ，ｍ），３．４５−３．５０（０．５Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（３．０Ｈ，ｍ），４．１４−４．１８（０．５Ｈ，ｍ），４．３３−４．３８（０．５Ｈ，ｍ），４．５７−４．６１（０．５Ｈ，ｍ），６．８７（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２−７．３８（１．５Ｈ，ｍ），７．５８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４−７．７２（１．０Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１．０Ｈ，ｍ），９．７７（０．５Ｈ，ｓ），１０．１３（０．５Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４１】
実施例２８
（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １−オキシド
（低極性異性体）および（高極性異性体）【０３４２】
【化１１５】
2018235966.tif 000126
【０３４３】
（工程１）メチル  （４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート
３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−３，４−ジカルボキシレート（２．００ｇ）を用いて実施例７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）．
（工程２）メチル  （４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１．７３ｇ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液に、室温にて塩化オキサリル（１．３５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１００ｍＬ）を加え、７５℃にて２時間攪拌した。室温にて塩化オキサリル（２．７０ｍＬ）を追加し、７５℃にて原料が消失するまで攪拌した。溶媒を減圧下留去し、１，２−ジクロロエタンにより２回共沸し、粗製の酸塩化物を得た。粗製の酸塩化物の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて上記工程１で得られた化合物（１．０５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液、ピリジン（２．８７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０５ｇ）を加えて、７５℃にて２時間攪拌した。反応液に氷を加え、有機溶媒を減圧下留去した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、ついでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．７７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．２４−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．９８（７Ｈ，ｍ），４．０２−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．０９０ｇ）を加え、室温にて２日間攪拌した。０℃にて水酸化リチウム一水和物（０．０９０ｇ）および水（１ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（０．４７０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（０．４６９ｇ）および参考例Ａ−２で得られた化合物（０．４０８ｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４６２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．７５（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．３２（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４２（１Ｈ，ｍ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程５）（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
上記工程４で得られた化合物（０．２３０ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温にて塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）を加えて、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（０．１６７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．２６−５．３４（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．７４−１０．００（１Ｈ，ｍ），１０．１３−１０．３５（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ−Ｈ）−．
（工程６）（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １−オキシド（低極性異性体）及び（高極性異性体）
上記工程５で得られた化合物（０．１１４ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、０℃にて３−クロロ過安息香酸（純度≦７７％、０．０５７ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間半攪拌した。反応液に氷、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えた後、クロロホルム：イソプロピルアルコール＝３：１の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）に付し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）に付した。得られた粗精製品をキラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、ヘキサン／イソプロピルアルコール）で精製し、標記化合物（低極性異性体）（０．０４１ｇ、＞９５％ｄ．ｅ．）を固体として、標記化合物（高極性異性体）（０．０１７ｇ、８６％ｄ．ｅ．）を固体として得た。
２８ａ（低極性異性体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５７−１．７６（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２８ｂ（高極性異性体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４７−１．７３（５Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４４】
実施例２９【０３４５】
【化１１６】
2018235966.tif 000127
【０３４６】
（工程１）ベンジル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート
窒素雰囲気下、４−ヨード安息香酸ベンジル（ＷＯ２００９／７４５９０Ａ１，２００９に記載；３．４０ｇ）、ピコリン酸（０．１２４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９５７ｇ）、炭酸セシウム（９．８３ｇ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）とアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２８ｍＬ）を加え、７０℃で４８時間攪拌後、室温で終夜放置した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（２．０６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．４６（７Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）ベンジル  ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル］ベンゾエート
窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（２．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍＬ）溶液に１，４−ジブロモブタン（０．８１９ｍＬ）を加え、氷冷後、水素化ナトリウム（純度＞５５％、０．６６１ｇ）を加え、徐々に室温まで昇温させながら終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．７５５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（２Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４６（７Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
（工程３）１−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニル｝シクロペンタンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（０．７５０ｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．６２１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（２Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４７（７Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程４）４−［１−（｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（２−シアノフェニル）カルバモイル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］安息香酸ベンジル
上記工程３で得られた化合物（０．１８４ｇ）および参考例Ｂ−１で得られた化合物（０．１１０ｇ）を用いて実施例４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２３４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６４−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４６（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）４−［１−（｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（２−シアノフェニル）カルバモイル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］安息香酸
上記工程３で得られた化合物（０．２３０ｇ）、エタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、１０％パラジウム−炭素触媒（０．０４００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４５分間攪拌した。反応液を窒素置換後、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。減圧濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固化、ろ取、乾燥することで標記化合物（０．１３４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５２−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．２１（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），７．２９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１２．８９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４７】
実施例３０
１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−Ｄ−プロリンアミド【０３４８】
【化１１７】
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【０３４９】
参考例Ｄ−１で得られた化合物（０．２００ｇ）と参考例Ａ−５で得られた化合物（０．１６９ｇ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化ホスホリル（０．０７５ｍＬ）を加え、０℃で１．２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、１０％クエン酸水溶液で３回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、アミノシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油状中間体を得た。この中間体に対し、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、１０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンでスラリーとした後、ろ取し、標記化合物（０．０７３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−２．２３（１０Ｈ，ｍ），２．３７−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９７−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３７−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７３（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０３５０】
実施例３１
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−４−メチル−Ｄ−プロリンアミド【０３５１】
【化１１８】
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【０３５２】
（工程１）ベンジル  （４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリネート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．７６５ｇ）および実施例２６の工程１で得られた化合物（０．８０７ｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．７５−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（工程２）（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
上記工程１で得られた化合物（０．４００ｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．７９（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ）−．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（０．３１０ｇ）および参考例Ａ−２で得られた化合物（０．２８２ｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３８９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−２．１０（８Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−４−オキソ−Ｄ−プロリル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（０．０６２ｇ）を用いて参考例Ｃ−１６の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０３８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−２．５７（９Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７，６．０Ｈｚ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．４８−５．５３（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ），７．９１−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程５）（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−４−メチル−Ｄ−プロリンアミド
窒素雰囲気下、上記工程４で得られた化合物（０．０９４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０．９７ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１．８ｍＬ）を加え、室温で２．３時間攪拌した。０℃に冷却し、さらにメチルマグネシウムブロミド（０．９７ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．８９ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、５０℃で２．７時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．００８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｓ），１．６２−２．５３（１０Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５３】
実施例３２
（４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３５４】
【化１１９】
2018235966.tif 000130
【０３５５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２−クロロフェニル）カルバモイル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（２．００ｇ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６６ｇ）を加え、０℃から室温で１８．８時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）をｐＨ２程度になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｏ−クロロアニリン（３．３０ｍＬ）、ＣＯＭＵ（８．１１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６．８７ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。水、飽和食塩水を加え、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（２．１８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．７１−１．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．１０−２．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．４３−３．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．３０−４．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．０２−７．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．３４−７．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），８．３３−８．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程２）（４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（２．１８ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２０ｍＬ）を加え、室温で１．３時間攪拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１．３０ｇ）、ＣＯＭＵ（３．０３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．５７ｍＬ）を順次加え、室温で１５．５時間攪拌した。水、飽和食塩水を加え、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１．９０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１−１．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．５５−１．８１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．８８−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．００（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．４Ｈｚ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程３）Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−４−オキソ−Ｄ−プロリンアミド
上記工程２で得られた化合物（１．９０ｇ）を用いて実施例３１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８１０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−２．５５（９Ｈ，ｍ），２．９９−３．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．２６−３．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．５１−３．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４３−５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程４）（４Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−エチニル−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（０．２３５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５５ｍｏｌ／Ｌ、ヘキサン溶液、１．０８ｍＬ）を加え、−７８℃で１０分間攪拌した。
上記工程３で得られた化合物（０．１４７ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、０℃で３．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、油状中間体を得た。この中間体をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．２３ｍＬ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．０４５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０３５６】
実施例３３
５−［４−（１−｛［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）フェニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸【０３５７】
【化１２０】
2018235966.tif 000131
【０３５８】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１−｛［１−（４−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−３３で得られた化合物（０．２６７ｇ）および実施例４の工程２で得られた化合物（０．２０４ｇ）を用いて実施例４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１２１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．９０（１６Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１０．６９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ベンジル  ５−［４−（１−｛［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）フェニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．１１６ｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０７４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．９１（７Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．９８−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）５−［４−（１−｛［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）フェニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（０．７０５ｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３３７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５６−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６８−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６−７．７１（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１３．０８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５９】
実施例３４
（４Ｓ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド【０３６０】
【化１２１】
2018235966.tif 000132
【０３６１】
（工程１）（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
参考例Ｄ−２の工程１で得られた化合物（１．１５ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．４０６ｇ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。さらに水（１０ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。０℃で水酸化リチウム一水和物（０．４０６ｇ）を加え、室温で１時間半攪拌した。０℃にて６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた固体をジエチルエーテルに懸濁してろ取し、標記化合物（１．０１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．９１（７Ｈ，ｍ），２．１８−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８７−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ−Ｈ）−．
（工程２）（４Ｓ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（０．５０１ｇ）、２−アミノベンゾニトリル（０．５０７ｇ）、ピリジン（１０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、塩化ホスホリル（０．３９３ｍＬ）を滴下し、同温で１時間、室温で５時間攪拌した。反応液に氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液で５回、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．４６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．９７（７Ｈ，ｍ），２．３０−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．３３−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ−Ｈ）−．【０３６２】
実施例３５
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０３６３】
【化１２２】
2018235966.tif 000133
【０３６４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．０６１９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し粗製の酸塩化物を得た。参考例Ｂ−２の工程３で得られた化合物（１６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＤＢＵ（０．０８５１ｍＬ）を加え、０℃で１５分間攪拌した後、上記で得た酸塩化物のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１１４ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−３．５９（１４Ｈ，ｍ），１．７３（９Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７５−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程２）（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（２．９６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（１．９０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−２．５９（１２Ｈ，ｍ），２．８７−３．６９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５８−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｆ３として
計算値；Ｃ：６４．５０％、Ｈ：６．０６％、Ｎ：１５．０４％、Ｆ：４．０８％
実測値；Ｃ：６４．３０％、Ｈ：６．１６％、Ｎ：１４．８８％、Ｆ：４．１２％
工程２で得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１３以上のピークを表２に示す。【０３６５】
【表２】
2018235966.tif 000134
【０３６６】
実施例３６
（４Ｒ）−１−［（１−｛４−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｄ−プロリンアミド【０３６７】
【化１２３】
2018235966.tif 000135
【０３６８】
（工程１）ベンジル  ４−｛［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下、（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（１．０３ｇ）と参考例Ａ−１で得られた化合物（１．２４ｇ）を用いて実施例２７の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８９７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３１−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ベンジル  ４−（｛（４Ｒ）−１−［（１−｛４−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．３５０ｇ）に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、１０．０ｍＬ）を加え、室温で１時間半攪拌後、減圧濃縮することで粗製のアミンを得た。参考例Ｃ−２で得られた化合物（０．３０３ｇ）とＣＯＭＵ（０．３７０ｇ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３２ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、上記で得た粗製のアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、減圧濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集め、有機溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することで標記化合物（０．２０５ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）（４Ｒ）−１−［（１−｛４−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程２で得られた化合物（０．１９５ｇ）を用いて実施例１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１０２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，８０℃）δ：０．９７−１．１３（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．８１（７Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３８（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．４４（３Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ），１１．８３（１Ｈ，ｓ），１２．９０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６９】
実施例３７
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０３７０】
【化１２４】
2018235966.tif 000136
【０３７１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−３で得られた化合物（０．２００ｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（０．１６６ｇ）を用いて実施例４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２５６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２６（１Ｈ，ｓ），１．５０−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．３５（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７６−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．４６（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（０．２４８ｇ）を用いて実施例３５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１８６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８２（７Ｈ，ｍ），２．０７−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５８（１Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ），６．９９−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
同様の方法にて以下の化合物を合成した。【０３７２】
【表３】
2018235966.tif 000137
【０３７３】
実施例３９
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３７４】
【化１２５】
2018235966.tif 000138
【０３７５】
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（４３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化チオニル（２６μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加えて、４０℃にて４時間半攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、ジクロロメタンで共沸しながら濃縮し、粗製の酸塩化物を得た。参考例Ｂ−４で得られた化合物（６３．９ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に、０℃にて粗製の酸塩化物のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．８５（５Ｈ，ｍ），１．８８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．０３（２Ｈ，ｍ），６．７７−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７６】
実施例４０
（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド【０３７７】
【化１２６】
2018235966.tif 000139
【０３７８】
参考例Ｄ−２で得られた化合物（４００ｍｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（４９１ｍｇ）のピリジン（６ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、塩化ホスホリル（０．２８８ｍＬ）を加え、０℃から室温で１９．２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、１０％クエン酸水溶液で３回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、アミノシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油状中間体を得た。この中間体をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、室温で２．３時間攪拌した。減圧濃縮した残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１６８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２３−２．３７（１０Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．７０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），５．６２−５．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１６−８．２６（２Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７９】
実施例４１
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３８０】
【化１２７】
2018235966.tif 000140
【０３８１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛（４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
（４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリン（１．００ｇ）と参考例Ａ−２で得られた化合物（１．１０ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化ホスホリル（０．７５０ｇ）を滴下後、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．９２５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．４４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．９２５ｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．６６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（９Ｈ，ｓ），２．２７−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．３６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
（低極性異性体、高極性異性体）
参考例Ｃ−５で得られた化合物（４５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２５μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え、４０℃に加熱し、２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物を濃縮し、酸塩化物の油状物を得た。氷冷下、工程２で得られた化合物（６０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、上記で得られた酸塩化物のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下して１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、ＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：メタノール）で精製した。得られた異性体混合物をキラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、ＣＨＩＲＡＬＦＬＡＳＨ  ＩＣ、ヘキサン／エタノール）にて精製し、標記化合物（低極性異性体）（４１ｍｇ）を油状物として、標記化合物（高極性異性体）（３９ｍｇ）を油状物として得た。
（低極性異性体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．８０（１０Ｈ，ｍ），１．９０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７７−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．９０（７Ｈ，ｍ），４．２８−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ−Ｈ）−．
（高極性異性体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８６（１０Ｈ，ｍ），１．９８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｓ），４．０１−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９２−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ−Ｈ）−．
（工程４）（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程３で得られた低極性異性体（４１ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．３１−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．８７−５．２３（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１７−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８２】
実施例４２
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３８３】
【化１２８】
2018235966.tif 000141
【０３８４】
実施例４１の工程３で得られた高極性異性体（４０ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．００−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９１−５．２１（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８５】
実施例４３
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３８６】
【化１２９】
2018235966.tif 000142
【０３８７】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
（低極性異性体、高極性異性体）
参考例Ｃ−６で得られた化合物（４９ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２２μＬ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酸塩化物の油状物質を得た。
上記で得られた酸塩化物のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、実施例４１の工程２で得られた化合物（６０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（９０μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、およびＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（低極性異性体）（３８ｍｇ）を油状物として、標記化合物（高極性異性体）（３４ｍｇ）を固体として得た。
（低極性異性体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．８１（１２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．２１−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１７（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ−Ｈ）−．
（高極性異性体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．８１（１２Ｈ，ｍ），１．８４−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．５６−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．７６−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ−Ｈ）−．
（工程２）（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた低極性異性体（３８ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５３−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１６（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８８】
実施例４４
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３８９】
【化１３０】
2018235966.tif 000143
【０３９０】
実施例４３の工程１で得られた高極性異性体（３４ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．８６−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１４−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９１】
実施例４５
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０３９２】
【化１３１】
2018235966.tif 000144
【０３９３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−７で得られた化合物（０．１８０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．３１８ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、減圧濃縮することで粗製の酸塩化物を油状物として得た。参考例Ｂ−２で得られた化合物（０．１７５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６２ｍＬ）を加え、氷冷後、上記で得られた酸塩化物のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製することで標記化合物（０．３０５ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）を用いて実施例１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１０３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．８３−２．３８（６Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７６（７Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８−８．０８（３Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１３．０３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
下記中間体を用いて同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した。【０３９４】
【表４】
2018235966.tif 000145
2018235966.tif 000146
2018235966.tif 000147
2018235966.tif 000148
2018235966.tif 000149
【０３９５】
実施例５３
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンアミド【０３９６】
【化１３２】
2018235966.tif 000150
【０３９７】
参考例Ｃ−１１で得られた化合物（２４ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１３μＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮して酸塩化物の油状物を得た。氷冷下、実施例４の工程２で得られた化合物（３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４７μＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、上記で得られた酸塩化物のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下して１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（１．０ｍＬ）で希釈後、０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．９１−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２０−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体記載の化合物と実施例４の工程２で得られた化合物を用いて上記と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を得た。【０３９８】
【表５】
2018235966.tif 000151
2018235966.tif 000152
【０３９９】
実施例５６
（４Ｒ）−１−｛［３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４００】
【化１３３】
2018235966.tif 000153
【０４０１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−｛［３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−１３で得られた化合物（１７３ｍｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（２５０ｍｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３２３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（９Ｈ，ｓ），２．１１−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．８９−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．２６（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−｛［３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（３１５ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１５７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：２．１４−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６６−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２−８．０８（３Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
下記中間体を用いて同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した。【０４０２】
【表６】
2018235966.tif 000154
2018235966.tif 000155
2018235966.tif 000156
【０４０３】
実施例６０
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４０４】
【化１３４】
2018235966.tif 000157
【０４０５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（１９３ｍｇ）、参考例Ｂ−２で得られた化合物（２５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の混合物を０℃に冷却後、ＣＯＭＵ（３６８ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３６２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．６５（８Ｈ，ｍ），２．９１−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７７−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），６．９１−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．５１（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（３５５ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。濃縮して得られた残渣に、メタノール（１ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて生じた固体をろ取することで標記化合物（２４７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．７４−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．５３（９Ｈ，ｍ），３．１９−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７４−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．９３−８．０９（３Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２’）（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（Ｆｒ１）
上記工程２で得られた化合物（３２．３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。濃縮して得られた固体をヘキサンで洗浄、乾燥することで標記化合物（２２．３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．４３（９Ｈ，ｍ），２．９１−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．９Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９５−８．０６（３Ｈ，ｍ），９．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３として
計算値；Ｃ：５９．８７％、Ｈ：５．２３％、Ｎ：１３．９７％、Ｆ：１１．３７％
実測値；Ｃ：５９．６８％、Ｈ：５．４１％、Ｎ：１３．８４％、Ｆ：１１．４５％
工程２’で得られた固体の粉末Ｘ線回折を図２に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表７に示す。【０４０６】
【表７】
2018235966.tif 000158
【０４０７】
（工程２’’）（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（Ｆｒ２）
上記工程２で得られた化合物（３０１．１３ｍｇ）に水（３０１１μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物（２６７．６５ｍｇ）を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３として
計算値；Ｃ：５９．８７％、Ｈ：５．２３％、Ｎ：１３．９６％、Ｆ：１１．３６％
実測値；Ｃ：５９．６９％、Ｈ：５．３０％、Ｎ：１３．９１％、Ｆ：１１．５４％
工程２’’で得られた固体の粉末Ｘ線回折を図３に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２５以上のピークを表８に示す。【０４０８】
【表８】
2018235966.tif 000159
【０４０９】
実施例６１
（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−１−（｛１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド【０４１０】
【化１３５】
2018235966.tif 000160
【０４１１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−１６で得られた化合物（０．１８０ｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（０．１７５ｇ）を用いて実施例４５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．３２（１Ｈ，ｓ），１．５２−１．８４（１６Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２４−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４０（２Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−１−（｛１−［４−（トリフルオロアセチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（０．２５５ｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１４９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（１Ｈ，ｓ），１．６８−１．９２（７Ｈ，ｍ），２．１８−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．１４−８．１９（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
下記中間体を用いて同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した。【０４１２】
【表９】
2018235966.tif 000161
2018235966.tif 000162
【０４１３】
実施例６５
（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド【０４１４】
【化１３６】
2018235966.tif 000163
【０４１５】
（工程１）（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（２．５０ｇ）およびトルエン（５０．０ｍＬ）の混合物に、室温で塩化チオニル（２．６０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、上記溶液を（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸（１．９６ｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０．０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）の混合物に加え、徐々に室温に戻しながら２２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、氷冷下６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて液性を酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後ろ過することで、標記化合物（３．０４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５１−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．８Ｈｚ），３．２０−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８６（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸  １，１−ジオキシド
上記工程１で得られた化合物（３．０４ｇ）の酢酸（２０．０ｍＬ）懸濁液に、室温で過酸化水素水（３４．５％、３．７３ｍＬ）を加えて１時間、５０℃で８時間加熱攪拌した。反応液を水で希釈し、析出した固体をろ取し、標記化合物（２．４７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５５−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．９１（５Ｈ，ｍ），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），１３．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ−Ｈ）−．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（０．２００ｇ）と参考例Ａ−８で得られた化合物（０．２５４ｇ）を用いて実施例２７の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２９１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６２−１．９０（１４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．５６−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７９−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３０−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）（４Ｓ）−３−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
上記工程３で得られた化合物（０．２８０ｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１７７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．８９（５Ｈ，ｍ），２．１７−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．８６（５Ｈ，ｍ），４．３３−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．６９（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１６】
実施例６６
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド【０４１７】
【化１３７】
2018235966.tif 000164
【０４１８】
（工程１）エチル  ２−（６−アミノ−３−ニトロ−２−ピリジニル）アセテート
２−アミノ−６−クロロピリジン（２６．５ｇ）を０℃で硫酸（１６０ｍＬ）に溶解し、１５分間攪拌した。同温で硝酸（１３．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した後、５５℃で１．７時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、温度を０℃に保ちながらアンモニア水をｐＨ９程度になるまで加えた。ろ過して得られた固体を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させた。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸することで、ニトロ体（２８．４ｇ）を固体として得た。
水素化ナトリウム（純度＞５５％、１０．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（４５．４ｍＬ）を加え、５０℃で１５分間攪拌した。５０℃に保ったまま、上記で得られた中間体（１２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、５０℃で６．８時間攪拌した。室温で一晩おいた後、氷と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ８程度になるまで加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。そこにトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した後、濃縮し、更にトルエンを加えて濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。珪藻土を加えてよく攪拌し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（４．２０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
（工程２）５−アミノ−１，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
上記工程１で得られた化合物（４．００ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、亜鉛粉末（１１．６ｇ）、酢酸（１０．２ｍＬ）をゆっくり加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮した。水（１０ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、アンモニア水（２８％、５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に空気を２時間吹き込んでアンモニアを除いた後、トルエンを加えて濃縮した。メタノールと珪藻土を加えてよく攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．４５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：５．４６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（４００ｍｇ）と上記工程２で得られた化合物（１６８ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４２２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．１，１４．６Ｈｚ），２．５０−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８０−７．８６（３Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（２４６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１８０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えて室温にて３０分間攪拌したのち、反応混合液を濃縮して粗製の酸塩化物を得た。工程３で得られた化合物（４２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＤＢＵを加えて室温にて１時間攪拌した。そこに、０℃で上記で得られた粗製の酸塩化物のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム）で精製して標記化合物（７４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２０−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．１８−２．３８（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１９】
実施例６７
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｄ−プロリンアミド【０４２０】
【化１３８】
2018235966.tif 000165
【０４２１】
（工程１）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（４００ｍｇ）と６−アミノ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２１２ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３７８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１６．５Ｈｚ），２．５０−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｄ−プロリンアミド
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（２１０ｍｇ）と上記工程１で得られた化合物（３７７ｍｇ）を用いて実施例６６の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１０３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１６−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．７７（７Ｈ，ｍ），１．８９−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３８（３Ｈ，ｍ），３．００−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６８−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２２】
実施例６８
（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド【０４２３】
【化１３９】
2018235966.tif 000166
【０４２４】
（工程１）（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
参考例Ｃ−４で得られた化合物（７００ｍｇ）と（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸（４４８ｍｇ）を用いて実施例６５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（９４８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４３−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ），３．２２−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．７３−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド
上記工程１で得られた化合物（８００ｍｇ）を用いて実施例６５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７７０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５１−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．４６（７Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ），３．７２−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１３．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ−Ｈ）−．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２５０ｍｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（２８０ｍｇ）を用いて実施例２７の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３７０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（９Ｈ，ｓ），１．９８−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．３３−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．６９（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２６−８．３４（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
上記工程３で得られた化合物（３６５ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２７８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５４−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．４８（７Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ），３．７１−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５−８．２１（３Ｈ，ｍ），１１．０２（１Ｈ，ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド【０４２５】
【化１４０】
2018235966.tif 000167
【０４２６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−ホモセリル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（２２８ｍｇ）と参考例Ｂ−８で得られた化合物（４５０ｍｇ）を用いて参考例Ｄ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２９０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），１．２２−２．０９（５Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ），２．１４−２．６４（８Ｈ，ｍ），３．６３−３．７１（５Ｈ，ｍ），５．４８−５．６２（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．２７−８．３４（２Ｈ，ｍ），８．３９−８．４７（１Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）Ｎ−［（２Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４４ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），１．２１−２．１０（５Ｈ，ｍ），２．１６−２．６６（８Ｈ，ｍ），３．５９−３．７２（５Ｈ，ｍ），５．５０−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．２５（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（１８８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）溶液に、０℃にてフッ化水素ピリジン（純度７０％、３９０μＬ）を加えて、室温にて２時間半攪拌した。反応液に氷、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、１０％クエン酸水溶液で３回、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６５−２．７２（１３Ｈ，ｍ），３．３７−３．８２（５Ｈ，ｍ），５．２０−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．２１（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２７】
実施例７０
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４２８】
【化１４１】
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【０４２９】
（工程１）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（５００ｍｇ）とピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２１４ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−６の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５８７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．１，１４．６Ｈｚ），２．５１−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｓ），３．６６−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリンアミド
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（３９８ｍｇ）と上記工程１で得られた化合物（５８５ｍｇ）を用いて実施例６６の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１７−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９３−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．４２（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３０】
実施例７１
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４３１】
【化１４２】
2018235966.tif 000169
【０４３２】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリン（１．００ｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（０．５８１ｇ）を用いて実施例４５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．３７ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．３７ｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．７６２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），１．８７−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．９６−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．４０−８．４９（３Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．５２０ｇ）と上記工程２で得られた化合物（０．７６２ｇ）を用いて実施例４５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０２ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｓ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（１．０２ｇ）、１０％パラジウム−炭素（０．２２ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。セライトろ過、濃縮した残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒でスラリー洗浄し標記化合物（０．６８１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１９−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．７８（８Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８１（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３６−８．５２（３Ｈ，ｍ），１０．８７（１Ｈ，ｓ）．
（工程５）（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程４で得られた化合物（０．６８１ｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより標記化合物（０．２９３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１５−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４４−２．０４（９Ｈ，ｍ），２．１３−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．８５（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９９−８．２３（３Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），１３．２６（１Ｈ，ｓ）．【０４３３】
実施例７２
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド【０４３４】
【化１４３】
2018235966.tif 000170
【０４３５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）グリシネート
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エタンアミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６８、６３２９−６３３７（２０１２）；５．５０ｇ）、トリエチルアミン（３．６０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）の混合物に、０℃にてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７０ｍＬ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液に氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．７１（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝グリシネート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（３３４ｍｇ）と上記工程１で得られた化合物（５０１ｍｇ）を用いて実施例３９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７００ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．８１−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．３６（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．９９（９Ｈ，ｍ），６．７６−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝グリシン
上記工程２で得られた化合物（３８６ｍｇ）、２，６−ルチジン（２７１μＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）の混合物に、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３１５μＬ）を５分間かけて滴下し、０℃にて１時間攪拌した。反応液に氷、０．２５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３２１ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．１０−４．２３（９Ｈ，ｍ），６．７２−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．４８−７．６３（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８（Ｍ−Ｈ）−．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝グリシル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（３２０ｍｇ）と参考例Ａ−６で得られた化合物（２４６ｍｇ）を用いて実施例２７の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３９１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．７４（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．４２（８Ｈ，ｍ），３．１０−３．８１（７Ｈ，ｍ），４．１４−４．２６（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．６０（４Ｈ，ｍ），８．１５−８．６６（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド
上記工程４で得られた化合物（２９０ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１７７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．４３（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．８１（７Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．４３（２Ｈ，ｍ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）４，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド
上記工程５で得られた化合物（１７７ｍｇ）を用いて実施例６９の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（９１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７９−２．０４（５Ｈ，ｍ），２．１１−２．４２（５Ｈ，ｍ），３．１１−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１−８．０９（３Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１３．０４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３６】
実施例７３
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド【０４３７】
【化１４４】
2018235966.tif 000171
【０４３８】
参考例Ｃ−４で得られた化合物（５５５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７μＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、トルエンを加え、再度濃縮後、乾燥した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液を得た。別途、実施例６６の工程３で得られた化合物（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＤＢＵ（０．１５３ｍＬ）を加えた。１５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、そこに上記で得られた酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液を少しずつ加えた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物（５２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６０−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．４８（９Ｈ，ｍ），２．９２−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．６９−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３９】
実施例７４
（３Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４４０】
【化１４５】
2018235966.tif 000172
【０４４１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（３Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（１８９ｍｇ）と参考例Ｂ−９で得られた化合物（２４８ｍｇ）を用いて参考例Ｄ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３３３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５８（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．６２−２．１４（６Ｈ，ｍ），１．６８（９Ｈ，ｓ），２．１５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（３Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（３１７ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１８６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６６−２．４５（９Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．４１−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４２】
実施例７５
１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−オキソ−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４４３】
【化１４６】
2018235966.tif 000173
【０４４４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリン（１．００ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．５９０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１０ｍＬ）を加えて同温度で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にトルエンを加えて減圧下溶媒を留去し粗製の酸塩化物を得た。このジクロロメタン（１３．２ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ）を加え、次いで参考例Ａ−８で得られた化合物（０．５５１ｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液を滴下して１．５時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて粗く精製し、中間体を得た。
上記中間体のテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＤＢＵ（０．６８０ｍＬ）を加えて２０分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．８４２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（９Ｈ，ｓ），２．０１−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１１．７Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（２１０ｍｇ）と上記工程１で得られた化合物（３１７ｍｇ）を用いて実施例４５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５２１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．７３（１０Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｓ），２．０９−２．４６（９Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．８，９．３Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２９−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｓ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（５２１ｍｇ）を用いて実施例７１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４９９ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−オキソ−Ｄ−プロリル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（３４７ｍｇ）を用いて実施例３１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１０９ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．４９（８Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．３４−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−オキソ−Ｎ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程４で得られた化合物（１０９ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。室温にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を追加し、原料が消失するまで攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８７−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６２（８Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．３０−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４５】
実施例７６
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルシクロヘキサンカルボキサミド【０４４６】
【化１４７】
2018235966.tif 000174
【０４４７】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（８０６ｍｇ）と参考例Ｂ−１０で得られた化合物（３９１ｍｇ）を用いて参考例Ｄ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．５７（８Ｈ，ｍ），１．７３（９Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２９（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５５９ｍｇ）用いて実施例６９の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３８０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（９Ｈ，ｓ），１．７６−２．５９（８Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（３８０ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２４０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．５８（８Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４４８】
実施例７７
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルシクロヘキサンカルボキサミド【０４４９】
【化１４８】
2018235966.tif 000175
【０４５０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（２１３ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）懸濁液に、０℃にて塩化チオニル（１７１μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加えて、７５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して、粗製の酸塩化物を得た。参考例Ｂ−１１で得られた化合物（４１１ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃にて上記で得られた粗製の酸塩化物のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。ついでピリジン（２３０μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（８．９ｍｇ）を加えて、室温にて１６時間攪拌した。参考例Ｃ−４で得られた化合物（６３７ｍｇ）、トルエン（１２ｍＬ）、塩化チオニル（５１３μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）により粗製の酸塩化物を再度調製し、ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液として、０℃にて反応液に加えた。さらにピリジン（６９０μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６．３ｍｇ）を加えて、室温にて５時間攪拌した。反応液に氷を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を１０％クエン酸水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ついでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４６０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．６２（８Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２７（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．２６（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２４−８．３７（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２Ｈ３）メチル−Ｄ−セリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（４５７ｍｇ）を用いて実施例６９の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（９Ｈ，ｓ），１．７２−２．５９（８Ｈ，ｍ），２．６９−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２６−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２Ｈ３）メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（３２５ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２０６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５５−２．４７（８Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．８８−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２３（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８８（２Ｈ，ｍ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５１】
実施例７８
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド【０４５２】
【化１４９】
2018235966.tif 000176
【０４５３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アロスレオニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（６０９ｍｇ）と参考例Ｂ−１２で得られた化合物（４５５ｍｇ）を用いて、実施例４５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２３８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：−０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．１４（５Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１９−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（２８２ｍｇ）を用いて実施例１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２４２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．００（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ），１．８８−２．２６（５Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９５−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（２４２ｍｇ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、３．９３ｍＬ）を０℃にて加えた。室温にて３時間攪拌したのち、反応液を濃縮し、得られた残渣に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（１０９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．８０−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５４】
実施例７９
（４Ｓ）−３−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド  １，１−ジオキシド【０４５５】
【化１５０】
2018235966.tif 000177
【０４５６】
実施例６８の工程２で得られた化合物（１７５ｍｇ）と参考例Ａ−９で得られた化合物（１３９ｍｇ）を用いて実施例４１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１７５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．６４（１０Ｈ，ｍ），２．８６−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．９４−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４２−８．４９（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５７】
実施例８０
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド【０４５８】
【化１５１】
2018235966.tif 000178
【０４５９】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−スレオニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（１．２９ｇ）と参考例Ｂ−１３で得られた化合物（０．９６７ｇ）を用いて、実施例４５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．３８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：−０．１３（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），０．７３（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．７５−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．７７（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ），８．１７−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．４０（２Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（１．３１ｇ）を用いて実施例１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０７ｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ブタン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（１．０７ｇ）を用いて実施例７８の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８６．４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６７−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．４６（７Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６０】
実施例８１
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（８１ａ）、および
４−（１−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）安息香酸メチル（８１ｂ）【０４６１】
【化１５２】
2018235966.tif 000179
【０４６２】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｒ）−１−［（１−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−２０で得られた化合物（１００ｍｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（１０３ｍｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１３２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２２−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．６５（５Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１３．４Ｈｚ），２．２３−２．４１（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６．２Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．５２（７Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３４−８．４０（２Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）４−（１−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］カルバモイル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）安息香酸
上記工程１で得られた化合物（３２８ｍｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２６０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２５−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．４３（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３７−８．４１（２Ｈ，ｍ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２６０ｍｇ）と炭酸カリウム（１８６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃にてヨードメタン（４３．９μＬ）を加えて、室温にて４時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２２７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２２−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１４．６Ｈｚ），２．２５−２．３８（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）（４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（８１ａ）及び４−（１−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）安息香酸メチル（８１ｂ）
窒素雰囲気下、上記工程３で得られた化合物（２２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液に−７８℃にてメチルマグネシウムクロリド（３ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．５７０ｍＬ）を滴下した。−３０℃にて３０分攪拌したのち、０℃で１時間、室温にて１５分攪拌した。反応液をテトラヒドロフランで希釈して飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、８１ａ（３４ｍｇ）および８１ｂ（５８ｍｇ）を固体として得た。
８１ａ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４４（６Ｈ，ｓ），１．５１−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．７７（７Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１４．６Ｈｚ），２．２２−２．３６（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
８１ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２５−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．８４（７Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１４．６Ｈｚ），２．２３−２．３９（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０７（２Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６３】
実施例８２
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４６４】
【化１５３】
2018235966.tif 000180
【０４６５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−２１で得られた化合物（０．６００ｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（０．６７５ｇ）を用いて実施例４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．８９（１７Ｈ，ｍ），２．２９−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．７１−５．１２（４Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．１８ｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．９６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．８３（１６Ｈ，ｍ），２．０１−２．４６（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．９３−５．１６（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３３−８．５３（３Ｈ，ｍ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程２で得られた化合物（０．１５０ｇ）を用いて実施例３５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１２０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．８３（７Ｈ，ｍ），１．９３−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．３６（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．１７（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９９−８．２２（３Ｈ，ｍ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），１３．２６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６６】
実施例８３
（４Ｒ）−１−｛［１−（４−アセチルフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４６７】
【化１５４】
2018235966.tif 000181
【０４６８】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（１−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
実施例８１の工程２で得られた化合物（３００ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９１ｍｇ）とＷＳＣ塩酸塩（１２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃にてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５μＬ）を加えた。室温にて１４時間攪拌したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２９６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２５−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１４．６Ｈｚ），２．２４−２．４２（３Ｈ，ｍ），３．１９−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−｛［１−（４−アセチルフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（２９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に０℃にてメチルマグネシウムクロリド（３ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．４７０ｍＬ）を滴下した。室温にて３０分攪拌したのち、再度０℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド（３ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．１６０ｍＬ）を滴下した。室温で６０時間攪拌したのち、再度０℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド（３ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．１６０ｍＬ）を追加して室温にて２時間攪拌した。反応混合液をテトラヒドロフランで希釈して飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２４−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．８３（７Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１４．６Ｈｚ），２．２３−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４６９】
実施例８４
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４７０】
【化１５５】
2018235966.tif 000182
【０４７１】
参考例Ｃ−２２で得られた化合物（１７５ｍｇ）、参考例Ｂ−２で得られた化合物（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．７０ｍＬ）の混合物を氷冷後、ＣＯＭＵ（２９４ｍｇ）を加え、室温にて４３時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて粗く精製することで、中間体（１０１ｍｇ）を固体として得た。
上記中間体のメタノール（１．６ｍＬ）溶液を氷冷後、炭酸カリウム（４４ｍｇ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（６４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．５４（９Ｈ，ｍ），２．９６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．１７（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．０１−８．１８（３Ｈ，ｍ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７２】
実施例８４Ａ
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４７３】
【化１５６】
2018235966.tif 000183
【０４７４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−２２で得られた化合物（０．８００ｇ）、参考例Ｂ−２で得られた化合物（１．０１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）の混合物を氷冷後、ＣＯＭＵ（１．３５ｇ）を加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製後、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することで、標記化合物（０．９６７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．６３（１０Ｈ，ｍ），２．９９−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４３−８．５６（３Ｈ，ｍ）．
（工程２）（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（１．２５ｇ）、炭酸カリウム（０．５４２ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を０℃で２時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、ついでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．９６５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．４７（９Ｈ，ｍ），２．９８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３１（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３−８．１６（３Ｈ，ｍ），１０．５８（１Ｈ，ｓ），１３．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｆ５として
計算値；Ｃ：５５．８６％、Ｈ：４．５０％、Ｎ：１３．０３％、Ｆ：１７．６７％
実測値；Ｃ：５５．７５％、Ｈ：４．６４％、Ｎ：１２．９９％、Ｆ：１７．８７％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図４に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１１以上のピークを表１０に示す。【０４７５】
【表１０】
2018235966.tif 000184
【０４７６】
実施例８５
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４７７】
【化１５７】
2018235966.tif 000185
【０４７８】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−２３で得られた化合物（１７５ｍｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１７２ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７９】
（工程２）（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（１７０ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、炭酸カリウム（７４ｍｇ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（６６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７４−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．３７（９Ｈ，ｍ），３．１１−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．８４−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），７．１５−７．３７（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１４（３Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），１３．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
下記中間体を用いて同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した。【０４８０】
【表１１】
2018235966.tif 000186
2018235966.tif 000187
2018235966.tif 000188
【０４８１】
実施例９１
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４８２】
【化１５８】
2018235966.tif 000189
【０４８３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−２９で得られた化合物（３００ｍｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（２１０ｍｇ）を用いて実施例４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３５１ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（３４０ｍｇ）を用いて実施例１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１９３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７２−２．４２（１０Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１０．２Ｈｚ），３．３０−３．３２（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．０２−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２４（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．１１（３Ｈ，ｍ），１０．５８（１Ｈ，ｓ），１３．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８４】
実施例９２
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４８５】
【化１５９】
2018235966.tif 000190
【０４８６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−９の工程３で得られた化合物（４００ｍｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（４２３ｍｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５２７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），１．６９−２．４７（１０Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３１（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０３（４Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４２（７Ｈ，ｍ），８．３４−８．５１（３Ｈ，ｍ），１０．８４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５２７ｍｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４９２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（１１Ｈ，ｓ），１．９５−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．９９−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４−８．５１（３Ｈ，ｍ），９．５１（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２５０ｍｇ）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ）、ヨード（２Ｈ３）メタン（５３μＬ）、アセトン（２．１ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌し、６０℃に昇温して４時間攪拌した。さらに反応液にヨード（２Ｈ３）メタン（５０μＬ）を加えて、６０℃で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに溶解後、ヘキサンを加え、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（１８８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６５−１．６７（１０Ｈ，ｍ），２．０６−２．３７（９Ｈ，ｍ），２．９６−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３−８．５１（３Ｈ，ｍ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程３で得られた化合物（１８０ｍｇ）を用いて実施例８５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１１１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．９１−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４７（５Ｈ，ｍ），２．９６−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３−８．１５（３Ｈ，ｍ），１０．５３（１Ｈ，ｓ），１３．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８７】
実施例９３
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４８８】
【化１６０】
2018235966.tif 000191
【０４８９】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
実施例Ｃ−３０で得られた化合物（３２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（２３５μＬ）を滴下した。反応混合液を室温にて３０分攪拌し、再度０℃に冷却したのち、実施例Ｂ−２で得られた化合物（１０３ｍｇ）とトリエチルアミン（１６４μＬ）を加えた。反応液を同温にて３０分間攪拌したのち、水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物（６７２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７８−２．１７（５Ｈ，ｍ），２．２１−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），６．８４−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（６７０ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２６８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．１Ｈｚ），１．９０−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．８９−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６−８．０６（３Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９０】
以下の中間体を用いて同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した。【０４９１】
【表１２】
2018235966.tif 000192
2018235966.tif 000193
【０４９２】
実施例９６
（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド【０４９３】
【化１６１】
2018235966.tif 000194
【０４９４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（１３６ｍｇ）と参考例Ｂ−１４で得られた化合物（１４５ｍｇ）を用いて参考例Ｄ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２００ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−２．５８（８Ｈ，ｍ），１．７３（９Ｈ，ｓ），３．１７−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８３−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．４７（２Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（６６ｍｇ）、エタノール（２．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）の混合物に、０℃にて炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加えて、室温にて１時間攪拌した。メタノール（２．５ｍＬ）を加えた後、０℃にて炭酸カリウム（４４ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で２回精製し、標記化合物（４３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−２．６０（８Ｈ，ｍ），３．１５−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．３０（１Ｈ，ｍ），９．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９５】
実施例９７
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド【０４９６】
【化１６２】
2018235966.tif 000195
【０４９７】
（工程１）（４Ｒ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル−（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド
参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（３４５ｍｇ）と参考例Ａ−９で得られた化合物（１８６ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４０２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．２７−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７４．３，９．６Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．０，７．５Ｈｚ），７．２９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．９３（６Ｈ，ｍ），１０．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１３．６Ｈｚ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（３８６ｍｇ）を用いて参考例Ｂ−１５の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１７２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），１１．１１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｄ−プロリンアミド
参考例Ｃ−４で得られた化合物（８５ｍｇ）と上記工程２で得られた化合物（８２ｍｇ）を用いて実施例９３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１００ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．０３−２．３７（１３Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４９８】
実施例９８
（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０４９９】
【化１６３】
2018235966.tif 000196
【０５００】
（工程１）４，４−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
参考例Ｃ−９の工程３で得られた化合物（１０．０ｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより標記化合物（６．５１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．３１−２．４５（２Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１２．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
（工程２）ベンジル  ４，４−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（３５０ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−９の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３９７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２８−７．３２（３Ｈ，ｍ）．
（工程３）ベンジル  ４，４−ジフルオロ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１．７０ｇ）を用いて参考例Ｃ−３１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．４４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−２．１３（６Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
（工程４）メチル  ４−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝ベンゾエート
上記工程３で得られた化合物（２．００ｇ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１７１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）混合液にトリエチルアミン（１．１６ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）を加え、一酸化炭素雰囲気下８０℃にて９時間攪拌した。反応液を室温に戻したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物（１．６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．４Ｈｚ），７．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程５）４，４−ジフルオロ−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
上記工程４で得られた化合物（１．１９ｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８８１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８６−２．０７（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１３．０２（１Ｈ，ｓ）．
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（６５ｍｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物（７６ｍｇ）を用いて実施例９３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１２３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６８（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．３９（１０Ｈ，ｍ），３．１８−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７９−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１９−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４０（２Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程６で得られた化合物（１２１ｍｇ）を用いて実施例８１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１２３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４４（６Ｈ，ｓ），１．７９−２．４５（１０Ｈ，ｍ），３．１３−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｓ），４．７７−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０１】
実施例９９
（４Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリンアミド【０５０２】
【化１６４】
2018235966.tif 000197
【０５０３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−５−｛［（４Ｒ）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−３２（９０ｍｇ）で得られた化合物と参考例Ｂ−１５で得られた化合物（８８ｍｇ）を用いて実施例９３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１５７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．６１（１０Ｈ，ｍ），２．９７−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．７８−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（１５５ｍｇ）を用いて実施例８５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（９２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１．８３−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．５５（６Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
同様の方法にて以下の化合物を合成した。【０５０４】
【表１３】
2018235966.tif 000198
【０５０５】
実施例１０１
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０５０６】
【化１６５】
2018235966.tif 000199
【０５０７】
（工程１）メチル  ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル］ベンゾエート
実施例９８の工程５で得られた化合物（８８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（５８６μＬ）を滴下した。反応液を室温にて３０分間攪拌し、再度０℃に冷却したのち、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．５４ｍＬ）とトリエチルアミン（４９１μＬ）を加えた。反応混合液を同温にて３０分攪拌したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物（５００ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（工程２）４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル］安息香酸
上記工程１で得られた化合物（４９８ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−２の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３７６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．１７（６Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２２５ｍｇ）とトリエチルアミン（１８３μＬ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に室温にてジフェニルホスホリルアジド（１９９μＬ）を加えて１００℃にて２時間攪拌した。反応液を室温に戻したのち、ベンジルアルコール（０．４００ｍＬ）を加えて再び１００℃に加熱し、２時間攪拌した。反応液を室温に戻したのち、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物（２１４ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４２（９Ｈ，ｍ）．
（工程４）１−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
上記工程３で得られた化合物（２１２ｍｇ）を用いて参考例Ｃ−１６の工程８と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１３６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３１−７．４６（９Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ−Ｈ）−．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−｛［１−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（１３４ｍｇ）と参考例Ｂ−２で得られた化合物を用いて実施例９３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２１４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），１．７６−２．２０（７Ｈ，ｍ），２．２１−２．４４（３Ｈ，ｍ），３．１９−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３７−８．４０（２Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−｛［１−（４−アミノフェニル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（２３１ｍｇ）を用いて実施例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１６３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７３−２．４５（１０Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛［（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（８０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２０μＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。室温にて６４時間攪拌したのち、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）を用いて精製して標記化合物（５６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７７−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．４６（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程８）（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程７で得られた化合物（５５ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．１８−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４−８．０９（３Ｈ，ｍ），９．６４（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０８】
実施例１０２
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド【０５０９】
【化１６６】
2018235966.tif 000200
【０５１０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
実施例１０１の工程６で得られた化合物（８０ｍｇ）とピリジン（２４μＬ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロリド（２２ｍｇ）を滴下した。同温にて２時間攪拌したのち、反応液をジクロロメタンで希釈してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）を用いて精製して標記化合物（６５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），１．７８−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（６４ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８１−２．４３（１０Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．９６−８．０７（３Ｈ，ｍ），９．４６−９．６７（１Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１１】
実施例１０３
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｄ−プロリンアミド【０５１２】
【化１６７】
2018235966.tif 000201
【０５１３】
（工程１）ベンジル  ［（５−｛［（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］メチルカーバメート
参考例Ｃ−２２で得られた化合物（９ｍｇ）と参考例Ｂ−１７で得られた化合物（１３ｍｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２０ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（２０ｍｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１４】
実施例１０４
（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
【化１６８】
2018235966.tif 000202
【０５１５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（｛（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
実施例１０１の工程６で得られた化合物（１９０ｍｇ）とベンゼンスルホニルクロリド（８９ｍｇ）を用いて実施例１０２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２１４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），１．６９−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．２３−２．４２（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた化合物（２１４ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１２２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７０−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．４１（６Ｈ，ｍ），３．０１−３．２３（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１６】
実施例１０５
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｄ−プロリンアミド【０５１７】
【化１６９】
2018235966.tif 000203
【０５１８】
（工程１）（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｄ−プロリンアミド
参考例Ｃ−２２で得られた化合物（０．５５０ｇ）と参考例Ｂ−１８で得られた化合物（１．１８ｇ）を用いて実施例４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１５４ｇ）、および（４Ｒ）−Ｎ−｛２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリンアミド（０．７７１ｇ）をそれぞれ固体として得た。
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｄ−プロリンアミド  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８１−２．４３（１３Ｈ，ｍ），３．２７−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（４Ｒ）−Ｎ−｛２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−プロリンアミド（ＯＴＢＳ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．３０（１３Ｈ，ｍ），３．０６−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｓ），５．０２−５．０９（３Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｄ−プロリンアミド
上記工程１で得られた（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−｛２−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｄ−プロリンアミド（１３７ｍｇ）のジクロロメタン（３．８ｍＬ）溶液に塩化チオニル（６９μＬ）を滴下して室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール（１．９ｍＬ）、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．３８ｍＬ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８１−２．４５（１０Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３７（３Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１９】
実施例１０６
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｄ−プロリンアミド【０５２０】
【化１７０】
2018235966.tif 000204
【０５２１】
実施例１０５の工程１で得られたＯＴＢＳ体（０．７２８ｇ）、テトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）、メタノール（８．７ｍＬ）、炭酸セシウム（１．４２ｇ）の混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（０．１６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７９−２．４５（１０Ｈ，ｍ），３．２８−３．３３（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０２−５．０７（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９４−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２２】
実施例１０７
４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド【０５２３】
【化１７１】
2018235966.tif 000205
【０５２４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−セリル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
参考例Ｃ−４で得られた化合物（２３３ｍｇ）と参考例Ｂ−１９で得られた化合物（４５０ｍｇ）を用いて参考例Ｄ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４２０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．６６（８Ｈ，ｍ），１．７３（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．１６（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（Ｎ−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−セリル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（４２０ｍｇ）を用いて実施例６９の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２９５ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（９Ｈ，ｓ），１．７６−２．５９（８Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．９３−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）４，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（２９５ｍｇ）を用いて実施例４の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２２５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−２．６１（８Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７９−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２５】
実施例１０８
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン【０５２６】
【化１７２】
2018235966.tif 000206
【０５２７】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチリジン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート
水素化ナトリウム（純度＞５５％、１１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（１２．７ｍＬ）を加え、同温度で１０分間撹拌後、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エタノール（１９．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を１時間半かけて滴下し、室温で２時間半撹拌した。反応液を氷冷後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１６．０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０６−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．０６（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．４８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１４（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
（工程２）ベンジル  ６−メチリジン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５．００ｇ）に塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液、１００ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２０ｍＬ）を追加し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣のジクロロメタン（８０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（３．６７ｍＬ）を加え、同温度で３０分撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物（５．７０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．１０−４．９９（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．１６（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．５６（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，４−オキサゼパン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下、上記工程２で得られた化合物（５．６３ｇ）に９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、４６ｍＬ）を加え、加熱還流下、３時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２ｍＬ）、水（９．２ｍＬ）、炭酸カリウム（３．９３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモインダゾール−１−カルボキシレート（５６４ｇ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．７７５ｇ）を加え、６５℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（７．５３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：８．４１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３−７．１４（６Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），３．７１−３．６１（５Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．２Ｈｚ），２．９３−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１，４−オキサゼパン−６−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（７．５３ｇ）を用いて参考例Ａ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．０２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．１Ｈｚ），３．７８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．０２−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．７２−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．７３（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（２．００ｇ）と１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１．７３ｇ）を用いて実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．６５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７１−３．２８（９Ｈ，ｍ），３．１９−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７７−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．６７（１０Ｈ，ｍ），１．５７−１．５５（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン
上記工程５で得られた化合物（２．６５ｇ）を用いて実施例７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．１１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，１００℃）δ：１２．７７（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２−６．７６（３Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５０（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
得られた化合物（６００ｍｇ）を以下の条件で光学分割することにより、それぞれ（１０８ａ、第１ピーク、２８１ｍｇ）を固体として、（１０８ｂ、第２ピーク、２８２ｍｇ）を固体として得た。
分割条件
カラム：ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ
溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
１０８ａ（第１ピーク）
光学純度：９９．８％  ｅｅ以上
［α］Ｄ２０  −３８．８６１°（ｃ＝１．００４，ＭｅＯＨ）
１０８ｂ（第２ピーク）
光学純度：９９．３％  ｅｅ
［α］Ｄ２０  ３７．９４１°（ｃ＝１．００９，ＭｅＯＨ）【０５２８】
実施例１０９
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  塩酸塩
実施例３５に記載の（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（１９．７６ｍｇ）にエタノール（３７５μＬ）、５．７８８ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（７．５８μＬ）、水（１２．２μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、減圧濃縮により溶媒を除去し、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図５に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３１以上のピークを表１４に示す。【０５２９】
【表１４】
2018235966.tif 000207
【０５３０】
実施例１１０
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩
実施例３７に記載の（４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．３３ｍｇ）にエタノール（３８６μＬ）、５．７８８ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（７．５１μＬ）、水（１２．８μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、減圧濃縮により溶媒を除去し、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図６に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図６において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３３以上のピークを表１５に示す。【０５３１】
【表１５】
2018235966.tif 000208
【０５３２】
実施例１１１
（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  塩酸塩
実施例８４に記載の（４Ｒ）−１−（｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．４９ｍｇ）にエタノール（３８９μＬ）、５．７８８ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（６．８１μＬ）、水（１３．７μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、６．１０ｍｇの表記化合物を得た。
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図７に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表１６に示す。【０５３３】
【表１６】
2018235966.tif 000209
【０５３４】
実施例１１２
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  塩酸塩
実施例６０で得られた（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（４９．０ｇ）のＴＨＦ（４６６ｍＬ）懸濁液に、室温で水（７．３５ｍＬ）次いで６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７．１ｍＬ）を５分間かけて滴下した。同温で１時間攪拌後、濃縮して固体を得た。得られた固体に酢酸エチル（４６６ｍＬ）を加え３時間攪拌後、桐山漏斗で吸引ろ過、乾燥することで標記化合物（５２．０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．５６（５Ｈ，ｍ），２．９４−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７４−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０５−８．１８（３Ｈ，ｍ），１０．５７−１０．６３（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・ＨＣｌとして
計算値；Ｃ：５５．８１％、Ｈ：５．０６％、Ｎ：１３．０２％、Ｆ：１０．６０％、Ｃｌ：６．５９％
実測値；Ｃ：５５．６２％、Ｈ：５．１７％、Ｎ：１２．７６％、Ｆ：１０．５９％、Ｃｌ：６．７０％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図８に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３７以上のピークを表１７に示す。【０５３５】
【表１７】
2018235966.tif 000210
【０５３６】
実施例１１３
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  臭化水素酸塩
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．６６ｍｇ）に１−プロパノール（３９３μＬ）、６．０２４ｍｏｌ／Ｌの臭化水素酸水溶液（７．１８μＬ）、水（１３．４８μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・ＨＢｒとして
計算値；Ｃ：５１．５６％、Ｈ：４．６７％、Ｎ：１２．０２％、Ｆ：９．７９％、Ｂｒ：１３．７２％
実測値；Ｃ：５１．０１％、Ｈ：４．５４％、Ｎ：１１．７７％、Ｆ：１０．７９％、Ｂｒ：１３．６７％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図９に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図９において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５０以上のピークを表１８に示す。【０５３７】
【表１８】
2018235966.tif 000211
【０５３８】
実施例１１４
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  硝酸塩（Ｆｏｒｍ１）
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．８２ｍｇ）に１−プロパノール（３９６μＬ）、６．００１ｍｏｌ／Ｌの硝酸水溶液（７．２６μＬ）、水（１３．５６μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・ＨＮＯ３として
計算値；Ｃ：５３．１９％、Ｈ：４．８２％、Ｎ：１４．８９％、Ｆ：１０．１０％
実測値；Ｃ：５３．０６％、Ｈ：４．７５％、Ｎ：１４．７０％、Ｆ：１０．１６％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１０に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１０において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４６以上のピークを表１９に示す。【０５３９】
【表１９】
2018235966.tif 000212
【０５４０】
実施例１１５
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  硝酸塩（Ｆｏｒｍ２）
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．５４ｍｇ）にエタノール（３９０μＬ）、６．００１ｍｏｌ／Ｌの硝酸水溶液（７．１７μＬ）、水（１３．３７μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・ＨＮＯ３として
計算値；Ｃ：５３．１９％、Ｈ：４．８２％、Ｎ：１４．８９％、Ｆ：１０．１０％
実測値；Ｃ：５３．２５％、Ｈ：４．７７％、Ｎ：１４．８７％、Ｆ：１０．１９％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１１に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１１において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３３以上のピークを表２０に示す。【０５４１】
【表２０】
2018235966.tif 000213
【０５４２】
実施例１１６
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  硫酸塩
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．７４ｍｇ）に１−プロパノール（３９４μＬ）、５．７８９ｍｏｌ／Ｌの硫酸水溶液（７．５０μＬ）、水（１３．２４μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・Ｈ２ＳＯ４・０．８Ｈ２Ｏとして
計算値；Ｃ：４８．９０％、Ｈ：４．８６％、Ｎ：１１．４１％、Ｆ：９．２８％、Ｓ：５．２２％
実測値；Ｃ：４８．２９％、Ｈ：４．５９％、Ｎ：１１．１２％、Ｆ：１０．４０％、Ｓ：５．１４％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１２に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１２において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２８以上のピークを表２１に示す。【０５４３】
【表２１】
2018235966.tif 000214
【０５４４】
実施例１１７
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  メタンスルホン酸塩
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．７８ｍｇ）に１−プロパノール（３９５μＬ）、５．９３２ｍｏｌ／Ｌのメタンスルホン酸水溶液（７．３３μＬ）、水（１３．４５μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・ＣＨ４Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとして
計算値；Ｃ：５０．７３％、Ｈ：５．２４％、Ｎ：１１．３８％、Ｆ：９．２６％、Ｓ：５．２１％
実測値；Ｃ：５０．４５％、Ｈ：５．０９％、Ｎ：１１．２３％、Ｆ：９．４８％、Ｓ：５．１８％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１３に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１３において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３０以上のピークを表２２に示す。【０５４５】
【表２２】
2018235966.tif 000215
【０５４６】
実施例１１８
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  エタンスルホン酸塩
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（１９．９４ｍｇ）に１−プロパノール（３７９μＬ）、６．０１３ｍｏｌ／Ｌのエタンスルホン酸水溶液（６．９４μＬ）、水（１３．００μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・Ｃ２Ｈ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとして
計算値；Ｃ：５１．５０％、Ｈ：５．４４％、Ｎ：１１．１２％、Ｆ：９．０５％、Ｓ：５．０９％
実測値；Ｃ：５１．５０％、Ｈ：５．２０％、Ｎ：１１．８６％、Ｆ：９．６６％、Ｓ：３．８０％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１４に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１４において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５２以上のピークを表２３に示す。
【表２３】
2018235966.tif 000216
【０５４７】
実施例１１９
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  ベンゼンスルホン酸塩
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（１９．９８ｍｇ）に１−プロパノール（３８０μＬ）、４．０１４ｍｏｌ／Ｌのベンゼンスルホン酸水溶液（１０．４２μＬ）、水（９．５６μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・Ｃ６Ｈ６Ｏ３Ｓとして
計算値；Ｃ：５６．４４％、Ｈ：４．８９％、Ｎ：１０．６２％、Ｆ：８．６４％、Ｓ：４．８６％
実測値；Ｃ：５５．５８％、Ｈ：４．６８％、Ｎ：１０．５５％、Ｆ：９．４９％、Ｓ：４．７８％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１５に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１５において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表２４に示す。【０５４８】
【表２４】
2018235966.tif 000217
【０５４９】
実施例１２０
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．３０ｍｇ）に１−プロパノール（３８６μＬ）、４．０１６ｍｏｌ／Ｌのｐ−トルエンスルホン酸水溶液（１０．５８μＬ）、水（９．７２μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓとして
計算値；Ｃ：５７．０５％、Ｈ：５．０９％、Ｎ：１０．４０％、Ｆ：８．４６％、Ｓ：４．７６％
実測値；Ｃ：５６．８０％、Ｈ：４．９３％、Ｎ：１０．３３％、Ｆ：８．４３％、Ｓ：４．８３％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１６に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１６において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度８以上のピークを表２５に示す。【０５５０】
【表２５】
2018235966.tif 000218
【０５５１】
実施例１２１
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  １，２−エタンジスルホン酸塩
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．６５ｍｇ）に１−プロパノール（３９２μＬ）、４．００５ｍｏｌ／Ｌの１，２−エタンジスルホン酸水溶液（５．４０μＬ）、水（１５．２５μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・０．５Ｃ２Ｈ６Ｏ６Ｓ２・１．２Ｈ２Ｏとして
計算値；Ｃ：５０．５１％、Ｈ：５．１２％、Ｎ：１１．３３％、Ｆ：９．２２％、Ｓ：５．１９％
実測値；Ｃ：５０．３４％、Ｈ：４．９０％、Ｎ：１１．３２％、Ｆ：１０．０９％、Ｓ：５．１５％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１７に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１７において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４０以上のピークを表２６に示す。【０５５２】
【表２６】
2018235966.tif 000219
【０５５３】
実施例１２２
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩（Ｆｏｒｍ１）
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．２８ｍｇ）に１−プロパノール（３７７μＬ）、０．８０２ｍｏｌ／Ｌの１，５−ナフタレンジスルホン酸水溶液（２６．４７μＬ）、水（１．９２μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・０．５Ｃ１０Ｈ８Ｏ６Ｓ２・１．５Ｈ２Ｏとして
計算値；Ｃ：５３．５７％、Ｈ：４．９４％、Ｎ：１０．４１％、Ｆ：８．４７％、Ｓ：４．７７％
実測値；Ｃ：５３．１６％、Ｈ：４．６７％、Ｎ：１０．２１％、Ｆ：９．０４％、Ｓ：４．７４％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１８に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１８において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１８以上のピークを表２７に示す。【０５５４】
【表２７】
2018235966.tif 000220
【０５５５】
実施例１２３
（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩（Ｆｏｒｍ２）
実施例６０に記載の（４Ｒ）−１−｛［４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル−Ｄ−プロリンアミド（２０．０８ｍｇ）に１−プロパノール（３２１μＬ）、０．８０２ｍｏｌ／Ｌの１，５−ナフタレンジスルホン酸水溶液（５２．４２μＬ）、水（２７．９０μＬ）を室温で加えた。４０℃で約２４時間攪拌した後、室温で約３０分攪拌し、析出した固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、表記化合物を得た。
元素分析値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｆ３・０．５Ｃ１０Ｈ８Ｏ６Ｓ２・１．２Ｈ２Ｏとして
計算値；Ｃ：５４．００％、Ｈ：４．８９％、Ｎ：１０．５０％、Ｆ：８．５４％、Ｓ：４．８１％
実測値；Ｃ：５３．７４％、Ｈ：４．６６％、Ｎ：１０．２１％、Ｆ：９．５９％、Ｓ：４．８６％
得られた固体の粉末Ｘ線回折を図１９に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１９において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３７以上のピークを表２８に示す。【０５５６】
【表２８】
2018235966.tif 000221
【０５５７】
（製剤例）
製剤例１（注射剤）
１．５重量％の実施例化合物を、１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
製剤例２（ハードカプセル剤）
１００ｍｇの粉末状の実施例化合物、１２８．７ｍｇのラクトース、７０ｍｇのセルロースおよび１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例３（錠剤）
１００ｍｇの粉末状の実施例化合物、１２４ｍｇのラクトース、２５ｍｇのセルロースおよび１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２５０ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。【０５５８】
（試験例）
本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
［試験例１］ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性評価
異なった濃度の実施例１〜１０８ｂの化合物を含む１０μＬの反応液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０），０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０，０．０１％  Ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ，３３０ｎＭ  ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ，２μＭ  Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，＃Ａ２０５６），１００ｎＭ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ４（１−２５）−ＧＳＧＳＫ（Ｂｉｏｔｉｎ）（Ａｎａｓｐｅｃ，＃６５２４２−１），１％  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ，１０−０．０００６μＭ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，５０ｎｇ／ｍＬ  ＥＰ３００あるいは１２５ｎｇ／ｍＬ  ＣＲＥＢＢＰ）を３８４−ｗｅｌｌプレートの各ウエルに添加し、２８℃で１時間培養した。その後、ＬＡＮＣＥ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー，＃ＣＲ９７−１００）に溶解した３０μＭ  Ｌｙｓ−ＣｏＡ（第一三共株式会社）を５μＬずつ各ウエルに添加し、更に２ｎＭ  Ｅｕ−ａｎｔｉ  ｐａｎ−Ａｃ（パーキンエルマー，＃ＴＲＦ０４１２）および５０ｎＭのＳｔａ−Ｕｌｉｇｈｔ（パーキンエルマー，＃ＴＲＦ０１０２）を含むＬＡＮＣＥ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒを５μＬずつ各ウエルに添加した後、室温で一晩培養した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー，モデル２１０４−００２０）にてＵＬｉｇｈｔシグナルを測定した。測定したＵＬｉｇｈｔシグナルをもとに各濃度における実施例１〜１０８ｂの化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）で解析してＩＣ５０値を算出した。ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰは、第一三共ＲＤノバーレ株式会社で生産および精製した。【０５５９】
［試験例２］細胞内Ｈ３Ｋ２７Ａｃ阻害活性評価
ヒト肺扁平上皮がん由来のＬＫ２細胞を４００００ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌで９６穴プレートへ播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で一晩培養した。ＬＫ２細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。その後、実施例１〜１０８ｂの化合物溶液１１μＬ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅの最終濃度は０．１％）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で３時間培養した。上清を捨て、４％  ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅを１００μＬ／ｗｅｌｌとなるように添加し、室温で１５分静置した。４％  ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅを捨て、ＰＢＳ−Ｔで洗浄した。Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（１％Ｈ２Ｏ２含有ＰＢＳ−Ｔ）を１００μＬ／ｗｅｌｌとなるように添加し、室温で１０分静置した。ＰＢＳ−Ｔで洗浄した後、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＳｔａｒｔｉｎｇＢｌｏｃＫ  Ｔ２０（ＴＢＳ）Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ，＃３７５４３））を２００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温で１時間静置した。上清を捨て、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒで希釈したＡｃｅｔｙｌ−Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３（Ｌｙｓ２７）（Ｄ５Ｅ４）ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂｉｔ  ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，＃８１７３）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、４℃で一晩培養した。ＰＢＳ−Ｔで洗浄した後、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒで希釈したＡｎｔｉ−Ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，＃７０７４Ｓ）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、室温で１時間培養した。ＰＢＳ−Ｔで洗浄した後、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ，＃３７０６９）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加してＥｎＶｉｓｉｏｎにてシグナルを測定した。測定したシグナルをもとに各濃度における実施例１〜１０８ｂの化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）で解析してＩＣ５０値を算出した。【０５６０】
［試験例３］細胞増殖抑制活性評価
各細胞の培養用培地として、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地（ＬＫ−２細胞、ヒト食道がん由来のＴＥ−８細胞）を用いた。ＬＫ２細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンク、ＴＥ−８細胞は理化学研究所細胞開発銀行より購入した。Ｆｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ１５０（Ｔｅｃａｎ  Ｔｒａｄｉｎｇ  ＡＧ）により実施例１〜１０８ｂの化合物を希釈調製した（４倍希釈、１０段階、１０ｍＭ−３８ｎＭ）。Ｅｃｈｏ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．）を用いて３８４穴プレートに４０ｎＬ／ｗｅｌｌとなるように各ウエルに添加した。そのプレートに４００ｃｅｌｌｓ／４０μＬ／ｗｅｌｌとなるようにＬＫ２あるいはＴＥ−８細胞を播種し（ｄａｙ０）、３日間培養した。化合物添加当日（ｄａｙ０）ならびに化合物添加３日後（ｄａｙ３）にＡＴＰ測定用試薬であるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）２．０Ａｓｓａｙ（プロメガ，＃Ｇ９２４２）を１０μＬ／ｗｅｌｌずつ各ウエルに添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎで各ウエルの発光量を測定した。化合物添加当日の発光量（Ｃ０）、３日間培養後の化合物非添加群（Ｃ３）および化合物添加群（Ｔ３）の発光量より、次式に基づき細胞生存率を算出した。
細胞生存率（％）＝（Ｔ３−Ｃ０）／（Ｃ３−Ｃ０）×１００
各化合物のＴＥ−８およびＬＫ−２細胞の増殖を５０％阻害する濃度（ＧＩ５０値）は、各濃度における細胞生存率と化合物濃度を片対数プロットして算出した。【０５６１】
試験例１〜３の結果を表２９に示す。【０５６２】
【表２９】
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【０５６３】
［試験例４］ＬＫ２細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ＬＫ２細胞を２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部皮下に移植し、７日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）および体重を元に各群５匹ずつとなるように群分けを行った。ＬＫ２細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け当日より実施例３５の化合物を１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、あるいは実施例３７の化合物を６．２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて１日２回、１１日間連日投与（ＢＩＤ×１１）のスケジュールにて経口投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植１８日後（試験終了日）まで測定した。【０５６４】
［試験例５］ＴＥ−８細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ＴＥ−８細胞を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部皮下に移植し、９日（実施例７３）あるいは１０日後（実施例３５，８４）に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）および体重を元に各群５匹ずつとなるように群分けを行った。ＴＥ−８細胞は理化学研究所細胞開発銀行より購入した。雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。【０５６５】
実施例７３の化合物を群分け当日より２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて１日２回、９日間連日投与（ＢＩＤ×９）のスケジュールにて経口投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植１８日後（試験終了日）まで測定した。【０５６６】
実施例３５の化合物を群分け当日より６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて１日２回（ＢＩＤ）、５日間投与、２日間休薬、４日間投与のスケジュールにて経口投与した。また、実施例６６の化合物を群分け当日より２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて１日２回、１１日間連日投与（ＢＩＤ×１１）のスケジュールにて経口投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植２１日後（試験終了日）まで測定した。【０５６７】
［試験例６］ＫＡＲＰＡＳ−４２２細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫ＫＡＲＰＡＳ−４２２細胞を２×１０７ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＳＣＩＤマウスの右側腹部皮下に移植し、１０日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）および体重を元に各群５匹ずつとなるように群分けを行った。ＫＡＲＰＡＳ−４２２細胞は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨより購入した。雌性ＳＣＩＤマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け当日より実施例３５の化合物を６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて１日２回、５日間投与、２日間休薬、５日間投与、２日間休薬、４日間投与のスケジュールにて経口投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植２８日後（試験終了日）まで測定した。【０５６８】
［試験例７］ＮＭＣ１０−１５細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ヒト  ｎｕｔ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ由来のＮＭＣ１０−１５細胞を５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部皮下に移植し、６日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）および体重を元に各群５匹ずつとなるように群分けを行った。ＮＭＣ１０−１５細胞は、Ｔｈｅ  Ｂｒｉｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｎｃ．より譲渡された。雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け当日より実施例６０の化合物を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、あるいは実施例８４の化合物を０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて１日１回、９日間連日投与（ＱＤ×９）のスケジュールにて経口投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植１５日後（試験終了日）まで測定した。【０５６９】
［試験例８］ＶＣａＰ細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ヒト前立腺がん由来のＶＣａＰ細胞を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雄性ＮＳＧマウスの右側腹部皮下に移植し、８日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）および体重を元に各群５匹ずつとなるように群分けを行った。ＶＣａＰ細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入した。雄性ＮＳＧマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け当日より実施例６０の化合物を６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて１日１回、１６日間連日投与（ＱＤ×１６）、あるいは実施例８４の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて２日１回、８回投与（ＱＯＤ×８）のスケジュールにて経口投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植２４日後（試験終了日）まで測定した。
試験例４のＬＫ２細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性、試験例５のＴＥ−８細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性、試験例６のＫＡＲＰＡＳ−４２２細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性、試験例７のＮＭＣ１０−１５細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性、試験例８のＶＣａＰ細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性は、それぞれの試験終了日に次式により算出した。
腫瘍増殖抑制率％＝（１−ＴＶＣｔ／ＴＶＣｃ）×１００
ＴＶＣ＝（試験終了日の個体別腫瘍体積）−（群分け日の個体別腫瘍体積）
ＴＶＣｔ：投薬群のＴＶＣ平均値
ＴＶＣｃ：非投薬群のＴＶＣ平均値
試験例４〜８の結果を表３０に示す。【０５７０】
【表３０】
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【産業上の利用可能性】
【０５７１】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。具体的には、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、腫瘍、好適には、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がん、より好適には、前立腺がん、肺がん、血液がん、食道がん、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａの治療薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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