(57)【要約】  複数の生体物質の量または状態を表す値を、生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを用意し、生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分け、各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の時系列データに基づいて、各グループの状態を表す代表時系列データを演算処理によって生成し、各グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を演算処理によって推定する。
2018150878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の生体物質の量または状態を表す値を、前記生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを用意し、
前記生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、前記複数の生体物質を複数のグループに分け、
前記各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の前記時系列データに基づいて、前記各グループの状態を表す代表時系列データを演算処理によって生成し、
前記各グループの代表時系列データに基づいて、前記グループ間の依存関係を演算処理によって推定する生体物質解析方法。
【請求項２】
前記生体物質毎の時系列データの時間変化と、前記各生体物質の生物学的機能の類似性に基づいて、前記複数の生体物質を複数のグループに分ける請求項１記載の生体物質解析方法。
【請求項３】
前記各生体物質の生物学的機能の類似性を、前記各生体物質の遺伝子オントロジー、前記各生体物質のカノニカルパスウェイ、前記各生体物質が有する上流因子、前記各生体物質の表現系、または前記各生体物質に関連する疾患に基づいて評価する請求項２記載の生体物質解析方法。
【請求項４】
前記複数の生体物質を複数のグループに分ける際、少なくとも１つの生体物質が複数の前記グループに属することを許容する請求項２または３記載の生体物質解析方法。
【請求項５】
複数の参照時系列データを予め用意し、
前記複数の参照時系列データと前記生体物質毎の時系列データを比較することによって、前記複数の生体物質を複数のグループに分ける請求項１から４いずれか１項記載の生体物質解析方法。
【請求項６】
前記グループ間の依存関係を推定する際、前記各グループの代表時系列データを、他のグループの代表時系列データの関数として表す請求項１から５いずれか１項記載の生体物質解析方法。
【請求項７】
前記グループ間の依存関係を推定する際、前記各グループの代表時系列データの第１の時点の値を、他のグループの代表時系列データの前記第１の時点より前の第２の時点の値の関数として表す請求項６記載の生体物質解析方法。
【請求項８】
前記グループ間の依存関係を推定する際、前記各グループの代表時系列データを、他のグループの代表時系列データの条件付き確率または条件付き確率密度関数として表す請求項６または７記載の生体物質解析方法。
【請求項９】
前記各グループの代表時系列データを、前記各グループに属する生体物質の時系列データの各時点の値の平均値、中央値、最頻値、分散、標準偏差または３次以上のモーメントとする請求項１から８いずれか１項記載の生体物質解析方法。
【請求項１０】
前記生体物質の量を表す値が、前記生体物質の発現量、存在量、濃度または密度を表す値である請求項１から９いずれか１項記載の生体物質解析方法。
【請求項１１】
前記生体物質の状態を表す値が、前記生体物質の発現の有無を表す値、存在の有無を表す値、化学的修飾の有無を表す値、または化学的修飾を有する生体物質と化学的修飾がない生体物質の割合を表す値である請求項１から１０いずれか１項記載の生体物質解析方法。
【請求項１２】
前記複数の生体物質が、ＤＮＡ（deoxyribonucleic acid）、ＲＮＡ（ribonucleic acid）、タンパク質および生体内の低分子化合物の少なくとも１以上を含む請求項１から１１いずれか１項記載の生体物質解析方法。
【請求項１３】
前記各グループをノードとし、前記依存関係が存在するグループに対応する前記ノード間をエッジで結んだネットワーク図を生成する請求項１から１２いずれか１項記載の生体物質解析方法。
【請求項１４】
前記各ノードに対応するグループの生物学的機能に関する文字情報または図、前記各ノードに対応するグループに含まれる生体物質の名前、記号、構造または組成を表す図、もしくは前記生体物質に関する文字情報を、前記ネットワーク図に付加して表示させる請求項１３記載の生体物質解析方法。
【請求項１５】
前記ネットワーク図に含まれる前記ノードの選択を受け付け、
該選択されたノードに対応するグループの生物学的機能に関する文字情報または図、前記選択されたノードに対応するグループに含まれる生体物質の名前、記号、構造または組成を表す図、もしくは前記生体物質に関する文字情報を、前記ネットワーク図に付加して表示させる請求項１４記載の生体物質解析方法。
【請求項１６】
複数の生体物質の量または状態を表す値を、前記生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを記憶する記憶部と、
前記生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、前記複数の生体物質を複数のグループに分けする分類部と、
前記各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の前記時系列データに基づいて、前記各グループの状態を表す代表時系列データを生成し、前記各グループの代表時系列データに基づいて、前記グループ間の依存関係を推定する依存関係推定部とを備えた生体物質解析装置。
【請求項１７】
複数の生体物質の量または状態を表す値を、前記生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを記憶する手順と、
前記生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、前記複数の生体物質を複数のグループに分けする手順と、
前記各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の前記時系列データに基づいて、前記各グループの状態を表す代表時系列データを生成し、前記各グループの代表時系列データに基づいて、前記グループ間の依存関係を推定する手順とをコンピュータに実行させる生体物質解析プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、複数の生体物質が生体内で機能する際の依存関係を推定する生体物質解析方法および装置並びにプログラム関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体内には多数（ヒトでは数万個以上）の遺伝子がＲＮＡ（ribonucleic acid）およびタンパク質として存在している。これら遺伝子の量または状態（たとえば化学的修飾）は、互いに依存しながら時間的に変化する。【０００３】
そして、これらの遺伝子は、この依存関係を通じて生体内で機能を発揮しているので、たとえば薬剤などで細胞を処置した際、これらの遺伝子の量または状態が、どのような依存関係を持って時間変化するかを解析することで、薬剤の作用機構を解明することができる。【０００４】
ここで、国際公開第２０１０／０６４４１４号（特許文献１）においては、多数の遺伝子を、発現量の時間変化の類似性に基づいてグループ化する方法が示されている。また、米国特許出願公開第２００９／０１１２４８０号明細書（特許文献２）においては、多数の遺伝子を、発現データの類似性と、それらが関わる生物学的機能の類似性とに基づいてグループ化する方法が示されている。【０００５】
しかしながら、特許文献１および特許文献２には、多数の遺伝子の発現量の依存関係を調べる方法は何も提案されていない。多数の遺伝子をグループ化しただけでは、上述したような薬剤等の作用機構を知ることは難しい。【０００６】
国際公開第２００４／０４８５３２号（特許文献３）においては、多数の遺伝子の発現量の時系列データから、それらの遺伝子の依存関係を推定する方法が示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献３に記載の方法では、解析対象とする遺伝子の数に比べてデータの計測時点数が少ない場合には、その推定結果が定まり難くなる問題がある。遺伝子の発現量を多数の時点で計測するには費用と手間がかかるので、遺伝子数に比べて計測時点数が１桁以上小さくなる場合もあり、このような場合、推定結果が定まらない場合が多い。【０００８】
この問題は、以下の理由で生じる。遺伝子数に比べて時系列データの計測時点数が少ない場合には、その数の開きが大きいほど、複数の遺伝子の時系列データが見かけ上、ほぼ同じ時間変化を示す事態が生じやすくなる。これにより、時系列データの依存関係を推定するアルゴリズムにおいて、複数の遺伝子を区別することが難しくなり、推定結果が定まり難くなる。【０００９】
本開示は、上記の問題に鑑み、多数の生体物質の量または状態値が複数時点で計測された時系列データに基づいて、生体物質間の依存関係を推定する際、生体物質の数に比べてデータの計測時点数が少ない場合でも、推定結果が定まりやすい生体物質解析方法および装置並びにプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示の生体物質解析方法は、複数の生体物質の量または状態を表す値を、生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを用意し、生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分け、各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の時系列データに基づいて、各グループの状態を表す代表時系列データを演算処理によって生成し、各グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を演算処理によって推定する。【００１１】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、生体物質毎の時系列データの時間変化と、各生体物質の生物学的機能の類似性に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分けることができる。【００１２】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、各生体物質の生物学的機能の類似性を、各生体物質の遺伝子オントロジー、各生体物質のカノニカルパスウェイ、各生体物質が有する上流因子、各生体物質の表現系、または各生体物質に関連する疾患に基づいて評価することができる。【００１３】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、複数の生体物質を複数のグループに分ける際、少なくとも１つの生体物質が複数のグループに属することを許容することができる。【００１４】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、複数の参照時系列データを予め用意し、複数の参照時系列データと生体物質毎の時系列データを比較することによって、複数の生体物質を複数のグループに分けることができる。【００１５】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、グループ間の依存関係を推定する際、各グループの代表時系列データを、他のグループの代表時系列データの関数として表すことができる。【００１６】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、グループ間の依存関係を推定する際、各グループの代表時系列データの第１の時点の値を、他のグループの代表時系列データの第１の時点より前の第２の時点の値の関数として表すことができる。【００１７】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、グループ間の依存関係を推定する際、各グループの代表時系列データを、他のグループの代表時系列データの条件付き確率または条件付き確率密度関数として表すことができる。【００１８】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、各グループの代表時系列データを、各グループに属する生体物質の時系列データの各時点の値の平均値、中央値、最頻値、分散、標準偏差または３次以上のモーメントとすることができる。【００１９】
また、上記本開示の生体物質解析方法において、生体物質の量を表す値は、生体物質の発現量、存在量、濃度または密度を表す値とすることができる。【００２０】
また、上記本開示の生体物質解析方法において、生体物質の状態を表す値は、生体物質の発現の有無を表す値、存在の有無を表す値、化学的修飾の有無を表す値、または化学的修飾を有する生体物質と化学的修飾がない生体物質の割合を表す値とすることができる。【００２１】
また、上記本開示の生体物質解析方法において、複数の生体物質は、ＤＮＡ（deoxyribonucleic acid）、ＲＮＡ（ribonucleic acid）、タンパク質および生体内の低分子化合物の少なくとも１以上を含むことができる。【００２２】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、各グループをノードとし、依存関係が存在するグループに対応するノード間をエッジで結んだネットワーク図を生成することができる。【００２３】
また、上記本開示の生体物質解析方法においては、各ノードに対応するグループの生物学的機能に関する文字情報または図、各ノードに対応するグループに含まれる生体物質の名前、記号、構造または組成を表す図、もしくは生体物質に関する文字情報を、ネットワーク図に付加して表示させることができる。【００２４】
また、上記本開示の生体物質解析方法においてはネットワーク図に含まれるノードの選択を受け付け、その選択されたノードに対応するグループの生物学的機能に関する文字情報または図、選択されたノードに対応するグループに含まれる生体物質の名前、記号、構造または組成を表す図、もしくは生体物質に関する文字情報を、ネットワーク図に付加して表示させることができる。【００２５】
本開示の生体物質解析装置は、複数の生体物質の量または状態を表す値を、生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを記憶する記憶部と、生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分けする分類部と、各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の時系列データに基づいて、各グループの状態を表す代表時系列データを生成し、各グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を推定する依存関係推定部とを備える。【００２６】
本開示の生体物質解析プログラムは、複数の生体物質の量または状態を表す値を、生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを記憶する手順と、生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分けする手順と、各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の時系列データに基づいて、各グループの状態を表す代表時系列データを生成し、各グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を推定する手順とをコンピュータに実行させる。
【発明の効果】
【００２７】
本開示の生体物質解析方法および装置並びにプログラムによれば、複数の生体物質の量または状態を表す値を、生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを用意し、生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分ける。そして、各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の時系列データに基づいて、各グループの状態を表す代表時系列データを演算処理によって生成し、各グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を演算処理によって推定する。【００２８】
このように生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質をグループ化した上で、それらグループ間での依存関係を推定するようにすれば、生体物質数と計測時点数の開きに比べ、グループ数と計測時点数の開きが小さくなるので、依存関係の推定を定まりやすくすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本開示の生体物質解析方法の第１の実施形態を説明するためのフローチャート
【図２】生体物質毎の時系列データの一例を示す図
【図３】複数の時系列データのグループ化を説明するための説明図
【図４】グループに含まれる複数の生体物質の時系列データに基づいて、１つの代表時系列データを取得することを示す説明図
【図５】グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を推定する方法を説明するための概念図
【図６】ベイジアンネットワーク法による依存関係の推定方法の概略を説明するための図
【図７】本開示の生体物質解析方法の第２の実施形態を説明するためのフローチャート
【図８】生体物質毎の時系列データの時間変化の類似性と、各生体物質の生物学的機能の類似性とに基づいてグループ分けする方法を説明するための図
【図９】１つの生体物質が複数のグループに属することを許容することを説明するための図
【図１０】予め設定された参照時系列データの一例を示す図
【図１１】ネットワーク図に対してグループの名前および生体物質の名前を付加して表示させた例を示す図
【図１２】隣接する２時点における時系列データの値の変化に基づいてグループ化する方法を説明するための図
【図１３】ネットワーク図の一例を示す図
【図１４】本開示の生体物質解析装置の一実施形態を用いた生体物質解析システムの概略構成を示すブロック図
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本開示の生体物質解析方法の第１の実施形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。図１は、本実施形態の生体物質解析方法を説明するためのフローチャートである。
【００３１】
本実施形態の生体物質解析方法においては、まず、複数の生体物質の量または状態を表す値を、生体物質毎にそれぞれ複数の時点において取得した時系列データを用意する（Ｓ１０）。
【００３２】
複数の生体物質としては、たとえばＤＮＡ（deoxyribonucleic acid）、ＲＮＡ（ribonucleic acid）、タンパク質および生体内の低分子化合物の少なくとも１を含む。より具
体的には、遺伝子ＡのＲＮＡ、遺伝子ＢのＲＮＡおよび遺伝子ＣのＲＮＡなど異なる遺伝子を有するＲＮＡを複数の生体物質としてもよいし、ＤＮＡおよびＲＮＡの組み合わせなどでもよい。
【００３３】
そして、生体物質の量を表す値としては、たとえば生体物質の発現量、存在量、濃度または密度などを用いることができる。また、生体物質の状態を表す値としては、生体物質の発現の有無を表す値、存在の有無を表す値、化学的修飾の有無を表す値、または化学的修飾を有する生体物質と化学的修飾がない生体物質の割合を用いることができる。
【００３４】
生体物質の発現の有無を表す値、存在の有無を表す値および化学的修飾の有無を表す値としては、たとえば「有り」を表す値を「１」とし、「無し」を表す値を「０」とするなど、「有り」を表す値と「無し」を表す値とがそれぞれ予め設定されている。また、化学的修飾の有無としては、たとえばリン酸化の有無またはメチル化の有無などがある。
【００３５】
複数の生体物質の量または状態を表す値は、たとえばマイクロアレイ計測などを行って取得するようにしてもよいし、公共のデータベースなどに保存されているデータをインターネットなどを介して取得することによって用意するようにしてもよい。このようなデータベースとしては、たとえばGene Expression Omnibusを用いることができる。より具体
的には、ヒト胚での器官発生過程における遺伝子発現を計測したデータ（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE18887参照）を用いることができる。このデータはFangらにより取得されたものである（Dev Cell, 19(1):174-84, 2010）。
【００３６】
複数の生体物質の量または状態を表す値は、生体物質にそれぞれ複数の時点で時系列に計測され、時系列データとして取得される。図２には、生体物質１〜Ｎのそれぞれについて取得された時系列データの一例を示す図である。
【００３７】
次に、本実施形態の生体物質解析方法においては、図２に示すような生体物質毎の時系列データの時間変化の類似性に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分ける（Ｓ１２）。具体的には、図３に示すように時間変化が類似している時系列データ同士を１つのグループとしてまとめることによって、その類似する時系列データに対応する生体物質を１つのグループにまとめる。時系列データの類似性については、たとえば各時系列データの類似度などを算出し、類似度が予め設定された閾値以上の時系列データを１つのグループとしてまとめるようにすればよい。
【００３８】
次に、上述したように複数の生体物質を複数のグループに分けた後、各グループに含まれる少なくとも1以上の生体物質の時系列データに基づいて、各グループの状態を表す代
表時系列データを演算処理によって生成する（Ｓ１４）。図４は、１つのグループに含まれる生体物質１〜生体物質５までの時系列データに基づいて、１つの代表時系列データを取得することを示す説明図である。
【００３９】
グループの代表時系列データについては、たとえばそのグループに属する生体物質の時系列データの各時点の値の平均値、中央値、最頻値、分散、標準偏差または３次以上のモーメントを算出することによって生成するようにすればよい。具体的には、図４に示す例の場合、生体物質１〜生体物質５の各時系列データの第１の時点の値の平均値を算出して、代表時系列データの第１の時点の値とし、各時系列データの第２の時点の値の平均値を算出して代表時系列データの第２の時点の値とし、同様に、各時系列データの第ｎの時点の値の平均値を算出して代表時系列データの第ｎの時点の値として、代表時系列データを生成するようにすればよい。
【００４０】
次いで、本実施形態の生体物質解析方法においては、上述したようにして生成された各グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を演算処理によって推定する（Ｓ１６）。
【００４１】
ここで、グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を推定する方法について、図５を用いて概念的な説明をする。図５には、グループＸ、グループＹおよびグループＺの代表時系列データがそれぞれ示されている。そして、グループＸの代表時系列データにおいては、時点ｔにおいて値が最大となっており、グループＹの代表時系列データにおいては、時点ｔ＋１において値が最大となっている。すなわち、グループＸの代表時系列データの値が最大値となるのに応じて、グループＹの代表時系列データが増加して最大値となっている。さらに、グループＸの代表時系列データの値が、時点ｔ＋１において最大となった後、グループＺの代表時系列データは、時点ｔ＋２において値が大きく減少している。
【００４２】
このように、第１のグループの代表時系列データと第２のグループの代表時系列データが関連性をもって変化していると推定される場合、第１のグループと第２のグループとは依存関係があると推定する。
【００４３】
上述したようなグループ間の依存関係は、たとえば図６Ａおよび図６Ｂのように、各グループの代表時系列データの第１の時点（時刻ｔ）の値を、他のグループの代表時系列データの第１の時点より前の第２の時点（時刻ｔ−１）の値の関数としてモデル化することができる。これにより、特定時点における各グループの状態が、他のグループの過去の状態に依存している様も表現することができる。図６Ａにおけるα〜ζは、それぞれ各グループを表している。たとえば時刻ｔ−１におけるグループαの代表時系列データの変化に応じて、時刻ｔにおいて他のグループの代表時系列データが変化した場合には、グループαとその他のグループとの間に依存関係があると推定する。図６Ａに示す例では、グループαはグループβに、グルームγはグループβに、グルームδはグループα，β，γに、グループεはグループβ，γに、グループζはグループβに依存していると推定される。このようにすれば、特定時点における各グループの状態が、他のグループの過去の状態に依存している様も表現することができる。
【００４４】
また、上述したように各グループの代表時系列データの値を、他のグループの代表時系列データの値の関数として表す場合、他のグループの代表時系列データの条件付き確率または条件付き確率密度関数として表すようにしてもよい。生体物質の振る舞いを記述したデータにはノイズが含まれるので、確率を用いた記載をすることで、生体内で起きていることにより即した推定が可能になる。
【００４５】
なお、本実施形態においては、グループ間の依存関係をベイジアンネットでモデル化することによって推定する例を示したが、これに限らず、その他の公知な方法、たとえばブーリアンネットおよび微分方程式系などでモデル化してもよい。
【００４６】
図６Ｂは、各グループをノードとし、依存関係が存在するグループに対応するノード間をエッジで結んだネットワーク図の一例を示す図である。図６Ｂに示すネットワーク図は、たとえば表示装置などに表示させることができる。このようにネットワーク図を表示させることによって、ユーザは、依存関係をより理解しやすくなる。
【００４７】
上記実施形態の生体物質解析方法によれば、生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質をグループ化した上で、それらグループ間での依存関係を推定するようにしたので、生体物質数と計測時点数の開きに比べ、グループ数と計測時点数の開きが小さくなるので、依存関係の推定を定まりやすくすることができる。
【００４８】
次に、本開示の生体物質解析方法の第２の実施形態について説明する。図７は、本実施形態の生体物質解析方法を説明するためのフローチャートである。上記第１の実施形態の生体物質解析方法においては、生体物質毎の時系列データの時間変化の類似性に基づいて、複数の生体物質をグループ分けするようにしたが、第２の実施形態においては、さらに各生体物質の生物学的機能の類似性も考慮してグループ分けをする（Ｓ２２）。
【００４９】
たとえば図８に示すように、生体物質毎の時系列データの時間変化の類似性に基づいて、グループ１およびグループ２にグループ分けした後、さらに、グループ１に属する各生体物質の生物学的機能の類似性に基づいて、グループ１を、グループ１_１，グループ１_２およびグループ１_３にグループ分けし、グループ２を、グループ２_１およびグループ２_２にグループ分けする。
【００５０】
各生体物質の生物学的機能の類似性の評価については、たとえば共通の遺伝子オントロジーを有するか否か、共通のカノニカルパスウェイに属するか否か、共通の上流因子を有するか否か、共通の表現系に関わるか否か、または共通の疾患に関わるか否かに基づいて行うようにすればよい。
【００５１】
なお、上述したように生体物質毎の時系列データの時間変化の類似性と各生体物質の生物学的機能の類似性とに基づいて、複数の生体物質をグループ分けする際、少なくとも１つの生体物質が複数のグループに属することを許容するようにしてもよい。図９は、１つの生体物質が複数のグループに属する例を示す図である。図９に示す１つの黒丸が１つの生体物質を表している。図９に示す例では、２つのグループに属する生体物質と、３つのグループに属する生体物質とが存在する。
【００５２】
生体物質は、複数の生物学的機能に関わるケースがある。上述したように１つ以上の生体物質が２つ以上のグループに属することを許容することで、生体内で実際に起きていることに、より即した推定結果が得られる。
【００５３】
なお、第２の実施形態の生体物質解析方法は、上述したように各生体物質の生物学的機能の類似性も用いてグループ分けすること以外のステップ（図７に示すＳ２０，Ｓ２４，Ｓ２６）については、第１の実施形態の生体物質解析方法と同様である。
【００５４】
第１の実施形態の生体物質解析方法のように、生体物質毎の時系列データの時間変化の類似性のみに基づいてグループ化したのでは、多数の生体物質があまりに少数のグループにまとめられてしまい、グループ間の依存関係を推定しても、例えば薬剤等の作用機構を知るという目的に対して、十分な効果が得られない場合がある。第２の実施形態の生体物質解析方法によれば、複数の生体物質を、時系列データの時間変化の類似性と、生物学的機能の類似性とに基づいてグループ化するようにしたので、上記のような問題を軽減または解消することができる。
【００５５】
また、生体物質間の依存関係を推定しても、その生物学的な意味を人間が理解するのが難しい場合がある。これに関し、第２の実施形態の生体物質解析方法のように、生体物質が生物学的機能の類似性に基づいてグループ化され、それらグループ間の依存関係が推定されている場合には、機能単位で推定結果を解釈できるので理解しやすくなる。
【００５６】
なお、上記実施形態の生体物質解析方法においては、生体物質毎の時系列データの類似度を算出することによって、複数の生体物質をグループ分けするようにしたが、グループ分けの方法としてこれに限られない。たとえば、図１０に示すように多数の参照時系列データを予め用意しておき、この参照時系列データと生体物質毎の時系列データを比較することによって、複数の生体物質を複数のグループに分けるようにしてもよい。すなわち、同一の参照時系列データに類似する時系列データに対応する生体物質同士が同じグループに属するようにグループ分けをするようにしてもよい。
【００５７】
また、図６Ｂに示したネットワーク図を表示装置に表示させる際、図１１に示すように各グループに対応するノードに対して、そのグループの名前およびグループに含まれる生体物質の名前を表示させるようにしてもよい。また、生体物質の名前に限らず、その他の生体物質に関する文字情報、生体物質を表す記号、生体物質の構造または生体物質の組成を表す図などをネットワーク図に付加して表示させるようにしてもよい。また、グループに含まれる生体物質に共通する生物学的機能に関する文字情報または図などをネットワーク図に付加して表示させるようにしてもよい。
【００５８】
なお、上述したようにグループの名前などを表示させる際、ノードの数が多い場合には全てのノードに対してグループの名前などを表示させると見難い場合がある。そこで、たとえばマウスおよびキーボードなどの入力装置からの入力指示を受け付けることによって、ネットワーク図に含まれるノードの選択を受け付け、その選択されたノードについてのみグループの名前および生体物質の名前などを付加して表示させるようにしてもよい。これにより、ユーザが関心のある情報のみを表示させることができ、ネットワーク図を見やすくすることができる。
【００５９】
次に、上述した第２の実施形態の生体物質解析方法の具体的な例を説明する。ここでは、ヒト胚での器官発生過程における遺伝子発現を計測したデータを解析した例について説明する。
【００６０】
まず、上述した遺伝子発現を計測したデータを公共のデータベースであるGene Expression Omnibusから取得する。なお、上記データは、Carnegieステージ（胚の形態的特徴に
基づいて発達を段階分けする尺度）の９から１４の６時点における多数の遺伝子の発現をマイクロアレイで計測したものである。
【００６１】
６時点における遺伝子の発現量の値を、遺伝子毎について、時間平均からの差分値に変換して規格化することによって、遺伝子毎の時系列データを算出した。
【００６２】
そして、時間変化が類似している時系列データ同士をグループ化することによってグループ分けを行った。具体的には、５つある隣接２時点（たとえばステージが９から１０へ遷移する２時点など）における時系列データの値の変化が、増加したか、不変であるか、または減少したかを判定し、図１２に示す２５３（３５）のグループに分類した。この分類において、５つの全ての隣接２時点間で「不変」と判定された時系列データは、以降の解析から除外した。
【００６３】
次に、上述したように分類された各グループについて、図８に示したように、グループに含まれる複数の遺伝子を、さらに生物学的機能が類似する遺伝子同士でまとめることによってグループ分けした。具体的には、公共のWebツールであるDAVID（https://david.ncifcrf.gov/）のFunctional Annotation Clusteringを用い、類似した遺伝子オントロジー・ターム（http://www.geneontology.org/）を有する遺伝子をグループ化した。このとき、２つ以上のグループに割り当てられる遺伝子が存在することを許容した。
【００６４】
このように、遺伝子毎の時系列データの時間変化の類似性と、各遺伝子の生物学的機能の類似性とに基づいてグループ分けをした結果、４６８個のグループが得られた。
【００６５】
次いで、各グループに属する遺伝子の時系列データの各時点の値の平均値を算出することによって、各グループの代表時系列データを生成した。
【００６６】
そして、４６８のグループの代表時系列データ間の時間的な依存関係を、ベイジアンネットワーク法を用いて推定した。具体的には、４６８のグループの代表時系列データを、SiGN-BNソフトウェア（http://sign.hgc.jp/）に与えることによって依存関係の推定を行った。
【００６７】
そして、推定された依存関係に基づいて、各グループをノードとし、依存関係のあるノード同士をエッジで結ぶことによって、図１３に示すようなネットワーク図を生成した。これにより、器官発生を統括する機能を有する少数のグループが、個別器官の形成に関わる多数のグループの状態を制御しているという、発生生物学の知見と整合する階層構造が得られた。図１３中、太線の丸印で示した２つのグループはネットワークの最上流にあり、メンバーとして主に転写因子の遺伝子を含んでいた。これら２つの下流には全グループの８５％が含まれており、少数グループが多数グループの状態を制御していることが示された。
【００６８】
次に、上述した第１および第２の実施形態の生体物質解析方法を実施するために用いられる生体物質解析システムについて説明する。図１４は、本開示の生体物質解析装置の一実施形態を用いた生体物質解析システム１の概略構成を示すブロック図である。
【００６９】
生体物質解析システム１は、図１４に示すように、生体物質解析装置１０と、表示装置２０と、入力装置３０とを備えている。
【００７０】
生体物質解析装置１０は、中央処理装置、半導体メモリおよびハードディスクなどを備えたコンピュータから構成されるものであり、ハードディスクに本開示の生体物質解析プログラムの一実施形態がインストールされている。そして、この生体物質解析プログラムが中央処理装置によって実行されることによって、図１に示す、記憶部１１、分類部１２、依存関係推定部１３および制御部１４が機能し、これにより、上述した生体物質毎の時系列データを記憶する手順と、生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分けする手順と、各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の時系列データに基づいて、各グループの状態を表す代表時系列データを生成し、その各グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を推定する手順とがコンピュータによって実行される。
【００７１】
記憶部１１は、半導体メモリまたはハードディスクなどの記憶媒体から構成されるものであり、上述した生体物質毎の時系列データを記憶するものである。
【００７２】
分類部１２は、生体物質毎の時系列データの時間変化に基づいて、複数の生体物質を複数のグループに分けするものである。分類部１２は、たとえば、上述したDAVIDのFunctional Annotation Clusteringを用いてグループ分けを行うものである。具体的なグループ分けの方法については、上記第１および第２の実施形態の生体物質解析方法と同様である。なお、第２の実施形態の生体物質解析方法を実施する場合には、各生体物質の生物学的機能については、各生体物質およびその時系列データに紐づけられて予め設定されているものとする。
【００７３】
依存関係推定部１３は、各グループに含まれる少なくとも１以上の生体物質の時系列データに基づいて、各グループの状態を表す代表時系列データを生成し、その各グループの代表時系列データに基づいて、グループ間の依存関係を推定するものである。依存関係推定部１３は、たとえば、上述したSiGN-BNソフトウェアを用いて、グループ間の依存関係を推定するものである。具体的なグループ間の依存関係を推定方法についても、上記第１および第２の実施形態の生体物質解析方法と同様である。
【００７４】
制御部１４は、中央処理装置から構成されるものであり、生体物質解析装置１０全体を制御するものである。
【００７５】
表示装置２０は、液晶ディスプレイなどから構成されるものであり、制御部１４による制御によって、上述したネットワーク図などを表示するものである。
【００７６】
入力装置３０は、マウスおよびキーボードなどから構成されるものであり、表示装置２０に表示されたネットワーク図に含まれる複数のノードの中からいずれかのノードの選択を受け付けるものである。入力装置３０によってノードの選択が受け付けられた場合には、そのノードに対応するグループの名前およびそのグループに含まれる生体物質の名前などが表示装置２０に表示される。
【００７７】
日本出願特願２０１７−０２４６３３号の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【００７８】
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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