(57)【要約】３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのII形結晶、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物、これらの塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、ならびにその製造方法。
2018199277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも１１．５、１４．６、１８．２、２４．０及び２５．５度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶。
【請求項２】
以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶。
2018199277.tif 000007
【請求項３】
ＤＳＣ分析において１９１℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶。
【請求項４】
ＤＳＣ分析において１９１℃付近に熱吸収ピークを有することを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれかに記載のＩ形結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも１５．１、１８．１、２２．８、２３．７及び２４．０度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのII形結晶。
【請求項６】
以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのII形結晶。
2018199277.tif 000008
【請求項７】
ＤＳＣ分析において２１２℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのII形結晶。
【請求項８】
ＤＳＣ分析において２１２℃付近に熱吸収ピークを有することを特徴とする、請求項５又は請求項６のいずれかに記載のII形結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも９．５、１３．７、２２．８、２４．９及び２５．３度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物。
【請求項１０】
以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物。
2018199277.tif 000009
【請求項１１】
ＤＳＣ分析において１０５℃及び２１２℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物。
【請求項１２】
ＤＳＣ分析において１０５℃及び２１２℃付近に熱吸収ピークを有することを特徴とする、請求項９又は請求項１０のいずれかに記載の水和物。
【請求項１３】
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのナトリウム塩。
【請求項１４】
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の結晶、水和物、もしくはナトリウム塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
貧溶媒中冷却下、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール溶液を加えることにより得られる請求項１または請求項４記載のＩ形結晶の製造方法。
【請求項１６】
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールを有機溶媒から晶析により得ることができる請求項５または請求項８に記載のII形結晶の製造方法。
【請求項１７】
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールを水、若しくは水／有機溶媒の混合物に、弱塩基により溶解させ得ることができる請求項９または請求項１２に記載の水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、顕著な尿酸排泄促進作用を有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの結晶形及び塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品における結晶形および塩は、その物理化学的な性質の違いにより、薬理活性、溶解性、バイオアベイラビリティー、安定性等に影響を及ぼすことが知られている。したがって、医薬として有用な化合物に結晶形、塩が存在する場合には、これらの中から有用性が高い結晶形、塩を選択し、製造する事が望ましい。【０００３】
最近、既存の尿酸排泄促進薬に比して未変化体尿中濃度が高く、顕著な尿酸排泄促進作用を有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールが見出された（特許文献１）。【０００４】
しかし、特許文献１には３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールに関する具体的な結晶形、塩に関する記載はなく、当該化合物を工業生産する際の問題点、その示唆も開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０４０４４９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって本発明の課題は、医薬として有用であり、優れた尿酸排泄促進作用を有し、更に工業生産における優れた利便性を有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの新規結晶形、水和物、溶媒和物又は塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、顕著な尿酸排泄促進作用を有し、優れた物性（とりわけ、流動性と作業操作性）を併せ持つ３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの結晶形を見出し、本発明の完成に至った。【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも１１．５、１４．６、１８．２、２４．０及び２５．５度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶、
（２）図１に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶、
（３）ＤＳＣ分析において１９１℃付近に熱吸収ピークを有することを特徴とする、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶、好ましくは、前記（１）又は（２）のいずれかに記載のＩ形結晶、
（４）粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも１５．１、１８．１、２２．８、２３．７及び２４．０度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのII形結晶、
（５）図２に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのII形結晶、
（６）ＤＳＣ分析において２１２℃付近に熱吸収ピークを有することを特徴とする、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのII形結晶、好ましくは、前記（４）又は（５）のいずれかに記載のII形結晶、
（７）粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも９．５、１３．７、２２．８、２４．９及び２５．３度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物、
（８）図３に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物、
（９）ＤＳＣ分析において１０５℃及び２１２℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物、好ましくは、前記（７）または（８）のいずれかに記載の水和物、
（１０）３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのナトリウム塩、
（１１）（１）から（１０）いずれか１つに記載の結晶、水和物もしくはナトリウム塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、
（１２）貧溶媒中冷却下、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール溶液を加えることにより得られる、前記（１）ないし（３）のいずれか一つに記載のＩ形結晶の製造方法、
（１３）３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールを有機溶媒から晶析させ、乾燥して得ることができる、前記（４）ないし（６）のいずれか一つに記載のII形結晶の製造方法、
（１４）３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールを水、若しくは水／有機溶媒の混合物に、弱塩基により溶解させ得ることができる、前記（７）ないし（９）のいずれか一つに記載の水和物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの結晶形、水和物、溶媒和物及び塩は、優れた尿酸排泄促進作用を有することから医薬品として有用である。【００１０】
本発明の結晶は、工業生産上極めて取扱いが容易で利便性に優れた物性（例えば、流動性や作業操作性に優れる）を有し、特にII形結晶は工業生産上の優位性を併せ持つことから医薬品原料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折
【図２】II形結晶の粉末Ｘ線回折
【図３】水和物の粉末Ｘ線回析
【図４】Ｉ形結晶の熱分析（ＤＳＣ）
【図５】II形結晶の熱分析（ＤＳＣ）
【図６】水和物の熱分析（ＤＳＣ）
【図７】Ｉ形結晶の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）
【図８】II形結晶の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）
【図９】水和物の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール結晶形の製造方法について説明する。
【００１３】
Ｉ形結晶は、例えば冷却下、貧溶媒中に３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール溶解液を滴下することで製造することができる。溶解溶媒としてはテトラヒドロフランが好ましい。貧溶媒としては２−プロパノール、エタノール、ｎ−ヘキサン等が挙げられ、好ましくは２−プロパノールである。晶析時には種結晶を用いることが好ましい。  
【００１４】
II形結晶は、例えば有機溶媒から晶析させる方法で得ることができる。加熱溶解後冷却させる方法、若しくは、溶解溶媒に貧溶媒を用いることもできる。晶析溶媒としては、例えば酢酸エチル又は、酢酸エチル／２−プロパノール混合液、ジメチルスルホキシド及びへプタン等、溶解溶媒、又は溶解溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いることができる。
【００１５】
水和物は、例えば水、若しくは水／有機溶媒の混合物に炭酸ナトリウム等の弱塩基により溶解後、塩酸等の酸で中和し、析出した結晶をろ取後、適度な温度、好ましくは５０℃付近で乾燥させることにより、製造することができる。
【００１６】
塩は、例えば水、若しくは水／有機溶媒の混合物に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等を加え、適時有機溶媒を加え、氷冷下〜６０℃、好ましくは室温〜６０℃付近で攪拌し、析出した結晶をろ取し、５０℃付近で減圧乾燥により得ることができる。このような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。
【００１７】
溶媒和物は、極性溶媒で溶解後、晶析、若しくは貧溶媒の組み合わせにより製造することができる。例えば、テトラヒドロフラン、１−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１、４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン等に溶解し、貧溶媒、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、クメン、パラキシレン、メチルシクロヘキサン、２，２，４−トリメチルペンタン、トルエン、ｎ−ペンタン、２−プロパノール、ｎ−へプタン、アセトニトリル等を加えて晶析し、適度な温度、好ましくは５０℃付近で乾燥させることで製造することができる。より具体的には、粉末Ｘ線回析（２θ）において５．８６、１１．９８、  ２０．７、  ２４．１、  ２５．５付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの１，２−ジメトキシエタン和物。粉末Ｘ線回析（２θ）において８．１４、１２．７８、２２．５４、２４．２２、２５．０２付近に特徴的なピークを有し、且つＤＳＣ分析において１５３℃、１８６℃及び２１２℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの  １，４−ジオキサン和物。粉末Ｘ線回析（２θ）において７．８６、１２．６２、２２．５４、２４．３、３２．８２付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２、３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのアセトニトリル和物。粉末Ｘ線回析（２θ）において７．０６、１２．２２、２１．６６、２３．５、２４．５付近に特徴的なピークを有し、且つＤＳＣ分析において８８℃及び２１２℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのアセトン／イソプロピルエーテル和物。粉末Ｘ線回析（２θ）において９．５４、１６．７４、２１．０２、２２．９４、２６．３８付近に特徴的なピークを有し、且つＤＳＣ分析において９７．６℃及び２１２℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのメチルテトラヒドロフラン和物。粉末Ｘ線回析（２θ）において７．８６、１２．６２、２２．５４、２４．３、３２．８２付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの２−ブタノン／イソプロパノール和物等が挙げられる。
【００１８】
本発明にいう粉末Ｘ線回折スペクトルとは、Ｍｉｎｉ  Ｆｌｅｘ（株式会社リガク）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
Ｘ線光源：Ｃｕ
ゴニオメータ：縦型
発散スリット：Ｖａｒｉａｂｌｅ
散乱スリット：４．２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
走査モード：連続
スキャンスピード：２°／分
サンプリング幅：０．０１°
走査軸：θ／２θ
走査範囲：３〜９０°
【００１９】
ＤＳＣにおける吸熱ピークは、ＤＳＣ２２０Ｕ（セイコーインスツルメンツ株式会社）を用いて以下の条件で測定される吸熱ピークをいう。
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：窒素
測定温度範囲：３０〜４００℃
【００２０】
本発明にいう赤外吸収スペクトルとは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ（株式会社パーキンエルマージャパン）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
測定方法：臭化カリウム錠剤法
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
【００２１】
上記装置を用いて３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶、II形結晶、水和物、溶媒和物及び塩を解析した場合、それぞれのデータ及びスペクトルパターンが類似するものは、本発明のそれぞれの結晶形に包含する。また、通常の測定方法では検出されない程度の量の他の結晶形が含まれる場合も、本発明の結晶形に包含される。
【００２２】
粉末Ｘ線回折スペクトル、ＤＳＣ分析等の物性データは結晶成長の方向、粒子径の大きさ等は、測定条件により若干の変化は起こり得るものである。本発明の結晶形は明細書記載の物性データにより特定されるべきであるが、上述のとおり、厳密に解されるべきではなく、各物性データの若干の変化は許容範囲として、本発明の権利範囲に包含されるべきである。
【００２３】
本発明の請求項及び明細書中の、粉末Ｘ線回折スペクトル、ＤＳＣ分析等の物性データに記載される「付近」とは、データ測定時に許容される誤差範囲を意味し、その誤差範囲としては、粉末Ｘ線回折（２θ）においては各ピーク±０．２、ＤＳＣ分析においては各ピーク±２℃であり、誤差範囲内で一致する場合も本発明に含まれる。
【００２４】
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの新規結晶形、又は塩を有効成分として含んでなる医薬は、そのまま用いても良いが、製剤用添加物の１種又は２種以上を用いた製剤として使用しても良い。該医薬組成物は、如何なる剤形で用いても良く、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、坐剤等として適用できる。
【００２５】
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの新規結晶形、又は塩を前記医薬製剤として用いる場合、製剤用添加物の種類は特に限定されないが、基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等単独で又は適宜組み合わせて用いることができ、具体的には医薬品添加物辞典２００７に記載のものが挙げられる。
【００２６】
本発明の３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール新規結晶形は、未変化体尿中濃度が高く、顕著な尿酸排泄促進作用を有する為、該医薬化合物若しくはその医薬上許容される塩、又は該医薬化合物の水和物若しくは溶媒和物は、尿酸の再吸収を抑制し、尿酸の排泄促進を目的とする医薬として有用であり、血中及び組織中の尿酸量及び／又は尿酸濃度の低下を目的とする医薬として有用であり、血中及び／又は組織中の尿酸が係わる疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用であり、高尿酸血症の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用であり、高尿酸血症に伴う疾患及び／又は高尿酸血症を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用である。
【００２７】
本発明の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の投与量及び投与回数は症状、年齢、性別、剤形、併用薬剤の種類などによって適宜選択できるが、通常０．１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／ｄａｙ／人の範囲で、１日１回あるいは数回に分けて投与することができる。また、本発明の医薬組成物は、単独投与のみならず、同じ薬効を有する他の医薬及び／又は別の薬効を有する他の医薬と併用してもよい。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されることはない。【００２９】
実施例における略号の意味は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素ジメチルスルホキシド、Ｈｚ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定数、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット、Ｍ：モル濃度、Ｎ：規定。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。【００３０】
実施例１（Ｉ形結晶の製造方法）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１０．０  ｇ）にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、加熱溶解後、室温に冷却した。２−プロパノール（２００ｍＬ）に種晶（１０ｍｇ）を加え、−２５℃に冷却して撹拌、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのテトラヒドロフラン溶液を１５分間かけて滴下した。０℃で析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄後、８０℃にて一夜減圧乾燥により、Ｉ形結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ５．３６  （２Ｈ，ｓ），７．４４  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，７．３  Ｈｚ），７．７５  （２Ｈ，ｓ），７．７６  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．４，７．３  Ｈｚ），７．９１  （１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ），８．０４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００３１】
実施例２（II形結晶の製造方法）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１５．０  ｇ）に酢酸エチル（４５ｍＬ）、２−プロパノール（２８５ｍＬ）を加え、加熱溶解し、内温約２５度に冷却した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄後、１００℃にて一夜減圧乾燥により、II形結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ５．３５  （２Ｈ，ｓ），７．４４  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，７．６  Ｈｚ），７．７４  （２Ｈ，ｓ），７．７６  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６，７．６  Ｈｚ），７．９０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ），８．０３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００３２】
実施例３（水和物）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２．５０ｇ）のエタノール（５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）懸濁液に、１０％炭酸ナトリウム水溶液１１ｍＬを加え、結晶を溶解させた。１５℃付近に冷却後、１Ｍ塩酸によりｐＨ２とした。析出した結晶をろ取し、５０℃にて一夜減圧乾燥により、水和物を得た。【００３３】
実施例４（１，２−ジメトキシエタン和物）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４１．２ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（０．４ｍＬ）溶液にｎ−ペンタン（０．４ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥により、１，２−ジメトキシエタン和物を得た。  【００３４】
実施例５（１，４−ジオキサン和物）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４０．５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）溶液にシクロヘキサン（０．６ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥により、１，４−ジオキサン和物を得た。  【００３５】
実施例６（アセトニトリル和物）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４０．７ｍｇ）のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液に２，２，４−トリメチルペンタン（３．２ｍＬ）を加え５℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥により、アセトニトリル和物を得た。  【００３６】
実施例７（アセトン／イソプロピルエーテル和物）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４０．０ｍｇ）にアセトン／イソプロピルエーテル（５０：５０ｖ／ｖ）混合液（０．３５ｍＬ）を加え、６０℃  で１時間加熱溶解し、フィルターろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去後、減圧乾燥により、アセトン／イソプロピルエーテル和物を得た。【００３７】
実施例８（メチルテトラヒドロフラン和物）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３９．３ｍｇ）のメチルテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にジエチルエーテル（０．５ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥により、メチルテトラヒドロフラン和物を得た。【００３８】
実施例９（２−ブタノン和物）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４１．２ｍｇ）の２−ブタノン（０．４ｍＬ）溶液に２−プロパノール（１．６ｍＬ）を加え、５℃で４８時間静置後減圧濃縮し、２−ブタノン和物を得た。【００３９】
実施例１０（ナトリウム塩）：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２．０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）混合液中に氷冷下１０％炭酸ナトリウムを８ｍＬ加えた。エタノール１０ｍＬを加え、室温３時間攪拌した。懸濁結晶をろ取し，エタノールで洗浄後、５０℃で一夜減圧乾燥し、ナトリウム塩を得た。融点＞３００℃。【００４０】
試験例１（流動性・噴流性）：実施例１および２の結晶における、ゆるめかさ密度、固めかさ密度の測定により圧縮度を算出し、更に、動的かさ密度、安息角、スパチュラ角、均一度、凝集度、崩潰角、差角、分散度を求め、Ｃａｒｒの指数表を用いて流動性及び噴流性の評価を行った。（表１）。【００４１】
【表１】
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【００４２】
実施例２（II形結晶）は流動性に優れるため、工業上の操作性及び生産性の向上に有効であり、最終製品の品質もより均一的になるために有利である。このことから、実施例２（II形結晶）の粉砕前結晶についても確認したところ、流動性指数６５、噴流性指数５７．５となり、有利な結果が確認された。さらに、実施例２（II形結晶）は、結晶粉砕時にミルへの付着が少なく、帯電性が低いことが示唆され、作業操作性に優れていた。したがって、様々な性質において、工業生産上の優位性が高く医薬品原料として有用である。【００４３】
試験例２（ラット経口投与時の吸収性）
雄性ＣＤ（ＳＤ）ラット（日本チャールスリバー、使用時７週齢）に０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した被験物質を３０および３００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与後、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間後に採血し、血漿中未変化体濃度をＨＰＬＣにより測定（表２、表３）、薬物動態学的パラメーターを算出し、吸収評価を行った（表４）。【００４４】
【表２】
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【００４５】
【表３】
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【００４６】
【表４】
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【００４７】
製剤製造例：実施例記載の化合物に、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等を加え、湿式造粒法により粉末とし、打錠により錠剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの結晶形、水和物、溶媒和物及び塩は、優れた尿酸排泄促進作用を有することから医薬品として有用である。【００４９】
本発明の結晶は、工業生産上極めて取扱いが容易で利便性に優れた物性（例えば、流動性や作業操作性に優れる）を有し、特にII形結晶は工業生産上の優位性を併せ持つことから医薬品原料として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月18日(2018.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも１５．１、１８．１、２２．８、２３．７及び２４．０度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩＩ形結晶。
【請求項２】
以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩＩ形結晶。
2018199277.tif 000019
【請求項３】
ＤＳＣ分析において２１２℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩＩ形結晶。
【請求項４】
ＤＳＣ分析において２１２℃付近に熱吸収ピークを有することを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載のＩＩ形結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも１１．５、１４．６、１８．２、２４．０及び２５．５度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶。
【請求項６】
以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶。
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【請求項７】
ＤＳＣ分析において１９１℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのＩ形結晶。
【請求項８】
ＤＳＣ分析において１９１℃付近に熱吸収ピークを有することを特徴とする、請求項５又は請求項６に記載のＩ形結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回析による回折角（２θ）において、少なくとも９．５、１３．７、２２．８、２４．９及び２５．３度付近に特徴的なピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物。
【請求項１０】
以下の図に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられ、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）の各特徴的ピークにおいては±０．２の誤差が許容される、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物。
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【請求項１１】
ＤＳＣ分析において１０５℃及び２１２℃付近に熱吸収ピークを有する３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの水和物。
【請求項１２】
ＤＳＣ分析において１０５℃及び２１２℃付近に熱吸収ピークを有することを特徴とする、請求項９又は請求項１０のいずれかに記載の水和物。
【請求項１３】
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールのナトリウム塩。
【請求項１４】
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の結晶、水和物、もしくはナトリウム塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
貧溶媒中冷却下、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール溶液を加えることにより得られる請求項５または請求項８に記載のＩ形結晶の製造方法。
【請求項１６】
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールを有機溶媒から晶析により得ることができる請求項１または請求項４に記載のＩＩ形結晶の製造方法。
【請求項１７】
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールを水、若しくは水／有機溶媒の混合物に、弱塩基により溶解させ得ることができる請求項９または請求項１２に記載の水和物の製造方法。
【国際調査報告】
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