(57)【要約】有効成分として、下記一般式（１）2018203564.tif 000090［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載の通り］で表される化合物又はその塩を含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤。
2018203564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、下記一般式（１）
【化１】
2018203564.tif 000068
（１）
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
【化２】
2018203564.tif 000069
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
【化３】
2018203564.tif 000070
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３を示す：
【化４】
2018203564.tif 000071
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【化５】
2018203564.tif 000072
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【化６】
2018203564.tif 000073
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩を含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤。
【請求項２】
ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼ及びＰＩ３Ｋの阻害剤である、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項３】
下記一般式（１−１）
【化７】
2018203564.tif 000074
［一般式１−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を含む、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項４】
下記一般式（１−１）
【化８】
2018203564.tif 000075
［一般式１−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を含む、で表される化合物又はその塩を含む、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤。
【請求項５】
下記一般式（１）
【化９】
2018203564.tif 000076
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
【化１０】
2018203564.tif 000077
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
【化１１】
2018203564.tif 000078
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３を示す：
【化１２】
2018203564.tif 000079
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【化１３】
2018203564.tif 000080
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【化１４】
2018203564.tif 000081
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩［ただし、
【化１５】
2018203564.tif 000082
【化１６】
2018203564.tif 000083
で表される化合物又はその塩を除く］。
【請求項６】
患者に下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害により治療し得る疾患を予防又は治療する方法。
【化１７】
2018203564.tif 000084
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
【化１８】
2018203564.tif 000085
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
【化１９】
2018203564.tif 000086
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３を示す：
【化２０】
2018203564.tif 000087
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【化２１】
2018203564.tif 000088
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【化２２】
2018203564.tif 000089
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リファガールの類縁体、及びリファガール又はその類縁体を含む多標的キナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある特定の分子（典型的には特定の疾患において活性化する因子）を標的として、その機能を制御する分子標的治療剤は、治療効果をもたらしつつ副作用を抑えることが期待できるため、がん等の疾患の治療分野において、研究、開発が進められており、また上市されているものも多数ある。【０００３】
しかし一方で、がん細胞の増殖の機序は複雑であり、１つの分子の機能を抑制しても、充分な治療効果が得られないこともある。そのため、複数の標的分子を有する分子標的薬が有効であることがある。実際、多標的の分子標的治療薬が臨床の場で複数使用されている。しかし、さらなる多標的の分子標的治療薬の開発が熱望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００６／０８１６５９Ａ１
【特許文献２】特表２０１５−５１４７０１
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Org.Lett. Vol. 8, No.2, 2006 p321-324
【非特許文献２】J.Med. Chem. 2010, 53, 8523-8533
【非特許文献３】Eur. J.Org. Chem. 2014, 3443-3450
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、これまでＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３キナーゼ）以外のキナーゼに対する阻害活性について知られていなかった化合物を有効成分とする、当該キナーゼの阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる状況の下、本発明者らは鋭意研究した結果、リファガールが、多数の種類のキナーゼ活性を阻害することを見出した。本発明者らはさらに、リファガールの製造中間体等、種々の類縁体も多数の種類のキナーゼに対し阻害活性を有することを見出した。本発明はかかる新規の知見に基づくものである。【０００８】
従って、本発明は以下の項に記載の阻害剤、化合物又はその塩、及び方法を提供する：
項１．有効成分として、下記一般式（１）【０００９】
【化１】
2018203564.tif 000003
【００１０】
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。【００１１】
【化２】
2018203564.tif 000004
【００１２】
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ【００１３】
【化３】
2018203564.tif 000005
【００１４】
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３を示す：【００１５】
【化４】
2018203564.tif 000006
【００１６】
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）【００１７】
【化５】
2018203564.tif 000007
【００１８】
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）【００１９】
【化６】
2018203564.tif 000008
【００２０】
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩を含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤。【００２１】
項２．ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼ及びＰＩ３Ｋの阻害剤である、項１に記載の阻害剤。【００２２】
項３．下記一般式（１−１）【００２３】
【化７】
2018203564.tif 000009
【００２４】
［一般式１−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を含む、項１又は２に記載の阻害剤。【００２５】
項４．下記一般式（１−１）【００２６】
【化８】
2018203564.tif 000010
【００２７】
［一般式１−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を含む、で表される化合物又はその塩を含む、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤。【００２８】
項５．下記一般式（１）【００２９】
【化９】
2018203564.tif 000011
【００３０】
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。【００３１】
【化１０】
2018203564.tif 000012
【００３２】
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ【００３３】
【化１１】
2018203564.tif 000013
【００３４】
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３を示す：【００３５】
【化１２】
2018203564.tif 000014
【００３６】
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）【００３７】
【化１３】
2018203564.tif 000015
【００３８】
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）【００３９】
【化１４】
2018203564.tif 000016
【００４０】
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩［ただし、【００４１】
【化１５】
2018203564.tif 000017
【００４２】
【化１６】
2018203564.tif 000018
【００４３】
で表される化合物又はその塩を除く］。【００４４】
項６．患者に下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害により治療し得る疾患を予防又は治療する方法。【００４５】
【化１７】
2018203564.tif 000019
【００４６】
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。【００４７】
【化１８】
2018203564.tif 000020
【００４８】
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ【００４９】
【化１９】
2018203564.tif 000021
【００５０】
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３を示す：【００５１】
【化２０】
2018203564.tif 000022
【００５２】
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）【００５３】
【化２１】
2018203564.tif 000023
【００５４】
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）【００５５】
【化２２】
2018203564.tif 000024
【００５６】
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］。
【発明の効果】
【００５７】
本発明によれば、これまでＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３キナーゼ）以外のキナーゼに対する阻害活性について知られていなかった化合物を有効成分とするキナーゼ阻害剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】実施例１におけるPI3Kα阻害活性の評価の結果を示す。
【図２】実施例２においてタンパクキナーゼ系統樹上に各キナーゼに対する阻害活性（%inhibition）を、バブルの大きさで示した。
【図３】一般式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法の一例の概要を示す。
【図４】実施例４におけるPIK3CA/PIK3R1阻害活性の評価の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明は、有効成分として、下記一般式（１）
【００６０】
【化２３】
2018203564.tif 000025
【００６１】
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
【００６２】
【化２４】
2018203564.tif 000026
【００６３】
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
【００６４】
【化２５】
2018203564.tif 000027
【００６５】
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３を示す：
【００６６】
【化２６】
2018203564.tif 000028
【００６７】
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【００６８】
【化２７】
2018203564.tif 000029
【００６９】
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【００７０】
【化２８】
2018203564.tif 000030
【００７１】
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩を含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤を提供する。
【００７２】
一般式（１）で表される化合物のうち、下記構造を有するリファガール
【００７３】
【化２９】
2018203564.tif 000031
【００７４】
についてホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害活性を有することが知られている（特許文献１及び２、非特許文献１）。しかし、リファガールがＰＩ３Ｋ以外のキナーゼ活性を阻害することも、多数のキナーゼを標的とし得ることもこれまで一切報告されていない。従って、本発明の効果は、従来技術から予想し得ないものである。
【００７５】
前記一般式（１）において示される各基は、具体的には次の通りである。
【００７６】
アルキル基としては、例えば、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数１）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等を挙げることができる。より具体的には、アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等が包含される。
【００７７】
アシル基としては、例えば、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数１）の直鎖又は分枝鎖状のアシル基等を挙げることができる。より具体的には、アシル基には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ｎ−ヘキサノイル基等が包含される。
【００７８】
ヒドロキシアルキル基としては、例えば、水酸基を（例えば、１〜３個、好ましくは１個）有する、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数１）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等を挙げることができる。ヒドロキシアルキル基には、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−メチル−２−ヒドロキシエチル基、４−ヒドロキシブチル基、３，４−ジヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基等が包含される。
【００７９】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個）が水酸基であることが好ましい。また、一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であることが好ましい。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態においては、一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１〜２個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうち残りが水素であり、Ｒ３が水酸基又は＝Ｏ（オキソ基）であり、Ｒ５は水素であるか又はＲ５とＲ６とが一体となって＝Ｏ（オキソ基）を形成していることが好ましく；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１〜２個）が水酸基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうち残りが水素であり、Ｒ３が水酸基又は＝Ｏ（オキソ基）であり、Ｒ５は水素であるか又はＲ５とＲ６とが一体となって＝Ｏ（オキソ基）を形成していることがより好ましい。
【００８１】
尚、本発明において、一般式（１）中、Ｒ６は存在しないか（当該Ｒ６が結合する炭素原子が隣接する別の炭素原子と２重結合を形成している場合）、又はＲ５と一体となって＝Ｏ（オキソ基）を形成する。
【００８２】
本発明において、一般式（１）中、下記一般式Ａ
【００８３】
【化３０】
2018203564.tif 000032
【００８４】
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記一般式Ａ−１、一般式Ａ−２又は一般式Ａ−３で表される構造を示す：
【００８５】
【化３１】
2018203564.tif 000033
【００８６】
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【００８７】
【化３２】
2018203564.tif 000034
【００８８】
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【００８９】
【化３３】
2018203564.tif 000035
【００９０】
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）。
【００９１】
本発明の一実施形態において、一般式（１）中、前記一般式Ａの部分は前記Ａ−１で表される構造をとり得る。すなわち、本発明の一実施形態において、一般式（１）で表される化合物には、下記一般式（１−１）：
【００９２】
【化３４】
2018203564.tif 000036
【００９３】
［一般式（１−１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記一般式（１）に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物等が挙げられる。一般式（１−１）で表される化合物又はその塩は、各種キナーゼに対する阻害活性を有するだけでなく、これらの化合物又はその塩の安定性が比較的高いため好ましい。
【００９４】
一般式（１−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは３個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは３個）が水酸基であることが好ましい。また、一般式（１−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であることが好ましい。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態においては、一般式（１−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは３個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、（水酸基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基及びアシル基の合計が４個以下の場合）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち残りが水素であることが好ましく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは３個）が水酸基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、（水酸基及びアシル基の合計が４個以下の場合）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち残りが水素であることがより好ましい。
【００９６】
一般式（１−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくともＲ１、Ｒ３及びＲ４が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であることが好ましい。一般式（１−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個がアシル基である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくともＲ２がアシル基であることが好ましい。
【００９７】
一般式（１−１）において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であり、Ｒ２がアシル基でありかつＲ５が水素であることが好ましい。
【００９８】
本発明において一般式（１−１）で表される化合物又はその塩の立体構造は特に限定されないが、例えば、下記一般式（１−１’）で表される化合物又はその塩が好ましい：
【００９９】
【化３５】
2018203564.tif 000037
【０１００】
［一般式（１−１’）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記一般式（１−１）に同じ。］。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、一般式（１）中、前記一般式Ａの部分は前記Ａ−２で表される構造をとり得る。すなわち、本発明の一実施形態において、一般式（１）で表される化合物には、下記一般式（１−２）：
【０１０２】
【化３６】
2018203564.tif 000038
【０１０３】
（一般式（１−２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記一般式（１）に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
で表される化合物等が挙げられる。
【０１０４】
一般式（１−２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは２個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは２個）が水酸基であることが好ましい。また、一般式（１−２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であることが好ましい。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態においては、一般式（１−２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは２個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、（水酸基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基及びアシル基の合計が３個以下の場合）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち残りが水素であることが好ましく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは２個）が水酸基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、（水酸基及びアシル基の合計が４個以下の場合）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち残りが水素であることがより好ましい。
【０１０６】
一般式（１−２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくともＲ２及びＲ３が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であることが好ましい。一般式（１−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ及びＲ４のうち少なくとも１個がアシル基である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくともＲ４がアシル基であることが好ましい。
【０１０７】
一般式（１−２）において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２及びＲ３が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）でありかつＲ４がアシル基であることが好ましい。
【０１０８】
本発明において一般式（１−２）で表される化合物又はその塩の立体構造は特に限定されないが、例えば、下記一般式（１−２’）で表される化合物又はその塩が好ましい：
【０１０９】
【化３７】
2018203564.tif 000039
【０１１０】
［一般式（１−２’）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記一般式（１−２）に同じ。］。
【０１１１】
本発明の一実施形態において、一般式（１）中、前記一般式Ａの部分は前記Ａ−３で表される構造をとり得る。すなわち、本発明の一実施形態において、一般式（１）で表される化合物には、下記一般式（１−３）：
【０１１２】
【化３８】
2018203564.tif 000040
【０１１３】
（一般式（１−３）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記一般式（１）に同じ。）
で表される化合物等が挙げられる。
【０１１４】
一般式（１−３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）が水酸基であることが好ましい。また、一般式（１−３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であることが好ましい。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態においては、一般式（１−３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち１又は２個（好ましくは１個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であり、１又は２個（好ましくは１個）がアシル基であり、かつ水酸基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基及びアシル基が合計２個の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち残りが水素であることが好ましく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち１又は２個（好ましくは１個）が水酸基であり、１又は２個（好ましくは１個）がアシル基であり、かつかつ水酸基及びアシル基が合計２個の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち残りが水素であることがより好ましい。
【０１１６】
一般式（１−３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち１又は２個が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）である場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくともＲ２が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であることが好ましい。一般式（１−３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち１又は２個がアシル基である場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくともＲ４がアシル基であることが好ましい。
【０１１７】
一般式（１−３）において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であり、かつＲ４がアシル基であることが好ましい。
【０１１８】
本発明において一般式（１−３）で表される化合物又はその塩の立体構造は特に限定されないが、例えば、下記一般式（１−３’）で表される化合物又はその塩が好ましい：
【０１１９】
【化３９】
2018203564.tif 000041
【０１２０】
［一般式（１−３’）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記一般式（１−３）に同じ。］。
【０１２１】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014) (非特許文献３)に記載の方法、図３に記載の方法、後述するに記載の方法、又はこれらと同様の方法により製造することができる。
【０１２２】
以下、図３を参照して説明する。図３中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（１）に関して前述した通りである。但し、各反応を進行させるために、適宜、有機合成の分野で知られている保護基等により、各基を保護、脱保護してもよい。まず、工程(ｉ)において、(+)-スクラレオリドから調製したデカリンアルデヒド(Ｉ)に対して、アリールセリウム試薬(ＩＩ)を反応させて、付加体(ＩＩＩ)を得ることができる。工程(ｉｉ)において、付加体(ＩＩＩ)の脱水反応を行った後、芳香環部の置換基導入や保護基の除去等を行い、化合物(A-1)を得ることができる。工程(ｉｉｉ)において、化合物(A-1)の二重結合に対してエポキシ化を行い、エポキシド(ＩＶ)を得ることができる。工程(ｉｖ)において、化合物(ＩＶ)のエポキシ環の開裂とそれに続くセミピナコール転位による環拡大反応を行い、シクロヘプタノン誘導体(Ｖ)を得ることができる。工程(ｖ)において、化合物(Ｖ)に対してフラン環の形成を行い、化合物(A-2)の合成を行った。一方、工程(ｖｉ)において、化合物(A-1)に対してスピロ環の形成を行い、化合物(A-3)の合成を行った。上記各工程における、出発原料の配合比；溶媒の種類、量；触媒の種類、量；反応時間；反応温度等は、本願実施例の記載を参照して、適宜設定することができる。
【０１２３】
本発明の典型的な実施形態においては、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を、ＣＤＫ７（サイクリン依存性キナーゼ７）、ＣＤＫ４（サイクリン依存性キナーゼ４）、ＣＤＫ６（サイクリン依存性キナーゼ６）、ＰＩＭ２（Ｐｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｌｏｎｅｙ ｖｉｒｕｓ ２）、ＴＳＳＫ３（ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｅｒｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３）、ＭＳＴ４（ｍａｍｍａｌｉａｎ ＳＴＥ２０−ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ４）、ＮＥＫ６（ＮＩＭＡ （ｎｅｖｅｒ ｉｎ ｍｉｔｏｓｉｓ ｇｅｎｅ ａ）−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ６）、ＭＡＰ３Ｋ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ）、ＭＳＴ３（ｍａｍｍａｌｉａｎ ＳＴＥ２０−ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ３）、ＤＤＲ１（ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ １）、ＳＰＨＫ１（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ １）、ＣａＭＫ１（ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｉ）、ＡｕｒＡ（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ Ａ）、ＢＲＫ（ＰＴＫ６ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ６）、ＣａＭＫ４（ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ＩＶ）及びＰＩＭ１（Ｐｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｌｏｎｅｙ ｖｉｒｕｓ １）からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤として用いることを特徴とする。
【０１２４】
これらのうち、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、細胞周期に関連するキナーゼであることが知られている。細胞周期をいずれかの点を阻害することにより、腫瘍細胞の増殖を抑制すること等が期待できる。本発明の好ましい実施形態においては、前述のキナーゼのうち、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤として用い得る。
【０１２５】
また、好ましい実施形態において、本発明の阻害剤は、前述のキナーゼの阻害剤かつＰＩ３Ｋの阻害剤として用いることもできる。ＰＩ３Ｋは、細胞の生存と増殖に関わるシグナル伝達経路ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に関与するキナーゼであり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は多様ながん種において、恒常的な異常活性化が生じていることから、がん治療の創薬標的とされている。従って、当該本発明の実施形態である、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼ及びＰＩ３Ｋの阻害剤は好ましい。また、上記キナーゼのうち、ＰＩＭ２のキナーゼ活性が高い細胞が高いＰＩ３Ｋ抵抗性を示したことが知られている。従って、ＰＩ３ＫだけでなくＰＩＭ２の阻害活性を示す阻害剤は、ＰＩ３Ｋに対する抵抗性が高い細胞に対しても効果が期待できるため、本発明においては、上記キナーゼのうち、少なくともＰＩＭ２及びＰＩ３Ｋの阻害剤として用いることが好ましい。
【０１２６】
またがん細胞の増殖の機序は複雑であり、複数の標的分子を有することが薬剤としての効果に寄与することがある。実際に、多標的キナーゼ阻害剤が臨床の場で使用されている。従って、本発明においても、多標的キナーゼ阻害剤、具体的には、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択されるキナーゼのうち２種類以上（好ましくは３種類以上、より好ましくは４種類以上）、又はＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択されるキナーゼ及びＰＩ３Ｋのうち２種類以上（好ましくは３種類以上、より好ましくは４種類以上、さらに好ましくは５種類以上）のキナーゼに対する阻害剤として用いることが好ましい。
【０１２７】
本発明の阻害剤は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害により治療し得る疾患（例えば、がん）の予防又は治療剤として用いることができる。本発明の予防又は治療剤は、特に、皮膚がん、中皮腫、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、乳がん、食道がん、膵臓がん、子宮がん（頚がん、内膜がん）、卵巣がん、皮膚がん、泌尿器がん、頭頚部がん、原発不明がん、造血器腫瘍(白血病、リンパ腫）、骨軟部肉腫等のがんの予防、治療に用いられ得る。
【０１２８】
また、ＰＩ３Ｋの阻害剤としても用いる場合、特にＰＩＫ３ＣＡ遺伝子に高頻度で変異が報告されている、乳がん、子宮内膜がん、泌尿器がん、大腸がん、卵巣がん、頭頚部がん、肺がん等の予防、治療に用いられ得る。また、かかる実施形態においては他の治療による効果が認められない又は低い、いわゆる難治性のがんに対する治療効果が期待できるため好ましい。
【０１２９】
さらに、一般式（１）で表される化合物又はその塩のうち、前記一般式（１−１）で表される化合物については、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１の阻害活性だけでなく、ＰＩ３Ｋの阻害活性についても知られていない。
【０１３０】
従って、本発明は、前記一般式（１−１）で表される化合物又はその塩を含むホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤も提供する。前記一般式（１−１）で表される化合物又はその塩を含むＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋの阻害により治療し得る疾患（例えば、がん）の予防又は治療剤として用いることができる。特にＰＩＫ３ＣＡ遺伝子に高頻度で変異が報告されている、乳がん、子宮内膜がん、泌尿器がん、大腸がん、卵巣がん、頭頚部がん、肺がん等の予防、治療に用いられ得る。また、かかる実施形態においては他の治療による効果が認められない又は低い、いわゆる難治性のがんに対する治療効果が期待できるため好ましい。
【０１３１】
さらに、本発明は、下記新規化合物又はその塩をも提供する：
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩
【０１３２】
【化４０】
2018203564.tif 000042
【０１３３】
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
【０１３４】
【化４１】
2018203564.tif 000043
【０１３５】
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
【０１３６】
【化４２】
2018203564.tif 000044
【０１３７】
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ−１、Ａ−２又はＡ−３を示す：
【０１３８】
【化４３】
2018203564.tif 000045
【０１３９】
（一般式Ａ−１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【０１４０】
【化４４】
2018203564.tif 000046
【０１４１】
（一般式Ａ−２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
【０１４２】
【化４５】
2018203564.tif 000047
【０１４３】
（一般式Ａ−３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩［ただし、
【０１４４】
【化４６】
2018203564.tif 000048
【０１４５】
【化４７】
2018203564.tif 000049
【０１４６】
で表される化合物又はその塩を除く］。
【０１４７】
これらの新規化合物は、一般式（１）で表される化合物又はその塩に包含されるものであるため、本発明の阻害剤と同様に用いることができる。上記新規化合物の好ましい化学構造としては、上記特定の化合物を除くこと以外、本発明のＣＤＫ７等の阻害剤における有効成分である、一般式（１）で表される化合物について前述したのと同様のものを挙げることができる。
【０１４８】
本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物又はその塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体であるか明記がない限り、いずれの異性体を用いた発明も、種々の異性体の混合物を用いた発明も本発明に包含され得る。
【０１４９】
本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物の塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。また、本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物がカチオンである場合、一般式（１）で表される化合物の塩には、ハロゲン化物（塩化物等）等も包含される。
【０１５０】
本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の有効成分である化合物に包含される。
【０１５１】
溶媒和物を形成する溶媒としては、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ＤＭＳＯ等が例示される。
【０１５２】
本発明においては、本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物又はその塩そのものをキナーゼ阻害剤として用いても、薬学的に許容される各種担体（例えば、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等）と組み合わせた医薬組成物として用いてもよい。
【０１５３】
等張化剤としては、例えば、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１５４】
キレート剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１５５】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【０１５６】
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウム等のアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１５７】
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１５８】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられる。これらの抗酸化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１５９】
溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。これらの溶解補助剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１６０】
粘稠化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。これらの粘稠化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１６１】
また、上記医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物又はその塩以外に、前述したがん等の疾患の予防又は治療作用を有するとされている化合物をさらに含んでいてもよい。前述したがん等の疾患の予防又は治療作用を有するとされている化合物としては、例えば、ＰＡＲＰ（ｐｏｌｙ  ＡＤＰ  ｒｉｂｏｓｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）阻害剤、ＨＤＡＣ（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）阻害剤、等が挙げられる。これらの化合物は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１６２】
医薬組成物の実施形態において、組成物中の一般式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、一般式（１）で表される化合物の含有量換算で、例えば、９０質量％以上、７０質量％以上、５０質量％以上、３０質量％以上、１０質量％以上、５質量％以上、１質量％以上等の条件から適宜設定できる。
【０１６３】
製剤形態は、特に限定されず、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口投与剤；注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）、座剤等の非経口投与剤等の各種製剤形態を挙げることができる。上記製剤形態のうち、好ましいものとしては、例えば、経口投与剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）等が挙げられる。
【０１６４】
本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩の投与量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なり一概に規定できないが、一般式（１）で表される化合物の投与量として、成人に対する１日投与量が通常、約５０００ｍｇ以下、好ましくは約１０００ｍｇ以下、より好ましくは５００ｍｇ以下になる量とすればよい。一般式（１）で表される化合物又はその塩の投与量の下限も特に限定されず、例えば、一般式（１）で表される化合物の投与量として、成人に対する１日投与量が通常、１ｍｇ以上、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上の範囲で適宜設定できる。１日１回投与する場合は、１製剤中にこの量が含まれていればよく、１日３回投与する場合は、１製剤中にこの３分の１量が含まれていればよい。
【０１６５】
本発明のキナーゼ阻害剤又は予防若しくは治療剤は、哺乳動物等の患者に投与される。哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ等が挙げられる。本発明のキナーゼ阻害剤は、疾患の予防又は治療目的だけでなく、医薬開発等の研究開発目的等にも用いることができる。
【０１６６】
以下に、以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【０１６７】
［製造例１］LG-5の合成【０１６８】
【化４８】
2018203564.tif 000050
【０１６９】
化合物(LG-5)は、（1S,2R,4aS,8aS）-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-カルボアルデヒド(I-1)とアリールセリウム試薬(II-1)を出発原料として用い、文献記載の方法[Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014)(非特許文献３)]に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.94 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44-1.53 (m, 4H), 1.57-1.86 (m, 4H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.56 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.12 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.8, 20.0, 22.0, 22.1, 24.1, 33.3, 33.6, 34.8, 35.1, 39.5, 40.1, 42.0, 53.6, 92.8, 101.0, 101.3, 121.4, 125.6, 143.1, 144.4, 148.7, 156.2 ppm. IR (KBr): v = 2927, 2867, 2359, 2335, 1500, 1463, 1339, 1312, 1290, 1280, 1123, 1099, 1079, 999, 978, 904, 840, 787, 754, 713, 698, 668 cm-1. HRMS (EI): calcd for C22H28O3[M]+ 340.2038; found 340.2042.【０１７０】
［製造例２］LG-6の合成【０１７１】
【化４９】
2018203564.tif 000051
【０１７２】
化合物(LG-6)の合成は、出発原料として（1S,2R,4aS,8aS）-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-カルボアルデヒド(I-1)の代わりに（1S,2S,4aS,8aS）-異性体(Ｉ-2)を用いる以外、LG-5の合成と同様にして行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.16-1.30 (m, 2H), 1.33 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.38(s, 3H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.62-1.94 (m, 6H), 2.52 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 3.18-3.33 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.7, 18.9, 20.1, 22.4, 22.8, 31.0, 33.8, 34.5, 36.0, 39.3, 40.0, 42.1, 50.2, 93.1, 100.9, 101.0, 121.6, 125.0, 143.1, 144.3, 148.6, 155.0 ppm. IR (neat): 2931, 2360, 2341, 1541, 1507, 1460, 1289, 1220, 1153, 1040948, 844, 772, 668 cm-1. HRMS (EI): calcd for C24H34O4[M]+ 340.20; found 340.2047。【０１７３】
［製造例３］LG-3の合成【０１７４】
【化５０】
2018203564.tif 000052
【０１７５】
化合物(LG-3)は文献記載の方法[Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014)(非特許文献３)]に従って合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.50-1.89 (m, 8H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.50 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 10.47 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.8, 20.2, 21.9, 22.0, 24.1, 33.3, 33.7, 34.8, 35.0, 39.5, 40.2, 41.9, 53.6, 102.8, 106.0, 107.4, 122.0, 125.5, 144.0, 144.9, 148.0, 157.5, 185.9 ppm. IR (neat): v = 2929, 2868, 2356, 2343, 1693, 1626, 1606, 1500, 1405, 1379, 1157, 1129, 1102, 1030, 998, 971, 811, 714, 680, 654 cm-1. HRMS (EI): calcd for C23H28O4[M]+ 368.1988; found 368.2005。【０１７６】
［製造例４］LG-4の合成【０１７７】
【化５１】
2018203564.tif 000053
【０１７８】
化合物(LG-4)の合成は、出発原料として化合物(LG-5)の代わりに化合物(LG-6)を用いる以外、LG-3の合成と同様にして行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.90-0.92 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.11-1.28 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40-1.94 (m, 7H), 2.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.6, 18.9, 20.3, 22.3, 22.8, 31.1, 33.7, 34.5, 35.8, 39.2, 40.2, 42.0, 50.2, 102.8, 106.2, 106.9, 122.1, 124.9, 144.0, 144.8, 147.8, 156.2, 185.8 ppm. IR (neat): v = 2928, 2353, 1692, 1624, 1458, 1369, 1294, 1186, 1100, 1068, 1005, 929, 844, 754, 661, 632, 607 cm-1. HRMS (EI): calcd for C24H34O4 [M]+ 368.20; found 368.1989。【０１７９】
［製造例５］LG-1の合成【０１８０】
【化５２】
2018203564.tif 000054
【０１８１】
化合物(LG-1)は文献記載の方法[Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014) (非特許文献３)]に従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38-1.80 (m, 8H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.46 (br s, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 10.40 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 18.3, 19.9, 21.6, 21.7, 23.5, 32.9, 33.0, 34.4, 34.7, 38.9, 39.7, 41.3, 53.4, 107.9, 114.9, 119.2, 124.4, 140.8, 145.8, 147.2, 155.2, 189.7 ppm. IR (neat): v = 2929, 2867, 2359, 2341, 1684, 1623, 1576, 1521, 1418, 1297, 1157, 1094, 1004, 945, 806, 757, 721, 644, 605 cm-1. HRMS (EI): calcd for C22H28O4[M]+ 356.1988; found 356.1994。【０１８２】
［製造例６］LG-2の合成【０１８３】
【化５３】
2018203564.tif 000055
【０１８４】
化合物(LG-2)の合成は、出発原料として化合物(LG-3)の代わりに化合物(LG-4)を用いる以外、LG-1の合成と同様にして行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.42-1.93 (m, 8H), 2.50 (dd, J = 1.5, 13.4 Hz, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.7, 18.8, 20.4, 22.3, 22.7, 31.1, 33.7, 34.5, 35.9, 39.1, 40.2, 42.0, 50.3, 106.4, 115.5, 120.4, 124.9, 139.5, 145.3, 147.7, 155.3, 192.4 ppm. IR (neat): v = 3445, 2926, 2864, 2329, 1868, 1771, 1733, 1716, 1698, 1684, 1653, 1558, 1541, 11521, 507, 1456, 1376, 1330, 1300, 1187, 1146, 1119, 992, 875, 756, 736, 618, 607cm-1. HRMS (EI): calcd for C24H34O4 [M]+356.20; found: 356.1977。【０１８５】
［製造例７］SD-3の合成【０１８６】
【化５４】
2018203564.tif 000056
【０１８７】
（1S,2R,4aS,8aS）-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-カルボアルデヒド(I-1)(312 mg, 1.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)をアリールセリウム試薬(II-2)(1.3 g,5.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(12 mL)に-78℃で加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 50:1)で精製し、付加体(III-1)(548 mg,97%)を無色アモルファスとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.84 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 0.98-1.08 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.25-1.46 (m, 4H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.91 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 15.0, 19.0, 22.0 (2C), 23.4, 25.6 (2C), 28.7, 33.5, 33.8, 37.8, 39.1, 39.4, 42.3, 55.1, 56.0, 59.3, 67.2, 94.3, 107.7, 117.8, 126.9, 140.7, 146.0, 150.9 ppm. IR (neat): v = 3461, 2989, 2933, 2868, 2843, 1627, 1493, 1464, 1418, 1385, 1375, 1345, 1298, 1268, 1244, 1216, 1191, 1156, 1124, 1081, 1065, 1009, 980, 958, 934, 886, 844, 820, 802, 788, 758, 667 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C25H38O4[M] +402.2770; found 402.2773.【０１８８】
付加体(III-1)(189 mg,0.47 mmol)のジクロロメタン(4 mL)及び無水酢酸 (1 mL)の混合溶液に室温にて撹拌下、臭化マグネシウム (432 mg, 2.4 mmol)を加えた。30分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 100:1)で精製し、オレフィン体(A-1-1a)(148 mg,82%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.87 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.32-1.57 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.66-2.70 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.52 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.6, 19.9, 21.7, 22.1, 23.1, 25.7 (2 C), 31.7, 32.2, 33.2, 34.0, 39.7, 40.8, 42.4, 49.5, 56.9, 95.2, 110.0, 115.4, 117.6, 121.3, 140.6, 146.0, 151.6, 156.9 ppm. IR (neat): v = 2989, 2932, 2869, 2844, 1615, 1492, 1463, 1416, 1385, 1374, 1349, 1268, 1247, 1216, 1190, 1158, 1067, 1013, 980, 888, 842, 828, 818, 789, 759 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C25H36O3[M]+ 384.2665; found 384.2663。【０１８９】
アルゴン雰囲気下、オレフィン体(A-1-1a)(148 mg,0.49 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、-20℃にて撹拌下、n-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.43 mL, 1.2 mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、同温度にてN,N-ジメチルホルムアミド(0.29 mL, 3.85 mmol)を滴下し、さらに30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)を加え、ジエチルエーテル(2 x 25 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 20:1)で精製し、アルデヒド体(A-1-1b)(151 mg,95%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15-1.23 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 4.9, 12.2 Hz, 1H) 1.36-1.59 (m, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 10.27 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.5, 20.1, 21.7, 22.1, 22.8, 25.9 (2C), 32.1, 32.5, 33.2, 34.0, 39.7, 41.0, 42.4, 49.9, 62.2, 113.9, 114.0, 115.4, 120.6, 125.8, 143.8, 146.3, 152.9, 158.5, 188.8 ppm. IR (neat): v = 2931, 2868, 1689, 1616, 1599, 1469, 1386, 1282, 1225, 1202, 1088, 1048, 1004, 978, 883, 836, 790, 756, 712 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C26H36O4 [M]+412.2613; found 412.2604。【０１９０】
アルゴン雰囲気下、n-ブタンチオール(0.20 mL,1.8 mmol)のヘキサメチルリン酸トリアミド溶液(5 mL)に室温撹拌下、n-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.69 mL、1.8 mmol)を滴下した。15分後に反応混合物を０℃に冷却し、アルデヒド体(A-1-1b)(148 mg,0.49 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて、さらに1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(3 mL)を加え、ジエチルエーテル(2 x 25 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 100:1)で精製し、フェノール誘導体(SD-3)(133 mg,91%)を黄橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.87 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.19-1.23 (m, 1H), 1.30-1.57 (m, 7H), 1.71 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.59 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.5, 20.0, 21.7, 22.1, 23.1, 25.7 (2C), 32.0, 32.5, 33.2, 34.0, 39.6, 41.0, 42.4, 49.8, 106.5, 113.4, 118.1, 119.1, 120.4, 139.4, 148.4, 151.5, 158.9, 191.5 ppm. IR (KBr): v = 3435, 2930, 2869, 1655, 1639, 1610, 1475, 1467, 1459, 1397, 1377, 1300, 1253, 1221, 1200, 1163, 1162, 1020, 1002, 701 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C25H34O4[M]+ 398.2457; found 398.2464。【０１９１】
［製造例８］SD-1の合成【０１９２】
【化５５】
2018203564.tif 000057
【０１９３】
アルゴン雰囲気下、SD-3(49.7 mg,0.13 mmol)のジクロロメタン溶液(2 mL)に-40℃にて撹拌下、三塩化ホウ素 (1.0 M ジクロロメタン溶液、0.62 mL, 0.62 mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、ジクロロメタン(2 x 25 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をゲル濾過クロマトグラフィー(セファデックス LH-20、メタノール)で精製し、シフォノディクトヤールB(SD-1) (33.4 mg,75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.11-1.30 (m, 3H), 1.41-1.82 (m, 8H), 2.52-2.61 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 5.41 (br. s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 11.45 (br. s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.4, 21.1, 21.2, 21.7, 22.6, 33.2, 33.9, 34.1, 34.7, 39.3, 41.9, 42.3, 52.3, 109.1, 109.5, 116.9, 123.7, 136.9, 147.6, 148.5, 165.8, 194.5 ppm; IR (KBr): v = 3383, 2929, 2870, 1644, 1458, 1389, 1375, 1306, 1270, 938, 757 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C22H30O4[M]+ 358.2144; found 358.2159。【０１９４】
［製造例９］SD-2の合成【０１９５】
【化５６】
2018203564.tif 000058
【０１９６】
SD-2(8-エピ-シフォノディクトヤールB)の合成は、出発原料として（1S,2R,4aS,8aS）-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-カルボアルデヒド(I-１)の代わりに（1S,2S,4aS,8aS）-異性体(I-2)を用いる以外、［実施例7］SD-3の合成及び［実施例8］SD-1の合成と同様な方法で行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (s, 6H), 1.93-1.96 (m, 1H), 1.09 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.14-1.22 (m, 1H), 1.40-1.76 (m, 8H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 5.08 (br. s, 1H), 5.51 (br. s, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.35 (br. s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 17.7, 18.8, 21.8, 22.5, 22.7, 31.6, 33.4, 34.0, 34.1, 38.0, 41.3, 42.0, 55.0, 109.4, 110.7, 115.7, 123.7, 137.0, 147.6, 148.9, 165.6, 194.6 ppm. IR (KBr): v = 3398, 2921, 2869, 1655, 1638, 1609, 1459, 1439, 1399, 1388, 1254, 1204, 1018, 947 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C22H30O4 [M]+358.2144; found 358.2146.【０１９７】
［製造例１０］コラリディクトヤールA,B(CD-1, CD-2)の合成【０１９８】
【化５７】
2018203564.tif 000059
【０１９９】
シフォノディクトヤール B(SD-１)(13.0 mg, 36 μmol)の酢酸エチル(3.6 mL)溶液に、室温撹拌下、シリカゲル(260 mg)を加え、同温度で20時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 3:1)で精製し、コラリディクトヤール A(CD-１)及びコラリディクトヤール B(CD-２)の混合物(CD-1/CD-2 = 1:2.7)(10.1 mg, 78%)を黄色油状物質として得た。本混合物は分離困難であった。
IR (neat): v = 3325, 3078, 2932, 2870, 1692, 1643, 1619, 1598, 1583, 1566, 1458, 1390, 1309, 1271, 1232, 1199, 1178, 1122, 1070, 1010, 982, 939, 910, 876, 794, 755, 722 cm-1. HRMS (EI) calcd for C22H28O4[M]+ 356.1988; found 356.1992.コラリディクチヤール A(CD-１)
1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ = 0.54 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 0.77-1.84 (m, 10 H), 1.98-2.03 (m, 1 H), 2.60-2.66 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 7.42 (br. s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H) ppm. 13C NMR (100 Hz, CDCl3): δ = 15.5, 16.5, 18.25, 21.52, 21.88, 33.5, 33.6, 33.7, 33.9, 35.6, 41.7, 44.9, 52.4, 98.4, 107.7, 113.1, 131.8, 147.7, 150.3, 175.8, 180.3, 186.6 ppm.
コラリディクチヤール B(CD-２)
1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ = 0.55 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 0.77-1.84 (m, 11 H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.43 (br. s, 1 H), 10.30 (s, 1 H) ppm. 13C NMR (100 Hz, CDCl3): δ = 15.6, 18.21, 19.4, 21.49, 21.90, 32.0, 32.9, 33.3, 33.8, 34.2, 41.2, 44.0, 47.4, 98.2, 117.8, 111.2, 130.9, 149.7, 150.4, 177.0, 180.0, 186.2 ppm。【０２００】
［製造例１１］8-エピ-コラリディクトヤールBの合成【０２０１】
【化５８】
2018203564.tif 000060
【０２０２】
8-エピ-シフォノディクトヤール B(SD-2)(10.8 mg, 30 μmol) の酢酸エチル溶液(3 mL)に、室温撹拌下、シリカゲル(216 mg)を加え、同温度で20時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 3:1)で精製し、8-エピ-コラリディクトヤール B(CD-3)(9.3 mg, 87%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ = 0.88 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.83-1.03 (m, 1 H), 1.31 (s, 3 H), 1.14-1.39 (m, 7 H), 1.50-1.81 (m, 6 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H) ppm. 13C NMR (100 Hz, CDCl3): δ = 17.1, 17.6, 19.6, 19.9, 21.7, 30.9, 32.7, 33.3, 33.7, 40.5, 41.3, 43.7, 48.6, 98.4, 108.2, 111.8, 130.8, 149.8, 150.4, 175.7, 179.9, 186.2 ppm. IR (neat): v = 3323, 2938, 1692, 1619, 1598, 1583, 1456, 1393, 1313, 1271, 1183, 1141, 1004, 940, 794, 755, 722, 655 cm-1. HRMS (EI) calcd for C22H28O4[M]+ 356.1988; found 356.1997。【０２０３】
実施例１  PI3Kα阻害活性の評価
上記製造例で得られた各化合物におけるPIK3α（PIK3CA/PIK3R1）に対するIC50値の測定をMobility shift assayで行った。mobility shift assayとは、基質とリン酸化基質をキャピラリー中の移動度で分離・定量する方法である。化合物を、種々の濃度で、21nM PI3K, 1000nM phosphatidyl inositol, 50μM ATP, 5mM MgClとともにアッセイバッファー(20mM HEPES, 2mM DTT, 25μM sodium cholate, 75mM NaCl, 20μM cantharidine) に混和し、室温で5時間反応させ、mobility shift assayを行った。試験は2回繰り返して行われた。酵素反応は基質ペプチドピークの高さ (S) とリン酸化ペプチドピークの高さ (P) から計算される生成物比 (P/(P+S)) にて評価した。全ての反応成分を含んだコントロールの平均シグナルを0%阻害、バックグランド (酵素非添加) の平均シグナルを100%阻害として、各化合物添加時のシグナルから阻害率を計算した。結果を図１に示す。【０２０４】
図１に示されるように、すべての化合物でPI3Kαの阻害活性を認めた。既報告(J Anderson et. al. Organic Letters,2006, vol.8, No2, 321-324)でのLG-1のIC50は0.1μMであるが、本試験とは全く異なる蛍光偏光法でIC50値の測定を行っており、アッセイ方法の違いが関与していると考えられる。【０２０５】
実施例２  キナーゼ阻害プロファイルの検討
LG-1(liphgal)の10μMでの313種類のキナーゼに対する阻害活性をMobility shift assay又はIMAP assay TM (Carna Biosciences)で評価した。具体的には、313種類のキナーゼのうち、SPRK1、PLK2、PKR、PKN1、PEK、IRAK1、及びEKKαについてはIMAP assay TM (Carna Biosciences)により評価し、これら以外のキナーゼについては、全てMobility shift assayにより評価した。各キナーゼに対する阻害活性（%inhibition）を図２に、タンパクキナーゼ系統樹上のバブルの大きさで示した。バブルの大きさが各キナーゼの阻害活性を示しており、バブルが大きいほど阻害活性が強い。PI3Kαは脂質キナーゼでありタンパクキナーゼ系統樹に含まれないため、別枠でバブルを示している。PI3Kα以外にも複数のキナーゼに対する阻害活性が認められ、liphagalは多標的キナーゼ阻害剤であることが見出された。【０２０６】
また、Liphagal  10μMにおける313種類のキナーゼに対する阻害活性の具体的な数値を下記表１−１に示した。表１−２においては、５０％以上の阻害率を示したキナーゼ（LG-1のIC50値が10μM以下になると予測されるもの）を抜粋し示している。CDK7、CDK6、CDK4等細胞周期に関連するキナーゼを含む複数のキナーゼ対して強い阻害活性が認められた。また、ＰＩＭ２に対する強い阻害活性も認められた。【０２０７】
【表１−１】
2018203564.tif 000061
【０２０８】
【表１−２】
2018203564.tif 000062
【０２０９】
実施例３  キナーゼに対する阻害活性
前記製造例で作製した各化合物について、CDK7、PIM2及びPI3Kに対する阻害活性をmobility shift assayで評価した。結果を下記表２に示す。また、各キナーゼに対し最も高い阻害活性を示した組み合わせについては網かけ表示をした。【０２１０】
【表２】
2018203564.tif 000063
【０２１１】
上記表２に示されるように、いずれの化合物もCDK7、PIM2及びPI3Kに対する阻害活性を示した。【０２１２】
次に、前記製造例で作製した各化合物について、CDK4に対する阻害活性をmobility shift assayで評価した。結果を下記表３に示す。また、最も高い阻害活性を示した組み合わせについては網かけ表示をした。【０２１３】
【表３】
2018203564.tif 000064
【０２１４】
上記表３に示されるように、いずれの化合物もCDK7、PIM2及びPI3Kに対する阻害活性を示した。【０２１５】
次に、前記製造例で作製した各化合物について、CDK6に対する阻害活性をmobility shift assayで評価した。結果を下記表４に示す。また、最も高い阻害活性を示した組み合わせについては網かけ表示をした。【０２１６】
【表４】
2018203564.tif 000065
【０２１７】
上記表４に示されるように、いずれの化合物もCDK7、PIM2及びPI3Kに対する阻害活性を示した。【０２１８】
細胞周期関連のキナーゼに対する阻害作用は、LG-1で強い傾向にあった。
類縁体における各キナーゼに対する阻害活性は、ばらつきはあるが、5種類の類縁体すべてにおいても、細胞周期に関連するキナーゼに対する阻害作用を有することが示された。PIM2はPI3K阻害剤への潜在的耐性に関与することが報告されているキナーゼであり、SD-2、LG-2で強い阻害作用が見られた。【０２１９】
実施例４
前記で製造したCD-3を被験物質とし、PIK3CA/PIK3R1に対するIC50値の測定をADP-GloTM Kinase Assay で行った。具体的には以下の通り：【０２２０】
4-1. 被験物質溶液の調製
被験物質はdimethylsulfoxide (DMSO)に溶解し、さらにDMSOにて希釈して試験濃度の100倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファーにて25倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質もこれと同様にして陽性対照物質溶液を調製した。【０２２１】
4-2. キナーゼ【０２２２】
【表５】
2018203564.tif 000066
【０２２３】
4-3. 試薬および試験方法    
ADP-GloTM Kinase Assay
1)アッセイバッファー(50mM MOPS, 1mMDTT, pH7.2)にて調製した5 μLの4倍濃度被験物質溶液、5 μLの4倍濃度基質溶液, 5 μLの4倍濃度ATP溶液および5 μLの4倍濃度キナーゼ/金属溶液をポリスチレン製384ウェル黒色プレートのウェル内で混合し、室温にて1時間反応させた。
2)20μLのADP-GloTM溶液(Promega)を添加し、室温にて40分以上反応させた。
3)40μLのKinase Detection Reagent(Promega)を添加し、室温にて40分以上反応させた。
4)キナーゼ反応は相対発光強度(RLU)にて評価した。【０２２４】
4-4. 反応条件【０２２５】
【表６】
2018203564.tif 000067
【０２２６】
4-5. データ解析
全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを0% Inhibition、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを100% Inhibitionとし、各被験物質試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。
IC50値は被験物質濃度と阻害率によるプロットを非線形最小二乗法により4パラメータのロジスティック曲線に近似させて求めた。
結果を図４に示す。IC50は、8.20μＭであった。当該結果から明らかなように、CD-3もキナーゼ活性を示した。
【図１】
2018203564.tif 000091
【図２】
2018203564.tif 000092
【図３】
2018203564.tif 000093
【図４】
2018203564.tif 000094
【国際調査報告】
2018203564.tif 000095
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