(57)【要約】肝線維化のような組織弾性に関連する生体変化を定量的に評価することを可能にする組織弾性の測定装置及び測定方法を提供する。情報処理部１００ｂがパルスウェーブドプラ法によって得た脈波形から変動係数であるＣＶ値に相当する偏差指標値を算定するので、脈波形の形状の変化を再現性良く定量的に評価できる。脈波形の形状に対応する脈波形の変動係数は、肝線維化といった組織弾性の増加体内臓器の病変又は変化の進行度に応じて小さくなる傾向があり、かかる脈波形の変動係数又は偏差指標値を利用することで組織弾性の増加延いては生体組織の病変又は変化の進行度の評価が容易になる。
2018164181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パルスウェーブドプラ法によって血流速度に対応する脈波形を計測する超音波計測部と、
前記超音波計測部によって得た脈波形から変動係数に相当する偏差指標値を算定する情報処理部と
を備える組織弾性の測定装置。
【請求項２】
前記情報処理部は、脈波形の各時相の絶対値最大流速、最大値、最小値、及び平均値の少なくとも１つを決定する波形処理部を有し、前記絶対値最大流速、前記最大値、前記最小値、及び前記平均値の少なくとも１つから変動係数を算出する、請求項１に記載の組織弾性の測定装置。
【請求項３】
前記波形処理部は、流速の上昇ピークを有する逆行性の第１波形部と、流速の降下ピークを有する順行性の第２波形部と、流速の降下ピークを有する順行性の第３波形部とを拍動周期中に有する３相の標準的な脈波形に当てはめるように包絡線を抽出して変動係数を算出する、請求項２に記載の組織弾性の測定装置。
【請求項４】
前記第１波形部がある場合、前記第１波形部の絶対値の高速側の包絡線を抽出し、前記第２波形部がある場合、前記第２波形部の絶対値の高速側の包絡線を抽出し、前記第３波形部がある場合、前記第３波形部の絶対値の高速側の包絡線を抽出する、請求項３に記載の組織弾性の測定装置。
【請求項５】
前記変動係数であるＣＶ値は、下記式で与えられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組織弾性の測定装置。
2018164181.tif 000006
ここで、
ｎ：脈波形のサンプル数
Ｖi：血流速度
Ｖm_peak：血流速度の平均値
【請求項６】
前記情報処理部は、複数の拍動周期に対応する静脈波形から前記偏差指標値を計測する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組織弾性の測定装置。
【請求項７】
前記超音波計測部は、ドプラ成分から高速フーリエ変換を利用して時間の分解能ごとに流速の測定値を生成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組織弾性の測定装置。
【請求項８】
前記超音波計測部は、肝臓の静脈波形を計測する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組織弾性の測定装置。
【請求項９】
パルスウェーブドプラ法によって血流速度に対応する脈波形を得る測定方法であって、
計測によって得た脈波形から変動係数に相当する偏差指標値を算定する、組織弾性の測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織弾性の定量化を可能にする測定装置及び測定方法に関し、特に肝線維化等の生体変化の定量的評価を容易にする組織弾性の測定装置及び測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、慢性肝炎から肝硬変、肝細胞癌へと進展することが知られており、肝臓の診療において、肝炎の病態把握、治療選択、肝癌リスク評価などにとって、肝線維化評価は非常に重要である。肝線維化の評価法として肝組織生検による病理組織像が評価基準とされてはいるが、侵襲性が高く肝臓の１点だけしか評価できないという問題がある。また、非侵襲的な線維化推測法として、肝硬度を測定するtransient elastography（例えばフィブロスキャン（登録商標））その他のエラストグラフィと呼ばれるものがある。しかしながら、エラストグラフィは、装置が高価であり普及率が低い。また、エラストグラフィによる肝硬度測定は、肝臓に炎症があったりうっ血があったりすると、測定値が影響され正しい値が測定できなくなってしまうという問題がある。また肥満や狭肋間の場合は測定不能となってしまう。【０００３】
パルスウェーブドプラ法と呼ばれる血流速度を測定する方法があり、パルスウェーブドプラ法を用いて得られた肝静脈波形が肝線維化に関連することは知られている（非特許文献１）。しかしながら、パルスウェーブドプラ法による肝線維化の判定は、肝静脈波形状態を目視によって定性的に判断する評価にとどまっており、定量的な評価は行われていない。【０００４】
一般的な超音波診断法として、超音波エコーを検出する様々な手法が提案されており、例えば単にエコー像を得るだけでなく組織性状を解析するためエコーデータ又は超音波画像データから振幅の分散度を反映した変動係数ＣＶを算出するものが公知となっている（例えば、特許文献１、２）。しかしながらこのような手法は、超音波エコーの画像的処理に過ぎず、肝線維化の評価といった臓器の組織弾性を評価するものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Liver Stiffness: A Significant Relationship with the Waveform Pattern in the Hepatic Vein. Sekimoto T et al., Ultrasound in Medicine & biology 2015
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−１０５８３８号公報
【特許文献２】特開２０１４−２１０１２１号公報
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、上記背景技術に鑑みてなされたもので、肝線維化のような組織弾性に関連する生体変化を定量的に評価することを可能にする組織弾性の測定装置及び測定方法を提供することを目的とする。
【０００８】
上記目的を達成するため、本発明に係る組織弾性の測定装置は、パルスウェーブドプラ法によって血流速度に対応する脈波形を計測する超音波計測部と、超音波計測部によって得た脈波形から変動係数に相当する偏差指標値を算定する情報処理部とを備える。
【０００９】
上記組織弾性の測定装置では、情報処理部がパルスウェーブドプラ法によって得た脈波形から変動係数に相当する偏差指標値を算定するので、脈波形の形状の変化を再現性良く定量的に評価できる。脈波形の形状に対応する脈波形の変動係数は、例えば肝線維化といった組織弾性の増加に応じて小さくなる傾向があり、かかる脈波形の変動係数又は偏差指標値を利用することで組織弾性の増加延いては生体組織の病変又は変化の進行度の評価が容易になる。なお、変動係数に相当する偏差指標値については、対象部位の炎症やうっ血の影響を受けにくいことや、血流速度の個人差の影響を受けないことが確認された。
【００１０】
本発明の別の側面では、上記組織弾性の測定装置において、情報処理部は、脈波形の各時相の絶対値最大流速、最大値、最小値、及び平均値の少なくとも１つを決定する波形処理部を有し、絶対値最大流速、最大値、最小値、及び平均値の少なくとも１つから変動係数を算出する。この場合、脈波形における速度のゆらぎ成分又はノイズ成分を除いて脈波形の特徴を抽出することができる。
【００１１】
本発明のさらに別の側面では、波形処理部は、流速の上昇ピークを有する逆行性の第１波形部と、流速の降下ピークを有する順行性の第２波形部と、流速の降下ピークを有する順行性の第３波形部とを拍動周期中に有する３相の標準的な脈波形に当てはめるように包絡線を抽出して変動係数を算出する。例えば正常な肝静脈波形は、上記第１〜第３波形部を典型的に有し、肝線維化の進行とともに第１波形部が失われ、肝線維化のさらなる進行によって第２及び第３波形部の境界が失われる傾向があり、上記第１〜第３波形部に当てはめる包絡線又はトレース波形によって、肝線維化の進行度の評価が確実になる。
【００１２】
本発明のさらに別の側面では、第１波形部がある場合、第１波形部の絶対値の高速側の包絡線を抽出し、第２波形部がある場合、第２波形部の絶対値の高速側の包絡線を抽出し、第３波形部がある場合、第３波形部の絶対値の高速側の包絡線を抽出する。この場合、上記第１〜第３波形部の波形の特徴を正確に抽出した測定が可能になる。
【００１３】
本発明のさらに別の側面では、変動係数であるＣＶ値は、下記式で与えられる。
2018164181.tif 000003
ここで、ｎは脈波形のサンプル数であり、Ｖiは血流速度であり、Ｖm_peakは血流速度の平均値である。
【００１４】
本発明のさらに別の側面では、情報処理部は、複数の拍動周期に対応する脈波形から偏差指標値を計測する。この場合、得られる偏差指標値の信頼性をより高めることができる。
【００１５】
本発明のさらに別の側面では、超音波計測部は、ドプラ成分から高速フーリエ変換を利用して時間の分解能ごとに流速の測定値を生成する。
【００１６】
本発明のさらに別の側面では、超音波計測部は、肝臓の静脈波形を計測する。この場合、肝線維化の進行度の評価ができる。
【００１７】
上記目的を達成するため、本発明に係る組織弾性の測定方法は、パルスウェーブドプラ法によって血流速度に対応する脈波形を得る測定方法であって、計測によって得た脈波形から変動係数に相当する偏差指標値を算定する。
【００１８】
上記組織弾性の測定方法では、パルスウェーブドプラ法によって得た脈波形から変動係数に相当する偏差指標値を算定するので、脈波形の形状の変化を再現性良く定量的に評価できる。脈波形の形状に対応する脈波形の変動係数は、例えば肝線維化といった組織弾性の増加に応じて小さくなる傾向があり、かかる脈波形の変動係数又は偏差指標値を利用することで組織弾性の増加延いては生体組織の病変又は変化の進行度の評価が容易になる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施形態の組織弾性の測定装置を説明するブロック図である。
【図２】正常な肝静脈波形の典型例を示す概念図である。
【図３】実施形態の測定装置を用いた組織弾性の測定方法の一例を説明する概念図である。
【図４】図４Ａ〜図４Ｅは、肝線維化の進行に伴う肝静脈波形の変化及び分類（タイプ１〜５）を説明する図である。
【図５】肝静脈波形の分類とフィブロスキャンで測定した肝硬度との関係を説明する図である。
【図６】図６Ａは、ＣＶ値の計測に用いたタイプ１の肝静脈波形の一例を示し、図６Ｂは、ＣＶ値の計測に用いたタイプ２の肝静脈波形の一例を示す。
【図７】図７Ａは、ＣＶ値の計測に用いたタイプ３の肝静脈波形の一例を示し、図７Ｂは、ＣＶ値の計測に用いたタイプ４の肝静脈波形の一例を示す。
【図８】ＣＶ値の計測に用いたタイプ５の肝静脈波形の一例を示す。
【図９】タイプ１〜５の多数の肝静脈波形について取得したＣＶ値を表示する統計図である。
【図１０】図１０Ａは、フィブロスキャンで測定した肝硬度とＣＶ値との関係を示すチャートであり、図１０Ｂは、フィブロスキャンで測定した肝硬度の対数値とＣＶ値との関係を示すチャートである。
【図１１】ＣＶ値と肝生検の結果との関係を説明する図である。
【図１２】図１２Ａ及び１２Ｂは、Ｆ＝０とＦ＝１〜４との区別に関してＣＶ値と硬度測定値とによる診断能を比較したＲＯＣ曲線とその解析結果、DeLong法による有意差検定を示し、図１２Ｃ及び１２Ｄは、Ｆ＝０〜１とＦ＝２〜４との区別に関してＣＶ値と硬度測定値とによる診断能を比較したＲＯＣ曲線とその解析結果、DeLong法による有意差検定を示す。
【図１３】図１３Ａ及び１３Ｂは、Ｆ＝０〜２とＦ＝３〜４との区別に関してＣＶ値と硬度測定値とによる診断能を比較したＲＯＣ曲線とその解析結果、DeLong法による有意差検定を示し、図１３Ｃ及び１３Ｄは、Ｆ＝０〜３とＦ＝４との区別に関してＣＶ値と硬度測定値とによる診断能を比較したＲＯＣ曲線とその解析結果、DeLong法による有意差検定を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、図１等を参照して、本発明に係る一実施形態の組織弾性の測定装置及び測定方法ついて説明する。
【００２１】
図１に示す組織弾性の測定装置１００は、超音波プローブ１１と、送信部２１と、受信部２２と、駆動制御部２３と、信号処理部３１と、主制御部４１と、表示部４２と、操作部４３とを備える。これらのうち、超音波プローブ１１と、送信部２１と、受信部２２と、駆動制御部２３と、信号処理部３１とは、パルスウェーブドプラ法によって血流速度に対応する脈波形を計測する超音波計測部１００ａを構成する。また、信号処理部３１と、主制御部４１と、操作部４３とは、超音波計測部１００ａによって得た脈波形から変動係数に相当する偏差指標値（具体的にはＣＶ値）を算定する情報処理部１００ｂを構成する。
【００２２】
送信部２１は、超音波プローブ１１を駆動して周期的タイミングで超音波パルスを被検体内に送信し、受信部２２は、超音波プローブ１１を駆動して被検体内からの超音波エコーを受信する。駆動制御部２３は、送信部２１による超音波パルスの周期的な送信動作の制御を行うとともに、これに同期させた受信部２２による超音波エコーの受信動作の制御を行う。
【００２３】
信号処理部３１は、ドプラ処理部５１と、高速フーリエ変換部５２と、波形演算部５３とを含む。ここで、ドプラ処理部５１は、位相検波、サンプルホールド、低周波カット等のフィルタリングを行い、超音波エコーから被検体内の対象のうちサンプル領域における血流に起因するドプラ成分つまり周波数シフトを抽出する。高速フーリエ変換部５２は、ドプラ処理部５１によって得たドプラ成分つまり周波数シフトに対して高速フーリエ変換による周波数解析を行うことで周波数スペクトラムデータを算出する。波形演算部５３は、高速フーリエ変換部５２によって得た周波数スペクトラムデータからドプラ波形を形成し、表示部４２に対して表示処理可能な状態で出力する。ここで、ドプラ波形は、静脈又は動脈の血流速度を表す脈波形である。この脈波形は、横軸を時間とし縦軸を血流速度としたものである。高速フーリエ変換部５２及び波形演算部５３は、脈波形生成部５８であり、ドプラ成分から高速フーリエ変換を利用して時間の分解能ごとに流速の測定値を生成する。ドプラ成分又は血流速度については、超音波プローブ１１の配置等に起因する超音波の進入角度を考慮して、脈波形生成部５８において補正処理が可能になっている。脈波形生成部５８は、具体的には例えば静脈を計測対象とする場合、静脈波形生成部として機能する。
【００２４】
なお、信号処理部３１は、パルスウェーブドプラ法によって処理を行っていない超音波エコー（つまりその振幅等）をそのまま又は加工して２次元画像データとする機能も有している。信号処理部３１は、超音波エコーに対応する断層像的なエコー画像も、表示部４２に対して表示処理可能な状態で出力する。
【００２５】
主制御部４１は、脈波形の各時相の絶対値最大流速、最大値、最小値、及び平均値の少なくとも１つを決定する波形処理部として機能する。主制御部４１は、駆動制御部２３、信号処理部３１、表示部４２等の動作を統括的に制御している。主制御部４１は、駆動制御部２３を介して送信部２１及び受信部２２を適宜動作させることで、対象からの超音波エコーを取得させる。また、主制御部４１は、信号処理部３１を適宜動作させることで、パルスウェーブドプラ法による測定を可能にし、超音波エコーからドプラ波形又は脈波形を取得させる。主制御部４１は、表示部４２を適宜動作させることで、ドプラ波形又は脈波形を装置オペレーターに対して可視的に表示部４２の表示エリア上に表示する。この際、主制御部４１は、ドプラ波形、エコー画像、これらに付随する情報等をそのまま或いは加工して表示部４２に表示させることができる。
【００２６】
主制御部４１は、信号処理部３１で取得したドプラ波形（例えば静脈波形）、エコー画像を加工したもの等を一時的に保管するメモリー４１ａを有しており、装置オペレーターの指示に基づいて任意のタイミングで表示部４２に過去のドプラ波形やこれらを統計処理したものを表示させることができる。
【００２７】
主制御部（波形処理部）４１は、信号処理部３１によって得た一回又は複数の拍動又は脈拍周期分のドプラ波形に対して波形の輪郭等を自動的に波形トレースして、得られたトレース波形をドプラ波形に重畳表示するため、ドプラ波形を解析する機能を有する。トレース波形は、脈波形の形状（具体的には急峻さ）を示すものであり、トレース波形の変化（具体的には急峻さの低下）は、臓器の機能状態の変化又は劣化を示す。主制御部４１は、装置オペレーターが操作する操作部４３を介して指令を受け付けており、ＧＵＩ技術等を利用して装置オペレーターが表示部４２に表示されたドプラ波形に対して直接的に波形トレースすることを可能としている。
【００２８】
図２は、正常な肝静脈波形の典型例を示す概念図である。横軸は時間ｔであり、縦軸は超音波プローブ１１に向かう血流速度Ｖである。図示の肝静脈波形は、３相タイプであり、一回の拍動又は脈拍（つまり拍動周期Ｔｐ）に対応する基本の静脈波形Ｂ０は、流速の上昇ピークを有する逆行性の第１波形部ＷＡと、流速の降下ピークを有する順行性の第２波形部ＷＳと、流速の降下ピークを有する順行性の第３波形部ＷＤとを有する。第２波形部ＷＳと第３波形部ＷＤとの間には、血流が低下する谷部ＷＶが存在する。第１波形部ＷＡは、全体として正の流速領域であり、肝臓側に戻る血流を示し、第２及び第３波形部ＷＳ，ＷＤは、全体として負の流速領域であり、心臓側に戻る血流を示す。なお、肝線維化の進行が進むと、まず第１波形部ＷＡが失われ、肝線維化のさらなる進行によって第２及び第３波形部ＷＳ，ＷＤの境界が失われる傾向があり、最終的には第２及び第３波形部ＷＳ，ＷＤを判別することが困難となる。なお、肝静脈波形は、大きく変動する波形成分中に速度のゆらぎ成分又はノイズ成分を有するバンド状又は帯状であり、各時相において最大値と最小値との間に大きな差分が存在する。
【００２９】
図２に示す肝静脈波形に対して波形トレースを行う場合、速度のゆらぎ成分又はノイズ成分を考慮する必要がある。主制御部（波形処理部）４１は、第１に、肝静脈波形において各時相の最大値ＭＸをトレースするような処理が可能である。また、主制御部（波形処理部）４１は、第２に、肝静脈波形において各時相の最小値ＭＩをトレースするような処理も可能である。さらに、主制御部（波形処理部）４１は、第３に、肝静脈波形において各時相の最小値及び最大値の中間の平均値ＡＶをトレースするような処理も可能である。さらに、主制御部（波形処理部）４１は、第４に、肝静脈波形において各時相の絶対値最大流速（図示省略）をトレースするような処理も可能である。絶対値最大流速のトレースは、波形の振れの大きな外側を選択するようなものと考えることができ、肝静脈波形の特徴を目立つように取り出したものといえる。絶対値最大流速のトレースの場合、具体的には、第１波形部ＷＡの絶対値の高速側の包絡線を抽出し、第２波形部ＷＳがある場合、第２波形部ＷＳの絶対値の高速側の包絡線を抽出し、第３波形部ＷＤがある場合、第３波形部ＷＤの絶対値の高速側の包絡線を抽出する。以上のトレース処理は、主制御部４１が静脈波形の各時相における最大値や最小値に対して包絡線を抽出するような処理を行うことで実現するが、装置オペレーターが操作部４３を介して手動でトレースすることを許容しその結果を記録することによっても実現する。
【００３０】
波形トレースは、上記の例に限らず、様々なものとできる。具体的には、主制御部４１は、第１波形部ＷＡにおいて最大値ＭＸをトレースし、第２及び第３波形部ＷＳ，ＷＤにおいて最小値ＭＩをトレースするような折衷的処理も可能である。この場合、第１波形部ＷＡの高速側の包絡線を抽出し、第２波形部ＷＳがある場合、第２波形部ＷＳの低速側の包絡線を抽出し、第３波形部ＷＤがある場合、第３波形部ＷＤの低速側の包絡線を抽出するものとなる。この処理は、上記した絶対値最大流速を用いる処理の一種とみることができる。
【００３１】
主制御部（図示省略）４１は、波形トレースによって得た１又は複数の脈波形（トレース波形又はトレースパターンとも呼ぶ）から偏差指標値としての変動係数すなわちＣＶ値を決定する。変動係数又はＣＶ値（＝標準偏差／平均速度）は、対象とする脈波形における血流速度のばらつきを示し、次式（１）で与えられる。
2018164181.tif 000004
ここで、ｎは脈波形を構成する血流速値のサンプル数であり、Ｖiは脈波形における血流速度（ｍ／ｓ）であり、Ｖm_peakは血流速度の平均値（ｍ／ｓ）である。変動係数（ＣＶ値）は、簡易ベルヌーイ式により平均圧較差ＭＰＧ（ｍｍＨｇ）を用いて次式（２）で表すことができる。
2018164181.tif 000005
平均圧較差ＭＰＧは、異なる箇所間の圧力差を示すパラメーターであり簡易ベルヌーイの式により着目する箇所の血流速度をＶとして圧較差ΔＰ（ｍｍＨｇ）＝４Ｖ２で近似的に求められる。本実施形態では、主制御部４１がトレース波形つまり波形トレース後の脈波形から圧較差ＭＰＧを計算することができ、波形トレース後のトレース波形又は脈波形からそのばらつきすなわち血流速度のばらつきに関するＣＶ値も得ることができる。
【００３２】
以上のようにして得たＣＶ値及びこれに適宜の処理を施して得た値を含む偏差指標値は、肝線維化といった体内臓器の組織弾性又は組織硬度の増加、つまり体内臓器の病変又は変化の進行度に応じて小さくなる傾向があり、脈波形の変動係数又はＣＶ値を利用することで肝臓その他の対象箇所又は被検箇所の病変又は変化の進行度の評価が容易になる。
【００３３】
以下、図３を参照して、図１に示す測定装置１００を用いた組織弾性の測定方法について説明する。
【００３４】
まず、装置オペレーター又は測定者は、被検体の対象箇所又は被検箇所の体表面に超音波プローブ１１を当ててエコー画像を読み取る（ステップＳ１１）。この際、被検箇所が肝静脈である場合、肝静脈の延びる方向に対して適切となるように超音波プローブ１１を配置する。
【００３５】
次に、測定者は、表示部４２及び操作部４３を利用し、エコー画像を観察しながら被検体の被検箇所又は計測ポイントをドプラ波形検出のターゲットとして指定する（ステップＳ１２）。被検箇所の指定は、表示部４２に表示されたエコー画像にマークを付するといった操作によって達成される。
【００３６】
その後、主制御部４１は、信号処理部３１を適宜動作させることで、ステップＳ１２でターゲットとした被検箇所又は計測ポイントについて、パルスウェーブドプラ法によるドプラ波形又は脈波形を取得させる（ステップＳ１３）。
【００３７】
次に、主制御部（波形処理部）４１は、ステップＳ１３で得たドプラ波形に対して波形の輪郭等を自動的に波形トレースし、得られたトレース後の脈波形すなわちトレース波形を元のドプラ波形に重畳表示する（ステップＳ１４）。
【００３８】
さらに、主制御部（波形処理部）４１は、トレース後の静脈波形すなわちトレース波形に対して変動係数又はＣＶ値を計算する処理を行って（ステップＳ１５）、ＣＶ値から組織弾性又は臓器硬度の増加度を評価したり、体内臓器の病変又は変化の進行度を評価したりする。具体的には、肝静脈波形に対してＣＶ値を得た場合、肝線維化の進行に応じてＣＶ値が小さくなる傾向があり、ＣＶ値に基づいて組織の弾性若しくは硬度の増加或いは肝線維化の進行度を定量的に評価することができる。なお、実際の測定又は診断では、ＣＶ値を逆数にしたり、対数的に換算したりするといった処理を施した様々な偏差指標値を用いることができる。
【００３９】
また、上記のようにして得たＣＶ値に対して複数の閾値を設定することで、組織弾性の増加状態又は変動状態を、３段階、５段階、…といったようなレベル分け又は離散的なカテゴリー変数に変換することができる。
【００４０】
以上で説明した組織弾性の測定装置１００によれば、情報処理部１００ｂがパルスウェーブドプラ法によって得た脈波形から変動係数（ＣＶ値）又はこれを加工した偏差指標値を算定するので、脈波形の形状の変化（具体的には急峻さの低下）を再現性良く定量的に評価できる。脈波形の形状（具体的には急峻さ）に対応する脈波形の変動係数は、例えば肝線維化といった組織弾性又は組織硬度の増加に応じて小さくなる傾向があり、かかる脈波形の変動係数又は偏差指標値を利用することで組織弾性の増加延いては生体組織の病変又は変化の進行度の評価が容易になる。
【００４１】
以下、本発明に係る静組織弾性の測定方法又は診断方法について、具体的な試験例を参照しつつ説明する。
【００４２】
図４Ａ〜４Ｅは、肝線維化の進行に伴う肝静脈波形の変化を示しており、上からの順でタイプ１〜５の肝静脈波形を示している。図４Ａに示すタイプ１の波形の場合、図２で説明した第１〜第３波形部ＷＡ，ＷＳ，ＷＤに対応する逆行性の部分波Ａと順行性の部分波Ｓ，Ｄとを有し、順行性の部分波Ｓ，Ｄ間に速度が下がる谷状の部分Ｖを有している。図４Ｂに示すタイプ２の波形の場合、上記と同様の部分波Ａ，Ｓ，Ｄを有するが、部分波Ｓ，Ｄ間の移行部分である部分Ｖが速度ゼロの基準線よりも下に降りてきている。図４Ｃに示すタイプ３の波形の場合、部分波Ａが消失し、部分波Ｓ，Ｄのみが残って２相波となっている。図４Ｄに示すタイプ４の波形の場合、部分波Ｓ，Ｄ間の部分Ｖが消失し、部分波Ｓ，Ｄの区別が無くなる。図４Ｅに示すタイプ５の波形の場合、部分波Ｓ，Ｄも判別が困難となる。以上のように、肝静脈波形の変化を５タイプに区分する方法は一般的でなく、従来、図４Ａに示す急峻なタイプ１を典型的な３相波として肝線維化があまり進行していない状態とし、図４Ｃに示す比較的なだらかなタイプ３を典型的な２相波として肝線維化がある程度進行した状態とし、図４Ｅに示す平坦なタイプ５を典型的な単相波として肝線維化が重度に進行した状態としていた。
【００４３】
図５は、図４Ａ〜４Ｅに示す肝静脈波形の分類と、エラストグラフィの測定器であるフィブロスキャン（Fibroscan touch 502 (Echosens, Paris, France）)で測定した肝硬度との関係を説明する箱ひげ図である。横軸のタイプ１〜５の上のｎの値は、標準的な硬度レンジにある標本数を示している。また、チャート中でボックスは、四分位範囲（ＩＱＲ）を示し、チャート中で印★や○は、最大値及び最小値を超えた外れ値を示す。
【００４４】
図５に示す肝静脈波形及び肝硬度間の関係は、慢性肝疾患患者１４８名を対象として、腹部エコーと肝硬度測定を施行することによって得られた。具体的な試験方法としては、４時間以上の絶食後の患者に対して、株式会社東芝メディカルシステムズAplio 300もしくはAplio 500を用いた腹部エコー検査と肝静脈パルスドプラ測定とを行った。また、Fibroscan touch 502 (Echosens, Paris, France)を用いた肝硬度測定を同日に行った。パルスドプラ測定において、肝静脈波形の計測の対象領域として、右肋間から右肝静脈、もしくは中肝静脈を描出し、下大静脈との分岐部から５ｃｍ以内に計測ポイントを設定した。静脈波形の計測は、仰臥位平常呼吸で行った。記録した静脈波形に対して心拍動一回分を手動でトレースを行い、このトレースに基づいてＣＶ（変動係数）を算出した。静脈波形のトレースに際しては、絶対値最大流速（波形の外側）を利用した。
【００４５】
図６Ａは、試験によって得られたタイプ１の肝静脈波形の一例を示し、肝静脈波形中にＣＶ値の計測に用いた急峻な３相のトレース跡又はトレース波形（点線）が表示されている。図６Ｂは、タイプ２の肝静脈波形の一例を示し、肝静脈波形中にＣＶ値の計測に用いた比較的なだらかな３相のトレース跡又はトレース波形（点線）が表示されている。図７Ａは、タイプ３の肝静脈波形の一例を示し、肝静脈波形中にＣＶ値の計測に用いたなだらかな２相のトレース跡又はトレース波形（点線）が表示されている。図７Ｂは、タイプ４の肝静脈波形の一例を示し、肝静脈波形中にＣＶ値の計測に用いた若干起伏が残る単相のトレース跡又はトレース波形（点線）が表示されている。図８は、タイプ５の肝静脈波形の一例を示し、肝静脈波形中にＣＶ値の計測に用いた平坦な単相のトレース跡又はトレース波形（点線）が表示されている。
【００４６】
図９は、タイプ１〜５の多数の肝静脈波形について取得したＣＶ値をチャート化したものであり、図５に対応する。ここで横軸は予め目視によって区分した波形タイプであり、縦軸は、図６Ａ、６Ｂ、図７Ａ、７Ｂ、及び図８に例示する手法によって肝静脈波形に対してトレースを行って得たＣＶ値となっている。図９をみれば明らかなように、タイプ１〜５の肝静脈波形と、上述の手法で得たＣＶ値との間には、明らかな相関があり、タイプ１からタイプ５に移行するに従って、当初ＣＶ値が急激に減少し、その後ＣＶ値が徐々に緩やかに減少するという傾向が生じている。
【００４７】
図１０Ａは、FibroScanを用いた肝硬度測定値と、肝静脈波形に対してトレースを行って得たＣＶ値との関係を示すスキャッタプロットであり、図１０Ｂは、FibroScanを用いた肝硬度測定値の対数値と、肝静脈波形に対してトレースを行って得たＣＶ値との関係を示すスキャッタプロット又はチャートである。これらを比較すれば明らかなように、ＣＶ値とFibroScanの肝硬度測定値との間には有意な相関が認められ、図１０Ｂのように対数化した場合、反比例的な関係が成り立っていることが分かる。
【００４８】
図１１は、東京大学医学部附属病院にて肝生検を施行された慢性肝疾患患者である被験者に対して超音波検査にて得られた肝静脈波形から算出したＣＶ値と、肝生検を行って得た組織学的な線維化の程度との関係を説明する箱ひげ図である。横軸は、病理専門の医師が判定した肝組織の線維化の程度を示し、線維化指標値Ｆ＝０は、線維化がない正常な状態を示し、線維化指標値Ｆ＝１〜４の数値が大きいほど線維化が進行していることを示す。具体的には、Ｆ＝１は、門脈域の線維性拡大が見られる状態であり、Ｆ＝２は、線維性架橋が形成されている状態であり、Ｆ＝３は、小葉の歪みを伴う線維性架橋が形成されている状態であり、Ｆ＝４は、肝硬変の状態である。チャート中でｎは被験者の数を示す。肝生検では、総数４３人の被験者を対象とし、肝臓に針を刺して組織を採取し、顕微鏡による目視で線維化の程度を観察した。肝生検は、肝組織を直接目で観察できるので、最も確実な検査法である。線維化指標値Ｆ＝１〜４は、図４Ｂ〜図４Ｅに示すタイプ２〜５の肝静脈波形に対応している。ＣＶ値は、肝生検による線維化指標値Ｆと相関性を有しており、線維化指標値Ｆが大きくなるほどＣＶ値が反比例的に減少することが分かる。
【００４９】
以下、図１１で説明した肝生検で得た線維化指標値Ｆを基準として、ＣＶ値を用いた診断能と、FibroScanによる硬度測定値を用いた診断能とを比較する。
【００５０】
図１２Ａは、ＣＶ値を用いた場合のＦ＝０とＦ＝１〜４との区別に関する診断能を示すＲＯＣ曲線（Receiver Operating Characteristic Curve）であり、図１２Ｂは、FibroScanによる硬度測定値を用いた場合のＦ＝０とＦ＝１〜４との区別に関する診断能を示すＲＯＣ曲線である。なお、横軸は特異度であり、縦軸は感度である。両者を比較すると、ＣＶ値を用いた場合の方がＡＵＣ（area under the curve）の値が有意に大きいことが分かる。２つのＡＵＣについてDeLong検定にて精度を比較すると、ｐ値が０．０１以下となり、有意にＣＶの診断能が高かった。
【００５１】
図１２Ｃは、ＣＶ値を用いた場合のＦ＝０〜１とＦ＝２〜４との区別に関する診断能を示すＲＯＣ曲線であり、図１２Ｄは、FibroScanによる硬度測定値を用いた場合のＦ＝０〜１とＦ＝２〜４との区別に関する診断能を示すＲＯＣ曲線である。両者を比較すると、ＣＶ値を用いた場合の方がＡＵＣの値が大きいことが分かる。２つのＡＵＣについて精度を比較すると、ｐ値が０．０１以下となった。
【００５２】
図１３Ａは、ＣＶ値を用いた場合のＦ＝０〜２とＦ＝３〜４との区別に関する診断能を示すＲＯＣ曲線であり、図１３Ｂは、FibroScanによる硬度測定値を用いた場合のＦ＝０〜２とＦ＝３〜４との区別に関する診断能を示すＲＯＣ曲線である。両者を比較すると、ＣＶ値を用いた場合の方がＡＵＣの値が大きいことが分かる。２つのＡＵＣについて精度を比較すると、ｐ値が０．０１以下となった。
【００５３】
図１３Ｃは、ＣＶ値を用いた場合のＦ＝０〜３とＦ＝４との区別に関する診断能を示すＲＯＣ曲線であり、図１３Ｄは、FibroScanによる硬度測定値を用いた場合のＦ＝０〜３とＦ＝４との区別に関する診断能を示すＲＯＣ曲線である。両者を比較すると、ＣＶ値を用いた場合のほうがわずかにＡＵＣの値が大きいことが分かる。２つのＡＵＣについて精度を比較すると、ｐ値が０．０１以下となった。
【００５４】
以上をまとめると、ＣＶ値を用いた場合の診断能の方がFibroScanによる硬度測定値を用いた場合の診断能よりも高いことが分かる。
【００５５】
以上実施形態に即して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。例えば、肝静脈波形に限らず、頸動脈、甲状腺等における脈波形を計測しこれらのＣＶ値から頸動脈の硬化、甲状腺に形成された腫瘍等の状態を診断するために本願の組織弾性の測定装置及び測定方法を用いることができる。例えば、甲状腺腫瘤の悪性度を判断するために腫瘍血流のＰＩ（拍動係数）及びＲＩ（抵抗係数）を求めることが一般にされているが、これも波形の形状又は急峻さの評価を目的としている。また他の例では、動脈硬化の判定にも指尖の動脈に発生する脈波形（指尖脈波）を評価することが一般に用いられている。このような生体内における脈波や神経伝達などの生体信号はその波形の形状又は急峻さ、なだらかさを判断することで診断に寄与しており、本願のＣＶ値を用いた波形の変化で定量的評価が可能となる。
【００５６】
以上では、脈波形に対して波形トレースを行ってからＣＶ値を決定しているが、脈波形からＣＶ値を直接決定することもできる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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