(57)【要約】  安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う第１工程と、第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する工程と、を含む、注射用製剤の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う第１工程と、
第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する第２工程と、
を含む、注射用製剤の製造方法。
【請求項２】
安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオウレア、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−チオグリセリン、システイン塩酸塩、ジヒドロリポ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、及び没食子酸プロピルからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の注射用製剤の製造方法。
【請求項３】
安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤が、アスコルビン酸である、請求項１又は請求項２に記載の注射用製剤の製造方法。
【請求項４】
安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤の量が、安息香酸ベンジルの量に対して０．１質量％〜２質量％である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の注射用製剤の製造方法。
【請求項５】
安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理が、安息香酸ベンジルと抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤とを混合する処理である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の注射用製剤の製造方法。
【請求項６】
医学的に許容可能な溶剤がアルコールである、請求項５に記載の注射用製剤の製造方法。
【請求項７】
アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項６に記載の注射用製剤の製造方法。
【請求項８】
アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項６又は請求項７に記載の注射用製剤の製造方法。
【請求項９】
安息香酸ベンジルを加熱する処理では、安息香酸ベンジルを４０℃〜１５０℃に加熱する、請求項１に記載の注射用製剤の製造方法。
【請求項１０】
安息香酸ベンジルを精製する処理が、カラムを用いた精製、蒸留精製、及び抽出精製からなる群より選択される少なくとも１種の手法により行われる、請求項１に記載の注射用製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、注射用製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、アストラゼネカ（株）により、筋肉内注射製剤として、フェソロデックス（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）（登録商標）の商品名で販売されている。フェソロデックスは、フルベストラントを表示量５０ｍｇ／ｍＬ含み、かつ、添加剤として、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含み、５ｍＬが予め充填されたシリンジの形態で供給されている。【０００３】
近年、フルベストラントを含有する医薬製剤に関して、種々の報告がなされている。
例えば、特許第４２９５０８７号公報には、フルベストラント、リシノーリエート添加剤、医薬的に許容な非水性エステル溶媒、医薬的に許容なアルコール、及び特定の群より選択される抗酸化剤を含む、筋肉内投与に適合する医薬製剤が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
フルベストラントは、酸化によりスルホン化して、フルベストラントスルホンと呼ばれる類縁体が生成することが知られている。
上記した特許第４２９５０８７号公報では、種々の抗酸化剤を用いて、医薬製剤の保存時のフルベストラントスルホンの増加を抑制することが開示されている。
しかしながら、本発明者らの研究により、注射用製剤の調液時において、フルベストラントスルホンが増加する場合があることが分かった。なお、この調液時におけるフルベストラントスルホンの増加は、特許第４２９５０８７号公報では言及されていない。
特に、フルベストラントスルホンの増加は、合成された安息香酸ベンジルを使用してフルベストラントを含む注射用製剤を調液するとき生じることが多く、このことから、合成された安息香酸ベンジル中に微量に混在している過酸化物等の不純物の酸化作用が、注射用製剤の調液時のフルベストラントスルホンの生成に関与しているものと推測される。【０００５】
そこで、本発明者らは、安息香酸ベンジルに対して特定の処理を施すことで、合成された安息香酸ベンジルに混在している過酸化物等の不純物により発現する酸化作用を打消し、その後に、処理後の安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する工程を行うことで、フルベストラントスルホンの増加を抑制する手法を見出した。
本明細書において、合成された安息香酸ベンジルとは、公知の方法で合成された製品であって、安息香酸ベンジルの定量値が９８．０％以上の製品を指す。【０００６】
本発明の一実施形態が解決する課題は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、調液時のフルベストラントスルホンの増加を抑制する、注射用製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施形態が含まれる。【０００８】
［１］  安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う第１工程と、
第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する第２工程と、
を含む、注射用製剤の製造方法。【０００９】
［２］  安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオウレア、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−チオグリセリン、システイン塩酸塩、ジヒドロリポ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、及び没食子酸プロピルからなる群より選択される少なくとも１つである、［１］に記載の注射用製剤の製造方法。【００１０】
［３］  安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤が、アスコルビン酸である、［１］又は［２］に記載の注射用製剤の製造方法。【００１１】
［４］  安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤の量が、安息香酸ベンジルの量に対して０．１質量％〜１．０質量％である、［１］〜［３］のいずれか１に記載の注射用製剤の製造方法。【００１２】
［５］  安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理が、安息香酸ベンジルと抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤とを混合する処理である、［１］〜［４］のいずれか１に記載の注射用製剤の製造方法。【００１３】
［６］  医学的に許容可能な溶剤がアルコールである、［５］に記載の注射用製剤の製造方法。【００１４】
［７］  アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つである、［６］に記載の注射用製剤の製造方法。【００１５】
［８］  アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つである、［６］又は［７］に記載の注射用製剤の製造方法。【００１６】
［９］  安息香酸ベンジルを加熱する処理では、安息香酸ベンジルを４０℃〜１５０℃に加熱する、［１］に記載の注射用製剤の製造方法。【００１７】
［１０］  安息香酸ベンジルを精製する処理が、カラムを用いた精製、蒸留精製、及び抽出精製からなる群より選択される少なくとも１種の手法により行われる、［１］に記載の注射用製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、調液時のフルベストラントスルホンの増加を抑制する、注射用製剤の製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を適用した注射用製剤の製造方法の実施形態について説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００２０】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。
また、本明細書に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において、注射用製剤中の各成分の量は、各成分に該当する物質が注射用製剤中に複数存在する場合には、特に断らない限り、注射用製剤中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
【００２１】
本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【００２２】
＜注射用製剤の製造方法＞
本開示の注射用製剤の製造方法は、安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う第１工程（以降、単に「第１工程」ともいう）と、第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する第２工程（以降、単に「第２工程」ともいう）と、を含む、注射用製剤の製造方法である。
以下、各工程について説明する。
【００２３】
〔第１工程〕
第１工程では、安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理（以降、「混合処理」ともいう）、安息香酸ベンジルを加熱する処理（以降、「加熱処理」ともいう）、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理（以降、「精製処理」ともいう）からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う。
上記のいずれかの処理により、安息香酸ベンジルを含み且つフルベストラントスルホンを生成させにくい、安息香酸ベンジル含有処理物を得ることができる。
【００２４】
［安息香酸ベンジル］
第１工程で用いられる安息香酸ベンジルは、合成された安息香酸ベンジルが好ましい。
具体的には、市販の、Merck社のBenzyl Benzoate、PanReac AppliChem社のBenzyl Benzoate、Spectrum社の  Benzyl Benzoate、和光純薬工業社の安息香酸ベンジル、東京化成工業社の安息香酸ベンジル、Sigma-Aldrich社のBenzyl Benzoate等が好適である。
なお、合成された安息香酸ベンジルには、製造ロット間において、安息香酸ベンジルに混在する過酸化物等の不純物の含有量に差が出る可能性がある。しかしながら、安息香酸ベンジルに混在する過酸化物を測定することは、過酸化物の性質上困難である。
また、安息香酸ベンジルとフルベストラントを混合した後に、安息香酸ベンジルに混在する過酸化物等の不純物によって生成されるフルベストラントスルホンを取り除くことは困難である。そのため、フルベストラントを含む注射用製剤を製造する上で、生成してしまったフルベストラントスルホンを取り除く工程の追加を実現するためには、大きな課題があると考えられる。
これらのことから、安息香酸ベンジルの製造ロット間の過酸化物等の不純物の含有量の差に依らず、どのような安息香酸ベンジルを用いた場合であっても、本開示の注射用製剤の製造方法のように、第１工程における処理を施すことで、安定的にフルベストラントスルホンの増加を抑制することができる。
【００２５】
［安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理：混合処理］
混合処理では、安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する。
混合処理を行うことで、抗酸化剤の働きにより、フルベストラントに対する酸化作用が打消された安息香酸ベンジル含有処理物が得られる。
【００２６】
（抗酸化剤）
安息香酸ベンジルと混合する抗酸化剤としては、注射用製剤に用いられる抗酸化剤であれば特に制限はないが、調液後の注射用製剤中にてフルベストラントに対する抗酸化能を継続させる観点からは、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオウレア、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−チオグリセリン、システイン塩酸塩、ジヒドロリポ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、及び没食子酸プロピルからなる群より選択される少なくとも１つであることが好ましい。
特に、安息香酸ベンジルと混合する抗酸化剤としては、注射用製剤への使用実績がある観点から、アスコルビン酸が好ましい。
【００２７】
混合処理において、安息香酸ベンジルに対して混合する抗酸化剤の量は、安息香酸ベンジルの量に対して、０．０１質量％〜２０質量％であることが好ましく、０．０１質量％〜５質量％であることがより好ましく、０．１質量％〜２質量％であることが更に好ましい。
なお、抗酸化剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
【００２８】
（医学的に許容可能な溶剤）
上記抗酸化剤は、安息香酸ベンジルに対し一部でも溶解すれば抗酸化能が発現するが、抗酸化能の発現をより高める観点からは、混合処理において、抗酸化剤の溶解性を高めるための溶剤を用いることが好ましい。
つまり、混合処理が、安息香酸ベンジルと抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤とを混合する処理であってもよい。
【００２９】
ここで用いられる溶剤は、安息香酸ベンジル以外の医学的に許容可能な溶剤であり、使用する抗酸化剤の溶解性に応じて、決定されればよい。
混合処理において用いる医学的に許容可能な溶剤としては、特に制限はないが、抗酸化剤を溶解し易く、フルベストラントの溶解性の向上を図ることもできるアルコールが好ましい。
アルコールは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３０】
アルコールとして具体的には、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つが挙げられ、中でも、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つがより好ましい。
ここで、エタノールは、薬局方（日本、米国、欧州、及びその他各国の薬局方に記載のもの）の基準を満たす品質のものであれば、特に限定されない。
本開示の注射用製剤におけるエタノールとしては、例えば、日本薬局法に記載されるエタノール（１５℃において９５．１体積％〜９６．９体積％のエタノールを含むもの）、及び無水エタノール（１５℃において９９．５体積％以上のエタノールを含むもの）が挙げられる。
【００３１】
（抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤との組み合わせ）
以下、抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤との好ましい組み合わせについて説明する。
抗酸化剤としてアスコルビン酸を用いる場合には、医学的に許容可能な溶剤としてはアルコールを組み合わせることが好ましい。
アルコールとしては、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つが好ましく、中でも、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つがより好ましい。
【００３２】
抗酸化剤として、アスコルビン酸パルミテート、チオウレア、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−チオグリセリン、システイン塩酸塩、ジヒドロリポ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、又は没食子酸プロピルを用いる場合にも、医学的に許容可能な溶剤としてはアルコールを組み合わせることが好ましい。
アルコールとしては、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つが好ましく、中でも、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つがより好ましい。
【００３３】
混合処理で用いられる医学的に許容可能な溶剤は、注射用製剤中の医学的に許容可能な溶剤の含有率が後述する範囲内となる量にて用いられればよい。
【００３４】
（混合）
混合処理においては、安息香酸ベンジル、抗酸化剤、及び、必要において用いる医学的に許容可能な溶剤を単に混合すればよく、これらの成分の全てを一度に混合してもよいし、これらの成分をいくつかに分けて混合してもよい。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
【００３５】
−混合時間−
混合処理の際の混合時間としては、抗酸化剤による抗酸化能が十分に発現する時間であることが好ましい。
本工程において、「混合時間」とは、安息香酸ベンジルと抗酸化剤との混合を開始した時間から、次工程である第２工程にてフルベストラントの混合が開始されるまでの時間を指す。
混合時間は、特に制限されず、安息香酸ベンジルの種類及び量、混合温度、混合の際の雰囲気、製造スケール、混合効率、製造効率等に応じて、適宜、決定されればよい。
例えば、混合時間は、１分間〜１日間（即ち、２４時間）であってもよく、１０分間〜１２時間であってもよい。
【００３６】
−混合の際の温度−
混合の際の温度条件としては、特に限定されず、例えば、混合する抗酸化剤の量及び溶解性等に応じて、適宜設定することができる。
混合処理では、例えば、雰囲気温度４℃〜７０℃の条件下で行われることが好ましく、１５℃〜６０℃の条件下で行われることがより好ましい。
【００３７】
−混合の際の雰囲気−
また、安息香酸ベンジルと抗酸化剤との混合は、空気中で行うこともできるが、窒素雰囲気下で行なってもよく、窒素雰囲気下で行うことが望ましい。
【００３８】
［安息香酸ベンジルを加熱する処理：加熱処理］
加熱処理では、安息香酸ベンジルを加熱する。
安息香酸ベンジルを加熱することで、合成された安息香酸ベンジルに含まれる不純物の酸化作用を低減させる（具体的には、不純物である過酸化物を分解させて、酸化作用を低減させる）。その結果、加熱処理では、フルベストラントに対する酸化作用が打消された安息香酸ベンジル含有処理物が得られる。
【００３９】
（加熱）
−加熱温度−
加熱処理においては、安息香酸ベンジルを加熱すればよいが、不純物による酸化作用の低減を効果的に行う観点から、安息香酸ベンジルを、３０℃〜３００℃に加熱することが好ましく、３０℃〜２００℃に加熱することがより好ましく、４０℃〜１５０℃に加熱することが更に好ましい。
【００４０】
−加熱時間−
加熱処理における加熱時間は、特に限定されず、加熱温度、製造スケール、加熱効率等に応じて決定されればよい。
例えば、不純物による酸化作用の低減を効果的に行う観点から、安息香酸ベンジルの加熱は、１分間〜１週間行うことが好ましく、１分間〜１日間（即ち、２４時間）行うことがより好ましい。
【００４１】
−加熱の際の雰囲気−
加熱処理における安息香酸ベンジルの加熱は、窒素雰囲気下で行われる。
【００４２】
−加熱手段−
加熱処理に用いられる加熱手段としては、オートクレーブ、マイクロ波加熱、温水による水浴、油浴、ホットスターラー等が挙げられる。
【００４３】
安息香酸ベンジルの加熱処理は、安息香酸ベンジルに対してのみ行ってもよいし、安息香酸ベンジルと医学的に許容可能な溶剤との混合物に対して行ってもよい。
加熱処理に用いられる医学的に許容可能な溶剤としては、上述の混合処理において用いられる医学的に許容可能な溶剤が用いられ、好ましい態様も同様である。
【００４４】
［安息香酸ベンジルを精製する処理：精製処理］
精製処理では、安息香酸ベンジルを精製する。
安息香酸ベンジルを精製することで、合成された安息香酸ベンジルに含まれる不純物を除去又は低減させる。その結果、精製処理では、フルベストラントに対する酸化作用が打消された安息香酸ベンジル含有処理物が得られる。
【００４５】
（精製処理）
−精製手段−
精製処理に用いられる精製手段としては、合成された安息香酸ベンジルに含まれる不純物を除去又は低減させる精製手法であれば特に制限はなく、カラムを用いた精製、蒸留精製、及び抽出精製等から選択される少なくとも１種の手法が挙げられる。中でも、合成された安息香酸ベンジルに含まれる不純物を除去又は低減させる性能が高い観点から、カラムを用いた精製（具体的には、固相カラムを用いた精製）が好ましい。
なお、精製の手法として、酸素の影響が懸念される手法を採用する場合（例えば、具体的には、抽出精製の中の分液精製などが挙げられる）、酸素の影響を低減する目的で、精製を窒素雰囲気下で行ってもよい。
【００４６】
〔第２工程〕
第２工程では、第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する。
【００４７】
［フルベストラント］
第２工程で用いられるフルベストラントは、本開示の注射用製剤の製造方法で得られる注射用製剤の有効成分である。
フルベストラント（７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、乳癌等を治療するための薬物として知られている。
第２工程で用いられるフルベストラントは、注射用製剤中のフルベストラントの含有率が後述する範囲となる量が用いられればよい。
【００４８】
（混合）
第２工程における混合は、第１工程で得られた安息香酸ベンジル含有処理物とフルベストラントとを単に混合すればよく、これらの成分の全てを一度に混合してもよいし、これらの成分をいくつかに分けて混合してもよい。
混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
【００４９】
第２工程における混合時間としては、フルベストラントが溶解するのに十分な時間であることが好ましい。
本工程において、「混合時間」とは、第１工程で得られた安息香酸ベンジル含有処理物とフルベストラントとの混合を開始した時間から、攪拌等の混合手段を停止するまでの時間を指す。
混合時間は、フルベストラントの量、混合温度、混合の際の雰囲気、製造スケール、混合効率、製造効率等に応じて、適宜、決定されればよい。
例えば、混合時間は、１分間〜１日間（即ち、２４時間）であってもよく、１０分間〜１２時間であってもよい。
【００５０】
第２工程における混合の際の温度条件としては、特に限定されず、例えば、混合する成分の種類、量、及び溶解性等に応じて、適宜設定することができる。
混合処理では、通常、雰囲気温度４℃〜７０℃の条件下で行われることが好ましく、１５℃〜６０℃の条件下で行われることがより好ましい。
【００５１】
−混合の際の雰囲気−
第２工程における混合は、空気中で行うこともできるが、窒素雰囲気下で行ってもよく、窒素雰囲気下で行うことが望ましい。
【００５２】
〔その他の工程〕
本開示の注射用製剤の製造方法では、第１工程及び第２工程の他に、その他の工程を有していてもよい。
その他の工程としては、安息香酸ベンジルに医学的に許容可能な溶剤を添加及び混合する工程（以降、「第３工程」ともいう）、注射用製剤を滅菌する工程、注射用製剤を容器に充填する工程等が挙げられる。
【００５３】
［第３工程］
本開示の注射用製剤の製造方法では、第１工程にて、医学的に許容な溶剤を用いない場合、又は、医学的に許容な溶剤を少量用いる場合、第１工程後第２工程前、第２工程時、又は、第２工程後において、第１工程で処理された安息香酸ベンジルに医学的に許容可能な溶剤を混合する工程（即ち、第３工程）を行ってもよい。
第３工程を行うことで、第３工程を行うタイミングに応じて、注射用製剤中の安息香酸ベンジル、フルベストラント、及び抗酸化剤の少なくともいずれか１つの濃度調整等が行われる。
ここで、第３工程を第２工程時に行うということは、第１工程で得られた安息香酸ベンジルを含む安息香酸ベンジル含有処理物とフルベストラントとの混合時に、医学的に許容可能な溶剤をも合わせて混合するということを指す。
【００５４】
第３工程に用いられる医学的に許容可能な溶剤としては、アルコール、植物油、及び安息香酸ベンジルを除く非水性エステル化合物が挙げられる。
本開示において、「植物油」とは、植物の種子、果実等から抽出により得られる油脂を意味する。植物油としては、医薬品添加物として使用実績のある植物油が好ましい。
本開示において、「非水性」とは、具体的には、２５℃の水に対する溶解度が１質量％未満であることを指す。
アルコールとしては、第１工程における混合処理の欄にて説明したアルコールが挙げられ、好ましい例も同様である。
植物油として具体的には、ヒマシ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ナタネ油等が挙げられる。
非水性エステル化合物としては、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。
【００５５】
また、本開示の注射用製剤の製造方法では、第３工程が、第２工程後に、安息香酸ベンジルとフルベストラントを含む混合物にヒマシ油を混合する工程であることが好ましい。
特に、安息香酸ベンジルとフルベストラントを含む混合物にヒマシ油を混合する工程を行うことで、注射用製剤において、フルベストラントの溶解性を高める及び注射後のフルベストラントの徐放性を高めることができる。
【００５６】
第３工程では、ヒマシ油の他、ヒマシ油とは異なる植物油を用いてもよい。つまり、第３工程では、ヒマシ油及びヒマシ油とは異なる植物油の混合物を用いてもよい。
ヒマシ油とは異なる植物油としては、フルベストラントの溶解性及び注射後のフルベストラントの徐放性がより良好であるという観点から、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ナタネ油、及び構成脂肪酸の平均炭素数が６以上１２以下の脂肪酸トリグリセリド（即ち、中鎖脂肪酸トリグリセリド）からなる群より選ばれる少なくとも１種の植物油が好ましい。
また、ヒマシ油とは異なる植物油としては、日本及び外国における筋肉内に注射する注射液への使用実績の観点からは、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、及びトウモロコシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種の植物油が好ましく、日本における筋肉内に注射する注射液への使用実績の観点からは、ゴマ油及びラッカセイ油から選ばれる少なくとも１種の植物油がより好ましい。
【００５７】
第３工程で上記した混合物を用いる場合、ヒマシ油とは異なる植物油の種類及び含有率は、注射後のフルベストラントの徐放性を良好とする観点から、フルベストラントの溶解度を考慮して設定されることが好ましい。
具体的には、上記した混合物中、ヒマシ油とは異なる植物油の含有率は２０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以下であることがより好ましい。
【００５８】
第３工程における混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
第３工程では、混合する成分を一度に混合してもよいし、例えば、フルベストラントを含む液を撹拌しながら、医学的に許容可能な溶剤を徐々に添加して混合してもよい。
【００５９】
また、第３工程における混合の際の温度条件は、特に限定されない。
第３工程では、通常、雰囲気温度１５℃〜６０℃の条件下で混合が行われることが好ましい。
【００６０】
本開示の注射用製剤の製造方法は、以上の工程を経ることで、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制される。
具体的には、以上の工程を経ることで、フルベストラントスルホンの増加率を２００％以下、より好ましくは１００％以下とすることができる。
ここで、フルベストラントスルホンの増加率は、第２工程で用いるフルベストラント中のフルベストラントスルホンと、調液後の注射用製剤中に含まれるフルベストラントスルホンと、の比較により算出される。具体的な算出方法は、実施例に記載する。
【００６１】
＜注射用製剤＞
本開示の注射用製剤の製造方法により、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制された注射用製剤が得られる。
調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されることで、本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤は、長期保存に適用可能となる。
得られた注射用製剤は、以下のような組成を有することが好ましい。
【００６２】
注射用製剤中の安息香酸ベンジルの含有率は、例えば、フルベストラントの溶解性を高める観点から、注射用製剤の全質量に対して、５質量％以上２０質量％以下が好ましく、１０質量％以上２０質量％以下がより好ましい。
【００６３】
注射用製剤中のフルベストラントの含有率は、例えば、注射用製剤の全質量に対して、２．０質量％以上であればよく、投与量の観点からは、注射用製剤の全質量に対して、４．５質量％以上であることが好ましく、５．０質量％以上がより好ましい。
注射用製剤中のフルベストラントの含有率の上限は、特に限定されず、例えば、フルベストラントの溶解性の観点から、注射用製剤の全質量に対して、１０質量％以下が好ましく、７．０質量％以下がより好ましく、５．５質量％以下が更に好ましい。
【００６４】
注射用製剤中の抗酸化剤の含有率は、例えば、フルベストラントスルホンの生成及び増加を抑制する観点から、注射用製剤の全質量に対して、０．００１質量％以上１質量％以下が好ましく、０．００５質量％以上０．５質量％以下がより好ましく、０．０１質量％以上０．１５質量％以下が更に好ましい。
【００６５】
注射用製剤中の医学的に許容可能な溶剤（安息香酸ベンジルを除く）の含有率は、例えば、フルベストラント及び抗酸化剤の溶解性等の観点から、注射用製剤の全質量に対して、６０質量％以上９０質量％以下が好ましく、６５質量％以上９０質量％以下がより好ましく、７０質量％以上９０質量％以下が更に好ましい。
【００６６】
医学的に許容可能な溶剤中のアルコールは、以下の含有率であることが好ましい。
即ち、注射用製剤中のアルコールの含有率は、例えば、フルベストラント及び抗酸化剤の溶解性の観点から、注射用製剤の全質量に対して、５質量％以上４０質量％以下が好ましく、７質量％以上３５質量％以下がより好ましく、１０質量％以上３０質量％以下が更に好ましい。
【００６７】
医学的に許容可能な溶剤中のヒマシ油は、以下の含有率であることが好ましい。
即ち、注射用製剤中のヒマシ油の含有率は、例えば、フルベストラント及び抗酸化剤の溶解性の観点から、注射用製剤の全質量に対して、３５質量％以上８０質量％以下が好ましく、４０質量％以上７５質量％以下がより好ましく、４５質量％以上７０質量％以下が更に好ましい。
【００６８】
注射用製剤は、低温で保存した場合に生じ得る濁りを抑制する観点から、水を意図的に配合しないことが好ましい。
ここでいう、「低温」とは、一般にフルベストラントを有効成分として含む注射用製剤を冷蔵保存する際に適用される温度を指し、具体的には、２℃〜８℃の範囲を意味する。
また、ここでいう「水を意図的に配合しない」とは、本開示の注射用製剤に含まれる各成分が原材料の段階で含んでいる水分を持ち込むことによって必然的に含まれることになる水、及び大気からの吸湿によって必然的に含まれることになる水以外には、水を積極的に配合しないことを意味する。「大気からの吸湿によって含まれることになる水」には、注射用製剤の保管中に、注射用製剤中に保持される水が含まれる。
具体的には、注射用製剤中の水の含有率は、注射用製剤の全質量に対して、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、更に好ましくは２質量％以下であり、特に好ましくは１質量％以下である。
【００６９】
注射用製剤は、前述した成分の他、必要に応じて、医薬的に許容可能な添加剤（以下、「その他の添加剤」ともいう。）を更に含んでいてもよい。なお、本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤を筋肉内注射用として適用する場合には、筋肉内注射に適した添加剤を更に含むことが好ましい。
その他の添加剤としては、グルコン酸又はその塩、酢酸又はその塩、乳酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、硫酸又はその塩、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミン、グリシン、ヒスチジン又はその塩、ε-アミノカプロン酸、アルギニン又はその塩、アラニン、ロイシン、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、タウリン、エデト酸ナトリウム、リドカイン又はその塩、ニコチン酸アミド、クロロブタノール、クレアチニン、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、乳酸エチル、チロメサール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
但し、その他の添加剤は、これらに限定されない。
【００７０】
注射用製剤は、その他の添加剤を含む場合、その他の添加剤を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤がその他の添加剤を含む場合、注射用製剤中のその他の添加剤の含有率は、注射用製剤の全質量に対して１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、３質量％以下が更に好ましい。
【００７１】
〔注射用製剤の用途〕
本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤は、筋肉内注射用として好適に用いることができる。
また、本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤は、有効成分としてフルベストラントを含むため、乳癌、子宮筋腫、及び子宮内膜症の治療用として好適に用いることができる。
【００７２】
〔注射用製剤の容器〕
本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤を充填する容器としては、バイアル、アンプル、シリンジ等が挙げられる。
これらの中でも、注射用製剤を充填する容器としては、医療現場における取り扱い性の観点から、シリンジが好ましく、ガラス製のシリンジがより好ましい。即ち、注射用製剤の剤形としては、注射用製剤を予めシリンジに充填したプレフィルドシリンジが好ましい。
【実施例】
【００７３】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。【００７４】
［注射用製剤の製造］
＜実施例Ａ１＞
（第１工程：混合処理） 
撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、安息香酸ベンジル１５質量部と、アスコルビン酸０．０５質量部と、９６体積％のエタノール１０質量部と、ベンジルアルコール１０質量部と、を入れ、空気中で撹拌混合した。
混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。
ここで、安息香酸ベンジルとしては、Merck社のBenzyl Benzoate（定量値（assay）１００．３％、製造ロット番号K46888906 551）を用いた。【００７５】
（第２工程）
その後、空気中で、第１工程（即ち、混合処理）を経た後の、安息香酸ベンジルを含む混合物に、フルベストラント５質量部を混合し、フルベストラント含有液を得た。
混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。【００７６】
（第３工程）
続いて、フルベストラント含有液に、ヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例Ａ１の注射用製剤を得た。【００７７】
＜実施例Ａ２〜Ａ１３＞
第１工程において用いた抗酸化剤及び溶剤の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行って、実施例Ａ２〜Ａ１３の注射用製剤を得た。【００７８】
＜実施例Ａ１４＞
第１工程において用いた抗酸化剤及び溶剤の組成を、下記の表１に示す組成に変更し、また、第２工程におけるフルベストラントの量を２質量部にした以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行って、実施例Ａ１４の注射用製剤を得た。【００７９】
＜実施例Ａ１５及びＡ１６＞
第１工程において、混合条件を下記の表１に条件に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行って、実施例Ａ１５及びＡ１６の注射用製剤を得た。【００８０】
＜比較例Ａ１＞
第１工程及び第２工程を以下のａ工程に代えて、ａ工程後、第３工程を行った以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行って、比較例Ａ１の注射用製剤を得た。【００８１】
（ａ工程）
即ち、撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、フルベストラント５質量部と、安息香酸ベンジル１５質量部と、アスコルビン酸０．０５質量部と、９６体積％のエタノール１０質量部と、ベンジルアルコール１０質量部と、を入れ、撹拌混合した。
混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。【００８２】
＜比較例Ａ２＞
ａ工程において、アスコルビン酸を用いなかった以外は、比較例Ａ１と同様の操作を行って、比較例Ａ２の注射用製剤を得た。【００８３】
［評価］
−フルベストラントスルホンの測定−
上記にて得られた実施例及び比較例の各注射用製剤を、５ｍＬ容量のガラス製バイアル（日電理化硝子社製、型式：ＳＶ−５）に１１０μＬ量り取り、ホールピペットを用いてＨＰＬＣ用メタノールを１ｍＬ正確に加え、ボルテックスミキサーを用いて攪拌し、均一な溶液とした。
得られた溶液をオールプラシリンジ及びマイレクスシリンジフィルター（メルクミリポア製、ポアサイズ：０．２２μｍ、材質：ＰＶＤＦ製）を用いて濾過し、評価サンプル１を得た。
なお、実施例Ａ１４の注射用製剤については、以下の方法で評価サンプル１を得た。
即ち、実施例Ａ１４の注射用製剤を、５ｍＬ容量のガラス製バイアル（日電理化硝子社製、型式：ＳＶ−５）に２７５μＬ量り取り、ホールピペットを用いてＨＰＬＣ用メタノールを１ｍＬ正確に加え、ボルテックスミキサーを用いて攪拌し、均一な溶液とした。
得られた溶液をオールプラシリンジ及びマイレクスシリンジフィルター（メルクミリポア製、ポアサイズ：０．２２μｍ、材質：ＰＶＤＦ製）を用いて濾過し、評価サンプル１を得た。
得られた評価サンプル１について、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、フルベストラントスルホンの割合（質量％）を求めた。【００８４】
また、実施例及び比較例で使用したフルベストラント原薬中のフルベストラントスルホンの割合（質量％）を、評価サンプル２を調製して求めた。
評価サンプル２は、以下のように調製した。
即ち、フルベストラント原薬を１０ｍＬ容量のガラス製メスフラスコに５０ｍｇ量り取り、ＨＰＬＣ用メタノールを用いてメスアップした。
得られた溶液をオールプラシリンジ及びマイレクスシリンジフィルター（メルクミリポア製、ポアサイズ：０．２２μｍ、材質：ＰＶＤＦ製）を用いて濾過して、測定サンプル２を調製した。
得られた評価サンプル２について、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、フルベストラントスルホンの割合（質量％）を求めた。【００８５】
−ＨＰＬＣ条件−
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（製品名、粒子径：３．５μｍ、カラムサイズ：４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社）
移動相Ａ：水／アセトニトリル／メタノール＝４１／３２／２７
移動相Ｂ：水／アセトニトリル／メタノール＝１０／４９／４１
グラジェント条件（移動相Ｂの比率）：０％（開始）→０％（２５ｍｉｎ）→１００％（５５ｍｉｎ）→１００％（６５ｍｉｎ）→０％（６６ｍｉｎ）→０％（７０ｍｉｎ、停止）
検出波長：２２５ｎｍ
流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃【００８６】
評価サンプル１におけるフルベストラントスルホンの割合Ｘ（質量％）と、評価サンプル２におけるフルベストラントスルホンの割合Ｙ（質量％）と、から以下の式にて、フルベストラントスルホンの増加率を算出した。
フルベストラントスルホンの増加率（％）＝［割合Ｘ（質量％）−割合Ｙ（質量％）］／割合Ｙ（質量％）×１００
そして、算出されたフルベストラントスルホンの増加率から下記の評価基準に基づき、調液時のフルベストラントスルホンの増加について、評価した。【００８７】
−評価基準−
Ａ：フルベストラントスルホンの増加率が１００％以下
Ｂ：フルベストラントスルホンの増加率が１００％を超え１５０％以下
Ｃ：フルベストラントスルホンの増加率が１５０％を超え２００％以下
Ｄ：フルベストラントスルホンの増加率が２００％を超える【００８８】
【表１】
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【００８９】
表１中、「エタノール」を「ＥｔＯＨ」、「プロピレングリコール」を「ＰＧ」、ポリエチレングリコール（和光純薬工業社、ポリエチレングリコール４００）を「ＰＥＧ４００」、「ベンジルアルコール」を「ＢｎＯＨ」と表記した。
表１中の混合条件は、実施例Ａ１〜Ａ１６は、第１工程における混合条件を示しており、比較例Ａ１及びＡ２はａ工程における混合条件を示している。
表１から、実施例Ａ１〜Ａ１６の注射用製剤は、比較例Ａ１及びＡ２の注射用製剤と比べ、フルベストラントスルホンの増加率が抑えられており、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されていることが分かった。
なお、実施例Ａ１〜Ａ１６では、第１工程の混合処理を空気中で行っていたが、この混合処理を窒素雰囲気下で行うことで、フルベストラントスルホンの増加率がより抑えられる傾向にあった。【００９０】
＜実施例Ｂ１＞
（第１工程：加熱処理）
安息香酸ベンジルを窒素雰囲気下でバイアルに分注して、アルミシールで栓をした後、このバイアルを、オートクレーブにて１２１℃で２０分間加熱した。
ここで、安息香酸ベンジルとしては、Merck社のBenzyl Benzoate（定量値（assay）１００．３％、製造ロット番号K46888906 551）を用いた。【００９１】
（第２工程）
撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、第１工程（即ち、加熱処理）を経た後の安息香酸ベンジル１５質量部と、９６体積％のエタノール１０質量部と、ベンジルアルコール１０質量部と、フルベストラント５質量部と、を入れ、撹拌混合し、フルベストラント含有液を得た。
混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。【００９２】
（第３工程）
続いて、フルベストラント含有液に、ヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例Ｂ１の注射用製剤を得た。【００９３】
得られた実施例Ｂ１の注射用製剤についても、上述と同じ方法で、フルベストラントスルホンの増加率を測定し、評価した。
その結果、実施例Ｂ１の注射用製剤のフルベストラントスルホンの増加率は１４７％であり、比較例Ａ２の注射用製剤と比べ、フルベストラントスルホンの増加率が抑えられており、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されていることが分かった。【００９４】
＜実施例Ｃ１＞
（第１工程：精製処理）
安息香酸ベンジルを、固相カラム（ジーエルサイエンス（株）のInertSep AL-N）に通して精製した。
ここで、安息香酸ベンジルとしては、Merck社のBenzyl Benzoate（定量値（assay）１００．３％、製造ロット番号K46888906 551）を用いた。【００９５】
（第２工程）
撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、第１工程（即ち、精製処理）を経た後の安息香酸ベンジル１５質量部と、９６体積％のエタノール１０質量部と、ベンジルアルコール１０質量部と、フルベストラント５質量部と、を入れ、撹拌混合し、フルベストラント含有液を得た。
混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。【００９６】
（第３工程）
続いて、フルベストラント含有液に、ヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例Ｃ１の注射用製剤を得た。【００９７】
得られた実施例Ｃ１の注射用製剤についても、上述と同じ方法で、フルベストラントスルホンの増加率を測定し、評価した。
その結果、実施例Ｃ１の注射用製剤のフルベストラントスルホンの増加率は４％であり、比較例Ａ２の注射用製剤と比べ、フルベストラントスルホンの増加率が抑えられており、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されていることが分かった。【００９８】
以上のように、安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行い、その後に、処理後の安息香酸ベンジルとフルベストラントを混合して注射用製剤を製造することで、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されることが分かった。【００９９】
２０１８年１月３１日に出願された日本出願２０１８−０１５３１１の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【国際調査報告】
2019151353.tif 000003
2019151353.tif 000004
2019151353.tif 000005
2019151353.tif 000006