(57)【要約】  頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得し、脳波信号をサンプルエントロピ解析して、複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出し、サンプルエントロピスコアに基づいて、複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
てんかん診断を支援する脳波解析方法であって、
頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得し、
前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出し、
前記サンプルエントロピスコアに基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する
てんかん診断を支援する脳波解析方法。
【請求項２】
請求項１に記載のてんかん診断を支援する脳波解析方法であって、
前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを母集団とする、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアの標準化変数を算出し、
前記標準化変数に基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する
てんかん診断を支援する脳波解析方法。
【請求項３】
請求項２に記載のてんかん診断を支援する脳波解析方法であって、
前記標準化変数が第１の閾値以下となる電極に対応する脳の部位をてんかん原性部と判定し、
前記標準化変数が前記第１の閾値以下よりも小さい第２の閾値以下となる電極に対応する脳の部位をてんかん発作起始部と判定する
てんかん診断を支援する脳波解析方法。
【請求項４】
請求項１から請求項３のいずれか一つに記載のてんかん診断を支援する脳波解析方法であって、
前記脳波信号は、てんかん発作間欠期又はてんかん発作時の脳波信号である
てんかん診断を支援する脳波解析方法。
【請求項５】
てんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得する脳波信号取得部と、
前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する算出部と、
前記サンプルエントロピスコアに基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する判定部と、
を備えるてんかん診断を支援する脳波解析装置。
【請求項６】
請求項５に記載のてんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
前記算出部は、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを母集団とする、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアの標準化変数をさらに算出し、
前記判定部は、前記標準化変数に基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する
てんかん診断を支援する脳波解析装置。
【請求項７】
請求項５又は６に記載のてんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
前記判定部による判定のための閾値を入力するための入力装置をさらに備え、
前記判定部は、前記サンプルエントロピスコアに基づく情報と前記閾値との比較に基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する
てんかん診断を支援する脳波解析装置。
【請求項８】
請求項５から請求項７のいずれか一つに記載のてんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
前記脳波信号は、てんかん発作間欠期又はてんかん発作時の脳波信号である
てんかん診断を支援する脳波解析装置。
【請求項９】
てんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得する脳波信号取得部と、
前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する算出部と、
表示装置に脳を模した脳画像を表示すると共に、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記脳画像上の位置に、当該電極に対応する前記サンプルエントロピスコアに基づく情報を表示する表示制御部と、を備える
てんかん診断を支援する脳波解析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、てんかん診断を支援する脳波解析方法及び脳波解析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳細胞（細胞体）のネットワークに起きる異常な神経活動であり、けいれんや意識障害などのてんかん発作を起こす疾病である。人種や性別を問わず人口の１％程度がてんかん患者であるといわれ、日本でも約１００万人の患者がいるとされている。そのうち、適切な抗てんかん薬を選択することで約７割の患者の発作は抑制できるが、残りの患者の発作は抑制できない。このような抑制できない病態は「難治性てんかん」と呼ばれており、特に、脳の一部が異常に興奮して起きる局所性てんかんでは、発作時に異常に興奮する病変部をてんかん原性部として切除することで、発作の軽減または治癒を図る手術が行われている。【０００３】
脳において、「正常な部位」と「異常な部位」の判別することは非常に難しく、異常な部位であるてんかん原性部の評価には、ＭＲＩや各医学検査などの脳画像評価だけでなく、近年、脳波信号を利用した解析による評価法が検討・開発されている。【０００４】
脳波は人の生理活動を反映して変化するものであり、脳波信号を解析することは、脳の代謝性や炎症性の脳障害、睡眠障害、あるいはてんかんのような病気の有無の判定などに関して医療現場の診断や医療機器に広く利用されている。  非特許文献１には、てんかん診断において、てんかん性活動を、てんかん発作間欠期のてんかん性放電の有無を判断することで行うこと。てんかん発作間欠期のてんかん性放電は背景活動から非連続的に突出する活動であり、脳波の所見から医師が、棘波、鋭波、徐波を判読しててんかん診断することが記載されている。また、脳波を読み違えて、必要のない治療を行うことに注意しなければならない点が指摘されている。【０００５】
非特許文献２には、てんかん診断において、脳波でのてんかん性放電の分布と、病歴・神経画像処理、長時間ビデオモニタリングや脳磁図（ｍａｇｎｅｔｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｎｇｒａｐｈｙ：ＭＥＧ）などを組合せててんかんの局在診断が行われること。てんかん発作起始部を見つけることが重要であるが、その多くは筋電図や体動などのアーチファクトの影響でてんかん発作起始部を見つけることは困難である場合があることが記載されている。【０００６】
非特許文献３には、てんかん外科診療の局在診断において、てんかん焦点の切除を行う場合にてんかん焦点を正確に判定するために、近年、頭蓋内脳波解析から、てんかん性異常波を示す脳領域の中でてんかん発作時あるいはてんかん発作間欠期に異常高周波律動（ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ：ＨＦＯ）を示す領域が見いだされ、切除すべきてんかん焦点と強い関連が指摘されていること。このＨＦＯの頭蓋内脳波における焦点決定のあらたな手法となっており、時間周波数解析である多重バンド周波数解析（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｂａｎｄ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いててんかん発作時のＨＦＯ（６０Ｈｚ〜２５０Ｈｚ）を捉えることに着目したこと。同手法をてんかん発作時脳磁図形に試みた結果、てんかん発作時において有益な結果が得られたことが記載されている。【０００７】
特許文献１には、てんかん診断において、脳波信号を利用した解析として、機械振動計のカオス力学における非線形振動を表すＤｕｆｆｉｎｇ振動子をシミュレートした値と脳波信号との誤差信号を最小にすることから求められたパラメータＣの、通常時とてんかん発作発生時との時間的変化を算出して、パラメータＣにより、通常時とてんかん発生時を評価できることが記載されている。なお、パラメータＣは、非線形振動子の非線形強さに対応したものであり、パラメータＣが０に収束することは、非線形性の消失を意味するものであること。てんかんの発症時には、この非線形性が消失に至ること、つまり、一定のリズムではない「ゆらぎ」といった現象が観察されなくなることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１５−４７４５２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】重藤寛史「脳波検査（特集：基礎・臨床研究の最新知見：てんかんの診断）」日本臨牀７２巻５号，株式会社日本臨牀社，２０１４年５月発行，Ｐ８０９〜８１７
【非特許文献２】飛松省三「てんかん診断のための検査」日本内科学会雑誌１０５巻８号，一般社団法人日本内科学会，２０１６年８月１０日発行，Ｐ１３６６〜１３７４
【非特許文献３】飯田幸治他２名「てんかん性律動波  発生時脳磁図波形の周波数解析」臨床脳波５２巻３号，株式会社永井書店，２０１０年３月１日発行，Ｐ１３５〜１４４
【発明の概要】
【００１０】
脳波を判読して、てんかん病変部（てんかん原性部または、てんかん発作起始部（てんかん発作活動が始まる部位））を診断する方法は、医師の専門性、熟練度、経験などによっててんかん病変部の特定にばらつきがでる可能性を否定できない。また、脳波信号を解析しててんかん病変部を評価する方法も、解析法として十分に確立しているとは言えず、改善の余地がある。
【００１１】
てんかん発作起始部を特定することは、重要であるが、てんかん発作直前期からてんかん発作時を通して医師が脳波を判読して局在診断することには、高度な診療技術を必要とする。更に、脳波信号を解析しててんかん発作起始部を評価することは非常に困難である。
【００１２】
また、従来はてんかん発作が惹起されない限り、てんかん病変部を診断・評価することができなかったので、患者（被験者）は病変部の局在診断のために、長時間てんかん発作が惹起されるのを待機する必要があり、患者（被験者）及び医師にとって負担が大きかった。
【００１３】
本発明は、てんかん病変部の判定を簡易で、客観的に安定して行うことが可能となる、てんかん診断を支援する脳波解析方法及び脳波解析装置を提供することを目的とする。
【００１４】
本発明のある態様によれば、てんかん診断を支援する脳波解析方法であって、頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得し、前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出し、前記サンプルエントロピスコアに基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する。
【００１５】
また、本発明のある態様によれば、てんかん診断を支援する脳波解析装置であって、頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得する脳波信号取得部と、前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する算出部と、前記サンプルエントロピスコアに基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する判定部と、を備える。
【００１６】
また、本発明のある態様によれば、てんかん診断を支援する脳波解析装置であって、頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得する脳波信号取得部と、前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する算出部と、表示装置に脳を模した脳画像を表示すると共に、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記脳画像上の位置に、当該電極に対応する前記サンプルエントロピスコアに基づく情報を表示する表示制御部と、を備える。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】患者１３人の電極を配置した脳部位、電極数等を示す図である。
【図２】（ａ）は、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）と決定された領域に設置された電極のサンプルエントロピスコアを示す図であり、（ｂ）は、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ‐ＳＯＺ）と決定された領域に設置された電極のサンプルエントロピスコアを示す図であり、（ｃ）は、切除領域の外側（Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡ）と決定された領域に設置された電極のサンプルエントロピスコアを示す図である。
【図３】患者（Ｐｔ）毎の、解析期間毎（非発作期（inter）、発作直前期（pre）、発作時（ictal））の、サンプルエントロピスコアを比較した図である。
【図４】患者１３人について、各解析期間の領域毎（てんかん発作起始部（SOZ）、てんかん発作起始部を除く切除領域（RA-SOZ）、切除領域の外側（Outside RA））のサンプルエントロピスコアを比較した図である。
【図５】各解析期間の領域毎のサンプルエントロピスコアの平均値と標準偏差を示す図である。
【図６】局所性てんかん発作発生の変遷を示すイメージ図である。
【図７】本発明の第１実施形態に係る脳波解析方法及び脳波解析装置の概要を示す図である。
【図８】本発明の第１実施形態に係る脳波解析装置の概略構成図である。
【図９】本発明の第１実施形態に係る脳波解析方法の手順を示すフローチャートである。
【図１０】表示装置に表示される画像の一例を示す図である。
【図１１】（ａ）は、てんかん発作起始部についてのＲＯＣ曲線であり、（ｂ）は、てんかん発作起始部を除く切除領域についてのＲＯＣ曲線である。
【図１２】図１１に示すＲＯＣ曲線に関する各値を示す図である。
【図１３】患者１における、てんかん発作間欠期に各電極で計測されたサンプルエントロピスコア、サンプルエントロピスコアの標準化変数（Ｚスコア）、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。
【図１４】脳と電極の模式図であり、図１３に示す比較結果を示す図である。
【図１５】患者１における、てんかん発作時に各電極で計測されたサンプルエントロピスコア、Ｚスコア、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。
【図１６】脳と電極の模式図であり、図１５に示す比較結果を示す図である。
【図１７】患者７における、てんかん発作間欠期に各電極で計測されたサンプルエントロピスコア、Ｚスコア、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。
【図１８】脳と電極の模式図であり、図１７に示す比較結果を示す図である。
【図１９】患者７における、てんかん発作時に各電極で計測されたサンプルエントロピスコア、Ｚスコア、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。
【図２０】脳と電極の模式図であり、図１９に示す比較結果を示す図である。
【図２１】患者１２における、てんかん発作間欠期に各電極で計測されたサンプルエントロピスコア、Ｚスコア、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。
【図２２】脳と電極の模式図であり、図２１に示す比較結果を示す図である。
【図２３】患者１２における、てんかん発作時に各電極で計測されたサンプルエントロピスコア、Ｚスコア、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。
【図２４】脳と電極の模式図であり、図２３に示す比較結果を示す図である。
【図２５】本発明の第２実施形態に係る脳波解析装置の概略構成図である。
【図２６】表示装置に表示される画像の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
先ず始めに、発明者が本発明の完成に至る経緯となった臨床研究の内容について説明する。
【００１９】
局所性てんかん発作において、脳波（ＥＥＧ：Electroencephalogram）測定装置によって測定されるベータ帯域（１４〜４０Ｈz）からガンマ帯域（３０〜８０Ｈｚ）に至る周波数帯域の脳波が、てんかん性放電の起始部であるてんかん発作起始部（ＳＯＺ：seizureonsetzone）とその周囲のてんかん原性部と結びつけている介在ニューロンの同期活動に関連することに着目した。更に、発明者は介在ニューロンの同期化が、脳波の規則性と関連性があり、脳波の規則性を解析することにより検出され得ると仮定した。以上の着目と仮定に基づいて、臨床研究を行った。
【００２０】
（患者の選択）
２００８年から２０１３年の間に、皮質形成異常（ＦＣＤ）に続発する難治性のてんかんの外科的処置の頭蓋内ＥＥＧモニタリングを受けている１３人の小児患者（男性8人および女性5人）を後方視的に分析した。患者の脳に配置した電極の部位は、臨床歴、発作症状、神経イメージング、および頭皮ＥＥＧ所見に従って個別に設定された。なお、すべての患者は以下の基準を満たした。（１）ＭＲＩ上の明らかに目に見える皮質異形成病変が認められた。（２）術後組織病理学的診断によりＦＣＤタイプIIが明らかになった。（３）術後発作の結果は、てんかん発作が消失し、予兆なしと評価され完治した。患者の特徴、後述するデータ分析された電極の数などを図１に示す。すべての方法は、病院の研究倫理委員会によって承認されたガイドラインに従って実施された。すべての患者またはその家族から、研究参加のために病院の研究倫理委員会によって承認されたインフォームド・コンセントを得た。
【００２１】
（頭蓋内ＥＥＧ記録）
患者の脳波信号を取得するため、ＦＣＤ病変を覆うように硬膜下グリッド電極を埋め込んだ。 電極間距離は８〜１０mmの範囲であった。 ＥＥＧデータ（脳波信号）は、１ｋＨｚのサンプリングレートを用いて取得した。
【００２２】
（てんかん発作起始部（ＳＯＺ）および切除領域（ＲＡ）の決定）
てんかん発作起始部（ＳＯＺ）とてんかん原性部の判定に基づく切除領域（ＲＡ）は、標準的な方法を用いて決定される。簡潔には、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）は、臨床神経生理学専門医によって、発作直前に最も早期に出現する低振幅で速い脳波活動を記録した電極に対応して部位が決定された。 実際に、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）は、９人の患者で１個の電極、４人の患者で２個の電極に対応して決定された。 切除領域（ＲＡ）は頭蓋内ビデオＥＥＧ、ＭＲＩおよびＭＥＧ所見、神経心理学的および神経学的評価後の頭蓋内電極に対する発作および脳波所見の総合的評価によって決定されたもので、 外科的に切除された部位として決定された。なお、切除領域（ＲＡ）も臨床神経生理学専門医により決定された部位といえる。また、切除領域の外側（Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡ）は健全部といえる部位となる。なお、てんかん発作起始部とてんかん原性部を総じて、てんかん病変部という。
【００２３】
（脳波データの選択・取得方法）
患者１３人の電極を配置した脳部位、電極数等は、図１に示すとおりである。脳波データは、患者１３人毎に、てんかん発作の持続時間が少なくとも３０秒（平均５５．３±標準偏差２６．１秒）であった１つの典型的なてんかん発作を選定し、３つの２０秒の解析期間を抽出して選択した。１つは非発作期、１つは発作直前期、１つは発作時である。非発作期は、てんかん発作が発症してから少なくとも１時間離れたノンレム睡眠中の２０秒の活動を含んでいた。発作直前期は、てんかん発作直前の２０秒の活動であった。 発作時は、発作開始直後の２０秒の活動を含んでいた。脳波データはＥＥＧデータ（脳波信号）として取得された。選択された脳波データは、すべての解析区間を慎重に検査しアーチファクトが含まれていないことを確認した。
【００２４】
解析した非発作期の２０秒間のＥＥＧデータ（脳波信号）は、参考として他の２つの無作為に選択した２０秒間（発作活動から少なくとも１時間分離した）と比較しても、差が無いことを確認した。非発作期のＥＥＧデータ（脳波信号）は、解析するデータとして安定していたと言える。したがって、非発作期のＥＥＧデータは一般的に安静にしている状態であれば広く利用可能であると考えられる。
【００２５】
（脳波の解析）
本臨床研究では、サンプルエントロピ解析をするに当たって、複数の周波数帯域でＥＧＧデータ（脳波信号）の規則性を定量化できるマルチスケールエントロピ解析（ＭＳＥ）（参考文献：Costa, M. Goldberger, A.L. &  Peng, C.K. Multiscale entropy analysis of complex physiologic time series. Phys Rev Lett. 89, 068102  (2002）)を採用した。マルチスケールエントロピ解析（ＭＳＥ）はサンプルエントロピ解析（参考文献：Richman, J. S. & Moorman, J. R. Physiological time-series analysis using approximate entropy and sample entropy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 278, 2039？2049 (2000)）を更を拡張した時系列解析方法として提唱されたものである。マルチスケールエントロピ解析はオリジナルデータを重ならないように加算平均して再構築し、複数の加算数（時間軸）で再構成されたサンプルエントロピ（ＳａｍｐＥｎ）をそれぞれ算出することで求められる。つまり、低い加算回数では高い周波数帯域の複雑性を、高い加算回数では低い周波数帯域の複雑性をそれぞれ表すことになる（参考文献：Takahashi, T., Cho, R.Y., Mizuno, T., Kikuchi, M., Murata, T.,Takahashi, K. & Wada, Y. Antipsychotics reverse abnormal EEG complexity in drug-naive schizophrenia: a multiscale entropy analysis. Neuroimage. 51, 173-182 (2010)）。算出されたサンプルエントロピスコアは、例えば、低い値であるほど、ＥＥＧ（脳波）リズムが規則的であることを意味する。
【００２６】
ここでは、患者１３人の計１１６４個（患者あたり、平均９０個±標準偏差１５個）の電極を介して取得された、非発作期、発作直前期、発作時のそれぞれの脳波信号、つまり、患者１３人×患者１人あたり３解析期間（１解析期間あたり２０秒）、計３９期間の脳波信号のすべてをサンプルエントロピ解析してサンプルエントロピスコアを算出した。より具体的には、サンプルエントロピ解析はマルチスケールエントロピ解析（Costa他 2002）により行い、各々複数の周波数帯域のサンプルエントロピスコアを計算した。
【００２７】
まず、元のＥＥＧ系列Ｘ = [Ｘ1，Ｘ2，・・・ＸN]は、重複しないウィンドウの幅として設定された時間スケール係数（τ）によって粗粒化処理される。もう一方の粗粒化された時系列Ｙ（τ）=[Ｙ1，Ｙ2，・・・Ｙ]は、次の（１）式のように定義される。
【００２８】
【数１】
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【００２９】
時系列Ｙ（１）は元の時系列と同一であり、これは短時間スケールを表し、一方、より高いτ値はより長い時間スケールを表す。 各系列Ｙ（τ）についてτを伴うサンプルエントロピスコア（ＭＳＥ（τ））を計算した。 ＭＳＥ（τ）は、Ｎ（データ点の総数）、ｍ（比較する連続データ点の数）、およびｒ（時系列の一貫性を測定するためのノイズ閾値）の３つのパラメータに依存する。 粗粒化された系列Ｚ = [Ｚ1，Ｚ2，・・・ＺN]におけるＭＳＥ（τ）は、以下の（２）式のように定義される。
【００３０】
【数２】
2019163836.tif 000004
【００３１】
Ｚmは（Ｎ‐ｍ）長のｍ個の時系列のベクトルであり、| Zmi-Zmj || Zim-Zjm | 次元mの空間における点ZmiZimとZmjZjmの間の距離を表す。（なお、サンプルエントロピアルゴリズムの詳細については、Richman and Moorman、2000を参照）。
【００３２】
したがって、サンプルエントロピスコアは、すべてのデータポイント（Ｎ）において、最初のポイントｍについて互いに類似した２つのシーケンスが次のポイント（ｍ＋１）においても同様のままである条件付き確率の負の自然対数である。
【００３３】
すべてのＥＥＧデータ（脳波信号）はサンプリングレート２００Ｈｚでダウンサンプリングされて、サンプリングされた周波数帯域において効率的に解析される。具体的には時間スケールファクタτ＝１〜２０に対応する複数の周波数帯毎のサンプルエントロピスコアを計算した。
【００３４】
今回の解析では、脳波信号のマルチスケールエントロピ解析に良い統計的検証を提供することが示されているという事例の、ｍ＝２、ｒ＝０．２の値を参考にして、各解析期間（２０秒間）について、Ｎ＝４０００（すなわち、２０秒間×２００Ｈｚ）、ｍ＝２、ｒ＝０．２とした。
【００３５】
なお、ＭＳＥ（τ）が依存する３つのパラメータについては、解析を試行したところでは、Ｎ＝２０００（すなわち。ダウンサンプリング２００Ｈｚに対応すると１０秒間）以上、ｍ＝１，２，３  ｒ＝０．１５〜０．３であれば、同等の結果が得られるものと考えられる。また、電極や脳波信号の受信装置の感度や解析性能などにより、各パラメータは便宜設定し得るものである。
【００３６】
図２は、患者１３人のすべての電極（１１６４個）のサンプルエントロピスコアの計算結果を、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ‐ＳＯＺ）、及び切除領域の外側（Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡ）と臨床神経生理学専門医により決定されたそれぞれの領域毎にグラフに示したものである。各グラフでは、時間スケールファクタτ＝１〜２０を横軸、サンプルエントロピスコアを縦軸にして、非発作期（Interictal），発作直前期（Preictal），発作時（Ictal）のそれぞれについて、サンプルエントロピスコアの平均値を結び曲線で示し、サンプルエントロピスコアの標準偏差を合わせて表示した。各グラフに示されるｎは、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ‐ＳＯＺ）、及び切除領域の外側（Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡ）、とそれぞれ決定された領域に対応する電極の数である。１７個（ｎ＝１７）の電極がてんかん発作起始部（ＳＯＺ）、３０８個（ｎ＝３０８）の電極がてんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ‐ＳＯＺ）、８３９個（ｎ＝８３９）が切除領域の外側に対応するものであった。横軸のτ＝１は２００Ｈｚ，τ＝２は１００Ｈｚ，τ＝３は６６．７Ｈｚ，・・・τ＝１２は１６．７Ｈｚ，τ＝１３は１５．３Ｈｚ，τ＝１４は１４．３Ｈｚ・・・を表す。
【００３７】
図２からわかるように、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）のサンプルエントロピ曲線は、３つの解析期間（非発作期・発作直前期・発作時）で明らかに区別でき、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ‐ＳＯＺ）のサンプルエントロピ曲線は発作時と他の２つの解析期間で明らかに区別できた。区別に適した周波数帯域をみると、１４Ｈｚ〜１００Ｈｚ、下限は、好ましくは２０Ｈｚ、更に好ましくは２８．６Ｈｚである。また、上限は、好ましくは８０Ｈｚ、更に好ましくは７０Ｈｚである。なお、ダウンサンプリングする周波数（サンプリングレート）を今回の解析では２００Ｈｚとしたが、ダウンサンプリングする周波数を、５００Ｈｚや１０００Ｈｚと変更することで、上限は１５０Ｈｚや２００Ｈｚに設定して解析することが可能となる。
【００３８】
図２から、好ましくはベータ帯域からガンマ帯域に至る周波数帯域、更に好ましくはガンマ帯域の周波数帯の解析がてんかん原生部及びてんかん発作起始部の検出率向上に大きく寄与し得ることがわかる。これは、ベータ帯域からガンマ帯域に至る周波数帯域と比較して高い１００〜２００Ｈｚの高周波数帯域のてんかん性放電は非連続的に突発的に観察されるのに対して、ベータ帯域からガンマ帯域に至る周波数帯域のてんかん脳波は、発作間欠期の背景活動として常に観察可能であることも要因となっていると考察できる。
【００３９】
今回の解析では、ダウンサンプリングする周波数は２００Ｈｚとしたので、ガンマ周波数帯域（３０Ｈｚ〜８０Ｈｚ）のうち、約３０〜７０Ｈｚに対応する時間スケールファクタτ＝３〜７のサンプルエントロピスコアの平均値を、この後分析するサンプルエントロピスコアとして採用した（（３）及び（４）式参照）。
【００４０】
【数３】
2019163836.tif 000005
【００４１】
【数４】
2019163836.tif 000006
【００４２】
なお、今回の解析では、ガンマ周波数帯域(３０〜８０Ｈｚ)のうち、約３０〜７０Ｈｚに対応する時間スケールファクタを使用したが、ベータ周波数帯域（１４Ｈｚ〜４０Ｈｚ）に対応する時間スケールファクタも使用することは言うまでもない。つまり、ガンマ周波数帯域のみならず、ベータ周波数帯域の脳波信号を使用することが可能である。
【００４３】
（解析の結果）
患者１３人のそれぞれの算出されたサンプルエントロピスコアを以下のとおり整理した。図３は患者（Ｐｔ）毎の、解析期間毎（非発作期（inter）、発作直前期（pre）、発作時（ictal））の、サンプルエントロピスコアを比較するものである。ｎは各患者について分析された電極の数を表す。結果は各解析期間のすべての電極のサンプルエントロピスコアの平均値±標準偏差をエラーバーで示した。スティールドゥワス（Steel-Dwass）試験で有意差を評価した。Ｐ値（有意水準）＜０．０５を有意とみなし、アスタリスク（＊）を付した。例えば、患者１（Ｐｔ１）において、非発作期に、すべての電極（ｎ＝１０４個）から取得された脳波信号の解析結果である、サンプルエントロピスコアの平均値は１．３８６、標準偏差は０．０７２４であることをエラーバーで示すものであり、この結果は、スティールドゥワス（Steel-Dwass）試験では、発作時と比較すると有意差が認められたが、発作直前期と比較すると有意差が認められなかった。
【００４４】
全電極数に対する切除領域（ＲＡ）の比率が小さい患者の一部には、発作直前期から発作時までにサンプルエントロピスコアが有意に増加する例も見られたが、非発作期と発作直前期との比較で７例、発作直前期と発作時との比較で８例、非発作期から発作時との比較で９例が有意に減少しており、全体として非発作期から発作時にかけてサンプルエントロピスコアは減少する傾向であった。これらの結果は、発作時に切除領域（ＲＡ）でサンプルエントロピスコアが特に低い可能性があることを示したものと分析した。
【００４５】
図４は、患者１３人について、各解析期間の領域毎（てんかん発作起始部、てんかん発作起始部を除く切除領域、切除領域の外側）のサンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）を比較するものである。図４では、Ｐ値＜０．０１を有意とみなし、アスタリスク（＊）で示した。
【００４６】
てんかん発作起始部（ＳＯＺ）のサンプルエントロピスコアは、非発作期において、他の領域よりも小さく、最低のスコアを示した。発作直前期では、非発作期におけるてんかん発作起始部（ＳＯＺ）の低スコアが散在する傾向があったが、発作時には切除領域（ＲＡ‐ＳＯＺ）とてんかん発作起始部（ＳＯＺ）とが低スコアであった。つまり、切除領域（ＲＡ）が低スコアであった。各解析期間の領域毎のサンプルエントロピスコアの平均値と標準偏差を図５に示す。
【００４７】
＜非発作期＞
サンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）は、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ-ＳＯＺ）：（平均１．２０，標準偏差±０．２３）及び切除領域の外側（Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡ）：（平均１．３３，標準偏差±０．１３）よりも、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）：（平均０．９３，標準偏差±０．３７）のスコアが有意に低かった（図４、両方ともｐ＜０．０１）。ＲＡ‐ＳＯＺのスコアは、Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡのスコアよりも有意に低かった（ｐ＜０．０１）。まとめると、非発作期において、最も低いサンプルエントロピスコア（最も規則的である）はてんかん発作起始部（ＳＯＺ）に常に見られた。
【００４８】
＜発症直前期＞
サンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）は、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）：（平均１．０５，標準偏差±０．３２）のスコアが、切除領域の外側（Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡ）：（平均１．３０，標準偏差±０．１５）よりも有意に（ｐ＜０．０１）に低かった。しかし、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ-ＳＯＺ）：(平均１．１９，標準偏差±０．２４）とは有意差が小さかった。まとめると、発作直前期では、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）においてスコアが増加して、切除領域（ＲＡ）のスコアとの差がなくなり近似するスコアとなった（ＳＯＺにおいてより規則的でなくなった）。
【００４９】
＜発作時＞
サンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）は、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）：（平均０．８５，標準偏差±０．３２）とてんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ-ＳＯＺ）：(平均０．９７，標準偏差±０．３０）の両方で、切除領域の外側（Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡ）：（平均１．２７，標準偏差±０．１７）よりも大幅に低かった（ともにp＜０．０１）。まとめると、発作時では、減少するサンプルエントロピスコアがてんかん発作起始部（ＳＯＺ）を超えて伝播した。
【００５０】
以上により、局所性てんかん発作発生の変遷を図６のようにイメージした。
【００５１】
（１）非発作期に、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）においてサンプルエントロピスコアが低くなる。これは、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）においてニューロン同期が高いレベルで発現されることを示すものである。一方、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ‐ＳＯＺ）は、てんかん発作起始部よりは非同期であるが、発作を防止するよう切除領域の外側（Ｏｕｔｓｉｄｅ ＲＡ）よりは同期となっている。
【００５２】
（２）発作直前期に、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）においてサンプルエントロピスコアが増加する。これは、てんかん発作起始部を中心とする抑制と興奮ニューロンのバランスが崩壊して、てんかん発作起始部が周囲のてんかん発作起始部を除く切除領域と同化することを示すものである。
【００５３】
（３）発作時には、切除領域（ＲＡ）全般においてサンプルエントロピスコアが極端に低下する。これは、ニューロン過同期が切除領域（ＲＡ）全般に伝搬して発作が惹起される。
【００５４】
さらに、発明者はてんかん診断を支援するものとして、以下の着想を得た。
【００５５】
（１）非発生期のサンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）に対して、閾値を設定してサンプルエントロピスコアが閾値以下となる脳波の範囲が、てんかん発作起始部またはてんかん原性部のマーカーとなり得ること。
【００５６】
（２）発作直前期におけるてんかん発作起始部において、サンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）の時間的変化に対して、閾値を設定して、てんかん発作発症のタイミングマーカーとなり得ること。
【００５７】
（３）てんかん発作時のサンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）に対して、閾値を設定してサンプルエントロピスコアが閾値以下となる脳波の範囲が、てんかん発作起始部またはてんかん原性部のマーカーとなり得ること。
【００５８】
（４）患者間で比較すると、サンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）は、患者間で大きい値の範囲に分布していたり、小さい値の範囲に分布していたりし、ばらつきがあり、閾値の設定に創意工夫が必要であること。
【００５９】
（５）てんかん発作起始部またはてんかん原性部のマーカーとして、非発作期（てんかん発作間欠期）のサンプルエントロピスコア（ＳａｍｐＥｎ）が、てんかん発作直前期やてんかん発作時と比較して最も有効なマーカーとなり得ること。
【００６０】
上記臨床研究により得られた着想を具体化する本発明の実施形態に係るてんかん診断を支援する脳波解析方法及び脳波解析装置１００を図面に基づいて説明する。以下の説明に際して上記臨床研究と同一の方法である場合は説明を省略する。
【００６１】
まず、図７〜９を参照して、本発明の第１実施形態に係る脳波解析方法及び脳波解析装置１００について説明する。図７は、脳波解析方法及び脳波解析装置１００の概要を示す図であり、図８は、脳波解析装置１００の概略構成図であり、図９は、脳波解析方法の手順を示すフローチャートである。
【００６２】
図７に示すように、本実施形態に係る脳波解析方法及び脳波解析装置１００は、被験者の頭部２に設置された複数の電極１で計測された脳波信号を解析するものである。脳波信号を測定する方法には、頭皮上に電極１を設置する方法と、頭蓋内に電極１を設置する方法があるが、本脳波解析方法及び本脳波解析装置１００はいずれにも対応するものである。電極１の配置については、国際１０‐２０法による電極配置や、臨床研究のように脳部位を特定した電極配置や、６０〜１２０個の電極配置にも対応するものである。一般的に、頭蓋内に電極１を設置する場合は病変部が十分に覆われる領域に電極１は設置され、各電極１は等間隔に設置されることが好ましい。
【００６３】
図８に示すように、本実施形態に係る脳波解析装置１００は、電極１から脳波信号を取得して処理するコンピュータ１０と、コンピュータ１０での処理結果を表示する表示装置２０と、コンピュータ１０で行われる処理に利用される閾値を入力するための閾値入力装置３０と、を備える。
【００６４】
コンピュータ１０は、ＣＰＵ（中央演算処理装置）、ＲＯＭ（リードオンリメモリ）、ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）、これらを接続するバス、入出力インターフェース等で構成される。ＲＡＭはＣＰＵの処理におけるデータを記憶し、ＲＯＭはＣＰＵで実行されるプログラムやプログラムの設定値等を予め記憶する。
【００６５】
コンピュータ１０は、脳波信号取得部１１と、サンプルエントロピスコア解析・算出部１２と、標準化変数算出部１３と、判定部１４と、表示制御部１５と、を備える。
【００６６】
脳波信号取得部１１は、電極１で計測された脳波信号を取得する。つまり、電極１で計測された脳波信号は、脳波信号取得部１１に入力される。なお、脳波信号取得部１１は、被験者の頭部に設置された電極１が計測した脳波信号を直接取得してもよいし、電極１が計測した脳波信号を記録するメモリー等の記録媒体から脳波信号を取得してもよい。ただし、電極１が計測した脳波信号は、一旦メモリー等の記録媒体に記録され、記録媒体に記録された脳波信号を脳波信号取得部１１が取得するほうが産業上の利用性は高いと考えられる。
【００６７】
サンプルエントロピスコア解析・算出部１２は、脳波信号取得部１１で取得した脳波信号をサンプルエントロピ解析して、複数の電極１のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する。
【００６８】
標準化変数算出部１３は、複数の電極１のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアの標準化変数を算出する。
【００６９】
判定部１４は、複数の電極１に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する。ここで、てんかん原性部とは、てんかん発作を引き起こす脳神経異常興奮部位であり、かつ、その切除によって発作を抑制可能な部位である。てんかん発作起始部とは、発作活動が始まる部位である。一般に、てんかん発作起始部はてんかん原性部に含まれ、てんかん発作起始部とてんかん原性部を総称して、てんかん病変部という。
【００７０】
表示制御部１５は、判定部１４での判定結果を表示装置２０に表示する処理を行う。
【００７１】
表示装置２０は、液晶ディスプレイやプロジェクタ等である。
【００７２】
閾値入力装置３０は、判定部１４による判定の基準となる閾値を入力するためのものであり、マウス、キーボード、タッチパネル等で構成される。
【００７３】
図９を参照して、本実施形態に係る脳波解析方法をについて説明する。以下で説明するステップ１〜６の手順は、ＲＯＭに保存されたプログラムをＣＰＵが実行することによって行われる。つまり、コンピュータ１０には、ステップ１〜６の手順を実行させるプログラム（てんかん診断を支援する脳波解析方法を実行するためのプログラム）が記憶されている。
【００７４】
＜脳波信号の取得＞
ステップ１では、脳波信号取得部１１において、電極１で計測された脳波信号を取得する。被験者の頭部２に設置された複数の電極１で計測された脳波信号は、以下のように取得される。例えば、１００個の電極１が頭部２に設置された場合、１００個の電極１に対応した１００解析対象となる脳波信号が取得される（図７参照）。脳波の解析期間として、てんかん発作間欠期、てんかん発作直前期、てんかん発作時の３つのいずれかの解析期間の脳波信号が取得され、解析期間が特定される。てんかん発作間欠期（非発作期）は、てんかん発作が発症してから少なくとも１０分程度離れた１０秒〜２０秒の活動を含むものである。てんかん発作直前期は、てんかん発作直前の１０秒〜２０秒の活動を含むものである。発作時は、発作時の１０秒〜２０秒の活動を含むものである。各解析期間は、２０秒以上であることが好ましいが、１０秒程度の連続した時間帯であれば足りる。なお、てんかん発作間欠期、てんかん発作直前期、てんかん発作時の特定は医師の診察による判断のみならず、心拍数測定装置、心電図測定装置、ビデオモニタリングなどのデータを用いることで判断して期間を特定することが可能である。
【００７５】
＜サンプルエントロピ解析（サンプルエントロピスコアの算出）＞
ステップ２では、サンプルエントロピスコア解析・算出部１２において、脳波信号取得部１１で取得した脳波信号をサンプルエントロピ解析して、複数の電極１のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する。本実施形態では、ガンマ周波数帯域（３０Ｈｚ〜８０Ｈｚ）のうち約３０〜７０Ｈｚの周波数帯域のサンプルエントロピスコアを選択して解析を行った。例えば、１００個の電極に対応する脳波信号が取得された場合、１００個の電極のそれぞれに対応した１００個のサンプルエントロピスコアが算出される（図７参照）。サンプルエントロピ解析として、sample entropy（参考文献：Richman, J. S. & Moorman, J. R. Physiological time-series analysis using approximate entropy and sample entropy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 278, 2039？2049 (2000)）の他、複数の周波数帯域で脳波信号の規則性を定量化できるマルチスケールエントロピ解析（ＭＳＥ）（参考文献：Costa, M. Goldberger, A.L. &  Peng, C.K. Multiscale entropy analysis of complex physiologic time series. Phys Rev Lett. 89, 068102  (2002）)を利用することができる。サンプルエントロピスコアは、デジタル波形の規則性を数値で示すものであって、例えば、低い値であるほど、ＥＥＧ（脳波）リズムが規則的であって異常性が高いことを意味する。
【００７６】
＜サンプルエントロピスコアの標準化変数算出＞
ステップ３では、標準化変数算出部１３において、複数の電極１のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアの標準化変数を算出する。具体的には、複数のサンプルエントロピスコアを母集団として、それぞれのサンプルエントロピスコアの標準化変数を算出する。標準化変数は、複数の電極１のそれぞれに対応するものである。標準化変数はＺ値（＝（サンプルエントロピスコア−平均値）／標準偏差）や偏差値である。例えば、１００個の電極１に対応した脳波信号が取得され１００個のサンプルエントロピスコアが算出された場合、１００個のサンプルエントロピスコアを母集団として、１００個の電極１のそれぞれに対応した標準化変数が算出される。
【００７７】
＜てんかん病変部の判定＞
ステップ４及び５では、判定部１４において、複数の電極１に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する。まず、ステップ４では、複数の電極１のそれぞれに対応する標準化変数と閾値とを比較する。閾値は、閾値入力装置３０にて設定される。具体的には、医師がキーボードを操作することにより閾値を入力する。なお、閾値は、キーボードから入力する代わりに、脳波解析装置１００の記憶部に予め設定するようにしてもよい。閾値は、てんかん原性部と判定するための閾値（以下では、「原性部閾値」と称する。）と、てんかん発作起始部と判定するための閾値（以下では、「起始部閾値」と称する。）とが設定される。起始部閾値は、原性部閾値より小さい。
【００７８】
ステップ５では、ステップ４での比較結果に基づいて、てんかん発作起始部とてんかん原性部の判定を行う。具体的には、ステップ４において、ある電極１に対応する標準化変数が原性部閾値以下である場合、当該電極１に対応する脳の部位をてんかん原性部と判定する。また、ある電極１に対応する標準化変数が起始部閾値以下である場合、当該電極１に対応する脳の部位をてんかん発作起始部と判定する。また、ある電極１に対応する標準化変数が原性部閾値より大きい場合、相対的に当該電極１に対応する脳の部位は健全部と判定される（ステップ６）。
【００７９】
したがって、例えば、被験者の脳波を測定するために頭部２に設置された１００個の電極１を介して取得された１００解析対象の脳波信号のそれぞれについて標準化変数が算出され、原性部閾値と比較され、それぞれの電極１に対応する脳の部位がてんかん原性部か否かが判定される。その結果、てんかん原性部と判定されなかった電極１に対応する部位は相対的に健全部と判定される。また、算出された１００個の標準化変数は、起始部閾値とも比較され、それぞれの電極１に対応する脳の部位がてんかん発作起始部か否かが評価される。
【００８０】
なお、ステップ４〜６では、判定部１４において、サンプルエントロピスコアの標準化変数と閾値とを比較する場合について説明した。しかし、判定部１４で用いる比較対象は、サンプルエントロピスコアに基づく情報であれば、サンプルエントロピスコアの標準化変数に限られない。また、サンプルエントロピスコアそのものであってもよい。
【００８１】
以上のステップ１〜６のフローは、てんかん発作間欠期、てんかん発作直前期、てんかん発作時のそれぞれの解析期間毎に実行される。
【００８２】
＜判定結果の表示＞
判定部１４での判定結果（ステップ５及び６）は、表示装置２０に表示される。判定部１４での判定結果の表示装置２０への表示処理は、表示制御部１５で行われる。図１０に、表示装置２０に表示される画像の一例を示す。表示制御部１５は、表示装置２０に脳を模した脳画像２１を表示すると共に、複数の電極１のそれぞれに対応する脳画像２１上の位置に判定部１４での判定結果を表示する。脳画像２１上の電極１の位置は脳波解析装置１００に記憶された電極位置情報に基づいて表示装置２０において特定される。
【００８３】
判定結果の表示方法としては、例えば図１０に示すように、てんかん発作起始部と判定された部位は☆で表示し、てんかん原性部と判定された部位は△で表示し、健全部と判定された部位は○で表示する。このように、それぞれの部位を記号で区別して表示する代わりに、それぞれの部位を色で区別して表示してもよい。また、記号や色の表示に加えて、標準化変数算出部１３で算出された標準化変数の数値も表示するようにしてもよい。
【００８４】
＜閾値について＞
臨床研究の解析結果を用いて設定した閾値について説明する。てんかん発作起始部（ＳＯＺ）、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ-ＳＯＺ）を判定する標準化変数としてＺ値を用いて、非発作期、発作直前期及び発作時の、感度（Sensitivity）及び特異度（Specificity）を計算した。感度とは、ある検査について「陽性と判定されるべきものを正しく陽性と判定する確率」として定義される値である。また、特異度とは、ある検査について「陰性と判定されるべきものを正しく陰性と判定する確率」として定義される値である。その結果をまとめたＲＯＣ曲線を図１１に示す。図１１（ａ）（ｂ）に示すように、ＲＯＣ曲線下のエリア（Area under ROC curve）は、てんかん発作起始部（ＳＯＺ）において０．９９（非発作期），０．８７（発作直前期），０．９０（発作時）であり、てんかん発作起始部を除く切除領域 （ＲＡ-ＳＯＺ）において、０．６７（非発作期），０．６４（発作直前期），０．８１（発作時）であり、有効な判定基準となる閾値が設定できることがわかる。特に、非発作期と発作時の感度、特異度はマーカーとして実用上も有益なものである。判定基準となる閾値として最良のカットオフ値を、Ｙｏｕｄｅｎ指数（感度＋特異度‐１）が最大となるＺスコアとして定めた。図１２はてんかん発作起始部（ＳＯＺ）、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ−ＳＯＺ）を評価対象として、各解析期間におけるＲＯＣ曲線下のエリア（Area under ROC curve）、Ｙｏｕｄｅｎ指数の最大値、Ｙｏｕｄｅｎ指数が最大となるベストカットオフＺ値（最良のカットオフ値）と、ベストカットオフＺ値における、感度・特異度をまとめた表である。なお、図１２に示すベストカットオフＺ値、感度と特異度及びＹｏｕｄｅｎ指数は、図１１（ａ）（ｂ）に示すＲＯＣ曲線に対応するものである。てんかん発作起始部（ＳＯＺ）を検出する感度と特異度は、非発作期（Interictal）のベストカットオフＺ値（−２．０９）に対し１００％と９７．１％、発作直前期（Preictal）のベストカットオフＺ値（−０．７０）に対し７６．５％と８５．５％、発作時（Ictal）のベストカットオフＺ値（−１．００）に対し８８．２％と８６．９％であった。てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ‐ＳＯＺ）を検出する感度と特異度は、非発作期（Interictal）のベストカットオフＺ値（−０．１２）に対し５４．２％と７３．８％、発作直前期（Preictal）のベストカットオフＺ値（−０．１２）に対し４４．２％と７６．９％、発作時（Ictal）のベストカットオフＺ値（−０．１９）に対し６７．４％と８４．７％であり、いずれも判定基準として高い値を示した。
【００８５】
なお、てんかん発作起始部を除く切除領域（ＲＡ−ＳＯＺ）を判定するための基準（閾値）は、てんかん原性部を判定するための基準（閾値）に適用される。また、非発作期の基準（閾値）は、てんかん発作間欠期の脳波信号に対する評価に適用される。
【００８６】
次に、具体的な実施例について説明する。本実施例では、臨床研究の１３人のうち代表的な患者３人（患者１，７，１２）を被験者として、各患者から得られた脳波信号を本実施形態に係る脳波解析方法でシミュレーション解析した。被験者である患者１，７，１２の特徴等は前述の図１に示すとおりである。
【００８７】
まず、図１３〜１６を参照して、患者１について説明する。
【００８８】
図１３は、てんかん発作間欠期（非発作期）に各電極１で計測されたサンプルエントロピスコア、サンプルエントロピスコアの標準化変数（Ｚスコア）、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。図１４は、脳と電極１の模式図であり、図１３に示す比較結果を示す図である。図１５は、てんかん発作時に各電極１で計測されたサンプルエントロピスコア、Ｚスコア、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。図１６に、脳と電極１の模式図であり、図１５に示す比較結果を示す図である。
【００８９】
患者１の脳への電極１の設置位置は、図１４及び１６に示すとおりであり、患者１では、右大脳半球に１０４個の電極１が設置された。
【００９０】
図１３及び１５に示すサンプルエントロピスコア、サンプルエントロピスコアの標準化変数（Ｚスコア）、Ｚスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果は、図９を用いて説明した方法で得られる。図１３及び１５では、Ｚスコアが原性部閾値以下の場合には●で示し、Ｚスコアが起始部閾値以下の場合には■で示し、Ｚスコアが原性部閾値よりも大きい場合には×で示している。原性部閾値及び起始部閾値は、図１２に示すベストカットオフＺ値を用いている。
【００９１】
図１４及び１６では、それぞれ図１３及び１５の比較結果に基づいて、Ｚスコアが原性部閾値以下の電極１を点線で示し、Ｚスコアが起始部閾値以下の電極１を一点鎖線で示し、Ｚスコアが原性部閾値よりも大きい電極１を実線で示している。つまり、点線で示す電極１に対応する脳の部位は、てんかん原性部と判定されたことを意味し、一点鎖線で示す電極１に対応する脳の部位は、てんかん発作起始部と判定されたことを意味し、実線で示す電極１に対応する脳の部位は、健全部と判定されたことを意味する。また、図１４及び１６では、臨床神経生理学専門医によりてんかん原性部と決定された部位を点線の領域で示し、てんかん発作起始部と決定された部位を実線の領域で示している。
【００９２】
図１４及び１６かわわかるように、本実施形態に係る脳波解析方法により判定されたてんかん病変部（てんかん原性部とてんかん発作起始部）と、臨床神経生理学専門医により決定されたてんかん病変部とには、密接な関連性が認められた。
【００９３】
図１７〜２０に患者７に関する実施例を示し、図２１〜２４に患者１２に関する実施例を示す。図１７及び図２１は、図１３に対応する図であり、てんかん発作間欠期に各電極１で計測されたサンプルエントロピスコア、Ｚスコア、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。図１８及び２２は、図１４に対応する図であり、脳と電極１の模式図であり、図１７及び図２１に示す比較結果を示す図である。図１９及び２３は、図１５に対応する図であり、てんかん発作時に各電極１で計測されたサンプルエントロピスコア、Ｚスコア、及びＺスコアと原性部閾値，起始部閾値との比較結果を示す図である。図２０及び２４は、図１６に対応する図であり、脳と電極１の模式図であり、図１９及び２３に示す比較結果を示す図である。
【００９４】
患者７の脳への電極１の設置位置は、図１８及び２０に示すとおりであり、患者７では、左大脳半球に１０５個の電極１が設置された。患者１２の脳への電極１の設置位置は、図２２及び２４に示すとおりであり、被験者１２では、左大脳半球に９９個の電極１が設置された。
【００９５】
図１８，２０，２２，及び２４かわわかるように、患者７及び１２においても、本実施形態に係る脳波解析方法により判定されたてんかん病変部（てんかん原性部とてんかん発作起始部）と、臨床神経生理学専門医により決定されたてんかん病変部とには、密接な関連性が認められた。
【００９６】
以上の実施例からわかるように、本実施形態に係る脳波解析方法によって患者の脳波信号を解析することによって、てんかん原性部、または、てんかん発作起始部、ひいては健全部を判定できるため、医師の診断を支援できる。
【００９７】
以上の実施例では、てんかん発作間欠期とてんかん発作時に計測された脳波信号を用いた場合を示した。なお、てんかん発作直前期に計測された脳波信号を用いた解析方法においても同様に結果が得られる。
【００９８】
また、以上の実施例では、原性部閾値及び起始部閾値は、図１２に示すベストカットオフＺ値を用いた。原性部閾値及び起始部閾値として用いる閾値は必ずしもベストカットオフＺ値に限られるものではない。閾値を所定の範囲における値に設定してもよい。設定される閾値の値の範囲は、ベストカットオフＺ値に対して下限側で、好ましくは（ベストカットオフＺ値−０．５０）、更に好ましくは（ベストカットオフＺ値−０．２５）である。また、上限側で、好ましくは（ベストカットオフＺ値＋０．５０）、更に好ましくは（ベストカットオフＺ値＋０．２５）である。特に、てんかん発作間欠期のてんかん発作起始部の評価基準は極めて優れたもの（Area under ROC curve：０．９９）であるので、起始部閾値の下限側は（ベストカットオフＺ値−１.００）としてもよい。図１３，１５，１７，１９，２１，及び２３に示すＺスコアと比較するとこれらの閾値を設定しても実用上有効な判定結果が得られることがわかる。
【００９９】
設定され得る下限、上限の閾値と各閾値に対する感度と特異度、及びＹｏｕｄｅｎ指数を以下に示す。これらの値により、本解析方法の実用上の有効性が確認できる。
【０１００】
てんかん発作間欠期の原性部閾値：
閾値：＋０．３８・・・感度７２．３％，特異度４９．１％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．２１
閾値：＋０．１３・・・感度６２．２％，特異度６１．６％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．２３
閾値：−０．３７・・・感度４４．６％，特異度８０．７％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．２５
閾値：−０．６２・・・感度３８．２％，特異度８７．６％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．２６
てんかん発作間欠期の起始部閾値：
閾値：-１．５９・・・感度１００％，特異度９３．７％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．９４
閾値：-１．８４・・・感度１００％，特異度９５．９％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．９６
閾値：-２．３４・・・感度８８．２％，特異度９８．１％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．８６
閾値：-２．５９・・・感度７６．４％，特異度９８．７％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．７５
閾値：-３．０９・・・感度６４．７％，特異度９９．５％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．６４
てんかん発作時の原性部閾値：
閾値：+０．３１・・・感度７９．１％，特異度６３．４％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．４２
閾値：+０．０６・・・感度７３．５％，特異度７６．５％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．５０
閾値：-０．４４・・・感度５８．８％，特異度８９．９％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．４９
閾値：-０．６９・・・感度４９．８％，特異度９３．４％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．４３
てんかん発作時の起始部閾値：
閾値：-０．５０・・・感度８８．３％，特異度７８．４％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．６７
閾値：-０．７５・・・感度８８．２％，特異度８３．０％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．７１
閾値：-１．２５・・・感度７０．６％，特異度９０．１％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．６１
閾値：-１．５０・・・感度６４．７％，特異度９１．６％，Ｙｏｕｄｅｎ指数０．５６
【０１０１】
これら感度と特異度及びＹｏｕｄｅｎ指数は、図１１（ａ）（ｂ）に示すＲＯＣ曲線に対応するものである。
【０１０２】
以上の実施形態によれば、以下に示す効果を奏する。
【０１０３】
本実施形態に係る脳波解析方法により判定されたてんかん病変部（てんかん原性部とてんかん発作起始部）と、臨床神経生理学専門医により決定されたてんかん病変部とには、密接な関連性が認められた。したがって、本実施形態に係る脳波解析方法により患者の脳波信号を解析することによって、てんかん原性部、または、てんかん発作起始部、ひいては健全部を評価できるため、医師の診断を支援できる。よって、本実施形態によれば、てんかん病変部の判定を簡易で、客観的に安定して行うことが可能となる。
【０１０４】
また、本実施形態によれば、スコア、変数などの定量化された数値を利用して、てんかん病変部を判定できるので、簡易で客観的に安定した判定が可能となる。このように、客観的な判定を提供することができるため、医師の診断を支援できる。特に、てんかん発作起始部の客観的な評価ができるので、今後の新たな治療法の開発などにも寄与できる。
【０１０５】
また、本実施形態では、算出されるサンプルエントロピスコアに対してすべてのサンプルエントロピスコアを母集団とするＺスコアを算出して、Ｚスコアに対する閾値と比較して判定することで、患者間のサンプルエントロピスコアの大小のばらつきによらない判定が可能となる。したがって、任意の患者に対しても精度の高い判定を行うことができる。
【０１０６】
また、従来のてんかん診断では、実際にてんかん発作が惹起された時のてんかん発作直前期の脳波を医師が判読しててんかん発作起始部が診断されていた（上記非特許文献２Ｐ１３７１参照）。しかし、本実施形態によれば、てんかん発作間欠期の脳波信号を利用しててんかん原性部、特に、てんかん発作起始部も評価できるので、患者はてんかん発作が惹起されるのを待機する必要がなく、患者の負担は大幅に低減できる。
【０１０７】
また、てんかん発作起始部を特定することは、特にてんかん外科診療の局在診断において、術後の発作抑制に関連するので非常に重要であるが、てんかん発作直前期からてんかん発作時を通して医師が脳波を判読して局在診断することには、高度な診療技術を必要とする。しかし、本実施形態によれば、てんかん発作間欠期の脳波信号を利用しててんかん原性部、特に、てんかん発作起始部を評価できるので、てんかん外科診療の局在診断において、術後の発作抑制のためのてんかん治療を行うことができる。
【０１０８】
また、閾値入力装置３０から入力する閾値を順次変更することによって、てんかん病変部の傾向を掴むことができる。
【０１０９】
以下に、本実施形態の変形例について説明する。
【０１１０】
以上の第１実施形態では、マルチスケールエントロピ解析で得られる複数の周波数帯から、周波数帯域約３０〜７０Ｈｚ（スケールファクタτ＝３〜７）のサンプルエントロピスコアを選択して解析を行った。しかし、計測された脳波信号は、予めハイパス／ローパスフィルタの組合せにより抜き出された周波数帯域のものであってもよい。また、計測された脳波信号から、脳波解析装置１００に備えられるハイパス／ローパスフィルタにより、所定の周波数帯域を抜き出してもよい。
【０１１１】
サンプルエントロピスコア算出の対象となる周波数帯域もガンマ帯域（３０〜８０Ｈｚ）及びベータ帯域（１４〜４０Ｈｚ）の他、取得された脳波信号をマルチスケールエントロピ解析して得られる全周波数帯（スケールファクタτ＝１〜ｎ）からサンプルエントロピスコアの標準偏差（データの散らばり具合，ばらつき）の大きい周波数帯域を選択してもよい。
【０１１２】
次に、図２５及び２６を参照して、本発明の第２実施形態に係るてんかん診断を支援する脳波解析方法及び脳波解析装置２００について説明する。図２５は、脳波解析装置２００の概略構成図であり、図２６は、表示装置２０に表示される画像の一例を示す図である。以下では、上記第１実施形態と異なる点のみを説明し、上記第１実施形態と同様の構成には上記第１実施形態と同一の符号を付して説明を省略する。
【０１１３】
図２５に示すように、脳波解析装置２００は、上記第１実施形態に係る脳波解析方法及び脳波解析装置１００が備えていた判定部１４を備えていない。したがって、脳波解析装置２００では、標準化変数算出部１３で算出されたサンプルエントロピスコアの標準化変数が表示制御部１５に出力される。表示制御部１５は、サンプルエントロピスコアの標準化変数を表示装置２０に表示する処理を行う。具体的には、表示制御部１５は、図２６に示すように、表示装置２０に脳を模した脳画像２１を表示すると共に、複数の電極１のそれぞれに対応する脳画像２１上の位置に、その電極１に対応するサンプルエントロピスコアの標準化変数を表示する。
【０１１４】
なお、表示装置２０に表示する情報としては、サンプルエントロピスコアの標準化変数に限られず、サンプルエントロピスコアに基づく情報であればよく、サンプルエントロピスコアそのものであってもよい。また、マルチスケールエントロピ解析により得られる、複数の周波数帯域のサンプルエントロピスコアの相関（横軸にスケールファクタτ＝１〜２０，縦軸にサンプルエントロピスコア）をそれぞれグラフ表示（図）してもよい。電極１が設置された脳２の複数の部位において、複数の周波数帯域のサンプルエントロピスコアの相関が確認できるので、脳２の複数の部位間の脳波信号の規則性の相違がより詳細に把握できる。したがって、サンプルエントロピ解析にマルチスケールエントロピ解析（ＭＳＥ）を使用した特徴とメリットを活用することができる。
【０１１５】
このように、脳波解析装置２００では、表示装置２０には、てんかん病変部の判定結果は表示されず、脳波信号を解析して得られるサンプルエントロピスコアに基づく情報のみが表示される。そして、表示装置２０に表示された情報に基づいて、医師がてんかん病変部の判定を行う。
【０１１６】
本実施形態でも、スコア、変数などの定量化された数値を利用して、てんかん病変部を判定できるので、簡易で客観的に安定した判定が可能となる。
【０１１７】
以上、本発明の実施形態について説明したが、上記実施形態は本発明の適用例の一部を示したに過ぎず、本発明の技術的範囲を上記実施形態の具体的構成に限定する趣旨ではない。
【０１１８】
本願は２０１８年２月２３日に日本国特許庁に出願された特願２０１８−３１２３３に基づく優先権を主張し、この出願の全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明に係る脳波解析方法及び脳波解析装置は、医師によるてんかん診断及びてんかん治療を支援するものであり、広く産業上の利用可能性がある。換言すれば、本発明は、脳波解析方法及び脳波解析装置を用いたてんかん治療装置及びてんかん治療方法とも言える。脳波信号の解析方法は具体的には、コンピュータ・ソフトウェア（アプリケーション）やプログラム、またこれらのコンピュータ・ソフトウェアが組み込まれた脳波計、解析装置へ適用できるものである。【０１２０】
特に、頭皮上に電極１を設置して、てんかん発作間欠期の脳波信号を取得することでてんかん原生部、てんかん発作起始部も有効に評価できるので、本発明に係る脳波測定方法及び脳波解析装置は、医療行為によらず、産業上の利用可能性が格段に広がることが期待できる。てんかん発作間欠期の脳波信号に基づく脳波測定方法及び脳波解析装置は、てんかん発作時やてんかん発作直前期の脳波信号の取得を前提とした方法及び装置とは根本的に異なるものとなり得る。例えば、頭皮上に、または頭蓋内に設置された電極１を保持する保持機構がてんかん発作時の手足等の各種発作に対応しない簡便なものとなる。また、将来的には、医療施設以外の場所で脳波信号を取得する装置への適用も考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年9月24日(2019.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルエントロピスコアに基づいて、複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定するための、てんかん診断を支援する脳波解析方法であって、
頭部に設置された前記複数の電極に対応する脳波信号を取得し、
前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを算出する
てんかん診断を支援する脳波解析方法。
【請求項２】
サンプルエントロピスコアの標準化変数に基づいて、複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定するための、てんかん診断を支援する脳波解析方法であって、
頭部に設置された前記複数の電極に対応する脳波信号を取得し、
前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを算出し、
前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを母集団とする、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアの標準化変数を算出する
てんかん診断を支援する脳波解析方法。
【請求項３】
てんかん診断を支援する脳波解析プログラムであって、
頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得する手順と、
前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する手順と、
前記サンプルエントロピスコアに基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する手順と、
をコンピュータに実行させるてんかん診断を支援する脳波解析プログラム。
【請求項４】
てんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得する脳波信号取得部と、
前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する算出部と、
前記サンプルエントロピスコアに基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する判定部と、
を備えるてんかん診断を支援する脳波解析装置。
【請求項５】
請求項４に記載のてんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
前記算出部は、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを母集団とする、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアの標準化変数をさらに算出し、
前記判定部は、前記標準化変数に基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する
てんかん診断を支援する脳波解析装置。
【請求項６】
請求項４又は５に記載のてんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
前記判定部による判定のための閾値を入力するための入力装置をさらに備え、
前記判定部は、前記サンプルエントロピスコアに基づく情報と前記閾値との比較に基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する
てんかん診断を支援する脳波解析装置。
【請求項７】
請求項４から請求項６のいずれか一つに記載のてんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
前記脳波信号は、てんかん発作間欠期又はてんかん発作時の脳波信号である
てんかん診断を支援する脳波解析装置。
【請求項８】
てんかん診断を支援する脳波解析装置であって、
頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得する脳波信号取得部と、
前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する算出部と、
表示装置に脳を模した脳画像を表示すると共に、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記脳画像上の位置に、当該電極に対応する前記サンプルエントロピスコアに基づく情報を表示する表示制御部と、を備える
てんかん診断を支援する脳波解析装置。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明のある態様によれば、サンプルエントロピスコアに基づいて、複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定するための、てんかん診断を支援する脳波解析方法であって、頭部に設置された前記複数の電極に対応する脳波信号を取得し、前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを算出する。
また、本発明のある態様によれば、サンプルエントロピスコアの標準化変数に基づいて、複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定するための、てんかん診断を支援する脳波解析方法であって、頭部に設置された前記複数の電極に対応する脳波信号を取得し、前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを算出し、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアを母集団とする、前記複数の電極のそれぞれに対応する前記サンプルエントロピスコアの標準化変数を算出する。
また、本発明のある態様によれば、てんかん診断を支援する脳波解析プログラムであって、頭部に設置された複数の電極に対応する脳波信号を取得する手順と、前記脳波信号をサンプルエントロピ解析して、前記複数の電極のそれぞれに対応するサンプルエントロピスコアを算出する手順と、前記サンプルエントロピスコアに基づいて、前記複数の電極に対応するそれぞれの脳の部位が、てんかん発作起始部又はてんかん原性部に該当するか否かを判定する手順と、をコンピュータに実行させる。
【国際調査報告】
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