(57)【要約】  デュタステリドを可溶化剤に溶解させ溶液を調製する工程と、前記溶液に吸着剤を加えて粉末化し粉末を調製する工程と、前記粉末に結合剤、第１の賦形剤および練合液を加えて練合し乾燥させ顆粒を調製する工程と、前記顆粒に崩壊剤、第２の賦形剤および必要に応じて滑沢剤を加えて混合し打錠用粉末を調製する工程と、前記打錠用粉末を打錠し錠剤を製造する工程とを含む錠剤の製造方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
デュタステリドを可溶化剤に溶解させ溶液を調製する工程と、
前記溶液に吸着剤を加えて粉末化し粉末を調製する工程と、
前記粉末に結合剤、第１の賦形剤および練合液を加えて練合し乾燥させ顆粒剤を調製する工程と、
前記顆粒剤に崩壊剤、第２の賦形剤および必要に応じて滑沢剤を加えて混合し打錠用粉末を調製する工程と、
前記打錠用粉末を打錠し錠剤を製造する工程と、
を含む錠剤の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の錠剤の製造方法において、
前記可溶化剤が脂肪酸のモノグリセリド、脂肪酸のジグリセリド、脂肪酸のモノ・ジグリセリド、脂肪酸のトリグリセリド、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である、錠剤の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の錠剤の製造方法において、
前記可溶化剤の添加量が前記デュタステリド１重量部に対して５０〜３００重量部である、錠剤の製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法において、
前記吸着剤が二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である、錠剤の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法において、
前記吸着剤の添加量が前記可溶化剤１重量部に対して０．５〜３．０重量部である、錠剤の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法において、
前記練合液が３０〜９９．５％エタノール水溶液である、錠剤の製造方法。
【請求項７】
（ｉ）主薬としてのデュタステリド並びに（ｉｉ）製剤添加剤として吸着剤及び可溶化剤を含有する（１）顆粒剤、及び
（２）崩壊剤を含有する錠剤。
【請求項８】
可溶化剤が、脂肪酸のモノグリセリド、脂肪酸のジグリセリド、脂肪酸のモノ・ジグリセリド、脂肪酸のトリグリセリド、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
吸着剤が、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項８または９に記載の錠剤。
【請求項１０】
（ｉ）主薬としてのデュタステリド並びに
（ｉｉ）製剤添加剤として吸着剤及び可溶化剤
を含有する顆粒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュタステリドを有効成分として含む顆粒剤、錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の式（Ｉ）によって表わされるデュタステリド（化学式：１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン））は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）へのテストステロンの転化を抑制する二重５−α還元酵素阻害剤である。デュタステリドは、良性前立腺肥大症、前立腺がん、男性型脱毛症などの治療に有用であることが知られている（特許文献１）。【０００３】
【化１】
2018230504.tif 000002
【０００４】
当該デュタステリドは上記のような薬理活性を少量の投与量で示す所謂高薬理活性の化合物であり且つ水への溶解性の低い難溶性の薬剤として広く知られている。そのような特質から、当該薬物を経口製剤にしようとすると、製造過程での薬物粉体の飛散による製造作業者への防曝や環境への汚染防止、また水難溶性といった性質から、当該化合物の錠剤への展開は容易ではなかった。そのような観点から、特許文献２では、デュタステリドを有効成分として含む軟カプセル製剤に言及しており、特にデュタステリドの溶解を最適化して保管またはパッケージ条件にかかわらず、一貫した溶解安定性に優れる軟カプセル製剤を提供しようとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第２９０４３１０号公報
【特許文献２】特許第６０５１３３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１、２の技術を含め、現状では、デュタステリドを有効成分として含む製剤としてカプセル製剤のみが市場に流通している。しかしながら、当該軟カプセル剤は、一般的軟カプセルの問題点に加え、サイズが「全長約１９．３ｍｍ、厚さ約６．６ｍｍ」と大きくて服用しにくいという難点があった。特に、本剤が使用される前立腺癌の患者は嚥下が困難な高齢患者が多く、服用の容易性等といった観点から、服用し易いサイズの錠剤の開発が強く望まれてきた。
本発明の主な目的は、デュタステリドを有効成分として含む顆粒剤、錠剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するための本発明のデュタステリド含有錠剤は、当該有効成分の上記特性から、その製造方法が重要であり、当該方法は、
デュタステリドを可溶化剤に溶解させ溶液を調製する工程と、
前記溶液に吸着剤を加えて粉末化し粉末を調製する工程と、
前記粉末に結合剤、第１の賦形剤および練合液を加えて練合し乾燥させ顆粒剤を調製する工程と、
前記顆粒剤に崩壊剤、第２の賦形剤および必要に応じて滑沢剤を加えて混合し打錠用粉末を調製する工程と、
前記打錠用粉末を打錠し錠剤を製造する工程と、
を含んでいる。
本方法により、目的の錠剤が製造でき、その錠剤の構成も製造方法に依存するところが大きいものである。【０００８】
また、本発明の錠剤は、（ｉ）主薬としてのデュタステリド並びに（ｉｉ）製剤添加剤として吸着剤及び可溶化剤を含有する（１）顆粒剤、及び（２）崩壊剤を含有することを特徴とする。【０００９】
また、本発明の顆粒剤は、（ｉ）主薬としてのデュタステリド並びに（ｉｉ）製剤添加剤として吸着剤及び可溶化剤を含有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、デュタステリドを有効成分として含む顆粒剤及び錠剤を提供することが可能である。本発明の錠剤は、製造過程において製造作業者への曝露や製造現場の汚染といった問題点を最小化することができ且つ現在医療現場に提供されている軟カプセルに比べると小さく服用し易い製剤を提供することができる。また、本発明の顆粒剤は、本発明の錠剤を製造する上で極めて重要な製造中間製剤であり、且つ顆粒剤としてそのまま患者に投与或いは硬カプセル剤とすることによって患者に投与することも可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［顆粒剤、錠剤及びその製造方法］
本発明は、デュタステリドを有効成分として含む錠剤及びその製造方法を提供するものである。
かかる錠剤の製造方法では、デュタステリドを可溶化剤に溶解させ溶液を調製する第１の工程と、前記溶液に吸着剤を加えて粉末化し粉末を調製する第２の工程と、前記粉末に結合剤、第１の賦形剤および練合液を加えて練合し乾燥させ顆粒剤を調製する第３の工程と、前記顆粒剤に崩壊剤、第２の賦形剤および必要に応じて滑沢剤を加えて混合し打錠用粉末を調製する第４の工程と、前記打錠用粉末を打錠し錠剤を製造する第５の工程と、を含んでいる。以下、各工程について説明すると共に、本発明の顆粒剤及び錠剤についても併せて説明する。
【００１２】
［第１の工程］
第１の工程ではデュタステリドを可溶化剤に溶解させ溶液を調製する。
可溶化剤の例としては、脂肪酸のモノグリセリド、脂肪酸のジグリセリド、脂肪酸のモノ・ジグリセリド、脂肪酸のトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。可溶化剤はこれら化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が混合され使用されてもよい。可溶化剤は好ましくは脂肪酸のモノ・ジグリセリドである。
可溶化剤の添加量はデュタステリド１重量部に対して５０〜３００重量部が好ましい。
本工程の溶解工程では、可溶化剤と主薬にエタノールを添加すると、溶解をより効率的に行うことができる。
【００１３】
［第２の工程］
第２の工程では、第１の工程で調製された溶液に吸着剤を加えて撹拌混合し粉末化する。具体的には、一定量の吸着剤を秤量しこれに溶液を加えて粉末状になるまで混合する。
吸着剤の例としては、二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素）、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。吸着剤はこれら化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が混合され使用されてもよい。吸着剤は好ましくは二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
吸着剤の添加量は可溶化剤１重量部に対して好ましくは０．５〜３．０重量部であり、より好ましくは１．２〜２．０重量部である。
【００１４】
［第３の工程］
第３の工程では、第２の工程で調製された粉末に、第１の賦形剤および練合液を、並びに適宜必要に応じて結合剤を添加して練合する。連合物を乾燥させ顆粒（「顆粒剤」と称することもある。）を調製する。好ましくは、粉末に結合剤、第１の賦形剤および練合液を加えて練合し、その練合物を整粒した後、一定温度で一定時間乾燥させ、その乾燥物を再度整粒し、打錠に使用可能な粒状物、即ち顆粒剤を製造することができる。
結合剤の例としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、カルボキシビニルポリマー、アラビアゴム等の通常のものが挙げられる。結合剤の使用量は、造粒部１重量部の中で好ましくは０．００５〜０．１重量部であり、より好ましくは０．００５〜０．０３重量部である。
第１の賦形剤の例としては、乳糖やその水和物、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースなど通常使用するものが挙げられる。第１の賦形剤はこれらの化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が混合され使用されてもよい。第１の賦形剤の使用量は特に限定はなく、錠剤の目標質量に合わせて適当量を配合することでよい。
練合液の例としてはエタノール、水などが挙げられ、好ましくは３０〜９９．５％エタノール水溶液が使用され、より好ましくは５０〜９５％エタノール水溶液が使用される。
練合液の使用量は、特に限定されず、練合工程の中で適度な粘性が得られる程度の使用量でよい。
このようにして得られる顆粒、即ち粒状組成物は、目的とする錠剤の製造工程の中間組成物として重要であり、また、このままの形で例えば顆粒剤或いは細粒剤として又は当該顆粒剤を硬カプセルに充填し硬カプセル剤として服用することも可能である。
【００１５】
［第４の工程］
第４の工程では、第３の工程で調製された粒状物、即ち顆粒剤に崩壊剤、第２の賦形剤および必要に応じて滑沢剤を加えて混合し打錠用粉末を調製する。好ましくは、顆粒剤に崩壊剤および第２の賦形剤を加えて混合し、その混合物に必要に応じて滑沢剤を加えて混合する。
崩壊剤の例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドンなどが挙げられる。崩壊剤はこれら化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が混合され使用されてもよい。
第２の賦形剤の例としては、好ましくはマンニトール、還元麦芽糖水アメなどが挙げられる。第２の賦形剤はこれら化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が混合され使用されてもよい。また、第２の賦形剤は第１の賦形剤と同じものが使用されてもよく、又、異なるものが使用されていてもよい。適宜、目的に応じて第２の賦形剤を使用すればよい。
滑沢剤の例としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
上記の崩壊剤、第２の賦形剤および滑沢剤の使用量は、特に限定はなく、錠剤の製造の際に通常使用される量と同程度で十分である。
【００１６】
［第５の工程］
第５の工程では、第４の工程で調製された打錠用粉末を打錠し錠剤を製造する。
打錠機としては汎用の打錠機が使用可能であり、たとえばロータリー打錠機が使用される。打錠の条件（杵のサイズ、打錠圧、回転数など）は製造しようとする錠剤のサイズや硬度などに合わせて適宜設定すればよい。
【００１７】
［錠剤および用途］
かかる製造方法によれば、少なくとも、デュタステリド、可溶化剤、吸着剤、崩壊剤を含む錠剤を製造することができ、また当該錠剤は所望により結合剤、賦形剤、滑沢剤を追加配合して製造することができる。
かかる製造方法による本発明の錠剤は、従来の軟カプセル剤に比べ小さく服用しやすいものであり、軟カプセル剤と同等の薬物溶出効果を有し、十分な良性前立腺肥大症、前立腺がんまたは男性型脱毛症の治療効果を有するものである。
【００１８】
さらに、本発明の錠剤は長期保存下において十分な安定性を有し且つ一般的な製造設備で製造することが可能であり、従来の軟カプセル剤に比べると製造コストも廉価である。
一般に液状の可溶化剤を吸着した固形製剤は熱（温度）によって不安定なものが多く、これを錠剤とした場合には、崩壊試験の崩壊時間や硬度の変動が激しく製剤品質の維持が難しい。この点、本錠剤の製造方法によれば、第３の工程の練合液、第４の工程の外部添加剤（崩壊剤、第２の賦形剤）を特定的に選択することにより、熱（温度）に耐えうる錠剤を製造することができる。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明の実施例について説明する。
ただし、本発明の範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。【００２０】
なお、服用しやすさに加え錠剤は次の条件を満足することが好ましい。
（１）溶出挙動は既存の軟カプセル剤に類似させるため錠剤の崩壊時間は２〜１０分。
（２）上記崩壊時間を満たす錠剤を打錠圧が２０００ｋｇｆ以下で打錠できる。
（３）耐熱試験（５０℃密閉、１週間）において崩壊時間や溶出性の変化が可能な限り少ない。【００２１】
［サンプルの作製］
（１）実施例１
下記（１．１）〜（１．９）の手順に従いデュタステリド錠剤を製造した。
（１．１）デュタステリド０．５ｇを中鎖脂肪酸モノ・ジグリセリド（太陽化学社製サンソフトNo.707）２５ｇに加え溶解させ溶液Ａ１を得た。
（１．２）ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製NISSO HPC-L）２ｇを９５％エタノール水溶液３８ｇに撹拌溶解させ溶液Ｂ１を得た。
（１．３）軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製アドソリダー101）３５ｇを乳鉢に秤量し、これに溶液Ａ１を加えて乳棒で粉末状になるまで混合し混合物Ｃ１を得た。
（１．４）混合物Ｃ１に対し溶液Ｂ１を加えて乳棒で全体が均一状態になるまで混合し混合粉末Ｄ１を得た。
（１．５）混合粉末Ｄ１に対し乳糖水和物（ＤＦＥファーマ社製Pharmatose 200M）４５．５ｇと結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製セオラスUF711）１２２ｇとを加え乳棒で混合した後、９５％エタノール水溶液１００ｇを加えて練合し造粒末Ｅ１を得た。
（１．６）造粒末Ｅ１を目開き５００μｍ篩で篩過した後、ステンレス製トレーに移し７０℃で６０分間乾燥させ乾燥物Ｆ１を得た。
（１．７）乾燥物Ｆ１を目開き５００μｍ篩で篩過し、顆粒Ｇ１（整粒末）とした。
（１．８）顆粒Ｇ１を２０７ｇ秤量し、これに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製L-HPC）４０．５ｇとＤ−マンニトール（ロケットジャパン社製ペアリトール100SD）２４．３ｇとを加えポリ袋内で２分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（日油社製ステアリン酸マグネシウムS）２．７ｇを加え更に１分間混合した後、目開き５００μｍ篩で篩過して打錠用粉末Ｈ１を得た。
（１．９）打錠用粉末Ｈ１をロータリー打錠機（畑鉄工所製HT-AP18SS-II型）で打錠した。当該打錠工程では、直径９ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠３０５ｍｇ、硬度約１１０Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し錠剤（サイズ：直径９ｍｍ、厚さ４．８４ｍｍ）を得た。【００２２】
（２）実施例２
下記（２．１）、（２．２）の手順に従いデュタステリド錠剤を製造した。
（２．１）実施例１と同様に調製した顆粒Ｇ１（整粒末）２０７ｇにカルメロースカルシウム（ニチリン化学工業社製ECG505）４０．５ｇと還元麦芽糖水アメ（三菱商事フードテック社製アマルティMR-50）５５．８ｇとを加えポリ袋内で２分間混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油社製ステアリン酸マグネシウムS）２．７ｇを加え更に１分間混合した後、目開き５００μｍ篩を通して打錠用粉末Ｈ２を得た。
（２．２）打錠用粉末Ｈ２をロータリー打錠機（畑鉄工所製HT-AP18SS-II型）で打錠した。当該打錠工程では、直径９ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠３４０ｍｇ、硬度約１０５Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し錠剤（サイズ：直径９ｍｍ、厚さ５．１６ｍｍ）を得た。【００２３】
（３）実施例３
下記（３．１）〜（３．９）の手順に従いデュタステリド錠剤を製造した。
（３．１）デュタステリド０．５ｇを中鎖脂肪酸モノ・ジグリセリド（太陽化学社製サンソフトNo.707）２５ｇに加え溶解させ溶液Ａ３を得た。
（３．２）ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製NISSO HPC-L）２ｇを９５％エタノール水溶液３８ｇに撹拌溶解させ溶液Ｂ３を得た。
（３．３）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業社製ノイシリンUFL2）４０ｇを乳鉢に秤量し、これに溶液Ａ３を加えて乳棒で粉末状になるまで混合し混合粉末Ｃ３を得た。
（３．４）混合粉末Ｃ３に対し溶液Ｂ３を加えて乳棒で全体が均一状態になるまで混合し混合粉末Ｄ３を得た。
（３．５）混合粉末Ｄ３に対し乳糖水和物（ＤＦＥファーマ社製Pharmatose 200M）４５．５ｇと結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製セオラスUF711）１２２ｇとを加え乳棒で混合した後、９５％エタノール水溶液８０ｇを加えて練合し造粒末Ｅ３を得た。
（３．６）造粒末Ｅ３を目開き５００μｍ篩で篩過した後、ステンレス製トレーに移し７０℃で６０分間乾燥させ乾燥物Ｆ３を得た。
（３．７）乾燥物Ｆ３を目開き５００μｍ篩で篩過し、顆粒Ｇ３（整粒末）とした。
（３．８）顆粒Ｇ３を２１１．５ｇ秤量し、これにデンプングリコール酸ナトリウム（ロケットジャパン社製グリコリス）１３．５ｇとＤ−マンニトール（ロケットジャパン社製ペアリトール100SD）２４．３ｇとを加えポリ袋内で２分間混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油社製ステアリン酸マグネシウムS）２．７ｇを加え更に１分間混合した後、目開き５００μｍ篩で篩過して打錠用粉末Ｈ３を得た。
（３．９）打錠用粉末Ｈ３をロータリー打錠機（畑鉄工所製HT-AP18SS-II型）で打錠した。当該打錠工程では、直径９ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠２８０ｍｇ、硬度約１９０Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し錠剤（サイズ：直径９ｍｍ、厚さ４．１７ｍｍ）を得た。【００２４】
（４）実施例４
下記（４．１）〜（４．９）の手順に従いデュタステリド錠剤を製造した。
（４．１）デュタステリド０．５ｇを中鎖脂肪酸モノ・ジグリセリド（太陽化学社製サンソフトNo.707）５０ｇに加え溶解させ溶液Ａ４を得た。
（４．２）ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製NISSO HPC-L）３ｇを５０％エタノール水溶液５７ｇに撹拌溶解させ溶液Ｂ４を得た。
（４．３）軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製アドソリダー101）７５ｇを乳鉢に秤量し、これに溶液Ａ４を加えて乳棒で粉末状になるまで混合し混合物Ｃ４を得た。
（４．４）混合物Ｃ４に対し溶液Ｂ４を加えて乳棒で全体が均一状態になるまで混合し混合粉末Ｄ４を得た。
（４．５）混合粉末Ｄ４に対し乳糖水和物（ＤＦＥファーマ社製Pharmatose 200M）４４．５ｇと結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製セオラスUF711）１２２ｇとを加え乳棒で混合した後、５０％エタノール水溶液１２０ｇを加えて練合し造粒末Ｅ４を得た。
（４．６）造粒末Ｅ４を目開き５００μｍ篩で篩過した後、ステンレス製トレーに移し７０℃で６０分間乾燥させ乾燥物Ｆ４を得た。
（４．７）乾燥物Ｆ４を目開き５００μｍ篩で篩過し、顆粒Ｇ４（整粒末）とした。
（４．８）顆粒Ｇ４を２６５．５ｇ秤量し、これに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製L-HPC）５４ｇとＤ−マンニトール（ロケットジャパン社製ペアリトール100SD）２４．３ｇとを加えポリ袋内で２分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（日油社製ステアリン酸マグネシウムS）２．７ｇを加え更に１分間混合した後、目開き５００μｍ篩で篩過して打錠用粉末Ｈ４を得た。
（４．９）打錠用粉末Ｈ４をロータリー打錠機（畑鉄工所製HT-AP18SS-II型）で打錠した。当該打錠工程では、直径１０ｍｍ、曲率半径１３ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠３８５ｍｇ、硬度約９０Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し錠剤（サイズ：直径１０ｍｍ、厚さ４．８５ｍｍ）を得た。【００２５】
（５）実施例５
下記（５．１）〜（５．９）の手順に従いデュタステリド錠剤を製造した。
（５．１）デュタステリド１ｇを中鎖脂肪酸モノ・ジグリセリド（ＡＢＩＴＥＣ社製ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  ＥＰ／ＮＦ）８０ｇ及び９５％エタノール水溶液１４４ｇに加え溶解させ溶液Ａ５を得た。
（５．２）ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製NISSO HPC-L）６ｇを９５％エタノール水溶液１１４ｇに撹拌溶解させ溶液Ｂ５を得た。
（５．３）軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製アドソリダー101）１４０ｇを高速攪拌造粒機（奈良機械社製ＮＭＧ−５Ｌ）に入れ、これに溶液Ａ５を加えて粉末状になるまで混合し混合物Ｃ５を得た。
（５．４）混合物Ｃ５に対し乳糖水和物（ＤＦＥファーマ社製Pharmatose 200M）３９ｇと結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製セオラスUF711）１６４ｇとを加え混合し混合粉末Ｄ５を得た。
（５．５）混合粉末Ｄ５に対し溶液Ｂ５を加えて練合し造粒末Ｅ５を得た。
（５．６）造粒末Ｅ５を整粒機（パウレック社製コーミル１９７Ｓ）で整粒した後、ステンレス製トレーに移し６０℃で９０分間乾燥させ乾燥物Ｆ５を得た。
（５．７）乾燥物Ｆ５を整粒機（パウレック社製コーミル１９７Ｓ）で整粒し、顆粒Ｇ５（整粒末）とした。
（５．８）顆粒Ｇ５を３８７ｇ秤量し、これに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製L-HPC）９９ｇとＤ−マンニトール（ロケットジャパン社製ペアリトール100SD）５４ｇとを加えポリ袋内で２分間混合し、打錠用粉末Ｈ５を得た。
（５．９）打錠用粉末Ｈ４をロータリー打錠機（畑鉄工所製HT-AP18SS-II型）で打錠した。当該打錠工程では、直径９ｍｍ、曲率半径１３ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠３００ｍｇ、硬度約９０Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し錠剤（サイズ：直径９ｍｍ、厚さ４．５８ｍｍ）を得た。【００２６】
（６）実施例６
下記（６．１）〜（６．９）の手順に従いデュタステリド錠剤を製造した。
（６．１）デュタステリド０．５ｇをプロピレングリコール脂肪酸エステル（日光ケミカルズ社製NIKKOL Sefsol-218）２５ｇに加え溶解させ溶液Ａ６を得た。
（６．２）ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製NISSO HPC-L）２ｇを精製水３８ｇに撹拌溶解させ溶液Ｂ６を得た。
（６．３）軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製アドソリダー101）２５ｇを乳鉢に秤量し、これに溶液Ａ５を加えて乳棒で粉末状になるまで混合し混合物Ｃ６を得た。
（６．４）混合物Ｃ６に対し溶液Ｂ６を加えて乳棒で全体が均一状態になるまで混合し混合粉末Ｄ６を得た。
（６．５）混合粉末Ｄ６に対し乳糖水和物（ＤＦＥファーマ社製Pharmatose 200M）５７．５ｇと結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製セオラスUF711）１２５ｇとを加え乳棒で混合した後、精製水８０ｇを加えて練合し造粒末Ｅ６を得た。
（６．６）造粒末Ｅ６を目開き５００μｍ篩で篩過した後、ステンレス製トレーに移し７０℃で６０分間乾燥させ乾燥物Ｆ６を得た。
（６．７）乾燥物Ｆ５を目開き５００μｍ篩で篩過し、顆粒Ｇ６（整粒末）とした。
（６．８）顆粒Ｇ６を２１１．５ｇ秤量し、これにデンプングリコール酸ナトリウム（ロケットジャパン社製グリコリス）３．１５ｇを加えポリ袋内で２分間手混合後、ステアリン酸マグネシウム（日油社製ステアリン酸マグネシウムS）２．２５ｇを加え更に１分間混合した後、目開き５００μｍ篩で篩過して打錠用粉末Ｈ６を得た。
（６．９）打錠用粉末Ｈ６をロータリー打錠機（畑鉄工所製HT-AP18SS-II型）で打錠した。当該打錠工程では、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠２４１ｍｇ、硬度約１２５Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し錠剤（サイズ：直径８ｍｍ、厚さ４．４４ｍｍ）を得た。【００２７】
（７）実施例７
実施例６のプロピレングリコール脂肪酸エステル（日光ケミカルズ社製NIKKOL Sefsol-218）を中鎖脂肪酸モノ・ジグリセリド（太陽化学社製サンソフトNo.707）に変更した。その他は実施例６と同様の方法で調製し錠剤（サイズ：直径８ｍｍ、厚さ４．５８ｍｍ）を得た。【００２８】
実施例１〜７の処方を表１に示す。【００２９】
【表１】
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【００３０】
［サンプルの評価］
実施例１〜７の錠剤につき下記の測定および試験を行った。
（１）打錠圧の測定
錠剤５錠の打錠時の本圧を測定し各測定値の平均値を算出した。
（２）錠剤硬度の測定
錠剤５錠をサンプリングして硬度を測定し各測定値の平均値を算出した。硬度の測定には錠剤硬度計（岡田精機製PC-30型）を使用した。
（３）崩壊試験
錠剤６錠をサンプリングして崩壊試験を実施し（崩壊時間を測定し）各測定値の平均値を算出した。崩壊試験は日局崩壊試験法に準じて実施し、崩壊試験では崩壊試験器（富山産業製NTR-6300A型）を使用した。
その後、錠剤を耐熱試験に供し、その錠剤に対し再度崩壊試験を実施した。耐熱試験では、錠剤をガラス製９ｃｃスクリュー管に入れこれをポリプロピレン製蓋で密栓し、５０℃の恒温機に１週間静置した。
（４）溶出試験
錠剤６錠をサンプリングして溶出試験を実施し（溶出率を測定し）試験時間６０分における各測定値の平均値を算出した。溶出試験では溶出試験器（富山産業製NTR-6300A型）を使用した。溶出試験では、錠剤を、０．５％（Ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０を添加したｐＨ４．０のMcIlvaine緩衝液９００ｍｌ中に浸漬させ、パドルの回転数を５０回転に設定した。
その後、錠剤を上記崩壊試験での耐熱試験と同様の耐熱試験に供し、その錠剤に対し再度溶出試験を実施した。【００３１】
実施例１〜７の評価結果を表２に示す。【００３２】
【表２】
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【００３３】
［まとめ］
表２に示すとおり、実施例１〜７のいずれでも打錠圧２０００ｋｇｆ以下で一定の硬度を有し服用しやすいサイズの錠剤を製造することができた。
なお、実施例１〜５では耐熱試験の前後で崩壊時間が２〜１０分以内に収まるのに対し、実施例６〜７では耐熱試験後で崩壊時間が１０分を超えた。
また、表２に示すとおり、実施例の中でも、実施例１〜５では耐熱試験の前後で溶出率の低下が１０％以内に収まるのに対し、実施例６〜７では耐熱試験の後で溶出率の低下が１０％を超えた。
特に実施例１〜５と実施例６〜７との比較から、練合液を５０％エタノール水溶液または９５％エタノール水溶液から精製水に変更すると、耐熱試験：１週間で崩壊時間の遅延や溶出率の低下が起きた。実施例１〜５では、練合液として５０％エタノール水溶液または９５％エタノール水溶液を用いているため打錠圧が高くなる傾向にあるが、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムを、第２の賦形剤としてＤ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水アメを、それぞれ選択することにより、成型性の改善に成功し、熱（温度）に耐えうる、錠剤を製造することができた。
【国際調査報告】
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