(57)【要約】  本発明は新規な抗体―ピロロジアゼピン誘導体及びそれを用いた新規な抗体―ピロロジアゼピン誘導体コンジュゲート、並びに新規なＣＬＤＮ６及び／又はＣＬＤＮ９抗体を提供する。【選択図】図１
2019065964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2019065964.tif 000278
（式中、m1は1から10の整数を示し、
Abは、抗体又は該抗体の機能性断片を示し、該抗体の糖鎖はリモデリングされていてもよく、
Lは、AbとDを連結するリンカーを示し、
Abはそのアミノ酸残基から直接Lに結合するか、Abの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖からLに結合していてもよく、
Dは、次式で示される薬物を示し、
【化２】
2019065964.tif 000279
式中、アステリスクはLと結合していることを示し、
n1は、2から8の整数を示し、
Aは、1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環又は3〜5員の飽和複素環を示し、
R1及びR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、水素原子、水酸基、チオール基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子又は−NR'R''を示し、
ここで、R'及びR''は、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示し、
R3、R4及びR5は、下記（i）〜（iii）から選択され、
（i）R3及びR4が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、
R5は、群1から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、又は群2から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示す、
（ii）R3は、水素原子を示し、
R4及びR5が、R4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環又はCH2＝を形成する、
（iii）R3、R4及びR5が、R3が結合している炭素原子並びにR4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、群3から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環又は6員の複素環を形成する、
R6及びR7は、共に水素原子を示すか、R6及びR7が一緒になって、イミン結合（C＝N）であることを示し、
R8は、水酸基又はC1〜C3アルコキシ基であり、
X及びYは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であり、
群1は、a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR'、−NR'R''、−C（＝NR'）−NR''R'''及び−NHC（＝NR'）−NR''R'''から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、
c）ハロゲン原子、
d）C3〜C5シクロアルコキシ基、
e）C1〜C6アルキルチオ基、
f）−NR'R''、
g）−C（＝NR'）−NR''R'''、
h）−NHC（＝NR'）−NR''R'''、
i）−NHCOR'、又は
j）水酸基を示し、
ここで、R'及びR''は、前で定義した通りであり、R'''はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示し、
群2は、ハロゲン原子、水酸基、又はC1〜C6アルコキシ基を示し、並びに、
群3は、ハロゲン原子、又は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基を示す）
で示される抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２】
Aが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R1及びR2が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R3及びR4が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、
R5が、群4から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、又は群5から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C3アルキル基であることを示し、
X及びYが酸素原子であり、
群4は、a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR''、−C（＝NR'）−NR''R'''、及び−NHC（＝NR'）−NR''R'''から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、
c）C3〜C5シクロアルコキシ基、
d）−C（＝NR'）−NR''R'''、
e）−NHC（＝NR'）−NR''R'''、又は
f）水酸基を示し、
ここで、R'、R''、及びR'''は、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基を示し、並びに、
群5は、ハロゲン原子、水酸基、又はC1〜C3アルコキシ基を示す、請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３】
Aが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R1及びR2が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4及びR5が、R4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環又は＝CH2を形成し、並びに、
X及びYが酸素原子である、請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項４】
Aが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R1及びR2が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R3、R4及びR5が、R3が結合している炭素原子並びにR4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、群6から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、
X及びYが酸素原子であり、並びに、
群6は、ハロゲン原子、又は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基もしくはC1〜C3アルコキシ基を示す、請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項５】
Dが、以下の2式のいずれかで示され、
【化３】
2019065964.tif 000280
式中、アステリスクはLと結合していることを示す、請求項1又は2に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６】
Dが、以下の2式のいずれかで示され、
【化４】
2019065964.tif 000281
式中、アステリスクはLと結合していることを示す、請求項1又は3に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項７】
Lが、−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O(C=O)-＊で示され、
式中、アステリスクは、Dと結合していることを示し、
Bは、フェニル基又はヘテロアリール基を示し、
Lpは、標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示し、
Laは、以下の群：  
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2)n3-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n3-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n3-CH2CH2-C(=O)-、及び、
-(CH2)n4-O-C(=O)-、
から選択されるいずれか一つを示し、
n2は1〜3の整数、n3は1〜5の整数、n4は0〜2の整数を示し、
Lbは、LaとAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖を結合するスペーサーを示す、請求項1〜6のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項８】
Bが、1，4−フェニル基、2，5−ピリジル基、3，6−ピリジル基、2，5−ピリミジル基、2，5−チエニル基から選択されるいずれか一つである、請求項7に記載の抗体―薬物コンジュゲート。
【請求項９】
Bが、1，4−フェニル基である、請求項8に記載の抗体―薬物コンジュゲート。
【請求項１０】
Lpが、2から7個のアミノ酸で構成されるアミノ酸残基である、請求項7〜9のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。  
【請求項１１】
Lpが、グリシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、イソロイシン、プロリン、シトルリン、ロイシン、セリン、リシン及びアスパラギン酸から選択されるアミノ酸からなるアミノ酸残基である、請求項7〜10のいずれか一つに記載の抗体―薬物コンジュゲート。
【請求項１２】
Lpが、以下の群：
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、及び、-GGPL-から選択される、請求項7〜11のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１３】
Laが、以下の群：
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、及び、-OC(=O)-
から選択される、請求項7〜12のいずれか一つに記載の抗体―薬物コンジュゲート。
【請求項１４】
Lbが、次式で示され、
【化５】
2019065964.tif 000282
【化６】
2019065964.tif 000283
、又は、
【化７】
2019065964.tif 000284
上記で示されるLbの構造式において、アステリスクはLaと結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す、請求項7〜13のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１５】
Lが、−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O(C=O)-＊で示され、
式中、Bは、1，4−フェニル基であり、
Lpは、以下の群：  
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、及び、-GGPL-、
から選択されるいずれか一つを示し、
Laは、以下の群：  
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、及び、-OC(=O)-、
から選択されるいずれか一つを示し、並びに、
Lbは、次式で示され、
【化８】
2019065964.tif 000285
【化９】
2019065964.tif 000286
、又は、
【化１０】
2019065964.tif 000287
ここで、上記で示されるLbの構造式において、アステリスクはLaと結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す、請求項7〜14のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１６】
Lが、以下の群：
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z2-OC(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び
-Z3-CH2-OC(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-から選択され、
ここで、Z1は、以下の構造式：
【化１１】
2019065964.tif 000288
を示し、
Z2は、以下の構造式：
【化１２】
2019065964.tif 000289
を示し、
Z3は、以下の構造式：
【化１３】
2019065964.tif 000290
を示し、
ここで、Z1、Z2及びZ3の構造式において、アステリスクはLaと結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示し、並びに、
Bは、1，4−フェニル基を示す、請求項7〜15のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
Lが、以下の群：
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-から選択され、
ここで、Bは1，4−フェニル基であり、Z1は以下の構造式：
【化１４】
2019065964.tif 000291
を示し、
ここで、Z1の構造式において、アステリスクはZ1に隣接するC(=O)と結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す、請求項16に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１８】
Lが、−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O(C=O)-＊で示され、
式中、アステリスクは、Dと結合していることを示し、
Bは、1，4−フェニル基を示し、
Lpは、-GGVA-、又は、-VAを示し、
Laは、-(CH2)n9-C(=O)-、又は、-(CH2CH2)n10-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n11-CH2CH2-C(=O)-を示し、
n9は2〜7の整数、n10は1〜3の整数、n11は6〜10の整数を示し、
Lbは、-(Succinimid-3-yl-N)-である、請求項1〜6のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
Lが、以下の群：
-(Succinimid-3-yl-N)-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-(Succinimid-3-yl-N)-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び、
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-
から選択されるいずれか一つであることを示し、
ここで、Bは1，4−フェニル基である、請求項18に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
抗体が、IgGである、請求項1〜19のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
抗体が、IgG1、IgG2又はIgG4である、請求項20に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
抗体が、腫瘍細胞に結合し、腫瘍細胞内に取り込まれて内在化することを特徴とする、請求項1〜21のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
抗体が、更に抗腫瘍効果を有することを特徴とする、請求項22に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
抗体が、抗体のAsn297に結合する糖鎖（N297糖鎖）からLに結合している、請求項1〜17及び20〜23のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
N297糖鎖が、リモデリングされた糖鎖である、請求項24に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
N297糖鎖が、次式で示される構造を有するN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物、又はN297-(Fuc)SGである、請求項24又は25に記載の抗体−薬物コンジュゲート：
【化１５】
2019065964.tif 000292
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L(PEG)は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、ここで、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーLと結合していることを示し、及び
n5は2〜10の整数を示す；
【化１６】
2019065964.tif 000293
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L(PEG)は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、ここで、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーLと結合していることを示し、及び
n5は2〜10の整数を示す；並びに、
【化１７】
2019065964.tif 000294
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L(PEG)は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、ここで、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側及び1-6鎖側の両方の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーLと結合していることを示し、及び
n5は2〜10の整数を示す。
【請求項２７】
n5が2〜5の整数である、請求項26に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２８】
次式：
【化１８】
2019065964.tif 000295
（式中、m2は1又は2の整数を示し、
Lは、AbのN297糖鎖とDを連結するリンカーであって、以下の群：
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-
から選択されるいずれか一つのリンカーであり、
ここで、Bは1，4−フェニル基であり、Z1は以下の構造式：
【化１９】
2019065964.tif 000296
を示し、
ここで、上記で示されるZ1の構造式において、アステリスクはZ1に隣接するC(=O)と結合していることを示し、波線はAbのN297糖鎖と結合していることを示し、
Abは、IgG抗体又は該抗体の機能性断片を示し、
AbのN297糖鎖は、次式で示される構造を有するN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物、又はN297-(Fuc)SGのいずれか一つであることを示し、
【化２０】
2019065964.tif 000297
【化２１】
2019065964.tif 000298
【化２２】
2019065964.tif 000299
上記式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
N297糖鎖中のL(PEG)は、-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)n5-＊を示し、
ここで、n5は2〜5の整数であることを示し、左端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側又は／及び1-6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、アステリスクは、前記リンカーLにおけるZ1のトリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示し、
Dは、以下の群から選択されるいずれか一つであり、
【化２３】
2019065964.tif 000300
ここで、式中、アステリスクはLと結合していることを示す）
で示される請求項24〜27のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２９】
次の群：
【化２４】
2019065964.tif 000301
【化２５】
2019065964.tif 000302
【化２６】
2019065964.tif 000303
【化２７】
2019065964.tif 000304
から選ばれ、
上記で示されるそれぞれの構造式において、m2は1又は2の整数であることを示し、
AbはIgG抗体又はその機能性断片であることを示し、
AbのN297糖鎖は次式で示される構造を有するN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物、又はN297-(Fuc)SGのいずれか一つであることを示し、
【化２８】
2019065964.tif 000305
【化２９】
2019065964.tif 000306
【化３０】
2019065964.tif 000307
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
N297糖鎖中のL(PEG)は、-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)3-*であることを示し、
ここで、左端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側又は／及び1-6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、アステリスクは、それぞれの構造式におけるトリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示す、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３０】
CLDN6及び／又はCLDN9に結合する抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項３１】
CLDN6が配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる分子であり、CLDN9が配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる分子である、請求項30に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項３２】
以下の（a）又は（b）に記載のCDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖、並びにCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖を含んでなる、請求項30又は31に記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号9に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号10に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2及び配列番号11に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3、並びに、配列番号5に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号6に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2及び配列番号7に記載のアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において1又は2個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるCDRL3、
（b）配列番号15に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号16に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2及び配列番号17に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3、並びに、配列番号12に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号13に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2及び配列番号14に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3。
【請求項３３】
以下の（a）又は（b）に記載のCDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖、並びにCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖を含んでなる、請求項32に記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号9に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号10に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2及び配列番号11に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3、及び配列番号5に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号6に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2及び配列番号7に記載のアミノ酸配列又は配列番号8に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3、
（b）配列番号15に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号16に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2及び配列番号17に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号13に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2及び配列番号14に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3。
【請求項３４】
以下の（a）又は（b）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項30〜33のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号21に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号19に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
（b）配列番号25に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号23に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域。
【請求項３５】
以下の（a）〜（e）からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び（f）〜（k）からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、請求項30〜34のいずれか1つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号54に記載のアミノ酸配列、
（b）配列番号58に記載のアミノ酸配列、
（c）配列番号62に記載のアミノ酸配列、
（d）（a）〜（c）の配列において各CDR配列以外のフレームワーク領域の配列に対して少なくとも95％以上の相同性を有するアミノ酸配列、
（e）（a）〜（c）の配列における各CDR配列以外のフレームワーク領域の配列において1又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列、
（f）配列番号38に記載のアミノ酸配列、
（g）配列番号42に記載のアミノ酸配列、
（h）配列番号46に記載のアミノ酸配列、
（i）配列番号50に記載のアミノ酸配列、
（j）（f）〜（i）の配列において各CDR配列以外のフレームワーク領域の配列に対して少なくとも95％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及び
（k）（f）〜（i）の配列における各CDR配列以外のフレームワーク領域の配列において1又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列。
【請求項３６】
以下の（a）〜（e）からなる群から選択される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項35に記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号54に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号38に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
（b）配列番号58に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号42に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
（c）配列番号54に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号46に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
（d）配列番号58に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号50に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域からなる軽鎖可変領域、及び、
（e）配列番号62に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号46に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域。
【請求項３７】
抗体がキメラ抗体である、請求項30〜36のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項３８】
抗体がヒト化抗体である、請求項30〜36のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項３９】
抗体が、ヒトIgG1、ヒトIgG2又はヒトIgG4の重鎖定常領域を含む、請求項30〜38のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項４０】
以下の（a）〜（e）からなる群から選択される重鎖及び軽鎖を含む、請求項38又は39に記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号52のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号36のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H1L1）、
（b）配列番号56のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる、重鎖および配列番号40のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H2L2）、
（c）配列番号52のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号44のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H1L3）、
（d）配列番号56のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号48のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H2L4）、及び、
（e）配列番号60のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号44のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H3L3）。
【請求項４１】
請求項32〜36及び40のいずれか一つに記載の抗体が認識する抗原上の部位に結合する、請求項30又は31に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項４２】
請求項32〜36及び40のいずれか一つに記載の抗体と、CLDN6及び／又はCLDN9への結合において競合する、請求項30又は31に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項４３】
請求項30〜42のいずれか1項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項４４】
以下の（a）〜（j）からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項43に記載のポリヌクレオチド：
（a）配列番号54に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号38に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（b）配列番号58に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号42に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（c）配列番号54に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号46に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（d）配列番号58に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号50に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（e）配列番号62に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号46に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（f）配列番号52のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号36のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド、
（g）配列番号56のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号40のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド、
（h）配列番号52のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号44のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド、
（i）配列番号56のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号48のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド、及び、
（j）配列番号60のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号44のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド。
【請求項４５】
請求項43又は44のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含有する発現ベクター。
【請求項４６】
請求項45に記載の発現ベクターにより形質転換された宿主細胞。
【請求項４７】
宿主細胞が真核細胞である請求項46に記載の宿主細胞。
【請求項４８】
宿主細胞が動物細胞である請求項47に記載の宿主細胞。
【請求項４９】
請求項46〜48のいずれか一つに記載の宿主細胞を培養する工程、及び当該工程で得られた培養物から目的の抗体を採取する工程を含むことを特徴とする、請求項30〜42に記載の抗体又は該抗体の機能性断片の製造方法。
【請求項５０】
請求項49に記載の製造方法により得られることを特徴とする抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項５１】
N−結合型糖鎖付加、O−結合型糖鎖付加、N末のプロセッシング、C末のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化、N末におけるメチオニン残基の付加、プロリン残基のアミド化、及び重鎖のカルボキシル末端における1つ又は2つのアミノ酸残基の欠失からなる群より選択される1又は2以上の修飾を含む、請求項30〜42及び50のいずれか1項に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項５２】
重鎖のカルボキシル末端において1つ又は数個のアミノ酸残基が欠失している、請求項51に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項５３】
2本の重鎖の双方でカルボキシル末端において1つのアミノ酸残基が欠失している、請求項52に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項５４】
重鎖のカルボキシル末端のプロリン残基が更にアミド化されている、請求項50〜53のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
【請求項５５】
以下の工程：
i）請求項46〜48のいずれか一つに記載の宿主細胞を培養し、得られた培養物から目的の抗体を採取する工程、
ii）工程i）で得られた抗体を加水分解酵素で処理し、  (Fucα1,6)GlcNAc−抗体を製造する工程、及び、
iii）−1  MSG(9)又はSG(10)のシアル酸の2位のカルボン酸のカルボニル基にアジド基を有するPEGリンカーを導入し、還元末端をオキサゾリン化して得た糖鎖ドナー分子と、糖転移酵素存在下で(Fucα1,6)GlcNAc−抗体を反応させる工程、又は、
iii）−2  α−アミノ基が保護されていてもよい(MSG-)Asn又は(SG-)Asnにおけるシアル酸の2位のカルボン酸のカルボニル基及び前記Asnのカルボン酸のカルボニル基にアジド基を有するPEGリンカーを導入し、加水分解酵素を作用させた後、還元末端をオキサゾリン化して得た糖鎖ドナー分子と、糖転移酵素存在下で(Fucα1,6)GlcNAc−抗体を反応させる工程、を含む糖鎖リモデリング抗体の製造方法。
【請求項５６】
更に、工程ii）の反応液を、ハイドロキシアパタイトカラムによる精製により(Fucα1,6)GlcNAc−抗体を精製する工程を含む、請求項55に記載の製造方法。
【請求項５７】
以下の工程：
i）請求項55又は56に記載の方法により、糖鎖リモデリング抗体を製造する工程、及び
ii）DBCOを有するドラッグリンカーを工程i）で作製された糖鎖リモデリング抗体の糖鎖におけるアジド基と反応させる工程を含む、請求項1〜29のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート体の製造方法。
【請求項５８】
請求項55又は56に記載の製造方法で得られることを特徴とする、糖鎖リモデリング抗体。
【請求項５９】
請求項57に記載の製造方法で得られることを特徴とする、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６０】
次の群：
【化３１】
2019065964.tif 000308
【化３２】
2019065964.tif 000309
【化３３】
2019065964.tif 000310
、又は、
【化３４】
2019065964.tif 000311
から選ばれ、
上記で示されるそれぞれの構造式において、m2は1又は2の整数であることを示し、
Abは、請求項30〜42、50〜54及び58のいずれか一つに記載の抗体もしくは該抗体の機能性断片又は抗HER2抗体であることを示し、
AbのN297糖鎖は、次式で示される構造を有するN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物、又はN297-(Fuc)SGのいずれか一つであることを示し、
【化３５】
2019065964.tif 000312
【化３６】
2019065964.tif 000313
【化３７】
2019065964.tif 000314
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L(PEG)は、-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)3-＊であることを示し、ここで、左端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側又は／及び1-6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、アステリスクは、それぞれの構造式におけるトリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示す、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項６１】
抗体―薬物コンジュゲートにおける抗体1分子あたりの平均薬物結合数が、1〜3又は3〜5である、請求項1〜29、59〜60のいずれか一つに記載の抗体―薬物コンジュゲート。
【請求項６２】
次式
【化３８】
2019065964.tif 000315
（式中、lは、2から8の整数を示し、
Eは、1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環、又は3〜5員の飽和複素環を示し、
R9及びR10は、それぞれ独立して、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、水素原子、水酸基、チオール基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子又は−NR'R''を示し、
ここで、R'及びR''は、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示し、
R11、R12及びR13は、下記（i）〜（iii）から選択され、
（i）R11及びR12が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに、二重結合を形成し、
R13は、群7から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、又は群8から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示す、
（ii）R11は、水素原子を示し、
R12及びR13が、R12及びR13が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環又はCH2＝を形成する、又は、
（iii）R11、R12及びR13が、R11が結合している炭素原子並びにR12及びR13が結合している炭素原子と一緒になって、群9から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環又は6員の複素環を形成する、
R13は、単結合を示す、
R14及びR15は、共に水素原子を示すか、R14及びR15が一緒になって、イミン結合（C＝N）であることを示し、
R16及びR17は、下記（a）又は（b）を示し、
（a）R16及びR17が一緒になって、イミン結合（N＝C）を形成する、
（b）R16は、J−La’−Lp’−NH−B’−CH2−O（C＝O）−＊
式中、アステリスクは、R16に隣接する窒素原子に結合していることを示し、
B’はフェニル基又はヘテロアリール基を示し、
Lp’は、標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示し、
La’は、以下の群：  
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-NH-(CH2CH2)n7-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n7-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n6-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n7-CH2CH2-C(=O)-、-(CH2)n8-O-C(=O)-、
-(CH2)n12-C(=O)-、及び、-(CH2CH2)n13-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n14-CH2CH2-C(=O)-
から選択されるいずれか一つを示し、
ここで、式中、n6は1〜3の整数、n7は1〜5の整数、n8は0〜2の整数、n12は2〜7の整数、n13は1〜3の整数、n14は6〜10の整数を示し、
Jは、以下で示されるいずれか一つを示し、
【化３９】
2019065964.tif 000316
ここで、上記で示されるJの構造式において、アステリスクはLa’と結合していることを示し、
R17は、水酸基又はC1〜C3アルコキシ基であることを示し、
V及びWは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子であり、
群7は、a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR'、−NR'R''、−C（＝NR'）−NR''R'''及び−NHC（＝NR'）−NR''R'''から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、
c）ハロゲン原子、
d）C3〜C5シクロアルコキシ基、
e）C1〜C6アルキルチオ基、
f）−NR'R''、
g）−C（＝NR'）−NR''R'''、
h）−NHC（＝NR'）−NR''R'''、
i）−NHCOR'、又は
j）水酸基を示し、
ここで、R'及びR''は、前で定義した通りであり、R'''はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示し、
群8は、ハロゲン原子、水酸基、又はC1〜C6アルコキシ基を示し、並びに、
群9は、ハロゲン原子、又は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基を示す）
で示される化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項６３】
Eが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R9及びR10が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R11及びR12が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、
R13が、群10から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、又は群11から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C3アルキル基であることを示し、
V及びWが、酸素原子であり、
群10は、a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR''、−C（＝NR'）−NR''R'''、及び−NHC（＝NR'）−NR''R'''から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、
c）C3〜C5シクロアルコキシ基、
d）−C（＝NR'）−NR''R'''、
e）−NHC（＝NR'）−NR''R'''、又は
f）水酸基を示し、
ここで、R'、R''、及びR'''は、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基を示し、並びに、
群11は、ハロゲン原子、水酸基、又はC1〜C3アルコキシ基を示す、請求項62に記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項６４】
Eが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R9及びR10が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R11が、水素原子を示し、
R12及びR13が、R12及びR13が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環又はCH2＝を形成し、並びに、
V及びWが、酸素原子である、請求項62に記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項６５】
Eが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R9及びR10が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R11、R12及びR13が、R11が結合している炭素原子並びにR12及びR13が結合している炭素原子と一緒になって、群12から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、
V及びWが、酸素原子であり、並びに、
群12は、ハロゲン原子、又は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基もしくはC1〜C3アルコキシ基を示す、請求項62に記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項６６】
B’が、1，4−フェニル基、2，5−ピリジル基、3，6−ピリジル基、2，5−ピリミジル基、2，5−チエニル基から選択されるいずれか一つである、請求項62〜65のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項６７】
B’が、1，4−フェニル基である、請求項66に記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項６８】
Lp’が、以下の群：
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)P-I-、及び
-GGPL-から選択されるアミノ酸残基である、請求項62〜67のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項６９】
La’が、以下の群：
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、-OC(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、及び、-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-
から選択される、請求項62〜68のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項７０】
R16が、J−La’−Lp’−NH−B’−CH2−O（C＝O）−＊で示され、
式中、B’は、1，4−フェニル基であり、
Lp’は、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、及び、-GGPL-、
La’は、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、-OC(=O)-、
-(CH2)5-C(=O)-、及び、-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-
、並びに、
Jは、以下で示されるいずれか一つを示し、
【化４０】
2019065964.tif 000317
ここで、Jの構造式において、アステリスクはLa’と結合していることを示す、請求項62〜69のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項７１】
R16が、以下の群：
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J2-OC(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J3-CH2-OC(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、及び
J4-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-
から選択され、
ここで、J1、J2、J3、J4は、以下の構造式：
【化４１】
2019065964.tif 000318
を示し、
ここで、J1、J2、J3及びJ4の構造式において、アステリスクは隣接する基と結合していることを示し、並びに、
B’は、1，4−フェニル基である、請求項62〜70のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項７２】
R16が、以下の群：
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B’-CH2-OC(=O)-、J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、及び
J4-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-
から選択され、
ここで、B’は1，4−フェニル基であり、
J1、J4は以下の構造式を示し、
【化４２】
2019065964.tif 000319
ここで、J1及びJ4の構造式において、アステリスクは隣接する基と結合していることを示す、請求項62〜71のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
【請求項７３】
次式：
【化４３】
2019065964.tif 000320
で示されるいずれか一つの化合物、その塩、又はそれらの水和物。
【請求項７４】
次式：
【化４４】
2019065964.tif 000321
で示されるいずれか一つの化合物、その塩、又はそれらの水和物。
【請求項７５】
請求項1〜29及び59〜61のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート、その塩、又はそれらの水和物、請求項30〜42、50〜54及び58のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片、及び、請求項62〜74のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又はそれらの水和物から選択されるいずれかを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７６】
抗腫瘍薬であることを特徴とする、請求項75のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項７７】
腫瘍がCLDN6及び／又はCLDN9が発現している腫瘍であることを特徴とする、請求項76に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
腫瘍が卵巣癌（表層上皮性腫瘍、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、胃癌、子宮体癌、精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ）、子宮頸癌、胎盤絨毛癌、腎癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、膵癌、乳癌、メラノーマ、肝癌、膀胱癌又は食道癌であることを特徴とする、請求項76又は77に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
請求項1〜29及び59〜61のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート、その塩、又はそれらの水和物、請求項30〜42、50〜54及び58のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片、及び、請求項62〜74のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又はそれらの水和物から選択されるいずれかを個体に投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
【請求項８０】
腫瘍がCLDN6及び／又はCLDN9が発現している腫瘍であることを特徴とする、請求項79に記載の腫瘍の治療方法。
【請求項８１】
腫瘍が、卵巣癌（表層上皮性腫瘍、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、胃癌、子宮体癌、精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ）、子宮頸癌、精巣癌、胎盤絨毛癌、腎癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、膵癌、乳癌、メラノーマ、肝癌、膀胱癌又は食道癌であることを特徴とする、請求項79又は80に記載の治療方法。
【請求項８２】
請求項1〜29及び59〜61のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート、その塩、又はそれらの水和物、請求項30〜42、50〜54及び58のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片、及び、請求項62〜74のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又はそれらの水和物から選択される少なくとも一つを含む医薬組成物、及び少なくとも一つの抗腫瘍薬を、同時に、別々に又は連続して個体に投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍細胞を標的にできる抗体とピロロベンゾジアゼピン誘導体とをリンカー構造部分を介して結合させた、抗腫瘍薬として有用な抗体−薬物コンジュゲートに関する。
【背景技術】
【０００２】
抗体−薬物コンジュゲート（Antibody−Drug  Conjugate；ADC）は、癌細胞表面に発現している抗原に結合し、その結合によって抗原を細胞内に内在化できる抗体に、細胞傷害活性を有する薬物を結合させたものである。ADCは、癌細胞に効率的に薬物を送達できることによって、癌細胞内に薬物を蓄積させ、癌細胞を死滅させることが期待できる。
ADCとして例えば、抗CD30モノクローナル抗体にモノメチルアウリスタチンEを結合させたアドセトリス（商標）（ブレンツキシマブ  ベドチン）がホジキンリンパ腫と未分化大細胞リンパ腫の治療薬として認可されている。また、抗HER2モノクローナル抗体にエムタンシンを結合させたカドサイラ（商標）（トラスツズマブ  エムタンシン）がHER2陽性の進行、再発乳癌の治療に用いられている。
ADCに結合させる薬物として有用なものの一つにピロロベンゾジアゼピン（PBD）が挙げられる。PBDはDNA小溝のPuGPu配列などに結合することによって細胞毒性を示す。天然由来のPBDであるanthramycinは1965年に初めて発見され、それ以降様々な天然由来、またその類縁体のPBDが発見された（非特許文献1〜4）。
PBDの一般的な構造式は下式
【化１】
2019065964.tif 000003
で示される。PBDはそれぞれA，C環部において置換基の数、種類、部位において異なり、また、それぞれB，C環部の不飽和度が異なるものが知られている。
PBDは二量体構造にすることにより、飛躍的に細胞毒性が向上することが知られており（非特許文献5、6）、二量体PBDをADC化したものも種々報告されている（特許文献1〜13）。しかしながら、C2位においてスピロ環を有するPBD又はそのADC体は知られていない。
ヒトCLDN6（Claudin−6、以下hCLDN6と表記する）は、Claudin（CLDN）ファミリー蛋白質の一種で、220アミノ酸残基からなる4回膜貫通型の膜蛋白質である。以前より、hCLDN6は一部の癌において過剰発現し、魅力的な癌治療標的であることが示唆されている（非特許文献7〜9）。また、CLDNファミリー蛋白質はエンドサイトーシスで細胞内に取り込まれ、ターンオーバー時間が短いファミリー蛋白質も報告されていることから（非特許文献10）、抗体薬物複合体（ADC）の標的に適すると考えられる。
このような癌との関連性を示唆する情報から、これまでにhCLDN6を特異的に認識するモノクローナル抗体が発見され（特許文献14、15）、CLDN6特異的なモノクローナル抗体にチューブリン重合阻害薬のモノメチルオーリスタチンE（MMAE）やメイタンシノイド（DM1）を結合させたADCが報告されている（非特許文献11）。
一方、複数のCLDNファミリーを認識する抗体は治療の適応範囲を広げられる可能性があるとしてCLDN6とCLDN9を認識する抗体（特許文献16）に強力な殺細胞効果を有するピロロベンゾジアゼピン（PBD）を結合させたADCも開示されている（特許文献17）。
しかしながら、それらの活性の強さはまだ十分ではなく、hCLDN6を治療標的とする未充足医療ニーズが存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第2013／173496号
【特許文献２】国際公開第2014／130879号
【特許文献３】国際公開第2017／004330号
【特許文献４】国際公開第2017／004025号
【特許文献５】国際公開第2017／020972号
【特許文献６】国際公開第2016／036804号
【特許文献７】国際公開第2015／095124号
【特許文献８】国際公開第2015／052322号
【特許文献９】国際公開第2015／052534号
【特許文献１０】国際公開第2016／115191号
【特許文献１１】国際公開第2015／052321号
【特許文献１２】国際公開第2015／031693号
【特許文献１３】国際公開第2011／130613号
【特許文献１４】国際公開第2009／087978号
【特許文献１５】国際公開第2011／057788号
【特許文献１６】国際公開第2015／069794号
【特許文献１７】国際公開第2017／096163号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Julia  Mantaj,et  al.,Angewandte  Chemie  Internationl  Edition  2016,55,2-29
【非特許文献２】Dyeison  Antonow.et  al.,  Chemical  Reviews  2010,111,  2815-2864
【非特許文献３】In  Antibiotics  III.  Springer  Verlag,  New  York,  pp.3-11
【非特許文献４】Accounts  of  Chemical  Research  1986,  19,  230
【非特許文献５】Journal  of  the  American  Chemical  Society  1992,114,  4939
【非特許文献６】Journal  of  Organic  Chemistry  1996,  61,  8141
【非特許文献７】BMC  Cancer,  2006,  6,  186.
【非特許文献８】Histopatholody,  2012,  61,  1043-1056.
【非特許文献９】Int  J  Cancer,  2014,  135,  2206-2214.
【非特許文献１０】J  Membrane  Biol,  2004,  199,  29-38.
【非特許文献１１】14th  Annu  Meet  Cancer  Immunother(CIMT)(May  10-12,  Mainz)  2016,  Abst  185
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規な抗体−ピロロベンゾジアゼピン（PBD）誘導体コンジュゲート及び新規なピロロベンゾジアゼピン（PBD）誘導体を提供するものである。
本発明は、新規な抗CLDN6抗体を提供するものである。
また、本発明は、抗腫瘍活性を有する前記抗体−PBD誘導体コンジュゲート、PBD誘導体又は抗CLDN6抗体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は、前記抗体−PBD誘導体コンジュゲート、PBD誘導体又は抗CLDN6抗体を用いた癌の治療方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、新規な抗体−ピロロベンゾジアゼピン（PBD）誘導体コンジュゲートが、強い抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本願発明は、以下に関するものである。【０００７】
［1］次式：
【化２】
2019065964.tif 000004
（式中、m1は1から10の整数、好ましくは、2から8の整数）を示し、
Abは、抗体又は該抗体の機能性断片を示し、該抗体の糖鎖はリモデリングされていてもよく、
Lは、AbとDを連結するリンカーを示し、
Abはそのアミノ酸残基から直接Lに結合するか、Abの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖からLに結合していてもよく、
Dは、次式で示される薬物を示し、
【化３】
2019065964.tif 000005
式中、アステリスクはLと結合していることを示し、
n1は、2から8の整数を示し、
Aは、1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環又は3〜5員の飽和複素環を示し、
R1及びR2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、水素原子、水酸基、チオール基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子又は−NR'R''を示し、
ここで、R'及びR''は、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示し、
R3、R4及びR5は、下記（i）〜（iii）から選択され、
（i）R3及びR4が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、
R5は、群1から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、又は群2から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示す、
（ii）R3は、水素原子を示し、
R4及びR5が、R4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環又はCH2＝を形成する、
（iii）R3、R4及びR5が、R3が結合している炭素原子並びにR4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、群3から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環又は6員の複素環を形成する、
R6及びR7は、共に水素原子を示すか、R6及びR7が一緒になって、イミン結合（C＝N）であることを示し、
R8は、水酸基又はC1〜C3アルコキシ基であり、
X及びYは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子であり、
群1は、a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR'、−NR'R''、−C（＝NR'）−NR''R'''及び−NHC（＝NR'）−NR''R'''から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、
c）ハロゲン原子、
d）C3〜C5シクロアルコキシ基、
e）C1〜C6アルキルチオ基、
f）−NR'R''、
g）−C（＝NR'）−NR''R'''、
h）−NHC（＝NR'）−NR''R'''、
i）−NHCOR'、又は
j）水酸基を示し、
ここで、R'及びR''は、前で定義した通りであり、R'''はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示し、
群2は、ハロゲン原子、水酸基、又はC1〜C6アルコキシ基を示し、並びに、
群3は、ハロゲン原子、又は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基を示す）
で示される抗体−薬物コンジュゲート。
［2］Aが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R1及びR2が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R3及びR4が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、
R5が、群4から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、又は群5から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C3アルキル基であることを示し、
X及びYが酸素原子であり、
群4は、a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR''、−C（＝NR'）−NR''R'''、及び−NHC（＝NR'）−NR''R'''から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、
c）C3〜C5シクロアルコキシ基、
d）−C（＝NR'）−NR''R'''、
e）−NHC（＝NR'）−NR''R'''、又は
f）水酸基を示し、
ここで、R'、R''、及びR'''は、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基を示し、並びに、
群5は、ハロゲン原子、水酸基、又はC1〜C3アルコキシ基を示す、［1］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［3］Aが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R1及びR2が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4及びR5が、R4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環又は＝CH2を形成し、並びに、
X及びYが酸素原子である、［1］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［4］Aが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R1及びR2が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R3、R4が及びR5が、R3が結合している炭素原子並びにR4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、群6から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、
X及びYが酸素原子であり、並びに、
群6は、ハロゲン原子、又は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基もしくはC1〜C3アルコキシ基を示す、［1］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［5］Dが、以下の2式のいずれかで示され、
【化４】
2019065964.tif 000006
式中、アステリスクはLと結合していることを示す、［1］又は［2］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［6］Dが、以下の2式のいずれかで示され、
【化５】
2019065964.tif 000007
式中、アステリスクはLと結合していることを示す、［1］又は［3］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［7］Lが、−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O(C=O)-＊で示され、
式中、アステリスクは、Dと結合していることを示し、
Bは、フェニル基又はヘテロアリール基を示し、
Lpは、標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示し、
Laは、以下の群：  
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2)n3-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n3-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n3-CH2CH2-C(=O)-、及び、-(CH2)n4-O-C(=O)-、
から選択されるいずれか一つを示し、
n2は1〜3の整数、n3は1〜5の整数、n4は0〜2の整数を示し、
Lbは、LaとAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖を結合するスペーサーを示す、［1］〜［6］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［8］Bが、1，4−フェニル基、2，5−ピリジル基、3，6−ピリジル基、2，5−ピリミジル基、2，5−チエニル基から選択されるいずれか一つである、［7］に記載の抗体―薬物コンジュゲート。
［9］Bが、1，4−フェニル基である、［8］に記載の抗体―薬物コンジュゲート。
［10］Lpが、2から7個のアミノ酸で構成されるアミノ酸残基である、［7］〜［9］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。  
［11］  Lpが、グリシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、イソロイシン、プロリン、シトルリン、ロイシン、セリン、リシン及びアスパラギン酸から選択されるアミノ酸からなるアミノ酸残基である、［7］〜［10］のいずれか一つに記載の抗体―薬物コンジュゲート。
［12］Lpが、以下の群：
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、及び、-GGPL-から選択される、［7］〜［11］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［13］Laが、以下の群：
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、及び、-OC(=O)-
から選択される、［7］〜［12］のいずれか一つに記載の抗体―薬物コンジュゲート。
［14］Lbが、次式で示され、
【化６】
2019065964.tif 000008
【化７】
2019065964.tif 000009
、又は、
【化８】
2019065964.tif 000010
上記で示されるLbの構造式において、アステリスクはLaと結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す、［7］〜［13］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［15］Lが、−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O（C＝O）−＊
で示され、
式中、Bは、1，4−フェニル基であり、
Lpは、以下の群：  
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、及び、-GGPL-、
から選択されるいずれか一つを示し、
Laは、以下の群：  
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、及び、-OC(=O)-、
から選択されるいずれか一つを示し、並びに、
Lbは、次式で示され、
【化９】
2019065964.tif 000011
【化１０】
2019065964.tif 000012
、又は、
【化１１】
2019065964.tif 000013
ここで、上記で示されるLbの構造式において、アステリスクはLaと結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す、［7］〜［14］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［16］Lが、以下の群：
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z2-OC(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び
-Z3-CH2-OC(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-から選択され、
ここで、Z1は、以下の構造式：
【化１２】
2019065964.tif 000014
を示し、
Z2は、以下の構造式：
【化１３】
2019065964.tif 000015
を示し、
Z3は、以下の構造式：
【化１４】
2019065964.tif 000016
を示し、
ここで、Z1、Z2及びZ3の構造式において、アステリスクはLaと結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示し、並びに、
Bは、1，4−フェニル基を示す、［7］〜［15］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［17］Lが、以下の群：
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-から選択され、
ここで、Bは1，4−フェニル基であり、Z1は以下の構造式：
【化１５】
2019065964.tif 000017
を示し、
ここで、Z1の構造式において、アステリスクはZ1に隣接するC(=O)と結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す、［16］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［18］Lが、−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O(C=O)-＊で示され、
式中、アステリスクは、Dと結合していることを示し、
Bは、1，4−フェニル基を示し、
Lpは、-GGVA-、又は、-VAを示し、
Laは、-(CH2)n9-C(=O)-、又は、-(CH2CH2)n10-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n11-CH2CH2-C(=O)-を示し、
n9は2〜7の整数、n10は1〜3の整数、n11は6〜10の整数を示し、
Lbは、-(Succinimid-3-yl-N)-である、［1］〜［6］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［19］Lが、以下の群：
-(Succinimid-3-yl-N)-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-(Succinimid-3-yl-N)-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び、
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-
から選択されるいずれか一つであることを示し、
ここで、Bは1，4−フェニル基である、［18］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［20］抗体が、IgGである、［1］〜［19］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［21］抗体が、IgG1、IgG2又はIgG4である、［20］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［22］抗体が、腫瘍細胞に結合し、腫瘍細胞内に取り込まれて内在化することを特徴とする、［1］〜［21］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［23］抗体が、更に抗腫瘍効果を有することを特徴とする、［22］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［24］抗体が、抗体のAsn297に結合する糖鎖（N297糖鎖）からLに結合している、［1］〜［17］、［20］〜［23］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［25］N297糖鎖が、リモデリングされた糖鎖である、［24］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［26］N297糖鎖が、次式で示される構造を有するN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物、又はN297-(Fuc)SGである、［24］又は［25］に記載の抗体−薬物コンジュゲート：
【化１６】
2019065964.tif 000018
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L(PEG)は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、ここで、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーLと結合していることを示し、及び
n5は2〜10の整数を示す；
【化１７】
2019065964.tif 000019
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L(PEG)は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、ここで、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーLと結合していることを示し、及び
n5は2〜10の整数を示す；並びに、
【化１８】
2019065964.tif 000020
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L(PEG)は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、ここで、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側及び1-6鎖側の両方の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーLと結合していることを示し、及び  
n5は2〜10の整数を示す。
［27］n5が2〜5の整数である、［26］に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［28］次式：
【化１９】
2019065964.tif 000021
（式中、m2は1又は2を示し、
Lは、AbのN297糖鎖とDを連結するリンカーであって、以下の群：
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-
から選択されるいずれか一つのリンカーであり、
ここで、Bは1，4−フェニル基であり、Z1は以下の構造式：
【化２０】
2019065964.tif 000022
を示し、
ここで、上記で示されるZ1の構造式において、アステリスクはZ1に隣接するC(=O)と結合していることを示し、波線はAbのN297糖鎖と結合していることを示し、
Abは、IgG抗体又は該抗体の機能性断片を示し、
AbのN297糖鎖は、次式で示される構造を有するN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物、又はN297-(Fuc)SGのいずれか一つであることを示し、
【化２１】
2019065964.tif 000023
【化２２】
2019065964.tif 000024
【化２３】
2019065964.tif 000025
上記式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
N297糖鎖中のL(PEG)は、-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)n5-＊を示し、
ここで、n5は2〜5の整数であることを示し、左端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側又は／及び1-6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、アステリスクは、前記リンカーLにおけるZ1のトリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示し、
Dは、以下の群から選択されるいずれか一つであり、
【化２４】
2019065964.tif 000026
ここで、式中、アステリスクはLと結合していることを示す）
で示される［25］〜［28］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［30］次の群：
【化２５】
2019065964.tif 000027
【化２６】
2019065964.tif 000028
【化２７】
2019065964.tif 000029
【化２８】
2019065964.tif 000030
から選ばれ、
上記で示されるそれぞれの構造式において、m2は1又は2であることを示し、
AbはIgG抗体又はその機能性断片であることを示し、
AbのN297糖鎖は次式で示される構造を有するN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物、又はN297-(Fuc)SGのいずれか一つであることを示し、
【化２９】
2019065964.tif 000031
【化３０】
2019065964.tif 000032
【化３１】
2019065964.tif 000033
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
N297糖鎖中のL(PEG)は、-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)3-*であることを示し、
ここで、左端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側又は／及び1-6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、アステリスクは、それぞれの構造式におけるトリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示す、抗体−薬物コンジュゲート。
［30］CLDN6及び／又はCLDN9に結合する抗体又は該抗体の機能性断片。
［31］CLDN6が配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる分子であり、CLDN9が配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる分子である、［30］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［32］以下の（a）又は（b）に記載のCDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖、並びにCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖を含んでなる、［30］又は［31］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号9に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号10に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2及び配列番号11に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3、並びに、配列番号5に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号6に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2及び配列番号7に記載のアミノ酸配列又は該アミノ酸配列において1又は2個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるCDRL3、
（b）配列番号15に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号16に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2及び配列番号17に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3、並びに、配列番号12に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号13に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2及び配列番号14に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3。
［33］以下の（a）又は（b）に記載のCDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖、並びにCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖を含んでなる、［32］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号9に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号10に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2及び配列番号11に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3、及び配列番号5に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号6に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2及び配列番号7に記載のアミノ酸配列又は配列番号8に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3、
（b）配列番号15に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号16に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2及び配列番号17に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号13に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2及び配列番号14に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3。
［34］以下の（a）又は（b）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、［30］〜［33］のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号21に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号19に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
（b）配列番号25に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号23に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域。
［35］以下の（a）〜（e）からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び（f）〜（k）からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、［30］〜［34］のいずれか1つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号54に記載のアミノ酸配列、
（b）配列番号58に記載のアミノ酸配列、
（c）配列番号62に記載のアミノ酸配列、
（d）（a）〜（c）の配列において各CDR配列以外のフレームワーク領域の配列に対して少なくとも95％以上の相同性を有するアミノ酸配列、
（e）（a）〜（c）の配列における各CDR配列以外のフレームワーク領域の配列において1又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列、
（f）配列番号38に記載のアミノ酸配列、
（g）配列番号42に記載のアミノ酸配列、
（h）配列番号46に記載のアミノ酸配列、
（i）配列番号50に記載のアミノ酸配列、
（j）（f）〜（i）の配列において各CDR配列以外のフレームワーク領域の配列に対して少なくとも95％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及び
（k）（f）〜（i）の配列における各CDR配列以外のフレームワーク領域の配列において1又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列。
［36］以下の（a）〜（e）からなる群から選択される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、［35］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号54に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号38に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
（b）配列番号58に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号42に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
（c）配列番号54に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号46に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、
（d）配列番号58に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号50に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域からなる軽鎖可変領域、及び、
（e）配列番号62に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号46に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域。
［37］抗体がキメラ抗体である、［30］〜［36］のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［38］抗体がヒト化抗体である、［30］〜［36］のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［39］抗体が、ヒトIgG1、ヒトIgG2又はヒトIgG4の重鎖定常領域を含む、［30］〜［38］のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［40］以下の（a）〜（e）からなる群から選択される重鎖及び軽鎖を含む、［38］又は［39］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片：
（a）配列番号52のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号36のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H1L1）、
（b）配列番号56のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる、重鎖および配列番号40のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H2L2）、
（c）配列番号52のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号44のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H1L3）、
（d）配列番号56のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号48のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H2L4）、及び、
（e）配列番号60のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号44のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖（H3L3）。
［41］［32］〜［36］及び［40］のいずれか一つに記載の抗体が認識する抗原上の部位に結合する、［30］又は［31］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［42］［32］〜［36］及び［40］のいずれか一つに記載の抗体と、CLDN6及び／又はCLDN9への結合において競合する、［30］又は［31］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［43］［30］〜［42］のいずれか1項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
［44］以下の（a）〜（j）からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含む、［43］に記載のポリヌクレオチド：
（a）配列番号54に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号38に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（b）配列番号58に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号42に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（c）配列番号54に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号46に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（d）配列番号58に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号50に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（e）配列番号62に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号46に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、
（f）配列番号52のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号36のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド、
（g）配列番号56のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号40のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド、
（h）配列番号52のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号44のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド、
（i）配列番号56のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号48のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド、及び、
（j）配列番号60のアミノ酸番号20〜471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖をコードするポリヌクレオチド、及び配列番号44のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖をコードするポリヌクレオチド。
［45］［43］又は［44］のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含有する発現ベクター。
［46］［45］に記載の発現ベクターにより形質転換された宿主細胞。
［47］宿主細胞が真核細胞である［46］に記載の宿主細胞。
［48］宿主細胞が動物細胞である［47］に記載の宿主細胞。
［49］［46］〜［48］のいずれか一つに記載の宿主細胞を培養する工程、及び当該工程で得られた培養物から目的の抗体を採取する工程を含むことを特徴とする、［30］〜［42］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片の製造方法。
［50］［49］に記載の製造方法により得られることを特徴とする抗体又は該抗体の機能性断片。
［51］N−結合型糖鎖付加、O−結合型糖鎖付加、N末のプロセッシング、C末のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化、N末におけるメチオニン残基の付加、プロリン残基のアミド化、及び重鎖のカルボキシル末端における1つ又は2つのアミノ酸残基の欠失からなる群より選択される1又は2以上の修飾を含む、［30］〜［42］及び［50］のいずれか1項に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［52］重鎖のカルボキシル末端において1つ又は数個のアミノ酸残基が欠失している、［51］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［53］2本の重鎖の双方でカルボキシル末端において1つのアミノ酸残基が欠失している、［52］に記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［54］重鎖のカルボキシル末端のプロリン残基が更にアミド化されている、［50］〜［53］のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片。
［55］以下の工程：
i）［46］〜［48］のいずれか一つに記載の宿主細胞を培養し、得られた培養物から目的の抗体を採取する工程、
ii）工程i）で得られた抗体を加水分解酵素で処理し、(Fucα1,6)GlcNAc−抗体を製造する工程、及び、
iii）−1  MSG(9)又はSG(10)のシアル酸の2位のカルボン酸のカルボニル基にアジド基を有するPEGリンカーを導入し、還元末端をオキサゾリン化して得た糖鎖ドナー分子と、糖転移酵素存在下で(Fucα1,6)GlcNAc−抗体を反応させる工程、又は、
iii）−2  α−アミノ基が保護されていてもよい(MSG-)Asn又は(SG-)Asnのシアル酸の2位のカルボン酸のカルボニル基及び前記Asnのカルボン酸のカルボニル基にアジド基を有するPEGリンカーを導入し、加水分解酵素を作用させた後、還元末端をオキサゾリン化して得た糖鎖ドナー分子と、糖転移酵素存在下で(Fucα1,6)GlcNAc−抗体を反応させる工程を含む、糖鎖リモデリング抗体の製造方法。
［56］更に、工程ii）の反応液を、ハイドロキシアパタイトカラムによる精製により(Fucα1,6)GlcNAc−抗体を精製する工程を含む、［55］に記載の製造方法。
［57］以下の工程：
i）［55］又は［56］に記載の方法により、糖鎖リモデリング抗体を製造する工程、及び
ii）DBCOを有するドラッグリンカー（製造中間体）を工程i）で作製された糖鎖リモデリング抗体の糖鎖におけるアジド基と反応させる工程を含む、［1］〜［29］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート体の製造方法。
［58］［55］又は［56］に記載の製造方法で得られることを特徴とする、糖鎖リモデリング抗体。
［59］［57］に記載の製造方法で得られることを特徴とする、抗体−薬物コンジュゲート。
［60］次の群：
【化３２】
2019065964.tif 000034
【化３３】
2019065964.tif 000035
【化３４】
2019065964.tif 000036
、又は、
【化３５】
2019065964.tif 000037
から選ばれ、
上記で示されるそれぞれの構造式において、m2は1又は2であることを示し、
Abは、[30]〜[42]、[50]〜[54]及び[58]のいずれか一つに記載の抗体もしくは該抗体の機能性断片又は抗HER2抗体であることを示し、
AbのN297糖鎖は、次式で示される構造を有するN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物、又はN297-(Fuc)SGのいずれか一つであることを示し、
【化３６】
2019065964.tif 000038
【化３７】
2019065964.tif 000039
【化３８】
2019065964.tif 000040
式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L(PEG)は、-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)3-＊であることを示し、ここで、左端のアミノ基がN297糖鎖のβ-Manの分岐鎖の1-3鎖側又は／及び1-6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、アステリスクは、それぞれの構造式におけるトリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示す、抗体−薬物コンジュゲート。
［61］抗体―薬物コンジュゲートにおける抗体1分子あたりの平均薬物結合数が、1〜3又は3〜5である、［1］〜［29］、［59］〜［60］のいずれか一つに記載の抗体―薬物コンジュゲート。
［62］次式
【化３９】
2019065964.tif 000041
（式中、lは、2から8の整数を示し、
Eは、1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環、又は3〜5員の飽和複素環を示し、
R9及びR10は、それぞれ独立して、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、水素原子、水酸基、チオール基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子又は−NR'R''を示し、
ここで、R'及びR''は、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示し、
R11、R12及びR13は、下記（i）〜（iii）から選択され、
（i）R11及びR12が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに、二重結合を形成し、
R13は、群7から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、又は群8から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示す、  
（ii）R11は、水素原子を示し、
R12及びR13が一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環又はCH2＝を形成する、又は、
（iii）R11及びR12が一緒になって、群9から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環又は6員の複素環を形成し、
R13は、単結合を示す、
R14及びR15は、共に水素原子を示すか、R14及びR15が一緒になって、イミン結合（C＝N）であることを示し、
R16及びR17は、下記（a）又は（b）を示し、
（a）R16及びR17が一緒になって、イミン結合（N＝C）を形成する、
（b）R16は、J−La’−Lp’−NH−B’−CH2−O（C＝O）−＊
式中、アステリスクは、R16に隣接する窒素原子に結合していることを示し、
B’はフェニル基又はヘテロアリール基を示し、
Lp’は、標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示し、
La’は、以下の群：  
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-NH-(CH2CH2)n7-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n7-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n6-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n7-CH2CH2-C(=O)-、-(CH2)n8-O-C(=O)-、
-(CH2)n12-C(=O)-、及び、-(CH2CH2)n13-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n14-CH2CH2-C(=O)-
から選択されるいずれか一つを示し、
ここで、式中、n6は1〜3の整数、n7は1〜5の整数、n8は0〜2の整数、n12は2〜7の整数、n13は1〜3の整数、n14は6〜10の整数を示し、
Jは、以下で示されるいずれか一つを示し、
【化４０】
2019065964.tif 000042
ここで、上記で示されるJの構造式において、アステリスクはLa’と結合していることを示し、
R17は、水酸基又はC1〜C3アルコキシ基であることを示し、
V及びWは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子であり、
群7は、a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR'、−NR'R''、−C（＝NR'）−NR''R'''及び−NHC（＝NR'）−NR''R'''から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、
c）ハロゲン原子、
d）C3〜C5シクロアルコキシ基、
e）C1〜C6アルキルチオ基、
f）−NR'R''、
g）−C（＝NR'）−NR''R'''、
h）−NHC（＝NR'）−NR''R'''、
i）−NHCOR'、又は
j）水酸基を示し、
ここで、R'及びR''は、前で定義した通りであり、R'''はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示し、
群8は、ハロゲン原子、水酸基、又はC1〜C6アルコキシ基を示し、並びに、
群9は、ハロゲン原子、又は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基を示す）
で示される化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［63］Eが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R9及びR10が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R11及びR12が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、
R13が、群10から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、又は群11から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C3アルキル基であることを示し、
V及びWが、酸素原子であり、
群10は、a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR''、−C（＝NR'）−NR''R'''、及び−NHC（＝NR'）−NR''R'''から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、
c）C3〜C5シクロアルコキシ基、
d）−C（＝NR'）−NR''R'''、
e）−NHC（＝NR'）−NR''R'''、又は
f）水酸基を示し、
ここで、R'、R''、及びR'''は、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基を示し、並びに、
群11は、ハロゲン原子、水酸基、又はC1〜C3アルコキシ基を示す、［62］に記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［64］Eが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R9及びR10が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R11が、水素原子を示し、
R12及びR13が、R12及びR13が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環又はCH2＝を形成し、並びに、
V及びWが、酸素原子である、［62］に記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［65］Eが、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環を示し、
R9及びR10が、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ基を示し、
R11、R12及びR13が、R11が結合している炭素原子並びにR12及びR13が結合している炭素原子と一緒になって、群12から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、
V及びWが、酸素原子であり、並びに、
群12は、ハロゲン原子、又は1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基もしくはC1〜C3アルコキシ基を示す、［62］に記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［66］B’が、1，4−フェニル基、2，5−ピリジル基、3，6−ピリジル基、2，5−ピリミジル基、2，5−チエニル基から選択されるいずれか一つである、［62］〜［65］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［67］B’が、1，4−フェニル基である、［66］に記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［68］Lp’が、以下の群：
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)P-I-、及び-GGPL-から選択されるアミノ酸残基である、［62］〜［67］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［69］La’が、以下の群：
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、-OC(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、及び、-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-
から選択される、［62］〜［68］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［70］R16が、J−La’−Lp’−NH−B’−CH2−O（C＝O）−＊
で示され、
式中、B’は、1，4−フェニル基であり、
Lp’は、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、及び、-GGPL-、
La’は、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、-OC(=O)-、
-(CH2)5-C(=O)-、及び、-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-
、並びに、
Jは、以下で示されるいずれか一つを示し、
【化４１】
2019065964.tif 000043
ここで、Jの構造式において、アステリスクはLa’と結合していることを示す、［62］〜［69］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［71］R16が、以下の群：
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J2-OC(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J3-CH2-OC(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、及び
J4-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-
から選択され、
ここで、J1、J2、J3及びJ4は、以下の構造式：
【化４２】
2019065964.tif 000044
を示し、
ここで、J1、J2、J3及びJ4の構造式において、アステリスクは隣接する基と結合していることを示し、並びに、
B’は、1，4−フェニル基である、［62］〜［70］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［72］R16が、以下の群：
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B’-CH2-OC(=O)-、J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、及び、
J4-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-
から選択され、
ここで、B’は1，4−フェニル基であり、
J1、J4は、以下の構造式：
【化４３】
2019065964.tif 000045
を示し、
ここで、J1及びJ4の構造式において、アステリスクは隣接する基と結合していることを示す、［62］〜［71］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又は、それらの水和物。
［73］次式：
【化４４】
2019065964.tif 000046
で示されるいずれか一つの化合物、その塩、又はそれらの水和物。
［74］次式：
【化４５】
2019065964.tif 000047
で示されるいずれか一つの化合物、その塩、又はそれらの水和物。
［75］Dは、次式：  
【化４６】
2019065964.tif 000048
で示される［1］〜［29］及び［59］〜［61］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［76］次式：  
【化４７】
2019065964.tif 000049
で示される［62］〜［72］及び［74］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又はそれらの水和物。
［77］Dは、次式：  
【化４８】
2019065964.tif 000050
で示される［1］〜［29］及び［59］〜［61］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
［78］次式：  
【化４９】
2019065964.tif 000051
で示される［62］〜［72］及び［74］のいずれか一つに記載の一つの化合物、その塩、又はそれらの水和物。
［79］［1］〜［29］、［59］〜［61］、［75］及び［77］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート、その塩、又はそれらの水和物、［30］〜［42］、［50］〜［54］及び［58］のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片、及び、［62］〜［74］、［76］及び［78］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又はそれらの水和物から選択されるいずれかを含むことを特徴とする医薬組成物。
［80］抗腫瘍薬であることを特徴とする、［79］のいずれか一つに記載の医薬組成物。
［81］腫瘍がCLDN6及び／又はCLDN9が発現している腫瘍であることを特徴とする、［80］に記載の医薬組成物。
［82］腫瘍が卵巣癌（表層上皮性腫瘍、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、胃癌、子宮体癌、精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ）、子宮頸癌、精巣癌、胎盤絨毛癌、腎癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、膵癌、乳癌、メラノーマ、肝癌、膀胱癌又は食道癌であることを特徴とする、［80］又は［81］に記載の医薬組成物。
［83］［1］〜［29］、［59］〜［61］、［75］及び［77］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート、その塩、又はそれらの水和物、［30］〜［42］、［50］〜［54］及び［58］のいずれか一つに記載の抗体又は該抗体の機能性断片、及び、［62］〜［74］、［76］及び［78］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又はそれらの水和物から選択されるいずれかを個体に投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
［84］腫瘍がCLDN6及び／又はCLDN9が発現している腫瘍であることを特徴とする、［83］に記載の腫瘍の治療方法。
［85］腫瘍が、卵巣癌（表層上皮性腫瘍、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、胃癌、子宮体癌、精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ）、子宮頸癌、精巣癌、胎盤絨毛癌、腎癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、膵癌、乳癌、メラノーマ、肝癌、膀胱癌又は食道癌であることを特徴とする、［83］又は［84］に記載の治療方法。
［86］［1］〜［29］、［59］〜［61］、［75］及び［77］のいずれか一つに記載の抗体−薬物コンジュゲート、その塩、又はそれらの水和物、［30］〜［42］、［50］〜［54］及び［58］のいずれか一つに記載の抗体又は該  抗体の機能性断片、及び、［62］〜［74］、［76］及び［78］のいずれか一つに記載の化合物、その塩、又はそれらの水和物から選択される少なくとも一つを含む医薬組成物、及び少なくとも一つの抗腫瘍薬を、同時に、別々に又は連続して個体に投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
［87］Table1又はTable2に記載されるものに実質的に類似するピーク位置を有するプロトンNMRを示す化合物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の提供する新規な抗体−ピロロベンゾジアゼピン（PBD）誘導体コンジュゲートは優れた抗腫瘍活性と安全性を有するため、抗腫瘍剤として有用である。また、本発明のPBD誘導体は抗腫瘍活性を有し、該コンジュゲートの薬物として有用である。更に、本発明の抗体は腫瘍細胞を認識又は腫瘍細胞に結合するため、該コンジュゲートの抗体として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の薬物−コンジュゲート体（（I）の分子）を模式的に表したものである。（a）は薬物D、（b）はリンカーL、（c）はN3-L(PEG)-、（d）はN297糖鎖（ここで、白の楕円はNeuAc(Sia)、白の六角形はMan、塗りつぶした六角形はGlcNAc、白のひし形はGal、及び、白の逆三角形はFuc）、をそれぞれ表す。（b）と（c）は（c）のアジド基（黒の涙型）と（b）のスペーサー（白の半円）におけるアルキン構造が反応し、トリアゾール環を形成して結合している。Y字型は、抗体Abを表す。  また、本模式図では、N297糖鎖を便宜上N297-(Fuc)MSGとして表示し、N297糖鎖それぞれの一方の分岐鎖においてのみアジド基を有するPEGリンカー(N3-L(PEG)-)が結合したシアル酸を有し、他方の分岐鎖の非還元末端にシアル酸を持たない態様を示しているが、N297-(Fuc)SGを採用することで、両方の分岐鎖の非還元末端にアジド基を有するPEGリンカーが結合したシアル酸を有する態様でもよい。  このような表示方法は、特に言及がない限り、本明細書の全体を通じて適用される。
【図２】本発明の薬物−コンジュゲート体の製造中間体である、(Fucα1,6)GlcNAc-抗体（図2のAの（II）の分子）、及び、MSG型糖鎖リモデリング抗体（図2のBの（III）の分子）の構造を示す模式図である。両方の図において、Y字型は図1と同様に抗体Abを表す。図2のAにおいて、（e）はFucの1位と、6位においてαグリコシド結合したGlcNAcのみからなるN297糖鎖を示す。図2のBにおいて、（d）は図1と同様のN297糖鎖を表し、（f）は、アジド基を有するPEGリンカー部分の構造であり、末端にリンカーLとの結合に供されるアジド基を表す。アジド基を有するPEGリンカーの結合様式は、図1の説明と同様である。
【図３】動物細胞で産生された抗体からMSG型糖鎖リモデリング抗体を製造する工程の模式図である。図中の分子（II）、（III）は、図2と同様に、（Fucα1，6）GlcNAc−抗体及びMSG型糖鎖リモデリング抗体をそれぞれ表す。（IV）の分子は動物細胞で産生された抗体であり、N297糖鎖が不均一な分子の混合物である。図3Aは、（IV）の不均一なN297糖鎖を、EndoSのような加水分解酵素で処理することで、均一な（Fucα1，6）GlcNAc−抗体（II）が作製される工程を示す。図3Bは、抗体（II）のN297糖鎖のGlcNAcに対して、EndoS  D233Q／Q303L変異体のような糖転移酵素を用いて、MSG型糖鎖ドナー分子の糖鎖を糖鎖転移させることで、（III）のMSG型糖鎖リモデリング抗体が作製される工程を示す。  ここで用いられるMSG型糖鎖ドナー分子は、MSGの非還元末端のシアル酸がアジド基を有するPEGリンカーで修飾されたものであり、作製されるMSG型N297糖鎖リモデリング抗体においても、図2Bで説明したとおり、非還元末端のシアル酸が同様の修飾を受けたものとなる。図3Bにおいては、便宜上ドナー分子としてMSGを表示しているが、SG（10）を糖鎖ドナーとすることで、（III）のリモデリング抗体はN297糖鎖の両方の非還元末端にアジド基を有するリンカー分子が結合した糖鎖リモデリング抗体が合成される。
【図４】皮下移植したヒト胃癌株であるNCI−N87細胞への抗HER2抗体‐薬物コンジュゲートADC26、ADC19、ADC54の効果を示す。
【図５】皮下移植したヒト胃癌株であるNCI−N87細胞への抗HER2抗体‐薬物コンジュゲートADC49、Trastuzumab、抗LPS抗体‐薬物コンジュゲートADC53の効果を示す
【図６】皮下移植したヒト乳癌株であるKPL−4細胞への抗HER2抗体−薬物コンジュゲートADC49、抗LPS抗体−薬物コンジュゲートADC53又はTrastuzumab-Tesirine（参考例1）の効果を示す。
【図７】皮下移植したヒト乳癌株であるJIMT-1細胞への抗HER2抗体−薬物コンジュゲートADC49、又はTrastuzumab-Tesirine（参考例1）の効果を示す。
【図８】皮下移植したヒト卵巣癌株であるOV-90細胞への抗CLDN6抗体‐薬物コンジュゲートADC40、又は抗CLDN6抗体(H1L1)-Tesirine（参考例1）の効果を示す。
【図９】皮下移植したヒト卵巣癌株であるNIH：OVCAR-3細胞への抗CLDN6抗体‐薬物コンジュゲートADC40、又は抗CLDN6抗体(H1L1)-Tesirine（参考例1）の効果を示す。
【図１０】皮下移植したヒト頭頸部癌細胞株であるFaDu細胞への抗体−薬物コンジュゲート抗TROP2抗体‐薬物コンジュゲートADC50、又は抗LPS抗体‐薬物コンジュゲートADC53の効果を示す。
【図１１】ヒトCLDN6の全長アミノ酸配列（配列番号1）及び全長cDNAの塩基配列（配列番号2）を示す。
【図１２】ヒトCLDN9の全長アミノ酸配列（配列番号3）及び全長cDNAの塩基配列（配列番号4）を示す。
【図１３】B1抗体軽鎖のCDRL1〜3のアミノ酸配列（配列番号5〜7）を示す。
【図１４】ヒト化B1抗体軽鎖L4のCDRL3のアミノ酸配列（配列番号8）を示す。
【図１５】B1抗体重鎖のCDRH1〜3のアミノ酸配列（配列番号9〜11）を示す。
【図１６】C7抗体軽鎖のCDRL1〜3のアミノ酸配列（配列番号12〜14）を示す。
【図１７】C7抗体重鎖のCDRH1〜3のアミノ酸配列（配列番号15〜17）を示す。
【図１８】B1抗体軽鎖の可変領域をコードするcDNAのヌクレオチド配列（配列番号18）及びB1抗体軽鎖の可変領域のアミノ酸配列（配列番号19）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図１９】B1抗体重鎖の可変領域をコードするcDNAのヌクレオチド配列（配列番号20）及びB1抗体重鎖の可変領域のアミノ酸配列（配列番号21）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２０】C7抗体軽鎖の可変領域をコードするcDNAのヌクレオチド配列（配列番号22）及びC7抗体軽鎖の可変領域のアミノ酸配列（配列番号23）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２１】C7抗体重鎖の可変領域をコードするcDNAのヌクレオチド配列（配列番号24）及びC7抗体重鎖の可変領域のアミノ酸配列（配列番号25）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２２】chB1軽鎖のアミノ酸配列（配列番号28）及びchB1軽鎖のアミノ酸配列をコードするDNA配列を含むDNA断片（配列番号29）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２３】chB1軽鎖の可変領域のアミノ酸配列（配列番号30）及びchB1軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号31）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２４】chB1重鎖のアミノ酸配列（配列番号32）及びchB1重鎖をコードするヌクレオチド配列（配列番号33）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２５】chB1重鎖の可変領域のアミノ酸配列（配列番号34）及びchB1重鎖の可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号35）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２６】ヒト化抗体軽鎖hL1のアミノ酸配列（配列番号36）及びヒト化抗体軽鎖hL1をコードするヌクレオチド配列（配列番号37）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２７】ヒト化抗体軽鎖hL1の可変領域のアミノ酸配列（配列番号38）及びヒト化抗体軽鎖hL1の可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号39）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２８】ヒト化抗体軽鎖hL2のアミノ酸配列（配列番号40）及びヒト化抗体軽鎖hL2をコードするヌクレオチド配列（配列番号41）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図２９】ヒト化抗体軽鎖hL2の可変領域のアミノ酸配列（配列番号42）及びヒト化抗体軽鎖hL2の可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号43）を示す。
【図３０】ヒト化抗体軽鎖hL3のアミノ酸配列（配列番号44）及びヒト化抗体軽鎖hL3をコードするヌクレオチド配列（配列番号45）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図３１】ヒト化抗体軽鎖hL3の可変領域のアミノ酸配列（配列番号46）及びヒト化抗体軽鎖hL3の可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号47）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図３２】ヒト化抗体軽鎖hL4のアミノ酸配列（配列番号48）及びヒト化抗体軽鎖hL4をコードするヌクレオチド配列（配列番号49）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図３３】ヒト化抗体軽鎖hL4の可変領域のアミノ酸配列（配列番号50）及びヒト化抗体軽鎖hL4の可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号51）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図３４】ヒト化抗体重鎖hH1のアミノ酸配列（配列番号52）及びヒト化抗体重鎖hH1をコードするヌクレオチド配列（配列番号53）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図３５】ヒト化抗体重鎖hH1の可変領域のアミノ酸配列（配列番号54）及びヒト化抗体重鎖hH1の可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号55）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図３６】ヒト化抗体重鎖hH2のアミノ酸配列（配列番号56）及びヒト化抗体重鎖hH2をコードするヌクレオチド配列（配列番号57）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図３７】ヒト化抗体重鎖hH2の可変領域のアミノ酸配列（配列番号58）及びヒト化抗体重鎖hH2の可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号59）を示す。
【図３８】ヒト化抗体重鎖hH3のアミノ酸配列（配列番号60）及びヒト化抗体重鎖hH3をコードするヌクレオチド配列（配列番号61）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図３９】ヒト化抗体重鎖hH3の可変領域のアミノ酸配列（配列番号62）及びヒト化抗体重鎖hH3の可変領域をコードするヌクレオチド配列（配列番号63）を示す。アミノ酸配列における下線はCDR配列を示す。
【図４０】B1抗体及びC7抗体のフローサイトメトリーによるヒトCLDN6及びファミリー分子CLDN3、CLDN4、CLDN9に対する結合能を示す。
【図４１】B1抗体及びC7抗体のMab−ZAPによる抗体内在化活性能を示す。
【図４２】ヒト化抗CLDN6抗体H1L1、H2L2、H1L3、H2L4、及びH3L3のフローサイトメトリーによるCLDN6及びファミリー分子に対する結合能を示す。
【図４３】Trastuzumab軽鎖のアミノ酸配列（配列番号64）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号65）を示す。
【図４４】Trastuzumab変異体の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号73）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号75）を示す。
【図４５】ヒトキメラ化抗CLDN6抗体chB1の重鎖であるchB1＿H、ヒト化抗体重鎖であるhH1、hH2及びhH3のアミノ酸配列の比較を示す図。「・」はchB1＿Hと同一のアミノ酸残基を示し、アミノ酸残基が記載されている箇所は置換されたアミノ酸残基を示す。
【図４６】ヒトキメラ化抗CLDN6抗体chB1の軽鎖であるchB1＿L、ヒト化抗体軽鎖であるhL1、hL2、hL3及びhL4のアミノ酸配列の比較を示す図。「・」はchB1＿Lと同一のアミノ酸残基を示し、アミノ酸残基が記載されている箇所は置換されたアミノ酸残基を示す。
【図４７】皮下移植したヒト乳癌株であるKPL−4細胞への抗HER2抗体−薬物コンジュゲートADC49及びADC55の効果を示す。
【図４８】皮下移植したヒト乳癌株であるJIMT−1細胞への抗HER2抗体−薬物コンジュゲートADC55の効果を示す。
【図４９】皮下移植したヒト膵臓癌株であるCFPAC−1細胞への抗HER2抗体−薬物コンジュゲートADC49及びADC55、抗LPS抗体−薬物コンジュゲートADC53の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、腫瘍細胞を認識又は結合できる抗体に、リンカー構造部分を介して抗腫瘍性化合物を結合させた抗腫瘍性薬物である。
【００１１】
本発明において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１２】
本発明において、「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖のアルキル基を意味する。「C1〜C6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル、n−ペンチル基、n−ヘキシル等が挙げられる。
【００１３】
本発明において、「C1〜C6アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖のアルキル基を有するアルコキシ基を意味する。「C1〜C6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ、s−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００１４】
本発明において、「C1〜C6アルキルチオ基」とは、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味する。「C1〜C6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、i−ブチルチオ基、s−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、n−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００１５】
本発明において、「3〜5員の飽和炭化水素環」とは、炭素数3〜5の飽和環状炭化水素基を意味する。「3〜5員の飽和炭化水素環」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が挙げられる。
【００１６】
本発明において、「C3〜C5シクロアルコキシ基」とは、炭素数3〜5の飽和環状炭化水素基を有するシクロアルコキシ基を意味する。「C3〜C5シクロアルコキシ基」としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられる。
【００１７】
本発明において、「3〜5員の飽和複素環」とは、1，3−プロピレンオキシド、アザシクロブタン、トリメチレンスルフィド、テトラヒドロフラン、ピロリジン等が挙げられる。
【００１８】
本発明において、「アリール基」とは、フェニル基、ベンジル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アントラニル基、フェナンスレニル基等が挙げられる。
【００１９】
本発明において、「ヘテロアリール基」とは、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジニル基、キノリル基、キノキサリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラニル基等が挙げられる。
【００２０】
本発明において、「6員の複素環」とは、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環等が挙げられる。
【００２１】
本発明において、「スピロ結合の」とは、実施例で例示されるように、A及びAが結合するピロリジン環又はE及びEが結合するピロリジン環がスピロ環を形成することを意味する。
【００２２】
［抗体−薬物コンジュゲート］
本発明の抗体―薬物コンジュゲートは、次式で示される。
【化５０】
2019065964.tif 000052
m1は抗体―薬物コンジュゲートにおける抗体1分子あたりの薬物結合数を示し、Abは、抗体又は該抗体の機能性断片を示し、Lは、AbとDを連結するリンカーを示し、Dは薬物を示す。
＜薬物＞
本発明の抗体−薬物コンジュゲートに結合される薬物Dについて述べる。本発明の薬物Dは抗腫瘍性化合物であることが好ましい。本抗腫瘍性化合物は、リンカーの一部又は全部が腫瘍細胞内で切断されて抗腫瘍性化合物部分が遊離されて抗腫瘍効果が発現される。リンカーが薬物との結合部分で切断されれば抗腫瘍性化合物が本来の構造で遊離され、その本来の抗腫瘍効果が発揮される。
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおける抗腫瘍性化合物は、一般式（V）
【００２３】
【化５１】
2019065964.tif 000053
で示されるピロロベンゾジアゼピン誘導体（PBD誘導体）である。以下に説明する。
アステリスクはリンカーLと結合していることを示す。
【００２４】
n1は、2から8の整数を示し、好ましくは2から6の整数であり、より好ましくは3から5の整数である。
上記n1が2から8の整数、好ましくは2から6の整数であり、より好ましくは3から5の整数で示されるアルキル鎖は二重結合を含んでいてもよい。
【００２５】
Aはスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環又は3〜5員の飽和複素環を示し、好ましくは3〜5員の飽和炭化水素環（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン）であり、より好ましくはシクロプロパン、シクロブタンであり、最も好ましくはシクロプロパンである。
前記スピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環は1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよく、好ましくは、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい（例えば、2，2−ジフルオロシクロプロパン等）。
【００２６】
R1、R2は、それぞれ独立して、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、水素原子、水酸基、チオール基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子又は−NR’R’’  を示し、好ましくは、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、水酸基であり、より好ましくは、C1〜C3アルコキシ基であり、最も好ましくは、メトキシ基である。
【００２７】
R3、R4及びR5は、下記（i）〜（iii）を示す。
（i）R3及びR4は一緒になって、以下に示す通り、それぞれの基が結合する炭素原子とともに、二重結合を形成する場合、
【化５２】
2019065964.tif 000054
R5は、群1から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基、群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、好ましくは上記群1から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基である。
【００２８】
R5の「群1から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基」の「アリール基」は、好ましくは、フェニル基、ナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
【００２９】
R5の「群1から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」は、好ましくは、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、キノキサリル基、ベンゾチオフェニル基であり、より好ましくは、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基であり、更に好ましくは3−ピリジル基、3−チエニル基である。
【００３０】
上記R5のアリール基又はヘテロアリール基の置換基としては、以下、a）〜j）が挙げられる。
a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR’、−NR’R’’、−C（＝NR’）−NR’’R’’’及び−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、
c）ハロゲン原子、
d）C3〜C5シクロアルコキシ基、
e）C1〜C6アルキルチオ基、
f）−NR’R’’、
g）−C（＝NR’）−NR’’R’’’、
h）−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’、
i）−NHCOR’
j）水酸基
ここで、b）、f）〜i）におけるR’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜C6アルキル基を示し、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基である。
【００３１】
a）〜j）は、好ましくは、以下である。
a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基であり、
より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR’、−C（＝NR’）−NR’’R’’’、−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR’、−C（＝NR’）−NR’’R’’’、−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’から選択されるいずれかで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、-CH2OCOMe、-CH2-NHC(=NH)-NH2、-CH2-NHC(=NMe)-NH2である。
c）ハロゲン原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
d）C3〜C5シクロアルコキシ基であり、より好ましくはシクロプロポキシ基である。
e）C1〜C3アルキルチオ基であり、より好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
f）-NR’R’’であり、R’及びR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2である。
g）-C（＝NR’）−NR’’R’’’であり、R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、-C(=NH)-NH2、-C(=NMe)-NH2である。
h）−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’であり、R’、R’’及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、−NHC（＝NH）−NH2、−NHC（＝NMe）−NH2である。
i）−NHCOR’であり、R’は、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、−NHCOMe、−NHCOEtであり、
j）水酸基である。
【００３２】
R5のアリール基（好ましくは、フェニル基）又はヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル基）の置換基の位置はいずれでもよく、置換基が複数個である場合に、それらが同一であっても異なっていてもよい。
【００３３】
R5がアリール基の場合の置換基は、好ましくは、a）、b）、d）、g）、h）、j）、より好ましくは、a）、b）、d）、j）である。
【００３４】
R5がフェニル基の場合、置換基の位置はいずれでもよく、置換基は複数個あってもよいが、好ましくは、置換基の位置は3位又は／及び4位であり、置換基は1個または2個であり、より好ましくは、4位であり、置換基は1個である。
R5がナフチル基の場合、置換基の位置はいずれでもよく、置換基は複数個あってもよいが、好ましくは、置換基の位置は6位であり、置換基は1個である。
【００３５】
R5がフェニル基の場合、より好ましくは、フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−（n−プロポキシ）−フェニル基、4−（i−プロポキシ）−フェニル基、4−シクロプロポキシ−フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ヒドロキシメチル−フェニル基、4−アセトキシメチル−フェニル基、4−カルバムイミドアミドメチル−フェニル基であり、更に好ましくは、フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−シクロプロポキシ−フェニル基、4−ヒドロキシメチル−フェニル基、4−アセトキシメチル−フェニル基、4−カルバムイミドアミドメチル−フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基である。
R5がナフチル基の場合、より好ましくは、ナフチル基、6−メトキシ−2−ナフチル基である。
最も好ましくは、4−メトキシフェニル基である。
【００３６】
R5がヘテロアリール基の場合の置換基は、好ましくは、a）、b）、d）、g）、h）、j）、より好ましくは、a）、b）である。
【００３７】
R5がヘテロアリール基の場合、置換基の位置はいずれでもよいが、3−ピリジル基の場合、好ましくは、6位又は／及び5位であり、2−ピリジルの場合、好ましくは、5位又は／及び4位、又は5位又は／及び6位であり、4−ピリジルの場合、好ましくは、2位又は／及び6位である。
【００３８】
R5がヘテロアリール基の場合の置換基は複数個あってもよいが、好ましくは、1個または2個であり、好ましくは1個である。
【００３９】
R5がピリジル基の場合、好ましくは、6−メトキシ−3−ピリジル基、6−メチル−3−ピリジル基である。
R5が3−チエニル基又は6−キノキサリル基の場合、好ましくは、無置換である。
【００４０】
R5の「群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基」の「C1〜C6アルキル基」は、好ましくは、C1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基である。
【００４１】
R5の「群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基」の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基（好ましくは、C1〜C3アルコキシ基）であり、好ましくは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基であり、より好ましくは、水酸基である。
【００４２】
（ii）R3が、水素原子を示す場合、
R4及びR5は、R4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、以下に示す通り、3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環を形成するか、又はCH2＝を形成する。
【化５３】
2019065964.tif 000055
、又は、
【化５４】
2019065964.tif 000056
前記の3〜5員の飽和炭化水素環は1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよく、好ましくは、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい。
R4及びR5は一緒になって、好ましくは3〜5員の飽和炭化水素環又はCH2＝を形成し、より好ましくはシクロプロパン、シクロブタン又はCH2＝（エキソメチレン基）を形成し、更に好ましくはシクロプロパンである。
R4及びR5は一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環を形成する場合、Aと同じ3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環であることが好ましい。より好ましくは、Aは3〜5員の飽和炭化水素環であり、R4及びR5は一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環を形成し、更に好ましくは、Aはシクロプロパン環であり、R4及びR5は一緒になってシクロプロパン環を形成する。
【００４３】
（iii）R3、R4及びR5が、R3が結合している炭素原子並びにR4及びR5が結合している炭素原子と一緒になって、群3から選択される1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環又は6員の複素環を形成する。
次式は、R3及びR4が一緒になって、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環を形成する場合を示す。
【化５５】
2019065964.tif 000057
前記ベンゼン環又は複素環の置換基の位置はいずれでも良く、置換基が複数個である場合に、それらが同一であっても異なっていてもよい。
【００４４】
ベンゼン環又は複素環の置換基は、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシ基であり、好ましくは、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基又はC1〜C3アルコキシであり、より好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基である。
【００４５】
「1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環又は6員の複素環」は、好ましくは、無置換のベンゼン環である。
【００４６】
R3、R4及びR5は、最も好ましくは、上記（i）である。
【００４７】
R6、R7は、共に水素原子を示すか、R6及びR7が一緒になって、イミン結合（C＝N）を示す。
【００４８】
R8は、水酸基又はC1〜C3アルコキシ基であり、好ましくは、水酸基、メトキシ基であり、より好ましくは水酸基である。R8は、亜硫酸水素塩付加物（OSO3M（Mは金属カチオンである））でもよい。
R8は、不斉炭素原子に結合しているため、下記部分構造（Va）もしくは（Vb）で示される立体配置を有する。波線は一般式（V）におけるYと結合していることを示し、アステリスクはLと結合していることを示す。
【化５６】
2019065964.tif 000058
【００４９】
X、Yは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子であり、好ましくは、酸素原子である。
【００５０】
本発明の薬物Dは、好ましくは、次の群から選ばれる1の化合物である。
【化５７】
2019065964.tif 000059
、
【化５８】
2019065964.tif 000060
【化５９】
2019065964.tif 000061
【００５１】
＜リンカー構造＞
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおいて抗腫瘍性薬物を抗体に結合するリンカー構造について説明する。
当該リンカーLは、次式：
−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O（C＝O）−＊
で示される。
アステリスクは薬物DのN10’位の窒素原子と結合していることを示し、Lbは、LaとAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖を結合するスペーサー、又はLaと抗体Abのアミノ酸残基（例えば、システイン、リジン等）の側鎖を結合するスペーサーを示す。
【００５２】
Bは、フェニル基又はヘテロアリール基を示し、好ましくは、1，4−フェニル基、2，5−ピリジル基、3，6−ピリジル基、2，5−ピリミジル基、2，5−チエニル基であり、より好ましくは、1，4−フェニル基である。
【００５３】
Lpは、生体内又は標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示す。Lpは、例えば、エステラーゼやペプチダーゼ等の酵素の作用によって、切断される。
Lpは、2から7個（好ましくは、2から4個）のアミノ酸で構成されるペプチド残基である。すなわち、2から7個のアミノ酸がペプチド結合したオリゴペプチドの残基によって構成される。
Lpは、N末端においてLb−La−のLaのカルボニル基に結合し、C末端においてリンカーの−NH−B−CH2−O（C＝O）−部分のアミノ基（−NH−）とアミド結合を形成する。前記エステラーゼ等の酵素によって、LpのC末端と−NH−間の結合が切断される。
【００５４】
Lpを構成するアミノ酸は特に限定されることはないが、例えば、L−又はD−アミノ酸であり、好ましくはL−アミノ酸である。また、α−アミノ酸の他、β−アラニン、ε−アミノカプロン酸、γ−アミノ酪酸等の構造のアミノ酸であってもよく，さらには例えばN−メチル化されたアミノ酸等の非天然型のアミノ酸であってもよい。
【００５５】
Lpのアミノ酸配列は、特に限定されないが、構成するアミノ酸として、グリシン（Gly；G）、バリン（Val；V）、アラニン（Ala；A）、フェニルアラニン（Phe；F）、グルタミン酸（Glu；E）、イソロイシン（Ile；I）、プロリン（Pro；P）、シトルリン（Cit）、ロイシン（Leu；L）、セリン（Ser；S）、リシン（Lys；K）及びアスパラギン酸（Asp；D）等を挙げることができる。これらのうちで好ましくは、グリシン（Gly；G）、バリン（Val；V）、アラニン（Ala；A）、シトルリン（Cit）である。
これらのアミノ酸は重複してもよく、任意に選択されたアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する。また、アミノ酸の種類によって、薬物遊離のパターンをコントロールすることができる。
【００５６】
リンカーLpの具体例として、
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、-GGPL-、-EGGVA、-PI-、-GGF-、DGGF-、(D-)D-GGF-、-EGGF-、-SGGF-、-KGGF-、-DGGFG-、-GGFGG-、-DDGGFG-、-KDGGFG-、-GGFGGGF-
を挙げることができる。
ここで、上記の『（D-）V』はD−バリン、『（D-）P』はD-プロリン、『(D-)D』はD-アスパラギン酸を意味する。
【００５７】
リンカーLpは、好ましくは、以下である。
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、-GGPL-
【００５８】
リンカーLpは、より好ましくは、以下である。
-GGVA-、-GGVCit-、-VA-
【００５９】
Lbは、i)Laと抗体Abの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖を結合するスペーサーかii)  Laと抗体Abのアミノ酸残基（例えば、システイン、リジン等）の側鎖を結合するスペーサーを示す。
Lbが、i)の場合、Laは、以下の群から選択されるいずれか一つを示す。
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2)n3-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n3-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n3-CH2CH2-C(=O)-、-(CH2)n4-O-C(=O)-
ここで、式中、n2は1〜3の整数（好ましくは、1又は2）、n3は1〜5の整数（好ましくは、2〜4の整数、より好ましくは、2又は4）、n4は0〜2の整数（好ましくは、0又は1）を示す。
【００６０】
Lbが、i)の場合、Laは、好ましくは、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、及び、-OC(=O)-
Laは、より好ましくは、-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、又は、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-である。
【００６１】
Lbのスペーサーは特に限定されないが、例えば、次式で示されるスペーサーが挙げられる。
【化６０】
2019065964.tif 000062
【化６１】
2019065964.tif 000063
【化６２】
2019065964.tif 000064
上記で示されるLbのそれぞれの構造式において、アステリスクはLaの左端の−（C＝O）、又は−（CH2）n4と結合していることを示し、波線はAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す。
上記で示されるLb(Lb-1、Lb-2又はLb-3)のそれぞれの構造式において、アジド基とDBCOのclick  reactionで形成されるトリアゾール環部位は、幾何異性構造を有し、1つのLb中に、これら２種類の構造のいずれか一方、又は、それらの混合物として存在する。本発明の抗体−薬物コンジュゲート1分子中にはm1個の『−L−D』が存在し、m1個それぞれの『−L−D』におけるL中のそれぞれのLb(Lb-1、Lb-2又はLb-3)は、これら２種類の構造のいずれか一方、又は、その両方が混在している。
【００６２】
Lbが、i)の場合、Lは、好ましくは、−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O（C＝O）−＊で示され、
Bは、1，4−フェニル基であり、
Lpは、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、-GGPL-
Laは、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、-OC(=O)-
Lbは、上記で示されるLbのいずれかの構造式を示す。
【００６３】
Lbが、i)の場合、Lは、より好ましくは、以下の群から選択されるいずれか一つである。
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z2-OC(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z3-CH2-OC(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-
ここで、Z1は、上記Lbの以下で示される構造式：
【化６３】
2019065964.tif 000065
を示し、Z2は、上記Lbの以下で示される構造式：
【化６４】
2019065964.tif 000066
を示し、Z3は上記Lbの以下で示される構造式：
【化６５】
2019065964.tif 000067
を示し、Bは1，4−フェニル基である。
【００６４】
Lは、最も好ましくは、以下のいずれかである。
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-、-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、及び
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-
ここで、Bは1，4−フェニル基であり、Z1は上記Lbの以下で示される構造式：
【化６６】
2019065964.tif 000068
である。
【００６５】
Lbが、ii)の場合、当該アミノ酸残基がシステイン残基の場合、Lbのスペーサーは特に限定されないが、例えば、-(Succinimid-3-yl-N)-が挙げられる。
『-(Succinimid-3-yl-N)-』は、次式
【００６６】
【化６７】
2019065964.tif 000069
で示される構造を有する。上記で示される構造式において、アステリスクはLaと結合していることを示す。波線は抗体のシステイン残基のチオール基にチオール結合を介して結合していることを示し、Site  specificなシステインコンジュゲーションでも良い（RSC  Adv.,  2017,  7,  24828-24832  etc）。
【００６７】
Lbがii)の場合、Lは−Lb−La−Lp−NH−B−CH2−O（C＝O）−＊で示され、
Bは、1，4−フェニル基であり、
Lpは、-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、又は-GGFG-のいずれか一つを示し、
Laは、-(CH2)n9-C(=O)-、又は
-(CH2CH2)n10-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n11-CH2CH2-C(=O)-
n9は2〜7の整数（好ましくは、2〜5の整数、より好ましくは、2又は5）、n10は1〜3の整数（好ましくは、1）、n11は6〜10の整数（好ましくは、8）を示し、
Lbは、-(Succinimid-3-yl-N)-を示す。
【００６８】
Lbがii)の場合、Lは、好ましくは、以下のいずれかである。
-(Succinimid-3-yl-N)-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-、
-(Succinimid-3-yl-N)-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-、又は、
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-
ここで、Bは1，4−フェニル基である。
【００６９】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、その大部分が腫瘍細胞内に移行した後にリンカー部分（例えば、Lp）が酵素等によって切断され活性化されると、薬物D部分が遊離し（以下、遊離薬物（後記）という）、抗腫瘍活性を発揮すると考えられる。
従って、本発明の抗体−薬物コンジュゲートは腫瘍細胞外で安定であることが好ましい。
＜遊離薬物及び製造中間体＞
本発明の抗体−薬物コンジュゲートの中間体及び遊離薬物は、次式
【００７０】
【化６８】
2019065964.tif 000070
で示される。以下に説明する。
【００７１】
本発明の遊離薬物は腫瘍細胞内に移行した後、抗体−薬物コンジュゲートにおけるリンカーL部分が切断されて生成する。例えば、実施例45〜54、150〜152の薬物1〜16が挙げられる。
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは本製造中間体を用いて作製される。
【００７２】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおける遊離薬物は、（a）R16、R17は、R16及びR17が一緒になって、イミン結合（N＝C）を形成する場合である。
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおける製造中間体は、（b）R16は、J−La’−Lp’−NH−B’−CH2−O（C＝O）−＊
で示される場合である。
従って、式中、lと前記n1、Eと前記A、R9と前記R1、R10と前記R2、R11と前記R3、R12と前記R4、R13と前記R5、R14と前記R6、R15と前記R7、Vと前記X、Wと前記Y、群7と前記群1、群8と前記群2、群9と前記群3、群10と前記群4、群11と前記群5、群12と前記群6は同義である。
【００７３】
lは、2から8の整数を示し、好ましくは2から6の整数であり、より好ましくは3から5の整数である。
上記lが2から8の整数、好ましくは2から6の整数であり、より好ましくは3から5の整数で示されるアルキル鎖は二重結合を含んでいてもよい。
【００７４】
Eはスピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環又は3〜5員の飽和複素環を示し、好ましくは3〜5員の飽和炭化水素環（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン）であり、より好ましくはシクロプロパン、シクロブタンであり、最も好ましくはシクロプロパンである。
前記スピロ結合の3〜5員の飽和炭化水素環は1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよく、好ましくは、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい（例えば、2，2−ジフルオロシクロプロパン等）。
【００７５】
R9、R10は、それぞれ独立して、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、水素原子、水酸基、チオール基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子又は−NR’R’’  を示し、好ましくは、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、水酸基であり、より好ましくは、C1〜C3アルコキシ基であり、最も好ましくは、メトキシ基である。
【００７６】
R11、R12及びR13は、下記（i）〜（iii）を示す。
（i）R11及びR12は一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに、二重結合を形成する場合、
R13は、群7から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基、群8から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、好ましくは上記群7から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基である。
【００７７】
R13の「群7から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基」の「アリール基」は、好ましくは、フェニル基、ナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
【００７８】
R13の「群7から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」は、好ましくは、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、キノキサリル基、ベンゾチオフェニル基であり、より好ましくは、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基であり、更に好ましくは3−ピリジル基、3−チエニル基である。
【００７９】
上記R13のアリール基又はヘテロアリール基の置換基としては、以下、a）〜j）が挙げられる。
a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR’、−NR’R’’、−C（＝NR’）−NR’’R’’’及び−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’から選択されるいずれか一つで置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、
c）ハロゲン原子、
d）C3〜C5シクロアルコキシ基、  
e）C1〜C6アルキルチオ基、
f）−NR’R’’、
g）−C（＝NR’）−NR’’R’’’、
h）−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’、
i）−NHCOR’、
j）水酸基
ここで、b）、f）〜i）におけるR’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜C6アルキル基を示し、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基である。
【００８０】
a）〜j）は、好ましくは、以下である。
a）1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルコキシ基であり、
より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、
更に好ましくはメトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
b）1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR’、−C（＝NR’）−NR’’R’’’、−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’から選択されるいずれかで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、
より好ましくは、1〜3個のハロゲン原子、水酸基、−OCOR’、−C（＝NR’）−NR’’R’’’、−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基であり、
更に好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、−CH2OCOMe、−CH2−NHC（＝NH）−NH2、−CH2−NHC（＝NMe）−NH2である。
c）ハロゲン原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
d）C3〜C5シクロアルコキシ基であり、より好ましくはシクロプロポキシ基である。
e）C1〜C3アルキルチオ基であり、より好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
f）−NR’R’’であり、R’及びR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、
より好ましくは、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEt、−NEt2である。
g）−C（＝NR’）−NR’’R’’’であり、R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、
より好ましくは、−C（＝NH）−NH2、−C（＝NMe）−NH2である。
h）−NHC（＝NR’）−NR’’R’’’であり、R’、R’’、及びR’’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、
より好ましくは、−NHC（＝NH）−NH2、−NHC（＝NMe）−NH2である。
i）−NHCOR’であり、
R’は、水素原子又はC1〜C3アルキル基であり、
より好ましくは、−NHCOMe、−NHCOEtであり、
j）水酸基である。
【００８１】
R13のアリール基（好ましくは、フェニル基）又はヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル基）の置換基の位置はいずれでもよく、置換基が複数個である場合に、それらが同一であっても異なっていてもよい。
【００８２】
R13がアリール基の場合の置換基は、好ましくは、a）、b）、d）、g）、h）、j）、より好ましくは、a）、b）、d）、j）である。
【００８３】
R13がフェニル基の場合、置換基の位置はいずれでもよく、置換基は複数個あってもよいが、好ましくは、置換基の位置は3位又は／及び4位であり、置換基は1個または2個であり、より好ましくは、4位であり、置換基は1個である。
R5がナフチル基の場合、置換基の位置はいずれでもよく、置換基は複数個あってもよいが、好ましくは、置換基の位置は6位であり、置換基は1個である。
【００８４】
R13がフェニル基の場合、より好ましくは、フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−（n−プロポキシ）−フェニル基、4−（i−プロポキシ）−フェニル基、4−シクロプロポキシ−フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ヒドロキシメチル−フェニル基、4−アセトキシメチル−フェニル基、4−カルバムイミドアミドメチル−フェニル基であり、
更に好ましくは、フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−シクロプロポキシ−フェニル基、4−ヒドロキシメチル−フェニル基、4−アセトキシメチル−フェニル基、4−カルバムイミドアミドメチル−フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基である。
R13がナフチル基の場合、より好ましくは、ナフチル基、6−メトキシ−2−ナフチル基である。
最も好ましくは、4−メトキシフェニル基である。
【００８５】
R13がヘテロアリール基の場合の置換基は、好ましくは、a）、b）、d）、g）、h）、j）、より好ましくは、a）、b）である。
R13がヘテロアリール基の場合、置換基の位置はいずれでもよいが、3−ピリジル基の場合、好ましくは、6位又は／及び5位であり、2−ピリジルの場合、好ましくは、5位又は／及び4位、又は5位又は／及び6位であり、4−ピリジルの場合、好ましくは、2位又は／及び6位である。
R13がヘテロアリール基の場合の置換基は複数個あってもよいが、好ましくは、1個または2個であり、好ましくは1個である。
R13がピリジル基の場合、好ましくは、6−メトキシ−3−ピリジル基、6−メチル−3−ピリジル基である。
R13が3−チエニル基又は6−キノキサリル基の場合、好ましくは、無置換である。
【００８６】
R13の「群8から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基」の「C1〜C6アルキル基」は、好ましくは、C1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基である。
R13の「群8から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基」の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基（好ましくは、C1〜C3アルコキシ基）であり、好ましくは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基であり、より好ましくは、水酸基である。
【００８７】
（ii）R11が、水素原子を示す場合、
R12及びR13は、R12及びR13が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環を形成するか、又はCH2＝を形成する。
前記の3〜5員の飽和炭化水素環は1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよく、好ましくは、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい。
R12及びR13は一緒になって、好ましくは3〜5員の飽和炭化水素環又はCH2＝を形成し、より好ましくはシクロプロパン、シクロブタン又はCH2＝（エキソメチレン基）を形成し、更に好ましくはシクロプロパンである。
R12及びR13は一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環を形成する場合、Eと同じ3〜5員の飽和炭化水素環もしくは3〜5員の飽和複素環であることが好ましい。より好ましくは、Eは3〜5員の飽和炭化水素環であり、R12及びR13は一緒になって、3〜5員の飽和炭化水素環を形成し、更に好ましくは、Eはシクロプロパン環であり、R12及びR13は一緒になってシクロプロパン環を形成する。
【００８８】
（iii）R11、R12及びR13が、R11が結合している炭素原子並びにR12及びR13が結合している炭素原子と一緒になって、群9から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環又は6員の複素環を形成する。
前記ベンゼン環又は複素環の置換基の位置はいずれでも良く、置換基が複数個である場合に、それらが同一であっても異なっていてもよい。
ベンゼン環又は複素環の置換基は、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシ基であり、好ましくは、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基又はC1〜C3アルコキシであり、より好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基である。
「1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環又は6員の複素環」は、好ましくは、無置換のベンゼン環である。
【００８９】
R11、R12及びR13は、最も好ましくは、上記（i）である。
【００９０】
R14、R15は、共に水素原子を示すか、R14及びR15が一緒になって、イミン結合（C＝N）を示す。
【００９１】
V、Wは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子であり、好ましくは、酸素原子である。
【００９２】
R16、R17は、
（a）R16、R17は、R16及びR17が一緒になって、イミン結合（N＝C）を形成する、又は、
（b）R16は、J−La’−Lp’−NH−B’−CH2−O（C＝O）−＊を示し、R17は、水酸基又はC1〜C3アルコキシ基で示される。
【００９３】
上記（b）R16が、J−La’−Lp’−NH−B’−CH2−O（C＝O）−＊の場合、式中、アステリスクは、上記式で示されるピロロベンゾジアゼピン環のN10’位に結合していることを示す。
【００９４】
B’は、フェニル基又はヘテロアリール基を示し、好ましくは、1，4−フェニル基、2，5−ピリジル基、3，6−ピリジル基、2，5−ピリミジル基、2，5−チエニル基であり、より好ましくは、1，4−フェニル基である。
【００９５】
Lp’は、生体内又は標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示す。Lpは、例えば、エステラーゼやペプチダーゼ等の酵素の作用によって切断される。
【００９６】
リンカーLp’の具体例として、
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、-GGPL-、-EGGVA、-PI-、-GGF-、DGGF-、(D-)D-GGF-、-EGGF-、-SGGF-、-KGGF-、-DGGFG-、-GGFGG-、-DDGGFG-、-KDGGFG-、-GGFGGGF-を挙げることができる。
ここで、上記の『(D-)V』はD-バリン、『(D-)P』はD-プロリン、『(D-)D』はD-アスパラギン酸を意味する。
【００９７】
リンカーLp’は、好ましくは、以下である。
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、-GGPL-
より好ましくは、-GGVA-、-GGVCit-、-VA-を挙げることができる。
【００９８】
La’は、以下の群から選択されるいずれか一つを示す。
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-NH-(CH2CH2)n7-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n7-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2CH2)n6-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n7-CH2CH2-C(=O)-、-(CH2)n8-O-C(=O)-、
-(CH2)n12-C(=O)-、及び、-(CH2CH2)n13-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n14-CH2CH2-C(=O)-
ここで、式中、n6は1〜3の整数（好ましくは、1又は2）、n7は1〜5の整数（好ましくは、2〜4の整数、より好ましくは、2又は4）、n8は0〜2の整数（好ましくは、0又は1）、n12は2〜7の整数（好ましくは、2〜5の整数、より好ましくは、2又は5）、n13は1〜3の整数（好ましくは、1）、n14は6〜10の整数（好ましくは、8）を示す。
【００９９】
La’は、好ましくは、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-CH2-OC(=O)-、-OC(=O)-、
-(CH2)2-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、及び、
-CH2CH2-C(=O)-NH  -(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-
【０１００】
La’は、より好ましくは、-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、又は-(CH2)5-C(=O)-である。
【０１０１】
Jは、アジド基と反応し、1，2，3−トリアゾール環を形成するアルキン構造を含む環状構造であれば、特に限定されないが、例えば、次式で示される化合物が挙げられる。
【化６９】
2019065964.tif 000071
【０１０２】
上記で示されるJのそれぞれの構造式において、アステリスクはLa’の左端の-(C=O)又は-(CH2)n8と結合していることを示す。
【０１０３】
又は、Jは、抗体Abのアミノ酸残基（例えば、システイン、リジン等）の側鎖と結合する化合物又はハロゲン原子でもよく、例えば、次式で示されるマレイミジル基が挙げられる。
【化７０】
2019065964.tif 000072
上記で示されるマレイミジル基において、アステリスクはLa’の左端の-(CH2)n12、又は-(CH2CH2)n13と結合していることを示す。
【０１０４】
R16は、好ましくは、J-La’-Lp’-NH-B’-CH2-O(C=O)-＊で示され、
B’は、1，4−フェニル基であり、
Lp’は、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-GGVA-、-GG-(D-)VA-、-VA-、-GGFG-、-GGPI-、-GGVCit-、-GGVK-、-GG(D-)PI-、-GGPL-
La’は、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-、-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-、
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-、-OC(=O)-、-CH2-OC(=O)-、
-(CH2)5-C(=O)-、及び、-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-
Jは、以下で示されるいずれかの構造式を示し、
【化７１】
2019065964.tif 000073
ここで、Jの構造式において、アステリスクはLa’と結合していることを示す。
【０１０５】
R16は、より好ましくは、以下の群から選択されるいずれか一つである。
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J2-OC(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、J3-CH2-OC(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、及び
J4-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-
ここで、J1、J2、J3、J4は以下で示される構造式を示し、
【化７２】
2019065964.tif 000074
ここで、J1、J2、J3及びJ4の構造式において、アステリスクはJ1、J2、J3又はJ4に隣接する基と結合していることを示し、
B’は1，4−フェニル基である。
【０１０６】
R16は、最も好ましくは、以下のいずれかである。
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-、
J4-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B’-CH2-OC(=O)-
ここで、B’は1，4−フェニル基であり、
J1、J4は上記Jの以下で示される構造式：
【化７３】
2019065964.tif 000075
ここで、J1及びJ4の構造式において、アステリスクはJ1又はJ4に隣接する基と結合していることを示す。
【０１０７】
R17は、水酸基又はC1〜C3アルコキシ基であり、好ましくは、水酸基、メトキシ基である。
R17は、亜硫酸水素塩付加物（OSO3M（Mは金属カチオンである））でもよい。
R17は、不斉炭素原子に結合しているため、下記部分構造（VIa）もしくは（VIb）で示される立体配置を有する。波線は一般式（VI）で表される中間体及び遊離薬物におけるWと結合していることを示す。
【化７４】
2019065964.tif 000076
【０１０８】
遊離薬物は、好ましくは、次の群から選ばれる1の化合物である。
【化７５】
2019065964.tif 000077
【０１０９】
本遊離薬物は、リンカーLの一部が結合した状態で腫瘍細胞内において遊離する場合もあるが、かかる状態でも優れた抗腫瘍効果が発揮される優れた薬物である。本遊離薬物は、腫瘍細胞に移行した後、更に酸化されてR16、R17が脱水素することもあるが、かかる状態でも優れた抗腫瘍効果を発揮する。
【０１１０】
製造中間体は、好ましくは、次の群から選ばれる1の化合物である。
【化７６】
2019065964.tif 000078
【化７７】
2019065964.tif 000079
【０１１１】
製造中間体は、好ましくは、次の群から選ばれる1の化合物である。
【化７８】
2019065964.tif 000080
【化７９】
2019065964.tif 000081
【化８０】
2019065964.tif 000082
【化８１】
2019065964.tif 000083
【０１１２】
＜抗体＞
本発明において、「癌」と「腫瘍」は同じ意味に用いている。
本発明において、「遺伝子」とは、蛋白質のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列が含まれるヌクレオチドもしくはヌクレオチド配列、またはその相補鎖を意味し、例えば、蛋白質のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列が含まれるヌクレオチド配列またはその相補鎖であるポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、DNA、mRNA、cDNA、RNA等は「遺伝子」の意味に含まれる。本発明の「CLDN6遺伝子」としては、例えば、CLDN6蛋白質のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列が含まれるDNA、mRNA、cDNA、cRNA等をあげることができる。
本発明において、「ヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」又は「ヌクレオチド配列」と「核酸」は同義であり、例えば、DNA、RNA、プローブ、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、プライマー等も「ヌクレオチド」又は「ヌクレオチド配列」の意味に含まれる。
本発明においては、「ポリペプチド」、「ペプチド」、「蛋白質」は区別せずに用いている。
本発明において、「CLDN6」は、CLDN6蛋白質と同じ意味で用いている。
【０１１３】
本発明において、「細胞」には、動物個体内の細胞、培養細胞も含んでいる。
本発明において、「細胞傷害活性」とは、何らかの形で、細胞に病理的な変化を引き起こすことをいい、直接的な外傷にとどまらず、DNAの切断や塩基の二量体の形成、染色体の切断、細胞分裂装置の損傷、各種酵素活性の低下などあらゆる細胞の構造や機能上の損傷を引き起こすことをいう。
【０１１４】
本発明において、「抗体の機能性断片」とは、「抗体の抗原結合断片」とも呼ばれ、抗原との結合活性を有する抗体の部分断片を意味しており、Fab、F（ab’）2、Fv、scFv、diabody、線状抗体及び抗体断片より形成された多特異性抗体等を含む。また、F（ab’）2を還元条件下で処理した抗体の可変領域の一価の断片であるFab’も抗体の抗原結合断片に含まれる。但し、抗原との結合能を有している限りこれらの分子に限定されない。また、これらの抗原結合断片には、抗体蛋白質の全長分子を適当な酵素で処理したもののみならず、遺伝子工学的に改変された抗体遺伝子を用いて適当な宿主細胞において産生された蛋白質も含まれる。
本発明の機能性断片は、IgG重鎖のFc領域においてよく保存されたN結合型糖鎖による修飾を受けるアスパラギン酸（Asn297）及びその周辺のアミノ酸を保持し、且つ抗原との結合能を有している機能性断片を含む。
【０１１５】
本発明において、「エピトープ」とは、特定の抗体（例えば、抗CLDN6抗体）が結合する抗原の部分ペプチド又は部分立体構造（例えば、CLDN6の部分ペプチド又は部分立体構造）を意味する。前記の部分ペプチド（例えば、CLDN6の部分ペプチド）であるエピトープは免疫アッセイ法等当業者にはよく知られている方法によって、決定することができる。  
【０１１６】
本発明における「CDR」とは、相補性決定領域（CDR：Complementarity  determining  region）を意味する。抗体分子の重鎖及び軽鎖にはそれぞれ3箇所のCDRがあることが知られている。CDRは、超可変領域（hypervariable  region）とも呼ばれ、抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域内にあって、一次構造の変異性が特に高い部位であり、重鎖及び軽鎖のポリペプチド鎖の一次構造上において、それぞれ3ヶ所に分離している。本明細書中においては、抗体のCDRについて、重鎖のCDRを重鎖アミノ酸配列のアミノ末端側からCDRH1、CDRH2、CDRH3と表記し、軽鎖のCDRを軽鎖アミノ酸配列のアミノ末端側からCDRL1、CDRL2、CDRL3と表記する。これらの部位は立体構造の上で相互に近接し、結合する抗原に対する特異性を決定している。
【０１１７】
本発明において、「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」とは、市販のハイブリダイゼーション溶液ExpressHyb  Hybridization  Solution（クロンテック社）中、68℃でハイブリダイズすること、又はDNAを固定したフィルターを用いて0．7−1．0MのNaCl存在下68℃でハイブリダイゼーションを行った後、0．1−2倍濃度のSSC溶液（1倍濃度SSCとは150mM  NaCl、15mMクエン酸ナトリウムからなる）を用い、68℃で洗浄することによって同定することができる条件又はそれと同等の条件でハイブリダイズすることをいう。
本発明において、「1〜数個」とは、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個又は1〜2個を意味する。
【０１１８】
本発明において、CLDN6もしくはCLDN6及びCLDN9を認識する又は結合する抗体を、それぞれ「抗CLDN6抗体」、「抗CLDN6／CLDN9抗体」と標記することがある。かかる抗体には、キメラ化抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体等が含まれる。CLDN6及びCLDN9を認識する又は結合する抗体を、「抗CLDN6抗体」と標記することがある。
【０１１９】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートに使用される抗体は、免疫グロブリンを意味し、抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子である。本発明の抗体として、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgYのいずれのクラスでもよいが、IgGが好ましい。また、サブクラスとして、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2のいずれであってもよいがIgG1、IgG2、IgG4が好ましい。IgG1又はIgG4を用いる場合は、定常領域のアミノ酸残基の一部を置換することによって、エフェクター機能を調整することが可能である（WO88/07089、WO94/28027、WO94/29351参照）。
抗体は、いずれの種に由来してもよいが、好ましくは、ヒト、ラット、マウス及びウサギを例示できる。ヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。モノクローナル抗体には、ラット抗体、マウス抗体、ウサギ抗体等の非ヒト動物由来のモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、それらの機能性断片、又はそれらの修飾体が含まれる。
【０１２０】
本発明の抗体は、好ましくは腫瘍細胞を標的にできる抗体である。すなわち抗腫瘍活性を有する薬物をリンカーを介して結合させることから、抗体としては、腫瘍細胞を認識できる特性、腫瘍細胞に結合できる特性、腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性、さらには腫瘍細胞を傷害する特性の一又はそれ以上の特性を備えていることが好ましい。
抗体の腫瘍細胞への結合性は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。腫瘍細胞内への抗体の取り込みは、（1）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化するアッセイ（Cell  Death  and  Differentiation  (2008)  15,  751-761）、（2）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内に取り込まれた蛍光量を測定するアッセイ（Molecular  Biology  of  the  Cell  Vol.  15,  5268-5282,  December  2004）又は（3）治療抗体に結合するイムノトキシンを用いて、細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるというMab−ZAPアッセイ（Bio  Techniques  28:162-165,  January  2000）を用いて確認できる。イムノトキシンとしては、ジフテリア毒素の触媒領域とプロテインGとのリコンビナント複合蛋白質蛋白質も使用可能である。
本発明において、「高い内在化能」とは、当該抗体とサポリン標識抗マウス又はラットIgG抗体を添加した標的抗原発現細胞（例えば、CLDN6発現細胞）の生存率（抗体未添加時の細胞生存率を100％とした相対率で表したもの）が、好ましくは70％以下、より好ましくは60％以下であることを意味する。
【０１２１】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは抗腫瘍効果を発揮する化合物を結合させてあるので、抗体自体が抗腫瘍効果を有することは、好ましいが、必須ではない。抗腫瘍性化合物の細胞傷害性を腫瘍細胞において特異的・選択的に発揮させる目的からは、抗体が内在化して腫瘍細胞内に移行する性質を有することが重要であり、好ましい。抗腫瘍効果の発揮の点からは抗体が内在化して腫瘍細胞内に移行する性質を有することが、薬物によって腫瘍細胞を特異的・選択的に傷害を与える点で重要であり、好ましい。抗体の抗腫瘍活性は、腫瘍細胞への細胞傷害活性、抗細胞効果をいう。公知のin  vitro又はIn  vivoの評価系を用いて、抗腫瘍活性を確認することができる。
このような抗体として、腫瘍関連抗原に対する抗体が挙げられ、抗CLDN6抗体、抗CLDN6／CLDN9抗体、抗HER2抗体、抗DLL3（Delta  like  protein3）抗体、抗A33抗体、抗CanAg抗体、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD98抗体、抗TROP2抗体、抗CEA抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗FGFR2抗体(WO201315206等)、抗G250抗体、抗MUC1抗体(WO2011012309等)、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin−C抗体、抗SLC44A4抗体、抗Mesothelin抗体、抗EGFR抗体、抗DR5抗体を例示できるがこれに限らない。
本発明の抗体として、好ましくは、抗CLDN6抗体、抗CLDN6／CLDN9抗体、抗HER2抗体、抗CD98抗体、抗TROP2抗体であり、さらに好ましくは抗CLDN6抗体、抗HER2抗体（例えば、Trastuzumab、Trastuzumab変異体）である。
【０１２２】
本発明の抗体は、この分野で通常実施される方法を用いて、抗原となるポリペプチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができる。抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来する抗原を動物に免疫することもできる。この場合には、取得された異種抗原に結合する抗体とヒト抗原との交差性を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選別できる。
また、公知の方法（例えば、Nature(1975)256,p.495-497、Monoclonal  Antibodies,p.365-367,Plenum  Press,N.Y.(1980)）に従って、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる（後述）。
なお、抗原は抗原蛋白質をコードする遺伝子を遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。
【０１２３】
本発明のキメラ抗体、ヒト化抗体は公知の方法（例えば、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,81,6851-6855,(1984)、Nature(1986)321,p.522-525、WO90/07861）に従って取得することができる。
【０１２４】
抗HER2抗体（米国特許第5，821，337号等）、抗TROP2抗体（WO2003／074566等）、抗CD98抗体（WO2015/146132等）は、公知の手段によって取得することができる。
【０１２５】
以下に、本発明において使用される抗CLDN6抗体について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
【０１２６】
1．CLDN6及びCLDN9
CLDN6は、Claudinファミリーに属する、220アミノ酸からなる4回膜貫通型の蛋白質であり、N末端及びC末端を細胞内に持つ。
ヒトCLDN6のアミノ酸配列及びDNA配列は公的データベース上に公開されており、例えばNP＿067018（配列番号1（図11））、NM＿021195（配列番号2（図11）（ともにNCBI）等のアクセッション番号により参照可能である。
ヒトCLDN6蛋白質のアミノ酸配列（以下、「CLDN6アミノ酸配列」）について、細胞外領域は、配列表の配列番号1のアミノ酸番号29〜81からなる細胞外ドメイン（EC1）、アミノ酸番号138〜160からなる細胞外ドメイン（EC2）で構成されている。
CLDN9は、Claudinファミリーに属する、217アミノ酸からなる4回膜貫通型の蛋白質であり、N末端及びC末端を細胞内に持つ。CLDN9はCLDN6と高い相同性をもつ。
ヒトCLDN9のアミノ酸配列及びDNA配列は公的データベース上に公開されており、例えばNP＿066192（配列番号3（図12））、NM＿020982（配列番号4（図12））（ともにNCBI）等のアクセッション番号により参照可能である。
【０１２７】
2．抗CLDN6抗体
本発明の抗CLDN6抗体の一例として、配列表の配列番号1に示すCLDN6のN末端より29から81番目のアミノ酸配列、及び138から160番目のアミノ酸配列の2つの細胞外領域からなる高次構造を認識し、かつ内在化活性を有する抗CLDN6抗体を挙げることができる。
本発明の抗CLDN6抗体は腫瘍細胞を標的にできる抗体であり、すなわち腫瘍細胞を認識できる特性、腫瘍細胞に結合できる特性、そして腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性等を備えている。したがって、本発明の抗CLDN6抗体と抗腫瘍活性を有する化合物を、リンカーを介して結合させて抗体−薬物コンジュゲートとすることができる。
本発明の抗CLDN6抗体は抗腫瘍活性を有していてもよい。
【０１２８】
抗CLDN6抗体は、この分野で通常実施される方法を用いて、抗原となるポリペプチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができる。CLDN6が4回膜貫通型の蛋白質であることから、立体構造を保持した蛋白質を抗原として用いることができ、そのような方法として、細胞免疫法を挙げることができる。
また、前記公知の方法に従って、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
【０１２９】
以下、具体的にCLDN6に対する抗体の取得方法を説明する。
1）抗原の調製
CLDN6は、ヒトの腫瘍組織あるいは腫瘍細胞から直接精製して使用するか、あるいは当該細胞の細胞膜画分を調製して使用することができる。また、CLDN6をin  vitro（例えばロシュ・ダイアグノスティックス社製のラピッドトランスレーションシステム（RTS））にて合成する、あるいは遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。
遺伝子操作では、具体的には、CLDN6のcDNAを発現可能なベクターに組み込んだ後、転写と翻訳に必要な酵素、基質及びエネルギー物質を含む溶液中で合成する、あるいは他の原核生物又は真核生物の宿主細胞を形質転換してCLDN6を発現させることによって、抗原を得ることができる。また、前記の遺伝子操作によるCLDN6発現細胞、あるいはCLDN6を発現している細胞株をCLDN6蛋白質として使用することも可能である。
膜蛋白質であるCLDN6の細胞外領域と抗体の定常領域とを連結した融合蛋白質を適切な宿主・ベクター系において発現させることによって、分泌蛋白質として抗原を得ることも可能である。
上記に述べた形質転換体自体を抗原として使用することも可能である。
さらに、CLDN6を発現する細胞株を抗原として使用することも可能である。このような細胞株としては、ヒト膵癌細胞株NOR−P1細胞、ヒト卵巣癌株NIH：OVCAR−3、OV−90、又はOAW28、ヒト卵巣奇形種細胞株PA−1、ヒト肝臓癌株HuH−7、ヒト妊娠性絨毛癌株JEG−3、並びにヒト多能性胎生期癌株NTERA−2  clone  D1を挙げることができるが、CLDN6を発現する限り、これらの細胞株に限定されない。
本発明で用いるCLDN9蛋白質も同様に調製して使用することができる。
2）抗CLDN6モノクローナル抗体の製造
本発明で使用される抗CLDN6抗体は、特に制限はないが、例えば、本願の配列表で示されたアミノ酸配列で特定される抗体を好適に使用することができる。本発明において使用される抗CLDN6抗体としては、以下の特性を有するものが望ましい。
（1）以下（a）及び（b）の特性を有することを特徴とする抗体；
（a）CLDNファミリーを認識又は結合する。
本発明の抗体はCLDNファミリーを認識する。言い換えれば、本発明の抗体はCLDNファミリーに結合する。本発明の抗体は、好ましくはCLDN6に結合し、より好ましくは、CLDN6に特異的に結合する。更に、本発明の抗体はCLDN9を認識し又はCLDN9に結合してもよい。
本発明において「特異的な認識」、すなわち「特異的な結合」とは、非特異的な吸着ではない結合を意味する。結合が特異的であるか否かの判定基準としては、例えば、解離定数（Dissociation  Constant：以下、「KDという」）をあげることができる。本発明の好適な抗体のCLDN6及び／又はCLDN9に対するKD値は1×10−5M以下、5×10−6M以下、2×10−6M以下または1×10−6M以下、より好適には5×10−7M以下、2×10−7M以下または1×10−7M以下である。
本発明における抗原と抗体の結合は、ELISA法、RIA法、Surface  Plasmon  Resonance（以下、「SPR」という）解析法等により測定または判定することができる。細胞表面上に発現している抗原と抗体との結合は、フローサートメトリー法等により測定することができる。
（b）CLDN6及び／又はCLDN9と結合することによってCLDN6及び／又はCLDN9発現細胞に内在化する活性を有する。
（2）CLDN6及び／又はCLDN9がヒトCLDN6及び／又はヒトCLDN9である上記（1）に記載の抗体。
【０１３０】
本発明のCLDN6に対する抗体の取得方法は、通常、下記のような工程を経るが、これに限定されない。
（ハイブリドーマを用いる方法）
（a）抗原として使用する生体高分子の精製、又は抗原発現細胞の調製、及び当該生体高分子又は抗原発現細胞の動物への投与、
（b）免疫反応を誘起された上述の動物より、抗体産生細胞を含む組織（例えばリンパ節）を採取、
（c）骨髄腫細胞（以下「ミエローマ」という）（例えば、マウスミエローマSP2／0−ag14細胞）の調製、
（d）抗体産生細胞とミエローマとの細胞融合、
（e）目的とする抗体を産生するハイブリドーマ群の選別、
（f）単一細胞クローンへの分割（クローニング）、
（g）場合によっては、モノクローナル抗体を大量に製造するためのハイブリドーマの培養、又はハイブリドーマを移植した動物の飼育、
（h）このようにして製造されたモノクローナル抗体の生理活性（内在化活性）、及びその結合特異性の検討、あるいは標識試薬としての特性の検定
ここで用いられる抗体価の測定法としては、例えば、フローサイトメトリー又はCell−ELISA法を挙げることができるがこれらの方法に制限されない。
【０１３１】
このようにして取得されたモノクローナル抗CLDN6抗体の例としては、マウス抗CLDN6抗体B1及びC7を挙げることができる。なお、本発明においては、当該「B1」を「B1抗体」、当該「C7」を「C7抗体」と表記することもある。
B1抗体の重鎖可変領域の塩基配列は、配列表の配列番号20（図19）に、アミノ酸配列は配列番号21（図19）に記載されている。また、B1抗体の軽鎖可変領域の塩基配列は、配列表の配列番号18（図18）に、アミノ酸配列は配列番号19（図18）に記載されている。
B1抗体のCDRH1のアミノ酸配列は配列番号9（図15）に、CDRH2のアミノ酸配列は配列番号10（図15）に、CDRH3のアミノ酸配列は配列番号11（図15）に、CDRL1のアミノ酸配列は配列番号5（図13）に、CDRL2のアミノ酸配列は配列番号6（図13）に、CDRL3のアミノ酸配列は配列番号7（図13）に記載されている。
C7抗体の重鎖可変領域の塩基配列は、配列表の配列番号24（図21）に、アミノ酸配列は配列番号25（図21）に記載されている。また、C7抗体の軽鎖可変領域の塩基配列は、配列表の配列番号22（図20）に、アミノ酸配列は配列番号23（図20）に記載されている。
C7抗体のCDRH1のアミノ酸配列は配列番号15（図17）に、CDRH2のアミノ酸配列は配列番号16（図17）に、CDRH3のアミノ酸配列は配列番号17（図17）に、CDRL1のアミノ酸配列は配列番号12（図16）に、CDRL2のアミノ酸配列は配列番号13（図16）に、CDRL3のアミノ酸配列は配列番号14（図16）に記載されている。
【０１３２】
さらに、「抗CLDN6抗体の製造」（a）〜（h）の工程を再度実施して別途に独立してモノクローナル抗体を取得した場合や他の方法によって別途にモノクローナル抗体を取得した場合においても、B1抗体又はC7抗体と同等の内在化活性を有する抗体を取得することが可能である。このような抗体の一例として、B1抗体又はC7抗体と同一のエピトープに結合する抗体を挙げることができる。新たに作製されたモノクローナル抗体が、B1抗体又はC7抗体の結合する部分ペプチド又は部分立体構造に結合すれば、該モノクローナル抗体がB1抗体又はC7抗体と同一のエピトープに結合すると判定することができる。また、B1抗体又はC7抗体のCLDN6に対する結合に対して該モノクローナル抗体が競合する（即ち、該モノクローナル抗体が、B1抗体又はC7抗体とCLDN6の結合を妨げる）ことを確認することによって、具体的なエピトープの配列又は構造が決定されていなくても、該モノクローナル抗体が抗CLDN6抗体と同一のエピトープに結合すると判定することができる。エピトープが同一であることが確認された場合、該モノクローナル抗体がB1抗体又はC7抗体と同等の抗原結合能、生物活性及び／又は内在化活性を有していることが強く期待される。
【０１３３】
本発明の抗体には、上記CLDN6に対するモノクローナル抗体に加え、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ（Chimeric）抗体、ヒト化（Humanized）抗体、ヒト抗体等も含まれる。これらの抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
（1）キメラ抗体
キメラ抗体としては、抗体の可変領域と定常領域が互いに異種である抗体、例えばマウス又はラット由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に接合したキメラ抗体を挙げることができる（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,81,6851-6855,(1984)参照）。
本発明のキメラ抗体として例示されるマウス抗ヒトCLDN6抗体B1抗体由来のキメラ抗体は、配列番号21（図19）に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖及び配列番号19（図18）に示される軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む抗体であり、任意のヒト由来の定常領域を有していてよい。
マウス抗ヒトCLDN6抗体B1抗体由来のキメラ抗体の具体例として、マウス抗ヒトCLDN6抗体B1抗体由来のキメラ抗体chB1抗体（以下、「chB1」とも記載する。）を挙げることができる。chB1抗体のアミノ酸配列は、配列表の配列番号32（図24）の20〜471番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列表の配列番号28（図22）の21〜234からなるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体を挙げることができる。
なお、配列表の配列番号32（図24）に示される重鎖配列中で、1〜19番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列はシグナル配列であり、20〜141番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は重鎖可変領域であり、142〜471番目の残基からなるアミノ酸配列は重鎖定常領域である。また、配列表の配列番号28（図22）に示される軽鎖配列中で、1〜20番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列はシグナル配列であり、21〜127番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は軽鎖可変領域であり、128〜234番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は軽鎖定常領域である。
chB1抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域のアミノ酸配列は配列表の配列番号34（図25）、配列番号30（図23）に記載されている。
chB1抗体の重鎖アミノ酸配列は、配列表の配列番号33（図24）に示されるヌクレオチド配列によってコードされている。配列表の配列番号33に示されるヌクレオチド配列の1〜57番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列はchB1抗体重鎖のシグナル配列をコードしており、配列表の配列番号33に示されるヌクレオチド配列の58〜423番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列はchB1抗体の重鎖可変領域をコードしており、配列表の配列番号33に示されるヌクレオチド配列の424〜1413番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列はchB1抗体の重鎖定常領域をコードしている。
chB1抗体の重鎖可変領域の塩基配列は配列表の配列番号35（図25）に記載されている。
chB1抗体の軽鎖アミノ酸配列は、配列表の配列番号29（図22）に示されるヌクレオチド配列によってコードされている。配列表の配列番号29に示されるヌクレオチド配列の26〜85番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列はchB1抗体軽鎖のシグナル配列をコードしており、配列表の配列番号29に示されるヌクレオチド配列の86〜406番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列はchB1抗体の軽鎖可変領域をコードしており、配列表の配列番号29に示されるヌクレオチド配列の407〜727番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列はchB1抗体の軽鎖定常領域をコードしている。
chB1抗体の軽鎖可変領域の塩基配列は配列表の配列番号31（図23）に記載されている。
（2）ヒト化抗体
ヒト化抗体としては、相補性決定領域（CDR;complementarity  determining  region）のみをヒト由来の抗体に組み込んだ抗体（Nature(1986)321,p.522-525参照）、CDR移植法によって、CDRの配列に加え一部のフレームワークのアミノ酸残基もヒト抗体に移植した抗体（WO90／07861号）、更に、抗原に対する結合能を維持しつつ、一部のCDRのアミノ酸配列を改変した抗体を挙げることができる。
但し、B1抗体又はC1抗体由来のヒト化抗体としては、B1抗体又はC1抗体の6種全てのCDR配列を保持し、CLDN6結合活性を有する限り、特定のヒト化抗体に限定されず、更に1〜数個（好ましくは、1〜2個、より好ましくは1個）のCDRのアミノ酸配列を改変したヒト化抗体変異体もCLDN6蛋白質を認識する又は該抗体のCLDN6蛋白質結合活性を有する限り、特定のヒト化抗体に限定されない。
本発明の抗CLDN6ヒト化抗体又はその機能性断片としては、例えば、
配列表の配列番号9（図15）に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列の1〜数個（好ましくは、1〜2個）のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるCDRH1、
配列表の配列番号10（図15）に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列の1〜数個（好ましくは、1〜2個）のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるCDRH2、及び、
配列表の配列番号11（図15）に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列の1〜数個（好ましくは、1〜2個）のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるCDRH3を含む可変領域を有する重鎖、並びに、
配列表の配列番号5（図13）に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列の1〜数個（好ましくは、1〜2個）のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるCDRL1、
配列表の配列番号6（図13）に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列の1〜数個（好ましくは、1〜2個）のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるCDRL2、及び、
配列表の配列番号7（図13）に示されるアミノ酸配列又は該アミノ酸配列の1〜数個（好ましくは、1〜2個）のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列からなるCDRL3を含む可変領域を有する軽鎖を含み、
本発明のCLDN6蛋白質を認識する又は該抗体のCLDN6蛋白質結合活性を保持している抗体又は該抗体の機能性断片等を挙げることができる。
上記抗CLDN6ヒト化抗体又はその機能性断片におけるCDRのアミノ酸置換の例としては、好ましくは、上記CDRL3の1〜数個（好ましくは、1〜2個）のアミノ酸置換が挙げられ、配列表の配列番号7のアミノ酸番号4番と5番のアミノ酸を置換した配列表の配列番号8（図14）に示されるCDRL3を例示できる。
【０１３４】
上記CDRHを有するヒト化抗体の重鎖可変領域として、配列表の配列番号54（図35）に示されるアミノ酸配列、配列表の配列番号58（図37）に示されるアミノ酸配列、及び配列表の配列番号62（図39）に示されるアミノ酸配列を例示でき、上記CDRLを有するヒト化抗体の軽鎖可変領域として配列表の配列番号38（図27）に示されるアミノ酸配列、配列表の配列番号42（図29）に示されるアミノ酸配列、配列表の配列番号46（図31）に示されるアミノ酸配列、及び配列表の配列番号50（図33）に示されるアミノ酸配列を例示できる。
【０１３５】
上記、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せを含むヒト化抗体として、
配列表の配列番号54（図35）に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列表の配列番号38（図27）に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含むことからなるヒト化抗体、
配列表の配列番号58（図37）に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列表の配列番号42（図29）に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含むことからなるヒト化抗体、
配列表の配列番号54（図35）に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列表の配列番号46（図31）に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含むことからなるヒト化抗体、
配列表の配列番号58（図37）に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列表の配列番号50（図33）に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含むことからなるヒト化抗体、
配列表の配列番号62（図39）に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列表の配列番号46（図31）に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含むことからなるヒト化抗体を好適に例示できる。
【０１３６】
上記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せを含むことからなるヒト化抗体の全長配列として、
配列表の配列番号52（図34）のアミノ酸番号20〜471に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号36（図26）のアミノ酸番号21〜234に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことからなるヒト化抗体（H1L1）、
配列表の配列番号56（図36）のアミノ酸番号20〜471に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号40（図28）のアミノ酸番号21〜234に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことからなるヒト化抗体（H2L2）、
配列表の配列番号52（図34）のアミノ酸番号20〜471に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号44（図30）のアミノ酸番号21〜234に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことからなるヒト化抗体（H1L3）、
配列表の配列番号56（図36）のアミノ酸番号20〜471に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号48（図32）のアミノ酸番号21〜234に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことからなるヒト化抗体（H2L4）、又は、
配列表の配列番号60（図38）のアミノ酸番号20〜471に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、配列表の配列番号44（図30）のアミノ酸番号21〜234に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含むことからなるヒト化抗体（H3L3）を例示できる。
なお、配列表の配列番号52（図34）、56（図36）、又は60（図38）に示される重鎖アミノ酸配列中で、1〜19番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列はシグナル配列であり、20〜141番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は重鎖可変領域であり、142〜471番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は重鎖定常領域である。
また、配列表の配列番号36（図26）、40（図28）、44（図30）又は48（図32）に示される軽鎖アミノ酸配列中で、1〜20番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列はシグナル配列であり、21〜127番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は軽鎖可変領域であり、128〜234番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は軽鎖定常領域である。
【０１３７】
上記ヒト化抗体H1L1の重鎖アミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号53（図34）、軽鎖アミノ配列をコードする塩基配列は配列番号37（図26）、
ヒト化抗体H2L2の重鎖アミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号57（図36）、軽鎖アミノ配列をコードする塩基配列は配列番号41（図28）、
ヒト化抗体H1L3の重鎖アミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号53（図34）、軽鎖アミノ配列をコードする塩基配列は配列番号45（図30）、
ヒト化抗体H2L4の重鎖アミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号57（図36）、軽鎖アミノ配列をコードする塩基配列は配列番号49（図32）、
ヒト化抗体H3L3の重鎖アミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号61（図38）、軽鎖アミノ配列をコードする塩基配列は配列番号45（図30）で示されるポリヌクレオチドである。
上記ヒト化抗体H1L1の重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号55（図35）、軽鎖可変領域のアミノ配列をコードする塩基配列は配列番号39（図27）、
ヒト化抗体H2L2の重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号59（図37）、軽鎖可変領域のアミノ配列をコードする塩基配列は配列番号43（図29）、
ヒト化抗体H1L3の重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号55（図35）、軽鎖可変領域のアミノ配列をコードする塩基配列は配列番号47（図31）、
ヒト化抗体H2L4の重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号59（図37）、軽鎖可変領域のアミノ配列をコードする塩基配列は配列番号51（図33）、
ヒト化抗体H3L3の重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号63（図39）、軽鎖可変領域のアミノ配列をコードする塩基配列は配列番号47（図31）で示されるポリヌクレオチドである。
なお、配列表の配列番号53（図34）、57（図36）、61（図38）に示される各ヌクレオチド配列の1〜57番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列は該ヒト化抗体重鎖のシグナル配列をコードしており、58〜423番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列は該ヒト化抗体重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードしており、424〜1413番目の塩基配列のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列は該抗体重鎖定常領域をコードしている。
また、配列表の配列番号37（図26）、41（図28）、45（図30）、49（図32）に示される各ヌクレオチド配列の1〜60番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列は該ヒト化抗体軽鎖のシグナル配列をコードしており、61〜381番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列は該ヒト化抗体軽鎖可変領域のアミノ酸配列をコードしており、382〜702番目のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列は該抗体軽鎖定常領域をコードしている。
【０１３８】
上記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せを含むことからなる抗体、又は、上記重鎖及び軽鎖の組合せを含むことからなる抗体のアミノ酸配列との同一性又は相同性が80％以上、好ましくは90％以上、より好ましくは95％以上、更に好ましくは97％以上、最も好ましくは99％以上である抗体もCLDN6への結合活性を有する限り、本発明の抗体に含まれる。
また、上記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組合せを含むことからなる抗体、又は、上記重鎖及び軽鎖の組合せを含むことからなる抗体のCDRと同一のアミノ酸配列からなるCDRを有し、かつ該抗体のCDRのアミノ酸配列を除いたアミノ酸配列の同一性又は相同性が80％以上、好ましくは90％以上、より好ましくは95％以上、更に好ましくは97％以上、最も好ましくは99％以上である抗体もCLDN6への結合活性を有する限り、本発明の抗体に含まれる。
更に、重鎖又は軽鎖のアミノ酸配列に1〜数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を組み合わせることによっても、上記の各抗体と同等の生物活性を有する抗体を選択することが可能である。また、本明細書中におけるアミノ酸の置換としては保存的アミノ酸置換が好ましい（WO2013154206）。
保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸側鎖に関連のあるアミノ酸グループ内で生じる置換である。かかるアミノ酸置換は元のアミノ酸配列を有する物質の特性を低下させない範囲で行うのが好ましい。
二種類のアミノ酸配列間の相同性は、Blast  algorithm  version  2.2.2(Altschul,  Stephen  F.,Thomas  L.Madden,Alejandro  A.Schaaffer,  Jinghui  Zhang,  Zheng  Zhang,  Webb  Miller,  and  David  J.Lipman(1997),「Gapped  BLAST  and  PSI-BLAST:a  new  generation  of  protein  database  search  programs」,Nucleic  Acids  Res.25:3389-3402)のデフォルトパラメーターを使用することによって決定することができる。Blast  algorithmは、インターネットでwww.ncbi.nlm.nih.gov/blastにアクセスすることによっても使用することができる。
（3）ヒト抗体
本発明の抗体としては、さらに、CLDN6及び／又はCLDN9に結合する、ヒト抗体を挙げることができる。抗CLDN6及び／又はCLDN9ヒト抗体とは、ヒト染色体由来の抗体の遺伝子配列のみを有するヒト抗体を意味する。抗CLDN6ヒト抗体は、ヒト抗体の重鎖と軽鎖の遺伝子を含むヒト染色体断片を有するヒト抗体産生マウスを用いた方法（Nature  Genetics(1997)16,p.133-143,;Nucl.Acids  Res.(1998)26,  p.3447-3448;Animal  Cell  Technology:Basic  and  Applied  Aspects  vol.10,p.69-73,  Kluwer  AcademicPublishers,1999.;Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)  97,p.722-727等を参照。）によって取得することができる。
このようなヒト抗体産生マウスは、具体的には、内在性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の遺伝子座が破壊され、代わりに酵母人工染色体（Yeast  artificial  chromosome,YAC）ベクター等を介してヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の遺伝子座が導入された遺伝子組み換え動物として、ノックアウト動物及びトランスジェニック動物の作製及びこれらの動物同士を掛け合わせることによって作り出すことができる。
また、遺伝子組換え技術によって、そのようなヒト抗体の重鎖及び軽鎖の各々をコードするcDNA、好ましくは該cDNAを含むベクターによって真核細胞を形質転換し、遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体を産生する形質転換細胞を培養することによって、この抗体を培養上清中から得ることもできる。
ここで、宿主としては例えば真核細胞、好ましくはCHO細胞、リンパ球やミエローマ等の哺乳動物細胞を用いることができる。
また、ヒト抗体ライブラリーより選別したファージディスプレイ由来のヒト抗体を取得する方法（Investigative  Ophthalmology  &  Visual  Science.(2002)43(7),p.2301-2308;  Briefings  in  Functional  Genomics  and  Proteomics(2002),1(2),p.189-203;Ophthalmology(2002)109(3),p.427-431等参照。）も知られている。
例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体（scFv）としてファージ表面に発現させて、抗原に結合するファージを選択するファージディスプレイ法（Nature  Biotechnology(2005),23,(9),p.1105-1116）を用いることができる。
抗原に結合することで選択されたファージの遺伝子を解析することによって、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。
抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を有する発現ベクターを作製し、適当な宿主に導入して発現させることによってヒト抗体を取得することができる（WO92/01047,  WO92/20791,WO93/06213,WO93/11236,WO93/19172,WO95/01438,  WO95/15388,  Annu.Rev.Immunol(1994)12,p.433-455,Nature  Biotechnology(2005)23(9),p.1105-1116）。
【０１３９】
以上の方法によって得られたキメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体等は、公知の方法等によって抗原に対する結合性を評価し、好適な抗体を選抜することができる。
抗体の性質を比較する際の別の指標の一例としては、抗体の安定性を挙げることができる。示差走査カロリメトリー（DSC）は、蛋白の相対的構造安定性のよい指標となる熱変性中点（Tm）を素早く、また正確に測定することができる装置である。DSCを用いてTm値を測定し、その値を比較することによって、熱安定性の違いを比較することができる。抗体の保存安定性は、抗体の熱安定性とある程度の相関を示すことが知られており
（Pharmaceutical  Development  and  Technology(2007)12,p.265-273）、熱安定性を指標に、好適な抗体を選抜することができる。抗体を選抜するための他の指標としては、適切な宿主細胞における収量が高いこと、及び水溶液中での凝集性が低いことを挙げることができる。例えば収量の最も高い抗体が最も高い熱安定性を示すとは限らないので、以上に述べた指標に基づいて総合的に判断して、ヒトへの投与に最も適した抗体を選抜する必要がある。
【０１４０】
本発明の抗体は、本発明の提供する抗CLDN6抗体と「同一の部位に結合する抗体」も含む。すなわち、本発明のB1又はC7が認識するCLDN6蛋白質上の部位に結合する抗体も本発明に含まれる。
【０１４１】
本発明の抗体には抗体の修飾体も含まれる。当該修飾体とは、本発明の抗体に化学的又は生物学的な修飾が施されてなるものを意味する。化学的な修飾体には、アミノ酸骨格への化学部分の結合、N−結合又はO−結合炭水化物鎖の化学修飾体等が含まれる。生物学的な修飾体には、翻訳後修飾（例えば、N−結合又はO−結合型糖鎖付加、N末又はC末のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化）されたもの、原核生物宿主細胞を用いて発現させることによってN末にメチオニン残基が付加したもの等が含まれる。また、本発明の抗体又は抗原の検出又は単離を可能にするために標識されたもの、例えば、酵素標識体、蛍光標識体、アフィニティ標識体もかかる修飾体の意味に含まれる。このような本発明の抗体の修飾体は、抗体の安定性及び血中滞留性の改善、抗原性の低減、抗体又は抗原の検出又は単離等に有用である。
また、本発明の抗体に結合している糖鎖修飾を調節すること（グリコシル化、脱フコース化等）によって、抗体依存性細胞傷害活性を増強することが可能である。抗体の糖鎖修飾の調節技術としては、WO1999/54342、WO2000/61739、WO2002/31140等が知られているが、これらに限定されるものではない。本発明の抗体には当該糖鎖修飾を調節された抗体も含まれる。
かかる修飾には、抗体又はその機能性断片における任意の位置に、または所望の位置においても施されてもよく、1つ又は2つ以上の位置に同一又は2種以上の異なる修飾がなされていてもよい。
本発明において「抗体断片の修飾体」は「抗体の修飾体の断片」をもその意味に含むものである。
【０１４２】
抗体遺伝子を一旦単離した後、適当な宿主に導入して抗体を作製する場合には、適当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。抗体遺伝子の具体例としては、本明細書に記載された抗体の重鎖配列等をコードする遺伝子、及び軽鎖配列等をコードする遺伝子を組み合わせたものを挙げることができる。宿主細胞を形質転換する際には、重鎖配列遺伝子等と軽鎖配列遺伝子等は、同一の発現ベクターに挿入されていることが可能であり、又別々の発現ベクターに挿入されていることも可能である。
真核細胞を宿主として使用する場合、動物細胞、植物細胞、真核微生物を用いることができる。特に動物細胞としては、哺乳類細胞、例えば、サルの細胞であるCOS細胞（Cell(1981)23,p.175-182、ATCC  CRL-1650）、マウス線維芽細胞NIH3T3（ATCC  No.CRL-1658）やチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（CHO細胞、ATCC  CCL−61）のジヒドロ葉酸還元酵素欠損株（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1980)77,p.4126-4220）、FreeStyle  293F細胞（Invitrogen社）を挙げることができる。
原核細胞を使用する場合は、例えば、大腸菌、枯草菌を挙げることができる。
これらの細胞に目的とする抗体遺伝子を形質転換によって導入し、形質転換された細胞をin  vitroで培養することによって抗体が得られる。当該培養においては抗体の配列によって収量が異なる場合があり、同等な結合活性を持つ抗体の中から収量を指標に医薬としての生産が容易なものを選別することが可能である。よって、本発明の抗体には、上記形質転換された宿主細胞を培養する工程、及び当該工程で得られた培養物から目的の抗体又は当該抗体の機能性断片を採取する工程を含むことを特徴とする当該抗体の製造方法によって得られる抗体も含まれる。
【０１４３】
上記抗体遺伝子は、好ましくは、以下の（a）〜（e）のいずれか一つに記載のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドである。
（a）B1もしくはC7抗体、chB1抗体、及び、ヒト化抗体H1L1、H2L2、H1L3、H2L4、H3L3のいずれか一つの抗体の重鎖アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドと軽鎖アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの組み合わせ、
（b）B1もしくはC7抗体、chB1抗体、及び、ヒト化抗体H1L1、H2L2、H1L3、H2L4、H3L3のいずれか一つの抗体のCDRH1〜CDRH3を含む重鎖アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドとCDRL1〜CDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの組み合わせ
（c）B1もしくはC7抗体、chB1抗体、及び、ヒト化抗体H1L1、H2L2、H1L3、H2L4、H3L3のいずれか一つの抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列を含む重鎖アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドと軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む軽鎖アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの組み合わせ
（d）（a）〜（c）のいずれか一つに記載のポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドからなるヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つ、CDLN6に結合する抗体のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、及び、
（e）（a）〜（c）のいずれか一つに記載のポリヌクレオチドにおいて1〜50個、1〜45個、1〜40個、1〜35個、1〜30個、1〜25個、1〜20個、1〜15個、1〜10個、1〜8個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1若しくは2個、または1個のアミノ酸が置換、欠失、付加または挿入してなるポリペプチドのアミノ酸配列をコードし、且つ、CLDN6に結合する抗体のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド。
本発明は、本発明の抗体もしくはその機能性断片又はその修飾体をコードするヌクレオチド、該遺伝子が挿入された組換えベクター、該遺伝子又は該ベクターが導入された細胞を含む。
また、本発明は、前記細胞を培養する工程、及び、その培養物から抗体もしくはその機能性断片又はその修飾体を回収する工程を含む、抗体もしくはその機能性断片又はその修飾体の製造方法も含む。
【０１４４】
なお、哺乳類培養細胞で生産される抗体の重鎖のカルボキシル末端のリシン残基が欠失することが知られており（Journal  of  Chromatography  A,705:129-134(1995)）、また、同じく重鎖カルボキシル末端のグリシン、リシンの2アミノ酸残基が欠失し、新たにカルボキシル末端に位置するプロリン残基がアミド化されることが知られている（Analytical  Biochemistry,360:75-83(2007)）。しかし、これらの重鎖配列の欠失及び修飾は、抗体の抗原結合能及びエフェクター機能（補体の活性化や抗体依存性細胞傷害作用等）には影響を及ぼさない。従って、本発明に係る抗体には、当該修飾を受けた抗体及び当該抗体の機能性断片も含まれ、重鎖カルボキシル末端において1又は2つのアミノ酸が欠失した欠失体、及びアミド化された当該欠失体（例えば、カルボキシル末端部位のプロリン残基がアミド化された重鎖）等も包含される。但し、抗原結合能及びエフェクター機能が保たれている限り、本発明に係る抗体の重鎖のカルボキシル末端の欠失体は上記の種類に限定されない。本発明に係る抗体を構成する2本の重鎖は、完全長及び上記の欠失体からなる群から選択される重鎖のいずれか一種であってもよいし、いずれか二種を組み合わせたものであってもよい。各欠失体の量比は本発明に係る抗体を産生する哺乳類培養細胞の種類及び培養条件に影響を受け得るが、本発明に係る抗体の主成分としては2本の重鎖の双方でカルボキシル末端の1つのアミノ酸残基が欠失している場合を挙げることができる。
【０１４５】
本発明の抗CLDN6抗体のアイソタイプとしては、例えばIgG（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）等を挙げることができるが、好ましくはIgG1、IgG2又はIgG4を挙げることができる。
本発明の抗体のアイソタイプとしてIgG1を用いる場合は、定常領域のアミノ酸残基の一部を置換することによって、エフェクター機能を調整することが可能である。エフェクター機能を低減又は減弱させたIgG1の変異体としては、IgG1  LALA（IgG1−L234A，L235A）、IgG1  LAGA（IgG1−L235A，G237A）等が挙げられ、好ましくはIgG1  LALAである。なお、前記L234A，L235AはEU  index（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,  Vol.  63,  No.  1  (May  15,  1969),  pp.  78-85）により特定される234位、235位のロイシンのアラニンへの置換、G237AはEU  indexにより特定される237位のグリシンのアラニンへの置換を示す。
【０１４６】
抗体の生物活性としては、一般的には抗原結合活性、抗原と結合することによって該抗原を発現する細胞に内在化する活性、抗原の活性を中和する活性、抗原の活性を増強する活性、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性、補体依存性細胞傷害（CDC）活性及び抗体依存性細胞媒介食作用（ADCP）を挙げることができるが、本発明に係る抗体が有する機能は、CLDN6に対する結合活性であり、好ましくはCLDN6と結合することによってCLDN6発現細胞に内在化する活性である。さらに、本発明の抗体は、細胞内在化活性に加えて、ADCC活性、CDC活性及び／又はADCP活性を併せ持っていてもよい。
【０１４７】
得られた抗体は、均一にまで精製することができる。抗体の分離、精製は通常の蛋白質で使用されている分離、精製方法を使用すればよい。例えばカラムクロマトグラフィー、フィルター濾過、限外濾過、塩析、透析、調製用ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動等を適宜選択、組み合わせれば、抗体を分離、精製することができる(Strategies  for  Protein  Purification  and  Characterization:A  Laboratory  Course  Manual,Daniel  R.Marshak  et  al.eds.,Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press(1996);Antibodies:A  Laboratory  Manual.Ed  Harlow  and  David  Lane,Cold  Spring  Harbor  Laboratory(1988))が、これらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーとしては、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー等を挙げることができる。
これらのクロマトグラフィーは、HPLCやFPLC等の液体クロマトグラフィーを用いて行うことができる。
アフィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとしては、プロテインAカラム、プロテインGカラムを挙げることができる。
また抗原を固定化した担体を用いて、抗原への結合性を利用して抗体を精製することも可能である。
【０１４８】
本発明の抗HER2抗体は、特に制限はないが、例えば、以下の特性を有するものが望ましい。
（1）以下の特性を有することを特徴とする抗HER2抗体；
（a）HER2に特異的に結合する。
（b）HER2と結合することによってHER2発現細胞に内在化する活性を有する。
（2）HER2の細胞外ドメインに結合する上記（1）に記載の抗体。
（3）前記抗体がモノクローナル抗体である上記（1）又は（2）に記載の抗体。
（4）抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性及び／又は補体依存性細胞傷害（CDC）活性を有する上記（1）〜（3）のいずれかに記載の抗体。
（5）マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体である、上記（1）〜（4）のいずれかに記載の抗体。
（6）重鎖定常領域がヒトIgG1の重鎖定常領域であり、ADCC及び／又はCDC活性の低減をもたらす変異を含む、上記（1）〜（3）のいずれかに記載の抗体。
（7）重鎖定常領域がヒトIgG1の重鎖定常領域であり、EU  Indexにより示される234位及び235位のロイシンがアラニンに置換されている、上記（6）に記載の抗体。
（8）配列番号65に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号64に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化モノクローナル抗体である上記（1）〜（4）のいずれかに記載の抗体。
（9）配列番号75のアミノ酸番号20〜469に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号73のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化モノクローナル抗体である上記（1）〜（3）、（6）又は（7）のいずれかに記載の抗体。
（10）重鎖カルボキシル末端において1又は2つのアミノ酸が欠失している上記（1）〜（9）のいずれかに記載の抗体。
（11）配列番号65のアミノ酸番号1〜449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号64のアミノ酸番号1〜214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる上記（1）〜（3）、（8）又は（10）のいずれかに記載の抗体。
（12）配列番号75のアミノ酸番号20〜468に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号73のアミノ酸番号21〜234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる上記（1）〜（3）、（6）、（7）、（9）又は（10）のいずれかに記載の抗体。
（13）上記（1）〜（12）のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターによって形質転換された宿主細胞を培養する工程及び当該工程で得られた培養物から目的の抗体を採取する工程を含む当該抗体の製造方法によって得られる抗体。
【０１４９】
＜糖鎖リモデリング＞
近年、不均一な抗体の糖タンパク質を、酵素反応等によってリモデリングし、官能基を有する糖鎖を均一に導入する方法が報告されている（ACS  Chemical  Biology  2012,  7,  110、ACS  Medicinal  Chemistry  Letters  2016,  7,  1005）。この糖鎖リモデリング技術を用いて、部位特異的に薬物を導入し、均一なADCを合成する試みもなされている（Bioconjugate  Chemistry  2015,  26,  2233、Angew.Chem.Int.Ed.  2016,55,2361-2367、US2016361436）。
【０１５０】
本発明の糖鎖のリモデリングはまず加水分解酵素を利用して、蛋白質（抗体等）に付加されている不均一な糖鎖を末端のGlcNAcのみ残して切除し、GlcNAcが付加した均一な蛋白質部分を調製する（以下、「アクセプター」と言う）。次に、別途調製した任意の糖鎖を用意し（以下、「ドナー」と言う）、このアクセプターとドナーを糖転移酵素を用いて連結する。これにより、任意の糖鎖構造を持った均一な糖蛋白質を合成できる。
【０１５１】
本発明において、「糖鎖」とは、2つ以上の単糖がグリコシド結合により結合された構造単位を意味する。具体的な単糖や糖鎖を、例えば”GlcNAc−”、”MSG−”のように、略号として標記することがある。構造式中でこれらの略号で記載した場合、還元末端で別の構造単位とのグリコシド結合に帰属する酸素原子又は窒素原子は、特別な定義がある場合を除き、当該糖鎖を表す略号には含まれないものとして表示される。
【０１５２】
本発明において、糖鎖の基本単位となる単糖の記載は、別に定める場合を除き、便宜上、その環構造において、環を構成する酸素原子に結合し、且つ、水酸基（又はグリコシド結合に帰属する酸素原子）と直接結合した炭素原子を1位（シアル酸においてのみ2位）として表記する。実施例化合物の名称は、化学構造全体として付されたものであり、このルールは必ずしも適用されない。
【０１５３】
本発明において、糖鎖を記号（例えば、GLY、SG、MSG、GlcNAc等）として記載する場合、別に定義される場合を除き、還元末端の炭素までを、当該記号に含めるものとし、N−又はO−グリコシド結合に帰属するN又はOは、当該記号には含まれないものとする。
【０１５４】
本発明において、特別な記載がない限り、アミノ酸の側鎖において糖鎖と連結した場合の部分構造は、側鎖部分を括弧で表示し、例えば、「（SG−）Asn」のように表記するものとする。
【０１５５】
本発明の抗体―薬物コンジュゲートは、次式
【化８２】
2019065964.tif 000084
で示され、抗体Ab又はその機能性断片は、そのアミノ酸残基（例えば、システイン、リジン等）の側鎖から直接Lに結合するか、Abの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖からLに結合していてもよく、好ましくは、Abの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖からLに結合しており、より好ましくは、Abのリモデリングされた糖鎖からLに結合している。
【０１５６】
本発明におけるAbの糖鎖は、N結合型糖鎖やO結合型糖鎖であり、好ましくは、N結合型糖鎖である。
N結合型糖鎖はNグリコシド結合、O結合型糖鎖はOグリコシド結合により、抗体のアミノ酸側鎖と結合している。
【０１５７】
本発明のAbは、IgGであり、好ましくは、IgG1、IgG2又はIgG4である。
【０１５８】
IgGはその重鎖のFc領域における297番目のアスパラギン残基（以下、「Asn297又はN297」という。）によく保存されたN結合型糖鎖を有しており、抗体分子の活性や動態等に寄与することが知られている（Biotechnol.  Prog.,  2012,  28,  608-622、Sanglier-Cianferani,  S.,    Anal.  Chem.,    2013,  85,  715-736）。
【０１５９】
IgGの定常領域におけるアミノ酸配列はよく保存されており、Edelman  et  al.,  （Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,  Vol.  63,  No.  1  (May  15,  1969),  pp.  78-85）において、それぞれのアミノ酸がEu番号（Eu  INDEX）で特定されている。例えば、Fc領域においてN結合型糖鎖が付加するAsn297は、Eu番号において297位に相当するものであり、分子の断片化や領域欠損によって実際のアミノ酸位置が変動した場合であってもEu番号で表示することによってアミノ酸が一義的に特定される。
【０１６０】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおいて、より好ましくは、抗体又はその機能性断片はそのAsn297の側鎖に結合する糖鎖（以下、「N297糖鎖」という）からLに結合しており、更に好ましくは、抗体又はその機能性断片は前記N297糖鎖からLに結合しており、当該N297糖鎖がリモデリングされた糖鎖である。
下式は本発明の抗体−薬物コンジュゲートが抗体又はその機能性断片の前記N297糖鎖からLに結合している場合を示す。
【化８３】
2019065964.tif 000085
なお、当該リモデリングされた糖鎖を有する抗体を糖鎖リモデリング抗体という。
【０１６１】
SGPはSialyl  GlycoPeptideの略であり、N結合型複合糖鎖の代表的なものである。鶏卵の卵黄から、SGPは、例えば、WO2011／0278681に記載の方法に従って単離、精製することができる。また、SGPの精製品が市販（東京化成（株）、（株）伏見製薬所）されており、購入することができる。SGの糖鎖部分において還元末端のGlcNAcが一つ欠損した糖鎖（以下、「SG（10）」）のみからなるジシアロオクタサッカリド（東京化成（株））などが市販されている。
【０１６２】
本発明において、SG（10）のβ−Manの分岐鎖のいずれか一方のみで非還元末端のシアル酸が欠失した糖鎖構造をMSG（9）といい、分岐鎖の1−3糖鎖のみにシアル酸を有するものをMSG1、分岐鎖の1−6糖鎖のみにシアル酸を有するものをMSG2、とそれぞれ表記するものとする。
【０１６３】
本発明のリモデリングされた糖鎖は、N297-(Fuc)MSG1、  N297-(Fuc)MSG2もしくはN297-(Fuc)MSG1とN297-(Fuc)MSG2の混合物、又はN297-(Fuc)SGであり、好ましくは、N297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2又はN297-(Fuc)SGであり、より好ましくはN297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2である。
【０１６４】
N297-(Fuc)MSG1は以下の構造式又は配列式で示される。
【化８４】
2019065964.tif 000086
【化８５】
2019065964.tif 000087
上記式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L（PEG）は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ−Manの分岐鎖の1−3鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーL、特にリンカーLにおけるLbの1，2，3−トリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示し、
ここで、n5は2〜10の整数であり、好ましくは、2〜5の整数である。
【０１６５】
N297-(Fuc)MSG2は以下の構造式又は配列式で示される。
【化８６】
2019065964.tif 000088
【化８７】
2019065964.tif 000089
上記式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L（PEG）は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ−Manの分岐鎖の1−6鎖側の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーL、特にリンカーLにおけるLbの1，2，3−トリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示し、
ここで、n5は2〜10の整数であり、好ましくは、2〜5の整数である。
【０１６６】
N297-(Fuc)SGは以下の構造式又は配列式で示される。
【化８８】
2019065964.tif 000090
【化８９】
2019065964.tif 000091
上記式中、波線は抗体のAsn297に結合していることを示し、
L（PEG）は、-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-を示し、右端のアミノ基がN297糖鎖のβ−Manの分岐鎖の1−3鎖側及び1−6鎖側の両方の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、アステリスクは、前記リンカーL、特にリンカーLにおけるLbの1，2，3−トリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示し、
ここで、n5は2〜10の整数であり、好ましくは、2〜5の整数である。
【０１６７】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体のN297糖鎖が、N297-(Fuc)MSG1もしくはN297-(Fuc)MSG2又はそれらの混合物である場合、抗体は二量体であるため、抗体―薬物コンジュゲートは2つのリンカーL及び2つの薬物Dが結合された分子（上記m2＝1）となる（図1参照）。
例えば、実施例74：ADC8はN297糖鎖がN297-(Fuc)MSG1の場合であり、実施例67：ADC1は、N297糖鎖がN297-(Fuc)MSG1及びN297-(Fuc)MSG2の混合物の場合である。
【０１６８】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体のN297糖鎖が、N297-(Fuc)SGである場合、抗体は二量体であるため、抗体−薬物コンジュゲートは4つのリンカーL及び4つの薬物Dが結合された分子（上記m2＝2）となる。例えば、実施例72：ADC6はN297糖鎖がN297-(Fuc)SGの場合である。
【０１６９】
N297糖鎖は、好ましくは、N297-(Fuc)MSG1もしくはN297-(Fuc)MSG2又はN297-(Fuc)SGであり、より好ましくは、N297-(Fuc)MSG1もしくはN297-(Fuc)MSG2である。
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体のN297糖鎖がN297-(Fuc)MSG1もしくはN297-(Fuc)MSG2又はN297-(Fuc)SGである場合、均一なADCを取得することができる。
【０１７０】
本発明は、以下i）〜iii）の工程を含むリモデリング抗体又は該抗体の機能性断片の製造方法を提供する。
i）前記［４６］〜［４８］のいずれか一つに記載の宿主細胞（例えば、動物細胞（CHO細胞等））を培養し、得られた培養物から目的の抗体を採取する工程、
ii）工程i）で得られた抗体を加水分解酵素で処理し、Ｎ２９７糖鎖が（Fucα1，6）GlcNAcである抗体(（Fucα1，6）GlcNAc−抗体)を製造する工程（図3A）、
好ましくは、更に当該反応液を、ハイドロキシアパタイトカラムによる精製を含む工程により（Fucα1，6）GlcNAc−抗体を精製する工程を含む、及び、
iii）−1又はiii）−2のいずれか一つの工程（図3B）。
iii）−1  MSG（9）又はSG（10）のシアル酸の2位のカルボン酸のカルボニル基にアジド基を有するPEGリンカー（N3−L（PEG））を導入し、還元末端をオキサゾリン化した糖鎖ドナー分子と、糖転移酵素存在下で（Fucα1，6）GlcNAc−抗体を反応させ、シアル酸にアジド基が導入された糖鎖リモデリング抗体を合成する工程、
iii）−2  α−アミノ基が保護あるいは修飾されていてもよい（MSG−）Asn又は（SG−）Asnのシアル酸の2位のカルボン酸のカルボニル基及び前記Asnのカルボン酸のカルボニル基にアジド基を有するPEGリンカー（N3−L（PEG））を導入し、加水分解酵素を作用させた後、還元末端をオキサゾリン化した糖鎖ドナー分子と、糖転移酵素存在下で（Fucα1，6）GlcNAc−抗体を反応させ、シアル酸にアジド基が導入された糖鎖リモデリング抗体を合成する工程。
また、かかる製造方法により得られた糖鎖リモデリング抗体もしくはその機能性断片、又はそれらの修飾体も本発明に含まれる。
【０１７１】
前記本抗体―薬物コンジュゲートの製造中間体はDBCO（Dibenzocyclooctyne）等のアジド基と反応するアルキン構造を有する。従って、当該製造中間体を前記i）〜iii）の工程で得られる糖鎖のシアル酸にアジド基を有するPEGリンカーが導入されたMSG1型、MSG2型又はSG型糖鎖リモデリング抗体又は該抗体の機能性断片と反応させることで、本発明の抗体―薬物コンジュゲートを製造することができる。
【０１７２】
本発明のN297糖鎖において、還元末端のフコース付加したGlcNAc（Fucα1，6）GlcNAc）は、動物細胞で産生された抗体に由来し、それより非還元末端側の糖鎖は、上述したMSG（MSG1、MSG2）又はSGと同様の糖鎖構造にリモデリングされたものが好ましい。いずれもその非還元末端のシアル酸2位に結合したカルボン酸を利用して、L（PEG）と結合している。
このようなMSG（MSG1、MSG2）又はSG型N297糖鎖を有する糖鎖リモデリング抗体は、例えばWO2013／120066などに記載の方法に準じて、図3に示すような方法で製造することができる。公知の方法に準じて宿主として動物細胞を用いて、遺伝子組み換え蛋白質として抗体を産生させた場合（上記工程i）、N297糖鎖は、基本構造としてフコース付加したN結合型糖鎖構造を有するが、非還元末端の構造や構成糖に多様な修飾がされた様々な構造からなる糖鎖を有する抗体またはその断片の混合物として得られる（図3AのIV）。このように動物細胞で産生された抗体は、EndoSなどの加水分解酵素で処理することによって、還元末端のキトビオース構造のGlcNAcβ1−  4GlcNAcの間のグリコシド結合が加水分解され、N297糖鎖として（Fucα1，6）GlcNAcのみを有する単一の糖鎖構造を有する抗体分子（「（Fucα1，6）GlcNAc−抗体」という、図2のA参照）が得られる（図3A）（上記工程ii））。
【０１７３】
N297糖鎖の加水分解反応に用いる酵素としては、EndoS又はその加水分解活性を保持した変異酵素などを用いることができる。
【０１７４】
上記の加水分解反応により得られた（Fucα1，6）GlcNAc−抗体を糖鎖アクセプター分子として、EndoS  D233Q又はEndoS  D233Q／Q303L変異体のような糖転移酵素（WO2017010559等）を用いてMSG（MSG1、MSG2）又はSG型糖鎖ドナー分子と反応させることによって、上述の構造からなるMSG（MSG1、MSG2）又はSG型N297糖鎖を有する抗体（図2のB参照）を得ることができる（図3B）（上記工程iii）−1、iii）−2）。
【０１７５】
抗体―薬物コンジュゲートにおける抗体1分子あたりの薬物結合数m2が1の場合、糖鎖としてMSG、MSG1又はMSG2を有する糖鎖ドナー分子を採用する。このような糖鎖は、市販のmonosialo-Asn  free（1S2G/1G2S-10NC-Asn、（株）糖鎖工学研究所、以下、「（MSG−）Asn」と言う）を原料に実施例56に記載の方法に準じて（MSG−）Asn1又は（MSG2−）Asnを分離して採用することもできるし、分離せずに混合物として採用することもできる。
【０１７６】
抗体―薬物コンジュゲートにおける抗体1分子あたりの薬物結合数m2が2の場合、この糖転移反応には糖鎖としてSG（10）を有する糖鎖ドナー分子を用いる。このようなSG（10）糖鎖は、例えばSGPから加水分解等によって取得されたものを用いても良く、市販のジシアロオクタサッカリド（東京化成工業（株））のようなSG（10）糖鎖を用いてもよい。
【０１７７】
ドナー分子に含まれるMSG（MSG1、MSG2）又はSG型糖鎖はそのシアル酸の2位にアジド基を含むPEGリンカー（N3−L（PEG））を有する。シアル酸の2位へのアジド基を含むPEGリンカー（N3−L（PEG））の導入には、MSG（MSG（9））、MSG1もしくはMSG2又はジシアロオクタサッカリド（SG（10））とアジド基を含むPEGリンカー（N3−L（PEG））であるN3-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH2（n5は2〜10の整数であり、好ましくは、2〜5の整数を示す。）を有機合成科学分野で公知の反応（縮合反応等）を利用することができる。すなわち、シアル酸2位へのカルボン酸とN3-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH2の右末端のアミノ基が縮合反応によりアミド結合を形成する。
【０１７８】
また、MSG（MSG1、MSG2）又はSG型糖鎖は、例えば  α―アミノ基が保護あるいは修飾されていてもよい（MSG1−）Asn、（MSG2−）Asn又は（SG−）Asn（糖鎖工学研究所）等の原料のシアル酸の2位のカルボン酸及び前記Asnのカルボン酸に縮合反応を利用してアジド基を有するPEGリンカー（N3−（CH2CH2−O）n5−CH2CH2−NH2）を導入し、EndoMやEndoRpのような加水分解酵素を作用させて得ることもできる（上記iii）−2）。α−アミノ基の保護基としてはアセチル（Ac）基、t-Butoxycarbonyl（Boc）基、ベンゾイル（Bz）基、ベンジル（Bzl）基、Carbobenzoxy（Cbz）基、9-Fluorenylmethoxycarbonyl（Fmoc）基等が挙げられるが、これに限らない。α−アミノ基の保護基は、好ましくは、Fmoc基である。
α−アミノ基の修飾基としてはヒドロキシアセチル基、又はPEG構造等を有する水溶性を向上させる修飾基を挙げることができる。
（MSG1−）Asn、（MSG−2）Asn又は（SG−）Asnは、好ましくは、α−アミノ基が前記保護基で保護されている。α−アミノ基が保護基（例えば、Fmoc基）で保護されている場合、必要に応じ、アジド基を有するPEGリンカーを導入した後、加水分解酵素を作用させる前に保護基を除去することができる。
【０１７９】
分子に含まれるMSG（MSG1、MSG2）又はSG型糖鎖の還元末端のGlcNAcは、例えば2−クロロ−1，3−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−3−イウム−クロライド処理によるオキサゾリン化のような形で活性化されたものを用いることが好ましい。
【０１８０】
糖転移反応に用いる酵素（糖転移酵素）としては、N297糖鎖に複合型糖鎖を転移させる活性を有するものであれば様々なものが採用できるが、好ましいものはEndoSの233番目のAspをGlnに置換することで加水分解反応を抑制した改変体であるEndoS  D233Qである。EndoS  D233Qを用いた糖転移反応については、WO2013／120066などに記載されている。また、EndoS  D233Qに対して、さらに変異を加えたEndoS  D233Q／Q303Lのような改変体酵素（WO2017010559）を利用してもよい。
【０１８１】
抗体の糖鎖リモデリング（糖加水分解、及び糖鎖転移反応）後の抗体の精製操作は、反応に使用した低分子化合物及び酵素との分離を目的とし、このような精製には、通常、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなどが使用されるが、更にハイドロキシアパタイトカラムによる追加精製を行ってもよい。すなわち、本発明は、抗体の糖加水分解後の反応液からの中間体の精製工程において、更にハイドロキシアパタイトカラムによる精製工程を含む、薬物−コンジュゲート体の製造方法を提供する。糖鎖リモデリング報告例(J.  Am.  Chem.  Soc.  2012,  134,  12308-12318.、Angew.  Chem.  Int.  Ed.  2016,  55,  2361-2367)に従うと、抗体を加水分解酵素で処理した反応液をプロテインAカラム（アフィニティクロマトグラフィーカラム）で精製するのみであるが、この精製方法では、加水分解酵素（EndoS等）が完全には除去できず、残留酵素が影響して、次の糖転移反応に影響を与えることが判明した。ここで、精製法を検討した結果、抗体を加水分解酵素で処理した反応液をプロテインAカラム、ハイドロキシアパタイトカラム（CHTカラム、Bio-Rad  Laboratories,  Inc.）の順に精製することによって、残留酵素の影響なく、次の糖鎖転移反応の反応効率が向上した。
【０１８２】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、最も好ましくは、次の群から選ばれる1の抗体−薬物コンジュゲートである。
【化９０】
2019065964.tif 000092
【化９１】
2019065964.tif 000093
【化９２】
2019065964.tif 000094
【化９３】
2019065964.tif 000095
【化９４】
2019065964.tif 000096
【化９５】
2019065964.tif 000097
【化９６】
2019065964.tif 000098
【化９７】
2019065964.tif 000099
【化９８】
2019065964.tif 000100
【化９９】
2019065964.tif 000101
【化１００】
2019065964.tif 000102
、又は、
【化１０１】
2019065964.tif 000103
上記で示されるそれぞれの構造式において、m2は1又は2（好ましくは、m2は1）であることを示し、
抗体AbはIgG抗体（好ましくは、IgG1、IgG2、IgG4、より好ましくは、IgG1）又はその機能性断片であり、
N297糖鎖は、N297-(Fuc)MSG1、N297-(Fuc)MSG2もしくはそれらの混合物又は  N297-(Fuc)SG（好ましくは、N297-(Fuc)MSG1）のいずれか一つであることを示し、
L（PEG）は、−NH−CH2CH2−（O−CH2CH2）3−＊であることを示し、左端のアミノ基がN297糖鎖のβ−Manの分岐鎖の1−3鎖側又は／及び1−6鎖側（好ましくは、1−3鎖側）の非還元末端のシアル酸の2位のカルボン酸とアミド結合していることを示し、アステリスクは、前記リンカーLにおけるLbのトリアゾール環上の1位又は3位の窒素原子と結合していることを示す。
便宜上、上記最も好ましい抗体−薬物コンジュゲートとして、コンジュゲート体1分子中に「N297糖鎖がL中のLbのトリアゾール環上の1位の窒素原子と結合した『-(N297糖鎖)-L-D』（『  (N297糖鎖)-  (N1Lb)L-D』）を2又は4個（m2＝1又は2）有するか、「3位の窒素原子と結合した『-(N297糖鎖)-L-D』（『(N297糖鎖)-  (N3Lb)L-D』）」を2又は4個（m2＝1又は2）有する構造を記載しているが、コンジュゲート体1分子中に『  (N297糖鎖)-  (N1Lb)L-D』(m2＝1の場合、1個、m2＝2の場合、1,2,3個)及び『(N297糖鎖)-  (N3Lb)L-D』(m2＝1の場合、1個、m2＝2の場合、3,2,1個)の両方を有する抗体−薬物コンジュゲートも含む。すなわち、コンジュゲート体1分子中に『  (N297糖鎖)-  (N1Lb)L-D』か『(N297糖鎖)-  (N3Lb)L-D』のいずれか一方のみ、又は、その両方が混在している。
【０１８３】
更に、Abは、好ましくは、抗CLDN6抗体、抗CLDN6／CLDN9抗体、抗HER2抗体、抗DLL3抗体、抗FAP抗体、抗CDH11抗体、抗A33抗体、抗CanAg抗体、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD98抗体、抗TROP2抗体、抗CEA抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗FGFR2抗体、抗G250抗体、抗MUC1抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗体PSMA抗体、抗Tenascin−C抗体、抗SLC44A4抗体、抗Mesothelin抗体、抗EGFR抗体、抗DR5抗体であり、より好ましくは、抗CLDN6抗体、抗CLDN6／CLDN9抗体、抗HER2抗体、抗CD98抗体、抗TROP2抗体であり、さらに好ましくは前記抗CLDN6抗体（例えば、実施例106、107、108、109）、抗HER2抗体（例えば、Trastuzumab、Trastuzumab変異体）である。
【０１８４】
本発明の抗体−薬物コンジュゲート及び本発明の抗CLDN6抗体もしくは抗HER2抗体−薬物コンジュゲートは、強い腫瘍活性（in  vivo抗腫瘍活性、in  vitro抗細胞活性）、良好な体内動態及び物性を示し、かつ安全性が高いため、医薬品として有用である。
【０１８５】
本発明の抗体−薬物コンジュゲート、その遊離薬物もしくはその製造中間体には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体、幾何異性体、互変異性体又はd体、l体、アトロプ異性体等の光学異性体が存在することもあるが、これらの異性体、光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。本発明のPBD誘導体（V）又は（VI）は11’位に不斉炭素が存在するため、光学異性体が存在する。本明細書において、これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式（V）又は（VI）で表されている。従って、（V）又は（VI）は光学異性体及び光学異性体の任意の割合での混合物をもすべて含むものである。（V）又は（VI）の11’位の絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体もしくはそれらの誘導体のX線結晶構造解析やMosher法等のNMRにより決定することができる。その際、立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いて絶対立体配置を決定してもよい。立体異性体は、合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【０１８６】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおいて、抗体1分子への薬物の結合数は、その有効性、安全性に影響する重要因子である。抗体−薬物コンジュゲートの製造は、薬物の結合数が一定の数となるよう、反応させる原料・試薬の使用量等の反応条件を規定して実施されるが、低分子化合物の化学反応とは異なり、異なる数の薬物が結合した混合物として得られるのが通常である。抗体1分子への薬物の結合数は平均値、すなわち、平均薬物結合数（DAR:Drug  to  Antibody  Ratio）として特定することができる。抗体分子へのピロロベンゾジアゼピン誘導体の結合数はコントロール可能であり、1抗体あたりの薬物平均結合数(DAR)として、1から10の範囲のピロロベンゾジアゼピン誘導体を結合させることができるが、好ましくは1から8個であり、より好ましくは1から5個である。
本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおいて、抗体が、抗体のリモデリングされた糖鎖からLに結合している場合、抗体―薬物コンジュゲートにおける抗体1分子あたりの薬物結合数m2は1または2の整数である。当該糖鎖がN297糖鎖であり、糖鎖がN297-(Fuc)MSG1、  N297-(Fuc)MSG2又はN297-(Fuc)MSG1とN297-(Fuc)MSG2の混合物の場合、m2は1であり、DARは1〜3の範囲（好ましくは、1．0〜2．5の範囲、より好ましくは、1．2〜2．2の範囲）である。N297糖鎖が、N297-(Fuc)SGの場合、m2は2であり、DARは3〜5の範囲（好ましくは、3．2〜4．8の範囲であり、より好ましくは、3．5〜4．2の範囲）である。
なお、当業者であれば本願の実施例の記載から抗体に必要な数の薬物を結合させる反応を設計することができ、ピロロベンゾジアゼピン誘導体の結合数をコントロールした抗体を取得することができる。
【０１８７】
なお、本発明の抗体−薬物コンジュゲート、遊離薬物又は製造中間体は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合があり、そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。
【０１８８】
本発明の抗体−薬物コンジュゲート、遊離薬物又は製造中間体が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１８９】
本発明の抗体−薬物コンジュゲート、遊離薬物又は製造中間体が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N，N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−N−（2−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
【０１９０】
本発明の抗体−薬物コンジュゲート、遊離薬物又は製造中間体は、空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。本発明の溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物、2−プロパノール和物等が好ましい。また、本発明の抗体−薬物コンジュゲート、遊離薬物又は製造中間体中に窒素原子が存在する場合にはN−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びN−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【０１９１】
また、本発明には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。本発明の抗体−薬物コンジュゲート、遊離薬物又は製造中間体を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（2H）、トリチウム（3H）、ヨウ素−125（125I）または炭素−14（14C）等を挙げることができる。また、本発明化合物は、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素−125（125I）または炭素−14（14C）のような放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の抗体−薬物コンジュゲートの全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含される。
【０１９２】
［製造方法］
次に、本発明の抗体−薬物コンジュゲート及び遊離薬物あるいはそれらの製造中間体の代表的な製造方法について説明する。なお、以下において、化合物を示すために、各反応式中に示される化合物の番号を用いる。すなわち、『式（1）の化合物』、『化合物（1）』等と称する。またこれ以外の番号の化合物についても同様に記載する。
【０１９３】
1．製造方法1
本発明の化合物（1）は、以下に記載するA法乃至Q法に従って製造することができる。
【化１０２】
2019065964.tif 000104
A法乃至M法は本発明の抗体−薬物コンジュゲートにおける製造中間体の製造法である。
N法乃至Q法は本発明の遊離薬物の製造法である。
【０１９４】
下記A法乃至Q法の各工程は公知の有機化学的手法を用いて所望の反応を行うことができる。
下記A法乃至Q法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、反応に悪影響を及ぼさず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はない。
下記A法乃至Q法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記A法乃至Q法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジル、SO3H−シリカ（富士シリシア製）のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスLH−20（ファルマシア社製）、アンバーライトXAD−11（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンHP−20（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法；イオン交換クロマトを使用する方法；シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出する）等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１９５】
下記A法乃至Q法の各工程の反応において、J、La’、Lp’、B’、E、V、W、R9、R10、R11、R12、  R13、R14、R15、R16、R17、l、n7、n6、m1は前述したものと同義を示す。（Lp’）’は-VA-，-FG-，-PI-，-VCit-，-VK-，-(D-)PI-，-PL-，-(D-)VA-、-GF-で示されるいずれかのジペプチド残基を示す。(R13)’はR13の置換基上に水酸基、アミノ基があった場合保護基を使用していてもよく、保護基が無い場合はR13を示す。(R17)’はtert−ブチルジメチルシリルオキシ基などの保護基で水酸基が保護された状態またはR17いずれかを示す。
【０１９６】
PRO1、PRO4、PRO6、PRO8、PRO9はアミノ基の保護基を示す。好適には、PRO1、PRO4、PRO8、PRO9はアリルオキシカルボニル基、2，2，2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメトキシ基、ベンジルオキシカルボニル基または9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等である。またPRO6は好適には2−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、メトキシメチル基等である。
また、PRO2、PRO3、PRO5、PRO7、PRO10、PRO11、PRO12は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基、フェノール基またはカルボキシル基の保護基を示す。好適には、アセチル基、ベンジル基、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基又はトリイソプロピルシリル基またはtert−ブチル基である。
【０１９７】
X2は有機合成化学の分野で使用される脱離基を示す。好適には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基である。
Ra、Rcはカルボキシル基に結合した置換基を示し、好適にはメチル基、エチル基、ベンジル基、tert−ブチル基などである。
Rbはエノールスルホネートを形成する脱離基を示し、好適にはトリフルオロメタンスルホニル基等である。
また、A法乃至Q法で保護に関して明示していないアミノ基、ヒドロキシ基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。また、必要に応じて脱保護もしてよく、保護した後、脱保護を行い、別の保護基を付け替えてもよい。
【０１９８】
A法
本製造法は化合物（1）を製造するために必要な合成中間体、化合物（12a）を製造する方法である。
【化１０３】
2019065964.tif 000105
【０１９９】
A−1工程（1a）→（2a）：還元反応
化合物（1a）を溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジクロロメタン、エタノール等またはそれらの混合溶媒）中で、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−78℃から50℃までにおいて、還元剤（水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボランーテトラヒドロフラン錯体又は水素化ビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等）で処理することによって行われる。還元剤は、化合物（1a）に対して1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。必要に応じて、ルイス酸（塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化スズ、トリフルオロボランエーテル錯体など）を加えて行う。反応時間は1分から60時間、好ましくは5分から24時間である。
【０２００】
A−2工程（2a）→（3a）：保護基導入（tert−ブチルジメチルシリル基、など）
PRO2がTBDMS基の場合、化合物（2a）を溶媒（ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドラフラン、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）等又はそれらの混合溶媒）中で、−20℃から120℃まで、好ましくは0℃から100℃において、シリル化試剤（塩化tert−ブチルジメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル等）と反応させて実施する。必要に応じて、塩基（イミダゾール、ピリジン、2，6−ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム等）を加えて行う。化合物（2a）の1モルに対して、シリル化剤は1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用い、塩基は1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は1分から72時間、好ましくは5分から24時間である。
【０２０１】
A−3工程（3a）→（4a）：脱保護基化反応
PRO1がベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物（3a）を溶媒（エタノール、プロパノール、メタノール、酢酸エチル、THF、1，4−ジオキサン等又はそれらの混合溶媒）中で、遷移金属触媒（パラジウム炭素等）存在下、0℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、接触水素化させることによって実施する。通常水素雰囲気下で行うが、必要に応じて、水素供与体としてシクロへキセン、1，4−シクロヘキサジエン等を用いても良い。反応時間は10分から100時間、好ましくは30分から72時間である。
【０２０２】
A−4工程（4a）→（5a）：縮合反応
化合物（4a）を溶媒（ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、THF、DMF、水等またはそれらの混合溶媒）中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、N，N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロボレート、N‐エトキシカルボニル‐2−エトキシ‐1，2‐ジヒドロキノリン、4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリド等の縮合剤の存在下、カルボン酸（化合物（A））と反応させて実施する。縮合剤は、化合物（4a）の1モルに対して、カルボン酸（化合物（A））は0．3から5モル、好ましくは0．4から2モルを用い、縮合剤は1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。また、必要に応じて塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等）および添加剤（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール等）を加えて行う。塩基は、化合物（4a）の1モルに対して触媒量から過剰モル、好ましくは0．2から3モルを用いる。添加剤は、化合物（4a）の1モルに対して触媒量から過剰量、好ましくは0．01から3モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
また、カルボン酸（化合物（A））を酸ハロゲン化物にして縮合反応する場合、化合物（4a）を溶媒（ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等又はそれらの混合溶媒）中で、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−50℃から100℃において、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、カルボン酸（化合物（A））の酸ハロゲン化物と反応させて実施する。化合物（4a）の1モルに対して、酸ハロゲン化物は0．3モルから5モル、好ましくは0．4モルから2モルを用い、塩基は触媒量から過剰モル、好ましくは0．2から5モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
カルボン酸（化合物（A））の酸ハロゲン化合物を調製するには、カルボン酸（化合物（A））を溶媒（ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等、またはそれらの混合溶媒）中で、0℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から100℃において、塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで実施する。必要に応じて、触媒量のN，N−ジメチルホルムアミド等を加えて行う。カルボン酸（化合物（A））に対し、塩化オキサリルまたは塩化チオニルは1から過剰モル、好ましくは1から10モル用いる。反応時間は、10分から72時間、好ましくは30分から24時間で行う。
【０２０３】
A−5工程（5a）→（6a）：還元反応
化合物（5a）を溶媒（エタノール、プロパノール、メタノール、酢酸エチル、THF、1，4−ジオキサン、DMF等又はそれらの混合溶媒）中で、遷移金属触媒（パラジウム炭素、ニッケル等）存在下、0℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、接触水素化させることによって実施する。通常水素雰囲気下で行うが、必要に応じて、水素供与体としてシクロへキセン、1，4−シクロヘキサジエン、ヒドラジン等を用いても良い。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
また、ニトロ基の還元は以下の条件でも行うことができる。
化合物（5a）を溶媒（エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、水又はそれらの混合溶媒）中で、0℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から90℃において、還元剤（鉄、亜鉛、塩化スズなど）と反応させて実施する。必要に応じて、酸（酢酸、ギ酸、塩化アンモニウム等）を加えて行う。化合物（5a）の1モルに対して、還元剤は1から過剰モル、好ましくは1から100モルを用い、酸は1から過剰モル加えて行う。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２０４】
A−6工程（6a）→（7a）：カルバメート化反応
化合物（6a）を溶媒（THF、ジクロロメタン、DMF等又はそれらの混合溶媒）中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、トリホスゲン（イソシアネート化剤）と反応させ、イソシアネート中間体を系内で発生させた後、一般式（B）で表されるアルコールで処理することで実施する。必要に応じて、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）を加えて行う。化合物（6a）の1モルに対してトリホスゲン（イソシアネート化剤）は、0．3から過剰モル、好ましくは0．35から3モルを用い、塩基は、0．5から5モル加えて行う。イソシアネート中間体を形成するまでの反応時間は10分から24時間、好ましくは30分から1時間である。また、イソシアネート中間体とアルコール（B）との反応時間は、10分から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
本工程で使用されるアルコール（B）は、後述するL法に従って製造することができる。
【０２０５】
A−7工程（7a）→（8a）：脱保護基化反応
PRO2がTBDMS基の場合、化合物（7a）を溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール、THF、水等又はそれらの混合溶媒）中で、−20℃から100℃まで、好ましくは0℃から50℃において、酸（酢酸等）または脱シリル化試剤（フッ化水素酸−ピリジン、フッ化水素酸−トリエチルアミン、フッ化水素酸塩、フッ化水素酸、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム等）、およびこれらの混合物のいずれかと反応させて実施する。化合物（7a）の1モルに対して酸は1から過剰モル用い、酸および脱シリル化試剤は1から過剰モル好ましくは1から10モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２０６】
A−8工程（8a）→（9a）：酸化反応
化合物（8a）を溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ピリジン等又はそれらの混合溶媒）中、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−78℃から30℃までにおいて、酸化剤（クロロスルホニウム塩、デスマーチン試薬、テトラブチルアンモニウムルテネート、ピリジニウムクロロクロメート、ニトロキシラジカル酸化触媒等）と反応させて実施する。必要に応じて、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）および再酸化剤（N−メチルモルホリン  N−オキシド、ヨードベンゼンジアセテート、次亜塩素酸ナトリウム等）や添加剤（テトラブチルアンモニウムブロミド、臭化カリウム等）を加えて行う。酸化剤は化合物（8a）の1モルに対して0．005から過剰モル、好ましくは0．005から10モルを用いる。また、化合物（8a）の1モルに対して塩基または再酸化剤は1から10モル、添加剤は0．02から1モルを加えて行う。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２０７】
A−9工程（9a）→（10a）：保護基導入
（R17）’がtert−ブチルジメチルシリルオキシ基の場合、A−2工程に従って製造される。
【０２０８】
A−10工程（10a）→（11a）：脱保護基化反応
PRO3がトリイソプロピルシリル基の場合、化合物（10a）を溶媒（DMF、水等又はそれらの混合物）中で、0℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、酢酸リチウムで処理することで製造する。酢酸リチウムは、化合物（10a）の1モルに対して、1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２０９】
A−11工程（11a）→（12a）：アルキル化反応
化合物（11a）を溶媒（THF、DMF、N，N−ジメチルアセトアミド又はそれらの混合溶媒）中で、−20℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から沸点までにおいて、アルキル化剤（C）（1，5−ジブロモペンタン、1，3−ジブロモプロパン等）と反応させることで製造される。必要に応じて、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム等）を加えて行う。化合物（11a）の1モルに対して、アルキル化剤は1モルから過剰モル、好ましくは1から10モルを用い、塩基は0．4から過剰モル、好ましくは0．5から5モルを用いる。を用いる。反応時間は1分から60時間、好ましくは5分から24時間である。
【０２１０】
B法
本製造法は化合物（1）のうち、R11とR12が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、R14、R15が水素である化合物を製造するために必要な中間体、化合物（10b）を製造する方法である。
【化１０４】
2019065964.tif 000106
【０２１１】
B−1工程（1b）→（2b）：脱保護基化反応
PRO7がトリイソプロピルシリル基の場合、A法A−10工程に従って製造される。
PRO7がベンジル基の場合、A法A−3工程に従って製造される。
【０２１２】
B−2工程（2b）→（3b）：アルキル化反応
A法A−11工程に従って製造される。
【０２１３】
B−3工程（3b）→（4b）：脱保護基化反応
PRO5がTBDMS基の場合、A法A−7工程に従って製造される。
Pro5がアセチル基の場合、化合物（3b）を溶媒（メタノール、エタノール、THF又は水等又はそれらの混合溶媒）中で−20℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、適当な塩基（炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドまた水酸化ナトリウム等）を反応させて実施する。塩基の量としては触媒量から過剰モル、好ましくは0．1から10モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２１４】
B−4工程（4b）→（5b）：酸化反応
A法A−8工程に従って製造される。
【０２１５】
B−5工程（5b）→（6b）：エノールスルホニル化反応
Rbがトリフルオロメタンスルホニル基の場合、化合物（5b）を溶媒（ジクロロメタン等）中で、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−78℃から30℃において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を反応させて実施する。必要に応じて、塩基（2，6−ルチジン等）を加えて行う。トリフルオロメタンスルホン酸無水物は化合物（5b）の1モルに対して1モルから過剰モル、好ましくは1モルから5モルを用いる。塩基は1モルから10モルを用いる。反応時間は10分から24時間、好ましくは30分から6時間である。
【０２１６】
B−6工程（6b）→（7b）：遷移金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木−宮浦反応等）
化合物（6b）を溶媒（エタノール、トルエン、1，4−ジオキサン、DMF、テトラヒドラフラン、水等又はこれらの混合溶媒）中で、0℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から120℃において、遷移金属触媒（  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）等）存在下、有機ホウ素化合物（4−メトキシフェニルボロン酸等）を用いて実施する。必要に応じて、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等）、添加剤（酸化銀、トリフェニルアルシン等）を加えて行う。パラジウム触媒は化合物（6b）の1モルに対して0．01モルから1モル、好ましくは0．01モルから0．5モルを用いる。また、化合物（6b）の1モルに対して、有機ホウ素化合物は1モルから過剰モル、好ましくは1モルから10モルを用い、塩基は1モルから5モル、添加剤は0．1モルから5モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２１７】
B−7工程（7b）→（8b）：還元反応
例えばPRO6が2−（トリメチルシリル）エトキシメチル基の場合、化合物（7b）を溶媒（ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン、エタノール等またはそれらの混合溶媒）中で、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−78℃から50℃までにおいて、還元剤（水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等）で処理することによって行われる。還元剤は、化合物（7b）に対して1から過剰モル、好ましくは1から30モルを用いる。反応時間は1分から24時間、好ましくは5分から6時間である。還元反応によって得られる粗生成物の溶液（ジクロロメタン、エタノール、水またはそれらの混合溶媒）に、シリカゲルを加え、攪拌処理することで化合物（8b）を製造することができる。シリカゲルは、化合物（7b）に対して過剰量用いる。処理時間は、12時間から150時間、好ましくは12時間から100時間である。
【０２１８】
B−8工程（8b）→（9b）：イミノ基の還元
化合物（8b）を溶媒（THF、ジクロロメタン、N，N−ジメチルホルアミド等またはそれらの混合溶媒）中で、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−78℃から50℃までにおいて、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、2−ピコリンボラン、ピリジンボラン等）で処理することによって行われる。還元剤は、化合物（8b）に対して1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は1分から60時間、好ましくは5分から24時間である。
【０２１９】
B−9工程（9b）→（10b）：保護基の導入
PRO8がアリルオキシカルボニル基の場合、（9b）を溶媒（ベンゼン、トルエン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、THF、1，4−ジオキサン、水等又はそれらの混合溶媒）中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、クロロぎ酸アリル、ジ炭酸ジアリルエステル等と反応させて実施する。必要に応じて、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等）を加えて行う。化合物（9b）の1モルに対して、クロロぎ酸アリルは1モルから過剰モル、好ましくは1モルから10モル用い、塩基は1モルから過剰量、好ましくは1から10モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは10分から48時間である。
PRO8が2’2’2’−トリクロロエトキシカルボニル基の場合、
化合物（9b）を溶媒（ベンゼン、トルエン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、THF、1，4−ジオキサン、水等又はそれらの混合溶媒）中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、クロロぎ酸2，2，2−トリクロロエチル等と反応させて実施する。必要に応じて、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）を加えて行う。化合物（9b）の1モルに対して、クロロぎ酸2，2，2−トリクロロエチルは1モルから過剰モル、好ましくは1モルから10モル用い、塩基は1モルから過剰量、好ましくは1から10モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から48時間である。
【０２２０】
C法
本製造法は化合物（1）のうち、R11とR12が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、R14、R15が水素である化合物を製造するために必要な中間体、化合物（14c）を製造する方法である。また化合物（10b）は、本製造法でも製造することができる。
【化１０５】
2019065964.tif 000107
【０２２１】
C−1工程（1c）→（2c）：保護基の導入
PRO5がアセチル基の場合、化合物（1c）を溶媒（ジクロロメタン、DMF、ピリジン、THF、1，4−ジオキサン等又はそれらの混合溶媒）中で、−20℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から100℃において、アセチル化試剤（無水酢酸、塩化アセチル等）と反応させて実施する。必要に応じて、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等）を加えて行う。化合物（1c）の1モルに対してアセチル化剤は1モルから過剰モル、好ましくは1モルから20モル、塩基は触媒量から過剰モル、好ましくは0．1から20モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
PRO5がTBDMS基の場合、A法A−2工程に従って製造される
【０２２２】
C−2工程〜C−5工程及びC−7工程〜C−14工程
C−2工程はA法のA−5工程、C−3工程はB法のB−9工程、C−4工程はA法A−7工程、C−5工程はA法A−8工程、C−7工程はB法B−8工程、C−8工程はB法のB−9工程、C−9工程はB法B−3工程、C−10工程はA法のA−8工程、C−11工程はB法のB−5工程、C−12工程はB法のB−6工程、C−13工程はA法のA−10工程、C−14工程はA法A−11工程に従って製造される。
【０２２３】
C−6工程（6c）→（7c）：脱保護基化反応
PRO9が2’2’2’−トリクロロエトキシカルボニル基の場合、化合物（6c）を溶媒（THF、酢酸、酢酸アンモニウム水溶液、水等又はそれらの混合溶媒）中で、−20℃から溶媒の沸点、好ましくは0℃から40℃において、金属試薬（亜鉛、亜鉛−鉛合金、カドミウム、カドミウム鉛、等）と反応させて実施する。金属試剤は、化合物（6c）の1モルに対して1から過剰モル、好ましくは1から10モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
PRO9がアリルオキシカルボニル基の場合、化合物（6c）を溶媒（ジクロロメタン、DMF、THF等又はそれらの混合物）中で、0℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から30℃において、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）とアリル基の捕捉剤（ピロリジン、モルホリン、バルビツール酸等）を用いて実施する。パラジウム触媒は化合物（6c）の1モルに対して0．005モルから1モル、好ましくは0．005モルから0．5モルを用いる。アリル基の補捉剤は1モルから過剰モル、好ましくは1モルから10モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２２４】
D法
化合物（13c）は、本法でも製造することができる。
【化１０６】
2019065964.tif 000108
【０２２５】
D−1工程〜D−6工程、D−9工程、D−10工程
D−1工程はB法のB−6工程、D−2工程はA法のA−5工程、D−3工程はB法のB−9工程、D−4工程はA法A−7工程、D−5工程はA法A−8工程、D−6工程はC法C−6工程、D−9工程はB法B−8工程、D−10工程はB法のB−9工程に従って製造される。
【０２２６】
D−7工程及びD−8工程
化合物（7d）は、B法B−6工程と同様のD−7工程，B法B−7工程と同様のD−8工程に従い製造することもできる。
【０２２７】
E法
E法は、A法で製造される化合物（11a）及び（12a）とB法またはC法で製造される化合物（10b）及び（14c）を結合させ化合物（4e）を製造する方法である。
【化１０７】
2019065964.tif 000109
【０２２８】
E−1工程
本工程は、A法で製造される化合物（11a）とB法で製造される化合物（10b）のカップリング反応により、化合物（1e）を製造する工程である。
化合物（11a）を溶媒（THF、DMF、N，N−ジメチルアセトアミド又はそれらの混合溶媒）中で、−20℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃までにおいて、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、化合物（10b）とカップリング反応させることで製造される。化合物（10b）は、化合物（11a）の0．5モルに対して1モルから過剰モル、好ましくは0．7から1．5モルを用いる。塩基は1から5モルを用いる。反応時間は1分から60時間、好ましくは5分から24時間である。
【０２２９】
E−2工程
化合物（1e）は、A法で製造される化合物（12a）とC法で製造される化合物（14c）に対して、E−1工程と同様にカップリング反応を行うことでも製造することができる。
【０２３０】
E−3工程
E−3工程は、A法A−7工程に従って製造される。
【０２３１】
E−4工程
本工程は、化合物（2e）でPRO4とPRO8が同じ保護基の場合、C法C−6工程と同様に脱保護基化反応させることにより化合物（4e）を製造する工程である。
【０２３２】
化合物（2e）のPRO4とPRO8が異なる保護基の場合、化合物（4e）は脱保護化反応をE−5工程及びE−6工程を経て段階的に行うことで製造することもできる。
【０２３３】
E−5工程及びE−6工程は、C法C−6工程に従って製造される。
【０２３４】
F法
化合物（4e）は、本合成法の中間体化合物（10f）からも製造することができる。本製造法は、化合物（10f）および化合物（4e）を製造する方法を示す。
【化１０８】
2019065964.tif 000110
【０２３５】
F−1工程〜F−10工程、F−15工程
F−1工程はA法A−2工程、F−2工程はB法B−3工程、F−3工程はA法のA−8工程、F−4工程はB法のB−5工程、F−5工程はB法のB−6工程、F−6工程はA法A−2工法、F−7工程はA法のA−10工程、F−8工程はA法A−11工程、F−9工程はE法E−1工程、F−10工程はE法E−1工程、F−15工程はB法B−8工程に従って製造される。
【０２３６】
F−11工程
PRO10と（R17）’における水酸基の保護基が共にTBDMS基の場合、A法A−7工程に従って製造される。
【０２３７】
F−12工程
本工程は化合物（9f）で保護基PRO4とPRO9が同じ場合、C法C−6工程と同様に脱保護基化反応させることにより化合物（10f）を製造する工程である。
【０２３８】
F−13工程及びF−14工程
化合物（9f）のPRO4とPRO9が異なる保護基の場合、化合物（10f）は脱保護基化反応をF−13工程及びF−14工程を経て段階的に行うことで製造することもできる。F−13工程及びF−14工程はC法C−6工程に従って製造される。
【０２３９】
G法
本製造法は、化合物（1）のうち、R11が水素原子を示し、R12及びR13は一緒になってスピロ環を形成し、R14、R15が水素原子を示す化合物を製造するための中間体、化合物（11g）を製造する方法である。
【化１０９】
2019065964.tif 000111
【０２４０】
G−1〜G−2工程、G−5〜G−11工程、
G−1工程はA法のA−4工程、G−2工程はA法のA−5工程、G−5工程はA法A−11工程、G−6工程はB法B−7工程、G−7工程はB法B−8工程、G−8工程はB法B−9工程、G−9工程はE法E−1工程、G−10工程はA法A−7工程、G−11はC法C−6工程に従って製造される。
【０２４１】
G−3工程：保護基の導入
化合物（2g）を溶媒（THF、DMF、ジオキサン等またはそれらの混合溶媒）中で、−78℃から溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、クロロメトキシエーテル系試薬（2−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン、クロロメチルメチルエーテル、ベンジルクロロメチルエーテルなど）と反応させて実施する。必要に応じて、塩基（水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム）を加えて行う。試薬は、化合物（2g）の1モルに対して、1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。塩基は、化合物（2g）の1モルに対して、1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２４２】
G−4工程
PRO7がベンジル基の場合、A法A−3工程に従って製造される。
PRO7がトリイソプロピルシリル基の場合、A法A−10工程に従って製造される。
【０２４３】
H法
本製造法は、化合物（1）のうち、R11が水素原子を示し、R12及びR13は一緒になってスピロ環を形成し、R14、R15が一緒になって、イミン結合（C＝N）である化合物を製造するための中間体、化合物（9h）を製造する方法である。本製造法においてはR12及びR13で形成するスピロ環はEと同義であるため、表記もEで示す。
【化１１０】
2019065964.tif 000112
【０２４４】
H−1工程〜H−10工程
H−1工程はA法のA−4工程、H−2工程はA法のA−1工程、H−3工程はC法C−1工程、H−4工程はA法のA−4工程、H−5工程はA法のA−5工程、H−6工程はB法B−9工程、H−7工程はA法A−6工程、H−8工程はB法B−3工程、H−9工程はA法A−8工程、H−10工程はC法C−6工程に従って製造される。
【０２４５】
I法
本製造法は化合物（1）のうち、R11とR12が一緒になってベンゼン環を形成し、R13は単結合であり、R14、R15が一緒になってイミンを形成する化合物を製造するための中間体、化合物（11i）を製造する方法である。
【化１１１】
2019065964.tif 000113
【０２４６】
I−1工程〜I−11工程
I−1工程はA法のA−4工程、I−2工程はA法のA−5工程、I−3工程はB法B−9工程、I−4工程はA法A−7工程、I−5工程はA法A−8工程、I−6工程はA法A−2工程、I−7工程はA法のA−10工程、I−8工程はA法のA−11工程、I−9工程はE法E−1工程、I−10工程はA法A−7工程、I−11工程はC法C−6工程に従って製造される。
【０２４７】
J法
本製造法は化合物（1）のうち、R12とR13が一緒になってCH2＝を形成しR11は水素で、R14、R15が一緒になってイミンを形成する化合物の中間体、化合物（12j）の製造方法である。
【化１１２】
2019065964.tif 000114
【０２４８】
J−1工程
本工程は、化合物（1j）に対してWittig反応させることにより、化合物（2j）を製造する工程である。
【０２４９】
J−2工程：保護基導入
PRO7がトリイソプロピルシリル基の場合、化合物（2j）を溶媒（ジクロロメタン、アセトニトリル、THF、DMF等又はそれらの混合溶媒）中で、−20℃から120℃まで、好ましくは0℃から100℃において、シリル化試剤（トリイソプロピルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルトリフレート等）と反応させて実施する。必要に応じて、塩基（イミダゾール、ピリジン、2，6−ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム等）を加えて行う。化合物（2a）の1モルに対して、シリル化剤は1から過剰モル、好ましくは1から3モル用い、塩基は1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２５０】
J−3工程〜J−11工程
J−3工程はA法のA−5工程、J−4工程はB法のB−9工程、J−5工程はA法A−7工程、J−6工程はA法A−8工程、J−7工程はA法A−2工程、J−8工程はA法のA−10工程、J−9工程はE法のE−1工程、J−10工程はA法A−7工程、J−11工程はC法C−6工程に従って製造される。
【０２５１】
K法
K法は、化合物（1）のうち、R11とR12が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、R13はヒドロキシメチル基であり、R14、R15が一緒になってイミンを形成する化合物を製造するために必要な中間体、化合物（7k）を製造する方法である。
【化１１３】
2019065964.tif 000115
【０２５２】
K−1工程
本工程は、化合物（6b）に対してカルボニル化反応を行い、化合物（1k）を製造する工程である。
【０２５３】
K−2工程
本工程は、化合物（1k）に対してアルデヒド選択的な還元反応を行うことで、化合物（2k）を製造する工程である。
【０２５４】
K−3工程〜K−7工程
K−3工程はA法A−2工程、K−4工程はB法B−7工程、K−5工程はE法E−1工程、K−6工程はA法A−7工程、K−7工程はC法C−6工程に従って製造される。
【０２５５】
L法
L法は、化合物（B）の代表的な製造方法である。
【化１１４】
2019065964.tif 000116
【０２５６】
一般式（Lp’）’で表されるペプチド残基は、アミノ酸の縮合反応により製造できる。
PRO4はペプチド残基（Lp’）’でのN末端を保護しており、PRO12はC末端を保護している。
【０２５７】
L−1工程
L−1工程は、B法B−9工程に従って製造される。
【０２５８】
L−2工程：脱保護基化反応
PRO12がtert−ブチル基の場合、化合物（2l）を溶媒（ジクロロメタン等）中で、0℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から40℃において、酸（トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、酢酸等）と反応させて実施する。酸は、化合物（2l）の1モルに対して触媒量から過剰モル用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２５９】
L−3工程〜L−4工程
L−3工程はB法B−9工程、L−4工程はA法のA−4工程に従って製造される。
【０２６０】
L−5工程
化合物（B）は、B法B−9工程に従いL−5工程によっても製造することができる。
【０２６１】
M法
M法は、化合物（2）の製造方法である。
本製造方法に示される化合物（2）は、化合物（1）のうち、本発明の製造中間体におけるR16がJ−La’−Lp’−NH−B’−CH2−O（C＝O）−＊  と同義である。
【化１１５】
2019065964.tif 000117
【０２６２】
上記製造方法に示される化合物（1m）はE乃至K法で製造された化合物（4e），（4f），（11g），（9h），（11i），（12j），（7k），（8k）を表す。
【０２６３】
上記製造方法に示される（PBD）’は、
【化１１６】
2019065964.tif 000118
を示し、
PBDは
【化１１７】
2019065964.tif 000119
を示す。
（PBD）’はPBD中のR13上の置換基（水酸基等）が保護基で保護されていてもよく、保護基が無い場合はPBDと同義（R13＝（R13）’）である。
上記製造方法中に（Lp’）”t−（Lp’）’で示されるペプチド残基は、Lp’で示されるアミノ酸残基の側鎖上官能基（アミノ基等）が保護基で保護されていてもよく、保護基が無置換の場合はLp’と同義である。
ここで、（Lp’）’は、以下に示すような2個のアミノ酸配列を示し、側鎖に官能基（アミノ基、水酸基）がある場合は保護されていてもよい。
-VA-、(D-)VA-、-FG-、-PI-、-VCit-、-VK-、-PL-、-(D-)P-I-、又は、-GF-
（Lp’）’’は、以下に示すような2〜4個のアミノ酸配列を示し、側鎖に官能基（アミノ基、水酸基）が存在する場合は保護されていてもよい。
-GG−、−EGG−、−DG−、−（D-）DG−、−EG−、−GGF−、−SG−、−KG−、−DGG−、−GGF−、−DDGG−、−KDGG−、又は、−GGFG−
【０２６４】
（La’）’は以下の群から選択されるいずれか一つを示す。
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)、-C(=O)-(CH2CH2)n6-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n7-CH2CH2-C(=O)-、-(CH2)n8-O-C(=O)-、-(CH2)n12-C(=O)-、及び、
-(CH2CH2)n13-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n14-CH2CH2-C(=O)-
【０２６５】
（La’）’’は以下の群から選択されるいずれか一つを示す。
-NH-(CH2CH2)n7-C(=O)-、又は、-NH-(CH2CH2O)n7-CH2-C(=O)-、
sまたはtは各々独立して0または1を示す。
例えば、下記M−1工程はs及びtは0、M−3工程はsは1、tは0、M−5工程はsは0、tは1の場合である。
【０２６６】
（La’）’−（La’）’’sはLa’と同義である。
（Lp’）’’t−（Lp’）’は保護基が有る場合、脱保護することによりLp’になるが、保護基が無い場合はLp’と同義である。
上記製造方法中に示されるLxは水素原子又は脱離基（ヒドロキシスクシンイミド等）を示す。
上記製造方法中に示される1m、9m、10m、11m、化合物（2）におけるPBD又は（PBD）’はアステリスク（N10’位）で−O−C（＝O）−の右端のC（＝O）−と結合していることを示す。
【０２６７】
M−1工程
本工程は、E乃至K法で製造される化合物（1m）と化合物（2m）の縮合反応を行い、化合物（11m）を製造する方法である。
Lx＝Hで化合物（2m）がカルボン酸の場合、A法A−4工程に従い、化合物（2m）を製造できる。
Lxが脱離基（ヒドロキシスクシンイミドやp−ニトロフェノキシ基等）の場合、化合物（1m）を溶媒（ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、THF、DMF、メタノール、水等またはそれらの混合溶媒）中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、化合物（2m）と反応させて実施する。化合物（1m）の1モルに対して化合物（2m）は0．9から過剰モル、好ましくは0．9から2モルを用いる。また、必要に応じて、塩基（トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等）を加えて行う。化合物（1m）の1モルに対して塩基は、1モルから過剰量、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から36時間である。
【０２６８】
M−2工程〜M−5工程及びM−8工程
M−2工程はM−1工程、M−3工程はA法A−4工程、M−4工程はM−1工程、M−5工程はA法A−4工程、M−8工程はA法A−4工程に従って製造される。
【０２６９】
M−6工程
本工程は、化合物（6m）に対して、縮合反応を行い、活性エステル中間体（7m）を製造する工程である。
化合物（6m）を溶媒（ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、THF、DMF等またはそれらの混合溶媒）中で、−30℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは0℃から50℃において、N，N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、ヒドロキシスクシンイミド等と反応させて実施する。縮合剤は、化合物（6m）の1モルに対して1から過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。ヒドロキシスクシンイミドは、化合物（6m）の1モルに対して1モルから過剰モル、好ましくは1モルから5モルを用いる。反応時間は10分から72時間、好ましくは30分から24時間である。
【０２７０】
M−7工程
本工程は、化合物（1m）と化合物（7m）をM−1工程と同様に縮合反応を行い、化合物（11m）を製造する工程である。
【０２７１】
M−9工程
本工程は、化合物（9m）に対して、脱保護化反応を行い、化合物（10m）を製造する工程である。PRO4が9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基の場合、化合物（9m）を溶媒（THF、ジクロロメタン、DMF等又はそれらの混合溶媒）中で、−20℃から溶媒の沸点、好ましくは0℃から40℃において、塩基（1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］−7−ウンデセン，ピペリジン等）と反応させて実施する。化合物（9m）の1モルに対して、塩基は1から過剰モル、好ましくは1から10モルを用いる。反応時間は1分から72時間、好ましくは5分から24時間である。
【０２７２】
M−10工程
本工程は、化合物（10m）と化合物（2m）または（4m）をA法A−4工程と同様の縮合反応を行い、化合物（11m）を製造する工程である。
【０２７３】
M−11工程
本工程は、化合物（11m）で（Lp’）”  t−（Lp’）’またはPBD’が保護基を有する場合、脱保護化を行うことで、化合物（2）を製造する工程である。B法B−3工程およびC法C−6工程に従って製造される。
また、（Lp’）’またはPBD’に保護基がない場合M−11工程は省略され、その場合、化合物（11m）は（2）と同義である。
【０２７４】
N法
N法は（1）で示される遊離薬物のうち、R11とR12が一緒になってそれぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、R14、R15が水素であり、R16とR17が一緒になって、イミン結合を形成する化合物の合成法を示す。
【化１１８】
2019065964.tif 000120
【０２７５】
N−1工程〜N−8工程
N−1工程はB法のB−9工程、N−2工程はA法A−7工程、N−3工程はA法A−8工程、N−4工程はA法A−2工程、N−5工程はA法A−10工程、N−6工程はA法A−11工程、N−7工程はE法E−1工程、N−8工程はE法E−1工程に従って製造される
【０２７６】
（R13）’＝R13の場合、以下のN−9工程およびN−10工程に従い製造する。
【０２７７】
N−9工程
N−9工程は、A法A−7工程に従って製造される。
【０２７８】
N−10工程
PRO4とPRO8が同じ保護基の場合、E法E−4工程に従って製造される。PRO4とPRO8が異なる保護基の場合、E法E−5および6工程に従って製造される。
【０２７９】
（R13）’が保護基をもつ場合、以下のN−11工程およびN−12工程に従い製造する。
【０２８０】
N−11工程
B法B−3工程に従って製造される。
【０２８１】
N−12工程
PRO4とPRO8が同じ保護基の場合、E法E−3および4工程に従って製造される。PRO4とPRO8が異なる保護基の場合、E法E−3、5および6工程に従って製造される。
【０２８２】
O法
O法は、（1）で示される遊離薬物のうち、R11とR12が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに二重結合を形成し、R14とR15およびR16とR17が一緒になって、イミン結合（C＝N）である化合物（6o）を製造する方法である。
【化１１９】
2019065964.tif 000121
【０２８３】
O−1工程〜O−6工程
O−1工程はE法E−1工程、O−2工程はB法B−3工程、O−3工程はA法のA−8工程、O−4工程はB法のB−5工程、O−5工程はB法のB−6工程、O−6工程はB法B−7工程に従って製造される。
【０２８４】
P法
本製造法は（1）で示される遊離薬剤のうち、R11が水素原子を示し、R12及びR13は一緒になってスピロ環を形成し、R14とR15およびR16とR17が一緒になって、イミン結合（C＝N）である化合物を製造する方法である。本製造法において、出発原料である化合物（4h）で表されるR12及びR13で形成するスピロ環はEと同義であるため、表記もEで示す。
【化１２０】
2019065964.tif 000122
【０２８５】
P−1工程〜P−4工程
P−1工程はB法のB−9工程、P−2工程はB法B−3工程、P−3工程はA法A−8工程、P−4工程はC法C−6工程に従って製造される。
【０２８６】
Q法
本製造法は（1）で示される遊離薬剤のうち、R11、R14とR15が水素原子を示し、R12及びR13は一緒になってスピロ環を形成し、およびR16とR17が一緒になって、イミン結合（C＝N）である化合物を製造する方法である。
【化１２１】
2019065964.tif 000123
【０２８７】
Q−1工程〜Q−6工程
Q−1工程はA法のA−1工程、Q−2工程はA法A−8工程、Q−3工程はA法A−5工程、Q−4工程はE法E−1工程、Q−5工程はA法A−7工程、Q−6工程はC法C−6工程に従って製造される。
【０２８８】
上記において、保護されてもよい、アミノ基、ヒドロキシ基保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  3rd  Edition,  John  Wiley  &  Sons,  Inc.  （1999年）参照）。
上記において、保護されてもよいヒドロキシ基の「保護基」（例えば、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基）、保護されてもよいカルボキシ基の「保護基」（例えば、C1−C6アルキル基又はアラルキル基）、保護されてもよいアミノ基の「保護基」（例えば、アルコキシカルボニル基）は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基の保護基であれば特に限定はされない。
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”  (Theodora  W.  Greene、Peter  G.  M.Wuts著、  1999年、Wiley-Interscience  Publication発行）等に記載の方法）に準じて行われる。
【０２８９】
R法：抗体の調製
糖鎖リモデリング抗体、例えばWO2013／120066などに記載の方法に準じて、図3に示すような方法で製造することができる。
【化１２２】
2019065964.tif 000124
【０２９０】
R−1工程  還元末端のキトビオース構造のGlcNAcβ1−  4GlcNAcの間のグリコシド結合の加水分解
本工程は目的の抗体に対して、公知の酵素反応を用いて抗体のアミノ酸配列297番目のアスパラギン酸に結合するN結合型糖鎖（N297結合糖鎖）を切断し、糖鎖切断抗体を調製する工程である。
目的の抗体（20mg／ml）を緩衝溶液（50mMリン酸緩衝溶液等）中、0℃から40℃までにおいて、EndoS酵素等の加水分解酵素を用いて還元末端のキトビオース構造のGlcNAcβ1と4GlcNAcの間のグリコシド結合の加水分解反応を実施する。反応時間は10分から72時間、好ましくは1時間から6時間である。野生型EndoS酵素は抗体100mgに対して、0．1から10mg、好ましくは0．1から3mgを用いる。反応終了後、後述するアフィニティークロマトグラフィー精製及び／又はハイロドキシアパタイトカラム精製を実施することでGlcNAcβ1と4GlcNAcの間の糖鎖が加水分解された（Fucα1，6）GlcNAc抗体を製造することができる。
【０２９１】
R−2工程  糖鎖転移反応
本工程は上述の（Fucα1，6）GlcNAc抗体に対し、酵素反応を用いてアジド基を含むPEGリンカーを有するMSG（MSG1、MSG2）又はSG型糖鎖オキサゾリン体（以下、「アジド糖鎖オキサゾリン体」）を結合させ、糖鎖リモデリング抗体を製造する工程である。
上記の糖鎖切断抗体を緩衝溶液（リン酸緩衝溶液等）中、0℃から40℃までにおいて、触媒量のEndoS（D233Q／Q303L）等の糖転移酵素存在下、アジド糖鎖オキサゾリン体と反応させることで、糖鎖転移反応を実施する。反応時間は10分から72時間、好ましくは1時間から6時間である。EndoS酵素（D233Q／Q303L）は抗体100mgに対して、1から10mg、好ましくは1から3mgを用い、アジド糖鎖オキサゾリン体は2から過剰当量、好ましくは2から20当量を使用する。
反応終了後、アフィニティークロマトグラフィー精製とハイロドキシアパタイトカラム精製を実施することで精製した糖鎖リモデリング抗体を得ることができる。
アジド糖鎖オキサゾリン体は実施例55〜57に記載の方法に従い調製できる。MSG（MSG1、MSG2）又はジシアロオクタサッカリド（東京化成工業（株））に有機合成科学分野で公知の反応（縮合反応等）を利用して、アジド基を含むPEGリンカー（N3-L(PEG)）であるN3-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH2を導入することができる。すなわち、シアル酸2位へのカルボン酸とN3-(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH2の右末端のアミノ基が縮合反応によりアミド結合を形成する。
縮合反応を用いる場合、縮合剤としては、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDCI）、カルボニルジイミダゾール（CDI）、2−（2H−ベンゾトリアゾール−2−イル）−4−（1，1，3，3−テトラメチルブチル）フェノール（BOP）、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（PyBOP）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（HATU）等を、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、DMF、THF、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。
反応温度は、通常−20℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−5℃から50℃までの範囲である。また、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンまたは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を添加することができる。さらに、1ドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
なお、MSG、MSG1又はMSG2は、前記（MSG−）Asn又は分離精製した（MSG1−）Asnもしくは（MSG2−）Asn（実施例56）をEndoM等の加水分解酵素で加水分解することにより得ることができる。
オキサゾリン化はMSG（MSG1、MSG2）又はSG型糖鎖の還元末端のGlcNAcから、公知の論文(J.  Org  Chem.,  2009,  74  (5),  2210-2212.Helv.  Chim.  Acta,2012,95,1928-1936.)に従い調製できる。
【０２９２】
上記の糖鎖リモデリング抗体の調製において、抗体水溶液の濃縮、濃度測定、バッファー交換は以下の共通操作A乃至Cに従って行うことができる。
共通操作A：抗体水溶液の濃縮
Amicon  Ultra(30,000乃至50,000    MWCO,Millipore  Co.）の容器内に抗体又は抗体−薬物コンジュゲート溶液を入れ、遠心機（Allegra  X-15R,Beckman  Coulter,Inc.）を用いた遠心操作（2000G乃至4000Gで5乃至20分間遠心）にて、抗体および後述する抗体−薬物コンジュゲート溶液を濃縮した。
共通操作B：抗体の濃度測定
UV測定器（Nanodrop  1000,Thermo  Fisher  Scientific  Inc.）を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行った。その際に、抗体ごとに異なる280nm吸光係数（1．3mLmg−1cm−1乃至1．8mLmg−1cm−1）を用いた。
共通操作C：抗体のバッファー交換
抗体水溶液は緩衝溶液（リン酸緩衝生理食塩水（pH6．0）、リン酸緩衝液（pH6．0）等）を加え共通操作Aを用いて濃縮した。この操作を数回行った後、共通操作Bを用いて抗体濃度の測定を行い、緩衝溶液（リン酸緩衝生理食塩水（pH6.0）、リン酸緩衝液（pH6.0）等）を用いて10mg／mLに抗体濃度を調整した。
【０２９３】
S法：コンジュゲーション
本製造法は、上述の糖鎖リモデリング抗体と製造中間体（2）をSPAAC(strain-promoted  alkyne  azide  cycloaddition  :J.  AM.  CHEM.  SOC.  2004,  126,  15046-15047)反応により結合させ、抗体−薬物コンジュゲートを製造する方法である。式中Abは糖鎖リモデリング抗体を示す。
【化１２３】
2019065964.tif 000125
抗体Abの緩衝溶液（酢酸ナトリウム溶液、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム溶液等またはそれらの混合物）と、化合物（2）を適当な溶媒（ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、N−メチル−2−ピリドン（NMP）、プロピレングリコール（PG）等またはそれらの混合物）に溶解させた溶液を混合することで、SPAAC反応は進行する。
抗体1モルに対し、化合物（2）は2モルから過剰モル、好ましくは1モルから30モルであり、有機溶媒の比率は、抗体の緩衝液に対し1乃至200％v／vが好ましい。反応温度は0℃乃至37℃、好ましくは10℃から25℃であり、反応時間は1から150時間、好ましくは6時間から100時間である。反応時のpHは5乃至9が好ましい。
【０２９４】
抗体−薬物コンジュゲートは、前述の共通操作A乃至Cおよび後述の共通操作D乃至Fによってバッファー交換、精製、抗体濃度、及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定を行い、抗体−薬物コンジュゲート化合物（ADC）の同定を行うことができる。
【０２９５】
共通操作D：抗体−薬物コンジュゲートの精製
市販のSorbitol（5％）を含む酢酸緩衝液（10mM，pH5．5；本明細書でABSと称する）のいずれかの緩衝液でNAP−25カラムを平衡化させた。このNAP−25カラムに、抗体−薬物コンジュゲート反応水溶液（約1．5〜2．5mL）をのせ、メーカー規定の量の緩衝液で溶出させることで、抗体画分を分取した。この分取画分を再びNAP−25カラムにのせ、緩衝液で溶出させるゲルろ過精製操作を計2乃至3回繰り返すことで、未結合の薬物リンカーやジメチルスルホキシド、プロピレングリコールを除いた抗体−薬物コンジュゲートを得た。必要に応じて、共通操作AおよびCにより抗体−薬物コンジュゲート溶液の濃度を調製した。
共通操作E：抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体濃度の測定
抗体−薬物コンジュゲートにおける結合薬物濃度は、下記に示すランベルト・ベールの法則を用いて、算出することができる。
以下にランバルトベールの法則を用いた式（I）を示す。
【数１】
2019065964.tif 000126
ここで、A280は抗体−薬物コンジュゲート水溶液の280nmにおける吸光度を示し、ε280、は抗体−薬物コンジュゲートの280nmにおけるモル吸光係数を示し、C（mol・L−1）は抗体−薬物コンジュゲートのモル濃度を示す。
上記式（I）より抗体−薬物コンジュゲートのモル濃度C（mol・L−1）は以下の式（II）で求められる。
【数２】
2019065964.tif 000127
さらに両辺に抗体-薬物コンジュゲートのモル質量MW（g・mol−1）を掛けることで、抗体−薬物コンジュゲートの重量濃度C’（mg・mL−1）を求めることができる（式（III））。
【数３】
2019065964.tif 000128
以下に、上記式に用いて本実施例に適用した各値について記載する。
吸光度A280は、抗体−薬物コンジュゲート水溶液の280nmにおけるUV吸光度の実測値を用いた。モル質量MW（g・mol−1）は抗体のアミノ酸配列からより求められる抗体分子量の計算推定値を抗体-薬物コンジュゲートのモル質量の近似値として用いている。光路長l（cm）は1cmで測定した。
抗体薬物コンジュゲートのモル吸光係数ε280は、以下の式（IV）によって求めることができる。
【数４】
2019065964.tif 000129
ここで、εAb，280は280nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εDL，280は280nmにおける薬物のモル吸光係数を示す。
εAb，280は抗体のアミノ酸配列から、既知の計算方法（Protein  Science,  1995,  vol.4,  2411-2423）によって推定することができる。実施例において、Trastuzumabのモル吸光係数は、εAb，280＝215400（計算推定値）を用いた。CLDN6抗体のモル吸光係数は、εAb，280＝221340（計算推定値）、TROP2抗体のモル吸光係数は、εAb，280＝226400（計算推定値）、CD98抗体のモル吸光係数は、εAb，280＝240400（計算推定値）、LPS抗体のモル吸光係数は、εAb，280＝230300（計算推定値）を、Trastuzumab変異体のモル吸光係数は、εAb，280＝215057（計算推定値）を用いた。
εDL，280は、都度UV測定で得た実測値より算出したものを使用した。すなわち、コンジュゲート前駆体（薬物）をあるモル濃度に溶解させた溶液の吸光度を測定し、ランベルト・ベールの法則、式（I）を適用することで得られる値を使用した。
【０２９６】
共通操作F：抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定
抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数は、以下の方法を用いる高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析によって求めることができる。
［F−1．HPLC分析用サンプルの調製（抗体−薬物コンジュゲートの還元）］
抗体−薬物コンジュゲート溶液（約1mg／mL、60μL）をジチオトレイトール（DTT）水溶液（100mM、15μL）と混合する。混合物を37℃で30分インキュベートすることで、抗体−薬物コンジュゲートのL鎖及びH鎖間のジスルフィド結合を切断したサンプルを、HPLC分析に用いる。
［F−2．HPLC分析］
HPLC分析を、下記の測定条件にて行う。
HPLCシステム：Agilent  1290  HPLCシステム（Agilent  Technologies）
検出器：紫外吸光度計（測定波長：280nm、329nm）
カラム：BEH  Phenyl（2.1×50mm、1.7μm、Waters  Acquity）
カラム温度：75℃
移動相A：0．1％トリフルオロ酢酸（TFA），15％イソプロピルアルコール水溶液
移動相B：0．075％TFA、15％イソプロピルアルコールアセトニトリル溶液
グラジエントプログラム：14％−36％（0分−15分）、36％−80％（15−17分）、80％−14％（17分―17．1分）、14％−14％（17．1分―23分）
サンプル注入量：5μL
【０２９７】
［F−3．データ解析］
〔F−3−1〕  薬物の結合していない抗体のL鎖（L  0）及びH鎖（H  0）に対して、薬物の結合したL鎖（薬物が一つ結合したL鎖：L  1）及びH鎖（薬物が一つ結合したH鎖：H  1、薬物が二つ結合したH鎖：H  2、薬物が三つ結合したH鎖：H  3）は、結合した薬物の数に比例して疎水性が増して保持時間が大きくなることから、L  0、L  1、H  0、H  1、H  2、H  3の順に溶出される。L1，H0の順序は前後する場合があるが、薬物が結合していないH0は、薬物に特長的な329nmの波長吸収が無い。よって329nmの波長吸収を確認することで、L1、H0を判別することができる。L  0及びH  0との保持時間比較により検出ピークをL  0、L  1、H  0、H  1、H  2、H  3のいずれかに割り当てることができる。  
〔F−3−2〕薬物リンカーにUV吸収があるため、薬物リンカーの結合数に応じて、L鎖、H鎖及び薬物リンカーのモル吸光係数を用いて下式に従ってピーク面積値の補正を行う。
【数５】
2019065964.tif 000130
ここで、各抗体におけるL鎖及びH鎖のモル吸光係数（280nm）は、既知の計算方法（Protein  Science,  1995,  vol.4,  2411-2423）によって、各抗体のL鎖及びH鎖のアミノ酸配列から推定される値を用いることができる。Trastuzumabの場合、そのアミノ酸配列に従って、L鎖のモル吸光係数として26150を、H鎖のモル吸光係数として81290を推定値として用いた。同様に、CLDN6抗体の場合、L鎖のモル吸光係数として33140を、H鎖のモル吸光係数として77280を、TROP2抗体の場合、L鎖のモル吸光係数として26210を、H鎖のモル吸光係数として68990を、CD98抗体の場合、L鎖のモル吸光係数として41680を、H鎖のモル吸光係数として78500を、LPS抗体の場合、L鎖のモル吸光係数として31710を、H鎖のモル吸光係数として77470を、Trastuzumab変異体の場合、また、L鎖のモル吸光係数として26251を、H鎖のモル吸光係数として81488を、薬物リンカーのモル吸光係数（280nm）は、コンジュゲート前駆体である化合物（1）の実測のモル吸光係数（280nm）を用いた。
〔F−3−3〕  ピーク面積補正値合計に対する各鎖ピーク面積比（％）を下式に従って計算する。
【数６】
2019065964.tif 000131
〔F−3−4〕  抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数を、下式に従って計算する。  
薬物平均結合数＝（L  0ピーク面積比x0＋L  0ピーク面積比x1＋H  0ピーク面積比x0＋H  1ピーク面積比x1＋H  2ピーク面積比x2＋H  3ピーク面積比x3）／100x2
【０２９８】
＜医薬＞
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、癌細胞に対して細胞傷害活性を示すことから、医薬として、特に癌に対する治療剤及び／又は予防剤として使用することができる。
【０２９９】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートが適用される癌の種類としては、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）、腎癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、多形神経膠芽腫、卵巣癌（表層上皮性腫瘍、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍等）、膵癌、乳癌、メラノーマ、肝癌、膀胱癌、胃癌、食道癌等、子宮体癌、精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ）、子宮頸癌、胎盤絨毛癌、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、頭頚部癌ならびにそれらの転移性形態等を挙げることができるが、治療対象となる癌細胞において抗体−薬物コンジュゲート中の抗体が認識できる蛋白質を発現している癌細胞であればこれらには限定されることはない。
【０３００】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、哺乳動物に対して好適に投与することができるが、より好ましくはヒトである。
【０３０１】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートが含まれる医薬組成物において使用される物質としては、投与量や投与濃度において、この分野において通常使用される製剤添加物その他から適宜選択して適用することができる。
【０３０２】
本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、1種以上の薬学的に適合性の成分を含む薬学的組成物として投与され得る。例えば、上記薬学的組成物は、代表的には、1種以上の薬学的キャリア（例えば、滅菌した液体（例えば、水および油（石油、動物、植物、または合成起源の油（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ごま油など）を含む））を含む。水は、上記薬学的組成物が静脈内投与される場合に、より代表的なキャリアである。食塩水溶液、ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液もまた、液体キャリアとして、特に、注射用溶液のために使用され得る。適切な薬学的賦形剤は、当該分野で公知である。上記組成物はまた、所望であれば、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝化剤を含み得る。適切な薬学的キャリアの例は、E.W.Martinによる「Remington’s  Pharmaceutical  Sciences」に記載される。その処方は、投与の態様に対応する。
【０３０３】
種々の送達システムが公知であり、本発明の抗体−薬物コンジュゲートを投与するために使用され得る。導入方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、および皮下の経路が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、例えば、注入またはボーラス注射によるものであり得る。特定の好ましい実施形態において、上記リガンド薬物結合体の投与は、注入によるものである。非経口的投与は、好ましい投与経路である。
【０３０４】
代表的実施形態において、上記薬学的組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合した薬学的組成物として、常習的手順に従って処方される。代表的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌の等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要である場合、上記医薬はまた、可溶化剤および注射部位での疼痛を和らげるための局所麻酔剤（例えば、リグノカイン）を含み得る。一般に、上記成分は、（例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封してシールされた容器中の乾燥凍結乾燥粉末または無水の濃縮物として、別個に、または単位剤形中で一緒に混合して、のいずれかで供給される。上記医薬が注入によって投与される予定である場合、それは、例えば、滅菌の製薬グレードの水または食塩水を含む注入ボトルで投薬され得る。上記医薬が注射によって投与される場合、注射用滅菌水または食塩水のアンプルは、例えば、上記成分が投与前に混合され得るように、提供され得る。
【０３０５】
本発明の医薬組成物には本願の抗体−薬物コンジュゲートのみを含む医薬組成物であってもよいし、抗体−薬物コンジュゲート及び少なくとも一つのこれ以外の癌治療剤を含む医薬組成物であってもよい。本発明の抗体−薬物コンジュゲートは、他の癌治療剤と共に投与することもでき、これによって抗癌効果を増強させることができる。このような目的で使用される他の抗癌剤は、抗体−薬物コンジュゲートと同時に、別々に、あるいは連続して個体に投与されてもよいし、それぞれの投与間隔を変えて投与してもよい。このような癌治療剤として、abraxane、carboplatin、cisplatin、gemcitabine、irinotecan(CPT-11)、paclitaxel、pemetrexed、sorafenib、vinblastin又はWO2003／038043号パンフレットに記載の薬剤、更にLH−RHアナログ（リュープロレリン、ゴセレリン等）、エストラムスチン・フォスフェイト、エストロジェン拮抗薬（タモキシフェン、ラロキシフェン等）、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン等）等を挙げることができるが、抗腫瘍活性を有する薬剤であれば限定されることはない。
【０３０６】
このような医薬組成物は、選択された組成と必要な純度を持つ製剤として、凍結乾燥製剤あるいは液状製剤として製剤化すればよい。凍結乾燥製剤として製剤化する際には、この分野において使用される適当な製剤添加物が含まれる製剤であってもよい。また液剤においても同様にして、この分野において使用される各種の製剤添加物を含む液状製剤として製剤化することができる。
【０３０７】
医薬組成物の組成及び濃度は投与方法によっても変化するが、本発明の医薬組成物に含まれる抗体−薬物コンジュゲートは、抗体−薬物コンジュゲートの抗原に対する親和性、すなわち、抗原に対する解離定数（Kd値）の点において、親和性が高い（Kd値が低い）ほど、少量の投与量であっても薬効を発揮させことができる。したがって、抗体−薬物コンジュゲートの投与量の決定に当たっては、抗体−薬物コンジュゲートと抗原との親和性の状況に基づいて投与量を設定することもできる。本発明の抗体−薬物コンジュゲートをヒトに対して投与する際には、例えば、約0．001〜100mg／kgを1回あるいは1〜180日間に1回の間隔で複数回投与すればよい。
【０３０８】
また、本発明の抗体又は該抗体の機能性断片もまた、医薬として使用することができる。この場合、上述の＜医薬＞に関する「抗体−薬物コンジュゲート」に関する記載を、適宜「抗体又は該抗体の機能性断片」に関する記載であると読み替えることができる。
【０３０９】
さらに、本発明の遊離薬物（新規PBD誘導体化合物）、その塩、又はそれらの水和物もまた、医薬として使用することができる。この場合、上述の＜医薬＞に関する「抗体−薬物コンジュゲート」に関する記載を、適宜「遊離薬物（新規PBD誘導体化合物）、その塩、又はそれらの水和物」に関する記載であると読み替えることができる。
【実施例】
【０３１０】
以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒及び出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。【０３１１】
参考例1：Trastuzumab−Tesirine
工程1：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
Trastuzumab（参考例3）の5mM四酢酸エチレンジアミン−リン酸緩衝生理食塩水（pH6．5）溶液（9.91mg/mL,  0.70mL）に、20℃にてリン酸二カリウム水溶液（1.0M,  0.0112mL）、トリス（2−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩水溶液（10mM，  0.0086mL）を加え、20℃にて60分間、室温で30分間反応させた。反応溶液に文献（Med．Chem．Lett．2016，7，983−987）を参考にして合成したTesirine（0．36mg）のジメチルアセトアミド溶液（0．0415mL）を加え、室温で1時間反応させた。反応溶液にN−アセチルシステイン水溶液（100mM、0.0024mL）を加え、30分間反応させて反応を停止した。
精製操作：上記溶液を共通操作Dを用いて精製を行い、目的の化合物を有する溶液を3.5mL得た。
特性評価：共通操作E、Fを用いて下記の特性値を得た。
抗体濃度：1.40mg／mL，抗体収量：4.90mg（71％），抗体一分子あたりの薬物平均結合数（n）：2.0【０３１２】
参考例2：抗CLDN6（H1L1）-Tesirine
工程1：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
抗CLDN6（H1L1）抗体の5mM四酢酸エチレンジアミン−リン酸緩衝生理食塩水（pH6．5）溶液（9．87mg／mL，0．45mL）に、20℃にてリン酸二カリウム水溶液(1.0M,  0.0072mL)、トリス（2−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩水溶液（10mM,  0.0041mL）を加え、20℃にて90分間反応させた。反応溶液に文献(Med.Chem.  Lett.2016,7,983-987)を参考にして合成したTesirine(0.15mg)のN、N−ジメチルアセトアミド溶液（0.0277mL）を加え、20度で1時間反応させた。反応溶液にN−アセチルシステイン水溶液(100mM、  0.001mL)を加え、30分間反応させて反応を停止した。
精製操作：上記溶液を共通操作Dを用いて精製を行い、目的の化合物を有する溶液を3．5mL得た。
特性評価：共通操作E、Fを用いて下記の特性値を得た。
抗体濃度：1．56mg／mL，抗体収量：3．90mg（88％），抗体一分子あたりの薬物平均結合数（n）：2．1【０３１３】
参考例3：抗HER2抗体Trastuzumab
抗HER2抗体はUS5821337を参照して作製した。Trastuzumabの軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を配列番号64及び配列番号65に示した。【０３１４】
参考例4：抗LPS抗体h＃1G5−H1L1
抗LPS抗体はWO2015/046505を参照して作製した。h＃1G5−H1L1の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を配列番号66及び配列番号67に示した。【０３１５】
参考例5：抗TROP2抗体hRS7
抗TROP2抗体はWO2003/074566、WO2015/098099（参考例1）を参照して作製した。hRS7の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を配列番号68及び配列番号69に示した。【０３１６】
参考例6：抗CD98抗体hM23−H1L1
抗CD98抗体はWO2015/146132を参照して作製した。hM23−H1L1の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を配列番号70及び配列番号71に示した。【０３１７】
〔製造中間体の合成〕
実施例1：中間体1
【化１２４】
2019065964.tif 000132
工程1：ベンジル  (6S)-6-（ヒドロキシメチル）-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレ−ト
5−ベンジル  6−メチル（6S）−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−5，6−ジカルボキシレ−ト（104mmol，WO2012087596）のTHF（500mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（4．30g，178mmol）を0℃にて少量ずつ加えた。0℃にて30分撹拌した後、室温にて2時間撹拌した。0℃にて水（180mL）、2規定塩酸（186mL）を加え、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、得られた残渣（27．9g，90％）をそのまま次の反応に用いた。【０３１８】
工程2：ベンジル  （6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−5−カルボキシレート
上記工程1にて得られた化合物（27．9g，107mmol）とイミダゾ−ル（14．5g，214mmol）のジクロロメタン（300mL）溶液に、室温にてtert−ブチルジメチルシリルクロリド（24．2g，160mmol）を加え、室温にて18時間撹拌した。反応溶液を飽和クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製し、目的物（32．5g，81％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.34(5H,m),5.23-5.11(2H,m),4.10-3.48(4H,m),3.16-3.14(1H,m),2.15-2.04(1H,m),1.81-1.77(1H,m),0.91-0.88(9H,m),0.65-0.55(4H,m),0.08-0.01(6H,m).
MS(APCI)m/z:376(M+H)+【０３１９】
工程3：（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン
上記工程2で得られた化合物（32．5g，86．5mmol）のエタノ−ル（400mL）溶液に、室温にて7．5％パラジウム炭素触媒（54％水分、5．00g）を加え、室温、水素雰囲気下にて6時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧留去し、目的物（21．3g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.79-3.77(1H,m),3.71-3.69(1H,m),3.65-3.60(1H,m),3.01-2.98(2H,m),1.81-1.71(2H,m),0.90(9H,s),0.65-0.57(4H,m),0.08(3H,s),0.07(3H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:242(M+H)+【０３２０】
工程4：［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］（5−メトキシ−2−ニトロ−4−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノン
5−メトキシ−2−ニトロ−4−｛トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝安息香酸（52．2g，141mmol，US20150283262）と1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物（23．8g，155mmol）のジクロロメタン（500mL）溶液に、氷冷下にてN，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（35．0g，170mmol）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。カルボン酸消失後、−60℃にて上記工程3にて得られた化合物（34．1g，141mmol）とトリエチルアミン（29．4mL，212mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液をゆっくりと滴下した。反応溶液を室温にて一晩撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去して得られた残渣に酢酸エチルとジエチルエ−テルを加え、固体成分を濾過により取り除き、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜25：75（v／v）］にて精製し、目的物（55．0g，66％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.72-7.66(1H,m),6.80-6.73(1H,m),4.53-4.49(1H,m),4.04-3.95(1H,m),3.91-3.88(3H,m),3.59-3.54(1H,m),3.36-3.25(0.5H,m),3.01-2.96(1.5H,m),2.24-2.20(0.3H,m),2.09-2.05(0.7H,m),2.00-1.97(0.7H,m),1.69-1.67(0.3H,m),1.32-1.24(3H,m),1.12-1.05(18H,m),0.93-0.91(6H,m),0.79-0.77(3H,m),0.71-0.62(2H,m),0.57-0.40(2H,m),0.12-0.10(4H,m),0.11-0.15(2H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:593(M+H)+【０３２１】
工程5：（2−アミノ−5−メトキシ−4−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］メタノン
上記工程4で得られた化合物（55．0g，92．8mmol）のエタノ−ル（300mL）溶液に、窒素雰囲気下にて、7．5％パラジウム炭素（10．0g）を加えた。窒素風船を直ちに水素風船に付け替え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で激しく撹拌した。原料消失後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去し、得られた目的物（52．2g，100％）をそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.71(1H,s),6.25(1H,s),4.55-4.28(2H,m),3.97(1H,m),3.75-3.62(3H,m),3.70(3H,s),3.09-3.07(1H,m),2.24-2.19(1H,m),1.81-1.68(1H,m),1.27-1.22(3H,m),1.09-1.05(18H,m),0.90(9H,s),0.65-0.46(4H,m),0.07-0.03(6H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:563(M+H)+【０３２２】
工程6：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程5で得られた化合物（18．6g，33．0mmol）およびトリエチルアミン（6．26mL，45．2mmol）のTHF（300mL）溶液に、エタノ−ル−氷浴上にて、トリホスゲン（4.22g，14.2mmol）をゆっくりと添加した。添加後、氷冷した反応混合物に、N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−L−アラニンアミド（11.4g，30.2mmol，WO2011130598）とトリエチルアミン（6.26mL，45.2mmol）のTHF（100mL）、N，N−ジメチルホルムアミド（30mL）混合溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、氷浴をはずし、反応混合物を、窒素雰囲気下、40℃にて撹拌した。原料消失後、反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜40：60（v／v）］にて精製し、目的物（23.5g，74％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.99(1H,m),8.58(1H,s),7.80(1H,s),7.55-7.53(2H,m),7.34-7.32(2H,m),6.77-6.75(2H,m),5.94-5.87(1H,m),5.40-5.38(1H,m),5.33-5.29(1H,m),5.23-5.21(1H,m),5.13(1H,m),5.10(2H,m),4.69-4.64(1H,m),4.62-4.52(2H,m),4.06-4.03(1H,m),3.98(1H,m),3.76-3.65(6H,m),3.04(1H,m),2.28-2.26(1H,m),2.18-2.13(1H,m),1.46(3H,m),1.32-1.25(3H,m),1.11-1.09(18H,m),0.99-0.84(15H,m),0.65-0.40(4H,m),0.08-0.00(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:966(M+H)+【０３２３】
工程7：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程6で得られた化合物（23．5g，24．3mmol）のTHF（50mL），メタノ−ル（50mL），水（44mL）溶液に、室温下にて酢酸（200mL）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。原料消失後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（18．0g，87％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.64-8.62(1H,m),8.50(1H,m),7.69(1H,m),7.55-7.53(2H,m),7.34-7.32(2H,m),6.79-6.75(3H,m),5.91-5.89(1H,m),5.39(1H,m),5.32-5.29(1H,m),5.23-5.21(1H,m),4.68-4.54(4H,m),4.31(1H,m),4.06-4.04(1H,m),3.81-3.79(3H,m),3.76(3H,s),3.63-3.61(1H,m),3.13-3.11(1H,m),2.16-2.13(1H,m),1.87-1.81(2H,m),1.46-1.43(3H,m),1.30-1.24(3H,m),1.12-1.08(18H,m),0.98-0.91(6H,m),0.63-0.45(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:852(M+H)+【０３２４】
工程8：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
ジメチルスルホキシド（3．75mL，52．8mmol）のジクロロメタン（300mL）溶液に、窒素雰囲気下、−78℃にて、塩化オキサリル（2．17mL，25．3mmol）をゆっくりと滴下した。滴下後、反応混合物を−78℃にて撹拌した。反応混合物に、上記工程7で得られた化合物（18．0g，21．1mmol）のジクロロメタン（50．0mL）溶液をゆっくりと滴下した。反応溶液に−78℃にて、トリエチルアミン（14．6mL，105mmol）を加えた。添加後、冷媒浴をはずし、室温までゆっくりと昇温した。原料消失後、反応混合物に水を加え、反応混合物をクロロホルム（200mL）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜0：60（v／v）］にて精製し、目的物（16．5g，92％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51-8.36(1H,m),7.54-7.38(2H,m),7.22-7.07(3H,m),6.73-6.64(1H,m),5.94-5.87(2H,m),5.33-5.22(3H,m),5.09(1H,m),4.97(1H,m),4.64-4.58(4H,m),4.02-4.00(1H,m),3.86-3.83(3H,m),3.75-3.70(1H,m),3.61-3.54(2H,m),3.38-3.29(1H,m),2.40(1H,m),2.16-2.14(1H,m),1.74-1.71(1H,m),1.44(3H,m),1.18-1.16(3H,m),1.05-1.00(18H,m),0.97-0.92(6H,m),0.72-0.60(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:850(M+H)+【０３２５】
工程9：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程8で得られた化合物（12.0g,  14.1mmol）および2，6−ルチジン（6．58mL，56.5mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて、トリフルオロメチルスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル（9.73mL,  42.3mmol）をゆっくりと滴下した。氷冷下、10分間撹拌した後に、氷浴をはずし、室温にて撹拌した。原料消失後、反応混合物に水を加え、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0(v/v)〜25：75(v/v)］にて精製し、目的物（8.12g，60％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.67-8.45(1H,m),7.50-7.44(2H,m),7.19(1H,s),7.13(2H,m),6.95(2H,m),6.62-6.57(2H,m),6.01(1H,m),5.95-5.86(1H,m),5.33-5.13(3H,m),4.82(1H,m),4.65-4.54(3H,m),4.03-4.01(1H,m),3.84-3.82(3H,m),3.73-3.66(1H,m),3.50-3.48(1H,m),3.27(1H,m),2.37-2.33(1H,m),2.19-2.13(1H,m),1.54-1.43(3H,m),1.22-1.13(3H,m),1.10-1.00(18H,m),0.97-0.91(6H,m),0.81(9H,s),0.76-0.59(4H,m),0.19--0.09(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:964(M+H)+【０３２６】
工程10：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程9で得られた化合物（8．12g，8．42mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（90mL）と水（2mL）溶液に、酢酸リチウム（0．611g，9．26mmol）を加え、室温下で撹拌した。原料消失後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（5．48g，81％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.76-8.60(1H,m),8.02-7.56(1H,m),7.45-7.44(2H,m),7.21(1H,s),7.10-7.09(2H,m),6.81-6.74(1H,m),6.65(1H,s),6.23(1H,s),6.01-5.99(1H,m),5.95-5.84(1H,m),5.41-5.20(2H,m),5.16(1H,m),4.84(1H,m),4.67-4.54(4H,m),4.05-4.03(1H,m),3.87(3H,s),3.71(1H,m),3.55-3.51(1H,m),3.26(1H,m),2.35(1H,m),2.18-2.12(1H,m),1.55-1.42(3H,m),0.97-0.92(6H,m),0.81(9H,s),0.76-0.61(4H,m),0.20--0.06(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:808(M+H)+【０３２７】
工程11：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−8’−（3−ブロモプロポキシ）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程10にて得られた化合物（2．40g，2．97mmol）を，実施例4工程1と同様に反応させ、目的物（2．73g，99％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.01-9.86(1H,m),8.24-8.04(2H,m),7.64-7.54(2H,m),7.32-7.14(4H,m),6.59-6.48(1H,m),5.94-5.88(2H,m),5.32-4.76(5H,m),4.44-4.38(3H,m),3.87-3.81(5H,m),3.64-3.55(2H,m),3.41(1H,m),3.14(1H,m),2.45-2.09(4H,m),1.97-1.94(1H,m),1.44-1.30(4H,m),0.89-0.53(9H,m),0.79(9H,s),0.13-0.06(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:930[81Br,(M+H)+],928[79Br,(M+H)+].【０３２８】
実施例2：中間体2
【化１２５】
2019065964.tif 000133
工程1：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシン
グリシルグリシン(0.328g,2.49mmol)、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（0.433mL,2.49mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に、1-{[4-(11,12-ジデヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-5(6H)-イル)-4-オキソブタノイル］オキシ｝ピロリジン-2,5-ジオン（1.00g,2.49mmol,Click  Chemistry  Tools）、水（10mL）を室温にて加え、室温にて一晩撹拌した。減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：CMW＝100：0(v/v)〜0：100(v/v)］にて精製し、目的物(0.930g,89%)を得た。
ＣＭＷとは、クロロホルム：メタノール：水＝7：3：1(v/v/v)の分配有機層
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.58(1H,s),8.14-8.12(1H,m),8.08-8.07(1H,m),7.69-7.68(1H,m),7.62-7.61(1H,m),7.53-7.45(3H,m),7.40-7.29(3H,m),5.05-5.01(1H,m),3.73-3.72(2H,m),3.66-3.60(3H,m),2.66-2.60(1H,m),2.33-2.24(1H,m),2.08-2.04(1H,m),1.81-1.77(1H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:420[(M+H)+].【０３２９】
工程2：2，5−ジオキソピロリジン−1−イル  N-[4-(11,12-ジデヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-5(6H)-イル）-4-オキソブタノイル］グリシルグリシネート
上記工程1にて得られた化合物（0．612g，1．46mmol））、N−ヒドロキシスクシイミド（0．168g，1．459mmol）のジクロロメタン（6mL）溶液に、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0．420g，2．19mmol）を加え、室温で21時間撹拌した。減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：CMW＝100：0(v/v)〜0：100(v/v)］にて精製し、目的物（0．375g，50％）を得た。
ＣＭＷとは、クロロホルム：メタノール：水＝7：3：1(v/v/v)の分配有機層【０３３０】
実施例3：薬物リンカー1
【化１２６】
2019065964.tif 000134
工程1：（2R，11aS）−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
（2R，11aS）−8−（ベンジルオキシ）−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン（25．5g，41．6mmol，WO2016149546）のTHF（150mL）、エタノール（150mL）溶液に、窒素雰囲気下、5％パラジウム炭素（54％水分、10．0g）を加えた後、反応溶液を水素雰囲気下、室温にて三日間撹拌した。反応溶液にクロロホルムを加え、セライト濾過した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製し、目的物（19．4g，89％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36(1H,s),7.25(1H,s),6.01(1H,s),5.45-5.43(1H,m),4.69-4.67(1H,m),4.60-4.55(1H,m),4.23-4.21(1H,m),3.96(3H,s),3.76-3.68(2H,m),3.63-3.61(1H,m),3.56-3.53(1H,m),2.88-2.83(1H,m),2.03-2.00(1H,m),1.00-0.98(2H,m),0.87(9H,s),0.10(6H,s),0.02(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:523(M+H)+【０３３１】
工程2：（2R，11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
上記工程1にて得られた化合物（10．8g，20．7mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（30mL）溶液に、1，5−ジブロモペンタン（23．8g，103mmol）、炭酸カリウム（3．43g，24．8mmol）を室温で加えた。室温で3時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝90：10（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製し、目的物（14．5g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,s),7.21(1H,s),5.52-5.49(1H,m),4.63-4.62(1H,m),4.58-4.55(1H,m),4.24-4.22(1H,m),4.07-4.04(2H,m),3.92(3H,s),3.82-3.64(3H,m),3.56-3.53(1H,m),3.45-3.43(2H,m),2.86-2.84(1H,m),2.04-2.00(1H,m),1.97-1.87(4H,m),1.66-1.62(2H,m),1.01-0.98(2H,m),0.87(9H,s),0.10(6H,s),0.04(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:673[81Br,(M+H)+],671[79Br,(M+H)+].【０３３２】
工程3：（2R，11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−2−ヒドロキシ−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
上記工程2にて得られた化合物（21．5mmol）のTHF（40mL）溶液に、1mol／Lのテトラブチルアンモニウムフロリド  THF溶液（28．0mL，28．0mmol）を0℃にて加えた。室温にて30分間撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝97.5：2.5（v／v）〜92.5：7.5（v／v）］にて精製し、目的物（11．3g，94％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,s),7.21(1H,s),5.53-5.50(1H,m),4.69-4.64(2H,m),4.32-4.30(1H,m),4.10-4.00(2H,m),3.91(3H,s),3.88-3.75(2H,m),3.73-3.64(2H,m),3.45-3.44(2H,m),2.99-2.96(1H,m),2.15-2.09(1H,m),1.99-1.85(5H,m),1.68-1.62(2H,m),1.01-0.95(2H,m),0.04(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:559[81Br,(M+H)+],557[79Br,(M+H)+].【０３３３】
工程4：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−2，5，11（3H，10H，11aH）−トリオン
上記工程3にて得られた化合物（11.3g,20.2mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.325g,1.01mmol）、臭化カリウム（0.240g,2.02mmol）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（60mL）、ジクロロメタン（60mL）に溶解させ、nor−AZADO（0.0279g,0.202mmol）、次亜塩素酸ナトリウム五水和物（2.03g,27.2mmol）を0℃にて加え、0℃にて30分間撹拌した。原料が残存したため、次亜塩素酸ナトリウム五水和物（1.00g、13.4mmol）を0℃にて加え、0℃にて15分撹拌した。さらに次亜塩素酸ナトリウム五水和物（0.300g、4.03mmol）を0℃にて加え、0℃にて15分撹拌し、原料の消失をTLCにて確認した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝75：25(v/v)〜40：60(v/v)］にて精製し、目的物（9．74g，87％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.33(1H,s),7.24(1H,s),5.56-5.53(1H,m),4.71-4.69(1H,m),4.66-4.63(1H,m),4.27-4.22(1H,m),4.12-4.02(2H,m),3.93-3.88(4H,m),3.82-3.75(1H,m),3.69-3.67(1H,m),3.61-3.56(1H,m),3.46-3.44(2H,m),2.82-2.77(1H,m),1.97-1.89(4H,m),1.68-1.64(2H,m),1.05-0.93(2H,m),0.04(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:557[81Br,(M+H)+],555[79Br,(M+H)+].【０３３４】
工程5：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7−メトキシ−5，11−ジオキソ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−2−イル  トリフルオロメタンスルフォネート
上記工程4にて得られた化合物（9．74g，17．5mmol）のジクロロメタン（160mL）溶液に、2，6−ルチジン（8．17mL，70．1mmol）を−40℃にて加え、−40℃にて10分間撹拌した。反応溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（8．85mL，52．6mmol）を−40℃にて加え、−40℃にて30分間撹拌した。反応溶液に10％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝95：5（v／v）〜70：35（v／v）］にて精製した後，NH2シリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝95：5（v／v）〜65：35（v／v）］にて精製し、目的物（7．10g，59％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32(1H,s),7.24(1H,s),7.15-7.14(1H,m),5.56-5.53(1H,m),4.70-4.68(1H,m),4.66-4.63(1H,m),4.11-4.01(2H,m),3.94-3.90(4H,m),3.84-3.75(1H,m),3.73-3.68(1H,m),3.46-3.44(2H,m),3.18-3.14(1H,m),1.96-1.88(4H,m),1.69-1.61(2H,m),1.02-0.92(2H,m),0.04(9H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:689[81Br,(M+H)+],687[79Br,(M+H)+].【０３３５】
工程6：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
上記工程5にて得られた化合物（2．00g，2．91mmol）、4−メトキシフェニルボロン酸（0．884g，5．82mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0．336g，0．291mmol）、炭酸ナトリウム（1．23g，11．6mmol）の混合物にトルエン（20mL）、エタノール（10mL）、水（10mL）を室温にて加えた。反応溶液を室温にて30分撹拌した後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝90：10（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製し、目的物（1．71g，91％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.37(3H,m),7.33(1H,s),7.25(1H,s),6.89-6.88(2H,m),5.56-5.54(1H,m),4.71-4.68(1H,m),4.65-4.62(1H,m),4.09-4.04(2H,m),3.96-3.91(4H,m),3.85-3.66(5H,m),3.46-3.45(2H,m),3.16-3.12(1H,m),1.99-1.94(4H,m),1.69-1.64(2H,m),1.00-0.98(2H,m),0.04(9H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:647[81Br,(M+H)+],645[79Br,(M+H)+].【０３３６】
工程7：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−1，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5−オン
上記工程6にて得られた化合物（0.789g,1.22mmol）をエタノール（10mL）、THF（10mL）に溶解し、2．0Mの水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（6.11mL,12.2mmol）を0℃にて加え、0℃にて3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（10mL）、エタノール（20mL）、水（10mL）に溶解し、シリカゲル（4g）を室温にて加え、室温で4日間撹拌した。シリカゲルをろ過により除き、水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝60：40（v／v）〜25：75（v／v）］にて精製し、目的物（0．496g，81％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.90-7.89(1H,m),7.53(1H,s),7.40-7.40(1H,m),7.35-7.34(2H,m),6.92-6.90(2H,m),6.83-6.81(1H,m),4.43-4.40(1H,m),4.13-4.06(2H,m),3.96(3H,s),3.84(3H,s),3.61-3.57(1H,m),3.47-3.36(3H,m),2.00-1.92(4H,m),1.67-1.63(2H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:501[81Br,(M+H)+],499[79Br,(M+H)+].【０３３７】
工程8：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−1，10，11，11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5−オン
上記工程7にて得られた化合物（0．496g，0．992mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0．421g，1．99mmol）を0℃にて加えた。室温にて2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝60：40（v／v）〜25：75（v／v）］にて精製し、目的物（0．426g，86％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.53-7.53(2H,m),7.32-7.30(2H,m),6.89-6.87(2H,m),6.05(1H,s),4.33-4.27(2H,m),4.00-3.98(2H,m),3.86(3H,s),3.82(3H,s),3.57-3.55(2H,m),3.42-3.38(3H,m),2.76-2.72(1H,m),1.96-1.88(4H,m),1.65-1.62(2H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:503[81Br,(M+H)+],501[79Br,(M+H)+].【０３３８】
工程9：プロプ−2−エン−1−イル  （11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−11，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−10（5H）−カルボキシレート
上記工程8にて得られた化合物（0．426g，0．849mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、ピリジン（0．102mL1．27mmol）、クロロぎ酸アリル（0．374mL，3．54mmol）を0℃にて加え、0℃にて15分間撹拌した。反応溶液に10％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝90：10（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製し、目的物（0．465g，94％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38(1H,s),7.31-7.29(2H,m),7.26-7.25(1H,m),6.89-6.87(2H,m),6.71(1H,s),5.80-5.78(1H,m),5.14-5.11(2H,m),4.65-4.62(1H,m),4.39-4.26(3H,m),4.03-4.01(2H,m),3.92(3H,s),3.82(3H,s),3.66-3.64(1H,m),3.46-3.44(2H,m),3.30-3.27(1H,m),2.72-2.68(1H,m),1.96-1.88(4H,m),1.68-1.60(2H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:587[81Br,(M+H)+],585[79Br,(M+H)+].【０３３９】
工程10：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−｛［5−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）ペンチル］オキシ｝−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
実施例1工程10にて得られた化合物（0．130g，0．161mmol）と上記工程9にて得られた化合物（0．104g，0．177mmol，）のN，N−ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に炭酸カリウム（0．0266g，0．193mmol）を室温にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去した後、得られた残渣をNH2−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝70：30（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（0．184g，87％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.76(1H,s),7.58-7.56(2H,m),7.39(1H,s),7.32-7.30(2H,m),7.26-7.24(2H,m),7.19-7.17(3H,m),6.90-6.88(2H,m),6.78(1H,s),6.68-6.66(1H,m),6.37(1H,s),5.99-5.93(3H,m),5.34-5.20(6H,m),4.66-4.01(11H,m),3.90(3H,s),3.89(3H,s),3.78-3.54(9H,m),3.31-3.28(2H,m),2.73-2.69(1H,m),2.38-2.35(1H,m),2.19-2.13(1H,m),1.82-1.80(2H,m),1.46-1.29(6H,m),0.98-0.90(6H,m),0.83(9H,s),0.69-0.63(4H,m),0.19-0.16(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1312(M+H)+【０３４０】
工程11：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−｛［5−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）ペンチル］オキシ｝−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程10にて得られた化合物（0.1837g,0.140mmol）と酢酸（0.048mL,0.840mmol）のTHF（5.00mL）溶液に1mol／Lのテトラブチルアンモニウムフロリド  テトラヒドロフラン溶液（0．700mL，0．700mmol）を室温にて加え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝99.5:0.5(v/v)〜95:5(v/v)］にて精製し、目的物（0．178g、定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,s),7.60-7.59(2H,m),7.39(1H,s),7.32-7.20(7H,m),6.90-6.88(2H,m),6.78(1H,s),6.68(1H,s),6.38(1H,s),5.90-5.87(3H,m),5.39-5.22(6H,m),4.72-4.02(11H,m),3.90(3H,s),3.88(3H,s),3.83(3H,s),3.70-3.63(6H,m),3.32-3.29(3H,m),2.73-2.69(1H,m),2.43-2.40(1H,m),2.12-2.06(1H,m),1.77-1.74(2H,m),1.39-1.25(6H,m),0.96-0.89(6H,m),0.73-0.66(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1198(M+H)+【０３４１】
工程12：L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程11にて得られた化合物（0.140mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液に、室温にてピロリジン（0.0579mL,0.700mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.0162g,0.0140mmol）を加え、室温にて15分撹拌した。減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝99．5：0．5(v/v)〜92．5：7．5(v/v)］にて精製し、目的物（0.143g,99%）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.12(1H,s),7.94-7.92(1H,m),7.57-7.53(4H,m),7.33-7.31(2H,m),7.20-7.18(3H,m),6.90-6.88(2H,m),6.36(1H,s),6.07(1H,s),5.91-5.88(1H,m),5.47-5.44(1H,m),5.21-5.13(1H,m),4.66-4.58(3H,m),4.32(1H,s),4.03-3.49(17H,m),3.38-3.29(4H,m),3.15-3.14(1H,m),2.77-2.73(1H,m),2.57(2H,s),2.43-2.40(1H,m),2.32-2.27(1H,m),1.81-1.39(8H,m),0.98-0.96(3H,m),0.85-0.83(3H,m),0.75-0.62(4H,m).
1H-NMR(CD3OD,50℃)δ:7.84(1H,s),7.56-7.48(2H,m),7.44-7.32(4H,m),7.26-7.13(3H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.78-6.66(1H,m),6.26(1H,s),5.96(1H,d,J=9.7Hz,H11’),5.27(1H,d,J=12.1Hz),4.96-4.78(1H,m),4.63-4.58(2H,m),4.49(1H,q,J=6.9Hz),4.28-4.19(1H,m),4.07-3.89(4H,m),3.85(3H,s),3.79(3H,s),3.76(3H,s),3.67(1H,d,J=11.5Hz),3.61(1H,d,J=13.3Hz),3.54(1H,dd,J=9.7,8.2Hz,H11’a),3.43-3.31(2H,m),3.21(1H,d,J=11.5Hz),3.14(1H,d,J=4.8Hz),2.78(1H,dd,J=16.6,4.5Hz),2.43(1H,dd,J=13.0,8.2Hz,H1’b),2.05-1.93(1H,m),1.91-1.75(4H,m),1.73-1.55(2H,m),1.69(1H,d,J=13.3Hz,H1’a),1.40(3H,d,J=7.3Hz),0.96(3H,d,J=6.7Hz),0.89(3H,d,J=7.3Hz),0.76-0.58(4H,m).  
【化１２７】
2019065964.tif 000135
MS(APCI、ESI)m/z:1030(M+H)+【０３４２】
工程13：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
実施例2工程1にて得られた化合物（0．0640g，0．153mmol）、N‐エトキシカルボニル‐2−エトキシ‐1，2‐ジヒドロキノリン（0．0446g，0．180mmol）の混合物にジクロロメタン（2mL）を室温にて加え、室温にて15分撹拌した。反応溶液に上記工程13にて得られた化合物（0．143g，0．139mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を加え、室温にて五時間撹拌した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝99．5：0．5（v／v）〜92．5：7．5（v／v）］で精製し、目的物（0.103g，52％）を得た。
Table  1：薬物リンカー1についてのプロトンNMRピーク位置及びMS
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.93(1H,s),8.21-8.16(2H,m),8.07-8.04(1H,m),7.83-7.64(2H,m),7.60-7.55(3H,m),7.51-7.28(10H,m),7.19-7.16(2H,m),7.10-7.04(1H,m),6.92-6.90(2H,m),6.76-6.70(1H,m),6.39(1H,s),5.77-5.75(1H,m),5.21-5.18(1H,m),5.03-4.99(1H,m),4.82-4.79(1H,m),4.37-4.35(1H,m),4.21-4.20(2H,m),4.02-3.24(26H,m),3.16-3.13(1H,m),2.79-2.59(2H,m),2.39-2.28(2H,m),
2.05-1.97(2H,m),1.91-1.77(4H,m),1.57-1.54(3H,m),1.28-1.23(3H,m),
0.85-0.80(6H,m),0.67-0.61(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1431(M+H)+【０３４３】
実施例4：薬物リンカー2
【化１２８】
2019065964.tif 000136
工程1：（2R，11aS）−8−（3−ブロモプロポキシ）−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
実施例3工程1にて得られた化合物（5.06g,9.67mmol）と1，3−ジブロモプロパン（4.93mL,48.4mmol）を、実施例3工程2と同様に反応させ、目的物（4.85g,78%）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,s),7.26(1H,s),5.52-5.50(1H,m),4.65-4.63(1H,m),4.61-4.55(1H,m),4.25-4.14(3H,m),3.92(3H,s),3.82-3.62(5H,m),3.57-3.54(1H,m),2.86-2.84(1H,m),2.41-2.39(2H,m),2.06-1.99(1H,m),1.03-0.97(2H,m),0.87(9H,s),0.10(6H,s),0.04(9H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:645[81Br,(M+H)+],643[79Br,(M+H)+].【０３４４】
工程2：(2R,11aS)-8-（3−ブロモプロポキシ）-2-ヒドロキシ-7-メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
上記工程1にて得られた化合物（4．85g，7．54mmol）を、実施例3工程3と同様に反応させ、目的物（4．05g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,s),7.26(1H,s),5.53-5.51(1H,m),4.66-4.61(2H,m),4.32-4.30(1H,m),4.21-4.16(2H,m),3.91-3.85(4H,m),3.82-3.74(1H,m),3.71-3.59(4H,m),2.99-2.96(1H,m),2.43-2.37(2H,m),2.15-2.09(2H,m),1.04-0.96(2H,m),0.04(9H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:531[81Br,(M+H)+],529[79Br,(M+H)+].【０３４５】
工程3：（11aS）−8−（3−ブロモプロポキシ）−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−2，5，11（3H，10H，11aH）−トリオン
上記工程2にて得られた化合物（7．54mmol）を、実施例3工程4と同様に反応させ、目的物（3．73g，93％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,s),7.29(1H,s),5.56-5.53(1H,m),4.72-4.69(1H,m),4.67-4.61(1H,m),4.23-4.17(3H,m),3.97-3.88(4H,m),3.82-3.75(1H,m),3.74-3.56(4H,m),2.82-2.77(1H,m),2.43-2.38(2H,m),1.06-0.94(2H,m),0.08-0.00(9H,m).【０３４６】
工程4：(11aS)-8-(3-ブロモプロポキシ)-7-メトキシ-5,11-ジオキソ-10-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ］メチル}-5,10,11,11a-テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン-2-イル  トリフルオロメタンスルフォネート
上記工程3にて得られた化合物（3．73g，7．08mmol）を、実施例3工程5と同様に反応させ、目的物（3．27g，70％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.33(1H,s),7.29(1H,s),7.15-7.15(1H,m),5.56-5.54(1H,m),4.70-4.65(2H,m),4.21-4.18(2H,m),3.94-3.91(4H,m),3.81-3.79(1H,m),3.70-3.64(3H,m),3.19-3.15(1H,m),2.47-2.38(2H,m),1.02-1.00(2H,m),0.04(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:661[81Br,(M+H)+],659[79Br,(M+H)+].【０３４７】
工程5：（11aS）−8−（3−ブロモプロポキシ）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
上記工程4にて得られた化合物（3．27g，4．96mmol）を、実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（2．49g，81％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.49-7.47(2H,m),7.40(1H,s),7.31-7.24(2H,m),6.93-6.88(2H,m),5.33-5.31(1H,m),5.25-5.18(1H,m),4.81-4.80(1H,m),4.23-4.10(2H,m),3.85(3H,s),3.77(3H,s),3.70-3.59(3H,m),3.52-3.40(2H,m),3.15-3.08(1H,m),2.33-2.27(2H,m),0.86-0.74(2H,m),-0.07(9H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:619[81Br,(M+H)+],617[79Br,(M+H)+].【０３４８】
工程6：（11aS）−8−（3−ブロモプロポキシ）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−1，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5−オン
上記工程5にて得られた化合物（2．49g，4．04mmol）を、実施例3工程7と同様に反応させ、目的物（1．59g，84％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:473[81Br,(M+H)+],471[79Br,(M+H)+].【０３４９】
工程7：（11aS）−8−（3−ブロモプロポキシ）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−1，10，11，11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5−オン
上記工程6にて得られた化合物（1．59g，3．38mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（1．39g，87％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.54(1H,s),7.54-7.51(1H,m),7.32-7.29(2H,m),6.89-6.87(2H,m),6.10(1H,s),4.32-4.28(2H,m),4.14-4.13(2H,m),3.85(3H,s),3.82(3H,s),3.63-3.62(2H,m),3.57-3.55(2H,m),3.40-3.36(1H,m),2.76-2.72(1H,m),2.40-2.37(2H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:475[81Br,(M+H)+],473[79Br,(M+H)+].【０３５０】
工程8：プロプ−2−エン−1−イル  （11aS）−8−（3−ブロモプロポキシ）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−11，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−10（5H）−カルボキシレート
上記工程7にて得られた化合物（1．40g，0．2．95mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．885g，54％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,s),7.27-7.25(2H,m),7.22(1H,s),6.86-6.84(2H,m),6.73(1H,s),5.76-5.74(1H,m),5.11-5.09(2H,m),4.62-4.59(2H,m),4.33-4.31(1H,m),4.16-4.13(3H,m),3.88(3H,s),3.79(3H,s),3.60-3.59(3H,m),3.27-3.23(1H,m),2.69-2.65(1H,m),2.37-2.34(2H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:559[81Br,(M+H)+],557[79Br,(M+H)+].【０３５１】
工程9：  N-{[(プロプ−2−エン−1−イル）オキシ］カルボニル｝-L-バリル−N−［4-({[(11’aS）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’-(3-{[(11aS)-7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−｛［（プロプ−2−エン−1−イル）オキシ］カルボニル｝−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11’a−ジヒドロ−1’H，3’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0．0381g，0．0683mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．0712g，81％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1284(M+H)+.【０３５２】
工程10：  N−｛［（プロプ−2−エン−1−イル）オキシ］カルボニル｝−L−バリル−N−［4−（｛［（11’aS）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−｛［（プロプ−2−エン−1−イル）オキシ］カルボニル｝−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11’a−ジヒドロ−1’H，3’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．0712g，0．0554mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．0671g，定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1170(M+H)+.【０３５３】
工程11：  L−バリル−N−［4−（｛［（11’aS）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11’a−ジヒドロ−1’H，3’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程10にて得られた化合物（0．0571mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0574g，99％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.16(1H,s),7.93-7.91(1H,m),7.55-7.52(1H,m),7.50-7.47(3H,m),7.35-7.32(2H,m),7.21(1H,s),7.13-7.11(2H,m),6.90-6.87(2H,m),6.40(1H,s),6.08(1H,s),5.90-5.87(1H,m),5.37-5.34(1H,m),4.73-4.53(3H,m),4.23-4.08(5H,m),3.89(3H,s),3.82(3H,s),3.78-3.72(5H,m),3.57-3.51(3H,m),3.38-3.30(3H,m),2.76-2.71(1H,m),2.36-2.24(4H,m),1.78-1.42(6H,m),1.00-0.98(3H,m),0.87-0.84(3H,m),0.74-0.62(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1002(M+H)+.【０３５４】
工程12：  N-[4-(11,12-ジデヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-5(6H)-イル）-4-オキソブタノイル］グリシルグリシル-L-バリル-N-[4-({[(11’aS)-11’-ヒドロキシ-7’-メトキシ-8’-(3-{[(11aS)-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-5-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イル］オキシ｝プロポキシ）-5’-オキソ-11’,11’a-ジヒドロ-1’H,3’H-スピロ［シクロプロパン-1,2’-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン]-10’(5’H)-カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］-L-アラニンアミド
上記工程11にて得られた化合物（0.189g,0.189mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0.169g,64%）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1402(M+H)+．【０３５５】
実施例5：薬物リンカー3
【化１２９】
2019065964.tif 000137
工程1：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−L−イソロイシン
L−プロリル−L−イソロイシン（1．00g，4．40mmol）の1mol／l水酸化ナトリウム水溶液（8．80mL，8．80mmol）、1，4−ジオキサン（30mL）溶液に、0℃において、クロロぎ酸アリル（0．690mL，6．53mmol）をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液を加え、pH4程度に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で濃縮し、残渣にヘキサンを加えた。生じた固体を濾取、乾燥させることにより目的物（1．20g，88％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:311(M-H)−【０３５６】
工程2：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−L−イソロイシンアミド
上記工程1にて得られた化合物（13．7g，43．4mmol）と4−アミノベンジルアルコール（6．00g，48．7mmol）のTHF溶液（100mL）に、N‐エトキシカルボニル‐2−エトキシ‐1，2‐ジヒドロキノリン（12．0g，48．7mmol）を室温にて加えた。反応溶液を室温にて23時間撹拌し、ジエチルエーテル（200mL）を加えた後、生じた固体を濾取し、得られた化合物（13．2g，65％）をそのまま次の反応に用いた。【０３５７】
工程3：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−イソロイシンアミド
上記工程2にて得られた化合物（6．87g，16．5mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（7．46g，56％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.99-8.97(1H,m),8.45-8.42(1H,m),7.81-7.49(3H,m),7.36-7.33(2H,m),6.81-6.77(2H,m),5.96-5.91(1H,m),5.32-5.23(2H,m),5.13-5.10(2H,m),4.73-4.30(6H,m),4.00-3.98(1H,m),3.78-3.52(7H,m),3.06-3.02(1H,m),2.37-2.12(5H,m),2.06-1.92(1H,m),1.77-1.48(2H,m),1.32-1.27(3H,m),1.11-1.09(18H,m),1.03-0.91(15H,m),0.66-0.44(4H,m),0.09-0.04(6H,m).【０３５８】
工程4：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−イソロイシンアミド
上記工程3にて得られた化合物（7．46g，7．41mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（6．07g，92％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:892(M+H)+【０３５９】
工程5：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−イソロイシンアミド
上記工程4にて得られた化合物（6．07g，6．80mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（4．18g，69％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:890(M+H)+【０３６０】
工程6：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−イソロイシンアミド
上記工程5にて得られた化合物（4．18g，4．70mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（4．26g，90％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1004(M+H)+【０３６１】
工程7：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロシクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−イソロイシンアミド
上記工程6にて得られた化合物（4．26g，4．70mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（2．48g，69％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.44-8.41(1H,m),7.53-7.37(1H,m),7.24-7.23(1H,m),7.14-7.11(2H,m),6.82(1H,s),6.67-6.65(1H,m),6.11-6.07(1H,m),5.99-5.95(2H,m),5.33-5.02(4H,m),4.84-4.41(5H,m),3.94(3H,s),3.73-3.70(1H,m),3.59-3.52(4H,m),3.29-3.26(1H,m),2.39-2.24(5H,m),1.99-1.97(2H,m),1.56-1.53(1H,m),1.10-0.64(19H,m),0.20-0.16(3H,m),0.09-0.07(3H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:848(M+H)+【０３６２】
工程8：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’−［（トリメチルシリル）オキシ］−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−イソロイシンアミド
上記工程7にて得られた化合物（0．200g，0．236mmol）を、実施例4工程9と同様に反応させ、目的物（0．308g，99％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1324(M+H)+【０３６３】
工程9：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−イソロイシンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0．308g，0．233mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．261g，93％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1210(M+H)+【０３６４】
工程10：L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−イソロイシンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．261g，0．216mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．183g，81％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.06(1H,s),8.33-8.31(1H,m),7.53-7.47(4H,m),7.33-7.31(2H,m),7.21(1H,s),7.11-7.09(2H,m),6.89-6.87(2H,m),6.40(1H,s),6.08(1H,s),5.91-5.88(1H,m),5.35-5.32(1H,m),4.69-4.66(2H,m),4.45-4.28(3H,m),4.15-4.05(3H,m),3.87(3H,s),3.82(3H,s),3.78(3H,s),3.74-3.72(3H,m),3.64-3.47(3H,m),3.37-3.30(2H,m),3.04-3.00(1H,m),2.94-2.88(1H,m),2.75-2.72(1H,m),2.42-2.39(1H,m),2.13-2.05(4H,m),1.92-1.55(6H,m),1.20-1.14(1H,m),0.98-0.96(3H,m),0.91-0.89(3H,m),0.70-0.66(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1042(M+H)+【０３６５】
工程11：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−イソロイシンアミド
上記工程10にて得られた化合物（0．0474g，0．455mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0495g，75％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1443(M+H)+【０３６６】
実施例6：薬物リンカー4
【化１３０】
2019065964.tif 000138
工程1：実施例4工程11で得られた化合物（0.0564g,0.0563mmol）、トリエチルアミン（0.00936mL,0.0675mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、室温にて1-{[4-(11,12-ジデヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-5(6H)-イル)-4-オキソブタノイル］オキシ｝ピロリジン−2，5−ジオン（0.0249g,0.0619mmol）を加えた。室温にて2時間撹拌した後、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝99.5：0.5（v/v）〜90：10（v/v）］にて精製し、目的物（0.0490g,68%）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1289(M+H)+【０３６７】
実施例7：薬物リンカー5
【化１３１】
2019065964.tif 000139
工程1：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−フェニルアラニル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］グリシンアミド
出発物質7-1(1.24g,3.80mmol,Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  2015,3,3237-3247)、炭酸カリウム(0.945g,  6.84mmol)のTHF(18mL)、水(12mL)溶液に、0℃にてクロロぎ酸アリル（0.482mL，4.560mmol)を加え、室温にて1時間加えた。酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去した後、得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、ジエチルエーテルを加えた。生じた固体(1.30g,83%)を濾取し、そのまま次の反応に用いた。【０３６８】
工程2：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−フェニルアラニル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド
上記工程1にて得られた化合物（1．30g，3．16mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（1．32g，54％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.01(1H,s),8.38(1H,s),7.80(1H,s),7.60-7.58(2H,m),7.32-7.29(5H,m),7.19-7.18(2H,m),6.76(1H,s),6.55(1H,s),5.89-5.83(1H,m),5.24-5.13(5H,m),4.56-4.55(3H,m),4.34-4.33(1H,m),4.10-4.06(1H,m),3.98-3.94(2H,m),3.75-3.72(5H,m),3.16-3.08(3H,m),2.28-2.25(1H,m),1.70-1.68(1H,m),1.30-1.27(3H,m),1.11-1.09(18H,m),0.90(9H,s),0.65-0.48(4H,m),0.05-0.02(6H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:1000(M+H)+【０３６９】
工程3：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−フェニルアラニル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド
上記工程2にて得られた化合物（1．32g，1．32mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（1．23g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48-8.38(2H,m),7.71(1H,s),7.61-7.59(2H,m),7.36-7.27(5H,m),7.20-7.18(2H,m),6.76(1H,s),6.55-6.52(1H,m),5.89-5.83(1H,m),5.28-5.13(5H,m),4.56-4.55(3H,m),4.34-4.33(1H,m),4.22-4.20(1H,m),4.10-4.06(1H,m),3.98-3.94(1H,m),3.78-3.75(5H,m),3.64-3.62(1H,m),3.17-3.07(3H,m),1.84-1.83(2H,m),1.30-1.26(3H,m),1.11-1.09(18H,m),0.61-0.49(4H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:886(M+H)+【０３７０】
工程4：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−フェニルアラニル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝グリシンアミド
上記工程3にて得られた化合物（1．32mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（0．660g，57％）を得た。  
1H-NMR(CDCl3)δ:8.34(1H,s),7.53-7.51(2H,m),7.26-7.18(8H,m),6.66-6.57(2H,m),5.88-5.80(2H,m),5.27-5.21(3H,m),5.11-5.07(1H,m),4.99-4.96(1H,m),4.55-4.54(2H,m),4.36-4.34(1H,m),4.13-3.92(2H,m),3.83(3H,s),3.73-3.70(1H,m),3.57-3.55(1H,m),3.46-3.44(1H,m),3.32-3.29(1H,m),3.18-3.15(1H,m),3.09-3.05(1H,m),2.42-2.38(1H,m),1.75-1.72(1H,m),1.25-1.02(21H,m),0.73-0.60(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:884(M+H)+【０３７１】
工程5：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−フェニルアラニル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝グリシンアミド
上記工程4にて得られた化合物（0．834g，0．943mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（0．555g，59％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.26-8.23(1H,m),7.51-7.50(2H,m),7.29-7.28(3H,m),7.18-7.13(5H,m),6.64-6.62(1H,m),6.52-6.49(1H,m),6.02-6.00(1H,m),5.88-5.83(1H,m),5.25-5.17(4H,m),4.84-4.81(1H,m),4.55-4.55(2H,m),4.34-4.33(1H,m),4.06-3.97(2H,m),3.84(3H,s),3.71-3.68(1H,m),3.50-3.48(1H,m),3.28-3.05(3H,m),2.36-2.33(1H,m),1.56-1.53(1H,m),1.28-1.01(21H,m),0.81-0.61(13H,m),0.19(3H,s),0.09(3H,s).  MS(APCI、ESI)m/z:998(M+H)+【０３７２】
工程6：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−フェニルアラニル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝グリシンアミド
上記工程5にて得られた化合物（0．555g，0．556mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．451g，96％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42-8.40(1H,m),7.50-7.46(2H,m),7.28-7.26(3H,m),7.20-7.18(3H,m),7.10-7.08(2H,m),6.67-6.65(2H,m),6.16-6.13(1H,m),6.02-5.99(1H,m),5.88-5.82(1H,m),5.28-5.18(4H,m),4.87-4.84(1H,m),4.54-4.53(2H,m),4.38-4.36(1H,m),4.10-4.07(1H,m),3.93-3.90(4H,m),3.72-3.69(1H,m),3.54-3.52(1H,m),3.25-3.17(2H,m),3.08-3.04(1H,m),2.36-2.33(1H,m),1.57-1.54(1H,m),0.81-0.61(13H,m),0.19(3H,s),0.10(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:842(M+H)+【０３７３】
工程7：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−フェニルアラニル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝グリシンアミド
上記工程6にて得られた化合物（0．115g，0．137mmol）を、実施例4工程9と同様に反応させ、目的物（0．160g，89％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1318(M+H)+【０３７４】
工程8：N−［（プロプ−2−エン−1−イル）カルボニル］−L−フェニルアラニル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝グリシンアミド
上記工程7にて得られた化合物（0．160g，0．121mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．136g，93％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1204(M+H)+【０３７５】
工程9：L−フェニルアラニル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝グリシンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0．136g，0．113mmol）を、実施例3工程12同様に反応させ、目的物（0．0372g，32％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.84-8.81(1H,m),8.07-8.05(1H,m),7.53-7.39(4H,m),7.34-7.19(8H,m),7.12-7.10(2H,m),6.90-6.87(2H,m),6.44-6.42(1H,m),6.10-6.08(1H,m),5.90-5.88(1H,m),5.38-5.35(1H,m),4.76-4.72(1H,m),4.57-4.44(1H,m),4.32-4.29(1H,m),4.17-4.01(5H,m),3.89-3.52(17H,m),3.41-3.25(3H,m),2.72-2.69(2H,m),2.43-2.40(1H,m),2.19-2.16(2H,m),1.78-1.74(1H,m),1.59-1.56(1H,m),0.72-0.66(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1036(M+H)+【０３７６】
工程10：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−フェニルアラニル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝グリシンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．0372g，0．0359mmol）を、実施例3工程13同様に反応させ、目的物（0．0170g，33％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1437(M+H)+【０３７７】
実施例8：薬物リンカー6
【化１３２】
2019065964.tif 000140
工程1：N−［（11，12−ジデヒドロ−5，6−ジヒドロジベンゾ［a，e］［8］アヌレン−5−イルオキシ）カルボニル］グリシルグリシン
11，12−ジデヒドロ−5，6−ジヒドロジベンゾ[a,e][8]アヌレン−5−イル4−ニトロフェニルカルバメート(0.437g,1.14mmol)，N，N−ジイソプロピルエチルアミン(0.198mL,1.14mmol)のN，N−ジメチルホルムアミド（6mL）溶液にグリシルグリシン(0.150g,1.14mmol)、水（3mL）を室温にて加え、室温にて一晩撹拌した。減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：CMW＝100:0(v/v)〜0:100(v/v)］にて精製し、目的物(0.324g，75％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:378(M+H)+【０３７８】
工程2：N−［（11，12−ジデヒドロ−5，6−ジヒドロジベンゾ［a，e］［8］アヌレン−5−イルオキシ）カルボニル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程1にて得られた化合物(0.0306g,  0.0305mmol)を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物(0.0361g,  87%)を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1362(M+H)+【０３７９】
実施例9：薬物リンカー7
【化１３３】
2019065964.tif 000141
工程1：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
出発物質9-1を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（1．37g，45％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.06(1H,s),9.16(1H,s),8.10-8.06(1H,m),7.62-7.60(2H,m),7.33-7.31(2H,m),7.27-7.24(2H,m),6.84-6.81(1H,m),5.94-5.89(2H,m),5.41(2H,s),5.32-5.28(1H,m),5.18-5.16(1H,m),5.03(2H,s),4.48-4.42(3H,m),4.30(1H,s),3.93-3.73(6H,m),3.47-3.14(3H,m),3.00-2.95(2H,m),2.00-1.89(2H,m),1.65-1.60(2H,m),1.42-1.39(2H,m),1.26-1.19(3H,m),1.04-1.01(18H,m),0.88-0.75(15H,m),0.51-0.49(4H,m),0.05-0.17(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1052(M+H)+【０３８０】
工程2：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N5−カルバモイル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−オルニチンアミド
上記工程1にて得られた化合物（1．37g，1．31mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（1．00g，82％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.07(1H,s),9.13(1H,s),8.11-8.09(1H,m),7.62-7.60(2H,m),7.34-7.31(2H,m),7.26-7.23(2H,m),6.92-6.90(1H,m),5.97-5.86(2H,m),5.41(2H,s),5.32-5.28(1H,m),5.19-5.16(1H,m),5.04(2H,s),4.80(1H,s),4.48-4.41(3H,m),4.27(1H,s),3.93-3.87(1H,m),3.74(3H,s),3.61-3.58(2H,m),3.39-3.30(2H,m),3.03-2.97(3H,m),2.00-1.84(2H,m),1.65-1.60(2H,m),1.44-1.37(2H,m),1.26-1.19(3H,m),1.05-1.04(18H,m),0.87-0.83(6H,m),0.53-0.42(4H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:938(M+H)+【０３８１】
工程3：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N5−カルバモイル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキシ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−オルニチンアミド
上記工程2にて得られた化合物（1.00g,1.07mmol）、ジクロロメタン（80mL）、ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物に、0℃にてデスマーチンペルヨージナン（0.455g,1.07mmol）を加えた。0℃にて一時間撹拌した後、デスマーチンペルヨージナン（0.455g,1.07mmol）をもう一度加え、0℃にて一時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。減圧留去した後、酢酸エチルを加え、固体を濾取した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜ヘキサン：酢酸エチル＝0：100(v/v)］にて精製し、固体と合わせて目的物（0.671g,67%）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.05(1H,s),8.11-8.09(1H,m),7.56-7.54(2H,m),7.25-7.23(1H,m),7.13-7.09(3H,m),6.62(1H,s),6.53(1H,s),5.94-5.88(2H,m),5.78-5.76(1H,m),5.40(2H,s),5.32-5.28(1H,m),5.17-5.14(2H,m),4.81-4.78(1H,m),4.48-4.41(3H,m),3.92-3.90(1H,m),3.79(3H,s),3.54-3.51(1H,m),3.16-3.14(1H,m),3.02-2.89(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.97-1.92(1H,m),1.63-1.57(3H,m),1.43-1.37(2H,m),1.08-1.01(21H,m),0.87-0.83(6H,m),0.67-0.61(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:938(M+H)+【０３８２】
工程4：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
上記工程3にて得られた化合物（0．671g，0．712mmol）をジクロロメタン（80mL）、ジメチルホルムアミド（5mL）の混合溶媒を用いて、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（0．335g，44％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.04(1H,s),8.12-8.10(1H,m),7.56-7.54(2H,m),7.26-7.24(1H,m),7.14-7.11(3H,m),6.51(1H,s),5.94-5.91(3H,m),5.40-5.16(5H,m),4.79-4.76(1H,m),4.47-4.44(3H,m),3.92-3.90(1H,m),3.80(3H,s),3.55-3.52(1H,m),3.17-3.14(1H,m),3.00-2.96(3H,m),2.56-2.30(1H,m),2.06-1.17(6H,m),1.10-0.99(21H,m),0.78-0.61(19H,m),0.17(3H,s),0.07(3H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:1050(M+H)+【０３８３】
工程5：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
上記工程4にて得られた化合物（0．355g，0．712mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．264g，93％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.07-10.03(1H,m),9.89-9.86(1H,m),8.12-8.10(1H,m),7.63-7.54(2H,m),7.35-7.26(1H,m),7.14-7.12(2H,m),7.06(1H,s),6.62-6.59(1H,m),5.97-5.87(3H,m),5.43-5.40(2H,m),5.32-5.28(1H,m),5.17-5.14(2H,m),4.86-4.82(1H,m),4.46-4.42(3H,m),3.91-3.89(1H,m),3.81(3H,s),3.54-3.51(1H,m),3.42-3.40(1H,m),3.09-2.96(3H,m),2.40-2.34(1H,m),1.98-1.97(1H,m),1.68-1.59(2H,m),1.42-1.38(3H,m),0.77-0.64(19H,m),0.16(3H,s),0.08(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:894(M+H)+【０３８４】
工程6：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド
上記工程5にて得られた化合物（0．113g，0．126mmol）を、実施例4工程9と同様に反応させ、目的物（0．149g，86％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1370(M+H)+【０３８５】
工程7：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N5−カルバモイル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−オルニチンアミド
上記工程6にて得られた化合物（0．149g，0．109mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．119g，87％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1256(M+H)+【０３８６】
工程8：L−バリル−N5−カルバモイル-N-{4-[({[（11a’S）-11’-ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’-(3-{[(11aS)-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-5-オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）-5’-オキソ-11’，11a’-ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン]-10’（5’H)-イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル}-L-オルニチンアミド
上記工程7にて得られた化合物（0．050g，0．0398mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0347g，80％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.43(1H,s),7.96-7.94(1H,m),7.51-7.46(4H,m),7.33-7.31(2H,m),7.22(1H,s),7.13-7.11(2H,m),6.90-6.87(2H,m),6.46(1H,s),6.11(1H,s),5.92-5.89(1H,m),5.42-5.39(2H,m),4.78-4.67(4H,m),4.31-4.29(1H,m),4.11-4.04(3H,m),3.92-3.70(13H,m),3.60-3.23(8H,m),3.07-3.05(1H,m),2.75-2.70(1H,m),2.43-2.39(1H,m),2.19-2.16(3H,m),1.73-1.48(6H,m),0.98-0.96(3H,m),0.83-0.81(3H,m),0.71-0.65(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1088(M+H)+【０３８７】
工程9：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−オルニチンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0.0347g,0.0319mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0.00650g,14%）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1489(M+H)+【０３８８】
実施例10：薬物リンカー8
【化１３４】
2019065964.tif 000142
工程1：N−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］−L−バリル−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシン
出発物質10-1(2.78g,  7.75mmol,  Bioscience,Biotechnology,  and  Biochemistry  2012,76,205)の1，2−ジメトキシエタン（30mL）、水（30mL）、THF（15mL）溶液に炭酸水素ナトリウム(1.30g,15.5mmol)、2，5−ジオキソピロリジン−1−イル  N−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］−L−バリネート(3.39g,7.76mmol)を室温にて加えた。反応溶液を室温にて五日間撹拌した後、クロロホルムとメタノール混合液（10：1，v／v）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し固体を濾去した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝30：70（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（2．13g，43％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78-7.76(2H,m),7.60-7.58(2H,m),7.41-7.39(2H,m),7.32-7.30(2H,m),6.85-6.83(1H,m),5.58-5.56(1H,m),5.32-5.30(1H,m),4.72-4.57(3H,m),4.46-4.34(2H,m),4.23-4.21(1H,m),4.05-4.03(1H,m),3.22-3.15(2H,m),2.06-1.88(3H,m),1.52-1.51(2H,m),1.40-1.38(2H,m),0.97-0.96(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:642(M+H)+【０３８９】
工程2：N−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程1にて得られた化合物（2．11g，3．29mmol）を、実施例5工程2と同様に反応させ、得られた化合物（2．24g，91％）をそのまま次の反応に用いた。【０３９０】
工程3：L−バリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程2にて得られた化合物（2．24g，3．00mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（20mL）溶液にピペリジン（0．5934mL，5．994mmol）を室温にて加え、室温にて1時間撹拌した。減圧留去し、得られた残渣（1．576g，定量的）をそのまま次の反応に用いた。【０３９１】
工程4：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程3にて得られた化合物（1．58g，3．00mmol）を、実施例7工程1と同様に反応させ、得られた化合物（1．50g，82％）をそのまま次の反応に用いた。【０３９２】
工程5：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程4にて得られた化合物（1．57g，2．57mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（1．691g，71％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.04-9.02(1H,m),8.48-8.45(1H,m),7.81(1H,s),7.55-7.53(2H,m),7.35-7.33(2H,m),6.76(1H,s),6.68-6.66(1H,m),5.94-5.86(1H,m),5.32-5.23(4H,m),5.14-5.10(2H,m),4.79-4.76(1H,m),4.69-4.67(1H,m),4.57-4.54(4H,m),4.03-4.02(2H,m),3.75-3.72(5H,m),3.29-3.22(2H,m),3.04-3.02(1H,m),2.27-2.01(4H,m),1.83-1.58(3H,m),1.46-1.44(2H,m),1.31-1.27(3H,m),1.11-1.09(18H,m),1.00-0.90(15H,m),0.65-0.48(4H,m),0.06-0.03(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1219(M+Na)+【０３９３】
工程6：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程5にて得られた化合物（1，69g，1．41mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（1．43g，94％）
1H-NMR(CDCl3)δ:8.57-8.52(2H,m),7.70(1H,s),7.56-7.54(2H,m),7.35-7.33(2H,m),6.76-6.75(2H,m),5.91-5.90(1H,m),5.40-5.26(4H,m),5.12(2H,s),4.78-4.75(1H,m),4.69-4.66(1H,m),4.58-4.55(4H,m),4.37-4.34(1H,m),4.04-4.02(1H,m),3.80-3.77(5H,m),3.65-3.62(1H,m),3.28-3.11(3H,m),2.13-2.04(2H,m),1.81-1.78(3H,m),1.60-1.58(2H,m),1.45-1.43(2H,m),1.33-1.25(3H,m),1.11-1.09(18H,m),0.98-0.94(6H,m),0.58-0.51(4H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:1083(M+H)+【０３９４】
工程7：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程6にて得られた化合物（1．43g，1．32mmol）を、実施例9工程3と同様に反応させ、目的物（0．714g，50％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49-8.46(1H,m),7.52-7.45(2H,m),7.19-7.18(3H,m),6.72-6.68(2H,m),5.90-5.87(2H,m),5.33-5.23(4H,m),5.10-5.07(1H,m),4.98-4.95(1H,m),4.78-4.76(1H,m),4.69-4.66(1H,m),4.58-4.53(3H,m),4.01(1H,s),3.83-3.81(4H,m),3.73-3.70(1H,m),3.57-3.55(2H,m),3.29-3.25(3H,m),2.42-2.39(1H,m),2.15-2.13(1H,m),2.03-2.01(2H,m),1.74-1.71(2H,m),1.44-1.42(2H,m),1.23-1.17(3H,m),1.03-0.93(24H,m),0.67-0.64(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1081(M+H)+【０３９５】
工程8：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N6−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程7にて得られた化合物（0．714g，0．660mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（0．476g，60％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.63-8.51(1H,m),7.49-7.48(2H,m),7.18-7.14(3H,m),6.61-6.53(2H,m),5.99-5.94(2H,m),5.33-5.17(4H,m),4.81-4.78(3H,m),4.59-4.57(3H,m),4.03-4.01(1H,m),3.88-3.85(4H,m),3.70-3.67(2H,m),3.50-3.47(1H,m),3.24-3.17(3H,m),2.37-2.34(1H,m),2.13-2.07(2H,m),1.59-1.54(3H,m),1.38(2H,s),1.16-0.92(35H,m),0.81-0.76(9H,m),0.67-0.64(4H,m),0.34-0.31(6H,m),0.19(3H,s),0.09(3H,s).【０３９６】
工程9：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N6−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］−N−｛4−［（｛［（11’S，11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0．476g，0．398mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．283g，68％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(1H,s),7.51-7.47(2H,m),7.25-7.24(2H,m),7.12-7.10(2H,m),6.70-6.67(2H,m),6.09-6.07(1H,m),5.98-5.92(2H,m),5.33-5.20(5H,m),4.82-4.71(3H,m),4.59-4.56(3H,m),4.03-4.00(1H,m),3.91(3H,s),3.72-3.69(1H,m),3.54-3.52(1H,m),3.28-3.25(3H,m),2.37-2.34(1H,m),2.18-2.16(1H,m),2.05-1.99(1H,m),1.78-1.75(1H,m),1.56-1.53(2H,m),1.43-1.41(2H,m),0.98-0.94(6H,m),0.82-0.75(9H,m),0.67-0.64(4H,m),0.19(3H,s),0.10(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:1039(M+H)+【０３９７】
工程10：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．119g，0．114mmol）を、実施例4工程9と同様に反応させ、目的物（0．134g，77％）を得た。【０３９８】
工程11：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ  ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程10にて得られた化合物（0．134g，0．0881mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．120g，97％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1423(M+Na)+【０３９９】
工程12：L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程11にて得られた化合物（0．120g，0．0855mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0813g，77％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.10(1H,s),7.94-7.92(1H,m),7.58(1H,s),7.47-7.45(3H,m),7.35-7.33(2H,m),7.21(2H,s),7.13-7.11(2H,m),6.90-6.88(2H,m),6.43(1H,s),6.11(1H,s),5.90-5.88(1H,m),5.51(1H,s),5.39-5.36(1H,m),4.73-4.70(3H,m),4.52-4.51(2H,m),4.32(1H,s),4.13-4.08(3H,m),3.89(3H,s),3.80-3.76(9H,m),3.60-3.50(4H,m),3.34-3.24(5H,m),2.76-2.72(1H,m),2.44-2.12(4H,m),1.94-1.27(7H,m),1.00-0.98(3H,m),0.84-0.82(3H,m),0.70-0.66(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1233(M+H)+【０４００】
工程13：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシンアミド
上記工程12にて得られた化合物（0．0813g，0．0659mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0721g，67％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1656(M+Na)+【０４０１】
工程14：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−リシンアミド
上記工程13より得られた化合物（0．0721g，0．0441mmol）を、実施例21工程6と同様に反応させ、目的物（0．0348g，54％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1460(M+H)+【０４０２】
実施例11：薬物リンカー9
【化１３５】
2019065964.tif 000143
工程1：N−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］−D−バリル−L−アラニン
L−アラニン（0．0721g，0．0441mmol）を、2，5−ジオキソピロリジン−1−イル  N−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］−L−バリネートの代わりに2，5−ジオキソピロリジン−1−イル  N−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］−D−バリネート（0．528g，5．92mmol）を用いて、実施例10工程1と同様に反応させた。得られた化合物（0．0348g，54％）はそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.55(1H,s),8.23-8.21(1H,m),7.91-7.89(2H,m),7.76-7.75(2H,m),7.42-7.40(3H,m),7.33-7.31(2H,m),4.31-4.20(4H,m),3.93-3.91(1H,m),1.97-1.93(1H,m),1.27-1.25(3H,m),0.86-0.84(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:411(M+H)+【０４０３】
工程2：N−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］−D−バリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程1にて得られた化合物(2.05g,  4.99mmol)を、実施例5工程2と同様に反応させ、得られた化合物(2.19g,  85%)をそのまま次の反応に用いた。【０４０４】
工程3：D−バリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程2にて得られた化合物(2.19g,  4.25mmol)を、実施例10工程3と同様に反応させ、得られた化合物(0.966g,  76%)をそのまま次の反応に用いた。【０４０５】
工程4：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−D−バリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程3にて得られた化合物（0．966g，3．29mmol）を、実施例7工程1と同様に反応させ、得られた化合物（1．11g，89％）をそのまま次の反応に用いた。【０４０６】
工程5：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−D−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程4にて得られた化合物（1．11g，2．93mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（1．75g，80％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.02(1H,s),8.55(1H,s),7.81(1H,s),7.57-7.54(2H,m),7.34-7.32(2H,m),6.76(1H,s),6.52-6.50(1H,m),5.91-5.86(1H,m),5.30-5.22(3H,m),5.13-5.10(2H,m),4.65-4.59(4H,m),3.99-3.97(1H,m),3.87-3.85(1H,m),3.75-3.72(5H,m),3.04-3.02(1H,m),2.28-2.13(2H,m),1.70-1.68(1H,m),1.49-1.47(3H,m),1.31-1.27(3H,m),1.11-1.09(18H,m),1.00-0.90(15H,m),0.65-0.48(4H,m),0.06-0.03(6H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:966(M+H)+【０４０７】
工程6：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−D−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程5にて得られた化合物（1．75g，1．81mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（1．53g，99％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.66(1H,s),8.50(1H,s),7.69(1H,s),7.57-7.54(2H,m),7.34-7.32(2H,m),6.75-6.71(2H,m),5.90-5.85(1H,m),5.40-5.38(1H,m),5.29-5.21(2H,m),5.12(2H,s),4.71-4.50(4H,m),4.34-4.31(1H,m),3.89-3.77(6H,m),3.64-3.61(1H,m),3.13-3.10(1H,m),2.17-2.09(1H,m),1.87-1.84(2H,m),1.48-1.46(3H,m),1.32-1.28(3H,m),1.11-1.09(18H,m),0.97-0.94(6H,m),0.63-0.49(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:852(M+H)+【０４０８】
工程7：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−D−バリル−N−｛4−［（｛［（11’S，11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程6にて得られた化合物（1．53g，1．79mmol）を、実施例9工程3と同様に反応させ、目的物（1．24g，81％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(1H,s),7.51-7.49(2H,m),7.18-7.15(3H,m),6.65(1H,s),6.56-6.54(1H,m),5.90-5.85(2H,m),5.31-5.19(3H,m),5.10-5.07(1H,m),4.97-4.94(1H,m),4.67-4.50(3H,m),3.90-3.88(1H,m),3.84(3H,s),3.73-3.70(1H,m),3.58-3.56(2H,m),3.31-3.28(1H,m),2.42-2.39(1H,m),2.18-2.15(1H,m),1.74-1.71(1H,m),1.48-1.46(3H,m),1.19-0.88(27H,m),0.69-0.65(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:850(M+H)+【０４０９】
工程8：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−D−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程7にて得られた化合物（1．24g，1．45mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（0．979g，70％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(1H,s),7.51-7.49(2H,m),7.19(1H,s),7.14-7.12(2H,m),6.62(1H,s),6.53-6.51(1H,m),6.01-5.99(1H,m),5.91-5.85(1H,m),5.30-5.28(2H,m),5.21-5.15(2H,m),4.82-4.79(1H,m),4.68-4.51(3H,m),3.88-3.84(4H,m),3.71-3.69(1H,m),3.50-3.47(1H,m),3.28-3.25(1H,m),2.37-2.34(1H,m),2.20-2.13(1H,m),1.52-1.47(4H,m),1.21-0.94(27H,m),0.80-0.77(9H,m),0.67-0.64(4H,m),0.19(3H,s),0.08(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:964(M+H)+【０４１０】
工程9：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−D−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0．979g，1．02mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．769g，94％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,s),7.37-7.35(2H,m),7.23(1H,s),7.04-7.02(2H,m),6.86-6.84(1H,m),6.74-6.72(1H,m),6.65(1H,s),6.05-5.85(2H,m),5.64-5.62(1H,m),5.32-5.20(3H,m),4.82-4.78(1H,m),4.70-4.52(3H,m),4.00-3.98(1H,m),3.93-3.90(3H,m),3.73-3.70(1H,m),3.55-3.53(1H,m),3.27-3.23(1H,m),2.38-2.18(2H,m),1.60-1.46(4H,m),1.00-0.92(6H,m),0.80(9H,s),0.68-0.63(4H,m),0.20(3H,s),0.10(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:808(M+H)+【０４１１】
工程10：N−［（プロプ−2−エン）−1−イルオキシ）カルボニル］−D−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．100g，0．124mmol）を用いて、実施例4工程9と同様に反応させ、目的物（0．148g，94％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1284(M+H)+【０４１２】
工程11：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−D−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピンン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程10にて得られた化合物（0．148g，0．124mmol）を用いて、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．132g，98％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1170(M+H)+【０４１３】
工程12：D−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程11にて得られた化合物（0．132g，0．113mmol）を用いて、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0963g，85％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.12(1H,s),7.85-7.84(1H,m),7.54-7.52(1H,m),7.49(1H,s),7.44-7.42(2H,m),7.34-7.32(2H,m),7.21(1H,s),7.13-7.11(2H,m),6.90-6.88(2H,m),6.41(1H,s),6.10(1H,s),5.90-5.87(1H,m),5.35-5.32(1H,m),4.74-4.71(1H,m),4.60-4.56(2H,m),4.30(1H,s),4.13-4.10(4H,m),3.89(3H,s),3.83(3H,s),3.80(3H,s),3.74-3.71(1H,m),3.60-3.49(4H,m),3.39-3.35(1H,m),3.31-3.27(2H,m),2.75-2.72(1H,m),2.44-2.18(4H,m),1.78-1.44(6H,m),0.98-0.97(3H,m),0.74-0.68(7H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1002(M+H)+【０４１４】
工程13：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−D−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程12にて得られた化合物（0．0455g，0．0454mmol）を用いて、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0416g，65％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1403(M+H)+【０４１５】
実施例12：薬物リンカー10
【化１３６】
2019065964.tif 000144
工程1：化合物12-2
出発物質12-1（2．01g，5．94mmol）のジクロロメタン（50mL）に1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（1．37g，7．13mmol）を室温にて加え、室温にて10分撹拌した後、0℃にてN−ヒドロキシスクシイミド（0．821g，7．13mmol）を加えた。反応溶液を室温にて一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル、水を加え、有機層を水、10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝90：10（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製し、目的物（2．11g，82％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:435(M+H)+【０４１６】
工程2：化合物12-3
上記工程1にて得られた化合物（2．11g，4．85mmol）を、N6−［（2，2，2−トリクロロエトキシ）カルボニル］−L−リシン塩酸塩の代わりにL−イソロイシンを用いて、実施例10工程1と同様に反応させ、目的物（2．16g，99％）を得た。MS(APCI、ESI)m/z:451(M+H)+【０４１７】
工程3：化合物12-4
上記工程2にて得られた化合物（2．16g，4．85mmol）を、実施例5工程2と同様に反応させ、目的物（1．48g，56％）を得た。【０４１８】
工程4：化合物12-5
上記工程3にて得られた化合物（1．48g，2．67mmol）を、実施例10工程3と同様に反応させ、目的物（0．794g，89％）を得た。【０４１９】
工程5：化合物12-6
上記工程3にて得られた化合物（0．794g，2．38mmol）を、実施例7工程1と同様に反応させ、目的物（0．886g，89％）を得た。【０４２０】
工程6：化合物12-7
上記工程5にて得られた化合物（0．794g，2．l2mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（1．19g，72％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1006(M+H)+【０４２１】
工程7：化合物12-8
上記工程6にて得られた化合物（1．19g，1．18mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（1．07g，定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:892(M+H)+【０４２２】
工程8：化合物12-9
上記工程7にて得られた化合物（1．18mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（0．800g，76％）を得た。MS(APCI、ESI)m/z:890(M+H)+【０４２３】
工程9：化合物12-10
上記工程8にて得られた化合物（0．800g，0．899mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（0．567g，90％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1004(M+H)+【０４２４】
工程10：化合物12-11
上記工程9にて得られた化合物（0．567g，0．564mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．454g，94％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:848(M+H)+【０４２５】
工程11：化合物12-12
上記工程10にて得られた化合物（0．100g，0．118mmol）を、実施例4工程9と同様に反応させ、目的物（0．159g，定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1324(M+H)+【０４２６】
工程12：化合物12-13
上記工程11にて得られた化合物（0．118mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．139g，97％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1210(M+H)+【０４２７】
工程13：化合物12-14
上記工程12にて得られた化合物（0．139g，0．114mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0667g，56％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.81(1H,s),8.21-8.19(1H,m),7.55-7.44(4H,m),7.33-7.31(2H,m),7.22(1H,s),7.13-7.11(2H,m),6.90-6.87(2H,m),6.39(1H,s),6.11(1H,s),5.89-5.87(1H,m),5.35-5.32(1H,m),4.80-4.58(2H,m),4.30(1H,s),4.22-4.07(5H,m),3.89(3H,s),3.81-3.72(9H,m),3.58-3.53(3H,m),3.38-3.31(2H,m),2.98-2.93(2H,m),2.76-2.72(1H,m),2.42-2.39(1H,m),2.18-2.12(3H,m),1.94-1.51(7H,m),1.31-1.13(1H,m),0.97-0.90(6H,m),0.71-0.66(4H,m).    MS(APCI、ESI)m/z:1042(M+H)+【０４２８】
工程14：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−D−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−イソロイシンアミド
上記工程13にて得られた化合物（0．0314g，0．0301mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0300g，69％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1443(M+H)+【０４２９】
実施例13：薬物リンカー11
【化１３７】
2019065964.tif 000145
工程1：［2−（2−｛［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］酢酸
出発物質13-1（3．00g，7．78mmol，東京化成工業株式会社）のN，N−ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、室温にて1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］−7−ウンデセン（1．16mL，7．78mL）を加え、室温にて2時間撹拌した後、室温にて1−｛［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］オキシ｝ピロリジン−2，5−ジオン（1．10g，2．72mmol）、トリエチルアミン（1．94mL，14．0mmol）を加えた。反応溶液を減圧留去した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0（v／v）〜クロロホルム：メタノール＝90：10（v／v）］にて精製し、目的物（0．410g，12％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.68-7.66(1H,m),7.55-7.53(1H,m),7.44-7.24(6H,m),6.58-6.56(1H,m),5.16-5.12(1H,m),4.16-4.11(2H,m),3.80-3.57(5H,m),3.48-3.44(2H,m),3.30-3.18(2H,m),2.90-2.86(1H,m),2.52-2.45(1H,m),2.26-2.22(1H,m),2.02-1.98(1H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:451(M+H)+【０４３０】
工程2：N−｛［2−（2−｛［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程1にて得られた化合物（0．050g，0．0499mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0590g，82％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1434(M+H)+【０４３１】
実施例14：薬物リンカー12
【化１３８】
2019065964.tif 000146
工程1：N−［20−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−16，20−ジオキソ−4，7，10，13−テトラオキサ−17−アザイコサン−1−オイル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
実施例4工程11にて得られた化合物（0．0500g，0．0499mmol）、出発物質14-1（0．050g，0．0499mmol，Alfa  Aesarより販売）、トリエチルアミン（0．00830mL，0．0599mmol）のジクロロメタン（3mL）溶液を室温にて一晩撹拌した。減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0（v／v）〜クロロホルム：メタノール＝90：10（v／v）］にて精製し、目的物（0．0490g，64％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1536（M＋H）＋【０４３２】
実施例15：薬物リンカー13
【化１３９】
2019065964.tif 000147
工程1：ジメチル  （6S，6’S）−5，5’−｛1，5−ペンタンジイルビス［オキシ（5−メトキシ−2−ニトロベンゼン−4，1−ジイル）カルボニル］｝ビス（5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−6−カルボキシレート）
出発物質15-1（5．41g，10．9mmol，Journal  of  Medicinal  Chemistry  2004,47,1161）のジクロロメタン（50mL）溶液に、0℃にて塩化オキサリル（5．63mL，65．7mmol）を加え、N，N−ジメチルホルムアミド（0.0844mL,1.09mmol）滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、2時間撹拌した。減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン（100mL）に溶解し、メチル（6S）−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−6−カルボキシレート塩酸塩（4.28g,24.1mmol，Tetrahedron  Letters  2012.  53.  3847）とトリエリルアミン（6.07mL,43.8mmol）のジクロロメタン溶液（100mL）に窒素雰囲気下、−40℃で滴下した。反応溶液を0℃に昇温して2時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸（100mL）を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、目的物（8．40g、定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.71(2H,s),6.88(2H,s),4.63(2H,m),4.15-4.12(4H,m),3.94(6H,s),3.71(6H,s),3.25(2H,m),3.10(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.90-1.83(6H,m),1.60-1.58(2H,m),0.71-0.49(8H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:769(M+H)+.【０４３３】
工程2：｛1，5−ペンタンジイルビス［オキシ（5−メトキシ−2−ニトロベンゼン−4，1−ジイル）］｝ビス｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］メタノン｝
上記工程1にて得られた化合物（8．40g，10．9mmol）のTHF（100mL）溶液に、水素化ほう素リチウム（714mg，32．8mmol）を加え、0℃にて30分撹拌し、室温に昇温して1時間撹拌した。0℃にて1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下にて溶媒留去して、目的物（7．70g，99％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.67(2H,s),7.05(2H,s),4.86-4.74(2H,m),4.22-4.12(6H,m),3.92(6H,s),3.83-3.73(2H,m),3.62-3.51(2H,m),3.29(1H,m),3.11(2H,m),2.96(1H,m),2.12-2.03(2H,m),1.82-1.77(6H,m),1.59-1.56(2H,m),0.67-0.41(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:713(M+H)+.【０４３４】
工程3：ペンタン−1，5−ジイルビス［オキシ（5−メトキシ−2−ニトロベンゼン−4，1−ジイル）カルボニル（6S）−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−5，6−ジイルメタンジイル］  ジアゼテート
上記工程2にて得られた化合物（7．70g、10．8mmol）をピリジン（20mL）及び無水酢酸（10mL，105．9mmol）に溶解して、室温にて撹拌した。減圧留去して、目的物（8．38g，97％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.68(2H,s),7.03(2H,s),4.47-4.46(2H,m),4.36-4.27(4H,m),4.13-4.11(6H,m),3.92(6H,s),3.16(2H,m),2.98(2H,m),2.17(1H,m),2.06(6H,s),1.84(4H,m),1.68(1H,m),1.58(2H,m),0.64-0.45(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:797(M+H)+.【０４３５】
工程4：1，5−ペンタンジイルビス［オキシ（2−アミノ−5−メトキシベンゼン−4，1−ジイル）カルボニル（6S）−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−5，6−ジイルメタンジイル］ジアセテート
上記工程3にて得られた化合物（8.28g,10.4mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、5％パラジウム炭素（54％水分、1.00g）を加えた後、反応溶液を水素雰囲気下、室温にて6時間激しく撹拌した。セライトろ過した後、ろ液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0(v/v)〜90：10(v/v)］にて精製し、目的物（5.05g，66％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:6.66(2H,s),6.36(2H,s),5.11(4H,s),4.49(2H,s),4.19(4H,m),3.90(4H,m),3.62(6H,s),3.48-3.46(2H,m),3.33(2H,s),3.23-3.20(2H,m),2.01(6H,s),1.78-1.74(6H,m),1.55(2H,m),0.61-0.58(4H,m),0.49-0.48(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:737(M+H)+.【０４３６】
工程5：｛（6S）−5−［4−（｛5−［4−（｛（6S）−6−［（アセチルオキシ）メチル］−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル｝カルボニル）−5−アミノ−2−メトキシフェノキシ］ペンチル｝オキシ）−5−メトキシ−2−｛［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル］−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−6−イル｝メチル  アセテート  （モノアリルオキシカルボニル体）
上記工程4にて得られた化合物（5．05g，6．85mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、ピリジン（1．10mL，13．7mmol）を加え、窒素雰囲気下、−78℃にてクロロぎ酸アリル（0．725mL，6．85mmol）を加え、2時間撹拌した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝70：30（v／v）〜100：0（v／v）、クロロホルム：メタノール＝100：0（v／v）〜90：10（v／v）］にて精製し、目的物であるビスアリルオキシカルボニル体（1．36g，22％）と、モノアリルオキシカルボニル体（2．63g，47％）を得た。
ペンタン−1，5−ジイルビス［オキシ（5−メトキシ−2−｛［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ベンゼン−4，1−ジイル）カルボニル（6S）−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−5，6−ジイルメタンジイル］  ジアゼテート  （ビスアリルオキシカルボニル体）：
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.14(2H,s),7.14(2H,s),6.85(2H,s),5.94(2H,m),5.33(2H,m),5.21(2H,m),4.55(4H,m),4.47(1H,s),4.23(3H,s),3.96(4H,m),3.74(6H,s),3.34(6H,s),3.31(2H,m),3.21(2H,m),2.04(6H,s),1.79(4H,m),1.67(2H,m),1.56(2H,m),0.56-0.48(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:905(M+H)+.
モノアリルオキシカルボニル体：1H-NMR(DMSO-D6)
δ:9.14(1H,s),7.14(1H,s),6.85(1H,s),6.65(1H,s),6.35(1H,s),5.95(1H,m),5.33(1H,m),5.22(1H,m),5.11(2H,s),4.55(2H,m),4.48(2H,s),4.23-4.14(4H,m),3.96(2H,m),3.90(2H,m),3.74(3H,s),3.63(3H,s),3.49(1H,m),3.38-3.30(4H,m),3.21(1H,m),2.04(3H,s),2.01(3H,s),1.77(5H,m),1.68(1H,m),1.56(2H,m),0.63-0.48(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:821(M+H)+.【０４３７】
工程6：N−［（2−プロペン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［2−（｛（6S）−6−［（アセチルオキシ）メチル］−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル｝カルボニル）−5−（｛5−［4−（｛（6S）−6−［（アセチルオキシ）メチル］−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル｝カルボニル）−2−メトキシ−5−｛［（2−プロペン−1−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］ペンチル｝オキシ）−4−メトキシフェニル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程5で得られたモノアリルオキシカルボニル体（2．00g，2．44mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（2．64g，89％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.02(1H,s),9.14(2H,s),8.18(1H,m),7.59(2H,m),7.33(2H,m),7.27(1H,m),7.14(2H,s),6.85(2H,s),5.99-5.86(2H,m),5.31(2H,n),5.19(2H,m),5.03(2H,s),4.55(2H,m),4.48(2H,n),4.41(2H,m),4.23-4.21(3H,m),3.94-3.91(4H,m),3.88-3.86(2H,m),3.74(3H,s),3.74(3H,s),3.34(4H,s),3.32-3.30(2H,m),3.20-3.18(2H,m),2.03(6H,s),1.96(1H,m),1.79(4H,s),1.66(1H,m),1.55(2H,s),1.30(3H,m),0.88(3H,m),0.83(3H,m),0.54-0.49(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1224(M+H)+.【０４３８】
工程7：N−［（2−プロペン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−5−｛［5−（4−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−2−メトキシ−5−｛［（2−プロペン−1−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ペンチル］オキシ｝−4−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程6にて得られた化合物（2.64g,2.16mmol）のメタノール（10mL）溶液に、炭酸カリウム（1.49g,10.8mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧留去して、目的物（2.21g,90%）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.04(1H,s),9.18(1H,s),8.18(1H,m),7.59(2H,m),7.33(2H,m),7.26(1H,m),7.22(1H,s),7.14(2H,s),6.89(2H,s),5.98-5.86(2H,m),5.31(2H,m),5.19(2H,m),5.04(2H,s),4.80(2H,m),4.55(2H,m),4.48(2H,m),4.41(1H,m),4.26(2H,s),3.96-3.94(4H,m),3.90-3.85(1H,m),3.74(6H,s),3.59(2H,m),3.33(6H,s),3.09(1H,m),1.93-1.83(8H,m),1.57-1.54(2H,m),1.30(3H,m),0.88(3H,m),0.83(3H,m),0.52-0.43(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1140(M+H)+.【０４３９】
工程8：N−［（2−プロペン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−8’−｛［5−（｛（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−10’−［（2−プロペン−1−イルオキシ）カルボニル］−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル｝オキシ）ペンチル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程7にて得られた化合物（2.03g,1.78mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、デスマーチンペルヨージナン（1.59g,3.74mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0(v/v)〜90：10(v/v)］にて精製し、目的物（2.05g，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.99(1H,s),8.16(1H,m),7.54(2H,m),7.32-7.22(3H,m),7.08-7.04(2H,m),6.80-6.72(2H,m),6.55(2H,s),5.94-5.86(2H,m),5.75(2H,m),5.31-5.04(2H,m),4.81(1H,m),4.62(1H,m),4.48-4.38(4H,m),4.00-3.87(4H,m),3.79-3.76(7H,m),3.54(2H,m),3.42-3.40(2H,m),3.33(4H,s),3.14(2H,m),2.35(2H,m),1.80-1.78(4H,m),1.59-1.56(4H,m),1.29(3H,m),0.87(3H,m),0.83(3H,m),0.70-0.59(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1136(M+H)+.【０４４０】
工程9：L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程8にて得られた化合物（2．05g，1．80mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（1．02g，60％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.08(1H,s),7.57(2H,m),7.32-7.20(3H,m),7.05(2H,s),6.68-6.60(3H,m),5.74(1H,m),4.99-4.58(4H,m),3.99-3.94(4H,m),3.78-3.73(6H,m),3.66-3.38(4H,m),3.15-3.01(3H,m),2.40-2.34(3H,m),1.89-1.81(6H,m),1.57-1.53(4H,m),1.28(3H,m),0.88(3H,m),0.78(3H,m),0.64-0.55(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:950(M+H)+.【０４４１】
工程10：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．710g，0．747mmol）と実施例2工程1にて得られた化合物（0．313g、0．747mmol）をジクロロメタン（1．5mL）とメタノール（0．1mL）の混合溶媒に溶解した。4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリド（0．264g，0．897mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0（v／v）〜80：20（v／v）］にて精製し目的物（0．671g，66％）を得た。
Table  2:薬物リンカー13のプロトンNMRのピーク位置及びMS
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.91(1H,s),8.32(1H,s),8.23-7.91(3H,m),7.81-7.19(14H,m),7.04(1H,m),6.80-6.62(3H,m),5.77-5.75(1H,m),5.20(1H,m),5.01(1H,m),4.79(1H,m),4.46-4.35(1H,m),4.04(4H,m),3.86-3.38(18H,m),3.22-3.15(2H,m),2.67-2.63(1H,m),2.46-2.23(3H,m),2.09-1.91(2H,m),1.80-1.78(5H,m),1.57(3H,m),1.27(3H,s),1.11-1.04(1H,m),0.87-0.79(6H,m),0.63-0.55(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1351(M+H)+.【０４４２】
実施例16：薬物リンカー14
【化１４０】
2019065964.tif 000148
工程1：N−［6−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−6−オキソヘキサノイル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
実施例15工程9にて得られた化合物（0．100g，0．105mmol）とアザジベンゾシクロオクチン酸（0．0351g，0．105mmol）を実施例15工程10と同様に反応させ、目的物（0．0702g，53％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.92(1H,s),8.14(1H,m),7.92-7.19(16H,m),7.04(1H,m),6.86-6.72(1H,m),6.60-6.58(1H,m),5.76(1H,m),5.20(1H,m),5.03(1H,m),4.81-4.78(1H,m),4.43-4.37(2H,m),4.11-3.41(14H,m),3.21-3.15(3H,m),2.43-2.37(2H,m),2.19-2.15(1H,m),2.03-1.92(3H,m),1.77-1.75(5H,m),1.55(4H,s),1.26-1.18(6H,m),1.09-1.04(1H,m),0.87-0.77(6H,m),0.69-0.50(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1265(M+H)+.【０４４３】
実施例17：薬物リンカー15
【化１４１】
2019065964.tif 000149
工程1：化合物17-2
出発原料17-1（2.00g,2.81mmol，WO2013053872）と2−メトキシ−5−（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン（2．00g，8．51mmol）を実施例3工程6と同様に反応させ目的物（1.89g、定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:672(M+H)+.【０４４４】
工程2：化合物17-3  
上記工程1にて得られた化合物（1．89g，2．81mmol）をエタノール（30mL）とギ酸（1．5mL）の混合溶媒に溶解した。亜鉛粉末（3．68g）を加え、室温で1時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧留去して、目的物（1．81g、定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:642(M+H)+.【０４４５】
工程3：化合物17-4
上記工程2にて得られた化合物（1．81g，2．82mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（1．76g，86％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:726(M+H)+.【０４４６】
工程4：化合物17-5  
上記工程3にて得られた化合物（1．76g、2．42mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（1．05g，71％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:612(M+H)+.【０４４７】
工程5：化合物17-6  
上記工程4にて得られた化合物（1．05g，1．71mmol）を、実施例9工程3と同様に反応させ、目的物（0．686g，66％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:610(M+H)+.【０４４８】
工程6：化合物17-7  
上記工程5にて得られた化合物（0．481g、0．789mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．288g，72％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:508(M+H)+.【０４４９】
工程7：化合物17-8  
上記工程6にて得られた化合物（0．288g、0．567mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（0．268g，93％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:510(M+H)+.【０４５０】
工程8：化合物17-9  
上記工程7にて得られた化合物（0．267g，0．525mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．278g、89％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:594(M+H)+.【０４５１】
工程9：化合物17-10  
上記工程8にて得られた化合物（0．278g，0．468mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．207g，定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:438(M+H)+.【０４５２】
工程10：化合物17-11  
上記工程9にて得られた化合物（0．0964g，0．220mmol）を、実施例1工程11にて得られた化合物（0．307g，0．331mmol）を用いて、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．224g，79％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1285(M+H)+.【０４５３】
工程11：化合物17-12  
上記工程10にて得られた化合物（0．294g，0．228mmol）を実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．284g，定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1171(M+H)+.【０４５４】
工程12：化合物17-13  
上記工程11にて得られた化合物（0．284g，0．242mmol）を実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．114g，47％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1003(M+H)+.【０４５５】
工程13：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグシリル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［7−メトキシ−2−（6−メトキシ−3−ピリジニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程12にて得られた化合物（0．114g，0．113mmol）を実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0121g，8％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.75(1H,s),8.24-8.09(2H,m),7.85-6.98(13H,m),6.75-6.73(2H,m),6.57-6.47(1H,m),6.18(1H,s),5.89(1H,s),5.37-4.96(3H,m),4.67-4.60(3H,m),4.41-4.06(6H,m),3.92(3H,s),3.86-3.82(3H,m),3.74-3.70(3H,m),3.59-3.45(3H,m),3.32-3.23(2H,m),2.81-2.64(3H,m),2.28-2.04(4H,m),1.49-1.38(4H,m),1.23-1.22(2H,m),1.09-1.01(3H,m),0.96-0.90(5H,m),0.69-0.64(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1404(M+H)+.【０４５６】
実施例18：薬物リンカー16
【化１４２】
2019065964.tif 000150
工程1：化合物18-1  
出発原料17-1（2．00g，2．81mmol）と2−メチル−5−ピリジニルボロン酸（1．00g，7．30mmol）を用いて実施例3工程6と同様に鈴木宮浦カップリング反応させ、目的物（0．901g、49％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:656(M+H)+.【０４５７】
工程2：化合物18-2  
上記工程1にて得られた化合物（1．98g，3．02mmol）を、実施例17工程2と同様に反応させ、目的物（1．86g，98％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:626(M+H)+.【０４５８】
工程3：化合物18-3
上記工程2にて得られた化合物（1．86g，2．97mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（1．36g、65％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:710(M+H)+.【０４５９】
工程4：化合物18-4  
上記工程3にて得られた化合物（1．36g，2．42mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（0．991g，87％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:596(M+H)+.【０４６０】
工程5：化合物18-5  
上記工程4にて得られた化合物（0．991g，1．66mmol）を実施例9工程3と同様に反応させ、目的物（0．608g，62％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:594(M+H)+.【０４６１】
工程6：化合物18-6
上記工程5にて得られた化合物（0．405g，0．682mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．239g，71％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.60(1H,s),8.02(1H,m),7.87(1H,m),7.67(1H,s),7.62(1H,m),7.57-7.54(1H,m),7.40(1H,s),7.25(1H,m),6.74(1H,s),4.53-4.49(1H,m),3.85(3H,s),3.52(2H,m),2.46(3H,s),1.30-1.24(3H,m),1.07-1.06(18H,m)  目的物の水付加体として観測した。
MS(APCI、ESI)m/z:492(M+H)+.【０４６２】
工程7：化合物18-7
上記工程6にて得られた化合物（0．239g、0．485mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（0．180g，75％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:494(M+H)+.【０４６３】
工程8：化合物18-8  
上記工程7にて得られた化合物（0．180g，0．364mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．179g、85％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:578(M+H)+.【０４６４】
工程9：化合物18-9
上記工程8にて得られた化合物（0．179g，0．309mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．137g，定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:422(M+H)+.【０４６５】
工程10：化合物18-10
上記工程9にて得られた化合物（0.0780g,0.185mmol）を、実施例1工程10にて得られた化合物の代わりに実施例1工程11にて得られた化合物（0.258g,0.278mmol）を用いて、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0.213g,91%）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1269(M+H)+.【０４６６】
工程11：化合物18-11
上記工程10にて得られた化合物（0．213g，0．168mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．182g，94％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.00-9.85(1H,m),8.54(1H,s),8.32(1H,m),8.16(1H,s),7.82(1H,m),7.65-7.56(3H,m),7.35-7.06(6H,m),6.79(1H,m),6.57(1H,s),5.87-5.80(3H,m),5.26-5.09(5H,m),4.85-4.83(1H,m),4.56-4.40(5H,m),4.13(5H,m),3.92-3.87(2H,m),3.80(5H,s),3.58-3.54(1H,m),3.21-3.09(3H,m),2.81(1H,m),2.45(3H,s),2.36-2.34(1H,m),2.16-2.10(2H,m),1.98-1.92(1H,m),1.57(2H,m),1.30-1.28(4H,m),0.92-0.84(7H,m),0.67-0.62(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1155(M+H)+.【０４６７】
工程12：化合物18-12
上記工程11にて得られた化合物（0．182g，0．157mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0751g，48％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.15(1H,s),8.54(1H,m),8.50(1H,s),7.78(1H,m),7.67(1H,s),7.57(2H,m),7.30(1H,s),7.21-7.19(3H,m),7.05(1H,s),6.77(1H,s),6.60-6.56(2H,m),6.35(1H,s),5.91-5.83(2H,m),5.76(1H,m),5.29-5.13(4H,m),4.84(1H,m),4.54-4.49(1H,m),4.19-4.03(4H,m),3.79(3H,s),3.65(3H,s),3.57-3.53(2H,m),3.42-3.40(1H,m),3.28-3.26(1H,m),3.14(1H,m),2.81(1H,m),2.44(3H,s),2.37-2.33(1H,m),2.21-2.01(3H,m),1.57(1H,m),1.30-1.26(3H,m),0.93-0.83(6H,m),0.67-0.61(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:987(M+H)+.【０４６８】
工程13：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［7−メトキシ−2−（6−メチル−3−ピリジニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程12にて得られた化合物（0．0751g，0．0761mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0117g，11％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.75(1H,s),8.48-8.46(1H,m),7.69-7.56(4H,m),7.47-6.89(14H,m),6.45(1H,m),6.24-6.19(1H,m),5.91(1H,m),5.37(1H,m),5.01(1H,m),4.67-4.59(3H,m),4.30-3.19(22H,m),2.88-2.63(3H,m),2.55(3H,s),2.42-2.34(2H,m),2.27-2.04(4H,m),1.51-1.34(4H,m),1.12-1.06(3H,m),0.99-0.84(3H,m),0.71-0.66(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1388(M+H)+.【０４６９】
実施例19：薬物リンカー17
【化１４３】
2019065964.tif 000151
工程1：［（2S）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−4−（4−メトキシフェニル）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル］（5−メトキシ−2−ニトロ−4−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノン
出発物質17-1（2．00g，2．81mmol）を、実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（1．31g，93％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.75-7.73(1H,m),7.12(2H,m),6.82-6.76(4H,m),6.13-6.11(1H,m),4.80-4.70(1H,m),3.93-3.91(3H,m),3.79-3.75(4H,m),3.21-3.15(1H,m),3.01-2.93(1H,m),1.34-1.25(3H,m),1.12(18H,m),0.89(9H,s),0.13--0.18(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:671(M+H)+【０４７０】
工程2：（2−アミノ−5−メトキシ−4−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）［（2S）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−4−（4−メトキシフェニル）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル］メタノン
上記工程1にて得られた化合物（1．31g，1．95mmol）実施例17工程2と同様に反応させ、目的物（1．12g，90％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.21-7.18(2H,m),6.85-6.81(2H,m),6.79-6.76(2H,m),6.28(1H,s),4.42(2H,m),3.98-3.93(1H,m),3.90-3.86(1H,m),3.80(3H,s),3.71(3H,s),3.11(1H,m),2.98(1H,m),1.32-1.23(4H,m),1.12-1.10(18H,m),0.85(9H,s),0.08-0.02(6H,m).【０４７１】
工程3：プロプ−2−エン−1−イル  （2−｛［（2S）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−4−（4−メトキシフェニル）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバメート
上記工程2にて得られた化合物（1．12g，1．59mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．890g，77％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.57(1H,m),7.77(1H,m),7.18(2H,m),6.86-6.78(4H,m),5.95-5.90(1H,m),5.32(1H,m),5.20(1H,m),4.79-4.77(1H,m),4.64-4.57(2H,m),4.00-3.98(1H,m),3.93-3.91(1H,m),3.80(3H,s),3.76(3H,s),3.14-3.09(1H,m),3.00(1H,m),1.36-1.25(3H,m),1.14-1.11(18H,m),0.85(9H,s),0.11-0.03(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:725(M+H)+【０４７２】
工程4：プロプ−2−エン−1−イル  （2−｛［（2S）−2−（ヒドロキシメチル）−4−（4−メトキシフェニル）−2，3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバメート
上記工程3にて得られた化合物（0．890g，1．23mmol）実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（0．696g，93％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.54-8.36(1H,m),7.71(1H,m),7.18-7.17(2H,m),6.86-6.84(3H,m),6.77(1H,m),5.94-5.90(1H,m),5.32(1H,m),5.21(1H,m),4.87-4.85(1H,m),4.61(2H,m),4.50(1H,m),3.96-3.84(2H,m),3.80(3H,s),3.76(3H,s),3.28(1H,m),2.64(1H,m),1.36-1.25(3H,m),1.13(18H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:611(M+H)+【０４７３】
工程5：プロプ−2−エン−1−イル  （11aS）−11−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−8−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−10（5H）−カルボキシレート
上記工程4にて得られた化合物（0．696g，1．14mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（0．532g，77％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36(1H,s),7.31-7.29(2H,m),7.22(1H,s),6.90-6.87(2H,m),6.72(1H,m),5.82-5.76(2H,m),5.19-5.14(2H,m),4.60(1H,m),4.49-4.46(1H,m),3.98-3.96(1H,m),3.86(3H,s),3.82(3H,s),3.44(1H,m),3.36(1H,m),3.05(1H,m),1.28-1.21(3H,m),1.10-1.07(18H,m).    MS(APCI、ESI)m/z:609(M+H)+【０４７４】
工程6：プロプ−2−エン−1−イル  （11aS）−11−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−8−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−10（5H）−カルボキシレート
上記工程5にて得られた化合物（0．532g，0．874mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（0．532g，95％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,s),7.29(2H,m),7.23(1H,s),6.89(2H,m),6.70(1H,s),5.90(1H,m),5.76(1H,m),5.14-5.10(2H,m),4.60(1H,m),4.38(1H,m),3.93-3.85(1H,m),3.87(3H,s),3.82(3H,s),3.32(1H,m),2.82-2.78(1H,m),1.29-1.22(3H,m),1.12-1.07(18H,m),0.89(9H,s),0.27(3H,s),0.20(3H,s).  MS(APCI、ESI)m/z:723(M+H)+【０４７５】
工程7：プロプ−2−エン−1−イル  （11aS）−11−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−11，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−10（5H）−カルボキシレート
上記工程6にて得られた化合物（0．532g，0．756mmol）を、実施例1工程10様に反応させ、目的物（0．359g，86％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,s),7.30-7.27(3H,m),6.90-6.88(2H,m),6.76(1H,s),5.93-5.90(2H,m),5.81-5.73(1H,m),5.12-5.08(2H,m),4.61(1H,m),4.42(1H,m),3.97(3H,s),3.93-3.88(1H,m),3.83(3H,s),3.31(1H,m),2.83-2.79(1H,m),0.91(9H,s),0.27(3H,s),0.22(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:567(M+H)+【０４７６】
工程8：プロプ−2−エン−1−イル  （11aS）−8−（3−ブロモプロポキシ）−11−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−11，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−10（5H）−カルボキシレート
上記工程7にて得られた化合物（0．405g，0．715mmol）を、実施例4工程1と同様に反応させ、目的物（0．490g，99％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,s),7.29(2H,m),6.89(2H,m),6.69(1H,s),5.94(1H,m),5.82-5.75(1H,m),5.13-5.08(1H,m),5.13-5.08(2H,m),4.65(1H,m),4.41(1H,m),4.20-4.13(2H,m),3.94-3.88(1H,m),3.92(3H,s),3.83(3H,s),3.62(2H,m),3.32(1H,m),2.83-2.80(1H,m),2.41-2.36(2H,m),0.91(9H,s),0.27(3H,s),0.24(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:687(M+H)+【０４７７】
工程9：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−8’−［3−（｛（11aS）−11−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0．490g，0．713mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．600g，60％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1414(M+H)+【０４７８】
工程10：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−8’−［3−（｛（11aS）−11−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．600g，0．424mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．500g，99％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1184(M-H)+【０４７９】
工程11：L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．500g，0．421mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．113g，27％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.94(1H,s),7.70(1H,s),7.56-7.53(2H,m),7.46-7.44(2H,m),7.36(1H,s),7.31(2H,m),7.23(1H,s),7.03(2H,m),6.90-6.88(2H,m),6.68(1H,m),6.57(1H,s),6.40(1H,s),5.92(1H,m),5.43(1H,m),4.67(1H,m),4.55-4.53(1H,m),4.46(1H,m),4.35-4.33(1H,m),4.28-4.24(1H,m),4.15-4.13(1H,m),3.88(3H,s),3.87(3H,s),3.83(3H,s),3.77-3.72(1H,m),3.62-3.60(1H,m),3.52-3.47(2H,m),3.34(1H,m),3.30-3.28(1H,m),3.00-2.91(2H,m),2.50-2.41(2H,m),2.24-2.22(1H,m),2.10-2.08(1H,m),1.77-1.75(1H,m),1.40-1.37(1H,m),1.16(3H,m),0.82(3H,m),0.76-0.62(4H,m),0.69(3H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1000(M+H)+【０４８０】
工程12：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程11にて得られた化合物（0．157g，0．157mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．120g，49％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1401(M+H)+【０４８１】
実施例20：薬物リンカー18
【化１４４】
2019065964.tif 000152
工程1：｛プロパン−1，3−ジイルビス［オキシ（5−メトキシ−2−ニトロベンゼン−4，1−ジイル）］｝ビス｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］メタノン｝
出発原料20-1（3．00g，6．43mmol，Journal  of  the  American  Chemical  Society  1992,13,4939）と実施例1工程3で得られた化合物（3．42g，14．2mmol）を実施例15工程1と同様に反応させ、目的物（3．74g，64％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79-7.70(2H,m),6.83-6.75(2H,m),4.52-4.50(1.5H,m),4.35-4.29(4.5H,m),4.03(0.5H,m),3.97-3.92(6H,m),3.88(0.5H,m),3.60-3.52(1H,m),3.38-3.33(0.5H,m),3.26-3.24(0.5H,m),3.04-2.93(3H,m),2.45-2.39(2H,m),2.25-2.21(1H,m),2.09-1.98(1H,m),1.68(1H,m),1.56(1H,m),0.93-0.90(14H,m),0.77-0.74(4H,m),0.71-0.62(4H,m),0.57-0.49(4H,m),0.44-0.40(2H,m),0.11(9H,m),-0.14(3H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:912(M+H)+【０４８２】
工程2：｛プロパン−1，3−ジイルビス［オキシ（2−アミノ−5−メトキシベンゼン−4，1−ジイル）］｝ビス｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］メタノン｝｝
上記工程1にて得られた化合物（3．74g，4．10mmol）を、実施例15工程4と同様に反応させ、目的物（2．97g，85％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79-7.69(2H,m),6.82-6.75(2H,m),4.54-4.47(1.5H,m),4.36-4.26(4.5H,m),4.03(0.5H,m),3.98-3.92(6H,m),3.88(0.5H,m),3.61-3.51(1H,m),3.39-3.32(0.5H,m),3.28-3.21(0.5H,m),3.05-2.93(3H,m),2.45-2.39(2H,m),2.24-2.21(1H,m),2.08-2.06(1H,m),2.00-1.99(1H,m),1.69-1.66(1H,m),1.57-1.54(5H,m),0.94-0.88(14H,m),0.78-0.74(4H,m),0.71-0.62(4H,m),0.57-0.49(4H,m),0.44-0.40(2H,m),0.13-0.10(9H,m),-0.11--0.17(3H,m).    MS(APCI、ESI)m/z:853(M+H)+【０４８３】
工程3：プロプ−2−エン−1−イル  （5−［3−（5−アミノ−4−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−2−メトキシフェニル）プロポキシ］−2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシフェニル）カルバメート
上記工程2にて得られた化合物（2．97g，3．48mmol）を実施例15工程5と同様に反応させ、目的物（0．549g，17％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.18(1H,m),7.88(1H,m),6.80(1H,m),6.73(1H,s),6.31(1H,s),5.96(1H,m),5.36(1H,m),5.24(1H,m),4.68-4.59(4H,m),4.59-4.43(2H,m),4.27-4.25(2H,m),4.20-4.18(2H,m),4.00(2H,m),3.79-3.72(9H,m),3.05(1H,m),2.35(2H,m),2.32-2.19(2H,m),1.78-1.50(4H,m),0.99-0.89(20H,m),0.67-0.54(4H,m),0.50-0.48(2H,m),0.05(12H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1021(M+H)+【０４８４】
工程4：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−5−［3−（4−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−2−メトキシ−5−｛［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）プロポキシ］−4−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程3にて得られた化合物（0．549g，0．586mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（0．402g，51％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1341（M＋H）＋【０４８５】
工程5：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−5−［3−（4−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−2−メトキシ−5−｛［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）プロポキシ］−4−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−アラニンアミド
上記工程4にて得られた化合物（0．402g，0．300mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（0．282g，85％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1120（M＋H）＋【０４８６】
工程6：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−8’−［3−（｛（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−10’−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル｝オキシ）プロポキシ］−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程5にて得られた化合物（0．282g，0．253mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（0．0600g，21％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1106（M−H）＋【０４８７】
工程7：L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程6にて得られた化合物（0．0600g，0．0541mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0347g，70％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：922（M＋H）＋【０４８８】
工程8：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程7にて得られた化合物（0．0347g，0．0376mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．00770g，16％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1323（M＋H）＋【０４８９】
実施例21：薬物リンカー19
【化１４５】
2019065964.tif 000153
工程1：化合物21-2
出発原料21-1（11．8g，20．2mmol，WO  2013053872  ）およびピリジン（1．79mL，22．2mmol）のTHF（50mL）溶液に、氷冷下にて、無水酢酸（2．10mL，22．3mmol）をゆっくりと加えた。次いで4−ジメチルアミノピリジン（0．459g，3．76mmol）を加えて、室温で撹拌した。原料消失後、反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝90：10（v／v）〜60：40（v／v）］にて精製し、目的物（12．3g，97％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:625(M+H)+【０４９０】
工程2：化合物21-3
上記工程1にて得られた化合物（12．3g，19．7mmol）を、実施例15工程4と同様に反応させ、目的化合物（11．3g，97％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:595(M+H)+【０４９１】
工程3：化合物21-4
上記工程2にて得られた化合物（11．3g，19．0mmol）を、クロロぎ酸アリルの代わりにクロロぎ酸2、2、2−トリクロロエチル（2．93mL，21．9mmol）を用いて、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（12．4g，85％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:769(M+H)+【０４９２】
工程4：化合物21-5
上記工程3にて得られた化合物（12．4g，16．1mmol）を実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（9．90gg，94％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:655(M+H)+【０４９３】
工程5：化合物21-6
上記工程4にて得られた化合物（9．90g，15．1mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（8．19g，83％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:653(M+H)+【０４９４】
工程6：化合物21-7
上記工程5にて得られた化合物（3．00g，4．59mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）、10％酢酸アンモニウム水溶液（10mL）に、10％Cd／Pb（3．00g，24．0mmol，90mass％）を加え、窒素雰囲気下、激しく撹拌した。原料消失後、反応混合物をろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧留去して得られた化合物（2．10g，99％）をそのまま次  の反応に用いた。
MS(APCI、ESI)m/z:461(M+H)+【０４９５】
工程7：化合物21-8
上記工程6にて得られた化合物（2．10g，4．56mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（2．09g，99％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:463(M+H)+【０４９６】
工程8：化合物21-9
工程7にて得られた化合物（2．09g，4．52mmol）を、実施例21工程3と同様に反応させ、目的物（2．88g，100％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.23(1H,s),6.81(1H,s),5.40-5.37(1H,m),4.95(1H,m),4.41(1H,m),4.21(1H,m),4.05(1H,m),3.96-3.92(1H,m),3.86(3H,s),3.79-3.75(1H,m),3.64(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.18-2.13(1H,m),2.05(3H,s),1.30-1.19(3H,m),1.11-1.04(18H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:637(M+H)+【０４９７】
工程9：化合物21-10
工程8にて得られた化合物（2．28g，4．51mmol）のメタノール（15mL）、テトラヒドロフラン（5mL）混合溶液に、炭酸カリウム（0．624g，4．52mmol）の水（15mL）溶液をゆっくりと滴下した、室温で撹拌した。原料消失後、反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝90：10（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（2．08g，77％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.18(1H,s),6.80(1H,s),4.96(1H,m),4.64-4.59(1H,m),4.40(1H,m),4.18(1H,m),4.00-3.92(2H,m),3.82(3H,s),3.65(2H,m),2.28-2.20(2H,m),2.04-1.97(1H,m),1.27-1.20(3H,m),1.09-1.05(18H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:595(M+H)+【０４９８】
工程10：化合物21-11
工程9にて得られた化合物（2．08g，3．49mmol）および2、2、6、6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシラジカル（0．109g，0．698mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、氷冷下にて、ヨードベンゼンジアセテート（2．00g，6．21mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温下で2時間撹拌した。原料消失後、反応混合物に水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝90：10（v／v）〜60：40（v／v）］にて精製し、目的物（1．94g，94％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.21(1H,s),6.84(1H,s),4.96(1H,m),4.44(1H,m),4.34-4.23(3H,m),3.99-3.92(1H,m),3.86(3H,s),3.68-3.62(1H,m),2.94(1H,m),2.50-2.46(1H,m),1.29-1.21(3H,m),1.21-1.21(18H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:593(M+H)+【０４９９】
工程11：化合物21-12
上記工程10にて得られた化合物（1．94g，3．27mmol）を、実施例3工程5と同様に反応させ、目的物（2．17g，92％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.22-7.18(2H,m),6.84(1H,s),4.95(1H,m),4.45-4.39(2H,m),4.23-4.15(1H,m),3.85(3H,s),3.64(1H,m),3.36-3.30(1H,m),2.74-2.68(1H,m),1.29-1.19(3H,m),1.11-1.04(18H,m).【０５００】
工程12：化合物21-13  
上記工程11にて得られた化合物（0．837g，1．15mmol）とキノキサリン−6−ボロン酸ピナコールエステル（1．18g，4．61mmol）を、実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（0．713g，88％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.82-8.77(2H,m),8.05(1H,m),7.95(1H,m),7.79-7.75(2H,m),7.25(1H,s),6.88(1H,s),4.96(1H,m),4.49-4.40(2H,m),4.37-4.28(1H,m),3.88(3H,s),3.75(1H,m),3.48(1H,m),2.90(1H,m),1.30-1.22(3H,m),1.13-1.06(18H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:705(M+H)+【０５０１】
工程13：化合物21-14  
上記工程12にて得られた化合物（0．713g，1．01mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．400g，72％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.81-8.80(2H,m),8.05(1H,m),7.95(1H,m),7.80-7.75(2H,m),7.29(1H,s),6.96(1H,s),6.10(1H,m),5.07(1H,m),4.45-4.32(3H,m),3.98(3H,s),3.80-3.73(1H,m),3.51-3.46(1H,m),2.91(1H,m).    MS(APCI、ESI)m/z:549(M+H)+【０５０２】
工程14：化合物21-15
上記工程13にて得られた化合物（0．200g，0．364mmol）を、実施例1工程11にて得られた化合物（0．321g，0．346mmol）を用いて、実施例3工程10と同様にカップリング反応させ、目的物（0．475g，99％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.83-8.79(2H,m),8.65-8.55(1H,m),8.09-7.98(2H,m),7.92-7.82(2H,m),7.47-7.31(2H,m),7.24-7.19(1H,m),7.14-7.02(2H,m),6.97-6.88(1H,m),6.80-6.66(1H,m),6.55-6.47(1H,m),6.06-6.00(1H,m),5.97-5.85(1H,m),5.51-5.09(3H,m),4.82-4.71(2H,m),4.63-4.52(2H,m),4.48-4.30(2H,m),4.26-4.17(2H,m),4.16-4.09(1H,m),4.08-3.98(3H,m),3.9-3.73(6H,m),3.53-3.44(2H,m),3.28-3.26(1H,m),2.94-2.91(1H,m),2.40-2.33(2H,m),2.21-2.13(1H,m),2.07-2.03(4H,m),1.67-1.50(2H,m),1.46-1.39(2H,m),1.29-1.24(2H,m),1.00-0.60(18H,m),0.22--0.06(6H,m).    MS(APCI、ESI)m/z:1395(M+H)+【０５０３】
工程15：化合物21-16
上記工程14にて得られた化合物（0．475g，0．340mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．310g，71％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.83-8.79(2H,m),8.72(1H,m),8.07-8.01(2H,m),7.88(2H,m),7.41-7.39(2H,m),7.23(1H,m),7.13(2H,m),6.84(1H,m),6.56(1H,s),5.95-5.88(2H,m),5.48-5.47(1H,m),5.32-5.10(3H,m),4.87-4.72(2H,m),4.61-4.55(2H,m),4.47-4.20(3H,m),4.07-4.03(2H,m),3.90(3H,s),3.83(3H,s),3.80-3.72(3H,m),3.58(1H,m),3.49(1H,m),3.31(1H,m),2.92(1H,m),2.41(1H,m),2.36-2.29(1H,m),2.19-2.11(1H,m),1.77-1.72(1H,m),1.68-1.66(3H,m),1.65-1.63(1H,m),1.42-1.41(3H,m),0.97(3H,m),0.93(3H,m),0.76-0.61(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1282(M+H)+【０５０４】
工程16：化合物21-17  
上記工程15にて得られた化合物（0．310g，0．242mmol）を、実施例21工程6と同様に反応させ、目的物（0．168g，63％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.85-8.76(3H,m),8.04-7.99(3H,m),7.86(1H,s),7.49-7.41(3H,m),7.25-7.06(3H,m),6.96-6.83(1H,m),6.49(1H,m),6.13(1H,s),5.51-5.45(2H,m),5.34-5.28(2H,m),5.21(1H,m),4.80-4.37(4H,m),4.17-4.02(6H,m),3.88(3H,s),3.84-3.70(6H,m),3.68-3.50(5H,m),3.31(1H,m),2.93-2.90(1H,m),2.42(1H,m),2.29-2.12(3H,m),1.78-1.75(1H,m),1.44(3H,m),0.97(3H,m),0.94(3H,m),0.79-0.60(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1108(M+H)+【０５０５】
工程17：化合物21-18
上記工程16にて得られた化合物（0．168g，0．152mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．112g，72％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.18(1H,m),8.78(2H,m),8.04-8.02(2H,m),7.95-7.93(2H,m),7.77(1H,s),7.50-7.44(3H,m),7.23-7.21(1H,m),7.11(2H,m),6.44(1H,m),6.11(1H,m),5.90(1H,m),5.34(1H,m),4.74-4.63(3H,m),4.42(1H,m),4.16-4.03(3H,m),3.89(3H,s),3.80(3H,s),3.74-3.72(1H,m),3.65-3.51(4H,m),3.32-3.28(3H,m),2.92(1H,m),2.41(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.20-2.18(2H,m),1.76(4H,m),1.43(3H,m),1.00(3H,m),0.84(3H,m),0.75-0.62(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1024(M+H)+【０５０６】
工程18：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−5−オキソ−2−（キノキサリン−6−イル）−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程18にて得られた化合物（0．112g，0．109mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．110g，71％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1425（M＋H）＋【０５０７】
実施例22：薬物リンカー20
【化１４６】
2019065964.tif 000154
工程1：化合物22-1
実施例21工程5にて得られた化合物（5．11g，7．81mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（5．70g，95．0％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:767(M+H)+【０５０８】
工程2：化合物22-2
上記工程1にて得られた化合物（5．70g，7．42mmol）を、実施例21工程9と同様に反応させ、目的物（5．07g，94％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:725(M+H)+【０５０９】
工程3：化合物22-3
上記工程2にて得られた化合物（5．07g，6．98mmol）を、実施例21工程10と同様に反応させ、目的物（4．44g，88％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:723(M+H)+【０５１０】
工程4：化合物22-4
上記工程3にて得られた化合物（4．44g，6．13mmol）を、実施例3工程5と同様に反応させ、と同様に反応させ、目的物（4．85g，92％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.24-7.16(1H,m),6.78(1H,s),5.92(1H,m),5.05(1H,m),4.34(1H,m),3.91-3.87(2H,m),3.86(3H,s),3.35-3.29(1H,m),2.80(1H,m),1.28-1.22(3H,m),1.10-1.05(18H,m),0.86(9H,s),0.28(3H,s),0.21(3H,s).【０５１１】
工程5：化合物22-5
上記工程4にて得られた化合物（1．20g，1．40mmol）と6−メトキシ−2−ナフチルボロン酸（0．850，4．21mmol）を用いて、実施例3工程6と同様に反応させて目的物（1．06g，88％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.72-7.69(2H,m),7.59-7.51(3H,m),7.30(1H,s),7.16-7.07(2H,m),6.82(1H,s),5.94(1H,m),5.06(1H,m),4.34(1H,m),3.99-3.95(1H,m),3.93(3H,s),3.88(3H,s),3.46(1H,m),2.94(1H,m),1.30-1.23(3H,m),1.12-1.07(18H,m),0.93(9H,s),0.31(3H,s),0.23(3H,s).【０５１２】
工程6：化合物22-6
上記工程5にて得られた化合物（1．06g，1．23mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．6126g，71％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:707(M+H)+【０５１３】
工程7：化合物22-7
上記工程6にて得られた化合物（0．205g，0．290mmol）と実施例1工程11にて得られた化合物（0．255g，0．274mmol）を、実施例3工程10と同様にカップリング反応させ、目的物（0．375g，83％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.68(1H,s),7.72(2H,m),7.67-7.55(3H,m),7.36-7.21(4H,m),7.16-7.06(4H,m),6.82-6.79(2H,m),6.53(1H,s),6.03-6.02(1H,m),5.97-5.89(2H,m),5.36-5.30(2H,m),5.23-5.16(3H,m),4.83-4.80(1H,m),4.75-4.72(1H,m),4.61-4.55(3H,m),4.33-4.29(1H,m),4.17-4.11(2H,m),4.06-4.01(2H,m),3.94(3H,s),3.92-3.90(2H,m),3.81(3H,s),3.72-3.70(1H,m),3.51-3.47(2H,m),3.26(1H,m),2.99-2.95(1H,m),2.42-2.32(2H,m),2.20-2.13(1H,m),1.55-1.40(4H,m),0.97-0.92(18H,m),0.84-0.81(9H,m),0.69-0.63(4H,m),0.30-0.05(12H,m).【０５１４】
工程8：化合物22-8
上記工程7にて得られた化合物（0．375g，0．241mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．236g，74％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(1H,s),7.72-7.68(3H,m),7.63-7.58(2H,m),7.43-7.41(2H,m),7.27-7.22(2H,m),7.16-7.12(2H,m),6.91-6.86(2H,m),6.56(1H,s),5.95-5.84(2H,m),5.49(1H,m),5.34-5.14(4H,m),4.78(1H,m),4.64-4.53(4H,m),4.27-4.24(2H,m),4.17-4.02(3H,m),3.97-3.88(2H,m),3.93(3H,s),3.89(3H,s),3.88(3H,s),3.75-3.72(2H,m),3.61-3.48(3H,m),3.33-3.30(2H,m),3.23-3.19(1H,m),2.44-2.39(2H,m),2.29-2.27(2H,m),2.17-2.11(1H,m),1.76-1.72(1H,m),1.43(3H,m),0.95(3H,m),0.92(3H,m),0.77-0.61(4H,m).【０５１５】
工程9：化合物22-9  
上記工程8にて得られた化合物（0．236g，0．178mmol）を、実施例21工程6と同様に反応させ、目的物（0．201g，99％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1134(M+H)+【０５１６】
工程10：化合物22-10  
上記工程9にて得られた化合物（0．201g，0．177mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．180g，97％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.17(1H,s),7.90(1H,s),7.72-7.68(2H,m),7.63-7.53(4H,m),7.44-7.42(2H,m),7.25-7.22(1H,m),7.16-7.12(3H,m),7.02-6.99(2H,m),6.76-6.74(1H,m),6.59(1H,s),6.41(1H,s),5.94-5.87(2H,m),5.42(1H,m),4.66(1H,m),4.56-4.49(2H,m),4.40-4.38(1H,m),4.29-4.24(1H,m),4.17-4.11(1H,m),3.93(3H,s),3.89(3H,s),3.87(3H,s),3.85-3.70(2H,m),3.65-3.59(2H,m),3.37-3.31(2H,m),3.06(1H,m),2.46-2.41(2H,m),2.20(1H,m),2.10-2.06(1H,m),1.76-1.74(2H,m),1.17(3H,m),0.88-0.63(4H,m),0.78(3H,m),0.67(3H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1050(M+H)+【０５１７】
工程11：化合物22-11
上記工程10にて得られた化合物（0．0870g，0．0828mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（0．0650g，75％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.19(1H,s),7.92(1H,m),7.73-7.64(4H,m),7.55-7.44(4H,m),7.22(1H,s),7.15-7.09(4H,m),6.43(1H,s),6.09(1H,s),5.90(2H,m),5.34(1H,m),4.72(1H,m),4.65-4.63(1H,m),4.36-4.34(1H,m),4.17-4.02(4H,m),3.92(3H,s),3.89(3H,s),3.80(3H,s),3.78-3.72(3H,m),3.60-3.46(5H,m),3.31-3.27(2H,m),2.89-2.85(1H,m),2.41(1H,m),2.33-2.26(1H,m),2.21-2.15(2H,m),1.77-1.75(1H,m),1.43(3H,m),0.98(3H,m),0.83(3H,m),0.76-0.61(4H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:1051(M+H)+【０５１８】
工程12：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（6−メトキシナフタレン−2−イル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程11にて得られた化合物（0．065g，0．062mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．048g，54％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1453（M＋H）＋【０５１９】
実施例23：薬物リンカー21
【化１４７】
2019065964.tif 000155
工程1：化合物23-2
出発原料23-1（14．8g，54．4mmol，WO2011130613）を、実施例5工程2と同様に反応させ、目的物（12．2g，63％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:379(M+H)+【０５２０】
工程2：化合物23-3
上記工程1にて得られた化合物（3．78g，10．0mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（3．86g，40％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:967(M+H)+【０５２１】
工程3：化合物23-4
上記工程2にて得られた化合物（3．860g，3．99mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（3．11g，92％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.03(1H,m),8.70-8.63(2H,m),8.17-8.13(1H,m),7.68(1H,s),7.35(1H,m),6.82-6.76(2H,m),5.93-5.83(1H,m),5.49-5.42(1H,m),5.32-5.17(4H,m),4.73-4.52(5H,m),4.03(1H,m),3.86(1H,s),3.80-3.75(2H,m),3.77(3H,s),3.65-3.63(1H,m),3.12-3.10(1H,m),2.20-2.14(1H,m),1.93-1.88(1H,m),1.45(3H,m),1.31-1.23(3H,m),1.10-1.08(18H,m),0.98(3H,m),0.94(3H,m),0.64-0.47(4H,m).【０５２２】
工程4：化合物23-5
上記工程3にて得られた化合物（3．11g，3．65mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（2．58g，84％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.02-8.88(1H,m),8.69-8.59(1H,m),8.17-8.02(1H,m),7.22-7.17(1H,m),7.02(1H,m),6.79-6.78(2H,m),6.63(1H,m),5.95-5.87(2H,m),5.33-5.11(4H,m),4.65-4.53(3H,m),4.01(1H,m),3.83(3H,s),3.73(1H,m),3.59(1H,m),3.32(1H,m),2.43-2.39(1H,m),2.18-2.16(1H,m),1.75-1.67(2H,m),1.48-1.43(3H,m),1.20-1.14(3H,m),1.10-0.94(24H,m),0.73-0.60(4H,m).【０５２３】
工程5：化合物23-6
上記工程4にて得られた化合物（2．58g，3．03mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（2．75g，94％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,m),8.58(1H,m),8.03(1H,m),7.21(1H,s),6.97(1H,m),6.73(1H,s),6.59-6.55(1H,m),6.02(1H,m),5.93-5.85(1H,m),5.32-5.04(4H,m),4.72-4.55(3H,m),3.99(1H,m),3.84(3H,s),3.73-3.70(1H,m),3.53(1H,m),3.28(1H,m),2.36(1H,m),2.21-2.14(1H,m),1.55-1.53(1H,m),1.47-1.44(4H,m),1.23-1.16(3H,m),1.10-1.00(18H,m),0.98(3H,m),0.94(3H,m),0.83(9H,s),0.81-0.60(4H,m),0.21-0.19(3H,m),0.18-0.16(3H,m).【０５２４】
工程6：化合物23-7
上記工程5にて得られた化合物（2．75g，2．85mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（2．28g，99％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:809(M+H)+【０５２５】
工程7：化合物23-8
上記工程6にて得られた化合物（0．340g，0．420mmol）を、実施例4工程9と同様に反応させ、目的物（0．530g，98％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1285(M+H)+【０５２６】
工程8：化合物23-9
上記工程7にて得られた化合物（0．530g，0．412mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．362g，75％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1171(M+H)+【０５２７】
工程9：化合物23-10
上記工程8にて得られた化合物（0．444g，0．379mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．347g，91％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1103（M＋H）＋【０５２８】
工程10：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛6−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］ピリジン−3−イル｝−L−アラニンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．100g，0．0997mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．067g，48％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1404（M＋H）＋【０５２９】
実施例24：薬物リンカー22
【化１４８】
2019065964.tif 000156
工程1：化合物24-2
窒素雰囲気下、メチルトリフェニルフォスフォニウムブロマイド（7．28g，20．4mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）懸濁溶液に、0℃にてカリウムtert−ブトキシド（2．06g，18．3mmol）を少量ずつ加えた後、2時間撹拌した。化合物24-1（1．18g，2．04mmol，WO2013053872）のTHF（10mL）溶液を2分間かけて滴下し、0℃にて28時間撹拌した。反応液に水、及びクエン酸水溶液を加えた後（pH＝4．0）、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（0．450g，52％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:423(M+H)+.【０５３０】
工程2：化合物24-3
窒素雰囲気下、上記工程1にて得られた化合物（0．668g，1．58mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（10mL）溶液にイミダゾール（0．211g，3．16mmol）を加えた。その後、トリイソプロピルシリルクロリド（0．502mL，2．37mmol）を滴下し室温で6時間撹拌した。反応液に10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製を行い、目的物（0．520g，57％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:579(M+H)+.【０５３１】
工程3：化合物24-4  
上記工程2にて得られた化合物（0.520g,0.898mmol）を、実施例17工程2と同様に反応させ、目的物（0.478g,97%）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:547(M-H)+.【０５３２】
工程4：化合物24-5  
窒素雰囲気下、上記工程3にて得られた化合物（0.478g,0.871mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させた。減圧留去した後、得られた残渣（0.570g）をこのまま次の反応に用いた。【０５３３】
工程5：化合物24-6  
上記工程4にて得られた化合物（0．570g）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（0．446g，95％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:519(M+H)+.【０５３４】
工程6：化合物24-7  
上記工程5にて得られた化合物（0．446g，0．859mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（0．196g，44％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.19(1H,s),6.68(1H,s),5.78-5.76(1H,m),5.55(1H,m),5.19-5.13(4H,m),4.61-4.58(1H,m),4.49-4.46(1H,m),4.29(1H,m),4.15(1H,m),3.85(3H,s),3.61(1H,m),3.38(1H,s),2.93-2.90(1H,m),2.71(1H,m),1.30-1.18(3H,m),1.12-1.06(18H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:517(M+H)+.【０５３５】
工程7：化合物24-8
上記工程6にて得られた化合物（0．195g，0．377mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（0．230g，97％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.19(1H,s),6.66(1H,s),5.75-5.65(1H,m),5.66(1H,m),5.12-5.10(4H,m),4.59(1H,m),4.35(1H,m),4.28(1H,m),4.11(1H,m),3.86(3H,s),3.53(1H,m),2.90-2.84(1H,m),2.48(1H,m),1.26-1.19(3H,m),1.09-1.06(18H,m),0.86(9H,s),0.23(3H,s),0.17(3H,s).【０５３６】
工程8：化合物24-9
上記工程7にて得られた化合物（0．230g，0．365mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させた。本工程では、反応終了後、分液操作を行い、有機溶媒を減圧留去して得られた粗生成物（0．238g，定量的）を次の反応に用いた。【０５３７】
工程9：化合物24-10
上記工程で得られた化合物と実施例1工程10にて得られた化合物（0．251g，0．311mmol）を、実施例3工程2と同様に反応させ、目的物（0．185g、62％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:958[81Br,(M+H)+],956[79Br,(M+H)+].【０５３８】
工程10：化合物24-11
上記工程8にて得られた化合物（0．0660g，0．139mmol）と上記工程9にて得られた化合物（0．133g，0．139mmol）を実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．123g，66％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1350(M+H)+.【０５３９】
工程11：化合物24-12
上記工程10にて得られた化合物（0．123g，0．0910mmol）を、実施例3工程11と同様に反応を行ない、目的物（0．0950g，92％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.65(1H,s),7.59(2H,m),7.31-7.29(2H,m),7.23-7.21(3H,m),6.89-6.86(1H,m),6.78(1H,s),6.38(1H,s),5.92-5.88(2H,m),5.81-5.79(1H,m),5.61-5.52(2H,m),5.31(2H,m),5.23(1H,n),5.13-5.10(4H,m),5.05-5.02(1H,m),4.69-4.67(2H,m),4.58-4.55(2H,m),4.49-4.46(1H,m),4.30(2H,m),4.16(1H,m),3.98-3.96(3H,m),3.93(3H,s),3.89(3H,s),3.81-3.78(2H,m),3.74(1H,m),3.69-3.66(1H,m),3.61(1H,m),3.43-3.41(1H,m),3.32(1H,m),2.89-2.87(1H,m),2.73(1H,m),2.42(1H,m),2.10-2.08(1H,m),1.80-1.73(4H,m),1.53-1.50(2H,m),1.25-1.24(3H,m),0.93-0.89(6H,m),0.75-0.63(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1122(M+H)+.【０５４０】
工程12：化合物24-13
上記工程11にて得られた化合物（0．0950g，0．0847mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0610g，76％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.12-8.96(1H,m),7.82-7.60(4H,m),7.22-7.19(3H,m),6.94-6.66(1H,m),6.40-6.34(2H,m),5.89-5.86(1H,m),5.55(1H,m),5.40-5.07(3H,m),4.60-4.42(4H,m),4.23-4.09(5H,m),3.91-3.88(8H,m),3.81-3.75(8H,m),3.60(1H,m),3.32-3.30(2H,m),3.24-3.22(1H,m),3.12-3.09(1H,m),2.65-2.61(1H,m),2.41(1H,m),2.12-2.11(1H,m),1.89-1.84(9H,m),1.75(3H,m),1.40-1.38(2H,m),1.25-1.21(3H,m),0.99(3H,m),0.84(3H,m),0.74-0.66(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:936(M+H)+.【０５４１】
工程13：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−メチリデン−5−オキソ−2，3，5，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程12にて得られた化合物（0．0600g，0．0629mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．075g，89％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.91(1H,s),8.21-8.16(2H,m),8.07-8.03(1H,m),7.74-7.65(3H,m),7.60-7.44(6H,m),7.39-7.29(5H,m),7.21-7.19(2H,m),7.03(1H,s),6.85(1H,s),6.72(1H,s),6.58-6.56(1H,m),5.77-5.74(1H,m),5.19-5.16(3H,m),5.03-5.00(1H,m),4.82-4.79(1H,m),4.36-4.33(1H,m),4.21-4.19(1H,m),4.14-4.11(2H,m),4.00-3.95(3H,m),3.80-3.73(10H,m),3.65-3.52(4H,m),3.41-3.38(2H,m),3.15-3.30(1H,m),3.14(1H,m),3.04-3.01(1H,m),2.68-2.66(1H,m),2.32-2.28(2H,m),2.05-1.98(2H,m),1.78-1.77(5H,m),1.57-1.54(3H,m),1.28-1.25(3H,m),0.86-0.81(6H,m),0.67-0.62(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1337(M+H)+.【０５４２】
実施例25：薬物リンカー23
【化１４９】
2019065964.tif 000157
工程1：化合物25-1  
出発物質17-1（3．81g，5．34mmol）とtert−ブチル  4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボラン−2−イル）フェニルカルボネート（5．13g，16．0mmol）を実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（3．05g，75％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:757(M+H)+.【０５４３】
工程2：化合物25-2  上記工程1にて得られた化合物（3．05g，4．09mmol）を、実施例17工程2と同様に反応させ、目的物（2．67g，91％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:727(M+H)+.【０５４４】
工程3：化合物25-3  
上記工程2にて得られた化合物（2．67g，3．67mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させた。本工程では、反応終了後、分液操作を行い、有機溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物（3．00g，定量的）をそのまま次の反応に用いた。【０５４５】
工程4：化合物25-4
上記工程3にて得られた化合物（3．05g）を、実施例1工程7と同様に反応を行ない、目的物（2．67g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.34(1H,m),7.70(1H,m),7.24(2H,m),7.12(2H,m),6.86(1H,s),6.84(1H,s),5.95-5.89(1H,m),5.31(1H,m),5.21(1H,m),4.87-4.86(1H,m),4.61-4.61(2H,m),4.41(1H,m),3.93-3.90(2H,m),3.76(3H,s),3.29(1H,m),2.68-2.66(1H,m),1.55(9H,s),1.33-1.26(3H,m),  1.13-1.11(18H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:697(M+H)+.【０５４６】
工程5：化合物25-5  
上記工程4にて得られた化合物（1．22g，1．75mmol）を、実施例9工程3と同様に反応させ、目的物（0．838g，69％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45(1H,s),7.37(2H,m),7.22(1H,s),7.15(2H,m),7.11-7.09(1H,m),6.72(1H,s),5.82-5.79(1H,m),5.19-5.16(2H,m),4.61-4.59(2H,m),4.50-4.47(1H,m),4.00(1H,m),3.86(3H,s),3.41-3.28(1H,m),3.09-3.05(1H,m),1.57(9H,s),1.29-1.25(3H,m),1.14-1.07(18H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:695(M+H)+.【０５４７】
工程6：化合物25-6  
上記工程5にて得られた化合物（0．838g，1．21mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．745g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.88(1H,m),7.50(1H,s),7.48-7.48(1H,m),7.40(2H,m),7.18(2H,m),6.86(1H,s),4.45-4.43(1H,m),3.90(3H,s),3.60-3.56(1H,m),3.38(1H,m),1.57(9H,s),1.31-1.26(3H,m),1.11-1.10(18H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:593(M+H)+.【０５４８】
工程7〜9：化合物25-9
上記工程6にて得られた化合物(0.745g、1.26mmol)を、実施例3工程8、工程9および実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．516g，3工程収率78%）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.46(1H,s),7.35(2H,m),7.27-7.25(2H,m),7.15(2H,m),6.82(1H,s),5.93(1H,s),5.84-5.81(1H,m),5.12(1H,m),4.61(1H,m),4.49-4.46(1H,m),4.35-4.32(1H,m),4.23-4.21(1H,m),3.96(3H,s),3.65-3.62(1H,m),3.29(1H,m),2.71(1H,m),1.57(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:523(M+H)+.【０５４９】
工程10：化合物25-10  
上記工程9にて得られた化合物（0．105g，0．200mmol）と実施例1工程11にて得られた化合物（0．186g，0．200mmol）を実施例3工程10と同様にカップリング反応させ、目的物（0．248g，90％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.72-8.50(1H,m),7.52(1H,s),7.40-7.38(4H,m),7.23-7.21(2H,m),7.16(2H,m),7.09(1H,m),6.84-6.82(2H,m),6.51-6.49(1H,m),6.02(1H,m),5.92-5.90(1H,m),5.30-5.21(5H,m),4.71-4.61(6H,m),4.36-4.24(5H,m),4.02-4.00(3H,m),3.93-3.88(1H,m)3.87(3H,s),3.81(3H,s),3.71(2H,m),3.51-3.49(1H,m),3.32-3.28(2H,m),2.72(1H,m),2.37-2.34(3H,m),2.16-2.13(1H,m),1.66(9H,s),1.50-1.46(4H,m),0.97-0.93(7H,m),0.82(9H,s),0.68-0.65(4H,m),0.20(3H,s),0.14(3H,s).  MS(APCI、ESI)m/z:1370(M+H)+.【０５５０】
工程11：化合物25-11  
上記工程11で得た化合物（0．248g，0．181mmol）のジクロロメタン（3mL）溶液にピペリジン（3mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0（v／v）〜90：10（v／v）］にて精製を行い、目的物（0．153g、93％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.77-8.69(1H,m),7.40-7.36(3H,m),7.23-7.21(4H,m),7.07(2H,m),6.88-6.86(1H,m),6.82(2H,m),6.51(1H,s),6.03(1H,m),5.92-5.90(1H,m),5.30-5.21(4H,m),4.75-4.72(2H,m),4.58-4.55(3H,m),4.37-4.35(1H,m),4.23-4.21(3H,m),4.01-3.99(2H,m),3.86(3H,s),3.79(3H,s),3.72(2H,m),3.66-3.64(1H,m),3.51-3.48(1H,m),3.28(2H,m),2.67(1H,m),2.37-2.12(4H,m),1.55-1.52(2H,m),1.45-1.42(4H,m),0.95-0.91(6H,m),0.81(9H,s),0.81-0.78(2H,m),0.68-0.65(3H,m),0.20-0.15(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1270(M+H)+.【０５５１】
工程12：化合物25-12
上記工程11で得た化合物（0．175g，0．138mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．162g，定量的）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1156（M＋H）＋．【０５５２】
工程13：化合物25-13
上記工程12にて得られた化合物（0．116g，0．100mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0410g，41％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：988（M＋H）＋．【０５５３】
工程14：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−8’−（3−｛［（11aS）−2−（4−ヒドロキシフェニル）−7−メトキシ−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程13にて得られた化合物（0．00500g，0．00506mmol）、実施例2工程2にて得られた化合物（0．0100g，0．0202mmol）をジクロロメタン（0．3mL）とメタノール（0．3mL）に溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（3．5μL，0．0202mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：CMW＝100：0(v/v)〜0：100(v/v)］にて精製を行い、目的物（0．00350g，50％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1389（M＋H）＋．【０５５４】
実施例26：薬物リンカー24
【化１５０】
2019065964.tif 000158
工程1：化合物26-1  出発物質17-1（3．93g，5．51mmоl）と4−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（3．09g，84％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:671(M+H)+.【０５５５】
工程2：化合物26-2  
上記工程1にて得られた化合物（3．09g，4．61mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（1．60mL，11．5mmol）を加えた後、アセチルクロリド（0．491mL，6．91mmol）を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で希釈し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた化合物（3．75g，定量的）をそのまま次の反応に用いた。【０５５６】
工程3：化合物26-3  
上記工程2にて得られた化合物（3．28g，4．60mmol）を、実施例17工程2と同様に反応させ、目的物（2．09g，67％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:682(M+H)+.【０５５７】
工程4：化合物26-4  
上記工程3にて得られた化合物（1．01g，1．48mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させた。減圧留去した後、得られた化合物（1．19g，定量的）をそのまま次の反応に用いた。【０５５８】
工程5：化合物26-5
上記工程4にて得られた化合物（1．19g，1．55mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（0．885g，87％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.34(1H,m),7.71(1H,s),7.31(2H,m),7.24(2H,m),6.91(1H,s),6.84(1H,s),5.97-5.88(1H,m),5.35-5.29(1H,m),5.22-5.20(1H,m),5.07(2H,s),4.88-4.87(1H,m),4.62-4.61(3H,m),4.33-4.31(1H,m),3.94-3.91(2H,m),3.76(3H,s),3.33-3.29(1H,m),2.68(1H,m),1.33-1.29(4H,m),1.15-1.12(18H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:653(M+H)+.【０５５９】
工程6〜7：化合物26-7  
上記工程5にて得られた化合物（0．885g，1．36mmol）を、実施例9工程3及び実施例3工程12と同様にさせ、目的物（0．515g，85％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：549（M＋H）＋．【０５６０】
工程8−10：化合物26-10
上記工程7にて得られた化合物（0.515g,  0.983mmol）を、実施例3工程8、工程9及び実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（0．448g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.51(1H,s),7.37-7.30(4H,m),7.26-7.25(1H,m),6.82(1H,s),5.94(1H,s),5.86-5.79(1H,m),5.15-5.13(1H,m),5.09(3H,s),4.61(1H,m),4.48-4.46(1H,m),4.35-4.32(1H,m),4.25-4.23(1H,m),3.96(3H,s),3.64(1H,d,m),3.33-3.29(1H,m),2.73(1H,m),2.11(3H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:479(M+H)+.【０５６１】
工程11：化合物26-11
上記工程10にて得られた化合物（0．0690g，0．144mmol）と実施例1工程11にて得られた化合物（0．134g，0．144mmol）を実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．118g，62％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1325(M+H)+.【０５６２】
工程12〜13：化合物26-13
上記工程11にて得られた化合物（0．134g，0．101mmol）を、実施例3工程11及び実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0950g，二工程収率90％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.14(1H,s),7.91(1H,m),7.69(1H,s),7.47(4H,m),7.40-7.38(2H,m),7.34-7.32(2H,m),7.21(1H,s),7.18(2H,m),7.13(2H,m),6.40(1H,s),6.08(1H,s),5.88(1H,m),5.36(1H,m),5.09(2H,s),4.72(1H,m),4.62-4.59(2H,m),4.35-4.32(1H,m),4.12-4.07(4H,m),3.89(3H,s),3.80(3H,s),3.74-3.71(2H,m),3.58-3.53(3H,m),3.41-3.38(1H,m),3.31-3.29(2H,m),2.78-2.74(1H,m),2.41(1H,m),2.31-2.31(1H,m),2.18-2.15(1H,m),2.11(3H,s),1.76(1H,m),1.44-1.42(3H,m),0.99(3H,m),0.83(3H,m),0.71-0.66(4H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:1044(M+H)+.【０５６３】
工程14：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−8’−（3−｛［（11aS）−2−｛4−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝−7−メトキシ−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程13にて得られた化合物（0．0700g，0．0670mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0520g，54％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1445（M＋H）＋．【０５６４】
実施例27：薬物リンカー25
【化１５１】
2019065964.tif 000159
工程1：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−8’−［3−（｛（11aS）−2−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−7−メトキシ−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
実施例26工程14にて得られた化合物（0．0230g，0．0159mmol）のメタノール（2mL）溶液に1規定の水酸化ナトリウム溶液（0．0175mL，0．0175mmol）を加え室温で1時間撹拌した。さらに1規定の水酸化ナトリウム溶液（0．0175mL，0．0175mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に1規定の塩酸水溶液（0．0350mL）、及び水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：CMW＝100：0(v/v)〜0：100(v/v)］にて精製を行い、目的物（0．0190g，85％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1403（M＋H）＋．【０５６５】
実施例28：薬物リンカー26
【化１５２】
2019065964.tif 000160
工程1：  化合物28-1  
実施例4工程4にて得られた化合物（1．12g，1．70mmol）と4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボラン−2−イル）トリフルオロメチルベンゼン（0，924g，3．40mmol）を、実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（0．918g，83％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:657[81Br,(M+H)+],655[79Br,(M+H)+].  【０５６６】
工程2：化合物28-2
上記工程1にて得られた化合物（0．918g，1．40mmol）を、実施例3工程7と同様に反応させ、目的物（0．425g，60％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:511[81Br,(M+H)+],509[79Br,(M+H)+].【０５６７】
工程3：化合物28-3
上記工程２にて得られた化合物(0.425g,0.834mmol)を、実施例３工程８と同様に反応させた。分液操作後、減圧留去し、得られた化合物(0.410g)をそのまま次の反応に用いた。【０５６８】
工程4：化合物28-4
上記工程2にて得られた化合物(0.425g,0.834mmol)を、実施例3工程8及び実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．420g，85％）を得た。MS(APCI、ESI)m/z:597[81Br,(M+H)+],595[79Br,(M+H)+].【０５６９】
工程5：化合物28-5
上記工程4にて得られた化合物（0．0960g，0．160mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．212g，99％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:1321(M+H)+.【０５７０】
工程6：化合物28-6
上記工程5にて得られた化合物（0．210g，0．159mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．162g，84％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1208(M+H)+.【０５７１】
工程7：化合物28-7
上記工程6にて得られた化合物（0．160g，0．132mmol）を用いて実施例3工程12と同様に反応を行ない、目的物（0．103g，75％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:1039(M+H)+.【０５７２】
工程8：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−5−オキソ−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
出発原料4-4を上記工程7にて得られた化合物（0．101g，0．0971mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．107g，76％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1441（M＋H）＋．【０５７３】
実施例29：薬物リンカー27
【化１５３】
2019065964.tif 000161
工程1：tert−ブチル  1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−L−ロイシネート
tert−ブチル−L−プロリル−L−ロイシネート（4．64g，16．3mmol）を、ピリジンの代わりにトリエチルアミン（3．41mL，24．5mmol）を用いて、実施例3工程9と同様に反応させた。反応終了後、分液操作をし、有機溶媒を減圧留去しすることで得られた化合物（5．79g，96％）をそのまま次の反応に用いた。【０５７４】
工程2：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−L−ロイシン
上記工程1にて得られた化合物（5．79g，15．7mmol）のジクロロメタン（60mL）溶液にトリフルオロ酢酸（20mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエンを加え減圧留去することにより、得られた化合物（2．69g，55％）をそのまま次の反応に用いた。【０５７５】
工程3：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−L−ロイシンアミド
上記工程2にて得られた化合物（6．10g，19．5mmol）のTHF（100mL）溶液にN‐エトキシカルボニル‐2−エトキシ‐1，2‐ジヒドロキノリン（5．07g，20．5mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。4−アミノベンジルアルコール（2．16g，20．5mmol）を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝90：10（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（1．60g，20％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.62-8.33(1H,m),7.68-7.49(2H,m),7.31-7.30(2H,m),6.66-6.43(1H,m),5.97-5.70(1H,m),5.39-4.96(2H,m),4.64-4.53(5H,m),4.40-4.35(1H,m),3.57-3.50(2H,m),2.20-2.19(2H,m),1.98-1.97(3H,m),1.66-1.64(3H,m),0.97-0.94(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:418(M+H)+.【０５７６】
工程4：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−［4−（｛［（2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−L−ロイシンアミド
上記工程3にて得られた化合物（0．838g，2．01mmol）を、実施例1工程6と同様に反応させ、目的物（0．535g，37％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.98(1H,m),8.62(1H,s),7.80(1H,s),7.65-7.50(2H,m),7.33-7.31(2H,m),6.76(1H,s),6.67-6.34(1H,m),5.95-5.92(1H,m),5.33-5.25(1H,m),5.30-5.27(1H,m),5.12(2H,s),4.66-4.63(3H,m),4.58-4.55(3H,m),4.38-4.36(1H,m),3.99-3.96(1H,m),3.73(3H,s),3.70-3.65(2H,m),3.57-3.55(2H,m),3.04-3.02(1H,m),2.21-2.20(3H,m),1.98-1.95(3H,m),1.74-1.62(3H,m),1.32-1.30(3H,m),1.11-1.09(16H,m),0.97-0.94(6H,m),0.90(9H,s),0.60-0.52(4H,m),0.05-0.04(6H,m).【０５７７】
工程5〜6：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程4にて得られた化合物（0．535g，0．531mmol）を、実施例1工程7及び実施例9工程3と同様に反応させ、目的物（0．367g，78％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60(1H,s),7.58-7.42(2H,m),7.19-7.16(3H,m),6.69-6.64(2H,m),5.89-5.87(2H,m),5.32-5.24(2H,m),5.10(1H,m),4.93(1H,m),4.65-4.63(1H,m),4.57-4.54(2H,m),4.37-4.34(1H,m),3.84(3H,s),3.72(1H,m),3.57-3.55(3H,m),3.40-3.38(1H,m),3.31(1H,m),2.41(1H,m),2.20-2.18(2H,m),1.98-1.95(3H,m),1.73(1H,m),1.66-1.63(1H,m),1.16-1.10(4H,m),1.05-0.99(18H,m)0.97-0.93(6H,m),0.71-0.64(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:890(M+H)+.【０５７８】
工程7：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程6にて得られた化合物（0．367g，0．412mmol）を用いて実施例1工程9と同様に反応を行ない、目的物（0．181g，44％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.54(1H,s),7.52-7.45(2H,m),7.19(1H,s),7.14(2H,m),6.71-6.68(1H,m),6.61(1H,s),6.01(1H,m),5.94-5.92(1H,m),5.34-5.17(2H,m),4.77(1H,m),4.64-4.56(3H,m),4.38-4.35(1H,m),3.85(3H,s),3.72-3.69(1H,m),3.55-3.46(3H,m),3.27(1H,m),2.35(1H,m),2.21-2.18(2H,m),1.97-1.95(3H,m),1.54-1.51(2H,m),1.16-1.09(5H,m),1.02-1.01(18H,m),0.97-0.93(6H,m),0.81(9H,s),0.68-0.63(4H,m),0.19(3H,s),0.09(3H,s).【０５７９】
工程8：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程7にて得られた化合物（0．181g，0．180mmol）を、実施例1工程10と同様にさせ、目的物（0．153g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.57-8.27(1H,m),7.69-7.41(2H,m),7.23(1H,s),7.12(2H,m),6.69-6.66(1H,m),6.64(1H,s),5.99-5.92(3H,m),5.34-5.19(3H,m),4.81(1H,m),4.63-4.57(4H,m),4.38-4.36(1H,m),3.94(3H,s),3.71(1H,m),3.54-3.52(3H,m),3.27(1H,m),2.35(1H,m),2.19(2H,m),1.97-1.95(3H,m),1.55-1.52(2H,m),0.97-0.93(6H,m),0.81(9H,s),0.76-0.61(4H,m),0.21(3H,s),0.09(3H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:848(M+H)+.【０５８０】
工程9：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0．153g，0．180mmol）を実施例4工程9と同様に反応させ、目的物（0．137g，57％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.79(1H,s),7.54-7.51(1H,m),7.39-7.37(2H,m),7.30-7.29(2H,m),7.23-7.21(3H,m),7.13-7.11(2H,m),6.88(2H,m),6.82-6.80(1H,m),6.50-6.48(1H,m),6.03-6.01(1H,m),5.92-5.89(1H,m),5.75-5.72(1H,m),5.28-5.26(3H,m),5.06-5.03(2H,m),4.74-4.71(1H,m),4.62-4.60(4H,m),4.36-4.34(2H,m),4.22-4.19(3H,m),4.01-3.99(1H,m),3.88(3H,s),3.84-3.81(6H,m),3.71(2H,m),3.53-3.50(4H,m),3.28-3.25(2H,m),2.72-2.68(1H,m),2.37-2.34(4H,m),2.19-2.16(3H,m),1.97-1.94(2H,m),1.49-1.43(2H,m),0.95-0.92(7H,m),0.81(9H,s),0.68-0.65(4H,m),0.19(3H,s),0.13(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:1324(M+H)+.【０５８１】
工程10：1−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程9にて得られた化合物（0．136g，0．103mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．116g，93％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.57-7.52(1H,m),7.39-7.37(2H,m),7.30-7.29(2H,m),7.24-7.20(5H,m),6.88(2H,m),6.81(1H,s),6.54-6.51(1H,m),5.90-5.88(2H,m),5.76-5.74(1H,m),5.55-5.53(1H,m),5.33-5.05(3H,m),4.79-4.76(1H,m),4.63-4.60(4H,m),4.35-4.33(2H,m),4.22-4.19(3H,m),4.04-4.03(1H,m),3.88(3H,s),3.85-3.83(6H,m),3.72(2H,m),3.62-3.56(4H,m),3.32-3.29(2H,m),2.70(1H,m),2.45-2.38(2H,m),2.30-2.27(2H,m),2.20-2.10(3H,m),1.94-1.89(4H,m),1.75-1.71(2H,m),0.95(7H,m),0.72-0.66(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1210(M+H)+.【０５８２】
工程11：L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程10にて得られた化合物（0．116g，0．0958mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0530g，53％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.15(1H,s),8.11(1H,m),7.50-7.45(4H,m),7.32-7.31(2H,m),7.21(1H,s),7.13(2H,m),6.89(2H,m),6.37(1H,s),6.08(1H,s),5.88(1H,m),5.38(1H,m),4.69(1H,m),4.63-4.60(1H,m),4.53-4.51(1H,m),4.31-4.28(1H,m),4.13-4.08(3H,m),3.89(3H,s),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.75-3.70(4H,m),3.57-3.55(3H,m),3.37-3.33(2H,m),3.01-2.99(1H,m),2.90-2.86(1H,m),2.76-2.73(1H,m),2.41(1H,m),2.17-2.15(3H,m),1.90-1.87(1H,m),1.74(4H,m),1.25(2H,m),0.97-0.91(7H,m),0.67(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1042(M+H)+.【０５８３】
工程12：N−［（9H−フルオレン−9−イルオキシ）カルボニル］グリシルグリシル−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程11にて得られた化合物（0．0410g，0．0393mmol）とN−［（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル］グリシルグリシン（0．0410g，0．0393mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（1mL）溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0．000602g，0．00393mmol）及び1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0．00905g，0．0472mmol）を加え室温で1時間撹拌した。減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0〜90：10）にて精製を行ない、目的物（0．0520g，94％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.57(1H,s),7.77-7.75(3H,m),7.63-7.61(2H,m),7.51-7.48(2H,m),7.40-7.38(3H,m),7.31-7.29(4H,m),7.21-7.11(5H,m),6.88(2H,m),6.47(1H,s),6.08(1H,s),5.93(1H,m),5.21-5.19(1H,m),5.13(1H,m),4.78(1H,m),4.66-4.59(1H,m),4.53-4.51(1H,m),4.42-4.39(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.19-4.11(6H,m),4.10-3.86(4H,m),3.82(3H,s),3.76(3H,s),3.73-3.71(3H,m),3.56-3.51(7H,m),3.32-3.29(2H,m),2.73-2.69(1H,m),2.40(1H,m),2.29-2.27(3H,m),2.06-2.04(4H,m),1.73-1.70(2H,m),1.25(2H,m),0.96-0.93(6H,m),0.66(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1378(M+H)+.【０５８４】
工程13：グリシルグリシル−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程12にて得られた化合物(0.0520g,0.0377mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(67μL,0.0453mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：CMW=100:0(v/v)〜0:100(v/v)］にて精製を行ない、目的物(0.0420g,92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.64(1H,s),7.74(1H,m),7.66-7.64(1H,m),7.50(1H,s),7.45(1H,s),7.33-7.30(3H,m),7.24-7.21(2H,m),7.18-7.16(3H,m),6.89(2H,m),6.51(1H,s),6.15(1H,s),5.89(1H,m),5.27(1H,m),4.82-4.78(1H,m),4.74(1H,m),4.56-4.54(1H,m),4.49-4.47(1H,m),4.23-4.20(3H,m),4.13-4.10(3H,m),3.96-3.92(1H,m),3.90(3H,s),3.83(3H,s),3.76(3H,s),3.72(2H,m),3.62-3.56(5H,m),3.40-3.36(1H,m),3.31(1H,m),3.04(1H,m),2.90-2.86(1H,m),2.75-2.71(1H,m),2.42-2.39(1H,m),2.36(2H,s),2.29-2.27(3H,m),2.07-2.05(3H,m),1.97-1.95(1H,m),1.75-1.72(2H,m),0.94(6H,m),0.69(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1156(M+H)+.【０５８５】
工程14：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−プロリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−ロイシンアミド
上記工程13にて得られた化合物(0.0400g,0.0346mmol)のN，N−ジメチルホルムアミド（1mL）溶液に1-{[4-(11,12-ジデヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-5(6H)-イル）−4−オキソブタノイル］オキシ｝ピロリジン−2，5−ジオン(0.0140g,0.0346mmol,Click  Chemistry  Tools)とジイソプロピルアミン（0．0240mL，0．138mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0(v/v)〜90：10(v/v)］にて精製を行ない、目的物（0．0230g，46％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1443（M＋H）＋．【０５８６】
実施例30：薬物リンカー28
【化１５４】
2019065964.tif 000162
工程1：N−｛［（1R，8S）−ビシクロ［6．1．0］ノン−4−イン−9−イルメトキシ］カルボニル｝グリシルグリシン
出発物質30-1（0．215g，0．682mmol，Chemistry−A  European  Journal  2016，22，639）のN，N−ジメチルホルムアミド（4mL）溶液にN，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．119mL，0．682mmol）、グリシル−グリシン（0．0900g，0．682mmol）、及び水（2mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：CMW=100:0(v/v)〜0:100(v/v)］にて精製を行い、目的物（0．205g，98％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:309(M+H)+.【０５８７】
工程2：N−｛［（1R，8S）−ビシクロ［6．1．0］ノン−4−イン−9−イルメトキシ］カルボニル｝グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程1にて得られた化合物（0．0180g，0．0587mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0420g，60％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.93(1H,s),8.25(1H,m),8.05(1H,s),7.85(1H,m),7.60-7.54(2H,m),7.45(1H,s),7.39-7.37(3H,m),7.29(1H,s),7.20(1H,m),7.04(1H,s),6.91(2H,m),6.72(1H,s),6.56-6.53(2H,m),6.31(1H,s),5.76-5.74(1H,m),5.19(1H,m),4.80(1H,m),4.38-4.36(1H,m),4.23-4.21(2H,m),4.04(2H,m),3.95-3.92(3H,m),3.78-3.76(9H,m),3.66(3H,s),3.60(2H,m),3.55-3.52(2H,m),3.45-3.38(2H,m),3.26-3.23(1H,m),3.14(1H,m),2.77-2.74(1H,m),2.35-2.33(1H,m),2.20-2.11(6H,m),1.99-1.96(1H,m),1.81-1.78(4H,m),1.56-1.54(5H,m),1.29-1.26(4H,m),0.87-0.82(9H,m),0.67-0.62(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:1320(M+H)+.【０５８８】
実施例31：薬物リンカー29
【化１５５】
2019065964.tif 000163
工程1：化合物31-1
実施例4工程4にて得られた化合物（1．00g，1．52mmol）と4−メチルフェニルボロン酸（0．309g，2．27mmol）を実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（0．653g，72％）を得た。【０５８９】
工程2：化合物31-2
上記工程1にて得られた化合物（0．653g，1．09mmol）を、実施例3工程7と同様に反応させ、目的物（0．377g，76％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:457[81Br,(M+H)+],455[79Br,(M+H)+].【０５９０】
工程3：化合物31-3
上記工程2にて得られた化合物（0．377g，0．828mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（0．311g，82％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:459[81Br,(M+H)+],457[79Br,(M+H)+].【０５９１】
工程4：化合物31-4
上記工程3にて得られた化合物（0．311g，0．68mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．320g，87％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:543[81Br,(M+H)+],541[79Br,(M+H)+].工程5：化合物31-5  上記工程4にて得られた化合物（0．0737g，0．136mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．145g，92％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1272（M＋H）＋．【０５９２】
工程6：化合物31-6
上記工程5にて得られた化合物（0．145g，0．114mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．122g，93％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1158（M＋H）＋．【０５９３】
工程7：化合物31-7
上記工程6にて得られた化合物（0．122g，0．114mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0598g，53％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：990（M＋H）＋．【０５９４】
工程8：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程7にて得られた化合物（0．0300g，0．0304mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0184g，44％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1391（M＋H）＋．【０５９５】
実施例32：薬物リンカー30
【化１５６】
2019065964.tif 000164
工程1：  化合物32-1
実施例4工程4にて得られた化合物（1．00g，1．52mmol）と4−フルオロフェニルボロン酸（0．318g，2．27mmol）を実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（0．623g，68％）を得た。【０５９６】
工程2：化合物32-2
上記工程1にて得られた化合物（0．623g，1．03mmol）を、実施例3工程7と同様に反応させ、目的物（0．244g，52％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:461[81Br,(M+H)+],459[79Br,(M+H)+].【０５９７】
工程3：化合物32-3
上記工程2にて得られた化合物（0．244g，0．531mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（0．144g，59％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:463[81Br,(M+H)+],461[79Br,(M+H)+].【０５９８】
工程4：化合物32-4
上記工程3にて得られた化合物（0．144g，0．2．95mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．139g，82％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:547[81Br,(M+H)+],545[79Br,(M+H)+].【０５９９】
工程5：化合物32-5
上記工程4にて得られた化合物（0．0742g，0．136mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．138g，88％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1284（M＋H）＋．【０６００】
工程6：化合物32-6
上記工程5にて得られた化合物（0．138g，0．108mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．109g，87％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1170（M＋H）＋．【０６０１】
工程7：化合物32-7
上記工程6にて得られた化合物（0．109g，0．101mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0613g，61％）を得た。  MS(APCI、ESI)m/z:1002(M+H)+.【０６０２】
工程8：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−8’−（3−｛［（11aS）−2−（4−フルオロフェニル）−7−メトキシ−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程7にて得られた化合物（0．0300g，0．0333mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0191g，45％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1402（M＋H）＋．【０６０３】
実施例33：薬物リンカー31
【化１５７】
2019065964.tif 000165
工程1：化合物33-1
実施例4工程4にて得られた化合物（1．00g，1．52mmol）とチオフェン−3−ボロン酸（0．582g，4．55mmol）を用いて、実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（0．611g，68％）を得た。【０６０４】
工程2：化合物33-2
上記工程1にて得られた化合物（0．611g，1．03mmol）を用いて、実施例3工程7と同様に反応させ、目的物（0．397g，86％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:449[81Br,(M+H)+],447[79Br,(M+H)+].【０６０５】
工程3：化合物33-3
上記工程2にて得られた化合物（0．397g，0．887mmol）を用いて、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（0．341g，86％）を得た。  
MS(APCI、ESI)m/z:451[81Br,(M+H)+],449[79Br,(M+H)+].【０６０６】
工程4：化合物33-4
上記工程3にて得られた化合物（0．341g，0．759mmol）を用いて、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．368g，91％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:535[81Br,(M+H)+],533[79Br,(M+H)+].  【０６０７】
工程5：化合物33-5
上記工程4にて得られた化合物（0．0726g，0．136mmol）を用いて、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．125g，80％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1260（M＋H）＋．【０６０８】
工程6：化合物33-6
上記工程5にて得られた化合物（0．125g，0．0992mmol）を用いて、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．109g，96％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1146（M＋H）＋．【０６０９】
工程7：化合物33-7
上記工程6にて得られた化合物（0．109g，0．0951mmol）を用いて、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0723g，78％）を得た。1H-NMR(CDCl3)δ:9.13-9.04(1H,m),7.89-7.87(1H,m),7.47-7.42(4H,m),7.27-7.23(3H,m),7.18(1H,s),7.12-7.08(2H,m),6.97-6.96(1H,m),6.42-6.37(1H,m),6.08-6.04(1H,m),5.86-5.84(1H,m),5.34-5.31(1H,m),4.65-4.58(3H,m),4.23-3.95(5H,m),3.85(3H,s),3.75-3.69(6H,m),3.57-3.47(3H,m),3.34-3.29(3H,m),2.72-2.68(1H,m),2.38-2.29(2H,m),2.15-2.14(2H,m),1.72-1.69(1H,m),1.40-1.38(3H,m),0.96-0.95(3H,m),0.80-0.61(7H,m).【０６１０】
工程8：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−5−オキソ−2−（チオフェン−3−イル）−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド  
上記工程7にて得られた化合物（0．0300g，0．0307mmol）を用いて、実施3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0101g，24％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1379（M＋H）＋．【０６１１】
実施例34：薬物リンカー32
【化１５８】
2019065964.tif 000166
工程1：化合物34-2
出発物質34-1（4．00g，10．8mmol，US20150283262  ）のジクロロメタン（100mL）溶液に、N，N−ジメチルホルムアミド（0．2mL）、塩化オキサリル（2．75g，21．7mmol）を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を減圧下乾燥させ、ジクロロメタン（60mL）に溶かした。（2S）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−2，3−ジヒドロ−1H−インドール（4．28g，16．2mmol，Journal  of  the  American  Chemical  Society  2006,128,14264)、トリエチルアミン(1.64g,16.2mmol）を0℃で加え、室温で15分間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜80：20（v／v）］にて精製し、目的物（6．10g，92％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：615（M＋H）＋【０６１２】
工程2：化合物34-3
上記工程1にて得られた化合物（6．10g，9．90mmol）のエタノール（100mL）溶液に、窒素雰囲気下、5％パラジウム炭素（54％水分、1．00g）を加えた後、反応溶液を水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、濾液を減圧留去し、目的物（5．80g，定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:585(M+H)+【０６１３】
工程3：化合物34-4
上記工程2にて得られた化合物（2．90g，5．00mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（3．20g，96％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.26(1H,s),7.78(1H,s),7.18-7.17(1H,m),6.94-6.83(3H,m),5.94-5.90(1H,m),5.35-5.19(2H,m),4.74(1H,m),4.65-4.60(2H,m),3.76-3.61(6H,m),3.31-3.27(1H,m),3.10(1H,m),1.35-1.17(3H,m),1.10(18H,m),0.79-0.70(9H,m),-0.03(3H,s),-0.08(3H,s).【０６１４】
工程4：化合物34-5
上記工程3にて得られた化合物（3．20g，4．80mmol）を実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（2．32g，87％）を得た。MS(APCI、ESI)m/z:555(M+H)+【０６１５】
工程5：化合物34-6
上記工程4にて得られた化合物（2．32g，4．18mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（1．68g，73％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:553(M+H)+【０６１６】
工程6：化合物34-7
上記工程5にて得られた化合物（1．68g，3．04mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（2．32g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16(1H,m),7.28-7.20(3H,m),7.09-7.07(1H,m),6.70(1H,s),5.80-5.76(2H,m),5.14-5.12(2H,m),4.60(1H,m),4.37(1H,m),4.01-3.99(1H,m),3.87(3H,s),3.45-3.41(1H,m),2.99-2.95(1H,m),1.28-1.23(3H,m),1.10-1.07(18H,m),0.92(9H,s),0.26(3H,s),0.19(3H,s).【０６１７】
工程7：化合物34-8
上記工程6にて得られた化合物(2.32g,3.48mmol)を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（1．42g，80％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:511(M+H)+【０６１８】
工程8：化合物34-9
上記工程7にて得られた化合物(0.720g,1.41mmol)を、実施例4工程1と同様に反応させ、目的物（0．580g，65％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:633[81Br,(M+H)+],631[79Br,(M+H)+].【０６１９】
工程9：化合物34-10
上記工程8にて得られた化合物（0．235g，0．371mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．347g，83％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1359（M＋H）＋【０６２０】
工程10：化合物34-11
上記工程9にて得られた化合物（0．347g，0．255mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、シリル脱保護体（0．265g，92％）を得た。シリル脱保護体（0．265g，0．234mmol）を実施例1工程12と同様に反応させ、目的物（0．086g，39％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：944（M＋H）＋【０６２１】
工程11：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（5aS）−10−メトキシ−12−オキソ−5a，12−ジヒドロ−5H−インドーロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−9−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程10にて得られた化合物（0．0860g，0．0911mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0800g，65％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1345（M＋H）＋【０６２２】
実施例35：薬物リンカー33
【化１５９】
2019065964.tif 000167
工程1：化合物35-1
実施例34工程7にて得られた化合物（0．700g，1．37mmol）を、実施例3工程2と同様に反応させ、目的物（0．790g，87％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:661[81Br,(M+H)+],659[79Br,(M+H)+].【０６２３】
工程2：化合物35-2
上記工程1にて得られた化合物（0．245g，0．371mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．368g，86％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1387（M＋H）＋【０６２４】
工程3：化合物35-3
上記工程2にて得られた化合物（0．368g，0．265mmol）を、実施例3工程11，12と同様に反応させ、目的物（0．180g，81％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：972（M＋H）＋【０６２５】
工程4：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（5aS）−10−メトキシ−12−オキソ−5a，12−ジヒドロ−5H−インドーロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−9−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程3にて得られた化合物（0．0700g，0．0720mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0440g，44％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1373（M＋H）＋【０６２６】
実施例36：薬物リンカー34
【化１６０】
2019065964.tif 000168
工程1：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7−メトキシ−5，11−ジオキソ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−2−カルバルデヒド
実施例3工程5にて得られた化合物（3．54g，5．15mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド（52mL）に溶解し、N−ホルミルサッカリン（5．44g，25．7mmol）、酢酸パラジウム（0．0578g，0．257mmol）、1，4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（0．154g，0．360mmol）、炭酸ナトリウム（2．73g，25．7mmol）、トリエチルシラン（1．20g，10．3mmol）を加え、室温にて19時間撹拌した。反応溶液に水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜40：60（v／v）］にて精製し、目的物（0．760g，26％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.74(1H,s),7.79(1H,s),7.32(1H,s),7.24(1H,s),5.54(1H,m),4.76-4.69(2H,m),4.07-4.05(2H,m),3.93(3H,s),3.83-3.65(3H,m),3.45(2H,m),3.02-2.98(1H,m),1.95-1.91(4H,m),1.69-1.58(2H,m),1.02-0.92(2H,m),0.06-0.03(9H,m).【０６２７】
工程2：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−2−（ヒドロキシメチル）−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
上記工程1にて得られた化合物（0．760g，1．34mmol）をジクロロメタン（14mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（0．101g，2．68mmol）を−78℃で加えた後、室温まで昇温した。反応溶液に1規定塩酸を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（0．432g，57％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,s),7.23(1H,s),6.93(1H,s),5.53(1H,m),4.67(1H,m),4.57-4.54(1H,m),4.32-4.31(2H,m),4.10-4.01(2H,m),3.92(3H,s),3.83-3.57(3H,m),3.45(2H,m),2.90-2.88(1H,m),1.99-1.88(4H,m),1.69-1.61(2H,m),1.00-0.98(2H,m),0.03(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:571[81Br,(M+H)+],569[79Br,(M+H)+].【０６２８】
工程3：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−7−メトキシ−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
上記工程2にて得られた化合物（0．432g，0．758mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド（8mL）に溶解し、イミダゾール（0．0775g，1．14mmol）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（0．137g，0．910mmol）を室温にて加え、室温にて10分間撹拌した。反応溶液に水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜30：70（v／v）］にて精製し、目的物（0．485g，94％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,s),7.22(1H,s),6.87(1H,m),5.53(1H,m),4.68(1H,m),4.54-4.52(1H,m),4.33-4.28(2H,m),4.11-4.00(2H,m),3.92(3H,s),3.80-3.78(1H,m),3.69-3.66(1H,m),3.52-3.50(1H,m),3.45(2H,m),2.86-2.82(1H,m),1.99-1.87(4H,m),1.68-1.60(2H,m),1.00-0.98(2H,m),0.91(9H,s),0.09(6H,m),0.04(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:685[81Br,(M+H)+],683[79Br,(M+H)+].【０６２９】
工程4：（11aS）−8−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−7−メトキシ−1，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5−オン
上記工程3にて得られた化合物（0．103g，0．151mmol）を実施例3工程7と同様に反応させ目的物（0．0590g，73％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83(1H,m),7.51(1H,s),6.92(1H,m),6.79(1H,s),4.32-4.30(3H,m),4.12-4.04(2H,m),3.93(3H,s),3.86-3.84(1H,m),3.46-3.39(2H,m),3.26-3.23(1H,m),3.07-3.03(1H,m),1.97-1.85(4H,m),1.68-1.63(2H,m),0.92(9H,s),0.09(6H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:539[81Br,(M+H)+],537[79Br,(M+H)+].【０６３０】
工程5：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−［（5−｛［（11aS）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−7−メトキシ−5−オキソ−5，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程4にて得られた化合物（0．251g，0．467mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．300g，51％）を得た。【０６３１】
工程6：L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−8’−［（5−｛［（11aS）−2−（ヒドロキシメチル）−7−メトキシ−5−オキソ−5，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程5にて得られた化合物（0．300g，0．237mmol）を、実施例33工程11、12と同様に反応させ、目的物（0．0540g，53％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：952（M＋H）＋【０６３２】
工程7：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−8’−［（5−｛［（11aS）−2−（ヒドロキシメチル）−7−メトキシ−5−オキソ−5，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程6にて得られた化合物（0．0500mg，0．0525mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0340mg，48％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1351（M−H）−【０６３３】
実施例37：薬物リンカー35
【化１６１】
2019065964.tif 000169
工程1：メチル（6S）−5−［4−（ベンジルオキシ）−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル］−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−6−カルボキシレート
4−（ベンジルオキシ）−5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸（6．07g，20．0mmol，Tetrahedron  1995，51，5617）、N，N−ジメチルホルムアミド（1．08mL，13．9mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、氷冷下にて塩化オキサリル（3．43mL，40．0mmol）を5分間かけて滴下した。室温にて反応溶液を5時間撹拌した後、減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解させ、減圧留去した。この操作を3回繰り返した後に、残渣をジクロロメタン（5mL）に懸濁させ、これに過剰のジエチルエーテルとヘキサンを加え、ろ過し、減圧下に乾燥させることにより粗酸クロリドを得た。得られた酸クロリドをジクロロメタンに溶解させ、−40℃（ドライアイス−アセトニトリル浴）に冷却し、メチル（6S）−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−6−カルボキシレート塩酸塩（4．22g，22．0mmol，Tetrahedron  Letters  2012．53．3847）、トリエチルアミン（3．36mL，24．2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を一晩かけて室温にまで昇温した。反応混合物に1規定塩酸を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜50：50］にて精製し、目的物（6．55g，80％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：441（M＋H）＋【０６３４】
工程2：（11a’S）−8’−（ベンジルオキシ）−7’−メトキシ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’，11’（10’H，11a’H）−ジオン
上記工程1にて得られた化合物（6．55g，16．0mmol）のエタノール（150mL），THF（150mL）溶液に窒素雰囲気下、ラネーニッケル（7．00g）を加えた。反応混合物にヒドラジン一水和物（7mL）を加え、50℃まで徐々に昇温した。50℃にて2時間撹拌した後にラネーニッケル（3．00g）、ヒドラジン一水和物（3mL）を加え、1時間撹拌した。反応混合物にTHF（100mL）を加えて、セライトろ過した。減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0(v/v)〜25：75(v/v)］にて精製し、目的物（4．42g，73％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82(1H,s),7.48(1H,s),7.42-7.35(4H,m),7.32-7.31(1H,m),6.44(1H,s),5.16(2H,s),4.16-4.10(1H,m),3.93(3H,s),3.78-3.76(1H,m),3.39-3.37(1H,m),2.45-2.43(1H,m),2.24-2.21(1H,m),0.83-0.61(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:379(M+H)+【０６３５】
工程3：（11a’S）−8’−（ベンジルオキシ）−7’−メトキシ−10’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’，11’（10’H，11a’H）−ジオン
上記工程2にて得られた化合物（10．0g，26．4mmol）のTHF（150mL）溶液に−40℃にて、2．6mol／Lのノルマルブチルリチウムノルマルヘキサン溶液（12．0mL，31．8mmol）をゆっくりと滴下した。反応溶液を−40℃にて15分間撹拌し後、2−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（5．57mL，31．7mmol）をゆっくりと滴下した。反応溶液を室温にて3時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0(v/v)〜30：70(v/v)］にて精製し、目的物（11．8g，88％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45-7.44(2H,m),7.37-7.32(4H,m),7.28(1H,s),5.48-5.46(1H,m),5.21(2H,s),4.50-4.48(1H,m),4.22-4.20(1H,m),3.95(3H,s),3.73-3.70(2H,m),3.62-3.60(1H,m),3.41-3.38(1H,m),2.45-2.43(1H,m),2.23-2.20(1H,m),0.98-0.96(2H,m),0.83-0.68(4H,m),0.04(9H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:509(M+H)+【０６３６】
工程4：(11a’S)-8’-ヒドロキシ−7’−メトキシ−10’-{[2-(トリメチルシリル）エトキシ］メチル}-1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン］−5’,11’(10’H,11a’H)−ジオン
上記工程3にて得られた化合物（18．7g，36．8mmol）のTHF（50mL）、エタノール（100mL）溶液に、窒素雰囲気下において5％のパラジウム炭素触媒（5．00g）を加えた。直ちに窒素風船を水素風船に付け替え、反応混合物を水素雰囲気下にて6時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて希釈し、セライトろ過をした後、濾液を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0(v/v)〜25：75(v/v)］にて精製し、目的物（15．1g，98％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38(1H,s),7.28(1H,s),6.01(1H,s),5.49-5.47(1H,m),4.70-4.68(1H,m),4.24-4.22(1H,m),3.96(3H,s),3.76-3.71(2H,m),3.66-3.64(1H,m),3.42-3.39(1H,m),2.47-2.45(1H,m),2.23-2.21(1H,m),1.01-0.99(2H,m),0.89-0.63(4H,m),0.03(9H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:419(M+H)+【０６３７】
工程5：（11a’S）−8’−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7’−メトキシ−10’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’，11’（10’H，11a’H）−ジオン
上記工程4にて得られた化合物にて得られた化合物（2．77g，6．62mmol）を、実施例3工程2と同様に反応させ、目的物（3．31g，88％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36(1H,s),7.25(1H,s),5.55(1H,m),4.65(1H,m),4.24-4.23(1H,m),4.11-4.03(2H,m),3.93(3H,s),3.85-3.78(1H,m),3.72-3.69(2H,m),3.46-3.39(3H,m),2.47-2.44(1H,m),2.25-2.22(1H,m),1.95-1.91(4H,m),1.67-1.59(1H,m),1.03-0.95(2H,m),0.90-0.85(1H,m),0.70-0.66(4H,m),0.05(9H,s).【０６３８】
工程6：（11a’S）−8’−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7’−メトキシ−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程5にて得られた化合物（3．31g，5．83mmol）を、実施例3工程7と同様に反応させ、目的物（1．11g，45％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.81(1H,m),7.53(1H,s),6.82(1H,s),4.13-4.06(2H,m),3.97(3H,s),3.88-3.83(1H,m),3.69(1H,m),3.52-3.39(3H,m),2.55-2.52(1H,m),2.06-1.89(5H,m),1.67-1.63(2H,m),0.76-0.72(4H,m).【０６３９】
工程7：（11a’S）−8’−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7’−メトキシ−1’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程6にて得られた化合物（2．56g，6．08mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（1．15g，45％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(1H,s),6.07(1H,s),4.11-4.04(1H,m),3.99(2H,m),3.87-3.84(1H,m),3.85(3H,s),3.73(1H,m),3.58-3.53(2H,m),3.47-3.42(3H,m),2.03-1.78(6H,m),1.65-1.63(2H,m),0.77-0.56(4H,m).【０６４０】
工程8：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−8’−［（5−ブロモペンチル）オキシ］−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程7にて得られた化合物（1．15g，2．72mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（1．14g，82％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.23(1H,s),6.69(1H,s),5.79(1H,s),5.13-5.10(2H,m),4.68-4.66(1H,m),4.48-4.45(2H,m),4.01(2H,m),3.92(3H,s),3.76(1H,m),3.54-3.37(3H,m),2.39(1H,m),1.95-1.90(4H,m),1.68-1.61(3H,m),1.44(1H,m),0.75-0.66(4H,m).【０６４１】
工程9：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−｛［5−（｛（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−10’−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル｝オキシ）ペンチル］オキシ｝−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程8にて得られた化合物（0．374g，0．737mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．589g，65％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1234（M＋H）＋【０６４２】
工程10：N−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−｛［5−（｛（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−10’−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル｝オキシ）ペンチル］オキシ｝−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程5にて得られた化合物（0．589g，0．477mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．382g，71％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.90(1H,s),7.55(2H,m),7.25-7.21(2H,m),6.74(2H,m),6.38(1H,s),5.90-5.87(5H,m),5.33-5.09(8H,m),4.66-4.60(8H,m),3.98-3.91(10H,m),3.77-3.30(12H,m),2.42-2.36(2H,m),1.77-1.39(6H,m),0.91-0.70(14H,m).【０６４３】
工程11：L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド  
上記工程10にて得られた化合物（0．382g，0．341mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．200g，62％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：952（M＋H）＋【０６４４】
工程12：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程11にて得られた化合物（0．0560g，0．0588mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．0500g，63％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1354（M＋H）＋【０６４５】
実施例38：薬物リンカー36
【化１６２】
2019065964.tif 000170
工程1：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
実施例37工程11にて得られた化合物（0．0410g，0．0430mmol）を、実施例6工程1と同様に反応させ、目的物（0．0210g，39％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1240（M＋H）＋【０６４６】
実施例39：薬物リンカー37
【化１６３】
2019065964.tif 000171
工程1：化合物39-1
実施例4工程4にて得られた化合物（1．00g，1．52mmol）とフェニルボロン酸（0．370g，3．03mmol）を用いて、実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（0．726g，81％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:589[81Br,(M+H)+],587[79Br,(M+H)+].【０６４７】
工程2：化合物39-2
上記工程1にて得られた化合物（0．726g，1．24mmol）を、実施例3工程7と同様に反応させ、目的物（0．344g，63％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:443[81Br,(M+H)+],441[79Br,(M+H)+].【０６４８】
工程3：化合物39-3
上記工程2にて得られた化合物（0．344g，0．779mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（0．248g，72％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:445[81Br,(M+H)+],443[79Br,(M+H)+].【０６４９】
工程4：化合物39-4
上記工程3にて得られた化合物（0．248g，0．559mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．267g，90％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:529[81Br,(M+H)+],527[79Br,(M+H)+].【０６５０】
工程5：化合物39-5
上記工程4にて得られた化合物（0．100g，0．190mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．201g，85％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1255（M＋H）＋．【０６５１】
工程6：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリルl−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−5−オキソ−2−フェニル−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキソ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程5にて得られた化合物（0．201g，0．160mmol）を、実施例3工程11、12、13と同様に反応させ、目的物（0．080g，36％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1372（M＋H）＋．【０６５２】
実施例40：薬物リンカー38
【化１６４】
2019065964.tif 000172
工程1：  化合物40-1
実施例4工程4にて得られた化合物（1．48g，2．24mmol）と4−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（0．741g，4．49mmol）を実施例3工程6と同様に反応させ、目的物（0．520g，37％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:632[81Br,(M+H)+],630[79Br,(M+H)+].【０６５３】
工程2：化合物40-2
上記工程1にて得られた化合物（0．520g，0．825mmol）を、実施例3工程7と同様に反応させ、目的物（0．167g，42％）を得た。【０６５４】
工程3：化合物40-3
上記工程2にて得られた化合物（0．167g，0．345mmol）を、実施例3工程8と同様に反応させ、目的物（0．0650g，39％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:488[81Br,(M+H)+],486[79Br,(M+H)+].【０６５５】
工程4：化合物40-4
上記工程3にて得られた化合物（0．0650g，0．134mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（0．0690g，90％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:572[81Br,(M+H)+],570[79Br,(M+H)+].【０６５６】
工程5：化合物40-5
上記工程4にて得られた化合物（0．0690g，0．121mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．0660g，42％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1297（M＋H）＋．【０６５７】
工程6：  N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−8’−［3−（｛（11aS）−2−［4−（ジメチルアミノ）フェニル］−7−メトキシ−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程5にて得られた化合物（0．0660g，0．0509mmol）を、実施例3工程11、12、13と同様に反応させ、目的物（0．0350g，49％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1417（M＋H）＋．【０６５８】
実施例41：薬物リンカー39
【化１６５】
2019065964.tif 000173
工程1：5−｛［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］アミノ｝吉草酸  N，N−ジメチルホルムアミド付加物
5−アミノ吉草酸（0．436g，3．72mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、1−｛［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］オキシ｝ピロロジン−2，5−ジオン（1．36g，3．38mmol）、トリエチルアミン（0．937mL，6．76mmol）を室温にて加え、室温にて1．5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム〜クロロホルム：メタノール：水＝7：3：1（v／v／v）の分配有機層］にて精製し、目的物（0．730g，45％）を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.06(1H,s),7.71(1H,m),7.54-7.52(1H,m),7.46-7.32(6H,m),6.04(1H,m),5.18(1H,m),3.72(1H,m),3.17-3.10(2H,m),3.00(3H,s),2.92(3H,s),2.84-2.80(1H,m),2.45-2.34(3H,m),2.28-2.24(1H,m),2.03-1.99(1H,m),1.66-1.58(2H,m),1.47-1.40(2H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:405(M+H)+【０６５９】
工程2：N−（5−｛［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］アミノ｝ペンタノイル）−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程1にて得られた化合物（0．0176g，0．0368mmol）を、実施例3工程13と同様に反応させ、目的物（0．00880g，18％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：1339（M＋H）＋【０６６０】
実施例42：薬物リンカー40
【化１６６】
2019065964.tif 000174
工程1：化合物42-1  
実施例3工程1で得られた化合物（5．00g，9．66mmol）を実施例3工程3と同様に反応させ目的物（3．95g，100％）を得た。MS(APCI,ESI)m/z:409(M+H)+【０６６１】
工程2：化合物42-2
上記工程1で得られた化合物（3．95g，9．67mmol）を実施例24工程2と同様に反応させ目的物（4．78g，87％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:565(M+H)+【０６６２】
工程3：化合物42-3
上記工程2にて得られた化合物（4．78g，8．43mmol）を、実施例3工程4と同様に反応させ、目的物（2．36g，50％）を得た。MS(APCI,ESI)m/z:563(M+H)+【０６６３】
工程4：化合物42-4
上記工程3にて得られた化合物（1．53g，2，72mmol）を実施例3工程5と同様に反応させ、目的化合物（1．27g，69％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.31(2H,s),7.15(1H,m),5.52(1H,m),4.65(1H,m),4.57(1H,m),3.95-3.89(1H,m),3.87(3H,s),3.75-3.58(2H,m),3.18-3.14(1H,m),1.33-1.25(3H,m),1.10(18H,m),1.00-0.96(2H,m),0.03(9H,s).【０６６４】
工程5：化合物42-5
上記工程4にて得られた化合物（0．255g，0．367mmol）と、4−（アミノメチル）フェニルボロン酸（0．344g，1．84mmol）を実施例3工程6と同様に反応させ目的物（0．148g，62％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:652(M+H)+【０６６５】
工程6：化合物42-6
上記工程5で得られた化合物（0．142g，0．218mmol）とジプロプ−2−エン−1−イル  ［（Z）−（メチルスルファニル）メチリデン］ビスカルバメート（0．079g，0．079mmol，WO9920628）のジメチルホルムアミド（2．2mL）の溶液に、トリエチルアミン（0．090mL，0．653mmol）と塩化水銀（II）（0．083g，0．305mmol）を室温にて加えた。反応溶液を室温で30分間撹拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加え希釈し、水銀塩をろ過により除去した。得られた有機層を0．1規定のリン酸緩衝液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで感想後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜60：40（v／v）］にて精製し、目的物（0．157g，83％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:863(M+H)+【０６６６】
工程7：化合物42-7
上記工程6で得られた化合物（0．153g，0．177mmol）のTHF（1．8mL）溶液に、1mol／Lのテトラブチルアンモニウムフロリドテトラヒドロフラン溶液（0．266mL，0．266mmol）を室温にて加えた。室温にて50分間撹拌した後、反応溶液に0．1規定リン酸緩衝液（pH7．0）を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を0．1規定リン酸緩衝液（pH7．0）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（0．115g，92％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:706(M+H)+【０６６７】
工程8：化合物42-8
上記工程7にて得られた化合物（0．115g，0．163mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（1．0mL）溶液に、1，5−ジブロモペンタン（0．088mL，0．652mmol）、炭酸セシウム（0．032g，0．098mmol）を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応溶液に0．1規定リン酸緩衝液（pH7．0）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を0．1規定リン酸緩衝液（pH7．0）と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製し、目的物（0．111g，80％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:856[81Br,(M+H)+],854[79Br,(M+H)+]【０６６８】
工程9：化合物42-9
上記工程8で得られた化合物（0．105g，0．123mmol）を実施例3工程7と同様に反応させ、目的化合物（0．036g，41％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:772[81Br,(M+H)+],770[79Br,(M+H)+]【０６６９】
工程10：化合物42-10
上記工程9で得られた化合物（0．163g，0．169mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的化合物（0．132g，88％）を得た。
MS  (APCI,  ESI)m/z:880(M+H)+【０６７０】
工程11：化合物42-11
上記工程10で得られた化合物（0．13g，0．147mmol）、5−｛［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（0．0386g，0．192mmol）と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0．038g，0．251mmol）のジクロロメタン（3mL）溶液に、トリエチルアミン（0．035mL，0．251mmol）と1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0．048g，0．251mmol）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に0．1規定リン酸緩衝液（pH7．0）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を0．1規定リン酸緩衝液（pH7．0）で洗浄し、酢酸エチルを減圧留去した。トルエン共沸し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝100：0（v／v）〜50：50（v／v）］にて精製し、目的物（0．150g，95％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:1063(M+H)+【０６７１】
工程12：化合物42-12
上記工程11で得られた化合物（0．150g，0．141mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（3．5mL）溶液に、室温で酢酸リチウム水溶液（1．52M，0．088mL）を加えた。室温で1．5時間撹拌後、反応用液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0（v／v）〜95：5（v／v）］にて精製し、目的物（0．135g，96％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:907(M+H)+【０６７２】
工程13：化合物42-13
上記工程12にて得られた化合物（0．048g，0．053mmol）と上記工程9にて得られた化合物（0．034g，0．048mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（0．5mL）溶液に、炭酸セシウム（0．011g，0．034mmol）を室温で加えた。室温で1．5時間撹拌した後、45℃で5時間撹拌した。反応溶液に0．1規定リン酸緩衝液（pH7．0）を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を0．1規定リン酸緩衝液（pH7．0）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0（v／v）〜97：3（v／v）］にて精製し、目的物（0．038g，52％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1534（M＋H）＋【０６７３】
工程14：化合物42-14
上記工程13で得られた化合物（0．038g，0．247mmol）を実施例3工程11と同様に反応させた。反応溶液を分液後、有機溶媒を減圧留去し、得られた化合物をそのまま次の反応で使用した。
MS（APCI，ESI）m／z：1420（M＋H）＋【０６７４】
工程15：化合物42-15
上記工程14にて得られた化合物（0．034g，0．140mmol）のジメチルホルムアミド（2mL）溶液に、室温にてピロリジン（0．048mL，0．574mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0．0054g，0．0046mmol）を加え、室温にて50分撹拌した。有機溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー（column：DevelosilCombi−RP−5（Nomurachemical），20mmx100mm．：0．1％ギ酸水溶液：0．1％アセトニトリル＝79．2：20．8to51．4：48．6，流速：25mL／min，温度：25℃）で精製し、目的化合物（0．020g，72％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1168（M＋H）＋【０６７５】
工程16：化合物42-16
上記工程15で得られた化合物（0．002g，0．0017mmol）のジメチルホルムアミド（0．5mL）溶液に、トリエチルアミン（0．007mL，0．051mmol）と市販の1−｛［4−（11，12−ジデヒドロベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］オキソピロリジン−2，5−ジオン（0．083g，0．0205mmol）を加え、室温にて10時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー（column:DevelosilCombi-RP-5(Nomurachemical），20mmx100mm．：0．1％ギ酸水溶液：0．1％アセトニトリル＝62．5：37．5  to  34．7：65．3，流速：25mL／min，温度：25℃）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム〜クロロホルム：メタノール：水＝7：3：1（v／v／v）の分配有機層］にて精製し、目的物（0．033g，14％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1455（M＋H）＋【０６７６】
実施例43：薬物リンカー41
【化１６７】
2019065964.tif 000175
工程1：化合物43-1
実施例4工程4で得られた化合物（0．72g，1．09mmol）と3−メトキシフェニルボロン酸（0．332g，2．18mmol）を実施例3工程6と同様に反応させ、目的化合物（0．526g，78％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:619[81Br,(M+H)+],617[79Br,(M+H)+]【０６７７】
工程2：化合物43-2
上記工程1で得られた化合物（0．526g，0．851mmol）を実施例3工程7と同様に反応させ、目的化合物（0．195g，49％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:473[81Br,(M+H)+],471[79Br,(M+H)+]【０６７８】
工程3：化合物43-3
上記工程2で得られた化合物（0．195g，0．414mmol）を実施例3工程8と同様に反応させ、目的化合物（0．195g，定量的）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:475[81Br,(M+H)+],473[79Br,(M+H)+]【０６７９】
工程4：化合物43-4
上記工程3で得られた化合物（0．413mmol）を実施例3工程9と同様に反応させ、目的化合物（0．106g，46％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:559[81Br,(M+H)+],557[79Br,(M+H)+]【０６８０】
工程5：化合物43-5
上記工程4で得られた化合物（0．069g，0．124mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的化合物（0．128g，80％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1284（M＋H）＋【０６８１】
工程6：化合物43-6
上記工程5で得られた化合物（0．128g，0．099mmol）を実施例3工程11と同様に反応させ、目的化合物（0．105g，90％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1170（M＋H）＋【０６８２】
工程7：化合物43-7
上記工程6で得られた化合物（0．105g，0．089mmol）を実施例3工程12と同様に反応させ、目的化合物（0．072g，80％）を得た。  
MS(APCI,ESI)m/z:1002(M+H)+【０６８３】
工程8：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（3−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程7で得られた化合物（0．072g，0．072mmol）を実施例3工程13と同様に反応させ、目的化合物（0．053g，52％）得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1403（M＋H）＋【０６８４】
実施例44：薬物リンカー42
【化１６８】
2019065964.tif 000176
工程1：化合物44-1
実施例4工程4にて得られた化合物（0．68g，1．03mmol）と3，4−ジメトキシフェニルボロン酸（0．375g，2．06mmol）を実施例3工程6と同様に反応させ、目的化合物（0．506g、75％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:649[81Br,(M+H)+],647[79Br,(M+H)+]【０６８５】
工程2：化合物44-2
上記工程1で得られる化合物（0．506g，0．781mmol）を実施例3工程7と同様に反応させ、目的化合物（0．199g，50％）を得た。  MS(APCI,ESI)m/z:503[81Br,(M+H)+],501[79Br,(M+H)+]【０６８６】
工程3：化合物44-3
上記工程2で得られる化合物（0．169g，0．337mmol）を実施例3工程8と同様に反応させ、目的化合物（0．231g，定量的）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:505[81Br,(M+H)+],503[79Br,(M+H)+]【０６８７】
工程4：化合物44-4
上記工程3で得られる化合物（0．337mmol）を実施例3工程9と同様に反応させ、目的化合物（0．170g，86％）を得た。
MS(APCI,ESI)m/z:589[81Br,(M+H)+],587[79Br,(M+H)+]【０６８８】
工程5：化合物44-5
上記工程4で得られる化合物（0．076g，0．136mmol）を実施例3工程10と同様に反応させ、目的化合物（0．116g，71％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1314（M＋H）＋【０６８９】
工程6：化合物44-6
上記工程5で得られる化合物（0．116g，0．088mmol）を実施例3工程11と同様に反応させ、目的化合物（0．108g，定量的）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1200（M＋H）＋【０６９０】
工程7：化合物44-7
上記工程6で得られる化合物（0．090mmol）を実施例3工程12と同様に反応させ、目的化合物（0．066g，71％）を得た。  MS(APCI,ESI)m/z:1032(M+H)+【０６９１】
工程8：N−［4−（11，12−ジデヒドロジベンゾ［b，f］アゾシン−5（6H）−イル）−4−オキソブタノイル］グリシルグリシル−L−バリル−N−｛4−［（｛［（11a’S）−8’−（3−｛［（11aS）−2−（3，4−ジメトキシフェニル）−7−メトキシ−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−L−アラニンアミド
上記工程7で得られる化合物（0．066g，0．064mmol）を実施例3工程13と同様に反応させ、目的化合物（0．053g，58％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：1434（M＋H）＋【０６９２】
〔薬物Dの合成〕
実施例45：薬物1
【化１６９】
2019065964.tif 000177
工程1：プロプ−2−エン−1−イル  （2−｛［（6S）−6−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバメート
実施例1工程5にて得られた化合物を（4．59g，8．15mmol）を、実施例3工程9と同様に反応させ、目的物（4．86g，92％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.97(1H,s),7.77(1H,s),6.77(1H,s),5.97-5.94(1H,m),5.39-5.21(2H,m),4.67-4.59(3H,m),4.00-3.98(1H,m),3.74-3.66(5H,m),3.05-3.03(1H,m),2.30-2.28(1H,m),1.72-1.70(1H,m),1.30-1.27(3H,m),1.11-1.05(18H,m),0.99-0.91(9H,m),0.61-0.53(4H,m),0.10-0.06(6H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:647(M+H)+【０６９３】
工程2：プロプ−2−エン−1−イル  （2−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシ−5−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝フェニル）カルバメート
上記工程1にて得られた化合物（4．86g，7．51mmol）を、実施例1工程7と同様に反応させ、目的物（3．42g，86％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(1H,s),7.71(1H,s),6.77(1H,s),6.00-5.94(1H,m),5.35-5.27(2H,m),4.65-4.64(3H,m),4.33-4.31(1H,m),3.82-3.77(5H,m),3.68-3.66(1H,m),3.15-3.13(1H,m),1.89-1.86(2H,m),1.30-1.26(3H,m),1.14-1.10(18H,m),0.66-0.51(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:533(M+H)+【０６９４】
工程3：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程2にて得られた化合物（6．68g，12．5mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（6．44g，97％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.20(1H,s),6.69(1H,s),5.89-5.78(2H,m),5.18-5.15(2H,m),4.62-4.60(1H,m),4.49-4.47(1H,m),3.85(3H,s),3.74-3.71(1H,m),3.59-3.57(1H,m),3.33-3.30(2H,m),2.43-2.40(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.28-1.20(3H,m),1.09-1.07(18H,m),0.74-0.65(4H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:531(M+H)+【０６９５】
工程4：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−8’−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程3にて得られた化合物（3．24g，6．10mmol）を、実施例1工程9と同様に反応させ、目的物（3．86g，98％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.20(1H,s),6.67(1H,s),6.01-5.98(1H,m),5.79-5.73(1H,m),5.14-5.10(2H,m),4.64-4.61(1H,m),4.37-4.34(1H,m),3.86(3H,s),3.72-3.69(1H,m),3.52-3.50(1H,m),3.29-3.26(1H,m),2.38-2.34(1H,m),1.55-1.51(1H,m),1.28-1.24(3H,m),1.15-1.07(18H,m),0.81-0.66(13H,m),0.21(3H,s),0.18(3H,s).  MS(APCI、ESI)m/z:645(M+H)+【０６９６】
工程5：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程4にて得られた化合物（4．49g，6．96mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的物（3．24g，95％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.25(1H,s),6.73(1H,s),6.02-6.00(1H,m),5.91(1H,s),5.77-5.75(1H,m),5.11-5.09(2H,m),4.64-4.62(1H,m),4.41-4.40(1H,m),3.95(3H,s),3.72-3.70(1H,m),3.54-3.53(1H,m),3.29-3.26(1H,m),2.36-2.34(1H,m),1.56-1.54(1H,m),0.79-0.67(13H,m),0.21(3H,s),0.20(3H,s).  
MS(APCI、ESI)m/z:489(M+H)+【０６９７】
工程6：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−｛［5−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）ペンチル］オキシ｝−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程5にて得られた化合物（0．080g，0．164mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．160g，98％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.44-7.42(3H,m),7.12-7.10(2H,m),7.05-7.03(1H,m),6.92-6.90(2H,m),6.61-6.59(1H,m),5.87-5.81(3H,m),5.10-5.07(4H,m),4.66-4.55(3H,m),4.43-4.39(2H,m),4.21-3.94(5H,m),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.76(3H,s),3.65-3.62(1H,m),3.56-3.54(1H,m),3.42-3.39(1H,m),3.22-3.14(2H,m),2.77-2.73(1H,m),2.42-2.33(1H,m),1.81-1.79(4H,m),1.55-1.44(3H,m),0.82(9H,s),0.72-0.53(4H,m),0.19(3H,s),0.17(3H,s).
MS(APCI、ESI)m/z:993(M+H)+【０６９８】
工程7：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−｛［5−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）ペンチル］オキシ｝−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程6にて得られた化合物（160mg，0．161mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（141mg，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.44-7.42(3H,m),7.08-7.06(3H,m),6.92-6.90(2H,m),6.82-6.79(1H,m),6.56-6.54(1H,m),5.77-5.74(3H,m),5.09(4H,s),4.58-4.55(3H,m),4.43-4.41(2H,m),4.16-4.01(5H,m),3.81-3.81(6H,m),3.76(3H,s),3.64(1H,s),3.56-3.53(1H,m),3.42-3.38(1H,m),3.25-3.13(2H,m),2.74-2.70(1H,m),2.37-2.34(1H,m),1.82-1.79(4H,m),1.59-1.56(3H,m),0.66-0.62(4H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:879(M+H)+【０６９９】
工程8：（11a’S）−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程7にて得られた化合物（141mg，0．161mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（109．8mg，99％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.92-7.91(1H,m),7.45(1H,s),7.39-7.37(2H,m),7.33(1H,s),7.29(1H,s),6.92-6.89(2H,m),6.85(1H,s),6.56-6.54(1H,m),6.31(1H,s),4.19-4.12(2H,m),4.05-3.99(1H,m),3.95-3.93(2H,m),3.82-3.79(4H,m),3.76(3H,s),3.66(3H,s),3.52-3.46(3H,m),3.30-3.21(2H,m),2.78-2.74(1H,m),2.45-2.42(1H,m),2.06-2.05(1H,m),1.89-1.82(4H,m),1.60-1.58(2H,m),0.80-0.63(4H,m).  
MS(APCI、ESI)m/z:693(M+H)+【０７００】
実施例46：薬物2
【化１７０】
2019065964.tif 000178
工程1：化合物46-1
実施例26工程10にて得られた化合物（0．246g，0．514mmol）を用いて、実施例4工程1と同様に反応させ、目的物（0．122g，40％）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:601[81Br,(M+H)+],599[79Br,(M+H)+].【０７０１】
工程2：化合物46-2
上記工程1にて得られた化合物（0．122g，0．204mmol）を、実施例45工程6と同様に反応させ、目的物（0．176g，86％）を得た。【０７０２】
工程3：化合物46-3
上記工程2にて得られた化合物（0．0870g，0．0864mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．0660g，86％）を得た。MS(APCI、ESI)m/z:892(M+H)+【０７０３】
工程4：4−［（11aS）−7−メトキシ−8−（3−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，11a’ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝プロポキシ）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−2−イル］ベンジル  アセテート
上記工程3にて得られた化合物（0．0660g，0．0793mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0444g，85％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80-7.79(1H,m),7.66-7.65(1H,m),7.52-7.50(2H,m),7.39-7.33(5H,m),6.86-6.85(1H,m),6.14-6.13(1H,m),5.09(2H,s),4.32-4.23(6H,m),3.95-3.95(3H,m),3.85-3.82(4H,m),3.71-3.68(2H,m),3.55-3.49(3H,m),3.42-3.33(1H,m),2.79-2.72(1H,m),2.54-2.50(1H,m),2.40-2.36(2H,m),2.02-1.98(1H,m),1.26-1.24(1H,m),0.76-0.72(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:706(M+H)+【０７０４】
実施例47：薬物3
【化１７１】
2019065964.tif 000179
工程1：［4−（ベンジル）−5−メトキシ−2−ニトロフェニル］［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］メタノン
実施例37工程1にて得られた化合物（6．49g，14．7mmol）のテトラヒドロフラン（147mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（0．642g，29．5mmol）を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣（6．94g，定量的）は精製せず次工程で使用した。
MS（APCI、ESI）m／z：413（M＋H）＋【０７０５】
工程2：（6S）−5−［4−（ベンジルオキシ）−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル］−5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−6−カルバルデヒド
上記工程1にて得られた化合物（4．50g，11．0mmol）を、実施例1工程8と同様に反応させ、目的物（1．94g，43％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：411（M＋H）＋【０７０６】
工程3：（11a’S）−8’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−1’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程2にて得られた化合物（1．94g，4．73mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）、酢酸エチル（25mL）、メタノール（25mL）の混合溶液に、窒素雰囲気下、5％パラジウム炭素（54％水分、1．0g）を加えた後、反応溶液を水素雰囲気下、室温にて22時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝80：20（v／v）〜0：100（v／v）］にて精製し、目的物（1．20g，93％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(1H,s),6.16(1H,s),5.86(1H,s),4.08-4.02(2H,m),3.86(3H,s),3.72-3.69(1H,m),3.57-3.37(3H,m),2.04-2.01(1H,m),1.78-1.75(1H,m),0.79-0.53(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:275(M+H)+【０７０７】
工程4：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−8’−［（5−ブロモペンチルオ）オキシ］−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
実施例45工程3にて得られた化合物（0．300g，0．614mmol）を、実施例3工程2と同様に反応させ、目的物（0．388g，99％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.24(1H,s),6.60(1H,s),6.02-5.98(1H,m),5.80-5.75(1H,m),5.11-5.06(2H,m),4.68-4.64(1H,m),4.40-4.38(1H,m),4.02-3.98(2H,m),3.92(3H,s),3.72-3.69(1H,m),3.54-3.52(1H,m),3.46-3.41(2H,m),3.29-3.26(1H,m),2.38-2.34(1H,m),1.94-1.87(4H,m),1.65-1.62(2H,m),1.55-1.55(1H,m),0.86(9H,s),0.75-0.67(4H,m),0.24-0.22(6H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:639[81Br,(M+H)+],637[79Br,(M+H)+].【０７０８】
工程5：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程4にて得られた化合物（0．203g,  0．318mmol）と上記工程3にて得られた化合物（0．131g，0．478mmol）を、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（0．0880g，33％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：831（M＋H）＋【０７０９】
工程6：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程5にて得られた化合物（0．0880g，0．106mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．0500g、66％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：717（M＋H）＋【０７１０】
工程7：（11a’S）−7’−メトキシ−8’−［（5−｛［（11a’S）−7’−メトキシ−5’−オキソ−5’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−8’−イル］オキシ｝ペンチル）オキシ］−1’，10’，11’，11a’−テトラヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程6にて得られた化合物（0．0500g、0．0698mmol）を実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．0330g，77％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(1H,m),7.58(1H,s),7.52(1H,s),6.81(1H,s),6.05(1H,s),4.17-3.97(5H,m),3.94(3H,s),3.87(1H,m),3.84(3H,s),3.72-3.68(3H,m),3.51-3.45(5H,m),2.54-2.51(1H,m),2.03-1.90(6H,m),1.75-1.68(2H,m),0.66(8H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:615(M+H)+【０７１１】
実施例48：薬物4
【化１７２】
2019065964.tif 000180
工程1：化合物48-1
実施例39工程4にて得られた化合物（0．165g，0．313mmol）を、実施例45工程6と同様に反応させ、目的物（0．270g，92％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：935（M＋H）＋．【０７１２】
工程2：化合物48-2
上記工程1にて得られた化合物（0．270g，0．289mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．208g，88％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：821（M＋H）＋．【０７１３】
工程3：（11a’S）−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−5−オキソ−2−フェニル−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピローロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピローロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程2にて得られた化合物（0．208g，0．253mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．130g，80％）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：635（M＋H）＋．【０７１４】
実施例49：薬物5
【化１７３】
2019065964.tif 000181
工程1：化合物49-1
化合物4-1（8．52g，13．2mmol）と実施例37工程4にて得られた化合物37-5（6．09g，14．5mmol）を用いて、実施例3工程10と同様に反応させ、目的物（10．7g，83％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36(1H,s),7.34(1H,s),7.26(1H,s),7.23(1H,s),5.53-5.46(2H,m),4.72-4.69(2H,m),4.59-4.55(1H,m),4.28-4.20(6H,m),3.90-3.89(6H,m),3.80-3.63(6H,m),3.57-3.54(1H,m),3.42-3.39(1H,m),2.87-2.82(1H,m),2.47-2.40(3H,m),2.24-2.20(1H,m),2.04-1.99(1H,m),0.99-0.95(4H,m),0.87(9H,s),0.70-0.63(4H,m),0.09(6H,s),0.02-0.00(18H,m).【０７１５】
工程2：化合物49-2
上記工程1にて得られた化合物（10．7g，10．9mmol）を実施例3工程3と同様に反応させ、目的物（9．45g，100％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.34(2H,m),7.26(1H,s),7.23(1H,s),5.53-5.47(2H,m),4.72-4.64(3H,m),4.30-4.20(6H,m),3.89(6H,s),3.85-3.62(7H,m),3.42-3.39(1H,m),2.99-2.93(1H,m),2.47-2.39(3H,m),2.25-2.07(3H,m),0.99-0.95(4H,m),0.89-0.86(1H,m),0.70-0.64(3H,m),0.02-0.00(18H,m).【０７１６】
工程3：化合物49-3
上記工程2にて得られた化合物（9．45g，10．9mmol）を、実施例3工程4と同様に反応させ、目的物（9．14g，97％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37(1H,s),7.33(1H,s),7.27-7.26(2H,m),5.54-5.51(2H,m),4.77-4.70(2H,m),4.64-4.61(1H,m),4.31-4.20(6H,m),3.91(3H,s),3.90(3H,s),3.80-3.65(6H,m),3.60-3.55(1H,m),3.42-3.39(1H,m),2.83-2.75(1H,m),2.47-2.41(3H,m),2.25-2.20(1H,m),1.00-0.95(4H,m),0.92-0.85(1H,m),0.71-0.63(3H,m),0.02-0.01(18H,m).【０７１７】
工程4：化合物49-4
上記工程3にて得られた化合物（4．27g，4．94mmol）を実施例3工程5と同様に反応させ、目的物（3．16g，64％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37(1H,s),7.32(1H,s),7.27-7.25(2H,m),7.15-7.14(1H,m),5.53-5.50(2H,m),4.77-4.70(2H,m),4.64-4.60(1H,m),4.30-4.20(6H,m),3.90(6H,s),3.81-3.66(4H,m),3.42-3.39(1H,m),3.18-3.13(1H,m),2.47-2.41(3H,m),2.25-2.20(1H,m),0.99-0.94(4H,m),0.89-0.86(1H,m),0.69-0.64(3H,m),0.02-0.00(18H,m).【０７１８】
工程5：化合物49-5
上記工程4にて得られた化合物（1．00g，1．00mmol）を、実施例3工程6と同様に反応させ、，目的物（0．900g，94％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.69-7.65(1H,m),7.57-7.53(1H,m),7.49-7.45(1H,m),7.39-7.36(4H,m),7.33(1H,s),7.27(1H,s),6.90-6.88(2H,m),5.53-5.50(2H,m),4.77-4.71(2H,m),4.62-4.59(1H,m),4.30-4.20(5H,m),3.91(3H,s),3.91(3H,s),3.82(3H,s),3.80-3.65(4H,m),3.42-3.39(1H,m),3.16-3.10(1H,m),2.47-2.41(3H,m),2.25-2.20(1H,m),1.00-0.96(4H,m),0.89-0.85(1H,m),0.70-0.63(3H,m),0.02-0.01(18H,m).【０７１９】
工程6：（11a’S）−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程5にて得られた化合物（0.900g  ,0.942  mmol）のTHF  （30  mL），エタノール  （3  mL）溶液に、0℃にて水素化ホウ素リチウム（0.456g,  18.8mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて、1．5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、激しく撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し。有機層を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン  （10mL）、エタノール（20  mL）、水  （5mL）に溶解させた。反応混合物に、シリカゲル  （15．0g）を加え、窒素雰囲気下、3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝100：0（v／v）〜92：8（v／v）］にて精製し、目的物（0.308g、  49%）を得た。
MS（APCI、ESI）m／z：663（M＋H）＋【０７２０】
実施例50：薬物6
【化１７４】
2019065964.tif 000182
工程1：ジ−2−プロペン−1−イル  ｛1，5−ペンタンジイルビス［オキシ（6−｛［（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−5−アザスピロ［2．4］ヘプト−5−イル］カルボニル｝−4−メトキシベンゼン−3，1−ジイル）］｝ビスカルバメート
実施例15工程5にて得られたビスアリルオキシカルボニル体15-6（0．460g，0．508mmol）をメタノール（10mL）に溶解した後、炭酸カリウム（351mg、2．54mmol）を加え、室温で30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液50mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧留去し、目的物（0．421g，定量的）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.19(2H,s),7.22(2H,s),6.89(2H,s),5.97-5.92(2H,m),5.33(2H,m),5.22(2H,m),4.81(2H,m),4.55(4H,m),4.26(2H,s),3.96(4H,m),3.74(6H,s),3.62(2H,m),3.56(2H,s),3.37(2H,m),3.11(2H,m),1.88-1.78(8H,m),1.56-1.54(2H,m),0.54-0.43(8H,m).    
MS(APCI、ESI)m/z:821(M+H)+.【０７２１】
工程2：ジプロプ−2−エン−1−イル  （11a’S，11a’’’’S）−8’，8’’−［ペンタン−1，5−ジイルビス（オキシ）］ビス（11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート）
上記工程1にて得られた化合物（0．421g，0．513mmol）を、実施例15工程8と同様に反応させ、目的物（0．326g，78％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.07(2H,s),6.80(2H,s),6.55(2H,m),5.84-5.81(2H,m),5.75(2H,m),5.09-5.05(4H,m),4.62(2H,mz),4.40(2H,m),3.98(4H,m),3.81(6H,s),3.54(2H,m),3.43-3.37(2H,m),3.14(2H,m),2.35(2H,m),1.81-1.79(4H,m),1.59-1.56(4H,m),0.70-0.59(8H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:817(M+H)+.【０７２２】
工程3：（11a’S，11a’’’’S）−8’，8’’−［1，5−ペンタンジイルビス（オキシ）］ビス（7’−メトキシ−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン）
上記工程2にて得られた化合物（0．326g，0．399mmol）を、実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．208g，85％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.91(2H,m),7.32(2H,s),6.84(2H,s),4.11(2H,m),4.06(2H,m),3.82(6H,s),3.51-3.31(6H,m),2.43(2H,m),2.05(2H,m),1.82-1.80(4H,m),1.60-1.58(2H,m),0.79-0.77(2H,m),0.68-0.64(6H,m).  MS(APCI、ESI)m/z:613(M+H)+.【０７２３】
実施例51：薬物7
【化１７５】
2019065964.tif 000183
【０７２４】
工程1：化合物51-1
化合物46-2（0．0870g，0．0863mmol）を、実施例27工程1と同様に反応させ、目的物（0．0660mg，79％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.50(1H,s),7.36-7.34(4H,m),7.27-7.24(2H,m),6.80(1H,s),6.64(1H,s),6.03(1H,m),5.80-5.74(2H,m),5.10-5.06(3H,m),4.70(2H,m),4.67-4.60(2H,m),4.41-4.37(3H,m),4.23-4.20(6H,m),3.90(3H,s),3.89(3H,s),3.72(1H,m),3.65-3.62(1H,m),3.51(1H,m),3.34-3.26(2H,m),2.75-2.71(1H,m),2.39-2.35(3H,m),1.74(1H,m),1.56-1.52(1H,m),0.85(9H,s),0.80-0.62(4H,m),0.22(3H,s),0.21(3H,s).
MS（APCI、ESI）m／z：965（M＋H）＋．【０７２５】
工程2：化合物51-2
上記工程1にて得られた化合物（0.0660g,0.0683mmol）を、実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．0590g，定量的）を得た。
MS(APCI、ESI)m/z:851(M+H)+.【０７２６】
工程3：（11a’S）−8’−［3−（｛（11aS）−2−［4−（ヒドロキシメチル）フェニル］−7−メトキシ−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−7’−メトキシ−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程２にて得られた化合物（0.0590g,0.0693mmol）を、実施例３工程12と同様に反応を行ない、目的物（0.0290g,63%）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80-7.79(1H,m),7.64-7.64(1H,m),7.52-7.51(2H,m),7.36-7.33(4H,m),6.85(1H,m),6.14(1H,m),4.69(2H,m),4.30-4.26(6H,m),3.95-3.95(3H,m),3.86-3.84(3H,m),3.67(1H,m),3.56-3.54(2H,m),3.50-3.48(2H,m),3.39-3.30(1H,m),2.80-2.73(1H,m),2.52(1H,m),2.41-2.39(2H,m),2.00(1H,m),1.73-1.72(1H,m),0.76-0.70(4H,m).
MS(APCI、ESI)m/z:665(M+H)+.【０７２７】
実施例52：薬物8
【化１７６】
2019065964.tif 000184
工程1：（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−10−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−8−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5，11（10H，11aH）−ジオン
実施例42工程4で得られた化合物（0．519g，0．747mmol）を、実施例3工程6と同様に反応させ、目的化合物（0．511g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.31(5H,m),6.91-6.85(2H,m),5.52(1H,m),4.64(1H,m),4.57(1H,m),3.97-3.90(1H,m),3.88(3H,s),3.83(3H,s),3.75-3.56(2H,m),3.19-3.09(1H,m),1.36-1.23(3H,m),1.11(18H,m),1.02-0.97(2H,m),0.03(9H,s).  MS  (APCI,  ESI)  m/z:653[(M+H)+]【０７２８】
工程2：（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−8−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−1，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5−オン
上記工程1で得られた化合物（0．178g，0．272mmol）を、実施例3工程7と同様に反応させ、目的化合物（0．094g，68％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.87(1H,m),7.51(1H,s),7.41-7.39(1H,m),7.36-7.33(2H,m),6.93-6.89(2H,m),6.86(1H,s),4.44-4.38(1H,m),3.90(3H,s),3.83(3H,s),3.61-3.53(1H,m),3.41-3.34(1H,m),1.33-1.25(3H,m),1.11-1.06(18H,m).  
MS  (APCI,ESI)m/z:507(M+H)+【０７２９】
工程3：（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−8−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−1，10，11，11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−5−オン
上記工程2で得られた化合物（0．063g，0．124mmol）を用いて、実施例3工程8と同様に反応させ、目的化合物（0．046g，72％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.53-7.48(2H,m),7.33-7.29(2H,m),6.90-6.86(2H,m),6.13-6.11(1H,m),4.36-4.29(1H,m),4.11(1H,s),3.82(3H,s),3.79(3H,s),3.59-3.50(2H,m),3.40-3.31(1H,m),2.78-2.68(1H,m),1.31-1.20(3H,m),1.13-1.02(18H,m).  MS(APCI,ESI)m/z:509(M+H)+【０７３０】
工程4：プロプ−2−エン−1−イル  （11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−8−｛［トリ（プロパン−2−イル）シリル］オキシ｝−11，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−10（5H）−カルボキシレート
上記工程3で得られた化合物（0．046g，0．090mmol）を用いて、実施例3工程9と同様に反応させ、目的化合物（0．03g，56％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.36(1H,m),7.31-7.28(2H,m),7.22(1H,s),6.90-6.86(3H,m),6.75-6.72(1H,m),5.82-5.69(1H,m),5.18-5.08(2H,m),4.59-4.52(1H,m),4.48-4.39(1H,m),4.39-4.29(1H,m),4.23-4.12(1H,m),3.86(3H,s),3.82(3H,s),3.64-3.58(1H,m),3.32-3.25(1H,m),2.73-2.65(1H,m),1.30-1.20(2H,m),1.12-1.06(18H,m).MS（APCI，ESI）m／z：593（M＋H）＋【０７３１】
工程5：プロプ−2−エン−1−イル  （11aS）−8−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−11，11a−ジヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−10（5H）−カルボキシレート
上記工程4で得られた化合物（0．030g，0．050mmol）を、実施例1工程10と同様に反応させ、目的化合物（0．015g，0．034mmol）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.25(4H,m),6.92-6.78(3H,m),6.03-5.92(1H,m),5.86-5.68(1H,m),5.20-5.07(2H,m),4.66-4.57(1H,m),4.52-4.40(1H,m),4.40-4.27(1H,m),4.27-4.16(1H,m),3.95(3H,s),3.82(3H,s),3.66-3.59(1H,m),3.32-3.21(1H,m),2.74-2.64(1H,m).
MS(APCI,ESI)m/z:437(M+H)+【０７３２】
工程6：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−8’−（3−ブロモプロポキシ）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
実施例45工程5で得られた化合物（0．131g，0．268mmol）を実施例4工程1と同様に反応させ、目的物（0．086g，52％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.24(1H,s),6.65(1H,s),6.02(1H,m),5.87-5.71(1H,m),5.15-5.04(2H,m),4.72-4.62(1H,m),4.44-4.32(1H,m),4.23-4.07(3H,m),3.92(3H,s),3.77-3.47(4H,m),3.28(1H,m),2.37(3H,m),1.57-1.52(1H,m),0.86(9H,s),0.82-0.57(4H,m),0.21(6H,m).  MS(APCI,ESI)m/z:611[81Br,(M+H)+],609[79Br,(M+H)+]【０７３３】
工程7：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピローロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程5で得られた化合物（0．015g，0．034mmol）と上記工程6で得られた化合物（0．030g，0．048mmol）を実施例3工程10と同様に反応させ、目的化合物（0．032g，96％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：965（M＋H）＋【０７３４】
工程8：プロプ−2−エン−1−イル  （11a’S）−11’−ヒドロキシ−7’−メトキシ−8’−［3−（｛（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−10−［（プロプ−2−エン−1−イルオキシ）カルボニル］−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル｝オキシ）プロポキシ］−5’−オキソ−11’，11a’−ジヒドロ−1’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−10’（5’H）−カルボキシレート
上記工程7で得られた化合物（0．031g，0．032mmol）を実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．026g，95％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：851（M＋H）＋【０７３５】
工程9：（11a’S）−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（4−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程8で得られた化合物（0．026g，0．030mmol）を実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．018g，88％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(1H,m),7.54-7.51(3H,m),7.33-7.29(2H,m),6.91-6.85(3H,m),6.14(1H,s),4.35-4.17(6H,m),3.95(3H,s),3.85(3H,s),3.82(3H,s),3.76-3.25(5H,m),2.79-2.69(1H,m),2.52(1H,m),2.45-2.35(1H,m),2.03-1.96(1H,m),1.28-1.23(2H,m),0.78-0.69(4H,m).  
MS(APCI,ESI)m/z:665(M+H)+【０７３６】
実施例53：薬物9
【化１７７】
2019065964.tif 000185
工程1：化合物53-1
実施例43工程4で得られた化合物（0．027g，0．048mmol）を、実施例45工程6と同様に反応させ、目的化合物（0．037g，79％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：965（M＋H）＋【０７３７】
工程2：化合物53-2
上記工程1で得られた化合物（0．037g，0．038mmol）を実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（35mg，定量的）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：851［（M＋H）＋］【０７３８】
工程3：（11a’S）−7’−メトキシ−8’−（3−｛［（11aS）−7−メトキシ−2−（3−メトキシフェニル）−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程2で得られた化合物（0．038mmol）を実施例45工程6〜8と同様に反応させ、目的物（25mg，99％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.81-7.78(1H,m),7.65-7.62(1H,m),7.53-7.49(2H,m),7.24(1H,m),6.96(1H,m),6.91-6.88(1H,m),6.85(1H,m),6.78(1H,m),6.14(1H,m),4.41-4.18(5H,m),3.97-3.92(3H,m),3.88-3.84(3H,m),3.83(3H,s),3.76-3.25(5H,m),2.78-2.71(1H,m),2.52(1H,m),2.45-2.35(2H,m),2.03-1.96(1H,m),1.29-1.21(2H,m),0.78-0.69(4H,m).
MS(APCI,ESI)m/z:664(M+H)+【０７３９】
実施例54：薬物10
【化１７８】
2019065964.tif 000186
工程1：化合物54-1
実施例44工程4で得られた化合物（0．027g，0．046mmol）を実施例45工程6と同様に反応させ、目的化合物（0．037g，81％）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：995（M＋H）＋【０７４０】
工程2：化合物54-2
上記工程1で得られた化合物（0．037g，0．037mmol）を実施例3工程11と同様に反応させ、目的物（0．034g，定量的）を得た。
MS（APCI，ESI）m／z：881（M＋H）＋【０７４１】
工程3：（11a’S）−8’−（3−｛［（11aS）−2−（3，4−ジメトキシフェニル）−7−メトキシ−5−オキソ−5，10，11，11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン−8−イル］オキシ｝プロポキシ）−7’−メトキシ−1’，11a’−ジヒドロ−5’H−スピロ［シクロプロパン−1，2’−ピロロ［2，1−c］［1，4］ベンゾジアゼピン］−5’−オン
上記工程2で得られた化合物（0．037mmol）を実施例3工程12と同様に反応させ、目的物（0．027g，定量的）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.81-7.78(1H,m),7.55-7.49(3H,m),6.99-6.96(1H,m),6.87-6.82(3H,m),6.14(1H,m),4.41-3.28(22H,m),2.77-2.71(1H,m),2.57-2.48(1H,m),2.45-2.34(2H,m),2.04-1.96(1H,m),1.43-1.11(2H,m),0.79-0.67(4H,m).
MS(APCI,ESI)m/z:695(M+H)+【０７４２】
〔糖鎖ドナーの合成〕
実施例55：［N3−PEG（3）］2−SG（10）−Ox
【化１７９】
2019065964.tif 000187
（上記の図において、構造式の右の模式図は、実施例58の反応式に表示されるアジド基が導入されたリンカー構造を有する中間体の模式図中の対応構造を示す。）【０７４３】
工程1：［N3−PEG（3）］2−SG（10）
5mlサンプリングチューブ（（株）イナ・オプティカ）に、11−アジド−3，6，9−トリオキサウンデカン−1−アミン（0.096mL，0．485mmol）、ジシアロオクタサッカリド（50  mg，  0．24mmol）の水溶液（0．5mL）を加え、1時間撹拌した後に、凍結乾燥した。凍結乾燥後の5mlサンプリングチューブに、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（92mg，0．24mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド溶液（0．6mL）とジイソプロピルエチルアミン（0.042mL，0．24mmol）を加え、37℃で4時間撹拌した。反応終了後、あらかじめジエチルエーテル（20ml）を加えた遠沈管（50ml）に反応液を移した。小型遠心機（日立工機、CF16RX）を利用して、固形物を沈殿させ、上澄みを取り除いた。ジエチルエーテル（20ml）を加えて、デカンテーションした。続いて、アセトニトリル（20mL）を加えて、デカンテーションした後に、減圧下乾燥し、粗生成物を得た。得られた固形物を適量の0．2％トリフルオロ酢酸水溶液に溶解させ、逆相HPLC分離精製した。0．1％トリフルオロ酢酸水溶液と0．1％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を溶離液とし、装置にはPurif−Rp2（昭光サイエンティフィック製）を使用し、カラムにはInertsil  ODS−3（GLサイエンス製）を使用した。溶出中にUV検出（220nm）された目的物を含むフラクションを一つにまとめ、凍結乾燥して、目的物（42mg）を得た。【０７４４】
工程2：［N3−PEG（3）］2−SG（10）−Ox
5mLサンプリングチューブ（（株）イナ・オプティカ製）に、上記工程1で合成した化合物（40mg）、2−クロロ−1，3−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−3−イウム−クロライド（伏見製薬所製、17．9mg，0．083mmol）の水溶液（200μl）を加えた。氷冷後の反応液にりん酸三カリウム（52．6  mg，  0．25mmol）の水溶液（200μl）を加え、氷冷下で2時間撹拌した。得られた反応液を、アミコンウルトラ（ウルトラセル30K、  Merck  Millipore製）を用いて限外ろ過し、固形物を除去した。その通過液を、ゲルろ過クロマトグラフィーにて精製した。装置にはPurif−Rp2（昭光サイエンティフィック製）を使用し、カラムにはHiPrep  26／10  Desalting（GEヘルスケア製）を使用し、移動相に0．03％−  NH3水溶液を使用し、流速を10mL／min、分画容量を10mLとした。溶出中にUV検出（220nm）された目的物を含むフラクションを一つにまとめ、1N水酸化ナトリウム水溶液（33μl，0．033mmol）を加えて凍結乾燥し、目的物（34mg）を得た。【０７４５】
実施例56：［N3−PEG（3）］−MSG1−Ox
【化１８０】
2019065964.tif 000188
（上記の図において、構造式の右の模式図は、実施例60、61、62、63、64、65、66の反応式に表示されるアジド基が導入されたリンカー構造を有する中間体の模式図中の対応構造を示す。）【０７４６】
工程1：（MSG1−）Asn
市販品であるmonosialo-Asn  free  (1S2G/1G2S-10NC-Asn  、（株）糖鎖工学研究所製）（「（MSG−）Asn」と呼ぶ）（500mg）を以下の条件で逆相HPLC分離精製し、1st  main  peakとして溶出される（MSG1−）Asn（保持時間  15〜19  min  付近）と2nd  main  peakとして溶出される（MSG2−）Asn（保持時間  21〜26  min  付近）に分離した。0．1％ぎ酸水溶液を溶離液として使用し、装置にはELS−PDAトリガー分取システム（日本分光株式会社製）を使用し、カラムにはInertsil  ODS−3（10um、  30Φx250mm、GLサイエンス社製）を使用し、流速を30mL／minとした。溶出中にUV検出（210nm）された最初のピークに帰属するフラクションを一つにまとめ、凍結乾燥して、目的物（238mg）を得た。【０７４７】
工程2：MSG1
上記工程1で得られた化合物（229mg）を200mMりん酸緩衝溶液（pH6．25）（1145μL）に溶解させ、EndoM（東京化成工業（株）製、1U／mL））水溶液（100μL）を加え、35℃で6日間インキュベートした。反応終了後、反応液をVIVASPIN  15R  （Hydrosart膜、30K，6，000  g）を用いて限外ろ過し、得られた通過液を逆相HPLC分離精製した。0．1％トリフルオロ酢酸水溶液を溶離液として使用し、装置にはELS−PDA  トリガー分取システム（日本分光株式会社製）、カラムにはInertsil  ODS−3（GLサイエンス社製）を使用した。溶出中にUV検出（210nm）された目的物を含むフラクションを一つにまとめ、凍結乾燥し、目的物（117mg）を得た。【０７４８】
工程3：［N3−PEG（3）］−MSG1
上記工程2で合成した化合物（169mg）を、実施例55工程1と同様に反応させ、目的物  (94.2mg)を得た。【０７４９】
工程4  ［N3−PEG（3）］−MSG1−Ox
上記工程3にて合成した化合物（100mg）を、実施例55工程2と同様に反応させ、目的物（89mg）を得た。【０７５０】
実施例57：［N3−PEG（3）］−MSG−Ox
【化１８１】
2019065964.tif 000189
（上記の図において、構造式の右の模式図は、実施例59の反応式に表示されるアジド基が導入されたリンカー構造を有する中間体の模式図中の対応構造を示す。）【０７５１】
工程1：（MSG−）Asnの調製  
市販品である1S2G／1G2S−10NC−Asn−Fmoc（（株）糖鎖工学研究所製）（「Fmoc−（MSG−）Asn」と呼ぶ）（1000mg）をエタノール／水（1／1）（10mL）に溶解させ、1規定の水酸化ナトリウム水溶液（1．75mL，4当量）を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応液をアミコンウルトラ（30K、ミリポア社製）を用いて限外ろ過し、固形物を除去し、得られた通過液に1N塩酸（832μl，1．9当量）加えた。高速濃縮装置V−10（Biotage社製）を用いて、溶媒を除去した。アセトニトリルを加えて、高速濃縮装置V−10（Biotage社製）を用いて、溶媒を除去した後に、逆相HPLC分離精製  した。0．1％トリフルオロ酢酸水溶液と0．1％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を溶離液とし、装置にはPurif−Rp2（昭光サイエンティフィック製）を使用し、カラムにはInertsil  ODS−3  （GLサイエンス製）を使用した。溶出中にUV検出（220nm）された目的物を含むフラクションを一つにまとめ、凍結乾燥した。再び、純水に溶解させると、pH試験紙で酸性であることが確認されたので、18％アンモニア水（150μl）を加え、pH試験紙で塩基性になったことを確認し、再び凍結乾燥した。得られた目的物（840mg）をそのまま次の反応に用いた。【０７５２】
工程2：MSGの合成
工程1にて得られた化合物（840mg）を200mMりん酸緩衝溶液（pH6．25）（6000μL）に溶解させ、EndoM（東京化成工業（株）製、1U／mL））水溶液（200μL）を加え、28℃で26時間インキュベートした。反応が完了していないため、EndoM（東京化成工業（株）製、1U／mL））水溶液（50μL）を加え、28℃で2時間インキュベートした後に、反応が完了するまで室温で放置した。反応終了後、反応液をアミコンウルトラ（30K、ミリポア社製）を用いて限外ろ過した。得られた通過液にトリフルオロ酢酸（80μl）加え、逆相HPLC分離精製した。0．1％トリフルオロ酢酸水溶液と0．1％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を溶離液とし、装置にはPurif−Rp2（昭光サイエンティフィック製）を使用し、カラムにはInertsil  ODS−3  （GLサイエンス製）を使用した。溶出中にUV検出（220nm）された目的物を含むフラクションを一つにまとめ、凍結乾燥した。残留トリフルオロ酢酸を除く目的で、再度純水に溶解させ、目的化合物（618mg）を無色固体として得た。
ESI-MS:  Calcd  for  C66H110N4O49  :  [M+H]+  1743.62,  Found  1743.63【０７５３】
工程3：［N3−PEG（3）］−MSGの合成
上記工程2にて得られた化合物（120mg）を用いて、工程55工程1と同様の手法に従って、目的物  （88．6mg）を得た。
ESI-MS:  Calcd  for  C73H124N8O51  :[M+2H]2+  965.37,  Found  965.37【０７５４】
工程4［N3−PEG（3）］−MSG−Oxの合成
上記工程4にて得られた合成した化合物（100mg）を用いて、工程55工程2と同様の手法に従って、目的物（88mg）を得た。【０７５５】
〔糖鎖リモデリング抗体の調製〕
実施例58：糖鎖変換1（T−SG）
【化１８２】
2019065964.tif 000190
（上記式は、SG型N297糖鎖の非還元末端シアル酸にアジド基が導入されたリンカー構造を示す。実施例58において、N297糖鎖にアジド基を導入した中間体のリンカー構造は全て上記式と同一の構造である。）【０７５６】
工程1：（Fucα1，6）GlcNAc−Trastuzumabの調製
参考例3で調製したTrastuzumab溶液22mg／mLの（25mMヒスチジン溶液（pH6．0）、5％ソルビトール溶液）（45．5mL）を共通操作Cを用いて、50mMりん酸緩衝液（pH6．0）への緩衝液交換を二回に分けて行った。得られた28．1mg／mLのTrastuzumab溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（18mL）と28．0mg／mLの同溶液（18mL）に、2．0mg／mL野生型EndoS溶液（PBS）をそれぞれ1．26mL、1．27mL加え、37℃で4時間インキュベートした。反応の進行具合をExperion電気泳動ステーション（BIO−RAD製）を用いて確認した。反応終了後、以下の方法に従い、アフィニティークロマトグラフィーによる精製とハイドロキシアパタイトカラムによる精製を行った。
（1）アフィニティークロマトグラフィーによる精製
精製装置：AKTA  pure150（GE  ヘルスケア製）
カラム：HiTrap  rProtein  A  FF  （5mL）（GE  ヘルスケア製）
流速：5mL／min（チャージ時は1．25mL／min）
上記で得た反応液を複数回に分けて精製した。カラムは2連結し、カラムへの結合時は、反応液をカラム上部へ添加し、結合バッファー（20mMりん酸緩衝液（pH6．0））を1．25mL／minで2CV流し、更に5mL／minで5CV流した。中間洗浄時は、洗浄溶液（20mMりん酸緩衝液（pH7．0）、0．5M  塩化ナトリウム溶液）を15CV流した。溶出時は、溶出バッファー（ImmunoPure  IgG  Eution  buffer、PIERCE製）を6CV流した。溶出液を1M  トリス緩衝液（pH9．0）で直ちに中和した。溶出中にUV検出（280nm）されたフラクションについて、微量分光光度計Xpose（Trinean製）、及びExperion電気泳動ステーション（BIO−RAD製）を用いて確認した。目的物を含むフラクションを共通操作Cを用いて、5mMりん酸緩衝液50mM2−モルホリノエタンスルホン酸（MES）溶液（pH6．8）への緩衝液交換を行った。
（2）ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーによる精製
精製装置：AKTA  avant25（GE  ヘルスケア製）
カラム：Bio-Scale  Mini  CHT  Type  Iカートリッジ（5mL）（BIO−RAD製）
流速：5mL／min（チャージ時は1．25mL／min）
カラムを2連結し、上記（1）で得られた溶液を複数回に分けて精製した。溶液をカラムの上部へ添加し、A液（5mMりん酸緩衝液、50mM2−モルホリノエタンスルホン酸（MES）溶液（pH6．8））を1．25mL／minで2CV流し、更に5mL／minで3CV流した。その後、A液とB液（5mMりん酸緩衝液50mM2−モルホリノエタンスルホン酸（MES）溶液（pH6．8）、2M塩化ナトリウム溶液）を用いて、溶出した。溶出条件は、A液：B液＝100：0〜0：100（15CV）である。さらに、洗浄溶液（500mMりん酸緩衝液（pH6．5））を5CV流した。
目的物を含むフラクションを共通操作Cを用いて緩衝液交換を行い、25．5mg／mLの（Fucα1，6）GlcNAc−Trastuzumab溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（35mL）を得た。【０７５７】
工程2：Trastuzumab［SG−（N3）2］2の調製
上記工程1にて得られた23．9mg／mL  （Fucα1，6）GlcNAc−Trastuzumab溶液  （50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（3，37mL）に、実施例55工程2で合成した化合物（12．9mg）の50mMりん酸緩衝液（pH6．0）溶液（0．258mL）、4．90mg／mLのEndoS  D233Q／Q303L溶液（PBS）（0．328mL）を加えて、30℃で4．5時間インキュベートした。以上の操作を2ロット行った。反応の進行具合をExperion電気泳動ステーション（BIO−RAD製）を用いて確認した。反応終了後、上記工程1と同様にアフィニティークロマトグラフィーによる精製とハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーによる精製を行った後、目的物を含むフラクションを共通操作Cを用いてりん酸緩衝生理食塩水（pH6．0）へ緩衝液交換を行い、10．0mg／mLのTrastuzumab［SG−（N3）2］2溶液（りん酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（15．5mL）を得た。【０７５８】
実施例59：糖鎖変換2（T−MSG）
【化１８３】
2019065964.tif 000191
（上記式は、MSG型N297糖鎖の非還元末端シアル酸にアジド基が導入されたリンカー構造を示す。実施例59において、N297糖鎖にアジド基を導入した中間体のリンカー構造は全て上記式と同一の構造である。）【０７５９】
工程1：Trastuzumab［MSG−N3］2
以下の操作を5ロット行った。実施例58工程1にて得られた化合物（20mg／mL，15．0mL）を用いて、実施例57工程4にて得られた化合物（25．5mg）を糖鎖供与体として使い、30℃で3時間インキュベートし、実施例59工程2と同様の操作を行った。5ロット合わせて、14．4mg／mL  Trastuzumab［MSG−N3］2溶液（りん酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（93．5mL）を得た。【０７６０】
実施例60：糖鎖変換3（T−MSG1）
【化１８４】
2019065964.tif 000192
（上記式は、MSG1型N297糖鎖の非還元末端シアル酸にアジド基が導入されたリンカー構造を示す。実施例60において、N297糖鎖にアジド基を導入した中間体のリンカー構造は全て上記式と同一の構造である。実施例61-66も同様である。）
工程1：Trastuzumab［MSG1−N3］2
以下の操作を2ロット行った。実施例58工程1で得られた化合物（25．5mL，7．8mL）を用いて、実施例56工程4にて得られた化合物（25．5mg）を糖鎖供与体として使い、30℃で3時間インキュベートし、実施例59工程2と同様の操作を行った。2ロット合わせて、10．6mg／mL  Trastuzumab［MSG1−N3］2溶液（りん酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（31mL）を得た。【０７６１】
実施例61：糖鎖変換4（CLDN6−MSG1（H1L1））
【化１８５】
2019065964.tif 000193
工程1：（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6抗体（H1L1）
実施例136で調製した抗CLDN6抗体溶液ca．37．7mg／mL（25mMヒスチジン溶液（pH6．0）、5％ソルビトール溶液）（2．5mL）を用いて、実施例58工程1と同様の操作を行い、19．2mg／mLの（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6抗体（H1L1）溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（4．8mL）を得た。【０７６２】
工程2：抗CLDN6抗体（H1L1）−［MSG1−N3］2
上記工程1で得られた19．2mg／mL（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6（H1L1）抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（4．8mL）を用いて、実施例60工程1と同様の操作を行うことによって、10．2mg／mL抗CLDN6抗体（H1L1）−［MSG1−N3］2溶液（リン酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（7．2mL）を得た。【０７６３】
実施例62：糖鎖変換5（CLDN6−MSG1（H2L2））
【化１８６】
2019065964.tif 000194
工程1：（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6抗体（H2L2）
実施例136で調製した抗CLDN6抗体溶液ca．20mg／mL（25mMヒスチジン溶液（pH6．0）、5％ソルビトール溶液）（6mL）を用いて、実施例58工程1と同様の操作を行い、21．84mg／mLの（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6抗体（H2L2）溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（5．7mL）を得た。【０７６４】
工程2：抗CLDN6抗体（H2L2）−［MSG1−N3］2
上記工程1で得られた21．8mg／mL（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6（H2L2）抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（5．7mL）を用いて、実施例60工程1と同様の操作を行うことによって、10．2mg／mL抗CLDN6抗体（H2L2）−［MSG1−N3］2溶液（リン酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（11．1mL）を得た。【０７６５】
実施例63：糖鎖変換6（CLDN6−MSG1（H1L3））
【化１８７】
2019065964.tif 000195
工程1：（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6抗体（H1L3）
実施例136で調製した抗CLDN6抗体溶液ca．39．4mg／mL（25mMヒスチジン溶液（pH6．0）、5％ソルビトール溶液）（3mL）を用いて、実施例58工程1と同様の操作を行い、39.2mg／mLの（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6抗体（H1L3）溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（4．5mL）を得た。【０７６６】
工程2：抗CLDN6抗体（H1L3）−［MSG1−N3］2
上記工程1で得られた39．2mg／mL（Fucα1，6）GlcNAc−抗CLDN6（H1L3）抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（4．5mL）を用いて、実施例60工程1と同様の操作を行うことによって、9．83mg／mL抗CLDN6抗体（H1L3）−［MSG1−N3］2溶液（リン酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（7．2mL）を得た。【０７６７】
実施例64：糖鎖変換7（CD98−MSG1）
【化１８８】
2019065964.tif 000196
工程1：（Fucα1，6）GlcNAc−抗CD98抗体
参考例6で調製した抗CD98抗体溶液ca．20mg／mL（25mMヒスチジン溶液（pH6．0）、5％ソルビトール溶液）（6mL）を用いて、実施例58工程1と同様の操作を行い、21．7mg／mLの（Fucα1，6）GlcNAc−抗CD98抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（4．7mL）を得た。【０７６８】
工程2：抗CD98抗体−［MSG1−N3］2
上記工程1で得られた21．7mg／mL（Fucα1，6）GlcNAc−抗CD98抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（4．7mL）を用いて、実施例60工程1と同様の操作を行うことによって、10．1mg／mLの抗CD98抗体−［MSG1−N3］2溶液（リン酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（7．6mL）を得た。【０７６９】
実施例65：糖鎖変換8（TROP2−MSG1）
【化１８９】
2019065964.tif 000197
工程1：（Fucα1，6）GlcNAc−抗Trop2抗体
参考例5で調製した抗Trop2抗体溶液ca．20mg／mL（25mMヒスチジン溶液（pH6．0）、5％ソルビトール溶液）（6mL）を用いて、実施例58工程1と同様の操作を行い、21．69mg／mLの（Fucα1，6）GlcNAc−抗Trop2抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（3．3mL）を得た。【０７７０】
工程2：抗Trop2抗体−［MSG1−N3］2
上記工程1で得られた21.69mg／mL（Fucα1，6）GlcNAc−抗Trop2抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（3．35mL）を用いて、実施例60工程1と同様の操作を行うことによって、10．3mg／mLの抗Trop2抗体−［MSG1−N3］2溶液（リン酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（6．4mL）を得た。【０７７１】
実施例66：糖鎖変換9（LPS−MSG1）
【化１９０】
2019065964.tif 000198
工程1：（Fucα1，6）GlcNAc−抗LPS抗体
参考例4で調製した抗LPS抗体溶液ca．17mg／mL（25mMヒスチジン溶液（pH6．0）、5％ソルビトール溶液）（6．6mL）を用いて、実施例58工程1と同様の操作を行い、21．03mg／mLの（Fucα1，6）GlcNAc−抗LPS抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（5．4mL）を得た。【０７７２】
工程2：抗LPS抗体−［MSG1−N3］2
上記工程1で得られた21．03mg／mL（Fucα1，6）GlcNAc−抗LPS抗体溶液（50mMりん酸緩衝液（pH6．0））（5．4mL）を用いて、実施例60工程1と同様の操作を行うことによって、9．89mg／mLの抗LPS抗体−［MSG1−N3］2溶液（リン酸緩衝生理食塩水（pH6．0））（7．9mL）を得た。【０７７３】
〔ADCの合成〕
実施例67〜71、77〜80、82〜88、92〜95、109〜114、120に記載のADCは、下記の反応式に示すように実施例59の工程1で得られた抗体と薬物リンカーをコンジュゲーションすることによって合成した。式中、Rは各実施例で用いられた薬物リンカーによって異なる。
【化１９１】
2019065964.tif 000199
実施例72、73、75、91に記載のADCは、下記の反応式に示すように、実施例58工程2で得られた抗体と薬物リンカーをコンジュゲートすることによって合成した。式中、Rは各実施例で用いられた薬物リンカーによって異なる。
【化１９２】
2019065964.tif 000200
実施例74、81、89、90、96〜105、115、118に記載のADCは、下記の反応式に示すように実施例60工程1で得られた抗体と薬物リンカーをコンジュゲーションすることによって合成した。、式中、R基は各実施例で用いられた薬物リンカーによって異なる。
【化１９３】
2019065964.tif 000201
【０７７４】
実施例67：ADC1
【化１９４】
2019065964.tif 000202
（工程1で形成されるトリアゾール環は幾何異性を有し、実施例67工程1で得られた化合物は上記Rとして示した2種類の構造からなるリンカーを混合して保持する。）【０７７５】
工程1：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
実施例59工程1にて得られた抗体のリン酸緩衝生理食塩水（pH6．0）溶液（10．0mg／mL，1．00mL）に、室温にて1，2−プロパンジオー菣袼躼ㄹ洷覼胣龮雦设㐲럥讨㌱臣ꚁ뻥覂苣龁賥袐觧銂〱䵭郥肂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃뫦늶볯よ볯ゎ㈸洵鮼諦鎽蚈귥ꮁ꿥鞁臣ㆦ鎽蟩覼苣ꂊ臣膀菣ꖃ菣隃菣벃菣벃苣벃볯䶈剔裢㆒㌰胣ꊂ苣꾃菣ꪠ볥骼ꓧ覼苣ꢔ臣ꚁ胣꒮룦ꮁ臣㒦芙雩趏뿥閁臣龁胣㲂牢ਾ닧붣鏦鲽볯誸꣨뚺뛦銂藥骀鏦鲽銂铧蒁臣뺲ꏨ銂ꇨ蒁胣꺛髧꺁賥袐觧銂鳦馁苣뚺뛦銂㐱볯ゎ洰鞾臣芀臣꺁뫦늶苣놅胩趓뷤䆜苣ꢔ臣ꚁ뿦꺸臣膀鯧蒚臣隌郥ꦉ苣覜臣讂뫦늶苣を볯㞎洵鞾臣芀戼㹲릉胦閩뻤骼藥骀鏦鲽膀銂铧蒁臣许꣨꺁觧Ꞁ胥銂뻥龁胣㲂牢ਾ諦鎽뿦ꚺ볯㆚躼洴込䱭볯鞊뷤躏蟩骼躼㘵杭볯㢈薼볯貼諦鎽룤蚈귥芁臣誂臣겖觧뎹鷥邵郥낕볯溈볯骼躼㰹䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠶볯䆚䍄㰲牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘰㤵㐶琮晩㸢〲㤱㘰㤵㐶琮晩ꃂ〰㈰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꖷ꣧ㆋ臣ꊽ裦閁苣讂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鋧꾁맥閽闧Ꞁ苣覜臣膀껥붖뻤㚋ꖷ꣧ㆋ臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ臣誸꣨劘臣鞁臣몤臣龁꺨ꇩ꺁꟦ꂀ臣覂臣讂菣뎃苣벃苣랷郥鞁臣鶿賦馁苣芀볯㲉䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ볯鞊뷤ꢁ雨ꦉ菣뎃苣벃臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃戼㹲 龮雦设㤵럥讨ꮁ臣鞾苣貂臣鞊뷤꺁菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯炈㙈볯ゎ볯뚺뛦袼〱볯ゎ杭볯涏貼躼〰䱭볯ꮁ胣꒮룦ꮁ臣ㆦ볯㊌裢鞃菣醃菣뢂苣벃菣袼躼ㄹ洷覼胣龮雦设㔲럥讨㐱臣ꚁ뻥覂苣龁賥袐觧銂〱䵭郥肂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃뫦늶볯よ볯ゎ㈸洵鮼諦鎽蚈귥ꮁ꿥鞁臣ㆦ鎽蟩覼苣ꂊ臣膀菣ꖃ菣隃菣벃菣벃苣벃볯䶈剔裢㆒㌰胣ꊂ苣꾃菣ꪠ볥骼ꓧ覼苣ꢔ臣ꚁ胣꒮룦ꮁ臣㒦芙雩趏뿥閁臣龁胣㲂牢ਾ닧붣鏦鲽볯誸꣨뚺뛦銂藥骀鏦鲽銂铧蒁臣뺲ꏨ銂ꇨ蒁胣꺛髧꺁賥袐觧銂鳦馁苣뚺뛦銂躼〰䱭뻥龁胣㲂牢ਾ觧Ꞁꧨꆾ볯놅胩趓뷤䖜胣䚁苣ꢔ臣ꚁ룤風臣릉胦ꒀ苣鞾臣芀戼㹲鞊뷤莿뫥骼躼㠴杭볯涏貼諦鎽迥辇볯㢚볯㢎洸袼㤸볯覼볯鞊뷤肸裥邭臣龁苣꺁雨ꦉ맥螝뗧袐闦袼覼볯㆚볯㦎䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋骼䑁㍃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㔶㘹⸴楴≦㈾㄰〹㔶㘹⸴楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾ袼럥讨ꞁ뷥邈臣貂苣袃菣ꊂ苣벃菣낒臣뺹뷤낕胦銂鳦鞁胣龮雦设㤶럥讨ꞁ뻥覂苣龁賥袐觧꾁룤風ꢁ臣ꚁꓧ鞁臣㊟꣧麡臣讧胩讁苣ꪁ苣ꪃ菣ꮂ菣銂럦袐臣ꚁ뿤膌臣讂胣覼䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨骼諦鎽臣겖觧ꪃ菣ꮂ菣꺁苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤㖋ꖷ꣧ㆋ臣ꚁ뻥覂苣龁諦鎽臣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼䡰躼覼뫦늶볯ㆈ躼洰込䱭볯ㆌ볯ゎ洰覼臣膀껥ꦸ臣ꚁ貼銈菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ볯よ볯㦎㜱䱭볯膀껥붖뻤㊋ꖷ꣧ㆋꮁ臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ苣㆒洰ꮐ苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣뚺뛦袼躼㠰㔲䱭볯鞊뷤㆓裥邭臣뺯臣ꚁ㈱뷥辇볯銂諥袁胣膃菣벃菣궃菣蚃菣뾂菣袼呍銈〱膀苣몂菣뎃ꃦ込볤뺤볯銂铧蒁臣膀껥ꦸ臣ꚁ㠴駦鎖迥鲿臣鮁臣芀戼㹲뺲ꏨ趓뷤骼룤風뫦늶苣놅胩趓뷤䒜苣ꢔ臣ꚁ닧붣苣財臣膀鯧蒚臣隌郥ꦉ苣覜臣讂뫦늶苣㚒볯ゎ洰鞾臣芀戼㹲릉胦閩뻤骼藥骀鏦鲽膀銂铧蒁臣许꣨꺁觧Ꞁ胥銂뻥龁胣㲂牢ਾ諦鎽뿦ꚺ볯㆚볯㒎洵込䱭볯鞊뷤躏蟩骼躼㜶杭볯㢈薼볯貼諦鎽룤蚈귥芁臣誂臣겖觧뎹鷥邵郥낕볯溈볯骼躼㰹䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〷볯䆚䍄㰴牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘰㤵㐶琮晩㸢〲㤱㘰㤵㐶琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꖷ꣧ㆋ臣ꊽ裦閁苣讂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鋧꾁맥閽闧Ꞁ苣覜臣膀껥붖뻤鞼볯ꖷ꣧醼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ臣誸꣨劘臣鞁臣몤臣龁꺨ꇩ꺁꟦ꂀ臣覂臣讂菣뎃苣벃苣랷郥鞁臣鶿賦馁苣芀볯㲉䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ볯鞊뷤ꢁ雨ꦉ菣뎃苣벃臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃戼㹲 龮雦设㤵럥讨ꮁ臣鞾苣貂臣鞊뷤꺁菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯炈㙈볯ゎ볯뚺뛦袼〱볯ゎ杭볯涏貼躼〰䱭볯ꮁ胣꒮룦ꮁ臣ㆦ볯㊌裢鞃菣醃菣뢂苣벃菣袼躼ㄹ洷覼胣龮雦设㜲럥讨ꮁ臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ苣㆒洰ꮐ苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣뚺뛦袼躼㠰㔲䱭볯鞊뷤㆓裥邭臣뺯臣ꚁ㈱뷥辇볯銂諥袁胣膃菣벃菣궃菣蚃菣뾂菣袼呍銈〱膀苣몂菣뎃ꃦ込볤뺤볯銂铧蒁臣膀껥ꦸ臣ꚁ㠴駦鎖迥鲿臣鮁臣芀戼㹲뺲ꏨ趓뷤骼룤風뫦늶苣놅胩趓뷤䒜苣ꢔ臣ꚁ닧붣苣財臣膀鯧蒚臣隌郥ꦉ苣覜臣讂뫦늶苣㚒볯ゎ洰鞾臣芀戼㹲릉胦閩뻤骼藥骀鏦鲽膀銂铧蒁臣许꣨꺁觧Ꞁ胥銂뻥龁胣㲂牢ਾ諦鎽뿦ꚺ볯㆚볯㎎洰込䱭볯鞊뷤躏蟩骼躼〸杭볯㞈薼볯貼諦鎽룤蚈귥芁臣誂臣겖觧뎹鷥邵郥낕볯溈볯骼躼㰹䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄷ볯䆚䍄㰵牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘰㤵㐶琮晩㸢〲㤱㘰㤵㐶琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꖷ꣧ㆋ臣ꊽ裦閁苣讂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鋧꾁맥閽闧Ꞁ苣覜臣膀껥붖뻤鞼볯ꖷ꣧醼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ臣誸꣨劘臣鞁臣몤臣龁꺨ꇩ꺁꟦ꂀ臣覂臣讂菣뎃苣벃苣랷郥鞁臣鶿賦馁苣芀볯㲉䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ볯鞊뷤ꢁ雨ꦉ菣뎃苣벃臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃戼㹲 龮雦设㤵럥讨ꮁ臣鞾苣貂臣鞊뷤꺁菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯炈㙈볯ゎ볯뚺뛦袼〱볯ゎ杭볯涏貼躼〰䱭볯ꮁ胣꒮룦ꮁ臣ㆦ볯㊌裢鞃菣醃菣뢂苣벃菣袼躼ㄹ洷覼胣龮雦设㠲럥讨ꮁ臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ苣㆒洰ꮐ苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣뚺뛦袼躼㠰㔲䱭볯鞊뷤㆓裥邭臣뺯臣ꚁ㈱뷥辇볯銂諥袁胣膃菣벃菣궃菣蚃菣뾂菣袼呍銈〱膀苣몂菣뎃ꃦ込볤뺤볯銂铧蒁臣膀껥ꦸ臣ꚁ㠴駦鎖迥鲿臣鮁臣芀戼㹲뺲ꏨ趓뷤骼룤風뫦늶苣놅胩趓뷤䒜苣ꢔ臣ꚁ닧붣苣財臣膀鯧蒚臣隌郥ꦉ苣覜臣讂뫦늶苣㚒볯ゎ洰鞾臣芀戼㹲릉胦閩뻤骼藥骀鏦鲽膀銂铧蒁臣许꣨꺁觧Ꞁ胥銂뻥龁胣㲂牢ਾ諦鎽뿦ꚺ볯㆚볯ゎ洸込䱭볯鞊뷤躏蟩骼躼㠴杭볯㚈薼볯貼諦鎽룤蚈귥芁臣誂臣겖觧뎹鷥邵郥낕볯溈볯骼躼㰶䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈷볯䆚䍄㰶牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘰㤵㐶琮晩㸢〲㤱㘰㤵㐶琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꖷ꣧ㆋ臣ꊽ裦閁苣讂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鋧꾁맥閽闧Ꞁ苣覜臣膀껥붖뻤鞼볯ꖷ꣧醼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ臣誸꣨劘臣鞁臣몤臣龁꺨ꇩ꺁꟦ꂀ臣覂臣讂菣뎃苣벃苣랷郥鞁臣鶿賦馁苣芀볯㲉䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ볯鞊뷤ꢁ雨ꦉ菣뎃苣벃臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃戼㹲 龮雦设㠵럥讨ꮁ臣鞾苣貂臣鞊뷤꺁菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯炈㙈볯ゎ볯뚺뛦袼〱볯ゎ杭볯涏貼躼〰䱭볯ꮁ胣꒮룦ꮁ臣ㆦ볯㊌裢鞃菣醃菣뢂苣벃菣袼躼㌸洵覼胣龮雦设㜲럥讨ꮁ臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ苣㆒洰ꮐ苣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣뚺뛦袼躼㘱洵鮼諦鎽蚈귥ꮁ꿥鞁臣㊦鎽蟩覼苣ꂊ臣膀菣ꖃ菣隃菣벃菣벃苣벃볯䶈剔裢㆒㌰胣ꊂ苣꾃菣ꪠ볥骼ꓧ覼苣ꢔ臣ꚁ胣꒮룦ꮁ臣㒦芙†雩趏뿥閁臣龁胣㲂牢ਾ닧붣鏦鲽볯誸꣨뚺뛦銂藥骀鏦鲽銂铧蒁臣뺲ꏨ銂ꇨ蒁胣꺛髧꺁賥袐觧銂鳦馁苣뚺뛦銂躼〵䱭뻥龁胣㲂牢ਾ†觧Ꞁꧨꆾ볯놅胩趓뷤䖜胣䚁苣ꢔ臣ꚁ룤風臣릉胦ꒀ苣鞾臣芀戼㹲 鞊뷤莿뫥骼躼㔷杭볯涏貼諦鎽迥辇볯㞚볯㢎洶袼㤷볯覼볯鞊뷤肸裥邭臣龁苣꺁雨ꦉ맥螝뗧袐闦袼覼볯㎚볯㢎䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋骼䑁㝃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㔶㘹⸴楴≦㈾㄰〹㔶㘹⸴楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ袼럥讨ꞁ뷥邈臣貂苣袃菣ꊂ苣벃菣낒臣뺹뷤낕胦銂鳦鞁胣龮雦设볯鎼럥讨볯ꞁ뻥覂苣龁賥袐觧꾁룤風ꢁ臣ꚁꓧ鞁臣㊟꣧麡臣讧胩讁苣ꪁ苣ꪃ菣ꮂ菣銂럦袐臣ꚁ뿤膌臣讂胣覼䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨骼諦鎽臣겖觧ꪃ菣ꮂ菣꺁苣뎃苣ꖃ苣벃苣ꞃ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤㖋ꖷ꣧㊋臣ꚁ뻥覂苣龁諦鎽臣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦袼䡰躼覼뫦늶볯ㆈ躼洰込䱭볯ㆌ볯ゎ洰覼臣膀껥ꦸ臣ꚁ貼銈菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ볯よ볯㢎㔳䱭볯膀껥붖뻤㒋럥讨㈱臣ꚁ뻥覂苣龁賥袐觧銂〱䵭郥肂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃뫦늶볯よ볯ㆎ㔶䱭볯鞊뷤㆓裥邭臣뺯臣ꚁ㐲뷥辇볯銂諥袁胣膃菣벃菣궃菣蚃菣뾂菣袼呍銈〱膀苣몂菣뎃ꃦ込볤뺤볯銂铧蒁臣膀껥ꦸ臣ꚁ㠴駦鎖迥鲿臣鮁臣芀戼㹲뺲ꏨ趓뷤骼룤風뫦늶苣놅胩趓뷤䒜苣ꢔ臣ꚁ닧붣苣財臣膀鯧蒚臣隌郥ꦉ苣覜臣讂뫦늶苣㒒볯㖎洰鞾臣芀戼㹲 릉胦閩뻤骼藥骀鏦鲽膀銂铧蒁臣许꣨꺁觧Ꞁ胥銂뻥龁胣㲂牢ਾ†諦鎽뿦ꚺ볯㆚볯㚎洶込䱭볯鞊뷤躏蟩骼躼㠴杭볯㞈薼볯貼諦鎽룤蚈귥芁臣誂臣겖觧뎹鷥邵郥낕볯溈볯骼躼㰸䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐷볯䆚䍄㰸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘰㤵㐶琮晩㸢〲㤱㘰㤵㐶琮晩ꃂ〰㈰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꖷ꣧ㆋ臣ꊽ裦閁苣讂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鋧꾁맥閽闧Ꞁ苣覜臣膀껥붖뻤鞼볯ꖷ꣧醼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ臣誸꣨劘臣鞁臣몤臣龁꺨ꇩ꺁꟦ꂀ臣覂臣讂菣뎃苣벃苣랷郥鞁臣鶿賦馁苣芀볯㲉䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ볯鞊뷤ꢁ雨ꦉ菣뎃苣벃臣뎂菣뢂菣늂菣랂菣뎃戼㹲 龮雦设〶럥讨ꮁ臣鞾苣貂臣鞊뷤꺁菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯炈㙈볯ゎ볯뚺뛦袼〱볯ゎ杭볯涏貼躼〰䱭볯ꮁ胣꒮룦ꮁ臣ㆦ볯㊌裢鞃菣醃菣뢂苣벃菣袼躼ㄹ洷覼胣龮雦设㤲럥讨㐱臣ꚁ뻥覂苣龁賥袐觧銂〱䵭郥肂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃뫦늶볯よ볯ゎ㈸洵鮼諦鎽蚈귥ꮁ꿥鞁臣ㆦ鎽蟩覼苣ꂊ臣膀菣ꖃ菣隃菣벃菣벃苣벃볯䶈剔裢㆒㌰胣ꊂ苣꾃菣ꪠ볥骼ꓧ覼苣ꢔ臣ꚁ胣꒮룦ꮁ臣㒦芙雩趏뿥閁臣龁胣㲂牢ਾ닧붣鏦鲽볯誸꣨뚺뛦銂藥骀鏦鲽銂铧蒁臣뺲ꏨ銂ꇨ蒁胣꺛髧꺁賥袐觧銂鳦馁苣뚺뛦銂躼〰䱭뻥龁胣㲂牢ਾ†觧Ꞁꧨꆾ볯놅胩趓뷤䖜胣䚁苣ꢔ臣ꚁ룤風臣릉胦ꒀ苣鞾臣芀戼㹲 鞊뷤莿뫥骼躼㘳杭볯涏貼諦鎽迥辇볯㢚볯ㆎ洷袼㈸볯覼볯鞊뷤肸裥邭臣龁苣꺁雨ꦉ맥螝뗧袐闦袼覼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佃❒膀裢䎒볯鶼剎覼裢互❒刧✧膀迥뎁裢互䍈볯鶼剎覼裢互❒刧✧讁苣뢁諦閁苣讂臣骁苣讁룤ꒁ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣䎄鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ鿥膀戼㹲挊볯䎉鲀㕃苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂鿥膀戼㹲搊볯銈袼볯亝❒볯銈剎✧❒✧胣㲁牢ਾ覼裢互䍈볯鶼剎覼裢互❒刧✧膀迥꾁戼㹲昊볯뒰藩몟苣몤臣膀戼㹲 鎁臣ꞁ胣劁膀❒膀迥뎁❒✧臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣뒰듧龎귥袏臣䎯鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ鿥銂ꓧ鞁胣ꚸ臣ꮁ胣㲁牢ਾ†뻧㖤臣膀菣궃苣뎃軥邭胣뒰藩몟胣袏臣䎯鲀㍃苣ꮃ苣궂苣몟苣몤臣膀ꯨ花ꃩㆅ臣風볨꺁諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣ㆁ胣㊜胥꺁菣궃苣뎃軥邭臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣릂菣궃뗧袐臣㎮胣㖜鏥꺁ꏩ貒苧隌냦ꂴ鋧銂ꓧ鞁胣㲁牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵誏臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣몟苣몤臣膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀냦ꂴ軥邭苣몤臣膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁뗧袐臣ꚁ臣讂苧ꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀鲀ꆓ臣붣鋥궂賥뒰듧낒迥꾁볯䎝㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銂뷥邈臣膀룤뎁臣膀戼㹲 堠迥뎁貁藩ꂴ軥邭臣芁苣膀ꯨ花ꃩㆅ臣風볨꺁諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣ㆁ胣㊜胥꺁菣궃苣뎃軥邭臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣릂菣궃뗧袐臣㎮胣㖜鏥꺁ꏩ貒苧隌냦ꂴ鋧銂ꓧ鞁胣㲁牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵誏臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣몟苣몤臣膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰迥뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵貁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧龎귥ꚸ臣ꮁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵誏臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣꒾讁苣뢁諦閁苣讂节臣辁臣螤闦讀臣꺽迦몟苣覜臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣馃菣벂菣낒苣ꊽ裦鞁胣㲁牢ਾ†誏臣妳臣뢅듧龎귥ꞁ臣誂胣ꚸ臣ꮁ胣㲁牢ਾ†뻧㚤臣膀菣궃苣뎃軥邭胣袏臣ㆯ胣㎜胥꺁菣궃苣뎃軥邭臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣䎄鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ鿥节臣辁臣䎯鲀㍃苣ꮃ苣궂苣몟苣몤臣膀ꯨ花ꃩㆅ臣風볨꺁諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣ꖻ룤꺁込臣蒁臣貂臣ꞁꓧ閁苣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㔶㘹⸴楴≦㈾㄰〹㔶㘹⸴楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ 込룤膀苣릂菣ꪃ苣꾂臣䲯臣邵郥鞁臣蒁苣鎁臣銂ꓧ馁胣讫뇦薠袏臣㊯臣風볨꺁諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣ꖻ룤꺁込臣蒁臣貂臣ꞁꓧ閁苣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㔶㘹⸴楴≦㈾㄰〹㔶㘹⸴楴쉦゠〰㈴㰸愯㰾䐯噉ਾ 込룤膀苣릂菣ꪃ苣꾂臣䲯臣邵郥鞁臣蒁苣鎁臣銂ꓧ馁胣讫뇦薠袏臣㎯臣風볨꺁諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣銈扌裢䲒銈灌裢互銈銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒䌨伽⴩볯ꞁꓧ閁苣膀戼㹲 込룤膀苣릂菣ꪃ苣꾂臣膀ꢁ뗧袐臣ꚁ臣讂臣ꢁ苣몤臣膀戼㹲 䈠臣膀菣Ꞃ菣ꮃ鿥袏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鿥銂ꓧ鞁胣㲁牢ਾ†灌臣膀꣦蒚듧麃臣誁臣ꚁ裥궖迥붃臣ꊂ菣躃藩超裥讁苣ꪁ苣ꪃ菣ꮂ菣銂ꓧ鞁胣㲁牢ਾ†慌臣膀믤许臣꒾볯ₚ㰠牢ਾ䌭㴨⥏⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢温猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰䌭㴨⥏膀戼㹲ⴊ⡃伽⴩䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾㱮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ⴾ⡃伽⴩䡎⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢温猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰䌭㴨⥏膀戼㹲ⴊ⡃伽⴩䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾㱮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ⴾ⡃伽⴩䡎⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⥏㱮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㴨⥏膀戼㹲ⴊ⡃伽⴩䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾㱮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ⴾ䡎䌭㴨⥏⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⥏㱮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㴨⥏膀迥뎁胣㲁牢ਾ⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢温猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰伭䌭㴨⥏膀戼㹲讁苣뢁諦閁苣讂臣骁苣讁룤ꒁ苣몤臣膀戼㹲渊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣ㆯ胣㎜臣뒕闦膀㱮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁鲀꺁闦낕胣溁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣ク胣㊜臣뒕闦銂ꓧ鞁胣㲁牢ਾ†扌臣膀慌臣䆨꺁돧階迥꾁菣ꊃ菣ꪃ菣낂臣貂臣隳軩銂뗧袐臣讂苣骃菣떂菣銂ꓧ馁胣讫뇦薠鲀꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣風볨꺁諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣ㆁ볯㒌裢閃苣讃菣몟胣㊁볯㖌裢钃菣뢂菣몟胣㎁볯㚌裢钃菣뢂菣몟胣㊁볯㖌裢钃菣龃苣ꮃ鿥膀貼銈菣ꢂ菣ꮃ鿥讁苣뢁諦閁苣讂臣骁苣讁룤ꒁ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㞅臣風볨꺁諦鎽胢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣ㆁ볯㒌裢閃苣讃菣몟臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㢅臣風볨꺁諦鎽胢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䰠貁胣㊁臣覂讀臣ꊂ菣躃藩ꞁ꟦邈臣貂苣ꊂ菣躃藩议鿥ꞁ臣讂胣讫뇦薠鲀꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣風볨꺁諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣₂ਠ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䰠貁胣낂菣랂菣膀菣ꪃ菣膀苣ꦃ菣뎃胣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣膀苣ꮃ苣龃菣뢅胣ꒂ苣궃苣랂菣膀菣궃菣뎃胣랂菣ꮃ菣뎃胣궃苣랂菣膀苣ꪃ菣膀菣랂菣誏臣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅臣覂臩麊臣貂苣ꊂ菣躃藩讁苣ꪁ苣ꊂ菣躃藩议鿥ꞁ臣讂胣讫뇦薠鲀〱臣蒁臣貂臣肸臣ꮁ꣨覼臣鞊뷤門雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†灌臣膀믤许臣꒾볯㲚牢ਾ䜭噇ⵁ胣ⶁ䝇⠭ⵄ嘩ⵁ胣ⶁ䅖膀䜭䙇ⵇ胣ⶁ䝇䥐膀䜭噇楃⵴胣ⶁ䝇䭖膀䜭⡇ⵄ倩ⵉ胣誏臣膀䜭假ⵌ臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㞅胣㆜꺁臣骁苣讁룤ꒁ臣風볨꺁諦鎽裢겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䰠貁胣ꖻ룤꺁뻧骼戼㹲ⴊ⡃伽⴩䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㴨⥏膀䌭㴨⥏⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ⡃伽⴩胣㲁牢ਾ䌭㴨⥏䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ⡃伽⴩䡎⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ⡃伽⴩胣㲁牢ਾ䌭㴨⥏䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ⡃伽⴩䡎⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ⡃伽⴩胣㲁牢ਾ䌭㴨⥏䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䡎䌭㴨⥏⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ⡃伽⴩胣ⶁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢伭⡃伽⴩胣誏臣膀伭⡃伽⴩戼㹲讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠鲀㈱臣蒁臣貂臣肸臣ꮁ꣨覼臣鞊뷤門雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†扌臣膀곦込臣몤臣貂胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘰㤵㐶琮晩㸢〲㤱㘰㤵㐶琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㘰㤵㐶琮晩㸢〲㤱㘰㤵㐶琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣袏臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㔶㘹⸴楴≦㈾㄰〹㔶㘹⸴楴쉦゠〰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾ 誸꣨ꞁꓧ閁苣讂扌臣讧胩込臣誁臣ꚁ胣ꊂ苣蚃菣릂苣꾁慌臣邵郥鞁臣蒁苣鎁臣銂ꓧ鞁胣ꊳ럧꾁扁臣隳軩袏臣ꪃ菣螃菣뎃苣閁苣龁돧階臣邵郥鞁臣蒁苣鎁臣銂ꓧ馁胣讫뇦薠鲀㌱臣蒁臣貂臣肸臣ꮁ꣨覼臣鞊뷤銈雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣銈扌裢䲒銈灌裢互銈銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒䌨伽⴩볯ꞁꓧ閁苣膀戼㹲 込룤膀꾁胣ㆁ볯㒌裢閃苣讃菣몟臣芁苣膀戼㹲 䰠꾁胣ꖻ룤꺁뻧骼†戼㹲ⴊ䝇䅖膀䜭ⵇ䐨⤭䅖膀嘭ⵁ胣ⶁ䝇䝆膀䜭假ⵉ胣ⶁ䝇䍖瑩膀䜭噇ⵋ胣誏臣膀䜭假ⵌ胣㲁牢ਾ臣覂臩麊臣貂苣蒁臣貂臣肸臣銂ꓧ鞁胣㲁牢ਾ†慌臣膀믤许臣꒾볯ₚ㰠牢ਾ䌭㴨⥏䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ⡃伽⴩胣ⶁ⡃伽⴩䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㴨⥏膀戼㹲ⴊ⡃伽⴩䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㴨⥏中ⵈ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷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