(57)【要約】  本開示は、ＢＲ様活性を有し、植物の成長の調節に有用である新規非ステロイド型化合物またはその塩、当該化合物またはその塩を含む農業用組成物、およびその使用を提供する。具体的には、本開示は、式（Ｉ）：2018159827.tif 000039［式中、記号は明細書で定義した意味を有する］で表される化合物またはその塩を提供する。
2018159827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018159827.tif 000036
［式中：
環Ａおよび環Ｂは、単環式非芳香族炭素環、単環式非芳香族複素環、フェニル環、および単環式芳香族複素環からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイル、および置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基が環Ｂ上の隣接する原子に結合している場合、該２つの基はそれらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式非芳香族炭素環、置換されていてもよい単環式非芳香族複素環、置換されていてもよいフェニル環、または置換されていてもよい単環式芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、結合、アルキレン、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｎは０または１である。］で表される化合物またはその塩
（ただし、以下の化合物、すなわち、
【化２】
2018159827.tif 000037
またはその塩は除く。）。
【請求項２】
Ｌ１およびＬ２が結合、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｌ１が−ＣＯ−であり、Ｌ２が結合である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａおよび環Ｂが６員の単環式非芳香族炭素環、６員の単環式非芳香族複素環、フェニル環、および６員の単環式芳香族複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ａおよび環Ｂが共にフェニル環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、１個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および１個のアルカノイルで置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素、ハロゲン、およびアルカノイルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基が環Ｂ上の隣接する原子に結合し、それらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式芳香族複素環を形成している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、または式（Ｉ’’’）：
【化３】
2018159827.tif 000038
［式中：
Ｒ１およびＲ２は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、および１個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４はアルカノイルであり；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ７はアルキルである］
で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ２がヒドロキシ、Ｒ３が水素、Ｒ４がブタノイル、Ｒ５がフルオロ、およびＲ６が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−（４−ブチリル−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
１−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン；
１−（４−（４−（３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン；
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール；および
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、農業用組成物。
【請求項１２】
１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンまたはその塩を含む、請求項１１に記載の農業用組成物。
【請求項１３】
植物の成長調節剤である、請求項１１または１２に記載の農業用組成物。
【請求項１４】
植物の成長促進剤である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の農業用組成物。
【請求項１５】
植物がイネである、請求項１３または１４に記載の農業用組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を植物に適用する工程を含む、植物の成長調節方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ブラシノライド様活性を持つ新規非ステロイド化合物およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９７９年に、植物の成長を促進する活性物質として、セイヨウアブラナ（Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｎａｐｕｓ  Ｌ．）の花粉からブラシノライド（Ｂｒａｓｓｉｎｏｌｉｄｅ；ＢＬ）が単離され、その構造が決定された（非特許文献１）。その後、ＢＬ様活性を持つ化合物の精力的な探索が行われ、現在では７０種類以上のＢＬ様活性化合物が同定され、これらの化合物は総称してブラシノステロイド（Ｂｒａｓｓｉｎｏｓｔｅｒｏｉｄ、ＢＲ）と呼ばれている（非特許文献２〜５）。現在では、ＢＲは植物の生育に不可欠な物質であると証明され、６番目の植物ホルモンとして広く認知されるようになった（非特許文献６）。
【化１】
2018159827.tif 000003
【０００３】
ＢＲはその魅力的な活性のため、成長促進剤や生化学的なツールとしての利用が期待されている。しかし、植物に含まれている量が少ないこと、合成にコストや手間のかかるステロイド構造を持つこと、および多くの不斉炭素が存在することが実用化の大きな障壁となっている。そのため、ステロイド構造を持たず、かつ合成の容易な非ステロイド型ＢＲ様アゴニストの開発が望まれている。しかしながら、これまでに非ステロイド型ＢＲ様アゴニスト活性を有する化合物が合成されたことは報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍ．Ｄ．Ｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２８１，２１６（１９７９）
【非特許文献２】Ｔ．Ｙｏｋｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２３，１２７５（１９８２）
【非特許文献３】Ｔ．Ｙｏｋｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２３，４９６５（１９８２）
【非特許文献４】Ａ．Ｂａｊｇｕｚ，プラント・フィジオロジー・アンド・バイオケミストリー（Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），４５（２），９５（２００７）
【非特許文献５】Ａ．Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，ブラシノステロイド：ステロイド性植物ホルモン（Ｂｒａｓｓｉｎｏｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ｐｌａｎｔ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ），シュプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）（１９９９）
【非特許文献６】Ｓ．Ｆｕｊｉｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，プラント・セル（Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ），９（１１），１９５１（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示に記載の１つの態様は、上記のような従来技術における課題を解決すべくなされたものであり、ブラシノステロイド（ＢＲ）様活性を有する非ステロイド型新規化合物またはその塩を提供するものである。また、本開示は、前記化合物またはその塩を含む農業用組成物、およびその使用も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、式（Ｉ）で示される非ステロイド型化合物（以下化合物（Ｉ）とも称する）またはその塩が、ＢＲ様アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有することを見出し、本開示に記載の態様を完成させるに至った。【０００７】
即ち、本開示は、例えば、以下の［１］〜［１６］に関する。
［１］
式（Ｉ）：
【化２】
2018159827.tif 000004
［式中：
環Ａおよび環Ｂは、単環式非芳香族炭素環、単環式非芳香族複素環、フェニル環、および単環式芳香族複素環からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイル、および置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基が環Ｂ上の隣接する原子に結合している場合、該２つの基はそれらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式非芳香族炭素環、置換されていてもよい単環式非芳香族複素環、置換されていてもよいフェニル環、または置換されていてもよい単環式芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｌ１およびＬ２は、結合、アルキレン、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｎは０または１である。］で表される化合物またはその塩。
（ただし、以下の化合物、すなわち、
【化３】
2018159827.tif 000005
またはその塩は除く。）。
［２］
Ｌ１およびＬ２が結合、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立して選択される、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］
Ｌ１が−ＣＯ−であり、Ｌ２が結合である、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］
環Ａおよび環Ｂが６員の単環式非芳香族炭素環、６員の単環式非芳香族複素環、フェニル環、および６員の単環式芳香族複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される、上記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
［５］
環Ａおよび環Ｂが共にフェニル環である、上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
［６］
ｎが１である、上記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
［７］
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、１個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および１個のアルカノイルで置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素、ハロゲン、およびアルカノイルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基が環Ｂ上の隣接する原子に結合し、それらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式芳香族複素環を形成している、上記［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
［８］
式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、または式（Ｉ’’’）：
【化４】
2018159827.tif 000006
［式中：
Ｒ１およびＲ２は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、および１個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４はアルカノイルであり；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ７はアルキルである］
で表される、上記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
［９］
Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ２がヒドロキシ、Ｒ３が水素、Ｒ４がブタノイル、Ｒ５がフルオロ、およびＲ６が水素である、上記［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
［１０］
１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例１）；
Ｎ−（５−（４−（４−ブチリル−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド（実施例２）；
１−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例３）；
１−（４−（４−（３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例４）；
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（実施例５）；および
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（実施例６）
からなる群から選択される化合物またはその塩。
［１１］
上記［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含む、農業用組成物。
［１２］
１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンまたはその塩を含む、上記［１１］に記載の農業用組成物。
［１３］
植物の成長調節剤である、上記［１１］または［１２］に記載の農業用組成物。
［１４］
植物の成長促進剤である、上記［１１］〜［１３］のいずれか１つに記載の農業用組成物。
［１５］
植物がイネである、上記［１３］または［１４］に記載の農業用組成物。
［１６］
上記［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を植物に適用する工程を含む、植物の成長調節方法。【０００８】
また、本開示は、以下の［１７］または［１８］にも関する。
［１７］
１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンまたはその塩を植物に適用する工程を含む、植物の成長調節方法。
［１８］
植物がイネである、上記［１７］に記載の植物の成長調節方法。
【発明の効果】
【０００９】
本開示の化合物（Ｉ）またはその塩は、ＢＲ様アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有することから、植物の成長調節剤、例えば植物の成長促進剤または成長抑制剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例１の化合物のイネにおける第二葉身屈曲試験の結果を示す。
【図２−１】図２−１は、Ｂｒｚのシロイヌナズナの胚軸測定試験の結果を示す。
【図２−２】図２−２は、実施例２の化合物のシロイヌナズナの胚軸測定試験の結果を示す。
【図２−３】図２−３は、実施例３の化合物のシロイヌナズナの胚軸測定試験の結果を示す。
【図３−１】図３−１は、実施例１の化合物のＣＰＤの遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−２】図３−２は、実施例１の化合物のＢＲ−６−ＯＸの遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−３】図３−３は、実施例２および３の化合物のＢＲ−６−ＯＸの遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−４】図３−４は、実施例２および３の化合物のＢＡＳ１の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−５】図３−５は、実施例２および３の化合物のＳＡＵＲの遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−６】図３−６は、実施例２および３の化合物のＴＣＨ４の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−７】図３−７は、実施例２および３の化合物のＩＡＡ１９の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−８】図３−８は、実施例５の化合物のＤＷＦ４の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−９】図３−９は、実施例５の化合物のＢＲ−６−ＯＸ２の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１０】図３−１０は、実施例５の化合物のＣＰＤの遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１１】図３−１１は、実施例５の化合物のＳＡＵＲ−ＡＣ１の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１２】図３−１２は、実施例５の化合物のＢＡＳ１の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１３】図３−１３は、実施例５の化合物のＩＡＡ１９の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１４】図３−１４は、実施例６の化合物のＤＷＦ４の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１５】図３−１５は、実施例６の化合物のＢＲ−６−ＯＸ２の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１６】図３−１６は、実施例６の化合物のＣＰＤの遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１７】図３−１７は、実施例６の化合物のＳＡＵＲ−ＡＣ１の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１８】図３−１８は、実施例６の化合物のＢＡＳ１の遺伝子発現解析の結果を示す。
【図３−１９】図３−１９は、実施例６の化合物のＩＡＡ１９の遺伝子発現解析の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書で用いられている用語「アルキル」は、炭素数１〜６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を指す。１つの実施態様では「アルキル」は炭素数１〜４の基（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり得る。また、別の実施態様では、炭素数１〜３の基（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり得る。より具体的には、このような「アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−アミル、ｎ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、および１，１，２−トリメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様では「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチル等であり得る。
【００１２】
本明細書で用いられている用語「アルキレン」は、前記の炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから１個の水素原子を除いた２価基を指す。１つの実施態様では「アルキレン」は炭素数１〜３の基（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）であり得る。別の実施態様では、「アルキレン」は、炭素数１〜２の基（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）であり得る。より具体的には、「アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、およびプロピレン等が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様では、「アルキレン」はメチレンであり得る。
【００１３】
本明細書で用いられている用語「アルコキシ」は、前記の炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した１価基を指す。１つの実施態様では「アルコキシ」は炭素数１〜４の基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）であり得る。別の実施態様では、「アルコキシ」は、炭素数１〜３の基（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）であり得る。より具体的には、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｎ−プロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様では、「アルコキシ」はメトキシであり得る。
【００１４】
本明細書で用いられている用語「アルカノイル」は、前記の炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルボニル基が結合した炭素数２〜７（Ｃ２−Ｃ７）の１価基を指す。１つの実施態様では「アルカノイル」は炭素数２〜５の基（Ｃ２−Ｃ５アルカノイル）であり得る。別の実施態様では、「アルカノイル」は、炭素数２〜４の基（Ｃ２−Ｃ４アルカノイル）であり得る。より具体的には、「アルカノイル」は、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様では「アルカノイル」は、アセチル、プロピオニル、およびブタノイル等であり得る。
【００１５】
本明細書で用いられている用語「アルキルスルホニル」は、前記の炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにスルホニル基が結合した１価基を指す。１つの実施態様では「アルキルスルホニル」は、炭素数１〜４の基（Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル）であり得る。別の実施態様では、「アルキルスルホニル」は、炭素数１〜３の基（Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル）であり得る。より具体的には、「アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様では「アルキルスルホニル」は、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルであり得る。
【００１６】
本明細書で用いられている用語「単環式非芳香族炭素環」は、５〜６員の単環式の非芳香族炭素環を指す。より具体的には、「単環式非芳香族炭素環」としては、例えば、シクロペンタンおよびシクロペンテン等の５員の単環式非芳香族炭素環、ならびにシクロヘキサンおよびシクロヘキセン等の６員の単環式非芳香族炭素環を挙げることができるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様では「単環式非芳香族炭素環」は６員の単環式非芳香族炭素環であり得る。
【００１７】
本明細書で用いられている用語「単環式非芳香族複素環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式の非芳香族複素環を指す。より具体的には、このような単環式非芳香族複素環としては、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジニル、およびオキサゾリジニル等の５員の単環式非芳香族複素環、ならびにピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル等の６員の単環式非芳香族複素環を挙げることができるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様では「単環式非芳香族複素環」は６員の単環式非芳香族複素環であり得る。
【００１８】
本明細書で用いられている用語「単環式芳香族複素環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式の芳香族複素環を指す。より具体的には、このような単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリル等の５員の単環式芳香族複素環、ならびにピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、およびトリアジニル等の６員の単環式芳香族複素環を挙げることができるが、これらに限定されない。１つの実施態様では「単環式芳香族複素環」は、５員の単環式芳香族複素環であり得る。別の実施態様では、「単環式芳香族複素環」は、６員の単環式芳香族複素環であり得る。特定の実施態様では「単環式芳香族複素環」は、ピラゾリルであり得る。
【００１９】
本明細書で用いられている用語「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、およびヨウ素（ヨード）を意味する。１つの実施態様では「ハロゲン」はフッ素、塩素、または臭素であり得る。別の実施態様では「ハロゲン」は、フッ素であり得る。
【００２０】
本明細書で用いられている用語「置換されていてもよいアルキル」における置換基の数は、１またはそれ以上（例えば１〜５個、１〜３個等）であってよく、該置換基は同一または異なっていてもよい。そのような置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ、およびアルコキシで置換されていてもよいイミノ等を挙げることができるが、これらに限定されない。
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３における「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、ヒドロキシおよびアルコキシで置換されていてもよいイミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり得る。
１つの実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６における「置換されていてもよいアルキル」の置換基は、１〜３個のヒドロキシであり得る。
【００２１】
本明細書で用いられている用語「置換されていてもよいアルコキシ」における置換基の数は、１またはそれ以上（例えば１〜５個、または１〜３個等）であってよく、該置換基は同一または異なっていてもよい。そのような置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ等を挙げることができるが、これらに限定されない。
１つの実施態様ではＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６における「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、１〜５個のハロゲンであり得る。別の実施態様ではそのような置換基は、例えば、１〜５個のフルオロであり得る。
【００２２】
本明細書で用いられている用語「置換されていてもよいアルカノイル」における置換基の数は、１またはそれ以上（例えば１〜５個、または１〜３個等）であってよく、該置換基は同一または異なっていてもよい。そのような置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ等を挙げることができるが、これらに限定されない。
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６における「置換されていてもよいアルカノイル」の置換基は、例えば、１〜５個のハロゲンであり得る。また、別の実施態様では、そのような置換基は、１〜５個のフルオロであり得る。
【００２３】
本明細書で用いられている用語「置換されていてもよいアルキルスルホニル」における置換基の数は、１またはそれ以上（例えば１〜５個、または１〜３個等）であってよく、該置換基は同一または異なっていてもよい。そのような置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、および１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ等を挙げることができるが、これらに限定されない。
１つの実施態様ではＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６における「置換されていてもよいアルキルスルホニル」の置換基は、１〜５個のハロゲンであり得る。別の実施態様では、そのような置換基は、１〜５個のフルオロであり得る。
【００２４】
本明細書で用いられている用語「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基の数は、１〜２個であってよく、該置換基は同一または異なっていてもよい。そのような置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、およびアルカノイル等を挙げることができるが、これらに限定されない。
１つの実施態様ではＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい１〜２個のアルキルを挙げることができ、別の実施態様では１〜２個のメチルを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で用いられている用語「置換されていてもよいアミノ」における置換基の数は、１〜２個であってよく、該置換基は同一または異なっていてもよい。そのような置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、および１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル等を挙げることができるが、これらに限定されない。
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６における「置換されていてもよいアミノ」の置換基は、アルカノイルおよび１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群から独立して選択される１〜２個の基であり得る。別の実施態様では、そのような置換基は、アセチルおよび１〜２個のメチルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群から独立して選択される１〜２個の基であり得る。
【００２６】
本明細書で用いられている用語「置換されていてもよい単環式非芳香族炭素環」、「置換されていてもよい単環式非芳香族複素環」、「置換されていてもよいフェニル環」、または「置換されていてもよい単環式芳香族複素環」における置換基の数は、１〜４個であってよく、該置換基は同一または異なっていてもよい。そのような置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルカノイル、および１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル等であり得る。
１つの実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６における置換されていてもよい単環式非芳香族炭素環、置換されていてもよい単環式非芳香族複素環、置換されていてもよいフェニル環、または置換されていてもよい単環式芳香族複素環の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の基であり得、別の実施態様ではアルキルであり得る。
【００２７】
１つの実施態様では、環Ａおよび環Ｂはシクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、テトラヒドロピラニル環、テトラヒドロチオピラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、フェニル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、チアジニル環、およびトリアジニル環からなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。１つの実施態様では、環Ａおよび環Ｂは共にフェニル環であり得る。
【００２８】
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイル、および置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。
【００２９】
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；アルコキシで置換されていてもよいイミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルカノイル；１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニル；１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ならびにアルカノイルおよび１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよく、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基が環Ｂ上の隣接する原子に結合している場合、該２つの基はそれらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、１〜２個のアルキルで置換されていてもよい単環式非芳香族炭素環、１〜２個のアルキルで置換されていてもよい単環式非芳香族複素環、１〜２個のアルキルで置換されていてもよいフェニル環、または１〜２個のアルキルで置換されていてもよい単環式芳香族複素環を形成していてもよい。
別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシで置換されていてもよいイミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ならびにアルカノイルおよび１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよく、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素；ハロゲン；ニトロ；１〜３個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル；１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルカノイル；および１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基は環Ｂ上の隣接する原子に結合し、それらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、１〜２個のアルキルで置換されていてもよい単環式芳香族複素環を形成していてよい。
【００３０】
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；アルコキシで置換されていてもよいイミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルカノイル；１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニル；１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ならびにアルカノイルおよび１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。
別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシで置換されていてもよいイミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ならびにアルカノイルおよび１〜２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよく、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素；ハロゲン；ニトロ；１〜３個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル；１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルカノイル；および１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルからなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。
【００３１】
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素；フルオロ；ブロモ；ヒドロキシ；メトキシで置換されていてもよいイミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；１〜２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ならびにＣ２−Ｃ５アルカノイルおよび１〜２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。
別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素；フルオロ；ブロモ；ヒドロキシ；およびアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択されてよく、別の実施態様ではＲ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがヒドロキシであり得、さらに別の実施態様ではＲ１、Ｒ２、およびＲ３のうち２つがヒドロキシであり得る。
【００３２】
さらに別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素；フルオロ；ブロモ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；および１個のメチルで置換されていてもよい１個のカルバモイルで置換されていてもよいアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。
１つの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素；メトキシ；およびアセチルアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよく、別の実施態様ではＲ１、Ｒ２、およびＲ３は水素；メトキシ；およびアセチルアミノからなる群からそれぞれ独立して選択されてよく、少なくとも１つが水素であり得る。
【００３３】
１つの実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素；フルオロ；ニトロ；１〜３個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；１〜５個のフルオロで置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルカノイル；および１〜５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基は環Ｂ上の隣接する原子に結合し、それらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、１〜２個のアルキルで置換されていてもよいピラゾリル環を形成していてよい。
別の実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素、フルオロ、およびＣ２−Ｃ５アルカノイルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基は環Ｂ上の隣接する原子に結合し、それらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、１個のアルキルで置換されていてもよい単環式芳香族複素環を形成していてよい。さらに別の実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素、フルオロ、およびブタノイルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、およびＲ６からなる群から選択されるいずれか２つの基が環Ｂ上の隣接する原子に結合し、それらが結合する環Ｂ上の原子と一緒になって、１個のイソブチルで置換されていてもよいピラゾリル環を形成していてよい。
【００３４】
１つの実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素；フルオロ；ニトロ；１〜３個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；１〜５個のフルオロで置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルカノイル；および１〜５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルからなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。
別の実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素、フルオロ、およびＣ２−Ｃ５アルカノイルからなる群からそれぞれ独立して選択されてよく、さらに別の実施態様では、水素、フルオロ、およびブタノイルからそれぞれ独立して選択されてよい。
【００３５】
１つの実施態様では、Ｌ１およびＬ２は結合、−ＣＯ−、−ＣＳ−、および−Ｓ（Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立して選択されてよい。
別の実施態様では、Ｌ１は−ＣＯ−、−ＣＳ−、および−Ｓ（Ｏ）−からなる群からそれぞれ独立して選択されてよく、Ｌ２は結合であり得る。
【００３６】
１つの実施態様では、本開示の化合物またはその塩は、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、または式（Ｉ’’’）：
【化５】
2018159827.tif 000007
［式中：
Ｒ１およびＲ２は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、および１個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４はアルカノイルであり；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ７はアルキルである］
で表される化合物またはその塩であり得る。
【００３７】
別の実施態様では、本開示の化合物またはその塩は、式（Ｉ’）：
【化６】
2018159827.tif 000008
［式中：
Ｒ１およびＲ２は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、および１個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４はアルカノイルであり；
Ｒ５はハロゲンである］
で表される化合物またはその塩であり得る。
【００３８】
１つの実施態様では、Ｒ１はヒドロキシ、Ｒ２はヒドロキシ、Ｒ３は水素、Ｒ４はブタノイル、Ｒ５はフルオロ、およびＲ６は水素であり得る。１つの実施態様では、Ｒ７はイソブチルであり得る。
【００３９】
１つの実施態様では、本開示は
１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例１）；
Ｎ−（５−（４−（４−ブチリル−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド（実施例２）；
１−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例３）；
１−（４−（４−（３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例４）；
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（実施例５）；および
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（実施例６）
からなる群から選択される化合物またはその塩を提供する。
【００４０】
別の実施態様では、本開示は
１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例１）；
Ｎ−（５−（４−（４−ブチリル−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド（実施例２）；
１−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例３）；および
１−（４−（４−（３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（実施例４）；
からなる群から選択される化合物またはその塩を提供する。
【００４１】
本開示の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本開示の化合物はこれらの内のいずれか１個の立体異性体およびその混合物をいずれも包含するものである。
【００４２】
本開示の化合物（Ｉ）は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
【００４３】
本開示の化合物（Ｉ）は、遊離の形でも、また塩の形でも存在することができる。塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩等の酸付加塩；リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩等の金属塩；ならびにアンモニウム塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、トリエタノールアミン塩、およびトリエチルアミン塩等の塩基付加塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本開示の化合物（Ｉ）またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、または水和物等をいずれも含むものである。
【００４５】
本開示の化合物（Ｉ）またはその塩を含む農業用組成物は、不活性担体、界面活性剤、またはその他の製剤用補助剤を適宜添加し、油剤、乳剤、フロアブル剤、水和剤、顆粒水和剤、粉剤、または粒剤等に製剤化される。
不活性担体としては、固体担体および液体担体が挙げられるが、これらに限定されない。固体担体としては、例えばカオリンクレー、アッタパルジャイトクレー、ベントナイト、モンモリロナイト、酸性白土、パイロフィライト、タルク、珪藻土、方解石等の鉱物、トウモロコシ穂軸粉、クルミ殻粉等の天然有機物、尿素等の合成有機物、炭酸カルシウム、硫酸アンモニウム等の塩類、合成含水酸化珪素等の合成無機物等からなる微粉末あるいは粒状物等が挙げられるが、これらに限定されない。また、液体担体としては、例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン、メチルナフタレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ダイズ油、綿実油等の植物油、石油系脂肪族炭化水素類、エステル類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、および水等が挙げられるが、これらに限定されない。
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤、およびアルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
その他の製剤用補助剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子、アラビアガム、アルギン酸およびその塩、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロ−ス）、ザンサンガム等の多糖類、アルミニウムマグネシウムシリケート、アルミナゾル等の無機物、防腐剤、着色剤およびＰＡＰ（酸性リン酸イソプロピル）、ＢＨＴ等の安定化剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本開示の農業用組成物は、本開示の化合物（Ｉ）またはその塩を通常０．０１〜９９重量％、例えば０．１〜９５重量％、または０．５〜９０重量％等の量にて含有する。
【００４７】
本開示において、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物を植物に適用する場合、当該植物の全体であっても一部分（茎葉、芽、花、果実、穂、種子、および根等）であってもよく、また当該植物の種々の生育ステージ（播種後出芽前後等の発芽期、育苗時、苗移植時、挿し木または挿し苗時、定植後の生育時等の栄養生長期、出穂直前または出穂期等の生殖生長期）であってよい。
【００４８】
本開示の植物の成長を調節する方法、例えば植物の成長促進方法または成長阻害方法は、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物の有効量を植物またはその栽培地に適用することにより行われる。植物またはその栽培地に適用する場合は、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物は１回または複数回適用される。例えば、散布処理の回数としては通常１〜３回が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示における適用方法としては、例えば茎葉散布等の植物の茎葉、花器または穂への処理（つまり散布処理）、土壌または栽培する培地に播種する前の状態の植物の種子への処理（つまり種子処理）、植物を植えつける前または植えつけた後の土壌（栽培地）への処理（つまり土壌処理）、苗への処理（例えば育苗箱処理、育苗トレイ処理）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本開示における植物の茎葉、花器、または穂への散布処理としては、例えば茎葉散布等の植物の表面に、または出穂時期の穂もしくは植物全体に、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物の有効量を適用する方法が挙げられるが、これらに限定されない。植物への処理の１つの態様としては、水田に生育している植物への処理が挙げられるが、これらに限定されない。また、散布処理時期としては、開花前、開花中、開花後を含む開花時期が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本開示における植物の種子処理としては、例えば、土壌または栽培する培地に播種する前の状態の植物の種子に、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物の有効量を適用する方法が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な処理方法としては、例えば、限定されるものではないが、吹きつけ処理、塗沫処理、浸漬処理、含浸処理、塗布処理、フィルムコート処理、ペレットコート処理が挙げられ、これらの方法により、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物の有効量を表面および／または内部に保持している種子を調製することができる。
【００５１】
本開示における土壌処理としては、例えば、植物を植えつける前または植えつけた後の土壌に、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物の有効量を適用する方法が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な処理方法としては、例えば、限定されるものではないが、土壌への散布、土壌混和、土壌への薬液潅注（薬液潅水、土壌注入、薬液ドリップ）が挙げられ、処理する場所としては、例えば、限定されるものではないが、植穴、作条、植穴付近、作条付近、栽培地の全面、植物地際部、株間、樹幹下、主幹畦、培土、育苗箱、育苗トレイ、苗床等が挙げられ、処理時期としては播種前、播種時、播種直後、育苗期、定植前、定植時、および定植後の生育期等が挙げられるが、これらに限定されない。また、上記土壌処理において、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物を含有するペースト肥料等の固形肥料を土壌へ施用してもよい。また、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物を潅水液に混合してもよく、例えば、潅水設備（潅水チューブ、潅水パイプ、スプリンクラー等）への注入、条間湛水液への混入、水耕液への混入等が挙げられるが、これらに限定されない。また、あらかじめ潅水液と本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物を混合し、例えば、上記潅水方法やそれ以外の散水、湛水等のしかるべき潅水方法を用いて処理することができる。
【００５２】
本開示における苗への処理としては、例えば、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物を水で適当な有効成分濃度に希釈調製した希釈液を苗全体に散布する散布処理、その希釈液に苗を浸漬する浸漬処理、粉剤に調製した本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物を苗全体に付着させる塗布処理が挙げられるが、これらに限定されない。また、苗を植えつける前または植えつけた後の土壌への処理としては、例えば、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物を水で適当な有効成分濃度に希釈調製した希釈液を、苗を植えつけた後、苗および周辺土壌に散布する方法、粒剤または粒剤等の固形剤に調製した本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または本開示の農業用組成物を、苗を植えつけた後、周辺土壌に散布する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または農業用組成物を適用できる植物としては、例えば次の植物を挙げることができるが、これらに限定されない。
農作物、例えばトウモロコシ、イネ、コムギ、オオムギ、ライムギ、エンバク、ソルガム、ワタ、ダイズ、アズキ、インゲンマメ、ピーナッツ、ソバ、テンサイ、ナタネ、ヒマワリ、サトウキビ、およびタバコ等；
野菜、例えばナス科野菜（ナス、トマト、ピーマン、トウガラシ、およびジャガイモ等）、ウリ科野菜（キュウリ、カボチャ、ズッキーニ、スイカ、メロン、およびスカッシュ等）、アブラナ科野菜（ダイコン、カブ、セイヨウワサビ、コールラビ、ハクサイ、キャベツ、カラシナ、ブロッコリー、およびカリフラワー等）、キク科野菜（ゴボウ、シュンギク、アーティチョーク、およびレタス等）、ユリ科野菜（ネギ、タマネギ、ニンニク、およびアスパラガス等）、セリ科野菜（ニンジン、パセリ、セロリ、およびアメリカボウフウ等）、アカザ科野菜（ホウレンソウ、およびフダンソウ等）、シソ科野菜（シソ、ミント、およびバジル等）、イチゴ、サツマイモ、ヤマノイモ、ならびにサトイモ等；
果樹、例えば仁果類（リンゴ、セイヨウナシ、ニホンナシ、カリン、およびマルメロ等）、核果類（モモ、スモモ、ネクタリン、ウメ、オウトウ、アンズ、およびプルーン等）、カンキツ類（ウンシュウミカン、オレンジ、レモン、ライム、およびグレープフルーツ等）、堅果類（クリ、クルミ、ハシバミ、アーモンド、ピスタチオ、カシューナッツ、およびマカダミアナッツ等）、液果類（ブルーベリー、クランベリー、ブラックベリー、およびラズベリー等）、ブドウ、カキ、オリーブ、ビワ、バナナ、コーヒー、ナツメヤシ、ならびにココヤシ等；ならびに
観葉植物。
前記植物は、遺伝子組み換え植物でもよい。
【００５４】
１つの実施態様では、本開示の化合物（Ｉ）もしくはその塩、または農業用組成物は、イネに適用されるが、これに限定されない。
イネとしては、例えば日本晴、ヒノヒカリ、コシヒカリ、あきたこまち、はえぬき、ササニシキ、ひとめぼれ、キヌヒカリ、ほしのゆめ、きらら３９７、つがるロマン、ゆめあかり、ハナエチゼン、夢つくし、ハツシモ、ゆきひかり、ななつぼし、まっしぐら、あさひの夢、こしいぶき、あいちのかおり、彩のかがやき、おぼろづき、およびユメヒカリ等のジャポニカ種；インディカ種；ジャバニカ種；サリークイーン、バスマティ、キタカオリ、プリンセスサリー、カオ・ホーム・マリ、アルボリオ、カルナローリ、ならびにヴィアローネ・ナノ等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５５】
本開示の化合物（Ｉ）またはその塩は、ＢＲ様アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有することから、植物の成長調節剤、例えば成長促進剤または成長抑制剤として有用である。
１つの実施態様では、本開示の化合物（Ｉ）またはその塩は、植物の成長促進剤として利用することができる。本明細書で「植物の成長促進」とは、例えば種子の発芽促進、発根促進、活着促進、枝、葉、および茎の発生および伸張促進、開花促進、着果促進、果実の成熟促進、果実の肥大促進、耐病性付与、ならびにストレス（例えば高塩濃度、乾燥、高温、低温、栄養欠乏等）に対する耐性付与を挙げることができるが、これらに限定されない。本開示の化合物（Ｉ）またはその塩を成長促進剤として適用する植物としては、イネ等を挙げることができるが、これに限定されない。
別の実施態様では、本開示の化合物（Ｉ）またはその塩は、成長抑制剤として利用することができる。本明細書で「植物の成長抑制」とは、例えば種子の発芽抑制、発根抑制、活着抑制、枝、葉、および茎の発生および伸張抑制、開花抑制、着果抑制、果実の成熟抑制、ならびに果実の肥大抑制等を挙げることができ、とりわけ除草剤としての作用を含むが、これらに限定されない。本開示の化合物（Ｉ）またはその塩を成長抑制剤として適用する植物としては、シロイヌナズナ等の双子葉類植物等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５６】
以下に述べる化合物（Ｉ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、以下で具体的に記載されている方法または慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００６に記載されている。保護基は、以下で具体的に記載されている方法または慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。また、なお、カルボン酸化合物またはその塩、およびアミン化合物またはその塩は、それぞれ以下で具体的に記載されている方法または慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
【００５７】
製造方法１
本開示の化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【化７】
2018159827.tif 000009
［式中、Ｒａはハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩等の脱離基を意味しＲｂはハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）またはヒドロキシを意味し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【００５８】
工程１
化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）は市販の物質を用いてもよく、または市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）をカップリングさせることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下、リガンドの存在下または非存在下で実施することができる。
溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、またはこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）等が挙げられるが、これらに限定されない。
塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアミド類等が挙げられるが、これらに限定されない。
リガンドとしては、例えば、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（ｘａｎｔｐｈｏｓ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）等のホスフィン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で１．０〜２．０当量、例えば１．０〜１．５当量とすることができる。
パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で０．０１〜０．１当量、例えば０．０３〜０．０７当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で１．０〜３．０当量、例えば１．３〜２．０当量とすることができる。
リガンドの使用量は、化合物（ＩＩ）に対してモル比で０．０２〜０．２当量、例えば０．０５〜０．１当量とすることができる。
本反応は、室温〜２００℃、例えば７０〜１５０℃で実施することができる。
【００６０】
あるいは、化合物（ＩＩＩ）の環上の２つの−ＮＨ−基のうちのいずれか１つの基は、保護基によって保護されていてもよい。保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等を挙げることができるが、これに限定されない。
【００６１】
化合物（ＩＩＩ）が保護基を有する場合、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）のカップリング後、該保護基を慣用の方法で脱保護することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）のカップリング生成物を、溶媒中、酸と反応させることにより脱保護し、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン等を挙げることができるが、これに限定されない。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等を挙げることができるが、これに限定されない。
【００６２】
酸の使用量は、カップリング生成物に対してモル比で５．０〜５０．０当量、例えば１０．０〜３０．０当量とすることができる。
本反応は、冷却下から加熱下、例えば室温から加熱下に実施することができる。
【００６３】
工程２
化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）は市販の物質を用いてもよく、または市販の物質から公知の方法で製造してもよい。
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を縮合させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の縮合は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に実施することができる。
溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、またはこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類；ピリジン、および４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類等、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基；並びに炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、および水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）に対してモル比で０．８〜３．０当量、例えば０．８〜２．２当量とすることができる。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜５．０当量、例えば１．５〜２．５当量とすることができる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜５．０当量、例えば２．０〜４．０当量とすることができる。
本反応は、冷却下から加熱下、例えば室温から加熱下に実施することができる。
【００６５】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がヒドロキシ基またはアミノ基を有する場合、該ヒドロキシ基またはアミノ基は保護基によって保護されていてもよい。保護基としては、例えばアセチル基（Ａｃ基）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６６】
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３が保護基を有する場合、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を縮合した後、該保護基を慣用の方法で脱保護することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。例えば、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の縮合生成物を、溶媒中、塩基と反応させることにより脱保護し、化合物（Ｉ）を得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール等を挙げることができるが、これに限定されない。
塩基としては、例えば酢酸アンモニウム等を挙げることができるが、これに限定されない。
【００６７】
塩基の使用量は、縮合生成物に対してモル比で１．０〜２０．０当量、例えば１．０〜１０．０当量とすることができる。
本反応は、冷却下から加熱下、例えば室温から加熱下に実施することができる。
【００６８】
原料化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ４がアルカノイルである化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【化８】
2018159827.tif 000010
［式中、Ｒｃはアルキル、ＭはＭｇＸ（ここで、Ｘはハロゲンである）またはＬｉを意味し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
【００６９】
工程１
化合物（ＶＩ）をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化することにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
化合物（ＶＩ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、活性化剤の存在下または非存在下、アミンと反応させることにより実施することができる。
溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、またはこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
活性化剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、テトラブロモメタン／トリフェニルホスフィン（ＣＢｒ４／ＰＰｈ３）等が挙げられる。
アミンとしては、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
活性化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して１．０〜１．５当量、例えば１．０〜１．２当量とすることができる。
アミンの使用量は、化合物（ＶＩ）に対して１．０〜２．０当量、例えば１．０〜１．５当量とすることができる。
本反応は、冷却下から加熱下、例えば室温から加熱下に実施することができる。
【００７１】
工程２
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）の反応は、常法に従い、適当な溶媒中で実施することができる。
溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、またはこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対してモル比で０．９〜３．０当量、例えば０．９５〜２．０当量とすることができる。
本反応は、冷却下から加熱下、例えば室温から加熱下に実施することができる。
【００７３】
本開示の化合物および中間体化合物は、上記の製造方法により製造することができる他、後記実施例や参考例に記載の方法に従って製造することができる。さらに本開示の化合物および中間体化合物は、上記製造方法、後記実施例、および参考例に記載の方法および／または既知方法またはそれらの組合せによって、別の目的化合物、または中間体に変換することができる。そのような方法としては、例えば以下の（１）〜（３）に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
（１）含窒素環の窒素原子のアルキル化
含窒素環を有する化合物を、溶媒中（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、ハロゲン化アルキル（例えば１−ブロモ−２−メチルプロパン等）と反応させることにより、含窒素環の窒素原子をアルキル化（例えばイソブチル化等）することができる。
【００７５】
（２）ヒドロキシ基からアセトキシ基への変換
ヒドロキシ基を有する化合物を、酸触媒（例えば硫酸等）の存在下、無水酢酸と反応させることにより、ヒドロキシ基をアセトキシ基へ変換することができる。
【００７６】
（３）カルボキシル基のハロゲン化
カルボキシル基を有する化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、触媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）の存在下、ハロゲン化剤（例えば塩化オキサリル等）と反応させることにより、カルボキシル基をハロゲン化（例えば酸塩化物化）することができる。
【００７７】
以下に、実施例を挙げて本開示をより具体的に説明するが、以下の実施例は本開示を説明する目的で提供されるものであり、本開示は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例において、各用語および略号は当該技術分野で通常用いられている意味を有するものとする。
【実施例】
【００７８】
参考例１
３，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【化９】
2018159827.tif 000011
３，４−ジフルオロ安息香酸（２．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２．３ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。その後蒸留水（４０ｍＬ）、クロロホルム（４０ｍＬ）を加えて分液し、析出した固体を濾過により取り除いた。水層をクロロホルム（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物として３，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（粗収量５．８ｇ）。これを精製せずに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ）【００７９】
参考例２
１−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オンの製造
【化１０】
2018159827.tif 000012
３，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下アルゴン置換した。２．０Ｍ臭化プロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温に戻して２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、反応を止めて３０分間撹拌した。その後蒸留水（４０ｍＬ）、クロロホルム（２０ｍＬ）を加えて分液し、水層をクロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、淡黄色油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３％→２５％）により精製し、淡黄色油状物として１−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オンを得た（０．８７ｇ，収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）【００８０】
参考例３
１−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オンの製造
【化１１】
2018159827.tif 000013
１−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オン（０．６２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）とピペラジン（１．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、一晩加熱還流した。その後蒸留水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、淡黄色油状物として１−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オンを得た（０．６４ｇ，収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｓｅｘｅｔ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ，１Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）【００８１】
参考例４
３−アセトアミド−４−メトキシ安息香酸の製造
【化１２】
2018159827.tif 000014
３−アミノ−４−メトキシ安息香酸（０．３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５ｍＬ，５．２９ｍｍｏｌ）を酢酸に溶かし、室温で２時間撹拌した。トルエンと共沸して酢酸を留去し、褐色固体として３−アセトアミド−４−メトキシ安息香酸を得た（０．２９ｇ，収率８２％）。【００８２】
参考例５
３，４−ジアセトキシ安息香酸の製造
【化１３】
2018159827.tif 000015
乾燥した５０ｍＬ容ナスフラスコに３，４−ジヒドロキシ安息香酸（１．５０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を入れ、無水酢酸（５．３５ｍＬ，５６．４ｍｍｏｌ）を加え、触媒量の硫酸を加えて室温で１時間撹拌した。水（３３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えてさらに３時間撹拌後、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して白色固体として３，４−ジアセトキシ安息香酸（２．０１ｇ，収率８６．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３２（６Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）【００８３】
参考例６
３，４−ジアセトキシ安息香酸クロライドの製造
【化１４】
2018159827.tif 000016
乾燥した２０ｍＬ容ナスフラスコに３，４−ジアセトキシ安息香酸（５８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を入れ、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、塩化オキサリル（３０９μＬ，３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で９０分還流した。反応液を減圧留去することにより、黄色固体として３，４−ジアセトキシ安息香酸クロライド（６９０ｍｇ）を得た。【００８４】
実施例１
１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンの製造
【化１５】
2018159827.tif 000017
３，４−ジヒドロキシ安息香酸（０．１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と１−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン（０．１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。その後蒸留水（１０ｍＬ）、クロロホルム（４０ｍＬ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物を得た。これをヘキサンとクロロホルムの混合溶媒により再結晶し、白色固体として１−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンを得た（１４ｍｇ，収率９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｓ，４Ｈ），３．２３（ｂｓ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），１．７６（ｑ，２Ｈ），１．７２（ｂｓ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）【００８５】
実施例２
Ｎ−（５−（４−（４−ブチリル−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アセトアミドの製造
【化１６】
2018159827.tif 000018
３−アセトアミド−４−メトキシ安息香酸（０．１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と１−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン（０．１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。その後蒸留水（１０ｍＬ）、クロロホルム（４０ｍＬ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物を得た。これをヘキサンとクロロホルムの混合溶媒により再結晶し、白色固体としてＮ−（５−（４−（４−ブチリル−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アセトアミドを得た（３６ｍｇ，収率２０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６３−４．０４（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｑ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）【００８６】
実施例３
１−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンの製造
【化１７】
2018159827.tif 000019
安息香酸（０．１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と１−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン（０．１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。その後蒸留水（１０ｍＬ）、クロロホルム（４０ｍＬ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、白色固体を得た。これをヘキサンとクロロホルムの混合溶媒により再結晶し、白色結晶として１−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンを得た（２７ｍｇ，収率１８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，５Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），３．９６（ｂｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，３Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）【００８７】
実施例４
１−（４−（４−（３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンの製造
【化１８】
2018159827.tif 000020
３，４−ジメチル安息香酸（０．１ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と１−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタン−１−オン（０．１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。その後蒸留水（１０ｍＬ）、クロロホルム（４０ｍＬ）を加えて分液した。水層をクロロホルム（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮し、白色固体を得た。これをヘキサンとクロロホルムの混合溶媒により再結晶し、白色結晶として１−（４−（４−（３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）ブタン−１−オンを得た（４０ｍｇ，収率２５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，３Ｈ），３．９２（ｂｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ），２．８８（ｔ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）【００８８】
実施例５
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化１９】
2018159827.tif 000021
【００８９】
工程１
５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２０】
2018159827.tif 000022
乾燥した５０ｍＬ容二頸フラスコに５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．５０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン置換した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷し、水素化ナトリウム（３６０ｍｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷冷下で１０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．６３ｍＬ，１５．３ｍＬ）を加え、室温に戻して２時間撹拌した。反応液に水（８０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６０／４０）で精製し、淡黄色油状物として５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１．５３ｇ，収率４７．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）【００９０】
工程２
５−（４−Ｂｏｃピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２１】
2018159827.tif 000023
乾燥した１００ｍＬ容二頸フラスコにＢｏｃ−ピペラジン（１．２３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７３ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン置換した。トルエン（５０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１．５３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７４ｍｇ，５ｍｏｌ％）、および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液にシリカゲルを加え、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→４０／６０）で精製することにより、褐色油状物として５−（４−Ｂｏｃピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１．５９ｇ，収率７３．６％）を得た．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）【００９１】
工程３
５−（ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２２】
2018159827.tif 000024
乾燥した５０ｍＬ容三頸フラスコをアルゴン置換し、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した５−（４−Ｂｏｃピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１．５９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷した。トリフルオロ酢酸（６．６ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に戻し、３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、さらに２０分間撹拌した後、水層をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、褐色油状物として５−（ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１．０８ｇ，収率９３．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４３（８Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）【００９２】
工程４
５−（４−（３，４−アセトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２３】
2018159827.tif 000025
乾燥した１００ｍＬ容三頸フラスコをアルゴン置換し、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した５−（ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１．０８ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した３，４−ジアセトキシ安息香酸クロライド（１．０８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧留去し、酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（９０ｍＬ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２→９０／１０）で精製することにより、褐色固体として５−（４−（３，４−アセトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（１．２７ｇ，収率６４．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８−２．３８（７Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７０−３．９５（４Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）【００９３】
工程５
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２４】
2018159827.tif 000026
乾燥した５０ｍＬ容二頸フラスコに５−（４−（３，４−アセトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（９６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン置換し、脱水メタノール（１５ｍＬ）を加えて溶解した。酢酸アンモニウム（４６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルを加えた後、ジクロロメタンを加え、再び減圧留去し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２→９０／１０）で精製することにより、淡黄色固体として５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（７８ｍｇ，収率９８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７１−３．９２（４Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）【００９４】
実施例６
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２５】
2018159827.tif 000027
【００９５】
工程１
５−ブロモ−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２６】
2018159827.tif 000028
乾燥した５０ｍＬ容二頸フラスコに５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．５０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン置換した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷し、水素化ナトリウム（３６０ｍｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷冷下で１０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．６３ｍＬ，１５．３ｍＬ）を加え、室温に戻し、２時間撹拌した。反応液に水（８０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６０／４０）で精製することにより、淡黄色油状物として５−ブロモ−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（０．９２ｇ，収率２８．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）【００９６】
工程２
５−（４−Ｂｏｃピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２７】
2018159827.tif 000029
乾燥した二頸試験管に５−（ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（１０４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ，５ｍｏｌ％）、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（２４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン置換した。脱気したトルエン（４ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで放冷し、セライトでろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液にシリカゲルを加え、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→３５／６５）で精製することにより、褐色油状物として５−（４−Ｂｏｃピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（４４ｍｇ，収率２９．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）【００９７】
工程３
５−（ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２８】
2018159827.tif 000030
乾燥した二頸試験管をアルゴン置換し、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した５−（４−Ｂｏｃピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（８４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷した。トリフルオロ酢酸（３４０μＬ，４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に戻し、３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、さらに２０分撹拌した後、水層をジクロロメタン（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、深緑色固体として５−（ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（５４ｍｇ，収率８９．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０９（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）【００９８】
工程４
５−（４−（３，４−アセトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２９】
2018159827.tif 000031
乾燥した二頸試験管をアルゴン置換し、無水ジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解した５−（ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（５４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６８０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。無水ジクロロメタン（５００μＬ）に溶解した３，４−ジアセトキシ安息香酸クロライド（４７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧留去し、酢酸エチル（８ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（２×６ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２→９０／１０）で精製することにより、深緑色固体として５−（４−（３，４−アセトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（５８ｍｇ，収率５８．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３０−２．３８（７Ｈ，ｍ），３．０９−３．１７（４Ｈ，ｂｒ），３．６９−３．９４（４Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ）【００９９】
工程５
５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾールの製造
【化３０】
2018159827.tif 000032
乾燥した５０ｍＬ容二頸試験管をアルゴン置換し、脱水メタノール（５ｍＬ）に溶解した５−（４−（３，４−アセトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。脱水メタノール（４ｍＬ）に溶解した酢酸アンモニウム（５６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルを加えた後、ジクロロメタンを加え、再び減圧留去し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２→９０／１０）で精製することにより、淡黄色固体として５−（４−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール（３６ｍｇ，収率７５．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６５−３．８５（４Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ）【０１００】
以下の実験例では、モデル生物としてイネおよびシロイヌナズナを用いて本開示の化合物（Ｉ）またはその塩のブラシノライド（ＢＬ）アゴニスト活性およびアンタゴニスト活性を評価したが、本開示の化合物（Ｉ）またはその塩が適用できる植物はこれらに限定されるものではない。【０１０１】
実験例１
イネにおける第二葉身屈曲試験
（原理）
ＢＬアゴニスト活性を有する化合物をイネに適用すると、用量依存的にイネの第二葉身が屈曲することから、この角度を測定することでＢＬアゴニスト活性を評価した。【０１０２】
（方法）
短銀坊主種子を２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液に１分間浸し、滅菌水で３回洗浄した。これを滅菌水中において２日間２８℃で静置し、発芽した種子を１％アガロース培地に移した。２８℃で４日間静置し、育ったイネの第二葉身基部にインドール−３−酢酸（ＩＡＡ、２５ｎｍｏｌ）と実施例１の化合物の各濃度のエタノール溶液（０．０１〜１０ｎｍｏｌ）、ポジティブコントロールとしてのブラシノライド（ＢＬ、１ｎｍｏｌ）、またはネガティブコントロールとしてのエタノール（ＥｔＯＨ）を投与し、２８℃で２日間静置した。その後、第二葉身の屈曲角度を測定した。【０１０３】
（結果）
その結果、実施例１の化合物は用量依存的にイネの葉身を屈曲させ、ＢＬアゴニスト活性を示した（図１）。【０１０４】
実験例２
シロイヌナズナの胚軸測定試験
（原理）
シロイヌナズナ等の双子葉類植物は、明所で育成した場合、胚軸が伸びず、子葉が展開する光形態形成を示す。一方暗所で育成した場合、胚軸が伸長し、子葉が展開しない「もやし」状の形態を示す。さらに暗所でブラシノステロイド生合成阻害剤であるブラシナゾール（Ｂｒｚ）を添加した条件で生育した双子葉植物は、胚軸が短くなり、子葉が開く「暗所光形態形成」を示す。この特徴を元に、暗所で生育したシロイヌナズナの胚軸の長さを測定することによって、本開示の化合物のＢＬアゴニストまたはアンタゴニスト活性の有無を確認した。【０１０５】
（方法）
シロイヌナズナ種子Ｃｏｌ−０を、０．５％トリトン−Ｘを含む７０％エタノールに浸し、３０分間撹拌した。これを９９％エタノールに移して１分間撹拌し、滅菌ろ紙上で乾燥させた。各種濃度（１０〜１００μＭ）の実施例２または３の化合物のジメチルスルホキシド溶液、コントロールとしてのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはＢｒｚのジメチルスルホキシド溶液（１または３μＭ）を含む１／２ＭＳ培地（１．５％スクロースおよび０．９％寒天を含む）１５ｍＬに、前記の乾燥種子を約５０粒ずつまき、４℃で２日間春化処理をした。その後、２２℃のインキュベータに移し、明所で４時間静置した後、暗所で７日間培養した。成長した胚軸を並べて画像処理し、ＩｍａｇｅＪを用いて胚軸の長さを測定した。【０１０６】
（結果）
Ｂｒｚを添加した場合、ＤＭＳＯを添加した場合と比較して、用量依存的に胚軸伸長が阻害された（図２−１）。また、実施例２および３の化合物はいずれも、Ｂｒｚを添加した場合と同様に、用量依存的に胚軸伸長を阻害し、ＢＬアンタゴニスト活性を示した（図２−２、図２−３）。【０１０７】
実験例３
遺伝子発現解析
（原理）
ＢＲによって発現が調節される遺伝子の数は数千にもおよぶ。以下にＢＲの作用に関係する遺伝子の代表例とその機能の一覧表を示す。
【表１】
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【０１０８】
上記の遺伝子からＢＲの有無による感受性が高いとされている遺伝子を選び、リアルタイムＰＣＲにおける発現量を比較し、植物体における遺伝子量を測定し、アゴニスト活性およびアンタゴニスト活性を調べた。なお、本明細書および添付の図面において、ＳＡＵＲ−ＡＣ１は「ＳＡＵＲ」、ＢＲ−６−ＯＸは「ＢＲ−６−ＯＸ２」とも称する。
実施例１の化合物については、ＢＲによって発現が抑制される遺伝子であるＣＰＤとＢＲ−６−ＯＸについて、その発現量を調べた。
実施例２および３の化合物については、ＢＲによって発現が促進される遺伝子の中からＢＡＳ１、ＳＡＵＲ、ＴＣＨ４、およびＩＡＡ１９、ＢＲによって発現が抑制される遺伝子の中からＢＲ−６−ＯＸについて、その発現量を調べた。
実施例５および６の化合物については、ＢＲによって発現が抑制される遺伝子の中からＤＷＦ４、ＢＲ−６−ＯＸ２、およびＣＰＤ、ＢＲによって発現が促進される遺伝子の中からＳＡＵＲ−ＡＣ１、ＢＡＳ１、およびＩＡＡ１９について、その発現量を調べた。【０１０９】
（方法）
ＲＮＡ抽出
ＲＮＡの抽出には、Ｒｎｅａｓｙ  Ｐｌａｎｔ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（キアゲン社製）を用いた。
実験例２と同様の手順で生育したシロイヌナズナを約５０ｍｇ量り取り、ファルコンチューブに保存し、ＲＬＴバッファーとメルカプトエタノールを入れた（１０μＬメルカプトエタノール／１ｍＬ  ＲＬＴバッファー）。実施例１の化合物については、１０または３０μＭの化合物を添加して培養したもの、ＤＭＳＯを添加して培養したもの、１００μＭのＢＬを添加して培養したもの、および３μＭのＢｒｚを添加して培養したものを比較した。実施例２または３の化合物については、１００μＭの化合物を添加して培養したもの、ＤＭＳＯを添加して培養したもの、および１００μＭのＢｒｚを添加して培養したものを比較した。実施例５の化合物については、１０μＭまたは３０μＭの化合物を添加して培養したもの、ＤＭＳＯを添加して培養したもの、および１００ｎＭのＢＬを添加して培養したものを比較した。実施例６の化合物については、０．１μＭまたは０．３μＭの化合物を添加して培養したもの、ＤＭＳＯを添加して培養したもの、および１００ｎＭのＢＬを添加して培養したものを比較した。
−８０℃で凍結させたサンプルを乳棒と乳鉢を用いて手早くすりつぶし、ファルコンチューブに移した。これをＲＬＴバッファー４５０μＬに溶解し、８０００ｒｐｍ、室温で５分間ボルテックスした。この上清をｌｉｌａｃカラムに入れ、１３，０００ｒｐｍ、室温で２分間遠心した。沈殿物を吸わないように上清を新しいエッペンチューブに移し、１００％エタノールを２２５μＬ加えた。すばやくピペッティングで撹拌し、ｐｉｎｋカラムに入れて１３，０００ｒｐｍ、室温で１分間遠心した。通過画分を捨て、ＲＷ１バッファーを７００μＬ加えて１３，０００ｒｐｍ、室温で１分間遠心した。新しいチューブに付け替えてＲＰＥバッファーを５００μＬ加え、１３，０００ｒｐｍ、室温で２分間遠心した。通過画分を捨て、１３，０００ｒｐｍ、室温で１分間遠心した後、新しいチューブに移し、ＲＮａｓｅ  ｆｒｅｅ水を５０μＬ加え、１３，０００ｒｐｍ、室温で１分間遠心し、吸光度測定を行った。ＲＮＡの吸光度は２５倍希釈で吸光度（Ａ２６０）＝濃度（μｇ／μＬ）となるため、この式を用いて濃度を算出した。【０１１０】
ｃＤＮＡ合成
上記で抽出したＲＮＡをＲＮＡ量が１μｇ／２０μＬになるようＲＮａｓｅ  Ｆｒｅｅ滅菌水で希釈し、チューブに分注した。ＴａＫａＲａ  ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ  ＲＴ  ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔを用いて反応液を作製した。反応液の組成を以下に示す。反応液を３７℃で１５分間、８５℃で５秒間インキュベートし、逆転写反応を行った。反応終了後、滅菌水を８０μＬ添加した。
【表２】
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【０１１１】
リアルタイムＰＣＲによる遺伝子発現解析
リアルタイムＰＣＲはＰＣＲ産物をリアルタイムでモニタリングするため、指数関数的増幅領域でＤＮＡの正確な定量を行うことができる。ＰＣＲではＤＮＡは指数関数的に増幅し、最後には定常状態に達する。本実験では検出方法として、インターカレーター法を用いた。インターカレーター法とはポリメラーゼ反応によって合成された二本鎖ＤＮＡにインターカレーターが結合すると、試薬が蛍光を発し、その蛍光強度を検出することで増幅ＤＮＡの定量を行う手法である。ＰＣＲ増幅産物が蛍光検出できる濃度になると、増幅曲線は立ち上がり始める。そのため、最初に存在しているＤＮＡが多いものほど、立ち上がり始めも早くなる。適当な蛍光強度で閾値（Ｃｔ（Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｃｙｃｌｅ）値）を設定すると、そのＣｔ値に達するまでのサイクル数は最初に存在しているＤＮＡの量に比例する。本実験では、解析方法として、ΔΔＣｔ法を用いた。これは、検量線を用いずキャリブレーターとのＣｔ値の差を相対量に換算する方法である。本実験においては恒常的に発現していると考えられるアクチンをキャリブレーターとして用い、アクチンの発現量を基準とした相対定量を行った。試薬はＳＹＢＲ（登録商標）Ｐｒｅｍｉｘ  Ｅｘ  ＴａｑＴＭ  ＩＩ（Ｔｌｉ  ＲＮａｓｅＨ  Ｐｌｕｓ）（Ｔａｋａｒａ）を用い、マイクロチューブに試薬類を混ぜ合わせた。反応液の組成を以下に示す。サーマルサイクラーはＴａｋａｒａのＴｈｅｒｍａｌ  ｃｙｃｌｅｒ  Ｄｉｃｅを用いた。
【表３】
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【０１１２】
（結果）
実施例１の化合物は、ＤＭＳＯと比較して、ＣＰＤとＢＲ−６−ＯＸの発現量を用量依存的に減少させ、ＢＬアゴニスト活性を示した（図３−１〜図３−２）。
実施例２および３の化合物は、ＤＭＳＯと比較して、ＢＡＳ１、ＳＡＵＲ、ＴＣＨ４、およびＩＡＡ１９の発現量を減少させ、ＢＲ−６−ＯＸの発現量を増加させ、ＢＬアンタゴニスト活性を示した（図３−３〜図３−７）。
実施例５および６の化合物は、ＤＭＳＯと比較して、全ての遺伝子の発現量を変化させ、特に実施例５の化合物はＳＡＵＲ−ＡＣ１、ＢＡＳ１、およびＩＡＡ１９においてＢＬと同様の作用を示し（図３−８〜図３−１３）、実施例６の化合物はＳＡＵＲ−ＡＣ１、ＩＡＡ１９、およびＣＰＤにおいてＢＬと同様の作用を示した（図３−１４〜図３−１９）。
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本開示の化合物（Ｉ）またはその塩は、ＢＲ様アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有することから、植物の成長調節剤、例えば植物の成長促進剤または成長抑制剤として有用である。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【図３−１３】
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【図３−１４】
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【図３−１５】
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【図３−１６】
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【図３−１７】
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【図３−１８】
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【図３−１９】
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【国際調査報告】
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