(57)【要約】  本発明に係る霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージング方法は、霊長類生体に投与された、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を、脳内に移行させて前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合させ、脳内ＡＭＰＡ受容体に結合した物質から放出される放射線を検知することで、脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを取得する工程を有する。
2018131663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
霊長類生体に投与された、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を、脳内に移行させて前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合させ、
前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合した前記物質から放出される放射線を検知することで、前記脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを取得する工程を有する、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージング方法。
【請求項２】
前記物質が脳内に移行した後に所要時間を空けることで、前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合していない前記物質の脳外排出を促した後、前記検知を行う請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記物質が脳内に移行した後に第１時間経過後と、第１時間よりも長い第２時間経過後とにそれぞれ前記検出を行い、
それぞれの検出値に基づき、前記脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は量に関するデータを取得する請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記物質は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物
【化１】
2018131663.tif 000043
（式中、
Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。）
を含む請求項１から３いずれか記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４いずれか記載の方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【請求項６】
霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を有効成分とする、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の診断薬、又は前記疾患の治療又は予防のためのコンパニオン診断薬。
【請求項７】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬であって、
霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合する物質を有効成分とし、請求項１から４いずれか記載の方法で得られる前記データに基づく投与計画で投与されるものである医薬。
【請求項８】
前記疾患は、精神疾患又は神経疾患である請求項６又は７記載の薬。
【請求項９】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防薬のスクリーニング方法であって、
前記霊長類生体への候補物質の投与前後における、請求項１から４いずれか記載の方法で得られる前記データの差異に基づき、前記候補物質を選抜する工程を有する方法。
【請求項１０】
霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報をサーバへと送信する入力端末。
【請求項１１】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、が関連づけられたデータを格納するデータベースと、
入力された被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と、前記データとを照会し、前記被験者の前記疾患の状態に関する情報を出力端末へと送信する手段と、を備えるサーバ。
【請求項１２】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、既に投与された霊長類体の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬の種類、用量及び／又は用法と、が関連づけられたデータを格納するデータベースと、
入力された被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と、前記データとを照会し、前記被験者への推奨される医薬の種類、用量及び／又は用法に関する情報を出力端末へと送信するする手段と、を備えるサーバ。
【請求項１３】
請求項１０記載の入力端末と、
請求項１１又は１２記載のサーバと、
請求項１１又は１２記載のサーバから送信された前記情報を出力する出力端末と、を備えるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体をイメージングする技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＡ受容体は中神経系に広く分布し、学習、記憶、神経変性、及び細胞死などに関与することが知られている。近年、ＡＭＰＡ受容体を標的とした、精神・神経疾患の治療に関する研究が進められている（特許文献１〜３）。ＡＭＰＡ受容体とこれらの疾患との関係を調査するためには、脳内におけるＡＭＰＡ受容体の発現量及び分布を評価することが求められる。【０００３】
従来、ＡＭＰＡ受容体の解析技術としては、シナプス、スパインレベルでのミクロスコピックな観察（電子顕微鏡を用いた抗体染色、２光子顕微鏡を用いた蛍光観察、電気生理学的手法を用いたシナプスにおける機能観察、ｑｕａｎｔｕｍ  ｄｏｔ法を用いたｓｉｎｇｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｒａｃｋｉｎｇ  法等）、および、スライスを用いた免疫染色法等の比較的マクロスコピックな観察が知られている。【０００４】
このうち、２光子顕微鏡を用いたｉｎ  ｖｉｖｏイメージング以外では、生体での解析が不可能である。他方、２光子顕微鏡を用いたｉｎ  ｖｉｖｏイメージングでは、スパイン、樹状突起レベルのミクロスコピックな観察が生体で可能だが、逆に脳全体における観察ができない。また、二光子顕微鏡を用いたｉｎ  ｖｉｖｏイメージング法では、蛍光タンパク質のタグをつけたＡＭＰＡ受容体の観察しかできず、内在性のＡＭＰＡ受容体の観察ができない。蛍光タンパク質のタグをつけたＡＭＰＡ受容体は遺伝子導入法により人為的に発現させる必要があり、ヒト以外の霊長類においては費用面で大きな問題を生じ、ましてやヒトにおいては侵襲性の問題から事実上実施できない。【０００５】
また、特許文献４には、ＡＭＰＡ受容体との親和性を有する物質を用いて、サル生体脳のＡＭＰＡ受容体のイメージングを行おうとした例が記載されている。しかし、非標識の競合物質の投与量に依存したプローブ由来放射線検知値の低下が、実際には確認されておらず、ある時点で脳に存在するプローブに由来した放射線を検知できたにとどまる。つまり、ＡＭＰＡ受容体に結合したプローブ由来の放射線を検知し、それに基づき本当にＡＭＰＡ受容体をイメージング化できることは証明できていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−２０７０２１号公報
【特許文献２】特開２０１０−２０２５２５号公報
【特許文献３】特表２００６−５２５２９２号公報
【特許文献４】特表２０１６−５２２７８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体をイメージング化する技術及びその応用の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（１）  霊長類生体に投与された、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を、脳内に移行させて前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合させ、
前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合した前記物質から放出される放射線を検知することで、前記脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを取得する工程を有する、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージング方法。【０００９】
（２）  前記物質が脳内に移行した後に所要時間を空けることで、前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合していない前記物質の脳外排出を促した後、前記検知を行う（１）記載の方法。【００１０】
（３）  前記物質が脳内に移行した後に第１時間経過後と、第１時間よりも長い第２時間経過後とにそれぞれ前記検出を行い、
それぞれの検出値に基づき、前記脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は量に関するデータを取得する（１）又は（２）記載の方法。【００１１】
（４）  前記物質は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物
【化１】
2018131663.tif 000003
（式中、
Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。）
を含む（１）から（３）いずれか記載の方法。【００１２】
（５）  （１）から（４）いずれか記載の方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。【００１３】
（６）  霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を有効成分とする、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の診断薬、又は前記疾患の治療又は予防のためのコンパニオン診断薬。【００１４】
（７）  霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬であって、
霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合する物質を有効成分とし、（１）から（４）いずれか記載の方法で得られる前記データに基づく投与計画で投与されるものである医薬。【００１５】
（８）  前記疾患は、精神疾患又は神経疾患である（６）又は（７）記載の薬。【００１６】
（９）  霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防薬のスクリーニング方法であって、
前記霊長類生体への候補物質の投与前後における、（１）から（４）いずれか記載の方法で得られる前記データの差異に基づき、前記候補物質を選抜する工程を有する方法。【００１７】
（１０）  霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報をサーバへと送信する入力端末。【００１８】
（１１）  霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、が関連づけられたデータを格納するデータベースと、
入力された被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と、前記データとを照会し、前記被験者の前記疾患の状態に関する情報を出力端末へと送信する手段と、を備えるサーバ。【００１９】
（１２）  霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、既に投与された霊長類体の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬の種類、用量及び／又は用法と、が関連づけられたデータを格納するデータベースと、
入力された被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と、前記データとを照会し、前記被験者への推奨される医薬の種類、用量及び／又は用法に関する情報を出力端末へと送信するする手段と、を備えるサーバ。【００２０】
（１３）  （１０）記載の入力端末と、
（１１）又は（１２）記載のサーバと、
（１１）又は（１２）記載のサーバから送信された前記情報を出力する出力端末と、を備えるシステム。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体をイメージング化する技術及びその応用を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明のシステムの構成の一例を示す図である。
【図２】照合部と指示部における情報処理を示すフローチャートである。
【図３】本発明のシステムの構成の一例を示す図である。
【図４】Ｋ−２についてインビトロでのＡＭＰＡ受容体結合性試験（ｉｎ  ｖｉｔｒо  ａｕｔоｒａｄｉоｇｒａｐｈｙ法）の結果を示すグラフである。
【図５】Ｋ−２およびＫ−４についてインビトロでのＡＭＰＡ受容体結合性試験（電気生理学的検証）の結果を示すグラフである。
【図６】放射性標識化Ｋ−２をＷｉｓｔａｒラットに投与後のインビボＰＥＴ画像である。
【図７】放射性標識化Ｋ−２をＷｉｓｔａｒ  ｋｙｏｔｏ  ラット（ＷＫＹラット）に投与後のインビボＰＥＴ画像である。
【図８】Ｗｉｓｔａｒラット及びＷＫＹラットにおける放射性標識化Ｋ−２の脳内取り込み量を示すグラフである。
【図９】ラットでのＫ−２急性投与における強制水泳試験の結果を示すグラフである。
【図１０】Ｋ−２およびＫ−４の強制水泳試験の結果を示すグラフである。
【図１１】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者でのＰＥＴ撮像画像である。
【図１２】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者でのＰＥＴ撮像画像である。
【図１３】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者でのＰＥＴ撮像の結果を示すグラフである。
【図１４】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者でのＰＥＴ撮像の結果を示すグラフである。
【図１５】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与したてんかん患者でのＰＥＴ撮像画像である。
【図１６】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与したてんかん患者でのＰＥＴ撮像ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像である。
【図１７】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者と、てんかん患者のＡｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｉｎｄｅｘを示すグラフである。
【図１８】［１１Ｃ］Ｋ−２、及びＦＤＧを投与したてんかん患者のＡｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｉｎｄｅｘを示すグラフである。
【図１９】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与したうつ病患者でのＰＥＴ撮像画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明の実施形態を説明するが、これらに本発明が限定されるものではない。
【００２４】
（イメージング方法）
本発明の一実施形態は、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージング方法である。この方法は、霊長類生体に投与された、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を、脳内に移行させて脳内ＡＭＰＡ受容体に結合させる工程を有する。後述の実施例のように、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を用いたときに、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に結合した物質から放出される放射線を検知できることを、本発明者らは初めて発見し、本実施形態に係る方法論を確立した。
【００２５】
つまり、この新規発見に基づく本実施形態は、脳内ＡＭＰＡ受容体に結合した物質から放出される放射線を検知することで、脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを取得する工程を有する。これにより、霊長類生体の脳全体におけるＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量が把握され、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体をイメージング化することができる。
【００２６】
放射線検知によるイメージングは、特に限定されないが、分子イメージング、例えば、ポジトロン断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，  ＰＥＴ）、多光子イメージング法、二光子イメージング法、近赤外蛍光イメージング法、オートラジオグラフィー、及び単一光子放射断層撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，  ＳＰＥＣＴ）などであってよい。中でもＰＥＴイメージングが好ましい。
【００２７】
霊長類は、特に限定されないが、ヒト、サルであってよい。ヒト及びサルの間では、物質代謝性、血液脳関門の通過性、脳内ＡＭＰＡ受容体の量、分布について、若干の差異があると考えられる。この点、後述の実施例はヒトでのデータに関するが、本発明者らはサルでも同様にイメージング化できることを確認している（データは示さず）。
【００２８】
一実施形態において、上記物質が脳内に移行した後に所要時間を空けることで、脳内ＡＭＰＡ受容体に結合していない上記物質の脳外排出を促した後、放射線検知を行うことが好ましい。これにより、脳内ＡＭＰＡ受容体に結合した上記物質に由来する放射線をより高頻度に検知することができ、ＡＭＰＡ受容体のイメージング化精度が増す。
【００２９】
上記の所要時間は、特に限定されず、用いる物質や統計に基づき予め設定されてもよく（典型的には、上記物質の投与後から１０分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、又は４５分以上になるように設定されてよい。）、対象となる生体ごとに設定されてもよい。具体的に、所要時間は、（ｉ）数理解析モデルに当てはめて算出する、または（ｉｉ）ターゲットタンパクが存在する領域と存在しない領域の比率が一定になった時点以降で、その差が最大かつばらつきが少なくなる最大の時間帯、（ｉｉｉ）疾患と健常者との差が最も明確に検出できる時間帯、であり得る。
【００３０】
他方、上記の所要時間を過剰に長くすると、放射線の絶対量が減衰し、高精度での検知が困難になり得る。そこで、上記所要時間は特に限定されないが、例えば上記物質の投与後から１１０分以下、１００分以下、９０分以下、８０分以下、７０分以下、又は６０分以下になるよう設定されてよい。
【００３１】
一実施形態において、上記物質が脳内に移行した後に第１時間経過後と、第１時間よりも長い第２時間経過後とにそれぞれ前記検出を行い、それぞれの検出値に基づき、脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は量に関するデータを取得することが好ましい。より好ましくは、第１時間と第２時間との間に連続又は不連続で、各脳領域に取り込まれている上記物質由来の放射線量を検出し、その平均値を算出し、各平均値の脳領域間格差に基づき、脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は量に関するデータを取得することができる。あるいは、第１時間経過後から第２時間経過後までの間で、相対的に小さい幅で放射線検知値が変化（低下）した領域はＡＭＰＡ受容体に対応する可能性が高い。このため、検出値の差異に基づくデータを利用することで、ＡＭＰＡ受容体のイメージング化精度を増すことができる。なお、上記の第１時間及び第２時間を過剰に長くすると、放射線の絶対量が減衰し、高精度での検知が困難になり得る。
【００３２】
第１時間及び第２時間は、特に限定されず、用いる物質や統計に基づき予め設定されてもよく、対象となる生体ごとに設定されてもよい。第１時間は、典型的には、上記物質の投与後から１０分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、又は４５分以上になるように設定されてよく、１１０分以下、１００分以下、９０分以下、８０分以下、７０分以下、又は６０分以下になるように設定されてよく、上記した所要時間と同様に決められてよい。第２時間は、典型的には上記物質の投与後から３０分以上１５０分以下（具体的には６０分以下）になるように設定されてよい。
【００３３】
上記物質は、特に制限されないが、例えば、非経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与された後、血液脳関門を通過して脳へ移行する。このため、上記物質は、血液脳関門を通過可能な特性を有する必要があり、その観点で、所要の低分子量、脂溶性とともに、所要の血液溶解性を備えることが好ましい。なお、上記物質は、単一物質であってもよく、あるいは、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）に担持された状態でもよい。
【００３４】
また、上記物質は医薬として許容し得る担体中に含まれてもよい。医薬として許容し得る担体は、特に制限されないが、例えば、滅菌水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース、及び乳酸リンゲル注射液などがある。
【００３５】
上記物質の投与量は、使用される物質の種類；投与される対象の年齢、体重、健康状態、性別及び食事内容；投与の回数、及び投与経路等によって、適宜設定されてよい。上記物質の投与は、特に限定されない。
【００３６】
上記物質は、特に限定されないが、例えば下記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物であってもよい。
【化２】
2018131663.tif 000004
【００３７】
式中、
Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物において、放射性同位体は、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどからなる群から選択されるが、特に限定されない。半減期の観点から、放射性同位体は、１１Ｃ又は１８Ｆが好ましい。
【００３９】
好ましくは、Ｒ１〜Ｒ４の１、２、３又は４個、好ましくは、１個が、放射性同位体を含む基（例えば、［１１Ｃ］アルキル（好ましくは１１ＣＨ３）、［１１Ｃ］アルケニル、又は［１１Ｃ］アルキニル、或いは、１８Ｆ）である。具体的には、Ｒ２がアルキルであることが好ましく、さらにＲ３及びＲ４の双方が水素、またはＲ３及びＲ４の各々が独立してアルキルであることが好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物として、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４のうち一方が、水素であり、他方がアルキルであり、Ｒ５がハロ、特にフルオロであって、Ｒ５はＹ基に対して両方のオルト位（すなわち、Ｘ基に対して両方のメタ位）に存在し、ｎが２であって、Ｒ１〜Ｒ４の１個が、放射性同位体を含む基（例えば、［１１Ｃ］アルキル（好ましくは１１ＣＨ３）、［１１Ｃ］アルケニル、又は［１１Ｃ］アルキニル、或いは、１８Ｆ）が好ましい。
【００４１】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物として、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４のうち一方が、水素であり、他方がアルキルであり、Ｒ５がハロ、特にフルオロであって、Ｒ５はＹ基に対して両方のオルト位（すなわち、Ｘ基に対して両方のメタ位）に存在し、ｎが２であって、Ｒ１〜Ｒ４の１個が、放射性同位体を含む基（例えば、［１１Ｃ］アルキル（好ましくは１１ＣＨ３）、［１１Ｃ］アルケニル、又は［１１Ｃ］アルキニル、或いは、１８Ｆ）がより好ましい。
【００４２】
放射性同位体を含む化合物の具体的な例を挙げると、以下の化合物がある：
【表１】
2018131663.tif 000005
【００４３】
（定義）
用語「アルキル」とは、脂肪族飽和炭化水素の水素原子１個が失われて生じる１価の基を意味する。アルキルは、例えば、１〜１５個（Ｃ１−Ｃ１５）の炭素原子、典型的には、１〜１０個（Ｃ１−Ｃ１０）、１〜８個（Ｃ１−Ｃ８）、１〜６個（Ｃ１−Ｃ６）、１〜５個（Ｃ１−Ｃ５）、１〜４個（Ｃ１−Ｃ４）、１〜３個（Ｃ１−Ｃ３）、１〜２個（Ｃ１−Ｃ２）、又は２〜６個（Ｃ２−Ｃ６）の炭素原子を有する。アルキルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキルの例を挙げると、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどがある。アルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
【００４４】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を持つ脂肪族不飽和炭化水素基を意味する。アルケニルは、例えば、２〜１５個（Ｃ２−Ｃ１５）の炭素原子、典型的には、２〜１０個（Ｃ２−Ｃ１０）、２〜８個（Ｃ２−Ｃ８）、２〜６個（Ｃ２−Ｃ６）、２〜５個（Ｃ２−Ｃ５）、２〜４個（Ｃ２−Ｃ４）、２〜３個（Ｃ２−Ｃ３）、３〜６個（Ｃ３−Ｃ６）、３〜８個（Ｃ３−Ｃ８）、４〜６個（Ｃ４−Ｃ６）、４〜７個（Ｃ４−Ｃ７）、又は４〜８個（Ｃ４−Ｃ８）の炭素原子を有する。アルケニルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルケニルの例を挙げると、限定されないが、具体的には、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、１，３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、及びヘプタ−１，６−ジエン−４−イル（−ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２）などがある。アルケニルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
【００４５】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を持つ脂肪族不飽和炭化水素基を意味する。アルキニルは、例えば、２〜１５個（Ｃ２−Ｃ１５）の炭素原子、典型的には、２〜１０個（Ｃ２−Ｃ１０）、２〜８個（Ｃ２−Ｃ８）、２〜６個（Ｃ２−Ｃ６）、２〜５個（Ｃ２−Ｃ５）、２〜４個（Ｃ２−Ｃ４）、２〜３個（Ｃ２−Ｃ３）、３〜６個（Ｃ３−Ｃ６）、３〜８個（Ｃ３−Ｃ８）、４〜６個（Ｃ４−Ｃ６）、４〜７個（Ｃ４−Ｃ７）、又は４〜８個（Ｃ４−Ｃ８）の炭素原子を有する。アルキニルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキニルの例を挙げると、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、−Ｃ≡ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）などがある。アルキニルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
【００４６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、及びヨード（−Ｉ）を意味する。
【００４７】
用語「医薬として許容し得る塩」とは、哺乳動物、特にヒトに対して有害でない塩を指す。医薬として許容し得る塩は、無機酸若しくは無機塩基、又は有機酸若しくは有機塩基を含む、無毒性の酸又は塩基を用いて形成することができる。医薬として許容し得る塩の例を挙げると、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などから形成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインなどから形成される有機塩などがある。また、医薬として許容し得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。
【００４８】
用語「溶媒和物」とは、本発明化合物に対する１つ又は複数の溶媒分子の会合により形成される含溶媒化合物を意味する。溶媒和物は、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物、及び四溶媒和物を含む。また、溶媒和物は、水和物を含む。
【００４９】
（製造方法及び中間体）
（合成例１）
Ｒ２がアルキル、アルケニル又はアルキニルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、例えば、下記式（ＩＩ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物：
【化３】
2018131663.tif 000006
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｎは、式（Ｉ）の化合物において定義したものと同じである。）を、Ｘ１−Ｒ２（式中、Ｒ２はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、Ｘ１はハロゲンである。）と反応させることにより製造することができる。一実施態様において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中のＲ３及びＲ４はいずれも水素である。一実施態様において、Ｒ２は、［１１Ｃ］アルキル、［１１Ｃ］アルケニル、又は［１１Ｃ］アルキニルであり、好ましくは、Ｒ２は、［１１Ｃ］アルキル、特に、１１ＣＨ３である。一実施態様において、Ｘ１はＩである。式（ＩＩ）の化合物の具体例をあげると、２−［２，６−ジフルオロ−４−（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（ＰＥＰＡ）がある。
【００５０】
該反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン又はジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。また、該反応は、ＮａＯＨなどの塩基を用いて、塩基性条件下で行うことが好ましい。反応温度は、室温〜還流温度、特に、６０〜１００℃が好ましく、より好ましくは８０℃である。反応時間は、１分〜１０分、特に５分である。
【００５１】
ＰＥＴプローブは、通常、放射性同位体の短い半減期のため、短い時間でかつ高収率で製造しなければならない。該反応は、短い時間で定量的に進行するため、ＰＥＴプローブの製造に適している。
【００５２】
本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物とＸ１−Ｒ２との反応が、式（ＩＩ）の化合物のＡ基に隣接するＮＨ基で定量的に起こることを見出した。したがって、たとえＲ３及びＲ４が水素であったとしても、保護基を使用せずに該ＮＨ基のみをＮ−Ｒ２基に変換することができる。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、Ｒ２がアルキル、アルケニル又はアルキニルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を製造するための中間体として使用することができる。また、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、Ｒ２が［１１Ｃ］アルキル、［１１Ｃ］アルケニル、又は［１１Ｃ］アルキニルである放射性標識された式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を製造するための中間体として使用することができる。
【００５４】
（合成例２）
Ｒ１がアルキル、アルケニル、又はアルキニルである式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、例えば、下記式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物：
【化４】
2018131663.tif 000007
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｎは、上記で定義したものと同じであり、Ｒａは、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。）を、Ｘ１−Ｒ１（式中、Ｒ１は、上記で定義したものと同じであり、Ｘ１はハロゲンである。）と反応させることにより製造することができる。一実施態様において、Ｒａは、全てｎ−ブチルである。一実施態様において、Ｒ１は、［１１Ｃ］アルキル、［１１Ｃ］アルケニル、又は［１１Ｃ］アルキニルであり、好ましくは、Ｒ１は、［１１Ｃ］アルキル、特に、１１ＣＨ３である。一実施態様において、Ｘ１はＩである。
【００５５】
式（ＩＩＩ）の化合物の具体例は、下記である。
【表２】
2018131663.tif 000008
【００５６】
該反応は、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、炭酸塩及びハロゲン化銅の存在下で行うことができる。該パラジウム触媒は、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどがある。また、該ホスフィンリガンドは、例えば、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン又は（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンなどがある。該炭酸塩は、Ｋ２ＣＯ３などがある。該ハロゲン化銅は、ＣｕＣｌなどがある。該反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン又はジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。反応温度は、室温〜還流温度、特に、６０〜１００℃が好ましく、より好ましくは８０℃である。反応時間は、１分〜１０分、特に５分である。
【００５７】
ＰＥＴプローブは、通常、放射性同位体の短い半減期のため、短い時間でかつ高収率で製造しなければならない。該反応は、短い時間で定量的に進行するため、ＰＥＴプローブの製造に適している。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、Ｒ１がアルキル、アルケニル、又はアルキニルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を製造するための中間体として使用することができる。また、式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、Ｒ１が［１１Ｃ］アルキル、［１１Ｃ］アルケニル、又は［１１Ｃ］アルキニルである放射性標識された式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を製造するための中間体として使用することができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、下記実施例に示す方法によっても製造することができる。
【００６０】
（プログラム）
本発明の一実施形態は、前述のイメージング方法をコンピュータに実行させるためのプログラムである。具体的に、プログラムによってコンピュータは、イメージング装置を制御し、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体をイメージングする。
【００６１】
（診断薬、コンパニオン診断薬、医薬）
本発明の一実施形態は、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の診断薬、又は疾患の治療又は予防のためのコンパニオン診断薬である。なお、ここで治療のためのコンパニオン診断薬とは、脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患であることが判明した場合に、治療が見込めるかどうかを判断するため診断薬である。また、ここで予防のためのコンパニオン診断薬とは、脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患であることが判明した場合に、今後の疾患病勢（予後）を推測する、もしくはそれ以上の進行を抑制する予防が見込めるかどうかを判断するため診断薬である。
【００６２】
上記診断薬を用いて、霊長類生体の対象から得られる脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを、上記疾患と、脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量との相関性に照会することで、対象の上記疾患に関する診断（具体的には、上記疾患の罹患有無、重篤性、発作可能性等）が可能である。
【００６３】
また、上記コンパニオン診断薬を用いて、霊長類生体の対象から得られる脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを、上記疾患と、脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量との相関性に照会することで、対象の上記疾患状態が把握されるので、これに基づき、上記疾患の予防／治療計画（投与する予防／治療薬の種類や組合せ、用量、用法など）を策定することができる。
【００６４】
例えば、ＡＭＰＡ受容体の発現量の減少が把握された対象には、ＡＭＰＡ受容体機能活性化薬の投与を推奨でき、ＡＭＰＡ受容体の発現量の増加が把握された対象には、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬の投与を推奨できる。たとえば、現在の疾患分類（ＤＳＭ−ＶやＩＣＤ−１０など）により臨床的にうつ病と診断された疾患群においても、ＡＭＰＡ受容体の発現量の増加を認める症例もあれば、変化なしないし減少する症例もある。その場合は、臨床診断上はうつ病であっても、ＡＭＰＡ受容体増加型うつ病には拮抗薬を投与するなど、テーラーメイド型の診断・治療が行われることとなる。また、ＡＭＰＡ受容体の発現量の減少／増加幅や、分布異常（健常者を正常としたとき）の類型や度合いに応じて、ＡＭＰＡ受容体機能活性化薬／ＡＭＰＡ受容体拮抗薬の種類（生体内代謝時間の違いや有効血中濃度の違い）、投与量、投与頻度、投与タイミング（例えば、症状の発作の予兆に相関するＡＭＰＡ受容体の発現量又は分布が把握された場合に、予防的に薬剤を投与する）を設定することができる。
【００６５】
つまり、本発明の一実施形態は、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬であって、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合する物質を有効成分とし、上記したイメージング方法で得られる脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータに基づく投与計画で投与される医薬にも関する。
【００６６】
一実施形態に係る医薬（コンパニオン診断薬とともに用いられてもよい）であるＡＭＰＡ受容体拮抗薬としては、特に限定されないが、てんかん病に対するペランパネル水和物（エーザイ社）、ｔａｌａｍｐａｎｅｌ（テバ社）が挙げられる。
【００６７】
一実施形態に係る医薬（コンパニオン診断薬とともに用いられてもよいＡＭＰＡ受容体機能活性化薬）としては、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物であってよい。
【化５】
2018131663.tif 000009
ただし、式中、Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり、これらの基であれば、ＡＭＰＡ受容体との間に相互作用を示すことが期待される。これらの中でも好ましくは、Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ又はＳＯ２であり、より好ましくは、ＡがＳＯ２であり、かつＺがＣＯである。
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｓ又はＯであり、好ましくは、ＸがＳであり、かつＹがＯである。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロである。一実施態様において、Ｒ１〜Ｒ４の全てが水素となることはない、すなわち、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つは水素以外である。一実施態様において、Ｒ２はアルキルである。他の実施態様において、Ｒ１はアルキル又はハロである。Ｒ１は、オルト位、メタ位、又はパラ位のいずれかに存在することができる。好ましくは、Ｒ１は、パラ位に存在する。さらに他の実施態様において、Ｒ３及びＲ４のうちの一方が、水素であり、他方がアルキルである。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、Ｒ２は、アルキル、アルケニル又はアルキニルである。
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロである。好ましくは、Ｒ５は、ハロであり、特に好ましくは、フルオロである。さらに好ましくは、Ｒ５は、Ｙ基に対して両方のオルト位（すなわち、Ｘ基に対して両方のメタ位）に存在する。
ｎは、０〜４の整数である。好ましくは、ｎは２である。
【００６８】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、Ａ及びＺがそれぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり、Ｘ及びＹがそれぞれ独立に、Ｓ又はＯであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、Ｒ２がアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、Ｒ５が出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、ｎが０〜４の整数である組み合わせが好ましい。
【００６９】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４のうち一方が水素であり、他方がアルキルであり、Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、ｎは、０〜４の整数である組み合わせが好ましい。
【００７０】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４のうち一方が、水素であり、他方がアルキルであり、Ｒ５がハロ、特にフルオロであって、Ｒ５はＹ基に対して両方のオルト位（すなわち、Ｘ基に対して両方のメタ位）に存在し、ｎが２である組み合わせが好ましい。
【００７１】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、ｎは、０〜４の整数である組み合わせが好ましい。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の具体的な例を挙げると、以下の化合物がある：
【表３】
2018131663.tif 000010
【００７３】
製造方法及び中間体は、前述と同様である。
【００７４】
ＡＭＰＡ受容体機能活性化薬／ＡＭＰＡ受容体拮抗薬は、経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として注射剤（静脈、筋肉など）、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とすることができる。これらの製剤は有効成分に薬学的に認容である製造助剤を加えることにより常法に従って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。
【００７５】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患は、特に限定されないが精神疾患又は神経疾患であってよく、例えば、
（１）うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、神経過敏症、注意欠陥多動性障害、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病などの精神疾患
（２）アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、欠陥性認知症、レヴィー小体認知症、筋委縮性脊髄側索硬化症、運動神経原性疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症などの神経変性疾患
（３）加齢性記憶障害、老人性認知症などの加齢に伴う認知・記憶障害
（４）内在因性睡眠障害、外在因性睡眠障害、概日リズム障害、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群などの睡眠障害
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、難聴、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス
などが挙げられる。
【００７６】
本発明の一実施形態は、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬である。
【００７７】
上記疾患は、特に限定されないが、癲癇、うつ病、統合失調症、脳虚血、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症、注意多動性障害（ＡＤＨＤ）及び多発性硬化症からなる群より選ばれる１種以上であってよい。
【００７８】
本実施形態に係る薬は、医薬として許容し得る担体を含むことができる。
医薬として許容し得る担体としては、特に制限されないが、例えば、滅菌水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース、及び乳酸リンゲル注射液などがある。
【００７９】
（スクリーニング方法）
本発明の一実施形態は、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防薬のスクリーニング方法である。この方法は、霊長類生体への候補物質の投与前後における、上記したイメージング方法で得られる脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータの差異に基づき、候補物質を選抜する工程を有する。
【００８０】
具体的には、霊長類生体への候補物質の投与前後における、脳内ＡＭＰＡ受容体の発現量の増加／減少幅や、分布異常（健常者を正常としたとき）の類型や度合いの変化に基づき、候補物質をＡＭＰＡ受容体機能活性化薬／ＡＭＰＡ受容体拮抗薬として選抜することができる。これにより、従来は一括りにされてきた上記疾患を脳内ＡＭＰＡ受容体の発現量又は分布によって細かく分類し、分類ごとに適切な治療又は予防薬を作製することが期待できる。
【００８１】
一実施形態において、選抜された候補物質が、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防効果を実際に有するか否かを確認（動物実験、ヒトでの試験等）し、上記効果を実際に有することに基づいてさらに選抜してもよい。
【００８２】
（システム）
本発明の一実施形態に係るシステムは、入力端末と、サーバと、出力端末と、を備える。
【００８３】
入力端末は、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報をサーバへと送信する。この情報は、上記した本発明のイメージング方法で取得することができる。
【００８４】
一実施形態におけるサーバは、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、が関連づけられたデータを格納するデータベースを備える。サーバは、入力された被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と、データベース内のデータとを照会し、被験者の疾患の状態に関する情報を生成し（情報作成部）、この情報を出力端末へと送信する手段をさらに備える。このサーバを備えるシステムは、被験者の上記疾患の状態を正確に提示することができる。疾患の状態とは、例えば疾患の罹患有無、重篤性、発作可能性を包含する。
【００８５】
例えば、上記の情報作成部は、データベースから、被験者の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に同一又は類似するデータを選別し、疾患の状態に関する情報を生成することができる。
【００８６】
別の実施形態におけるサーバは、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、既に投与された霊長類体の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬の種類、用量及び／又は用法と、が関連づけられたデータを格納するデータベースを備える。サーバは、入力された被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と、前記データとを照会し、被験者への推奨される医薬の種類、用量及び／又は用法に関する情報を生成し（情報作成部）、この情報を出力端末へと送信する手段をさらに備える。このサーバを備えるシステムは、被験者に応じた適切な医薬の種類、用量及び／又は用法を推奨することができる。具体的な態様は、コンパニオン診断薬及び医薬について上記したのと同様であってよい。
【００８７】
一実施形態において、サーバのデータベースは、推奨された医薬の種類、用量及び／又は用法に従った投与による被験者の予防又は治療成果に関する情報がフィードバックされ、既に入力されている当該被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と関連付けられる。これにより、データベースがアップデートされ、推奨精度がさらに高まる。
【００８８】
出力端末は、上記のサーバから送信された情報を出力する出力端末である。
【００８９】
本発明の実施形態に係るシステムの具体的な構成について、図１を用いて説明する。
図１に示すように、本発明のシステム１０００（図示せず）は、入力端末２００と、サーバ３００と、出力端末５００と、を備える。
【００９０】
＜１＞入力端末２００
入力端末２００は、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報をサーバへと送信する機能を有する。具体的には、イメージングデータ生成部２１０と、メタデータ生成部２２０と、合成部２５０と、送信部２２３と、を備える。そして、入力端末２００は、ＰＥＴ、多光子イメージング法、二光子イメージング法、近赤外蛍光イメージング法、オートラジオグラフィー、ＳＰＥＣＴ等の分子イメージング装置１００から送信される出力が、受信端末（図示せず）を経由して、イメージングデータ生成部２１０に入力される。入力されるデータは、本発明のイメージング方法によって取得したデータである。以降、分子イメージング装置１００は、ＰＥＴとして説明する。
【００９１】
イメージングデータ生成部２１０は、システム１０００の外部にある分子イメージング装置１００と接続されて、画像データを連続的、または間欠的に受信し、２段階のデータ変換処理を行って、脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを生成する（生成したデータは、以降、イメージングデータと称する）。
第１のデータ変換は、分子イメージング装置１００の直接の出力を、座標変換するデータ変換である。分子イメージング装置１００のデータ生成方式によるが、分子イメージング装置１００の直接出力は、例えば、ヘリカルスキャンしたスキャン時刻順の連続した輝度（階調）データである。イメージングデータ生成部２１０は、スキャン時刻順の連続データを、絶対座標、または脳内の所定位置を原点とした相対座標に変換する。そして脳内座標と輝度（階調）に関するデータを生成する。一例としては、（Ｘｉ、Ｙｊ、Ｚｋ、Ｂｌ）の様式で表現される（Ｘ、Ｙ、Ｚは、任意起点の三次元座標、Ｂは輝度（階調）を表し、ｉ、ｊ、ｋ、ｌは整数）。このデータは、四次元データであるので、三次元ＣＡＤ等、三次元空間を取り扱うことのできるソフトウエアによって、脳内空間に輝度（階調）を与えた情報として、可視化ができるものである。具体的には、脳内の輝度（階調）を分布として表現し得るものであり、二次元切り出しも可能なものである。
【００９２】
第２のデータ変換は、第１のデータ変換によって得られたデータのうち、輝度（階調）に関するデータを、所定の演算により、ＡＭＰＡ受容体の発現量に変換するデータ変換である。この時演算に用いるデータは、例えば、本発明のイメージング方法に係るＰＥＴ薬剤名、その投与量、本発明の第１時間、及び第２時間、合成完了から投与までの所要時間（ＰＥＴ薬剤合成後の放射能の減衰に係る時間）、である。そして、本発明のＰＥＴ薬剤の脳内移行性、ＡＭＰＡ受容体特異吸着性、核種に依存する合成後からの放射線減衰曲線、測定時間（第１時間、及び第２時間）等から、輝度（階調）をＡＭＰＡ受容体の発現量に変換し、ＡＭＰＡ受容体の発現量に関するデータを生成する。一例としては、（Ｘｉ、Ｙｊ、Ｚｋ、Ａｌ）の様式で表現される（Ｘ、Ｙ、Ｚは、任意起点の三次元座標、ＡはＡＭＰＡ受容体の発現量を表し、ｉ、ｊ、ｋ、ｌは整数）。このデータは、脳内のＡＭＰＡ受容体発現量を分布として表現し得るものであり、二次元切り出しも可能なものである。
【００９３】
メタデータ生成部２２０は、分子イメージング装置１００より取得したデータに関連する付加的なデータを生成する。データは、例えば、（１）被験体に関するデータ（データＳ）、（２）照合部位に関するデータ（データＲ）、（３）イメージング条件に関するデータ（データＺ）、（４）日時（データＴ）、（５）端末識別番号データ（データＮ）、に関するデータからなる。
（１）被験体に関するデータ（データＳ）
被験体に関するデータ（データＳ）の一例としては、被験体の属性（分類）、識別番号、ヒトの場合には、例えばカルテに記載された患者識別コード、性別、年齢、体重、疾患名、薬の服用履歴、などが挙げられる。
（２）照合部位に関するデータ（データＲ）
照合部位に関するデータ（データＲ）とは、サーバ３００（情報作成部３１０、照合部３５０）で照合を行う脳内の特定部位に関するものであり、１つでも複数でもよい。例えば、診断を行う際に、注目する脳内部位（領域Ｘ）を指定するコードである。領域Ｘとは、例えば、前頭葉、歯状皮質、海馬、扁桃体、被核、小脳、橋である。
（３）イメージング条件に関するデータ（データＺ）
イメージング条件に関するデータ（データＺ）の一例としては、分子イメージング装置１００の機器名、またはあらかじめ定めた機器コード、イメージングに用いたＰＥＴ薬剤名、核種、投与量、投与方法、ＰＥＴ薬剤の合成日時または出荷日時（あるいは合成または出荷から投与までの所要時間）、本発明のイメージング方法における第１時間及び第２時間、から選ばれる。
（４）日時に関するデータ（データＴ）
日時に関するデータ（データＴ）は、メタデータの生成時刻を特定、記録するために取得する日時データであり、入力端末２００の内部に設けたクロックメモリー（図示せず）から取得してもよいし、入力端末２００の外部に設けたクロック９００から取得してもよい。日時は、協定世界時（ＵＴＣ）や、ＵＴＣを基準とした所定の国の標準時刻、インターネット時計の時刻であってよい。
（５）端末識別番号データ（データＮ）
端末識別番号データ（データＮ）は、入力端末２００ごとに個別に付与されたユニークな識別番号であり、事前にサーバ３００と、認証関係を設定した番号であることが望ましい。
【００９４】
合成部２５０は、イメージングデータ生成部２１０において生成したイメージングデータ、及びメタデータ生成部２２０で生成したメタデータを連結し、連結データを生成する。続いて、外部へ送信可能な様式に、データ全体をパッケージ化する。具体的には、上記イメージングデータの最後尾に、上記メタデータの先頭部を連結したうえで、全体の先頭部にデータの先頭であることを示すヘッダー、最後尾にデータの終了を示すフッターを結合して、データパッケージを構成する。なお、必要に応じて、データ送受信のトリガーとなる同期信号や、エラー訂正符号を付与してもよい。また、必要に応じて、データパッケージの一部または全体を暗号化してもよい。
【００９５】
送信部２２３は、上記データパッケージをサーバ３００へ送信するものであり、既存の通信端末をそのまま用いることができる。また、後述するサーバ３００は、入力端末２００の近傍に設置するのみならず、遠距離に設置しても構わないものであるから、送信部２２３は、イントラネット、インターネット対応の通信端末であってよい。
【００９６】
＜２＞サーバ３００
サーバ３００は、受信部３３２(第１受信部３３２)と、分離部３３３と、情報作成部３１０と、送信部３３５（第１送信部３３５）と、データベース４００（第１データベース４００）と、を備える。
【００９７】
ここで、受信部３３２(第１受信部３３２)は、入力端末２００からのデータパッケージを受信するものであり、既存の通信端末をそのまま用いることができる。ここで伝送のために付与されていたヘッダー、フッター、同期信号などを除去する。また、暗号化されていた場合には、データを複合する。これら処理の結果、イメージングデータとメタデータとが連結した連結データを復元する。
【００９８】
分離部３３３は、上記連結データから、イメージングデータとメタデータとを分離する。そして、さらにメタデータから、データＳ、データＲ、データＺ、データＴ、データＮ、を分離する。
分離部３３３は、さらに、データベース４００（第１データベース４００）に対して、データＳ、データＲ、データＺ、データＴ、データＮから選択して送信する（ここでは一例として、データＲを送信する）。分離部３３３は、さらに、情報作成部３１０に対して、イメージングデータと、メタデータの一部または全部を送出する。
【００９９】
分離部３３３は、さらに、データＲに基づいて、領域Ｘを特定したうえで、上記イメージングデータから、領域Ｘのイメージングデータを分離する。分離した領域Ｘのイメージングデータは、情報作成部３１０（特に照合部３５０）に出力される。
【０１００】
［情報作成部３１０］
情報作成部３１０は、照合部３５０と、指示部３６０と、を備える。そして、照合部３５０と、指示部３６０とは、直列に連結されている。
【０１０１】
照合部３５０では、分離部３３３から受け取った領域Ｘのイメージングデータと、データベース４００（第１データベース４００）から受信したレファランスデータの照合を行う。データベース４００（第１データベース４００）から受信するレファランスデータについては、後述するが、診断にあたり参照すべく、あらかじめ用意された領域Ｘについてのイメージングデータである。レファランスデータの一例としては、健常な被験体またはモデル被験体について、領域ＸのＡＭＰＡ受容体発現量である。
【０１０２】
照合部３５０では、図２に示すように、領域Ｘについてのイメージングデータと、同じく領域Ｘについてのレファランスデータを比較し、ＡＭＰＡ受容体発現量の大小を判定する。具体的には、入力端末２００を起源として照合部３５０に入力されたＡＭＰＡ受容体発現量と、データベース４００（第１データベース４００）を起源とするレファランスデータとしてのＡＭＰＡ受容体発現量の大小を２段階にわたって比較、判定する。第１段階は、イメージングデータの発現量が、レファランスデータの発現量よりも大きいか否かの判定であり、第２段階は、イメージングデータの発現量が、レファランスデータの発現量よりも小さいか等しい時に、イメージングデータの発現量が、レファランスデータの発現量よりも小さいか否かを判定する。この２段階の比較により、イメージングデータの発現量が、レファランスデータの発現量よりも大きい、小さい、等しい、の３段階に判定できる。
【０１０３】
続いて、指示部３６０では、上記３段階の判定に応じた指示を提示する。具体的には、イメージングデータの発現量よりもレファランスデータの発現量が大の場合に、データＡを出力し、イメージングデータの発現量よりもレファランスデータの発現量が小の場合、データＢを出力し、イメージングデータの発現量とレファランスデータの発現量が同じである場合、データＣを出力する。これらデータＡ〜Ｃは、サーバ３００の内部メモリ（図示せず）に格納されており、読み出される。
【０１０４】
これらデータＡ〜Ｃの一例としては、データＡは、「ＡＭＰＡ受容体の発現量が基準より大」、データＢは、「ＡＭＰＡ受容体の発現量が基準より小」、データＣは、「ＡＭＰＡ受容体の発現量が基準と同レベル」、である。
【０１０５】
また、別の一例としては、ＡＭＰＡ受容体の発現量の大小に係り、疾患等の診断結果の提示である。また、別の一例としては、ＡＭＰＡ受容体の発現量の大小に係り、投与する薬剤、例えば治療薬の提示である。具体的な例としては、データＡは、「ＡＭＰＡ受容体拮抗薬の処方」であり、データＢは、「ＡＭＰＡ受容体促進薬の処方」であり、データＣは、無表示、あるいは、「処方せず」、あるいは、「要経過観察」である。
このようにして、情報作成部３１０内では、入力データとレファランスデータとの照合を行い、照合結果に応じた指示を決定する。決定した結果は、情報作成部３１０の外部にある送信部３３５（第１送信部３３５）へ出力する。
【０１０６】
送信部３３５（第１送信部３３５）は、情報作成部３１０から出力されたデータ（指示データと呼ぶ）と、分離部３３５において分離されたメタデータの一部、またはすべてを結合し、データパッケージとして、出力端末５００へ送信する。結合されるメタデータは、少なくとも（１）被験体に関するデータであり、例えば被験体の認識番号であり得る。
なお、データパッケージには、ヘッダー、フッターを含んでもよいし、同期信号、エラー訂正符号を含んでもよい。また、必要に応じて、データパッケージ全体を暗号化してもよい。なお送信部（第１送信部３３５）は、既存の通信端末をそのまま用いることができ、イントラネット、インターネット対応の通信端末であってよい。
【０１０７】
［データベース４００（第１データベース４００）］
データベース４００（第１データベース４００）は、選択部４１０（第１選択部４１０）と、レファランスデータストレージ４５０、とを備える。選択部４１０（第１選択部４１０）と、レファランスデータストレージ４５０とは、直列に連結されている。
【０１０８】
選択部４１０（第１選択部４１０）は、データベース４００（第１データベース４００）の外部にある分離部３３３から送られるデータに応じて、リクエストコマンドを生成し、レファランスデータストレージ４５０へ出力する。例えば、分離部３３３から、データＲを受信した場合には、記述されている参照部位に関するレファランスデータを検索し、出力するコマンドを生成する。
【０１０９】
レファランスデータストレージ４５０には、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、が関連づけられたデータが保存されている。ストレージの形態は、リードオンリーメモリー（ＲＯＭ）であっても、書き換え可能なランダムアクセスセスメモリー（ＲＡＭ）であってもよい。データは、最新の医学知識や医療情報に基づいて更新されるのが望ましいから、ランダムアクセスセスメモリー（ＲＡＭ）が望ましい。また被験体、特にヒトに関しては、疾患の進行、あるいは回復の状況に応じて、繰り返しＰＥＴイメージングを行うことが想定されるから、被験体ごとのイメージングデータも都度記録あるいは上書き記録できるランダムアクセスセスメモリー（ＲＡＭ）が、やはり望ましい。
【０１１０】
レファランスデータストレージ４５０に保存されているデータは、少なくとも、ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態を診断するにあたり、参照すべきイメージングデータである（以降、レファランスデータと呼ぶ）。レファランスデータの一例としては、健常な被験体またはモデル被験体について、ＡＭＰＡ受容体発現量である。疾患ごとに参照すべき脳内部位は異なるから、レファランスデータは脳内部位ごとに保存されている。例えば、前頭葉、歯状皮質、海馬、扁桃体、被核、小脳、橋などであり、メタデータのうち、データＲと対応している。従って、参照したデータとして、領域Ｘが指定されると、対応する部位のレファランスデータを出力することができるように保存されている。
【０１１１】
そして、レファランスデータストレージ４５０は、選択部４１０（第１選択部４１０）の生成するリクエストコマンドに応じて、対応するレファランスデータを、照合部３５０へ送信する。
【０１１２】
なお、レファランスデータは、健常な被験体またはモデル被験体に限るものではなく、疾患の典型例についてのＡＭＰＡ受容体発現量であってもよい。疾患は、例えばうつ病、ストレス性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢性記憶障害、内在因性睡眠障害などであり、メタデータのうち、データＳと対応している。従って、参照するデータとして、疾患名が指定されると、対応する疾患の典型的なレファランスデータを出力することができるように保存されている。
【０１１３】
＜３＞出力端末５００
出力端末５００は、サーバ３００からのデータを受信し、表示する機能を有し、出力端末５００は、具体的には、受信部５５３と、分離部５２０と、指示表示部５４０と、メタデータ表示部５３０と、を備える。
【０１１４】
受信部５５３は、先述のサーバ３００から出力端末５００に対して送信されるデータパッケージを受信するものであり、既存の通信端末をそのまま用いることができる。データパッケージが暗号化されている場合には、データを復号化し、ヘッダー、フッター、同期信号、エラー訂正符号が付されていた場合には、これらを除去して、データ列を生成する。
【０１１５】
分離部５２０は、上記データから、指示データとメタデータとを分離する。そして分離部５２０は、指示データを指示表示部５４０へ送信し、メタデータをメタデータ表示部５３０へ送信する。指示表示部５４０は、例えば液晶ディスプレイであり、指示データを文字、画像など、視認しやすい形態で表示する。またメタデータ表示部５３０は、液晶ディスプレイであり、メタデータを文字、画像など、視認しやすい形態で表示する。指示表示部５４０と、メタデータ表示部５３０とは、互いに異なる表示装置（液晶ディスプレイ等）であるが、単一の液晶ディスプレイについて、表示領域を分けて表示するものでも、ピクチャーインピクチャー（ＰｉｎＰ）として重畳表示するものであってもよい。また、単一のタッチセンサー内蔵液晶ディスプレイであり、フリック操作によって２画面の表示を切り替えるものであってもよい。
【０１１６】
以上、入力端末２００、サーバ３００（情報作成部３１０、データベース４００を含む）、出力端末５００について説明してきた。本発明のシステム１０００（図示せず）は、入力端末２００と、サーバ３００と、出力端末５００と、を備えるものである。これらは互いに送受信可能な通信回線によって接続されるものであるが、常時接続する必要はなく、必要に応じ、いずれかの機器が発するコマンドにより、任意の時刻に接続されるものであってもよい。また、入力端末２００と、サーバ３００と、出力端末５００の設置場所は、通信回線によって接続が樹立できる環境でならば、なんら制約があるものではなく、各々の機器が、遠隔地に離れて設置されていてもよい。また１つのサーバ３００に対して、複数の入力端末２００、複数の出力端末５００が接続されていてもよい。
【０１１７】
次に、本発明のシステム１０００の好ましい構成について、同じく図１を用いて説明する。上述の最も基本的な構成に加え、サーバ３００の内部にＩＤ生成部３４０と第２送信部３２３を、入力端末２００の内部に受信部２３２とＩＤ認証部２４０を有している。サーバ３００内部のＩＤ生成部３４０と、入力端末２００内部のＩＤ認証部２４０により、相互認証を樹立することを意図している。
具体的には、ＩＤ生成部３４０は、分離部３３３に第１受信部３２３からのデータが入力され、メタデータからデータＮを生成した時点で、ＩＤ生成部３４０にデータＮを送信する。上述したように、データＮは入力端末２００の識別番号である。ＩＤ生成部３４０は、データＮを、あらかじめ定めた関数によって符号化し、第２送信部３２３に出力する。続いて、第２送信部３２３は入力端末２００（受信部２３２）に対して、符号化したデータ（データＮＮと呼ぶ）を送信する。
入力端末２００の受信部２３２は、データＮＮを受信し、ＩＤ認証部２４０へデータＮＮ出力する。次に、ＩＤ認証部２４０は、あらかじめ定めた関数によって復号化し、認証を行う。具体的には、データＮＮは復号化によって、データＮが生成され、入力端末２００が有する識別番号（データＮ）と照合する。照合の結果、両者が一致すれば認証関係が樹立したとみなし、入力端末２００とサーバ３００は、通信を継続し、一致しない場合は、通信を中止する、または認証のリトライを限定した回数行う。
なお、ここで、符号化の関数と、復号化の関数は、あらかじめ定めておくものである。典型例としては、符号化関数をｆ（ｘ）、復号化関数を、符号化関数の逆関数であるｆ−１（ｘ）として定める。
【０１１８】
次に本発明のシステムの、さらに好ましい構成について、図３を用いて説明する。図３は、本発明のシステム１０００の好ましい態様を示す図であり、第２データベース６００が設けられている他は、図１の構成と同じである。
【０１１９】
［第２データベース６００］
第２データベース６００は、第２選択部６１０と、指示データストレージ６５０を備える。第２選択部６１０と、指示データストレージ６５０とは、直列に連結されている。
【０１２０】
第２選択部６１０は、分離部３３３から送られるデータに応じて、リクエストコマンドを生成し、指示データストレージ６５０へ出力する。例えば、分離部３３３から、データＲを受信した場合には、記述されている部位に関する指示データを検索し、出力するコマンドを生成する。
【０１２１】
指示データストレージ６５０には、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、被験体への推奨される医薬の種類、用量及び／又は用法に関する情報が関連づけられたデータが保存されている。第１データベース４００と同様、ストレージの形態は、リードオンリーメモリー（ＲＯＭ）であっても、書き換え可能なランダムアクセスセスメモリー（ＲＡＭ）であってもよいが、ランダムアクセスセスメモリー（ＲＡＭ）が望ましい。
【０１２２】
指示データストレージ６５０に保存されているデータは、少なくとも、被験体への推奨される医薬の種類、用量及び／又は用法に関する情報である（以降、指示データと呼ぶ）。指示データの一例としては、疾患に関して推奨する医薬であり、用法や用量を伴う。疾患ごとに推奨する医薬は異なるから、指示データは、疾患ごとに保存されている。
【０１２３】
そして、指示データストレージ６５０は、第２選択部６１０の生成するリクエストコマンドに応じて、対応する指示データを、指示部３６０へ送信する。照合部３５０で判断したＡＭＰＡ受容体の発現量の大小に係り、例えば、上述のデータＡとして、「ＡＭＰＡ受容体拮抗薬ＡＡの処方」であり、データＢとして、「ＡＭＰＡ受容体促進薬ＢＢの処方」であり、データＣとして、「処方せず」であり、これらデータＡ〜Ｃがセットで指示部３６０に出力される。この時、ＡＭＰＡ受容体の発現量の大小だけではなく、指示にあたり加味すべき情報が必要な場合には、第２選択部は、分離部３３３に対してデータを要求することができる。例えば、薬の提示にあたり、用法、用量を提示する場合には、データＳを要求し、被験体の性別、年齢、体重、薬の服用履歴の情報を得る。そして、これら被験体に関する情報を加味し、所定のアルゴリズムによって、用法、用量を決定し、追加データとして出力する。
【０１２４】
なお、照合部３５０に第１データベース４００を接続し、指示部３６０に第２データベース６００を接続することによって、診断及び処方に関して提示する情報のバリエーションは拡大し、精度の高い情報を提供することができる。また、推奨された医薬の種類、用量及び／又は用法に従った投与による被験者の治療や予防成果に関する情報を、常時フィードバックすることにより、レファランスデータストレージ４５０、指示データストレージ６５０が共にアップデートされ、推奨精度を高めることができる。
【実施例】
【０１２５】
（合成例１）
（Ｋ−１及びＫ−２の合成）
下記スキームに従って、２−［２，６−ジフルオロ−４−（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（Ｋ−１，ＰＥＰＡ）及び｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｋ−２）を合成した。
各化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳを内部標準として使用し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ｐｌｕｓ−３００ＭＨｚで記録した。
【化６】
2018131663.tif 000011
【０１２６】
工程（ｉ）：（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２）の合成
【化７】
2018131663.tif 000012
２，６−ジフルオロ−フェノール（１）  （５．００ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（７５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（８．４０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、反応溶液にブロモ酢酸メチル（５．８０ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後に、該反応混合液を濃塩酸（２０ｍＬ）と氷水（２００ｍｌ）の混合液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その後、真空下で濃縮し、化合物（２）を黄色オイルとして得た（７．５０ｇ，９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９９（ｍ，３Ｈ）．【０１２７】
工程（ｉｉ）：（４−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３）の合成
【化８】
2018131663.tif 000013
（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２）  （５．００ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、クロロスルホン酸（１７．２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を、氷浴下、滴下して加え、反応溶液を４５℃に加熱し、１．５時間、撹拌した。反応終了後に、該反応混合液を５０ｍＬの氷水でクエンチし、有機層を分離し、かつ水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、化合物（３）を黄色オイルとして得た（５．５０ｇ，７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８１  （ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．【０１２８】
工程（ｉｉｉ）：（２，６−ジフルオロ−４−メルカプト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４）の合成
【化９】
2018131663.tif 000014
（４−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３）（５．５０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１４．５ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）の混合液に、濃塩酸（２５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合液を還流温度に加熱し、２時間、撹拌した。冷却後に、該反応混合液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、化合物（４）を黄色オイルとして得た（３．３０ｇ，７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．５２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）．【０１２９】
工程（ｉｖ）：［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（５）の合成
【化１０】
2018131663.tif 000015
（２，６−ジフルオロ−４−メルカプト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４）（１．１０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７８ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１５ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、室温で２０分間、撹拌した。該反応溶液に、Ｎ−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（９）（１．３０ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、該反応溶液を、室温で一晩撹拌した。反応終了後に、該反応溶液を３０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、残渣を得た。該残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１  ｔｏ  ３／１，ｖ／ｖ）により精製し、化合物（５）を黄色オイルとして得た（１．６０ｇ，８４％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ）．【０１３０】
工程（ｖ）：｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（６）の合成
【化１１】
2018131663.tif 000016
［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（５）（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９７ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＭＦ混合液に、０℃でＭｅＩ（２５５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応溶液を、室温で１時間、撹拌した。反応終了後に、該反応溶液を、２０ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、化合物（６）を黄色オイルとして得た（２８５ｍｇ，９２％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ）．【０１３１】
工程（ｖｉ）：｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｋ−２）の合成
【化１２】
2018131663.tif 000017
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（６）（４０．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及び１３ｍＬの４Ｎ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３の混合液を、室温で１８時間、撹拌した。反応終了後に、該反応混合液を真空下で濃縮することにより、残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｋ−２）を白色固体として得た（２２．０ｍｇ，５７％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ）．【０１３２】
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（Ｋ−４）の合成
【化１３】
2018131663.tif 000018
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（６）（９ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）及び２４０ｍＬの５Ｎジメチルアミン／メタノールの混合液を室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｋ−４）を無色油状物質として得た（１２ｇ，９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ［移動相：５５％水（０．０５％ギ酸）及び４５％アセトニトリル（０．０５％ギ酸）で６．５分間分析］純度＞９５％，保持時間＝３．４４５ｍｉｎ；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４４４．５；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４４５．０［Ｍ＋１］＋．【０１３３】
工程（ｖｉｉ）：２−［２，６−ジフルオロ−４−（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（Ｋ−１）の合成
【化１４】
2018131663.tif 000019
［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（５）（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬの４Ｎ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３の混合液を、室温で１８時間、撹拌した。反応終了後に、該反応混合液を真空下で濃縮することにより、残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｋ−１を白色固体として得た（１１０ｍｇ，５７％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：  δ  ２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ）．【０１３４】
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（Ｋ−５）の合成
【化１５】
2018131663.tif 000020
Ｋ−１（１５９．４ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）を１，４−ｄｉｏｘａｎｅ（３ｍＬ）中に溶解させ、６Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱した。
水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで生成物を抽出した後、この酢酸エチル溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層に生成物を抽出し、再度、塩酸を加えて酸性とした後に、再び酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて水分を除去した。この溶液を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン溶液で溶解し、この溶液にジメチルアミン・塩酸塩（９４．５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１５０．８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６５μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。これに塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで生成物を抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的とするＫ−５を白色固体（１４８．１ｍｇ，８４％）として得た。【０１３５】
工程（ｖｉｉｉ）：Ｎ−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（９）の合成
【化１６】
2018131663.tif 000021
ベンゼンスルホニルクロリド（７）（３．００ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルアミンヒドロブロミド（８）（３．８０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、氷浴下で、ＤＩＰＥＡ（４．８０ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応溶液を、同じ温度で１．５時間、撹拌した。反応終了後に、該反応溶液を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、化合物（９）を白色固体として得た（４．４０ｇ，９８％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．３６−３．３９（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｓ，３Ｈ），７．８７−７．８９（ｓ，２Ｈ）．【０１３６】
（合成例２）
（Ｍ−１、Ｍ−２及びＭ−３の合成）
下記スキームに従って、２−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｍ−１）、２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｍ−２）、及び２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｍ−３）を合成した。
各化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳを内部標準として使用し、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚで記録した。ＬＣＭＳは、下記のものを使用した：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００Ａ，カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６＊５０分；移動相：Ｂ（ＡＣＮ），Ａ（０．０５％ＮＨ３の水）；勾配（Ｂ％）：合成例に示すとおり。
【化１７】
2018131663.tif 000022
【０１３７】
工程（ｉ）：３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０）の合成
【化１８】
2018131663.tif 000023
化合物（１）（５．０ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、クロロスルホン酸（１５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合液を、２５℃で１時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：２０／１）は、反応が完了したことを示した。その後、該溶液をクラッシュアイスに注いだ。有機層を分離し、セライトを通して濾過した。濾液を乾燥させ、真空下で留去して、化合物（１０）を黄色オイルとして得た：５ｇ（５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．３０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ）．【０１３８】
工程（ｉｉ）：２，６−ジフルオロ−４−メルカプト−フェノール（１１）の合成
【化１９】
2018131663.tif 000024
トリフェニルホスフィン（３．４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、化合物（１０）（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合液を、２５℃で２時間、撹拌した。その後、該混合液に、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、粗化合物（１１）を黄色オイルとして得た。【０１３９】
工程（ｉｉｉ）：２−［２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１２）の合成
【化２０】
2018131663.tif 000025
粗化合物（１１）（１４ｇ，８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３．２ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３．８ｇ，１７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で一晩、撹拌した。その後、該混合液に、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、化合物（１２）を黄色固体として得た（８ｇ，２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：  δ  ３．２０−３．２３（ｔ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｔ，２Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｓ，４Ｈ）．【０１４０】
工程（ｉｖ）：｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（１３）の合成
【化２１】
2018131663.tif 000026
化合物（１２）（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、３−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で一晩、撹拌した。その後、該混合液をＥＡで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、化合物（１３）を白色固体として得た（６ｇ，９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２１−１．２４（ｔ，３Ｈ），３．１１−３．１４（ｔ，２Ｈ），３．８４−３．８８（ｔ，２Ｈ），４．１８−４．２０（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ）．【０１４１】
工程（ｖ）：２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（１４）の合成
【化２２】
2018131663.tif 000027
化合物（１３）（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のメチルアミンアルコール溶液（１０ｍＬ）を、１００℃で３０分間、撹拌した。その後、混合液を濃縮し、粗化合物（１４）を黄色オイルとして得た（１ｇ）。【０１４２】
工程（ｖｉ）：２−［４−（２−アミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（１５）の合成
【化２３】
2018131663.tif 000028
ヒドラジン水和物（０．２５ｇ，５ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１４）（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、９０℃で加えた。溶液を９０℃に加熱し、３０分間撹拌し、その後、室温に冷却した。生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物（１５）を黄色オイルとして得た（０．５ｇ）。【０１４３】
工程（ｖｉｉ）：２−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｍ−１）の合成
【化２４】
2018131663.tif 000029
ベンゼンスルホニルクロリド（０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１５）（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。その後、混合液を、２５℃で１時間、撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｍ−１）を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ  ２．６５−２．６６（ｄ，３Ｈ），２．９１−２．９４（ｔ，２Ｈ），２．０１−３．０４（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９２−７．９５（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）＋
ＬＣＭＳ［移動相：９０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び１０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び９５％ＣＨ３ＣＮ、６．０分、最終的にこれらの条件下０．５分］純度９７．４％，Ｒｔ＝３．３４１分；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１６；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１７（［Ｍ＋１］＋）．【０１４４】
工程（ｖｉｉｉ）：２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−アセトアミド（１６）の合成
【化２５】
2018131663.tif 000030
化合物（１３）（５．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間、撹拌した。その後、該溶液を濃縮し、粗化合物（１６）を黄色オイルとして得た（６．０ｇ）。【０１４５】
工程（ｉｘ）：２−［４−（２−アミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−アセトアミド（１７）の合成
【化２６】
2018131663.tif 000031
ヒドラジン水和物（１．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１６）（６．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、９０℃で加えた。溶液を９０℃に加熱し、３０分間撹拌し、その後、室温に冷却した。生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物（１７）を黄色オイルとして得た（４．０ｇ）。【０１４６】
工程（ｘ）：２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｍ−２）の合成
【化２７】
2018131663.tif 000032
４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、粗化合物１７（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。その後、混合液を、２５℃で１時間、撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｍ−２）を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ  ２．９２−２．９５（ｔ，２Ｈ），３．０１−３．０４（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）＋
ＬＣＭＳ  ［移動相：  ９０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び１０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び９５％ＣＨ３ＣＮ、６分、最終的にこれらの条件下０．５分］純度９５．１％，Ｒｔ＝３．２８４分；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：  ４２０；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１（［Ｍ＋１］＋）．【０１４７】
工程（ｘｉ）：２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｍ−３）の合成
【化２８】
2018131663.tif 000033
４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１７）（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。その後、混合液を、２５℃で１時間、撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｍ−３）を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：  δ  ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９１（ｔ，２Ｈ），２．９９−３．０２（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．６６（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）＋
ＬＣＭＳ［移動相：９０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び１０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び９５％ＣＨ３ＣＮ、６．０分、最終的にこれらの条件下０．５分］純度９６．６％，Ｒｔ＝３．３６５分；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１６；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１７（［Ｍ＋１］＋）．【０１４８】
（合成例３）
（Ｍ−３ｐｒｅの合成）
下記スキームに従って、２−（２，６−ジフルオロ−４−（（２−（４−（トリブチルスタンニル）フェニルスルホンアミド）エチル）チオ）フェノキシ）アセトアミド（Ｍ−３ｐｒｅ）を合成した。
各化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳを内部標準として使用し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ及びＢｒｕｋｅｒ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ３００ＭＨｚで記録した。ＬＣＭＳは、下記のものを使用した：四重極質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ１２００シリーズ（カラム：ＯＤＳ２０００（５０×４．６ｍｍ，５μｍ）ＥＳ  （＋）又は（−）イオン化モードで操作；Ｔ＝３０℃；流速＝１．５ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ。
【化２９】
2018131663.tif 000034
【０１４９】
工程（ｉ）：エチル  ２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アセテート（１９）の合成
【化３０】
2018131663.tif 000035
化合物（１）（３９．０ｇ，０．３０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２．０ｇ，０．４５ｍｏｌ）、化合物（１８）（５０．１ｇ，０．３０ｍｏｌ）、及びアセトン（２００ｍＬ）の混合液を、約１６時間、室温で撹拌した。反応混合液を３％ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（９０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、化合物（１９）を得た（５７ｇ，８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，３Ｈ）．【０１５０】
工程（ｉｉ）：エチル  ２−（４−（クロロスルホニル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）アセテート（２０）の合成
【化３１】
2018131663.tif 000036
化合物（１９）（５０ｇ，０．２３ｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液に、３５℃で、ＣｌＳＯ３Ｈ（１０６ｍＬ，１．３８ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、還流温度に加熱し、約１．５時間、撹拌した。その後、氷に注いだ。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物２０を得た（３７ｇ，５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  δ  １．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ）．【０１５１】
工程（ｉｉｉ）：メチル  ２−（２，６−ジフルオロ−４−メルカプトフェノキシ）アセテート（２１）の合成
【化３２】
2018131663.tif 000037
化合物（２０）（２５．０ｇ，０．０８ｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（６３．３ｇ，０．２８ｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（４６．６ｍＬ，０．５６ｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（３３３ｍＬ）の混合液を、還流温度に加熱し、約１．５時間、撹拌した。その後、反応混合液を氷に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を１２％ＨＣｌで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、化合物（２１）を得た（１４ｇ，７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ３．５２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．【０１５２】
工程（ｉｖ）：４−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）ベンゼンスルホンアミド（２４）の合成
【化３３】
2018131663.tif 000038
化合物（２３）（１．３５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を、化合物（２２）（２．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に加え、続いて、ＴＥＡ（１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合液を、室温で約３時間撹拌し、水で希釈した。該溶液をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、化合物（２４）を得た（２．４５ｇ，７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：  δ  ３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．【０１５３】
工程（ｖ）：メチル  ２−（４−（（２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）アセテート（２５）の合成
【化３４】
2018131663.tif 000039
化合物（２１）（１．２５ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０５ｍｇ，６．５５ｍｍｏｌ）、化合物（２４）（１．８８ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）、及びアセトン（５０ｍＬ）の混合液を、約１６時間、室温で撹拌した。反応混合液を３％ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（９０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、化合物（２５）を得た（２ｇ，７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，４Ｈ）．【０１５４】
工程（ｖｉ）：２−（４−（（２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド（２６）の合成
【化３５】
2018131663.tif 000040
化合物（２５）（３．００ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）の混合液を、約１６時間、室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、化合物（２６）を得た（２．３ｇ，８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．９３−２．９６  （ｍ，２Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１５５】
工程（ｖｉｉ）：２−（２，６−ジフルオロ−４−（（２−（４−（トリブチルスタンニル）フェニルスルホンアミド）エチル）チオ）フェノキシ）アセトアミド（Ｍ−３ｐｒｅ）の合成
【化３６】
2018131663.tif 000041
化合物（２６）（６７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のキシレン（５０ｍＬ）溶液に、ビス（トリブチルスズ）（０．８７ｍＬ，１．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ）を加えた。反応混合液を、Ｎ２下、１２０℃で約１時間、撹拌した。その後、該反応混合液を、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、化合物（Ｍ−３ｐｒｅ）を黄色オイルとして得た（１８０ｍｇ，１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：  δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），１．１２−１．１７（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，５Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［移動相：３０％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）及び７０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）及び９５％ＣＨ３ＣＮ、６分、最終的にこれらの条件下０．５分］純度＞９５％，Ｒｔ＝４．２５９分；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：６９２；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：６９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１５６】
（合成例４）
（放射性標識化Ｋ−２の合成）
放射性標識化Ｋ−２を下記のように合成した。
【化３７】
2018131663.tif 000042
ＰＥＰＡ１ｍｇ（ｃａ２．５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ−ＮａＯＨａｑ（７μＬ）を添加、混合し、ホットセル内の反応容器へ仕込んだ。常法により［１１Ｃ］ヨウ化メチルを捕集後、８０℃で５分間、反応させた。室温付近まで冷却し、５００μｌのＬＣ溶媒（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：１）で希釈し、ＬＣ分離を行った。カラムにＣａｐｃｅｌｌＰａｋ  ＵＧ−８０（１０Ｘ２５０）（資生堂、日本）を用い、流速５．０ｍｌ／分で分離を行い、検出はＵＶ２５４ｎｍとＲＩを用いて行った。約８分付近のＲＩピーク部分を分取し、Ｔｗｅｅｎ  ８０（最終濃度０．８％）及び２．５ｍｇアスコルビン酸添加下で、エバポレーターを用いて濃縮した。残渣を２．５ｍｌ生理食塩水を加えて溶解した。【０１５７】
ＨＰＬＣを用いて、放射性標識化Ｋ−２と非標識Ｋ−２との比較を行った。ＨＰＬＣ分析は、カラムにＣａｐｃｅｌｌＰａｋ  ＵＧ−８０（４．６Ｘ２５０）（資生堂、日本）を用い、流速１．０ｍｌ／分で展開し、検出はＵＶ２５４ｎｍとＲＩを用いて行った。非標識Ｋ−２（ＵＶ検出）と放射性標識化Ｋ−２（ＲＩ検出）は、保持時間８分のところで同一のピークを示した。これは、２つが同一物質であり、放射性標識化Ｋ−２が製造できたことを示している。【０１５８】
反応させたヨウ化メチルは、１００％ＰＥＰＡのスルホンアミドに結合することがわかり、放射性標識化Ｋ−２の合成は、極めて簡素であり、かつ高い収率を示すことがわかった。【０１５９】
（合成例５）
（放射性標識化Ｍ−３の合成）
１ｍＬのガラスバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７４ｍｇ）、塩化第一銅（１．７ｍｇ）、炭酸カリウム（２．２５ｍｇ）を計り取り、その混合物に、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（１．７ｍｇ）のＤＭＦ（３００μＬ）溶液を窒素雰囲気下で加えた。室温下で約５分程度撹拌してから、本溶液を標識用反応容器に移した。［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを冷却下で捕集し、放射能が飽和した後に、原料のトリブチルスズ体（ｐｒｅＭ−３）（１．６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３００μＬ）を加え、８０℃で約５分間反応させた。反応混合物をＰＴＦＥフィルターを通して固形物を除去してからＨＰＬＣ分離を行い、約７分付近のＲＩピーク部分を分取、濃縮、調剤化した。
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３：トリ（ｏ−トリル）ホスフィン【０１６０】
（参考例１）
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ法）
ラットは、２〜３週齢のオス成体ＳＤラット（チャールズリバー、日本）を使用した。線条体を含む厚さ２００μｍの急性脳切片を作成し、セルストレイナー上に置き、酸素化ＡＣＳＦ（人工脳脊髄液）中で６０分間静置した。【０１６１】
１００μＭ  ＰＥＰＡ（１％ＤＭＳＯ含有ＡＣＳＦ）を１２ｍｌ分調整し、そこに２０ｎＭになるよう［１１Ｃ］Ｋ−２を加え、６０分間静置した。反応後、ＡＣＳＦで１０秒間洗浄を３回行い、最後に蒸留水で１０秒間洗浄を行った。反応後の脳切片より大きめにセルストレイナーを切除し、イメージングプレートに２時間感光させた。感光後のイメージングプレートはＴｙｐｈｏｏｎ（ＧＥヘルスケア・ジャパン）で撮像した（分解能２５ｐｉｘｅｌ）。【０１６２】
（生物学的実施例）
（ＡＭＰＡ受容体結合化合物の調製及び投与）
強制水泳試験では、ＡＭＰＡ受容体結合化合物Ｋ−２およびＫ−４を、１００％ＤＭＳＯ（ナカライテスク、日本）に２．１ｍＭの濃度となるように溶解し、投与直前に生理食塩水で希釈し（１５％ＤＭＳＯ、３２０μＭ）、５μｌ／体重（ｇ）の投与量にて、１ｍｇ／ｋｇないし１．５ｍｇ／ｋｇとなるようにラットに経静脈的に投与した。【０１６３】
（動物実験）
すべての動物実験は、横浜市立大学の動物実験委員会の審議及び承認を受けた（承認番号：Ｆ−Ａ−１５−０５１）。
ラットは、６〜１０週齢のオス成体Ｗｉｓｔａｒラット及びうつ病モデルラットであるＷｉｓｔａｒ  ｋｙｏｔｏ  ラット（ＷＫＹラット）（チャールズリバー、日本）を使用した。
反復してＫ−２投与を行う経路を確保するため、実験を実施する１週間前に頚静脈カニューレ留置手術を行った。頚静脈カニューレ留置手術は、イソフルラン（ＤＳファーマ  アニマルヘルス、日本）でラットを入眠させた後、１．５％のイソフルラン濃度（空気２Ｌ／分）で麻酔を維持して行った。頚部の皮膚を約３ｃｍ切開し、皮下脂肪を開創し、頚静脈を露出させた。カニューレチューブを装着した針で頚静脈を貫通させた後、カニューレチューブを針から取り外し、カニューレチューブの尖端を頚静脈内に２．５ｃｍ挿入し、縫合糸で挿入部付近へ固定した。カニューレチューブの反対側は、ラット背部より体外へ露出させ、逆流を防ぐために栓を装着し、切開した皮膚を縫合した。手術終了後、ラットはホームケージに戻した。【０１６４】
（ラットを用いたインビボＰＥＴ撮像）
ＰＥＴ撮像は、ｍｉｃｒｏＰＥＴ（Ｆｏｃｕｓ  ２２０；Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いて行った。
ラットを用いたＰＥＴ撮像実験：イソフルラン（ＤＳファーマ  アニマルヘルス、日本）を充填した麻酔箱の中でラットを入眠させた後、１．５％のイソフルラン濃度（空気２Ｌ／分）で麻酔を維持し、尾静脈より２４Ｇサーフロー留置針（テルモ、日本）で静脈路を確保した。ラットをＰＥＴ撮影台に固定した後、撮像の前に減弱補正のための放射撮像を行い、その後放射性標識したＫ−２（約４０ＭＢｑ）を投与した。ＰＥＴ撮像中は、体温をフィードバック型加温盤（ＢＷＴ−１００Ａ；バイオリサーチセンター、日本）を用いて３７±０．５℃に維持した。撮像後、静脈路を抜去し、イソフルラン投与を中止した後に、ラットをＰＥＴ台より外し、ホームケージに戻した。ラットは、撮像後１週間、撮像した部屋にて飼育し、その後、通常のラット集団飼育室に戻した。
加算（Ｓｕｍｍａｔｉｏｎ）画像を構成するとともに、０．５ｍｍハニング（Ｈａｎｎｉｎｇ）フィルターで裏写りを取り除いてダイナミック画像を再構成した。再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、海馬、内側前頭前皮質、側坐核、線条体、視床、小脳などの複数の領域を含むＶＯＩｓを、鋳型ＭＲＩ画像上に作成したものと統合して解析した。定量に用いた算出値は％ＳＵＶ（％  ｏｆ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ）であり、以下の式で求めた；
％ＳＵＶ  ＝  ＶＯＩで囲われた各組織の放射線量（ｋＢｑ／ｃｃ）／投与した放射線量（ＭＢｑ）×体重（ｋｇ）×１００【０１６５】
（ラットを用いた強制水泳試験）
強制水泳試験は、薬剤投与前日の投与前実験、薬剤投与１日目の急性投与実験、薬剤投与７日目の慢性投与実験を行った。
強制水泳試験（投与前実験、急性投与実験、慢性投与実験）では、ラットを実験の実施する部屋へ馴化させるため、１時間静置した。投与前実験は、馴化後すぐに強制水泳試験を行った。急性投与実験は、強制水泳試験を開始する３０分前に１５％ＤＭＳＯ又は１５％ＤＭＳＯに溶解したＫ−２およびＫ−４を経静脈的に投与した。慢性投与実験は、１５％ＤＭＳＯ又は１５％ＤＭＳＯに溶解したＫ−２およびＫ−４の経静脈的投与を７日間行い、投与７日目の投与３０分後に強制水泳試験を行った。
強制水泳試験は、直径２０ｃｍ泳高さ５０ｃｍの円筒ケージを用いて、水温２６±０．５℃の水道水を水位４０ｃｍまで注水して行った。この円筒ケージ内にラットを投入し、１０分間泳ぐ様子をデジタルビデオカメラ（ＨＣ−Ｖ７５０、パナソニック、日本）を用いて撮影した。撮影後、ペーパータオルでラットの水滴を拭き取り、ホームケージへ戻した。
解析は、急性投与実験及び慢性投与実験において、撮影した動画の２〜１０分間（０〜２分はラットの環境適応時間とした）における、ラットの四肢を動かさない時間を無動時間として計測した。１５％ＤＭＳＯを投与したラットと１５％ＤＭＳＯに溶解したＫ−２およびＫ−４を投与したラットで無動時間を比較した。【０１６６】
（実験結果）
（ＡＭＰＡ受容体結合性試験結果）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ法によって、Ｋ−２はＡＭＰＡ受容体に結合親和性を示すことが確認され、そのＫｄ値は４７．９ｎＭであった（図４）。
電気生理学的検証によって、Ｋ−２及びＫ−４はＡＭＰＡ受容体に結合親和性を示すことが確認された（図５）。【０１６７】
（ＡＭＰＡ受容体標識化合物Ｋ−２を用いたラットでのＰＥＴ撮像）
放射性標識化Ｋ−２（［１１Ｃ］Ｋ−２）をＷｉｓｔａｒラットとＷＫＹラットに投与し、インビボでのＰＥＴ撮像を行った（図６，７）。次に、これら画像に対して、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェアを用いて、解析を行った。その結果、ＷＫＹラットの内側前頭前皮質、線条体、大脳皮質、視床において放射性標識化Ｋ−２の有意に低い脳内への取り込みを示し（図８）、これらの部位においてＡＭＰＡ受容体の集積量の低下が示唆された。これらの結果より、うつ病モデルラットであるＷＫＹラットでは、特定の脳領域において、ＡＭＰＡ受容体の発現量が低下していることがわかった。【０１６８】
（ＡＭＰＡ受容体結合化合物Ｋ−２を用いたラットでの強制水泳試験）
急性投与実験では、１５％ＤＭＳＯを投与したラットとＫ−２を投与したラット間で無動時間の変化は認められなかった（図９）。慢性投与実験では、Ｋ−２投与ラットでは無動時間の有意な低下が認められ、その効果は１ｍｇ／ｋｇよりも１．５ｍｇ／ｋｇで有意に高かった（図１０）。また同様にＫ−４投与ラットでも無動時間の有意な低下が認められ、１ｍｇ／ｋｇ投与間で比較するとＫ−４はＫ−２に比して有意に無働時間を低下させた（図１０）。この結果より、うつ病モデルラットであるＷＫＹラットにおけるＫ−２およびＫ−４慢性投与は抗うつ効果を示すことが示唆された。
ＡＭＰＡ受容体に結合親和性を示すＫ−２やＫ−４といった化合物と、ＡＭＰＡ受容体の関連が知られているうつ病との関連（Ｊｉｎｇｌｉ  Ｚｈａｎｇら、Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３；２４（５）：４９９−５０５、Ｓｉｍｏｎ  Ｅ  Ｗａｒｄら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  оｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０），１６０，１８１−１９０）が確認されたことから、上記の抗うつ効果はＡＭＰＡ受容体機能活性化に起因すると示唆される。このため、Ｋ−２及びＫ−４、並びにこれらに類似する本発明の化合物は、うつ病に限らずＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療に有用であることが示唆される。
これらは、哺乳類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージング結果に基づき、脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の診断、上記疾患の治療又は予防のためのコンパニオン診断、上記疾患の治療又は予防のための医薬の投与計画の策定、上記疾患の治療又は予防薬のスクリーニングが可能であることを示唆する。【０１６９】
（実施例１）
（ヒトでのＰＥＴ撮像）
２名の被験者を対象としてＰＥＴ撮像を行った。撮像台上で臥位をとり、前腕ないし手背に２２ゲージサーフロー針で静脈路を確保した。約１分間の吸収補正用ＣＴ撮像を行った後、ＰＥＴ薬剤として、約３７０ＭＢｑの［１１Ｃ］Ｋ−２を１分間かけて静脈投与した。その後、１２０分間の撮像を行った。撮像にはＰＥＴ／ＣＴ装置ａｑｕｉｄｕｏ（東芝メディカルシステムズ）を用いた。収集されたリストデータはＯＳ−ＥＭ法でダイナミック画像を再構成した。【０１７０】
再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、前頭葉、歯状皮質、海馬、扁桃体、被核、小脳、橋などの複数の領域を含むＶＯＩｓを、鋳型ＭＲＩ画像上に作成したものと統合して解析した。
図１１は、ＰＥＴ薬剤投与０分後から３０分後までの３０分間に関する画像（前半画像という）、及びＰＥＴ薬剤投与６０分後（第１時間の一例）から１２０分後（第２時間の一例）までの６０分間に関する画像（後半画像という）である。
両被験者ともに、前半画像では［１１Ｃ］Ｋ−２の海馬集積に左右差が若干確認されるものの、明確には確認しにくかったが、後半画像（右側）では海馬集積に左右差が確認され、被験者Ａでは右海馬に、被験者Ｂでは左海馬に高い集積を認めた。この結果は、ＰＥＴ薬剤投与の３０分後〜６０分後の間に、脳内ＡＭＰＡ受容体に結合していないＰＥＴ薬剤による非特異的な集積が顕著に洗い出されたことを示す。したがって、ＰＥＴ薬剤として［１１Ｃ］Ｋ−２を使う場合には、特に限定されないが、少なくとも投与後３０分、特に６０分程度経過した後に検知及び検出を行うことが好ましいことが分かる。【０１７１】
得られる画像は、脳内ＡＭＰＡ受容体結合領域が、ＡＭＰＡ受容体結合非結合領域と比べて、明瞭に区別できる高解像かつコントラストの高い画像であり、従ってＡＭＰＡ受容体結合に関わる疾患の診断にふさわしいものであるといえる。なお、ＰＥＴ薬剤投与０分後から３０分後までの前半画像では、脳内ＡＭＰＡ受容体に結合したＰＥＴ薬剤と、脳内ＡＭＰＡ受容体に結合していないＰＥＴ薬剤の両方が混合して検出されており、全体的に輝度は高いものの、解像度の低い（粗い）画像となるため、脳内ＡＭＰＡ受容体結合領域を明確に判断するには、改善の余地のある画像であるといえる。なお、ＰＥＴ薬剤投与０分後から１２０分後まで連続して画像を取得することは、原理上は可能である。しかしその連続画像は、低解像度な前半画像と高解像度な後半画像を含んだ加算画像であり、さらには放射線量の高い前半画像の方が、画像への輝度の寄与が高いため、全体としては低解像度な画像となってしまい、診断には多少のスキルを要する。
また、高解像度かつ多階調の画像を得るための第１時間の設定方法の一例は、脳内ＡＭＰＡ受容体に結合していないＰＥＴ薬剤が顕著に洗い出される時間かそれ以降であるから、少なくとも脳内全体の放射線検出量総量が最大値となる時間の以降であり得る。
なお、上記前半画像と後半画像の相違については、ヒトの例以外に、サルでも確認している（データ示さず）。【０１７２】
（実施例２）
（ヒトでのＰＥＴ撮像）
２０代健常男性（Ｙ５、Ｙ１４、Ｙ１６）を対象としてＰＥＴ撮像を行った。撮像台上で臥位をとり、前腕ないし手背に２２ゲージサーフロー針で静脈路を確保した。約１分間の吸収補正用ＣＴ撮像を行った後、約３７０ＭＢｑの［１１Ｃ］Ｋ−２を１分間かけて静脈投与した。その後、１２０分間の撮像を行った。撮像にはＰＥＴ／ＣＴ装置ａｑｕｉｄｕｏ（東芝メディカルシステムズ）を用いた。収集されたリストデータはＯＳ−ＥＭ法でダイナミック画像を再構成した。【０１７３】
再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、前頭葉、歯状皮質、海馬、扁桃体、被核、小脳、橋などの複数の領域を含むＶＯＩｓを、鋳型ＭＲＩ画像上に作成したものと統合して解析した。定量に用いた算出値は％ＳＵＶ（％  ｏｆ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ）を使用した。また、実施例１の結果を踏まえ、健常者３名分の％ＳＵＶはＰＥＴ薬剤投与５０分後（第１時間の一例）から１２０分後（第２時間の一例）までの７０分間の平均値を算出し、解析に用いた。【０１７４】
図１２及び１３に示されるように、脳内領域間の検出値格差について個体差が少ないことが分かる。特に図１２から、脳への取り込みが高く、脳領域間格差も明確で、かつＡＭＰＡ受容体が存在しない白質にはほとんどシグナルがないことが分かる。つまり、ヒト生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージングを適切に行えることが分かった。【０１７５】
また、哺乳類の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患と、哺乳類生体のＡＭＰＡ受容体の発現量及び局在との相関性を示す図６及び７の結果をあわせて考慮すると、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質が、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の診断薬又は疾患の治療又は予防のためのコンパニオン診断薬の有効成分として使用できることが示唆された。同様に、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬の投与計画や、治療又は予防薬のスクリーニング方法において、本発明のイメージング方法による結果が使用できることも示唆された。【０１７６】
（実施例３）
実施例２において、健常者６名分の％ＳＵＶとしてＰＥＴ薬剤投与５０分後（第１時間の一例）から６０分後（第２時間の一例）までの１０分間（前期という）の平均値、及びＰＥＴ薬剤投与６０分後（第１時間の一例）から９０分後（第２時間の一例）までの３０分間（後期という）の平均値を算出し、解析に用いた。この結果を図１４に示す。なお、図１４の縦軸は、後頭葉の％ＳＵＶを１としたときの、各脳領域の％ＳＵＶの相対値である。後頭葉は比較的血流成分が多く、参照部位として適している。【０１７７】
後期では放射線量が著しく減衰したため、健常者間での値に大きなばらつきが生じ、標準偏差が拡大した。値のばらつきが拡大すると、統計解析上の有意差を検出するのが困難になりやすい。したがって、ＰＥＴ薬剤として約３７０ＭＢｑの［１１Ｃ］Ｋ−２を使う場合には、特に限定されないが、投与後６０分以内に検知及び検出を行うことが好ましいことが分かる。【０１７８】
（実施例４）
（てんかん焦点が、内側側頭葉に限局しているてんかん患者のＡＭＰＡ−ＰＥＴ−内側側頭葉てんかん患者でのＰＥＴ撮像)
３例の内側側頭葉てんかん患者を対象としてＰＥＴ撮像を行った。撮像台上で臥位をとり、前腕ないし手背に２２ゲージサーフロー針で静脈路を確保した。約１分間の吸収補正用ＣＴ撮像を行った後、約３７０ＭＢｑの［１１Ｃ］Ｋ−２を１分間かけて静脈投与した。その後、９０分間の撮像を行った。撮像にはＰＥＴ／ＣＴ装置ａｑｕｉｄｕｏ（東芝メディカルシステムズ）を用いた。収集されたリストデータはＯＳ−ＥＭ法でダイナミック画像を再構成した。【０１７９】
再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、ＰＥＴ画像を標準化ＭＲＩ画像上に統合して解析した。再構成画像には、ＳＵＶＲ（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｕｐｔａｋｅ ｖａｌｕｅ ｒａｔｉｏ）画像を用いた。ＳＵＶＲ画像はＰＥＴ薬剤投与３０分〜５０分後までの２０分間の加算平均画像から参照領域である脳梁に集積する同時間の放射能量の平均値で割ることで作成した。【０１８０】
図１５に示されるように、焦点側において内側側頭葉に［１１Ｃ］Ｋ−２の高い集積を認めた（白い矢印）。この結果は、ＰＥＴ薬剤投与３０分後（第１時間の一例）から５０分後（第２時間の一例）のＳＵＶＲ画像を用いることで、内側側頭葉の焦点部位に限局的にＡＭＰＡ受容体が集積していることが分かる。【０１８１】
（実施例５）
(てんかん患者を対象としたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像解析)
３例の内側側頭葉てんかん患者を対象としてＰＥＴ撮像を行った。撮像台上で臥位をとり、前腕ないし手背に２２ゲージサーフロー針で静脈路を確保した。約１分間の吸収補正用ＣＴ撮像を行った後、約３７０ＭＢｑの［１１Ｃ］Ｋ−２を１分間かけて静脈投与した。その後、９０分間の撮像を行った。撮像にはＰＥＴ／ＣＴ装置ａｑｕｉｄｕｏ（東芝メディカルシステムズ）を用いた。収集されたリストデータはＯＳ−ＥＭ法でダイナミック画像を再構成した。【０１８２】
再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、ＰＥＴ画像を標準化ＭＲＩ画像上に統合して解析した。再構成画像には、ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像を用い、以下のように作成した。
ＰＥＴ薬剤投与３０分後（第１時間の一例）〜５０分後（第２時間の一例）の２０分間の平均画像（ＡＭＰＡ受容体への特異的結合を多く含む画像）と１．５分〜２．５分後までの１分間の平均画像（血流成分を多く含む画像）を算出した。それぞれの時間帯で、脳全体に集積する放射能量の平均値で割り、脳全体を参照領域としたＳＵＶＲ画像を算出した。ＰＥＴ薬剤投与３０分〜５０分後の２０分間のＳＵＶＲ画像から１．５分〜２．５分後の１分間のＳＵＶＲ画像を引いて、差を算出することでｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像を作成した。【０１８３】
図１６に示されるように、焦点側において内側側頭葉に［１１Ｃ］Ｋ−２の高い集積を認めた（白い矢印）。この結果は、ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像を用いることで、内側側頭葉の焦点部位に限局的にＡＭＰＡ受容体が集積していることが分かる。【０１８４】
（実施例６）
（健常者及び内側側頭葉てんかん患者を対象としたＡｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｉｎｄｅｘ比較）
６例の健常者と３例の内側側頭葉てんかん患者を対象としてＰＥＴ撮像を行った。撮像台上で臥位をとり、前腕ないし手背に２２ゲージサーフロー針で静脈路を確保した。約１分間の吸収補正用ＣＴ撮像を行った後、約３７０ＭＢｑの［１１Ｃ］Ｋ−２を１分間かけて静脈投与した。その後、９０分間の撮像を行った。撮像にはＰＥＴ／ＣＴ装置ａｑｕｉｄｕｏ（東芝メディカルシステムズ）を用いた。収集されたリストデータはＯＳ−ＥＭ法でダイナミック画像を再構成した。【０１８５】
再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、前頭葉、側頭葉、後頭葉、頭頂葉、海馬、扁桃体、被殻、脳梁、小脳、橋などの複数の領域を含むＶＯＩｓを、標準化ＭＲＩ画像上に作成したものと統合して解析した。再構成画像には、ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像を用い、以下のように作成した。
ＰＥＴ薬剤投与３０分後（第１時間の一例）〜５０分後（第２時間の一例）の２０分間の平均画像と１．５分〜２．５分後までの１分間の平均画像（血流成分を多く含む画像）を算出した。それぞれの時間帯で、脳全体に集積する放射能量の平均値で割り、脳全体を参照領域としたＳＵＶＲ画像を算出した。ＰＥＴ薬剤投与３０分〜５０分後の２０分間のＳＵＶＲ画像から１．５分〜２．５分後の１分間のＳＵＶＲ画像を引いて、差を算出することでｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像を作成した。
健常者と内側側頭葉てんかん患者のｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像において、左右の側頭葉のＶＯＩを用いて画像値を算出し、Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ｉｎｅｘ（ＡＩ）を求めた。ＡＩは以下の計算式より算出した。
健常者；ＡＩ＝２００×（左側頭葉ＶＯＩ値-右側頭葉ＶＯＩ値）／（左側頭葉ＶＯＩ値＋右側頭葉ＶＯＩ値）
内側側頭葉てんかん患者；ＡＩ＝２００×（焦点側側頭葉のＶＯＩで囲まれたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像値-非焦点側側頭葉ＶＯＩで囲まれたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像値）／（焦点側側頭葉ＶＯＩで囲まれたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像値＋非焦点側側頭葉ＶＯＩで囲まれたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像値）【０１８６】
図１７に示されるように、健常者と内側側頭葉てんかん患者におけるＡＩを比較したところ、内側側頭葉てんかん患者において有意に高いＡＩを示した。ＡＩを用いることで、内側側頭葉てんかん患者において焦点側の内側側頭葉にＡＭＰＡ受容体が高集積していることが分かる。【０１８７】
（実施例７）
（内側側頭葉てんかん患者を対象としたＫ−２撮像とＦＤＧ撮像の比較）
３例の内側側頭葉てんかん患者を対象として、１８Ｆ−ＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）を用いたＰＥＴ撮像を行った。前室で、前腕ないし手背に２２ゲージサーフロー針で静脈路を確保した。約１８５ＭＢｑの１８Ｆ−ＦＤＧを１分間かけて静脈投与した。その後、６０分間静置した後、２０分間の撮像を行った（約１分間の吸収補正用ＣＴ撮像を行った後）。収集されたリストデータはＯＳ−ＥＭ法でダイナミック画像に再構成した。【０１８８】
再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、前頭葉、側頭葉、後頭葉、頭頂葉、海馬、扁桃体、被殻、脳梁、小脳、橋などの複数の領域を含むＶＯＩｓを、標準化ＭＲＩ画像上に作成したものと統合して解析した。再構成画像には、ＳＵＶＲ（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｕｐｔａｋｅ ｖａｌｕｅ ｒａｔｉｏ）画像を用いた。ＳＵＶＲ画像はＰＥＴ薬剤投与後全時間の加算平均画像から参照領域である脳梁に集積する放射能量の平均値で割ることで作成した。
内側側頭葉てんかん患者の［１１Ｃ］Ｋ−２のｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像（実施例６において、３例の内側側頭葉てんかん患者を対象として取得した画像）、及びＦＤＧのＳＵＶＲ画像からＡｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｉｎｄｅｘ（ＡＩ）を求めた。ＡＩは、以下の計算式より算出した。
ＦＤＧ画像；ＡＩ＝２００×（焦点側側頭葉のＶＯＩで囲まれた放射能量（ＭＢｑ／ｃｃ））-非焦点側側頭葉のＶＯＩで囲まれた放射能量（ＭＢｑ／ｃｃ））／（焦点側側頭葉のＶＯＩで囲まれた放射能量（ＭＢｑ／ｃｃ）＋非焦点側側頭葉のＶＯＩで囲まれた放射能量（ＭＢｑ／ｃｃ））
［１１Ｃ］Ｋ−２ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像；ＡＩ＝２００×（焦点側側頭葉のＶＯＩで囲まれたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像値-非焦点側側頭葉ＶＯＩで囲まれたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像値）／（焦点側側頭葉ＶＯＩで囲まれたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像値＋非焦点側側頭葉ＶＯＩで囲まれたｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像値）【０１８９】
図１８に示されるように、内側側頭葉てんかん患者の［１１Ｃ］Ｋ−２のｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像及びＦＤＧのＳＵＶＲ画像から算出したＡＩを比較したところ、［１１Ｃ］Ｋ−２のｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像から算出したＡＩにおいて有意に高い値を示した。つまり、［１１Ｃ］Ｋ−２のｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ画像を用いてＡＩを測定することで、ＦＤＧに比して焦点部位として高い感度で検出できることが分かる。【０１９０】
（実施例８）
（うつ病患者のうつ病状態と、寛解期のＡＭＰＡ−ＰＥＴ比較）
うつ病患者と、同患者の寛解期のうつ病患者を対象としてＰＥＴ撮像を行った。撮像台上で臥位をとり、前腕ないし手背に２２ゲージサーフロー針で静脈路を確保した。約１分間の吸収補正用ＣＴ撮像を行った後、約３７０ＭＢｑの［１１Ｃ］Ｋ−２を１分間かけて静脈投与した。その後、６０分間の撮像を行った。撮像にはＰＥＴ／ＣＴ装置ａｑｕｉｄｕｏ（東芝メディカルシステムズ）を用いた。収集されたリストデータはＯＳ−ＥＭ法でダイナミック画像を再構成した。【０１９１】
再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、前頭葉、側頭葉、後頭葉、頭頂葉、海馬、扁桃体、被殻、脳梁、小脳、橋などの複数の領域を含むＶＯＩｓを、標準化ＭＲＩ画像上に作成したものと統合して解析した。再構成画像には、ＳＵＶＲ（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｕｐｔａｋｅ ｖａｌｕｅ ｒａｔｉｏ）画像を用いた。ＳＵＶＲ画像はＰＥＴ薬剤投与３０分〜５０分後までの２０分間の加算平均画像から参照領域である脳梁に集積する同時間の放射能量の平均値で割ることで作成した。【０１９２】
図１９に示されるように、うつ病患者では複数の脳領域において［１１Ｃ］Ｋ−２の低集積を認めた。この結果は、ＰＥＴ薬剤投与３０〜５０分後のＳＵＶＲ画像を用いることで、うつ病患者におけるＡＭＰＡ受容体密度の低下を明確にすることができた。一方で寛解期のうつ病患者では、うつ病患者に比べ、ほとんどの脳領域において［１１Ｃ］Ｋ−２の高集積を認め、健常者と同等のレベルにまでＡＭＰＡ受容体密度が回復していることがわかった。この結果は、ＰＥＴ薬剤投与３０分後（第１時間の一例）〜５０分後（第２時間の一例）のＳＵＶＲ画像を用いることで、うつ病患者における臨床症状による変化をＡＭＰＡ受容体密度の違いから検出することができた。【０１９３】
以上の実施例１〜８は、霊長類、特にヒトについて、生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージングを行い、その画像を用いることにより、脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の診断が可能であること、及び上記疾患の治療又は予防のためのコンパニオン診断が可能であることを示している。また、特に実施例８は、疾患の治療効果や、治癒までの回復状況を、イメージング画像から知ることができることを示すものであり、治療又は予防のための医薬の投与計画の策定が可能であるといえる。また、上記疾患の治療又は予防薬のスクリーニングが可能であることを、示唆しているといえる。
またＰＥＴ薬剤としては、ＦＤＧよりも、本発明の化合物、特にＫ−２を一例とするＲ２がアルキルである化合物が好ましいことを示している。【０１９４】
（略号の説明）
ＡＭＰＡ：α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＡ、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＤＧ：フルオロデオキシグルコース
ＰＥ：石油エーテル
ＰＥＰＡ：２−［２，６−ジフルオロ−４−（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド
ＰＥＴ：ポジトロン断層撮影法
ＴＥＡ：テトラエチルアンモニウム
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＷＳＣ・ＨＣｌ：水溶性カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＣＦＳ：人工脳脊髄液
【符号の説明】
【０１９５】
１００：分子イメージング装置
２００：入力端末
２１０：イメージングデータ生成部
２２０：メタデータ生成部
３００：サーバ
３１０：情報作成部
３５０：照合部
３６０：指示部
４００：データベース（第１データベース）
５００：出力端末
６００：第２データベース
９００：クロック
１０００：システム
【図１】
2018131663.tif 000044
【図２】
2018131663.tif 000045
【図３】
2018131663.tif 000046
【図４】
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【図５】
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【図６】
2018131663.tif 000049
【図７】
2018131663.tif 000050
【図８】
2018131663.tif 000051
【図９】
2018131663.tif 000052
【図１０】
2018131663.tif 000053
【図１１】
2018131663.tif 000054
【図１２】
2018131663.tif 000055
【図１３】
2018131663.tif 000056
【図１４】
2018131663.tif 000057
【図１５】
2018131663.tif 000058
【図１６】
2018131663.tif 000059
【図１７】
2018131663.tif 000060
【図１８】
2018131663.tif 000061
【図１９】
2018131663.tif 000062
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月6日(2019.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
霊長類生体に投与された、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を、脳内に移行させて前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合させ、
前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合した前記物質から放出される放射線を検知することで、前記脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを取得する工程を有し、
前記物質が脳内に移行した後に所要時間を空けることで、前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合していない前記物質の脳外排出を促した後、前記検知を行う、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージング方法。
【請求項２】
前記所要時間は、前記脳内全体の放射線総量が最大値となる以降の時間である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
霊長類生体に投与された、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を、脳内に移行させて前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合させ、
前記脳内ＡＭＰＡ受容体に結合した前記物質から放出される放射線を検知することで、前記脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関するデータを取得する工程を有し、
前記物質が脳内に移行した後に第１時間経過後と、第１時間よりも長い第２時間経過後とにそれぞれ前記検出を行い、
それぞれの検出値に基づき、前記脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は量に関するデータを取得する霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体のイメージング方法。
【請求項４】
前記物質は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物
【化１】
2018131663.tif 000063
（式中、
Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。）
を含む請求項１から３いずれか記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４いずれか記載の方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【請求項６】
霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合しかつ放射性標識を有する物質を有効成分とする、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の診断薬、又は前記疾患の治療又は予防のためのコンパニオン診断薬であり、
請求項１から３いずれか記載の方法で取得されるＡＭＰＡ受容体の分布および／または発現量に関するデータに基づき、診断またはコンパニオン診断が行われる薬。
【請求項７】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬であって、
霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合する物質を有効成分とし、請求項１から４いずれか記載の方法で得られる前記データに基づく投与計画で投与されるものである医薬。
【請求項８】
前記疾患は、精神疾患又は神経疾患である請求項６又は７記載の薬。
【請求項９】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防薬のスクリーニング方法であって、
前記霊長類生体への候補物質の投与前後における、請求項１から４いずれか記載の方法で得られる前記データの差異に基づき、前記候補物質を選抜する工程を有する方法。
【請求項１０】
分子イメージング装置に接続された入力端末であって、
イメージングデータ生成部と、送信部と、を含み、
前記イメージングデータ生成部は、前記分子イメージング装置より受信した画像データから、放射性標識を有する物質の脳内移行後の第１時間、及び前記第１時間よりも長い第２時間を演算に用いるデータ変換手段を備え、前記演算により生成した、霊長類生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報を前記送信部からサーバへと送信する入力端末。
【請求項１１】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、が関連づけられたデータを格納するデータベースと、
請求項１０記載の入力端末から入力された被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と、前記データとを照会し、前記被験者の前記疾患の状態に関する情報を出力端末へと送信する手段と、を備える、霊長類ＡＭＰＡ受容体関連疾患情報提供用サーバ。
【請求項１２】
霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量と、霊長類体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の状態と、既に投与された霊長類体の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療又は予防のための医薬の種類、用量及び／又は用法と、が関連づけられたデータを格納するデータベースと、
請求項１０記載の入力端末から入力された被験者の生体の脳内ＡＭＰＡ受容体の分布及び／又は発現量に関する情報と、前記データとを照会し、前記被験者への推奨される医薬の種類、用量及び／又は用法に関する情報を出力端末へと送信するする手段と、を備える、霊長類ＡＭＰＡ受容体関連疾患情報提供用サーバ。
【請求項１３】
請求項１０記載の入力端末と、
請求項１１又は１２記載のサーバと、
請求項１１又は１２記載のサーバから送信された前記情報を出力する出力端末と、を備えるシステム。
【国際調査報告】
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