(57)【要約】  本発明の課題は、抗ＨＢＶ活性を有する化合物またはその塩、医薬組成物、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡの産生阻害剤、およびＢ型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤を提供することである。本発明によれば、一般式［１］2018181883.tif 000069（式中、Ｒ１は、置換されてもよいベンゾチアゾリル基を示し（ここで、Ｒ１のベンゾチアゾリル基の６員環を構成する炭素原子は、ピリドン環の窒素原子と結合する）；Ｒ２は、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基などを示し；Ｒ３は、水素原子などを示す。）で表される化合物またはその塩が提供される。
2018181883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］で表される化合物またはその塩：
【化１】
2018181883.tif 000066
式中、Ｒ１は、置換されてもよいベンゾチアゾリル基を示し（ここで、Ｒ１のベンゾチアゾリル基の６員環を構成する炭素原子は、ピリドン環の窒素原子と結合する）；
Ｒ２は、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基を示す。
【請求項２】
化合物が、一般式［１−１］で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩：
【化２】
2018181883.tif 000067
式中、ｍ個のＲａ１は、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されてもよいアシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
Ｒ２は、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基を示し；
ｍは、０〜３の整数を示す。
【請求項３】
ｍ個のＲａ１が、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
ｍが、０または１の整数である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒｂ１が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である、請求項２または３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式［２］で表されるベンゾオキサジニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
【化３】
2018181883.tif 000068
式中、Ｒａ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基または置換されてもよいアリールスルホニル基を示し；
Ｒｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
あるいは、Ｒａ２とＲｂ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環または置換されてもよい６員複素環を形成してもよく；＊は、結合位置を示す：
ここで、前記置換基群Ａ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
前記置換基群Ａ２は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
前記置換基群Ａ３は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
前記置換基群Ａ４は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、
およびカルボキシ基で表される基からなる。
【請求項７】
置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、または、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり；
置換基群Ａ２が、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり；
置換基群Ａ３が、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
置換基群Ａ４が、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
Ｃ１−６アルキル基である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
保護されてもよいカルボキシ基であり；
置換基群Ａ２が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１−６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１−６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒａ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒｂ２が、水素原子であり；
または、Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成していてもよい、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡの産生阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｂ型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を有する４−ピリドン化合物またはその塩、医薬組成物、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡの産生阻害剤、およびＢ型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ、ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス属に属するウイルスで、直径約４２ｎｍの球状のＤＮＡウイルスである。ウイルスそのものは、外被（エンベロープ、ｅｎｖｅｌｏｐｅ）、不完全二重鎖のＤＮＡ、ＤＮＡポリメラーゼおよび逆転写酵素などを含む、直径２７ｎｍの芯（コア、ｃｏｒｅ）からなるＤＮＡウイルスであり、Ｄａｎｅ粒子と呼ばれている。二重構造を形成し、外側はＨＢｓ抗原（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｓＡｇ）、内側はＨＢｃ抗原（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｃｏｒｅ  ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｃＡｇ）と遺伝子ＤＮＡからなっている（非特許文献１）。
ＨＢｓ抗原は、Ｄａｎｅ粒子以外に、中空粒子、小型球形粒子または桿状粒子として存在する。ＤＮＡには、ｐｒｅ−Ｓ／Ｓ遺伝子領域、Ｐ遺伝子領域、Ｘ遺伝子領域、ｐｒｅ−Ｃ／Ｃ遺伝子領域の４種類の転写解読枠（ｏｐｅｎ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ、ＯＲＦ）がある。Ｘ遺伝子領域のｃｏｒｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ、Ｃ遺伝子領域のｐｒｅｃｏｒｅ領域は、ＨＢｅ抗原（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ  ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｅＡｇ）構成蛋白の産生に関与し、この領域のｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎによりＨＢｅ抗原構成蛋白が産生されなくなり、ＨＢｅ抗原陰性となる。
ＨＢＶは肝細胞に侵入すると、ウイルス遺伝子が肝細胞の核内に移動し、不完全環状二本鎖ＤＮＡは完全閉鎖二本鎖ＤＮＡ（ｃｏｖａｌｅｎｔｙ  ｃｌｏｓｅｄ  ｃｉｒｃｕｌａｒ  ＤＮＡ、ｃｃｃＤＮＡ）に転換される。ＨＢＶの慢性感染状態では、複製中間体であるｃｃｃＤＮＡは肝細胞１個あたり５〜５０個、ミニ染色体として存在する。肝細胞核内のｃｃｃＤＮＡからは４種のｍＲＮＡが転写され、それらより構造蛋白であるＨＢｓ抗原、ＨＢｃ抗原、ＨＢｅ抗原および逆転写酵素を含むポリメラーゼ、Ｘ蛋白が翻訳される。ｍＲＮＡの１つはｐｒｅｇｅｎｏｍｉｃ  ＲＮＡとしてコア粒子に取り込まれ、逆転写酵素の働きによりマイナス鎖ＤＮＡが合成され、次にプラス鎖ＤＮＡが合成され不完全環状二本鎖ＤＮＡとなる。さらに、ＨＢｓ抗原より形成されるエンベロープに包まれてウイルス粒子（Ｄａｎｅ粒子）となり血中に放出される。Ｄａｎｅ粒子の血中放出以外の増殖ルートとして、ｍＲＮＡにより翻訳されたＨＢｓ抗原、ＨＢｃ抗原およびｐ２２ｃｒ抗原を含む中空粒子（ＤＮＡの核が無い粒子）や肝細胞膜を通過するＨＢｅ抗原などは、Ｄａｎｅ粒子血中放出とは別ルートとして多量に血中に放出、分泌される。この作用は、ＨＢＶ感染における宿主免疫機構の攻撃から逃れている作用と考えられる。ＨＢｅ抗原、ＨＢｃ抗原およびｐ２２ｃｒ抗原は、ＨＢｃｒ抗原（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｃｏｒｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｃｒＡｇ）として測定可能であり、ウイルス複製のマーカーとして使用されている。【０００３】
Ｂ型肝炎とは、Ｂ型肝炎ウイルスに感染することで発症するウイルス性肝炎の一つであり、全世界で約３億５０００万人がＢ型肝炎に感染していると考えられている。
Ｂ型肝炎の治療には、インターフェロンおよび核酸アナログなどが使用されているが、その効果は十分ではない。
一方、抗菌活性を有するピリドンカルボン酸誘導体が知られている（たとえば、特許文献１および２）。しかし、特許文献１および２に記載されているピリドンカルボン酸誘導体が、抗ウイルス活性を有することは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公平２−６１９４７号公報
【特許文献２】特開昭６１−２４６１６３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】田中ら、モダンメディア、５４巻、１２号、３４７〜３５２頁
【０００６】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、抗ＨＢＶ活性を有する化合物またはその塩、医薬組成物、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡの産生阻害剤、およびＢ型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題に対し鋭意研究を重ねた結果、一般式［１］で表される化合物またはその塩が、優れた抗ＨＢＶ活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
＜１＞
一般式［１］で表される化合物またはその塩：
【化１】
2018181883.tif 000003
式中、Ｒ１は、置換されてもよいベンゾチアゾリル基を示し（ここで、Ｒ１のベンゾチアゾリル基の６員環を構成する炭素原子は、ピリドン環の窒素原子と結合する）；
Ｒ２は、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基を示す。
＜２＞
化合物が、一般式［１−１］で表される化合物である、＜１＞に記載の化合物またはその塩：
【化２】
2018181883.tif 000004
式中、ｍ個のＲａ１は、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されてもよいアシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
Ｒ２は、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基を示し；
ｍは、０〜３の整数を示す。
＜３＞
ｍ個のＲａ１が、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
ｍが、０または１の整数である、＜２＞に記載の化合物またはその塩。
＜４＞
Ｒｂ１が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である、＜２＞または＜３＞に記載の化合物またはその塩。
＜５＞
Ｒ２が、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である、＜１＞〜＜４＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜６＞
Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式［２］で表されるベンゾオキサジニル基である、＜１＞〜＜４＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩：
【化３】
2018181883.tif 000005
式中、Ｒａ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基または置換されてもよいアリールスルホニル基を示し；
Ｒｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
あるいは、Ｒａ２とＲｂ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環または置換されてもよい６員複素環を形成してもよく；＊は、結合位置を示す：
ここで、上記置換基群Ａ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
上記置換基群Ａ２は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
上記置換基群Ａ３は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
上記置換基群Ａ４は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１−６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、
およびカルボキシ基で表される基からなる。
＜７＞
置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、または、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり；
置換基群Ａ２が、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり；
置換基群Ａ３が、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
置換基群Ａ４が、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
Ｃ１−６アルキル基である、＜６＞に記載の化合物またはその塩。
＜８＞
置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
保護されてもよいカルボキシ基であり；
置換基群Ａ２が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１−６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、＜６＞に記載の化合物またはその塩。
＜９＞
置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１−６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、＜６＞に記載の化合物またはその塩。
＜１０＞
Ｒａ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒｂ２が、水素原子であり；
または、Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成していてもよい、＜６＞に記載の化合物またはその塩。
＜１１＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
＜１２＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
＜１３＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶとも表記する）のＤＮＡの産生阻害剤。
＜１４＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原またはＨＢｓＡｇとも表記する）産生または分泌阻害剤。【００１０】
本発明はまた、下記を提供する。
＜ａ＞
ＨＢＶ感染の治療または予防において使用するための、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜ｂ＞
ＨＢＶ感染の治療または予防のための、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩の使用。
＜ｃ＞
ＨＢＶ感染の治療または予防のための医薬の製造における、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩の使用。
＜ｄ＞
ＨＢＶ感染の治療または予防のための方法であって、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩の有効量を、対象に投与する工程を含む方法。
＜ｅ＞
ＨＢｓＡｇ産生または分泌の阻害において使用するための、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜ｆ＞
ＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害において使用するための、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜ｇ＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、ＨＢＶ感染が関与する疾患の処置剤。
＜ｈ＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、ＨＢＶ感染の治療または予防方法。
＜ｉ＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、ＨＢＶ感染が関与する疾患の処置方法。
＜ｊ＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、ＨＢｓＡｇ産生または分泌の阻害方法。
＜ｋ＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、ＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた抗ＨＢＶ活性を有し、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、％は質量％である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００１３】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニル、トリルおよびナフチル基などのＣ６−１８アリール基を意味する。
アリールＣ１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１４】
Ｃ１−３アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチル、２−メトキシエチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味する。
アリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１５】
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルおよびシクロペンチルカルボニル基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ２−６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル、トルオイルおよびナフトイル基などのＣ６−１８アリールカルボニル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などを意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基などを意味する。
【００１６】
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニル基などのＣ６−１８アリールスルホニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびナフタレンスルホニルオキシ基などのＣ６−１８アリールスルホニルオキシ基を意味する。
【００１７】
Ｃ１−３アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノ基を意味する。
Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
アリールアミノ基とは、フェニルアミノ、ｐ−トリルアミノおよび２−ナフチルアミノ基などのＣ６−１８アリールアミノ基を意味する。
アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、トルイルアミノ、ナフトイルアミノ、フロイルアミノ、テノイルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジニルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリミジニルカルボニルアミノ、Ｎ−ホルミル−Ｎ−フェニルアミノおよびＮ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ基などのアシル基で置換されたアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはアリールアミノ基を意味する。
【００１８】
単環の含窒素複素環式基とは、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００１９】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ピロロピリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環基を意味する。
二環式の含硫黄複素環基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
スピロ環式複素環基とは、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルおよび１−チア−８−アザスピロ［４．５］デシル、６−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルおよび２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクチル基などの上記環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含むスピロ環式複素環基を意味する。
【００２０】
複素環式基とは、単環の複素環式基、二環式複素環式基またはスピロ環式複素環基などを意味する。
【００２１】
置換基群α：ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基、オキソ基。
【００２２】
置換基群β：ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、複素環式基、オキソ基。
【００２３】
カルボキシ保護基としては、通常のカルボキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第686〜836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはアリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
【００２４】
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
【００２５】
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。
【００２６】
本発明に使用される一般式［１］で表される化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【００２７】
Ｒ１は、置換されてもよいベンゾチアゾリル基である。ここで、Ｒ１のベンゾチアゾリル基の６員環を構成する炭素原子は、ピリドン環の窒素原子と結合する。
Ｒ１のベンゾチアゾリル基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
【００２８】
一般式［１］で表される化合物が、一般式［１−１］
【化４】
2018181883.tif 000006
「式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、上記と同一の意味を有する。」で表される化合物であることが好ましい。
【００２９】
ｍ個のＲａ１は、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基または保護されてもよいカルボキシ基である。
Ｒａ１のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒａ１が、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である化合物が好ましい。
Ｒａ１が、フッ素子、塩素原子、置換されてもよいＣ１−３アルキル基または置換されてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物がより好ましく、メチル基である化合物がさらに好ましい。
【００３０】
Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されてもよいアシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基である。
Ｒｂ１のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒｂ１が置換される置換基群Ａ１としては、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−３アルキル基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−３アルコキシ基または置換基群Ａ２から選択される一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基が好ましい。
Ｒｂ１が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
Ｒｂ１が、水素原子、フッ素子、塩素原子、置換されてもよいＣ１−３アルキル基、置換されてもよいＣ１−３アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−３アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物がより好ましい。
Ｒｂ１が、水素原子、メチル基、メトキシ基、置換されてもよいＣ１−３アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物がさらに好ましい。
Ｒｂ１が、置換されてもよいＣ１−３アルキルアミノ基である場合、ピリジル基およびピリミジル基から選択される一つ以上の置換基を有する複素環式基で置換されたＣ１−３アルキルアミノ基である化合物が特に好ましい。
Ｒｂ１が、置換されてもよいジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基である場合、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基である化合物がさらに好ましい。
Ｒｂ１が、置換されてもよい複素環式基である場合、置換されてもよい単環の複素環式基がさらに好ましく、置換されてもよい単環の含窒素複素環式基または置換されてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基がよりさらに好ましい。
Ｒｂ１が、置換されてもよい複素環式基である場合、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選択される一つ以上の置換基を有する複素環式基が特に好ましい。
Ｒｂ１である単環の含窒素複素環式基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニルまたは１，４−ジアゼパニル基が特に好ましい。
Ｒｂ１である単環の含窒素・酸素複素環式基としては、モルホリニル基が特に好ましい。
【００３１】
ｍは、０〜３の整数である。
ｍが、０または１である化合物が好ましく、０である化合物がより好ましい。
【００３２】
Ｒ２は、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基である。
Ｒ２のＣ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基および複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ２が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましく、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である化合物がより好ましく、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式［２］
【化５】
2018181883.tif 000007
「式中、Ｒａ２、Ｒｂ２および＊は、上記と同一の意味を有する。」で表されるベンゾオキサジニル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ２の置換基の数は、一つまたは二つが好ましい。
【００３３】
Ｒａ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基または置換されてもよいアリールスルホニル基である。
Ｒａ２のＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒａ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である化合物が好ましく、水素原子または置換されてもよいＣ１−３アルキル基である化合物がより好ましい。
【００３４】
Ｒｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基である。
Ｒｂ２のＣ１−６アルキル基、アリール基、アシル基、カルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒｂ２が、水素原子である化合物が好ましい。
【００３５】
別の態様として、Ｒａ２とＲｂ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環または置換されてもよい６員複素環を形成してもよい。
Ｒａ２、Ｒｂ２およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する５員複素環または６員複素環は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒａ２、Ｒｂ２およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する５員複素環としては、たとえば、ピロリジン、イミダゾリジンおよびピラゾリジンなどが挙げられる。好ましい５員複素環としては、ピロリジンなどが挙げられる。
Ｒａ２、Ｒｂ２およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する６員複素環としては、たとえば、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンおよびモルホリンなどが挙げられる。
Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成することが好ましい。
【００３６】
Ｒａ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒｂ２が、水素原子である化合物；または、Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成している化合物がより好ましい。
Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成している化合物がさらに好ましい。
【００３７】
置換基群Ａ１：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、保護されてもよいカルボキシ基。
【００３８】
置換基群Ａ２：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、保護されてもよいカルボキシ基。
【００３９】
置換基群Ａ３：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、カルボキシ基。
【００４０】
置換基群Ａ４：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、複素環式基、カルボキシ基。
【００４１】
Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基である場合、置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、または、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり；
置換基群Ａ２が、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり；
置換基群Ａ３が、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
置換基群Ａ４が、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
Ｃ１−６アルキル基であることが好ましい。
置換基群Ａ１が、
ハロゲン基、
シアノ基、
Ｃ１−３アルコキシ基、
ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、または、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいピロリジニル基であり；
置換基群Ａ２が、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−３アルコキシ基であり；
置換基群Ａ３が、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、または、
Ｃ１−３アルコキシ基であり；
置換基群Ａ４が、
ハロゲン基であることがより好ましい。
【００４２】
別の態様として、Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基である場合、置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
保護されてもよいカルボキシ基であり；
置換基群Ａ２が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１−６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基であることが好ましい。
置換基群Ａ１が、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基であり；
置換基群Ａ２が、ハロゲン原子またはシアノ基であることがより好ましい。
【００４３】
さらに、別の態様として、Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基である場合、置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１−６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基であることが好ましい。
置換基群Ａ１が、複素環式基であることがより好ましく、ピロリジニル基であることがさらに好ましい。
【００４４】
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基である。
Ｒ３が、水素原子である化合物が好ましい。
【００４５】
本発明の４−ピリドン化合物またはその塩は、６−（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、１−（２−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−（４−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｓ）−１−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｓ）−１−（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、１−（２−（（３Ｒ、４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−６−（（Ｓ）−２，３，３ａ、ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］  ［１，４］オキサジン−７−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｓ）−１−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−６−（２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−６−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、６−（４−（（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、６−（３−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（（Ｓ）−３−モルホリノピロリジン−１−イル）ベ���ゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、６−（３−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−４−オキソ−１−（２−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（３−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（３−メトキシプロポキシ）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−１−（２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸および（Ｒ）−６−（３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸からなる群より選択される少なくとも１種の化合物またはその塩であることが好ましい。
【００４６】
一般式［１］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシもしくはカルボキシ基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００４７】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００４８】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【００４９】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式［１］で表される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
さらに、本発明は、一般式［１］で表される化合物のプロドラッグも包含する。
【００５０】
次に一般式［１］で表される化合物の製造法について説明する。
一般式［１］で表される化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【００５１】
［製造法１］
【化６】
2018181883.tif 000008
（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子であり、Ｒ４はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記と同一の意味を有する。）
Ｘ１で表されるハロゲン原子は、塩素原子が好ましい。
Ｒ４は、メチル基が好ましい。
【００５２】
一般式［Ｓ４］で表される化合物は、一般式［Ｓ１］で表される化合物から導かれる酸ハロゲン化物［Ｓ２］と一般式［Ｓ３］で表される化合物とを反応させたのち、酸性条件下へと付すことにより製造できる。
一般式［Ｓ２］で表される化合物と一般式［Ｓ３］で表される化合物との反応は塩基の存在下、溶媒中で行われる。
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、好ましい溶媒としては、エーテル類が好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ｓ３］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜100倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの有機塩基が好ましい。
塩基の使用量は、一般式［Ｓ３］で表される化合物に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましく、0.1〜3倍モルがさらに好ましい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下−78〜0℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
【００５３】
一般式［１］で表される化合物は、一般式［Ｓ４］で表される化合物と一般式［Ｓ５］で表される化合物を酸の存在下で反応させることにより製造できる。
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、好ましい溶媒としては、アルコール類および芳香族炭化水素類が好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ｓ４］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜100倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。
この反応に所望により用いられる酸としては、酢酸およびp-トルエンスルホン酸などの酸が好ましい。
酸の使用量は、一般式［Ｓ４］で表される化合物に対して、1〜100倍モルが好ましい。
この反応は、好ましくは、0〜150℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応は、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
【００５４】
一般式［１ａ］で表される化合物は一般式［１］で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、製造することができる。
脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第686〜836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
脱保護に使用される塩基としては、水酸化ナトリウムが好ましい。
この反応は、好ましくは、0〜150℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
【００５５】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【００５６】
上記した製造法で使用される化合物およびそれらの中間体において、保護し得る置換基（たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基など）を有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００５７】
上記した製造法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水または加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００５８】
本発明の「医薬」、「剤」または「医薬組成物」は、有効成分である本発明の化合物またはその塩以外に、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合した組成物とすることができる。「医薬」、「剤」または「医薬組成物」は、他の有効成分を含んでいてもよく、また他の有効成分を含む医薬と共に用いることができる。
本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩を医薬、剤または医薬組成物として用いる場合、通常、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。
添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤が挙げられる。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
【００５９】
これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００６０】
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
【００６１】
本発明の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、ＨＢＶ感染の治療または予防において有用である。
【００６２】
本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、ＨＢｓＡｇ産生または分泌を阻害し、ＨＢＶ遺伝子発現（ＨＢＶのＤＮＡ産生）を阻害することができる。したがって、本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、ＨＢＶ感染の治療または予防のために有用である。
【００６３】
本発明は、ＨＢｓＡｇ産生または分泌の阻害のための、一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害のための、一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶの遺伝子発現の阻害のための、一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
【００６４】
本発明は、ＨＢＶ感染の治療または予防のための、一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
ＨＢＶ感染に関連する疾病の治療または予防において有用な医薬の製造のための一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用は、本発明の目的である。
ＨＢＶ感染に関連する疾病には、進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。
【００６５】
本発明は、特に、ＨＢＶ感染の治療または予防のための医薬の製造のための一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
もう一つの態様は、ＨＢＶ感染の治療または予防のための方法を含み、この方法は、有効量の一般式［１］で表される化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、複合体または医薬的に受容可能なこれらの塩を投与することを含む。
有効量とは、治療有効量または予防有効量を意味する。治療有効量とは、感染した対象におけるHBV感染の安定化、HBV感染の低減またはHBV感染の根絶に十分な量である。予防有効量とは、感染するリスクのある対象におけるHBV感染の予防に十分な量である。
【実施例】
【００６６】
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA（Biotage社）または中圧液体クロマトグラフYFLC W-prep 2XY（山善株式会社）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP-Sil Cartridge（Biotage社）、CHROMATOREX Q-PACK SI50（富士シリシア社）、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005（山善株式会社）を使用した。
ＮＨシリカは、SNAP KP-NH Cartridge（Biotage社）または、CHROMATOREX NH60（富士シリシア社）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP-Sil Cartridge（Biotage社）、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005（山善株式会社）を使用した。
ＮＨシリカは、SNAP KP-NH Cartridge（Biotage社）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
たとえば、「100-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-80％酢酸エチル／メタノール」は、「100％ヘキサン／0%酢酸エチルの溶離液を0％ヘキサン／100%酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、100％酢酸エチル／0%メタノールの溶離液を80％酢酸エチル／20%メタノールの溶離液へ変化させたことを意味する。【００６７】
ＭＳスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System（Waters社、イオン化法：ESI（ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化）法またはLCMS-2010EV（島津製作所、イオン化法：ESIおよびAPCI（Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化）を同時に行うイオン化法を用いて測定した。
特に記載のない場合、表中のMSは、MS(ESI m/z):(M+H)を意味する。【００６８】
マイクロウェーブ反応装置は、InitiatorTM（Biotage社）を使用した。【００６９】
NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300（Bruker社）を用いて測定し、全δ値をppmで示した。【００７０】
ＮＭＲ測定における略号は、以下の意味を有する。
s：シングレット
brs：ブロードシングレット
d：ダブレット
dd：ダブルダブレット
t：トリプレット
q：クアルテット
m：マルチプレット
DMSO-D6：重ジメチルスルホキシド
MeOD：重メタノール(MD3OD)【００７１】
保持時間(RT)は、SQD（Waters社）を用いて測定し、分（min）で示した。
カラム：Waters社製BEHC 18 1.7μm、2.1x30 mm
溶媒：A液：0.1％ギ酸−水
B液：0.1％ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00min（A液/B液＝95/5）、2.00min（A液/B液＝5/95）、3.00min（A液/B液＝5/95）
流速：0.5 mL/min
カラム温度：室温
検出波長:254nm【００７２】
各参考例と実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＴ，  ｒｔ：ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン【００７３】
［参考例１］
【化７】
2018181883.tif 000009
【００７４】
1.3mol/Lリチウムビス(トリメチルシリル)アミド−ＴＨＦ溶液（23mL）を-60℃まで冷却後、４−（ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリド（2.73g)およびエチル＝２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタノアート（2.50g）のＴＨＦ溶液（40mL）を滴下した。室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応混合物を-60℃まで冷却後、3mol/L塩酸、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、析出物をろ取し褐色固体の６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル（0.89g）を得た。
MS(ESI m/z):288(M+H)
RT(min):1.29【００７５】
［参考例２］
【化８】
2018181883.tif 000010
【００７６】
４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（4.88g)のトルエン（60mL）懸濁液に、ＤＭＦ2滴および二塩化オキザリル（5.47mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、残留物を得た。1.3mol/Lリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ（43.1mL)を-60℃まで冷却後、残留物およびエチル＝２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタノアート（4.73g）のＴＨＦ溶液（40mL）を滴下した。室温まで昇温し、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃まで冷却後、3mol/L塩酸（90mL）および酢酸エチル（20mL）を加え、析出物をろ取した。ろ液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物とろ取した析出物を併せ、エタノールおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、析出物をろ取し、淡褐色固体の４−オキソ−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル（5.69g）を得た。
MS(ESI m/z):314(M+H)
RT(min):1.49【００７７】
［参考例３］
【化９】
2018181883.tif 000011
【００７８】
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（5.42g）のＮＭＰ溶液（15mL）にＤＩＥＡ（7.6g）および１，４−ジヨードブタン（9.44g）を加え、90℃で5.5時間撹拌した。ＤＩＥＡ（1.52g）および１，４−ジヨードブタン（1.89g）を追加して90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、水層をトルエンで抽出した。有機層および抽出層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物のメタノール溶液（50mL）に25%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷冷下で3mol/L塩酸（15.2mL）を加え、溶媒を留去した。析出物をろ取し、得られた固体を水で洗浄し、アセトニトリルで共沸して褐色固体の３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（2g）を得た。
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):0.95【００７９】
［参考例４］
【化１０】
2018181883.tif 000012
【００８０】
４−アミノ安息香酸エチル（3.0g）のＮＭＰ溶液（25mL）にＤＩＥＡ（7.4g）および１，４−ジヨードブタン（9.4g）を加え、100℃で11時間撹拌した。ＤＩＥＡ（5.6g）、１，４−ジヨードブタン（7.1g）を追加して100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および飽和食塩水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物のアセトニトリル溶液（100mL）にＮ−ブロモスクシンイミド（2.7g）を加え、室温で2時間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（2.4g）を追加して室温で2時間撹拌した。反応混合物に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液（20mL）を加えた後、溶媒を留去した。得られた混合物に水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物のメタノール溶液（100mL）に5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12mL）を加え、室温で一晩撹拌した。5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12mL）を加え、氷冷下で4時間撹拌した。反応混合物に塩酸水を加え、溶媒を留去した。析出物をろ取し、得られた固体を水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（6.00g）を得た。
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.46【００８１】
［参考例５］
【化１１】
2018181883.tif 000013
【００８２】
参考例３と同様にして、以下の化合物を得た。
３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸
MS(ESI m/z):226(M+H)
RT(min): 1.43【００８３】
［参考例６］
【化１２】
2018181883.tif 000014
【００８４】
参考例３と同様にして、以下の化合物を得た。
３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):1.35【００８５】
［参考例７］
【化１３】
2018181883.tif 000015
【００８６】
（１）
４−ブロモ安息香酸エチル（1.0g）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（173mg）、炭酸セシウム（4.27g）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（1.14g）および１，２−ジメトキシエタン（15mL）の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、120℃、30分間、2.45GHz、0−240W)した。同様の反応を3回繰り返し、室温まで冷却後、得られた反応混合物を併せて減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-30％ｎ−ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体の（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）安息香酸エチル（3.80g）を得た。
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):1.17【００８７】
（２）
（１）で得られた（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）安息香酸エチル（4.06g）、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（6.43g）、ＤＭＦ（20mL）およびＴＨＦ（40mL）の混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム（1.38g、60%、流動パラフィンに分散）を加えた。室温まで昇温して1時間攪拌後、1mol/L塩酸（15mL）および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-60％ｎ−ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色油状物の（Ｒ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）安息香酸エチルを得た。
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):1.48【００８８】
（３）
得られた（Ｒ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）安息香酸エチルのメタノール（30mL）の混合溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15mL）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物にメタノール（10mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15mL）を加え、80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、3mol/L塩酸を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を水に懸濁させ、析出物をろ取し、白色固体の（Ｒ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）安息香酸（3.42g）を得た。
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.04【００８９】
［参考例８］
【化１４】
2018181883.tif 000016
【００９０】
（１）
４−ブロモ−３−クロロ安息香酸エチル（4.78g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（342mg）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（699mg）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（2.52g）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（3.16g）およびトルエン（150mL）の混合物を加熱還流下で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ｎ−ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、褐色油状物の（Ｒ）−３−クロロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）安息香酸エチル（982mg）を得た。
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.35【００９１】
（２）
参考例７−（２）、（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−３−クロロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）安息香酸
MS(ESI m/z):256(M+H)
RT(min):1.22【００９２】
［参考例９］
【化１５】
2018181883.tif 000017
【００９３】
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（3.25g）、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（5.0g）、トリフェニルホスフィン（6.52g）およびＴＨＦ（60mL）の混合物に、氷冷下で2.2mol/Lアゾジカルボン酸ジエチル-トルエン溶液（11.3mL）を加えた。室温まで昇温して1晩攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水（20mL）および酢酸エチル（70mL）を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層に塩化マグネシウム（6.4g）を室温で加え、昇温して50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物に5〜10w/w%塩酸-メタノール（30mL）を室温で加え5日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチル（80mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）および炭酸ナトリウムを加えた。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物とジメチルスルホキシド（33mL）および炭酸カリウム（2.64g）の混合物を80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和食塩水（75mL）を加え、固形物をろ取し、水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、トルエンで抽出した。得られた固形物と抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物にメタノール（60mL）および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液（20mL）を加え、室温で5日間攪拌した。反応混合物を昇温して50℃で2時間攪拌後、加熱還流下で6時間撹拌した。反応混合物を氷冷下まで冷却後、濃塩酸（12.1mL）を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた析出物を酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の（Ｒ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（3.34g）を得た。
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):1.15【００９４】
［参考例１０］
【化１６】
2018181883.tif 000018
【００９５】
２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（0.5g）、ピロリジン（2mL）、炭酸カリウム（1.66g）および１，２−ジメトキシエタン（15mL）の混合物にマイクロ波を照射（InitiatorTM、130℃、1時間、2.45GHz、0−240W）した。反応混合物を室温まで冷却後、固形物をろ取した。得られた固形物を水に溶解させ、3mol/L塩酸を加えた。析出物をろ取し、黄色固体の２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（229mg）を得た。
MS(ESI m/z):199(M+H)
RT(min):0.59【００９６】
［参考例１１］
【化１７】
2018181883.tif 000019
【００９７】
（１）
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（250mg）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（1.08g）、ＤＭＦ（0.5mL）およびＴＨＦ（2.5mL）の混合物に、水素化ナトリウム（230mg、60%、流動パラフィンに分散）を室温で加えた。室温で1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-60％ｎ−ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、（Ｒ）−３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（381mg）を得た。
MS(ESI m/z):296(M+H)
RT(min):1.68【００９８】
（２）
（１）で得られた（Ｒ）−３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（381mg）およびシクロペンチルメチルエーテル（4mL）の混合物に、4.0mol/L塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル（4mL）を室温で加え、30分間撹拌した。昇温して50℃で1時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-80％酢酸エチル／メタノール  ＮＨシリカ］で精製し、黄色油状物の（Ｒ）−３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン（314mg）を得た。
MS(ESI m/z):196(M+H)
RT(min):0.74【００９９】
［参考例１２］
【化１８】
2018181883.tif 000020
【０１００】
参考例１１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン【０１０１】
［参考例１３］
【化１９】
2018181883.tif 000021
【０１０２】
（１）
参考例７−（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０１０３】
（２）
（１）で得られた（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（487mg）およびシクロペンチルメチルエーテル（5mL）の混合物に、4.0mol/L塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル（5mL）を室温で加えた。昇温して50℃で30分間攪拌後、分離した溶媒を除去し、油状物（370mg）を得た。得られた油状物および１，２−ジメトキシエタン（10mL）の混合物にダウエックス（登録商標） モノスフィアー（登録商標）５５０Ａ（1g）を加え、中和した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、不溶物をろ去し、ろ滓を１，２−ジメトキシエタン（5mL）で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、（Ｒ）−３−メトキシピロリジンの１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。【０１０４】
［参考例１４−１〜１４−１１］
参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。【０１０５】
【表１】
2018181883.tif 000022
【０１０６】
【表２】
2018181883.tif 000023
【０１０７】
［参考例１５］
【化２０】
2018181883.tif 000024
【０１０８】
（１）
ビス（２−メトキシエチル）アミン（190mg）、トリエチルアミン（142mg）、およびジクロロメタン（2mL）の混合物に、２−クロロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（100mg）のＤＭＦ（1mL）溶液を氷冷下で加えた。室温まで昇温して1時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状物のＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを得た。
MS(ESI m/z):312(M+H)
RT(min):1.46【０１０９】
（２）
（１）で得られたＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、粉末亜鉛（244mg）およびエタノール(3mL)の混合物に酢酸（1mL）を加え、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を用いて不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-80％酢酸エチル／メタノール  ＮＨシリカ］で精製し、Ｎ２，Ｎ２−ビス（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン（127mg）を得た。
MS(ESI m/z):282(M+H)
RT(min):0.67【０１１０】
［参考例１６−１〜１６−９］
参考例１５と同様にして、以下の化合物を得た。【０１１１】
【表３】
2018181883.tif 000025
【０１１２】
［参考例１７］
【化２１】
2018181883.tif 000026
【０１１３】
（１）
２−アミノ−５−ニトロベンゼンチオール（500mg）のＮＭＰ（2mL）溶液に、メトキシアセチルクロリド（381mg）を加え、室温で20分間攪拌した。昇温して100℃で20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えた。析出物をろ取して、２−（メトキシメチル）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（583mg）を得た。
MS(ESI m/z):225(M+H)
RT(min):1.27【０１１４】
（２）
参考例１５−（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン
MS(ESI m/z):195(M+H)
RT(min):0.62【０１１５】
［参考例１８］
【化２２】
2018181883.tif 000027
【０１１６】
参考例９と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):1.13【０１１７】
［参考例１９］
【化２３】
2018181883.tif 000028
【０１１８】
参考例７−（２）、（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）安息香酸
MS(ESI m/z):266(M+H)
RT(min):1.04【０１１９】
［参考例２０］
【化２４】
2018181883.tif 000029
【０１２０】
（１）
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸エチル（500 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（94mg）、（Ｒ）−（＋）−（１，１′−ビナフタレン−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（189mg）、炭酸セシウム（1.98g）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（353mg）およびトルエン（5mL）の混合物を加熱還流下で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；70-30％ｎ−ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、褐色油状物の（Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）安息香酸エチル（390mg）を得た。
MS(ESI m/z):254(M+H)
RT(min):1.41【０１２１】
（２）
参考例７−（２）、（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）安息香酸
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):1.14【０１２２】
［参考例２１−１〜２１−３］
参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。【０１２３】
【表４】
2018181883.tif 000030
【０１２４】
［参考例２２−１〜２２−６］
参考例１５と同様にして、以下の化合物を得た。【０１２５】
【表５】
2018181883.tif 000031
【０１２６】
［参考例２３−１〜２３−８］
参考例１５と同様にして、以下の化合物を得た。【０１２７】
【表６】
2018181883.tif 000032
【０１２８】
［参考例２４］
【化２５】
2018181883.tif 000033
【０１２９】
（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（1.08g）、トリエチルアミン（2.41g）、およびＮＭＰ（10mL）の混合物に、２−クロロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（2.02g）を氷冷下で加えた。室温まで昇温して1時間攪拌後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物にピリジン（10mL）を加え、氷冷下まで冷却後、クロロメチルスルホニルクロリド（1.25mL）を加えた。反応混合物を昇温して室温で１時間攪拌後、氷冷下でクロロメチルスルホニルクロリド（0.2mL）を追加した。反応混合物を昇温して室温で１時間攪拌後、水を加えた。減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。水層をトルエンで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物とＤＭＦ（6mL）、モルホリン（2.5mL）および炭酸カリウム（1.93g）の混合物を110℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、ろ液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。ろ取した析出物と有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物とエタノール（12mL）および酢酸（4mL）の混合物に粉末亜鉛（3.05g）を氷冷下で加え、1時間攪拌した。反応混合物の不溶物を、セライト（登録商標）を用いてろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-90％酢酸エチル／メタノール  ＮＨシリカ］で精製し、褐色固体の（Ｓ）−２−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（1.02g）を得た。
MS(ESI m/z):305(M+H)
RT(min):0.20【０１３０】
［参考例２５］
【化２６】
2018181883.tif 000034
【０１３１】
参考例７および参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):388(M+H)
RT(min):1.29【０１３２】
［実施例１］
【化２７】
2018181883.tif 000035
【０１３３】
（１）
参考例１で得られた６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル（40mg）、６−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（46mg）、エタノール（3mL）および酢酸（1mL）の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、150℃、30分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-75％酢酸エチル／メタノール］で精製し、褐色油状物の６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（14mg）を得た。
MS(ESI m/z):434(M+H)
RT(min):1.24【０１３４】
（２）
(１)で得られた得られた６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルに、メタノール（1mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、1mol/L塩酸を加え、析出物をろ取し、淡黄色固体の６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（8.9mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (1H, s), 6.46 (2H, d, J = 9.2 Hz), 2.93 (6H, s), 2.87 (3H, s).
MS(ESI m/z):406(M+H)
RT(min):1.28【０１３５】
［実施例２］
【化２８】
2018181883.tif 000036
【０１３６】
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):1.31【０１３７】
［実施例３−１〜３−２０］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１３８】
【表７】
2018181883.tif 000037
【０１３９】
【表８】
2018181883.tif 000038
【０１４０】
［実施例４−１〜４−５］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１４１】
【表９】
2018181883.tif 000039
【０１４２】
［実施例５−１〜５−６］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１４３】
【表１０】
2018181883.tif 000040
【０１４４】
［実施例６−１〜６−５］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１４５】
【表１１】
2018181883.tif 000041
【０１４６】
［実施例７］
【化２９】
2018181883.tif 000042
【０１４７】
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.76-6.69 (2H, m), 6.39 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.90-3.79 (4H, m), 3.71-3.60 (4H, m), 3.44-3.32 (4H, m), 1.98-1.86 (4H, m).
MS(ESI m/z):521(M+H)
RT(min):1.53【０１４８】
［実施例８］
【化３０】
2018181883.tif 000043
【０１４９】
（１）
実施例１−（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):471(M+H)
RT(min):1.32【０１５０】
（２）
参考例７−（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−（４−（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):584(M+H)
RT(min):1.61【０１５１】
（３）
実施例１−（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−（４−（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.24 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.05-6.97 (2H,m), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.32-4.20 (1H, m), 3.48-3.23 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.28-2.00 (2H, m).
MS(ESI m/z):556(M+H)
RT(min):1.65【０１５２】
［実施例９］
【化３１】
2018181883.tif 000044
【０１５３】
実施例８−（１）、（２）、（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.26-4.16 (1H, m), 3.69-3.47 (4H, m), 3.47-3.33 (5H, m), 3.33-3.21 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.26-1.97 (2H, m).
MS(ESI m/z):506(M+H)
RT(min):1.28【０１５４】
［実施例１０−１〜１０−４］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１５５】
【表１２】
2018181883.tif 000045
【０１５６】
［実施例１１］
【化３２】
2018181883.tif 000046
【０１５７】
（１）
実施例１−（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):576(M+H)
RT(min):1.39【０１５８】
（２）
（１）で得られた６−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（50mg）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（7mg）、炭酸セシウム（113mg）、参考例１３で得られた（Ｒ）−３−メトキシピロリジンの１，２−ジメトキシエタン溶液（2mL）および１，２−ジメトキシエタン（2mL）の混合物にマイクロ波を照射（InitiatorTM、120℃、1時間、2.45GHz、0−240W）した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-75％酢酸エチル／メタノール］で精製し、（Ｒ）−６−（３−クロロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（16.4mg）を得た。
MS(ESI m/z):595(M+H)
RT(min):1.35【０１５９】
（３）
実施例１−（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−（３−クロロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.05-3.97 (1H, m), 3.90-3.80 (4H, m), 3.75 (1H, dd, J = 10.9, 5.0 Hz), 3.71-3.60 (4H, m), 3.59-3.48 (1H, m), 3.46-3.27 (5H, m), 2.15-1.91 (2H, m).
MS(ESI m/z):567(M+H)
RT(min):1.42【０１６０】
［実施例１２−１〜１２−４］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１６１】
【表１３】
2018181883.tif 000047
【０１６２】
［実施例１３］
【化３３】
2018181883.tif 000048
【０１６３】
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−１−（２−モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−６−（２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.10 (1H, br m), 6.69-6.60 (2H, m), 6.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 3.78-3.00 (12H, m), 2.10-1.80 (4H, m).
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.39【０１６４】
［実施例１４］
【化３４】
2018181883.tif 000049
【０１６５】
（１）
実施例１−（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):461(M+H)
RT(min):1.21【０１６６】
（２）
（１）で得られた１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（20mg）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（9.1mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（5.0mg）、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(54.2uL)および1，２-ジメトキシエタン（4mL）の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、120℃、30分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-80％酢酸エチル／メタノール］で精製し、褐色固体の１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（9.4mg）を得た。
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):1.37【０１６７】
（３）
実施例１−（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46-7.33 (3H, m), 7.09-6.96 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 4.0 Hz).
MS(ESI m/z):449(M+H)
RT(min):1.44【０１６８】
［実施例１５］
【化３５】
2018181883.tif 000050
【０１６９】
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.87 (2H, s), 3.40-3.26 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.07-1.97 (4H, m).
MS(ESI m/z):439(M+H)
RT(min):1.10【０１７０】
［実施例１６］
【化３６】
2018181883.tif 000051
【０１７１】
（１）
実施例１−（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):(M+H)540
RT(min):1.50【０１７２】
（２）
（１）で得られた６−（３−ブロモ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（200mg）、シアン化銅（Ｉ）（128mg）およびＤＭＦ（3mL）をAce高耐圧ガラスチューブに入れ、150℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウ水溶液（9mL）を加え、固形物をろ取した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-50％酢酸エチル／メタノール］で精製し、黄色固体の６−（３−シアノ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（150mg）を得た。
MS(ESI m/z):485(M+H)
RT(min):1.32【０１７３】
（３）
実施例１−（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（３−シアノ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
MS(ESI m/z):457(M+H)
RT(min):1.34【０１７４】
［実施例１７−１〜１７−５］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１７５】
【表１４】
2018181883.tif 000052
【０１７６】
［実施例１８−１〜１８−２］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１７７】
【表１５】
2018181883.tif 000053
【０１７８】
［実施例１９−１〜１９−２］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１７９】
【表１６】
2018181883.tif 000054
【０１８０】
［実施例２０−１〜２０−２］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１８１】
【表１７】
2018181883.tif 000055
【０１８２】
［実施例２１］
【化３７】
2018181883.tif 000056
【０１８３】
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（４−（（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (1H, s), 6.31 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.25-4.18 (1H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.73-3.25 (18H, m), 2.28-2.00 (4H, m).
MS(ESI m/z):(M+H)591
RT(min):1.31【０１８４】
［実施例２２−１〜２２−２］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１８５】
【表１８】
2018181883.tif 000057
【０１８６】
［実施例２３−１〜２３−９］
実施例１−（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０１８７】
【表１９】
2018181883.tif 000058
【０１８８】
次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。【０１８９】
［試験例１］
（抗HBVアッセイ）
肝芽細胞腫（hepatoblastoma）細胞株HepG2にHBVゲノムが導入された、持続的にウイルスを産生する細胞であるHepG2.2.15細胞（Proc. Natl. Acad. Sci. USA、84、1005-1009、1987）を用いて、代表的化合物の抗HBV活性を以下の手順で評価した。
培地として、以下を用いた。
DMEM/F-12、GlutaMAX（Invitrogen社製）＋5μg/mLインスリン（Wako社製）＋1％ペニシリン/ストレプトマイシン（Sigma社製）＋10mmol/L HEPES（Sigma社製）＋50μmol/Lヒドロコルチゾン（Sigma社製）＋10％FBS
さらに上記培地に、試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）混合物をDMSOの終濃度が0.25％（v/v）となるようを加え、各化合物の種々濃度の試験液を調製した。また、薬物非添加の対照として上記培地にDMSOのみを終濃度0.25％（v/v）となるよう加えた試験液を調製した。【０１９０】
試験例１−１
（１）HepG2.2.15細胞を上記培地に懸濁し、4×105cells/mLのHepG2.2.15細胞懸濁液を調製した。この懸濁液を用いて、96穴マイクロタイタープレートに播種し（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で2日間インキュベートした。
（２）培養上清を除き、細胞をPBS（-）（100μL/ウェル）で2回洗浄した。
（３）試験液（200μL/ウェル）を（２）のプレートに加え、5％CO2インキュベーターにて37℃で4日間インキュベートした。
（４）培養上清を除き、再度試験液（200μL/ウェル）をプレートに加え、5％CO2インキュベーターにて37℃で3日間インキュベートした。
（５）培養上清を回収し、Buffer AL（QIAGEN社製）およびProteinase K（Invitrogen社製）の混合物で処理した。得られた溶液中のHBVのDNA（HBV-DNA）量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg（hepatitis B surface antigen）を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて、化合物非添加ウェルに対する化合物添加ウェルの相対ウイルス量(％)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数（1次回帰法）を用いて化合物のIC50を算出した。
HBV-DNAのIC50は、HBVのDNA量が、化合物非添加の対照と比較して５０％減少した化合物濃度（または培養上清の対数希釈）と定義した。
また、HBsAgのIC50は、HBsAgの分泌が、化合物非添加の対照と比較して５０％減少した化合物濃度（または培養上清の対数希釈）と定義した。
結果を表２０に示す。【０１９１】
【表２０】
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【０１９２】
試験例１−２
試験例１−１の（３）および（４）の試験液量を100μL/ウェルに変更した以外は、試験例１−１と同一の方法で行った。
結果を表２１に示す。【０１９３】
【表２１】
2018181883.tif 000060
【０１９４】
本発明の代表的な化合物は、HBVのDNA量を減少させることが見出された。また、HBsAgを阻害することが見出された。【０１９５】
［試験例２］
（PXB-cellsでの抗HBVアッセイ）
PXBマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）から採取した新鮮肝細胞（PXB-cells、フェニックスバイオ社製）を用いて、代表的化合物の抗HBV活性を以下の手順で評価した。
培地として、以下を用いた。
DMEM（Sigma社製）＋0.25μg/mLインスリン（Wako社製）＋1％ペニシリン/ストレプトマイシン（Sigma社製）＋20mmol/L HEPES（Sigma社製）＋15μg/mL L-プロリン（Sigma社製）＋50nmol/Lデキサメタゾン（Sigma社製）＋5ng/mL EGF（Peprotech社製）＋0.1mmol/L アスコルビン酸２リン酸（Wako社製）＋10％FBS＋2％DMSO
さらに上記培地に試験化合物をそれぞれ加え、各化合物の種々濃度の試験液を調製した。【０１９６】
試験例２−１
（１）2.1×105cells/cm2の播種密度で96穴マイクロタイタープレートに播種されたPXB-cellsを、5％CO2インキュベーターにて37℃で感染日までインキュベートした。
（２）PXBマウス血清由来HBV（genotype AeUS）を、4％PEG-8000含上記培地に懸濁し、約10 copies/cellとなるよう（１）のプレートに加えて感染させ（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
（３）感染後1日目の培養上清を除き、細胞を10％FBS 1％ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
（４）感染後２日目の培養上清を除き、細胞を10％FBS 1％ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（５）感染後7日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（６）感染後12日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（７）感染後17日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（８）感染後22日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（９）感染後27日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（１０）感染後32日目の培養上清を回収した。
（１１）回収した感染後32日目の培養上清を、QIAamp（登録商標） DNA Blood Mini Kit（QIAGEN社製）で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて化合物非添加の対照に対する相対ウイルス量(％)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数（1次回帰法）を用いて化合物のIC50を算出した。
結果を表２２に示す。【０１９７】
【表２２】
2018181883.tif 000061
【０１９８】
試験例２−２
（１）2.1×105cells/cm2の播種密度で96穴マイクロタイタープレートに播種されたPXB-cellsを、5％CO2インキュベーターにて37℃で感染日までインキュベートした。
（２）HBVプラスミドをHepG2細胞にトランスフェクションして調製したHBV（genotype CAT）を、4％PEG-8000含上記培地に懸濁し、約30 copies/cellとなるよう（１）のプレートに加えて感染させ（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
（３）感染後1日目の培養上清を除き、細胞を10％FBS 1％ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
（４）感染後２日目の培養上清を除き、細胞を10％FBS 1％ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（５）感染後7日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（６）感染後12日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（７）感染後17日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（８）感染後22日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（９）感染後27日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（１０）感染後32日目の培養上清を回収した。
（１１）回収した感染後32日目の培養上清を、Buffer AL（QIAGEN社製）およびProteinase K（Invitrogen社製）の混合物で処理した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて化合物非添加の対照に対する相対ウイルス量(％)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数（1次回帰法）を用いて化合物のIC50を算出した。【０１９９】
本発明の代表的化合物（例えば、実施例３−４、１７−１、１７−２、１７−３、１８−１、１８−２、１９−１、１９−２、２０−１および２０−２）のIC50は、HBV-DNA量およびHBsAgで0.5μmol/L未満であった。
さらに実施例６−５、１９−２および２０−２でのIC50（HBV-DNA／HBsAg）は、それぞれ0.076／0.061μmol/L、0.072／0.072μmol/Lおよび0.068／0.050μmol/Lであった。【０２００】
［試験例３］
（ヒト肝細胞キメラマウスでのin vivo薬効試験）
試験例３−１
PXBマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後12週が経過した、雄性、27週齢以上、体重15g以上のマウスを3群（各2匹）に振り分け使用した。
実施例６−５および１０−２の化合物をそれぞれ100mg/kgで1日2回、14日間経口投与した。残り1群については、投与を行わないコントロール群とした。初回投与日をday0とし、day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。採取した血液から血清を分離し、QIAamp（登録商標） DNA Blood Mini Kit（QIAGEN社製）で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量およびHBcrAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）およびルミパルス（登録商標）HBcrAg（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にてそれぞれ絶対定量した。
結果を表２３に示す。【０２０１】
【表２３】
2018181883.tif 000062
【０２０２】
化合物投与により、血清中HBV-DNA、HBsAgおよびHBcrAgが減少し、ヒト肝細胞キメラマウスにおいても薬効が確認された。【０２０３】
試験例３−２
PXBマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後13週以上経過した、雄性、19週齢以上、体重10.5g以上のマウスを各群に振り分け使用した。投薬試験は2回実施し、第１回目投薬試験と第2回目投薬試験の間に21日間の休薬期間を設けた。
第1回目投薬試験の初回投与日をday0とし、実施例６−５の化合物を1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgおよび30mg/kgで1日2回、または0.5％メチルセルロース（媒体）を1日1回、14日間経口投与した。Day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。
第2回目投薬試験の初回投与日をday35とし、実施例１９−２および２０−２の化合物をそれぞれ3mg/kgで1日2回、または0.5％メチルセルロース（媒体）を1日1回、14日間経口投与した。Day35、day38、day42およびday45の投与前に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。Day49にイソフルラン麻酔を使用し心臓より採血を実施した。
採取した血液から血清を分離し、QIAamp（登録商標） DNA Blood Mini Kit（QIAGEN社製）で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。
結果を表２４および表２５に示す。【０２０４】
【表２４】
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【０２０５】
【表２５】
2018181883.tif 000064
【０２０６】
本化合物群は3mg/kgの1日2回投与においても、血清中HBV-DNAおよびHBsAgの低下が認められた。【０２０７】
試験例３−３
PXBマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後8週経過した、雄性、体重15g以上のマウスを各群に振り分け使用した。
実施例２０−２の化合物を2mg/kg、6mg/kg、および20mg/kgで1日1回、1mg/kg、3mg/kg、および10mg/kgで1日2回または0.5％メチルセルロース（媒体）を1日1回、14日間経口投与した。初回投与日をday0とし、day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。
採取した血液から血清を分離し、QIAamp（登録商標） DNA Blood Mini Kit（QIAGEN社製）で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。
結果を表２６に示す。【０２０８】
【表２６】
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【０２０９】
3mg/kg 1日2回投与群の方が6mg/kg 1日1回投与群よりも強い抗HBV活性を示したことから、化合物血中濃度を長時間維持することが、本化合物の薬効に重要であると考えられた。【０２１０】
本発明の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２１１】
一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた抗ＨＢＶ活性を示し、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤として有用である。
【国際調査報告】
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