(57)【要約】  本開示は、有効成分であるリドカイン及びジクロフェナクが優れた経皮吸収性を示し、臨床使用に適した皮膚透過性を実現する、リドカイン乳酸塩及びジクロフェナク又はその塩を含む外用剤であって、リドカイン乳酸塩の含有量が、ジクロフェナク又はその塩の２〜５モル倍である外用剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リドカイン乳酸塩及びジクロフェナク又はその塩を含む外用剤であって、リドカイン乳酸塩の含有量が、ジクロフェナク又はその塩の２〜５モル倍である外用剤。
【請求項２】
リドカイン乳酸塩の含有量が、５〜４０重量％である、請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
ジクロフェナク又はその塩の含有量が、１〜２０重量％である、請求項１又は２に記載の外用剤。
【請求項４】
エステル類をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項５】
エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレン又はそれらの混合物である、請求項４に記載の外用剤。
【請求項６】
マトリクス型貼付製剤（テープ剤）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項７】
粘着剤層が、リドカイン乳酸塩及びジクロフェナク又はその塩を含む溶液が分散されたポリマーを含む、請求項６記載の外用剤。
【請求項８】
リドカインと乳酸を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程；及び
ジクロフェナク又はその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む、請求項１記載の外用剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、日本国特許出願第２０１７−１１９１４４号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。【０００２】
本開示は、リドカイン−乳酸の等モル塩（リドカイン乳酸塩）とジクロフェナク又はその塩とを含有する外用剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を含む外用剤は種々提案されている（例えば、特許文献１〜５）。汎用される非ステロイド系消炎鎮痛剤の一つであるジクロフェナクナトリウムは、溶媒に対する溶解性が低く、貼付剤等の外用製剤として製造することが困難であり、外用製剤として製造できた場合であってもジクロフェナクが十分に皮膚を透過せずに、薬効が得られない場合があった。そこで、ジクロフェナクの皮膚透過性を向上させるために、ジクロフェナクを局所麻酔剤と組み合わせてイオン液体化することが試みられてきた（特許文献２〜５）。イオン対の形成により融点降下、有機溶媒への溶解度の改良、皮膚刺激の低減等、一定の成果が得られたことは報告されている。しかし、ジクロフェナク−リドカイン塩の溶媒に対する溶解性はなお十分とは言えず、より一層の製剤的改善が望まれている。そのため、臨床上用い得るジクロフェナク及びリドカインを含む外用剤はこれまで報告されていない。【０００４】
リドカインを有機溶媒に対して易溶化し、経皮吸収性を高める技術として、リドカインを等モル量の乳酸と反応させて、イオン液体化したリドカイン−乳酸塩にすることが知られている（特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−２３８６９９号公報
【特許文献２】特開２００３−３３５６６３号公報
【特許文献３】特開２００４−３２３５０２号公報
【特許文献４】特開２００５−１４５９３１号公報
【特許文献５】特開２００５−８２５１２号公報
【特許文献６】国際公開第２００９／０６０６２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、有効成分としてリドカイン及びジクロフェナク又はその塩を含む外用剤であって、両薬剤の経皮吸収性が共に優れ、臨床使用に適した皮膚透過性を実現する外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、リドカイン−乳酸の等モル塩（イオン液体）に、ジクロフェナクナトリウムを適切な割合で溶解することにより、リドカイン及びジクロフェナクの結晶が析出することなく、溶液状態を保持し続けることで両薬剤について臨床使用に適した皮膚透過性が得られることを見出した。さらに、有効成分として高濃度のリドカイン及びジクロフェナク又はその塩を含む外用剤を調製した場合であっても、それらの結晶が析出することなく、粘着剤層に均一に相溶又は分散した状態で存在することで、優れた皮膚透過性を示すことを見出し、本発明を完成させた。【０００８】
すなわち、本開示は、以下の態様を提供する。
［１］  リドカイン乳酸塩及びジクロフェナク又はその塩を含む外用剤であって、リドカイン乳酸塩の含有量が、ジクロフェナク又はその塩の２〜５モル倍である外用剤。
［２］  リドカイン乳酸塩の含有量が、５〜４０重量％である、［１］に記載の外用剤。
［３］  シクロフェナク又はその塩の含有量が、１〜２０重量％である、［２］に記載の外用剤。
［４］  エステル類をさらに含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の外用剤。
［５］  エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレン又はそれらの混合物である、［４］に記載の外用剤。
［６］  マトリクス型貼付製剤（テープ剤）である、［１］〜［５］のいずれかに記載の外用剤。
［７］  粘着剤層が、リドカイン乳酸塩及びジクロフェナク又はその塩を含む溶液が分散されたポリマーを含む、［６］に記載の外用剤。
［８］  リドカインと乳酸を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程；及び
ジクロフェナク又はその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む、［１］に記載の外用剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
作用機序の異なる２種の鎮痛剤（リドカイン及びジクロフェナク）を配合し、ともに十分な皮膚透過性を有することにより、炎症性疼痛と神経因性疼痛の両方を軽減する極めて優れた鎮痛剤が提供される。また、リドカイン及びジクロフェナクの両薬剤が溶液状態で存在することにより、テープ剤として調製した場合に皮膚に対する粘着力の低下が抑制される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】リドカイン、乳酸及びジクロフェナクナトリウムの相対的な割合で混合している状態を示す３成分の相図（３成分混合状態図）である。●は、リドカイン及びジクロフェナクの結晶が析出せず、透明な溶液状態を示し、■は、リドカイン及びジクロフェナクの結晶は析出していないが、白濁した溶液状態を示し、▲は、リドカイン及び／又はジクロフェナクナトリウムの一部又は全てが溶解せずに、固形分が残っている状態を示す。
【図２】ミニブタを用いた薬物動態試験における、ジクロフェナクの血漿中濃度の推移を示すグラフである。
【図３】ミニブタを用いた薬物動態試験における、リドカインの血漿中濃度の推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［リドカイン乳酸塩（イオン液体）］
リドカイン乳酸塩は、リドカインが等モル量の乳酸と結合することにより得られるイオン液体（常温溶融塩）である。リドカイン乳酸塩は、リドカイン及び等モル量の乳酸を溶媒の存在下又は非存在下で混合し、加熱（例えば、８０℃）することにより得られる。また、リドカイン乳酸塩は、室温で混合することにより得ることもできる。リドカインと乳酸の一部が反応して等モル塩となり、未反応のリドカイン及び／又は乳酸が存在してもよい。リドカインは常温で固体であるが、リドカイン乳酸塩は常温で粘稠液体である。
リドカイン乳酸塩の含有量は、例えば５〜４０重量％であり、好ましくは１０〜３５重量％、より好ましくは２０〜３０重量％、最も好ましくは２５〜３０重量％である。リドカイン乳酸塩の濃度は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％又は約４０重量％であってもよい。
【００１２】
［ジクロフェナク又はその塩］
ジクロフェナク又はその塩は、通常ナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩として用いられるが、これらに限定されない。ジクロフェナク塩としては、遊離酸又は有機塩基との塩等、製薬上許容可能な塩が含有される。ある実施態様において、ジクロフェナク又はその塩は、ジクロフェナクナトリウム又はジクロフェナクカリウムから選択される。
【００１３】
本開示の外用剤は、リドカイン乳酸塩をジクロフェナク１モルに対して、２〜５モル、２〜４モル、又は２．５〜３．５モル含む。リドカイン乳酸塩とジクロフェナクの割合が上記範囲内であると、リドカイン及びジクロフェナクの経皮吸収性が共に向上する。
ジクロフェナク又はその塩の含有量は、例えば１〜２０重量％であり、好ましくは２〜２０重量％であり、より好ましくは５〜１０重量％である。例えば、ジクロフェナクナトリウムの濃度は、約１重量％、約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％又は約２０重量％であってもよい。
【００１４】
本開示の外用剤は、未反応のリドカイン及び／又は乳酸を含んでいてもよい。
【００１５】
ある実施態様において、ジクロフェナクは、リドカイン乳酸塩に溶解している。この場合において、本開示の外用剤は、リドカイン、乳酸、及びジクロフェナクの単なる混合物ではなく、リドカイン−ジクロフェナク塩と乳酸との混合物でもない。
【００１６】
本開示の外用剤は、例えば、リドカイン、乳酸、及びジクロフェナクを混合、必要に応じて加熱（例えば、約８０℃）混合することにより調製することができる。ある実施態様において、本開示の外用剤は、リドカインと乳酸とを混合、必要に応じて加熱混合してリドカイン乳酸塩を調製し、リドカイン乳酸塩に、ジクロフェナクを混合することにより調製することができる。
【００１７】
本開示の外用剤は、さらに、アルコール類、エステル類、脂肪酸、アミン等の経皮吸収促進効果を有する有機溶媒を含むことができる。有機溶媒は、２種以上を混合して用いてもよい。有機溶媒の含有量は、例えば１〜３０重量％であり、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜１０重量％である。また、有機溶媒には、１．０重量％未満の水が含まれていてもよい。本開示の外用剤がマトリクス型貼付製剤（テープ剤）である場合は、有機溶媒の含有量が多すぎると、貼付製剤の粘着剤層が軟化して、製剤化が困難なことがある。
【００１８】
ある実施態様において、上記アルコール類は、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール等の１価アルコール；プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジイソブチレングリコール、ポリエチレングリコール、へキシレングリコール等の２価アルコール；グリセリン、ヘキサントリオール等の３価アルコールであり得る。また、アルコール類は、１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００１９】
ある実施態様において、上記エステル類はセバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンであり得る。また、エステル類は、１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００２０】
ある実施態様において、本開示の外用剤は、リドカイン乳酸塩、ジクロフェナク又はその塩及びミリスチン酸イソプロピルを含む。ミリスチン酸イソプロピルは、リドカイン及びジクロフェナク両方の皮膚透過促進に効果がある。
【００２１】
ある実施態様において、上記脂肪酸はレブリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の飽和又は不飽和脂肪酸であり得る。また、脂肪酸は、１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００２２】
ある実施態様において、上記アミンはモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンであり得る。また、アミンは、１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００２３】
本開示の外用剤は、更に、界面活性剤を含むことができる。界面活性剤にはステアリン酸モノグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン系界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等のアニオン系界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカチオン系界面活性剤等が例示できる。界面活性剤は、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
界面活性剤の含有量は、例えば０．０１〜２重量％であり、好ましくは０．０１〜１重量％である。
【００２４】
ある実施態様において、本開示の外用剤は、リドカイン乳酸塩を形成していないリドカイン又はその塩、及び／又は乳酸を更に含むこともできる。
【００２５】
［マトリクス型貼付製剤］
本開示の外用剤は、少なくとも支持体の片面に有効成分を含有する粘着剤層が設けられた構造を有しうる。本開示の外用剤は、リドカイン乳酸塩及びジクロフェナク又はその塩を含む溶液を適宜なポリマー（エラストマー）により構成された粘着剤層中に分散させて、マトリクス型の貼付製剤とすることができる。有用なポリマーには、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコーン系ポリマー、ビニルエーテル系ポリマーが含まれ得る。ある実施態様においては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンなどのゴム系ポリマーを好適に使用できる。ゴム系ポリマーの含有量は、粘着剤層の乾燥総重量に対して、約５〜４０重量％、又は約５〜２０重量％であり得る。アクリル系ポリマー、及びシリコーン系ポリマーの含有量は、粘着剤層の乾燥総重量に対して、約４５〜９０重量％、又は約５０〜８０重量％であり得る。また、ポリマーは、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２６】
ある実施態様において、粘着剤層中には更に、含水シリカ、ヒュームドシリカ、タルク、結晶セルロース、でんぷん、カルメロース、カルメロース金属塩等の充填剤を含むことができる。充填剤は、粘着剤層の粘着特性を改善するとともに、活性成分の放出速度を向上させることができる。充填剤の含有量は、粘着剤層の総乾燥重量に対して、例えば約０．５〜１５重量％の範囲であり、好ましくは約１〜１０重量％であり、より好ましくは約２〜５重量％である。
【００２７】
粘着剤層には更に、粘着付与剤、軟化剤、酸化防止剤等他の添加剤を含んでいてもよい。粘着付与剤としては、例えば、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ポリオレフィン樹脂等を挙げることができる。軟化剤としては、例えば、ナフテン系プロセスオイル、椿油、ヒマシ油等の植物油；液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等の液状ゴム、流動パラフィン等を挙げることができる。酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００２８】
本開示の外用剤をマトリクス型の貼付剤とする際は、リドカイン乳酸塩の含有量は、粘着剤層の総乾燥重量の、約５〜４０％、約１０〜３５％、約２０〜３０％、又は約２５〜３０％の範囲であり得る。
【００２９】
本明細書では、数値が「約」の用語を伴う場合、その値の±２％の範囲を含むことを意図する。数値の範囲は、両端点の間の全ての数値及び両端点の数値を含む。例えば、「約５％」は、「５％±２％」を意図する。ただし、０％以下になることはない。
【００３０】
本開示の外用剤は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、パップ剤等としても使用することができる。
【００３１】
本開示の外用剤の使用量は、患者の症状や年齢等により異なるが、一般的には、成人に対して１日１回〜数回適用することが好ましい。更に好適には、１日１〜２回適用するが、症状によっては投与回数を増やしてもよい。
【００３２】
本開示の外用剤は、ミニブタを用いた薬物動態試験において、下記の特性を示す。すなわち、本開示の外用剤を１２時間適用した場合におけるジクロフェナクのＡＵＣ０−１２は、同量のジクロフェナクを含む市販のジクロフェナク貼付製剤（Flector（登録商標））を適用した場合の約６〜約７倍であり、Cmaxは約８〜約９．５倍である。本開示の外用剤を１２時間適用した場合におけるリドカインのＡＵＣ０−１２は、同量のリドカインを含む市販のリドカイン貼付製剤（Lioderm（登録商標））を適用した場合の約３．５〜約４．５倍であり、Cmaxは約４〜約５倍である。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により本開示をより詳細に説明するが、本開示はこれらに何ら限定されるものではない。【００３４】
（実施例１）
［LC-LA塩及びジクロフェナクナトリウムを含む貼付製剤の製造及び皮膚透過量の測定］
表１〜表３に示す処方（重量％）で各成分を秤取し、リドカイン−乳酸の等モル塩及びジクロフェナクナトリウムを含む貼付製剤を製造した。原料の混合に際しては、リドカイン及びジクロフェナクナトリウムの結晶が析出せずに、溶解状態を示す、リドカイン、乳酸及びジクロフェナクナトリウムの混合比を検討した。貼付製剤の製造においては、リドカインと乳酸を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを混合した。得られた各貼付製剤について、フランツセルを用い、定法に従ってリドカイン及びジクロフェナクの皮膚透過量を測定した。試験にはミニブタ背部皮膚が用いられた。３成分の混合状態図を図１に示し、貼付製剤の皮膚透過量の測定結果を表１〜表３にそれぞれ示す。  【００３５】
【表１】
2018230687.tif 000002
【００３６】
リドカインの皮膚透過量と、ジクロフェナクの皮膚透過量はともに、LC-LA塩／ジクロフェナクの値に依存して増減し、LC-LA塩／ジクロフェナクの値が３付近で極大を示した。特に試験No.U551-9は、ジクロフェナクナトリウムの濃度が最も高いにも関わらず、ジクロフェナクの皮膚透過性が最も劣っていた。これは、LC-LA塩の量が、ジクロフェナクに比して少ないためと考えられる。【００３７】
【表２】
2018230687.tif 000003
【００３８】
リドカイン又は乳酸のいずれかを含む製剤のジクロフェナク皮膚透過量は、リドカイン及び乳酸のいずれをも含まない製剤のそれより少なかった。リドカイン−ジクロフェナク塩の生成によりジクロフェナクの皮膚透過が抑制されることが示唆された。さらに、ジクロフェナクが乳酸に十分に溶解せずに、ジクロフェナクの結晶化が起こり、ジクロフェナクの皮膚透過が抑制されると考えられる。【００３９】
【表３】
2018230687.tif 000004
【００４０】
リドカインの皮膚透過量及びジクロフェナクの皮膚透過量（n=4）は、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)の含有量に応じて増大した。ミリスチン酸イソプロピルを含有させることにより、リドカイン及びジクロフェナクの経皮吸収性がさらに向上することが示された。【００４１】
（実施例２）
［市販のリドカイン貼付製剤及びジクロフェナク貼付製剤の皮膚透過量の測定及び上記製剤との皮膚透過量の比較］
上記製剤と同様の方法にしたがって、市販のリドカイン貼付製剤（Lidoderm（登録商標））及び市販のジクロフェナク貼付製剤（Flector（登録商標））の皮膚透過量を測定し、上記製剤との皮膚透過量を比較した。市販のLidoderm（登録商標）及びFlector（登録商標）については、（１）U559-1〜U559-3、U559-8及びU559-9；（２）U551-9；（３）W210；（４）U589-1〜U589-5；（５）W204及び（６）W210及びW364-1〜W364-4の（１）〜（６）の製剤ごとに皮膚透過量を測定した。以下に、Lidoderm（登録商標）及びFlector（登録商標）の皮膚透過量、並びに、各製剤について、Lidoderm（登録商標）及びFlector（登録商標）に対する皮膚透過量の比率を示す。（１）〜（６）における、Lidoderm（登録商標）及びFlector（登録商標）の皮膚透過量を表４に示す。
【表４】
2018230687.tif 000005
【００４２】
各製剤について、Lidoderm（登録商標）及びFlector（登録商標）に対する皮膚透過量の比率を表５〜表７に示す。
【表５】
2018230687.tif 000006
【表６】
2018230687.tif 000007
【表７】
2018230687.tif 000008
【００４３】
上記結果により、リドカイン乳酸塩及びジクロフェナクナトリウムを含む本開示の製剤が、市販のLidoderm（登録商標）及びFlector（登録商標）に比べて、皮膚透過性が優れていることが示された。
実施例１では、試験No.U551-9はジクロフェナクの皮膚透過量は最も劣っていたが、市販のFlector（登録商標）の皮膚透過量と比較した場合には、ジクロフェナクは十分に皮膚を透過することが見出された。【００４４】
（実施例３）
［ミニブタにおける血漿中のリドカイン及びジクロフェナク濃度の測定］
W210製剤（MRX-6LDT）、及び市販のリドカイン貼付製剤（Lidoderm（登録商標））並びに市販のジクロフェナク貼付製剤（Flector（登録商標））をミニブタ背部に１２時間貼付し、各採血ポイントにおける血漿中のリドカイン及びジクロフェナクの濃度を測定した。試験には６ｃｍ×１２ｃｍに裁断した製剤を用いた。MRX-6LDT群と、Lidoderm（登録商標）＋Flector（登録商標）群のクロスオーバー試験が用いられた。試験に用いられた製剤の薬物含量及び薬物動態パラメータを表８に示す。ジクロフェナク及びリドカインの血漿中濃度の推移を示すグラフをそれぞれ図２及び図３に示す。【００４５】
【表８】
2018230687.tif 000009
【００４６】
ジクロフェナクに関しては、MRX-6LDT製剤は市販品（Flector（登録商標））の約４倍のAUC0-infを示し、約８倍のCmaxを示した。リドカインに関しては、MRX-6LDT製剤は市販品（Lidoderm（登録商標））の約２倍のAUC0-infを示し、約２．５倍のCmaxを示した。【００４７】
（実施例４）
［ミニブタにおける皮膚組織中のリドカイン及びジクロフェナク濃度の測定］
W210製剤（MRX-6LDT）、及び市販のリドカイン貼付製剤（Lidoderm（登録商標））並びに市販のジクロフェナク貼付製剤（Flector（登録商標））をミニブタ背部に貼付した後、表皮、真皮、及び皮下組織中の各薬物の濃度を測定した。試験には、４ｃｍ×４ｃｍに裁断した製剤を用いた。皮膚の採取は、貼付後３、６、１２時間後、及び１２時間貼付した後製剤を剥離し、剥離後１２時間（貼付後２４時間）の時点で行った。結果を表９に示す。【００４８】
【表９】
2018230687.tif 000010
【００４９】
ジクロフェナクについて言えば、MRX-6LDTは表皮と皮下組織ではFlector（登録商標）の約１０倍、真皮では約１７０倍の組織内濃度を示した。AUC0-ｔは表皮、皮下組織ではFlector（登録商標）の約１０倍、真皮では約９０倍を示した。
リドカインについて言えば、MRX-6LDTは表皮、真皮、皮下組織においてLidoderm（登録商標）の約２〜４倍の組織内濃度を示した。AUC0-ｔは表皮、真皮、皮下組織ではLidoderm（登録商標）の約３〜５倍を示した。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本開示の外用剤は、リドカイン乳酸塩とともに、ジクロフェナク又はその塩を含有させることにより、リドカインの経皮吸収性が向上するだけではなく、ジクロフェナクの結晶が析出せずにジクロフェナク又はその塩の経皮吸収性が向上することによって、両薬剤の経皮吸収性が優れた外用剤を提供することができるため、様々な疼痛の治療において極めて有用である。
【図１】
2018230687.tif 000011
【図２】
2018230687.tif 000012
【図３】
2018230687.tif 000013
【国際調査報告】
2018230687.tif 000014
2018230687.tif 000015
2018230687.tif 000016