(57)【要約】  本発明は、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸及びその中間体をより簡便に効率よく製造でき、工業的に優れる製造方法を提供する。  本発明は、式（ａ）で表される化合物と、Ｘ２（式（１））で表される化合物、ＳＯＸ２（式（２））で表される化合物、及び、ＳＯ２Ｘ２（式（３））で表される化合物からなる群から選択されるハロゲン化剤とを反応させて、式（ｂ）で表される化合物を得る、式（ｂ）で表される化合物の製造方法に関する。 2018180943.tif 000016   式（１）  Ｘ２  式（２）  ＳＯＸ２  式（３）  ＳＯ２Ｘ２（式中の各記号は明細書に記載の通りである。）
2018180943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ａ）で表される化合物と、式（１）で表される化合物、式（２）で表される化合物、及び、式（３）で表される化合物からなる群から選択されるハロゲン化剤とを反応させて、式（ｂ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（ｂ）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2018180943.tif 000013
式（１）  Ｘ２
式（２）  ＳＯＸ２
式（３）  ＳＯ２Ｘ２
（式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、ＲＦは炭素数１〜３のハロアルキル基であり、ＲＨはＣｍＨ２ｍ＋１であり、ＲＸはＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは１〜２ｍ＋１の整数である。）
【請求項２】
前記式（ａ）で表される化合物と前記ハロゲン化剤との反応が、酸性又は中性の条件下で実施される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｘが塩素原子である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化剤が塩素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記式（ａ）で表される化合物と前記ハロゲン化剤との反応が、有機溶媒の存在下で実施される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記有機溶媒がハロアルカンである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
ＲＸがＣＨ２Ｘ又はＣＨＸ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法により得られた前記式（ｂ）で表される化合物を加水分解させて、式（ｃ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（ｃ）で表される化合物の製造方法。
【化２】
2018180943.tif 000014
（式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、ＲＦは炭素数１〜３のハロアルキル基である。）
【請求項９】
ハロゲンオキソ酸の塩の存在下、前記式（ｂ）で表される化合物を加水分解させ、さらに酸を作用させて、前記式（ｃ）で表される化合物を得る、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
アルカリの存在下、前記式（ｂ）で表される化合物を加水分解させ、さらに酸を作用させて、前記式（ｃ）で表される化合物を得る、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
式（ｂ）で表される化合物。
【化３】
2018180943.tif 000015
（式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、ＲＦは炭素数１〜３のハロアルキル基であり、ＲＸはＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは１〜２ｍ＋１の整数である。）
【請求項１２】
ＲＸがＣＨ２Ｘ又はＣＨＸ２である、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸（好ましくは、含フッ素ピラゾールカルボン酸）及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸等のハロゲン含有ピラゾールカルボン酸は、ピラゾリルカルボキサニリド系殺菌剤の有用な中間体である。
特許文献１においては、水の存在下、下式（ａ１）で表される化合物と次亜塩素酸ナトリウムとを反応させて下式（ｃ１）で表される化合物を得る方法が開示されている。【０００３】
【化１】
2018180943.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開公報第２０１６／１５２８８６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に開示される次亜塩素酸ナトリウムを用いる態様においては、通常、次亜塩素酸ナトリウムを含む水溶液が使用される。
一方で、上記のような水溶液中では次亜塩素酸ナトリウムの濃度を高くできず、多量の水溶液を用いる必要がある。そのため、反応後の廃水処理に手間がかかり、工業的な観点からは望ましくない。
本発明は、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸及びその中間体をより簡便に効率よく製造でき、工業的に優れる製造方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、所定のハロゲン化剤を用いると、上記課題が解決できることを知見した。
すなわち、本発明は以下の発明を包含するものである。【０００７】
（１）  後述する式（ａ）で表される化合物と、後述する式（１）で表される化合物、後述する式（２）で表される化合物、及び、後述する式（３）で表される化合物からなる群から選択されるハロゲン化剤とを反応させて、後述する式（ｂ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（ｂ）で表される化合物の製造方法。
（２）  式（ａ）で表される化合物とハロゲン化剤との反応が、酸性又は中性の条件下で実施される、（１）に記載の製造方法。
（３）  Ｘが塩素原子である、（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）  ハロゲン化剤が塩素である、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）  式（ａ）で表される化合物とハロゲン化剤との反応が、有機溶媒の存在下で実施される、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）  有機溶媒がハロアルカンである、（５）に記載の製造方法。
（７）  ＲＸがＣＨ２Ｘ又はＣＨＸ２である、（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）  （１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法により得られた式（ｂ）で表される化合物を加水分解させて、後述する式（ｃ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（ｃ）で表される化合物の製造方法。
（９）  ハロゲンオキソ酸の塩の存在下、式（ｂ）で表される化合物を加水分解させ、さらに酸を作用させて、式（ｃ）で表される化合物を得る、（８）に記載の製造方法。
（１０）  アルカリの存在下、式（ｂ）で表される化合物を加水分解させ、さらに酸を作用させて、式（ｃ）で表される化合物を得る、（８）に記載の製造方法。
（１１）  後述する式（ｂ）で表される化合物。
（１２）  ＲＸがＣＨ２Ｘ又はＣＨＸ２である、（１１）に記載の化合物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸及びその中間体をより簡便に効率よく製造でき、工業的に優れる製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
【００１０】
本発明は、下式（ａ）で表される化合物（以下、「化合物（ａ）」と記す。）と、下式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」と記す。）、下式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」と記す。）、及び、下式（３）で表される化合物（以下、「化合物（３）」と記す。）からなる群から選択されるハロゲン化剤とを反応させて、下式（ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（ｂ）」と記す。）を得る、化合物（ｂ）の製造方法を提供する。
後述するように、化合物（ｂ）は、後述の式（ｃ）で表される化合物（以下、化合物（ｃ）と記す。）の中間体として有用である。このように中間体を一旦経て化合物（ｃ）を製造する場合、中間体の単離精製を実施すると、より高純度の化合物（ｃ）が得られる。
【００１１】
【化２】
2018180943.tif 000004
式（１）  Ｘ２
式（２）  ＳＯＸ２
式（３）  ＳＯ２Ｘ２
【００１２】
式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基であり、メチル基が好ましい。
【００１３】
Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子である。ハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒ２は、水素原子が好ましい。
【００１４】
ＲＦは炭素数１〜３のハロアルキル基である。ハロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の１個以上がハロゲン原子で置換された基を意味する。ハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
ＲＦの具体例としては、モノハロメチル基（例、フルオロメチル基、クロロメチル基）、ジハロメチル基（例、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基）、トリハロメチル基（例、トリフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基）、モノハロエチル基（例、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基）及びジハロエチル基（例、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基）が挙げられる。
ＲＦは、モノハロメチル基、ジハロメチル基又はトリハロメチル基が好ましく、ジハロメチル基又はトリハロメチル基がより好ましく、ジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基又はクロロジフルオロメチル基がさらに好ましく、ジフルオロメチル基が特に好ましい。
【００１５】
ＲＨはＣｍＨ２ｍ＋１であり、ＲＸはＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎであり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは１〜２ｍ＋１の整数である。
ｍは１又は２が好ましく、１がより好ましい。つまり、ＲＨは、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５が好ましく、ＣＨ３がより好ましい。
ｍが１の場合、ｎは１〜３であり、ハロゲン化剤の使用量が少なく、廃棄物及びコストの低減の点から、１又は２が好ましく、２がより好ましい。つまり、ｍが１の場合、ＲＸは、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２又はＣＸ３であり、ＣＨ２Ｘ又はＣＨＸ２が好ましく、ＣＨＸ２がより好ましい。
なお、ｍが２の場合、ｎは１〜５の整数であり、ｍが３の場合、ｎは１〜７の整数である。
Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、塩素原子が好ましい。
【００１６】
化合物（１）は、Ｃｌ２又はＢｒ２が好ましく、Ｃｌ２がより好ましい。
化合物（２）は、ＳＯＣｌ２又はＳＯＢｒ２が好ましく、ＳＯＣｌ２がより好ましい。
化合物（３）は、ＳＯ２Ｃｌ２又はＳＯ２Ｂｒ２が好ましく、ＳＯ２Ｃｌ２がより好ましい。
ハロゲン化剤としては、化合物（１）が好ましく、Ｃｌ２がより好ましい。
【００１７】
化合物（ａ）とハロゲン化剤との反応は、有機溶媒の存在下でも非存在下でも実施することができる。ハロゲン化剤が化合物（１）の場合、化合物（ａ）との接触効率が高くなりやすいため、有機溶媒の存在下で反応を行うことが好ましい。有機溶媒としては、ハロゲン化剤に不活性な溶媒が好ましく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロアルカン；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素；モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素；及び、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素が挙げられる。中でも、反応の転化率の観点から、ハロアルカンが好ましく、クロロホルムがより好ましい。
また、有機溶媒の他の好適態様としては、プロトン性有機溶媒も挙げられる。プロトン性有機溶媒の具体例としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ピバル酸、３−メチルブタン酸等のアルキルカルボン酸が挙げられる。有機溶媒の使用量は、経済的な観点から、化合物（ａ）の３０質量倍以下が好ましく、２〜２０質量倍がより好ましく、２〜１０質量倍がさらに好ましい。
有機溶媒中の水分の含有率は、有機溶媒を回収再利用する時の精製操作の簡便さおよび廃水量削減の観点から少ない方がよい。具体的には、有機溶媒に対して１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましい。
化合物（ａ）とハロゲン化剤との反応における系中の水分の含有率は、排水量削減の観点から、少ないほど好ましく、１０質量％以下が好ましく、５質量％以下が好ましく、１質量％以下がさらに好ましい。
【００１８】
ハロゲン化剤の使用量は、反応の転化率の観点から、化合物（ａ）に対して１モル当量以上が好ましく、副反応を抑制する観点から、１２モル当量以下が好ましい。なお、ＲＸ（ＣｍＨ２ｍ＋１−ｎＸｎ）中のＸの数（即ちｎ）は、ハロゲン化剤の使用量に依存する。例えば、ハロゲン化剤がＣｌ２であり、かつＲＨがメチル基の場合、ＣＨ２Ｃｌに変換する場合は、１〜２モル当量、ＣＨＣｌ２に変換する場合は、２〜４モル当量、ＣＣｌ３に変換する場合は、３〜９モル当量が好ましい。
ハロゲン化剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
化合物（ａ）とハロゲン化剤との反応は、これらを混合することにより実施するのがよい。化合物（ａ）とハロゲン化剤との混合方法としては、例えば、ハロゲン化剤を、化合物（ａ）と有機溶媒とを含む溶液に導入する方法が挙げられる。
化合物（ａ）とハロゲン化剤とを混合する際には、両者を一括して混合してもよいし、化合物（ａ）及びハロゲン化剤の一方を、他方に対して、分割して加えて、両者を混合してもよい。
ハロゲン化剤は、そのまま用いてもよいし、溶媒（例えば、クロロホルム）にハロゲン化剤を溶解させた溶液として用いてもよい。
【００２０】
化合物（ａ）と上記ハロゲン化剤との反応における反応温度は、副反応を抑制して、効率よく反応を進行させる観点から、０〜１００℃が好ましく、５〜５０℃がより好ましく、１０〜３０℃が特に好ましい。
反応終了後、反応後の系から化合物（ｂ）を単離する方法としては、例えば、減圧留去、溶媒抽出及び晶析が挙げられる。必要に応じて、化合物（ｂ）をカラムクロマトグラフィー等で精製してもよい。
【００２１】
なお、化合物（ａ）と上記ハロゲン化剤との反応は、アルカリが存在しない条件下にて実施するのが好ましい。言い換えると、化合物（ａ）と上記ハロゲン化剤との反応は、酸性又は中性条件下にて実施するのが好ましい。
アルカリの具体例としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。
酸性又は中性条件とは、反応系の一部（１ｍｌ）を取り出して、水（１０ｍｌ）に添加して、得られた溶液のｐＨが７以下であることを意図する。
【００２２】
本発明は、上記製造方法により得られた化合物（ｂ）を加水分解させて、化合物（ｃ）を得る、化合物（ｃ）の製造方法も提供する。
なお、上記製造方法により得られた化合物（ｂ）は単離してから化合物（ｃ）の製造方法に供してもよく、単離せずに連続的に化合物（ｃ）の製造方法に供してもよい。なお、化合物（ｂ）を単離しない場合、反応系中の残存するハロゲン化剤を除去せずに、連続的に化合物（ｃ）の製造方法に供してもよい。上記「ハロゲン化剤を除去せず」とは、例えば、ハロゲン化剤として塩素ガスを用いる場合、塩素ガスをパージしないことが挙げられる。
また、化合物（ｂ）の製造方法が完全に終了する前から、連続的に化合物（ｃ）の製造方法を実施してもよい。例えば、化合物（ｂ）の製造方法において化合物（ａ）から化合物（ｂ）への転化が約８０％以上進行した時点で、化合物（ｂ）を単離せずに、反応系に後述するハロゲンオキソ酸の塩またはアルカリを添加して化合物（ｂ）の加水分解を実施してもよい。
【００２３】
【化３】
2018180943.tif 000005
【００２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲＦの定義は、上述の通りである。
【００２５】
化合物（ｃ）の製造方法の第１好適態様としては、ハロゲンオキソ酸の塩の存在下、化合物（ｂ）を加水分解させ、さらに酸を作用させて、化合物（ｃ）を得る態様が挙げられる。
ハロゲンオキソ酸の塩の具体例としては、ハロゲンオキソ酸のアルカリ金属塩及びハロゲンオキソ酸のアルカリ土類金属塩が挙げられ、より具体的には、ハロゲンオキソ酸のカリウム塩、ハロゲンオキソ酸のナトリウム塩及びハロゲンオキソ酸のカルシウム塩が挙げられる。ハロゲンオキソ酸の塩は、ハロゲンオキソ酸のカリウム塩又はハロゲンオキソ酸のナトリウム塩が好ましく、ハロゲンオキソ酸のナトリウム塩がより好ましい。
ハロゲンオキソ酸の具体例としては、亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸、ハロゲン酸及び過ハロゲン酸が挙げられ、より具体的には、亜塩素酸、次亜塩素酸、塩素酸、過塩素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、臭素酸及び過臭素酸が挙げられる。ハロゲンオキソ酸は、次亜ハロゲン酸が好ましく、次亜塩素酸がより好ましい。
ハロゲンオキソ酸の塩は、次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。
ハロゲンオキソ酸の塩の使用量は、副反応を抑制する観点から、化合物（ｂ）に対して０．８モル当量以上が好ましく、反応の転化率の観点から、２．０モル当量以下が好ましく、０．８〜２．０モル当量がより好ましい。
【００２６】
化合物（ｂ）とハロゲンオキソ酸の塩との反応は、これらを混合することにより実施するのがよい。ハロゲンオキソ酸の塩と化合物（ｂ）との混合方法としては、例えば、ハロゲンオキソ酸の塩を含む水溶液に、化合物（ｂ）を含む溶液を滴下する方法が挙げられる。
化合物（ｂ）の加水分解の際の反応温度は、副反応を抑制して、効率よく反応を進行させる観点から、０〜１００℃が好ましく、０〜３０℃がより好ましい。
なお、化合物（ｂ）の加水分解は、溶媒（例えば、水、有機溶媒）の存在下にて実施してもよい。
【００２７】
次に、化合物（ｂ）の加水分解物に酸を作用させ、化合物（ｃ）を得る。例えば、ハロゲンオキソ酸の塩として次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いた場合、化合物（ｂ）の加水分解物として、下式で表される化合物が得られる。
【００２８】
【化４】
2018180943.tif 000006
【００２９】
なお、化合物（ｂ）の加水分解物は単離してから酸を作用させてもよく、単離せずに連続的に酸を作用させてもよい。単離する方法としては、分液法が挙げられる。
【００３０】
酸の具体例としては、硫酸、塩化水素、塩酸及び硝酸が挙げられる。
化合物（ｂ）の加水分解物に酸を作用させる方法としては、化合物（ｂ）の加水分解物と酸とを混合する方法が挙げられる。
【００３１】
また、化合物（ｃ）の製造方法の第２好適態様としては、アルカリの存在下、化合物（ｂ）を加水分解させ、さらに酸を作用させて、化合物（ｃ）を得る態様が挙げられる。
【００３２】
アルカリの具体例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられ、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい。
アルカリの使用量は、反応の転化率の観点から、化合物（ｂ）に対して１モル当量以上が好ましく、副反応を抑制する観点から、２モル当量以下が好ましく、１．０〜２．０モル当量がより好ましい。
アルカリと化合物（ｂ）との混合方法としては、例えば、アルカリを含む水溶液を、化合物（ｂ）を含む溶液に滴下する方法が挙げられる。
化合物（ｂ）の加水分解の際の反応温度は、副反応を抑制して、効率よく反応を進行させる観点から、−１０〜１００℃が好ましく、−５〜５０℃がより好ましく、０〜３０℃が特に好ましい。
なお、化合物（ｂ）の加水分解は、溶媒（例えば、水、有機溶媒）の存在下にて実施してもよい。
【００３３】
次に、化合物（ｂ）の加水分解物に酸を作用させ、化合物（ｃ）を得る。本手順は、上記第１好適態様で述べた手順と同じである。
【００３４】
なお、化合物（ｂ）を加水分解する方法は上記第１好適態様及び第２好適態様で述べた以外の方法でもよく、例えば、酸を用いる方法も挙げられる。
【００３５】
反応後の系から化合物（ｃ）を単離する方法としては、例えば、溶媒抽出及び晶析が挙げられる。
【００３６】
化合物（ｃ）は、抗菌剤、殺菌剤又は医農薬原体の、中間体として有用であり、例えば、以下の抗菌剤、殺菌剤又は医農薬原体の、中間体として有用である。
【００３７】
【化５】
2018180943.tif 000007
【００３８】
化合物（ｃ）を用いて、抗菌剤、殺菌剤または医農薬原体である化合物を製造する方法としては、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２４（２０１６），ｐ．３１７−３４１、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．  １１４（２０１４），ｐ．７０７９に記載される方法が例示できる。具体的には、例えば、化合物（ｃ）と塩化チオニルを反応させて、化合物（ｃ）のカルボキシ基が酸クロリド基に変換された化合物を得て、次に該化合物と、以下で例示するアミン化合物のそれぞれとを反応させる方法が挙げられる。
【００３９】
【化６】
2018180943.tif 000008
【００４０】
本発明の製造方法によれば、従来技術よりも廃水量を削減して、効率的に化合物（ｃ）を製造できる。つまり、従来技術よりも効率的に、抗菌剤、殺菌剤または医農薬原体を製造できる。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例により、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。【００４２】
［実施例１］【００４３】
【化７】
2018180943.tif 000009
【００４４】
窒素雰囲気下、フラスコに化合物（ａ１）（１０．０ｇ）及びクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、１５℃にて塩素ガス（４．０７ｇ）をフラスコ内に流通させた。揮発成分を減圧留去した後に、得られた粗体をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ｂ１）が得られた（収率：７５％）。
化合物（ｂ１）のＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２５−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝−１１５．６３（ｄ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｆ）【００４５】
［実施例２］【００４６】
【化８】
2018180943.tif 000010
【００４７】
窒素雰囲気下、フラスコに化合物（ａ１）（１０．０ｇ）及びクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、１５℃にて塩素ガス（８．１４ｇ）をフラスコ内に流通させた。揮発成分を減圧留去した後に、得られた粗体をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ｂ２）（収率：８０％）が得られた。
化合物（ｂ２）のＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝−１１７．３３（ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｆ）【００４８】
［実施例３］【００４９】
【化９】
2018180943.tif 000011
【００５０】
窒素雰囲気下、フラスコに化合物（ａ１）（１０．０ｇ）及びクロロホルム（３０ｍｌ）を加え、１５℃にて塩素ガス（１２．２１ｇ）をフラスコ内に流通させた。揮発成分を減圧留去した後に、得られる粗体をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ｂ３）が得られた（収率：８０％）。
化合物（ｂ３）のＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝−１１６．１７（ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｆ）【００５１】
［実施例４］
窒素雰囲気下、フラスコに化合物（ａ１）（１．０ｇ）及びＳＯ２Ｃｌ２（２．３ｍｌ）を加え、２４℃にて反応液を１０分間撹拌した。揮発成分を減圧留去した後に、得られた粗体をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ｂ２）（収率：８３％）が得られた。【００５２】
［実施例５］【００５３】
【化１０】
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【００５４】
窒素雰囲気下、フラスコに１１％濃度の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３．１ｇ）を加え、化合物（ｂ２）（１．０ｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液をフラスコ内に滴下した。反応液を２４℃で４時間撹拌後、フラスコ内に１０％濃度の亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて、分液操作により水相を回収した。得られた水相に硫酸を加えてｐＨ３以下にし、化合物（ｃ１）を析出させ、ろ過して化合物（ｃ１）が得られた（収率：９１％）。【００５５】
［実施例６］
窒素雰囲気下、フラスコに化合物（ｂ２）（１．０ｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした溶液と水（１ｍｌ）とを加え、氷水を入れたバスで冷却した。フラスコ内温を０℃から１０℃の間に保持しながら、フラスコ内に１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｇ）を滴下した。内温０℃以上１０℃以下で反応液を２時間撹拌後、分液操作により水相を回収した。得られた水相に硫酸を加えてｐＨ３以下にし、ろ過して化合物（ｃ１）が得られた（収率：４３％）。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
以上の結果から明らかであるように、本発明の製造方法によれば、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸及びその中間体をより簡便に効率よく製造できる。【００５７】
本出願は、日本で２０１７年３月２７日に出願された特願２０１７−０６１６８８号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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