(57)【要約】【課題】貧溶媒晶析や反応晶析を連続的に実施する技術を提供する。【解決手段】液体を通過させる多数の細孔が形成された多孔質膜２１は、前記処理容器２内を、第１の通流空間２０１と、第２の通流空間２０２とに区画する。原料液供給部１１は、第１の通流空間２０１に対し原料液を連続的に供給し、処理液供給部１２は、第２の通流空間２０２に対し、処理液が多孔質膜２１を通過し第１の通流空間２０１に進入する圧力にて連続的に供給する。抜出部２３は、第１の通流空間２０１から、原料液と処理液との混合液を連続的に抜き出し、熟成部３は、混合液から目的物質の結晶を析出・成長させる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
目的物質の結晶を析出させるための処理が行われる処理容器と、
前記処理容器内を、第１の通流空間と、第２の通流空間とに区画するように設けられると共に、液体を通過させる多数の細孔が形成された多孔質膜と、
前記第１の通流空間に対し、前記目的物質、または当該目的物質の原料となる原料物質を含む原料液を連続的に供給する原料液供給部と、
前記第２の通流空間に対し、前記原料液との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい目的物質を生成する反応液である処理液を、当該処理液が前記多孔質膜を通過して前記第１の通流空間に進入する圧力にて連続的に供給する処理液供給部と、
前記第１の通流空間から、前記原料液と前記処理液との混合液を連続的に抜き出す抜出部と、
前記抜出部より抜き出された混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる熟成部と、を備えることを特徴とする晶析装置。
【請求項２】
前記熟成部は、前記抜出部から抜き出された混合液を通流させる管路により構成されていることを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項３】
前記原料液供給部、及び前記処理液供給部は、各々、前記処理容器の上部側から前記原料液または前記処理液の供給を行う位置に設けられ、前記抜出部は、前記処理容器の下部側から前記混合液を抜き出す位置に設けられていることを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項４】
前記原料液供給部、及び前記処理液供給部は、各々、前記処理容器の下部側から前記原料液または前記処理液の供給を行う位置に設けられ、前記抜出部は、前記処理容器の上部側から前記混合液を抜き出す位置に設けられていることを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項５】
前記第１の通流空間及び前記第２の通流空間よりも上方位置に設けられ、前記原料液または処理液と共に持ち込まれた気泡を集め、液体から分離するための容器からなる気液分離部と、前記気液分離部内で気泡が液体から分離されて形成された気体溜まりと液体との界面高さを検出するセンサ部と、前記センサ部により検出された界面高さが予め設定された界面高さ以下となった場合に、前記気体溜まりの気体を排出する排気部と、を備えたことを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項６】
前記多孔質膜が設けられた前記処理容器と、前記原料液供給部と、前記処理液供給部と、前記抜出部と、前記熟成部との組を晶析モジュールと呼ぶとき、複数組の前記晶析モジュールが直列に接続されていることと、
直列に接続された２組目以降の前記晶析モジュールには、前記原料液供給部に替えて、１つ上流側の組の晶析モジュールの熟成部から流出し、析出した結晶が除去された後の混合液が原料液として供給されることと、を特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項７】
前記混合液を冷却する冷却部を備えたことを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項８】
前記冷却部は、前記熟成部に設けられていることを特徴とする請求項７に記載の晶析装置。
【請求項９】
前記第１の通流空間内を流れる混合液の混合を促進する混合促進部を備えたことを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項１０】
前記貧溶媒は、前記多孔質膜の細孔を通過することができる前記目的物質の微細結晶を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項１１】
前記原料液は、前記目的物質の微細結晶を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項１２】
目的物質の結晶を析出させる処理を行う晶析方法において、
多孔質膜の一面側に沿って流れるように、前記目的物質、または当該目的物質の原料となる原料物質を含む原料液を連続的に供給する工程と、
前記多孔質膜の一面側とは反対の反対面側に沿って流れるように、前記原料液との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記原料物質と反応して前記原料物質よりも前記原料液に対する溶解度が小さい目的物質を生成する反応液である処理液を連続的に供給し、前記多孔質膜を通過させる工程と、
前記多孔質膜の一面側に沿って流れるように供給された原料液と、当該多孔質膜を通過した処理液との混合液を、前記一面側に沿った流れ方向の下流側の位置から連続的に抜き出す工程と、
前記下流側の位置より抜き出された混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる工程と、を含むことを特徴とする晶析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原料液から連続的に目的物質の結晶を得る技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品などのファインケミカルの製造プロセスにおいては、原料液から目的物質の結晶を得る手法として晶析が用いられている。
例えば貧溶媒晶析は、目的物質が溶解した原料液に対し、目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒を混合して、得られた混合液中に目的物質の結晶を析出させる。また、反応晶析は、原料物質を含む原料液に対し、原料物質と反応してより溶解度が小さい目的物質を生成する反応液を混合することにより、目的物質の結晶を析出させる。【０００３】
従来、貧溶媒晶析（以下、説明の便宜上、貧溶媒晶析にのみ言及するが反応晶析の場合についても同様である）には、処理容器内に収容された原料液に対して貧溶媒を滴下させ処理容器内で目的物質の結晶を得るバッチ式のプロセスが採用されてきた。  
しかしながらバッチ式のプロセスは、原料液の仕込みや結晶を析出させた混合液の払い出しなどの切り替え操作が煩雑であり、生産コストが増大しやすい。【０００４】
例えば非特許文献１は、従来技術として、撹拌槽内で完全混合されたスラリー（混合液）の抜き出しを行うＭＳＭＰＲ（Mixed Suspension Mixed Product Removal）プロセスに言及している。しかしながらＭＳＭＰＲは、結晶の大きさの分布が広くなりやすいことや高濃度の結晶を得ることが困難であること、また閉塞や結晶の付着が起こりやすいといった課題がある。  
また、非特許文献１には、管径が１ｍｍ程度のマイクロ流路の管路内で原料液と貧溶媒とを混合するマイクロリアクタが記載されている。一方で、商業的な観点からは、処理量をより多くすることが可能な連続晶析の実現が求められる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「マイクロ流路を利用した有機物の連続晶析技術」、化学工学、公益社団法人化学工学会、２０１５年、第７９巻、第１２号、ｐ．９０９−９１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような背景の下になされたものであり、貧溶媒晶析や反応晶析を連続的に実施する技術を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の晶析装置は、目的物質の結晶を析出させるための処理が行われる処理容器と、
前記処理容器内を、第１の通流空間と、第２の通流空間とに区画するように設けられると共に、液体を通過させる多数の細孔が形成された多孔質膜と、
前記第１の通流空間に対し、前記目的物質、または当該目的物質の原料となる原料物質を含む原料液を連続的に供給する原料液供給部と、
前記第２の通流空間に対し、前記原料液との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい目的物質を生成する反応液である処理液を、当該処理液が前記多孔質膜を通過して前記第１の通流空間に進入する圧力にて連続的に供給する処理液供給部と、
前記第１の通流空間から、前記原料液と前記処理液との混合液を連続的に抜き出す抜出部と、
前記抜出部より抜き出された混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる熟成部と、を備えることを特徴とする。【０００８】
前記晶析装置は以下の特徴を備えていてもよい。  
（ａ）前記熟成部は、前記抜出部から抜き出された混合液を通流させる管路により構成されていること。  
（ｂ）前記原料液供給部、及び前記処理液供給部は、各々、前記処理容器の上部側から前記原料液または前記処理液の供給を行う位置に設けられ、前記抜出部は、前記処理容器の下部側から前記混合液を抜き出す位置に設けられていること。または、前記原料液供給部、及び前記処理液供給部は、各々、前記処理容器の下部側から前記原料液または前記処理液の供給を行う位置に設けられ、前記抜出部は、前記処理容器の上部側から前記混合液を抜き出す位置に設けられていること。  
（ｃ）前記第１の通流空間及び前記第２の通流空間よりも上方位置に設けられ、前記原料液または処理液と共に持ち込まれた気泡を集め、液体から分離するための容器からなる気液分離部と、前記気液分離部内で気泡が液体から分離されて形成された気体溜まりと液体との界面高さを検出するセンサ部と、前記センサ部により検出された界面高さが予め設定された界面高さ以下となった場合に、前記気体溜まりの気体を排出する排気部と、を備えたこと。
（ｄ）前記多孔質膜が設けられた前記処理容器と、前記原料液供給部と、前記処理液供給部と、前記抜出部と、前記熟成部との組を晶析モジュールと呼ぶとき、複数組の前記晶析モジュールが直列に接続されていることと、直列に接続された２組目以降の前記晶析モジュールには、前記原料液供給部に替えて、１つ上流側の組の晶析モジュールの熟成部から流出し、析出した結晶が除去された後の混合液が原料液として供給されること。
（ｅ）前記混合液を冷却する冷却部を備えたこと。このとき、前記冷却部は、前記熟成部に設けられていること。
（ｆ）前記第１の通流空間内を流れる混合液の混合を促進する混合促進部を備えたこと。
（ｇ）前記貧溶媒は、前記多孔質膜の細孔を通過することができる前記目的物質の微細結晶を含んでいること。または、前記原料液は、前記目的物質の微細結晶を含んでいること。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、処理容器内の第１の通流空間を流れる原料液に対し、多孔質膜を介して処理液を混合するので、処理容器から連続的に抜き出された混合液中に目的物質の結晶を析出させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施の形態に係る晶析装置の構成図である。
【図２】前記晶析装置に設けられている処理容器の縦断側面図である。
【図３】前記処理容器の作用図である。
【図４】アップフロー型の晶析装置の構成図である。
【図５】直列接続型の晶析装置の構成図である。
【図６】冷却部を備えた晶析装置の構成図である。
【図７】混合促進用の超音波振動子を備えた処理容器の縦断側面図である。
【図８】第１の変形例に係る処理容器の縦断側面図である。
【図９】第２の変形例に係る処理容器の縦断側面図である。
【図１０】第３の変形例に係る処理容器の縦断側面図である。
【図１１】食塩水−エタノール混合液からの食塩の連続晶析の結果を示す顕微鏡写真である。
【図１２】アセトアミノフェン−水−ＩＰＡ混合液からのアセトアミノフェンの連続晶析に用いた晶析装置の構成図である。
【図１３】前記アセトアミノフェンの連続晶析の結果を示す顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、図面を参照しながら、貧溶媒晶析を連続的に実施する晶析装置の実施形態について説明する。  
図１は、処理容器２の上部側から原料液を供給し、当該原料液に対して貧溶媒を混合して得られた混合液を処理容器２の下部側から抜き出すダウンフロー型の晶析装置の構成例である。
【００１２】
本例の晶析装置は、原料液１０１の供給を行う原料液供給部１１と、処理液である貧溶媒１０２の供給を行う貧溶媒供給部（処理液供給部）１２と、これら原料液１０１と貧溶媒１０２との混合が行われる処理容器２と、処理容器２より抜き出された混合液から、目的物質の結晶を析出・成長させる熟成部と、を備えている。
【００１３】
原料液供給部１１は、原料液１０１を貯留した原料液タンク１１４と、この原料液タンク１１４から抜き出された原料液１０１を処理容器２に供給するための原料液供給ライン１１０とを備える。原料液供給ライン１１０にはダイアフラムポンプ１１１と圧力計１１２と、開閉バルブ１１３とが上流側からこの順に設けられている。
【００１４】
貧溶媒供給部１２は、貧溶媒１０２を貯留した貧溶媒タンク１２４と、この貧溶媒タンク１２４から抜き出された貧溶媒１０２を処理容器２に供給するための貧溶媒供給ライン１２０とを備える。貧溶媒供給ライン１２０にはダイアフラムポンプ１２１と圧力計１２２と、開閉バルブ１２３と、処理容器２内の圧力監視用の圧力計１２５とが上流側からこの順に設けられている。
【００１５】
処理容器２は、例えば直管により構成され、管軸を垂直方向に向けて配置される。図１、２に示すように原料液供給ライン１１０の末端部は、後述する排気部２２を介して処理容器２の上端部に接続されている。一方、貧溶媒供給ライン１２０の末端部は、処理容器２の上部側の側面に接続されている。
【００１６】
本例の処理容器２内には、処理容器２よりも小径の直管形状に成型された多孔質膜２１が配置されている。多孔質膜２１は、処理容器２内の空間を、多孔質膜２１の内側の第１の通流空間２０１と、処理容器２の内周面と多孔質膜２１の外周面との間の第２の通流空間２０２と、に区画する。  
原料液供給ライン１１０から供給された原料液１０１は、第１の通流空間２０１の上部側に流入する。貧溶媒供給ライン１２０から供給された貧溶媒１０２は、第２の通流空間２０２の上部側に流入する。
【００１７】
多孔質膜２１は、多孔質ガラスや多孔質セラミックス、多孔質高分子など種々の材料からなるものを利用することができる。例えば多孔質膜２１は、平均細孔径が０．０１〜５０μｍの範囲であるものであるものを用いることができる。また、より好適には、平均細孔径が０．０１〜１０μｍであるものを用いる。多孔質膜２１の細孔径分布は、例えば水銀圧入法やガス吸着法により測定することができる。
【００１８】
上述の構成を備える多孔質膜２１は、第２の通流空間２０２側に供給された貧溶媒を、多孔質膜２１に多数形成されている細孔を介して、第１の通流空間２０１側に通過させ、原料液と貧溶媒とを混合する役割を果たす。  
貧溶媒供給ライン１２０において、開閉バルブ１２３の下流側に設けられた圧力計１２５は、多孔質膜２１の圧力損失も考慮して、第２の通流空間２０２の圧力を、第１の通流空間２０１よりも高い圧力に保つために用いられる。第２の通流空間２０２の圧力管理を行うことにより、第１の通流空間２０１側から、第２の通流空間２０２側への原料液の逆流を防止することができる。
【００１９】
なお、後段にて図３を用いて説明する、貧溶媒の濃度分布を形成可能な場合は、平均細孔径が５０μｍよりも大きな多孔質膜２１を用いることもできる。このような多孔質膜２１を構成する材料としては、焼結金属を例示することができる。
【００２０】
次いで、排気部２２の構成について説明する。原料液供給ライン１１０や貧溶媒供給ライン１２０から各液体（原料液１０１、貧溶媒１０２）と共に持ち込まれた気泡が処理容器２内に溜まって気体溜まりを形成してしまう場合がある。この場合には、気体溜まりと接している部分の多孔質膜２１は原料液と貧溶媒とを混合する機能を発揮することができなくなってしまう。そこで排気部２２を利用して、処理容器２内に持ち込まれた気体を外部へと排出する。
【００２１】
図２に示すように、排気部２２は、原料液１０１の下流端部と、処理容器２の上端部とを接続するＴ型繋ぎ２２１と、Ｔ型繋ぎ２２１の側面から分岐した分岐管２２１ａに接続された容器である気液分離部２２２と、気液分離部２２２内の液面レベル（気体溜まりと液体との界面高さ）を測定するセンサ部である液面計２２３と、液面計２２３による液面レベルの検出結果に基づき、脱気バルブ２２５の開閉を実行するバルブコントローラ２２４と、を備えている。
【００２２】
気液分離部２２２は、第１の通流空間２０１や第２の通流空間２０２よりも上方位置に設けられる。液面計２２３は、例えば超音波レベルセンサにより構成される。バルブコントローラ２２４は、液面計２２３にて検出された液面レベルが、予め設定された液面レベル以下となった場合に、脱気バルブ２２５を開いて、気体溜まりの気体を外部へ排出するように構成されている。
【００２３】
処理容器２側の説明に戻ると、処理容器２の下端部には、第１の通流空間２０１から、原料液１０１と貧溶媒１０２との混合液を連続的に抜き出すための抜出ライン２３０が接続されている。抜出ライン２３０には、上流側から順に圧力計２３１、ニードルバルブ２３２が設けられている。これら抜出ライン２３０、圧力計２３１、ニードルバルブ２３２は、本例の抜出部２３に相当する。
【００２４】
ニードルバルブ２３２の下流側の抜出ライン２３０の管路は、原料液と貧溶媒との混合液から、目的物質の結晶が析出するまでの時間（インダクションタイム）、混合液から析出した結晶が所望の結晶径に成長するまでの時間、前記混合液を通流させる熟成管（熟成部）３を構成している。
【００２５】
熟成管３の長さに特段の限定は無いが、混合液の流量と、前記インダクションタイムや結晶の成長に要する時間とを踏まえて、例えば数十センチメートルから十数メートル程度に設定される。図１には、蛇行配置した熟成管３を示してあるが、熟成管３は、例えば円筒状の保持部材に熟成管３を巻き付けてもよい（後述の図６に示す冷却部３２への熟成管３の巻き付け参照）。
熟成管３の下流端部には、例えば固液分離用のフィルターと、アスピレーターとを組み合わせて構成され、混合液を結晶と廃液とに分離するための固液分離部３１が設けられている。
【００２６】
以上に説明した構成を備える晶析装置の作用について説明する。  
はじめに、開閉バルブ１１３を開き、ダイアフラムポンプ１１１を駆動して、原料液タンク１１４内の原料液１０１を所定流量で連続的に処理容器２へと供給する。この動作と並行して、開閉バルブ１２３を開き、ダイアフラムポンプ１２１を駆動して、貧溶媒タンク１２４内の貧溶媒１０２を所定流量で連続的に処理容器２へと供給する。
【００２７】
原料液供給部１１から供給された原料液１０１は、上部側から下部側へ向けて（多孔質膜２１の一面側に沿って）第１の通流空間２０１内を通流する。また、貧溶媒供給部１２から供給された貧溶媒１０２は、上部側から下部側へ向けて（多孔質膜２１の一面側とは反対の反対面側に沿って）第２の通流空間２０２内を通流する。さらに、貧溶媒供給部１２からの供給圧力を、多孔質膜２１の圧力損失よりも高く調整することにより、第２の通流空間２０２内を通流する貧溶媒１０２は、多孔質膜２１の外面の各位置から、多孔質膜２１内を通過して第１の通流空間２０１内に流れ込む（図３中に破線の矢印参照）。
【００２８】
ここで多孔質膜２１の細孔径分布は、多孔質膜２１の面内で均一であるので、貧溶媒１０２は多孔質膜２１の面内の各位置からほぼ同じ流速で第１の通流空間２０１内に流れ込む。この結果、図３中に併記したように、各高さ位置における混合液中の貧溶媒１０２の平均濃度が、第１の通流空間２０１の上部側から下部側へ向けて連続的に高くなる濃度分布が形成される（図３には貧溶媒の濃度が比例的に増加する例を示してある）。
【００２９】
一方で、貧溶媒１０２を滴下させ、撹拌翼などを用いて原料液１０１と混合する従来のＭＳＭＰＲプロセスでは、滴下した位置にて局所的に貧溶媒１０２が高濃度となる領域が形成されてしまい、均一な大きさの結晶を形成することが困難となる場合がある。そこでこのような高濃度領域の形成を抑制するため、貧溶媒１０２の滴下量を少なくしていくと、処理量を増やすことが困難となってしまう。
【００３０】
この点、本例の晶析装置は、多孔質膜２１の面内の各位置から均一に貧溶媒１０２が供給されるので、多孔質膜２１の面内の局所領域のみで貧溶媒の供給量が多くなる供給量分布が形成されにくい。特に本例では、平均細孔径が０．０１〜５０μｍの範囲であり、より好適には、平均細孔径が０．０１〜１０μｍであるものを用いている。このような特性を有する多孔質膜２１を用いることにより、比較的大きな細孔を含む多孔質膜２１と比較して、局所的に貧溶媒が多く供給されることを抑制できるので、目的物質の結晶径などの精密な制御が可能となる。
【００３１】
こうして、第１の通流空間２０１の上部から供給された原料液１０１と、多孔質膜２１を通過した貧溶媒１０２とが混合され、目的物質の溶解度が低下した混合液が第１の通流空間２０１の下部側から抜出ライン２３０へと連続的に抜き出される。なお、原料液１０１には目的物質の微細結晶（種晶）を含んでもよい。
【００３２】
ここで、貧溶媒の混合により、混合液中の目的物質の濃度が飽和状態となってから、目的物質の結晶の析出が始まるまでにはある程度の時間の経過が必要であり、この時間をインダクションタイムと呼ぶ。例えば、インダクションタイムが短い場合には、第１の通流空間２０１内にて混合液中に結晶が析出する場合もある。このような場合であっても、第１の通流空間２０１内には、混合液が上部側から下部側へ向けて流れるダウンフローが形成されていることにより、第１の通流空間２０１内からの結晶の排出が容易となる。
【００３３】
また排気部２２の作用にも触れておくと、原料液供給ライン１１０から原料液１０１と共に気泡が持ち込まれた場合であっても、当該気泡は処理容器２、Ｔ型繋ぎ２２１内を上昇して気液分離部２２２へと流入する。また貧溶媒供給ライン１２０から貧溶媒１０２と共に第２の通流空間２０２内に気泡が持ち込まれた場合、当該気泡は多孔質膜２１を通過して第１の通流空間２０１内に流れ込んだ後、気液分離部２２２へと流入する。
【００３４】
こうして、気液分離部２２２内に気体溜まりが形成され、液面計２２３にて検出される液面レベルが予め設定されたレベル以下となったら、バルブコントローラ２２４により脱気バルブ２２５を開く動作を実行する。この結果、気液分離部２２２内に溜まった気体が外部へ排出されることにより、処理容器２内における気体溜まりの形成を抑え、多孔質膜２１の全面を利用した原料液１０１と貧溶媒１０２との混合を実施することができる。
【００３５】
処理容器２から流出した混合液は、抜出ライン２３０に設けられたニードルバルブ２３２を通過して熟成管３側へと流れ込む。このとき、第１の通流空間２０１内で析出した目的物質の結晶により、ニードルバルブ２３２の閉塞が発生した場合には、圧力計２３１の圧力上昇として検知されるので、ダイアフラムポンプ１１１、１２１を停止することにより機器の損傷を回避できる。
【００３６】
熟成管３に流れ込んだ混合液は、熟成管３内を通流する過程でインダクションタイムが経過し、目的物質の結晶が析出し、さらに成長する。なお、インダクションタイム経過時の結晶は、目視できないほど小さい場合もある。このため、第１の通流空間２０１−抜出ライン２３０−熟成管３のいずれの位置にてインダクションタイムが経過するのかを厳密に特定することが難しい場合もある。この点、本例の晶析装置においては、少なくともニードルバルブ２３２を閉塞させずに混合液が熟成管３側へと流れ、熟成管３内にて結晶を成長させることができていれば、熟成管３は「目的物質の結晶を析出・成長させる」作用を奏していると言える。
【００３７】
熟成管３内にて析出・成長した目的物質の結晶は、固液分離部３１にて液体から分離され、受入容器４に収容される。また、結晶が分離された液体は、廃液として処理される。
【００３８】
本実施の形態に係る晶析装置によれば以下の効果がある。処理容器２内の第１の通流空間２０１を流れる原料液１０１に対し、多孔質膜２１を介して貧溶媒１０２を混合するので、処理容器２から連続的に抜き出された混合液中に目的物質の結晶を析出させることができる。
【００３９】
ここで、原料液１０１や貧溶媒１０２を「連続的に供給する」操作には、これらの液体１０１、１０２の流量を一定にして連続的に供給する場合のほか、所定流量での供給と停止や、供給量の増減を断続的に繰り返す場合も含まれる。また、混合液を「連続的に抜き出す」操作についても、混合液の流量を一定にして連続的に抜き出す場合のほか、所定流量での抜出と停止や、抜出量の増減を一定間隔で断続的に繰り返すに行う場合も含まれる。
【００４０】
また、処理容器の後段に設けられる熟成部は、図１などに示す熟成管３によって構成する場合に限定されない。例えば、ニードルバルブ２３２の下流側に混合液を収容する容器を配置し、当該容器を熟成部として目的物質の結晶を析出・成長させた後、結晶と廃液との固液分離を行ってもよい。
【００４１】
さらに図４〜１０を参照しながら、晶析装置や処理容器２のバリエーションについて説明する。図４〜１０においては、図１〜３を用いて説明した例と共通の構成要素には、これらの図にて用いたものと共通の符号を付してある。  
図４は、処理容器２の下部側から原料液１０１及び貧溶媒１０２を供給し、上部側から混合液を抜き出すアップフロー型の晶析装置の構成例である。本例においては、処理容器２の下端部に対して原料液供給ライン１１０の末端部が接続されると共に、処理容器２の下部側の側面に対して貧溶媒供給ライン１２０の末端部が接続される。一方、処理容器２の上端部（排気部２２が設けられている場合は、Ｔ型繋ぎ２２１の上端部）に対しては、抜出ライン２３０が接続されている。
【００４２】
例えば目的物質を含む水溶液である原料液１０１に対し、原料液１０１よりも比重の小さな液体（例えばエタノール）を貧溶媒１０２として混合する場合には、第１の通流空間２０１内を下部側から上部側へ向けて混合液の流れを形成した方が、原料液１０１と貧溶媒１０２との混合が進行しやすい場合もあり得る。そこで既述の第１の通流空間２０１内における結晶の析出及びその堆積の問題が小さい場合には、図４に示すアップフロー型の晶析装置を採用してもよい。
【００４３】
図５は、処理容器２と熟成管３との組からなる晶析モジュール１ａ、１ｂを、２組直列に接続した晶析装置の構成例である。この例では、上流側の晶析モジュール１ａにて目的物質の結晶が回収された後の液体が、連結ライン１３０を介して、再度、原料液１０１として下流側の晶析モジュール１ｂに供給される。晶析モジュール１ｂでは、この原料液１０１に対してさらに貧溶媒１０２を混合して混合液を得る。言い替えると、後段側（２組目以降）の晶析モジュール１ｂには、原料液供給部１１に替えて、１つ上流側の組の晶析モジュール１ａの熟成管３から流出し、析出した結晶が除去された後の混合液が原料液１０１として供給される。原料液１０１に対して連続晶析を繰り返し実施することにより、目的物質のロスを低減することができる。
【００４４】
上記直列接続型の晶析装置において、下流側の晶析モジュール１ｂで回収された目的物質の結晶の純度が低い場合には、上流側の晶析モジュール１ａの原料液タンク１１４内の原料液１０１に当該結晶を再溶解させて目的物質の濃度を高めることにより、上流側の晶析モジュール１ａにて純度の高い結晶を回収してもよい。  
また、直列に接続される晶析モジュールの組数は、２組に限定されるものはなく、３組以上であってもよい。
【００４５】
図６は、熟成管３内を流れる混合液を冷却する冷却部３２を備えた晶析装置の構成例である。本例の冷却部３２は、冷却水を通流させた円筒状の冷却管として構成され、当該円筒の外面に熟成管３が巻き付けられている。混合液の温度を低下させることにより、目的物質の溶解度が低下するので、より多くの結晶を回収することができる。なお、冷却部は熟成管３側に設ける場合に限定されず、例えば処理容器２の出口側部分にて混合液の冷却を行ってもよい。
【００４６】
図７は、第１の通流空間２０１に挿入された棒状の超音波振動子２４１を介して超音波振動を供給する超音波供給部２４２を備えた処理容器２の構成例である。超音波振動を利用して原料液１０１と貧溶媒１０２との混合を促進することができる。超音波供給部２４２及び超音波振動子２４１は、本例の混合促進部に相当する。
【００４７】
ここで、混合促進部の構成例は、超音波振動子２４１、超音波供給部２４２の例に限定されない。例えば第１の通流空間２０１内に、混合液の流れ方向に沿ってラインミキサーもしくは小型攪拌機を配置してもよい。  
なお、図７〜１０に示す各処理容器２、２ａ、２ｂにおいては、排気部２２の記載を省略してあるが、これらの処理容器２、２ａ、２ｂに対しても排気部２２を設けてもよいことは勿論である。
【００４８】
図８は、図３に示した処理容器２内における第１の通流空間２０１と第２の通流空間２０２との内外の配置関係を反転させた例である。即ち、多孔質膜２１の内側に、貧溶媒１０２が供給される第２の通流空間２０２を形成し、多孔質膜２１と処理容器２との間に、原料液１０１が供給される第１の通流空間２０１を形成した構成となっている。本例では第１の通流空間２０１の下端側は封止され、処理容器２の下部側の側面に接続された抜出ライン２３０から混合液が抜き出される。
【００４９】
図９は、平板状の多孔質膜２１ａを用いて第１の通流空間２０１と第２の通流空間２０２とを区画した処理容器２ａの構成例を示している。例えば内部が空洞のプレート状の処理容器２ａの内部を、図９の縦断側面図に示すように１枚の多孔質膜２１ａにて区画する例が考えられる。
【００５０】
図１０は、処理容器２ｂ内に管状の多孔質膜２１を複数本配置して複数の第１の通流空間２０１とその外側の第２の通流空間２０２をと構成した例である。各多孔質膜２１の末端部は固定管板２１１に接続され、この固定管板２１１により、処理容器２ｂ内に原料液１０１が流入する空間２１２、及び処理容器２ｂから混合液が流出する空間２１３と第２の通流空間２０２とが区画されている。
【００５１】
以上に説明した各晶析装置、及び処理容器２、２ａ、２ｂは、使用する多孔質膜の細孔を通過することができる目的物質の微細結晶を含む貧溶媒を用いてもよい。また、原料物質を含む原料液に対し、原料物質と反応してより溶解度が小さい目的物質を生成する反応液を混合することにより、目的物質の結晶を析出させる反応晶析を連続的に実施する技術にも適用することができる。
【実施例】
【００５２】
（実施例１、比較例１）
図１〜３を用いて説明した晶析装置を用い、原料液である食塩水−エタノール混合液に、貧溶媒であるエタノールを混合して連続晶析を行った。
Ａ．実験条件  
（実施例１）  
内径１７．５ｍｍ、長さ２９６ｍｍのステンレス製の管体からなる処理容器２内に、内径９ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、平均細孔径１μｍの多孔質セラミックス製の多孔質膜２１を配置した。処理容器２の後段には、内径６ｍｍ、長さ５ｍの透明なビニール管からなる熟成管３を配置した。なお、実験に用いた晶析装置では、図１に示す排気部２２に替えて、処理容器２の上部側の側面に、排気圧監視用の圧力計と、排気操作用の開閉バルブとを備えた排気管を接続した（図示せず）。
精製水７．５Ｌと純度９９．５重量％のエタノール７．５Ｌとを混合し、２ｋｇの食塩を投入、撹拌混合後、一昼夜放置して得られた上澄み液を原料液１０１とした。また純度９９．５重量％のエタノールを貧溶媒１０２とした。  
処理容器２の第１の通流空間２０１に対し、４０ｍＬ／分の流量で原料液１０１を供給すると共に、第２の通流空間２０２に対し、３．２ｍＬ／分の流量で貧溶媒１０２を供給した。そして、得られた混合液内における塩の結晶の析出・成長を目視、及び顕微鏡写真で観察した。  
（比較例１）  
多孔質セラミックス製の多孔質膜２１を配置していないステンレス製の管体に原料液１０１、貧溶媒１０２を供給した点を除いて実施例１と同じ条件でこれらの液体１０１、１０２を混合した。【００５３】
Ｂ．実験結果  
実施例の結果によれば、処理容器２からは原料液１０１と貧溶媒１０２との混合液が流出し、当該混合液は、長時間に亘って処理容器２の出口側に設けられたニードルバルブ２３２を閉塞させることなく熟成管３に流れ込んだ。この間、透明な熟成管３の内部を目視観察すると、塩の結晶が次第に大きくなりながら（成長しながら）流れる様子を観察できた。各液体１０１、１０２の供給開始後１１５分間経過後に、ニードルバルブ２３２が閉塞し、圧力計２３１の圧力が上昇したことから、実験を終了した。図１１（ａ）〜（ｃ）は、液体１０１、１０２の供給開始後、１５分、６５分、１１５分の各時間経過時点に採取された混合液中の塩の結晶の顕微鏡写真である。１００μｍ前後の結晶径を有する結晶が得られることを確認できた。【００５４】
一方、比較例に係る実験においては、原料液１０１、貧溶媒１０２の供給開始直後に結晶が発生してしまい、処理容器２自体が閉塞して実験を継続することができなかった。  
以上に説明した実施例、比較例の結果によれば、多孔質膜２１を利用して原料液１０１と貧溶媒１０２との混合を行うことにより、結晶の析出に伴う流路の閉塞を抑えつつ、連続晶析を実現することができる。【００５５】
（実施例２）
図１〜３を用いて説明した晶析装置を改造した、図１２に示す晶析装置を用い、原料液であるアセトアミノフェン−水−イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）混合液に、貧溶媒である水を混合して連続晶析を行った。
Ａ．実験条件  
内径１７．５ｍｍ、長さ２９６ｍｍのステンレス製の管体からなる処理容器２内に、内径９ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、平均細孔径１μｍの多孔質セラミックス製の多孔質膜２１を配置したものを２基用意し、直列に接続した（図１２）。２基目の処理容器２の後段には、内径６ｍｍ、長さ２５ｍの透明なビニール管からなる熟成管３を配置した。なお図１２に示すように、実験に用いた晶析装置では、図１に示す排気部２２に替えて、処理容器２の上部側の側面に、排気圧監視用の圧力計１２６と、排気操作用の開閉バルブ１２７とを備えた排気管１２８を接続した。  
精製水１．２５Ｌと純度９９．７重量％のＩＰＡ１．２５Ｌとを混合し、５６９ｇのアセトアミノフェンを投入、撹拌混合後、一昼夜放置して得られた上澄み液を原料液１０１とした。また精製水を貧溶媒１０２とした。  
処理容器２の第１の通流空間２０１に対し、１０ｍＬ／分の流量で原料液１０１を供給すると共に、第２の通流空間２０２に対し、１５ｍＬ／分の流量で貧溶媒１０２を供給した。そして、得られた混合液内におけるアセトアミノフェンの結晶の析出・成長を目視、及び顕微鏡写真で観察した。【００５６】
Ｂ．実験結果  
実施例の結果によれば、処理容器２からは原料液１０１と貧溶媒１０２との混合液が流出し、当該混合液は、長時間に亘って処理容器２の出口側に設けられたニードルバルブ２３２を閉塞させることなく熟成管３に流れ込んだ。この間、透明な熟成管３の内部を目視観察したが、アセトアミノフェンの結晶は観察できなかた。各液体１０１、１０２の供給開始から６０分間経過後に、熟成管３の出口でサンプリングを行い溶液を収集した。顕微鏡で収集した溶液を観察したところ、約２０ミクロン程度の結晶が含まれていることを観察した。この実験は原料がなくなるまで約４時間継続し、定期的に熟成管３の出口でサンプリングを行い溶液を収集した。顕微鏡で収集した溶液を観察し、継続的に約２０ミクロン程度の結晶が含まれていることを観察した。図１３に熟成管３の出口でサンプリングした溶液に含まれるアセトアミノフェン結晶の写真を示す。
【符号の説明】
【００５７】
１ａ、１ｂ  晶析モジュール
１０１      原料液
１０２      貧溶媒
１１        原料液供給部
１２        貧溶媒供給部
２、２ａ、２ｂ
処理容器
２０１      第１の通流空間
２０２      第２の通流空間
２１、２１ａ
多孔質膜
３          熟成管
【図１】
2019239550.tif 000003
【図２】
2019239550.tif 000004
【図３】
2019239550.tif 000005
【図４】
2019239550.tif 000006
【図５】
2019239550.tif 000007
【図６】
2019239550.tif 000008
【図７】
2019239550.tif 000009
【図８】
2019239550.tif 000010
【図９】
2019239550.tif 000011
【図１０】
2019239550.tif 000012
【図１１】
2019239550.tif 000013
【図１２】
2019239550.tif 000014
【図１３】
2019239550.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月16日(2020.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
目的物質の結晶を析出させるための処理が行われる処理容器と、
前記処理容器内を、第１の通流空間と、第２の通流空間とに区画するように設けられると共に、液体を通過させる多数の細孔が形成された多孔質膜と、
前記第１の通流空間に対し、前記目的物質、または当該目的物質の原料となる原料物質を含む原料液を連続的に供給する原料液供給部と、
前記第２の通流空間に対し、前記原料液との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい目的物質を生成する反応液である処理液を、当該処理液が前記多孔質膜を通過して前記第１の通流空間に進入する圧力にて連続的に供給する処理液供給部と、
前記第１の通流空間から、前記原料液と前記処理液との混合液を連続的に抜き出す抜出部と、
前記抜出部より抜き出された混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる熟成部と、を備え、
前記原料液供給部、及び前記処理液供給部は、各々、前記処理容器の下部側から前記原料液または前記処理液の供給を行う位置に設けられ、前記抜出部は、前記処理容器の上部側から前記混合液を抜き出す位置に設けられていることを特徴とする晶析装置。
【請求項２】
前記熟成部は、前記抜出部から抜き出された混合液を通流させる管路により構成されていることを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項３】
前記第１の通流空間及び前記第２の通流空間よりも上方位置に設けられ、前記原料液または処理液と共に持ち込まれた気泡を集め、液体から分離するための容器からなる気液分離部と、前記気液分離部内で気泡が液体から分離されて形成された気体溜まりと液体との界面高さを検出するセンサ部と、前記センサ部により検出された界面高さが予め設定された界面高さ以下となった場合に、前記気体溜まりの気体を排出する排気部と、を備えたことを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項４】
前記多孔質膜が設けられた前記処理容器と、前記原料液供給部と、前記処理液供給部と、前記抜出部と、前記熟成部との組を晶析モジュールと呼ぶとき、複数組の前記晶析モジュールが直列に接続されていることと、
直列に接続された２組目以降の前記晶析モジュールには、前記原料液供給部に替えて、１つ上流側の組の晶析モジュールの熟成部から流出し、析出した結晶が除去された後の混合液が原料液として供給されることと、を特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項５】
前記混合液を冷却する冷却部を備えたことを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項６】
前記冷却部は、前記熟成部に設けられていることを特徴とする請求項５に記載の晶析装置。
【請求項７】
前記第１の通流空間内を流れる混合液の混合を促進する混合促進部を備えたことを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項８】
前記貧溶媒は、前記多孔質膜の細孔を通過することができる前記目的物質の微細結晶を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項９】
前記原料液は、前記目的物質の微細結晶を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の晶析装置。
【請求項１０】
目的物質の結晶を析出させる処理を行う晶析方法において、
前記処理が行われる処理容器内に設けられた多孔質膜の一面側に沿って流れるように、前記目的物質、または当該目的物質の原料となる原料物質を含む原料液を、前記処理容器の下部側から連続的に供給する工程と、
前記多孔質膜の一面側とは反対の反対面側に沿って流れるように、前記原料液との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記原料物質と反応して前記原料物質よりも前記原料液に対する溶解度が小さい目的物質を生成する反応液である処理液を、前記処理容器の下部側から連続的に供給し、前記多孔質膜を通過させる工程と、
前記多孔質膜の一面側に沿って流れるように供給された原料液と、当該多孔質膜を通過した処理液との混合液を、前記一面側に沿った流れ方向の下流側の位置である前記処理容器の上部側から連続的に抜き出す工程と、
前記下流側の位置より抜き出された混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる工程と、を含むことを特徴とする晶析方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の晶析装置は、目的物質の結晶を析出させるための処理が行われる処理容器と、
前記処理容器内を、第１の通流空間と、第２の通流空間とに区画するように設けられると共に、液体を通過させる多数の細孔が形成された多孔質膜と、
前記第１の通流空間に対し、前記目的物質、または当該目的物質の原料となる原料物質を含む原料液を連続的に供給する原料液供給部と、
前記第２の通流空間に対し、前記原料液との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい目的物質を生成する反応液である処理液を、当該処理液が前記多孔質膜を通過して前記第１の通流空間に進入する圧力にて連続的に供給する処理液供給部と、
前記第１の通流空間から、前記原料液と前記処理液との混合液を連続的に抜き出す抜出部と、
前記抜出部より抜き出された混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる熟成部と、を備え、
前記原料液供給部、及び前記処理液供給部は、各々、前記処理容器の下部側から前記原料液または前記処理液の供給を行う位置に設けられ、前記抜出部は、前記処理容器の上部側から前記混合液を抜き出す位置に設けられていることを特徴とする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
前記晶析装置は以下の特徴を備えていてもよい。  
（ａ）前記熟成部は、前記抜出部から抜き出された混合液を通流させる管路により構成されていること。  
（ｂ）前記第１の通流空間及び前記第２の通流空間よりも上方位置に設けられ、前記原料液または処理液と共に持ち込まれた気泡を集め、液体から分離するための容器からなる気液分離部と、前記気液分離部内で気泡が液体から分離されて形成された気体溜まりと液体との界面高さを検出するセンサ部と、前記センサ部により検出された界面高さが予め設定された界面高さ以下となった場合に、前記気体溜まりの気体を排出する排気部と、を備えたこと。
（ｃ）前記多孔質膜が設けられた前記処理容器と、前記原料液供給部と、前記処理液供給部と、前記抜出部と、前記熟成部との組を晶析モジュールと呼ぶとき、複数組の前記晶析モジュールが直列に接続されていることと、直列に接続された２組目以降の前記晶析モジュールには、前記原料液供給部に替えて、１つ上流側の組の晶析モジュールの熟成部から流出し、析出した結晶が除去された後の混合液が原料液として供給されること。
（ｄ）前記混合液を冷却する冷却部を備えたこと。このとき、前記冷却部は、前記熟成部に設けられていること。
（ｅ）前記第１の通流空間内を流れる混合液の混合を促進する混合促進部を備えたこと。
（ｆ）前記貧溶媒は、前記多孔質膜の細孔を通過することができる前記目的物質の微細結晶を含んでいること。または、前記原料液は、前記目的物質の微細結晶を含んでいること。
【国際調査報告】
2019239550.tif 000016
2019239550.tif 000017
2019239550.tif 000018
2019239550.tif 000019