(57)【要約】  本発明は、ナルコレプシー等の予防または治療剤として有用であると期待されるオレキシン受容体作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。本発明は、オレキシン受容体作動活性を有する式（Ｉ）：2019117148.tif 000060（式中の各記号は明細書に記載のものと同義である）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、および当該化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬を提供する。
2019117148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019117148.tif 000057
［式中、
Ｒ１は
（１）式（ｉ）：
【化２】
2019117148.tif 000058
（ここで、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである）で表される基、
（２）Ｃ１−６アルキル、または
（３）オキソで置換されたピロリジニルであり、
Ｒ２はハロゲン原子および重水素原子から選択される１ないし５個の原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ６−１０アリール、または
（４）５ないし１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−８アルキルおよびＣ２−８アルケニルは１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
５ないし１０員ヘテロアリール、
−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｄＲ６ｅ（ここで、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ６ｆ）−ＮＨＲ６ｇ（ここで、Ｒ６ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ６ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
２個のＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が式（ｉ）：
【化３】
2019117148.tif 000059
（ここで、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである）で表される基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲン原子および重水素原子から選択される１ないし３個の原子で置換されていてもよいメチルである請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｘが単結合または−Ｏ−である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ３が１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、またはフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
Ｘが単結合であり、Ｒ３がＣ１−８アルキルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの予防または治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療方法。
【請求項１８】
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項１９】
眠気の改善に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２０】
肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２１】
敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたオレキシン受容体作動薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ナルコレプシーは脳が睡眠・覚醒サイクルをコントロールできないために引き起こされる睡眠障害である。ナルコレプシーの主な症状として、日中の耐え難い眠気、情動（特に強い喜びや驚き）に誘発される脱力発作（カタプレキシー）、入眠時幻覚、および入眠時における麻痺が挙げられ、ナルコレプシー罹患者は社会生活全般において、深刻な影響を受けている。ナルコレプシーの有病率は０．０５〜０．２％（日本では０．１６〜０．１８％）と推定され、珍しい病気とは言えない有病率である。【０００３】
ナルコレプシーの治療は薬物療法と生活指導が主流である。薬物療法としては、日中の眠気の抑制のためにメチルフェニデート、モダフィニルやペモリンが用いられ、カタプレキシーをコントロールするために三環性抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）が用いられる。これらの治療法はナルコレプシーの対症療法ではあるが、根本治療法ではない。【０００４】
近年、ナルコレプシーとオレキシン系機能障害の関連性が注目されている。オレキシンは視床下部外側野に存在する神経ペプチドであり、オレキシン−Ａとオレキシン−Ｂ（ヒポレクチン１、ヒポレクチン２（非特許文献１））の２種のペプチドがある。これらはＧタンパク質共役型受容体であるオレキシン１受容体（以下、ＯＸ１Ｒともいう。）およびオレキシン２受容体（以下、ＯＸ２Ｒともいう。）に結合する（非特許文献２）。マウスおよびイヌのモデル実験から、オレキシン受容体（ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方が発現）の欠損、あるいはＯＸ２Ｒの欠損がナルコレプシーを引き起こすことが示唆された（非特許文献３）。さらに、マウスモデル実験により、ＯＸ２Ｒの機能が覚醒を維持するために重要であることが示唆された（非特許文献４、非特許文献５）。【０００５】
一方、多くのナルコレプシー患者では、オレキシン神経の消失、およびオレキシン濃度の低下が確認された（非特許文献６）。このように、ナルコレプシーはオレキシンの欠損によって引き起こされる可能性が高いことが強く示唆される。【０００６】
オレキシン受容体は脳内に広範に存在する。オレキシンはペプチドであり、血液脳関門の透過性が極めて低いため、医薬用途として有用ではない。そのため、オレキシン受容体作動薬の低分子化が望まれている。近年、低分子のＯＸ２Ｒ作動薬として、環状グアニジン骨格を有する化合物が開示された（特許文献１）。【０００７】
また、オレキシン系は上記のような睡眠・覚醒を調節するだけでなく、情動やエネルギーバランスに応じ、摂食行動もまた適切に制御すると考えられている。絶食下のマウスは、覚醒時間を増加し、睡眠時間を減少させることにより、えさを探索する行動量を増加する。一方、オレキシン受容体欠損マウスでは、覚醒時間・行動量が増加しないことが明らかになった（非特許文献７）。さらに、ＯＸ２Ｒはレプチン感受性を向上させることにより、体重の恒常性に関与することが示された（非特許文献８）。これらのことから、オレキシン受容体（特にＯＸ２Ｒ）作動薬は、ナルコレプシーだけでなく、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドローム治療薬になる可能性もある。【０００８】
さらに、敗血症ラットでは自発活動が低下しており、視床下部の脳弓周囲領域でのオレキシン含有神経活動が低下していることが報告され（非特許文献９）、敗血症モデルマウスにオレキシンを脳室内投与すると体温上昇と心機能の回復が見られたという報告がある（非特許文献１０）。これらのことから、オレキシン受容体作動薬は敗血症の治療薬になる可能性もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第８，２５８，１６３号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３２２−３２７（１９９８）
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，９２，５７３−５８５（１９９８）
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ，９８，３６５−３７６（１９９９）
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ，９８，４３７−４５１（１９９９）
【非特許文献５】Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７１５−７３０（２００３）
【非特許文献６】Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９，１５５３−１５６２（２００２）
【非特許文献７】Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７０１−７１３（２００３）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，９，６４−７６（２００９）
【非特許文献９】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３１（３１），１１３７６−１１３８６（２０１１）
【非特許文献１０】Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，４１，１−８（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、優れたナルコレプシー等の予防または治療剤として有用であると期待される、オレキシン受容体作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、優れたＯＸ２Ｒ作動活性を持つ後記式（Ｉ）で示される化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下を提供する。
［１］  式（Ｉ）：【００１３】
【化１】
2019117148.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１は
（１）式（ｉ）：【００１５】
【化２】
2019117148.tif 000004
【００１６】
（ここで、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである）で表される基、
（２）Ｃ１−６アルキル、または
（３）オキソで置換されたピロリジニルであり、
Ｒ２はハロゲン原子および重水素原子から選択される１ないし５個の原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ６−１０アリール、または
（４）５ないし１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−８アルキルおよびＣ２−８アルケニルは１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
５ないし１０員ヘテロアリール、
−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｄＲ６ｅ（ここで、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ６ｆ）−ＮＨＲ６ｇ（ここで、Ｒ６ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ６ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
２個のＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
［２］  Ｒ１が式（ｉ）：【００１７】
【化３】
2019117148.tif 000005
【００１８】
（ここで、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである）で表される基である前記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３］  Ｒ２がハロゲン原子および重水素原子から選択される１ないし３個の原子で置換されていてもよいメチルである前記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［４］  Ｒ２がメチルである前記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［５］  Ｘが単結合または−Ｏ−である前記［１］から［４］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［６］  Ｒ３が１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、またはフェニルである前記［１］から［５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［７］  Ｘが単結合であり、Ｒ３がＣ１−８アルキルである前記［１］から［４］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［８］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
［９］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
［１０］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
［１１］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
［１２］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療剤。
［１３］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療剤。
［１４］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの予防または治療方法。
［１５］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法。
［１６］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療方法。
［１７］  前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療方法。
［１８］  ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１９］  眠気の改善に使用するための、前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２０］  肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療に使用するための、前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２１］  敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療に使用するための、前記［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩は、優れたＯＸ２Ｒ作動活性を有する。本発明の化合物は、経口投与によりＯＸ２Ｒ作動活性を示し、覚醒時間を延長する。したがって、経口投与で有効なナルコレプシーの予防または治療剤、眠気改善剤、または肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショック等の予防または治療剤となり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、野生型（ＷＴ）マウスでの被験化合物（実施例１の化合物）経口投与後の覚醒延長効果を投与後６０分、１２０分、１８０分で評価（ｎ＝３）した結果を示すグラフである。＊：ｐ＝０．０２，＃：ｐ＝０．０５２
【図２】図２は、オレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）での被験化合物（実施例１の化合物）経口投与後の覚醒延長効果を投与後６０分、１２０分、１８０分で評価（ｎ＝３）した結果を示すグラフである。Ｎ．Ｓ．：有意差なし
【図３】図３は、野生型（ＷＴ）マウスにコントロール（０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液）または被験化合物（実施例１の化合物）５ｍｇ／ｋｇを経口投与した試験例２の典型的なヒプノグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りのない限り、下記の定義の通りである。
本明細書中の「Ｃ１−８アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から８の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。Ｃ１−８アルキルとして、好ましくは、Ｃ１−６アルキルであり、より好ましくは、Ｃ１−４アルキルである。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から６の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−４アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から４の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６アルキルが結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ２−８アルケニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数２から８の一価の直鎖または分岐状の少なくとも１個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、５−ヘプテニル、１−オクテニル、３−オクテニル、５−オクテニル等が挙げられる。Ｃ２−８アルケニルとして、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルであり、より好ましくは、Ｃ２−４アルケニルである。
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール」は、炭素数６から１０の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルである。
本明細書中の「５ないし１０員ヘテロアリール」は、環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１Ｈ−インダゾリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６ハロアルキル」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルを意味する。例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」は、Ｃ１−６アルコキシが結合したカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「オキソで置換されたピロリジニル」は、１個のオキソ基で置換されたピロリジニルを意味する。例えば、５−オキソピロリジン−３−イル等が挙げられる。
【００２２】
本明細書中の「抗ナルコレプシー剤」は、ナルコレプシーの予防または治療剤を意味する。
本明細書中の「眠気改善剤」は、シフトワーク、ジェットラグ、不眠症または睡眠時無呼吸症候群等による日中の眠気を改善する薬剤を意味する。
【００２３】
以下に、本発明の式中の各記号の定義と好ましい態様について説明する。
【００２４】
Ｒ１は
（１）式（ｉ）：
【００２５】
【化４】
2019117148.tif 000006
【００２６】
（ここで、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はＣ１−６アルキルである）で表される基、
（２）Ｃ１−６アルキル、または
（３）オキソで置換されたピロリジニルである。
Ｒ１は、好ましくは、式（ｉ）：
【００２７】
【化５】
2019117148.tif 000007
【００２８】
（ここで、Ｒ４はＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ５はＣ１−６アルキル（例、メチル）である）で表される基であり、より好ましくは、３−（ジメチルカルバモイル）フェニルである。
別の態様として、Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル（例、イソプロピル）である。
また別の態様として、Ｒ１は、好ましくは、オキソで置換されたピロリジニル（例、５−オキソピロリジン−３−イル）である。
【００２９】
Ｒ２はハロゲン原子および重水素原子から選択される１ないし５個の原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
Ｒ２の例としては、メチル、トリフルオロメチル、トリジュウテリオメチル等が挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および重水素原子から選択される１ないし３個の原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）である。
Ｒ２は、より好ましくは、１ないし３個の重水素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）であり、特に好ましくは、メチルまたはトリジュウテリオメチルである。
【００３０】
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
Ｘは、好ましくは、単結合または−Ｏ−であり、より好ましくは、単結合である。
【００３１】
Ｒ３は
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ６−１０アリール、または
（４）５ないし１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１−８アルキルおよびＣ２−８アルケニルは１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｃ６−１０アリールおよび５ないし１０員ヘテロアリールは任意に選択される１ないし４個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
５ないし１０員ヘテロアリール、
−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｄＲ６ｅ（ここで、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ｅは水素原子またはＣ１−６アルキルである）、または
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ６ｆ）−ＮＨＲ６ｇ（ここで、Ｒ６ｆは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり、Ｒ６ｇは水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルである）であり、または
２個のＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する）である。
【００３２】
Ｒ３で表されるＣ１−８アルキルは、好ましくはＣ１−６アルキルであり、より好ましくはＣ１−４アルキルである。
Ｒ３は、好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、オクチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）またはＣ６−１０アリール（例、フェニル）であり、
より好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）またはＣ６−１０アリール（例、フェニル）であり、
さらに好ましくは、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）であり、
特に好ましくは、プロピルである。
好適な態様において、Ｘは単結合であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）である。
【００３３】
本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
式（Ｉ−Ａ）：
【００３４】
【化６】
2019117148.tif 000008
【００３５】
（式中、各記号は前記［１］で定義したとおりである）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
式（Ｉ−Ａ）において、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の好ましい態様は、以下のとおりである。
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および重水素原子から選択される１ないし３個の原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）である。
Ｒ２は、より好ましくは、１ないし３個の重水素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル）であり、特に好ましくは、メチルまたはトリジュウテリオメチルである。
Ｘは、好ましくは、単結合または−Ｏ−であり、より好ましくは、単結合である。
Ｒ３は、好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、オクチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）またはＣ６−１０アリール（例、フェニル）であり、
より好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）またはＣ６−１０アリール（例、フェニル）であり、
さらに好ましくは、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）であり、
特に好ましくは、プロピルである。
好適な態様において、Ｘは単結合であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）である。
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル（例、メチル）であり、Ｒ５は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル（例、メチル）である。
【００３６】
［化合物Ｉ−１］
式（Ｉ）において、
Ｘは単結合または−Ｏ−であり、
Ｒ３は１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、またはフェニルである化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【００３７】
［化合物Ｉ−２］
式（Ｉ）において、
Ｘは単結合であり、
Ｒ２は、１ないし３個の重水素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、トリジュウテリオメチル）であり、
Ｒ３はＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）である化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【００３８】
［化合物Ｉ−Ａ１］
式（Ｉ−Ａ）において、
Ｘは単結合または−Ｏ−であり、
Ｒ３は１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、またはフェニルである化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【００３９】
［化合物Ｉ−Ａ２］
式（Ｉ−Ａ）において、
Ｘは単結合であり、
Ｒ２は、１ないし３個の重水素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、トリジュウテリオメチル）であり、
Ｒ３はＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）である化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、
４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド、もしくは
４'−（メトキシ−ｄ３）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される酸付加塩が好ましく、
４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される酸付加塩が特に好ましい。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩がさらに好ましく、塩酸塩が特に好ましく用いられるが、これらもまた限定的なものではない。
【００４２】
上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、その基本骨格や置換基に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、またはＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）などの参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。
上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物の具体的な製造方法として、例えばスキーム１に示す方法を挙げることができる。
【００４３】
スキーム１
【００４４】
【化７】
2019117148.tif 000009
【００４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３は前記で定義したとおりである。］
工程１
化合物（Ｉ）は、例えば、スルホニルクロリド化合物（ＩＩ）を、アミン化合物（ＩＩＩ）でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンなどのエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性極性溶媒、ピリジンあるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ピリジン、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。スルホニルクロリド化合物（ＩＩ）はアミン化合物（ＩＩＩ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましく用いられる。塩基としてピリジンを用いる場合、ピリジンを反応溶媒として用いることもできる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、１０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スルホニルクロリド化合物（ＩＩ）およびアミン化合物（ＩＩＩ）は、後記の製造例に記載の方法またはそれに類似する方法により製造することができる。
【００４６】
本発明の化合物を含有するオレキシン受容体作動薬（オレキシン２受容体作動薬）は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなどに対しても有効である。
また本発明の化合物は、上記の通りナルコレプシーの予防または治療剤として用いられるだけではなく、ナルコレプシーのための予防または治療方法、あるいはナルコレプシーを予防または治療するための医薬の製造に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、眠気改善剤、あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防または治療剤としても使用することができる。
本発明の化合物をナルコレプシーの予防または治療剤、眠気改善剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防または治療剤として臨床で使用する際には、薬剤は本発明化合物のフリー体またはその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されてもよい。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、注射剤、坐剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。
本発明のナルコレプシーの予防または治療剤、眠気改善剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防または治療剤は、上記有効成分を０．００１〜９０重量％、好ましくは０．０１〜７０重量％含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明のナルコレプシーの予防または治療剤、あるいは眠気改善剤は、日中の強い眠気と居眠りの予防または治療剤、熟眠障害の予防または治療剤、カタプレキシーの予防または治療剤と組み合わせて用いることもできる。
日中の強い眠気と居眠りの予防または治療剤としては、メチルフェニデート、ペモリン、モダフィニルなどの中枢神経賦活薬などを挙げることができる。
熟眠障害の予防または治療剤としては、トリアゾラム、ベゲタミンＢなどの睡眠薬、および抗不安薬などを挙げることができる。
カタプレキシーの予防または治療剤としては、塩酸クロミプラミン、ブロチゾラム、イミプラミン  塩酸塩などの三環性抗うつ薬、フルボキサミン  マレイン酸塩、パロキセチン  塩酸塩などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、塩酸ミルナシプラン、デュロキセチン  塩酸塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）などを挙げることができる。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。なお、以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ｉＢｕ：イソブチル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｍｅ：メチル
ｎＰｒ：ノルマルプロピル
ｎＢｕ：ノルマルブチル
ｎＯｃｔ：ノルマルオクチル
Ｐｈ：フェニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
化合物名はＣａｍｂｒｉｄｇｅ社のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒ．１２．０．３を用い命名した。
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パ−セントを示す。【００４８】
製造例（１）【００４９】
【化８】
2019117148.tif 000010
【００５０】
（１）３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド【００５１】
【化９】
2019117148.tif 000011
【００５２】
（ｉ）  アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニソール（１．０ｍＬ）のＤＭＥ（２０．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．６０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．８０ｇ）、水（２．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０．０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１．７２ｇ）を得た。
（ｉｉ）  アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（８７０μＬ）に４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１．１０ｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、氷冷下で１０分間撹拌した。反応液を室温まで昇温し、２時間撹拌した後、塩化チオニル（９５０μＬ）およびＤＭＦ（１．７０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷に流し込み、１時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％から１００％）で精製し、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（１．４０ｇ）を得た。【００５３】
（２）１−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【００５４】
【化１０】
2019117148.tif 000012
【００５５】
（ｉ）  アルゴン雰囲気下、３−フルオロニトロベンゼン（１．５０ｍＬ）に１，３−プロパンジアミン（１７．７ｍＬ）を加え、１１０℃で１１時間撹拌した。この反応液に、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。
（ｉｉ）  得られた残渣の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、氷冷下、１，１−カルボニルジイミダゾール（３．２０ｇ）を加え、１．５時間撹拌した。この反応液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／クロロホルム＝５％から７％）で精製することで１−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．３１ｇ）を得た。【００５６】
（３）１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【００５７】
【化１１】
2019117148.tif 000013
【００５８】
アルゴン雰囲気下、１−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）の無水トルエン（６８０μＬ）溶液に、ヨウ化銅（９５．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４２ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２３４ｍｇ）および１−ブロモ−４−プロピルベンゼン（１４７μＬ）を加え、加熱環流下４８時間撹拌した。反応液を放冷した後、クロロホルムを加え、セライト濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝５％）で精製し、１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２１２ｍｇ）を得た。【００５９】
（４）１−（３−アミノフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【００６０】
【化１２】
2019117148.tif 000014
【００６１】
１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１４６ｍｇ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−活性炭素（４７．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を放冷後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝５％）で精製し、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３５ｍｇ）を得た。【００６２】
（５）４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【００６３】
【化１３】
2019117148.tif 000015
【００６４】
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２３．３ｍｇ）の無水ピリジン（１．５０ｍＬ）溶液に、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（２７．７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、氷冷ヘキサンに少量ずつ加え、生じた沈殿を濾過することで４'−メトキシ−Ｎ
，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（３５．４ｍｇ）を得た。【００６５】
以下の表１に記載の化合物（実施例２〜５）についても、同様に対応するＲ基を有するブロモベンゼンから合成を行った。【００６６】
【化１４】
2019117148.tif 000016
【００６７】
【表１】
2019117148.tif 000017
【００６８】
製造例（２）【００６９】
【化１５】
2019117148.tif 000018
【００７０】
（１）１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【００７１】
【化１６】
2019117148.tif 000019
【００７２】
アルゴン雰囲気下、１−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２２１ｍｇ）の無水トルエン（２．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（１１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８７μＬ）、無水炭酸カリウム（３４５ｍｇ）および４−ヨードアニソール（３５１ｍｇ）を加え、加熱環流下２４時間撹拌した。反応液を放冷した後、クロロホルムを加え、セライト濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝５％）で精製し、１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３２３ｍｇ）を得た。【００７３】
（２）１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【００７４】
【化１７】
2019117148.tif 000020
【００７５】
アルゴン雰囲気下、１−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３１４ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液に、１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（７．２０ｍＬ）を氷冷下で加え、２時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝５％）で精製し、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１６９ｍｇ）を得た。【００７６】
（３）１−（４−エトキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【００７７】
【化１８】
2019117148.tif 000021
【００７８】
アルゴン雰囲気下、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１１４．５ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０１．０ｍｇ）およびヨウ化エチル（３２．２μＬ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応液にさらにヨウ化エチル（１２８μＬ）を加え、１２時間撹拌した。この反応液に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製し、１−（４−エトキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１１６ｍｇ）を得た。【００７９】
（４）１−（３−アミノフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【００８０】
【化１９】
2019117148.tif 000022
【００８１】
１−（４−エトキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１１２ｍｇ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−活性炭素（１１４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液を放冷後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝５％）で精製し、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９６．２ｍｇ）を得た。【００８２】
（５）３'−（Ｎ−（３−（３−（４−エトキシフェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【００８３】
【化２０】
2019117148.tif 000023
【００８４】
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−エトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５０．４ｍｇ）の無水ピリジン（２．０ｍＬ）溶液に、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（５６．９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（３−（４−エトキシフェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（９１．９ｍｇ）を得た。【００８５】
以下の表２に記載の化合物（実施例７〜１１）についても、同様に対応するＲ基を有するアルキルハライドから合成を行った。【００８６】
【化２１】
2019117148.tif 000024
【００８７】
【表２】
2019117148.tif 000025
【００８８】
製造例（３）【００８９】
【化２２】
2019117148.tif 000026
【００９０】
（１）１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【００９１】
【化２３】
2019117148.tif 000027
【００９２】
アルゴン雰囲気下、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ）の無水ピリジン（６００μＬ）溶液に、銅粉末（５．６０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（５０．７ｍｇ）およびブロモベンゼン（１０８ｍｇ）を加え、加熱還流下、１０時間撹拌した。反応液を放冷後、セライト濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝３．３％）で精製し、１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１４．９ｍｇ）を得た。【００９３】
（２）４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【００９４】
【化２４】
2019117148.tif 000028
【００９５】
１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１４．０ｍｇ）のエタノール（５００μＬ）溶液に、５％パラジウム−活性炭素（１４．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を放冷後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をピリジン（１５０μＬ）に溶解し、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（２５．４ｍｇ）のジクロロメタン（３００μＬ）溶液を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル）で精製し、４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（５．３ｍｇ）を得た。【００９６】
製造例（４）【００９７】
【化２５】
2019117148.tif 000029
【００９８】
（１）４−（３−（３−ニトロフェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート【００９９】
【化２６】
2019117148.tif 000030
【０１００】
アルゴン雰囲気下、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４４．１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（７０．３ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。この反応液に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１２％〜８８％）で精製し、４−（３−（３−ニトロフェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（６８．８ｍｇ）を得た。【０１０１】
（２）１−（４−ブチルフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン【０１０２】
【化２７】
2019117148.tif 000031
【０１０３】
アルゴン雰囲気下、４−（３−（３−ニトロフェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（５６．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）溶液にブチルボロン酸（２６．０ｍｇ）、リン酸カリウム（８１．４ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．４ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３３％）で精製し、１−（４−ブチルフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２２．１ｍｇ）を得た。【０１０４】
（３）３'−（Ｎ−（３−（３−（４−ブチルフェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０１０５】
【化２８】
2019117148.tif 000032
【０１０６】
１−（４−ブチルフェニル）−３−（３−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２２．０ｍｇ）のエタノール（７８０μＬ）溶液に、５％パラジウム−活性炭素（２２．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を放冷後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をピリジン（１．３ｍＬ）に溶解し、３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホニルクロリド（２２．０ｍｇ）のジクロロメタン（３００μＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル）で精製し、３'−（Ｎ−（３−（３−（４−ブチルフェニル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−４'−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２８．８ｍｇ）を得た。【０１０７】
以下の表３に記載の化合物（実施例１４および１５）についても、同様に対応するＲ基を有するボロン酸から合成を行った。【０１０８】
【化２９】
2019117148.tif 000033
【０１０９】
【表３】
2019117148.tif 000034
【０１１０】
製造例（５）【０１１１】
【化３０】
2019117148.tif 000035
【０１１２】
（１）４'−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０１１３】
【化３１】
2019117148.tif 000036
【０１１４】
アルゴン雰囲気下、４−ブロモフェノ−ル（１．０３ｇ）のＤＭＥ（２５．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．０４ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１２ｇ）、水（２．５０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１９．３ｍｇ）を加え、１６時間加熱還流した。この反応液に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し、４'−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（４５９．８ｍｇ）を得た。【０１１５】
（２）４'−（メトキシ−ｄ３）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０１１６】
【化３２】
2019117148.tif 000037
【０１１７】
アルゴン雰囲気下、４'−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１６５ｍｇ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１８９ｍｇ）およびヨードメタン−ｄ３（１６６μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応液に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝１．３％）で精製し、４'−（メトキシ−ｄ３）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ）を得た。【０１１８】
（３）３'−（ジメチルカルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロライド【０１１９】
【化３３】
2019117148.tif 000038
【０１２０】
アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（５００μＬ）に４'−（メトキシ−ｄ３）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１６５ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液を氷冷下でゆっくりと加え、２０分間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後、塩化チオニル（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を放冷した後、氷に流し込み、２０分間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝２．５％〜５％）で精製し、３'−（ジメチルカルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロライド（１５３ｍｇ）を得た。【０１２１】
（４）４'−（メトキシ−ｄ３）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０１２２】
【化３４】
2019117148.tif 000039
【０１２３】
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１７．５ｍｇ）の無水ピリジン（１．５０ｍＬ）溶液に、３'−（ジメチルカルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロライド（２１．２ｍｇ）のジクロロメタン（８００μＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し、濾過後に濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、氷冷ヘキサンに少量ずつ加え、生じた沈殿を濾過することで４'−（メトキシ−ｄ３）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２７．５ｍｇ）を得た。【０１２４】
製造例（６）【０１２５】
【化３５】
2019117148.tif 000040
【０１２６】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４'−（トリフルオロメトキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０１２７】
【化３６】
2019117148.tif 000041
【０１２８】
アルゴン雰囲気下、１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンゼン（３５０μＬ）のＤＭＥ（２４．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（５０１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５００ｇ）、水（２．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８．０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％→１００％）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４'−（トリフルオロメトキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（５９０ｍｇ）を得た。【０１２９】
（２）３'−（ジメチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメトキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロライド【０１３０】
【化３７】
2019117148.tif 000042
【０１３１】
アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（１．５０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチル−４'−（トリフルオロメトキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（５８７ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液を氷冷下でゆっくりと加え、室温で終夜撹拌した。反応液を６０℃まで昇温し、さらに６時間撹拌した。反応液を放冷した後、氷に流し込み、２０分間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜１００％）で精製し、３'−（ジメチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメトキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロライドを位置異性体との７：１混合物（６２０ｍｇ）として得た。【０１３２】
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−４'−（トリフルオロメトキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０１３３】
【化３８】
2019117148.tif 000043
【０１３４】
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３２．４ｍｇ）の無水ピリジン（１．５０ｍＬ）溶液に、３'−（ジメチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメトキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−スルホニルクロライドの位置異性体混合物（４３．５ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝６．６％）で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、氷冷ヘキサンに少量ずつ加え、生じた沈殿を濾過することでＮ，Ｎ−ジメチル−３'−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−４'−（トリフルオロメトキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキサミド（５１．１ｍｇ）を得た。【０１３５】
製造例（７）【０１３６】
【化３９】
2019117148.tif 000044
【０１３７】
（１）メチル  ３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタノエート【０１３８】
【化４０】
2019117148.tif 000045
【０１３９】
（ｉ）  アルゴン雰囲気下、４−メトキシケイ皮酸（５０２ｍｇ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に氷冷下で硫酸（５００μＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を放冷後、純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、４−メトキシケイ皮酸メチル（４９７ｍｇ）を得た。
（ｉｉ）  アルゴン雰囲気下、４−メトキシケイ皮酸メチル（４９４ｍｇ）のニトロメタン（９．０ｍＬ）溶液に氷冷下でＤＢＵ（４２２μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製し、メチル  ３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタノエート（６４７ｍｇ）を得た。【０１４０】
（２）４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン【０１４１】
【化４１】
2019117148.tif 000046
【０１４２】
アルゴン雰囲気下、メチル  ３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタノエート（６４０ｍｇ）の２−プロパノール（４５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）と亜鉛粉末（６．６ｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、クロロホルムで洗浄後、濾液を濃縮した。得られた残渣にアンモニア水を加えてｐＨ９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン／１０％アンモニアメタノール＝１／１／０．１）で精製し、４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（３９５ｍｇ）を得た。【０１４３】
（３）２−メトキシ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルクロライド【０１４４】
【化４２】
2019117148.tif 000047
【０１４５】
アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（１．０ｍＬ）に４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（５０．２ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を氷冷下でゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を氷に流し込み、２０分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、２−メトキシ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（６１．５ｍｇ）を得た。【０１４６】
（４）２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド【０１４７】
【化４３】
2019117148.tif 000048
【０１４８】
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１７．６ｍｇ）の無水ピリジン（４６０μＬ）溶液に、２−メトキシ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（２０．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝１６．６％）で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、氷冷ヘキサンに少量ずつ加え、生じた沈殿を濾過することで２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１．５ｍｇ）を得た。【０１４９】
【化４４】
2019117148.tif 000049
【０１５０】
【表４】
2019117148.tif 000050
【０１５１】
製造例（８）【０１５２】
【化４５】
2019117148.tif 000051
【０１５３】
（１）５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド【０１５４】
【化４６】
2019117148.tif 000052
【０１５５】
アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（２．９０ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、４−イソプロピルアニソール（２．１ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下でゆっくりと加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷に流し込み、３０分間撹拌した後、生じた固体を濾過し、減圧下にて乾燥し、５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（２．９８ｇ）を得た。【０１５６】
（２）５−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０１５７】
【化４７】
2019117148.tif 000053
【０１５８】
アルゴン雰囲気下、１−（３−アミノフェニル）−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３２．１ｍｇ）の無水ピリジン（２．１０ｍＬ）溶液に、５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（４３．５ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：メタノール／クロロホルム＝６．６％）で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、氷冷ヘキサンに少量ずつ加え、生じた沈殿を濾過することで５−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５１．１ｍｇ）を得た。【０１５９】
以下の表５に記載の化合物（実施例２０〜２２）についても、同様に対応するＲ基を有する製造例（１）および（２）で合成したアニリンから合成を行った。【０１６０】
【化４８】
2019117148.tif 000054
【０１６１】
【表５】
2019117148.tif 000055
【０１６２】
試験例１
ＯＸ２Ｒに対する作動活性評価
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるＣＨＯ細胞にＮＡＦＴ−ルシフェラーゼ遺伝子およびヒトＯＸ２Ｒ遺伝子を恒常的に発現させた細胞株（ＣＨＯＯＸ２Ｒ）を樹立した。それらの細胞を９６ウェルマルチプレート中に１０，０００個／ウェルで播種し、５％  ＦＢＳ（サーモサイエンティフィック）添加ＤＭＥＭ培地（シグマアルドリッチ）で４８時間培養した。培地を除去後、４μＭ  Ｆｕｒａ−２ＡＭ（ケイマンケミカル）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ）、Ｈａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）、０．１％  ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、２．５ｍＭ  プロベネシド酸（和光純薬工業））を１００μＬ添加し、６０分間インキュベートした。Ｆｕｒａ−２ＡＭを含む緩衝液を除去した後、アッセイ用緩衝液７５μＬを添加した。そこに被験化合物を含むアッセイ用緩衝液２５μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いて、３４０、３８０ｎｍの二波長励起による蛍光強度比を測定することにより測定した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が１０−１１．５Ｍから１０−５Ｍとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）。表６に各化合物の作動活性値（ＥＣ５０値）を示した。【０１６３】
【表６】
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【０１６４】
試験例２
野生型マウスへの被験化合物の経口投与（明期）による覚醒効果
被験化合物として、実施例１の化合物を使用した。
実験動物は、Ｃ５７ＢＬ/６Ｊ系統の野生型（ＷＴ）マウス、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとしてオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）（いずれも雄）を用いた。９〜３５週齢で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み（Ｂｒｅｇｍａ：Ｘ＝１.５；Ｙ＝０.６，Ｌａｍｂｄａ：Ｘ＝１.５；Ｙ＝０）、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。術後２週間を回復期間・脳波筋電図測定ケージへの順応期間とし、その後に投与と測定を行った。被験化合物の経口投与用懸濁液を作成するために、瑪瑙性の鉢を用いて２０分間、被験化合物をすり潰し、０．５％メチルセルロース水溶液（ＭＣ）を少量ずつ加えながら十分撹拌した。さらにこの懸濁液１００μＬを経口ゾンデに分注した。懸濁液は投与３０分前に作成した。
ＷＴマウスに対して睡眠期である明期（ＺＴ６）に、コントロールのＭＣ、または被験化合物を１００μＬずつ経口投与した。被験化合物は０．６２５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの濃度を段階的に投与した。ＤＫＯマウスに対する評価も同様の方法で行い、ＭＣまたは被験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、投与後３時間の脳波筋電図を測定した。コントロールのＭＣ投与後と被験化合物投与後の覚醒時間に有意な差は見られなかった。
覚醒延長効果の評価結果を図１に示し、典型的なヒプノグラムを図３に示す。
ＷＴマウスに対して被験化合物を経口投与することにより、コントロールのＭＣ投与と比較し、有意に覚醒時間が延長し、用量依存的に覚醒時間が増加することが確認された（図１）。ＤＫＯマウスでは、コントロール投与後と被験化合物投与後の覚醒時間に有意な差はなかった（図２）。典型的なヒプノグラムを図３に示す。
統計処理は、コントロールおよび被験化合物の各濃度に対して、１元配置ＡＮＯＶＡ−Ｂｏｎｆｆｅｒｏｎｉテストを実施した。
【産業上の利用可能性】
【０１６５】
本発明化合物は、オレキシン２受容体作動活性を示し、ナルコレプシー等の予防または治療剤として有用である。【０１６６】
本出願は、日本で出願された特願２０１７−２３８０９３を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月27日(2019.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
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［式中、Ｒはプロピル、エチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、Ｍｅはメチルである］で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドもしくは４’−（メトキシ−ｄ３）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
４’−（メトキシ−ｄ３）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または、敗血症性ショックの予防または治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの予防または治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療方法。
【請求項１８】
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項１９】
眠気の改善に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２０】
肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２１】
敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【国際調査報告】
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