(57)【要約】  本発明は、有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤を提供する。  式（Ｉ）：2019065900.tif 000012
2019065900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
式（Ｉ）：
【化１】
2019065900.tif 000010
（式（Ｉ）中、
Ｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
【請求項２】
Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
【請求項３】
神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、舞踏運動を示す疾患、脊髄小脳変性症、筋委縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄空洞症、神経有棘赤血球症、摂食障害、物質使用障害（薬物依存症）、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症または多発性硬化症であるか、あるいは、外傷性脳損傷、脳梗塞または循環器疾患に基づく神経変性疾患である、請求項１または２に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
【請求項４】
認知機能障害が、神経変性疾患に基づく認知機能障害であるか、うつ病、双極性障害、不安障害、自閉症を含む精神疾患や、循環器系疾患および癌を含む内科的疾患に基づく認知機能障害である、請求項１または２に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
【請求項５】
下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
式（ＩＩ）：
【化２】
2019065900.tif 000011
（式（ＩＩ）中、
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
【請求項６】
Ｓ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒ−ケタミンおよびその誘導体を含む神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会に伴い、パーキンソン病、アルツハイマー病およびレビー小体型認知症などの神経変性疾患の発症が増加しており、これらの神経変性疾患の予防薬または治療薬の開発が急務である。
現在、パーキンソン病の治療には、Ｌ−ドパ製剤、ドパミン放出促進剤、ドパミン作動性刺激薬、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、あるいはモノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯＢ）阻害薬などが使用されており、基本的にはドパミン補充療法である。
アルツハイマー病などの認知症の治療には、アセチルコリンを分解する酵素コリンエステラーゼの阻害剤である塩酸ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンや、グルタミン酸受容体の一つであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡと略称する）受容体の遮断薬メマンチンが使用されている。
しかしながら、これらの既存の治療薬では神経細胞の障害および脱落を抑制することはできないため、症状の進行を止めることはできない。また、既存の治療薬では、これらの神経変性疾患に対する十分な治療効果が出ているとは言い難く、現実的には有効な予防法や治療法はほとんど無いのが現状である。【０００３】
例えば、パーキンソン病の治療にＬ−ドパが使用される場合、Ｌ−ドパの効果が効いている間は、パーキンソン病の症状が抑えられ、日常生活を送ることが可能であるが、Ｌ−ドパの効果が効かなくなると、パーキンソン病の症状が現れる。これが、パーキンソン病のオンオフ現象で、臨床現場におけるドパミン補充療法の大きな問題となっている。【０００４】
アルツハイマー病患者の脳では、βアミロイドが沈着することが、ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）研究で明らかになってきている。しかしながら、アルツハイマー病のβアミロイド仮説に基づいた多くの新規医薬品候補（βアミロイドの抗体など）が臨床治験で失敗している（非特許文献１）。【０００５】
これらの神経変性疾患は、症状の悪化に伴い、脳内あるいは脊髄内の神経細胞群の脱落が観察される。例えば、パーキンソン病で死亡した患者の脳では、黒質−線条体系のドパミン神経の著明な脱落が観察され、アルツハイマー病で死亡した患者の脳では、前頭皮質や海馬を含む多くの脳部位でアセチルコリン神経の脱落、βアミロイドおよびタウ蛋白の沈着が観察される。これらの神経変性疾患の病因における神経脱落および異常蛋白沈着の重要性を考えた場合、神経保護作用・神経栄養作用を有する化合物は、これらの神経変性疾患の予防薬または治療薬になると考えられている。【０００６】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであることが知られるＲＳ-ケタミンが、パーキンソン病の動物モデルにおいて、神経保護作用を有することが報告されている（非特許文献２）。しかしながら、非特許文献２では、５０ｍｇ／ｋｇという麻酔用量となる高用量で、ＲＳ−ケタミンを使用している。当該投与量では、急性の運動量亢進作用などの副作用が顕著に観察される。
また、ＲＳ−ケタミンを、麻酔薬であるｘｙｌａｚｉｎｅと併用して、麻酔下での、パーキンソン病の動物モデルにおけるＲＳ−ケタミンの神経保護作用が検討されている（非特許文献３）。【０００７】
なお、パーキンソン病の病因にＮＭＤＡ受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関与すると示唆されているが、ＲＳ−ケタミンは、幻覚や妄想などの精神症状、解離症状および依存性などの副作用が問題となり（非特許文献４）、麻薬指定されているため、臨床的実用化には困難性がある。【０００８】
また、ＲＳ−ケタミンのうち、Ｓ−異性体であるＳ−ケタミンはＮＭＤＡ受容体に対する親和性がＲ−異性体であるＲ−ケタミンより約４倍高いことが知られている（非特許文献４）。
一方、動物実験において、Ｒ−ケタミンは、Ｓ−ケタミンと比較して、副作用（精神病惹起作用、薬物依存など）が少ないことが報告されており、ケタミンの精神病症状惹起作用の強度はＮＭＤＡ受容体の遮断強度と相関する（非特許文献５）。
さらに、ＲＳ−ケタミンの鎮痛作用および精神病症状惹起作用はいずれも、主としてＮＭＤＡ受容体の遮断により媒介されていると一般的に理解されており（非特許文献６）、Ｓ−ケタミンのＮＭＤＡ受容体への親和性が高いことから、ＲＳ−ケタミンの作用は、主にＳ−ケタミンにより引き起こされると考えられている。【０００９】
認知機能障害は、双極性障害、大うつ病性障害、一般性不安障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、摂食障害、物質使用障害（薬物依存症）などの精神疾患で観察されるだけではなく（非特許文献７）、上記の神経変性疾患、および多くの内科的疾患（循環器系疾患、癌（悪性腫瘍ともいう）など）においても観察される（非特許文献７−１２）。しかしながら、これらの認知機能障害を予防・治療する薬剤は無い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Abbott A. et al. Failed Alzheimer's trial does not kill leading theory of disease. Nature. 2016 Nov 23;540(7631):15-16.
【非特許文献２】Pan J. et al. Blockade of the translocation and activation of c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK3) attenuates dopaminergic neuronal damage in mouse model of Parkinson's disease. Neurochem Int. 2009 Jun;54(7):418-25.
【非特許文献３】Ferro1 MM. et al. Neuroprotective effect of ketamine/xylazine on two rat models of Parkinson’s disease. Braz J Med Biol Res. 2007 Jan;40(1):89-96.
【非特許文献４】Domino EF. Taming the ketamine tiger. 1965. Anesthesiology. 2010 Sep;113(3):678-84.
【非特許文献５】Yang C. et al. Loss of parvalbumin-immunoreactivity in mouse brain regions after repeated intermittent administration of esketamine, but not R-ketamine. Psychiatry Res. 2016 May 30;239:281-3.
【非特許文献６】Javitt DC. et al. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry. 1991 Oct;148(10):1301-8.
【非特許文献７】Millan MJ, et al. Cognitive dysfunction in psychiatric disorders: characteristics, causes and the quest for improved therapy. Nat Rev. Drug Discov. 2012 Feb 1; 11(2):141-168.
【非特許文献８】Hachinski V. et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards. Stroke. 2006 Sep;37(9):2220-41.
【非特許文献９】Lopez OL. et al. Risk factors for mild cognitive impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study: part 2. Arch Neurol. 2003 Oct;60(10):1394-9.
【非特許文献１０】Tannock IF et al. Cognitive impairment associated with chemotherapy for cancer: report of a workshop. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2233-9.
【非特許文献１１】van Dam FS et al. Impairment of cognitive function in women receiving adjuvant treatment for high-risk breast cancer: high-dose versus standard-dose chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 1998 Feb 4;90(3):210-8.
【非特許文献１２】Vogels RL et al. Cognitive impairment in heart failure: a systematic review of the literature. Eur J Heart Fail. 2007 May;9(5):440-9.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
非特許文献２および３は、いずれも、麻酔下でのＲＳ−ケタミンの神経保護作用を示すものであって、患者に対して、神経変性疾患の予防または治療を、麻酔下で行うことはできないので、非特許文献２および３における開示は、ＲＳ−ケタミンが、パーキンソン病に対して臨床上有効であることを確認できているとは言い難い。【００１２】
本発明が解決しようとする課題は、神経変性疾患あるいは認知機能障害に対して予防または治療効果を有する新たな化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行って、神経変性疾患あるいは認知機能障害に対して予防または治療効果を有する新たな化合物を見出し、本発明を完成した。【００１４】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）
有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
式（Ｉ）：
【化１】
2019065900.tif 000003
（式（Ｉ）中、
Ｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
（２）
Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、（１）に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
（３）
神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群（多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症など）、舞踏運動を示す疾患（ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病など）、脊髄小脳変性症、筋委縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄空洞症、神経有棘赤血球症、摂食障害、物質使用障害（薬物依存症）、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症または多発性硬化症であるか、あるいは、外傷性脳損傷、脳梗塞または循環器疾患に基づく神経変性疾患であり、好ましくは、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病またはレビー小体型認知症であり、より好ましくは、パーキンソン病、アルツハイマー病またはレビー小体型認知症である、（１）または（２）に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
ここで、本発明は、有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、摂食障害または物質使用障害（薬物依存症）の予防または治療剤であってもよい。
（４）
認知機能障害が、神経変性疾患に基づく認知機能障害であるか、摂食障害、物質使用障害（薬物依存症）や、うつ病、双極性障害、不安障害および自閉症を含む精神疾患や、循環器系疾患および癌を含む内科的疾患に基づく認知機能障害であり、好ましくは、神経変性疾患に基づく認知機能障害であり、好ましい具体的な認知機能障害としては、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、レビー小体型認知症または物質使用障害（薬物依存症）に基づく認知機能障害である、（１）または（２）に記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
ここで、神経変性疾患に基づく認知機能障害における神経変性疾患として、（３）に記載の神経変性疾患であってよい。
（５）
下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（１）〜（４）のいずれかに記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
式（ＩＩ）：
【化２】
2019065900.tif 000004
（式（ＩＩ）中、
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
（６）
Ｓ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、（１）〜（５）のいずれかに記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
（７）
有効成分として、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤。
（８）
Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなる神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療用薬剤。
（９）
（１）〜（７）のいずれかに記載の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤を含む、医薬組成物。
（１０）
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を神経変性疾患あるいは認知機能障害の症状の軽減に有効な量を含有し、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療用医薬組成物。
（１１）
Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を神経変性疾患あるいは認知機能障害の症状の軽減に有効な量を含有し、Ｓ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療用医薬組成物。
（１２）
神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療のための上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）
神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療のためのＲ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩。
（１４）
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療方法。
（１５）
Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療方法。
【発明の効果】
【００１５】
Ｒ−ケタミンに代表される式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩は、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】パーキンソン病のモデル動物におけるＲ−ケタミンおよびＳ−ケタミンの効果を検討した試験計画を説明する図である。
【図２】ＭＰＴＰ処理マウスにおける（Ａ）〜（Ｄ）群の代表的なＤＡＴ免疫組織化学写真である。（Ａ）は生理食塩水＋生理食塩水投与群、（Ｂ）はＭＰＴＰ＋生理食塩水投与群、（Ｃ）はＭＰＴＰ＋Ｒ−ケタミン投与群、（Ｄ）はＭＰＴＰ＋Ｓ−ケタミン投与群を示す。写真の濃淡は、ＤＡＴ蛋白の密度を表す。ＤＡＴは、ドパミントランスポーターを意味する。
【図３】ＭＰＴＰ処理マウスにおける（Ａ）〜（Ｄ）群のＤＡＴ密度のデータを示す。
【図４】パーキンソン病のモデル動物におけるＲ−ケタミンの単回投与の効果を検討した試験計画を説明する図である。
【図５】ＭＰＴＰ処理マウスにおける３群のＤＡＴ密度のデータを示す。生理食塩水＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋Ｒ−ケタミン投与群を示す。
【図６】パーキンソン病のモデル動物におけるＲ−ノルケタミンおよびＳ−ノルケタミン投与の効果を検討した試験計画を説明する図である。
【図７】ＭＰＴＰ処理マウスにおける４群のＤＡＴ密度のデータを示す。生理食塩水＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋Ｒ−ノルケタミン投与群、ＭＰＴＰ＋Ｓ−ノルケタミン投与群を示す。
【図８】パーキンソン病のモデル動物におけるＲ−ケタミンの治療効果に及ぼすＡＮＡ−１２の効果を検討した試験計画を説明する図である。
【図９】ＭＰＴＰ処理マウスにおける５群のＤＡＴ密度のデータを示す。生理食塩水＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋Ｒ−ケタミン投与群、ＭＰＴＰ＋Ｒ−ケタミン／ＡＮＡ−１２投与群、ＭＰＴＰ＋ＡＮＡ−１２投与群を示す。
【図１０】アルツハイマー病のモデル動物におけるＲ−ケタミンおよびＳ−ケタミンの効果を検討した試験計画を説明する図である。
【図１１】βアミロイド処理マウスにおける４群の新規物体再認識試験（ＮＯＲＴ：Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）のデータを示す。生理食塩水＋生理食塩水投与群、βアミロイド＋生理食塩水投与群、βアミロイド＋Ｒ−ケタミン投与群、βアミロイド＋Ｓ−ケタミン投与群を示す。
【図１２】レビー小体型認知症などのモデル動物におけるＲ−ケタミンの効果を検討した試験計画を説明する図である。
【図１３】αシヌクレニン処理マウスにおける３群の新規物体再認識試験（ＮＯＲＴ）のデータを示す。生理食塩水＋生理食塩水投与群、αシヌクレニン＋生理食塩水投与群、αシヌクレニン＋Ｒ−ケタミン投与群を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤は、有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む（以下、式（Ｉ）で表される化合物を、単に、「化合物Ｉ」と記載する場合がある。）。
式（Ｉ）：
【化３】
2019065900.tif 000005
（式（Ｉ）中、
Ｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
【００１８】
Ｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくは、ＦまたはＣｌ、より好ましくは、Ｃｌである。
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。
【００１９】
本発明において、アルキルおよびアルケニルの炭素数としては、好ましくは、１〜１０、より好ましくは、１〜６、さらに好ましくは、１〜５である。
ＸおよびＲ１がアルキルである場合、特に限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、シクロペンチルなどが挙げられ、好ましくは、直鎖アルキル、より好ましくは、炭素数１〜５の直鎖アルキル、さらに好ましくは、メチルまたはエチル、よりさらに好ましくは、メチルである。
ＸおよびＲ１がアルケニルである場合、アルキルとして列記される基に１つまたは２つ以上の二重結合を有する基であるアルケニルであってもよく、特に限定されないが、例えば、ビニル、アリルなどが挙げられる。
ＸおよびＲ１がアリールである場合、特に限定されないが、例えば、フェニルなどが挙げられる。
【００２０】
式（Ｉ）中、ＸがＣｌであり、Ｒ１がメチルである化合物は、Ｒ−ケタミンである。
本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤は、有効成分として、好ましくは、Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む。
【００２１】
本発明は、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩からなる神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療用薬剤に関する。さらに、本発明は、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩を神経変性疾患あるいは認知機能障害の症状の軽減に有効な量を含有し、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療用医薬組成物に関する（以下、式（ＩＩ）で表される化合物を、単に、「化合物ＩＩ」と記載する場合がある。）。
式（ＩＩ）：
【化４】
2019065900.tif 000006
（式（ＩＩ）中、
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
【００２２】
本発明において、用語「有効成分として」とは、主要な活性成分として含むという意味であり、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩を薬効成分として含むものであれば、その含有量は特に限定されない。
有効成分として、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容される塩を含む場合、化合物ＩＩまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まないことが好ましい。
【００２３】
本発明において、用語「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、化合物ＩＩまたはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、化合物ＩＩまたはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。
また、用語「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、医薬品とした場合の原薬である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に対して、「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン」における不純物としては、「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩」を含んでもいいことを意味してもよく、原薬中０．１５％以下で化合物ＩＩを含んでもよい。
【００２４】
本発明において、「式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩」における「式（Ｉ）で表される化合物」は、好ましくは、Ｒ−ケタミンであり、「式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩」における「式（ＩＩ）で表される化合物」は、好ましくは、Ｓ−ケタミンである。
なお、ＲＳ−ケタミンは、Ｒ−ケタミンとＳ−ケタミンの均等混合物であるラセミ体である。
【００２５】
本発明において、用語「神経変性疾患」とは、脳や脊髄にある神経細胞の中で、ある特定の神経細胞群が徐々に障害を受けて脱落していく病気を意味する。
神経変性疾患としては、特に限定されないが、例えば、運動に影響を与えるパーキンソン病、パーキンソン症候群、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症など、体のバランスに影響を与える脊髄小脳変性症など、筋力低下を引き起こす筋委縮性側索硬化症など、認知機能が低下していくアルツハイマー病、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症などが挙げられる。また、神経栄養因子的な物質の減少、すなわち神経変性（神経細胞の脱落）が関係している疾患の治療に対して、神経保護作用を有するＲ−ケタミンを用いることができ、そのような神経変性疾患として、特に限定されないが、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群（多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症など）、舞踏運動を示す疾患（ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病など）、脊髄小脳変性症、筋委縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄空洞症、神経有棘赤血球症、摂食障害、物質使用障害（薬物依存症）、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症または多発性硬化症であるか、あるいは、外傷性脳損傷、脳梗塞または循環器疾患に基づく神経変性疾患などが挙げられる。
神経変性疾患としては、好ましくは、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病またはレビー小体型認知症であり、より好ましくは、パーキンソン病、アルツハイマー病またはレビー小体型認知症である。
本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤を、摂食障害患者や物質使用障害（薬物依存症）患者における摂食障害や物質使用障害（薬物依存症）の予防または治療に用いることも好適である。
【００２６】
本発明において、用語「認知機能障害」とは、何かを記憶したり、物事に注意を向けたり、それに基づいて行動を起こし、実際の作業を行う事が困難を来す状態を意味する。認知機能障害においては、精神症状以上に生活機能レベルに大きく影響を与えることが知られている。
認知機能障害としては、特に限定されないが、例えば、上述の神経変性疾患に基づく認知機能障害や、摂食障害、物質使用障害や、うつ病、双極性障害、不安障害、自閉症を含む精神疾患や、循環器系疾患および癌を含む内科的疾患に基づく認知機能障害などが挙げられる。
精神疾患に基づく認知機能障害における精神疾患として、双極性障害、大うつ病性障害、一般性不安障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）なども含まれる。
認知機能障害としては、好ましくは、神経変性疾患に基づく認知機能障害である。また、認知機能障害としては、好ましくは、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、レビー小体型認知症または物質使用障害（薬物依存症）に基づく認知機能障害である。
【００２７】
本発明においては、以下の実施例で示すように、パーキンソン病モデル動物（Jackson-Lewis V. et al. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Nat Protoc. 2007;2(1):141-51.）は、脳内ドパミン神経系が脱落しており、Ｒ−ケタミンがその脱落に対して神経保護作用を示すことから、Ｒ−ケタミンは、脳内ドパミン神経系の脱落に関連する疾患に予防または治療剤として用いることができる。
具体的には、脳内ドパミン脱落に関連する疾患として、用語「認知機能障害」の説明として上記したような認知機能障害が挙げられ、中でも、Ｒ−ケタミンは、ドパミントランスポーター（ＤＡＴ）の低下に関連する疾患の予防または治療に用いることができる。脳内ドパミン神経系の障害としては、特に、覚せい剤やコカイン乱用者において知られる物質使用障害（薬物依存症）が挙げられ、Ｒ−ケタミンは、物質使用障害（薬物依存症）の予防薬または治療薬として有効であると考えられる。コカイン乱用者や覚せい剤（メタンフェタミン）使用者の脳では、ドパミントランスポーター（ＤＡＴ）が低下していることが報告されており、ＤＡＴの低下と認知機能障害が関連がある事も指摘されている。以下の３つの文献が、参考文献として挙げられる。また、物質使用障害患者のＤＡＴの低下は、パーキンソン病患者で見られるＤＡＴの低下と類似している。
Sekine Y, et al. Methamphetamine-related psychiatric symptoms and reduced brain dopamine transporters studied with PET. Am J Psychiatry. 2001 Aug;158(8):1206-14.
Volkow ND. et al. Association of dopamine transporter reduction with psychomotor impairment in methamphetamine abusers. Am J Psychiatry. 2001 Mar;158(3):377-82.
Volkow ND. et al. Decreased striatal dopaminergic responsiveness in detoxified cocaine-dependent subjects. Nature. 1997 Apr 24;386(6627):830-3.
また、以下の実施例で示すとおり、Ｒ−ケタミンの効果は、脳由来神経栄養因子ＢＤＮＦを介するシグナルが関与していると考えられる。したがって、Ｒ−ケタミンは、ＢＤＮＦ様の神経栄養因子的な作用を有し、神経保護作用に結びつくと考えられる。
Ｒ−ケタミンは、これらの神経保護作用により、神経変性疾患の予防または治療に用いることができるだけでなく、用語「認知機能障害」の説明として上記したような認知機能障害の予防または治療に用いることができる。
【００２８】
本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤を用いることにより、神経変性疾患あるいは認知機能障害の発症を未然に防いだり、神経変性疾患あるいは認知機能障害を罹患する患者における症状の緩和や改善といった治療効果を発揮する。
神経変性疾患あるいは認知機能障害は、長期間（年単位）にわたり進行する病気であることから、早期に治療を開始することで、症状の進行を予防することもできる。
また、潜在的に、神経変性疾患あるいは認知機能障害に罹患しやすい遺伝的バックグラウンドを有するような患者に対して、神経変性疾患あるいは認知機能障害の症状を呈する前に投与することにより、神経変性疾患あるいは認知機能障害の発症予防にも用いることもできる。
本発明においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療に用いるため、長期間に渡る投薬が予定されるものである。
そこで、Ｒ−体である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を用いることにより、副作用を発揮せずに、長期に渡る投薬が可能となるため、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤として用いることができる。
本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防剤としては、神経変性疾患あるいは認知機能障害の発症予防剤であってもよく、症状の進行予防剤であってもよい。また、本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の治療剤は、症状の進行を防止したり、症状の緩和や改善するといった、治療効果を有する。
【００２９】
本発明における有効成分である式（Ｉ）で表される化合物は遊離塩基またはその薬理学的に許容し得る塩の両方の形態で用いることができる。
以下、Ｒ−ケタミンを例示して、説明する。Ｒ−ケタミンについて説明する事項は、式（Ｉ）で表される化合物についても適用され得る。その場合に、Ｓ−ケタミンとして記載されている箇所は、式（ＩＩ）で表される化合物として読み替えられる。
Ｒ−ケタミンは、遊離塩基であり、下記式（ＩＩＩ）で表される化学構造を有する。
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2019065900.tif 000007
【００３０】
Ｒ−ケタミンの薬理学的に許容し得る塩としては、薬理学的に許容し得る酸の付加塩が好ましく、薬理学的に許容し得る酸は特に限定されないが、好ましくは塩酸である。
【００３１】
Ｒ−ケタミン塩酸塩は、下記式（ＩＶ）で表される化学構造を有する。
式（ＩＶ）：
【化６】
2019065900.tif 000008
【００３２】
本発明において用いられるＲ−ケタミンまたはその薬理学的に許容し得る塩は、水和物の形態であってもよく、溶媒和物の形態であってもよい。
また、Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容し得る塩は、同位元素標識されていてもよい。
同位元素としては、特に限定されないが、例えば、安定性同位体である１３Ｃや２Ｈ（Ｄ）などが挙げられる。
同位元素標識を行うことで、同位元素標識を行う前のＲ−ケタミンまたはその薬理学的に許容し得る塩の生体内動態を変えることができる。例えば、下記式（Ｖ）で表される化学構造を有する（式（Ｖ）中、Ｄが重水素原子を表す。）、重水素で標識したＲ−ケタミン塩酸塩は代謝が遅くなると考えられ、持続時間が長くなると期待される。
式（Ｖ）：
【化７】
2019065900.tif 000009
【００３３】
本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。
経口投与には、錠剤、カプセル、コーティング錠、トローチ、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与用剤形を用いることができる。また、非経口投与は、注射による静脈内、筋肉内または皮下への投与、粉末、滴剤、スプレーまたはエアロゾルなどを用いた経鼻腔や口腔などの経粘膜投与、クリームまたは坐薬などを用いた直腸投与、パッチ、リニメントまたはゲルなどを用いた経皮投与などが挙げられる。
投与経路は、好ましくは経口投与、経鼻腔投与または注射による静脈内投与である。
【００３４】
本発明における医薬組成物は、Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩に加え、Ｓ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩以外の神経保護効果のある他の薬効成分を含んでもよい。
また、医薬組成物は、これら薬効成分の他に、適宜、投与形態などに応じて、当業者によく知られた適切な薬学的に許容される担体を含んでもよい。
薬学的に許容される担体としては、特に限定されないが、例えば、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、賦形剤およびｐＨ調整剤などが挙げられる。
【００３５】
本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物を注射用製剤として調製する場合は、溶液剤または懸濁剤の製剤の形態が好ましく、経鼻腔や口腔などの経粘膜投与用製剤として調製する場合は、粉末、滴剤またはエアロゾル剤の製剤の形態が好ましく、直腸投与用製剤として調製する場合は、クリ−ム剤または坐剤のような半固形剤の製剤の形態が好ましい。
これらの製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ＰＡ、１９７０年）に記載されているような製薬技術上当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。
注射用製剤は、担体として、例えば、アルブミンなどの血漿由来タンパク、グリシンなどのアミノ酸、およびマンニトールなどの糖を用いてもよく、さらに緩衝剤、溶解補助剤および等張剤などを用いてもよい。また、水溶製剤または凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐために、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）２０などの界面活性剤を用いてもよい。
注射用製剤以外の非経口投与用製剤は、担体として、例えば、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコ−ルのようなポリアルキレングリコ−ル、植物起源の油、および水素化したナフタレンなどを用いてもよい。例えば、坐剤のような直腸投与用製剤は、賦形剤として、例えば、ポリアキレングリコ−ル、ワセリンおよびカカオ油脂などを用いてもよい。膣投与用製剤では、担体として、例えば、胆汁塩、エチレンジアミン塩、およびクエン酸塩などの吸収促進剤を用いてもよい。吸入用製剤は、固体でもよく、賦形剤として、例えば、ラクト−スを用いてもよい。経鼻腔投与用滴剤は、水または油溶液であってもよい。
【００３６】
本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物の正確な投与量および投与計画は、個々の治療対象毎の所要量、治療方法、疾病または必要性の程度などに依存して調整される。
投与量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、および患者の病状などに応じて決めることができ、さらに、その他の要因を考慮して決定してもよい。
本発明における神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤、薬剤および医薬組成物を、神経変性疾患あるいは認知機能障害を有する患者に投与する場合は、Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、各神経変性疾患あるいは認知機能障害の症状、好ましくは各神経変性疾患あるいは認知機能障害の神経細胞の脱落軽減に有効な量で含むことが好ましい。
Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容しうる塩は、Ｓ−ケタミンやＲＳ−ケタミンに認められる副作用が少ないため、安全に使用することができ、１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、非経口投与の場合は、通常、約０．０１〜１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／人／日であり、また、経口投与の場合は、通常、約０．０１〜５００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日である。
【００３７】
本発明において、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療方法であってもよい。
それを必要とする患者は、特に限定されず、哺乳動物であり、好ましくは、ヒトである。
化合物Ｉまたはその薬理学的に許容しうる塩は、治療上有効量で投与されることが好ましい。
本発明においては、化合物Ｉまたはその薬理学的に許容しうる塩は、神経細胞の脱落軽減作用を有するため、神経変性疾患あるいは認知機能障害を発症する前に投与することにより、神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防に用いてもよく、各神経変性疾患あるいは認知機能障害の神経細胞の脱落軽減作用による、神経変性疾患あるいは認知機能障害の治療に用いてもよい。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。
全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。【００３９】
これまで多くの研究グループで使用されている代表的なパーキンソン病の動物モデルであるパーキンソン病モデル動物（Jackson-Lewis V. et al. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Nat Protoc. 2007;2(1):141-51.）を使用し、該モデル動物の脳内ドパミン神経系の脱落に対する、Ｒ−ケタミンおよびＳ−ケタミンの治療効果を検討した。【００４０】
Ｒ−ケタミン塩酸塩およびＳ−ケタミン塩酸塩は、ＲＳ−ケタミン（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標）、ケタミン塩酸塩、第一三共株式会社、東京、日本）から、Ｄ−酒石酸またはＬ−酒石酸を使用して、米国特許第６０４０４７９号明細書に記載の方法で調製した。各異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、移動相；ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルアミン（７５／２５／０．１）、Ｓ−ケタミンの保持時間＝６．９９分、Ｒ−ケタミンの保持時間＝１０．５６分、株式会社ダイセル、東京、日本）により確認した。【００４１】
パーキンソン病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図１）。マウスは、雄性のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（１２週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を購入した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。実験は、１４週齢になってから使用した。実験第１日目に、生理食塩水（５ｍＬ／ｋｇ体重）あるいはＭＰＴＰ（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を２時間間隔で３回腹腔内投与した。最終投与３時間後に、Ｒ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）またはＳ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、あるいは媒体（生理食塩水０．５ｍＬ／ｋｇ）を鼻腔内投与した。同様に、実験２日目から７日目まで、Ｒ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）またはＳ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、あるいは媒体（生理食塩水０．５ｍｌ／ｋｇ）を鼻腔内投与した。
（Ａ）生理食塩水＋生理食塩水投与群、（Ｂ）ＭＰＴＰ＋生理食塩水投与群、（Ｃ）ＭＰＴＰ＋Ｒ−ケタミン投与群、および（Ｄ）ＭＰＴＰ＋Ｓ−ケタミン投与群とした。
実験第８日目に、マウスをかん流固定して、ドパミントランスポーター（ＤＡＴ）の免疫組織化学を実施した。ＤＡＴの免疫組織化学は、ＣＣＤカメラ付きの顕微鏡（オリンパスＩＸ７０、東京、日本）で写真を撮り、濃淡はＳＣＩＯＮ  ＩＭＡＧＥソフトを使用して解析した。代表的な免疫組織化学写真は、キーエンス顕微鏡（ＢＺ−９０００、大阪、日本）で撮影した。【００４２】
統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いてチューキー検定（Ｔｕｋｅｙ  ＨＳＤ  ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝７−８マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は（Ｂ）ＭＰＴＰ＋生理食塩水処理マウス群と比較した有意差を示す。【００４３】
雄性マウスにＭＰＴＰを投与した（Ｂ）群のマウスでは、（Ａ）群の生理食塩水を投与した正常マウスと比較して、線条体におけるＤＡＴ密度の有意な低下が認められた。（Ｃ）群においては、Ｒ−ケタミンの鼻腔内投与により、ＭＰＴＰ投与による線条体におけるＤＡＴ密度の低下を有意に改善した。一方、（Ｄ）群においては、Ｓ−ケタミンの鼻腔内投与により、線条体におけるＤＡＴ密度の低下を改善しなかった（図２および図３）。【００４４】
図１における試験において、Ｒ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）あるいは媒体（生理食塩水０．５ｍＬ／ｋｇ）を鼻腔内に単回投与した以外は同様に試験を行った（図４）。
生理食塩水＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋生理食塩水投与群、およびＭＰＴＰ＋Ｒ−ケタミン投与群とした。
Ｒ−ケタミンは単回投与でも、ＭＰＴＰ誘発の線条体におけるＤＡＴ密度の低下を抑制した（図５）。【００４５】
図１における試験において、Ｒ−ノルケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）またはＳ−ノルケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）を投与した以外は同様に試験を行った（図６）。
生理食塩水＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋Ｒ−ノルケタミン投与群、およびＭＰＴＰ＋Ｓ−ノルケタミン投与群とした。
ノルケタミンは、ケタミンの代謝物であるが、Ｒ−ノルケタミンおよびＳ−ノルケタミンは、ＭＰＴＰ誘発の線条体におけるＤＡＴ密度の低下を抑制しなかった（図７）。【００４６】
図１における試験において、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：Ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｆａｃｔｏｒ）の受容体ＴｒｋＢの拮抗薬ＡＮＡ−１２（０．５ｍｇ／ｋｇ）をＲ−ケタミンの投与前に投与した以外は同様に試験を行った（図８）。なお、図８中、ＡＮＡ−１２については、ＡＮＡと記載している。
生理食塩水＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋生理食塩水投与群、ＭＰＴＰ＋Ｒ−ケタミン投与群、ＭＰＴＰ＋Ｒ−ケタミン＋ＡＮＡ−１２投与群、およびＭＰＴＰ＋ＡＮＡ−１２投与群とした。
ＡＮＡ−１２の投与により、Ｒ−ケタミンの効果が観察されなかった（図９）。一方、ＡＮＡ−１２単独投与は、ＭＰＴＰ誘発ＤＡＴ密度の低下に影響を与えなかった（図９）。【００４７】
上記結果から、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＲ−ケタミンの鼻腔内投与が、パーキンソン病の動物モデルであるＭＰＴＰ処置マウスにおいて、治療効果を示すことが明らかになった。一方、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＳ−ケタミンの鼻腔内投与が、パーキンソン病の動物モデルであるＭＰＴＰ処置マウスにおいて、治療効果を示さなかった。ケタミンの両異性体の薬理動態は、同じであることから、薬物動態の相違に起因するものではないと考えられた。
また、Ｒ−ケタミンの主代謝物であるＲ−ノルケタミンは、治療効果を示さなかったことから、Ｒ−ケタミン投与後の効果は、代謝物でなくＲ−ケタミン本体が活性本体であることが判った。さらに興味深い事に、Ｒ−ケタミンは単回投与でも治療効果を示した。
本実施例の結果から、Ｓ−ケタミンに効果がなく、Ｒ−ケタミンに効果が確認されている。ＮＭＤＡ受容体への親和性はＳ−ケタミンの方が強いため、パーキンソン病の動物モデルであるＭＰＴＰ処置マウスにおけるＲ−ケタミンによる治療効果は、ＮＭＤＡ受容体遮断作用以外の機序によるものであると考えられた。さらに、Ｒ−ケタミンの作用機序を調べるため、ＴｒｋＢ拮抗薬ＡＮＡ−１２を前投与して行った本実施例の結果から、Ｒ−ケタミンの治療効果に、ＴｒｋＢ受容体が関与していることが示唆された。【００４８】
これまで多くの研究グループで使用されているアルツハイマー病の動物モデル（βアミロイド脳室内投与）を使用し、認知機能障害に対する、Ｒ−ケタミンおよびＳ−ケタミンの治療効果を検討した。【００４９】
アルツハイマー病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図１０）。マウスは、雄性のＩＣＲマウス（５週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を購入した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。まずβアミロイド（ＢＡＣＨＥＭ社、Cat. #: H-1192.0005）を３７℃で４日間インキュベーションし、凝集させた。実験第１日目に、マウスをイソフルランおよびペントバルビタールで麻酔し、マウス脳固定装置に取り付けた。蒸留水（６μＬ）あるいはβアミロイド（６μｇ）を脳室内投与した。翌日（最終投与２４時間後）に、Ｒ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）またはＳ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、あるいは媒体（生理食塩水１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。同様に、実験１０日目まで、Ｒ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）またはＳ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、あるいは媒体（生理食塩水１０ｍｌ／ｋｇ）を１日１回腹腔内投与した（図１０）。実験１１日目以降は、投与しなかった。
新規物体再認識試験（ＮＯＲＴ：Ｎｏｖｂｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）は、認知機能の評価に使用されている系である。ＮＯＲＴは既報（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  et al. Eur. J. Pharmacol.2005; 519(1-2):114-117 ）に準じて実施した。実験日１１日から１３日まで、１日１０分間ＮＯＲＴ装置（５０．８ X ５０．８ X ２５．４ ｃｍ）での馴化を行った。実験日１４日にＮＯＲＴ装置に二つの形と色の異なる物体を３５．５ｃｍ離して置き、それぞれの物体を探索する時間を計測する。トレーニングセッション（１０分間）を実施し、翌日の実験日１５日にテストセッション（５分間）を実施した（図１０）。翌日のテストセッションでは、一つの物体を新しい別の物体（新規物体）に変える。二つの物体を探索する時間を計測し、２日目のテストセッションにいて、二つの物体を探索する時間に対する新規物体を探索した時間の割合を計算した。【００５０】
統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いてフィッシャーの最小有意差法（Ｆｉｓｈｅｒ‘ｓ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝５−９マウス／群）で表す。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１はβアミロイド＋生理食塩水処理マウス群と比較した有意差を示す。【００５１】
雄性マウスにβアミロイドを投与したマウスでは、有意な認知機能の低下が認められた。Ｒ−ケタミンの腹腔内投与は、βアミロイド投与による認知機能の低下を有意に改善した。一方、Ｓ−ケタミンの腹腔内投与により、βアミロイド投与による認知機能の低下を改善しなかった（図１１）。【００５２】
上記結果から、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＲ−ケタミンの腹腔内投与が、アルツハイマー病の動物モデルであるβアミロイド処置マウスにおいて、治療効果を示すことが明らかになった。しかしながら、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＳ−ケタミンの腹腔内投与が、アルツハイマー病の動物モデルであるβアミロイド処置マウスにおいて、治療効果を示さなかった。ケタミンの両異性体の薬理動態は、同じであることから、薬物動態の相違に起因するものではないと考えられた。
また、本実施例の結果から、Ｓ−ケタミンに効果がなく、Ｒ−ケタミンに効果が確認されている。ＮＭＤＡ受容体への親和性はＳ−ケタミンの方が強いため、アルツハイマー病の動物モデルであるβアミロイド処置マウスにおけるＲ−ケタミンによる治療効果は、ＮＭＤＡ受容体遮断作用以外の機序によるものであると考えられた。【００５３】
これまで多くの研究グループで使用されているレビー小体型認知症やαシヌクレニンの凝集が原因で起きる疾患の動物モデル（αシヌクレニン脳室内投与）を使用し、認知機能障害に対する、Ｒ−ケタミンおよびＳ−ケタミンの治療効果を検討した。【００５４】
レビー小体型認知症のモデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図１２）。マウスは、雄性のＩＣＲマウス（５週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を購入した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。まずαシヌクレニン（ＳｔｒｅｓｓＭａｒｑ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｃａｔ＃：ＳＰＲ−３２２）を３７℃で４日間インキュベーションし、凝集させた。実験第１日目に、マウスをイソフルランおよびペントバルビタールで麻酔し、マウス脳固定装置に取り付けた。生理食塩水（６μＬ）あるいはαシヌクレニン（６μｇ）を脳室内投与した。翌日（最終投与２４時間後）に、Ｒ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、あるいは媒体（生理食塩水１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。同様に、実験１０日目まで、Ｒ−ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ体重）、あるいは媒体（生理食塩水１０ｍｌ／ｋｇ）を１日１回腹腔内投与した（図１２）。実験１１日目以降は、投与しなかった。
新規物体再認識試験（ＮＯＲＴ）は、上記と同様に実施した。実験日１１日から１３日まで、１日１０分間ＮＯＲＴ装置での馴化を行った。実験日１４日にトレーニングセッションを実施し、翌日の実験日１５日にテストセッションを実施した（図１２）。【００５５】
統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いてフィッシャーの最小有意差法（Ｆｉｓｈｅｒ‘ｓ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝４マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１はαシヌクレンミン＋生理食塩水処理マウス群と比較した有意差を示す。【００５６】
雄性マウスにαシヌクレニンを投与したマウスでは、有意な認知機能の低下が認められた。Ｒ−ケタミンの腹腔内投与により、αシヌクレニン投与による認知機能の低下を有意に改善した（図１３）。【００５７】
上記結果から、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＲ−ケタミンの腹腔内投与が、レビー小体型認知症やαシヌクレニンの凝集が原因で起きる疾患の動物モデルであるαシヌクレニン処置マウスにおいて、治療効果を示すことが明らかになった。また、本実施例の結果から、Ｒ−ケタミンはレビー小体型認知症やαシヌクレニンの凝集が原因で起きる疾患の予防薬あるいは治療薬として有用である。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明において、有効成分として、化合物Ｉ、好ましくは、Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤は、新規医薬品として有用である。
【図１】
2019065900.tif 000013
【図２】
2019065900.tif 000014
【図３】
2019065900.tif 000015
【図４】
2019065900.tif 000016
【図５】
2019065900.tif 000017
【図６】
2019065900.tif 000018
【図７】
2019065900.tif 000019
【図８】
2019065900.tif 000020
【図９】
2019065900.tif 000021
【図１０】
2019065900.tif 000022
【図１１】
2019065900.tif 000023
【図１２】
2019065900.tif 000024
【図１３】
2019065900.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月29日(2019.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含み、下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、神経変性疾患の予防または治療剤。
式（Ｉ）：
【化１】
2019065900.tif 000026
（式（Ｉ）中、
Ｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニルまたはアリールである。）
式（ＩＩ）：
【化２】
2019065900.tif 000027
（式（ＩＩ）中、
ＸおよびＲ１の定義は、式（Ｉ）における定義と同様である。）
【請求項２】
Ｒ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の神経変性疾患の予防または治療剤。
【請求項３】
神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、舞踏運動を示す疾患、脊髄小脳変性症、筋委縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄空洞症、神経有棘赤血球症、摂食障害、物質使用障害（薬物依存症）、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症または多発性硬化症であるか、あるいは、外傷性脳損傷、脳梗塞または循環器疾患に基づく神経変性疾患である、請求項１または２に記載の神経変性疾患の予防または治療剤。
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
Ｓ−ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の神経変性疾患の予防または治療剤。
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
神経変性疾患が、パーキンソン病である、請求項１または２に記載の神経変性疾患の予防または治療剤。
【請求項９】
請求項１〜３、６および８のいずれか１項に記載の神経変性疾患の予防または治療剤を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2019065900.tif 000028
2019065900.tif 000029
2019065900.tif 000030
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