(57)【要約】本発明は、信号を前もって処理することなく、ウェーブレット変換を同時に行うことで、コントロールなどを取らずに実時間（リアルタイム）で解析することができる手法を提供する。本発明は、推定対象が有する痛みを客観的かつ正確に推定し、さらにその質および量を簡易に分類することができる痛み推定方法および装置を提供する。本発明は、刺激に対する対象の信号の処理方法であって、ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、ｃ）ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップとを含む方法を提供する。
2019026853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
刺激に対する対象の信号の処理方法であって
ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ）ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記相互相関処理は自己相関処理を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記相関処理は、各時間ごとの自己相似性を求めることを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記信号は自己相似性を有しないかまたは欠落部分を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記信号は生体信号である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生体信号は脳信号である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記相関処理は実信号ウェーブレット変換を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ｂ）において、前記ウェーブレット変換した信号を、変換前の前記信号データに畳み込み（convolution）処理することをさらに含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記相関処理は時間変動ウェーブレットを作成することと、前記信号の正規化と、該正規化した該信号の畳み込み（convolution）とを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記相関処理は、瞬時相関解析を行うことを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｂ）ステップは、
ｂ−１）前記信号の区間を切り出すステップと、
ｂ−２）前記信号からマザーウェーブレットを生成するステップと、
ｂ−３）必要に応じて該マザーウェーブレットを伸縮して該信号との相関を解析するステップと、
ｂ−４）該信号の解析に必要な部分が解析されるまでｂ−１）〜ｂ−３）を繰り返すステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記信号は、δ、θ、α、β、γの周波数帯域および４電極で算出された少なくとも１つの信号を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記特徴量と前記係数とは、シグモイドフィッティングまたは重回帰モデルにより、前記刺激の前記レベルを最善に判別できるように関連づけられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
対象の分析方法であって
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法で得られた前記特徴量および前記係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記反応は、痛みを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象の信号の処理する装置であって
Ａ  対象から信号を得る信号入手部と、
Ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施す処理部と、
Ｃ）Ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出する算出部と
を含む装置。
【請求項１７】
Ａ）対象から信号を得る信号入手部と、
Ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施す処理部と、
Ｃ）Ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出する算出部と、
Ｄ）該特徴量および該係数を用いて該対象の特徴を分析する分析部と
を含む、対象の分析装置。
【請求項１８】
刺激に対する対象の信号の処理方法をコンピュータに実施させるプログラムであって、該方法は
ａ)該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ)該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ)ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと
を含む、プログラム。
【請求項１９】
対象の分析方法をコンピュータに実施させるプログラムであって、該方法は
ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ）ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと、
ｄ）該特徴量および該係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップと
を含む、プログラム。
【請求項２０】
刺激に対する対象の信号を処理する方法をコンピュータに実施させるプログラムを格納する記録媒体であって、該方法は
ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ）ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと
を含む、記録媒体。
【請求項２１】
対象の分析方法をコンピュータに実施させるプログラムを格納する記録媒体であって、該方法は
ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ）ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと、
ｄ)該特徴量および該係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップ
と
を含む、記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、相互相関処理、例えば、実信号時間変動ウェーブレット解析の応用に関する。具体例としては、本発明は、実信号時間変動ウェーブレット解析を用いて脳波を解析して痛みを判定するための技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みを測定する技術として、Ｐａｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎなどの痛みを数値化することが知られているが、これは主観的な感覚を対象がボタンを押すことで知らせたデータをもとに数値化するものであるため客観性に乏しい。【０００３】
誘発電位を用いて脳波から脳活動を測定する技術が知られており、神経障害を見出す手段としての開発が進んでいる。しかし痛みの大きさの測定はなされていない。【０００４】
他方で、信号処理においてウェーブレット解析はよく利用されている。これらについて、生体信号などへの応用も広がっている。ウェーブレット解析はコントロールとの比較が必要であり、対象からコントロール測定をすることが困難な状況での応用は困難である。【０００５】
日常診療において、鎮痛薬による疼痛軽減がしばしば必要とされる。しかしながら、鎮痛薬の効果は個体間で異なるため、本発明者らは標準を定義できていない。これらの差異は、個人の健康状態、性別および不安のレベルによって観察される。それゆえ、事前に鎮痛薬を必要とする医薬投薬量を決定するのは困難である。現在において、疼痛の客観的評価基準は、いまだに規定されていない。医師は、被験者による疼痛レベルの自己評価に基づいて、正しい投薬量を決定する。それゆえ、一部の場合において、被験者は、適切でない量の鎮痛薬を投与され得る。過剰量は、深刻な合併症または薬物依存を生じさせ得る。この観点において、各被験者に必要とされる鎮痛薬の量を決定するための客観的疼痛の評価は、健康な生活に寄与し得る。視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は、疼痛診断のために有用な主観的評価法である（非特許文献１）。最も単純なＶＡＳは、一定の長さ、通常１００ｍｍの、左右方向の直線である。末端は、測定されるパラメータ（症状、疼痛、健康）の極限値と規定され、左（最悪）から右（最良）へ配向される。被験者は自身の現状に対する自身の認識を表す点を、線上にマークする。電気刺激を使用して疼痛強度を測定する別の評価法が存在する（非特許文献２）。しかしながら、被験者の主観的陳述は、いまだ必須である。核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用する脳機能解析は、客観的評価法である（非特許文献３）。被験者が約３０分間にわたって閉鎖された場所に拘束される侵襲的方法である。ＭＲＩは大規模なデバイスを必要とするため、ＭＲＩを日常的に使用するのは困難である。さらに、ＭＲＩは、装置を扱うことができる技師を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】N.Hirakawa,  “Evaluation  Scale  of  Pain”,  Anesthesia  21  Century  Vol.13,  No.2-40,  pp4-11,  2011
【非特許文献２】H.Arita,  “Pain  VisionTM”,  Anesthesia  21  Century  Vol.13,  No.2-40,  pp11-15,  2011
【非特許文献３】H.Fukuyama,  M.D.,  Ph.D.,  “Tips  on  the  functional  brain  imaging  analysis”,  The  Journal  of  Japan  Society  for  Cognitive  Neuroscience,  Vol  12,  No.3,  2010
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、信号を前もって処理することなく、相互相関処理（例えば、ウェーブレット変換）を同時に行うことで、コントロールなどを取らずに実時間（リアルタイム）で解析することができる手法を提供する。１つの実施形態では、本発明者らは、痛みレベルの判別解析に用いる脳波特徴量（振幅、周波数パワーなど）について、時間変動ウェーブレットを作成し標準化した実信号を、標準化したもとの脳波データに畳み込み（ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）し、相互相関（例えば、自己相関）特徴量を生成することで、これを用いて痛み刺激の判別をより正確に行うことができるようになることを見出した。生物学的信号などの信号の解析に基づく疼痛等の異常イベントの客観的推定を行うことを可能とする。【０００８】
より詳細に述べると、相互相関処理の具体例で用いた疼痛は、感覚神経によって脳に伝達される不快な感覚である。医薬および鎮痛薬の用量は、疼痛レベルによって決定される。しかしながら、疼痛を評価するための客観的な基準はいまだ確立されていない。それゆえ、被験者に不適切な用量の鎮痛薬を投与する危険性が存在する。したがって、本発明者らは、生物学的信号、主に脳波（ＥＥＧ）に基き、慣習的なデバイスを使用して被験者の疼痛を推定する方法を提案する。具体的には、本発明者らは、ウェーブレット変換および低周波成分と高周波成分との間の比率（ＬＦ／ＨＦ）を使用して、疼痛の特徴を抽出した。さらに、本発明者らは、ＥＥＧのマザーウェーブレットを使用する、生物学的信号の自己相似性に焦点を当てた新規のウェーブレット解析を提案した。本発明者らは、ＥＥＧ、皮膚コンダクタンス、末梢血毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）および脈波を、温度刺激によって引き起こされる生物学的信号としてモニタリングした。相互相関処理の具体例では、実施例に例示される刺激を、２０人またはそれより多くの健常な被検体に交互に示した。苦痛を感じる刺激を適用した場合、ＥＥＧのα波帯によって得られた特徴は弱まった。その理由は、ＥＥＧの波形が疼痛によって不安定になるため、自己相似性が崩壊するためであると思われる。【０００９】
相互相関処理の具体例では、本発明者らは、疼痛レベルを評価する客観的方法を検討した。本発明の方法では、被験者の疼痛は、慣習的なデバイスを使用して、主にＥＥＧに由来する生物学的信号に基づいて検出される。本発明者らはまた、ＥＥＧのモニタリングに加えて、ＳｐＯ２により酸素飽和度の程度、脈波および皮膚コンダクタンスを測定した。ＥＥＧ解析において、本発明者らはα波も検討した。本発明の方法は、ウェーブレット変換を使用して、ＥＥＧの自己相似性をも検討した。一般的に、フラクタル次元を評価する場合、ほとんどすべての生物学的信号は、ある程度の自己相似性を有し、これによって本発明者らは健常な状態と苦痛を伴う状態とを区別できる。この実験は、ヒトに対して行われ、侵襲的であったため、倫理ガイドラインにしたがって実施された。【００１０】
したがって、本発明は、以下を提供する。
（１）刺激に対する対象の信号の処理方法であって
ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ）ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップとを含む方法。
（２）前記相互相関処理は自己相関処理を含む、項目１に記載の方法。
（３）前記相関処理は、各時間ごとの自己相似性を求めることを含む、項目１または２に記載の方法。
（４）前記信号は自己相似性を有しないかまたは欠落部分を有する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（５）前記信号は生体信号である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（６）前記生体信号は脳信号である、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（７）前記相関処理は実信号ウェーブレット変換を含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（８）前記ｂ）において、前記ウェーブレット変換した信号を、変換前の前記信号データに畳み込み（convolution）処理することをさらに含む項目１〜７のいずれか一項に記載
の方法。
（９）前記相関処理は時間変動ウェーブレットを作成することと、前記信号の正規化と、該正規化した該信号の畳み込み（convolution）とを含む、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（１０）前記相関処理は、瞬時相関解析を行うことを含む、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（１１）前記ｂ）ステップは、
ｂ−１）前記信号の区間を切り出すステップと、
ｂ−２）前記信号からマザーウェーブレットを生成するステップと、
ｂ−３）必要に応じて該マザーウェーブレットを伸縮して該信号との相関を解析するステップと、
ｂ−４）該信号の解析に必要な部分が解析されるまでｂ−１）〜ｂ−３）を繰り返すステップとを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（１２）前記信号は、δ、θ、α、β、γの周波数帯域および４電極で算出された少なくとも１つの信号を含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（１３）前記特徴量と前記係数とは、シグモイドフィッティングまたは重回帰モデルにより、前記刺激の前記レベルを最善に判別できるように関連づけられる、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（１４）対象の分析方法であって
項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法で得られた前記特徴量および前記係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップを含む方法。
（１５）前記反応は、痛みを含む、項目１４に記載の方法。
（１６）対象の信号の処理する装置であって
Ａ）  対象から信号を得る信号入手部と、
Ｂ）  該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施す処理部と、
Ｃ）  Ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出する算出部とを含む装置。
（１６Ａ）項目１〜１５のいずれか１個または複数の特徴をさらに含む、項目１６に記載の装置。
（１７）
Ａ）  対象から信号を得る信号入手部と、
Ｂ）  該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施す処理部と、
Ｃ）  Ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出する算出部と、
Ｄ）  該特徴量および該係数を用いて該対象の特徴を分析する分析部とを含む、対象の分析装置。
（１７Ａ）項目１〜１５のいずれか１個または複数の特徴をさらに含む、項目１７に記載の装置。
（１８）刺激に対する対象の信号の処理方法をコンピュータに実施させるプログラムであって、該方法は
ａ)  該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ)  該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ)  ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップとを含むプログラム。
（１８Ａ）項目１〜１５のいずれか１個または複数の特徴をさらに含む、項目１８に記載のプログラム。
（１９）対象の分析方法をコンピュータに実施させるプログラムであって、該方法は
ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ）ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと、
ｄ）該特徴量および該係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップとを含む、プログラム。
（１９Ａ）項目１〜１５のいずれか１個または複数の特徴をさらに含む、項目１９に記載のプログラム。
（２０）刺激に対する対象の信号を処理する方法をコンピュータに実施させるプログラムを格納する記録媒体であって、該方法は
ａ）  該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ）  該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ）  ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップとを含む、記録媒体。
（２０Ａ）項目１〜１５のいずれか１個または複数の特徴をさらに含む、項目２０に記載の記録媒体。
（２１）対象の分析方法をコンピュータに実施させるプログラムを格納する記録媒体であって、該方法は
ａ）  該対象から刺激に対する信号を得るステップと、
ｂ）  該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、
ｃ）  ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと、
ｄ)  該特徴量および該係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップとを含む、記録媒体。
（２１Ａ）項目１〜１５のいずれか１個または複数の特徴をさらに含む、項目２１に記載の記録媒体。【００１１】
本発明において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本発明のさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、主観的疼痛の推移を、コントロールを別途測定することなく、同時に（リアルタイムに）正確にモニターすることができる。本発明はまた、正確に記録された疼痛の推移に基づいて、よりきめ細やかで主観に合致した治療や手術を行うことができ、医療関連産業において有用性がある。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、熱刺激パターンとＶＡＳとの対比を示す図である。
【図２】図２は、実施例１で採取したすべての生体信号である。上から刺激、ＳｐＯ２、皮膚コンダクタンス、脈波およびＥＥＧをそれぞれ示す。
【図３】図３は、上パネルは、刺激を伴うＬＨ／ＨＦおよびＲ−Ｒ間隔周波数を示す。下パネルは、刺激のない、ＬＨ／ＨＦおよびＲ−Ｒ間隔周波数を示す。
【図４】図４は、ＥＥＧによって得られた特徴量を示す。
【図５】図５は、予備実験結果を示す。マザーウェーブレット（ＭＷ）に「刺激無し」時の脳波を使用した場合の結果である。ＭＷと相関の高い時間帯でより高い数値が検出される。自然界は自己相似性を持っており、不安定になるとそれが崩れることが判明した。これを痛みの検出に応用したのが本発明である。
【図６】図６は、本発明の実時間ウェーブレット解析の模式図である。
【図７】図７は、高温刺激を用いた実験パラダイムを示す。６段階の疼痛レベルが含まれ、各レベルは３つの刺激を含み、各刺激は１５秒間続いた。疼痛レベルの判別分析には、「疼痛弱」条件としてレベル１、２、「疼痛強」条件としてレベル５、６を含んでいた。参加者は４０名であり、判別に用いたサンプルは、全部で１６０であった。特徴量としては、Ｆｚ、Ｃｚ、Ｃ３、Ｃ４の４電極、５周波数帯域（δ、θ、α、β、γ）の２０特徴量を用いた。
【図８】図８は、実信号ウェーブレット特徴量とシグモイド関数を用いた、高温疼痛２レベル（１６０サンプル）の判別分析の結果を示す。シグモイド近似関数の変調点に対応する判別値は「０．４７２８」であり、判別精度は全体で「６７．５％」を実現した。
【図９】図９は、シグモイド関数の変調幅に基づいた特徴量の判別精度に係るロバスト性指標である。最小近似値と最大近似値の変調幅が大きいほど、痛みの強弱に関わる特徴量の差が大きく、判別精度が高くなる。
【図１０】図１０は、疼痛レベル変化に伴うα帯域とβ帯域の特徴量の変化を示す。実信号ウェーブレット特徴量の方が、周波数パワー特徴量に比べ、疼痛レベル弱から強レベルの変化にともなう変調幅が大きくなっている。
【図１１】図１１は、５周波数帯域（δ、θ、α、β、γ）における、実信号ウェーブレットと周波数パワー特徴量の変調幅の比較検定結果を示す。全帯域において、実信号ウェーブレットの方が、変調幅が有意に大きくなっている傾向がある。
【図１２】図１２は、電気刺激パラダイム（３レベル）の方法を示す。実験パラダイムは、３つの強度レベル（弱→ 強）を含み、各レベルは３刺激を含んでいた。各刺激呈示時間は１５秒であった。「痛みレベル弱と強」の３刺激を独立して判別分析に用い、計２４６サンプル（強弱レベル（２）×刺激数（３）×４１名）の判別を行った。各刺激ごとに平均振幅、周波数パワー、ならびに実信号ウェーブレット特徴量を算出した。
【図１３】図１３は、電気刺激疼痛レベルの判別モデルにおける特徴量係数（４５特徴量）の結果を示す。左は実信号ウェーブレットを入れずに、平均振幅、周波数パワーだけで判別分析を行ったときを示し、右は実信号ウェーブレット特徴量を入れたときを示す。ウェーブレット特徴を解析に入れた場合、特徴量係数の絶対値がより高く、モデルにおける貢献度が高いことが分かる。
【図１４】図１４は、電気刺激強弱２レベルの判別精度検定１０００回の結果を示す。左は実信号ウェーブレットを入れないときを示し、右は実信号ウェーブレットを入れた時を示す。ウェーブレットを入れただけで判別精度が１０％程度向上し、約６５％の判別精度を示した。
【図１５】図１５は、機械学習による疼痛レベル判別に用いた電気刺激実験パラダイムを示す。３つの強度レベルを含み、各レベルは3刺激を含んでいた。刺激呈示時間は１５秒であった。「痛みレベル弱と強」の３刺激を独立して判別分析に用い、全部で２４６サンプルの判別を行った。実信号ウェーブレット特徴量と質・量的に対応する周波数パワーを用いて判別分析を行い、両者を比較した。
【図１６】図１６は、判別分析の流れを示す。判別分析には、教師付き機械学習の一つであるＳｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  Ｆｅａｔｕｒｅ  Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ（ＳＶＭ  ＲＦＥ）を用いた。２０個の実信号ウェーブレットを用いて、疼痛強弱２レベルに関する２４６サンプルの判別モデルを訓練して、判別精度を検証した。最初に、２０個の特徴量のモデルにおける貢献度を再帰的に参集し、全２０個のランキングを求めた。上位の特徴量から１個ずつ増やして、２４６サンプルの１個抜き交差検証を行った。
【図１７】図１７は、実信号ウェーブレットと周波数パワーを用いたＳＶＭにおける判別精度の比較結果をしめす。実信号ウェーブレットを用いた時の最高判別精度は「７１．１％」で、１２個の特徴量が関わっていた。一方、周波数パワーの場合、最高判別精度は「６２．６％」で、約１０％判別精度が低下した。また、特徴量も３個多く、非経済的で、判別精度が低いモデルとなっていることを示す。
【図１８】図１８は、本発明の方法を示すフロー図である。
【図１９】図１９は、本発明の装置構成を示すブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１５】
（定義）
最初に本発明において使用される用語および一般的な技術を説明する。
【００１６】
本明細書において、「対象」とは、本発明の信号の分析の対象となる実体を意味し、信号を発するもの（例えば、生物における痛み、快不快、情緒等を解析する場合のその生物（例えば、その脳波等）、エンジン、調和振動の崩れ等を解析する場合の機械、地震の場合の地球や大地など）であれば、対象の範囲に含まれる。生物やヒトの場合は、患者（ｐａｔｉｅｎｔ）または被験体、被検体、被検者もしくは被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）と呼ばれる。疼痛が解析の目的である場合は、疼痛測定および脳波測定などの本開示の技術が対象とする任意の生体または動物をいう。対象としては、好ましくは、ヒトであるがこれに限定されない。本明細書において、疼痛の推定を行う場合、「推定対象」とすることがあるが、これは対象などと同じ意味である。
【００１７】
本明細書において「信号」は、当該分野における通常の意味で用いられる。情報を伝えたり表現したりするために用いる量または状態をいう。電圧、電流、各種の波の振幅、計器指針の位置、スイッチの開閉の状態、化学的組成などさまざまな形式がある。代表的には、波の性質を有し、信号波とも呼ばれ、情報、通報、効果などを伝えることのできる性質をもつ。対象が脳の場合は脳波（信号）などともいう。
【００１８】
本明細書において「脳波」は当該分野で通常用いられるのと同義であり、頭皮上に１対の電極を置いて脳の神経活動にともなう電位差によって発生する電流をいう。脳波には、電流の時間的変化を導出記録した脳電図（ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ、ＥＥＧ）を包含する。安静時には振幅約５０μＶ、周波数１０Ｈｚ前後の波が主成分をなすとされる。これをα波という。精神活動時にはα波は抑制され、振幅の小さい１７〜３０Ｈｚの速波が現われるとされ、これはβ波という。浅い睡眠の時期にはα波はしだいに減少して４〜８Ｈｚのθ波が現われるとされる。深い睡眠中は１〜４Ｈｚのδ波が現われるとされる。これらの脳波は特定の振幅および周波数で記述することができる。
【００１９】
本明細書において「脳波データ」には、脳波に関する任意のデータであり（「脳活動量」、「脳特徴量」等ともいう）、振幅データ（ＥＥＧ振幅、周波数特性など）が含まれる。これらの脳波データを分析した「分析データ」は、脳波データと同様に用いることができることから、本明細書では、「脳波データまたはその分析データ」とまとめて呼ぶことがある。分析データとしては、例えば、脳波データの平均振幅やピーク振幅（例えば、Ｆｚ、Ｃｚ、Ｃ３、Ｃ４）、周波数パワー（例えば、Ｆｚ（δ）、Ｆｚ（θ）、Ｆｚ（α）、Ｆｚ（β）、Ｆｚ（γ）、Ｃｚ（δ）、Ｃｚ（θ）、Ｃｚ（α）、Ｃｚ（β）、Ｃｚ（γ）、Ｃ３（δ）、Ｃ３（θ）、Ｃ３（α）、Ｃ３（β）、Ｃ３（γ）、Ｃ４（δ）、Ｃ４（θ）、Ｃ４（α）、Ｃ４（β）、Ｃ４（γ）など）等を挙げることができる。もちろん、脳波データまたはその解析データとして通常使用される他のデータを排除するものではない。本発明における実信号ウェーブレットは、上記の一次脳波データを基に派生した脳波データとも言え、「二次脳波データ」、もしくは「派生脳波データ」とも言える。
【００２０】
本明細書において「振幅データ」とは、波のデータの一種であり、脳波などでは重要な働きを示す。代表的には、脳波の振幅のデータが挙げられる。脳波の場合単に「振幅」ということもあり、「ＥＥＧ振幅」ともいう。このような振幅データは、脳活動の指標であることから、「脳活動データ」「脳活動量」などと称されることもある。脳波の場合、振幅データは、脳波の電気信号を測定することによって得ることができ、電位（μＶ等で表示され得る）で表示される。振幅データとしては、平均振幅を使用することができるがこれに限定されない。
【００２１】
本明細書において、「周波数パワー」とは、波形の周波数成分をエネルギーとして表したものであり、パワースペクトルともいう。周波数パワーは、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）（離散フーリエ変換(ＤＦＴ) を計算機上で高速に計算するアルゴリズム）を利用して、時間領域のノイズの含まれる信号内に埋もれた信号の周波数成分を抽出し、これを計算することで算出することができる。信号のＦＦＴは、例えば、ＭＡＴＬＡＢの関数ｐｅｒｉｏｄｇｒａｍを用いて、その出力を正規化してパワースペクトル密度（ＰＳＤ）、またはパワーの測定元となるパワースペクトルを算出することができる。ＰＳＤは、時間信号のパワーが周波数についてどのように分布しているかを示すもので、単位はワット／Ｈｚである。ＰＳＤの各点を、その点が定義された周波数範囲にわたって(つまり、ＰＳＤの分解能帯域幅にわたって) 積分して、パワースペクトルを計算する。パワースペクトルの単位はワットである。パワーの値は、周波数範囲にわたって積分せずに、直接パワースペクトルから読み取ることができる。ＰＳＤもパワースペクトルも実数なので、位相情報は何も含まれていないことになる。このように周波数パワーの計算はＭＡＴＬＡＢの標準的な機能で算出することができる。本発明の技術においても、このような周波数パワーを対象とすることができる。
【００２２】
「痛み」および「疼痛」は同義であり、身体部分に傷害・炎症など一般に強い侵害のあるとき、これを刺激として生ずる感覚をいう。ヒトでは、強い不快感情を伴う感覚として一般感覚にも含まれる。加えて、皮膚痛覚などはある程度は外部受容の性格も備え、他の皮膚感覚や味覚と協同して、外物の硬さ・鋭さ・熱さ(熱痛)・冷たさ(冷痛)・辛さなどの質の判断に役立つとされる。ヒトの痛覚は皮膚・粘膜以外に身体のほとんどあらゆる部分（例えば、胸膜、腹膜、内臓(内臓痛覚、脳を除く）、歯、眼および耳など）に起こり得、いずれも脳において脳波またはその変動として感知され得る。この他、内臓痛に代表される内部痛覚もまた、痛覚に包含される。内臓痛に対して上述した痛覚は体性痛という。体性痛および内臓痛に加えて、実際に障害されている部位と異なる部位の表面が痛くなるような現象である「関連痛」という痛覚も報告されており、本発明は、リアルタイムに、痛みを伴うコントロール実験などを行わずに主観的な痛みレベルを客観的に測定または判別する手法を提供する。
【００２３】
痛覚には、感受性（痛閾）に個人差があり、痛刺激の起こり方や受容器部位の相違により、質的相違があり、鈍痛や鋭利痛などの分類があるが、本開示ではいずれの種類の痛覚でも測定、推定および分類することができる。また、速い痛覚（Ａ痛覚）および遅い痛覚（Ｂ痛覚）、（速い）局所的痛みおよび（遅い）瀰漫性痛みにも対応可能である。本発明は、痛覚異常過敏などの痛覚の異常症などにも対応し得る。痛みを伝える末梢神経には「Ａδ繊維」と「Ｃ繊維」の２つの神経繊維が知られており、例えば手をたたくと、始めの痛みはＡδ繊維の伝導により、局在が明確な鋭い痛み（一次痛；鋭利痛）が伝わる。その後、C繊維の伝導により、局在が不明確なじんじんとした痛み（二次痛；鈍痛）を感じるとされている。痛みは４〜６週間以内持続する「急性疼痛」、と４〜６週間以上持続する「慢性疼痛」に分類される。痛みは、脈拍や体温、血圧、呼吸と並ぶ重要なバイタルサインであるが、客観的データとして表示することは難しい。代表的な痛みスケールＶＡＳ(Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ）やｆａｃｅｓ  ｐａｉｎ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅは主観的な評価法であり、被験者間の痛みを客観的な評価や被験者相互の比較をすることはできない。また、これらの方法は、そもそも、被験者に痛みを与えることを前提とする方法であり侵襲性が高く、コンプライアンスが低い。これらを考慮し、本発明者は、痛みの客観的評価のための指標として、脳波を前もっての処理をせずに、同時に（リアルタイムに）分析することができる手法を開発し、どのような種類の疼痛でも、判別および分類が可能であることが導かれた。瞬間刺激も持続刺激も検出可能である。
【００２４】
本明細書において「主観的疼痛感覚レベル」とは、対象が有する疼痛感覚のレベルをいい、コンピュータ化された可視化アナログスケール（ＣＯＶＡＳ）等の慣用技術または他の公知技術、例えば、Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｔｅａｍ  Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ  Ｓｃｈｅｄｕｌｅ（ＳＴＡＳ−Ｊ）、Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＮＲＳ）、Ｆ
ａｃｅｓ  Ｐａｉｎ  Ｓｃａｌｅ（ＦＰＳ）、Ａｂｂｅｙ  ｐａｉｎ  ｓｃａｌｅ（Ａｂｂｅｙ）、Ｃｈｅｃｋｉｎｌｉｓｔ  ｏｆ  Ｎｏｎｖｅｒｂａｌ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｒｓ（ＣＮＰＩ）、Ｎｏｎ−ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ‘ｓ
Ｐａｉｎ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＮＯＰＰＡＩＮ）、Ｄｏｌｏｐｌｕｓ２などで表現することができる。本発明の技術は、これらの主観的疼痛感覚レベルを置き換えることができる技術を提供するものである。
【００２５】
本発明では、「治療が必要な」痛みかどうかということも、ほぼリアルタイムで区別できることが重要な点の一つである。したがって「治療」という概念を軸に「痛み」の類別化を明確にできることも重要である。また、精確に判別することができることから、例えば、「快不快」や「耐えられない」といった痛みの「質的」分類も可能とする技術である。また、本発明における実信号ウェーブレット特徴量は、判別モデルに用いることにより、上記、疼痛の質的、量的違いの判別精度を向上させ、検出力を上昇させる。
【００２６】
本明細書において「刺激」とは、痛覚を生じさせ得る任意の刺激を含む。例えば、電気刺激、冷刺激、熱刺激、物理的刺激、化学的刺激などが含まれる。本発明において、刺激はどのような刺激であってもよい。刺激の評価は、例えば、コンピュータ化された可視化アナログスケール（ＣＯＶＡＳ）等の慣用技術または他の公知技術、例えば、Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｔｅａｍ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃｈｅｄｕｌｅ（ＳＴＡＳ−Ｊ）、Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＮＲＳ）、Ｆａｃｅｓ  Ｐａｉｎ  Ｓｃａｌｅ（ＦＰＳ）、Ａｂｂｅｙ  ｐａｉｎ  ｓｃａｌｅ（Ａｂｂｅｙ）、Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ  ｏｆ  Ｎｏｎｖｅｒｂａｌ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ（ＣＮＰＩ）、Ｎｏｎ−ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ‘ｓ  Ｐａｉｎ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＮＯＰＰＡＩＮ）、Ｄｏｌｏｐｌｕｓ２などを用いて、主観的疼痛感覚レベルと対応させることができる。刺激の強度として採用され得る値としては、例えば、侵害受容閾値（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ；侵害受容線維に神経インパルスを生じさせる閾値）、痛覚判別閾値（ｐａｉｎ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ；ヒトが痛みとして知覚できる侵害刺激の強度）および痛覚許容限度閾値（ｐａｉｎ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ；ヒトが実験的に許容できる侵害刺激の中で最も強い刺激強度）等を挙げることができる。
【００２７】
本明細書において「相互相関処理」とは、何らかの対象と相互相関の関係を導き出すことをいう。２つの信号波形に対して相関処理を行い、2つの波形間の類似度を調べること
をいい、相互相関処理の対象が自己である場合も包含し、その場合自己相関処理という。
【００２８】
本明細書において「自己相関処理」とは、１つの信号波形に対して相関処理を行い、その信号の一部がそのほかの部分に対してどの程度類似しているかを調べることをいう。
【００２９】
本明細書において「自己相似（性）」(ｓｅｌｆ−ｓｉｍｉｌａｒ)とは、何らかの意味で全体と部分とが相似であることをいう。代表的な図形としてフラクタル図形がある。
【００３０】
本明細書において「特徴量」とは、対象が有する任意の特徴を数値化したものであり、例えば脳の場合、脳波データおよびその分析データ等を挙げることができる。このような例としては、脳波データの平均振幅やピーク振幅（例えば、Ｆｚ、Ｃｚ、Ｃ３、Ｃ４）、周波数パワー（例えば、Ｆｚ（δ）、Ｆｚ（θ）、Ｆｚ（α）、Ｆｚ（β）、Ｆｚ（γ）、Ｃｚ（δ）、Ｃｚ（θ）、Ｃｚ（α）、Ｃｚ（β）、Ｃｚ（γ）、Ｃ３（δ）、Ｃ３（θ）、Ｃ３（α）、Ｃ３（β）、Ｃ３（γ）、Ｃ４（δ）、Ｃ４（θ）、Ｃ４（α）、Ｃ４（β）、Ｃ４（γ）など）等を挙げることができる。また、本発明における実信号ウェーブレット特徴量は、上記の一次特徴量から派生した「二次特徴量」、もしくは「派生特徴量」とも言え、特定の脳信号特性を増幅したものである。これらの二次特徴量および派生特徴量もまた本発明において用いることができる。
【００３１】
本明細書において「係数」とは、各特徴量に関連する係数（例えば、回帰係数）を指す。係数は、各特徴量についてどの程度の関連が、対象の解析に伴っているのかを示すものである。適切な関数へ「フィッティング」を行って解析をおこなうことができる。例えば、ある測定値やそこから得られた曲線について、ある関数に近似させるようにあてはめる技術を「フィッティング」といい、任意の手法に基づいて実施することができる。例えば、公知のシグモイドフィッティング関数を用いることができる。そのような例としては、最小二乗フィッティングや非線形回帰フィッティング（ＭＡＴＬＡＢのｎｌｉｎｆｉｔ関数など）などを挙げることができる。
【００３２】
本明細書において「刺激に関連する係数」とは、疼痛刺激のもととなる刺激（例えば、冷刺激、物理刺激等）、ならびにその強度や不快度などの刺激レベル、もしくは対応する特徴量と関連付けられた係数をいう。
【００３３】
フィッティングを行った後、近似させた曲線については、回帰係数を算出して、その曲線が本発明において使用し得るかどうか、好ましいかどうかを判断することができる。回帰係数としては、回帰式モデルが有意であり、調整済み決定係数（Ｒ２）が０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上など、数値が「１」に近いほど望ましく、高い数値ほど信用性が高い。または、特定の閾値を用いて、推定値と実測値をカテゴリ化し、両者を照合によりフィッティングの精度を検証することもできる（本発明でいう解析で判別精度というのはこのことをいう）。この場合、全部の特徴量を平均してまとめて、判別に用いるフィッティング関数を作成しても良いが、個々の特徴量に関してフィッティングを行い、近似度合いを係数で示すとともに、疼痛レベルの判別精度を算出することにより、特徴量間の比較検討も可能になる。
【００３４】
本明細書において「ウェーブレット（変換、解析、法）」とは、周波数解析の手法の一つであり、小さい波（ウェーブレット）を拡大縮小、平行移動して足し合わせることで、与えられた入力の波形を表現しようとする手法である。基底関数として、通常、マザーウェーブレット（アナライジングウェーブレット）を用いる。フーリエ変換では解析内で数周期の基底関数を用いるが、ウェーブレットでは１周期であり、その結果、多重解像度な結果が得られ、不連続点などの有用な情報を取り出すことができる。また、ウェーブレット解析を行うことにより、ノイズが除去され、意味のある信号を抽出することができ、脳波に含まれる痛みの情報などを抽出することができることが本発明において見出された。本明細書における説明は以下の節において詳述する。
【００３５】
本明細書において「実信号ウェーブレット（解析、変換）」とは、基底関数として実際の信号を用いるウェーブレット（解析、変換）をいう。
【００３６】
本明細書において「時間変動（時変）ウェーブレット（解析、変換）」とは、各時間枠ごとに異なって作成されたウェーブレット（解析、変換）をいい、これを用いた解析を時間変動ウェーブレット解析という。
【００３７】
本明細書において痛みの「分類」は、種々の観点で行うことができる。代表的な例としては、推定対象が「痛い」か「痛くない」かで分類することを含むが、これ以外に、痛みを感ずるが、強い痛みと弱い痛みや、「我慢できる」痛みと「我慢できない」痛みとに分類する手法も想定され得る。これ以外に「痛くて不快である」と「痛いが快い」を分類する手法も挙げることができる。本開示を用いて、単調増加や単調減少を観察することで、対象が我慢できない強い痛みを感じているか、弱い痛みを感じているかを時系列的に判定／推定することができる。
【００３８】
（好ましい実施形態）
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参照して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本発明の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
【００３９】
また、以下で説明する実施の形態は、いずれも包括的または具体的な例を示すものである。以下の実施の形態で示される数値、形状、材料、構成要素、構成要素の配置位置及び接続形態、ステップ、ステップの順序などは、一例であり、請求の範囲を限定する主旨ではない。また、以下の実施の形態における構成要素のうち、最上位概念を示す独立請求項に記載されていない構成要素については、任意の構成要素として説明される。
【００４０】
（同時相互相関信号処理）
１つの局面において、本発明は、刺激に対する対象の信号の処理方法であって、Ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、Ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施すステップと、Ｃ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップとを含む方法を提供する。相互相関処理は、自己相関処理および自己相関処理ではない相互相関処理を含み、自己相関処理ではない相互相関処理の場合、脳波信号の違うチャンネルで基底をつくりながら解析することが可能である。そのような具体例としては、例えば、後頭部からの基底で前頭葉を解析するなどの相関処理が考えられる。
【００４１】
１つの実施形態では、本発明で使用される相互相関処理は、自己相関処理を含む。１つの実施形態では、本発明の相関処理（相互相関処理、自己相関処理を含む）では、各時間ごとの自己相似性を求めることを含む。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明が対象とする信号は自己相似性を有しない。例えば、痛みを検出する場合の脳波データなどが含まれ、このほか、快不快、情緒等を解析する場合のその生物（例えば、その脳波等）、エンジン、調和振動の崩れ等を解析する場合の機械、地震の場合の地球や大地などを対象とすることができる。
【００４３】
１つの実施形態では、前記信号は生体信号である。生体信号は、自己相似性を失った場合に、異常状態を示していることが多く、これらをリアルタイムで瞬時に判定することができることは重要な効果である。好ましくは、生体信号は脳信号である。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明において相関処理（相互相関処理および自己相関処理を含む）は実信号ウェーブレット変換を用いて行うことができる。実信号ウェーブレット変換とは、ウェーブレット解析のうち、基底関数として実信号を用いる手法であり、Ｇａｒｂｏｒ関数などの既存の関数を用いるものとは対照的なものである。ウェーブレット変換には、連続ウェーブレット変換と離散的ウェーブレット変換とがあり、いずれも本発明において利用することができる。好ましくは連続ウェーブレット変換を用いる。連続ウェーブレット変換では計算機での扱いが比較的容易であり、一般に、離散ウェーブレット変換よりも緻密な解析ができる。他方、離散的ウェーブレット変換では、逆変換が可能であり、一度変換した情報を加工して逆変換することで、ノイズの除去などに応用することができる。
【００４５】
より詳細に説明すると、連続ウェーブレット変換のウェーブレット係数は、
【００４６】
【数１】
2019026853.tif 000003
で与えられる。式中ｘ（ｔ）は、解析対象の信号（例えば、ＥＥＧ）の時間ドメイン信号を表し、ａおよびｂはそれぞれ拡大および翻訳パラメータである。パラメータａは、周波数に相関し、ｂは時間に相関する。＊は複素共役を示す。マザーウェーブレットΨ（ｔ）として任意のウェーブレットを用いることができるが、Ｍｏｒｌｅｔウェーブレット、メキシカンハット、ハール（Ｈａａｒ）、メイエ−ルマリエ、Ｐａｕｌ、ＤＯＧ（Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  Ｇａｕｓｓｉａｎ）等を利用することができる。Ｍｏｒｌｅｔウェーブレットは、
【００４７】
【数２】
2019026853.tif 000004
で与えられる。パラメータａおよびｂは、それぞれ、マザーウェーブレットの翻訳および拡張に関連する。
【００４８】
本発明では、ウェーブレット解析を前もって処理をせずに同時に行うことが一つの特徴である。これを「同時ウェーブレット解析」とよぶことがある。従来用いられている瞬時相関法は、解析自体は瞬時におこなわれるものの、前もってコントロールやレファレンスのデータを取っておくことが前提であったが、本発明では、これを不要とし、取り込んだデータを同時にウェーブレット解析して瞬時相関法などの相関づけを行って、解析を行うことが一つの特徴である。このような手法をとることで、痛みの測定など、前もっての条件設定を行うことが望ましくないかまたは困難であるような局面において、使用することができる。このような局面としては痛みの他、生物における快不快、情緒等の解析、エンジン、調和振動の崩れ等の解析、地震の予知または解析などに応用することができる。
【００４９】
より詳細に説明すると、同時ウェーブレット解析では、マザーウェーブレットは対象となる信号（例えば、ＥＥＧ）の一部から生成される。信号自体に由来するマザーウェーブレットを使用することにより、フラクタル特徴が生じ、アーチファクト（運動アーチファクト等）を減少させることができる。
【００５０】
１つの実施形態では、本発明におけるＢ）ステップは、ウェーブレット変換した信号を、変換前の信号データに畳み込み（ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）処理することをさらに含む。畳み込み処理は、関数ｇを平行移動しながら関数ｆに重ね足し合わせる二項演算である。この場合、畳み込み演算としては、関数ｆ、ｇの畳み込みはｆ＊ｇと書き、以下のように定義される：
【００５１】
［数３］
（ｆ*ｇ）（ｔ）＝∫ｆ（τ）ｇ（ｔ−τ）ｄτ
積分範囲は関数の定義域に依存する。通常は区間(−∞,+∞)で定義される関数を扱うことが多いので、積分範囲は−∞から+∞で計算されることが多い。一方ｆ、ｇが有限区間でしか定義されない場合には、ｇ（ｔ−ｒ）が定義域内に入るようにｆ、ｇを周期関数（循環畳み込み（ｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ））と見なして計算される。離散値で定義された関数に対する畳み込みは、積分のかわりに総和を使って同様に定義される。総和の範囲も関数の定義域に依存し、関数が有限区間でしか定義されていない場合は周期関数とみなして畳み込み演算が行われる。これらのいずれも、本発明において用いることができる。また、離散系の場合、定義域外の値を０と定義し直した関数での畳み込みがよく行われる。これを線形（直線）畳み込みという。離散系の場合は積分を使わずに総和を使うので、畳み込み積分・重畳積分とは呼ばず、畳み込み和・重畳和と呼ぶ。
【００５２】
１つの実施形態では、本発明における相関処理（相互相関処理および自己相関処理を含む。）は時間変動ウェーブレットを作成することと、前記信号の正規化と、該正規化した該信号の畳み込み（ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）とを含む。ここで、「時間変動ウェーブレット(解析）」とは、各時間枠ごとに異なって作成されたウェーブレットをいい、切り出
した各時間区間ごとに、マザーウェーブレットを作成して信号との相関を図ることをいう。
【００５３】
本発明の実施において、マザーウェーブレットの時間枠は、サンプリング周波数によって当業者が適宜設定することができる。例えば、痛みの特定の場合に使用する脳波の実施形態では、例えば、１０〜１２０秒（あるいは、１０〜３０秒程度）の時間枠でマザーウェーブレットが生成され、１つの具体的例としては時間枠は少なくとも約２０秒が挙げられるがこれに限定されない。理論に束縛されることを望まないが、脳波等の生体信号の場合は特に、少なくとも２０秒の時間枠を用いたマザーウェーブレットを用いることで自己相似性を作成することが容易に行うことができることが見いだされているからである。
【００５４】
１つの具体的な実施形態では、本発明の相関処理（相互相関処理および自己相関処理を含む）は、以下のような、同時ウェーブレット変換を用いて実施され得る。すなわち、前記Ｂ）ステップは、ｂ−１）前記信号の区間を切り出すステップと、ｂ−２）前記信号からマザーウェーブレットを生成するステップと、ｂ−３）必要に応じて該マザーウェーブレットを伸縮して該信号との相関を解析するステップと、ｂ−４）該信号の解析に必要な部分が解析されるまでｂ−１）〜ｂ−３）を繰り返すステップとを含んでいてもよい。
【００５５】
このような手法は瞬時解析法を応用することで実現することができる。その実施形態を以下に例示する。
【００５６】
本発明で実施される瞬時解析法では、解析対象の信号の一部をマザーウェーブレットとして使用する。それにより相似性（特に、自己相似性）を算出することができる。実信号マザーウェーブレットを用いることで、フラクタル特徴が生じ、種々のアーチファクトを減少させることができる。時間軸で解析ウインドウが変動するにつれ、マザーウェーブレットを更新する。時間枠は、本発明の内容に照らし、サンプリング周波数に応じて当業者は適切に設定することができ、例えば、脳波であれば、１０秒〜６０秒（または１〜５分など）に設定することができるがこれに限定されない。有利には、サンプリング周波数により基底と解析対象の信号のあらさが変わるため、高い帯域の信号で基底を作成し，それを伸ばしていく形で相関をとる方がより正確な内積結果を得ることができるが本発明はこれに限定されるものではない。そして、信号の抽出信号は関数ΨＳＩＧＮＡＬ（ｔ）と定義される。この関数は、以下の条件を満たす必要がある
１）ウェーブレットは有限のエネルギーを有している必要がある：
【００５７】
【数４】
2019026853.tif 000005
可変Ｅは積分した振幅の２乗である。
２）
【００５８】
【数５】
2019026853.tif 000006
はフーリエ変換ΨＳＩＧＮＡＬ（ｔ）であり、以下の条件を満たす必要がある：
【００５９】
【数６】
2019026853.tif 000007
０＜Ｃｇ＜∞を満たすアドミッシブル定数を有するウェーブレットはアドミッシブルウェーブレットと呼ばれる。伝統的に、定数Ｃｇは、ウェーブレットアドミッシブル定数と呼ばれる。アドミッシブルウェーブレットは
【００６０】
【数７】
2019026853.tif 000008
であり、積分結果は０となる。従来のウェーブレットでは、基底関数がアナライジングウェーブレット（ＡＷ）として使用されていたが、本発明では瞬時相関関数（ＩＣＦ）解析において、実際の信号の一部をＡＷとして使用する。
【００６１】
ＩＣＦ解析は、
【００６２】
【数８】
2019026853.tif 000009
として記載され、式中ｓ（τ，ｂ）は、ＡＷとして使用される実際の信号の一部であり、Ｌａはウインドウ関数の長さであり、ｋａは標準化パラメータであり、ａおよびτはそれぞれスケールおよびシフトパラメータである。観察された信号（例えば、ＥＥＧ等）の一部がｓ（τ，ａ）であると考えられる場合、アナライジングウェーブレットと観察された信号との間の自己相似性を解析することができる。２つの信号の解析において、各信号から得るｓ（τ，ａ）間の類似性を検出することができる。この解析法は、基本的な周波数および調和成分を有する観察された信号の解析に適用することができる。それゆえ、調和構造を有する信号（例えば、神経信号、脳波等）を解析する場合、基本的な周波数および調和成分に関する特徴を同時に検出することができる。それゆえ、調和構造を伴う特徴における変化が識別できる。そして、本発明では、前もっての処理をせずにいきなり瞬時相関解析を行うことで、真の意味でのリアルタイム分析を行うことが可能となった。瞬時相関解析では、基本基底の正規化を予め決めた自己相似性を持つウェーブレットを準備し、内積の計算を行って瞬時相関を求めることになる。
【００６３】
本発明において、１つの実施形態では、脳波を対象とすることができる。脳波データを用いる場合は、前記信号は、δ、θ、α、β、γの周波数帯域および４電極で算出された少なくとも１つの信号を含む。
【００６４】
前記特徴量と前記係数とは、シグモイドフィッティングや重回帰モデルにより、疼痛の該レベルを最善に判別できるように関連づけられる。
【００６５】
１つの局面において、本発明は、対象の信号の処理する装置であって、（Ａ）対象から信号を得る信号入手部と、（Ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理を施す処理部と、（Ｃ）Ｂで得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出する算出部とを含む装置を提供する。
【００６６】
図１９を用いて、説明する。図１９では本発明の装置の模式図が記載される。信号入手部１００、処理部２００、および算出部３００は本発明において重要な構成部分を示す。任意に表示部４００および／また判別部５００を備えていてもよい。処理部は処理結果を格納する格納部６００を備えていてもよい。
【００６７】
信号入手部１００は（Ａ）に該当し、脳波等の信号（例えば、刺激に対する反応）を入手する（例えば測定する）ことができる任意の手段が用いられ、例えば、脳波計、地震計、振動計、音声測定器等を挙げることができる。
【００６８】
本発明の装置における処理部２００は、相互相関処理（例えば、自己相関処理）を行うことができるように構成されているのであれば、どのようなものを用いてもよい。通常、プログラムが実装されたＣＰＵ等を利用し得るがこれに限定されない。このプログラムは信号入手部で入手した信号に、その一部または全部を用いて相互相関処理（例えば、自己相関処理）を行うように実装されていればどのようなものでもよい。その詳細な実施形態は（同時相互相関信号処理）の節において詳述されておりその特徴１つまたは複数を適宜組み合わせて実施することができる。処理部２００では、信号の一部または全部を用いて相互相関処理（例えば、自己相関処理）を施すステップを行う。取り込まれた信号から、実信号マザーウェーブレット（ＲＭＷ）を導出することなどで生成されるマザーウェーブレット等を用い相互相関処理（例えば、自己相関処理）を行う一連の計算を行う。処理部では、いったん取り込まれたデータを格納して、後のオフライン処理を行うことを選択できるように構成されていてもよい。そして、リアルタイムで行う場合、瞬時相関法を実施する。
【００６９】
処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出する算出部３００では、処理部で得られた変換データから特徴量や係数を算出することができる限りどのような構成であってもよい。データを用いてプロット図を作成し、ある関数パターンに当てはめ（フィッティングさせ）る。関数パターンへのあてはめ（フィッティング）は、当該分野で公知の任意の手法を用いて行うことができる。処理部２００と算出部３００とが同じ部（例えば、ＣＰＵ）で実現されてもよく、別々に構成されていてもよい。
【００７０】
１つの局面において、本発明は、刺激に対する対象の信号の処理方法をコンピュータに実施させるプログラムを提供する。ここでこのプログラムが実装する方法はａ)該対象から刺激に対する信号を得るステップと、ｂ)該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理（例えば、自己相関処理）を施すステップと、ｃ)ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップとを含む。その詳細な実施形態は（同時相互相関信号処理）の節において詳述されておりその特徴１つまたは複数を適宜組み合わせて実施することができる。
【００７１】
本発明はまた、刺激に対する対象の信号を処理する方法をコンピュータに実施させるプログラムを格納する記録媒体を提供する。この方法はａ)該対象から刺激に対する信号を得るステップと、ｂ)該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理（例えば、自己相関処理）を施すステップと、ｃ)ｂ)で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップとを含む。その詳細な実施形態は（同時相互相関信号処理）の節において詳述されておりその特徴１つまたは複数を適宜組み合わせて実施することができる。
【００７２】
以下スキーム図を用いて同時信号処理を説明する（図１８）。
【００７３】
Ｓ１は、測定対象となる信号を取り込むステップである。このステップは、脳波計などを用いて実現することができる。脳波の場合、このような脳波データは、当該分野で周知の任意の手法を用いて取得することができる。脳波データは、脳波の電気信号を測定することによって得ることができ、振幅データなどとして電位（μＶ等で表示され得る）で表示される。周波数特性はパワースペクトル密度などで表示される。他の信号の場合、適切な信号取得装置（地震計、振動計など）を用いて取得することができる。
【００７４】
好ましい実施形態では、本発明を実施するために、脳波データは、１）できるだけ少ない電極（２つ程度）で、２）毛髪のある頭皮を極力避け、３）寝ている状態でも記録できるような簡便な方法で実施することが好ましいが、必要に応じて電極の数は増加させてもよい（例えば、３つ、４つ、５つなどでもよい）。
【００７５】
Ｓ２は、信号の一部または全部を用いて相互相関処理（例えば、自己相関処理）を施すステップの一部であり、具体的には、取り込まれた信号から、実信号マザーウェーブレット（Ｒｅａｌ−ｓｉｇｎａｌ  Ｍｏｔｈｅｒ  Ｗａｖｅｌｅｔ：ＲＭＷ）を導出することが例示される。
【００７６】
Ｓ３は、リアルタイム解析をするかどうかを決定する段階であるが、決定する場合はＳ４に進み、しない場合はデータを記録してもよい（Ｓ３３）。この場合、別途オフライン解析をしてもよい（Ｓ３５）。オフライン解析は、実質的にはＳ４と同じようにオンライン解析と同様の処理を行うことができる。
【００７７】
Ｓ４は、瞬時相関法を実施する。取り込まれた信号から、実信号マザーウェーブレット（ＲＭＷ）を導出することなどで生成されるマザーウェーブレット等を用い相互相関処理（例えば、自己相関処理）を行うステップである。
【００７８】
これにより相関づけがなされた結果に基づいて脳波解析（例えば、疼痛の解析）を行うステップがＳ５である。必要に応じて解析結果を表示したり、更なる判別（鎮痛薬の更なる要否の決定など）を行うことができる（Ｓ６）。
【００７９】
脳波解析を行う場合、脳波データを用いてプロット図を作成し、ある関数パターンに当てはめ（フィッティングさせ）る。関数パターンへのフィッティングは、当該分野で公知の任意の手法を用いて行うことができる。このような具体的なフィッティング関数としては、ボルツマン関数、二重ボルツマン関数、Ｈｉｌｌ関数、ロジスティック用量応答、シグモイドリチャード関数、シグモイドワイブル関数などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、標準ロジスティック関数は、シグモイド関数と呼ばれ、標準関数、もしくは変形が一般的であり、好ましい。関数パターンへの当てはめの回帰係数が所定以上の場合、曲線に基づいて、疼痛レベルを少なくとも２つ以上（あるいは、疼痛レベルを量的・質的に２、ないし３段階以上に）に分けるための閾値を算出することができる。また、特徴量が複数ある場合、それらすべてを平均化するなどして１つに統合せず、個々の特徴量を単独で用いて関数パターンにフィッティングしたりモデル作成に用い、疼痛レベルの判別に用いる判別値や判別モデルパラメータ（回帰係数など）を算出できる。この場合、係数や判別精度の比較により、どのような特徴量を用いることがより有効か、などの評価を特徴量のランキングに基づき行うことができる。
【００８０】
本発明は、疼痛を測定する場合、対象に対する侵襲性が高い刺激を行うことなく解析することができるという利点を有する。
【００８１】
また、上記各実施の形態における装置が備える構成要素の一部または全部は、１個のシステムＬＳＩ（Ｌａｒｇｅ  Ｓｃａｌｅ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ：大規模集積回路）から構成されているとしてもよい。例えば、装置１０００は、信号入手部１００と処理部２００と算出部３００とを有し、必要に応じて表示部４００と判別部５００と格納部６００とをさらに備え得るシステムＬＳＩから構成されてもよい。
【００８２】
システムＬＳＩは、複数の構成部を１個のチップ上に集積して製造された超多機能ＬＳＩであり、具体的には、マイクロプロセッサ、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）などを含んで構成されるコンピュータシステムである。ＲＯＭには、コンピュータプログラムが記憶されている。前記マイクロプロセッサが、コンピュータプログラムに従って動作することにより、システムＬＳＩは、その機能を達成する。
【００８３】
なお、ここでは、システムＬＳＩとしたが、集積度の違いにより、ＩＣ、ＬＳＩ、スーパーＬＳＩ、ウルトラＬＳＩと呼称されることもある。また、集積回路化の手法はＬＳＩに限るものではなく、専用回路または汎用プロセッサで実現してもよい。ＬＳＩ製造後に、プログラムすることが可能なＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｇａｔｅ  Ａｒｒａｙ）、あるいはＬＳＩ内部の回路セルの接続や設定を再構成可能なリコンフィギュラブル・プロセッサを利用してもよい。
【００８４】
さらには、半導体技術の進歩または派生する別技術によりＬＳＩに置き換わる集積回路化の技術が登場すれば、当然、その技術を用いて機能ブロックの集積化を行ってもよい。バイオ技術の適用等が可能性としてありえる。
【００８５】
また、本発明の一実施形態は、このような装置だけではなく、装置に含まれる特徴的な構成部をステップとする測定、分析、処理方法であってもよい。また、本発明の一実施形態は、各種方法に含まれる特徴的な各ステップをコンピュータに実行させるコンピュータプログラムであってもよい。また、本発明の一態様は、そのようなコンピュータプログラムが記録された、コンピュータ読み取り可能な非一時的な記録媒体であってもよい。
【００８６】
なお、上記各実施の形態において、各構成要素は、専用のハードウェアで構成されるか、各構成要素に適したソフトウェアプログラムを実行することによって実現されてもよい。各構成要素は、ＣＰＵまたはプロセッサなどのプログラム実行部が、ハードディスクまたは半導体メモリなどの記録媒体に記録されたソフトウェアプログラムを読み出して実行することによって実現されてもよい。ここで、上記各実施の形態の装置などを実現するソフトウェアは、上述したようなプログラムであってもよい。
【００８７】
（分析技術）
１つの局面において、本発明は、対象の分析方法であって、本明細書における（同時相互相関信号処理）に記載される任意の手法で得られた前記特徴量および前記係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップとを含む方法を提供する。各ステップおよび特徴量および係数は、（同時相互相関信号処理）において記載される任意の実施形態を、１つまたは組み合わせて利用することができる。１つの好ましい実施形態では、分析対象となる反応は、痛みを含む。
【００８８】
図１８で説明した場合、Ｓ５および必要に応じてＳ６までをも行うことがこの分析技術である。
【００８９】
１つの局面において、本発明は、（Ａ）対象から信号を得る信号入手部と、（Ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理（例えば、自己相関処理）を施す処理部と、（Ｃ）（Ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出する算出部と（Ｄ）該特徴量および該係数を用いて該対象の特徴を分析する分析部とを含む、対象の分析装置を提供する。
【００９０】
１つの局面において、本発明は、対象の分析方法をコンピュータに実施させるプログラムを提供する。ここで該方法はａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理（例えば、自己相関処理）を施すステップと、ｃ）ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと、ｄ）該特徴量および該係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップとを含む。各ステップおよび特徴量および係数は、（同時相互相関信号処理）において記載される任意の実施形態を、１つまたは組み合わせて利用することができる。１つの好ましい実施形態では、分析対象となる反応は、痛みを含む。図１８で説明した場合、Ｓ５および必要に応じてＳ６までもを行うことがこの分析技術である。
【００９１】
１つの局面において、本発明は、対象の分析方法をコンピュータに実施させるプログラムを格納する記録媒体を提供する。格納されるプログラムが実装する方法は、ａ）該対象から刺激に対する信号を得るステップと、ｂ）該信号に、該信号の一部または全部を用いて相互相関処理（例えば、自己相関処理）を施すステップと、ｃ）ｂ）で得られた処理結果から該信号の特徴量および該刺激に関連する係数を算出するステップと、ｄ）該特徴量および該係数を用いて前記対象の前記刺激に対する反応を分析するステップとを含む。各ステップおよび特徴量および係数は、（同時相互相関信号処理）において記載される任意の実施形態を、１つまたは組み合わせて利用することができる。１つの好ましい実施形態では、分析対象となる反応は、痛みを含む。図１８で説明した場合、Ｓ５および必要に応じてＳ６までをも行うことがこの分析技術である。
【００９２】
分析技術において使用する解析手法としては種々考えられる。
【００９３】
例えば、ウェーブレット変換後の信号は、平均値や他の代表値などの特徴量として抽出され、痛みとの関係をシグモイド曲線にフィッティングさせ、痛み分類の判定値や閾値を生成する。必要に応じて判定値や閾値のキャリブレーションを行った後、この判定値や閾値を用いて相対的な痛みレベルを判別することができる。脳波の振幅、周波数パワー、もしくは本発明における実信号ウェーブレット特徴量と痛みの関係の相対関係に基づいて、複数回の脳波測定が行われた際の相対的な痛みの大きさを推定し、疼痛レベルを推定することができる。脳波の振幅や周波数特性及び痛みの間に一定の相対関係があることは、本発明者が解明した現象であり、また、本発明の実信号ウェーブレット特徴量にも当てはまる。本発明では、さらにこの相対関係をシグモイド曲線にフィッティングさせることにより、推定対象から申告された痛みの大きさを用いなくても痛みの大きさおよびレベルを分類することができ、推定対象が有する痛みを客観的かつ正確に分類することが可能となる。さらに、「我慢できない」痛みと「我慢できる」痛みや「痛気持ちいい」など、痛みの質についても分類が可能となり、治療効果をより正確に評価することができる。この正確な分類についても、ウェーブレット変換を行う場合と行っていない場合とでノイズの影響が大幅に減り、精確な診断ができるようになった。精度は１０％以上上昇している。
【００９４】
本明細書において「シグモイド関数」（ｓｉｇｍｏｉｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）または「シグモイド曲線」とは、シグモイドの形状を示す実関数をいい、「シグモイド関数」ともいう。本発明では、標準化、もしくは正規化（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）された主観疼痛強度と、標準化、もしくは正規化されたＥＥＧ振幅とを用いてシグモイド曲線を生成することができる。
【００９５】
標準的には
σａ（ｘ）＝１／（１＋ｅ−ａｘ）＝（ｔａｎｈ（ａｘ＋２）＋１）／２
で表される。減少シグモイド関数を示す場合は、１または基準値からの減算を行うことができる。（−∞，∞）→（０，１）の単調増加連続関数の場合では、１つの変曲点を持つ。ｙ＝０およびｙ＝１に漸近線を持つ。この場合、変曲点は、（０，１／２）となる。漸近線の設定は、測定され（必要に応じて正規化され）た振幅データ（ＥＥＧ振幅）によっては、０または１に漸近性を持たないかもしれないが、そのような場合でも、最大値および最小値を漸近線として用いることができる。
【００９６】
本明細書においてシグモイド関数への「フィッティング」は、ある測定値やそこから得られた曲線について、シグモイドに近似させるようにあてはめる技術をいい、任意の手法に基づいて実施することができる。例えば、公知のシグモイドフィッティング関数を用いることができる。そのような例としては、最小二乗フィッティングや非線形回帰フィッティング（ＭＡＴＬＡＢの  ｎｌｉｎｆｉｔ関数など）などを挙げることができる。フィッティングを行った後、近似させたシグモイド曲線については、回帰係数を算出して、そのシグモイド曲線が本発明において使用し得るかどうか、好ましいかどうかを判断することができる。回帰係数としては、回帰式モデルが有意であり、調整済み決定係数（Ｒ２）が０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上など、数値が「１」に近いほど望ましく、高い数値ほど信用性が高い。または、特定の閾値を用いて、推定値と実測値をカテゴリ化し、両者を照合によりフィッティング関数の判別精度を検証することもできる（本発明でいう解析で判別精度というのはこのことをいう）。理論に束縛されることを望まないが、シグモイド関数へのフィッティングが高いことと、それを用いた疼痛レベルの判別性が高いことは、必ずしも同じではなく、例えば、レベル弱と強の漸近線が近く、両者のデータのばらつきが大きいと、例えば、シグモイド関数近似がよくβ係数が高くても、強弱の判別精度は高くならないと考えられる。
【００９７】
本明細書において「キャリブレーション」または「較正」とは、疼痛分類値についていうとき、シグモイド関数へのフィッティングで生成した疼痛分類値またはその修正値を、より測定対象の分類に即して修正をする任意のプロセスをいう。このようなキャリブレーションとしては、疼痛レベルの分類が最大限になるよう値を増減させる重みづけ手法などを挙げることができる。この他、特定の基準刺激を、特定の時間間隔で与え、その脳活動量の変化から、係数などを用いて重み付けしたり、もしくは既存モデル（例．重回帰やロジスティックモデル）における係数を補正したりして、個人内の痛み変化の判別を補正する方法等の手法も用いることができるがこれらに限定されない。
【００９８】
また例えば、前記複数の脳波データは、シグモイド曲線へのフィッティングを可能とするのに十分な数の脳波データを含む。このようなフィッティングのためには、例えば、少なくとも３点の刺激強度に対する脳波データ、好ましくは４点、５点または６点、あるいは７点以上の刺激強度の脳波データを用いることができる。
【００９９】
シグモイド曲線を用いる場合、フィッティングが完了したら、必要に応じてフィッティングが妥当であるかどうかを回帰係数で評価する。回帰係数は、その閾値として通常０．５以上、好ましくは０．６以上を採用することができ、適切な回帰係数を達成する場合は、フィッティングが適切であり、次の解析に進む。回帰係数の評価が不適切な場合は、脳波データを追加取得し、すでに得られたデータと合わせて再度シグモイド曲線へのフィッティングを行うか、あるいは、脳波データを再度取得しなおし、新たに得られたデータのみで再度シグモイド曲線へのフィッティングを行うことができる。
【０１００】
フィッティングが完了したら、シグモイド曲線に基づき判定値または閾値を生成する。判定値または閾値とは、脳波からの振幅データや周波数データ、もしくは本発明における実信号ウェーブレット変換データから抽出された特徴量（例．刺激に関連した、ある時間区間における平均値、代表値や、最大値など）であって、少なくとも２種類以上のクラスに痛みを分類するための値をいう。例えば、「弱い痛み」と「強い痛み」とを分類するための値であり得、臨床的に「耐えられない、治療を要する痛み」と「耐えられる、治療を要しない痛み」を分類できるのが望ましい。このような判定値または閾値は、変曲点を参考に、設定することができる。判定値または閾値は、生成したものをそのまま利用してもよいが、必要に応じてキャリブレーションを行うことができる。キャリブレーションは、例えば、「弱い痛み」と「強い痛み」とを分類する場合、実際に得られた振幅データや派生特徴量（実信号ウェーブレットを含む）に当てはめ、逸脱（すなわち、異なる分類がされること、例えば、弱い痛みであるべきなのに強い痛みと判定されること、あるいはその逆が含まれる。）がより少ない値に変更すること、好ましくは逸脱が最も少ない値に変更することで実現される。
【０１０１】
ウェーブレット変換した脳波データについていえば、痛みの上昇がウェーブレット特徴量の増大と関連する場合、（ｉ）第１の脳波データの振幅（ここでは、相互相関関係の強度）が第１の脳波データとは異なる第２の脳波データの振幅よりも大きい場合、前記第１の脳波データに対応する第１の痛みが前記第２の脳波データに対応する第２の痛みより大きいと推定することができる。また、（ｉｉ）前記第１の脳波データの振幅が前記第２の脳波データの振幅よりも小さい場合、前記第１の痛みが前記第２の痛みより小さいと推定することができる。この場合、疼痛の相対的違いを越えて、疼痛の強弱を分ける疼痛分類値との比較をさらに行い、これらの第１および第２の痛みがどのレベルの痛み（例えば、強い痛み、弱い痛みなど）に該当するのかを分類することもできる。例えば、第１と第２の痛みが強レベル範囲に属しつつ、相対的に異なるのか、それとも、両者ともに弱レベルに属しつつ、弱さが違うのかなどの、より詳細な判別も可能になる。したがって、例えば、治療前及び治療後に脳波データを測定し、実信号ウェーブレットを含む特徴量を抽出することで、治療前、治療中および／または治療後の痛みの大きさのレベル変化（例．「相変わらず、痛みが強い」のか、「痛みが強レベルから弱に移行したのか」など）を査定することができ、治療の効果を評価することができる。
【０１０２】
また例えば、前記複数の脳波データは、さらなる脳波データを取得してもよい。
【０１０３】
ある実施形態では、対象のウェーブレット変換された脳波データに基づいて該対象が有する痛みを分類するための判定値または閾値を生成する方法および装置、およびこれを用いて分析する方法および装置が提供される。ここでは、複数のレベルの刺激強度で該推定対象を刺激する。刺激強度のレベル（大きさ）の数は、シグモイド関数パターンにフィッティングし得るのに十分な種類の数が提供される。シグモイド関数パターンにフィッティングするためには、少なくとも２種類、好ましくは少なくとも３種類、好ましくは少なくとも４種類、好ましくは少なくとも５種類、好ましくは少なくとも６種類、あるいはそれより多くの種類のレベル（大きさ）の刺激強度を用いることができる。また、判別手段、判別器としては、シグモイド関数以外にも、重回帰モデルや機械学習モデル（例．ＳＶＭ）なども用いることができるが、この場合であっても、判別／推定する痛みレベルに係る脳波データ、ならびに派生特徴量は、複数のレベルを含んだより大きなデータセットの方が望ましい。
【０１０４】
なお、これらの包括的又は具体的な態様は、システム、方法、集積回路、コンピュータプログラム又はコンピュータ読み取り可能なＣＤ−ＲＯＭなどの記録媒体で実現されてもよく、システム、方法、集積回路、コンピュータプログラム及び記録媒体の任意な組み合わせで実現されてもよい。
【０１０５】
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
【０１０６】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
【０１０７】
以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【実施例】
【０１０８】
以下に実施例を記載する。必要な場合、以下の実施例で用いる対象の取り扱いは、必要な場合、大阪大学および広島市立大学において規定される基準を遵守し、臨床研究が関係する場合はヘルシンキ宣言およびＩＣＨ−ＧＣＰに準拠して行った。【０１０９】
（実施例１：生体信号のウェーブレット変換）
本実施例では、生体信号のウェーブレット変換を実施した。【０１１０】
（生体信号）
本発明者らは、ＳｐＯ２、脈波、皮膚コンダクタンスおよびＥＥＧを測定した。このセクションは、生物学的信号の各特徴を記載する。【０１１１】
（１．皮膚コンダクタンス）
皮膚コンダクタンスはまた、ガルバニック皮膚反応（ＧＳＲ）または皮膚電位（ＥＤＡ）としても知られる。後者は、皮膚の表面で測定される電気変化をいい、それは皮膚が脳からの神経支配信号を受けた時に発生する（Ａｒｇｙｌｅ．Ｎ，  “Ｓｋｉｎ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｎｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．”，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １７９，  ５６３−５６６，１９９１）。我々が感情の活発化または労作の増加を経験する場合、我々の脳は、発汗レベルを増加させるために皮膚に信号を送る。汗は水および電解質を含有するため、皮膚の電気伝導度は、測定可能なレベルに著しく増加する。【０１１２】
（２．ＳｐＯ２）
酸素飽和レベルは、酸素分子と結合した赤血球中に含有されるヘモグロビンのレベルとして表される。パルスオキシメーターは、ヘモグロビンレベルを測定し、ついで、平均飽和パーセント（ＳｐＯ２）が計算される；したがって、酸素飽和レベルを間接的に測定する（Ｍａｒｙ  Ｊｏ  Ｇｒａｐ．  ”Ｐｕｌｓｅ  Ｏｘｉｍｅｔｒｙ，”  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｎｕｒｓｅ．  ２２，  ６９−７４，  ２００２）。この非侵襲的なプロセスは、指をデバイスに挿入することを伴い、そこで赤色光は、指で脈打つ血液の発赤を測定する。【０１１３】
（３．脈波）
脈波は、血液の流入によって引き起こされる血管の体積にしたがって変化する波形である（Ｋ．Ｔａｎａｋａ，  “Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ  ａｎｄ  Ｐｌｅｔｈ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ”，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  Ｖｏｌ．３１，  Ｎｏ．２，  ２０１１）。動脈系は、心臓に向かう直接進行波である一方で、静脈系は反射波である。収縮期および拡張期は、脈波形から決定され得、本発明者らはそこから心臓と動脈系との相互作用に関する結論を引き出し得る。脈波は、パルスオキシメーターによって連続的かつ侵襲的に測定された。【０１１４】
（４．脳波）
ＥＥＧは、頭皮からの脳の電気活動の記録である。事象関連電位（ＥＲＰ）は、特異的な感覚、認知または運動事象に直接的な結果である測定された脳応答である（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９９１  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  ８，  ２００−２０２）。本発明者らは、苦痛を感じる温度刺激によって引き起こされたＥＲＰを測定した。塩化銀コーティングに覆われた小さな金属ディスク（電極）は皮膚上の特別な部位に置かれる。これらの位置は、インターナショナル１０／２０系を使用して特定される。この系の本質は、ナジオン−イニオン線と固定点との間の１０／２０範囲のパーセントの相違にある。【０１１５】
（解析および特徴抽出）
ＥＥＧ特徴を時間−頻度解析を使用して抽出した。脈波特徴に関して、心拍変異度（ＨＲＶ）解析を行い、脈波と心拍との間の相関を得た。【０１１６】
（ＬＦ／ＨＦ比）
心拍変異度または心臓周期（Ｒ−Ｒ間隔）のパワースペクトル解析は、心臓自律調節を定量するために広く使用されてきた（Ｋ．Ｏｕｅ，Ｓ．Ｉｓｈｉｍｉｔｓｕ，”Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｓｏｕｎｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈｅａｒｔ  Ｒａｔｅ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｏｕｎｄ”，Ｔｅｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｐｐ．１１８，Ｄａｌｉａｎ，Ｃｈｉｎａ，２０１５）。この方法は、連続する一連の心拍の総変異をその周波数成分へと仕分けし、２つの主なピークを識別する：０．１５Ｈｚ未満の低周波（ＬＦ）および０．１５〜０．４Ｈｚの高周波（ＨＦ）。ＨＦピークは、心臓の副交感神経活性を反映する。同一の方法において、ＬＦピークは、交感神経成分および副交感神経成分を有する。これらに基づき、ＨＦに対するＬＦの比率（ＬＦ／ＨＦ）は、交感神経活性と副交感神経活性との間の関係を定量するために使用される。【０１１７】
（ウェーブレット変換）
次に、連続ウェーブレット変換のウェーブレット係数は、【０１１８】
【数９】
2019026853.tif 000010
によって与えられ、式中ｘ（ｔ）は、ＥＥＧの時間ドメイン信号を表し、ａおよびｂはそれぞれ拡大および翻訳パラメータである。＊は複素共役を示す。パラメータａは、周波数に相関し、ｂは時間に相関する。マザーウェーブレットΨ（ｔ）としてＭｏｒｌｅｔウェーブレットを使用した。このウェーブレットは次いで【０１１９】
【数１０】
2019026853.tif 000011
によって与えられる。パラメータａおよびｂは、それぞれ、マザーウェーブレットの翻訳及び拡張に関連する（Ｐａｕｌ  Ｓ．Ａｄｄｉｓｏｎ，  “Ｔｈｅ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｗａｖｅｌｅｔ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｏｒｙ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｆｉｎａｎｃｅ”，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｊｕｌｙ  １５，  ２００２）。【０１２０】
（同時ウェーブレット解析）
マザーウェーブレットをＥＥＧの一部から生成した。この解析では、生物学的信号の自己相似性を主な対象とした。ＥＥＧマザーウェーブレットの使用により主要になるフラクタル特徴により、運動アーチファクトなどのアーチファクトを減少させることができる。ウェーブレット変換は短時間で実行され、時間軸で解析ウインドウが変動するにつれ、マザーウェーブレットが随時更新される。ＥＥＧの抽出信号は関数ΨＥＥＧ（ｔ）と定義される。この関数は、以下の条件を満たす必要がある。
１）ウェーブレットは有限のエネルギーを有している必要がある：【０１２１】
【数１１】
2019026853.tif 000012
可変Ｅは積分した振幅の２乗である。
２）【０１２２】
【数１２】
2019026853.tif 000013
はフーリエ変換ΨＥＥＧ（ｔ）であり、以下の条件を満たす必要がある：【０１２３】
【数１３】
2019026853.tif 000014
０＜Ｃｇ＜∞を満たすアドミッシブル定数を有するウェーブレットはアドミッシブルウェーブレットと呼ばれる。伝統的に、定数Ｃｇは、ウェーブレットアドミッシブル定数と呼ばれる。アドミッシブルウェーブレットは【０１２４】
【数１４】
2019026853.tif 000015
であり、積分結果は０である。従来のウェーブレットでは、基底関数がアナライジングウェーブレット（ＡＷ）として使用されていた。本実施例の瞬時相関関数（ＩＣＦ）解析において、実際の信号の一部をＡＷとして使用した。【０１２５】
ＩＣＦ解析は、【０１２６】
【数１５】
2019026853.tif 000016
として記載され、式中ｓ（τ，ｂ）は、ＡＷとして使用される実際の信号の一部であり、Ｌａはウインドウ関数の長さであり、ｋａは標準化パラメータであり、ａおよびτはそれぞれスケールおよびシフトパラメータである。観察された信号の一部がｓ（τ，ａ）であると考えられる場合、アナライジングウェーブレットと観察された信号との間の自己相似性を解析することができる。２つの信号の解析において、各信号から得るｓ（τ，ａ）間の類似性を検出することができる。この技術は、基本的な周波数および調和成分を有する観察された信号の解析に適用することができる。それゆえ、調和構造を有する信号を解析する場合、基本的な周波数および調和成分に関する特徴は同時に検出され、それゆえ、調和構造を伴う特徴における変化が識別できると予測される（Ｓ．Ｉｓｈｉｍｉｔｓｕ，Ｈ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ．，“  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  Ｃａｒ  Ｉｎｔｅｒｉｏｒ  Ｎｏｉｓｅ  ｕｓｉｎｇ  Ｗａｖｅｌｅｔｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”，  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｐａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ，  ｓｅｒｉｓｅ  Ｃ，  Ｖｏｌ．  ７２，  Ｎｏ．  ７１９，  ｐｐ．２０９４−２１００  （２００６）；Ｈ．Ｉｓｈｉｉ，  Ｈ．Ｕｅｍｕｒａ，  Ｚ．Ｚｈａｎｇ，  Ｔ．Ｉｍａｍｕｒａ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｄｅｎｔｉ  ｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｎｏｉｓｅ  ｓｏｕｒｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｕｎｄ  ａｎｄ  ｖｉｂｒａｔｉｏｎ”，  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  １０，  Ｎｏ．  ９，  ｐｐ．  ７３−８０  （２０１１）；Ｚ．Ｚｈａｎｇ，  Ｈ．Ｉｋｅｕｃｈｉ，  Ｈ．Ｉｓｈｉｉ，  Ｈ．Ｈｏｒｉｈａｔａ，  Ｔ．Ｉｍａｍｕｒａ，  Ｔ．Ｍｉｙａｋｅ．，“Ｒｅａｌ−Ｓｉｇｎａｌ  Ｍｏｔｈｅｒ  Ｗａｖｅｌｅｔ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｓｉｇｎａｌ：  Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ａｖｅｒａｇｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｒｅａｌ−Ｓｉｇｎａｌ  Ｍｏｔｈｅｒ  Ｗａｖｅｌｅｔ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  １０，  Ｎｏ．  ９，  ｐｐ．  ７３−８０  （２０１１））。【０１２７】
（実験手順）
このセクションは、温度刺激による疼痛の実験的誘導を記載する（Ｙ．Ｓｈｉｍａｚａｋｉ，  Ａ．Ｙｏｓｈｉｄａ，  Ｓ．Ｓａｔｏ，  Ｓ．Ｎｏｚｕ，  “Ａ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｏｄｙｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｌｏｃａｌ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｌｏａｄ”，  Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ−Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ３４  ｉｎ  Ｎｉｉｇａｔａ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，  ２０１０）。本発明者らは、種々の生物学的信号から客観的疼痛を推定した。温度刺激を被検体の前腕部に適用し、疼痛を引き起こした。本発明者らは、この刺激によって引き起こされたバイタルサインにおける変化を測定した。温度刺激は、バンドを使用して前腕部に固定された金属プローブによって引き起こした。被検体が座位である間、苦痛を感じる温度刺激および通常の温度刺激（被検体の体温と等しい）は、交互に提示された。温度刺激は疼痛を引き起こすのに十分高い必要があるが、被検体が自身の疼痛への感受性にしたがって苦痛と感じる温度には、個人差が存在する。この問題を解決するために、被検体は、温度刺激の温度を苦痛と判断するための閾値を申告した。本発明者らは、ＳｐＯ２、脈波、皮膚コンダクタンスおよびＥＥＧをモニタリングした。【０１２８】
（実験結果）
この実験は２０人を超える被検体を用いて実施したが、本論文において、全データの一部のみを記載する。図１は、温度刺激パターンおよびＶＡＳを示す。温度刺激およびＶＡＳの値は、類似の波形を有した。【０１２９】
（全生物学的信号）
図２は、全生物学的信号（生体信号）を示す：温度刺激、ＳｐＯ２、皮膚コンダクタンス、脈波およびＥＥＧ。皮膚コンダクタンスが温度刺激パターンと反比例することは明らかである。自律神経系の交感神経系は非常に刺激されるため、汗腺の活動はまた増加し、そして皮膚コンダクタンスも増加する。本発明者らは、波形からの特徴抽出によって疼痛とＥＥＧと脈波との間の関係を明らかにした。【０１３０】
（脈波の結果）
図３は、被検体が刺激を受けている間および何ら刺激を受けていない間に観察されたＲ−Ｒ間隔周波数を示す。周波数は、刺激適用中の６０秒間にわたるＲ−Ｒ間隔から得た。疼痛を伴うＨＦ／ＬＦは５９の値を示し、その値は、無痛の期間と比較して大きかった。さらに、ＬＦ成分は減少し、ＨＦ成分は増加した。これらの観察に基づき、交感神経系は温度刺激によって活性化されると推察される。この結果は、ＨＦ／ＬＦが温度と共に増大するため、ＨＦ／ＬＦが疼痛指標であると示唆する。【０１３１】
（脳波の結果）
ＥＥＧ信号を、解析の前に更なるノイズを導入することなく、α波帯周波数を選択するためにフィルタリングした。図４は、ＥＥＧ信号から抽出した周波数を示す：温度刺激、振幅（パワー）フーリエ変換、ウェーブレット変換および提案したウェーブレット変換。特徴は、各変換によって得られた各スケールの数値の合計である。ＥＥＧによって得られたすべての特徴は、無痛期間に増加する傾向があったが、いくつかの場合において、これらの特徴は、疼痛とともに増加した。提案したウェーブレット変換は、被検体が苦痛を伴う刺激を受けている間、他の特徴と比較して増加しないため、提案したウェーブレット変換によって得られた特徴は、より説得力がある傾向がある。ＥＥＧの自己相似性を用いてノイズを減少させた。提案したウェーブレット係数は信号の振幅ではなく波形に関与するものであるため、このような結果になったと推察される。【０１３２】
（予備的実験結果）
マザーウェーブレット（ＭＷ）に刺激無しの脳波を使用した場合の結果を図５に示す。ＭＷと相関の高い時間帯でより高い数値が検出されることが分かった。自然界は自己相似性を持っており，不安定になるとそれが崩れることが分かり、痛みの検出ができるのではないかと判断される。この知見をもとに、実施例２に以下でその分析を行った。【０１３３】
（実時間ウェーブレット）
以上の知見に基づき、実時間ウェーブレット解析のモデル解析例を図６に示す。まず、（１）実信号の信号の区間を切り出し、（２）この信号からマザーウェーブレットを生成し、（３）必要に応じて該マザーウェーブレットを伸縮して（正規化して）該信号との相関を解析し、該信号の解析に必要な部分が解析されるまで（１）〜（３）を繰り返して実信号ウェーブレット解析を行うことが推奨される。ここでは変換後の信号は、図６右下の図の通りである。信号の局所の周波数成分が抽出される。信号Ｔ（ａ，ｂ）の１区間の計算がこれで完了する。【０１３４】
（概要／結論）
本実施例において、本発明者らは、客観的に疼痛を推定するために、被検体が接触温度刺激を受けたとき、どのように特徴を抽出するか、およびどのように種々の生物学的信号を測定するかを研究した。ＳｐＯ２は疼痛に関係しなかったが、皮膚コンダクタンスは疼痛の増加に伴い減少した。本発明者らは、ＥＥＧ由来の特徴が、疼痛および皮膚コンダクタンスの増加に伴い減少することを見出した。特に、上述したように、提案したウェーブレット係数は最も重要な特徴を有する。この結果は、動きアーチファクトなどのノイズによって影響されないため、提案したウェーブレット係数はロバストな特徴であることを示唆する。実施例２以下において、他の特徴を用いる認識実験を行うことでＥＥＧに関する提案したウェーブレット変換の有効性を評価する。【０１３５】
（実施例２：実信号ウェーブレット特徴を用いた高温疼痛レベルの判別）
本実施例では、実施例１で行ったウェーブレット変換を行ったＥＥＧについて、高温刺激パラダイムを用いて、さらなる解析を行った。特に、痛み強弱２レベルの判別精度を検証した。【０１３６】
（参加者）
２０代から７０代の４０名の健常な成人被検体が、本実施例に参加した。参加者らは、臨床試験前にインフォームドコンセントに同意した。全参加者は、神経性および／もしくは精神性の病気、または臨床薬物治療条件下における急性および／もしくは慢性疼痛を経験していないことを自己報告した。本実施例、ヘルシンキ宣言を遵守し、大阪大学医学部付属病院倫理委員会の承認下で実施した。  【０１３７】
（実施手順）
レベル１〜６の高温疼痛刺激を  温度刺激システム（Ｐａｔｈｗａｙ；  Ｍｅｄｏｃ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｒａｍａｔ  Ｙｉｓｈａｉ，  Ｉｓｒａｅｌ）を使用して参加者の前腕腹側に与えた（図７）。ベースライン温度は３５℃、レベル１の４０℃からレベル６の５０℃まで、２℃ずつ上昇した。各刺激レベルの試行ブロックは、３回の刺激から構成され、各刺激は５秒の上昇および下降の待機時間を有し、１５秒にわたって持続した。各刺激間は、５秒間の刺激間間隔を有した。ブロック間の休憩は、１００秒で固定した。参加者は、左前腕腹側に熱刺激プローブを装着し、安楽椅子に横たわって、熱刺激を受けた。また、参加者らは、コンピュータ化された可視化アナログスケール（ＣＯＶＡＳ）上で、０から１００の範囲（０：「無痛」；１００：「耐えられない疼痛」）で疼痛強度を連続的に評価した。ＣＯＶＡＳデータを刺激強度の変更と同時に記録した。【０１３８】
（脳電図（ＥＥＧ）データ記録）
市販されているＢｉｏ−Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ  （ＥＥＧ１２００；  Ｎｉｈｏｎ  Ｋｏｄｅｎ）を使用して、４つの頭皮Ａｇ／ＡｇＣｌ頭皮電極（Ｆｚ、Ｃｚ、Ｃ３、Ｃ４）からＥＥＧを記録した。最も前部の電極であるＦｐ１をＥＯＧ活性を記録するために使用した。参照電極を両方の耳たぶに付着させ、外側電極を額に置いた。サンプリングレートは１，０００Ｈｚに設定し、０．３〜１２０Ｈｚの範囲のバンドパスフィルタを用いて増幅した。全部の電極についてのインピーダンスは１５ｋΩ未満であった。【０１３９】
（ＥＥＧ分析）
Ｆｚ、Ｃｚ、Ｃ３、Ｃ４の電極データを解析に用いた。ハムノイズ（６０Ｈｚ）を除くために。、連続的なＥＥＧデータに最初にノッチフィルターをかけた。ＥＯＧアーティファクトを、以下の回帰フィルターに基づいて減少させた。【０１４０】
【数１６】
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Ｆｐ１は、左眼に最も近接しており、眼球運動に重度に影響されるため、Ｆｐ１データをＥＯＧデータとして使用した。【０１４１】
（同時ウェーブレット変換）
実施例１に示す手順に準じて、ＥＥＧを同時ウェーブレット変換処理にかけた。２０秒の信号区間として、マザーウェーブレットの伸縮は１〜４０段階とした。マザーウェーブレットを作成するにあたり、５つの周波数帯域、すなわち、δ、θ、α、β、γを変換対象とした。それぞれの帯域に限定した信号を取り出すために、元の振幅データをフーリエ変換し、該当帯域だけを残すバンドパスフィルターをかけて、元の振幅データにもどした。振幅を絶対値化し、信号全体を最大値で標準化した。２０秒間のマザーウェーブレットを切り出し、ブラックマン窓関数をかけ、振幅の絶対値で標準化した後、１〜４０段階でマザ―ウェーブレットの長さを伸縮しながら、ＥＥＧデータに重畳し、相互相関係数を算出した。この過程をＥＥＧデータ開始時点からマザーウェーブレットの２倍の時間幅で繰り返し行った。【０１４２】
（特徴量抽出）
各刺激呈示開始時点から刺激提示区間１５秒のデータを切り出し（レベル６×３刺激）、値を絶対値化し、平均値を算出した。判別する痛みレベル弱の特徴量としてレベル１，２の平均電位と痛みレベル強の特徴量としてレベル５および６の平均値を用い、計１６０サンプル（強弱レベル×レベル２×４０名）、２０個のウェーブレット特徴量（４電極×５帯域）を判別分析に投入した。【０１４３】
（シグモイド関数フィッティングによる判別分析）
同時ウェーブレット変換処理を行った信号をもとに、シグモイド曲線へのあてはめを行った。全２０の特徴量は１つに統合（平均化）した。【０１４４】
（結果）
結果を図８に示す。痛みレベル弱８０サンプルと痛みレベル強８０サンプルを連続して配置し、シグモイド関数でフィッティングを行った。近似関数は、以下の数式で表現され、当てはまり具合は「β＝０．３６、ｐ＜０．０００１」であった。【０１４５】
［数１７］
Ｙ＝０．５３２７−０．１１９９／（１＋１０（８０．４９９８−Ｘ）×２４．２６４５）
シグモイド近似関数の変曲点に対応する疼痛判別値は「０．４７２８」であった。疼痛レベル弱を「＞０．４７２８」、ならびに疼痛レベル強を「≦０．４７２８」として１６０サンプルを判別したところ、全体の判別精度は「６７．５％」であり、チャンスレベルを約２０％超えた判別精度を実現していた。【０１４６】
また、図９に示すように、シグモイド関数の疼痛レベル弱から強レベルの変化に伴う変調幅の違いに関して、実信号ウェーブレットと周波数パワー特徴量を比較した。図１０のアルファ帯域とβ帯域の視察による比較からも分かるように、実信号ウェーブレットの方が変調幅が大きくなっていることが分かる。実際に、５帯域において対応のあるｔ検定を用いて比較したところ、δからβ帯域において有意差が見られ（δ：ｔ＝８．４３、ｐ＜０．０００１；θ：ｔ＝８．１０、ｐ＜０．０００１；α：ｔ＝６．６６３、ｐ＜０．０００１；β：ｔ＝７．９０、ｐ＜０．０００１）、また、γ帯域では有意傾向が見られた（ｔ＝１．９０、ｐ＝０．０７）（図１１）。【０１４７】
上記の結果から、実信号ウェーブレット特徴量は、周波数パワー特徴量よりも判別性能においてロバスト性をもち、チャンスレベルを超えた判別精度を持つことが分かる。【０１４８】
（実施例３：実信号ウェーブレット特徴を用いた電気疼痛レベルの判別分析１）
本実施例では、実施例１で行ったウェーブレット変換を行ったＥＥＧについて、電気刺激パラダイムを用いて解析を行った。実施例２と同様に、痛み強弱２レベルの判別精度をウェーブレット特徴量を用いた場合とそうでない場合で比較検証した。【０１４９】
（参加者）
２０代から７０代の４１名の健常な成人被検体が、本実施例に参加した。参加者らは、臨床試験前にインフォームドコンセントに同意した。全参加者は、神経性および／もしくは精神性の病気、または臨床薬物治療条件下における急性および／もしくは慢性疼痛を経験していないことを自己報告した。本実施例、ヘルシンキ宣言を遵守し、大阪大学医学部付属病院倫理委員会の承認下で実施した。【０１５０】
（方法）
図１２に実施例の方法の概要を示す。図７に実験方法（実験パラダイム（電気刺激））の概要を示す。最初に、個人ごとに、痛みレベル弱、中、強に対応する電気刺激強度を知覚・痛覚定量分析装置（ＰＡＩＮＶＩＳＩＯＮ  ＣＯ．，  Ｌｔｄ．，Ｏｓａｋａ，  Ｊａｐａｎ）を用いて特定した。痛みレベルを決める基準としては、並行して行った低温刺激パラダイムにおける、１０℃、０℃、−５℃に主観的に合致する電気刺激強度を個人ごとに用いた。各レベルにおいて各刺激を１５秒間提示した。参加者は、ＣＯＶＡＳを用いて痛みレベルの主観評価を刺激呈示と並行して行った。判別分析には、痛みレベル弱としてレベル１（３刺激）、痛みレベル強としてレベル３（３刺激）を用い、計２４６サンプルを判別対象とした。特徴量は、刺激提示後１５秒間の平均振幅（絶対値化、標準化）、周波数パワー（４電極×５帯域）、ならびに実信号ウェーブレット（４電極×５帯域）を用いた。【０１５１】
（重回帰モデルによる判別分析）
重回帰モデルに、（１）平均振幅と周波数特徴量だけを投入した場合、もしくは、（２）（１）における特徴量に加えウェーブレット特徴量を投入した場合で、判別精度を調べた。最初に、学習とテストデータに８対２の比で分割し、学習データを１０分割し、１０分割交差検証を行い、各特徴量の偏回帰係数、ならびに回帰式の切片を決定した。そのパラメータを用いて、テストデータを判別／推定し、判別精度を算出した。このプロセスを１０００回行い、（１）と（２）の判別精度の違いを比べた。【０１５２】
（結果）
図１３に実信号ウェーブレットを使わない場合と使った場合の偏回帰係数の平均値と標準偏差（ｎ＝１０００）を示す。入れない場合の特徴量係数は全般的に小さく、係数絶対値が１以上は２特徴量（Ｆｚ（β）＝−１．２６１９、Ｆｚ（γ）＝２．６４２９）だけであった。一方、実信号ウェーブレットを入れた場合、２つの周波数特徴量だけが１以上であったが（Ｃ４（α）＝−１．５９９３、Ｆｚ（γ）＝２．６０６４）、ウェーブレット特徴量は、２０個中９個が1以上を示した（Ｆｚ（δ）＝−２．５３９２、Ｃ４（δ）＝３．６５２８、Ｃｚ（θ）＝−３．５９１６、Ｃ３（α）＝―３．２４８７、Ｆｚ（β）＝−３．６９５８、Ｃ３（β）＝１．２９８１、Ｃ４（β）＝−５．２１４４、Ｆｚ（γ）＝１．８３３４、Ｃ３（γ）＝３．７２７５）。【０１５３】
図１４に、１０００回のテストデータの判別精度を示す。実信号ウェーブレットを入れない場合、判別精度は「５２．５±６．１％」で、判別ラベルをランダム化した場合の判別精度「４９．８±６．９％」と３ポイント程度の違いしか生じなかった。一方、ウェーブレット特徴量を入れた場合の判別精度は「６４．１±６．４％」で、１２％ほど精度が向上した。以上の結果から、ウェーブレット特徴量は、疼痛レベルの判別において、他の特徴量より有効に機能し、疼痛レベルの自動判別に役立つことを示唆している。【０１５４】
（実施例４：実信号ウェーブレット特徴を用いた電気疼痛レベルの判別分析２）
本実施例では、実施例１で行ったウェーブレット変換を行ったＥＥＧについて、実施例３で用いた電気刺激パラダイムを用いて、新たな判別分析を行った。実施例３と同様に、痛み強弱２レベルの判別精度をウェーブレット特徴量を用いた場合とミニマルに質・量的に対応する周波数パワーを用いて分析を行った。【０１５５】
（参加者）
２０代から７０代の４１名の健常な成人被検体が、本実施例に参加した。参加者らは、臨床試験前にインフォームドコンセントに同意した。全参加者は、神経性および／もしくは精神性の病気、または臨床薬物治療条件下における急性および／もしくは慢性疼痛を経験していないことを自己報告した。本実施例、ヘルシンキ宣言を遵守し、大阪大学医学部付属病院倫理委員会の承認下で実施した。  【０１５６】
（方法）
図１５に実施例の方法の概要を示す。図７に実験方法の概要を示す。最初に、個人ごとに、痛みレベル弱、中、強に対応する電気刺激強度を知覚・痛覚定量分析装置（ＰＡＩＮＶＩＳＩＯＮ  ＣＯ．，  Ｌｔｄ．，Ｏｓａｋａ，  Ｊａｐａｎ）を用いて特定した。痛みレベルを決める基準としては、並行して行った低温刺激パラダイムにおける、１０℃、０℃、−５℃に主観的に合致する電気刺激強度を個人ごとに用いた。各レベルにおいて各刺激を１５秒間提示した。参加者は、ＣＯＶＡＳを用いて痛みレベルの主観評価を刺激呈示と並行して行った。判別分析には、痛みレベル弱としてレベル１（３刺激）、痛みレベル強としてレベル３（３刺激）を用い、計２４６サンプルを判別対象とした。特徴量は、刺激提示後１５秒間の実信号ウェーブレット（４電極×５帯域）を用いた。【０１５７】
（機械学習による判別分析）
機械学習モデルとして「Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  Ｆｅａｔｕｒｅ  Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ：  ＳＶＭ−ＲＦＥ」（Ｇｕｙｏｎ  Ｉ，  Ｗｅｓｔｏｎ  Ｊ，  Ｂａｒｎｈｉｌｌ  Ｓ，  ＆  Ｖａｐｎｉｋ  Ｖ．  ”Ｇｅｎｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅ．”  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ４６，  ３８９−４２２，  ２００２）を用いた。手続きを図１６に示す。痛み強弱の２レベルの２４６サンプルを２０個の特徴量で判別した。Ｋｅｒｎｅｌは放射基底（ガウス）関数を用いた。最初に、２０個の特徴量の重みづけ係数を算出し、最も小さい基準値を示す特徴量を順番に省いていく方法（ＲＦＥ）で、ランキングを行った。次に、ＳＶＭを用いて、（１）実信号ウェーブレット、ならびに（２）周波数パワー特徴量の場合で独立して１個抜き交差検定を行い判別精度を算出し比較した。【０１５８】
（結果）
図１７に分析結果を示す。（Ａ）はウェーブレット特徴量のランキングと上位特徴量から１個ずつ増やしていった場合の1個抜き交差検定の判別精度を示している。１２個の特徴量を使った場合、「７１．１％」の判別精度を示し、チャンスレベルより２０％以上高い精度を示した。（Ｂ）は周波数パワー特徴量のランキングと判別精度の結果を示している。１５個の特徴量を使った場合、「６２．６％」で最も判別精度が高いが、ウェーブレットの場合の判別精度に比べ、約１０％精度が低くなっていた。以上の結果から、ウェーブレット特徴量は、同種の周波数パワーよりも判別精度を向上する「自己増強型特徴量」と言え、実施例２〜４を通して、その優位性が示されたと結論できる。【０１５９】
（注釈）
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は日本国特許出願特願２０１７−１４８３５０（２０１７年７月３１日）に対して優先権主張を行うものであり、それらの内容全体が本明細書において参照として援用される。
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
本発明は、信号の異常に起因する事象（例えば、痛み）を簡便により精確に分類することができ、痛みなどの前もっての処理が望ましくないまたは困難な場合でも正確に判別する技術が提供され、痛みや他の異常に関する診断、治療をよりきめ細やかに行うことができる。
【符号の説明】
【０１６１】
１００：信号入手部
２００：処理部
３００：算出部
４００：表示部
５００：判別部
６００：格納部
１０００：装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2019026853.tif 000021
【図５】
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【図６】
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【図７】
2019026853.tif 000024
【図８】
2019026853.tif 000025
【図９】
2019026853.tif 000026
【図１０】
2019026853.tif 000027
【図１１】
2019026853.tif 000028
【図１２】
2019026853.tif 000029
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2019026853.tif 000033
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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2019026853.tif 000038
2019026853.tif 000039
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