(57)【要約】  本発明のα，α-ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタール(「ＤＦＡＬ−ＲＯＨ」)の製造方法は、塩基及びルテニウム触媒の存在下、ジフルオロ酸エステル類と水素（Ｈ2）を、反応容器内で反応させ、ＤＦＡＬ−ＲＯＨを含む混合物を製造する工程と、中和処理を行い、その後、該混合物を遮光条件下、反応容器内の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるように酸素を調整し、続いて蒸留操作を行うことで、ＤＦＡＬ−ＲＯＨと二量体とを含む、ｐＨが３．５〜１０．０の混合物を得る工程と、前記混合物に対し、遮光条件下で反応容器内の酸素濃度を調整後、アルコールを加えることで、該混合物中に含まれる二量体の少なくとも１部が減少した、もしくは該混合物中に含まれる二量体を実質的に含まない、ＤＦＡＬ−ＲＯＨを含む混合物を得る工程と、を含む。この方法により、副生成物の少ないＤＦＡＬ−ＲＯＨが効率的に得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の工程を含む、一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの製造方法。
【化２３】
2018180610.tif 000026
［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
第１工程：
一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を、一般式［２］で表されるアルコールを溶媒とし、塩基及びルテニウム触媒の存在下、水素と反応させる、または、一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を、ヒドリド還元剤と反応させる、ことにより、一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を製造する工程。
【化２４】
2018180610.tif 000027
［式中、Ｒ2は一般式［３］におけるＲ1と同じである］
【化２５】
2018180610.tif 000028
[式中、Ｒ4は一般式［３］におけるＲ1と同じである]
第２工程：
第１工程で得られた前記混合物に対し、中和処理を行い、その後、該混合物を反応容器に充填し、遮光条件下、該反応容器内の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるように調整し、続いて蒸留操作を行うことで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールと、一般式［４］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドの二量体を含む、ｐＨが３．５〜１０．０の混合物を得る工程。
【化２６】
2018180610.tif 000029
[式中、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。]
第３工程：
第２工程で得られた前記混合物を反応容器に充填させ、遮光条件下、該反応容器内の気相部の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるよう調整した後、該混合物に対し、一般式［２］で表されるアルコールを加えることで、該混合物に含まれる二量体の少なくとも１部が減少した、もしくは該混合物に含まれる二量体を実質的に含まない、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を得る工程。
【請求項２】
第１工程において、ルテニウム触媒が式［６］または式［７］で表される触媒である、請求項１に記載の製造方法。
【化２７】
2018180610.tif 000030
［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
【化２８】
2018180610.tif 000031
［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
【請求項３】
式［６］で表されるルテニウム触媒が、下記式で表される触媒である、請求項１または２に記載の製造方法。
【化２９】
2018180610.tif 000032
［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
【請求項４】
第１工程において、ルテニウム触媒が、ルテニウム化合物を担体に担持した触媒である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
担体が、金属酸化物もしくは活性炭に担持した触媒である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ルテニウム化合物が、ルテニウムのフッ化物、塩化物、フッ化塩化物、オキシフッ化物、オキシ塩化物、及びオキシフッ化塩化物からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４または５に記載の製造方法。
【請求項７】
第１工程において、ヒドリド還元剤が金属水素化物である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
金属水素化物が、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
第２工程において、混合物のｐＨの調整を、酸を加えることにより行う、請求項１乃至８の何れかに記載の製造方法。
【請求項１０】
酸が、酢酸、安息香酸またはパラ−トルエンスルホン酸である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
第３工程において、アルコールがメタノール又はエタノールである、請求項１乃至１０の何れかに記載の製造方法。
【請求項１２】
第２工程または第３工程において、酸素濃度の調整を、容器内に不活性ガスをバブリングさせることにより行う、請求項１乃至１１の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式［１］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドは、先端材料分野の材料もしくは医農薬用の中間体として有用な化合物である。
【化１】
2018180610.tif 000002
特にそのジフルオロメチル基（−ＣＨＦ2）は、高い電気陰性度を持つフッ素原子２つおよび水素原子１つが、同一の炭素原子に結合している。この特異な構造が、それを用いて合成した各種材料の撥水性、透明性、低誘電性、特異な生理活性、ミミック効果、などの特徴に深く関係すると考えられている。このため、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドをビルディングブロックとして用いた物質は、先端材料分野及び医農薬中間体などの分野で、活発な研究開発の対象となっている。【０００３】
α，α−ジフルオロアセトアルデヒド類の製造方法として、触媒存在下、ジフルオロメチル基を持つエステル類に対し、水素化リチウムアルミニウム等のヒドリド還元剤を用いた還元反応が知られている（非特許文献１）。また、本出願人は、α，α−ジフルオロ酢酸エステル類に対し、ルテニウム触媒の存在下、水素（Ｈ2）による還元反応による方法を開示している（特許文献１）。【０００４】
一方、アルデヒドという物質は不安定で、次第に他のアルデヒド分子と重合することが知られている（非特許文献２）。本発明で対象とするアルデヒドは、強力な電子求引基であるジフルオロメチル基が直結しているため、自己重合体、水和体、ヘミアセタール、アセタール及びこれらの構造的特徴が組み合わさった化合物等、複数の安定な等価体として得られることも特許文献１に開示されている。【０００５】
このように、ジフルオロメチル基が直結しているアルデヒドは、複数の化合物に変換されやすい傾向があった。そこで、本出願人は、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドは一般式［２］で表されるアルコールとの共存下、一般式［３］で示されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを形成し、かつ、共存するアルコールの量を調整することで、該ヘミアセタールが系内に安定に存在しやすくなる、すなわち、保存安定性が向上する旨を、特許文献２で報告している。
【化２】
2018180610.tif 000003
[式中、Ｒ4はアルキル基または置換アルキル基を表す。]
【化３】
2018180610.tif 000004
［式中、Ｒ1は一般式［２］におけるＲ1と同じ。］【０００６】
ところで、本出願人は特許文献１及び２において、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの精製時に、一般式［４］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドの二量体（以下、本明細書で単に「二量体」と言うことがある）が生成することを報告している。
【化４】
2018180610.tif 000005
[式中、Ｒ3は一般式［２］におけるＲ1と同じ。]
この化合物は、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールと比べて安定な化学種であり、一旦生成してしまうと、このままではα，α−ジフルオロアセトアルデヒドとして目的の反応を進行させるには、二量体をα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールに収束させる工程が増えることになる。そのため、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタール中に二量体は発生させない、もしくはできる限り低減させておくことが望ましいと言える。【０００７】
しかし、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールは気相中では不安定な化合物である為、合成後、反応液中の中和塩やヒドリド還元剤を除去する為に蒸留操作等を行うと、一定量の二量体が発生してしまう。そこで本出願人は、保存安定性の向上、該ヘミアセタール以外の化合物（二量体）を格段と生成しにくくなるという特異的な現象をも見出し、特許文献２でその旨を報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開２０１４／１１５８０１号
【特許文献２】国際公開２０１６／０１７３１８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】The Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(25), 8826-8833.
【非特許文献２】有機合成化学第１９巻第３号（１９６１年）、２５４〜２６０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
α，α−ジフルオロアセトアルデヒドは、自己重合体、水和体、ヘミアセタール等の安定な等価体の他、二量体が得られることは、前述した特許文献２に記載の方法で公知である。さらに、該文献によれば、二量体に対して酸を加えて強く加熱する等の操作により、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドに戻すことが出来るとする旨の記載もなされている。【００１１】
しかしながら、特許文献２に記載されているように、前述した二量体が一旦生成すると、それを分解させて対応するα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを安定的に得る条件を見出すことは難しい。仮にこの二量体をα，α−ジフルオロアセトアルデヒドに戻すべく、酸を加えて加熱等行ったとしても、実際、二量体が分解してα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールとなる際の変換率は、処理条件により大きなばらつきがあった（後述の比較例）。また変換率が低い場合は長時間反応を行っても二量体が所定の割合から減少しない場合もあった。【００１２】
一方、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの保管中に分解が進行し分解してジフルオロ酢酸が副生してしまうこともあった。一旦、ジフルオロ酢酸が生成してしまうと、この化合物自体、強酸性物質であり、この量が増えることで反応容器の材質に影響を与えることから、α，α−ジフルオロアルデヒドの長期保存には不向きであった。【００１３】
そこで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの精製時に副生する、該ヘミアセタールに含まれる二量体を低減させ、かつ、ジフルオロ酢酸の副生を抑えることのできる、効率的なα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの製造方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールと二量体を含む混合液が酸性状態であると二量体が安定化される、特に、該混合液のｐＨが３．５未満である場合、安定性が顕著に高くなり、二量体の分解反応が低下するという知見を得た。【００１５】
通常、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを製造する際に存在する可能性のある酸としては、ヒドリド還元剤や塩基の中和プロセスに用いる酸と、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの分解によって生じるジフルオロ酢酸が考えられる。これらのうち、ジフルオロ酢酸は強酸であり、該混合液中の含量が数十ｐｐｍ程度と微量であっても液全体のｐＨは３．５未満となる。ジフルオロ酢酸が系内に存在すると、二量体に対しアルコールを反応させても、二量体の分解反応、すなわち、ヘミアセタールへ進行しにくくなってしまうという問題があった。【００１６】
そこで本発明者らが鋭意検討を行った結果、より高純度のα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを製造するための条件として、下記の３つの工程を含む製造方法を採用することで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールからの分解物であるジフルオロ酢酸の生成を抑え、かつ、該ヘミアセタールの精製時に副生するα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの二量体を低減できると言った、大変好ましい知見を得、本発明を完成するに至った。
第１工程：
一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を、一般式［２］で表されるアルコールを溶媒とし、塩基及びルテニウム触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させる、または、一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を、ヒドリド還元剤と反応させる、ことにより、一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を製造する工程。
【化５】
2018180610.tif 000006
［式中、Ｒ2は一般式［３］におけるＲ1と同じである］
第２工程：
第１工程で得られた前記混合物に対し、中和処理を行い、その後、該混合物を反応容器に充填し、遮光条件下、該反応容器内の酸素（Ｏ2）濃度を５０００ｐｐｍ以下となるように調整し、続いて蒸留操作を行うことで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールと、一般式［４］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドの二量体を含む、ｐＨが３．５〜１０．０の混合物を得る工程。
第３工程：
第２工程で得られた前記混合物を反応容器に充填させ、遮光条件下、該反応容器内の気相部の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるよう調整した後、該混合物に対し、一般式［２］で表されるアルコールを反応させることで、該混合物中に含まれる二量体の少なくとも１部が減少した、もしくは該混合物中に含まれる二量体を実質的に含まない、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を得る工程。【００１７】
すなわち、本発明は、以下の［発明１］−［発明１２］を提供する。【００１８】
［発明１］
次の工程を含む、一般式［３］で表されるα，α-ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの製造方法。
第１工程：
一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を、一般式［２］で表されるアルコールを溶媒とし、塩基及びルテニウム触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させる、または、一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を、ヒドリド還元剤と反応させる、ことにより、一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を製造する工程。
第２工程：
第１工程で得られた前記混合物に対し、中和処理を行い、その後、該混合物を反応容器に充填し、遮光条件下、該反応容器内の気相部の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるように調整し、続いて蒸留操作を行うことで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールと、一般式［４］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドの二量体とを含む、ｐＨが３．５〜１０．０の混合物を得る工程。
第３工程：
第２工程で得られた前記混合物を反応容器に充填させ、遮光条件下、該反応容器内の気相部の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるよう調整した後、該混合物に対し一般式［２］で表されるアルコールを反応させることで、該混合物に含まれる二量体の少なくとも１部が減少した、もしくは該混合物に含まれる二量体を実質的に含まない、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を得る工程。【００１９】
［発明２］
第１工程において、ルテニウム触媒が式［６］または式［７］で表される触媒である、発明１に記載の製造方法。
【化６】
2018180610.tif 000007
［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
【化７】
2018180610.tif 000008
［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］【００２０】
［発明３］
式［６］で表されるルテニウム触媒が、下記式で表される触媒である、発明１または２に記載の製造方法。
【化８】
2018180610.tif 000009
［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］【００２１】
［発明４］
第１工程において、ルテニウム触媒が、ルテニウム化合物を担体に担持した触媒である、発明１に記載の製造方法。【００２２】
［発明５］
担体が、金属酸化物もしくは活性炭に担持した触媒である、発明４に記載の製造方法。【００２３】
［発明６］
ルテニウム化合物が、ルテニウムのフッ化物、塩化物、フッ化塩化物、オキシフッ化物、オキシ塩化物、及びオキシフッ化塩化物からなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明４または５に記載の製造方法。【００２４】
［発明７］
第１工程において、ヒドリド還元剤が金属水素化物である、発明１に記載の製造方法。【００２５】
［発明８］
金属水素化物が、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムである、発明７に記載の製造方法。【００２６】
［発明９］
第２工程において、混合物のｐＨの調整を、酸を加えることにより行う、発明１乃至８の何れかに記載の製造方法。【００２７】
［発明１０］
酸が、酢酸、安息香酸またはパラ−トルエンスルホン酸である、発明９に記載の製造方法。【００２８】
［発明１１］
第３工程において、アルコールがメタノール又はエタノールである、発明１乃至１０の何れかに記載の製造方法。【００２９】
［発明１２］
第２工程または第３工程において、酸素濃度の調整を、容器内に不活性ガスをバブリングさせることにより行う、発明１乃至１１の何れかに記載の製造方法。【００３０】
なお、このような「二量体」にあたる化合物の生成における経時的な変化は、本発明の対象とする２，２−ジフルオロアセトアルデヒドと類似の構造体である、一般式［８］で表されるα，α，α−トリフルオロアセトアルデヒドのヘミアセタールの場合には、有意には観測されない。すなわち、このような「二量体」の生成はα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールにおける特有の現象（固有の課題）である。
【化９】
2018180610.tif 000010
[式中、Ｒ5はアルキル基または置換アルキル基を表す。]
【発明の効果】
【００３１】
本発明によれば、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの製造において、該ヘミアセタールの精製時に副生する二量体を低減させ、かつ、ジフルオロ酢酸の含有量を低減できるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００３３】
［第１工程］
まず、第１工程について説明する。第１工程は、一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を、一般式［２］で表されるアルコールを溶媒とし、塩基及びルテニウム触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させる、または、一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類を、ヒドリド還元剤と反応させる、ことにより、一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を製造する工程である。
【００３４】
本工程は公知の方法であり、特許文献１に記載の方法を採用するのが、大量規模で該ヘミアセタールを製造する上で特に有利である。本工程を採用することは、本発明を実施する上で重要である為、以下、この製造方法について説明する。
【００３５】
本工程の出発原料であるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類の製造方法は、公知の製造方法を参考に当業者が容易に製造できる。
【００３６】
本工程で用いる、一般式［５］で表されるα，α−ジフルオロ酢酸エステル類のＲ2はアルキル基または置換アルキル基を表す。なお、一般式［４］で表される二量体におけるＲ3についても前記酢酸エステル類におけるＲ2と同義である。
【００３７】
アルキル基（本明細書で言う「アルキル基」は、「非置換のアルキル基」のことを示す）は炭素数１〜１０の直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００３８】
置換アルキル基は、前記アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基または低級アルコキシカルボニル基等である。具体的には、フッ素、塩素、臭素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等が挙げられる。なお、本明細書において、“低級”とは、炭素数１〜６の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）であるものを意味する。
【００３９】
本工程で用いる塩基は、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、水酸化テトラアルキルアンモニウム、アルカリ金属のアルコキシド、有機塩基、アルカリ金属のビス（トリアルキルシリル）アミド、ならびにアルカリ金属の水素化ホウ素等である。具体的には、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラｎ−プロピルアンモニウム、水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウム等が挙げられる。これらの中でもアルカリ金属のアルコキシド（アルコキシドの炭素数は１〜６）が好ましく、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシドが特に好ましい。なお、後述の実施例に記載の通り、ナトリウムメトキシドは通常メタノール溶液として入手できる。このため、反応系中には、メタノールが残存することになる。すなわち、メタノールが、前記で述べた一般式［２］で表されるアルコールとしての役割を少なくとも一部は果たすことになる。
【００４０】
ここで言う一般式［２］で表されるアルコールのうち、Ｒ4は一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールのＲ1と同義である。アルコールの具体的な化合物はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール等が挙げられるが、これらのうち、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールが好ましく、中でも、メタノールとエタノールは、無水試薬を大量規模で容易に入手でき、しかもα，α−ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの安定性向上の効果も大きいため、特に好ましい。
【００４１】
アルコールの使用量は、原料のα，α−ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して０．００１モル以上を用いれば良く、０．００５〜５モルが好ましく、０．０１〜３モルが特に好ましい。
【００４２】
本工程で用いるルテニウム触媒は、特に制限はないが、例えば、下記の一般式［６］または式［７］で表されるルテニウム触媒を用いるのが好ましい。
【化１０】
2018180610.tif 000011
［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
【化１１】
2018180610.tif 000012
［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
【００４３】
また、ルテニウム触媒として、ルテニウム化合物を担体に担持した触媒を用いることもできるが、詳細は後述する。
【００４４】
一般式［６］で表されるルテニウム触媒のアルキル基の定義は、一般式［４］または一般式［５］におけるＲ1と同義である。該ルテニウム触媒の芳香環基は、芳香族炭化水素基、または窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基である。芳香族炭化水素基の具体例としては炭素数６〜１８の、フェニル基、ナフチル基及びアントリル基等であり、ヘテロ原子を含む芳香族複素環基の具体例としてはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基およびベンゾチエニル基等である。
【００４５】
一般式［６］で表されるルテニウム触媒の、置換アルキル基及び置換芳香環基における「置換基」は、前記のアルキル基又は芳香環基の、任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、存在する。係る置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基、ならびにヒドロキシル基の保護体等である。具体的には、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシルボニル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
【００４６】
さらに、一般式［６］で表されるルテニウム触媒の置換アルキル基は、前記のアルキル基の任意の炭素−炭素単結合が、任意の数および任意の組み合わせで、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換わることもできる（当然、これらの不飽和結合に置き換わったアルキル基は、前記の置換基を同様に有することもできる）。置換基の種類に依っては置換基自体が副反応に関与する場合もあるが、好適な反応条件を採用することにより最小限に抑えることができる。
【００４７】
また、前記の“係る置換基は”の“芳香環基”には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基およびヒドロキシル基の保護体等が置換することもできる。さらに、ピロリル基、インドリル基、カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基である。
【００４８】
一般式［６］で表されるルテニウム触媒のうち、下記式で表されるルテニウム触媒｛（商品名「Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ」、高砂香料工業株式会社製）として市販されている｝は活性が高く、特に好ましい。
【化１２】
2018180610.tif 000013
［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
【００４９】
水素と反応させる際、塩基の存在下で行うことが必要であるが、該ルテニウム触媒の３つのＸ配位子のうち、少なくとも１つがＢＨ4を採る場合は、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
【００５０】
一方、一般式［７］で表されるルテニウム触媒は、公知の方法で調製することも可能であるが、商品名「Ｒｕ−ＳＮＳ」（シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社製）として市販されているものを用いるのが便利である。
【００５１】
更に、前述したルテニウム触媒以外にも、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2538-2542, Organometallics 2012, 31, 5239-5242, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2772-2775およびAngew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1113-1115等に記載されたルテニウム触媒が挙げられる。その代表的なもの（均一系のルテニウム触媒）を図１に示すが（略記号／Ｅｔ；エチル基、ｔ−Ｂｕ；ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｈ；フェニル基、ｉ−Ｐｒ；イソプロピル基）、当然これらに限定されるものではない。これらのルテニウム触媒でも同様の反応条件で用いることが可能である。
【化１３】
2018180610.tif 000014
【００５２】
次に、ルテニウム触媒として、ルテニウム化合物を担体に担持した触媒を用いることも可能である。ここで言うルテニウム化合物とは、ルテニウムのフッ化物、塩化物、フッ化塩化物、オキシフッ化物、オキシ塩化物、及びオキシフッ化塩化物からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、担体としては、金属酸化物または活性炭である。金属酸化物の種類としては、アルミナ、ジルコニア、チタニア、シリカ、及びマグネシムからなる群より選ばれる少なくとも一種である。
【００５３】
なお、前記の活性炭は、市販されているものから選んで使用でき、例えば、瀝青炭から製造された活性炭（例えば、カルゴン粒状活性炭ＣＡＬ（東洋カルゴン株式会社製）、椰子殻炭（例えば、日本エンバイロケミカルズ株式会社製）などを挙げることができるが、当然これらの種類に限られることはない。
【００５４】
本発明で用いる触媒を調製する方法は限定されないが、例えばルテニウム化合物を溶液に溶かし、この溶液を担体に含浸させた後、加熱しながら水素で還元処理することで調整できる。または、担体を予めフッ化水素、塩化水素、塩素化フッ素化炭化水素などによりハロゲンで修飾処理した化合物に、ルテニウム化合物の可溶性化合物を溶解した溶液を含浸するか、スプレーすることで調製できる。ここで言う可溶性化合物としては、水、塩酸、アンモニア水、エタノール、アセトンなどの溶媒に溶解するルテニウム化合物の硝酸塩、リン酸塩、塩化物、酸化物、オキシ塩化物、オキシフッ化物、などが挙げられる。ルテニウム化合物の担体に対する担持量は、担体との合計量に占める割合が、０．１から８０質量％、好ましくは１から４０質量％が適当である。
【００５５】
このように、ルテニウム化合物を担体に担持した触媒は、前記の方法により各種調製することもできるが、市販されているものを用いることもできる。例えば、エヌ・イ−ケムキャット社製のルテニウム活性炭粉末（脱水品）であるＡタイプ、Ｂタイプ、Ｋタイプ、そしてＲタイプ等の不均一系触媒を利用するのが便利である。
【００５６】
ルテニウム触媒の使用量は、一般式［６］または式［７］で表されるルテニウム触媒を用いる場合、α，α−ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して０．０００００１モル以上を用いれば良く、０．００００１〜０．００５モルが好ましく、０．００００２〜０．００２モルが特に好ましい。
【００５７】
一方、ルテニウム触媒としてルテニウム化合物を担体に担持した触媒を用いる場合、α，α−ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して０．００００１モル％以上を用いれば良く、０．００１から１０モル％が好ましく、０．０１から５モル％が特に好ましい。
【００５８】
水素ガスの使用量は、α，α−ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して１モル以上を用いれば良く、大過剰が好ましく、加圧下（水素圧は後述する）での大過剰が特に好ましい。
【００５９】
水素圧は、特に制限はないが、通常、０．０１〜１０ＭＰａ（絶対圧基準。以下、本明細書で同じ）であり、０．１〜６ＭＰａが好ましく、０．３〜５ＭＰａがより好ましい。
【００６０】
なお、本工程で用いるヒドリド還元剤は、アルミニウムヒドリド系、ホウ素ヒドリド系が挙げられる。具体例としては（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、ジボラン、ＢＨ３・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、ＢＨ3・ＮＰｈＥｔ2、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4等が挙げられる（Ｂｕはブチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基をそれぞれ表す）。
【００６１】
ヒドリド還元剤の使用量としてはα，α−ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対してヒドリド還元剤が０．３〜２．０当量が好ましく、０．７〜１．３当量が特に好ましい。ヒドリド還元剤が０．３当量未満の場合は反応の添加率が十分でなく、一方、２．０当量を超えると副反応の過還元が増大し、目的物の収率が大きく低下することがある。
【００６２】
ヒドリド還元剤を用いる場合、反応溶媒を用いると良い。反応溶媒は脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル類、酸アミド類、エーテル類、アルコール類が挙げられる。具体的な化合物としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンアセトニトリル、プロピオニトリル、フェニルアセトニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルホルムアミド、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、１，２−エポキシエタン、１、４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、置換テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６３】
反応溶媒の使用量は、原料のα，α−ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して０．０３Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０５〜１０Ｌが好ましく、０．０７〜７Ｌが特に好ましい。
【００６４】
反応時間は、７２時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすれば良い。これにより、一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を得ることができる。
【００６５】
なお、本工程の反応は、一旦、α，α−ジフルオロアセトアルデヒド（前記一般式［１］に相当）が生成するが、系内に存在するアルコールと反応し、安定なアルキルヘミアセタール（一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタール）に速やかに変換される。また、本工程における出発原料には、一般式［３］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの他、一般式［２］で表されるアルコール、及び一般式［４］の二量体が含まれることがあるが（後述の実施例）、このような出発原料であっても、続く第２工程における出発原料として好適に利用できる。
【００６６】
［第２工程］
次に、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で得られた前記混合物に対し、中和処理を行い、その後、該混合物を反応容器に充填し、遮光条件下、該反応容器内の気相部の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるように調整し、遮光条件下で蒸留操作を行うことで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールと一般式［４］で表されるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドの二量体を含む、ｐＨが３．５〜１０．０の混合物を得る工程である。
【００６７】
第１工程で得られた混合物は、ルテニウム触媒を用いた水素添加、ヒドリド還元剤による還元のどちらの製法を採っても塩基を含む反応液となっており、強い塩基性（ｐＨ１１．０以上）を示す為、本工程では、精製操作を行う反応液が中性から弱塩基性とする為、中和処理を行う。ここで言う「中性から弱塩基性」とは、液を採取してｐＨ試験紙に浸すが、ｐＨメーターで測定した際にｐＨが３．５〜１０．０であるような液性（すなわち、「中性から弱塩基性近傍」と定義できる液性）をいい、さらに好ましくは６〜１０である。これらのｐＨの範囲を外れて酸性側になると、第３工程に供する液が酸性となり、生成した二量体が安定化されてしまうため好ましくない。また逆に、これらのｐＨの範囲を外れてアルカリ性側になると、カニッツァロ反応等の副反応が起こりやすく、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの収率低下が発生するため好ましくない。
【００６８】
本工程において、ｐＨを３．５〜１０．０の範囲に調整するには、酢酸、安息香酸またはパラ−トルエンスルホン酸等で行えば良い（後述の実施例参照）。
【００６９】
本工程は、遮光条件下で実施する。遮光条件としては不透明な外壁により全ての波長を遮断するものが最も望ましいが、茶褐色の遮光ガラス等により短波長、具体的には４５０ｎｍ未満の波長が遮断できる材質であれば使用可能である。
【００７０】
さらに本工程では、気相部分の酸素濃度を管理する必要がある。酸素濃度は一般的な酸素濃度計を用いて測定が可能である。
【００７１】
酸素濃度を低減させる際は該ヘミアセタールの反応液を容器に供給後、窒素、アルゴン等の不活性ガスを充填することにより行うが、不活性ガスを容器内に充填する方法について特に制限はない。例えば、後述の実施例で記載するように、
容器に第１工程で得られたα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を容器内に供給した後、不活性ガスを容器内の液相部にバブリングを行った後、容器内を密閉する、または、
前記混合物を容器内に供給した後、容器内を密閉し、混合物が容器外に排出されない程度に減圧操作を行った後、不活性ガスを容器内の液相部に吹き付ける、もしくは液相部に不活性ガスをバブリングさせる、
等が挙げられる。何れの場合も、液相部の溶存酸素濃度を低下すると共に、同時に容器内の気相部が不活性ガスに徐々に置換されることになる。
【００７２】
なお、溶存酸素の除去効率を上げるため、これらの方法に液相部の攪拌操作、または脱気操作を併用することは好ましい。該ヘミアセタールの保存の規模に応じ、これらの方法を適宜組み合わせることで効率よく酸素濃度を減少させることが可能である。
【００７３】
不活性ガスの種類としては窒素、アルゴン等の反応に影響を及ぼさないガスを用いる。
【００７４】
次に、本工程では、気相部の酸素濃度を、５０００ｐｐｍ以下、好ましくは１０００ｐｐｍ以下、特に好ましくは３００ｐｐｍ以下となるように容器内の酸素を調整する。酸素濃度の調整方法についての具体的な方法に制限はなく、例えば、
（１）不活性ガスを容器へ導入することで前記の酸素濃度範囲になるように調整する、または、
（２）酸素と、窒素、アルゴン等の不活性ガスとの混合ガスを吹き込み、容器内の酸素濃度を適切な範囲まで低下させる、または、
（３）α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む容器内を密閉し、容器内を減圧する、
等の方法が挙げられる。
【００７５】
なお、酸素と、窒素、アルゴン等の不活性ガスとの混合ガスを吹き込む場合、酸素と不活性ガスとの混合ガスにおけるそれぞれの比率は特に制限はない。
【００７６】
これらの条件を採用することで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの重合、酸化等の反応を十分に防止することができるが、これらのうち、（１）または（２）の調整方法が、気相部の酸素濃度を、５０００ｐｐｍ以下に調整しやすい為、好ましく用いられる。
【００７７】
本工程の蒸留操作は、通常の蒸留操作に加え、副生成物（ジフルオロエタノール等）を除去する為、精密蒸留（fractional distillation）（なお、ここで言う「精密蒸留」についての説明を行うにあたり、便宜上、「分別蒸留」または「蒸留」と言うときがある）を組み合わせることで、化学純度を高めることが可能である。
【００７８】
ここで言う蒸留操作の条件、装置については、特に制限はなく、当業者の技術常識に照らし合わせ、適宜条件を設定できる。例えば、精密蒸留の場合、蒸留搭の段数は、例えば、２以上、５０以下であればよい。
【００７９】
蒸留塔に充填する充填物としては、規則性充填物、不規則性充填物の何れも利用できる。規則性充填物としては、通常用いられるもので良く、例えば、スルザーパッキング、メラパック、テクノパック、フレキシパック等が挙げられる。不規則性充填物としては、通常用いられるもので良く、例えば、ヘリパック、ラシヒリング、ディクソンパッキング等が挙げられる。還流比は０．５〜８．０、好ましくは０．５〜７．０、より好ましくは０．５〜６．０である。
【００８０】
蒸留時の圧力、温度に関しては特に制限はなく、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールが気化される条件であればよい。また、反応時間に関しても、特に限定されない。
【００８１】
本工程を経ることにより、反応系内にジフルオロ酢酸を生成することなく、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールと、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの二量体を含む、ｐＨが３．５〜１０．０の混合物を得ることとなる。
【００８２】
なお、該ヘミアセタールはジフルオロメチル基が直結したアルデヒド類である為、前記で述べたように、蒸留後の留分には、自己重合体、水和体、アセタール、ヘミアセタール、及びこれらの構造的特徴が組み合わさった化合物等の安定な等価体として得られることが多い。本工程についても、後述の実施例で示す通り、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの他、一般式［４］の二量体が生成する。そこで、続く第３工程を経由することにより、二量体を効率的に該ヘミアセタールに変換させることができる。
【００８３】
［第３工程］
次に、第３工程について説明する。第３工程については、第２工程で得られたα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールと二量体とを含む混合物を反応容器に充填させ、遮光条件下、該反応容器内の気相部の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるよう調整した後、該混合物に対し、一般式［２］で表されるアルコールを加えることで、該混合物に含まれる二量体の少なくとも１部が減少した、もしくは該混合物に含まれる二量体を実質的に含まない、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを含む混合物を得る工程である。
【００８４】
本工程では、反応容器に導入した上記混合物に対し、遮光条件下で反応容器内の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下となるように調整するが、用いる反応容器、酸素を導入する際の条件は、前記第２工程で記載した条件と同様の条件で実施できる為、本工程では酸素の導入条件についての繰り返しの記載を省略する。
【００８５】
また、本工程は、第２工程で得られた混合物に対し、一般式［２］で表されるアルコールを加える際、該混合物のｐＨが３．５〜１０．０の範囲で行うことが好ましい。ここで該混合物に酸等を加え、ｐＨが３．５〜１０．０の範囲から外れるように調整した場合、該混合物に含まれる二量体の一部は減少するものの、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの量が低下することがある（後述の比較例４〜８）。従って、本工程は、第２工程と同様、ｐＨを３．５〜１０．０の範囲でもって、混合物に対しアルコールを反応させることは好ましい態様である（なお、本工程は、第２工程で得られた、ｐＨが３．５〜１０．０の混合物をそのまま利用する為、酸を積極的に加える必要は必ずしもない）。
【００８６】
本工程で使用するアルコールは一般式［２］で表される（なお、第１工程で必要に応じて用いたアルコールと必ずしも同じものでなくても良い）。中でも、メタノールとエタノールは、無水試薬を大量規模で容易に入手でき、かつ、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの安定性向上の効果も大きいため、より好ましい。
【００８７】
なお、本工程はアルコールを用いるが、反応系内に本発明に記載の反応に実質的に影響を与えない程度に水やその他の有機溶剤を加えた実施態様であっても、それは本発明の範囲に含まれるものとして扱う。
【００８８】
本工程におけるアルコールの添加は、仕込み時に一括で加えても良く、一方、反応の進行を見計らいながら逐次加えても良く、特に制限はない。例えば、二量体に対し、アルコールを少なくとも二量体のモル数に対して１．０当量以上、好ましくは１．５当量以上加えることで、二量体がα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールに徐々に分解され、結果として、該ヘミアセタールへの選択率が向上する。なお、アルコールを二量体に対して５当量以上添加することは、必要以上の試薬を用いることとなり、経済的でない。
【００８９】
本工程の反応温度は特に限定されないが、５℃〜３５℃の室温下で行うことは、負荷がかからず、好ましい。
【００９０】
本工程の反応時間は特に限定されないが、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析機器を用いて、出発原料である二量体の減少が殆ど確認できなくなった時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００９１】
第２工程と第３工程は、例えば、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことができる。反応器または保存容器は、有機溶媒、またα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールに対する耐食性を有する材質で作られ、かつ、常圧又は加圧下で十分反応を行うことができるものであれば良く、ステンレス鋼、モネルTM、ハステロイTM、ニッケルなどの金属製容器や、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ポリプロピレン樹脂、そしてポリエチレン等、化学工業において一般的な材質を用いることが可能である。
【００９２】
以上、第１工程〜第３工程の条件を採用することにより、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタール中の二量体の含有量が、後述の実施例で示すように、例えば１０質量％未満まで低減できる。さらに、ジフルオロ酢酸の生成についても、例えば２００ｐｐｍ未満（後述の実施例では未検出）であり、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールの効率的な製造方法として有用な方法である。
【実施例】
【００９３】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ここで、生成物の定量（組成比や収率）については、反応混合液を核磁気共鳴分析装置（ＮＭＲ）によって測定して得られた組成の「モル％」を基に算出した。ｐＨは溶液と超純水を１：１の重量比で混合したものをｐＨメーターで測定した値である。【００９４】
［実施例１］
第１工程：
ステンレス鋼製耐圧反応容器にα，α−ジフルオロ酢酸エチル１０９ｇ（０．８８モル）、下記式で表されるルテニウム触媒０．１０７ｇ（０．１８ミリモル）、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液４２ｇ（ナトリウムメトキシドとして０．２２モル）、メタノール２９０ｍＬを加え、反応器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰaに設定し、１５℃で８時間攪拌し反応した。
【化１４】
2018180610.tif 000015
反応終了後に19Ｆ−ＮＭＲ分析より、α，α−ジフルオロ酢酸エチルの変換率６５％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの選択率は９１％であった。19Ｆ−ＮＭＲは内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量した。
第２工程：
反応終了液に酢酸１３．２ｇ（０．２２モル）を加えたところ、ｐＨは８となったため、添加を終了した。反応液に対して窒素ガスでバブリング操作を行った。バブリング操作により、容器内の酸素濃度が３０００ｐｐｍとなったことを確認した。この液体を遮光条件下で直接、蒸留（ボトム温度；室温（２５℃）〜６６℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜２．０ｋＰａ）に付すことにより、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール、ジフルオロエタノール、及びメタノールを含む溶液を得た（α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールとしての収率は９０％であった）。
次に、得られた該溶液に対し、再び窒素ガスでバブリング操作を行い、気相部の酸素濃度が２０００ｐｐｍであることを確認した後、この液体を遮光条件下、精密蒸留（理論段数３５段、留出温度；室温（２５℃）〜９２℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜３５ｋＰａ）することによりジフルオロエタノール、及び大部分のメタノールを分離した。
精密蒸留後、得られた留分には、エタノール、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール、及び下記式で示される該ヘミアセタール由来の「二量体」が含まれ、それぞれの組成比はエタノールが６．３ｗｔ％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが７２．１ｗｔ％、二量体が２１．６ｗｔ％であった。
【化１５】
2018180610.tif 000016
組成比を考慮した第１工程と第２工程を通してのジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの収率は５１％であり、液のｐＨは４．５であった。
第３工程：
１００ｍｌの遮光したガラス製容器内に攪拌子を入れ、第２工程で得られた精密蒸留後の溶液５０ｇを窒素雰囲気下で充填した後、該溶液に対し、第２工程と同様、窒素ガスでバブリング操作を行った。容器内の酸素濃度が３０００ｐｐｍとなったところで、エタノールを二量体に対して１．８当量添加して２５℃の室温下で１時間攪拌した。
１時間経過後、溶液を19Ｆ−ＮＭＲによって測定した。溶液の組成はエタノール７．５ｗｔ％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが８４．２ｗｔ％、二量体が８．３ｗｔ％であり、ジフルオロ酢酸は19Ｆ−ＮＭＲで検出されなかった。【００９５】
［比較例１］
第１工程：
ステンレス鋼製耐圧反応容器にα，α−ジフルオロ酢酸エチル１０９ｇ（０．８８モル）、下記式で表されるルテニウム触媒０．１０７ｇ（０．１８ミリモル）、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液４２ｇ（ナトリウムメトキシドとして０．２２モル）、メタノール２９０ｍＬを加え、反応器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰaに設定し、１５℃で８時間攪拌し反応した。
【化１６】
2018180610.tif 000017
８時間後、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、α、α−ジフルオロ酢酸エチルの変換率は６４％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの選択率は９０％であった。19Ｆ−ＮＭＲは内部標準物質（α、α、α−トリフルオロトルエン）で定量した。
第２工程：
反応終了液に酢酸７．５ｇ（０．１３モル）を加えたところ、ｐＨは１２となったため、添加を終了した。中和した液に対して窒素ガスでバブリング操作を行い、容器内の酸素濃度が３０００ｐｐｍとなったことを確認した。この液体を直接、遮光条件下で蒸留（ボトム温度；室温（２５℃）〜６６℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜２．１ｋＰａ）に付すことにより、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール、ジフルオロエタノール及びメタノールを含む溶液を得た（α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールとしての収率は５％、原料のジフルオロ酢酸エチルとしての収率は４０％、ジフルオロエタノールとしての収率は３８％であった）。
このように、比較例１では、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの収率が実施例１と比較しても大幅に低下している。これは、第２工程におけるｐＨが高すぎた為、副反応（カニッツァロ反応）が進行したことに起因している。このことにより、第２工程の精製操作に供する反応液は中性から弱塩基性を維持するのが必要であると言える。【００９６】
［比較例２］
第１工程：
ステンレス鋼製耐圧反応容器にα，α−ジフルオロ酢酸エチル１０９ｇ（０．８８モル）、下記式で表されるルテニウム触媒０．１０７ｇ（０．１８ミリモル）、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液４２ｇ（ナトリウムメトキシドとして０．２２モル）、メタノール２９０ｍＬを加え、反応器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰaに設定し、１５℃で８時間攪拌し反応した。
【化１７】
2018180610.tif 000018
８時間後、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、α、α−ジフルオロ酢酸エチルの変換率は６４％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの選択率は９０％であった。19Ｆ−ＮＭＲは内部標準物質（α、α、α−トリフルオロトルエン）で定量した。
第２工程：
反応終了液に酢酸１３．２ｇ（０．２２モル）を加えたところ、ｐＨは８となったため、添加を終了した。中和した液に対して窒素ガスでバブリング操作を行い、容器内の酸素濃度が３０００ｐｐｍとなったことを確認した。この液体を蛍光灯照射条件下で直接、蒸留（ボトム温度；室温（２５℃）〜６７℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜１．９ｋＰａ）に付すことにより、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを含むメタノール溶液をジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの収率９０％で得た。
次に、得られた該溶液に対し、再び窒素ガスでバブリング操作を行い、気相部の酸素濃度が２０００ｐｐｍであることを確認した後、この液体を蛍光灯照射条件下で精密蒸留（理論段数３５段、留出温度；室温（２５℃）〜９２℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜３６ｋＰａ）することにより大部分のメタノールを分離した。
留分には、エタノール、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール、及び下記式で示される該ヘミアセタール由来の「二量体」が含まれており、それぞれの組成比はエタノール６．６ｗｔ％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールが７１．９ｗｔ％、二量体が２１．５ｗｔ％であった。
【化１８】
2018180610.tif 000019
純度を考慮した第１工程と第２工程を通してのジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの収率は５１％であり、液のｐＨは２．７であった。
第３工程：
１００ｍｌの遮光したガラス製容器内に、攪拌子を入れ、第２工程で得られた溶液５０ｇを窒素雰囲気下で充填した後、混合液に対し、第２工程と同様、窒素ガスでバブリング操作を行った。容器内の酸素濃度が３０００ｐｐｍとなったところで、エタノールを二量体に対して１．８当量添加して２５℃の室温下で２４時間攪拌した。
２４時間経過後、溶液を19Ｆ−ＮＭＲによって測定した。溶液の組成はエタノール６．４ｗｔ％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが７３．０ｗｔ％、二量体が２０．６ｗｔ％であり、ジフルオロ酢酸エチルが７１０ｐｐｍ含有されていた。
このように、第２工程において非遮光条件で実施したことでｐＨが低くなり、第３工程での二量体の分解が抑制され、同時に副生成物であるジフルオロ酢酸が精留後のα，α−ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタール中に残存した。【００９７】
［比較例３］
第１工程：
ステンレス鋼製耐圧反応容器にα，α−ジフルオロ酢酸エチル１０９ｇ（０．８８モル）、下記式で表されるルテニウム触媒０．１０７ｇ（０．１８ミリモル）、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液４２ｇ（ナトリウムメトキシドとして０．２２モル）、メタノール２９０ｍＬを加え、反応器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰaに設定し、１５℃で８時間攪拌し反応した。
【化１９】
2018180610.tif 000020
８時間後、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、α、α−ジフルオロ酢酸エチルの変換率は６６％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの選択率は９０％であった。19Ｆ−ＮＭＲは内部標準物質（α、α、α−トリフルオロトルエン）で定量した。
第２工程：
反応終了液に酢酸１３．２ｇ（０．２２モル）を加えたところ、ｐＨは８となった。中和した液に対して窒素ガスでバブリング操作を行い、容器内の酸素濃度が７０００ｐｐｍとなったことを確認した。この液体を直接、遮光条件下で蒸留（ボトム温度；室温（２５℃）〜６６℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜２．１ｋＰａ）に付すことにより、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを含むメタノール溶液を得た。この溶液を遮光条件下で精密蒸留（理論段数３５段、留出温度；室温（２５℃）〜９２℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜３５ｋＰａ）することにより大部分のメタノールを分離した。
留分には、エタノール、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール、及び下記式で示される該ヘミアセタール由来の「二量体」が含まれ、それぞれの組成比はエタノール６．３ｗｔ％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが７２．１ｗｔ％、二量体が２１．６ｗｔ％であった。
【化２０】
2018180610.tif 000021
純度を考慮したジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの収率は５１％であり、液のｐＨは３．２であった。
第３工程：
１００ｍｌの遮光したガラス製容器内に攪拌子を入れ、第２工程で得られた精密蒸留後の溶液５０ｇを窒素雰囲気下で充填した後、混合液に対し、第２工程と同様、窒素ガスでバブリング操作を行った。容器内の酸素濃度が２０００ｐｐｍとなったところで、エタノールを二量体に対して１．８当量添加して２５℃の室温下で２４時間攪拌した。２４時間経過後、溶液を19Ｆ−ＮＭＲによって測定した。溶液の組成はエタノール７．８ｗｔ％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが７６．９ｗｔ％、前記二量体が１５．３ｗｔ％であり、ジフルオロ酢酸エチルが５３０ｐｐｍ含有されていた。
このように、第２工程において気相の酸素濃度を５０００ｐｐｍを越える条件で実施したためにｐＨが低くなり、続く第３工程での二量体の分解が抑制される結果となった。また、精留後のα，α−ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタール中に副生成物であるジフルオロ酢酸も残存した。【００９８】
［実施例２―５、比較例４−８］
第１工程：
ステンレス鋼製耐圧反応容器にα，α−ジフルオロ酢酸エチル２１８ｇ（１．７６モル）、下記式で表されるルテニウム触媒０．２１４ｇ（０．３６ミリモル）、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液８４ｇ（ナトリウムメトキシドとして０．４４モル）、メタノール５８０ｍＬを加え、反応器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰaに設定し、１５℃で８時間攪拌し反応した。
【化２１】
2018180610.tif 000022
８時間後、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、α、α−ジフルオロ酢酸エチルの変換率は６４％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの選択率は９１％であった。19Ｆ−ＮＭＲは内部標準物質（α、α、α−トリフルオロトルエン）で定量した。
第２工程：
反応終了液に酢酸２６．４ｇ（０．４４モル）を加えたところ、ｐＨは８となったので、中性から弱塩基性になったと判断し、添加を終了した。中和した液に対して窒素ガスでバブリング操作を行い、容器内の酸素濃度が３０００ｐｐｍとなったことを確認した。この液体を遮光条件下で直接、蒸留（ボトム温度；室温（２５℃）〜６７℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜２．０ｋＰａ）に付すことにより、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール、ジフルオロエタノール、及びメタノールを含む溶液を得た（α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールとしての収率は９０％であった）。
次に、得られた該溶液に対し、再び窒素ガスでバブリング操作を行い、気相部の酸素濃度が２０００ｐｐｍであることを確認した後、この液体を遮光条件下で精密蒸留（理論段数３５段、留出温度；室温（２５℃）〜９１℃、減圧度；常圧（０．１ＭＰａ）〜３８ｋＰａ）することによりジフルオロエタノール、及び大部分のメタノールを分離した。
留分には、エタノール、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタール、及び下記式で表される二量体が含まれており、それぞれの組成比はエタノールが４．５ｗｔ％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが７８．４ｗｔ％、二量体が１５．３ｗｔ％であった。
【化２２】
2018180610.tif 000023
組成比を考慮した第１工程と第２工程を通してのジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの収率は５１％であり、液のｐＨは５．０であった。
第３工程：
３０ｍｌの遮光したガラス製容器内に、攪拌子を入れ、第２工程で得られた精密蒸留後の溶液２０ｇ（液組成はエタノールが４．５ｗｔ％、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが７８．４ｗｔ％、二量体が１５．３ｗｔ％）を窒素雰囲気下で充填した。続いて、各種酸を添加し、液のｐＨを調整した（このｐＨの調整は、実施例３−５及び比較例４−８に対して行った）。その後、混合物に対し窒素ガスでバブリング操作を行った。バブリング操作により、容器内の酸素濃度が４０００ｐｐｍとなったところで、エタノールを二量体に対して所定量添加して所定の温度で２４時間攪拌し、第２工程終了時の溶液のｐＨが第３工程の二量体の変換率に与える影響を確認した。７２時間経過後、内容液を19Ｆ−ＮＭＲによって測定した。以下を表１に示す。【００９９】
【表１】
2018180610.tif 000024
【０１００】
表１から、実施例２〜５では、７２時間後の組成において、二量体の含量が１０質量％未満となっており、ｐＨ３．５以上であれば、酸の種類に依らず二量体がα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールに効率的に変換されていることがわかる。なお、実施例２〜５において、ジフルオロ酢酸は検出されなかった。【０１０１】
それに対して、比較例４〜８では、酸の添加前と比べ、二量体は減少しているものの、７２時間後の組成において二量体が１０質量％以上残存していることが判った。本発明の第３工程における液のｐＨの調整は、二量体をα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールに変換する上で、特に好ましい態様の一つと言える。【０１０２】
［比較例９−１１］
第１工程〜第２工程については、実施例１と同様の条件で行い、精密蒸留後の留分（後述）を得た。その留分を用い、以下の第３工程を行った。
第３工程：
１００ｍｌのガラス製容器内に、攪拌子を入れた後にα，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの組成比７２．１ｗｔ％、エタノール６．３ｗｔ％とα，α−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの二量体が２１．６ｗｔ％の、ｐＨ４．０である混合液５０ｇを窒素雰囲気下で充填した。エタノールを二量体に対して１．８当量添加して、混合物に対し窒素ガスでバブリング操作を行った。バブリング操作により、容器内の酸素濃度が１００００ｐｐｍとなったところで、窒素の混合ガスを、容器内の酸素濃度が以下の表２に示す値となるように充填した後、密封し、２５℃で２４時間攪拌した。
２４時間経過後、内容液を19Ｆ−ＮＭＲによって測定した。以下を表２に示す。なお、実施例６について、ジフルオロ酢酸は19Ｆ−ＮＭＲで検出されなかった。なお、表２中、「Ｎ．Ｄ．」は未検出であることを示す。【０１０３】
【表２】
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【０１０４】
表２より、実施例６では、７２時間後の組成において、二量体の含有量が１０質量％未満となり、二量体がα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールに効率的に変換され、かつ、ジフルオロ酢酸は19Ｆ−ＮＭＲで検出されなかった。【０１０５】
一方、比較例９−１１では、酸の添加前と比べ、二量体は減少しているものの、７２時間後の組成において、二量体が１０質量％以上残存し、ジフルオロ酢酸が３００ｐｐｍ以上含有されていることがわかる。【０１０６】
以上の実験結果より、本発明の酸素濃度と遮光条件の規定方法は二量体をα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールに変換する製造方法として有効であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明で対象とするα，α−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールは、先端材料分野の材料もしくは医農薬用の中間体として利用できる。
【国際調査報告】
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