(57)【要約】本発明の目的は、化合物Ａの急激な放出を避けるとともに、化合物ＡをｐＨ非依存的に放出することができる、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドを有効成分として含有する放出制御製剤を提供する。２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有し、製剤のｐＨが１０以上であることを特徴とする放出制御製剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有し、製剤のｐＨが１０以上であることを特徴とする放出制御製剤。
【請求項２】
水溶性高分子が、その１０重量％以下の水溶液の２５℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１に記載の放出制御製剤。
【請求項３】
水溶性高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１または２に記載の放出制御製剤。
【請求項４】
製剤中に含まれる水溶性高分子の量が、製剤の総重量に対して５重量％〜７０重量％の範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の放出制御製剤。
【請求項５】
機能性デンプンが（ａ）または（ｂ）の場合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の放出制御製剤：
（ａ）７重量％水懸濁液の２５℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓの範囲内であるデンプン類、または
（ｂ）デンプン類を圧縮形成した場合に、第十七改正日本薬局方に基づく補助盤を使用する崩壊試験において１時間後でも崩壊しないものを形成しうるデンプン類。
【請求項６】
製剤中に含まれる機能性デンプンの量が、製剤の総重量に対して１５重量％〜７０重量％の範囲内である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の放出制御製剤。
【請求項７】
製剤中に含まれる水溶性高分子と機能性デンプンとの合計量が、製剤の総重量に対して２５重量％〜８５重量％の範囲内である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の放出制御製剤。
【請求項８】
アルカリ物質が、その０．１重量％水溶液のｐＨが１０以上である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の放出制御製剤。
【請求項９】
製剤中に含まれるアルカリ物質の量が、製剤の総重量に対して１重量％〜１５重量％の範囲内である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の放出制御製剤。
【請求項１０】
液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件における、製剤中の２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドの４０〜６０％が溶出する時間をｔ、その時の溶出率をＲとした場合において、下記要件（ｘ）〜（ｚ）のすべてを満たすことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の放出制御製剤：
要件（ｘ）  液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｘ））がＲ±１５％の範囲内であること、
要件（ｙ）  液量が９００ｍＬのｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｙ））がＲ±１５％の範囲内であること、および
要件（ｚ）  液量が５００ｍＬのｐＨ１．２の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔで製剤が崩壊しないこと。
【請求項１１】
徐放性製剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の放出制御製剤。
【請求項１２】
錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の放出制御製剤。
【請求項１３】
糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害、慢性動脈閉塞症、間欠性跛行、強皮症、血栓症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎不全、気管支喘息、間質性肺炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿細管間質性腎炎、炎症性腸疾患、または脊柱管狭窄症に伴う症状の治療のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の放出制御製剤。
【請求項１４】
液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件における、製剤中の２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドの４０〜６０％が溶出する時間をｔ、その時の溶出率をＲとした場合において、下記要件（ｘ）〜（ｚ）のすべてを満たすことを特徴とする、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドを有効成分として含有する、放出制御製剤：
要件（ｘ）  液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｘ））がＲ±１５％の範囲内であること、
要件（ｙ）  液量が９００ｍＬのｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｙ））がＲ±１５％の範囲内であること、および
要件（ｚ）  液量が５００ｍＬのｐＨ１．２の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔで製剤が崩壊しないこと。
【請求項１５】
医薬の製造における、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有し、そして放出制御組成物のｐＨが１０以上である、放出制御組成物の使用。
【請求項１６】
２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有し、組成物のｐＨが１０以上であることを特徴とする放出制御組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（以下、「化合物Ａ」という。）を有効成分として含有する放出制御製剤に関する。
【化１】
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【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤によれば、薬物を少しずつ放出することができるため、長時間にわたり薬物の血中濃度を維持することができる。徐放性製剤は、薬物の徐放化による薬効の持続、薬物の血中濃度の急な立ち上がりを回避することによる副作用の低減、投与回数の減少による服用のわずらわしさの軽減、飲み忘れの回避、服薬コンプライアンスの向上等の利点を有することから、近年、多くの薬物を対象に徐放性製剤の開発が進められている。【０００３】
徐放性製剤は放出制御製剤の１つであり、例えば、基剤中に薬物をマトリックス状に混合することによって、薬物の放出性を制御することができる。しかしながら、このような製剤の中には、消化管の蠕動運動によって製剤自体が破壊され、薬物が予定した時間よりも速く溶出する場合がある。【０００４】
一般に、徐放性製剤としては、水溶性高分子を徐放性基剤として用いたハイドロゲル製剤が知られている（例えば、特許文献１〜５を参照）。また、機能性デンプンを用いた徐放性製剤も知られている（例えば、特許文献６を参照）。【０００５】
しかしながら、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有する徐放性製剤に関する報告はこれまでにない。【０００６】
一方、化合物Ａは、優れたプロスタグランジンＩ２（以下、「ＰＧＩ２」という。）受容体作動作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、白血球活性化抑制作用等、種々の薬効を示すことが知られている（例えば、特許文献７〜１２参照）。現在、化合物Ａを有効成分として含有する製剤は、普通錠の形態で肺動脈性肺高血圧症の治療剤として使用されている（特許文献１９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００９−５０６０７０
【特許文献２】国際公開第２０１１／０９９５７３号
【特許文献３】特開昭６３−２１５６２０号
【特許文献４】特開昭６２−１２０３１５号
【特許文献５】国際公開第１９９８／０４１２１０号
【特許文献６】国際公開第２００５／００５４８４号
【特許文献７】国際公開第２００２／０８８０８４号
【特許文献８】国際公開第２００９／１５７３９６号
【特許文献９】国際公開第２００９／１０７７３６号
【特許文献１０】国際公開第２００９／１５４２４６号
【特許文献１１】国際公開第２００９／１５７３９７号
【特許文献１２】国際公開第２００９／１５７３９８号
【特許文献１３】ＵＳ２０１４／０２２１３９７
【特許文献１４】ＵＳ２０１１／０１７８１０３
【特許文献１５】ＵＳ２０１１／００１５２１１
【特許文献１６】ＵＳ２０１１／０１１８２５４
【特許文献１７】ＵＳ２０１１／０１０５５１８
【特許文献１８】国際公開第２０１０／１５０８６５号
【特許文献１９】国際公開第２０１７／０９８９９８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ウプトラビ錠０．２ｍｇ、ウプトラビ０．４ｍｇ錠  医薬品インタビューフォーム、２０１６年１１月改訂（第２版）
【非特許文献２】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．１，ｐ．１５９−１６９
【非特許文献３】ＰｕｂＭｅｄ：Ｎｉｈｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，２００１，Ｆｅｂ，１１７（２），ｐ．１２３−１３０，Ａｂｓｔｒａｃｔ
【非特許文献４】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２９，Ｓｕｐｐｌ．１  ｔｏ  Ｎｏ．２，ｐ．４９−５４，２０１０
【非特許文献５】Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．５，ｐ．４０９−４１４，１９９３
【非特許文献６】Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．２，ｐ．９４−１０５，１９９０，Ａｂｓｔｒａｃｔ
【非特許文献７】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１０，ｐ．２２４４−２２４９，２００９
【非特許文献８】Ｔｈｅ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１，ｐ．８１−９０，１９８７
【非特許文献９】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．２，ｐ．１７３−１７９，１９８５
【非特許文献１０】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，１，４８８０，ｐｔ  １，ｐ．５６９−５７２，１９８１
【非特許文献１１】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４４９，ｐ．１６７−１７６，２００２
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１７，ｐ．４６４−７２，２００７
【非特許文献１３】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２９６：Ｌ６４８−Ｌ６５６，２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
化合物Ａの溶解度はｐＨに依存することが知られている（例えば、非特許文献１を参照）。有効成分の放出を長時間一定速度に保つことが必要である徐放性製剤においては、経口投与時の消化管内での急激な薬物放出を避けるとともに、ｐＨ非依存的に一定の薬物放出を維持することが求められる。【００１０】
したがって、本発明の目的は、化合物Ａを有効成分として含有し、化合物Ａの急激な放出を避けるとともに、化合物ＡをｐＨ非依存的に放出することができる放出制御製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、化合物Ａを有効成分として含有する医薬製剤では、消化管運動、消化管部位によるｐＨ変動、消化液ｐＨの個体差、食物や薬物が原因で起こる消化管内のｐＨ変動により、化合物Ａの放出制御が不規則になることを見出した。そして、本発明者らは、化合物Ａを有効成分として含有する放出制御製剤において、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を配合することにより、その放出特性が試験液性（ｐＨ）および撹拌強度（パドル回転数）の影響を受け難いことを見出し、本発明の完成に至った。【００１２】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１４］に記載の放出制御製剤（以下、「本発明放出制御製剤」ともいう。）に関するものである。また、本発明は、以下の［１５］および［１６］に記載の放出制御組成物の使用、放出制御組成物を使用する治療または予防方法に関するものである。【００１３】
［１］  化合物Ａ、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有し、製剤のｐＨが１０以上であることを特徴とする放出制御製剤；
［２］  水溶性高分子が、その１０重量％以下の水溶液の２５℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以上の高分子である、上記［１］に記載の放出制御製剤；
［３］  水溶性高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも一つである、上記［１］または［２］に記載の放出制御製剤；
［４］  製剤中に含まれる水溶性高分子の量が、製剤の総重量に対して５重量％〜７０重量％の範囲内である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の放出制御製剤；
［５］  機能性デンプンが（ａ）または（ｂ）の場合である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の放出制御製剤：
（ａ）  ７重量％水懸濁液の２５℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓの範囲内であるデンプン類、または
（ｂ）  デンプン類を圧縮形成した場合に、第十七改正日本薬局方に基づく補助盤を使用する崩壊試験において１時間後でも崩壊しないものを形成しうるデンプン類；
［６］  製剤中に含まれる機能性デンプンの量が、製剤の総重量に対して１５重量％〜７０重量％の範囲内である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の放出制御製剤；
［７］  製剤中に含まれる水溶性高分子と機能性デンプンとの合計量が、製剤の総重量に対して２５重量％〜８５重量％の範囲内である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の放出制御製剤；
［８］  アルカリ物質が、その０．１重量％水溶液のｐＨが１０以上である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の放出制御製剤；
［９］  製剤中に含まれるアルカリ物質の量が、製剤の総重量に対して１重量％〜１５重量％の範囲内である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の放出制御製剤；
［１０］  液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件における、製剤中の化合物Ａの４０〜６０％が溶出する時間をｔ、その時の溶出率をＲとした場合において、下記要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことを特徴とする、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の放出制御製剤：
要件（ｘ）  液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｘ））がＲ±１５％の範囲内であること、
要件（ｙ）  液量が９００ｍＬのｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｙ））がＲ±１５％の範囲内であること、および
要件（ｚ）  液量が５００ｍＬのｐＨ１．２の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔで製剤が崩壊しないこと；
［１１］  徐放性製剤である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の放出制御製剤；
［１２］  錠剤またはカプセル剤である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の放出制御製剤；
［１３］  糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害、慢性動脈閉塞症、間欠性跛行、強皮症、血栓症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎不全、気管支喘息、間質性肺炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿細管間質性腎炎、炎症性腸疾患、または脊柱管狭窄症に伴う症状の治療のための、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の放出制御製剤；
［１４］  液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件における、製剤中の２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドの４０〜６０％が溶出する時間をｔ、その時の溶出率をＲとした場合において、下記要件（ｘ）〜（ｚ）のすべてを満たすことを特徴とする、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドを有効成分として含有する、放出制御製剤：
要件（ｘ）  液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｘ））がＲ±１５％の範囲内であること、
要件（ｙ）  液量が９００ｍＬのｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｙ））がＲ±１５％の範囲内であること、および
要件（ｚ）  液量が５００ｍＬのｐＨ１．２の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔで製剤が崩壊しないこと。
［１５］  医薬の製造における、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有し、そして放出制御組成物のｐＨが１０以上である、放出制御組成物の使用；
［１６］  ２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有し、組成物のｐＨが１０以上であることを特徴とする放出制御組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患の治療または予防方法。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物ＡのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図２】化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図３】化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図４】比較例２−１に記載の錠剤の溶出プロファイルを示す。縦軸は、化合物Ａの溶出量（％）を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。黒丸印はＰＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移を、白丸印はｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移を、白四角印はｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移をそれぞれ表す。
【図５】比較例２−２に記載の錠剤の溶出プロファイルを示す。縦軸は、化合物Ａの溶出量（％）を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。黒丸印はＰＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移を、白丸印はｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移を、白四角印はｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移をそれぞれ表す。
【図６】実施例２−１に記載の錠剤の溶出プロファイルを示す。縦軸は、化合物Ａの溶出量（％）を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。黒丸印はＰＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移を、白丸印はｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移を、白四角印はｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移をそれぞれ表す。
【図７】実施例２−２に記載の錠剤の溶出プロファイルを示す。縦軸は、化合物Ａの溶出量（％）を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。黒丸印はＰＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移を、白丸印はｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移を、白四角印はｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍにおける化合物Ａの溶出量の推移をそれぞれ表す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、化合物Ａ、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含有し、製剤のｐＨが１０以上であることを特徴とする放出制御製剤に関する。以下に、本発明について詳述する。
【００１６】
（Ａ）  化合物Ａ
本発明放出制御製剤の有効成分である化合物Ａは、例えば、特許文献７、特許文献１８に記載された公知化合物であり、当業者はこれら特許文献に記載の方法に従って製造することにより容易に入手することができる。
本発明放出制御製剤において、化合物Ａは、化合物Ａの光学異性体、化合物Ａの薬学的に許容される塩、化合物Ａの非晶形（アモルファス：WO2017029594、WO2017042731、WO2018015975等を参照）、化合物Ａの結晶形、またはそれらの混合物であってもよく、特に化合物Ａの結晶形が好ましい。
本発明放出制御製剤において、本発明の化合物Ａの結晶形は、後述の３つの形態の化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶の他にも、例えば、化合物ＡのＩＶ型〜ＩＸ型結晶が挙げられる（WO2017040872、WO2018022704、WO2018015974等を参照）。
本発明の化合物Ａの結晶形としては、中でも、下記の化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶が好ましく、化合物ＡのＩ型結晶が更に好ましい。
【００１７】
化合物Ａは、例えば、以下の３つの形態の結晶をとりうることが知られている（例えば、特許文献１８参照）。
（１）  粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、次の回折角２θ：９．４度、９．８度、１７．２度および１９．４度で回折ピークを示す、化合物ＡのＩ型結晶。
（２）  粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、次の回折角２θ：９．０度、１２．９度、２０．７度および２２．６度で回折ピークを示す、化合物ＡのＩＩ型結晶。
（３）  粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、次の回折角２θ：９．３度、９．７度、１６．８度、２０．６度および２３．５度で回折ピークを示す、化合物ＡのＩＩＩ型結晶。
【００１８】
上記３つの形態の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図１〜３に示す。これらの粉末Ｘ線回折スペクトルは、ＲＩＮＴ−ＵｌｔｉｍａＩＩＩ（(株)リガク製）（ターゲット：Ｃｕ，電圧：４０ｋＶ，電流：４０ｍＡ，スキャンスピード：４度／分）で測定した。
【００１９】
本発明放出制御製剤の有効成分である化合物Ａは、化合物Ａの活性形態である化合物：
【化２】
2019098300.tif 000004
（以下、「化合物Ｂ」という。）であってもよい。
本発明放出制御製剤は、有効成分として、化合物Ｂ、化合物Ｂの光学異性体、化合物Ｂの薬学的に許容される塩、化合物Ｂの非晶形（アモルファス）、化合物Ｂの結晶形、またはそれらの混合物を含有することができる。
【００２０】
本発明放出制御製剤の有効成分である化合物Ａの含有量は特に限定されないが、放出制御製剤総重量の０．１重量％〜３．０重量％の範囲内が好ましく、０．１２重量％〜１．２重量％の範囲内がより好ましい。
【００２１】
（Ｂ）  水溶性高分子
本明細書中における「水溶性高分子」とは、水に溶解し高粘性となる高分子を意味する。
本発明放出制御製剤で用いられる水溶性高分子としては、例えば、水に水溶性高分子を溶解させ、１０重量％以下の水溶液にしたときの粘度が、２５℃で１０００ｍＰａ・ｓ以上である高分子を挙げることができる。特に、水溶性高分子の水溶液の濃度が、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、更に好ましくは１．０〜１０重量％であり、水溶性高分子の水溶液の粘度が、２５℃で１０００ｍＰａ・ｓ以上である高分子を挙げることができる。
また、本発明放出制御製剤で用いられる水溶性高分子としては、例えば、水に水溶性高分子を溶解させ、１０重量％以下の水溶液にしたときの粘度が、２５℃で１０００ｍＰａ・ｓ〜２０００ｍＰａ・ｓである高分子を挙げることができる。
本発明放出制御製剤で用いられる水溶性高分子は、１０重量％以下の水溶性高分子の水溶液の粘度が、２５℃で２０００ｍＰａ・ｓを越える場合、水溶液の濃度を再調整して、水溶液の粘度が２５℃で２０００ｍＰａ・ｓ以下になる高分子を含む。
本発明において、水溶性高分子の水溶液の粘度は、水溶性高分子を水に溶解させ、２５℃で約２４時間静置したものを試料とし、回転式粘度計（ＲＨＥＯＭＥＴＥＲ  Ｒ／Ｓ  ｐｌｕｓ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ製）を用いて、測定温度２５℃、回転数１０ｒｐｍで行い、測定開始から３００秒後に計測する。
【００２２】
本発明放出制御製剤で用いられる水溶性高分子としては、例えば、ヒプロメロース（以下、「ＨＰＭＣ」という。）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」という。）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」という。）、アルギン酸、アルギン酸アルカリ金属塩、アルギン酸アンモニウム、カラギーナン、キサンタンガム、アラビアゴムおよびポリエチレンオキシドを挙げることができる。中でも、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡが好ましく、ＨＰＭＣが特に好ましい。
【００２３】
ＨＰＭＣは、分子内にヒドロキシプロポキシル基とメトキシ基を有するセルロース誘導体である。本発明放出制御製剤で用いられるＨＰＭＣとしては、例えば、メトローズ（登録商標）６０ＳＨ−４０００ＳＲ（信越化学工業（株）製）、メトローズ（登録商標）６０ＳＨ−８０００ＳＲ（信越化学工業（株）製）、メトローズ（登録商標）６５ＳＨ−４０００ＳＲ（信越化学工業（株）製）、メトローズ（登録商標）６５ＳＨ−１５０００ＳＲ（信越化学工業（株）製）、メトローズ（登録商標）９０ＳＨ−１００ＳＲ（信越化学工業（株）製）、メトローズ（登録商標）９０ＳＨ−４０００ＳＲ（信越化学工業（株）製）、メトローズ（登録商標）９０ＳＨ−１５０００ＳＲ（信越化学工業（株）製）およびメトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ（信越化学工業（株）製）を挙げることができ、これらはいずれも市販品として入手可能である。
【００２４】
ＨＰＣは、分子内にヒドロキシプロポキシル基を有するセルロース誘導体である。本発明放出制御製剤で用いられるＨＰＣとしては、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＸＦ（Ａｓｈｌａｎｄ社製）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＸＦ（Ａｓｈｌａｎｄ社製）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＧＸＦ（Ａｓｈｌａｎｄ社製）、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  Ｈ（日本曹達（株）製）およびＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  ＶＨ（日本曹達（株）製）を挙げることができ、これらはいずれも市販品として入手可能である。
【００２５】
ＰＶＡは、酢酸ビニルモノマーを重合したポリ酢酸ビニルをけん化することによって得られる、下記一般式で表される高分子化合物である。
【化３】
2019098300.tif 000005
（式中、ｍ、ｎは正の整数を表す。）
本発明放出制御製剤で用いられるＰＶＡとしては、例えば、ゴーセノール（登録商標）  ＥＧ−４８Ｐ（日本合成化学工業（株）製）およびパーテック  ＳＲＰ８０（メルク社製）を挙げることができ、これらはいずれも市販品として入手可能である。
【００２６】
アルギン酸アルカリ金属塩としては、例えば、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウムを挙げることができる。
【００２７】
本発明放出制御製剤中の水溶性高分子の含有量は特に限定されないが、その上限は、例えば、放出制御製剤総重量の７０重量％、４０重量％、３０重量％、２５重量％、または１５重量％であり、その下限は、例えば、放出制御製剤総重量の５重量％、１５重量％、２５重量％、３０重量％、または４０重量％であり、それらの上限と下限は適宜組み合わせて使用することができる。具体的には、放出制御製剤総重量の５重量％以上が適当であり、５重量％〜７０重量％の範囲内が好ましい。
【００２８】
（Ｃ）  機能性デンプン
本明細書中における「機能性デンプン」の一例としては、例えば、水と接触することで粘性を増すデンプン類を挙げることができ、特にアルファー化デンプンが挙げられる。具体的な例としては、７重量％水懸濁液の２５℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓの範囲内、好ましくは３００ｍＰａ・ｓ〜１０００ｍＰａ・ｓの範囲内であるデンプン類を挙げることができる。特に、７重量％水懸濁液の２５℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓの範囲内、好ましくは３００ｍＰａ・ｓ〜１０００ｍＰａ・ｓの範囲内であるアルファー化デンプンが好ましい。
７重量％水懸濁液の粘度は、デンプン類を水によく撹拌して分散させた後、２５℃で約２４時間静置したものを試料とし、回転式粘度計（ＲＨＥＯＭＥＴＥＲ  Ｒ／Ｓ  ｐｌｕｓ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ製）を用いて測定することができる。測定は、測定温度２５℃、回転数１０ｒｐｍで行い、測定開始から３００秒後の粘度を計測することとする。
【００２９】
また、本明細書中における「機能性デンプン」の別の例としては、水に崩壊しないゲルを形成するデンプン類を挙げることができる。中でも、デンプン類を圧縮成形した場合に、第十七改正日本薬局方に基づく補助盤を使用する崩壊試験において１時間後でも崩壊しないものを形成しうるデンプン類が好ましい。より好ましくは、デンプン類と糖類とを重量比１対１で混合したものを圧縮成形した場合に、第十七改正日本薬局方に基づく補助盤を使用する崩壊試験において１時間後でも崩壊しないものを形成しうるデンプン類である。
ここで、「圧縮成形」とは、例えば、オートグラフ（ＡＧ−５０ｋＮＸＤ、島津製作所製）を用い、デンプン類１９０ｍｇまたはデンプン類と糖類との混合物１９０ｍｇを１０００ｋｇｆで圧縮し直径８ｍｍφの円柱状に成形することを意味する。
「糖類」としては、例えば、Ｄ−マンニトールまたは乳糖水和物を挙げることができる。
【００３０】
さらに、本明細書中における「機能性デンプン」の別の例としては、水と接触し、水に溶解又は保水量が７００％〜１４００％となるデンプン類を挙げることができる。中でも、保水量が９００％〜１３００％であるデンプン類が好ましい。
「保水量」は、乾燥した粉末のデンプン類［Ｗ０（ｇ）］を純水に分散し、２４時間振盪したものを遠心分離（３０００Ｇ、１０分）した後、直ちに分離した上層を切り捨て、下層に残る水を保持したデンプン類（デンプン類＋デンプン類が保持する純水の量）［Ｗ（ｇ）］の重量を計測し、下式により求めることができる。
保水量（％）＝１００×［Ｗ−Ｗ０］／Ｗ０
なお、遠心分離後に純水と粉末成分が分離されない場合は溶解とする。
【００３１】
本発明放出制御製剤で用いられる「機能性デンプン」としては、例えば、アルファー化デンプン（医薬品添加物規格２０１８、Japanese Pharmaceutical Excipientsを参照）が挙げられ、具体的にはＳＷＥＬＳＴＡＲ（登録商標）ＭＸ−１（旭化成（株）製）、ＳＷＥＬＳＴＡＲ（登録商標）ＷＢ−１（旭化成（株）製）、日食アルスター（登録商標）Ｅ（日本食品化工（株）製）、タピオカアルファー  ＮＴＰ（三和澱粉工業（株）製）、タピオカアルファー  ＴＰ−２（三和澱粉工業（株）製）、コーンアルファー  Ｙ（三和澱粉工業（株）製）およびアミコール（登録商標）Ｃ（日澱化學（株）製）を挙げることができ、これらはいずれも市販品として入手可能である。
【００３２】
本発明放出制御製剤中の機能性デンプンの含有量は特に限定されないが、例えば、放出制御製剤総重量の１５重量％以上が適当であり、１５重量％〜７０重量％の範囲内が好ましく、１５重量％〜６０重量％の範囲内がより好ましく、１５重量％〜４５重量％の範囲内が更により好ましく、１５重量％〜２５重量％の範囲内が更に特に好ましい。
【００３３】
なお、本発明放出制御製剤中に含まれる水溶性高分子と機能性デンプンとの合計の含有量は特に限定されないが、放出制御製剤総重量の２５重量％以上が適当であり、２５重量％〜８５重量％の範囲内が好ましい。
【００３４】
（Ｄ）  アルカリ物質
本発明放出制御製剤で用いられる「アルカリ物質」としては、例えば、アルカリ物質を水に溶解させ、０．１重量％水溶液にしたときのｐＨが１０以上となる物質を挙げることができる。中でも、０．１重量％水溶液にしたときのｐＨが１０〜１３の範囲内となる物質が好ましく、１０〜１２．５の範囲内となる物質がより好ましい。
本発明放出制御製剤で用いられる「アルカリ物質」としては、例えば、乾燥炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびメグルミンを挙げることができる。中でも、乾燥炭酸ナトリウムが好ましい。
本発明放出制御製剤で用いられる「アルカリ物質」は、例えば、本発明放出制御製剤のｐＨを１０以上とすることができる。中でも、当該製剤のｐＨを１０〜１３の範囲内とするものが好ましく、１０〜１２の範囲内とするものがより好ましい。
ここで、「製剤のｐＨ」とは、本発明放出制御製剤を粉末とし、それを３ｍＬのメタノールと７ｍＬの純水の混合液に分散させ、遠心後、上澄みのｐＨを測定した時の値を意味する。ｐＨ測定には、例えば、ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  ＨＭ−３０Ｒ（東亜ディーケーケー（株）製）を使用することができる。なお、製剤の総重量が１００ｍｇ以下の場合は粉末１００ｍｇを量り取り測定する。
【００３５】
本発明放出制御製剤中のアルカリ物質の含有量は特に限定されないが、例えば、放出制御製剤総重量の１重量％〜１５重量％の範囲内が適当であり、１重量％〜１０重量％の範囲内が好ましく、３重量％〜１０重量％の範囲内が更に好ましい。
【００３６】
（Ｅ）  その他添加剤
本発明放出制御製剤は、上記成分の他に、本発明の効果を阻害しない限り、薬学的に許容される添加剤を配合することができる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、可塑剤、着色剤、矯味剤または香料といった添加剤を必要に応じて、適当量配合することができる。これらの添加剤は、単独で用いても、２種以上組み合わせてもよい。
本発明放出制御製剤の添加剤の含有量は特に限定されないが、例えば、放出制御製剤総重量の１５重量％〜７５重量％の範囲内が適当である。
【００３７】
本発明放出制御製剤で用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、精製白糖、エリスリトールおよびイソマルトを挙げることができる。これらの賦形剤は、単独で用いても、２種以上組み合わせてもよい。中でも、Ｄ−マンニトールが好ましい。
本発明放出制御製剤で用いられるＤ−マンニトールとしては、例えば、マンニットＣ（三菱商事フードテック（株）製）、マンニットＰ（三菱商事フードテック（株）製）、マンニットＳ（三菱商事フードテック（株）製）、ペアリトール２５Ｃ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１６０Ｃ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、ノンパレル（登録商標）１０８（１００）（フロイント産業株式会社）、ノンパレル（登録商標）１０８（２００）（フロイント産業（株）製）を挙げることができ、市販品として入手可能である。中でもマンニットＰ、マンニットＳ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１６０Ｃが好ましい。
【００３８】
本発明放出制御製剤において賦形剤に用いられるトウモロコシデンプンとしては、例えば、日食コーンスターチＷ（日本食品化工（株）製）を挙げることができ、市販品として入手可能である。
【００３９】
本発明放出制御製剤において賦形剤に用いられる結晶セルロースとしては、例えば、セオラス（登録商標）ＰＨ−１０１（旭化成（株）製）、セオラス（登録商標）ＵＦ−７１１（旭化成（株）製）およびセオラス（登録商標）ＫＧ−１０００（旭化成（株）製）を挙げることができ、市販品として入手可能である。
【００４０】
本発明放出制御製剤で用いられる結合剤としては、例えば、ゼラチン、プルラン、ＨＰＣ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、アラビアゴム、デキストラン、ＰＶＡおよびＨＰＭＣを挙げることができる。
【００４１】
本発明放出制御製剤において結合剤に用いられるＨＰＣとしては、例えば、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達（株）製）、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＬ（日本曹達（株）製）およびＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＳＬ（日本曹達（株）製）を挙げることができ、市販品として入手可能である。
本発明放出制御製剤において結合剤に用いられるＨＰＭＣとしては、例えば、ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業（株）製）を挙げることができ、市販品として入手可能である。
本発明放出制御製剤において結合剤に用いられるＰＶＡとしては、例えば、ゴーセノール（登録商標）  ＥＧ−０５Ｐ（日本合成化学工業（株）製）を挙げることができ、市販品として入手可能である。
【００４２】
本発明放出制御製剤で用いられる崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、陽イオン交換樹脂、部分アルファー化デンプンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。
【００４３】
本発明放出制御製剤で用いられる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを挙げることができる。
【００４４】
本発明放出制御製剤で用いられる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ワックス類、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴールおよび軽質無水ケイ酸を挙げることができ、中でもステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
【００４５】
本発明放出制御製剤で用いられる可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよびマクロゴールを挙げることができる。
【００４６】
本発明放出制御製剤で用いられる着色剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色４号および食用黄色４号アルミニウムレーキを挙げることができる。
【００４７】
本発明放出制御製剤で用いられる矯味剤としては、例えば、果糖、キシリトール、ブドウ糖およびＤＬ−リンゴ酸を挙げることができる。
【００４８】
本発明放出制御製剤で用いられる香料としては、例えば、ｌ−メントールおよびペパーミントを挙げることができる。
【００４９】
（Ｆ）  本発明放出制御製剤の形状
本発明放出制御製剤の平面形状は特に限定されず、例えば、円形の他、楕円形、ドーナツ形などでもよい。
本発明放出制御製剤の錠厚は特に制限されないが、例えば、１ｍｍ〜１０ｍｍの範囲内のものが適当であり、２ｍｍ〜９ｍｍの範囲内のものが好ましい。
本発明放出制御製剤の大きさは特に制限されないが、例えば、短径（円形の錠剤の場合は直径）１ｍｍ〜２０ｍｍの範囲内のものが適当であり、例えば、２ｍｍ〜１４ｍｍの範囲内のものが好ましい。
本発明放出制御製剤の重量は特に限定されないが、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内のものが適当であり、１０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内のものが好ましい。
【００５０】
（Ｇ）  放出性の確認試験
本発明の一態様としては、液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件における、製剤中の化合物Ａの約５０％（４０〜６０％）が溶出する時間をｔ、その時の溶出率をＲとした場合において、例えば、下記要件（ｘ）〜要件（ｚ）の条件を少なくとも要件（ｘ）および要件（ｙ）を満たし、好ましくは要件（ｘ）〜要件（ｚ）を満たす放出制御製剤である。
要件（ｘ）  液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｘ））がＲ±１５％の範囲内であること、
要件（ｙ）  液量が９００ｍＬのｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔにおける溶出率（Ｒ（ｙ））がＲ±１５％の範囲内であること、および
要件（ｚ）  液量が５００ｍＬのｐＨ１．２の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、時間ｔで製剤の崩壊が観察されないこと。
上記要件（ｘ）〜要件（ｚ）の条件において、時間ｔは、例えば２時間〜２４時間の範囲内が挙げられ、好ましくは２時間〜１２時間である。
【００５１】
ここでいう「溶出試験」とは、第１７改正日本薬局方  溶出試験  パドル法に準じたものである。当該溶出試験ではシンカーを使用し、特に指定がない場合、液温３７度で試験を実施する。
「ｐＨ６．８の試験液」は第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験第２液であり、「ｐＨ５．０の試験液」は薄めたＭｃＩｌｖａｉｎ緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二ナトリウム水溶液と０．０２５ｍｏｌ／Ｌのクエン酸水溶液を用いて、ｐＨを５．０に調製する。）であり（「医療用医薬品の品質に係る再評価の予試験について（医薬審第５９９号）」を参照）、「ｐＨ１．２の試験液」は第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験第１液である。
また、溶出試験（要件（Ｚ））における「製剤の崩壊」とは、崩壊の様子を観察して、製剤がその形状を維持しない（溶解、消失、分離または明らかに形状を認めない軟体の物質となる）とき、崩壊したものとすることをいう。
【００５２】
（Ｈ）  本発明放出制御製剤の製造方法
本発明放出制御製剤は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
本発明放出制御製剤は、例えば、有効成分である化合物Ａと各種添加剤を混合し直接圧縮成形するか、または、有効成分である化合物Ａと各種添加剤とを顆粒とし、そのまま、もしくは他の添加剤と混合したものを圧縮成形物とすることで製造することができる。
前記圧縮成形の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、圧縮試験装置、油圧プレス、打錠機などの装置を用いる方法などを挙げることができる。圧縮試験装置としては、例えば、万能試験機（オートグラフ、株式会社島津製作所製）を挙げることができる。打錠機としては、例えば、ロータリー式打錠機（クーリーンプレスコレクト１２、菊水製作所製）を挙げることができる。
圧縮成形時の圧力としては、所望の装置および圧縮成形物に適した条件を適宜選択すればよい。
また、上記の圧縮成形物をカプセルに充填することによって、カプセル剤を製造することができる。カプセルとしては公知のものを用いることができ、例えば、ゼラチンカプセルやＨＰＭＣカプセルを挙げることができる。カプセルの大きさは本発明放出制御製剤を充填できる大きさであれば特に制限されないが、００号から５号のカプセルを市販品として入手することができる。
本発明放出制御製剤は、必要に応じて、製剤技術分野において慣用の方法によってコーティングを行ってもよい。また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤および水溶性フィルムコーティング基剤を挙げることができる。
糖衣基剤としては、ショ糖が用いられ、さらに、例えば、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルランおよびカルナバロウからなる群から選択される１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子、（ｉｉ）ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギット（登録商標）Ｅ〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子および（ｉｉｉ）プルランなどの多糖類を挙げることができる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば、（ｉ）酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤および（ｉｉ）ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤を挙げることができる。
【００５３】
上記方法で製造される本発明放出制御製剤は、例えば、前記要件（ｚ）を満たす強度を有することができる。
【００５４】
（Ｉ）  医薬用途
化合物Ａは、優れたＰＧＩ２受容体作動作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、白血球活性化抑制作用等、種々の薬効を示す（例えば、特許文献７−１２参照）。
【００５５】
具体的には、本発明放出制御製剤は、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害（例えば、非特許文献２を参照）、糖尿病性壊疽（例えば、非特許文献２を参照）、末梢循環障害［例えば、慢性動脈閉塞症（例えば、非特許文献３を参照）、間欠性跛行（例えば、非特許文献４を参照）、末梢動脈塞栓症、振動病、レイノー病］（例えば、非特許文献５、非特許文献６を参照）、膠原病［例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症（例えば、特許文献１３、非特許文献７を参照）、混合性結合組織病、血管炎症候群］、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再閉塞・再狭搾、動脈硬化症、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）（例えば、非特許文献６、非特許文献８を参照）、高血圧、肺高血圧症、虚血性疾患［例えば、脳梗塞、心筋梗塞（例えば、非特許文献９を参照）］、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）（例えば、非特許文献１０を参照）、糸球体腎炎（例えば、非特許文献１１を参照）、糖尿病性腎症（例えば、非特許文献２を参照）、慢性腎不全（例えば、特許文献１４を参照）、アレルギー、気管支喘息（例えば、非特許文献１２を参照）、潰瘍、蓐瘡（床ずれ）、アテレクトミーおよびステント留置などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少、臓器または組織の線維化が関与する疾患［例えば、腎臓疾患｛例えば、尿細管間質性腎炎（例えば、特許文献１５を参照）｝、呼吸器疾患｛例えば、間質性肺炎（肺線維症）（例えば、特許文献１５を参照）、慢性閉塞性肺疾患（例えば、非特許文献１３を参照）｝、消化器疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、スキルス胃癌）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨・関節疾患（例えば、骨髄線維症、関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷性瘢痕、ケロイド、肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大症）、その他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化症腹膜炎、Ｉ型糖尿病、手術後臓器癒着）］、勃起不全（例えば、糖尿病性勃起不全、心因性勃起不全、精神病性勃起不全、慢性腎不全による勃起不全、前立腺摘出のための骨盤内手術後の勃起不全、加齢や動脈硬化に伴う血管性勃起不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、ベーチェット病に伴う腸潰瘍）（例えば、特許文献１６を参照）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼疾患（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経症）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、ジクロフェナック、メロキシカム、オキサプロジン、ナブメトン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ）投与に伴う腸管傷害（例えば、十二指腸、小腸、大腸で発症する傷害であれば特に制限されないが、例えば、十二指腸、小腸、大腸に生じるびらん等の粘膜傷害や潰瘍）、脊柱管狭窄症（例えば、頚部脊柱管狭窄症、胸部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症、広範脊柱管狭窄症、仙骨狭窄症）に伴う症状（例えば、麻痺、知覚鈍麻、疼痛、しびれ、歩行能力の低下）（特許文献１７を参照）の予防剤または治療剤として有用である。
また、本発明放出制御製剤は、遺伝子治療または自己骨髄細胞移植などの血管新生療法の促進剤、末梢血管再建術または血管新生療法における血管形成促進剤としても有用である。
本発明放出制御製剤は、特に、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害、慢性動脈閉塞症、間欠性跛行、強皮症、血栓症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎不全、気管支喘息、間質性肺炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、尿細管間質性腎炎、炎症性腸疾患、または脊柱管狭窄症に伴う症状の予防剤または治療剤として有用である。
【００５６】
（Ｊ）その他の医薬成分
本発明放出制御製剤は、上記成分の他に、本発明の効果を阻害しない限り、医薬有効成分を配合することができ、例えば、上記の疾患の治療薬もしくは予防薬または治験薬を配合することができる。
【００５７】
（Ｋ）用法・用量
本発明の放出制御剤は、本発明の効果を阻害しない限り、投与量は、例えば、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合、例えば、成人１日あたり化合物Ａとして０．０５ｍｇ〜５．０ｍｇであり、これを１回であるいは２〜４回に分けて投与することができ、好ましくは１日１回の投与である。
本発明放出制御製剤は、本発明の効果を阻害しない限り、その他上記の疾患の治療薬もしくは予防薬または治験薬と併用することができる。
【００５８】
（Ｌ）本放出制御製剤の使用
本発明の一態様として、上記疾患の治療または予防における本放出制御製剤の使用、上記疾患の治療または予防のための医薬の製造における本放出制御製剤の使用、本放出制御製剤の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む上記疾患の治療または予防方法などが挙げられる。本放出制御製剤の使用について、上記の本放出制御製剤の記載を適用することができる。
【００５９】
（Ｍ）放出制御組成物、放出制御処方
本発明放出制御製剤は、放出制御組成物または放出制御処方の語と交換可能であり、本発明放出制御製剤に係る記載は、放出制御組成物または放出制御処方にも適用される。
【実施例】
【００６０】
以下に、実施例および比較例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例の範囲に限定されるものではない。【００６１】
（１）  化合物Ａ
実施例および比較例で使用した化合物Ａは、前記化合物ＡのＩ型結晶である。【００６２】
（２）  水溶性高分子
水溶性高分子の濃度と粘度（ｍＰａ・ｓ）を、下記の表１に示す。
なお、水溶性高分子水溶液の粘度（ｍＰａ・ｓ）は、以下の方法にしたがって測定した。
＜測定方法＞
水溶性高分子を水に溶解させ、２５℃で約２４時間静置したものを試料とし、回転式粘度計（ＲＨＥＯＭＥＴＥＲ  Ｒ／Ｓ  ｐｌｕｓ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ製）を用いて測定した。測定は、測定温度２５℃、回転数１０ｒｐｍで行い、測定開始から３００秒後の粘度を測定した。
水溶性高分子水溶液の粘度は、用いる水溶性高分子により大きく異なる。水溶性高分子の濃度が、水溶性高分子水溶液の総重量の１０重量％以下の水溶液で、水溶性高分子水溶液の粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以上となる場合には、溶液調製の操作性を考慮し、１０００〜２０００ｍＰａ・ｓとなるように濃度を調節した。
【００６３】
【表１】
2019098300.tif 000006
【００６４】
（３）  機能性デンプン
デンプン類の７重量％懸濁液粘度（ｍＰａ・ｓ）および保水量（％）を、下記の表２に示す。
なお、７重量％懸濁液粘度（ｍＰａ・ｓ）および保水量（％）は、以下の方法にしたがって測定した。
＜デンプン類の７重量％懸濁液粘度（ｍＰａ・ｓ）の測定方法＞
デンプン類を水に分散させ、７重量％水懸濁液を調製し、当該懸濁液をよく撹拌し、２５℃で約２４時間静置したものを試料とした。測定前に試料を緩やかに撹拌し、回転式粘度計（ＲＨＥＯＭＥＴＥＲ  Ｒ／Ｓ  ｐｌｕｓ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ製）を用いて粘度を測定した。
なお、測定は、測定温度２５℃、回転数１０ｒｐｍで行い、測定開始から３００秒後の値をデンプン類の粘度とした。
＜デンプン類の保水量（％）の測定方法＞
約８０℃で５時間乾燥した粉末のデンプン類［Ｗ０（ｇ）］（約１ｇ）を純水に分散し、２４時間振盪したものを遠心分離（３０００Ｇ、１０分）した後、すぐに分離した上層を切り捨て、下層に残る水を保持したデンプン類（デンプン類＋デンプン類が保持する純水の量）［Ｗ（ｇ）］の重量を計測し、下式により求めた。
保水量（％）＝１００×［Ｗ−Ｗ０］／Ｗ０
なお、十の位を切り捨て、百単位で表示し、遠心分離後に純水と粉末成分が分離されない場合は溶解とした。
【００６５】
【表２】
2019098300.tif 000007
【００６６】
圧縮成形したデンプン類および圧縮成形したデンプン類と糖類との混合物の１時間後の崩壊性の検討結果を、下記の表３に示す。
なお、圧縮成形したデンプン類および圧縮成形したデンプン類と糖類との混合物の１時間後の崩壊性は、以下の方法に従って測定した。
＜測定方法＞
１９０ｍｇのデンプン類およびデンプン類と糖類とを重量比１対１で混合した物１９０ｍｇを１０００ｋｇｆで圧縮し、直径８ｍｍφ（レンズ面、１２Ｒ）の円柱状の圧縮成形物を得た。これら圧縮成形物を第十七改正日本薬局方  崩壊試験法（試験液：水）に従い、補助盤を使用して崩壊試験を実施し、試験開始１時間の崩壊性を確認した。
なお、糖類にはＤ-マンニトール（マンニットＰ（三菱商事フードテック（株）製））又は、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）  ２００Ｍ（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ））を使用した。
【００６７】
【表３】
2019098300.tif 000008
【００６８】
（４）  アルカリ物質
アルカリ物質のｐＨを、下記表４に示す。
なお、アルカリ物質のｐＨは、以下の方法にしたがって測定した。
＜測定方法＞
アルカリ物質を０．１重量％となるように水に溶解（または分散）させた溶液（または分散液）のｐＨを、ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  ＨＭ−３０Ｒ（東亜ディーケーケー（株）製）を用いて測定した値をアルカリ物質のｐＨとした。【００６９】
【表４】
2019098300.tif 000009
【００７０】
試験例１
表５に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【００７１】
<錠剤の調製>
次の表５に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い添加剤を秤量し、乳鉢を用いて混合し、混合末をオートグラフ（ＡＧ−５０ｋＮＸＤ、島津製作所製）を用いて１０００ｋｇｆで圧縮し錠径８ｍｍφの錠剤を得た。
【００７２】
【表５】
2019098300.tif 000010
【００７３】
<評価方法>
表５に記載の錠剤について、第１７改正日本薬局方  溶出試験  パドル法に準じて、評価を行った。なお、試験には、シンカーを使用した。
各錠剤について、液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件における、錠剤中の化合物Ａの約５０％（４０〜６０％）が溶出する時間（試験時間ｔ）、その時の溶出率をＲと定義し、以下の評価を行った。
要件（ｘ）について
液量が９００ｍＬのｐＨ６．８の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、試験時間ｔにおける溶出率Ｒ（ｘ）がＲ±１５％の範囲内である場合には「適」と判定し、Ｒ±１５％の範囲外である場合には「不適」と判定した。
要件（ｙ）について
液量が９００ｍＬのｐＨ５．０の試験液、パドル回転数５０ｒｐｍの溶出試験条件において、試験時間ｔにおける溶出率Ｒ（ｙ）がＲ±１５％の範囲内である場合には「適」と判定し、Ｒ±１５％の範囲外である場合には「不適」と判定した。
要件（ｚ）について
液量が５００ｍＬのｐＨ１．２の試験液、パドル回転数２００ｒｐｍの溶出試験条件において、試験時間ｔで錠剤が崩壊しない場合には「適」と判定し、錠剤が崩壊する場合には「不適」と判定した。
要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてにおいて「適」と判定された場合には、総合評価を「適」とし、それ以外の場合には「不適」とした。【００７４】
<結果>
比較例１-１、比較例１−２、比較例１−３および比較例１−４の評価結果を表６に示す。
表６に記載の通り、徐放性基剤として汎用される、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、アルファー化デンプン、ポビドン/酢酸ビニル樹脂をそれぞれ単体で使用した錠剤は、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことはできなかった。
【００７５】
【表６】
2019098300.tif 000011
【００７６】
試験例２
表７に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【００７７】
<錠剤の調製>
表７に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い、試験例１に記載の方法と同様の方法を用いて、錠径８ｍｍφの錠剤を得た。
【００７８】
【表７】
2019098300.tif 000012
【００７９】
<評価方法>
表７に記載の錠剤について、試験例１と同様の方法で評価を行い、またそれら製剤のｐＨを以下に記載の方法にしたがって測定した。
＜製剤のｐＨの測定方法＞
１製剤を粉末とし、それを３ｍＬのメタノールと７ｍＬの純水の混合液に分散させ、遠心後、上澄みのｐＨを測定した。ｐＨ測定には、ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  ＨＭ−３０Ｒ（東亜ディーケーケー（株）製）を使用した。【００８０】
<結果>
比較例２-１、比較例２−２、実施例２−１および実施例２−２の評価結果を表８に示す。また、比較例２-１の溶出プロファイルを図４に、比較例２−２の溶出プロファイルを図５に、実施例２−１の溶出プロファイルを図６に、実施例２−２の溶出プロファイルを図７に示す。
表８に記載の通り、水溶性高分子（ＨＰＭＣまたはＰＶＡ）および機能性デンプンを含み、アルカリ物質を含まない錠剤は、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことはできなかった。
一方、水溶性高分子（ＨＰＭＣまたはＰＶＡ）、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含む錠剤は、上記要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができた。
【００８１】
【表８】
2019098300.tif 000013
【００８２】
試験例３
表９に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【００８３】
<錠剤の調製>
表９に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い、試験例１に記載の方法と同様の方法を用いて、錠径８ｍｍφの錠剤を得た。
【００８４】
【表９】
2019098300.tif 000014
【００８５】
<評価方法>
表９に記載の錠剤について、試験例２と同様の方法で評価を行った。【００８６】
<結果>
比較例３−１および実施例３−１の評価結果を表１０に示す。
表１０に記載の通り、水溶性高分子、機能性デンプおよびアルカリ物質を含む錠剤のうち、機能性デンプンの添加量が５重量％である比較例３−１は、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことはできなかったが、機能性デンプンの添加量が１５重量％である実施例３−１は、要件（ｘ）〜（ｚ）のすべてを満たすことができた。【００８７】
【表１０】
2019098300.tif 000015
【００８８】
試験例４
表１１に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【００８９】
<錠剤の調製>
表１１に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い、試験例１に記載の方法と同様の方法を用いて、錠径８ｍｍφの錠剤を得た。
【００９０】
【表１１】
2019098300.tif 000016
【００９１】
<評価方法>
表１１に記載の錠剤について、試験例１と同様の方法で評価を行った。【００９２】
<結果>
比較例４−１、比較例４−２、比較例４−３および比較例４−４の評価結果を表１２に示す。
表１２に記載の通り、機能性デンプおよびアルカリ物質を含むが、水溶性高分子を含まない比較例４−１、水溶性高分子およびアルカリ物質を含むが、機能性デンプンを含まない比較例４−２、比較例４−３および比較例４−４は、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができなかった。
【００９３】
【表１２】
2019098300.tif 000017
【００９４】
試験例５
表１３に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【００９５】
<錠剤の調製>
表１３に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い、試験例１に記載の方法と同様の方法を用いて、錠径８ｍｍφの錠剤を得た。
【００９６】
【表１３】
2019098300.tif 000018
【００９７】
<評価方法>
表１３に記載の錠剤について、試験例２と同様の方法で評価を行った。【００９８】
<結果>
比較例５−１、比較例５−２および実施例５−１の評価結果を表１４に示す。
表１４に記載の通り、水溶性高分子、機能性デンプンに該当しないアルファー化デンプンおよびアルカリ物質を含む比較例５−１は、２時間後の溶出率が７０％以上となり、徐放性を示すことができなかった。
また、機能性デンプおよびアルカリ物質を含み、水溶性高分子を含まない比較例５−２は要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができなかったが、それに水溶性高分子を加えた実施例５−１は要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができた。
【００９９】
【表１４】
2019098300.tif 000019
【０１００】
試験例６
表１５に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【０１０１】
<錠剤の調製>
表１５に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い、試験例１に記載の方法と同様の方法を用いて、錠径８ｍｍφの錠剤を得た。
【０１０２】
【表１５】
2019098300.tif 000020
【０１０３】
<評価方法>
表１５に記載の錠剤について、試験例２と同様の方法で評価を行った。【０１０４】
<結果>
比較例６-１、比較例６−２、実施例６−１および実施例６−２の評価結果を表１６に示す。
表１６に記載のとおり、水溶性高分子および機能性デンプンを含み、アルカリ物質を含まない比較例６−１は、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことはできなかったが、それにアルカリ物質を含む実施例６−１は要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができた。
また、水溶性高分子、機能性デンプン以外の徐放性基剤（ポビドン／酢酸ビニル樹脂）およびアルカリ物質を含む比較例６−２は、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことはできなかったが、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含む実施例６−２は、要件（ｘ）〜（ｚ）のすべてを満たすことができた。
【０１０５】
【表１６】
2019098300.tif 000021
【０１０６】
試験例７
表１７および表１８に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【０１０７】
<錠剤の調製>
表１７および表１８に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い、試験例1に記載の方法と同様の方法を用いて、錠径８ｍｍφの錠剤を得た。【０１０８】
【表１７】
2019098300.tif 000022
【０１０９】
【表１８】
2019098300.tif 000023
【０１１０】
<評価方法>
表１７および表１８に記載の錠剤について、試験例２と同様の方法で評価を行った。【０１１１】
<結果>
比較例７-１および比較例７−２の評価結果を表１９に、また実施例７−１、実施例７−２および実施例７−３の評価結果を表２０に示す。
表１９及び表２０に記載の通り、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含み、水溶性高分子を含まない比較例７−１は要件（ｙ）および要件（ｚ）を満たすことができなかったが、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含む実施例７−１（水溶性高分子の添加量：５重量％）および実施例７−２（水溶性高分子の添加量：１０重量％）は要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができた。
また、水溶性高分子と機能性デンプンを含み、アルカリ物質を含まない比較例７−２は要件（ｙ）を満たすことができなかったが、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含む実施例７−３は要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができた。【０１１２】
【表１９】
2019098300.tif 000024
【０１１３】
【表２０】
2019098300.tif 000025
【０１１４】
試験例８
表２１および表２２に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【０１１５】
<錠剤の調製>
表２１および表２２に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い、試験例１に記載の方法と同様の方法を用いて、錠径８ｍｍφの錠剤を得た。
【０１１６】
【表２１】
2019098300.tif 000026
【０１１７】
【表２２】
2019098300.tif 000027
【０１１８】
<評価方法>
表２１および表２２に記載の錠剤について、試験例２と同様の方法で評価を行った。【０１１９】
<結果>
比較例８−１、比較例８−２、実施例８−１および実施例８−２の評価結果を表２３に、また実施例８−３、実施例８−４、実施例８−５および実施例８−６の評価結果を表２４に示す。
表２３および表２４に記載の通り、アルカリ物質としてリン酸水素二ナトリウムまたは炭酸カルシウムを含む錠剤のｐＨは１０．０より小さく、要件（ｙ）を満たすことができなかった（表２３の比較例８−１および８−２の評価結果を参照）が、アルカリ物質として水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは乾燥炭酸ナトリウムを含む錠剤のｐＨは１０．０以上となり、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができた（表２３の実施例８−１および実施例８−２の評価結果、および表２４の実施例８−３〜実施例８−６の評価結果を参照）。
【０１２０】
【表２３】
2019098300.tif 000028
【０１２１】
【表２４】
2019098300.tif 000029
【０１２２】
試験例９
表２５に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【０１２３】
<フィルムコート錠の調製>
実施例９−１
表２５に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い化合物Ａ、乳糖水和物
、結晶セルロース、ＨＰＭＣ、アルファー化デンプン、乾燥炭酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを、乳鉢を用いて混合し、混合末をオートグラフ（ＡＧ−５０ｋＮＸＤ、島津製作所製）を用いて１０００ｋｇｆで圧縮し錠径８ｍｍφの錠剤を得た。得られた錠剤を、錠剤コーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック（株）製）に入れ、コーティング液（乳糖水和物・ＨＰＭＣ・酸化チタン・マクロゴール混合物を水に分散し、固形分濃度２０重量％としたもの）を噴霧してフィルムコート錠を得た。なお、錠剤コーティング機における仕込み量が適切な量となるように、適宜、模擬錠を使用した。【０１２４】
【表２５】
2019098300.tif 000030
【０１２５】
実施例９−２
表２６に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い化合物Ａ、結晶セルロース、ＨＰＭＣ（メトローズ（登録商標）９０ＳＨ−１０００００ＳＲ）、アルファー化デンプン、乾燥炭酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを、乳鉢を用いて混合し、混合末をオートグラフ（ＡＧ−５０ｋＮＸＤ、島津製作所製）を用いて８００ｋｇｆで圧縮し錠径６．５ｍｍφの錠剤を得た。得られた錠剤を、錠剤コーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック（株）製）に入れ、コーティング液（ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｒ（登録商標））、プロピレングリコール、酸化チタンを水に分散し、固形分濃度１０重量％としたもの）を噴霧してフィルムコート錠を得た。なお、錠剤コーティング機における仕込み量が適切な量となるように、適宜、模擬錠を使用した。【０１２６】
【表２６】
2019098300.tif 000031
【０１２７】
<評価方法>
表２５および表２６に記載の錠剤について、試験例２と同様の方法で評価を行った。【０１２８】
<結果>
実施例９−１および実施例９−２の評価結果を表２７に示す。
水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含むフィルムコーティング錠は、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができた。【０１２９】
【表２７】
2019098300.tif 000032
【０１３０】
試験例１０
表２８に記載の錠剤を製造し、それら錠剤を評価した。【０１３１】
<錠剤の調製>
表２８に１錠あたりの錠剤の処方を示す。それぞれ処方に従い添加剤を秤量し、乳鉢を用いて混合し、混合末をオートグラフ（ＡＧ−５０ｋＮＸＤ、島津製作所製）で圧縮した。実施例１０−１、実施例１０−２および実施例１０−４は１０００ｋｇｆで圧縮し錠径８ｍｍφの錠剤を得た。実施例１０−３は１２００ｋｇｆで圧縮し錠径９．５ｍｍφの錠剤を得た。
【０１３２】
【表２８】
2019098300.tif 000033
【０１３３】
<評価方法>
表２８に記載の錠剤について、試験例２と同様の方法で評価を行った。【０１３４】
<結果>
実施例１０−１、実施例１０−２、実施例１０−３および実施例１０−４の評価結果を表２９に示す。
水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を含むすべての実施例において、要件（ｘ）〜要件（ｚ）のすべてを満たすことができた。
【０１３５】
【表２９】
2019098300.tif 000034
【産業上の利用可能性】
【０１３６】
上記試験例の結果によれば、化合物Ａを有効成分として含有する放出制御製剤において、水溶性高分子、機能性デンプンおよびアルカリ物質を配合することにより、製剤に対する試験液性（ｐＨ）および撹拌強度（パドル回転数）の影響を軽減できることが明らかである。
したがって、本発明放出制御製剤は、有効成分の放出を長時間一定速度に保つことが必要である徐放性製剤として有用である。
【図１】
2019098300.tif 000035
【図２】
2019098300.tif 000036
【図３】
2019098300.tif 000037
【図４】
2019098300.tif 000038
【図５】
2019098300.tif 000039
【図６】
2019098300.tif 000040
【図７】
2019098300.tif 000041
【国際調査報告】
2019098300.tif 000042
2019098300.tif 000043
2019098300.tif 000044
2019098300.tif 000045
2019098300.tif 000046
2019098300.tif 000047