(57)【要約】  明細書に定義される式（I）で示される化合物であって、徐放速度を細かくコントロールすることが出来、且つ生物活性を有するカルボン酸型化合物のカルボニル基近傍が立体的に混み合っている薬剤をも徐放させることが出来る、生物活性を有するカルボン酸型化合物とカルボキシ基を有するポリマーとの新規なコンジュゲートの提供及びその製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２３０】
2019189876.tif 000237
［式（Ｉ）中、Ｄは、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈの、カルボキシ基を除いた残基を表し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ａは酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を有していてもよい２価の炭化水素基であり；Ｒ１、Ｒ２及びＡのうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成していてもよく；Polyはカルボキシ基を有するポリマーに由来する残基を表す］。
【請求項２】
前記カルボキシ基を有するポリマーと、１又は複数の下記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体又はその無機酸若しくは有機酸との塩とが、アミド結合している、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２３１】
2019189876.tif 000238
［式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＤは、請求項１に定義されるとおりである］。
【請求項３】
式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２３２】
2019189876.tif 000239
［式（ＩＩ）中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりであり；Ｘは単結合、Ｏ又はＮＲ７であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成していてもよく；ｌ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり；ｍは０又は１である］。
【請求項４】
前記カルボキシ基を有するポリマーと、１又は複数の下記式（ＸＩ）で示されるアミン体又はその無機酸若しくは有機酸との塩とが、アミド結合している、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２３３】
2019189876.tif 000240
［式（ＸＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ及びＤは、請求項３に定義されるとおりである］。
【請求項５】
式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基である、請求項３又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で表される基におけるアルキルの置換基、シクロアルキル基の置換基、アルケニル基の置換基、シクロアルケニル基の置換基、アルキニル基の置換基、芳香族基の置換基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基であり；Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基からなる群から選択され；Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚの少なくとも２つが結合して飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、当該複素環は脂肪族環又は複素環と一緒になって縮合環又はスピロ環を形成することもでき、芳香族環と一緒になって縮合環を形成してもよい、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記カルボキシ基を有するポリマーが、水溶性ポリマー又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記カルボキシ基を有するポリマーが、多糖又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記カルボキシ基を有するポリマーが、グリコサミノグリカン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記カルボキシ基を有するポリマーがコンドロイチン、コンドロイチン硫酸若しくはヒアルロン酸又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法。
【化２３４】
2019189876.tif 000241
[式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりであり、また式（ＩＩＩ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい]。
【請求項１２】
生物活性を有するカルボン酸型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを結合させるための、下記式（Ｖ）で示されるリンカー；
【化２３５】
2019189876.tif 000242
[式（Ｖ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは請求項１に定義されるとおりであり、記号†は、生物活性を有するカルボン酸型化合物のカルボキシ基の水素を除いた構造部分との結合点を表し、記号‡は、カルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた構造部分との結合点を意味する]。
【請求項１３】
下記式（Ｉ）：
【化２３６】
2019189876.tif 000243
［式（Ｉ）中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを請求項１２に記載のリンカーを介して結合させる工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性を有するカルボン酸型化合物とポリマーとの新規なコンジュゲート及びその製造方法に関するものである。詳しくは、本発明は放出速度制御可能なアミノアシルオキシメチル基をリンカーとした、生物活性を有するカルボン酸型化合物とポリマーとの新規なコンジュゲート及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
特表平７−５０５１７７号公報には、非ポリペプチド重合体に親油性の基を導入した低水溶性または非水溶性の生物分解性非架橋重合体が記載されている。
また、薬剤とポリマーとのコンジュゲートはプロドラッグ又はドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の領域で広く検討されており、放出制御、吸収改善、生体内安定化又は目的組織へのターゲッティング等の機能を持たせるうえで重要な手段の一つになっている。【０００３】
例えば、ポリアミノ酸の一つであるポリグルタミン酸を使用したコンジュゲートが特表２００３−５１１４２３号公報に報告されている。医薬品添加剤として使用されているカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を使用したゴシポールとのコンジュゲートが特許第５６９０９４４号公報に報告されている。多糖類の中でも食物繊維の一つであるアルギン酸も検討されており、各種薬剤とのコンジュゲートが特開平８−２４３２５号公報に報告されている。また、ヒアルロン酸又はコンドロイチン硫酸とペプチドとのコンジュゲートが米国特許第５９５５５７８号明細書に報告されている。またヘパリンを用いたコンジュゲートがＷＯ１９９３／１８７９３号パンフレットに報告されている。また、ヒアルロン酸を用いた薬剤とのコンジュゲートも活発に検討されている（ＷＯ２００５／０８５２９４号パンフレット）。【０００４】
一方、ポリマーと結合してコンジュゲート化される薬剤側の構造を見ると、分子内に官能基としてアミノ基、カルボキシ基又は水酸基を有する薬剤が利用されている。特にカルボキシ基を有する薬剤は多岐に渡る疾患の治療剤として多数存在し、その薬剤を用いたコンジュゲートも広く検討されている。カルボキシ基を有する薬剤とリンカーとを結合させる様式は、１）カルボン酸型薬剤とエステル結合を形成する方法（ＷＯ２００７／００４６７５号パンフレット）、２）カルボキシ基とアミド結合を形成する方法（ＷＯ２００５／０８５２９４号パンフレット）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表平７−５０５１７７号公報
【特許文献２】特表２００３−５１１４２３号公報
【特許文献３】特許第５６９０９４４号公報
【特許文献４】特開平８−２４３２５号公報
【特許文献５】米国特許第５９５５５７８号明細書
【特許文献６】ＷＯ１９９３／１８７９３号パンフレット
【特許文献７】ＷＯ２００５／０８５２９４号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ２００７／００４６７５号パンフレット
【発明の概要】
【０００６】
カルボキシ基を有するポリマー（以下、「カルボン酸型ポリマー」ともいう）は非常に魅力的な担体であり、薬剤に徐放性を持たせるためにカルボキシ基を有する薬剤をカルボン酸型ポリマーにコンジュゲート化することは、医薬品、医療機器又は農薬等を開発する上で非常に有用である。しかしながら、従来のＷＯ２００５／０８５２９４号パンフレット又はＷＯ２００７／００４６７５号パンフレット記載のような方法は、コンジュゲートにおいて加水分解を受けるエステル結合又はアミド結合のような官能基が薬剤との結合点１箇所のみであることから、カルボキシ基を有する薬剤の遊離を細かく制御することに限界があった。また、嵩高いカルボン酸型薬剤を用いた場合、加水分解を受けるこれら官能基近傍の立体障害は非常に高くなることが予想される。加水分解速度は立体障害に大きく影響を受けることが知られていることから、このようなケースの場合、従来のこれら方法では十分な薬剤遊離能を持たせることは困難となることが予想される。このように従来の技術では、カルボキシ基を有する薬剤の徐放速度を制御することに制限があり、徐放速度を細かく制御することが出来る新規な方法、及び加水分解に対して耐性を持つと考えられる嵩高い構造のカルボキシ基を有する薬剤でも体内で徐放させることが出来る方法の構築が望まれている。
本発明は、徐放速度を細かくコントロールすることが出来、且つ生物活性を有するカルボン酸型化合物のカルボニル基近傍が立体的に混み合っている薬剤をも徐放させることが出来る、生物活性を有するカルボン酸型化合物とカルボキシ基を有するポリマーとの新規なコンジュゲートの提供及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明者らは、カルボン酸型化合物とカルボキシ基を有するポリマーとのコンジュゲートを作成可能な新規リンカーについて鋭意検討した結果、従来のリンカーにない特長を持つアミノアシルオキシメチル基型リンカーを見出した。本発明は、これまで以上に幅広く、且つ細かく徐放速度制御可能な形で結合でき、更にはこれまで徐放困難であった、カルボキシ基近傍が嵩高いカルボン酸型化合物をも徐放させることができるリンカーを見出したことに基づくものであり、生物活性を有するカルボン酸型化合物とポリマーとの新規なコンジュゲートとその製造方法である。
【０００８】
本発明は、以下の各項で特定される発明に関する。
１．  式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化１】
2019189876.tif 000002
［式（Ｉ）中、Ｄは、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈの、カルボキシ基を除いた残基を表し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ａは酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を有していてもよい２価の炭化水素基であり；Ｒ１、Ｒ２及びＡのうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成していてもよく；Polyはカルボキシ基を有するポリマーに由来する残基を表す］。
２．前記カルボキシ基を有するポリマーと、１又は複数の下記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体又はその無機酸若しくは有機酸との塩とが、アミド結合している、前記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２】
2019189876.tif 000003
［式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＤは、前記１に定義されるとおりである］。
３．式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化３】
2019189876.tif 000004
［式（ＩＩ）中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは前記１に定義されるとおりであり；Ｘは単結合、Ｏ又はＮＲ７であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成していてもよく；ｌ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり；ｍは０又は１である］。
４．前記カルボキシ基を有するポリマーと、１又は複数の下記式（ＸＩ）で示されるアミン体又はその無機酸若しくは有機酸との塩とが、アミド結合している、前記３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化４】
2019189876.tif 000005
［式（ＸＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ及びＤは、前記３に定義されるとおりである］。
５．  式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基である、前記３又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
６．式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で表される基におけるアルキルの置換基、シクロアルキル基の置換基、アルケニル基の置換基、シクロアルケニル基の置換基、アルキニル基の置換基、芳香族基の置換基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基であり；Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基からなる群から選択され；Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚの少なくとも２つが結合して飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、当該複素環は脂肪族環又は複素環と一緒になって縮合環又はスピロ環を形成することもでき、芳香族環と一緒になって縮合環を形成してもよい、前記３〜５のいずれか１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
７．前記カルボキシ基を有するポリマーが、水溶性ポリマー又はその薬学的に許容される塩である、前記１〜６のいずれか１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
８．前記カルボキシ基を有するポリマーが、多糖又はその薬学的に許容される塩である、前記１〜６のいずれか１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
９．前記カルボキシ基を有するポリマーが、グリコサミノグリカン又はその薬学的に許容される塩である、前記１〜６のいずれか１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１０．前記カルボキシ基を有するポリマーがコンドロイチン、コンドロイチン硫酸若しくはヒアルロン酸又はそれらの薬学的に許容される塩である、前記１〜６のいずれか１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
１１．下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法。
【化５】
2019189876.tif 000006
[式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは前記１に定義されるとおりであり、また式（ＩＩＩ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい]。
１２．生物活性を有するカルボン酸型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを結合させるための、下記式（Ｖ）で示されるリンカー； 
【化６】
2019189876.tif 000007
[式（Ｖ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記１に定義されるとおりであり、記号†は、生物活性を有するカルボン酸型化合物のカルボキシ基の水素を除いた構造部分との結合点を表し、記号‡は、カルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた構造部分との結合点を意味する]。
１３．式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを前記１２に記載のリンカーを介して結合させる工程を含む、方法。
【０００９】
本発明で見出した構造を有するリンカーは、新規な生物活性を有するカルボン酸型化合物−カルボキシ基を有するポリマーコンジュゲートを製造可能とするものであり、そのコンジュゲートは、従来限定的であったカルボン酸型化合物とカルボキシ基を有するポリマーとのコンジュゲートの徐放速度制御をより幅広く且つより細かく制御することが出来、さらに従来は徐放が困難であった、カルボキシ基近傍が嵩高いカルボン酸型化合物をも徐放させることが出来るものである。この発明による医療等への貢献度は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１、２、３、４についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。
【図２】参考例３及び実施例１、５、６、８、２３、２６についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。
【図３】実施例２２、２４、１７、２８、２９、３０についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。
【図４】実施例３１、３５、３６、３９、３８、３２についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。
【図５】実施例３４、３７、４２、４０、４１、４３についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。
【図６】実施例４８、４７、５０、４５、５１、４９、４４についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一側面にかかるコンジュゲートは、以下の一般式（Ｉ）で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化７】
2019189876.tif 000008
［式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Polyは、先に定義したとおりである］。
式（Ｉ）中、Poly−ＣＯで表される、カルボキシ基を有するポリマーであるPoly−ＣＯ２Ｈの、アミン体との縮合に利用されているカルボキシ基のＯＨ部分を除いた構造と、Ｄ−ＣＯＯで表される、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈの水素原子を除いた構造とが、炭化水素基Ａを含有するリンカーを介して結合されることにより、コンジュゲートを形成する。カルボキシ基を有するポリマーが塩の場合、Poly−ＣＯ２Ｈの−ＣＯ２Ｈ部分は、当然に塩の基であり得る。コンジュゲートは好ましくは、カルボキシ基を含有する薬剤とのコンジュゲートである。以下、Ｄに関する記載においては、カルボン酸型化合物又はその薬学的に許容される塩であって生物活性を有するものをまとめて「生物活性を有するカルボン酸型化合物」として説明することがある。
【００１２】
コンジュゲートは、ポリマー残基のカルボキシ基の少なくとも一部がアミド結合を形成することでリンカーの炭化水素鎖と結合する。上記一般式（Ｉ）においてＡで表される、２価の炭化水素基は、炭素数１以上の炭素鎖であればよく、分岐構造、環状構造をとっていてもよい。２価の炭化水素基Ａが分岐構造を有する場合、上記一般式（Ｉ）においてＡが結合するカルボニル基及びＮＨ基を最小の原子数で連結する分子鎖の少なくとも１点に、水素原子以外の原子が結合するような構造をとることが出来る。そのような分岐構造の例としては、２−メチル−１，３−プロピレニル、１−フェニル−１，３−プロピレニルのような構造が挙げられる。２価の炭化水素基Ａの一部が環状構造をとる場合、当該環は同じ原子であってもよい環の任意の２点でＡの残りの部分と結合することが出来る。そのような環状構造の例としては、１，２−フェニレン、１，４−シクロヘキシレン、１，１−シクロプロペニレンなどが挙げられる。炭素数が３以上の場合、炭素原子は窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい。さらに、他の部分構造、特に前記式（I）において−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−で表される構造と一体となって環を形成することもできる。また、２価の炭化水素基Ａは、任意の位置に置換基を有していてもよく、置換基の例としては、前述のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の基として例示されているものを挙げることができる。Ａは、好ましくは前記一般式（II）が有するような、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｌ−（Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６））ｍ−（ＣＨ２）ｎ−で表される２価の炭化水素基である（ここで、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｌ、ｍ、ｎは、先に定義したとおりである）。設計、原料入手の容易さから、Ａは炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状アルキレン基であることが好ましく、Ａは炭素数１〜６であることがさらに好ましい。
【００１３】
該炭化水素基Ａの、Polyとアミド結合する末端と逆側の末端は、エステル結合、炭酸エステル結合又はウレタン結合を介して、前記式（Ｉ）において−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−で表される、置換又は無置換のメチレン基と結合している。これら３つの結合様式は、前記式（ＩＩ）において、Ｘが、単結合、Ｏ、ＮＲ７である場合にそれぞれ対応する。当該メチレン基は、エステル結合、炭酸エステル結合又はウレタン結合の酸素原子−メチレン基の炭素原子−生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈに由来する酸素原子、の順で結合を形成する。メチレン基は無置換でも、置換されていてもよく、置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよく、前記２価の炭化水素基Ａの一部（即ち一般式（ＩＩ）においてはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７）の少なくとも１点と結合して環を形成していてもよい。当該環は、縮合環、スピロ環であってもよい。生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈは、リンカーを介して、エステルとしてコンジュゲートの構造中に存在する。
式（Ｉ）や（ＩＩ）で示されるとおり、Polyに隣接する−（Ｃ＝Ｏ）−は、ポリマーのカルボキシ基に由来する。
【００１４】
コンジュゲートのＤ−ＣＯ−Ｏは、水等の存在により、生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈを遊離することができる。この機構を前記式（Ｉ）で示される化合物を用いて説明すると、以下のとおりである。前記式（Ｉ）で示されるカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートは、メチレン基を挟んで二つの加水分解可能な官能基を有しており、水の存在下ではこのいずれかの官能基の加水分解が進行する。Ｄと結合しているエステル結合の加水分解が進行した場合は、式（ＶＩ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈと式（ＶＩＩ）で示されるヒドロキシメチル体とに分解される（ルートＡ）。さらに式（ＶＩＩ）で示されるヒドロキシメチル体は速やかに式（Ｘ）で示されるアルデヒド体又はケトン体と式（ＩＸ）で示されるカルボン酸体とに分解される。一方、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子並びに／又は環状構造を有していてもよい２価の炭化水素基Ａと結合するエステル結合、炭酸エステル結合或いはウレタン結合の加水分解が進行した場合、式（ＶＩＩＩ）で示されるヒドロキシメチル体と式（ＩＸ）で示されるカルボン酸体とに分解される（ルートＢ）。更に式（ＶＩＩＩ）で示されるヒドロキシメチル体は、速やかに式（ＶＩ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈと式（Ｘ）で示されるアルデヒド体又はケトン体とに分解される。すなわち、どちらの官能基の加水分解が進行しても同一の生成物が与えられ、ここで生成した生物活性を有するカルボン酸型化合物の持つ機能が発揮されるものである。故に、前記式（Ｉ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートは、２箇所の加水分解可能な官能基の加水分解速度を制御することにより、生物活性を有するカルボン酸型化合物の放出を制御し、その生物活性を有するカルボン酸型化合物の持つ機能の持続力を制御することが可能である。式（Ｉ）中のＤ−ＣＯ−部分は、加水分解によって生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈを遊離させる目的で導入される官能基である。本発明に係るコンジュゲートはいわゆるプロドラッグの一種である。
【化８】
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【００１５】
一般的にエステル加水分解は立体障害に大きな影響を受けることが知られている。それにより、生物活性を有するカルボン酸型化合物の残基Ｄの、カルボキシ基付近の立体障害が大きい場合、エステル結合が１つのみの従来のリンカーを用いたコンジュゲートでは生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈの十分な放出を得ることが困難となるケースが想定される。一方、前記式（Ｉ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートは、Ｄの立体障害に起因するルートＡの加水分解が仮に抑制されたとしても、もう一方の加水分解可能なエステル基、炭酸エステル基又はウレタン基のような官能基に基づくルートＢが存在することから、Ｄの立体障害に影響を受けることなく、生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈの放出を制御することが可能である。前記ルートＢにおいて式（Ｘ）で示されるアルデヒド又はケトンの遊離は式（ＶＩＩＩ）の分子内で自発的に起こり、Ｄの立体障害の影響を受けないと考えられる。また、前記式（Ｉ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートは２箇所の加水分解可能なエステル基（ルートＢの場合は炭酸エステル基或いはウレタン基を含む）が存在する。このことから、エステル結合が１つのみの、従来のリンカーを用いたコンジュゲートに比べ、より詳細に生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈの放出を制御することが可能である。
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートからのカルボン酸型化合物の遊離率は特に限定されず、目的等に応じて適宜選択できる。カルボン酸型化合物の遊離率は例えば、ｐＨ７．０、３６℃のリン酸緩衝液中において、保存開始から４８時間（２日）の時点で、例えば、０．２％以上、０．４％以上、０．５％以上、１％以上、５％以上、８％以上、１０％以上、１２％以上、１５％以上であり得る。上記の遊離率は例えば、８０％以下、７５％以下、５０％以下、２０％以下であり得る。一実施形態では、上記の遊離率は０．２％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は０．４％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は０．５％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は１％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は５％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は５％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は８％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は１０％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は１２％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は１５％〜８０％である。一実施形態では、上記の遊離率は０．２％〜１０％である。一実施形態では、上記の遊離率は０．２％〜８％である。一実施形態では、上記の遊離率は０．２％〜５％である。一実施形態では、上記の遊離率は０．４％を超えて１０％以下である。一実施形態では、上記の遊離率は０．４％を超えて８％以下である。一実施形態では、上記の遊離率は０．４％を超えて５％以下である。一実施形態では、上記の遊離率は０．５％〜１０％である。一実施形態では、上記の遊離率は０．５％〜８％である。一実施形態では、上記の遊離率は０．５％〜５％である。一実施形態では、上記の遊離率は１％〜１０％である。一実施形態では、上記の遊離率は１％〜８％である。一実施形態では、上記の遊離率は１％〜５％である。
ここでカルボン酸型化合物の各時点の遊離率（％）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、カルボン酸型化合物に特有のＵＶ波長を用い、「コンジュゲートとして存在するカルボン酸型化合物」と「遊離したカルボン酸型化合物」の存在比（モル比）により求めることができ、以下の式で表される。
遊離率（％）＝［各時点の遊離したカルボン酸型化合物量／（各時点のコンジュゲートとして存在するカルボン酸型化合物量＋各時点の遊離したカルボン酸型化合物量）］×１００
【００１６】
本発明の生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートの一つの態様は、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物であり、（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の重要中間体であるアミン体は、前記式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示される化合物である。ここで前記式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）中、Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ｌ、ｍ及びｎは、先に定義したとおりである。上記式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示される化合物は、更に無機酸又は有機酸との塩を形成してもよい。
【００１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＸＩ）において置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される基が包含するアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基及び複素環基としては、具体的には以下の基が挙げられる。
【００１８】
アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基のいずれでもよく、炭素数は好ましくは１、２、３、４、５又は６であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、２−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
【００１９】
シクロアルキル基は、結合点の炭素原子が環を構成する原子として含まれるものであればいずれでもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合したもの、若しくはスピロ環を形成したものであってもよい。シクロアルキル基の炭素数は好ましくは３、４、５、６、７又は８であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。
【００２０】
アルケニル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基のいずれでもよく、炭素数は好ましくは２、３、４、５又は６であり、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−エチルビニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−プロピルビニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２―プロペニル基、１−（２−メチルエチル）ビニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−ブチルビニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１−（２−メチルプロピル）ビニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１−（３−メチルプロピル）ビニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，２−ジメチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１―ジメチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−（１−メチルエチル）−１−プロペニル基、１−（１−メチルエチル）−２−プロペニル基等を挙げることができる。
【００２１】
シクロアルケニル基は、結合点の炭素原子及びＣ＝Ｃ二重結合が環を構成する原子として含まれるものであればいずれでもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合したもの、若しくはスピロ環を形成したものであってもよい。シクロアルケニル基の炭素数は好ましくは３、４、５、６、７又は８であり、例えば、１−シクロプロペン−１−イル基、２−シクロプロペン−１−イル基、１−シクロブテン−１−イル基、２−シクロブテン−１−イル基、１−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、１−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、１−シクロヘプテン−１−イル基、２−シクロヘプテン−１−イル基、３−シクロヘプテン−１−イル基、４−シクロヘプテン−１−イル基、１−シクロオクテン−１−イル基、２−シクロオクテン−１−イル基、３−シクロオクテン−１−イル基、４−シクロオクテン−１−イル基、１，３−シクロペンタジエン−１−イル基、２，４−シクロペンタジエン−１−イル基、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，３−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，６−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，６−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、３，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，３−シクロオクタジエン−１−イル基、１，４−シクロオクタジエン−１−イル基、１，５−シクロオクタジエン−１−イル基、１，６−シクロオクタジエン−１−イル基、１，７−シクロオクタジエン−１−イル基、２，４−シクロオクタジエン−１−イル基、２，５−シクロオクタジエン−１−イル基、２，６−シクロオクタジエン−１−イル基、２，７−シクロオクタジエン−１−イル基、３，５−シクロオクタジエン−１−イル基、３，６−シクロオクタジエン−１−イル基、１，３，５−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，３，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，３，５−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，３，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，３，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，４，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，５，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、２，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、２，４，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、シクロオクタテトラエン−１−イル基等を挙げることができる。
【００２２】
アルキニル基としては、直鎖状、分岐鎖状又は環状のいずれでもよく、炭素数は好ましくは２、３、４、５又は６であり、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１−ブチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−エチル−３−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基、１，２−ジメチル−３−ブチニル基、２，２−ジメチル−３−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル基、１−（２−メチルエチル）−２−プロピニル基、２−シクロヘキシン−１−イル基、３−シクロヘキシン−１−イル基等を挙げることができる。
【００２３】
芳香族基としては、単環式でも多環式でもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合してもよく、炭素数は好ましくは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４であり、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等を挙げることができる。
【００２４】
複素環基としては、環構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等の複素原子を少なくとも１以上含み、これらはシクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合しても、スピロ環を形成してもよく、環の大きさは好ましくは３、４、５、６、７又は８員環であり、例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、ジアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、オキサジアゾリジニル基、チアジアゾリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、トリアゼパニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、キヌクリジニル基、トロパニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、イソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、トリアゾリニル基、トリアゾリル基、オキソジアゾリル基、ジヒドロオキソジアゾリル基、テトラヒドロオキソジアゾリル基、チアジアゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、テトラヒドロチアジアゾリル基、テトラゾリニル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ジヒドロフラザニル基、テトラヒドロフラザニル基、ピペリデイニル基、トリアジナニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、パーヒドロピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、パーヒドロピリダジニル基、トリアジニル基、ジヒドロトリアジニル基、テトラヒドロトリアジニル基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、テトラヒドロオキサジニル基、オキサジアジニル基、ジヒドロオキサジアジニル基、テトラヒドロオキサジアジニル基、チアジニル基、ジヒドロチアジニル基、テトラヒドロチアジニル基、チアジアジニル基、ジヒドロチアジアジニル基、テトラヒドロチアジアジニル基、アゼピニル基、ジヒドロアゼピニル基、テトラヒドロアゼピニル基、パーヒドロアゼピニル基、ジアゼピニル基、ジヒドロジアゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基、パーヒドロジアゼピニル基、オキサゼピニル基、ジヒドロオキサゼピニル基、テトラヒドロオキサゼピニル基、パーヒドロオキサゼピニル基、オキサジアゼピニル基、ジヒドロオキサジアゼピニル基、テトラヒドロオキサジアゼピニル基、パーヒドロオキサジアゼピニル基、チアゼピニル基、ジヒドロチアゼピニル基、テトラヒドロチアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、チアジアゼピニル基、ジヒドロチアジアゼピニル基、テトラヒドロチアジアゼピニル基、パーヒドロチアジアゼピニル基、トリアゼピニル基、ジヒドロトリアゼピニル基、テトラヒドロトリアゼピニル基、パーヒドロトリアゼピニル基、アゾシニル基、ジヒドロアゾシニル基、テトラヒドロアゾシニル基、オキソヒドロアゾシニル基、パーヒドロアゾシニル基、モルファニル基、ベンザゾシニル基、アゼピンドリル基、インドリニル基、インドレニニル基、イソインドリニル基、イソインドレニニル基、インドリル基、パーヒドロインドリル基、イソインドリル基、パーヒドロイソインドリル基、インドリジニル基、インドリジジニル基、イミダゾピリジノ基、インダゾリル基、ジヒドロインダゾリル基、パーヒドロインダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、パーヒドロベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、パーヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、パーヒドロベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、プリニル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、パーヒドロキノリル基、キノリジニル基、ジヒドロキノリジニル基、テトラヒドロキノリジニル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、パーヒドロイソキノリニル基、シンノリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、パーヒドロシンノリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、パーヒドロキナゾリニル基、フタラジニル基、ジヒドロフタラジニル基、テトラヒドロフタラジニル基、パーヒドロフタラジニル基、キノキサリニル基、ジヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、パーヒドロキノキサリニル基、ナフチリジニル基、ジヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、パーヒドロナフチリジニル基、プテリジニル基、キノリリジニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ベンゾアゼピニル基、ジヒドロベンゾアゼピニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ジヒドロベンゾジアゼピニル基、テトラヒドロベンゾジアゼピニル基、ベンゾオキサゼピニル基、ジヒドロベンゾオキサゼピニル基、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基、ベンゾチアゼピニル基、ジヒドロベンゾチアゼピニル基、テトラヒドロベンゾチアゼピニル基、ベンゾオキサジアゼピニル基、ベンゾチアゼアゼピニル基、ベンザゼピニル基、ピリドアゼピニル基、カルバゾリル基、ジヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロカルバゾリル基、パーヒドロカルバゾリル基、β−カルボリニル基、ジヒドロβ−カルボリニル基、テトラヒドロβ−カルボリニル基、パーヒドロβ−カルボリニル基、アクリジニル基、ジヒドロアクリジニル基、テトラヒドロアクリジンニル基、パーヒドロアクリジニル基、フェナジニル基、ジヒドロフェナジニル基、テトラヒドロフェナジニル基、パーヒドロフェナジニル基、フェノチアジニル基、ジヒドロヒドロフェノチアジニル基、テトラヒドロフェノチアジニル基、パーヒドロフェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ジヒドロフェノキサジニル基、テトラヒドロフェノキサジニル基、パーヒドロフ���ノキサジニル基、フェナルサジニル基、フェナントリジニル基、ジヒドロフェナントリジニル基、テトラヒドロフェナントリジニル基、パーヒドロフェナントリジニル基、フェナントロリニル基、ジヒドロフェナントロリニル基、テトラヒドロフェナントロリニル基、パーヒドロフェナントロリニル基、ペリミジニル基、ジヒドロペリミジニル基、テトラヒドロペリミジニル基、パーヒドロペリミジニル基、プテリニル基、ピロリリジニル基、モルフィナニル基、ハスバナニル基、フリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、オキセピニル基、ジヒドロオキセピニル基、テトラヒドロオキセピニル基、パーヒドロオキセピニル基、チエニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、チオピラニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チエピニル基、ジヒドロチエピニル基、テトラヒドロチエピニル基、パーヒドロチエピニル基、ベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、テトラヒドロベンゾフリル基、パーヒドロベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ジヒドロイソベンゾフリル基、テトラヒドロイソベンゾフリル基、パーヒドロイソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、パーヒドロベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ジヒドロイソベンゾチエニル基、テトラヒドロイソベンゾチエニル基、パーヒドロイソベンゾチエニル基、ベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、パーヒドロベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、ジヒドロベンゾチオピラニル基、パーヒドロベンゾチオピラニル基、ベンゾオキセピニル基、ジヒドロベンゾオキセピニル基、テトラヒドロベンゾオキセピニル基、パーヒドロベンゾオキセピニル基、ベンゾチエピニル基、ジヒドロベンゾチエピニル基、テトラヒドロベンゾチエピニル基、パーヒドロベンゾチエピニル基、ベンゾフリル基、ジヒドロジベンゾフリル基、テトラヒドロジベンゾフリル基、パーヒドロジベンゾフリル基、キサンテニル基、ジヒドロキサンテニル基、テトラヒドロキサンテニル基、パーヒドロキサンテニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロジベンゾチエニル基、テトラヒドロジベンゾチエニル基、パーヒドロジベンゾチエニル基、チオキサンテニル基、ジヒドロチオキサンテニル基、テトラヒドロチオキサンテニル基、パーヒドロチオキサンテニル基、フェノキサチイニル基、ジヒドロフェノキサチイニル基、テトラヒドロフェノキサチイニル基、パーヒドロフェノキサチイニル基、ジベンゾジオキシニル基、ジヒドロジベンゾジオキシニル基、テトラヒドロジベンゾジオキシニル基、パーヒドロジベンゾジオキシニル基、チアンスレニル基、ジヒドロチアンスレニル基、テトラヒドロチアンスレニル基、パーヒドロチアンスレニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、チイラニル基、チエタニル基、オキサチイニル基、ジヒドロオキサチイニル基、テトラヒドロオキサチイニル基、ベンゾオキサチイニル基、ジヒドロベンゾオキサチイニル基、テトラヒドロベンゾオキサチイニル基、パーヒドロベンゾオキサチイニル基、ベンゾジオキセパニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジ���オラニル基、ジチアニル基、ジオキソインダニル基、ベンゾジオキサニル基、クロマニル基、ベンゾジチオラニル基、ベンゾジチアニル基等を挙げることができ、不飽和複素環基の場合は少なくとも一部が水素化された複素環基も含む。
【００２５】
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ任意の２又は３置換基が一体となって環を形成してもよく、その環としては例えばシクロプロパン、シクロプロペン、シクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、シクロオクタトリエン、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾジアゾリジン、チアジアゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、トリアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、キヌクリジン、トロパン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、イソオキサゾリン、イソチアゾリン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、トリアゾリン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ピペリデイン、トリアジナン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、オキサジアジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、チアジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキサゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、オキサジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、チアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、トリアゼピン、ジヒドロトリアゼピン、テトラヒドロトリアゼピン、パーヒドロトリアゼピン、アゾシン、ジヒドロアゾシン、テトラヒドロアゾシン、オキソヒドロアゾシン、パーヒドロアゾシン、モルファン、アゼピンドール、インドリン、インドレニン、イソインドリン、イソインドレニン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロイソインドール、インドリジジン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、キノリジン、ジヒドロキノリジン、テトラヒドロキノリジン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、キノリリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、パーヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、パーヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、パーヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロベンゾチアゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン、パーヒドロベンゾチアゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロβ−カルボリン、テトラヒドロβ−カルボリン、パーヒドロβ−カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロフェナジン、テトラヒドロフェナジン、パーヒドロフェナジン、ジヒドロフェノチアジン、テトラヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノチアジン、ジヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェノキサジン、ジヒドロフェナントリジン、テトラヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントリジン、ジヒドロフェナントロリン、テトラヒドロフェナントロリン、パーヒドロフェナントロリン、ジヒドロペリミジン、テトラヒドロペリミジン、パーヒドロペリミジン、ピロリリジン、モルフィナン、ハスバナン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、テトラヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、パーヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、パーヒドロベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾオキセピン、テトラヒドロベンゾオキセピン、パーヒドロベンゾオキセピン、ジヒドロベンゾチエピン、テトラヒドロベンゾチエピン、パーヒドロベンゾチエピン、ジヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾフラン、キサンテン、ジヒドロキサンテン、テトラヒドロキサンテン、パーヒドロキサンテン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾチオフェン、チオキサンテン、ジヒドロチオキサンテン、テトラヒドロチオキサンテン、パーヒドロチオキサンテン、ジヒドロフェノキサチイン、テトラヒドロフェノキサチイン、パーヒドロフェノキサチイン、ジヒドロジベンゾジオキシン、テトラヒドロジベンゾジオキシン、パーヒドロジベンゾジオキシン、ジヒドロチアンスレン、テトラヒドロチアンスレン、パーヒドロチアンスレン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、ジヒドロオキサチイン、テトラヒドロオキサチイン、ジヒドロベンゾオキサチイン、テトラヒドロベンゾオキサチイン、パーヒドロベンゾオキサチイン、ベンゾジオキセパン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキソインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ノルボルナン、１−アザノルボルナン、２−アザノルボルナン、７−アザノルボルナン、ノルボルネン、１−アザノルボルネン、２−アザノルボルネン、７−アザノルボルネン、ノルボルナジエン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ノルピナン、ノルピネン、ノルカナン、ノルカネン等を挙げることができ、不飽和環の場合は少なくとも一部が水素化された環も含む。また、環を形成する場合はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の任意の２置換基又は３置換基で環を形成することが好ましい。
【００２６】
また、上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基、及び複素環基が有し得る置換基は、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基（Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。また、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚの少なくとも２つが結合して飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、その環は脂肪族環或いは複素環とで縮合環或いはスピロ環を形成することもでき、芳香族環とは縮合環を形成することもできる）から選ばれる基が挙げられる。
【００２７】
なお、ここに挙げた水素原子である場合を除くＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及び置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される基と同類の基を含む。また、置換基としてのアルコキシ基、アルキルチオ基のアルキル基は前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるアルキル基の定義と同義であり、アリールオキシ基、アリールチオ基のアリール基は前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における芳香族基の定義と同義である。
【００２８】
また、置換基としてのグアニジノ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、カルバモイル基、ウレイド基、アミド基、スルファモイル基、アシルオキシ基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基の例示を以下に示す。
【化９】
2019189876.tif 000010
（上記例示基中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９及びＲ４０は、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基、置換若しくは無置換の複素環基を表す。Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３８、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基、置換若しくは無置換の複素環基を表す。Ｒ１４及びＲ１５は、置換若しくは無置換の複素環基を表す。また、これら置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基、置換シクロアルケニル基、置換アルキニル基、置換芳香族基、置換複素環基の置換基としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるこれらの基の置換基と同様のものが挙げられる。）
【００２９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される基は、各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であるか、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうち２つが連結して炭素数３〜８のシクロアルキル基を形成するものであることが、原料の入手容易性の面から好ましい。特に、Ｒ１及びＲ２は、共に水素原子であるか、又は一方がメチル基であることが好ましい。
式（ＩＩ）において、Ｘが単結合の場合、高い遊離率が得られるという観点から、好ましい一実施形態では、（ｉ）Ｒ３及びＲ４は水素原子である；または（ｉｉ）Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素原子であり、且つｌ、ｍ及びｎは０である。
式（ＩＩ）において、Ｘが単結合の場合、溶液中でのコンジュゲートの安定性の観点から、好ましい一実施形態では、（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基である；または（ｉｖ）Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、且つｌ、ｍ及びｎのうち少なくとも一つは０以外の整数である。
式（ＩＩ）において、ＸがＯの場合、高い遊離率が得られるという観点から、好ましい一実施形態では、（ｖ）Ｒ１及びＲ２は水素原子である；（ｖｉ）Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方が置換若しくは無置換の炭素数３〜６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基（例えば、炭素数３〜８のシクロアルキル基）、置換若しくは無置換のアルケニル基（例えば、炭素数３〜６のアルケニル基）、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基（例えば、炭素数３〜８のシクロアルケニル基）、置換若しくは無置換のアルキニル基（例えば、炭素数３〜６のアルキニル基）、置換若しくは無置換の芳香族基（例えば、炭素数６〜１４の単環式又は多環式芳香族基）又は置換若しくは無置換の複素環基（例えば、環構成原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む３〜８員環の複素環基）であり、且つＲ５及びＲ６は存在する場合には水素原子である；または（ｖｉｉ）Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基である。式（ＩＩ）において、ＸがＯの場合、高い遊離率が得られるという観点から、より好ましい一実施形態では、（ｖｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は水素原子である；（ｉｘ）Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は置換若しくは無置換の炭素数４〜６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又は置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基であり、且つＲ５及びＲ６は存在する場合には水素原子である；または（ｘ）Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基又は環構成原子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む３〜８員環の置換若しくは無置換の複素環基である。
式（ＩＩ）において、ＸがＯの場合、溶液中でのコンジュゲートの安定性の観点から、好ましい一実施形態では、（ｘｉ）Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ｒ３は水素原子であり、且つＲ４は水素原子、メチル基又はエチル基である；または（ｘｉｉ）ｍは１であり、且つＲ５は置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基である。
式（ＩＩ）において、Ｒ７が水素原子以外の基である場合、高い遊離率が得られるという観点から、好ましい一実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基である。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲート、及び式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示される重要中間体であるアミン体において、Ｄは、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈのカルボキシ基（Ｄ−ＣＯ２Ｈ中の−ＣＯ２Ｈ）を除いた残基を表した構造である。具体的には、Ｄは置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基又はこれら基の組合せにより得られる構造である。ここでのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基又は複素環基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７での定義と同義である。なお、本明細書において、Ｄ−ＣＯ２Ｈ中の−ＣＯ２Ｈの部分は、式（Ｖ）で示されるリンカーとエステル結合を形成するカルボキシ基を意味する。
【００３１】
本明細書において「生物活性」とは、ある化合物又はその薬学的に許容される塩が有する、生体に作用する性質を指す。生体に作用する性質は、当該化合物又はその塩が誘導体化されて発揮される場合も含む。また、「生体に作用する」とは、薬剤としての治療効果のように、生体に対して効果をもたらすと一般に理解される作用全般を指す。
生物活性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の一実施態様としては、薬理活性を有する化合物などを挙げることができる。
【００３２】
また、Ｄは、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈのカルボキシ基を除いた残基を表した構造である。生物活性を有する化合物として、例えば、医薬品、医薬部外品、医療機器、体外診断用医薬品、再生医療等製品、動物用医薬品、農薬、サプリメント等の有効成分を挙げることができる。遊離した生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈが生物活性を有し、かつ該化合物のカルボキシ基によってエステル結合を形成しうるものであれば、化合物の構造に制限はなく、生物活性を有する化合物として利用可能な公知の化合物を、生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈとして用いることができる。
特に、カルボキシ基を有するポリマーとしてグリコサミノグリカン、より好ましくはコンドロイチン硫酸またはヒアルロン酸を採用した場合に、生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈ（例えば、カルボキシ基近傍が嵩高いカルボン酸型化合物）の遊離率を高くすることができる。
また、本明細書中における、「カルボキシ基近傍が嵩高いカルボン酸型化合物」とは、例えば、カルボキシ基に隣接する炭素が３級又は４級炭素であるものが例示され、より具体的にはカルボキシ基に隣接する炭素が、炭素数１〜１０の直鎖または分岐したアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐したアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、芳香族基又は複素環基で置換したカルボン酸型化合物があげられる。  
【００３３】
式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示されるアミン体は無機酸又は有機酸と塩を形成してもよい。無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸等が、有機酸としてはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。
【００３４】
カルボキシ基を有するポリマーに由来する構造は、分子内に１つ又は複数のカルボキシ基を有しているポリマーである、式（ＩＶ）：
Poly−ＣＯ２Ｈ      （ＩＶ）
で示される構造に由来する。本明細書において、「Poly」とは、「カルボキシ基を有するポリマーの残基」を意味する。該ポリマーは、本来カルボキシ基を有していないポリマーが化学修飾によりカルボキシ基が導入されたものでもよい。また、該ポリマーが複数のカルボキシ基を有する場合、１又は複数の式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示されるアミン体が縮合されてよい。
すなわち、式（Ｉ）又は（ＩＩ）に示される化合物は、前記式（ＩＶ）であるカルボキシ基を有するポリマーと、式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示される１又は複数のアミン体とがアミド結合している化合物である。
また、ポリマー鎖中に−ＣＯＯＨで示される単位と−（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（−Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（式(ＩＩ)においては、−（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ）ｍ（−Ｒ５）（−Ｒ６）−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（−Ｒ３）（−Ｒ４）−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（−Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ）で示される単位は、各々ポリマー鎖中に連続して配列してもよく、またランダムに配列されてもよい。
カルボン酸型ポリマー１分子鎖につきどの程度、前記式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示されるアミン体を縮合させるかは、Ｄで示される構造、カルボン酸型ポリマーの種類などに応じて、適宜変更、調整することができる。Ｄで示される構造がどの程度導入されているかは、本明細書においては、「導入率」として示すことがある。導入率をモル（％）として算出する場合は、１Ｈ−ＮＭＲによる積分比の計算により求めることができる。例えば、カルボン酸型ポリマーのカルボキシ基すべてに前記式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示されるアミン体が導入されていた場合、導入率が１００％となる。また、導入率を重量パーセント（ｗｔ％）として算出する場合は、分光光度計を用いた吸光度により、導入したＤの濃度から重量を算出し、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の総重量あたりのＤの重量として求めることができる。例えば、導入された薬剤の重量が１０ｍｇで、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の総重量が１００ｍｇであった場合、導入率は１０ｗｔ％となる。本明細書においては、モル比の計算による導入率を表す場合は単に（％）と表記し、分光光度計を用いた吸光度測定による導入率を表す場合は（ｗｔ％）と表記する。
該ポリマーにおいて式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示されるアミン体と縮合せずに残ったカルボキシ基は遊離のカルボキシ基として存在していてもよく、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基との塩を形成していてもよく、又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを用いて塩を形成していてもよい。
【００３５】
カルボキシ基を有するポリマーとしては、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイン酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸・グルコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリカルボキシイソプロピルアクリルアミド、ポリエチレンテレフタラート、ポリブチレンテレフタラート、及びカルボキシ基修飾ポリエチレングリール等の合成ポリマー、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ペクチン（ホモガラクツロナン及びラムガラクツロナン）、キサンタンガム、キシラン及びサクラン等の天然にも存在している多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミロース、サクシニルキトサン及びカルボキシ基が挿入されたポリエチレングリコール等の半合成ポリマー、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸及びタンパク質等のポリアミノ酸、カルボキシ基が導入されたデオキシリボ核酸等の核酸が挙げられる。カルボキシ基を有する水溶性ポリマーとして、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイン酸、ポリカルボキシイソプロピルアクリルアミド及びカルボキシ基修飾ポリエチレングリール等の合成ポリマー、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ペクチン（ホモガラクツロナン及びラムガラクツロナン）、キサンタンガム、キシラン及びサクラン等の天然にも存在している多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミロース、サクシニルキトサン及びカルボキシ基が挿入されたポリエチレングリコール等の半合成ポリマー、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸及びタンパク質等のポリアミノ酸、カルボキシ基が導入されたデオキシリボ核酸等の核酸が挙げられる。多糖として、例えば、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ペクチン（ホモガラクツロナン及びラムガラクツロナン）、キサンタンガム、キシラン及びサクラン等の天然にも存在している多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミロース、サクシニルキトサンが挙げられる。グリコサミノグリカンとして、例えば、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸が挙げられる。これらカルボキシ基を有するポリマーは各種方法によって、あらかじめ架橋又は化学修飾されていてもよく、生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートとした後に、更に架橋又は化学修飾される場合もある。また、これらカルボキシ基を有するポリマーは薬学的に許容される塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属との塩、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基との塩であってもよく、又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドとの塩であってもよい。
【００３６】
カルボキシ基を有するポリマーの残基であるPolyとは、式（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）で示されるアミン体との縮合に利用されるカルボキシ基部分を除いた、前記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーの部分構造を意味するものである。前記ポリマー残基であるPolyとしては、水溶性ポリマー残基、多糖残基、グリコサミノグリカン残基、コンドロイチン残基、コンドロイチン硫酸残基及びヒアルロン酸残基を好ましい態様として例示することができる。なかでも、カルボン酸型化合物（例えば、カルボキシ基近傍が嵩高いカルボン酸型化合物）の遊離率の観点、且つコンジュゲートの水溶性の観点からグリコサミノグリカン残基が好ましく、コンドロイチン残基、コンドロイチン硫酸残基又はヒアルロン酸残基であることがより好ましい。これらはそれぞれ、化合物（ＩＩＩ）又は（ＸＩ）と縮合したカルボキシ基を除いた水溶性ポリマー、多糖、グリコサミノグリカン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸の部分構造を意味するものである。
【００３７】
式（Ｉ）で示される、生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートの製造方法の一例を以下に示す。
【化１０】
2019189876.tif 000011
（式中、Ｒａはベンジル基又はｔ−ブチル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｄ、Ｘ、Ａ、ｌ、ｍ、ｎ及びPolyは、先に定義したとおりである。）
【００３８】
第１工程
本工程は前記式（ＸＩＩ）で示される保護アミノ酸から前記式（ＸＩＩＩ）で示されるクロロアルキルエステル体を製造する工程である。本工程は塩基存在下、クロロアルキルクロロスルホネートを反応させて実施することができる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。クロロアルキルスルホニルクロリドとしては、例えばクロロメチルクロロスルホネート又は１−クロロエチルクロロスルホネート等を用いることができる。
【００３９】
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒を用いることができ、必要に応じて有機溶媒と水の混合溶媒を用いることができる。また、必要に応じて相関移動触媒を用いることができる。相関移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１５℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
【００４０】
第２工程
本工程は前記式（ＸＩＶ）で示される保護アミン体から前記式（ＸＩＩＩ）で示されるクロロアルキルエステル体を製造する工程である。このとき、前記式（ＸＩＶ）のＡの水素原子と結合している側の末端が酸素原子の場合は前記式（ＸＩＩＩ）で示される生成物として炭酸エステル結合を与え、窒素原子の場合はウレタン結合を与える。本工程は前記式（XIV）で示される保護アミン体に前記式（ＸＶ）で示されるクロロギ酸クロロアルキルを反応させて実施することができ、必要に応じて塩基を添加することも可能である。
【００４１】
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒を用いることができる。また塩基としては、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、金属ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。反応温度としては、通常−７８℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−２０℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
【００４２】
第３工程
本工程は前記式（ＸＩＩＩ）で示されるクロロアルキルエステル体と前記式（ＶＩ）で示されるカルボン酸型化合物とを反応させて前記式（ＸＶＩ）で示されるエステル体を製造する工程である。本工程は前記式（ＶＩ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物と塩基を反応させ、カルボン酸塩とした後、前記式（ＸＩＩＩ）で示されるクロロアルキルエステル体と反応させて実施することができ、又は、塩基存在下、前記式（ＶＩ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物と前記式（ＸＩＩＩ）で示されるクロロアルキルエステル体と反応させて実施することができる。
【００４３】
塩を形成するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒を用いることができる。また塩基としては、例えば炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１５℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
【００４４】
エステル化を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えばジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒を用いることができる。共存させる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、金属ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
【００４５】
第４工程
本工程は前記式（ＸＶＩ）で示されるエステルを脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造する工程である。
本工程でＲａがベンジル基の場合、接触水素添加により脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造することができる。用いる金属触媒としては、例えば酸化白金やプラチナカーボン等の白金触媒、パラジウムカーボン、パラジウムブラック又は酸化パラジウム等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒を用いることができる。本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水等を用いることができる。反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
【００４６】
本工程でＲａがｔ−ブチル基の場合、酸を用いて脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造することができる。酸としては、例えば塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。本工程で得られる前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体はこれらの酸との塩を形成して製造されるものである。本工程は無溶媒又は溶媒中で反応を進行させることができ、溶媒としては例えば、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、水等を用いることができる。反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
【００４７】
第５工程
本工程は前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体と前記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合して前記式（Ｉ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートを製造する工程である。本工程で用いられる前記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーは、あらかじめ金属や有機塩基との塩を形成しているものを用いてもよい。縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＷＳＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、フルオロ−テトラメチルホルムアミジウムヘキサフルオロフォスフェート（ＴＦＦＨ）、フルオロ−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジウム ヘキサフルオロフォスフェート（ＢＴＦＦＨ）等を用いることができる。また、カルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基がＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル又はｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステルに誘導体化された場合、縮合剤の添加は必要なく、式（ＩＩＩ）で示されるアミン体との混合のみ、又は必要に応じて塩基を添加することで縮合することも可能である。
【００４８】
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等の有機溶媒又は水を用いることができる。また、これら有機溶媒と水との任意の割合での混合溶媒を使用することもできる。
【００４９】
本発明の更なる一つの態様は、生物活性を有するカルボン酸型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを結合させるための、下記式（Ｖ）で示されるリンカーである。
【化１１】
2019189876.tif 000012
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、先に定義したとおりである。また、記号†は、生物活性を有するカルボン酸型化合物のカルボキシ基の水素を除いた部分との結合点を表し、記号‡は、カルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた部分との結合点を意味する。）
【００５０】
式（Ｖ）で示されるリンカーを用いて、上記工程１〜５に例示されるような方法によって、本発明のコンジュゲートを得ることができる。よって本発明の更なる一つの態様は、式（Ｖ）で示されるリンカーを用いて、生物活性を有するカルボン酸型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとをリンカーを介して結合させる工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法である。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートを含む組成物の性状は特に限定されないが、水溶液の状態であることが好ましい。より具体的には、当該組成物を水溶液の状態で医薬品、医療機器又は農薬等に用いることが好ましい。
すなわち、本発明の一態様は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物を含む水溶液である。
本明細書において、水溶液とは、水が溶媒であって、全体が視覚的に均一かつ透明な液体をいう。水溶液は、当該性状を有する限りにおいて水以外の水性溶媒を含んでもよい。また、医薬品、医療機器の保存を考慮すると、例えば、２５℃において水溶液の状態であることが好ましい。
本明細書における「水溶性」とは、２５℃の水を溶媒とした場合、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で全体が視覚的に均一かつ透明な液体になる、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の性質をいう。
【００５２】
本発明のカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートは、後述する試験例から明らかなように、遊離速度が制御可能なコンジュゲートであり、医薬等への利用が期待されるものである。
【実施例】
【００５３】
以下に、本発明を参考例及び実施例により詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの例に限定されるものではない。
また、本発明の生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲートを製造するための中間体である前記式（ＸＩＩＩ）で示されるクロロアルキルエステル体、前記式（ＸＶＩ）で示されるエステル体、前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体の合成例を参考例として示す。【００５４】
参考例１
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル エステル
【化１２】
2019189876.tif 000013
ベザフィブラート500mg(1.38mmol)及び２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エタノール267mg(1.66mmol)の塩化メチレン(４mL)溶液に４−ジメチルアミノピリジン253mg(2.07mmol)及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩344mg(1.80mmol)を氷冷下で加え、一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物650mg(91％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.36(9H, s), 1.49(6H, s), 2.77(2H, t, J=8Hz), 3.19(2H, q, J=6Hz), 3.41-3.45(2H, m), 4.10(2H, t, J=6Hz), 6.74(2H, d, J=9Hz), 6.91(1H, t, J=6Hz), 7.12(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 8.61(1H, t, J=6Hz)【００５５】
参考例２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ２−アミノエチル  エステル  塩酸塩
【化１３】
2019189876.tif 000014
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル エステル200mg(0.355mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液２mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取して標記化合物169mg(quant.)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.54(6H, s), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.10(2H, br-s), 3.42-3.46(2H, m), 4.30(2H, t, J=6Hz), 6.77(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.26(3H, br-s), 8.69(1H, t, J=6Hz)【００５６】
参考例３
（２−ベザフィブラート−エチル）アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１４】
2019189876.tif 000015
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ２−アミノエチル  エステル  塩酸塩35mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物152mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は16％であった。【００５７】
参考例４
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン クロロメチル エステル
【化１５】
2019189876.tif 000016
氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン1.10g(5.8mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩197mg(0.58mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.95g(23.2mmol)の水10mL−塩化メチレン10mLの混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート1.15g(7.0mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.20g(87％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.44(9H, s), 2.62(2H, t, J=6Hz), 3.37-3.46(2H, m), 4.95(1H, br-s), 5.71(2H, s)【００５８】
参考例５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化１６】
2019189876.tif 000017
ベザフィブラート500mg(1.38mmol)のメタノール懸濁液に炭酸セシウム225mg(0.691mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン クロロメチル エステル225mg(0.691mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物550mg(71％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.36(9H, s), 1.49(6H, s), 2.47(2H, t, J=7Hz), 2.77(2H, t, J=8Hz), 3.14(2H, q, J=7Hz), 3.44(2H, dt, J=6, 8Hz), 5.78(2H, s), 6.74(2H, d, J=9Hz), 6.86(1H, br-s), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.82(2H, d, J=9Hz), 8.61(1H, t, J=6Hz)【００５９】
参考例６
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  塩酸塩
【化１７】
2019189876.tif 000018
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル380mg(0.675mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液４mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取して標記化合物265mg(79％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.50(6H, s), 2.75-2.81(4H, m), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.42-3.47(2H, m), 5.82(2H, s), 6.75(2H, d, J=9Hz), 7.15(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.06(3H, br-s), 8.96(1H, t, J=6Hz)【００６０】
実施例１
［３−（ベザフィブラート−メトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１８】
2019189876.tif 000019
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  塩酸塩36mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール９mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物218mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は16％であった。
また、コンドロイチン硫酸とベザフィブラート誘導体との量比を調節することでベザフィブラートの導入率を変えたコンジュゲートの調製を試みた。
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液2.0g(0.20mmol)に、撹拌しながらエタノール0.8mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  塩酸塩79mg(0.16mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）66mg(0.24mmol)のエタノール1.2mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液50μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール５mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール2.5mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物145mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は50％であった。
試験例１には導入率16％のコンジュゲートを用いた。【００６１】
参考例７
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化１９】
2019189876.tif 000020
オザグレル塩酸塩400mg(1.51mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム492mg(1.51mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで懸濁させ、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン クロロメチル エステル413mg(1.51mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物351mg(54％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, δ) : 1.40(9H, s), 2.56(2H, t, J=7Hz), 3.12(2H, t, J=7Hz), 5.26(2H, s), 5.87(2H, s), 6.55(1H, d, J=16Hz), 7.00(1H, t, J=1Hz), 7.11(1H, t, J=1Hz), 7.28(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz), 7.74-7.77(2H, m)【００６２】
参考例８
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩
【化２０】
2019189876.tif 000021
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル140mg(0.326mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液４mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物103mg(79％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 2.80(2H, t, J=7Hz), 3.00-3.06(2H, m), 5.49(2H, s), 5.86(2H, s), 6.72(1H, d, J=16Hz), 7.47(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, t, J=2Hz), 7.76(1H, d, J=16Hz), 7.81-7.82(3H, m), 8.11(3H, br-s), 9.33(1H, s), 14.77(1H, br-s)【００６３】
実施例２
［３−（オザグレル−メトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２１】
2019189876.tif 000022
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩32mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物180mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は８％であった。【００６４】
参考例９
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化２２】
2019189876.tif 000023
フロセミド500mg(1.51mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム246mg(0.756mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン クロロメチル エステル413mg(1.51mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物630mg(78％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, δ) : 1.42(9H, s), 2.58(2H, t, J=7Hz), 3.32(2H, t, J=7Hz), 4.50(2H, s), 5.95(2H, s), 6.34(1H, dd, J=1, 4Hz), 6.37(1H, dd, J=2, 4Hz), 7.01(1H, s), 7.45(1H, dd, J=1, 2Hz), 8.51(1H, s)【００６５】
参考例１０
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩
【化２３】
2019189876.tif 000024
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル350mg(0.658mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液４mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取して標記化合物212mg(64％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 2.79(2H, t, J=7Hz), 3.04(2H, t, J=7Hz), 4.63(2H, d, J=6Hz), 5.96(2H, s), 6.39(1H, dd, J=1Hz, 4Hz), 6.43(1H, dd, J=2, 4Hz), 7.15(1H, s), 7.38(2H, s), 7.63(1H, dd, J=1, 2Hz), 8.03(3H, br-s), 8.38-8.40(2H, m)【００６６】
実施例３
［３−（フロセミド−メトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２４】
2019189876.tif 000025
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩40mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物227mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのフロセミドの導入率は14％であった。【００６７】
参考例１１
３−ピリジンカルボン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化２５】
2019189876.tif 000026
ニコチン酸180mg(1.46mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム285mg(0.877mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン クロロメチル エステル400mg(1.46mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物385mg(81％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.42(9H, s), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.43(2H, q, J=6Hz), 4.97(1H, br-s), 6.04(2H, s), 7.42(1H, ddd, J=1, 5, 8Hz), 8.33(1H, td, J=2, 8Hz), 8.82(1H, dd, J=2, 5Hz), 9.26(1H, dd, J=1, 2Hz)【００６８】
参考例１２
３−ピリジンカルボン酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩
【化２６】
2019189876.tif 000027
３−ピリジンカルボン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル312mg(0.962mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液３mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物189mg(66％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.02-3.06(2H, m), 6.10(2H, s), 7.64(1H, br-s), 7.74(1H, dd, J=5, 8 Hz), 8.25(3H, br-s), 8.47(1H, td, J=2, 8Hz), 8.94(1H, dd, J=2, 5Hz), 9.10(1H, dd, J=1, 2Hz)【００６９】
実施例４
［３−（ニコチン酸−メトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２７】
2019189876.tif 000028
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に３−ピリジンカルボン酸  （３−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩24mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール９mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物200mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのニコチン酸の導入率は２％であった。【００７０】
参考例１３
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン  クロロメチル  エステル
【化２８】
2019189876.tif 000029
氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン3.78g(20mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩679mg(2.0mmol)及び炭酸水素ナトリウム6.72g(80mmol)の水４０mL−塩化メチレン４０mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート3.96g(24mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物4.33g(91％)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.41(3H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 4.31-4.42(1H, m), 4.96(1H, br-s), 5.65(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, J=5Hz)【００７１】
参考例１４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化２９】
2019189876.tif 000030
ベザフィブラート500mg(1.38mmol)のメタノール懸濁液に炭酸セシウム225mg(0.691mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン クロロメチル エステル378mg(1.38mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物682mg(88％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.33(3H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 1.59(6H, s), 2.87(2H, t, J=7Hz), 2.67(2H, q, J=7Hz), 4.27-4.30(1H, m), 4.95(1H, br-s), 5.83(1H, d, J=6Hz), 5.91(1H, d, J=6Hz), 6.15(1H, br-s), 6.81(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz)【００７２】
参考例１５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［（Ｓ）−２−アミノ−１−オキソプロポキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化３０】
2019189876.tif 000031
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル エステル682mg(1.21mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液４mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物580mg(96％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.39(3H, d, J=7Hz), 1.51(6H, s), 2.78(2H, d, J=8Hz), 3.43-3.46(2H, m), 4.17(1H, q, J=7Hz), 5.89(1H, d, J=6Hz), 5.96(1H, d, J=6Hz), 6.76(2H, d, J=9Hz), 7.15(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.62(3H, br-s), 8.70(1H, t, J=6Hz)【００７３】
実施例５
［（Ｓ）−［２−（ベザフィブラート−メトキシ）−１−メチル−２−オキソ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化３１】
2019189876.tif 000032
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［（Ｓ）−２−アミノ−１−オキソプロポキシ］メチル エステル  塩酸塩40mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物225mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は10％であった。【００７４】
参考例１６
２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸  クロロメチル エステル
【化３２】
2019189876.tif 000033
２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸2.00g(9.84mmol)、炭酸水素ナトリウム3.31g(39.4mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム334mg(0.984mmol)の塩化メチレン15mL−水15mL混合溶媒に、クロロメチル  クロロスルホネート1.95g(11.8mmol)の塩化メチレン溶液を氷冷下滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌後、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテル−ヘキサン混合溶媒で再結晶し、標記化合物2.06g(73％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.43(9H, s), 1.51(6H, s), 4.90(1H, br-s), 5.75(2H, s)【００７５】
参考例１７
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化３３】
2019189876.tif 000034
ベザフィブラート500mg(1.38mmol)のメタノール懸濁液に炭酸セシウム225mg(0.691mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸  クロロメチル エステル397mg(1.38mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物655mg(82％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.42(9H, s), 1.45(6H, s), 1.59(6H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.67(2H, q, J=7Hz), 4.91(1H, br-s), 5.86(2H, s), 6.09(1H, br-s), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz)【００７６】
参考例１８
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  塩酸塩
【化３４】
2019189876.tif 000035
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル エステル655mg(1.36mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液４mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物508mg(87％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.47(6H, s), 1.51(6H, s), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.41-3.46(2H, m), 5.93(2H, s), 6.76(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.68(1H, br-s), 8.78(3H, br)【００７７】
実施例６
［２−（ベザフィブラート−メトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化３５】
2019189876.tif 000036
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物140mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は３％であった。【００７８】
参考例１９
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化３６】
2019189876.tif 000037
オザグレル塩酸塩300mg(1.13mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム369mg(1.13mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸  クロロメチル  エステル285mg(1.13mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物471mg(94％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.40(9H, s), 1.50(6H, s), 4.95(1H, br-s), 5.15(2H, s), 5.92(2H, s), 6.43(1H, d, J=16Hz), 6.90(1H, t, J=2Hz), 7.11(1H, s), 7.16(2H, d, J=9Hz), 7.51(2H, d, J=9Hz), 7.56(1H, s), 7.71(1H, d,J=16Hz) 【００７９】
参考例２０
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  （２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩
【化３７】
2019189876.tif 000038
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル エステル465mg(1.05mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物232mg(53％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.51(6H, s), 5.51(2H, s), 5.95(2H, s), 6.74(1H, d, J=16Hz), 7.49(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, t, J=2Hz), 7.78(1H, d, J=16Hz), 7.82-7.84(3H, m), 8.93(3H, br-s), 9.40(1H, s), 15.01(1H, br)【００８０】
実施例７
［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（オザグレル−メトキシ）エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化３８】
2019189876.tif 000039
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  （２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩33mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物186mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は１％であった。【００８１】
参考例２１
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン  クロロメチル  エステル
【化３９】
2019189876.tif 000040
氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン1.75g(10mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩340mg(1mmol)及び炭酸水素ナトリウム3.36g(40mmol)の水20mL−塩化メチレン20mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート1.98g(12mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％〜20％酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.85g(83％)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.46(9H, s), 4.00(2H, d, J=6Hz), 4.98(1H, br-s), 5.75(2H, s)【００８２】
参考例２２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソエトキシ］メチル エステル
【化４０】
2019189876.tif 000041
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール懸濁液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、N−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン クロロメチル エステル185mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物160mg(35％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.43(9H, s), 1.60(6H, s), 2.87(2H, t, J=7Hz), 3.68(2H, q, J=7Hz), 3.86(2H, d, J=6Hz), 4.96(1H, br-s), 5.87(2H, s), 6.19(1H, br-s), 6.80(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【００８３】
参考例２３
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （２−アミノ−１−オキソエトキシ）メチル エステル  塩酸塩
【化４１】
2019189876.tif 000042
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソエトキシ］メチル エステル160mg(0.291mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液４mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物95mg(67％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.50(6H, s), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.43-3.47(2H, m), 3.91(2H, s), 5.92(2H, s), 6.77(2H, d, J=9Hz), 7.15(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.43(3H, br-s), 8.67(1H, t, J=6Hz) 【００８４】
実施例８
［２−（ベザフィブラート−メトキシ）−２−オキソエチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化４２】
2019189876.tif 000043
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （２−アミノ−１−オキソエトキシ）メチル エステル  塩酸塩39mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物164mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は16％であった。【００８５】
参考例２４
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸  クロロメチル  エステル
【化４３】
2019189876.tif 000044
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸2.00g(9.84mmol)、炭酸水素ナトリウム3.31g(39.4mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム334mg(0.984mmol)の塩化メチレン20mL−水20mL混合溶媒に、クロロメチル  クロロスルホネート1.95g(11.8mmol)の塩化メチレン溶液を氷冷下滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌後、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.95g(79％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.24(3H, d, -J=7Hz), 1.44(9H, s), 2.56(1H, dd, J=7, 16Hz), 2.63(1H, dd, J=6, 16Hz), 4.03-4.10(1H, m), 4.77(1H, br-s), 5.69(1H, d, J=6Hz), 5.71(1H, d, J= 6Hz) 【００８６】
参考例２５
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化４４】
2019189876.tif 000045
オザグレル塩酸塩350mg(1.32mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム430mg(1.32mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸  クロロメチル  エステル332mg(1.32mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物480mg(82％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.23(3H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 2.55(1H, dd, J=6, 16Hz), 2.62(1H, dd, J=5, 16Hz), 4.06(1H, br-s), 4.82(1H, br-s), 5.15(2H, s), 5.88(2H, s), 6.43(1H, d, J=16Hz), 6.90(1H, s), 7.11(1H, s), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.52(2H, d, J=9Hz), 7.56(1H, s), 7.74(1H, d, J=16Hz) 【００８７】
参考例２６
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  （３−アミノ−１−オキソブトキシ）メチル エステル  二塩酸塩
【化４５】
2019189876.tif 000046
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソブトキシ］メチル エステル450mg(1.02mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液３mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物370mg(88％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.26(3H, d, J=7Hz), 2.70(1H, dd, J=8, 17Hz), 2.92(1H, dd, J=5, 17Hz), 3.48-3.51(1H, m), 5.50(2H, s), 5.85(1H, d, J=6Hz), 5.87(1H, d, J=6Hz), 6.74(1H, d, J=16Hz), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 7.70(1H, t, J=2Hz), 7.76(1H, d, J=16Hz), 7.81-7.82(3H, m), 8.35(3H, br-s), 9.37(1H, s), 14.94(1H, br-s) 【００８８】
実施例９
［１−メチル−３−オキソ−３−（オザグレル−メトキシ）プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化４６】
2019189876.tif 000047
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  （３−アミノ−１−オキソブトキシ）メチル エステル  二塩酸塩33mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物118mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は５％であった。【００８９】
参考例２７
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸  クロロメチル  エステル
【化４７】
2019189876.tif 000048
１−アミノシクロプロパンカルボン酸5.0g(49.5mmol)及びトリエチルアミン10.0g(98.9mmol)の水−ジオキサン混合溶液に二炭酸−tert−ブチル10.79g(49.5mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して10％硫酸水素カリウム溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加えて撹拌し、析出した結晶をろ取して１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸9.23g(93％)を得た。得られた１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸2.01g(10mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩340mg(1mmol)及び炭酸水素ナトリウム3.36g(40mmol)の水20mL−塩化メチレン20mLの混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート1.98g(12mmol)の塩化メチレン溶液を氷冷下に滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物2.41g(96％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.27(2H, br-s), 1.45(9H, s), 1.61(2H, br-s), 5.13(1H, br-s), 5.71(2H, s) 【００９０】
参考例２８
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化４８】
2019189876.tif 000049
オザグレル塩酸塩350mg(1.32mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム430mg(1.32mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸  クロロメチル  エステル348mg(1.32mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物590mg(98％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.23-1.26(2H, m), 1.44(9H, s), 1.58-1.60 (2H, m), 5.14-5.15(3H, m), 5.88(2H, s), 6.42(1H, d, J=16Hz), 6.91(1H, s), 7.11(1H, s), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.51(2H, d, J=8Hz), 7.56(1H, s), 7.72(1H, d, J=16Hz) 【００９１】
参考例２９
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  二塩酸塩
【化４９】
2019189876.tif 000050
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル エステル450mg(1.02mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液３mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物370mg(88％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.43-1.46(2H, m), 1.51-1.52(2H, m), 5.48(2H, s), 5.90(2H, s), 6.73(1H, d, J=16Hz), 7.47(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, d, J=2Hz), 7.75-7.83(4H, m), 9.14(3H, br-s), 9.28(1H, s) 【００９２】
実施例１０
［１−［（オザグレル−メトキシ）カルボニル］シクロプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化５０】
2019189876.tif 000051
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  二塩酸塩33mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物135mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は５％であった。【００９３】
参考例３０
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−tert−ロイシン  クロロメチル  エステル
【化５１】
2019189876.tif 000052
氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−tert−ロイシン1.16(5.0mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩170mg(0.5mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.68g(20.0mmol)の水10mL−塩化メチレン10mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート825mg(6.0mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.31gg(94％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.02(9H, s), 1.45(9H, s), 4.13(1H, d, J=8Hz), 5.05(1H, d, J=8Hz), 5.61(1H, d, J=6Hz), 5.88(1H, d, J=6Hz) 【００９４】
参考例３１
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化５２】
2019189876.tif 000053
オザグレル塩酸塩300mg(1.13mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム369mg(1.13mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、（Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−tert−ロイシン  クロロメチル  エステル317mg(1.13mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物352mg(66％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.98(9H, s), 1.43(9H, s), 4.13(1H, d, J=9Hz), 5.08(1H, d, J=9Hz), 5.15(2H, s), 5.87(1H, d, J=6Hz), 5.97(1H, d, J=6 Hz), 6.42(1H, d, J=16Hz), 6.90(1H, s), 7.11(1H, s), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.52(2H, d, J=8Hz), 7.55(1H, s),7.73(1H, d, J=16Hz) 【００９５】
参考例３２
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  二塩酸塩
【化５３】
2019189876.tif 000054
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソブトキシ］メチル エステル352mg(0.746mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液３mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物282mg(85％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.00(9H, s), 3.83(1H, s), 5.49(2H, s), 5.91(1H, d, J=6Hz), 5.99(1H, d, J=6Hz), 6.75(1H, d, J=16Hz), 7.48(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, s), 7.77-7.83(4H, m), 8.62(3H, br-s), 9.31(1H, s), 14.75(1H, br-s) 【００９６】
実施例１１
［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［（オザグレル−メトキシ）カルボニル］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化５４】
2019189876.tif 000055
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  二塩酸塩35mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物148mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は７％であった。【００９７】
参考例３３
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン  クロロメチル  エステル
【化５５】
2019189876.tif 000056
氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン1.09(5.0mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩170mg(0.5mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.68g(20.0mmol)の水10mL−塩化メチレン10mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート825mg(6.0mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.26gg(95％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.93(3H, d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.45(9H, s), 2.11-2.24(1H, m), 4.21-4.31(1H, m), 4.97(1H, br-s), 5.62(1H, d, J=6Hz), 5.88(1H, d, J=6Hz) 【００９８】
参考例３４
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化５６】
2019189876.tif 000057
オザグレル塩酸塩300mg(1.13mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム369mg(1.13mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン  クロロメチル  エステル301mg(1.13mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物286mg(55％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.89(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 2.15-2.18(1H, m), 4.12(1H, dd, J=5, 9Hz), 4.99(1H, d, J=9Hz), 5.15(2H, s), 5.88(1H, d, J=6Hz), 5.97(1H, d, J=6Hz), 6.42(1H, d, J=16Hz), 6.90(1H, t, J=1Hz), 7.11(1H, s), 7.17(2H, d, J=7Hz), 7.52(2H, J=9Hz), 7.56(1H, s), 7.73(1H, d, J=16Hz) 【００９９】
参考例３５
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  二塩酸塩
【化５７】
2019189876.tif 000058
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル286mg(0.652mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液３mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物217mg(81％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94(3H, d, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 2.19-2.21(1H, m), 3.98(1H, d, J=4Hz), 5.49(2H, s), 5.91(1H, d, J=6Hz), 6.00(1H, d, J=6Hz), 6.74(1H, d, J=16Hz), 7.48(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, t, J=1Hz), 7.77-7.83(4H, m), 8.68(3H, br-s), 9.34(1H, t, J=1Hz), 14.83(1H, br-s) 【０１００】
実施例１２
［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（オザグレル−メトキシ）カルボニル］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化５８】
2019189876.tif 000059
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  二塩酸塩34mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物150mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は６％であった。【０１０１】
参考例３６
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸  クロロメチル  エステル
【化５９】
2019189876.tif 000060
氷冷下、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸2.00g(8.72mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩296mg(0.87mmol)及び炭酸水素ナトリウム2.93g(34.88mmol)の水20mL−塩化メチレン20mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート2.60g(17.44mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜40％酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物2.25g(93％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.44(9H, s), 1.77-1.80(4H, m), 1.88-1.90(2H, m), 2.22-2.28(2H, m), 4.85(1H, br-s), 5.75(2H, s) 【０１０２】
参考例３７
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化６０】
2019189876.tif 000061
オザグレル塩酸塩300mg(1.13mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム369mg(1.13mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸  クロロメチル  エステル314mg(1.13mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物469mg(88％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.41(9H, s), 1.76-1.79(4H, m), 1.88-1.91(2H, m), 2.21-2.27(2H, m), 4.88(1H, br-s), 5.15(2H, s), 5.92(2H, s), 6.42(1H, d, J=16Hz), 6.90-6.91(1H, m), 7.11(1H, s), 7.16(2H, d, J=8Hz), 7.51(2H, d, J=8Hz), 7.55(1H, s), 7.72(1H, d, J=16Hz) 【０１０３】
参考例３８
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  二塩酸塩
【化６１】
2019189876.tif 000062
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル469mg(1.00mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物360mg(82％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.69-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (4H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 5.50 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=16Hz), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 7.69 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=16Hz), 7.81-7.83 (3H, m), 8.88 (3H, br-s), 9.36 (1H, s), 14.92 (1H, br-s) 【０１０４】
実施例１３
［１−［［（オザグレル−メトキシ］カルボニル］シクロペンチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化６２】
2019189876.tif 000063
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  二塩酸塩35mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物138mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は２％であった。【０１０５】
参考例３９
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸  エチル  エステル
【化６３】
2019189876.tif 000064
乾燥エタノール60mLに金属ナトリウム1.38g(60mmol)を加えて溶解した後、室温にてシアノ酢酸エチル5.66g(50mmol)を加え１５分間撹拌した。反応液に２−ヨードプロパン10.71g(63mmol)の乾燥エタノール15mL溶液を室温にてゆっくり加え、３時間撹拌した。反応液を１時間加熱還流後、室温に戻して10％硫酸水素ナトリウムを加えて反応を停止させた。反応液にジエチルエーテルを加え、水層をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせ、10％チオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の２−シアノ−３−メチルブタン酸  エチル  エステルを得た。得られた粗２−シアノ−３−メチルブタン酸  エチル  エステルをメタノール200mLに溶解し、塩化コバルト６水和物23.8g(0.1mol)を加えた。水浴で冷却しながら、混合液に水素化ホウ素ナトリウム18.9g(0.5mol)を少量ずつ加え、その後室温にて３０分撹拌した。氷冷下、反応液に６N 塩酸200mL並びに２N塩酸225mLを加えて室温にて２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン200g(1.98mol)を加えて１時間撹拌後、二炭酸−tert−ブチル11.35g(52mmol)を加えて室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ取し、酢酸エチルにて３回洗浄した。得られたろ液を合わせ、有機層を分取後、水層部分を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3％〜10％酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、標記化合物7.02g(54％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.95(3H, d, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 1.27(3H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 1.90-2.00(1H, m), 2.35-2.48(1H, m), 3.13-3.47(2H, m), 4.11-4.23(2H, m), 4.82(1H, br-s) 【０１０６】
参考例４０
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸  クロロメチル  エステル
【化６４】
2019189876.tif 000065
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸  エチル  エステル7.02g(27mmol)のテトラヒドロフラン50mL溶液に２N水酸化ナトリウム水溶液56mLを加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え、水にて２回抽出した。水層に硫酸水素カリウムを加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加えて撹拌し、析出した結晶をろ取して２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸4.19g（68％）を得た。得られた２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸4.19g(18mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩615mg(1.8mmol)及び炭酸水素ナトリウム6.08g(72mmol)の水40mL−塩化メチレン40mLの混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート3.58g(22mmol)の塩化メチレン溶液を氷冷下に滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物4.78g(94％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.98(3H, d, J=7Hz), 0.99(3H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 1.94-2.06(1H, m), 2.45-2.59(1H, m), 3.18-3.52(2H, m), 4.77(1H, br-s), 5.68(1H, d, J=6Hz), 5.79(1H, d, J=6Hz) 【０１０７】
参考例４１
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化６５】
2019189876.tif 000066
オザグレル塩酸塩300mg(1.13mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム369mg(1.13mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸  クロロメチル  エステル317mg(1.13mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物481mg(90％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.96(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.40(9H, s), 1.97-2.04(1H, m), 2.51-2.55(1H, m), 3.24(1H, ddd, J=6, 10, 14Hz), 3.44-3.49(1H, m), 4.84(1H, br-s), 5.15(2H, s), 5.88(1H, d, J=6Hz), 5.94(1H, d, J=6Hz), 6.43(1H, d, J=16Hz), 6.90(1H, t, J=1Hz), 7.11(1H, s), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.52(2H, d, J=9Hz), 7.55(1H, s), 7.75(1H, d, J=16Hz)【０１０８】
参考例４２
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  二塩酸塩
【化６６】
2019189876.tif 000067
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル441mg(1.02mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物292mg(64％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 0.86(3H, d, J=7Hz), 0.90(3H, d, J=7Hz), 1.96-2.04(1H, m), 2.70-2.74(1H, m), 2.94(1H, br-s), 3.06(1H, br-s), 5.49(2H, s), 5.82(1H, d, J=6Hz), 5.93(1H, d, J=6Hz), 6.73(1H, d, J=16Hz), 7.48(2H, d, J=8Hz), 7.70(1H, t, J=2Hz), 7.76(1H, d, J=16Hz), 7.81-7.82(3H, m), 8.25(3H, br-s), 9.34(1H, s), 14.89(1H, br-s) 【０１０９】
実施例１４
［３−メチル−２−［［（オザグレル−メトキシ）カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化６７】
2019189876.tif 000068
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  二塩酸塩35mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物165mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は８％であった。【０１１０】
参考例４３
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  クロロメチル  エステル
【化６８】
2019189876.tif 000069
氷冷下、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸2.35g(9.66mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩329mg(0.97mmol)及び炭酸水素ナトリウム23.24g(38.64mmol)の水20mL−塩化メチレン20mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート2.88g(19.31mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物2.59g(92％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.25-1.68(15H, m), 1.86(2H, dt, J=7, 13Hz), 1.95-1.98(2H, m), 4.73(1H, br-s), 5.74(2H, s) 【０１１１】
参考例４４
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化６９】
2019189876.tif 000070
オザグレル塩酸塩300mg(1.13mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム369mg(1.13mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  クロロメチル  エステル330mg(1.13mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物462mg(84％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.23-1.37(1H, m), 1.40(9H, s), 1.42-1.53(2H, m), 1.58-1.65(3H, m), 1.81-1.87(2H, m), 1.96-1.98(2H, m), 4.76(1H, br-s), 5.15(2H, s), 5.91(2H, s), 6.42(1H, d, J=16Hz), 6.90(1H, t, J=1Hz), 7.11(1H, s), 7.16(2H, d, J=9Hz), 7.50(2H, d, J=9Hz), 7.56(1H, s), 7.72(1H, d, J=16Hz) 【０１１２】
参考例４５
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［（１−アミノシクロヘキシル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  二塩酸塩
【化７０】
2019189876.tif 000071
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル エステル453mg(0.955mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物361mg(83％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.36-1.44(2H, m), 1.48-1.54(2H, m), 1.65-1.71(2H, m), 1.83(2H, ddd, J=4, 8, 14Hz), 1.95(2H, ddd, J=4, 9, 14Hz), 5.51(2H, s), 5.95(2H, s), 6.74(1H, d, J=16Hz), 7.49(2H, d, J=8Hz), 7.70(1H, t, J=2Hz), 7.79(1H, d, J=16Hz), 7.82-7.84(3H, m), 8.88(3H, br-s), 9.38(1H, s), 14.92(1H, br-s) 【０１１３】
実施例１５
［１−［（オザグレル−メトキシ）カルボニル］シクロヘキシル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化７１】
2019189876.tif 000072
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［［（１−アミノシクロヘキシル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  二塩酸塩36mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物145mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は１％であった。【０１１４】
参考例４６
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸  クロロメチル  エステル
【化７２】
2019189876.tif 000073
氷冷下、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸491mg(2.3mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩77mg(0.2mmol)及び炭酸水素ナトリウム759mg(9.0mmol)の水５mL−塩化メチレン５mL混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート447mg(2.7mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物563mg(94％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.25(6H, s), 1.43(9H, s), 3.28(2H, d, J=7Hz), 4.88(1H, br-s), 5.72(2H, s) 【０１１５】
参考例４７
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化７３】
2019189876.tif 000074
オザグレル塩酸塩300mg(1.13mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム369mg(1.13mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸  クロロメチル  エステル301mg(1.13mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物389mg(75％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.21(6H, s), 1.41(9H, s), 2.26(2H, d, J=7Hz), 4.96(1H, brt, J=7Hz), 5.15(2H, s), 5.88(2H, s), 6.44(1H, d, J=16Hz), 6.90(1H, t, J=1Hz), 7.11(1H, s), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.52(2H, d, J=9Hz), 7.56(1H, s), 7.76(1H, d, J=16Hz) 【０１１６】
参考例４８
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  （３−アミノ−２，２−ジメチル−１−オキプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩
【化７４】
2019189876.tif 000075
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ］メチル エステル389mg(0.850mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物148mg(41％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.22(6H, s), 2.97(2H, br-s), 5.49(2H, s), 5.86(2H, s), 6.73(1H, d, J=16Hz), 7.47 (2H, d, J= 9Hz), 7.69(1H, t, J=2Hz), 7.76(1H, d, J=16Hz), 7.80-7.83(3H, m), 8.25(3H, br-s), 9.33(1H, s), 14.85(1H, br-s) 【０１１７】
実施例１６
［２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（オザグレル−メトキシ）プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化７５】
2019189876.tif 000076
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  （３−アミノ−２，２−ジメチル−１−オキプロポキシ）メチル エステル  二塩酸塩34mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物158mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は７％であった。【０１１８】
参考例４９
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸
【化７６】
2019189876.tif 000077
１−（アミノメチル）シクロペンタンカルボン酸500mg(2.8mmol)及びトリエチルアミン844mg(8.3mmol)の水−ジオキサン混合溶液に二炭酸−tert−ブチル601mg(2.8mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して10％硫酸水素カリウム溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物691mg(定量的)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.44(9H, s), 1.58-1.81(6H, m), 1.96-2.07(2H, m), 3.28(2H, d, J=6Hz), 5.10(1H, br-s) 【０１１９】
参考例５０
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸  クロロメチル  エステル
【化７７】
2019189876.tif 000078
氷冷下、１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸610mg(2.8mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩95mg(0.28mmol)及び炭酸水素ナトリウム941mg(11.2mmol)の水６mL−塩化メチレン６mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート561mg(3.4mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物756mg(93％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.43(9H, s), 1.60-1.79(6H, m), 1.92-2.03(2H, m), 3.32(2H, d, J=7Hz), 4.96(1H, s), 5.73(2H, s) 【０１２０】
参考例５１
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化７８】
2019189876.tif 000079
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸  クロロメチル  エステル241mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物491mg(96％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.42(9H, s), 1.58-1.60(8H, m), 1.68-1.71(4H, m), 1.89-1.94(2H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.24(2H, d, J=6Hz), 3.66(2H, q, J=7Hz), 4.94-4.97(1H, m), 5.85(2H, s), 6.14(1H, br-s), 6.81(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０１２１】
参考例５２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化７９】
2019189876.tif 000080
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル485mg(0.786mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物381mg(88％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.50(6H, s), 1.59-1.68(6H, m), 1.87-1.90(2H, m), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.00(2H, s), 3.43-3.46(2H, m), 5.86(2H, s), 6.75(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.13(3H, br-s), 8.69(1H, t, J=6Hz) 【０１２２】
実施例１７
［［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］シクロペンチル］メチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化８０】
2019189876.tif 000081
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物218mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は16％であった。【０１２３】
実施例１８
［［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］シクロペンチル］メチル］アミノ−ヒアルロン酸  コンジュゲート
【化８１】
2019189876.tif 000082
1％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液20.0g(0.498mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール20mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩13mg(0.025mmol)のエタノール0.8mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）11.5mg(0.042mmol)のエタノール0.8mL溶液を加え、更にEtOH 0.8mL、水2.5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1.5mL、EtOH 60mLを加え、沈殿を形成し、懸濁液の上清を除去した。更にエタノールを20mL加え、上清を除去した。その後90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物202mgを得た。1H-NMRの積分値より、ヒアルロン酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は６％であった。【０１２４】
実施例１９
［［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］シクロペンチル］メチル］アミノ−カルボキシメチルセルロース  コンジュゲート
【化８２】
2019189876.tif 000083
１％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液10g(0.442mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール10mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩12.3mg(0.022mmol)のエタノール0.8mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）10.2mg(0.037mmol)のエタノール0.7mL溶液を加え、更にEtOH 0.8mL、水2.5mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液１mL、EtOH 30mLを加え、沈殿を形成し、懸濁液の上清を除去した。更にエタノールを14mL加え、上清を除去した。その後90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物103mgを得た。分光光度計の測定結果（245nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのベザフィブラートの導入率は６wt％であった。【０１２５】
実施例２０
［［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］シクロペンチル］メチル］アミノ−アルギン酸  コンジュゲート
【化８３】
2019189876.tif 000084
１％アルギン酸ナトリウム水溶液10g(0.505mmol)に、水３mL、撹拌しながらゆっくりとエタノール10mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩14.0mg(0.025mmol)のエタノール0.8mL溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）11.7mg(0.042mmol)のエタノール0.8mL溶液を加え、更にエタノール0.8mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1.5mLを加えて攪拌した。反応液にアセトン200mLを加えたところ、沈殿を形成した。その後、懸濁液の上清を除去した。更に90％アセトン溶液を90mL加え、上清を除去した。そののち90％アセトンで２回、アセトンで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物97mgを得た。分光光度計の測定結果（245nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのベザフィブラートの導入率は６wt％であった。【０１２６】
実施例２１
［［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］シクロペンチル］メチル］アミノ−ポリグルタミン酸  コンジュゲート
【化８４】
2019189876.tif 000085
3％ポリグルタミン酸ナトリウム水溶液3.33g(0.662mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩18.3mg(0.033mmol)のエタノール0.8mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）15mg(0.055mmol)のエタノール1.1mL溶液を加え、更にエタノール2.9mL、水3.7mLを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール10mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物106mgを得た。分光光度計の測定結果（245nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのベザフィブラートの導入率は６wt％であった。【０１２７】
参考例５３
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−エチルブタン酸  クロロメチル  エステル
【化８５】
2019189876.tif 000086
氷冷下、２−[[[(１,１―ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−２−エチルブタン酸1.23g(5.01mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩170mg(0.50mmol)及び炭酸水素ナトリウム3.4g(40mmol)の水20mL−塩化メチレン20mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート1.49g(10.02mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜40％酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.31g(89％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.87(6H, t, J=8Hz), 1.43(9H, s), 1.64(4H, q, J=8Hz), 3.36(2H, d, J=7Hz), 4.72(1H, br-s), 5.74(2H, s) 【０１２８】
参考例５４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化８６】
2019189876.tif 000087
ベザフィブラート200mg(0.553mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム90mg(0.277mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−エチルブタン酸  クロロメチル  エステル162mg(0.553mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物305mg(89％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.82(6H, t, J=8Hz), 1.42(9H, s), 1.56-1.59(10H, m), 2.87(2H, t, J=7Hz), 3.29(2H, d, J=7Hz), 3.67(2H, q, J=7Hz), 4.71(1H, br-s), 5.86(2H, s), 6.15(1H, br-s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０１２９】
参考例５５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−（アミノメチル）−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化８７】
2019189876.tif 000088
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル302mg(0.488mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物231mg(86％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73(6H, t, J=8Hz), 1.49(6H, s), 1.60(4H, q, J=8Hz), 2.78(2H, t, J=8Hz),  2.98(2H, s), 3.42-3.46(2H, m), 5.87(2H, s), 6.76(2H, d, J= 9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.02(3H, br-s), 8.65-8.67(1H, m) 【０１３０】
実施例２２
［２−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］−２−エチルブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化８８】
2019189876.tif 000089
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−（アミノメチル）−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物219mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は17％であった。【０１３１】
参考例５６
２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
【化８９】
2019189876.tif 000090
２−アミノブタン酸2.00g(19.4mmol)及びトリエチルアミン5.89g(58.2mmol)の水−ジオキサン混合溶液に二炭酸−tert−ブチル4.23mg(19.4mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して10％硫酸水素カリウム溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物4.20g(定量的)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 0.98(3H, t, J=7Hz), 1.45(9H, s), 1.69-1.78(1H, m), 1.89-1.93(1H, m), 4.09(1/3H, br-s), 4.28-4.29(2/3H, m), 5.04(2/3H, d, J=7Hz), 6.09(1/3H, br-s), 8.40(1H, br-s) 【０１３２】
参考例５７
２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸  クロロメチル  エステル
【化９０】
2019189876.tif 000091
氷冷下、２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸2.58g(12.9mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩439mg(1.29mmol)及び炭酸水素ナトリウム4.34g(51.72mmol)の水20mL−塩化メチレン20mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート3.85g(25.9mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物2.59g(80％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.97 (3H, t, J=7Hz), 1.45(9H, s), 1.68-1.77(1H, m), 1.86-1.93(1H, m), 4.30-4.31(1H, m), 4.97-4.99(1H, m), 5.63(1H, d, J=6Hz), 5.86(1H, d, J=6Hz) 【０１３３】
参考例５８
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化９１】
2019189876.tif 000092
ベザフィブラート200mg(0.553mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム90mg(0.277mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸  クロロメチル  エステル139mg(0.553mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物270mg(84％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.90(3H, t, J=8Hz), 1.43(9H, s), 1.59-1.66(7H, m), 1.78-1.83(1H, m), 2.87(2H, t, J=7Hz), 3.67(2H, q, J=7Hz), 4.24-2.25(1H, m), 4.95-4.96(1H, m), 5.82(1H, d, J=6Hz), 5.93(1H, d, J=6Hz), 6.15(1H, br-s), 6.81(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０１３４】
参考例５９
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （２−アミノ−１−オキソブトキシ）メチル エステル  塩酸塩
【化９２】
2019189876.tif 000093
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソブトキシ］メチル エステル267mg(0.463mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物152mg(64％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 0.90(3H, t, J=8Hz), 1.50(6H, s), 1.79-1.85(2H, m), 2.78(2H, t, J=7Hz), 3.44(2H, q, J=7Hz), 4.10(1H, t, J=6Hz), 5.88(1H, d, J=6Hz), 6.00(1H, d, J=6Hz), 6.77(2H, d, J= 9Hz), 7.15(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.61-8.67(4H, m) 【０１３５】
実施例２３
［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化９３】
2019189876.tif 000094
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （２−アミノ−１−オキソブトキシ）メチル エステル  塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物209mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は13％であった。【０１３６】
参考例６０
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸  エチル  エステル
【化９４】
2019189876.tif 000095
１−シアノシクロプロパンカルボン酸  エチル  エステル2.0g(14.4mmol)のメタノール100mLに塩化コバルト６水和物6.84g(28.8mmol)を加えた。水浴で冷却しながら、混合液に水素化ホウ素ナトリウム5.44g(143.7mmol)を少量ずつ加え、その後室温にて３０分撹拌した。反応液に２N塩酸237mLを加えて室温にて２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン57.7g(569mmol)を加えて１時間撹拌後、二炭酸−tert−ブチル3.27g(15mmol)を加えて室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ取し、酢酸エチルにて３回洗浄した。得られたろ液を合わせ、有機層を分取後、水層部分を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5〜10％酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、標記化合物2.00g(57％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.88-0.97(2H, m), 1.17-1.25(2H, m), 1.23(3H, t, J=7Hz), 1.44(9H, s), 3.28(2H, d, J=6Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.16(1H, br-s) 【０１３７】
参考例６１
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸
【化９５】
2019189876.tif 000096
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸  エチル  エステル2.00g(8.2mmol)のテトラヒドロフラン30mL溶液に２N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え、水にて２回抽出した。水層に硫酸水素カリウム6.13g(45mmol)を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.73g（98％）を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.00-1.11(2H, m), 1.27-1.34(2H, m), 1.43(9H, s), 3.28(2H, d, J=6Hz), 5.19(1H, br-s) 【０１３８】
参考例６２
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸  クロロメチル  エステル
【化９６】
2019189876.tif 000097
氷冷下、１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸1.73g(8mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩272mg(0.8mmol)及び炭酸水素ナトリウム2.69g(32mmol)の水８mL−塩化メチレン８mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート1.59g(9.6mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.95g(92％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.03-1.12(2H, m), 1.29-1.36(2H, m), 1.44(9H, s), 3.32(2H, d, J=6Hz), 5.14(1H, br-s), 5.71(2H, s) 【０１３９】
参考例６３
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化９７】
2019189876.tif 000098
ベザフィブラート200mg(0.553mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム90mg(0.277mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸  クロロメチル  エステル145mg(0.553mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物292mg(90％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.01(2H, br-s), 1.21(2H, br-s), 1.42(9H, s), 1.60(6H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.26(2H, d, J=7Hz), 3.67(2H, q, J=7Hz), 5.12(1H, br-s), 5.81(2H, s), 6.10(1H, br-s), 6.80(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０１４０】
参考例６４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化９８】
2019189876.tif 000099
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル エステル289mg(0.491mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物183mg(71％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.18-1.25(4H, m), 1.50(6H, s), 2.78(2H, t, J=7Hz), 3.02(2H, s), 3.44(2H, q, J=7Hz), 5.81(2H, s), 6.73(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.07(3H, br-s), 8.68(1H, br) 【０１４１】
実施例２４
［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］シクロプロピル］メチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化９９】
2019189876.tif 000100
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物217mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は17％であった。【０１４２】
参考例６５
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸  １−クロロエチル  エステル
【化１００】
2019189876.tif 000101
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸1.16g(5.0mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩170mg(0.5mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.68g(20mmol)の水５mL−塩化メチレン５mLの混合溶液に１−クロロエチル  クロロスルホネート3.58g(22mmol)の塩化メチレン溶液を氷冷下に滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.23g(84％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.97(3H, d, J=7Hz), 0.99(3H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 1.80(3H, d, J=6Hz), 1.91-2.07(1H, m), 2.46-2.58(1H, m), 3.18-3.52(2H, m), 4.77(1H, br-s), 6.53-6.62(1H, m) 【０１４３】
参考例６６
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  １−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］エチル エステル
【化１０１】
2019189876.tif 000102
オザグレル塩酸塩170mg(0.642mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム209mg(0.642mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸  １−クロロエチル  エステル189mg(0.642mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物140mg(45％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 0.96-0.99(6H, m), 1.39(4.5H, s), 1.43(4.5H, s), 1.566(1.5H, d, J=6Hz), 1.572(1.5H, d, J=6Hz), 1.92-1.99(1H, m), 2.42(0.5H, ddd, J=4, 8, 14Hz), 2.46-2.51(0.5H, m), 3.15(0.5H, ddd, J=5, 10, 15Hz), 3.23(0.5H, ddd, J=6, 10, 14Hz), 3.45-3.51(1H, m), 4.92(0.5H, br-s), 4.97(0.5H, br-s), 5.15(2H, s), 6.38(0.5H, d, J=16Hz), 6.41(0.5H, d, J=16Hz), 6.90 (1H, s), 6.99(0.5H, q, J=6Hz), 7.02(0.5H, q, J=6Hz), 7.11(1H, s), 7.16(2H, d, J=9Hz), 7.51(2H, d, J=9Hz), 7.55(1H, s), 7.70(0.5H, d, J=16Hz), 7.71(0.5H, d, J=16Hz) 【０１４４】
参考例６７
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  １−［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］エチル エステル  二塩酸塩
【化１０２】
2019189876.tif 000103
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  １−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］エチル エステル130mg(0.268mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物98mg(80％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 0.90-0.94(6H, m), 1.54(1.5H, d, J=7Hz), 1.55(1.5H, d, J=7Hz), 1.98-2.05(1H, m), 2.63-2.67(1H, m), 2.89-2.96(1H, m), 3.04-3.08(1H, m), 5.47(2H, s), 6.68(1H, d, J=16Hz), 6.93-6.96(1H, m), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.68(1H, s), 7.71(0.5H, d, J=16Hz), 7.72(0.5H, d, J=16Hz), 7.78(1H, s), 7.80(2H, d, J=8Hz), 8.01(1.5H, br-s), 8.04(1.5H, br-s), 9.24(1H, s), 14.56(1H, br-s) 【０１４５】
実施例２５
［３−メチル−２−［（１−オザグレル−エトキシ）カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１０３】
2019189876.tif 000104
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  １−［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］エチル エステル  二塩酸塩37mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物185mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は６％であった。【０１４６】
参考例６８
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸  クロロメチル  エステル
【化１０４】
2019189876.tif 000105
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸500mg(2.46mmol)、炭酸水素ナトリウム826mg(9.84mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム83.5mg(0.246mmol)の塩化メチレン２mL−水２mL混合溶媒に、クロロメチル  クロロスルホネート487mg(2.95mmol)の塩化メチレン２mL溶液を氷冷下滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌後、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物541mg(87％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.20(3H, d, J=8Hz), 1.43(9H, s), 2.76-2.79(1H, m), 3.25-3.31(1H, m), 3.34-3.38(1H, m), 4.88(1H, br-s), 5.69(1H, d, J=6Hz), 5.75(1H, d, J=6Hz) 【０１４７】
参考例６９
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル エステル
【化１０５】
2019189876.tif 000106
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸  クロロメチル  エステル174mg(0.691mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物398mg(quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.13(3H, d, J=8Hz), 1.42(9H, s), 1.60(6H, s), 2.66-2.72(1H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.17-3.22(1H, m), 3.27-3.30(1H, m), 3.66(2H, q, J=7Hz), 4.87(1H, br-s), 5.84(1H, d, J=6Hz), 5.86(1H, d, J=6Hz), 6.17(1H, br-s), 6.81(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０１４８】
参考例７０
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （３−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  塩酸塩
【化１０６】
2019189876.tif 000107
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル エステル395mg(0.684mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物309mg(88％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.13(3H, d, J=7Hz), 1.50(6H, s), 2.78(2H, t, J=8Hz), 2.82-2.90(2H, m), 3.05(1H, dd, J=7, 12Hz), 3.42-3.46(2H, m), 5.80(1H, d, J=6Hz), 5.89(1H, d, J=6Hz), 6.75(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.81(3H, br-s), 7.83(2H, d, J=9Hz), 8.65(1H, br) 【０１４９】
実施例２６
［３−（ベザフィブラート−メトキシ）−２−メチル−３−オキソプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１０７】
2019189876.tif 000108
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （３−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル  塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ５mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール６mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物266mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は15％であった。【０１５０】
参考例７１
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸  クロロメチル  エステル
【化１０８】
2019189876.tif 000109
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸115mg(0.469mmol)、炭酸水素ナトリウム157mg(1.88mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム15.9mg(0.0469mmol)の塩化メチレン２mL−水２mL混合溶媒に、クロロメチル  クロロスルホネート92.8mg(0.563mmol)の塩化メチレン２mL溶液を氷冷下滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌後、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物133mg(97％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.02(9H, s), 1.42(9H, s), 2.63-2.64(1H, m), 3.25(1H, ddd, J=6, 11, 14Hz), 3.53-3.54(1H, m), 4.63(1H, br-s), 5.69(1H, d, J=6Hz), 5.79(1H, d, J=6Hz) 【０１５１】
参考例７２
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化１０９】
2019189876.tif 000110
オザグレル塩酸塩120mg(0.453mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム148mg(0.453mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸  クロロメチル  エステル133mg(0.453mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物220mg(quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.00(9H, s), 1.39(9H, s), 2.58-2.60(1H, m), 3.22(1H, ddd, J=6, 7, 9Hz), 3.51-3.57(1H, m), 4.69(1H, br-s), 5.15(2H, s), 5.88(1H, d, J=6Hz), 5.93(1H, d, J=6Hz), 6.43(2H, d, J=16Hz), 6.90(1H, t, J=2Hz), 7.11(1H, s), 7.17(1H, d, J=9Hz), 7.51(2H, d, J=9Hz), 7.55(1H, s), 7.74(1H, d, J=16Hz) 【０１５２】
参考例７３
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−（アミノメチル）−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  二塩酸塩
【化１１０】
2019189876.tif 000111
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル217mg(0.447mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物152mg(75％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 0.92(9H, s), 2.54-2.55(1H, m), 3.04(2H, br-s), 5.47(2H, s), 5.79(1H, d, J=6Hz), 5.94(1H, d, J=6Hz), 6.73(1H, d, J=16Hz), 7.46(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, s), 7.75(1H, d, J=16Hz), 7.78(1H, s), 7.81(2H, d, J=8Hz), 8.13(3H, br-s), 14.65(1H, br-s) 【０１５３】
実施例２７
［３，３−ジメチル−２−［（オザグレル−メトキシ）カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１１１】
2019189876.tif 000112
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸  ［２−（アミノメチル）−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル  二塩酸塩37mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を94％エタノール13mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物248mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオザグレルの導入率は７％であった。【０１５４】
参考例７４
trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  クロロメチル  エステル
【化１１２】
2019189876.tif 000113
氷冷下、trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸300mg(1.23mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩41mg(0.12mmol)及び炭酸水素ナトリウム413mg(4.92mmol)の水５mL−塩化メチレン６mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート367mg(2.47mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物311mg(87％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.17-1.27(2H, m), 1.41(9H, s), 1.57-1.66(2H, m), 1.72-1.77(2H, m), 1.92-2.05(2H, m), 2.34(1H, td, J=12, 4Hz), 3.65-3.70(1H, m), 4.48(1H, br-s), 5.69(2H, s) 【０１５５】
参考例７５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化１１３】
2019189876.tif 000114
ベザフィブラート64mg(0.18mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム29mg(0.088mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  クロロメチル  エステル51mg(0.18mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物108mg(99％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.13-1.27(2H, m), 1.31-1.43(10H, m), 1.51-1.62(7H, m), 1.66-1.74(2H, m), 1.83-1.86(1H, m), 2.00-2.04(1H, m), 2.27(1H, dt, J=4, 11Hz), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.62-3.69(3H, m), 4.46(1H, br-s), 5.81(2H, s), 6.13(1H, br-s), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０１５６】
参考例７６
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［（trans−２−アミノシクロヘキシル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化１１４】
2019189876.tif 000115
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル エステル106mg(0.172mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物71mg(75％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.17-1.37(4H, m), 1.50(6H, s), 1.62-1.64(1H, m), 1.69-1.71(1H, m), 1.83-1.85(1H, m), 1.94-1.96(1H, m), 2.77(2H, t, J=7Hz), 3.19-3.28(2H, m), 3.44(2H, q, J=7Hz), 5.79(1H, d, J=6Hz), 5.92(1H, d, J=6Hz), 6.75(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 7.96(3H, br-s), 8.64(1H, br) 【０１５７】
実施例２８
［trans−２−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］シクロヘキシル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１１５】
2019189876.tif 000116
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［（trans−２−アミノシクロヘキシル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物229mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は６％であった。【０１５８】
参考例７７
２−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチルブタン酸 クロロメチル エステル
【化１１６】
2019189876.tif 000117
氷冷下、２−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチルブタン酸804mg(3.48mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩118mg(0.35mmol)及び炭酸水素ナトリウム1169mg(13.92mmol)の水15mL−塩化メチレン15mL混合溶液に１−クロロメチル  クロロスルホネート1036mg(6.96mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物882mg(91％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.81(6H, t, J=8Hz), 1.44(9H, s), 1.79-1.87(2H, m), 2.22(2H, br-s), 5.28(1H, br-s), 5.77(2H, s) 【０１５９】
参考例７８
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化１１７】
2019189876.tif 000118
ベザフィブラート250mg(0.691mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム112mg(0.345mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチルブタン酸  クロロメチル  エステル161mg(0.576mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物295mg(85％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.75(6H, t, J=8Hz), 1.43(9H, s), 1.58(6H, s), 1.73-1.80(2H, m), 2.21(2H, br-s), 2.87(2H, t, J=7Hz), 3.67(2H, q, J=7Hz), 5.30(1H, br-s), 5.89(2H, s), 6.08(1H, br-s), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０１６０】
参考例７９
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （２−アミノ−２−エチル−１−オキソブトキシ）メチル エステル  塩酸塩
【化１１８】
2019189876.tif 000119
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル エステル290mg(0.479mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物229mg(88％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 0.87(6H, t, J=8Hz), 1.50(6H, s), 1.83(4H, q, J=8Hz), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.42-3.46(2H, m), 5.97(2H, s), 6.76(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.61(3H, br-s), 8.66(1H, t, J=6Hz) 【０１６１】
実施例２９
［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］−１−エチルプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１１９】
2019189876.tif 000120
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （２−アミノ−２−エチル−１−オキソブトキシ）メチル エステル  塩酸塩43mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール９mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物201mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は0.5％であった。【０１６２】
参考例８０
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ブタン酸  クロロメチル  エステル
【化１２０】
2019189876.tif 000121
氷冷下、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ブタン酸1.93mg(8.88mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩302mg(0.89mmol)及び炭酸水素ナトリウム2.98g(35.54mmol)の水20mL−塩化メチレン20mL混合溶液に１−クロロメチル  クロロスルホネート2.65g(17.77mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.97mg(84％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.96(3/2H, t, J=8Hz), 0.97(3/2H, t, J=8Hz), 1.43(9H, s), 1.57-1.74(2H, m), 2.65(1H, br-s), 3.27-3.31(1H, m), 3.39-3.42(1H, m), 4.83(1H, br-s), 5.69-5.78(2H, m) 【０１６３】
参考例８１
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１−オキソブトキシ］メチル エステル
【化１２１】
2019189876.tif 000122
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ブタン酸  クロロメチル  エステル220mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物482mg(98％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.90(3H, t, J=8Hz), 1.42(9H, s), 1.50-1.66(8H, m), 2.53-2.59(1H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.19(1H, ddd, J=6, 9, 14Hz), 3.31-3.36(1H, m), 3.66(2H, q, J=7Hz), 4.80(1H, br-s), 5.84(1H, d, J=6Hz), 5.87(1H, d, J=6Hz), 6.17(1H, br-s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０１６４】
参考例８２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−（アミノメチル）−１−オキソブトキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化１２２】
2019189876.tif 000123
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１−オキソブトキシ］メチル エステル448mg(0.758mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物397mg(99％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 0.80(3H, t, J=8Hz), 1.49(6H, s), 1.52-1.67(2H, m), 2.74-2.80(3H, m), 2.91(1H, dd, J=6, 13Hz), 3.04(1H, dd, J=8, 13Hz), 3.42-3.46(2H, m), 5.79(1H, d, J=6Hz), 5.92(1H, d, J=6Hz), 6.76(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.15(3H, br-s), 8.69(1H, t, J=6Hz) 【０１６５】
実施例３０
［２−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１２３】
2019189876.tif 000124
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［２−（アミノメチル）−１−オキソブトキシ］メチル エステル  塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物210mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は15％であった。【０１６６】
参考例８３
炭酸  クロロメチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル  エステル
【化１２４】
2019189876.tif 000125
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル2.00g(12.4mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に−15℃でクロロギ酸メチル1.32mL(14.9mmol)を加え、続いてピリジン1.20mL(14.9mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液を滴下した。室温に戻して６時間撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.63g(84％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45(9H, s), 3.44-3.45(2H, m), 4.29(2H, t, J=5Hz), 4.82(1H, br-s), 5.74(2H, s) 【０１６７】
参考例８４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化１２５】
2019189876.tif 000126
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  クロロメチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル  エステル210mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物381mg(79％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.44(9H, s), 1.61(6H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.37-3.40(2H, m), 3.66(2H, q, J=7Hz), 4.18(2H, t, J=6Hz), 4.88(1H, br-s), 5.83(2H, s), 6.19(1H, br-s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０１６８】
参考例８５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［（２−アミノエトキシ）カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化１２６】
2019189876.tif 000127
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］メチル エステル343mg(0.592mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物292mg(96％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.51(6H, s), 2.79(2H, t, J=8Hz), 3.13(2H, br-s), 3.42-3.46(2H, m), 4.33(2H, t, J=6Hz), 5.84(2H, s), 6.76(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.21(3H, br-s), 8.70(1H, t, J=6Hz) 【０１６９】
実施例３１
［２−［［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］オキシ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１２７】
2019189876.tif 000128
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［（２−アミノエトキシ）カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物101mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は15％であった。【０１７０】
参考例８６
炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル  エステル
【化１２８】
2019189876.tif 000129
２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エタノール1.50g(9.31mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に−15℃でクロロギ酸１−クロロエチル1.22mL(11.2mmol)を加え、続いてピリジン11.2mL(14.0mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.18g(88％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45(9H, s), 1.84(3H, d, J=6Hz), 3.44-3.45(2H, m), 4.27(2H, t, J=5Hz), 4.82(1H, br-s), 6.43(1H, q, J=6Hz) 【０１７１】
参考例８７
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１２９】
2019189876.tif 000130
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル  エステル222mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物352mg(72％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.43(9H, s), 1.51(3H, d, J=6Hz), 1.59(3H, s), 1.60(3H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.38-3.40(2H, m), 3.64-3.68(2H, m), 4.18(2H, q, J=6Hz), 4.87(1H, br-s), 6.15(1H, br-s), 6.79-6.83(3H, m), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０１７２】
参考例８８
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１３０】
2019189876.tif 000131
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル350mg(0.590mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物168mg(58％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.44(3H, d, J=6Hz), 1.49(3H, s), 1.50(3H, s), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.12-3.14(2H, m), 3.41-3.45(2H, m), 4.27-4.38(2H, m), 6.73-6.77(3H, m), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.13(3H, br-s), 8,67(1H, t, J=6Hz) 【０１７３】
実施例３２
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１３１】
2019189876.tif 000132
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物253mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は18％であった。【０１７４】
参考例８９
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１３２】
2019189876.tif 000133
フロセミド300mg(0.907mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム148mg(0.454mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル  エステル242mg(0.907mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物93mg(18％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of rotamers) : 1.42(9H, s), 1.65(3H, d, J=6Hz), 3.41-3.42(2H, m), 4.23(2H, br-s), 4.45(2H, d, J=6Hz), 4.88-5.01(2.5H, m), 5.75(0.5H, br-s), 6.28(1H, dd, J=1, 3Hz), 6.35(1H, dd, J=2, 3Hz), 6.90(1H, s), 6.96-6.97(1H, m), 7.40(1H, dd, J=1, 2Hz), 8.55(1H, br), 8.60(1H, s) 【０１７５】
参考例９０
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  ２−［［（２−アミノエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  二塩酸塩
【化１３３】
2019189876.tif 000134
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル75mg(0.147mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液２mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取して標記化合物33mg(51％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.60(3H, d, J=5Hz), 3.12-3.13(2H, m), 4.27-4.35(2H, m), 4.63(2H, d, J=6Hz), 6.39(1H, dd, J=1, 3Hz), 6.43(1H, dd, J=2, 3Hz), 6.92(1H, q, J=5Hz), 7.16(1H, s), 7.39(2H, s), 7.63(1H, dd, J=1, 2Hz), 8.06(3H, br), 8.36(1H, s), 8.39(1H, t, J=6Hz) 【０１７６】
実施例３３
［２−［［（１−フロセミド−エトキシ）カルボニル］オキシ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１３４】
2019189876.tif 000135
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液2.0g(0.20mmol)に、撹拌しながらエタノール１mLを滴下した。混合液に５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  ２−［［（２−アミノエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  二塩酸塩20mg(0.040mmol)のエタノール1.1mL−水0.5mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）11mg(0.040mmol)のエタノール0.4mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液50μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ1.5mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物120mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのフロセミドの導入率は13％であった。【０１７７】
参考例９１
炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルエチル  エステル
【化１３５】
2019189876.tif 000136
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル1.78g(10.2mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に−15℃でクロロギ酸１−クロロエチル1.33mL(12.2mmol)を加え、続いてピリジン1.23mL(15.2mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を滴下した。室温に戻して６時間撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.25g(79％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.31(1.5H, d, J=6Hz), 1.32(1.5H, d, J=6Hz), 1.44(9H, s), 1.83(1.5H, d, J=6Hz), 1.84(1.5H, d, J=6Hz), 3.22-3.36(1H, m), 3.41-3.43(1H, m), 4.80(1H, br-s), 4.87-4.91(1H, m), 6.43(1H, q, J=6Hz) 【０１７８】
参考例９２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルエトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１３６】
2019189876.tif 000137
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルエチル  エステル233mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物478mg(95％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 1.12(1.5H, d, J=7Hz), 1.17(1.5H, d, J=7Hz), 1.35(4.5H, s), 1.37(4.5H, s), 1.40(1.5H, d, J=6Hz), 1.42(1.5H, d, J=5Hz), 1.47(1.5H, s), 1.49(4.5H, s), 2.77(2H, t, J=8Hz), 3.01-3.17(2H, m), 3.40-3.46(2H, m), 4.66-4.72(1H, m), 6.68-6.72(1H, m), 6.74-6.77(2H, m), 6.99-7.03(1H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.52(2H, d, J=9Hz), 7.82(2H, d, J=9Hz), 8.60(1H, t, J=6Hz) 【０１７９】
参考例９３
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノ−１−メチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１３７】
2019189876.tif 000138
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−メチルエトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル460mg(0.758mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物232mg(56％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 1.23(1.5H, d, J=6Hz), 1.29(1.5H, d, J=6Hz), 1.42(1.5H, d, J=6Hz), 1.45(1.5H, d, J=6Hz), 1.48(1.5H, s), 1.50(4.5H, s), 2.76-2.80(2H, m), 2.97-3.08(2H, m), 3.42-3.46(2H, m), 4.88-4.92(1H, m), 6.72-6.77(3H, m), 7.13(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.18(3H, br-s), 8.66-8.68(1H, m) 【０１８０】
実施例３４
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１３８】
2019189876.tif 000139
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノ−１−メチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩43mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物194mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は16％であった。【０１８１】
参考例９４
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル
【化１３９】
2019189876.tif 000140
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン  メチル  エステル1.47g(7.77mmol)のTHF(15mL)溶液に−15℃でメチルマグネシウムブロミドのTHF中1M溶液31mL(31.1mmol)を滴下した。０℃に戻して６時間撹拌後、反応液に水、続いて10％硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標記化合物1.52g(quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.21(6H, s), 1.45(9H, s), 2.19(1H, br-s), 3.12(2H, d, J=6Hz), 4.93(1H, br-s) 【０１８２】
参考例９５
炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチル  エステル
【化１４０】
2019189876.tif 000141
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル600mg(3.17mmol)のジエチルエーテル(９mL)溶液に−15℃でクロロギ酸１−クロロエチル0.415mL(3.80mmol)を加え、続いてピリジン0.383mL(4.76mmol)のジエチルエーテル(３mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物703mg(75％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45(9H, s), 1.50(6H, s), 1.82(3H, d, J=6Hz), 3.37(1H, dd, J=7, 10Hz), 3.42(1H, dd, J=7, 10Hz), 4.93(1H, br-s), 6.38(1H, q, J=6Hz) 【０１８３】
参考例９６
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１４１】
2019189876.tif 000142
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチル  エステル245mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物453mg(88％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.43-1.44(12H, m), 1.49(3H, d, J=6Hz), 1.58(3H, s), 1.59(3H, s), 1.60(3H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.37(2H, d, J=6Hz), 3.64-3.68(2H, m), 4.95(1H, t, J=6Hz), 6.11(1H, br-s), 6.77(1H, q, J=6Hz), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０１８４】
参考例９７
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１４２】
2019189876.tif 000143
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル440mg(0.708mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物312mg(79％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.41(3H, d, J=6Hz), 1.46(3H, s), 1.48(3H, s), 1.489(3H, s), 1.494(3H, s), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.08(1H, br-d, J=13Hz), 3.19(1H, br-d, 13Hz), 3.42-3.46(2H, m), 6.71(1H, q, J=6Hz), 6.75(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.31(3H, br-s), 8.69(1H, t, J=6Hz) 【０１８５】
実施例３５
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１４３】
2019189876.tif 000144
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール９mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物190mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は４％であった。【０１８６】
参考例９８
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル
【化１４４】
2019189876.tif 000145
２−アミノ−１−フェニルエタノール2.00g(14.6mmol)及び炭酸ナトリウム3.55g(33.5mmol)の水(30mL)−THF(30mL)混合溶液に氷冷下で、二炭酸−tert−ブチル3.50g(16.0mmol)のTHF(30mL)溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で再結晶し、標記化合物3.42g(99％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45(9H, s), 3.10(1H, br-s), 3.26(1H, ddd, J=6, 8, 14Hz), 3.47-3.51(1H, m), 4.82-4.83(1H, m), 4.95(1H, br-s), 7.17-7.37(5H, m) 【０１８７】
参考例９９
炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−フェニルエチル  エステル
【化１４５】
2019189876.tif 000146
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル1.00g(4.21mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に−15℃でクロロギ酸１−クロロエチル0.55２mL(5.06mmol)を加え、続いてピリジン0.509mL(6.32mmol)のジエチルエーテル(５mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.09g(75％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.43(9H, s), 1.80(1H, d, J=6Hz), 1.84(2H, d, J=6Hz), 3.43-3.48(1H, m), 3.59-3.64(1H, m), 4.79(2/3H, br-s), 4.83(1/3H, br-s), 5.71-5.73(1H, m), 6.36(1/3H, q, J=6Hz), 6.40(2/3H, q, J=6Hz), 7.32-7.39(5H, m) 【０１８８】
参考例１００
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−フェニルエトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１４６】
2019189876.tif 000147
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−フェニルエチル  エステル285mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物285mg(55％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.40(6H, s), 1.43(3H, s), 1.47(2H, d, J=6Hz), 1.50(1H, d, J=6Hz), 1.58(6H, s), 2.82(2/3H, t, J=7Hz), 2.87(4/3H, t, J=7Hz), 3.41-3.55(2H, m), 3.62-3.71(2H, m), 4.78(2/3H, br-s), 4.83(1/3H, br-s), 5.63-5.66(1H, m), 6.05(1/3H, br-s), 6.18(2/3H, br-s), 6.75-6.84(3H, m), 7.00(2/3H, d, J=9Hz), 7.11(4/3H, d, J=9Hz), 7.31-7.38(7H, m), 7.59-7.62(2H, m) 【０１８９】
参考例１０１
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１４７】
2019189876.tif 000148
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−フェニルエトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル250mg(0.374mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物109mg(48％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 1.29(1H, s), 1.31(1H, s), 1.38(2H, d, J=6Hz), 1.45(1H, d, J=6Hz), 1.48(2H, s), 1.49(2H, s), 2.75-2.80(2H, m), 3.20-3.24(1H, m), 3.38-3.46(3H, m), 5.78-5.83(1H, m), 6.69-6.76(3H, m), 7.04(1/3H, d, J=9Hz), 7.14(4/3H, d, J=9Hz), 7.37-7.45(5H, m), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.82-7.85(2H, m), 8.33(3H, br-s), 8.65(1H, t, J=6Hz) 【０１９０】
実施例３６
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］−２−フェニルエチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１４８】
2019189876.tif 000149
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノ−１−フェニルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩48mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物192mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は13％であった。【０１９１】
参考例１０２
Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル
【化１４９】
2019189876.tif 000150
１−アミノ−２−ブタノール4.46g(50.0mmol)及び炭酸ナトリウム12.2g(115mmol)の水(50mL)−THF(50mL)混合溶液に氷冷下、二炭酸−tert−ブチル12.0g(55.0mmol)のTHF(50mL)溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物9.62g(quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.96(3H, t, J=8Hz), 1.45-1.50(11H, m), 2.28(1H, br-s), 2.99-3.04(1H, m), 3.30-3.33(1H, m), 3.61-3.62(1H, m), 4.92(1H, br-s) 【０１９２】
参考例１０３
炭酸  １−クロロエチル  １−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］プロピル  エステル
【化１５０】
2019189876.tif 000151
Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル2.84g(15.0mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に−15℃でクロロギ酸１−クロロエチル1.96mL(18.0mmol)を加え、続いてピリジン1.81mL(22.5mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.12g(93％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 0.95-0.99(3H, m), 1.44(9H, s), 1.62-1.72(2H, m), 1.83-1.85(3H. m), 3.23-3.28(1H, m), 3.43-3.49(1H, m), 4.73-4.78(2H, m),6.43(1H, q, J=6Hz) 【０１９３】
参考例１０４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］プロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１５１】
2019189876.tif 000152
ベザフィブラート400mg(1.11mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム180mg(0.553mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  １−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］プロピル  エステル327mg(1.11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物592mg(86％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 0.91(1H, t, J=8Hz), 0.94(2H, t, J=8Hz), 1.41(6H, s), 1.43(3H, s), 1.51(3H, d, J=6Hz), 1.58-1.67(8H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.18-3.24(1H, m), 3.36-3.41(1H, m), 3.62-3.70(2H, m), 4.65-4.70(1H, m), 4.78(1H, br-s), 6.11(1/3H, br-s), 6.19(2/3H, br-s), 6.78-6.83(3H, m), 7.08-7.10(2H, m), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.61-7.64(2H, m) 【０１９４】
参考例１０５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−（アミノメチル）プロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１５２】
2019189876.tif 000153
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−プロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル520mg(0.837mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物247mg(60％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 0.81(1H, t, J=8Hz), 0.86(2H, t, J=8Hz), 1.42-1.50(9H, m), 1.53-1.73(2H, m), 2.76-2.80(2H, m), 3.02-3.06(2H, m), 3.42-3.46(2H, m), 4.77-4.84(1H, m), 6.72-6.78(3H, m), 7.12-7.15(2H, m), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.22(3H, br-s), 8.67-8.69(1H, m) 【０１９５】
実施例３７
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１５３】
2019189876.tif 000154
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−（アミノメチル）プロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物206mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は13％であった。【０１９６】
参考例１０６
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル
【化１５４】
2019189876.tif 000155
イソブチルアルデヒド2.00g(27.7mmol)及びTMSCN 3.81mL(30.5mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、氷冷下ヨウ化亜鉛8.9mg(0.028mmol)を加えた。反応液を室温に戻し、１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、残留物にTHF(15mL)、5M塩酸(30mL)を加えて２時間撹拌した。反応液に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をLiAlH4 3.18g(83.2mmol)のTHF(60mL)懸濁液に滴下し、加熱還流下１時間撹拌した。反応液に氷冷下飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、その後Boc2O 9.08g(41.6mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応液を室温に戻し、終夜撹拌した後に反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.01g(71％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of rotamers) : 0.92-0.97(6H, m), 1.445(4.5H,s), 1.448(4.5H, s), 1.63-1.72(1H, m), 2.29-2.36(1H, m), 3.04-3.05(1H, m), 3.32-3.36(1H, m), 3.40-3.41(1H, m), 4.92(1H, br-s) 【０１９７】
参考例１０７
炭酸  １−クロロエチル  １−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−メチルプロピル  エステル
【化１５５】
2019189876.tif 000156
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル1.56g(7.67mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に−15℃でクロロギ酸  １−クロロエチル1.01mL(9.21mmol)を加え、続いてピリジン0.927mL(11.5mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.37g(quant.)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 0.97-0.99(6H, m), 1.44(9H, s), 1.840(1.5H, d, J=6Hz), 1.844(1.5H, d, J=6Hz), 1.91-1.99(1H, m), 3.21-3.29(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 4.64-4.73(2H, m), 6.43(1H, q, J=6Hz) 【０１９８】
参考例１０８
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−メチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１５６】
2019189876.tif 000157
ベザフィブラート400mg(1.11mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム180mg(0.553mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  １−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−メチルプロピル  エステル342mg(1.11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物501mg(71％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 0.92(1.5H, d, J=7Hz), 0.93(1.5H, d, J=7Hz), 0.95(1.5H, d, J=7Hz), 0.96(1.5H, d, J=7Hz), 1.40(4.5H, s), 1.43(4.5H, s), 1.51(1.5H, d, J=6Hz), 1.52(1.5H, d, J=6Hz), 1.57-1.59(3H, m), 1.86-1.95(1H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.17-3.25(1H, m), 3.40-3.46(1H, m), 3.62-3.70(2H, m), 4.56-4.61(1H, m), 4.76(1H, br-s), 6.14(0.5H, br-s), 6.23(0.5H, br-s), 6.78-6.84(3H, m), 7.08(1H, d, J=9Hz), 7,09(1H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 7.63(1H, d, J=9Hz) 【０１９９】
参考例１０９
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−（アミノメチル）−２−メチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１５７】
2019189876.tif 000158
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−メチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル500mg(0.787mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去したのち、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物282mg(63％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 0.83(1.5H, d, J=7Hz), 0.84(1.5H, d, J=7Hz), 0.89(3H, d, J=7Hz), 1.42-1.51(9H, m), 1.88-2.03(1H, m), 2.76-2.80(2H, m), 3.01-3.09(2H, m), 3.42-3.46(2H, m), 4.71-4.75(1H, m), 6.74-6.78(3H, m), 7.12(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.18(3H, br-s), 8.66(1H, t, J=6Hz) 【０２００】
実施例３８
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］−３−メチルブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１５８】
2019189876.tif 000159
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−（アミノメチル）−２−メチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩45mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物205mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は10％であった。【０２０１】
参考例１１０
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル
【化１５９】
2019189876.tif 000160
ピバルアルデヒド2.58g(30.0mmol)及びTMSCN 3.27mL(33.0mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、氷冷下ヨウ化亜鉛9.6mg(0.030mmol)を加えた。反応液を室温に戻し、１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、残留物にTHF(15mL)、5M塩酸(30mL)を加えて２時間撹拌した。反応液に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をLiAlH4 3.42g(90.0mmol)のTHF(60mL)懸濁液に滴下し、加熱還流下１時間撹拌した。反応液に氷冷下飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、その後THF(50mL)及びBoc2O 8.51g(39.0mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応液を室温に戻し、終夜撹拌した後に反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.48g(69％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.93(9H, s), 1.45(9H, s), 2.36(1H, br-s), 2.94-2.99(1H, m), 3.32(1H, ddd, J=3, 5, 10Hz), 3.40(1H, ddd, J=3, 8, 14), 4.93(1H, br-s) 【０２０２】
参考例１１１
炭酸  １−クロロエチル  １−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  エステル
【化１６０】
2019189876.tif 000161
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル1.30g(5.98mmol)のジエチルエーテル(25mL)溶液に−15℃でクロロギ酸１−クロロエチル0.783mL(7.18mmol)を加え、続いてピリジン0.723mL(8.97mmol)のジエチルエーテル(５mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.83g(94％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 0.977(6H, s), 0.979(3H, s), 1.43(9H, s), 1.84(1H, d, J=6Hz), 1.85(2H, d, J=6Hz), 3.10-3.18(1H, m), 3.53-3.59(1H, m), 4.65-4.72(2H, m), 6.41-6.45(1H, m) 【０２０３】
参考例１１２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１６１】
2019189876.tif 000162
ベザフィブラート400mg(1.11mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム180mg(0.553mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  １−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  エステル358mg(1.11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物642mg(90％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 0.93(3H, s), 0.96(6H, s), 1.39(6H, s), 1.43(3H, s), 1.51-1.52(3H, m), 1.56-1.59(6H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.03-3.16(1H, m), 3.52-3.70(3H, m), 4.58-4.62(1H, m), 4.74(1/3H, br-s), 4.79(2/3H, br-s), 6.13(1/3H, br-s), 6.21(2/3H, br-s), 6.78(1H, q, J=6Hz), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.08-7.10(2H, m), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.62(2/3H, d, J=9Hz), 7.63(4/3H, d, J=9Hz) 【０２０４】
参考例１１３
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−（アミノメチル）−２，２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１６２】
2019189876.tif 000163
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル642mg(0.989mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物481mg(83％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 0.86(3H, s), 0.90(6H, s), 1.43-1.52(9H, m), 2.76-2.80(2H, m), 2.91-2.96(1H, m), 3.16-3.19(1H, m), 3.43-3.47(2H, m), 4.70(1/3H, dd, J=1, 10Hz), 4.73(2/3H, dd, J=2, 10Hz), 6.73(1H, q, J=6Hz), 6.77(2H, d, J=9Hz), 7.12(2/3H, d, J=9Hz), 7.15(4/3H, d, J=9Hz), 7.52(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.27(3H, br-s), 8.69(1H, t, J=6Hz) 【０２０５】
実施例３９
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］−３，３−ジメチルブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１６３】
2019189876.tif 000164
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−（アミノメチル）−２，２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩47mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物252mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は６％であった。【０２０６】
参考例１１４
炭酸  １−クロロ−２−メチルプロピル  １−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  エステル
【化１６４】
2019189876.tif 000165
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル1.00g(4.60mmol)のジエチルエーテル(25mL)溶液に−15℃でクロロギ酸  １−クロロ−２−メチルプロピル0.739mL(5.06mmol)を加え、続いてピリジン0.556mL(6.90mmol)のジエチルエーテル(５mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.50g(92％)を１：２のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 0.97(3H, s), 0.98(6H, s), 1.06-1.10(6H, m), 1.42(6H, s), 1.44(3H, s), 2.19-2.25(1H, m), 3.09-3.19(1H, m), 3.53-3.58(1H, m), 4.66-4.72(2H, m), 6.19(1H, d, J=5Hz) 【０２０７】
参考例１１５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル エステル
【化１６５】
2019189876.tif 000166
ベザフィブラート400mg(1.11mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム180mg(0.553mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロ−２−メチルプロピル  １−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチルプロピル  エステル389mg(1.11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物123mg(16％)を1:5のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, major diastereomer) : 0.91-0.96(15H, m), 1.39(9H, s), 1.59-1.61(6H, m), 2.03-2.09(1H, m), 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.01-3.07(1H, m), 3.52-3.71(3H, m), 4.60(1H, dd, J=2, 10Hz), 4.81(1H, br-s), 6.18(1H, br-s), 6.50(1H, d, J=5Hz), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz)【０２０８】
参考例１１６
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−（アミノメチル）−２，２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル エステル  塩酸塩
【化１６６】
2019189876.tif 000167
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２，２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル エステル120mg(0.177mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物93mg(86％)を１：５のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, major diastereomer) : 0.80(3H, d, J=7Hz), 0.85(3H, d, J=7Hz), 0.90(9H, s), 1.54(6H, s), 1.99-2.06(1H, m), 2.77(2H, t, J=8Hz), 2.94-2.98(1H, m), 3.17-3.20(1H, m), 3.41-3.46(2H, m), 4.71(1H, d, J=10Hz), 6.53(1H, d, J=5Hz), 6.77(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 8.12(3H, br-s), 8.64(1H, br-s) 【０２０９】
実施例４０
［２−［［（１−ベザフィブラート−２−メチルプロポキシ）カルボニル］オキシ］−３，３−ジメチルブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１６７】
2019189876.tif 000168
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−（アミノメチル）−２，２−ジメチルプロポキシ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル エステル  塩酸塩49mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、エタノール４mLを滴下した。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物201mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は10％であった。【０２１０】
参考例１１７
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル
【化１６８】
2019189876.tif 000169
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド3.07g(30.0mmol)及びTMSCN 3.27mL(33.0mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、氷冷下ヨウ化亜鉛9.6mg(0.030mmol)を加えた。反応液を室温に戻し、１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、残留物にTHF(15mL)、5M塩酸(30mL)を加えて２時間撹拌した。反応液に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をLiAlH4 3.42g(90.0mmol)のTHF(60mL)懸濁液に滴下し、加熱還流下１時間撹拌した。反応液に氷冷下飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、その後THF(50mL)及びBoc2O 8.51g(39.0mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応液を室温に戻し、終夜撹拌した後に反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物5.98g(82％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.90-1.40(7H, m), 1.47(9H, s), 1.66-1.68(1H, m), 1.73-1.78(2H, m), 1.84-1.87(1H, m), 2.29(1H, br-s), 3.02-3.08(1H, m), 3.33-3.45(2H, m), 4.93(1H, br-s) 【０２１１】
参考例１１８
炭酸  １−クロロエチル  １−シクロヘキシル−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル  エステル
【化１６９】
2019189876.tif 000170
Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル1.50g(6.16mmol)のジエチルエーテル(25mL)溶液に−15℃でクロロギ酸  １−クロロエチル0.807mL(7.40mmol)を加え、続いてピリジン0.745mL(9.25mmol)のジエチルエーテル(５mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.03g(94％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.01-1.27(5H, m), 1.44(9H, s), 1.58-1.77(6H, m), 1.838(1.5H, d, J=6Hz), 1.841(1.5H, d, J=6Hz), 3.23-3.31(1H, m), 3.27-3.49(1H, m), 4.64-4.72(2H, m), 6.41-6.45(1H, m) 【０２１２】
参考例１１９
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−シクロヘキシル−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１７０】
2019189876.tif 000171
ベザフィブラート400mg(1.11mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム180mg(0.553mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  １−シクロヘキシル−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル  エステル386mg(1.11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物450mg(60％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.01-1.23(5H, m), 1.40(4.5H, s), 1.43(4.5H, s), 1.51-1.52(3H, m), 1.57-1.73(12H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.20-3.27(1H, m), 3.34-3.48(1H, m), 3.62-3.72(2H, m), 4.56-4.61(1H, m), 4.74(1H, br-s), 6.07(0.5H, br-s), 6.17(0.5H, br-s), 6.77-6.84(3H, m), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.376(1H, d, J=9Hz), 7.279(1H, d, J=9Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 7.63(1H, d, J=9Hz) 【０２１３】
参考例１２０
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１７１】
2019189876.tif 000172
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［１−シクロヘキシル−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル430mg(0.637mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物345mg(89％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 0.91-1.20(5H, m), 1.43(1.5H, d, J=6Hz), 1.46-1.51(7.5H, m), 1.56-1.72(6H, m), 2.77-2.80(2H, m), 3.02-3.10(2H, m), 3.42-3.45(H, m), 4.72-4.73(1H, m), 6.71-6.77(3H, m), 7.12-7.15(2H, m), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.19(3H, br-s), 8.68(1H, br-s) 【０２１４】
実施例４１
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］−２−シクロヘキシルエチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１７２】
2019189876.tif 000173
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩49mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物202mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は９％であった。【０２１５】
参考例１２１
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル
【化１７３】
2019189876.tif 000174
２−アミノプロパノール3.76g(50.0mmol)及び炭酸ナトリウム12.2g(115mmol)の水(50mL)−THF(50mL)混合溶液に氷冷下、二炭酸−tert−ブチル12.0g(55.0mmol)のTHF(50mL)溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテル−ヘキサン混合溶媒で再結晶し、標記化合物8.17g(93％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.15(3H, d, J=7Hz), 1.45(9H, s), 2.77(1H, br-s), 3.48-3.52(1H, m), 3.61-3.65(1H, m), 3.76(1H, br-s) 【０２１６】
参考例１２２
炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル  エステル
【化１７４】
2019189876.tif 000175
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバミン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル2.63g(15.0mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に−15℃でクロロギ酸  １−クロロエチル1.96mL(18.0mmol)を加え、続いてピリジン1.81mL(22.5mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物3.38g(80％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.197(1.5H, d, J=7Hz), 1.202(1.5H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 1.84(3H, d, J=6Hz), 3.99(1H, br-s), 4.11-4.21(2H, m), 4.59(1H, br-s), 6.427(0.5H, q, J=6Hz), 6.430(0.5H, q, J=6Hz) 【０２１７】
参考例１２３
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１７５】
2019189876.tif 000176
ベザフィブラート400mg(1.11mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム180mg(0.553mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  ２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル  エステル311mg(1.11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物483mg(72％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.160(1.5H, d, J=8Hz), 1.164(1.5H, d, J=8Hz), 1.43(9H, s), 1.51(3H, d, J=6Hz), 1.59(3H, s), 1.61(3H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.66(2H, q, J=7Hz), 3.95(1H, br-s), 4.05-4.14(2H, m), 4.63(1H, br-s), 6.18(1H, br-s), 6.79-6.84(3H, m), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 7.63(1H, d, J=9Hz) 【０２１８】
参考例１２４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１７６】
2019189876.tif 000177
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル413mg(0.680mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物130mg(35％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 1.19-1.21(3H, m), 1.44(3H, d, J=6Hz), 1.49(3H, s), 1.50(3H, s), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.42-3.45(2H, m), 3.48-3.52(1H, m), 4.16-4.30(2H, m), 6.73-6.76(3H, m), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7,53(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 8.15(3H, br-s), 8.66(1H, t, J=6Hz) 【０２１９】
実施例４２
［２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］−１−メチルエチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１７７】
2019189876.tif 000178
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノプロポキシ）カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩43mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物209mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は11％であった。【０２２０】
参考例１２５
炭酸  １−クロロエチル  trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル  エステル
【化１７８】
2019189876.tif 000179
trans−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩1.00g(6.60mmol)及び炭酸ナトリウム1.58g(7.26mmol)の水(10mL)−THF(10mL)混合溶液に氷冷下、二炭酸−tert−ブチル1.42g(6.60mmol)のTHF(10mL)溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテル(20mL)に溶かし、−15℃でクロロギ酸１−クロロエチル0.864mL(7.91mmol)を加え、続いてピリジン0.797mL(9.89mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を滴下した。室温に戻して一晩撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.73g(82％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.22-1.34(3H, m), 1.42(4.5H, s), 1.43(4.5H, s), 1.48-1.57(1H, m), 1.68-1.70(1H, m), 1.76-1.79(1H, m), 1.81(1.5H, d, J=6Hz), 1.82(1.5H, d, J=6Hz), 2.06-2.11(2H, m), 3.61(1H, br-s), 4.48-4.53(1H, m), 4.57(1H, br-s), 6.41(1H, q, J=6Hz) 【０２２１】
参考例１２６
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］オキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１７９】
2019189876.tif 000180
ベザフィブラート400mg(1.11mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム180mg(0.553mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸  １−クロロエチル  trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル  エステル355mg(1.11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物334mg(47％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.15-1.36(3H, m), 1.41(4.5H, s), 1.42(4.5H, s), 1.45-1.49(4H, m), 1.57-1.60(6H, m), 1.63-1.76(2H, m), 1.97-2.09(2H, m), 2.84-2.88(2H, m), 3.57(1H, br-s), 3.62-3.71(2H, m), 4.38-3.45(1H, m), 4.53(1H, br-s), 6.11(0.5H, br-s), 6.22(0.5H, br-s), 6.79(1H, q, J=6Hz), 6.82(1H, d, J=9Hz), 6.83(1H, d, J=9Hz), 7.09(1H, d, J=9Hz), 7.10(1H, d, J=9Hz), 7.37(1H, d, J=9Hz), 7.38(1H, d, J=9Hz), 7.61-7.64(2H, m) 【０２２２】
参考例１２７
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（trans−２−アミノシクロヘキシル）オキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１８０】
2019189876.tif 000181
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［trans−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］オキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル310mg(0.479mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物224mg(80％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 1.25-1.51(13H, m), 1.66-1.68(2H, m), 1.91-2.09(2H, m), 2.76-2.79(2H, m), 3.15-3.21(1H, m), 3.41-3.46(2H, m), 4.50-4.56(1H, m), 6.74-6.78(3H, m), 6.11-6.16(2H, m), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 8.12(3H, s), 8.64(1H, t, J=6Hz) 【０２２３】
実施例４３
［trans−２−［［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］オキシ］シクロヘシル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１８１】
2019189876.tif 000182
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（trans−２−アミノシクロヘキシル）オキシ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩46mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物218mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は10％であった。【０２２４】
参考例１２８
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸  クロロメチル  エステル
【化１８２】
2019189876.tif 000183
Ｎ−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］）−エチレンジアミン1.00g(6.24mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1.21mL(9.36mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル0.666mL(7.49mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。１５分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をヘキサン−クロロホルム混合溶媒で再結晶し、標記化合物1.27g(80％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.44(9H, s), 3.28-3.30(2H, m), 3.33-3.36(2H, m), 4.81(1H, br-s), 5.50(1H, br-s), 5.74(2H, s) 【０２２５】
参考例１２９
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化１８３】
2019189876.tif 000184
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸  クロロメチル  エステル209mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をヘキサン−クロロホルム混合溶媒で再結晶し、標記化合物323mg(67％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.43(9H, s), 1.59(6H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.24-3.27(4H, m), 3.67(2H, q, J=7Hz), 4.96(1H, br-s), 5.43(1H, br-s), 5.80(2H, s), 6.18(1H, br-s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０２２６】
参考例１３０
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化１８４】
2019189876.tif 000185
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル200mg(0.346mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物153mg(86％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.49(6H, s), 2.79(2H, t, J=8Hz), 2.86(2H, q, J=6Hz), 3.26(2H, q, J=6Hz), 3.42-3.47(2H, m), 5.76(2H, s), 6.76(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.54(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, br-s), 7.85(2H, d, J=9Hz), 7.92(3H, br-s), 8.70(1H, br-s) 【０２２７】
実施例４４
［２−［［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１８５】
2019189876.tif 000186
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物222mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は17％であった。【０２２８】
参考例１３１
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸  １−クロロエチル  エステル
【化１８６】
2019189876.tif 000187
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−エチレンジアミン1.50g(9.36mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.45mL(14.0mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸  １−クロロエチル1.23mL(11.2mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。３０分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で再結晶し、標記化合物1.76g(67％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45(9H, s), 1.78(3H, d, J=6Hz), 3.27-3.36(4H, m), 4.81(1H, br-s), 5.40(1H, br-s), 6.56(1H, q, J=6Hz) 【０２２９】
参考例１３２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１８７】
2019189876.tif 000188
ベザフィブラート400mg(1.11mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム185mg(0.553mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］カルバミン酸  １−クロロエチル  エステル295mg(1.11mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物432mg(66％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.42-1.44(12H, m), 1.575(3H, s), 1.581(3H, s), 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.22-3.28(4H, m), 3.59-3.73(2H, m), 4.93(1H, br-s), 5.33(1H, br-s), 6.23(1H, br-s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 6.88(1H, q, J=6Hz), 7.08(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０２３０】
参考例１３３
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  クロロメチル  エステル
【化１８８】
2019189876.tif 000189
Ｎ−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］）−Ｎ'−メチルエチレンジアミン1.00g(5.74mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1.50mL(8.61mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル0.612mL(6.89mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。15分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.47g(96％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of rotamers) : 1.44(9H, s), 2.98(1.5H, s), 3.00(1.5H, s), 3.27-3.33(2H, m), 3.39-3.47(2H, m), 4.67(0.5H, br-s), 4.79(0.5H, br-s), 5.78(1H, s), 5.79(1H, s) 【０２３１】
参考例１３４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化１８９】
2019189876.tif 000190
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  クロロメチル  エステル221mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物316mg(64％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ，mixture of rotamers) : 1.41(4.5H, s), 1.43(4.5H, s), 1.60(6H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 2.91(1.5H, s), 2.93(1.5H, s), 3.17-3.18(1H, m), 3.24-3.25(1H, m), 3.29-3.30(1H, m), 3.35-3.37(1H, m), 3.66(2H, q, J=7Hz), 4.61(0.5H, br-s), 4.80(0.5H, s), 5.84(2H, s), 6.21(1H, br-s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.08(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０２３２】
参考例１３５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化１９０】
2019189876.tif 000191
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル210mg(0.355mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物137mg(78％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.50(6H, s), 2.78(2H, t, J=8Hz), 2.86(3H, s), 2.91-2.95(2H, m), 3.42-3.45(4H, m), 5.78-5.79(2H, m), 6.75(2H, d, J=9Hz), 7.12(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.83-7.85(2H, m), 7.95(3H, br-s), 8.67(1H, br-s) 【０２３３】
実施例４５
［２−［［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］メチルアミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１９１】
2019189876.tif 000192
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ５mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール６mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物253mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は16％であった。【０２３４】
参考例１３６
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  １−クロロエチル  エステル
【化１９２】
2019189876.tif 000193
Ｎ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］］−Ｎ’−メチルエチレンジアミン2.00g(11.5mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.34mL(13.8mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸 １−クロロエチル1.38mL(12.6mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。１５分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.14g(66％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.43(9H, s), 1.81(3H, d, J=6Hz), 2.97(1.5H, s), 2.99(1.5H, s), 3.30-3.50(4H, m), 4.67(0.5H, br-s), 4.79(0.5H, br-s), 6.56(0.5H, q, J=6Hz), 6.61(0.5H, q, J=6Hz) 【０２３５】
参考例１３７
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１９３】
2019189876.tif 000194
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  １−クロロエチル  エステル232mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物305mg(62％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.42(9H, s), 1.49(3H, d, J=6Hz), 1.58(3H, s), 1.59(3H, s), 2.86(2H, t, J=7Hz), 2.89(3H, s), 3.12-3.40(4H, m), 3.62-3.73(2H, m), 4.57(0.5H, br-s), 4.82(0.5H, br-s), 6.12(0.5H, br-s), 6.19(0.5H, br-s), 6.83-6.87(3H, m), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.38(2H, d, J=8Hz), 7.62(2H, d, J=8Hz) 【０２３６】
参考例１３８
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化１９４】
2019189876.tif 000195
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル300mg(0.495mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサン／酢酸エチル（１／１）を加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物149mg(56％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.42(3H, d, J=5Hz), 1.48(6H, s), 2.58 (2H, br-s), 2.75-2.79(2H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.16(3H, s), 3.41-3.46(2H, m), 6.76(2H, d, J=9Hz), 7.12(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.83-7.85(2H, m), 8.01(1H, br)8.35(3H, br-s), 8.64-8.69(1H, m)【０２３７】
参考例１３９
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  １−［［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化１９５】
2019189876.tif 000196
フロセミド300mg(0.907mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム147mg(0.454mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  １−クロロエチル  エステル254mg(0.907mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物212mg(41％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.38(4.5H, s), 1.40(4.5H, s), 1.61(3H, d, J=5Hz), 2.95(1.5H, s), 2.99(1.5H, s), 3.27-3.39(4H, m), 4.43(2H, d, J=6Hz), 4.89-4.94(1H, m), 5.13(1H, br-s), 5.23(1H, brs), 6.28(1H, d, J=3Hz), 6.34(1H, dd, J=2, 3Hz), 6.87(1H, s), 6.99-7.04(1H, m), 7.39(1H, dd, J=1, 2Hz), 8.50-8.56(2H, m) 【０２３８】
参考例１４０
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  １−［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  二塩酸塩
【化１９６】
2019189876.tif 000197
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  １−［［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル200mg(0.330mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液４mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、真空ポンプにて一晩乾燥した。残留物に酢酸エチルを加えた後、析出した固体をろ取して標記化合物94mg(52％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.57(3H, d, J=6Hz), 2.85-2.94(5H, m), 3.34-3.39(1H, m), 3.53-3.60(1H, m), 4.62(2H, d, J=6Hz), 6.38(1H, d, J=3Hz), 6.43(1H, dd, J=2, 3Hz), 6.90(1H, q, J=6Hz), 7.14(1H, s), 7.38(2H, s), 7.63(1H, d, J=2Hz), 7.91(3H, br-s), 8.35(1H, s), 8.39-8.42(1H, m) 【０２３９】
実施例４６
［２−［［（１−フロセミド−エトキシ）カルボニル］メチルアミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化１９７】
2019189876.tif 000198
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸  １−［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル  二塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物160mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのフロセミドの導入率は15％であった。【０２４０】
参考例１４１
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  １−クロロ−２−メチルプロピル  エステル
【化１９８】
2019189876.tif 000199
Ｎ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］］−Ｎ’−メチルエチレンジアミン800mg(4.68mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン978μL(4.68mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸 １−クロロ−２−メチルプロピル815mg(5.61mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。１５分後、反応液に飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.25g(87％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 2.16-2.22(1H, m), 2.97(1.5H, s), 3.00(1.5H, s), 3.29-3.47(4H, m), 4.68(0.5H, br-s), 4.77(0.5H, br-s), 6.32(0.5H, d, J=5Hz), 6.37(0.5H, d, J=4Hz) 【０２４１】
参考例１４２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル  エステル
【化１９９】
2019189876.tif 000200
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  １−クロロ−２−メチルプロピル  エステル256mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物168mg(32％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of rotamers) : 0.90-0.92(6H, m), 1.42(9H, s), 1.58(3H, s), 1.61(3H, s), 2.84-2.89(5H, m) 2.10-3.38(4H, m), 3.63-3.71(2H, m), 4.56(0.5H, br-s), 4.86(0.5H, br-s), 6.12(0.5H, br-s), 6.20(0.5H, br-s), 6.61(0.5H, d, J=5Hz), 6.68(0.5H, br-s), 6.82(1H, d, J=8Hz), 6.84(1H, d, J=8Hz), 7.08(2H, d, J=8Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz) 【０２４２】
参考例１４３
［２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル  エステル  塩酸塩
【化２００】
2019189876.tif 000201
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル  エステル162mg(0.255mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物112mg(77％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of rotamers) : 0.83-0.88(6H, m), 1.48(3H, s), 1.52(3H, s), 1.97-2.00(1H, m), 2.78(2H, t, J=8Hz), 2.85(1.5H, s), 2.86(1.5H, s), 2.91-2.94(2H, m), 3.32-3.36(1H, m), 3.41-3.45(2H, m), 3.53-3.58(1H, m), 6.51(0.5H, d, J=4Hz), 6.54(0.5H, d, J=4Hz), 6.73-6.77(2H, m), 7.12(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 7,99-8.02(3H, m), 8.67(1H, t, J=6Hz) 【０２４３】
実施例４７
［２−［［（１−ベザフィブラート−２−メチルプロポキシ）カルボニル］メチルアミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２０１】
2019189876.tif 000202
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に［２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（２−アミノエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル  エステル  塩酸塩37mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物263mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は11％であった。【０２４４】
参考例１４４
Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）カルバミン酸  １−クロロ−２−メチルプロピル  エステル
【化２０２】
2019189876.tif 000203
Ｎ−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］）−Ｎ’−（２−メチルエチル）エチレンジアミン600mg(2.97mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン0.620mL(3.56mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸  １−クロロ−２−メチルプロピル0.434mL(2.97mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。３時間後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物989mg(99％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of rotamers) : 1.07(3H, d, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.20(6H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 2.17-2.23(1H, m), 3.26-3.32(4H, m), 4.13(0.5H, br-s), 4.29(0.5H, br-s), 4.73(0.5H, br-s), 4.96(0.5H, br-s), 6.39(1H, br-d, J=12Hz) 【０２４５】
参考例１４５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル エステル
【化２０３】
2019189876.tif 000204
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）カルバミン酸  １−クロロ−２−メチルプロピル  エステル279mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物363mg(66％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of rotamers) : 0.90-0.93(6H, m), 1.09-1.12(6H, m), 1.42(9H, s), 1.60(6H, s), 2.03-2.07(1H, m), 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.15-3.25(4H, m), 3.65-3.66(2H, m), 4.07-4.20(1H, m), 4.63(0.5H, br-s), 5.01(0.5H, br-s), 6.15(1H, br-s), 6.69(1H, br-s), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.08(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０２４６】
参考例１４６
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル エステル  塩酸塩
【化２０４】
2019189876.tif 000205
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル エステル200mg(0.302mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物132mg(73％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of rotamers) : 0.85(3H, d, J=7Hz), 0.87(3H, d, J=7Hz), 1.02-1.10(6H, m), 1.48(3H, s), 1.51(3H, s), 1.97-2.03(1H, m), 2.77-2.88(4H, m), 3.40-3.44(4H, m), 4.01-4.17(1H, m), 6.56(1H, d, J=5Hz), 6.73-6.77(2H, m), 7.12(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 7.98(3H, br-s), 8.66(1H, br-s) 【０２４７】
実施例４８
［２−［［（１−ベザフィブラート−２−メチルプロポキシ）カルボニル］（１−メチルエチル）アミノ］エチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２０５】
2019189876.tif 000206
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［（２−アミノエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−２−メチルプロピル エステル  塩酸塩48mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ４mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール７mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物252mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は13％であった。【０２４８】
参考例１４７
Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  クロロメチル  エステル
【化２０６】
2019189876.tif 000207
Ｎ−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］）−Ｎ'−メチルプロピレンジアミン1.00g(5.31mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1.39mL(7.97mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル0.567mL(6.37mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。15分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物823mg(61％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.46(9H, s), 1.68(2H, br-s), 2.83(3H, s), 3.19(2H, br-s), 3.31(2H, br-s), 5.75(2H, s), 6.19(1H, br-s) 【０２４９】
参考例１４８
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化２０７】
2019189876.tif 000208
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  クロロメチル  エステル232mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物423mg(84％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45(9H, s), 1.59(6H, s), 1.61-1.62(2H, m), 2.81(3H, s), 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.12(2H, br-s), 3.25-3.28(2H, m), 3.66(2H, q, J=7Hz), 5.80(2H, s), 6.00(1H, br-s), 6.20(1H, br-s), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.08(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０２５０】
参考例１４９
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（３−アミノプロピル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル 塩酸塩
【化２０８】
2019189876.tif 000209
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル300mg(0.495mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物218mg(81％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, δ) : 1.56(6H, s), 1.86(2H, quin, J=8Hz), 2.68(3H, s), 2.88(2H, t, J=8Hz), 2.97(2H, t, J=8Hz), 2.23(2H, t, J=8Hz), 3.58(2H, t, J=8Hz), 5.83(2H, s), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.17(2H, d, J=9Hz), 7.49(2H, d, J=9Hz), 7.77(2H, d, J=9Hz) 【０２５１】
実施例４９
［３−［［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］メチルアミノ］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２０９】
2019189876.tif 000210
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（３−アミノプロピル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］メチル エステル 塩酸塩43mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物148mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は５％であった。【０２５２】
参考例１５０
Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  １−クロロエチル  エステル
【化２１０】
2019189876.tif 000211
Ｎ−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］）−Ｎ'−メチルプロピレンジアミン1.00g(5.31mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 1.39mL(7.97mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸  １−クロロエチル0.696mL(6.37mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。１５分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物412mg(26％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.47(9H, s), 1.66-1.72(2H, m), 1.78(3H, d, J=6Hz), 2.82(3H, s), 3.19-3.30(4H, m), 6.04(1H, br-s), 6.57(1H, q, J=6Hz) 【０２５３】
参考例１５１
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］メチルアミノ］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化２１１】
2019189876.tif 000212
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−メチルカルバミン酸  １−クロロエチル  エステル244mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物273mg(53％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.44-1.50(12H, m), 1.58-1.60(8H, m), 2.80(3H, s), 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.10(2H, br-s), 3.26(2H, br-s), 3.60-3.71(2H, m), 5.88(1H, br-s), 6.19(1H, br-s), 6.83-6.88(3H, m), 7.08(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０２５４】
参考例１５２
（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸  １−クロロエチル  エステル
【化２１２】
2019189876.tif 000213
（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン1.00g(5.37mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン1.40mL(8.05mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸１−クロロエチル921mg(6.44mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。１５分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.38g(88％)を１：１のジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.45(9H, s), 1.79-1.89(4H, m), 2.11-2.19(1H, m), 3.22-3.31(1H, m), 3.41-3.59(2H, m), 3.66-3.73(1H, m), 4.22(1H, br-s), 4.61(0.5H, br-s), 4.64(0.5H, br-s), 6.56-6.60(1H, m) 【０２５５】
参考例１５３
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピロリジニル］カルボニル］オキシ］エチル エステル
【化２１３】
2019189876.tif 000214
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸  １−クロロエチル  エステル242mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物362mg(71％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of diastereomers) : 1.44(9H, s), 1.48(3H, d, J=6Hz), 1.58(3H, s), 1.59(3H, s), 1.76-1.83(1H, m), 2.07-2.14(1H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.10-3.21(1H, m), 3.30-3.48(2H, m), 3.57-3.73(3H, m), 4.15(1H, br-s), 4.61(0.5H, br-s), 4.84(0.5H, br-s), 6.22(0.5H, br-s), 6.26(0.5H, br-s), 6.83-6.90(3H, m), 7.07(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.62-7.62(2H, m) 【０２５６】
参考例１５４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩
【化２１４】
2019189876.tif 000215
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピロリジニル］カルボニル］オキシ］エチル エステル200mg(0.324mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物167mg(quant.)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of diastereomers) : 1.40-1.43(3H, m), 1.47-1.49(6H, m), 1.96-2.04(1H, m), 2.13-2.29(1H, m), 2.75-2.80(2H, m), 3.25-3.72(6H, m), 3.80(1H, br-s), 6.71-6.77(3H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.83(1H, d, J=9Hz), 7.84(1H, d, J=9Hz), 8.30(3H, br-s), 8.67(1H, br-s) 【０２５７】
実施例５０
［（３Ｒ）−１−［（１−ベザフィブラート−エトキシ）カルボニル］−３−ピロリジニル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２１５】
2019189876.tif 000216
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  １−［［［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］カルボニル］オキシ］エチル エステル  塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール９mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物236mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は４％であった。【０２５８】
参考例１５５
（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸  クロロメチル  エステル
【化２１６】
2019189876.tif 000217
（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン500mg(2.50mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 0.652mL(3.75mmol)の塩化メチレン溶液に氷冷下クロロギ酸クロロメチル386mg(3.00mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。15分後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物630mg(quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.45-1.55(11H, m), 1.69-1.73(1H, m), 1.87-1.91(1H, m), 3.22-3.35(2H, m), 3.57-3.77(3H, m), 4.54(1H, br-s), 5.72-5.85(2H, m) 【０２５９】
参考例１５６
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］メチル エステル
【化２１７】
2019189876.tif 000218
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸  クロロメチル  エステル242mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物512mg(quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.43-1.66(18H, m), 1.88-1.91(1H, m), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.02(1H, br-s), 3.13(1H, br-s), 3.59-3.69(4H, m), 3.78-3.83(1H, m), 4.63(1H, br-s), 5.83(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, d, J=5Hz), 6.24(1H, br-s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.08(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０２６０】
参考例１５７
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［（３Ｒ）−（３−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩
【化２１８】
2019189876.tif 000219
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（３Ｒ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］メチル エステル300mg(0.485mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物242mg(90％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ, mixture of rotamers) : 1.41-1.60(8H, m), 1.71-1.74(1H, m), 1.97-2.00(1H, m), 2.79(2H, t, J=8Hz), 2.97-3.10(3H, m), 3.43-3.47(2H, m), 3.63-3.72(1H, m), 3.98-4.00(1H, m), 5.80(2H, s), 6.75(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.54(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 8.17(3H, br-s), 8.70(1H, br-d, J=5Hz)  【０２６１】
実施例５１
（３Ｒ）−［１−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］−３−ピペリジニル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２１９】
2019189876.tif 000220
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［（３Ｒ）−（３−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］メチル エステル  塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ３mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール８mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物218mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は15％であった。【０２６２】
参考例１５８
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸  ９−フルオレニルメチル  エステル
【化２２０】
2019189876.tif 000221
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸  １，１−ジメチルエチル  エステル300mg(0.866mmol)の塩化メチレン４mL溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸１mLを加えた。室温で３０分撹拌後、反応液にトルエン４mLを加え、減圧下溶媒を留去した。残留物を１，４−ジオキサン３mL及び水３mL混合溶媒に溶解させ、氷冷下炭酸ナトリウム275mg(2.60mmol)及びクロロギ酸  ９−フルオレニルメチル336mg(1.30mmol)を加えた。室温で１時間撹拌後、水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物405mg(quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of rotamers) : 1.30-1.64(5H, m), 1.90(1H, dd, J=8, 13Hz), 3.78(1H, br-s), 4.15-4.19 (3H, m), 4.43(1H, br-s), 4.49(1H, br-s), 4.84(1H, br-d, J=7Hz), 5.04(1H, d, J=13Hz), 5.09(1H, d, J=13Hz), 7.26-7.40(9H, m), 7.55-7.57(2H, m), 7.73-7.76(2H, m) 【０２６３】
参考例１５９
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸  ９−フルオレニルメチル  エステル
【化２２１】
2019189876.tif 000222
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸  ９−フルオレニルメチル  エステル405mg（0.864mmol）の酢酸エチル４mL溶液にアルゴン雰囲気下Pd/C 40mg及び二炭酸−tert−ブチル283mg(1.30mmol)の酢酸エチル(４mL)溶液を加えた。その後反応液を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌後、ろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物320mg(85％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.30-1.63(14H, m), 1.89(1H, dd, J=8, 13Hz), 3.72(1H, br-s), 4.12-4.22(3H, m), 4.45-4.46(2H, m), 4.62(1H, br-d, J=8Hz), 7.32(2H, dt, J=1, 8Hz), 7.40(2H, t, J=8Hz), 7.59(2H, d, J=8Hz), 7.77(2H, d, J=8Hz) 【０２６４】
参考例１６０
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸  クロロメチル  エステル
【化２２２】
2019189876.tif 000223
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸  ９−フルオレニルメチル  エステル310mg(0.662mmol)のアセトニトリル２mL溶液に氷冷下ジエチルアミン0.5mLを加えた。室温で４５分撹拌後、反応液にクロロホルムを加え、減圧下溶媒を留去した。残留物を塩化メチレン４mL溶媒に溶解させ、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン0.173mL(0.992mmol)及び塩化炭酸クロロメチル102mg(0.794mmol)を加えた。氷冷下１．５時間撹拌後、水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物178mg(88％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ, mixture of rotamers) : 1.38-1.50(12H, m), 1.73-1.77(2H, m), 1.97(1H, dd, J=9, 13Hz), 3.76(1H, br-s), 4.26(1H, d, J=4Hz), 4.37(1H, br-s), 4.56(1H, br-s), 5.73(1H, br-s), 5.78(1H, br-s) 【０２６５】
参考例１６１
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］カルボニル］オキシ］メチル  エステル
【化２２３】
2019189876.tif 000224
ベザフィブラート250mg(0.691mmol)のメタノール溶液に炭酸セシウム112mg(0.345mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合懸濁液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸  クロロメチル  エステル175mg(0.576mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物371mg(quant.)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.32-1.46(12H, m), 1.59(6H, s), 1.63-1.64(2H, m), 1.91(1H, dd, J=8, 13Hz), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.66(2H, q, J=7Hz), 3.71(1H, br-s), 4.17(1H, br-s), 4.28(1H, br-s), 4.57(1H, br-s), 5.82(2H, s), 6.24(1H, br-s), 6.83(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.63(2H, d, J=9Hz) 【０２６６】
参考例１６２
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］カルボニル］オキシ］メチル  エステル  塩酸塩
【化２２４】
2019189876.tif 000225
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］カルボニル］オキシ］メチル  エステル260mg(0.413mmol)に4N塩酸／ジオキサン溶液３mLを加えて１時間静置した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物55mg(24％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.39-1.64(11H, m), 1.88(1H, dd, J=8, 13Hz), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.36(1H, dd, J=3, 8Hz), 3.41-3.46(2H, m), 4.26(2H, br-s), 5.79(2H, br-s), 6.76(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.84(2H, d, J=9Hz), 8.09(3H, br-s), 8.66(1H, t, J=5Hz) 【０２６７】
実施例５２
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−［（ベザフィブラート−メトキシ）カルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２２５】
2019189876.tif 000226
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液2.0g(0.20mmol)に、撹拌しながらエタノール１mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［［［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル］カルボニル］オキシ］メチル  エステル  塩酸塩23mg(0.040mmol)のエタノール1.1mL−水0.5mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）11mg(0.040mmol)のエタノール0.4mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液50μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ1.5mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール４mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物117mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は15％であった。【０２６８】
参考例１６３
７−［［（１,１―ジメチルエトキシ）カルボニル］ アミノ］ヘプタン酸  クロロメチル  エステル
【化２２６】
2019189876.tif 000227
氷冷下、７−［［（１,１―ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘプタン酸1.00g(4.08mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩139mg(0.41mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.37g(16.32mmol)の水15mL−塩化メチレン15mL混合溶液にクロロメチル  クロロスルホネート1.21g(8.15mol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.11g(92％)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.32-1.37 (4H, m), 1.44-1.51(11H, m), 1.63-1.67(2H, m), 2.38(2H, t, J=7Hz), 3.10-3.11(2H, m), 4.50(1H, br-s), 5.70(2H, s) 【０２６９】
参考例１６４
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘプチルオキシ］メチル エステル
【化２２７】
2019189876.tif 000228
ベザフィブラート300mg(0.829mmol)のメタノール懸濁液に炭酸セシウム135mg(0.415mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。混合液を減圧下にて溶媒を留去し、真空ポンプを用いて一晩乾燥した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、７−［［（１,１―ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘプタン酸  クロロメチル  エステル243mg(0.829mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物182mg(35％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) :1.28-1.31(4H, m), 1.43-1.46(11H, m), 1.56-1.59(8H, m), 2.29(2H, t, J=7Hz), 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.07-3.10(2H, m), 3.66(2H, q, J=7Hz), 4.55(1H, br-s), 5.82(2H, s), 6.26(1H, br-s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.64(2H, d, J=9Hz) 【０２７０】
参考例１６５
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （７−アミノ−１−オキソヘプチルオキシ）メチル エステル  塩酸塩
【化２２８】
2019189876.tif 000229
２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  ［７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘプチルオキシ］メチル エステル165mg(0.266mmol)に4N塩酸/ジオキサン溶液３mLを加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物132mg(89％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ) : 1.24-1.31(4H, m), 1.49-1.55(10H, m), 2.33(2H, t, J=8Hz), 2,72-2.79(4H, m), 3.42-3.46(2H, m), 5.79(2H, s), 6.74(2H, d, J=9Hz), 7.13(2H, d, J=9Hz), 7.53(2H, d, J=9Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz), 7.88(3H, br-s), 8.69(1H, t, J=6Hz) 【０２７１】
実施例５３
［７−（ベザフィブラート−メトキシ）−７−オキソヘプチル］アミノ−コンドロイチン硫酸  コンジュゲート
【化２２９】
2019189876.tif 000230
５％コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液4.0g(0.40mmol)に、撹拌しながらエタノール２mLを滴下した。混合液に２−［４−［２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸  （７−アミノ−１−オキソヘプチルオキシ）メチル エステル  塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール１mL−水１mL溶液、次いで速やかに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）22mg(0.080mmol)のエタノール２mL溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μLを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（およそ２mL）。反応液を90％エタノール８mLに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール９mLを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物218mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのベザフィブラートの導入率は８％であった。
以上の全ての実施例において最終的に製造されたいずれの化合物（コンジュゲート）も、２５℃で１．５ｍｇ／ｍＬの水溶液を調製することが可能であった。【０２７２】
試験例１  薬物−ポリマーコンジュゲートの薬物遊離試験
［操作］
リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０に、表１〜６に示される各評価ポリマーコンジュゲートを１．５mg/mLの濃度で２０℃〜２５℃で溶解し、得られた水溶液を分注した。溶解直後に、初期状態（保存０日）として溶液中に存在する薬物−ポリマーコンジュゲートと遊離薬物量をＳＥＣ−ＨＰＬＣにて分析した。他の分注液を溶解直後から３６℃の保存条件に付し、各時間経過後の薬物量を同様に分析した。こうして得られた各時点での遊離薬物量と薬物−ポリマーコンジュゲート量の比から、薬物の遊離率（％）を算出した。時間と薬物の遊離率（Drug Release）との関係は図１〜６に示すとおりである。
ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
カラム：ＴＳＧｇｅｌ  α-３０００（７．８mm×３００mm）
流速：０．５mL/min
温度：３５℃
移動相：アセトニトリル／生理食塩水＝１／２【０２７３】
［結果］
図１が示すように、本発明化合物である新規なカルボン酸型化合物−カルボキシ基を有するポリマーコンジュゲートは、何れも時間依存的に薬剤遊離量が増加している結果が得られており、生物活性を有するカルボン酸型化合物の構造によらず徐放性を持たせることが可能である。
図２が示すように、ベザフィブラートは、従来技術の中でも速いリリース速度を示すアミノアルコールリンカーを用いても（参考例３）、薬剤遊離速度が非常に遅くなってしまうカルボン酸型化合物であるが、本発明リンカーを用いた新規なカルボン酸型化合物−カルボキシ基を有するポリマーコンジュゲートの場合では、大幅にベザフィブラートの遊離量を増大することが可能である。
図２〜６が示すように、生物活性を有するカルボン酸型化合物の遊離速度をリンカーの構造によって非常に細かく且つ幅広く調節することが可能である。【０２７４】
【表１】
2019189876.tif 000231
【０２７５】
【表２】
2019189876.tif 000232
【０２７６】
【表３】
2019189876.tif 000233
【０２７７】
【表４】
2019189876.tif 000234
【０２７８】
【表５】
2019189876.tif 000235
【０２７９】
【表６】
2019189876.tif 000236
【図１】
2019189876.tif 000244
【図２】
2019189876.tif 000245
【図３】
2019189876.tif 000246
【図４】
2019189876.tif 000247
【図５】
2019189876.tif 000248
【図６】
2019189876.tif 000249
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月27日(2019.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２３０】
2019189876.tif 000250
［式（Ｉ）中、Ｄは、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物Ｄ−ＣＯ２Ｈの、カルボキシ基を除いた残基を表し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ａは炭素原子が酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられてもよい２価の炭化水素基であり；Ｒ１、Ｒ２及びＡのうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成していてもよく；Polyはカルボキシ基を有するポリマーに由来する残基を表す］。
【請求項２】
前記カルボキシ基を有するポリマーと、１又は複数の下記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体又はその無機酸若しくは有機酸との塩とが、アミド結合している、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２３１】
2019189876.tif 000251
［式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＤは、請求項１に定義されるとおりである］。
【請求項３】
式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２３２】
2019189876.tif 000252
［式（ＩＩ）中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりであり；Ｘは単結合、Ｏ又はＮＲ７であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成していてもよく；ｌ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり；ｍは０又は１である］。
【請求項４】
前記カルボキシ基を有するポリマーと、１又は複数の下記式（ＸＩ）で示されるアミン体又はその無機酸若しくは有機酸との塩とが、アミド結合している、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
【化２３３】
2019189876.tif 000253
［式（ＸＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ及びＤは、請求項３に定義されるとおりである］。
【請求項５】
式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基である、請求項３又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で表される基におけるアルキルの置換基、シクロアルキル基の置換基、アルケニル基の置換基、シクロアルケニル基の置換基、アルキニル基の置換基、芳香族基の置換基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基であり；Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基からなる群から選択され；Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚの少なくとも２つが結合して飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、当該複素環は脂肪族環又は複素環と一緒になって縮合環又はスピロ環を形成することもでき、芳香族環と一緒になって縮合環を形成してもよい、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記カルボキシ基を有するポリマーが、水溶性ポリマー又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記カルボキシ基を有するポリマーが、多糖又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記カルボキシ基を有するポリマーが、グリコサミノグリカン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記カルボキシ基を有するポリマーがコンドロイチン、コンドロイチン硫酸若しくはヒアルロン酸又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法。
【化２３４】
2019189876.tif 000254
［式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりであり、また式（ＩＩＩ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい]。
【請求項１２】
下記式（Ｉ）：
【化２３５】
2019189876.tif 000255
［式（Ｉ）中、Ｄ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、それ自体又はその薬学的に許容される塩が生物活性を有するカルボン酸型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを下記式（Ｖ）で示されるリンカーを介して結合させる工程を含む、方法。
【化２３６】
2019189876.tif 000256
［式（Ｖ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは請求項１に定義されるとおりであり、記号†は、生物活性を有するカルボン酸型化合物のカルボキシ基の水素を除いた構造部分との結合点を表し、記号‡は、カルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた構造部分との結合点を意味する]
【国際調査報告】
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