(57)【要約】  本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する置換された多環性ピリドン誘導体の中間体を製造するための、工業的に適した方法を提供する。  以下の反応式（式中の記号は明細書中に定義したとおりである）で示される製造方法において、式（ＩＩＩ）または式（ＶＩ）で示される化合物の立体化学を制御した分子内環化反応により、不斉炭素上に脱離可能な官能基を有する式（ＩＶ）で示される化合物が得られ、その脱離可能な官能基を脱離することで、式（ＶＩＩ）で示される光学活性な置換３環性ピリドン誘導体が、高エナンチオ選択的に高収率で得られる。2019070059.tif 000116
2019070059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2019070059.tif 000080
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；ＸはＯ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである）で示される化合物から、−ＲＡを脱離させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化２】
2019070059.tif 000081
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；ＸはＯまたはＣＨ２である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2019070059.tif 000082
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである；Ｒ７はＮＨ２またはＮＨＲ２；Ｒ２はアミノ基の保護基；Ｒ８は−ＣＨＯまたは−ＣＨ（ＯＲ４）（ＯＲ４）；Ｒ４はそれぞれ独立して水素または酸で脱保護可能な保護基であり、２つのＲ４は一緒になって環を形成していてもよい）で示される化合物を、分子内環化反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化４】
2019070059.tif 000083
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】
請求項２記載の製造方法を包含することを特徴とする、請求項１記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
分子内環化反応を酸存在下で行うことを特徴とする、請求項２または３記載の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉａ）：
【化５】
2019070059.tif 000084
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；Ｒ７はＮＨ２またはＮＨＲ２；Ｒ２はアミノ基の保護基である）で示される化合物を、式（ＩＩ）：
【化６】
2019070059.tif 000085
（式中、ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである。；Ｒ８は−ＣＨＯまたは−ＣＨ（ＯＲ４）（ＯＲ４）；Ｒ４はそれぞれ独立して水素または酸で脱保護可能な保護基であり、２つのＲ４は一緒になって環を形成していてもよい）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2019070059.tif 000086
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
【化８】
2019070059.tif 000087
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである；Ｒ３はカルボキシ基の保護基；Ｒ５は水素またはアミノ基の保護基である）で示される化合物を、分子内環化反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化９】
2019070059.tif 000088
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の製造方法を包含することを特徴とする、請求項１記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項８】
分子内環化反応を塩基存在下で行うことを特徴とする、請求項６または７記載の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉｂ）：
【化１０】
2019070059.tif 000089
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；Ｒ３はカルボキシ基の保護基である）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１１】
2019070059.tif 000090
（式中、Ｒ５はアミノ基の保護基；Ｒ６は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；
ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；ＸはＯ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である；ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
【化１２】
2019070059.tif 000091
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１０】
ＲＡ１がＲＡであり、ＲＡが保護されていてもよいカルボキシ、またはシリル系官能基である、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
（工程１）式（Ｘ）：
【化１３】
2019070059.tif 000092
（式中、Ｒ１ａは置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルまたは置換されていてもよい芳香族複素環アルキル以外の水酸基の保護基である）で示される化合物と、ハロゲン化剤を反応させることにより、式（Ｘ１）：
【化１４】
2019070059.tif 000093
（式中、Ｚ１はハロゲン；その他の記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
（工程２）式（Ｘ１）で示される化合物と、水酸化物イオンを反応させることにより、式（Ｘ２）：
【化１５】
2019070059.tif 000094
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；および、
（工程３）式（Ｘ２）で示される化合物と、酸化剤を反応させることにより、式（Ｘ３）：
【化１６】
2019070059.tif 000095
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｘ３）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１２】
ハロゲン化剤がＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ、Ｂｒ２、Ｃｌ２、Ｉ２、またはＤＢＤＭＨであり、工程１の反応溶媒が酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたはアセトニトリルである請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムである請求項１１または１２記載の製造方法。
【請求項１４】
（工程１）式（Ｘ４）：
【化１７】
2019070059.tif 000096
（式中、Ｒ１ｂは水酸基の保護基である）で示される化合物と、式：
【化１８】
2019070059.tif 000097
（式中、ＲＢはそれぞれ独立して、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、または２つのＲＢと隣接する窒素原子が一緒になって置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい；ＲＤはそれぞれ独立して、アルキルオキシまたはジアルキルアミノ；置換基群Ｅは、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルスルファニル、アルキルシリル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環シリル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルオキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルスルファニル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルスルファニル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルアミノ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルアミノ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環オキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホニルアミノ；
置換基群Ｆは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびアミノ基の保護基）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｘ６）：
【化１９】
2019070059.tif 000098
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
（工程２）式（Ｘ６）で示される化合物と、酸化剤を反応させることにより、式（Ｘ７）：
【化２０】
2019070059.tif 000099
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；および、
（工程３）式（Ｘ７）で示される化合物と、酸化剤を反応させることにより、式（Ｘ８）：
【化２１】
2019070059.tif 000100
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｘ８）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
工程１を塩基存在下で行う、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
工程２の酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである請求項１４または１５記載の製造方法。
【請求項１７】
（工程１）式（Ｘ９）：
【化２２】
2019070059.tif 000101
（式中、Ｒ１ｃは水素または水酸基の保護基である）で示される化合物と、式：
【化２３】
2019070059.tif 000102
（式中、ＲＣはそれぞれ独立して、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、または２つのＲＣと隣接する窒素原子が一緒になって置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい；ＲＤはそれぞれ独立して、アルキルオキシまたはジアルキルアミノ；置換基群Ｅは請求項１４と同意義である）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｖ２）：
【化２４】
2019070059.tif 000103
（式中、波線は、Ｅ体および／若しくはＺ体またはそれらの混合物である；その他の記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；および、
（工程２）式（Ｖ２）で示される化合物と、式（Ｖ３）：
【化２５】
2019070059.tif 000104
（式中、Ｒ３は置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、または置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル；Ｚ２は水素、ハロゲン、または置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいアルキルオキシである）で示される化合物を反応させ、分子内環化反応をさせることにより、式（Ｖ４）：
【化２６】
2019070059.tif 000105
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｖ４）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１８】
工程１を添加剤存在下、溶媒としてＤＭＳＯを用いて行う、請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
分子内環化反応を、酸存在下、無水条件で行う、請求項１７または１８記載の製造方法。
【請求項２０】
式（Ｖ６）：
【化２７】
2019070059.tif 000106
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；Ｒ３ａは水素またはカルボキシ基の保護基である）で示される化合物を、ヒドロキシルアミン誘導体と反応させることを特徴とする、式（Ｖ７）：
【化２８】
2019070059.tif 000107
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２１】
（工程１）式（Ｖ５）：
【化２９】
2019070059.tif 000108
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；Ｒ３ａは水素またはカルボキシ基の保護基である）で示される化合物と、アンモニアを反応させることにより、式（Ｖ６）：
【化３０】
2019070059.tif 000109
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；および、
（工程２）式（Ｖ６）で示される化合物と、ヒドロキシルアミン誘導体を反応させることにより、式（Ｖ７）：
【化３１】
2019070059.tif 000110
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｖ７）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２２】
ヒドロキシルアミン誘導体との反応を、塩基存在下で行う、請求項２０または２１記載の製造方法。
【請求項２３】
ヒドロキシルアミン誘導体が、ヒドロキシルアミン―Ｏ―スルホン酸またはＯ―（２,４―ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンである、請求項２０または２１記載の製造方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の製造方法を包含する、式（ＶＩＩＩａ）または式（ＩXａ）：
【化３２】
2019070059.tif 000111
で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2019070059.tif 000112
（式中、各記号は請求項２と同意義である）で示される化合物またはその塩。
【請求項２６】
式（ＶＩ）：
【化３４】
2019070059.tif 000113
（式中、各記号は請求項６と同意義である）で示される化合物またはその塩。
【請求項２７】
式（ＩＶ）：
【化３５】
2019070059.tif 000114
（式中、各記号は請求項１と同意義である）で示される化合物またはその塩。
【請求項２８】
式：
【化３６】
2019070059.tif 000115
で示される化合物のリン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−クロロ安息香酸塩の結晶。
【請求項２９】
リン酸塩の結晶である請求項２８記載の結晶。
【請求項３０】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°、２０．５°±０．２°、２５．７°±０．２°および３０．９°±０．２°にピークを有する、請求項２９記載の結晶。
【請求項３１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１°±０．２°、１０．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、２５．７°±０．２°、３０．９°±０．２°、および３６．３°±０．２°にピークを有する、請求項２９記載の結晶。
【請求項３２】
図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項２９記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された多環性ピリドン誘導体の製造方法に関する。詳しくは、置換された多環性ピリドン誘導体およびその中間体の立体選択的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン等の３環性ピリドン誘導体は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する置換された多環性ピリドン誘導体の母骨格として知られており、また、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物などの、他の医薬品として有用な化合物に共通する骨格としても知られている。これら医薬品として有用な化合物に共通する骨格部分を合成するための、より工業的生産に適した方法の開発が行われている。
また、共通する骨格部分の製造方法のみならず、原料であるピロン化合物の効率的な製造方法の開発も行われている。【０００３】
特許文献１〜１４には、下記に示す（Ｒ）−アミノアルコールを用いた、立体選択的なドルテグラビルの製造方法が記載されている。
【化１】
2019070059.tif 000003
（式中、ＲＡ１は、ヒドロキシ、アルキルオキシ、またはハロゲン等；ＲＡ２は、水素、ジフルオロベンジルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、またはカルボキシ等；ＲＡ３は、アルデヒドまたはアルデヒド等価体；ＲＡ４は、アルキル等である。）
特許文献１５および非特許文献１には、光学活性なアミノアルコールやジアミンを用いた、立体選択的なドルテグラビルおよびその誘導体の下記に示す製造方法が記載されている。
【化２】
2019070059.tif 000004
（式中、ＲＡ５はジフルオロベンジルカルバモイル；ＲＡ６はヒドロキシの保護基；Ｘ１はＯまたはＮＲＡ７；ＲＡ７は、アルキル等；その他の記号は、上記と同意義である。）
特許文献１６および非特許文献２には、アミノアルコールやジアミンを用いた、ラセミ体であるドルテグラビル誘導体の下記に示す製造方法が記載されている。
【化３】
2019070059.tif 000005
（式中、ＲＡ８は、水素またはジフルオロベンジルカルバモイル；ＲＡ９は水素または、２つのＲＡ９が隣接する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成；その他の記号は、上記と同意義である。）
しかしながら、上記文献には、(R)-7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4] トリアジン-6,8-ジオンについての合成方法は記載されていない。【０００４】
特許文献１７には、エナンチオ混合物である7-(ベンジルオキシ)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオンの以下の合成方法が記載されている。波線は、エナンチオ混合物（1:1）を意味する。
【化４】
2019070059.tif 000006
特許文献１８には、エナンチオ混合物の以下の合成方法が記載されている。
【化５】
2019070059.tif 000007
しかしながら、特許文献１７および１８には、7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオンの光学活性体の合成方法は記載されていない。
特許文献１９〜２０には、エナンチオ混合物である7-(ベンジルオキシ)-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオンを合成した後に、光学分割し、光学活性体を合成する以下の製造方法が記載されている。しかし、本合成法は、一度エナンチオ混合物（1:1）を合成した後に、望みの立体配置の化合物を得ているため、効率的な合成方法ではない。
【化６】
2019070059.tif 000008
また特許文献１９〜２０には、アミドに隣接している炭素にメチル基が置換している7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン骨格の合成方法が記載されている。Ｂｏｃ基を導入した後、光学活性な化合物を単離し、その後脱保護することにより、目的物を得ている。
【化７】
2019070059.tif 000009
しかしながら、アミドに隣接している炭素に置換基を入れることで、7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオンが立体選択的に合成できることについては記載も示唆もされていない。さらに、光学活性な7-ヒドロキシ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオンを合成するために、前もって脱離し得る置換基を入れ、その後その置換基を脱離させる製造方法については、記載も示唆もされていない。
なお、本件優先日において未公開ではあるが、特許文献２１にも同様の製造方法が記載されている。【０００５】
ピロン化合物の製造方法としては、以下に示す様なマルトールを直接酸化する製造方法が、特許文献３、４、２２、２３および非特許文献３〜７に記載されている。しかしながら、二酸化セレンは有毒な試薬のため工業的製法には向いていない。
【化８】
2019070059.tif 000010
また、以下に示す様なマルトールからオレフィン化合物を経由して、酸化する製造方法が、特許文献１〜４、および２４〜２９に記載されている。本製造法は、第二工程目に−７０℃の低温反応を有するため、工業的に大量製造する場合には特殊な施設が必要となる。
【化９】
2019070059.tif 000011
さらに、以下に示す様な縮合反応により合成する製造方法が、特許文献６、１８および３０〜３６に記載されている。これら反応は、ピロンのカルボニル基のα位にエステル、アミドおよびヘテロ環が結合している化合物でしか例はなく、α位が水素原子である化合物の合成は記載されていない。
【化１０】
2019070059.tif 000012
【０００６】
アミノピリドン化合物の製造方法としては、以下に示す様なＢｏｃ−ヒドラジンを直接反応させる製造方法が、特許文献１９等に記載されている。
【化１１】
2019070059.tif 000013
また、以下に示す様なピリドンを経由し、アミノピリドン化合物を得る製造方法が、特許文献５に記載されている。しかしながら本願とは、ピリドンからアミノピリドン化合物を合成する工程において、側鎖がアミドという点で異なっている。
【化１２】
2019070059.tif 000014
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０１１８１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／０１１８１９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０６８２５３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／０６８２６２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１０／１１０４０９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１２／０１８０６５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１４／１２８５４５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１５／００９９２７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１５／０１９３１０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１５／１１０８９７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１５／１１１０８０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１５／１７７５３７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１６／０９２５２７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１６／１２５１９２号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００６／１１６７６４号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０１６／０９４１９８号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２０１２／０３９４１４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２０１４／０９９５８６号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１６／１７５２２４号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２０１７／１０４６９１号パンフレット
【特許文献２１】国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／２８９２３
【特許文献２２】国際公開第２００６／１１６７６４号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００７／００２１０９号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２０１０／０１１８１４号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２０１０／０１１８１５号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２０１０／０１１８１６号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２０１０／０１１８１８号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２０１０／０６７１７６号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２０１５／０３９３４８号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２０１１／１０５５９０号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２０１０／１１０４０９号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２０１４／１０４２７９号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２０１５／０９５２５８号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２０１５／０８９８４７号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２０１５／１９９１６７号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１３，  ５６（１４），  ５９０１−５９１６
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１３，  ５６（３），  １１２４−１１３５
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，  １４（１２），  ３２５７−３２６１
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１７，  ６０（８），  ３４９８−３５１０
【非特許文献５】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１３，  ２２（５），  ２３５１−２３５９
【非特許文献６】ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，  ２００８，  ３（５），  ８１２−８２０
【非特許文献７】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１３，  ２２（５），  ２３５１−２３５９；  ２０１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、置換された多環性ピリドン誘導体、具体的には本明細書中、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）で示される化合物またはそれらの塩、を製造する上で重要な中間体を効率的に製造することである。また、別の目的としては、置換された多環性ピリドン誘導体の原料となるピロン誘導体およびアミノピリドン誘導体の、より工業的に適した効率的な製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で示される化合物を製造する上で重要な中間体である、式（ＶＩＩ）で示される化合物の効率的な製造方法を見出した。すなわち、式（ＩＩＩ）で示される新規な化合物や式（ＶＩ）で示される新規な化合物に立体化学を制御した分子内環化反応を行うことで、不斉炭素上に脱離可能な官能基を有する化合物である式（ＩＶ）で示される新規な化合物を製造し、その後、その脱離可能な官能基を脱離することで、式（ＶＩＩ）で示される光学活性な置換３環性ピリドン誘導体を、高エナンチオ選択的に高収率で得られることを見出した。
また、式（ＩＩＩ）で示される新規な化合物や式（ＶＩ）で示される新規な化合物の製造方法も見出した。
さらに、式（Ｘ３）、式（Ｘ８）または式（Ｖ４）で示される化合物の新規な製造方法を見出した。【００１１】
すなわち、本発明として、以下を提供する。
（１）式（ＩＶ）：
【化１３】
2019070059.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；ＸはＯ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである）で示される化合物から、−ＲＡを脱離させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2019070059.tif 000016
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；ＸはＯまたはＣＨ２である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２）
式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2019070059.tif 000017
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである；Ｒ７はＮＨ２またはＮＨＲ２；Ｒ２はアミノ基の保護基；Ｒ８は−ＣＨＯまたは−ＣＨ（ＯＲ４）（ＯＲ４）；Ｒ４はそれぞれ独立して水素または酸で脱保護可能な保護基であり、２つのＲ４は一緒になって環を形成していてもよい）で示される化合物を、分子内環化反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化１６】
2019070059.tif 000018
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（３）上記（２）記載の製造方法を包含することを特徴とする、上記（１）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（４）分子内環化反応を酸存在下で行うことを特徴とする、上記（２）または（３）記載の製造方法。
（５）式（Ｉａ）：
【化１７】
2019070059.tif 000019
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；Ｒ７はＮＨ２またはＮＨＲ２；Ｒ２はアミノ基の保護基である）で示される化合物を、式（ＩＩ）：
【化１８】
2019070059.tif 000020
（式中、ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである。；Ｒ８は−ＣＨＯまたは−ＣＨ（ＯＲ４）（ＯＲ４）；Ｒ４はそれぞれ独立して水素または酸で脱保護可能な保護基であり、２つのＲ４は一緒になって環を形成していてもよい）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2019070059.tif 000021
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（６）式（ＶＩ）：
【化２０】
2019070059.tif 000022
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである；Ｒ３はカルボキシ基の保護基；Ｒ５は水素またはアミノ基の保護基である）で示される化合物を、分子内環化反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化２１】
2019070059.tif 000023
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（７）上記（６）記載の製造方法を包含することを特徴とする、上記（１）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（８）分子内環化反応を塩基存在下で行うことを特徴とする、上記（６）または（７）記載の製造方法。
（９）式（Ｉｂ）：
【化２２】
2019070059.tif 000024
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；Ｒ３はカルボキシ基の保護基である）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２３】
2019070059.tif 000025
（式中、Ｒ５はアミノ基の保護基；Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；
ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；ＸはＯ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である；ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
【化２４】
2019070059.tif 000026
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１０）ＲＡ１がＲＡであり、ＲＡが保護されていてもよいカルボキシ、またはシリル系官能基である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。【００１２】
（１１）（工程１）式（Ｘ）：
【化２５】
2019070059.tif 000027
（式中、Ｒ１ａは置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルまたは置換されていてもよい芳香族複素環アルキル以外の水酸基の保護基である）で示される化合物と、ハロゲン化剤を反応させることにより、式（Ｘ１）：
【化２６】
2019070059.tif 000028
（式中、Ｚ１はハロゲン；その他の記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
（工程２）式（Ｘ１）で示される化合物と、水酸化物イオンを反応させることにより、式（Ｘ２）：
【化２７】
2019070059.tif 000029
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；および、
（工程３）式（Ｘ２）で示される化合物と、酸化剤を反応させることにより、式（Ｘ３）：
【化２８】
2019070059.tif 000030
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｘ３）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１２）ハロゲン化剤がＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ、Ｂｒ２、Ｃｌ２、Ｉ２、またはＤＢＤＭＨであり、工程１の反応溶媒が酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたはアセトニトリルである上記（１１）記載の製造方法。
（１３）酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムである上記（１１）または（１２）記載の製造方法。
（１４）（工程１）式（Ｘ４）：
【化２９】
2019070059.tif 000031
（式中、Ｒ１ｂは水酸基の保護基である）で示される化合物と、式：
【化３０】
2019070059.tif 000032
（式中、ＲＢはそれぞれ独立して、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、または２つのＲＢと隣接する窒素原子が一緒になって置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい；ＲＤはそれぞれ独立して、アルキルオキシまたはジアルキルアミノ；置換基群Ｅは、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルスルファニル、アルキルシリル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環シリル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルオキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルスルファニル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルスルファニル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルアミノ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルアミノ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環オキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホニルアミノ；
置換基群Ｆは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびアミノ基の保護基）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｘ６）：
【化３１】
2019070059.tif 000033
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
（工程２）式（Ｘ６）で示される化合物と、酸化剤を反応させることにより、式（Ｘ７）：
【化３２】
2019070059.tif 000034
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；および、
（工程３）式（Ｘ７）で示される化合物と、酸化剤を反応させることにより、式（Ｘ８）：
【化３３】
2019070059.tif 000035
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｘ８）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１５）工程１を塩基存在下で行う、上記（１４）記載の製造方法。
（１６）工程２の酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである上記（１４）または（１５）記載の製造方法。
（１７）（工程１）式（Ｘ９）：
【化３４】
2019070059.tif 000036
（式中、Ｒ１ｃは水素または水酸基の保護基である）で示される化合物と、式：
【化３５】
2019070059.tif 000037
（式中、ＲＣはそれぞれ独立して、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、または２つのＲＣと隣接する窒素原子が一緒になって置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい；ＲＤはそれぞれ独立して、アルキルオキシまたはジアルキルアミノ；置換基群Ｅは上記（１４）と同意義である）で示される化合物を反応させることにより、式（Ｖ２）：
【化３６】
2019070059.tif 000038
（式中、波線は、Ｅ体および／若しくはＺ体またはそれらの混合物である；その他の記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；および、
（工程２）式（Ｖ２）で示される化合物と、式（Ｖ３）：
【化３７】
2019070059.tif 000039
（式中、Ｒ３は置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、または置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル；Ｚ２は水素、ハロゲン、または置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよいアルキルオキシである）で示される化合物を反応させ、分子内環化反応をさせることにより、式（Ｖ４）：
【化３８】
2019070059.tif 000040
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｖ４）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１８）工程１を添加剤存在下、溶媒としてＤＭＳＯを用いて行う、上記（１７）記載の製造方法。
（１９）分子内環化反応を、酸存在下、無水条件で行う、上記（１７）または（１８）記載の製造方法。
（２０）式（Ｖ６）：
【化３９】
2019070059.tif 000041
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；Ｒ３ａは水素またはカルボキシ基の保護基である）で示される化合物を、ヒドロキシルアミン誘導体と反応させることを特徴とする、式（Ｖ７）：
【化４０】
2019070059.tif 000042
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２１）（工程１）式（Ｖ５）：
【化４１】
2019070059.tif 000043
（式中、Ｒ１は水素または水酸基の保護基；Ｒ３ａは水素またはカルボキシ基の保護基である）で示される化合物と、アンモニアを反応させることにより、式（Ｖ６）：
【化４２】
2019070059.tif 000044
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；および、
（工程２）式（Ｖ６）で示される化合物と、ヒドロキシルアミン誘導体を反応させることにより、式（Ｖ７）：
【化４３】
2019070059.tif 000045
（式中、各記号は上記と同意義である）で示される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｖ７）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２２）ヒドロキシルアミン誘導体との反応を、塩基存在下で行う、上記（２０）または（２１）記載の製造方法。
（２３）ヒドロキシルアミン誘導体が、ヒドロキシルアミン―Ｏ―スルホン酸またはＯ―（２,４―ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンである、上記（２０）または（２１）記載の製造方法。
（２４）上記（１）〜（２３）のいずれかに記載の製造方法を包含する、式（ＶＩＩＩａ）または式（ＩＸａ）：
【化４４】
2019070059.tif 000046
で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２５）式（ＩＩＩ）：
【化４５】
2019070059.tif 000047
（式中、各記号は上記（２）と同意義である）で示される化合物またはその塩。
（２６）式（ＶＩ）：
【化４６】
2019070059.tif 000048
（式中、各記号は上記（６）と同意義である）で示される化合物またはその塩。
（２７）式（ＩＶ）：
【化４７】
2019070059.tif 000049
（式中、各記号は上記（１）と同意義である）で示される化合物またはその塩。【００１３】
（２８）式：
【化４８】
2019070059.tif 000050
で示される化合物のリン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−クロロ安息香酸塩の結晶。
（２９）リン酸塩の結晶である上記（２８）記載の結晶。
（３０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°、２０．５°±０．２°、２５．７°±０．２°および３０．９°±０．２°にピークを有する、上記（２９）記載の結晶。
（３１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１°±０．２°、１０．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．８°±０．２°、２５．７°±０．２°、３０．９°±０．２°、および３６．３°±０．２°にピークを有する、上記（２９）記載の結晶。
（３２）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（２９）記載の結晶。
【発明の効果】
【００１４】
本発明を用いることにより、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で示される多環性ピリドン誘導体を高い光学純度で効率よく製造することができる。
また、ＲＡが炭素原子に置換しており、当該ＲＡを脱離させる点も、本発明の特徴の一つである。
光学活性な式（ＩＩＩ）または式（ＶＩ）で示される化合物を用いて分子内環化反応を行うことにより、選択的に式（ＩＶ）で示される化合物を製造することができる。選択性は、約２〜約３０倍である。特にＲＡ１がＲＡであり、ＲＡが保護されたカルボキシの場合、約１０〜約２０倍の選択性で、式（ＩＶ）で示される化合物を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物２６のリン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折データである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」および「包含する」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１７】
「置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい」とは、置換基群Ａから選択される１または２以上の同一または異なる置換基で、置換可能な任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
「置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい」、「置換基群Ｃから選択される置換基で置換されていてもよい」、「置換基群Ｄから選択される置換基で置換されていてもよい」、「置換基群Ｅから選択される置換基で置換されていてもよい」および「置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい」も同様である。
置換基群Ａ：ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、芳香族炭素環スルホニル、アルキルスルフィニル、芳香族炭素環スルフィニル、ニトロ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、および芳香族炭素環式基。
置換基群Ｂ：ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、芳香族炭素環スルホニル、アルキルスルフィニル、芳香族炭素環スルフィニル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、および芳香族炭素環式基。
置換基群Ｃ：ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、および芳香族炭素環式基。
置換基群Ｄ：ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、および芳香族炭素環式基。
置換基群Ｅ：ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、シラノール、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルスルファニル、アルキルシリル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環シリル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルオキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルスルファニル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルスルファニル、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環アルキルアミノ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環アルキルアミノ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｆから選択される置換基で置換されていてもよい複素環オキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホニルアミノ。
置換基群Ｆ：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびアミノ基の保護基。
【００１８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。フッ素および塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい。
【００１９】
「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
Ｒ６における「置換もしくは非置換のアルキル」とは、一般合成法における製法５の工程３の反応が進行すれば何でもよい。特に限定はされないが、例えば置換基群Ａから選択される置換基で置換されてもよいアルキルが挙げられる。
「ハロアルキル」とは、ハロゲンが１個以上、上記「アルキル」に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等が挙げられる。
「アルキルカルバモイル」は、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素上に１または２個置換した基を意味し、２個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルアミノ」は、上記「アルキル」がアミノ基の窒素上に１または２個置換した基を意味し、２個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
「アルキルシリル」は、上記「アルキル」がシリル上に１、２または３個置換した基を意味し、複数のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、メチルシリル、エチルシリル、ジメチルシリル、ジエチルシリル、メチルエチルシリル、トリメチルシリル等が挙げられる。
【００２０】
「炭素環式基」とは、「芳香族炭素環式基」または「非芳香族炭素環式基」を意味する。
【００２１】
「炭素環」とは、上記「炭素環式基」から導かれる環を意味する。
【００２２】
「複素環式基」とは、「芳香族複素環式基」または「非芳香族複素環式基」を意味する。
【００２３】
「複素環」とは、上記「複素環式基」から導かれる環を意味する。
【００２４】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルまたはナフチルが挙げられる。
Ｒ６における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」とは、一般合成法における製法５の工程３の反応が進行すれば何でもよい。特に限定はされないが、例えば置換基群Ｂから選択される置換基で置換されてもよい芳香族炭素環式基が挙げられる。
【００２５】
「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
【００２６】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化４９】
2019070059.tif 000051
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８〜２０が好ましく、より好ましくは炭素数８〜１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２７】
「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
【００２８】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８〜１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１３〜１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００２９】
「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
【００３０】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化５０】
2019070059.tif 000052
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８〜２０員が好ましく、より好ましくは８〜１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００３１】
「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
【００３２】
「水酸基の保護基」とは、水酸基の水素原子に置き換わる基であり、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法により脱保護され、水酸基を生成する基である。例えば、置換基群Ｂで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル（例えば、ベンジル基、p−メトキシフェニルベンジル基など）、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル基、ピバロイル基、クロロアセチル基など）、ホルミル基、置換基群Ｂで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル（例えば、ベンゾイル基など）、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基など）、置換基群Ｂで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メシル基など）、置換基群Ｂで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル（例えば、トシル基など）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基など）、置換基群Ａで置換されていてもよいアルキルオキシアルキル（例えば、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基など）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、プロペニル基、フェナシル基、テトラヒドロピラニル基、アルキル基等が挙げられる。
Ｒ１ａの「置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルまたは置換されていてもよい芳香族複素環アルキル以外の水酸基の保護基」としては、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、ホルミル基、置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、トリアルキルシリル、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアルキルオキシアルキル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、プロペニル基、フェナシル基、テトラヒドロピラニル基、アルキル基等が挙げられる。
【００３３】
「アミノ基の保護基」とは、アミノ基の水素原子に置き換わる基であり、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法により脱保護され、アミノ基を生成する基である。例えば、トリアルキルシリル（例えば、t−ブチルジメチルシリル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基など）、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基など）、置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル（例えば、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基など）、または芳香族炭素環オキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ２の「アミノ基の保護基」としては、t−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ５の「アミノ基の保護基」としては、Ａｌｌｏｃ基、またはＦｍｏｃ基が好ましい。
【００３４】
「カルボキシ基の保護基」とは、カルボキシ基の水素原子に置き換わる基であり、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法により脱保護され、カルボキシ基を生成する基である。例えば、アルキル（例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基など）、または置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル（例えば、ベンジル基など）等が挙げられる。
【００３５】
「酸で脱保護可能な保護基」とは、例えば、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、または２つのＲ４が一緒になって形成する環が挙げられる。例えば、Ｒ４がアルキルの場合、−ＣＨ（ＯＲ４）（ＯＲ４）はジアルキルアセタール（好ましくは、ジメチルアセタール）構造と呼ばれ、アルデヒドの保護基としてよく知られているものである。また、２つのＲ４が一緒になって環を形成していている場合、−ＣＨ（ＯＲ４）（ＯＲ４）は環状アセタール構造であり、上記同様、アルデヒドの保護基としてよく知られている構造である。これらの保護基は酸で脱保護可能であり、−ＣＨＯへ変換される。
【００３６】
「脱離可能な官能基」とは、脱離基または脱離基へと変換できる官能基を意味する。例えば、保護されていてもよいカルボキシ、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、塩素、臭素、ヨウ素、シリル系官能基等が挙げられる。好ましくは、保護されていてもよいカルボキシであり、さらに好ましくは保護されたカルボキシである。
「保護されていてもよいカルボキシ」とは、カルボキシ、またはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法により脱保護され、カルボキシ基を生成する基である。好ましくは置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルなど）が挙げられる。
なお、「保護されていてもよいカルボキシ」は、所望により脱保護を行い、カルボキシに誘導後、当該カルボキシを脱離させてもよいし、「活性エステル」に導いてから、脱離させてもよい。
「活性エステル」としては、既報のものを使用することができる。特に、脱離能の高いエステルであるものとして、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９（式中、Ｒ９は以下の基：
【化５１】
2019070059.tif 000053
（式中、Ｙは、それぞれ独立して、水素またはハロゲン；Ｒ１０は置換基群Ａから選択される置換基で置換されてもよいアルキル、または置換基群Ｂから選択される置換基で置換されてもよい芳香族炭素環式基；Ｒ１１は置換基群Ａから選択される置換基で置換されてもよいアルキル、または置換基群Ｂから選択される置換基で置換されてもよい芳香族炭素環式基である。）で示される基等が挙げられる。
さらに好ましくは以下の基が挙げられる。
【化５２】
2019070059.tif 000054
（式中、各記号は上記と同意義である。）
【００３７】
「シリル系官能基」とは、フッ化物イオン試薬で脱離するものであればよく、例えば式：−Ｓｉ（ＲＡ４）３（式中、ＲＡ４は、それぞれ独立して、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、または置換基群Ｂから選択される置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基）が挙げられる。
【００３８】
式（ＩＶ）：
【化５３】
2019070059.tif 000055
で示される化合物における、「ＲＡ１は水素またはＲＡ；ＲＡ２は水素またはＲＡ；ＲＡ３は水素またはＲＡ；ＸはＯ、ＣＨ２またはＣＨＲＡ；ＲＡは脱離可能な官能基であり、該ＲＡが結合している炭素原子は光学活性である。ただし、ＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３のうちいずれか１つがＲＡであり、他の２つが水素であり、かつＸがＯまたはＣＨ２であるか、またはＲＡ１、ＲＡ２及びＲＡ３が水素であり、かつＸがＣＨＲＡである。」とは、以下の式で示される化合物を包含することを意味する。
【化５４】
2019070059.tif 000056
特に、ＲＡ１がＲＡである場合が好ましく、さらに、式（ＩＶａ）で示される化合物、式（ＩＶｂ）で示される化合物、式（ＩＶｇ）で示される化合物、式（ＩＶｈ）で示される化合物が好ましい。もっとも好ましくは、式（ＩＶａ）で示される化合物である。
【００３９】
以下の式で示される、式（ＩＩＩ）で示される化合物、または式（ＶＩ）で示される化合物から式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程：
【化５５】
2019070059.tif 000057
において、上記式（ＩＶ）で示される化合物において、破線くさび型で示されている水素原子が結合している炭素原子が（Ｒ）の立体配置を有すれば、式（ＩＩＩ）で示される化合物または式（ＶＩ）で示される化合物のＲＡが結合している炭素原子の立体配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でもよい。ただし、ＲＡの置換基の種類、ＲＡの置換位置、または分子内環化反応条件によって、該ＲＡが結合している炭素原子の望ましい立体配置が決まる。
例えば、ＲＡが結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）である式（ＩＩＩ）で示される化合物やまたは式（ＶＩ）で示される化合物を用いて分子内環化反応を行った場合に、くさび型で示されている水素原子が結合している炭素原子が（Ｓ）の立体配置を有する式（ＩＶ）で示される化合物が得られたときは、ＲＡが結合している炭素原子の立体配置が（Ｓ）である式（ＩＩＩ）で示される化合物または式（ＶＩ）で示される化合物を用いて分子内環化反応を行えば、くさび型で示されている水素原子が結合している炭素原子が（Ｒ）の立体配置を有する式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
ＲＡが結合している炭素原子の立体配置が（Ｓ）である式（ＩＩＩ）で示される化合物やまたは式（ＶＩ）で示される化合物を用いて分子内環化反応を行った場合に、くさび型で示されている水素原子が結合している炭素原子が（Ｓ）の立体配置を有する式（ＩＶ）で示される化合物が得られたときは、ＲＡが結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）である式（ＩＩＩ）で示される化合物または式（ＶＩ）で示される化合物を用いて分子内環化反応を行えば、くさび型で示されている水素原子が結合している炭素原子が（Ｒ）の立体配置を有する式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
例えば、以下の工程に限定される意味ではないが、以下の工程等が含まれる。
【化５６】
2019070059.tif 000058
【００４０】
各置換基および各製造方法における反応の条件の好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１の好ましい態様としては、ベンジル、またはアルキル等が挙げられ、アルキルが好ましい。
Ｒ２の好ましい態様としては、t−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。
Ｒ３の好ましい態様としては、アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
Ｒ４の好ましい態様としては、水素、またはアルキル等が挙げられる。
Ｒ５の好ましい態様としては、水素、Ａｌｌｏｃ基、またはＦｍｏｃ基が挙げられる。
Ｒ６の好ましい態様としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ７の好ましい態様としては、ＮＨ２またはＮＨＢｏｃが挙げられる。
Ｒ８の好ましい態様としては、−ＣＨＯまたは−ＣＨ（ＯＲ４）（ＯＲ４）（式中、Ｒ４は水素またはアルキルである）が挙げられる。
ＲＡの好ましい態様としては、保護されていてもよいカルボキシ、シリル系官能基が挙げられ、保護されていてもよいカルボキシが好ましい。
Ｒ１ａの好ましい態様としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ１ｂの好ましい態様としては、ベンジルまたはアルキルが挙げられる。
Ｒ１ｃの好ましい態様としては、ベンジルまたはアルキルが挙げられる。
Ｒ３ａの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
ＲＢの好ましい態様としては、アルキルが挙げられる。
ＲＣの好ましい態様としては、アルキルが挙げられる。
ＲＤの好ましい態様としては、アルキルオキシまたはジアルキルアミノが挙げられる。
Ｚ１の好ましい態様としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｚ２の好ましい態様としては、水素、ハロゲン、またはアルキルオキシが挙げられる。
【００４１】
本発明の一般的な製造方法を、以下のスキームに示す。
本明細書中、「実線くさび形」および「破線くさび形」は絶対立体配置を示す。
なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。また、以下の反応は単離を伴わず「工程を連続して」行ってもよい。「工程を連続して」行うとは、前工程の反応により生成した化合物を単離することなく、次工程を行うことを包含する。例えば、ワンポットで２つの工程を行うことが挙げられる。
【００４２】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物または式（ＩＸ）で示される化合物は、塩の形態でも医薬として使用できる。例えば、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物または式（ＩＸ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００４３】
各用語の意味は以下のとおりである。
ＡＢＣＮ：1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)
ａｃａｃ：アセチルアセトナート
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＡＺＡＤＯ：２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＯＤ：１，５−シクロオクタジエン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＢＤＭＨ：１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデンセン
ＤＤＤＳ：４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＦ：フッ化水素
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＴＢＥ：メチルtert-ブチルエーテル
ｎ−Ｈｅｘ：ｎ−ヘキシル
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ-メチル-2-ピロリドン
ＴＢＡＢｒ：テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＣｌ：テトラブチルアンモニウムクロリド
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＯＡｃ：テトラブチルアンモニウムアセテート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＥＭＰＯＬ：４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物  （環状トリマー）
Ｖ−７０：2,2'-アゾビス(4-メトキシ-2,4-ジメチルバレロニトリル)
ＷＳＣＤ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
【００４４】
（製法１）
【化５７】
2019070059.tif 000059
（式中、各記号は上記と同意義である）
【００４５】
工程１
本工程は、式（Ｘ）で示される化合物を、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする、式（Ｘ１）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｘ）で示される化合物を、ラジカル開始剤存在下ハロゲン化剤と反応させることにより、式（Ｘ１）で示される化合物を得ることができる。
ラジカル開始剤としては、ＡＩＢＮ、ＡＢＣＮ、Ｖ−７０、トリエチルボラン、ジエチル亜鉛などが挙げられ、好ましくはＡＩＢＮが挙げられる。
ハロゲン化剤としては、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩素、臭素、ヨウ素、ＤＢＤＭＨなどが挙げられ、好ましくはＮＢＳが挙げられる。式（Ｘ）で示される化合物に対して１．０モル当量〜３．０モル当量、好ましくは１．０モル当量〜２．２モル当量用いて反応させればよい。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。酢酸エチル、アセトニトリル、四塩化炭素，ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、酢酸エチル、アセトニトリル、四塩化炭素が挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜９０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００４６】
工程２
本工程は、式（Ｘ１）で示される化合物に、水酸化物イオンを求核置換させることを特徴とする、式（Ｘ２）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｘ１）で示される化合物を、塩基存在下水酸化物イオンと反応させることにより、式（Ｘ２）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カルシウムが挙げられる。式（Ｘ１）で示される化合物に対して１．０モル当量〜１０モル当量、好ましくは２．０モル当量〜５．０モル当量用いて反応させればよい。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。アセトニトリル、ジオキサン、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＥ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、アセトニトリルと水の混合溶媒、ジオキサンと水の混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、室温〜１５０℃、好ましくは、室温〜１００℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００４７】
工程３
本工程は、式（Ｘ２）で示される化合物を、酸化することを特徴とする、式（Ｘ３）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｘ２）で示される化合物を、塩基存在下、ラジカル開始剤および酸化剤と反応させることにより、式（Ｘ３）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムが挙げられる。式（Ｘ２）で示される化合物に対して１．０モル当量〜２．０モル当量、好ましくは１．０モル当量〜１．２モル当量用いて反応させればよい。
ラジカル開始剤としては、ＴＥＭＰＯ、ＡＺＡＤＯ、ＴＥＭＰＯＬなどが挙げられ、好ましくはＴＥＭＰＯが挙げられる。
酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシクロリド、ＮＣＳ、メタクロロ過安息香酸などが挙げられ、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。式（Ｘ２）で示される化合物に対して２．０モル当量〜５．０モル当量、好ましくは２．２モル当量〜２．５モル当量用いて反応させればよい。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。アセトニトリル、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ジクロロメタンと水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００４８】
（製法２）
【化５８】
2019070059.tif 000060
（式中、各記号は上記と同意義である）
【００４９】
工程１
本工程は、式（Ｘ４）で示される化合物を、式（Ｘ５）または式（Ｘ５’）で示される化合物と反応させエナミン化合物へ変換させることを特徴とする、式（Ｘ６）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｘ４）で示される化合物を、添加剤存在下式（Ｘ５）または式（Ｘ５’）で示される化合物と反応させることにより、式（Ｘ６）で示される化合物を得ることができる。
式（Ｘ５）または式（Ｘ５’）で示される化合物としては、ＤＭＦ−ジメチルアセタール、ＤＭＦ−ジエチルアセタール、ブレデリック試薬、ＤＭＦ−硫酸ジメチル付加物などが挙げられ、好ましくはＤＭＦ−ジメチルアセタールが挙げられる。式（Ｘ４）で示される化合物に対して１．０モル当量〜１０モル当量、好ましくは４．０モル当量〜６．０モル当量用いて反応させればよい。
添加剤としては、ＴＢＡＯＡｃ、ＴＢＡＣｌ、ＴＢＡＢｒ、ＤＢＵ、ジアザビシクロノネン、トリメチルグリシン、酢酸カリウムなどが挙げられ、好ましくはＴＢＡＯＡｃが挙げられる。式（Ｘ４）で示される化合物に対して０．５モル当量〜３．０モル当量、好ましくは１．０モル当量〜１．５モル当量用いて反応させればよい。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＤＭＳＯ、無溶媒が挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、室温〜２００℃、好ましくは、８０℃〜１５０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００５０】
工程２
本工程は、式（Ｘ６）で示される化合物を、酸化的開裂させることを特徴とする、式（Ｘ７）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｘ６）で示される化合物を、酸存在下または非存在下、酸化剤と反応させることにより、式（Ｘ７）で示される化合物を得ることができる。
酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。式（Ｘ６）で示される化合物に対して１．０モル当量〜３．０モル当量、好ましくは１．５モル当量〜２．０モル当量用いて反応させればよい。
酸としては、塩化銅（Ｉ）等が挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。アセトニトリル、水、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、アセトニトリルと水の混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００５１】
工程３
本工程は、式（Ｘ７）で示される化合物を、酸化することを特徴とする、式（Ｘ８）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｘ７）で示される化合物を、製法１の工程３と同様の反応を行うことにより、式（Ｘ８）で示される化合物を得ることができる。
【００５２】
（製法３）
【化５９】
2019070059.tif 000061
（式中、各記号は上記と同意義である）
【００５３】
工程１
本工程は、式（Ｘ９）で示される化合物を、式（Ｖ１）または式（Ｖ１’）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｖ２）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｘ９）で示される化合物を、添加剤存在下式（Ｖ１）または式（Ｖ１’）で示される化合物と反応させることにより、式（Ｖ２）で示される化合物を得ることができる。
式（Ｖ１）または式（Ｖ１’）で示される化合物としては、ＤＭＦ−ジメチルアセタール、ＤＭＦ−ジエチルアセタール、ブレデリック試薬、ＤＭＦ−硫酸ジメチル付加物などが挙げられ、好ましくはＤＭＦ−ジメチルアセタールが挙げられる。式（Ｘ９）で示される化合物に対して１．０モル当量〜３．０モル当量、好ましくは１．５モル当量〜２．５モル当量用いて反応させればよい。
添加剤としては、ギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。トルエン、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＤＭＳＯ、ＤＭＡが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１２〜２４時間である。
【００５４】
工程２
本工程は、式（Ｖ２）で示される化合物を、式（Ｖ３）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｖ４）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｖ２）で示される化合物を、塩基存在下式（Ｖ３）で示される化合物と反応させ、得られた化合物を、酸存在下分子内環化させることで、式（Ｖ４）で示される化合物を得ることができる。
式（Ｖ３）で示される化合物としては、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、塩化オキサリル、シュウ酸モノメチルクロリド、シュウ酸モノエチルクロリドなどが挙げられ、好ましくはシュウ酸ジエチルが挙げられる。式（Ｖ２）で示される化合物に対して１．０モル当量〜４．０モル当量、好ましくは２．０モル当量〜３．０モル当量用いて反応させればよい。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ＤＢＵ、ＤＢＮなどが挙げられ、好ましくはナトリウムエトキシドが挙げられる。
式（Ｖ３）で示される化合物との反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。トルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、トルエンが挙げられる。
式（Ｖ３）で示される化合物との反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
式（Ｖ３）で示される化合物との反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
酸としては、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどが挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられる。
分子内環化反応の反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
分子内環化反応の反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜７０℃で行うことができる。
分子内環化反応の反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、０．５〜４時間である。
【００５５】
（製法４）
【化６０】
2019070059.tif 000062
（式中、各記号は上記と同意義である）
工程１
本工程は、式（Ｖ５）で示される化合物を、アンモニアと反応させることを特徴とする、式（Ｖ６）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｖ５）で示される化合物を、アンモニアと反応させることにより、式（Ｖ６）で示される化合物を得ることができる。
アンモニアとしては、アンモニア水、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等が挙げられ、好ましくは、酢酸アンモニウムが挙げられる。式（Ｖ５）で示される化合物に対して１．０モル当量〜１０．０モル当量、好ましくは６．０モル当量〜１０．０モル当量用いて反応させればよい。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。水、メタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、tert-アミルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、四塩化炭素，ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＮＭＰ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、水、ノルマルプロパノール、イソブタノール、ＮＭＰが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜９０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２０時間である。
工程２
本工程は、式（Ｖ６）で示される化合物を、ヒドロキシルアミン誘導体と反応させることを特徴とする、式（Ｖ７）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｖ６）で示される化合物を、塩基存在下、ヒドロキシルアミン誘導体と反応させることにより、式（Ｖ７）で示される化合物を得ることができる。
ヒドロキシルアミン誘導体としては、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、Ｏ−（２,４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸が挙げられる。式（Ｖ６）で示される化合物に対して１．０モル当量〜３．０モル当量、好ましくは２．０モル当量〜２．５モル当量用いて反応させればよい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ＤＢＵ、テトラメチルグアニジン、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウムが挙げられる。式（Ｖ６）で示される化合物に対して３．０モル当量〜１０モル当量、好ましくは５．０モル当量〜８．０モル当量用いて反応させればよい。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。水、メタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、tert-アミルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、四塩化炭素、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、水、ｔｅｒｔ−アミルアルコールが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜４０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００５６】
（製法５）
【化６１】
2019070059.tif 000063
（式中、各記号は上記と同意義である）
【００５７】
工程１
本工程は、式（Ｉａ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｉａ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシの保護基の脱保護により、得ることができる。脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、得られた式（Ｉａ）で示される化合物を、塩基の存在下または非存在下、縮合剤を用い、式（ＩＩ）で示されるアミンと反応させることにより式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ジクロロメタンが挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ等が挙げられ、式（Ｉａ）で示される化合物に対して１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜２モル当量用いて反応させればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
なお、上記工程は、ＲＡが脱離せず、他の官能基と反応しない条件を適宜選択して行う。
【００５８】
工程２
本工程は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、分子内環化反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法である。
例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、酸存在下、分子内で環化させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。
酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、メタンスルホン酸が挙げられる。式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、１時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
なお、上記工程は、ＲＡが脱離せず、他の官能基と反応しない条件を適宜選択して行う。
【００５９】
工程３
本工程は、式（Ｉｂ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）で示される化合物の製造方法である。
式（Ｉｂ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基の保護基の脱保護により、得ることができる。脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、得られた式（Ｉｂ）で示される化合物を、酸存在下、式（Ｖ）で示される化合物と反応させることにより、式（ＶＩ）で示される化合物を得ることができる。
酸としては、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、塩化亜鉛等のルイス酸、またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは、三フッ化ホウ素、四塩化スズである。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約−８０℃〜室温、好ましくは、−４０〜０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．２５〜２時間である。
なお、上記工程は、ＲＡが脱離せず、他の官能基と反応しない条件を適宜選択して行う。
【００６０】
工程４
本工程は、式（ＶＩ）で示される化合物を、分子内環化反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法である。
式（ＶＩ）で示される化合物を、塩基存在下、必要に応じPｄ触媒を作用させ、分子内環化させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、ＴＨＦが挙げられる。
塩基としては、モルホリン、ピペリジン，ジメドン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、モルホリンが挙げられる。
Pｄ触媒としては、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、２０〜５０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．１時間〜２４時間、好ましくは、１〜４時間である。
なお、上記工程は、ＲＡが脱離せず、他の官能基と反応しない条件を適宜選択して行う。
【００６１】
工程５
本工程は、式（ＩＶ）で示される化合物から、−ＲＡを脱離させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法である。
【００６２】
工程５−１  ＲＡが保護されていてもよいカルボキシの場合
ＲＡが保護されていてもよいカルボキシの場合、式（ＩＶ）で示される化合物を、一般的な脱保護条件下、カルボキシの保護基を脱保護し、カルボン酸を得ることができる。ＲＡがカルボキシの場合は、当該カルボン酸をそのまま使用することができる。  なお、保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。  上記カルボン酸を、塩基存在下、光触媒およびジスルフィドを用い、光照射下で反応を行うことにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、水、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。好ましくは、メタノールおよび水の混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、２，６-ルチジン、ピリジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ等が挙げられる。好ましくは、２，６-ルチジンが挙げられる。
光触媒としては、アクリジニウム塩が挙げられる。「アクリジニウム塩」とは、光照射下反応が進行すれば特に限定されない。好ましくは、９−メシチル−１０−アルキルアクリジニウム塩、９−メシチル−１０−芳香族炭素環アクリジニウム塩が挙げられる。好ましくは、９−メシチル−２，７−ジメチル１０−メチルアクリジニウム塩または９−メシチル−１０−メチルアクリジニウム塩が挙げられる。
ジスルフィドとは、ジスルフィド基を官能基として持つ化合物であり、例えば、ジ芳香族炭素環ジスルフィドが挙げられる。好ましくは、ジフェニルジスルフィド、または４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィドが挙げられる。
光としては、好ましくは青色ＬＥＤが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０℃〜約５０℃、好ましくは、室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１〜２４時間である。
【００６３】
工程５−２  ＲＡが保護されていてもよいカルボキシの場合
上記工程５−１と同様にカルボン酸を調製する。カルボン酸を、塩基の存在下または非存在下、縮合剤を用い、Ｎ−ヒドロキシ化合物等と反応させることにより活性エステルを得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯなどが挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ジクロロメタンが挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、ＷＳＣＤ・ＨＣＩ、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ等が挙げられ、化合物（ＩＶ）に対して１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜２モル当量用いて反応させればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６４】
得られた活性エステルを、金属触媒、リガンド、還元剤を用い、脱炭酸を行うことにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
金属触媒としては、ニッケル触媒、パラジウム触媒、銅触媒、コバルト触媒、鉄触媒等が挙げられる。例えば、式：ＮｉＣｌ２、ＮｉＢｒ２、ＮｉＩ２、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ２、ＣｕＩ２、Ｃｕ（ＯＡｃ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｏ（ａｃａｃ）２、Ｃｏ（ａｃａｃ）３、ＣｏＣｌ２、ＣｏＢｒ２、ＣｏＩ２、Ｆｅ(OAc)2、Ｆｅ（ａｃａｃ）２、Ｆｅ（ａｃａｃ）３、ＦｅＣｌ２、ＦｅＢｒ２、ＦｅＩ２等が挙げられる。好ましくは、ＮｉＣｌ２・５Ｈ２Ｏが挙げられる。
リガンドとしては、ＰＰｈ３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、２，２’−ビピリジン誘導体等が挙げられる。２，２’−ビピリジン誘導体は、ビピリジン配位子として機能する２，２’−ビピリジン誘導体であれば特に限定されない。例えば、4,4'-ジメチル-[2,2']ビピリジン、4,4'-ジエチル-[2,2']ビピリジン、4,4'-ジノニル[2,2']ビピリジン、4,4'-ジシアノ-2,2'-ビピリジン、2,2'-ビピリジン-4,4'-ジカルボン酸、ジメチル 2,2'-ビピリジン-4,4'-ジカルボキシレート、2,2'-ビピリジン-4,4'-ジカルボキサミド、4,4'-ビス(ヒドロキシメチル)-2,2'-ビピリジン、4,4'-ビス(ブロモメチル)-2,2'-ビピリジン、テトラエチル 2,2'-ビピリジン-4,4'-ジイルビス(メチレン)ジホスホネート、(E/Z)-4,4'-ジスチリル-2,2'-ビピリジン、4,4'-ジメトキシ-2,2'-ビピリジン、ジイソブチル 2,2'-ビピリジン-4,4'-ジカルボキシレート、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン等が挙げられる。好ましくは４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジンが挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦ、イソプロピルアルコールの混液が挙げられる。
還元剤としては、亜鉛、マンガン、フェニルシラン、トリエチルシラン、クロロシランまたはそれらの混合物等が挙げられ、好ましくは亜鉛とフェニルシランの混用が挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６５】
また得られた活性エステルを、ラジカル開始剤存在下または非存在下、チオールまたはその他の還元剤を用い、脱炭酸を行うことにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
チオールは、水素化された硫黄を末端に持つ有機化合物であり、例えば、置換基群Ｃで置換されてもよいアルキルチオールまたは置換基群Ｄで置換されてもよい芳香族炭素環チオールが挙げられる。好ましくはｔ−ノナンチオールが挙げられる。
その他の還元剤としては、スズヒドリド、トリス（トリメチルシリル）シラン等が挙げられる。
ラジカル開始剤としては、ＡＩＢＮ、ＡＢＣＮ、Ｖ−７０、トリエチルボラン、ジエチル亜鉛などが挙げられ、好ましくはＡＩＢＮが挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＤＭＡが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６６】
工程５−３  ＲＡがシリル系官能基の場合
式（ＩＶ）で示される化合物を、フッ化物イオン試薬と反応させることにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
フッ化物イオン試薬としては、ＴＢＡＦ、ＨＦ・ピリジン、ＨＦ・トリエチルアミンが挙げられ、好ましくはＴＢＡＦが挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６７】
工程５−４（１）  ＲＡが保護されていてもよいアミノの場合
式（ＩＶ）で示される化合物を、必要に応じ一般的な脱保護条件下アミノ基の保護基を脱保護し、得られたアミンを、ジアゾ化した後、還元的に除去することにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
還元剤としては，ジ亜リン酸が挙げられる．
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６８】
工程５−４（２）  ＲＡが保護されていてもよいアミノの場合
式（ＩＶ）で示される化合物を、必要に応じ一般的な脱保護条件下アミノ基の保護基を脱保護し、得られた第一級アミンを、イソニトリルへと変換した後、ラジカル開始剤存在下または非存在下、還元剤を用いて除去することにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
還元剤としては、スズヒドリド、トリス（トリメチルシリル）シラン、チオール等が挙げられる。
ラジカル開始剤としては、ＡＩＢＮ、ＡＢＣＮ、Ｖ−７０、トリエチルボラン、ジエチル亜鉛などが挙げられ、好ましくはＡＩＢＮが挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジクロロメタン，酢酸エチル等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６９】
工程５−５  ＲＡが塩素、臭素、ヨウ素の場合
式（ＩＶ）で示される化合物を、還元反応に付し、−ＲＡを還元的に除去することにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
還元条件としては、Pd-C / H2、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬＡＨが挙げられ、好ましくはPd-C / H2が挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００７０】
工程５−６  ＲＡが保護されていてもよいヒドロキシの場合
式（ＩＶ）で示される化合物を、必要に応じ一般的な脱保護条件下ヒドロキシの保護基を脱保護し、得られた化合物のヒドロキシ基を、擬ハロゲン化物とした後に還元的に除去することにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
擬ハロゲン化物としては、メシラート、トシラート、トリフラート等が挙げられる。好ましくはトリフラートが挙げられる。
溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、単独もしくは混合、または無溶媒下で反応させることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００７１】
工程６
特許文献１９〜２１のいずれかに記載の方法に従い、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物を得ることができる。
【００７２】
本明細書において「ジアステレオマー比」とは、例えば、次式で示される化合物の場合、下記に示す２つの立体異性体のＨＰＬＣ面積百分率比、またはＮＭＲピーク強度比を示す。
【化６２】
2019070059.tif 000064
（式中、各記号は上記と同意義である）
【００７３】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００７４】
実施例で得られたＮＭＲ分析は、４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３を用いて測定した。
ＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
（測定条件）
（１）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【００７５】
粉末Ｘ線回折パターンの測定
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。【００７６】
（装置）
リガク社製ＭｉｎＦｌｅｘ６００ＲＩＮＴ−ＴＴＲＩＩＩ
（操作方法）
検出器：高速一次元検出器（Ｄ／ＴｅｃＵｌｔｒａ２）および可変ナイフエッジ
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１０ｍＡ、または１５ｍＡ
管電圧：３０Ｋｖ、または４０Ｋｖ
試料プレート：アルミニウム、またはガラス
Ｘ線の入射角（θ）：３−４０°、サンプリング幅：０．０１°、または
Ｘ線の入射角（θ）：４−４０°、サンプリング幅：０．０２°
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含む。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
また、Ｘ線回折の測定条件（Ｘ線回折装置への結晶の充填方法や結晶の粒度）によっては、そのデータ、特にＸ線強度が大きく変化する場合があり、ピークの相対強度が異なるものであっても同一物質の同一の結晶形であることを否定するものではない。【００７７】
実施例１
【化６３】
2019070059.tif 000065
工程１
窒素雰囲気下、ＮａＨ（３．９６ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、Ｂｏｃ-Ｌ-セリン（９．２７ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、次いで、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０．６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、０℃から室温まで３時間かけて昇温した後、室温にて５時間撹拌した。反応液を水（９０ｇ）に注いだ後、濃縮した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、塩酸を加えてｐＨを３．３に調整した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、抽出した。水層を再度、酢酸エチル１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物２の粗生成物（９．５２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.54-5.52 (br m, 1H), 4.50 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.44-4.42 (br m, 1H), 4.01-3.99 (br m, 1H), 3.74 (dd, J=9.7, 4.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物２の粗生成物（９．５２ｇ）のメタノール（３３ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホン酸（６．３２ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を０℃にて、炭酸カリウムの水溶液に加えた。クロロホルム（５０ｍＬ）で５回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物３（３．７６ｇ、２段階収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.48 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.65 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H).
工程３
窒素雰囲気下、化合物４（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．８８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合溶液（１：１）で処理し、ろ取することで脱保護体（１．９８ｇ）を得た。
得られた化合物（１．９８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０ｍＬ）溶液に、1-ヨードヘキサン（５．１５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．２６ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物５（２．４２ｇ、収率８２％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 255 [M+H]+, RT=1.97 min
工程４
ＷＯ２０１６／１７５２２４に記載の方法に従い、化合物６を得た。
工程５
窒素雰囲気下、化合物６（３．００ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（７．８６ｍＬ）溶液に、２M水酸化ナトリウム水溶液（１７．８ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸水溶液（１８ｍＬ）を加え、その後さらに水を加えた。析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄して、化合物７（２．７５ｇ、収率９５％）を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 354 [M+H]+, RT=1.24 min
工程６
窒素雰囲気下、化合物３（４９４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と化合物７（５３２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、０℃でＨＯＢｔ（２６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物８（７７７．０ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.44 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.04 (dd, J=9.7, 3.5 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.51 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J=2.1 Hz, 6H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.25 (m, 6H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H).
工程７
窒素雰囲気下、化合物８（１１４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．３ｍＬ）溶液に、水（０．４６ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．０４１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物９（５８．５ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 2H), 4.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.14 (dd, J=11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 3H).
工程８
窒素雰囲気下、化合物９（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）−ＴＨＦ（０．５ｍＬ）混合溶液に、０℃にて、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温まで４時間かけて昇温しながら撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液（０．５５ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物１０（８５．３ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 2H), 4.34 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (dt, J=21.9, 7.8 Hz, 2H), 3.71 (dd, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 6H), 0.86 (t, J=6.8 Hz, 3H).
工程９
窒素雰囲気下、化合物１０（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＤＤＳ（２．８７ｍｇ、１０μｍｏｌ）、９−メシチル−２，７−ジメチル１０−メチルアクリジニウム塩（０．８８ｍｇ、２．０μｍｏｌ）の混合物にメタノール（１．８ｍＬ）および水（４５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素バブリングにより１５分間脱気した後、２，６-ルチジン（２．３μＬ，２０μｍｏｌ）を加えた。青色ＬＥＤ照射下、室温にて１４時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物１１（２９．４ｍｇ、収率９２％）を得た。【００７８】
実施例２
【化６４】
2019070059.tif 000066
工程１
窒素雰囲気下、化合物１０（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＮ-ヒドロキシフタルイミド（１６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液に、０℃でＷＳＣＤ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、化合物１２（２０３ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.90-7.79 (m, 4H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.74 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 3H), 3.90 (dd, J=16.1, 7.1 Hz, 1H), 3.40 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 6H), 0.83 (t, J=6.9 Hz, 3H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物１２（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３．２７ｍｇ、５０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、２-プロパノール（５１μＬ）を加えた。窒素バブリングにより１５分間脱気した後、塩化ニッケル６水和物（２．４ｍｇ，１０μｍｏｌ）、４，４‘-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-2,2’-ビピリジン（５．３７ｍｇ，２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を加えた。その後、反応液にフェニルシラン（３７μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物１１（１５ｍｇ、収率４８％）を得た。【００７９】
実施例３
【化６５】
2019070059.tif 000067
窒素雰囲気下、上記実施例１の工程１〜８に記載の方法に準じて合成した化合物１３（３７．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と３-ヒドロキシ-４-メチルチアゾール-２(３Ｈ)-チオン（２２．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＮ-メチルピロリドン（０．９ｍＬ）溶液に、室温にてＤＡＢＣＯ（４４．９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２５５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌することで化合物１４の溶液を得た。この反応液に、窒素雰囲気下、ｔ-ノナンチオール（０．９ｍＬ，７４ｍｍｏｌ）を加えた後、５５℃にて２時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物１５（２７ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 2.80-3.00(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.38-3.50(m, 1H), 3.98-4.08(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 5.04-5.14(m, 2H), 6.22(m, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.70(d, J=7.6Hz, 1H).【００８０】
実施例４
【化６６】
2019070059.tif 000068
工程１
化合物１５（１１００ｇ、３３６０ｍｍｏｌ）及び７，８‐ジフロロ‐６，１１‐ジヒドロジベンゾチエピン‐１１‐オール（９７７ｇ、３６９７ｍｍｏｌ）を、５０ｗｔ％  Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（３２０８ｇ、５０４１ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１．１Ｌ）に懸濁させた。反応液に、室温でメタンスルホン酸（４３６ｍｌ、６７２１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて５時間３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、室温にて１時間攪拌後、ＴＨＦを加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び８％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（５．５Ｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（７９０ｇ、５７１３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、ベンジルブロマイド（２４０ｍｌ、２０１６ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃にて８時間３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を滴下し、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び８％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ−２、２４０ｇ）を加え、セライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固体を析出させた後、濾取することにより、化合物１６（１０１９ｇ、１７７６ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.88 (1H, t, J=11.2 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.86 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.03 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.67 (1H, d, J=13.1 Hz), 5.19-5.26 (2H, m), 5.45 (1H, d, J=10.9 Hz), 5.63 (1H, d, J=10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.40 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.68 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.61 (2H, d, J=7.1 Hz).
工程２
化合物１６（１２００ｇ、２０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．６Ｌ）溶液に、室温にてリチウムクロライド（４４３ｇ、１０．５ ｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。氷冷下、反応液にアセトン（１．２Ｌ）、０．５ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（６．０Ｌ）及び水（２．４Ｌ）を加え、１時間攪拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、イソプロピルエーテルを加え、固体を析出させた後、ろ取することにより、化合物（ＶＩＩＩａ）（９５０ｇ、１９６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (1H, dt, J=17.5, 6.8 Hz), 3.47 (1H, td, J=11.9, 2.5 Hz), 3.60 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J=11.9, 3.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J=11.0, 2.9 Hz), 4.07 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J=10.0, 2.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J=13.5, 1.9 Hz), 5.26-5.30 (2H, m), 5.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.07-7.15 (3H, m).【００８１】
実施例５
【化６７】
2019070059.tif 000069
工程１
化合物１１（12.0g、24.3mmol）に７，８‐ジフロロ‐６，１１‐ジヒドロジベンゾチエピン‐１１‐オール（8.0g、30.3mmol）、酢酸エチル（48.7g）およびシクロヘキサン（14.1g）を加えて25℃で撹拌した。50(w/w)%Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液（20.91g、32.9mmol）を加え、次にメタンスルホン酸（3.5g、36.4mmol）を加えた。60℃に昇温し、24時間撹拌した。25℃に冷却後、THF（32.0g）および水（24.0g）を加えた。24%水酸化ナトリウム水溶液（30.8g）をゆっくりと加え、静置後、有機層と水層に分離した。有機層を7%食塩水（60.0g）で2回洗浄した。得られた溶液にシクロヘキサン（9.3g）、酢酸エチル（32.1g）およびメタンスルホン酸（2.80g, 29.1mmol）の混合溶液を加えた。25℃にて2時間撹拌し、生じた白色沈殿をろ取した。酢酸エチル（43.3g）で、得られた固体を洗浄した後、乾燥することにより、化合物１７のメシル酸塩（13.65g、収率84.6％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.90 (3H, t, J=6.0 Hz), 1.29-1.36 (4H, m), 1.39-1.49 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.94 (1H, br s), 3.30 (1H, td, J=11.6, 2.4 Hz), 3.51 (1H, t, J=10.4 Hz), 3.66 (1H, dd, J=11.2, 2.8 Hz), 3.92-4.01 (2H, m), 4.07 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.20 (1H, s), 4.42-4.52 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J=14.4, 2.1 Hz), 5.79-5.83 (2H, m), 6.81 (1H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.09 (1H, J=8.0, 1.6 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.37-7.49 (2H, m)
工程２
化合物１７（15.0g、22.6mmol）にN-メチルピロリドン（52.4g）を加えて撹拌した。塩化リチウム（8.6g、203.3mmol）を加えて75℃まで昇温した。75℃で20時間撹拌し、その後40℃まで冷却した。アセトニトリル（20.0g）を加え、さらに水（11.6g）を加えた。30℃まで冷却し、30分間撹拌した後、水（142.5g）をゆっくりと加えた。30℃で1時間半撹拌した後、生じた白色沈殿をろ取した。2-プロパノール（60.1g）で得られた固体を洗浄した後、乾燥することにより、化合物（ＶＩＩＩａ）（9.91g、収率90.7％）を得た。【００８２】
実施例６
【化６８】
2019070059.tif 000070
化合物（ＶＩＩＩａ）（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍｌ）の懸濁液に、クロロメチルメチルカルボネート（０．４８３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５７２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３４３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し６時間攪拌した。さらに反応液に、ＤＭＡ（１ｍｌ）を加え６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＤＭＡ（６ｍｌ）を加え５０℃で５分間攪拌し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（１０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、６０℃にて３時間減圧乾燥を行い、化合物（ＩＸａ）（１．１０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m).【００８３】
実施例７
【化６９】
2019070059.tif 000071
工程１
化合物１８（９９．６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５４．３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９．８ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−アミルアルコール（１１９５μＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を加え、３５℃にて撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸（７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物１９（９９．２ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロウンデセン（１５５．９ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間４０分撹拌した。反応液に水（１１００μＬ）およびトルエン（５００μＬ）を加えて水層を取り出した。有機層に水（２００μＬ）および２５％水酸化ナトリウム水溶液（２０μＬ）を加えて分液し、水層を取り出した。得られた水層を混合し、トルエン（５００μＬ）を加えて水層を取り出し、減圧濃縮して化合物２０の水溶液を得た。
工程２
化合物２０の水溶液にアセトニトリル（１０００μＬ）、濃塩酸（２００μＬ）を加え、４５℃にて撹拌し、室温にて終夜静置した。反応液を減圧濃縮して水（５００μＬ）、ギ酸（１０μＬ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１８０μＬ）、アセトニトリル（３００μＬ）、メタノール（３０００μＬ）を加えた後、半量程度まで減圧濃縮して種晶を加えて析出させ、さらに減圧下濃縮して室温にて終夜静置した。得られた固体をろ取し、水で洗浄し、化合物１０（２３．０ｍｇ、収率１６．１％）を得た。【００８４】
本願実施例１に記載の化合物９の合成方法による分子内環化反応におけるジアステレオマー比はａ：ｂ＝２０：１である。また、本願実施例７に記載の化合物１０の合成方法による分子内環化反応におけるジアステレオマー比はａ：ｂ＝６７：３である。【００８５】
このように、本願記載の分子内環化反応は、高ジアステレオ選択的に進行するため、式（ＶＩＩ）で示される光学活性な化合物を効率的に合成することができる。【００８６】
実施例８
【化７０】
2019070059.tif 000072
工程１〜３
ベンズアルデヒド（４．１６ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）に溶解させ、約２５℃で撹拌下、化合物２１（２．３５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下し、反応液を２０分間撹拌した。
得られた反応液を氷冷し、反応液にナトリウム  ｔｅｒｔ−ペントキシド（８．４６ｇ、７６．８２ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を加えた。次いで、化合物２３（８．４５ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１３時間撹拌した。
得られた反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリム（２．９１ｇｍ、７６．９２ｍｍｏｌ）を加え、更にメタノール（１９．６９ｇ、６１４．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液に、脱イオン水（２０ｍＬ）をゆっくり加えた後、ｐＨが２になるまで２０％−ＨＣｌ水を加えた。続いて酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を加え、２０％−ＮａＯＨ水でｐＨを１０とし、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を２０％−ＮａＣｌ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、濃縮液にトルエン（５０ｍＬ）を加えて再度濃縮し、化合物２５（４．０７ｇ、収率４４％）得た。
1H- NMR (CDCl3) δ: 2.82 (2H, t, J=5.28Hz), 3.38 (6H, s), 3.50 (2H, d, J=5.16Hz), 3.63 (2H, t, J=5.28Hz), 3.81 (2H, s), 4.50 (1H, t, J=5.24Hz), 7.29-7.34 (5H, m)
工程４
水ｗｅｔ（５３．５％）−５％−Ｐｄ／Ｃ（３．０１ｇ）、化合物２５（７．００ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）および酢酸（１．７６ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）の反応液を、減圧脱気後、水素置換を２回行い、水素圧０．３−０．２Ｍｐａ下、４５℃で４時間攪拌した。反応液を濾過し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で４回洗浄し、得られた溶液を濃縮し、化合物２６を得た。
工程５
得られた化合物２６にＴＨＦを加え、約２５℃で種々の酸を滴下し、結晶化を検討した。結晶化の結果および取得された結晶の性質について、以下の表１に示す。
【表１】
2019070059.tif 000073
リン酸塩の結晶化
化合物２６のＴＨＦ（１３．６ｍＬ）溶液に、約２５℃で８５％リン酸（３．３７ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、化合物２６のリン酸塩を析出させた。得られた懸濁液を約５℃に冷却後、濾過した。得られた固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）で３回洗浄し、約４０℃で減圧乾燥し、化合物２６のリン酸塩の結晶（６．５７ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.86 (2H, t, J=5.62Hz), 3.29 (6H, s), 3.43 (2H, d, J=5.14Hz), 3.59 (2H, t , J=5.62Hz), 4.48 (1H, t, J=5.14Hz)
以下に、粉末Ｘ線回折２θ（°）を示す。
【表２】
2019070059.tif 000074
以上より、化合物２６の結晶化の検討を行ったところ、リン酸、メタンスルホン酸およびｐ−クロロ安息香酸のみ結晶が得られた。特にリン酸塩の結晶は潮解性なく、優れた結晶であった。また、化合物２６のリン酸塩結晶は、ジクロロメタンによる化合物２６の抽出を避け、化合物２６をより簡便に取り扱いやすくすることができる。
工程６
化合物２７（５０．００ｇ、１３３．５５ｍｍｏｌ）および２０％水酸化ナトリウム溶液（８０．１３ｇ、４００．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を、５５℃で５時間撹拌した。反応液を濃縮した。得られた残渣に水（３４．６ｇ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、５０℃まで加熱後、有機層及び水層を分離した。得られた水層を濃縮した（１３２．５４ｇ）。得られた濃縮液（７９．５２ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ）を６９．１１ｇまで更に濃縮した。
この濃縮液を、化合物２６のリン酸塩（２３．７７ｇ、９６．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）の懸濁液に、０℃で加え、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．４５ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（１８．４３ｇ、９６．１４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５４０ｍＬ）加え、５０℃で８時間撹拌した。反応液を１４４．７１ｇに濃縮し、得られた濃縮液に酢酸イソプロピル（３００ｍｌ）及び水（６０ｍＬ）を加え、抽出した。得られた有機層を２０％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、濃縮し、不溶性物質を濾過により除去し、得られた濾液を６０．４６ｇに濃縮した。得られた濃縮液に酢酸イソプロピルを加え、２２℃で３０分間撹拌し、化合物２８の懸濁液が得られた。得られた懸濁液にｎ‐ヘプタン（９０ｍｌ）を加え、濾過し、ろ過物をヘプタン：酢酸イソプロピル＝２：１（ｖ／ｖ）の混合液で（３０ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固体を乾燥し、化合物２８（３３．６１ｇ、収率８５％）を得た。
工程７
WO2012/039414、およびWO2016/175224に記載の方法に従い、化合物（ＶＩＩＩａ）および化合物（ＩＸａ）を得た。【００８７】
実施例９
【化７１】
2019070059.tif 000075
工程１
窒素雰囲気下、化合物２９（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、７時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝７５：２５〜７０：３０）により精製して化合物３０（１２６ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.25-1.51 (m, 6H), 1.71-1.79 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.6 Hz, 1H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物３０（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．２ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）の混合液に溶解させ、炭酸カルシウム（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５０：５０）により精製して化合物３１（３７ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79-0.86 (m, 3H), 1.19-1.34 (m, 6H), 1.61-1.68 (m, 2H), 4.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.31 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.6 Hz, 1H).
工程３
窒素雰囲気下、化合物３１（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９ｍＬ）と水（０．４５ｍＬ）の混合液に溶解させ、ＴＥＭＰＯ（１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ・５Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、１５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を水（５ｍＬ）飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：０〜８０：２０）により精製して化合物３２（４８ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26-1.42 (m, 6H), 1.78-1.85 (m, 2H), 4.59 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.8 Hz, 1H).【００８８】
実施例１０
【化７２】
2019070059.tif 000076
工程１
窒素雰囲気下、化合物３３（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１３３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝７０：３０〜１０：９０）により精製して化合物３４（７９ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.40 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.71 (d, J=12.7 Hz, 1H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物３４（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジエチル（２１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と２０ｗｔ％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（０．２９ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）により精製して化合物３５（１５４ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.43 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.45 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J=12.4 Hz, 1H).
工程３
窒素雰囲気下、化合物３５（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を水（５ｍＬ）飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝８０：２０〜７０：３０）により精製して化合物３６（２６ｍｇ、収率９７％）を得た。【００８９】
実施例１１
【化７３】
2019070059.tif 000077
工程１
窒素雰囲気下、炭酸カリウム（８．２２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）懸濁液を、７８℃で加熱撹拌した。懸濁液に、マルトール（５．００ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）と１−ブロモヘキサン（６．６８ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、７８℃で３時間加熱撹拌した後、４０℃に冷却し、１−エチルピペラジン（１．５２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し、１時間加熱撹拌した後、４０℃に冷却した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を０．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し、化合物３８（８．１５ｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.84-0.93 (m, 3H), 1.29-1.45 (m, 6H), 1.67-1.74 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物３８の粗生成物（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．４１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（０．０７６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２４ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１９時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、トルエン（１０ｍＬ）、１０％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、トルエン（１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１．００ｇ）、活性炭（２００ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＫＣ−ｆｌｏｃｋ濾過し、トルエン（３０ｍＬ）で洗い込みを行った。ろ液を減圧濃縮し、化合物３９（１．３０ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.35 (m, 4H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
工程３
窒素雰囲気下、過ヨウ素酸ナトリウム（３２．８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を水（１２２ｍＬ）とアセトニトリル（８２ｍＬ）に溶解し、４５℃で加熱撹拌した。反応液に、化合物３９の粗生成物（８．１５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８２ｍＬ）溶液を２時間４０分かけて滴下し、４５℃で１時間加熱撹拌したあと、ＫＣ−ｆｌｏｃｋ濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗い込みを行った。ろ液を７．７％食塩水（１０６ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（８２ｍＬ）で洗浄した。各水層を酢酸エチル（８２ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物４０（６．２６ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.44 (m, 6H), 1.72-1.80 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H).
工程４
窒素雰囲気下、化合物４０の粗生成物（６．８８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７３ｍＬ）溶液に、氷冷下、酢酸（２．６３ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（７．８４ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を加え、８０％亜塩素酸ナトリウム（７．６４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の水溶液（７３ｍＬ）を、２３分かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（７３ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７３ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７３ｍＬ）で抽出した。得られた水層に、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（７３ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（７３ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７３ｍＬ）で抽出した。得られた水層に、酢酸エチル（７３ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１４６ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７３ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル（３７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル（３６ｍＬ）で洗浄して、化合物３２（４．４５ｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 7H), 1.78-1.85 (m, 2H), 4.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H).【００９０】
実施例１２
【化７４】
2019070059.tif 000078
工程１
窒素雰囲気下、化合物４１（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．１０ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン（１０８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、トルエン（１０ｍＬ）、１０％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、トルエン（１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、１．５３ｇまで減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１．５ｍＬ）を加え、０℃で１５分撹拌した。この溶液にジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え、０℃で３０分撹拌した。析出した固体を濾過し、トルエン−ジイソプロピルエーテル１：２０の混合溶媒（２１ｍＬ）で洗浄し、化合物４２（９８７ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 2.83 (s, 6H), 5.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物４２（２．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム（３．４７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を１６分かけて滴下した。反応液を５時間室温で撹拌した後、ＫＣ−ｆｌｏｃｋ濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗い込みを行った。ろ液に水（２０ｍＬ）を加え、分液した。有機層は１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。各水層は酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）により精製して化合物４３（１．６２ｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.52 (s, 2H), 6.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H).
工程３
窒素雰囲気下、化合物４３（１．７８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（１２１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．７ｍＬ）を加えた。反応液を氷冷し、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１２．４ｍＬ）を８分かけて滴下し、を２．５時間室温で撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（３６ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）で抽出した。得られた水層に、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（３６ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）で抽出した。得られた水層に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３６ｍＬ）を加え、氷冷下３０分撹拌した。析出した固体を濾過し、水（７２ｍＬ）で洗浄し、化合物４４（１．０８ｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.65 (s, 2H), 6.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 5H), 7.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H).【００９１】
このように、本願記載のピロン誘導体の製造方法は、有毒試薬の使用や極低温反応を回避した、より工業的に適した製造法で効率的にピロン誘導体を製造することができ、共通する部分骨格を有する化合物をより工業的に適した製造法で効率的に製造することができる。【００９２】
実施例１３
【化７５】
2019070059.tif 000079
工程１
化合物４５（６６０．８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２１２０ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ）に水（２６４４ｍｇ）を加え、８５℃にて７．５時間撹拌した。室温にて終夜静置した後、８５℃にてさらに７．５時間撹拌し、室温にて終夜静置した。反応液を６０℃に加温し、反応で生じた不溶物と反応液をデカンテーションで分離し、不溶物を水（２０００μＬ）で洗浄し、洗浄液と反応液を混合した。得られた液にアセトニトリル（７００μＬ）を加え、濃塩酸を加えてｐＨを２に調整し、析出した固体をろ別し、水で洗浄、減圧下で乾燥し、化合物４６（６４９．３ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 4H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.51 (br, 1H), 7.70 (br, 1H), 12.21 (br, 1H)．
工程２
化合物４６（１１０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１３５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を水（１４８０μＬ）とｔｅｒｔ−アミルアルコール（１１０μＬ）の混液に溶解させた。混合液に室温にて、２時間２０分かけてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１０１ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分撹拌し、室温にて終夜静置した。反応液を室温で撹拌し、さらに水酸化カリウム（２０．３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、水（１２９μＬ）、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１０．３ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（５．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えて２．５時間撹拌した。反応液に水（３３０μＬ）を加え、１０％塩酸を加えてｐＨを１に調整した。得られた固体をろ別し、水で洗浄、減圧下で乾燥し、化合物４７（９８．９ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21-1.36 (m, 6H), 1.51-1.58 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H)．【００９３】
このように、本願記載のアミノピリドン誘導体の製造方法は、効率的にアミノピリドン誘導体を製造することができ、共通する部分骨格を有する化合物をより工業的に適した製造法で効率的に製造することができる。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する置換された多環性ピリドン誘導体およびその製造中間体を製造する方法として有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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