(57)【要約】  難溶性薬物の溶解性、及び／又は溶出性の改善を可能とする医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、難溶性薬物、及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性薬物、及びけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを含む医薬組成物。
【請求項２】
難溶性薬物が、水に対して１０μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
難溶性薬物、及び前記ポリビニルアルコールを含む、固体分散体を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
難溶性薬物が非晶質である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
難溶性薬物を含有し溶解性を改善した医薬組成物の製造のためのけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物の溶解性を改善してなる医薬組成物に関する。
詳細には、本発明は、難溶性薬物、及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを含有してなる医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年の創薬研究において難水溶性薬物が開発候補となることが多くなってきている。一方で、治療用薬物の臨床現場への早期提供による医療機会向上も求められており、汎用的な可溶化技術は今尚重要な課題である。【０００３】
難溶性薬物を可溶化する方法として、難溶性薬物を非晶質化する方法や、担体と固体分散体を形成する方法が知られている。また、ポリビニルアルコールを固体分散体の担体として薬物の溶解性を改善した組成物が知られている（非特許文献１、２）が、薬物の溶解性を高めることに対して必ずしも十分な効果を示すものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】W.De Jaeghere et al, International Journal of Pharmaceutics,492(2015)1-9, “Hot-melt extrusion of polyvinyl alcohol for oral immediate release applications”
【非特許文献２】Chris Brough et al, AAPS PharmSciTech, Vol. 17, No. 1, February 2016, “Use of Polyvinyl Alcohol as a Solubility-Enhancing Polymer for Poorly Water Soluble Drug Delivery (Part 1)”
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
難溶性薬物の溶解性を改善する製剤設計は、これらの薬物の薬理効果発現のために、現在においても尚、重要な技術的課題であり、更なる改善の余地がある。
本発明の課題は、難溶性薬物の溶解性を改善した医薬組成物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
難溶性薬物、及びけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを用いて固体分散体を調製したところ、高い溶解性を示した。【０００７】
本発明は、
［１］難溶性薬物、及びけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを含む医薬組成物、
［２］難溶性薬物が、水に対して１０μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する、［１］の医薬組成物、
［３］難溶性薬物、及び前記ポリビニルアルコールを含む、固体分散体を含有する、［１］又は［２］の医薬組成物、
［４］難溶性薬物が非晶質である、［１］〜［３］のいずれかの医薬組成物、
［５］難溶性薬物を含有し溶解性を改善した医薬組成物の製造のためのけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールの使用
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、難溶性薬物の溶解性を改善する医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図２】比較例１で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図３】比較例２で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図４】比較例８で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図５】実施例２で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図６】比較例３で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図７】比較例４で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図８】比較例５で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図９】比較例６で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図１０】実施例３で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図１１】比較例１０で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図１２】比較例１１で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【図１３】比較例１２で調製した医薬組成物をＸ線回折測定して得られたＸ線回折プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において、「溶解性を改善する」とは、溶媒への難溶性薬物の溶解度、溶解濃度、溶出率が増加することを意味する。具体的には、ある態様として、難溶性薬物を含有する医薬組成物を後述する試験例１、試験例２、又は試験例３の溶出試験で評価するとき、前記医薬組成物の所定時間における溶出した難水溶性薬物の溶解濃度が、結晶原薬の水への溶解度よりも高いことと規定する。溶媒への難溶性薬物の溶解度、溶解濃度、溶出率の測定方法については、薬物ごとに適切な試験法を採用することができる。
【００１１】
本明細書において、「固体分散体」とは、難溶性薬物とけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールとを含む分散物であり、大部分の難溶性薬物は非晶質で存在する。本明細書において、「非晶質」とは、非晶質に加え、それらの遷移状態を意味する。非晶質の難溶性薬物は、けん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコール全体に均質に分散された固溶体として存在する。本明細書において、「大部分」とは、分散物を調製した時に、難溶性薬物の結晶が、４０％以下、好ましくは２０％以下を意味する。他の態様として、難溶性薬物の結晶量が粉末Ｘ線回折または示差走査熱量法（ＤＳＣ）またはいずれかの他の標準的な定量手段によって測定して４０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下であることを意味する。粉末Ｘ線回折で測定する場合、試料水平型強力Ｘ線回折装置を用いた測定が好ましい。
【００１２】
本明細書において、ポリビニルアルコールの「けん化度」とは、第十七改正日本薬局方に記載されている測定法、或いは当該測定方法と相関関係にある測定方法によって求められるけん化価を意味し、以下の式（１）で算出できる。なお、前記相関関係にある測定方法は、第十七改正日本薬局方に記載されている測定方法との相関係数が０．５以上、他の態様として０．６以上を有する測定方法であることが望ましい。
【化１】
2018199281.tif 000002
けん化度（ｍｏｌ％）＝ｍ／（ｍ＋ｎ）×１００            （１）
［ｍ：水酸基の数，ｎ：アセチル基の数］
【００１３】
本明細書において、「重合度」とは、「平均重合度」を意味し、医薬品添加物規格に従って評価した際の粘度の値またはゲル濾過等によって測定される分子量を基に算出される値、或いは当該測定方法と相関関係にある測定方法に準拠して測定した値であると規定する。又は、ＪＩＳ  Ｋ６７２６「ポリビニルアルコール試験方法」の（４）平均重合度の測定方法、或いは当該測定方法と相関関係にある測定方法に準拠して測定した値と規定する。なお、前記医薬品添加物規格に従って評価した際の粘度の値またはゲル濾過等の測定方法と相関関係にある測定方法は、医薬品添加物規格に従って評価した際の粘度の値またはゲル濾過等の測定方法との相関係数が０．５以上、他の態様として０．６以上を有する測定方法であることが望ましい。また、前記ＪＩＳ  Ｋ６７２６「ポリビニルアルコール試験方法」の（４）平均重合度の測定方法と相関関係にある測定方法は、ＪＩＳ  Ｋ６７２６「ポリビニルアルコール試験方法」の（４）平均重合度の測定方法との相関係数が０．５以上、他の態様として０．６以上を有することが望ましい。
【００１４】
本発明における「難溶性薬物」とは、水への溶解度が低い薬物を意味する。治療学的に有効な活性成分、あるいは予防学的に有効な活性成分であれば制限的に解釈されるべきではないが、例えば、水への薬物溶解度が１０μｇ／ｍＬ以下、好ましくは０．０１μｇ／ｍＬ以上１０μｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは０．１μｇ／ｍＬ以上１０μｇ／ｍＬ以下、より更に好ましくは１μｇ／ｍＬ以上１０μｇ／ｍＬ以下である薬物を挙げることができる。
薬物の水への薬物溶解度の測定方法としては、例えば、第十七改正日本薬局方・通則規定の方法に準拠して求めることができる。具体的には、例えば薬物を粉末とした後、水に入れ、２０±５℃の温度条件下で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜ、３０分以内に溶ける量から算出することができる。
【００１５】
難溶性薬物は、フリー体、水和物又は製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。また、難溶性薬物は、１種又は２種以上組合せて用いることもできる。
【００１６】
本発明に用いられるポリビニルアルコールとしては、けん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下である。
また、本発明に用いられるポリビニルアルコールの重合度は、製薬学的に許容される範囲であれば特に制限されない。具体的には、重合度が、例えば、５０以上１０００未満、ある態様として５０以上６００未満、ある態様として１００以上５００未満、ある態様として１００以上３００未満、ある態様として２００以上２８０未満である。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
ここで、ポリビニルアルコールは、難溶性薬物の溶解性を改善する機能を有するものである。本発明のポリビニルアルコールを用いることでｐＨ非依存的に難溶性薬物の溶解性を改善することができる。
【００１７】
けん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールとしては、例えば、ポバール（登録商標）ＪＭＲ−１０Ｍ（日本酢ビ・ポバール、重合度：２００〜２８０、けん化度：６３．０〜６７．０ｍｏｌ％）などを挙げることができる。
【００１８】
また、ポリビニルアルコールの配合割合は、難溶性薬物の溶解性を改善する割合であれば特に制限されない。ポリビニルアルコールの配合割合は、難溶性薬物の重量に対して、例えば、５０重量％以上７００重量％以下、ある態様として１００重量％以上５００重量％以下である。
本発明の医薬組成物は、難溶性薬物、及びけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを含む固体分散体であってもよい。
本発明の医薬組成物に含まれる難溶性薬物は、非晶質状態であってもよい。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、又は散剤等の固形製剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液剤を含む。
【００２０】
本発明の医薬組成物には、本発明の所望の効果を達成できる範囲において所望により、各種医薬品添加物を適宜使用して、製剤化することができる。
【００２１】
これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量を添加することができる。医薬品添加物の配合割合については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用することが可能である。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、例えば、難溶性薬物の非晶質化等の工程を含む方法により製造することが可能である。
本発明の医薬組成物の製造方法について、以下に説明する。
【００２３】
非晶質化工程
難溶性薬物とけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールとの固体分散体を製造する方法は、一般的に固体分散体を製造する方法であれば特に制限されない。例えば、溶媒法、加熱溶融押出法、粉砕法などを挙げることができる。
【００２４】
（Ｉ）溶媒法
溶媒法では、難溶性薬物及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを溶媒に溶解及び／又は懸濁させた後、溶媒を除去する方法などを挙げることができる。
用いられる溶媒としては、難溶性薬物、及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールが溶解及び／又は懸濁するものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、メタノール、ジクロロメタン、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができ、ある態様としては、メタノール、水である。これらの溶媒は１種又は２種以上組合せて適宜適量使用できる。
【００２５】
溶媒を除去する方法としては、例えば、噴霧乾燥法、エバポレーション法、凍結乾燥法などを挙げることができ、ある態様としては噴霧乾燥法である。
噴霧乾燥法で用いられる噴霧液を調製する手順として、例えば、
（１）けん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを水に溶解及び／又は懸濁、
（２）（１）にメタノールを添加し混合溶液を調製、
（３）（２）の混合溶液に難溶性薬物を添加し噴霧液を調製
等が挙げられる。
噴霧乾燥の装置としては、難溶性薬物を非晶質にできるもの、あるいは、難溶性薬物及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを含む固体分散体を得られるものであれば特に制限はされない。例えば、スプレードライヤーを挙げることができる。噴霧乾燥の条件は、難溶性薬物及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールの固体分散体を得られれば特に制限されない。
【００２６】
乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機などを挙げることができる。
【００２７】
（II）加熱溶融押出法
加熱溶融押出法は、難溶性薬物及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを加熱溶融した後に冷却して行う。
加熱溶融の際の温度は難溶性薬物の融点やポリビニルアルコールのガラス転移温度により適宜設定される。
装置としては、難溶性薬物を非晶質にできるもの、あるいは、難溶性薬物及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを含む固体分散体を得られるものであれば特に制限はされない。例えば、二軸エクストルーダーが挙げられる。
【００２８】
解砕する方法としては、通常製薬学的に解砕できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、衝撃式粉砕機（例えば、ホソカワミクロン社製、ファインインパクトミル）、湿式乾式整粒機（例えば、パウレック社製、コーミル）、破砕式造粒機（例えば、ダルトン社製、パワーミル）などを挙げることができる。
【００２９】
（III）粉砕法
粉砕法は、難溶性薬物及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを混合粉砕して行う。
装置としては、難溶性薬物を非晶質にできるもの、あるいは、難溶性薬物及びけん化度６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールを含む固体分散体を得られるものであれば特に制限はされない。例えば、遊星式粉砕機（例えば、伊藤製作所社製、ボールミル）などを挙げることができる。
【００３０】
本発明には、難溶性薬物を含有し溶出性を改善した医薬組成物の製造のためのけん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコールの使用が含まれる。
本発明の前記使用で用いられる「難溶性薬物」、「けん化度が６３ｍｏｌ％以上６７ｍｏｌ％以下のポリビニルアルコール」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例、比較例、及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。【００３２】
《実施例１》
ポリビニルアルコール（ポバール、ＪＭＲ−１０Ｍ、日本酢ビ・ポバール、けん化度：６３．０〜６７．０ｍｏｌ％、以下「Ａ１」と略すことがある）２ｇを水４０ｍＬに添加し、ポリビニルアルコールが溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１６０ｍＬを添加して混合溶液を調製した。前記混合溶液に、薬物としてニフェジピン（和光純薬工業、水への溶解度１０μｇ／ｍＬ、以下記載無い場合同様）２ｇを添加し、ニフェジピンが溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ  ＳＤ−ＭｉｃｒｏＴＭ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ、ＧＥＡ、以下記載無い場合同様）で噴霧乾燥し、実施例１の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００３３】
《比較例１》
ポリビニルアルコール（ゴーセノール（登録商標）、ＯＫＳ−５０５９、日本合成化学工業、けん化度：７８．５〜８２．０ｍｏｌ％、以下「Ｂ１」と略すことがある）２ｇを水４０ｍＬに添加し、ポリビニルアルコールが溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１６０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、薬物としてニフェジピン２ｇを添加し、ニフェジピンが溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤーで噴霧乾燥し、比較例１の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００３４】
《比較例２》
ヒプロメロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業、以下「Ｂ２」と略すことがある）２ｇを水４０ｍＬに添加し、Ｂ２が溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１６０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、薬物としてニフェジピン２ｇを添加し、ニフェジピンが溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤーで噴霧乾燥し、比較例２の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００３５】
《試験例１》溶出試験
実施例１、比較例１、比較例２で調製した医薬組成物（固体分散体）（ニフェジピンを３０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を行った。各医薬組成物の処方を表１に示す。各医薬組成物（固体分散体）と同重量のマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、以下記載無い場合同様）を乳鉢に秤量し、乳棒を用いて混合することにより調製した混合粉末を試験に用いた。溶出試験として、日本薬局方溶出試験法パドル法を用いた。試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、パドル回転数５０回転／分（試験開始０〜３分は２５０回転／分、３〜５分は２００回転／分）の条件で溶出試験を行った。一定時間毎にファインフィルター（Ｆ−７２、富山産業、以下記載無い場合同様）を通してサンプリング後、紫外線分光可視光度計（ＵＶ−１８００、島津製作所）によりニフェジピンの紫外吸光度は３５４ｎｍ、４５０ｎｍにて測定した。【００３６】
【表１】
2018199281.tif 000003
【００３７】
結晶原薬の溶解度（１０μｇ／ｍＬ）に対する溶出試験開始後１０分における溶解濃度との比を溶解濃度上昇倍率として算出した結果を表２に示す。実施例１の医薬組成物（固体分散体）では、結晶原薬と比較して６倍以上の溶解濃度上昇が認められたのに対し、比較例１、比較例２の医薬組成物（固体分散体）では、溶解濃度上昇倍率は約２．６、約３．４であった。【００３８】
【表２】
2018199281.tif 000004
【００３９】
《実施例２》
薬物としてアメナメビル（アステラス製薬、水への溶解度５μｇ／ｍＬ、以下記載無い場合同様）７５０ｍｇと「Ａ１」２２５０ｍｇの粉末を遊星ボールミル（ＬＡ−ＰＯ、伊藤製作所）にて混合粉砕し、実施例２の医薬組成物（固体分散体）を得た。また、実施例２の医薬組成物（固体分散体）についてＸ線回折測定を行い、結晶薬物由来となるピークがないことを確認した。【００４０】
《比較例３》
薬物としてアメナメビル７５０ｍｇとポリビニルアルコール（ゴーセノール、ＮＫ−０５Ｒ、日本合成化学工業、けん化度：７１．０〜７５．０ｍｏｌ％、以下「Ｂ３」と略すことがある）２２５０ｍｇの粉末を遊星ボールミル（ＬＡ−ＰＯ、伊藤製作所）にて混合粉砕し、比較例３の医薬組成物（固体分散体）を得た。また、比較例３の医薬組成物（固体分散体）についてＸ線回折測定を行い、結晶薬物由来となるピークがないことを確認した。【００４１】
《比較例４》
薬物としてアメナメビル７５０ｍｇとポリビニルアルコール（ゴーセノール、ＫＬ−０５、日本合成化学工業、けん化度：７８．５〜８２．０ｍｏｌ％、以下「Ｂ４」と略すことがある）２２５０ｍｇの粉末を遊星ボールミル（ＬＡ−ＰＯ、伊藤製作所）にて混合粉砕し、比較例４の医薬組成物（固体分散体）を得た。また、比較例４の医薬組成物（固体分散体）についてＸ線回折測定を行い、結晶薬物由来となるピークがないことを確認した。【００４２】
《比較例５》
薬物としてアメナメビル７５０ｍｇとポリビニルアルコール（ゴーセノール、ＥＧ−０５Ｐ、日本合成化学工業、けん化度：８６．５〜８９．０ｍｏｌ％、以下「Ｂ５」と略すことがある）２２５０ｍｇの粉末を遊星ボールミル（ＬＡ−ＰＯ、伊藤製作所）にて混合粉砕し、比較例５の医薬組成物（固体分散体）を得た。また、比較例５の医薬組成物（固体分散体）についてＸ線回折測定を行い、結晶薬物由来となるピークがないことを確認した。【００４３】
《比較例６》
薬物としてアメナメビル７５０ｍｇとポリビニルアルコール（ゴーセノール、ＮＬ−０５、日本合成化学工業、けん化度：９８．５ｍｏｌ％以上、以下「Ｂ６」と略すことがある）２２５０ｍｇの粉末を遊星ボールミル（ＬＡ−ＰＯ、伊藤製作所）にて混合粉砕し、比較例６の医薬組成物（固体分散体）を得た。また、比較例６の医薬組成物（固体分散体）についてＸ線回折測定を行い、結晶薬物由来となるピークがないことを確認した。【００４４】
《試験例２》溶出試験
実施例２、比較例３、比較例４、比較例５、比較例６で調製した医薬組成物（固体分散体）（アメナメビルを１００ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を行った。各医薬組成物の処方は表３に示す。
各医薬組成物（固体分散体）と同重量のマンニトールを乳鉢に秤量し、乳棒を用いて混合することにより調製した混合粉末を試験に用いた。溶出試験として、日本薬局方溶出試験法パドル法を用いた。試験液として、水（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、パドル回転数５０回転／分（試験開始０〜３分は２５０回転／分、３〜５分は２００回転／分）の条件で溶出試験を行った。
一定時間毎にファインフィルターを通してサンプリング後、紫外線分光可視光度計（ＵＶ−１８００、島津製作所）によりアメナメビルの紫外吸光度は２７３ｎｍ、４５０ｎｍにて測定した。【００４５】
【表３】
2018199281.tif 000005
【００４６】
結晶原薬の溶解度（５μｇ／ｍＬ）に対する溶出試験開始後１０分における溶解濃度との比を溶解濃度上昇倍率として算出した結果を表４に示す。実施例２の医薬組成物（固体分散体）では、結晶原薬と比較して約３３．１倍の溶解濃度上昇が認められたのに対し、比較例３、比較例４、比較例５、比較例６の医薬組成物（固体分散体）では、溶解濃度上昇倍率は約８．７〜３３．１であった。【００４７】
【表４】
2018199281.tif 000006
【００４８】
《実施例３》
「Ａ１」２２．５ｇを水２７０ｍＬに溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１０８０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、タクロリムス（アステラス製薬、水への溶解度４μｇ／ｍＬ、以下記載無い場合同様）４．５ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤーで噴霧乾燥し、実施例３の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００４９】
《試験例３》溶出試験
実施例３で調製した医薬組成物（固体分散体）（タクロリムスを２０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を行った。医薬組成物の処方は表５に示す。
医薬組成物（固体分散体）と同重量のマンニトールを乳鉢に秤量し、乳棒を用いて混合することにより調製した混合粉末を試験に用いた。溶出試験として、日本薬局方溶出試験法パドル法を用いた。試験液として、水（試験液量：１００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、パドル回転数５０回転／分の条件で溶出試験を行った。一定時間毎にシリンジ１ｍＬ（テルモ）を用いてサンプリング後、各サンプルを遠心分離機を用いて１２７２０×ｇで５分間遠心分離した。遠心分離後の上清中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ）にて分析し、そのピーク面積から溶出率を算出した。ＨＰＬＣ分析にはカラムとしてＣｈｅｍｃｏＰａｋ  ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ  ５Ｃ８  （内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、ジーエルサイエンス）を使用し、カラム温度５０℃、移動相としてアセトニトリル（ＨＰＬＣ用・関東化学）／メタノール（ＨＰＬＣ用・関東化学）／リン酸（関東化学）／水を４６０／１８０／１／３６０の割合で使用し、流速０．５ｍＬ／分、注入量１００μＬにて測定を行った。【００５０】
【表５】
2018199281.tif 000007
【００５１】
溶出試験開始後３０分後の結晶原薬と比較した溶解濃度上昇倍率の結果を表６に示す。実施例３の医薬組成物（固体分散体）では、結晶原薬と比較して約２９倍の溶解濃度上昇が認められた。【００５２】
【表６】
2018199281.tif 000008
【００５３】
《比較例７》
ポリビニルアルコール（ゴーセネックス（登録商標）、ＬＬ−８１０、日本合成化学工業、けん化度：４５．０〜５１．０ｍｏｌ％、以下「Ｂ７」と略すことがある）２ｇを水４０ｍＬに添加し、１時間撹拌したが、ポリビニルアルコールは溶解しなかった。更に、メタノール１６０ｍＬを添加した場合において１時間撹拌した場合においてもポリビニルアルコールは溶解しなかった。
以上の結果より、けん化度が４５．０〜５１．０ｍｏｌ％のポリビニルアルコールと難溶性薬物は均一に混合することができないことから、難溶性薬物は非晶質にならず、或いは非晶質を維持できず、溶解性は改善できないと推察する。【００５４】
《比較例８》
「Ｂ３」２ｇを水４０ｍＬに添加し、ポリビニルアルコールが溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１６０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、薬物としてニフェジピン２ｇを添加し、ニフェジピンが溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤーで噴霧乾燥し、比較例８の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００５５】
《比較例９》
薬物としてアメナメビル７５０ｍｇと「Ｂ７」２２５０ｍｇの粉末を遊星ボールミル（ＬＡ−ＰＯ、伊藤製作所）にて混合粉砕し、比較例９の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００５６】
《比較例１０》
「Ｂ１」２２．５ｇを水２７０ｍＬに添加し、溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１０８０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、タクロリムス４．５ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤーで噴霧乾燥し、比較例１０の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００５７】
《比較例１１》
「Ｂ２」２２．５ｇを水２７０ｍＬに添加し、溶解するまで撹拌した。更に、メタノール１０８０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、タクロリムス４．５ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤーで噴霧乾燥し、比較例１１の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００５８】
《比較例１２》
「Ｂ３」１０．０ｇを水１２０ｍＬに添加し、溶解するまで撹拌した。更に、メタノール４８０ｍＬを添加して調製した混合溶液に、タクロリムス２．０ｇを添加して溶解するまで撹拌し、噴霧溶液を調製した。噴霧溶液をスプレードライヤーで噴霧乾燥し、比較例１２の医薬組成物（固体分散体）を得た。【００５９】
《試験例４》溶出試験
比較例８で調製した医薬組成物（固体分散体）（ニフェジピンを３０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を試験例１と同様に行った。医薬組成物の処方を表７に示す。【００６０】
【表７】
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【００６１】
結晶原薬の溶解度に対する溶出試験開始後１０分における溶解濃度との比を溶解濃度上昇倍率として算出した結果を表８に示す。比較例８の医薬組成物（固体分散体）では、溶解濃度上昇倍率は約３．８であった。【００６２】
【表８】
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【００６３】
《試験例５》Ｘ線回折測定による結晶形確認試験
実施例１、比較例１、比較例２、比較例８で調製した医薬組成物（固体分散体）の結晶形確認試験を行った。各医薬組成物をガラスプレート上に均一に固定した測定試料を調製し、試料水平型強力Ｘ線装置（Ｒｉｇａｋｕ、ＲＩＮＴ−ＴＴＲII）にて測定を行った。【００６４】
結晶形確認試験の結果を図１〜図４に示す。実施例１、比較例１、比較例２、比較例８の医薬組成物（固体分散体）についてＸ線回折測定を行い、結晶薬物由来となるピークがないことを確認した。【００６５】
《試験例６》溶出試験
比較例９で調製した医薬組成物（固体分散体）（アメナメビルを１００ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を試験例２と同様に行った。医薬組成物の処方は表９に示す。【００６６】
【表９】
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【００６７】
結晶原薬の溶解度に対する溶出試験開始後１０分における溶解濃度との比を溶解濃度上昇倍率として算出した結果を表１０に示す。比較例９の医薬組成物（固体分散体）では、溶解濃度上昇倍率は約５.０であった。【００６８】
【表１０】
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【００６９】
《試験例７》Ｘ線回折測定による結晶形確認試験
実施例２、比較例３、比較例４、比較例５、比較例６で調製した医薬組成物（固体分散体）の結晶形確認試験を行った。各医薬組成物をガラスプレート上に均一に固定した測定試料を調製し、試料水平型強力Ｘ線装置（Ｒｉｇａｋｕ、ＲＩＮＴ−ＴＴＲIII）にて測定を行った。【００７０】
結晶形確認試験の結果を図５〜９に示す。実施例２、比較例３、比較例４、比較例５、比較例６の医薬組成物（固体分散体）についてＸ線回折測定を行い、結晶薬物由来となるピークがないことを確認した。【００７１】
《試験例８》溶出試験
比較例１０、比較例１１、比較例１２で調製した医薬組成物（固体分散体）（タクロリムスを２０ｍｇ相当量含有する）の溶出試験を試験例３と同様に行った。医薬組成物の処方は表１１に示す。【００７２】
【表１１】
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【００７３】
結晶原薬の溶解度に対する溶出試験開始後３０分における溶解濃度との比を溶解濃度上昇倍率として算出した結果を表１２に示す。比較例１０の医薬組成物（固体分散体）では、溶解濃度上昇倍率は約１９．４であり、比較例１１、比較例１２では溶解濃度上昇倍率は約１８．９、約２２．５であった。【００７４】
【表１２】
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【００７５】
《試験例９》Ｘ線回折測定による結晶形確認試験
実施例３、比較例１０、比較例１１、比較例１２で調製した医薬組成物（固体分散体）の結晶形確認試験を行った。各医薬組成物をガラスプレート上に均一に固定した測定試料を調製し、試料水平型強力Ｘ線装置（Ｒｉｇａｋｕ、ＲＩＮＴ−ＴＴＲII）にて測定を行った。【００７６】
結晶形確認試験の結果を図１０〜１３に示す。実施例３、比較例１０、比較例１１、比較例１２の医薬組成物（固体分散体）では、についてＸ線回折測定を行い、結晶薬物由来となるピークがないことを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によれば、難溶性薬物の溶解性を改善した医薬組成物を提供することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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