(57)【要約】  本発明は、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸をより簡便に効率よく製造でき、工業的に優れる製造方法を提供する。  本発明は、遷移金属原子を含む化合物の存在下、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させて、式（ｂ）で表される化合物を得る、式（ｂ）で表される化合物の製造方法に関する。2018180944.tif 000011（式中の各記号は明細書に記載の通りである。）
2018180944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遷移金属原子を含む化合物の存在下、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させて、式（ｂ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（ｂ）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2018180944.tif 000009
（式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、ＲＦは炭素数１〜３のハロアルキル基であり、ＲＨはＣｍＨ２ｍ＋１であり、ｍは１〜３の整数である。）
【請求項２】
前記遷移金属原子を含む化合物が、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、又は、Ｎｉを含む化合物である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記遷移金属原子を含む化合物が、遷移金属の硝酸塩、遷移金属の硫酸塩、遷移金属の酢酸塩、遷移金属の炭酸塩、又は、遷移金属のリン酸塩である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
さらに、カルボン酸の存在下にて、前記式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
さらに、硝酸、硝酸のアルカリ金属塩又は硝酸のアルカリ土類金属塩のいずれかの存在下にて、前記式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
アルカリの存在下、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させて、式（ｂ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（ｂ）で表される化合物の製造方法。
【化２】
2018180944.tif 000010
（式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であり、ＲＦは炭素数１〜３のハロアルキル基であり、ＲＨはＣｍＨ２ｍ＋１であり、ｍは１〜３の整数である。）
【請求項７】
式（ａ）で表される化合物と酸素との反応後、さらに、酸を作用させる、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
さらに、有機溶媒の存在下にて、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させる、請求項６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
さらに、水の存在下にて、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させる、請求項６〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記アルカリが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸（好ましくは、含フッ素ピラゾールカルボン酸）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸等のハロゲン含有ピラゾールカルボン酸は、ピラゾリルカルボキサニリド系殺菌剤の有用な中間体である。
特許文献１においては、水の存在下、下式（ａ１）で表される化合物と次亜塩素酸ナトリウムとを反応させて下式（ｂ１）で表される化合物を得る方法が開示されている。【０００３】
【化１】
2018180944.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開公報第２０１６／１５２８８６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に開示される次亜塩素酸ナトリウムを用いる態様においては、通常、次亜塩素酸ナトリウムを含む水溶液が使用される。
一方で、上記のような水溶液中では次亜塩素酸ナトリウムの濃度を高くできず、多量の水溶液を用いる必要がある。そのため、反応後の廃水処理に手間がかかり、工業的な観点からは望ましくない。
本発明は、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸をより簡便に効率よく製造でき、工業的に優れる製造方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、所定の化合物の存在下にて酸素を用いると、上記課題が解決できることを知見した。
すなわち、本発明は以下の発明を包含するものである。【０００７】
（１）  遷移金属原子を含む化合物の存在下、後述する式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させて、後述する式（ｂ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（ｂ）で表される化合物の製造方法。
（２）  遷移金属原子を含む化合物が、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、又は、Ｎｉを含む化合物である、（１）に記載の製造方法。
（３）  遷移金属原子を含む化合物が、遷移金属の硝酸塩、遷移金属の硫酸塩、遷移金属の酢酸塩、遷移金属の炭酸塩、又は、遷移金属のリン酸塩である、（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）  さらに、カルボン酸の存在下にて、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させる、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）  さらに、硝酸、硝酸のアルカリ金属塩又は硝酸のアルカリ土類金属塩のいずれかの存在下にて、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させる、（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）  アルカリの存在下、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させて、式（ｂ）で表される化合物を得ることを特徴とする、式（ｂ）で表される化合物の製造方法。
（７）  式（ａ）で表される化合物と酸素との反応後、さらに、酸を作用させる、（６）に記載の製造方法。
（８）  さらに、有機溶媒の存在下にて、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させる、（６）又は（７）に記載の製造方法。
（９）  さらに、水の存在下にて、式（ａ）で表される化合物と酸素とを反応させる、（６）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）  アルカリが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、（６）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸をより簡便に効率よく製造でき、工業的に優れる製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
【００１０】
本発明の第１実施形態は、遷移金属原子を含む化合物（以下、「化合物Ｍ」という。）の存在下、式（ａ）で表される化合物（以下、「化合物（ａ）」という。）と酸素とを反応させて、式（ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（ｂ）」という。）を得る、化合物（ｂ）の製造方法を提供する。
【００１１】
【化２】
2018180944.tif 000004
【００１２】
式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基であり、メチル基が好ましい。
【００１３】
Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子である。ハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒ２は、水素原子が好ましい。
【００１４】
ＲＦは炭素数１〜３のハロアルキル基である。ハロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の１個以上がハロゲン原子で置換された基を意味する。ハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
ＲＦの具体例としては、モノハロメチル基（例、フルオロメチル基、クロロメチル基）、ジハロメチル基（例、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基）、トリハロメチル基（例、トリフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基）、モノハロエチル基（例、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基）及びジハロエチル基（例、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基）が挙げられる。
ＲＦは、モノハロメチル基、ジハロメチル基又はトリハロメチル基が好ましく、ジハロメチル基又はトリハロメチル基がより好ましく、ジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基又はクロロジフルオロメチル基がさらに好ましく、ジフルオロメチル基が特に好ましい。
【００１５】
ＲＨはＣｍＨ２ｍ＋１であり、ｍは１〜３の整数である。
ｍは１又は２が好ましく、１がより好ましい。つまり、ＲＨは、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５が好ましく、ＣＨ３がより好ましい。
【００１６】
化合物Ｍとしては、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、又は、Ｎｉを含む化合物が好ましく、Ｍｎを含む化合物がより好ましい。
化合物Ｍの形態としては、遷移金属の硝酸塩、遷移金属の硫酸塩、遷移金属の酢酸塩、遷移金属の炭酸塩、遷移金属のリン酸塩、遷移金属の水酸化物、遷移金属のハロゲン化物（塩化物、臭化物、フッ化物等）、及び、遷移金属の酸化物が挙げられる。なお、化合物Ｍは、遷移金属イオンを含むイオン化合物とも言える。中でも、反応の転化率がより優れる観点から、遷移金属の硝酸塩、遷移金属の硫酸塩、遷移金属の酢酸塩、遷移金属の炭酸塩、又は、遷移金属のリン酸塩が好ましく、遷移金属の硝酸塩がより好ましく、Ｍｎ（ＮＯ３）２、Ｃｏ（ＮＯ３）２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｃｕ（ＮＯ３）２、又は、Ｎｉ（ＮＯ３）２がさらに好ましく、Ｍｎ（ＮＯ３）２が特に好ましい。化合物Ｍは、水和物の形態で使用してもよい。
【００１７】
化合物Ｍの使用量は、反応の転化率の観点から、化合物（ａ）に対して０．００１モル当量以上が好ましく、副反応を抑制する観点から、２モル当量以下が好ましく、０．００１〜２．０モル当量がより好ましく、０．０１〜１．２モル当量がさらに好ましい。
また、化合物Ｍは、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
上記反応は、化合物（ａ）と化合物Ｍとの混合物に、酸素を供給することにより実施するのがよい。
化合物（ａ）と化合物Ｍとを混合する際には、両者を一括して混合してもよいし、化合物（ａ）及び化合物Ｍの一方を、他方に対して、分割して加えて、両者を混合してもよい。
【００１９】
第１実施形態において、上記反応は、さらに、カルボン酸の存在下で実施するのが好ましい。つまり、上記反応は、化合物Ｍ及びカルボン酸の存在下で実施するのが好ましい。カルボン酸を用いると、反応の転化率がより向上する。
カルボン酸は、カルボキシ基を１つ以上有するアルキルカルボン酸が好ましい。アルキルカルボン酸は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよく、環状であってもよい。
アルキルカルボン酸は、炭素数１〜１０のアルキルカルボン酸が好ましい。
アルキルカルボン酸の具体例としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ピバル酸、３−メチルブタン酸及びシクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。反応の収率が良好である点で、酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸又はオクタン酸がより好ましい。
【００２０】
化合物Ｍ及びカルボン酸の組み合わせとしては、Ｍｎ（ＮＯ３）２、Ｃｏ（ＮＯ３）２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｃｕ（ＮＯ３）２、及びＮｉ（ＮＯ３）２からなる群より選ばれる１種の化合物Ｍ、及び酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸及びオクタン酸からなる群より選ばれる１種のカルボン酸の組み合わせが好ましく、Ｍｎ（ＮＯ３）２及び酢酸の組み合わせ、Ｍｎ（ＮＯ３）２及びペンタン酸の組み合わせ、Ｍｎ（ＮＯ３）２及びヘキサン酸の組み合わせ、又はＭｎ（ＮＯ３）２及びオクタン酸の組み合わせが、収率の観点からより好ましい。
カルボン酸の使用量は、反応の転化率の観点から、化合物（ａ）に対して１〜１０００質量倍が好ましく、副反応を抑制する観点から、１．２〜１００質量倍がより好ましく、２．０〜３０質量倍がより好ましい。
また、カルボン酸は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
上記反応を、化合物Ｍ及びカルボン酸の存在下で実施する場合は、化合物（ａ）、化合物Ｍ及びカルボン酸の混合物に、酸素を供給することにより実施するのがよい。
【００２１】
第１実施形態において、上記反応は、さらに、硝酸、硝酸のアルカリ金属塩又は硝酸のアルカリ土類金属塩のいずれかの存在下で実施することが、反応が加速されやすく、短時間で反応が進行しやすい点で、好ましい。化合物Ｍ、カルボン酸及び硝酸の存在下、化合物Ｍ、カルボン酸及び硝酸のアルカリ金属塩の存在下、又は化合物Ｍ、カルボン酸及び硝酸のアルカリ土類金属塩の存在下で実施することがより好ましく、反応がより加速されやすい点で、化合物Ｍ、カルボン酸及び硝酸の存在下で実施することがさらに好ましい。
硝酸のアルカリ金属塩を形成するアルカリ金属イオンとしては、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋又はＣｓ＋が好ましく、反応性が良好であり、入手が容易である点から、Ｎａ＋またはＫ＋がより好ましい。
硝酸のアルカリ金属塩の具体例としては、Ｌｉ（ＮＯ３）、Ｎａ（ＮＯ３）、Ｋ（ＮＯ３）、Ｒｂ（ＮＯ３）及びＣｓ（ＮＯ３）が挙げられる。
硝酸のアルカリ土類金属塩を形成するアルカリ土類金属イオンとしては、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋又はＢａ２＋が好ましく、反応性が良好であり、入手が容易である点から、Ｃａ２＋がより好ましい。
硝酸のアルカリ土類金属塩の具体例としては、Ｍｇ（ＮＯ３）２、Ｃａ（ＮＯ３）２及びＢａ（ＮＯ３）２が挙げられる。
【００２２】
硝酸の使用量は、反応の転化率の観点から、化合物（ａ）に対して０．００１モル当量〜１．０モル当量が好ましく、副反応を抑制する観点から、０．００２モル当量〜０．５モル当量がより好ましい。
硝酸のアルカリ金属塩又は硝酸のアルカリ土類金属塩の使用量は、反応の転化率の観点から、化合物（ａ）に対して０．００１モル当量〜１．０モル当量が好ましく、副反応を抑制する観点から、０．００２モル当量〜０．５モル当量がより好ましい。
【００２３】
化合物Ｍ、カルボン酸及び硝酸の組み合わせとしては、Ｍｎ（ＮＯ３）２、Ｃｏ（ＮＯ３）２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｃｕ（ＮＯ３）２、及びＮｉ（ＮＯ３）２からなる群より選ばれる１種の化合物Ｍ、酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸及びオクタン酸からなる群より選ばれる１種のカルボン酸、及び硝酸の組み合わせが好ましく、Ｍｎ（ＮＯ３）２、酢酸及び硝酸の組み合わせ、Ｍｎ（ＮＯ３）２、ペンタン酸及び硝酸の組み合わせ、Ｍｎ（ＮＯ３）２、ヘキサン酸及び硝酸の組み合わせ、Ｍｎ（ＮＯ３）２、オクタン酸及び硝酸の組み合わせが収率の観点からより好ましい。
上記反応を、化合物Ｍ、カルボン酸、及び硝酸、硝酸のアルカリ金属塩又は硝酸のアルカリ土類金属塩のいずれかの存在下で実施する場合は、化合物（ａ）、化合物Ｍ、カルボン酸、及び硝酸、硝酸のアルカリ金属塩又は硝酸のアルカリ土類金属塩のいずれかの混合物に、酸素を供給することにより実施するのがよい。
【００２４】
第１実施形態において、酸素は、他のガスとの混合ガスとして供給されてもよい。
酸素の供給量は、化合物（ａ）１ｍｏｌに対して、反応の転化率の観点から、０．１ｍｌ／ｍｉｎ以上が好ましく、経済性の観点から、３００ｍｌ／ｍｉｎ以下が好ましい。
【００２５】
第１実施形態における反応温度は、副反応を抑制して、効率よく反応を進行させる観点から、−２０℃〜＋２００℃が好ましく、０℃〜１６０℃がより好ましい。
反応後の系から化合物（ｂ）を単離する方法としては、例えば、溶媒抽出及び晶析が挙げられる。
【００２６】
本発明の第２実施形態は、アルカリの存在下、化合物（ａ）と酸素とを反応させて、化合物（ｂ）を得る、化合物（ｂ）の製造方法を提供する。
【００２７】
アルカリの具体例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられ、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましく、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
上記反応は、化合物（ａ）とアルカリとの混合物に、酸素を供給することにより実施するのがよい。
化合物（ａ）とアルカリとを混合する際には、両者を一括して混合してもよいし、化合物（ａ）及びアルカリの一方を、他方に対して、分割して加えて、両者を混合してもよい。
【００２８】
アルカリの使用量は、反応の転化率の観点から、化合物（ａ）に対して、０．８モル当量以上が好ましく、副反応を抑制する観点から、１０モル当量以下が好ましく、０．８〜１０モル当量がより好ましく、０．９〜５．０モル当量がさらに好ましい。
また、アルカリは、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
第２実施形態において、上記反応は、さらに、水の存在下で実施するのが好ましい。つまり、上記反応は、アルカリ及び水の存在下で実施するのが好ましい。水を用いると、反応の転化率がより向上する。
水の使用量は、反応の転化率の観点から、化合物（ａ）に対して、０．０１モル当量以上が好ましく、副反応を抑制する観点から、５００モル当量以下が好ましく、０．０１〜５００モル当量がより好ましく、０．１〜１００モル当量がさらに好ましい。
上記反応を、アルカリ及び水の存在下で実施する場合は、化合物（ａ）、アルカリ及び水の混合物に、酸素を供給することにより実施するのがよい。
【００３０】
第２実施形態においては、上記反応は、さらに、有機溶媒の存在下にて実施してもよい。
有機溶媒としては、極性有機溶媒が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はＮ−メチル−２−ピロリドンが好ましく、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチル−２−ピロリドンがさらに好ましく、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチル−２−ピロリドンが特に好ましい。この場合、化合物（ａ）の溶解性が向上し、効率的に反応が進行しやすい。
上記反応を、アルカリ及び有機溶媒の存在下で実施する場合は、化合物（ａ）、アルカリ及び有機溶媒の混合物に、酸素を供給することにより実施するのがよい。
【００３１】
第２実施形態において、酸素は、他のガスとの混合ガスとして供給されてもよい。
酸素の供給量は、化合物（ａ）１ｍｏｌに対して、反応の転化率の観点から、０．１ｍｌ／ｍｉｎ以上が好ましく、経済性の観点から、３００ｍｌ／ｍｉｎ以下が好ましい。
【００３２】
第２実施形態における反応温度は、副反応を抑制して、効率よく反応を進行させる観点から、−２０℃〜＋２００℃が好ましく、０℃〜１６０℃がより好ましい。
【００３３】
第２実施形態においては、反応終了後、上記反応により得られた生成物に酸を作用させるのが好ましい。
当該生成物は単離してから酸を作用させてもよいが、簡便性の観点から、単離せずに反応混合物をそのまま酸を作用させるのが好ましい。
上記酸の具体例としては、硫酸、塩化水素、塩酸及び硝酸が挙げられる。
生成物に上記酸を作用させる方法としては、生成物と上記酸とを混合する方法が挙げられる。
【００３４】
反応後の系から化合物（ｂ）を単離する方法としては、例えば、溶媒抽出及び晶析が挙げられる。
【００３５】
化合物（ｂ）は、抗菌剤、殺菌剤又は医農薬原体の、中間体として有用であり、例えば、以下の抗菌剤、殺菌剤又は医農薬原体の、中間体として有用である。
【００３６】
【化３】
2018180944.tif 000005
【００３７】
化合物（ｂ）を用いて、抗菌剤、殺菌剤又は医農薬原体である化合物を製造する方法としては、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２４（２０１６），ｐ．３１７−３４１、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．  １１４（２０１４），ｐ．７０７９に記載される方法が例示できる。具体的には、例えば、化合物（ｂ）と塩化チオニルを反応させて、化合物（ｂ）のカルボキシ基が酸クロリド基に変換された化合物を得て、次に、該化合物と、以下で例示するアミン化合物のそれぞれとを反応させる方法が挙げられる。
【００３８】
【化４】
2018180944.tif 000006
【００３９】
本発明の製造方法によれば、従来技術よりも廃液量を削減して、効率的に化合物（ｂ）を製造できる。つまり、従来技術で開示される次亜塩素酸ナトリウムによる酸化反応で副生するクロロアルカン（クロロホルム等）は、本発明では実質的に副生しない。そのため、本発明の製造方法によれば、従来技術よりも効率的に、抗菌剤、殺菌剤又は医農薬原体を製造できる。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
例１〜１３は実施例であり、例１４は比較例である。結果を表１に示す。【００４１】
［例１］【００４２】
【化５】
2018180944.tif 000007
【００４３】
化合物（ａ１）（１．０ｇ）、硝酸マンガン（ＩＩ）６水和物（０．３０ｇ、化合物（ａ１）に対して２０ｍｏｌ％）、ヘキサン酸（１０ｇ）の混合液を１００℃に加熱し、混合液中に酸素と窒素との混合ガス（酸素濃度：２１％）を１０ｍｌ／ｍｉｎで吹き込んだ。ＨＰＬＣによる反応追跡で目的物である化合物（ｂ１）の生成を確認した。混合液を１００℃で８時間加熱した後、ＨＰＬＣによる定量分析をした結果、化合物（ｂ１）の収率は９５％であった。また、反応粗液を２５℃まで冷却し、析出した固形物をろ過により回収した。得られた固形物をクロロホルム及び水で洗浄して、純度９９％（ＨＰＬＣ分析）の化合物（ｂ１）を得た。【００４４】
［例２］
硝酸マンガン（ＩＩ）６水和物を硝酸鉄（ＩＩＩ）９水和物（０．４４ｇ、化合物（ａ１）に対して２０ｍｏｌ％）に変更した以外、実施例１と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。【００４５】
［例３］
硝酸マンガン（ＩＩ）６水和物を硝酸コバルト（ＩＩ）６水和物（０．３２ｇ、化合物（ａ１）に対して２０ｍｏｌ％）に変更した以外、実施例１と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。【００４６】
［例４］
硝酸マンガン（ＩＩ）６水和物を硝酸ニッケル（ＩＩ）６水和物（０．３１ｇ、化合物（ａ１）に対して２０ｍｏｌ％）に変更した以外、実施例１と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。【００４７】
［例５］
硝酸マンガン（ＩＩ）６水和物を硝酸銅（ＩＩ）３水和物（０．２７ｇ、化合物（ａ１）に対して２０ｍｏｌ％）に変更した以外、実施例１と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。【００４８】
［例６］
ヘキサン酸を酢酸に変更した以外、実施例１と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。なお、ＨＰＬＣによる定量分析より、化合物（ｂ１）の収率は９７％であった。【００４９】
［例７］
ヘキサン酸をペンタン酸に変更し、８時間の加熱時間を６時間に変更した以外、実施例１と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。なお、ＨＰＬＣによる定量分析より、化合物（ｂ１）の収率は９７％であった。【００５０】
［例８］
ヘキサン酸をオクタン酸とし、混合液の加熱温度を１００℃から１１０℃とし、８時間の加熱時間を１０時間に変更する以外は、例１と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。ＨＰＬＣによる定量分析をした結果、化合物（ａ１）の転化率は５２％であり、化合物（ｂ１）の収率は５１％であった。【００５１】
［例９］
化合物（ａ１）（５．０ｇ）、硝酸マンガン（ＩＩ）６水和物（１．９８ｇ、化合物（ａ１）に対して２０ｍｏｌ％）、オクタン酸（４４ｇ）とし、８時間の加熱時間を２７時間に変更する以外は、例１と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。ＨＰＬＣによる定量分析をした結果、化合物（ａ１）の転化率は９８％であり、化合物（ｂ１）の収率は９０％であった。【００５２】
［例１０］
化合物（ａ１）（６．０ｇ）、硝酸マンガン（ＩＩ）６水和物（１．６５ｇ、化合物（ａ１）に対して２０ｍｏｌ％）、オクタン酸（５３ｇ）、７０％硝酸（０．２４ｇ、化合物（ａ１）に対して２０ｍｏｌ％）の混合液を１００℃に加熱し、混合液中に酸素と窒素との混合ガス（酸素濃度：２１％）を１０ｍｌ／ｍｉｎで吹き込んだ。混合液を１００℃で１５時間加熱した後、ＨＰＬＣによる定量分析をした結果、化合物（ａ１）の転化率は９７％であり、化合物（ｂ１）の収率は９４％であった。【００５３】
［例１１］
化合物（ａ１）（８．０ｇ）、硝酸マンガン（ＩＩ）６水和物（０．５２ｇ、化合物（ａ１）に対して４ｍｏｌ％）、オクタン酸（７０ｇ）、７０％硝酸（０．６３ｇ、化合物（ａ１）に対して６ｍｏｌ％）とし、１５時間の加熱時間を１７時間に変更する以外は、例１０と同様の手順に従って、化合物（ｂ１）を得た。ＨＰＬＣによる定量分析をした結果、化合物（ａ１）の転化率は９７％であり、化合物（ｂ１）の収率は９７％であった。【００５４】
［例１２］
化合物（ａ１）（１．０ｇ）、水酸化ナトリウム（１．１ｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１３５ｇ）の混合液を４０℃に加熱し、混合液中に酸素と窒素との混合ガス（酸素濃度：２１％）を１５００ｍｌ／ｍｉｎで吹き込んだ。ＨＰＬＣによる反応追跡で目的物である化合物（ｂ１）の生成を確認した。混合液を４０℃で１４時間加熱した後、ＨＰＬＣによる定量分析をした結果、化合物（ｂ１）の収率は６９％であった。また、反応液からＮ−メチル−２−ピロリドンを減圧蒸留によって留去し、そこに水を加えて固体を溶解させ、さらにクロロホルムを加えて分液した。分液後の水層に、硫酸を加え、固体を析出させた後、ろ過し、固形分を回収した。固形分を水洗し、分析した結果、ＨＰＬＣ純度９９％の化合物（ｂ１）であることを確認した。【００５５】
［例１３］
化合物（ａ１）（１．０ｇ）、水酸化ナトリウム（０．９２ｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１３５ｇ）、水（０．３８ｇ、化合物（ａ１）に対して４モル当量）の混合液を４０℃に加熱し、混合液中に酸素と窒素との混合ガス（酸素濃度：２１％）を１００ｍｌ／ｍｉｎで吹き込んだ。ＨＰＬＣによる反応追跡で目的物である化合物（ｂ１）の生成を確認した。混合液を４０℃で２３時間加熱した後、ＨＰＬＣによる定量分析をした結果、化合物（ｂ１）の収率は８０％であった。さらに、混合液を７０℃で３時間加熱した後、ＨＰＬＣによる定量分析をした結果、化合物（ｂ１）の収率は８３％であった。【００５６】
［例１４］
化合物（ａ１）及びヘキサン酸の混合液を１００℃に加熱し、混合液中に酸素と窒素との混合ガス（酸素濃度：２１％）を１０ｍＬ／ｍｉｎで吹き込んだ。ＨＰＬＣによる反応追跡の結果、目的物である化合物（ｂ１）の生成は検出限界以下のため観測されなかった。【００５７】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００５８】
以上の結果から明らかであるように、本発明の製造方法によれば、医農薬中間体として有用なハロゲン含有ピラゾールカルボン酸をより簡便に効率よく製造できる。【００５９】
本出願は、日本で２０１７年３月２７日に出願された特願２０１７−０６１３３６号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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