(57)【要約】本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト活性を有し、乾癬又は円形脱毛症等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。2019151270.tif 000068
2019151270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2019151270.tif 000065
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）
【化２】
2019151270.tif 000066
（式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は、アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基を表し（但し、Ｒ３における前記アリール基及び前記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基で置換されていてもよく、前記アリール基及び前記シクロアルキル基で置換可能な炭素数１〜３のアルキル基及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ｎは、１又は２を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）で示される基を表す。］
【請求項２】
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ３は、アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基である（但し、Ｒ３における前記アリール基及び前記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、前記アリール基及び前記シクロアルキル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ３は、フェニル基又はシクロヘキシル基であり（但し、Ｒ３における前記フェニル基及び前記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、前記フェニル基及び前記シクロヘキシル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、
ｎは、１である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、メチル基であり、
Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）
【化３】
2019151270.tif 000067
［式中、Ｒ２は、塩素原子であり、Ｒ３は、フェニル基又はシクロヘキシル基であり（但し、Ｒ３における前記フェニル基及び前記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個の任意の水素原子が、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、ｎは、１であり、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。］
で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、乾癬又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患は、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。【０００３】
アレルギー性疾患は、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。【０００４】
自己免疫疾患やアレルギー性疾患の発症及び進展には様々なメカニズムが提唱されているが、その一つとして、ヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ−１７が自己免疫疾患の発症及び進展において重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献１及び２）。【０００５】
ＩＬ−１７は、線維芽細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーターの誘導や好中球の遊走に関わっている。このため、ＩＬ−１７の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗ＩＬ−１７抗体の臨床試験が実施されている。【０００６】
近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ−１７の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり（非特許文献３）、ＲＯＲγの発現又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化並びにＩＬ−１７の産生が抑制されることが示されている（非特許文献４）。【０００７】
自己免疫疾患（多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス等）患者やアレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎等）患者では、末梢血単核球又は皮膚組織におけるＲＯＲγ発現量が健常人と比較して高い値を示すことが報告されている（非特許文献５、６及び１０）。ＲＯＲγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状や喘息等のアレルギー性疾患の症状が抑制されることが報告されている（非特許文献３、７及び１１）。【０００８】
さらに、ＲＯＲγが転写因子として機能するためには、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている（非特許文献８）。このため、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるＲＯＲγアンタゴニストは、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。【０００９】
一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ−（５−（Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（非特許文献９）や、６−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−（３−ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）や、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（特許文献２）や、（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド（特許文献３）等のイソインドリン誘導体や、１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド等のビアリール誘導体（特許文献４）が報告されている。【００１０】
また、２位置換５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン等の環状アミン構造を有する化合物としては、ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤として、（２−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン等が報告され（特許文献５）、７位置換２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン等の環状アミン構造を有する化合物としては、血小板凝集阻害剤及びトロンビン阻害剤及び／又は血液凝固因子第Ｘａ因子阻害剤として、２−ベンジル−３−（（４−（４−カルバムイミドイルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸メチル等が報告されているが（特許文献６）、これらの化合物のＲＯＲγに対する作用については開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２０１２−２３６８２２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１３／０２９３３８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１６／０１２２３１８号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１７／１３１１５６号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０２６１１３号
【特許文献６】国際公開第２００５／０５１９３４号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、第１１巻、ｐ．５３６−５４２
【非特許文献２】Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１６年、第１６巻、ｐ．４５１−４５７
【非特許文献３】Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ、２００６年、第１２６巻、ｐ．１１２１−１１３３
【非特許文献４】Ｊｅｔｔｅｎ、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００９年、第７巻、ｅ００３
【非特許文献５】Ｈａｍｚａｏｕｉら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、２０１１年、第１７巻、ｐ．ＣＲ２２７−２３４
【非特許文献６】Ｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ、２０１４年、第２８巻、ｐ．１０７９−１０８６
【非特許文献７】Ｌｅｐｐｋｅｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻、ｐ．２５７−２６７
【非特許文献８】Ｊｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻、ｐ．９２３−９２９
【非特許文献９】Ｓｏｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、第４７２巻、ｐ．４９１−４９４
【非特許文献１０】Ｚｈａｏら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００９年、第１６１巻、ｐ．１３０１−１３０６
【非特許文献１１】Ｊｅｔｔｅｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７年、第１７８巻、ｐ．３２０８−３２１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の実際の治療には、免疫系全体に対して作用するステロイド剤又は免疫抑制剤が内服薬として用いられており、感染症等の重篤な副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の発症及び進展メカニズムにおいて重要な役割を果たしている分子を標的とした新たな医薬の開発が切望されている。【００１４】
そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。【００１６】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2019151270.tif 000003
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）
【化２】
2019151270.tif 000004
（式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は、アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基を表し（但し、Ｒ３における上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基及び上記シクロアルキル基で置換可能な炭素数１〜３のアルキル基及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ｎは、１又は２を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）で示される基を表す。］【００１７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ３は、アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基である（但し、Ｒ３における上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基及び上記シクロアルキル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）ことが好ましい。【００１８】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。【００１９】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ３は、フェニル基又はシクロヘキシル基であり（但し、Ｒ３における上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、ｎは、１であることがより好ましい。【００２０】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに乾癬等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２１】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、メチル基であり、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）
【化３】
2019151270.tif 000005
［式中、Ｒ２は、塩素原子であり、Ｒ３は、フェニル基又はシクロヘキシル基であり（但し、Ｒ３における上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個の任意の水素原子が、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、ｎは、１であり、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。］で示される基であることがさらに好ましい。【００２２】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに乾癬等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２３】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＲＯＲγアンタゴニストを提供する。【００２４】
上記の医薬は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、乾癬又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、上記のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤としては、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤としては、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１の化合物の抑制効果を示す図である。
【図２】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例４の化合物の抑制効果を示す図である。
【図３】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例９の化合物の抑制効果を示す図である。
【図４】ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率に対する実施例１の化合物の抑制効果を示す図である。
【図５】ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率に対する実施例４の化合物の抑制効果を示す図である。
【図６】ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率に対する実施例９の化合物の抑制効果を示す図である。
【図７】オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１の化合物の抑制効果を示す図である。
【図８】オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例４の化合物の抑制効果を示す図である。
【図９】オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例９の化合物の抑制効果を示す図である。
【図１０】マウス円形脱毛症モデルにおける脱毛スコアの上昇に対する実施例４の化合物の抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化４】
2019151270.tif 000006
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）
【化５】
2019151270.tif 000007
（式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は、アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基を表し（但し、Ｒ３における上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基及び上記シクロアルキル基で置換可能な炭素数１〜３のアルキル基及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ｎは、１又は２を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）で示される基を表す。］
【００２８】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２９】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３０】
「炭素数１〜３のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００３１】
「炭素数１〜３のアルキル基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、言い換えると、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい。）と同義であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
【００３２】
「メチル基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。」とは、メチル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、言い換えると、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）と同義であり、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基が挙げられる。
【００３３】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基を意味する。
【００３４】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。」とは、上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、言い換えると、炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい。）と同義であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基又はトリクロロエトキシ基が挙げられる。
【００３５】
「メトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。」とは、メトキシ基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、言い換えると、メトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）と同義であり、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はトリクロロメトキシ基を意味する。
【００３６】
「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。
【００３７】
「炭素数４〜６のシクロアルキル基」は、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
【００３８】
「アリール基（但し、Ｒ３における上記アリール基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基で置換可能な炭素数１〜３のアルキル基及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記のアリール基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、トリル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、エチルメチルフェニル基、プロピルフェニル基、メチルプロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、イソプロピルメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、エチル（トリフルオロメチル）フェニル基、プロピル（トリフルオロメチル）フェニル基、イソプロピル（トリフルオロメチル）フェニル基、（２−フルオロエチル）フェニル基、（トリフルオロエチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、（トリクロロエチル）フェニル基、メトキシフェニル基、メトキシ（メチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、エトキシフェニル基、エトキシ（メチル）フェニル基、エトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、プロピルオキシフェニル基、メチル（プロピルオキシ）フェニル基、トリフルオロメチル（プロピルオキシ）フェニル基、イソプロピルオキシフェニル基、イソプロピルオキシ（メチル）フェニル基、イソプロピルオキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロエトキシ）フェニル基又は（トリクロロメトキシ）フェニル基が挙げられる。
【００３９】
「アリール基（但し、Ｒ３における上記アリール基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記のアリール基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又は上記のメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、トリル基、ジメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、メトキシ（メチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基又は（トリクロロメトキシ）フェニル基が挙げられる。
【００４０】
「フェニル基（但し、Ｒ３における上記フェニル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記フェニル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、フェニル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又は上記のメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、メトキシ（メチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基又は（トリクロロメトキシ）フェニル基が挙げられる。
【００４１】
「フェニル基（但し、Ｒ３における上記フェニル基は、それぞれ独立に１個の任意の水素原子が、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）」は、フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基又は（トリフルオロメトキシ）フェニル基を意味する。
【００４２】
「炭素数４〜６のシクロアルキル基（但し、Ｒ３における上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基で置換されていてもよく、上記シクロアルキル基で置換可能な炭素数１〜３のアルキル基及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数４〜６のシクロアルキル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロブチル基、ジメチルシクロブチル基、（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メトキシシクロブチル基、メトキシ（メチル）シクロブチル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロブチル基、（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、メチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メトキシシクロペンチル基、メトキシ（メチル）シクロペンチル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メトキシシクロヘキシル基、メトキシ（メチル）シクロヘキシル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基又はメトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基が挙げられる。
【００４３】
「炭素数４〜６のシクロアルキル基（但し、Ｒ３における上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記シクロアルキル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数４〜６のシクロアルキル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又は上記のメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロブチル基、ジメチルシクロブチル基、（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メトキシシクロブチル基、メトキシ（メチル）シクロブチル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロブチル基、（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、メチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メトキシシクロペンチル基、メトキシ（メチル）シクロペンチル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メトキシシクロヘキシル基、メトキシ（メチル）シクロヘキシル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基又はメトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基が挙げられる。
【００４４】
「シクロヘキシル基（但し、Ｒ３における上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記シクロヘキシル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、シクロヘキシル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又は上記のメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メトキシシクロヘキシル基、メトキシ（メチル）シクロヘキシル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基又はメトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基が挙げられる。
【００４５】
「シクロヘキシル基（但し、Ｒ３における上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個の任意の水素原子が、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）」は、シクロヘキシル基、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基又は（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基を意味する。
【００４６】
「アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基（但し、Ｒ３における上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基及び上記シクロアルキル基で置換可能な炭素数１〜３のアルキル基及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記のアリール基又は上記の炭素数４〜６のシクロアルキル基において、それぞれ独立に、上記のアリール基又は上記の炭素数４〜６のシクロアルキル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、トリル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、エチルメチルフェニル基、プロピルフェニル基、メチルプロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、イソプロピルメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、エチル（トリフルオロメチル）フェニル基、プロピル（トリフルオロメチル）フェニル基、イソプロピル（トリフルオロメチル）フェニル基、（２−フルオロエチル）フェニル基、（トリフルオロエチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、（トリクロロエチル）フェニル基、メトキシフェニル基、メトキシ（メチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、エトキシフェニル基、エトキシ（メチル）フェニル基、エトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、プロピルオキシフェニル基、メチル（プロピルオキシ）フェニル基、トリフルオロメチル（プロピルオキシ）フェニル基、イソプロピルオキシフェニル基、イソプロピルオキシ（メチル）フェニル基、イソプロピルオキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロエトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロブチル基、ジメチルシクロブチル基、（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メトキシシクロブチル基、メトキシ（メチル）シクロブチル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロブチル基、（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、メチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メトキシシクロペンチル基、メトキシ（メチル）シクロペンチル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メトキシシクロヘキシル基、メトキシ（メチル）シクロヘキシル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基又はメトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基が挙げられる。
【００４７】
「アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基（但し、Ｒ３における上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基及び上記シクロアルキル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記のアリール基又は上記の炭素数４〜６のシクロアルキル基において、それぞれ独立に、上記のアリール基又は上記の炭素数４〜６のシクロアルキル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又は上記のメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、トリル基、ジメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、メトキシ（メチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロブチル基、ジメチルシクロブチル基、（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メトキシシクロブチル基、メトキシ（メチル）シクロブチル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロブチル基、（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロブチル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロブチル基、メチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メトキシシクロペンチル基、メトキシ（メチル）シクロペンチル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロペンチル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メトキシシクロヘキシル基、メトキシ（メチル）シクロヘキシル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基又はメトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基が挙げられる。
【００４８】
「フェニル基又はシクロヘキシル基（但し、Ｒ３における上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、フェニル基又はシクロヘキシル基において、それぞれ独立に、該フェニル基又は該シクロヘキシル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）又は上記のメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、メトキシ（メチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、メトキシシクロヘキシル基、メトキシ（メチル）シクロヘキシル基、メトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、メチル（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基又はメトキシ（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基が挙げられる。
【００４９】
「フェニル基又はシクロヘキシル基（但し、Ｒ３における上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個の任意の水素原子が、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）」は、フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、シクロヘキシル基、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基又は（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基を意味する。
【００５０】
上記の環状アミン誘導体は、上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、メチル基であることが好ましい。
【００５１】
Ａは、上記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で示される基であることが好ましい。
【００５２】
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、フッ素原子又は塩素原子であることがより好ましく、塩素原子であることがさらに好ましい。
【００５３】
Ｒ３は、アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基である（但し、Ｒ３における上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基及び上記シクロアルキル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）ことが好ましく、フェニル基又はシクロヘキシル基である（但し、Ｒ３における上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよく、上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基で置換可能なメチル基及びメトキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）ことがより好ましく、フェニル基又はシクロヘキシル基である（但し、Ｒ３における上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個の任意の水素原子が、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）ことがさらに好ましい。
【００５４】
ここで、上記シクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル基に置換基が存在する場合、その具体例としては、シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基、シス−４−（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基又はトランス−４−（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００５５】
ｎは、１であることが好ましい。
【００５６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ−ａ）で示される立体配置を有することが好ましい。すなわち、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、上記の一般式（Ｉ）中、ピペリジニル基の２位の炭素原子の立体配置がＲ配置であることが好ましい。
【化６】
2019151270.tif 000008
【００５７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、上記の好ましいＲ１、上記の好ましいＲ２、上記の好ましいＲ３、上記の好ましいｎ、上記の好ましい一般式（Ｉ）、上記の好ましいＡについて任意の態様を選択し、それらを組み合わせることができる。例えば、以下の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ３は、アリール基又は炭素数４〜６のシクロアルキル基であり（但し、Ｒ３における上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、それぞれ独立に１個又は２個の任意の水素原子が、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基で置換されていてもよく、上記アリール基及び上記シクロアルキル基で置換可能な炭素数１〜３のアルキル基及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基は、それぞれ独立に１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ｎは、１又は２であり、波線は、一般式（Ｉ−ａ）との結合点であり、一般式（Ｉ）は、下記の一般式（Ｉ−ａ）であり、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）で示される基であることが好ましい。
【化７】
2019151270.tif 000009
【化８】
2019151270.tif 000010
【００５９】
別の態様として、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、メチル基であり、Ｒ２は、塩素原子であり、Ｒ３は、フェニル基又はシクロヘキシル基であり（但し、Ｒ３における上記フェニル基及び上記シクロヘキシル基は、それぞれ独立に１個の任意の水素原子が、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい。）、ｎは、１であり、一般式（Ｉ）は、上記の一般式（Ｉ−ａ）であり、Ａは、上記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で示される基であることがより好ましい。
【００６０】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６１】
【表１】
2019151270.tif 000011
【００６２】
表１に記載される化合物は、その立体異性体及びこれらの溶媒和物、及び、それらの薬理学的に許容される塩並びにそれらの混合物も包含する。
【００６３】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、立体異性体が存在する場合があるが、単一の立体異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物等の立体異性体の混合物（例えば、鏡像異性体の混合物）も包含する。
【００６４】
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、３次元空間での配置が異なる化合物をいい、例えば、配座異性体、回転異性体、互変異性体、鏡像異性体又はジアステレオマー等が挙げられる。
【００６５】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００６６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、無機酸との塩又は有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はリン酸塩が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩又はケイ皮酸塩が挙げられる。
【００６７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。
【００６８】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、公知の方法により、水和物等の溶媒和物とすることができる。公知の方法としては、例えば、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を、水、その他の溶媒（例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）又はそれらの混合溶媒と処理する方法が挙げられる。
【００６９】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００７０】
環状アミン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再沈殿、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００７１】
環状アミン誘導体（Ｉ）が、立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの鏡像異性体やジアステレオマー等を単一の光学活性体として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００７２】
結晶化は、公知の方法（例えば、Ｂｒｉｔｔａｉｎ，  Ｈ．Ｇ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。必要に応じて種晶を使用してもよい。
【００７３】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶化に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル若しくはアニソール等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｎ−ペンタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン若しくはテトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ若しくはスルホラン等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル若しくはギ酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエテン、１，１，２−トリクロロエテン若しくはクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ニトロメタン等のニトロ系溶媒、ピリジン等のピリジン系溶媒、酢酸若しくはギ酸等のカルボン酸系溶媒、水若しくはそれらの混合溶媒、又は、それらの溶媒と環状アミン誘導体（Ｉ）と上記の薬理学的に許容される塩を形成する塩基若しくは酸を含む溶媒との混合溶媒が挙げられる。
【００７４】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がアミノ基又はカルボキシル基を有する場合には、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００７５】
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
【００７６】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
【００７７】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００７８】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、酸存在下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応（第１工程）、続いて、塩基存在下、第１工程で得られたピペコリン酸アミド誘導体（ＩＶ）と有機酸クロリド誘導体（Ｖ）との縮合反応（第２工程−１）、により得ることができる。また、ピペコリン酸アミド誘導体（ＩＶ）と有機酸無水物誘導体（ＶＩ）との縮合反応（第２工程−２）により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。なお、環状アミン誘導体（Ｉ）の光学活性体については、例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ）の光学活性体を用いることで得ることができる。
【化９】
2019151270.tif 000012
［式中、Ａ、Ｒ１は、上記定義に同じである。］
【００７９】
（第１工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００８０】
脱保護反応に用いる酸の量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【００８１】
脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【００８２】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【００８３】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜５０時間が好ましい。
【００８４】
脱保護反応に用いるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００８５】
脱保護反応に用いるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ）は、例えば、後述のスキーム２やスキーム３に記載の方法で製造できる。
【００８６】
（第２工程−１、第２工程−２）
縮合反応に用いる有機酸クロリド誘導体（Ｖ）又は有機酸無水物誘導体（ＶＩ）の量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＩＶ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８７】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００８８】
縮合反応に用いる塩基の量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＩＶ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００８９】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【００９０】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【００９１】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜３０時間が好ましい。
【００９２】
縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００９３】
縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＩＶ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００９４】
縮合反応に用いる有機酸クロリド誘導体（Ｖ）及び有機酸無水物誘導体（ＶＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【００９５】
スキーム１に示したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが上記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で示される基であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ−ａ）は、例えば、スキーム２に示すように、還元剤存在下、２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）とアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）の還元的アミノ化反応（第１工程−１）、又は、塩基存在下、２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）とハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）のアルキル化反応（第１工程−２）、続いて、ハロゲン化剤存在下、第１工程で得られた３級アミン誘導体（Ｘ）のハロゲン化反応（第２工程）、続いて、金属及び酸存在下、第２工程又は後述の第３工程−１若しくは第３工程−２で得られたニトロフェニル誘導体（ＸＩ）の還元反応（第４工程）、続いて、縮合剤及び塩基存在下、第４工程で得られたアニリン誘導体（ＸＩＩ）とピペコリン酸誘導体（ＸＩＩＩ）との縮合反応（第５工程）、により得ることができる。また、２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ｂ）とアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）の還元的アミノ化反応（第３工程−１）、又は、塩基存在下、２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ｂ）とハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）のアルキル化反応（第３工程−２）により、ニトロフェニル誘導体（ＸＩ）を得ることもできる。また、Ｒ２が水素原子の場合は、第１工程で得られた３級アミン誘導体（Ｘ）を上記のハロゲン化反応（第２工程）に付すことなく、上記の還元反応（第４工程）及び上記の縮合反応（第５工程）に付すことで得ることができる。なお、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ−ａ）の光学活性体については、例えば、ピペコリン酸誘導体（ＸＩＩＩ）の光学活性体を用いることで得ることができる。
【化１０】
2019151270.tif 000013
［式中、ｍは、１又は２を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ａは、上記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で示される基を表し、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記定義に同じである。］
【００９６】
（第１工程−１）
還元的アミノ化反応に用いるアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）の量は、２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００９７】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。
【００９８】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００９９】
還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【０１００】
還元的アミノ化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１０１】
還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１０２】
還元的アミノ化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０３】
還元的アミノ化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１０４】
還元的アミノ化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）及びアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１０５】
（第１工程−２）
アルキル化反応に用いるハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）の量は、２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０６】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が好ましい。
【０１０７】
アルキル化反応に用いる塩基の量は、２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０８】
アルキル化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１０９】
アルキル化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１１０】
アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１１１】
アルキル化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１２】
アルキル化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１１３】
アルキル化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）及びハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１１４】
（第２工程）
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（以下、ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（以下、ＮＢＳ）若しくはＮ−ヨードスクシンイミド（以下、ＮＩＳ）のＮ−ハロゲン化スクシンイミド誘導体、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン若しくは１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインのＮ−ハロゲン化ヒダントイン誘導体、塩素、臭素若しくはヨウ素のハロゲン単体が挙げられるが、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳのＮ−ハロゲン化スクシンイミド誘導体が好ましい。
【０１１５】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤の量は、３級アミン誘導体（Ｘ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１１６】
ハロゲン化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１１７】
ハロゲン化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１１８】
ハロゲン化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１１９】
ハロゲン化反応に用いる３級アミン誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１２０】
ハロゲン化反応に用いる３級アミン誘導体（Ｘ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１２１】
（第３工程−１）
還元的アミノ化反応における、アルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）の量、還元剤、還元剤の量、反応溶媒、反応温度、反応時間及び反応開始時の濃度は、第１工程−１と同様である。
【０１２２】
還元的アミノ化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ｂ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１２３】
還元的アミノ化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ｂ）及びアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１２４】
（第３工程−２）
アルキル化反応における、ハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）の量、塩基、塩基の量、反応溶媒、反応温度、反応時間及び反応開始時の濃度は、第１工程−２と同様である。
【０１２５】
アルキル化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ｂ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１２６】
アルキル化反応に用いる２級アミン誘導体（ＶＩＩ−ｂ）及びハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１２７】
（第４工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。
【０１２８】
還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１２９】
還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、酢酸又は塩化アンモニウム水溶液が好ましい。
【０１３０】
還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１３１】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒と、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と、水との混合溶媒が好ましい。
【０１３２】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１３３】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１３４】
還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３５】
還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＸＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１３６】
（第５工程）
縮合反応に用いるピペコリン酸誘導体（ＸＩＩＩ）の量は、アニリン誘導体（ＸＩＩ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【０１３７】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、｛｛[（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ]オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【０１３８】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、アニリン誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１３９】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【０１４０】
縮合反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１４１】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１４２】
縮合反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１００℃がより好ましい。
【０１４３】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１４４】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＸＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１４５】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＸＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１４６】
縮合反応に用いるピペコリン酸誘導体（ＸＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１４７】
スキーム１に示したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが上記の一般式（ＩＩ−３）で示される基であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ−ｂ）は、例えば、スキーム３に示すように、ＮＢＳ及びラジカル開始剤存在下、メチルフェニル誘導体（ＸＩＶ）のブロモ化反応（第１工程）、続いて、シアノ化剤存在下、第１工程で得られたベンジルブロミド誘導体（ＸＶ）のシアノ化反応（第２工程）、続いて、還元剤存在下、第２工程で得られたベンジルシアニド誘導体（ＸＶＩ）の還元−環化反応（第３工程）、続いて、還元剤存在下、第３工程で得られたラクタム誘導体（ＸＶＩＩ）の還元反応（第４工程）、続いて、塩基存在下、第４工程で得られた２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）とハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）のアルキル化反応（第５工程）、続いて、金属触媒、配位子及び塩基存在下、第５工程で得られたハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＸ）と１級ピペコリン酸アミド誘導体（ＸＸ）とのカップリング反応（第６工程）、により得ることができる。なお、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（ＩＩＩ−ｂ）の光学活性体については、例えば、１級ピペコリン酸アミド誘導体（ＸＸ）の光学活性体を用いることで得ることができる。
【化１１】
2019151270.tif 000014
［式中、Ａは、上記の一般式（ＩＩ−３）で示される基を表し、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＸは、上記定義に同じである。］
【０１４８】
（第１工程）
ブロモ化反応に用いるＮＢＳの量は、メチルフェニル誘導体（ＸＩＶ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１４９】
ブロモ化反応に用いるラジカル開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルが挙げられる。
【０１５０】
ブロモ化反応に用いるラジカル開始剤の量は、メチルフェニル誘導体（ＸＩＶ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。
【０１５１】
ブロモ化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン若しくは四塩化炭素等のハロゲン系溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン又は四塩化炭素等のハロゲン系溶媒が好ましい。
【０１５２】
ブロモ化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１６０℃がより好ましい。
【０１５３】
ブロモ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１５４】
ブロモ化反応に用いるメチルフェニル誘導体（ＸＩＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１５５】
ブロモ化反応に用いるメチルフェニル誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１５６】
（第２工程）
シアノ化反応に用いるシアノ化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムが挙げられる。
【０１５７】
シアノ化反応に用いるシアノ化剤の量は、ベンジルブロミド誘導体（ＸＶ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１５８】
シアノ化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【０１５９】
シアノ化反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
【０１６０】
シアノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１６１】
シアノ化反応に用いるベンジルブロミド誘導体（ＸＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１６２】
（第３工程）
還元−環化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボラン−ＴＨＦ錯体、水素化ホウ素ナトリウム／塩化ニッケル（ＩＩ）又は水素化ホウ素ナトリウム／塩化コバルト（ＩＩ）等の金属水素化物が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウム／塩化コバルト（ＩＩ）が好ましい。ここで、塩化コバルト（ＩＩ）は水和物（例えば、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物）であってもよい。
【０１６３】
還元−環化反応に用いる還元剤の量は、ベンジルシアニド誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１６４】
還元−環化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒とジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が好ましい。
【０１６５】
還元−環化反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
【０１６６】
還元−環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１６７】
還元−環化反応に用いるベンジルシアニド誘導体（ＸＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１６８】
（第４工程）
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又はボラン−ＴＨＦ錯体等の金属水素化物が挙げられるが、ボラン−ＴＨＦ錯体が好ましい。
【０１６９】
還元反応に用いる還元剤の量は、ラクタム誘導体（ＸＶＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１７０】
還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。
【０１７１】
還元反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１７２】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１７３】
還元反応に用いるラクタム誘導体（ＸＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１７４】
（第５工程）
アルキル化反応に用いるハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１７５】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が好ましい。
【０１７６】
アルキル化反応に用いる塩基の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１７７】
アルキル化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１７８】
アルキル化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１７９】
アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１８０】
アルキル化反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１８１】
アルキル化反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１８２】
アルキル化反応に用いるハロゲン化アルキル誘導体（ＩＸ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１８３】
（第６工程）
カップリング反応に用いる１級ピペコリン酸アミド誘導体（ＸＸ）の量は、ハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１８４】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が好ましい。
【０１８５】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、ハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＸ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。
【０１８６】
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが挙げられるが、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが好ましい。
【０１８７】
カップリング反応に用いる配位子の量は、ハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＸ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。
【０１８８】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の無機塩基が好ましい。
【０１８９】
カップリング反応に用いる塩基の量は、ハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１９０】
カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル又はジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１９１】
カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１９２】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜６０時間が好ましい。
【０１９３】
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１９４】
カップリング反応に用いる１級ピペコリン酸アミド誘導体（ＸＸ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１９５】
本発明の医薬、ＲＯＲγアンタゴニスト、及び、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の自己免疫疾患は、好ましくは、乾癬又は円形脱毛症であり、上記のアレルギー性疾患は、好ましくは、アレルギー性皮膚炎であり、より好ましくは、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎である。
【０１９６】
「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０１９７】
「自己免疫疾患」とは、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡又は皮膚筋炎が挙げられる。また、本明細書において自己免疫疾患には、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症が含まれる。
【０１９８】
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
【０１９９】
「乾癬」とは、免疫細胞の浸潤及び活性化とそれに伴う表皮肥厚を伴う皮膚の炎症性疾患である。典型的には、全身の色々な場所で赤い発疹の上に白色の鱗屑が厚く付着し、それがはがれ落ちる落屑という症状が起こる。乾癬としては、例えば、尋常性乾癬、膿庖性乾癬、関節症性乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症が挙げられる。
【０２００】
「円形脱毛症」とは、毛母細胞が一時的に何らかの原因によって傷害されることで発症し、前駆症状や自覚症状を欠き、突然に境界鮮明な脱毛斑が出現する疾患である。重症度により、後頭部から側頭部の毛の生え際にかけて脱毛する蛇行状脱毛症、脱毛斑が融合することで頭髪全体が脱毛する前頭脱毛症及び頭髪だけでなく全身の毛も脱毛する汎発性脱毛症に分類される。
【０２０１】
「アレルギー性皮膚炎」とは、アレルギー反応を素因とする皮膚疾患の総称であり、慢性的な痒み及び顔、首、肘及び／又は膝の発疹が特徴である。アレルギー性皮膚炎としては、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎等が挙げられる。
【０２０２】
「接触性皮膚炎」とは、外来性の抗原が皮膚に接触することによって発症する湿疹性の炎症性疾患であり、例えば、アレルギー性接触皮膚炎、光接触皮膚炎、全身性接触皮膚炎又は接触蕁麻疹が挙げられる。また、抗原として、例えば、金属アレルゲン（コバルト、ニッケル等）、植物アレルゲン（ウルシ、サクラソウ等）又は食物アレルゲン（マンゴー、ギンナン等）が挙げられる。
【０２０３】
「アトピー性皮膚炎」とは、患者の多くがアトピー素因を持つ皮膚疾患である。増悪、寛解を繰り返す左右対称の全身性の湿疹が特徴であり、例えば、びまん性神経皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性神経皮膚炎、ベニエ痒疹、急性乳児湿疹、屈曲部湿疹、四肢小児湿疹、小児アトピー性湿疹、小児乾燥型湿疹、小児湿疹、成人アトピー性皮膚炎、内因性湿疹、乳児皮膚炎又は慢性乳児湿疹が挙げられる。
【０２０４】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮膚筋炎、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、乾癬又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーの治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤として用いることができる。
【０２０５】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０２０６】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ−１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ−１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０−１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ  Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３及び／又はＴＧＦ−β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体及び／又は抗ＩＬ−２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ−１７産生量又はＩＬ−１７陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０２０７】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００９年、第１８２巻、ｐ．５８３６−５８４５）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９−２１８）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５−９９９）、ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４３１巻、ｐ．１０３−１１０）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３−２６５）、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１−３０８１）、強皮症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１１２巻、ｐ．４５６−４６２）、血管炎モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１１０巻、ｐ．９５５−９６３）、天疱瘡モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０００年、第１０５巻、ｐ．６２５−６３１）、類天疱瘡モデル（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１２年、第２１巻、ｐ．９０１−９０５）、皮膚筋炎モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９８５年、第１２０巻、ｐ．３２３−３２５）、ざ瘡の自然発症モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、第１５巻、ｐ．４５９−４６４）、白斑モデル（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、第２７巻、ｐ．１０７５−１０８５）又は、円形脱毛症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年、第１３５巻、ｐ．２５３０−２５３２）が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬のモデルとして一般的である。
【０２０８】
円形脱毛症モデルは、脱毛を自然発症したドナーマウスのリンパ球を、レシピエントマウスに移植し、全身性の脱毛が惹起される病態モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年、第１３５巻、ｐ．２５３０−２５３２）である。該モデルは、その症状及び病理所見のヒトへの類似性から、円形脱毛症の治療剤又は予防剤の薬効検討に広く用いられている。例えば、本病態モデルにおいてヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であるルキソリチニブの投与により脱毛症状抑制作用が認められている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４年、第２０号、ｐ．１０４３−１０４９）。さらに、ルキソリチニブの円形脱毛症患者への投与により、投与群の７５％の患者において発毛作用が認められている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｉｎｓｉｇｈｔ、２０１６年、第２２号、ｅ８９７９０）。これらの結果からも、本病態モデルを用いた薬効評価は円形脱毛症の治療剤又は予防剤の検討に有用である。
【０２０９】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、ジニトロフルオロベンゼン（以下、ＤＮＦＢ）誘発アレルギー性皮膚炎モデル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１３年、第６５巻、ｐ．１２３７−１２４６）、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１３４巻、ｐ．２１２２−２１３０）、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第８１巻、ｐ．６９９−７０５）、ＩｇＥ誘発アレルギー性結膜炎モデル（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年、第９６巻、ｐ．１３３２−１３３６）、アレルギー性胃腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１１３巻、ｐ．１５６０−１５６９）、卵白アルブミン誘発喘息モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第１５６巻、ｐ．７６６−７７５）、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５年、第３５巻、ｐ．４６１−４６６）が挙げられる。ＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルは、アレルギー性皮膚炎のモデルとして、特に接触性皮膚炎モデルとして一般的である。また、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルは、アトピー性皮膚炎のモデルとして一般的である。
【０２１０】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、ＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ−１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、円形脱毛症の治療又は予防に対する有効性は、上記の円形脱毛症モデルを用いて、例えば、円形脱毛症の特徴的指標である脱毛スコアの低下を指標に評価することができる。また、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アトピー性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。
【０２１１】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは薬理学的に許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。上記医薬は、必要に応じて、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、安定化剤、矯味剤、香料、着色剤、流動化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、界面活性剤、懸濁化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０２１２】
結合剤としては、例えば、シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガントが挙げられる。
【０２１３】
賦形剤としては、例えば、砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンが挙げられる。
【０２１４】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカが挙げられる。
【０２１５】
崩壊剤としては、例えば、でんぷん又は炭酸カルシウムが挙げられる。
【０２１６】
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
【０２１７】
上記の医薬は、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合は１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０２１８】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【０２１９】
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０２２０】
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、カラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については特に断らない限り重量％を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。シリカゲルはシリカゲル６０（メルク社）を用い、アミンシリカゲルはアミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学社）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。【０２２１】
（参考例１）８−クロロ−６−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成：
【化１２】
2019151270.tif 000015
６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．５０ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２１ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で１６時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．２７１ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１の化合物）（０．４８８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２２】
（参考例２）８−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−アミンの合成：
【化１３】
2019151270.tif 000016
参考例１の化合物（０．４８８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）及び蒸留水（２．０ｍＬ）の混合液に溶解し、塩化アンモニウム（０．７０４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．５１４ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２の化合物）（０．４０２ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，７３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７３−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２３】
（参考例３）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１４】
2019151270.tif 000017
参考例２の化合物（０．０３００ｇ，０．０８８０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０２４２ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０４０２ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２３１ｍＬ，０．１３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例３の化合物）（０．０３２４ｇ，０．０５８７ｍｍｏｌ，６７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２４】
（実施例１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５】
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参考例３の化合物（０．０３００ｇ，０．０５４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．０１１４ｍＬ，０．０８１５ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００４６４ｍＬ，０．０６５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）で精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶することで、表題化合物（以下、実施例１の化合物）（０．０２３６ｇ，０．０４７８ｍｍｏｌ，８８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２５】
（参考例４）（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１６】
2019151270.tif 000019
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１２５ｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１５９ｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で２０時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例４の化合物）（０．２４６ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２６】
（参考例５）１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−アミンの合成：
【化１７】
2019151270.tif 000020
参考例４の化合物（０．２４０ｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２２７ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例５の化合物）（０．１６９ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ，９３％）を赤褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２７】
（参考例６）（Ｒ）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１８】
2019151270.tif 000021
参考例２の化合物の代わりに参考例５の化合物を用いて、それ以外は参考例３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６の化合物）（０．０７２０ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ，８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６７（ｍ，１５Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２８】
（実施例２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９】
2019151270.tif 000022
参考例３の化合物の代わりに参考例６の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（０．０２６３ｇ，０．０５７２ｍｍｏｌ，４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３，３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２９】
（参考例７）４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル安息香酸メチルの合成：
【化２０】
2019151270.tif 000023
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．０２ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０）（０．２１１ｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジエチルエーテル（８．０ｍＬ）及びメタノール（４．０ｍＬ）の混合液に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（２．０Ｍ，２．３３ｍＬ，４．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で０．５時間撹拌した後、反応混合物に酢酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７の化合物）（１．０２ｇ，３．８８ｍｍｏｌ，４１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３０】
（参考例８）４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロ安息香酸メチルの合成：
【化２１】
2019151270.tif 000024
参考例７の化合物（１．１８ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２２ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（０．９５６ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．０５４１ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１９時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８の化合物）（０．８６５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３１】
（参考例９）４−ブロモ−２−クロロ−６−（シアノメチル）安息香酸メチルの合成：
【化２２】
2019151270.tif 000025
参考例８の化合物（０．１００ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）及び蒸留水（０．１５０ｍＬ）の混合液に溶解し、シアン化ナトリウム（０．０１５７ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例９の化合物）（０．０５０７ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，６０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３２】
（参考例１０）６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成：
【化２３】
2019151270.tif 000026
参考例９の化合物（０．０５００ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）の混合液に溶解し、塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（０．０８２５ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０３９３ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で０．５時間撹拌した後、反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を０℃で加え、室温で１時間撹拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９９／１〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、参考例１０の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ，５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９５−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３３】
（参考例１１）６−ブロモ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２４】
2019151270.tif 000027
参考例１０の化合物（０．０５８０ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（０．９５Ｍ，０．４６９ｍＬ，０．２２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃で８時間撹拌した後、反応混合物にメタノール及び１Ｍ塩酸を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１１の化合物）（０．０３２５ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，５９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３４】
（参考例１２）６−ブロモ−８−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２５】
2019151270.tif 000028
参考例１１の化合物（０．０３００ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０２１９ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０３４９ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で４時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１２の化合物）（０．０３９７ｇ，０．０９８１ｍｍｏｌ，８１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３５】
（参考例１３）（Ｒ）−２−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２６】
2019151270.tif 000029
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．５００ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７００ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＨＡＴＵ（１．２４ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ，６．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１３の化合物）（０．４６７ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．２８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２３６】
（参考例１４）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２７】
2019151270.tif 000030
参考例１２の化合物（０．０３９０ｇ，０．０９６４ｍｍｏｌ）、参考例１３の化合物（０．０２６４ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００１７７ｇ，０．００１９３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．００３３５ｇ，０．００５７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０４４０ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁し、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１４の化合物）（０．０３０４ｇ，０．０５５１ｍｍｏｌ，５７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３７】
（実施例３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２８】
2019151270.tif 000031
参考例３の化合物の代わりに参考例１４の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（０．０１１５ｇ，０．０２３３ｍｍｏｌ，７８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３８】
（参考例１５）７−クロロ−５−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリンの合成：
【化２９】
2019151270.tif 000032
５−ニトロインドリン（０．１００ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１２６ｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１６０ｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で１６時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．０９７５ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で２時間撹拌した後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５の化合物）（０．１０９ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ，５０％）を赤褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３９】
（参考例１６）７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−アミンの合成：
【化３０】
2019151270.tif 000033
参考例１５の化合物（０．１０５ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）及び蒸留水（１．０ｍＬ）の混合液に溶解し、酢酸（０．０８４３ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．０８２２ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６の化合物）（０．０６９７ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ，７３％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４０】
（参考例１７）（Ｒ）−２−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３１】
2019151270.tif 000034
参考例１６の化合物（０．０６２０ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０５２２ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０８６９ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４９７ｍＬ，０．２８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１７の化合物）（０．０８３１ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，８１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４１】
（実施例４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３２】
2019151270.tif 000035
（製法１）
参考例１７の化合物（０．０８００ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．０２８６ｍＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．０１１７ｍＬ，０．１６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した後、反応混合物にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（０．０５６８ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，８６％）を白色アモルファスとして得た。【０２４２】
（製法２）
参考例１７の化合物（３．５４ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，６．５８ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、反応混合物に２Ｍ炭酸カリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ，９．８７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．７４５ｍＬ，７．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２０／８０）で精製した。得られた実施例４の化合物の白色アモルファスを酢酸エチル（９．０ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１３．５ｍＬ）の混合液に溶解し、下記方法にて取得した実施例４の化合物の種晶を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、この混合液にｎ−ヘキサン（９．０ｍＬ）を加え、同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取することで、表題化合物（実施例４の化合物）（２．４２ｇ，５．０４ｍｍｏｌ，７７％）を白色結晶として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例４の化合物の保持時間は３６．８分であり、そのときの光学純度は９９．９％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ＬＣ−２０ＡＤ
カラム；ダイセル化学工業株式会社  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−３Ｒ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ  粒子径  ３μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）２０ｍＭ  リン酸二水素カリウム水溶液、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝５５：４５で５０分間送液した。
流速；１．０ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４３】
ここで、実施例４の化合物の種晶は、以下の方法により取得した。【０２４４】
実施例４の化合物の白色アモルファス（８ｍｇ）を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：４（ｖ／ｖ、４０μｌ）に懸濁し、室温で７日間振とうさせることで、実施例４の化合物を結晶化させた。溶媒を除去後、風乾したものを実施例４の化合物の種晶とした。【０２４５】
（参考例１８）７−クロロ−５−ニトロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリンの合成：
【化３３】
2019151270.tif 000036
５−ニトロインドリン（０．１００ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０８００ｍＬ，０．０６０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０１７４ｍＬ，０．３０５ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１９４ｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で１６時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．０９７５ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１８の化合物）（０．１５８ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ，７３％）を濃茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４６】
（参考例１９）７−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−アミンの合成：
【化３４】
2019151270.tif 000037
参考例１５の化合物の代わりに参考例１８の化合物を用いて、それ以外は参考例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１９の化合物）（０．１３０ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ，９３％）を濃茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４７】
（参考例２０）（Ｒ）−２−（（７−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３５】
2019151270.tif 000038
参考例１６の化合物の代わりに参考例１９の化合物を用いて、それ以外は参考例１７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２０の化合物）（０．１８１ｇ，０．３３６ｍｍｏｌ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４８】
（実施例５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３６】
2019151270.tif 000039
参考例１７の化合物の代わりに参考例２０の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５の化合物）（０．０８０７ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４９】
（参考例２１）７−クロロ−５−ニトロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリンの合成：
【化３７】
2019151270.tif 000040
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて、それ以外は参考例１８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２１の化合物）（０．１４０ｇ，０．３９２ｍｍｏｌ，６５％）を濃茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５０】
（参考例２２）７−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−アミンの合成：
【化３８】
2019151270.tif 000041
参考例１５の化合物の代わりに参考例２１の化合物を用いて、それ以外は参考例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２２の化合物）（０．１３９ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ，５２％）を濃茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５１】
（参考例２３）（Ｒ）−２−（（７−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３９】
2019151270.tif 000042
参考例１６の化合物の代わりに参考例２２の化合物を用いて、それ以外は参考例１７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２３の化合物）（０．１６４ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５２】
（実施例６）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４０】
2019151270.tif 000043
参考例１７の化合物の代わりに参考例２３の化合物を用いて、それ以外は実施例４と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６の化合物）（０．０８１５ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５３】
（参考例２４）１−（５−ニトロインドリン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンの合成：
【化４１】
2019151270.tif 000044
５−ニトロインドリン（０．２００ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）及び２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．２４９ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．５１０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３１９ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再沈殿して、表題化合物（以下、参考例２４の化合物）（０．２８２ｇ，０．８０５ｍｍｏｌ，６６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ−Ｈ）−．【０２５４】
（参考例２５）５−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）インドリンの合成：
【化４２】
2019151270.tif 000045
参考例２４の化合物（０．２８０ｇ，０．７９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（０．９０Ｍ，１．７８ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６７／３３）で精製し、表題化合物（以下、参考例２５の化合物）（０．１８７ｇ，０．５５６ｍｍｏｌ，７０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５５】
（参考例２６）７−クロロ−５−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）インドリンの合成：
【化４３】
2019151270.tif 000046
参考例２５の化合物（０．１８６ｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．８ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．０８９０ｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で３時間撹拌した後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２６の化合物）（０．１５０ｇ，０．４０５ｍｍｏｌ，７３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５６】
（参考例２７）７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）インドリン−５−アミンの合成：
【化４４】
2019151270.tif 000047
参考例１５の化合物の代わりに参考例２６の化合物を用いて、それ以外は参考例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２７の化合物）（０．１１９ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，８６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８７−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５７】
（参考例２８）（Ｒ）−１−アセチルピペリジン−２−カルボン酸の合成：
【化４５】
2019151270.tif 000048
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．５００ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．７８２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（０．２５９ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（９．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．４７ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（９．６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５３４ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１９９ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２５／７５）で精製し、続く反応に用いた。
上記の生成物をメタノール（９．５ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（５重量％，０．０４０４ｇ）を室温で加えた。水素雰囲気下、反応混合物を同温度で３．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例２８の化合物）（０．３１８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，０．５Ｈ），２．１６（ｓ，２．５Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，０．８Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．２Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．８Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ−Ｈ）−．【０２５８】
（実施例７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）インドリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４６】
2019151270.tif 000049
参考例２７の化合物（０．０３００ｇ，０．０８８０ｍｍｏｌ）及び参考例２８の化合物（０．０１８１ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０４０２ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２３１ｍＬ，０．１３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製し、表題化合物（以下、実施例７の化合物）（０．０１９９ｇ，０．０４０３ｍｍｏｌ，４６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５９】
（参考例２９）７−クロロ−５−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）インドリンの合成：
【化４７】
2019151270.tif 000050
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２９の化合物）（０．１２４ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ，５５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６０】
（参考例３０）７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）インドリン−５−アミンの合成：
【化４８】
2019151270.tif 000051
参考例１５の化合物の代わりに参考例２９の化合物を用いて、それ以外は参考例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３０の化合物）（０．１０５ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ，９５％）を濃茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．４４−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６１】
（参考例３１）（Ｒ）−２−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）インドリン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化４９】
2019151270.tif 000052
参考例２の化合物の代わりに参考例３０の化合物を用いて、それ以外は参考例３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３１の化合物）（０．１３６ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６２】
（実施例８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）インドリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５０】
2019151270.tif 000053
参考例３の化合物の代わりに参考例３１の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８の化合物）（０．０６５８ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６３】
（参考例３２）トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノールの合成：
【化５１】
2019151270.tif 000054
トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（０．４００ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．１ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（０．９０Ｍ，２．７２ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例３２の化合物）（０．３７０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ，定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，５Ｈ），３，４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６４】
（参考例３３）トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒドの合成：
【化５２】
2019151270.tif 000055
参考例３２の化合物（０．３７０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（０．９５０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例３３の化合物）（０．３１４ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，８６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６５】
（参考例３４）５−ニトロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）インドリンの合成：
【化５３】
2019151270.tif 000056
参考例３３の化合物（０．１００ｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）及び５−ニトロインドリン（０．０９１０ｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０１５９ｍＬ，０．２７８ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１７６ｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で７時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例３４の化合物）（０．１０３ｇ，０．３１４ｍｍｏｌ，５７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６６】
（参考例３５）７−クロロ−５−ニトロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）インドリンの合成：
【化５４】
2019151270.tif 000057
参考例３４の化合物（０．１００ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．０４４７ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温度で２４時間撹拌した後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、参考例３５の化合物）（０．０９１３ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，８３％）を赤褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３，５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６７】
（参考例３６）７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）インドリン−５−アミンの合成：
【化５５】
2019151270.tif 000058
参考例３５の化合物（０．０９１０ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）、エタノール（０．５０ｍＬ）及び蒸留水（０．５０ｍＬ）の混合液に溶解し、酢酸（０．０７１８ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．０７００ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７２／２８〜５１／４９）で精製し、表題化合物（以下、参考例３６の化合物）（０．０６４５ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，７７％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６８】
（実施例９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）インドリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５６】
2019151270.tif 000059
参考例３６の化合物（０．０３００ｇ，０．０９０１ｍｍｏｌ）及び参考例２８の化合物（０．０１８５ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０４１１ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２３６ｍＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２３時間撹拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製し、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶することで、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（０．０１６２ｇ，０．０３３３ｍｍｏｌ，３７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６９】
（参考例３７）２−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化５７】
2019151270.tif 000060
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、それ以外は参考例１７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３７の化合物）（０．４９５ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ，７７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７０】
（実施例１０）１−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５８】
2019151270.tif 000061
参考例１７の化合物の代わりに参考例３７の化合物を用いて、それ以外は実施例４（製法１）と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（０．１８２ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７１】
（実施例１１）ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害作用：
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ−ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の阻害作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を利用したｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＲＯＲ）  ｇａｍｍａ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ａｓｓａｙキットを用いて評価した。【０２７２】
被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ含有ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び被験化合物を添加した。なお、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ非添加（バックグラウンド）、及び、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ添加（コントロール）のウェルを設けた。次に、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ−２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６〜２４時間インキュベートした後、各ウェルについて３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。【０２７３】
被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（被験化合物添加時のＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（コントロールのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、及び、バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（バックグラウンドのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）を算出した後、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害率（以下、ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率）（％）を下式１から算出した。
ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）＝（１−（（被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ））／（（コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）））×１００・・・式１
【０２７４】
被験化合物３３μｍｏｌ／ＬでのＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）を表２に示す。【０２７５】
【表２】
2019151270.tif 000062
【０２７６】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。【０２７７】
（実施例１２）マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生抑制作用：
マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生に対する環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の抑制作用を、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０−１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。【０２７８】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄又は雌、６〜３０週齢）（日本チャールス・リバー株式会社又は日本クレア株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン・５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ  ヒトＩＬ−２（株式会社細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。【０２７９】
ＩＬ−１７産生抑制率（％）は下式２から算出した。
ＩＬ−１７産生抑制率（％）＝（１−（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量））／（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）））×１００・・・式２
【０２８０】
被験化合物５μｍｏｌ／ＬでのＩＬ−１７産生抑制率（％）を表３に示す。【０２８１】
【表３】
2019151270.tif 000063
【０２８２】
これらの結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＩＬ−１７産生を抑制することが明らかとなった。【０２８３】
（実施例１３）イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する症状抑制効果：
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Ｓｃｈａｐｅｒらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９−３６）を一部改変して作製した。【０２８４】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８〜９週齢で使用した。乾癬様症状を誘発する為、イミキモド初回投与日（以下、誘発日）から誘発後７日目までの８日間、ベセルナクリーム５％を１日１回、マウス左右耳介の外側に各５ｍｇ塗布した（イミキモド投与量０．５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）。【０２８５】
誘発後３日目から誘発後７日目までの５日間、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例１の化合物、実施例４の化合物及び実施例９の化合物を用いた。なお、実施例１の化合物、実施例４の化合物及び実施例９の化合物は、それぞれ、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例１の化合物を投与した群を、実施例１の化合物投与群、実施例４の化合物を投与した群を、実施例４の化合物投与群、実施例９の化合物を投与した群を、実施例９の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０２８６】
誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の左右の耳介の厚みと、誘発後８日目の左右の耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。左右の耳介の厚みの平均値を耳介厚とし、その変化（誘発後８日目の耳介厚−誘発前の耳介厚）を薬効評価の指標とした。【０２８７】
結果を図１、図２及び図３に示す。縦軸は耳介厚の変化（ｍｍ）（平均値±標準誤差、ｎ＝６）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例１の化合物」は、実施例１の化合物投与群を示し、「実施例４の化合物」は、実施例４の化合物投与群を示し、「実施例９の化合物」は、実施例９の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０２８８】
イミキモド誘発により、溶媒投与群の誘発後８日目の耳介厚は、誘発前の耳介厚に対して０．２４ｍｍ〜０．２８ｍｍ増加した。この耳介厚の増加は、実施例１の化合物、実施例４の化合物又は実施例９の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０２８９】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。【０２９０】
（実施例１４）ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルに対する症状抑制効果：
耳介腫脹率を症状悪化の指標として、ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の作用を評価した。ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルは、Ｃｕｒｚｙｔｅｋらの方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１３年、第６５巻、ｐ．１２３７−１２４６）を一部改変して作製した。【０２９１】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、６週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。マウスの背部にアセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．５ｖ／ｖ％ＤＮＦＢ溶液を２５μＬ塗布した。翌日同様の操作を繰り返してマウスを感作した。感作４日後に、アセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．２ｖ／ｖ％ＤＮＦＢ溶液を感作マウスの右耳介の両面に各１０μＬ塗布し、炎症を惹起した。【０２９２】
惹起１時間前に、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。被験化合物として、実施例１の化合物、実施例４の化合物及び実施例９の化合物を用いた。なお、実施例１の化合物、実施例４の化合物及び実施例９の化合物は、それぞれ、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例１の化合物を投与した群を、実施例１の化合物投与群、実施例４の化合物を投与した群を、実施例４の化合物投与群、実施例９の化合物を投与した群を、実施例９の化合物投与群とした。溶媒投与群には、被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０２９３】
惹起日のＤＮＦＢ溶液塗布前（惹起前）の右耳介の厚みと、惹起２４時間後の右耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。耳介腫脹率を下式３により算出し、薬効評価の指標とした。
耳介腫脹率（％）＝（（惹起２４時間後の右耳介の厚み）−（惹起前の右耳介の厚み））／惹起前の右耳介の厚み×１００・・・式３
【０２９４】
結果を図４、図５及び図６に示す。縦軸は耳介腫脹率（％）（平均値±標準誤差、ｎ＝６）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例１の化合物」は、実施例１の化合物投与群を示し、「実施例４の化合物」は、実施例４の化合物投与群を示し、「実施例９の化合物」は、実施例９の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０２９５】
ＤＮＦＢ溶液の耳介塗布による溶媒投与群の耳介腫脹率は４１．６％であった。この耳介腫脹率は、実施例１の化合物、実施例４の化合物又は実施例９の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０２９６】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。【０２９７】
（実施例１５）オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルに対する症状抑制効果：
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の作用を評価した。オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルは、Ｎａｋａｊｉｍａらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１３４巻、ｐ．２１２２−２１３０）を一部改変して作製した。【０２９８】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。マウスの背部にエタノールに溶解した３ｗ／ｖ％オキサゾロン溶液を２５μＬ塗布し、マウスを感作した。感作５日後から１３日後まで１日おきに、エタノールに溶解した０．６ｗ／ｖ％オキサゾロン溶液を感作マウスの右耳介の両面に各１０μＬ塗布し、炎症を惹起した。【０２９９】
感作日から感作後１４日目までの１５日間、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例１の化合物、実施例４の化合物及び実施例９の化合物を用いた。なお、実施例１の化合物、実施例４の化合物及び実施例９の化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例１の化合物を投与した群を、実施例１の化合物投与群、実施例４の化合物を投与した群を、実施例４の化合物投与群、実施例９の化合物を投与した群を、実施例９の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０３００】
感作日のオキサゾロン溶液塗布前（感作前）の右耳介の厚みと、最終惹起翌日の右耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。耳介厚の変化（最終惹起翌日の右耳介の厚み−感作前の右耳介の厚み）を薬効評価の指標とした。【０３０１】
結果を図７、図８及び図９に示す。縦軸は耳介厚の変化（ｍｍ）（平均値±標準誤差、ｎ＝６）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例１の化合物」は、実施例１の化合物投与群を示し、「実施例４の化合物」は、実施例４の化合物投与群を示し、「実施例９の化合物」は、実施例９の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定又はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０３０２】
オキサゾロン溶液の耳介塗布により、溶媒投与群の最終惹起翌日の耳介厚は、感作前の耳介厚に対して０．６８ｍｍ増加した。この耳介厚の増加は、実施例１の化合物、実施例４の化合物又は実施例９の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０３０３】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、アレルギー性皮膚炎、特にアトピー性皮膚炎に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。【０３０４】
（実施例１６）マウス円形脱毛症モデルに対する症状抑制効果：
脱毛スコアの上昇を症状悪化の指標として、マウス円形脱毛症モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の作用を評価した。マウス円形脱毛症モデルは、Ｗａｎｇらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年、１３５巻、ｐ．２５３０−２５３２）を一部改変して作製した。【０３０５】
体表面の７０％以上の脱毛を自然発症した雌性Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ系マウス（日本クレア株式会社）をドナーマウスとした。ドナーマウスを頚椎脱臼にて安楽死させた後、鼠径、腋窩、耳介リンパ節を無菌的に摘出した。リンパ節は７０μｍセルストレーナーで濾過することでリンパ球を単離した。リンパ球はＡｄｖａｎｃｅｄ  ＲＰＭＩ培地（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｇｌｕｔａ Ｍａｘ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリンストレプトマイシン含有）で洗浄後、Ｈｕｍａｎ ｒＩＬ−２（Ｒｏｃｈｅ社；最終濃度３０Ｕ／ｍＬ）、Ｍｏｕｓｅ ｒＩＬ−７（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社；最終濃度２５ｎｇ／ｍＬ）及びＭｏｕｓｅ ｒＩＬ−１５（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社；最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を添加したＡｄｖａｎｃｅｄ  ＲＰＭＩ培地に２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁した。２４ ウェルプレートへ１ｍＬずつ播種し、Ｄｙｎａｂｅａｄ ｍｏｕｓｅ  Ｔ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を５００μＬ添加してＣＯ２インキュベーター内で培養した。培養中は細胞密度が１．５〜２．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように６日間培養した。【０３０６】
ドナーマウス由来リンパ球の移植日をＤａｙ０として、移植日の二日前（Ｄａｙ−２）に脱毛未発症の１０週齢の雌性Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ系マウス（日本クレア株式会社）の移植部位となる背部を、イソフルラン麻酔下にて、電気バリカンで除毛した（１．５ ｃｍ×１．５ ｃｍ）。さらに、Ｄａｙ−１の体重を指標により群分けを実施した。【０３０７】
Ｄａｙ０に、ＥａｓｙＳｅｐ ｍａｇｎｅｔ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）にてＢｅａｄｓを取り除いたリンパ球を、新しいチューブに回収した。回収したリンパ球は１０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにＰＢＳ（−）に懸濁し、２６Ｇ注射針を装着した１ｍＬシリンジに充填して移植時まで氷上で保存した。イソフルラン麻酔下にて、充填したリンパ球懸濁液を１００μＬ／ｂｏｄｙずつ除毛部に皮内投与した。リンパ球非移植マウスにはＰＢＳ（−）を１００μＬ／ｂｏｄｙずつ皮内投与した。リンパ球非移植マウスを正常群とした。リンパ球移植マウス及び非移植マウスはＤａｙ０以降、低脂肪飼料（ＣＲ−ＬＰＦ；オリエンタル酵母工業株式会社）でＤａｙ４９まで飼育した。【０３０８】
Ｄａｙ４９に、イソフルラン麻酔下にてマウス背部及び腹部の写真を撮影した。脱毛状態の評価はＡｌｌｉらの方法を一部改変して行った（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１２年、１８８巻、ｐ．４７７−４８６）。すなわち、体表面積に対する脱毛部位面積の比率を、表４に記載の基準にしたがってスコア化し、脱毛スコアとした。具体的には、下式４から算出した比率の数値を元に脱毛スコアを決定した。
脱毛部位比率（％）＝（脱毛部位面積／体表面積）×１００・・・式４
【０３０９】
【表４】
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【０３１０】
Ｄａｙ４９に算出したマウス脱毛スコアを指標に群分けを実施した（Ｄａｙ４９脱毛スコア（平均値±標準誤差）：３．６±０．６６）。Ｄａｙ４９からＤａｙ９０までの４２日間、脱毛症状発症マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例４の化合物を用いた。なお、実施例４の化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。実施例４の化合物を投与した群を、実施例４の化合物投与群とした。正常群及び病態群（溶媒投与群）には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０３１１】
Ｄａｙ９１にマウス脱毛スコアを算出した。結果を図１０に示す。縦軸は各群の脱毛スコア（平均値±標準誤差）を示す。横軸の「正常」は正常群（個体数ｎ＝３）を示し、「溶媒」は病態群（溶媒投与群）（ｎ＝６）を示し、「実施例４の化合物」は実施例４の化合物投与群（ｎ＝５）を示す。Ｄａｙ４９の平均脱毛スコアと比較して、Ｄａｙ９１における病態群（溶媒投与群）では脱毛スコアの著しい上昇が認められた。この脱毛スコアの上昇は、実施例４の化合物の投与により抑制された。【０３１２】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、脱毛症状に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０３１３】
本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、乾癬等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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