(57)【要約】  ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物の提供。  ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物。
2019054465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2019054465.tif 000011
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上である請求項１記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である請求項２記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである請求項２又は３記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物。
【請求項６】
ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療に使用するためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
【請求項７】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
【化２】
2019054465.tif 000012
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である請求項６記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
【請求項８】
アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である請求項７記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
【請求項９】
アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである請求項７又は８記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
【請求項１０】
ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物としての使用のためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
【請求項１１】
ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
【請求項１２】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
【化３】
2019054465.tif 000013
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである請求項１２又は１３記載の使用。
【請求項１５】
ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
【請求項１６】
ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
【化４】
2019054465.tif 000014
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである請求項１７又は１８記載の方法。
【請求項２０】
ＩＤＯ陽性腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（以下、ＩＤＯ）は、キヌレニン経路におけるトリプトファンのキヌレニン分解における第一酵素かつ律速酵素である。樹状細胞により発現されるＩＤＯは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進性キヌレニンを増加させることにより、Ｔ細胞の増殖及び生存に影響を与える。そのため、樹状細胞におけるＩＤＯ誘導は制御性Ｔ細胞とともに免疫寛容に働く重要な免疫抑制因子となる。
ヒト癌細胞においてはＩＦＮγ刺激によりＩＤＯの活性化が誘導され、それがトリプトファンの枯渇を導き周囲の腫瘍免疫細胞を抑制して免疫回避を行い、癌細胞の生存及び増殖を維持すると考えられている。また、ＩＤＯの高発現は、癌の化学療法及び放射線療法において予後不良と関連するという臨床試験における知見がある。加えて、幾つかのＩＤＯ阻害剤の臨床試験が実施されており、ＩＤＯ阻害剤は広範ながんに対して有用である可能性が示唆されている（非特許文献１）。さらに、ウイルス感染症、神経変性疾患、自己免疫疾患等への関与等も示唆されている。
これらのことから、ＩＤＯの阻害は、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられる。【０００３】
一方、熱ショックタンパク質（以下、ＨＳＰ）９０は、細胞内全可溶性蛋白質の約１〜２％と豊富に存在する分子シャペロンである。分子シャペロンは、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する一群の蛋白質を指す（非特許文献２）。ＨＳＰ９０は他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献２）。
ＨＳＰ９０はクライアント蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている（非特許文献３、４）。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ−ＡＢＬ、ＮＰＭ−ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化・癌の生存・増殖・増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献３）。
ＨＳＰ９０のシャペロン機能をゲルダナマイシン等の特異的な阻害剤で抑制すると、クライアント蛋白質の不活性化及び不安定化と分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献５）。ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は癌の生存・増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗癌作用を持つ薬剤となり得る。また、癌細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は癌選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献６）。
本出願人は、高い阻害活性を有するＨＳＰ９０阻害剤について特許文献１で報告している。【０００４】
しかしながら、ＨＳＰ９０を阻害する化合物がＩＤＯ阻害作用を有することはこれまでに知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／００４６１０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７：７０−７７（２０１７）
【非特許文献２】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５：７６１−７７２（２００５）
【非特許文献３】ＴＲＥＮＤＳ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１０：２８３−２９０（２００４）
【非特許文献４】Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１５：９−１４（２００９）
【非特許文献５】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８：３７０−３７４（２００８）
【非特許文献６】Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔ．，１２：１７−２７（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を見出すべく検討したところ、ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、ＩＤＯに対し優れた発現阻害活性を有することを見出した。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の発明〔１〕〜〔２０〕を提供するものである。
〔１〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
〔２〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）【００１０】
【化１】
2019054465.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上である〔１〕記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
〔３〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である〔２〕に記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
〔４〕アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである〔２〕又は〔３〕に記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
〔５〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物。
〔６〕ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療に使用するためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔７〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）【００１２】
【化２】
2019054465.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である〔６〕記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔８〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である〔７〕記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔９〕アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである〔７〕又は〔８〕記載のＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔１０〕ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物としての使用のためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
〔１１〕ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
〔１２〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）【００１４】
【化３】
2019054465.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である〔１１〕記載の使用。
〔１３〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である〔１２〕記載の使用。
〔１４〕アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである〔１２〕又は〔１３〕記載の使用。
〔１５〕ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
〔１６〕ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与することを含む、方法。
〔１７〕ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）【００１６】
【化４】
2019054465.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である〔１６〕記載の方法。
〔１８〕アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ1が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；
Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；
Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；
Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；
Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である〔１７〕記載の方法。
〔１９〕アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである〔１７〕又は〔１８〕記載の方法。
〔２０〕ＩＤＯ陽性腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与することを含む、方法。【００１８】
本発明は、以下の態様にも関する。
・ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物。
・ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
・ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
・ＩＤＯ陽性腫瘍の治療のための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物。
・ＩＤＯ陽性腫瘍の治療のための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
・ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療を必要とする患者に投与する工程を含む、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療方法。
・ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
・ＨＳＰ９０を阻害する化合物を、予防及び／又は治療に有効な量を患者に投与する工程を含む、ＩＤＯ陽性腫瘍の予防及び／又は治療方法。
・ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ阻害剤。
・ＩＤＯ阻害方法であって、それを必要とする対象に、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を投与する工程を含む、方法。
・ＩＤＯ阻害に使用するためのＨＳＰ９０を阻害する化合物。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤によれば、ＩＤＯの発現阻害作用により改善可能な疾患、ＩＤＯ陽性腫瘍治療のための新たな治療法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＨＳＰ９０を阻害する化合物を用いたＩＤＯの発現阻害効果を示す。
【図２】ＩＦＮγを添加した各細胞株におけるＩＤＯの発現を示す。
【図３】ＩＤＯ陽性細胞におけるＣｏｍｐｏｕｎｄ  １の細胞増殖抑制効果を示す。
【図４】ＩＦＮγを添加した各細胞株におけるＨＳＰ９０の発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明にかかる「インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）」は、ＩＤＯ１とも称されるタンパク質であり、ヒト又は非ヒト哺乳動物のＩＤＯタンパク質を含む。好ましくはヒトＩＤＯタンパク質である。
本発明において、「ＩＤＯタンパク質」は、そのスプライスバリアントであるアイソフォームを含み、ヒト由来のものであれば、例えば、ＧｅｎＰｅｐｔアクセッション番号ＮＰ＿００２１５５で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質が挙げられる。また、本発明において、「ＩＤＯ遺伝子」とは、前記アミノ酸配列をコードする塩基配列からなる遺伝子が挙げられ、ヒト由来のものであれば、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２１６４で示される塩基配列からなる遺伝子が挙げられる。
【００２３】
本発明において、「ＨＳＰ９０を阻害する化合物」は、ＨＳＰ９０活性を阻害する化合物である。ＨＳＰ９０は、前述のように分子シャペロンとして機能する分子量９０ｋＤａの熱ショックタンパク質である。「ＨＳＰ９０活性」は、適当なＨＳＰ９０結合阻害アッセイにおいて、例えば、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合部位に結合する化合物（ゲルダナマイシンなど）を標識し、その標識化合物結合阻害効果を測定することによって試験することができる。例えば、国際公開第２０１１／００４６１０号パンフレットの試験例１に記載の方法に準じて評価することができる。
【００２４】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物としては、例えば、下記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ルミネスピブ、ガネテスピブ、オナレスピブ、ＣＵＤＣ−３０５、ＤＳ−２２４８、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＫＷ−２４７８、ＡＢ−０１０、ＸＬ８８８、ＭＰＣ−３１００、ＰＵ−Ｈ７１、ＢＩＩＢ０２１、ＢＩＩＢ０２８、又はこれらの塩等が挙げられる。
ＨＳＰ９０を阻害する化合物は、好ましくは、下記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１、又はこれらの塩であり、より好ましくは下記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩である。
【００２５】
【化５】
2019054465.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｘ1は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示し；
Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8、又は−ＣＯ−Ｒ9を示し；
Ｒ5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
【００２７】
本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシ−アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
【００２８】
前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ基を有する前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
【００２９】
前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチル−ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン−２−イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−プロポキシ基、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロポキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ−アルキル基としては、好ましくは、前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基で置換された前記の炭素数１〜６のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ−アルキル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基を有する前記の炭素数１〜６の直鎖又は分枝を有するアルキル基を示し、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基等が挙げられる。
【００３０】
前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示す（炭素数１〜６）アルキルチオ基であり、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。
【００３１】
前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６の直鎖又は分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示すモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】
前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、グリシルオキシ基、アラニルオキシ基、ロイシルオキシ基等のアミノ酸由来アシルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−メチル−ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン−２−イルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、カルバモイル基としては、−ＣＯＮＨ2基、（モノ又はジアルキル）カルバモイル基、（モノ又はジアリール）カルバモイル基、（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリール）カルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。
【００３３】
前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
【００３４】
一般式（Ｉ）中、Ｘ1はＣＨ又はＮを示す。また、一般式（Ｉ）中、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示す。これらのＸ1〜Ｘ4の定義から、一般式（Ｉ）中のアザ二環骨格の例としては、次の構造が挙げられる。
【００３５】
【化６】
2019054465.tif 000008
【００３６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
【００３７】
これらの骨格のうち、（Ａ−３）及び（Ａ−６）が特に好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基及びＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基がより好ましい。
当該複素環基としては、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、インダゾール、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、キメゾリン又はキノキサリンを有する基が好ましい。さらに、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、インドール、ピロロピリジン、ベンゾフラン、キノリン又はテトラヒドロキノリンを有する基が好ましく、イミダゾール、ピリジン又はキノリンを有する基が特に好ましい。
【００３９】
具体例としては、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−３−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソチアゾール−２−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−５イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリミジン−６−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−１−イル基、イソインドール−２−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル基、１Ｈ−インダゾール−１−イル基、１Ｈ−インダゾール−３−イル基、１Ｈ−インダゾール−４−イル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１Ｈ−インダゾール−６−イル基、１Ｈ−インダゾール−７−イル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−４−イル基、ベンゾオキサゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、プリン−２−イル基、プリン−６−イル基、プリン−７−イル基、プリン−８−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、イソキノリン−５−イル基、イソキノリン−６−イル基、イソキノリン−７−イル基、イソキノリン−８−イル基、キナゾリン−４−イル基、キノキサリン−２−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基等が挙げられ、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−４−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、キノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基であり、より好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、キノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基であり、特に好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、キノリン−３−イル基である。
【００４０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1で表される上記の不飽和複素環基の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ−アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アシル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１〜３個である。より好ましくはアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基又はヒドロキシアルキル基を有していてもよい不飽和複素環基；アルキル基、アルコキシ基又はカルバモイル基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１〜３個である。ここで、Ｒ1で表される不飽和複素環上に置換し得る不飽和複素環基としては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン等が挙げられる。また、芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
【００４１】
上記のＲ1で表される不飽和複素環基の「置換基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−イソプロピルカルバモイルフェニル基、４−ジメチルカルバモイルフェニル基が例示できる。
【００４２】
具体的な好ましいＲ1としては、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−ヒドロシキメチル）−（１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−（ベンジルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、１'Ｈ−１，４'−ビイミダゾール−１'−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、５−メトキシピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール４−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基、キノリン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、ベンゾフラン−２−イル基が挙げられ、より好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、キノリン−３−イル基であり、特に好ましくは４−（１−メチル−１Ｈ−ピ��ゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、キノリン−３−イル基である。
【００４３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。
Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。このうち、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、炭素数１〜６ハロゲノアルキル基が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００４４】
Ｒ2で表される「置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」の「炭素数２〜６のアルケニル基」は、前記の炭素数２〜６のアルケニル基を示し、好ましくはビニル基である。当該「置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ2としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基がさらに好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜４アルキル基が特に好ましい。
【００４５】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示す。このうち、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨである場合が好ましく、Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨである場合がより好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。
【００４６】
【化７】
2019054465.tif 000009
【００４７】
（式中、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ）
【００４８】
上記のうち、（ｂ１）及び（ｂ２）が特に好ましい。
【００４９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ3は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ5を示す。このうち、−ＣＯ−Ｒ5が特に好ましい。
【００５０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9を示す。このうち、Ｒ4はハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であるのが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）であるのがより好ましい。
【００５１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「ハロゲン原子」は、前記のハロゲン原子を示し、好ましくは塩素原子である。
【００５２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」は、前記の炭素数１〜６のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。
Ｒ4で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはエチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基、ピロリジル基、モルホリノ基等のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基である。
【００５３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数２〜６のアルケニル基」は、前記の炭素数２〜６アルケニル基を示し、好ましくはビニル基、プロパ−１−エン−２−イル基である。
【００５４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で表される「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、前記の炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
【００５５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ5で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である。
Ｒ5で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ5としては、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
【００５６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」は、前記の炭素数１〜６のアルキル基を示し、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７シクロアルキル基、ピロリジル基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピリジル基等の不飽和複素環基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基、メチルチオ基等の（炭素数１〜６アルキル）チオ基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６アルコキシ基である。
【００５７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「炭素数１〜６のハロゲノアルキル基」は、前記の炭素数１〜６のハロゲノアルキル基を示し、好ましくは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００５８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」の「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノ酸基由来アシルオキシ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基等である。
【００５９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、前記のアラルキル基を示し、好ましくは炭素数７〜１２のアラルキル基であり、具体的にはベンジル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。具体的な置換基としては、ピロリジニル基等の飽和複素環基等が挙げられる。
【００６０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはハロゲン原子、メチルチオ基等のアルキルチオ基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピロリジン−カルボニル基等の置換カルバモイル基である。
【００６１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」は、前記の飽和複素環基を示し、好ましくはピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはメチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、アセチル基等のアシル基、２，６−ジヒドロキシピリミジニル−４−カルボニル基等の飽和複素環基を有するカルボニル基、２−アミノアセチル基等のアミノアルキルカルボニル基である。
【００６２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」は、前記の不飽和複素環基を示し、好ましくはピリジル基、オキサゾリル基である。
Ｒ6、Ｒ7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
【００６３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
【００６４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6とＲ7の組み合せとしては、Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の不飽和複素環基を示すか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成してもよいものが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合であり、特に好ましくは、Ｒ6が水素原子であり、Ｒ7が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合である。
【００６５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」の「炭素数３〜７のシクロアルキル基」は、前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロヘキシル基である。Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
【００６６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」は、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。
Ｒ8で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
【００６７】
Ｒ8としては、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
【００６８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ9で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である。
Ｒ9で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒ9としては、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００６９】
本発明において、好適なアザ二環式化合物は、一般式（Ｉ）中、Ｘ1がＣＨ又はＮであり；Ｘ2がＮであり、Ｘ3及びＸ4がＣＨであり；Ｙ1及びＹ3がＣＨであり、Ｙ2及びＹ4のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ4であり、他がＣＨであり；Ｒ1が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；Ｒ2が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；Ｒ3が、−ＣＯ−Ｒ5であり；Ｒ4が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ−Ｒ8又は−ＣＯ−Ｒ9であり；Ｒ5が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；Ｒ6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；Ｒ8が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒ9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である。
【００７０】
より具体的なアザ二環式化合物としては、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド（以下、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １と称す）である。
【００７１】
これらのＨＳＰ９０を阻害する化合物は市販品を使用すること、又は通常公知の方法により製造することが可能である。例えば、上記一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩は、例えば、国際公開第２０１１／００４６１０号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。
【００７２】
本発明のＨＳＰ９０を阻害する化合物の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
【００７３】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物は、後記実施例に示すとおり、ＩＤＯの発現阻害作用を有する。従って、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療のためのＨＳＰ９０を阻害する化合物、及びＨＳＰ９０を阻害する化合物の有効量を、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療を必要とする患者に投与する工程を含む、ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療方法に関する。斯かるＩＤＯの発現が関与する疾患としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症等のウイルス感染症、アルツハイマー病及びハンチントン病などの神経変性疾患、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性エリスマトーデス等の自己免疫疾患が挙げられる。
【００７４】
本発明には、ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物が包含される。
本発明において、「ＩＤＯ陽性腫瘍」とは、ＩＤＯタンパク質又はＩＤＯ遺伝子が検出される腫瘍であり、より好ましくはＩＤＯタンパク質が検出される腫瘍である。
「治療」には、ＩＤＯ陽性腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法、ＩＤＯ陽性腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法が包含される。
ＩＤＯタンパク質の検出方法は、例えば、ＩＤＯタンパク質に特異的に結合する抗体を用いたＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロッティング法、又は免疫染色法など、通常慣用の検出法が挙げられる。ＩＤＯタンパク質に特異的に結合する抗体は、市販品を使用すること、又は通常慣用の方法で作製することが可能である。
また、ＩＤＯ遺伝子の検出方法は、例えば、ノーザンブロッティング法、サザンブロッティング法、ＲＴ−ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法、デジタルＰＣＲ法、ＤＮＡマイクロアレイ法、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、シークエンス解析法など、通常慣用の検出法が挙げられる。
【００７５】
本明細書において、「ＩＤＯの発現」は、上記のＩＤＯタンパク質の検出方法及び／又はＩＤＯ遺伝子の検出方法により、確認することができる。
【００７６】
ＩＤＯ陽性腫瘍の腫瘍としては、悪性腫瘍が挙げられ、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）、消化管間質腫瘍など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。好ましくは消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）、消化管間質腫瘍など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）であり、より好ましくは胃癌、消化管間質腫瘍、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）である。なお、ここで腫瘍には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した腫瘍をも含む。
【００７７】
本発明において、ＨＳＰ９０を阻害する化合物又はその塩の投与日における１日あたりの投与量としては、推奨用量で投与することが好ましい。
なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量が挙げられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
【００７８】
本発明のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。
一般式（Ｉ）で表されるアザ二環式化合物又はその塩、及びＢＩＩＢ０２１の場合は、経口剤が好ましい。タネスピマイシン、及びガネテスピブの場合は、注射剤が好ましい。
【００７９】
本発明におけるＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤、並びにＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物は、その投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００８０】
本発明にはまた、生体試料においてＩＤＯタンパク質又はＩＤＯ遺伝子を検出する工程を含む、ＨＳＰ９０を阻害する化合物による化学療法の有効性の判定方法が包含される。生体試料中からＩＤＯタンパク質及び／又はＩＤＯ遺伝子を検出した場合、ＨＳＰ９０を阻害する化合物による化学療法が有効であると判定される。好ましくは生体試料中からＩＤＯタンパク質を検出した場合、ＨＳＰ９０を阻害する化合物による化学療法が有効であると判定される。
【００８１】
本発明において「生体試料」とは、生体から採取した試料（例えば、細胞、組織、臓器、体液（血液、リンパ液等）、消化液、尿）のみならず、これらの試料から得られる核酸抽出物（ゲノムＤＮＡ抽出物、ｍＲＮＡ抽出物、ｍＲＮＡ抽出物から調製されたｃＤＮＡ調製物やｃＲＮＡ調製物等）やタンパク質抽出物も含む。また、前記生体試料は、ホルマリン固定処理、アルコール固定処理、凍結処理又はパラフィン包埋処理が施してあるものでもよい。生体は、ヒト及びその他の哺乳動物、例えば、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。
生体試料は、ＨＳＰ９０を阻害する化合物による化学療法がＩＤＯ陽性腫瘍の予防及び／又は治療を対象とする場合、好ましくはがん患者由来の試料であり、より好ましくは腫瘍細胞を含む試料である。また、生体試料の採取方法は、生体試料の種類に応じて適宜選択することができる。
【実施例】
【００８２】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。【００８３】
実施例１  ＨＳＰ９０を阻害する化合物によるＩＤＯタンパク質の発現阻害効果
ウエスタンブロット法により、タンパク質発現を検出した。ヒト胃癌株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＣＲＬ−５８２２）はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入した。細胞は、１０％  ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０（和光純薬株式会社）培地を用いて、培養し使用した。細胞を６ウェルプレート（＃１４０６７５、Ｎｕｎｃ）に１ウェル辺り１×１０6個となるように播種した。３７℃、５％  ＣＯ2インキュベーターにて２４時間培養後に、１００  Ｕ／ｍＬのＩＮＦγ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社）及び被検物質［タネスピマイシン（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ）、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びＣｏｍｐｏｕｎｄ  １］を０．００１、０．０１、０．１及び１μＭ添加し、さらに２４時間培養した。培養後、氷冷したＰＢＳで細胞を洗浄した後、細胞溶解剤を用いて細胞を溶解させた。細胞溶液を遠心後、可溶画分を分取し、熱変性後にＳＤＳ−ＰＡＧＥによりタンパク質の分離を行った。
Ｍｉｌｌｉ−Ｑで１０倍希釈したＴＢＳＴ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を洗浄液として用い、５％  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｏｎｅ（ナカライテスク）を含むＴＢＳＴを抗体希釈液として用いた。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ終了後、ブロッティング装置（Ｔｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ  Ｔｕｒｂｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｉｏｒａｄ）を用いてＰＶＤＦ膜（Ｔｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ  Ｔｕｒｂｏ  Ｍｉｄｉ  ＰＶＤＦ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐａｃｋ，Ｂｉｏｒａｄ）に転写した。転写膜はＢｌｏｃｋｉｎｇ  Ｏｎｅを用いて、室温で６０分以上インキュベートしてブロッキングを行った。転写膜を抗体希釈液で１０００倍希釈したＩＤＯ（Ｄ５Ｊ４ＥTM）Ｒａｂｂｉｔ  ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、又は抗体希釈液で１０００倍希釈したＧＡＰＤＨ（１４Ｃ１０）Ｒａｂｂｉｔ  ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に浸し一晩反応させた。ＰＶＤＦ膜を洗浄液で１回洗浄した後、二次抗体として、抗体希釈液で１０００倍希釈したＡｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ，ＨＲＰ−ｌｉｎｋｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を反応させた。ＰＶＤＦ膜を洗浄液で３回洗浄した後、ＧＡＰＤＨ検出用にＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）あるいはＩＤＯ検出用にＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｄｕｒａ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に浸し、イメージアナライザーＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｍａｇｅｒ  ６００ＱＣ（ＧＥヘルスケア・ジャパン株式会社）を用いて化学発光を検出した。【００８４】
結果を図１に示す。
図１より、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びＣｏｍｐｏｕｎｄ  １は、濃度依存的にＩＤＯの発現を阻害する効果を示した。【００８５】
実施例２  ＨＳＰ９０を阻害する化合物によるＩＤＯ陽性細胞の増殖抑制効果【００８６】
２−１  ＩＦＮγを添加した細胞株におけるＩＤＯの発現
ヒト胃癌株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＣＲＬ−５８２２）、ヒト肺癌株ＮＣＩ−Ｈ１９７５（ＣＲＬ−５９０８）及びヒト肺癌株ＨＣＣ８２７（ＣＲＬ−２８６８）はＡＴＣＣより、ヒト消化間質腫瘍株ＧＩＳＴ−Ｔ１（ＧＩＳＴ０１）はコスモ・バイオ株式会社より購入した。ＮＣＩ−Ｎ８７、ＮＣＩ−Ｈ１９７５及びＨＣＣ８２７は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（和光純薬株式会社）培地を用いて、ＧＩＳＴ−Ｔ１は１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（和光純薬株式会社）培地を用いて培養し、使用した。ＩＤＯタンパク質及びＧＡＰＤＨの検出方法は、上記実施例１と同様の方法で実施した。【００８７】
結果を図２に示す。
図２より、ＧＩＳＴ−Ｔ１、ＨＣＣ８２７、ＮＣＩ−Ｈ１９７５及びＮＣＩ−Ｎ８７は、ＩＦＮγを添加することによりＩＤＯの発現が誘導されることが確認できた。【００８８】
２−２  ＩＤＯ陽性細胞における増殖抑制効果
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ２．０  Ａｓｓａｙ（＃Ｇ９２４３，プロメガ株式会社）により、生存細胞に由来するＡＴＰを定量することで、被験物質の細胞増殖阻害能を判定した。ＧＩＳＴ−Ｔ１、ＨＣＣ８２７、ＮＣＩ−Ｈ１９７５及びＮＣＩ−Ｎ８７の各細胞を９６ウェルプレート（＃１６５３０５，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に１ウェル辺りそれぞれ１×１０4個（ＮＣＩ−Ｎ８７）、２×１０3個（ＨＣＣ８２７及びＮＣＩ−Ｈ１９７５）及び３×１０3個（ＧＩＳＴ−Ｔ１）となるように播種し、３７℃、５％  ＣＯ2インキュベーターにて２４時間培養した。２４時間培養後に、１００  Ｕ／ｍＬのＩＮＦγ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）及び被験物質（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １）を０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３及び１０μＭ添加し、さらに７２時間培養した。培地と等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ２．０  Ａｓｓａｙ試薬を各ウェルに添加し、遮光条件下、シェーカーで２分間攪拌した後、室温で約１０分間プレートを静置した。マイクロプレートリーダー（ＥｎＳｐｉｒｅＴＭ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，株式会社パーキンエルマージャパン）で発光量を測定し、各ウェルの生細胞数の指標とした。被験物質未処理群（コントロール）の発光量を対照として、下記の式を用いて細胞生存率（％）を求めた。得られた生存率から生存する細胞数がコントロールの５０％まで抑制される濃度（ＩＣ５０（μＭ））を、回帰分析ツールＸＬｆｉｔ５．３．０．８（ＩＤＢＳ  Ｌｔｄ．）を用いたカーブフィッティングの回帰分析ツールにより決定した。
細胞生存率（％）＝Ｔ／Ｃ×１００
Ｔ：被験物質を添加したウェルの発光量
Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルの発光量【００８９】
結果を表１及び図３に示す。【００９０】
【表１】
2019054465.tif 000010
【００９１】
ＩＦＮγ添加によりＩＤＯを発現した細胞（ＩＤＯ陽性細胞）に対して、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １は、濃度依存的に細胞増殖抑制効果を示した。
以上の結果から、ＨＳＰ９０を阻害する化合物は、ＩＤＯの発現阻害効果及びＩＤＯ陽性細胞に対する細胞増殖抑制効果を示した。【００９２】
実施例３  ＩＦＮγを添加した細胞株におけるＨＳＰ９０の発現
ＮＣＩ−Ｎ８７及びＮＣＩ−Ｈ１９７５は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（和光純薬株式会社）培地を用いて培養し、使用した。ＨＳＰ９０の検出は、１次抗体として抗体希釈液で１０００倍希釈したＨＳＰ９０（Ｃ４５Ｇ５）Ｒａｂｂｉｔ  ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用い、ＨＳＰ９０検出用に二次抗体として、Ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ，ＨＲＰ−ｌｉｎｋｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いた以外は、実施例１と同様である。また、ＧＡＰＤＨの検出は、実施例１と同様の方法で実施した。【００９３】
結果を図４に示す。
図４より、ＮＣＩ−Ｈ１９７５及びＮＣＩ−Ｎ８７において、ＨＳＰ９０の発現は、ＩＦＮγの添加によって変動しなかった。
【図１】
2019054465.tif 000015
【図２】
2019054465.tif 000016
【図３】
2019054465.tif 000017
【図４】
2019054465.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月10日(2020.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2019054465.tif 000019
（式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ１は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ３は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ５を示し；
Ｒ４は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ８、又は−ＣＯ−Ｒ９を示し；
Ｒ５は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ６及びＲ７は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上である請求項１記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ１が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２がＮであり、Ｘ３及びＸ４がＣＨであり；
Ｙ１及びＹ３がＣＨであり、Ｙ２及びＹ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ４であり、他がＣＨであり；
Ｒ１が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ２が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｒ５であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ８又は−ＣＯ−Ｒ９であり；
Ｒ５が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ６が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ７が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ６とＲ７がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ８が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ９が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である請求項２記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである請求項２又は３記載のＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物を有効成分とするＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物。
【請求項６】
ＩＤＯの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
【請求項７】
ＨＳＰ９０を阻害する化合物が、下記一般式（Ｉ）
【化３】
2019054465.tif 000020
（式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒ１は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ３は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ５を示し；
Ｒ４は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ８、又は−ＣＯ−Ｒ９を示し；
Ｒ５は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒ６及びＲ７は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒ６とＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表されるアザ二環式化合物、タネスピマイシン、ガネテスピブ、ＢＩＩＢ０２１及びこれらの塩から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である請求項６記載の使用。
【請求項８】
アザ二環式化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘ１が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２がＮであり、Ｘ３及びＸ４がＣＨであり；
Ｙ１及びＹ３がＣＨであり、Ｙ２及びＹ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ４であり、他がＣＨであり；
Ｒ１が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであり；
Ｒ２が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；
Ｒ３が、−ＣＯ−Ｒ５であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ８又は−ＣＯ−Ｒ９であり；
Ｒ５が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；
Ｒ６が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ７が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒ６とＲ７がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；
Ｒ８が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；
Ｒ９が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物である請求項７記載の使用。
【請求項９】
アザ二環式化合物が、３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミドである請求項７又は８記載の使用。
【請求項１０】
ＩＤＯ陽性腫瘍の治療用医薬組成物を製造するための、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の使用。
【国際調査報告】
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