(57)【要約】  本発明は、抗ＲＮＡウイルス活性を有し、抗ＲＮＡウイルス薬、特に抗インフルエンザウイルス薬として有用な化合物を提供することを目的とする。本発明は、式（Ｉ）2018181892.tif 000166（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で表される化合物またはその塩を提供する。
2018181892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018181892.tif 000161
［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、
【化２】
2018181892.tif 000162
は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2018181892.tif 000163
（式中、各記号は請求項１または２で定義したとおりである）
で表される化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が、水素原子である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０が、水素原子である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１１】
抗ＲＮＡウイルス薬である請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
抗インフルエンザウイルス薬である請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
哺乳動物に、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。
【請求項１４】
ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１６】
式（Ｉ’）
【化４】
2018181892.tif 000164
［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、
【化５】
2018181892.tif 000165
は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩を含有する抗ＲＮＡウイルス薬。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１６に記載の抗ＲＮＡウイルス薬。
【請求項１８】
哺乳動物に、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。
【請求項１９】
ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩。
【請求項２０】
抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗ＲＮＡウイルス活性を有し、抗ＲＮＡウイルス薬、特に抗インフルエンザウイルス薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに開発されたウイルス蛋白質を標的とした抗インフルエンザウイルス薬としてはシンメトレル（登録商標）（一般名称：アマンタジン）が挙げられる。シンメトレルは膜蛋白質M2を作用標的としており、ウイルスの脱殻に必須なM2のイオンチャンネル活性を阻害する。また、ウイルス粒子表面の糖蛋白質ノイラミニダーゼ（NA）を作用標的としたタミフル（登録商標）（一般名称：オセルタミビル）およびリレンザ（登録商標）（一般名称：ザナミビル）等がある。これらはNAのもつ酵素活性を阻害することによりウイルス粒子の細胞からの遊離を抑制する。近年さらにタミフルおよびリレンザと同様の作用機序をもつNA阻害剤イナビル（登録商標）（一般名称：ラニナミビルオクタン酸エステル）およびラピアクタ（登録商標）（一般名称：ペラミビル）も開発され臨床現場で用いられている。しかしながらインフルエンザウイルスは容易に遺伝子の変異が起こるため、これらの薬剤では耐性ウイルスが問題となっている。現在流行しているウイルスではシンメトレルは有効ではない（耐性率100％）。日本で広く使用されているタミフルには耐性ウイルスが報告されており、それらのウイルスでは多くの場合NA蛋白質の275番目のアミノ酸に変異（H275Y）をもつ事が知られている。このH275Y変異を持つウイルスはペラミビルにも交差耐性がある。ザナミビルはタミフルに比べて比較的耐性ウイルスの報告は少ないが、腸管からの吸収が悪く、経口摂取可能な錠剤ではなく特殊な吸入器を用いて粉末を吸い込む必要があり、シロップ等の剤形があるタミフルに比べて小児での服薬には困難が伴う。イナビルも同様の吸入薬である。現在最も新しい抗インフルエンザウイルス薬としてアビガン（登録商標）（一般名称：ファビピラビル）がある。アビガンはウイルスのRNAポリメラーゼを作用標的とした薬で認可されているが、将来の新型ウイルス大流行時に備えるため製造されておらず、現段階ではインフルエンザ治療に使用されることはない。さらに開発中の抗インフルエンザウイルス薬としては、国際公開第2016/175224号（特許文献１）、国際公開第2013/019828号（特許文献２）、特開2012-77058号公報（特許文献３）、特開2016-172749号公報（特許文献４）等が報告されている。このうち、特許文献１に記載の化合物は、PB2のキャップ構造認識を阻害する化合物として開発中ではあるが、未だ臨床で抗インフルエンザウイルス薬として使用されるには至っていない。以上の状況から、新規に発明される物質に望まれる条件として、1つ目が従来の抗インフルエンザウイルス薬と異なる作用機序をもつものであること、2つ目がその物質が工業生産しやすいこと、3つ目がインフルエンザウイルスの増殖を抑える効果があることが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第2016/175224号
【特許文献２】国際公開第2013/019828号
【特許文献３】特開2012-77058号公報
【特許文献４】特開2016-172749号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】PLoS One. 2009; 4: e7788.
【非特許文献２】J. Med. Chem. 2016, 59, 6444.
【非特許文献３】Nature, 2014, 516, 355.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、抗ＲＮＡウイルス薬、特に抗インフルエンザウイルス薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
インフルエンザウイルスのもつ遺伝子は8本の分節化したゲノムにコードされており、そのゲノムから10の主要な蛋白質がつくられる。それらのうちHA蛋白質は粒子表面に存在する蛋白質で細胞表面への結合に関与することから既にワクチン開発の標的とされているため開発対象から除外される。M2,NA蛋白質も既にそれを標的とする薬が認可されており耐性ウイルスも出現していることから開発対象から除外される。M1,NP,NS1,NS2蛋白質は酵素活性をもたない。そのため薬剤開発が困難であり開発対象から除外される。残る3つの蛋白質PA,PB1,PB2はウイルスRNAポリメラーゼを構成している。ウイルスRNAポリメラーゼの酵素活性はインフルエンザウイルス増殖に必須であり（非特許文献３）、抗インフルエンザウイルス薬の開発対象として優れている。【０００７】
本発明者らは、インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼのサブユニットを構成する蛋白質PAとPB1に着目し、ポリメラーゼの酵素活性を直接標的とせず、「酵素活性発現に必要な蛋白質間相互作用を阻害する」全く新しい作用機序による抗インフルエンザウイルス薬の開発を目的として鋭意研究を行った結果、下記式で表されるPA-49が高い抗インフルエンザウイルス活性を持つ事を見いだした。【０００８】
【化１】
2018181892.tif 000003
【０００９】
さらに、本発明者らは、PA-49の分子構造を基に研究を行った結果、以下の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物またはその塩が、抗インフルエンザウイルス活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。【００１０】
本発明は、以下に関する。
［１］  式（Ｉ）【００１１】
【化２】
2018181892.tif 000004
【００１２】
［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、【００１３】
【化３】
2018181892.tif 000005
【００１４】
は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩。
［２］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］  式（Ｉ−Ａ）【００１５】
【化４】
2018181892.tif 000006
【００１６】
（式中、各記号は［１］または［２］で定義したとおりである）
で表される化合物またはその塩である、［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］  Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する、［１］から［３］のいずれか１項に記載の化合物。
［５］  Ｒ５およびＲ６が、水素原子である［１］から［３］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［６］  Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、［１］から［５］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［７］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である、［１］から［６］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［８］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である、［１］から［６］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［９］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０が、水素原子である、［３］に記載の化合物またはその塩。
［１０］  ［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１１］  抗ＲＮＡウイルス薬である［１０］に記載の医薬。
［１２］  抗インフルエンザウイルス薬である［１０］に記載の医薬。
［１３］  哺乳動物に、［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。
［１４］  ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための、［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［１５］  抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
［１６］  式（Ｉ’）【００１７】
【化５】
2018181892.tif 000007
【００１８】
［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、【００１９】
【化６】
2018181892.tif 000008
【００２０】
は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩を含有する抗ＲＮＡウイルス薬。
［１７］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、［１６］に記載の抗ＲＮＡウイルス薬。
［１８］  哺乳動物に、［１６］に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。
［１９］  ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための［１６］に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩。
［２０］  抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、［１６］に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ’）と称する場合がある）は、ノイラミニダーゼを標的としないので、タミフル耐性株にも有効である。また、ポリメラーゼの酵素活性を直接標的とせず、「酵素活性発現に必要な蛋白質間相互作用を阻害する」全く新しい作用機序により、極めて高い特異的作用を示す。さらにウイルスRNAポリメラーゼのアミノ酸配列は高病原性トリインフルエンザや過去に大流行したウイルスでも高度に保存されており、未知のウイルスに対する効果が期待できる。万が一、新型インフルエンザウイルスの大流行が起きた場合、大量安定供給が欠かせないが、本発明の化合物の製造においては、煩雑な合成法を必要しない事も大きな利点である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】PAS-48の抗ウイルス活性試験およびHAアッセイによるウイルス定量の結果を示すグラフである。
【図１Ｂ】PAS-59の抗ウイルス活性試験およびHAアッセイによるウイルス定量の結果を示すグラフである。
【図１Ｃ】PA-49の抗ウイルス活性試験およびHAアッセイによるウイルス定量の結果を示すグラフである。
【図１Ｄ】Tamifluの抗ウイルス活性試験およびHAアッセイによるウイルス定量の結果を示すグラフである。
【図２】試験例３における、ビアコアを用いたPA蛋白質−PAS-48相互作用解析の結果を示すグラフである。
【図３Ａ】試験例４における、本発明化合物のHuh-7細胞に対する毒性の検証結果を示すグラフである。
【図３Ｂ】試験例５における、本発明化合物のHuh-7細胞における抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス(SFTSV)効果の検証結果を示すグラフである。
【図３Ｃ】試験例６における、本発明化合物のHuh-7細胞における抗ハザラウイルス効果の検証結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００２５】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２６】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては、１から７個（好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。Ｃ１−６ハロアルキル基の好適な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメチル、２−ブロモエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メチルブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３０】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−メチルブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」としては、１から７個（好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。Ｃ１−６ハロアルコキシ基の好適な例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−ブロモエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ等が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、２−メチルブチルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６ハロアルキルチオ基」としては、１から７個（好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。Ｃ１−６ハロアルキルチオ基の好適な例としては、トリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、ジフルオロメチルチオ、クロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、２−ブロモエチルチオ、テトラフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ等が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、特に限定しない限り、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。各Ｃ１−６アルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３６】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１０アリール基」としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３７】
本明細書中、特に限定しない限り、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子を含有する５から１０員芳香族複素環基が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の５または６員単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例、７−ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の９または１０員縮合芳香族複素環基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、特に限定しない限り、「６員芳香族複素環基」としては、環構成原子として炭素原子以外に１から３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環基が挙げられる。６員芳香族複素環基の好適な例としては、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−６シクロアルカン環」としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環が挙げられる。
【００４０】
以下に、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ’）で表される化合物について詳細に説明する。
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、
【００４１】
【化７】
2018181892.tif 000009
【００４２】
は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子である。
【００４３】
【化８】
2018181892.tif 000010
【００４４】
は、好ましくは、Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）である。
Ｒ１０で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ１１で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子などが挙げられる。
Ｒ１０は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ１１は、好ましくは、水素原子である。
【００４５】
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい。
【００４６】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基である。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「Ｃ６−１０アリール基」および「芳香族複素環基」は、置換可能な任意の位置に１から３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、
（４）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、
（５）Ｃ１−６ハロアルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ２−６アルキニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（９）シアノ基、
（１０）ニトロ基、
（１１）ヒドロキシ基、
（１２）アミノ基、
（１３）ホルミル基、
（１４）カルボキシ基、
（１５）カルバモイル基、
（１６）スルファニル基（−ＳＨ）、
（１７）Ｃ１−６アルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルスルファニル基）（例、メチルチオ）、
（１８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（１９）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（２１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（２３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
（２４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
（２７）Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）、
（２８）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（例、ジメチルアミノ）、
（２９）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基（例、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ）等が挙げられ、好ましくは
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（５）Ｃ１−６ハロアルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ２−６アルキニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（９）シアノ基、
（１０）ニトロ基、
（１１）ヒドロキシ基、
（１２）アミノ基、
（１３）ホルミル基、
（１４）カルボキシ基、
（１５）カルバモイル基、
（１６）スルファニル基（−ＳＨ）、
（１７）Ｃ１−６アルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルスルファニル基）、
（１８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（１９）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（２１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（２３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
（２４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基
等が挙げられる。
【００４７】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」の「Ｃ６−１０アリール基」としては、フェニル基およびナフチル基が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、６員芳香族複素環基（例、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基）が挙げられ、好ましくは、ピリジル基である。
【００４８】
Ｒ２で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ２で示される「ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１から３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
【００４９】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である。
【００５０】
Ｒ１およびＲ２は、より好ましくは、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）である。
【００５１】
Ｒ１およびＲ２は、さらにより好ましくは、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、または
無置換の６員芳香族複素環基（例、ピリジル）である。
【００５２】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ３またはＲ４で示される「ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１から３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、ヒドロキシメチル等が挙げられる。
【００５３】
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
Ｒ３またはＲ４で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である。
【００５４】
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい。
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子とともに形成する、「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環」および「置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環」の「Ｃ３−６シクロアルカン環」および「テトラヒドロナフタレン環」は、置換可能な任意の位置に１から３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「Ｃ６−１０アリール基」および「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
【００５５】
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子とともに形成する、「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環」の「Ｃ３−６シクロアルカン環」としては、例えば、シクロペンタン環等が挙げられる。
【００５６】
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する。
Ｒ２１またはＲ２２で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、ブチルなどが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニルなどが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基」としては、例えば、シクロヘキシル基で置換されていてもよいトリアゾリル基（例、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）などが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基」としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基で置換されたテトラゾリル基（例、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）などが挙げられる。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する。
【００５８】
本発明のより好ましい実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、水素原子である。
【００５９】
Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する。
Ｒ２１またはＲ２２で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、ブチルなどが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニルなどが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基」としては、例えば、シクロヘキシル基で置換されていてもよいトリアゾリル基などが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基」としては、例えば、１，１−ジメチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で置換されたテトラゾリル基などが挙げられる。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、またはＲ５ＡおよびＲ６Ａが、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する。
【００６１】
本発明のより好ましい実施態様において、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、水素原子である。
【００６２】
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基である。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子である。
【００６３】
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ８またはＲ９で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
Ｒ８またはＲ９で示される「Ｃ１−６アルコキシ基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」であり、例えば、メトキシ、エトキシなど挙げられる。
【００６４】
上記の置換基の好ましい態様は任意に組み合わせて、好ましい態様とすることができる。
【００６５】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００６６】
［化合物Ｉ−１Ａ］
Ｒ１が、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ３が、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（３）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３−６シクロアルカン環、またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい、化合物（Ｉ）。
【００６７】
［化合物Ｉ−１］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ブチル）、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、
（６）Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル）、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）で置換されていてもよいトリアゾリル基（例、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する、化合物（Ｉ）。
【００６８】
［化合物Ｉ−２］
【００６９】
【化９】
2018181892.tif 000011
【００７０】
が、Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子である、化合物（Ｉ）。
【００７１】
［化合物Ｉ−３］
【００７２】
【化１０】
2018181892.tif 000012
【００７３】
が、Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子である、化合物（Ｉ）。
【００７４】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、後記の化合物番号PAS-1からPAS-10、PAS-12からPAS-15、PAS-17からPAS-53、およびPAS-56からPAS-69またはその塩が挙げられる。
【００７５】
化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ’）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。中でも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
以下、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ’）およびその塩を総称して本発明化合物とも称する。
【００７６】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物や、重水素変換体も、本発明化合物に包含される。
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；本発明化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻 (分子設計)、163-198頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
【００７７】
ウイルスはＤＮＡウイルスとＲＮＡウイルスの２つに大別され、すべてのウイルスはそのどちらかに属する。ＤＮＡウイルスにはポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科などがある。ＲＮＡウイルスは増殖過程では共通の特徴をもつ。例えばＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡの合成等があげられる。従って代表的ＲＮＡウイルス（例えばオルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルス）の増殖抑制を示す薬剤は抗ＲＮＡウイルス薬としての共通な効能を期待することが出来る。
【００７８】
本発明における抗ＲＮＡウイルス薬の対象となるウイルスの好ましい例は、オルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルス、アレナウイルス科のラッサウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）、カリシウイルス科 のノロウイルス、サポウイルス、コロナウイルス科SARSコロナウイルス、トガウイルス科の風疹ウイルス、ノダウイルス科のウイルス性神経壊死症ウイルス、パラミクソウイルス科のムンプスウイルス、麻疹ウイルス、RSウイルス、ピコルナウイルス科のポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、フィロウイルス科のマールブルグウイルス、エボラウイルス、ブニヤウイルス科のクリミア・コンゴ出血熱ウイルス、重症熱性血小板減少症候群ウイルス（SFTSV）、Hazaraウイルス、フラビウイルス科の黄熱病ウイルス、デングウイルス、C型肝炎ウイルス（HCV）、G型肝炎ウイルス（HGV）、ラブドウイルス科の狂犬病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス（VSV）、レトロウイルス科のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV）、サル免疫不全ウイルス（SIV）等がある。最も好ましい例はインフルエンザウイルスに対する抗ＲＮＡウイルス薬である。さらにインフルエンザウイルスはA,B,C型に大別されるが基本的な増殖機構は共通であるため共通な効能を期待することができる。
【００７９】
本発明化合物又はそのプロドラッグは、ＲＮＡウイルス（例えばオルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルス、ブニヤウイルス科の重症熱性血小板減少症候群ウイルス（SFTSV）、Hazaraウイルス）の増殖抑制作用を有し、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に投与するための抗ＲＮＡウイルス薬（例えば抗インフルエンザウイルス薬）として使用できる。「抗ＲＮＡウイルス薬」とは、ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療薬を意味する。「抗インフルエンザウイルス薬」とは、インフルエンザ感染症の予防または治療薬を意味する。「ＲＮＡ感染症」としては、前記で例示したＲＮＡウイルスの感染症が挙げられ、特に、インフルエンザウイルス感染症が挙げられる。また、本発明化合物又はそのプロドラッグは、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、安定性及び体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れているので、医薬品として有用である。
【００８０】
本発明化合物又はそのプロドラッグを含有する医薬（以下「本発明医薬」と称する）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物又はそのプロドラッグを単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物又はそのプロドラッグの本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１〜１００重量％である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えばインフルエンザウイルス感染症の予防または治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物又はそのプロドラッグとして約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回投与するのが望ましい。
【００８１】
上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００８２】
本発明化合物又はそのプロドラッグを上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤又は治療法と適宜併用することが可能である。
以下、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えば、他の抗ＲＮＡウイルス薬、他の抗インフルエンザウイルス薬（例、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル、ペラミビル、ファビピラビル）等が挙げられる。
【００８３】
本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【００８４】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは（及び）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として、経口的又は非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００８５】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はそのプロドラッグあるいはその医薬組成物と、併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【００８６】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物又はそのプロドラッグ；併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与等）等が挙げられる。
【００８７】
本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
また、本発明化合物又はそのプロドラッグ及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００８８】
製造方法
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に説明する製造方法によって製造することができる。
なお、下記の各スキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
【００８９】
原料化合物または製造中間体がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシル基等の官能基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられる保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
【００９０】
製造方法１
【００９１】
【化１１】
2018181892.tif 000013
【００９２】
（式中、Ｘ１は脱離基を示し、その他の記号は前記で定義したとおりである）
Ｘ１で示される「脱離基」としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
化合物（１）および化合物（２）を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【００９３】
製造方法２
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がシアノ基または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）である化合物（Ｉ）−１または化合物（Ｉ）−２は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【００９４】
【化１２】
2018181892.tif 000014
【００９５】
（式中、各記号は前記で定義したとおりである）
化合物（３）、化合物（２）およびシアノトリメチルシランを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−１を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、トリフルオロエタノール等が挙げられる。
化合物（２）およびシアノトリメチルシランの使用量は、化合物（３）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【００９６】
化合物（３）、化合物（２）およびＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｃ１−６アルキル基である）で示される亜リン酸ジアルキルを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−２を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、トリフルオロエタノール等が挙げられる。
亜リン酸ジアルキルの使用量は、化合物（３）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から８時間である。
【００９７】
製造方法３
化合物（３）において、
【００９８】
【化１３】
2018181892.tif 000015
【００９９】
がＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ７が水素原子である化合物（３）−１は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【０１００】
【化１４】
2018181892.tif 000016
【０１０１】
（式中、各記号は前記で定義したとおりである）
工程（ａ）
化合物（４）および塩化ホスホリルを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩化ホスホリルの使用量は、化合物（４）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から２５０℃、好ましくは室温から１５０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１０２】
工程（ｂ）
化合物（５）および酢酸を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（３）−１を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水等が挙げられる。
酢酸の使用量は、化合物（５）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から２５０℃、好ましくは室温から１５０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１０３】
製造方法４
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がエチニル基である化合物（Ｉ）−３は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【０１０４】
【化１５】
2018181892.tif 000017
【０１０５】
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、その他の記号は前記で定義したとおりである）
化合物（６）、化合物（２）およびヨウ化銅（Ｉ）を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−３を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１０６】
製造方法５
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基である化合物（Ｉ）−４は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【０１０７】
【化１６】
2018181892.tif 000018
【０１０８】
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示し、その他の記号は前記で定義したとおりである）
化合物（Ｉ）−３、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリメチルシリルアジドを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−４を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールまたはこれらの混合物等が挙げられる。
ヨウ化銅（Ｉ）およびトリメチルシリルアジドの使用量は、化合物（Ｉ）−３に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から２５０℃、好ましくは室温から１５０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１０９】
製造方法６
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がＣ３−６シクロアルキル基で置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基である化合物（Ｉ）−５は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【０１１０】
【化１７】
2018181892.tif 000019
【０１１１】
（式中、Ｒ２４はＣ３−６シクロアルキル基を示し、その他の記号は前記で定義したとおりである）
化合物（Ｉ）−３、アジド化合物（７）、硫酸銅（II）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウムを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−５を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合物等が挙げられる。
硫酸銅（II）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウムの使用量は、化合物（Ｉ）−３に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１１２】
製造方法７
化合物（Ｉ）において、
【０１１３】
【化１８】
2018181892.tif 000020
【０１１４】
がＮ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）である化合物（Ｉ）−７は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【０１１５】
【化１９】
2018181892.tif 000021
【０１１６】
（式中、各記号は前記で定義したとおりである）
化合物（Ｉ）−６と酸化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−７を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸が挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ）−６に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１１７】
製造方法８
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子である化合物（Ｉ）−８は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【０１１８】
【化２０】
2018181892.tif 000022
【０１１９】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｘ３はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子等が挙げられる。
Ｘ３で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
工程（ａ）
化合物（３）とGrignard試薬（８）または有機リチウム試薬（９）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（１０）を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。
Grignard試薬（８）または有機リチウム試薬（９）の使用量は、化合物（３）に対して、通常０．５モル当量から１．５モル当量、好ましくは０．８モル当量から１．２モル当量である。
反応温度は、通常−７８℃から１５０℃、好ましくは−２０℃から１２０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１２０】
工程（ｂ）
化合物（１０）とハロゲン化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（１１）を製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化ホスホリル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（１０）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から２５０℃、好ましくは室温から１５０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１２１】
工程（ｃ）
化合物（１１）および化合物（２）を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−８を製造することができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１１）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１２２】
製造方法９
化合物（Ｉ）において、Ｒ５およびＲ６が水素原子である化合物（Ｉ）−９は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【０１２３】
【化２１】
2018181892.tif 000023
【０１２４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
工程（ａ）
化合物（４）と還元剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（１２）を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（４）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。
【０１２５】
工程（ｂ）
化合物（１２）とハロゲン化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（１３）を製造することができる。
この反応は、製造方法８の工程（ｂ）と同様の方法で行うことができる。
【０１２６】
工程（ｃ）
化合物（１３）および化合物（２）を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−９を製造することができる。
この反応は、製造方法８の工程（ｃ）と同様の方法で行うことができる。
【実施例】
【０１２７】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本明細書において使用する略号は以下を意味する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＭＳ−ＣＮ：シアノトリメチルシラン
ＴＦＥ：トリフルオロエタノール
ｉＰｒ２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｎ３：トリメチルシリルアジド
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＭＷ：マイクロウェーブ反応装置【０１２８】
【化２２】
2018181892.tif 000024
【０１２９】
[参考例１]
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−フェニルアセタミド（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、塩化ホスホリル（１５ｍＬ）を加えて、９０℃にて１６時間撹拌した。反応後、氷水に注ぎ、生じた固体物をろ取した。得られた固体物を酢酸（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液に溶解し、９０℃にて１２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、残渣をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥して標記の目的化合物（３５０ｍｇ、収率１４％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．【０１３０】
[参考例２]
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メチルフェニル）アセタミド（２．２ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３７ｍｇ、収率８％）を得た。【０１３１】
[参考例３]
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（３−メチルフェニル）アセタミド（２．２ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３１２ｍｇ、収率１１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．４５（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．【０１３２】
[参考例４]
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（４−メチルフェニル）アセタミド（２．２ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２２７ｍｇ、収率８％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．３４（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．【０１３３】
[参考例５]
６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセタミド（２．５ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５６３ｍｇ、収率１８％）を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．２ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）．【０１３４】
[参考例６]
６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（４−エチルフェニル）アセタミド（２．５ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３７２ｍｇ、収率１２％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），２．６４（ｑ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．【０１３５】
[参考例７]
２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（４−プロピルフェニル）アセタミド（２．７ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１８７ｍｇ、収率６％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．【０１３６】
[参考例８]
６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド（２．７ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３３９ｍｇ、収率１１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．【０１３７】
【化２３】
2018181892.tif 000025
【０１３８】
【化２４】
2018181892.tif 000026
【０１３９】
[実施例１]
２−（ビス（ピリジル−２−イルメチル）アミノ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-1）
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（５５ｍｇ）をトリフルオロエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ビス（２−ピリジルメチル）アミン（６３ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を加えて、６０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体の標記の目的化合物（１１９ｍｇ、収率９７%）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）．【０１４０】
【化２５】
2018181892.tif 000027
【０１４１】
[実施例２]
２−（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-2）
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（５５ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６７ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ、５Ｈ），７．４３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｓ，１Ｈ）．【０１４２】
【化２６】
2018181892.tif 000028
【０１４３】
[実施例３]
２−（ジベンジルアミノ）−２−（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-3）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン（６３ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４７ｍｇ、収率３７％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）．【０１４４】
【化２７】
2018181892.tif 000029
【０１４５】
[実施例４]
２−（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-4）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５７ｍｇ、収率４３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，６Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）．【０１４６】
【化２８】
2018181892.tif 000030
【０１４７】
[実施例５]
ジエチル  （（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-5）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）および亜リン酸トリエチル（５３ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ１．２７−１．３３（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．３０（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）．【０１４８】
【化２９】
2018181892.tif 000031
【０１４９】
[実施例６]
２−（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-6）
６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６４ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０ｍｇ、収率２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）．【０１５０】
【化３０】
2018181892.tif 000032
【０１５１】
[実施例７]
ジエチル  （（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-7）
６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６４ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）および亜リン酸トリエチル（５３ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０ｍｇ、収率６％）を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ１．２０−１．２７（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．【０１５２】
【化３１】
2018181892.tif 000033
【０１５３】
[実施例８]
ジメチル  （（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-8）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）および亜リン酸トリメチル（４０ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２０ｍｇ、収率１３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）．【０１５４】
【化３２】
2018181892.tif 000034
【０１５５】
[実施例９]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-9）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（７７ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８４ｍｇ、収率６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．【０１５６】
【化３３】
2018181892.tif 000035
【０１５７】
[実施例１０]
２−（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-10）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７０ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｓ，１Ｈ）．【０１５８】
【化３４】
2018181892.tif 000036
【０１５９】
[実施例１２]
ジメチル  （（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-12）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）および亜リン酸トリメチル（４０ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１５ｍｇ、収率９％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０−４．２４（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３８（ｓ，０．５Ｈ），８．４２（ｓ，０．５Ｈ），１２．３（ｓ，０．５Ｈ），１２．４（ｓ，０．５Ｈ）．【０１６０】
【化３５】
2018181892.tif 000037
【０１６１】
[実施例１３]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-13）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（７７ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７１ｍｇ、収率５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，J＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，J＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．【０１６２】
【化３６】
2018181892.tif 000038
【０１６３】
[実施例１７]
ジメチル  （（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-17）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（７７ｍｇ）および亜リン酸トリメチル（４０ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１６ｍｇ、収率１０％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２４−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０５−４．４１（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，４Ｈ），８．３６（ｓ，０．５Ｈ），８．４２（ｓ，０．５Ｈ），１２．４（ｓ，０．５Ｈ），１２．５（ｓ，０．５Ｈ）．【０１６４】
【化３７】
2018181892.tif 000039
【０１６５】
[実施例１８]
２−（（４−イソプロピルベンジル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-18）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（８３ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（９３ｍｇ、収率６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｓ，１Ｈ）．【０１６６】
【化３８】
2018181892.tif 000040
【０１６７】
[実施例１９]
２−（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-19）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（８３ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（９３ｍｇ、収率６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．【０１６８】
【化３９】
2018181892.tif 000041
【０１６９】
【化４０】
2018181892.tif 000042
【０１７０】
[実施例１４]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-14）
１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル  アセテート（９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ）を加えて、６０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色液状の標記の目的化合物（８５ｍｇ、収率５６％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３８（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７１】
【化４１】
2018181892.tif 000043
【０１７２】
[実施例２０]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-20）
１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル  アセテート（２２５ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（２３９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ）を使用して、実施例１４に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１３１ｍｇ、収率３２％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｄ，J＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３９（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７３】
【化４２】
2018181892.tif 000044
【０１７４】
[実施例２３]
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-23）
１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル  アセテート（２２５ｍｇ）、Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（４−フルオフェニル）メタナミン（２５７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ）を使用して、実施例１４に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３５０ｍｇ、収率８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｄ，J＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７５】
【化４３】
2018181892.tif 000045
【０１７６】
【化４４】
2018181892.tif 000046
【０１７７】
[実施例１５]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタナミン（化合物番号PAS-15）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール＝９：１の混合溶液（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）およびトリメチルシリルアジド（４１μＬ）を加えて、１００℃にて１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色液状の標記の目的化合物（２４ｍｇ、収率２６%）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７８】
【化４５】
2018181892.tif 000047
【０１７９】
[実施例２２]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタナミン（化合物番号PAS-22）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（６５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）およびトリメチルシリルアジド（４１μＬ）を使用して、実施例１５に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８ｍｇ、収率１１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８０】
【化４６】
2018181892.tif 000048
【０１８１】
[実施例２４]
１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−１−メタナミン（化合物番号PAS-24）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン／水＝１：１の混合溶液（６ｍＬ）に溶解し、シクロヘキシルアジド（２１ｍｇ）、硫酸銅（II）（４ｍｇ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（６ｍｇ）を加えて、室温にて２４時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：８）で精製し、無色液状の標記の目的化合物（５２ｍｇ、収率６８%）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８２】
【化４７】
2018181892.tif 000049
【０１８３】
[実施例２１]
３−（１−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−プロピン−１−イル）キノリン  １−オキシド（化合物番号PAS-21）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（６５ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％，４７ｍｇ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（１５ｍｇ、収率２２％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８４】
【化４８】
2018181892.tif 000050
【０１８５】
[実施例２５]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（７−メチルキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-25）
７−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（８３ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１１５ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（７２μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１４７ｍｇ、収率７３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，J＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８６】
【化４９】
2018181892.tif 000051
【０１８７】
[実施例２６]
１−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）キノリン  １−オキシド（化合物番号PAS-26）
１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−１−メタナミン（５０ｍｇ）およびｍ−ＣＰＢＡ（７０％，１７ｍｇ）を使用して、実施例２１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８８】
【化５０】
2018181892.tif 000052
【０１８９】
[実施例５２]
３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-52）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（８０ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（１０８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート（５４μＬ）およびトリメチルシリルアジド（８０μＬ）を加えて、６０℃にて２４時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（９２ｍｇ、収率４１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０９（ｍ，５Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７，１９（ｍ、１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．【０１９０】
【化５１】
2018181892.tif 000053
【０１９１】
[実施例２７]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（２−クロロ−７−メチルキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-27）
２−クロロ−７−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（６６ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（７７ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８６ｍｇ、収率５９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，J＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．【０１９２】
【化５２】
2018181892.tif 000054
【０１９３】
[実施例２８]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-28）
１−（７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル  アセテート（１４８ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１４８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ）を使用して、実施例１４に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５５ｍｇ、収率２１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｍ，１Ｈ）．【０１９４】
【化５３】
2018181892.tif 000055
【０１９５】
[実施例２９]
３−（１−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−プロピン−１−イル）−７−メチルキノリン  １−オキシド（化合物番号PAS-29）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％，３６ｍｇ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（４ｍｇ、収率７%）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．【０１９６】
【化５４】
2018181892.tif 000056
【０１９７】
[実施例３０]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（７−メチルキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-30）
７−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（８３ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１１５ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（７２μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１４７ｍｇ、収率７３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，J＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９８】
【化５５】
2018181892.tif 000057
【０１９９】
[実施例３１]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（２−クロロ−７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-31）
１−（２−クロロ−７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル  アセテート（２１８ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１９１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８２μＬ）を使用して、実施例１４に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２０ｍｇ、収率６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．【０２００】
【化５６】
2018181892.tif 000058
【０２０１】
【化５７】
2018181892.tif 000059
【０２０２】
[参考例９]
３−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（５３μＬ）（３Ｍ in ＴＨＦ溶液）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色固体の標記の目的化合物（５０ｍｇ、収率４９%）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＯＳＯ−ｄ６)δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０２０３】
【化５８】
2018181892.tif 000060
【０２０４】
[参考例１０]
３−（１−クロロエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
３−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁させて、塩化チオニル（２００μＬ）を滴下し、室温にて１２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、減圧乾燥して標記の目的化合物（５７ｍｇ、収率９９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）．【０２０５】
【化５９】
2018181892.tif 000061
【０２０６】
[実施例３３]
３−（１−（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）エチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-33）
３−（１−クロロエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（５７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（７２ｍｇ）を加えて、８０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（９２ｍｇ、収率８０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ）．【０２０７】
【化６０】
2018181892.tif 000062
【０２０８】
[参考例１１]
３−（１−クロロペンチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（６３μＬ）（１．６Ｍ in ヘキサン溶液）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させて、塩化チオニル（５００μＬ）を滴下し、室温にて１２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、減圧乾燥して標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率１７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．【０２０９】
【化６１】
2018181892.tif 000063
【０２１０】
[実施例３５]
３−（１−（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）ペンチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-35）
３−（１−クロロペンチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（２３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（２５ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）を加えて、８０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（１１ｍｇ、収率２６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．【０２１１】
【化６２】
2018181892.tif 000064
【０２１２】
[参考例１２]
３−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１１８μＬ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ｌ１０μＬ）（１Ｍ in ＴＨＦ溶液）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させて、塩化チオニル（５００μＬ）を滴下し、室温にて１２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（２５ｍｇ、収率１７%）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４１（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．【０２１３】
【化６３】
2018181892.tif 000065
【０２１４】
[実施例３４]
７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-34）
３−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（２５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（２６ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）を加えて、８０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：３）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（３４ｍｇ、収率６９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）,２．９０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−４．０３（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ）,７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）．【０２１５】
【化６４】
2018181892.tif 000066
【０２１６】
【化６５】
2018181892.tif 000067
【０２１７】
[実施例３６]
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号PAS-36）
メチル  ４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ）をトルエンに懸濁させ、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１１８ｍｇ）を加えて、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間反応させた。反応液から溶媒を減圧下留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（１６７ｍｇ、収率７４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．５８（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）．【０２１８】
【化６６】
2018181892.tif 000068
【０２１９】
[実施例３７]
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号PAS-37）
メチル  ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ）およびＮ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（１３７ｍｇ）を使用して、実施例３６に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１６２ｍｇ、収率７２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．【０２２０】
【化６７】
2018181892.tif 000069
【０２２１】
[実施例３８]
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号PAS-38）
メチル  ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１３７ｍｇ）を使用して、実施例３６に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１７６ｍｇ、収率７６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１．１４−１．２１（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５５（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．【０２２２】
【化６８】
2018181892.tif 000070
【０２２３】
[実施例３９]
Ｎ，Ｎ−ビス（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号PAS-39）
メチル  ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ）およびビス（４−クロロベンジル）アミン（１３３ｍｇ）を使用して、実施例３６に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１９８ｍｇ、収率８７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ４．３７（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．【０２２４】
【化６９】
2018181892.tif 000071
【０２２５】
[実施例３２]
３−（（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-32）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１２０ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を加えて、８０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（２５ｍｇ、収率１５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）,２．８８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）．【０２２６】
【化７０】
2018181892.tif 000072
【０２２７】
[実施例４０]
３−（（（４−クロロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-40）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（９７ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７９ｍｇ、収率４６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．３（ｓ，１Ｈ）．【０２２８】
【化７１】
2018181892.tif 000073
【０２２９】
[実施例４１]
３−（ビス（４−クロロベンジル）アミノ）メチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-41）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、ビス（４−クロロベンジル）アミン（９４ｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８２ｍｇ、収率４８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．３６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０２３０】
【化７２】
2018181892.tif 000074
【０２３１】
[実施例４２]
３−（（（２−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-42）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（９１ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（９４ｍｇ、収率４８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２，４９（ｓ，３Ｈ），２，８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．【０２３２】
【化７３】
2018181892.tif 000075
【０２３３】
[実施例４３]
３−（（（３−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-43）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（９１ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８８ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）．【０２３４】
【化７４】
2018181892.tif 000076
【０２３５】
[実施例４４]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-44）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（９６ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７２ｍｇ、収率４２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．【０２３６】
【化７５】
2018181892.tif 000077
【０２３７】
[実施例４５]
３−（（（４−エチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-45）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−エチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（９５ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１１２ｍｇ、収率６９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，６Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）．【０２３８】
【化７６】
2018181892.tif 000078
【０２３９】
[実施例４６]
３−（（（４−フルオロベンジル）（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-46）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタナミン（９７ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６４ｍｇ、収率３６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．【０２４０】
【化７７】
2018181892.tif 000079
【０２４１】
[実施例４７]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-47）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタナミン（１０４ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７２ｍｇ、収率４０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，６Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．【０２４２】
【化７８】
2018181892.tif 000080
【０２４３】
[実施例４８]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-48）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（９６ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４０ｍｇ、収率２３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，７Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）．【０２４４】
【化７９】
2018181892.tif 000081
【０２４５】
[実施例４９]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-49）
３−（クロロメチル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８５ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２８ｍｇ、収率１８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．【０２４６】
【化８０】
2018181892.tif 000082
【０２４７】
[実施例５０]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-50）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８９ｍｇ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１３０ｍｇ、収率７９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，８Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．【０２４８】
【化８１】
2018181892.tif 000083
【０２４９】
[実施例５１]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-51）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（５０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（６３ｍｇ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３８ｍｇ、収率３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ）．【０２５０】
【化８２】
2018181892.tif 000084
【０２５１】
[実施例５３]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-53）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（４１ｍｇ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１６ｍｇ、収率２５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．【０２５２】
【化８３】
2018181892.tif 000085
【０２５３】
[参考例１３]
３−（（（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-54）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（１１０ｍｇ）、４−フルオロベンジルアミン（６２ｍｇ）および炭酸カリウム（１４６ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率２７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０２５４】
【化８４】
2018181892.tif 000086
【０２５５】
[参考例１４]
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号PAS-55）
３−（（（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３８ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリド（１８μＬ）およびトリエチルアミン（２７μＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率４４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４６（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．８２（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．【０２５６】
【化８５】
2018181892.tif 000087
【０２５７】
[実施例５６]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-56）
３−（クロロメチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８３ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８５ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６６ｍｇ、収率４０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３３−１．３５（ｍ，１５Ｈ），３．０３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．０４（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｓ，１Ｈ）．【０２５８】
【化８６】
2018181892.tif 000088
【０２５９】
[実施例５７]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−プロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-57）
３−（クロロメチル）−６−プロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８９ｍｇ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６９ｍｇ、収率４２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，９Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．【０２６０】
【化８７】
2018181892.tif 000089
【０２６１】
[実施例５８]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-58）
３−（クロロメチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８３ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（９１ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５２ｍｇ、収率３１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０２６２】
【化８８】
2018181892.tif 000090
【０２６３】
[実施例５９]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-59）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７８ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（９１ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４４ｍｇ、収率２６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）．【０２６４】
【化８９】
2018181892.tif 000091
【０２６５】
[実施例６０]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-60）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７８ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタナミン（９３ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２７ｍｇ、収率１６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，７Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．【０２６６】
【化９０】
2018181892.tif 000092
【０２６７】
[実施例６１]
３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-61）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）エタン−１−アミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１２ｍｇ、収率１２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．【０２６８】
【化９１】
2018181892.tif 000093
【０２６９】
[実施例６２]
３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-62）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−２−イル）メタナミン（５３ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率２３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．【０２７０】
【化９２】
2018181892.tif 000094
【０２７１】
[実施例６３]
３−（（（１−（３−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-63）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−２−イル）メタナミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５７ｍｇ、収率５９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．【０２７２】
【化９３】
2018181892.tif 000095
【０２７３】
[実施例６４]
３−（（（１−（３−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-64）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−２−イル）メタナミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５７ｍｇ、収率８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ、１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）．【０２７４】
【化９４】
2018181892.tif 000096
【０２７５】
[実施例６５]
３−（（ベンジル（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-65）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ベンジルアミン（５０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５９ｍｇ、収率６９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，８Ｈ），７．４１−７．４２（３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）． 【０２７６】
【化９５】
2018181892.tif 000097
【０２７７】
[実施例６６]
（Ｓ）−３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-66）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、（Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４７ｍｇ、収率５２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．【０２７８】
【化９６】
2018181892.tif 000098
【０２７９】
[実施例６７]
（Ｒ）−３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-67）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、（Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４６ｍｇ、収率５０％）を得た。【０２８０】
【化９７】
2018181892.tif 000099
【０２８１】
[実施例６８]
（Ｓ）−３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-68）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、（Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３９ｍｇ、収率２６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）．【０２８２】
【化９８】
2018181892.tif 000100
【０２８３】
[実施例６９]
（Ｒ）−３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-69）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、（Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３０ｍｇ、収率３２％）を得た。【０２８４】
【化９９】
2018181892.tif 000101
【０２８５】
[実施例７０]
（S）−３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-70）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、(S)−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）エタン−１−アミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２８ｍｇ、収率３１％）を得た。【０２８６】
【化１００】
2018181892.tif 000102
【０２８７】
[実施例７１]
（S）−３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-71）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、(S)−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）エタン−１−アミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２１ｍｇ、収率２２％）を得た。【０２８８】
【化１０１】
2018181892.tif 000103
【０２８９】
[実施例７２]
３−(（（（[１，１’−ビフェニル]−４−イルメチル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-72）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、１−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタナミン（５８ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４３ｍｇ、収率４７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４２（ｓ，３Ｈ）,３．７０（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６−７．５９（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０２９０】
【化１０２】
2018181892.tif 000104
【０２９１】
[実施例７３]
３−(（（（[１，１’−ビフェニル]−４−イルメチル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-73）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、１−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタナミン（５８ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４９ｍｇ、収率５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）,２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）,３．６９（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）,７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６−７．５９（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０２９２】
【化１０３】
2018181892.tif 000105
【０２９３】
[実施例７４]
３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−1−イルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-74）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−１−イル）メタナミン（５３ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３７ｍｇ、収率４２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４１（ｓ，３Ｈ）,３．７７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１９（ｍ，１Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）．【０２９４】
【化１０４】
2018181892.tif 000106
【０２９５】
[実施例７５]
３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-75）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−１−イル）メタナミン（５３ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３０ｍｇ、収率３４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｔ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．【０２９６】
【化１０５】
2018181892.tif 000107
【０２９７】
[実施例７６]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロペンチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-76）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロペンチル）アミン塩酸塩（５４ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）．【０２９８】
【化１０６】
2018181892.tif 000108
【０２９９】
[実施例７７]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロペンチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-77）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロペンチル）アミン塩酸塩（５４ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）, ３．３５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ）,７．２９−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．【０３００】
【化１０７】
2018181892.tif 000109
【０３０１】
[実施例７８]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-78）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミン塩酸塩（４４ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２１ｍｇ、収率２７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２４（ｓ，９Ｈ）,１．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３０２】
【化１０８】
2018181892.tif 000110
【０３０３】
[実施例７９］
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-79）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミン塩酸塩（４４ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）,１．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）,３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３０４】
【化１０９】
2018181892.tif 000111
【０３０５】
[実施例８０]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メトキシメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-80）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（６２ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（メトキメトキシ）フェニル）メタナミン（９３ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４４ｍｇ、収率３０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，６Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，８Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３０６】
【化１１０】
2018181892.tif 000112
【０３０７】
[実施例８１]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-81）
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メトキシメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３５ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を２適加えて、５０℃にて１時間撹拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、白色固体の標記の目的化合物（３１ｍｇ、収率９８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０３０８】
【化１１１】
2018181892.tif 000113
【０３０９】
[実施例８２］
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メトキシメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-82）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７５ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（メトキメトキシ）フェニル）メタナミン（９３ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０６ｍｇ、収率８７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２７−１．３１（ｍ，１２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，８Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３１０】
【化１１２】
2018181892.tif 000114
【０３１１】
[実施例８３]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-83）
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メトキシメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７８ｍｇ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を３適加えて、５０℃にて１時間撹拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、白色固体の標記の目的化合物（４３ｍｇ、収率６３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０３１２】
【化１１３】
2018181892.tif 000115
【０３１３】
[実施例８４]
（Ｓ）−３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-84）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），（Ｓ）−２−（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）−２−フェニルエタノール（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２６ｍｇ、収率２９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，４．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．７３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），１１．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３１４】
【化１１４】
2018181892.tif 000116
【０３１５】
[実施例８５]
（Ｓ）−３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-85）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３０ｍｇ），（Ｓ）−２−（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）−２−フェニルエタノール（３８ｍｇ）および炭酸カリウム（３７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１２ｍｇ、収率２９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（s, ９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ,１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３１６】
【化１１５】
2018181892.tif 000117
【０３１７】
[実施例８６]
tert−ブチル ２−（４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物番号PAS-86）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（６２ｍｇ），tert−ブチル ２−（４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセテート（１１５ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８９ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，８Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３１８】
【化１１６】
2018181892.tif 000118
【０３１９】
[実施例８７]
２−（４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物番号PAS-87）
tert−ブチル ２−（４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセテート（３７ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えて、室温にて２時間撹拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈後、析出した固体をろ過し、標記の目的化合物（３０ｍｇ、収率９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，d-DMSO)δ１．２４（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．【０３２０】
【化１１７】
2018181892.tif 000119
【０３２１】
[実施例８８]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-88）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）メタナミン塩酸塩（６４ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率４６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，８Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３２２】
【化１１８】
2018181892.tif 000120
【０３２３】
[実施例８９]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−エトキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-89）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−エトキシフェニル）メタナミン塩酸塩（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３８ｍｇ、収率４１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，９Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３２４】
【化１１９】
2018181892.tif 000121
【０３２５】
[実施例９０]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-90）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−シクロヘキシルメタナミン塩酸塩（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１６ｍｇ、収率１９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．８３−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）．【０３２６】
【化１２０】
2018181892.tif 000122
【０３２７】
[実施例９１]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−イソプロポキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-91）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）メタナミン塩酸塩（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３1ｍｇ、収率３２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），４．５１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３２８】
【化１２１】
2018181892.tif 000123
【０３２９】
[実施例９２]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−プロポキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-92）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−プロポキシフェニル）メタナミン塩酸塩（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６２ｍｇ、収率６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．７９（sext,Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３３０】
【化１２２】
2018181892.tif 000124
【０３３１】
[実施例９３]
４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（化合物番号PAS-93）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（６４ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６２ｍｇ、収率３２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０３（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ、１Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，１０Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３３２】
【化１２３】
2018181892.tif 000125
【０３３３】
[実施例９４］
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-94）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），２−（４−（（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェノキシ）エタノール塩酸塩（６９ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０ｍｇ、収率１０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．７９（sext,Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ、１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｓ、１Ｈ），１１．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３３４】
【化１２４】
2018181892.tif 000126
【０３３５】
[実施例９５]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-95）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタナミン塩酸塩（７４ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５６ｍｇ、収率５５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ,５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３３６】
【化１２５】
2018181892.tif 000127
【０３３７】
[実施例９６]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-96）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタナミン（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３４ｍｇ、収率３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ、１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３３８】
【化１２６】
2018181892.tif 000128
【０３３９】
[実施例９７]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メチルチオ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-97）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−（メチルチオ）フェニル）メタナミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７６ｍｇ、収率８１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６６（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３４０】
【化１２７】
2018181892.tif 000129
【０３４１】
[実施例９８]
３−（（（４−ブトキシベンジル）（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-98）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−ブトキシベンジル）−１−（４−（（tert−ブチル）フェニル）メタナミン（７２ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６０ｍｇ、収率６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４８（sext，J＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（quint，J＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３４２】
【化１２８】
2018181892.tif 000130
【０３４３】
[実施例９９]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-99）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率４５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，J＝７．６Hz，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３４４】
【化１２９】
2018181892.tif 000131
【０３４５】
[実施例１００]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-100)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），４（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５６ｍｇ、収率５４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３４６】
【化１３０】
2018181892.tif 000132
【０３４７】
[実施例１０１]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-101)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メタナミン（７１ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５９ｍｇ、収率５６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３４８】
【化１３１】
2018181892.tif 000133
【０３４９】
[実施例１０２]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（１−４−（メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-102)
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３６ｍｇ、収率３７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，J＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３５０】
【化１３２】
2018181892.tif 000134
【０３５１】
[実施例１０３]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-103)
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタナミン塩酸塩（７１ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５６ｍｇ、収率５５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１２．１（（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３５２】
【化１３３】
2018181892.tif 000135
【０３５３】
[実施例１０４]
４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（化合物番号PAS-104)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３２ｍｇ、収率３６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３５４】
【化１３４】
2018181892.tif 000136
【０３５５】
[実施例１０５]
（Ｓ）−３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-105)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），（Ｓ）−Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３９ｍｇ、収率４２％）を得た。【０３５６】
【化１３５】
2018181892.tif 000137
【０３５７】
[実施例１０６]
（Ｓ）−３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（１−４−（メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-106)
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ），（Ｓ）−Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率２４％）を得た。【０３５８】
【化１３６】
2018181892.tif 000138
【０３５９】
[実施例１０７]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）(６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-107)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（６４ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４５ｍｇ、収率４６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３６０】
【化１３７】
2018181892.tif 000139
【０３６１】
[実施例１０８]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（１−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-108)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−アミン（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１９ｍｇ、収率１９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３６２】
【化１３８】
2018181892.tif 000140
【０３６３】
[実施例１０９]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（ジメチルアミノ）
メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-109)
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−アミン（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３６ｍｇ、収率３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，J＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，J＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，J＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，J＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，J＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ），４．０７（ｑ，J＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３６４】
【化１３９】
2018181892.tif 000141
【０３６５】
[実施例１１０]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（（ジフルオロメチル）チオ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-110)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（（ジフルオロメチル）チオ）フェニル）メタナミン（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率４１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）６．７７（ｔ，J＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，J＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，J＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０３６６】
【表１−１】
2018181892.tif 000142
【０３６７】
【表１−２】
2018181892.tif 000143
【０３６８】
【表１−３】
2018181892.tif 000144
【０３６９】
【表１−４】
2018181892.tif 000145
【０３７０】
【表１−５】
2018181892.tif 000146
【０３７１】
【表１−６】
2018181892.tif 000147
【０３７２】
【表１−７】
2018181892.tif 000148
【０３７３】
【表１−８】
2018181892.tif 000149
【０３７４】
【表１−９】
2018181892.tif 000150
【０３７５】
【表１−１０】
2018181892.tif 000151
【０３７６】
【表１−１１】
2018181892.tif 000152
【０３７７】
【表１−１２】
2018181892.tif 000153
【０３７８】
【表１−１３】
2018181892.tif 000154
【０３７９】
【表１−１４】
2018181892.tif 000155
【０３８０】
[試験例１]
抗ウイルス活性試験および細胞毒性試験
抗ウイルス活性の定量はクリスタルバイオレットアッセイ(CV assay)で行った。インフルエンザウイルスは細胞に感染すると12-16時間程度で増殖する。ウイルス増殖にともない細胞は死滅し、形態が変化する（細胞変性効果、CPE）。典型的な例では、プレートに張り付いた培養細胞はCPEにより丸く浮いてくる。もし化合物に抗インフルエンザウイルス活性があれば、CPEが抑制されるので細胞が浮いてくることはない。浮いてこない細胞は固定後、色素であるクリスタルバイオレットで染色すればプレートにそのまま残るので、定量的評価が可能である。この原理を利用する。クリスタルバイオレットアッセイは以下の通り。全ての操作は全てクリーンベンチ内で無菌的に行った。96ウェルプレートに1ウェル当たり3×10の4乗個で播種されたイヌ腎臓由来細胞（MDCK細胞）を用いた。100％DMSOに溶解されている化合物をMEM+vitamin溶液であらかじめ段階希釈しておく。細胞を播種したプレートの培地をアスピレーターで除き、100 μLのMEM＋vitamin溶液を加え洗浄操作とした。もう一度その培地をアスピレーターで除き、希釈したサンプル溶液を対応するウェルに、濃度が薄い方より100 μL/wellで加えた。つづけて非感染細胞のウェルには100 μL/wellでMEM＋vitaminを加え、感染細胞のウェルには1000 TCID50/mLに希釈したインフルエンザウイルス液を100 μL/wellで加えた。液を混合後、96ウェルプレートは37℃、5% CO2インキュベーターで2日間培養した。その後、固定染色直前に96ウェルプレートより培養上清150 μLを採取しておき培養上清中のウイルス量定量に別途用いた。固定染色操作としては、96ウェルプレートの培地をアスピレーターで除き、200 μLの70 % EtOHを加え5分間室温で細胞を固定後、100 μLの0.5% クリスタルバイオレット染色液を加え5分間室温で染色した。染色後、水洗、乾燥、写真撮影を行った。細胞が紫色（白黒写真では黒）に染まる最も低い濃度で、抗ウイルス活性の強弱を判定した。細胞毒性試験の場合、上記の手順でウイルス液の代わりにウイルスを含まないMEM＋vitaminを用いた。【０３８１】
MIC：抗ウイルス活性試験における各化合物の最小阻害濃度を示す。目視で96ウェルが概ね５０％以上染まった最も低い濃度である。
毒性：細胞毒性試験において細胞がはがれ、染色されない状態が観察された場合を示す。
下記式で表されるPA-49（市販化合物）およびタミフルについても、抗ウイルス活性試験および細胞毒性試験を行った。結果を表２に示す。【０３８２】
【化１４０】
2018181892.tif 000156
【０３８３】
【表２−１】
2018181892.tif 000157
【０３８４】
【表２−２】
2018181892.tif 000158
【０３８５】
【表２−３】
2018181892.tif 000159
【０３８６】
【表２−４】
2018181892.tif 000160
【０３８７】
本発明の化合物が抗インフルエンザウイルス活性を有することが示された。化合物番号PAS-48,PAS-59,PAS-66,PAS-80,PAS-88,PAS-89,PAS-95,PAS-96,PAS-99, PAS-100, PAS-102からPAS-106,PAS-108からPAS-110は、PA-49およびタミフルと同等以上の抗インフルエンザウイルス活性を有することがわかった。
化合物番号PAS-8からPAS-10、PAS-12、PAS-13、PAS-17からPAS-20、PAS-23からPAS-28、PAS-30からPAS-37、PAS-40からPAS-53、PAS-56からPAS-110、PA-49およびタミフルは、細胞毒性を示さなかった。【０３８８】
[試験例２]
HAアッセイによる培養上清中のウイルス量定量
試験例１を行う際、固定染色直前（ウイルス感染４８時間後）に培養上清を回収し、別の丸底96ウェルプレートにて２倍段階希釈系列を作成する。そこに赤血球を加えて混合後静置し、凝集反応の有無を観察する。ウイルスが存在していれば赤血球は沈まずに凝集し、ウェル全体が均一にみえる。ウェルの中心部に濃く丸が見えるところは丸底の中心部に赤血球が沈んだ、すなわち凝集していない事を示す。【０３８９】
培養上清中のウイルス量定量は、インフルエンザウイルスが赤血球表面のシアル酸と結合する性質（赤血球凝集反応）を利用した。一定の数（濃さ）の赤血球に対して段階希釈したウイルス液を加えていくことで、ウイルス液が濃いところでは赤血球を完全に凝集することができるがウイルス液が薄いと赤血球を凝集することができなくなる。赤血球凝集反応は以下の方法で行った。ニワトリ赤血球懸濁液（日本バイオテスト社）2 mLにリン酸緩衝液（PBS）を38 mL加え、よく混ぜた後、赤血球を遠心分離し、上清を吸い出しPBSで40 mLにメスアップし、5％赤血球液とした。U底96ウェルプレートの1列目〜12列目にPBS 50 μLを分注しておき、ウイルス量を測定する液50 μLを1列目に加え、PBSと混合した。混合後の液50 μLを2列目に移し、1列目と同様PBSと混合し、3列目に移した。この2倍希釈の操作を11列目まで行った。次に12列目から1列目まで順に50 μLずつの5％赤血球液を加え、混合後、室温で静置した。1時間後、赤血球凝集の有無を目視で判定した。この定量法ではHA価（HAU, HA単位）でウイルス量が示される。具体的算出法は以下の通り。「赤血球の凝集が見られたもっとも薄い希釈系列においてウイルス液原液をPBSで何倍希釈したか」を算出する。たとえば1列目から5列目まで赤血球が凝集したとすると、1列目はPBSで2倍希釈、2列目は4倍希釈、3列目は8倍、4列目16倍、5列目32倍となる。ウイルス液量が50 μLなので50 μLあたり32 HAU（HA単位）となる。ウイルス液1 mLあたりではこの値を20倍して32x20=640 HAU/mLとなる。化合物を入れず、ウイルス感染のみ行った培養上清のHA価を100％として、図１では目的の化合物存在下でのウイルス力価を表記した。【０３９０】
図１：相対的細胞生存率と培養上清中の相対的ウイルス量の関係
PAS-48, PAS-59, PA-49, Tamiflu（登録商標）（一般名称：オセルタミビル）について、抗ウイルス活性試験（◆印）およびHAアッセイによるウイルス量定量（■印）を一つのグラフにまとめたものである。横軸は試料濃度、縦軸（左側）は抗ウイルス活性試験からえられた相対的OD値(Relative OD)（％）、縦軸（右側）はHAアッセイによって得られた相対的ウイルス量(Relative titer)（％）を示している。
いずれの試料においても、濃度が上がるにつれて相対的OD値は上昇し、相対的ウイルス量は減少し、1 μMより高い濃度では概ね検出限界以下となることがわかる。【０３９１】
[試験例３]
化合物の作用標的がインフルエンザウイルスRNAポリメラーゼである事を、表面プラズモン共鳴法を用いて示した。具体的にはインフルエンザウイルスRNAポリメラーゼのPA蛋白質を用いて、化合物の直接結合を確認した。PA蛋白質（アミノ酸残基239-716番目）は組換えDNA技術により大腸菌で発現できるようにしておき、ヒスチジンタグ融合蛋白質の形で精製を行った。精製したPA蛋白質は20 mM Tris (pH7.9), 150 mM NaCl, 20% glycerol および5 mM DTTを含む緩衝液に対して4℃において透析を行った。2回の緩衝液交換を行い、透析後の蛋白質は-80℃で保存した。PA蛋白質を認識する抗体は市販品（GeneTex社GTX118991）を用いた。プロテインA結合ビーズ精製によりあらかじめ安定化剤のウシ血清アルブミン（BSA）を取り除き、PBS緩衝液を用いて4℃において透析を行った。2回の緩衝液交換を行い、透析後の抗体は4℃で保存した。表面プラズモン共鳴測定装置（GEヘルスケア社BiacoreT200）専用のセンサーチップ（CM5）にアミンカップリング法にてPA抗体を固定化した。つづいてPA蛋白質を抗体にキャプチャーさせ、リガンドとした。解析にはランニング緩衝液として10 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 0.1% Tween 20, 5% DMSOを用いた。解析対象（アナライト）としてDMSOに溶解したPAS-48を用いた。段階希釈は2倍ずつの系列希釈とし、最終的にランニング緩衝液と同じ組成になるようにした。PAS-48とPA蛋白質の結合反応（センサグラム）の評価は、PA抗体にPA蛋白質をキャプチャーさせたセンサーチップからPA抗体のみを固定化したセンサーチップの反応を差し引くことで行った。それぞれの濃度のPAS-48のセンサグラムから横軸にPAS-48の濃度、縦軸に反応（RU）をプロットし、フィッティングカーブ（代表例、図２）よりPAS-48の解離定数（KD）を算出した。解離定数は独立した3回の実験より6.1±0.8 μMと計算された。以上によりPA蛋白質とPAS-48の特異的結合が示された。すなわちPAS-48の作用標的がPA蛋白質、即ちインフルエンザウイルスRNAポリメラーゼである事が示唆された。【０３９２】
図２：ビアコアを用いたPA蛋白質−PAS-48相互作用解析
横軸にPAS-48濃度、縦軸にPA蛋白質−PAS-48複合体の相対的生成量(Response)が示されている。濃度依存的に複合体生成がおき、高濃度においては複合体の生成はプラトーに達することがわかる。これより解離結合定数を算出した。【０３９３】
[試験例４]
化合物のHuh-7細胞に対する毒性の検証
96ウェルプレートにHuh-7細胞を3 x 104細胞/ウェルで播種した。細胞播種の翌日、化合物を最終濃度10 μMから100 μMとなるように培地を交換した。培地交換の24時間後に培養上清を廃棄し、Cell-Titer Glo(Promega社)を100 μL/ウェルで添加し、10分以上室温でプレートを振盪させた。その後、50 μLをNuncの黒プレートに移し、TriStar LB941 (Berthold Technologies社)で測定した (1秒/ウェル) (図３Ａ)。【０３９４】
[試験例５]
Huh-7細胞における抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス(SFTSV)効果の検証
Huh-7細胞を96ウェルプレートに2.4 x 104細胞/ウェルで播種し、翌日、SFTSVをmoi=0.1で感染させ、感染1時間後に各化合物を最終濃度10-100 μMとして予め調製してある細胞培地と置換した。感染24時間後にウイルスを含む培養上清を回収し、以下に記載するウイルス力価測定を行った。96ウェルプレートにVero76細胞を3 x 104/ウェルで播種した。播種の翌日、10倍段階希釈を行ったウイルスを含む培養上清を、培養上清を除いたVero76細胞に添加し、20時間培養を続けた。その後、培養上清を除き、4%パラホルムアルデヒドを50 μL/ウェルで加え、30分以上室温に置くことで感染細胞を固定した。その後プレート全体を4%パラホルムアルデヒドに30分以上浸けることでプレート全体を不活化した。続けて10% FBS/Dilution buffer (3 % BSA, 0.3 % Triton-X100/PBS (-))にて細胞をブロッキング後、Dilution buffer にて5000倍希釈した抗SFTSV Nウサギポリクローナル抗体をウェルに加え室温で2時間反応させ、PBS(-)で2回洗浄した後、Dilution bufferで500倍希釈したFITC付加抗ウサギIgG抗体 (ab6009, abcam)で2時間反応させた。その後、PBS(-)にて3回洗浄し、PBS(-)を加え、蛍光顕微鏡にてSFTSV N陽性細胞数を計測した。1ウェル当たりN陽性細胞数が5-100個であるウェルを計測し、逆算することでウイルス力価 (Fluorescent focus-forming unit (FFU)/mL)を算出した (図３Ｂ)。【０３９５】
[試験例６]
Huh-7細胞における抗ハザラウイルス効果の検証
Huh-7細胞を96ウェルプレートに2.4 x 104細胞/ウェルで播種し、翌日、ハザラウイルスをmoi=0.1で感染させ、感染1時間後に各化合物を最終濃度10-100 μMとして予め調製してある細胞培地と置換した。感染24時間後にウイルスを含む培養上清を回収し、以下に記載するプラークアッセイにてウイルス力価測定を行った。SW13細胞を1.5 x 105/ウェルにて24ウェルプレートに播種し、播種翌日、10倍段階希釈を行ったウイルスを含む培養上清を、培養上清を除いたSW13細胞に感染させ、感染90分後にウイルスを含む培養上清を除き、一度 PBS(-)で洗浄し、電子レンジで完全に溶解させた後水浴槽にて50℃に温めておいた1%アガロース (1 gアガロース(Seakem ME)を100 mLのMilliQ水にて溶かし、オートクレーブ滅菌したもの)と、37℃に温めておいた2 x MEM (2% グルタミン、2% ペニシリン/ストレプトマイシン、1.4%  FBS)と1:1で混和した混合液を細胞に上層した (500 μL/ウェル)。アガロースが固まり次第、プレートを37℃、5% CO2のインキュベーターに戻し、培養を続けた。感染4日後に固定液 (エタノール:酢酸=5:1)500 μL/ウェルを加え、2時間以上静置した。その後、固定液とアガロースを細胞が傷つかないように取り除き、クリスタルバイオレット (染色液)を加え、一定時間後に取り除き、水道水で洗浄そして乾燥を行うことでウイルス感染によって生じるプラークの計測を行い、逆算によりPlaque forming unit (PFU)/mLを算出した (図３Ｃ)。
【産業上の利用可能性】
【０３９６】
本発明化合物は、優れた抗ＲＮＡウイルス活性を有し、抗ＲＮＡウイルス薬、特に抗インフルエンザウイルス薬としてとして有用である。【０３９７】
本出願は、日本で出願された特願２０１７−０７２２３０を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。
【図１Ａ】
2018181892.tif 000167
【図１Ｂ】
2018181892.tif 000168
【図１Ｃ】
2018181892.tif 000169
【図１Ｄ】
2018181892.tif 000170
【図２】
2018181892.tif 000171
【図３Ａ】
2018181892.tif 000172
【図３Ｂ】
2018181892.tif 000173
【図３Ｃ】
2018181892.tif 000174
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月5日(2018.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018181892.tif 000175
［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、
【化２】
2018181892.tif 000176
は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、または
（２）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2018181892.tif 000177
（式中、各記号は請求項１または２で定義したとおりである）
で表される化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が、水素原子である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０が、水素原子である、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１１】
抗ＲＮＡウイルス薬である請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
抗インフルエンザウイルス薬である請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
哺乳動物に、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。
【請求項１４】
ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１６】
式（Ｉ’）
【化４】
2018181892.tif 000178
［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、
【化５】
2018181892.tif 000179
は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（３）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩を含有する抗ＲＮＡウイルス薬。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１６に記載の抗ＲＮＡウイルス薬。
【請求項１８】
哺乳動物に、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。
【請求項１９】
ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩。
【請求項２０】
抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用。
【国際調査報告】
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