(57)【要約】  ＤＡＰＴＡＤを含むトリアゾリンジオン化合物を、反応液から固体状で単離する方法、および単離された固体状のトリアゾリンジオン化合物、ならびにトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法を提供する。  ＤＡＰＴＡＤを含むトリアゾリンジオン化合物が溶解しているトリアゾリンジオン溶液と、炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒とを接触させて、固体状のトリアゾリンジオン化合物を得る。また、トリアゾリジンジオン化合物を、酸を副生しない酸化剤を用いて酸化して、トリアゾリンジオン化合物を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物が非プロトン性良溶媒に溶解しているトリアゾリンジオン溶液と、炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒とを、遮光下で、−２５〜３０℃で接触させて、固体状のトリアゾリンジオン化合物を得る接触工程を含む、固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法。
【化１】
2019240140.tif 000023
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【請求項２】
前記非プロトン性良溶媒は、エステル類、ハロゲン含有炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、アミド類、アルキルニトリル類、ジアルキルエーテル類、および尿素類からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法。
【請求項３】
前記接触工程では、前記トリアゾリンジオン溶液における非プロトン性良溶媒を、前記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物１００質量部に対して１００〜２０００００質量部とし、
前記炭化水素系貧溶媒を、前記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物１００質量部に対して２５００〜５０００００質量部とし、
前記非プロトン性良溶媒と前記炭化水素系貧溶媒との質量比を１：０．０５〜１：１０として、前記トリアゾリンジオン溶液と前記炭化水素系貧溶媒とを接触させる、請求項１または２に記載の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法。
【請求項４】
前記トリアゾリンジオン溶液は、下記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を、酸を副生しない酸化剤を用いて酸化して、前記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物を得る酸化工程を経て得られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法。
【化２】
2019240140.tif 000024
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【請求項５】
前記酸化剤は、ヨードソベンゼンである、請求項４に記載の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法。
【請求項６】
前記酸化工程は、副生する水を除去しながら行う、請求項４または５に記載の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法。
【請求項７】
前記酸化工程は、遮光下で行う、請求項４〜６のいずれか１項に記載の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法。
【請求項８】
下記式（１）で示される固体状トリアゾリンジオン化合物。
【化３】
2019240140.tif 000025
（式中、Ｒ１は、以下の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）からなる群より選ばれる基である。
（ａ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、もしくはアリール基で置換されたジ置換アミノ基もしくはジ置換アミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含む置換フェニル基
（ｂ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基で置換されたジ置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含んでいてもよい含窒素複素環基
（ｃ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基で置換されたジ置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含んでいてもよいアルキル基）
【請求項９】
前記式（１）におけるＲ１は、４−ジメチルアミノフェニル基、または４−ジメチルアミノメチルフェニル基である、請求項８に記載の固体状トリアゾリンジオン化合物。
【請求項１０】
トリアゾリジンジオン化合物を酸化してトリアゾリンジオン化合物を得る、トリアゾリンジオン化合物の製造方法であって、
下記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を、酸を副生しない酸化剤を用いて酸化し、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物を得る酸化工程を含む、トリアゾリンジオン化合物の製造方法。
【化４】
2019240140.tif 000026
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【化５】
2019240140.tif 000027
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法および固体状トリアゾリンジオン化合物、ならびにトリアゾリンジオン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、血中のビタミンＤやビタミンＤ代謝物の分析が必要とされている。ビタミンＤには、体内において、カルシウムとリンの吸収を促進する働きや、血液中のカルシウム濃度を保ち丈夫な骨をつくる働き等がある。また、ビタミンＤ代謝物は、細胞の分化・増殖、ホルモンの産生・分泌、免疫反応等に関与するタンパク質の発現制御に関与することが知られている。【０００３】
しかしながら、血中のビタミンＤ代謝物は微量成分であるため、測定感度が不足する問題があった。そこで、クックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬であるＰＴＡＤ（４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン）等を用いて誘導体化し、その後に当該誘導体を分析する方法が提案されている（特許文献１参照）。【０００４】
また、さらなる感度向上を可能とする新規なクックソン型誘導体化試薬として、ＤＡＰＴＡＤ（４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン）が提案されている（非特許文献１〜４参照）。【０００５】
ＤＡＰＴＡＤにより誘導体化されたビタミンＤは、誘導体化前と比較して約１００倍の感度となり、また、従来のＰＴＡＤと比較しても約１０倍の感度となる。また、ＤＡＰＴＡＤによる誘導体は、構造異性体を区別して定量可能となるため、選択性をさらに向上することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１５−１６６７４０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，  ２７（２０１３）  ２４５３−２４６０
【非特許文献２】Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍａｔｇｒ．，  ３０（２０１６）  ９３８−９４５
【非特許文献３】Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，  １３６（２０１７）  １２６−１３３
【非特許文献４】Ｋ．Ｄ．Ｂｒｕｙｃｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，  １１６（２０１６）  ３９１９−３９７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＤＡＰＴＡＤは、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）を、酢酸エチル中にて、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）と酸化反応させて得られることが知られている（非特許文献１〜４参照）。【０００９】
しかしながら、得られた反応液からＤＡＰＴＡＤを単離することは困難であり（例えば、非特許文献１の第２４５６頁、右欄第２〜４行参照）、ＤＡＰＴＡＤは反応液に溶解したままで、次反応に用いられていた。したがって、結晶としてＤＡＰＴＡＤを単離する方法、および単離されたＤＡＰＴＡＤそのものは、未だ知られていなかった。【００１０】
また、本発明者が試行錯誤したところ、ＰＩＤＡを用いて酸化反応させる合成法では、ＤＡＰＴＡＤの生成と同時に酢酸が副生し、副生した酢酸は、ＤＡＰＴＡＤを分解する恐れがあった。一方で、副生した酢酸を除去する目的で、アルカリ水溶液による洗浄を実施すると、アルカリによってもＤＡＰＴＡＤは分解してしまうことが判った。【００１１】
本発明は上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、ＤＡＰＴＡＤを含むトリアゾリンジオン化合物を、反応液から固体状で単離する方法、および単離された固体状のトリアゾリンジオン化合物、ならびにトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、ＤＡＰＴＡＤを含むトリアゾリンジオン化合物が溶解している溶液と、特定の溶媒とを接触させれば、トリアゾリンジオン化合物が結晶として単離できることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１３】
また、本発明者は、トリアゾリジンジオン化合物の酸化によりトリアゾリンジオン化合物を得るにあたり、酸を副生しない酸化剤を用いて酸化すれば、生成したトリアゾリンジオン化合物の分解を抑制できることに着目し、本発明を完成させるに至った。【００１４】
すなわち本発明は、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物が非プロトン性良溶媒に溶解しているトリアゾリンジオン溶液と、炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒とを、遮光下で、−２５〜３０℃で接触させて、固体状のトリアゾリンジオン化合物を得る接触工程を含む、固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法である。【００１５】
【化１】
2019240140.tif 000002
（式中、Ｒ１は有機基である。）【００１６】
前記非プロトン性良溶媒は、エステル類、ハロゲン含有炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、アミド類、アルキルニトリル類、ジアルキルエーテル類、および尿素類からなる群より選択される少なくとも１種であってもよい。【００１７】
前記接触工程では、前記トリアゾリンジオン溶液における非プロトン性良溶媒を、前記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物１００質量部に対して１００〜２０００００質量部とし、前記炭化水素系貧溶媒を、前記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物１００質量部に対して２５００〜５０００００質量部とし、前記非プロトン性良溶媒と前記炭化水素系貧溶媒との質量比を１：０．０５〜１：１０として、前記トリアゾリンジオン溶液と前記炭化水素系貧溶媒とを接触させてもよい。【００１８】
前記トリアゾリンジオン溶液は、下記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を、酸を副生しない酸化剤を用いて酸化して、前記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物を得る酸化工程を経て得てもよい。【００１９】
【化２】
2019240140.tif 000003
（式中、Ｒ１は有機基である。）【００２０】
前記酸化剤は、ヨードソベンゼンであってもよい。【００２１】
前記酸化工程は、副生する水を除去しながら行ってもよい。【００２２】
前記酸化工程は、遮光下で行ってもよい。【００２３】
また別の本発明は、下記式（１）で示される固体状トリアゾリンジオン化合物である。【００２４】
【化３】
2019240140.tif 000004
（式中、Ｒ１は、以下の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）からなる群より選ばれる基である。
（ａ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、もしくはアリール基で置換されたジ置換アミノ基もしくはジ置換アミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含む置換フェニル基
（ｂ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基で置換されたジ置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含んでいてもよい含窒素複素環基
（ｃ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基で置換されたジ置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含んでいてもよいアルキル基）【００２５】
前記式（１）におけるＲ１は、４−ジメチルアミノフェニル基、または４−ジメチルアミノメチルフェニル基であってもよい。【００２６】
また別の本発明は、トリアゾリジンジオン化合物を酸化してトリアゾリンジオン化合物を得る、トリアゾリンジオン化合物の製造方法であって、下記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を、酸を副生しない酸化剤を用いて酸化し、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物を得る酸化工程を含む、トリアゾリンジオン化合物の製造方法である。【００２７】
【化４】
2019240140.tif 000005
（式中、Ｒ１は有機基である。）【００２８】
【化５】
2019240140.tif 000006
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、従来単離ができなかったトリアゾリンジオン化合物を、結晶として固体で単離することができる。得られた固体状のトリアゾリンジオン化合物は、固体で保管できるため安定となる。また、溶液で保管する際の溶剤が不要となるため、溶剤の露出による発火等の危険性がなくなり、ハンドリングがより容易となる。さらに、従来、単離できなかったために反応液に含まれる溶媒の成分に影響を受けていたところ、溶解させる溶媒等の種類を自由に選択できるようになる。その結果、トリアゾリンジオン化合物の活用環境が格段に広がり、既存の用途のみならず、新規な用途への展開が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明の実施形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を限定するものではない。
【００３１】
＜固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法＞
本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法は、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物が非プロトン性良溶媒に溶解しているトリアゾリンジオン溶液と、炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒とを、遮光下で、−２５〜３０℃で接触させて、固体状のトリアゾリンジオン化合物を得る接触工程を含む。
【００３２】
【化６】
2019240140.tif 000007
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【００３３】
本発明によれば、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）等、従来単離ができなかったトリアゾリンジオン化合物を、結晶として固体で単離することができる。
【００３４】
［トリアゾリンジオン化合物］
本発明の製造方法によって得られる、本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物は、上記の式（１）で示される構造を有する化合物である。ここで、上記式（１）におけるＲ１は、以下の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）からなる群より選ばれる基である。
【００３５】
（ａ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、もしくはアリール基で置換されたジ置換アミノ基もしくはジ置換アミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含む置換フェニル基。
【００３６】
（ｂ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基で置換されたジ置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含んでいてもよい含窒素複素環基。
【００３７】
（ｃ）酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基で置換されたジ置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含んでいてもよいアルキル基。
【００３８】
さらに好ましくは、上記式（１）におけるＲ１は、置換フェニル基、置換または非置換の、メチル基、およびエチル基からなる群より選ばれる基である。
【００３９】
さらには、上記式（１）におけるＲ１は、メチル基、２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル基、４−ニトロフェニル基、フェロセニルメチル基、４−ジメチルアミノフェニル基、および４−ジメチルアミノメチルフェニル基からなる群より選ばれる基であることが特に好ましい。
【００４０】
すなわち、上記式（１）で示される、本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法が適用でき、本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物となる化合物としては、４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＭＴＡＤ）、４−［２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル］−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＭＥＱＴＡＤ）、４−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＮＰＴＡＤ）、４−フェロセニルメチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＦＭＴＡＤ）、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）、および４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンからなる群より選ばれる化合物であることが、特に好ましい。これらの化合物は、クックソン型誘導体化剤となりうる。
【００４１】
さらに、上記式（１）におけるＲ１は、４−ジメチルアミノフェニル基、または４−ジメチルアミノメチルフェニル基であることが最も好ましい。すなわち、本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法が適用でき、本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物となる化合物としては、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）、または４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンであることが、最も好ましい。
【００４２】
本発明の製造方法によって得られる、本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の結晶構造および純度は、赤外分光法（ＩＲ）、紫外分光法（ＵＶ）、１Ｈ−ＮＭＲ分析等によって確認することができる。なお、本発明の製造方法によって得られる、本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の保管温度は、−２０℃以下の低温が適当である。
【００４３】
［反応式］
本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法の代表的な反応式を、以下に示す。なお、以下は本発明の一例であって、本発明は以下に限定されるものではない。
【００４４】
【化７】
2019240140.tif 000008
【００４５】
［トリアゾリンジオン溶液］
本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法に用いるトリアゾリンジオン溶液は、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物が、非プロトン性良溶媒に溶解している溶液である。
【００４６】
トリアゾリンジオン溶液を得る方法としては、特に限定されるものではないが、例えば上記の反応式におけるｉ）に示されるように、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）を、酢酸エチル（ＥＡ）中にて、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）により酸化し、得られる反応液をトリアゾリンジオン溶液とする方法が挙げられる。
【００４７】
すなわち本発明においては、トリアゾリジンジオン化合物を酸化剤により酸化してトリアゾリンジオン化合物を得る酸化工程を実施し、得られる反応液をそのまま、トリアゾリンジオン溶液として用いることも可能である。
【００４８】
トリアゾリンジオン溶液を、トリアゾリジンジオン化合物の酸化工程により得られる反応液とする場合には、原料となるトリアゾリジンジオン化合物としては、下記式（２）で示される、ウラゾール基を含む化合物であることが好ましい。すなわち、１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン基を有する化合物であることが好ましい。
【００４９】
【化８】
2019240140.tif 000009
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【００５０】
なお、上記式（２）におけるＲ１は、上記式（１）におけるＲ１と同様の基である。
【００５１】
（非プロトン性良溶媒）
トリアゾリンジオン化合物を溶解する非プロトン性良溶媒としては、エステル類、ハロゲン含有炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、アミド類、アルキルニトリル類、ジアルキルエーテル類、および尿素類からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００５２】
ここで、本発明における「非プロトン性良溶媒」とは、解離し易い水素原子を含まず、固体を溶解し易い溶媒であり、トリアゾリンジオン化合物の溶解度が０．００１ｇ／１００ｍＬ以上である溶媒を意味する。
【００５３】
例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−メチルＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等を挙げることができ、これらの非プロトン性良溶媒は、単独または混合溶媒として用いることができる。また、窒素バブリングを実施して、溶存酸素の除去を行ってもよい。
【００５４】
本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法においては、生成するトリアゾリンジオン化合物の安定性の観点から、これらのなかでも、塩化メチレン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、クロロベンゼン、トルエン、および酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【００５５】
（酸化剤）
トリアゾリンジオン溶液を、トリアゾリジンジオン化合物の酸化工程により得られる反応液とする場合には、酸化剤としては、例えば、上記した反応式におけるｉ）に示される、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）が知られている（非特許文献１〜４参照）。
【００５６】
ここで、トリアゾリジンジオン化合物を酸化するための酸化剤としては、例えば、下記式で示される超原子価ヨウ素化合物を挙げることができる。上記したヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）は、下記式で示される超原子価ヨウ素化合物の一例となる。
【００５７】
【化９】
2019240140.tif 000010
（式中、Ｘ，Ｙは、互いに同一または異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、メシルアミノ基、スルホニルオキシ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）
【００５８】
さらに、本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法において、トリアゾリンジオン溶液を、トリアゾリジンジオン化合物の酸化工程により得られる反応液とする場合には、上記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を、酸を副生しない酸化剤を用いて酸化し、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物を得る酸化工程を経た反応液とすることが好ましい。
【００５９】
例えば、酸化剤として従来知られている、非特許文献１〜４に記載されているヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）によって、トリアゾリジンジオン化合物を酸化する場合には、副生物として酢酸が発生する。そして、この副生した酢酸は、生成したトリアゾリンジオン化合物を分解する恐れがある。一方で、副生した酢酸を除去する目的で、アルカリ水溶液による洗浄を実施すると、アルカリによってもトリアゾリンジオン化合物は分解してしまう。
【００６０】
そこで、本発明におけるトリアゾリンジオン溶液を、トリアゾリジンジオン化合物の酸化工程を経て得られる反応液とする場合には、酸化剤として酸を副生しないものを用いることが好ましい。
【００６１】
酸を副生しない酸化剤としては、例えば、上記の超原子価ヨウ素化合物において、ＸおよびＹが、併せて１つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルアミノ基、およびトシルアミノ基からなる群より選ばれる基である化合物が挙げられる。
【００６２】
なお、本発明においては、例えば、下記の反応式に記載するヨードソベンゼン（ＰＩＯ）を用いることが好ましい。
【００６３】
【化１０】
2019240140.tif 000011
【００６４】
用いる酸化剤の使用量は、原料となるトリアゾリジンジオン化合物に対して、１．０〜５．０モル当量とすることが好ましく、１．０〜２．０モル当量とすることがさらに好ましい。１．０〜５．０モル当量の範囲であれば、反応後に存在している酸化剤およびその分解物の除去が容易となるため好ましい。
【００６５】
（酸化条件）
トリアゾリンジオン溶液をトリアゾリジンジオン化合物の酸化工程により得られる反応液とする場合には、酸化する温度は、−１０〜５０℃の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは０〜３０℃の範囲である。
【００６６】
トリアゾリンジオン溶液をトリアゾリジンジオン化合物の酸化工程により得られる反応液とする場合には、酸化するための反応時間は、１分〜４８時間とすることが好ましく、さらに好ましくは１０分〜１７時間の範囲である。
【００６７】
また、トリアゾリンジオン溶液をトリアゾリジンジオン化合物の酸化工程により得られる反応液とする場合には、酸化工程は、遮光下で行うことが好ましい。遮光下で実施することにより、生成したトリアゾリンジオン化合物の分解を抑制することができる。
【００６８】
なお、酸化工程において、酸を副生しない酸化剤を用いる場合には、水を副生する場合がある。例えば、酸化剤として、上記のヨードソベンゼン（ＰＩＯ）を用いる場合には、水が副生する。そして、反応系中に水が存在すると、生成したトリアゾリジンジオン化合物が加水分解したり、副反応の要因となる場合がある。このため、酸化工程は、副生する水を除去しながら実施することが好ましい。
【００６９】
水を除去する方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、水と共沸する溶媒を用いて乾留しながら水を除去する方法、モレキュラーシーブや硫酸マグネシウム等の脱水剤を共存させながら反応を行う方法等が挙げられる。これらの方法のなかでも反応温度を比較的低温とすることが可能である点から、脱水剤を共存させながら反応を行う方法が好ましい。共存させる脱水剤の使用量は、脱水剤の脱水効率及び反応によって生成する水の量を勘案し、適宜決定すればよい。
【００７０】
（トリアゾリンジオン溶液の濃縮）
本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法における接触工程においては、トリアゾリンジオン溶液と炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒との接触に先立ち、トリアゾリンジオン溶液を濃縮してもよい。トリアゾリジンジオン化合物は有機溶媒に対する溶解度が低い場合が多く、酸化工程を速やかに進行させるために使用される有機溶媒が多量となる傾向がある。したがって、固体状トリアゾリンジオン化合物を高収率で得られる観点から、トリアゾリンジオン溶液と炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒との接触に先立ち、トリアゾリンジオン溶液を濃縮することが好ましい。
【００７１】
濃縮の度合いは、特に限定されるものではないが、トリアゾリンジオン化合物が析出を始める程度とすることが好ましい。例えば、トリアゾリンジオン化合物の濃度として、反応で生成するトリアゾリンジオン化合物の理論量１００質量部に対して、１００〜５００００容量部となるまで濃縮することが好ましい。
【００７２】
トリアゾリンジオン溶液を濃縮する方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、減圧濃縮等の方法が挙げられる。
【００７３】
（炭化水素系貧溶媒）
接触工程において用いられる炭化水素系貧溶媒は、炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒である。ここで、「炭化水素系貧溶媒」とは、炭化水素骨格を有する化合物であり、固体を溶かし難く、トリアゾリンジオン化合物の溶解度が０．０００５ｇ／１００ｍＬ以下である溶媒を意味する。
【００７４】
このような炭化水素系貧溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、イソヘキサン、イソオクタン、デカン等を挙げることができ、こらのなかでは、トリアゾリンジオン化合物の結晶化能が高いとともに、トリアゾリンジオン化合物に対して安定である観点から、ヘキサンまたはヘプタンを用いることが好ましい。
【００７５】
（接触条件）
本発明の接触工程では、トリアゾリンジオン溶液と炭化水素系貧溶媒とを接触させるにあたり、トリアゾリンジオン溶液に含まれる非プロトン性良溶媒と、トリアゾリンジオン溶液と接触させる炭化水素系貧溶媒の質量を、それぞれ、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物に対して特定の範囲とするとともに、非プロトン性良溶媒と炭化水素系貧溶媒との質量比を特定の範囲とすることが好ましい。
【００７６】
具体的には、トリアゾリンジオン溶液を、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物１００質量部に対して、上記の非プロトン性良溶媒が１００〜２０００００質量部となるものとし、これに接触させる上記の炭化水素系貧溶媒を、トリアゾリンジオン溶液に含まれるトリアゾリンジオン化合物１００質量部に対して２５００〜５０００００質量部とする。かつ、非プロトン性良溶媒と炭化水素系貧溶媒との質量比を１：０．０５〜１：１０として、トリアゾリンジオン溶液と炭化水素系貧溶媒とを接触させることが望ましい。これによって、トリアゾリンジオン化合物の結晶化を促進するとともに、母液へのロスを最小限とすることができる。
【００７７】
さらに好ましくは、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物１００質量部に対して、上記した非プロトン性良溶媒が５００〜２０００００質量部となるトリアゾリンジオン溶液とする。また、上記した炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒は、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物１００質量部に対して１００００〜１０００００質量部となるようにすることが、さらに好ましい。また、非プロトン性良溶媒と炭化水素系貧溶媒との質量比は、１：０．５〜１：１０とすることが、さらに好ましい。
【００７８】
接触工程において、トリアゾリンジオン溶液と、炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒とを接触させる温度は、−２５〜３０℃の範囲とする必要があり、−１０〜２５℃の範囲とすることが好ましい。−２５〜３０℃の範囲とすれば、トリアゾリンジオン化合物の分解を抑制して、固体化することができる。
【００７９】
また、接触工程においてトリアゾリンジオン溶液と、炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒とを接触させる時間は、３０分〜２４時間とすることが好ましく、さらに好ましくは３０分〜１７時間の範囲である。
【００８０】
また、接触工程においてトリアゾリンジオン溶液と、炭素数５〜１５の炭化水素系貧溶媒との接触は、遮光下で行うことが必要である。遮光下で実施することにより、トリアゾリンジオン化合物の分解を抑制することができる。
【００８１】
＜トリアゾリンジオン化合物の製造方法＞
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法は、トリアゾリジンジオン化合物を酸化してトリアゾリンジオン化合物を得る、トリアゾリンジオン化合物の製造方法であって、下記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を、酸を副生しない酸化剤を用いて酸化し、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物を得る酸化工程を含む。
【００８２】
【化１１】
2019240140.tif 000012
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【化１２】
2019240140.tif 000013
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【００８３】
［酸化工程］
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程で得られる反応液は、上記した本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法において、トリアゾリンジオン溶液として用いることが可能である。
【００８４】
（反応式）
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程について、代表的な反応式を、以下に示す。なお、以下は本発明の一例であって、本発明は以下に限定されるものではない。
【化１３】
2019240140.tif 000014
【００８５】
（トリアゾリジンジオン化合物）
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程において、出発物質となる上記式（２）のトリアゾリジンジオン化合物は、上記した本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法において、トリアゾリンジオン溶液を、トリアゾリジンジオン化合物の酸化工程により得られる反応液とする場合に、好ましい原料となるトリアゾリジンジオン化合物と同一である。
【００８６】
具体的には、酸化工程において出発物質となる上記式（２）の化合物は、ウラゾール基を含むトリアゾリジンジオン化合物であり、すなわち、１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン基を有するトリアゾリジンジオン化合物である。
【００８７】
上記式（２）におけるＲ１は、酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基で置換されたジ置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、または置換基を有するキノキサリニル基を含んでいてもよい、フェニル基、含窒素複素環基、およびアルキル基からなる群より選ばれるものが好ましい。
【００８８】
さらに好ましくは、上記式（２）におけるＲ１は、置換または非置換の、フェニル基、メチル基、およびエチル基からなる群より選ばれる基である。
【００８９】
さらには、上記式（２）におけるＲ１は、フェニル基、メチル基、２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル基、４−ニトロフェニル基、フェロセニルメチル基、４−ジメチルアミノフェニル基、および４−ジメチルアミノメチルフェニル基からなる群より選ばれる基であることが特に好ましい。
【００９０】
したがって、本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法によって、上記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を酸化して得られる、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物としては、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＰＴＡＤ）、４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＭＴＡＤ）、４−［２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル］−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＭＥＱＴＡＤ）、４−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＮＰＴＡＤ）、４−フェロセニルメチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＦＭＴＡＤ）、４−（６−キノリル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＱＴＡＤ），４−（４’−ジエチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＥＡＰＴＡＤ）、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）、および４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンからなる群より選ばれる化合物であることが、特に好ましい。これらの化合物は、クックソン型誘導体化剤となりうる。
【００９１】
さらに、上記式（２）におけるＲ１は、４−ジメチルアミノフェニル基、または４−ジメチルアミノメチルフェニル基であることが最も好ましい。すなわち、上記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物としては、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）であることが最も好ましく、本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法によって得られるトリアゾリンジオン化合物としては、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）、または４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンであることが、最も好ましい。
【００９２】
（酸化剤）
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程において、用いる酸化剤は、酸を副生しない酸化剤である。
【００９３】
例えば、酸化剤として従来知られている、非特許文献１〜４に記載されているヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）を使用して、トリアゾリジンジオン化合物を酸化してトリアゾリンジオン化合物を得る場合には、副生物として酢酸が発生する。そして、副生した酢酸を除去するために、アルカリ水溶液にて洗浄を実施すると、得られたトリアゾリンジオン化合物が分解してしまう。
【００９４】
そこで、本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程においては、酸化剤として酸を副生しないものを用いる。酸を副生しない酸化剤としては、例えば、下記式で示される超原子価ヨウ素化合物を挙げることができる。
【００９５】
【化１４】
2019240140.tif 000015
（式中、Ｘ，Ｙは、併せて１つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）
【００９６】
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程においては、例えば、上記した反応式に記載された化合物であるヨードソベンゼン（ＰＩＯ）を用いることが好ましい。
【００９７】
用いる酸化剤の使用量は、原料となるトリアゾリジンジオン化合物に対して、１．０〜５．０モル当量とすることが好ましく、１．０〜２．０モル当量とすることがさらに好ましい。１．０〜５．０モル当量の範囲であれば、反応後に存在している酸化剤およびその分解物の除去が容易となるため好ましい。
【００９８】
なお、酸化工程において、酸を副生しない酸化剤を用いると、水を副生する場合がある。例えば、酸化剤として、上記のヨードソベンゼン（ＰＩＯ）を用いる場合には、水が副生する。そして、反応系中に水が存在すると、生成したトリアゾリジンジオン化合物が加水分解したり、副反応の要因となる場合がある。このため、酸化工程は、副生する水を除去しながら実施することが好ましい。
【００９９】
水を除去する方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、水と共沸する溶媒を用いて乾留しながら水を除去する方法、モレキュラーシーブや硫酸マグネシウム等の脱水剤を共存させながら反応を行う方法等が挙げられる。これらの方法のなかでも反応温度を比較的低温とすることが可能である点から、脱水剤を共存させながら反応を行う方法が好ましい。共存させる脱水剤の使用量は、脱水剤の脱水効率及び反応によって生成する水の量を勘案し、適宜決定すればよい。
【０１００】
（非プロトン性良溶媒）
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程においては、非プロトン性良溶媒中にて、トリアゾリジンジオン化合物を酸化してトリアゾリンジオン化合物を得る。
【０１０１】
非プロトン性良溶媒としては、上記した固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法においてトリアゾリンジオン溶液に用いられる溶媒と、同様のものを用いることができる。具体的には、エステル類、ハロゲン含有炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、アミド類、アルキルニトリル類、ジアルキルエーテル類、および尿素類からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【０１０２】
さらには、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−メチルＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等を挙げることができ、これらの非プロトン性良溶媒は、単独または混合溶媒として用いることができる。
【０１０３】
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程においては、酸化反応の促進、酸化反応に対する安定性、および生成するトリアゾリンジオン化合物の安定性の観点から、これらのなかでも、塩化メチレン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、および酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【０１０４】
（酸化条件）
本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法における酸化工程においては、上記式（２）で示されるトリアゾリジンジオン化合物１００質量部に対して、上記した非プロトン性良溶媒が１００〜２０００００質量部となるように配合する。さらに好ましくは、トリアゾリジンジオン化合物１００質量部に対して、上記非プロトン性良溶媒が１００〜１０００００質量部となるように配合する。この範囲の溶媒量であれば、トリアゾリンジオンを加熱することなく溶解できるため好ましい。
【０１０５】
酸化工程における温度は、−１０〜５０℃の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは０〜３０℃の範囲である。
【０１０６】
また、酸化工程における反応時間は、１分〜４８時間とすることが好ましく、さらに好ましくは１０分〜１７時間の範囲である。
【０１０７】
また、酸化工程は、遮光下で行うことが好ましい。遮光下で実施することにより、生成したトリアゾリンジオン化合物の分解を抑制することができる。
【０１０８】
＜トリアゾリンジオン化合物の定量化方法＞
本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物の製造方法が適用でき、または本発明の固体状トリアゾリンジオン化合物であり、あるいは、本発明のトリアゾリンジオン化合物の新規な製造方法によって得られる、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物は、下記式（３）のジエン化合物と反応させて、下記式（４）で示されるエン化合物を得た後、当該エン化合物を分析することで、その量を分析することができる。
【０１０９】
分析の方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を挙げることができる。
【０１１０】
【化１５】
2019240140.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに同一または異なる、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子を含んでいてよい、炭素数１〜１００のアルキル基、アラルキル基、フェニル基、または複素環基である。）
【０１１１】
【化１６】
2019240140.tif 000017
（式中、Ｒ１は、上記式（１）と同様であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、上記式（３）と同様である。）
【０１１２】
上記式（３）で示されるジエン化合物は、特に限定されるものではないが、例えば、ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）であれば、高純度なジエン化合物として工業的に入手が容易であり、また、トリアゾリジンジオンと反応して得られるエン化合物の安定性が高く、さらに、当該エン化合物の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析における感度が良好となるため好ましい。
【０１１３】
上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン化合物が４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）であり、上記式（３）で示されるジエン化合物がｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）である場合には、反応して得られるエン化合物は、下記式（５）で示されるｃｉｓ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，８−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰＴＡＣ）となる。反応式を、併せて以下に示す。
【０１１４】
【化１７】
2019240140.tif 000018
【０１１５】
【化１８】
2019240140.tif 000019
【０１１６】
例えば、溶液中のＤＡＰＴＡＣについて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＣの原料となるＤＡＰＴＡＤを定量化することができる。
【実施例】
【０１１７】
次に、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１１８】
＜参考例１＞
溶媒として酢酸エチルを用いる方法
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）０．０３０ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）０．０４４ｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）を遮光、窒素気流下で添加し、室温で２時間攪拌することによりＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した酢酸エチル溶液を得た。【０１１９】
［アッセイ収率］
得られた反応溶液に、ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）０．０２８ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１時間攪拌することにより、ｃｉｓ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，８−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰＴＡＣ）を合成した。【０１２０】
溶液中のＤＡＰＴＡＣについて、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＣの原料となるＤＡＰＴＡＤを定量化し、最終的にＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率を算出した。ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率は、５８％であった。【０１２１】
（分析条件）
サンプル濃度：  ５０％（反応液を同重量のＴＨＦに希釈し測定を行った）
注入量：  １．０μＬ
波長：  ２５４ｎｍ
流速：  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：  ０〜１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝５０：５０〜ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
１５〜２０ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
カラム温度：３０℃
充填剤：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６×１５０）
保持時間：  ＤＭＵ：２．１ｍｉｎ
ＤＡＰＴＡＣ：７．２ｍｉｎ
ＴＴＢ：１１．４ｍｉｎ【０１２２】
［反応式］
参考例１で実施した反応式を、以下に示す。【０１２３】
【化１９】
2019240140.tif 000020
【０１２４】
［ＤＡＰＴＡＣの単離］
合成されたＤＡＰＴＡＣを含む反応液を、５％重曹水、および水にて洗浄後、減圧濃縮を行い、濃縮残渣をシリカゲルカラムで精製した（溶出溶媒：酢酸エチル）。生成物を含むフラクションを減圧濃縮後、濃縮残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）にて加熱分散し、室温冷却することによりＤＡＰＴＡＣの結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、ヘキサン洗浄、および減圧乾燥することにより、固体状のＤＡＰＴＡＣを得た。得られた固体状のＤＡＰＴＡＣは０．５５ｇ、収率５８％であった。【０１２５】
［物性評価］
得られた固体状のｃｉｓ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，８−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰＴＡＣ）につき、各種分析結果を以下に示す。
Ｍｐ：  １７４〜１７７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７７２、１７００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１０−７．７５（ｍ，１２Ｈ）
６．５０−６．８５（ｍ，２Ｈ）
６．００（ｓ，２Ｈ）
５．５１（ｓ，２Ｈ）
２．９０（ｓ，６Ｈ）【０１２６】
＜参考例２＞
溶媒として塩化メチレンを用いる方法
溶媒として塩化メチレンを用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、７１．７％であった。【０１２７】
＜参考例３＞
溶媒としてクロロホルム（安定剤：アミレン）を用いる方法
溶媒としてクロロホルム（安定剤：アミレン）を用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、２３．７％であった。【０１２８】
＜参考例４＞
溶媒としてアセトニトリルを用いる方法
溶媒としてアセトニトリルを用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、７５．８％であった。【０１２９】
＜参考例５＞
溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いる方法
溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、１１．７％であった。【０１３０】
＜参考例６＞
溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いる方法
溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、５３．４％であった。【０１３１】
＜参考例７＞
溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いる方法
溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、５８．６％であった。【０１３２】
＜参考例８＞
溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用いる方法
溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、７６．９％であった。【０１３３】
＜参考例９＞
溶媒としてトルエンを用いる方法
溶媒としてトルエンを用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、６３．１％であった。【０１３４】
＜参考例１０＞
溶媒として酢酸エチルを用いる方法
溶媒として酢酸エチルを用いた以外は、参考例１と同様の方法によりＤＡＰＴＡＣを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によりアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、５２．１％であった。【０１３５】
＜実施例１＞
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）０．５０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）０．７３ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を遮光、窒素気流下で添加し、２０℃で２時間攪拌することによりＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸エチル溶液は、赤色となった。【０１３６】
［接触工程］
得られた酢酸エチル溶液を濾過した後、母液を、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）の結晶が析出する４０ｍＬ程度まで、減圧濃縮した。遮光下で、減圧濃縮した酢酸エチル溶液にヘキサン２００ｍＬを加えて、室温（約２０℃）で２時間攪拌することにより、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）を晶析させた。【０１３７】
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が晶析した酢酸エチル−ヘキサン混合液を濾過し、得られた固体をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥を行うことにより、固体状のＤＡＰＴＡＤを得た。得られた固体状のＤＡＰＴＡＤは、紫色結晶であり、０．３５ｇ、収率７０％であった。【０１３８】
［物性評価］
得られた固体状の４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）につき、各種分析結果を以下に示す。
Ｍｐ：  １８７〜２００℃（ｄｅｃ）
ＵＶ：  λｍａｘ  ５４０ｎｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７６４，１７４９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．００−７．５０（ｍ，２Ｈ）
６．５０−７．００（ｍ，２Ｈ）
３．００（ｓ，６Ｈ）【０１３９】
＜実施例２＞
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）０．３０ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）３００ｍＬに懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）０．４４ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を、遮光、窒素気流下で添加し、２０℃で２時間攪拌することによりＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。反応液は赤色となった。【０１４０】
［接触工程］
得られた１，２−ジメトキシエタン溶液を濾過した後、母液を、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）の結晶が析出する２４ｍＬ程度まで減圧濃縮した。遮光下で、減圧濃縮した１，２−ジメトキシエタン溶液にヘキサン１２０ｍＬを加えて、室温（約２０℃）で２時間攪拌することにより、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）を晶析させた。【０１４１】
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が晶析した１，２−ジメトキシエタン−ヘキサン混合液を濾過し、得られた固体をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥を行うことにより、固体状のＤＡＰＴＡＤを得た。得られた固体状のＤＡＰＴＡＤは、紫色結晶であり、０．２４ｇ、収率８２％であった。【０１４２】
［アッセイ収率］
得られた固体状のＤＡＰＴＡＤ０．０３ｇを、１，２−ジメトキシエタン３０ｍＬに溶解し、これにｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）２８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１時間攪拌することにより、ｃｉｓ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，８−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰＴＡＣ）を合成した。【０１４３】
溶液中のＤＡＰＴＡＣについて、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＣの原料となるＤＡＰＴＡＤを定量化し、最終的にＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率を算出した。ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率は、４８％であった。【０１４４】
（分析条件）
サンプル濃度：  ０．０５％
注入量：  １．０μＬ
波長：  ２５４ｎｍ
流速：  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：  ０〜１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝５０：５０〜ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
１５〜２０ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
カラム温度：  ３０℃
充填剤：  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６×１５０）
保持時間：  ＤＭＵ：２．１ｍｉｎ
ＤＡＰＴＡＣ：７．２ｍｉｎ；
ＴＴＢ：１１．４ｍｉｎ【０１４５】
＜実施例３＞
酸化工程を５０℃で行う例
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
温度５０℃で２時間攪拌することによりＤＭＵの酸化反応を実施した以外は、実施例２と同様にＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。【０１４６】
［接触工程］
実施例２の接触工程と同様にして、固体状のＤＡＰＴＡＤを得た。得られた固体状のＤＡＰＴＡＤは、紫色結晶であり、０．０９９ｇ、収率３３％であった。【０１４７】
［アッセイ収率］
得られた固体状のＤＡＰＴＡＤ０．０９９ｇを、１，２−ジメトキシエタン３００ｍＬに溶解し、ＴＴＢ２７６ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で３０分攪拌することにより、ＤＡＰＴＡＣを合成し、実施例２の方法と同様にして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率を算出した。アッセイ収率は、３３．１％であった。【０１４８】
＜比較例１＞
反応液を濃縮乾固して固体を得る例
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
実施例２と同様にＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。【０１４９】
［反応液の濃縮乾固］
得られた１，２−ジメトキシエタン溶液について、３０℃で溶媒を完全に減圧濃縮し、濃縮残渣に対してヘキサン１０倍体積量を添加して、２０℃で１終夜攪拌することにより結晶を析出させ、結晶を濾過することで固体物を得た。【０１５０】
［アッセイ収率］
得られた固体を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）３ｍＬに溶解し、ＴＴＢ２７６ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で３０分攪拌した後、実施例２の方法と同様にしてＨＰＬＣ分析を実施した。ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率は、１７．２％であった。【０１５１】
＜比較例２＞
接触工程における晶析温度（接触温度）を５０℃とする例
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
実施例２と同様にＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。【０１５２】
［接触工程］
攪拌温度を５０℃とした以外は、実施例２の接触工程と同様にして、固体状物を得た。得られた固体は、暗赤色結晶であった。【０１５３】
［アッセイ収率］
得られた固体状物を、１，２−ジメトキシエタン３００ｍＬに溶解し、これにｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）２７６ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で３０分攪拌することにより、ＴＴＢ付加体を得た。【０１５４】
溶液中のＴＴＢ付加体について、実施例２の方法と同様にして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率を算出した。ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率は、０％であった。【０１５５】
＜比較例３＞
酸化工程および接触工程を遮光せずに実施する例
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
遮光下で実施しない以外は、実施例２と同様にＤＭＵの酸化反応を実施し、１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。【０１５６】
［接触工程］
遮光下で実施しない以外は、実施例２の接触工程と同様にして固体状物を得た。得られた固体は、暗赤色結晶であった。【０１５７】
［アッセイ収率］
得られた固体状物を、１，２−ジメトキシエタン３００ｍＬに溶解し、これにｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）２７６ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で３０分攪拌することにより、ＴＴＢ付加体を得た。【０１５８】
溶液中のＴＴＢ付加体について、実施例２の方法と同様にして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率を算出した。ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率は、０％であった。【０１５９】
＜比較例４＞
酸化剤としてビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンを用いた例
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
ＤＭＵ０．３０ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン０．５９ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を遮光下で添加し、２０℃で３時間攪拌することにより、ＤＭＵの酸化反応を試みた。得られた酢酸エチル溶液は、赤色となった。【０１６０】
［接触工程］
得られた酢酸エチル溶液を濾過した後、母液を溶液量２０ｇまで減圧濃縮した。遮光下で、減圧濃縮した酢酸エチル溶液にヘキサン５０ｍＬを加えて、室温（約２０℃）で１時間攪拌することにより、固体を晶析させた。【０１６１】
固体が晶析した酢酸エチル−ヘキサン混合液を濾過し、得られた固体をヘキサンで洗浄した後、室温で１時間、減圧乾燥を行うことにより、固体０．２３ｇを得た。得られた固体について、１Ｈ−ＮＭＲ分析したところ、目的物（ＤＡＰＴＡＤ）ではなかった。【０１６２】
＜比較例５＞
酸化剤として次亜塩素酸カルシウムを用いた例
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
ＤＭＵ０．５０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、次亜塩素酸カルシウム０．６５ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を遮光下で添加し、２０℃で３時間攪拌することにより、ＤＭＵの酸化反応を試みた。得られた酢酸エチル溶液は、黄色となった。【０１６３】
［接触工程］
得られた酢酸エチル溶液を濾過した後、母液を溶液量２０ｍＬまで減圧濃縮した。遮光下で、減圧濃縮した酢酸エチル溶液にヘキサン５０ｍＬを加えて、室温（約２０℃）で１０分攪拌することにより、固体を晶析させた。【０１６４】
固体が晶析した酢酸エチル−ヘキサン混合液を濾過し、得られた固体をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥を行うことにより、固体０．４２ｇを得た。得られた固体について、１Ｈ−ＮＭＲ分析したところ、目的物（ＤＡＰＴＡＤ）ではなかった。【０１６５】
＜実施例４＞
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）０．３０ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ヨードソベンゼン（ＰＩＯ）０．３０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を遮光、窒素気流下で添加するとともに、２５℃で４時間攪拌することによりＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した酢酸エチル溶液を得た。反応液は赤色となった。【０１６６】
［接触工程］
得られた酢酸エチル溶液を濾過した後、母液を２５℃で１５ｍＬ程度まで減圧濃縮した。遮光下で、減圧濃縮した酢酸エチル溶液にヘキサン５０ｍＬを加えて、室温（約２０℃）で１０時間攪拌することにより、固体を晶析させた。【０１６７】
デカンテーションで上澄み液を除去した後に、ヘキサン不溶部分を減圧濃縮することにより、固体状のＤＡＰＴＡＤを得た。得られた固体状のＤＡＰＴＡＤは、０．２２ｇ、収率７４％であった。【０１６８】
［物性評価］
得られた固体状の４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）につき、各種分析結果を以下に示す。
ＵＶ：  λｍａｘ  ５４０ｎｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７６４，１７４９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．００−７．５０（ｍ，２Ｈ）
６．５０−７．００（ｍ，２Ｈ）
３．００（ｓ，６Ｈ）【０１６９】
＜実施例５＞
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン０．３０ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ヨードソベンゼン（ＰＩＯ）０．３７ｇ（１.６８ｍｍｏｌ）を、遮光、窒素気流下で添加するとともに、２５℃で４時間攪拌することにより酸化反応を実施し、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンが溶解した酢酸エチル溶液を得た。反応式を、以下に示す。【０１７０】
【化２０】
2019240140.tif 000021
【０１７１】
［接触工程］
得られた酢酸エチル溶液を濾過した後、遮光下で、濾過液にヘキサン１００ｍＬを加え、室温（約２０℃）で１時間攪拌することにより、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを晶析させた。【０１７２】
４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンが晶析した酢酸エチル−ヘキサン混合液を濾過し、得られた固体をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥を行うことにより、固体状の４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを得た。得られた固体は、１９２ｍｇであり、収率６５％であった。【０１７３】
［物性評価］
得られた固体状の４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンにつき、各種分析結果を以下に示す。
Ｍｐ：  １６５〜１７５℃（ｄｅｃ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７４５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７０−８．００（ｍ，５Ｈ）【０１７４】
＜実施例６＞
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
４−メチル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン０．１９５ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ヨードソベンゼン（ＰＩＯ）０．３７ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を、遮光、窒素気流下で添加するとともに、２５℃で４時間攪拌することにより酸化反応を実施し、４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンが溶解した酢酸エチル溶液を得た。反応式を、以下に示す。【０１７５】
【化２１】
2019240140.tif 000022
【０１７６】
［接触工程］
得られた酢酸エチル溶液を濾過した後、遮光下で、濾過液にヘキサン１００ｍＬを加え、室温（約２０℃）で１時間の攪拌することにより、４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを晶析させた。【０１７７】
４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンが晶析した酢酸エチル−ヘキサン混合液を濾過し、得られた固体をヘキサンで洗浄した後、室温で減圧乾燥を行うことにより、固体状の４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを得た。得られた固体は、１３４ｍｇであり、収率７０％であった。【０１７８】
［物性評価］
得られた固体状の４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンにつき、各種分析結果を以下に示す。
Ｍｐ：  ９７〜９９℃（ｄｅｃ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７６０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．１０（ｓ，３Ｈ）【０１７９】
＜実施例７＞
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）０．５０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を、窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ヨードソベンゼン（ＰＩＯ）０．５０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）、および脱水剤として硫酸マグネシウム（無水）２．０ｇを、遮光、窒素気流下で添加し、２０℃で２時間撹拌することによりＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸エチル溶液は、赤色となった。【０１８０】
［接触工程］
得られた酢酸エチル溶液をろ過し、窒素バブリングにより溶存酸素を除いたヘプタン２５０ｍＬ中に注いだ。母液を、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）の結晶が析出する３０ｍＬ程度まで、減圧濃縮することで、酢酸エチルからヘプタンに溶媒置換した。遮光下で、濃縮したヘプタン溶液にさらにヘプタン（窒素バブリングにより溶存酸素を除いたもの）２５０ｍＬを加えて、室温（約２０℃）で２時間撹拌することにより、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）を晶析させた。【０１８１】
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が晶析したヘプタン溶液をろ過し、得られた固体をヘプタンで洗浄した後、室温で減圧乾燥を行うことにより、固体状のＤＡＰＴＡＤを得た。得られた固体状のＤＡＰＴＡＤは、紫色結晶であり、０．３９ｇ、収率７８％であった。【０１８２】
［アッセイ収率］
得られた固体状のＤＡＰＴＡＤ０．０２０９ｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｇに溶解し、これにｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１，４−ジフェニル−１，３−ブタジエン０．０４８７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１時間撹拌することにより、ｃｉｓ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，８−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオンを合成し、実施例２の方法と同様にして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率を算出した。ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率は、５６％であった。【０１８３】
＜実施例８＞
［トリアゾリンジオン溶液の調製（トリアゾリジンジオン化合物の酸化）］
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）２．００ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）を、窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル（２０００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を得た。得られた懸濁液に、ヨードソベンゼン（ＰＩＯ）２．００ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）、および脱水剤として硫酸マグネシウム（無水）８．０ｇを、遮光、窒素気流下で添加し、２０℃で２時間撹拌することによりＤＭＵの酸化反応を実施し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が溶解した酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸エチル溶液は、赤色となった。【０１８４】
［接触工程］
得られた酢酸エチル溶液をろ過し、窒素バブリングにより溶存酸素を除いたヘプタン１０００ｍＬ中に注いだ。母液を、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）の結晶が析出する１２０ｍＬ程度まで、減圧濃縮することで、酢酸エチルからヘプタンに溶媒置換した。遮光下で、濃縮したヘプタン溶液にさらにヘプタン（窒素バブリングにより溶存酸素を除いたもの）１０００ｍＬを加えて、室温（約２０℃）で２時間撹拌することにより、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）を晶析させた。【０１８５】
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）が晶析したヘプタン溶液をろ過し、得られた固体をヘプタンで洗浄した後、室温で減圧乾燥を行うことにより、固体状のＤＡＰＴＡＤを得た。得られた固体状のＤＡＰＴＡＤは、紫色結晶であり、１．６３ｇ、収率８２％であった。【０１８６】
［アッセイ収率］
得られた固体状のＤＡＰＴＡＤ０．０２１４ｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｇに溶解し、これにｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１，４−ジフェニル−１，３−ブタジエン０．０４２３ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１時間撹拌することにより、ｃｉｓ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，８−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオンを合成し、実施例２の方法と同様にして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率を算出した。ＤＡＰＴＡＤのアッセイ収率は、６１％であった。
【国際調査報告】
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