(57)【要約】  データ記憶部（４１）にはLC-MS（３）で得られた多数の培地試料に対するLC/MS分析データが格納され、定量分析部（４１）はそのデータに基づいて試料中の多数の化合物についての濃度値を算出し、その結果を分析結果記憶部（４３）に格納する。結果表示処理部（４４）は同じ培養名で採取日時が異なる分析結果を分析結果記憶部（４３）から取得し、化合物毎に各採取日時の濃度値を配置したテーブルを作成するとともに、一つの化合物の濃度値の時間的変化を示すグラフを作成し、そのテーブルとグラフとを同一画面上に配置して表示部（８）に表示する。オペレータが操作部（７）により、表示されたテーブル上で任意の化合物を選択指示すると、結果表示処理部（４４）は指示された化合物に対応するグラフを作成して表示上のグラフを更新する。これにより、オペレータは任意の化合物の濃度の時間的変化を視覚的に把握しつつ、必要に応じてテーブル上で詳細な値を確認することができる。
2019111312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体に由来する試料を分析する生体試料分析システムであって、
a)試料に対して所定の分析を実行し、該試料に含まれる複数の化合物の含有量又は濃度を反映した信号強度値データを取得する分析装置と、
b)前記分析装置で得られた信号強度値データに基づいて化合物毎に定量値を算出する定量分析部と、
c)前記定量分析部により算出された化合物毎の定量値を、分析した試料に関連する試料情報とともに又は該試料情報に関連付けて分析結果として記憶する分析結果記憶部と、
d)試料情報を利用して、同じ生体由来であって採取時期が相違する複数の試料に対する分析結果を前記分析結果記憶部から取得し、前記複数の化合物のそれぞれについて採取時期毎に定量値を配置したテーブルを作成するテーブル作成部と、
e)前記複数の化合物のうちの一つ以上の化合物について、前記採取時期が相違する定量値の時間的な変化を示すグラフを作成するグラフ作成部と、
f)前記テーブル作成部により作成されたテーブルと前記グラフ作成部により作成されたグラフとを表示部の同一画面上に表示する表示処理部と、
を備えることを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項２】
請求項１に記載の生体試料分析システムであって、
前記表示処理部により表示されているテーブル中で任意の一つの化合物をオペレータが指示する操作部をさらに備え、
前記表示処理部は、前記操作部を介して指示された化合物についての定量値の時間的な変化を示すグラフを前記テーブルと同一の画面上に表示することを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項３】
請求項１に記載の生体試料分析システムであって、
前記テーブル作成部は、作成したテーブルに配置される数値を、採取時期毎の複数の試料に対する定量値に代えて、該複数の試料に対する定量値の平均値に切り替えることが可能であることを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項４】
請求項１に記載の生体試料分析システムであって、
前記グラフ作成部は、定量値の時間的な変化を示すグラフに代えて、採取時期毎の複数の試料に対する定量値を平均した平均値の時間的変化を示すグラフを作成することを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項５】
請求項１に記載の生体試料分析システムであって、
前記分析装置は液体クロマトグラフ質量分析装置又はガスクロマトグラフ質量分析装置を含み、前記定量分析部は液体クロマトグラフ質量分析装置又はガスクロマトグラフ質量分析装置で得られた信号強度値データに基づいてクロマトグラムを作成し、該クロマトグラムで化合物に対応するピークの面積値若しくは高さ値、又はそのピークの面積値若しくは高さ値から検量線を参照して求まる濃度値のいずれかを定量値とすることを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の生体試料分析システムであって、
前記生体試料は生体組織又は微生物を培養している培地に由来する培地試料であり、前記試料情報は、培養名、播種日時、及び採取日時を含むことを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項７】
請求項６に記載の生体試料分析システムであって、
前記グラフ作成部は、同じ培養名で且つ同じ培養条件であり培養容器を特定する情報が相違する複数の試料における目的化合物の定量値の平均値及びその定量値のばらつきの程度を表す値を算出し、前記グラフとして、前記定量値の平均値をプロットとし、前記定量値のばらつきの程度を表す値をエラーバーとしたグラフを作成することを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項８】
請求項７に記載の生体試料分析システムであって、
前記定量値のばらつきの程度を表す値は複数の定量値の標準偏差であることを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項９】
請求項６に記載の生体試料分析システムであって、
前記グラフ作成部は、培養名が相違する複数の試料から得られた同じ化合物の定量値の時間的変化を示すグラフを同じ軸に重ねたグラフを作成することを特徴とする生体試料分析システム。
【請求項１０】
請求項６に記載の生体試料分析システムであって、
前記グラフ作成部は、培養名が相違する複数の試料から得られた同じ化合物の定量値について、いずれか一つの培養名である試料を基準としてその基準の定量値との差の時間的変化を示すグラフを作成することを特徴とする生体試料分析システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の化合物を含む試料に対して所定の分析を実行して化合物毎に定量値を求め、その定量値を分析結果として表示する分析システムに関し、さらに詳しくは、同一の生体由来であって採取時間が異なる複数の試料についての分析を行うための生体試料分析システムに関する。ここでいう生体由来の試料とは生体由来の化合物を含む試料のことをいい、全血、血清、濾紙血、尿など生体から直接的に採取された試料のみならず、例えば多能性幹細胞などの生体組織や微生物などを培養する培地から得られた代謝物を含む培養上清なども含む。
【背景技術】
【０００２】
再生医療分野では、近年、ｉＰＳ細胞やＥＳ細胞等の多能性幹細胞を用いた研究や技術開発が盛んに行われている。こうした研究や技術開発においては、多能性を維持した状態の未分化の細胞を大量に培養する必要がある。そのため、適切な培養環境の選択と環境の安定的な制御が必要であるとともに、培養中の細胞の状態を高い頻度で以て確認する必要がある。【０００３】
例えば細胞コロニー内の細胞が未分化状態から逸脱すると、細胞コロニー内にある全ての細胞は分化する能力を有しているために、最終的にはコロニー内の細胞全てが未分化逸脱状態に遷移してしまう。そのため、作業者は培養している細胞中に未分化状態を逸脱した細胞（すでに分化した細胞や分化しそうな細胞）が発生していないかどうか、つまりは細胞の分化状態を、日々確認する必要がある。【０００４】
従来、細胞の分化状態を評価する方法として、免疫染色を利用した方法やマーカー遺伝子の発現レベルを定量する方法が広く用いられている。しかしながら、こうした方法ではいずれも細胞に対して侵襲的な処理を行う必要がある。そのため、分化状態を評価した後にその評価に供された細胞を別の目的に利用すること、例えば再生医療の細胞源とすることはできなかった。また、完全に同一であるサンプルについて時間経過に伴う変化を評価することも不可能であった。【０００５】
これに対し、特許文献１〜３には、細胞そのものではなく細胞を培養している培地の培養上清中の特定の化合物の存在量を液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）やガスクロマトグラフ質量分析装置（ＧＣ−ＭＳ）などを用いて分析し、その結果に基づいて細胞の分化状態を評価する方法が開示されている。また、こうした方法を実施するために、細胞を培養する培地由来の試料についての多成分一斉分析を行うためのＬＣ−ＭＳ用のソフトウェアも実用化されている（非特許文献１参照）。こうした方法によれば、細胞の分化状態を細胞に対して非侵襲的に評価することができるという大きな利点がある。【０００６】
上述した、培養上清中の特定の化合物の分析結果に基づいて細胞の分化状態を評価する際には、被検細胞が培地において培養された後、その培養に用いられた培地由来の試料（培地試料）が培養装置からＬＣ−ＭＳ等の分析装置に導入される。ただし、培地試料には細胞の分化状態の評価に不要であり、且つ時間経過に伴って目的化合物を変性させるおそれがあるタンパク質なども含まれる。そのため、一般には、前処理装置においてタンパク質を除去する等の前処理が行われた後の培地試料がＬＣ−ＭＳに導入される。つまり、培地試料は培養装置から前処理装置を経てＬＣ−ＭＳなどの分析装置に導入される。前処理装置としては、例えば特許文献４、非特許文献２などに開示されている、試料容器に収容された多数の試料を自動的に順次処理することが可能な装置が有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１６６８４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１７／０６８７２７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１７／０６８８０１号パンフレット
【特許文献４】特開２０１７−１７００７９号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】「LC/MS/MSメソッドパッケージ 細胞培養プロファイリング」、[online]、［平成２９年１１月２１日検索］、株式会社島津製作所、インターネット＜URL：  http://www.an.shimadzu.co.jp/lcms/tq-option/mp_profiling_cell-culture.htm＞
【非特許文献２】「SCLAM-2000 全自動LCMS前処理装置」、[online]、［平成２９年１１月２１日検索］、株式会社島津製作所、インターネット＜URL：  http://www.an.shimadzu.co.jp/lcms/sclam2000-2.htm＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
被検細胞や微生物などが培養されている培地の培養上清中には、グルコースなどの炭素源、グルタミンなどの窒素源、必須アミノ酸類、ビタミン類といった培地そのものに含まれる化合物のほかに、細胞や微生物から分泌される各種の代謝物など、多様な化合物が含まれる。一般に、培養日数（培養時間）が経過するに伴って炭素源や窒素源などは消費されることで減少する一方、細胞や微生物から分泌される一部の代謝物は増加する。したがって、培地試料の多成分一斉分析を行う場合、化合物毎の濃度の時間的変化を観察するとともに、化合物間での濃度の時間的変化を比較することが重要である。さらにまた、異なる環境や条件の下で培養されている同種の細胞に由来する試料に対する分析結果、或いは同一の環境や条件の下で培養されている異なる種類の細胞由来の試料に対する分析結果を比較することも必要である。【００１０】
上述した前処理装置とＬＣ−ＭＳ等の分析装置とを接続した従来の分析システムにおいて上記のような化合物毎の濃度の時間的変化の評価を行うには、同じ培養容器から得られた採取日時の異なる複数の試料に対する分析結果をオペレータが検索してグラフを作成する等の面倒な作業が必要であった。【００１１】
また、こうした生体に関わる化合物の定量分析では培養時における生物学的な不均一性の影響を軽減するために、通常、同じ細胞を同じ条件で培養した複数の試料の定量値の平均や標準偏差を計算することが行われるが、培養環境の異常発生などを見つけるには、個別の定量値を詳細に確認する必要がある。上述したような化合物の濃度の時間的変化を示すグラフではこうした定量値の詳細な値は確認できないため、オペレータはグラフを作成するのとは別の作業によって必要な情報を確認する必要があった。【００１２】
本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その目的とするところは、上述したような定量値の時間的変化の傾向の把握や比較といった大局的な結果の確認と個別の定量値等の詳細な確認とを、オペレータが容易に行うことができる生体試料分析システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題を解決するために成された本発明は、生体に由来する試料を分析する生体試料分析システムであって、
a)試料に対して所定の分析を実行し、該試料に含まれる複数の化合物の含有量又は濃度を反映した信号強度値データを取得する分析装置と、
b)前記分析装置で得られた信号強度値データに基づいて化合物毎に定量値を算出する定量分析部と、
c)前記定量分析部により算出された化合物毎の定量値を、分析した試料に関連する試料情報とともに又は該試料情報に関連付けて分析結果として記憶する分析結果記憶部と、
d)試料情報を利用して、同じ生体由来であって採取時期が相違する複数の試料に対する分析結果を前記分析結果記憶部から取得し、前記複数の化合物のそれぞれについて採取時期毎に定量値を配置したテーブルを作成するテーブル作成部と、
e)前記複数の化合物のうちの一つ以上の化合物について、前記採取時期が相違する定量値の時間的な変化を示すグラフを作成するグラフ作成部と、
f)前記テーブル作成部により作成されたテーブルと前記グラフ作成部により作成されたグラフとを表示部の同一画面上に表示する表示処理部と、
を備えることを特徴としている。【００１４】
本発明において生体試料は典型的には、細胞や微生物が培養される培地由来の試料、例えば培地の培養上清である。この場合、採取時期が相違する複数の試料とは、培養開始（播種）時点からの経過日数又は経過時間である培養日数又は培養時間が相違する複数の試料である。【００１５】
また本発明における分析装置での分析手法は特に限定されないが、分析装置は例えば液体クロマトグラフ（ＬＣ）、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）、ガスクロマトグラフ質量分析装置（ＧＣ−ＭＳ）などである。【００１６】
本発明において、例えば分析装置がＬＣ−ＭＳ又はＧＣ−ＭＳである場合、該分析装置は予め用意された試料容器中の試料に対するＬＣ／ＭＳ分析又はＧＣ／ＭＳ分析を実行し、目的化合物に対応する質量電荷比毎にクロマトグラム（つまり抽出イオンクロマトグラム又はマスクロマトグラム）データを信号強度値データとして取得する。定量分析部は、取得したデータから抽出イオンクロマトグラムを作成し、目的化合物に対応するピークを検出して該ピークの面積値又は高さ値を求める。そして、標準試料を分析することにより予め作成しておいた検量線を参照し、ピークの面積値又は高さ値から含有量又は濃度を定量値として算出する。【００１７】
分析結果記憶部は、化合物毎の定量値を、分析した試料に関連する試料情報とともに又は該試料情報に関連付けて分析結果として記憶する。上述したように分析対象の生体試料が培養上清である場合、試料情報とは例えばその培養のロット等を特定するための培養名、播種日時、採取日時、などを含むものとすることができる。この分析結果記憶部には、多数の試料について分析装置により同様に分析が実施され、それにより取得されたデータに基づいて定量分析部により算出された定量値の情報が格納される。【００１８】
例えばオペレータにより或る特定の生体の分析結果を表示するよう指示がなされると、テーブル作成部は、試料情報を利用して、同じ生体由来であって採取時期が相違する複数の試料に対する分析結果を分析結果記憶部から取得する。そして、複数の目的化合物のそれぞれについて採取時期毎に複数の定量値を配置したテーブルを作成する。またグラフ作成部は、その複数の目的化合物のうちの一つ以上の化合物について、採取時期が相違する定量値の時間的な変化を示す例えば折れ線グラフを作成する。そして表示処理部は、その定量値のテーブルと定量値の時間的変化を示すグラフとを表示部の同一画面上に表示する。オペレータはそのグラフから一つの化合物の含有量や濃度の時間的変化を一目で把握することができる。またオペレータは、必要に応じて各化合物の含有量や濃度の詳細な値をテーブル上で知ることができる。【００１９】
本発明において好ましくは、前記表示処理部により表示されているテーブル中で任意の一つの化合物をオペレータが指示する操作部をさらに備え、前記表示処理部は、前記操作部を介して指示された化合物についての定量値の時間的な変化を示すグラフを前記テーブルと同一の画面上に表示する構成とするとよい。【００２０】
この構成によれば、試料に含まれる化合物の数が多い場合でも、オペレータは、自らが確認したい化合物についての定量値の時間的変化を簡便に且つ間違いなく確認することができる。【００２１】
また本発明において、前記テーブル作成部は、作成したテーブルに配置される数値を、採取時期毎の複数の試料に対する定量値に代えて、該複数の試料に対する定量値の平均値に切り替えることが可能である構成とするとよい。
この構成によれば、オペレータは必要に応じて、複数の定量値の平均値を数値として知ることもできる。【００２２】
また本発明において、前記グラフ作成部は、定量値の時間的な変化を示すグラフに代えて、採取時期毎の複数の試料に対する定量値を平均した平均値の時間的変化を示すグラフを作成する構成としてもよい。
この構成によれば、オペレータは必要に応じて、同じ培養条件である複数の試料に対する定量値の平均値の時間的変化の傾向も視覚的に把握することができる。【００２３】
本発明において、上述したように生体試料が生体組織又は微生物を培養している培地に由来する培地試料である場合、前記試料情報は、培養名、播種日時、及び採取日時を含むものとすることができる。培養名はオペレータ（ユーザ）が任意に付けることができるが、一般的には、同じ細胞や微生物を同じ培養環境・条件の下で培養するものに同じ培養名を付ける。したがって、同じ細胞や微生物を同じ培養環境・条件の下で複数の培養容器中で培養する場合に、それらは同じ培養名であり培養容器を特定する情報、例えば培養プレート番号が異なるものとなる。【００２４】
この場合、本発明における前記グラフ作成部は、同じ培養名で且つ同じ培養条件であり培養容器を特定する情報が相違する複数の試料における目的化合物の定量値の平均値及びその定量値のばらつきの程度を表す値を算出し、前記グラフとして、前記定量値の平均値をプロットとし、前記定量値のばらつきの程度を表す値をエラーバーとしたグラフを作成する構成とするとよい。ここで、定量値のばらつきの程度を表す値は例えば複数の定量値の標準偏差とすればよい。【００２５】
この構成によれば、オペレータは表示されているグラフ上で定量値のばらつきの程度を視覚的に確認することができる。それにより、例えば定量値のばらつきが異常に大きいときにそれを迅速に認識して、テーブル中で定量値を詳細に確認することができる。【００２６】
また本発明において、前記グラフ作成部は、培養名が相違する複数の試料から得られた同じ化合物の定量値の時間的変化を示すグラフを同じ軸に重ねたグラフを作成する構成としてもよい。このとき、グラフ化する培養名はオペレータが適宜選択できるようにすればよい。【００２７】
この構成によれば、オペレータは複数の培養名の試料についての化合物の定量値の時間的変化を表示画面上で容易に比較することができる。それにより、例えば或る化合物の定量値の時間的変化の傾向が他の試料と異なる試料を、視覚的に簡単に見つけることができる。【００２８】
また本発明において、前記グラフ作成部は、培養名が相違する複数の試料から得られた同じ化合物の定量値について、いずれか一つの培養名である試料を基準としてその基準の定量値との差の時間的変化を示すグラフを作成する構成としてもよい。【００２９】
この構成によれば、オペレータは基準とする試料についての化合物の定量値との差異が大きな試料、或いは、基準とする試料における定量値との差異が大きな化合物を、表示画面上で視覚的に簡単に見つけることができる。これにより、最適な培養条件の検討や培養中の細胞状態を把握するのに有用な情報を的確にオペレータに提供することができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、オペレータは、表示部の画面上に表示されるグラフから試料中の目的化合物の定量値の時間的変化の傾向を一目で把握することができる一方、必要に応じてその定量値の詳細を同じ画面上のテーブルで確認することができる。これにより、オペレータによる分析結果の把握や確認の作業に掛かる手間が簡略化され、効率良く作業を進めることができる。また、採取日時の相違する分析結果をオペレータ自身が検索してグラフ化する手間も省けるので、その点でもオペレータの手間や負担を軽減することができるうえに、作業ミスによる分析結果の誤った把握も避けることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の一実施例である培地試料自動分析システムの概略ブロック構成図。
【図２】本実施例の培地試料自動分析システムにおいて表示部に表示される装置状態表示画面の一例を示す模式図。
【図３】本実施例の培地試料自動分析システムにおけるサンプル情報設定画面の一例を示す図。
【図４】本実施例の培地試料自動分析システムにおける培地試料のプロパティ情報の一例を示す図。
【図５】本実施例の培地試料自動分析システムにおける分析結果表示画面（メイン画面）の一例を示す図。
【図６】図５に示した分析結果表示画面の左方の一部を示す図。
【図７】本実施例の培地試料自動分析システムにおける分析結果表示画面（比較画面）の一例を示す図。
【図８】図７に示した分析結果表示画面の左方の一部を示す図。
【図９】本実施例の培地試料自動分析システムにおける分析結果表示画面（比較画面）の一例を示す図。
【図１０】図９に示した分析結果表示画面の左方の一部を示す図。
【図１１】本実施例の培地試料自動分析システムにおける分析結果表示画面（比較画面）の一例を示す図。
【図１２】図１１に示した分析結果表示画面の左方の一部を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本発明に係る生体試料自動分析システムの一実施例である培地試料自動分析システムについて、添付図面を参照して詳細に説明する。
【００３３】
図１は本実施例の培地試料自動分析システムの概略ブロック構成図である。本実施例のシステムは、多能性細胞などの被検細胞が培養される培地の培養上清におけるバイオマーカー（細胞による代謝物）の存在量に基づいて、その被検細胞の分化状態を評価するために用いられる、培養細胞評価システムである。
【００３４】
本実施例のシステムは、前処理装置２、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）３、データ処理部４、制御部５、主制御部６、操作部７、表示部８などを備える。図１中に点線で記載したブロックの培養装置１は本システムには含まれず、本システムで分析の対象となる培地試料を提供するものである。
【００３５】
概略的にいうと、本システムでは、培養装置１において得られる多数の培地試料が前処理装置２に提供され、前処理装置２では多数の培地試料に対して所定の前処理が順次行われる。そして、前処理装置２により前処理が行われたあとの各培地試料（前処理済み試料）がＬＣ−ＭＳ３に送られ、該ＬＣ−ＭＳ３において各培地試料中の成分が順次分析される。その分析により得られたデータはデータ処理部４に送られ、データ処理部４は所定のデータ処理を実施してその結果を主制御部６を通して表示部８に出力してユーザ（オペレータ）に提示する。制御部５は上記のような処理のために、前処理装置２、ＬＣ−ＭＳ３及びデータ処理部４を制御する。主制御部６は主として操作部７や表示部８を通したユーザインターフェイスの機能を有する。
各部の構成について詳しく説明する。
【００３６】
培養装置１は被検細胞を培養するための装置である。ここでは被検細胞は例えば幹細胞、典型的にはＥＳ細胞やｉＰＳ細胞などの多能性幹細胞である。また、幹細胞から分化誘導を行った細胞も被検細胞として用いることができる。こうした被検細胞の培養に使用される培地としては、幹細胞の培養に一般的に使用される様々な培地、例えばＤＭＥＭ／Ｆ１２や、ＤＭＥＭ／Ｆ１２を主成分とする培地（ｍＴｅＳＲ１など）を用いることができる。こうした培地上で細胞を培養する際に、細胞による各種の代謝物が培養上清中に混じる。オペレータは手作業で培養上清の一部を採取して所定のバイアル（試料容器）に注入することで培地試料を調製する。もちろん、培養上清の一部が毎日決まった時刻に自動的に採取される、つまりは、培地試料が自動的に調製されるようにしてもよい。
【００３７】
前処理装置２は、多数のバイアルが載置されるサンプルラックを含む試料載置部２０と、該試料載置部２０に載置されている多数のバイアルの中から選択した一つのバイアル中の培地試料に対し、試料分注、試薬分注、撹拌、濾過等の工程を通して例えばタンパク質などの不要な成分を除去する前処理を実行する前処理実行部２１と、前処理が終了した培地試料が一時的に収容される容器をＬＣ−ＭＳ３の所定位置まで移送する前処理済み試料送出部２２と、を備える。
【００３８】
本例では、後述するように、前処理装置２で使用されるサンプルラックは上面視で略円弧状であり、試料載置部２０には６個のサンプルラックが円環の周方向に沿って並べられている。１個のサンプルラックには１０本又は１１本のバイアルを載置可能である。即ち、各サンプルラックには複数のバイアルの底部をそれぞれ収納可能な大きさの凹部が形成されており、その各凹部にそれぞれバイアルを載置することができる。
【００３９】
また、タンパク質を除去する前処理は、具体的には、培地試料に内部標準試料としてのイソプロピルリンゴ酸を試薬として添加し、例えばメタノール、クロロホルム及び水を２．５：１：１の比率で混合した抽出溶液で処理するものとすることができる。ただし、前処理はタンパク質除去に限られるものではなく、培地試料に対して他の前処理が行われてもよい。なお、前処理装置２としては例えば特許文献４、非特許文献２などに開示されている装置を利用することができるが、本発明はこれに限るものでもない。
【００４０】
ＬＣ−ＭＳ３は、図示しないものの送液ポンプ、インジェクタ、カラム等を含む液体クロマトグラフ（ＬＣ）部３１と、多数の培地試料のうちの一つを選択してＬＣ部３１に導入するオートサンプラ３０と、ＬＣ部３１のカラムで時間方向に分離された試料中の成分に対し質量分析を行う質量分析（ＭＳ）部３２と、を含む。オートサンプラ３０は、前処理装置２で用いられたものとは異なる多数のバイアルが載置されるサンプルラックを含む試料載置部３０２と、前処理装置２の前処理済み試料送出部２２により所定位置まで移送された容器中の前処理済み培地試料を吸引して超純水を加えて所定倍率に希釈したあとに、試料載置部３０２に載置されているバイアルに分注する試料希釈部３０１と、試料載置部３０２に載置されている多数のバイアルの中の一つのバイアルから前処理及び希釈済みの培地試料を所定量採取してＬＣ部３１のインジェクタに導入する試料採取部３０３と、を含む。
【００４１】
本例では、後述するように、オートサンプラ３０で使用されるサンプルラックは上面視で矩形状であり、１個のサンプルラックにｎ行ｍ列（この例では１２行８列）の行列状にバイアルを並べることが可能である。
【００４２】
被検細胞の分化状態を評価するために、ＭＳ部３２では、バイオマーカーとしての、例えばプトレシン、キヌレニン、シスタチオニン、アスコルビン酸、リボフラビン、ピルビン酸、セリン、システイン、トレオン酸、クエン酸及びオロト酸からなる群から選ばれる少なくとも一つの化合物をターゲットとした質量分析が行われる。ＭＳ部３２として用いられる質量分析装置の方式は大気圧イオン源を備えたものであれば特に限定されず、例えば四重極型質量分析装置、タンデム四重極型質量分析装置、四重極−飛行時間型質量分析装置などを用いることができる。
【００４３】
データ処理部４は、サンプル情報記憶部４０、データ記憶部４１、定量分析部４２、分析結果記憶部４３、結果表示処理部４４などの機能ブロックを含む。サンプル情報記憶部４０は、後述するように前処理装置２において培地試料が収容されているバイアル毎に入力設定されるサンプル情報を記憶するものである。データ記憶部４１はＬＣ−ＭＳ３において分析が行われることで収集されたデータを記憶するものである。定量分析部４２は特定の化合物をターゲットとして得られたデータ毎に抽出イオンクロマトグラムを作成し、予め作成された検量線に利用し、該クロマトグラムにおいて観測されるピークの面積値や高さ値に基づいてその化合物の濃度値などを計算するものである。分析結果記憶部４３は定量分析部４２などによる計算結果を記憶するものである。結果表示処理部４４は計算された分析結果などに基づくグラフを作成するとともに該グラフを配置した所定形式の画面を作成し、これを主制御部６を介して表示部８に出力するものである。
【００４４】
制御部５は、前処理実行制御部５０、ＬＣ−ＭＳ実行制御部５１、表示制御部５２、入力処理部５３、設定情報記憶部５４などの機能ブロックを含む。前処理実行制御部５０は前処理装置２における前処理動作を制御するものである。ＬＣ−ＭＳ実行制御部５１はＬＣ−ＭＳ３における分析動作を制御するものである。表示制御部５２は後述するように、前処理装置２及びＬＣ−ＭＳ３での動作状態を表示する画面や、前処理装置２に供される培地試料の情報（サンプル情報）或いは各サンプルについての分析条件などをオペレータが設定するための画面を作成し、これを主制御部６を介して表示部８に出力するものである。入力処理部５３はオペレータによる操作部７の入力操作に応じて所定の処理を実行するものである。また、設定情報記憶部５４はオペレータの入力操作等によって入力設定された、各培地試料についてのサンプル情報や分析条件などを記憶しておくものである。
【００４５】
なお、データ処理部４、制御部５、及び主制御部６の実体はパーソナルコンピュータ（又はより高性能なワークステーション）であり、該コンピュータにインストールされた専用の一又は複数のソフトウェアを該コンピュータ上で動作させることにより、上記各ブロックの機能が達成される構成とすることができる。この構成では、操作部７はパーソナルコンピュータ等に付設されているキーボードやマウス等のポインティングデバイスであり、表示部８はディスプレイモニタである。
【００４６】
上述したように本システムでは、前処理装置２において試料載置部２０に載置される多数のバイアルの中の一つのバイアルに収容されている培地試料が前処理及び希釈の操作を受けて、オートサンプラ３０の試料載置部３０２に載置される多数のバイアルの中の一つのバイアル中に注入される。したがって、前処理装置２における試料載置部２０に載置されている多数のバイアルとオートサンプラ３０における試料載置部３０２に載置されている多数のバイアルとは原則として一対一に対応付けることができる。そのバイアル同士の対応関係をオペレータが容易に且つ正確に把握できるように、特徴的な表示制御を実施している。次にその表示制御について説明する。
【００４７】
オペレータが操作部７で所定の操作を行うと、主制御部６を介して指示を受けた表示制御部５２は、所定の形式の装置状態確認画面を作成し表示部８の画面上に表示させる。図２はこの装置状態確認画面１００の一例を示す模式図である。この装置状態確認画面１００は、前処理装置２の動作及びＬＣ−ＭＳ３の動作に関する情報を同時に表示するための画面である。即ち、装置状態確認画面１００は概ね左右に二分割されており、左方が前処理状態表示領域１１０、右方が分析状態表示領域１２０となっている。
【００４８】
装置状態確認画面１００の前処理状態表示領域１１０には、前処理装置２における試料載置部２０の上面視画像をグラフィカルに表す第１の試料配置画像１１１が表示されている。この第１の試料配置画像１１１は、実際の試料載置部２０と同じように、円環の周方向に沿って並べられた６個の略円弧状のサンプルラックに対応付けて６個の円弧状領域１１２に分割されており、その各円弧状領域１１２に複数（この例では１１本）のバイアルにそれぞれ対応する円形状領域１１３が設けられている。
【００４９】
図２中に記載されているように、６個の円弧状領域１１２にはそれぞれ、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」、「Ｅ」、「Ｆ」の英文字が領域名として与えられている。また、各円弧状領域１１２中の複数の円形状領域１１３にはそれぞれ、「１」〜「１１」の連続番号である数字が与えられている。第１の試料配置画像１１１中の全ての円形状領域１１３はその円形状領域１１３が属する円弧状領域１１２を表す英文字と、その円弧状領域１１２における連続番号である数字とを組み合わせたバイアル番号により特定され、その円形状領域１１３に対応する位置に置かれるバイアルにはそのバイアル番号が識別番号として割り当てられる。
【００５０】
それぞれの円形状領域１１３の表示色は、その円形状領域１１３に対応する位置のバイアル中の培地試料に対する前処理の実行状況等を示している。具体的に、ここで表される前処理の実行状況等としては、サンプル名等のサンプル情報が未だ設定されていない「サンプル情報未設定」、サンプル情報は設定されているものの未だ前処理は実行されていない「サンプル情報設定済」、前処理の実行中である「前処理実行中」、前処理が終了している「前処理実行済」、その位置にバイアルが存在しないことを示す「バイアルなし」、前処理中に異常が生じた「データ異常」、の６種類である。ただし、ここでは図面の制約上、色を表現できないために、塗りつぶしの相違や領域を示す線種の相違等により前処理の実行状況等を示している。
【００５１】
図２の例では、バイアル番号が「Ａ１」〜「Ａ５」である５本のバイアルに対応する円形状領域１１３が「前処理実行済」の状態になっており、バイアル番号が「Ａ６」である１本のバイアルに対応する円形状領域１１３が「前処理実行中」の状態になっている。また、それ以外は全て「サンプル情報設定済」の状態になっている。
【００５２】
前処理状態表示領域１１０中の第１の試料配置画像１１１の上部には、前処理装置２の動作状態を示す動作状態表示部１１４が設けられている。この例では、前処理装置２における前処理の動作が可能な準備完了状態となっているため動作状態表示部１１４には「準備完」と表示されているが、例えば前処理装置２が停止しているときには「停止中」などと、また起動されて未だ準備が完了していないときには「準備中」などと動作状態表示部１１４の表示は切り替わる。
【００５３】
一方、装置状態確認画面１００の分析状態表示領域１２０には、オートサンプラ３０における試料載置部３０２の上面視画像をグラフィカルに表す第２の試料配置画像１２１が表示されている。この第２の試料配置画像１２１には、実際の試料載置部３０２と同じように、ｎ行ｍ列（この例では１２行８列）の行列状に並べられた複数のバイアルにそれぞれ対応する円形状領域１２２が設けられている。
【００５４】
図２に示すように、第２の試料配置画像１２１中の各列には「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」、「Ｅ」、「Ｆ」、［Ｇ］、「Ｈ」の英文字が割り当てられ、各行には「１」〜「１２」の連続番号である数字が割り当てられている。第２の試料配置画像１２１中の全ての円形状領域１２２はその行上及び列上の位置に応じて、英文字と数字とを組み合わせたバイアル番号により特定され、その円形状領域１２２の位置にあるバイアルにはそのバイアル番号が識別番号として割り当てられている。
【００５５】
それぞれの円形状領域１２２の表示色は、その円形状領域１２２に対応する位置のバイアル中の前処理及び希釈済みの培地試料に対するオートサンプラ３０での希釈動作の状況並びにＬＣ部３１及びＭＳ部３２での分析の実行状況等を示している。具体的に、ここで表される希釈動作及び分析の実行状況としては、未だ希釈処理が実行されていない「希釈未」、希釈処理は終了しているものの測定は行われていない「希釈済」、分析の実行中である「分析中」、分析が終了した「分析済」の４種類である。もちろん、ここでも色の代わりに、塗りつぶしの相違等により希釈動作及び分析の実行状況等を示している。
【００５６】
図２の例では、サンプル番号が「Ａ１」〜「Ａ５」である５本のバイアルに対応する円形状領域１２２が「希釈済」の状態になっている。それ以外の全てのバイアルに対応する円形状領域１２２は「希釈未」の状態である。前述したように、本システムでは、希釈が行われた培地試料が各バイアルに注入されるから、円形状領域１２２が「希釈未」の状態である位置のバイアルには未だ培地試料が注入されていないことを意味する。
【００５７】
分析状態表示領域１２０中の第２の試料配置画像１２１の上部には、ＬＣ部３１及びＭＳ部３２の動作状態を示す動作状態表示部１２３が設けられている。この例では、ＬＣ部３１及びＭＳ部３２の動作が可能な準備完了状態となっているため動作状態表示部１２３には「準備完」と表示されているが、例えばＬＣ部３１及びＭＳ部３２が停止しているときには「停止中」などと、また起動されて未だ準備が完了していないときには「準備中」などと動作状態表示部１２３の表示は切り替わる。
【００５８】
また装置状態確認画面１００の最上部には、分析を開始する際に操作される開始（Start）ボタン１３０、分析を一時停止させる際に操作される一時停止（Pause）ボタン１３１、分析を停止させる際に操作される停止（Stop）ボタン１３２、が配置されている。分析者は、予め登録されている分析メソッドを選択した後、開始ボタン１３０をクリック操作することにより、前処理を含む一連の分析の開始を指示することができる。ただし、図２では、既に開始ボタン１３０が操作されて分析が進行している状態を示している。
【００５９】
上述したように、装置状態確認画面１００では、前処理装置２における試料載置部２０に置かれているバイアルとオートサンプラ３０における試料載置部３０２に置かれているバイアルとが同じバイアル番号によって対応付けられている。それにより、オペレータは、一方の試料載置部２０又は３０２に置かれているバイアル中の試料と同じ試料（ただし、前処理や希釈の有無は異なる）が他方の試料載置部３０２又は２０のいずれの位置にあるバイアル中にあるのかを表示上で簡単に把握することができる。
【００６０】
また、それぞれの試料載置部２０、３０２に置かれているバイアル中の培地試料がどのような前処理又は分析の段階にあるのかも表示上で簡単に把握することができる。例えば図２において一点鎖線で示したように、第１の試料配置画像１１１においてバイアル番号が「Ａ１」〜「Ａ５」である５本のバイアル中の培地試料について前処理装置２での前処理が終了し、それらがオートサンプラ３０に移送されて既に希釈済の状態であることを第２の試料配置画像１２１において容易に認識することができる。
【００６１】
図２に示した例は、前処理装置２の試料載置部２０に載置されている全てのバイアルについてサンプル情報が設定されており既に分析が開始されている状態である。一方、分析開始前にオペレータは、前処理装置２の試料載置部２０に載置した全てのバイアルについて、各バイアル中の培地試料についてのサンプル情報を入力設定するとともに、各培地試料をＬＣ−ＭＳ４で分析するための分析条件を入力設定する。サンプル情報は、播種日時、培養名、培養プレート番号、採取日時などを含む。設定されたサンプル情報、及び分析条件を含む分析メソッドはバイアル番号に対応付けて設定情報記憶部５４に記憶される。一つの方法として、サンプル情報は次のようにして設定することができる。
【００６２】
図２に示すような装置状態確認画面１００上の第１の試料配置画像１１１においてサンプル情報が未設定であるバイアルが存在する場合、オペレータはサンプル情報を設定したいバイアルに対応する円形状領域１１３を操作部７に含まれるポインティングデバイスによりクリック操作する。すると、表示制御部５２はその操作を受けて、図３に示すような、指示されたバイアル番号に対応するサンプル情報設定画面４００を新たに開いて表示部８の画面上に表示する。図３は「Ａ１」であるバイアル番号が割り当てられた円形状領域１１３が指示されたときの例である。
【００６３】
このサンプル情報設定画面４００には、播種日時、培養名、培養プレート番号、採取日時、リファレンスなどのサンプル情報を入力するテキストボックス４０１が配置されている。リファレンスとは後述する分析結果の算出や処理の際に必要に応じて用いられる値であり、例えば本システムには含まれない別の装置における測定や観察により取得された、当該培地試料が得られた元の培養容器内の細胞数、乳酸値（糖が消費される際に生成される物質の量）、菌の濃度、或いは、培養液の吸光度など、任意の項目の値とすることができる。
【００６４】
オペレータはサンプル情報に関する上記のような各項目について適宜の情報を入力し又は選択し、そのあと、確定ボタン４０２をクリック操作する。すると、入力処理部５３はこの操作を受けて、そのときのバイアル番号に対するサンプル情報を確定させ、バイアル番号毎にサンプル情報を含むサンプル情報ファイルを作成し、該ファイルを設定情報記憶部５４に記憶する。
【００６５】
上記手順では、オペレータはバイアル毎にサンプル情報を入力設定する必要があるが、複数のバイアルつまりは培地試料について、播種日時、培養名、培養プレート番号、採取日時などのサンプル情報を予めまとめたテーブルを作成しておき、サンプル情報が未設定である複数のバイアルを選択指示したうえで、上記テーブル上で対応する複数のサンプル情報を選択することにより、複数のバイアルに対応するサンプル情報を一括して設定することもできる。
【００６６】
上述したように入力処理部５３は、バイアル毎にサンプル情報を含むサンプル情報ファイルを設定情報記憶部５４に記憶するが、その際に、そのファイルの属性情報の一つであるカスタムプロパティにサンプル情報の各項目の情報を自動的に登録する。図４は、ファイルプロパティのダイアログ画面４１０上でカスタムプロパティ４１１にサンプル情報が自動的に登録されている状態の一例を示す図である。ここでは、カスタムプロパティの値の種類としてテキストが設定され、播種日時、採取日時、培養名、培養プレート番号、ＱＣ値の情報がそれぞれ、「C2MAP_CultureStartingDate」、「C2MAP_CultureSamplingDate」、「C2MAP_CulturePlateNumber」、「C2MAP_CultureName」、「C2MAP_QC」という名前に対応する値として登録される。
上述したように制御部５においてバイアル毎に設定されたサンプル情報を含むファイルは適宜の時点でデータ処理部４に転送され、サンプル情報記憶部４０にも記憶される。
【００６７】
サンプル情報が格納されるファイルのデータ形式は本システムを製造するメーカによって異なる可能性があるが、ファイルプロパティは例えばウィンドウズ（登録商標）などの同じＯＳベースであれば共有が可能である。これにより、例えば本システムを構成する前処理装置２のメーカとＬＣ−ＭＳ３のメーカとが異なり、ＬＣ−ＭＳ３によるデータを処理するデータ処理部４で上記サンプル情報が格納されたファイルのデータを読み取ることができない場合であっても、そのファイルのプロパティを利用してサンプル情報を取得することができる。
【００６８】
次に、本システムにおいて多数の培地試料に対する分析が実行されたあとの分析結果の表示の態様について説明する。
上述したように多数の培地試料についてＬＣ−ＭＳ３で分析を行うことで収集されたデータはデータ記憶部４１に保存される。定量分析部４２はそのデータを用いて、バイアル毎に一又は複数の所定の化合物について抽出イオンクロマトグラムを作成し、当該化合物に対応するピークの面積値を計算する。さらに、予め作成しておいた検量線を参照して、ピーク面積値から濃度値を算出する。これにより、バイアル毎につまりは培地試料毎に、一又は複数の化合物についてのピーク面積値と濃度値とが求まり、それらは一つのファイルとして分析結果記憶部４３に保存される。
【００６９】
このとき、分析結果記憶部４３に記憶される試料毎の分析結果のファイルは、サンプル情報記憶部４０に記憶されている同じ培地試料についてのサンプル情報をデータとするファイルと紐付けされる。また、データ記憶部４１に格納されている試料毎のデータファイルもサンプル情報のファイルと紐付けされる。これにより、例えばサンプル情報からその試料についての分析結果ファイルやデータファイルに簡便にアクセスすることができ、また逆に分析結果ファイルやデータファイルからその試料についてのサンプル情報を簡便に取得することもできる。その結果、分析に関するトレーサビリティを適切に管理することができる。
【００７０】
通常、本システムが利用される培地分析では、培養中の被検細胞の分化状況を評価するために、一つの培養容器中の培養上清を例えば毎日同じ時刻に培養終了まで継続的に分析する。そのため、同じ培養名が付された培地試料が毎日分析され、それぞれデータファイルと分析結果ファイルとが作成されて記憶される。同じ培養容器由来の培地試料中の化合物（例えば細胞による代謝物）の量は日々変化するため、この時間的な変化を観察することは細胞評価において重要である。本システムでは以下のようにして、分析結果に基づくグラフをサンプル情報に対応付けて表示するようにしている。
【００７１】
即ち、オペレータが操作部７で培養名などを指定したうえで所定の操作を行うと、結果表示処理部４４は指定された情報に対応するサンプル情報のファイルと分析結果ファイルとをサンプル情報記憶部４０及び分析結果記憶部４３から読み出す。そして、そのファイル中のデータに基づいて、後述するように定量値（又は複数の定量値の平均値）が配置されたトレンドテーブルと、定量値の平均値の時間的変化（又は定量値そのものの時間的変化）を示すトレンドグラフを作成し、それらテーブルとグラフとが配置された、図５、図６に示すような主分析結果表示画面２００を作成して表示部８に表示する。図５は主分析結果表示画面２００の全体を示す図、図６は主分析結果表示画面２００の左方の一部を示す図である。主分析結果表示画面２００は概ね上下に二分割されており、上方にテーブル表示領域２１０、下方にグラフ表示領域２２０が設けられている。
【００７２】
テーブル表示領域２１０内の左方上部には、サンプル情報である培養名、播種日時が表示されるサンプル情報表示領域２１１が設けられ、その下にトレンドテーブル２１２が配置されている。トレンドテーブル２１２は、縦方向に分析対象の化合物（代謝物）の種類が並べられ、横方向に培養日（培養開始からの経過日数）及び採取日時毎の培養プレート番号が並べられたテーブルである。この例では、同じ条件の下で培養される培養容器（培養プレート）は三つであるため、培養プレート番号は１〜３のみであるが、この数はさらに増やすこともできる。
【００７３】
結果表示処理部４４は、トレンドテーブル２１２の各セルに、或る一つの種類の化合物の、或る培養日の一つの培養プレート番号に対する定量値を表示させる。ここでいう定量値は、ピーク面積値、特定の条件の下でのピーク面積値に対する面積比（例えば採取日時初日の面積値を１としたときの面積比）、濃度値、特定の条件の下での濃度値に対する濃度比（例えば採取日時初日の濃度値を１としたときの濃度比）、或いは、それらの値を上述したリファレンスの値で除した計算値のいずれかである。定量値としていずれの値を表示するのかは別の設定画面でオペレータが適宜選択することができるが、いずれにしても定量分析部４２で化合物毎に算出された分析結果がここに表示されることになる。
【００７４】
テーブル表示領域２１０内の右方上部には詳細モード／平均表示モード選択ボタン２１５が設けられている。図５、図６はこのボタン２１５で詳細モードが選択されている状態であり、このときには同じ採取日時における培養プレート番号が異なる三つの試料の結果が全て表示されている。一方、詳細モード／平均表示モード選択ボタン２１５で平均表示モードが選択されると、結果表示処理部４４は同じ採取日時における培養プレート番号が異なる三つの試料の結果を化合物毎に平均し、その平均値をトレンドテーブル２１２中に表示する。同じ条件で培養されていても細胞の増殖等に差異が生じることは避けられず、同じ採取日時における三つの試料の結果には或る程度のばらつきがあるから、通常は平均表示モードにより平均値のみを確認すればよい。ただし、結果に疑義がある場合等には詳細表示モードを選択することにより、個々のピーク面積値や濃度値を確認することで異常な値の有無の確認等を行うことができる。
【００７５】
主分析結果表示画面２００のグラフ表示領域２２０には、トレンドテーブル２１２において選択された一つの化合物のピーク面積値等の変化を示すグラフ（トレンドグラフ）が表示される。オペレータがトレンドグラフを確認したい化合物をトレンドテーブル２１２上で操作部７により指示すると、結果表示処理部４４は指示された化合物について分析結果を収集し、トレンドグラフを作成してグラフ表示領域２２０中の表示を更新する。図５の例では、トレンドテーブル２１２の４行目の「Hexose(Glucose)」が選択されており、それに対するピーク面積値の変化を示すトレンドグラフが表示されている。このグラフ上の値は同じ採取日時における培養プレート番号が異なる三つの試料についての平均値であり、その値のばらつきがエラーバーで以て表示される。このエラーバー表示に用いる値は、別の設定画面で分散、標準偏差などの中からオペレータが選択することができる。
【００７６】
また、エラーバー表示される値のばらつきが大きすぎる場合には、何らかの異常が生じている可能性が高い。そこで、別の設定画面でエラーに対する閾値をオペレータが指定できるようにし、エラーがこの閾値を超えている場合にはエラーバーを通常の表示色とは異なる表示色で表示する等により、エラーの程度が異常であることをオペレータに警告できるようにしてもよい。また、オペレータが所定の操作を行うと、定量値の平均値のトレンドグラフに代えて、定量値そのもののトレンドグラフが表示されるようにしてもよい。
【００７７】
主分析結果表示画面２００では指定された一つの培養名についてのトレンドグラフしか確認することができないが、培養名が異なる複数の培地試料の結果を比較したい場合、オペレータは主分析結果表示画面２００の最上部に表示されているメインモード／比較モード選択ボタン２１６で比較モードを選択する。すると、結果表示処理部４４は図７に示すような比較分析結果表示画面３００を表示部８に表示する。
【００７８】
図７は比較分析結果表示画面３００の全体を示す図、図８は比較分析結果表示画面３００の左方の一部を示す図である。比較分析結果表示画面３００は概ね三分割されており、左上方には試料種類テーブル表示領域３１０、左下方には化合物テーブル表示領域３２０、それらの右方にはグラフ表示領域３３０が設けられている。試料種類テーブル表示領域３１０には一つの培養名を一行とする試料種類テーブルが表示され、化合物テーブル表示領域３２０には一つの化合物を一行とする化合物テーブルが表示されている。試料種類テーブル及び化合物テーブルには各行にチェックボックスが設けられ、チェックボックスにチェックが付されたものの分析結果であるトレンドグラフがグラフ表示領域３３０に表示される。
【００７９】
図７、図８の例では、培養名が「Ecto」である培地試料についてのAscorbic acid 2-phosphate以外の化合物のトレンドグラフがグラフ表示領域３３０に表示されている。トレンドグラフ自体は主分析結果表示画面２００のグラフ表示領域２２０に表示されるものと同じであり、採取日毎のピーク面積値や濃度値などの平均値及びエラーバーが表示される。これにより、異なる化合物のピーク面積値などの時間的な変化を容易に比較することができる。
【００８０】
また比較分析結果表示画面３００において、異なる培養名である培地試料の分析結果を比較することもできる。即ち、オペレータが別の設定画面で比較したい複数の培養名を指定すると、結果表示処理部４４は図９、図１０に示すような比較分析結果表示画面３００を表示部８に表示する。図９は比較分析結果表示画面３００の全体を示す図、図１０は比較分析結果表示画面３００の左方の一部を示す図である。このとき、試料種類テーブル表示領域３１０には指定された複数の培養名が列記された試料種類テーブルが表示される。各培養名にはそれぞれ異なるグラフ色が割り当てられる。ただし、ここでは色を表現できないために、グラフ上のプロット点の形状を異なるものとしている。
【００８１】
そして、培養名が相違する異なる試料に対応する折れ線グラフが重畳されたトレンドグラフをグラフ表示領域３３０に表示させる。図９、図１０の例では、培養名が「Ecto」、「Meso」、「End」、「No diff」である４種類の培地試料についてのAscorbic acid 2-phosphate以外の化合物のトレンドグラフがグラフ表示領域３３０に表示されている。これにより、異なる培養細胞における同じ化合物の定量値の変化を容易に比較することができる。
【００８２】
さらにまた、複数の培地試料のいずれか一つを基準として、該基準の分析結果と他の分析結果との差を表示させることもできる。即ち、図１１、図１２に示すように、オペレータが試料種類テーブル表示領域３１０に表示されている試料種類テーブル上で基準としたい一つの試料に対応する行の参照ラジオボタン３１２にチェックを入れると、結果表示処理部４４は化合物毎に、基準とされた試料におけるピーク面積値や濃度値とそれ以外の試料におけるピーク面積値や濃度値との差異をそれぞれ計算し、その差の時間的変化を示すトレンドグラフを作成する。そして、そのトレンドグラフをグラフ表示領域３３０に表示する。
【００８３】
図１１、図１２の例では、培養名が「No diff」である培地試料が基準とされ、それ以外の３種類の試料についてのAscorbic acid 2-phosphate以外の化合物のトレンドグラフがグラフ表示領域３３０に表示されている。このトレンドグラフでは、基準に対する定量値の差異の変化をより直感的に把握することができる。
【００８４】
なお、上記実施例は本発明の一例であり、本発明の趣旨の範囲で適宜に変更、修正、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
【００８５】
例えば上記実施例のシステムにおいて試料載置部２０、３０２において載置可能なバイアルの数は適宜変更しても構わないし、試料載置部２０、３０２においてバイアルを載置するラックの形状も適宜変更することができる。また、バイアル番号の付与の仕方も適宜に変更することができる。
【００８６】
また上記実施例は培地試料に含まれる代謝物等の化合物をＬＣ−ＭＳにより分析するシステムであったが、培地試料の他の生体由来の試料中の化合物を分析するものであってもよい。また、分析装置はＬＣ−ＭＳに限らず、ＧＣ−ＭＳでもよいし、或いはそれ以外の光学分析装置等の分析装置でもよい。また上述したように、前処理装置による前処理はタンパク質やそのほかの不所望の成分の除去に限らず、様々な前処理とすることができる。また、上記実施例のシステムでは、試料の希釈をＬＣ−ＭＳにおけるオートサンプラで実施していたが、希釈を前処理装置で行うようにしてもよい。
【符号の説明】
【００８７】
１…培養装置
２…前処理装置
２０…試料載置部
２１…前処理実行部
２２…試料送出部
３…ＬＣ−ＭＳ
３０…オートサンプラ
３０１…試料希釈部
３０２…試料載置部
３０３…試料採取部
３１…ＬＣ部
３２…ＭＳ部
４…データ処理部
４０…サンプル情報記憶部
４１…データ記憶部
４２…定量分析部
４３…分析結果記憶部
４４…結果表示処理部
５…制御部
５０…前処理実行制御部
５１…ＬＣ−ＭＳ実行制御部
５２…表示制御部
５３…入力処理部
５４…設定情報記憶部
６…主制御部
７…操作部
８…表示部
１００…装置状態確認画面
１１０…前処理状態表示領域
１１１…第１の試料配置画像
１１２…円弧状領域
１１３、１２２…円形状領域
１２０…分析状態表示領域
１２１…第２の試料配置画像
１１４、１２３…動作状態表示部
１３０…開始ボタン
１３１…一時停止ボタン
１３２…停止ボタン
【図１】
2019111312.tif 000003
【図２】
2019111312.tif 000004
【図３】
2019111312.tif 000005
【図４】
2019111312.tif 000006
【図５】
2019111312.tif 000007
【図６】
2019111312.tif 000008
【図７】
2019111312.tif 000009
【図８】
2019111312.tif 000010
【図９】
2019111312.tif 000011
【図１０】
2019111312.tif 000012
【図１１】
2019111312.tif 000013
【図１２】
2019111312.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月27日(2020.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
生体組織又は微生物を培養している培地に由来する試料を分析する生体試料分析システムであって、
a)試料に対して所定の分析を実行し、該試料に含まれる複数の化合物の含有量又は濃度を反映した信号強度値データを取得する分析装置と、
b)前記分析装置で得られた信号強度値データに基づいて化合物毎に定量値を算出する定量分析部と、
c)前記定量分析部により算出された化合物毎の定量値を、分析した試料に関連する試料情報とともに又は該試料情報に関連付けて分析結果として記憶する分析結果記憶部と、
d)試料情報を利用して、同じ生体組織又は微生物を培養している培地由来であって採取時期が相違する複数の試料に対する分析結果を前記分析結果記憶部から取得し、前記複数の化合物のそれぞれについて採取時期毎に定量値を配置したテーブルを作成するテーブル作成部と、
e)前記複数の化合物のうちの一つ以上の化合物について、前記採取時期が相違する定量値の時間的な変化を示すグラフを作成するグラフ作成部と、
f)前記テーブル作成部により作成されたテーブルと前記グラフ作成部により作成されたグラフとを表示部の同一画面上に表示する表示処理部と、
を備えることを特徴とする生体試料分析システム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の生体試料分析システムであって、
前記試料情報は、培養名、播種日時、及び採取日時を含むことを特徴とする生体試料分析システム。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、複数の化合物を含む試料に対して所定の分析を実行して化合物毎に定量値を求め、その定量値を分析結果として表示する分析システムに関し、さらに詳しくは、同一の生体由来であって採取時間が異なる複数の試料についての分析を行うための生体試料分析システムに関する。ここでいう生体由来の試料とは、例えば多能性幹細胞などの生体組織や微生物などを培養する培地から得られた代謝物を含む培養上清などを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
上記課題を解決するために成された本発明は、生体組織又は微生物を培養している培地に由来する試料を分析する生体試料分析システムであって、
a)試料に対して所定の分析を実行し、該試料に含まれる複数の化合物の含有量又は濃度を反映した信号強度値データを取得する分析装置と、
b)前記分析装置で得られた信号強度値データに基づいて化合物毎に定量値を算出する定量分析部と、
c)前記定量分析部により算出された化合物毎の定量値を、分析した試料に関連する試料情報とともに又は該試料情報に関連付けて分析結果として記憶する分析結果記憶部と、
d)試料情報を利用して、同じ生体組織又は微生物を培養している培地由来であって採取時期が相違する複数の試料に対する分析結果を前記分析結果記憶部から取得し、前記複数の化合物のそれぞれについて採取時期毎に定量値を配置したテーブルを作成するテーブル作成部と、
e)前記複数の化合物のうちの一つ以上の化合物について、前記採取時期が相違する定量値の時間的な変化を示すグラフを作成するグラフ作成部と、
f)前記テーブル作成部により作成されたテーブルと前記グラフ作成部により作成されたグラフとを表示部の同一画面上に表示する表示処理部と、
を備えることを特徴としている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明において試料は典型的には、細胞や微生物が培養される培地の培養上清である。この場合、同じ生体組織又は微生物を培養している培地由来であって採取時期が相違する複数の試料とは、その生態組織又は微生物の培養開始（播種）時点からの経過日数又は経過時間である培養日数又は培養時間が相違する複数の試料である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
例えばオペレータにより或る特定の生体の分析結果を表示するよう指示がなされると、テーブル作成部は、試料情報を利用して、同じ生体組織又は微生物が培養されている培地由来であって採取時期が相違する複数の試料に対する分析結果を分析結果記憶部から取得する。そして、複数の目的化合物のそれぞれについて採取時期毎に複数の定量値を配置したテーブルを作成する。またグラフ作成部は、その複数の目的化合物のうちの一つ以上の化合物について、採取時期が相違する定量値の時間的な変化を示す例えば折れ線グラフを作成する。そして表示処理部は、その定量値のテーブルと定量値の時間的変化を示すグラフとを表示部の同一画面上に表示する。オペレータはそのグラフから一つの化合物の含有量や濃度の時間的変化を一目で把握することができる。またオペレータは、必要に応じて各化合物の含有量や濃度の詳細な値をテーブル上で知ることができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明において、前記試料情報は、培養名、播種日時、及び採取日時を含むものとすることができる。培養名はオペレータ（ユーザ）が任意に付けることができるが、一般的には、同じ細胞や微生物を同じ培養環境・条件の下で培養するものに同じ培養名を付ける。したがって、同じ細胞や微生物を同じ培養環境・条件の下で複数の培養容器中で培養する場合に、それらは同じ培養名であり培養容器を特定する情報、例えば培養プレート番号が異なるものとなる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
また上記実施例は培地試料に含まれる代謝物等の化合物をＬＣ−ＭＳにより分析するシステムであったが、培地試料中の他の化合物を分析するものであってもよい。また、分析装置はＬＣ−ＭＳに限らず、ＧＣ−ＭＳでもよいし、或いはそれ以外の光学分析装置等の分析装置でもよい。また上述したように、前処理装置による前処理はタンパク質やそのほかの不所望の成分の除去に限らず、様々な前処理とすることができる。また、上記実施例のシステムでは、試料の希釈をＬＣ−ＭＳにおけるオートサンプラで実施していたが、希釈を前処理装置で行うようにしてもよい。
【国際調査報告】
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