(57)【要約】本発明が解決すべき課題は、これまで肺高血圧症の治療効果について知られていなかった化合物を有効成分とする新規の肺高血圧症予防又は治療剤を提供することである。本発明は、メベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
メベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤。
【請求項２】
メベンダゾール又はその塩を含有する、請求項１に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
【請求項３】
経口投与剤である、請求項１又は２に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。
【請求項４】
被験者にメベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩の有効量を投与することを含む、肺高血圧症を予防又は治療する方法。
【請求項５】
肺高血圧症の予防又は治療における使用のためのメベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩。
【請求項６】
肺高血圧症の予防又は治療剤を製造するための、メベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年１２月０５日に出願された、日本国特許出願第２０１７−２３３０３４号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。本発明は、肺高血圧症の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺高血圧症は、心臓から肺に血液を送る肺動脈の血圧が高くなり心臓及び肺の機能に障害をもたらす疾患であり、一般に「高血圧」と言われる症状とは全く異なる疾患である。また、肺高血圧症は致死性の高い重篤な疾患であるため、その治療法の開発が急がれている。【０００３】
従来、肺高血圧症の治療としては、カテーテルで血管を広げる治療、血栓を取り除く外科出術等の処置がされているが、より侵襲性の低い治療法が望まれている。また、投薬治療としては、血管拡張剤等が知られているが（非特許文献１等）、かかる治療法で救えない患者は依然として多く、さらなる肺高血圧症治療剤の開発が強く望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J Clin Invest. 2012;122(12): 4306-4313
【非特許文献２】Satoh et al., Circ. Res. 2014, 115, 738-750.
【非特許文献３】Satoh et al., Cardiovasc. Res. 2009, 81, 226-234.
【非特許文献４】Satoh et al., Circulation, 2006, 113, 1442-1450.
【非特許文献５】Shimizu et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2013, 33, 2780-2791.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、これまで肺高血圧症の治療効果について知られていなかった化合物を有効成分とする新規の肺高血圧症予防又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる状況の下、本発明者らは数千種類の化合物について検討した結果、メベンダゾール及び／又はイトラコナゾールが、肺高血圧症の原因の一つと言われる、肺動脈平滑筋細胞の異常増殖を抑制すること、及び肺高血圧症の予防治療効果を有することを見出した。本発明は、かかる新規の知見に基づくものである。【０００７】
従って、本発明は、以下の項を提供する：
項１．メベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤。【０００８】
項２．メベンダゾール又はその塩を含有する、項１に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。【０００９】
項３．経口投与剤である、項１又は２に記載の肺高血圧症の予防又は治療剤。【００１０】
項４−１．被験者にメベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩の有効量を投与することを含む、肺高血圧症を予防又は治療する方法。【００１１】
項４−２．メベンダゾール又はその塩を含有する、項４−１に記載の方法。【００１２】
項４−３．経口投与剤である、項４−１又は４−２に記載の方法。【００１３】
項５−１．肺高血圧症の予防又は治療における使用のためのメベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩。【００１４】
項５−２．メベンダゾール又はその塩である、項５−１に記載の化合物又はその塩。【００１５】
項５−３．肺高血圧症の予防又は治療がメベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩の経口投与により行われる、項５−１又は５−２に記載の化合物又はその塩。【００１６】
項６−１．肺高血圧症の予防又は治療剤を製造するための、メベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩の使用。【００１７】
項６−２．メベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩が、メベンダゾール又はその塩である、項６−１に記載の使用。【００１８】
項６−３．肺高血圧症の予防又は治療剤が経口投与剤である、項６−１又は６−２に記載の使用。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、これまで肺高血圧症の治療効果について知られていなかった化合物であるメベンダゾール若しくはその塩及び／又はイトラコナゾール若しくはその塩を有効成分として用いることによって、新規の肺高血圧症の予防又は治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１における右心室収縮期圧の測定結果を示す。
【図２】実施例２における右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）、右心室肥大（ＲＶＨ）の測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
肺高血圧症の予防又は治療剤
本発明は、メベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤を提供する。本明細書においては、メベンダゾール及びイトラコナゾールからなる群より選択される少なくとも一種の化合物を総称して単に化合物Ａと略することもある。従って、本発明は、化合物Ａ又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤を提供する。
【００２２】
本発明の有効成分であるメベンダゾール［ＣＡＳ  Ｎｏ．３１４３１−３９−７、メチル  （５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カルバメート（ｍｅｔｈｙｌ  （５−ｂｅｎｚｏｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）］は、下記構造を有する公知の物質である：
【００２３】
【化１】
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【００２４】
本発明の有効成分であるメベンダゾールの塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００２５】
本発明の有効成分であるイトラコナゾール［ＣＡＳ  Ｎｏ．８４６２５−６１−６、４−（４−（４−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（ｓｅｃ−ブチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（４−（４−（４−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（ｓｅｃ−ｂｕｔｙｌ）−２，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−３Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌ−３−ｏｎｅ）］は、下記構造を有する公知の物質である：
【００２６】
【化２】
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【００２７】
本発明の有効成分であるイトラコナゾールの塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００２８】
本発明において、化合物Ａ又はその塩のうち、メベンダゾール又はその塩が好ましい。
【００２９】
本発明の有効成分である化合物Ａ及びその塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の有効成分である化合物に包含される。
【００３０】
溶媒和物を形成する溶媒としては、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ＤＭＳＯ等が例示される。これらの溶媒は、１種単独で、又は２種以上を混合溶媒として用いることができる。
【００３１】
本発明においては、本発明の有効成分である化合物Ａ又はその塩そのものを肺高血圧症の予防又は治療剤として用いても、薬学的に許容される各種担体（例えば、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等）と組み合わせた医薬組成物として用いてもよい。
【００３２】
等張化剤としては、例えば、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３３】
キレート剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３４】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３５】
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウム等のアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３６】
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３７】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられる。これらの抗酸化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３８】
溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。これらの溶解補助剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３９】
粘稠化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。これらの粘稠化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４０】
また、上記医薬組成物は、化合物Ａ又はその塩以外に、肺高血圧症の予防又は治療作用を有するとされている化合物をさらに含んでいてもよい。肺高血圧症の予防又は治療作用を有することが知られている化合物としては、例えば、プロスタサイクリン製剤（エポプロステノール等）、PDE5阻害薬（タダラフィル等）、エンドセリン受容体拮抗薬（ボセンタン等）が挙げられる。これらの化合物は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４１】
医薬組成物の実施形態において、組成物中の化合物Ａ又はその塩の含有量は特に限定されず、化合物Ａの含有量換算で、例えば、９０質量％以上、７０質量％以上、５０質量％以上、３０質量％以上、１０質量％以上、５質量％以上、１質量％以上等の条件から適宜設定できる。
【００４２】
製剤形態は、特に限定されず、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口投与剤；注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）、座剤等の非経口投与剤等の各種製剤形態を挙げることができる。上記製剤形態のうち、好ましいものとしては、例えば、経口投与剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等）、外用剤（吸入薬、軟膏、クリーム、貼付薬等）等が挙げられる。
【００４３】
本発明において、化合物Ａ又はその塩の投与量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なり一概に規定できないが、化合物Ａの投与量として、成人に対する１日投与量が通常、約５０００ｍｇ以下、好ましくは約１０００ｍｇ以下になる量とすればよい。また、本発明によれば、化合物Ａは低用量でも効果を奏するため、化合物Ａの投与量として、成人に対する１日投与量が、約１００ｍｇ以下、約１０ｍｇ以下、約８ｍｇ以下、約５ｍｇ以下等であってもよい。化合物Ａ又はその塩の投与量の下限も特に限定されず、例えば、化合物Ａの投与量として、成人に対する１日投与量が通常、０．１ｍｇ以上、好ましくは０．５ｍｇ以上の範囲で適宜設定できる。１日１回投与する場合は、１製剤中にこの量が含まれていればよく、１日３回投与する場合は、１製剤中にこの３分の１量が含まれていればよい。
【００４４】
本発明の肺高血圧症の予防又は治療剤は、哺乳動物等の患者に投与される。哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ等が挙げられる。
【００４５】
本発明の肺高血圧症の予防又は治療剤は、少なくとも肺動脈平滑筋細胞の異常増殖を抑制することにより肺高血圧症を予防、治療緩和する。従って、本発明は、化合物Ａ又はその塩を含む肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制剤も提供する。
尚、本発明の有効成分であるメベンダゾールは、抗寄生虫薬として日本を含め世界中で広く用いられているが、肺高血圧症に対する効果については全く知られていない。また、尚、本発明の有効成分であるイトラコナゾールは、抗真菌薬として用いられているが、肺高血圧症に対する効果については全く知られていない。従って、本発明における化合物Ａ又はその塩による肺動脈平滑筋細胞の異常増殖抑制効果及び肺高血圧症の予防又は治療効果は従来技術から予想し得ないものである。尚、肺動脈平滑筋細胞の異常増殖抑制剤の有効成分、製剤形態、投与量等は、肺高血圧症の予防又は治療剤と同様である。
【００４６】
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００４７】
実施例１
肺高血圧症の動物実験で汎用されるモデルである低酸素誘発性肺高血圧マウスに対して、イトラコナゾール又はメベンダゾールを静脈投与した。具体的には、まず、８週齢の雄の野生型マウス（Ｃ５７／ＢＬ６マウス、各群、ｎ＝１０）を、透明なアクリル板のボックスに入れた。低酸素発生装置（帝人、日本）を使用し、酸素濃度を１０％に管理し、１２時間ごとに暗転を入れ替える調整をした。低酸素刺激は３週間行っており、この間、イトラコナゾール（イトラコナゾールとしては、１００ｍｇのイトラコナゾールを６．７ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、当該イトラコナゾールのジメチルスルホキシド溶液を超純水（ｍＱ  ｏｒ  ｕｌｔｒａｐｕｒｅ  ｗａｔｅｒ）と混合して１００ｍｌとした溶液を用いた）を、１日１回、２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で静脈注射した。Ｖｉｈｉｃｌｅ群として、食事としてイトラコナゾールに代えてジメチルスルホキシドと超純水との１：１５の（Ｖ／Ｖ）混合液を静脈注射する以外、上記と同様にして低酸素刺激を行う試験を行った。また、イトラコナゾールに代えて、メベンダゾール（メベンダゾールとしては、１００ｍｇのメベンダゾールを６．７ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、当該メベンダゾールのジメチルスルホキシド溶液を超純水（ｍＱ  ｏｒ  ｕｌｔｒａｐｕｒｅ  ｗａｔｅｒ）と混合して１００ｍｌとした溶液を用いた）を２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で静脈注射する以外、上記と同様にして、低酸素誘発性肺高血圧マウスに対するメベンダゾール投与試験を行った。【００４８】
評価方法：  肺高血圧症の評価
３週間の低酸素刺激後、イソフルランの麻酔下で、マウスの頸静脈から、１．２Ｆｒのカテーテル（ＳｃｉＳｅｎｓｅ  Ｉｎｃ，  Ｏｎｔａｒｉｏ，  Ｃａｎａｄａ）を挿入し右心室に留置することで、右心室収縮期圧を測定した。結果を図１に示す。なお、上記試験前におけるＶｅｈｉｃｌｅ群、イトラコナゾール投与群及びメベンダゾール投与群の平均体重は、それぞれ１６．３±０．２g、１６．８±０．３g、１６．８.±０．３gであった。また、上記試験後におけるVehicle群、イトラコナゾール投与群及びメベンダゾール投与群の平均体重は、それぞれ１８．±０．２g、１７．２±０．２g、１７．５±０．２gであった。【００４９】
結果および考察
イトラコナゾール又はメベンダゾールを静脈注射混餌投与された群においては、有意な右心室収縮期圧及び右心室肥大の改善がみられた（図１）。【００５０】
実施例２
メベンダゾールの肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）に対する治療効果をさらに評価するために、別の肺高血圧動物モデルを用いた。具体的には以下の通り：
方法
動物試験
本試験においては、コントロールには、ビヒクル処理した群を用いた。Ｓｕｇｅｎ／低酸素誘発高血圧モデルラットを肺高血圧（ＰＨ）の評価に用いた（非特許文献２）。肺高血圧の発症を評価するために、右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）、右心室肥大（ＲＶＨ）を測定した（非特許文献２〜４）。
右心カテーテルについては、１．４−Ｆ（ラット）圧測定用カテーテル（トランソニック・サイセンス社）を右内頸静脈より挿入し、右心室でＲＶＳＰを測定した（非特許文献５）。
Ｓｕｇｅｎ／低酸素モデルにおいては、ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，雄，６週齢）にＶＥＧＦ受容体阻害剤ＳＵ５４１６（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）を、イソフラン麻酔下で皮下注射し（２０ｍｇ  ｐｅｒ  ｋｇ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）、次いで、低酸素（１０％Ｏ２）に３週間曝露した。所定の期間、以下の処置をした後、ラットをイソフルラン（１．５％）で麻酔し、右心カテーテルを行った。全てのデータは、ＰｏｗｅｒＬａｂ  ｄａｔａ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  （ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｂｅｌｌａ  Ｖｉｓｔａ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて分析し、連続する５０回拍分以上を平均した（非特許文献２〜５)。【００５１】
右心室肥大の評価
心臓を摘出し、右心室自由壁（ＲＶ）、左心室（ＬＶ）及び心室中隔から切り離した。左心室と心室中隔（ＬＶ＋Ｓｅｐｔｕｍ）の重量に対する右心室自由壁（ＲＶ）重量の比［ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ）］を測定して、ＲＶＨの程度を評価した（非特許文献２）。【００５２】
Ｓｕｇｅｎ／低酸素誘発ＰＨラットに対するメベンダゾール処置
ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、雄、６週齢）に、ＶＥＧＦ受容体阻害剤ＳＵ５４１６（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、イソフラン麻酔下で皮下注射し（２０ｍｇ  ｐｅｒ  ｋｇ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）、次いで、低酸素（１０％Ｏ２）に３週間曝露した（ｈｙｐｏｘｉａ＋ＳＵ５４１６）。ｄａｙ２１に、ラットにランダムに、通常酸素下（２１％Ｏ２）で、２週間、メベンダゾール（２５ｍｇ  ｐｅｒ  ｋｇ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）又はビヒクル（メベンダゾール溶液に代えて、ジメチルスルホキシド投与した）を１日１回静脈注射した。ビヒクルを投与した群をビヒクルコントロールと示す。メベンダゾール群とビヒクルコントロール群とで体重に有意な差はなかった。ｄａｙ３５に、ラットをイソフラン（１．０％）で麻酔し、ＲＶＳＰ及びＲＶＨを測定することによりＰＨの発症を評価した。【００５３】
結果
１４日間のメベンダゾールの投与は、体重に影響しなかった。しかし、メベンダゾール処置により、ビヒクルコントロールと比較してＲＶＳＰ及びＲＶＨは低下した（図２）。上記のように、メベンダゾールは、動物モデルのＰＨをｉｎ  ｖｉｖｏで緩和した。パラメータの比較は、ｏｎｅ−ｗａｙ又はｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ及び多重比較のためのＴｕｋｅｙ’ｓ  ＨＳＤ検定にて行った。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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