(57)【要約】【課題】Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する新規の化合物群を開発し、医薬品の候補化合物とすることを目的とする。【解決手段】本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、並びに、それらを用いたＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性疾患の治療剤又は予防剤、癌の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。【化１】2019031472.tif 000053【選択図】  なし
2019031472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019031472.tif 000051
（式中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（II）で表される基であり、
【化２】
2019031472.tif 000052
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
Ｒ１及びＲ２のいずれかが、前記基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基であり、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、
Ｘは、単結合、−ＣＯ−基、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−基、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＣＨ２−ＣＯ−基、又は−ＣＨ２−基である。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいナフチル基である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいナフチル基である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子又はメチル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＯ−基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
前記線維化を伴う炎症性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患又は肺線維症である、請求項９に記載の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための、請求項９又は１０に記載の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は予防剤。
【請求項１７】
前記癌が、大腸癌又は前立腺癌である、請求項１６に記載の癌の治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる癌の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して癌を治療又は予防するための、請求項１６又は１７に記載の癌の治療剤又は予防剤。
【請求項２０】
癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、癌を治療又は予防する方法。
【請求項２３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２５】
肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項２３に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２６】
肥満症の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラニル酸系の新規な低分子有機化合物に関するものであり、さらに、当該化合物を用いたＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）・炎症性腸疾患・肺線維症を含む炎症性疾患の治療剤又は予防剤、癌の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐｉｎ１は、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス−トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させるという特徴を有する。したがって、Ｐｉｎ１は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｐｉｎ１については、Ｐｉｎ１ノックアウトマウスがアルツハイマー病様の症状を呈することや（非特許文献１）、Ｐｉｎ１阻害剤が癌細胞の増殖を抑制すること（非特許文献２及び３）が報告されている。
また、本発明者らは、以前に、シス−トランス異性化酵素の一種であるＰｉｎ１が、インスリンシグナルにおいて中心的な役割を果たすＩＲＳ−１と結合し、そのシグナル伝達を亢進させることについて報告している（非特許文献４）。【０００３】
Ｐｉｎ１を阻害する化合物としては、フェニルアラニノールリン酸エステル誘導体、インドール又はベンズイミダゾールアラニン誘導体、フレデリカマイシンＡ化合物、フェニルイミダゾール誘導体、ナフチル置換アミノ酸誘導体、グルタミン酸又はアスパラギン酸誘導体等が報告されている（特許文献１〜４並びに非特許文献２、３、５及び６）。【０００４】
本発明者らは、以前に、Ｐｉｎ１阻害剤として公知の化合物であり、下記の構造を有するJugloneと、【０００５】
【化１】
2019031472.tif 000003
同じくＰｉｎ１阻害剤として公知の化合物であり、下記の構造を有する(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acid（以下、Ｃ１と称す）を用い、【０００６】
【化２】
2019031472.tif 000004
大腸の炎症を誘導したマウスにこれらのＰｉｎ１阻害剤を経口投与したところ、大腸の炎症の発症が抑制されることを見出した（非特許文献７）。【０００７】
ところで、アントラニル酸系の特定の化合物が、Ｔ細胞の増殖を阻害する活性を有し、自己免疫疾患等の治療薬となり得ることが知られている（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８７７２０号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／０４０６４６号公報
【特許文献３】国際公開第２００５／００７１２３号公報
【特許文献４】国際公開第２００２／０６０４３６号公報
【特許文献５】特表２０１０−５２０８５７
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Yih-Cherng Liou外11名著、Nature誌、2003年7月31日発行、Vol.424、pp.556〜561
【非特許文献２】Andrew Potter外16名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年11月15日発行（2010年9月17日オンライン版発行）、Vol.20、No.22、pp.6483〜6488
【非特許文献３】Andrew Potter外14名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年1月15日発行（2009年11月22日オンライン版発行）、Vol.20、No.2、pp.586〜590
【非特許文献４】Yusuke Nakatsu（中津 祐介）、Tomoichiro Asano（浅野 知一郎）外21名著、The Journal of Biological Chemistry誌（J. Biol. Chem.）、2011年6月10日発行（2011年3月17日オンライン版発行）、Vol.286、No.23、pp.20812〜20822
【非特許文献５】Liming Dong外11名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年4月1日発行（2010年2月14日オンライン版発行）、Vol.20、No.7、pp.2210〜2214
【非特許文献６】Hidehiko Nakagawa外6名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2015年12月1日発行（2015年10月22日オンライン版発行）、Vol.25、pp.5619〜5624
【非特許文献７】浅野知一郎著、「Ｐｉｎ１阻害薬による炎症性腸疾患の新規治療」、大阪商工会議所主催ＤＳＡＮＪ疾患別商談会（消化器疾患領域）資料、2015年1月30日発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、前記従来の状況に鑑み、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する新規の化合物群を開発し、医薬品の候補化合物とすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は特定の環集合基を有するアントラニル酸の誘導体を多数合成することにより、新規な化合物群を開発した。これらの新規化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有するとともに、非アルコール性脂肪性肝炎や癌等の治療剤となることを見出し、本発明を完成するに到った。【００１２】
すなわち、本発明は、新規化合物又はその塩に関する下記の第１の発明と、Ｐｉｎ１阻害剤に関する下記の第２の発明と、医薬組成物に関する下記の第３の発明と、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症を含む線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に関する下記の第４の発明と、癌の治療剤又は予防剤に関する下記の第５の発明と、肥満症の治療剤又は予防剤に関する下記の第６の発明を提供する。【００１３】
第１の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供する。【００１４】
【化３】
2019031472.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（II）で表される基であり、【００１５】
【化４】
2019031472.tif 000006
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
Ｒ１及びＲ２のいずれかが、前記基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基であり、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、
Ｘは、単結合、−ＣＯ−基、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−基、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＣＨ２−ＣＯ−基、又は−ＣＨ２−基である。）【００１６】
第１の発明の化合物又はその塩においては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基であることが好ましい。
この場合には、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいナフチル基であることが、より好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ１が、置換基を有していてもよいナフチル基であるのがよい。
前記いずれかの化合物又はその塩においては、Ｒ３が、水素原子又はメチル基であることが好ましい。
前記いずれかの化合物又はその塩においては、Ｘが、−ＣＯ−基であることが好ましい。【００１７】
第２の発明は、前記いずれかの化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤を提供する。
第３の発明は、前記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。【００１８】
第４の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤を提供する。【００１９】
【化５】
2019031472.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（II）で表される基であり、【００２０】
【化６】
2019031472.tif 000008
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
Ｒ１及びＲ２のいずれかが、前記基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基であり、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、
Ｘは、単結合、−ＣＯ−基、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−基、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＣＨ２−ＣＯ−基、又は−ＣＨ２−基である。）【００２１】
第４の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤において、前記線維化を伴う炎症性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患又は肺線維症である。
前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基とすることが好ましい。
この場合には、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいナフチル基であることが、より好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ１が、置換基を有していてもよいナフチル基であるのがよい。
前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、Ｒ３が、水素原子又はメチル基であることが好ましい。
前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤においては、Ｘが、−ＣＯ−基であることが好ましい。【００２２】
前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
また、前記いずれかの線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。【００２３】
第４の発明は、線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
第４の発明は、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第４の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供するものでもある。【００２４】
第５の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は予防剤を提供する。【００２５】
【化７】
2019031472.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（II）で表される基であり、【００２６】
【化８】
2019031472.tif 000010
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
Ｒ１及びＲ２のいずれかが、前記基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基であり、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、
Ｘは、単結合、−ＣＯ−基、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−基、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＣＨ２−ＣＯ−基、又は−ＣＨ２−基である。）【００２７】
第５の発明の癌の治療剤又は予防剤は、前記癌が、大腸癌又は前立腺癌である場合に好適に用いることができる。
前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基であることが好ましい。
この場合には、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいナフチル基であることが、より好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ１が、置換基を有していてもよいナフチル基であるのがよい。
前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、Ｒ３が、水素原子又はメチル基であることが好ましい。
前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤においては、Ｘが、−ＣＯ−基であることが好ましい。【００２８】
前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤は、他の癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
また、前記いずれかの癌の治療剤又は予防剤は、他の癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。【００２９】
第５の発明は、癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
第５の発明は、癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第５の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、癌を治療又は予防する方法を提供するものでもある。【００３０】
第６の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。【００３１】
【化９】
2019031472.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（II）で表される基であり、【００３２】
【化１０】
2019031472.tif 000012
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
Ｒ１及びＲ２のいずれかが、前記基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基であり、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、
Ｘは、単結合、−ＣＯ−基、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−基、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＣＨ２−ＣＯ−基、又は−ＣＨ２−基である。）【００３３】
第６の発明の肥満症の治療剤又は予防剤においては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基であることが好ましい。
この場合には、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいナフチル基であることが、より好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ１が、置換基を有していてもよいナフチル基であるのがよい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、Ｒ３が、水素原子又はメチル基であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、Ｘが、−ＣＯ−基であることが好ましい。【００３４】
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
また、前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。【００３５】
第６の発明は、肥満症の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
第６の発明は、肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第６の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
【発明の効果】
【００３６】
第１の発明の新規な化合物又はその塩は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物若しくはその前駆体となり、又は、非アルコール性脂肪性肝炎、癌等の治療剤、予防剤若しくはそのプロドラッグとなるため、Ｐｉｎ１阻害剤の開発、又は、炎症性疾患や癌等に用いる医薬品の開発に用いることができるという効果を奏する。
第２の発明のＰｉｎ１阻害剤は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を奏する。
第３の発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として疾患を治療又は予防する効果を奏する。
第４の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症等の線維化を伴う炎症性疾患の症状を軽減し、又は線維化を伴う炎症性疾患の発症を予防する効果を奏する。
第５の発明の癌の治療剤又は予防剤は、癌の増殖を抑制し、又は癌の発生を予防する効果を奏する。
第６の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】ＮＡＳＨ治療実験におけるマウスの肝重量の変化と、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、図１（Ｂ）は、マウスの血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）及び（Ｂ）において、棒グラフは、それぞれ左から、コントロールマウス、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとＨ−７７を与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとJugloneを与えたＮＡＳＨマウスの測定結果を示す。
【図２】ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図２（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｂ）は、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｃ）は、ＨＦＤＴとＨ−７７を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
【図３】ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片をＡｚａ染色して顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図３（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｃ）は、ＭＣＤＤとＨ−７７を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
【図４】癌の治療実験における第１の腫瘍及び第２の腫瘍の体積変化を測定した結果を示すグラフである。図４（Ａ）は、化合物投与開始時点での第１の腫瘍の体積を１００とし、９週間投与後の腫瘍の体積の比（％）の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、Ｈ−７７を投与したマウスにおけるサイズ変化分布を箱ヒゲ図により示す。図４（Ｂ）は、第２の腫瘍の体積の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、Ｈ−７７を投与したマウスにおける腫瘍体積の分布を箱ヒゲ図により示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
１．  化合物又はその塩
１−１．  化合物の構造
本発明の化合物は、次の式（Ｉ）で表される化学構造を有する。
【００３９】
【化１１】
2019031472.tif 000013
【００４０】
式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は次の式（II）で表される基である。
【００４１】
【化１２】
2019031472.tif 000014
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
【００４２】
Ｒ１及びＲ２のいずれかが、前記基のいずれでもない場合、すなわち、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、及び前記式（II）で表される基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基（置換基を有していてもよい多環式のアリール基を除く）、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基とする。
【００４３】
式（Ｉ）において、「Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は」とは、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１及びＲ２の両方を意味する。
したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（II）で表される基である場合には、Ｒ２は、前記基のいずれでもない基とすることができ、また、前記基のいずれかの基とすることもできる。すなわち、この場合には、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基（置換基を有していてもよい多環式のアリール基を除く）、若しくは置換基を有していてもよい単環式の複素環基とすることができ、また、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（II）で表される基とすることもできる。
同様に、Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（II）で表される基である場合には、Ｒ１は、前記基のいずれでもない基とすることができ、また、前記基のいずれかの基とすることもできる。すなわち、この場合には、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基（置換基を有していてもよい多環式のアリール基を除く）、若しくは置換基を有していてもよい単環式の複素環基とすることができ、また、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（II）で表される基とすることもできる。
【００４４】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、又は前記式（II）で表される基とするが、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を高めるためには、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基とすることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方を、置換基を有していてもよい多環式のアリール基とするのがよく、さらに好ましくは、多環式のアリール基とするのがよい。
【００４５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基とすることができるが、本発明において、「多環式のアリール基」とは、炭素のみからなる２つ以上の環の縮合環を含む芳香族化合物の基をいう。
ここで、「多環式のアリール基」としては、２環ないし４環式のアリール基を用いるのが好ましい。
本発明における「多環式のアリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
【００４６】
本発明における「置換基を有していてもよい多環式のアリール基」の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
【００４７】
【化１３】
2019031472.tif 000015
【００４８】
本発明において、「置換基を有していてもよい多環式のアリール基」としては、置換基を有していてもよいナフチル基とすることが好ましい。ここで、置換基を有していてもよいナフチル基は、ナフチル基の１位の箇所において式（Ｉ）で示される化合物の母体に連結していてもよく、また、ナフチル基の２位の箇所において化合物の母体に連結していてもよい。
このような「置換式を有していてもいナフチル基」は、次の式（III）で表すことができる。
【００４９】
【化１４】
2019031472.tif 000016
式（III）中、Ｒ５は、ナフチル基に連結した同一又はそれぞれ異なる０〜７個の置換基を示す。Ｒ５は、ナフチル基の１〜８位のいずれの箇所に設けてもよいが、ナフチル基が化合物の母体と連結する箇所については、Ｒ５を設けることはできない。また、Ｒ５は、ナフチル基に設けなくともよく、置換基を有さないナフチル基とすることもできる。Ｒ５をナフチル基に設ける場合には、１〜７個設けることができるが、それぞれ異なる置換基としてもよく、また、全部又は一部が同一の置換基としてもよい。Ｒ５は、原子の数が１〜１０の置換基とすることが好ましい。
【００５０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよい多環式の複素環基とすることができるが、本発明において、「多環式の複素環基」とは、２つ以上の環の縮合環を含み炭素原子と炭素以外の原子からなる基をいう。
「多環式の複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
本発明における「多環式の複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、２環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８−ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ−ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
【００５１】
本発明における「置換基を有していてもよい多環式の複素環基」の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
【００５２】
【化１５】
2019031472.tif 000017
【００５３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、次の式（II）で表される基とすることができる。
【００５４】
【化１６】
2019031472.tif 000018
（式中、環Ａ及び環は、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示す。）
【００５５】
本発明において、「単環式又は多環式のアリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
本発明において、「炭素数１〜３のアルキレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基等とすることができる。
また、本発明において、「炭素数２〜３のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基等とすることができる。
【００５６】
前記式（II）において、Ｒ４は２価のオキシ基とすることができ、この場合には、前記式（II）は、次の式（IV）で表すことができる。
【００５７】
【化１７】
2019031472.tif 000019
（式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環式又は多環式のアリール基を示す。）
【００５８】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２のいずれかが、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、及び式（II）で表される基のいずれでもない場合には、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基（置換基を有していてもよい多環式のアリール基を除く）、又は置換基を有していてもよい単環式の複素環基とし、好ましくは、水素原子、又は置換基を有していてもよいフェニル基とする。
【００５９】
本発明において「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基等が挙げられる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１−プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。
【００６０】
本発明において、「単環式の複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２−又は３−チエニル基、２−又は３−フリル基、１−、２−又は３−ピロリル基、１−、２−又は３−ピロリジニル基、２−、４−又は５−オキサゾリル基、３−、４−又は５−イソオキサゾリル基、２−、４−又は５−チアゾリル基、３−、４−又は５−イソチアゾリル基、３−、４−又は５−ピラゾリル基、２−、３−又は４−ピラゾリジニル基、２−、４−又は５−イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、１Ｈ−又は２Ｈ−テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環の複素環基とすることができる。また、例えば、２−、３−又は４−ピリジル基、Ｎ−オキシド−２−、３−又は４−ピリジル基、２−、４−又は５−ピリミジニル基、Ｎ−オキシド−２−、４−又は５−ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２−、３−又は４−ピペリジル基、チオピラニル基、１,４−オキサジニル基、１,４−チアジニル基、１,３−チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３−又は４−ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ−オキシド−３−又は４−ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。
【００６１】
前記式（Ｉ）において、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基とする。Ｒ３は、水素原子又はメチル基とすることが好ましく、より好ましくは水素原子とするのがよい。
本発明の化合物においては、Ｒ３が水素原子であり化合物がカルボキシル基を有する場合に活性が高いが、Ｒ３が水素原子ではなくエステル体となっている場合でも、加水分解により容易にカルボキシル基となることができ、高い活性を有する化合物となることができる。したがって、Ｒ３が、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基である場合には、本発明の化合物をプロドラッグとして使用することもできる。
【００６２】
本発明において、「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
本発明において、「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２−又は３−チエニル基、２−又は３−フリル基、１−、２−又は３−ピロリル基、１−、２−又は３−ピロリジニル基、２−、４−又は５−オキサゾリル基、３−、４−又は５−イソオキサゾリル基、２−、４−又は５−チアゾリル基、３−、４−又は５−イソチアゾリル基、３−、４−又は５−ピラゾリル基、２−、３−又は４−ピラゾリジニル基、２−、４−又は５−イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、１Ｈ−又は２Ｈ−テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２−、３−又は４−ピリジル基、Ｎ−オキシド−２−、３−又は４−ピリジル基、２−、４−又は５−ピリミジニル基、Ｎ−オキシド−２−、４−又は５−ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２−、３−又は４−ピペリジル基、チオピラニル基、１,４−オキサジニル基、１,４−チアジニル基、１,３−チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３−又は４−ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ−オキシド−３−又は４−ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８−ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ−ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
【００６３】
前記式（Ｉ）において、Ｘは、単結合、−ＣＯ−基、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−基、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基、−ＣＨ２−ＣＯ−基、又は−ＣＨ２−基である。
Ｘは、単結合又は−ＣＯ−基（カルボニル基）とすることが好ましい。
Ｘが単結合である場合には、前記式（Ｉ）は、次の式（Ｖ）で表すことができる。
【００６４】
【化１８】
2019031472.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記したものと同じ。）
【００６５】
本発明において使用される「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１−６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３−６シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２−６アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ２−６アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ７−１１アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ１−６アルキル−カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６−１０アリール−カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ７−１１アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１−３アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル基等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等のＣ１−６アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ６−１０アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ１−６アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ６−１０アリールスルホニル基）である。
【００６６】
本発明において、Ｒ５で使用される「原子の数が１〜１０の置換基」とは、前記の置換基のうち原子の数が１〜１０個のものであり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
【００６７】
本発明において、「置換基を有していてもよい」とは、前記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０〜３個とするのが好ましい。
【００６８】
１−２．  化合物の塩
本発明の化合物の塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性又は塩基性のアミノ酸との塩などとすることができる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物が酸性官能基を有する場合には、無機塩基、有機塩基、塩基性のアミノ酸との塩とすることができる。また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物が、塩基性官能基を有する場合には、無機酸、有機酸、酸性アミノ酸との塩とすることができる。
【００６９】
無機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、トリメチルアミン、エタノールアミン、シクロヘキシルアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられ、塩基性のアミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジンとの塩が挙げられる。
【００７０】
１−３．  化合物の製造方法
本発明の化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、J. Org. Chem., 2001, vol.66, pp.2784-2788に記載された反応を用い、アントラニル酸を原料として次の式（VI）で表されるアントラニル酸の誘導体を合成した上で、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
【００７１】
【化１９】
2019031472.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、前記したものと同じであり、Ｙは、ハロゲン原子である。Ｚは、ハロゲン原子とすることができ、又は隣接するＸが−ＣＯ−（アシル基）である場合には−ＯＨ基とすることもできる。）
【００７２】
上記スキームにおいて、（１）の反応は、水酸基をエーテル化する反応であり、塩基とハロゲン化アルキルの条件下に反応を行うことができる。また、（２）の反応は、アセチル基を除去する反応であり、塩化水素とメタノールの条件下に反応を行うことができる。そして、（３）の反応は、アミノ基に置換基を導入する反応であり、塩基とハロゲン化アルキル又はアシルハロゲン化物の条件下に反応を行うことができる。また、（３）の反応は、カルボン酸の条件下における脱水縮合により行うこともできる。
【００７３】
２．  Ｐｉｎ１阻害剤
Ｐｉｎ１とは、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス−トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる酵素である。
本発明のＰｉｎ１阻害剤は、このＰｉｎ１の機能を阻害する化合物であり、前記１−１．に記載した式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Ｐｉｎ１阻害剤として用いることができる。
【００７４】
本発明において、「Ｐｉｎ１の機能を阻害する」とは、Ｐｉｎ１の異性化酵素活性（イソメラーゼ活性）を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１がＩＲＳ−１等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害することを意味する。
本発明のＰｉｎ１阻害剤がＰｉｎ１の機能を阻害する活性は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を指標とすることで（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266を参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。また、ペプチドを基質としたＰｉｎ１によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで（Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するＰｉｎ１への結合を検出することで（Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。
【００７５】
３．  医薬組成物
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む組成物である。
式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１−１．に記載したとおりである。
本発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として各種疾患を治療又は予防することができる。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより得ることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物で使用する、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。
また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
【００７９】
これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。
また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
【００８０】
４．  線維化を伴う炎症性疾患の治療剤・予防剤
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１−１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
本発明において、線維化を伴う炎症性疾患とは、組織の炎症が継続することにより線維化を引き起こす疾患であり、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、及び肺線維症を含む。
【００８１】
本発明において、「非アルコール性脂肪性肝炎」とは、ＮＡＳＨ（Non-Alcoholic SteatoHepatitis）とも呼ばれ、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性肝炎に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患のうち、重度のものをいう。非アルコール性脂肪性肝炎は、肝細胞が死滅して線維組織により置換されてしまう肝硬変を引き起こす原因となることが知られている。
本発明において、「炎症性腸疾患」とは、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす疾患の総称である。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis）とクローン病（Crohn’s Disease）が、代表的な疾患として含まれる。潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的に炎症が生じて潰瘍ができてしまう疾患であり、クローン病とは、消化管のあらゆる部位に潰瘍や腫れ等の炎症性の病変が生じる疾患である。炎症性腸疾患により、腸管の線維化による狭窄を引き起こした場合には、手術を余儀なくされる。
本発明において、「肺線維症」とは、肺の組織に慢性的な炎症が生じ、炎症組織が線維化して硬くなり、肺の膨張・伸縮が妨げられる疾患である。
【００８２】
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することにより、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症性腸疾患、肺線維症等の線維化を伴う炎症性疾患の症状を軽減し、又は線維化を伴う炎症性疾患の発生を予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
【００８３】
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３等において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
【００８４】
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、肺線維症等の線維化を伴う炎症性疾患であると診断された患者のみならず、これらの疾患である可能性がある患者や、これらを発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
【００８５】
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、腸に直接作用させる観点から、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、又は坐剤とすることが好ましい。
肺線維症の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型の限定されるわけではないが、肺に直接作用させる観点から、吸入剤等とすることが好ましい。
【００８６】
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１〜１０ｍｇ投与するのがよい。
【００８７】
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、副腎皮質ステロイド、抗ＴＮＦα抗体、５−ＡＳＡ（５−アミノサリチル酸；メラサジン）、オベチコール酸（６−エチル−ケノデオキシコール酸）等を用いることができる。
また、本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、他の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤と併用することができる。
【００８８】
５．  癌の治療剤又は予防剤
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１−１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、癌の増殖を抑制し、又は癌の発生を予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
【００８９】
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、大腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、喉頭癌、肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頸部癌、膀胱癌、精巣癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫等に用いることができる。
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、大腸癌又は前立腺癌の治療剤又は予防剤として好適に用いることができる。
【００９０】
本発明の癌の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３等において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の癌の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
【００９１】
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、癌であると診断された患者のみならず、癌である可能性がある患者や、癌を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
特に、大腸癌を発症する恐れのある患者に対して予防剤として投与することが有効である。ここで、大腸癌を発症する恐れのある患者とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、家族性大腸ポリポーシス、リンチ症候群、MUTYH関連大腸ポリポーシス、Peutz-Jeghers症候群、若年性ポリポーシス、Cowden病、クローン病、潰瘍性大腸炎、Cronkhite-Canada症候群等の患者を挙げることができる。
【００９２】
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１〜１０ｍｇ投与するのがよい。
【００９３】
本発明の癌の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、イリノテカン、ドキソルビシン、ベバシスマブ、セツキシマブ等を用いることができる。
また、本発明の癌の治療剤又は予防剤は、他の癌の治療剤又は予防剤と併用することができる。
【００９４】
６．  肥満症の治療剤又は予防剤
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１−１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられる。
【００９５】
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３等において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、排泄容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
【００９６】
本発明において、「肥満症」とは、内臓あるいは皮下に脂肪が過剰に蓄積した状態となった疾患であり、腹部ＣＴスキャンにおける脂肪の面積等から診断することが可能である。本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、肥満症であると診断された患者のみならず、肥満症である可能性がある患者や、肥満症を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
【００９７】
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１〜１０ｍｇ投与するのがよい。
【００９８】
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、セチリスタット、オルリスタット、ロルカセリン等を用いることができる。
また、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤と併用することができる。
【００９９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【０１００】
（化合物の合成）
（実施例１−１）  中間体の合成
本発明の化合物を合成するために用いる中間体（Ｈ−１２２及びＨ−６４）を製造した。
次の構造式で示される公知の化合物（Ｈ−１２２）について、J. Org. Chem., 2001, vol.66, pp.2784-2788に記載された方法に従い、アントラニル酸を原料として２工程で合成した。【０１０１】
【化２０】
2019031472.tif 000022
Ｈ−１２２【０１０２】
次の構造式で示される公知の化合物（Ｈ−６４）について、J. Org. Chem., 2001, vol.66, pp.2784-2788に記載された方法に従い、アントラニル酸を原料として４工程で合成した。【０１０３】
【化２１】
2019031472.tif 000023
Ｈ−６４【０１０４】
（実施例１−２）  Ｈ−６８の合成
Ｈ−６４（400 mg, 1.56 mmol）と2-ナフトイルクロリド（327 mg, 1.72 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（316 mg, 0.44 mL, 3.12 mmol）を加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：酢酸エチル，１５：１）、Ｈ−６８を白色結晶として得た（531 mg, 1.29 mmol, 83%）。
Ｈ−６８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.99 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.88-7.93 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01-8.05 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.57 (1H, bs), 8.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.0 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２６H２２NO４ [M+H]＋ 412.1549, found 412.1550.
確認されたＨ−６８の化学構造は次のとおりである。【０１０５】
【化２２】
2019031472.tif 000024
Ｈ−６８【０１０６】
（実施例１−３）  Ｈ−７７の合成
Ｈ−６８（300 mg, 0.73 mmol）のTHF（8 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol）を室温で加え、同温で４時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−７７を白色結晶として得た（280 mg, 0.705 mmol, 97%）。
Ｈ−７７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.16 (2H, s), 7.31-7.43 (4H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.60-7.69 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.06-8.12 (2H, m), 8.55 (1H, bs), 8.61 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.0 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２５H１９NO４Na [M+Na]+ 420.1212, found 420.1218.
確認されたＨ−７７の化学構造は次のとおりである。【０１０７】
【化２３】
2019031472.tif 000025
Ｈ−７７【０１０８】
（実施例１−４）  Ｈ−１８２の合成
Ｈ−１２２（2.0 g, 9.57 mmol）のアセトン（50 mL）溶液に、炭酸カリウム（4.0 g, 28.7 mmol）と2-ブロモメチルナフタレン（3.2 g, 14.4 mmol）を室温で加え、３時間還流した。室温に冷却後ろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加えて可溶物を溶解したのちろ過し、固形物をヘキサンで洗浄し、Ｈ−１８２を白色結晶として得た（3.05 g, 8.74 mmol, 91%）。
Ｈ−１８２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ2.05 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.46-7.55 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88-8.01 (5H, m), 10.19 (1H, s); HRESIMS calcd for C２１H１９NO４Na [M+Na]＋ 372.1212, found 372.1212.
確認されたＨ−１８２の化学構造は次のとおりである。【０１０９】
【化２４】
2019031472.tif 000026
Ｈ−１８２【０１１０】
（実施例１−５）  Ｈ−２９７の合成
Ｈ−１８２（200 mg, 0.573 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol）を室温で加え、同温で３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−２９７を白色粉末として得た（189 mg, 0.564 mmol, 99%）。
Ｈ−２９７についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 2.05 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.47-7.60 (4H, m), 7.87-7.99 (4H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz); HRESIMS calcd for C２０H１８NO４ [M+H]＋ 336.1236, found 336.1249.
確認されたＨ−２９７の化学構造は次のとおりである。【０１１１】
【化２５】
2019031472.tif 000027
Ｈ−２９７【０１１２】
（実施例１−６）  Ｈ−３００の合成
メタノール（36 mL）に塩化アセチル（3 mL）を滴下し、室温で１時間撹拌した。混合溶液にＨ−１８２（790 mg, 2.26 mmol）を加え、４時間還流した。室温に冷却後濃縮し、残渣に水（45 mL）を加え、2 M水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを10にしたのち、エーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−３００を茶色結晶として得た（659 mg, 2.15 mmol, 95%）。
Ｈ−３００についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.77 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.33 (2H, bs), 6.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.44-7.57 (3H, m), 7.86-7.96 (4H, m); HRESIMS calcd for C１９H１８NO３ [M+H]＋ 308.1287, found 308.1284.
確認されたＨ−３００の化学構造は次のとおりである。【０１１３】
【化２６】
2019031472.tif 000028
Ｈ−３００【０１１４】
（実施例１−７）  Ｈ−４４３の合成
Ｈ−３００（200 mg, 0.65 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol）を室温で加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸（2.0 mL, 2.0 mmol）を加えて中和し、析出した固形物を吸引濾過により分取し、水で洗浄後Ｈ−４４３を白色粉末として得た（122 mg, 0.42 mmol, 65%）。
Ｈ−４４３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.14 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.47-7.54 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.88-7.95 (4H, m); HRESIMS calcd for C１８H１６NO３ [M+H]＋ 294.1130, found 294.1130.
確認されたＨ−４４３の化学構造は次のとおりである。【０１１５】
【化２７】
2019031472.tif 000029
Ｈ−４４３【０１１６】
（実施例１−８）  Ｈ−３０５の合成
Ｈ−６４（200 mg, 0.78 mmol）と2-ナフタレンスルホニルクロリド（212 mg, 0.934 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液にトリエチルアミン（95 mg, 0.13 mL, 0.934 mmol）を室温で加え、同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、Ｈ−３０５を白色結晶として得た（332 mg, 0.74 mmol, 96%）。
Ｈ−３０５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.73 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.29-7.45 (6H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.82-7.92 (3H, m), 8.35 (1H, bs), 10.17 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２５H２１NO５SNa [M+Na]＋ 470.1038, found 470.1036.
確認されたＨ−３０５の化学構造は次のとおりである。【０１１７】
【化２８】
2019031472.tif 000030
Ｈ−３０５【０１１８】
（実施例１−９）  Ｈ−３３８の合成
Ｈ−３０５（255 mg, 0.57 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol）を室温で加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−３３８を白色粉末として得た（200 mg, 0.46 mmol, 81%）。
Ｈ−３３８についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.01 (2H, s), 7.19-7.44 (7H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60-7.74 (3H, m), 7.94-8.15 (3H, m), 8.46 (1H, bs), 10.75 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２４H２９NO５SNa [M+Na]＋ 456.0882, found 456.0878.
確認されたＨ−３３８の化学構造は次のとおりである。【０１１９】
【化２９】
2019031472.tif 000031
Ｈ−３３８【０１２０】
（実施例１−１０）  Ｈ−３０６の合成
Ｈ−６４（200 mg, 0.78 mmol）と2-キナルジン酸（162 mg, 0.934 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液にDMAP（9.5 mg, 0.078 mmol）とEDCI（194 mg, 1.01 mmol）を室温で加え、同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、Ｈ−３０６を白色結晶として得た（288 mg, 0.70 mmol, 90%）。
Ｈ−３０６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 4.06 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.32-7.49 (5H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 1.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 8.2, 6.8, 1.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30-8.40 (3H, m), 8.95 (1H, d, J = 9.2 Hz); HRESIMS calcd for C２５H２１N２O４ [M+H]＋ 413.1501, found 413.1500.
確認されたＨ−３０６の化学構造は次のとおりである。【０１２１】
【化３０】
2019031472.tif 000032
Ｈ−３０６【０１２２】
（実施例１−１１）  Ｈ−３３９の合成
Ｈ−３０６（224 mg, 0.54 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol）を室温で加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄しＨ−３３９を淡黄色粉末として得た（134 mg, 0.34 mmol, 62%）。
Ｈ−３３９についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.14 (2H, s), 7.24-7.50 (6H, m), 7.61-7.87 (3H, m), 8.04-8.19 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.1 Hz); HRESIMS calcd for C２４H１９N２O４ [M+H]＋ 399.1345, found 399.1339.
確認されたＨ−３３９の化学構造は次のとおりである。【０１２３】
【化３１】
2019031472.tif 000033
Ｈ−３３９【０１２４】
（実施例１−１２）  Ｈ−３１２の合成
Ｈ−６４（200 mg, 0.78 mmol）と2-ナフチルオキシ酢酸（189 mg, 0.934 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液にDMAP（9.5 mg, 0.078 mmol）とEDCI（194 mg, 1.01 mmol）を室温で加え、同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、Ｈ−３１２を白色粉末として得た（340 mg, 0.77 mmol, 99%）。
Ｈ−３１２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.94 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.08 (2H, s), 7.19-7.23 (2H, m), 7.31-7.50 (8H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.74-7.85 (3H, m), 8.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.89 (1H, s); HRESIMS calcd for C２７H２４NO５ [M+H]＋ 442.1654, found 442.1655.
確認されたＨ−３１２の化学構造は次のとおりである。【０１２５】
【化３２】
2019031472.tif 000034
Ｈ−３１２【０１２６】
（実施例１−１３）  Ｈ−３６２の合成
Ｈ−３１２（252 mg, 0.57 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol）を室温で加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−３６２を白色粉末として得た（243 mg, 0.57 mmol, 100%）。
Ｈ−３６２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 4.75 (2H, s), 5.07 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.27-7.48 (9H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.77-7.86 (3H, m), 8.58 (1H, d, J = 9.1 Hz); HRESIMS calcd for C２６H２１NO５Na [M+Na]＋ 450.1317, found 450.1320.
確認されたＨ−３６２の化学構造は次のとおりである。【０１２７】
【化３３】
2019031472.tif 000035
Ｈ−３６２【０１２８】
（実施例１−１４）  Ｈ−３１３の合成
Ｈ−６４（200 mg, 0.78 mmol）と3-フェノキシ安息香酸（200 mg, 0.934 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液にDMAP（9.5 mg, 0.078 mmol）とEDCI（194 mg, 1.01 mmol）を室温で加え、同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、Ｈ−３１３を淡黄色粉末として得た（284 mg, 0.627 mmol, 81%）。
Ｈ−３１３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.94 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.31-7.50 (8H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.77 (1H, s); HRESIMS calcd for C２８H２３NO５Na [M+Na]＋ 476.1474, found 476.1476.
確認されたＨ−３１３の化学構造は次のとおりである。【０１２９】
【化３４】
2019031472.tif 000036
Ｈ−３１３【０１３０】
（実施例１−１５）  Ｈ−３６３の合成
Ｈ−３１３（228 mg, 0.57 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol）を室温で加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−３６３を茶色結晶として得た（219 mg, 0.50 mmol, 100%）。
Ｈ−３６３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.09 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12-7.23 (3H, m), 7.26-7.47 (7H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.1 Hz); HRESIMS calcd for C２７H２２NO５ [M+H]+ 440.1498, found 440.1505.
確認されたＨ−３６３の化学構造は次のとおりである。【０１３１】
【化３５】
2019031472.tif 000037
Ｈ−３６３【０１３２】
（実施例１−１６）  Ｈ−３４５の合成
Ｈ−６４（200 mg, 0.78 mmol）と1-ナフトエ酸（161 mg, 0.934 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液にDMAP（9.5 mg, 0.078 mmol）とEDCI（194 mg, 1.01 mmol）を室温で加え、同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、Ｈ−３４５を無色結晶として得た（288 mg, 0.70 mmol, 90%）。
Ｈ−３４５についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.88 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 7.33-7.50 (5H, m), 7.52-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.84-7.92 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.45 (1H, s); HRESIMS calcd for C２６H２１NO４Na [M+Na]＋ 434.1368, found 434.1361.
確認されたＨ−３４５の化学構造は次のとおりである。【０１３３】
【化３６】
2019031472.tif 000038
Ｈ−３４５【０１３４】
（実施例１−１７）  Ｈ−３７０の合成
Ｈ−３４５（253 mg, 0.68 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 2.8 mL, 2.8 mmol）を室温で加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−３７０を白色粉末として得た（234 mg, 0.59 mmol, 87%）。
Ｈ−３７０についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.17 (2H, s), 7.30-7.43 (4H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.57-7.64 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J = 6.8, 1.4 Hz), 7.99-8.05 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.33-8.39 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.43 (1H, s); HRESIMS calcd for C２５H１９NO４Na [M+Na]＋ 420.1212, found 420.1206.
確認されたＨ−３７０の化学構造は次のとおりである。【０１３５】
【化３７】
2019031472.tif 000039
Ｈ−３７０【０１３６】
（実施例１−１８）  Ｈ−３５０の合成
Ｈ−３００（1.3 g, 4.24 mmol）と2-ナフトイルクロリド（888 mg, 4.66 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（472 mg, 0.65 mL, 4.66 mmol）を加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：クロロホルム，１：３）、Ｈ−３５０を白色結晶として得た（1.92 g, 4.17 mmol, 98%）。
Ｈ−３５０についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.99 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.83-7.93 (5H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.97 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３０H２３NO４ [M+H]＋ 462.1705, found 462.1703.
確認されたＨ−３５０の化学構造は次のとおりである。【０１３７】
【化３８】
2019031472.tif 000040
Ｈ−３５０【０１３８】
（実施例１−１９）  Ｈ−３７１の合成
Ｈ−３５０（1.0 g, 2.17 mmol）のTHF（50 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 8.7 mL, 8.7 mmol）を室温で加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、減圧下濃縮してTHFを除去した。析出した固形物を吸引ろ過し、固形物を水で洗浄し、Ｈ−３７１を白色粉末として得た（964 mg, 2.16 mmol, 99%）。
Ｈ−３７１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 5.34 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.58-7.69 (4H, m), 7.91-8.05 (6H, m), 8.06-8.12 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 9.1 Hz); HRESIMS calcd for C２９H２１NO４Na [M+Na]＋ 470.1368, found 470.1370.
確認されたＨ−３７１の化学構造は次のとおりである。【０１３９】
【化３９】
2019031472.tif 000041
Ｈ−３７１【０１４０】
（実施例１−２０）  Ｈ−３５１の合成
Ｈ−３００（200 mg, 0.65 mmol）と2-ナフタレンスルホニルクロリド（177 mg, 0.78 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液にトリエチルアミン（79 mg, 0.11 mL, 0.78 mmol）を室温で加え、同温で１３時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）、Ｈ−３５１を茶色結晶として得た（289 mg, 0.58 mmol, 89%）。
Ｈ−３５１についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.72 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.16 (1H, bd, J = 8.7 Hz), 7.43-7.65 (6H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.78-7.92 (7H, m), 8.35 (1H, s), 10.18 (1H, s); HRESIMS calcd for C２９H２４NO５S [M+H]＋ 498.1375, found 498.1382.
確認されたＨ−３５１の化学構造は次のとおりである。【０１４１】
【化４０】
2019031472.tif 000042
Ｈ−３５１【０１４２】
（実施例１−２１）  Ｈ−３７６の合成
Ｈ−３５１（190 mg, 0.38 mmol）のTHF（3 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol）を室温で加え、同温で６時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−３７６を茶色結晶として得た（178 mg, 0.37 mmol, 97%）。
Ｈ−３７６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 5.17 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.43-7.65 (6H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 7.79-7.89 (7H, m), 8.38 (1H, s); HRESIMS calcd for C２８H２１NO５SNa [M+Na]＋ 506.1038, found 506.1041.
確認されたＨ−３７６の化学構造は次のとおりである。【０１４３】
【化４１】
2019031472.tif 000043
Ｈ−３７６【０１４４】
（比較例１−１）  比較例となる化合物（Ｈ−２９６）の合成
本発明の化合物に対する比較例となる公知化合物（Ｈ−２９６）を製造した。
まず、中間体として、次の構造式で示される公知化合物（Ｈ−２９５）について、J. Org. Chem., 2001, vol.66, pp.2784-2788に記載された方法に従い、アントラニル酸を原料として３工程で合成した。【０１４５】
【化４２】
2019031472.tif 000044
Ｈ−２９５【０１４６】
Ｈ−２９５（200 mg, 0.67 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol）を室温で加え、同温で３時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−２９６を白色粉末として得た（190 mg, 0.67 mmol, 100%）。
Ｈ−２９６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 2.03 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.4 (1H, bs); HRESIMS calcd for C１６H１５NO４Na [M+Na]＋ 308.0899, found 308.0897.
確認された公知化合物Ｈ−２９６の化学構造は次のとおりである。【０１４７】
【化４３】
2019031472.tif 000045
Ｈ−２９６
【実施例２】
【０１４８】
（Ｐｉｎ１を阻害する活性の評価）
実施例１で合成した化合物がＰｉｎ１の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266）に従い、Ｐｉｎ１によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK（AMP活性プロテインキナーゼ）のリン酸化の程度を指標として、細胞を用いたアッセイを行った。
簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物（100μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3% BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPK antibody (Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性は、公知のＰｉｎ１阻害剤であるＣ１による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
（+++）：  Ｃ１より強くAMPKのリン酸化を促進する。
（++） ：  Ｃ１と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
（+）  ：  AMPKのリン酸化は促進するが、Ｃ１よりは弱い。
（-）  ：  AMPKリン酸化の促進が（ほぼ）認められない。
実施例１で合成した化合物の一部について、前記の方法により評価を行った結果は以下のとおりである。
（+++）：  Ｈ−７７（実施例１−３）、Ｈ−２９７（実施例１−５）、
Ｈ−３００（実施例１−６）、
（++） ：  Ｈ−１８２（実施例１−４）、
（+）  ：  Ｈ−６８（実施例１−２）、Ｈ−３３８（実施例１−９）、
Ｈ−３３９（実施例１−１１）、Ｈ−３６２（実施例１−１３）、
Ｈ−３６３（実施例１−１５）、Ｈ−３７０（実施例１−１７）、
Ｈ−３７１（実施例１−１９）、Ｈ−３７６（実施例１−２１）、
Ｈ−４４３（実施例１−７）
（-）  ：  Ｈ−２９６（比較例１−１）
Ｈ−３０５、Ｈ−３０６、Ｈ−３１２、Ｈ−３１３、Ｈ−３４５、Ｈ−３５０、及びＨ−３５１の活性については未測定であるが、これらはそれぞれ、Ｈ−３３８、Ｈ−３３９、Ｈ−３６２、Ｈ−３６３、Ｈ−３７０、Ｈ−３７１、及びＨ−３７６のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。【０１４９】
結果を表に整理すると、以下のとおりである。【０１５０】
【表１】
2019031472.tif 000046
【０１５１】
【表２】
2019031472.tif 000047
【０１５２】
【表３】
2019031472.tif 000048
【０１５３】
【表４】
2019031472.tif 000049
【０１５４】
【表５】
2019031472.tif 000050
【実施例３】
【０１５５】
（ＮＡＳＨ治療実験）
（実施例３−１）
本発明の化合物による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療効果を試験するため、ＮＡＳＨのモデルマウスによる動物実験を行った。
ＮＡＳＨのモデルマウス（以下、「ＮＡＳＨマウス」という。）は、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、トランス脂肪酸含有高脂肪食（ＨＦＤＴ）を８週間与えることにより作製した。８週間のHFDTの摂取期間中に、本発明の化合物（Ｈ−７７）を2.5mg/Kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、公知のＰｉｎ１阻害剤であるJugloneを2.5mg/Kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常食を８週間与えた。
これらのマウスの肝重量の変化と、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度を測定した結果を、図１（Ａ）及び図１（Ｂ）に示す。
図１（Ａ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとＨ−７７を与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとJugloneを与えたＮＡＳＨマウスの測定結果を示す。
図１（Ａ）に示されるように、ＨＦＤＴを与えたマウスでは、肝臓に脂肪が蓄積して肝重量が増加したが、Ｈ−７７を投与した場合には、肝重量の増加が抑制された。また、Jugloneを投与したＮＡＳＨマウスは、８週間以内に全て死亡した。Jugloneは特異性の低いＰｉｎ１阻害剤であることから、重度の副作用が生じたものと考えられた。
図１（Ｂ）は、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、通常食を与えたコントロールマウス、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとＨ−７７を与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとJugloneを与えたＮＡＳＨマウスの測定結果を示す。
図１（Ｂ）に示されるように、ＨＦＤＴを与えたマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＳＴの数値が上昇したが、Ｈ−７７を投与した場合には、ＡＳＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。【０１５６】
（実施例３−２）
次に、通常食を与えたコントロールマウス、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとＨ−７７を与えたＮＡＳＨマウスについて、肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を図２に示す。
図２（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｂ）は、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｃ）は、ＨＦＤＴとＨ−７７を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図２（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積が見られなかったが、図２（Ｂ）及び（Ｃ）に示されるように、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。そして、図２（Ｂ）と図２（Ｃ）の比較から明らかなように、ＮＡＳＨマウスでも、Ｈ−７７を投与することにより脂肪の蓄積が抑制された。【０１５７】
（実施例３−３）
次にＮＡＳＨマウスとして、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を与えることにより肝臓に脂肪を蓄積させたＮＡＳＨマウスを作製し、動物実験を行った。
ＮＡＳＨマウスは、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を８週間与えることにより作製した。８週間のＭＣＤＤの摂取期間中に、本発明の化合物（Ｈ−７７）を2.5mg/kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常の食事を８週間与えた。
これらのマウスの肝臓組織の切片をＡｚａ染色して顕微鏡観察した結果を図３に示す。
図３（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｃ）は、ＭＣＤＤとＨ−７７を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図３（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積は見られなかったが、図３（Ｂ）及び（Ｃ）に示されるように、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。そして、図３（Ｂ）に示されるように、Ｈ−７７を投与しない場合には、肝臓組織の線維化がＡｚａ染色により観察された（矢印の先に示される着色された部分）。一方、図３（Ｃ）に示されるように、Ｈ−７７を投与した場合には、肝臓組織の線維化が顕著に抑制されていた。
【実施例４】
【０１５８】
（癌の治療実験）
本発明の化合物による癌の治療効果を試験するため、癌細胞を移植したマウスを用いた動物実験を行った。
ヌードマウス（BALB/c-slc-nu/nu mice）にマトリゲルを使用して、第１の腫瘍（DU145細胞）を背部中央の上部に移植した。
続けて、５週間後、第２の腫瘍（DU145細胞）を、背部左右の中央部あたりに移植した。
第１の腫瘍が計測可能となった６週目（この時点で第２の腫瘍は非常に小さく測定不能のサイズ）から、本発明の化合物であるＨ−７７を、2.5mg/kg/dayで週５日、腹腔内投与を９週間継続した。コントロールマウスとして、化合物を投与しない群を設けた。
９週間後の第１の腫瘍及び第２の腫瘍の体積変化を測定した結果を図４に示す。図４（Ａ）は、化合物投与開始時点での第１の腫瘍の体積を１００とし、９週間投与後の腫瘍の体積の比（％）の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、Ｈ−７７を投与したマウスにおけるサイズ変化分布を箱ヒゲ図により示す。
図４（Ａ）に示されるように、Ｈ−７７を投与したマウスは、コントロールマウスと比較して、腫瘍サイズの増殖が抑制されていた。
図４（Ｂ）は、第２の腫瘍の体積の分布を示したものであり、左から、コントロールマウス、Ｈ−７７を投与したマウスにおける腫瘍体積の分布を箱ヒゲ図により示す。第２の腫瘍については、化合物投与開始時点での腫瘍体積が極めて小さく測定ができなかったことから、比ではなく体積（ｍｍ３）で示している。
図４（Ｂ）に示されるように、Ｈ−７７を投与したマウスは、コントロールマウスと比較して、腫瘍サイズの増殖が抑制されていた。
【産業上の利用可能性】
【０１５９】
本発明の化合物又はその塩、Ｐｉｎ１阻害剤、医薬組成物、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤、癌の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤は、いずれも医薬産業において有用である。
【図１】
2019031472.tif 000054
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年8月23日(2019.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019031472.tif 000058
（式中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、置換基を有していてもよいナフチル基であり、
Ｒ１及びＲ２のいずれかが、置換基を有していてもよいナフチル基ではない場合には、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、
Ｘは、−ＣＯ−基又は−ＳＯ２−基である。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいナフチル基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子又はメチル基である、請求項１又は４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＯ−基である、請求項１、４及び５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤。
【請求項８】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
前記線維化を伴う炎症性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患又は肺線維症である、請求項９に記載の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための、請求項９又は１０に記載の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法。
【請求項１６】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は予防剤。
【請求項１７】
前記癌が、大腸癌又は前立腺癌である、請求項１６に記載の癌の治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる癌の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
癌の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して癌を治療又は予防するための、請求項１６又は１７に記載の癌の治療剤又は予防剤。
【請求項２０】
癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、癌を治療又は予防する方法。
【請求項２３】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２４】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分とを組み合わせてなる肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２５】
肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項２３に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２６】
肥満症の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
請求項１及び４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法。
【国際調査報告】
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