(57)【要約】本発明の課題は、新規な化学活性化型水溶性プロドラッグを提供することである。本発明は、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ａは、Ａ−０を表し、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、ｎは、２、３、又は４であり、Ｙは、酸素原子、又は−ＮＲ４であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子等であり、Ｒ２は、水素原子等であり、Ｒａ〜Ｒｄは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子等である。］。2019059344.tif 000115 2019059344.tif 000116 【選択図】なし
2019059344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩
【化１】
2019059344.tif 000103
【化２】
2019059344.tif 000104
［式中、
Ａは、Ａ−０を表し、式（１）の化合物におけるａ、ｂはＡに結合する２つの結合手が、Ａ−０における２つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ａ−０の芳香環上において順不同で任意の炭素原子上に存在し、
Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎは、同一又は異なって、各々独立して、２、３、又は４であり、
Ｙは、酸素原子、又はＮＲ４であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ２−２０アルキニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのうちの２〜４つが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２〜４個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいＣ３−１８単環式又は多環式の炭化水素環、又は置換されてもよい３〜１８員の単環式又は多環式の複素環を１つまたは２つ形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１８単環式又は多環式の炭化水素環、又は該３〜１８員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
該Ｃ３−１８単環式又は多環式の炭化水素環、又は該３〜１８員の単環式又は多環式の複素環は、１つ又は複数の置換基Ｒｅを有し得、Ｒｅの１つ又は複数は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ２−２０アルキニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
Ｒ４は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよく、
ここにおいて、Ａが
【化３】
2019059344.tif 000105
ではなく、
以下の化合物：
３−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロピ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルフェニル  （４−アミノブチル）カルバメート（１）、
２−［（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロピ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジイル  ビス［（４−アミノブチル）カルバメート］（２）、
（３Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｓ）−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルヘキサ−５−エノイル］アミノ｝（メトキシ）メチル］−３，３，４−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝ブタン−２−イル］−５−メチル−１−メチルイデン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−イル  メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（３）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （２−アミノエチル）カルバメート（４）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （１−アミノプロパン−２−イル）カルバメート（５）、
３−ヒドロキシフェニル  （２−アミノエチル）カルバメート（６）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート（７）、
３−ヒドロキシフェニル  （１−アミノプロパン−２−イル）カルバメート（８）、
３−ヒドロキシフェニル  （２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバメート（９）、
３−ヒドロキシフェニル  ［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１０）、
３−ヒドロキシフェニル  （１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（１１）、
３−ヒドロキシフェニル  （３−アミノプロピル）カルバメート（１２）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （２−アミノプロピル）カルバメート（１３）、
３−ヒドロキシフェニル  （２−アミノプロピル）カルバメート（１４）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  ［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１５）、
３−ヒドロキシフェニル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート（１６）及び
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （３−アミノプロピル）カルバメート（１７）
を除く。］。
【請求項２】
Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６又はＡ−１７を表し、
【化４】
2019059344.tif 000106
前記式（１）の化合物におけるａ、ｂはＡに結合する２つの結合手が、Ａ−１からＡ−１７における２つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
環Ｇ１及びＧ２は、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はＯ、Ｓ及びＮからなる１〜３個のヘテロ原子を構成原子として含む５員又は６員の芳香族環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ２−２０アルキニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン、又は置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ及びＲ３Ｈにおける、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ２−２０アルキニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基が、各々独立して
（１）フッ素原子、
（２）塩素原子、
（３）水酸基、
（４）カルボキシル基、
（５）スルフィン酸基、
（６）スルホン酸基、
（７）リン酸基、
（８）置換されてもよいＣ１―１０アルキル基、
（９）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（１０）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（１１）置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（１３）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、
（１４）置換されてもよいＣ１−１０アルコキシカルボニル基、
（１５）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（１６）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、
（１７）置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、
（１８）−ＮＲ７Ｒ８、
（１９）−ＣＯ２Ｒ７、
（２０）グアニジン基、
（２１）−ＣＯＮＲ７Ｒ８、
（２２）−ＳＯ２Ｒ７、
（２３）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
（２４）シアノ基、
（２５）−ＯＣＯ２Ｒ７、
（２６）−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、
（２７）−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、及び
（２８）トリフェニルホスホニウムカチオン
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）及び（１７）における置換基は、各々独立して、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）スルフィン酸基、
（ｉ）スルホン酸基、
（ｊ）リン酸基、
（ｋ）Ｃ１―６アルコキシカルボニル基、
（ｌ）Ｃ１―６アルキルカルボニル基、
（ｍ）−ＮＲ７Ｒ８、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ７、
（ｏ）グアニジン基、
（ｐ）−ＣＯＮＲ７Ｒ８、
（ｑ）−ＳＯ２Ｒ７、
（ｒ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
（ｓ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｔ）５員〜１０員のヘテロアリール基、
（ｕ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、及び
（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよい基であり、
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、
請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、又はカルボキシル基であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン又は置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基（該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、及び５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基（該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、及びＣ１−１０アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基（該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）置換されてもよいフェニル基（該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１１）置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基（該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（１２）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン（該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、
ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（７）Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ基、
（８）５員〜８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−１２アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ５−８シクロアルカン（該シクロアルカンは、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい５〜８員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、
ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、又はＡ−１７である、
請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、又はＡ−１４である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環である、
請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素原子、又はカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、又はＡ−１４であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３、又は４であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
環Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−２０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−２０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（７）Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ基、
（８）５員〜６員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−１２アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ５―６シクロアルカン（該シクロアルカンは、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい５〜６員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、
ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、
請求項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、及び−ＣＯ２Ｒ５からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子である、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｙが、酸素原子である、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｙが、ＮＲ４である、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル基である、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ４が、水素原子である、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である、
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｘ１又はＸ２のいずれか一方が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、かつ他方が水酸基である、
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ｎが、２である、
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
ｎが、３である、
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａが、Ａ−１３であり、
環Ｇ１が、ベンゼン環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、及びＲ３Ｆが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ１−２０アルキル基、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（５）Ｃ２−２０アルケニル基
である、
請求項２〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ａが、Ａ−１２であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されてもよいＣ１−１２アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（３）置換されてもよいＣ２−２０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（５）フェニル基
である、
請求項２〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ａが、Ａ−１４であり、
環Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環又はチオフェン環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は
（５）カルボキシル基
である、
請求項２〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ａが、Ａ−２、又はＡ−４であり、
環Ｇ１が、ベンゼン環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、及びＲ３Ｆが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、又は
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、又はＲ３Ｅ及びＲ３Ｆが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいシクロヘキサン、
（２’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロフラン、又は
（３’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロピラン
を形成していてもよく、ここにおいて該シクロヘキサン、該テトラヒドロフラン、又は該テトラヒドロピランは該芳香環と縮合して、
【化５】
2019059344.tif 000107
を包含する構造を形成する、
請求項２〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ａが、Ａ−９であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ又はＲ３Ｂ及びＲ３Ｃが、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０フェニル基で置換されてもよいジヒドロピラノン環を形成していてもよく、ここにおいて該ジヒドロピラノン環は該芳香環と縮合して、
【化６】
2019059344.tif 000108
を包含する構造を形成する、
請求項２〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ａが、以下の構造：
【化７】
2019059344.tif 000109
であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３又は４であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子、又は−ＣＯ２Ｒ５であり、
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ａが、以下の構造：
【化８】
2019059344.tif 000110
である、請求項３４に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ａが、以下の構造：
【化９】
2019059344.tif 000111
である、請求項３４に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ａが、以下の構造：
【化１０】
2019059344.tif 000112
である、請求項３４に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ａが、以下の構造：
【化１１】
2019059344.tif 000113
である、請求項３４に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ａが、以下の構造：
【化１２】
2019059344.tif 000114
である、請求項３４に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として、或いは請求項４０に記載の医薬組成物を含有する、癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項４２】
治療及び／又は予防が必要な患者に、治療及び／又は予防上の有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項４０に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療及び／又は予防するための方法。
【請求項４３】
癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項４０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項４０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学活性化型水溶性プロドラッグ、その製薬学的に許容される塩、又はこれらの水和物もしくは溶媒和物に関する。また本発明は、これらを包含する医薬組成物、又はこれらを水溶液中に含有する溶液状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリフェノール類、オルトキノン類、パラキノン類などの芳香族誘導体は、広範な薬理作用を有し、抗悪性腫瘍剤、代謝性強心剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、及び止血機構賦活ビタミンＫ２などの薬剤として臨床現場で使用されている。しかしながら、一連の誘導体の中には、その高い結晶性及び高い脂溶性のため、溶解性が課題となり、経口投与での吸収性が乏しかったり、非経口投与での使用が制限されたりする場合があった。このような脂溶性薬剤を水へ溶解させるため、水溶性プロドラッグについての研究が報告されている。【０００３】
（１）特許文献１には、還元型ビタミンＫ誘導体のフェノール性水酸基にエステル結合を介して可溶性側鎖が導入された水溶性プロドラッグとして、下記化合物が記載されている。【０００４】
【化１】
2019059344.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はグリシン、又はＮ−アシルグリシン等であり、ここにおいてＲ１及びＲ２の少なくとも一方はグリシンのカルボン酸残基又はコハク酸残基であり、又はｎは１〜１４の整数である。］【０００５】
（２）特許文献２には、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサゾール−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドのフェノール性水酸基にリン酸基、又はエステル結合を介して可溶性側鎖が導入された水溶性プロドラッグとして、下記化合物が記載されている。【０００６】
【化２】
2019059344.tif 000004
【０００７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、各々独立して、ＰＯ（ＯＨ）２又はＰＯ（Ｏ−）２（Ｍ）ｎであり、ここにおいてＲ１又はＲ２の一方が水素原子である場合、残りの一方のＲ１又はＲ２は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２・２ＨＣｌ、ＰＯ（ＯＨ）２又はＰＯ（Ｏ−）２（Ｍ）ｎであり、Ｍは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋であり、ｎは１又は２である。］【０００８】
（３）特許文献３には、高い疎水性を有するカンナビジオールの経皮投与用プロドラッグとして、下記化合物が記載されている。【０００９】
【化３】
2019059344.tif 000005
【００１０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、各々独立して、水素又は、酸化エステル、オキサエステル、ペグ化エステル、ヒドロキシル化エステル、アルキルエステル、アミノエステル、アルキルアミノ酸エステル、ジアルキルアミノ酸エステル、カルボネート、アルキルカルボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメート、又はジアルキルアミノカルバメートであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、同時に水素原子ではない。］【００１１】
（４）特許文献４には、脂溶性薬剤であるカンプトテシン類の３級水酸基にエステル基を介して可溶性側鎖が導入された水溶性プロドラッグとして、下記化合物が記載されており、静脈内投与剤としての安定性にも優れていることが報告されている。【００１２】
【化４】
2019059344.tif 000006
【００１３】
［式中、Ｒ１は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｗは、３級アミノ基を含む２価の基又はスルホニル基を含む２価の基であり、ｍは０又は１であり、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は水酸基であり、Ｒ１３は水素原子、アミノ基、ニトロ基又は（ジメチルアミノ）メチル基であり、Ｒ１４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、（４−メチルピペラジニル）メチル基又は（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）メチル基であり、ここにおいて、Ｒ１３及びＲ１４、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、互いに結合して５員環又は６員環を形成してもよい。］【００１４】
特許文献５には、還元型２−アセチルナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオンのフェノール性水酸基にカルバメート基、カルボネート基、又はエステル基などを介して可溶性側鎖が導入された水溶性プロドラッグとして、下記化合物が記載されている。【００１５】
【化５】
2019059344.tif 000007
【００１６】
［式中、Ａ１及びＡ２は、同一又は異なって、各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ３ＡＲ３ＢＢ、−ＣＯ２Ｂ、−ＣＯＮＲ３ＣＢ又は水素原子等であり、ここにおいて、Ａ１及びＡ２は同時には水素原子ではなく（ここにおいて、Ｂは、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、又は下記式
【化６】
2019059344.tif 000008
で表される基（式中*は結合位置を表し、Ｘは、単結合、又はアルキレン等であり、Ｙは、単結合、又は酸素原子等であり、Ｚは、単結合、又はアルキレン等であり、ｎは、０、１又は２であり、Ｖは、−ＮＨＲ５等であり、Ｒ５は、水素原子、アルキル基等である。）であり、
ここにおいて、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、及び置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基は環内に少なくとも１つ以上の２級の窒素原子を有し、及びＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、アルキル基等である。）；Ｒ１は、水素原子等であり；Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＲ２Ｄは、各々独立して、同一又は異なって、水素原子等である。]【００１７】
特許文献１、２及び３に記載の水溶性プロドラッグは酵素変換により活性化体に変換されるため、活性化体への変換に種間差や個体差が認められ、臨床での薬物濃度予測に問題が生じる懸念がある（非特許文献１）。一方で、特許文献４に記載の水溶性プロドラッグは、活性体の３級水酸基とエステル基により連結したアミン構造を含む可溶性側鎖を有することで、中性条件において、化学的分解により活性体を生成する。よって、活性化体への変換において、種間差や個体差の影響が少なくなる（非特許文献２）。特許文献５に記載の一連の誘導体は、カルバメート基、カルボネート基、又はエステル基と連結したアミン構造を含む可溶性側鎖を有することで、化学的分解により活性体を生成するため、種間差や個体差の影響が少なくなる。しかしながら、三環性のパラキノン誘導体であるナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオンに関する水溶性の化学活性化型プロドラッグは報告されているものの、他のポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類に関する報告はなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】：国際公開第２００６／０８０４６３号
【特許文献２】：国際公開第２０１３／０１５６６１号
【特許文献３】：国際公開第２００９／０１８３８９号
【特許文献４】：国際公開第２００５／０９７８０３号
【特許文献５】：国際公開第２０１６／１５７０５２号
【００１９】
【非特許文献１】：Kumpulainen  et  al.  Nature  Reviews  Drug  Discovery  7(3):  255-270.  (2008)
【非特許文献２】：Anthoney  et  al.  BMC  Cancer  12:  536.  (2012)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの脂溶性薬剤が、広範な薬理作用を有するものの、その高い結晶性及び高い脂溶性のため、経口投与での吸収が乏しいこと、非経口投与での使用が制限されていることに関連する課題を解決する。一般に経口投与用プロドラッグは、投与後、種間差の原因となる小腸や肝臓での初回通過効果を受けるため、種間差及び個体差の問題が懸念される。また、非経口投与用プロドラッグは静脈内投与が可能であるため、小腸や肝臓での初回通過効果の影響は受けないものの、生体内でエステラーゼにより代謝され、活性化体へと変換されるため、種間差及び個体差の問題が懸念される。
本発明は、通常の酵素的変換に加え、化学的変換による活性化体への変換工程を付与することより、種間差及び個体差の少ないプロドラッグ化合物を提供する。
本発明は、薬剤としての安定性に優れ、生体内で化学変換によって活性化体へと変換される、経口投与及び静脈内投与が可能なポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの水溶性プロドラッグ関するものである。本願発明のプロドラッグを静脈内に投与した場合、種間差や個体差の原因となる小腸や肝臓での初回通過効果を受けず、かつ、生体内でｐＨに依存して活性化体へと変換される。【００２１】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、カルバメート基又はカルボネート基により活性化体と結合したアミン構造を有する可溶性側鎖を有する式（１）で表されるプロドラッグが、薬剤としての安定性に優れ、静脈内投与に適した高い水溶性を示し、化学的変換を含む経路によって活性体に変換されることを見出し、本発明を完成するに至った。【００２２】
すなわち、本発明は、以下の通りである。【００２３】
［項１］式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩
【化７】
2019059344.tif 000009
【化８】
2019059344.tif 000010
［式中、
Ａは、Ａ−０を表し、式（１）の化合物におけるａ、ｂはＡに結合する２つの結合手が、Ａ−０における２つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ａ−０の芳香環上において順不同で任意の炭素原子上に存在し、
Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎは、同一又は異なって、各々独立して、２、３、又は４であり、
Ｙは、酸素原子、又はＮＲ４であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ２−２０アルキニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄのうちの２〜４つが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２〜４個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいＣ３−１８単環式又は多環式の炭化水素環、又は置換されてもよい３〜１８員の単環式又は多環式の複素環を１つまたは２つ形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１８単環式又は多環式の炭化水素環、又は該３〜１８員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
該Ｃ３−１８単環式又は多環式の炭化水素環、又は該３〜１８員の単環式又は多環式の複素環は、１つ又は複数の置換基Ｒｅを有し得、Ｒｅの１つ又は複数は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ２−２０アルキニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
Ｒ４は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよく、
ここにおいて、Ａが
【化９】
2019059344.tif 000011
ではなく、
以下の化合物：
３−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロピ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルフェニル  （４−アミノブチル）カルバメート（１）、
２−［（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロピ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジイル  ビス［（４−アミノブチル）カルバメート］（２）、
（３Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｓ）−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルヘキサ−５−エノイル］アミノ｝（メトキシ）メチル］−３，３，４−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝ブタン−２−イル］−５−メチル−１−メチルイデン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−イル  メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（３）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （２−アミノエチル）カルバメート（４）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （１−アミノプロパン−２−イル）カルバメート（５）、
３−ヒドロキシフェニル  （２−アミノエチル）カルバメート（６）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート（７）、
３−ヒドロキシフェニル  （１−アミノプロパン−２−イル）カルバメート（８）、
３−ヒドロキシフェニル  （２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバメート（９）、
３−ヒドロキシフェニル  ［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１０）、
３−ヒドロキシフェニル  （１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバメート（１１）、
３−ヒドロキシフェニル  （３−アミノプロピル）カルバメート（１２）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （２−アミノプロピル）カルバメート（１３）、
３−ヒドロキシフェニル  （２−アミノプロピル）カルバメート（１４）、
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  ［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１５）、
３−ヒドロキシフェニル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート（１６）及び
３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル  （３−アミノプロピル）カルバメート（１７）
を除く。］。【００２４】
［項２］Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６又はＡ−１７を表し、
【化１０】
2019059344.tif 000012
【００２５】
前記式（１）の化合物におけるａ、ｂはＡに結合する２つの結合手が、Ａ−１からＡ−１７における２つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
環Ｇ１及びＧ２は、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はＯ、Ｓ及びＮからなる１〜３個のヘテロ原子を構成原子として含む５員又は６員の芳香族環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ２−２０アルキニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン、又は置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００２６】
［項３］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ及びＲ３Ｈにおける、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ２−２０アルキニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルチオ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基が、各々独立して
（１）フッ素原子、
（２）塩素原子、
（３）水酸基、
（４）カルボキシル基、
（５）スルフィン酸基、
（６）スルホン酸基、
（７）リン酸基、
（８）置換されてもよいＣ１―１０アルキル基、
（９）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（１０）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（１１）置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（１３）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、
（１４）置換されてもよいＣ１−１０アルコキシカルボニル基、
（１５）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（１６）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、
（１７）置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、
（１８）−ＮＲ７Ｒ８、
（１９）−ＣＯ２Ｒ７、
（２０）グアニジン基、
（２１）−ＣＯＮＲ７Ｒ８、
（２２）−ＳＯ２Ｒ７、
（２３）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
（２４）シアノ基、
（２５）−ＯＣＯ２Ｒ７、
（２６）−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、
（２７）−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、及び
（２８）トリフェニルホスホニウムカチオン
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）及び（１７）における置換基は、各々独立して、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）スルフィン酸基、
（ｉ）スルホン酸基、
（ｊ）リン酸基、
（ｋ）Ｃ１―６アルコキシカルボニル基、
（ｌ）Ｃ１―６アルキルカルボニル基、
（ｍ）−ＮＲ７Ｒ８、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ７、
（ｏ）グアニジン基、
（ｐ）−ＣＯＮＲ７Ｒ８、
（ｑ）−ＳＯ２Ｒ７、
（ｒ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
（ｓ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｔ）５員〜１０員のヘテロアリール基、
（ｕ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、及び
（ｖ）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基
からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよい基であり、
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項１又は項２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００２７】
［項４］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基、又はカルボキシル基であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン又は置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項１〜項３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００２８】
［項５］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈにおける、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基、置換されてもよいＣ１−３０アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基、置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、又は置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基が、各々独立して
（１）フッ素原子、
（２）塩素原子、
（３）水酸基、
（４）カルボキシル基、
（５）置換されてもよいＣ１―１０アルキル基、
（６）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（８）置換されてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、
（９）置換されてもよいＣ１−１０アルコキシカルボニル基、及び
（１０）トリフェニルホスホニウムカチオン
からなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記（５）、（６）、（７）、（８）及び（９）における置換基は、各々独立して、
（ａ）塩素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｄ）カルボキシル基、及び
（ｅ）Ｃ１―６アルコキシカルボニル基、
からなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されてもよい基である、
項１〜項４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００２９】
［項６］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基（該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、及び５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基（該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、及びＣ１−１０アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基（該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）置換されてもよいフェニル基（該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１１）置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基（該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（１２）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン（該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）
を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項１〜項５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３０】
［項７］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−２０アルコキシ基、
（７）Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、
（８）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びＣ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−２０アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン（該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）
を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３１】
［項８］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（７）Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ基、
（８）５員〜８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−１２アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ５−８シクロアルカン（該シクロアルカンは、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい５〜８員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）
を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３２】
［項９］Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、又はＡ−１７である、
項２〜項８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３３】
［項１０］Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、又はＡ−１７である、
項２〜項９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３４】
［項１１］Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、又はＡ−１４である、
項２〜項１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３５】
［項１２］Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３６】
［項１３］環Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環である、
項２〜項１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３７】
［項１４］Ｒ２が、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
項１〜項１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３８】
［項１５］Ｒ４が、水素原子、又はカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００３９】
［項１６］Ｒ４が、水素原子、又はカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
項１〜項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４０】
［項１７］Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である、
項１〜項１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４１】
［項１８］Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４２】
［項１９］Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、又はＡ−１４であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３、又は４であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
環Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−２０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−２０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（７）Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ基、
（８）５員〜６員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−１２アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ５―６シクロアルカン（該シクロアルカンは、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい５〜６員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）
を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４３】
［項２０］Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、及び−ＣＯ２Ｒ５からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
項１〜項１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４４】
［項２１］Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はＣ１−６アルキル基である、
項１〜項２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４５】
［項２２］Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子である、
項１〜項２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４６】
［項２３］Ｒ２が、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
項１〜項２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４７】
［項２４］Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４８】
［項２５］Ｙが、酸素原子である、
項１〜項２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００４９】
［項２６］Ｙが、ＮＲ４である、
項１〜項２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５０】
［項２７］Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル基である、
項１〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５１】
［項２８］Ｒ４が、水素原子である、
項１〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５２】
［項２９］Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である、
項１〜項２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５３】
［項３０］Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１−６アルキル基である、
項１〜項２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５４】
［項３１］Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２である、
項１〜項３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５５】
［項３２］Ｘ１又はＸ２のいずれか一方が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、かつ他方が水酸基である、
項１〜項３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５６】
［項３３］ｎが、２又は３である、
項１〜項３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５７】
［項３４］ｎが、２である、
項１〜項３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５８】
［項３５］ｎが、３である、
項１〜項３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００５９】
［項３６］Ａが、Ａ−１３であり、
環Ｇ１が、ベンゼン環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、及びＲ３Ｆが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ１−２０アルキル基、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（５）Ｃ２−２０アルケニル基
である、
項２〜項３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００６０】
［項３７］Ａが、Ａ−１２であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されてもよいＣ１−１２アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（３）置換されてもよいＣ２−２０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（５）フェニル基
である、
項２〜項３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００６１】
［項３８］Ａが、Ａ−１４であり、
環Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環又はチオフェン環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は
（５）カルボキシル基
である、
項２〜項３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００６２】
［項３９］Ａが、Ａ−２、又はＡ−４であり、
環Ｇ１が、ベンゼン環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、及びＲ３Ｆが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、又は
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、又はＲ３Ｅ及びＲ３Ｆが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいシクロヘキサン、
（２’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロフラン、又は
（３’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロピラン
を形成していてもよく、ここにおいて該シクロヘキサン、該テトラヒドロフラン、又は該テトラヒドロピランは該芳香環と縮合して、
【化１１】
2019059344.tif 000013
を包含する構造を形成する、
項２〜項３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００６３】
［項４０］Ａが、Ａ−９であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ又はＲ３Ｂ及びＲ３Ｃが、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０フェニル基で置換されてもよいジヒドロピラノン環を形成していてもよく、ここにおいて該ジヒドロピラノン環は該芳香環と縮合して、
【化１２】
2019059344.tif 000014
を包含する構造を形成する、
項２〜項３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
［項４１］Ａが、Ａ−１であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、各々独立して、置換されてもよいフェニル基（該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ又はＲ３Ｂ及びＲ３Ｃ又はＲ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよい１，３−ジオキソラン環を形成していてもよく、ここにおいて該１，３−ジオキソラン環は該芳香環と縮合して、
【化１３】
2019059344.tif 000015
を包含する構造を形成する、
項２〜項３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００６４】
［項４２］Ａが、以下の構造：【００６５】
【化１４】
2019059344.tif 000016
であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３又は４であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は−ＣＯ２Ｒ５であり、
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００６６】
［項４３］Ａが、以下の構造：【００６７】
【化１５】
2019059344.tif 000017
である、項４２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００６８】
［項４４］Ａが、以下の構造：【００６９】
【化１６】
2019059344.tif 000018
である、項４２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００７０】
［項４５］Ａが、以下の構造：【００７１】
【化１７】
2019059344.tif 000019
である、項４２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００７２】
［項４６］Ａが、以下の構造：【００７３】
【化１８】
2019059344.tif 000020
である、項４２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００７４】
［項４７］Ａが、以下の構造：【００７５】
【化１９】
2019059344.tif 000021
である、項４２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。【００７６】
［項４８］以下の化合物から選択される、項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
２，２’−［（２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸、
２，２’−［（２−メチルナフタレン−１，４−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸、
２，２’−［（２−メチルナフタレン−１，４−ジイル）ビス（オキシカルボニルオキシブタン−４，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸、
２，２’−［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［Ｈ］クロメン−５，６−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸、
ジメチル  （２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−［（２−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］デカイル｝−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノ）］ビス（２−アミノブタノエート）、
４，７−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５，６−ジイル  ビス［（３−アミノプロピル）カルバメート］、
２，２’−［１，１’：４’，１’’−テルフェニル−２’，５’−ジイルビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸、
２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート、
２−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート、
２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル  メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート、
２−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イル  メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート、
２，２’−｛［（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジイル］ビス（オキシカルボニルアザネジイルエタン−２，１−ジイルアザネジイル）｝ジ酢酸、及び
２，２’−｛［（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジイル］ビス（オキシカルボニルアザネジイルプロパン−３，１−ジイルアザネジイル）｝ジ酢酸。【００７７】
［項４９］２，２’−［（２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸  ２塩酸塩である、項１又は２に記載の化合物。【００７８】
［項５０］２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート  ２トリフルオロ酢酸塩である、項１又は２に記載の化合物。【００７９】
［項５１］２，２’−｛［（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジイル］ビス（オキシカルボニルアザネジイルエタン−２，１−ジイルアザネジイル）｝ジ酢酸  ２塩酸塩である、項１又は２に記載の化合物。【００８０】
［項５２］項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。【００８１】
［項５３］項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として、或いは項５２に記載の医薬組成物を含有する、癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び／又は予防剤。【００８２】
［項５４］治療及び／又は予防が必要な患者に、治療及び／又は予防上の有効量の項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項５２に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療及び／又は予防するための方法。【００８３】
［項５５］癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項５２に記載の医薬組成物の使用。【００８４】
［項５６］癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療及び／又は予防に使用するための、項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項５２に記載の医薬組成物。【００８５】
本発明はまた、上記以外にも本発明の化合物、その製薬学的に許容される塩、医薬組成物、治療剤または予防剤を用いた治療方法、予防方法、使用等を提供し、それらの方法や使用のさらなる詳細や実施形態は本明細書の記載から当業者が理解することができる。【００８６】
上述の特徴は、１または複数をさらに組み合わせて用いることができることが理解される。これらの本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
【発明の効果】
【００８７】
ポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの脂溶性薬剤は、広範な薬理作用を有するものの、その高い結晶性及び高い脂溶性のため、経口投与での吸収が乏しく、非経口投与での使用が制限されている。式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（本発明化合物と称する場合もある。）は、ポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの水溶性プロドラッグであり、その高い水溶性から静脈内投与が可能であり、癌の予防及び／又は治療に奏功する医薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００８９】
式（１）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティーを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（１）で表される化合物に包含される。
【００９０】
また、一般式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（１）で表される化合物に包含される。
【００９１】
結晶として得られる一般式（１）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多型が存在する場合があり、本発明の化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
【００９２】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００９３】
本明細書において、「置換されてもよい」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００９４】
本発明における置換基としては、水素原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニジン基、シアノ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子等）、アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールチオ基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、複素環基、アミノ基、環状アミノ基、アミノカルボニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、複素環カルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、トリフェニルホスホニウムカチオン基が挙げられる。上記置換基は、上述の置換基でさらに置換されていても良い。
【００９５】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
【００９６】
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」又は「Ｃ６アルキル基」とは炭素原子数が１〜４又は６のアルキル基を意味する。他の数字の場合も同様である。
「Ｃ１−３０アルキル基」としては、好ましくは「Ｃ１−２０アルキル基」が挙げられる。別の好ましい態様として、「Ｃ１−１０アルキル基」が挙げられる。さらに別の好ましい態様として「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。
「Ｃ１−３０アルキル基」の具体例として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコサニル基、トリコサニル基、テトラコサニル基、ペンタコサニル基、ヘキサコサニル基、ヘプタコサニル基、オクタコサニル基、ノナコサニル基、トリアコンチル基、等が挙げられる。
「Ｃ１−２０アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１−３０アルキル基」の具体例における炭素数１〜２０の例示が挙げられる。
「Ｃ１−１０アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１−３０アルキル基」の具体例における炭素数１〜１０の例示が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１−３０アルキル基」の具体例における炭素数１〜６の例示が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ１−２０アルキルチオ基」、「Ｃ１−２０アルキルスルフィニル基」及び「Ｃ１−２０アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−２０アルキル」部分は、前記「Ｃ１−２０アルキル基」と同義である。「Ｃ１−２０アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ基等が挙げられる。「Ｃ１−２０アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル基等が挙げられる。「Ｃ１−２０アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル基等が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ２−３０アルケニル基」は、炭素数２〜３０個を有し、１〜１０個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−３０アルケニル基」としては、好ましくは「Ｃ２−２０アルケニル基」が挙げられる。別の好ましい態様として、「Ｃ２−１０アルケニル基」が挙げられる。さらに別の好ましい態様として「Ｃ２−６アルケニル基」が挙げられる。
「Ｃ２−３０アルケニル基」の具体例として、例えば、ビニル基、プロペニル基、メチルプロペニル基、ブテニル基、メチルブテニル基、ペンテニル基、ジメチルアリル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ゲラニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ファルネシル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ゲラニルゲラニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル基、ヘキサコセニル基、ヘプタコセニル基、オクタコセニル基、ノナコセニル基、トリアコンテニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−２０アルケニル基」の具体例としては、「Ｃ２−３０アルケニル基」の具体例における炭素数１〜２０の例示が挙げられる。
「Ｃ２−１０アルケニル基」の具体例としては、「Ｃ２−３０アルケニル基」の具体例における炭素数１〜１０の例示が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」の具体例としては、「Ｃ２−３０アルケニル基」の具体例における炭素数１〜６の例示が挙げられる。
【００９９】
「Ｃ２−２０アルキニル基」は、炭素数２〜２０個を有し、三重結合を１個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−２０アルキニル基」として、好ましくは「Ｃ２−１０アルキニル基」が挙げられる。「Ｃ２−２０アルキニル基」の具体例としては、例えば、プロピニル基、メチルプロピニル基、ブチニル基、メチルブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、トリデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基、ノナデシニル基、又はエイコシニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−１０アルキニル基」の具体例としては、「Ｃ２−２０アルキニル基」の具体例における炭素数２〜１０の例示が挙げられる。
【０１００】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」として、好ましくは「Ｃ３−７シクロアルキル基」、より好ましくは、「Ｃ４−６シクロアルキル基」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、又はアダマンチル基等が挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基等が挙げられる。
【０１０１】
前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」には、芳香環と縮合した基も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
【０１０２】
【化２０】
2019059344.tif 000022
【０１０３】
前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環基も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【０１０４】
【化２１】
2019059344.tif 000023
【０１０５】
「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル基」、「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」、「Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基」及び「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」と同義である。「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル基」、「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」、「Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基」及び「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基」としては、好ましくは「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分が「Ｃ３−７シクロアルキル基」である基が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルチオ基等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル基等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル基等が挙げられる。
【０１０６】
「Ｃ３−１０シクロアルカン」とは、炭素原子数が３〜１０の環状アルカンを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルカン」として、好ましくは「Ｃ５−８シクロアルカン」、より好ましくは、「Ｃ５−６シクロアルカン」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルカン」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、又はアダマンタン等が挙げられる。「Ｃ５−８シクロアルカン」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、又はシクロオクタン等が挙げられる。
【０１０７】
前記「Ｃ３−１０シクロアルカン」には、芳香環と縮合した化合物も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される環等が挙げられる。
【０１０８】
【化２２】
2019059344.tif 000024
【０１０９】
前記「Ｃ３−１０シクロアルカン」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される環等が挙げられる。
【０１１０】
【化２３】
2019059344.tif 000025
【０１１１】
「Ｒ’及びＲ’’が互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルカンを形成していてもよく」とは、Ｒ’及びＲ”が形成する「Ｃ３−１０シクロアルカン」と芳香環が縮合環を形成してもよいことを意味する。「Ｒ’及びＲ’’が互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルカンを形成していてもよく」の「Ｃ３−１０シクロアルカン」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルカン」と同義である。該縮合環の具体例としては、例えば、芳香環がベンゼン環である場合、下記で表される環が挙げられる。
【０１１２】
【化２４】
2019059344.tif 000026
【０１１３】
「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」とは炭素原子数が３〜１０の炭化水素環であり、環を形成する炭素結合のうち、少なくとも１つが二重結合である不飽和炭化水素基を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」の具体例としては、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、又はシクロオクテニル基等が挙げられる。
【０１１４】
「Ｃ１−２０アルコキシ基」とは「Ｃ１−２０アルキルオキシ基」のことであり、「Ｃ１−２０アルキル」部分は、前記「Ｃ１−２０アルキル基」と同義である。「Ｃ１−２０アルコキシ基」としては、好ましくは、「Ｃ１−１０アルコキシ基」が挙げられる。「Ｃ１−２０アルコキシ基」として更に好ましくは「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。
「Ｃ１−２０アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチロキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、４−メチルペンチロキシ基、３−メチルペンチロキシ基、２−メチルペンチロキシ基、１−メチルペンチロキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、ヘプチロキシ基、オクチロキシ基、ノニロキシ基、デシロキシ基、ウンデシロキシ基、ドデシロキシ基、トリデシロキシ基、テトラデシロキシ基、ペンタデシロキシ基、ヘキサデシロキシ基、ヘプタデシロキシ基、オクタデシロキシ基、ノナデシロキシ基、又はエイコシロキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−１０アルコキシ基」の具体例としては、「Ｃ１−２０アルコキシ基」の具体例における炭素数１〜１０の例示が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、「Ｃ１−２０アルコキシ基」の具体例における炭素数１〜６の例示が挙げられる。
【０１１５】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」とは「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」のことであり、「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」と同義である。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」として好ましくは「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロへキシロキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基、アダマンチロキシ基等が挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基、シクロヘプチロキシ基等が挙げられる。
【０１１６】
「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」と同義である。「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基」として好ましくは「Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル基」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基」の具体例としては、シクロプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１１７】
「Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基」の「Ｃ１−２０アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−２０アルコキシ基」と同義である。「Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基」としては、好ましくは、「Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基」が挙げられる。「Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１１８】
「Ｃ１−２０アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−２０アルキル」部分は、前記の「Ｃ１−２０アルキル基」と同義である。「Ｃ１−２０アルキルカルボニル基」としては、好ましくは、「Ｃ１−１０アルキルカルボニル基」が挙げられる。「Ｃ１−２０アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、１−メチルエチルカルボニル基、ブチルカルボニル基、２−メチルプロピルカルボニル基、１−メチルプロピルカルボニル基又は、１，１−ジメチルエチルカルボニル基等が挙げられる。
【０１１９】
「Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ１−２０アルキル」部分は、前記の「Ｃ１−２０アルキル基」と同義である。「Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基」としては、好ましくは、「Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基」が挙げられる。「Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、１−メチルエチルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、２−メチルプロピルカルボニルオキシ基、１−メチルプロピルカルボニルオキシ基又は、１，１−ジメチルエチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【０１２０】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素原子数が６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニル基が挙げられる。
該「Ｃ６−１０アリール基」には、芳香環基とＣ４−６シクロアルカンが縮合した８員〜１４員の多環式の基、或いは、芳香環基と例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される同一又は異なる原子を１〜３個有する５員〜６員の複素環が縮合した９員〜１４員の多環式の基も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
【０１２１】
【化２５】
2019059344.tif 000027
【０１２２】
「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」、「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基」、「Ｃ６−１０アリールチオ基」、「Ｃ６−１０アリールスルフィニル基」及び「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール基」と同義である。該「Ｃ６−１０アリール」部分は、フェニル基が好ましい。「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」としては、具体例として、フェニルカルボニル基等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基」としては、具体例として、フェニルオキシカルボニル基等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールチオ基」としては、具体例として、フェニルチオ基等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールスルフィニル基」としては、具体例として、フェニルスルフィニル基等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」としては、具体例として、フェニルスルホニル基等が挙げられる。
【０１２３】
「５員〜１０員のヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含み、単環の５員〜７員の芳香族複素環基（「５員〜７員のヘテロアリール基」）及び２環の８員〜１０員の芳香族複素環基（「８員〜１０員のヘテロアリール基」）を含む。「５員〜１０員のヘテロアリール基」として好ましくは、単環の５〜７員環の芳香族複素環基（「５員〜７員のヘテロアリール基」）が挙げられ、さらに好ましくは、５員もしくは６員の単環の芳香族複素環基（「５員もしくは６員のヘテロアリール基」）が挙げられる。
「５員〜１０員のヘテロアリール基」として具体的にはピリジル基、ピリダジニル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、又は６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル基等が挙げられる。好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、及びイソキノリル基であり、さらに好ましくは、ピリジル基である。
【０１２４】
「３員〜１８員の単環式又は多環式の複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１個または複数個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環基等が挙げられる。好ましくは、下記の「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」である。
【０１２５】
「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環基等が挙げられる。好ましくは、３員〜１０員の基であり、より好ましくは５員〜８員であり、さらに好ましくは５員又は６員の基である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよく、飽和複素環基がより好ましい。該複素環基には、オキソ基で置換された複素環基及び架橋構造を有する複素環基も含まれる。該複素環基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合の手となることはないが、置換されてもよい「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」である場合、窒素原子上に置換基を有していてもよい。
「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」の具体例としては、下記のオキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、オキサチアニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、ピラニル基、オキサチアンジオキサニル基、ジヒドロピラニル基、オキサジナニル基、モルホリニル基、モルホリノニル基、オキセパニル基、ジオキセパニル基、オキサチエパニル基、オキサチエパノニル基、オキサゼパニル基、オキサゼパノニル基、オキサビシクロオクタニル基、オキサビシクロへプタニル基、オキサアザビシクロオクタニル基、ジオキサスピロノナニル基、オクタヒドロピラノピリジニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリジノリル基、イミダゾリジノニル基、オキサゾリジノニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロピリジノニル基、ピリジノニル基、チオモルホリンジオキシニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロピリミジノニル基、ピペラジニル基、ピペラジノニル基、アゼパニル基、オキサゼパニル基、チアゼパニル基、チアゼパノニル基、ジアゼパニル基、ジアゼパノニル基、アザビシクロオクタニル基、アザビシクロへプタニル基、ジアザビシクロオクタニル基、アザスピロノナニル基、又はオクタヒドロナフチリジニル基等が挙げられる。
【０１２６】
【化２６】
2019059344.tif 000028
【０１２７】
Ｃ１−１０アルキル基、及び水酸基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」の具体例としては、例えば、下記に示す３−ヒドロキシ−Ｎ-メチル-ピペリジニル基等が挙げられる。
【０１２８】
【化２７】
2019059344.tif 000029
【０１２９】
前記「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」は、６員の芳香族炭化水素又は６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「複素環基」と６員の芳香族炭化水素又は６員のヘテロアリールが縮合した、９もしくは１０個の環構成原子を有する二環式の「複素環基」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼン等が挙げられる。６員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジン又はピリダジン等が挙げられる。該縮合環基の具体例としては、以下のクロマニル基、クロメニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ベンゾジオキサニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾオキサゾイル基、クロマノニル基、クロメノニル基、ベンゾフラノイル基、イソベンゾフラノイル基、ジヒドロキノリノイル基、キノリノイル基、インドリノイル基、イソインドリノイル基、又はプリニル基等が挙げられる。
【０１３０】
【化２８】
2019059344.tif 000030
【０１３１】
「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環等が挙げられる。好ましくは、３員〜１０員の環であり、より好ましくは５員〜８員であり、さらに好ましくは５員又は６員の環である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよく、部分不飽和飽和複素環がより好ましい。該複素環には、オキソ基で置換された複素環及び架橋構造を有する複素環も含まれる。「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環」の具体例としては、下記のオキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラノン、ジオキソラン、ジオキソラノン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラノン、ジオキサン、オキサチアン、テトラヒドロピラノン、ジヒドロピラノン、ピラノン、オキサチアンジオキサイド、ジヒドロピラン、オキサジナノン、モルホリン、モルホリノン、オキセパン、ジオキセパン、オキサチエパン、オキサチエパノン、オキサゼパン、オキサゼパノン、オキサビシクロオクタン、オキサビシクロへプタン、オキサアザビシクロオクタン、ジオキサスピロノナン、オクタヒドロピラノピリジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾリジノン、オキサゾリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、チオモルホリン、ジヒドロピリジノン、ピリジノン、チオモルホリンジオキシド、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジノン、ピペラジン、ピペラジノン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン、チアゼパノン、ジアゼパン、ジアゼパノン、アザビシクロオクタン、アザビシクロへプタン、ジアザビシクロオクタン、アザスピロノナン、又はオクタヒドロナフチリジン等が挙げられる。
【０１３２】
【化２９】
2019059344.tif 000031
【０１３３】
前記「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環」は、６員の芳香族炭化水素又は６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「複素環基」と６員の芳香族炭化水素又は６員のヘテロアリールが縮合した、９もしくは１０個の環構成原子を有する二環式の「複素環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼン等が挙げられる。６員の不飽和ヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジン又はピリダジン等が挙げられる。該縮合環の具体例としては、以下のクロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、クロマノン、クロメノン、ベンゾフラノン、イソベンゾフラノン、ベンゾジオキサノン、ジヒドロキノリノン、キノリノン、インドリノン、イソインドリノン、ベンゾオキサゾリノン又はプリン等が挙げられる。
【０１３４】
【化３０】
2019059344.tif 000032
【０１３５】
前記「Ｒ’及びＲ’’が互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく」とは、Ｒ’及びＲ’’が形成する「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環」と芳香環が縮合環を形成してもよいことを意味する。「Ｒ’及びＲ’’が互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく」の「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環」部分は、前記「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環」と同義である。該縮合環の具体例としては、例えば、芳香環がベンゼン環である場合、以下のクロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、クロマノン、クロメノン、ベンゾフラノン、イソベンゾフラノン、ベンゾジオキサノン、ジヒドロキノリノン、キノリノン、インドリノン、イソインドリノン、又はベンゾオキサゾリノン等が挙げられる。
【０１３６】
【化３１】
2019059344.tif 000033
【０１３７】
「炭化水素環」とは、３個以上の炭素原子で構成される単環式又は多環式の化合物である。上記の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」等は、「炭化水素環」に包含されている。
【０１３８】
「縮合環」とは、多環式の炭化水素環および複素環において、２個またはそれより多くの環が、２個またはそれより多くの原子を共有して結合している構造であり、本明細書において該構造を有する化合物の総称として用いられる。
【０１３９】
「置換されてもよいアミノ基」としては、例えば、無置換のアミノ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノが挙げられる。
【０１４０】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−１０シクロアルキル」、「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシカルボニル」、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」、「Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル」、「３員〜８員の複素環」、「３員〜８員の複素環Ｃ１−４アルキル」、「３員〜８員の複素環カルボニル」、「３員〜８員の複素環オキシカルボニル」、「３員〜８員の複素環Ｃ１−４アルキルカルボニル」、「Ｃ６−１０アリール」、「Ｃ７−１４アラルキル」、「Ｃ６−１０アリールカルボニル」、「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル」、「５員もしくは６員のヘテロアリール」、「５員もしくは６員のヘテロアリールＣ１−４アルキル」等が挙げられる。
ここにおいて、「３員〜８員の複素環Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ１−４アルキル基」に「３員〜８員の複素環」が置換した基を意味する。「３員〜８員の複素環Ｃ１−４アルキルカルボニル」は、「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」に「３員〜８員の複素環」が置換した基を意味する。「Ｃ７−１４アラルキル」は、「Ｃ１−４アルキル基」に「Ｃ６−１０アリール基」が置換した基を意味する。「５員もしくは６員のヘテロアリールＣ１−４アルキル」は、「Ｃ１−４アルキル基」に「５員もしくは６員のヘテロアリール」が置換した基を意味する。
【０１４１】
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、
「Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、２−メチルプロピルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｃ３−８シクロアルキルアミノ」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等）、
「（Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル）アミノ」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等）、
「（Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル）アミノ」（例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロブトキシカルボニルアミノ、シクロペントキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘプチルオキシカルボニルアミノ等）、
「（Ｃ１−４アルキルカルボニル）アミノ」（例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、１−メチルプロピルカルボニルアミノ、２−メチルプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチルエチルカルボニルアミノ等）、
「（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）アミノ」（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、１−メチルプロポキシカルボニルアミノ、２−メチルプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、２，２−ジメチルエトキシカルボニルアミノ等）、
「Ｃ５−１０アリールアミノ」（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
「Ｃ７−１４アラルキルアミノ」（例えば、ベンジルアミノ、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ等）、
「Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ」（例えば、フェニルカルボニルアミノ、１−ナフチルカルボニルアミノ、２−ナフチルカルボニルアミノ等）、
「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ」（例えば、フェノキシカルボニルアミノ、１−ナフトキシカルボニルアミノ、２−ナフトキシカルボニルアミノ等）、
「３員〜８員の複素環アミノ」（例えば、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキソピロリジニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピペリジニルアミノ等）、
「（３員〜８員の複素環Ｃ１−４アルキル）アミノ」（例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、テトラヒドロピリジニルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、テトラヒドロフラニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ、モルホリニルメチルアミノ等）、
「３員〜８員の複素環カルボニルアミノ」（例えば、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、オキソピロリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ等）、
「３員〜８員の複素環オキシカルボニルアミノ」（例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジニルオキシカルボニルアミノ、ピロリジニルオキシカルボニルアミノ、オキソピロリジニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ等）、
「（５員もしくは６員のヘテロアリール）アミノ」（例えば、ピロリルアミノ、チエニルアミノ、フリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピラジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジルアミノ、トリアジルアミノ等）、
「（５員もしくは６員のヘテロアリールＣ１−４アルキル）アミノ」（例えば、ピロリルメチルアミノ、チエニルメチルアミノ、フリルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、トリアゾリルメチルアミノ、オキサジアゾリルメチルアミノ、チアジアゾリルメチルアミノ、テトラゾリルメチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ピラジルメチルアミノ、ピリミジルメチルアミノ、ピリダジルメチルアミノ、トリアジルメチルアミノ等）等が挙げられる。
【０１４２】
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−２−メチルプロピルアミノ、ジ−１−メチルプロピルアミノ、ジ−１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−１０シクロアルキル）アミノ」（例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（３員〜８員の複素環）アミノ」（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノ、メチルテトラヒドロピリジニルアミノ、メチルピロリジニルアミノ、メチルオキソピロリジニルアミノ、メチルテトラヒドロフラニルアミノ、メチルピペリジニルアミノ等）等が挙げられる。
【０１４３】
「アミノカルボニル基」とは、前記「アミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。ここにおいて、「アミノ」は、無置換のアミノ、モノ−置換されたアミノ、ジ−置換されたアミノ又は３員〜１２員の環状アミノを意味する。具体例としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジシクロプロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【０１４４】
「アミノスルフィニル基」とは、前記「アミノ基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。ここにおいて、「アミノ」は、無置換のアミノ、モノ−置換されたアミノ、ジ−置換されたアミノ又は３員〜１２員の環状アミノを意味する。具体例としては、例えば、メチルアミノスルフィニル基、シクロプロピルアミノスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、ジシクロプロピルアミノスルフィニル基等が挙げられる。
【０１４５】
「アミノスルホニル基」とは、前記「アミノ基」がスルホニル基に結合した基を意味する。ここにおいて、「アミノ」は、無置換のアミノ、モノ−置換されたアミノ、ジ−置換されたアミノ又は３員〜１２員の環状アミノを意味する。具体例としては、例えば、メチルアミノスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジシクロプロピルアミノスルホニル基等が挙げられる。
【０１４６】
「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基」、「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基」、「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基」、「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基」及び「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基」の「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環」部分は、前記「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」と同義である。好ましくは、３員〜１０員の基であり、より好ましくは３員〜８員の基であり、更に好ましくは、３員〜６員の基である。「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環チオ基」の具体例としては、例えば、ピリジルチオ基等が挙げられる。「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシカルボニル基等が挙げられる。「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルスルフィニル基等が挙げられる。「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルスルホニル基等が挙げられる。「５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルカルボニル基等が挙げられる。
【０１４７】
「３員〜１２員の環状アミノ基」とは、該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる３員〜１２員の環状のアミノ基を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。好ましくは、３員〜８員であり、更に好ましくは３員〜７員である。最も好ましくは、３員〜６員である。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和環を含む環状アミノ基も含まれる。
【０１４８】
【化３２】
2019059344.tif 000034
【０１４９】
「３員〜１２員の環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素又は５員もしくは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
【０１５０】
【化３３】
2019059344.tif 000035
【０１５１】
式（１）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ、ｎ、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、Ｒ３Ｈ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。また、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈの好ましいものは、それぞれＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの好ましいものでもありうる。
【０１５２】
Ａとして好ましくは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６又はＡ−１７が挙げられる。
Ａとしてより好ましくは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、又はＡ−１７が挙げられる。
Ａとして更に好ましくは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、又はＡ−１７が挙げられる。
Ａとして最も好ましくは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、又はＡ−１４が挙げられる。
【０１５３】
Ｘ１及びＸ２として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではない、ものが挙げられる。
Ｘ１及びＸ２としてより好ましくは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２が挙げられる。
Ｘ１及びＸ２として別の好ましい態様として、Ｘ１及びＸ２のいずれか一方が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、他方が、水酸基であるものが挙げられる。
【０１５４】
ｎとして好ましくは、２、３又は４が挙げられる。ｎとしてより好ましくは、２又は３が挙げられる。ｎとしてさらに好ましくは、２が挙げられる。ｎとしてさらに好ましい別の態様として、３が挙げられる。
【０１５５】
Ｙとして好ましくは、酸素原子、又はＮＲ４が挙げられる。Ｙとしてより好ましくは、ＮＲ４が挙げられる。Ｙとして別の好ましい態様として、酸素原子が挙げられる。
【０１５６】
Ｇ１及びＧ２として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はＯ、Ｓ及びＮからなる１〜３個のヘテロ原子を構成原子として含む５員又は６員の芳香族環が挙げられる。Ｇ１及びＧ２としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環が挙げられる。Ｇ１及びＧ２として更に好ましくは、ベンゼン環が挙げられる。
【０１５７】
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂとして好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂとしてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂとして更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂとして最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
【０１５８】
Ｒ２として好ましくは、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ２としてより好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ２として更に好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ２として最も好ましくは、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１５９】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈとして好ましくは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基（該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、及び５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基（該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、及びＣ１−１０アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基（該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）置換されてもよい５員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）置換されてもよいフェニル基（該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１１）置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基（該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（１２）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン（該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
【０１６０】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈとしてより好ましくは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−２０アルコキシ基、
（７）Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、
（８）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びＣ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−２０アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン（該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
【０１６１】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈとして更に好ましくは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（７）Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ基、
（８）５員〜８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−１２アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ５−８シクロアルカン（該シクロアルカンは、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい５員〜８員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ５−８シクロアルカン又は該５員〜８員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
【０１６２】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈとして最も好ましくは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−２０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−２０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（７）Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ基、
（８）５員〜６員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−１２アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ５―６シクロアルカン（該シクロアルカンは、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい５員〜６員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ５−６シクロアルカン又は該５員〜６員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
【０１６３】
Ｒ４として好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ４としてより好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
Ｒ４として更に好ましくは、水素原子、又はＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ４として最も好ましくは、水素原子、又はＣ１−４アルキル基が挙げられる。
【０１６４】
Ｒ５及びＲ６として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
Ｒ５及びＲ６としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
Ｒ５及びＲ６として更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
Ｒ５及びＲ６として最も好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ５及びＲ６の別の好ましい態様として、水素原子が挙げられる。
Ｒ５及びＲ６のさらに別の好ましい態様として、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１６５】
Ｒ７及びＲ８として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられ、或いは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
Ｒ７及びＲ８としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられ、或いは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
Ｒ７及びＲ８として更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ７及びＲ８として最も好ましくは、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１６６】
式（１）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１６７】
式（１）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６又はＡ−１７であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３又は４であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はＯ、Ｓ及びＮからなる１〜３個のヘテロ原子を構成原子として含む５員又は６員の芳香族環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の環状アミノ基（該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、及び５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）置換されてもよいＣ１−２０アルコキシ基（該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、及びＣ１−１０アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニルオキシ基（該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）置換されてもよいフェニル基（該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１１）置換されてもよいＣ１−２０アルキルカルボニル基（該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（１２）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン（該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
Ｒ４が水素原子、又はカルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１６８】
式（１）で表される化合物のうちで、より好ましい態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、又はＡ−１７であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３又は４であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−２０アルコキシ基、
（７）Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ基、
（８）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びＣ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−２０アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルカン（該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１―６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基、５員〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ３−１０シクロアルカン又は該３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
Ｒ４が、水素原子、又はカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１６９】
式（１）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、又はＡ−１７であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３又は４であり、
Ｙが、ＮＲ４であり、
Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−ＣＯ２Ｒ５、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、水素原子、又はカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−３０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−３０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（７）Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ基、
（８）５員〜８員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−１２アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ５−８シクロアルカン（該シクロアルカンは、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい５〜８員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ５−８シクロアルカン又は該５員〜８員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員〜６員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１７０】
式（１）で表される化合物のうちで、最も好ましい態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ａが、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−９、Ａ−１２、Ａ−１３、又はＡ−１４であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２又は３であり、
Ｙが、ＮＲ４であり、
Ｇ１及びＧ２が、ベンゼン環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子、又は−ＣＯ２Ｒ５であり、
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）置換されてもよいＣ１−２０アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）置換されてもよいＣ２−２０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（７）Ｃ１−１２アルキルカルボニルオキシ基、
（８）５員〜６員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニル基、
（１０）Ｃ１−１２アルキルカルボニル基、又は
（１１）カルボキシル基
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、Ｒ３Ｅ及びＲ３Ｆ、Ｒ３Ｆ及びＲ３Ｇ、又はＲ３Ｇ及びＲ３Ｈが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）置換されてもよいＣ５―６シクロアルカン（該シクロアルカンは、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（２’）置換されてもよい５員〜６員の単環式又は多環式の複素環（該複素環は、Ｃ１―６アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）を形成していてもよく、ここにおいて該Ｃ５−６シクロアルカン又は該５員〜６員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される１〜２個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１７１】
式（１）で表される化合物のうちで、別の好ましい態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
Ａが、Ａ−１３であり、
Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３又は４であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
環Ｇ１が、ベンゼン環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、及びＲ３Ｆが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ１−２０アルキル基、
（４）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（５）Ｃ２−２０アルケニル基
であり、
Ｒ４が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１７２】
式（１）で表される化合物のうちで、さらに別の好ましい態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
（Ｆ）
Ａが、Ａ−１２であり、
Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２、３又は４であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子、又は−ＣＯ２Ｒ５であり、
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されてもよいＣ１−１２アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（３）置換されてもよいＣ２−２０アルケニル基（該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
（５）フェニル基
であり、
Ｒ４が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１７３】
式（１）で表される化合物のうちで、さらに別の好ましい態様としては、以下の（Ｇ）が挙げられる。
（Ｇ）
Ａが、Ａ−１４であり、
Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２又は３であり、
Ｙが、ＮＲ４であり、
環Ｇ１及びＧ２が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環又はチオフェン環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、及びＲ３Ｈが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は
（５）カルボキシル基
であり、
Ｒ４が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１７４】
式（１）で表される化合物のうちで、さらに別の好ましい態様としては、以下の（Ｈ）が挙げられる。
（Ｈ）
Ａが、Ａ−２、又はＡ−４であり、
Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２又は３であり、
Ｙが、ＮＲ４であり、
環Ｇ１が、ベンゼン環であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、及びＲ３Ｆが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、又は
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ、Ｒ３Ｂ及びＲ３Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄ、Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅ、又はＲ３Ｅ及びＲ３Ｆが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、
（１’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいシクロヘキサン、
（２’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロフラン、又は
（３’）１〜３個のＣ１―６アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロピラン
を形成していてもよく、ここにおいて該シクロヘキサン、該テトラヒドロフラン、又は該テトラヒドロピランは該芳香環と縮合して、
【化３４】
2019059344.tif 000036
を包含する構造を形成し、
Ｒ４が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１７５】
式（１）で表される化合物のうちで、さらに別の好ましい態様としては、以下の（Ｉ）が挙げられる。
（Ｉ）
Ａが、Ａ−９であり、
Ｘ１及びＸ２が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ここにおいて、Ｘ１及びＸ２は同時に水酸基ではなく、
ｎが、同一又は異なって、各々独立して、２又は３であり、
Ｙが、酸素原子、又はＮＲ４であり、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、水素原子、又は１〜２個のカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（該複素環基は、水酸基、及びＣ１―１０アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）
であり、
或いは、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂ又はＲ３Ｂ及びＲ３Ｃが、それらが結合する芳香環上の２個の炭素原子と一緒になって、クロロ基で置換されてもよいＣ６−１０フェニル基で置換されてもよいジヒドロピラノン環を形成していてもよく、ここにおいて該ジヒドロピラノン環は該芳香環と縮合して、
【化３５】
2019059344.tif 000037
を包含する構造を形成し、
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１７６】
本発明の好ましい態様には、以下の式（１−Ａ−１ａ）〜（１−Ａ−１７ｃ）で表される化合物が包含される。
【０１７７】
下記式（１−Ａ−１ａ）、（１−Ａ−１ｂ）、（１−Ａ−１ｃ）、（１−Ａ−２ａ）、（１−Ａ−２ｂ）、（１−Ａ−２ｃ）、（１−Ａ−３ａ）、（１−Ａ−３ｂ）、（１−Ａ−３ｃ）、（１−Ａ−４ａ）、（１−Ａ−４ｂ）、又は（１−Ａ−４ｃ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【０１７８】
【化３６】
2019059344.tif 000038
【０１７９】
[式中の各記号は、項１と同義である。]
前記式（１−Ａ−１ａ）、（１−Ａ−１ｂ）、（１−Ａ−１ｃ）、（１−Ａ−２ａ）、（１−Ａ−２ｂ）、（１−Ａ−２ｃ）、（１−Ａ−３ａ）、（１−Ａ−３ｂ）、（１−Ａ−３ｃ）、（１−Ａ−４ａ）、（１−Ａ−４ｂ）及び（１−Ａ−４ｃ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
【０１８０】
下記式（１−Ａ−５ａ）、（１−Ａ−５ｂ）、（１−Ａ−５ｃ）、（１−Ａ−６ａ）、（１−Ａ−６ｂ）、（１−Ａ−６ｃ）、（１−Ａ−７ａ）、（１−Ａ−７ｂ）、（１−Ａ−７ｃ）、（１−Ａ−８ａ）、（１−Ａ−８ｂ）、又は（１−Ａ−８ｃ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【０１８１】
【化３７】
2019059344.tif 000039
【０１８２】
[式中の各記号は、項１と同義である。]
前記式（１−Ａ−５ａ）、（１−Ａ−５ｂ）、（１−Ａ−５ｃ）、（１−Ａ−６ａ）、（１−Ａ−６ｂ）、（１−Ａ−６ｃ）、（１−Ａ−７ａ）、（１−Ａ−７ｂ）、（１−Ａ−７ｃ）、（１−Ａ−８ａ）、（１−Ａ−８ｂ）及び（１−Ａ−８ｃ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
【０１８３】
下記式（１−Ａ−９ａ）、（１−Ａ−９ｂ）、（１−Ａ−９ｃ）、（１−Ａ−１０ａ）、（１−Ａ−１０ｂ）、（１−Ａ−１０ｃ）、（１−Ａ−１１ａ）、（１−Ａ−１１ｂ）、（１−Ａ−１１ｃ）、（１−Ａ−１２ａ）、（１−Ａ−１２ｂ）、又は（１−Ａ−１２ｃ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【０１８４】
【化３８】
2019059344.tif 000040
【０１８５】
[式中の各記号は、項１と同義である。]
前記式（１−Ａ−９ａ）、（１−Ａ−９ｂ）、（１−Ａ−９ｃ）、（１−Ａ−１０ａ）、（１−Ａ−１０ｂ）、（１−Ａ−１０ｃ）、（１−Ａ−１１ａ）、（１−Ａ−１１ｂ）、（１−Ａ−１１ｃ）、（１−Ａ−１２ａ）、（１−Ａ−１２ｂ）及び（１−Ａ−１２ｃ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
【０１８６】
下記式（１−Ａ−１３ａ）、（１−Ａ−１３ｂ）、（１−Ａ−１３ｃ）、（１−Ａ−１４ａ）、（１−Ａ−１４ｂ）、（１−Ａ−１４ｃ）、（１−Ａ−１５ａ）、（１−Ａ−１５ｂ）、（１−Ａ−１５ｃ）、（１−Ａ−１６ａ）、（１−Ａ−１６ｂ）、（１−Ａ−１６ｃ）、（１−Ａ−１７ａ）、（１−Ａ−１７ｂ）又は（１−Ａ−１７ｃ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【０１８７】
【化３９】
2019059344.tif 000041
【０１８８】
[式中の各記号は、項１と同義である。]
前記式（１−Ａ−１３ａ）、（１−Ａ−１３ｂ）、（１−Ａ−１３ｃ）、（１−Ａ−１４ａ）、（１−Ａ−１４ｂ）、（１−Ａ−１４ｃ）、（１−Ａ−１５ａ）、（１−Ａ−１５ｂ）、（１−Ａ−１５ｃ）、（１−Ａ−１６ａ）、（１−Ａ−１６ｂ）、（１−Ａ−１６ｃ）、（１−Ａ−１７ａ）、（１−Ａ−１７ｂ）及び（１−Ａ−１７ｃ）で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式（１）で表される化合物における好ましい態様と同じである。
【０１８９】
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
出発化合物及び目的化合物の好適な塩及び製薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はパラ−トルエンスルホン酸塩など）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
【０１９０】
本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水或いは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
【０１９１】
また、本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物又はエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、式（１）で表される本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のものも含まれる。
【０１９２】
式（１）で表される本発明化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【０１９３】
特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化などの公知の方法によって分割することができる。
【０１９４】
本発明にかかわる化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明にかかわる化合物又はその製薬学的に許容される塩は、公知化合物から、例えば以下の製造法Ａ〜Kの方法及びそれに準じた方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせ
て製造することができる。
なお、反応中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば式（１）で表される化合物における塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか組成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下の反応における化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
【０１９５】
製造法Ａ
式（１）で表される化合物のうち、Ａが、Ａ−１３であり、Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ＹがＮＲ４である式［Ａ１］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【０１９６】
【化４０】
2019059344.tif 000042
【０１９７】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３E及び
Ｒ３Fは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味する。）
【０１９８】
保護基ＰＸは、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年)  にアミンの保護基として記載されているものを挙げることができる。
【０１９９】
化合物ａ２は、特許文献（例えばＷＯ２００９／０３６０５９等）に記載されている方法により製造できる。
【０２００】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、添加剤、塩基及び還元剤存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ａ２を反応させることにより化合物ａ３を得る工程である。添加剤としては、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド等が挙げられ、好ましくは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン又はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。還元剤としては鉄（II）イオン、スズ（II）イオン、ナトリウム、亜鉛、ギ酸、シュウ酸、亜ジチオン酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、亜鉛と亜ジチオン酸ナトリウムとの混合還元剤が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。還元剤の使用量は、１当量の化合物ａ１に対して、通常、２当量〜２０当量、好ましくは４当量〜８当量である。反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間であり、好ましくは約０．５時間〜約２時間である。反応温度は、通常、約−２０℃〜約１８０℃、好ましくは、約０℃〜約５０℃である。
【０２０１】
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ３のアミンの保護基ＰＸを、脱保護することにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程はProtective  Groups  in  Organic  Synthesis（Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２０２】
製造法Ｂ
式（１）で表される化合物のうち、Ａが、Ａ−１３であり、Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２である式［Ａ１］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【０２０３】
【化４１】
2019059344.tif 000043
【０２０４】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３E及び
Ｒ３Fは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味する。）
【０２０５】
保護基ＰＸは、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年)  にアミンの保護基として記載されているものを挙げることができる。
【０２０６】
［Ｂ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、下記の製造法により得られる化合物ｂ１を、上記Ａ−１工程に準じた条件で反応させて、化合物ａ３を得る工程である。
【０２０７】
［Ｂ−２工程］
本工程は上記製造法Ｂ−１で得られた化合物ａ３のアミンの保護基ＰＸを、脱保護することにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程はProtective  Groups  in  Organic  Synthesis（Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２０８】
製造法Ｃ
式（１）で表される化合物のうち、ＡがＡ−１３であり、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ水酸基及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２であり、ＹがＮＲ４である式［Ｃ１］で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２０９】
【化４２】
2019059344.tif 000044
【０２１０】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３E及び
Ｒ３Fは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味し、ＰＹはフェノール性水酸基の保護基を意味する。）
【０２１１】
保護基ＰＸはアミンの保護基として、ＰＹはフェノール性水酸基の保護基として、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年)  に記載されているものを挙げることができる。
【０２１２】
化合物ｃ１は、特許文献（例えばＷＯ２０１２／１１９２６５、ＷＯ２０１３／１２０２２９、ＷＯ２０１３／１２８０３７等）に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物ａ１より製造することができる。
【０２１３】
［Ｃ−１工程］
本工程は化合物ｃ１に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物ａ２を反応させることにより化合物ｃ２を得る工程である。反応に用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独で又はそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン又はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応温度は、通常、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、通常、０．５時間〜２４時間であり、好ましくは約０．５時間〜約２時間である。
【０２１４】
［Ｃ−２工程］
本工程は上記製造法Ｃ−１で得られた化合物ｃ２のアミンの保護基ＰＸ及びフェノール性水酸基の保護基ＰＹを、脱保護することにより、化合物Ｃ１を得る工程である。本工程はProtective  Groups  in  Organic  Synthesis（Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２１５】
製造法Ｄ
式（１）で表される化合物のうち、ＡがＡ−１３であり、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ水酸基及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２である式［Ｃ１］で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２１６】
【化４３】
2019059344.tif 000045
【０２１７】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３E及び
Ｒ３Fは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味し、ＰＹはフェノール性水酸基の保護基を意味する。）
【０２１８】
保護基ＰＸはアミンの保護基として、ＰＹはフェノール性水酸基の保護基として、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年)  に記載されているものを挙げることができる。
【０２１９】
化合物ｃ１は、特許文献（例えばＷＯ２０１２／１１９２６５、ＷＯ２０１３／１２０２２９、ＷＯ２０１３／１２８０３７等）に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物ａ１より製造することができる。
【０２２０】
［Ｄ−１工程］
本工程は化合物ｃ１に、下記の製造法により得られる化合物ｂ１を、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させて、化合物ｃ２を得る工程である。
【０２２１】
［Ｄ−２工程］
本工程は上記製造法Ｄ−１で得られた化合物ｃ２のアミンの保護基ＰＸ及びフェノール性水酸基の保護基ＰＹを、脱保護することにより、化合物Ｃ１を得る工程である。本工程はProtective  Groups  in  Organic  Synthesis（Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２２２】
製造法Ｅ（合成中間体の製法）
上記ａ２で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２２３】
【化４４】
2019059344.tif 000046
【０２２４】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味する。）
【０２２５】
［Ｅ−１工程］
本工程は化合物ｅ１を、化合物ａ２に変換する工程である。
化合物ａ２は、非特許文献｛例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６２０３，ｖｏｌ．９４，（１９７２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２１５１，ｖｏｌ．３０，（１９７４）等｝に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物ｅ１から製造することができる。
【０２２６】
製造法Ｆ（合成中間体の製法）
上記ｂ１で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２２７】
【化４５】
2019059344.tif 000047
【０２２８】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ及びＹは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味する。）
【０２２９】
［Ｆ−１工程］
本工程は化合物ｆ１を、化合物ｂ１に変換する工程である。
化合物ｂ１は、文献｛例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４４２，ｖｏｌ．１３５，（２０１３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５０６，ｖｏｌ．６８，（２００３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５８２，ｖｏｌ．４４，（２００１）等｝に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物ｆ１から製造することができる。
【０２３０】
製造法Ｇ（合成中間体の製法）
上記ｂ１で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２３１】
【化４６】
2019059344.tif 000048
【０２３２】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ及びＹは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味する。）
【０２３３】
［Ｇ−１工程］
本工程は化合物ｇ１を、化合物ｂ１に変換する工程である。
化合物ｂ１は、文献｛例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５０５，ｖｏｌ．１０６，（１９８４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３４２，ｖｏｌ．７２，（２００７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，９１５３，ｖｏｌ．６３，（２００７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３２５，ｖｏｌ．４５，（１９８０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７８７，ｖｏｌ．６９，（２００４）等｝に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物ｇ１から製造することができる。
【０２３４】
製造法Ｈ
式（１）で表される化合物のうち、ＡがＡ−９であり、Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２である式［Ｈ１］で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２３５】
【化４７】
2019059344.tif 000049
【０２３６】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味する。）
【０２３７】
保護基ＰＸはアミンの保護基として、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年)  に記載されているものを挙げることができる。
【０２３８】
［Ｈ−１工程］
本工程は化合物ｈ１に、上記の製造法により得られる化合物ｂ１を、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させて、化合物ｈ２を得る工程である。
【０２３９】
［Ｈ−２工程］
本工程は上記製造法Ｈ−１で得られた化合物ｈ２のアミンの保護基ＰＸを脱保護することにより、化合物Ｈ１を得る工程である。本工程はProtective  Groups  in  Organic  Synthesis（Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２４０】
製造法Ｉ
式（１）で表される化合物のうち、ＡがＡ−９であり、Ｘ１及びＸ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２である式［Ｈ１］で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２４１】
【化４８】
2019059344.tif 000050
【０２４２】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味する。）
【０２４３】
保護基ＰＸはアミンの保護基として、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年)  に記載されているものを挙げることができる。
【０２４４】
［Ｉ−１工程］
本工程は化合物ｈ１を、化合物ｈ２に変換する工程である。本工程は、文献｛例えば、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，１２６７，ｖｏｌ．２７，（２０１６）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１８１３，ｖｏｌ．１２，（２０１５）、等｝に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物ｈ１から製造することができる。
【０２４５】
［Ｉ−２工程］
本工程は上記製造法Ｉ−１で得られた化合物ｈ２のアミンの保護基ＰＸを脱保護することにより、化合物Ｈ１を得る工程である。本工程はProtective  Groups  in  Organic  Synthesis（Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２４６】
製造法Ｊ
式（１）で表される化合物のうち、ＡがＡ−９であり、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ水酸基及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２である式［Ｊ１］で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２４７】
【化４９】
2019059344.tif 000051
【０２４８】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味し、ＰＹはフェノール性水酸基の保護基を意味する。）
【０２４９】
保護基ＰＸはアミンの保護基として、保護基ＰＹはフェノール性水酸基の保護基として、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年)  に記載されているものを挙げることができる。
【０２５０】
［Ｊ−１工程］
本工程は化合物ｊ１に、上記の製造法により得られる化合物ｂ１を、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させて、化合物ｊ２を得る工程である。
【０２５１】
［Ｊ−２工程］
本工程は上記製造法Ｊ−１で得られた化合物ｊ２のアミンの保護基ＰＸ及びフェノール性水酸基の保護基ＰＹを脱保護することにより、化合物Ｊ１を得る工程である。本工程はProtective  Groups  in  Organic  Synthesis（Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じ
て行うことができる。
【０２５２】
製造法Ｋ
式（１）で表される化合物のうち、ＡがＡ−９であり、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ水酸基及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２である式［Ｊ１］で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【０２５３】
【化５０】
2019059344.tif 000052
【０２５４】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミンの保護基を意味し、ＰＹはフェノール性水酸基の保護基を意味する。）
【０２５５】
保護基ＰＸはアミンの保護基として、保護基ＰＹはフェノール性水酸基の保護基として、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年)  に記載されているものを挙げることができる。
【０２５６】
［Ｋ−１工程］
本工程は化合物ｊ１を、上記Ｉ−１工程に準じた条件で反応させて、化合物ｊ２を得る工程である。
【０２５７】
［Ｋ−２工程］
本工程は上記製造法K−１で得られた化合物ｊ２のアミンの保護基ＰＸ及びフェノール性水酸基の保護基ＰＹを脱保護することにより、化合物Ｊ１を得る工程である。本工程はProtective  Groups  in  Organic  Synthesis（Theodora  W.  Greene,  Peter  G.  M.  Wuts著、John  Wiley  &  Sons,  Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じ
て行うことができる。
【０２５８】
上記において説明した製造法の各反応において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外のいずれかの官能基が説明した反応条件下で変化する、もしくは、説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【０２５９】
保護基としては、文献（例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  3rd  ed.,  T.  W.  Greene,  John  Wiley  &  Sons  Inc.（１９９９）等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル又はベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル又はtert-ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基、アセチル又はベンジル等を、それぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば前述のProtective  Groups  in  Organic  Synthesis参照）又はそれらに準じた方法により行うことができる。
【０２６０】
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
【０２６１】
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、エチルメチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独或いは２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０２６２】
式（１）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。
再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
【０２６３】
また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive  Organic  Transformations,  R.  C.  Larock,  John  Wiley  &  Sons  Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
【０２６４】
式（１）で表される本発明化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、オルト−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルホン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。
式（１）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【０２６５】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【０２６６】
以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【０２６７】
式（１）及び式（１−Ａ−１ａ）〜（１−Ａ−１７ｃ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩は、経口投与及び非経口投与に適した高い水溶性を示し、末端に少なくとも１つ以上の１級又は２級の窒素原子を有する。本構造的特徴より、式（１）及び（１−Ａ−１ａ）〜（１−Ａ−１７ｃ）は化学的変換によって活性体へと変換されるプロドラッグとして作用する。ここにおいて、化学的変換とは、生体内で酵素以外の経路によって活性化体へと変換されることを意味する。例えば、下記式：
【０２６８】
【化５１】
2019059344.tif 000053
（式中の各記号は、項１と同義であり、Ｒ１Ａ’、Ｒ１Ｂ’、Ｒ２’、Ｙ’は、それぞれＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｙと同義である。）
で表されるように、ＡがＡ−１であり、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ’−（Ｃ（Ｒ１Ａ’）（Ｒ１Ｂ’））ｎ−ＮＨ−Ｒ２’である式（１−Ａ−１ａ）で表される式（１）の代表化合物は、生体内において末端のＲ２及びＲ２’それぞれに結合する窒素原子が対応するカルボニル炭素を攻撃することにより、化学的に活性化体１で表される活性体へと変換される。なお、活性化体１は活性化体１’と平衡状態を取り得る酸化体及び還元体の関係にある異性体であり、同義とみなすことができる。
【０２６９】
上記と同様に、下記の通り、ＡがＡ−１２であり、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ’−（Ｃ（Ｒ１Ａ’）（Ｒ１Ｂ’））ｎ−ＮＨ−Ｒ２’である式（１−Ａ−１２ａ）で表される式（１）の代表化合物は、生体内において末端のＲ２及びＲ２’それぞれに結合する窒素原子が対応するカルボニル炭素を攻撃することにより、化学的に活性化体１で表される活性体へと変換される。なお、活性化体１は活性化体１’と平衡状態を取り得る酸化体及び還元体の関係にある異性体であり、同義とみなすことができる。
【０２７０】
【化５２】
2019059344.tif 000054
（式中の各記号は、項１と同義であり、Ｒ１Ａ’、Ｒ１Ｂ’、Ｒ２’、Ｙ’は、それぞれＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｙと同義である。）
【０２７１】
上記と同様に、下記の通り、ＡがＡ−９であり、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ））ｎ−ＮＨ−Ｒ２及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ’−（Ｃ（Ｒ１Ａ’）（Ｒ１Ｂ’））ｎ−ＮＨ−Ｒ２’である式（１−Ａ−９ａ）で表される式（１）の代表化合物は、生体内において末端のＲ２及びＲ２’それぞれに結合する窒素原子が対応するカルボニル炭素を攻撃することにより、化学的に活性化体１で表される活性体へと変換される。
【０２７２】
【化５３】
2019059344.tif 000055
（式中の各記号は、項１と同義であり、Ｒ１Ａ’、Ｒ１Ｂ’、Ｒ２’、Ｙ’は、それぞれＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｙと同義である。）
【０２７３】
上記、式（１−Ａ−１ａ）、（１−Ａ−１２ａ）及びｂ（１−Ａ−９ａ）と同様に、式（１−Ａ−１ｂ）、（１−Ａ−１ｃ）、（１−Ａ−２ａ）、（１−Ａ−２ｂ）、（１−Ａ−２ｃ）、（１−Ａ−３ａ）、（１−Ａ−３ｂ）、（１−Ａ−３ｃ）、（１−Ａ−４ａ）、（１−Ａ−４ｂ）、又は（１−Ａ−４ｃ）、（１−Ａ−５ａ）、（１−Ａ−５ｂ）、（１−Ａ−５ｃ）、（１−Ａ−６ａ）、（１−Ａ−６ｂ）、（１−Ａ−６ｃ）、（１−Ａ−７ａ）、（１−Ａ−７ｂ）、（１−Ａ−７ｃ）、（１−Ａ−８ａ）、（１−Ａ−８ｂ）、（１−Ａ−８ｃ）、（１−Ａ−９ｂ）、（１−Ａ−９ｃ）、（１−Ａ−１０ａ）、（１−Ａ−１０ｂ）、（１−Ａ−１０ｃ）、（１−Ａ−１１ａ）、（１−Ａ−１１ｂ）、（１−Ａ−１１ｃ）、（１−Ａ−１２ｂ）、（１−Ａ−１２ｃ）、（１−Ａ−１３ａ）、（１−Ａ−１３ｂ）、（１−Ａ−１３ｃ）、（１−Ａ−１４ａ）、（１−Ａ−１４ｂ）、（１−Ａ−１４ｃ）、（１−Ａ−１５ａ）、（１−Ａ−１５ｂ）、（１−Ａ−１５ｃ）、（１−Ａ−１６ａ）、（１−Ａ−１６ｂ）、（１−Ａ−１６ｃ）、（１−Ａ−１７ａ）、（１−Ａ−１７ｂ）及び（１−Ａ−１７ｃ）に関しても、上記と同様に、末端の１級又は２級の窒素原子が、対応する炭素原子を攻撃することにより、化学的変換を経て活性化体１を生成する。
【０２７４】
本発明化合物は、例えば癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として提供される。
【０２７５】
本発明化合物は、例えば癌の治療剤及び／又は予防剤として提供される。癌の種類は問わないが、具体例として、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、絨毛上皮腫、絨毛芽腫、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫が挙げられる。本発明において血液癌とは、リンパ腫、白血病を含む概念である。癌の治療剤及び／又は予防剤は、癌を予防及び／又は治療する目的で、癌腫を縮小若しくは消滅させるか又は癌腫を増大させない効果を有するものである。
【０２７６】
本発明化合物は、例えばアレルギーの治療剤及び／又は予防剤として提供される。アレルギーの種類は問わないが、具体例として、Ｉ型アレルギー、ＩＩ型アレルギー、ＩＩＩ型アレルギー、及びＩＶ型アレルギーが挙げられる。Ｉ型アレルギーとしては、蕁麻疹、ＰＩＥ症候群、食物アレルギー、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、及びアナフィラキシーショックが挙げられる。ＩＩ型アレルギーとしては、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、不適合輸血、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、悪性貧血、リウマチ熱、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、橋本病、及び円形脱毛症が挙げられる。ＩＩＩ型アレルギーとしては、血清病、全身性エリテマトーデス（ループス腎炎）、急性糸球体腎炎、関節リウマチ、過敏性肺臓炎、リウマチ性肺炎、多発性動脈炎、アレルギー性血管炎、及びシェーグレン症候群が挙げられる。ＩＶ型アレルギーとしては、接触性皮膚炎（いわゆる「ウルシかぶれ」は「アレルギー性接触皮膚炎」の一種である。）ツベルクリン反応、移植免疫、金属アレルギー、腫瘍免疫、シェーグレン症候群、感染アレルギー、薬剤性肺炎、及びギラン・バレー症候群が挙げられる。
【０２７７】
本発明化合物は、例えば認知症（認知機能障害）の治療剤及び／又は予防剤として提供される。認知症（認知機能障害）の種類は問わないが、具体例として、血管性認知症、及び変性性認知症が挙げられる。血管性認知症とは、多発梗塞性認知症、広範虚血型認知症、多発脳梗塞型認知症、限局性脳梗塞型認知症、及び遺伝性血管性認知症が挙げられる。変性性認知症としては、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、認知症を伴うパーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、及び統合失調症に伴う認知機能障害が挙げられる。
【０２７８】
本発明化合物は、例えば筋ジストロフィーの治療剤及び／又は予防剤として提供される。筋ジストロフィーの種類は問わないが、具体例として、性染色体劣性遺伝型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、及び筋緊張性ジストロフィーが挙げられる。性染色体劣性遺伝型筋ジストロフィーとしては、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、及びベッカー型筋ジストロフィーが挙げられる。先天性筋ジストロフィーとしては、福山型筋ジストロフィー、ウールリッヒ型筋ジストロフィー、メロシン欠損症筋ジストロフィー、インテグリン欠損症筋ジストロフィー、及びウォーカーワールブルグ症候群筋ジストロフィーが挙げられる。
【０２７９】
本発明化合物は、例えば脱髄疾患の治療剤及び／又は予防剤として提供される。脱髄疾患の種類は問わないが、具体例として、中枢神経系脱髄疾患及び末梢神経系脱髄疾患が挙げられる。中枢神経系脱髄疾患としては、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、炎症性広汎性硬化症、亜急性硬化症全脳炎、進行性多巣性白質脳症、低酸素脳症、橋中心髄鞘破壊症、ビタミンＢ１２欠乏症、及びビンスワンガー病が挙げられる。末梢神経系脱髄疾患としては、ギラン・バレー症候群、フィッシャー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発根神経炎が挙げられる。
【０２８０】
本発明化合物は、例えば原虫感染症の治療剤及び／又は予防剤として提供される。原虫感染症の種類は問わないが、具体例として、マラリア感染症、ジアルジア症、及びトリパノソーマ症が挙げられる。
【０２８１】
本発明化合物は、例えば心不全の治療剤及び／又は予防剤として提供される。心不全の種類は問わないが、具体例として、急性心不全及び慢性心不全が挙げられる。
【０２８２】
本発明化合物は、例えば高血圧の治療剤及び／又は予防剤として提供される。高血圧の種類は問わないが、具体例として、本態性高血圧症及び二次性高血圧が挙げられる。二次性高血圧の原因として、大動脈縮窄症、腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、偽性アルドステロン症、見かけの鉱質コルチコイド過剰（Ａｐｐａｒｅｎｔ  Ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｅｘｃｅｓｓ）症候群（ＡＭＥ症候群）、リドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群、クッシング症候群、褐色細胞腫、高安動脈炎、甲状腺機能異常、妊娠高血圧症候群、及び高カルシウム血症が挙げられる。
【０２８３】
本発明化合物は、例えば肝臓疾患の治療剤及び／又は予防剤として提供される。肝臓疾患の種類は問わないが、具体例として、脂肪肝、肝硬変、肝炎、肝癌、ヘモクロマトーシス、原発性硬化性胆管炎、及び肝レンズ核変性症が挙げられる。肝炎としては、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、薬剤性肝炎、自己免疫性肝炎、及び原発性胆汁性胆管炎が挙げられる。
【０２８４】
本発明化合物は、例えば水疱症の治療剤及び／又は予防剤として提供される。水疱症の種類は問わないが、具体例として、天疱瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、先天性表皮水疱症、及び後天性表皮水疱症が挙げられる。天疱瘡としては、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、及びＩｇＡ天疱瘡が挙げられる。類天疱瘡としては、水疱性類天疱瘡及び粘膜類天疱瘡が挙げられる。先天性表皮水疱症としては、単純型表皮水疱症、ヘミデスモソーム型表皮水疱症、接合部型表皮水疱症、及び栄養障害型表皮水疱症が挙げられる。
【０２８５】
本発明化合物は、例えば血栓の治療剤及び／又は予防剤として提供される。抗血栓薬の種類は問わないが、具体例として、抗血小板剤、抗凝固薬、及び血栓溶解薬が挙げられる。
【０２８６】
本発明化合物は、例えば出血の治療剤及び／又は予防剤として提供される。抗出血薬の種類は問わないが、具体例として、血液凝固薬、血液凝固因子欠損薬、及び抗線維素溶解性薬が挙げられる。
【０２８７】
本発明化合物は、例えばビタミン欠乏症の治療剤及び／又は予防剤として提供される。ビタミン欠乏症の種類は問わないが、具体例として、ビタミンＡ欠乏症、ビタミンＤ欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、ビタミンＫ欠乏症、ビタミンＢ１欠乏症、ビタミンＢ２欠乏症、ビタミンＢ６欠乏症、パントテン酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、葉酸欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、ビオチン欠乏症、及びビタミンＣ欠乏症が挙げられる。
【０２８８】
本発明化合物は、例えば骨粗鬆症の治療剤及び／又は予防剤として提供される。骨粗鬆症の種類は問わないが、具体例として、原発性骨粗鬆症、及び続発性（二次性）骨粗鬆症が挙げられる。
【０２８９】
本発明化合物は、例えば肥満の治療剤及び／又は予防剤として提供される。
【０２９０】
本発明化合物は、例えば中枢神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として提供される。中枢神経疾患の種類は問わないが、具体例として、統合失調症、うつ病、躁うつ病、不安障害、及び適応障害が挙げられる。
【０２９１】
本発明化合物は、例えば関節炎の治療剤及び／又は予防剤として提供される。関節炎の種類は問わないが、具体例として、急性単関節炎、急性多関節炎、慢性単関節炎、及び慢性多関節炎が挙げられる。
急性単関節炎としては、細菌性関節炎、結晶誘発性関節炎、及び外傷性関節炎が挙げられる。結晶誘発性関節炎として、痛風及び偽痛風が挙げられる。
急性多関節炎としては、ウイルス性多関節炎、淋菌性関節炎、及び細菌性心内膜炎が挙げられる。
慢性単関節炎としては、非炎症性慢性単関節症、及び炎症性慢性単関節炎が挙げられる。非炎症性慢性単関節症としては、変形性関節症、無痛性骨壊死、神経原性関節症、及び外傷性慢性単関節炎が挙げられる。
慢性多関節炎としては、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、結晶誘発性関節炎、膠原病に伴う慢性多関節炎、及び乾癬性関節炎が挙げられる。結晶誘発性関節炎として、痛風及び偽痛風が挙げられる。
【０２９２】
本発明化合物は、例えば腎臓疾患の治療剤及び／又は予防剤として提供される。腎臓疾患の種類は問わないが、具体例として、急性腎不全、慢性腎不全、腎盂腎炎、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、腎臓癌、腎結石、尿管結石、ネフローゼ症候群、及びＩｇＡ腎症が挙げられる。
【０２９３】
本発明化合物は、例えば炎症の治療剤及び／又は予防剤として提供される。炎症の種類は問わないが、具体例として、急性炎症、及び慢性炎症が挙げられる。急性炎症としては、変質性炎症（実質性炎症）、及び滲出性炎症（浸出性炎症、血管性炎症）が挙げられる。滲出性炎症としては、漿液性炎症、線維素性炎症、化膿性炎症、カタル性炎症、出血性炎症、及び腐敗性炎症が挙げられる。慢性炎症としては増殖性炎症が挙げられ、増殖性炎症としては、特異性炎症（特殊性炎症）が挙げられる。特異性炎症（特殊性炎症）としては、結核、梅毒、ハンセン病、サルコイドーシス、野兎病、ブルセラ症、腸チフス、及びその他の真菌症が挙げられる。
【０２９４】
本発明化合物は、例えば糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として提供される。糖尿病の種類は問わないが、具体例として、１型糖尿病、２型糖尿病、及び続発性糖尿病が挙げられる。
【０２９５】
本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、癌腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又は癌腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
【０２９６】
本発明化合物を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、静脈内注射の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。その投与スケジュールとしては、例えば単回投与、１日１回３日間連日投与等を挙げることができる。さらに同各投与を、約７日間〜約６０日間の間隔をあけて繰り返すこともできる。
経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）、上限として、５０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【０２９７】
本発明化合物は、非経口投与又は経口投与により、適当な剤形を用いて製剤にし、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０２９８】
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコール又は／及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、製薬学的に許容される天然又は合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は公知の懸濁化剤等が挙げられる。
【０２９９】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣ−ＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【実施例】
【０３００】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のＮＭＲ、ＭＳデータにおいては以下の略号を使用する。【０３０１】
Ｍｅ：メチル基
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｈｒ：時間
ｍｉｎ：分【０３０２】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣ−ＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋、又は［Ｍ＋Ｎａ］＋、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。【０３０３】
測定条件Ａ
検出機器:  ACQUITY（登録商標）  SQ  deteceter  (Waters社)
HPLC：ACQUITY  UPLC（登録商標）  system
Column:  Waters  ACQUITY  UPLC（登録商標）  BEH  C18(1.7um,  2.1mm  X  30mm)
Solvent:  A液：0.06％ギ酸/H2O,  B液：0.06%ギ酸/MeCN
Gradient  condition:  0.0-1.3  min  Linear  gradient  from  B  2%  to  96%
Flow  rate:  0.8  mL/min
UV:  220nm  and  254nm【０３０４】
測定条件Ｂ
検出機器:  島津  LCMS-IT-TOF
Column：  Phenomenex  Kinetex  C8(1.7um,  2.1mm  X  50mm)
Solvent:  A液：0.1％ギ酸/MeCN,  B液：0.1%ギ酸/H2O
Gradient  condition:
0.0  min;  A/B=60:40
0.0-1.4  min;  Linear  gradient  from  A  40%  to  90%
1.4-1.6  min;  A/B=90:10
1.6-2.0  min;  A/B=10:90
Flow  rate:  1.2  mL/min
UV:  220nm  and  254nm【０３０５】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−イソシアネートエチル）グリシナート【０３０６】
【化５４】
2019059344.tif 000056
【０３０７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−β−アラニン（１．００ｇ）のトルエン（２０．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ）とジフェニルホスホリルアジド（０．９２ｍＬ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。さらに８０℃にて２時間撹拌した後、室温に冷却し参考例１のトルエン溶液を得た。得られた溶液をそのまま次の反応に用いた。【０３０８】
参考例２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−［（２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジイル）ビス｛オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］｝］ジアセテート【０３０９】
【化５５】
2019059344.tif 000057
【０３１０】
２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジオン（２０３ｍｇ）、亜鉛（２７０ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１．４４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ）、及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２６．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、参考例１で調製したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−イソシアネートエチル）グリシナートのトルエン溶液を１５分間かけて滴下した。さらに室温にて１時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：４）により精製し、参考例２（２９４ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=849/1.32  測定条件Ａ【０３１１】
実施例１
２，２’−［（２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸  ２塩酸塩【０３１２】
【化５６】
2019059344.tif 000058
【０３１３】
参考例２（２９４ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し実施例１（８０ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=537/0.38  測定条件Ａ【０３１４】
参考例３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−［（２−メチルナフタレン−１，４−ジイル）ビス｛オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］｝］ジアセテート【０３１５】
【化５７】
2019059344.tif 000059
【０３１６】
２−メチルナフタレン−１，４−ジオン（１４２ｍｇ）、亜鉛（５３９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）、及びトリエチルアミン（２．３０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、参考例１と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−β−アラニン（１．００ｇ）から調製したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−イソシアネートエチル）グリシナートのトルエン溶液を１０分間かけて滴下した。０℃にて１時間撹拌した後に、反応溶液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分離した後に、水層をさらに酢酸エチルにて１回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３：２）により精製し、参考例３（１２０ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=797/1.33  測定条件Ａ【０３１７】
実施例２
２，２’−［（２−メチルナフタレン−１，４−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸  ２塩酸塩【０３１８】
【化５８】
2019059344.tif 000060
【０３１９】
参考例３（１２０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し実施例２（４０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ2.29  (3H,  s),  3.13  (4H,  m),  3.31  (4H,  m),  3.46  (4H,  m),  7.25  (1H,  s),  7.55-7.59  (2H,  m),  7.83-7.91  (2H,  m),  8.11-8.36  (2H,  m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=463/0.34  測定条件Ａ【０３２０】
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛４−［（クロロカルボニル）オキシ］ブチル｝グリシナート
【化５９】
2019059344.tif 000061
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛４−ヒドロキシブチル｝グリシナート（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．７４ｍＬ）及びトリホスゲン（３４２ｍｇ）を０℃にて加え、室温で１時間撹拌することで、参考例４のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られた溶液をそのまま次の反応に用いた。【０３２２】
参考例５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−［（２−メチルナフタレン−１，４−ジイル）ビス｛オキシカルボニルオキシブタン−４，１−ジイル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］｝］ジアセテート【０３２３】
【化６０】
2019059344.tif 000062
【０３２４】
２−メチルナフタレン−１，４−ジオン（１４２ｍｇ）、亜鉛（５３９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）、及びトリエチルアミン（２．３０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛４−ヒドロキシブチル｝グリシナート（１．００ｇ）から参考例４で調製したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛４−［（クロロカルボニル）オキシ］ブチル｝グリシナートのトルエン溶液を１０分間かけて滴下した。０℃にて１時間撹拌した後に、反応溶液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分離した後に、水層をさらに酢酸エチルにて１回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製し、参考例５（１４０ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=855/1.47  測定条件Ａ【０３２５】
実施例３
２，２’−［（２−メチルナフタレン−１，４−ジイル）ビス（オキシカルボニルオキシブタン−４，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸  ２塩酸塩【０３２６】
【化６１】
2019059344.tif 000063
【０３２７】
参考例５（１４０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、実施例３（４０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ1.70-1.90  (8H,  m),  2.32  (3H,  s),  2.90-2.10  (4H,  m),  3.78-3.90  (4H,  m),  4.31-4.45  (4H,  m),  7.46  (1H,  s),  7.55-7.70  (2H,  m),  7.83-7.89  (2H,  m),  9.20-9.30  (4H,  m).
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=521/0.51  測定条件Ａ【０３２８】
参考例６
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［Ｈ］クロメン−５，６−ジイル）ビス｛オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］｝］ジアセテート【０３２９】
【化６２】
2019059344.tif 000064
【０３３０】
２，２−ジメチル−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−５，６−ジオン（２００ｍｇ）、亜鉛（３２４ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（８６２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ）、及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２６．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、参考例１と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−β−アラニン（１．００ｇ）から調製したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−イソシアネートエチル）グリシナートのトルエン溶液を１５分間かけて滴下した。さらに室温にて１時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：４）により精製し、参考例６（５０ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=845/1.44  測定条件Ａ【０３３１】
実施例４
２，２’−［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［Ｈ］クロメン−５，６−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸  ２塩酸塩【０３３２】
【化６３】
2019059344.tif 000065
【０３３３】
参考例６（５０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し実施例４（２０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ  1.37  (6H,  s),  1.85-1.98  (2H,  m),  2.55-2.70  (2H,  m),  3.10-3.30  (4H,  m),  3.40-3.50  (4H,  m),  3.90-4.00  (4H,  m),  7.47-7.53  (2H,  m),  7.75-7.78  (1H,  m),  8.05-8.10  (1H,  m),  8.22-8.30  (2H,  m).
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=533/0.64  測定条件Ａ【０３３４】
参考例７
２−アセチル−５−（メトキシメトキシ）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン【０３３５】
【化６４】
2019059344.tif 000066
【０３３６】
２−アセチル−５−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（８００ｍｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（５．４４ｍＬ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）懸濁液に、クロロメチルメチルエーテル（０．７１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃にて２時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：４）により精製し、参考例７（５００ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=301/0.80  測定条件Ａ【０３３７】
参考例８
２−アセチル−４−ヒドロキシ−５−（メトキシメトキシ）ナフト［２，３−ｂ］フラン−９−イル  ｔｅｒｔ−ブチル  プロパン−１，３−ジイルビスカルバメート【０３３８】
【化６５】
2019059344.tif 000067
【０３３９】
参考例７（１００ｍｇ）、亜鉛（１３１ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３４８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ）、及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１０．７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、４−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（２７１ｍｇ）から参考例１と同様の方法で調製したｔｅｒｔ−ブチル（３−イソシアネートプロピル）カルバメートのトルエン溶液を１５分間かけて滴下した。さらに室温にて１時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：１０）により精製し、参考例８（９８ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=503/1.11  測定条件Ａ【０３４０】
参考例９
２−アセチル−４，５−ジヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−９−イル  （３−アミノプロピル）カルバメート  塩酸塩【０３４１】
【化６６】
2019059344.tif 000068
【０３４２】
参考例８（９８ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し参考例９（４０ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=359/0.48  測定条件Ａ【０３４３】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）デカイル  カルボネート【０３４４】
【化６７】
2019059344.tif 000069
【０３４５】
２−（１０−（ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（１００ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ―ブチルジカーボネート（９７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温にて２８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１〜１：３）により精製し、参考例１０（５１ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=439/1.40  測定条件Ａ【０３４６】
参考例１１
ジメチル  （２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−［（２−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］デカイル｝−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノ）］ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート｝【０３４７】
【化６８】
2019059344.tif 000070
【０３４８】
参考例１０（５０ｍｇ）、亜鉛（１１９ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１５９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）、及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（７．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1．５時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（０．１２ｇ）から参考例１と同様の方法で調製したメチル  （３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−イソシアネートペンタノエートのトルエン溶液を５分間かけて滴下した。さらに０℃にて１．５時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１：９）により精製し、参考例１１（５７ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=979/1.36  測定条件Ａ【０３４９】
実施例５
ジメチル  （２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−［（２−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］デカイル｝−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジイル）ビス（オキシカルボニルイミノ）］ビス（２−アミノブタノエート）  ２塩酸塩【０３５０】
【化６９】
2019059344.tif 000071
【０３５１】
参考例１１（３６ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例５（２０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ1.25-1.41  (16H,  m),  1.94-2.09  (4H,  m),  2.02  (3H,  s),  2.40-2.45  (2H,  m),  3.20-3.26  (4H,  m),  3.30-3.50  (2H,  m),  3.73  (6H,  s),  3.78  (6H,  s),  4.08-4.14  (2H,  m),  7.98  (2H,  m),  8.48  (6H,  br).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=657/0.61  測定条件Ａ【０３５２】
参考例１２
４，７−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５，６−ジイル  ビス（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート）【０３５３】
【化７０】
2019059344.tif 000072
【０３５４】
４，７−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５，６−ジオン（０．１０ｇ）、亜鉛（０．１７ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（０．２０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ）、及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、４−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（２７１ｍｇ）から参考例１と同様の方法で調製したｔｅｒｔ−ブチル（３−イソシアネートプロピル）カルバメートのトルエン溶液を１５分間かけて滴下した。さらに０℃にて３０分間撹拌した後に、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を１０％硫酸水素カリウム水溶液で希釈した後に酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１：０〜１：１）により精製し、参考例１２（０．１８ｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=707/1.13  測定条件Ａ【０３５５】
実施例６
４，７−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５，６−ジイル  ビス［（３−アミノプロピル）カルバメート］  ２塩酸塩【０３５６】
【化７１】
2019059344.tif 000073
【０３５７】
参考例１２（０．１８ｇ）のクロロホルム溶液（３．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例６（６２ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ  1.64  (4H,  m),  2.66  (4H,  m),  3.02  (4H,  m),  6.08  (2H,  s),  7.38-7.43  (2H,  m),  7.45-7.49  (8H,  m),  7.76  (2H,  m),  7.90  (6H,  m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=254/0.52  測定条件Ａ【０３５８】
参考例１３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−（１，１’：４’，１’’−テルフェニル−２’，５’−ジイルビス｛オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］｝）ジアセテート【０３５９】
【化７２】
2019059344.tif 000074
【０３６０】
２，５−ジフェニルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（０．１０ｇ）、亜鉛（０．２０ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（０．３３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）、及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−β−アラニン（１．００ｇ）から参考例１と同様の方法で調製したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−イソシアネートエチル）グリシナートのトルエン溶液を２分間かけて滴下した。さらに０℃にて１．５時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：１）により精製し、参考例１３（５７ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=885/1.41  測定条件Ａ【０３６１】
実施例７
２，２’−［１，１’：４’，１’’−テルフェニル−２’，５’−ジイルビス（オキシカルボニルイミノエタン−２，１−ジイルイミノ）］ジ酢酸  ２塩酸塩【０３６２】
【化７３】
2019059344.tif 000075
【０３６３】
参考例１３（７４ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した後に７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例７（４１ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ2.95  (4H,  m),  3.14  (4H,  m),  3.81  (4H,  s),  7.32  (2H,  s),  7.39-7.50  (10H,  m),  7.93-7.98  (2H,  m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=551/0.45  測定条件Ａ【０３６４】
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピペリジン−３−イル  カルボネート【０３６５】
【化７４】
2019059344.tif 000076
【０３６６】
アルボシジブ（１．００ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．３６ｇ）、及びトリエチルアミン（１．７４ｍＬ）の塩化メチレン（１０．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、炭酸カリウム（２．００ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：１）により精製し、参考例１４（１．２０ｇ）を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.754  測定条件Ａ【０３６７】
参考例１５
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［７−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピペリジン−３−イル  ｔｅｒｔ−ブチル  カルボネート
参考例１６
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［５−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピペリジン−３−イル  ｔｅｒｔ−ブチル  カルボネート【０３６８】
【化７５】
2019059344.tif 000077
【０３６９】
参考例１４（１１８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）のクロロホルム（１．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した。その後、０℃に冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１２０ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。次に、０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルアミノ）エチルカーボネート（４４３ｍｇ）を加え、室温にて８５分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１〜３：２）により精製し、参考例１５（４１．０ｍｇ）と参考例１６（３２．０ｍｇ）を得た。
参考例１５:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=702/1.02  測定条件Ａ
参考例１６:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=702/0.93  測定条件Ａ【０３７０】
実施例８
２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート  ２トリフルオロ酢酸塩【０３７１】
【化７６】
2019059344.tif 000078
【０３７２】
参考例１５（４１．０ｍｇ）の塩化メチレン（２．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例８（２０．０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,  CDCl3)  δ  1.85-1.95  (1H,  m),  2.74-3.22  (12H,  m),  3.26-3.46  (2H,  m),  3.53-3.68  (2H,  m),  4.31  (1H,  s),  6.52  (1H,  s),  6.55  (1H,  s),  7.41-7.49  (1H,  m),  7.49-7.58  (3H,  m),  7.73  (2H,  m),  10.21  (1H,  s).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.68  測定条件Ａ【０３７３】
実施例９
２−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イル  （２−アミノエチル）メチルカルバメート  ２トリフルオロ酢酸塩【０３７４】
【化７７】
2019059344.tif 000079
【０３７５】
参考例１６（３２．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例９（１４．０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ  1.86-1.90  (1H,  m),  2.68  (3H,  s),  2.94-3.19  (6H,  m),  3.51-3.55  (2H,  m),  3.60-3.70  (1H,  m),  4.15  (1H,  s),  6.41  (1H,  s),  6.69  (1H,  s),  7.54-7.87  (4H,  m),  9.30-9.40  (1H,  m),  11.30-11.45  (1H,  m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.49  測定条件Ａ【０３７６】
参考例１７
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［７−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピペリジン−３−イル  ｔｅｒｔ−ブチル  カルボネート
参考例１８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［５−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチルピペリジン−３−イル  ｔｅｒｔ−ブチル  カルボネート【０３７７】
【化７８】
2019059344.tif 000080
【０３７８】
参考例１４（１１８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）のクロロホルム（１．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した。その後、０℃に冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１２０ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。次に、０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルアミノ）エチルカーボネート（４４３ｍｇ）を加え、室温にて８５分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１〜３：２）により精製し、参考例１７（４１．０ｍｇ）と参考例１８（３２．０ｍｇ）を得た。
参考例１７:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=716/0.95  測定条件Ａ
参考例１８:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=716/0.83  測定条件Ａ【０３７９】
実施例１０
２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル  メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート  ２トリフルオロ酢酸塩【０３８０】
【化７９】
2019059344.tif 000081
【０３８１】
参考例１７（４１．０ｍｇ）の塩化メチレン（２．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例１０（２０．０ｍｇ）を得た。1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ  1.68-1.72  (1H,  m),  2.26  (3H,  s),  2.85-3.74  (24H,  m),  4.95  (1H,  s),  6.55  (1H,  s),  6.62  (1H,  m),  7.26-7.74  (4H,  m),  12.66  (1H,  s).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=516/0.60  測定条件Ａ【０３８２】
実施例１１
２−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イル  メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート  ２トリフルオロ酢酸塩【０３８３】
【化８０】
2019059344.tif 000082
【０３８４】
参考例１８（３２．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例１１（１４．０ｍｇ）を得た。1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ  1.68-1.77  (1H,  m),  2.75-2.77  (3H,  m),  2.80-2.99  (2H,  m),  2.85  (3H,  s),  3.00-3.25  (2H,  m),  3.08  (3H,  s),  3.17  (3H,  s),  3.31-3.41  (3H,  m),  3.65-4.00  (5H,  m),  4.37  (1H,  s),  6.42  (1H,  s),  6.72  (1H,  m),  7.20-7.57  (4H,  m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=516/0.60  測定条件Ａ【０３８５】
参考例１９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−（［（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジイル］ビス｛オキシカルボニルアザネジイルエタン−２，１−ジイル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザネジイル］｝）ジアセテート【０３８６】
【化８１】
2019059344.tif 000083
【０３８７】
（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン（２７０ｍｇ）、亜鉛（３２３ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（８６０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ）、及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、参考例１と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−β−アラニン（１．００ｇ）から調製したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−イソシアネートエチル）グリシナートのトルエン溶液を１５分間かけて滴下した。さらに室温にて１時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：４）により精製し、参考例１９（８２０ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=921.45/1.60  測定条件Ｂ【０３８８】
実施例１２
２，２’−｛［（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジイル］ビス（オキシカルボニルアザネジイルエタン−２，１−ジイルアザネジイル）｝ジ酢酸  ２塩酸塩【０３８９】
【化８２】
2019059344.tif 000084
【０３９０】
参考例１９（１５２ｍｇ）の４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を窒素雰囲気下、６０℃にて３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで実施例１２（１１１ｍｇ）を得た。1HNMR(400MHz,  DMSO-d6)  δ  1.25  (3H,  d,  J  =  7.3  Hz),  1.28  (3H,  s),  1.29  (3H,  s),  1.61-1.62  (2H,  m),  1.72-1.74  (2H,  m),  3.09  (8H,  t,  J  =  6.7  Hz),  3.66-3.74  (1H,  m),  3.88  (4H,  s),  4.28  (1H,  dd,  J  =  9.2,  6.7  Hz),  4.84  (1H,  t,  J  =  8.9  Hz),  7.49  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz),  7.65  (1H,  d,  J  =  9.2  Hz),  8.15  (1H,  dd,  J  =  11.3,  5.8  Hz),  8.10  (1H,  dd,  J  =  14.0,  8.5  Hz).
(LC-MS:[M+2H]+2/Rt(min))=294/0.73  測定条件Ａ【０３９１】
参考例２０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２’−（［（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジイル］ビス｛オキシカルボニルアザネジイルプロパン−３，１−ジイル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザネジイル］｝）ジアセテート【０３９２】
【化８３】
2019059344.tif 000085
【０３９３】
（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン（２３６ｍｇ）及び公知の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ブタン酸（７５９ｍｇ）から参考例１と同様に反応及び処理をして得たｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−イソシアネートプロピル）グリシナートのトルエン溶液を原料化合物として用い、参考例１９と同様に反応及び処理を行い、参考例２０（７３９ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=949.46/1.65  測定条件Ｂ【０３９４】
実施例１３
２，２’−｛［（１Ｒ）−１，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロフェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジイル］ビス（オキシカルボニルアザネジイルプロパン−３，１−ジイルアザネジイル）｝ジ酢酸  ２塩酸塩【０３９５】
【化８４】
2019059344.tif 000086
参考例２０（１２１ｍｇ）を原料化合物とし、実施例１２と同様に反応及び処理することで、実施例１３（９０ｍｇ）を得た。
(LC-MS:[M+2H]+2/Rt(min))=308/0.82  測定条件Ｂ【０３９６】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物について試験結果を示し、該化合物についての化学的特徴及び薬物動態を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。【０３９７】
試験例１．溶液安定性試験
実施例１、実施例２、実施例４、参考例９、実施例６、実施例８、実施例９、実施例１０及び実施例１１について各ｐＨにおける安定性を評価した。試験化合物を各ｐＨ２．０、３．０、５．０、７．４及び９．０に調製した緩衝液中に２５ｕｍｏｌ／Ｌの濃度で、２５℃で放置し、０、３、６、９、１２、２４時間後に、ＨＰＬＣにて測定した。【０３９８】
各ｐＨで用いた緩衝液は下記の通りである。
ｐＨ２．０：５０ｍｍｏｌ／Ｌ  グリシン緩衝液
ｐＨ３．０：５０ｍｍｏｌ／Ｌ  クエン酸緩衝液
ｐＨ５．０：５０ｍｍｏｌ／Ｌ  クエン酸緩衝液
ｐＨ７．４：５０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸緩衝液
ｐＨ９．０：５０ｍｍｏｌ／Ｌ  グリシン緩衝液【０３９９】
ＨＰＬＣの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ条件  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７ｕｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％  トリフルオロ酢酸含有水
Ｂ：アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→９５／５（４．０１）→９５／５（５）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出：紫外可視検出器  測定波長  ２５４ｎｍ
注入量：５ｕＬ【０４００】
試験結果を表１、２、３、４、５、６、７、８、９、９ａ、９ｂ及び１０に示す。【０４０１】
実施例１は、ｐＨ２．０では極めて安定であり、ｐＨ３．０では若干の分解が見られるものの十分な安定性を有することが確認された。ｐＨ５．０の場合は、９時間後においては残存率０％であり、ｐＨ７．４及びｐＨ９．０では試験開始直後には、既に残存率０％であることが確認された。
実施例２は、ｐＨ２．０、ｐＨ３．０及びｐＨ５．０では極めて安定であり、ｐＨ７．４の場合は、１２時間後においては残存率０％であり、ｐＨ９．０では３時間後においては残存率０％であることが確認された。
実施例４は、ｐＨ２．０及びｐＨ３．０では十分な安定性を有することが確認された。ｐＨ５．０の場合は、２４時間後においては残存率７８％であり、ｐＨ７．４では３時間後において、ｐＨ９．０では試験開始直後には、残存率０％に近い値となることが確認された。
参考例９は、ｐＨ２．０及びｐＨ３．０では若干の分解が見られるものの十分な安定性を有することが確認された。ｐＨ５．０では、２４時間後においては残存率６７％であり、ｐＨ７．４では、２４時間後においては残存率２６％であり、ｐＨ９．０では６時間後において、残存率０％であることが確認された。
実施例６は、ｐＨ２．０、ｐＨ３．０及びｐＨ５．０では極めて安定であり、ｐＨ７．４では、２４時間後においては残存率１７％であり、ｐＨ９．０では３時間後において、残存率０％に近い値であることが確認された。
実施例８は、ｐＨ２．０及びｐＨ３．０では十分な安定性を有することが確認された。ｐＨ５．０の場合は、２４時間後においては残存率８５％であり、ｐＨ７．４及びｐＨ９．０では３時間後においては残存率０％に近い値であることが確認された。
実施例９は、ｐＨ２．０、ｐＨ３．０及びｐＨ５．０では安定であり、ｐＨ７．４では、２４時間後においては残存率７７％であり、ｐＨ９．０では１２時間後において、残存率０％に近い値であることが確認された。
実施例１０は、ｐＨ２．０及びｐＨ３．０では十分な安定性を有することが確認された。ｐＨ５．０の場合は、２４時間後においては残存率１９％であり、ｐＨ７．４及びｐＨ９．０では試験開始直後には、残存率０％に近い値となることが確認された。
実施例１１は、ｐＨ２．０、ｐＨ３．０及びｐＨ５．０では安定であり、ｐＨ７．４では、２４時間後においては残存率８％であり、ｐＨ９．０では３時間後において、残存率０％に近い値であることが確認された。
実施例１２は、ｐＨ２．０及びｐＨ３．０では安定であり、ｐＨ５．０では２４時間後において残存率９３％であり、ｐＨ７．４では、１２時間後においては残存率０％であることが確認された。
実施例１３は、ｐＨ２．０、ｐＨ３．０及びｐＨ５．０では安定であり、ｐＨ７．４では、２４時間後においては残存率６％であることが確認された。
以上の結果より、オルトキノン類、パラキノン類、又はポリフェノール類のプロドラッグである実施例１、実施例２、実施例４、参考例９、実施例６、実施例８、実施例９、実施例１０、実施例１１、実施例１２及び実施例１３で代表される一連の本発明化合物は、ｐＨ依存的かつ化学的に分解が進行していることが確認された。
また、本試験結果より、一連の本発明化合物は、ｐＨ２．０又はｐＨ３．０の投与液として調製されることで、十分な安定性を有する静脈内投与用のプロドラッグとなりうることも示された。なお、ｐＨ７．４の緩衝溶液中、２４時間後に実施例および参考例化合物より、対応する活性体に変換していることは確認している。【０４０２】
【表１】
2019059344.tif 000087
【表２】
2019059344.tif 000088
【表３】
2019059344.tif 000089
【表４】
2019059344.tif 000090
【表５】
2019059344.tif 000091
【表６】
2019059344.tif 000092
【表７】
2019059344.tif 000093
【表８】
2019059344.tif 000094
【表９】
2019059344.tif 000095
【表９ａ】
2019059344.tif 000096
【表９ｂ】
2019059344.tif 000097
【表１０】
2019059344.tif 000098
【０４０３】
実施例、参考例化合物及び活性体の収率は、０分における実施例および参考例化合物のピークエリア及び、対応する活性体を１００ｕｍｏｌ／Ｌに溶解させた時のピークエリアをそれぞれ１００％として算出しており、％で表される。【０４０４】
試験例２．溶解度試験
実施例及び参考例に記載の水溶性プロドラッグについて溶解度を測定した。５０ｍｍｏｌ／Ｌ  グリシン緩衝液（ｐＨ２．０、３．０又は５．０）中に、水溶性プロドラッグ又はその対応する活性体をそれぞれ加え、参考例９、実施例８、実施例９、実施例１０及び実施例１１については１時間室温で振とうした後、その他の化合物については２４時間室温で振とうした後、メンブランフィルターにてろ過し、ろ液をＨＰＬＣにて測定した。【０４０５】
ＨＰＬＣの測定条件は下記の通りである。
ＨＰＬＣ条件  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７ｕｍ，５０ｘ２．１ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％  トリフルオロ酢酸含有水
Ｂ：アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→０／１００（３．５）→０／１００（４）→９５／５（４．０１）→９５／５（５）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出：紫外可視検出器  測定波長  ２５４ｎｍ
注入量：１ｕＬ又は２ｕＬ【０４０６】
試験結果を表１１に示す。本発明に係る一連のプロドラッグは対応する活性体よりも極めて良好な溶解度を示し、経口投与及び静脈内投与に適した水溶性プロドラッグになりえることが明らかとなった。【０４０７】
【表１１】
2019059344.tif 000099
【０４０８】
試験例３．活性体への変換率評価
実施例１について、ヒト血漿、及びＣＤ１マウス血漿中における試験化合物の減少率及び対応する活性体（２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジオン）への変換率を測定した。
試験化合物を、ヒト血漿（ｃａｔ．ｎｏ．１２２５０２１０、コスモバイオ）及びＣＤ１マウス血漿（ｃａｔ．ｎｏ．ＡＰ３０５４、ＫＡＣ）中、１０ｕｍｏｌ／Ｌの濃度で、３７℃でインキュベートし、所定の時間（０、５、１０、３０、６０及び１２０分）に取り出し、除タンパク処理を実施した後、ＬＣ−ＭＳにて解析した。なお、除タンパク処理には、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を１０％量、４６％クエン酸を１％量、内部標準としてフェニトインをそれぞれ含むアセトニトリルを用いた。【０４０９】
ＬＣ−ＭＳの測定条件は下記の通りである。
ＬＣ−ＭＳ条件  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７ｕｍ，５０ｘ２．１ｍｍカラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％ギ酸含有水
Ｂ：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
Ａ／Ｂ（ｍｉｎ）：９５／５（０）→５／９５（３）→５／９５（５）→９５／５（５.０１）→９５／５（９）
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）
注入量：１０ｕＬ【０４１０】
結果を表１２に示す。実施例１で代表される本発明化合物の分解は、ヒト血漿及びＣＤ１マウス血漿いずれの条件においても速やかに進行し、種間差が小さいことが確認された。本結果は、試験例１においても確認されたように、ｐＨ依存的に試験化合物が化学変換を含む経路によって活性体へと変換される種間差の少ないプロドラッグであることを示している。【０４１１】
【表１２】
2019059344.tif 000100
実施例化合物及び活性体である２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジオンの収率は、０分における実施例化合物のピークエリア及び、２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジオンを１００ｕｍｏｌ／Ｌに溶解させた時のピークエリアをそれぞれ１００％として算出しており、％で表される。【０４１２】
実施例１と同様にして、各種試験化合物それぞれについて、インキュベーション時間を１２０分後として、ヒト血漿及びＣＤ１マウス血漿での活性体への変換率を測定した。結果を表１３に示す。一連の本発明化合物は、ヒト血漿及びＣＤ１マウス血漿中において、種間差が小さく活性体へと変換されることが確認された。本結果は、本発明の一連の試験化合物がｐＨ依存的に化学変換を含む経路によって活性体へと変換される種間差の少ないプロドラッグであることを示している。【０４１３】
【表１３】
2019059344.tif 000101
活性体の収率は、生成する活性体を１００ｕｍｏｌ／Ｌに溶解させた時のピークエリアをそれぞれ１００％として算出しており、％で表される。【０４１４】
試験例４．薬物動態試験
実施例１に記載の水溶性プロドラッグについて血漿中における活性体（２−アセチルチエノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−４，８−ジオン）の濃度測定を行った。動物種、投与方法、標準溶液の作製法及び血漿中濃度測定法については下記の通りである。【０４１５】
動物：実験動物には７週齢、雄のＣＤ１（ＩＣＲ）マウスを用いた。
投与方法：被験物質を秤量後、５０ｍｍｏｌ／Ｌグリシン緩衝生理食塩水（ｐＨ２．０）に溶解し、投与溶液とした。マウスの体重を測定し、調製した投与溶液を静脈内投与した。
採血方法：ヘパリンを採血管に添加し、マウスより血液を採取した。得られた血液に４６％クエン酸を１％量添加し、遠心して血漿を得た。採取した血漿に１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌを１０％量添加し、血漿試料とした。ブランク試料はブランク血漿に１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌを１０％量添加したものを用いた。
標準溶液の作製：被験物質１ｍｇを秤量し、メスフラスコを用いてアセトニトリル１０ｍＬに溶解させ、１００ｕｇ／ｍＬの標準溶液を作製した。
血漿中濃度測定：１００ｕｇ／ｍＬの標準溶液をアセトニトリル溶液にて希釈し、目的の濃度の検量線サンプルを作製した。検量線サンプル２０ｕＬにブランク試料２０ｕＬを添加して、血漿検量線サンプルを作製した。投与した血漿試料２０ｕＬにアセトニトリル溶液２０ｕＬを添加して、血漿分析用サンプルを作製した。血漿検量線サンプル及び血漿分析用サンプルそれぞれに１８０ｕＬの内部標準入りアセトニトリル（１０ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ  １％量含有）を添加した。なお、内部標準にはフェニトインを使用し、濃度は２００ｎｍｏｌ／Ｌとした。各々のサンプル１０ｕＬをＬＣ−ＭＳで分析した。ＭＳにおける被験物質のピークエリアを内部標準物質のピークエリアで除した値（ピーク比）と血漿検量線サンプルの濃度から検量線を作製した。各サンプルのピーク比と検量線からサンプル中の濃度を算出した。【０４１６】
試験結果を表１４に示す。表中、「ｍｅａｎ」は平均を、「Ｓ．Ｅ．」は標準誤差をそれぞれ意味する。実施例１化合物を静脈内投与することにより、活性体が速やかに生成することが確認された。【０４１７】
本試験結果に加え、試験例１の結果を考慮することにより、一連の本発明化合物は、ヒトにおいてもマウスの場合と同様に、活性体の生成が期待できることから、非経口投与での使用が制限されている活性体の使用拡大が期待でき、極めて有用である。【０４１８】
【表１４】
2019059344.tif 000102
【産業上の利用可能性】
【０４１９】
疎水性薬剤であるポリフェノール類、オルトキノン類もしくはパラキノン類の化学変換型水溶性プロドラッグ、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物、或いはこれらを水溶液中に含有する溶液状製剤は、求核性を有するアミンを含む特定構造のカルバメート鎖又はカルボネート鎖を導入することで、優れた溶解性を示す。さらに、ｐＨ依存的かつ化学的な変換により、速やかに活性体を生成することで、臨床で問題となる種間差や個体差が小さくなる。よって本発明化合物は、その高い結晶性のため、経口投与での吸収が課題となるとともに、非経口投与での使用も制限されている活性体の使用拡大を行うことができるため極めて有用である。
【国際調査報告】
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