(57)【要約】  バルーンの表面の長尺な薬剤結晶の破損を抑制し、薬剤結晶を、生体に作用させるために適切な形状で維持できる薬剤コート層の形成方法および形成装置を提供する。  長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体（４２）がバルーン（３０）の表面に形成される薬剤コート層（４０）の形成方法であって、水不溶性薬剤、水溶性添加剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液をバルーン（３０）の表面に供給し、有機溶媒および水を蒸発させて水溶性添加剤を含む添加剤層（４１）および先端が添加剤層（４１）から突出する突出結晶（４８）を形成するステップと、突出結晶（４８）の添加剤層（４１）から突出している余剰部（４９）を、添加剤層（４１）に囲まれる部位から切り離し、添加剤層（４１）に囲まれる部位を長尺体（４２）とするステップと、切り離された余剰部（４９）を薬剤コート層（４０）から除去するステップと、を有する。
2019059348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの表面に形成される薬剤コート層の形成方法であって、
水不溶性薬剤、水溶性添加剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液を前記バルーンの表面に供給し、前記有機溶媒および水を蒸発させて前記水溶性添加剤を含む添加剤層および先端が前記添加剤層から突出する長尺な薬剤結晶である突出結晶を形成するステップと、
前記突出結晶の前記添加剤層から突出している余剰部を、前記添加剤層に囲まれる部位から切り離し、前記添加剤層に囲まれる部位を前記長尺体とするステップと、
切り離された前記余剰部を前記薬剤コート層から除去するステップと、を有する薬剤コート層の形成方法。
【請求項２】
前記添加剤層は、水溶性低分子化合物を含有する請求項１に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項３】
前記余剰部を除去するステップにおいて、前記バルーンの表面に気体を吹き付けて前記余剰部を前記薬剤コート層から除去する請求項１または２に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項４】
前記余剰部を除去するステップにおいて、前記バルーンの表面に振動を与えて前記余剰部を前記薬剤コート層から除去する請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項５】
前記余剰部を除去するステップは、
前記突出結晶を形成した後、前記バルーンに径方向の外側へ突出する羽根部を形成するステップと、
前記羽根部を前記バルーンの周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、
前記羽根部を形成するステップおよび前記羽根部を折り畳むステップの少なくとも一方において、前記突出結晶の前記添加剤層から突出している前記余剰部に力を作用させて当該余剰部を前記長尺体から切り離す請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項６】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
【請求項７】
長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの表面に形成される薬剤コート層の形成装置であって、
前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、
回転する前記バルーンの外表面に水不溶性薬剤、水溶性添加剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液を塗布するコーティング溶液供給部と、
前記バルーンの表面を押圧して当該バルーンの表面に形成される薬剤結晶の一部を切り離す押圧部と、
前記バルーンの表面に気体を吹き付けて切り離された薬剤結晶を除去する気体供給部と、を有する薬剤コート層の形成装置。
【請求項８】
前記バルーンを振動させる加振部をさらに有する請求項７に記載の薬剤コート層の形成装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルーンの表面に設けられる薬剤コート層の形成方法および形成装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の遠位側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。【０００３】
しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。【０００４】
近年では、バルーンの表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。例えば特許文献１には、バルーンの表面に、薬剤の結晶が長尺に形成されたバルーンカテーテルが記載されている。【０００５】
特許文献２には、バルーンの表面に、接着層と、治療剤と添加剤を含む第１の層と、添加剤を含む第２の層を有するバルーンカテーテルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４／０２７１７７５号明細書
【特許文献２】特開２０１４−１３１７４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
バルーンの表面に形成された長尺な結晶は、細長いために折れる可能性がある。例えば、バルーンを折り畳む際には、バルーンの表面に力が作用するため、長尺な結晶が折れやすい。結晶が折れると、バルーンを血管内で搬送する際に、折れた結晶がバルーンから脱落し、生体へ望ましくない影響を与える可能性がある。【０００８】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、バルーンの表面の長尺な薬剤結晶の破損を抑制し、薬剤結晶を、生体に作用させるために適切な形状に維持できる薬剤コート層の形成方法および形成装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成する本発明に係る薬剤コート層の形成方法は、長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの表面に形成される薬剤コート層の形成方法であって、水不溶性薬剤、水溶性添加剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液を前記バルーンの表面に供給し、前記有機溶媒および水を蒸発させて前記水溶性添加剤を含む添加剤層および先端が前記添加剤層から突出する長尺な薬剤結晶である突出結晶を形成するステップと、前記突出結晶の前記添加剤層から突出している余剰部を、前記添加剤層に囲まれる部位から切り離し、前記添加剤層に囲まれる部位を前記長尺体とするステップと、切り離された前記余剰部を前記薬剤コート層から除去するステップと、を有する。【００１０】
上記目的を達成する本発明に係る薬剤コート層の形成装置は、長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの表面に形成される薬剤コート層の形成装置であって、前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、回転する前記バルーンの外表面に水不溶性薬剤、水溶性添加剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液を塗布するコーティング溶液供給部と、前記バルーンの表面を押圧して当該バルーンの表面に形成される薬剤結晶の一部を切り離す押圧部と、前記バルーンの表面に気体を吹き付けて切り離された薬剤結晶を除去する気体供給部と、を有する。
【発明の効果】
【００１１】
上記のように構成した薬剤コート層の形成方法は、薬剤結晶の添加剤層から突出している余剰部を除去するため、添加剤層に囲まれる破損し難い薬剤結晶である長尺体を得ることができる。したがって、バルーンの表面の長尺体の破損を抑制でき、長尺体を、生体に作用させるために適切な形状で維持できる。【００１２】
前記添加剤層は、水溶性低分子化合物を含有してもよい。これにより、添加剤層が血管内で速やかに溶解し、薬剤である長尺体の血管移行性を妨げない。【００１３】
前記余剰部を除去するステップにおいて、前記バルーンの表面に気体を吹き付けて前記余剰部を前記薬剤コート層から除去してもよい。これにより、長尺体から離れた余剰部がバルーン上に残らず、生体に入って生体に影響することを抑制できる。【００１４】
前記余剰部を除去するステップにおいて、前記バルーンの表面に振動を与えて前記余剰部を前記薬剤コート層から除去してもよい。これにより、長尺体から離れた余剰部がバルーン上に残らず、生体に入って生体に影響することを抑制できる。【００１５】
前記余剰部を除去するステップは、前記突出結晶を形成した後、前記バルーンに径方向の外側へ突出する羽根部を形成するステップと、前記羽根部を前記バルーンの周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、前記羽根部を形成するステップおよび前記羽根部を折り畳むステップの少なくとも一方において、前記突出結晶の前記添加剤層から突出している前記余剰部に力を作用させて当該余剰部を前記長尺体から切り離してもよい。これにより、バルーンを折り畳む過程で、薬剤結晶の余剰部を効率よく取り除くことができる。【００１６】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これに薬剤の結晶である長尺体により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。【００１７】
上記のように構成した薬剤コート層の形成装置は、バルーンの表面に形成される薬剤結晶の一部を押圧部により切り離し、切り離した薬剤結晶の一部を気体供給部により除去できる。このため、長尺体から離れた薬剤結晶がバルーン上に残らず、生体に入って生体に影響することを抑制できる。【００１８】
前記形成装置は、前記バルーンを振動させる加振部をさらに有してもよい。これにより、切り離した薬剤結晶の一部を振動により除去できる。このため、長尺体から離れた薬剤結晶がバルーン上に残らず、生体に入って生体に影響することを抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】薬剤コート層を有するバルーンカテーテルを示す正面図である。
【図２】バルーンカテーテルの遠位部の断面図である。
【図３】バルーンの表面の薬剤コート層を示す断面図である。
【図４】バルーンコーティング装置を示す正面図である。
【図５】バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。
【図６】プリーティング部のブレードを示す正面図である。
【図７】プリーティング部のブレードを回動させてバルーンに羽根部を形成した状態を示す正面図である。
【図８】フォールディング部のブレードを示す正面図である。
【図９】フォールディング部のブレードを回動させてバルーンの羽根部を畳んだ状態を示す正面図である。
【図１０】長尺な薬剤結晶が形成されたバルーンの表面の断面図である。
【図１１】長尺な薬剤結晶の余剰部を切り離した状態のバルーンの表面の断面図である。
【図１２】除去部を示す正面図である。
【図１３】バルーン折り畳み装置により折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はプリーティング部により羽根部が形成された状態、（Ｃ）はフォールディング部により羽根部が折り畳まれた状態を示す。
【図１４】薬剤コート層の変形例を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【００２１】
本発明の実施形態に係る薬剤コート層の形成方法は、図１〜３に示すように、薬剤溶出型のバルーンカテーテル１０のバルーン３０の表面に、薬剤コート層４０を形成する。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「遠位側」、操作する手元側を「近位側」と称することとする。
【００２２】
まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の遠位部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の表面に設けられる薬剤コート層４０と、カテーテル本体２０の近位端に固着されたハブ２６とを有している。
【００２３】
カテーテル本体２０は、遠位端および近位端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、遠位部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の遠位端よりもさらに遠位側まで突出している。内管２２の遠位部に、別部材である先端チップが設けられてもよい。
【００２４】
バルーン３０は、近位側端部のバルーン融着部３４が外管２１の遠位部に融着され、遠位側端部のバルーン融着部３５が内管２２の遠位部に融着されている。なお、バルーン３０を、外管２１および内管２２に固定する方法は、融着に限定されず、例えば接着されてもよい。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
【００２５】
バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１（拡張部）が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の表面の全体に、薬剤を含む薬剤コート層４０が形成される。なお、バルーン３０において薬剤コート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。
【００２６】
ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する近位開口部２７が形成されている。
【００２７】
バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。
【００２８】
バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。
【００２９】
バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その表面に有する薬剤コート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、薬剤コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
【００３０】
バルーン３０は、その表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介して薬剤コート層４０が形成される。薬剤コート層４０は、図３に示すように、バルーン３０の表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤層４１（賦形剤層）と、独立した長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２と、を有している。長尺体４２の基端４５は、バルーン３０の表面と直接接触する。なお、基端４５がバルーン３０の表面と接触しない長尺体４２が存在してもよい。長尺体４２の先端４６は、添加剤層４１からほぼ突出しない。したがって、長尺体４２の、添加剤層４１の表面から外側へ突出している部分の長さは、この長尺体４２の添加剤層４１内に位置する部分の長さよりも短い。薬剤コート層４０の表面は、バルーン３０の表面から一定の高さではなく、ある程度の起伏を有している。したがって、薬剤コート層４０の表面は、不規則な凹凸を有している。なお、凹凸は、規則的であってもよい。薬剤コート層４０の表面は、添加剤層４１の表面と、添加剤層４１に埋もれて添加剤層４１の表層に位置する長尺体４２の側面４３および先端面４７により形成される。すなわち、長尺体４２の側面４３および先端面４７の少なくとも一部が、添加剤層４１の表面から露出している。
【００３１】
複数の長尺体４２は、バルーン３０の表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の長尺体４２は、バルーン３０の表面に不規則に配置されてもよい。
【００３２】
長尺体４２の長軸の、バルーン３０の表面に対する傾斜角度は、特に限定されないが、４５度〜１３５度であり、好ましくは６０度〜１２０度であり、より好ましくは７５度〜１０５度であり、さらに好ましくは略９０度である。
【００３３】
薬剤コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。薬剤コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
【００３４】
各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよい。隣接する複数の長尺体４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の長尺体４２はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン３０の表面に、組み合された状態の複数の長尺体４２と、互いに離れて独立した複数の長尺体４２の両方が存在してもよい。複数の長尺体４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の長尺体４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端４５）が、添加剤層４１またはバルーン３０に固定されている。長尺体４２は隣接する長尺体４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。長尺体４２の長軸は、ほぼ直線状である。
【００３５】
長尺体４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。長尺体４２の基端４５は、バルーン３０上で他の基端４５と接触していてもよい。または、長尺体４２の基端４５は、バルーン３０上で他の基端４５と接触せずに独立していてもよい。
【００３６】
長尺体４２は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン３０の表面に、中空の長尺体４２と、中実の長尺体４２の両方が存在してもよい。長尺体４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。長尺体４２の長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面は中空を有する。当該中空を有する長尺体４２は長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、長尺体４２は先端４６（または先端面４７）と基端４５（または基端面）とを有し、先端４６（または先端面４７）と基端４５（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。また、長尺体４２は、針状であってもよい。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基端４５が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。
【００３７】
長軸を有する長尺体４２の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であることがさらに好ましい。長軸を有する長尺体４２の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。
【００３８】
上述した長軸を有する長尺体４２は、バルーン３０の表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。
【００３９】
バルーン３０の表面から種々の長さおよび角度で隙間を有して設けられる複数の長尺体４２からなる集合体５０は、当該集合体５１の外側に位置する複数の先端４６および側面４３を繋ぐ外面５０を有している。外面５１は、凹凸を備えている。添加剤層４１は、バルーン３０の表面と、外面５０との間の空間に設けられる。長尺体４２の先端４６は、添加剤層４１からほぼ突出しない。外面５１に位置する長尺体４２の側面４３および／または先端面４７が、添加剤層４１の表面に露出している。添加剤層４１に埋もれていて露出部がない長尺体４２も存在する。添加剤層４１は、林立する複数の長尺体４２の間の空間に分配されて存在する。添加剤層４１は、長尺体４２がある領域に存在し、長尺体４２がない領域にはなくてもよい。添加剤層４１を構成する添加剤は、マトリックスを形成しない。添加剤層４１を構成する添加剤は、マトリックスを形成してもよい。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。
【００４０】
添加剤層４１は、バルーン３０の表面で水溶液の状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤層４１はアモルファス（非結晶質）である。添加剤層４１は、結晶粒子であってもよい。または、添加剤層４１は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤層４１の厚みは、特に限定されないが、例えば０．５〜２０μｍである。長尺体４２の、添加剤層４１の表面から外側へ突出している部分の長さは、特に限定されないが、例えば０〜１μｍである（ほぼ突出しない）。
【００４１】
長軸を有する長尺体４２を含む薬剤コート層４０は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。長尺体４２が中空の結晶構造である場合、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。
【００４２】
また、薬剤コート層４０は、複数の、長軸を有するほぼ均一な長尺体４２を有し、かつ基端４５が接する表面にほぼ均一に並び立っている形態型である。したがって、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する結晶の寸法が小さいために、過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなる。このため、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考えられる。
【００４３】
バルーン３０の表面にコーティングされる薬剤は、非結晶質（アモルファス）型を含んでもよい。結晶や非結晶質は、薬剤コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非結晶質は、不規則に配置されてもよい。
【００４４】
次に、上述したバルーン３０上の薬剤コート層４０を形成するためのバルーンコーティングシステムを説明する。本システムは、バルーン３０に薬剤コート層４０を形成するためのバルーンコーティング装置６０（図４を参照）と、薬剤コート層４０が形成されたバルーン３０を折り畳むためのバルーン折り畳み装置（図６、８を参照）とを備えている。
【００４５】
まず、バルーンコーティング装置６０について説明する。バルーンコーティング装置６０は、図４、５に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６１と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置６０は、さらに、バルーン３０の表面にコーティング溶液を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられる塗布機構部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させるための移動機構部８０と、バルーンコーティング装置６０を制御する制御部９９とを有する。
【００４６】
回転機構部６１は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６２が挿通されて保持されるとともに、芯材６２によってコーティング溶液のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の近位開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
【００４７】
支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の近位側支持部７１と、芯材６２を回転可能に支持する遠位側支持部７２とを備えている。なお、遠位側支持部７２は、可能であれば、芯材６２ではなしにカテーテル本体２０の遠位部を回転可能に支持してもよい。
【００４８】
移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。チューブ固定部８３は、ディスペンシングチューブ９４の上端を移動台８１に対して固定している。したがって、移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、塗布機構部９０が載置されており、塗布機構部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。
【００４９】
塗布機構部９０は、バルーン３０の表面にコーティング溶液を塗布する部位である。塗布機構部９０は、コーティング溶液を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング溶液を送液する送液ポンプ９３と、コーティング溶液をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。
【００５０】
送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部９９によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング溶液を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング溶液を任意の送液量で供給することができる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング溶液を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
【００５１】
ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング溶液を、バルーン３０の表面へ吐出する部材である。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング溶液をバルーン３０の表面に供給可能である。
【００５２】
なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング溶液を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング溶液を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。
【００５３】
ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。
【００５４】
ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍである。
【００５５】
制御部９９は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６１、移動機構部８０および塗布機構部９０を統括的に制御する。したがって、制御部９９は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度等を、統括的に制御できる。
【００５６】
ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング溶液は、薬剤コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤（賦形剤）、有機溶媒および水を含んでいる。コーティング溶液がバルーン３０の表面に供給された後、有機溶媒および水が揮発することで、バルーン３０の表面に、独立した長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２を有する薬剤コート層４０が形成される。
【００５７】
コーティング溶液の粘度は、０．５〜１５００ｃＰ、好ましくは１．０〜５００ｃＰ、より好ましくは１．５〜１００ｃＰである。
【００５８】
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で１ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【００５９】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
【００６０】
水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
【００６１】
添加剤は、バルーン３０上で添加剤層４１を構成する。添加剤は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは１０〜５０００質量部、より好ましくは５０〜３０００質量部、さらに好ましくは１００〜１０００質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、グルコースなどの糖類、ソルビトールなどの糖アルコール、クエン酸エステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、水溶性ポリマー、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤は、バルーン３０の表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。添加剤層４１となる添加剤は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤層４１は低分子化合物を含有することで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤層４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。添加剤層４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン３０上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の長尺体４２は、バルーン３０の表面から添加剤層４１の表面へ向かって延在する。
【００６２】
水溶性低分子化合物は、分子量が５０〜２０００であって１ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、さらに好ましくは３３ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、膨潤せずに水に溶解することが好ましい。水溶性低分子化合物は、ハイドロゲルではないことが好ましい。水溶性低分子化合物は、ポリマーではないことが好ましく、さらには水不溶性ポリマーではないことが好ましい。水溶性低分子化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および水溶性ＰＥＧ（たとえば、ポリエチレングリコール２００−６００）ではないことが好ましい。
【００６３】
物質の溶解性は、２０℃で３０分以内に溶ける度合いで定義できる。例えば、物質の溶解性は、溶質１ｇ（又は１ｍＬ）を溶かすのに要する溶媒量（水の量）で定義できる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に極めて溶けやすい。この場合、溶解量は１０００ｍｇ／ｍＬ超である。このような物質は、例えばソルビトール、尿素、グリセロールが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１ｍＬ以上１０ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に溶けやすい。この場合、溶解量は１００ｍｇ／ｍＬを超えて１０００ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばポリソルベート、アミノ酸エステル、ポリエチレングリコール２００−６００、セリンエチルエステル、造影剤（イオプロミド）、水溶性ポリマーが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１０ｍＬ以上３０ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒にやや溶けやすい。この場合、溶解量は３３ｍｇ／ｍＬを超えて１００ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒にやや溶けにくい。この場合、溶解量は１０ｍｇ／ｍＬを超えて３３ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に溶けにくい。この場合、溶解量は１ｍｇ／ｍＬを超えて１０ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に極めて溶けにくい。この場合、溶解量は０．１ｍｇ／ｍＬを超えて１ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１００００ｍＬ以上である場合、溶質は溶媒にほとんど溶けない。この場合、溶解量は０．１ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばグリセリンの脂肪酸エステルが挙げられる。水溶性とは、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」物質以外の物質をいう。水溶性とは、具体的には「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」、「やや溶けにくい」、および「溶けにくい」物質を指す。水溶性とは、好ましくは「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」および「やや溶けにくい」物質を指す。
【００６４】
有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートである。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
【００６５】
有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。
【００６６】
次に、上述したバルーンコーティング装置６０を用いてバルーン３０の表面に水不溶性薬剤の結晶を形成する方法を説明する。
【００６７】
初めに、バルーンカテーテル１０の近位開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の表面に薬剤コート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。
【００６８】
次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６１に連結する。
【００６９】
次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０において薬剤コート層４０を形成する最も遠位側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング溶液の吐出方向と逆方向だけに回転させることができる。これにより、コーティング溶液に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、独立した長軸を有する複数の長尺体４２を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、またはバルーン３０の表面と垂直とすることもできる。
【００７０】
次に、送液ポンプ９３により送液量を調節しつつコーティング溶液をディスペンシングチューブ９４へ供給し、回転機構部６１によりバルーンカテーテル１０を回転させる。さらに、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に近位方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング溶液は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。
【００７１】
ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング溶液のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング溶液を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。
【００７２】
この後、バルーン３０の表面に塗布されたコーティング溶液に含まれる有機溶媒が水よりも先に揮発する。したがって、バルーン３０の表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、図１０に示すように、バルーン３０の表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の突出結晶４８を含む形態型の薬剤結晶が形成される。有機溶媒が揮発して薬剤結晶が複数の突出結晶４８として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤層４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。突出結晶４８の、添加剤層４１の表面から外側へ突出している部分の長さは、特に限定されないが、例えば１μｍを超えて１０μｍ以下である。突出結晶４８の全体の長さの半分以上は、添加剤層４１に埋まっている。添加剤層４１に埋もれていて露出部がない薬剤結晶（長尺体４２）も存在する。
【００７３】
そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させることで、バルーン３０の表面に、軸心方向へ向かって薬剤コート層４０を徐々に形成する。バルーン３０のコーティングする範囲の全体に、突出結晶４８および添加剤層４１を有する薬剤コート層が形成された後、回転機構部６１、移動機構部８０および塗布機構部９０を停止させる。
【００７４】
この後、バルーンカテーテル１０をバルーンコーティング装置６０から取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。
【００７５】
次に、バルーン折り畳み装置について説明する。バルーン折り畳み装置は、バルーン３０を内管２２に対し巻き付けるように折り畳むことのできる装置である。
【００７６】
バルーン折り畳み装置は、図６に示すプリーティング部１２０と、図８に示すフォールディング部１３０と、図１２に示す除去部１４０とを備えている。プリーティング部１２０は、図７に示すように、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成できる。フォールディング部１３０は、図９に示すように、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に寝かせて畳むことができる。バルーン３０に形成される羽根部３２は、バルーン３０の略軸心方向に延びる折り目によって形成され、バルーン３０の軸心に対して垂直な断面で見たとき、折り目がバルーン３０の長軸から周方向に突出するように形成される。羽根部３２の長軸方向の長さは、バルーン３０の長さを超えない。羽根部３２がカテーテル本体２０から周方向に突出する方向の長さは、約１〜８ｍｍである。羽根部３２の数は特に限定されず、例えば２〜７枚であるが、本実施形態では３枚である。除去部１４０は、図１２に示すように、バルーン３０から、余分な薬剤結晶を除去することができる。
【００７７】
まず、プリーティング部１２０について説明する。プリーティング部１２０は、図６、７に示すように、内部に３つのブレード１２２を有している。各ブレード１２２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１２２は、バルーン３０が挿通される中心位置を基準として、それぞれが１２０度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１２２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１２２は、外周端部付近に回動中心部１２２ａを有し、この回動中心部１２２ａを中心として回動することができる。また、ブレード１２２は、回動中心部１２２ａより内周側に、軸心方向に延びる移動ピン１２２ｄを有している。移動ピン１２２ｄは、回動中心部１２２ａを中心として移動可能である。移動ピン１２２ｄが移動すると、各々のブレード１２２が回動中心部１２２ａを中心として回動する。３つのブレード１２２が回動することにより、ブレード１２２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１２２の数は、２つ以上であれば、特に限定されない。
【００７８】
ブレード１２２は、回動中心部１２２ａと反対側の内周端部に、略弧状の第１形状形成部１２２ｂと第２形状形成部１２２ｃとを有している。第１形状形成部１２２ｂは、ブレード１２２が回動するのに伴い、プリーティング部１２０内に挿通されるバルーン３０の表面に当接して、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成することができる。第２形状形成部１２２ｃは、ブレード１２２が回動するのに伴い、バルーン３０に形成される羽根部分に当接し、羽根部３２を所定方向に湾曲させることができる。また、プリーティング部１２０は、ブレード１２２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。
【００７９】
ブレード１２２には、一方向側へ流れるように供給される樹脂製の第１フィルム１２３および第２フィルム１２４が供給される。第１フィルム１２３は、上部に配置されているブレード１２２の表面に係っている。第２フィルム１２４は、下部に配置されている２つのブレード１２２に係っている。これらにより、バルーン３０が挿通されるプリーティング部１２０の中心位置は、第１フィルム１２３と第２フィルム１２４に囲まれた状態となっている。
【００８０】
第１フィルム１２３と第２フィルム１２４は、バルーン３０がプリーティング部１２０に挿入され、ブレード１２２が回動してバルーン３０に羽根部３２を形成する際に、バルーン３０がブレード１２２の表面に直接接触しないように保護する。バルーン３０の羽根部３２を形成した後、第１フィルム１２３と第２フィルム１２４は所定長さ移動する。すなわち、第１フィルム１２３および第２フィルム１２４のバルーン３０に一度接触した部分は、再度バルーン３０に接触せず、バルーン３０が挿入される度に新しい部分がプリーティング部１２０の中心位置に供給される。
【００８１】
次に、フォールディング部１３０について説明する。フォールディング部１３０は、図８、９に示すように、内部に１０個のブレード１３２を有している。各ブレード１３２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１３２は、バルーンが挿通される中心位置を基準として、それぞれが３６度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１３２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１３２は、略中央付近に回動中心部１３２ａを有し、この回動中心部１３２ａを中心として回動することができる。また、各ブレード１３２は、略外周端部付近に、軸方向に延びる移動ピン１３２ｃを有している。移動ピン１３２ｃは、回動中心部１３２ａを中心に移動可能である。移動ピン１３２ｃが移動すると、各々のブレード１３２が回動中心部１３２ａを中心として回動する。１０個のブレード１３２が回動することにより、ブレード１３２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１３２の数は、１０個に限定されない。
【００８２】
ブレード１３２は、先端側が屈曲すると共に、先端部１３２ｂは尖った形状を有している。先端部１３２ｂは、ブレード１３２が回動するのに伴い、フォールディング部１３０内に挿通されるバルーン３０の表面に当接して、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に寝かせるように畳むことができる。また、フォールディング部１３０は、ブレード１３２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。
【００８３】
ブレード１３２には、一方向側へ流れるように供給される樹脂製の第３フィルム１３３および第４フィルム１３４が供給される。第３フィルム１３３と第４フィルム１３４は、ブレード１３２によって囲まれた中央の空間領域を挟むように対向配置される。これら第３フィルム１３３と第４フィルム１３４は、バルーン３０がフォールディング部１３０に挿入された際に、バルーン３０がブレード１３２の表面に直接接触しないように保護する。
【００８４】
次に、除去部１４０について説明する。除去部１４０は、図１２に示すように、気体を放出するノズルである気体供給部１４１と、バルーン３０を加振する加振部１４３とを備えている。気体供給部１４１は、気体供給部１４２から供給される気体を、バルーン３０に向かって放出する。放出する気体は、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等である。加振部１４３は、加振装置１４４から供給される電流により振動する。加振部１４３は、例えば、外管２１を介してバルーン３０を振動させることができる。なお、バルーンカテーテル１０に対して加振部１４３が接触する位置は、バルーン３０を加振できれば、特に限定されない。
【００８５】
次に、バルーン折り畳み装置を用いて、バルーンコーティング装置６０により薬剤コート層が表面に形成されたバルーン３０を折り畳む方法を説明する。
【００８６】
まず、バルーン３０に羽根部３２を形成するために、バルーンカテーテル１０のバルーン３０を、図６に示すプリーティング部１２０に挿入する。プリーティング部１２０のブレード１２２は、加熱されている。次に、図７に示すように、ブレード１２２を回動させる。これにより、各ブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂが互いに近づき、ブレード１２２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１２２間の中心領域に挿入されたバルーン３０は、第１形状形成部１２２ｂによって内管２２に対し押し付けられる。バルーン３０のうち第１形状形成部１２２ｂによって押圧されない部分は、ブレード１２２の先端部と、当該ブレード１２２に隣接するブレード１２２の第２形状形成部１２２ｃとの間の隙間に押し出され、一方に湾曲した羽根部３２が形成される。ブレード１２２によりバルーン３０は約５０〜６０度に加熱されるので、形成された羽根部３２はそのままの形を維持することができる。このようにして、バルーン３０に周方向３枚の羽根部３２が形成される。
【００８７】
このとき、各ブレード１２２のバルーン３０と接触する表面は、第１フィルム１２３および第２フィルム１２４によって覆われており、バルーン３０はブレード１２２の表面に直接接触することはない。バルーン３０に羽根部３２を形成した後、ブレード１２２を元の位置に戻すように回動させ、バルーン３０はプリーティング部１２０から引き抜かれる。なお、プリーティングの過程において、バルーン３０の内部の体積が減少するため、それに合わせて、三方活栓を調節して拡張用流体を外部に排出してバルーン３０を収縮（ｄｅｆｌａｔｅ）させることが好ましい。これにより、バルーン３０に過剰な力が作用することを抑制できる。
【００８８】
バルーン３０は、図１３（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図１３（Ｂ）に示すように、第２形状形成部１２２ｃに押圧されて羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、ブレード１２２の先端部に押圧されて羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、第１形状形成部１２２ｂに押圧されて羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。そして、バルーン３０の薬剤コート層は、ブレード１２２（押圧部）により押圧される第１フィルム１２３と第２フィルム１２４から押圧力を受けて、さらに加熱される。この押圧力および熱を利用して、図１１に示すように、突出結晶４８の添加剤層４１から突出している部位を折り、余剰部４９を切り離すことができる。突出結晶４８の添加剤層４１の内部に位置する部位は、添加剤層４１により保護され、添加剤層４１の内部に残り、長尺体４２となる。なお、突出結晶４８の添加剤層４１から突出している部位の全てが、必ずしも切り離される必要はない。
【００８９】
次に、バルーンカテーテル１０をプリーティング部１２０から引き抜く。次に、バルーンカテーテル１０のバルーン３０を、図８に示すフォールディング部１３０内に挿入する。フォールディング部１３０のブレード１３２は既に５０〜６０度程度に加熱されている。
【００９０】
羽根部３２が形成されたバルーン３０をフォールディング部１３０に挿入した後、図９に示すように、ブレード１３２を回動させる。これにより、各ブレード１３２の先端部１３２ｂが互いに近づき、ブレード１３２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１３２間の中心領域に挿入されたバルーン３０は、各ブレード１３２の先端部１３２ｂによって羽根部３２が周方向に寝かされた状態となる。ブレード１３２は、バルーン３０の挿入前に予め加熱されており、ブレード１３２によってバルーン３０が加熱されるので、ブレード１３２により周方向に寝かされた羽根部３２は、そのままの形を維持できる。このとき、各ブレード１３２のバルーン３０と接触する表面は、第３フィルム１３３および第４フィルム１３４によって覆われており、バルーン３０はブレード１３２の表面に直接接触することはない。
【００９１】
バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、図１３（Ｃ）に示すように、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーンの表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、ブレード１３２（押圧部）に押圧される第１フィルム１８１と第２フィルム１８２から周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。この押圧力および熱を利用して、図１１に示すように、突出結晶４８の添加剤層４１から突出している部位を折り、余剰部４９を切り離すことができる。突出結晶４８の添加剤層４１の内部に位置する部位は、添加剤層４１により保護され、添加剤層４１の内部に残り、長尺体４２となる。なお、突出結晶４８の添加剤層４１から突出している部位の全てが、必ずしも切り離される必要はない。
【００９２】
上述のように、突出結晶４８は、プリーティング部１２０のブレード１２２およびフォールディング部１３０のブレード１３２から力を受けて、余剰部４９が切り離される。なお、突出結晶４８から余剰部４９が切り離されるのは、プリーティング部１２０およびフォールディング部１３０のいずれか一方のみであってもよい。突出結晶４８から余剰部４９が切り離されることで、バルーン３０の表面に、添加剤層４１および長尺体４２を備える薬剤コート層４０が形成される。
【００９３】
バルーン３０の羽根部３２を畳んだ後、ブレード１３２を元の位置に戻すように回動させる。次に、バルーン３０をフォールディング部１３０から引き抜く。これにより、バルーン３０の折り畳みが完了する。
【００９４】
次に、バルーンカテーテル１０を、図１２に示す除去部１４０に配置する。そして、加振部１４３によりバルーン３０を振動させつつ、気体供給部１４１から気体を放出する。これにより、バルーン３０の薬剤コート層４０に付着した余剰部４９が、振動により薬剤コート層４０から離れ、気体供給部１４１から供給される気体により吹き飛ばされる。吹き付けられた気体は、羽根部３２と中間部３４ｃの間（図１３（Ｃ）を参照）にも入り込み、羽根部３２と中間部３４ｃの間の余剰部４９をも吹き飛ばすことができる。これにより、バルーン３０および薬剤コート層４０から、余剰部４９を効果的に除去できる。
【００９５】
余剰部４９が除去された薬剤コート層４０は、バルーン３０の表面から種々の長さおよび角度で延在する長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２と、長尺体４２の間を満たすように、複数の長尺体４２の集合体５０の外側に位置する当該長尺体４２の複数の先端４６および側面４３を繋ぐ凹凸を備えた外面５１とバルーン３０の表面との間の空間に設けられる水溶性の添加剤層４１と、を有し、長尺体４２の先端４６が添加剤層４１からほぼ突出せず、長尺体４２の側面４３および／または先端面４７が添加剤層４１の表面に露出している。なお、長尺体４２の先端４６が、添加剤層４１から多少突出することはあり得る。薬剤コート層４０は、長尺体４２の先端が添加剤層４１からほぼ突出しないため、バルーン３０の表面の長尺体４２の破損を抑制し、長尺体４２を、生体に作用させるために適切な形状に維持できる。
【００９６】
次に、薬剤コート層４０の作用を説明する。
【００９７】
バルーン３０の表面の薬剤コート層４０は、図３に示すように、長尺体４２の間を満たすように水溶性の添加剤層４１が設けられている。すなわち、添加剤層４１は、長尺体４２の間を埋めている。折れて切り離された薬剤結晶の余剰部４９は、除去部１４０により除去されている。このため、折り畳んだバルーン３０を血管内に挿入する際に、余剰部４９が、血液中に流出することを抑制できる。したがって、余剰部４９が生体へ望ましくない影響を与えることを抑制できる。
【００９８】
バルーン３０を狭窄部に配置した後、図１、２に示すように、ハブ２６の近位開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、折り畳まれたバルーン３０が拡張する。これにより、バルーン３０の表面に設けられる薬剤コート層４０が、狭窄部に接触する。薬剤コート層４０を生体組織に押し付けると、薬剤コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤層４１が溶けつつ、薬剤が生体へ送達される。また、バルーン３０が拡張することで添加剤層４１に亀裂が入って溶けやすくなり、添加剤層４１から薬剤結晶である長尺体４２が放出されやすくなる。
【００９９】
バルーン３０の内部から、拡張用流体をハブ２６の近位開口部２７より吸引して排出すると、バルーン３０が収縮して折り畳まれた状態となる。これにより、バルーンカテーテル１０を、血管より抜去できる。
【０１００】
以上のように、実施形態に係る薬剤コート層４０の形成方法は、長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２がバルーン３０の表面に形成される薬剤コート層４０の形成方法であって、水不溶性薬剤、水溶性添加剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液をバルーン３０の表面に供給し、有機溶媒および水を蒸発させて水溶性添加剤を含む添加剤層４１および先端が添加剤層から突出する突出結晶４８を形成するステップと、突出結晶４８の添加剤層４１から突出している余剰部４９を、添加剤層４１に囲まれる部位から切り離し、添加剤層４１に囲まれる部位を長尺体４２とするステップと、切り離された余剰部４９を薬剤コート層４０から除去するステップと、を有する。
【０１０１】
上記のように構成した薬剤コート層４０の形成方法は、突出結晶４８の添加剤層４１から突出している余剰部４９を除去するため、添加剤層４１に囲まれる破損し難い薬剤結晶である長尺体４２を得ることができる。したがって、バルーン３０の表面の長尺体４２の破損を抑制でき、長尺体４２を、生体に作用させるために適切な形状で維持できる。また、余剰部４９を除去するため、折り畳んだバルーン３０を血管内に挿入する際に、余剰部４９が、血液中に流出することを抑制できる。したがって、余剰部４９が生体へ望ましくない影響を与えることを抑制できる。さらに、長尺体４２の側面４３および／または先端面４７が添加剤層４１の表面に露出するため、長尺体４２が添加剤層４１に埋もれ過ぎず、添加剤層４１が、薬剤である長尺体４２の血管移行性を妨げない。
【０１０２】
添加剤層４１の添加剤は、血管を移動中に、薬剤結晶を保護する。或いは、製品の包装形態で、結晶を保護するための添加剤層４１は、患部で、バルーン３０が拡張した際、血液に触れて、添加剤が速やかに溶解する。これにより、薬剤結晶が血管壁と接触し、効果を示す。
【０１０３】
また、添加剤層４１は、水溶性低分子化合物を含有する。これにより、添加剤層４１が血管内で速やかに溶解し、薬剤である長尺体４２の血管移行性を妨げない。
【０１０４】
また、余剰部４９を除去するステップにおいて、バルー３０ンの表面に気体を吹き付けて余剰部４９を薬剤コート層４０から除去する。これにより、長尺体４２から離れた余剰部４９がバルーン３０上に残らず、生体に入って生体に影響することを抑制できる。
【０１０５】
また、余剰部４９を除去するステップにおいて、バルーン３０の表面に振動を与えて余剰部４９を薬剤コート層４０から除去してもよい。これにより、長尺体４２から離れた余剰部４９がバルーン３０上に残らず、生体に入って生体に影響することを抑制できる。
【０１０６】
また、余剰部４９を除去するステップは、突出結晶４８を形成した後、バルーン３０に径方向の外側へ突出する羽根部３２を形成するステップと、羽根部３２をバルーン３０の周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、羽根部３２を形成するステップおよび羽根部３２を折り畳むステップの少なくとも一方において、突出結晶４８の添加剤層４１から突出している余剰部４９に力を作用させて当該余剰部４９を長尺体４２から切り離す。これにより、バルーン３０を折り畳む過程で、薬剤結晶の余剰部４９を効率よく取り除くことができる。
【０１０７】
水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する。これにより、薬剤の結晶である長尺体４２により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【０１０８】
本実施形態に係る薬剤コート層４０の形成装置は、長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２がバルーン３０の表面に形成される薬剤コート層４０の形成装置であって、バルーン３０に回転力を作用させる回転機構部６１と、回転するバルーン３０の表面に水不溶性薬剤、水溶性添加剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液を塗布するディスペンシングチューブ９４（コーティング溶液供給部）と、バルーン３０の表面を押圧して当該バルーン３０の表面に形成される突出結晶４８の一部を破壊するブレード１２２、１３２（押圧部）と、バルーン３０の表面に気体を吹き付けて破壊された余剰部４９を除去する気体供給部１４１と、を有する。
【０１０９】
また、上記のように構成した薬剤コート層４０の形成装置は、バルーン３０の表面に形成される薬剤結晶の一部をブレード１２２、１３２（押圧部）により切り離し、切り離した余剰部４９を気体供給部１４１により除去できる。このため、長尺体４２から離れた余剰部４９がバルーン３０上に残らず、生体に入って生体に影響することを抑制できる。
【０１１０】
上記の形成装置は、バルーン３０を振動させる加振部１４３をさらに有する。これにより、切り離した余剰部４９を振動により除去できる。このため、長尺体４２から離れた余剰部４９がバルーン３０上に残らず、生体に入って生体に影響することを抑制できる。
【０１１１】
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ  ｔｙｐｅ）であってもよい。
【０１１２】
また、図１４に示す他の変形例のように、薬剤コート層４０は、添加剤層４１、第１の長尺体４２Ａ、第２の長尺体４２Ｂおよび第３の長尺体４２Ｃを有してもよい。第１の長尺体４２Ａは、添加剤層４１の内部から添加剤層４１の外部へ延在する。第２の長尺体４２Ｂは、バルーン３０の外表面から添加剤層４１を貫通して添加剤層４１の外部へ延在する。第３の長尺体４２Ｃは、添加剤層４１の外表面から面外方向へ延在する。長尺体４２は、第１の長尺体４２Ａのみを有してもよい。長尺体４２は、第２の長尺体４２Ｂのみを有してもよい。長尺体４２は、第１の長尺体４２Ａおよび第２の長尺体４２Ｂを共に有してもよい。
【０１１３】
なお、本出願は、２０１７年９月２１日に出願された日本特許出願番号２０１７−１８１７８８号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
【符号の説明】
【０１１４】
１０    バルーンカテーテル
３０    バルーン
４０    薬剤コート層
４１    添加剤層
４２    長尺体
４３    側面
４５    基部
４６    先端
４８    突出結晶
４９    余剰部
５０    集合体
５１    外面
６０    バルーンコーティング装置
６１    回転機構部
９４    ディスペンシングチューブ（コーティング溶液供給部）
１００    バルーン折り畳み装置
１２０    プリーティング部
１２２、１３２    ブレード（押圧部）
１３０    フォールディング部
１４０    除去部
１４１    気体供給部
１４３    加振部
【図１】
2019059348.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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2019059348.tif 000018
2019059348.tif 000019
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