(57)【要約】  本発明の課題は、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物および医薬組成物を提供することである。本発明によれば、一般式［１］2019070052.tif 000061「式中、各記号は明細書記載の通り。」で表される化合物またはその塩は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌および多剤耐性緑膿菌を含むそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を有し、それらを含有する医薬組成物は、抗菌剤として有用である。
2019070052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2019070052.tif 000060
「式中、
Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を；
Ａは、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｑは、チオ基を；
Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基または結合手を；
Ｘ２は、一般式−ＮＲ４−「式中、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６−「式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレンもしくは置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−「式中、Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手を；
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基または結合手を；
Ｘ３は、一般式−ＮＲ９−「式中、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または結合手を；
Ｙ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０）−「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａが、置換されていてもよい単環の複素環式基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基または結合手である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−「式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一もしくは異なって水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基または結合手である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘ３が、一般式−ＮＲ９ａ−「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基または結合手である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｙ３が、式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基または一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）−「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素原子である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素原子である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル基；
Ａが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基；
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基；
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または結合手；
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手；
Ｙ２が、Ｃ１−３アルキレン基または結合手
である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、対象に投与することを含む、
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症を治療する方法。
【請求項１５】
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
医薬組成物の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１７】
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラム陰性菌、特に緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す新規な２−カルボキシペナム誘導体またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グラム陰性菌は、グラム陽性菌にはない脂質二重層からなる外膜を有し、薬剤が透過しにくいため、グラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は、複数の薬剤排出タンパク質を持ち、これらが薬剤抵抗性に関与する（非特許文献１）。【０００３】
グラム陰性菌の中でも特に緑膿菌は、各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は、自然環境や生活環境中に広く常在するが、通常、健常者には病原性を示さない弱毒細菌である。しかしながら、重篤な基礎疾患を持つ患者、移植等により免疫抑制された患者（イムノコンプロマイズドホスト）ならびに医療用カテーテル、気管挿管および外科手術等を施術された患者などに対しては、敗血症などの重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となる。すなわち、緑膿菌は、日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。
従来、緑膿菌による感染症は、カルバペネム系薬、キノロン系薬および／またはアミノ配糖体系薬などの緑膿菌に対する活性を有する薬剤により治療が行われている。【０００４】
しかしながら、近年、医療現場においてこれらの薬剤に耐性を獲得した緑膿菌が臨床で分離されており（非特許文献２）、さらに、これら３系統の薬剤全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている（非特許文献３）。さらに、セファロスポリン系薬で緑膿菌に対する活性を向上させたセフトロザン／タゾバクタムあるいはセフタジジム／アビバクタムに対する耐性菌が分離されている（非特許文献４および５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】クリニカル・インフェクシャス・ディジーズィズ（Clin Infect Dis）、2002年、第34号、第634-640頁
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・インフェクション・アンド・ケモテラピー（J. Infect. Chemother.）、2014年、第20号、第586-588頁
【非特許文献３】ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Jpn. J. Antibiotics）、2006年、第59号、第355-363頁
【非特許文献４】インターナショナル・ジャーナル・オブ・アンチマクロービアル・エージェント（Int. J. Antimicrob. Agents）、2014年、第43号、第533-539頁
【非特許文献５】アンチマクロービアル・エージェント・アンド・ケモテラピー（Antimicrob Agents Chemother）、2016年、第60号、第2537-2541頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多剤耐性緑膿菌による感染症は、有効な治療薬が殆どなく、難治性の疾患として世界的に大きな問題である。
グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物および医薬組成物を提供することが望まれている。さらに、薬剤耐性緑膿菌、とりわけ、多剤耐性緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物および医薬組成物を提供することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式［１］で表される化合物またはその塩が、水に対し、溶解性が優れ、緑膿菌などのグラム陰性菌および多剤耐性緑膿菌を含むグラム陰性菌の薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成させた。【０００８】
本発明は、以下を提供する。
＜１＞
一般式［１］
【化１】
2019070052.tif 000003
「式中、
Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を；
Ａは、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｑは、チオ基を；
Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基または結合手を；
Ｘ２は、一般式−ＮＲ４−「式中、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６−「式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレンもしくは置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−「式中、Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手を；
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基または結合手を；
Ｘ３は、一般式−ＮＲ９−「式中、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または結合手を；
Ｙ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０）−「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される化合物またはその塩。
＜２＞
Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基である＜１＞記載の化合物またはその塩。
＜３＞
Ａが、置換されていてもよい単環の複素環式基である＜１＞または＜２＞に記載の化合物またはその塩。
＜４＞
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である＜１＞〜＜３＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜５＞
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基または結合手である＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜６＞
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−「式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一もしくは異なって水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手である＜１＞〜＜５＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜７＞
Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基または結合手である＜１＞〜＜６＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜８＞
Ｘ３が、一般式−ＮＲ９ａ−「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基または結合手である＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜９＞
Ｙ３が、式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基または一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）−「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される基である＜１＞〜＜８＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜１０＞
Ｒ３が、水素原子である＜１＞〜＜９＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜１１＞
Ｒ１が、水素原子である＜１＞〜＜１０＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜１２＞
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル基；
Ａが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基；
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基；
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または結合手；
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手；
Ｙ２が、Ｃ１−３アルキレン基または結合手
である＜１＞〜＜１１＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜１３＞
＜１＞〜＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。【０００９】
＜Ａ＞
＜１＞〜＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、対象に投与することを含む、
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症を治療する方法。
＜Ｂ＞
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療において使用するための、＜１＞〜＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｃ＞
医薬組成物の製造のための、＜１＞〜＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
＜Ｄ＞
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療用医薬組成物の製造のための、＜１＞〜＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の化合物またはその塩は、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示し、医薬として有用である。本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、「％」は、「質量％」を意味する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００１２】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、たとえば、フェニルまたはナフチル基などのＣ６−1８アリール基を意味する。
アリールＣ１−６アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１３】
Ｃ１−６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ１−３アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ２−６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニレン基を意味する。
【００１４】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１５】
Ｃ２−１２アルカノイル基とは、たとえば、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、たとえば、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−１２アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
【００１６】
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
【００１７】
Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
【００１８】
Ｃ１−６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのＣ１−６アルキルチオ基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などを意味する。
【００１９】
シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
【００２０】
環状アミノ基とは、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルおよびチオモルホリニル基などの環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。
【００２１】
単環の含窒素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味し、たとえば、アゼチジニル基；ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリル基などの５員環含窒素複素環式基；ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはホモピペラジニル基などの６員環含窒素複素環式基；ホモピペリジニル基などの７員環含窒素複素環式基；またはオクタヒドロアゾシニル基などの８員環含窒素複素環式基が挙げられる。
単環の含酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味し、たとえば、テトラヒドロフラニルもしくはフラニル基などの５員環含酸素複素環式基；またはテトラヒドロピラニルもしくはピラニル基などの６員環含酸素複素環式基が挙げられる。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などを意味する。
【００２２】
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味し、たとえば、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリルもしくはオキサジアゾリル基などの５員環含窒素・酸素複素環式基；またはモルホリニル基などの６員環含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味し、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリルもしくはチアジアゾリル基などの５員環含窒素・硫黄複素環式基；またはチオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルもしくは１，１−ジオキシドチオモルホリニル基など６員環含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の飽和の複素環式基とは、多重結合を含まない単環の複素環式基を意味し、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル基が挙げられる。
【００２３】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、ピロロピリジニル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
【００２４】
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００２５】
複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
【００２６】
二価の環式炭化水素基とは、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、シクロブテン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロペンテン−１，３−ジイル、シクロペンタジエン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘキセン−１，３−ジイル、シクロヘキセン−１，４−ジイル、シクロヘキサジエン−１，３−ジイル、シクロヘキサジエン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，３−ジイル、シクロヘプテン−１，４−ジイル、シクロオクタン−１，３−ジイル、ベンゼン−１，３−ジイルおよびベンゼン−１，４−ジイルなどの環式炭化水素から隣接する２つの原子に結合する２つの水素原子を除いてできる基を意味する。
【００２７】
二価の単環の飽和の複素環式基とは、上記の多重結合を含まない単環の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル基などからさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる基を意味する。
二価の複素環式基とは、上記の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の単環の複素環式基および二価の二環式の複素環式基が含まれる。
二価の単環の複素環式基とは、上記の単環の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の単環の含窒素複素環式基、二価の単環の含酸素複素環式基、二価の単環の含硫黄複素環式基、二価の単環の含窒素・酸素複素環式基および二価の単環の含窒素・硫黄複素環式基が含まれる。
【００２８】
二価の二環式の複素環式基とは、上記の二環式の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の二環式の含窒素複素環式基、二価の二環式の含酸素複素環式基、二価の二環式の含硫黄複素環式基、二価の二環式の含窒素・酸素複素環式基および二価の二環式の含窒素・硫黄複素環式基が含まれる。
二価の環状アミノ基とは、上記の環状アミノ基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロチアジアゾール、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから任意の２個の水素原子を除いてできる二価基が挙げられる。
【００２９】
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基は置換基を有していてもよい。
【００３０】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３１】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３２】
イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３３】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３４】
脂肪族炭化水素類としては、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
【００３５】
ケトン類としては、たとえば、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
ニトリル類としては、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
【００３６】
本明細書において、置換基群は、次の意味を有する。
【００３７】
置換基群Ａ１：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
保護または置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいイミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００３８】
置換基群Ａ２：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００３９】
置換基群Ｂ１：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００４０】
置換基群Ｂ２：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００４１】
置換基群Ｃ：
ハロゲン原子、
シアノ基、
カルバモイル基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００４２】
Ｘ１、Ｙ１およびＹ２のＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基およびＣ２−６アルキニレン基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ５およびＲ６が一緒になって形成するＣ２−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレン基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のＣ１−６アルキル基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ５およびＲ６が一緒になって形成するＣ２−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレン基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ５ａおよびＲ６ａが一緒になって形成するＣ２−６アルキレン基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１０のＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびアミノ基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１０ａのＣ１−６アルキルアミノ基およびアミノ基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１０およびＲ１０ａの環状アミノ基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ２のアリール基および複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ａの複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｘ１の二価の環式炭化水素基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｘ１の二価の単環の飽和の複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｙ３の二価の複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｘ２の二価の環状アミノ基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【００４４】
Ｒ１は、水素原子である化合物が好ましい。
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基である化合物が好ましく、置換されていてもよいフェニル基である化合物がより好ましい。
Ｒ２のアリール基または複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基が好ましい。
Ｒ３は、水素原子である化合物が好ましい。
【００４５】
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基が好ましく、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基がより好ましく、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基がさらに好ましい。
【００４６】
Ａは、置換されていてもよい単環の複素環式基である化合物が好ましく、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基または置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基より好ましく、単環の含窒素・含硫黄複素環式基がさらに好ましく、２−アミノチアゾール−４−イルが特に好ましい。
【００４７】
Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基または結合手が好ましく、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または結合手がより好ましい。
Ｘ２は、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−「式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一もしくは異なって水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手が好ましく、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手がより好ましい。
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基または結合手が好ましく、Ｃ１−３アルキレン基または結合手がより好ましい。
Ｘ３は、一般式−ＮＲ９ａ−「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基または結合手が好ましい。
Ｙ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）−「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基が好ましい。
【００４８】
より具体的には、以下の化合物が好ましい。
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｒ）−２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−３−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（実施例３の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（実施例６の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−（（Ｚ）−２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル)−２−（２−メチルヒドラゾノ）アセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例８の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（１−（（Ｚ）−２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル）アゼチジン−３−イル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（実施例１１の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１８の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｒ）−２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド)−３−メトキシプロピル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１９の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（（Ｒ）−４−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン−３−イル)メチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２０の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２―アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２５の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（（Ｓ）−４−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン−３−イル)メチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２７の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２―アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２―カルボキシプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジエニル)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２８の化合物）
【００４９】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００５０】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００５１】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【００５２】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００５３】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００５４】
本発明の化合物またはその塩は、一つまたは二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合せて医薬組成物（医薬的製剤）とすることができる。
上記の担体、賦形剤および希釈剤としては、たとえば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリンならびにゴマ油、オリーブ油および大豆油などの各種油などが含まれる。
また、上記の担体、賦形剤または希釈剤に、必要に応じて、一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および溶解剤などの添加剤を混合し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤または皮膚貼付剤などの経口または非経口用医薬を調製することができる。
【００５５】
本発明の化合物もしくはその塩または医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、本発明の化合物の量として、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００５６】
本発明の化合物もしくはその塩または医薬組成物は、注射剤として投与されることが好ましい。
本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物は、液剤、凍結液剤または凍結乾燥製剤として製造されることが好ましく、凍結乾燥製剤がより好ましい。
【００５７】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【００５８】
［製造法１］
【化２】
2019070052.tif 000004
「式中、Ｒａは、アミノ保護基を；ＲｂおよびＲｃは、カルボキシル保護基を；Ｒ２、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡは、上記と同様の意味を有する。」
【００５９】
（１−１）脱保護
一般式［６］で表される化合物は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などにより、一般式［５］で表される化合物を脱保護することにより、製造することができる。
一般式［６］で表される化合物は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【００６０】
（１−２）アミド化
一般式［７］で表される化合物として、たとえば、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸などが知られている。
一般式［１ａ］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式［６］で表される化合物に一般式［７］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
また、一般式［１ａ］の化合物は、一般式［６］で表される化合物に、一般式［７］で表される化合物のベンゾチアゾリルエステルを反応させることによっても製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［６］で表される化合物に対し、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４−メチルモルホリンがより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【００６１】
この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類；１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾリウム類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＤＢＴＵ）、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＯＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＳＰｙＵ）およびＳ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）などのウロニウム類が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、ＥＤＣがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【００６２】
縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）およびエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢＴおよびエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対し、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
【００６３】
酸ハロゲン化物を使用する場合、使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、オキサリルクロリド；塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類；塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類；クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類；塩化チオニルおよび臭化チオニルなどの亜硫酸ハロゲン化物類；ならびにオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リンおよび五塩化リンなどのリン酸ハロゲン化物類が挙げられる。
一般式［７］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［６］で表される化合物に対し、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【００６４】
［製造法２］
一般式［１］
【化３】
2019070052.tif 000005
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡは、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物のＲ１および／またはＲ３が保護基の化合物は、一般式［１］で表される化合物のＲ１および／またはＲ３が水素原子の化合物を、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などにより、保護することにより、製造することができる。
【００６５】
［製造法３］
一般式［１］
【化４】
2019070052.tif 000006
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡは、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物は、たとえば、特開平４−７４１８２号第９頁〜第１４頁に記載の方法に準じて製造することができる。
【００６６】
［製造法４］
【化５】
2019070052.tif 000007
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２およびＡは、上記と同様の意味を有する。」
一般式［１ｂ］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式［３］で表される化合物に一般式［４］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［４］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［３］で表される化合物に対し、1〜10倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［３］で表される化合物に対し、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
塩基の使用量は、一般式［３］で表される化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【００６７】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
縮合剤を使用する場合、好ましい溶媒としては、ジメチルアセトアミドおよびＤＭＦが好ましい。
酸ハロゲン化物を使用する場合、好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水が挙げられ、テトラヒドロフランと水の混合溶媒がより好ましい。
【００６８】
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
縮合剤を使用する場合、好ましい塩基としては、有機塩基があげられ、Ｎ−メチルモルホリンがより好ましい。
酸ハロゲン化物を使用する場合、好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００６９】
縮合剤を使用する場合、縮合剤としては、たとえば、製造法１に記載の縮合剤が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、ＥＤＣおよびＨＡＴＵがより好ましい。
縮合剤を使用する場合、縮合剤の使用量は、一般式［３］で表される化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【００７０】
縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、さらに、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）およびエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢＴおよびエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式［３］で表される化合物に対し、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
【００７１】
酸ハロゲン化物を使用する場合、使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、製造法１に記載の酸ハロゲン化物が挙げられる。
好ましい酸ハロゲン化物としては、オキサリルクロリドが挙げられる。
酸ハロゲン化物の使用量は、一般式［４］で表される化合物に対し、0.9〜3倍モル、好ましくは、0.9〜1.5倍モルであればよい。
【００７２】
次に、本発明化合物の製造原料の製造法について説明する。
【００７３】
［製造法Ａ］
【化６】
2019070052.tif 000008
「式中、Ｌ１は、脱離基を；Ｒａは、アミノ保護基を；Ｒｂは、カルボキシル保護基を；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ２、Ｘ３およびＲ２は、上記と同様の意味を有する。」
【００７４】
一般式［１０］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［８］で表される化合物を一般式［９］で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［８］で表される化合物として、たとえば、ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシドが挙げられる。
一般式［９］で表される化合物は、Ｌ１がトシル基である場合、たとえば、一般式Ｌ２−Ｙ１−Ｘ２−Ｙ２−Ｘ３−Ｙ３−Ｒ２「式中、Ｌ２はハロゲン原子を；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ２、Ｘ３およびＲ２は、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物を、ｐ−トルエンチオスルホン酸カリウムと反応させることによって製造することができる。
【００７５】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、スルホキシド類、ニトリル類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［８］の化合物に対し、1〜150倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびに１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量としては、一般式［８］の化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
【００７６】
一般式［９］の化合物の使用量は、一般式［８］の化合物に対し、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、-40℃から溶媒の沸点以下、好ましくは-40〜5℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００７７】
［製造法Ｂ］
【化７】
2019070052.tif 000009
「式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ２、Ｘ３およびＲ２は、上記と同様の意味を有する。」
【００７８】
一般式［５］で表される化合物は、一般式［１０］で表される化合物を還元することによって製造することができる。
還元反応としては、たとえば、リン化合物による還元が挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、スルホキシド類およびニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１０］の化合物に対し、1〜150倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に使用されるリン化合物としては、たとえば、三臭化リンが挙げられる。
リン化合物の使用量としては、一般式［１０］の化合物に対し、5〜50倍モル、好ましくは、5〜15倍モルであればよい。
この反応は、-40〜70℃、好ましくは、-30〜5℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【００７９】
上記した製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００８０】
［製造法Ｃ］
【化８】
2019070052.tif 000010
「式中、Ｒｄはアミノ保護基を、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２およびＡは、上記と同様の意味を有する。」
【００８１】
一般式［１２］で表わされる化合物は、塩基の存在下、一般式［８］で表わされる化合物を一般式［１１］の化合物と反応させることで製造することができる。
この反応は、製造法Ａの一般式［１０］で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
一般式［１３］で表わされる化合物は、一般式［１２］で表わされる化合物を脱保護することにより得ることができる。
この反応は、製造法１の一般式［６］で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
一般式［１４］で表わされる化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、塩基の存在下、一般式［１３］で表わされる化合物を一般式［７］の化合物と反応させることで製造することができる。
この反応は、製造法１の一般式［１ａ］で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
一般式［３］で表わされる化合物は、一般式［１４］で表わされる化合物を脱保護することにより得ることができる。
この反応は、製造法１の一般式［６］で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
【実施例】
【００８２】
つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。【００８３】
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、フラッシュカラムクロマトグラフィ−であり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−３００である。
中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、バイオタージ・ジャパン株式会社、ＩｓｏｌｅｒａＳＶもしくはＩｓｏｌｅｒａＬＳＶを用い、その担体は、バイオタージ・ジャパン株式会社、ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いた。
溶離液における混合比は、容量比である。
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部基準は、以下の通りであり、δ値をppmで示した。
重クロロホルム（CDCl3）：テトラメチルシラン(0.00 ppm）
重メタノール（CD3OD）：メタノール（CH3OH）(3.30 ppm)
重ジメチルスルホキシド（CD3SOCD3）: テトラメチルシラン(0.00 ppm）
重水（D2O）:水（4.65 ppm）【００８４】
各参考例および実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル、ＢＨ：ジフェニルメチル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＳＩ：エレクトロスプレ−イオン化法、Ｅｔ：エチル、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル、Ｍｅ：メチル、Ｍｏｚ：４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン、ＰＭＢ：４−メトキシベンジル、ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＨＰ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、Ｔｒ：トリフェニルメチル、Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル、ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ｓ：シングレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット（幅広いシングレット）、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｔ：トリプレット【００８５】
ＮＭＲスペクトルにおいて、例えば[1.45]1.46(3H,s)の記載は、幾何異性体混合物の各異性体由来のピークが1.45および1.46にシングレットとして観測され、総プロトン数が3であることを示す。【００８６】
参考例１
【化９】
2019070052.tif 000011
【００８７】
参考例１（１）
ｔｅｒｔ−ブチル （２−ブロモエチル）カルバメート（92.0g, 411mmol）にＤＭＦ（460mL）およびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（112g, 493mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を７０℃に加温し、同一温度で４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（1.50L）を加え、固形物を析出させた。反応混合物にＩＰＥ（150mL）を加え、７０分間撹拌した後、固形物をろ取した。固形物を水およびＩＰＥで順次洗浄した後、乾燥し、目的物（90.5g）を白色固体として得た。【００８８】
参考例１（２）
反応容器に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液（241mL）、参考例１（１）で得られた化合物（80.0g, 241mmol）およびメタノール（8.00mL）を順次加え、室温で撹拌した。固形物が析出した後、反応混合物をＩＰＥ（500mL）で希釈し、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物（51.2g）を白色固体として得た。【００８９】
参考例１（３）
反応容器に参考例１（２）で得られた化合物（6.83g, 25.5mmol）、ＤＭＡＣ（106mL）、ＮＭＭ（8.96mL, 81.2mmol）、２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（10.6g, 23.2mmol）、ＷＳＣ（5.34g, 27.8mmol）およびＨＯＢｔ（711mg, 4.64mmol）を室温で順次加え、終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（200mL）および水（300mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝2.2に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機層を合わせ、1％塩化ナトリウム水溶液（300mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL）および10％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝45：55]で精製し、目的物（10.5g）を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.44(3H,s), 3.21(2H,t,J=6.6Hz), 3.64-3.73(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.96(2H,s), 5.12(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.8Hz), 6.91-6.97(3H,m), 7.20-7.39(6H,m), 7.59(2H,d,J=8.4Hz), 7.85(2H,d,J=8.4Hz)【００９０】
参考例１（４）
反応容器に参考例１（３）で得られた化合物（10.5g, 15.7mmol）、ＴＨＦ（105mL）およびＢｏｃ２Ｏ（6.84g, 31.3mmol）を加え、撹拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（1.91g, 15.7mmol）を加え、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物に酢酸エチル（300mL）および1mol/L塩酸（100mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、Ｓ−(２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−２−オキソアセタミド)エチル) ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（9.94g）を黄色油状物として得た。【００９１】
参考例２
【化１０】
2019070052.tif 000012
【００９２】
参考例２（１）
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル  メタンスルホネート（75.0g, 236mmol）にＤＭＦ（375mL）およびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（74.1g, 327mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を７２℃に加温し、同一温度で４時間４０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（700mL）および酢酸エチル（700mL）を加え、有機層を分取した。有機層を2.5％塩化ナトリウム水溶液（700mL）および5.0％塩化ナトリウム水溶液（500mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル：ヘキサン＝１：９（300mL）を加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物（72.9g）を淡黄色固体として得た。【００９３】
参考例２（２）
参考例２（１）で得られた化合物（60.0g, 146mmol）にジクロロメタン（600mL）を加え、次いで、１−クロロエチルクロロホルメ−ト（25.1g, 176mmol）を１０分かけて滴下した。反応混合物を加熱還流下にて５時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた油状物にメタノール（600mL）を加え、２時間１０分加熱還流した。反応混合物を冷却し、アセトニトリル（200mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にＩＰＥ（100mL）を加え、下層を分取し、アセトニトリル（100mL）を加え、冷凍庫に終夜静置した。析出した固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄した後、乾燥し、目的物（28.4g）を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：2.45(3H,s), 3.85-3.96(2H,m), 4.25-4.37(3H,m), 7.52(2H,d,J=8.2Hz), 7.84(2H,d,J=8.2Hz), 9.22(1H,s) 【００９４】
参考例２（３）
反応容器に参考例２（２）で得られた化合物（2.10g, 7.51mmol）、ＤＭＡＣ（20mL）、ＮＭＭ（2.10mL, 18.8mmol）、２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（3.43g, 7.51mmol）、ＷＳＣ（1.73g, 9.01mmol）およびＨＯＢｔ（1.01g, 7.51mmol）を室温で順次加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、1mol/L塩酸および水を加え、有機層を分取した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、Ｓ−（１−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチル）アゼチジン−３−イル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（2.29g）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.47(3H,s), 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 3.95-4.04(1H,m), 4.21-4.32(2H,m), 4.44-4.54(1H,m), 4.68-4.79(1H,m), 4.95(2H,s), 5.11(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.4Hz), 6.89-7.00(3H,m), 7.30-7.42(6H,m), 7.51(1H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,J=8.0Hz) 【００９５】
参考例３
【化１１】
2019070052.tif 000013
【００９６】
参考例３（１）
反応容器に（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール塩酸塩（3.80g, 26.8mmol）、ＤＭＡＣ（38mL）、ＮＭＭ（7.40mL, 67.1mmol）、２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（11.0g, 24.2mmol）、ＷＳＣ（6.17g, 32.2mmol）およびＨＯＢｔ（3.26g, 24.2mmol）を室温で順次加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（130mL）および水（130mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水で２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝80：20]で精製し、目的物（6.73g）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：3.27(3H,s), 3.40-3.50(4H,m), 3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.82(1H,t,J=5.6Hz), 4.90(2H,s), 5.23(2H,s), 6.80-6.90(2H,m), 6.95-7.04(2H,m), 7.24-7.31(2H,m), 7.32(1H,d,J=8.8Hz), 7.40 -7.50(2H,m), 7.54(1H,d,J=8.8Hz), 8.68(1H,d,J=8.4Hz) 【００９７】
参考例３（２）
参考例３（１）で得られた化合物（6.73g, 12.4mmol）にＴＨＦ（135mL）を加え、反応混合物を撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリフェニルホスフィン（4.22g, 16.1mmol）および四臭化炭素（5.33g, 16.1mmol）を順次加えた後、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（4.22g, 16.1mmol）および四臭化炭素（5.33g, 16.1mmol）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（7.10g）を淡黄色油状物として得た。【００９８】
参考例３（３）
参考例３（２）で得られた化合物（7.10g, 11.7mmol）にＤＭＦ（71mL）およびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（3.18g, 14.0mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を６０℃に加温し、同一温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物にｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（1.32g, 5.85mmol）を加え、７０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物にｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（794mg, 3.51mmol）を加え、７０℃にて１時間２０分撹拌した。さらに反応混合物にｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（529mg, 2.34mmol）を加え、７０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（210mL）および酢酸エチル（210mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水で２回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（5.04g）を黄色油状物として得た。【００９９】
参考例３（４）
反応容器に参考例３（３）で得られた化合物（5.04g, 7.06mmol）、ＴＨＦ（50mL）およびＢｏｃ２Ｏ（4.62g, 21.2mmol）を加え、撹拌した。反応混合物に室温でＤＭＡＰ（862mg, 7.06mmol）を加え、同一温度で１時間撹拌した。次いで、反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝35：65]で精製し、（Ｒ）−Ｓ−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセタミド）−３−メトキシプロピル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（1.23g）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.31(9H,s), 2.44(3H,s), 3.45(3H,s), 3.36-3.50(2H,m), 3.60-3.78(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.89-5.02(1H,m), 4.94(2H,s), 5.13(2H,s), 6.78-6.85(2H,m), 6.86-6.97(2H,m), 7.02(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.39(7H,m), 7.81-7.87(2H,m) 【０１００】
参考例４
【化１２】
2019070052.tif 000014
【０１０１】
参考例４（１）
反応容器に（Ｚ）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）酢酸（18.9g, 26.4mmol）、ＤＭＡＣ（188mL）、ＮＭＭ（9.34g, 92.4mmol）、Ｓ−（２−アミノエチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（7.78g, 29.0mmol）、ＷＳＣ（6.07g, 31.7mmol）およびＨＯＢｔ（808mg, 5.28mmol）を室温で順次加え、室温で２時間４５分撹拌した。反応混合物に水（200mL）および酢酸エチル（150mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝3.0に調整した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）、2.5％塩化ナトリウム水溶液（100mL）および5.0％塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（18.9g）を淡黄色油状物として得た。【０１０２】
参考例４（２）
反応容器に参考例４（１）で得られた化合物（16.0g, 17.3mmol）、ＴＨＦ（80mL）およびＢｏｃ２Ｏ（7.55g, 34.6mmol）を加え、撹拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（2.11g, 17.3mmol）を加え、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を３８℃で１時間２０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の混合物中へ加えた。反応混合物のpHを２から３に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、（Ｚ）−Ｓ−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）アセタミド）エチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（11.9g）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.25(9H,s), 2.40(3H,s), 2.95-2.98(2H,m), 3.70(3H,s), 3.75-3.77(2H,m), 3.78(3H,s), 4.92(2H,s), 5.20(2H,s), 6.83(2H,d,J=6.8Hz), 6.99(2H,d,J=6.8Hz), 7.00-7.15(6H,m), 7.24-7.27(11H,m), 7.28-7.48(6H,m), 7.77(2H,d,J=8.4Hz)【０１０３】
参考例５
【化１３】
2019070052.tif 000015
【０１０４】
反応容器に（Ｚ）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）酢酸（2.55g, 3.57mmol）、ＤＭＡＣ（10mL）、ＮＭＭ（904mg, 8.93mmol）、参考例２（２）で得られた化合物（1.00g, 3.57mmol）、ＷＳＣ（822mg, 4.29mmol）およびＨＯＢｔ（483mg, 3.57mmol）を室温で順次加え、同一温度で４時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、（Ｚ）−Ｓ−（１−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）アセチル）アゼチジン−３−イル） ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（2.48g）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.45(3H,s), 3.38-3.48(1H,m), 3.66-3.72(1H,m), 3.74(3H,s), 3.83(3H,s), 3.86-3.96(2H,m), 4.17-4.26(1H,m), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 6.78(2H,d,J=8.4Hz), 6.92(2H,d,J=8.4Hz), 6.95-7.07(2H,m), 7.14-7.42(21H,m), 7.73(2H,d,J=8.4Hz) 【０１０５】
参考例６
【化１４】
2019070052.tif 000016
【０１０６】
参考例６（１）
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）カルバメート（13.4g, 65.3mmol）にＴＨＦ（270mL）を加え、反応混合物を撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリフェニルホスフィン（22.3g, 84.9mmol）および四臭化炭素（28.1g, 84.9mmol）を順次加えた後、室温で１時間５０分撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80]で精製し、目的物（16.0g）を淡黄色油状物として得た。【０１０７】
参考例６（２）
参考例６（１）で得られた化合物（16.0g, 59.7mmol）にＤＭＦ（160mL）およびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（22.4g, 99.0mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、５０℃から７０℃の間で４時間５０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（300mL）および酢酸エチル（300mL）を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.2に調整した後、水（200mL）を加えた。有機層を分取し、2％塩化ナトリウム水溶液（200mL）および5％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（17.1g）を無色油状物として得た。【０１０８】
参考例６（３）
参考例６（２）で得られた化合物（8.50g, 23.0mmol）に１，４−ジオキサン（17mL）、メタノール（0.85mL）および4mol/L塩酸/ジオキサン溶液（23mL）を順次加え、室温で１時間５０分撹拌した。反応混合物にＩＰＥ（300mL）を加え、油状物を分取した。油状物にアセトニトリル（25mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、目的物を無色泡状固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CD3OD)δ値：1.85(2H,s), 2.75(1H,dd,J=13.8,9.2Hz), 2.96-3.01(1H,m), 3.06-3.09(2H. m), 3.11-3.14(2H,m), 3.21(3H,s), 3.47(1H,s), 3.55-3.63(1H,m), 7.29(2H,d,J=8.0Hz), 7.67(2H,d,J=8.4Hz) 【０１０９】
参考例６（４）
反応容器に参考例６（３）で得られた化合物（7.18g, 23.0mmol）、ＤＭＡＣ（88mL）、ＮＭＭ（7.76g, 76.7mmol）、２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（8.76g, 19.2mmol）、ＷＳＣ（4.41g, 23.0mmol）およびＨＯＢｔ（587mg, 3.83mmol）を室温で順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（400mL）および酢酸エチル（400mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝2.2に調整した。有機層を分取し、2.5％塩化ナトリウム水溶液（400mL）および5.0％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝45：55]で精製し、目的物（10.2g）を黄色油状物として得た。【０１１０】
参考例６（５）
反応容器に参考例６（４）で得られた化合物（10.0g, 14.0mmol）、ＴＨＦ（50mL）およびＢｏｃ２Ｏ（6.11g, 28.0mmol）を加え、撹拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（1.71g, 14.0mmol）を加え、２５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）および水（20mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝1.8に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液（5mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、（Ｓ）−Ｓ−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセタミド）−２−メトキシプロピル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（7.9g）を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.26(9H,s), 3.12-3.28(1H,m), 3.58-3.63(1H,m), 3.65-3.73(2H,m), 3.73(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81-3.92(1H,m), 4.93(2H,s), 5.27(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.4Hz), 7.00(2H,d,J=8.8Hz), 7,26(2H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,d,J=8.8Hz), 7.48(4H,d,J=8.0Hz), 7.79(1H,d,J=9.2Hz), 7.83(2H,d,J=8.4Hz) 【０１１１】
参考例７
【化１５】
2019070052.tif 000017
【０１１２】
参考例７（１）
反応容器に２−（３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（13.0g, 30.8mmol）、ＤＭＡＣ（130mL）、ＮＭＭ（10.9g, 108mmol）、Ｓ−（２−アミノエチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（9.07g, 33.9mmol）、ＷＳＣ（7.08g, 36.9mmol）およびＨＯＢｔ（943mg, 6.15mmol）を室温で順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（300mL）および酢酸エチル（300mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝1.8に調整した。有機層を分取し、2.5％塩化ナトリウム水溶液（300mL）および5.0％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（10mL）を加え、固体を析出させ、ＭＴＢＥ（100mL）で希釈した。固形物をろ取し、ＭＴＢＥで洗浄した。固形物を乾燥し、目的物（12.7g）を黄色固体として得た。【０１１３】
参考例７（２）
反応容器に参考例７（１）で得られた化合物（12.0g, 18.4mmol）にＴＨＦ（60mL）およびＢｏｃ２Ｏ（8.04g, 36.8mmol）を加え、撹拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（2.25g, 18.4mmol）を加え、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（200mL）および水（200mL）を反応混合物へ加えた。反応混合物をpH＝1.8に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、Ｓ−(２−（２−（３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソアセタミド）エチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（10.7g）を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.19(9H,s), 2.42(3H,s), 3.25-3.33(1H,m), 3.74(3H,s), 3.75(3H,s), 3.98-4.06(2H,m), 5.10(2H,s), 5.18(2H,s), 6.91(2H,d,J=8.4Hz), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.21(2H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.46(2H,m), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.50(2H,d,J=8.0Hz), 7.65(2H,d,J=8.4Hz), 7.86(2H,d,J=8.4Hz)【０１１４】
参考例８
【化１６】
2019070052.tif 000018
【０１１５】
参考例８（１）
２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（2.50g, 5.47mmol）にエタノール（50mL）および１−Ｂｏｃ−１−メチルヒドラジン（880mg, 6.02mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（3.38g）を淡黄色固体として得た。【０１１６】
参考例８（２）
反応容器に参考例８（１）で得られた化合物（3.38g, 5.43mmol）、ＤＭＡＣ（13mL）、ＮＭＭ（1.25g, 12.3mmol）、Ｓ−（２−アミノエチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（1.32g, 4.93mmol）、ＷＳＣ（1.13g, 5.91mmol）およびＨＯＢｔ（666mg, 4.93mmol）を室温で順次加え、同一温度で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および5％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（3.42g）を白色固体として得た。【０１１７】
参考例８（３）
反応容器に参考例８（２）で得られた化合物（3.42g, 4.28mmol）にＴＨＦ（34mL）およびＢｏｃ２Ｏ（1.03g, 4.71mmol）を加え、撹拌した。反応混合物に室温でＤＭＡＰ（550mg, 4.50mmol）を加え、同一温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（1.03g, 4.71mmol）およびＤＭＡＰ（550mg, 4.50mmol）を加え、同一温度で４時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｚ）−２−（１−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（（２−（トシルチオ）エチル）アミノ）エチリデン）−１−メチルヒドラジン−１−カルボキシラート（1.72g）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.46(9H,s), 1.47(9H,s), 2.43(3H,s), 2.81(3H,s), 3.24(2H,t,J=7.2Hz), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 3.92(2H,t,J=7.2Hz), 5.02(2H,s), 5.07(2H,s), 6.78-6.84(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.91-6.96(2H,m), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(4H,d,J=8.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.4Hz), 7.84(2H,d,J=8.4Hz) 【０１１８】
参考例９
【化１７】
2019070052.tif 000019
【０１１９】
参考例９（１）
２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（2.50g, 5.47mmol）にエタノール（50mL）および４−アミノモルホリン（838mg, 8.21mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。固形物を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、目的物（2.00g）を白色固体として得た。【０１２０】
参考例９（２）
反応容器に参考例９（１）で得られた化合物（2.00g, 3.70mmol）、ＤＭＡＣ（9mL）、ＮＭＭ（850mg, 8.40mmol）、Ｓ−（２−アミノエチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（900mg, 3.36mmol）、ＷＳＣ（733mg, 4.03mmol）およびＨＯＢｔ（454mg, 3.36mmol）を室温で順次加え、同一温度で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および5％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（2.45g）を白色固体として得た。【０１２１】
参考例９（３）
反応容器に参考例９（２）で得られた化合物（2.45g, 3.25mmol）にＴＨＦ（25mL）およびＢｏｃ２Ｏ（0.78g, 3.57mmol）を加え、撹拌した。反応混合物に室温でＤＭＡＰ（417mg, 3.41mmol）を加え、同一温度で２時間３０分間撹拌した。次いで、反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（0.78g, 3.57mmol）およびＤＭＡＰ（417mg, 3.41mmol）を加え、同一温度で３０分間撹拌した。反応混合物を加温し、５０℃から６０℃の間で４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２時間３０分撹拌した。反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（0.78g, 3.57mmol）を加え、５０℃から６０℃の間で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、（Ｚ）−Ｓ−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（モルホリノイミノ）アセタミド）エチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（685mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.52(9H,s), 2.43(3H,s), 3.04-3.12(4H,m), 3.22(2H,t,J=7.2Hz), 3.55-3.63(4H,m), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.90(2H,t,J=7.2Hz), 5.01(2H,s), 5.06(2H,s), 6.79-6.85(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.90-6.96(2H,m), 7.04(1H,d,J=8.4Hz), 7.30-7.39(6H,m), 7.83(2H,d,J=8.4Hz) 【０１２２】
参考例１０
【化１８】
2019070052.tif 000020
【０１２３】
Ｓ−（２−アミノエチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（26.8g, 100mmol）にアセトニトリル（270mL）、トリエチルアミン（21.3g, 210mmol）および４−メトキシベンジル（４−ニトロフェニル）カーボネート（31.9g, 105mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、Ｓ−（２−（（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（34.6g）を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.45(3H,s), 3.12(2H,t,J=6.4Hz), 3.38-3.54(2H,m), 3.81(3H,s), 5.01(2H,s), 5.09(1H,s), 6.86-6.91(2H,m), 7.27-7.31(2H,m), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.81(2H,d,J=8.0Hz) 【０１２４】
参考例１１
【化１９】
2019070052.tif 000021
【０１２５】
２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（40.0g, 93.3mmol）にＴＨＦ（400mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＭＦ（361μL, 4.66mmol）を加えた後、二塩化オキサリル（14.2g, 112mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、二塩化オキサリル（14.2g, 112mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物にＩＰＥ（400mL）を加えた。固形物をろ取し、ＩＰＥで洗浄した。固形物を乾燥し、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（30g）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.88(2H,s), 5.18(2H,s), 6.82-6.89(2H,m), 6.95-7.02(2H,m), 7.23(1H,d,J=9.2Hz), 7.26-7.33(2H,m), 7.41-7.49(2H,m), 7.62(1H,d,J=8.4Hz)【０１２６】
参考例１２
【化２０】
2019070052.tif 000022
【０１２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−（１−ブロモ−３−メトキシプロパン−２−イル）カルバメート（43.5g, 162mmol）にＤＭＦ（400mL）およびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（44.1g, 195mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、６０℃から７０℃の間で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（200mL）、酢酸エチル（300mL）および水（500mL）を加えた。有機層を分取し、水（500mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（200mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝35：65]で精製し、（Ｒ）−Ｓ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシプロピル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（21.1g）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.44(9H,s), 2.45(3H,s), 3.13-3.21(2H,m), 3.30(3H,s), 3.33-3.39(1H,m), 3.51(1H,dd,J=9.8,3.4Hz), 3.92-4.03(1H,m), 4.91-5.04(1H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.82-7.88(2H,m)【０１２８】
参考例１３
【化２１】
2019070052.tif 000023
【０１２９】
参考例１３（１）
（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（10.2g, 87.1mmol）にＤＭＦ（100mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン（10.6g, 104mmol）および塩化トリフェニルメチル（24.3g, 87.1mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（24.1g）を淡黄色油状物として得た。【０１３０】
参考例１３（２）
参考例１３（１）で得られた化合物（24.1g, 67.0mmol）にジクロロメタン（240mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン（13.6g, 134mmol）および塩化メタンスルホニル（9.22g, 80.5mmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水（250mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物を含む黄色油状物を得た。【０１３１】
参考例１３（３）
参考例１３（２）で得られた黄色油状物にＤＭＦ（290mL）および臭化リチウム（8.72g, 100mmol）を順次加え、６０℃から７０℃の間で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、有機層を分取した。有機層を水で２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物を含む黄色油状物を得た。【０１３２】
参考例１３（４）
参考例１３（３）で得られた黄色油状物にＤＭＦ（280mL）およびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（22.8g, 101mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を７０℃に加温し、同一温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、固形物を析出させた。次いで、固形物をろ取し、ＩＰＥで洗浄した。固形物を乾燥し、目的物（22.2g）を白色固体として得た。【０１３３】
参考例１３（５）
参考例１３（４）で得られた化合物（22.2g, 41.9mmol）に酢酸エチル（220mL）および１，４−ジオキサン（110mL）、を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、4mol/L 塩酸/ジオキサン溶液（21.0mL）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、目的物（12.0g）を白色固体として得た。【０１３４】
参考例１３（６）
参考例１３（５）で得られた化合物（12.0g, 41.8mmol）にジクロロメタン（120mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン（21.1g, 209mmol）およびＢｏｃ２Ｏ（18.2g, 83.5mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−３−（（トシルチオ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（12.3g）を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.49(9H,s), 2.46(3H,s), 2.80-3.13(1H,m), 3.20(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.31(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.37-3.48(1H,m), 3.54(1H,dd,J=12.0,2.8Hz), 3.63-3.93(3H,m), 4.20-4.30(1H,m), 7.35(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,d,J=7.6Hz) 【０１３５】
参考例１４
【化２２】
2019070052.tif 000024
【０１３６】
（Ｅ）−１，４−ジクロロブタ−２−エン（25.1g, 201mmol）にＤＭＦ（100mL）およびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（7.00g, 30.9mmol）を加え、室温で３時間４５分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加えた。有機層を分取し、水で３回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90]で精製し、（Ｅ）−Ｓ−（４−クロロブタ−２−エン−１−イル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（7.30g）を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.46(3H,s), 3.66-3.71(2H,m), 3.90-3.95(2H,m), 5.62-5.81(2H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.78-7.83(2H,m)【０１３７】
参考例１５
【化２３】
2019070052.tif 000025
【０１３８】
参考例１５（１）
（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（7.50g, 20.6mmol）にアセトニトリル（75mL）およびメチルヒドラジン（3.27mL, 61.9mmol）を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた黄色油状物に２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（8.85g, 20.6mmol）、ＤＭＡＣ（75mL）、ＨＯＢｔ（3.16g, 20.6mmol）およびＷＳＣ（4.75g, 24.8mmol）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、固形物をろ過した。有機層を分取し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、室温で１時間撹拌した。固形物をろ取し、目的物（8.55g）を白色固体として得た。【０１３９】
参考例１５（２）
参考例１５（１）で得られた化合物（7.22g, 9.77mmol）にＴＨＦ（50mL）、Ｂｏｃ２Ｏ（3.30mL, 14.6mmol）およびＤＭＡＰ（1.31g, 10.7mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（2.42mL, 10.7mmol）およびＤＭＡＰ（1.31g, 10.7mmol）を加え、室温で５時間１０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（8.62g）を淡黄色油状物として得た。【０１４０】
参考例１５（３）
参考例１５（２）で得られた化合物（8.62g, 9.77mmol）にＴＨＦ（50mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に酢酸（4.5mL, 78.2mmol）および1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド/ＴＨＦ溶液（39.0mL, 39.0mmol）を順次加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム6.56g/水100mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（5.76g）を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.22(9H,s), 2.97(3H,s), 3.17-3.30(2H,m), 3.51-3.57(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85-3.93(1H,m), 4.93(2H,s), 5.09(2H,s), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 6.88-6.97(3H,m), 7.08(1H,d,J=8.4Hz), 7.35(4H,d,J=8.4Hz)【０１４１】
参考例１５（４）
参考例１５（３）で得られた化合物（5.60g, 9.32mmol）にＴＨＦ（100mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリフェニルホスフィン（2.93g, 11.2mmol）および四臭化炭素（3.71g, 11.2mmol）を順次加え、室温で６５分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリフェニルホスフィン（2.93g, 11.2mmol）および四臭化炭素（3.71g, 11.2mmol）を順次加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をＴＨＦで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝25：75]で精製し、目的物（6.18g）を無色油状物として得た。【０１４２】
参考例１５（５）
参考例１５（４）で得られた化合物（6.18g, 9.31mmol）にＤＭＦ（60.0mL）およびｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（2.53g, 11.2mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、７０℃から８０℃の間で２時間３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加えた。有機層を水で二回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）−２−メチル−２−（２−（トシルチオ）エチル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（6.87g）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.25(9H,s), 2.43(3H,s), 2.85(3H,s), 3.09(2H,t,J=6.8Hz), 3.26-3.49(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.92(2H,s), 5.08(2H,s), 6.81-6.87(2H,m), 6.88-6.95(3H,m), 7.03(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.38(6H,m), 7.77-7.84(2H,m)【０１４３】
参考例１６
【化２４】
2019070052.tif 000026
【０１４４】
参考例１６（１）
反応容器に２−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）酢酸（35.2g, 173.7mmol）、ＤＭＦ（134mL）、炭酸カリウム（120.0g）およびｐ−メトキシベンジルクロリド（89.8g, 573.4mmol）を順次加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（600mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水（300mL）で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル（50mL）およびＩＰＥ（25mL）を加えた。固形物をろ取し、乾燥し、目的物（57.0ｇ）を白色粉末として得た。【０１４５】
参考例１６（２）
反応容器に参考例１６（１）で得られた化合物（55.0g, 97.7mmol）およびピリジン（550mL）を加え、室温で撹拌した。反応混合物に二酸化セレン（27.1g, 244.2mmol）を加え、加熱した。反応混合物を85℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル（550mL）および水（550mL）を加え、6mol/L塩酸を加え、pH＝2.2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル]で精製し、酢酸エチル（700mL）、ヘキサン（350mL）および水（700mL）を加えた。得られた混合物に、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝8.2に調整した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、固形物をろ取し、乾燥し、目的物（42.0g）を白色粉末として得た。【０１４６】
参考例１６（３）
反応容器に参考例１６（２）で得られた化合物（24.0g, 50.1mmol）、ＤＭＡＣ（240mL）、トリエチルアミン（31.4mL, 225.5mmol）、参考例１（２）で得られた化合物（20.1g, 75.2mmol）およびＨＡＴＵ（24.8g, 65.2mmol）を室温で順次加え、同一温度で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル]で精製し、目的物（11.3g）を無色油状物として得た。【０１４７】
参考例１６（４）
参考例１６（３）で得られた化合物（11.3g, 16.8mmol）を用い、参考例１（４）と同様にして、Ｓ−(２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(２−クロロ−４、５−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−２−オキソアセタミド)エチル) ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（11.2g）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.33(9H,s), 2.45(3H,s), 3.21(2H,t,J=7.2Hz), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s), 4.04(2H,t,J=7.2Hz), 5.10(2H,s), 5.12(2H,s), 6.85-6.94(5H,m), 7.30-7.38(6H,m), 7.67(1H,s), 7.88(2H,d,J=8.4Hz)【０１４８】
参考例１７
【化２５】
2019070052.tif 000027
【０１４９】
参考例１７（１）
反応容器にジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ジスルファジニルビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバメート（2.8g, 7.9mmol）およびＤＭＦ（30mL）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に水素化ナトリウム（60%鉱油懸濁, 794mg, 19.9mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。同一温度で反応混合物にヨウ化メチル（11.3g, 79.4mmol）を加え、２時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80]で精製し、目的物（1.37g）を淡黄色油状物として得た。【０１５０】
参考例１７（２）
参考例１７（１）で得られた化合物（1.34g, 3.52mmol）に室温でジクロロメタン（13.4mL）、ｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム（2.01g, 11.3mmol）およびヨウ素（1.88g, 7.39mmol）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80]で精製し、目的物（1.77g）を黄色油状物として得た。【０１５１】
参考例１７（３）
参考例１７（２）で得られた化合物（1.77g, 5.12mmol）を用い、参考例１（２）と同様にして、目的物（1.25g）を白色固体として得た。【０１５２】
参考例１７（４）
反応容器に参考例１７（３）で得られた化合物（1.25g, 4.44mmol）、ＤＭＦ（12.5mL）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.93mL, 11.1mmol）、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（1.90g, 4.44mmol）およびＨＡＴＵ（2.19g, 5.77mmol）を室温で順次加え、終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（25mL）および水（25mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝8.2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、Ｓ−(２−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド)エチル) ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（2.56g）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 2.41(1H,s), 2.46(3H,s), 2.84(3H,s), 3.07(1H,s), 3.30(2H,t,J=6.8Hz), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.90-5.12(4H,m), 6.78-6.86(3H,m), 6.88-6.98(6H,m), 7.27-7.40(2H,m), 7.60-7.68(1H,m), 7.82-7.90(2H,m)【０１５３】
参考例１８
【化２６】
2019070052.tif 000028
【０１５４】
参考例１８（１）
２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（2.50g, 5.47mmol）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（723mg, 5.47mmol）を用い、参考例８（１）と同様にして、目的物（3.25g）を淡黄色固体として得た。【０１５５】
参考例１８（２）
参考例１８（１）で得られた化合物（3.25g, 5.46mmol）を用い、参考例８（２）と同様にして目的物（1.24g）を白色固体として得た。【０１５６】
参考例１８（３）
参考例１８（２）で得られた化合物（1.24g, 1.58mmol）を用い、参考例８（３）と同様にしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｚ）−２−（２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（トシルチオ）エチル）アミノ）−１−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソエチリデン）ヒドラジン−１，１−ジカルボキシラート（983mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.33(9H,s), 1.48(18H,s), 2.43(3H,s), 3.11-3.23(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.00-4.09(2H,m), 4.89(2H,s), 5.11(2H,s), 6.78-7.01(5H,m), 7.28-7.39(6H,m), 7.89(2H,d,J=8.4Hz), 8.09(1H,d,J=8.8Hz)【０１５７】
参考例１９
【化２７】
2019070052.tif 000029
【０１５８】
参考例１９（１）
（（３Ｒ）−モルホリン−３−イル）メタノール（3.73g, 31.9mmol）および２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（14.1g, 32.8mmol）を用い、参考例１７（３）と同様にして、目的物（13.6g）を白色固体として得た。【０１５９】
参考例１９（２）
反応容器に参考例１９（１）で得られた化合物（13.6g, 25.7mmol）およびジクロロメタン（643mL）を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物に四臭化炭素（14.5g, 43.7mmol）およびトリフェニルホスフィン（11.5g, 43.7mmol）を加え、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（6.89g）を淡褐色油状物として得た。【０１６０】
参考例１９（３）
参考例１９（２）で得られた化合物を用い、参考例１３（４）と同様にして、（Ｓ）−Ｓ−（（４−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン−３−イル）メチル） ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（7.24ｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.45[2.46](3H,s), 2.86-3.02(1H,m), 3.05-3.58(4H,m), 3.59-3.75(2H,m), 3.76-3.93(7H,m), 4.74-4.88(1H,m), 4.92-5.14(4H,m), 6.77-6.85(2H,m), 6.87-7.10(4H,m), 7.27-7.44(5H,m), 7.59-7.66(1H,m), 7.87[7.93](2H,d,J=8.4Hz)【０１６１】
実施例１
【化２８】
2019070052.tif 000030
【０１６２】
実施例１（１）
Ｓ−(２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−２−オキソアセタミド)エチル) ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（9.98g, 13.0mmol）にベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（6.35g, 13.0mmol）およびジクロロメタン（50mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度でＤＢＵ（1.88g, 12.3mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を反応混合物へ１５分かけて滴下した。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（47mL）、水（70mL）および1mol/L塩酸（6.5mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（14.9g）を白色泡状物質として得た。【０１６３】
実施例１（２）
実施例１（１）で得られた化合物（10.8g, 9.79mmol）に酢酸エチル（10mL）およびＮＭＰ（48mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（21.2g, 78.3mmol）の酢酸エチル（6mL）溶液を反応混合物へ１０分かけて滴下した。反応混合物を−１０℃まで昇温し、同一温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を−２０℃まで冷却した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（100mL）および炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム29.3g/水270mL）の混合物中へ２０℃以下で２０分かけて添加した。反応混合物の有機層を分取し、２％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（6.09g）を黄色泡状物質として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.23(9H,s), 2.81-3.01(2H,m), 3.41-3.52(2H,m), 3.64-3.88(1H,m), 3.71(3H,s), 3.78(3H,s), 4.44(1H,d,J=12.8Hz), 4.92(2H,s), 5.26(2H,s), 5.46(1H,d,J=3.8Hz), 5.55(1H,dd,J=7.4,3.8Hz), 6.82(2H,d,J=8.8Hz), 6.75-6.83(1H,m), 6.94-7.04(1H,m), 7.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.27-7.53(33H,m), 7.80(1H,d,J=8.8Hz), 9.04(1H,d,J=7.2Hz)【０１６４】
実施例１（３）
実施例１（２）で得られた化合物（1.00g, 0.92mmol）にジクロロメタン（10mL）を加え、−３０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（0.41mL, 3.22mmol）および五塩化リン（287mg, 1.38mmol）を順次加え、−３０℃以下で６０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷下、メタノール（5mL）中へ加え、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（50mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.0g/水30mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（333mg, 1.01mmol）、ＨＡＴＵ（385mg, 1.01mmol）、２，６−ルチジン（236μL, 2.02mmol）およびＤＭＦ（10mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液になるまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）および水（30mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（30mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.1に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−２−オキソアセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（460mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.29(9H,s), 1.34(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.83-2.99(2H,m), 3.35(1H,d,J=12.0Hz), 3.78(3H,s), 3.84-3.88(2H,m), 3.84(3H,s), 4.58(1H,d,J=12.0Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.57(1H,d,J=4.4Hz), 5.88(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 5.95(1H,s), 6.80-6.83(3H,m), 6.87(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,d,J=9.2Hz), 7.25-7.41(15H,m), 7.58(1H,d,J=8.8Hz), 7.88(1H,d,J=8.8Hz)【０１６５】
実施例１（４）
実施例１（３）で得られた化合物（400mg, 0.31mmol）にジクロロメタン（6mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.36mL）、ニトロメタン（2mL）および塩化アルミニウム（208mg, 1.56mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を２時間１０分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（10mL）、水（10mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（827mg, 2.81mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（15mL）および水（15mL）で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整し、水層を分取した。有機層を水（20mL）で２回抽出し、水層を合わせ、減圧下濃縮した。残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２―アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２―カルボキシプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル)−２−オキソアセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（75mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.39(3H,s), 1.42(3H,s), 2.75-2.90(2H,m), 3.00(1H,d,J=12.2Hz), 3.27-3.43(2H,m), 4.30(1H,d,J=12.2Hz), 5.43(1H,d,J=4.2Hz), 5.63(1H,dd,J=9.6,4.2Hz), 6.05-6.18(1H,brs), 6.36(1H,d,J=8.8Hz), 6.77(1H,s), 7.01(1H,s), 7.15(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(2H,s), 7.64(1H,s), 8.63-8.75(1H,m), 10.06(1H,s);
MS（ESI）： 717.00[M+H]+, 715.10[M−H]−【０１６６】
実施例２
【化２９】
2019070052.tif 000031
【０１６７】
実施例２（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（1.50g, 3.07mmol）にＳ−（１−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチル）アゼチジン−３−イル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（2.30g, 3.38mmol）およびジクロロメタン（15mL）を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、ＤＢＵ（0.47g, 3.07mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（22mL）、水（22mL）および1mol/L塩酸（2.2mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、目的物（2.90g）を白色固体として得た。【０１６８】
実施例２（２）
実施例２（１）で得られた化合物（2.91g, 2.87mmol）に酢酸エチル（2.9mL）およびＮＭＰ（14.3mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、三臭化リン（6.21g, 22.9mmol）の酢酸エチル（1.1mL）溶液を反応混合物へ滴下した。反応混合物を同一温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム8.6g/水38mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（80mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（1.2g）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：3.16(1H,dd,J=13.0,1.0Hz), 3.52(1H,dd,J=6.2,3.8Hz), 3.74-3.86(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.94-3.98(1H,m), 4.09-4.15(1H,m), 4.23-4.44(2H,m), 4.54-4.61(1H,m), 4.97(2H,d,J=2.8Hz), 5.12(2H,d,J=3.6Hz), 5.40(1H,dd,J=4.0,2.8Hz), 5.67(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.26(1H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,d,J=7.2Hz), 6.84(2H,d,J=8.4Hz), 6.93(2H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 7.20-7.41(19H,m), 7.53(1H,d,J=8.8Hz)【０１６９】
実施例２（３）
実施例２（２）で得られた化合物（1.20g, 1.20mmol）にジクロロメタン（12mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（510mg, 4.21mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、五塩化リン（375mg, 1.80mmol）を加え、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（6mL）中へ加え、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（70mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.31g/水40mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。固形物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈して全量を110mLとした。得られた溶液（55mL）に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（217mg, 0.66mmol）、ＨＡＴＵ（251mg, 0.66mmol）、２，６−ルチジン（154μL, 1.32mmol）およびＤＭＦ（5.3mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（30mL）および酢酸エチル（30mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（30mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.3に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝90：10]で精製し、ベンズヒドリル  （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（１−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル)−２−オキソアセチル）アゼチジン−３−イル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（339mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.30-1.38(9H,m), 1.50-1.57(6H,m), 3.27(1H,d,J=12.6Hz), 3.62-3.70(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.86-4.00(2H,m), 4.16-4.48(2H,m), 4.57(1H,d,J=12.6Hz), 4.93-5.00(2H,m), 5.10-5.16(2H,m), 5.49(1H,t,J=4.2Hz), 5.82(1H,s), 5.88(1H,dd,J=8.7,4.1Hz), 6.86-7.00(9H,m), 7.23-7.41(12H,m), 7.52(1H,d,J=8.7Hz), 7.75(1H,t,J=9.2Hz)【０１７０】
実施例２（４）
実施例２（３）で得られた化合物（339mg, 0.28mmol）にジクロロメタン（5.1mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.24mL）および塩化アルミニウム（303mg, 2.28mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間２０分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（10mL）、水（10mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（1.00g, 3.41mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（2mL）および水（2mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を濃縮した後、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（１−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセチル）アゼチジン−３−イル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸：（75mg）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.39-1.54(6H,m), 3.21-3.32(1H,m), 4.03-4.30(4H,m), 4.36-4.49(1H,m), 4.57-4.67(2H,m), 5.52-5.64(1H,m), 5.74(1H,s), 6.50-6.68(1H,m), 6.97-7.05(1H,m), 7.20-7.32(1H,m), 7.41(1H,s);
MS（ESI）：729.00[M+H]+, 726.90[M−H]−【０１７１】
実施例３
【化３０】
2019070052.tif 000032
【０１７２】
実施例３（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（650mg, 1.33mmol）にジクロロメタン（15mL）および（Ｒ）−Ｓ−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセタミド）−３−メトキシプロピル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（1.19g, 1.46mmol）を順次加え、撹拌した。反応混合物を氷冷した後、同一温度でＤＢＵ（0.20g, 1.33mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（22mL）、水（22mL）および1mol/L塩酸（2.2mL）の混合物中へ添加した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（1.2g）を白色固体として得た。【０１７３】
実施例３（２）
実施例３（１）で得られた化合物（1.2g, 1.0mmol）に酢酸エチル（6mL）およびＮＭＰ（12mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（2.3g, 8.4mmol）を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−１５℃から−１０℃の間で３時間５０分撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム3.1g/水20mL）の混合物中へ添加した。反応混合物を酢酸エチル（10mL）で２回抽出し、有機層を5％塩化ナトリウム水溶液（50mL）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（740mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.27(9H,s), 2.97(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 3.23(1H,d,J=12.9Hz), 3.26-3.36(1H,m), 3.34(3H,s), 3.45-3.52(1H,m), 3.50(2H,d,J=2.6Hz), 3.55-3.63(1H,m), 3.72-3.82(1H,m), 3.77(3H,s), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.9Hz), 4.94(3H,s), 5.13(3H,s), 5.47(1H,d,J=4.0Hz), 5.68(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.29(1H,d,J=9.2Hz), 6.76-6.82(3H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.02(1H,d,J=8.9Hz), 7.18-7.42(14H,m), 7.86(1H,d,J=8.9Hz) 【０１７４】
実施例３（３）
実施例３（２）で得られた化合物（740mg, 0.65mmol）にジクロロメタン（7.4mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（278mg, 2.29mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を−５０℃に冷却し、同一温度で五塩化リン（220mg, 1.05mmol）を加え、−５０℃から−４５℃の間で１時間１０分撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（3.7mL）中へ加え、８分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム714mg/水21mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた溶液の半量に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（128mg, 0.39mmol）、ＨＡＴＵ（148mg, 0.39mmol）、２，６−ルチジン（45μL, 0.39mmol）およびＤＭＦ（3.3mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで７０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、ベンズヒドリル  （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセタミド）−３−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（220mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.21-1.30(6H,m), 1.47(9H,s), 1.67(9H,s), 3.20-3.36(2H,m), 3.34(3H,s), 3.46-3.52(1H,m), 3.55-3.62(1H,m), 3.75-3.81(4H,m), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.9Hz), 4.90-4.97(2H,m), 5.07-5.17(2H,m), 5.47(1H,d,J=4.1Hz), 5.68(1H,dd,J=9.3,4.1Hz), 6.29(1H,d,J = 9.3Hz), 6.75-7.08(8H,m), 7.16-7.44(14H,m) 【０１７５】
実施例３（４）
実施例３（３）で得られた化合物（220mg, 0.17mmol）にジクロロメタン（2.2mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.72mL）、ニトロメタン（1.1mL）および塩化アルミニウム（266mg, 1.99mmol）を順次加えた。反応混合物を−２０℃から−１５℃の間で４５分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（733mg, 2.49mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（10mL）および水（10mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水（5mL）で２回抽出し、水層を合わせ、濃縮した。得られた溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→70:30]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｒ）−２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−３−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（38mg）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.41(3H,s), 1.43(3H,s), 2.84-2.97(1H,m), 3.01-3.10(1H,m), 3.24(1H,d,J=12.3Hz), 3.36(3H,s), 3.52-3.64(2H,m), 3.69(1H,dd,J=11.2,1.7Hz), 4.35(1H,d,J=12.3Hz), 5.56(1H,d,J=3.7Hz), 5.68(1H,d,J=3.7Hz), 6.54(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,s)；
MS（ESI）：760.95[M+H]+, 758.85[M−H]−【０１７６】
実施例４
【化３１】
2019070052.tif 000033
【０１７７】
実施例４（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（5.10g, 10.4mmol）に（Ｚ）−Ｓ−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）アセタミド）エチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（11.9g, 11.6mmol）およびジクロロメタン（51mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度でＤＢＵ（1.51g, 9.92mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷冷下、ジクロロメタン（60mL）、水（60mL）および1mol/L塩酸（6mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水（60mL）、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（60mL）および10％塩化ナトリウム水溶液（60mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（12.2g）を無色油状物として得た。【０１７８】
実施例４（２）
実施例４（１）で得られた化合物（12.2g, 8.93mmol）に酢酸エチル（9mL）およびＮＭＰ（45mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した後、同一温度で反応混合物に三臭化リン（19.4g, 71.5mmol）を滴下して加えた。反応混合物を−１５℃から−５℃の間で３時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を酢酸エチル（130mL）および炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム26.8g/水119mL）の混合物中へ添加した。有機層を分取し、5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（8.53g）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.26(9H,s), 2.65(2H,t,J=7.6Hz), 3.09(1H,d,J=13.6Hz), 3.48(2H,d,J=3.2Hz), 3.55-3.66(2H,m), 3.76(3H,s), 3.83(3H,s), 4.48(1H,d,J=13.2Hz), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 5.32(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.34(1H,d,J=9.2Hz), 6.76(1H,s), 6.77-6.83(3H,m), 6.89-6.96(4H,m), 7.15-7.39(32H,m), 7.48(1H,d,J=7.6Hz)【０１７９】
実施例４（３）
実施例４（２）で得られた化合物（1.60g, 1.19mmol）にジクロロメタン（16mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（505mg, 4.17mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を−５０℃に冷却し、同一温度で五塩化リン（372mg, 1.79mmol）を加え、−５０℃から−４５℃の間で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（8mL）中へ加え、１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.3g/水39mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液を４分割し、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（100mg, 0.40mmol）、ＨＡＴＵ（100mg, 0.40mmol）、２，６−ルチジン（40μL, 0.40mmol）およびＤＭＦ（4mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで１時間４５分撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝90：10]で精製し、ベンズヒドリル  （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（２−（（Ｚ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）アセタミド）エチル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（240mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.25(3H,s), 1.33(3H,s), 1.46(9H,s), 1.67(9H,s), 2.57-2.78(2H,m), 3.21(1H,d,J=12.2Hz), 3.57(2H,t,J=7.3Hz), 3.76(3H,s), 3.83(3H,s), 4.48(1H,d,J=12.2Hz), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.83(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.47(1H,s), 6.76-6.87(2H,m), 6.90-6.99(2H,m), 7.18-7.50(33H,m) 【０１８０】
実施例４（４）
実施例４（３）で得られた化合物（240mg, 0.16mmol）にジクロロメタン（3.6mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.68mL）、ニトロメタン（1.2mL）および塩化アルミニウム（167mg, 1.25mmol）を順次加えた。反応混合物を−２０℃から−１５℃の間で１時間２５分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（551mg, 1.87mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（10mL）および水（10mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水（5mL）で２回抽出し、水層を合わせ、濃縮した。得られた溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（２−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタミド）エチル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（17mg）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.38(3H,s), 1.42(3H,s), 2.72-2.89(2H,m), 2.98(1H,d,J=12.4Hz), 3.52-3.61(2H,m), 4.27(1H,d,J=12.4Hz), 5.32-5.48(2H,brs), 5.61(1H,dd,J=9.6,4.0Hz), 6.47(1H,d,J=8.2Hz), 6.73(1H,d,J=8.2Hz), 6.75(1H,s), 7.01(1H,s), 7.24(2H,s), 7.64(1H,s), 8.08(1H,t,J=6.0Hz), 11.83(1H,s);
MS（ESI）： 732.00[M+H]+, 730.10[M−H]−【０１８１】
実施例５
【化３２】
2019070052.tif 000034
【０１８２】
実施例５（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（1.15g, 2.35mmol）に（Ｚ）−Ｓ−（１−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）アセチル）アゼチジン−３−イル） ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（2.43g, 2.59mmol）およびジクロロメタン（15mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（358mg, 2.35mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（22mL）、水（22mL）および1mol/L塩酸（2.2mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、目的物（3.00g）を淡黄色固体として得た。【０１８３】
実施例５（２）
実施例５（１）で得られた化合物（3.00g, 2.36mmol）に酢酸エチル（2.4mL）およびＮＭＰ（12mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、三臭化リン（5.11g, 18.9mmol）の酢酸エチル（1.6mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−２０℃から−１０℃の間で３時間撹拌した後、炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム7.08g/水31mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.3に調整した。反応混合物の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（1.75g）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.96(1H,dd,J=19.8,12.6Hz), 3.32-3.65(5H,m), 3.73(3H,s), 3.77-3.81(1H,m), 3.84(3H,s), 4.07-4.19(1H,m), 4.51(1H,dd,J=12.8,10.8Hz), 4.98(2H,s), 5.10(2H,s), 5.36(1H,dd,J=20.8,4.0Hz), 5.69(1H, ddd,J=9.8,9.8,3.8Hz), 6.35(1H,dd,J=9.0,5.4Hz), 6.76-6.79(3H,m), 6.92-7.07(5H,m), 7.17-7.38(33H,m) 【０１８４】
実施例５（３）
実施例５（２）で得られた化合物（1.75g, 1.39mmol）にジクロロメタン（17.5mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（591mg, 4.88mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、同一温度で五塩化リン（435mg, 2.09mmol）を加え、−４０℃から−３５℃の間で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（8.8mL）中へ加え、１時間１０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（90mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.52g/水50mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、全量を120mLとした。得られた溶液（60mL）に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（252mg, 0.77mmol）、ＨＡＴＵ（291mg, 0.77mmol）、２，６−ルチジン（178μL, 1.53mmol）およびＤＭＦ（7.9mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（40mL）および酢酸エチル（40mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（40mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.8に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、ベンズヒドリル  （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（１−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル)−２−（（トリチルオキシ）イミノ）アセチル）アゼチジン−３−イル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（535mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.34(9H,d,J=2.0Hz), 1.52(3H,d,J=4.0Hz), 1.55(3H,d,J=3.2Hz), 3.11(1H,dd,J=16.6,12.6Hz), 3.31-3.45(2H,m), 3.52-3.65(1H,m), 3.74(3H,d,J=2.4Hz), 3.79-3.88(1H,m), 3.84(3H,s), 4.01-4.19(1H,m), 4.50(1H,dd,J=12.6,11.4Hz), 4.98(2H,s), 5.10(2H,s), 5.37-5.50(1H,m), 5.89-5.94(2H,m), 6.03(1H,s), 6.76-6.79(3H,m), 6.87-7.06(6H,m), 7.16-7.38(28H,m), 7.53-7.78(1H,m) 【０１８５】
実施例５（４）
実施例５（３）で得られた化合物（535mg, 0.37mmol）にジクロロメタン（8mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.6mL）および塩化アルミニウム（591mg, 4.43mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間４０分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（1.95g, 6.65mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（2mL）および水（2mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を濃縮した後、凍結乾燥し、化合物（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（１−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル）アゼチジン−３−イル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（78mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.48(3H,d,J=5.6Hz), 1.51(3H,s), 3.28(1H,d,J=12.8Hz), 3.99-4.14(2H,m), 4.25-4.29(1H,m), 4.41(1H,dd,J=12.0,12.0Hz), 4.53-4.60(2H,m), 5.57(1H,dd,J=15.8,3.8Hz), 5.76(1H, ddd,J=10.7,3.7,0.7Hz), 6.88(1H,dd,J=8.0,7.2Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s);
MS（ESI）： 744.00[M+H]+, 742.00[M−H]−【０１８６】
実施例６
【化３３】
2019070052.tif 000035
【０１８７】
実施例６（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（4.50g, 9.21mmol）に（Ｓ）−Ｓ−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセタミド）−２−メトキシプロピル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（7.88g, 9.67mmol）およびジクロロメタン（45mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度でＤＢＵ（1.33g, 8.75mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を水（30mL）および1mol/L塩酸（4.1mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（9.90g）を黄色固体として得た。【０１８８】
実施例６（２）
実施例６（１）で得られた化合物（9.90g, 8.63mmol）に酢酸エチル（9mL）およびＮＭＰ（43mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（18.7g, 69.1mmol）の酢酸エチル（6mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−２０℃から−１０℃の間で６時間３０分撹拌した。氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム25.9g/水115mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（200mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（150mL）、酢酸エチル（100mL）および塩化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（6.84g）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.30(9H,s), 2.77(1H,dd,J=13.2,6.4Hz), 2.83(1H,dd,J=13.2,4.8Hz), 3.25(1H,d,J=12.8Hz), 3.32(3H,s), 3.48(2H,d,J=2.4Hz), 3.60-3.66(1H,m), 3.73-3.78(1H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=13.8,6.6Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.46(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.38(1H,d,J=9.2Hz), 6.81(2H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.8Hz), 7.19-7.22(3H,m), 7.25-7.42(16H,m), 7.88(1H,d,J=8.8Hz)【０１８９】
実施例６（３）
実施例６（２）で得られた化合物（1.50g, 1.33mmol）にジクロロメタン（15mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−３０℃以下に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（563mg, 4.64mmol）および五塩化リン（414mg, 1.99mmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（7.5mL）中へ加え、氷冷下、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（60mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.45g/水 40mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（481mg, 1.46mmol）、ＨＡＴＵ（555mg, 1.46mmol）、２，６−ルチジン（340μL, 2.92mmol）およびＤＭＦ（15mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（50mL）および酢酸エチル（50mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（50mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.5に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル  （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｓ）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセタミド）−２−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（770mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.30(9H,s), 1.34(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.78-2.87(2H,m), 3.28(1H,d,J=12.8Hz), 3.29(3H,s), 3.61-3.67(1H,m), 3.73(1H,dd,J=14.0,4.8Hz), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=13.8,7.0Hz), 4.57(1H,d,J=12.8Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.56(1H,d,J=4.0Hz), 5.87(1H,dd,J=9.0,3.8Hz), 6.26(1H,s), 6.81(2H,d,J=8.4Hz), 6.84(1H,s), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,d,J=8.8Hz), 7.27-7.43(17H,m), 7.87(1H,d,J=9.2Hz) 【０１９０】
実施例６（４）
実施例６（３）で得られた化合物（770mg, 0.58mmol）にジクロロメタン（12mL）溶液を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（2.5mL）および塩化アルミニウム（620mg, 4.65mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（2.05g, 6.98mmol）の混合物中へ添加し、50％アセトニトリル水溶液（2mL）で洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（223mg）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 3.00(1H,dd,J=13.4,6.2Hz), 3.06(1H,dd,J=13.6,5.6Hz), 3.31(1H,d,J=12.4Hz), 3.47(3H,s), 3.54(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 3.67(1H,dd,J=14.2,4.6Hz), 3.81-3.87(1H,m), 4.44(1H,d,J=12.4Hz), 5.60(1H,d,J=4.0Hz), 5.73(1H,d,J=3.2Hz), 6.59(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s), 7.22(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）：761.05[M+H]+, 758.80[M−H]−【０１９１】
実施例７
【化３４】
2019070052.tif 000036
【０１９２】
実施例７（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（6.40g, 13.1mmol）にＳ−(２−（２−（３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソアセタミド）エチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（10.3g, 13.8mmol）およびジクロロメタン（64mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度でＤＢＵ（1.89g, 12.4mmol）のジクロロメタン（8mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン（60mL）、水（60mL）および1mol/L塩酸（5.9mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、目的物（14.6g）を淡黄色固体として得た。【０１９３】
実施例７（２）
実施例７（１）で得られた化合物（14.0g, 13.1mmol）に酢酸エチル（13mL）およびＮＭＰ（66mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（28.4g, 105mmol）の酢酸エチル（9mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−２５℃から−１０℃の間で３時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム39.3g/水175mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（200mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水、酢酸エチル（100mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、有機層を洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝65：35]で精製し、目的物（8.11g）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.19(9H,s), 2.83-2.97(2H,m), 3.23(1H,d,J=12.8Hz), 3.49(2H,d,J=2.4Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.91(1H,dd,J=7.1,3.5Hz), 3.92(1H,dd,J=7.1,3.5Hz), 4.57(1H,d,J=12.8Hz), 5.11(2H,s), 5.15(2H,s), 5.44(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.34(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 6.86-6.94(7H,m), 7.19-7.22(3H,m), 7.25-7.39(15H,m), 7.52(1H,d,J=2.0Hz)【０１９４】
実施例７（３）
実施例７（２）で得られた化合物（1.00g, 0.95mmol）にジクロロメタン（10mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−３０℃以下に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（403mg, 3.33mmol）および五塩化リン（297mg, 1.43mmol）を順次加え、同一温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（5mL）中へ加え、氷冷下、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（50mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.04g/水30mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（344mg, 1.05mmol）、ＨＡＴＵ（397mg, 1.05mmol）、２，６−ルチジン（243μL, 2.09mmol）およびＤＭＦ（10mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（30mL）および酢酸エチル（30mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（30mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.9に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル  （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−(２−（３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソアセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（519mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.19(9H,s), 1.34(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.83-3.02(2H,m), 3.34(1H,d,J=12.8Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.90(2H,t,J=7.0Hz), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 5.11(2H,s), 5.15(2H,s), 5.55(1H,d,J=4.0Hz), 5.85(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.25(1H,s), 6.83-6.95(8H,m), 7.25-7.36(14H,m), 7.49(1H,d,J=9.2Hz), 7.53(1H,d,J=2.0Hz) 【０１９５】
実施例７（４）
実施例７（３）で得られた化合物（519mg, 0.42mmol）にジクロロメタン（7.8mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.8mL）および塩化アルミニウム（445mg, 3.33mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル（32mL）、水（24mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（1.47g, 5.00mmol）の混合物中へ添加し、50％アセトニトリル水溶液（2mL）で洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）エチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（110mg）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.43(3H,s), 1.46(3H,s), 3.07(2H,t,J=6.4Hz), 3.30(1H,d,J=12.4Hz), 3.59-3.73(1H,m), 4.39(1H,d,J=12.4Hz), 5.55(1H,d,J=4.0Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 6.93(1H,s), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.58(1H,d,J=2.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.6,2.2Hz);
MS（ESI）： 683.05[M+H]+, 680.85[M−H]−【０１９６】
実施例８
【化３５】
2019070052.tif 000037
【０１９７】
実施例８（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（846mg, 1.73mmol）にｔｅｒｔ−ブチル  （Ｚ）−２−（１−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（（２−（トシルチオ）エチル）アミノ）エチリデン）−１−メチルヒドラジン−１−カルボキシラート（1.71g, 1.90mmol）およびジクロロメタン（17mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（264mg, 1.73mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（10mL）、水（15mL）および1mol/L塩酸（0.86mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝65：35]で精製し、目的物（1.99g）を淡黄色固体として得た。【０１９８】
実施例８（２）
実施例８（１）で得られた化合物（1.99g, 1.62mmol）に酢酸エチル（1.6mL）およびＮＭＰ（8mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（3.50g, 12.9mmol）の酢酸エチル（1.1mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−２０℃から−１０℃の間で３時間撹拌した後、炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム4.86g/水22.mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（1.63g）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.42(9H,s), 1.47(9H,s), 2.81(3H,s), 2.86-2.95(2H,m), 3.19(1H,d,J=13.1Hz), 3.48(1H,d,J=2.5Hz), 3.75-3.90(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=13.1Hz), 5.01(2H,s), 5.06(2H,s), 5.40(1H,d,J=3.9Hz), 5.64(1H,dd,J=9.2,3.9Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.74-7.04(8H,m), 7.14-7.42(18H,m) 【０１９９】
実施例８（３）
実施例８（２）で得られた化合物（1.10g, 0.91mmol）にジクロロメタン（11mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（384mg, 3.17mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を−５０℃に冷却し、同一温度で五塩化リン（282mg, 1.36mmol）を加え、−５０℃から−４５℃の間で６５分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（5.5mL）中へ加え、８分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム989mg/水33mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液の半量に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（178mg, 0.54mmol）、ＨＡＴＵ（205mg, 0.54mmol）、２，６−ルチジン（63μL, 0.54mmol）およびＤＭＦ（4.9mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで７０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、ベンズヒドリル  （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−（（Ｚ）−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルヒドラゾノ）−２−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタミド)エチル)チオ) ７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（170mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.44(9H,s), 1.45-1.50(15H,m), 2.82(3H,s), 2.80-3.04(2H,m), 3.27-3.35(1H,m), 3.74-3.94(2H,m), 3.78(3H,s), 3.82(3H,s), 4.56(1H,d,J=12.8Hz), 5.02(2H,s), 5.06(2H,s), 5.29(1H,s), 5.54(1H,d,J=3.9Hz), 5.86(1H,dd,J=9.1,3.9Hz), 6.78-7.10(8H,m), 7.15-7.55(14H,m) 【０２００】
実施例８（４）
実施例８（３）で得られた化合物（170mg, 0.12mmol）にジクロロメタン（2.6mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.53mL）、ニトロメタン（0.85mL）および塩化アルミニウム（129mg, 0.97mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（426mg, 1.45mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（10mL）および水（10mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水（5mL）で２回抽出し、水層を合わせ、減圧下濃縮した。濃縮した水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→70:30]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−（（Ｚ）−２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル)−２−（２−メチルヒドラゾノ）アセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（32mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.36(3H,s), 1.45(3H,s), 2.83(2H,t,J=7.1Hz), 2.93(3H,d,J=2.8Hz), 3.02(1H,d,J=12.2Hz), 3.35-3.65(2H,m), 4.28(1H,d,J=12.2Hz), 5.29(1H,d,J=3.8Hz), 5.63(1H,dd,J=8.8,3.8Hz), 6.29(1H,d,J=8.0Hz), 6.42(1H,s), 6.65-6.73(1H,m), 6.72(1H,s), 7.61(1H,t,J=6.0Hz), 11.3(1H,s);
MS（ESI）： 745.00[M+H]+, 742.95[M−H]−【０２０１】
実施例９
【化３６】
2019070052.tif 000038
【０２０２】
実施例９（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（354mg, 0.72mmol）に（Ｚ）−Ｓ−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（モルホリノイミノ）アセタミド）エチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（680mg, 0.80mmol）およびジクロロメタン（6.80mL）を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、同一温度でＤＢＵ（110mg, 0.72mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間３０分撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン（5mL）、水（5mL）および1mol/L塩酸（0.36mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（633mg）を淡黄色固体として得た。【０２０３】
実施例９（２）
実施例９（１）で得られた化合物（633mg, 0.53mmol）に酢酸エチル（0.53mL）およびＮＭＰ（2.7mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（1.16g, 4.27mmol）の酢酸エチル（0.36mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を−２０℃から−１０℃の間で３時間３０分撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム1.60g/水7mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（367mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.49(9H,s), 2.81-2.95(2H,m), 3.06(4H,t,J=4.6Hz), 3.20(1H,d,J=12.9Hz), 3.48(2H,d,J=2.4Hz), 3.58(4H,t,J=4.6Hz), 3.70-3.82(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=12.9Hz), 5.00(2H,s), 5.05(2H,s), 5.41(1H,d,J=3.9Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,3.8Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.75-6.97(8H,m), 7.03(1H,d,J=7.0Hz), 7.16-7.48(17H,m)【０２０４】
実施例９（３）
実施例９（２）で得られた化合物（367mg, 0.31mmol）にジクロロメタン（3.7mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−３０℃以下に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（133mg, 1.10mmol）および五塩化リン（98.0mg, 0.47mmol）を順次加え、−４０℃から−３５℃の間で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（1.8mL）中へ加え、氷冷下、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム0.34g/水20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に酢酸エチルを加え、全量を50mLとした。得られた酢酸エチル溶液（25mL）に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（56.9mg, 0.17mmol）、ＨＡＴＵ（65.7mg, 0.17mmol）、２，６−ルチジン（40μL, 0.35mmol）およびＤＭＦ（1.7mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（10mL）および酢酸エチル（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（10mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.9に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル  （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−（（Ｚ）−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−２−（モルホリノイミノ）アセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（64mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.33(9H,s), 1.49(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.78-2.90(1H,m), 2.92-3.04(1H,m), 3.07(4H,t,J=4.5Hz), 3.30(1H,d,J=12.7Hz), 3.59(4H,t,J=4.5Hz), 3.71-3.81(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=12.7Hz), 5.00(2H,s), 5.03(2H,s), 5.52(1H,d,J=3.9Hz), 5.69(1H,s), 5.85(1H,dd,J=9.0,3.9Hz), 6.76-6.96(8H,m), 7.07(1H,d,J=8.5Hz), 7.22-7.40(12H,m), 7.53(1H,d,J=8.9Hz)【０２０５】
実施例９（４）
実施例９（３）で得られた化合物（62.0mg, 45.5μmol）にジクロロメタン（930μL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（198μL）および塩化アルミニウム（48.5mg, 0.36mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間２０分撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル（3mL）、水（3mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（160mg, 0.55mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（2mL）および水（2mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.4に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。高極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−（（Ｚ）−２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル)−２−（モルホリノイミノ）アセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（7.3mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.93-3.30(7H,m), 3.57-3.67(2H,m), 3.85-3.98(4H,m), 4.38(1H,d,J=11.6Hz), 5.35-5.41(1H,m), 5.68-5.76(1H,m), 6.88-7.05(3H,m);
MS（ESI）： 801.05[M+H]+, 799.20[M−H]−【０２０６】
実施例１０
【化３７】
2019070052.tif 000039
【０２０７】
実施例９（４）の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−（（Ｅ）−２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル)−２−（モルホリノイミノ）アセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（5.4mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.98(2H,t,J=6.2Hz), 3.15(4H,t,J=4.7Hz), 3.27(1H,d,J=12.6Hz), 3.44-3.65(2H,m), 3.90(4H,t,J=4.7Hz), 4.39(1H,d,J=12.6Hz), 5.53(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=4.0Hz), 6.73(1H,d,J=8.4Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s);
MS（ESI）： 801.05[M+H]+, 799.05[M−H]−【０２０８】
実施例１１
【化３８】
2019070052.tif 000040
【０２０９】
実施例２で得られた化合物（30mg, 41.1μmol）に水（900μL）、セミカルバジド塩酸塩（4.6mg, 41.1μmol）および5％炭酸水素ナトリウム水溶液（670μL）を加え、室温で撹拌した。反応混合物を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（１−（（Ｚ）−２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル）アゼチジン−３−イル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（7mg）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.41-1.52(6H,m), 3.17-3.28(1H,m), 3.93-4.44(4H,m), 4.54-4.66(1H,m), 5.54-5.61(1H,m), 5.71-5.77(1H,m), 6.95-7.09(3H,m);
MS（ESI）：786.00[M+H]+, 783.95[M−H]−【０２１０】
実施例１２
【化３９】
2019070052.tif 000041
【０２１１】
実施例１で得られた化合物（100mg, 135μmol）に水（3mL）およびセミカルバジド塩酸塩（15mg, 135μmol）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.3に調整し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。高極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（２−（（Ｚ）−２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセタミド）エチル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（12mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.94(2H,t,J=6.0Hz), 3.23(1H,d,J=12.4Hz), 3.51-3.57(2H,m), 4.34(1H,d,J=12.4Hz), 5.36(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.05(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）：774.05[M+H]+, 771.85[M−H]−【０２１２】
実施例１３
【化４０】
2019070052.tif 000042
【０２１３】
実施例１２の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（２−（（Ｅ）−２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセタミド）エチル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（6mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.94(2H,t,J=6.0Hz), 3.23(1H,d,J=11.6Hz), 3.53(1H,dd,J=6.3,2.1Hz), 3.55(1H,dd,J=6.3,2.1Hz), 4.34(1H,d,J=12.4Hz), 5.36(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.6Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.05(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）： 774.10[M+H]+, 772.00[M−H]−【０２１４】
実施例１４
【化４１】
2019070052.tif 000043
【０２１５】
実施例７で得られた化合物（50mg, 71.0μmol）に水（1.5mL）およびセミカルバジド塩酸塩（7.9mg, 71.0μmol）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.1に調整し、室温で３日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（２−（２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセタミド）エチル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（35mg, 淡黄色固体）をセミカルバゾン部分の幾何異性体混合物として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：[1.45]1.46(3H,s), [1.48]1.49(3H,s), 2.99-3.09(2H,m), 3.25-3.31(1H,m), 3.45-3.72(2H,m), [4.35]4.42(1H,d,J=12.6Hz), [5.42]5.51(1H,d,J=4.0Hz), [5.69]5.72(1H,d,J=3.0Hz), [6.76]7.18(1H,dd,J=8.4,2.2Hz), [6.84]7.30(1H,d,J=2.2Hz), [6.97]7.00(1H,s), [6.98]7.02(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）： 761.05[M+Na]+, 758.80[M+Na−H]−【０２１６】
実施例１５
【化４２】
2019070052.tif 000044
【０２１７】
実施例６で得られた化合物（50mg, 63.8μmol）に水（1.5mL）およびセミカルバジド塩酸塩（7.1mg, 63.8μmol）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.2に調整し、室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.3に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→92:8]で精製した。高極性分画を濃縮後、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセタミド）−２−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（1mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.46(3H,s), 1.49(3H,s), 2.90-2.99(1H,m), 3.08(1H,dd,J=13.8,5.0Hz), 3.27(1H,d,J=11.6Hz), 3.46(3H,s), 3.53-3.60(2H,m), 3.79-3.87(1H,m), 4.40(1H,d,J=12.4Hz), 5.48-5.53(1H,m), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 6.74(1H,d,J=8.4Hz), 6.98-7.02(1H,m), 7.01(1H,s);
MS（ESI）：818.05[M+H]+, 815.95[M−H]−【０２１８】
実施例１６
【化４３】
2019070052.tif 000045
【０２１９】
実施例１５の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｓ）−３−（（Ｅ）−２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセタミド）−２−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（12mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.91(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 2.99(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 3.21(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 3.38-3.43(1H,m), 3.40(3H,s), 3.61(1H,dd,J=14.0,5.6Hz), 3.74-3.80(1H,m), 4.37(1H,d,J=12.4Hz), 5.45(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,dd,J=4.0,0.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.04(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）：818.05[M+H]+, 816.00[M−H]−【０２２０】
実施例１７
【化４４】
2019070052.tif 000046
【０２２１】
実施例３で得られた化合物（10mg, 13.1μmol）に水（1mL）およびセミカルバジド塩酸塩（4.4mg, 39.4μmol）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.1に調整し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→70:30]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｒ）−２−（２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセタミド）−３−メトキシプロピル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（2mg, 黄色固体）をセミカルバゾン部分の幾何異性体混合物として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.36-1.47(6H,m), [2.74-2.84]2.97-3.07(1H,m), [2.87-2.97]3.16-3.25(1H,m), [2.93]3.13(1H,d,J=12.4Hz), [3.29]3.33(3H,s), [3.41-3.53]3.53-3.64(2H,m), 4.20-4.35(1H,m), 4.35-4.45(1H,m), [5.40]5.48(1H,d,J=3.8Hz), [5.51]5.66(1H,d,J=3.8Hz), 6.60-7.10(3H,m);
MS（ESI）： 818.05[M+H]+, 815.95[M−H]−【０２２２】
実施例１８
【化４５】
2019070052.tif 000047
【０２２３】
実施例１８（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（37.2g, 76.1mmol）にＳ−（２−（（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（34.5g, 87.2mmol）およびジクロロメタン（370mL）を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、反応混合物にＤＢＵ（11.6g, 76.1mmol）のジクロロメタン（80mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン（380mL）、水（380mL）および1mol/L塩酸（38mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水（380mL）、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（760mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、目的物（56.4g）を白色固体として得た。【０２２４】
実施例１８（２）
実施例１８（１）で得られた化合物（60.9g, 83.7mmol）にＤＭＦ（837mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、反応混合物に三臭化リン（181g, 669mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を−１０℃で２時間３０分撹拌した。氷冷下、反応混合物を7％炭酸水素ナトリウム水溶液（4L）へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル（2L）およびヘキサン（50mL）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（1.5L）で抽出し、有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（35.4g）を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.68(2H,t,J=6.2Hz), 3.10-3.25(3H,m), 3.51(2H,d,J=3.6Hz), 3.80(3H,s), 4.56(1H,d,J=12.8Hz), 4.70-4.80(1H,m), 5.01(2H,s), 5.38(1H,d,J=3.7Hz), 5.65(1H,dd,J=8.8,3.7Hz), 6.30(1H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,s), 6.85-6.91(2H,m), 7.18-7.41(17H,m) 【０２２５】
実施例１８（３）
実施例１８（２）で得られた化合物（1.60g, 2.25mmol）にジクロロメタン（16mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（953mg, 7.87mmol）および五塩化リン（462mg, 3.37mmol）を順次加え、同一温度で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（8mL）中へ加え、室温で８分間撹拌した後、−４０℃にて５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（64mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム2.64g/水64mL）の混合物へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた酢酸エチル溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（889mg, 2.70mmol）、ＨＡＴＵ（1.05g, 2.70mmol）、２，６−ルチジン（524μL, 4.50mmol）およびＤＭＦ（13.4mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で３０分間撹拌した後、常圧下室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（40mL）、ＭＴＢＥ（20mL）および水（50mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((1-(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−（（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（970mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.35(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.61-2.80(2H,m), 3.06-3.34(2H,m), 3.28(1H,d,J=12.4Hz), 3.80(3H,s), 4.56(1H,d,J=11.6Hz), 4.67-4.78(1H,m), 4.95-5.06(2H,m), 5.47(1H,d,J=3.6Hz), 5.85(1H,dd,J=8.4,3.6Hz), 6.47(2H,s), 6.80(1H,s), 6.84(1H,s), 6.86-6.92(2H,m), 7.23-7.44(12H,m) 【０２２６】
実施例１８（４）
実施例１８（３）で得られた化合物（970mg, 1.07mmol）にジクロロメタン（14.6mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（4.67mL）、ニトロメタン（4.85mL）および塩化アルミニウム（1.71g, 12.9mmol）を順次加えた。反応混合物を−２０℃から−１５℃の間で１時間３０分撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル（50mL）、水（30mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（7.57g, 25.7mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（5mL）および水（5mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に6mol/L塩酸を加え、pH＝2.6に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）チオ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（280mg）を黄色固体として得た。【０２２７】
実施例１８（５）
実施例１８（４）で得られた化合物（100mg, 0.19mmol）にＴＨＦ（2mL）および水（4mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（32.4mg, 386μmol）、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（103mg, 232μmol）およびＴＨＦ（2mL）を順次加えた。同一温度で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0を維持しながら反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）、水（10mL）および1mol/L塩酸を加え、pH＝2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−(２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボンを含む残渣を得た。【０２２８】
実施例１８（６）
実施例１８（５）で得られた残渣にジクロロメタン（2.70mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.84mL）、ニトロメタン（0.89mL）および塩化アルミニウム（206mg, 1.54mmol）を順次加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（10mL）、水（10mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（907mg, 3.09mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（2mL）および水（2mL）で順次洗浄した。有機層を分取し、水層に2mol/L塩酸を加え、pH＝2.0に調整した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（30mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.42(3H,s), 1.43(3H,s), 2.86-4.22(5H,m), 4.32(1H,d,J=12.4Hz), 5.44-5.58(1H,m), 5.62-5.76(1H,m), 6.66-6.84(4H,m), 7.28(2H,s), 8.34(1H,s), 9.23(1H,s), 9.31(1H,d,J=8.0Hz), 10.01(1H,s);
MS（ESI）： 688.90[M+H]+, 686.95[M−H]−【０２２９】
実施例１９
【化４６】
2019070052.tif 000048
【０２３０】
実施例１９（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（17.5g, 35.8mmol）に（Ｒ）−Ｓ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシプロピル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（16.1g, 42.9mmol）およびジクロロメタン（175mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にＤＢＵ（5.45g, 35.8mmol）のジクロロメタン（36mL）溶液を滴下して加えた。同一温度で反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷下、ジクロロメタン（180mL）、水（180mL）および1mol/L塩酸（18mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水（180mL）、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（360mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（24.9g）を白色固体として得た。【０２３１】
実施例１９（２）
ＮＭＰ（430mL）に三臭化リン（132g, 486mmol）を加え、−１０℃に冷却した。次いで、同一温度で反応混合物に実施例１９（１）で得られた化合物（43.0g, 60.7mmol）のＮＭＰ（215mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を−１０℃にて撹拌した後、氷冷下、反応混合物を酢酸エチル（1.08L）および炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム182g/水1.18L）の混合物中へ滴下して加えた。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液（1L, 飽和塩化ナトリウム水溶液：水＝50：50）で二回洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（14.3g）を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.44(9H,s), 2.65-2.85(2H,m), 3.17-3.41(5H,m), 3.30(3H,s), 3.78-3.99(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.8Hz), 4.71-4.85(1H,m), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.32(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 7.16-7.45(15H,m) 【０２３２】
実施例１９（３）
実施例１９（２）で得られた化合物（600mg, 867μmol）にジクロロメタン（6mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（368mg, 3.04mmol）および五塩化リン（271mg, 1.30mmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（3mL）中へ加え、室温で８分間撹拌した後、−４０℃にて５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（24mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.02g/水24mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた酢酸エチル溶液に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（343mg, 1.04mmol）、ＨＡＴＵ（404mg, 1.04mmol）、２，６−ルチジン（202μL, 1.73mmol）およびＤＭＦ（5mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で３０分間撹拌した後、常圧下室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に水（40mL）および酢酸エチル（40mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝80：20]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((1-(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−（（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシプロピル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（489mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.34(9H,s), 1.44(9H,s), 1.50-1.54(6H,m), 2.71(1H,dd,J=12.4,7.2Hz), 2.83(1H,dd,J=12.4,6.4Hz), 3.22-3.38(4H,m), 3.29(3H,s), 3.82-3.94(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.4Hz), 4.70-4.80(1H,m), 5.54(1H,d,J=4.4Hz), 5.87(1H,dd,J=8.8,4.4Hz), 6.40(2H,s), 6.82(1H,s), 6.84(1H,s), 7.24-7.44(10H,m) 【０２３３】
実施例１９（４）
実施例１９（３）で得られた化合物（480mg, 0.54mmol）にジクロロメタン（7.2mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（7.1mL）、ニトロメタン（4.8mL）および塩化アルミニウム（868mg, 6.51mmol）を順次加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（19mL）、水（19mL）およびクエン酸三ナトリウム（3.37g, 13.0mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（9mL）および水（6mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、2mol/L塩酸を加え、pH＝2.9に調整した。得られた水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロピル）チオ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((２−カルボキシプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（160mg）を白色固体として得た。【０２３４】
実施例１９（５）
実施例１９（４）で得られた化合物（40mg, 71μmol）にＴＨＦ（1.2mL）および水（1.2mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（13mg, 150μmol）および２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（38mg, 85μmol）を順次加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0を維持しながら同一温度で３時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および水（20mL）を加えた後、1mol/L塩酸を加え、pH＝1.9に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｒ）−２−(２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド)−３−メトキシプロピル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を含む残渣を得た。【０２３５】
実施例１９（６）
実施例１９（５）で得られた残渣にジクロロメタン（4.1mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（460μL）、ニトロメタン（2.1mL）および塩化アルミニウム（57mg, 430μmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（6.9mL）、水（6.9mL）およびクエン酸三ナトリウム（440mg, 1.70mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（9mL）および水（6mL）で順次洗浄した。水層を分取し、減圧下濃縮した。得られた水溶液に2mol/L塩酸を加え、pH＝4.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→60:40]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｒ）−２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド)−３−メトキシプロピル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（16.6mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.42-1.54(6H,m), 3.00(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.15(1H,dd,J=13.2,4.2Hz), 3.30(1H,d,J=12.4Hz), 3.43(3H,s), 3.58-3.70(2H,m), 4.37(1H,d,J=12.8Hz), 4.46-4.58(1H,m), 5.56(1H,dd,J=4.0,1.2Hz), 5.74(1H,d,J=4.0Hz), 6.88-6.94(1H,m), 6.98-7.04(2H,m);
MS（ESI）： 732.90[M+H]+, 730.85[M−H]−【０２３６】
実施例２０
【化４７】
2019070052.tif 000049
【０２３７】
実施例２０（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（14.1g, 28.9mmol）にｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−３−（（トシルチオ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（12.3g, 31.7mmol）およびジクロロメタン（141mL）を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、ＤＢＵ（4.31g, 28.3mmol）のジクロロメタン（8mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をクロロホルム（150mL）、水（150mL）および1mol/L塩酸（15mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（18.9g）を無色油状物として得た。【０２３８】
実施例２０（２）
実施例２０（１）で得られた化合物（11.3g, 15.7mmol）にジクロロメタン（31.4mL）およびＮＭＰ（157mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、三臭化リン（34.0g, 126mmol）のジクロロメタン（21mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を−２０℃から−１０℃の間で４時間撹拌した後、氷冷下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム52.7g/水120mL）へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル（500mL）を加え、有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝45：55]で精製し、目的物（4.43g）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.46(9H,s), 2.74(1H,dd,J=12.0,7.6Hz), 2.90-3.07(2H,m), 3.10-3.29(1H,m), 3.33-3.54(4H,m), 3.62-3.86(3H,m), 3.90-4.05(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.8Hz), 5,39(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 7.18-7.42(15H,m) 【０２３９】
実施例２０（３）
実施例２０（２）で得られた化合物（500mg, 0.71mmol）にジクロロメタン（5mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（301mg, 2.49mmol）および五塩化リン（222mg, 1.07mmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温でメタノール（2.5mL）中へ加え、−４０℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（15mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム835mg/水 15mL）の混合物中へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（281mg, 0.85mmol）、ＨＡＴＵ（331mg, 0.85mmol）、２，６−ルチジン（165μL, 1.42mmol）およびＤＭＦ（4.2mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で２０分間撹拌した後、常圧下室温で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.4に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝80：20]で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−３−（（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((1-(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−イル）チオ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（249mg）を淡黄色固体として得た。【０２４０】
実施例２０（４）
実施例２０（３）で得られた化合物（249mg, 0.28mmol）にジクロロメタン（7.5mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（3.6mL）、ニトロメタン（3.7mL）および塩化アルミニウム（444mg, 3.33mmol）を順次加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、氷冷下、アセトニトリル（12.5mL）、水（12.5mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（1.72g, 6.66mmol）の混合物中へ添加し、ジクロロメタン（4mL）および水（4mL）で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整した後、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、得られた水溶液に1mol/L塩酸を加え、pH＝2.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→50:50]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((２-カルボキシプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−（（（（Ｒ）−モルホリン−３−イル）メチル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（83mg）を白色固体として得た。【０２４１】
実施例２０（５）
実施例２０（４）で得られた化合物（77mg, 0.13mmol）にＴＨＦ（2.3mL）および水（2.3mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（24mg, 0.28mmol）、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（72mg, 0.16mmol）およびＴＨＦ（2.3mL）を順次加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0を維持しながら同一温度で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および水（20mL）を加えた後、1mol/L塩酸を加え、pH＝2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（（Ｒ）−４−(２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル)モルホリン−３−イル)メチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を含む残渣を得た。【０２４２】
実施例２０（６）
実施例２０（５）で得られた残渣にジクロロメタン（7.7mL）を加え、−２０℃に冷却し、撹拌した。反応混合物にアニソール（849μL）、ニトロメタン（3.8mL）および塩化アルミニウム（104mg, 0.78mmol）を順次加え、同一温度で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（12.8mL）、水（12.8mL）およびクエン酸三ナトリウム（807mg, 3.12mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（9mL）および水（6mL）で順次洗浄した。水層を分取し、減圧下濃縮した。得られた水溶液に2mol/L塩酸を加え、pH＝2.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→50:50]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（（Ｒ）−４−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン−３−イル)メチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（24.3mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.43(3H,s), 1.44(3H,s), 2.88-3.63(7H,m), 3.64-3.80(1H,m), 3.83-3.88(1H,m), 4.20-4.40(1H,m), 4.54-4.74(1H,m), 5.50-5.76(2H,m), 6.50-6.84(4H,m), 7.22-7.36(3H,m), 9.25-9.43(2H,m), 9.90-10.10(1H,m);
MS（ESI）： 744.95[M+H]+, 742.80[M−H]−【０２４３】
実施例２１
【化４８】
2019070052.tif 000050
【０２４４】
実施例２１（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（3.00g, 6.14mmol）に（Ｅ）−Ｓ−（４−クロロブタ−２−エン−１−イル）  ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（1.95g, 7.06mmol）およびジクロロメタン（23mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（935mg, 6.14mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をクロロホルム（30mL）、水（30mL）および1mol/L塩酸（3mL）の混合物中へ添加した。有機層を分取し、0.1mol/L塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（3.27g）を白色固体として得た。【０２４５】
実施例２１（２）
実施例２１（１）で得られた化合物（3.27g, 5.37mmol）にジクロロメタン（5mL）およびＮＭＰ（27mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、−１０℃に冷却した三臭化リン（11.6g, 42.9mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を−１５℃から−５℃の間で３時間３０分撹拌した。氷冷下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム18.0g/水350mL）の混合物中へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル（300mL）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（200mL）で抽出し、有機層を合わせ、0.5％クエン酸水溶液で3回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、目的物（1.63g）を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：3.12-3.25(3H,m), 3.51(2H,d,J=2.8Hz), 3.82-3.93(2H,m), 4.59(1H,d,J=12.8Hz), 5.40(1H,d,J=4.1Hz), 5.53-5.60(2H,m), 5.65(1H,dd,J=9.1,4.1Hz), 6.36(1H,d,J=9.1Hz), 6.80(1H,s), 7.18-7.45(15H,m)【０２４６】
実施例２１（３）
実施例２１（２）で得られた化合物（400mg, 0.67mmol）にジクロロメタン（4mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（286mg, 2.36mmol）および五塩化リン（211mg, 1.01mmol）を順次加え、同一温度で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（2mL）中へ加え、室温で５分間撹拌した後、−４０℃にて５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（16mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム793mg/水 16mL）の混合物中へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（222mg, 0.67mmol）、ＨＡＴＵ（262mg, 0.67mmol）、２，６−ルチジン（157μL, 1.35mmol）およびＤＭＦ（3.2mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で1時間３０分撹拌した後、常圧下室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に水（40mL）および酢酸エチル（40mL）を加え、有機層を分取した。有機層を5％クエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝80：20]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−（（（Ｅ）−４−クロロブタ−２−エン−１−イル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（530mg）を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.36(9H,s), 1.52(3H,s), 1.54(3H,s), 3.14-3.36(3H,m), 3.84-3.90(2H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 5.48-5.66(3H,m), 5.86(1H,dd,J=8.4,4.0Hz), 6.50(2H,s), 6.83(1H,s), 6.84(1H,s), 7.24-7.41(10H,m)  【０２４７】
実施例２１（４）
実施例２１（３）で得られた化合物（410mg, 0.52mmol）にＴＨＦ（4.1mL）を加え、遮光下室温で撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム（782mg, 5.21mmol）を加え、遮光下室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および水（20mL）を加えた後、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、固形物をろ過した。ろ液に２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（274mg, 0.52mmol）およびＤＭＦ（4.1mL）を加え、減圧下酢酸エチルを留去した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、酢酸エチル（20mL）および水（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、１−（（Ｅ）−４−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−イル）チオ）ブタ−２−エン−１−イル）−１−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）ピロリジン−１−イウム  ヨージドを含む黄色固体を得た。【０２４８】
実施例２１（５）
実施例２１（４）で得られた黄色固体にジクロロメタン（14.6mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（6.81mL）および塩化アルミニウム（834mg, 6.25mmol）を順次加えた。反応混合物を同一温度で１時間３０分撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（29mL）、水（29mL）およびクエン酸三ナトリウム（3.23g, 12.5mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（9mL）および水（6mL）で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.8に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、2mol/L塩酸を加え、pH=3.9に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→60:40]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（Ｅ）−４−（１−（２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド)エチル)ピロリジン−１−イウム−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（102mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.48(3H,s), 1.49(3H,s), 2.14-2.30(4H,m), 3.23(1H,d,J=12.4Hz), 3.44-3.72(8H,m), 3.80-3.90(2H,m), 3.99(2H,d,J=7.6Hz), 4.39(1H,d,J=12.4Hz), 5.46(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,d,J=3.6Hz), 5.85-5.96(1H,m), 6.20-6.32(1H,m), 6.84-6.93(1H,m), 6.95-7.02(1H,m);
MS（ESI）： 812.15[M+H]+, 809.95[M−H]−【０２４９】
実施例２２
【化４９】
2019070052.tif 000051
【０２５０】
実施例２２（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（4.00g, 8.19mmol）にｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）−２−メチル−２−(２−(トシルチオ)エチル)ヒドラジン−１−カルボキシラート（6.87g, 8.91mmol）およびジクロロメタン（40mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、ＤＢＵ（1.18g, 7.78mmol）のジクロロメタン（8mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をジクロロメタン（50mL）、水（50mL）および1mol/L塩酸（5mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水（50mL）、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）および10％塩化ナトリウム水溶液（50mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（7.77g）を無色油状物として得た。【０２５１】
実施例２２（２）
実施例２２（１）で得られた化合物（7.77g, 7.04mmol）に酢酸エチル（7mL）およびＮＭＰ（35mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、三臭化リン（15.2g, 56.3mmol）の酢酸エチル（4.7mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を−１５℃から−５℃の間で３時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を酢酸エチル（100mL）および炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム21.1g/水94mL）の混合物中へ添加した。有機層を分取し、5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（4.81g）を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.24(9H,s), 2.64-2.75(2H,m), 2.80(3H,s), 3.19(1H,d,J=12.8Hz), 3.13-3.36(2H,m), 3.49(2H,d,J=2.8Hz), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 4.54(1H,d,J=12.8Hz), 4.93(2H,s), 5.07(2H,s), 5.39(1H,d,J=4.0Hz), 5.62(1H,d,J=8.4Hz), 6.32(1H,d,J=9.2Hz), 6.78(1H,s), 6.80-6.86(2H,m), 6.87-6.94(3H,m), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.17-7.23(3H,m), 7.24-7.41(15H,m)【０２５２】
実施例２２（３）
実施例２２（２）で得られた化合物（300mg, 0.28mmol）にジクロロメタン（3mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（122μL, 0.97mmol）を順次加え、撹拌した。反応混合物を−５０℃に冷却し、五塩化リン（86mg, 0.41mmol）を加え、−５０℃から−４５℃の間で１時間３０分撹拌した。反応混合物をメタノール（1.5mL）中へ加え、氷冷下、１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム301mg/水 9mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（104mg, 0.30mmol）、ＨＡＴＵ（115mg, 0.30mmol）、２，６−ルチジン（71μL, 0.61mmol）およびＤＭＦ（3mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで５０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−（（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）−１−メチルヒドラジニル）エチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（122mg）を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.17-1.21(6H,m), 1.32-1.37(18H,m), 2.62-2.74(4H,m), 2.69(3H,s), 3.37-3.45(2H,m), 3.74(3H,s), 3.77(3H,s), 4.30(1H,d,J=12.4Hz), 4.88(2H,s), 5.16(2H,s), 5.48(1H,s), 5.70-5.77(1H,m), 6.70(1H,s), 6.82(1H,s), 6.86(1H,d,J=8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.05-7.45(17H,m)【０２５３】
実施例２２（４）
実施例２２（３）で得られた化合物（120mg, 0.09mmol）にジクロロメタン（1.8mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（408μL）、ニトロメタン（600μL）および塩化アルミニウム（62mg, 0.47mmol）を順次加え、−２５℃から−２０℃の間で２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（5mL）、水（5mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（248mg, 0.84mmol）の混合物中へ添加し、50％アセトニトリル水溶液（15mL）で洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整し、水層を分取した。有機層を水（4mL）で抽出した。水層を合わせ、1mol/L塩酸を加え、pH＝4.6に調整し、水層を減圧下濃縮した。残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（２−（２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル)−１−メチルヒドラジニル）エチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（75mg）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.44(3H,s)1.46(3H,s), 2.68(3H,s), 2.92-3.12(4H,m), 3.30(1H,d,J=12.3Hz), 4.37(1H,d,J=12.3Hz), 5.52(1H,d,J=4.0Hz), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 6.89(1H,d,J=8.2Hz), 6.97(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.2Hz), 7.46(2H,s), 8.64(1H,s);
MS（ESI）：717.95[M+H]+, 715.95[M−H]−【０２５４】
実施例２３
【化５０】
2019070052.tif 000052
【０２５５】
実施例２３（１）
Ｓ−(２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(２−クロロ−４，５−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−２−オキソアセタミド)エチル) ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（12.3g, 16.0mmol）およびベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（7.8g, 16.0mmol）を用い、実施例１（１）と同様にして、目的物（14.5g）を白色固体として得た。【０２５６】
実施例２３（２）
実施例２３（１）で得られた化合物（14.5g, 13.2mmol）を用い、実施例１（２）と同様にして、目的物（10.0g）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.29(9H,s), 2.60-2.70(1H,m), 2.80-3.01(3H,m), 3.24(1H,d,J=12.0Hz), 3.48-3.52(2H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 5.10(2H,s), 5.13(2H,s), 5.45(1H,d,J=4.0Hz), 5.67(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.80(1H,s), 6.85-6.95(7H,m), 7.17-7.43(17H,m), 7.65-7.70(2H,m)【０２５７】
実施例２３（３）
実施例２３（２）で得られた化合物（10.0g, 9.2mmol）を用い、実施例１（３）と同様にして、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(２−クロロ−４，５−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−２−オキソアセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（5.0g）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.28(9H,s), 1.34(6H,s), 1.39(9H,s), 2.64-3.06(4H,m), 3.34(1H,d,J=12.4Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 4.83(1H,d,J=12.8Hz), 5.10(2H,s), 5.12(2H,s), 5.56(1H,dd,J=7.0,4.2Hz), 5.88(1H,dd,J=8.2,4.2Hz), 6.79-6.99(7H,m), 7.22-7.43(15H,m), 7.58-7.70(3H,m)【０２５８】
実施例２３（４）
実施例２３（３）で得られた化合物（1.5g, 1.2mmol）を用い、実施例１（４）と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２―アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(２−(２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル)−２−オキソアセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（115mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.38(3H,s), 1.41(3H,s), 2.99(2H,t,J=6.2Hz), 3.22(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 3.46-3.56(1H,m), 3.56-3.68(1H,m), 4.34(1H,d,J=12.8Hz), 5.50(1H,d,J=4.0Hz), 5.67(1H,d,J=3.2Hz), 6.92(1H,s), 6.97(1H,s), 7.26(1H,s);
MS（ESI）：716.95[M+H]+, 714.95[M-H]-【０２５９】
実施例２４
【化５１】
2019070052.tif 000053
【０２６０】
実施例２３で得られた化合物（40mg, 55.8μmol）を用い、実施例１２と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（２−（（Ｚ）−２−（２−カルバモイルヒドラジニリデン）−２−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）アセタミド）エチル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸（9mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.40(3H,s), 1.44(3H,s), 2.84-3.13(2H,m,), 3.19(1H,d,J=12.4Hz), 3.33-3.52(1H,m), 3.52-3.65(1H,m), 4.22-4.35(1H,m), 5.42-5.53(1H,m), 5.63-5.70(1H,m), 6.71(1H,s), 6.91(1H,s), 7.02(1H,s)；
MS（ESI）：773.95[M+H]+, 771.95[M-H]-【０２６１】
実施例２５
【化５２】
2019070052.tif 000054
【０２６２】
実施例２５（１）
Ｓ−(２− (２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド)エチル) ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（2.54g, 3.87mmol）およびベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（1.80g, 3.68mmol）を用い、実施例１（１）と同様にして、目的物（3.39g）を白色固体として得た。【０２６３】
実施例２５（２）
実施例２５（１）で得られた化合物（3.39g, 3.43mmol）を用い、実施例１（２）と同様にして、目的物（1.70g）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 2.66(3H,s), 2.78-2.91(2H,m), 3.26(1H,d,J=12.8Hz), 3.41-3.56(2H,m), 3.79(3H,s), 3.82(3H,s), 4.59(1H,d,J=12.8Hz), 4.85-5.12(4H,m), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.20-6.38(2H,m), 6.65-7.00(7H,m), 7.11-7.47(19H,m)【０２６４】
実施例２５（３）
実施例２５（２）で得られた化合物（623mg, 641μmol）を用い、実施例１（３）と同様にして、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（370mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.35(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.65(3H,s), 2.79-3.21(4H,m), 3.36(1H,d,J=12.8Hz), 3.87-3.96(6H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 4.90-5.10(4H,m), 5.35-5.56(1H,m), 5.78-5.90(1H,m), 6.07(2H,s), 6.79-6.96(10H,m), 7.24-7.40(13H,m)【０２６５】
実施例２５（４）
実施例２５（３）で得られた化合物（370mg, 317μmol）を用い、実施例１（４）と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２―アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（58mg）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.81-3.18(6H,m), 3.29-3.89(2H,m), 4.25-4.47(1H,m), 5.25-5.78(2H,m), 6.79-7.05(3H,m);
MS（ESI）：703.05[M+H]+, 701.00[M-H]-【０２６６】
実施例２６
【化５３】
2019070052.tif 000055
【０２６７】
実施例２６（１）
ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（450mg, 921μmol）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｚ）−２−（２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（トシルチオ）エチル）アミノ）−１−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソエチリデン）ヒドラジン−１，１−ジカルボキシラート（983mg, 998μmol）を用い、実施例８（１）と同様にして、目的物（1.12g）を無色油状物として得た。【０２６８】
実施例２６（２）
実施例２６（１）で得られた化合物（1.12g, 852μmol）を用い、実施例８（２）と同様にして、目的物（864mg）を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.30(9H,s), 1.48(18H,s), 2.81-2.97(2H,m), 3.26(1H,d,J=13.2Hz), 3.44-3.50(2H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.91(2H,s), 5.11(2H,s), 5.48(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.39(1H,d,J=9.2Hz), 6.77-6.84(3H,m), 6.89-7.00(4H,m), 7.15-7.43(20H,m), 8.09(1H,d,J=9.2Hz) 【０２６９】
実施例２６（３）
実施例２６（２）で得られた化合物（780mg, 600μmol）を用い、実施例８（３）と同様にして、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （Ｚ）−２−（２−（（２−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−イル）チオ）エチル）(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ）−１−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−２−オキソエチリデン）ヒドラジン−１，１−ジカルボキシラート（317mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.30(9H,s), 1.35(9H,s), 1.49(18H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.83-2.97(2H,m), 3.35(1H,d,J=12.8Hz), 3.75-3.86(8H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 4.91(2H,s), 5.11(2H,s), 5.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.85(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.24(2H,s), 6.77-7.02(8H,m), 7.21-7.53(14H,m), 8.07(1H,d,J=9.2Hz)【０２７０】
実施例２６（４）
実施例２６（３）で得られた化合物（317mg, 0.21mmol）を用い、実施例８（４）と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−((２−（（Ｚ）−２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドラジニリデンアセタミド)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（70mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.88-3.05(2H,m), 3.18-3.31(1H,m), 3.43-3.66(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 5.31-5.57(1H,m), 5.72-5.78(1H,m), 6.67-7.03(3H,m);
MS（ESI）：731.05[M+H]+, 729.10[M-H]-【０２７１】
実施例２７
【化５４】
2019070052.tif 000056
【０２７２】
実施例２７（１）
（Ｓ）−Ｓ−（（４−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン−３−イル）メチル） ４−メチルベンゼンスルホノチオエート（7.24g, 10.4mmol）およびベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（4.83g, 9.88mmol）を用い、実施例１（１）と同様にして、目的物（9.85g）を白色固体として得た。【０２７３】
実施例２７（２）
実施例２７（１）で得られた化合物（9.85g, 9.56mmol）を用い、実施例１（２）と同様にして、目的物（5.15g）を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 2.64-2.76(1H,m), 2.84-3.36(4H,m), 3.38-3.74(5H,m), 3.74-3.94(7H,m), 4.34-4.70(2H,m), 4.92-5.12(4H,m), 5.26-5.49(1H,m), 5.60-5.70(1H,m), 6.26-6.43(1H,m), 6.70-7.00(8H,m), 7.16-7.46(18H,m)【０２７４】
実施例２７（３）
実施例２７（２）で得られた化合物（800mg, 788μmol）を用い、実施例１（３）と同様にして、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−（（（（Ｓ）−４−(２−クロロ−３，４−ビス((４−メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン−３−イル）メチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（404mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.35(9H,s), 1.51-1.54(6H,m), 2.66-2.74(1H,m), 2.83-3.34(4H,m), 3.37-3.70(4H,m), 3.77-3.85(6H,m), 4.40[4.49](1H,d,J=13.0Hz), 4.56-4.71(1H,m), 4.92-5.15(4H,m), 5.31-5.58(1H,m), 5.80[5.85](1H,dd,J=8.6,3.8Hz), 6.18-6.33(2H,m), 6.71-7.04(10H,m), 7.22-7.41(12H,m), 7.56[7.61](1H,d,J=8.6Hz)【０２７５】
実施例２７（４）
実施例２７（３）で得られた化合物（404mg, 334μmol）を用い、実施例１（４）と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（（（Ｓ）−４−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン−３−イル)メチル）チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（102mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.45-1.52(6H,m), 3.00-4.40(11H,m), 5.43-5.58(1H,m), 5.69-5.77 (1H,m), 6.82-7.06(3H,m);
MS（ESI）：745.05[M+H]+, 743.10[M-H]-【０２７６】
実施例２８
【化５５】
2019070052.tif 000057
【０２７７】
実施例２８（１）
Ｓ−（２−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)４−メチルベンゼンスルホノチオエート（10.6g, 22.5mmol）にベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート  ４−オキシド（9.18g, 18.8mmol）およびジクロロメタン（70mL）を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（2.86g, 18.8mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（100mL）、水（100mL）および1mol/L塩酸（10mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、目的物（14.4g）を白色泡状物質として得た。【０２７８】
実施例２８（２）
実施例２８（１）で得られた化合物（2.41g, 3.0mmol）に酢酸エチル（3mL）およびＮＭＰ（15mL）を加え、撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（6.50g, 24.0mmol）の酢酸エチル（2mL）溶液を反応混合物へ滴下した。反応混合物を−２０℃から−５℃の間で３時間撹拌した。次いで反応混合物を氷冷した炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム9.01g/水40mL）へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（50mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（1.63g）を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.04(9H,s), 2.68-2.80(2H,m), 3.13(1H,dd,J=12.8,0.8Hz), 3.50(2H,d,J=3.6Hz), 3.70(2H,t,J=6.4Hz), 4.50(1H,d,J=13.2Hz), 5.31(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.37(1H,d,J=9.2Hz), 6.75(1H,s), 7.16-7.46(20H,m), 7.59-7.66(5H,m)【０２７９】
実施例２８（３）
実施例２８（２）で得られた化合物（6.40g, 8.13mmol）にジクロロメタン（64mL）を加え、−３０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（3.45g, 28.5mmol）および五塩化リン（2.54g, 12.2mmol）を順次加え、−３０℃以下で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷したメタノール（32mL）中へ加え、１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（300mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム8.88g/水150mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（3.84g, 8.94mmol）、ＨＡＴＵ（3.40g, 8.94mmol）、２，６−ルチジン（1.92g, 17.9mmol）およびＤＭＦ（64mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液になるまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（300mL）および水（200mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（200mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル)アセタミド）−３−((２−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（2.79g）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.03(6H,s), 1.04(6H,s), 1.34(9H,s), 1.52(9H,s), 2.54-2.85(2H,m), 3.28(1H,ddd,J=12.7,6.4,1.0Hz), 3.55(1H,t,J=6.0Hz), 3.68(1H,t,J=6.2Hz), 4.51(1H,t,J=13.2Hz), 5.36-5.46(1H,m), 5.87(1H,dt,J=9.0,4.0Hz), 6.78(1H,d,J=10.8Hz), 7.18-7.45(18H,m), 7.56-7.65(6H,m), 7.84(1H,d,J=8.8Hz), 8.16(1H,s)【０２８０】
実施例２８（４）
実施例２８（３）で得られた化合物（2.56g, 2.37mmol）にＴＨＦ（14.2mL）を加え、氷冷下６時間撹拌した。同一温度で反応混合物に酢酸（1.42g, 23.7mmol）および1mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（14.2mL, 14.2mmol）を加えた。同一温度で反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（60mL）および水（60mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH＝6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル)アセタミド）−３−((２−ヒドロキシエチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（1.44g）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.35(9H,s,), 1.53(9H,s), 1.54(3H,s), 1.55(3H,s), 2.55-2.90(2H,m), 3.29-3.38(1H,m), 3.49-3.63(2H,m), 4.56(1H,dd,J=12.8,6.8Hz), 5.51(1H,dd,J=6.0,4.0Hz), 5.87(1H,dd,J=8.6,3.0Hz), 6.82(1H,s), 7.24-7.42(12H,m), 7.87-7.92(1H,m), 8.33(1H,s)【０２８１】
実施例２８（５）
実施例２８（４）で得られた化合物（300mg, 356μmol）に酢酸エチル（3.6mL）を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（150mg, 1.78mmol）およびデス−マーチンペルヨージナン（302mg, 713μmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を２時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン（3.6mL）および２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾヒドラジド（158mg, 356μmol）を加え、氷冷下１時間撹拌した。同一温度で反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（95mg, 499μmol）およびボラン・２−ピコリン錯体（56mg, 445μmol）を順次加え、１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH＝5.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−((Ｚ)−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル)アセタミド）−３−（（２−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ヒドラジエニル）エチル）チオ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラートを淡黄色油状物として得た。【０２８２】
実施例２８（６）
実施例２８（５）で得られた淡黄色油状物にジクロロメタン（7mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.6mL）および塩化アルミニウム（480mg, 3.6mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を３０分間撹拌した。同一温度で反応混合物に塩化アルミニウム（240mg, 1.8mmol）を加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（20mL）、水（20mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（2.4g, 8.1mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（1mL）および水（1mL）で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH＝5.2に調整した後、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→80:20]で２回精製した。目的物を含む溶離液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２―アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２―カルボキシプロパン−２−イル)オキシ)イミノ)アセタミド)−３−((２−(２−(２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジエニル)エチル)チオ)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（14mg）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz, D2O)δ値：1.44(3H,s), 1.46(3H,s), 3.01(2H,t, J=7.2Hz), 3.22(2H,dt,J=6.9,2.6Hz), 3.31(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 4.41(1H,d,J=12.4Hz), 5.56(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,d,J=4.0Hz), 6.89(1H,d,J=8.0Hz), 6.98(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）：704.05[M+H]+, 702.05[M-H]-【０２８３】
試験例１  抗菌活性評価試験（ＭＩＣ）
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定は、ＣＬＳＩ（クリニカル  アンド  ラボラトリー  スタンダーズ  インスティチュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
細菌として、緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３株、緑膿菌ＡｍｐＣ脱抑制変異Ｓ−３０２８株、緑膿菌ＩＭＰ−１産生Ｓ−２８３８株を用いた。
上記の細菌においてＡｍｐＣ脱抑制変異Ｓ−３０２８株は、染色体上のクラスＣラクタマーゼＡｍｐＣの過剰発現によりセファロスポリン含む抗菌薬に耐性を示し、ＩＭＰ-１産生株はクラスＢラクタマーゼＩＭＰ-1の発現によりカルバペネムを含む抗菌薬に耐性を示す。
緑膿菌ＡｍｐＣ産生Ｓ−３０２８株または緑膿菌ＩＭＰ−１産生Ｓ−２８３８株をミューラーヒントン寒天培地で一晩培養した被検菌体を作製した。得られた被検菌体を掻き取り、マクファーランド０．５相当に懸濁し、これを10倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.0005mLを、試験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃で16-20時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をＭＩＣとした。
緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３株のＭＩＣの測定は、終濃度としてアポトランスフェリン20μMを添加したカチオン調整ミューラーヒントン培地を用い、上記と同様に実施した。
結果を表１および表２に示す。【０２８４】
【表１】
2019070052.tif 000058
【０２８５】
【表２】
2019070052.tif 000059
【産業上の利用可能性】
【０２８６】
一般式［１］で表される化合物またはその塩は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌および多剤耐性緑膿菌を含むそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を有するため、抗菌剤として有用である。
【国際調査報告】
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2019070052.tif 000063
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