(57)【要約】  本発明は、煩雑な工程がなく、工程数が少ない生産効率が高い工業的に優れたシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法を提供する。  ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンをマグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化し、該グリニャール試薬を鉄塩またはコバルト塩の存在下、ハロゲン化シクロアルキルと反応温度６０〜８０℃でクロスカップリングさせることによりシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンを製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンをマグネシウム金属と反応させ、グリニャール試薬に転化し、該グリニャール試薬を鉄塩またはコバルト塩の存在下、ハロゲン化シクロアルキルと反応温度６０〜８０℃でクロスカップリングさせ、下記一般式（２）で示されるシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンを製造するシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法。
【化１】
2019013126.tif 000006
（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒで、ｎは、１または２である。）
【化２】
2019013126.tif 000007
（但し、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルからなる群から選ばれ、ｎは、１または２である。）
【請求項２】
前記鉄塩が塩化第一鉄、塩化第二鉄、酢酸鉄、鉄アセチルアセトナート、から選ばれる少なくとも一つである請求項１記載のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法。
【請求項３】
前記コバルト塩が、塩化コバルト、コバルトアセチルアセトナート、から選ばれる少なくとも一つである請求項１記載のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法。
【請求項４】
前記グリニャール試薬を鉄塩またはコバルト塩の存在下、ハロゲン化シクロアルキルと反応させるクロスカップリング反応系にＮ−メチルピロリドンを共存させる請求項１，２または３記載のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法。
【請求項５】
前記鉄塩またはコバルト塩を還元剤で処理した後、前記グリニャール試薬をハロゲン化シクロアルキルとクロスカップリングさせる請求項１〜４のいずれかに記載のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法。
【請求項６】
前記還元剤が炭素数１〜４のグリニャール試薬である請求項１〜５のいずれかに記載のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法に関し、さらに詳しくは、工業的に優れたシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンは、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などで有用な化合物である。【０００３】
シクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法としては、特許文献１では、１-ブロモ-２-（トリフルオロメチル）ベンゼンをブチルリチウムでリチオ化し、これにシクロペンタノンを反応させ、１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタノールを生成させる。さらにこれを脱水し、水素化することで、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを取得している。【０００４】
特許文献２では、１-ブロモ-２-（トリフルオロメチル）ベンゼンをイソプロピルマグネシウムブロマイドで、グリニャール交換した後、これとシクロヘキサノンを反応させ、１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを生成させる。さらにこれを脱水し、水素化することで、１−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを取得している。【０００５】
非特許文献１では、塩化鉄にＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミンを配位させた触媒を用い、−７８〜０℃の低温で４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロマイドとシクロヘキシルブロマイドとのクロスカップリング反応による方法を開示している。【０００６】
非特許文献２、３、４では、フェニルマグネシウムハライドとハロゲン化シクロアルキルとのクロスカップリング反応において、塩化鉄に特殊な配位子を配位させた触媒を用いる方法が開示されている。【０００７】
しかし、特許文献１に記載された方法では、−７８℃の極低温で行うリチオ化反応に加え、これに続く、脱水反応、水素化反応と多段階の反応工程を必要とする。【０００８】
特許文献２でも、希薄なイソプロピルマグネシウムブロマイドを用いるため生産性が高くないグリニャール交換反応に続き、脱水反応、水素化反応と多段階の反応工程を必要とする。【０００９】
これらの方法では、極低温や希薄な溶液での生産性が低い反応工程を含み、煩雑な多段階の反応工程を経ることから、得られるシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンは、高価なものとなっていた。【００１０】
非特許文献１に記載された方法では、塩化鉄に高価なＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミンを配位させた触媒で、−７８〜０℃の低温での４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロマイドとシクロヘキシルブロマイドとのクロスカップリング反応により、１−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンが収率６７％で得られることを開示しているが、１．５当量の過剰の４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロマイドを使用しており、４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロマイド基準の収率に換算すると、収率４４％と低いものであった。【００１１】
非特許文献２、３、４に開示されている配位子は、高価なものや入手不可能なものであり、工業的な使用には、課題があり、本発明のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンで適用できるかは、明示されていない。【００１２】
上記したこれらのシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法を工業的に使用することは問題があり、安価なシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１０／０１１３１６
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１３／１１３９１５
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Journal of American Chemistry Society, 2004, 126, 3686-3687
【非特許文献２】Organic Letters, Vol. 14, No. 4, 1066-1069（2012）
【非特許文献３】Chemistry Letters, 2011, 40, 983-985
【非特許文献４】Chemistry Letters, 2011, 40, 1030-1032
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、煩雑な工程がなく、工程数が少ない生産効率が高い工業的に優れたシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、下記一般式（１）で示されるハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンをマグネシウム金属と反応させ、グリニャール試薬に転化し、該グリニャール試薬を鉄塩またはコバルト塩の存在下、ハロゲン化シクロアルキルと反応温度６０〜８０℃でクロスカップリングさせ、下記一般式（２）で示されるシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンを製造するシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法である。【００１７】
【化１】
2019013126.tif 000002
（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒで、ｎは、１または２である。）【００１８】
【化２】
2019013126.tif 000003
（但し、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルからなる群から選ばれ、ｎは、１または２である。）
【発明の効果】
【００１９】
本発明のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法は、安価なハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンを出発基質として使用する。また本発明は、高価な原料を用いることなく、グリニャール試薬を中間体として生成し、このグリニャール試薬を鉄塩またはコバルト塩の存在下、ハロゲン化シクロアルキルとクロスカップリング反応させることにより、効率的にシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンを製造することができ、工業的に優れた製造方法である。【００２０】
本発明のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法により製造されたシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンは、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などとして用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下に本発明の詳細を記載する。
本発明のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造方法は、下記一般式（１）で示されるハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンを出発基質とする。
【化３】
2019013126.tif 000004
（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒで、ｎは、１または２である）
【００２２】
ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンの具体例としては、ｏ−クロロベンゾトリフルオライド、ｏ−ブロモベンゾトリフルオライド、ｍ−クロロベンゾトリフルオライド、ｍ−ブロモベンゾトリフルオライド、ｐ−クロロベンゾトリフルオライド、ｐ−ブロモベンゾトリフルオライド、１−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンである。
【００２３】
本発明において、ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンのＣｌまたはＢｒ原子をマグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化する。グリニャール試薬への転化反応は、公知の転化反応を利用することができる。
【００２４】
マグネシウム金属は、粉末状、削り屑状のものがあるが、取り扱い上、削り屑状のものを用いることが好ましい。また、マグネシウム金属の使用量は、原料ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼン１モルに対して、０．８〜３モルが好ましい。
【００２５】
本発明において、マグネシウム金属の表面酸化皮膜をとり、反応性を高めるため、ヨウ素、臭素あるいは、これらを含む安価な化合物を、マグネシウム金属を含む溶媒に添加することが好ましい。このような化合物の例としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル等が好ましく挙げられる。
【００２６】
本発明において、グリニャール試薬に転化する反応は、脱水された系で行われる。このため、反応は、事前に脱水した溶媒を用いても良いし、あるいは反応前、溶媒に安価なグリニャール試薬を添加し、溶媒中に含まれる水を除去してもよい。
【００２７】
グリニャール試薬の製造で用いる溶媒は、反応を効率よく進行させることができる溶媒が使用される。グリニャール試薬製造で用いる溶媒は、グリニャール試薬が生成しやすいエーテル系溶媒が好ましい。溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル−ターシャリーブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。中でも好ましいのは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル−ターシャリーブチルエーテルである。
【００２８】
また、溶媒の使用量は、ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンまたはグリニャール試薬の溶解性やスラリー濃度または反応液の性状に応じ、使用量を決めることが好ましい。溶媒の使用量は、好ましくは、ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼン１モルに対し１〜１００モルである。１モル未満だと、グリニャール試薬の収率が低くなることがあり、１００モルを超えると生産性が悪くなることがあり、非経済的なプロセスとなる場合がある。
【００２９】
本発明のグリニャール試薬製造において、前記一般式（１）で示されるハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンをマグネシウム金属と反応させ、グリニャール試薬に転化する際に、ＬｉＣｌ（塩化リチウム）を共存させることが好ましい。ＬｉＣｌ共存させることで、グリニャール試薬の生成が速やかに起こり、これに続く、ハロゲン化シクロアルキルとのクロスカップリング反応が高収率で起こるためである。
【００３０】
グリニャール試薬に転化する際に、用いるＬｉＣｌの量は、ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼン１モルに対して、好ましくは、０．０１〜３モルである。より好ましくは、０．０５〜１モルである。ＬｉＣｌの量が、ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンに対して、０．０１〜３モル倍であると、グリニャール試薬の生成が、より速やかに起こり、ＬｉＣｌが反応系に完全に溶解する。
【００３１】
本発明の製造方法においてグリニャール試薬と反応させるハロゲン化シクロアルキルの具体例としては、クロロシクロプロピル、ブロモシクロプロピル、クロロシクロブチル、ブロモシクロブチル、クロロシクロペンチル、ブロモシクロペンチル、クロロシクロヘキシル、ブロモシクロヘキシル、クロロシクロヘプチル、ブロモシクロヘプチルがあげられる。好ましくは、ブロモシクロプロピル、ブロモシクロブチル、ブロモシクロペンチル、ブロモシクロヘキシル、ブロモシクロヘプチルである。
【００３２】
ハロゲン化シクロアルキルの使用量は、ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼン１モルに対し、０．５〜１０モル用いるのが好ましく、より好ましくは、１〜２モルである。０．５モルより少ないとグリニャール試薬同士のホモカップリングによる化合物が生成し、収率が低下する。１０モルより多いと未反応のハロゲン化シクロアルキルが残存し、生産性が悪くなる場合があり、未反応のハロゲン化シクロアルキルとシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの分離に負荷が大きくなる場合がある。
【００３３】
本発明において、グリニャール試薬を鉄塩またはコバルト塩の存在下、ハロゲン化シクロアルキルを反応させる。好ましい鉄塩は、塩化第一鉄、塩化第二鉄、酢酸鉄、鉄アセチルアセトナートであり、好ましいコバルト塩は、塩化コバルト、コバルトアセチルアセトナートである。
【００３４】
鉄塩またはコバルト塩の使用量は、ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンのグリニャール試薬１モルに対し、０．００５〜１．０モル用いるのが好ましく、より好ましくは、０．０１〜０．５モルである。
【００３５】
本発明において、グリニャール試薬をハロゲン化シクロアルキルと反応させる前に、鉄塩またはコバルト塩を還元処理して用いることが好ましい。具体的には、鉄塩またはコバルト塩を反応系内に溶解させた後、還元剤を投入することで、鉄塩またはコバルト塩を還元状態にすることができる。具体的な還元剤として、 水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸塩、ヒドラジン、水素化ジイソブチルアルミニウム、シュウ酸、ギ酸、および炭素数１〜４のグリニャール試薬が挙げられ、なかでも炭素数１〜４のグリニャール試薬が好ましい。炭素数１〜４のグリニャール試薬として、例えばメチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、ターシャリーブチルマグネシウムクロリド、ターシャリーブチルマグネシウムブロミドが挙げられる。
【００３６】
鉄塩またはコバルト塩を還元処理するタイミングは、グリニャール試薬をハロゲン化シクロアルキルと反応させる前であれば特に制限されるものではない。例えば、ハロゲン化シクロアルキルを含む溶液に鉄塩またはコバルト塩を投入した後、還元剤を添加し還元処理をしてもよいし、または鉄塩またはコバルト塩を含む溶液に還元剤を添加し還元処理をした後、これをハロゲン化シクロアルキルの溶液に投入してもよい。
【００３７】
還元剤の量は、鉄塩またはコバルト塩のモル数に対して、０．５〜３０モル倍量であり、好ましくは、１．０〜１５モル倍量である。
鉄塩またはコバルト塩を還元処理する温度は、好ましくは２０〜８０℃であり、より好ましくは、４０〜６０℃である。
【００３８】
本発明において、鉄塩またはコバルト塩と共に、グリニャール試薬をハロゲン化シクロアルキルと反応させるクロスカップリング反応系にＮ−メチルピロリドンを添加しておくことが、好ましい。Ｎ−メチルピロリドンが、鉄塩またはコバルト塩に配位し、グリニャール試薬とハロゲン化シクロアルキルとの反応に好適な触媒種となり、シクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンの収率を向上させるからである。
【００３９】
Ｎ−メチルピロリドンの添加量は、鉄塩またはコバルト塩のモル数に対し、０．５〜２０モル倍量であるが、Ｎ−メチルピロリドンをグリニャール試薬とハロゲン化シクロアルキルとの反応の溶媒として用いることもできる。
【００４０】
本発明において、グリニャール試薬とハロゲン化シクロアルキルのクロスカップリング反応は、溶媒を用いても良い。溶媒は、反応を阻害せず、効率よく進行させることができる溶媒が好ましい。溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル−ターシャリーブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。中でも好ましいのは、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、シクロプロピルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンである。より好ましいのは、Ｎ−メチルピロリドンである。
【００４１】
クロスカップリング反応における溶媒の使用量は、ハロゲン置換トリフルオロメチルベンゼンのグリニャール試薬の重量に対し、０．０５〜５０重量倍が好ましい。溶媒の使用量が、０．０５重量倍より少ないと、反応熱を除熱しづらく、反応が暴走してしまう場合がある。５０重量倍より多いと生産性が悪い場合がある。
【００４２】
グリニャール試薬とハロゲン化シクロアルキルとの反応方法は、グリニャール試薬溶液中へハロゲン化シクロアルキルを含む溶液を投入しても良いし、ハロゲン化シクロアルキルを含む溶液中にグリニャール試薬溶液を投入しても良い。鉄塩またはコバルト塩は、ハロゲン化シクロアルキルを含む溶液中に添加しておくことが、好ましい。急な発熱反応や反応暴走を防ぐために、投入する溶液を、時間をかけて連続的にまたは分割して間欠的に投入するなど反応系内の温度が設定範囲になるように制御しながら、投入速度を調整することが好ましい。投入に要する時間は、０．５〜６時間が好ましく選ばれる。
【００４３】
本発明の製造方法において、グリニャール試薬とハロゲン化シクロアルキルとのクロスカップリング反応は、反応温度６０〜８０℃で行われる。反応温度が６０℃より低いと、副反応であるグリニャール試薬同士のホモカップリング反応が優先的に進行し、ビス（トリフルオロメチル）ビフェニルが多量に生成する。また８０℃を超えると、グリニャール試薬が反応する前に熱分解し、ベンゾトリフルオライドが副生してしまう。反応温度は、好ましくは６５〜７５℃であるとよい。
【００４４】
本発明の製造方法において、グリニャール試薬とハロゲン化シクロアルキルとのクロスカップリング反応の反応時間は、通常、グリニャール試薬溶液とハロゲン化シクロアルキルを含む溶液を全量混合後、６０〜８０℃で０．５〜４０時間、好ましくは１．０〜５時間である。
【００４５】
本発明の製造方法において、グリニャール試薬とハロゲン化シクロアルキルとのクロスカップリング反応の反応終了後、水、酸性水またはアルカリ性水を加え、反応液の不活性化を行うと共に、生成したハロゲン化マグネシウムを水相に除去することが好ましい。そして、得られた油相からシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンを単離することができる。
【００４６】
本発明の製造方法において、製造されるシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンは、下記一般式（２）で示される。
【００４７】
【化４】
2019013126.tif 000005
（但し、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルからなる群から選ばれ、ｎは、１または２である）
【００４８】
本発明の製造方法において、製造されるシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンは、例えば１−シクロペンチル−２−トリフルオロメチルベンゼン、１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルベンゼン、１−シクロペンチル−４−トリフルオロメチルベンゼン、１−シクロヘキシル−４−トリフルオロメチルベンゼン、１−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンゼン、１−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンゼンがあげられる。好ましくは、１−シクロペンチル−２−トリフルオロメチルベンゼン、１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチルベンゼンである。
【００４９】
本発明の反応液から目的のシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンを単離する方法は、蒸留法、晶析法、抽出法、シリカ等によるカラム分離、擬似移動床吸着分離法などが挙げられ、複数の方法を組み合わせても構わない。例えば蒸留法では、単蒸留、精留、減圧蒸留、常圧蒸留が好ましく、より好ましくは、減圧蒸留が用いられる。
【００５０】
本発明の製造方法により得られたシクロアルキル（トリフルオロメチル）ベンゼンは、多岐にわたる分野で有用な化合物であることから、これを効率よく工業的に得られることの意義は大きい。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。なお、ここで用いている試薬類のメーカーグレードは、いずれも１級レベル以上に相当するものである。
[実施例１]
テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と記す。）  ７５．０ｇ（１．０４ｍｏｌ；nacalai tesque社製)、マグネシウム粉末  ５．１ｇ（０．２０８ｍｏｌ；中央工産社製）、ＬｉＣｌ  ２．５ｇ（０．０６ｍｏｌ；nacalai tesque社製)を温度計付き四つ口フラスコ２００ｍｌに投入し、系内を窒素置換しながら、撹拌した。これに１ｍｏｌ／ＬのエチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液  ０．５ｇ（東京化成社製）を添加し、系内の水分を除去した。続いて、臭化エチル  ０．４４ｇ（０．００４ｍｏｌ；和光純薬社製）を加えた。暫く撹拌し、発熱が起こることを確認した。次に反応液温度４５〜５０℃に保ちながら、ｏ−クロロベンゾトリフルオライド  ３６．１ｇ（０．２ｍｏｌ；和光純薬社製）を徐々に滴下した。滴下終了後、４５℃で５時間撹拌しながら、熟成した。熟成後、これにトルエン  １０．８ｇを加え、グリニャール試薬溶液を得た。【００５２】
次に、ＴＨＦ  ６１．４ｇ（０．８５ｍｏｌ；nacalai tesque社製)、シクロペンチルブロマイド  ３５．８ｇ（１．２ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を温度計付き四つ口フラスコ  ３００ｍｌに投入し、系内を窒素置換しながら、水浴中で加温、撹拌した。これに上記グリニャール試薬溶液を反応液温度７０℃になるように制御しながら滴下した。グリニャール試薬溶液を全量滴下した後、７０℃で２時間熟成した。【００５３】
熟成終了後、反応液を室温へ降温し、水浴中で、５％塩化水素水溶液  ４２．４ｇを徐々に滴下した。滴下後、１時間攪拌し、静置分液により、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを含む油相を取得した。【００５４】
取得した油相をガスクロマトグラフィー法（ＧＣ）で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、５７．７％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００５５】
[実施例２]
実施例１において、グリニャール試薬溶液を滴下する温度を７０℃から７５℃、グリニャール試薬溶液を全量滴下した後、熟成温度を７０℃から７５℃、に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、６０．０％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００５６】
[比較例１]
実施例１において、グリニャール試薬溶液を滴下する温度を７０℃から１０℃、グリニャール試薬溶液を全量滴下した後、熟成温度を７０℃から１０℃、に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、１０．０％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００５７】
[比較例２]
実施例１において、グリニャール試薬溶液を滴下する温度を７０℃から５０℃、グリニャール試薬溶液を全量滴下した後、熟成温度を７０℃から５０℃、に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、３７．４％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００５８】
[比較例３]
実施例１において、グリニャール試薬溶液を滴下する温度を７０℃から９０℃、グリニャール試薬溶液を全量滴下した後、熟成温度を７０℃から９０℃、に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、２１．３％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００５９】
[実施例３]
実施例１において、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を塩化第一鉄  １．３ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、５５．６％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００６０】
[実施例４]
実施例１において、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を鉄アセチルアセトナート  ３．５ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、５３．４％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００６１】
[実施例５]
実施例１において、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を塩化コバルト（II）  １．３ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、５１．３％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００６２】
[比較例４]
実施例１において、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を酢酸パラジウム  ２．２ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの生成は認められなかった。【００６３】
[比較例５]
実施例１において、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を塩化ニッケル  １．３ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、１２．６％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００６４】
[比較例６]
実施例１において、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を塩化銅  １．３ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、０．５％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００６５】
[比較例７]
実施例１において、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を塩化マンガン  １．３ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの生成は認められなかった。【００６６】
[実施例６]
実施例１のクロスカップリング反応において、ＴＨＦ  ４０．９ｇ（０．５７ｍｏｌ；nacalai tesque社製)、シクロペンチルブロマイド  ３５．８ｇ（１．２ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）のハロゲン化シクロアルキルと触媒調製液にＮ−メチルピロリドン  ２０．５ｇ（０．２１ｍｏｌ；nacalai tesque社製）を添加した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、７２．４％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００６７】
[実施例７]
実施例１において、ＴＨＦ  ６１．４ｇ（０．８５ｍｏｌ；nacalai tesque社製)をＮ−メチルピロリドン  ６１．４ｇ（０．６２ｍｏｌ；nacalai tesque社製）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、７４．３％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００６８】
[実施例８]
実施例７において、Ｎ−メチルピロリドン  ６１．４ｇ（０．６２ｍｏｌ；nacalai tesque社製)、シクロペンチルブロマイド  ３５．８ｇ（１．２ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を温度計付き四つ口フラスコ  ３００ｍｌに投入し、系内を窒素置換しながら、水浴中で加温、撹拌した後、１Ｍ  エチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液  ５３ｍｌ（５．３ｍｏｌ倍／塩化第二鉄）を反応液温度が５０℃を超えないように制御しながら滴下し、還元処理を行った。滴下終了後、実施例７と同様に上記グリニャール試薬を７０℃で滴下し、反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、７９．６％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００６９】
[実施例９]
実施例８において、１Ｍ  エチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液を５３ｍｌから１０７ｍｌ（１０．７ｍｏｌ倍／塩化第二鉄）に変更した以外は、実施例８と同様の操作を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、８５．３％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００７０】
[実施例１０]
実施例７において、塩化第二鉄  １．６ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を塩化コバルト（II）  １．３ｇ（０．０５ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例７と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、６３．３％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００７１】
[実施例１１]
実施例７において、  Ｎ−メチルピロリドン  ６１．４ｇ（０．６２ｍｏｌ；nacalai tesque社製）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ６１．４ｇ（０.８４ｍｏｌ；nacalai tesque社製）に変更した以外は、実施例７と同様に反応を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、６２．２％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００７２】
[実施例１２]
実施例７の２．５倍スケールで実施して、得られた油相  ４５０．１ｇを１０重量％食塩水で２回水洗を行い、これを減圧濃縮した。この油相を減圧蒸留（減圧度３．３〜２．０ｋＰａ、留出温度１０１〜１０５℃）した結果、トータル収率６３．８％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）で、ガスクロマトグラフィー法で分析したところＧＣ純度９９．５％の１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。【００７３】
[実施例１３]
実施例７において、シクロペンチルブロマイド  ３５．８ｇ（１．２ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）をシクロヘキシルブロマイド  ３９．１ｇ（１．２ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例７と同様に反応行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、７２．９％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００７４】
[実施例１４]
実施例８において、シクロペンチルブロマイド  ３５．８ｇ（１．２ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）をシクロヘキシルブロマイド  ３９．１ｇ（１．２ｍｏｌ倍／ｏ−クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）に変更した以外は、実施例８と同様に反応行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、７５．２％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００７５】
[実施例１５]
実施例１４において、１Ｍ  エチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液を５３ｍｌから２７ｍｌ（２．７ｍｏｌ倍／塩化第二鉄）に変更した以外は、実施例１４と同様の操作を行った。
取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、１−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの反応収率は、７９．４％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。【００７６】
[実施例１６]
実施例１３の２．５倍スケールで実施して、得られた油相  ４６１．３ｇを１０重量％食塩水で２回水洗を行い、これを減圧濃縮した。この油相を減圧蒸留（減圧度３．３〜２．０ｋＰａ、留出温度１０５〜１１０℃）した結果、トータル収率６１．３％（原料ｏ−クロロベンゾトリフルオライド基準）で、ガスクロマトグラフィー法で分析したところＧＣ純度９８．０％の１−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。
【国際調査報告】
2019013126.tif 000008
2019013126.tif 000009
2019013126.tif 000010
2019013126.tif 000011