(57)【要約】  本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得る新規な芳香環化合物を提供することを目的とする。  式（Ｉ）：2018181847.tif 000077［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、癌、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用であり得、かつ優れた薬効を有し得る。
2018181847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018181847.tif 000075
〔式中、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示し；
Ｚは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｗは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−ＮＲＷ１ＲＷ２または置換されていてもよい環状基を示し；
ＲＷ１は、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を示し；
ＲＷ２は、水素原子または置換基を示し；
Ｌは、
【化２】
2018181847.tif 000076
を示し；
Ｒ１は、置換基を示し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ１とＲ２は、隣接する炭素原子とともに結合して、さらに置換されていてもよい環を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｚが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(d) ヒドロキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(3) ハロゲン原子
であり；
Ｗが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)(i)(A) ハロゲン原子、および
(B) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(iii) １〜５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(g)(i) ハロゲン原子、および
(ii) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ６−１４アリール基、および
(c) １〜５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)(a) ハロゲン原子、および
(b) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(5)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(d) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(6)(a) シアノ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(7) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、
ＲＷ１が、
(a) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
(c) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基
であり、
ＲＷ２が、
(a) 水素原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
(d) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基
である。）
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(2) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(3) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、ＲＷ１が、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、ＲＷ２が、水素原子である。）
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩。
【請求項５】
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩。
【請求項６】
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩。
【請求項７】
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩。
【請求項８】
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１０】
ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
糖尿病の予防または治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体の機能調節方法。
【請求項１３】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法。
【請求項１４】
肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１５】
肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得る新規な芳香環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
特許文献１には、以下の化合物が記載されている。【０００３】
【化１】
2018181847.tif 000003
【０００４】
（式中、各記号は特許文献１を参照のこと。）
特許文献２には、以下の化合物が記載されている。【０００５】
【化２】
2018181847.tif 000004
【０００６】
（式中、各記号は特許文献２を参照のこと。）
特許文献３には、以下の化合物が記載されている。【０００７】
【化３】
2018181847.tif 000005
【０００８】
（式中、各記号は特許文献３を参照のこと。）
特許文献４には、以下の化合物が記載されている。【０００９】
【化４】
2018181847.tif 000006
【００１０】
（式中、各記号は特許文献４を参照のこと。）
特許文献５には、以下の化合物が記載されている。【００１１】
【化５】
2018181847.tif 000007
【００１２】
（式中、各記号は特許文献５を参照のこと。）
特許文献６には、以下の化合物が記載されている。【００１３】
【化６】
2018181847.tif 000008
【００１４】
（式中、各記号は特許文献６を参照のこと。）
特許文献７には、以下の化合物が記載されている。【００１５】
【化７】
2018181847.tif 000009
【００１６】
（式中、各記号は特許文献７を参照のこと。）
しかし、いずれの文献にも、本願化合物は、具体的には開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０４８５２７
【特許文献２】ＵＳ２００９−００１２０９３
【特許文献３】ＵＳ２００６−０２５８７２２
【特許文献４】ＵＳ２００７−０１４９６０８
【特許文献５】ＵＳ２０１０−０１４４８０６
【特許文献６】ＷＯ２０１３／１２２０２９
【特許文献７】ＷＯ２０１５／０２０１８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、糖尿病などの予防・治療剤として有用であることが期待される新規芳香環化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が、予想外にも優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用な医薬となり得ることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。【００２０】
すなわち、本発明は、
［１］  式（Ｉ）：【００２１】
【化８】
2018181847.tif 000010
【００２２】
〔式中、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示し；
Ｚは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｗは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−ＮＲＷ１ＲＷ２または置換されていてもよい環状基を示し；
ＲＷ１は、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を示し；
ＲＷ２は、水素原子または置換基を示し；
Ｌは、【００２３】
【化９】
2018181847.tif 000011
【００２４】
を示し；
Ｒ１は、置換基を示し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ１とＲ２は、隣接する炭素原子とともに結合して、さらに置換されていてもよい環を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）；
［２］  Ｚが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(d) ヒドロキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(3) ハロゲン原子
であり；
Ｗが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)(i)(A) ハロゲン原子、および
(B) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(iii) １〜５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(g)(i) ハロゲン原子、および
(ii) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ６−１４アリール基、および
(c) １〜５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)(a) ハロゲン原子、および
(b) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(5)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
(d) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(6)(a) シアノ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(7) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、
ＲＷ１が、
(a) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
(c) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基
であり、
ＲＷ２が、
(a) 水素原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
(d) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基
である。）
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］  Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(2) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(3) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、ＲＷ１が、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、ＲＷ２が、水素原子である。）
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
上記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］  3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩；
［５］  3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩；
［６］  (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩；
［７］  (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩；
［８］  3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸またはその塩；
［９］  上記［１］に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１０］  ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である上記［９］に記載の医薬；
［１１］  糖尿病の予防または治療剤である上記［９］に記載の医薬；
［１２］  哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体の機能調節方法；
［１３］  哺乳動物に対して上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法；
［１４］  肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１５］  肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。
【発明の効果】
【００２５】
化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有し得、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの動態が良好であるので、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用なものとなり得る。【００２６】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。【００２７】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００２８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００２９】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００３０】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００３１】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００３２】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００３３】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００３４】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００３５】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００３６】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００３７】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００３８】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００３９】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００４２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００４４】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「芳香環」（「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」を含む）としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ１−６アルキル基」であるものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ３−１０シクロアルキル基」であるものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４７】
本明細書中、「４−６員含窒素飽和環」（「さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環」における「４−６員含窒素飽和環」を含む）としては、例えば、上記「含窒素複素環」のうち、４−６員でかつ飽和のものが挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環」における「４−６員含窒素飽和環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４８】
本明細書中、「３−１０員環」（「置換されていてもよい３−１０員環」における「３−１０員環」を含む）としては、例えば、上記「炭化水素環」および「複素環」のうち、３−１０員のものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい３−１０員環」における「３−１０員環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４９】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、５，５−ジメチルヘキシル、６，６−ジメチルへプチルが挙げられる。【００５０】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、４，４−ジメチルペンチルオキシ、５，５−ジメチルヘキシルオキシ、６，６−ジメチルへプチルオキシが挙げられる。【００５１】
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環」には、上記例示の３ないし８員単環式非芳香族複素環および９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環に加えて、５−アザスピロ［２．４］ヘプチルのような６ないし１４員スピロ型複素環、および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルのような６ないし１４員ビシクロ型複素環も含まれる。【００５２】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。【００５３】
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを示す。【００５４】
Ｚは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基またはハロゲン原子を示す。【００５５】
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキル基」及び「置換されていてもよいアルコキシ基」の置換基としては、例えば、上記定義の「置換基」から選ばれる置換基が挙げられる。該「置換されていてもよいアルキル基」及び「置換されていてもよいアルコキシ基」それぞれにおける置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００５６】
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。Ｚで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基が挙げられる。【００５７】
Ｚは、好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(d) ヒドロキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、または
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）
である。【００５８】
Ｚは、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。【００５９】
Ｗは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−ＮＲＷ１ＲＷ２または置換されていてもよい環状基を示す。ＲＷ１は、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を示す。ＲＷ２は、水素原子または置換基を示す。【００６０】
Ｗで示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルコキシ基」及び「置換されていてもよい環状基」の置換基としては、例えば、上記定義の「置換基」から選ばれる置換基が挙げられる。該「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルコキシ基」及び「置換されていてもよい環状基」それぞれにおける置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６１】
Ｗで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基が挙げられる。Ｗで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基が挙げられる。【００６２】
Ｗで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、３ないし１４員非芳香族複素環基等が挙げられる。【００６３】
ＲＷ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としては、例えば、上記定義の「置換基」から選ばれる置換基が挙げられる。該「置換されていてもよいアルキル基」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６４】
ＲＷ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。【００６５】
Ｗは、好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ネオペンチルオキシ）、
(e)(i)(A) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(B) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル）、および
(iii) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(g)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、３，３−ジメチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、５，５−ジメチルヘキシル、６，６−ジメチルへプチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソペンチルオキシ）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル）、
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、および
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル）、
(6)(a) シアノ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(g) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリミジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）、または
(7) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、
ＲＷ１が、
(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、３，３−ジメチルブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、ネオペンチルカルボニル）、または
(c) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）
であり、
ＲＷ２が、
(a) 水素原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
(d) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）
である。）
である。【００６６】
Ｗは、より好ましくは、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、または
(3) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、ＲＷ１が、１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、プロピル）であり、ＲＷ２が、水素原子である。）
である。【００６７】
Ｌは、【００６８】
【化１０】
2018181847.tif 000012
【００６９】
を示す。【００７０】
ここで、＊は、芳香環の炭素原子との結合部位を、＊＊は、Ｏとの結合部位を示す。【００７１】
Ｒ１は、置換基を示す。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。或いは、Ｒ１とＲ２は、隣接する炭素原子とともに結合して、さらに置換されていてもよい環を形成してもよい。【００７２】
Ｒ１とＲ２が形成する「さらに置換されていてもよい環」の置換基としては、例えば、上記定義の「置換基」から選ばれる置換基が挙げられる。該「さらに置換されていてもよい環」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００７３】
Ｒ１とＲ２が形成する「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、３ないし８員単環式非芳香族複素環等が挙げられる。【００７４】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）であり、より好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、水素原子である。【００７５】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(d) ヒドロキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、または
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）
であり；
Ｗが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ネオペンチルオキシ）、
(e)(i)(A) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(B) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル）、および
(iii) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(g)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、３，３−ジメチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、５，５−ジメチルヘキシル、６，６−ジメチルへプチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソペンチルオキシ）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル）、
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）、および
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル）、
(6)(a) シアノ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(g) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリミジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）、または
(7) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、
ＲＷ１が、
(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、３，３−ジメチルブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、ネオペンチルカルボニル）、または
(c) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）
であり、
ＲＷ２が、
(a) 水素原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
(d) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）
である。）
であり；
Ｌが、【００７６】
【化１１】
2018181847.tif 000013
【００７７】
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。【００７８】
［化合物Ｉ−２］
Ｙ１が、ＣＨであり；
Ｙ２が、ＣＨまたはＮであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、
(c) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、４，４−ジメチルペンチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
(c) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(3) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(4)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル）、
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
(c) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル）、または
(5)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
であり；
Ｌが、【００７９】
【化１２】
2018181847.tif 000014
【００８０】
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。【００８１】
［化合物Ｉ−３］
Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(d) ヒドロキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、または
(3) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）
であり；
Ｗが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ネオペンチルオキシ）、
(e)(i)(A) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(B) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル）、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソプロピルカルボニル）、および
(iii) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(g)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、３，３−ジメチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、５，５−ジメチルヘキシル、６，６−ジメチルへプチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソペンチルオキシ）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) シアノ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル）、
(d) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）、
(6)(a) シアノ基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(g) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリミジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）、または
(7) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、
ＲＷ１が、
(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、３，３−ジメチルブチル）、
(b) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、ネオペンチルカルボニル）、または
(c) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）
であり、
ＲＷ２が、
(a) 水素原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、または
(d) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）
である。）
であり；
Ｌが、【００８２】
【化１３】
2018181847.tif 000015
【００８３】
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。【００８４】
［化合物Ｉ−４］
Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、または
(3) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、ＲＷ１が、１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、プロピル）であり、ＲＷ２が、水素原子である。）
であり；
Ｌが、【００８５】
【化１４】
2018181847.tif 000016
【００８６】
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。【００８７】
［化合物Ｉ−５］
Ｙ１が、ＣＨであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、または
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
であり；
Ｌが、【００８８】
【化１５】
2018181847.tif 000017
【００８９】
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。【００９０】
［化合物Ｉ−６］
Ｙ１が、Ｎであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、または
(2) −ＮＲＷ１ＲＷ２（式中、ＲＷ１が、１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、プロピル）であり、ＲＷ２が、水素原子である。）
であり；
Ｌが、【００９１】
【化１６】
2018181847.tif 000018
【００９２】
であり；
Ｒ１が、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。【００９３】
［化合物Ｉ−７］
実施例１〜１９４の化合物（Ｉ）。【００９４】
［化合物Ｉ−８］
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸（実施例１の化合物）；
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸（実施例３の化合物）；
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸（実施例４の化合物）；
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸（実施例６の化合物）；および
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸（実施例７の化合物）
から選ばれる化合物（Ｉ）。【００９５】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。【００９６】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。【００９７】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。【００９８】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。【００９９】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。【０１００】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【０１０１】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。【０１０２】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０１０３】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１０４】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。【０１０５】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。【０１０６】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１０７】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１０８】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１０９】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１１０】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１１１】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１１２】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１１３】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１１４】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１１５】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１１６】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１１７】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１１８】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１１９】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１２０】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１２１】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１２２】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１２３】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１２４】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１２５】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。【０１２６】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１２７】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１２８】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１２９】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１３０】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１３１】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１３２】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１３３】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；
ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；
硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１３４】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【０１３５】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１３６】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１３７】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１３８】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１３９】
各工程において、スルホン化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０１４０】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１４１】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
本明細書中、保護基とは、アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基、アルデヒドのカルボニル基の保護基、ケトンのカルボニル基の保護基、カルボキシル基の保護基、チオールの保護基、アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基等が挙げられる。【０１４２】
ここで、以下の反応式の式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同意義を示す。
以下に示す製造法の任意の工程において、環Ａ上の置換基は、各製造法により自体公知の化学反応を組み合わせることにより、目的の官能基に変換することができる。ここで、環Ａ上の置換基は反応に影響を与えない置換基であれば限定されない。化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、カップリング反応、縮合反応、脱保護反応等が挙げられる。これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．）、１９８９年刊、あるいは、コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ：ア  ガイド  トゥー  ファンクショナル  プレパレーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ: Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、第２版、ワイリー−ＶＣＨ社（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、１９９９年刊等に記載の方法等が挙げられる。【０１４３】
化合物（Ｉ）は化合物（２）より反応式１に示す方法で製造することができる。
［反応式１］【０１４４】
【化１７】
2018181847.tif 000019
【０１４５】
［式中、Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
本明細書中、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ７−１６アラルキル基」であるものが挙げられる。【０１４６】
化合物（２）は、化合物（１０）より反応式２に示す方法で製造することができる。
［反応式２］【０１４７】
【化１８】
2018181847.tif 000020
【０１４８】
［式中、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は保護されていてもよい水酸基または脱離基（例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）、−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を、Ｙ７は水酸基またはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。本明細書中、保護されていてもよい水酸基とは、例えば、後述するヒドロキシの保護基で保護されていてもよい水酸基が挙げられる。］
化合物（２）は、Ｙ４またはＹ６が脱離基の場合、化合物（４）または化合物（５）と化合物(３)のアルキル化反応により製造することができる。本反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。塩基としては、アルカリ金属水素化物、無機塩基類、塩基性塩類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機リチウム類、金属アミド類等が挙げられる。【０１４９】
化合物（２−１）は、化合物（１１−１）より反応式３に示す方法で製造することができる。
［反応式３］【０１５０】
【化１９】
2018181847.tif 000021
【０１５１】
［式中、Ｙ８は脱離基（例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）、−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を、Ｐ１は保護基を、Ｒ６は置換基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２−１）は、化合物(１１−５)のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。【０１５２】
化合物（２−２）は、化合物（１１−２）より反応式４に示す方法で製造することができる。化合物（２−２）は、化合物（２）のＷがＡｒの場合を示す。式中、Ａｒは置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基の場合を示す。
［反応式４］【０１５３】
【化２０】
2018181847.tif 000022
【０１５４】
［式中の記号は前記と同義である。］【０１５５】
化合物（２−３）および化合物（２−３−１）は、化合物（１１−７）より反応式５に示す方法で製造することができる。化合物（２−３）は、化合物（２）のＷがＮＨＲＷ１の場合を、化合物（２−３−１）は、化合物（２）のＷがＮＲＷ１ＲＷ２の場合を示す。
［反応式５］【０１５６】
【化２１】
2018181847.tif 000023
【０１５７】
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（２−３）および化合物（２−３−１）は、化合物(１１−９)および化合物（２−３）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。【０１５８】
化合物（２−４−１）、化合物（２−４−２）および化合物（２−４−３）は、化合物（１１−１０）より反応式６に示す方法で製造することができる。
［反応式６］【０１５９】
【化２２】
2018181847.tif 000024
【０１６０】
［式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ７およびＲ８は互いに結合して隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３−１０員環を形成してもよい。その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２−４−２）は、化合物(２−４−１)のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（２−４−３）は、化合物（１１−１１）より例えば、テトラへドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２００８年、４９、３１０８−３１１１頁に記載の方法、あるいはそれに準じて製造することができる。本反応は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル存在下、化合物（１１−１１）とアミンによるイミニウム塩の形成、続く酢酸ナトリウム、フッ化カリウム等の塩基存在下、トリメチル（トリフルオロメチル）シランによるトリフルオロメチル基の付加反応により行うことができる。【０１６１】
化合物（３−１）、化合物（６）および化合物（７）は、反応式７で示す方法で製造することができる。化合物（３−１）は化合物（３）のＹ７が水酸基の場合を示す。
［反応式７］【０１６２】
【化２３】
2018181847.tif 000025
【０１６３】
［式中、Ｙ９は、ハロゲン原子(例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基を示し、その他の記号は前記と同義である。］【０１６４】
化合物（１２）は、反応式８で示す方法またはこれらに準ずる方法、ＷＯ２００９／０４８５２７およびＷＯ２０１５／０２０１８４で例示された方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
［反応式８］【０１６５】
【化２４】
2018181847.tif 000026
【０１６６】
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（１２）は、例えば、化合物（１２−９）および化合物（１２−１５）のメルドラム酸部分をエステルに変換することによって製造することができる。本反応では、ＤＭＦなどの不活性溶媒中でメタノールやエタノールを反応させることによって行われる。
化合物（１２）は、例えば、化合物（１２−１１）の水酸基をアルキル化することによって製造することができる。本反応では、トルエンなどの不活性溶媒中で酸化銀などの存在下アルキルハライドを反応させることによって行われる。【０１６７】
化合物（４−１）は、化合物（１０）より反応式９に示す方法で製造することができる。化合物（４−１）は、化合物（４）のＹ４が水酸基の場合を示す。
［反応式９］【０１６８】
【化２５】
2018181847.tif 000027
【０１６９】
［式中、Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］【０１７０】
化合物（１５−１）および化合物（４−１−１）は、化合物（１１−１）より反応式１０に示す方法で製造することができる。
［反応式１０］【０１７１】
【化２６】
2018181847.tif 000028
【０１７２】
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（１５−１）および化合物（１７−５）は、化合物(１６−４)および化合物（１７−４）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。【０１７３】
化合物（４−１−２）は、化合物（１１−１０）より反応式１１に示す方法で製造することができる。
［反応式１１］【０１７４】
【化２７】
2018181847.tif 000029
【０１７５】
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（１８−３）は、化合物（１８−２）より例えば、テトラへドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２０１２年、５３、５５０３−５５０６頁に記載の方法、あるいはそれに準じて製造することができる。使用されるトリフルオロメチル化剤としては、１−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン等が、触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。さらに反応に酸を加えてもよく、このような酸としてはｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。【０１７６】
化合物（５−１−１）および化合物（４−１−３）は、化合物（１１−１）および化合物（１７−１）より反応式１２に示す方法で製造することができる。化合物（５−１−１）および化合物（４−１−３）は、化合物（５）および化合物（４−１）のＷがＡｒの場合を示す。式中、Ａｒは置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基の場合を示す。
［反応式１２］【０１７７】
【化２８】
2018181847.tif 000030
【０１７８】
【化２９】
2018181847.tif 000031
【０１７９】
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（１９−２）および化合物（２０−１）は、化合物（１９−１）および化合物（１７−１）のホウ酸化反応によって製造することができる。使用される塩基としては、有機リチウム類等が、使用されるホウ酸化剤としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル等が挙げられる。【０１８０】
化合物（４−１−４）および化合物（５−１−２）は、化合物（１８−１）および化合物（１１−１０）より反応式１３に示す方法で製造することができる。
［反応式１３］【０１８１】
【化３０】
2018181847.tif 000032
【０１８２】
【化３１】
2018181847.tif 000033
【０１８３】
［式中、Ｒ１０は置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２１−１）および化合物（２２−２）は、化合物（２１−２）および化合物（２２−３）の脱水反応によって製造することができる。使用される脱水剤としては、Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル等が挙げられる。【０１８４】
化合物（４−１−５）、化合物（４−１−６）、化合物（５−１−３）および化合物（５−１−４）は、化合物（２３−１）より反応式１４に示す方法で製造することができる。
［反応式１４］【０１８５】
【化３２】
2018181847.tif 000034
【０１８６】
【化３３】
2018181847.tif 000035
【０１８７】
［式中、Ｒ１１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ１２は置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２３−３）および化合物（２４−２）は、化合物（２３−２）および化合物（２４−１）とトリメチル（トリフルオロメチル）シランおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドによるトリフルオロメチル基の付加反応により製造することができる。
化合物（２３−４）および化合物（２４−３）は、化合物（２３−３）および化合物（２４−２）の脱水反応によって製造することができる。脱水反応は反応式１３に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（２３−６）および化合物（２４−５）は、化合物(２３−３)および化合物（２４−２）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。【０１８８】
化合物（４−１−７）、化合物（４−１−８）、化合物（４−１−９）および化合物（４−１−１０）は、化合物（１８−１）より反応式１５に示す方法で製造することができる。
［反応式１５］【０１８９】
【化３４】
2018181847.tif 000036
【０１９０】
［式中、Ｒ１３は置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２５−１）は、化合物（１８−１）のトリフルオロメチル基の付加反応により製造することができる。トリフルオロメチル基の付加反応は反応式１４に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（２５−４）、化合物（２５−８）および化合物（２５−１０）は、化合物(２５−３)、化合物（２５−７）および化合物（２５−９）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。【０１９１】
化合物（５−１−３）、化合物（５−１−４）、化合物（５−１−５）および化合物（５−１−６）は、化合物（２２−１）より反応式１６に示す方法で製造することができる。
［反応式１６］【０１９２】
【化３５】
2018181847.tif 000037
【０１９３】
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（２６−１）は、化合物（２２−１）のトリフルオロメチル基の付加反応により製造することができる。トリフルオロメチル基の付加反応は反応式１４に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（２６−４）、化合物（２６−８）および化合物（２６−１０）は、化合物(２６−３)、化合物（２６−７）および化合物（２６−９）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。【０１９４】
化合物（４−１−１１）、化合物（４−１−１２）、化合物（５−１−７）および化合物（５−１−８）は、化合物（１８−１）および化合物（２２−１）より反応式１７に示す方法で製造することができる。
［反応式１７］【０１９５】
【化３６】
2018181847.tif 000038
【０１９６】
【化３７】
2018181847.tif 000039
【０１９７】
［式中、Ｒ１４は置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２６−２）、化合物（２６−４）、化合物（２７−２）および化合物（２７−４）は、化合物(２６−１)、化合物（２６−３）、化合物（２７−１）および化合物（２７−３）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。【０１９８】
化合物（１０−１）は、化合物（２８−１）より反応式１８に示す方法で製造することができる。
［反応式１８］【０１９９】
【化３８】
2018181847.tif 000040
【０２００】
［式中、Ｐ２およびＰ３は保護基を、Ｒ１５およびＲ１６は置換されていてもよい炭化水素基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２８−２）は、化合物（２８−１）のハロゲン化反応で製造することができる。使用される塩基としては、有機リチウム類等が、ハロゲン化剤としては、ヨウ素、臭素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン等が挙げられる。
化合物（１０−１）は、化合物（２８−５）の水酸基をアルキル化することによって製造することができる。アルキル化反応は反応式８に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（２８−４）は、化合物（２８−３）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。【０２０１】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０２０２】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。【０２０３】
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。【０２０４】
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。【０２０５】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。【０２０６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。【０２０７】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し得る。ＧＰＲ４０アゴニストは、膵β細胞に発現したＧＰＲ４０を活性化してインスリン分泌を促進し、腸管に発現したＧＰＲ４０を活性化してグルカゴン様ペプチド−１ (glucagon-like peptide-1; ＧＬＰ−１)分泌を促進し得る。すなわち、本発明化合物は、血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、ＧＬＰ−１分泌促進作用および膵β細胞保護作用を有し得る。本発明化合物のＧＬＰ−１分泌促進作用は、例えば、ＧＬＰ−１抗体を含むELISA kitを用いて測定することができる。さらに、本発明化合物は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide; ＧＩＰ) 分泌促進作用、摂食抑制作用およびグルカゴン分泌抑制作用を有し得る。【０２０８】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性、細胞傷害性）が低いことが期待でき、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与し得る。
本発明化合物は、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用であり得る。【０２０９】
具体的には、本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、膵β細胞保護剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、ＧＩＰ分泌促進剤、耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］の予防・治療剤および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として有用であり得る。【０２１０】
特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用であり得る。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用であり得る。【０２１１】
さらに、本発明化合物は、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）等の予防・治療剤として有用であり得る。【０２１２】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。【０２１３】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【０２１４】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。【０２１５】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。【０２１６】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。【０２１７】
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても有用であり得る。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止し得る。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり得、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏し得る。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。【０２１８】
本発明化合物は、例えば、認知障害、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても有用であり得る。【０２１９】
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも有用であり得る。【０２２０】
本発明化合物は、膵β細胞保護作用に基づき、膵島移植時の予後改善に用い得る。【０２２１】
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも有用であり得る。【０２２２】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも有用であり得る。【０２２３】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬製剤とすることにより、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与し得る。【０２２４】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０２２５】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０２２６】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０２２７】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０２２８】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０２２９】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０２３０】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０２３１】
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。【０２３２】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。【０２３３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。【０２３４】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。【０２３５】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。【０２３６】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。【０２３７】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。【０２３８】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。【０２３９】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。【０２４０】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。【０２４１】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。【０２４２】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。【０２４３】
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。【０２４４】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。【０２４５】
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用し得る。【０２４６】
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善剤、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０２４７】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン（Trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩））、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（Fasiglifam）またはその水和物（好ましくは、0.5水和物）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、カナグリフロジン (Canagliflozin)、エンパグリフロジン (Empagliflozin)、イプラグリフロジン (Ipragliflozin)、トホグリフロジン (Tofogliflozin)、PF-04971729、TS-071）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０２４８】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０２４９】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。【０２５０】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。【０２５１】
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０２５２】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０２５３】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。【０２５４】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。【０２５５】
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。【０２５６】
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０２５７】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）などが挙げられる。【０２５８】
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。【０２５９】
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）などが挙げられる。【０２６０】
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。【０２６１】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。【０２６２】
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。【０２６３】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用し得る。【０２６４】
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用し得る。【０２６５】
併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチンまたはその安息香酸塩、トレラグリプチンまたはそのコハク酸塩）、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト等である。摂食抑制作用の増強という観点からジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチンまたはその塩）との併用がより好ましい。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。【０２６６】
本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減し得る。特に、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＳＧＬＴ２阻害剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、通常の投与量よりも低減し得る。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止し得る。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止し得る。【０２６７】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られ得る、などの優れた効果を得られ得る。【０２６８】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。【０２６９】
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【実施例】
【０２７０】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０  Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ  ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値  （ｆｏｕｎｄ）  を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００  mLである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。【０２７１】
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ  Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ  ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。【０２７２】
Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔ：４０  ｋＶ／５０  ｍＡ
Ｓｃａｎ  ｓｐｅｅｄ：６  ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
Ｓｃａｎ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ２  Ｔｈｅｔａ：２−３５  ｄｅｇｒｅｅ
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。【０２７３】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴  
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計  
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
DME : 1,2-ジメトキシエタン
MeOH : メタノール
EtOH : エタノール
DMSO : ジメチルスルホキシド
AcOH : 酢酸
TEA : トリエチルアミン
EtOAc：酢酸エチル【０２７４】
実施例1
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸【０２７５】
A) シクロプロピル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)ピリジン-4-イル)メタノン
窒素雰囲気下、マグネシウム (2.84 g)とTHF (50 mL)の混合物にブロモシクロプロパン(13.46 g)のTHF(5 mL)溶液を穏やかな還流条件下、滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)イソニコチノニトリル(7.24 g)のTHF（50 mL）溶液を室温で滴下し、混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物に0 ℃で0.5N 塩酸（300 mL）を加え、室温で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (6.37 g)を得た。得られた化合物はさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.04-1.14 (2H, m), 1.21-1.32 (2H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 1.81-2.07 (6H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 3.92-4.01 (4H, m), 5.15-5.26 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 1.3, 0.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 8.24-8.29 (1H, m).【０２７６】
B) エチル (2E)-3-シクロプロピル-3-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)ピリジン-4-イル)アクリラート
水素化ナトリウム (６０％、油性、1.680 g)とTHF (50 mL)の混合物にエチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(9.42 g)を0 ℃で加えた。混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。混合物にシクロプロピル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)ピリジン-4-イル)メタノン (6.37 g)のTHF (50 mL)溶液を加えた。混合物を、70 ℃で6時間撹拌した。混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (12.87 g)を得た。本化合物はさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.79-0.97 (4H, m), 1.21-1.39 (4H, m), 1.58-1.75 (2H, m), 1.80-2.05 (6H, m), 3.90-4.03 (4H, m), 4.09-4.27 (2H, m), 5.09-5.22 (1H, m), 5.75-5.85 (1H, m), 6.40-6.50 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m).【０２７７】
C) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル (2E)-3-シクロプロピル-3-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)ピリジン-4-イル)アクリラート (9.5 g)とAcOH (30 mL)の混合物に亜鉛 (8.32 g)を室温で加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.67 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.10-0.21 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.39-0.52 (1H, m), 0.53-0.66 (1H, m), 0.91-1.06 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.82-2.03 (6H, m), 2.28 (1H, dt, J = 9.7, 7.5 Hz), 2.62-2.81 (2H, m), 3.93-4.00 (4H, m), 4.03-4.12 (2H, m), 5.08-5.20 (1H, m), 6.56-6.60 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.3, 0.4 Hz).【０２７８】
D) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((4-オキソシクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (4.40 g)とアセトン (500 mL)の混合物に4-メチルベンゼンスルホン酸 １水和物 (1.115 g)を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物にTHF（20 mL）、水(20 mL)、および酢酸（20 mL）を加えた。混合物を70 ℃で2時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.02 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.12-0.23 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.42-0.54 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08-2.46 (7H, m), 2.56-2.82 (4H, m), 4.00-4.16 (2H, m), 5.39-5.50 (1H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.3, 0.5 Hz).【０２７９】
E) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((4-オキソシクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (309 mg)とTHF (6 mL)の混合物に水素化ほう素ナトリウム (52.9 mg)を0℃で加えた。混合物を、0 ℃で1時間撹拌した。EtOH (0.6 mL)を反応混合物に加え、さらに0 ℃で10分間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (135 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.11-0.22 (1H, m), 0.24-0.34 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.53-0.66 (1H, m), 0.91-1.06 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34-1.43 (1H, m), 1.64-1.84 (6H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.29 (1H, dt, J = 9.8, 7.5 Hz), 2.62-2.80 (2H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 5.08-5.17 (1H, m), 6.57-6.62 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０２８０】
F) エチル 3-(2-((trans-4-(2-ブロモ-5-メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (388 mg)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (702 mg)、2-ブロモ-5-メトキシフェノール (473 mg)、およびトルエン (5 mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (324 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.11-0.22 (1H, m), 0.23-0.34 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.92-1.05 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.89 (4H, m), 2.05-2.36 (5H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.02-4.13 (2H, m), 4.38-4.50 (1H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０２８１】
G) tert-ブチル 4-(2-((trans-4-((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)-4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
エチル 3-(2-((trans-4-(2-ブロモ-5-メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (210 mg)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (313 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (29.6 mg)、炭酸ナトリウム (172 mg)、DMF (8 mL)、および水 (2 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(290 mg)を得た。MS: [M+H]+ 621.4.【０２８２】
H) tert-ブチル 4-(2-((trans-4-((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-((trans-4-((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)-4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (290 mg)および１０％パラジウム炭素（110 mg）およびEtOH (10 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (288 mg)を得た。MS: [M+H]+ 623.4.【０２８３】
I) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
tert-ブチル 4-(2-((trans-4-((4-(1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (288 mg)とEtOAc (5 mL)の混合物に４N 塩化水素酢酸エチル溶液（5 mL）を室温で加えた。混合物を、室温で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (190 mg)を得た。得られた化合物はさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.12-0.22 (1H, m), 0.24-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.92-1.05 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.91 (8H, m), 2.06-2.21 (4H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 2.39-2.90 (5H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.03-4.12 (2H, m), 4.33-4.44 (1H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 6.42-6.50 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０２８４】
J) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (60 mg)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (80 mg)、TEA (58.1 mg)、およびTHF (5mL)の混合物を、60 ℃で3時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (56 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.11-0.22 (1H, m), 0.24-0.34 (1H, m), 0.40-0.53 (1H, m), 0.54-0.67 (1H, m), 0.91-1.06 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.85 (8H, m), 2.03-2.22 (4H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.47 (2H, td, J = 11.0, 4.0 Hz), 2.63-2.93 (3H, m), 2.95-3.13 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.07 (2H, qd, J = 7.1, 1.5 Hz), 4.33-4.45 (1H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 6.41-6.50 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 5.4, 1.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０２８５】
K) 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (56 mg)、THF (2 mL)およびEtOH (4 mL)の混合物に２N水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に2N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(49 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.10-0.41 (3H, m), 0.44-0.57 (1H, m), 0.92-1.07 (1H, m), 1.49-1.74 (8H, m), 1.93-2.12 (4H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.62-2.85 (3H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.18 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.71 (3H, s), 4.40-4.56 (1H, m), 4.99-5.16 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.2 Hz), 12.07 (1H, brs).【０２８６】
実施例3
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸【０２８７】
A) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-(2-((trans-4-(2-ブロモ-5-メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (50 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (73.5 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (8.83 mg)、酢酸カリウム(47.3 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (13.79 mg)、およびDME (4 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し酢酸エチルで希釈した。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(16 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.11-0.22 (1H, m), 0.24-0.34 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.54-0.65 (1H, m), 0.88-1.05 (1H, m), 1.14-1.21 (3H, m), 1.26 (12H, s), 1.57-1.92 (4H, m), 2.00-2.36 (5H, m), 2.62-2.79 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.01-4.13 (2H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 6.44-6.55 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０２８８】
B) 5-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン
5-ブロモピリミジン-2-オール(500 mg)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (796 mg)、炭酸セシウム (1397 mg)、およびDMF (5 mL)の混合物を、80 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (296 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.79 (2H, q, J = 8.2 Hz), 8.58 (2H, s).【０２８９】
C) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (36 mg)、5-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン (82 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(18.63 mg)、炭酸ナトリウム(67.5 mg)、DMF (4 mL)および水 (1 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で1時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (88 mg)を得た。得られた化合物はさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.10-0.21 (1H, m), 0.23-0.34 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.54-0.65 (1H, m), 0.91-1.05 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53-1.77 (4H, m), 1.93-2.17 (4H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, qd, J = 7.1, 1.6 Hz), 4.35-4.48 (1H, m), 4.80-4.90 (2H, m), 5.02-5.13 (1H, m), 6.54-6.63 (3H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.69 (2H, s).【０２９０】
D) 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程（C）で得られた、エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (88 mg)、THF (2 mL)、およびEtOH (4 mL)の混合物に２N水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に２N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (13 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.12-0.23 (1H, m), 0.26-0.36 (1H, m), 0.40-0.53 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.91-1.06 (1H, m), 1.55-1.78 (4H, m), 1.94-2.17 (4H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.36-4.48 (1H, m), 4.85 (2H, q, J = 8.4 Hz), 5.01-5.13 (1H, m), 6.53-6.63 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.70 (2H, s).【０２９１】
実施例4
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸【０２９２】
A) エチル (3S)-3-(2-((1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシピリジン(400 mg)、エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (658 mg)、炭酸カリウム (497 mg)とDMSO (10 mL)の混合物を100℃で3日間撹拌した。反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (328.8 mg)を得た。得られた化合物はさらに精製せずに、次の工程に用いた。【０２９３】
B) tert-ブチル 4-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシ-3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボキシラート
工程（A）で得られた、エチル (3S)-3-(2-((1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (328.8 mg)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (294 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (51.8 mg）、２M 炭酸ナトリウム水溶液(0.634 mL）とDME (1.92 mL)の混合物を窒素雰囲気下、130℃で、40分間マイクロウェーブ照射した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (349.5 mg)を得た。MS: [M+H]+ 621.3.【０２９４】
C) tert-ブチル 4-(4-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシ-3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボキシラート (349.5 mg)、10％パラジウム炭素 (59.9 mg)とEtOH (4 mL)の混合液を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した後、５０℃で1.5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに次の工程に使用した。MS: [M+H]+ 623.3.【０２９５】
D) エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート  塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(4-(((4-((1S)-1-シクロプロピル-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.349 g)、EtOAc (1 mL)と4M塩化水素酢酸エチル溶液（0.5 mL）の混合液を室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに次の工程に使用した。MS: [M+H]+ 523.3.【０２９６】
E) エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
工程（D）で得られた、エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート 塩酸塩 (313 mg)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.161 mL)、炭酸カリウム (232 mg)とDMF (4 mL) の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (162.7 mg)を得た。MS: [M+H]+ 605.2.【０２９７】
F) (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (162.7 mg)、EtOH (1.0 mL)およびTHF (1 mL)の混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液（0.5mL）を室温で加えた。混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水を加え、２N 塩酸を加え中和し、得られた結晶を集め、水で洗浄して標題化合物 (105.3 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.10-0.40 (3H, m), 0.44-0.58 (1H, m), 0.91-1.07 (1H, m), 1.30-1.56 (2H, m), 1.59-1.99 (7H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.40 (2H, brs), 2.55-2.74 (5H, m), 2.96-3.26 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.2 Hz), 12.06 (1H, s).【０２９８】
実施例6
(3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸【０２９９】
A) 4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン
4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-オール(500 mg)、炭酸銀（I）(1185 mg)、ヨードメタン (1220 mg)、およびトルエン (10 mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応液を水に加え、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (310.1 mg)を得た。MS: [M+H]+ 189.1.【０３００】
B) エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン(310 mg)、エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (547 mg)、炭酸セシウム (803 mg)およびDMF(dry) (1 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (763.6 mg)を得た。MS: [M+H]+ 485.3.【０３０１】
C) エチル (3S)-3-(2-((1-(5-アミノ-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (743 mg)、１０％パラジウム炭素(0.2 g)およびEtOAc (5 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (532.6 mg)を得た。MS: [M+H]+ 455.3.【０３０２】
D) エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル (3S)-3-(2-((1-(5-アミノ-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (0.4 g)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (0.496 g)、TEA (0.267 g)、およびアセトニトリル (4 mL)の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液に2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (0.496 g)とTEA (0.267 g)を加え、終夜加熱還流した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (94.5 mg)を得た。MS: [M+H]+ 587.3.【０３０３】
E) (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル (3S)-3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-メトキシ-5-((2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (94.5 mg)、THF (1 mL)、およびEtOH (1 mL)、１N 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）の混合物を、50℃で2時間撹拌した。混合物に０℃で１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (78.3 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.10-0.40 (3H, m), 0.43-0.57 (1H, m), 0.90-1.06 (1H, m), 1.42-1.63 (2H, m), 1.76-2.03 (3H, m), 2.16-2.31 (1H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 3.27 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 4.00 (2H, td, J = 15.6, 6.4 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.83 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.32 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.55 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 5.4 Hz), 12.07 (1H, brs).【０３０４】
実施例7
3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸【０３０５】
A) ((cis-4-(2-ブロモ-5-メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
2-ブロモ-5-メトキシフェノール(1.16 g)、trans-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)シクロヘキサノール (1.316 g)、およびトルエン(30 mL)の混合物に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (1.793 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.04 g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.53-1.63 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 3.70-3.86 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.22-4.35 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.50 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).【０３０６】
B) 5-(2-((cis-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)-4-メトキシフェニル)-2-メトキシピリジン
((cis-4-(2-ブロモ-5-メトキシフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.098 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液（2.407  mL）、(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸 (0.736 g)、およびDMF (10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (825.4 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.38-1.70 (6H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.66-3.77 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.19 (1H, dq, J = 6.5, 3.5 Hz), 6.47-6.58 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz).【０３０７】
C) cis-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキサノール
5-(2-((cis-4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)-4-メトキシフェニル)-2-メトキシピリジン (825.4 mg)とTHF (10 mL)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１M、THF溶液、9.30 mL）を室温で加えた。混合物を6時間還流した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (583.6 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (1H, brs), 1.45-1.75 (6H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.35 (1H, dt, J = 5.1, 2.7 Hz), 6.52-6.60 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０３０８】
D) エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
cis-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキサノール (583.6 mg)、エチル 3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート(417 mg)、およびトルエン (10 mL)の混合物に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (641 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で3日間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (378.5 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.10-0.20 (1H, m), 0.24-0.32 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.54-0.65 (1H, m), 0.88-1.05 (1H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.75 (4H, m), 1.87-2.14 (4H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.02-4.11 (2H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 4.99-5.11 (1H, m), 6.52-6.61 (3H, m), 6.71 (1H, dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz), 7.16-7.24 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０３０９】
E) 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(2-((trans-4-(5-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (17.7 mg)とTHF (1 mL)、MeOH (0.500 mL)の混合物に１N水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を室温で加えた。混合物を、60 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (16.5 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.11-0.24 (1H, m), 0.26-0.37 (1H, m), 0.39-0.54 (1H, m), 0.55-0.69 (1H, m), 0.82-1.08 (1H, m), 1.39-1.89 (4H, m), 1.92-2.14 (4H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.64-2.88 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.28-4.46 (1H, m), 4.93-5.13 (1H, m), 6.49-6.63 (3H, m), 6.67-6.79 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J /= 5.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０３１０】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例2、5、8〜164、166〜194の化合物を製造した。【０３１１】
【表１−１】
2018181847.tif 000041
【０３１２】
【表１−２】
2018181847.tif 000042
【０３１３】
【表１−３】
2018181847.tif 000043
【０３１４】
【表１−４】
2018181847.tif 000044
【０３１５】
【表１−５】
2018181847.tif 000045
【０３１６】
【表１−６】
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【０３１７】
【表１−７】
2018181847.tif 000047
【０３１８】
【表１−８】
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【０３１９】
【表１−９】
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【０３２０】
【表１−１０】
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【０３２１】
【表１−１１】
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【０３２２】
【表１−１２】
2018181847.tif 000052
【０３２３】
【表１−１３】
2018181847.tif 000053
【０３２４】
【表１−１４】
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【０３２５】
【表１−１５】
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【０３２６】
【表１−１６】
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【０３２７】
【表１−１７】
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【０３２８】
【表１−１８】
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【０３２９】
【表１−１９】
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【０３３０】
【表１−２０】
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【０３３１】
【表１−２１】
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【０３３２】
【表１−２２】
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【０３３３】
【表１−２３】
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【０３３４】
【表１−２４】
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【０３３５】
【表１−２５】
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【０３３６】
【表１−２６】
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【０３３７】
【表１−２７】
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【０３３８】
【表１−２８】
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【０３３９】
【表１−２９】
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【０３４０】
【表１−３０】
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【０３４１】
【表１−３１】
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【０３４２】
【表１−３２】
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【０３４３】
【表１−３３】
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【０３４４】
試験例１
細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を指標にしたヒトＧＰＲ４０アゴニスト活性の評価
ヒトＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ(ｄｈｆｒ−)細胞を１０％透析血清(サーモフィッシャーサイエンティフィック)、１０ ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（サーモフィッシャーサイエンティフィック)、100 Ｕ／ｍＬペニシリン・１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシン(和光純薬)を含むＭＥＭα(和光純薬)に懸濁後、３８４ウェルｂｌａｋ／ｃｌｅａｒ細胞培養プレートに１０，０００  ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種した。３７℃のＣＯ２インキュベーター内で一晩培養後、培養上清を除去し、ローディングバッファー［Ｃａｌｃｉｕｍ  ｋｉｔ  ＩＩ−ｉＣｅｌｌｕｘ（同仁化学)に添付のＣａ２＋  ｐｒｏｂｅをアッセイバッファー（２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ（和光純薬）、２．５  ｍＭ  ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（同仁化学）を含むＨＢＳＳ（サーモフィッシャーサイエンティフィック））で溶解］を３０ μＬ／ｗｅｌｌずつ添加した。室温、遮光下で１時間静置した後、蛍光プレートリーダーＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（モレキュラーデバイス）にて、終濃度１ μＭの被検化合物を含むアッセイバッファーを１０  μＬ／ｗｅｌｌずつ添加し、継時的に蛍光量を測定した。ＷＯ２０１５／０２０１８４の化合物（実施例１５３：3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸）の１０ μMの活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合の活性を０％として、細胞内Ca2+濃度上昇を指標にヒトＧＰＲ４０アゴニスト活性を算出した。結果を表２に示す。【０３４５】
【表２】
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【０３４６】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                      ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                      １０  ｍｇ
３）乳糖                                  １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                １  ｍｇ
計  ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３４７】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３４８】
本発明化合物は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、糖尿病などの予防・治療剤として有用であり得る。【０３４９】
本出願は、日本で出願された特願２０１７−０７２８１１（出願日２０１７年３月３１日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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