(57)【要約】【課題】ＮＡＳＨやＮＡＦＬＤ等の脂肪性肝疾患に対する新規の治療薬を開発することを目的とする。【解決手段】本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤を提供する。また、本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。【化１】2019031471.tif 000061【選択図】  なし
2019031471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019031471.tif 000057
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０〜１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Ｘは、単結合、−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−基、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−基、又は−ＮＨ−Ｒ４−基（Ｒ４は、炭素数１〜５のアルキレン基、又は炭素数２〜５のアルケニレン基を示す。）であり、
Ｙは、単結合、−ＮＨ−基、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＯ−ＮＲ５−基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）、−Ｏ−Ｒ６−基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜５アルケニレン基を示す。）、−ＮＲ５−Ｒ６−基、−Ｓ−Ｒ６−基、−ＣＯ−Ｒ６−基、−ＳＯ２−Ｒ６−基、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６−基、−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニレン基であり、
Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘと前記Ｚは環を形成し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（II）
【化２】
2019031471.tif 000058
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−ＮＨ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、−Ｓ−Ｒ８−基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ８−基、−Ｏ−Ｒ８−基、−ＳＯ２−Ｒ８−基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
で表される基であり、
Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０〜４個の置換基である。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項２】
前記脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項３】
前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項１又は２に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
前記Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−基、又は−Ｏ−ＣＯ−基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項５】
前記環Ａが、ベンゼン環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項６】
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
前記Ｚが、水素原子である、請求項１〜６にいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
前記Ｙが、単結合、−ＣＨ２−基、又は−ＣＨ２−Ｏ−基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項９】
前記Ｒ１が、水素原子である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して脂肪性肝疾患を治療又は予防するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化３】
2019031471.tif 000059
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０〜１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Ｘは、単結合、−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−基、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−基、又は−ＮＨ−Ｒ４−基（Ｒ４は、炭素数１〜５のアルキレン基、又は炭素数２〜５のアルケニレン基を示す。）であり、
Ｙは、単結合、−ＮＨ−基、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＯ−ＮＲ５−基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）、−Ｏ−Ｒ６−基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜５のアルケニレン基を示す。）、−ＮＲ５−Ｒ６−基、−Ｓ−Ｒ６−基、−ＣＯ−Ｒ６−基、−ＳＯ２−Ｒ６−基、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６−基、−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニレン基であり、
Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘと前記Ｚは、環を形成し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（II）
【化４】
2019031471.tif 000060
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−ＮＨ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、−Ｓ−Ｒ８−基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ８−基、−Ｏ−Ｒ８−基、−ＳＯ２−Ｒ８−基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
で表される基であり、
Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０〜４個の置換基である。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項１２に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１４】
前記Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−基、又は−Ｏ−ＣＯ−基である、請求項１２又は１３に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１５】
前記環Ａが、ベンゼン環である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１７】
前記Ｚが水素原子である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
前記Ｙが、単結合、−ＣＨ２−基、又は−ＣＨ２−Ｏ−基である、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
前記Ｒ１が水素原子である。請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２０】
肥満症の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２１】
肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する特定の化合物を有効成分として含有する脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪性肝疾患は、「脂肪肝」とも言われ、肝臓に中性脂肪が過剰に蓄積した病態である。脂肪性肝疾患は、アルコールの過剰摂取によるアルコール性脂肪肝が典型であるが、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性脂肪肝に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患（Non-alcoholic fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）が近年増加している。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のうち軽度の病態である単純性脂肪肝は、肝臓組織の炎症や線維化を伴う重度の病態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）へと進展する。ＮＡＳＨは、治療をせずに放置すれば、最終的に肝硬変や肝臓癌に至る疾患であることが明らかとなり、臨床的にも重要視されるようになっている。
しかしながら、ＮＡＳＨの確立した治療法はなく、食事・運動療法が第一とされている。ＮＡＳＨの薬物療法としては、肝臓細胞の核内にある胆汁酸受容体であるファネルソイドＸ受容体（ＦＸＲ）のリガンドであるオベチコール酸（６−エチル−ケノデオキシコール酸）に効果が認められ（特許文献１）、現時点で臨床試験が進められている。先進国におけるＮＡＳＨ患者数の増加は顕著であり、ＮＡＳＨは最終的に肝硬変や肝臓癌に至る疾患であることから、ＮＡＳＨやその前段階である単純性脂肪肝を含むＮＡＦＬＤに対する新規の治療薬開発が強く望まれている。【０００３】
本発明者らは以前に、Ｐｉｎ１のノックアウトマウスが、ＮＡＳＨ発症や高脂肪食による肥満に抵抗性を示すことを見出した（非特許文献１）。
Ｐｉｎ１は、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス−トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる活性を有する。したがって、Ｐｉｎ１は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｐｉｎ１については、Ｐｉｎ１阻害剤が癌細胞の増殖を抑制すること（非特許文献２及び３）が報告されている。【０００４】
Ｐｉｎ１を阻害する化合物としては、フェニルアラニノールリン酸エステル誘導体、インドール又はベンズイミダゾールアラニン誘導体、フレデリカマイシンＡ化合物、フェニルイミダゾール誘導体、ナフチル置換アミノ酸誘導体、グルタミン酸又はアスパラギン酸誘導体等が報告されている（特許文献２〜５並びに非特許文献２〜５）。【０００５】
Jugloneは、下記の構造を有する化合物であり、様々な酵素を阻害する天然の植物生育阻害剤であり、Ｐｉｎ１を阻害する活性も有するが、肝臓の線維化や炎症を抑制することが報告されている（非特許文献６〜８）。しかしながら、Jugloneは様々な酵素を阻害するため（非特許文献６等）、肝臓の線維化や炎症を抑制するメカニズムについては、複数の説があり十分に解明されていなかった。【０００６】
【化１】
2019031471.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８９３１６号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／０４０６４６号公報
【特許文献３】国際公開第２００４／０８７７２０号公報
【特許文献４】国際公開第２００５／００７１２３号公報
【特許文献５】国際公開第２００２／０６０４３６号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Yusuke Nakatsu外20名著、The Journal of Biological Chemistry誌（J Biol Chem.）、2012年12月28日発行（2012年10月29日オンライン版発行）、Vol.287、No.53、pp.44526〜44535
【非特許文献２】Andrew Potter外16名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年11月15日発行（2010年9月17日オンライン版発行）、Vol.20、No.22、pp.6483〜6488
【非特許文献３】Andrew Potter外14名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年1月15日発行（2009年11月22日オンライン版発行）、Vol.20、No.2、pp.586〜590
【非特許文献４】Liming Dong外11名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年4月1日発行（2010年2月14日オンライン版発行）、Vol.20、No.7、pp.2210〜2214
【非特許文献５】Hidehiko Nakagawa外6名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2015年12月1日発行（2015年10月22日オンライン版発行）、Vol.25、pp.5619〜5624
【非特許文献６】De-Jiang Zhou外7名著、Molecular Medicine Reports誌（Mol Med Rep.）、2015年9月12日発行（2015年6月24日オンライン版発行）、Vol.12、No.3、pp.4095〜4102
【非特許文献７】Jin Won Yang外7名著、Journal of Hepatology誌（J Hepatol.）、2014年6月発行、Vol.60、No.6、pp.1235〜1241
【非特許文献８】Xiaohui Peng外4名、Biochemical and Biophysical Research Communications誌（Biochem Biophys Res Commun.）、2015年7月3日発行（2015年5月9日オンライン版発行）、Vol.462、No.3、pp.245〜250
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、前記従来の状況に鑑み、ＮＡＳＨやＮＡＦＬＤ等の脂肪性肝疾患や肥満症に対する新規の治療薬を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、Jugloneは肝臓組織の炎症を抑制する効果が認められるものの重度の副作用をもたらすことが明らかとなった。そして、Jugloneのような様々な酵素を阻害する化合物ではなく、Ｐｉｎ１の機能を特異的に阻害する特定の構造を有する化合物を用いることにより、副作用を低減して肝臓組織における炎症と線維化を抑制できることを見出し、さらには脂肪の蓄積を抑制できることを見出し、本発明を完成するに到った。【００１１】
すなわち、本発明は、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に関する下記の第１の発明と、肥満症の治療剤又は予防剤に関する下記の第２の発明を提供する。【００１２】
第１の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤を提供する。【００１３】
【化２】
2019031471.tif 000004
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０〜１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Ｘは、単結合、−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−基、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−基、又は−ＮＨ−Ｒ４−基（Ｒ４は、炭素数１〜５のアルキレン基、又は炭素数２〜５のアルケニレン基を示す。）であり、
Ｙは、単結合、−ＮＨ−基、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＯ−ＮＲ５−基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）、−Ｏ−Ｒ６−基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜５アルケニレン基を示す。）、−ＮＲ５−Ｒ６−基、−Ｓ−Ｒ６−基、−ＣＯ−Ｒ６−基、−ＳＯ２−Ｒ６−基、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６−基、−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニレン基であり、
Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘと前記Ｚは環を形成し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（II）【００１４】
【化３】
2019031471.tif 000005
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−ＮＨ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、−Ｓ−Ｒ８−基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ８−基、−Ｏ−Ｒ８−基、−ＳＯ２−Ｒ８−基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
で表される基であり、
Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０〜４個の置換基である。）【００１５】
第１の発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−基、又は−Ｏ−ＣＯ−基であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記環Ａが、ベンゼン環であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｚが、水素原子であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｙが、単結合、−ＣＨ２−基、又は−ＣＨ２−Ｏ−基であることが好ましい。
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。【００１６】
前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
また、前記いずれかの脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。【００１７】
第１の発明は、脂肪性肝疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
第１の発明は、脂肪性肝疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第１の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法を提供するものでもある。【００１８】
第２の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤を提供する。【００１９】
【化４】
2019031471.tif 000006
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０〜１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、
Ｘは、単結合、−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−基、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−基、又は−ＮＨ−Ｒ４−基（Ｒ４は、炭素数１〜５のアルキレン基、又は炭素数２〜５のアルケニレン基を示す。）であり、
Ｙは、単結合、−ＮＨ−基、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＯ−ＮＲ５−基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）、−Ｏ−Ｒ６−基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜５のアルケニレン基を示す。）、−ＮＲ５−Ｒ６−基、−Ｓ−Ｒ６−基、−ＣＯ−Ｒ６−基、−ＳＯ２−Ｒ６−基、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６−基、−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニレン基であり、
Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンであり、
前記Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、前記Ｘと前記Ｚは環を形成し、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（II）【００２０】
【化５】
2019031471.tif 000007
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−ＮＨ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、−Ｓ−Ｒ８−基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ８−基、−Ｏ−Ｒ８−基、−ＳＯ２−Ｒ８−基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
で表される基であり、
Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０〜４個の置換基である。）【００２１】
第２の発明の肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記ｍが１であり、前記ｎが０であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−基、又は−Ｏ−ＣＯ−基であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記環Ａが、ベンゼン環であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｚが、水素原子であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｙが、単結合、−ＣＨ２−基、又は−ＣＨ２−Ｏ−基であることが好ましい。
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤においては、前記Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。【００２２】
前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含むことができる。
また、前記いずれかの肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。【００２３】
第２の発明は、肥満症の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
第２の発明は、肥満症を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第２の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することにより、肥満症を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
【発明の効果】
【００２４】
第１の発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、肝臓における炎症や線維化を抑制するとともに、肝臓における脂肪の蓄積を抑制するため、脂肪性肝疾患を治療し、又は脂肪性肝疾患となることを予防する効果を奏する。
第２の発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ＮＡＳＨ治療実験におけるマウスの肝重量と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度と、空腹時血糖の濃度を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、図１（Ｂ）は、マウスの血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果を示すグラフであり、図１（Ｃ）は、マウスの空腹時血糖の濃度を測定した結果を示すグラフである。図１（Ａ）〜（Ｃ）において、棒グラフは、それぞれ左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ−１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの測定結果を示す。
【図２】ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図２（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｂ）は、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｃ）は、ＨＦＤＴとＨ−１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
【図３】ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片をＡｚａ染色して顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図３（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｃ）は、ＭＣＤＤとＨ−１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｄ）は、ＭＣＤＤとＨ−３１を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
【図４】ＮＡＳＨ治療実験において、Collagen 1a1 mRNAの発現量と、Collagen 1a2 mRNAの発現量と、SMA mRNAの発現量を測定した結果を示すグラフである。図４（Ａ）は、Collagen 1a1 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図４（Ｂ）は、Collagen 1a2 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図４（Ｃ）は、SMA mRNAの発現量を測定した結果示すグラフである。それぞれのグラフにおいて、各棒グラフは、左から、通常食を与えたコントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ−３１を与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ−１６３を与えたＮＡＳＨマウスについての各mRNAの発現量を測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
１．  脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤
１−１．  有効成分の化学構造
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤において有効成分となる化合物は、次の式（Ｉ）で表される化学構造を有し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物である。
【００２７】
【化６】
2019031471.tif 000008
【００２８】
式（Ｉ）中、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０〜１の整数を示すが、ｍとｎは０≦ｍ＋ｎ≦２の関係を満たす整数である。すなわち、（ｍ，ｎ）の組み合わせは、（０，０）、（０，１）、（１，０）、（１，１）、（２，０）の５種類である。
本発明において有効成分となる化合物は、（ｍ，ｎ）の５種類の組み合わせに基づき、次の式（III）〜（VII）に表される５種類の化学構造を有することができる。
【００２９】
【化７】
2019031471.tif 000009
【００３０】
式（III）は、式（Ｉ）において、ｍ＝０かつｎ＝０である場合の式を表す。
式（IV）は、式（Ｉ）において、ｍ＝０かつｎ＝１である場合の式を表す。
式（Ｖ）は、式（Ｉ）において、ｍ＝１かつｎ＝０である場合の式を表す。
式（VI）は、式（Ｉ）において、ｍ＝１かつｎ＝１である場合の式を表す。
式（VII）は、式（Ｉ）において、ｍ＝２かつｎ＝０である場合の式を表す。
本発明において有効成分となる化合物は、ｍ＝１かつｎ＝０である、式（Ｖ）で表される化合物とすることが好ましい。
【００３１】
前記式（Ｉ）において、環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は置換基を有していてもよい単環式の複素環とする。
本発明において「単環式の芳香環」とは、炭素と水素からなる不飽和有機化合物が１つの環となったものであり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン環、シクロペンタジエン環等とすることができる。
また、本発明において「単環式の複素環」とは、炭素と水素とそれ以外の原子とからなる不飽和有機化合物が１つの環となったものであり、これらに限定されるわけではないが、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラン環、ピロリン環等とすることができる。
【００３２】
前記環Ａは、隣接するベンゼン環と縮合環を形成して、２環式の縮合環を含む基を形成する。このような２環式の縮合環を含む基としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、ナフチル基、インデニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、クロメニル基等とすることができる。
２環式の縮合環を含む基としては、前記の基のうち、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいインドリル基、又は置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基とすることが好ましい。より好ましくは、置換基を有するナフチル基とするのがよく、この場合には、環Ａはベンゼン環である。
【００３３】
本発明において有効成分となる化合物の構造は、大きく２つに分けると、ベンゼン環と環Ａを含む２環式の縮合環を含む基からなる環状部分と、それと連結する鎖状部分とからなる。
２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいナフチル基とする場合には、ナフチル基の１位又は２位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、ナフチル基の２位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいインドリル基とする場合には、インドリル基の１位、２位又は３位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、インドリル基の２位又は３位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
２環式の縮合環を含む基（環状部分）を、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基とする場合には、ベンズイミダゾリル基の１位、又は２位の箇所で鎖状部分と連結させることができる。好ましくは、ベンズインドリル基の２位の箇所で鎖状部分と連結させるのがよい。
【００３４】
２環式の縮合環を含む基（環状部分）の具体的な化学構造を例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基とすることができる。
【００３５】
【化８】
2019031471.tif 000010
【００３６】
前記式（Ｉ）において、Ｘは、単結合、−ＮＨ−基、−ＮＨ−ＣＯ−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−基、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−基、又は−ＮＨ−Ｒ４−基（Ｒ４は、炭素数１〜５のアルキレン基、又は炭素数２〜５のアルケニレン基を示す。）である。
これらはいずれも２価の基であるが、いずれの側がＹと連結していてもよい。例えば、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−である場合には、ＣＯ−の側でＹと連結していてもよく、また、−ＮＨの側でＹと連結していてもよい。
【００３７】
ここで、本発明における「炭素数１〜５のアルキレン基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、ペンタメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
また、本発明における「炭素数２〜５のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、１−メチル−１−プロペニレン基、２−メチル−１−プロペニレン基、２−ブテニレン基、２−ペンテニレン基、１、３−ブタジエニレン基、３−ジメチル−１−プロペニレン基等の二重結合を１〜３個有する炭素数２〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
【００３８】
前記式（Ｉ）において、Ｙは、単結合、−ＮＨ−基、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−ＣＯ−基、−ＣＯ−ＮＲ５−基（Ｒ５は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示す。）、−Ｏ−Ｒ６−基（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜５アルケニレン基を示す。）、−ＮＲ５−Ｒ６−基、−Ｓ−Ｒ６−基、−ＣＯ−Ｒ６−基、−ＳＯ２−Ｒ６−基、−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６−基、−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニレン基である。
これらはいずれも２価の基であるが、いずれの側がＲ２と連結していてもよい。例えば、Ｙが−Ｏ−ＣＯ−基である場合には、ＣＯ−の側でＲ２と連結していてもよく、また、−Ｏの側でＲ２と連結していてもよい。
【００３９】
本発明における「炭素数１〜６のアルキレン基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、３−メチルペンタメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
また、本発明における「炭素数２〜６のアルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、１−メチル−１−プロペニレン基、２−メチル−１−プロペニレン基、２−ブテニレン基、２−ペンテニレン基、１、３−ブタジエニレン基、３−ジメチル−１−プロペニレン基、１、４−ヘキサジエニレン基、４−メチル−３−ペンテニレン基等の二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
【００４０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である。
本発明において有効成分となる化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明において有効成分となる化合物をプロドラッグとして使用することができる。
【００４１】
本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子でできた化合物の基を意味し、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１−プロピニル基等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等が挙げられる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００４２】
本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「複素環基」とは、炭素原子と炭素以外の原子からなる環式化合物の基をいう。「複素環基」としては、芳香族の複素環基を用いることが好ましい。
本発明における「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２−又は３−チエニル基、２−又は３−フリル基、１−、２−又は３−ピロリル基、１−、２−又は３−ピロリジニル基、２−、４−又は５−オキサゾリル基、３−、４−又は５−イソオキサゾリル基、２−、４−又は５−チアゾリル基、３−、４−又は５−イソチアゾリル基、３−、４−又は５−ピラゾリル基、２−、３−又は４−ピラゾリジニル基、２−、４−又は５−イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、１Ｈ−又は２Ｈ−テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２−、３−又は４−ピリジル基、Ｎ−オキシド−２−、３−又は４−ピリジル基、２−、４−又は５−ピリミジニル基、Ｎ−オキシド−２−、４−又は５−ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２−、３−又は４−ピペリジル基、チオピラニル基、１,４−オキサジニル基、１,４−チアジニル基、１,３−チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３−又は４−ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ−オキシド−３−又は４−ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８−ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ−ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子  、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
【００４３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は式（II）で表される基である。
ここで、本発明における「アリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
また、本発明における「シクロアルキル基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等とすることができる。
【００４４】
前記式（Ｉ）におけるＲ２は、式（II）で表される基とすることができるが、式（II）の構造は次のとおりである。
【００４５】
【化９】
2019031471.tif 000011
【００４６】
式（II）中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ7は、単結合、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−ＮＨ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、−Ｓ−Ｒ8−基（Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ8−基、−Ｏ−Ｒ8−基、−ＳＯ２−Ｒ8−基を示す。
ここで、「炭素数１〜２のアルキレン基」とは、メチレン基又はエチレン基であり、「炭素数１〜３のアルキレン基」とは、前記のアルキレン基に加えて、例えば、トリメチレン基等を挙げることができる。
また、「炭素数２〜３のアルケニレン基」とは、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基等である。
【００４７】
前記式（Ｉ）においてＲ２が式（II）で表される基である場合には、環Ｂ、環Ｃ又はＲ7のいずれかの部位でＹと連結する。
Ｙが環Ｂと連結する場合の構造を次の式（VIII）に示し、Ｙが環Ｃと連結する場合の構造を次の式（IX）に示し、ＹがＲ7と連結する場合の構造を次の式（Ｘ）に示す。
【００４８】
【化１０】
2019031471.tif 000012
【００４９】
前記式（Ｉ）におけるＲ２は、活性の高い化合物とするためには、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基とすることが好ましい。
【００５０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる置換基である。
本発明における「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１−６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３−６シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２−６アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ２−６アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ７−１１アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ１−６アルキル−カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６−１０アリール−カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ７−１１アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１−３アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル基等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等のＣ１−６アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ６−１０アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ１−６アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ６−１０アリールスルホニル基）である。
【００５１】
置換基としては、前記の置換基のうち、原子の数が１〜１０の低分子の置換基とすることが好ましく、そのような置換基としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
本発明において、「置換基を有していてもよい」とは、前記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０〜３個とするのが好ましい。
【００５２】
前記式（Ｉ）において、Ｚは、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアミンである。
ここで、本発明における「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基である。第１級アミノ基とは、−ＮＨ２基である。第２級アミノ基とは、置換基を１つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基とは、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基であり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
【００５３】
Ｚが置換基を有していてもよいアミンである場合には、ＸとＺは環を形成する。環を形成するとは、Ｚが、−ＮＨ−、−Ｎ＝、又は−ＮＲ−（Ｒは置換基を示す。）であり、Ｘ内のいずれかの原子と連結して環を形成することをいう。
ＸとＺが形成する環は、例えば、これらに限定されるわけではないが、Ｘが−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−基又は−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−基であり、Ｚが−Ｎ＝であって、ＺがＸ内の炭素原子と二重結合により連結して形成する、ジヒドロチアゾール環とすることができる。また、Ｘがテトラメチレン基であり、Ｚが−ＮＨ−であってＸ内の炭素原子と連結して形成するピペリジン環とすることができる。
【００５４】
前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−基であり、Ｚが−Ｎ＝であり、ＸとＺがジヒドロチアゾール環を形成する場合には、次の式（XI）で表すことができる。
【００５５】
【化１１】
2019031471.tif 000013
（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一である。）
【００５６】
前記式（XI）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
【００５７】
【化１２】
2019031471.tif 000014
【００５８】
これらの化合物は、式（XI）におけるＹが、いずれも−Ｏ−ＣＨ２−基（−Ｏ−Ｒ６−基）である化合物である。
【００５９】
前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｓ−基であり、Ｚが−Ｎ＝基であり、ＸとＺがジヒドロチアゾール環を形成する場合には、次の式（XII）で表すことができる。
【００６０】
【化１３】
2019031471.tif 000015
（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一である。）
【００６１】
前記式（XII）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
【００６２】
【化１４】
2019031471.tif 000016
【００６３】
これらの化合物は、式（XII）におけるＹが、それぞれ、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−基（アルキレン基）、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基（−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６−基）である。
【００６４】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−基とすることができる。この場合には、ｍ＝１かつｎ＝０とし、さらにＺを水素原子とすれば、合成の原料となるアミノ酸の誘導体等が豊富に存在するための好ましい。
この場合に、前記式（Ｉ）は、次の式（XIII）で表すことができる。
【００６５】
【化１５】
2019031471.tif 000017
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一である。また、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
【００６６】
前記式（XIII）で表される化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物は、Ｐｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
【００６７】
【化１６】
2019031471.tif 000018
【００６８】
【化１７】
2019031471.tif 000019
【００６９】
【化１８】
2019031471.tif 000020
【００７０】
これらの化合物は、式（XIII）におけるＹが、上段の化合物についてはそれぞれ左から、−ＣＨ＝ＣＨ−基（アルケニレン基）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−基（−ＣＯ−Ｒ６−基）、−ＣＨ（ＣＨ３）−基（置換基を有するアルキレン基）である。
また、中段の化合物について、Ｙは、左からそれぞれ、−ＣＨ２−基（アルキレン基）、−ＣＨ２−ＳＯ２−基（−ＳＯ２−Ｒ６−基）、−ＣＨ２−Ｓ−基（−Ｓ−Ｒ６−基）である。
そして、下段の化合物について、Ｙは、それぞれ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−ＣＯ−基（−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−基（−Ｏ−Ｒ６−基）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−基（−ＮＲ５−ＣＯ−Ｒ６−基）である。
【００７１】
前記式（XIII）で表される化合物は、非特許文献３（Bioorg. Med. Chem. Lett.、2010、Vol.20、No.2、pp.586〜590）においても多数合成されており、それらの化合物は、Ｐｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
【００７２】
【化１９】
2019031471.tif 000021
【００７３】
これらの化合物は、式（XIII）におけるＹが、いずれも単結合である化合物である。これらの３つの化合物のうち中央の化合物は、(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acidと命名される化合物であるが、以下「Ｃ１」という。
【００７４】
前記式（XIII）で表される化合物としては、後記実施例１で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることができる。これらの化合物においては、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基を有する化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。しかしながら、Ｒ１がメチル基又はベンジル基である化合物であっても、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物となることができる。
後記実施例１で合成した化合物は、式（XIII）におけるＹが、単結合、−ＣＨ２−基（アルキレン基）、又は−ＮＨ−基である。
【００７５】
前記式（XIII）で表される化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、アミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
【００７６】
【化２０】
2019031471.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、前記したものと同一のものを示し、Ｚは、水酸基又は塩素原子を示す。）
【００７７】
上記スキームにおいて、（１）の反応は、Ｒ１を有するアルコールを、アミノ酸誘導体のカルボキシル基と反応させて脱水縮合することにより、アミノ酸誘導体にエステル結合を介してＲ１を連結する反応である。そして、（２）の反応は、Ｒ２及びＹを有するカルボン酸又は酸塩化物と、（１）の反応により生じた化合物のアミノ基とを反応させて脱水縮合することにより、アミド結合を介してＹ及びＲ２を連結する反応である。
上記スキームにおいて、Ｒ１がＨである化合物を合成する場合には、（１）及び（２）の反応を行った後に加水分解等によりＲ１を脱離することで、Ｒ１がＨである化合物を得ることができ、また、Ｒ１が水素原子であるアミノ酸誘導体に、直接Ｒ２及びＹを有するカルボン酸を反応させて、脱水縮合することにより、（１）の反応を行わずに、Ｒ１がＨである化合物を得ることもできる。
【００７８】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、−Ｏ−ＣＯ−基とすることができる。この場合には、ｍ＝１かつｎ＝０とし、さらにＺを水素原子とすれば、合成の原料となるアミノ酸の誘導体等が豊富に存在するための好ましい。
この場合に、前記式（Ｉ）は、次の式（XIV）で表すことができる。
【００７９】
【化２１】
2019031471.tif 000023
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一である。また、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
【００８０】
前記式（XIV）で表される化合物は、エステル結合を有するため分解されやすく、副作用の少ない治療剤又は予防剤とすることが可能である。例えば、消化管から吸収されて門脈を通じて肝臓に到達した後に分解されやすく、主に肝臓で作用する脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤となるように、化学構造を設計することも可能となる。
【００８１】
前記式（XIV）で表される化合物としては、後記実施例２で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることができる。これらの化合物においては、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基を有する化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。しかしながら、Ｒ１がベンジル基である化合物であっても、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物となることができる。
後記実施例１で合成した化合物は、式（XIV）におけるＹが、単結合、−ＣＨ２−基（アルキレン基）、−ＣＨ２−Ｏ−基（−Ｏ−Ｒ６−基）、又は−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）−ＣＨ２−基（置換基を有するアルキレン基）である。
【００８２】
前記式（XIV）で表される化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、アミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
【００８３】
【化２２】
2019031471.tif 000024
（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記したものと同一のものを示す。）
【００８４】
上記スキームにおいて、（１）の反応は、アミノ酸誘導体を原料として用い、そのアミノ基を、置換反応にて、水酸基とする反応である。また、（２）の反応は、Ｒ１を有するアルコールを、ヒドロキシカルボン酸誘導体のカルボン酸と反応させて脱水縮合することにより、ヒドロキシカルボン酸誘導体にエステル結合を介してＲ１を連結する反応である。そして、（３）の反応は、Ｒ２及びＹを有するカルボン酸と、（１）の反応により生じた水酸基と反応させて脱水縮合することにより、エステル結合を介してＹ及びＲ２を連結する反応である。
上記スキームにおいて、Ｒ１がＨである化合物を合成する場合には、（１）〜（３）の反応を行った後に加水分解等によりＲ１を脱離することで、Ｒ１がＨである化合物を得ることができるし、また、ヒドロキシカルボン酸誘導体を直接Ｒ２及びＹを有するカルボン酸と脱水縮合することにより、（２）の反応を行わずに、Ｒ１がＨである化合物を得ることもできる。
【００８５】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、−ＮＨ−基とすることができる。前記式（Ｉ）においてＸが−ＮＨ−基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
【００８６】
【化２３】
2019031471.tif 000025
【００８７】
これらの化合物は、式（Ｉ）におけるＹが、それぞれ左から、単結合、−ＣＨ２−基（アルキレン基）、−ＣＨ２−ＣＨ２−基（アルキレン基）である化合物である。
【００８８】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、−ＮＨ−Ｒ４−基（Ｒ４は、炭素数１〜５のアルキレン基、又は炭素数２〜５のアルケニレン基を示す。）とすることができる。
前記式（Ｉ）においてＸが−ＮＨ−Ｒ４−基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
【００８９】
【化２４】
2019031471.tif 000026
【００９０】
【化２５】
2019031471.tif 000027
【００９１】
これらの化合物は、式（Ｉ）におけるＸ及びＹが、上段左の化合物は、Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−基（−ＮＨ−Ｒ４−基）であり、Ｙが−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−基（−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基）である化合物である。上段中央の化合物は、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ２）４−基（−ＮＨ−Ｒ４−基）であり、Ｙが−Ｏ−ＣＨ２−基（−Ｏ−Ｒ６−基）である化合物である。上段右の化合物は、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ２）２−基であり、Ｙが−Ｏ−ＣＯ−基である化合物である。
下段左の化合物は、Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−基（−ＮＨ−Ｒ４−基）であり、Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−基（−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基）である化合物である。下段中央の化合物は、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ２）２−基（−ＮＨ−Ｒ４−基）であり、Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−基（−ＣＯ−ＮＲ５−基）である化合物である。下段右の化合物は、Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−基（−ＮＨ−Ｒ４−基）であり、Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−基（−Ｒ６−ＮＲ５−ＣＯ−基）である化合物である。
【００９２】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、ＸとＹは、両方とも単結合とすることができる。
前記式（Ｉ）においてＸとＹがどちらも単結合である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
【００９３】
【化２６】
2019031471.tif 000028
【００９４】
前記式（Ｉ）におけるＲ２は、式（II）で表される基とすることができるが、式（II）の構造は次のとおりである。
【００９５】
【化２７】
2019031471.tif 000029
【００９６】
式（II）中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ7は、単結合、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−ＮＨ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、−Ｓ−Ｒ8−基（Ｒ8は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ8−基、−Ｏ−Ｒ8−基、−ＳＯ２−Ｒ8−基を示す。
【００９７】
前記式（Ｉ）においてＲ２が式（II）で表される基である化合物は、特許文献２（国際公開第２００６／０４０６４６号公報）において多数合成されており、それらの化合物はＰｉｎ１を阻害する活性を有することが確認されている。それらの化合物の一部について具体的な化学構造を例示すると、次のとおりである。
【００９８】
【化２８】
2019031471.tif 000030
【００９９】
【化２９】
2019031471.tif 000031
【０１００】
【化３０】
2019031471.tif 000032
【０１０１】
これらの化合物においては、式（II）の２つの環を連結するＲ７が、上段の化合物については、それぞれ左から、単結合、−ＣＯ−基、−ＣＯ−ＮＨ−基である。
また、中段の化合物については、Ｒ７は、左からそれぞれ、−ＣＨ２−基（アルキレン基）、−Ｃ＝Ｃ−基（アルケニレン基）、−ＣＨ２−Ｓ−基（−Ｓ−Ｒ８−基）である。
そして、下段の化合物については、Ｒ７は、左からそれぞれ、−Ｏ−ＣＨ２−基（−Ｏ−Ｒ８−基）、−ＣＨ２−ＳＯ２−基（−ＳＯ２−Ｒ８−基）である。
【０１０２】
前記式（Ｉ）においてＲ２が式（II）で表される基である化合物は、後記実施例１で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることもできる。
後記実施例１で合成した化合物は、Ｒ７が、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、又は−ＮＨ−基である。
前記式（Ｉ）においてＲ２が式（II）で表される基である化合物は、後記実施例２で本発明者らが新たに合成した化合物を用いることもできる。
後記実施例２で合成した化合物は、Ｒ７が、単結合、−Ｏ−基、−ＣＨ２−基（アルキレン基）、又は−ＣＨ（ＯＨ）−基（置換基を有するアルキレン基）である。
【０１０３】
１−２．  Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性
本発明において有効成分となる化合物は、式（Ｉ）で表される化学構造を有し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物である。
ここで、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性とは、Ｐｉｎ１の異性化酵素活性（イソメラーゼ活性）を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１がＩＲＳ−１等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害することを意味する。
式（Ｉ）で表される化学構造を有する化合物が、Jugloneのように様々な酵素を阻害する化合物ではなく、Ｐｉｎ１に対する特異性を有することについては、式（Ｉ）の基本骨格を有する化合物とＰｉｎ１との結合についてのＸ線結晶解析の結果等からも明らかである（非特許文献３等）。
【０１０４】
有効成分となる化合物が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有するかどうかを試験するためには、これらに限定されるわけではないが、例えば、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を指標とすることで（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266を参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。また、ペプチドを基質としたＰｉｎ１によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで（Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するＰｉｎ１への結合を検出することで（Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。
【０１０５】
１−３．  薬学的に許容できる塩
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
ここで、「薬学的に許容される塩」とは、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
【０１０６】
１−４．  適用疾患
本発明の治療剤又は予防剤の適用疾患である「脂肪性肝疾患」とは、「脂肪肝」とも言われ、肝臓に中性脂肪が過剰に蓄積した病態である。脂肪性肝疾患には、アルコール性脂肪肝と、非アルコール性脂肪性肝疾患（Non-alcoholic fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）が含まれる。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性脂肪肝に類似する脂肪沈着が認められるメタボリックシンドロームに属する病態である。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）には、軽度の病態である単純性脂肪肝と、肝臓組織の炎症や線維化を伴う重度の病態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が含まれる。
【０１０７】
本発明において有効成分となる化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害することを作用機序とし、脂肪の蓄積を抑制することができるため、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、脂肪性肝疾患であると診断された患者のみならず、脂肪性肝疾患である可能性がある患者や、脂肪性肝疾患を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
また、本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、肝臓の炎症や線維化を抑制するため、特に、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療又は予防に好適に用いることができる。
【０１０８】
１−５．  剤型
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、有効成分となる化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより医薬組成物とすることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。
好適な剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
【０１０９】
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤で使用できる、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。
また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
【０１１０】
これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。
また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
【０１１１】
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１〜１０ｍｇ投与するのがよい。
【０１１２】
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビタミンＥや、本件出願時点において臨床試験段階にあるオベチコール酸（６−エチル−ケノデオキシコール酸）、elafibranor、selonsertib、saroglitazar、lanifibranor、semaglutide、pemafibrate等を用いることができる。
また、本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤は、他の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤と併用することができる。
【０１１３】
２．  肥満症の治療剤又は予防剤
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１−１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記１−３．に記載したとおりである。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、脂肪の蓄積を抑制することにより、肥満症を治療し、又は肥満症となることを予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づく。
【０１１４】
本発明において、「肥満症」とは、内臓あるいは皮下に脂肪が過剰に蓄積した状態となった疾患であり、腹部ＣＴスキャンにおける脂肪の面積等から診断することが可能である。本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、肥満症であると診断された患者のみならず、肥満症である可能性がある患者や、肥満症を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
【０１１５】
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、前記１−５．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１〜１０ｍｇ投与するのがよい。
【０１１６】
本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分を含有していてもよい。
このような有効成分としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、セチリスタット、オルリスタット、ロルカセリン等を用いることができる。
また、本発明の肥満症の治療剤又は予防剤は、他の肥満症の治療剤又は予防剤と併用することができる。
【０１１７】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【０１１８】
（アミド系化合物の合成）
（実施例１−１）  中間体の合成
本発明において有効成分となる化合物を合成するために用いる中間体（Ｈ−３４、Ｈ−４７、及びＨ−４８）を製造した。
D-ナフチルアラニン（5.0 g, 23.2 mmol）のメタノール（100 mL）溶液に、塩化チオニル（4.9 g, 3.0 mL, 41 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて数回減圧下濃縮して塩化チオニルを除去して、次の構造式に示されるＨ−３４を白色粉末として得た（6.2 g, 23.2 mmol, 100%）。【０１１９】
【化３１】
2019031471.tif 000033
Ｈ−３４【０１２０】
Ｈ−３４塩酸塩（400 mg,1.4 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、0 °Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、同温でトリホスゲン（178 mg, 0.6 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液を加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示されるＨ−４８を得た。このものを精製せず，次の工程に用いた．【０１２１】
【化３２】
2019031471.tif 000034
Ｈ−４８【０１２２】
D-ナフチルアラニン（3.0 g, 13.9 mmol）、ベンジルアルコール（22.5 g, 21 mL, 209 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（4.0 g, 20.9 mmol）のベンゼン（180 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら３日間撹拌した。室温に冷却後混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣に1M塩酸を加え、得られた粉末をエーテルで懸濁し、減圧下ろ過した。固体を数回エーテルで洗浄し、次の構造式に示されるＨ−４７を白色粉末として得た（4.59 g, 13.5 mmol, 97%）。【０１２３】
【化３３】
2019031471.tif 000035
Ｈ−４７【０１２４】
（実施例１−２）  Ｈ−１４４の合成
Ｈ−３４塩酸塩（200 mg, 0.753 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、トリエチルアミン（183 mg, 0.25 mL, 1.81 mmol）を室温で加え、同温で9H-カルバゾール-9-カルボニルクロリド（207 mg, 0.904 mmol）を加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、Ｈ−１４４を白色結晶として得た（210 mg, 0.381 mmol, 66%）。
Ｈ−１４４についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 6.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.86 (3H, s), 5.19 (1H, ddd, J = 7.4, 6.5, 5.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.31 (4H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.71-7.79 (3H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m); HRESIMS calcd for C２７H２２N２O３Na [M+Na]＋ 445.1528, found 445.1530.
確認されたＨ−１４４の化学構造は次のとおりである。【０１２５】
【化３４】
2019031471.tif 000036
Ｈ−１４４【０１２６】
（実施例１−３）  Ｈ−１６３の合成
Ｈ−１４４（177 mg, 0.42 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。混合物に1 M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、Ｈ−１６３を黄色結晶として得た（158 mg, 0.386 mmol, 92%）。
Ｈ−１６３についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, DMSOd６) δ 3.28 (1H, dd, J = 13.7, 11.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 4.80 (1H, ddd, J = 11.4, 8.2, 4.5 Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.96 (4H, m), 8.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 8.2 Hz); HRESIMS calcd for C２６H２０N2O3Na [M+Na]+ 431.1372, found 431.1369.
確認されたＨ−１６３の化学構造は次のとおりである。【０１２７】
【化３５】
2019031471.tif 000037
Ｈ−１６３【０１２８】
（実施例１−４）  Ｐｉｎ１を阻害する活性の評価
合成した化合物がＰｉｎ１の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266）に従い、Ｐｉｎ１によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK（AMP活性プロテインキナーゼ）のリン酸化の程度を指標として、細胞を用いたアッセイを行った。
簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物（100μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3% BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPK antibody (Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性は、公知のＰｉｎ１阻害剤であるＣ１による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
（+++）：  Ｃ１より強くAMPKのリン酸化を促進する。
（++） ：  Ｃ１と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
（+）  ：  AMPKのリン酸化は促進するが、Ｃ１よりは弱い。
（-）  ：  AMPKリン酸化の促進が（ほぼ）認められない。
実施例１−３で合成したＨ−１６３をこの方法により評価したところ、（＋＋）：Ｃ１と同程度のAMPKのリン酸化を促進するという結果であった。
Ｈ−１４４の活性については未測定であるが、Ｈ−１４４はＨ−１６３のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。【０１２９】
（実施例１−５）  その他のアミド系化合物の合成
実施例１−１で合成した中間体を用い、実施例１−２及び１−３と同様の合成方法により、アミド系化合物を複数合成した。そして、合成した化合物について、実施例１−４と同じ評価方法によりＰｉｎ１を阻害する活性の評価を行った。合成した化合物の化学構造と、活性の評価結果を次の表に示す。【０１３０】
【表１】
2019031471.tif 000038
【０１３１】
【表２】
2019031471.tif 000039
【０１３２】
【表３】
2019031471.tif 000040
【０１３３】
【表４】
2019031471.tif 000041
【０１３４】
【表５】
2019031471.tif 000042
【０１３５】
【表６】
2019031471.tif 000043
【０１３６】
【表７】
2019031471.tif 000044
【０１３７】
Ｈ−５３、Ｈ−９１、Ｈ−１２９、Ｈ−１３８、Ｈ−１４３、Ｈ−１４４、Ｈ−１５６、Ｈ−２８７、及びＨ−２９１の活性については未測定であるが、これらはそれぞれ、Ｈ−６２、Ｈ−１０３、Ｈ−１６１、Ｈ−１５８、Ｈ−１６２、Ｈ−１６３、Ｈ−１６４、Ｈ−３３４、及びＨ−３４１のカルボン酸にメチル基又はベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
また、Ｈ−８５の活性については未測定であるが、これはＨ−１０９のカルボン酸にメチル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
Ｈ−１０５については、細胞実験ではＰｉｎ１阻害活性がないとの結果であったが、Ｈ−１０９のカルボン酸にベンジル基が結合したエステル体であり、加水分解により容易にカルボン酸に変化して、活性を有する化合物となることができる。
【実施例２】
【０１３８】
（エステル系化合物の合成）
（実施例２−１）  中間体の合成
本発明において有効成分となる化合物を合成するために用いる中間体（Ｈ−２６）を製造した。
D-ナフチルアラニン（10.3 g, 47.9 mmol）の水（40 mL）懸濁液に室温で1M 硫酸（60 mL）とアセトン（160 mL）を加え、-5°Cに冷却後，亜硝酸ナトリウム（9.9 g, 144 mmol）の水（40 mL）溶液をゆっくり加えた。-5°Cで３０分間撹拌後、室温でさらに１６時間撹拌した。減圧下アセトンを留去後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示される化合物（Ｈ−１８）を得た。この化合物は精製せず、次の工程に用いた。【０１３９】
【化３６】
2019031471.tif 000045
Ｈ−１８【０１４０】
Ｈ−１８の粗生成物、ベンジルアルコール（5.18 g, 4.9 mL, 47.9 mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（912 mg, 4.8 mmol）のベンゼン（150 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、次の構造式で示される化合物（Ｈ−２６）を白色結晶として得た（11.7 g, 38.3 mmol, 80%）。結晶をエーテルに溶解して静置し、結晶析出後ろ過してヘキサン：エーテル（４：１）混合溶媒で結晶を洗浄した。
Ｈ−２６についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 6.4, 4.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.26-7.39 (6H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.71-7.76 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m); １３C NMR (100 MHz, CDCl３) δ 40.6, 67.4, 71.3, 125.5, 126.0, 126.9, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 132.4, 133.4, 133.7, 134.9, 173.9; HRESIMS calcd for C２０H１８O３Na [M+Na]＋ 329.1154, found 329.1151.  
確認されたＨ−２６の化学構造は以下のとおりである。【０１４１】
【化３７】
2019031471.tif 000046
Ｈ−２６【０１４２】
（実施例２−２）  Ｈ−３１の合成
Ｈ−２６（150 mg, 0.49 mmol）、フルオレン-9-カルボン酸（124 mg, 0.588 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（6.0 mg, 0.049 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（122 mg, 0.64 mmol）を室温で加え、混合物を同温で８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、Ｈ−２２を淡黄色結晶として得た（191 mg, 0.384 mmol, 78%）。
Ｈ−２２についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.85 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.12-7.21 (5H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.66-7.73 (4H, m), 7.80-7.85 (1H, m); １３C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 53.0, 67.2, 73.6, 119.86, 119.88, 125.5, 125.6, 125.7, 126.0, 127.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.0, 128.12, 128.16, 128.19, 128.3, 128.4, 128.5, 133.1, 133.3, 135.0, 140.0, 140.1, 141.3, 141.4, 169.1, 170.5; HRESIMS calcd for C３４H２６O４Na [M+Na]＋ 521.1729, found 521.1732.  
確認されたＨ−２２の化学構造は以下のとおりである。【０１４３】
【化３８】
2019031471.tif 000047
Ｈ−２２【０１４４】
Ｈ−２２（188 mg, 0.377 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、Ｈ−３１を白色ゲルとして得た（140 mg, 0.343 mmol, 91%）（>99% ee, AD-H column, ヘキサン：イソプロパノール、５：１)。
Ｈ−３１についての比旋光度、IRスペクトル、NMR測定スペクトル及びHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
[α]Ｄ２５ = -63.6 (c 0.38, CHCl3); IR (KBr) 3449, 1760, 1719 cm−１; １H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.1, 9.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.1, 3.6 Hz), 4.86 (1H, s), 5.41 (1H, dd, J = 9.6, 3.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.68-7.76 (4H, m), 7.80-7.86 (1H, m); １３C NMR (100 MHz, CDCl３) δ 37.1, 53.0, 73.2, 119.9, 125.5, 125.6, 125.8, 126.1, 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 128.1, 128.2, 128.3, 132.5, 133.0, 133.3, 139.9, 140.0, 141.3, 141.4, 170.6, 174.8; HRESIMS calcd for C２７H２０O４Na [M+Na]＋ 431.1259, found 431.1264.
確認されたＨ−３１の化学構造は以下のとおりである。【０１４５】
【化３９】
2019031471.tif 000048
Ｈ−３１【０１４６】
（実施例２−３）  その他のエステル系化合物の合成
実施例２−１で合成した中間体やその誘導体を用い、実施例２−２と同様の合成方法により、エステル系化合物を複数合成した。そして、合成した化合物について、実施例１−４と同じ評価方法によりＰｉｎ１を阻害する活性の評価を行った。合成した化合物の化学構造と、活性の評価結果を次の表に示す。【０１４７】
【表８】
2019031471.tif 000049
【０１４８】
【表９】
2019031471.tif 000050
【０１４９】
【表１０】
2019031471.tif 000051
【０１５０】
【表１１】
2019031471.tif 000052
【０１５１】
【表１２】
2019031471.tif 000053
【０１５２】
【表１３】
2019031471.tif 000054
【０１５３】
【表１４】
2019031471.tif 000055
【０１５４】
【表１５】
2019031471.tif 000056
【実施例３】
【０１５５】
（ＮＡＳＨ治療実験）
（実施例３−１）
実施例で合成した化合物による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療効果を試験するため、ＮＡＳＨのモデルマウスによる動物実験を行った。
ＮＡＳＨのモデルマウス（以下、「ＮＡＳＨマウス」という。）は、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、トランス脂肪酸含有高脂肪食（ＨＦＤＴ）を８週間与えることにより作製した。８週間のHFDTの摂取期間中に、実施例１−２で合成した化合物（Ｈ−１４４）又は実施例１−３で合成した化合物（Ｈ−１６３）を2.5mg/Kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、Ｈ−１４４又はＨ−１６３を5.0mg/Kg/dayで週３回経口投与した群と、公知のＰｉｎ１阻害剤であるJugloneを2.5mg/Kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、Jugloneを5.0mg/Kg/dayで週３回経口投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常食を８週間与えた。
これらのマウスの肝重量の変化と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度と、空腹時血糖を測定した結果を、それぞれ、図１（Ａ）〜（Ｃ）に示す。
図１（Ａ）は、マウスの肝重量を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ−１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの肝重量の測定結果を示す。
図１（Ａ）に示されるように、ＮＡＳＨマウスでは、肝臓に脂肪が蓄積して肝重量が増加したが、Ｈ−１６３及びＨ−１４４を投与した場合には、肝重量の増加が顕著に抑制された。また、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスは、肝重量の増加が顕著に抑制されたが、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウスは、８週間以内に全て死亡した。Jugloneは特異性の低いＰｉｎ１阻害剤であることから、重度の副作用が生じたものと考えられた。
図１（Ｂ）は、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ−１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの血中ＡＬＴの測定結果を示す。
図１（Ｂ）に示されるように、Ｐｉｎ１阻害剤を与えないＮＡＳＨマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＬＴの数値が上昇したが、Ｈ−１６３及びＨ−１４４を投与した場合には、ＡＬＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
図１（Ｃ）は、空腹時血糖の濃度（mg/dl）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ−１６３を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１６３を経口投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１４４を腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Ｈ−１４４を経口投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウス、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスの空腹時血糖の測定結果を示す。
図１（Ｃ）に示されるように、Jugloneを腹腔内投与したＮＡＳＨマウスは、８週間以内に全て死亡し、Jugloneを経口投与したＮＡＳＨマウスは、死亡はしなかったものの血糖値の異常な上昇が見られた。一方、Ｈ−１６３及びＨ−１４４を投与したＮＡＳＨマウスでは、空腹時血糖の大きな異常は見られなかった。Jugloneは特異性の低いＰｉｎ１阻害剤であることから、重度の副作用が生ずるものであり、それに対し、本発明の化合物は副作用が顕著に小さいことが確認された。【０１５６】
（実施例３−２）
次に、通常食を与えたコントロールマウス、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウス、ＨＦＤＴとＨ−１６３を与えたＮＡＳＨマウスについて、肝臓組織の切片を顕微鏡観察した結果を図２に示す。
図２（Ａ）は、通常食を与えたコントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｂ）は、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図２（Ｃ）は、ＨＦＤＴとＨ−１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図２（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積が見られなかったが、図２（Ｂ）に示されるように、ＨＦＤＴを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。しかしながら、図２（Ｃ）に示すように、ＮＡＳＨマウスでも、Ｈ−１６３を投与することにより脂肪の蓄積が顕著に抑制された。【０１５７】
（実施例３−３）
次にＮＡＳＨマウスとして、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を与えることにより肝臓に脂肪を蓄積させたＮＡＳＨマウスを作製し、動物実験を行った。
ＮＡＳＨマウスは、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を８週間与えることにより作製した。８週間のＭＣＤＤの摂取期間中に、実施例１−３で合成した化合物（Ｈ−１６３）又は実施例２−２で合成した化合物（Ｈ−３１）を2.5mg/kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常の食事を８週間与えた。
これらのマウスの肝臓組織の切片をＡｚａ染色して顕微鏡観察した結果を図３に示す。
図３（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｃ）は、ＭＣＤＤとＨ−１６３を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図３（Ｄ）は、ＭＣＤＤとＨ−３１を与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図３（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積は見られなかったが、図３（Ｂ）に示されるように、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。また、図３（Ｃ）に示されるように、ＮＡＳＨマウスでも、Ｈ−１６３を投与することにより脂肪の蓄積が抑制された。そして、図３（Ｂ）に示されるように、Ｈ−１６３を投与しない場合には、肝臓組織の線維化がＡｚａ染色により観察された（矢印の先に示される着色された部分）。一方、図３（Ｃ）及び図３（Ｄ）に示されるように、Ｈ−１６３やＨ−３１を投与した場合には、肝臓組織の線維化が顕著に抑制されていた。【０１５８】
（実施例３−４）
次に、通常食を与えたコントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ−３１を与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ−１６３を与えたＮＡＳＨマウスについて、Collagen 1a1 mRNAの発現量と、Collagen 1a2 mRNAの発現量と、SMA mRNAの発現量を測定した。その結果を図４に示す。
図４（Ａ）は、Collagen 1a1 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図４（Ｂ）は、Collagen 1a2 mRNAの発現量を測定した結果示すグラフであり、図４（Ｃ）は、SMA mRNAの発現量を測定した結果示すグラフである。
それぞれのグラフにおいて、各棒グラフは、左から、通常食を与えたコントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ−３１を与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤとＨ−１６３を与えたＮＡＳＨマウスについて、各mRNAの発現量を測定した結果を示す。
図４（Ａ）〜（Ｃ）に示されるように、ＭＣＤＤを投与することにより、組織の線維化の指標となるCollagen 1a1、Collagen 1a2、及びSMAの発現量が増大した。しかしながら、Ｈ−３１やＨ−１６３を投与することにより、これらの遺伝子の発現量が低下しており、線維化が抑制されることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１５９】
本発明の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤、及び肥満症の治療剤又は予防剤は、いずれも医薬産業において有用である。
【図１】
2019031471.tif 000062
【図２】
2019031471.tif 000063
【図３】
2019031471.tif 000064
【図４】
2019031471.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月26日(2019.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019031471.tif 000066
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０〜１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、隣接するベンゼン環と縮合環を形成して、ナフチル基、インドール−２―イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基又はベンゾフラン−２−イル基を形成し、
Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−基又は−Ｏ−ＣＯ−基であり、
Ｙは、単結合、−ＮＨ−基、−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＣＨ２−基又は−ＣＨ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＣＨ２−基であり、
Ｚは、水素原子であり、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（ＩＩ）
【化２】
2019031471.tif 000067
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−ＮＨ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、−Ｓ−Ｒ８−基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ８−基、−Ｏ−Ｒ８−基、−ＳＯ２−Ｒ８−基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
で表される基であり、
Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０〜４個の置換基である。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項２】
前記脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項３】
前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項１又は２に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
前記Ｘが、−Ｏ−ＣＯ−基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項５】
前記環Ａが、ベンゼン環であり、隣接するベンゼン環とナフチル基を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項６】
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
前記Ｙが、単結合、−ＣＨ２−基、又は−ＣＨ２−Ｏ−基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項９】
前記Ｒ１が、水素原子である、請求項１〜６及び８のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項１〜６、８及び９のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して脂肪性肝疾患を治療又は予防するための、請求項１〜６、８及び９のいずれか１項に記載の脂肪性肝疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化３】
2019031471.tif 000068
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０〜１の整数を示し、０≦ｍ＋ｎ≦２であり、
環Ａは、置換基を有していてもよい単環式の芳香環又は複素環であり、隣接するベンゼン環と縮合環を形成して、ナフチル基、インドール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基又はベンゾフラン−２−イル基を形成し、
Ｘは、−Ｏ−ＣＯ−基、であり、
Ｙは、単結合、−ＮＨ−基、−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＣＨ２−基又は−ＣＨ（ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＣＨ２−基であり、
Ｚは、水素原子であり、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ２は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は次の式（ＩＩ）
【化４】
2019031471.tif 000069
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ７は、単結合、−Ｏ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−ＮＨ−基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２〜３のアルケニレン基、−Ｓ−Ｒ８−基（Ｒ８は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を示す。）、−ＣＯ−Ｒ８−基、−Ｏ−Ｒ８−基、−ＳＯ２−Ｒ８−基を示し、環Ｂ、環Ｃ又はＲ７のいずれかの部位でＹと連結する。）
で表される基であり、
Ｒ３は、同一又はそれぞれ異なる０〜４個の置換基である。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
前記ｍが１であり、前記ｎが０である、請求項１２に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１４】
（削除）
【請求項１５】
前記環Ａが、ベンゼン環であり、隣接するベンゼン環とナフチル基を形成する、請求項１２又は１３に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、又は置換基を有していてもよい多環式の複素環基である、請求項１２、１３及び１５のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１７】
（削除）
【請求項１８】
前記Ｙが、単結合、−ＣＨ２−基、又は−ＣＨ２−Ｏ−基である、請求項１２、１３、１５及び１６のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
前記Ｒ１が水素原子である。請求項１２、１３、１５、１６及び１８のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２０】
肥満症の治療剤又は予防剤に分類される他の薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤の有効成分をさらに含む、請求項１２、１３、１５、１６、１８及び１９のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【請求項２１】
肥満症の治療剤又は予防剤に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して肥満症を治療又は予防するための、請求項１２、１３、１５、１６、１８及び１９のいずれか１項に記載の肥満症の治療剤又は予防剤。
【国際調査報告】
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