(57)【要約】  本発明は、支持体及び前記支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、粘着基剤と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有し、上記ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が、上記粘着剤層の全質量基準で０．０００７〜０．０５質量％である、貼付剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体及び前記支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、粘着基剤と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有し、
前記ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が、前記粘着剤層の全質量基準で０．０００７〜０．０５質量％である、貼付剤。
【請求項２】
前記オキシブチニンと前記ジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が、１８０：１〜２００００：１である、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記粘着基剤が、ゴム系粘着基剤及びアクリル系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種の粘着基剤を含む、請求項１又は２に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシブチニン塩酸塩は、抗コリン薬の１つとして知られており、尿意切迫感、頻尿などの症状を有する過活動膀胱の治療に有効であることが知られている。過活動膀胱は、何らかの原因によりアセチルコリン神経系が活性化し、膀胱内に尿が溜まっていなくても膀胱平滑筋が収縮を起こし、尿意を感じる症状を示す。オキシブチニンは、その抗コリン作用により、膀胱平滑筋の収縮を抑制し、過活動膀胱の症状を緩和することができる。【０００３】
従来、オキシブチニン含有製剤として、経口用製剤が知られている。オキシブチニンを経口投与すると、消化管吸収された後に肝臓による代謝（初回通過効果）を受けやすく、Ｎ−デスエチルオキシブチニン等の代謝物を生じる。これらの代謝物は、オキシブチニン自体と比較して、口渇、便秘、霧視等の副作用を惹起しやすいことが知られている。【０００４】
近年、新たに開発されたオキシブチニン含有貼付剤は、オキシブチニンが皮膚から吸収されるため、初回通過効果を回避することができ、上記副作用の発生を低減することができる（特許文献１〜４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０１／０７０１８号
【特許文献２】国際公開第０２／０６９９４２号
【特許文献３】国際公開第２００４／０１９９３０号
【特許文献４】国際公開第２０１３／０６１９６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、本発明者らは、オキシブチニンを含有する貼付剤を反復使用すると、使用者の皮膚状態や皮膚症状によって、ごくまれにオキシブチニンによる皮膚刺激を生じる場合があることを見出した。【０００７】
そこで、本発明の目的は、上記事情に鑑み、オキシブチニン又はその塩を含有し、従来の貼付剤に比べてオキシブチニンによる皮膚刺激性を低減した貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは詳細な検討の結果、特定のステロイドを含有する貼付剤が、オキシブチニンによる皮膚刺激を低減できることを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［４］を提供する。
［１］支持体及び上記支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、上記粘着剤層が、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、粘着基剤と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有し、上記ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が、上記粘着剤層の全質量基準で０．０００７〜０．０５質量％である、貼付剤。
［２］上記薬物と上記ジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が、１８０：１〜２００００：１である、［１］に記載の貼付剤。
［３］上記粘着基剤が、ゴム系粘着基剤及びアクリル系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１種の粘着基剤を含む、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［４］支持体及び上記支持体上に粘着剤層を備える貼付剤の製造方法であって、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物、粘着基剤、並びにジフルコルトロン吉草酸エステルを含有する粘着剤組成物を、剥離ライナー上に展延して粘着剤層を形成する工程と、形成された上記粘着剤層の上に支持体を積層する工程と、を含み、上記ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が、上記粘着剤層の全質量基準で０．０００７〜０．０５質量％である、方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、オキシブチニンの含有量を減らすことなく、従来の貼付剤に比べてオキシブチニンによる皮膚刺激性を低減した貼付剤を提供することができる。また、ステロイドを含有する外用剤を皮膚に適用した場合に、皮膚萎縮が観察されることがあるが、本発明の貼付剤によれば、皮膚萎縮も生じにくい。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書において、「皮膚刺激」とは、オキシブチニン又はその薬理的に許容される塩を含有する貼付剤を皮膚に適用した場合に、当該適用部位に生じる皮膚刺激を意味し、具体的には、掻痒、紅斑、発疹、疼痛、湿疹、皮膚炎等の皮膚症状を示す。また、皮膚刺激の有無は、例えば、紅斑及び浮腫の程度をスコア化して基準として評価してもよい。
【００１２】
本明細書において、「皮膚萎縮」とは、ステロイドを皮膚に適用した場合に、適用部位の表皮が、通常の表皮（ステロイドの影響を受けていない状態における表皮の厚み）と比較して薄くなる症状を意味する。また、皮膚萎縮の有無は、例えば、貼付剤を皮膚に適用した後の表皮の厚みが、通常の表皮の厚みと比較して５０％以下であるかどうかを基準として評価してもよい。
【００１３】
本発明の一実施形態に係る貼付剤は、支持体及び前記支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、上記粘着剤層が、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、粘着基剤と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有する、貼付剤である。
【００１４】
支持体は、粘着剤層を物理的に支持する層である。支持体の材質は、貼付剤に一般的に使用されているものであれば限定されない。支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン等のポリオレフィン；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；及びエチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ナイロン、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂が挙げられる。支持体の性状は、フィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布又はこれらの積層体であってよい。編布は伸縮性に優れることから、皮膚に対する付着性の観点から好ましい。
【００１５】
粘着剤層は、オキシブチニン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、粘着基剤と、ジフルコルトロン吉草酸エステルと、を含有する。
【００１６】
薬物は、オキシブチニン、オキシブチニンの薬学的に許容される塩、又はこれらの混合物であってもよい。オキシブチニンは、α−フェニルシクロヘキサングリコール酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルとも呼ばれる。オキシブチニンは、ムスカリン受容体を拮抗阻害することにより、膀胱平滑筋を弛緩させることにより、尿意切迫感、頻尿等の過活動膀胱の症状を緩和することができる。
【００１７】
オキシブチニンの薬学的に許容される塩は、無機酸塩であっても有機酸塩であってもよい。オキシブチニンの無機酸塩を形成する無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ケイ酸、リン酸が挙げられる。オキシブチニンの有機酸塩を形成する有機酸塩としては、例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸が挙げられる。なかでも、オキシブチニン塩酸塩又はオキシブチニン酢酸塩が好ましい。
【００１８】
オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、オキシブチニンの有効血中濃度を確保できる量であればよい。オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、例えば、オキシブチニンの質量に換算した場合に、粘着剤層の全質量を基準として、４〜５０質量％であることが好ましく、６〜３０質量％であることがより好ましく、９〜１４質量％であることが更に好ましい。オキシブチニンの含有量が４質量％以上であると、オキシブチニンの薬理作用がより安定的に発揮されるのに十分な量となりやすい。オキシブチニンの含有量が５０質量％以下であると、オキシブチニンによる皮膚刺激が発現しにくい。オキシブチニン又はその薬学的に許容される塩の質量をオキシブチニンの質量に換算する場合には、分子量を基準にして算出してもよい。
【００１９】
粘着基剤は、貼付剤に一般的に使用されているものであればよく、例えば、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、及びシリコーン系粘着基剤が挙げられる。好ましい粘着基剤は、ゴム系粘着基剤又はアクリル系粘着基剤である。
【００２０】
ゴム系粘着基剤は、天然又は合成ゴムを主体とする高分子であってよく、例えば、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳブロック共重合体）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、又はスチレン−イソプレンゴムである。
【００２１】
アクリル系粘着基剤として、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの重合体又は（メタ）アクリル酸アルキルエステルとコモノマーとの共重合体が挙げられる。ここで、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとは、アクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステルを意味する。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、及び（メタ）アクリル酸デシルが挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは単独で又は２種以上を組み合わせて用いてよい。コモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル、エチレン、プロピレン、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドン、及び（メタ）アクリル酸アミドが挙げられる。コモノマーは、単独で又は２種以上を組み合わせて用いてよい。アクリル系粘着基剤としては、具体的には、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、及びアクリル酸から選ばれる少なくとも２種類を含む共重合体からなるものが挙げられ、より具体的には、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２０９７、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−２２８７、８７−２５１６、及び８７−２８５２（商品名、ヘンケル）、並びにニッセツＫＰ−７７及びＡＳ−３７０（商品名、日本カーバイド工業（株））が挙げられる。
【００２２】
シリコーン系粘着基剤として、例えば、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサンとシリケート樹脂との縮合反応物等のオルガノポリシロキサンが挙げられる。シリコーン系粘着基剤として、具体的には、ＢＩＯ−ＰＳＡ  Ｘ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  Ｑ７−４５０１、３６０Ｍｅｄｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ  １０００ＣＳ、及びＭＤＸ４−４２１０（商品名、ダウ・コーニング社）が挙げられる。
【００２３】
粘着基剤の含有量は、例えば、粘着剤層の全質量を基準として、５〜９０質量％であることが好ましく、１０〜５０質量％であることがより好ましく、１０〜３０質量％であることが更に好ましい。
【００２４】
ジフルコルトロン吉草酸エステルは、６α，９−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バレリルオキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオンとも呼ばれる。ジフルコルトロン吉草酸エステルは、合成副腎皮質ホルモン作用を有するステロイドの一種であり、他のステロイドと同様、抗炎症作用を有する。日本のアトピー性皮膚炎診療ガイドライン２０１６によれば、ジフルコルトロン吉草酸エステルは、ステロイドの５分類のうち、ＩＩ類（Ｖｅｒｙ  ｓｔｒｏｎｇ）に属する。
【００２５】
ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、０．０００７〜０．０５質量％であることが好ましく、０．０００９〜０．０３質量％であることがより好ましく、０．００１〜０．０１質量％であることが更に好ましい。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０００７質量％以上であると、オキシブチニンによる皮膚刺激をより軽減しやすい傾向がある。ジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量が０．０５質量％以下であると、貼付部位における皮膚萎縮をより生じにくくなる。
【００２６】
また、粘着剤層に含有されるオキシブチニンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比は、１５０：１〜２５０００：１であってもよく、１８０：１〜２００００：１であることが好ましく、３００：１〜１４００００：９（すなわち、１５５５５：１）であることがより好ましく、９００：１〜１４０００：１であることが特に好ましい。粘着剤層が薬物としてオキシブチニンの薬学的に許容される塩を含有する場合には、オキシブチニンの薬学的に許容される塩の質量をオキシブチニンの質量に換算して計算する。オキシブチニンとジフルコルトロン吉草酸エステルの質量比が２５０００以下：１である（すなわち、オキシブチニンの質量がジフルコルトロン吉草酸エステルの質量の２５０００倍以下の量である。）と、オキシブチニンによる皮膚刺激をより効果的に低減できる。
【００２７】
粘着剤層は、その他の成分（粘着付与剤、可塑剤、充填剤、安定化剤、薬物の経皮吸収促進剤、香料、着色料等）を更に含有してもよい。
【００２８】
粘着付与剤として、例えば、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、ロジンエステル樹脂、水素添加ロジンエステル樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、及び石油系樹脂が挙げられる。テルペン樹脂は、水素添加されたテルペン樹脂であることが好ましい。テルペン樹脂として、例えば、α−ピネン樹脂、β−ピネン樹脂、芳香族変性テルペン樹脂、及びテルペンフェノール樹脂が挙げられる。
【００２９】
可塑剤として、例えば、パラフィンオイル（流動パラフィン等）、スクワラン、スクワレン、植物油類（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油、スペアミント油、ユーカリ油、ホホバ油、樟脳白油、ヒマワリ油、オレンジ油等）、油脂類（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、及び液状ゴム（液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等）が挙げられる。
【００３０】
充填剤としては、例えば、金属化合物（酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム等）、セラミクス（タルク、クレー、カオリン、シリカ、ハイドロキシアパタイト、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）又は有機化合物（セルロース粉末、ステアリン酸塩等）の、粉末又はこれらを含む樹脂の短繊維が挙げられる。
【００３１】
経皮吸収促進剤は、従来、皮膚での経皮吸収促進作用を有することが知られている化合物であればよい。経皮吸収促進剤としては、例えば、有機酸及びその塩（例えば、炭素原子数６〜２０の脂肪族カルボン酸（以下、「脂肪酸」ともいう。）及びその塩、ケイ皮酸及びその塩）、有機酸エステル（例えば、脂肪酸エステル、ケイ皮酸エステル）、有機酸アミド（例えば、脂肪酸アミド）、脂肪アルコール、多価アルコール、エーテル（例えば、脂肪エーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）などが挙げられる。これらの吸収促進剤は、不飽和結合を有していてもよく、環状、直鎖状又は分枝状の化学構造であってもよい。また、経皮吸収促進剤は、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、及び植物油（例えば、オリーブ油）であってもよい。これらの経皮吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
かかる有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、脂肪酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、ケイ皮酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）が挙げられる。これらの有機酸は、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩であってもよい。中でも、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸又はこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム又はクエン酸が特に好ましい。
【００３３】
脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノ−ル酸、リノレン酸が挙げられる。
【００３４】
有機酸エステルとしては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸メチル、脂肪酸エステルが挙げられる。脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチルが挙げられる。脂肪酸エステルは、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であってもよい。脂肪酸エステルの具体例としては、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０（商品名）、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ１２０（商品名）、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ２１、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０（商品名）、ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０（商品名）が挙げられる。
【００３５】
有機酸アミドとしては、例えば、脂肪酸アミド（例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド）、ヘキサヒドロ−１−ドデシル−２Ｈ−アゼピン−２−オン（Ａｚｏｎｅともいう。）及びその誘導体、ピロチオデカンが挙げられる。
【００３６】
脂肪アルコールとは、炭素原子数６〜２０の脂肪族アルコールを意味する。脂肪アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコールが挙げられる。多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコールが挙げられる。
【００３７】
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【００３８】
モノテルペン系化合物としては、例えば、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフルが挙げられる。
【００３９】
オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル又はピロチオデカンがより好ましい。脂肪酸が好ましく、オレイン酸が特に好ましい。
【００４０】
粘着剤層は、支持体とは反対側の、皮膚に接する面上に剥離ライナーを備えていてもよい。剥離ライナーは、貼付剤を使用する際に除去されるライナーであり、貼付剤に一般的に使用されているものであれば限定されない。剥離ライナーの材質としては、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）、ポリオレフィン（ポリプロピレン、ポリエチレン等）、及びセルロース化合物（紙等）が挙げられる。剥離ライナーは、上記材質の積層体からなるシート状であってよい。剥離ライナーの表面は、シリコーン又はフッ素化ポリオレフィン等により離型処理されていることが好ましい。
【００４１】
本実施形態に係る貼付剤は、例えば、以下の方法により製造することができる。
１）粘着剤層の成分を秤り取り、必要に応じて加温及び溶媒添加を行い、混合し、均一化する。
２）得られた粘着剤組成物を、剥離ライナーの離型面に一定の厚さで塗布し、必要に応じて乾燥して溶媒成分を除去し、粘着剤層を形成する。
３）粘着剤層の上に支持体を積層する。
４）所定の形状（例えば、短辺が３ｃｍ〜１４ｃｍかつ長辺が７ｃｍ〜２０ｃｍの矩形、又は直径が１ｃｍ〜１０ｃｍの円形）に裁断する。
【実施例】
【００４２】
以下に、本発明の貼付剤について、実施例及び比較例を用いてより詳細に説明する。【００４３】
試験例１：皮膚刺激及び皮膚萎縮の評価
表１及び表２の記載にしたがい、実施例１及び比較例１〜８の貼付剤をそれぞれ調製した。なお、表１及び２中、特記しない限り、数値は質量％を意味する。
ＨＷＹ：Ｓｌｃラット（６〜７週齢、雌性）を購入し、６日以上馴化させた。馴化期間中にラット背部に刈毛及び剃毛処置を施した。全ラットの中から一般状態及び皮膚状態の良好なラットを選抜し、体重が均等になるように群分けを実施した。各群のラットに対して、いずれか１つの貼付剤と、対照として比較例１の貼付剤とを適用した。具体的には、貼付日にラットの背部皮膚（剃毛領域）に貼付部位（約１．５ｃｍ×１．５ｃｍ）を設定し、その四隅にマーキングした。上記で得られた貼付剤を、マーキングした貼付部位にそれぞれ貼付した。貼付後、貼付部位を覆うようにメッシュ状粘着包帯を貼付し、さらにリント布を被せて粘着性伸縮包帯で固定した。貼付から２４時間後、リント布、粘着包帯及び貼付剤を剥離し、各群のラットにおける皮膚刺激の程度を評価した。また、皮膚刺激の程度を評価した後、貼付部位の皮膚を摘出して、皮膚切片標本を調製し、皮膚萎縮の程度を評価した。【００４４】
皮膚刺激の評価は、貼付剤を剥離してから０．５時間後に、Ｄｒａｉｚｅらの判定基準（参考文献：Ｄｒａｉｚｅ  ＪＨら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９４４：８２：３７７−３９０）を参考にして実施した。具体的には、剥離してから０．５時間後の貼付部位の皮膚を観察することにより、（１）紅斑及び痂皮形成、並びに（２）浮腫形成の点から、以下の基準にしたがってスコア化し、各群についてその平均値を算出した。そして、対応する比較例の平均スコアに対する実施例の平均スコアを相対値として算出した。
＜Ｄｒａｉｚｅらの判定基準＞
（１）紅斑及び痂皮形成
０：紅斑なし
１：非常に軽微な紅斑（かろうじて識別できる程度）
２：はっきりした紅斑
３：中等度ないし高度紅斑
４：高度紅斑（beet redness）からわずかな痂皮の形成（深部損傷）まで
（２）浮腫形成
０：浮腫なし
１：非常に軽微な浮腫（かろうじて識別できる程度）
２：軽度浮腫（はっきりとした膨隆による明確な縁が識別できる程度）
３：中等度浮腫（約１ｍｍの膨隆）
４：高度浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と暴露範囲を超えた広がり）【００４５】
皮膚萎縮の評価は、皮膚刺激の評価後のラット（各群２匹）に対して実施した。各動物をイソフルラン吸入麻酔下で腹部大動脈から全採血した。採血後、各貼付部位を含む皮膚の表皮切片を採取し、得られた表皮切片を１０％ホルマリン液で固定した。固定後の表皮切片のうち、貼付部位の中央部を切り出して、パラフィンを包埋後、ヘマトキシリン・エオシン染色（ＨＥ染色）を行い、得られた標本を、顕微鏡（商品名：ＢＸ５０、ＯＬＹＭＰＵＳ社製）を用いて観察した。顕微鏡にて撮影された標本の画像を画像解析ソフト（商品名：ＷｉｎＲＯＯＦ  ｖｅｒ７．３、三谷商事社製）を用いて解析し、表皮の厚みを計測した。各表皮切片につき、５か所で表皮の厚みを測定し、平均値を算出した。貼付部位の表皮の厚みが、貼付していない部位（正常皮膚）の表皮の厚みの５０％を超える場合を「Ａ」と評価し、５０％以下である場合を「Ｂ」と評価した。【００４６】
【表１】
2019026844.tif 000002
【表２】
2019026844.tif 000003
【００４７】
実施例１及び比較例２〜８の皮膚刺激の評価は、比較例１の平均スコアに対する相対値である。ジフルコルトロン吉草酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、アムシノニド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルオシノニド、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル又はフルオシノロンアセトニドを含有する貼付剤のうち、ジフルコルトロン吉草酸エステルを含有する貼付剤（実施例１）のみが、オキシブチニン塩酸塩による皮膚刺激を低減し、かつ皮膚萎縮も示さなかった。【００４８】
日本では、アトピー性皮膚炎診療ガイドライン２０１６において、外用ステロイド剤は、その抗炎症作用及び血管収縮作用の強弱に基づき、５段階（Ｉ類：Ｓｔｒｏｎｇｅｓｔ、ＩＩ類：Ｖｅｒｙ  ｓｔｒｏｎｇ、ＩＩＩ類：Ｓｔｒｏｎｇ、ＩＶ類：Ｍｉｌｄ、Ｖ類：Ｗｅａｋ）に分類される。表１及び２によれば、ジフルコルトロン吉草酸エステル（ＩＩ類）を含有する実施例１の貼付剤は、オキシブチニンによる皮膚刺激を低減し、かつ皮膚萎縮も示さなかった。これに対し、アムシノニド（ＩＩ類）、モメタゾンフランカルボン酸エステル（ＩＩ類）又はフルオシノニド（ＩＩ類）を含有する比較例３〜５の貼付剤は、オキシブチニンによる皮膚刺激を低減できるものの、皮膚萎縮も示した。【００４９】
試験例２：ジフルコルトロン吉草酸エステルの濃度
表３の記載にしたがい、実施例１〜５及び比較例９、１０の貼付剤をそれぞれ調製した。なお、表３中、特記しない限り、数値は質量％を意味する。
ＨＷＹ：Ｓｌｃラット（６〜７週齢、雌性）を購入し、６日以上馴化させた。馴化期間中にラット背部に刈毛及び剃毛処置を施した。全ラットの中から一般状態及び皮膚状態の良好なラットを選抜し、体重が均等になるように群分けを実施した。各群のラットに対して、いずれか１つの貼付剤と、対照として比較例１の貼付剤とを適用した。すなわち、得られた貼付剤を、ラットの背部に２４時間適用した後、貼付剤を剥離した。その後、試験例１と同様にして、各群のラットにおける皮膚刺激及び皮膚萎縮の程度を評価した。実施例１〜５及び比較例９、１０の皮膚刺激の評価は、比較例１の平均スコアに対する相対値である。【００５０】
【表３】
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【００５１】
試験例３：オキシブチニンの皮膚透過性
実施例１、６及び比較例１の貼付剤について、ヘアレスマウス（７週齢、雄性）を用いて、オキシブチニンの皮膚透過量を経時的に測定した。摘出したヘアレスマウス皮膚に、各貼付剤を３枚ずつ貼付した。この皮膚を縦型のフロースルー型セルにセットし、セル内を生理食塩水で満たしてローラーポンプ及びフラクションコレクターとチューブにより接続した。次にセルの循環相と３２℃に設定した恒温循環槽をチューブで接続し、マルチスターラーで撹拌しながら４時間毎にレシーバー液の回収を行った。試験は、各貼付剤につき、６回繰り返した。各貼付剤におけるオキシブチニンの平均累積皮膚透過量の結果を表４に示す。【００５２】
【表４】
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【００５３】
貼付してから２４時間後までのオキシブチニンの累積皮膚透過量を測定し、２匹の平均値を算出した。実施例１、６及び比較例１の貼付剤において、貼付から２４時間におけるオキシブチニンの累積皮膚透過量に大きな差はなかった。したがって、オキシブチニンの皮膚透過量が減少したことによって、皮膚刺激が低減したわけでないことが明らかとなった。【００５４】
試験例４：ジフルコルトロン吉草酸エステルの安定性
日本薬局方の記載に準じて、実施例３の貼付剤を４０℃にて１か月間又は６か月間保管した後、粘着剤層に含まれるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量を高速液体クロマトグラフ法にて測定した。調製時の貼付剤におけるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量（初期値）に対する、各条件で保管後の貼付剤におけるジフルコルトロン吉草酸エステルの含有量を算出し、表５に示した。
【表５】
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【００５５】
試験例５：皮膚刺激及び皮膚萎縮の評価
試験例１と同様にして、実施例７及び比較例１１〜１３の貼付剤をそれぞれ調製し、皮膚刺激及び皮膚萎縮を評価した。表６中、特記しない限り、数値は質量％を意味する。
【表６】
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【００５６】
実施例７及び比較例１１〜１３の皮膚刺激の評価は、比較例１の平均スコアに対する相対値である。実施例７の貼付剤は、オキシブチニン塩酸塩による皮膚刺激を低減するだけでなく、皮膚萎縮も示さなかった。【００５７】
試験例６：皮膚刺激の評価
表７の記載にしたがい、比較例１４、実施例８、９の貼付剤を調製し、試験例１と同様にして、皮膚刺激の評価を行った。表７中、特記しない限り、数値は質量％を意味する。実施例８、９の皮膚刺激の評価は、比較例１４の平均スコアに対する相対値である。
【表７】
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【００５８】
試験例７：皮膚刺激の評価（連続投与）
表８の記載にしたがい、比較例１５及び実施例１０の貼付剤を調製した。表８中、特記しない限り、数値は質量％を意味する。実施例３、８及び１０、比較例１、１４及び１５の貼付剤を２回連続投与した場合の皮膚刺激を評価した。具体的には、ラットの背部皮膚（剃毛領域）に貼付部位（約１．５ｃｍ×１．５ｃｍ）を設定し、その四隅にマーキングした。各群のラットの数が６〜８となるように、ラットを比較例適用群と実施例適用群に群分けした。上記で得られた貼付剤を、マーキングした貼付部位にそれぞれ貼付した（初回投与）。貼付後、貼付部位を覆うようにメッシュ状粘着包帯を貼付し、さらにリント布を被せて粘着性伸縮包帯で固定した。貼付から２４時間後、リント布、粘着包帯及び貼付剤を剥離した。剥離から０．５時間後、２枚目の貼付剤を同じ部位に貼付した（２回目投与）。２枚目の貼付剤を２４時間貼付した後、剥離し、さらに０．５時間後に、試験例１と同様にして、皮膚刺激を評価した。
【表８】
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【００５９】
結果を表９に示す。実施例３、８、１０の皮膚刺激の評価は、それぞれ比較例１、１４、１５の平均スコアに対する相対値である。実施例の貼付剤は、比較例の貼付剤と比較して皮膚刺激の程度が低かった。
【表９】
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【国際調査報告】
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