(57)【要約】  イノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体を有効成分として含有する、グリコサミノグリカン産生促進剤。また、前記グリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、グリコサミノグリカン産生促進用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体を有効成分として含有する、グリコサミノグリカン産生促進剤。
【請求項２】
前記糖が単糖又はオリゴ糖である、請求項１に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
【請求項３】
前記単糖がグルコースである、請求項２に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
【請求項４】
前記オリゴ糖がグルコースを構成単位として含むオリゴ糖である、請求項２に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
【請求項５】
前記イノシトールがｍｙｏ−イノシトールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
【請求項６】
前記グリコサミノグリカンが硫酸化グリコサミノグリカンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
【請求項７】
前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、グリコサミノグリカン産生促進用組成物。
【請求項９】
前記イノシトール誘導体の含有量が０．０１〜５０質量％である、請求項８に記載のグリコサミノグリカン産生促進用組成物。
【請求項１０】
皮膚外用剤である、請求項８又は９に記載のグリコサミノグリカン産生促進用組成物。
【請求項１１】
化粧料である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコサミノグリカン産生促進剤及びグリコサミノグリカン産生促進用組成物に関する。
本願は、２０１７年６月５日に、日本に出願された特願２０１７−１１０８０３号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
グリコサミノグリカンは、ウロン酸又はガラクトースがアミノ糖と結合した二糖構造が繰り返して構成される酸性ムコ多糖である。グリコサミノグリカンは、構成する糖の種類などから分類され、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、へパラン硫酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、及びデルマタン硫酸等がある。これらは生体のさまざまな部位において、組織の線維や細胞の間に基質（細胞外マトリクス）として存在している。【０００３】
グリコサミノグリカンが糖鎖としてコアタンパク質に共有結合した分子は、プロテオグリカンと呼ばれる糖タンパク質であり、大量の水分を結合して弾性により組織の線維成分を保護したり、軟骨を形成したり、接着分子と結合したりする。また、グリコサミノグリカンは、プロテオグリカンの糖鎖部分として、タンパク質や脂質と結合して糖タンパク質や糖脂質を形成し、結合したタンパク質や脂質の安定化や、タンパク質の標識として細胞間での情報伝達に重要な役割を果たすことが知られている。【０００４】
グリコサミノグリカンの産生を促進する剤としては、これまで乳塩基性タンパク質（特許文献１）、ペプチドもしくはその誘導体またはその塩（特許文献２）、マドンナリリーエキスとグルコサミンとの混合物（特許文献３）、リゾリン脂質（非特許文献１）、キダチアロエ抽出物（非特許文献２）、糖側鎖を有するポリスチレン誘導体（非特許文献３）が知られているが、グリコサミノグリカンのうちのヒアルロン酸の産生促進にのみ寄与する剤であるなど、それらの効果および実用化はまだ十分ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１６−１２４８５２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１４／１５７４８５号
【特許文献３】特開２０１３−２０３７２５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】田中信治ら，日本油化学会誌、46(9), p969-975, 1997
【非特許文献２】鶴見淑子ら，J. Soc. Cosmet. Chem. Japan, 35(3), p243-248, 2001
【非特許文献３】黒田秀夫ら，J. Soc. Cosmet. Chem. Japan, 33(1), p39-47, 1999
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のように、これまでに報告されているグリコサミノグリカン産生促進剤は、ヒアルロン酸など１種類のグリコサミノグリカンのみを産生促進するものがほとんどであり、効果が不十分なものが多い。【０００８】
そこで、本発明は、硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロン酸のいずれも産生促進可能な、グリコサミノグリカン産生促進剤及びグリコサミノグリカン産生促進用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は以下の態様を含む。
（１）イノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体を有効成分として含有する、グリコサミノグリカン産生促進剤。
（２）前記糖が単糖又はオリゴ糖である、（１）に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
（３）前記単糖がグルコースである、（２）に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
（４）前記オリゴ糖がグルコースを構成単位として含むオリゴ糖である、（２）に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
（５）前記イノシトールがｍｙｏ−イノシトールである、（１）〜（４）のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
（６）前記グリコサミノグリカンが硫酸化グリコサミノグリカンである、（１）〜（５）のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
（７）前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、（１）〜（５）のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤。
（８）（１）〜（７）のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、グリコサミノグリカン産生促進用組成物。
（９）前記イノシトール誘導体の含有量が０．０１〜５０質量％である、（８）に記載のグリコサミノグリカン産生促進用組成物。
（１０）皮膚外用剤である、（８）又は（９）に記載のグリコサミノグリカン産生促進用組成物。
（１１）化粧料である、（８）〜（１０）のいずれか一項に記載のグリコサミノグリカン産生促進用組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロン酸のいずれも産生促進可能な、グリコサミノグリカン産生促進剤及びグリコサミノグリカン産生促進用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［グリコサミノグリカン産生促進剤］
一実施形態において、本発明は、イノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体を有効成分として含有する、グリコサミノグリカン産生促進剤を提供する。
【００１２】
実施例において後述するように、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロン酸のいずれの産生も促進することができる。本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、特に線維芽細胞におけるグリコサミノグリカンの産生促進に有効である。このようなグリコサミノグリカンの産生促進作用により、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を効果的に改善することができる。そのため、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害の改善剤であるということができる。本明細書において、「グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害」とは、線維芽細胞等におけるグリコサミノグリカンの産生抑制や組織中でのグリコサミノグリカンの分解等により、結合組織等の組織中でのグリコサミノグリカンが欠乏することに起因して生じる疾患又は障害を意味する。グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害としては、特に限定されないが、例えば、肌機能の低下（例、ニキビ痕の残存など）、色素沈着、変形性関節症、及び疼痛性疾患（関節炎、腰痛、神経痛など）等が挙げられる。
【００１３】
また、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、上記のように、グリコサミノグリカン産生促進作用を有することから、創傷や火傷の治癒促進等の用途にも使用することができる。したがって、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、創傷治癒促進剤、又は火傷治癒促進剤であるということもできる。
【００１４】
また、実施例において後述するように、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、特に、Ｎ−硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロン酸の産生促進に効果的である。そのため、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、Ｎ−グリコサミノグリカン産生促進剤であるということもでき、ヒアルロン酸産生促進剤であるということもできる。
【００１５】
（イノシトール誘導体）
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、イノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体を有効成分とする。
【００１６】
イノシトールとは、Ｃ６Ｈ６（ＯＨ）６で表される環状六価アルコールである。イノシトールには、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｙｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｃｈｉｒｏ−イノシトール（Ｄ体及びＬ体が存在する。）、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの、９つの立体異性体が存在する。
【００１７】
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤において、イノシトール誘導体を構成するイノシトールは、上記の異性体のうち、唯一生理活性を有するｍｙｏ−イノシトールであることが好ましい。イノシトールは、米糠から抽出する方法、化学合成法、及び発酵法等により合成することができる。
【００１８】
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤において、イノシトール誘導体は、イノシトールの水酸基に糖が結合した化合物である。糖は、イノシトール分子内に６つ存在する水酸基のいずれか１つに結合していてもよく、いずれか２つ以上に結合していてもよい。
【００１９】
イノシトールに結合する糖は、単糖であってもよく、オリゴ糖であってもよい。例えば、１分子のイノシトールに１又は複数の単糖が結合していてもよく、１分子のイノシトールに１又は複数のオリゴ糖が結合していてもよく、１分子のイノシトールに１又は複数の単糖及び１又は複数のオリゴ糖が結合していてもよい。イノシトール誘導体において、１分子のイノシトールに結合した単糖又はオリゴ糖の合計は、単糖単位に換算して１以上であり、例えば２以上であってもよく、例えば３以上であってもよく、例えば４以上であってもよい。
【００２０】
本明細書において、単糖とは、それ以上加水分解されない糖類を意味し、多糖を形成する際の構成要素となる化合物を意味する。単糖は、糖類の最小構成単位であるということもできる。また、本明細書において、「単糖単位」とは、単糖に相当する化学構造を意味する。「単糖単位」は、単糖に由来する化学構造であるということもできる。例えば二糖を単糖単位に換算すると２であり、三糖を単糖単位に換算すると３である。より具体的には、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グルコース、果糖、キシロース等を単糖単位に換算すると１である。
また、マルチトール、ショ糖、乳糖、マルトース、トレハロース等を単糖単位に換算すると２である。また、例えば、α−シクロデキストリンを単糖単位に換算すると６であり、β−シクロデキストリンを単糖単位に換算すると７であり、γ−シクロデキストリンを単糖単位に換算すると８である。
【００２１】
また、イノシトール誘導体は、単糖単位に換算して異なる数の糖が結合したイノシトール誘導体の混合物であってもよい。例えば、イノシトール誘導体は、イノシトール１分子あたり、１の単糖単位の糖が結合したものと、２の単糖単位の糖が結合したものと、３の単糖単位の糖が結合したものと、４の単糖単位の糖が結合したものと、５以上の単糖単位の糖が結合したものと、の混合物であってもよい。例えば、イノシトール誘導体は、イノシトール１分子あたり２以上の単糖単位の糖が結合したものを、イノシトール誘導体全質量（１００％）に対して、１０〜１００質量％含むものであってもよい。イノシトール誘導体全質量（１００％）に対する、イノシトール１分子あたり２以上の単糖単位の糖が結合したものの割合としては、例えば、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、又は８０質量％以上とすることができる。
【００２２】
イノシトール誘導体を構成する糖としては、特に制限はなく、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グルコース、ショ糖、果糖、乳糖、マルトース、キシロース、トレハロース、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。
【００２３】
イノシトール誘導体を構成する糖は、グルコースであってもよく、グルコースを構成単位として含むオリゴ糖であってもよい。上記のオリゴ糖は、グルコースのみを構成単位として含んでいてもよい。あるいは、上記のオリゴ糖は、少なくとも１分子のグルコースと、グルコース以外の糖を構成単位として含んでいてもよい。上記のオリゴ糖の分子量は、例えば、３００〜３０００程度であってもよい。より具体的なオリゴ糖としては、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース等の三糖類、スタキオース等の四糖類等が挙げられる。
【００２４】
イノシトール誘導体は、糖が単糖であるイノシトール誘導体と、糖がオリゴ糖であるイノシトール誘導体の混合物であってもよい。また、イノシトール誘導体は、異なる種類の糖が結合したイノシトール誘導体の混合物であってもよい。
【００２５】
高い精製度のイノシトール誘導体を得やすくなる観点から、イノシトール誘導体の原料として、工業的に安価で安定供給可能なβ−シクロデキストリンを用いることが好ましい。この場合、イノシトール誘導体を構成する糖はグルコースを構成単位として含むことになる。一方、イノシトール誘導体の原料として、より安価なデンプン等を使うと、イノシトール誘導体の合成時に様々な糖が様々な場所に転移されるため、得られるイノシトール誘導体の精製度が安定しない傾向がある。
【００２６】
また、イノシトール誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」とは、イノシトール誘導体のグリコサミノグリカン産生促進効果を阻害しない塩の形態を意味する。イノシトール誘導体の薬学的に許容可能な塩としては、特に制限されず、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）との塩；アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）との塩；有機塩基（ピリジン、トリエチルアミンなど）との塩、アミンとの塩、有機酸（酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸など）との塩、及び無機酸（塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸など）との塩等が挙げられる。
【００２７】
また、イノシトール誘導体は、溶媒和物の形態であってもよい。さらに、イノシトール誘導体は、イノシトール誘導体の塩の溶媒和物の形態であってもよい。溶媒和物としては、特に制限されず、例えば、水和物、エタノール溶媒和物等を挙げることができる。
【００２８】
（イノシトール誘導体の合成方法）
イノシトール誘導体の合成方法としては、特に制限はなく、従来知られている方法で適宜合成することができる。例えば、イノシトール及びオリゴ糖の１種であるシクロデキストリンを、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼの存在下で反応させて、イノシトール誘導体を合成してもよい（例えば、特開昭６３−１９６５９６号公報を参照）。
あるいは、グルコシル亜リン酸エステルを糖供与体として用い、グルコシル体を得る方法により、イノシトール誘導体を合成してもよい（例えば、特開平６−２９８７８３号公報を参照）。
【００２９】
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、イノシトール誘導体として、上述したイノシトール誘導体、イノシトール誘導体の塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される化合物の１種を単独で含有してもよく、２種以上を組み合わせて含有してもよい。
【００３０】
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、肌機能の低下（例、ニキビ痕の残存など）、色素沈着、変形性関節症、及び疼痛性疾患（関節炎、腰痛、神経痛など）等のグリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を改善する目的で、又は創傷若しくは火傷の治癒促進等の目的で、それ自体を患者に投与して使用することができる。また、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を改善する機能を付与する目的で、又は創傷若しくは火傷の治癒促進等の機能を付与する目的で、医薬品、化粧料等に配合して使用することもできる。また、後述するグリコサミノグリカン産生促進用組成物に配合して使用してもよい。
【００３１】
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、肌機能の低下（例、ニキビ痕の残存など）、色素沈着、変形性関節症、及び疼痛性疾患（関節炎、腰痛、神経痛など）等のグリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を発症するリスクが高い患者に投与し、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を予防するために使用してもよい。また、本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を発症した患者に投与して、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を治療するために使用してもよい。また、創傷又は火傷を負った患者に対して、創傷又は火傷を治療するために使用してもよい。
【００３２】
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進剤は、後述するグリコサミノグリカン産生促進用組成物と同様の方法で患者に投与することができ、皮膚外用剤として使用することが好ましい。
【００３３】
［グリコサミノグリカン産生促進用組成物］
一実施形態において、本発明は、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、グリコサミノグリカン産生促進用組成物を提供する。
【００３４】
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進用組成物は、常法（例えば、日本薬局方記載の方法）に従って、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤、薬学的に許容される担体、及び場合により他の成分を混合して製剤化することにより製造することができる。
【００３５】
本明細書において、「薬学的に許容される担体」とは、有効成分の生理活性を阻害せず、且つ、その投与対象に対して実質的な毒性を示さない担体を意味する。なお、「実質的な毒性を示さない」とは、その成分が通常使用される投与量において、投与対象に対して毒性を示さないことを意味する。薬学的に許容される担体としては、特に制限されず、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、希釈剤、注射剤用溶剤、油性基剤、保湿剤、感触向上剤、界面活性剤、高分子、増粘・ゲル化剤、溶剤、噴射剤、酸化防止剤、還元剤、酸化剤、キレート剤、酸、アルカリ、粉体、無機塩、水、金属含有化合物、不飽和単量体、多価アルコール、高分子添加剤、補助剤、湿潤剤、増粘剤、粘着付与物質、油性原料、液状マトリックス、脂溶性物質、高分子カルボン酸塩等を挙げることができる。
これらの成分の具体例としては、例えば、国際公開公報第２０１６／０７６３１０号に記載のもの等が挙げられる。薬学的に許容される担体は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３６】
また、他の成分としては、特に制限されず、防腐剤、抗菌剤、紫外線吸収剤、美白剤、ビタミン類及びその誘導体類、消炎剤、抗炎症剤、育毛用薬剤、血行促進剤、刺激剤、ホルモン類、抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、植物・動物・微生物エキス、鎮痒剤、角質剥離・溶解剤、制汗剤、清涼剤、収れん剤、酵素、核酸、香料、色素、着色剤、染料、顔料、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌性物質、抗てんかん剤、冠血管拡張剤、生薬、止痒剤、角質軟化剥離剤、紫外線遮断剤、防腐殺菌剤、抗酸化物質、ｐＨ調整剤、添加剤、金属セッケン等を挙げることができる。これらの成分の具体例としては、例えば、国際公開公報第２０１６／０７６３１０号に記載のもの等が挙げられる。他の成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３７】
本実施形態のグリコサミノグリカン産生促進用組成物は、医薬組成物であってもよく、化粧料であってもよい。
【００３８】
（医薬組成物）
一実施形態において、本発明は、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、グリコサミノグリカン産生を促進するための医薬組成物を提供する。
【００３９】
本実施形態の医薬組成物を投与された患者においては、線維芽細胞等でのグリコサミノグリカンの産生が促進される。その結果として、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を予防又は治療することができる。また、創傷又は火傷の治癒が促進される。
そのため、一実施形態において、本発明は、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。また、一実施形態において、本発明は、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、創傷又は火傷を治療するための医薬組成物を提供する。
【００４０】
本実施形態の医薬組成物において、薬学的に許容される担体としては、特に制限されず、上記に挙げたもののほか医薬品に一般的に使用される担体を使用することができる。例えば、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格２０１３（薬事日報社、２０１３年）、医薬品添加物辞典２０１６（日本医薬品添加剤協会編、薬事日報社、２０１６年）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２０１２年）等に記載されている一般的な原料を使用することができる。薬学的に許容される担体は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４１】
本実施形態の医薬組成物は、グリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体に加えて、他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、特に制限されず、一般的な医薬品添加物を使用することができる。また、他の成分として、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤以外の活性成分を使用することもできる。他の成分としての医薬品添加物及び活性成分としては、上記に挙げたもののほか、例えば、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格２０１３（薬事日報社、２０１３年）、医薬品添加物辞典２０１６（日本医薬品添加剤協会編、薬事日報社、２０１６年）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２０１２年）等に記載されている一般的な原料を使用することができる。他の成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
本実施形態の医薬組成物の剤型としては、特に制限されず、医薬品製剤として一般的に用いられる剤型とすることができる。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口的に投与する剤型；及び注射剤、坐剤、皮膚外用剤等の非経口的に投与する剤型等が挙げられる。これらの剤型の医薬組成物は、定法（例えば、日本薬局方記載の方法）に従って、製剤化することができる。
【００４３】
本実施形態の医薬組成物としては、皮膚外用剤が好ましい。皮膚外用剤としては、より具体的には、クリーム剤、ローション剤、パック剤、フォーム剤、皮膚洗浄剤、エキス剤、硬膏剤、軟膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、テープ剤、パップ剤、リニメント剤、外用エアゾール剤、スプレー剤、ゲル剤等の剤型が挙げられる。
【００４４】
本実施形態の医薬組成物は、上記のグリコサミノグリカン産生促進剤を治療的有効量含有することができる。「治療的有効量」とは、患者の疾患の治療又は予防のために有効な薬剤の量を意味する。治療的有効量は、投与対象の疾患の状態、年齢、性別、及び体重等によって変動し得る。本実施形態の医薬組成物において、上記のグリコサミノグリカン産生促進剤の治療的有効量は、イノシトール誘導体がグリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を治療又は予防し得る量であり得る。また、グリコサミノグリカン産生促進剤の治療的有効量は、イノシトール誘導体が創傷又は火傷の治癒を促進し得る量であり得る。例えば、本実施形態の医薬組成物における上記のグリコサミノグリカン産生促進剤の治療的有効量は、イノシトール誘導体の医薬組成物中の含有量として、０．０１〜５０質量％を挙げることができ、例えば０．０１〜３０質量％であってもよく、例えば０．０１〜２０質量％であってもよく、例えば０．１〜１０質量％であってもよく、例えば０．１〜５質量％であってもよく、例えば０．１〜３質量％であってもよく、例えば０．３〜２質量％であってもよく、例えば０．６〜１．５質量％であってもよい。
【００４５】
なお、上記のイノシトール誘導体の医薬組成物中の含有量は、１種のイノシトール誘導体を単独で使用する場合にはその化合物の含有量を意味し、イノシトール誘導体を２種以上組み合わせて用いる場合には、これらの化合物の合計の含有量を意味する。
【００４６】
本実施形態の医薬組成物の投与方法は、特に制限されず、医薬品の投与方法として一般的に用いられる方法で投与することができる。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等として経口投与してもよく、注射剤、輸液製剤等として、単独で、又はブドウ糖液、リンゲル液等の一般的な輸液と混合して静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内等に投与してもよく、坐剤として直腸内投与してもよく、皮膚外用剤として皮膚に投与してもよい。好ましい態様において、本実施形態の医薬組成物は、皮膚外用剤として、患部に塗布、貼付又はスプレーされる。
【００４７】
本実施形態の医薬組成物の投与量は、治療的有効量とすることができる。治療的有効量は、患者の症状、体重、年齢、及び性別等、並びに医薬組成物の剤型、及び投与方法等によって適宜決定すればよい。例えば、本実施形態の医薬組成物の投与量は、経口投与の場合には、イノシトール誘導体として投与単位形態あたり０．０１〜５００ｍｇ、注射剤の場合には、イノシトール誘導体として投与単位形態あたり０．０２〜２５０ｍｇ、坐剤の場合には、イノシトール誘導体として投与単位形態あたり０．０１〜５００ｍｇ等を例示することができる。また、皮膚外用剤の場合には、例えば、イノシトール誘導体として投与単位形態あたり０．１５〜５００ｍｇを例示することができ、例えば０．１５〜３００ｍｇであってもよく、例えば０．１５〜２００ｍｇであってもよく、例えば０．２〜１００ｍｇであってもよい。
【００４８】
本実施形態の医薬組成物の投与間隔は、患者の症状、体重、年齢、及び性別等、並びに医薬組成物の剤型、及び投与方法等によって適宜決定すればよい。例えば、１日１回又は２〜３回程度等とすることができる。
【００４９】
本実施形態の医薬組成物は、例えば、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を発症した患者に投与して、当該疾患又は障害を改善又は治療するために用いることができる。また、本実施形態の医薬組成物は、グリコサミノグリカンの産生を促進するために用いることもできる。また、本実施形態の医薬組成物は、硫酸化グリコサミノグリカン（特に、Ｎ−硫酸化グリコサミノグリカン）及び／又はヒアルロン酸の産生を促進するために用いることもできる。また、本実施形態の医薬組成物は、創傷又は火傷を負った患者に投与して、創傷又は火傷を改善又は治療するために用いることができ、創傷又は火傷の治癒を促進するために用いることもできる。好ましい態様において、本実施形態の医薬組成物は、皮膚外用剤として、当該疾患又は障害を発症した患部に塗布される。
【００５０】
あるいは、本実施形態の医薬組成物は、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を発症するリスクが高い患者に予防的に投与して、当該グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を予防するために用いることもできる。好ましい態様において、本実施形態の医薬組成物は、皮膚外用剤として、当該疾患又は障害を発症するリスクが高いと予想される皮膚に塗布される。
【００５１】
上記において、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害としては、特に限定されないが、肌機能の低下（例、ニキビ痕の残存など）、色素沈着、変形性関節症、疼痛性疾患（関節炎、腰痛、神経痛など）等が挙げられる。例えば、ニキビによるダメージが真皮にまで到達すると、グリコサミノグリカンの産生量が減少し、その影響でニキビ痕が残る場合がある。本実施形態の医薬組成物は、グリコサミノグリカンの産生を促進するため、そのようなニキビ痕の治療に好適に用いることができる。この場合、本実施形態の医薬組成物は、皮膚外用剤として、当該ニキビ痕に塗布することが好ましい。
【００５２】
（化粧料）
一実施形態において、本発明は、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、グリコサミノグリカン産生を促進するための化粧料を提供する。
【００５３】
本実施形態の化粧料を塗布した皮膚においては、線維芽細胞等でのグリコサミノグリカンの産生が促進される。その結果として、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を改善又は抑制することができる。また、創傷又は火傷の治癒が促進される。そのため、一実施形態において、本発明は、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を改善又は抑制するための化粧料を提供する。また、一実施形態において、本発明は、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体を含有する、創傷若しくは火傷を改善するための、又は創傷若しくは火傷の治癒を促進するための化粧料を提供する。
【００５４】
本実施形態の化粧料において、薬学的に許容される担体としては、特に制限されず、上記に挙げたもののほか化粧料に一般的に使用される担体を使用することができる。例えば、化粧品原料基準第二版注解（日本公定書協会編、薬事日報社、１９８４年）、化粧品原料基準外成分規格（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料基準外成分規格追補（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品種別許可基準（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料辞典（日光ケミカルズ社、平成３年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ２００２  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｖｏｌ．１〜４，ｂｙ  ＣＴＦＡ等に記載されている一般的な原料を使用することができる。薬学的に許容される担体は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５５】
本実施形態の化粧料は、グリコサミノグリカン産生促進剤及び薬学的に許容される担体に加えて、他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、特に制限されず、一般的な化粧品添加物を使用することができる。また、他の成分として、上述したグリコサミノグリカン産生促進剤以外の活性成分を使用することもできる。他の成分としての化粧品添加物及び活性成分としては、上記に挙げたもののほか、例えば、化粧品原料基準第二版注解（日本公定書協会編、薬事日報社、１９８４年）、化粧品原料基準外成分規格（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料基準外成分規格追補（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品種別許可基準（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料辞典（日光ケミカルズ社、平成３年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ２００２  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｖｏｌ．１〜４，ｂｙ  ＣＴＦＡ等に記載されている一般的な原料を使用することができる。他の成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５６】
本実施形態の化粧料の形態としては、特に制限されず、化粧料として一般的に用いられる形態とすることができる。例えば、シャンプー、リンス、整髪剤などの毛髪用化粧料；洗顔料、クレンジング剤、化粧水、乳液、ローション、クリーム、ジェル、サンスクリーン剤、パック、マスク、美容液などの基礎化粧料；ファンデーション類、化粧下地、口紅類、リップグロス、頬紅類などのメーキャップ化粧料；ボディ洗浄料、ボディーパウダー、防臭化粧料などのボディ化粧料等が挙げられる。これらの化粧料は、定法に従って製造することができる。これらの中でも、本実施形態の化粧料は、皮膚外用剤として、皮膚に塗布又は貼付等する形態の化粧料であることが好ましい。例えば、化粧水、乳液、ローション、クリーム、ジェル、サンスクリーン剤、パック、マスク、美容液、ファンデーション類、化粧下地等が好適な例として挙げられる。
【００５７】
本実施形態の化粧料の剤型としては、特に制限されず、例えば、水中油（Ｏ／Ｗ）型、油中水（Ｗ／Ｏ）型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型、Ｏ／Ｗ／Ｏ型等の乳化型、乳化高分子型、油性、固形、液状、練状、スティック状、揮発性油型、粉状、ゼリー状、ジェル状、ペースト状、クリーム状、シート状、フィルム状、ミスト状、スプレー型、多層状、泡状、フレーク状等が挙げられる。
【００５８】
本実施形態の化粧料において、上記のグリコサミノグリカン産生促進剤の含有量は特に制限されないが、グリコサミノグリカンの産生を促進するために有効な量とすることができる。例えば、本実施形態の化粧料における上記のグリコサミノグリカン産生促進剤の割合は、イノシトール誘導体の化粧料中の含有量として、０．０１〜５０質量％を挙げることができ、例えば０．０１〜３０質量％であってもよく、例えば０．０１〜２０質量％であってもよく、例えば０．１〜１０質量％であってもよく、例えば０．１〜５質量％であってもよく、例えば０．１〜３質量％であってもよく、例えば０．３〜２質量％であってもよく、例えば０．６〜１．５質量％であってもよい。
【００５９】
なお、上記のイノシトール誘導体の化粧料中の含有量は、１種のイノシトール誘導体を単独で使用する場合にはその化合物の含有量を意味し、イノシトール誘導体を２種以上組み合わせて用いる場合には、これらの化合物の合計の含有量を意味する。
【００６０】
本実施形態の化粧料の使用量は、特に制限されないが、グリコサミノグリカンの産生を促進するために有効な量とすることができる。例えば、本実施形態の化粧料の使用量は、イノシトール誘導体の量として１回の使用あたり０．１５〜５００ｍｇを例示することができ、例えば０．１５〜３００ｍｇであってもよく、例えば０．１５〜２００ｍｇであってもよく、例えば０．２〜１００ｍｇであってもよい。
【００６１】
本実施形態の化粧料の使用間隔は、特に制限されないが、例えば、１日１回又は２〜３回程度等とすることができる。
【００６２】
本実施形態の化粧料は、例えば、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害を発症するリスクの高い部位（顔、手足、肘関節、膝関節等）に塗布して、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害の発症を抑制するために用いることができる。また、肌機能の低下（例、ニキビ痕の残存など）、色素沈着などの症状が現れた場合に、日常的なスキンケアやメーキャップに本実施形態の化粧料を使用することにより、当該症状の予防、改善又は症状進行を抑制することが期待できる。また、創傷又は火傷を負った肌のスキンケアに本実施形態の化粧料を使用することにより、創傷又は火傷の治癒を促進することが期待できる。
【００６３】
［その他の実施形態］
一実施形態において、本発明は、イノシトールに糖（単糖、オリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、グリコサミノグリカン産生を促進する方法を提供する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、イノシトールに糖（単糖、オリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、硫酸化グリコサミノグリカン（特に、Ｎ−硫酸化グリコサミノグリカン）の産生を促進する方法を提供する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、イノシトールに糖（単糖、オリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、ヒアルロン酸の産生を促進する方法を提供する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、イノシトールに糖（単糖、オリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害（肌機能の低下（例、ニキビ痕の残存など）、色素沈着、変形性関節症、疼痛性疾患（関節炎、腰痛、神経痛など）等）の予防又は治療方法を提供する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、イノシトールに糖（単糖、オリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む、創傷又は火傷の治癒を促進する方法を提供する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、グリコサミノグリカン産生を促進するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を提供する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、硫酸化グリコサミノグリカン（特に、Ｎ−硫酸化グリコサミノグリカン）の産生を促進するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、ヒアルロン酸の産生を促進するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を提供する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害（肌機能の低下（例、ニキビ痕の残存など）、色素沈着、変形性関節症、疼痛性疾患（関節炎、腰痛、神経痛など）等）を予防又は治療するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を提供する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、創傷又は火傷の治癒を促進するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体を提供する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、グリコサミノグリカン産生促進剤を製造するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体の使用を提供する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、硫酸化グリコサミノグリカン（特に、Ｎ−硫酸化グリコサミノグリカン）産生促進剤を製造するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体の使用を提供する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、ヒアルロン酸産生促進剤を製造するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体の使用を提供する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、グリコサミノグリカン産生促進用組成物を製造するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体の使用を提供する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、硫酸化グリコサミノグリカン（特に、Ｎ−硫酸化グリコサミノグリカン）産生促進用組成物を製造するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体の使用を提供する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、ヒアルロン酸産生促進用組成物を製造するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体の使用を提供する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、グリコサミノグリカン欠乏に起因する疾患又は障害（肌機能の低下（例、ニキビ痕の残存など）、色素沈着、変形性関節症、疼痛性疾患（関節炎、腰痛、神経痛など）等）の予防又は治療用組成物を製造するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体の使用を提供する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、創傷又は火傷の治癒促進用組成物を製造するための、イノシトールに糖（単糖又はオリゴ糖）が結合したイノシトール誘導体の使用を提供する。
【実施例】
【００８１】
以下、実験例により本発明を説明するが、本発明は以下の実験例に限定されるものではない。【００８２】
［実験例１］
（イノシトール誘導体の作製）
ｍｙｏ−イノシトールとβ−シクロデキストリンをシクロデキストリングルカノトランスフェラーゼの存在下で反応させ、ｍｙｏ−イノシトールにグルコース又はグルコースを単糖単位とするオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体を作製した。作製したイノシトール誘導体を液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）で分析した結果、ｍｙｏ−イノシトールに結合したグルコース鎖のグルコース数が１個である分子の割合は１２質量％、２個である分子の割合は３０質量％、３個である分子の割合は９質量％、４個である分子の割合は１２質量％、５個である分子の割合は２質量％であった。【００８３】
［実験例２］
（培地の調製及び細胞の培養）
細胞としては、正常ヒト線維芽細胞（理化学研究所バイオリソースセンター）を過酸化水素で処理した細胞を用いた。また、培地には、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル（ＤＭＥＭ）培地を用いた。
実験例１で作製したイノシトール誘導体を精製水に溶解し、終濃度１０−４ｗ／ｖ％となるように培地に添加して、培地を調製した（実施例１）。また、比較例として、イノシトール誘導体に替えて、ｍｙｏ−イノシトールを添加した培地も調製した（比較例１）。
さらに、コントロールとして、イノシトール誘導体に替えて、精製水を添加した培地を調製した（対照例）。これらの培地で、細胞を３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で７２時間培養した。【００８４】
［実験例３］
（グリコサミノグリカン産生促進効果）
皮膚真皮マトリックスに存在するプロテオグリカンは、糖タンパク質であり、グリコサミノグリカンと呼ばれる糖鎖部分とコアタンパク質とからなる。グリコサミノグリカンには、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸（ヘパリンも含む）、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸などがある。本実験例では、イノシトール誘導体が、正常ヒト線維芽細胞におけるグリコサミノグリカンの産生に及ぼす影響について示す。【００８５】
実験例２に記載のように細胞を培養し、培養開始から７２時間後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。その後、パパインを含む緩衝液で細胞を処理し、細胞を回収した。これを試料として、硫酸化糖鎖に特異的に結合するＢｌｙｓｃａｎ  Ｄｙｅ（１，９−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ）を用いて、総硫酸化グリコサミノグリカン量を比色法により測定した。【００８６】
同じ試料に亜硝酸溶液を加え、試料中のＮ−硫酸化グリコサミノグリカンを分解し、その後、Ｏ−硫酸化グリコサミノグリカンを定量した。総硫酸化グリコサミノグリカン量からＯ−硫酸化グリコサミノグリカン量を差し引くことで、Ｎ−硫酸化グリコサミノグリカン量を求めた。【００８７】
なお、総硫酸化グリコサミノグリカン及びＯ−硫酸化グリコサミノグリカンの定量には、グリコサミノグリカン定量キット（Ｂｌｙｓｃａｎ  Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、フナコシ）を用いた。【００８８】
結果を表１に示す。精製水（対照例）と比較して、イノシトール誘導体添加群（実施例１）では、総硫酸化グリコサミノグリカン及びＮ−硫酸化グリコサミノグリカンがともに増加した。一方、ｍｙｏ−イノシトール添加群（比較例１）では、精製水（対照例）と比較して、総硫酸化グリコサミノグリカン量及びＮ−硫酸化グリコサミノグリカン量に顕著な変化は認められなかった。【００８９】
【表１】
2018225728.tif 000002
【００９０】
［実験例４］
（ヒアルロン酸産生促進効果）
本実験例では、イノシトール誘導体が、正常ヒト線維芽細胞におけるヒアルロン酸の産生に及ぼす影響を示す。【００９１】
実験例２に記載のように細胞を培養し、培養開始から７２時間後、培地を回収し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、ニュートラルレッド法で細胞生存率を確認した。
回収した培地中のヒアルロン酸量は、ヒアルロン酸測定キット（岩井化学、ＰＧリサーチ社）を用いて、ビオチン標識ヒアルロン酸結合タンパク質による競合法にて測定した。【００９２】
結果を表２に示す。精製水（対照例）と比較して、イノシトール誘導体添加群（実施例１）では、ヒアルロン酸が増加した。一方、ｍｙｏ−イノシトール添加群（比較例１）では、精製水（対照例）と比較して、ヒアルロン酸量に顕著な変化は認められなかった。【００９３】
【表２】
2018225728.tif 000003
【００９４】
以上の結果より、イノシトール誘導体には、ヒト線維芽細胞におけるグリコサミノグリカン産生を促進する作用があることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明により、硫酸化グリコサミノグリカン及びヒアルロン酸のいずれも産生促進可能な、グリコサミノグリカン産生促進剤及びグリコサミノグリカン産生促進用組成物を提供することができる。
【国際調査報告】
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