(57)【要約】放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）により求核置換可能な脱離基（Ｌ）を備えた放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）に対し、放射性ハロゲン化反応を実行することにより、放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）と放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）とを含む反応混合物ＲＭ１を得る工程と、反応混合物ＲＭ１と、多価酸またはその塩とを混合して、反応混合物ＲＭ２を得る工程と、固相抽出法により、反応混合物ＲＭ２から反応生成物（Ｓ−Ｘ）を精製する工程と、を含む放射性ハロゲン標識化合物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性ハロゲン化物イオンにより求核置換可能な脱離基を備えた放射性ハロゲン標識前駆体化合物に対し、放射性ハロゲン化反応を実行することにより、放射性ハロゲン標識前駆体化合物と放射性ハロゲン化反応の反応生成物とを含む第一の反応混合物を得る工程と、
前記第一の反応混合物と、多価酸またはその塩とを混合して、第二の反応混合物を得る工程と、
固相抽出法により、前記第二の反応混合物から前記反応生成物を精製する工程と、
を含む放射性ハロゲン標識化合物の製造方法。
【請求項２】
前記固相抽出法において、陰イオン交換基を有する固相カートリッジを用いる、請求項１に記載の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法。
【請求項３】
前記第二の反応混合物を得る前記工程は、前記第一の反応混合物と、前記多価酸またはその塩とを混合させた後、加熱することにより、前記第二の反応混合物を得ることを含む、請求項１または２に記載の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法。
【請求項４】
前記脱離基が、スルホニルオキシ基である、請求項１乃至３いずれか一項に記載の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法。
【請求項５】
前記放射性ハロゲンが、放射性フッ素である、請求項１乃至４いずれか一項に記載の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法。
【請求項６】
前記多価酸は、多価有機酸である、請求項１乃至５いずれか一項に記載の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法。
【請求項７】
前記多価酸の塩が、前記多価酸と相関移動触媒とが塩形成したものである、請求項１乃至６いずれか一項に記載の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項１乃至７いずれか一項に記載の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法を実行することを含む、放射性ハロゲン標識化合物を有効成分とする放射性医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性ハロゲン標識化合物の製造方法および放射性医薬の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性ハロゲン化された医薬の調製においては、標的基質のハロゲン標識部位に脱離基を結合させた化合物を標識前駆体化合物として用意し、この標識前駆体化合物に放射性ハロゲン化物イオンを反応させる求核置換反応が行われることが多い。そして、この反応は、一般的に、大量の標識前駆体化合物に少量の放射性ハロゲン化物イオンを用いて行われる。したがって、得られる放射性ハロゲン標識化合物の精製は、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）により、多量の未反応の標識前駆体化合物を分離することにより行われることが通常である。しかしながら、ＨＰＬＣ法は、煩雑で時間を要するものであり、放射性ハロゲンの減衰を考慮すると、目的化合物の収量の低下を招く要因となる。【０００３】
ＨＰＬＣ精製を要しない代替的戦略として、特許文献１は、上記標識前駆体化合物の脱離基の部分を化合物Ｍ（精製部分）で修飾した化合物を標識前駆体化合物として用意し、この化合物に放射性ハロゲン化物イオンなど求核剤を反応させて、精製部分Ｍを含有する種を、精製部分Ｍを含有しない他の種から容易に分離できるようにすることを提案している。【０００４】
また、特許文献２、３には、脂溶性官能基が導入された脱離基を有する放射性ハロゲン標識前駆体化合物および放射性ハロゲン標識方法が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／１２７３７２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１１／００６６１０号公報
【特許文献３】特開２０１７−５２７１３号公報
【発明の概要】
【０００６】
特許文献１に記載された方法は、放射性ハロゲン化反応後、標識前駆体化合物の精製部分Ｍに対し、樹脂に固定された活性基を化学的に作用させることをコンセプトとしている。このため、放射性ハロゲン化反応生成物の収率に悪影響を与えたり、特殊な活性基を導入するなど樹脂の調製が必要だったりするなどの問題がある。
【０００７】
また、特許文献２、３に記載された方法は、既存の標識前駆体化合物の構造の設計変更が必要となる。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、標識前駆体化合物の構造を設計変更せずに、ＨＰＬＣ法によらない方法で、放射性ハロゲン化反応の反応生成物を、未反応の放射性ハロゲン標識前駆体化合物から分離精製するための技術を提供することにある。
【０００９】
本発明の一態様は、
放射性ハロゲン化物イオンにより求核置換可能な脱離基を備えた放射性ハロゲン標識前駆体化合物に対し、放射性ハロゲン化反応を実行することにより、放射性ハロゲン標識前駆体化合物と放射性ハロゲン化反応の反応生成物とを含む第一の反応混合物を得る工程と、
前記第一の反応混合物と、多価酸またはその塩とを混合して、第二の反応混合物を得る工程と、
固相抽出法により、前記第二の反応混合物から前記反応生成物を精製する工程と、
を含む放射性ハロゲン標識化合物の製造方法
を提供するものである。
【００１０】
本発明の他の態様は、上記の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法を実行することを含む、放射性ハロゲン標識化合物を有効成分とする放射性医薬の製造方法を提供するものである。
【００１１】
本発明によれば、標識前駆体化合物の構造を設計変更させることなく、ＨＰＬＣ法によらない方法で、放射性ハロゲン化反応の反応生成物を、未反応の放射性ハロゲン標識前駆体化合物から分離精製することができる。
【００１２】
また、特許文献２、３記載の方法では、放射性ハロゲン標識前駆体化合物と放射性ハロゲン標識化合物との脂溶性の差が大きくなるため、放射性ハロゲン標識化合物を有効成分とする放射性医薬中の非放射性不純物を逆相系で分析する場合、分析時間に時間を要し、結果として放射性医薬の品質試験にかかる時間が延びてしまうおそれがあった。しかしながら、本発明の方法では、放射性ハロゲン標識前駆体化合物と放射性ハロゲン標識化合物との脂溶性の差を大きくするような放射性ハロゲン標識前駆体化合物の設計を行わないため、放射性医薬の品質試験に要する時間を延長させることなく放射性医薬の合成時間を短縮し、放射性医薬の製造時間を全体として短縮させることが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の放射性ハロゲン標識化合物の製造方法は、以下［工程１］〜［工程３］の工程を順に実行するものである。
［工程１］放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）により求核置換可能な脱離基（Ｌ）を備えた放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）に対し、放射性ハロゲン化反応を実行することにより、放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）と放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）とを含む反応混合物ＲＭ１（第一の反応混合物）を得る工程。
［工程２］反応混合物ＲＭ１と、多価酸（ＡＨ）またはその塩（Ａ−Ｂ＋）とを混合して、反応混合物ＲＭ２（第二の反応混合物）を得る工程。
［工程３］固相抽出法により、反応混合物ＲＭ２から反応生成物（Ｓ−Ｘ）を精製する工程。
【００１４】
［工程１］放射性ハロゲン化工程
放射性ハロゲン化工程では、放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）により求核置換可能な脱離基（Ｌ）を備えた放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）に対し、放射性ハロゲン化反応を実行することにより、放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）と放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）とを含む反応混合物ＲＭ１を得る。
【００１５】
ここで、「放射性ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびアスタチンの各放射性同位体から選択されるものであり、具体的には、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔが挙げられる。中でも、放射性フッ素（１８Ｆ）が好ましい。
【００１６】
放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）は、通常使用される方法で、生成することができる。例えば、放射性フッ化物イオンの場合、サイクロトロンにより［１８Ｏ］水から１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応により生成することができる。
【００１７】
また、放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）は、対イオンを備えていてもよい。例えば、放射性フッ化物イオンの場合、アルカリ金属イオンや、テトラアルキルアンモニウムイオンを対イオンとすることができる。ここで、アルカリ金属イオンとしては、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオンが例示される。また、テトラアルキルアンモニウムイオンとしては、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラプロピルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオンが例示される。目的の対イオンを備えた放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）の調製には、陰イオン交換樹脂を使用することができる。一例として、炭酸型または重炭酸型に調製した陰イオン交換樹脂に対し、放射性フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を通液することで、放射性フッ化物イオンを吸着させ、炭酸カリウム水溶液、または、重炭酸テトラエチルアンモニウム水溶液を用いて放射性フッ化物イオンを溶離することで、調製することが可能である。
【００１８】
放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）は、相関移動触媒を使用して活性化されたものであってもよい。ここで用いられる相関移動触媒の例としては、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのテトラアルキルアンモニウム塩、クラウンエーテル、クリプタンドが挙げられる。例えば、放射性フッ化物イオンの場合、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）またはテトラアルキルアンモニウム塩と混合し、必要に応じて加熱することで、活性化することができる。放射性フッ化物イオンの活性化に関しては、（ｉ）陰イオン交換樹脂および炭酸カリウム水溶液を用いて、放射性フッ化カリウム水溶液を調製した後、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）と混合し、アセトニトリルと共沸させながら、放射性フッ化物イオンを活性化するとともに水蒸散させる方法、または、（ｉｉ）陰イオン交換樹脂および重炭酸テトラエチルアンモニウム水溶液を用いて調製した放射性フッ化テトラエチルアンモニウム水溶液をアセトニトリルと共沸させながら、放射性フッ化物イオンを活性化するとともに水蒸散させる方法がある。
【００１９】
脱離基（Ｌ）は、放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）が求核剤として攻撃することにより脱離するものであれば限定されないが、好ましくは、スルホニルオキシ基である。「スルホニルオキシ基」は、芳香族スルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基またはハロアルキルスルホニルオキシ基であり、芳香族スルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基およびｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基が例示される。また、アルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基が例示される。また、ハロアルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が例示される。
【００２０】
放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）は、生体分子認識部位などからなる基質（Ｓ）に対し、脱離基（Ｌ）が導入された化合物（ここで、基質（Ｓ）は、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基など、放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）が作用する基を保護したものを含む）であり、以下の化合物が例示される。
・式（１）で表わされる化合物：フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ）の標識前駆体化合物
・式（２）で表わされる化合物：ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ（１８Ｆ）の標識前駆体化合物
・式（３）で表わされる化合物：［１８Ｆ］ＦＬＴ（3’−[18F]fluoro−3’−deoxythymidine）の標識前駆体化合物
・式（４）で表わされる化合物：［１８Ｆ］ＦＥＴ（O−(2−[18F]fluoroethyl)−L−tyrosine）の標識前駆体化合物
・式（５）で表わされる化合物：［１８Ｆ］ＦＥＳ（6α−[18F]fluoro−17β−estradiol）の標識前駆体化合物
・式（６）で表わされる化合物：［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ（[18F]fluoromisonidazole）の標識前駆体化合物
・式（７）で表わされる化合物：［１８Ｆ］ＦＲＰ−１７０（1−(2−[18F]fluoro−1−(hydroxymethyl)ethoxy)methyl−2−nitroimidazole）の標識前駆体化合物
・式（８）で表わされる化合物：［１８Ｆ］ＦＡＺＡ（[18F]fluoroazomycin arabinoside）の標識前駆体化合物
・式（９）で表わされる化合物：１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール（ＷＯ２０１３／０４２６６８の化合物１）の標識前駆体化合物
・式（１０）で表わされる化合物：フロルベタピル（１８Ｆ）の標識前駆体化合物
・式（１１）で表わされる化合物：ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ（１８Ｆ）の標識前駆体化合物
・式（１２）で表わされる化合物：［１８Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴの標識前駆体化合物
・式（１３）で表される化合物：［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ（２−（１−｛６−［（２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］−２−ｎａｐｈｔｈｙｌ｝−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）ｍａｌｏｎｏ  ｎｉｔｒｉｌｅ）の標識前駆体化合物
・式（１４）で表わされる化合物：ＷＯ２０１５／１９９２０５に記載されたＣＹＰ１１Ｂ２選択的阻害能を有する化合物の標識前駆体化合物
（式（１４）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１、Ｘ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）
【化１】
2018235535.tif 000002
【化２】
2018235535.tif 000003
【００２１】
なお、式（１）〜（１４）中、Ｌは、脱離基であり、Ｐ１は、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｐ２は、アミノ基の保護基であり、Ｐ３は、カルボキシル基の保護基である。Ｌは、前述したものの中から式（１）〜（１４）で示す化合物ごとに、個々に選択することが
できる。また、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc社出版、５版、２０１４年１０月２７日発行）に記載されたものの中から、式（１）〜（１４）で示す化合物ごとに、個々に選択することができる。
【００２２】
放射性ハロゲン化反応は、放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）を求核剤とした放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の求核置換反応が進行する条件であれば、特に限定はされず、適宜、公知の方法を使用することができる。好ましくは、非プロトン性溶媒を使用し、塩基存在下に実行される。反応速度を上げるため、加熱条件下に実行されてもよい。
【００２３】
非プロトン性溶媒としては、アセトン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどが例示される。
【００２４】
塩基としては、好ましくは、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの非求核性塩基が用いられる。
【００２５】
放射性ハロゲン化物イオン（Ｘ−）として、放射性フッ化物イオンを用いた放射性フッ素化反応の場合、相関移動触媒および塩基存在下に実行される方法が挙げられる。代表的には、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）および炭酸カリウムを用いる例や、重炭酸テトラメチルアンモニウム、重炭酸テトラエチルアンモニウム、重炭酸テトラプロピルアンモニウム、重炭酸テトラブチルアンモニウムなどの重炭酸テトラアルキルアンモニウムを用いる例が挙げられる。また、放射性フッ素化反応においては、好ましくは、２０〜１８０℃の温度条件下に実行することができる。
【００２６】
放射性ハロゲン化反応では、放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の物質量は、放射性ハロゲン化物イオンの物質量に対して、過剰量に使用される。このため、放射性ハロゲン化反応の実行により得られる反応混合物ＲＭ１は、少なくとも放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）と反応生成物（Ｓ−Ｘ）とを含むものとなる。
【００２７】
［工程２］放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解工程
放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の分解工程では、反応混合物ＲＭ１と、多価酸（ＡＨ）またはその塩（Ａ−Ｂ＋）とを混合させることにより、放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の脱離基（Ｌ）と多価酸イオン（Ａ−）との置換反応を実行して、放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解物（Ｓ−Ａ）を得る。これにより、放射性フッ素化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）と放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解物（Ｓ−Ａ）とを含む反応混合物ＲＭ２が得られる。
【００２８】
多価酸（ＡＨ）とは、価数が２以上の酸であり、放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の脱離基（Ｌ）と置換するが、反応生成物（Ｓ−Ｘ）には作用しないものを適宜使用することができる。多価酸は、多価有機酸であってもよいし、多価無機酸であってもよい。多価有機酸とは、カルボキシル基、スルホン酸基およびフェノール基から選択される一の酸性基を複数備えるもの、または、これらの酸性基を組み合せて備えるものであり、例えば、カルボキシル基を複数備えるものとして、クエン酸、シュウ酸、フタル酸、リンゴ酸、酒石酸、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられる。また、カルボキシル基とフェノール基とを組み合わせて備えるものとしてゲンチジン酸が挙げられる。また、多価無機酸としては、リン酸が例示される。
【００２９】
多価酸は、放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の反応性を高めるため、塩（Ａ−Ｂ＋）を形成してもよい。多価酸の塩（Ａ−Ｂ＋）は、多価酸イオン（Ａ−）と陽イオン（Ｂ＋）との塩であるが、好ましくは、多価酸と相関移動触媒とが塩形成したものであり、多価有機酸と相関移動触媒とが塩形成したものがより好ましい。好ましい例において、多価酸の塩（Ａ−Ｂ＋）は、多価酸と相関移動触媒とを混合させることにより調製することができる。ここで用いられる相関移動触媒の例としては、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのテトラアルキルアンモニウム塩や、クラウンエーテルやクリプタンドのアルカリ金属錯体（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）のカリウムイオン（Ｋ＋）錯体）が挙げられる。多価酸と相関移動触媒とを塩形成させるためには、多価酸の物質量に価数を乗じた量と、相関移動触媒の物質量とが等価になる条件で混合させることで調製することが好ましい。また、多価酸の塩の調製において、多価酸と相関移動触媒は、任意の溶媒下で混合されてもよい。溶媒としては、多価酸および相関移動触媒が溶解し、かつ、蒸散が容易であるものを適宜選択することができ、水；メタノール、エチルアルコールなどのアルコール；アセトン；テトラヒドロフラン；酢酸エチルなどが挙げられる。
【００３０】
工程２で使用する多価酸またはその塩の物質量は、理論的には、工程１の放射性フッ素化反応で残留した放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の物質量と等価であればよいが、工程１で使用した放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の物質量と等価であってもよい。放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）を速やかに分解させる観点からは、多価酸またはその塩の物質量が、工程１で使用した放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の物質量に対して過剰に使用されることが好ましい。例えば、工程１で使用した放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）の物質量に対する多価酸またはその塩の物質量を１〜１００モル当量、好ましくは、１．５〜５０モル当量、より好ましくは、２〜２０モル当量とする。
【００３１】
多価酸またはその塩と反応混合物ＲＭ１との混合物は、多価酸イオン（Ａ−）と放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）との反応速度を促進させるため、必要に応じて加熱を行ってもよい。また、反応混合物ＲＭ１と、多価酸またはその塩との混合物に対して加熱を行う場合は、溶媒下に加熱することが好ましい。溶媒の種類および温度条件としては、多価酸イオン（Ａ−）の反応性を高めることができ、かつ、反応生成物（Ｓ−Ｘ）が反応または分解しないものを選択する。工程１において非プロトン性溶媒下に放射性ハロゲン化反応を行った場合、反応混合物ＲＭ１は、非プロトン性溶媒を含んだ状態で、多価酸またはその塩と混合させてもよい。また、反応混合物ＲＭ１に対し、溶媒を添加してもよいし、放射性ハロゲン化反応で使用した非プロトン性溶媒を蒸散させて、放射性ハロゲン化反応で使用した溶媒とは異なる溶媒を使用してもよい。ここで使用する溶媒として、好ましくは、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドが用いられる。また、温度条件は、６０〜１８０℃が好ましい。
【００３２】
なお、多価酸イオン（Ａ−）の放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）に対する反応性を高める観点から、反応混合物ＲＭ１は、放射性ハロゲン化反応で使用した相関移動触媒を含んでいることが好ましい。
【００３３】
こうすることで、反応生成物（Ｓ−Ｘ）と放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解物（Ｓ−Ａ）とを含む反応混合物ＲＭ２を得ることができる。
【００３４】
［工程３］精製工程
精製工程では、固相抽出法により、反応混合物ＲＭ２から放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）を精製する。
【００３５】
工程３で使用される固相抽出法は、放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）と放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解物（Ｓ−Ａ）とを分離できる条件であれば特に制限されないが、陰イオン交換基を有する固相カートリッジを用いることが好ましい。こうすることで、多価酸が有する複数の酸性基のうち、脱離基（Ｌ）との置換によりＳ（基質）と結合した一の酸性基以外の酸性基が固相カートリッジの陰イオン交換基にイオン結合するため、分解物（Ｓ−Ａ）を固相カートリッジに保持させることができる。一方、放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）は、固相カートリッジの陰イオン交換基にイオン結合しないため、固相カートリッジへの吸着能が放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解物（Ｓ−Ａ）に対して相対的に弱くなる。したがって、放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）と放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解物（Ｓ−Ａ）とを分離することが可能になる。
【００３６】
また、工程３で使用される固相抽出法は、逆相分配能と陰イオン交換能とを併せ持つ固相カートリッジ（ミックスモードの固相カートリッジ）を使用することがより好ましい。具体的には、ジビニルベンゼンおよびビニルピロリドンの共重合体からなる多孔性ポリマーに陰イオン交換基を結合させた固相カートリッジ、または、オクタデシル基と陰イオン交換基とを有する固相カートリッジを使用することが好ましい。こうすることで、反応混合物ＲＭ２に含まれる非放射性不純物と放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）とを分離して、放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）の純度をより向上させることができる。
【００３７】
固相抽出法の操作の一例として、反応混合物ＲＭ２を水で希釈し、ミックスモードの固相カートリッジに通液した後、放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）および放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解物（Ｓ−Ａ）を固相カートリッジに吸着させて、エタノールで、放射性ハロゲン標識前駆体化合物の分解物（Ｓ−Ａ）を固相カートリッジ吸着させたまま反応生成物（Ｓ−Ｘ）を溶出する方法が挙げられる。ただし、希釈液および溶出液の種類は、この例に限定されず放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）の種類に応じて、種々のものを採用することができる。
【００３８】
放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）が、目的とする放射性ハロゲン標識化合物の場合、工程３において固相抽出法を実施することで、目的の放射性ハロゲン化合物を得ることができる。工程１において、放射性ハロゲン標識前駆体化合物（Ｓ−Ｌ）として、式（１）〜（１１）に示すような保護基（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）を有する化合物を用いた場合は、工程３の後、放射性ハロゲン化反応の反応生成物（Ｓ−Ｘ）に対し、更に脱保護反応を行うことで、目的の放射性ハロゲン標識化合物を得ることができる。
【００３９】
また、工程３の後、放射性ハロゲン標識化合物の精製のため、放射性ハロゲン化物イオンを除去するためアルミナを用いた精製や、非放射性不純物の分離を目的した逆相固相カードリッジを用いた精製などを更に行ってもよい。
【００４０】
得られた放射性ハロゲン標識化合物に、適宜、ｐＨ調節剤、可溶化剤、安定剤または酸化防止剤を添加し、水または生理食塩液などの等張液で希釈することで、放射性医薬を調製することができる。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。【００４２】
（実施例１）クエン酸テトラエチルアンモニウム塩の合成
テトラエチルアンモニウム炭酸水素塩（１５．６ｍｍｏｌ、２．９８ｇ）をメタノール３０ｍｌに溶解し、クエン酸（５．２ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を加えた。これを、室温で３０分撹拌した後、溶媒を留去した。残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）で３回洗浄したのち、減圧下で乾燥することでクエン酸テトラエチルアンモニウム塩（５．０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥ−III（Ｂｒｕｋｅｒ社製）
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ  ３．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２４Ｈ），２．２３および２．１７（ｑａ−ｂ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３６Ｈ）。【００４３】
（実施例２）［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０の調製
以下の工程１〜３の手順に従い、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）イメージング剤の６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０；ＷＯ２０１５／１９９２０５の化合物［１８Ｆ］１００）を製造した。【００４４】
［工程１］［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量４３．８ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、炭酸型に調製したＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｌｉｇｈｔ  ＱＭＡ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに重炭酸テトラエチルアンモニウム水溶液（５．１μｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）およびアセトニトリル０．８ｍＬ溶液を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×３）を加えて共沸させ乾固させた。ここに、６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（ＷＯ２０１５／１９９２０５の化合物１７、前駆体化合物１）（５ｍｇ、９．５２μｍｏｌ相当）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で７分加熱することにより、放射性フッ素化反応を実行した。【００４５】
［工程２］工程１の終了後、実施例１で調製したクエン酸テトラエチルアンモニウム塩５５．２ｍｇ（９５．２μｍｏｌ相当）をジメチルスルホキシド溶液０．５ｍＬに溶かして、放射性フッ素化反応の反応液に添加し、１００℃で５分加熱した。【００４６】
［工程３］工程２の終了後、注射用水１５ｍＬを加え、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＷＡＸ  Ｐｌｕｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（５ｍＬ）を通液して［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０を溶出させた。【００４７】
工程３で得られた溶出液の放射能量は１８．２ＭＢｑ（合成開始後４５分）であった。下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、放射化学的純度は９７．５％であった。また、下記の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、前駆体化合物１は確認されず、前駆体化合物１に換算して非放射性不純物が１．９４ｍｇ混入したことを確認した。
［ＴＬＣ条件］
プレート：ＴＬＣガラスプレート  シリカゲル６０Ｆ２５４
展開溶媒：アセトニトリル／ジエチルアミン／水＝１０：１：１
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（商品名、日本ウォーターズ社製、粒子径：３．５μｍ、サイズ：４．６ｍｍφ×１００ｍｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液／メタノール＝５０／５０→３５／６５（０→１０分），３５／６５→０／１００（１０→２５分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：３００ｎｍ）【００４８】
（比較例１）［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０の調製
実施例２の工程２を省略した以外は、実施例２とほぼ同様にして、以下のとおり、［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０を製造した。【００４９】
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏ（放射能量３４．９ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、炭酸型に調製したＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｌｉｇｈｔ  ＱＭＡ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに重炭酸テトラエチルアンモニウム水溶液（５．１μｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）およびアセトニトリル０．８ｍＬ溶液を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに前駆体化合物１を５ｍｇ（９．５２μｍｏｌ相当）溶解したジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬを加え、１００℃で７分加熱することにより、放射性フッ素化反応を実行した。【００５０】
放射性フッ素化反応の終了後、放射性フッ素化反応の反応液に注射用水１５ｍＬを加え、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＷＡＸ  Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（５ｍＬ）を通液して［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０を溶出させた。【００５１】
得られた溶出液の放射能量は１３．４ＭＢｑ（合成開始後４６分）であった。実施例２の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、放射化学的純度は９７．４４％であった。また、実施例２の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、前駆体化合物１に換算して、前駆体化合物１が１．１３ｍg、非放射性不純物が合計で２．３９ｍｇ混入したことを確認した。【００５２】
（実施例３）放射性フッ素化１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの調製
以下の工程１〜４の手順に従い、低酸素イメージング剤の１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール（ＷＯ２０１３／０４２６６８の化合物１の１８Ｆ標識体）を製造した。【００５３】
［工程１］［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏ（放射能量８５．１ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、炭酸型に調製したＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｌｉｇｈｔ  ＱＭＡ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに重炭酸テトラエチルアンモニウム水溶液（５．１μｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）およびアセトニトリル０．８ｍＬ溶液を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。
これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサン（ＷＯ２０１３／０４２６６８の図１  ｓｔｅｐ５の生成物、前駆体化合物２）５ｍｇ（１１．７μｍｏｌ相当）を溶解したジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬを加え、１００℃で１０分加熱することにより、放射性フッ素化反応を実行した。【００５４】
［工程２］工程１の終了後、実施例１で調製したクエン酸テトラエチルアンモニウム塩（１００μｍｏｌ相当）をジメチルスルホキシド溶液０．５ｍＬに溶かして、放射性フッ素化反応の反応液に添加し、１００℃で５分加熱した。【００５５】
［工程３］工程２の終了後、注射用水１０ｍＬを加え、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＷＡＸ  Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの保護体を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（３ｍＬ）を通液して１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの保護体を溶出させた。【００５６】
［工程４］工程３で得られた溶出液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．０ｍＬを加え、１１０℃で３分加熱して脱保護反応を行った。反応終了後、注射用水１０ｍＬを加え、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ  Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（３ｍＬ）を通液して１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールを溶出させた。【００５７】
得られた溶出液の放射能量は１５．９ＭＢｑ（合成開始後９９分）であった。下記条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、放射化学的純度は、９８．８４％であった。また、下記の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、前駆体化合物２に換算して前駆体化合物２由来の不純物が０．９１ｍｇ、非放射性不純物が合計で１．２７ｍｇ混入したことを確認した。
［ＴＬＣ条件］
プレート：ＴＬＣガラスプレート  シリカゲル６０Ｆ２５４
展開溶媒：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝５：１：０．５
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＹＭＣ−ＴｒｉａｒｔＣ１８（商品名、ＹＭＣ社製、粒子径：５μｍ、サイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：５０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝１００／０→３０／７０（０→４０分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２５４ｎｍ）【００５８】
（比較例２）低酸素イメージング剤の合成
実施例３の工程２を省略した以外は、実施例３とほぼ同様にして、以下のとおり、１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールを製造した。【００５９】
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏ（放射能量５１．６ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、炭酸型に調製したＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｌｉｇｈｔ  ＱＭＡ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに重炭酸テトラエチルアンモニウム水溶液（５．１μｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）およびアセトニトリル０．８ｍＬ溶液を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに前駆体化合物２を５ｍｇ（１１．４μｍｏｌ相当）溶解したジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬを加え、１００℃で７分加熱することにより、放射性フッ素化反応を実行した。【００６０】
放射性フッ素化反応の終了後、放射性フッ素化反応の反応液に注射用水１０ｍＬを加え、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＷＡＸ  Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの保護体を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（３ｍＬ）を通液して１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールの保護体を溶出させた。【００６１】
この溶出液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．０ｍＬを加え、１１０℃で３分加熱した。反応終了後、注射用水１０ｍＬを加え、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ  Ｐｌａｓ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（３ｍＬ）を通液して１−（２，２−ジヒドロキシメチルー３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾールを溶出させた。【００６２】
得られた溶出液の放射能量は１３．２ＭＢｑ（合成開始後９０分）であった。実施例３の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、放射化学的純度は、９８．００％であった。また、実施例３の条件によるＨＰＬＣ分析を行ったところ、前駆体化合物２に換算して、前駆体化合物２由来の不純物が２．２３ｍｇ、非放射性不純物が２．２７ｍｇ混入したことを確認した。【００６３】
以上の実施例から、本発明の方法により、従来のＨＰＬＣ法によらずに、固相抽出法で放射性ハロゲン化反応の反応生成物を、未反応の放射性ハロゲン標識前駆体化合物から分離精製できることが示唆された。【００６４】
この出願は、２０１７年６月２３日に出願された日本出願特願２０１７−１２２９８１号を基礎とする優先権を主張し、その開示の総てをここに取り込む。
【国際調査報告】
2018235535.tif 000004
2018235535.tif 000005
2018235535.tif 000006
2018235535.tif 000007