(57)【要約】  本発明は、優れた医薬品組成物を提供することを目的とする。本発明に係る医薬品組成物は、免疫が関与する疾患に対する医薬品組成物であって、金属有機構造体を含んだ医薬品組成物を含んでいる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫が関与する疾患に対する医薬品組成物であって、金属有機構造体を含んだ医薬品組成物。
【請求項２】
免疫シグナル伝達物質を更に含んでいる、請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部は、前記金属有機構造体の細孔内に含まれている、請求項１又は２に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記金属有機構造体は、生体内で分解して前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を放出するように構成されている、請求項３に記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記免疫シグナル伝達物質は、分子量が１０００以下の低分子である、請求項２乃至４の何れか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項６】
前記免疫シグナル伝達物質は、２５℃及び１００ｋＰａにおいて気体である、請求項５に記載の医薬品組成物。
【請求項７】
前記免疫シグナル伝達物質は、ケラチノサイト、単球、リンパ球、又は顆粒球に作用する因子である、請求項２乃至６の何れか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項８】
前記金属有機構造体は、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、アルミニウム、カリウム、及びナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種類の金属元素を含んでいる、請求項１乃至７の何れか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項９】
経口投与、経皮投与、及び／又は粘膜投与されるように構成されている、請求項１乃至８の何れか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
皮内注射、皮下注射、又は筋肉内注射により投与されるように構成されている、請求項１乃至８の何れか１項に記載の医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、様々な医薬品組成物が開発されている。他方、医学とは全く異なるガス分離などの分野で、金属有機構造体（Ｍｅｔａｌ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ；  ＭＯＦ）又は多孔性配位高分子（Ｐｏｒｏｕｓ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ；  ＰＣＰ）と呼ばれる物質群が注目を集めている。金属有機構造体は、金属と多座配位子との組み合わせにより、細孔を有する構造体を形成している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開２００４／０３７８９５号公報
【特許文献２】国際公開２００９／０４２８０２号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｄ  Ｆａｒｒｕｓｓｅｎｇ，  Ｍｅｔａｌ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ：  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｔｏ  Ｇａｓ  Ｓｔｏｒａｇｅ，  Ｗｉｌｅｙ，  ２０１１
【非特許文献２】Ｙａｂｉｎｇ  Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｔｈａｎｅ  Ｓｔｏｒａｇｅ  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ，  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ，  ２０１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れた医薬品組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
［１］免疫が関与する疾患に対する医薬品組成物であって、金属有機構造体を含んだ医薬品組成物。
［２］免疫シグナル伝達物質を更に含んでいる、［１］に記載の医薬品組成物。
［３］前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部は、前記金属有機構造体の細孔内に含まれている、［１］又は「２」に記載の医薬品組成物。
［４］前記金属有機構造体は、生体内で分解して前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を放出するように構成されている、［３］に記載の医薬品組成物。
［５］前記免疫シグナル伝達物質は、分子量が１０００以下の低分子である、［２］〜［４］の何れかに記載の医薬品組成物。
［６］前記免疫シグナル伝達物質は、２５℃及び１００ｋＰａにおいて気体である、［５］に記載の医薬品組成物。
［７］前記免疫シグナル伝達物質は、ケラチノサイト、単球、リンパ球、又は顆粒球に作用する因子である、［２］〜［６］の何れかに記載の医薬品組成物。
［８］前記金属有機構造体は、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、アルミニウム、カリウム、及びナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種類の金属元素を含んでいる、［１］〜［７］の何れかに記載の医薬品組成物。
［９］経口投与、経皮投与、及び／又は粘膜投与されるように構成されている、［１］〜［８］の何れかに記載の医薬品組成物。
［１０］皮内注射、皮下注射、又は筋肉内注射により投与されるように構成されている、［１］〜［８］の何れかに記載の医薬品組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によると、優れた医薬品組成物を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａは、金属有機構造体ＡＰ００４〔ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）〕のＣＯ吸着プロファイルである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、金属有機構造体ＡＰ００４〔ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）〕のＮＯ吸着プロファイルである。
【図２】図２は、金属有機構造体ＡＰ１０４（ＢｉｏＭＩＬ−３）のＮＯ吸着プロファイルである。
【図３】図3は、ＩＬ−６産出量の測定結果を示す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、ＩＬ−６産出量の測定結果を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＩＬ−６産出量の測定結果を示す図である。
【図５】図５は、ＩＬ−６産出量の測定結果を示す図である。
【図６Ａ】図６Ａは、ＴＮＦ−α産出量の測定結果を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＴＮＦ−α産出量の測定結果を示す図である。
【図７】図７は、ＴＮＦ−α産出量の測定結果を示す図である。
【図８Ａ】図８Ａは、ＩＬ−１β産出量の測定結果を示す図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、ＩＬ−１β産出量の測定結果を示す図である。
【図９】図９は、ＩＬ−１β産出量の測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の一態様に係る医薬品組成物について説明する。
【００１０】
本発明に係る医薬品組成物は、免疫が関与する疾患（以下、免疫疾患ともいう）に対する医薬品組成物である。この医薬品組成物は、金属有機構造体を含んでいる。また、この組成物は、免疫機能を調整するための組成物である。
【００１１】
本発明に係る医薬品組成物が対象とする免疫疾患としては、例えば、自己免疫疾患、癌、アレルギー、及び感染症が挙げられる。自己免疫疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、シェーングレン症候群、パセドウ病、ギラン・バレー症候群、全身性エリトマトーデス、動脈硬化症、高血圧症、１型糖尿病、重症筋無力症、慢性関節リウマチ、及び骨粗鬆症が挙げられる。感染症としては、例えば、ウイルス疾患、細菌疾患、真菌疾患、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染が挙げられる。また、本発明に係る医薬品組成物は、臓器移植時の拒絶反応を予防する為の免疫抑制剤として使用することもできる。
【００１２】
金属有機構造体は、金属と多座配位子との組み合わせによって構成されている。金属有機構造体が免疫疾患に作用する機構は詳らかではないが、本発明者らは、金属有機構造体の金属及び／又は配位子が抗原及び／又は免疫細胞と相互作用することに起因しているのではないかと推測している。なお、ここで「多座配位子」とは、二座以上の配位子を意味している。
【００１３】
上記金属有機構造体の種類に特に制限はない。金属イオンの種類及び配位数と、多座配位子の種類及びトポロジーとを適切に組み合わせることにより、所望の構造を有する金属有機構造体を製造することができる。金属有機構造体は、生体内で分解するように構成されていてもよい。この場合、金属有機構造体を構成する金属及び配位子が露出しやすくなることにより、金属有機構造体の医薬品化合物としての機能がより高くなり得る。なお、金属有機構造体は、結晶性であってもよく、非晶質であってもよい。
【００１４】
金属有機構造体を構成する金属元素としては、例えば、アルカリ金属（第１族）、アルカリ土類金属（第２族）、及び遷移金属（第３族〜第１２族）に属する任意の元素が挙げられる。これらのうち、生体適合性の観点から、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、アルミニウム、カリウム、及びナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種類の金属元素を用いることが特に好ましい。但し、これら以外の金属元素を用いる場合であっても、金属有機構造体としての生体適合性が担保されていれば問題はない。
【００１５】
金属有機構造体を構成する多座配位子は、典型的には有機配位子であり、例えば、カルボン酸アニオン、並びに、複素環化合物が挙げられる。カルボン酸アニオンとしては、例えばジカルボン酸又はトリカルボン酸が挙げられる。具体的には、例えば、クエン酸、リンゴ酸、テレフタル酸、イソフタル酸、トリメシル酸、及びこれらの誘導体のアニオンが挙げられる。複素環化合物としては、例えば、ビピリジン、イミダゾール、アデニン、及びこれらの誘導体が挙げられる。或いは、配位子は、アミン化合物、スルホン酸アニオン又はリン酸アニオンであってもよい。なお、金属有機構造体は、単座配位子を更に含んでいてもよい。
【００１６】
金属有機構造体を構成する金属及び配位子の組み合わせは、その機能や所望する細孔のサイズに応じて、適宜決定することができる。なお、金属有機構造体は、２種類以上の金属元素を含んでいてもよく、２種類以上の配位子を含んでいてもよい。また、金属有機構造体は、ポリマーなどにより表面修飾されていてもよい。
【００１７】
金属有機構造体の具体例としては、例えば、非特許文献２の表１に挙げられているものを使用することができる。或いは、金属有機構造体として、以下の表１乃至３に示すものを使用してもよい。なお、これらは非限定的な列挙であり、これら以外の金属有機構造体を用いてもよい。
【００１８】
【表１】
2018225783.tif 000002
【００１９】
【表２】
2018225783.tif 000003
【００２０】
【表３】
2018225783.tif 000004
【００２１】
特に好ましい金属有機構造体としては、以下のものが挙げられる。
【００２２】
【表４】
2018225783.tif 000005
【００２３】
【表５】
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【００２４】
【表６】
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【００２５】
【表７】
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【００２６】
【表８】
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【００２７】
【表９】
2018225783.tif 000010
【００２８】
金属有機構造体は、１種類のみを用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。金属有機構造体の医薬品組成物中の含有量は、例えば１×１０−７質量％以上とし、好ましくは１×１０−６質量％以上とし、より好ましくは５×１０−６質量％以上とする。
【００２９】
本発明の一態様に係る医薬品組成物は、免疫シグナル伝達物質を更に含んでいてもよい。このような構成を採用することにより、医薬品組成物を投与する効果を更に向上させることができる。なお、ここで「免疫シグナル伝達物質」とは、免疫細胞の活性化や分化などを誘導するための免疫シグナルを伝達するために使用される任意の物質を意味している。免疫シグナル伝達物質は、例えば、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、造血因子、細胞増殖因子、及び細胞壊死因子などのサイトカインであってもよく、後述する気体分子などの小分子であってもよい。なお、ここで「小分子」とは、分子量が１０００以下の分子を意味している。
【００３０】
免疫シグナル伝達物質は、例えば、リンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞など）、単球（マクロファージ、ランゲルハンス細胞、樹状細胞など）、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球など）、及び／又はケラチノサイトに作用する因子である。免疫シグナル伝達物質は、例えば、リンパ球の一種であるヘルパーＴ細胞の、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｒｅｇ細胞、Ｔｈ１７細胞、Ｔｆｈ細胞、及びメモリーＴ細胞などの各系列への分化を誘導するための因子であってもよい。免疫シグナル伝達物質がＴｈ１細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、癌治療薬用及び感染症治療薬用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がＴｈ２細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、感染症治療薬用及び生活習慣病治療薬用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がＴｒｅｇ細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、アレルギー治療薬用又は臓器移植用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がＴｈ１７細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、感染症治療薬用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がＴｆｈ細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、感染症治療薬用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がメモリーＴ細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、感染症治療薬用又は癌治療薬用に使用することができる。
【００３１】
上記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部は、上記金属有機構造体の細孔内に含まれていることが好ましい。これにより、免疫シグナル伝達物質のより安定的且つ定量的な投与が可能となる。なお、免疫シグナル伝達物質の他の一部は、金属有機構造体の表面に付着していてもよい。また、免疫シグナル伝達物質のほぼ全部が金属有機構造体の細孔内に含まれていてもよい。
【００３２】
なお、上記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部が上記金属有機構造体の細孔内に含まれている場合、金属有機構造体は、不可逆的な吸着脱着プロファイルを有することが好ましい。即ち、金属有機構造体は、同一圧力において、脱着時における吸着量が、吸着時における吸着量より大きいことが好ましい。特に、金属有機構造体は、真空状態から加圧状態への吸着を行った後に加圧状態からの真空状態への脱着を行った際の吸着残存量がゼロでないことが好ましい。このような場合、低圧条件下（例えば大気圧下）においても、金属有機構造体の細孔内に免疫シグナル伝達物質を保持しやすくなる。
【００３３】
また、免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部が金属有機構造体の細孔内に含まれている場合、金属有機構造体は、生体内で分解して前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を放出するように構成されていることが好ましい。これにより、免疫シグナル伝達物質の投与量及び放出速度などの微調整を行うことができる。また、金属有機構造体を構成する金属及び配位子が露出しやすくなり、金属有機構造体自体の医薬品化合物としての機能が更に向上し得る。
【００３４】
上述した通り、免疫シグナル伝達物質は、小分子であってもよい。この場合、免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を金属有機構造体の細孔内に含有させることが容易になる。なお、ここで「小分子」とは、分子量が１０００以下の分子を意味している。
【００３５】
免疫シグナル伝達物質は、２５℃及び１００ｋＰａ（ＳＡＴＰ）において気体であることがより好ましい。この場合、免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を金属有機構造体の細孔内に含有させることが更に容易になる。
【００３６】
近年、気体分子などの小分子が免疫シグナル伝達物質として機能していることが明らかになりつつある。例えば、一酸化窒素、一酸化炭素、二酸化炭素、硫化水素及びメタンなどの気体分子は、免疫担当細胞に作用していることが明らかになっている。しかしながら、従来、気体分子などの小分子を安定的且つ定量的に生体内に投与する方法は全く知られておらず、当業者は試みもしていなかった。これに対し、本発明者らは、気体分子などの小分子を金属有機構造体と共に用いることにより、気体分子などの小分子を、安定的且つ定量的に生体内に投与し得ることを見出した。
【００３７】
免疫シグナル伝達物質としての小分子又は気体分子には、特に制限はない。このような免疫シグナル伝達物質としては、例えば、下記表１０に示す化合物が挙げられる。なお、これらは非限定的な列挙であり、これら以外の小分子又は気体分子を用いてもよい。
【００３８】
【表１０】
2018225783.tif 000011
【００３９】
免疫シグナル伝達物質は、１種類のみを用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。免疫シグナル伝達物質の医薬品組成物中の含有量は、例えば１×１０−７〜４０質量％の範囲内とし、好ましくは１×１０−６〜３０質量％の範囲内とし、より好ましくは５×１０−５〜２５質量％の範囲内とする。
【００４０】
なお、金属有機構造体の細孔内に免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を含有させる場合、その方法に制限はない。例えば、金属有機構造体の溶液又は分散液と免疫シグナル伝達物質の溶液又は分散液とを混合してもよい。或いは、固体の金属有機構造体を免疫シグナル伝達物質又はその溶液若しくは分散液にさらしてもよい。特に、免疫シグナル伝達物質が気体である場合には、金属有機構造体を当該気体にさらしてもよい。
【００４１】
本発明の一態様に係る医薬品組成物は、金属有機構造体以外の成分を更に含んでいてもよい。例えば、医薬品組成物は、ＴＬＲリガンド、ＲＬＲリガンド、ＮＬＲリガンド及び環状ジヌクレオチドなどの免疫賦活化剤を更に含んでいてもよい。
【００４２】
本発明の一態様に係る医薬品組成物は、例えば、溶媒に溶解又は分散させた状態で使用することができる。溶媒としては、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又は油脂を使用することができる。
【００４３】
本発明に係る医薬品組成物は、任意の方法により対象に投与されうる。ここで「対象」とは、実用段階において医薬品組成物を投与して免疫応答を誘導し得るいずれかの動物、典型的にはヒトを含む哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー、フェレット、モグラ等を意味する。特に好ましい対象は、ヒトである。
【００４４】
本発明の一態様に係る医薬品組成物は、例えば、経口投与、経皮投与、及び／又は粘膜投与されるように構成されている。
【００４５】
経口投与を行う場合、医薬品組成物は、経口投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えば錠剤（口腔内崩壊錠も含む）、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、チュアブル錠、カプセル剤、ゼリー剤、エキス剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、酒精剤、シロップ剤、浸剤、煎剤、チンキ剤、芳香水剤、リモナーデ剤、及び流エキス剤などが挙げられる。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
【００４６】
経皮投与を行う場合、医薬品組成物は、経皮投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばリニメント剤若しくはローション剤外用液剤、エアゾール剤などの外用スプレー剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は、テープ剤若しくはパップ剤などの貼付剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
【００４７】
粘膜投与を行う場合、医薬品組成物は、粘膜投与、例えば舌下、経鼻、頬側、直腸又は膣投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばゲル剤（ゼリー剤）、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤などの半固形剤、液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤や錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤、エアゾール剤のような粘膜用スプレー剤、吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
【００４８】
本発明の一態様に係る医薬品組成物は、例えば、皮内注射、皮下注射、又は筋肉内注射により投与されるように構成されている。皮内、皮下、又は筋肉内投与を行う場合、医薬組成物は、例えば液剤、懸濁剤、クリーム剤などの注射投与可能なある程度の流動性を有する様態であればよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
【００４９】
医薬品組成物は、必要に応じて、添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤は、基剤の主成分、金属有機構造体との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、皮膚透過性増強剤、等張化剤、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、粘着剤等、又はそれらの２種以上の組合せから選択され得る。
【実施例】
【００５０】
［サンプル調製］
（比較例１）
生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬）をサンプル溶液とした。【００５１】
（実施例１）
生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬）１０ｍＬにＺＩＦ−８（Ｂａｓｏｌｉｔｅ  Ｚ１２００、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）１ｍｇを添加混合しサンプル溶液とした。【００５２】
（実施例２）
生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬）１００ｍＬにＮＯ（一酸化窒素、京都帝酸）を室温下で６時間バブリングし、ＮＯ飽和生理食塩水を調製した。当該溶液１０ｍＬにＺＩＦ−８（Ｂａｓｏｌｉｔｅ  Ｚ１２００、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）１ｍｇを添加混合しサンプル溶液とした。【００５３】
以上の構成を下記表１１に示す。【００５４】
【表１１】
2018225783.tif 000012
【００５５】
（実施例３〜３１）
免疫シグナル伝達物質として下記表１２に示すものを用いたことを除いては、実施例２と同様にして、サンプル溶液を調製した。【００５６】
【表１２】
2018225783.tif 000013
【００５７】
（実施例３２〜１４１）
金属有機構造体として下記表１３乃至１５に示すものを用いたことを除いては、実施例１と同様にして、サンプル溶液を調製した。なお、表１３乃至１５中の略称は、それぞれ、表１乃至３に記載したものと同様である。【００５８】
【表１３】
2018225783.tif 000014
【００５９】
【表１４】
2018225783.tif 000015
【００６０】
【表１５】
2018225783.tif 000016
【００６１】
［腹腔内細胞（ＰＥＣ細胞）の採取］
４重量％チオグリコール酸溶液２ｍＬをマウスに腹腔内投与し、３日後腹腔内の細胞を取り出した。これをＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ ）で洗浄した。【００６２】
［サンプル刺激］
２４ウェルプレートにＰＥＣ細胞１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで分注し、各サンプルを添加し、２４時間インキュベートした。【００６３】
［サイトカイン測定］
各サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１０）に対応したＥＬＩＳＡキット（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ，  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、細胞培養液上清５０μＬ／ｗｅｌｌを用いて評価を行った。その結果を下記表１６に示す。【００６４】
【表１６】
2018225783.tif 000017
【００６５】
−：比較例１の２倍未満のサイトカイン放出量
＋：比較例１の２倍以上３倍未満のサイトカイン放出量
＋＋：比較例１の３倍以上のサイトカイン放出量【００６６】
［金属有機構造体の合成］
表４乃至表９に示した金属有機構造体を準備した。これらのうち、公知物質については、文献法に従って合成した。新規物質については、金属硝酸塩と配位子とをＤＭＦ存在下で水熱処理することによって合成した。【００６７】
［金属有機構造体の吸着特性評価］
吸着量の測定は、ＢＥＬＳＯＲＰ−ｍａｘ１２（マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて行った。なお、金属有機構造体は、粉末状態のものを使用した。その結果の一部を、図１Ａ、図１Ｂ及び図２に示す。図１Ａは、ＡＰ００４〔ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）〕のＣＯ吸着プロファイルである。図１Ｂは、ＡＰ００４〔ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）〕のＮＯ吸着プロファイルである。図２は、ＡＰ１０４（ＢｉｏＭＩＬ−３）のＮＯ吸着プロファイルである。これらの例では、吸着脱着プロファイルが不可逆的であった。即ち、同一圧力において、脱着時における吸着量が、吸着時における吸着量より大きかった。また、真空状態から加圧状態への吸着を行った後に加圧状態からの真空状態への脱着を行った際の吸着残存量がゼロでなかった。【００６８】
［金属有機構造体への免疫シグナル伝達物質の導入］
下記の一部の例において、金属有機構造体に免疫シグナル伝達物質を導入した化合物を使用した。具体的には、まず、窒素フロー下で、金属有機構造体を加熱してデガス処理を行った。次に、室温に戻したサンプルを、免疫シグナル伝達物質にさらした。特に、免疫シグナル伝達物質が気体である場合には、室温に戻したサンプルをガスフローにさらした。次に、室温下で窒素フローを行って、余分な免疫シグナル伝達物質を排出した。このようにして、金属有機構造体に免疫シグナル伝達物質を導入した化合物を得た。【００６９】
なお、上記化合物については、その一部を窒素フロー下で加熱した際に、検知管で免疫シグナル伝達物質が検出されることを確認した。このようにして、金属有機構造体に免疫シグナル伝達物質が導入されていることを確認した。【００７０】
［マウス由来腹腔マクロファージを用いたサイトカイン産生量測定（ＥＬＩＳＡ法）］
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（７週齢メス）に２ｍＬの４％チオグリコール酸培地（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を投与し、腹腔マクロファージを採取した。１×１０5ｃｅｌｌｓ/ｗｅｌｌの腹腔マクロファージを、９６ウェルプレートに１００μＬずつ添加した。各ウェルに、ＲＰＭＩ培地にて希釈した各サンプル溶液（１００μｇ／ｍＬ）を１００μＬずつ添加し、２４時間インキュベートした。これらの培養上清５０μＬ／ｗｅｌｌを採取し、マウスＩＬ−６、マウスＩＬ−１β、及びマウスＴＮＦ−α用のＥＬＩＳＡキット（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、各サイトカイン産生量の定量を行った。なお、試験は各６回行い、平均値及び標準偏差を計算した。【００７１】
まず、金属有機構造体を用いた場合と、金属又は配位子のみを用いた場合とを比較した。各組成を以下の表１に示す。表中、ＭＯＦは金属有機構造体を意味し、ＬＰＳはポジティブコントロールとして付加されるリポ多糖（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｒ５９５）を意味し、Ｇｌｙはグリセリンを意味している。また、ＩＬ−６産出量の測定結果を、図3に示す。【００７２】
【表１７】
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【００７３】
図３に示す通り、金属有機構造体を用いた場合と、金属又は配位子のみを用いた場合とで、ＩＬ−６産出量に有意な差が見られた。特に、金属有機構造体を高濃度で用いた場合に、大きな免疫抑制効果が観察された。【００７４】
次に、他の金属有機構造体を用いた場合の各サイトカイン産出量を測定した。各組成を以下の表１８〜２２に示す。なお、一部の例においては、金属有機構造体に免疫シグナル伝達物質を吸着させたものを用いた。【００７５】
【表１８】
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【００７６】
【表１９】
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【００７７】
【表２０】
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【００７８】
【表２１】
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【００７９】
【表２２】
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【００８０】
図４Ａ及び図４Ｂは、ＩＬ−６産出量の測定結果を示す。また、図5は、免疫シグナル伝達物質としてのガス成分を含んでいる場合のＩＬ−６産出量の測定結果を示す。【００８１】
図６Ａ及び図６Ｂは、ＴＮＦ−α産出量の測定結果を示す。また、図７は、免疫シグナル伝達物質としてのガス成分を含んでいる場合のＴＮＦ−α産出量の測定結果を示す。【００８２】
図８Ａ及び図８Ｂは、ＩＬ−１β産出量の測定結果を示す。また、図９は、免疫シグナル伝達物質としてのガス成分を含んでいる場合のＩＬ−１β産出量の測定結果を示す。【００８３】
表２３及び２４に、以上の結果を定性的に纏める。これらの結果から分かる通り、金属有機構造体を用いることにより、免疫機能の調整が可能であることが分かる。また、免疫シグナル伝達物質としてのガス成分を更に含有させることにより、免疫機能を更に調節できることが分かる。【００８４】
【表２３】
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【００８５】
【表２４】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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