(57)【要約】  本発明は、次式（Ｉ）又は（II）：【化１】2019065794.tif 000017（式中、Ｒ１はＣ１−６−アルコキシ基又はＣ１−６−ハロアルコキシ基であり；Ｒ２は水素原子であり；Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。）で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬に関する。
2019065794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2019065794.tif 000014
（式中、Ｒ１はＣ１−６−アルコキシ基又はＣ１−６−ハロアルコキシ基であり；Ｒ２は水素原子である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１がエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である請求項１記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
【請求項４】
神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための請求項３記載の鎮痛薬。
【請求項５】
次式（II）：
【化２】
2019065794.tif 000015
（式中、Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
【請求項６】
前記式（II）において、Ｒがハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である請求項５記載の鎮痛薬。
【請求項７】
前記式（II）において、Ｒが塩素原子で置換されたインダゾリル基である請求項５記載の鎮痛薬。
【請求項８】
神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための請求項５〜７のいずれか１項に記載の鎮痛薬。
【請求項９】
次式（IIａ）：
【化３】
2019065794.tif 000016
（式中、Ｒ’はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基；メチル基、フッ素原子、メトキシ基、シアノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいフェニル基；ピラゾリル基；又は置換されたアラルキル基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
前記式（IIａ）において、Ｒ’がハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である請求項９記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
前記式（IIａ）において、Ｒ’が塩素原子で置換されたインダゾリル基である請求項９記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療を必要とする疼痛は、病態生理学的に炎症性疼痛と神経障害性疼痛に分類されうる。炎症性疼痛は、侵害受容器を介した侵害受容性疼痛であり、組織損傷部位に放出された炎症性メディエーターによって引き起こされる痛みである。一方、神経障害性疼痛は、体性感覚神経系の病変や疾患によって生じる疼痛と定義されている。神経障害性疼痛は、侵害受容器の興奮が関与しない場合もあり、末梢神経又は中枢神経の可塑的な変化が関与し、難治度も高く、治療に難渋することが多い。【０００３】
先進国においては人口の高齢化に伴い、様々な疼痛疾患の増加が予想されている。米国議会は、２００１年から２０１０年までの１０年間を称して「The Decade of Pain Control and Research」とする宣言を採択したが、これは全米における実態調査により、程度の高い慢性痛に悩まされている患者が成人人口の９％に上っていたこと、無効な治療やドクターショッピングによる医療費の浪費、痛みによる就労困難、介護費用などによる社会経済の損失は年間６５０億ドル（約８兆円）に上ると推計されたからである。本邦においても現在、慢性的な疼痛を抱える患者数は２，０００万人を超えると算定されており、難治性疼痛に有効な薬物治療法の確立は社会的急務である。【０００４】
現在鎮痛薬としてはＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド性抗炎症薬）とオピオイド（麻薬性鎮痛薬）が主に用いられているが、特に慢性痛を持つ患者においては使用も長期間にわたることから、様々な有害作用が無視できなくなり、疼痛患者のクオリティ・オブ・ライフを著しく低下させている。したがって、長期間にわたって使用できる有効性の高い新規鎮痛薬の開発が強く求められている。【０００５】
ＮＳＡＩＤｓやオピオイドによる疼痛管理は、胃・腎障害（以上主にＮＳＡＩＤｓ）、便秘、吐き気・嘔吐、依存、呼吸抑制（主にオピオイド）などの有害作用が多く、また神経障害性疼痛に対する鎮痛効果は不十分であることがしばしばであり、有害作用も受け入れた状態で疼痛コントロールにあたる必要がある。したがって、これらの薬物とは異なる作用機序をもつ新しい疼痛治療薬が望まれている。【０００６】
ＰＡＣＡＰ（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide）は、１９８９年に、ラット下垂体アデニル酸シクラーゼ活性を指標としてヒツジ視床下部より単離、構造決定された神経ペプチドであり、脊髄ＰＡＣ１受容体を介して機械的疼痛過敏（mechanical allodynia：機械的アロディニア：触られただけでも痛みを感じる現象）を引き起こす（非特許文献１）が、臨床的（ヒトにおいて）にどのような痛みに関与するのかは明らかではない。【０００７】
動物実験（マウス・ラット）レベルにおいては、ＰＡＣＡＰは末梢神経（脊髄神経）障害性疼痛（ＳＮＬモデル）に関与することが示唆されている（非特許文献２）が、関与するＰＡＣＡＰ受容体（ＰＡＣＡＰ受容体には、ＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２の少なくとも３種が存在する）に関しては明らかではない。【０００８】
非特許文献３には、４００万品目以上が登録されている既存の化合物データベースから抽出された化合物ＰＡ−８及びＰＡ−９がＰＡＣ１受容体拮抗作用を有することが記載されているが、ＰＡ−８の化学構造は明らかにされておらず、また鎮痛作用については検討されていない。【０００９】
非特許文献４には、前記の化合物ＰＡ−８及びＰＡ−９の構造とともに、これらの化合物が鎮痛効果を有することが示されている。【００１０】
化合物ＰＡ−８は、次式（Ａ）：
【化１】
2019065794.tif 000003
で示される化合物であり、化合物ＰＡ−９は、次式（Ｂ）：
【化２】
2019065794.tif 000004
で示される化合物である。【００１１】
前記の化合物は、窒素原子を２つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム構造を有する点で共通する。【００１２】
非特許文献５及び６には、次式（Ｉ’）：
【化３】
2019065794.tif 000005
（式中、Ａｒは置換フェニル基である。）
で示されるピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン誘導体及びその合成方法が記載されているが、ＰＡＣ１受容体拮抗作用、鎮痛作用については言及されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Yokai et al. Mol. Pain 2016. 12, 1-13.
【非特許文献２】Mabuchi et al., J Neurosci 2004, 24, 7283-7291.
【非特許文献３】Journal of Pharmacological Sciences, Volume 130, Issue 3, Supplement, Page S236 (March 2016)
【非特許文献４】平成２７年度 ほくぎん若手研究者助成金 研究実績報告書
【非特許文献５】Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334
【非特許文献６】Tu, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、ＮＳＡＩＤｓやオピオイドとは異なる作用機序をもつ新しい疼痛治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく、ＰＡＣ１受容体拮抗薬候補化合物を、既存の化合物データベースより見出し、更に候補化合物のうち、前記化合物ＰＡ−８及びＰＡ−９が窒素原子を２つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム構造を有する点で共通することに着目して、前記化合物ＰＡ−８及びＰＡ−９の構造展開を行い、元化合物である化合物ＰＡ−８又はＰＡ−９と同等以上の効力を示す化合物の合成に成功し、本発明を完成させるに至った。【００１６】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
【化４】
2019065794.tif 000006
（式中、Ｒ１はＣ１−６−アルコキシ基又はＣ１−６−ハロアルコキシ基であり；Ｒ２は水素原子である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（２）前記式（Ｉ）において、Ｒ１がエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である前記（１）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（３）前記（１）又は（２）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
（４）神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための前記（３）に記載の鎮痛薬。
（５）次式（II）：
【化５】
2019065794.tif 000007
（式中、Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痛薬。
（６）前記式（II）において、Ｒがハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である前記（５）に記載の鎮痛薬。
（７）前記式（II）において、Ｒが塩素原子で置換されたインダゾリル基である前記（５）に記載の鎮痛薬。
（８）神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するための前記（５）〜（７）のいずれかに記載の鎮痛薬。
（９）次式（IIａ）：
【化６】
2019065794.tif 000008
（式中、Ｒ’はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基；メチル基、フッ素原子、メトキシ基、シアノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいフェニル基；ピラゾリル基；又は置換されたアラルキル基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）前記式（IIａ）において、Ｒ’がハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である前記（９）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）前記式（IIａ）において、Ｒ’が塩素原子で置換されたインダゾリル基である前記（９）に記載の化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の化合物は、窒素原子を２つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム構造を有し、鎮痛薬として有用であり、当該鎮痛薬はＮＳＡＩＤｓやオピオイドとは異なる作用機序をもつ新しい疼痛治療薬である。【００１８】
本発明の鎮痛薬によれば、ＮＳＡＩＤｓに見られる消化性潰瘍、オピオイドに見られる便秘などの有害作用を回避した疼痛治療が可能となる。また、炎症性疼痛と神経障害性疼痛の双方において治療効果が期待できるため、多剤併用の必要性が少なくなることから、予期しない有害作用の出現を回避することができる。更に、がん化学療法に伴う疼痛と末梢神経障害性疼痛の双方において治療効果が期待できることから、難治性がん性疼痛患者のクオリティ・オブ・ライフの改善が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１はＰＡＣＡＰ受容体発現細胞を用いたＰＡ−８及びその誘導体（化合物２ｊ及び２ｏ）の評価を示す。
【図２】図２はＰＡＣＡＰ受容体発現細胞を用いたＰＡ−９及びその誘導体（化合物３ｄ）の評価を示す。
【図３】図３はＰＡＣＡＰ受容体発現細胞を用いたＰＡ−８、ＰＡ−９及びそれらの誘導体（化合物２ｊ、２ｏ及び３ｄ）の評価を示す。
【図４】図４はマウス疼痛モデルを用いた薬効（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される自発性疼痛様行動の抑制効果）の評価を示す。
【図５Ａ】図５Ａはマウス疼痛モデルを用いた薬効（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂはマウス疼痛モデルを用いた薬効（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。
【図５Ｃ】図５Ｃはマウス疼痛モデルを用いた薬効（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。
【図６】図６はマウス疼痛モデルを用いた薬効（オキサリプラチン誘発冷的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。
【図７】図７はマウス疼痛モデルを用いた薬効（オキサリプラチン誘発冷的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。
【図８】図８はマウス疼痛モデルを用いた薬効（脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。
【図９】図９はマウス疼痛モデルを用いた薬効（脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニアの抑制効果）の評価を示す。
【図１０】図１０はマウス疼痛モデルを用いた薬効の評価を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
前記式（Ｉ）においてＲ１で表されるＣ１−６−アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２２】
前記式（Ｉ）Ｒ１で表されるＣ１−６−ハロアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２３】
前記式（II）においてＲで表されるハロゲン原子で置換されたインダゾリル基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選ばれる少なくとも１つのハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されたインダゾリル基であれば特に制限はないが、好ましくは、少なくとも１つの塩素原子で置換された３−インダゾリル基が挙げられる。
【００２４】
前記式（II）においてＲで表されるアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基が挙げられる。
【００２５】
前記式（II）においてＲで表されるフェニル基及びアラルキル基は、Ｃ１−６−アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基（１−メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、Ｃ１−６−アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基）、メチレンジオキシ基、Ｃ２−６−アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、３−メチルベンジルオキシ基、２−メチルベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−クロロベンジルオキシ基、３−クロロベンジルオキシ基）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６−ハロアルキル基、Ｃ１−６−ハロアルコキシ基、置換又は無置換のフェニル基、アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ１−６−脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等のアロイル基）、アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等のＣ１−６−脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基）、水酸基、カルボキシル基、アセトアミド基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
前記式（Ｉ）で示される化合物としては、Ｒ１がＣ１−６−ハロアルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシ基である化合物が好ましい。
【００２７】
前記式（II）で示される化合物としては、Ｒが少なくとも１つの塩素原子で置換された３−インダゾリル基である化合物が好ましい。
【００２８】
前記式（II）で示される化合物のうち、次式（IIａ）：
【化７】
2019065794.tif 000009
（式中、Ｒ’はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基；メチル基、フッ素原子、メトキシ基、シアノ基もしくは水酸基で置換されていてもよいフェニル基；ピラゾリル基；又は置換されたアラルキル基である。）
で示される化合物は新規化合物である。
【００２９】
前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。
【００３０】
前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
【００３１】
前記式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334、又はTu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581に記載の方法に従い、以下に示すようにして製造することができる。
【化８】
2019065794.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記式（Ｉ）と同義である。）
すなわち、対応する芳香族アルデヒド化合物、２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（別名、２，６−ジアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オン）及びメルドラム酸を、（ｉ）水中、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドの存在下、加熱下反応させるか、（ii）マイクロウェーブ照射下で加熱下反応させるか、(iii) 有機溶媒中で加熱下反応させることにより、目的とする化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００３２】
前記式（II）で示される化合物は、例えば、特表２００６−５１０５９６号公報に記載の方法に従い、以下に示すようにして製造することができる。
【化９】
2019065794.tif 000011
（式中、Ｒは前記式（II）と同義である。）
すなわち、対応するアミン化合物とイタコン酸を反応させて、γ−ラクタムカルボン酸に変換した後、縮合剤（例えば、カルボジイミド）の存在下、ヒスタミンと反応させることにより、目的とする化合物（II）を製造することができる。
【００３３】
前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３４】
前記の化合物は、鎮痛薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
【００３５】
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
【００３６】
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【００３７】
崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【００３８】
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【００３９】
滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００４０】
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
【００４１】
注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の注射剤中における割合は、５〜５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
【００４２】
その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
【００４３】
製剤化した鎮痛薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１〜４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
【００４４】
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の重量として、例えば０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。
【００４５】
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の重量として、例えば０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。
【００４６】
本発明の鎮痛薬は、神経障害性疼痛（例えば、外傷に伴う末梢神経障害性疼痛、がん化学療法に伴う末梢神経障害性疼痛）、がん化学療法に伴う疼痛、糖尿病性神経痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛及び片頭痛からなる群から選択される疾患又は症状を治療及び／又は予防するために用いることができる。
【００４７】
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０１７−１８６４４７の明細書及び図面に記載される内容を包含する。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００４９】
［実施例１］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成
【化１０】
2019065794.tif 000012
文献１）に記載の方法に従い、Ａｒ雰囲気下、市販のアルデヒド（１ａ，ｂ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｊ，ｋ，ｍ，ｎ，ｏ，ｐ，ｑ，ｒ）あるいは文献既知のアルデヒド（１ｃ，ｈ，ｉ，ｌ，ｓ，ｔ）アルデヒド（１．００ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（０．５ｍＬ）溶液に２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（０．６７ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１．００ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えて、１００℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応液を濾過、更にメタノール（０．５ｍＬ×３）で洗浄し、淡黄色結晶２ａ〜ｕを得た。【００５０】
2-Amino-5-(4-ethoxy-3-methylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2a)
Yield: 46%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3455, 3166, 2856, 2699, 1578, 1477 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.07 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.10, 161.42, 156.45, 155.20, 154.95, 135.08, 128.74, 125.49, 124.61, 111.22, 92.07, 63.14, 32.12, 16.21, 14.83; MS (EI) m/z 314 (M+).
2-Amino-5-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2b)
Yield: 37%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3462, 3309, 2850, 2743, 1582, 1521 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.34, 161.47, 156.43, 155.01, 148.89, 146.63, 136.09, 117.65, 112.90, 111.24, 92.03, 63.73, 55.38, 38.71, 32.44, 14.81; MS (EI) m/z 330 (M+).
2-Amino-5-(3-methoxy-4-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2c)
Yield: 38%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3450, 3167, 2959, 2876, 1652, 1591 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.03 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 7.9 Hz), 1.67 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.22, 161.69, 158.44, 157.50, 146.831, 145.48, 137.33, 117.79, 113.05, 111.44, 99.65, 69.86, 55.57, 38.73, 32.52, 22.20, 10.53; MS (EI) m/z 344 (M+).
2-Amino-5-(3,4-diethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2d)
Yield: 41%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3188, 2977, 2868, 1653, 1635 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, s), 10.01 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.27, 161.47, 156.42, 154.97, 148.11, 146.87, 136.19, 117.94, 113.45, 112.69, 92.07, 63.83, 63.78, 38.66, 32.37, 14.82; MS (EI) m/z 344 (M+).
2-Amino-5-(3,4-difluorophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2e)
Yield: 34%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3471, 3161, 1646, 1592 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (1H, br s), 10.13 (1H, br s), 7.32 (1H, dt, J = 10.8, 8.4 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 10.8, 8.4, 2.4 Hz), 6.95 (1H, m), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.3, 7.2 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.86, 161.41, 156.68, 155.24, 149.02, 147.17, 141.45, 122.88, 117.41 (d, J = 17.0 Hz), 115.62 (d, J = 17.0 Hz), 91.05, 38.22, 32.24; MS (EI) m/z 292 (M+).
2-Amino-5-(3-bromo-4-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2f)
Yield: 40%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3458, 3080, 2863, 2751, 1540, 1475 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.56 (2H, br s), 4.09 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.93, 161.39, 156.55, 155.10, 153.29, 137.33, 130.87, 126.80, 113.77, 110.89, 91.53, 64.39, 38.47, 31.82, 14.58; MS (EI) m/z 379 (M+).
2-Amino-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2g)
Yield: 45%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3461, 3160, 2841, 1591, 1516 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.50 (1H, br s), 4.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.30, 161.55, 156.51, 155.00, 147.88, 147.66, 136.10, 117.81, 112.20, 111.90, 92.11, 63.68, 55.54, 38.72, 32.42, 14.83; MS (EI) m/z 330 (M+).
5-(3-Allyloxy-4-methoxyphenyl)-2-amino-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2h)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3462, 3169, 1636, 1617, 1591 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 5.99 (1H, ddd, J = 17.6, 10.4, 5.2 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.6, 2.0 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 15.8, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.16, 158.72, 156.11, 154.99, 147.79, 147.55, 136.10, 133.95, 118.27, 117.88, 112.81, 112.09, 92.02, 69.10, 55.65, 32.41; MS (EI) m/z 342 (M+).
2-Amino-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2i)
Yield: 41%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3463, 3160, 2846, 1695, 1591, 1539, 1516 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.84-3.81 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 16.4, 7.2 Hz), 1.68 (2H, sext, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.24, 161.48, 156.43, 154.96, 148.04, 147.68, 136.14, 117.78, 112.27, 112.04, 92.06, 69.63, 55.61, 38.66, 32.38, 22.12, 10.46; MS (EI) m/z 344 (M+).
2-Amino-5-(3-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2j): 
Yield: 43%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3447, 3170, 2854, 1592, 1539 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.3, 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.04, 161.40, 158.57, 156.59, 155.03, 145.32, 129.28, 118.56, 113.19, 111.58, 91.65, 62.78, 38.50, 32.86, 14.65; MS (EI) m/z 300 (M+).
5-(3-Allyloxyphenyl)-2-amino-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2k)
Yield: 45%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3085, 2855, 2727, 1520 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (2H, m), 6.53 (2H, br s), 6.00 (1H, ddd, J = 17.4, 10.6, 5.5 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.4, 1.6 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.6, 1.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 16.2, 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.09, 161.41, 158.26, 156.58, 155.06, 145.35, 133.75, 129.48, 118.78, 117.56, 113.43, 112.03, 91.60, 68.11, 38.50, 32.86; MS (EI) m/z 312 (M+).
2-Amino-5-(3-chloro-4-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2l)
Yield: 30%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.02 (2H, s), 6.55 (2H, br s), 4.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.0, 161.38, 156.52, 155.11, 153.38, 136.81, 127.90, 126.09, 121.07, 113.90, 91.53, 64.28, 38.42, 31.87, 14.57.
2-Amino-5-(3-chlorophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2m)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (1H, br s), 10.11 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.85, 161.42, 156.76, 155.18, 146.35, 133.07, 130.46, 126.49, 126.41, 125.20, 91.61, 38.24, 32.72.
2-Amino-5-(3-bromophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2n)
Yield: 25%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (1H, br s), 10.12 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.81, 161.40, 156.74, 155.18, 146.63, 130.77, 129.38, 129.30, 125.57, 121.78, 91.03, 38.25, 32.71.
2-Amino-5-(3-trifluoromethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2o):
Yield: 23%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (1H, br s), 10.15 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 6.58 (2H, br s), 4.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 16.2, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.26, 161.71, 156.92, 155.40, 148.72, 146.70, 130.66, 120.22 (q, J = 254.60 Hz), 119.21, 119.08, 116.41, 91.23, 38.31, 32.81.
2-Amino-5-(3-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2p)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.07 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, s), 6.54 (2H, br s), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.24, 161.45, 159.34, 156.54, 155.11, 145.32, 129.53, 118.56, 112.85, 111.29, 91.65, 54.91, 38.51, 32.89.
2-Amino-5-(3-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2q)
Yield: 32%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.74-6.67 (3H, m), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 6.4 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.09, 161.47, 158.76, 156.62, 155.05, 145.34, 129.50, 118.54, 112.19, 111.74, 91.68, 68.76, 38.52, 32.89, 22.05, 10.47.
2-Amino-5-biphenyl-3-yl-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2r)
Yield: 37%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.53 (2H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.42 (5H, m), 7.32 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.38, 161.86, 155.22, 144.66, 140.62, 140.46, 129.37, 129.21, 127.71, 126.94, 126.85, 125.65, 125.20, 91.95, 62.93, 38.71, 33.17.
2-Amino-5-(3-ethylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2s)
Yield: 37% ; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.07 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.27, 161.52, 156.60, 155.09, 143.76, 128.43, 126.14, 125.87, 123.66, 91.75, 62.82, 32.95, 28.24, 15.61.
2-Amino-5-(3-propylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2t)
Yield: 18%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 7
.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz), 1.52 (2H, sext, J = 7.2 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.20, 161.48, 156.59, 155.04, 143.66, 142.24, 128.32, 126.63, 126.43, 123.73, 91.75, 38.87, 37.38, 32.90, 24.18, 13.74.
2-Amino-5-(3-butylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2u)
Yield: 30%; mp: >300 ℃; IR (KBr): cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.48 (2H, quin, J = 7.4 Hz), 1.27 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.16, 161.46, 156.59, 155.04, 143.66, 142.42, 128.33, 126.59, 126.39, 123.67, 91.76, 38.70, 34.93, 33.20, 32.90, 21.82, 13.82.【００５１】
1) Tu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581.
2) Muskinja, J. et al. Med. Chem. Res. 2016, 25, 1744-1753.
3) McDonald, B. et al. Org. Lett. 2015,17, 98-101.
4) 米国特許出願公開第２０１５／０２１０６８２号明細書
5) 特表２０１０−５２６１３８号公報
6) Wang, B. et al. Eur. J. Org. Chem. 2009, 22, 3688-3692.
7) ＷＯ２００８／１３６７５６
8) Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334.【００５２】
［実施例２］ＰＡ−９誘導体の合成
【化１１】
2019065794.tif 000013
文献１）（特表２００６−５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ａ〜ｄ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ａ〜ｄを淡黄色固体として得た。カルボン酸２ａ〜ｄ（１．０ｅｑ）のＤＭＦ溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．２ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製、更にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５：１（０．５ｍＬ×３）で洗浄し、３ａ〜ｄを白色固体として得た。【００５３】
1-(4-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2a)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 10.74 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 13.0, 7.6 Hz), 4.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.40 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.6, 7.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.6, 7.6 Hz).
1-(5-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2b)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.53 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.0, 7.5 Hz), 4.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.5, 7.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 17.5, 7.5 Hz).
1-(6-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2c)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.63 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 4.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.40 (1H, quint, J = 7.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz).
1-(7-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2d)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.66 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 4.48 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (1H, quint, J = 7.4 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz).
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3a)
mp: 190-191 ℃; IR (KBr): 3566, 3437, 3306, 1695, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.00 (1H, br s), 7.96 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15(1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.72 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.96-3.85 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.56, 168.62, 147.59, 134.59, 131.61, 126.70, 123.80, 119.28, 116.97, 115.67, 107.11, 48.23, 36.47, 32.61, 26.57.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(5-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3b)
Yield: 24% over two steps; mp: 208-209 ℃; IR (KBr): 3735, 3649, 3097, 1684, 1653, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.04 (1H, br s), 8.05 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71(1H, s), 5.09 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz), 4.73 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.94-3.86 (3H, m), 3.28 (1H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.63, 168.21, 145.55, 134.50, 133.79, 131.92, 127.15, 123.19, 118.50, 118.39, 116.85, 108.13, 48.33, 38.747, 36.33, 32.92, 26.53.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(6-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3c)
Yield: 17% over two steps; mp: 196-198 ℃; IR(KBr): 3290, 3213, 3101, 1683, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.12 (1H, br s), 8.30 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 13.0, 8.3 Hz), 4.71 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.91-3.84 (3H, m), 3.27 (1H, dd, J = 15.2, 8.3 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 15.2, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.79, 168.28, 147.25, 134.03, 132.74, 132.42, 131.35, 121.77, 119.93, 116.53, 115.03, 106.65, 48.23, 38.21, 36.25, 32.92, 25.47.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(7-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3d)
Yield: 36% over two steps; mp: 238-239 ℃; IR(KBr): 3319, 3231, 3213, 1663, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.02 (1H, br s), 8.49 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 14.6, 8.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.95-3.86 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 8.5 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.2, 8.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.56, 168.32, 144.32, 134.51, 133.83, 133.30, 125.80, 120.48, 119.42, 119.04, 116.84, 109.42, 48.36, 38.77, 36.32, 32.95, 26.57. 【００５４】
文献２）（特表２０１２−５２９４７６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｅ〜ｊ（１．０ｅｑ）の水溶液（３ｍＬ）にイタコン酸（１．２ｅｑ）を室温にて加え、２０時間撹拌下加熱還流した。室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、カルボン酸２ｅ〜ｊを得た。カルボン酸２ｅ〜ｊ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．２ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｅ〜ｊを白色固体として得た。【００５５】
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-phenyl-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3e)
Yield: 63%; mp: 149-151 ℃; IR (KBr): 3675, 3306, 1678, 1643, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.11 (1H, t, J = 5.8 Hz),7.90 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.6, 8.3 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.5 Hz ), 3.47 (1H, quint, J =8.3 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.16, 171.96, 139.22, 134.58, 133.95, 128.70, 124.00, 119.36, 116.83, 50.73, 38.66, 35.66, 35.43, 26.38.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-methylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3f)
Yield: 93%; mp: 176-178 ℃; IR (KBr): 3306, 3088, 1675, 1639, 1556 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, s), 4.14 (1H, dd, J = 9.6, 8.0 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (1H, quint, J = 8.0 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 2.13 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.17, 172.10, 137.00, 134.86, 134.44, 133.26, 129.30, 119.58, 117.04, 51.00, 39.17, 36.02, 35.84, 27.01, 20.63.
1-(4-chlorophenyl)-N-[2-(1H-imidazol-4yl)ethyl]- 5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3g)
Yield: 93%; mp: 196-198 ℃; IR (KBr): 3119, 3017, 1695, 1647, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.16 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 8.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.20, 171.68, 137.90, 134.43, 133.95, 128.36, 127.49, 120.60, 116.62, 50.47, 38.74, 35.62, 35.30, 26.52.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-fluorophenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3h)
Yield: 94%; mp: 232-234 ℃; IR (KBr): 3140, 3126, 1688, 1645, 1570 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.13 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.72-7.68 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.09-7.04 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.2, 8.7 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.49 (1H, quint, J = 8.7 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.05, 171.90, 158.44 (d, J = 240.3 Hz), 135.64, 134.62, 134.14, 121.35 (d, J = 7.6 Hz), 116.81, 115.25 (d, J = 22.0 Hz), 50.92, 38.92, 35.68, 35.58, 26.72.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-3pyrrolidinecarboxamide (3i)
Yield: 95%; mp: 151-153 ℃; IR (KBr): 3239, 3075, 1684, 1635, 1568 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.08 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz),4.16 (1H, dd, J = 9.4, 8.4 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.46 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.97, 171.57, 155.80, 134.65, 134.26, 132.41, 121.20, 116.80, 113.82, 55.20, 51.03, 38.95, 35.68, 35.62, 26.81.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-cyanophenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3j)
Yield: 69%; mp: 211-212 ℃; IR (KBr ): 3151, 3019, 2231, 1703, 1646, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.17 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, s), 4.12 (1H, dd, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.96 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 17.2, 8.4 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 17.2, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 173.28, 171.75, 143.03, 134.67, 133.06, 119.03, 118.93, 105.53, 51.51, 38.98, 36.03, 35.39, 26.85.【００５６】
文献１）（特表２００６−５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｋ〜ｍ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ｋ〜ｍを得た。カルボン酸２ｋ〜ｍ（１ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＥＤＣ（１．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｋ〜ｍをそれぞれ白色、黄色及び赤色泡状固体として得た。【００５７】
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(2-hydroxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3k)
Yield: 40%; IR (KBr): 3651, 3265, 3213, 1684, 1670, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.08 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.15 (2H, m), 7.10 (1H, s), 6.92-6.88 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 9.2, 7.5 Hz), 4.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.47 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.52, 172.22, 152.77, 134.68, 128.30, 128.24, 125.48, 119.12, 118.74, 116.87, 116.74, 51.68, 38.98, 37.09, 34.39, 26.85.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(3-hydroxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3l)
Yield: 58%; IR (KBr): 3790, 3439, 3337, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 8.97 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.0, 8.3 Hz), 3.98 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.89 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.36 (1H, quint, J = 8.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.07, 171.93, 157.55, 140.28, 134.68, 129.38, 111.17, 109.78, 106.63, 50.84, 39.00, 35.99, 35.54, 26.89.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3m)
Yield: 54%; IR (KBr): 3585, 3251, 3190, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 11.49 (1H, br s), 8.97 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.76 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.14 (1H, s), 4.29 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.95 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.90 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.22 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.52, 171.86, 154.61, 135.20, 131.48, 122.05, 115.61, 51.67, 39.49, 36.23, 36.09, 27.40.【００５８】
文献１）（特表２００６−５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｎ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ｎを得た。カルボン酸２ｎ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＤＣＣ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｎを白色固体として得た。【００５９】
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(1H-pyrazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3n)
Yield: 30%; mp: 213-211 ℃; IR (KBr): 3676, 3320, 3203, 1689, 1652, 1635, 1557 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 12.24 (1H, br s), 9.00 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.56 (1H,s), 7.10(1H, s), 4.78 (1H, dd, J = 12.6, 8.1 Hz), 4.26 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.82 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.69 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.3, 8.1 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 15.3, 8.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.67, 168.26, 162.33, 138.77, 138.73, 134.64, 134.53, 89.01, 47.04, 38.87, 36.72, 33.00, 26.97.【００６０】
文献１）（特表２００６−５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｏ〜ｒ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、カルボン酸２ｏ〜ｒを得た。カルボン酸２ｏ〜ｒ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＤＣＣ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｏ〜ｒを黄色固体又は白色泡状固体として得た。【００６１】
N-[2-(1H-imidazol-4yl)ethyl]-5-oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinecarboxamide (3o)
Yield: 29%; IR (KBr): 3271, 3155, 1670, 1652, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.85 (1H, br), 7.92 (1H, s), 7.33-7.25 (5H, m), 7.08 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.25 (1H, quint, J = 8.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J =17.0, 8.0 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.0, 8.0 Hz).
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(2-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3p)
Yield: 30%; IR (KBr): 3748, 3738, 3651, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.36 (1H, br s) 8.81 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.03 (1H, s), 6.81 (1H, td, J = 1.3, 7.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.6, 8.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.57 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.22 (1H, quint, J = 8.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.57, 172.18, 155.26, 134,67, 128.78, 128.38, 122.58, 119.03, 115.21, 49.63, 40.57, 38.94, 35.93, 33.91, 26.87.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3q)
Yield: 40%; IR (KBr): 3734, 3647, 3623, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.83 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.84 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.23 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.31, 172.05, 157.63, 138.14, 134.66, 134.18, 129.55, 118.17, 116.90, 114.41, 114.30, 49.14, 45.31, 38.88, 35.89, 26.78.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3r)
Yield: 29%; IR (KBr): 3651, 3271, 3213, 1663, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.85 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.91-3.71 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 3.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.26 (1H, quint, J = 7.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) : δ 172.15, 156.66, 134.68, 129.07, 126.80, 115.30, 48.93, 44.83, 38.94, 35.83, 34.03, 26.89.【００６２】
1) 特表２００６−５１０５９６号公報
2) 特表２０１２−５２９４７６号公報
3) Saczewski, F. et al. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 321-329
4) Mestichelli, P. et al. Org. Lett. 2013, 15, 5448-5451
5) Commercially available, Aurora Building Blocks, A17.818.885
6) Commercially available, Aurora Building Blocks, A21.884.126【００６３】
［実施例３］ＰＡＣＡＰ受容体発現培養細胞を用いた薬効評価
マウスＰＡＣ１受容体発現ＣＨＯ細胞（ＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞）及びマウスＶＰＡＣ１受容体発現ＣＨＯ細胞（ＶＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞）を用い、ＰＡＣＡＰ刺激により生じるＣＲＥＢ（cAMP-responsive element-binding protein）のリン酸化に対する各化合物の効果を、抗リン酸化ＣＲＥＢ（ｐＣＲＥＢ）抗体を用いたウェスタンブロット解析により検討した。【００６４】
すなわち、化合物（ＰＡ−８、ＰＡ−９、化合物２ｊ、２ｏ及び３ｄ）１０ｐＭ〜１０ｎＭ、及びその溶媒（ＶＥＨ：０．１％ＤＭＳＯ含有リン酸緩衝液）で３０分処理後、ＰＡＣＡＰ  １ｎＭを添加し、ＰＡＣＡＰ刺激後３０分でタンパク質回収を行った。【００６５】
図１ＡはＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞におけるデータを示すが、ＰＡ−８は用いた濃度（１０ｐＭ〜１０ｎＭ）において、ＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を抑制した（ｎ＝５；図１Ａ）。一方、ＶＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞を用いた検討では、ＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を、用いた濃度（１０ｐＭ〜１０ｎＭ）では抑制しなかった（ｎ＝３；図１Ｂ）。すなわち、ＰＡ−８はＰＡＣ１受容体選択的拮抗薬であるといえる。【００６６】
図１ＣはＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞における化合物２ｊ（１０ｐＭ〜１０ｎＭ）の効果を示すが、ＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を濃度依存的に抑制した（ｎ＝４）。図１Ｄは同様に化合物２ｏ（１０ｐＭ〜１０ｎＭ）の効果を示す。化合物２ｏも、用いた濃度（１０ｐＭ〜１０ｎＭ）においてＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を抑制した（ｎ＝４）。図２Ａと２Ｂは、それぞれＰＡＣ１／ＣＨＯ細胞におけるＰＡ−９及び化合物３ｄ（１０ｐＭ〜１０ｎＭ）の効果を示すが、両者ともＰＡＣＡＰ（１ｎＭ）によるＣＲＥＢリン酸化を濃度依存的に抑制した（ｎ＝４〜５）。特に化合物２ｏと化合物３ｄは１ｎＭにおいて、それぞれＰＡ−８及びＰＡ−９よりも有意に強いＣＲＥＢリン酸化抑制効果が見られた（ｎ＝４〜５、図３）。【００６７】
前記の実験で用いたＰＡ−８及びＰＡ−９としては、ナミキ商事株式会社から購入した市販化合物を用いた。【００６８】
［実施例４］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価１（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される自発性疼痛様行動）
ＰＡＣＡＰ（１００ｐｍｏｌ／５μＬ）をマウスくも膜下腔に単回投与する（単回i.t. injection）と、下半身を舐めたり噛んだりする自発性疼痛様行動を、投与後５分後程度から生じる（数時間持続する）（Ohnou et al. J. Pharmacol. Sci. 130, 194-203, 2016）。【００６９】
ＰＡＣＡＰ（１００ｐｍｏｌ）とＰＡ−８、化合物２ｊ又は化合物２ｏ（１０〜１００ｐｍｏｌ／５μＬ）を同時ｉ．ｔ．投与すると、化合物２ｏ（１０ｐｍｏｌ）を除き、いずれもＰＡＣＡＰ応答を有意に抑制したが、化合物２ｊ（１０ｐｍｏｌ）の効果はＰＡ−８（１０ｐｍｏｌ）より有意に強く、ＰＡ−８（１００ｐｍｏｌ）と同等以上の効果であった。一方、化合物２ｏは１０ｐｍｏｌでは有意な抑制効果を示さなかったが、１００ｐｍｏｌではＰＡ−８及び化合物２ｊと同等の抑制効果を示した（ｎ＝７〜８、図４）。【００７０】
マウスは雄性ｄｄＹ（６〜１２週齢）を使用し、行動はビデオ撮影した。投与後３０分間における自発性疼痛様行動の回数をカウントした。【００７１】
［実施例５］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価２（ＰＡＣＡＰ髄腔内投与により誘発される機械的アロディニア）
ＰＡＣＡＰ（１００ｐｍｏｌ／５μＬ）をマウスに単回ｉ．ｔ．投与すると、機械刺激に対する過敏現象（機械的アロディニア）を長期（投与後少なくとも３か月間）に渡って生じた（非特許文献１）。このＰＡＣＡＰ誘発長期機械的過敏現象は、ＰＡ−８、化合物２ｊ、化合物２ｏ（それぞれ１０、１００ｐｍｏｌ、図５Ａ、Ｂ）、あるいはＰＡ−9、化合物３ｄ（それぞれ１００ｐｍｏｌ、図５Ｃ）の同時ｉ．ｔ．投与によりその発症は強く抑制された。前記化合物に代えて溶媒（ＶＥＨ：０．２％ＤＭＳＯ含有人工脳脊髄液）を使用した例では、ＰＡＣＡＰ誘発機械的過敏現象を抑制しなかった。【００７２】
マウスは雄性ｄｄＹ（６〜１２週齢）を使用し、機械刺激に対する閾値は、ｖｏｎＦｒｅｙテストにより評価した。すなわち、Chaplanらの方法に従い、５０％逃避反射閾値（Threshold）を算出した（Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 53, 55-63, 1994）。化合物は、９９．７％ＤＭＳＯに溶解した後、人工脳脊髄液で希釈して調製した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％）。【００７３】
［実施例６］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価３−１（がん化学療法に伴う神経障害性疼痛モデル：オキサリプラチン誘発冷的アロディニア）
オキサリプラチンは５％グルコース含有生理食塩水に溶解し、２ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。薬物の投与はオキサリプラチン投与後４日目に行った。マウスは雄性ｄｄＹ（６〜１２週齢）を使用した。縦軸は後肢足蹠へのアセトンドロップ（１０μＬ）適用後の舐め行動、足振り行動の持続時間である。溶媒（ＶＥＨ：１０％ＤＭＳＯ水溶液）は無効であったが、ＰＡ−８、化合物２ｊ及び化合物２ｏ（１０ｍｇ／ｋｇ、単回経口投与）はいずれもオキサリプラチンによる冷的アロディニアを４〜５時間にわたって有意に抑制するが、化合物２ｏはより早い時間帯（投与後１時間目）から有効であった（図６）。【００７４】
［実施例７］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価３-２（がん化学療法に伴う神経障害性疼痛モデル：オキサリプラチン誘発冷的アロディニア）
オキサリプラチンは５％グルコース含有生理食塩水に溶解し、２ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。薬物投与（経口投与）は、オキサリプラチン投与前３０分（図７Ａ）、あるいはオキサリプラチン投与前３０分、投与後２．５時間及び投与後５．５時間後の３回行った（図７Ｂ）。マウスは雄性ｄｄＹ（６〜１２週齢）を使用した。縦軸は後肢足蹠へのアセトンドロップ（１０μＬ）適用後の舐め行動、足振り行動の持続時間である。溶媒（ＶＥＨ：１０％ＤＭＳＯ水溶液）は無効であったが、ＰＡ−８、化合物２ｊ及び化合物２ｏ（１０ｍｇ／ｋｇ）はいずれもオキサリプラチンによる冷的アロディニアの発症を有意に抑制するが、化合物２ｏの３回投与は、ほぼ完全に発症を抑制した（図７Ｂ）。【００７５】
［実施例８］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価４（末梢神経障害性疼痛モデル：脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニア）
雄性ｄｄＹ（６〜１２週齢）の第４腰髄脊髄神経を絹糸で結紮するspinal nerve ligation（ＳＮＬ）モデルを使用した。溶媒（ＶＥＨ：１０％ＤＭＳＯ含有生理食塩水）、ＰＡ−８、化合物２ｊ及び化合物２ｏは結紮５〜１０分前、その後は１日１回７日間腹腔内投与（３０ｍｇ／ｋｇ）した。機械刺激の方法は実施例５と同様であり、結紮後１日目（Ｄ１）以降のデータは、ＶＥＨあるいは薬物投与後１時間のデータである。化合物２ｊはＶＥＨ群同様、機械的アロディニアの発症を抑制できなかった。一方、ＰＡ−８は有意に機械的アロディニアの発症を抑制したが、化合物２ｏは更に強く機械的アロディニアの発症を抑制し、非損傷側と同等レベルに機械的閾値を保った。また、ＰＡ−８と化合物２ｏは、投与を７日目で打ち切っても少なくともその後７日間はＶＥＨ群に比べ有意に機械的閾値を高く保った（図８）。【００７６】
［実施例９］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価５（末梢神経障害性疼痛モデル：脊髄神経損傷により誘発される機械的アロディニア）
雄性ｄｄＹ（６〜１２週齢）の第４腰髄脊髄神経を絹糸で結紮するspinal nerve ligation（ＳＮＬ）モデルを使用した。溶媒（ＶＥＨ：１０％ＤＭＳＯ含有生理食塩水）、ＰＡ−８、化合物２ｊ及び化合物２ｏ（図９Ａ）、あるいはＰＡ−９及び化合物３ｄ（図９Ｂ）は術後１４日目にｉ．ｔ．投与した。機械刺激の方法は実施例５と同様であり、ｉ．ｔ．投与後２４時間目まで、経時的にデータを取得した。【００７７】
ＰＡ−８、化合物２о、化合物２ｊ（それぞれ１００  ｐｍｏｌ）は有意に機械的アロディニアの発症を抑制したが、化合物２ｊの最大効果（投与後３時間）は化合物２оに比べ有意に劣っていた。ＰＡ−９、化合物３ｄ（それぞれ１００  ｐｍｏｌ）もＰＡ−８、化合物２ｊと同等の抗機械的アロディニア効果を示し、更には投与後２４時間後においても機械的閾値を有意に高く保った。【００７８】
［実施例１０］マウス疼痛モデルを用いた薬効評価６（ホルマリン誘発疼痛様行動）
ホルマリンをマウス後肢に皮下注射すると、動物は注射された後肢を舐めたり、振り回したりするなどの疼痛様行動を示す。この行動は２相性を示し、第１相（ホルマリン投与後１０分くらいまで）はホルマリンの感覚神経に対する直接作用、第２相（ホルマリン投与後１０分から６０分くらいまで）は第１相の間に脊髄後角細胞で形成される過敏化（中枢性感作とも呼ばれる神経系における一種の可塑的現象）が主要な要因となり、ホルマリン投与部位における炎症反応が重要な寄与をする。【００７９】
ＰＡ−８、化合物２ｊ及び化合物２оのｉ．ｔ．投与（０．１〜１０ｎｍｏｌ）は第１相反応に影響を与えなかった（図１０Ａ）。一方、ＰＡ−８及び化合物２ｏは濃度依存的に第２相反応を有意に抑制したが、化合物２ｊは影響を与えなかった。【００８０】
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
【符号の説明】
【００８１】
ＶＥＨ(Vehicle)  溶媒
ｉｐｓｉ  同じ側
ｃｏｎｔｒａ  反対側 
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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