(57)【要約】コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子の製造方法を提供する。コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子の製造方法であって、目的成分と高分子を含む内核にコーティング可能な微粒子を添加し、上記混合物を転動させながら、高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながらコーティングする工程を含み、上記コーティング可能な微粒子でコーティングされた上記粒子が、コーティングされた目的成分含有中空粒子であることを特徴とする、製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子の製造方法であって、目的成分と高分子を含む内核にコーティング可能な微粒子を添加し、生じた混合物を転動させながら、高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながらコーティングする工程を含み、該コーティング可能な微粒子でコーティングされた該粒子が、コーティングされた目的成分含有中空粒子であることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
コーティング可能な微粒子のD90値が100μｍ以下である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が25μｍ以下である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
コーティング可能な微粒子のD100値が150μｍ以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
コーティング可能な微粒子が100メッシュの篩を全通することが特徴である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
コーティング可能な微粒子がセルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸から１つ以上選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
コーティング可能な微粒子がタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムから１つ以上選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記目的成分が、医薬、医薬部外品、化粧品、農薬、サプリメント、または食品である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子に徐放性、腸溶性、胃溶性、苦みマスキング性または光安定性の機能を付与するための組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの特性を付与し得る、コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子に、該特性に基づく機能を付与するための組成物。
【請求項１１】
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子に光安定性の機能を付与するための組成物。
【請求項１２】
コーティング可能な微粒子を含む、目的成分と高分子とを含むシェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子の、該高分子が有する特性を増強するための組成物。
【請求項１３】
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子の、徐放性、腸溶性、胃溶性または苦みマスキング性を増強するための組成物。
【請求項１４】
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子を徐放化するための組成物。
【請求項１５】
コーティング可能な微粒子のD90値が100μｍ以下である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が25μｍ以下である、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
コーティング可能な微粒子のD100値が150μｍ以下である、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
コーティング可能な微粒子が100メッシュの篩を全通することが特徴である、請求項８〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記コーティング可能な微粒子が、セルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸からなる群から選択される、請求項８〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記コーティング可能な微粒子が、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項８〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記シェルが前記目的成分、及び前記高分子を含む、請求項８〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記目的成分が、医薬、医薬部外品、化粧品、農薬、サプリメント、または食品である、請求項８〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子であって、内核層とコーティング層に同じ高分子を含み、該コーティング可能な微粒子が内核の高分子の性質をさらに増強させ、該内核層が中空部を含むことを特徴とする粒子。
【請求項２４】
コーティング可能な微粒子のD90値が100μｍ以下である、請求項２３に記載の粒子。
【請求項２５】
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が25μｍ以下である、請求項２３または２４に記載の粒子。
【請求項２６】
コーティング可能な微粒子のD100値が150μｍ以下である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項２７】
コーティング可能な微粒子が100メッシュの篩を全通することが特徴である、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項２８】
コーティング可能な微粒子がセルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸から１つ以上選択される、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項２９】
コーティング可能な微粒子がタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムから１つ以上選択される、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規微粒子コーティングに関する。本発明は、短時間かつ効率的なコーティング方法に関する。本発明は、コーティング可能な微粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形医薬品製剤においては、一般的に、薬物のみ、又は薬物と他の製剤化成分を混合して、造粒して薬物含有粒子を製造し、その後、他の成分と混合、他の造粒物と混合、又は他の成分を加えてさらに造粒等を行い、打錠して錠剤にしたり、顆粒剤にしたり、カプセルにつめてカプセル剤にしている。【０００３】
さらに、所望の部位で所望の時間により薬物を吸収させ、所望の薬効を得るためには、上記の薬物含有粒子そのものに、腸溶性、胃溶性等、所望の機能性を付与させるか、さらに、その上に所望の機能を付与できる処理を行う必要があった。経口放出制御技術としては薬物放出を行う担体が一つであるシングルユニットタイプと薬物放出を行う担体が複数であるマルチプルユニットタイプが存在する。マルチプルユニットタイプの製剤は経口摂取された後に、速やかに拡散し、消化管に分散する。このため、シングルユニットタイプよりも生体活動の影響を受けにくいことや、体内での局所的な薬物濃度の高まりを低減できるため、シングルタイプユニットよりも好まれて使用される。マルチプルタイプユニットタイプは高分子等の担体に薬物が分散して放出制御が行われるマトリックスタイプと薬物含有粒子に放出制御コーティング膜を形成させて放出制御が行われるコーティングタイプに大別される。コーティングタイプはマトリックスタイプよりも放出制御力が高く、放出制御程度が容易に変更できるため、精密な放出制御が求められる際に頻用される（非特許文献１）。特許文献１には流動層造粒機（ワースター型流動層造粒機）を用い放出制御高分子が溶解した溶媒を噴霧して、薬物含有核粒子にコーティングする製法が開示されている。特許文献２においては撹拌造粒機内で熱を加え、脂肪酸を含む薬物含有核粒子に放出制御高分子を溶融コーティングさせる製法が開示されている。特許文献３においては、転動流動層コーティング装置によって薬物含有粒子にコーティングを行う製法が開示されている。【０００４】
放出制御高分子を溶媒に溶解して噴霧する方法ではコーティングされた粒子の放出制御能は高いものの、コーティング時間が長時間に及ぶことと、1回の製造あたりの生産量が少ないことが課題であった。この課題を解決のためコーティング時間の短縮や生産量を向上させることは可能であるが、コーティングされた粒子の放出制御力の低下や、放出制御の程度の調節が難しいといった課題が代わりに生じる。上記のように、放出制御能と生産性を同時に達成させることは困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１６−６５０２１号公報
【特許文献２】特開４５９２５９０号公報
【特許文献３】国際公開２００２／０６０４４８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ShajahanAbdul, Anil V. Chandewar, Sunil B. Jaiswal., 2010. A flexible technology formodified-release drugs: Multiple-unit pellet system (MUPS). J. Control.Release.147, 2-16.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、高分子を含んだ核粒子と添加剤を粉末混合し、高分子を溶解させることができる溶媒を噴霧しながら撹拌造粒するという非常に簡便な手段により、高分子の放出制御機能を強化するコーティング層を含んだ粒子を効率よく製造しうることを見出し、本発明を完成した。
（項目１）
コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子の製造方法であって、薬物と高分子を含む内核にコーティング可能な微粒子を添加し、上記混合物を転動させながら、高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながらコーティングする工程を含み、該コーティング可能な微粒子でコーティングされた該粒子が、薬物含有中空粒子であることを特徴とする、製造方法。
（項目２）
コーティング可能な微粒子のD90値が100μｍ未満である、項目１に記載の製造方法。
（項目３）
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が25μｍ未満である、項目１〜２のいずれか１項に記載の製造方法。
（項目４）
コーティング可能な微粒子のD100値が150μｍ未満である、項目１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
（項目５）
コーティング可能な微粒子が100メッシュの篩を全通することが特徴である、項目１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
（項目６）
コーティング可能な微粒子がセルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸から１つ以上選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
（項目７）
コーティング可能な微粒子がタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムから１つ以上選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
（項目８）
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる薬物含有中空粒子に徐放性、腸溶性、胃溶性、苦みマスキング性または光安定性の機能を付与するための組成物。
（項目９）
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる薬物含有中空粒子を徐放化するための組成物。
（項目１０）
コーティング可能な微粒子のD90値が100μｍ未満である、項目８または９に記載の組成物。
（項目１１）
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が25μｍ未満である、項目８〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
コーティング可能な微粒子のD100値が150μｍ未満である、項目８〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
コーティング可能な微粒子が100メッシュの篩を全通することが特徴である、項目８〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
前記コーティング可能な微粒子が、セルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸からなる群から選択される、項目８〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１５）
前記コーティング可能な微粒子が、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムからなる群から選択される、項目８〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）
前記シェルが前記薬物、及び前記高分子を含む、項目８〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子であって、内核層とコーティング層に同じ高分子を含み、該コーティング可能な微粒子が内核の高分子の性質をさらに増強させ、該内核層が中空部を含むことを特徴とする粒子。
（項目１８）
コーティング可能な微粒子のD90値が100μｍ未満である、項目１７に記載の粒子。
（項目１９）
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が25μｍ未満である、項目１７または１８に記載の粒子。
（項目２０）
コーティング可能な微粒子のD100値が150μｍ未満である、項目１７〜１９のいずれか１項に記載の粒子。
（項目２１）
コーティング可能な微粒子が100メッシュの篩を全通することが特徴である、項目１７〜２０のいずれか１項に記載の粒子。
（項目２２）
コーティング可能な微粒子がセルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸から１つ以上選択される、項目１７〜２１のいずれか１項に記載の粒子。
（項目２３）
コーティング可能な微粒子がタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムから１つ以上選択される、項目１７〜２２のいずれか１項に記載の粒子。
（項目１Ａ）
コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子の製造方法であって、目的成分と高分子を含む内核にコーティング可能な微粒子を添加し、生じた混合物を転動させながら、高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながらコーティングする工程を含み、該コーティング可能な微粒子でコーティングされた該粒子が、コーティングされた目的成分含有中空粒子であることを特徴とする、製造方法。
（項目２Ａ）
コーティング可能な微粒子のＤ９０値が１００μｍ以下である、項目１Ａに記載の製造方法。
（項目３Ａ）
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が２５μｍ以下である、項目１Ａまたは２Ａに記載の製造方法。
（項目４Ａ）
コーティング可能な微粒子のＤ１００値が１５０μｍ以下である、項目１Ａ〜３Ａのいずれか１項に記載の製造方法。
（項目５Ａ）
コーティング可能な微粒子が１００メッシュの篩を全通することが特徴である、項目１Ａ〜４Ａのいずれか１項に記載の製造方法。
（項目６Ａ）
コーティング可能な微粒子がセルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸から１つ以上選択される、項目１Ａ〜５Ａのいずれか１項に記載の製造方法。
（項目７Ａ）
コーティング可能な微粒子がタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムから１つ以上選択される、項目１Ａ〜６Ａのいずれか１項に記載の製造方法。
（項目８Ａ）
前記目的成分が、医薬、医薬部外品、化粧品、農薬、サプリメント、または食品である、項目１Ａ〜７Ａのいずれか１項に記載の製造方法。
（項目９Ａ）
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子に徐放性、腸溶性、胃溶性、苦みマスキング性または光安定性の機能を付与するための組成物。
（項目１０Ａ）
少なくとも１つの特性を付与し得る、コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子に、該特性に基づく機能を付与するための組成物。
（項目１１Ａ）
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子に光安定性の機能を付与するための組成物。
（項目１２Ａ）
コーティング可能な微粒子を含む、目的成分と高分子とを含むシェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子の、該高分子が有する特性を増強するための組成物。
（項目１３Ａ）
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子の、徐放性、腸溶性、胃溶性または苦みマスキング性を増強するための組成物。
（項目１４Ａ）
コーティング可能な微粒子を含む、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子を徐放化するための組成物。
（項目１５Ａ）
コーティング可能な微粒子のＤ９０値が１００μｍ以下である、項目８Ａ〜１４Ａのいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６Ａ）
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が２５μｍ以下である、項目８Ａ〜１５Ａのいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７Ａ）
コーティング可能な微粒子のＤ１００値が１５０μｍ以下である、項目８Ａ〜１６Ａのいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８Ａ）
コーティング可能な微粒子が１００メッシュの篩を全通することが特徴である、項目８Ａ〜１７Ａのいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９Ａ）
前記コーティング可能な微粒子が、セルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸からなる群から選択される、項目８Ａ〜１８Ａのいずれか１項に記載の組成物。
（項目２０Ａ）
前記コーティング可能な微粒子が、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムからなる群から選択される、項目８Ａ〜１８Ａのいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１Ａ）
前記シェルが前記目的成分、及び前記高分子を含む、項目８Ａ〜２０Ａのいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２Ａ）
前記目的成分が、医薬、医薬部外品、化粧品、農薬、サプリメント、または食品である、項目８Ａ〜２１Ａのいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３Ａ）
コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子であって、内核層とコーティング層に同じ高分子を含み、該コーティング可能な微粒子が内核の高分子の性質をさらに増強させ、該内核層が中空部を含むことを特徴とする粒子。
（項目２４Ａ）
コーティング可能な微粒子のＤ９０値が１００μｍ以下である、項目２３Ａに記載の粒子。
（項目２５Ａ）
コーティング可能な微粒子の平均粒子径が２５μｍ以下である、項目２３Ａまたは２４Ａに記載の粒子。
（項目２６Ａ）
コーティング可能な微粒子のＤ１００値が１５０μｍ以下である、項目２３Ａ〜２５Ａのいずれか１項に記載の粒子。
（項目２７Ａ）
コーティング可能な微粒子が１００メッシュの篩を全通することが特徴である、項目２３Ａ〜２６Ａのいずれか１項に記載の粒子。
（項目２８Ａ）
コーティング可能な微粒子がセルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸から１つ以上選択される、項目２３Ａ〜２７Ａのいずれか１項に記載の粒子。
（項目２９Ａ）
コーティング可能な微粒子がタルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムから１つ以上選択される、項目２３Ａ〜２８Ａのいずれか１項に記載の粒子。【０００８】
本発明において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、短時間かつ効率的にコーティングする方法を提供する。コーティング性（コーティング時間および被覆率）において改善された方法を提供する。【００１０】
本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子は、核粒子に含むポリマー放出制御能を増強することができる。つまり、核粒子に含むポリマーを選択することによって所望の機能性（例えば、腸溶性、胃溶性、徐放性、苦味マスク、光安定性等）を付与することができ、所望の部位で所望の時間により目的成分を吸収させ、所望の薬効を得る製剤が提供可能となる。さらに、核粒子の粒子径、粒度分布を選択することで、コーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径と粒度分布幅を任意にコントロールできるので、目的に応じた粒子を容易に製造することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、比較例１の核粒子の外観を示す。
【図２】図２は、実施例１−１のコーティングされた粒子の外観を示す。
【図３】図３は、比較例２、実施例２−１、２−２、２−３の溶出試験結果を示す。
【図４】図４は、実施例４で製造した粒子及び比較例１で製造した粒子を用いて行った溶出試験の結果を示す。
【図５】図５は、実施例５で製造した粒子及び比較例１で製造した粒子を用いて行った溶出試験の結果を示す。
【図６】図６は、実施例８−１で製造した錠剤及び比較例８−１で製造した錠剤を用いて行った溶出試験の結果を示す。
【図７】図７は、実施例８−１で製造した錠剤及び比較例８−１で製造した錠剤を用いて行った溶出試験の結果を示す。
【図８】図８は、実施例７−２で製造した粒子及び比較例８−２で製造した錠剤を用いて行った溶出試験の結果を示す。
【図９】図９は、実施例７−２で製造した粒子及び比較例８−２で製造した錠剤を用いて行った溶出試験の結果を示す。
【図１０】図１０は、実施例９及び比較例９で製造した粒子の光安定性試験の結果を示す。
【図１１】図１１は、実施例１０の複数原薬配合粒子を示す。
【図１２】図１２は、比較例１３−２及び実施例１３−２で製造した錠剤を用いて行った官能評価試験の結果を示す。
【図１３】図１３は、比較例１１−１、実施例１１−１の溶出試験結果を示す。
【図１４】図１４は、比較例１１−２、実施例１１−２の溶出試験結果を示す。
【図１５】図１５は、比較例１１−３、実施例１１−３の溶出試験結果を示す。
【図１６】図１３は、比較例２の溶出試験結果を示す。
【図１７】図１７は、実施例１−３粒子断面一部のラマンイメージング測定結果を示す。
【図１８】図１８は、比較例１粒子断面一部のラマンイメージング測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１３】
以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
【００１４】
本発明の目的成分含有中空粒子は、目的成分と高分子を必須の構成要素とする。また、該粒子は粒子１個及び複数の粒子の集合物の両方を意味する。
【００１５】
本発明において『平均粒子径』とは、粉体粒子の体積基準測定における累積５０％粒径Ｄ５０を意味する。かかる平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、パウレック社製、ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＶＩＥＷＥＲ又は島津製作所社製、ＳＡＬＤ−３０００Ｊ又はＳＹＭＰＡＴＥＣ社製ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）で体積基準により測定する。
（Ｉ）目的成分
目的成分としては、特に限定されることなく、使用することができる。本発明の方法に用いられる『目的成分』としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などで使用される薬物などの有効成分、農薬、サプリメント、または食品などの成分が挙げられる。また、目的成分は一種又は二種以上を混合して用いても良い。食品分野の具体的な実施形態では、本発明の目的成分を含む製品は、機能性製品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、一般食品などにおいて使用され得る。
【００１６】
薬物としては、特に限定されることなく、使用することができる。本発明の方法に用いられる『薬物』とは、塩基性、酸性、両性、中性などの性質、溶解度、熱への耐久性を問わず、どのような薬物、化合物でも用いることができる。その中で、安定性や取り扱い易さの観点から、結晶性であることが好ましい。また、薬物は一種又は二種以上を混合して用いても良い。
【００１７】
本発明において使用される目的成分は、いかなる目的成分も使用することができる。例えば、滋養強壮保健薬；解熱鎮痛消炎薬；抗精神病薬；催眠鎮静薬；鎮痙薬；中枢神経作用薬；脳代謝改善薬；脳循環改善薬；抗てんかん薬；交感神経興奮剤；健胃消化剤；抗潰瘍剤；消化管運動機能改善剤；制酸剤；鎮咳去痰剤；腸運動抑制薬；鎮吐剤；呼吸促進剤；気管支拡張剤；アレルギー用薬；抗ヒスタミン剤；強心剤；不整脈用剤；利尿剤；ACE阻害剤；Ca拮抗剤；AII拮抗薬；血管収縮剤；冠血管拡張剤；血管拡張薬；末梢血管拡張薬；高脂血症用剤；利胆剤；セフェム系抗生物質；経口抗菌薬；化学治療剤；スルフォニル尿素薬；αグルコシダーゼ阻害薬；インスリン抵抗性改善薬；速効性インスリン分泌促進剤；DPPIV阻害薬；糖尿病合併症治療薬；骨粗しょう症剤；抗リウマチ剤；骨格筋弛緩剤；アルカロイド系麻薬；サルファ剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。
【００１８】
具体的には、本発明における目的成分としては、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸、生薬、乳酸菌などの滋養強壮保健薬；アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、カフェイン、インドメタシンなどの解熱鎮痛消炎薬；ブロナンセリン、ルラシドン塩酸塩、クエン酸タンドスピロン、塩酸ペロスピロン、レセルピン、ジアゼパム、フルジアゼパム、ハロペリドール、アリピプラゾール、塩酸ノルトリプチリンなどの抗精神病薬；ニトラゼパム、ジアゼパム、トリアゾラム、ブロチゾラム、ゾルピデム、ニメタゼパムなどの催眠鎮静薬；臭化水素酸スコポラミンなどの鎮痙薬；ゾニサミド、ドロキシドパ、シチコリン、塩酸ビペリデン、塩酸ドネペジルなどの中枢神経作用薬；塩酸メクロフェニキレートなどの脳代謝改善薬；ビンポセチンなどの脳循環改善薬；ゾニサミド、フェニトイン、クロナゼパム、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、ジアゼパム、エイトトイン、アセチルフェネトライドなどの抗てんかん薬；塩酸イソプロテレノールなどの交感神経興奮剤；ジアスターゼ、ロートエキス、パンクレアチンなどの健胃消化剤；シメチジン、ランソプラゾール、ファモチジン、スルピリド、ゲファルナートなどの抗潰瘍剤；クエン酸モサプリドなどの消化管運動機能改善剤；メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの制酸剤；塩酸クロペラスチン、塩酸エフェドリン、クエン酸ペントキシベリンなどの鎮咳去痰剤；塩酸ロペラミドなどの腸運動抑制薬；塩酸ジフェニドールなどの鎮吐剤；酒石酸レバロルファンなどの呼吸促進剤；テオフィリンなどの気管支拡張剤；エバスチンなどのアレルギー用薬；塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤；カフェイン、ジゴキシンなどの強心剤；塩酸プロカインアミド、塩酸アロチノロールなどの不整脈用剤；イソソルビドなどの利尿剤；塩酸デラプリル、カプトプリル、アラセプリルなどのACE阻害剤；ニフェジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸マニジピン、ベシル酸アムロジピンなどのCa拮抗剤；カンデサルタン、オルメサルタン、バルサルタンなどのAII拮抗薬；塩酸フェニレフリンなどの血管収縮剤；塩酸カルボクロメンなどの冠血管拡張剤；リマプロストアルファデクスなどの血管拡張薬；シンナリジンなどの末梢血管拡張薬；シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどの高脂血症用剤；デヒドロコール酸などの利胆剤；セフェレキシン、セファクロルなどのセフェム系抗生物質；ガチフロキサシン、スパルフロキサシンなどの経口抗菌薬；スルファメチゾール、ピペミド酸三水和物などの化学治療剤；グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリドなどのスルフォニル尿素薬；アカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどのαグルコシダーゼ阻害薬；塩酸ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬；メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなどのビグアナイド薬；ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物などの速効性インスリン分泌促進剤；シタグリプチンなどのDPPIV阻害薬；ラニレスタット、エパレルスタットなどの糖尿病合併症治療薬；エチドロン酸二ナトリウムなどの骨粗しょう症剤；メトトレキセートなどの抗リウマチ剤；メトカルバモールなどの骨格筋弛緩剤；塩酸メクリジンなどの鎮うん剤（鎮暈剤）；塩酸モルヒネ、アヘンなどのアルカロイド系麻薬；スルフィソミジンなどのサルファ剤；アロプリノールなどの痛風治療剤；ジクマロールなどの血液凝固阻止剤；5-フルオロウラシル、マイトマイシンなどの抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。
【００１９】
本発明における目的成分として、インドメタシン、ブロナンセリン、ルラシドン塩酸塩、クエン酸タンドスピロン、塩酸ペロスピロン、フルジアゼパム、ハロペリドール、塩酸ノルトリプチリン、ニメタゼパム、ゾニサミド、ドロキシドパ、塩酸ビペリデン、フェニトイン、クロナゼパム、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、エイトトイン、アセチルフェネトライド、パンクレアチン、シメチジン、スルピリド、ゲファルナート、クエン酸モサプリド、塩酸エフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸アロチノロール、アラセプリル、ベシル酸アムロジピン、ガチフロキサシン、スパルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、グリクラジド、ミグリトール、ラニレスタット、エチドロン酸二ナトリウム、アロプリノールなどから選んでもよい。
【００２０】
以上に挙げた目的成分は、本発明が医薬として使用される場合、薬学上許容される限り、上記に記載した以外の塩又はフリー体の形であってもよい。また、アルコール和物などの溶媒和物、又は水和物などの形であってもよい。本明細書における目的成分の配合割合には、上記目的成分に含まれる塩、溶媒和物の溶媒、及び／又は水和物の水分も含まれるものとする。さらに、以上に挙げた目的成分は、単独で用いても、又は二種以上を組み合わせて用いてもよい。また、目的成分の苦味などの不快な味をマスキング処理したものを用いてもよい。マスキングの例としては、薬効成分の被覆が挙げられる。
【００２１】
目的成分の平均粒子径は、特に限定されることはなく、コーティングされた目的成分含有中空粒子の製造過程等で変化してもよい。
【００２２】
本発明においては、目的成分を、低含有率で含むコーティングされた目的成分含有中空粒子のみならず、高含有率（例えばコーティングされた目的成分含有中空粒子１００重量％あたり５０〜９６重量％、好ましくは７０〜９６重量％、さらに好ましくは９０〜９６重量％）で含むコーティングされた目的成分含有中空粒子を製造することも可能である。
【００２３】
本発明において、目的成分はコーティングされた目的成分含有中空粒子中のいずれの箇所にも存在してもよい。つまり、核粒子中、コーティング層中、コーティング層間、最外層のいずれに存在してもよい。
【００２４】
（ＩＩ）高分子
本発明における『高分子』とは、相対分子質量の大きい分子で、相対分子質量の小さい分子の多数回の繰り返しで構成された構造を有するものをいい、特に機能性高分子を指す。前記「相対分子質量の大きい分子」とは、平均分子量（重量平均分子量：光散乱法で測定する）が通常１０００以上のものを指し、好ましくは５０００以上のものを指し、さらに好ましくは１００００以上のものを指す。また、分子量の上限は特に規定はないが、好ましくは１０００００００以下、より好ましくは５００００００以下、さらに好ましくは２００００００以下、特に好ましくは１００００００以下のものを指す。機能性高分子の例としては、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子が挙げられ、好ましくは水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子が挙げられる。高分子は、一種又は二種以上を混合して用いても良い。
【００２５】
水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（例、商品名：エトセル（エトセル１０Ｐ））、酢酸セルロースなどの水不溶性セルロースエーテル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（例、商品名：オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例、商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ）などの水不溶性アクリル酸系コポリマー、酢酸ビニル樹脂等が挙げられ、一種又は二種以上を混合して用いても良い。好ましくはエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳが挙げられる。本発明において、高分子として水不溶性高分子を用いることで、徐放性や苦味を有する目的成分の苦味マスクの機能を付与することが可能である。
【００２６】
腸溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例、商品名：ＡＱＯＡＴ  ＬＦ、ＡＱＯＡＴ  ＭＦ、ＡＱＯＡＴ  ＨＦ、ＡＱＯＡＴ  ＬＧ、ＡＱＯＡＴ  ＭＧ、ＡＱＯＡＴ  ＨＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例、商品名：ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ＨＰＭＣＰ５５Ｓ）、メタクリル酸コポリマーＬ（例、商品名：オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例、商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（例、商品名：オイドラギットＬ１００−５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（例、商品名：オイドラギットＳ１００）、メタクリル酸−アクリル酸Ｎ−ブチルコポリマーなどのメタクリル酸コポリマー等が挙げられ、一種又は二種以上を混合して用いても良い。好ましくはメタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤが挙げられる。
胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどの胃溶性ポリビニル誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例、商品名：オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ）などの胃溶性アクリル酸系コポリマー等が挙げられ、一種又は二種以上を混合して用いても良い。好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが挙げられる。
【００２７】
本発明において、高分子は目的に応じて選択することができる。目的成分の徐放性を達成するためには、高分子として水不溶性高分子を用いることが好ましく、苦味マスクを達成するためには、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子等を用いることが好ましく、胃での目的成分の溶出を抑制し、小腸での溶出を速やかにするには、腸溶性高分子を用いることが好ましい。また、目的に応じて、上記以外の高分子を追加で複合させて用いても良い、例えば、水溶性高分子、水不溶性高分子等のように、異なる機能を有する高分子を二種以上混合して用いてもよい。
【００２８】
本発明における高分子は、製造前には核粒子中に存在しており、コーティングされた目的成分含有中空粒子を製造後にはコーティングされた目的成分含有中空粒子に分散している。本発明においては、高分子を溶液、懸濁の状態で造粒液として使用するのではなく、核粒子に存在する形で使用する。その後溶媒を添加、例えば噴霧しながら造粒することを特徴とする。ただし、本発明の効果を発揮する範囲において、高分子や目的成分の一部を、溶媒に溶解、懸濁させて使用してもよい。高分子の使用量は、目的成分、他の添加剤の量、粒子径、高分子の結合力の強さなどにより異なるが、通常、製造されるコーティングされた目的成分含有中空粒子１００重量％あたり４〜５０重量％、好ましくは４〜４０重量％、より好ましくは６〜４０重量％や８〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜４０重量％、さらにより好ましくは１０〜３０重量％、特に好ましくは１０〜２０重量％の範囲で用いられる。
【００２９】
（ＩＩＩ）核粒子
本発明における核粒子は本技術のコーティング工程において高分子を含み、かつ噴霧する溶媒で溶解する粒子全てを指す。例えば、本発明のコーティング工程で得られたコーティングされた目的成分含有中空粒子を、再度、本発明のコーティング工程で使用する際には、そのコーティングされた目的成分含有中空粒子も新工程における核粒子として扱う。コーティングされた粒子は、コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子をいう。
【００３０】
核粒子は目的成分を含んでもよいし、含まなくてもよい。目的成分としては、特に限定されないが、薬物、医薬、医薬部外品、化粧品、農薬、サプリメント、または食品が挙げられる。
【００３１】
（ＩＶ）添加剤
本発明の添加剤としては、一般的に用いられる添加剤であれば特に限定されることなく、例えば、賦形剤（例、コメデンプン等のデンプン、Ｄ−マンニトール、炭酸マグネシウム）、結合剤、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤（例、アエロジル）、帯電防止剤、着色剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、凝集防止剤、コーティング剤等が挙げられる。該添加剤は、特に限定されないが、上記高分子の該当する場合であっても、用いられる溶媒に溶解しない場合には、本発明の高分子の機能を発揮することなく、添加剤として配合される。
【００３２】
（Ｖ）コーティング可能な微粒子
本明細書において、「微粒子」は、「粒子」以下のサイズを有する。「粒子」および「微粒子」は、当該分野において通常の意味で用いられる。本発明の関係においては、特に、「粒子」は、目的成分を含有するものを示し、「微粒子」は、コーティングするためのものを示す。それゆえ、本明細書においては、「コーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子」のように使用され、この場合、「粒子」は、「コーティング可能な微粒子」の他に、目的成分、高分子などを含んでいる。
【００３３】
本発明におけるコーティング可能な微粒子は核粒子の外郭に積層することができる粒子であればよい。つまり、コーティング可能な微粒子は、核粒子に積層することができれば、目的成分でも、高分子でも、添加剤でも良い。また、それらの混合物でもよい。
【００３４】
コーティングされた目的成分含有中空粒子のコーティング工程においては、核粒子の平均粒子径は、目的成分、高分子、および／または添加剤からなるコーティング可能な微粒子の平均粒子径に対して５倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは１５倍以上、さらに好ましくは２０倍以上、特に好ましくは２５倍以上のものが好ましい。また、通常１０００００００倍以下である。核粒子である目的成分含有中空粒子は、WO2014/030656「薬物含有中空粒子」に記載の方法に従って製造され得、所定の粒子径にすることができる。
【００３５】
本発明のコーティング可能な微粒子のＤ５０値は、好ましくは、１００μｍ未満、９０μｍ未満、８０μｍ未満、７０μｍ未満、６０μｍ未満、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、１０μｍ未満である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ５０値は、好ましくは、１００μｍ以下、９０μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、４０μｍ以下、３０μｍ以下、２０μｍ以下、１０μｍ以下である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ５０値は、好ましくは、０．５μｍ以上、０．８μｍ以上、１μｍ以上、１．５μｍ以上である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ５０値は、好ましくは、０．５μｍ超過、０．８μｍ超過、１μｍ超過、１．５μｍ超過である。
【００３６】
本発明のコーティング可能な微粒子のＤ９０値は、好ましくは、２００μｍ未満、１９０μｍ未満、１８０μｍ未満、１７０μｍ未満、１６０μｍ未満、１５０μｍ未満、１４０μｍ未満、１３０μｍ未満、１２０μｍ未満、１１０μｍ未満、１００μｍ未満、９０μｍ未満、８０μｍ未満、７０μｍ未満、６０μｍ未満、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、１０μｍ未満である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ９０値は、好ましくは、２００μｍ以下、１９０μｍ以下、１８０μｍ以下、１７０μｍ以下、１６０μｍ以下、１５０μｍ以下、１４０μｍ以下、１３０μｍ以下、１２０μｍ以下、１１０μｍ以下、１００μｍ以下、９０μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、４０μｍ以下、３０μｍ以下、２０μｍ以下、１０μｍ以下である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ９０値は、好ましくは、１μｍ以上、２μｍ以上、３μｍ以上、４μｍ以上である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ９０値は、好ましくは、１μｍ超過、２μｍ超過、３μｍ超過、４μｍ超過である。
【００３７】
本発明のコーティング可能な微粒子のＤ９９値は、好ましくは、２００μｍ未満、１９０μｍ未満、１８０μｍ未満、１７０μｍ未満、１６０μｍ未満、１５０μｍ未満、１４０μｍ未満、１３０μｍ未満、１２０μｍ未満、１１０μｍ未満、１００μｍ未満、９０μｍ未満、８０μｍ未満、７０μｍ未満、６０μｍ未満、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、１０μｍ未満である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ９９値は、好ましくは、２００μｍ以下、１９０μｍ以下、１８０μｍ以下、１７０μｍ以下、１６０μｍ以下、１５０μｍ以下、１４０μｍ以下、１３０μｍ以下、１２０μｍ以下、１１０μｍ以下、１００μｍ以下、９０μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、４０μｍ以下、３０μｍ以下、２０μｍ以下、１０μｍ以下である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ９９値は、好ましくは、１μｍ以上、３μｍ以上、５μｍ以上、７μｍ以上である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ９９値は、好ましくは、１μｍ超過、３μｍ超過、５μｍ超過、７μｍ超過である。
【００３８】
本発明のコーティング可能な微粒子のＤ１００値は、好ましくは、２００μｍ未満、１９０μｍ未満、１８０μｍ未満、１７０μｍ未満、１６０μｍ未満、１５０μｍ未満、１４０μｍ未満、１３０μｍ未満、１２０μｍ未満、１１０μｍ未満、１００μｍ未満、９０μｍ未満、８０μｍ未満、７０μｍ未満、６０μｍ未満、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、１０μｍ未満である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ１００値は、好ましくは、２００μｍ以下、１９０μｍ以下、１８０μｍ以下、１７０μｍ以下、１６０μｍ以下、１５０μｍ以下、１４０μｍ以下、１３０μｍ以下、１２０μｍ以下、１１０μｍ以下、１００μｍ以下、９０μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、４０μｍ以下、３０μｍ以下、２０μｍ以下、１０μｍ以下である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ１００値は、好ましくは、２μｍ以上、５μｍ以上、７μｍ以上、１０μｍ以上である。本発明のコーティング可能な微粒子のＤ１００値は、好ましくは、２μｍ超過、５μｍ超過、７μｍ超過、１０μｍ超過である。
【００３９】
本発明のコーティング可能な微粒子の平均粒子径は、５０μｍ未満、４５μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満である。本発明のコーティング可能な微粒子の平均粒子径は、５０μｍ以下、４５μｍ以下、４０μｍ以下、３５μｍ以下、３０μｍ以下、２５μｍ以下、２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下である。
【００４０】
本発明のコーティング可能な微粒子は、１００メッシュ、１７０メッシュ、２００メッシュ、５００メッシュまたは６３５メッシュの篩を全通することができる。
【００４１】
コーティング可能な微粒子としては、セルロース類、乳頭、乳糖水和物、白糖、精製白糖、精製カンゾウエキス末、ブドウ糖、D-マンニトール、米デンプン、トウモロコシデンプン、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸、フマル酸ステアリル塩、アルギン酸、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパルテーム、L-アスパラギン酸、キシリトール、クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、グリシン、D-キシロース、L-グルタミン酸、コハク酸、酒石酸、酒石酸ナトリウム、スクラロース、D-ソルビトール、タンニン酸、トレハロース、ペパーミントパウダー、マルトース水和物、D-ボルネオール、無水クエン酸、l−メントール、DL-メントール、メントールパウダー、緑茶末、カラメル、DL-リンゴ酸、薬用炭、メチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アミノペクチン、エチルセルロース、カゼインナトリウム、カンテン、カンテンナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、精製ゼラチン、カルボキシビニルポリマ―、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒプロメロース、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、コポリビドン、高分子ポリビニルピロリドン、色素、香料、安息香酸、安息香酸ナトリウム、硫酸銅、リン酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、無水ケイ酸水加物、無水リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、酒石酸ナトリウムカリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタケイ酸、硫酸アルミニウム、沈降炭酸カルシウムおよび塩化亜鉛が挙げられる。セルロース類としては、具体的には、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロースカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。ステアリン酸塩としては、具体的には、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ポリオキシル等が挙げられる。油脂としては、具体的には、硬化ヒマシ油、白色ワセリン、ポリオキシエチレン末、硬化油、カカオ油、硬ロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、カンナウバロウ、オレイン酸、米デンプン、カラギーナン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ミツロウ、軽質流動化パラフィン、セタノール等が挙げられる。金属酸化物としては、具体的には、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒色酸化鉄、褐色酸化鉄、黄酸化鉄などの酸化鉄、酸化チタン等が挙げられる。フマル酸ステアリル塩としては、具体的には、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。アルギン酸塩としては、具体的には、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。
【００４２】
コーティング可能な微粒子としては、セルロース類、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、油脂、金属酸化物、フマル酸ステアリル塩およびアルギン酸が挙げられる。コーティング可能な微粒子としては、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、硬化油、ステアリン酸マグネシウム、および結晶セルロースが挙げられる。コーティング可能な微粒子としては、好ましくは、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸ナトリウムが挙げられる。
【００４３】
本発明のコーティング可能な微粒子は、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子に、少なくとも１つの特性を付与し得る。
【００４４】
本発明のコーティング可能な微粒子は、シェル及び中空部からなる核粒子である目的成分含有中空粒子に、光安定性の機能を付与し得る。
【００４５】
本発明のコーティング可能な微粒子は、内核に含まれる高分子の性質を増強させる。本発明のコーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子は、例えば、腸溶性、胃溶性、徐放性、苦みマスク等が改善され得る。本発明のコーティング可能な微粒子を使用すると、高性能なコーティングされた目的成分含有中空粒子を、短時間かつ効率的に作製することができる。
【００４６】
（ＶＩ）本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子
本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子としては、コーティングされた目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が０．１〜９５．９重量％、高分子が４〜４０重量％、コーティング可能な微粒子が０．１〜９５．９重量％で含有するもの；好ましくは、目的成分が１〜９４重量％、高分子が５〜３０重量％、添加剤が１〜９４重量％で含有するもの；目的成分が１０〜８０重量％、高分子が１０〜２０重量％、コーティング可能な微粒子及びコーティング用添加剤が１０〜８０重量％で含有するものが挙げられる。
【００４７】
本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子としては、コーティングされた目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が６０〜９６重量％、高分子が４〜４０重量％で含有するもの（好ましくは、目的成分が７０〜９５重量％、高分子が５〜３０重量％で含有するもの；より好ましくは、目的成分が８０〜９０重量％、高分子が１０〜２０重量％で含有するもの）であって、核粒子の好ましい平均粒子径がコーティング可能な微粒子の平均粒子径に対して５倍以上（好ましくは１５倍以上、より好ましくは２５倍以上）であるものが挙げられる。
【００４８】
本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子としては、コーティングされた目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が５５〜９５．９重量％、高分子が４〜４０重量％、後述の他の添加剤が０．１〜５重量％で含有するもの（好ましくは、目的成分が６５〜９４．９重量％、高分子が５〜３０重量％、後述の他の添加剤が０．１〜５重量％で含有するもの；より好ましくは、目的成分が７５〜８９．９重量％、高分子が１０〜２０重量％、核粒子の好ましい平均粒子径がコーティング可能な微粒子の平均粒子径に対して５倍以上（好ましくは１５倍以上、より好ましくは２５倍以上）であるものが挙げられる。
【００４９】
本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子としては、コーティングされた目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が０．１〜９５．９重量％、高分子が４〜４０重量％、後述の他の添加剤が０．１〜９５．９重量％で含有するもの（好ましくは、目的成分が１〜９４重量％、高分子が５〜３０重量％、後述の他の添加剤が１〜９４重量％で含有するもの；より好ましくは、目的成分が１０〜８０重量％、高分子が１０〜２０重量％、後述の他の添加剤が１０〜８０重量％で含有するもの）であって、核粒子の好ましい平均粒子径がコーティング可能な微粒子の平均粒子径に対して５倍以上（好ましくは１５倍以上、より好ましくは２５倍以上）であるものが挙げられる。
【００５０】
本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子は、高性能なコーティングされた目的成分含有中空粒子であり得る。例えば、腸溶性、胃溶性、徐放性、苦みマスク等が改善されている。
（ＶＩＩ）核粒子である目的成分含有中空粒子
核粒子である目的成分含有中空粒子とは、「シェル（又は壁）及び中空部からなる粒子であって、シェルに目的成分と高分子を含んでいる粒子」又は「目的成分と高分子を含む組成物からなる壁で中空部が包囲された構造を有する粒子」を意味する。
【００５１】
核粒子である目的成分含有中空粒子の特徴として、粒子内部が中空構造を有している点である。この『中空』とは、通常の錠剤において存在するような存在位置が定まっていない多数の空隙が存在する状態とは異なり、目的成分含有組成物の壁（シェル（ｓｈｅｌｌ））で包囲され完全に独立した単一で、粒子中心に存在する空孔を指し、例えば、電子顕微鏡や光学顕微鏡でその存在を確認できる。
【００５２】
核粒子である目的成分含有中空粒子の粒子全体の体積に対する中空の体積比率は、好ましくは１％〜５０％、より好ましくは１％〜３０％、さらに好ましくは１．５％〜３０％、最も好ましくは２％〜３０％程度が挙げられる。中空の体積比率の別の好ましい態様としては、４％〜５０％、より好ましくは４％〜４０％、さらに好ましくは１０％〜４０％、最も好ましくは１０〜３０％程度が挙げられる。中空の体積比率は中空の体積を粒子の体積で除して求める。粒子は一般に球形度が高いので、中空、粒子とも球体と仮定して体積を求める。中空及び粒子の体積は、Ｘ線ＣＴ（コンピュータ断層撮影装置）により粒子中心部分での中空及び粒子の長径と短径を求め、各々その平均を中空直径、粒子直径と仮定して、球体の体積を求めることで算出する。
【００５３】
詳細には、本発明における『中空の体積比率』とは、以下の式により計算にて求められる。
【００５４】
中空の体積比率［％］＝（４／３×π×（中空部の直径／２）３）／（４／３×π×（核粒子である目的成分含有中空粒子の粒子径／２）３）×１００
かかる核粒子である目的成分含有中空粒子の粒子径、中空部の直径は卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【００５５】
核粒子である目的成分含有中空粒子は、中空の外側に壁（シェル）が存在する。シェル厚みは任意に設定することは可能であるが、シェル厚みが小さいと該粒子の強度が弱くなる。シェル厚みは好ましくは１０μｍ以上、より好ましくは１５μｍ以上、さらに好ましくは２０μｍ以上、最も好ましくは３０μｍ以上である。シェル厚みは例えばＸ線ＣＴ（コンピュータ断層撮影装置）により測定することができる。
【００５６】
また、シェル厚み率は任意であり、以下の式により求められる。シェル厚み率として好ましくは２０〜８０％が挙げられ、より好ましくは３０〜７０％が挙げられる。
【００５７】
シェル厚み率［％］＝（シェル厚み／（核粒子である目的成分含有中空粒子の粒子径／２））×１００
核粒子である目的成分含有中空粒子の特徴としては、粒子の大きさを自在に調整できる点にある。したがって、平均粒子径が１〜７０００μｍ程度、好ましくは５〜１０００μｍ程度、より好ましくは１０〜５００μｍ程度、さらに好ましくは１０〜４００μｍ程度、さらにより好ましくは２０〜３００μｍ程度、最も好ましくは５０〜３００μｍ程度の粒子を調整することができる。
【００５８】
粒子の強度の観点から、粒子の大きさとして好ましくは、５０〜７０００μｍ程度、より好ましくは５０〜１０００μｍ程度、さらに好ましくは５０〜５００μｍ程度が挙げられる。別の観点から、粒子の大きさとして好ましくは７０〜７０００μｍ程度、より好ましくは７０〜１０００μｍ程度、さらに好ましくは７０〜５００μｍ程度、特に好ましくは７０〜３００μｍ程度、最も好ましくは１００〜３００μｍ程度の粒子を調整することができる。
【００５９】
本発明において、核粒子である目的成分含有中空粒子の大きさは、高分子の平均粒子径を調整することにより、調整することができる。
【００６０】
核粒子である目的成分含有中空粒子において、通常、中空部の直径は１０μｍ以上である。また、中空部の直径は自在に調節することが可能であり、通常１０〜５０００μｍ程度、好ましくは２０〜７００μｍ程度、より好ましくは３０〜３００μｍ程度、さらに好ましくは５０〜２００μｍ程度に調整することができる。上記、粒子の大きさと合わせて、中空の割合を自在に変化させることが可能である。
【００６１】
核粒子である目的成分含有中空粒子は、『表面が滑らか』な形状を有することも一態様としてある。ここにおいて、表面が滑らかとは、角がなく、表面が凸凹していないことを意味する。打錠時、カプセル剤製造時等の核粒子である目的成分含有中空粒子充填時には、充填する粒子の流動性が求められるため、核粒子である目的成分含有中空粒子は表面が滑らかであることが好ましい。核粒子である目的成分含有中空粒子にさらに機能性を付与するためにコーティングする際にも、効率が向上するため、核粒子である目的成分含有中空粒子は表面が滑らかであることが好ましい。かかる表面の滑らかさは、例えば、目視で観察することができる。目視で観察する際、顕微鏡等で拡大して観察してもよい。その評価としては「非常に滑らか」（＋＋＋）、「滑らか」（＋＋）、「やや滑らか」（＋）、「滑らかでない」（−）で表す。「非常に滑らか」とは、粒子表面に明らかな角が認められなく、表面が凸凹していないことを表す。「滑らか」とは、粒子表面に明らかな角は認められないが、表面に緩やかな凹凸が認められることを表す。「やや滑らか」は、粒子表面に明らかな角が認められるか、明らかな凸凹が認められることを表す。「滑らかでない」は、粒子表面に明らかな角が認められ、明らかな凸凹が認められることを表す。核粒子である目的成分含有中空粒子は、「滑らかでない」であってもよいが、「非常に滑らか」、「滑らか」又は「やや滑らか」が好ましく、「非常に滑らか」又は「滑らか」がより好ましく、「非常に滑らか」がさらに好ましい。また、形状測定レーザマイクロスコープＶＫ−Ｘ２００（ＫＥＹＥＮＣＥ）を用いて測定することができる。『表面が滑らか』とは、具体的には、上記機器により測定した表面粗さ（Ｒａの値）が３．５以下、好ましくは２．５以下、より好ましくは１．５以下であることを意味する。
【００６２】
表面の滑らかさは、高分子と目的成分及び／又は他の添加剤の平均粒子径の比に影響される。
【００６３】
また、核粒子である目的成分含有中空粒子は、球形を有することを一態様とするものである。ここにおいて『球形』とは、アスペクト比が１．０〜１．５であることを意味する。好ましくは１．０〜１．４、より好ましくは１．０〜１．３である。この形状を有することにより、打錠時、カプセル剤製造時等の核粒子である目的成分含有中空粒子充填時の流動性がよく、さらにコーティング等の加工をする際にも、効率が向上する。
【００６４】
核粒子である目的成分含有中空粒子として好ましくは、核粒子である目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が１〜７０重量％、高分子が１〜３０重量％、核粒子である目的成分含有中空粒子用添加剤が１〜９０重量％で含有するものが挙げられる。
【００６５】
核粒子である目的成分含有中空粒子としてより好ましくは、核粒子である目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が５〜５０重量％、高分子が１〜４０重量％、核粒子である目的成分含有中空粒子用添加剤が５〜８０重量％で含有するものが挙げられる。
【００６６】
核粒子である目的成分含有中空粒子としてさらに好ましくは、核粒子である目的成分含中空有粒子１００重量％あたり、目的成分が１０〜４０重量％、高分子が１０〜４０重量％、核粒子である目的成分含有中空粒子用添加剤が１０〜７０重量％で含有するものが挙げられる。
【００６７】
核粒子である目的成分含有中空粒子として最も好ましくは、核粒子である目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が１５〜３０重量％、高分子が１０〜３０重量％、目的成分含有中空粒子用添加剤が２０〜６０重量％で含有するものが挙げられる。
【００６８】
原料として用いる高分子の平均粒子径は、原料として用いる目的成分及び／又は目的成分含有中空粒子用添加剤の平均粒子径に対して、通常５倍以上であり、好ましくは１０倍以上、より好ましくは１５倍以上、さらに好ましくは２０倍以上、最も好ましくは２５倍以上が挙げられる。また、通常１０００倍以下であり、好ましくは５００倍以下、より好ましくは１００倍以下のものが挙げられる。
【００６９】
さらには、原料として用いる高分子の粒度分布と、原料として用いる目的成分及び／又は目的成分含有中空粒子用添加剤の粒度分布が重ならない方が好ましい。具体的には、例えば高分子の体積基準測定における累積１０％粒子径Ｄ１０が、目的成分及び／又は目的成分含有中空粒子用添加剤の累積９０％粒子径Ｄ９０よりも大きい方が好ましい。言い換えると、高分子の累積１０％粒子径Ｄ１０が、目的成分及び／又は目的成分含有中空粒子用添加剤の累積９０％粒子径Ｄ９０よりも１倍以上であることが好ましく、２倍以上であることがより好ましく、４倍以上であることがさらに好ましい。また、通常５００００００倍以下である。
【００７０】
核粒子である目的成分含有中空粒子として好ましくは、核粒子である目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が１〜７０重量％、高分子が１〜３０重量％で含有するもの（より好ましくは、目的成分が５〜５０重量％、高分子が１〜４０重量％で含有するもの；さらに好ましくは、目的成分が１０〜４０重量％、高分子が１０〜４０重量％で含有するもの：最も好ましくは、目的成分が１５〜３０重量％、高分子が１０〜３０重量％で含有するもの）であって、「原料として用いる高分子の好ましい平均粒子径」は、原料として用いる目的成分の平均粒子径に対して通常１０倍以上（好ましくは１５倍以上、より好ましくは２５倍以上）であるものが挙げられる。
【００７１】
核粒子である目的成分含有中空粒子としては、核粒子である目的成分含有中空粒子１００重量％あたり、目的成分が１〜７０重量％、高分子が１〜３０重量％、目的成分含有中空粒子用添加剤が１〜９０重量％で含有するもの（より好ましくは、目的成分が５〜５０重量％、高分子が１〜４０重量％、目的成分含有中空粒子用添加剤が５〜８０重量％で含有するもの；さらに好ましくは、目的成分が１０〜４０重量％、高分子が１０〜４０重量％、目的成分含有中空粒子用添加剤が１０〜７０重量％で含有するもの；最も好ましくは、目的成分が１５〜３０重量％、高分子が１０〜３０重量％、目的成分含有中空粒子用添加剤が２０〜６０重量％で含有するもの）であって、原料として用いる高分子の好ましい平均粒子径が原料として用いる目的成分と他の添加剤の混合末の平均粒子径に対して１０倍以上（好ましくは１５倍以上、より好ましくは２５倍以上）であるものが挙げられる。
【００７２】
製造方法
本発明のコーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子の製造方法は、（１）目的成分と高分子を含む内核を調製する工程、および（２）この内核にコーティング可能な微粒子を添加し、高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながらコーティングする工程を含む。本発明のコーティング可能な微粒子でコーティングされた粒子の製造方法は、簡便でありながら、コーティング性（コーティング時間と被覆率）が良い方法である。
【００７３】
本発明の（１）目的成分と高分子を含む内核を調製する工程は、『高分子』および『目的成分』を粉末で造粒機に仕込み、特定の混合・造粒条件で所定量の溶媒を噴霧しながら造粒することにより行われ得、湿粉状態の核粒子が得られる。
【００７４】
本発明の（２）内核にコーティング可能な微粒子を添加し、高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながらコーティングする工程は、上記の湿粉状態の核粒子に、特定のコーティング条件で、所定量の高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながらコーティングすることにより行われ得る。得られた湿粉状態の粒子は、流動層乾燥などにより乾燥され得る。
【００７５】
コーティング方法としては、核粒子をコーティング中に転動させるための機能を有する造粒方法の中から適宜選択することができる。例えば、攪拌造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、高速混合攪拌造粒法、転動攪拌流動層造粒法、転動造粒法を用いて製造することができる。この中でも、攪拌造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、高速混合攪拌造粒法を用いることが好ましい。攪拌造粒、混合攪拌造粒などに用いる造粒機としては、例えば、インテンシブミキサー（日本アイリッヒ製）、万能混合機（品川工業所製）、スーパーミキサー（株式会社カワタ製）、ＦＭミキサ（日本コークス工業株式会社製）ＳＰＧシリーズ（不二パウダル株式会社製）、バーチカルグラニュレーター（例えば、ＦＭ−ＶＧ−０５型、ＦＭ−ＶＧ−１００型、株式会社パウレック製）、高速攪拌混合造粒機ファーママトリックス（株式会社奈良機械製作所製）、ハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社製）、グラニュマイスト（フロイント産業株式会社製）、ニューグラマシン（株式会社セイシン企業製）、トリプルマスター（株式会社品川工業所製）などが挙げられる。本発明において、単純な流動層造粒法は、乾燥効率が高すぎてコーティングが進まないために好ましくない。
【００７６】
乾燥方法としては、自体公知の方法を適宜選択することができる。例えば、棚式乾燥機や流動層による乾燥などが挙げられ、製造性の観点から流動層による乾燥が好ましい。
【００７７】
混合方法としては、混合機能を有するものであれば適宜選択できる。例えば、タンブラー混合機、V型混合機、W型混合機などの拡散式混合機、リボンミキサー、ナウターミキサー、プラネタリーミキサーなどの対流式混合機を使用することができる。
【００７８】
打錠方法としては、粉末を圧縮成形する機能を有するものであれば適宜選択できる。例えば、錠剤プレスに分類される打錠装置が挙げられる。なお、本発明の錠剤には外部滑沢法により滑沢剤を添加することもできる。
【００７９】
本発明における『溶媒』とは、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品などの分野で許容される全ての溶媒を意味し、使用する高分子を溶解しうるものであれば何でもよい。コーティングされた目的成分含有中空粒子を医薬として用いる点からは、医薬上許容される溶媒が好ましい。このような溶媒は、目的成分、高分子、添加剤の種類等に応じて適宜選択され、数種類の溶媒を混合して用いてもよい。
【００８０】
本発明における『溶媒』としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノールなどの置換されていてもよい低級アルカノール）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルエステルなどの酢酸の低級アルキルエステル）及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８１】
具体的には、本発明において、高分子として水溶性高分子を使用する場合は、溶媒として該高分子を溶解しうるもの（例えば、水、含水アルコール系溶媒等）を使用することができ、水又は含水エタノールを特に好適に使用することができる。また、高分子として水不溶性高分子を使用する場合は、溶媒として該高分子を溶解しうるもの（例えば、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒等）を使用することができ、胃溶性高分子、腸溶性高分子、キトサン等の高分子も、すべて溶媒として該高分子を溶解しうるもの（例えば、アルコール系溶媒、より具体的にはエタノール）を使用することができる。
【００８２】
本発明における溶媒の使用量は目的成分、高分子の種類、量などにより異なるが、通常、粒子を構成する各成分の総量１００重量％あたり、５〜６０重量％、好ましくは１０〜５３重量％、より好ましくは１０〜４０重量％、さらに好ましくは１５〜４０重量％である。目的成分及び高分子を含む粉末状の混合物への添加は、噴霧により行うことが好ましい。
【００８３】
本発明における溶媒の噴霧は、通常造粒時に使用されるスプレーガンを用いて行ってよい。具体的には、ニードルスプレーガン（トミタエンジニアリング株式会社製）などが挙げられる。造粒物の収率を高くするため、造粒容器内の粉末以外の部分、つまり造粒容器内壁等へのスプレーができるだけ少なく、かつ、造粒容器内の粉末のできるだけ広い範囲に溶媒をスプレーすることが好ましい。
【００８４】
目的成分含有中空粒子用添加剤を用いる場合、コーティングされた目的成分含有中空粒子を製造する上で、原料として用いる目的成分と目的成分含有中空粒子用添加剤との混合末の平均粒子径が重要である。この場合、原料として用いる高分子の平均粒子径は、原料として用いる目的成分と目的成分含有中空粒子用添加剤の混合末の平均粒子径に対して５倍以上、好ましくは１０倍以上、さらに好ましくは１５倍以上、特に好ましくは２５倍以上のものが好ましい。また、通常１０００倍以下であり、好ましくは５００倍以下、より好ましくは１００倍以下のものが好ましい。
【００８５】
さらには、原料として用いる高分子の粒度分布と、原料として用いる目的成分と目的成分含有中空粒子用添加剤の混合末の粒度分布が重ならない方が好ましい。具体的には、例えば原料として用いる高分子の体積基準測定における累積１０％粒子径Ｄ１０が、原料として用いる目的成分と目的成分含有中空粒子用添加剤の混合末の累積９０％粒子径Ｄ９０よりも大きい方が好ましい。言い換えると、原料として用いる高分子の累積１０％粒子径Ｄ１０が、原料として用いる目的成分と目的成分含有中空粒子用添加剤の混合末の累積９０％粒子径Ｄ９０よりも１倍以上であること（すなわち、高分子と目的成分の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）が１倍以上であること）が好ましく、２倍以上であることがより好ましく、４倍以上であることがさらに好ましい。また、通常５００倍以下であり、好ましくは２５０倍以下、より好ましくは５０倍以下のものが好ましい。
【００８６】
例えば原料として用いる高分子の体積基準測定における累積５０％粒子径Ｄ５０が、原料として用いる目的成分と目的成分含有中空粒子用添加剤の混合末の累積５０％粒子径Ｄ５０よりも大きい方が好ましい。言い換えると、原料として用いる高分子の累積５０％粒子径Ｄ５０が、原料として用いる目的成分と目的成分含有中空粒子用添加剤の混合末の累積５０％粒子径Ｄ５０よりも１倍以上であること（すなわち、高分子と目的成分の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）が１倍以上であること）が好ましく、２倍以上であることがより好ましく、４倍以上であることがさらに好ましい。また、通常５００倍以下であり、好ましくは２５０倍以下、より好ましくは５０倍以下のものが好ましい。
【００８７】
本発明における『アスペクト比』とは、粒子の短径と長径との比であり、真球度を示す目安となるものである。かかるアスペクト比は、例えば、以下の式により計算にて求められる。
【００８８】
アスペクト比＝粒子の長径／粒子の短径
かかる粒子の長径、短径は卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【００８９】
また、ミリトラックＪＰＡ（日機装株式会社）を用いて測定することができる。
【００９０】
本発明における『粒度分布幅』とは、粉体粒子の体積基準測定における累積９０％粒子径Ｄ９０と累積１０％粒子径Ｄ１０の比（Ｄ９０／Ｄ１０）で求められる。コーティングされた目的成分含有中空粒子は、高分子の粒子径を調節することによって、簡便に粒度分布を調節することができ、例えば、粒度分布幅が狭い粒子群を製造することができる。かかる粒度分布幅は、レーザー回折式粒度分布測定装置（パウレック社製、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｖｉｅｗｅｒ）で体積基準により測定する。
【００９１】
本発明において『粒度分布幅が狭い』とは、具体的な粒度分布幅（Ｄ９０／Ｄ１０）が６．０以下、好ましくは５．０以下、より好ましくは４．０以下、さらに好ましくは３．０以下であることを意味する。
【００９２】
中空粒子の強度は、粒子シェル強度で評価することができる。本発明における『粒子シェル強度』は、以下の式により計算して求められる。
【００９３】
粒子シェル強度［ＭＰａ］＝２．８Ｐ／（π×ｄ２−π×ｄ’２）×１０００
Ｐ：粒子の破壊試験力［ｍＮ］、ｄ：コーティングされた目的成分含有中空粒子の直径［μｍ］、ｄ’：中空部の直径［μｍ］
かかる粒子の破壊試験力、コーティングされた目的成分含有中空粒子の直径は島津微小圧縮試験機ＭＣＴ−Ｗ５００（島津製作所製）によって測定する。
【００９４】
本発明における『中空部の直径』とは、以下の式により計算にて求められる。
【００９５】
中空部の直径［μｍ］＝（中空部の長径＋中空部の短径）／２
かかる粒子の中空部の長径、短径は卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【００９６】
本発明において、核粒子である目的成分含有中空粒子（代表的な例としては、WO2014/030656に記載の「薬物含有中空粒子」を参照のこと）は、追加の機能を付与するために流動層造粒機やさらに粒子の機械的強度が必要な種々の微粒子コーティング装置等を用いて機能性高分子等を被覆する際にも割れ欠けすることなく効率的に被覆され、錠剤化しても潰れることなく中空が維持されるような十分な粒子強度を有することが望まれる。目的成分が薬物である場合、薬物含有中空粒子といい、食品の成分、他の成分の場合も同様に言い換えてもよい。
【００９７】
コーティングされた目的成分含有中空粒子は、十分な粒子強度を有する。該コーティングされた目的成分含有中空粒子は中空部を有するため、通常の粒子強度の測定方法では中空部も固形物と計算してしまうことにより、正しく評価できないため、中空部分を除いた粒子シェル強度で測定が可能である。本発明における『十分な粒子強度』とは、具体的には、コーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子シェル強度が２．０ＭＰａ以上、好ましくは３．０ＭＰａ以上、より好ましくは４．０ＭＰａ以上、さらに好ましくは５．０ＭＰａ以上であることを意味する。
【００９８】
本発明における『コーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径』とは、以下の式により計算にて求められる。
【００９９】
コーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径は、以下の式により計算にて求められる。
【０１００】
コーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径［μｍ］＝（粒子の長径＋粒子の短径）／２
かかる粒子の長径、短径を卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【０１０１】
本発明における『シェル厚み』とは、以下の式により計算にて求められる。
【０１０２】
シェル厚み［μｍ］＝（コーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径−中空部の直径）／２
かかるコーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径、中空部の直径は卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【０１０３】
本発明における『シェル厚み率』とは、以下の式により計算にて求められる。
【０１０４】
シェル厚み率［％］＝（シェル厚み／（コーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径／２））×１００
かかるコーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径は卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【０１０５】
本発明における『中空の体積比率』とは、以下の式により計算にて求められる。
【０１０６】
中空の体積比率［％］＝（４／３×π×（中空部の直径／２）３）／（４／３×π×（コーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径／２）３）×１００
かかるコーティングされた目的成分含有中空粒子の粒子径、中空部の直径は卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【０１０７】
本発明における『高分子と目的成分の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）』とは、以下の式により計算にて求められる。
【０１０８】
高分子と目的成分の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）＝高分子のＤ５０／目的成分のＤ５０
本発明における『高分子と、目的成分と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）』とは、以下の式により計算にて求められる。
【０１０９】
高分子と、目的成分と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）＝高分子のＤ５０／目的成分と他の添加剤の混合末のＤ５０
かかる高分子、目的成分、目的成分と他の添加剤の混合末の粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（パウレック社製、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｖｉｅｗｅｒ）又はレーザー回折式粒度分布測定装置（島津製作所社製  ＳＡＬＤ−３０００Ｊ、ＳＹＭＰＡＴＥＣ社製  ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）で体積基準により測定する。
【０１１０】
本発明における『高分子と目的成分の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）』とは、以下の式により計算にて求められる。
【０１１１】
高分子と目的成分の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）＝高分子のＤ１０／目的成分のＤ９０
本発明における『高分子と、目的成分と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）』とは、以下の式により計算にて求められる。
【０１１２】
高分子と、目的成分と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）＝高分子のＤ１０／目的成分と他の添加剤の混合末のＤ９０
かかる高分子、目的成分、目的成分と他の添加剤の混合末の粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（パウレック社製、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｖｉｅｗｅｒ）又はレーザー回折式粒度分布測定装置（島津製作所社製  ＳＡＬＤ−３０００Ｊ、ＳＹＭＰＡＴＥＣ社製  ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）で体積基準により測定する。
【０１１３】
本発明はまた、目的成分と高分子を含む粉末状の混合物に高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながら、造粒する工程を含むことを特徴とする、コーティングされた目的成分含有中空粒子の製造方法、及び該方法で製造したコーティングされた目的成分含有中空粒子にも関する。
【０１１４】
目的成分、高分子、高分子を溶解し得る溶媒は、コーティングされた目的成分含有中空粒子の製造方法について前述したものと同様のものが例示される。該方法において、必要に応じて他の添加剤を含有させることもでき、他の添加剤としては、コーティングされた目的成分含有中空粒子の製造方法について前述したものと同様のものが例示される。
【０１１５】
造粒方法、乾燥方法、溶媒の噴霧方法等は、コーティングされた目的成分含有中空粒子の製造方法について前述したものと同様のものが例示される。
【０１１６】
従来法である流動層造粒機を用いた方法では、コーティング時間が数日以上必要とするのに対し、本発明の製造方法を用いると、コーティング時間が１時間以内である。短時間でコーティングできることから、生産効率が向上する。
【０１１７】
また、コーティングされた目的成分含有中空粒子では、コーティング用微粒子の種類に関わらず、コーティング量を制御することで、核粒子に含まれる高分子の機能を制御することができる。例えば、核粒子に徐放性を有する高分子を用いると、コーティング量を制御することで、任意の徐放プロファイル（任意の50％溶出時間）を有するコーティングされた目的成分含有中空粒子を製造することができる。同様に、核粒子に腸溶性、胃溶性、苦みマスキング性を有する高分子を用いることで、これらの機能を任意に制御できる。
【０１１８】
また、コーティング用微粒子として、光安定化機能を持つ微粒子を選択することで、核粒子に含まれる目的成分の光による分解を抑制することができる。光安定化機能を持つ微粒子としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、色素等が挙げられる。
【０１１９】
（３）医薬組成物及びその用途
本発明は、本発明の目的成分を含むコーティングされた目的成分含有中空粒子を含む、消化器系疾患又は消化器系症状を治療及び／又は予防するための医薬組成物、治療剤及び／又は予防剤に関する。好ましくは、前記消化器系疾患は、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、又は慢性便秘症である。前記本発明の薬物を含むコーティングされた目的成分含有中空粒子としては、好ましくは、上記（ｖ）コーティングされた目的成分含有中空粒子が挙げられる。前記医薬組成物、治療剤及び／又は予防剤としては、好ましくは、上記（２）コーティングされた目的成分含有中空粒子を含む製剤が挙げられる。
【０１２０】
本発明において、「予防」とは、投与時点では疾患を発症していないもしくは健康状態が悪くない健常人に対して有効成分である本発明の目的成分を投与する行為であり、「予防剤」はこのような健常人に投与されるものであり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものであり、特に以前に疾患の症状があった人や、疾患に罹患するリスクが増えていると考えられる人に対して適切であると期待されている。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して有効成分である本発明の目的成分を投与する行為であり、「治療剤」はこのような患者に投与されるものであり、例えば、疾患又は症状を軽減すること、疾患又は症状を悪化させないこと、又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患又は症状の悪化防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
【０１２１】
本発明において、「消化器系疾患又は消化器系症状」としては、具体的には、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の疾患又は症状が挙げられる：
（ｉ）例えば、過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（ｉｉ）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びまん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；並びに
（ｉｉｉ）上記（ｉ）及び（ｉｉ）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状。
【０１２２】
本発明の目的成分の投与形態としては、経口投与、又は非経口投与のいずれでもよい。投与量は、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは０．１〜３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。投与量の別の好ましい態様として、通常０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、より好ましくは０．５ｍｇ〜３００ｍｇ／日、さらに好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ／日の範囲が挙げられる。１日の投与回数は、１回又は１日に数回、例えば各回１、２又は３用量を与える。
【０１２３】
経口投与用の製剤の剤型としては、例えば、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤（水性懸濁剤、油性懸濁剤）、又は乳剤等を挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤（直腸内投与剤）、経鼻剤、舌下剤、経皮吸収剤［ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等］等を挙げることができる。
【０１２４】
好ましくは、本発明の目的成分は、本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子又は製剤として、経口投与される。より好ましくは、経口投与用の製剤の剤型として、上記（２）コーティングされた目的成分含有中空粒子を含む製剤に記載されるとおり、錠剤が挙げられる。さらに錠剤として好ましくは、口腔内崩壊錠が挙げられる。
【０１２５】
本化合物若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、又は本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子、製剤、又は医薬組成物を、本明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、１又は複数の以下の他の薬剤と組み合わせて投与する併用療法を包含する。
【０１２６】
具体的には、便秘を伴う消化器系疾患の場合には、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウム等の塩類下剤、例えば、ジオクチルソジウム、スルホサクシネート、カサンスラノール等の浸潤性下剤、例えば、カルメロース等の膨張性下剤、例えば、ビサコジル、ピコスルファー、センナ、センノサイド等の大腸刺激性下剤、例えば、ひまし油等の小腸刺激性下剤、例えば、マグコロール、ニフレック等の腸管洗浄剤等が挙げられる。
【０１２７】
機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、非びまん性胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻痺、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患では、例えば、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプロゾール等のプロトンポンプ阻害剤や、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等のヒスタミンＨ２受容体阻害剤等の制酸剤、例えば、モサプリド、ドンペリドン等の消化管機能調整剤、胃粘膜保護剤、整腸剤等が挙げられる。
【実施例】
【０１２８】
以下、実施例、試験例及び比較例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本発明を、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例、試験例及び比較例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【０１２９】
本実施例、試験例及び比較例において、特に断りのない限り、溶媒における％は（Ｗ／Ｗ％）を示し、粒子における％は、重量％を示す。【０１３０】
本実施例及び比較例において使用した成分は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。【０１３１】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）：エボニックデグサジャパン株式会社
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）：エボニックデグサジャパン株式会社
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００）：エボニックデグサジャパン株式会社
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC−L）：日本曹達株式会社
硬化ヒマシ油（ラブリワックス−１０１）：フロイント産業株式会社
タルク（ＮＡＮＯ  ＡＣＥ（登録商標）  Ｄ−１０００）：日本タルク株式会社
タルク（ミクロエース（登録商標）    Ｐ−３）：日本タルク株式会社
タルク（高級タルクＭＳＰ）：日本タルク株式会社
タルク（重質タルクＨ）：日本タルク株式会社
結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０ＪＰ）：旭化成ケミカルズ株式会社
結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１）：旭化成ケミカルズ株式会社
結晶セルロース（セオラスＵＦ−７０２）：旭化成ケミカルズ株式会社
結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００）：旭化成ケミカルズ株式会社
ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ＦＬＡＳＨ（Ｄ−マンニトール８０％、トウモロコシデンプン２０％プレミックス品）：ロケットジャパン株式会社
トウモロコシデンプン（コーンスターチＸＸ１６）：日本食品化工株式会社
アルギン酸  （アルギン酸Ｇ）：株式会社キミカ
三二酸化鉄（三二酸化鉄Ｓ）：癸巳化成株式会社
黄色三二酸化鉄（黄色三二酸化鉄）：三栄源エフエフアイ
酸化チタン（酸化チタン（ＮＡ６１）：東邦チタニウム株式会社
ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）：太平化学産業株式会社
Ｄ-マンニトール（ノンパレル108  200）：フロイント産業
Ｄ−マンニトール（パーリトール２５Ｃ）：ロケットジャパン株式会社
Ｄ−マンニトール（パーリトール２００ＳＤ）：ロケットジャパン株式会社
＜試験法＞
本実施例、試験例及び比較例における試験方法は以下の通りである。【０１３２】
（粒度分布）
目的成分、高分子、他の添加剤、目的成分と他の添加剤の混合末、得られたコーティングされた目的成分含有中空粒子、コーティング可能な微粒子の粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（パウレック社製、ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＶＩＥＷＥＲ）又はレーザー回折式粒度分布測定装置（ＳＹＭＰＡＴＥＣ社製  ＨＥＬＯＳ    ＆ＲＯＤＯＳ）で体積基準により測定した。【０１３３】
（コーティングされた目的成分含有中空粒子の外観）
粒子の外観は、走査型電子顕微鏡（日立製作所製、Ｓ−３４００Ｎ型）にて観察した。
（コーティングされた目的成分含有中空粒子断面の顕微ラマンイメージング測定）
粒子の断面は, 顕微ラマンイメージング測定装置（HORIBAJobin Yvon GmbH, Lab RAM ARAMIS）にて測定した。【０１３４】
＜原薬＞
本実施例、試験例及び比較例において使用した原薬は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。【０１３５】
ゾニサミド（１,2-BENZISOXAZOLE-3-METHANESULFONAMIDE、以下、化合物Ａ）
ニフェジピン（3,5-DIMETHYL2,6-DIMETHYL-4-(2-NITROPHENYL)-1,4-DIHYDROPYRIDINE-3,5-DICARBOXYLATE、以下、化合物B）
N-ETHYL-7,8-DIHYDRO-7-METHYL-8-OXO-2-PHENYL-N-(PHENYLMETHYL)-9H-PURINE-9-ACETAMIDE（化合物C）
(S)-4-AMINO-5-CHLORO-N-[{4-[(1-HYDROXYACETYL-4-PIPERIDINYL)METHYL]-2-MORPHOLINYL}METHYL]-2-METHOXYBENZAMIDE（化合物D）
アセトアミノフェン（N-(4-HYDROXYPHENYL)ACETAMIDE、以下、化合物E）、
無水カフェイン（1,3,7-TRIMETHYLPURINE-2,6-DIONE、以下、化合物F）、
ハロペリドール（4-[4-(4-CHLOROPHENYL)-4-HYDROXY-1-PIPERIDYL]-1-(4-FLUOROPHENYL)-BUTAN-1-ONE、以下、化合物G）
実施例１  ＜コーティング量が異なるコーティングされた目的成分含有中空粒子の製造＞
実施例１−１〜３ではコーティング量が異なる、本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子を製造した。コーティング量は表１に示したように、５重量％、１０重量％、２０重量％を選択した。まず、表１に従ってコーティング用核粒子を製造した。つまり、表１記載量のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及び化合物Ａを粉末で、高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込んだ。その後、表２−１に示した混合・造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態のコーティング用核粒子を得た。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング用の添加剤であるタルク（ミクロエース（登録商標）    Ｐ−３）を仕込量に対して５、１０，２０重量％を粉末で仕込み、表２−１に示したコーティング造粒条件にて粒子及び粉末を転動させ、９５％エタノール水溶液を所定液量噴霧しながらコーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態のコーティングされた目的成分含有中空粒子を流動層乾燥し、実施例１−１〜３のコーティングされた目的成分含有中空粒子を得た。得られた粒子のコーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。実施例１−１において得られた粒子の外観を図２に示した。また実施例１−３で得られた粒子の顕微ラマンイメージング測定結果を図１７に示した。図１７は、目的成分が粒子中に含まれており、コーティング微粒子のタルクが粒子表面をコーティングしていることを示している。
＜ラマンイメージング測定条件＞
レーザー波長：633nm
グレーティング：600
対物レンズ：50倍
積算回数：2回
積算時間：5秒【０１３６】
【表１】
2019130749.tif 000002
【０１３７】
【表２−１】
2019130749.tif 000003
【０１３８】
比較例１  コーティング用核粒子の製造
比較例１では実施例１と同様に表１に記載されている処方比及び仕込み量に従い、コーティングが行われていない粒子、つまり、コーティング用核粒子のみを製造した。実施例1と同様に湿粉状態のコーティング用核粒子を造粒したのちに、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態のコーティング用核粒子を流動層乾燥し、比較例１のコーティング用核粒子を得た。得られた粒子の外観を図１に示した。また比較例１で得られた粒子の顕微ラマンイメージング測定結果を図１８に示した。目的成分が粒子中に含まれていることが示されている。また比較例１及び実施例１で用いた核粒子、目的成分、高分子及び添加剤の粒子径は、表２−２の通りである。
＜ラマンイメージング測定条件＞
レーザー波長：633nm
グレーティング  300
対物レンズ  20倍
積算回数  １回
積算時間  5秒【０１３９】
【表２−２】
2019130749.tif 000004
【０１４０】
実施例２＜コーティング量が異なる、コーティングされた目的成分含有中空粒子を含む錠剤製造＞
実施例１−１〜３で得られた粒子を用い、表３の処方比及び仕込み量に従い、添加剤を秤量、混合及び打錠し、実施例２−１〜２−３の錠剤を製造した。得られた粒子のコーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０１４１】
具体的には表３に従って秤量し、ポリ袋を用いて手混合を行った。得られた混合末をテーブルプレス  ＴＢ−２０Ｈ（ＮＰＡシステム）にて打錠した（丸錠、Φ９．０ＭＭ、２６mg、打錠圧：６ＫＮ）。【０１４２】
【表３】
2019130749.tif 000005
【０１４３】
比較例２＜コーティング用核粒子を含む錠剤製造＞
実施例２と同様に、表３の処方比及び仕込み量に従い、添加剤を秤量、混合及び打錠し、比較例１で製造したコーティング用核粒子を含む錠剤である比較例２を製造した。【０１４４】
試験例１  ＜コーティング量が異なる、コーティングされた目的成分含有中空粒子を含む錠剤の溶出試験
比較例２及び実施例２で製造した錠剤を用いて溶出試験を行った。第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法に基づき、試験液として３７℃／９００ＭＬの水を用いて、回転数５０ＲＰＭにて測定した。測定時間は１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、３６０、７２０、１０８０、１４４０分とし、サンプリング液をフィルターろ過して、ＨＰＬＣにて測定し、溶出率を算出した。【０１４５】
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外可視分光検出器
測定波長：２８５ＮＭ
カラム：ＷＡＴＥＲＳ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８  ［２．１ＭＭΦ×３０ＭＭ］
カラム温度：４０℃
流量：０．５ＭＬ／ＭＩＮ
注入量：５ΜＬ
サンプルクーラー：２５℃
シリンジ洗浄液：水／アセトニトリル混液＝１／１
移動相：水／アセトニトリル混液＝４／１
比較例２及び実施例２−１〜２−３で得た錠剤の溶出試験結果を図３に、コーティング前後での５０％溶出時間の比を表１３に示した。溶出時間は４倍以上延長しており、コーティング量の増大と共に粒子の放出制御能が増大した。【０１４６】
実施例４  ＜粒子径のみが異なるコーティング可能な微粒子を用いたコーティングされた目的成分含有中空粒子の製造＞
実施例４ではコーティング可能な微粒子の粒子径が異なる本発明のコーティングされた目的成分含有中空粒子を製造した。【０１４７】
粒子径が異なるコーティング可能な微粒子としてはタルク（ＮＡＮＯ  ＡＣＥ（登録商標）  Ｄ−１０００、メディアン径約１μＭ）、タルク（ミクロエース（登録商標）    Ｐ−３、メディアン径約５μＭ）、タルク（高級タルクＭＳＰ、メディアン径約１２μＭ）、タルク（重質タルクＨ、メディアン径約２０μＭ）を使用した。【０１４８】
表５に記載した処方比及び処方量に従って、実施例１と同様な方法で、実施例４−１〜４−３を製造した。具体的には、化合物Ａ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳの粒度コントロール品（１００  号  ＯＮ  画分）を高速撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込み、表５に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら、造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング可能な微粒子であるタルク（ＮＡＮＯ  ＡＣＥ（登録商標）  Ｄ−１０００）又はタルク（ミクロエース（登録商標）    Ｐ−３）又はタルク（高級タルクＭＳＰ）又はタルク（重質タルクＨ）を表５に従って仕込み、表２−１に示すコーティング造粒条件にて９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら、コーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、実施例４−１〜４−３のコーティングされた目的成分含有中空粒子を得た。【０１４９】
【表５】
2019130749.tif 000006
【０１５０】
試験例３  ＜コーティング可能な微粒子の粒子径が異なるコーティングされた目的成分含有中空粒子の溶出試験＞
実施例４で製造した粒子及び比較例１で製造した粒子を用いて溶出試験を行った。試験した製剤のリストは表６に示した。試験条件は試験例１と同様に行った。結果を図４に示した。得られた粒子の、コーティング率、コーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０１５１】
すべての粒子径のコーティング可能な微粒子を使用したコーティングされた目的成分含有中空粒子について、コーティング前後での５０％溶出時間の比を表１３に示した。溶出時間は１９倍以上延長しており、放出速度抑制効果が得られた。【０１５２】
【表６】
2019130749.tif 000007
【０１５３】
実施例５  ＜粒子径・水溶性・濡れ性・膨潤性がそれぞれ異なる粒子を用いたコーティングされた目的成分含有中空粒子＞
実施例５においては、非水溶性の粒子径・形状・膨潤性が異なる粒子を用いたコーティングされた目的成分含有中空粒子を製造した。【０１５４】
使用した粒子の粒子径・水溶性・形状・膨潤性に関しては表７に示した。【０１５５】
表８に記載した処方比及び処方量に従って、実施例１と同様な方法で、実施５−１〜５−５を製造した。具体的には、化合物Ａ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳの粒度コントロール品（１００  号  ＯＮ  画分）を高速撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込み、表２−１に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング可能な微粒子である硬化油又はステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム又は酸化チタン又は結晶セルロース（セオラスPH-F20JP）を表８に従って仕込み、表２−１に示すコーティング造粒条件にて９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながらコーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、実施例５−１〜５−５のコーティングされた目的成分含有中空粒子を得た。得られた粒子の、コーティング率、コーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０１５６】
【表７】
2019130749.tif 000008
【０１５７】
【表８−１】
2019130749.tif 000009
【０１５８】
【表８−２】
2019130749.tif 000010
【０１５９】
試験例４  ＜粒子径・水溶性・濡れ性・膨潤性がそれぞれ異なる粒子を用いたコーティングされた目的成分含有中空粒子の溶出試験＞
実施例５で製造したコーティングされた目的成分含有中空粒子を用いて溶出試験を行った。試験した製剤のリストは表８の通りである。試験条件は試験例１と同様に行った。結果を図５に、コーティング前後での５０％溶出時間の比を表１３に示した。溶出時間は２倍以上延長しており、非水溶性の粒子をコーティング可能な微粒子として使用した全てのコーティングされた目的成分含有中空粒子について、核粒子を構成する高分子の放出制御機能の向上が確認された。【０１６０】
実施例６  ＜水溶性粒子をコーティングした粒子＞
実施例６においては、水溶性粒子をコーティングした粒子を製造した。使用した水溶性粒子（アルギン酸）の粒子径・水溶性・形状・膨潤性に関しては表７に示した。【０１６１】
表８に記載した処方比及び処方量に従って、実施例１と同様な方法で、実施例６を製造した。具体的には、化合物Ａ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳの粒度コントロール品（１００  号  ＯＮ  画分）を高速撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込み、表２−１に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング可能な微粒子であるアルギン酸を表８に従って仕込み、表２−１に示すコーティング造粒条件にて９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながらコーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、実施例６のコーティングされた目的成分含有中空粒子を得た。得られた粒子の、コーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０１６２】
実施例７  ＜構成する高分子が異なるコーティング用核粒子を用いたコーティングされた目的成分含有中空粒子の製造＞
実施例７においては、構成する高分子が異なるコーティング用核粒子を用いたコーティングされた目的成分含有中空粒子の製造を行った。【０１６３】
表９に記載した処方比及び処方量に従って、実施例１と同様な方法で、実施７−１，７−２を製造した。具体的には、化合物Ａ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１００の粒度コントロール品（６０  −１００  号  画分）又は乾燥メタクリレートコポリマーＬ１００−５５の粒度コントロール品（１５０  −２００  号  画分）を高速撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込み、表２−１に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング可能な微粒子であるタルク（ミクロエース  Ｐ−３）を表９に従って仕込み、表２−１に示すコーティング造粒条件にて９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながらコーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、実施例７−１，７−２のコーティングされた目的成分含有中空粒子を得た。得られた粒子のコーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０１６４】
【表９】
2019130749.tif 000011
【０１６５】
比較例７  ＜核粒子を構成する高分子が異なるコーティング用核粒子の製造＞
比較例７においては、胃溶性高分子又は腸溶性高分子で構成されたコーティング用核粒子を用いて核粒子である目的成分含有中空粒子を製造した。【０１６６】
表９に記載した処方比及び処方量に従って、実施例１と同様な方法で、比較例７−１、７−２を製造した。具体的には、化合物Ａ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１００の粒度コントロール品（６０  −１００  号  画分）又は乾燥メタクリレートコポリマーＬ１００−５５の粒度コントロール品（１５０  −２００  号  画分）を高速撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込み、表２−１に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、比較例７−１，７−２の核粒子である目的成分含有中空粒子を得た。【０１６７】
実施例８  ＜構成する高分子が異なるコーティング用核粒子を用いて製造したコーティングされた目的成分含有中空粒子を含んだ錠剤の製造＞
実施例７−１で得られたコーティングした粒子を用い、表１０の処方比及び仕込み量に従い、添加剤を秤量、混合及び打錠し、実施例８−１の錠剤を製造した。【０１６８】
具体的には表１０に従って秤量し、ポリ袋を用いて手混合を行った。得られた混合末をテーブルプレス  ＴＢ−２０Ｈ（ＮＰＡシステム）にて打錠した（平錠、Φ８ｍｍ、打錠圧：６ｋＮ）。作成した錠剤は試験例１に従って溶出試験を行った。【０１６９】
【表１０】
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【０１７０】
比較例８＜核粒子を構成する高分子が異なるコーティング用核粒子を含んだ錠剤の製造＞
実施例８と同様に、表１０の処方比及び仕込み量に従い、添加剤を秤量、混合及び打錠し、比較例７で製造したコーティング用核粒子を含む錠剤である比較例８−１，８−２を製造した。【０１７１】
＜試験例５＞  構成する高分子が異なるコーティング用核粒子を用いた目的成分含有中空粒子及び錠剤の溶出試験
実施例７−２で製造した粒子及び実施例８−１及び比較例８−１，８−２で製造した錠剤を用いて溶出試験を行った。試験条件は試験例１と同様に行った。結果を図６〜９に示した。【０１７２】
高分子の種類に依らず、本願のコーティングを行うことで核粒子を構成する高分子の機能を向上させることができた。【０１７３】
実施例９＜ニフェジピン光安定化粒子の製造＞
表１１の処方比及び仕込み量に従い、化合物B及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）の粒度コントロール品（６０−１００号）１４０gを高速撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込み、表２−１に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を１６５gスプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング可能な微粒子である酸化チタン（ＮＡ６１）を７８ｇ仕込み、表２−１に示すコーティング造粒条件にて９５％エタノール水溶液を２８ｇスプレー噴霧しながらコーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥した。このコーティング用核粒子を２回製造し、そのうちの８００g及び酸化チタン１７９．２g、三二酸化鉄１１ｇを撹拌造粒機に仕込み表２−１に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を１３０gスプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、コーティングされた目的成分含有中空粒子を９１０ｇ得た。得られた粒子のコーティング率、コーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０１７４】
【表１１】
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【０１７５】
比較例９＜ニフェジピン粒子の製造＞
実施例９と同様な方法でニフェジピン粒子を製造した。化合物B及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）の粒度コントロール品（６０−１００号）１４０gを高速撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込み、表２−１に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を１７８gスプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、比較例９を得た。【０１７６】
試験例６＜光安定性試験＞
実施例９及び比較例９で製造した粒子を光安定性試験器（LT-１２０型、長野サイエンス製）に入れ、３０００Lux/hrにて総照度として６０万Luｘ・ｈｒ、１２０万Lux・ｈｒを照射した。照射後の粒子は第十六改正日本薬局方のニフェジピン定量法に沿って含量を測定した。具体的には、０．１２ｍｇ相当量の粒子を正確に測り、これをメタノールに溶解させ、正確に２００ｍLとした。この液５ｍLを正確に量り、メタノールを加えて正確に１００ｍLとした。この液を紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長３５０nmの吸収波長における吸光度Aを測定した。測定した吸光度と以下の式からニフェジピンの量を計算した。試験結果は図１０に示した。遮光成分である酸化チタン及び三二酸化鉄をコーティングした実施例９では光安定性の向上が確認された。
ニフェジピンの量（ｍｇ）=A/１４２．３×４００００
実施例１０＜複数原薬配合粒子＞
表１２の処方比及び仕込み量に従い、化合物A及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（１００−１４０号）を高速撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込み、表２−１に示した混合造粒条件で９５％エタノール水溶液を１６５gスプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態の核粒子を得た。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング可能な微粒子である化合物Ｃを５１ｇ仕込み、表２−１に示すコーティング造粒条件にて９５％エタノール水溶液を１１ｇスプレー噴霧しながらコーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、コーティングされた目的成分含有中空粒子を得た。外観及び断面図を図１１に示した。得られた粒子のコーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０１７７】
【表１２】
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【０１７８】
【表１３】
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【０１７９】
本発明において、短時間かつ効率的なコーティングが行われており、徐放化されていることが理解される。【０１８０】
コーティング可能な微粒子の粒子径は、表１４の通りである。【０１８１】
【表１４】
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【０１８２】
実施例１１
表１５に従ってコーティング用核粒子を製造した。つまり、表１５記載量のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）及び化合物Ｅ、ＦまたはＧを粉末で、高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込んだ。その後、表２−１に示した混合・造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態のコーティング用核粒子を得た。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング用の添加剤であるタルク（ミクロエース（登録商標）    Ｐ−３）を仕込量に対して40重量％を粉末で仕込み、表２−１に示したコーティング造粒条件にて９５％エタノール水溶液を所定液量噴霧しながらコーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態のコーティングされた目的成分含有中空粒子を流動層乾燥し、実施例11-1,11-2,11-3のコーティングされた目的成分含有中空粒子を得た。【０１８３】
比較例１１
比較例１１−１．１１−２．１１−３では実施例１１と同様に表１５に記載されている処方比及び仕込み量に従い、コーティングが行われていない粒子、つまり、コーティング用核粒子のみを製造した。実施例1と同様に湿粉状態のコーティング用核粒子を造粒したのちに、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態のコーティング用核粒子を棚乾燥し、比較例１１−１，１１−２，１１−３のコーティング用核粒子を得た。【０１８４】
【表１５】
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【０１８５】
実施例１１−１、１１−２、１１−３の化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇの仕込み量における角括弧内の数値は、合計量を１０００ｇとした場合の量を示す。【０１８６】
実施例１１Ａ
表１５Ａに従ってコーティング用核粒子を製造する。つまり、表１５Ａ記載量のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）及び化合物Ａを粉末で、高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込む。その後、表２−１に示した混合・造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、湿粉状態のコーティング用核粒子を得る。上記工程に続けて、この核粒子が入った高速撹拌造粒機にコーティング用の添加剤であるタルク（ミクロエース（登録商標）    Ｐ−３）を仕込量に対して40重量％を粉末で仕込み、表２−１に示したコーティング造粒条件にて９５％エタノール水溶液を所定液量噴霧しながらコーティング造粒を行う。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態のコーティングされた目的成分含有中空粒子を流動層乾燥し、実施例１１Ａ−１、１１Ａ−２のコーティングされた目的成分含有中空粒子を得る。【０１８７】
比較例１１Ａ
比較例１１Ａ−１．１１Ａ−２．１１Ａ−３では実施例１１Ａと同様に表１５Ａに記載されている処方比及び仕込み量に従い、コーティングが行われていない粒子、つまり、コーティング用核粒子のみを製造する。実施例１と同様に湿粉状態のコーティング用核粒子を造粒したのちに、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態のコーティング用核粒子を棚乾燥し、比較例１１Ａ−１，１１Ａ−２，１１Ａ−３のコーティング用核粒子を得る。【０１８８】
【表１５Ａ】
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【０１８９】
比較例１２Ａ
表１６Ａに従ってコーティング用核粒子を製造する。つまり、表１６Ａ記載量のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）及び化合物Ａを粉末で、高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込む。その後、表２−１に示した混合・造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態の核粒子である目的成分含有中空粒子を流動層乾燥し、コーティング用核粒子を得る。この核粒子が入ったマルチプレックスＭＰ−０１型にコーティング用の添加剤であるタルク（ミクロエース（登録商標）    Ｐ−３）を仕込量に対して２０重量％を粉末で仕込み、９５％エタノール水溶液を所定液量噴霧しながらコーティング造粒を行う。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態のコーティングされた目的成分含有中空粒子を流動層乾燥し、比較例１２Ａの目的成分含有中空粒子を得る。【０１９０】
【表１６Ａ】
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【０１９１】
比較例１２Ｂ
表１６Ｂに従ってコーティング用核粒子を製造した。つまり、表１６Ｂ記載量のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）及び化合物Ａを粉末で、高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−０５型、容量：５Ｌ、株式会社パウレック製）に仕込んだ。その後、表２−１に示した混合・造粒条件で９５％エタノール水溶液を所定液量スプレー噴霧しながら造粒し、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態の核粒子である目的成分含有中空粒子を流動層乾燥し、コーティング用核粒子を得た。この核粒子が入ったマルチプレックスＭＰ−０１型にコーティング用の添加剤であるフマル酸ステアリルナトリウムを仕込量に対して２０重量％を粉末で仕込み、９５％エタノール水溶液を所定液量噴霧しながらコーティング造粒を行った。その後、マルチプレックスＭＰ−０１型（株式会社パウレック製）を用いて湿粉状態のコーティングされた目的成分含有中空粒子を流動層乾燥し、比較例１２Ｂのコーティングされた目的成分含有中空粒子を得た。【０１９２】
【表１６Ｂ】
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【０１９３】
比較例１３−１
＜目的成分含有核粒子＞
表１８記載の原料を撹拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０５，パウレック社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（撹拌羽速度４００ｍｉｎ−１．解砕羽速度３０００ｍｉｎ−１、混合操作ではすべて同じ撹拌条件で行った）。無水エタノールをスプレーしつつ混合を行うことで造粒を行い、湿粉状態の目的成分含有核粒子を得た。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に仕込み、乾燥させ、目的成分含有核粒子を得た。さらに流動層造粒機にメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加え混合を行い、比較例１３−１を得た。【０１９４】
実施例１３−１
比較例１３−１と同様に湿粉状態の目的成分含有核粒子を製造した後に、乾燥混合を１分間行った。続けてフマル酸ステアリルナトリウム半量を粉末状態で撹拌造粒機に仕込み、無水エタノールをスプレーしつつ、混合を行い、目的成分含有核粒子にコーティングした。上記と同様に、再び乾燥混合を１分間行った後に、フマル酸ステアリルナトリウム１／４量を加え、無水エタノールをスプレーしつつ混合することでコーティングを行った。さらにフマル酸ステアリルナトリウム１／４量と黄色三二酸化鉄の混合物を加え、無水エタノールをスプレーしつつ混合することでコーティングを行った。コーティング顆粒を流動層乾燥機で乾燥させた。さらに流動層乾燥機にメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加え混合を行い、実施例１３−１を得た。実施例１３−１の各原料の仕込み量は表１９に記載のとおりである。【０１９５】
実施例１３−２、比較例１３−２
表２０に従って各成分を秤量し、Ｖ型混合器で混合した。混合した打錠末を、ロータリー打錠機で打錠し（杵：８ｍｍφ、１２Ｒ）、実施例１３−２、及び比較例１３−２を得た。【０１９６】
試験例７
実施例１３−２、比較例１３−２の官能評価を行った（図１２）。本実験は、安全性を十分に考慮し、口腔内での生体吸収性が本製剤にないことを確認し、試験後は吐出することを厳格に順守した。被験者は５人とし、各サンプルを口腔内に含み、口腔内で崩壊するまで保持した後に、吐出した。口腔内保持時、吐出時（崩壊直後）、吐出後１分での苦味を評価した。苦味は許容できる、許容できないという二基準を設定した。平均スコアが０．５以下の場合は、苦味について服用に問題がない程度であり、平均スコアが１．０以上の場合は、苦味のため服用が困難であると判断した。【０１９７】
スコア「０」：まったく苦くない
スコア「０．５」：わずかに苦味を感じる
スコア「１．０」：苦い
スコア「１．５」：苦味が強いが我慢できる
スコア「２．０」：苦味が強く我慢できない
苦味評価試験の結果、実施例１３−２は許容できる味であったが、比較例１３−２は苦味が強く、許容できない味であった。【０１９８】
試験例７より、実施例１３−２は比較例１３−２に比べ優れた苦味マスキング効果が認められた。実施例１３−２は、「高い苦味マスキング性」という特徴を有する望ましい製剤であることが明らかとなった。【０１９９】
【表１８】
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【０２００】
【表１９】
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【０２０１】
【表２０】
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【０２０２】
試験例８  ＜構成する原薬が異なるコーティングされた目的成分含有中空粒子の溶出試験＞
実施例１１及び比較例１１で製造した粒子を用いて溶出試験を行った。試験条件は試験例１と同様に行った。結果を図１３〜１５に示した。得られた粒子の、コーティング率、コーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０２０３】
構成する原薬として異なる原薬を使用した、コーティングされた目的成分含有中空粒子について、コーティング前後での５０％溶出時間の比を表１３に示した。化合物Dの溶出時間は６３倍以上、化合物Eの溶出時間は２１倍以上、及び化合物Fの溶出時間は２３５倍以上延長しており、共に放出速度抑制効果が得られた。【０２０４】
試験例９  ＜流動層造粒機でコーティングされた目的成分含有中空粒子の溶出試験＞
比較例１２Ｂで製造した粒子を用いて溶出試験を行った。試験条件は試験例１と同様に行った。結果を図１６に示した。得られた粒子の、コーティング率、コーティング時間、製造にかかった時間は表１３に示した。【０２０５】
コーティング可能な微粒子を使用した、コーティングされた目的成分含有中空粒子について、コーティング前後での５０％溶出時間の比を表１３に示した。溶出時間は０．５５倍であり、ほとんど放出速度抑制効果が得られなかった。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本願は、日本国出願特許２０１７−２５４３０９（２０１７年１２月２８日出願）に対して優先権を主張するものであり、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０２０６】
本発明の粒子は、固形医薬品製剤において利用され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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