(57)【要約】  本開示は、ニコチン酸類とビタミンＢ１類を含む安定な固形製剤を提供する。本発明は、ニコチン酸類、ビタミンＢ１類およびアルファー化されたデンプンを含むことを特徴とする固形製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン酸類、ビタミンＢ１類およびデンプン加工物を含むことを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
デンプン加工物が、アルファー化されたデンプンである、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
ニコチン酸類１質量部に対してアルファー化されたデンプンを０．５質量部以上含むことを特徴とする、請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
ニコチン酸類がニコチン酸アミドである、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
ビタミンＢ１類が、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩またはチアミン硝化物である、請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
アルファー化されたデンプンが、部分アルファー化デンプンである、請求項２〜５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項７】
ニコチン酸類とビタミンＢ１類とアルファー化されたデンプンを、物理的に分離されていない状態で含む、請求項２〜６のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項８】
ニコチン酸類およびビタミンＢ１類を含む固形製剤の外観変化を抑制する方法であって、デンプン加工物を配合することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン酸類とビタミンＢ１類を含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミン補給を目的として販売されている医薬品およびサプリメントは、複数のビタミンが同時に配合されていることが多い。ビタミンの１種であるビタミンＢ１類は糖質からのエネルギー産生および神経の機能維持に有益であり、ビタミンＢ１類としては、チアミン硝化物、チアミン塩化物塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩、ベンフォチアミン、ビスベンチアミン、塩酸ジセチアミン等が知られている。ビタミンＢ１類は数多くの医薬品およびサプリメントに配合されているが、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２と同時配合されていることが多い。
同じくビタミンの１種であるニコチン酸類は皮膚の機能保持や血流改善効果を期待して医薬品およびサプリメントに配合される。ニコチン酸類は、ビタミンＣ、ビタミンＥと同時配合されていることが多い。
しかし、ビタミン類は互いに安定性に影響を与えることも知られており、複数のビタミンを同時に配合する場合は細心の注意をもって安定性を確認する必要がある。【０００３】
特許文献１は、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形製剤を開示している。当該固形製剤においては、パントテン酸カルシウム含有組成物を乾式で配合し、ビタミンＢ１２類を水に溶解または分散した液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒で配合することにより、パントテン酸カルシウムと、ビタミンＢ１２類を共に安定化している。【０００４】
特許文献２は、アスコルビン酸、チアミンまたはピリドキシンと共に、パントテン酸カルシウムを配合した製剤であって、パントテン酸カルシウムが安定した組成物を開示している。当該組成物においては、パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを水および／または低級アルコールの存在下に混合し、該混合物を乾燥させることにより、パントテン酸カルシウムを安定化している。【０００５】
特許文献３は、ビタミンＥとビタミンＢ１２類を配合した両ビタミンが安定な顆粒状組成物を開示している。当該顆粒状組成物においては、当該顆粒状組成物を溶解・懸濁した溶液のｐＨを４以上にすることで、ビタミンＢ12類の分解を抑制している。【０００６】
特許文献４は、コンドロイチンとビタミンＢ１２類を同時に配合した製剤であって、不安定なビタミンＢ１２類が安定化されている製剤を開示している。当該製剤においては、ビタミンＢ１２およびムコ多糖に、ケイ酸類および／または酸化マグネシウムを同時に配合することで、ビタミンＢ１２が安定化している。【０００７】
特許文献５は、アデノシン５’−三リン酸と、２種以上のビタミンＢ類を含む疲労回復のための医薬を開示している。当該医薬は、アデノシン５’−三リン酸と、２種以上のビタミンＢ類とを併用することにより、vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発現を促進し、精神疲労に対する回復効果を有するとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００６−１１１５３５号
【特許文献２】特開平０３−１２３７２９号
【特許文献３】特開２００６−１４３６１３号
【特許文献４】特開２００７−２９７３０９号
【特許文献５】ＷＯ２００６／１２６６６３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の文献はいずれも、数種のビタミンＢ類を配合した製剤であるが、ビタミンＢ１類とニコチン酸類の安定性に着目したものではなく、これらの併用が錠剤膨張等の外観安定性に影響を与える問題については全く記載も示唆もない。【００１０】
本発明者は、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む固形製剤の保存中、例えば、６０℃ガラス瓶密栓下や４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓下において、厚み膨張が起き、亀裂を生じる等の著しい外観変化をきたすことを見出した。この現象は、ビタミンＢ１類の中でもフルスルチアミン塩酸塩、ニコチン酸類の中でもニコチン酸アミドを用いたときに顕著であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は鋭意検討した結果、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む固形製剤の上記外観変化に対して、固形製剤中にアルファー化されたデンプンなどのデンプン加工物を配合すれば解決できることを見出した。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］  ニコチン酸類、ビタミンＢ１類およびデンプン加工物を含むことを特徴とする固形製剤。
［２］  デンプン加工物が、アルファー化されたデンプンである、上記［１］に記載の固形製剤。
［３］  ニコチン酸類１質量部に対してアルファー化されたデンプンを０．５質量部以上含むことを特徴とする、上記［２］に記載の固形製剤。
［４］  ニコチン酸類がニコチン酸アミドである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の固形製剤。
［５］  ビタミンＢ１類が、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩またはチアミン硝化物である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の固形製剤。
［６］  アルファー化されたデンプンが、部分アルファー化デンプンである、上記［２］〜［５］のいずれかに記載の固形製剤。
［７］  ニコチン酸類とビタミンＢ１類とアルファー化されたデンプンを、物理的に分離されていない状態で含む、上記［２］〜［６］のいずれかに記載の固形製剤。
［８］  ニコチン酸類およびビタミンＢ１類を含む固形製剤の外観変化を抑制する方法であって、デンプン加工物を配合することを特徴とする方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、ニコチン酸類とビタミンＢ１類を含む固形製剤であっても、保存中、例えば、６０℃ガラス瓶密栓下や４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓下において、厚み膨張、亀裂等の著しい外観変化を生じない外観品質的に優れた固形製剤を提供することができる。このように固形製剤の形状、特に厚みが安定な製剤であれば、フィルムコーティングまたは糖衣層で被覆しても外観に割れ等の問題が生じにくく、非常に商品価値の高い固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明における「ニコチン酸類」は、例えばニコチン酸またはその塩（例えば、ニコチン酸アミド）であり、特に好ましくはニコチン酸アミドである。
【００１４】
本発明におけるニコチン酸類の固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）当たり、通常１ｍｇから１００ｍｇである。好ましくは５ｍｇから８０ｍｇである。
本発明におけるニコチン酸類の固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）当たり、通常０．１％質量部から３０％質量部、好ましくは０．５％質量部から２０％質量部である。
【００１５】
本発明における「ビタミンＢ１類」とは、ビタミンＢ１またはその誘導体、もしくはそれらの塩であり、例えばフルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩水和物、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等であり、好ましくはフルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン硝化物であり、特に好ましくはフルスルチアミン塩酸塩である。
【００１６】
本発明におけるビタミンＢ１類の固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）当たり、通常１ｍｇから２００ｍｇである。好ましくは５ｍｇから１５０ｍｇである。
本発明におけるビタミンＢ１類の固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）当たり、通常０．１％質量部から６０％質量部、好ましくは０．５％質量部から４０％質量部である。
【００１７】
本発明における「デンプン加工物」は、デンプンに種々の化学的修飾や加工を行うことで様々な機能性を付与したものであり、これにはグルコースの化合物（例、シクロデキストリン）、デンプンの塩類（例、デンプングリコール酸ナトリウム）、アルファー化されたデンプン（例、部分アルファー化デンプン）などが挙げられるが、中でもアルファー化されたデンプンが望ましい。
本発明における「アルファー化されたデンプン」は、デンプンを水と共に加熱してアルファー化したものであり、これには、デンプン全体がアルファー化されたもの（アルファー化デンプン）、部分的にアルファー化されたもの（部分アルファー化デンプン）の両方が含まれる。原料のデンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等が挙げられ、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプンが好ましい。本発明における「アルファー化されたデンプン」の膨潤度は、好ましくは５〜３０ｃｍ３／ｇ、より好ましくは７〜２５ｃｍ３／ｇである。具体的には、日本医薬品添加剤協会編の「医薬品添加物事典２０００」等に記載されたもの等が挙げられ、市販品としては、例えば、部分アルファー化デンプンＰＣＳ（Ｒ）、アルファー化デンプンＰＤ−１、アルファー化デンプンＷＢ−１（いずれも旭化成株式会社製）等が挙げられる。
【００１８】
本発明におけるアルファー化されたデンプンの固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）当たり、通常１％質量部から９０％質量部である。好ましくは３％質量部から６０％質量部、より好ましくは５％質量部から６０％質量部である。
【００１９】
本発明において、ニコチン酸類１質量部に対して、アルファー化されたデンプンを、好ましくは０．５質量部以上、好ましくは１質量部以上２０質量部以下、より好ましくは３質量部以上１０質量部以下、さらに好ましくは３．5質量部以上１０質量部以下配合する。
【００２０】
本発明が解決しようとする課題であるニコチン酸類とビタミンＢ１類を含む固形製剤における保存中の膨張、亀裂等の著しい外観変化は、ニコチン酸類とビタミンＢ１類が接触することにより生じていると考えられる。
したがって、本発明の固形製剤としては、特に、ニコチン酸類とビタミンＢ１類とアルファー化されたデンプンが、互いに接触し得るような、物理的に分離されていない状態で含まれる固形製剤が挙げられる。
ここで、「物理的に分離されていない状態」とは、ニコチン酸類とビタミンＢ１類とアルファー化されたデンプンが、物理的に分離されておらず、互いに接触し得る状態であれば特に限定されない。このような固形製剤としては、例えば、ビタミンＢ１類とニコチン酸類とアルファー化されたデンプンを混合して打錠した錠剤、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を別群で造粒末した後に混合・打錠して製造した錠剤等が含まれる。
【００２１】
本発明において、ビタミンＢ１類およびニコチン酸類以外に配合できる薬物としては、ビタミン類、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、消炎薬、鼻炎用薬、胃腸薬、止瀉薬、生薬、アミノ酸等が挙げられる。ビタミン類としては、ビタミンＡ類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール）、ビタミンＢ２類（リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン）、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール）、ビタミンＢ１２類（シアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン）、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチン、コンドロイチン硫酸ナトリム、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄｌ−α―トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α―トコフェロール、酢酸ｄ−α―トコフェロール）が挙げられる。
【００２２】
解熱鎮痛薬として、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、無水カフェイン、カフェイン等が挙げられる。
【００２３】
鎮咳去痰薬として、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸メチルエフェドリン、ノスカピン、塩酸メチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２４】
消炎薬として、塩化リゾチーム、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２５】
鼻炎用薬として、塩酸プソイドエフェドリン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、グリチルリチン酸ジカリウム等が挙げられる。
【００２６】
胃腸薬として、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス、アロエ、ウイキョウ、ウコン、オウバク、オウレン、加工大蒜、コウジン、コウボク、ショウキョウ、センブリ、ケイヒ、ダイオウ、チクセツニンジン、チンピ、トウヒ、ニガキ、ニンジン、ハッカ、ホップ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、Ｌ−メントール、塩酸ベタイン、塩化カルニチン、乾燥酵母、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、胆汁末等が挙げられる。
【００２７】
止瀉薬としては、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、カオリン、ペクチン、薬用炭、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
【００２８】
生薬としては、アカメガシワ、アセンヤク、アセンヤク末、アマチャ、アマチャ末、アロエ、アロエ末、アンソッコウ、イレイセン、インチンコウ、インヨウカク、ウイキョウ、ウイキョウ末、ウコン、ウヤク、ウワウルシ、エイジツ、エイジツ末、エンゴサク、オウギ、オウゴン、オウゴン末、オウセイ、オウバク、オウバク末、オウレン、オウレン末、オンジ、オンジ末、カゴソウ、カシュウ、ガジュツ、カッコン、カノコソウ、カノコソウ末、カロコン、カンキョウ、カンゾウ、カンゾウ末、カンテン、カンテン末、キキョウ、キキョウ末、キクカ、キササゲ、キジツ、キョウカツ、キョウニン、クコシ、クジン、クジン末、ケイガイ、ケイヒ、ケイヒ末、ケツメイシ、ケンゴシ、ゲンチアナ、ゲンチアナ末、ゲンノショウコウ、ゲンノショウコウ末、コウカ、コウジン、コウブシ、コウブシ末、コウボク、コウボク末、ゴオウ、ゴシツ、ゴシュユ、ゴボウシ、ゴミン、コメデンプン、コロンボ、コロンボ末、コンズランゴ、サイコ、サイシン、サフラン、サンキライ、サンキライ末、サンシシ、サンシシ末、サンシュユ、サンショウ、サンショウ末、サンソウニン、サンヤク、サンヤク末、ジオウ、シゴカ、ジコッピ、シコン、シツリシ、シャクヤク、シャクヤク末、ジャショウシ、シャゼンシ、シャゼンソウ、ジュウヤク、シュクシャ、シュクシャ末、ショウキョウ、ショウキョウ末、ショウズク、ショウマ、シンイ、セッコウ、セネガ、セネガ末、センキュウ、センキュウ末、センコツ、センソ、センナ、センナ末、センブリ、センブリ末、ソウジュツ、ソウジュツ末、ソウハクヒ、ソボク、ソヨウ、ダイオウ、ダイオウ末、ダイソウ、タクシャ、タクシャ末、チクセツニンジン、チクセツニンンジン末、チモ、チョウジ、チョウジ末、チョウトウコウ、チョレイ、チョレイ末、チンピ、テンマ、テンモンドウ、トウガシ、トウガラシ、トウガラシ末、トウキ、トウキ末、トウニン、トウニン末、トウヒ、トコン、トコン末、トチュウ、トラガント、トランガント末、ニガキ、ニガキ末、ニンジン、ニンジン末、ニンドウ、バイモ、バクモンドウ、ハチミツ、ハッカ、ハマボウフウ、ハンゲ、ビャクシ、ビャクジュツ、ビャクジュツ末、ビワヨウ、ビンロウジ、ブクリョウ、ブクリョウ末、ブシ、ブシ末、ベラドンナコン、ヘンズ、ボウイ、ボウコン、ボウフウ、ボタンピ、ボタンピ末、ホミカ、ボレイ、ボレイ末、マオウ、マクリ、マシニン、モクツウ、モッコウ、ヤクチ、ユウタン、ヨクイニン、ヨクイニン末、リュウコツ、リュウタン、リュウタン末、リョウキョウ、レンギョウ、レンニク、ロジン、ロートコン等が挙げられる。
アミノ酸としては、Ｌ−システイン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロシン、タウリン等が挙げられる。
【００２９】
本発明の固形製剤においては、アルファー化されたデンプン以外に、固形製剤を製造するために通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、香料等の添加剤を配合してもよい。
【００３０】
賦形剤としては、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、乳糖、還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖、麦芽糖、ラクチトール、コーンスターチ、結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００３１】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポビドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、トラガント末、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が挙げられる。
【００３２】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン等が挙げられる。
【００３３】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、マクロゴール６０００等が挙げられる。
【００３４】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、カオリン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、リボフラビン、ビタミンＢ１２、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用青色１号、食用青色２号、銅クロロフィルナトリウム、銅クロロフィル等が挙げられる。
【００３５】
ｐＨ調節剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸カルシウム、リン酸、リン酸二カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３６】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸ジカリウム、アセスルファームＫ、スクラロース等が挙げられる。
【００３７】
香料としては、例えば、Ｌ−メントール、ハッカ油、ユーカリ油、オレンジ油、チョウジ油、テレビン油、ウイキョウ油、バニリン等が挙げられる。
【００３８】
本発明の固形製剤は、水溶性高分子（ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等）、不溶性高分子（エチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー等）、糖質（精製白糖、エリスリトール等）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、ＢＡＳＦ）等でコーティングしてもよい。
コーティングには、賦形剤（タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン等）や滑剤（マクロゴール６０００、ステアリン酸マグネシウム等）、結合剤（アラビアゴム末、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、デキストリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等）、色素（リボフラビン、黄色三二酸化鉄等）を配合してもよい。また、プレミックスコーティング液（Ｏｐａｄｒｙ、日本カラコン）を用いてもよい。
【００３９】
本発明の固形製剤において、添加剤として配合され得る結晶セルロースの含有量は少ないほど好ましい。結晶セルロースの含有量を抑えることで、より顕著に外観変化を抑制することができる。具体的には、本発明の固形製剤中の結晶セルロースの含有量は、好ましくは８％質量部以下、より好ましくは５％質量部以下である。
【００４０】
本発明の固形製剤は、亀裂等の外観変化を抑制する目的から、コーティングを施すことが好ましい。コーティング剤としては、水溶性高分子が好ましく、特にヒプロメロースが好ましい。
また、コーティング量は、素錠質量比で、１〜６％程度が好ましく、特に２〜４％程度が好ましい。
【００４１】
本発明の固形製剤としては、各種錠剤、例えば素錠、フィルム錠、糖衣錠、薄層糖衣錠、シュガーレス薄層糖衣錠、口腔内速崩壊錠、チュアブル錠、チョコレート剤等、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられる。さらに、二層錠、三層錠、有核錠も挙げられる。
【００４２】
本発明の固形製剤の製造法は、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）、製剤機械技術ハンドブック（第２版、製剤機械技術研究会設立２０周年記念出版編集委員会編、製剤機械技術研究会）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。
【００４３】
また、本発明は、ニコチン酸類およびビタミンＢ１類を含む固形製剤の外観変化（厚み膨張、亀裂等）を抑制する方法であって、アルファー化されたデンプンなどのデンプン加工物を配合することを特徴とする方法を提供する。この方法における各要件（各成分、その使用量、その使用割合等）は、本発明の固形製剤について記載したとおりである。例えば、ニコチン酸類１質量部に対して、デンプン加工物を、好ましくは０．５質量部以上、より好ましくは３質量部以上、さらに好ましくは３．５質量部以上１０質量部以下配合する。
デンプン加工物がアルファー化されたデンプンの場合には、ニコチン酸類１質量部に対して、アルファー化されたデンプンを、好ましくは０．５質量部以上、好ましくは１質量部以上２０質量部以下、より好ましくは３質量部以上１０質量部以下、さらに好ましくは３．５質量部以上１０質量部以下配合する。
【実施例】
【００４４】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。【００４５】
（実施例１）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液及びヒプロメロース（ＴＣ−５、信越化学）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１１．１％、リボフラビン３．３％、ピリドキシン塩酸塩１３．９％、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）８．４％、部分アルファー化デンプン５０．０％、ＨＰＣ３．３％、ＴＣ−５  １０％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩６０．６％、結晶セルロース３５．４％、ＨＰＣ４％であった。
得られた整粒末１：７２０ｇ、整粒末２：３６０ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１３．２ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）１２７．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）６．６ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２２０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．５ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．８ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり５ｍｇ、９６ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２４ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００４６】
（実施例２）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）、アルファー化デンプン（ＰＤ−１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液及びヒプロメロース（ＴＣ−５、信越化学）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１２．４％、リボフラビン３．７％、ピリドキシン塩酸塩１５．５％、結晶セルロース７．７％、アルファー化デンプン４９．６％、ＨＰＣ２．０％、ＴＣ−５  ９．１％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、結晶セルロースを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩７２．８％、結晶セルロース２４．２％、ＨＰＣ３％であった。
得られた整粒末１：６４４．８ｇ、整粒末２：３００ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１２ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）７９．４ｇ、サイリシア（富士シリシア）５．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）５．７ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量１９０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．０ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．２ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり５ｍｇ、１１５ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２２ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００４７】
（実施例３）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、乳糖水和物（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００、メグレ）、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液及びヒプロメロース（ＴＣ−５、信越化学）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１２．１％、リボフラビン３．６％、ピリドキシン塩酸塩１５．２％、乳糖水和物１９．４％、部分アルファー化デンプン３６．４％、ＨＰＣ３．３％、ＴＣ−５  １０％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩６０．６％、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）３５．４％、ＨＰＣ４％であった。
得られた整粒末１：６６０ｇ、整粒末２：３６０ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１３．２ｇ、コーンスターチ６９ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）７８ｇ、サイリシア（富士シリシア）５．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）５．７ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２１０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．３ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．３ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり５ｍｇ、９６ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２４ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００４８】
（実施例４）
リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、乳糖水和物（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００、メグレ）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はリボフラビン８．８％、ピリドキシン塩酸塩３７．０％、乳糖水和物３０．２％、コーンスターチ２０％、ＨＰＣ４％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）、結晶セルロースを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩３６．４％、ニコチン酸アミド１３．３％、コーンスターチ４．８％、部分アルファー化デンプン４０．０％、結晶セルロース２．０％、ＨＰＣ３．５％であった。
さらに部分アルファー化デンプン、コーンスターチにシアノコバラミン溶液を噴霧した後、ヒプロメロース溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末３を得た。整粒末３の組成比はシアノコバラミン０．０９％、部分アルファー化デンプン９０．７６％、コーンスターチ０．０６％、ヒプロメロース９．０９％であった。
得られた整粒末１：２７０ｇ、整粒末２：６００ｇ、整粒末３：１３２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、コーンスターチ２１．６ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）７２ｇ、サイリシア（富士シリシア）６．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）６．０ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量１９０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．３ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．２ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり６ｍｇ、９４ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２４ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００４９】
（実施例５）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、乳糖水和物（ＧｒａｎｕＬａｃ２００、メグレ）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１３．３％、リボフラビン３．９％、ピリドキシン塩酸塩１６．７％、乳糖水和物７．０％、コーンスターチ２．１％、部分アルファー化デンプン５０％、ＨＰＣ７％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、コーンスターチ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩７７．４％、コーンスターチ９．０％、結晶セルロース６．４％、ＨＰＣ７．２％であった。
さらに部分アルファー化デンプン、コーンスターチにシアノコバラミン溶液を噴霧した後、ヒプロメロース溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末３を得た。整粒末３の組成比はシアノコバラミン０．０９％、部分アルファー化デンプン９０．７６％、コーンスターチ０．０６％、ヒプロメロース９．０９％であった。
得られた整粒末１：６００ｇ、整粒末２：２８２ｇ、整粒末３：１３２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、コーンスターチ８．４ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）７２ｇ、サイリシア（富士シリシア）８．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）４．８ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２００ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．３ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．３ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり８ｍｇ、８０ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２０ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００５０】
（実施例６）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、乳糖水和物（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００、メグレ）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１３．７％、リボフラビン４．１％、ピリドキシン塩酸塩１７．２％、乳糖水和物７．２％、コーンスターチ２．５％、部分アルファー化デンプン５１．５％、ＨＰＣ３．８％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、コーンスターチ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩７４．３％、コーンスターチ７．５％、結晶セルロース１４．３％、ＨＰＣ３．９％であった。
得られた整粒末１：５８２ｇ、整粒末２：２９４ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１３．２ｇ、コーンスターチ６９ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）７８ｇ、サイリシア（富士シリシア）５．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）５．７ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量１９０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．３ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．２ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり６ｍｇ、８０ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２０ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００５１】
（実施例７）
部分アルファー化デンプンの代わりにアルファー化デンプン（ＰＤ−１、旭化成）を用いたことを除き、実施例６と同様にして糖衣錠を得た。【００５２】
（実施例８）
部分アルファー化デンプンの代わりにアルファー化デンプン（ＷＢ−１、旭化成）を用いたことを除き、実施例６と同様にして糖衣錠を得た。【００５３】
（実施例９）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、乳糖水和物（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００、メグレ）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）、アルファー化デンプン（ＰＤ−１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１３．７％、リボフラビン４．１％、ピリドキシン塩酸塩１７．２％、乳糖水和物７．２％、コーンスターチ２３．１％、アルファー化デンプン２７．５％、ＨＰＣ７．２％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、コーンスターチ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）、サイリシア（富士シリシア）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩７７．４％、コーンスターチ８．６％、サイリシア０．４％、結晶セルロース６．４％、ＨＰＣ７．２％であった。
得られた整粒末１：５８２ｇ、整粒末２：２８２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１３．２ｇ、コーンスターチ１２９ｇ、結晶セルロース３０ｇ、サイリシア５．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）５．７ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量１９０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．３ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．０ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり１０ｍｇ、８０ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２０ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００５４】
（実施例１０）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、乳糖水和物（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００、メグレ）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）、アルファー化デンプン（ＰＤ−１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１３．７％、リボフラビン４．１％、ピリドキシン塩酸塩１７．２％、乳糖水和物７．２％、コーンスターチ３６．８％、アルファー化デンプン１３．７％、ＨＰＣ７．２％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、コーンスターチ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）、サイリシア（富士シリシア）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩７７．４％、コーンスターチ８．６％、サイリシア０．４％、結晶セルロース６．４％、ＨＰＣ７．２％であった。
得られた整粒末１：５８２ｇ、整粒末２：２８２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１３．２ｇ、コーンスターチ１２９ｇ、結晶セルロース３０ｇ、サイリシア５．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）５．７ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量１９０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．３ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．０ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり１０ｍｇ、８０ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２０ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００５５】
（実施例１１）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、乳糖水和物（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００、メグレ）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）、アルファー化デンプン（ＰＤ−１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１３．７％、リボフラビン４．１％、ピリドキシン塩酸塩１７．２％、乳糖水和物７．２％、コーンスターチ４３．７％、アルファー化デンプン６．９％、ＨＰＣ７．２％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、コーンスターチ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）、サイリシア（富士シリシア）を流動層造粒機に仕込み、ＨＰＣ溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩７７．４％、コーンスターチ８．６％、サイリシア０．４％、結晶セルロース６．４％、ＨＰＣ７．２％であった。
得られた整粒末１：５８２ｇ、整粒末２：２８２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１３．２ｇ、コーンスターチ１２９ｇ、結晶セルロース３０ｇ、サイリシア５．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）５．７ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量１９０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．３ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．０ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり１０ｍｇ、８０ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２０ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００５６】
（比較例１）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１１．１％、リボフラビン３．３％、ピリドキシン塩酸塩１３．９％、結晶セルロース６８．４％、ＨＰＣ３．３％であった。
さらにフルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はフルスルチアミン塩酸塩６０．６％、結晶セルロース３５．４％、ＨＰＣ４％であった。
得られた整粒末１：７２０ｇ、整粒末２：３６０ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１３．２ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）１２７．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）６．６ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２２０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．５ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．７ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり５ｍｇ、９６ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２４ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００５７】
（比較例２）
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、リボフラビン（ＢＡＳＦジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）、乳糖水和物（ＧｒａｎｕＬａｃ  ２００、メグレ）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達）溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末１を得た。整粒末１の組成比はニコチン酸アミド１３．７％、リボフラビン４．１％、ピリドキシン塩酸塩１７．２％、結晶セルロース５１．５％、乳糖水和物７．２％、コーンスターチ２．５％、ＨＰＣ３．８％であった。
さらにチアミン硝化物（渡辺ケミカル）、コーンスターチ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末２を得た。整粒末２の組成比はチアミン硝化物７４．３％、コーンスターチ７．６％、結晶セルロース１４．３％、ＨＰＣ３．９％であった。
得られた整粒末１：５８２ｇ、整粒末２：２９４ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ（ＢＡＳＦジャパン）９２．４ｇ、ＶＢ１２細粒（三菱ケミカルフーズ）１３．２ｇ、コーンスターチ６９ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）７８ｇ、サイリシア（富士シリシア）５．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）５．７ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量１９０ｍｇになるようにロータリー式打錠機（ＡＱＵ３、菊水製作所）にて８．５ｍｍφの杵を用いて打錠し、厚み４．２ｍｍの素錠を得た。
次いで、ヒプロメロース（信越化学工業）及び滅菌タルク（松村産業）を精製水に溶解又は分散した下掛け液と、エリスリトール（カーギルジャパン）、滅菌タルク、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）、酸化チタン（石原産業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−Ｆ２０、旭化成）、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）を精製水に溶解又は分散させたビルドアップコーティング液を用いてコーティング機（ドリアコーター、パウレック）にて各層１錠あたり６ｍｇ、８０ｍｇのコーティングを行い、さらに精製白糖（三井製糖）、エリスリトール、リボフラビンを精製水に溶解したシロップ液を用いて糖衣パン（菊水製作所）にて１錠あたり２０ｍｇの糖衣を施し、糖衣錠とした。【００５８】
（試験例１）
糖衣錠の安定性（錠剤外観の評価）
実施例及び比較例の糖衣錠を６０℃ガラス瓶密栓及び４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓保存し、保存後に外観不良を起こした糖衣錠を摘出し良品残存率を算出した。外観不良とは錠剤側面部の糖衣層に亀裂が生じたものを指す。【００５９】
【数１】
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【００６０】
比較例１及び比較例２では６０℃密栓保存後の良品残存率はそれぞれ４７．５％、０％であり、錠剤外観品質を著しく損なうことが確認された。その一方で、実施例１から実施例１１ではいずれも外観不良が認められず、安定であることが確認された。【００６１】
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【００６２】
比較例１及び比較例２では４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓保存後の良品残存率はそれぞれ０％、３１．０％であり、錠剤外観品質を著しく損なうことが確認された。その一方で、実施例１から実施例１１では良品残存率が８０％以上と高く、安定であることが確認された。【００６３】
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【産業上の利用可能性】
【００６４】
アルファー化されたデンプンなどのデンプン加工物を配合することにより、ニコチン酸類とビタミンＢ１類を含有していても外観上安定な固形製剤を提供することができる。このような固形製剤は、例えば錠剤の場合、割れ、欠けといった外観上の不良を生じず、良好な安定性を示す。
【国際調査報告】
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