(57)【要約】  本開示は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のための、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測方法であって、
ａ）採取された生体試料中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値と比較する工程、
ｂ）採取された生体試料中のＣＨＩ３Ｌ１のレベルを、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値と比較する工程、
ｃ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルと比較する工程、または
ｄ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルをモニターする工程、
を含む、方法。
【請求項２】
工程ａ）において、前記レベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）において、前記レベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）において、投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）において、投与後に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルが、投与前に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルが、投与前に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程ｄ）において、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
生体試料が、血液試料である、請求項１−６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
免疫チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１−７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病、膀胱癌または胃癌である、請求項１−８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から６−８週間以降に採取された生体試料である、請求項１−９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、請求項１−１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＧＭ−ＣＳＦのレベルに基づいて、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、請求項１−１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１−１２のいずれか一項に記載の方法に用いるためのキット。
【請求項１４】
ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであって、請求項１−１３のいずれか一項に記載の方法のための薬効評価用バイオマーカー。
【請求項１５】
免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測または治療関連有害事象の発現の予測のための、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、日本国特許出願第２０１７−２３７８０７号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
本発明は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカーに関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法は、特定の患者のみに効果が認められ、その治療費は高額である。現在、免疫チェックポイント阻害薬は、例えば抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられている。ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害薬治療は、免疫系を標的としているので、臨床転帰および治療関連有害事象（ＡＥ）に関連する特徴は、従来の治療とは大きく異なると思われる（非特許文献１−７）。例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）により評価される腫瘍細胞または免疫細胞上のＰＤ−Ｌ１発現は、抗ＰＤ−１治療を受けている非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）患者において改善された奏効率と関連していることが報告されている（非特許文献３、８および９）。しかしながら、ＰＤ−Ｌ１の発現は、同じ腫瘍内であっても全く異質であり得、かつ状況に応じて動的かつ劇的に変化する可能性があるため、必ずしも信頼できるマーカーではない（非特許文献８および９）。さらに、ＩＨＣベースのＰＤ−Ｌ１発現を評価するための腫瘍の生検は、気管支鏡またはビデオ補助胸腔鏡などの侵襲的処置を必要とし、調査される腫瘍の大きさおよび場所によっては困難な場合がある。治療関連ＡＥおよび好中球−リンパ球比などの他の特徴もまた、抗ＰＤ−１治療に対する応答の潜在的な予測因子として示唆されている（非特許文献１０−１２）。しかしながら、現在、抗ＰＤ−１治療への応答の予測のための臨床的に信頼でき、かつ有用なバイオマーカーはまだ存在していない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:1627-39.
【非特許文献２】Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123-35.
【非特許文献３】Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372:2018-28.
【非特許文献４】Gettinger SN, Horn L, Gandhi L, Spigel DR, Antonia SJ, Rizvi NA, et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2015;33:2004-12.
【非特許文献５】Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015;16:257-65.
【非特許文献６】Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Perez-Gracia JL, Han JY, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387:1540-50.
【非特許文献７】Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375:1823-1833.
【非特許文献８】Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2016;16:275-87.
【非特許文献９】Friedman CF, Postow MA. Emerging Tissue and Blood-Based Biomarkers that may Predict Response to Immune Checkpoint Inhibition. Curr Oncol Rep. 2016;18:21.
【非特許文献１０】Hasan Ali O, Diem S, Markert E, Jochum W, Kerl K, French LE, et al. Characterization of nivolumab-associated skin reactions in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Oncoimmunology. 2016;5:e1231292.
【非特許文献１１】Osorio JC, Ni A, Chaft JE, Pollina R, Kasler MK, Stephens D, et al. Antibody-Mediated Thyroid Dysfunction During T-cell Checkpoint Blockade in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Oncol. 2016 Dec 19.
【非特許文献１２】Bagley SJ, Kothari S, Aggarwal C, Bauml JM, Alley EW, Evans TLet al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio as a marker of outcomes in nivolumab-treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2017;106:1-7.
【非特許文献１３】Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228-47.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の解決課題は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカーを提供することである。また、当該バイオマーカーのレベルに基づいて予後予測もしくは治療関連有害事象の発現を予測するためのキットならびに当該バイオマーカーの予後予測もしくは治療関連有害事象の発現の予測のための使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカーを見出し、本発明を完成させた。本発明は特に、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のための顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、キチナーゼ３様１（ＣＨＩ３Ｌ１）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）α２およびマトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ２）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーに関する。【０００６】
ある態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測方法であって、
ａ）採取された生体試料中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値と比較する工程、
ｂ）採取された生体試料中のＣＨＩ３Ｌ１のレベルを、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値と比較する工程、
ｃ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルと比較する工程、または
ｄ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルをモニターする工程、
を含む方法を提供する。【０００７】
さらなる態様において、本発明は、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであって、前記方法のための薬効評価用バイオマーカーを提供する。【０００８】
さらなる態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測または治療関連有害事象の発現の予測のための、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの使用を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーにより、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１−１】図１Ａは、臨床転帰と治療関連ＡＥとの関連を示す。縦軸はベースラインからの標的病変腫瘍量における最大パーセント変化である。
【図１−２】図１Ｂは、無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す。
【図１−３】図１Ｃは、治療関連ＡＥを発現した患者および発現しなかった患者について全生存期間を示す。差異はログランク検定により評価した。
【図２−１】図２Ａは、ＮＳＣＬＣ患者の代表的なフローサイトメトリープロットを示す。
【図２−２】図２Ｂは、２０例のニボルマブ投与患者からの投与前後の末梢血試料におけるＰＤ−１＋ＣＤ４＋、ＰＤ−１＋ＣＤ８＋、およびＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋リンパ球の相対的な割合を示す。その差異は、ウィルコクソンの符号付順位検定により統計的に分析した。
【図３−１】図３Ａは、投与および末梢血サンプリングのスケジュールを示す。
【図３−２】図３Ｂは、投与前の血漿ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＨＩ３Ｌ１の中央値で割けた２つのグループにおける無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロット（ｎ＝２７）を示す。差異はログランク検定により評価した。
【図３−３】図３Ｃは、投与後の血漿中ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２およびＭＭＰ２レベルにおける変化で割けた２つのグループ（減少ｖｓ減少なし）における無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロット（ｎ＝２０）を示す。差異はログランク検定により評価した。
【図４−１】図４Ａは、２０例のニボルマブ投与患者からの投与前後の血漿試料におけるＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２およびＭＭＰ２力価を示す。患者は、客観的腫瘍反応（ＰＲ、ＳＤ、およびＰＤ）に従って分類した。
【図４−２】図４Ｂは、投与後の血漿中ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２およびＭＭＰ２レベルにおける減少を有するまたは有しないニボルマブ投与患者における客観的腫瘍反応（ＰＲ、ＳＤ、およびＰＤ）の割合を示す。
【図４−３】図４Ｃは、２０例のニボルマブ投与患者からの投与前後の血漿試料におけるＣＸＣＬ２力価を示す。患者は、治療関連ＡＥに従って分類した。
【図４−４】図４Ｄは、図４Ｄは、投与後の血漿中ＣＸＣＬ２レベルにおける、減少を有するまたは有しないニボルマブ投与患者における治療関連ＡＥの割合を示す。
【図４−５】図４Ｅは、各患者における投与後の、血漿中ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２およびＭＭＰ２レベルにおける変化と客観的腫瘍反応および治療関連ＡＥの関連のまとめを示す。
【図５−１】図５Ａは、ベースラインからの血漿中ＣＸＣＬ２レベルにおける時間依存変化を示す。
【図５−２】図５Ｂは、ベースラインからの血漿中ＶＥＧＦレベルにおける時間依存変化を示す。
【図５−３】図５Ｃは、ベースラインからの血漿中ＩＦＮα２レベルにおける時間依存変化を示す。
【図５−４】図５Ｄは、ベースラインからの血漿中ＭＭＰ２レベルにおける時間依存変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１つの態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のための、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーに関する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測方法であって、
ａ）採取された生体試料中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値と比較する工程、
ｂ）採取された生体試料中のＣＨＩ３Ｌ１のレベルを、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値と比較する工程、
ｃ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルと比較する工程、または
ｄ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルをモニターする工程、
を含む、方法に関する。
【００１３】
さらなる別の態様において、本発明は、がんの治療方法であって、
ａ）採取された生体試料中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値と比較する工程、
ｂ）採取された生体試料中のＣＨＩ３Ｌ１のレベルを、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値と比較する工程、
ｃ）免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルと比較する工程、または
ｄ）免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルをモニターする工程、を含み、かつ
ｅ）工程ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）で得られた結果に基づいて予後予測し、予後が良好であると予測された対象に免疫チェックポイント阻害薬を投与する工程
を含む、方法に関する。
【００１４】
本開示において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が使用されてもよい。免疫チェックポイント阻害薬はがん細胞に直接作用するのではなく、患者の免疫応答能を増強させることにより作用する。免疫チェックポイント阻害薬である抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路を阻害するとされている。抗ＰＤ−１抗体は、特に限定されないが、ニボルマブおよびペムブロリズマブであり得る。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、特に限定されないが、アベルマブ、アテゾリズマブおよびデュルバルマブであり得る。
【００１５】
本開示において、治療関連有害事象または有害事象とは、治療または処置に際して観察される、あらゆる好ましくない意図しない徴候（臨床検査値の異常も含む）、症状、疾患である。有害事象と治療や処置との因果関係は問わない。有害事象は、例えば米国立がん研究所が作成した『有害事象共通用語規準』により評価される。
【００１６】
本開示において、予後とは、ある疾患について何らかの治療を施した後の患者の経過についての医学的見通しまたは患者の余命を意味する。例えば予後予測は、無増悪生存期間、全生存期間または客観的腫瘍反応の予測が挙げられる。予後が良好であるとは、例えば、疾患の治療後のその疾患の臨床段階が悪化しないかまたは悪化するのが遅いこと、癌の場合はリンパ節への腫瘍転移が見られないかまたは少ないこと、周辺組織への腫瘍細胞の浸潤が起こらないかまたはそのレベルが低いこと、または再発が起こらないかもしくは再発までの期間が長いこと、などを意味する。従って、患者の予後が良好である場合または患者の予後が良好であると予測される場合に、患者が治療関連有害事象を発現することまたは患者が治療関連有害事象を発現すると予測されることはあり得る。
【００１７】
本開示において、比較する工程には、検出または測定する工程等を含み得る。「比較」という用語は、数値を測定することにより得られる情報を比べること、または異なる条件から得られる情報を比べることを意味し得る。生体試料から得られる情報は、例えば、移動度、色調、蛍光強度、発光強度または濃淡などで比べることができる。情報を取得する方法は、特に限定されないが、一般に使用されている様々な方法を用いることができる。当該方法は、例えばＥＬＩＳＡまたはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、マルチプレックスアッセイなどの免疫学的測定法が使用されてもよい。
【００１８】
本開示において、カットオフ値は、当業者が利用可能な手法の中から適宜選択し決定することができる。例えばカットオフ値は、免疫チェックポイント阻害薬が投与されていないがん患者集団中の生体試料における対応するバイオマーカーのレベルの中央値であり得る。ＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値は、免疫チェックポイント阻害薬が投与されていないがん患者集団中の生体試料におけるＧＭ−ＣＳＦのレベルの中央値であり得る。ＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値は、免疫チェックポイント阻害薬が投与されていないがん患者集団中の生体試料におけるＣＨＩ３Ｌ１のレベルの中央値であり得る。ＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値の範囲は、ＧＭ−ＣＳＦのレベルがマルチプレックスアッセイで測定される場合、例えば約1０〜３０ｐｇ／ｍｌ、約１５〜２５ｐｇ／ｍｌ、約１７．５〜２２．５ｐｇ／ｍｌである。好ましくは、ＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値の範囲は、ＧＭ−ＣＳＦのレベルがマルチプレックスアッセイで測定される場合、約１５〜２５ｐｇ／ｍｌである。ＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値の範囲は、ＣＨＩ３Ｌ１のレベルがマルチプレックスアッセイで測定される場合、例えば約６０〜１２０ｎｇ／ｍｌ、約７０〜１１０ｎｇ／ｍｌ、約８０〜１００ｎｇ／ｍｌ、約８５〜９５ｎｇ／ｍｌである。好ましくは、ＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値の範囲は、ＣＨＩ３Ｌ１のレベルがマルチプレックスアッセイで測定される場合、約７０〜１１０ｎｇ／ｍｌである。
【００１９】
本明細書では、数値が「約」の用語を伴う場合、その値の±１０％の範囲を含むことを意図する。数値の範囲は、両端点の間の全ての数値および両端点の数値を含む。範囲に関する「約」は、その範囲の両端点に適用される。従って、例えば、「約２０〜３０」は、「２０±１０％〜３０±１０％」を含むものとする。
【００２０】
本開示において、免疫チェックポイント阻害薬の投与形態、投与部位、投与量は特に制限されず、対象の状態に応じて当業者が適宜決定できる。好ましい投与形態の例は静脈内投与である。好ましい投与部位の例は血管内である。好ましい投与量の例は２−１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２−３週間間隔である。
【００２１】
本発明の一実施形態では、バイオマーカーのレベルが予め設定されたカットオフ値と比較される。本発明のバイオマーカーは、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであり得る。本実施形態では、好ましくは、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＨＩ３Ｌ１からなる群から選択される１以上のバイオマーカーのレベルが予め設定されたカットオフ値と比較される。本発明の一実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬の投与開始前に採取された生体試料中のバイオマーカーのレベルが、予め設定されたカットオフ値と比較される。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態では、予後予測が、ＧＭ−ＣＳＦのレベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする。本発明の別の実施形態では、予後予測が、ＣＨＩ３Ｌ１のレベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする。
【００２３】
本発明の一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬の投与前および投与後のバイオマーカーのレベルが比較される。本発明のバイオマーカーは、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであり得る。本実施形態では、好ましくはＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２およびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーのレベルが比較される。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態では、予後予測が、免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦまたはＩＦＮα２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦまたはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦまたはＩＦＮα２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦまたはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態では、予後予測が、免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＭＭＰ２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＭＭＰ２のレベルが、投与前に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする。
【００２６】
本発明の一実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬の投与後のバイオマーカーのレベルがモニターされる。本開示において、モニターするとは、経時的変化を観察することを意味し、本実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬の投与開始前と、免疫チェックポイント阻害薬の投与開始後の１または複数の時点で採取された生体試料中のバイオマーカーのレベルが比較される。本発明のバイオマーカーは、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであり得る。本実施形態では、好ましくはＣＸＣＬ２のバイオマーカーのレベルがモニターされる。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態では、予後予測が、免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする。
【００２８】
本発明の一実施形態では、バイオマーカーのレベルに基づいて治療関連有害事象の発現を予測する。本発明のバイオマーカーは、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであり得る。本実施形態では、好ましくはＣＸＣＬ２およびＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される１以上のバイオマーカーのレベルが比較される。ある実施形態では、治療関連有害事象の発現の予測が、免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現すると予測することを特徴とする。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＧＭ−ＣＳＦのレベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値未満であることが、治療関連有害事象を発現すると予測することを特徴とする。
【００２９】
本開示において、バイオマーカーは生体試料に由来する。生体試料は、例えば血液試料が挙げられる。生体試料の採取は侵襲的処置または非侵襲的処置が行われ得る。血液試料は、末梢血、末梢血単核細胞、血漿または血清であり得る。生体試料を採取する時期は特に制限されない。本発明の一態様では、生体試料は、免疫チェックポイント阻害薬の投与開始前に採取される。この場合において、必ずしも免疫チェックポイント阻害薬を投与する工程を伴うとは限らない。当該工程を含まない場合は、投与開始前とは、特定の時期に限られない。本発明の特定の実施形態では、生体試料は、免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および／または２０週間以降に採取される。生体試料は、好ましくは、免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から６週間以降、さらに好ましくは、６−８週間以降または１２−２０週間以降に採取されてもよい。
【００３０】
本開示において、がんは、例えば、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、胆嚢癌、頭頸部癌、皮膚癌、肉腫、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、カルチノイド、肺芽腫、脳腫瘍、または胸腺癌が挙げられる。がんは、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病または胃癌であってもよい。がんは、進行性／再発性非小細胞肺癌であり得る。
【００３１】
本発明の一実施形態では、バイオマーカーのレベルに基づいて予後予測または治療関連有害事象の発現を予測するためのキットが含まれる。本発明のバイオマーカーは、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであり得る。キットには、バイオマーカーのレベルを比較するための様々な構成が含まれ得る。キットの構成は、生体試料中のバイオマーカーのレベルを検出および／または可視化できるものであればよい。キットは、試料中のバイオマーカーのレベルを分析するためのコンピュータモデルまたはアルゴリズムをさらに含む。キットは、例えば、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡ、マルチプレックスアッセイなどの免疫学的測定法のためのキットでありうる。
【００３２】
本発明の一実施形態では、バイオマーカーの予後予測または治療関連有害事象の発現の予測のための使用が含まれる。本発明のバイオマーカーは、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであり得る。バイオマーカーの予後予測または治療関連有害事象の発現の予測のための使用は、例えば、直接的にまたは間接的にバイオマーカーのレベルを予後予測または治療関連有害事象の発現の予測のために検出、測定または比較することを意味する。
【００３３】
例示的な実施形態において、本発明は、以下を提供する：
（１）
免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のための、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカー。
（２）
前記バイオマーカーがＧＭ−ＣＳＦまたはＣＨＩ３Ｌ１であって、前記バイオマーカーのレベルが予め設定されたカットオフ値と比較される、（１）に記載のバイオマーカー。
（３）
前記バイオマーカーがＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２またはＭＭＰ２であって、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前および投与後の前記バイオマーカーのレベルが比較される、（１）に記載のバイオマーカー。
（４）
前記バイオマーカーがＣＸＣＬ２であって、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後の前記バイオマーカーのレベルがモニターされる、（１）に記載のバイオマーカー。
（５）
予後予測が、ＧＭ−ＣＳＦのレベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、（２）に記載のバイオマーカー。
（６）
予後予測が、ＣＨＩ３Ｌ１のレベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、（２）に記載のバイオマーカー。
（７）
予後予測が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦまたはＩＦＮα２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦまたはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦまたはＩＦＮα２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦまたはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（３）に記載のバイオマーカー。
（８）
予後予測が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＭＭＰ２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＭＭＰ２のレベルが、投与前に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（３）に記載のバイオマーカー。
（９）
予後予測が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（４）に記載のバイオマーカー。
（１０）
前記バイオマーカーが、生体試料に由来する、（１）−（９）のいずれかに記載のバイオマーカー。
（１１）
生体試料が、血液試料である、（１０）に記載のバイオマーカー。
（１２）
血液試料が、末梢血、末梢血単核細胞、血漿または血清である、（１１）に記載のバイオマーカー。
（１３）
免疫チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、（１）−（１２）のいずれかに記載のバイオマーカー。
（１４）
がんが、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、胆嚢癌、頭頸部癌、皮膚癌、肉腫、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、カルチノイド、肺芽腫、脳腫瘍、または胸腺癌である、（１）−（１３）のいずれかに記載のバイオマーカー。
（１５）
がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病、膀胱癌または胃癌である、（１４）に記載のバイオマーカー。
（１６）
がんが、進行性／再発性非小細胞肺癌である、（１５）に記載のバイオマーカー。
（１７）
前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から６−８週間以降に採取された生体試料である、（１）−（１６）のいずれかに記載のバイオマーカー。
（１８）
予後予測が、無増悪生存期間、全生存期間または客観的腫瘍反応の予測である、（１）−（１７）のいずれかに記載のバイオマーカー。
（１９）
前記バイオマーカーがＣＸＣＬ２であって、免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、（３）、（４）、（７）または（９）−（１８）のいずれかに記載のバイオマーカー。
（２０）
前記バイオマーカーがＧＭ−ＣＳＦであって、ＧＭ−ＣＳＦのレベルに基づいて、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、（１）、（２）、（５）または（１０）−（１８）のいずれかに記載のバイオマーカー。
（２１）
（１）−（２０）のいずれかに記載のバイオマーカーのレベルに基づいて予後予測または治療関連有害事象の発現を予測するためのキット。
（２２）
（１）−（２０）のいずれかに記載のバイオマーカーの、予後予測または治療関連有害事象の発現の予測のための使用。
（２３）
免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測方法であって、
ａ）採取された生体試料中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値と比較する工程、
ｂ）採取された生体試料中のＣＨＩ３Ｌ１のレベルを、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値と比較する工程、
ｃ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルと比較する工程、または
ｄ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルをモニターする工程、
を含む、方法。
（２４）
工程ａ）において、前記レベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、（２３）に記載の方法。
（２５）
工程ｂ）において、前記レベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、（２３）に記載の方法。
（２６）
工程ｃ）において、投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（２３）に記載の方法。
（２７）
工程ｃ）において、投与後に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルが、投与前に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルが、投与前に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（２３）に記載の方法。
（２８）
工程ｄ）において、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（２３）に記載の方法。
（２９）
生体試料が、血液試料である、（２３）−（２８）のいずれかに記載の方法。
（３０）
血液試料が、末梢血、末梢血単核細胞、血漿または血清である、（２９）に記載の方法。
（３１）
免疫チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、（２３）−（３０）のいずれかに記載の方法。
（３２）
がんが、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、胆嚢癌、頭頸部癌、皮膚癌、肉腫、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、カルチノイド、肺芽腫、脳腫瘍、または胸腺癌である、（２３）−（３１）のいずれかに記載の方法。
（３３）
がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病、膀胱癌または胃癌である、（３２）に記載の方法。
（３４）
がんが、進行性／再発性非小細胞肺癌である、（３３）に記載の方法。
（３５）
前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から６−８週間以降に採取された生体試料である、（２３）−（３４）のいずれかに記載の方法。
（３６）
予後予測が、無増悪生存期間、全生存期間または客観的腫瘍反応の予測である、（２３）−（３５）のいずれかに記載の方法。
（３７）
免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、（２３）−（３６）のいずれかに記載の方法。
（３８）
ＧＭ−ＣＳＦのレベルに基づいて、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、（２３）−（３７）のいずれかに記載の方法。
（３９）
（２３）−（３８）のいずれかに記載の方法に用いるためのキット。
（４０）
ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであって、（２３）−（３８）のいずれかに記載の方法のための薬効評価用バイオマーカー。
【００３４】
また、他の例示的な実施形態において、本発明は、以下を提供する：
（１）
がんの治療方法であって、
ａ）採取された生体試料中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値と比較する工程、
ｂ）採取された生体試料中のＣＨＩ３Ｌ１のレベルを、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値と比較する工程、
ｃ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルを、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２および／またはＭＭＰ２のレベルと比較する工程、または
ｄ）前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルをモニターする工程、を含み、かつ
ｅ）工程ａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）で得られた結果に基づいて予後予測し、予後が良好であると予測された対象に免疫チェックポイント阻害薬を投与する工程
を含む、方法。
（２）
工程ａ）において、前記レベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値以上であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＧＭ−ＣＳＦのカットオフ値未満であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、（１）に記載の方法。
（３）
工程ｂ）において、前記レベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値以下であることが予後が良好であると予測し、または前記レベルが、予め設定されたＣＨＩ３Ｌ１のカットオフ値超であることが予後が不良であると予測することを特徴とする、（１）に記載の方法。
（４）
工程ｃ）において、投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルが、投与前に採取された生体試料中の対応するＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦおよび／またはＩＦＮα２のレベルと比較して減少していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（１）に記載の方法。
（５）
工程ｃ）において、投与後に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルが、投与前に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していることが、予後が良好であると予測し、または投与後に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルが、投与前に採取された生体試料中のＭＭＰ２のレベルと比較して増加していないことが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（１）に記載の方法。
（６）
工程ｄ）において、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して減少することが、予後が良好であると予測し、または前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料中のＣＸＣＬ２のレベルが免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２のレベルと比較して増加することが、予後が不良であると予測することを特徴とする、（１）に記載の方法。
（７）
生体試料が、血液試料である、（１）−（６）のいずれかに記載の方法。
（８）
血液試料が、末梢血、末梢血単核細胞、血漿または血清である、（７）に記載の方法。
（９）
免疫チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、（１）−（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）
がんが、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、胆嚢癌、頭頸部癌、皮膚癌、肉腫、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、カルチノイド、肺芽腫、脳腫瘍、または胸腺癌である、（１）−（９）のいずれかに記載の方法。
（１１）
がんが、非小細胞肺癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、ホジキン病、膀胱癌または胃癌である、（１０）に記載の方法。
（１２）
がんが、進行性／再発性非小細胞肺癌である、（１１）に記載の方法。
（１３）
前記免疫チェックポイント阻害薬の投与後に採取された生体試料が、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与開始から６−８週間以降に採取された生体試料である、（１）−（１２）のいずれかに記載の方法。
（１４）
予後予測が、無増悪生存期間、全生存期間または客観的腫瘍反応の予測である、（１）−（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５）
免疫チェックポイント阻害薬の投与後のＣＸＣＬ２のレベルが、前記免疫チェックポイント阻害薬の投与前のＣＸＣＬ２と比較して減少していることが、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、（１）−（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）
ＧＭ−ＣＳＦのレベルに基づいて、治療関連有害事象を発現するとさらに予測する、（１）−（１５）のいずれかに記載の方法。
（１７）
（１）−（１６）のいずれかに記載の方法に用いるためのキット。
（１８）
ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭＭＰ２からなる群から選択される１以上のバイオマーカーであって、（１）−（１６）のいずれかに記載の方法のための薬効評価用バイオマーカー。
【００３５】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明は実施例にのみ限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
材料および方法
患者
単一施設（久留米大学病院、久留米市、日本）においてニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）を投与されている進行性／再発性ＮＳＣＬＣ患者を２０１６年２月−９月に本試験に組み入れた。少なくとも１レジメンの化学療法歴を有する進行性／再発性ＮＳＣＬＣの適格患者にニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ）を２週間ごとに投与した。ニボルマブ投与前に２７例から末梢血試料を採取した。また、ニボルマブ投与後（初回投与日から６−８週間後）に、６週間を超える無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示していた２０例から末梢血試料を採取した。さらに、ニボルマブの投与を継続している患者から６−１２週間ごとに末梢血試料を採取した（図３Ａ）。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）および血奬はバイオマーカー解析に用いた。本試験はヘルシンキ宣言の規定に従って実施され、久留米大学病院の臨床試験審査委員会（ＩＲＢ）によって承認された。本試験に参加した患者全員から、本試験の性質および起こり得る結果を説明した後にインフォームドコンセントを取得した。【００３７】
免疫組織化学（ＩＨＣ）解析
パラフィン包埋組織試料を４μｍ厚さの切片に薄切し、コーティングされたガラス製スライドに載せた。その後、ＢＯＮＤ−ＩＩＩ自動染色装置（ライカマイクロシステムズ社、ニューカッスル・アポン・タイン、英国）を用いて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（×１００、クローンＥ１Ｌ３Ｎ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ダンバーズ、マサチューセッツ州、米国）による処理を行った。簡潔に言えば、組織切片を、エピトープ賦活化溶液２（ｐＨ  ９．０）を用いて３０分間加熱処理し、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を加えて３０分間インキュベートした。この自動システムでは、ＨＲＰ（西洋わさびペルオキシダーゼ）ポリマーを二次抗体として、ｒｅｆｉｎｅポリマー検出システム（ライカマイクロシステムズ社）を用いた。スライドは、色素原として３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）を用いて可視化した。【００３８】
フローサイトメトリー解析
ニボルマブ投与前後に１４ミリリットルの末梢血を採取し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（ＧＥヘルスケア社、ウプサラ、スウェーデン）を用いた密度勾配遠心法によりＰＢＭＣを分離した。ＰＢＭＣを、２０％ヒトＡＢ型血清を含むＰＢＳ中に懸濁し、適切に希釈した抗体を加えて、氷上で３０分間インキュベートした。本試験で用いた抗体は、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社（サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）の抗ＣＤ３−ＰＥ（クローンＯＫＴ３）、ＢＤバイオサイエンス（フランクリンレイクス、ニュージャージー州、米国）の抗ＣＤ４−ＦＩＴＣ（クローンＲＰＡ−Ｔ４）、抗ＣＤ８−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５（クローンＲＰＡ−Ｔ８）、抗ＣＤ２７９−ＡＰＣ（クローンＭＩＨ４）、抗ＣＤ２５−ＡＰＣ（クローンＭ−Ａ２５１）、抗ＦｏｘＰ３−ＰＥ（クローン２５９Ｄ／Ｃ７）、およびマウスＩｇＧ１（κ）−ＰＥ（クローンＭＯＰＣ−２１、陰性対照用）であった。抗ヒトＦｏｘＰ３染色キット（ＢＤバイオサイエンス）は、製造者の指示に従って用いた。染色した細胞は、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩでＦＡＣＳ  Ｄｉｖａソフトウェア（ＢＤバイオサイエンス）を用いて解析した。【００３９】
血奬中の可溶性因子の測定
ニボルマブ投与前後の血奬中の８８の異なる可溶性因子（サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、その他）のレベルを包括的に検出するために、ビーズベースのマルチプレックスアッセイを用いた。本アッセイでは、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  ２００システム（バイオラッド・ラボラトリーズ、ハーキュリーズ、カリフォルニア州、米国）を用いて、製造者の指示に従い、２倍希釈した血奬の１００−μｌ中の可溶性因子を測定した。バイオラッド・ラボラトリーズの解析キットを用いて、可溶性因子としてＩＬ−１Ｒα、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８Ａ、ＩＬ−２９、ＩＬ−３２、ＩＬ−３４、ＩＬ−３５、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、６Ｃｋｉｎｅ、ＢＣＡ−１、ＣＴＡＣＫ、ＥＮＡ−７８、エオタキシン、エオタキシン−２、エオタキシン−３、フラクタルカイン、ＧＣＰ−２、Ｇｒｏ−α、ＣＸＣＬ２（Ｇｒｏ−β）、ＩＰ−１０、Ｉ−ＴＡＣ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１δ、ＭＩＰ−３α、ＭＩＰ−３β、ＭＰＩＦ−１、ＳＣＹＢ１６、ＳＤＦ−１  α＋β、ＴＡＲＣ、ＴＥＣＫ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＤＣ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＶＥＧＦ、ＡＰＲＩＬ、ＢＡＦＦ、ｓＣＤ３０、ｓＣＤ１６３、ＣＨＩ３Ｌ１、ｇｐ１３０、ｓＩＬ−６Ｒα、ＬＩＧＨＴ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、オステオカルシン、オステオポンチン、ペントラキシン３、ｓＴＮＦ−Ｒ１、ｓＴＮＦ−Ｒ２、ＴＳＬＰ、ＴＷＥＡＫ、ＶＥＧＦ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、およびＩｇＡを測定した。【００４０】
統計解析
有害事象（ＡＥ）の重症度を米国立がん研究所の有害事象共通用語規準第４版を用いて等級分けし、それらとニボルマブ治療との因果関係を治験責任医師が判定した。最良総合効果は、ニボルマブの初回投与日から、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）１．１の基準（非特許文献１３）で明記された増悪が最初に客観的に確認された日までに記録された最良反応の認定と定義した。ＰＦＳは、初回投与日から、増悪またはあらゆる原因による死亡の日までの期間と定義した。全生存期間（ＯＳ）は、初回投与日から、あらゆる原因による死亡の日までの期間と定義した。生存曲線はカプラン・マイヤー法を用いて導出し、ログランク検定によって比較した。【００４１】
治療関連ＡＥの発生と最良総合効果との関連をフィッシャーの直接確率検定で解析した。投与後の可溶性因子のレベルの変化と客観的腫瘍反応または治療関連ＡＥの割合との関連も、フィッシャーの直接確率検定で推定した。投与前後のＰＢＭＣのリンパ球サブセットの割合の差を、ウィルコクソンの符号付順位検定により解析した。どのバイオマーカーがニボルマブ治療の有効性および安全性と関連するかを評価するために、臨床的特徴、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１の発現、投与前のＰＢＭＣ上のＰＤ−１とＦｏｘＰ３の発現、および投与前の血奬中の可溶性因子が、ＰＦＳおよび治療関連ＡＥと関連するかどうかを調査した。患者全員について、コックス回帰および一変量ロジスティック回帰を実施し、これらの因子がそれぞれＰＦＳおよび治療関連ＡＥと関連するかどうかを調査した。さらに、ニボルマブの初回投与日から６−８週間後におけるＰＢＭＣ上のＰＤ−１とＦｏｘＰ３の発現および血奬中可溶性因子レベルの変化が、安全性および有効性と関連するかどうかを調査した。ＰＦＳが６週間を超える患者２０例について、コックス回帰および一変量ロジスティック回帰を実施し、変化がそれぞれＰＦＳおよび治療関連ＡＥと関連するかどうかを調査した。ハザード比およびオッズ比を９５％信頼区間（ＣＩ）と共に示した。Ｐ＜０．０５で統計的に有意と見なした。すべての統計解析は、ＪＭＰバージョン１１（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、キャリー、ノースカロライナ州、米国）またはＷｉｎｄｏｗｓ版Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン６．０７（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア、ラ・ホーヤ、カリフォルニア州、米国、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を用いて実行した。【００４２】
結果
患者背景
ニボルマブ療法を受けている進行性／再発性ＮＳＣＬＣ患者の合計２７例を本試験に組み入れた。患者全体の年齢の中央値は６９歳（５３−８２歳）で、２０例（７４％）は男性であった。１７例（６３％）は一般状態（ＰＳ）が良好で、米国東部がん治療共同研究グループ（ＥＣＯＧ）の分類が０または１であった。１８例（６７％）と７例（２６％）はそれぞれ腺癌と扁平上皮癌であり、７例（２６％）と１例（４％）はそれぞれＥＧＦＲ変異とＡＬＫ変異を有した。７例（２６％）は喫煙未経験者で、２２例（８１％）はステージＩＶまたは再発癌であった（表１）。すべての患者は、少なくとも１レジメンの化学療法歴を有していた。解析の時点で、客観的奏効率（ＯＲＲ）と疾患コントロール率（ＤＣＲ）はそれぞれ３３．３％と５１．９％であった。経過観察期間の中央値は１９８日（６４−３３０日）であった。ＰＦＳの中央値は５７日（２７−２８８日）であり、ＯＳの中央値は未到達であった。
【表１】
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【００４３】
奏効率およびＰＦＳに対する治療関連ＡＥの影響
ニボルマブを投与されたＮＳＣＬＣ患者において、過去に免疫関連ＡＥと臨床転帰の潜在的な相関が報告されているため（非特許文献１０および１１）、本コホートにおける治療関連ＡＥとニボルマブの有効性との関係を調査した。表２に示す通り、全グレードの治療関連ＡＥが患者の４４％において発生した。投与中止に至る治療関連ＡＥは６例（２２％）において発生し、ＡＳＴおよびＡＬＴの上昇［２例（７％）］、クレアチニンの上昇［１例（４％）］、副腎機能不全［１例（４％）］、甲状腺機能低下［１例（４％）］、肺炎［１例（４％）］が含まれた。図１Ａは、ベースラインから治療後までの腫瘍量の変化を示す。腫瘍量は１３例（４８％）において減少し、そのうち１０例は治療関連ＡＥを発現した。全グレードの治療関連ＡＥを発現したグループにおけるＯＲＲおよびＤＣＲは、発現しなかったグループに比べて有意に高かった（それぞれＯＲＲ：５７％  ｖｓ  ７％、Ｐ＝０．００３；ＤＣＲ：８３％  ｖｓ  ２６％、Ｐ＝０．００６）。さらに、図１Ｂおよび図１Ｃに示す通り、ニボルマブ療法によるＰＦＳおよびＯＳはどちらも、治療関連ＡＥを発現した患者において有意に長かった（それぞれＨＲ、０．１７３；９５％  ＣＩ、０．０６６−０．４５３；Ｐ＜０．００１：ＨＲ、０．２１８；９５％  ＣＩ、０．０４９−０．９６７；Ｐ＝０．０４５）。これらの結果は、ニボルマブを投与されたＮＳＣＬＣ患者において治療関連ＡＥの発生率が高いことが良好な臨床転帰とよく相関することを示唆した。
【表２】
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【００４４】
臨床病理学的特性とＰＦＳまたは治療関連ＡＥとの関連
ニボルマブ治療の有効性および安全性を予測できるバイオマーカーを調査するために、投与前の臨床病理学的特性がＰＦＳまたは治療関連ＡＥと相関するかどうかを解析した（表３）。ニボルマブ治療前の良好なＰＳおよび低い体温がＰＦＳの改善と関連したのに対し（それぞれＨＲ、２．２９；９５％  ＣＩ、１．３３９−３．９１５；Ｐ＝０．００３：ＨＲ、２．３９５；９５％  ＣＩ、１．２７１−４．５１４；Ｐ＝０．００７）、年齢、性別、組織像、喫煙状況、病期、過去の全身療法の回数など、その他の因子は関連しなかった。また、好中球・リンパ球比がＰＦＳまたはＡＥと関連するかどうかも調査したが、そのような有意な関係は認められなかった。ＰＤ−Ｌ１の発現は２７例中１９例（７０％）の腫瘍試料において評価可能であり、そのうち１０例（５３％）は新鮮な生検標本として、９例（４７％）は保管された標本として入手した。ベースラインのＰＤ−Ｌ１の発現は、４例（２１％）が弱陽性（腫瘍細胞の１−４９％）、４例（２１％）が強陽性（腫瘍細胞の＞５０％）であった（表１）。表３に示す通り、ＰＤ−Ｌ１の発現はＰＦＳまたは治療関連ＡＥと相関しなかった（それぞれＰ＝０．３３１とＰ＝０．８４５）。
【表３】
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略語：ＰＦＳ、無増悪生存期間；ＡＥ、有害事象；ＨＲ、ハザード比；ＣＩ、信頼区間；ＰＳ、一般状態；Ｓｑ、扁平上皮【００４５】
リンパ球サブセットの分布頻度に対する影響
次に、ニボルマブ投与前後のＰＤ−１＋ＣＤ４＋、ＰＤ−１＋ＣＤ８＋、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋リンパ球を含む、リンパ球サブセットの分布頻度を解析した（図２Ａ）。投与前の血液試料におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋リンパ球中のＰＤ−１＋細胞の割合は、投与後の試料に比べて有意に高かった（それぞれ１２．９±７．６％  ｖｓ  ６．６±４．６％、Ｐ＝０．００４；１２．１±６．５％  ｖｓ  ５．９±３．９％、Ｐ＜０．００１）。対照的に、投与前の血液試料におけるＣＤ４＋リンパ球中のＦｏｘＰ３＋細胞の割合は、投与後の試料に比べて有意に低かった（７．１±３．８％  ｖｓ  １１．４±８．５％、Ｐ＝０．０２４）（図２Ｂ）。ニボルマブ投与前のＰＤ−１＋ＣＤ４＋、ＰＤ−１＋ＣＤ８＋、およびＦｏｘＰ３＋ＣＤ４＋リンパ球のベースラインの割合も、投与後のそれらの割合の変化も、ＰＦＳまたは治療関連ＡＥと有意に関連しなかった（表３および表４）。
【表４】
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略語：ＰＦＳ、無増悪生存期間；ＡＥ、有害事象；ＨＲ、ハザード比；ＣＩ、信頼区間【００４６】
投与前の血奬中の可溶性因子とＰＦＳまたは治療関連ＡＥとの関連
免疫反応を介在するどの可溶性因子がＰＦＳまたは治療関連ＡＥと関連するかを明らかにするために、投与前の血奬試料中の８８の異なる可溶性因子のレベルを調査した。コックス回帰はＧＭ−ＣＳＦおよびＣＨＩ３Ｌ１の血奬中レベルがＰＦＳと有意に相関することを示した（それぞれＰ＝０．００５およびＰ＝０．００７）。これらの因子の影響を説明するために、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＨＩ３Ｌ１の中央値で割けた２つのグループにおけるＰＦＳのカプラン・マイヤープロットを図３Ｂに示す。投与前のＧＭ−ＣＳＦの高レベルはＰＦＳの改善と有意に関連した（生存期間の中央値１８６日ｖｓ  ４７日、Ｐ＝０．０１３）。さらに、ＣＨＩ３Ｌ１の低レベルはＰＦＳの改善と関連している傾向はあったが（生存期間の中央値１２６日ｖｓ  ５５日）、統計学的有意に達しなかった（Ｐ＝０．２３８）。【００４７】
血奬中可溶性因子レベルの変化とＰＦＳまたは治療関連ＡＥとの関連
血奬中の８８の異なる可溶性因子のレベルの変化がＰＦＳまたは治療関連ＡＥと関連するかどうかも解析した。コックス回帰は、ＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２、およびＭＭＰ２のレベルの変化がＰＦＳと有意に相関することを示した（それぞれＰ＜０．００１、Ｐ＝０．０１９、Ｐ＝０．０１４、およびＰ＝０．０１０）。さらに、ＣＸＣＬ２のレベルの変化も治療関連ＡＥと有意に関連した（Ｐ＝０．０１７）（表４）。これらの結果を踏まえて、選択された可溶性因子の変化に従って患者を２つのグループに層別化した（すなわち、「減少あり」または「減少なし」）。層別化したグループにおけるＰＦＳのカプラン・マイヤープロットを図３Ｃに示す。血奬中ＣＸＣＬ２レベルの減少を示した患者は、ＰＦＳの中央値が有意に長かった（生存期間の中央値２５２日ｖｓ  ５７日、Ｐ＝０．００３）。また、血奬中ＶＥＧＦレベルの減少を示した患者も、減少しなかった患者に比べてＰＦＳが有意に長かった（生存期間の中央値２４３日ｖｓ  ５７日、Ｐ＝０．０１５）。一方、血奬中ＩＦＮα２およびＭＭＰ２レベルに従って層別化されたグループは、ＰＦＳの有意差を示さなかった。図４Ａは、客観的腫瘍反応に従って選択されたグループにおける投与前後のＣＸＣＬ２、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２、ＭＭＰ２のレベルを示す。ＣＸＣＬ２およびＭＭＰ２のレベルの変化が臨床反応と有意に関連したのに対し（それぞれＰ＝０．００１およびＰ＝０．０４４）、ＶＥＧＦやＩＦＮα２など、その他の因子は有意に関連しなかった（図４Ｂ）。さらに、図４Ｃは、治療関連ＡＥを発現したグループと発現しなかったグループにおける投与前後のＣＸＣＬ２レベルを示す。図４Ｄに示す通り、ＣＸＣＬ２レベルの減少を示した患者は、そうでない患者に比べ、治療関連ＡＥの発現率が相対的に高かった（８６％  ｖｓ  ３８％、Ｐ＝０．０７）。血奬中ＣＸＣＬ２が減少した患者の大部分（８６％、７例中６例）がＰＲと治療関連ＡＥの両方を同時に示す傾向があったことは注目に値した（図４Ｅ）。【００４８】
血奬中可溶性因子レベルの縦断的解析
選択された可溶性因子のレベルの動的変化が臨床転帰にいかに影響を与え得るかをさらに明らかにするために、図５に示す通り、それらの力価のタイムコースを解析した。ニボルマブを投与された患者２０例のうち、１１例（５５％）は増悪のために投与を中止し、９例（４５％）は解析時点で投与を継続していた。特に、増悪を認めた患者１１例中９例（８２％）において、再発はベースラインを超える血奬中ＣＸＣＬ２レベルの上昇と密接に一致した。さらに、投与中に血奬中ＣＸＣＬ２レベルの低下を維持した患者６例の全員が持続的な疾患コントロールを示し、ニボルマブ療法を継続することができた。対照的に、ＶＥＧＦ、ＩＦＮα２、およびＭＭＰ２は、それらの力価のタイムコースと臨床転帰との明らかな関連を示さなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明によれば、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカーを提供する。本発明の新規バイオマーカーの提供により、免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法の予後予測が可能となる。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【国際調査報告】
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