(57)【要約】  本発明は、オレキシン２型受容体作動活性を有する置換ピロリジン化合物を提供する。  式（Ｉ）：2018164192.tif 000057［式中、各記号は明細書記載のとおり］で表される化合物またはその塩は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。
2018164192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018164192.tif 000056
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、窒素原子、またはＣＲａを示し；
Ｙは、酸素原子、ＮＲｂ、またはＣＲｃＲｄを示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい炭化水素環基、または炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよいピロリジン環を示し；
Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ１が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ２が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ４が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子である。）であり；
Ｙが、
(1) 酸素原子、
(2) ＮＲｂ（式中、Ｒｂは、
(a) 水素原子、または
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
である。）、または
(3) ＣＨ２
であり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(d)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(iv) ピリジル基、および
(v) ピロリジルカルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基および１−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデシル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基もしくはピリジル基、または
(5) １〜３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル−３−イル基もしくはイソインドリン−５−イル基
であり；
Ｒ２が、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基、および
(f) モルホリニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チエニル基もしくはピリジル基、
(4) テトラヒドロピラニル基もしくはジヒドロベンゾフリル基、または
(5) １〜３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
であり；かつ
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(g) アミノ基、
(h) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘ１が、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ４が、窒素原子またはＣＨであり；
Ｙが、酸素原子であり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；かつ
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１が、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子である。）であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、ＣＨであり；
Ｙが、酸素原子であり；
Ｒ１が、
(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり；かつ
環Ａが、１個のＣ１−６アルコキシ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項６】
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその塩。
【請求項７】
3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項９】
オレキシン２受容体作動薬である請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
ナルコレプシーの予防または治療剤である請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン２型受容体作動方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法。
【請求項１４】
ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピロリジン化合物、特にオレキシン２型受容体作動活性を有する置換ピロリジン化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞で特異的に産生される神経ペプチドであり、オレキシンＡとオレキシンＢの二つのサブタイプからなる。オレキシンＡとオレキシンＢは、ともに主として脳内に存在するＧタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドで、オレキシン受容体には１型と２型の２種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。【０００３】
オレキシンを産生する神経細胞(オレキシン神経細胞)は摂食中枢近傍に局在し、オレキシンペプチドを脳室内投与すると摂食量の増加が認められることから、発見当初、オレキシンは摂食調節作用を有する神経ペプチドとして注目されたが、その後、イヌ・ナルコレプシーの原因がオレキシン２型受容体の遺伝子変異であることが報告され（非特許文献２）、オレキシンの睡眠・覚醒制御における役割にも注目が集まっている。【０００４】
オレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスと、このマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究等から、オレキシン神経細胞の変性によって出現するナルコレプシー様の症状がオレキシンの持続的な発現により消失することが明らかとなった。同様にオレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスにオレキシンペプチドを脳室内投与した場合にもナルコレプシー様の症状の改善が認められた（非特許文献３）。また、オレキシン2型受容体ノックアウトマウスの研究により、オレキシン２型受容体が覚醒を維持するために重要である事が示唆されている（非特許文献４、非特許文献５）。このような背景から、オレキシン２型受容体作動薬は、ナルコレプシー治療薬やその他の過眠を呈する睡眠障害の治療薬になる事が示唆されている（非特許文献６）。【０００５】
また、オレキシン２型受容体に選択的に作用するペプチド性の作動薬はマウスの高脂肪食負荷による肥満を改善する事が示唆されている（非特許文献７）。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、ラットの全身麻酔時間を短縮させる事が示唆されている（非特許文献８）。
また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のオレキシンＡ濃度レベルが低い事が示唆されている（非特許文献９）。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、認知機能障害を持つ老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）の記憶保持を改善する事が示唆されている（非特許文献１０）。
また、オレキシン２型受容体作動薬は、心不全治療薬になる事が示唆されている（特許文献１、非特許文献１１）。
また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている（非特許文献１２）。
また、オレキシンが骨形成や骨減少を制御しており、オレキシン２型受容体作動薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチなどの骨量減少に関わる疾患の治療薬になる事が示唆されている（特許文献２）。
また、敗血症性ショックモデルマウスにおいてオレキシンを末梢から持続投与するだけで有意に死亡率の改善が認められた事から、オレキシン受容体作動薬は敗血症、重症敗血症、敗血症ショックの予防または治療に有用である事が示唆されている（特許文献３）。【０００６】
したがってオレキシン２型受容体作動活性を有する化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、昏睡などの意識障害、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）、アルツハイマー、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症などの治療薬、さらに麻酔拮抗薬、麻酔による副作用や合併症の予防または治療薬として有用であると期待される。【０００７】
一方、スルホンアミド誘導体として、
式【０００８】
【化１】
2018164192.tif 000003
【０００９】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物が報告されている（特許文献４）。
また、オレキシン２型受容体作動活性を有する化合物としては、以下の化合物が報告されている。
式【００１０】
【化２】
2018164192.tif 000004
【００１１】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献５）。
式【００１２】
【化３】
2018164192.tif 000005
【００１３】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献６）。
式【００１４】
【化４】
2018164192.tif 000006
【００１５】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物、および式【００１６】
【化５】
2018164192.tif 000007
【００１７】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（非特許文献１３）。
式【００１８】
【化６】
2018164192.tif 000008
【００１９】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献７）。
式【００２０】
【化７】
2018164192.tif 000009
【００２１】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献８）。
式【００２２】
【化８】
2018164192.tif 000010
【００２３】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献９）。【００２４】
しかし、これらの化合物は活性、薬物動態または安全性の面で十分なものではないと考えられ、なお、オレキシン２型受容体作動活性を有する化合物の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】WO 2015/073707 A1
【特許文献２】WO 2015/048091 A1
【特許文献３】WO 2015/147240 A1
【特許文献４】WO 2012/137982 A9
【特許文献５】WO 2015/088000 A1
【特許文献６】WO 2016/133160 A1
【特許文献７】US 2010/0150840 A1
【特許文献８】WO 2016/199906 A1
【特許文献９】WO 2017/135306 A1
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】セル、第９２巻、５７３−５８５頁、１９９８年（Cell, Vol.92, 573-585, 1998）
【非特許文献２】セル、第９８巻、３６５−３７６頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 365-376, 1999）
【非特許文献３】プロシーディングズ  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  オブ  ユナイデッド  ステイツ  オブ  アメリカ、第１０１巻、４６４９−４６５４頁、２００４年（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004）
【非特許文献４】セル、第９８巻、４３７−４５１頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 437-451, 1999）
【非特許文献５】ニューロン、第３８巻、７１５−７３０頁、２００３年（Neuron, Vol.38, 715-730, 2003）
【非特許文献６】シーエヌエス  ドラッグス、第２７巻、８３−９０頁、２０１３年（CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013）
【非特許文献７】セル  メタボリズム  第９巻、６４−７６頁、２００９年（Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009）
【非特許文献８】ニューロサイエンス、第１２１巻、８５５−８６３頁、２００３年（Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003）
【非特許文献９】リスピレーション、第７１巻、５７５−５７９頁、２００４年（Respiration, Vol.71, 575-579, 2004）
【非特許文献１０】ペプタイズ、第２３巻、１６８３−１６８８頁、２００２年（Peptides, Vol.２３, 1683-1688, 2002）
【非特許文献１１】ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  コリーグ  オブ  カルディオロジー、第６６巻、２５２２−２５３３頁、２０１５年  （Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, Pages 2522-2533）
【非特許文献１２】ブレイン、第１３０巻、１５８６−１５９５頁、２００７年（Brain. Vol. 130, 2007, Pages 1586-1595）
【非特許文献１３】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー、第５８巻（２０）、７９３１−７９３７頁、２０１５年（Journal of Medicinal Chemistry, 2015, Vol. 58(20), pp. 7931-7937）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明は、オレキシン２型受容体作動活性を有する置換ピロリジン化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らは、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、オレキシン２型受容体作動活性を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。【００２９】
即ち、本発明は、
［１］  式：【００３０】
【化９】
2018164192.tif 000011
【００３１】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、窒素原子、またはＣＲａを示し；
Ｙは、酸素原子、ＮＲｂ、またはＣＲｃＲｄを示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい炭化水素環基、または炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよいピロリジン環を示し；
Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩。【００３２】
［２］
Ｘ１が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ２が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ４が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子である。）であり；
Ｙが、
(1) 酸素原子、
(2) ＮＲｂ（式中、Ｒｂは、
(a) 水素原子、または
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
である。）、または
(3) ＣＨ２
であり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(d)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(iv) ピリジル基、および
(v) ピロリジルカルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基および１−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデシル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基もしくはピリジル基、または
(5) １〜３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル−３−イル基もしくはイソインドリン−５−イル基
であり；
Ｒ２が、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基、および
(f) モルホリニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チエニル基もしくはピリジル基、
(4) テトラヒドロピラニル基もしくはジヒドロベンゾフリル基、または
(5) １〜３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
であり；かつ
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(g) アミノ基、
(h) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩；【００３３】
［３］
Ｘ１が、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｘ４が、窒素原子またはＣＨであり；
Ｙが、酸素原子であり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；かつ
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩；【００３４】
［４］
Ｘ１が、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子である。）であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、ＣＨであり；
Ｙが、酸素原子であり；
Ｒ１が、
(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり；かつ
環Ａが、１個のＣ１−６アルコキシ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩；【００３５】
［５］
3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミドまたはその塩；
［６］
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその塩；
［７］
3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミドまたはその塩；【００３６】
［８］
上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［９］
オレキシン２受容体作動薬である上記［８］記載の医薬；
［１０］
ナルコレプシーの予防または治療剤である上記［８］記載の医薬；【００３７】
［１１］
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［１２］
上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン２型受容体作動方法；
［１３］
上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法；
［１４］
ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
に関する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。【００３９】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００４０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００４１】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００４２】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００４４】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００４８】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００５７】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００５９】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。【００６０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、窒素原子、またはＣＲａを示す。
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。【００６１】
Ｒａで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００６２】
Ｒａで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００６３】
Ｘ１がＣＲａ（式中、Ｒａは、前記と同義である。）である場合、
Ｒａは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００６４】
Ｘ２がＣＲａ（式中、Ｒａは、前記と同義である。）である場合、
Ｒａは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００６５】
Ｘ３がＣＲａ（式中、Ｒａは、前記と同義である。）である場合、
Ｒａは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００６６】
Ｘ４がＣＲａ（式中、Ｒａは、前記と同義である。）である場合、
Ｒａは、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。【００６７】
好ましくは、
Ｘ１は、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、
Ｘ２は、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、
Ｘ３は、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、かつ
Ｘ４は、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）である。【００６８】
より好ましくは、
Ｘ１は、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｘ３は、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり、かつ
Ｘ４は、窒素原子またはＣＨである。【００６９】
より好ましくは、
Ｘ１は、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｘ３は、ＣＨであり、かつ
Ｘ４は、ＣＨである。【００７０】
別の実施態様として、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、好ましくは、独立して、窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣＨ３である。【００７１】
当該実施態様において、より好ましくは、
Ｘ１は、窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣＨ３であり、
Ｘ２は、窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣＨ３であり、
Ｘ３は、窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣＨ３であり、かつ
Ｘ４は、窒素原子、ＣＨまたはＣＦである。【００７２】
Ｙは、酸素原子、ＮＲｂ、またはＣＲｃＲｄを示す。
Ｒｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。【００７３】
Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７４】
ＲｃまたはＲｄで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７５】
Ｒｂは、好ましくは、
(a) 水素原子、または
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。
ＲｃおよびＲｄは、好ましくは、共に水素原子である。【００７６】
Ｙは、好ましくは、
(1) 酸素原子、
(2) ＮＲｂ（式中、Ｒｂは、
(a) 水素原子、または
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。）、または
(3) ＣＨ２
である。【００７７】
Ｙは、より好ましくは、酸素原子である。【００７８】
別の実施態様として、Ｙは、好ましくは、酸素原子、ＮＨ、ＮＣＨ３またはＣＨ２である。【００７９】
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい炭化水素環基、または炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す。【００８０】
Ｒ１で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８１】
Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素環基」の「炭化水素環基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基等が挙げられる。【００８２】
Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素環基」の「炭化水素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８３】
Ｒ１で表される「炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」を構成する「炭素原子を介して結合する複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子である炭素原子上に結合手を有するものが挙げられる。
ここで、「炭素原子を介して結合する複素環基」は、好ましくは、炭素原子を介して結合する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル））、または炭素原子を介して結合する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル−３−イル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、イソインドリン−５−イル））である。【００８４】
Ｒ１で表される「炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」を構成する「炭素原子を介して結合する複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００８５】
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4) 置換されていてもよい、炭素原子を介して結合する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル））、または
(5) 置換されていてもよい、炭素原子を介して結合する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル−３−イル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、イソインドリン−５−イル））
である。【００８６】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(iv) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、および
(v) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジルカルボニル））
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、１−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデシル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子を介して結合する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル））、または
(5) １〜３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）で置換されていてもよい、炭素原子を介して結合する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル−３−イル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、イソインドリン−５−イル））
である。【００８７】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、プロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい、炭素原子を介して結合する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル））
である。【００８８】
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。【００８９】
別の実施態様として、Ｒ１は、より好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(iv) ピリジル基、および
(v) ピロリジルカルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基および１−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデシル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基もしくはピリジル基、または
(5) １〜３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル−３−イル基もしくはイソインドリン−５−イル基
である。【００９０】
当該実施態様において、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、プロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいチエニル基
である。【００９１】
当該実施態様において、Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。【００９２】
別の実施態様として、Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、または
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。【００９３】
当該実施態様において、Ｒ１は、より好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(iv) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、および
(v) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジルカルボニル））
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、１−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデシル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。【００９４】
Ｒ２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。【００９５】
Ｒ２で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９６】
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００９７】
Ｒ２は、より好ましくは、水素原子である。【００９８】
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示す。【００９９】
Ｒ３で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１００】
Ｒ３で表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基は、好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基であり、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チエニル、ピリジル）である。
また、非芳香族複素環基は、好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル）である。【０１０１】
Ｒ３で表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０２】
Ｒ３は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チエニル、ピリジル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル）、または
(5) 置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。【０１０３】
Ｒ３は、より好ましくは、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(c) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チエニル、ピリジル））、
(4) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル）、または
(5) １〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。【０１０４】
Ｒ３は、さらに好ましくは、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
である。【０１０５】
Ｒ３は、さらにより好ましくは、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。【０１０６】
別の実施態様として、Ｒ３は、より好ましくは、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(c) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(f) モルホリニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チエニル基もしくはピリジル基、
(4) テトラヒドロピラニル基もしくはジヒドロベンゾフリル基、または
(5) １〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。【０１０７】
当該実施態様において、Ｒ３は、さらに好ましくは、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
である。【０１０８】
当該実施態様において、Ｒ３は、さらにより好ましくは、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいフェニル基である。【０１０９】
別の実施態様として、Ｒ３は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。【０１１０】
当該実施態様において、Ｒ３は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(c) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。【０１１１】
環Ａは、さらに置換されていてもよいピロリジン環を示す。【０１１２】
環Ａで表される「さらに置換されていてもよいピロリジン環」の「ピロリジン環」は、式（Ｉ）中のＹ−および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３に加えて、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１個）の置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
ここで、「さらに置換されていてもよいピロリジン環」は、以下の矢印の位置に置換基を有することが好ましい。【０１１３】
【化１０】
2018164192.tif 000012
【０１１４】
環Ａは、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(e) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(g) アミノ基、
(h) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜３個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である。
ここで、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１１５】
【化１１】
2018164192.tif 000013
【０１１６】
を含むことが好ましい。【０１１７】
環Ａは、より好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環である。
ここで、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１１８】
【化１２】
2018164192.tif 000014
【０１１９】
であることが好ましい。【０１２０】
環Ａは、さらに好ましくは、１個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいピロリジン環である。
ここで、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１２１】
【化１３】
2018164192.tif 000015
【０１２２】
であることが好ましい。【０１２３】
別の実施態様として、環Ａは、好ましくは、【０１２４】
【化１４】
2018164192.tif 000016
【０１２５】
（式中、Ｒ４は、水素原子または置換基である。）
で表される環構造である。【０１２６】
当該実施態様において、Ｒ４は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3) ヒドロキシ基、
(4) シアノ基、
(5)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(6) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(7) アミノ基、
(8) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(9) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）
である。【０１２７】
当該実施態様において、Ｒ４は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(4) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
である。
Ｒ４は、さらに好ましくは、
Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
である。【０１２８】
本発明において、環Ａが、【０１２９】
【化１５】
2018164192.tif 000017
【０１３０】
（式中、Ｒ４は、前記と同義である。）
で表される環構造である場合、ピロリジン環の３位および４位の立体配置は、トランスであることが好ましい。即ち、当該環構造は、好ましくは、【０１３１】
【化１６】
2018164192.tif 000018
【０１３２】
である。【０１３３】
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。【０１３４】
［化合物Ａ−１］
Ｘ１が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ２が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ４が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙが、
(1) 酸素原子、
(2) ＮＲｂ（式中、Ｒｂは、
(a) 水素原子、または
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。）、または
(3) ＣＨ２
であり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(iv) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、および
(v) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジルカルボニル））
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、１−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデシル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子を介して結合する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル））、または
(5) １〜３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）で置換されていてもよい、炭素原子を介して結合する３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル−３−イル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、イソインドリン−５−イル））
であり；
Ｒ２が、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(c) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チエニル、ピリジル））、
(4) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル）、または
(5) １〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；かつ
環Ａが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(e) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(g) アミノ基、
(h) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜３個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
（好ましくは、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１３５】
【化１７】
2018164192.tif 000019
【０１３６】
を含む。）である、化合物（Ｉ）。【０１３７】
［化合物Ａ−２］
Ｘ１が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ２が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ４が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｙが、
(1) 酸素原子、
(2) ＮＲｂ（式中、Ｒｂは、
(a) 水素原子、または
(b)(i) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
である。）、または
(3) ＣＨ２
であり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(iii) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(iv) ピリジル基、および
(v) ピロリジルカルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基および１−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデシル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基もしくはピリジル基、または
(5) １〜３個のＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル−３−イル基もしくはイソインドリン−５−イル基
であり；
Ｒ２が、水素原子、または１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(c) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、および
(f) モルホリニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チエニル基もしくはピリジル基、
(4) テトラヒドロピラニル基もしくはジヒドロベンゾフリル基、または
(5) １〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；かつ
環Ａが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(e) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(g) アミノ基、
(h) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）
から選ばれる１〜３個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
（好ましくは、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１３８】
【化１８】
2018164192.tif 000020
【０１３９】
を含む。）である、化合物（Ｉ）。【０１４０】
［化合物Ｂ−１］
Ｘ１が、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ４が、窒素原子またはＣＨであり；
Ｙが、酸素原子であり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、プロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい、炭素原子を介して結合する５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル））
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
であり；かつ
環Ａが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
（好ましくは、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１４１】
【化１９】
2018164192.tif 000021
【０１４２】
である。）である、化合物（Ｉ）。【０１４３】
［化合物Ｂ−２］
Ｘ１が、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；
Ｘ４が、窒素原子またはＣＨであり；
Ｙが、酸素原子であり；
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキル基（例、プロピル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいチエニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；かつ
環Ａが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
（好ましくは、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１４４】
【化２０】
2018164192.tif 000022
【０１４５】
である。）である、化合物（Ｉ）。【０１４６】
［化合物Ｃ］
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、独立して、窒素原子、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣＨ３であり；
Ｙが、酸素原子、ＮＨ、ＮＣＨ３またはＣＨ２であり；
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、または
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり；かつ
環Ａが、【０１４７】
【化２１】
2018164192.tif 000023
【０１４８】
（式中、Ｒ４は、水素原子または置換基である。）
で表される環構造である、化合物（Ｉ）。【０１４９】
［化合物Ｄ−１］
Ｘ１が、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、ＣＨであり；
Ｙが、酸素原子であり；
Ｒ１が、
(a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり；かつ
環Ａが、１個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいピロリジン環
（好ましくは、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１５０】
【化２２】
2018164192.tif 000024
【０１５１】
である。）である、化合物（Ｉ）。【０１５２】
［化合物Ｄ−２］
Ｘ１が、ＣＲａ（式中、Ｒａは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、ＣＨであり；
Ｙが、酸素原子であり；
Ｒ１が、
(a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) １〜３個のモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいフェニル基であり；かつ
環Ａが、１個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいピロリジン環
（好ましくは、当該置換基の位置は、以下の矢印の位置【０１５３】
【化２３】
2018164192.tif 000025
【０１５４】
である。）である、化合物（Ｉ）。【０１５５】
［化合物Ｅ−１］
3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミドまたはその塩。【０１５６】
［化合物Ｅ−２］
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその塩。【０１５７】
［化合物Ｅ−３］
3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミドまたはその塩。【０１５８】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０１５９】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０１６０】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１６１】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１６２】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１６３】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１６４】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１６５】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１６６】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１６７】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１６８】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１６９】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１７０】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１７１】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１７２】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１７３】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
後述のＰ１およびＰ１０で示される「保護基」としては、上記「アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基」として例示したものが用いられる。
後述のＰ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１１およびＰ１２で示される「保護基」としては、上記「アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基」として例示したものが用いられる。
後述のＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉ、Ｒ６ｊ、Ｒ６ｋ、Ｒ６ｌ、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎおよびＲ６ｏで示される「保護基」としては、上記「アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基」として例示したものが用いられる。【０１７４】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１７５】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１７６】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１７７】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１７８】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１７９】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１８０】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。【０１８１】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１８２】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１８３】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１８４】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１８５】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１８６】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１８７】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１８８】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１８９】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。【０１９０】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１９１】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１９２】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１９３】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１９４】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０１９５】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１９６】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０１９７】
化合物（２）は化合物（１）より、化合物（４）は化合物（３）より、それぞれ以下の反応式１に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ４ａはＯＨ、ＯＰ１またはＮＨＰ２を示し、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ保護基を示す。【０１９８】
【化２４】
2018164192.tif 000026
【０１９９】
化合物（１）および化合物（３）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０２００】
化合物（７）および（９）は、化合物（５）より以下の反応式２に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ６ａはＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ水素原子または置換基を、Ｐ3は保護基を、ＬＧ１は脱離基を示す。【０２０１】
【化２５】
2018164192.tif 000027
【０２０２】
ＬＧ１で示される「脱離基」としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。【０２０３】
化合物（８）は、塩基の存在下、化合物（５）と求電子剤（Ｒｂ−ＬＧ１）との求核置換反応によって製造することができる。用いられる求電子剤としては、ハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。
化合物（５）は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。【０２０４】
化合物（１２）−１は、化合物（１０）−１より以下の反応式３に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ６ｂはＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｒ７ａは置換基を示す。Ｒ７ａで示される「置換基」としては、前述の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。【０２０５】
【化２６】
2018164192.tif 000028
【０２０６】
化合物（１２）−１は、塩基の存在下、化合物（１１）とアミン類（Ｒｂ−ＮＨ２）の求核置換反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、有機塩基、無機塩基、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。
化合物（１０）−１は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。【０２０７】
ｔｒａｎｓ配置である化合物（１５）は、化合物（１３）より以下の反応式４に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ６ｃはＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｍは金属を示す。【０２０８】
【化２７】
2018164192.tif 000029
【０２０９】
ｔｒａｎｓ配置である化合物（１５）は、化合物（１４）−１と有機金属試薬（Ｒ４−Ｍ）との求核付加反応によって製造することができる。Ｍで示される金属としては、マグネシウム、リチウム、ナトリウムなどが挙げられる。有機金属試薬としては、有機マグネシウムハライド類、有機リチウム類、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。有機金属試薬は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（１３）は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。【０２１０】
化合物（１８）−１および（１８）−２は化合物（１０）−２より、化合物（１９）−１は化合物（１２）−２より、それぞれ以下の反応式５に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、それぞれＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれニトロ基、ハロゲンまたはＮＨＰ４を、Ｐ４は保護基を、ＬＧ２およびＬＧ３は、それぞれ脱離基を示す。【０２１１】
【化２８】
2018164192.tif 000030
【０２１２】
ＬＧ２またはＬＧ３で示される「脱離基」としては、ＬＧ１で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（１０）−２は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。
化合物（１２）−２は、例えば、反応式２に示す方法で製造することができる。【０２１３】
化合物（１９）−２は、以下の反応式６に示すように、塩基の存在下、化合物（２０）と求電子剤（Ｒｂ−ＬＧ４）との求核置換反応によって製造することができる。反応式中、Ｒ６ｆはＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｒ８ｄはニトロ基、ハロゲンまたはＮＨＰ５を、Ｐ５は保護基を、ＬＧ４は脱離基を示す。用いられる求電子剤としては、ハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。【０２１４】
【化２９】
2018164192.tif 000031
【０２１５】
ＬＧ４で示される「脱離基」としては、ＬＧ１で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（２０）は、例えば、反応式５に示す方法で製造することができる。【０２１６】
化合物（２３）は、化合物（２１）より以下の反応式７に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ６ｇはＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｒ８ｅはニトロ基、ハロゲンまたはＮＨＰ６を、Ｐ６は保護基を、ＬＧ５は脱離基を示す。【０２１７】
【化３０】
2018164192.tif 000032
【０２１８】
ＬＧ５で示される「脱離基」としては、ＬＧ１で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（２３）は、化合物（２２）のヒドロホウ素化反応およびカップリング反応によって製造することができる。用いられるヒドロホウ素化試薬としては、ピナコールボラン、カテコールボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）などが挙げられる。
化合物（２１）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０２１９】
ｔｒａｎｓ配置である化合物（２６）−１および（２７）は、化合物（１４）−２より、それぞれ以下の反応式８に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ６ｈはＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｒ８ｆおよびＲ８ｇはそれぞれニトロ基、ハロゲンまたはＮＨＰ７を、Ｐ７は保護基を、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。【０２２０】
【化３１】
2018164192.tif 000033
【０２２１】
ｔｒａｎｓ配置である化合物（２６）−１は、塩基の存在下、化合物（１４）−２と化合物（２４）の求核付加反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基類、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。
化合物（１４）−２は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０２２２】
ｃｉｓ配置である化合物（２６）−３は、ｔｒａｎｓ配置である化合物（２６）−２より以下の反応式９に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ６ｉはＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｒ８ｈはニトロ基、ハロゲンまたはＮＨＰ８を、Ｐ８は保護基を示す。【０２２３】
【化３２】
2018164192.tif 000034
【０２２４】
化合物（２６）−２は、例えば、反応式８に示す方法で製造することができる。【０２２５】
化合物（３０）および（３１）は化合物（２９）より、化合物（３４）は化合物（３２）より、化合物（３７）および（３９）は化合物（３５）より、化合物（４１）−１は化合物（４０）より、化合物（４３）は化合物（４１）−２より、それぞれ以下の反応式１０に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、それぞれＯＨ、ＯＰ１０、ＮＨＰ１１または【０２２６】
【化３３】
2018164192.tif 000035
【０２２７】
を、Ｒ８ｉはニトロ基、ハロゲンまたはＮＨＰ１２を、Ｒ６ｊ、Ｒ６ｋ、Ｒ６ｌ、Ｒ６ｍおよびＲ６ｎは、それぞれＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基、３ないし１４員非芳香族複素環基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基を、Ｒ１０は置換基を、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員芳香族複素環基または３ないし１４員非芳香族複素環基を、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１およびＰ１２は、それぞれ保護基を、ＬＧ６およびＬＧ７は、それぞれ脱離基を示す。【０２２８】
【化３４】
2018164192.tif 000036
【０２２９】
ＬＧ６またはＬＧ７で示される「脱離基」としては、ＬＧ１で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。Ｒ１０で示される「置換基」としては、前述の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。【０２３０】
化合物（３０）は、塩基の存在下、化合物（２９）と求電子剤（Ｒ９ａ−ＬＧ６）との求核置換反応によって製造することができる。用いられる求電子剤としては、ハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。【０２３１】
化合物（３１）は、化合物（２９）のフッ素化反応によって製造することができる。用いられる試薬としては、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）などのフッ素化剤が挙げられる。【０２３２】
化合物（３９）は、塩基の存在下、化合物（３８）と求電子剤（Ｒ９ｂ−ＬＧ７）との求核置換反応によって製造することができる。用いられる求電子剤としては、ハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。【０２３３】
化合物（４１）−１は化合物（４０）のシアノ化反応によって製造することができる。用いられる試薬としては、トリフルオロ酢酸無水物、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、有機塩基類などが挙げられる。【０２３４】
化合物（４３）は、化合物（４２）のフッ素化反応によって製造することができる。用いられる試薬としては、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）などのフッ素化剤が挙げられる。【０２３５】
化合物（２９）は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。
化合物（３２）は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。
化合物（３５）は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。
化合物（４０）は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。
化合物（４１）−２は、例えば、反応式１に示す方法で製造することができる。【０２３６】
化合物（４７）は、化合物（４４）より以下の反応式１１に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｒ６ｏはＣ（＝Ｏ）Ｒ３または保護基を、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。【０２３７】
【化３５】
2018164192.tif 000037
【０２３８】
化合物（４７）は、塩基の存在下、化合物（４５）と化合物（４６）とのスルホンアミド化反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、有機塩基類などが挙げられる。
化合物（４４）は、例えば、反応式５〜９のいずれかに示す方法で製造することができる。
化合物（４６）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０２３９】
化合物（Ｉ）は、化合物（４８）あるいは化合物（５０）と（５１）より以下の反応式１２に示す方法で製造することができる。反応式中、Ｐ１３は保護基を、ＬＧ８は脱離基を示す。【０２４０】
【化３６】
2018164192.tif 000038
【０２４１】
ＬＧ８で示される「脱離基」としては、ＬＧ１で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（４８）は、例えば、反応式５〜９のいずれかに示す方法で製造することができる。
化合物（５０）は、例えば、反応式５〜９のいずれかに示す方法で製造することができる。
化合物（５１）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０２４２】
化合物（Ｉ）−２は、以下の反応式１３に示すように、化合物（Ｉ）−１と化合物（５２）とのカップリング反応により製造することができる。反応式中、Ｒ１２は水素原子または置換基を、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基を、ＬＧ９は脱離基を示す。【０２４３】
【化３７】
2018164192.tif 000039
【０２４４】
ＬＧ９で示される「脱離基」としては、ＬＧ１で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。Ｒ１２で示される「置換基」としては、前述の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。
化合物（Ｉ）−１は、例えば、反応式１２に示す方法で製造することができる。【０２４５】
化合物（Ｉ）−４は、以下の反応式１４に示すように、塩基の存在下、化合物（Ｉ）−３と求電子剤（Ｒ２−ＬＧ１０）との求核置換反応によって製造することができる。反応式中、ＬＧ１０は脱離基を示す。用いられる求電子剤としては、ハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、無機塩基類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。【０２４６】
【化３８】
2018164192.tif 000040
【０２４７】
ＬＧ１０で示される「脱離基」としては、ＬＧ１で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物（Ｉ）−３は、例えば、反応式１２または反応式１３に示す方法で製造することができる。【０２４８】
化合物（Ｉ）−６および（Ｉ）−７は、以下の反応式１５に示すように、塩基の存在下、化合物（Ｉ）−５と求電子剤（Ｒ１４−ＬＧ１１）との求核置換反応によって製造することができる。反応式中、Ｒ１４は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、ＬＧ１１は脱離基を示す。用いられる求電子剤としては、ハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。【０２４９】
【化３９】
2018164192.tif 000041
【０２５０】
ＬＧ１１で示される「脱離基」としては、ＬＧ１で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。Ｒ１４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、前述のＲｂで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」として例示したものが用いられる。
化合物（Ｉ）−５は、例えば、反応式１２〜１４のいずれかに示す方法で製造することができる。【０２５１】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。【０２５２】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０２５３】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【０２５４】
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。【０２５５】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０２５６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【０２５７】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（医薬とも呼ぶ）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０２５８】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０２５９】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０２６０】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０２６１】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０２６２】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０２６３】
本発明化合物は、優れたオレキシン２型受容体作動活性を有し、オレキシン２型受容体と関連した多様な神経学的及び精神医学的疾患のリスクを治療し、予防し、寛解させ得る。本発明化合物は、例えば、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病Ｃ型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症）、昏睡、意識の消失、肥満（例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満）、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器／泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、外傷性脳障害などの各種疾患の予防また治療薬として有用である。【０２６４】
特に、本発明化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）、アルツハイマー、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症などの治療または予防、及び麻酔拮抗薬として有用である。【０２６５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０２６６】
本発明化合物は、他の薬物（以下、併用薬物と略記する）と組み合わせて用いることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０２６７】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も、同様の含有量が用いられる。【０２６８】
併用薬物としては、たとえば以下が挙げられる。ナルコレプシー治療薬（例、メチルフェニデート、アンフェタミン、ペモリン、フェネルジン、プロトリプチリン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、カフェイン）、抗肥満薬（アンフェタミン、ベンズフェタミン、ブロモクロプチン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、エグゼナチド、フェンフルラミン、リオチロニン、リラグルチド、マジンドール、メタンフェタミン、オクトレオチド、オクトレオチド、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、Ｑｎｅｘａ（登録商標）、フェニルプロパノールアミン、プラムリンチド、プロピルヘキセドリン、リコンビナント  レプチン、シブトラミン、トピラマート、ジメリジン、ゾニサミド、ロルカセリン、メトホルミン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル、イデベノン、タクリン）、抗痴呆剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３−２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジ���、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)、ベンゾジアゼピン系薬剤（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗癌剤など。【０２６９】
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて併用療法として適用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法との併用も可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。【０２７０】
本発明化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳室内、大槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント）によって、また、吸入スプレー、気管内、鼻内、膣内、直腸内、舌下、皮下、経皮又は点眼投与の局所経路によって投与され得、各投与経路に適した、医薬として許容される慣用の非毒性担体、アジュバント、媒体を含有する適切な単位剤形として投与され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、本発明化合物は、ヒトにおける使用に効果的である。
【実施例】
【０２７１】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。【０２７２】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０  Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲはフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。１Ｈ  ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値  （ｆｏｕｎｄ）  を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００  ｍＬである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。【０２７４】
実施例中、化合物名に含まれるｃｉｓ／ｔｒａｎｓ表記は、該当する部分構造がｃｉｓあるいはｔｒａｎｓ配置の２種の光学異性体の混合物を意味するが、光学異性体と記載のある場合は単一の化合物を表す。【０２７５】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴  
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計  
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2： [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
Zn(ClO4)2： 過塩素酸亜鉛
HATU: (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
WSC: N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド
DIPEA: N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
THF: テトラヒドロフラン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
MeOH: メタノール
WSC・HCl : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (1:1)
EtOH: エタノール
BINAP: 1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)
t-BuXphos： 2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
DMSO: (メチルスルフィニル)メタン
TEA: トリエチルアミン
Et2O: エトキシエタン
DABCO： 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM： ジクロロメタン
TFAA： トリフルオロ酢酸無水物
T3P: 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド
MeCN： アセトニトリル【０２７６】
実施例1
4'-メトキシ-N,N-ジメチル-3'-((3-((1-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)スルファモイル)ビフェニル-3-カルボキサミド【０２７７】
A) 4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド
3-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド (21.8 g)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸 (16.0 g)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液とトルエン (350 ml)の混合物にPd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (3.90 g)を加えた。混合物を80 ℃で16時間撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液を水で希釈して水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (21.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 (3H, brs), 3.00 (3H, brs), 3.80 (3H, s), 6.99-7.08 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.57-7.72 (4H, m).【０２７８】
B) 3'-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシビフェニル-3-スルホニル クロリド
4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド (21.4 g)にクロロスルホン酸 (97.4 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した後、氷に注いだ。得られた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥させて標題化合物 (28.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (3H, brs), 3.00 (3H, brs), 3.81 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.37 (1H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.60-7.73 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz). 【０２７９】
C) 3'-((3-ブロモフェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド
3'-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシビフェニル-3-スルホニル クロリド (594 mg)、3-ブロモアニリン (357 mg)とTHF (10 ml)の混合物にピリジン (1060 mg)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を1 M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、2 M 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(762 mg)を得た。
MS 489.1 [M+H]+. 【０２８０】
D) tert-ブチル(1-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)カルバマート
tert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバマート (1.56 g)、TEA (2.55 g)とTHF (50 ml)の混合物に3-メチルベンゾイル クロリド (1.59 g)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.57 g)を得た。
MS 305.2 [M+H]+. 【０２８１】
E) (3-アミノピロリジン-1-イル)(3-メチルフェニル)メタノン 塩酸塩
tert-ブチル (1-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)カルバマート (479 mg)とMeOH (3 ml)の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (15 ml)を加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮して標題化合物 (397 mg)を得た。
MS 205.3 [M+H]+. 【０２８２】
F) 4'-メトキシ-N,N-ジメチル-3'-((3-((1-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)スルファモイル)ビフェニル-3-カルボキサミド
(3-アミノピロリジン-1-イル)(3-メチルフェニル)メタノン 塩酸塩 (64.9 mg)、3'-((3-ブロモフェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド (120 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (94.2 mg)と1,4-ジオキサン (5 ml)の混合物にPd2(dba)3 (11.2 mg)とジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (11.7 mg)を加えた。混合物を110 ℃で40分間マイクロウェーブ照射した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）および分取HPLCで精製し、標題化合物 (48.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.87 (1H, m), 1.88-2.15 (1H, m), 2.24-2.38 (3H, m), 2.82-3.06 (6H, m), 3.09-3.98 (8H, m), 5.93 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.08-6.27 (1H, m), 6.27-6.50 (2H, m), 6.85 (1H, dt, J = 18.2, 8.0 Hz), 7.12-7.41 (6H, m), 7.43-7.71 (3H, m), 7.83-8.04 (2H, m), 9.71-9.91 (1H, m). 【０２８３】
実施例10
3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド【０２８４】
A) (2,6-ジメチルフェニル)((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
(3S)-ピロリジン-3-オール 塩酸塩 (11.5 g)、2,6-ジメチル安息香酸 (7.00 g)とTHF (300 ml)の混合物にDIPEA (24.1 g)とHATU (35.4 g)を加えた。 混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(10.2 g)を得た。
MS 220.1 [M+H]+. 【０２８５】
B) (2,6-ジメチルフェニル)((3S)-3-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
60％水素化ナトリウム (2.23 g)とDMSO (75 ml)の混合物に(2,6-ジメチルフェニル)((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン (10.2 g)とDMSO (50 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン (7.22 g)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(13.7 g)を得た。
MS 341.2 [M+H]+.【０２８６】
C) ((3S)-3-(3-アミノフェノキシ)ピロリジン-1-イル)(2,6-ジメチルフェニル)メタノン
(2,6-ジメチルフェニル)((3S)-3-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (13.7 g)、塩化アンモニウム (8.61 g)とEtOH (200 ml)、水 (100 ml)の混合物に鉄 (8.99 g)を加えた。混合物を2時間還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (11.7 g)を得た。
MS 311.2 [M+H]+. 【０２８７】
D) 3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド
((3S)-3-(3-アミノフェノキシ)ピロリジン-1-イル)(2,6-ジメチルフェニル)メタノン (38.6 mg)とピリジン(0.5 ml)の混合物に3'-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシビフェニル-3-スルホニル クロリド (52.8 mg)とDMAP (22.8 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1 M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (59.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.02 (4H, m), 2.06-2.18 (4H, m), 2.83-3.31 (8H, m), 3.46-3.77 (2H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.73-5.00 (1H, m), 6.42-6.59 (1H, m), 6.60-6.77 (2H, m), 6.82-7.20 (4H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 7.31-7.42 (1H, m), 7.44-7.55 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.87-7.96 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.05-10.22 (1H, m).【０２８８】
実施例17
4'-メトキシ-3'-((3-(((3S)-1-((2-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド【０２８９】
A) tert-ブチル(3S)-3-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
60％水素化ナトリウム (1.45 g)とDMSO (40 ml)の混合物にtert-ブチル (3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (5.92 g)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン (4.25 g)を滴下した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (6.82 g)を得た。
MS 209.2 [M+H-Boc]+. 【０２９０】
B) tert-ブチル(3S)-3-(3-アミノフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S)-3-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (6.82 g)、10%パラジウム炭素 (0.98 g)およびEtOH (60 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (5.89 g)を得た。
MS 179.2 [M+H-Boc]+. 【０２９１】
C) tert-ブチル(3S)-3-(3-(((3'-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシビフェニル-3-イル)スルホニル)アミノ)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
3'-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシビフェニル-3-スルホニル クロリド (1.96 g)、tert-ブチル (3S)-3-(3-アミノフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.54 g)とDMF (35 ml)の混合物にピリジン (1.75 g)とDMAP (1.01 g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を0.1 M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1 M 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.66 g)を得た。
MS 594.1 [M-H]-. 【０２９２】
D) 4'-メトキシ-N,N-ジメチル-3'-((3-((3S)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)スルファモイル)ビフェニル-3-カルボキサミド 塩酸塩
tert-ブチル (3S)-3-(3-(((3'-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシビフェニル-3-イル)スルホニル)アミノ)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (2.66 g)とMeOH (5 ml)の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (20 ml)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、標題化合物 (2.36 g)を得た。
MS 496.3 [M+H]+. 【０２９３】
E) 4'-メトキシ-3'-((3-(((3S)-1-((2-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド
4'-メトキシ-N,N-ジメチル-3'-((3-((3S)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)スルファモイル)ビフェニル-3-カルボキサミド 塩酸塩 (0.043 g)とDMA (0.5 ml)の混合物に2-メトキシフェニル酢酸 (0.027 g)、HATU (0.061 g)およびDIPEA (0.041 g)のDMA (0.5 ml)溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/MeCN（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (29.6 mg)を得た。
MS 644.3 [M+H]+. 【０２９４】
実施例29
4'-メトキシ-N,N-ジメチル-3'-((3-(((3S)-1-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)ビフェニル-3-カルボキサミド
4'-メトキシ-N,N-ジメチル-3'-((3-((3S)-ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)スルファモイル)ビフェニル-3-カルボキサミド 塩酸塩 (0.043 g)、1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.031 g)、DIPEA (0.041 g)とDMA (0.5 ml)の混合物にHATU (0.061 g)のDMA (0.25 ml)溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/MeCN（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (25.7 mg)を得た。
MS 672.2 [M+H]+. 【０２９５】
実施例56
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０２９６】
A) tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
tert-ブチル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (42.5 g)、m-クロロ過安息香酸(92.9 g)とMeCN (650 ml)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮してMeCNを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (34.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 3.16-3.33 (2H, m), 3.55 (2H, dd, J = 12.9, 3.4 Hz), 3.74 (2H, s).【０２９７】
B) tert-ブチル trans-3-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (521 mg)、3-ニトロフェノール (587 mg)とDMF (15 ml)の混合物に炭酸セシウム (2290 mg)を室温で加えた。混合物を90 ℃で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (786 mg)を得た。
MS 225.1 [M+H-Boc]+. 【０２９８】
C) tert-ブチル trans-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル trans-3-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (5.45 g)、ヨードメタン (4.77 g)とDMF (75 ml)の混合物に60％水素化ナトリウム (1.01 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (5.69 g)を得た。
MS 239.1 [M+H-Boc]+. 【０２９９】
D) trans-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン 塩酸塩
tert-ブチル trans-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (5.69 g)と酢酸エチル (10 ml)の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (12.6 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下濃縮し、析出物を濾取して標題化合物 (4.37 g)を得た。
MS 239.1 [M+H]+. 【０３００】
E) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
trans-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン 塩酸塩 (758 mg)、2,5-ジメチル安息香酸 (497 mg)とDMF (35 ml)の混合物にHATU (1570 mg)とTEA (2790 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.02 g)を得た。
MS 371.2 [M+H]+. 【０３０１】
F) trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (2.0 g)、10%パラジウム炭素 (500 mg)およびEtOH (20 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.53 g)を得た。
MS 341.2 [M+H]+. 【０３０２】
G) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (35.6 mg)、2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (23.8 mg)とDMF (4 ml)の混合物にピリジン (33.1 mg)とDMAP (19.2 mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0.1 M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1 M 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (15.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.33 (6H, m), 2.96-3.14 (1H, m), 3.24-3.47 (4H, m), 3.52-3.78 (2H, m), 3.79-4.00 (4H, m), 4.66-4.85 (1H, m), 6.49-6.76 (3H, m), 6.86-7.21 (6H, m), 7.49-7.61 (1H, m), 7.68-7.84 (1H, m), 9.94-10.17 (1H, m). 【０３０３】
実施例60
trans-3'-((3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド
trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (21.2 mg)、3'-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシビフェニル-3-スルホニル クロリド (24.2 mg)とDMF (3 ml)の混合物にピリジン (19.7 mg)とDMAP (11.4 mg)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を1 M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1 M 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (10.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.14-2.36 (6H, m), 2.92-3.18 (6H, m), 3.19-3.57 (5H, m), 3.73-4.00 (3H, m), 4.01-4.11 (3H, m), 4.55-4.77 (1H, m), 6.48-6.80 (3H, m), 6.93-7.24 (6H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m). 【０３０４】
実施例63
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３０５】
A) tert-ブチル(3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (10.0 g)、3-ニトロフェノール (11.3 g)とDMF (100 ml)の混合物に炭酸セシウム (44.0 g)を加えた。混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物に60％水素化ナトリウム (6.48 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、ヨードメタン (38.3 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた化合物（ラセミ体）をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 400/600) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (8.47 g)を得た。
MS 239.0 [M+H-Boc]+. 【０３０６】
B) (3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン 塩酸塩
tert-ブチル (3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(500 mg)と酢酸エチル (5 ml)の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (3.69 ml)を滴下した。室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮し、標題化合物 (406 mg)を得た。
MS 239.2 [M+H]+. 【０３０７】
C) (2,5-ジメチルフェニル)((3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
(3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン 塩酸塩 (400 mg)とDMF (10 ml)の混合物に2,5-ジメチル安息香酸 (262 mg)、TEA (442 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 1水和物 (268 mg)とWSC・HCl (335 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (486 mg)を得た。
MS 250.3 [M+H]+. 【０３０８】
D) ((3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
(2,5-ジメチルフェニル)((3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (485 mg)、EtOH (10 ml)と水 (5 ml)の混合物に塩化アンモニウム (280 mg)と鉄 (292 mg)を加えた。混合物を1時間還流した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (441 mg)を得た。
MS 341.2 [M+H]+. 【０３０９】
E) N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
((3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (152 mg)とピリジン (5 ml)の混合物に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (102 mg)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を1 M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1 M 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (218 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.32 (6H, m), 2.97-3.14 (1H, m), 3.23-3.46 (4H, m), 3.52-3.78 (2H, m), 3.78-3.99 (4H, m), 4.63-4.91 (1H, m), 6.45-7.23 (9H, m), 7.48-7.62 (1H, m), 7.68-7.84 (1H, m), 10.06 (1H, brs).【０３１０】
実施例71
3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド【０３１１】
A) (2,6-ジメチルフェニル)((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
2,6-ジメチル安息香酸 (1.21 g)とDMF (20 ml)の混合物にHATU (3.08 g)とDIPEA (2.09 g)を加えた。反応混合物を20 ℃で30分間撹拌した後、(3R)-ピロリジン-3-オール 塩酸塩 (1.00 g)を加えた。混合物を20 ℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水と水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (1.65 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.03 (2H, m), 2.14-2.30 (6H, m), 3.02-3.20 (2H, m), 3.58-3.80 (3H, m), 4.33-4.60 (1H, m), 6.95-7.15 (2H, m), 7.10-7.18 (1H, m).【０３１２】
B) (2,6-ジメチルフェニル)((3S)-3-(2-フルオロ-3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
(2,6-ジメチルフェニル)((3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン (450 mg)とTHF (15 ml)の混合物にトリフェニルホスフィン (807 mg)と2-フルオロ-3-ニトロフェノール(322 mg)を加えた。混合物を0 ℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (622 mg)を滴下した。混合物を窒素雰囲気下、20 ℃で16時間、更に50 ℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製した後、MeCNを減圧下留去し、凍結乾燥によって標題化合物 (355 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.10 (2H, m), 2.12-2.20 (4.5H, m), 2.21-2.35 (1.5H, m), 3.04-3.16 (1.5H, m), 3.40-3.48 (0.5H, m), 3.58-3.76 (1.5H, m), 3.86-3.93 (0.5H, m), 5.10-5.16 (0.5H, m), 5.27-5.33 (0.5H, m), 6.98-7.11 (2H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.28-7.43 (1H, m), 7.56-7.76 (2H, m).【０３１３】
C) ((3S)-3-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)(2,6-ジメチルフェニル)メタノン
(2,6-ジメチルフェニル)((3S)-3-(2-フルオロ-3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (355 mg)、EtOH (8 ml)、水 (2 ml)と飽和塩化アンモニウム水溶液 (0.8 ml)の混合物に鉄 (277 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で2時間撹拌した。不純物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (320 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 328.9.【０３１４】
D) 3'-((3-(((3S)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)スルファモイル)-4'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド
((3S)-3-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)(2,6-ジメチルフェニル)メタノン(50 mg)、3'-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシビフェニル-3-スルホニル クロリド (54 mg)およびピリジン (5 ml)の混合物を20 ℃で15時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取TLC（ジクロロメタン/メタノール）で精製した後、MeCN/水を用いて凍結乾燥して、標題化合物 (36 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10-2.20 (3H, m), 2.25-2.35 (5H, m), 2.95-3.20 (7H, m), 3.25-3.35 (1.5H, m), 3.68-3.77 (0.5H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.03-4.12 (3H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.50-6.70 (1H, m), 6.90-7.13 (5H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 8.05-8.11 (1H, m). 【０３１５】
実施例74
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３１６】
A) tert-ブチル(3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.0 g)、塩化アンモニウム (2.53 g)とEtOH (50 ml)、水 (25 ml)の混合物に鉄 (2.64 g)を室温で加えた。混合物を90 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (3.54 g)を得た。
MS 209.0 [M+H-Boc]+. 【０３１７】
B) tert-ブチル(3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-(((2-メトキシフェニル)スルホニル)アミノ)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (1.50 g)とピリジン (20 ml)の混合物に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (1.21 g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、0.1 M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(2.30 g)を得た。
MS 477.1 [M-H]-. 【０３１８】
C) 2-メトキシ-N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-(((2-メトキシフェニル)スルホニル)アミノ)フェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.24 g)と酢酸エチル (10 ml)の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (3.51 ml)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて再度減圧濃縮して標題化合物 (1.91 g)を得た。
MS 379.1 [M+H]+. 【０３１９】
D) N-(3-(((3R,4R)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
2-メトキシ-N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩 (120 mg)、TEA (147 mg)とDMF (4 ml)の混合物に2,6-ジメチルベンゾイル クロリド (53.8 mg)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (145 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-2.19 (6H, m), 2.84-3.02 (1H, m), 3.15-3.41 (4H, m), 3.60-3.74 (2H, m), 3.79-4.00 (4H, m), 4.65-4.91 (1H, m), 6.46-6.80 (3H, m), 6.91-7.29 (6H, m), 7.48-7.63 (1H, m), 7.67-7.84 (1H, m), 9.94-10.13 (1H, m).【０３２０】
実施例79
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
((3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (0.020 g)、DIPEA (0.016 g)とDMA (0.5 ml)の混合物にプロパン-1-スルホニル クロリド (0.017 g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/MeCN（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (8.8 mg)を得た。
MS 447.2 [M+H]+. 【０３２１】
実施例82
N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
((3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (0.020 g)、DIPEA (0.016 g)とDMA (0.5 ml)の混合物に2-フルオロベンゼンスルホニル クロリド (0.023 g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/MeCN（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (13.2 mg)を得た。
MS 499.3 [M+H]+. 【０３２２】
実施例84
3-クロロ-N-(3-(((3R,4R)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
((3R,4R)-3-(3-アミノフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (0.020 g)、DIPEA (0.016 g)とDMA (0.5 ml)の混合物に3-クロロチオフェン-2-スルホニル クロリド (0.026 g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/MeCN（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (20.4 mg)を得た。
MS 521.2 [M+H]+. 【０３２３】
実施例87
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３２４】
A) tert-ブチル trans-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (300 mg)、3-ブロモ-2-フルオロフェノール (464 mg)とDMF (6 ml)の混合物に炭酸セシウム (1320 mg)を加えた。混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (467 mg)を得た。
MS 276.1 [M+H-Boc]+. 【０３２５】
B) tert-ブチル trans-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル trans-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (466 mg)、ヨードメタン (879 mg)とDMF (6 ml)の混合物に60％水素化ナトリウム (74.3 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (501 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.44 (9H, m), 3.34 (3H, s), 3.36-3.43 (2H, m), 3.44-3.61 (2H, m), 3.97 (1H, d, J = 0.8 Hz), 4.94-5.06 (1H, m), 7.06-7.18 (1H, m), 7.24-7.37 (2H, m). 【０３２６】
C) trans-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン 塩酸塩
tert-ブチル trans-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (500 mg)とEtOAc (3 ml)の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.85 ml)を室温で加えた。室温で 終夜撹拌後、反応液を濃縮して標題化合物 (463 mg)を得た。
MS 290.0 [M+H]+. 【０３２７】
D) trans-(3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン 塩酸塩 (462 mg)、2,5-ジメチル安息香酸 (222 mg)とDMF (5 ml)の混合物にWSC・HCl (283 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 1水和物 (226 mg)とTEA (374 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (374 mg)を得た。
MS 422.0 [M+H]+. 【０３２８】
E) 2-メトキシベンゼンスルホンアミド
2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (300 mg)とTHF (3 ml)の混合物に7 M アンモニア/メタノール溶液 (4.15 ml)を0 ℃で加えた。0 ℃で 10分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に水を加え、30分間撹拌した。得られた固体を濾取し、標題化合物 (214 mg)を得た。
MS 186.1 [M-H]-. 【０３２９】
F) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (27.8 mg)、2-メトキシベンゼンスルホンアミド (14.8 mg)、炭酸セシウム (32.2 mg)とDME (1 ml)の混合物にPd2(dba)3(6.03 mg)とジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (5.59 mg)を加えた。混合物を110 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (14.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.14 (3H, m), 2.19-2.31 (3H, m), 3.08 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.23-3.46 (4H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.81-3.99 (4H, m), 4.78-5.02 (1H, m), 6.82-7.09 (6H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 9.81 (1H, s). 【０３３０】
実施例91
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド【０３３１】
A) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(3-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
trans-(3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (209 mg)、1,1-ジフェニルメタンイミン (108 mg)、炭酸セシウム (242 mg)とトルエン (3 ml)の混合物にPd2(dba)3(45.3 mg)とBINAP (46.2 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(183 mg)を粗生成物として得た。
MS 523.1 [M+H]+. 【０３３２】
B) trans-(3-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-(3-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノンの粗生成物 (170 mg)とTHF (3 ml)の混合物に2 M 塩酸 (0.325 ml)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (76.2 mg)を得た。
MS 359.2 [M+H]+. 【０３３３】
C) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
trans-(3-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (25.0 mg)とピリジン (0.5 ml)の混合物にプロパン-1-スルホニル クロリド (14.9 mg)を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1 M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (21.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (2H, sxtd, J = 7.5, 2.8 Hz), 2.03-2.17 (3H, m), 2.20-2.37 (3H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.28-3.52 (4H, m), 3.58-3.73 (1H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.89-4.13 (1H, m), 4.84-5.14 (1H, m), 6.89-7.21 (6H, m), 9.68 (1H, s).【０３３４】
実施例92
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３３５】
A) ベンジル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
ベンジル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (18.0 g)とトルエン (180 ml)の混合物にm-クロロ過安息香酸 (32.8 g)を0 ℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (16.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (2H, dd, J = 18.4, 12.7 Hz), 3.64 (2H, dd, J = 12.7, 9.7 Hz), 3.78 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.21-7.46 (5H, m).【０３３６】
B) ベンジル trans-3-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (350 mg)、臭化銅（Ｉ）−(メチルスルファニル)メタン錯体(328 mg)とTHF (5 ml)の混合物に3.0 M ブロモ(メチル)マグネシウムのEt2O溶液 (2.13 ml)を-40 ℃で滴下した。混合物を-20 ℃で2時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(48.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03 (3H, dd, J = 7.00, 3.98 Hz), 1.71 (1H, t, J = 4.92 Hz), 2.08-2.27 (1H, m), 3.13 (1H, td, J = 10.60, 5.30 Hz), 3.33 (1H, td, J = 11.17, 3.79 Hz), 3.64-3.78 (2H, m), 3.99 (1H, quin, J = 4.54 Hz), 5.14 (2H, s), 7.28-7.41 (5H, m).【０３３７】
C) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-1-イル)メタノン
ベンジル trans-3-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート (46.0 mg)、10％パラジウム炭素 (208 mg)、EtOH (2 ml)およびTHF (2 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣とDMF (1 ml)の混合物に2,5-ジメチル安息香酸 (35.1 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 1水和物 (35.8 mg)とWSC・HCl (44.8 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (24.5 mg)を得た。
MS 234.2 [M+H]+. 【０３３８】
D) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メチル-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-ヒドロキシ-4-メチルピロリジン-1-イル)メタノン (24.5 mg)とDMSO (2 ml)の混合物に60％水素化ナトリウム (5.04 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン(17.8 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(25.2 mg)を得た。
MS 355.1 [M+H]+. 【０３３９】
E) trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-メチルピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メチル-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (25.2 mg)、EtOH (2 ml)と水 (1 ml)の混合物に塩化アンモニウム (15.2 mg)と鉄 (15.9 mg)を加えた。混合物を2時間還流した。混合物に水を加えて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22.7 mg)を得た。
MS 325.3 [M+H]+. 【０３４０】
F) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-メチルピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (22.7 mg)とピリジン(2 ml)の混合物に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (17.4 mg)を加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、0.1 M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(31.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.18 (3H, m), 1.58 (6H, s), 2.36-2.57 (1H, m), 2.81-3.79 (3H, m), 3.81-4.18 (4H, m), 4.00-4.09 (3H, m), 4.30-4.52 (1H, m), 6.45-6.79 (3H, m), 6.89-7.16 (7H, m), 7.43-7.57 (1H, m), 7.69-7.92 (1H, m).【０３４１】
実施例97
2-メトキシ-N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシ-1-(2-メトキシ-6-メチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
2-メトキシ-N-(3-(((3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩 (0.025 g)、2-メトキシ-6-メチル安息香酸 (0.027 g)、DMAP (0.0073 g)、1.6 M T3P/DMF溶液 (0.075 ml)、DIPEA (0.031 g)とDMA (0.5 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液にMeCN (0.5 ml)を加え、HPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/MeCN（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付けて濃縮し、標題化合物 (10.6 mg)を得た。
MS 527.3 [M+H]+. 【０３４２】
実施例100
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３４３】
A) 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール 塩酸塩 (3.18 g)、2,5-ジメチル安息香酸 (5.42 g)とDMF (80 ml)の混合物にWSC・HCl (8.66 g)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 1水和物(6.91 g)とTEA (30.5 g)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.14 g)を得た。
MS 202.1 [M+H]+. 【０３４４】
B) (2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (13.3 g)とトルエン (150 ml)の混合物にm-クロロ過安息香酸 (24.4 g)を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (11.3 g)を得た。
MS 218.3 [M+H]+. 【０３４５】
C) trans-(3-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (200 mg)、3-ブロモ-5-フルオロフェノール (264 mg)とDMF (4 ml)の混合物に炭酸セシウム (750 mg)を加えた。混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(195 mg)を得た。
MS 408.1 [M+H]+. 【０３４６】
D) trans-(3-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(3-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (193 mg)、ヨードメタン (335 mg)とDMF (2 ml)の混合物に60％水素化ナトリウム (28.4 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (209 mg)を得た。
MS 422.0 [M+H]+. 【０３４７】
E) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (54.3 mg)、2-メトキシベンゼンスルホンアミド (27.4 mg)、炭酸セシウム (59.7 mg)とDME (1 ml)の混合物にPd2(dba)3(11.2 mg)とジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (10.4 mg)を加えた。混合物を110 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(48.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.15 (3H, m), 2.18-2.34 (3H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.25-3.46 (4H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.80-3.99 (4H, m), 4.65-4.95 (1H, m), 6.39-6.63 (3H, m), 6.87-7.21 (5H, m), 7.51-7.69 (1H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 13.3, 8.0, 1.9 Hz), 10.36 (1H, d, J = 11.7 Hz).【０３４８】
実施例101
trans-N-(2-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３４９】
A) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (1.55 g)とメタノール (20 ml)の混合物にナトリウムメトキシド (6.88 g)を室温で加えた。混合物を50 ℃で終夜撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不純物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (1.73 g)を得た。
MS 250.3 [M+H]+. 【０３５０】
B) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-((4-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (165 mg)、2-クロロ-4-ニトロピリジン (100 mg)、パラジウム(2+) ジアセタート (14.2 mg)、1,1'-ビナフタレン-2-イル(ジ-tert-ブチル)ホスフィン(50.3 mg)、炭酸セシウム (308 mg)およびトルエン (10 ml)の混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(39.1 mg)を得た。
MS 372.2 [M+H]+. 【０３５１】
C) trans-(3-((4-アミノピリジン-2-イル)オキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-((4-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (37 mg)、鉄 (33.4 mg)、塩化アンモニウム (32.0 mg)、EtOH (2 ml)および水 (1 ml)の混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (34.3 mg)を得た。
MS 342.2 [M+H]+. 【０３５２】
D) trans-N-(2-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-((4-アミノピリジン-2-イル)オキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (34 mg)とピリジン (1 ml)の混合物に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (22.6 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (20.6 mg)を加えた。室温で 終夜撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に0.1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (26.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.33 (6H, m), 3.06 (1H, dd, J = 12.1, 3.8 Hz), 3.29-3.38 (3H, m), 3.44 (1H, dd, J = 12.5, 4.2 Hz), 3.51-3.63 (1H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 3.80-4.03 (4H, m), 5.09-5.43 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 11.9, 5.9 Hz), 6.86-7.03 (1H, m), 7.04-7.23 (4H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.73-7.91 (2H, m), 10.86 (1H, brs). 【０３５３】
実施例103
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３５４】
A) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(2-メチル-3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (150 mg)、2-メチル-3-ニトロフェノール (159 mg)とDMF (3 ml)の混合物に炭酸セシウム (562 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した後、室温まで放冷してヨードメタン (294 mg)と60％水素化ナトリウム (55.2 mg)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(144 mg)を得た。
MS 385.1 [M+H]+. 【０３５５】
B) trans-(3-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(2-メチル-3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (144 mg)、10%パラジウム炭素 (30 mg)およびEtOH (3 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (97.8 mg)を得た。
MS 355.3 [M+H]+. 【０３５６】
C) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (26.0 mg)とピリジン (1 ml)の混合物に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (22.7 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1 M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (31.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (3H, s), 1.96-2.14 (3H, m), 2.17-2.32 (3H, m), 2.99-3.19 (1H, m), 3.26-3.46 (4H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 3.85-4.03 (4H, m), 4.78-5.02 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 7.8, 4.4 Hz), 6.73-6.94 (2H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 9.28 (1H, s). 【０３５７】
実施例105
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-5-メチルフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３５８】
A) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-メチル-5-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (150 mg)、3-メチル-5-ニトロフェノール (159 mg)とDMF (3 ml)の混合物に炭酸セシウム (562 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した後、室温まで放冷してヨードメタン (294 mg)と60％水素化ナトリウム (55.2 mg)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(252 mg)を得た。
MS 385.3 [M+H]+. 【０３５９】
B) trans-(3-(3-アミノ-5-メチルフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-メトキシ-4-(3-メチル-5-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (250 mg)、10％パラジウム炭素 (50 mg)およびEtOH (4 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(208 mg)を得た。
MS 355.3 [M+H]+. 【０３６０】
C) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-5-メチルフェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-アミノ-5-メチルフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (30.2 mg)とピリジン (1 ml)の混合物に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (26.4 mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1 M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(37.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.17 (6H, m), 2.19-2.32 (3H, m), 2.92-3.17 (1H, m), 3.23-3.44 (4H, m), 3.51-3.96 (6H, m), 4.62-4.82 (1H, m), 6.34-6.60 (3H, m), 6.85-7.22 (5H, m), 7.48-7.63 (1H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 17.4, 8.0, 1.9 Hz), 9.96 (1H, d, J = 14.4 Hz).【０３６１】
実施例106
trans-N-(5-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３６２】
A) trans-(3-((5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン (100 mg)とDMF (2 ml)の混合物に60％水素化ナトリウム (24.1 mg)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した後、3-ブロモ-5-フルオロピリジン(70.6 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で45分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (124 mg)を得た。
MS 405.1 [M+H]+. 【０３６３】
B) trans-N-(5-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-((5-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (40 mg)、2-メトキシベンゼンスルホンアミド (22.2 mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (8.38 mg)、炭酸セシウム (48.2 mg)とDME (1 ml)の混合物にPd2(dba)3(9.04 mg)を加えた。混合物を110 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (26.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.29 (6H, m), 3.27-3.50 (4H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 14.6, 4.4 Hz), 3.84 (3H, d, J = 14.8 Hz), 3.96-4.06 (1H, m), 4.76-5.06 (1H, m), 6.86-7.23 (7H, m), 7.58 (1H, q, J = 7.6 Hz), 7.72-7.85 (1H, m), 7.89-8.02 (2H, m), 10.38 (1H, brs).【０３６４】
実施例107
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３６５】
A) tert-ブチル3-(3-ニトロフェノキシ)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル trans-3-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(782 mg)とMeCN (15 ml)の混合物に1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン (1230 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウムを加えた。混合物を20分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (574 mg)を得た。
MS 321.1 [M-H]-. 【０３６６】
B) tert-ブチル cis-3-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(3-ニトロフェノキシ)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (522 mg)とTHF (10 ml)の混合物に1 M 水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウムのTHF溶液 (2.43 ml)を-78 ℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (388 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.45 (9H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.29-3.39 (1H, m), 3.45-3.72 (2H, m), 4.30-4.47 (1H, m), 4.91-5.01 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.44-7.62 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m). 【０３６７】
C) tert-ブチル trans-3-フルオロ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-ヒドロキシ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(369 mg)とトルエン (20 ml)の混合物に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1020 mg)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (110 mg)を得た。
MS 227.2 [M+H-Boc]+. 【０３６８】
D) trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-フルオロ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン
tert-ブチル trans-3-フルオロ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (110 mg)とMeOH (2 ml)の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (6 ml)を加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣、2,5-ジメチル安息香酸 (60.4 mg)とDMF (3 ml)の混合物にHATU (191 mg)とTEA (339 mg)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (105 mg)を得た。
MS 359.2 [M+H]+. 【０３６９】
E) trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(2,5-ジメチルフェニル)(3-フルオロ-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)メタノン (98.5 mg)、10％パラジウム炭素 (50 mg)およびEtOH (4 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (89.2 mg)を得た。
MS 329.2 [M+H]+. 【０３７０】
F) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-アミノフェノキシ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (43.8 mg)とピリジン(4 ml)の混合物に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (33.1 mg)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を1 M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1 M 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (57.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.35 (6H, m), 3.05-3.99 (7H, m), 4.80-5.41 (2H, m), 6.52-6.78 (3H, m), 6.90-7.21 (6H, m), 7.49-7.61 (1H, m), 7.69-7.84 (1H, m), 9.98-10.15 (1H, m). 【０３７１】
実施例111
trans-3-クロロ-N-(3-((1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド【０３７２】
A) tert-ブチル trans-3-(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル trans-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (1.6 g)、ベンジル カルバマート (0.868 g)、Pd2(dba)3 (0.375 g)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (0.391 g)、炭酸セシウム (3.34 g)およびトルエン(40 ml)混合物をアルゴン雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (313 mg)を得た。
MS 361.3 [M+H-Boc]+. 【０３７３】
B) ベンジル trans-(2-フルオロ-3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)カルバマート 塩酸塩
tert-ブチル trans-3-(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (312 mg)と酢酸エチル (5 ml)の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.69 ml)を室温で加えた。室温で 5時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮して、標題化合物 (303 mg)を得た。
MS 361.3 [M+H]+. 【０３７４】
C) ベンジル trans-(3-((1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)カルバマート
ベンジル trans-(2-フルオロ-3-((4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)カルバマート 塩酸塩 (302 mg)、2,6-ジメチル安息香酸 (122 mg)とDMF (5 ml)の混合物にWSC・HCl (156 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール 1水和物 (124 mg)とTEA (206 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (260 mg)を得た。
MS 493.1 [M+H]+. 【０３７５】
D) trans-(3-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,6-ジメチルフェニル)メタノン
ベンジル trans-(3-((1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)カルバマート(252 mg)、10％パラジウム炭素 (40 mg)およびEtOH (5 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (164 mg)を得た。
MS 359.2 [M+H]+. 【０３７６】
E) trans-3-クロロ-N-(3-((1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
trans-(3-(3-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,6-ジメチルフェニル)メタノン (54.8 mg)とピリジン (1 ml)の混合物に3-クロロチオフェン-2-スルホニル クロリド (33.2 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、3-クロロチオフェン-2-スルホニル クロリド (16.6 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (48.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.19 (6H, m), 2.97 (1H, dd, J = 12.31, 3.22 Hz), 3.11-3.41 (4H, m), 3.60-3.77 (2H, m), 3.83-4.07 (1H, m), 4.77-5.18 (1H, m), 7.18 (7H, s), 7.96 (1H, dd, J = 7.95, 5.30 Hz), 10.66 (1H, brs). 【０３７７】
実施例117
trans-N-(2-クロロ-3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３７８】
A) trans-(3-(2-クロロ-3-ニトロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (166 mg)、2-クロロ-3-ニトロフェノール (199 mg)とDMF (3 ml)の混合物に炭酸セシウム (622 mg)を加えた。反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した後、室温まで放冷してヨードメタン (325 mg)と60％水素化ナトリウム (61.1 mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (171 mg)を得た。
MS 405.1 [M+H]+.【０３７９】
B) trans-(3-(3-アミノ-2-クロロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(3-(2-クロロ-3-ニトロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (171 mg)、EtOH (3 ml)と水 (1 ml)の混合物に塩化アンモニウム (136 mg)と鉄 (99 mg)を加えた。混合物を3時間還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (80.3 mg)を得た。
MS 375.1 [M+H]+. 【０３８０】
C) trans-N-(2-クロロ-3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-アミノ-2-クロロフェノキシ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (21.0 mg)とピリジン (0.5 ml)の混合物に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (46.3 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1 M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-2.14 (3H, m), 2.17-2.32 (3H, m), 3.01-3.16 (1H, m), 3.25-3.47 (4H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.66-3.78 (1H, m), 3.83 (3H, d, J = 5.7 Hz), 3.87-4.03 (1H, m), 4.90-5.11 (1H, m), 6.86-7.27 (8H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 9.16-9.46 (1H, m).【０３８１】
実施例119
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３８２】
A) trans-(3-(3-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
0.15 M クロロ(3-クロロベンジル)マグネシウムのEt2O溶液 (55 ml)とTHF (10 ml)の混合物に(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (1.00 g)を-78 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、-78 ℃で1時間、および20 ℃で14時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (750 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.50 (8.5H, m), 2.55-2.73 (1H, m), 2.76-2.95 (1H, m), 3.05-3.15 (0.5H, m), 3.38-3.51 (1.5H, m), 3.58-3.70 (0.5H, m), 3.80-4.15 (1.5H, m), 4.17-4.27 (0.5H, m), 6.94-7.26 (7H, m). 【０３８３】
B) trans-(3-(3-クロロベンジル)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(3-(3-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (300 mg)とDMF (10 ml)の混合物に60％水素化ナトリウム (52 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で30分間撹拌した後、ヨードメタン (619 mg)を加えた。混合物を20 ℃で15時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (310 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.95 (10H, m), 3.15-3.60 (5H, m), 3.65-4.00 (2H, m), 6.95-7.26 (7H, m).【０３８４】
C) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-(3-クロロベンジル)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (100 mg)、2-メトキシベンゼンスルホンアミド (78 mg)、t-BuXphos (14 mg)、Pd2(dba)3 (13 mg)、炭酸セシウム (137 mg)およびDME (10 ml)の混合物を窒素雰囲気下、85 ℃で15時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取TLC（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (30 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.15 (3H, m), 2.20-2.40 (5H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.90-3.30 (5.5H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.65-3.75 (0.5H, m), 3.78-3.92 (3H, m), 6.70-7.25 (9H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.13-7.26 (1H, m), 9.91 (1H, brs).【０３８５】
実施例124
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３８６】
A) trans-(3-((3-ブロモフェニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
3-ブロモアニリン (1.00 g)、(2,5-ジメチルフェニル)(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン (500 mg)およびZn(ClO4)26水和物 (26 mg)の混合物を窒素雰囲気下、18-25 ℃で12時間撹拌した。混合物にZn(ClO4)2 6水和物 (26 mg)を加え、18-25 ℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (630 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.30 (6H, m), 3.03-3.52 (3H, m), 3.60-3.91 (4H, m), 4.10-4.31 (1H, m), 6.43-6.56 (1H, m), 6.68-6.78 (1H, m), 6.82-6.90 (1H, m), 6.95-7.11 (4H, m).【０３８７】
B) trans-(3-((3-ブロモフェニル)(メチル)アミノ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(3-((3-ブロモフェニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (200 mg)とDMF (10 ml)の混合物に60％水素化ナトリウム (51 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で30分間撹拌した後、ヨードメタン (365 mg)を加えた。反応混合物を20 ℃で15時間撹拌した後、60％水素化ナトリウム (26 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で30分間撹拌した後、ヨードメタン (365 mg)を加えた。混合物を50 ℃で30時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.00-2.05 (3H, m), 2.75-2.85 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.15-3.35 (3H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.75-4.15 (3H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 6.75-7.25 (7H, m).【０３８８】
C) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-((3-ブロモフェニル)(メチル)アミノ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (60 mg)、2-メトキシベンゼンスルホンアミド (40 mg)、t-BuXphos (7.0 mg)、Pd2(dba)3 (7 mg)、炭酸セシウム (70 mg)およびDME (10 ml)の混合物を窒素雰囲気下、85 ℃で15時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製した後、MeCNを減圧下留去し、凍結乾燥によって標題化合物 (18 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.25-2.30 (3H, m), 2.63-2.70 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.15-3.35 (3.5H, m), 3.38-3.50 (1.5H, m), 3.75-3.95 (4.5H, m), 4.00-4.25 (1.5H, m), 6.35-6.60 (3H, m), 6.90-7.20 (6H, m), 7.48-7.58 (1H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 9.69 (1H, brs).【０３８９】
実施例125
trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３９０】
A) trans-(3-((3-ブロモフェニル)アミノ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン
trans-(3-((3-ブロモフェニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (430 mg)とDMF (10 ml)の混合物に60％水素化ナトリウム (48 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で30分間撹拌した後、ヨードメタン (156 mg)を加えた。混合物を20 ℃で15時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (370 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25-2.37 (6H, m), 3.05-3.30 (1H, m), 3.25-3.45 (3.5H, m), 3.60-4.15 (5.5H, m), 6.47-6.60 (1H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 6.87-6.93 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m).【０３９１】
B) trans-N-(3-((1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-(3-((3-ブロモフェニル)アミノ)-4-メトキシピロリジン-1-イル)(2,5-ジメチルフェニル)メタノン (60 mg)、2-メトキシベンゼンスルホンアミド (42 mg)、t-BuXphos (8.0 mg)、Pd2(dba)3 (7 mg)、炭酸セシウム (73 mg)およびDME (10 ml)の混合物を窒素雰囲気下、85 ℃で15時間撹拌した後、100 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製した後、MeCNを減圧下留去し、凍結乾燥によって標題化合物 (15 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.30 (6H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.20-3.30 (1.5H, m), 3.35-3.95 (9.5H, m), 5.85-6.45 (4H, m), 6.80-7.25 (6H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.78 (1H, m), 9.71 (1H, brs).【０３９２】
実施例126
trans-N-(3-((4-シアノ-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド【０３９３】
A) エチル (2E)-3-(3-ニトロフェノキシ)アクリラート
3-ニトロフェノール (7.00 g)のTHF (30 ml)溶液にTEA (5.09 g)とエチル プロピオラート (4.94 g)を加えた。反応混合物を20 ℃で16時間撹拌した後、エチル プロピオラート (4.94 g)とDABCO (564 mg)を加えた。混合物を20 ℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (11.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 8.0 Hz), 5.65-5.70 (1H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.94 (1H, t, J = 2.4 Hz), 8.03-8.08 (1H, m).【０３９４】
B) エチル trans-1-ベンジル-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボキシラート
エチル (2E)-3-(3-ニトロフェノキシ)アクリラート (3.00 g)のDCM (30 ml)溶液にTFA (144 mg)とN-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン (3.60 g)を窒素雰囲気下、0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、20 ℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (4.34 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.65-2.71 (1H, m), 2.93 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.13-3.24 (2H, m), 3.68 (2H, q, J = 12.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.79-7.84 (1H, m).【０３９５】
C) メチル trans-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボキシラート
エチル trans-1-ベンジル-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボキシラート(4.34 g)のDCM (20 ml)溶液にクロロぎ酸 1-クロロエチル (8.38 g)を0 ℃で加えた。混合物を20 ℃までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にMeOH (10 ml)を加え、65 ℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを9から10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.81 g)を粗生成物として得た。
MS 266.7 [M+H]+.【０３９６】
D) メチル trans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボキシラート
2,5-ジメチル安息香酸 (1.12 g)のDMF (10 ml)溶液にHATU (2.58 g)を加えた。混合物を20 ℃で30分間撹拌した後、メチル trans-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボキシラートの粗生成物 (1.81 g)を加えた。混合物を20 ℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (1.86 g)を粗生成物として得た。
MS 399.0 [M+H]+.【０３９７】
E) trans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボン酸
メチル trans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボキシラートの粗生成物 (986 mg)、THF (5 ml)、水 (5 ml)とMeOH (5 ml)の混合物に水酸化リチウム 1水和物 (93 mg)を加えた。混合物を25 ℃で16時間撹拌した。混合物に1 M塩酸と水を加えてpHを4から5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (490 mg)を粗生成物として得た。
MS 385.0 [M+H]+.【０３９８】
F) trans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボキサミド
trans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボン酸の粗生成物 (30 mg)のDMF (5 ml)溶液にWSC (22 mg)と1H-ベンゾトリアゾール-1-オール アンモニウム塩 (18 mg)を加えた。混合物を20 ℃で16時間撹拌した。同様の反応をtrans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボン酸の粗生成物 (120 mg)、DMF (5 ml)、WSC (90 mg)と1H-ベンゾトリアゾール-1-オール アンモニウム塩 (71 mg)を用いて行い、反応液を混合した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (120 mg)を粗生成物として得た。
MS 384.0 [M+H]+.【０３９９】
G) trans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボニトリル
trans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボキサミドの粗生成物 (120 mg)のDCM (5 ml)溶液にTEA (152 mg)を加えた後、TFAA (105 mg)を0 ℃で滴下した。混合物を20 ℃で30分間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを6から7に調整し、DCMで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取TLC（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (50 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.38 (6H, m), 3.30-3.37 (0.5H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.60-3.67 (0.5H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 4.00-4.07 (0.5H, m), 4.10-4.33 (1.5H, m), 5.08-5.14 (0.5H, m), 5.22-5.28 (0.5H, m), 6.97-7.16 (3H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.45-7.58 (1H, m), 7.63-7.72 (0.5H, m), 7.75-7.81 (0.5H, m), 7.95 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０４００】
H) trans-4-(3-アミノフェノキシ)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-カルボニトリル
trans-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)-4-(3-ニトロフェノキシ)ピロリジン-3-カルボニトリル (50 mg)、EtOH (8 ml)、飽和塩化アンモニウム水溶液 (0.8 ml)および水 (2 ml)の混合物に鉄 (38 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で3時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にDCMを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (40 mg)を得た。
MS 336.1 [M+H]+.【０４０１】
I) trans-N-(3-((4-シアノ-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
trans-4-(3-アミノフェノキシ)-1-(2,5-ジメチルベンゾイル)ピロリジン-3-カルボニトリル (20 mg)のピリジン (5 ml)溶液に2-メトキシベンゼンスルホニル クロリド (15 mg)を加えた。混合物を20 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製した後、MeCNを減圧下留去し、凍結乾燥によって標題化合物 (5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22-2.35 (6H, m), 3.13-3.20 (0.5H, m), 3.24-3.30 (0.5H, m), 3.36-3.44 (0.5H, m), 3.50-3.58 (0.5H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.85-3.93 (0.5H, m), 3.97-4.07 (3.5H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 4.86-4.93 (0.5H, m), 5.01-5.07 (0.5H, m), 6.51 (0.5H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.57 (0.5H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.63-6.71 (1.5H, m), 6.77 (0.5H, t, J = 2.4 Hz), 6.94-7.16 (6H, m), 7.23 (1H, brs), 7.46-7.55 (1H, m), 7.79 (0.5H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.87 (0.5H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz).【０４０２】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例2〜9、11〜16、18〜28、30〜55、57〜59、61、62、64〜70、72、73、75〜78、80、81、83、85、86、88〜90、93〜96、98、99、102、104、108〜110、112〜116、118、120〜123 の化合物を製造した。【０４０３】
【表１−１】
2018164192.tif 000042
【０４０４】
【表１−２】
2018164192.tif 000043
【０４０５】
【表１−３】
2018164192.tif 000044
【０４０６】
【表１−４】
2018164192.tif 000045
【０４０７】
【表１−５】
2018164192.tif 000046
【０４０８】
【表１−６】
2018164192.tif 000047
【０４０９】
【表１−７】
2018164192.tif 000048
【０４１０】
【表１−８】
2018164192.tif 000049
【０４１１】
【表１−９】
2018164192.tif 000050
【０４１２】
【表１−１０】
2018164192.tif 000051
【０４１３】
【表１−１１】
2018164192.tif 000052
【０４１４】
【表１−１２】
2018164192.tif 000053
【０４１５】
【表１−１３】
2018164192.tif 000054
【０４１６】
試験例１：ヒトオレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）安定発現細胞の取得
ヒトオレキシン２型受容体を安定発現する細胞クローンを得るため、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）プラスミドベクター(インビトロジェン)にヒトオレキシン２型受容体ｃＤＮＡを挿入し、ヒトオレキシン２型受容体発現用プラスミドＤＮＡ(ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＯＸ２Ｒ)をクローニングした。このプラスミドＤＮＡをＣＨＯ−ｄｈｆｒ細胞にエレクトロポレーション法により導入し、Ｇ４１８薬剤耐性を選択マーカーとして限界希釈法によりヒトオレキシン２型受容体発現クローン細胞を取得した。【０４１７】
試験例２：オレキシン２型受容体アゴニスト活性の測定
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Life Technologies)、20 mM HEPES (Life Technologies)、0.1 % BSA (和光純薬)、2.5μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30μL/ウェル添加した。37 ℃、5 % CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1 % BSA)で希釈調製した被検化合物を10μL/ウェル添加し、FDSSμCELL (浜松ホトニクス)で蛍光値を1秒毎に1分間、その後2秒毎に1分40秒間測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%阻害、最終濃度10 nMのオレキシンＡ（ヒト）（ペプチド研究所）を添加した場合の蛍光変化量を100%阻害と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。以下に、各化合物の３μＭ濃度での値を示した。この結果から明らかな通り、本発明化合物は、ｈＯＸ２Ｒへの作動活性を有することが示された。【０４１８】
【表２】
2018164192.tif 000055
【０４１９】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                              ３０ mg
２）微粉末セルロース                              １０ mg
３）乳糖                                          １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                        １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０４２０】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                              ３０ g
２）乳糖                                          ５０ g
３）トウモロコシデンプン                          １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム          ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                        １ g
１０００錠      計  １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０４２１】
本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。【０４２２】
本出願は、日本で２０１７年３月８日に出願された特願２０１７−０４４２５７号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
2018164192.tif 000058
2018164192.tif 000059
2018164192.tif 000060
2018164192.tif 000061
2018164192.tif 000062
2018164192.tif 000063
2018164192.tif 000064
2018164192.tif 000065