(57)【要約】  本発明は、ワセリンを含みながらも使用感に優れた皮膚外用剤を提供することを課題とする。  本発明に係る皮膚外用剤は、ワセリンからなるか又はワセリンを含み２５℃において粘度が５０００ｍＰａ以上である液体若しくは半固体である油相と、水相と、水酸基を有する重縮合ポリマー粒子及び／又は閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体と、を含み、重縮合ポリマー粒子及び／又は閉鎖小胞体が油相及び水相の界面に介在するＯ／Ｗ型エマルション構造を有する。油相の含有量は、皮膚外用剤の総量に対して７０質量％以下であることが好ましい。ワセリンの含有量は、前記皮膚外用剤の総量に対して２質量％以上７０質量％以下であることが好ましい。２５℃における粘度は、４０００００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。
2019021801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ワセリンからなるか又はワセリンを含み２５℃において粘度が５０００ｍＰａ・ｓ以上である液体若しくは半固体である油相と、水相と、水酸基を有する重縮合ポリマー粒子及び／又は閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体と、を含み、前記重縮合ポリマー粒子及び／又は前記閉鎖小胞体が前記油相及び前記水相の界面に介在するＯ／Ｗ型エマルション構造を有する皮膚外用剤。
【請求項２】
前記油相の含有量は、前記皮膚外用剤の総量に対して７０質量％以下である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記ワセリンの含有量は、前記皮膚外用剤の総量に対して２質量％以上７０質量％以下である請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
２５℃における粘度は、４０００００ｍＰａ・ｓ以下である請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワセリンは、安全性及び皮膚保護作用・保湿作用に優れることから、皮膚外用剤の基剤として広く用いられている。しかしながら、ワセリンはべたつく性質を有しているため、ワセリンを配合した製剤は使用感が悪いものとなる。【０００３】
ワセリンに起因するべたつき感を改善するため、例えば特許文献１には、ワセリンを高濃度で含み、融点及び糸引き値を特定の値に調整してなる外用剤が報告されている。このように融点及び糸引き値を調整することにより、ワセリンに起因する外用剤のべたつきを抑制することができる。しかしながら、このような外用剤において、ワセリンは乳化されておらず、単に液状油剤によって希釈されているに過ぎない。塗布により、ワセリンを含む油性物質が皮膚に直接接触するため、べたつき感を抑制することができず、その使用感は必ずしも十分なものとは言えなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１６−２２２５８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、ワセリンを含みながらも使用感に優れた皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、以上の課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた。その結果、特定の重縮合ポリマー粒子又は閉鎖小胞体を用いてワセリンを乳化することで、ワセリンを含み使用感に優れた皮膚外用剤を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下のものを提供する。【０００７】
（１）ワセリンからなるか又はワセリンを含み２５℃において粘度が５０００ｍＰａ・ｓ以上である液体又は半固体である油相と、水相と、水酸基を有する重縮合ポリマー粒子及び／又は閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体と、を含み、前記重縮合ポリマー粒子及び／又は前記閉鎖小胞体が前記油相及び前記水相の界面に介在するＯ／Ｗ型エマルション構造を有する皮膚外用剤。【０００８】
（２）前記ワセリンの含有量は、前記皮膚外用剤の総量に対して７０質量％以下である（１）に記載の皮膚外用剤。【０００９】
（３）前記ワセリンの含有量は、前記皮膚外用剤の総量に対して２質量％以上７０質量％以下である（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。【００１０】
（４）２５℃における粘度は、４０００００ｍＰａ・ｓ以下である（１）〜（３）のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ワセリンを含みながらも使用感に優れた皮膚外用剤を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１〜３において得られた試料を２４時間静置した後の写真図である。
【図２】（ａ）実施例４において高圧乳化処理前の試料の光学顕微鏡写真図、（ｂ）１パスの高圧乳化処理後の試料を２４時間静置した後の光学顕微鏡写真図、（ｃ）２パスの高圧乳化処理後の試料を２４時間静置した後の光学顕微鏡写真図、（ｄ）３パスの高圧乳化処理後の試料を２４時間静置した後の光学顕微鏡写真図である。
【図３】実施例２において得られた試料の光学顕微鏡写真図である。
【図４】実施例３において得られた試料の光学顕微鏡写真図である。
【図５】実施例１１〜１５において得られた試料を２４時間静置した後の写真図である。
【図６】実施例１６〜２３において得られた試料を４８時間静置した後の写真図である。
【図７】（ａ）（ｂ）実施例７において得られた試料を８０℃の水に滴下した直後の写真図、（ｃ）実施例７において得られた試料を８０℃の水に滴下して５分後の写真図である。
【図８】（ａ）（ｂ）比較例１において得られた試料を８０℃の水に滴下した直後の写真図、（ｃ）比較例１において得られた試料を８０℃の水に滴下して５分後の写真図である。
【図９】実施例７において得られた試料の光学顕微鏡写真図である。
【図１０】比較例１において得られた試料の光学顕微鏡写真図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１４】
本発明に係る皮膚外用剤は、ワセリンからなるか又はワセリンを含み２５℃における粘度が５０００ｍＰａ・ｓ以上である液体若しくは半固体である油相と、水相と、水酸基を有する重縮合ポリマー粒子及び／又は閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体と、を含む。そして、この皮膚外用剤は、重縮合ポリマー粒子及び／又は前記閉鎖小胞体は、油相及び水相の界面に介在するＯ／Ｗ型エマルションからなる。
【００１５】
＜重縮合ポリマー粒子、閉鎖小胞体＞
重縮合ポリマー粒子及び閉鎖小胞体は、水相及びワセリンを含む油相の界面に介在し、ファンデルワールス力を介して乳化状態を構成することから、水相及び油相の組成や条件にかかわらず、良好な乳化状態を構成することができる。本発明者らによって、このような乳化方法では、常温にて高粘性のワセリンを極めて安定的に乳化させることができ、また、ワセリンを含む油相を重縮合ポリマー粒子又は閉鎖小胞体が物理的に被覆した乳化構造を有することで、皮膚外用剤の粘性を低く抑えられることが分かった。そして、このような皮膚外用剤は、塗布等により外力が印加されて油相に含まれるワセリンが皮膚上に延伸される時油相と皮膚の間に水相が存在するため皮膚上でのべたつき感が抑制できる。また、皮膚外用剤は、その伸びが良く、広く且つ均一に塗布することができる。驚くべきことに、本発明の皮膚外用剤は肌上に薄く塗布した場合でも、十分に被膜感（保水性）が高い。特に、皮膚に対する保水性は、通常の市販のワセリン製剤に比べて著しく高い。これは、皮膚に塗布されて力が加わることによりエマルション粒子は破壊されるが、エマルションの場合、皮膚とワセリンの間に水分が存在しながら、重縮合ポリマー粒子又は閉鎖小胞体が両者の接着性を高めているため、皮膚に水分を与えながらその蒸散を防止するためであると考えられる。
【００１６】
本発明の安定化されたワセリンを含む油剤の乳化状態は、重縮合ポリマー粒子又は閉鎖小胞体を用いて乳化することによって達成されるものである。なお、ワセリンのような粘度の高い油剤は従来の界面活性剤等で乳化することができない。
【００１７】
また、このようにして安定化されたワセリンを含む油剤の乳化構造は、皮膚外用剤を水で希釈することによって破壊されることがない。したがって、本発明の皮膚外用剤は水で容易に希釈することができ、濃度や粘度を適宜調整することができる。一方で、特許文献１のような方法により得られるワセリン含有皮膚外用剤を用いた場合には、水で希釈することができない。
【００１８】
水酸基を有する重縮合ポリマーは、天然高分子又は合成高分子のいずれであってもよく、乳化剤の用途に応じて適宜選択されてよい。ただし、安全性に優れ、一般的に安価である点で、天然高分子が好ましく、乳化機能に優れる点で以下に述べる糖ポリマーがより好ましい。なお、粒子とは、重縮合ポリマーが単粒子化したもの、又はその単粒子同士が連なったもののいずれも包含する一方、単粒子化される前の凝集体（網目構造を有する）は包含しない。
【００１９】
糖ポリマーは、セルロース、デンプン等のグルコシド構造を有するポリマーである。例えば、リボース、キシロース、ラムノース、フコース、グルコース、マンノース、グルクロン酸、グルコン酸等の単糖類の中からいくつかの糖を構成要素として微生物が産生するもの、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、フコイダン、クインシードガム、トラントガム、ローカストビーンガム、ガラクトマンナン、カードラン、ジェランガム、フコゲル、カゼイン、ゼラチン、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、シロキクラゲ多糖体等の天然高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セルロース結晶体、デンプン・アクリル酸ナトリウムグラフト重合体、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキシド等の合成高分子が挙げられる。
【００２０】
閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質としては、特に限定されないが、下記の一般式１で表されるポリオキシエチレン硬化ひまし油の誘導体が挙げられる。
【００２１】
一般式１
【化１】
2019021801.tif 000003
【００２２】
式中、エチレンオキシドの平均付加モル数であるＥは、３〜１００である。
【００２３】
両親媒性物質としては、リン脂質やリン脂質誘導体等、特に疎水基と親水基とがエステル結合したものを採用してもよい。
【００２４】
リン脂質としては、下記の一般式２で示される構成のうち、炭素鎖長１２のＤＬＰＣ（１，２−Ｄｉｌａｕｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）、炭素鎖長１４のＤＭＰＣ（１，２−Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）、炭素鎖長１６のＤＰＰＣ（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｃｈｏｌｉｎｅ）が採用可能である。
【００２５】
一般式２
【化２】
2019021801.tif 000004
【００２６】
また、下記の一般式３で示される構成のうち、炭素鎖長１２のＤＬＰＧ（１，２−Ｄｉｌａｕｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩、炭素鎖長１４のＤＭＰＧ（１，２−Ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩、炭素鎖長１６のＤＰＰＧ（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）のＮａ塩又はＮＨ４塩を採用してもよい。
【００２７】
一般式３
【化３】
2019021801.tif 000005
【００２８】
更に、リン脂質として卵黄レシチン又は大豆レシチン等のレシチンを採用してもよい。
【００２９】
重縮合ポリマー粒子及び閉鎖小胞体の総量としては、特に限定されないが、Ｏ／Ｗ型エマルションの総量に対し、０．００１質量％以上であることが好ましく、０．００２質量％以上であることがより好ましく、０．００５質量％以上であることがさらに好ましく、０．０１質量％以上であることが特に好ましい。一方で、重縮合ポリマー粒子及び閉鎖小胞体の総量としては、Ｏ／Ｗ型エマルションの総量に対し、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下であってよい。
【００３０】
重合性ポリマー粒子及び閉鎖小胞体の平均粒子径は、エマルション形成前では８ｎｍ〜８００ｎｍ程度であるが、Ｏ／Ｗ型エマルション構造においては８ｎｍ〜５００ｎｍ程度である。なお、重縮合ポリマー粒子及び閉鎖小胞体は、一方のみが含まれても、双方が含まれてもよい。双方が含まれる場合には、例えば、別々に乳化したエマルションを混合してよい。なお、本発明において「平均粒子径」とは、粒度分布測定装置ＦＰＡＲ（大塚電子（株）社製）を用いて動的光散乱法により測定し、Ｃｏｎｔｉｎ解析により求めた値である。
【００３１】
＜ワセリン＞
ワセリンは、Ｏ／Ｗ型エマルション構造の油相を主として構成するものである。
【００３２】
本発明の皮膚外用剤において使用するワセリンとしては、例えば、サンホワイトＰ−１５０、サンホワイトＰ−２００、サンホワイトＳ−２００（以上、日興リカ社製）、ノムコートＷ（日清オイリオ社製）、ＣＲＯＬＡＴＵＭ  Ｖ（クローダジャパン社製）、ペレンスノー、ウルティマホワイト、ワセリンベースＮｏ．４（以上、ペンレコ社製）、ＰＲＯＴＯＰＥＴ  Ｓｕｐｅｒ  Ｗｈｉｔｅ、ＳＯＮＮＥＣＯＮＥ  ＤＭ１、ＳＯＮＮＥＣＯＮＥ  ＣＭ、ＭＩＮＥＲＡＬ  ＧＥＬＬＹ＃１０、ＭＩＮＥＲＡＬ  ＧＥＬＬＹ＃１４、ＭＩＮＥＲＡＬ  ＧＥＬＬＹ＃１７、ＳＯＮＯＪＥＬＬ＃４、ＳＯＮＯＪＥＬＬ＃９（以上Ｓｏｎｎｅｂｏｒｎ社製）等の市販のワセリンを適宜組み合わせて使用することもできる。
【００３３】
ワセリンの総量は、皮膚外用剤に対し１質量％〜８０質量％の量であってよい。また、ワセリンの保湿性を十分に得る点から、２質量％以上であることが好ましく、３質量％以上であることがより好ましく、５質量％以上であることがさらに好ましく、７質量％以上であることが特に好ましい。ワセリンの総量が所要量以上であることにより、塗布後の被膜感を十分得ることができる一方、本発明の一実施形態に係る皮膚外用剤は、このレベルの量のワセリンを含むにもかかわらず、低粘性を呈し、使用感に優れる。ワセリンの総量は、べたつきを抑制する点で、皮膚外用剤に対し７０質量％以下であることが好ましく、６０質量％以下であることがより好ましく、５０質量％未満であることがさらに好ましく、４０質量％以下であることが特に好ましい。ワセリンの総量が少ないほど、皮膚外用剤の粘度を低くすることができ、その結果伸びの良い皮膚外用剤が得られる。結果的に、ワセリンの含有量を少なくし、薄く塗布した方が、十分に被膜感（保水性）を得ることができる点で優れる。
【００３４】
ワセリンを含む油相の総量は、皮膚外用剤に対し１質量％〜８０質量％の量であってよい。また、２質量％以上、３質量％以上、５質量％以上、７質量％以上であってよい。一方で、ワセリンの総量は、皮膚外用剤に対し７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％未満、４０質量％以下であってよい。
【００３５】
なお、油相は、ワセリン以外に後述する任意成分を含んでいてもよい。
【００３６】
＜水相＞
水相は、Ｏ／Ｗ型エマルション構造において、油相としてのワセリンを分散する媒体である。
【００３７】
水相の含有量は、特に限定されないが、皮膚外用剤に対し２０質量％〜９９．９９質量％の量であってよく、２５質量％〜９８．５質量％であることが好ましく、３０質量％〜９８質量％の量であることがより好ましい。
【００３８】
なお、水相は、水以外に後述する任意成分を含んでいてもよい。
【００３９】
＜任意成分＞
本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を増強又は補強、他の効果を付与する目的で、上記必須成分以外の任意成分を含むことができる。このような任意成分としては、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類、界面活性剤、液状油、細胞賦活化成分、抗菌成分、抗炎症成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、ビタミン類、局所麻酔成分、保湿成分、美白成分、抗酸化成分、老化防止成分、角質柔軟成分、血行促進成分、ＤＮＡの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、収斂成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分、防腐成分、その他の添加剤等が挙げられる。
【００４０】
なお、これらの任意成分は、１種単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、その配合量は当業者に公知の範囲から適宜選択することができる。また、以下の複数の成分に該当するものは、本発明において、その該当する各種の成分としての作用を奏する。
【００４１】
上記のような任意成分は、その親水性・親油性の程度により、水相又は油相に分配される。ワセリン以外の油相に含まれる成分の含有量は、特に限定されないが、皮膚外用剤に対し５０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましく、２０質量％以下であることがさらに好ましい。また、水以外の水相に含まれる成分の含有量は、特に限定されないが、皮膚外用剤に対し５０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましく、２０質量％以下であることがさらに好ましい。
【００４２】
本発明の皮膚外用剤の粘度は、４０００００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、２０００００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、５０００ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましく、３０００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。一方、粘度は、例えば、１０ｍＰａ・ｓ以上、２０ｍＰａ・ｓ以上、５０ｍＰａ・ｓ以上であってよく、１００ｍＰａ・ｓ以上、２００ｍＰａ・ｓ以上であってもよい。ここで、本発明において、「粘度」とは、芝浦システム株式会社製、Ｂ型粘度計  ＶＳＡ１型を用いて、２５℃、１ｍｉｎの条件で測定した値をいう。上述したように、本発明では、ワセリンを含むにもかかわらず、低粘性の皮膚外用剤を提供することができる。なお、通常市販されているワセリンは、２５℃ではＢ型粘度計での測定ができないほど固い。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤は、撹拌等で容易に乳化状態を形成できるものであり、乳化状態においてＯ／Ｗ型エマルション構造を有し安定に乳化状態を維持することができる。
【００４４】
本発明の皮膚外用剤は、液状、乳液状、クリーム状、固形状、ゲル状等の種々の形態をとってよい。
【００４５】
以上のようにして、増粘剤や乳化補助剤を用いなくても安定に乳化されたワセリンを含むＯ／Ｗエマルション型皮膚外用剤を得ることができる。そしてまた、このような本発明の皮膚外用剤は、Ｏ／Ｗエマルション型構造を有しており、従来の課題であったワセリン特有のべたつき感が著しく抑制されており、肌への違和感・不快感なく塗布することができる。
【００４６】
＜製造方法＞
本発明に係る皮膚外用剤は、閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体及び／又は水酸基を有する重縮合ポリマーの単粒子の分散した水に、融点以上に加熱して溶融させたワセリンからなるか又はワセリンを含む油を滴下して撹拌混合することにより製造することができる。
【００４７】
閉鎖小胞体を形成する両親媒性物質により形成された閉鎖小胞体及び／又は水酸基を有する重縮合ポリマーの単粒子の分散した水の製造方法は、例えば特許３８５５２０３号において従来公知であるため省略する。なお、各成分の配合量や任意成分については上述したとおりである。
【実施例】
【００４８】
以下、本発明の実施例及び比較例を示して、本発明についてより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００４９】
＜分散安定性試験＞
［実施例１］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液２５ｇにイオン交換水を２０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン１０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２５質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、４５０ｍＰａ・ｓであった。【００５０】
［実施例２］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液２５ｇにイオン交換水を１０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン１５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン３０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２５質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、８００ｍＰａ・ｓであった。【００５１】
［実施例３］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液２５ｇを９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン２５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン５０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２５質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、２４５０ｍＰａ・ｓであった。【００５２】
［実施例４］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液６０ｇにイオン交換水を４８ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン１２ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン１０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２５質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。なお、各成分の比率は、実施例１と同様である。その後、株式会社スギノマシン社製スターバーストミニを用いて、温度２５℃、圧力１５０ＭＰａの条件下で、１〜３パス高圧乳化を行った。【００５３】
［実施例５］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液１０ｇにイオン交換水を３５ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン１０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１０質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００５４】
［実施例６］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液１０ｇにイオン交換水を２５ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン１５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン３０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１０質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００５５】
［実施例７］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液１０ｇにイオン交換水を１５ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン２５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン５０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１０質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００５６】
［実施例８］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液５ｇにイオン交換水を４０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン１０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０５質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００５７】
［実施例９］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液５ｇにイオン交換水を３０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン１５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン３０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０５質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００５８】
［実施例１０］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液５ｇにイオン交換水を２０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン２５ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン５０質量％、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０５質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００５９】
［実施例１１］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−１０）の６質量％分散液５０ｇにイオン交換水を４０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン１０ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン１０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油３質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、１０．２ｍＰａ・ｓであった。【００６０】
［実施例１２］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−１０）の６質量％分散液５０ｇにイオン交換水を３０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン２０ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン２０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油３質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、３１．２ｍＰａ・ｓであった。【００６１】
［実施例１３］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−１０）の６質量％分散液５０ｇにイオン交換水を２０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン３０ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン３０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油３質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、９３．７８ｍＰａ・ｓであった。【００６２】
［実施例１４］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−１０）の６質量％分散液５０ｇにイオン交換水を１０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン４０ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン４０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油３質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、１０４．６５ｍＰａ・ｓであった。【００６３】
［実施例１５］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−１０）の６質量％分散液５０ｇを９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン５０ｇを滴下した（混合後の液体の総量に対し、白色ワセリン５０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油３質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、３７７．１５ｍＰａ・ｓであった。【００６４】
［実施例１６］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−８０）の３０質量％分散液２０ｇにイオン交換水を７０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン１０ｇを滴下した（乳化物の総量に対し、白色ワセリン１０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油６質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、３０．２５ｍＰａ・ｓであった。【００６５】
［実施例１７］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−８０）の３０質量％分散液２０ｇにイオン交換水を６０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン２０ｇを滴下した（乳化物の総量に対し、白色ワセリン２０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油６質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、３５．４７５ｍＰａ・ｓであった。【００６６】
［実施例１８］
ポリオキシチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−８０）の３０質量％分散液２０ｇにイオン交換水を５０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン３０ｇを滴下した（乳化物の総量に対し、白色ワセリン３０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油６質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、４８．６７５ｍＰａ・ｓであった。【００６７】
［実施例１９］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−８０）の３０質量％分散液２０ｇにイオン交換水を４０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン４０ｇを滴下した（乳化物の総量に対し、白色ワセリン４０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油６質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、１０３．９５ｍＰａ・ｓであった。【００６８】
［実施例２０］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−８０）の３０質量％分散液２０ｇにイオン交換水を３０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン５０ｇを滴下した（乳化物の総量に対し、白色ワセリン５０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油６質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、４５９．２５ｍＰａ・ｓであった。【００６９】
［実施例２１］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−８０）の３０質量％分散液２０ｇにイオン交換水を２０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン６０ｇを滴下した（乳化物の総量に対し、白色ワセリン６０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油６質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、４３７５２ｍＰａ・ｓであった。【００７０】
［実施例２２］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−８０）の３０質量％分散液２０ｇにイオン交換水を１０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン７０ｇを滴下した（乳化物の総量に対し、白色ワセリン７０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油６質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。この乳化物の粘度を測定したところ、３５８８７０ｍＰａ・ｓであった。【００７１】
［実施例２３］
ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油（ＨＣＯ−８０）の３０質量％分散液２０ｇを９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン８０ｇを滴下した（乳化物の総量に対し、白色ワセリン８０質量％、ポリオキシエチレン硬化効果ヒマシ油６質量％）。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。なお、この液体は粘度が高く、Ｂ型粘度計により粘度を測定することができなかった。【００７２】
実施例１〜３において得られた試料をガラス瓶に移し、２４時間静置した後の乳化状態を観察した。図１は、実施例１〜３において得られた試料を２４時間静置した後の写真図である。このように、実施例１〜３において得られたワセリンの乳化物は安定な状態を維持していた。【００７３】
図２（ａ）は、実施例４において高圧乳化処理前の試料の光学顕微鏡写真図であり、図２（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）は、それぞれ１パス、２パス、３パスの高圧乳化処理後の試料を２４時間静置した後の光学顕微鏡写真図である。図２（ａ）から、高圧乳化処理前の試料においても、乳化粒子が確認された。そして、その後、高圧乳化処理を施すことにより、乳化粒子について容易に微粒子化できることが分かった。【００７４】
図３は、実施例２において得られた試料の光学顕微鏡写真図である。また、図４は、実施例３において得られた試料の光学顕微鏡写真図である。図３及び４から、乳化粒子が確認された。【００７５】
実施例１１〜１５において得られた試料をガラス瓶に移し、２４時間静置した後の乳化状態を観察した。図５は、実施例１１〜１５において得られた試料を２４時間静置した後の写真図である。このように、実施例１１〜１５において得られたワセリンの乳化物も安定な状態を維持していた。【００７６】
実施例１６〜２３において得られた試料をガラス瓶に移し、２４時間静置した後の乳化状態を観察した。図６は、実施例１６〜２３において得られた試料を２４時間静置した後の写真図である。このように、実施例１６〜２３において得られたワセリンの乳化物も安定な状態を維持していた。【００７７】
このように、重縮合ポリマー粒子及び閉鎖小胞体のいずれを乳化剤として用いた場合であっても、ワセリンが安定的に乳化されＯ／Ｗ型エマルション構造を形成していることが分かった。【００７８】
＜先行技術との性能の比較：希釈試験及び顕微鏡観察＞
［比較例１］
特許文献１の処方例４にしたがってワセリンを含有するクリームを製造した。具体的には、白色ワセリン（クロラータムＶ）４０．０質量％、白色ワセリン（ＭＩＮＥＲＡＬＪＥＬＬＹ＃１０）１０．０質量％、シア脂３．０質量％、ジグリセリン２．０質量％、ジプロピレングリコール３．０質量％、ヒドロキシエチルウレア１．０質量％、カルボキシビニルポリマー０．５質量％、キサンタンガム０．１質量％、ヒアルロン酸ナトリウム０．０２質量％、ステアリン酸グリセリル３．５質量％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２．５質量％、ベヘニルアルコール２．０質量％、ステアリルアルコール２．０質量％、加水分解大豆タンパク０．２質量％、タンブリッサトリコフィラ葉エキス０．１質量％、イオン交換水３０．３８質量％を混合し、乳化させた。得られた液体は、白色の乳化物であった。なお、この液体は粘度が高く、Ｂ型粘度計により粘度を測定することができなかった。【００７９】
実施例７において得られた試料と、比較例１において得られた試料とを８０℃の水に滴下し、その様子を観察した。図７（ａ）（ｂ）は、実施例７において得られた試料を８０℃の水に滴下した直後の写真図であり、図７（ｃ）は、実施例７において得られた試料を８０℃の水に滴下して５分後の写真図である。また、図８（ａ）（ｂ）は、比較例１において得られた試料を８０℃の水に滴下した直後の写真図であり、図８（ｃ）は、比較例１において得られた試料を８０℃の水に滴下して５分後の写真図である。【００８０】
図７（ａ）〜（ｃ）より、実施例７において得られた試料は、容易に水に分散したことから、希釈後も安定なＯ／Ｗ型エマルションを形成していることが分かった。これに対し、図８より、比較例１において得られた試料は水に分散せず、５分経過後に油滴が分離していることが分かった。【００８１】
実施例７及び比較例１において得られた試料について、光学顕微鏡観察を行った。図９は、実施例７において得られた試料の光学顕微鏡写真図である。また、図１０は、比較例１において得られた試料の光学顕微鏡写真図である。図９より、実施例７においてはＯ／Ｗ型エマルションを形成するのに対し、比較例１においてはＯ／Ｗ型エマルションが形成されないことが分かった。【００８２】
＜官能評価＞
［実施例２４］
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液６０ｇを９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃で加熱した白色ワセリン４０ｇを滴下した。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００８３】
実施例２４において得られた試料及び日本薬局方白色ワセリンについて、２０〜４０代の１５名のパネラー（女性１２名、男性３名）により官能評価を行った。具体的には、右手の甲、右前腕及び右半顔に、実施例２４において得られた試料を、左手の甲、左前腕及び左半顔に、日本薬局方白色ワセリンを塗布して、それぞれの「伸びの良さ」、「なじみの早さ」、「なめらかさ」、「べとつきとサラッと感」、「被膜感」を、「非常に良い」（２）、「良い」（１）、「良くも悪くもない」（０）、「悪い」（−１）、「非常に悪い」（−２）の５段階評価で行った。【００８４】
表１〜５に、実施例２４において得られた試料及び日本薬局方白色ワセリンについての「伸びの良さ」（表１）、「なじみの早さ」（表２）、「なめらかさ」（表３）、「べとつきとサラッと感」（表４）、「被膜感」（表５）の官能評価の結果をそれぞれ示す。また、表６にパネラー１５名の官能評価結果の数値（上記２〜−２の数値）の合計値を示す。以上のように、実施例２４において得られた試料は、「被膜感」（保湿性）を維持しながらも、従来のワセリンよりも「伸びの良さ」、「なじみの早さ」、「なめらかさ」、「べとつきとサラッと感」という使用感が高いものであることが分かった。【００８５】
【表１】
2019021801.tif 000006
【００８６】
【表２】
2019021801.tif 000007
【００８７】
【表３】
2019021801.tif 000008
【００８８】
【表４】
2019021801.tif 000009
【００８９】
【表５】
2019021801.tif 000010
【００９０】
【表６】
2019021801.tif 000011
【００９１】
＜角層水分量及び経皮水分蒸散量の評価＞
［実施例２５］  １０質量％ワセリン試料
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液５０ｇにイオン交換水を４０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃に加熱した白色ワセリン１０ｇを滴下した。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。
［実施例２６］  ２０質量％ワセリン試料
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液５０ｇにイオン交換水を３０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃に加熱した白色ワセリン２０ｇを滴下した。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００９２】
［実施例２７］  ３０質量％ワセリン試料
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液５０ｇにイオン交換水を２０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃に加熱した白色ワセリン３０ｇを滴下した。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００９３】
［実施例２８］  ４０質量％ワセリン試料
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液５０ｇにイオン交換水を１０ｇ加えて調製した分散液を９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃に加熱した白色ワセリン４０ｇを滴下した。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００９４】
［実施例２９］  ５０質量％ワセリン試料
ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５質量％分散液５０ｇを９０℃で加熱撹拌しながら、９０℃に加熱した白色ワセリン５０ｇを滴下した。全量滴下後、撹拌しながら、さらに５分間加熱を維持した。その後撹拌しながら冷却した。得られた液体は、白色の乳化物であった。【００９５】
実施例２５〜２９において得られた試料及び日本薬局方白色ワセリンについて、使用による皮膚の角質水分量及び経皮水分蒸散量の評価を行った。具体的には、被験対象は、４０代男性、試験期間は、実施例２６では２０１７年１２月のうち２週、実施例２５、２７〜２９では２０１８年２〜４月のうち２週間（実施例２５のみ４週間）とした。また、測定機器としては、Ｍｕｌｔｉ  Ｐｒｏｂｅ  Ａｄａｐｔｅｒ  ＭＰＡ６（ドイツＣｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社製）を用い、角層水分測定の測定プローブとしてＣｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ  ＣＭ８２５、経皮水分蒸散量測定の測定プローブとしてＴｅｗａｍｅｔｅｒ  ＴＭ３００をそれぞれ用い、温度２０度、湿度５０％の条件で測定した。【００９６】
左手背内側半分及び左頬の内側半分に日本薬局方白色ワセリンを、右手背内側半分及び右頬の内側半分に実施例２５〜２９において得られた試料をそれぞれ、午前７時、午後２時及び午後８時の１日３回、ワセリン量は左右それぞれの部位で２ＦＴＵ（人差し指の第一関節に乗る量（１ＦＴＵ）の２倍量）の量を２週間（実施例２５のみ４週間）塗布した。左右の手背外側半分及び頬の外側半分にはいずれの試料も塗布せずコントロールとした。この期間の前後の左手背、右手背、左頬及び右頬の角層水分量及び経皮水分蒸散量を評価した。【００９７】
表７〜１１に角層水分量の測定結果を示す。なお、表７〜１１における角層水分量は、おでこ、Ｔゾーン、頭皮、頬、目尻、こめかみ、口元、上半身、背中及び首では、５０未満で「非常に乾燥」、５０以上６０以下で「乾燥」、６０超で「十分な水分」と評価される。また、腕、手、足及び肘では、３５未満で「非常に乾燥」、３５以上５０以下で「乾燥」、５０超で「十分な水分」と評価される。【００９８】
実施例２５〜２９において得られた試料では、手背及び頬のいずれの箇所においても、試験前に比べて角層水分量が大幅に上昇した。これに対し、日本薬局方白色ワセリンではこのような大幅な上昇の効果は見られなかった。したがって、重縮合ポリマー粒子及び閉鎖小胞体によって乳化することにより、ワセリンが高い保湿効果を有するものとなったことが分かる。【００９９】
【表７】
2019021801.tif 000012
【０１００】
【表８】
2019021801.tif 000013
【０１０１】
【表９】
2019021801.tif 000014
【０１０２】
【表１０】
2019021801.tif 000015
【０１０３】
【表１１】
2019021801.tif 000016
【０１０４】
表１２〜１６に経皮水分蒸散量の測定結果を示す。なお、表１２〜１６における経皮水分蒸散量は、０〜１０で「非常に良い状態」、１０〜１５で「良い状態」、１５〜２５で「普通」、２５〜３０で「やや悪い状態」、３０以上で「かなり悪い状態」と評価される。【０１０５】
実施例２５〜２９において得られた試料では、手背及び頬のいずれの箇所においても、試験前に比べて経皮水分蒸散量が大幅に低下した。これに対し、日本薬局方白色ワセリンではこのような大幅な低下の効果は見られなかった。したがって、重縮合ポリマー粒子及び閉鎖小胞体によって乳化することにより、ワセリンが高い角質バリア機能改善効果、肌質改善効果を有するものとなったことが分かる。【０１０６】
【表１２】
2019021801.tif 000017
【０１０７】
【表１３】
2019021801.tif 000018
【０１０８】
【表１４】
2019021801.tif 000019
【０１０９】
【表１５】
2019021801.tif 000020
【０１１０】
【表１６】
2019021801.tif 000021
【図１】
2019021801.tif 000022
【図２】
2019021801.tif 000023
【図３】
2019021801.tif 000024
【図４】
2019021801.tif 000025
【図５】
2019021801.tif 000026
【図６】
2019021801.tif 000027
【図７】
2019021801.tif 000028
【図８】
2019021801.tif 000029
【図９】
2019021801.tif 000030
【図１０】
2019021801.tif 000031
【国際調査報告】
2019021801.tif 000032
2019021801.tif 000033
2019021801.tif 000034
2019021801.tif 000035