(57)【要約】  本発明は、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、及び／又は（２）保存安定性を有する局所麻酔薬含有組成物を提供することを目的とする。  本発明は、局所麻酔薬、及びグリセリンに炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合しているグリセリドを含有する酸性エマルション組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔薬、及び炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合している脂肪酸エステルを含有する酸性エマルション組成物。
【請求項２】
脂肪酸エステルが、グリセリドである請求項１に記載の酸性エマルション組成物。
【請求項３】
局所麻酔薬が、アミド型の局所麻酔薬である請求項１又は２に記載の酸性エマルション組成物。
【請求項４】
局所麻酔薬が、レボブピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びそれらの塩からなる群より選択される１以上である請求項１〜３のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項５】
グリセリドが、いずれも構成脂肪酸として炭素数６から１２の脂肪酸を１以上含有する、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド及び脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される１以上の脂肪酸グリセリドである請求項２〜４のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項６】
エマルション組成物のｐＨが３以上７．０未満である請求項１〜５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項７】
エマルション組成物のｐＨが３以上６．５以下である請求項１〜５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項８】
エマルション組成物のｐＨが３以上６．０以下である請求項１〜５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項９】
さらにＥＤＴＡを含有する請求項１〜８のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１０】
さらに長鎖脂肪酸グリセリドを含有する請求項１〜９のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１１】
エマルションがＯ／Ｗ型である請求項１〜１０のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１２】
水相中に存在する局所麻酔薬の比率が組成物に含まれる局所麻酔薬総量の１５％以上である請求項１１に記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１３】
脂肪酸エステルが、プロピレングリコール脂肪酸エステルである請求項１、３、４、及び６〜１２のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１４】
哺乳動物の疼痛制御に用いられる請求項１〜１３のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１５】
疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、及び／又は（２）保存安定性を有する、局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物及びその鎮痛用途に関する。なお、本願明細書において「徐放」とは、例えば、徐々に薬物が放出されることにより緩やかな薬効発現及び／又は長期間血中濃度が維持されることを意味する。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬として種々の化合物が開発され、その特徴に応じて多くは塩の形態で水溶液製剤として臨床応用されている。一方、局所麻酔薬の薬効持続時間をコントロールするためにＰＬＧＡ（乳酸・グリコール酸共重合体）又はリポソームへ高濃度の薬物を内包させる方法や、油相基剤に薬物を溶解させる方法などの徐放化技術が提案されている（例えば、特許文献１〜４、非特許文献１を参照）。特に、油相基剤を用いた徐放化技術は、一般的に局所麻酔薬の脂溶性を利用して油相成分への溶解性を高めることで成し得る技術であり、局所麻酔薬が塩の形態で使用される水溶液製剤とは異なるアルカリ側のｐＨ領域で設計されている。【０００３】
エマルションは、脂溶性薬物の薬物担体として利用されている。例えば、全身静脈麻酔薬であるプロポフォール注射薬や非ステロイド性鎮痛薬であるフルルビプロフェンアキセチル注射薬などがエマルション形態で上市されている。【０００４】
術後をはじめとする局所麻酔薬による疼痛管理の重要性が、術後回復促進（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  Ａｆｔｅｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（ＥＲＡＳ））の一環として早期リハビリテーションの開始などとともに高く認識されている。しかしながら、多くの局所麻酔薬の薬効持続時間は臨床現場において期待される調節性を有しておらず、薬効発現時間を損なうことなくより優れた薬効持続時間を制御可能とする組成物が強く望まれている。超音波ガイドの高解像化による末梢神経ブロック手技の発展に伴ってその要望はより一層高まっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００１−５１６７１４公報
【特許文献２】特許第３７０１６９３号公報
【特許文献３】欧州特許第０７７０３８７号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１５−１３２９８５号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｅｎｒｉｋ  Ｄｙｈｒｅら、“Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ−Ｄｅｐｏｔ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ−Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ａ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ”、Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ３１、Ｎｏ．５（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ−Ｏｃｔｏｂｅｒ）、２００６、４０１〜４０８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、及び／又は（２）保存安定性を有する、局所麻酔薬含有組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
［１］局所麻酔薬、及び炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合している脂肪酸エステルを含有する酸性エマルション組成物。
［２］脂肪酸エステルが、グリセリドである前記［１］に記載の酸性エマルション組成物。
［３］局所麻酔薬が、アミド型の局所麻酔薬である前記［１］又は[２]に記載の酸性エマルション組成物。
［４］局所麻酔薬が、レボブピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びそれらの塩からなる群より選択される１以上である前記［１］〜［３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［５］グリセリドが、いずれも構成脂肪酸として炭素数６から１２の脂肪酸を１以上含有する、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド及び脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される１以上の脂肪酸グリセリドである前記［２］〜［４］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［６］エマルション組成物のｐＨが３以上７．０未満である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［７］エマルション組成物のｐＨが３以上６．５以下である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［８］エマルション組成物のｐＨが３以上６．０以下である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［９］さらにＥＤＴＡを含有する前記［１］〜［８］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１０］さらに長鎖脂肪酸グリセリドを含有する前記［１］〜［９］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１１］エマルションがＯ／Ｗ型である前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１２］水相中に存在する局所麻酔薬の比率が組成物に含まれる局所麻酔薬総量の１５％以上である前記［１１］に記載の酸性エマルション組成物。
［１３］脂肪酸エステルが、プロピレングリコール脂肪酸エステルである前記［１］、［３］、［４］、及び［６］〜［１２］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１４］哺乳動物の疼痛制御に用いられる前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１５］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［１４］に記載の組成物。
［１６］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［１４］に記載の組成物。
［１７］前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物を、哺乳動物に投与する工程を含有する哺乳動物の疼痛制御方法。
［１８］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［１７］に記載の方法。
［１９］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［１７］に記載の方法。
［２０］疼痛制御用医薬製造のための前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物の使用。
［２１］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［２０］に記載の使用。
［２２］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［２０］に記載の使用。
［２３］疼痛制御のための前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物の使用。
［２４］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［２３］に記載の使用。
［２５］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［２３］に記載の使用。
［２６］前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物を含有する疼痛制御用医薬。
［２７］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［２６］に記載の医薬。
［２８］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［２６］に記載の医薬。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、（２）保存安定性を有し、及び／又は（３）高い安全性を有する、局所麻酔薬含有組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例１及び比較例１の各サンプルをモルモットに投与した後４２０分間の局所麻酔効果の持続時間の結果を示す。
【図２】図２は、実施例２〜３及び比較例２の各サンプルをモルモットに投与した後５４０分間の局所麻酔効果の持続時間の結果を示す。
【図３】図３は、実施例４及び比較例２の経時的薬剤放出特性を示す。
【図４】図４は、実施例４、並びに比較例２及び３の各サンプルをラットに投与後３６０分間の血中濃度推移を示す。
【図５】図５は、実施例４、並びに比較例２及び３の各サンプルをラットに投与後３６０分間の局所麻酔効果の持続時間の結果を示す。
【図６】図６は、実施例６〜８、並びに比較例２の各サンプルをラットに投与した後の局所麻酔効果の持続時間の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
有効成分
本発明のエマルション組成物は、有効成分として局所麻酔薬を含有する。
局所麻酔薬としては、アミド型の局所麻酔薬又はエステル型の局所麻酔薬等が挙げられるが、アミド型の局所麻酔薬が好ましく、例えば、下記一般式（Ｉ）
【化１】
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（式中、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状アルキル基を表す。）で表される含窒素複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を１以上含有する化合物であってもよい。  
【００１２】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、カルボニル基が結合しているピペリジン環の炭素原子は、不斉炭素原子である。その絶対配置は、Ｒであってもよく、Ｓであってもよい。
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物が不斉炭素原子を１個有する場合、絶対配置Ｒ又はＳで表される純粋な光学活性体であってもよく、その任意な割合の混合物であってもよく、ラセミ体であってもよい。
【００１３】
また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、不斉炭素原子を２個有する場合には、該化合物は、光学的に純粋なジアステレオマーであってもよく、そのラセミ体であってもよく、又はその任意な割合の混合物であってもよい。
【００１４】
前記一般式（Ｉ）におけるＲとして、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒは、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基である。Ｒは、より好ましくは、炭素数２〜４の直鎖状アルキル基であり、より好ましくは、炭素数３〜４の直鎖状アルキル基であり、更に好ましくは、炭素数４の直鎖状アルキル基である。
【００１５】
また、局所麻酔薬としては、分配係数（ｎ−オクタノール/ｐＨ７．４緩衝液）が５０以上、好ましくは１００以上である局所麻酔薬が例示される。分配係数は公知の方法に従って算出すればよく、公知の文献報告（例えばＴｕｃｋｅｒ.  ＧＴら、Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８  ５５頁など）を参照することもできる。
【００１６】
さらに、局所麻酔薬は、例えば、レボブピバカイン（一般名）（化学名は、（２Ｓ）−ｌ−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）、ブピバカイン（一般名）（化学名は、（２ＲＳ）−ｌ−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）、ロピバカイン（一般名）（化学名は、（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−プロピルピペリジン−２−カルボキサミド）若しくはそれらの塩又はそれらの混合物等であってもよい。
【００１７】
上記塩は、薬学的に許容される塩であればよく、特に限定されない。例えば、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩として、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられる。中でも、酸付加塩、有機酸塩等が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
本発明の局所麻酔薬としては、水溶性の塩であることが好ましい。
上記例示された局所麻酔薬は原薬として市販されているものを用いてもよく、また、それが含まれている製剤をそのまま若しくは希釈、抽出等加工して用いてもよい。
局所麻酔薬の含有量は特に限定されないが、組成物全体に対して通常０．０１〜５質量％であり、好ましくは０．０１〜３質量％であり、特に好ましくは０．０５〜２質量％である。
本発明のエマルション組成物は、本発明の効果を損なわない限りその他の有効成分を含んでいてもよい。併用できる有効成分は局所麻酔薬と併用禁忌でない成分であればよい。
【００１８】
脂肪酸エステル
本発明のエマルション組成物は、炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合している脂肪酸エステルを含有する。脂肪酸エステルは、例えば、グリセリンに炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合しているグリセリド、又はプロピレングリコールに炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合しているプロピレングリコール脂肪酸エステルであることが好ましい。
炭素数６から１２の脂肪酸は、炭素数６、７、８、９、１０、１１若しくは１２の脂肪酸（例えば、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、又はラウリン酸）又はこれらの組み合わせであってよい。
【００１９】
（１）グリセリド
グリセリドは、構成脂肪酸として、１以上の炭素数６から１２の脂肪酸を任意の割合で含む、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド若しくは脂肪酸トリグリセリドを単一又は複数種含む組み合わせであってもよく、中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下、「ＭＣＴ」という場合がある。好ましくは構成脂肪酸の炭素数が８及び１０である。）が好ましい。グリセリドの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常０．０１〜２０質量％であり、好ましくは０．５〜１５質量％であり、特に好ましくは１〜１０質量％である。
グリセリドは公知の方法で製造することができ、また中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてココナード（登録商標）ＭＴ（花王株式会社製；主な構成脂肪酸がカプリル酸及びカプリン酸であるトリグリセリド）、ココナードＲＫ（花王株式会社製；主な構成脂肪酸がカプリル酸であるトリグリセリド）、Ｃａｐｔｅｘ１０００（Ａｂｉｔｅｃ社製；主な構成脂肪酸がカプリン酸であるトリグリセリド）、サンファットＧＤＣ−Ｓ（太陽化学株式会社製；主な構成脂肪酸がカプリル酸であるジグリセリド）又はパナセート（登録商標、日油株式会社製）等の市販品を用いてもよい。
構成脂肪酸として、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよいが、飽和脂肪酸であることが好ましい。
【００２０】
（２）プロピレングリコール脂肪酸エステル
プロピレングリコール脂肪酸エステルは、構成脂肪酸として、１以上の炭素数６から１２の脂肪酸を任意の割合で含む、プロピレングリコール脂肪酸モノエステル若しくプロピレングリコール脂肪酸ジエステルを単一又は複数種含む組み合わせであってもよい。好ましくは構成脂肪酸の炭素数が８及び１０である。プロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常０．０１〜２０質量％であり、好ましくは０．５〜１５質量％であり、特に好ましくは１〜１０質量％である。
プロピレングリコール脂肪酸エステルは公知の方法で製造することができ、Ｃａｐｔｅｘ１００（Ａｂｉｔｅｃ社製；主な構成脂肪酸がカプリン酸であるプロピレングリコールジエステル）等の市販品を用いてもよい。
プロピレングリコール脂肪酸エステルは、その分子内にエステル結合を有する点でグリセリドと共通している。
構成脂肪酸として、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよいが、飽和脂肪酸であることが好ましい。
【００２１】
ｐＨ
本発明のエマルション組成物のｐＨはｐＨ７．０未満の酸性領域に調整され、好ましくはｐＨが３以上７．０未満、より好ましくは３以上６．５以下、更に好ましくは３以上６．０以下に調整される。
本発明のエマルション組成物のｐＨを上記領域に調整することで、油相中に局所麻酔薬が含まれにくくなり、及び／又は水相中に局所麻酔薬が含まれやすくなる。また、本発明のエマルション組成物のｐＨを上記領域に調整することで、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、（２）保存安定性を有し、及び／又は（３）高い安全性を有するという本発明の効果を奏し、及び／又は向上し得る。
【００２２】
乳化剤
本発明のエマルション組成物として用いる乳化剤は特に限定されないが、例えば、デオキシコール酸類、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、ポビドン類、レシチン（卵黄レシチン、大豆レシチン）等が挙げられ、レシチンが好ましく、卵黄レシチンがより好ましい。乳化剤の含有量は、エマルション組成物全体に対して、０．１〜３．０質量％が好ましく、０．５〜２．０質量％がより好ましく、１．０〜１．５質量％が特に好ましい。
【００２３】
ＥＤＴＡ
本発明のエマルション組成物は、さらに安定化剤を含んでもよく、含有しなくてもよい。安定化剤としては、特に限定されないが、例えばＥＤＴＡ、オレイン酸Ｎａなどの脂肪酸、コレステロール、カゼイン、カゼインナトリウム塩等が挙げられる。ＥＤＴＡは、エマルション組成物の乳化安定性乃至外観を向上するという効果があるため好ましい。ここで、外観を向上するとは、例えば、経時によるエマルション組成物の色の変化（例えば赤色への変化）を抑制すること等をいう。ＥＤＴＡとしては、ＥＤＴＡ−２Ｎａ、ＥＤＴＡ−４Ｎａ、ＥＤＴＡ・Ｃａ・２Ｎａ、又はこれらの水和物等が含まれる。ＥＤＴＡの含有量は、エマルション組成物全体に対して、遊離のＥＤＴＡとして０．００１〜０．１質量％が好ましく、０．００１〜０．０５質量％がより好ましく、０．０１〜０．０５質量％が特に好ましい。
ＥＤＴＡは公知の方法で製造することができ、またクレワット（登録商標）Ｎ（ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２Ｈ２Ｏ、ナガセケムテックス株式会社）等の市販品を用いてもよい。
【００２４】
油脂
本発明のエマルション組成物は、さらに長鎖脂肪酸グリセリドを含有していてもよく、含有しなくてもよい。長鎖脂肪酸グリセリドを構成する炭素数は、例えば約１４〜２０程度等であってもよい。長鎖脂肪酸グリセリドの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常２〜２０質量％であり、好ましくは３〜１５質量％であり、特に好ましくは３〜１０質量％である。
長鎖脂肪酸グリセリドは公知の方法で製造することができ、また精製大豆油等の市販品を用いてもよい。
【００２５】
溶剤
本発明のエマルション組成物は、さらに溶剤を含有していてもよい。溶剤としては、特に限定されないが、例えば、精製水、蒸留水、注射用水、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、食用油（ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）等が挙げられ、中でも精製水、蒸留水、注射用水等が好ましい。
溶剤の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常８０〜９９．９質量％であり、好ましくは８０〜９８質量％であり、特に好ましくは８０〜９５質量％である。
【００２６】
等張化剤
本発明のエマルション組成物は、さらに等張化剤を含有していてもよい。特に限定されないが、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられ、グリセリンが好ましい。グリセリンの含有量は、エマルション組成物全体に対して等張にする量を計算により求めることができる。
【００２７】
添加剤
本発明のエマルション組成物は、所望により、添加剤が好適に配合される。添加剤としては、例えば、溶解補助剤、酸化防止剤等が挙げられる。
【００２８】
その他の薬効成分
本発明のエマルション組成物は、他の薬効成分を含んでもよい。麻酔効果の減弱化や製剤的な不安定化などの負の影響を与えるものでなければ、特に限定を受けないが、例えば、デキサメタゾン、そのエステル又はその塩（好ましくは、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム）、アドレナリン、デクスメデトミジン又はその塩（好ましくは塩酸デクスメデトミジン）などを含有していてもよい。これによりさらに薬効持続時間が延長したエマルション組成物を提供することが可能となる。
【００２９】
溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３０】
酸化防止剤としては、例えばｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、Ｌ−システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、α−トコフェロール、ポリフェノール、アスコルビン酸又はそれらの誘導体等が挙げられる。
【００３１】
本発明のエマルション組成物は、上記添加剤を、目的とする製剤形態に応じて、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。これらは、市販品を使用することができる。添加剤を含有する場合、それらの含有量は、エマルション組成物全体に対して０．００１〜５質量％が好ましく、０．００１〜３質量％がより好ましく、０．０１〜３質量％が特に好ましい。上記含有量の範囲であれば、通常、十分にこれら成分の作用を発揮できるとともに、本発明の効果を失うことはない。
【００３２】
好ましい組合わせ
本発明のエマルション組成物は、局所麻酔薬、乳化剤、中鎖脂肪酸トリグリセリド又はプロピレングリコール脂肪酸エステル、水（例えば、蒸留水、精製水、又は注射用水等）に加えて、長鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリン及びＥＤＴＡからなる群より選択される１以上を含むことが好ましい実施態様の１つである。
【００３３】
製造方法
本発明のエマルション組成物は、例えば、局所麻酔薬、中鎖脂肪酸トリグリセリド又はプロピレングリコール脂肪酸エステル並びに各成分を注射用水に任意の順に加えて加温攪拌後、ホモジナイジング処理することにより製造することができる。なお、たとえば、撹拌の際の温度は５０〜８０℃である。すなわち、本発明のエマルション組成物は公知の方法又はそれに準じる方法により製造され得る。
【００３４】
特性
本発明のエマルション組成物は、Ｗ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ型のいずれであってもよいが、Ｏ／Ｗ型の方が好ましい。エマルション組成物に含まれる局所麻酔薬全体に対する、エマルション組成物の水相中に存在する局所麻酔薬の比率は通常１０％以上、好ましくは１５％以上、より好ましくは３０％以上である。エマルション組成物に含まれる局所麻酔薬全体に対する、エマルション組成物の水相中に存在する局所麻酔薬の比率が上記範囲内であることで、投与後、（１）徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、（２）保存安定性を有し、及び／又は（３）高い安全性を有するという本発明の効果を向上し得る。
本発明のエマルション組成物は、例えば、２５℃、相対湿度６０％保存下で６ヶ月以上局所麻酔薬の含量が初期値に対して９０％以上維持され、製造時並びに保存中に析出物を認めないことが好ましい。本発明の組成物は保存安定性に優れている。
【００３５】
使用方法
本発明のエマルション組成物は、例えば、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）の疼痛制御に用いることができる。
本発明のエマルション組成物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトや他の哺乳動物に対して十分量を投与することができる。
投与量は、局所麻酔薬の種類、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば注射剤では、通常例えば体重約６０ｋｇのヒトにおいては、１日当たり薬効成分に換算して約０．０１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ程度を公知の投与方法により投与するのが好都合である。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。また、本発明のエマルション組成物を、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所へ投与できる。その投与量は当業者であれば局所麻酔薬の治療効果を得るため、及び／又は最大化させるために変えられる。また、目的とする疼痛制御を達成するために伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔などの種々の麻酔法を適切な投与量により採用できる。伝達麻酔とは、例えば、末梢神経又はその周辺に麻酔薬を直接注射して、神経の刺激伝達を遮断する方法等をいう。浸潤麻酔とは、例えば、所望の組織（手術部位の周囲の皮内又は皮下等）に麻酔薬を直接注射すること等をいう。表面麻酔とは、例えば、皮膚又は粘膜などの表面にある神経の刺激伝達を遮断するための麻酔法等をいい、塗布、噴霧、又は表面冷凍等することにより行われる。
【００３６】
水溶性薬効成分の血中濃度は、例えば特許第５７２３５６７号公報に記載の方法、その他の公知方法、又は自体公知の方法により測定することができる。
【００３７】
本発明のエマルション組成物に含まれる局所麻酔薬の麻酔効果は、被試験者又は被試験動物に対して刺激を加えて、その刺激を感じるか否かを調べることにより確認することができる。麻酔効果の具体的な測定方法として、例えば、ピンプリック法等が挙げられる。
本発明のエマルション組成物は、特に局所麻酔薬として優れている。
本発明のエマルション組成物は、速効性を示し得るが、徐放性を示さない。
具体的には投与後、徐放化により緩やかな薬効発現並びに長期間血中濃度が維持される徐放性組成物とは異なり、市販されている水溶液組成物と同様の速効性をもって薬効を発現し、血中からの消失もそれと同様若しくは安全性の観点からより優れた挙動を示す。
本発明のエマルション組成物は、薬効持続時間が延長され得る。
【００３８】
本発明のエマルション組成物は、下記実施例から明らかなように、（１）投与後、徐放性を有することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、及び／又は（２）保存安定性や安全性に優れている。
【００３９】
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
【実施例】
【００４０】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。【００４１】
（１）エマルション組成物の製造
製造例
後掲の表１〜２の組成（質量比）に従い各サンプルを作製した。具体的には、調製量３００ｇの場合、５００ｍＬビーカーに各成分を量り採り、液温を５０℃にしてホモミクサー（クレアミックス（登録商標）、エム・テクニック（株））で１２０００ｒｐｍ、１０分間粗乳化した。更に、高圧ホモジナイザー（Ｂｅｒｙｕ、（株）美粒）を用い、圧力０．５〜０．７Ｍｐａで５回以上処理して乳化物を得た。なお比較例１、比較例２はレボブピバカイン塩酸塩を生理食塩液に溶解して用いた。【００４２】
【表１】
2018164121.tif 000004
【００４３】
【表２】
2018164121.tif 000005
【００４４】
試験例１：ＭＣＴの有無と知覚神経遮断時間
毛刈りしたモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ系、雄性、５週齢、日本エスエルシー株式会社）の背部に、実施例１及び比較例１の各サンプルをそれぞれ０．１ｍＬ皮内投与し、ピンプリック法即ち、シリンジ器具の針加圧（６回）によるモルモットの反応回数を観察し、局所麻酔効果として知覚神経の遮断時間を評価した（各群ｎ＝６）。各サンプル皮内投与後４２０分までの局所麻酔効果の結果を図１に示した。
図１の結果より、溶媒が生理食塩液である比較例１に対してＭＣＴを含む脂肪乳剤である実施例１において局所麻酔効果の時間が延長されることが示された。【００４５】
試験例２：ＭＣＴ量と知覚神経遮断時間
サンプルを実施例２〜３及び比較例２とした以外は試験例１と同様にして、知覚神経の遮断時間を評価した（各群ｎ＝６）。各サンプル皮内投与後５４０分までの局所麻酔効果の結果を図２に示した。
図２の実施例２〜３及び比較例２の結果より、レボブピバカイン塩酸塩はＭＣＴの添加量に応じて、ＭＣＴの添加量が多いほど局所麻酔効果の時間が延長されることが示された。【００４６】
試験例３：油水分配比率
０．０５質量％レボブピバカイン塩酸塩水溶液５ｇに油相（大豆油：中鎖脂肪酸トリグリセリド＝１：１）５ｇを加え、ボルテックスミキサーを用いて１分間撹拌した。その後、全量を遠沈管に移し、２５℃で３６００ｒｐｍ、１０分間遠心し、水相を分離した。得られた水相のレボブピバカイン濃度をＨＰＬＣ法にて測定し、油水分配比率を求めた。その結果、レボブピバカイン塩酸塩は、その９４．３％が水相に存在することがわかった。【００４７】
試験例４：徐放性評価
Ｓｉｎｇｌｅ−Ｕｓｅ  ＲＥＤ  Ｐｌａｔｅ，  ｗｉｔｈ  Ｉｎｓｅｒｔｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）のバッファーチャンバーにグリセリン水溶液、透析膜チャンバーに実施例４及び比較例２の各サンプルを入れ、ユニットを接着フィルムで覆った。その後、２５℃、１００ｒｐｍで楕円振とうさせた。グリセリン水溶液を経時的にサンプリングし、レボブピバカイン濃度をＨＰＬＣ法にて測定することにより徐放性を評価した。経時的に測定したグリセリン水溶液抽出率（％）の結果を図３に示した。
図３の実施例４及び比較例２の結果より、ＭＣＴの有無は、本発明の組成物の徐放性に影響を及ぼさないことが示された。すなわち、本発明の組成物は、公知技術とは異なり、ＭＣＴを含有するにもかかわらず、有効成分が速やかに放出され、さらに、試験例１〜２の結果の通り、薬効持続時間が延長されるという驚くべき効果を奏することが示された。
なお、実施例２及び４は、同程度の速効性及び比較例２に対する同程度の薬効持続時間の延長が確認された（データ示さず）。このことより、ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２水和物の有無が薬効持続時間及び徐放性に与える影響はほとんどないものと考えられる。【００４８】
試験例５：乳化の有無と徐放性
ラット（ＳＤ系、雄性、７週齢、日本エスエルシー株式会社）の右側の坐骨神経周囲に実施例４、並びに比較例２及び３の各サンプルを０．１ｍＬ投与し、経時的に頸静脈より採血した（各群ｎ＝３〜４）。特許第５７２３５６７号に記載の方法に従ってレボブピバカインの血中濃度を測定した。また、麻酔効果の評価として、経時的に両側の後肢中指をピンセットで挟み忌避反応の有無を確認することにより知覚神経の遮断時間を測定した。サンプル投与後３６０分間の血中濃度推移の結果を図４に、知覚神経遮断効果の持続時間の結果を図５にそれぞれ示した。
血中濃度の過度な増大は副作用（例えば、循環抑制、痙攣等）につながるところ、図４より、水溶性組成物（比較例２）では急激な血中濃度の上昇が示されたが、本発明のエマルション組成物（実施例４）は、水溶性組成物（比較例２）よりもＣｍａｘ（最高血中濃度）は低く、より安全性が高いことが示された。また両者の血中からの消失は同様の傾向を示した。
一方、脂溶性組成物（比較例３）は、エマルション組成物（実施例４）及び水溶性組成物（比較例２）と比較して、血中濃度の上昇は緩やかであり、徐放性が示された。
図５より、本発明のエマルション組成物（実施例４）の薬効発現時間は、脂溶性組成物（比較例３）で遅延したのに対して遅延することなく、水溶性組成物（比較例２）と同様に速やかな薬効発現を示した。また、図５より、本発明のエマルション組成物（実施例４）では、水溶性組成物（比較例２）と比較して薬効持続時間が延長された。
また、脂溶性組成物（比較例３）では、２００分以後知覚神経遮断効果を示さないにもかかわらず（図５）、血中濃度が他のサンプルと比較して高く（図４）、薬効を示さなくなってからも比較的高濃度で血中に存在していた。一方、本発明のエマルション組成物（実施例４）は、水溶性組成物（比較例２）と同様に、知覚神経遮断効果を示さなくなってから血中濃度の減少が見られ、より安全な血中濃度の推移が確認された。
以上より、本発明の組成物は、有効成分が速やかに局所麻酔作用を発現し、さらに、薬効持続時間が延長され、尚且つ血中動態は急激な血中濃度の上昇を伴わず水溶液組成物（比較例２）よりも安全な血中濃度の推移を示すという、驚くべき効果を奏することが示された。【００４９】
試験例６：保存安定性
実施例１と比較例４の２５℃、相対湿度６０％での保存安定性を確認した。表３より、実施例１では６ヵ月保存後も残存率は９８％以上を維持したが、初期ｐＨが約７．７を示した比較例４では経時的に残存率は低下し６か月後には約８５％まで低下した。【００５０】
【表３】
2018164121.tif 000006
【００５１】
試験例７：乳化安定性
実施例２を基本処方として、さらにＥＤＴＡ・２Ｎａ水和物を０．００５５質量％、０．０１６質量％、若しくは０．０３質量％又はＥＤＴＡ・Ｃａ・２Ｎａを０．０３質量％含有し、その分の蒸留水の量を減らしたサンプルを作製し、滅菌処理（１２１℃、２０分）後、一定温度条件下で６ヶ月間保存し、定期的に外観を目視で確認することにより安定性を確認した。
（１）基本処方のサンプルの結果
２５℃で３ヶ月間、外観に変化がなく、長期保存安定性を有することが確認された。
（２）ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２水和物０．００５５質量％又は０．０１６質量％含有サンプルの結果
２５℃で４ヶ月間、外観に変化がなく、ＥＤＴＡ添加によりさらに長期間の保存安定性が得られることが確認された。
（３）ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２水和物０．０３質量％（実施例４）又はＥＤＴＡ・Ｃａ・２Ｎａ・２水和物０．０３質量％（実施例５）含有サンプルの結果
５℃、２５℃又は４０℃で６ヶ月間、外観に変化がなく、高濃度のＥＤＴＡによりさらに長期間の保存安定性が得られることが確認された。また、ＥＤＴＡの添加により、外観の色調の変化も抑制されることが確認された（表４参照）。【００５２】
【表４】
2018164121.tif 000007
【００５３】
（２）エマルション組成物の製造２
製造例２
後掲の表５の組成（質量比）に従い各サンプルを作製した。具体的には、調製量３００ｇの場合、５００ｍＬビーカーに各成分を量り採り、液温を５０℃にしてホモミクサー（クレアミックス（登録商標）、エム・テクニック（株））で１２０００ｒｐｍ、１０分間粗乳化した。更に、高圧ホモジナイザー（Ｂｅｒｙｕ、（株）美粒）を用い、圧力０．５〜０．７Ｍｐａで５回以上処理して乳化物を得た。また、比較例として、前記表１に記載の比較例２を製造し、使用した。【００５４】
【表５】
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【００５５】
試験例８：種々の脂肪酸エステルによる効果
ラット（ＳＤ系、雄性、７週齢、日本エスエルシー株式会社）の右側の坐骨神経周囲に実施例６〜８並びに比較例２の各サンプルを０．１ｍＬ投与した（各群ｎ＝６）。麻酔効果の評価として、経時的に両側の後肢中指をピンセットで挟み忌避反応の有無を確認することにより知覚神経の遮断時間を測定した。サンプル投与後の知覚神経遮断効果の持続時間の結果を表６及び図６に示した。
図６より、本発明のエマルション組成物（実施例６〜８）の薬効発現時間は、水溶性組成物（比較例２）と同様に速やかな薬効発現を示した。また、図６より、本発明のエマルション組成物（実施例６〜８）では、水溶性組成物（比較例２）と比較して薬効持続時間が延長された。
以上より、本発明の組成物は、有効成分が速やかに局所麻酔作用を発現し、さらに、薬効持続時間が延長されるという、驚くべき効果を奏することが示された。
なお、上記実施例の２５℃、及び４０℃で７５％ＲＨ下、２ヶ月以上のｐＨ、残存率（％）、粒子径（ｎｍ）及び外観の保存安定性も確認されている（データ示さず）。【００５６】
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明のエマルション組成物は、局所麻酔薬を有効成分とする医薬製剤として有用である。
【図１】
2018164121.tif 000010
【図２】
2018164121.tif 000011
【図３】
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【図４】
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【図５】
2018164121.tif 000014
【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月27日(2018.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔薬、及び炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合している脂肪酸エステルを含有するＯ／Ｗ型酸性エマルション組成物。
【請求項２】
脂肪酸エステルが、グリセリドである請求項１に記載の酸性エマルション組成物。
【請求項３】
局所麻酔薬が、アミド型の局所麻酔薬である請求項１又は２に記載の酸性エマルション組成物。
【請求項４】
局所麻酔薬が、レボブピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びそれらの塩からなる群より選択される１以上である請求項１〜３のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項５】
グリセリドが、いずれも構成脂肪酸として炭素数６から１２の脂肪酸を１以上含有する、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド及び脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される１以上の脂肪酸グリセリドである請求項２〜４のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項６】
エマルション組成物のｐＨが３以上７．０未満である請求項１〜５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項７】
エマルション組成物のｐＨが３以上６．５以下である請求項１〜５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項８】
エマルション組成物のｐＨが３以上６．０以下である請求項１〜５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項９】
さらにＥＤＴＡを含有する請求項１〜８のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１０】
さらに長鎖脂肪酸グリセリドを含有する請求項１〜９のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
水相中に存在する局所麻酔薬の比率が組成物に含まれる局所麻酔薬総量の１５％以上である請求項１１に記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１３】
脂肪酸エステルが、プロピレングリコール脂肪酸エステルである請求項１、３、４、及び６〜１２のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１４】
哺乳動物の疼痛制御に用いられる請求項１〜１３のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
【請求項１５】
疼痛制御のための投与が、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である請求項１４に記載の組成物。
【国際調査報告】
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2018164121.tif 000018
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