(57)【要約】  本発明は、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を向上させる組成物を提供する。より詳細には、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる局所投与用組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と、
ポリカチオンポリマーと
を含んでなる、局所投与用組成物。
【請求項２】
前記ポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーが、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、およびポリオルニチンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリカチオンポリマーが生分解性ポリマーである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物の形状が粒子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記粒子が、溶媒に懸濁した形態である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物の形状がハイドロゲルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ハイドロゲルが、ポリ（アルキレンオキサイド）、ポリ（ビニルアルコール）、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される親水性ポリマーをさらに含んでなる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記局所投与が、皮下投与、経直腸投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、または経鼻投与である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
徐放性組成物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
非ヒト動物のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物を非ヒト動物に局所投与することを含んでなる、非ヒト動物の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、
Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含む混合物を調製すること
を含んでなる、方法。
【請求項１６】
前記混合物を乾燥させることをさらに含んでなる、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記混合物がＮ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、
該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合すること
を含んでなる、請求項１５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本特許出願は、２０１７年１１月２日に出願された日本国特許出願２０１７−２１３１４４号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる局所投与用組成物に関し、より詳しくは、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる局所投与用組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩がホスホリパーゼＡ２阻害作用を有し、抗炎症剤または抗膵炎剤の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。【０００４】
Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を有効成分として含有する、消化器疾患、肝疾患、肺不全またはショックの治療剤または予防剤として用いられることも知られている（特許文献２、３、４、５）。【０００５】
さらに、上記特許文献１〜５には、上記有効成分を含んでなる、経口投与、静脈投与または皮下投与用の製剤も記載されている。しかしながら、上記製剤は上記有効成分の有効濃度を、例えば生体内において長時間にわたり保持できるものではなく、所望の効果を得るためには複数回の投与を要する場合がある。そこで、投与頻度を少なくしつつも所望の効果を発揮できるよう、徐放能を向上させうる技術的手段の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平０６−２６３７３５号公報
【特許文献２】国際公開２００１／０５６５６８号
【特許文献３】国際公開２００１／０５６５６９号
【特許文献４】国際公開２００１／０５６５７０号
【特許文献５】国際公開２０１０／１３７４８４号
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、今般、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含む特定の組成物を生体に投与したところ、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能が向上することを見出した。
【０００８】
したがって、本発明は、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を高めたＮ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる組成物の提供を目的としている。
【０００９】
本発明には、以下の発明が包含される。
（１）  Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と、
ポリカチオンポリマーと
を含んでなる、局所投与用組成物。
（２）  前記ポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、（１）に記載の組成物。
（３）  陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーが、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、（２）に記載の組成物。
（４）  ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、およびポリオルニチンからなる群から選択される少なくとも１種である、（２）に記載の組成物。
（５）  前記ポリカチオンポリマーが生分解性ポリマーである、（１）〜（４）のいずれか一つに記載の組成物。
（６）  前記組成物の形状が粒子である、（１）〜（５）のいずれか一つに記載の組成物。
（７）  前記粒子が、溶媒に懸濁した形態である、（６）に記載の組成物。
（８）  前記組成物の形状がハイドロゲルである、（１）〜（５）のいずれか一つに記載の組成物。
（９）  前記ハイドロゲルが、ポリ（アルキレンオキサイド）、ポリ（ビニルアルコール）、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される親水性ポリマーをさらに含んでなる、（８）に記載の組成物。
（１０）  前記局所投与が、皮下投与、経直腸投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、または経鼻投与である、（１）〜（９）のいずれか一つに記載の組成物。
（１１）  徐放性組成物である、（１）〜（１０）のいずれか一つに記載の組成物。
（１２）  炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防のための、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の組成物。
（１３）  非ヒト動物のための、（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の組成物。
（１４）  （１）〜（１３）のいずれか一つに記載の組成物を非ヒト動物に局所投与することを含んでなる、非ヒト動物の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防方法。
（１５）  （１）〜（１４）のいずれか一つに記載の組成物の製造方法であって、
Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含む混合物を調製すること
を含んでなる、方法。
（１６）  前記混合物を乾燥させることをさらに含んでなる、（１５）に記載の製造方法。
（１７）  前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せからなる群から選択される、（１６）に記載の製造方法。
（１８）  前記混合物がＮ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、
該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合すること
を含んでなる、（１５）に記載の製造方法。
【００１０】
本発明によれば、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を効果的に高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物（以下、化合物１ともいう）の原末、化合物１含有組成物（微粒子Ａ〜Ｅ）における化合物１の溶出性の評価試験の結果を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝２〜３）の値を示す。
【図２】化合物１原末投与（皮下投与、経口投与）群および化合物１含有組成物（微粒子Ｂ）における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝３〜６）の値を示す。
【図３】化合物１の原末、および化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）における化合物１の溶出性の評価試験の結果を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝３）の値を示す。
【図４】化合物１原末投与群および化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝６）の値を示す。
【図５】化合物１原末投与群および化合物１含有組成物（ハイドロゲルａ）における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝４〜６）の値を示す。
【図６】化合物１原末投与群および化合物１含有組成物（ハイドロゲルＡ）における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝４〜６）の値を示す。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明の組成物は、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と共に、ポリカチオンポリマーを含んでなることを一つの特徴としている。
【００１３】
Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩
本発明におけるＮ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドは下記式（１）の構造式で表される。以下、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドを式（１）の化合物と略記することもある。
【化１】
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式（１）の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩等が挙げられる。さらに、式（１）の化合物の塩は、これら塩の中で結晶水をもつもの、すなわち、水和物であってもよい。
式（１）の化合物またはその塩は、例えば、特開平０６−２６３７３５号公報に記載の方法により製造することができる。
【００１４】
本発明の組成物におけるＮ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０１〜５０質量％が挙げられ、好ましくは０．０５〜３０質量％、より好ましくは０．１〜１５質量％または０．１〜２０質量％とすることができる。
【００１５】
ポリカチオンポリマー
本発明において使用されるポリカチオンポリマーとしては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
【００１６】
本発明のポリカチオンポリマーとしては、正に帯電したポリマーであれば、本発明の効果を奏する限り特に限定されない。好適なポリカチオンポリマーとしては、アミノ基、アンモニウム基、イミノ基等の陽荷電性窒素原子含有基を有するポリマー（陽荷電性窒素原子含有ポリカチオンポリマー）が挙げられる。ここで、アミノ基としては、第一級、第二級、第三級アミノ基が挙げられ、アンモニウム基としては第一級、第二級、第三級、第四級アンモニウム基が挙げられる。また、上記陽荷電性窒素原子含有基は、陽性に荷電した窒素原子を含有する基のみならず、陽性に荷電可能な窒素原子を含有する基も包含する。
【００１７】
また、上記ポリカチオンポリマーの具体的な例としては、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−ｐ−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩、ならびにこれらの組み合わせ等が挙げられ、好ましくは、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、プロタミン、これらの塩である。ここで、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーとしては、好ましくはアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである。ポリアミノ酸としては、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン等の陽荷電性窒素原子含有基を有するポリアミノ酸が挙げられ、好ましくは、ポリリジン、ポリアルギニンである。ここで、ポリリジンとしては、α−ポリリジンとε−ポリリジンが挙げられるが、ε−ポリリジンが好ましい。ポリアミンとしては、スペルミン、スペルミジン、プトレシン等が挙げられる。上記塩としては、好ましくは薬学的に許容される塩、より好ましくは、硫酸塩、塩酸塩が挙げられる。また、ポリカチオンポリマーとしては、安全性、生体適合性の観点から、生分解性ポリマーを使用してもよい。
【００１８】
また、上記ポリカチオンポリマーは、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名（以下同様）オイドラギット（Eudragit（登録商標））（Ｅｖｏｎｉｋ社製）等のアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー；オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００、ＰＯ、３０Ｄ、１２，５等のオイドラギット（登録商標）ＲＳ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１００、ＰＯ、３０Ｄ、１２，５等のオイドラギット（登録商標）ＲＬ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）等のアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー等が挙げられる。
【００１９】
上記ポリマーは、単独で用いても良いが、必要により２種以上の組み合わせで用いてもよい。例えば、オイドラギット（登録商標）ＲＳとオイドラギット（登録商標）ＲＬを用いる場合、その配合割合により式（１）の化合物またはその塩の放出持続時間を制御できる。オイドラギットＲＳおよびオイドラギットＲＬの配合割合（オイドラギットＲＳ：オイドラギットＲＬ）としては、例えば、１００：０〜０：１００が挙げられ、放出制御の観点から、７５：２５〜２５：７５が好ましく、７５：２５〜５０：５０がより好ましい。
【００２０】
本発明のポリカチオンポリマーの重量平均分子量は、例えば５００以上が挙げられ、好ましくは５００〜２０００００、より好ましくは２０００〜５００００とすることができる。重量平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。
【００２１】
式（１）の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーは、複合体（ポリイオンコンプレックス）を形成してもよく、その場合、徐放能の向上が期待される。この観点からは、上記ポリカチオンポリマーとしては式（１）の化合物またはその塩とポリイオンコンプレックス複合体を形成できるものであってよい。
【００２２】
本発明の組成物におけるポリカチオンポリマーの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０１〜９９質量％が挙げられ、好ましくは０．０５〜９５質量％、より好ましくは０．１〜９０質量％とすることができる。
【００２３】
また、本発明の組成物において、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの質量比（式（１）の化合物またはその塩：ポリカチオンポリマー）は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、１：０．０１〜１：１００、好ましくは１：０．２〜１：７０、より好ましくは１：１〜１：１０または１：０．５〜１：１０とすることができる。
【００２４】
親水性ポリマー
本発明の組成物の形状がハイドロゲルである場合には、該組成物は親水性ポリマーを含んでもよい。使用される親水性ポリマーとしては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
【００２５】
ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーは、水と接触したときに膨潤しゲル状となる高分子量の物質（水膨潤性ポリマー）であるか、あるいは、特定の温度下でゲル状となる高分子量の物質（熱感受性ポリマー）であることが好ましい。上記親水性ポリマーとしては、例えば、ポリ（アルキレンオキサイド）、ポリ（ビニルアルコール）、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシメチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、ポリ（アクリル酸）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、およびそれらの組み合わせが挙げられる。上記親水性ポリマーとしては、特定の温度下でゲルを形成させるためには曇点を有する高分子化合物を用いてもよく、これら高分子化合物は例えば分子中にアミド基、カルボニル基等の親水性基と、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはシクロアルキル基等の疎水性基とを併せ持つモノマーを重合させたり、高分子化合物中に親水性基と疎水性基を導入するといった方法によって調製することができる。
上記親水性ポリマーは、各々単独で用いても良いが、必要により任意の２種以上の組み合わせで用いてもよい。好ましい親水性ポリマーは、ポリ（アルキレンオキサイド）、ヒアルロン酸、ペクチンであり、より好ましい親水性ポリマーは、ポリ（エチレンオキサイド）である。
これら親水性ポリマーは、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名（以下同様）Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）［重量平均分子量：８００万、粘度：１００００−１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ［重量平均分子量：５００万、粘度：５５００−７５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１［平均分子量：４００万、粘度：１６５０−５５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ［重量平均分子量：２００万、粘度：２０００−４０００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１２Ｋ［重量平均分子量：１００万、粘度：４００−８００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−１１０５［重量平均分子量：９０万、粘度：８８００−１７６００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−２０５［重量平均分子量：６０万、粘度：４５００−８８００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−７５０［重量平均分子量：３０万、粘度：６００−１２００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−８０［重量平均分子量：２０万、粘度：５５−９０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１０［重量平均分子量：１０万、粘度：１２−５０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）のポリ（エチレンオキサイド）等が挙げられる。
【００２６】
上記親水性ポリマーの重量平均分子量は、例えば、１０万以上が挙げられ、好ましくは１０万〜１０００万、より好ましくは５０万〜９００万とすることができる。または、親水性ポリマーの粘度は、１％水溶液２５℃の粘度として、例えば、１ｍＰａ・ｓ以上が挙げられ、好ましくは、１０００Ｐａ・ｓ、より好ましくは２０００〜５００００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましく５０００〜３００００ｍＰａ・ｓである。
本発明のハイドロゲルにおいては、親水性ポリマーの粘度または重量平均分子量を調節することによって、該組成物からの式（１）の化合物またはその塩の放出期間を任意にコントロールすることができる。
【００２７】
本発明のハイドロゲルの好ましい実施態様によれば、ハイドロゲルに用いられるポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、プロタミン、これらの誘導体、およびこれらの塩ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーが、ポリ（アルキレンオキサイド）、ヒアルロン酸、ペクチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２８】
本発明のハイドロゲルの別の好ましい実施態様によれば、ハイドロゲルに用いられるポリカチオンポリマーがポリアミンであり、ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーがポリ（アルキレンオキサイド）である。
【００２９】
さらに、本発明の組成物には、必要に応じて、薬学的にまたは経口上許容可能な添加剤が含有される。かかる添加剤としては、特に限定されないが、精製水等の水性媒体、溶剤、基剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、調整剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、賦形剤、増粘剤、着色剤、芳香剤、香料、抗酸化剤、分散剤、崩壊剤、可塑剤、乳化剤、可溶化剤、還元剤、甘味剤、矯味剤、結合剤等が挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。ここで、基剤としては、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡともいう）が挙げられる。トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリンとしては市販品を用いることができ、例えば、ココナードＭＴ（花王株式会社製）が挙げられる。ＰＬＧＡは市販品を用いることができ、例えば、ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０３（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製）が挙げられる。界面活性剤としては、本技術分野で通常使用される非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性の各界面活性剤を適宜選択して使用することができ、例えば、ソルビタンモノオレエート、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル等が挙げられる。ソルビタンモノオレエートは市販品を用いることができ、例えば、スパン８０（Ｃｒｏｄａ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ社製）が挙げられる。また、ポリリシノレイン酸ポリグリセリルも市販品を用いることができ、例えば、ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ＰＲ−１５（ポリリシノレイン酸ポリグリセリル−６）（日本サーファクタント工業株式会社製）が挙げられる。
【００３０】
本発明の組成物は本発明の効果を妨げない限りいずれの形状であってもよい。上記組成物としては、例えば、液体状（油状、スラリー状を含む）、半固体状（ペースト、ゲルを含む）、固体状が挙げられ、好ましくは粒子、ハイドロゲルである。ここで、粒子は溶媒に懸濁した形態であってもよく、該溶媒としては、水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコールが挙げられる。また、本発明のハイドロゲルは、投与時に液体状（油状，スラリー状を含む）あるいはゲル状であってもよいが、投与時は液体状または固体状（粉末）であるものの、投与後に例えば体内等インサイチュでハイドロゲルとなってもよく、本発明のハイドロゲルにはかかる態様も包含される。本発明の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる組成物は、式（１）の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーの組み合わせを含むものであるが、当該組み合わせの特徴が保持されている限り、剤形は特に限定されず、注射剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として提供することができる。上記剤形としては、好ましくは、局所投与用の剤形であることが好ましく、注射剤、坐剤等が挙げられる。ここで、注射剤には、本発明の組成物と該組成物を懸濁させる溶媒を含んでなるキットの形態を含み、該溶媒としては、水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコールが挙げられる。
【００３１】
本発明によれば、上記組成物を局所投与して式（１）の化合物またはその塩を効率的に体内送達できる。
ここで、本発明の局所投与とは、式（１）の化合物またはその塩を局所（投与部位）に滞留させて体内に吸収させる投与形態をいう。本発明の局所投与用組成物は、局所作用のみならず全身作用のために好適に用いることができる。
かかる局所投与としては、例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経直腸等の経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経鼻投与等の非経口投与等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は皮下投与用の組成物として提供される。
【００３２】
本発明の組成物は、後述の実施例に示す通り、式（１）の化合物またはその塩の徐放能を顕著に向上することができる。したがって、本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩の徐放性組成物として提供される。
【００３３】
本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを混合することにより製造することができる。前記混合方法としては、本発明の組成物が得られ、かつ本発明の効果を妨げない方法である限り特に限定されず、例えば、加熱溶融法等による練合、エマルション溶媒拡散法等の析出法、ボトムアップ法、メカノケミカル法等が挙げられる。一例として、式（１）の化合物またはその塩、ポリカチオンポリマーおよび必要に応じて溶媒を含む混合物を調製することが挙げられる。
【００３４】
上記製造方法としては、溶媒を含む混合物として本発明の組成物を得た場合、上記混合物を乾燥または冷却させることをさらに含んでもよい。上記乾燥としては、溶媒を十分に乾燥できる手法であれば何ら限定されないが、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せが挙げられ、乾燥効率、粉体回収率や経済性、製造スケールアップの観点から、噴霧乾燥が好ましい。
【００３５】
上記混合物の調製に用いられる溶媒としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。上記溶媒は、具体的には、水、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、水、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒が好ましい。
【００３６】
上記製造方法の別の態様としては、上記混合物が式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合することをさらに含んでもよい。すなわち、本発明の組成物の製造方法は、エマルション溶媒拡散法であってもよい。
具体的な製造方法の一例を以下に示す。まず、式（１）の化合物またはその塩を良溶媒と混合し、得られた混合物（混合液）をポリカチオンポリマー溶液と混合し、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液を得る。その後、上記良溶媒溶液を貧溶媒に滴下等により混合し、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる懸濁液を得る。その後、上記懸濁液を洗浄し冷凍した後に乾燥させ、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる組成物を得る。得られた組成物は、好ましくは粒子であり、さらに好ましくはナノ粒子等の微粒子である。
上記良溶媒としては、式（１）の化合物またはその塩を溶解できる溶媒であれば特に限定されず、例えば、水、エタノール，イソプロピルアルコールが挙げられ、好ましくは、水、エタノールである。
上記ポリカチオンポリマー溶液に用いる溶媒としては、ポリカチオンポリマーを溶解できる溶媒であれば特に限定されず、例えば、アセトン、ブタノール，酢酸エチル，ジオキサンが挙げられ、好ましくは、アセトン、ブタノールである。上記ポリカチオンポリマー溶液は、界面活性剤を含んでもよい。
したがって、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液は、良溶媒と共にポリカチオンポリマー溶液における溶媒を含んでよい。
上記貧溶媒としては、式（１）の化合物またはその塩を溶解し難い溶媒であれば特に限定されず、例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル，クロロホルム，テトラヒドロキシフランが挙げられ、好ましくは、ヘキサン、ジエチルエーテルである。上記貧溶媒に、界面活性剤、基剤を含んでもよい。
【００３７】
上記製造方法の別の態様としては、組成物がハイドロゲルである場合には、例えば、式（１）の化合物またはその塩、ポリカチオンポリマー、親水性ポリマーおよび必要に応じて溶媒を含む混合物を調製することができる。かかる溶媒としては、上記混合物の調製に用いられる溶媒と同様の溶媒が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、アセトン、酢酸エチルである。
さらに、得られたハイドロゲルをさらに乾燥させて固体状としてもよい。上記乾燥としては、溶媒を十分に乾燥できる手法であれば何ら限定されないが、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３８】
本発明の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる局所投与用組成物は、炎症性細胞（例えば、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、リンパ球（例えば、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞）、単球、マクロファージ、形質細胞、肥満細胞、血小板）が関連する疾患、病態、または症状（例えば、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、腫瘍性疾患、子宮蓄膿症、熱中症、免疫介在性溶血性貧血（ＩＭＨＡ）、敗血症、血管肉腫、胃捻転、虚血再灌流障害、紫斑、肝不全、肝炎、肺炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、外傷、変形性関節症、膀胱炎、椎間板疾患、アトピー／アレルギー、皮膚炎、免疫介在性疾患、耳炎、炎症性腸疾患、慢性疼痛、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、胆嚢炎、胆管炎など）に幅広く適用することができる。有利には、本発明の局所投与用組成物は、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等に対して治療および予防作用を奏することが可能である。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための組成物として提供される。本発明の組成物は、ヒトまたは動物用の、医薬品、医薬部外品として用いることもできる。また、本発明の組成物は、必要に応じて、本技術分野において常用されている他の医薬品、医薬部外品と適宜併用してよい。
【００３９】
一つの態様によれば、本発明の組成物を適用する対象としては、例えば動物が挙げられ、好ましくは、哺乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等の非ヒト動物であり、より好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマである。上記動物は、家畜、ペット、飼育用動物、野生動物、競争用動物であってよい。上記対象は健常者（健常動物）であっても患者（患者動物）であってもよい。
【００４０】
また、本発明の別の態様によれば、有効量の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる本発明の組成物を対象に局所投与することを含んでなる、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防方法が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、上述の、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の予防方法は、対象が健常者である場合、医療行為を除く非治療的方法とされる。本発明の対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状等の治療または予防方法は、本発明の組成物について、本明細書に記載された内容に従って実施することができる。
【００４１】
また、本発明の別の態様によれば、有効量の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる本発明の組成物を対象に局所投与することを含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の徐放能を向上させるための方法が提供される。
【００４２】
また、本発明の式（１）の化合物またはその塩の有効量および本発明の組成物の投与回数は、特に限定されず、式（１）の化合物またはその塩の種類、純度、組成物の剤形、薬物放出持続期間、対象の種類、性質、性別、年齢、症状等に応じて当業者によって、適宜決定される。例えば、式（１）の化合物またはその塩の有効量としては、０．０１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇ／体重ｋｇである。投与回数は、例えば、１〜数日に１回、数週間に１回、１ヶ月に１回等が挙げられる。本発明の組成物からの式（１）の化合物またはその塩の放出持続期間は、式（１）の化合物またはその塩の種類、組成物の剤形、投与量または投与部位等により変わるため特に限定されないが、下限としては、例えば３時間以上、好ましくは６時間以上、より好ましくは１２時間以上とされ、上限としては、例えば１年以下、好ましくは４ヶ月以下、より好ましくは２ヶ月以下である。
【００４３】
また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための組成物の製造における、式（１）の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーの組合せの使用が提供される。また、本発明の好ましい別の態様によれば、上記組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のために用いられる。
【００４４】
また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの組み合わせの使用が提供される。本発明の好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための、上記組み合わせの使用が提供される。
【００４５】
また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの組み合わせ物が提供される。本発明の好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための、上記組み合わせ物が提供される。
【００４６】
上記の使用、組み合わせ、組み合わせ物の態様はいずれも、本発明の組成物や方法に関する記載に準じて実施することができる。
【実施例】
【００４７】
以下、試験例、参考例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術範囲は、これらの例示に限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、本発明で用いられる全部のパーセンテージや比率は質量による。また、特に記載しない限り、本明細書に記載の単位や測定方法はJIS規格による。【００４８】
試験例、参考例で使用した物質は以下の通りである。
化合物1：Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物
オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ：Ｅｖｏｎｉｋ社製（以下オイドラギットＲＳという）
オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ：Ｅｖｏｎｉｋ社製（オイドラギットＲＬという）スパン８０：Ｃｒｏｄａ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ社製
ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ＰＲ−１５：日本サーファクタント工業株式会社製
ココナードＭＴ：花王株式会社製
ポリエチレンオキサイド：重量平均分子量：８，０００，０００、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製
ε-ポリリジン：重量平均分子量：３，５００、奥野製薬工業株式会社製
ＰＬＧＡ：ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０３、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製
ポリビニルアルコール：重量平均分子量：３１，０００−５０，０００、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製
プロタミン硫酸塩：和光純薬社製【００４９】
試験例、参考例で使用した機器は以下の通りである。
ボルテックスミキサー；ＩＫＡ社製
ホモジナイザー：マイクロテック社製
冷却遠心器：日立工機株式会社製
ディープフリーザー：日本フリーザー株式会社製
凍結乾燥機：ＦＤ−１０００、東京理化機器株式会社製
振盪器：ＩＮＣＵＢＡＴＯＲ  Ｍ−１００、ＴＡＩＴＥＣ株式会社製
超高速液体クロマトグラフィー：Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ株式会社製
微粒子作製装置：スプレードライヤＡＤＬ３１１Ｓ、ヤマト科学株式会社製【００５０】
以下の試験例、参考例における化合物１の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
上記超高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析は以下の条件で行った。
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＣ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  （Ｗａｔｅｒｓ株式会社製）
カラム温度：４０℃
移動相：ＨＰＬＣグレードメタノール(Ａ)，0.1％ギ酸（Ｂ）
グラジエント条件：０−０．５分，６０％ Ａ；０．５−３．５分，
６０−８０％ Ａ
流速：０．２５ｍＬ/分
注入量：５μＬ
サンプル温度：１５℃
保持時間：２．６分
イオンモード：ＥＳ-
ｍ/ｚ：３７８．１
コーン電圧：６０Ｖ
キャピラリー電圧：４．００ｋＶ
コーンガス：５０L/h
ソース温度：１２０℃
脱溶媒温度：４００℃【００５１】
参考例１：化合物１含有組成物（微粒子ａ）の検討
参考例１−１：化合物１含有組成物（微粒子ａ）の調製
化合物１（８ｍｇ）と精製水（０．８ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体ａを得た。ＰＬＧＡ（４０ｍｇ）、スパン８０（４０ｍｇ）、およびアセトン（１．２ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体ｂを得た。液体ａと液体ｂをボルテックスミキサーによって混合し液体ｃを得た。ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ＰＲ−１５（２４０ｍｇ）、ココナードＭＴ（１２ｍＬ）、およびヘキサン（８ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体ｄを得た。ポリビニルアルコール（１００ｍｇ）および精製水（１０ｍＬ）をマグネチックスターラーによって攪拌し液体ｅを得た。液体ｃを液体ｄに滴下し、ホモジナイザーを用いて、１５，０００ｒｐｍにて５分間攪拌し懸濁液を得た。得られた懸濁液を冷却遠心器によって４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿にヘキサン（１０ｍＬ）を加えボルテックスミキサーを用いて５分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に液体ｅ（１０ｍＬ）を加えボルテックスミキサーを用いて５分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に精製水（１０ｍＬ）を加えボルテックスミキサーを用いて攪拌し懸濁液としディープフリーザーにて−８０℃で一晩冷凍した。冷凍後、凍結乾燥機にて二晩凍結乾燥し微粒子ａを得た。【００５２】
参考例１−２：化合物１含有組成物（微粒子ａ）の溶出特性
参考例１−１で調製した微粒子ａの溶出性の評価試験を後述の試験例１と同様に行った。具体的には、微粒子ａ（１０ｍｇ）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.４，３０ｍＬ）に添加し、振盪器を用い、３７℃にて２４時間、振盪速度６０ストローク／分、振盪幅２．０ｃｍ／ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行い、溶出率を算出した。微粒子ａの試験結果を、後述の試験例１で得られた化合物１原末の試験結果と併せて下記表１に示す。【００５３】
【表１】
2019088214.tif 000004
表１中、溶出量の値（ｎ＝２−３）は、平均±標準誤差で示した。【００５４】
参考例１では徐放性微粒子作成の常法として使用されているＰＬＧＡを基剤としたエマルション溶媒拡散法によって化合物１の徐放化を試みた。しかしながら、調製した微粒子の溶出試験の結果からその徐放能を確認することができなかった。また微粒子ａの溶出率は９９％を超えており，本法では粒子調製時における薬物封入量の制御ができていないことも明らかとなった。よって、ＰＬＧＡを基剤としてエマルション溶媒拡散法で得られた化合物１含有組成物の徐放化は達成できず、当業者間で従来使用されてきた手法を適用できないことをはじめて確認した。【００５５】
試験例１：化合物１含有組成物（微粒子Ａ〜Ｅ）の検討
試験例１−１：化合物１含有組成物（微粒子Ａ〜Ｅ）の調製
化合物１（８ｍｇ）と精製水（０．８ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体Ａを得た。オイドラギットＲＳとオイドラギットＲＬの混合物（４０ｍｇ、オイドラギットＲＳ：ＲＬ＝１００：０、７５：２５、５０：５０、２５：７５および０：１００）、スパン８０（４０ｍｇ）、およびアセトン（１．２ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体Ｂを得た。液体Ａと液体Ｂをボルテックスミキサーによって混合し、液体Ｃを得た。ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ＰＲ−１５（２４０ｍｇ）、ココナードＭＴ（１２ｍＬ）、およびヘキサン（８ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体Ｄを得た。液体Ｃを液体Ｄに滴下し、ホモジナイザーを用いて、１５，０００ｒｐｍにて５分間攪拌し懸濁液を得た。得られた懸濁液を冷却遠心器によって４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿にヘキサン（１０ｍＬ）を加えボルテックスミキサーを用いて５分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に精製水１０ｍＬを加えボルテックスミキサーを用いて攪拌し懸濁液としディープフリーザーにて−８０℃で冷凍した。冷凍後、凍結乾燥機にて乾燥し微粒子を得た。得られた微粒子のうちオイドラギットＲＳおよびＲＬの比（オイドラギットＲＳ：オイドラギットＲＬ）が１００：０のものを微粒子Ａ、７５：２５のものを微粒子Ｂ、５０：５０のものを微粒子Ｃ、２５：７５のものを微粒子Ｄ、０：１００のものを微粒子Ｅとした。【００５６】
試験例１−２：化合物１含有組成物（微粒子Ａ〜Ｅ）の溶出特性
試験例１−１で調製した微粒子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、および化合物１原末を用いて、各々の溶出性の評価試験を行った。微粒子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、および化合物１原末（１０ｍｇ）を、それぞれリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.４、３０ｍＬ）に添加し、振盪器を用い、３７℃にて２４時間、振盪速度６０ストローク／分、振盪幅２．０ｃｍ／ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行い、溶出率を算出した。結果を下記表２および図１に示す。【００５７】
【表２】
2019088214.tif 000005
表２中、溶出率の値（ｎ＝２−３）は、平均±標準誤差で示した。【００５８】
前記表２および図１の結果から、試験例１の各微粒子は、徐放性粒子の特性を示した。
エマルション溶媒拡散法によって化合物１のような水溶性化合物をポリカチオンポリマー中に封入することで、化合物１の放出速度制御が可能であった。またオイドラギットＲＳおよびオイドラギットＲＬの組成を変えることにより放出速度の制御が可能であった。これは、調製した微粒子Ｆにおいて化合物１がオイドラギットＲＳおよびオイドラギットＲＬ中に均一分散しており、水が粒子内に侵入した際、化合物１が微粒子表面から徐々に放出されることによると推察する。【００５９】
試験例１−３：化合物１含有組成物（微粒子Ｂ）の薬物動態学的評価
微粒子Ｂの徐放能を評価するため、微粒子Ｂまたは化合物１原末のラットへの皮下投与後、または化合物１原末のラットへの経口投与後、経時的に化合物１の血中濃度測定を行った。微粒子Ｂは生理食塩水に懸濁し、化合物１原末は生理食塩水に溶解した後に、それぞれ化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回投与した。投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。【００６０】
結果を図２に示す。下記表３には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。なお、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ1/2、ＡＵＣ０−∞、およびＢＡは各々、最高血中濃度（血中濃度曲線のピークにおける濃度）、最高血中濃度に到達する時間（血中濃度曲線のピークに到達する時間）、薬物の血中濃度の半減期、投与開始時〜薬物消失時迄の血中濃度曲線下面積（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）、および生物学的利用能（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を表す。【００６１】
【表３】
2019088214.tif 000006
表３中、各薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝３−６）で示した。【００６２】
上記表３および図２に示すように、化合物１原末の経口投与時および皮下投与時における体内動態評価の結果、生物学的利用能は経口投与時よりも皮下投与時の方が優れていた。試験例１で調製した微粒子Ｂは、皮下投与した化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。さらに、微粒子Ｂは同じ投与量で経口投与した化合物１原末と比較して約２倍高いＢＡを示した。ここで、微粒子ＢのＣｍａｘは皮下投与した化合物１原末と比較して４１．７％減少した。また、微粒子ＢのＴ1/2は皮下投与した化合物１原末のＴ1/2と比較して０．７６時間延長しており、試験例１の微粒子Ｂは化合物１の血中滞留性の増大を示した。これは試験例１で調製した微粒子Ｂが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。【００６３】
試験例２：化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）の検討
試験例２−１：化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）の調製
化合物１（６００ｍｇ）、オイドラギットＲＳ（４０５０ｍｇ）およびオイドラギットＲＬ（１３５０ｍｇ）（オイドラギットＲＳ：ＲＬ＝７５：２５）、精製水（１２ｍＬ）、ならびにエタノール（２８ｍＬ）を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Ｅを得た。得られた液体Ｅを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Ｆを得た。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度：１３０℃
出口温度：７７℃以上８２℃以下
平均循環風量：０．４７ｍ３／ｍｉｎ
エアー圧力：０．１ＭＰａ
ノズル径：０．４ｍｍ
送液速度：３．０１ｇ／ｍｉｎ
トラップ温度：−２℃【００６４】
試験例２−２：化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）の溶出特性
試験例２−１で調製した微粒子Ｆおよび化合物１原末を用いて、試験例1と同様に、各々の溶出性の評価試験を行った。微粒子Ｆ、化合物１原末（１０ｍｇ）をそれぞれリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.４、３０ｍＬ）に添加し、振盪器を用い、３７℃にて７２時間、振盪速度６０ストローク／分、振盪幅２．０ｃｍ／ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。結果を下記表４および図３に示す。【００６５】
【表４】
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上記表４中、溶出率の値（ｎ＝３）は、平均±標準誤差で示した。【００６６】
上記表４および図３の結果から、試験例２の微粒子Ｆは、徐放性粒子の特性を示した。
噴霧乾燥法によって化合物１のような水溶性化合物をポリカチオンポリマー中に封入することで、化合物1の放出速度制御が可能であった。これは、調製した微粒子Ｆにおいて化合物１がオイドラギットＲＳおよびオイドラギットＲＬ中に均一分散しており、水が粒子内に侵入した際、化合物１が微粒子表面から徐々に放出されることによるものと推察する。【００６７】
試験例２−３：化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）の薬物動態学的評価
微粒子Ｆの徐放能を評価するため、試験例２−１で調製した微粒子Ｆまたは化合物１原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物１の血中濃度測定を行った。その方法は試験例１−３と同様であった。具体的には、微粒子Ｆは生理食塩水に懸濁し、化合物１原末は生理食塩水に溶解した後に、それぞれ化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図４に示す。下記表５には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。【００６８】
【表５】
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表５中、各薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝６）で示した。【００６９】
上記表５および図４の結果から、試験例２で調製した微粒子Ｆは、化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。ここで、微粒子ＦのＣｍａｘは化合物１原末と比較して２７倍低値を示した。微粒子ＦのＴ1/2は化合物１原末と比較して５．１９時間延長しており、試験例２の微粒子Ｆは化合物１の血中滞留性の増大を示した。投与２４時間後において、化合物１原末の血漿中濃度は検出限界以下である一方、微粒子Ｆの血漿中濃度は４３ｎｇ／ｍＬであった。これは試験例２で調製した微粒子Ｆが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。【００７０】
参考例２：化合物１含有組成物（微粒子ｂ）の調製
化合物１（１００ｍｇ）、ＰＬＧＡ（５００ｍｇ）、ならびにアセトンおよびメタノールの混液（アセトン：メタノール（体積比）＝２：１，５０ｍＬ）を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体ｆを得た。得られた液体ｆを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子ｂを得た（収率：３５％）。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度：６０℃
出口温度：５０℃以下
平均循環風量：０．５１ｍ３／ｍｉｎ
エアー圧力：０．３ＭＰａ
ノズル径：０．４ｍｍ
送液速度：５ｍＬ／ｍｉｎ
トラップ温度：−２℃【００７１】
試験例３：化合物１含有組成物（微粒子Ｇ）の調製
化合物１（１００ｍｇ）、プロタミン硫酸塩（５０ｍｇ）、ＰＬＧＡ（５００ｍｇ）、ならびにアセトンおよびメタノールの混液（アセトン：メタノール（体積比）＝２：１，５０ｍＬ）を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Ｆを得た。得られた液体Ｆを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Ｇを得た（収率：２９％）。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度：６０℃
出口温度：５０℃以下
平均循環風量：０．５１ｍ３／ｍｉｎ
エアー圧力：０．３ＭＰａ
ノズル径：０．４ｍｍ
送液速度：５ｍＬ／ｍｉｎ
トラップ温度：−２℃【００７２】
試験例４：化合物１含有組成物（微粒子Ｈ）の調製
化合物１（１００ｍｇ）、ε−ポリリジン（６０ｍｇ）、ＰＬＧＡ（５００ｍｇ）、ならびにアセトンおよびメタノールの混液（アセトン：メタノール（体積比）＝２：１，５０ｍＬ）を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Ｇを得た。得られた液体Ｇを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Ｈを得た（収率：３２％）。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度：６０℃
出口温度：５０℃以下
平均循環風量：０．５１ｍ３／ｍｉｎ
エアー圧力：０．３ＭＰａ
ノズル径：０．４ｍｍ
送液速度：５ｍＬ／ｍｉｎ
トラップ温度：−２℃【００７３】
参考例３：化合物１含有組成物（ハイドロゲルａ）の検討
参考例３−１：化合物１含有組成物（ハイドロゲルａ）の調製
化合物１（１．５ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（１３．５ｍｇ）、および精製水（０．９ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、４℃にて一晩保存しハイドロゲルａを得た。【００７４】
参考例３−２：化合物１含有組成物（ハイドロゲルａ）の薬物動態学的評価
参考例３−１で調製したハイドロゲルａの徐放能を評価するため、ハイドロゲルａまたは化合物１原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物１の血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルａまたは化合物１原末を、化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、シングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図５に示す。下記表６には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。【００７５】
【表６】
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表６中、薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝４−６）で示した。【００７６】
上記表６および図５の結果から、参考例３で調製したハイドロゲルａは、化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。ここで、ハイドロゲルａのＣｍａｘは化合物１原末と比較して３４．５％減少した。また、ハイドロゲルａのＴ1/2は化合物１原末と比較して０．１９時間延長しており、参考例３のハイドロゲルａは化合物１の血中滞留性の増大を示した。これは参考例３で調製したハイドロゲルａが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。ハイドロゲルａが徐放性を有する事を確認したが、実用上改善の余地があると考えられた。【００７７】
試験例５：化合物１含有組成物（ハイドロゲルＡ）の検討
試験例５−１：化合物１含有組成物（ハイドロゲルＡ）の調製
化合物１（１．５ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（１３．５ｍｇ）、ε-ポリリジン（１．５ｍｇ）、および精製水（０．９ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、４℃にて一晩保存しハイドロゲルＡを得た。【００７８】
試験例５−２：化合物１含有組成物（ハイドロゲルＡ）の薬物動態学的評価
試験例５−１で調製したハイドロゲルＡの徐放能を評価するため、ハイドロゲルＡまたは化合物１原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物１の血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルＡまたは化合物１原末を、化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、シングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図６に示す。下記表７には化合物１の血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。【００７９】
【表７】
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表７中、薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝４−６）で示した。【００８０】
上記表７および図６の結果から、試験例５で調製したハイドロゲルＡは、化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。ここで、ハイドロゲルＡのＣｍａｘは化合物１原末と比較して５６％減少した。また、ハイドロゲルＡのＴ1/2は化合物１原末と比較して０．４８時間延長しており、試験例５のハイドロゲルＡは化合物１の血中滞留性の増大を示した。投与１２時間後において、化合物１原末における化合物１の血漿中濃度は検出限界以下である一方、ハイドロゲルＡにおける化合物１の血漿中濃度は５ｎｇ／ｍＬであった。これは試験例５で調製したハイドロゲルＡが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
試験例５のハイドロゲルＡのＴｍａｘ、Ｔ1/2は、それぞれ参考例３のハイドロゲルａのＴｍａｘ、Ｔ1/2に比べて延長していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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