(57)【要約】  優れた製膜性及び水溶性を有し、種々の基材に容易にコーティングすることができるとともに、優れたタンパク質吸着防止性を有するタンパク質吸着防止剤を提供し、また、このタンパク質吸着防止剤を利用したタンパク質吸着防止膜及びこのタンパク質吸着防止膜を備えた医療用具を提供すること。  少なくとも下記式（１）【化１】2019003558.tif 000023（式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示し、ｎは１〜１０の整数を示す）で表される構造単位（Ａ）を有し、更に疎水性基を含むポリマーおよび水系溶媒を含有するタンパク質吸着防止剤、これを利用したタンパク質吸着防止膜並びにこのタンパク質吸着防止膜を備えた医療用具。
2019003558.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも下記式（１）
【化１】
2019003558.tif 000017
［式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示し、ｎは１〜１０の整数を示す］
で表される構造単位（Ａ）を有し、更に疎水性基を含むポリマーおよび水系溶媒を含有するタンパク質吸着防止剤。
【請求項２】
前記疎水性基が、下記式（２）、下記式（３）及び下記式（４）よりなる群から選ばれる基の１種又は２種以上である請求項１記載のタンパク質吸着防止剤。
【化２】
2019003558.tif 000018
【化３】
2019003558.tif 000019
【化４】
2019003558.tif 000020
［式中、Ｒ２は脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基又はアルキルシリル基を示し、Ｘはエーテル結合、チオエーテル結合、基−ＮＨ−又は基−ＯＹ−（ここでＹはアルキレン基を意味し、その一端でＡｒ１と結合する）を示し、Ａｒ１は置換又は非置換の２価の芳香族炭化水素基を示し、Ａｒ２は置換又は非置換の１価の芳香族炭化水素基を示す。ｍは０〜３の整数である］
【請求項３】
前記ポリマーが、前記疎水性基（２）を有する下記式（５）の構造単位（Ｂ）および／または前記疎水性基（３）を有する下記（６）の構造単位（Ｃ）を含む、請求項２記載のタンパク質吸着防止剤。
【化５】
2019003558.tif 000021
［式（５）中、Ｒ２は前記式（２）と同義である］
【化６】
2019003558.tif 000022
［式（６）中、Ｒ３及びｍは、前記式（３）と同義であり、Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す］
【請求項４】
前記構造単位（Ａ）と前記構造単位（Ｂ）および／または前記構造単位（Ｃ）との組成比が、モル比で９９／１〜１０／９０である請求項３記載のタンパク質吸着防止剤。
【請求項５】
式（５）における基Ｒ２が、炭素数２〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基又はアルケニル基、または、炭素数５〜１５の単環状若しくは多環状のアルキル基又はアルケニル基である請求項２〜４の何れかに記載のタンパク質吸着防止剤。
【請求項６】
前記ポリマーが、その末端に、前記疎水性基（４）を一つ以上有するものである請求項２〜５の何れかに記載のタンパク質吸着防止剤。
【請求項７】
前記ポリマーの配合量が、０.０５〜９９質量部であり、前記水系溶媒の配合量が、１〜９９.９５質量部である請求項１〜６の何れかに記載のタンパク質吸着防止剤。
【請求項８】
前記水系溶媒が、水、アルコール、ケトンよりなる群から選択される１種又は２種以上である請求項１〜７の何れかに記載のタンパク質吸着防止剤。
【請求項９】
請求項１〜８の何れかに記載のタンパク質吸着防止剤から形成されたタンパク質吸着防止膜。
【請求項１０】
請求項９記載のタンパク質吸着防止膜を備えた医療用具。
【請求項１１】
請求項１〜８の何れかに記載のタンパク質吸着防止剤に基材を浸漬した後、乾燥することを特徴とするタンパク質吸着防止膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質吸着防止剤、タンパク質吸着防止膜及びこれを利用する医療用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体に害を与えず、異物反応を抑制可能な生体適合性材料が近年注目を集めている。生体適合性材料は非常に広い概念であり、目的によって二つに大別される。一つは血液の凝固を防ぐことを目的とした抗血栓性材料であり、もう一つはタンパク質の付着を防ぐことを目的としたタンパク質吸着防止材料である。このうち、タンパク質吸着防止材料は、医療機器、コンタクトレンズといった衛生用品、診断薬や細胞培養器等幅広い分野に使用されている。【０００３】
既知のタンパク質吸着防止材料としては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの重合体と（メタ）アクリルアミド系モノマーの重合体からなるブロック共重合体が挙げられる（特許文献１）。このブロック共重合体は被膜形成能に優れ、基材との接着性にも優れ、且つタンパク質を吸着しない性質を持つことが知られている。しかし、（メタ）アクリルアミド系モノマーは毒性を持つことが知られており、共重合体中の残存モノマーが使用中に溶出する可能性があるため、使用用途が限定されていた。【０００４】
そこで、安全性の高い原料を用いた被膜形成能を持つ材料として、ビニルエーテル系コポリマーが開発されている（特許文献２）。同文献においては、２−メトキシエチルビニルエーテル（ＭＯＶＥ）と、トリシクロデカンビニルエーテル（ＴＣＤＶＥ）などの脂環骨格を有するビニルエーテルとを共重合させる方法が提案されている。しかしながら、この共重合体は、感熱応答性を示すものであり、ディスプレイや遮光体等の電気、電子、光学等の材料に利用することができるが、タンパク質の付着を防御するような生体適合性については何ら評価されていなかった。【０００５】
また、特許文献３には、オキシエチレン鎖を有するビニルエーテルと疎水性ビニルエーテルとの共重合体が、優れた製膜性や耐水性を有し、かつ、抗血栓性に優れることが開示されている。しかしながら、得られた共重合体は非水溶性であることから、使用用途が制限されることがあった。更に、抗血栓性については評価されていたものの、タンパク質の非吸着性については、当該特許文献中では、何ら評価されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１３−５７０５８号公報
【特許文献２】特許第４５２８６０１号公報
【特許文献３】特開２０１６−５０２６６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、優れた製膜性及び水溶性を有し、種々の基材に容易にコーティングすることができるとともに、優れたタンパク質吸着防止性を有するタンパク質吸着防止剤を提供し、また、このタンパク質吸着防止剤から形成されるタンパク質吸着防止膜及びこれを利用した医療用具を提供することをその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、ビニルエーテル由来の構造単位を含有するポリマーに着目し、種々研究を行っていたところ、特定のビニルエーテル由来ポリマー中に疎水性基を導入することにより、優れた製膜性や水溶性を有し、かつ、優れたタンパク質吸着防止性を示すことを見出し、本発明を完成した。【０００９】
即ち、本発明は、少なくとも下記式（１）
【化１】
2019003558.tif 000003
［式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示し、ｎは１〜１０の整数を示す］
で表される構造単位（Ａ）を有し、更に疎水性基を含むポリマーおよび水系溶媒を含有するタンパク質吸着防止剤である。【００１０】
また、本発明は、前記タンパク質吸着防止剤から形成されたタンパク質吸着防止膜である。【００１１】
さらに、本発明は、前記タンパク質吸着防止膜を備えた医療用具である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のタンパク質吸着防止剤は、種々の基材に容易にコーティングすることができ、優れた製膜性及び水溶性を有するとともに、タンパク質吸着防止性の被膜を形成することができるものである。【００１３】
また、本発明のタンパク質吸着防止膜は、タンパク質の吸着を防止することができるため、種々の医療用具に対して、好適に用いることができる。さらに、本発明のタンパク質非吸着膜を備えた医療用具は、ファウリングを防止することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のタンパク質吸着防止剤は、特定のポリマーと水系溶媒とを含有するものであり、この特定のポリマーは、少なくとも下記式（１）で表される構造単位（Ａ）（以下、これを単に「構造単位（Ａ）」という）を含むポリマーであり、該ポリマーは、疎水性基が導入されたもの（以下、これを「疎水性基含有ポリマー」という）である。
【００１５】
【化２】
2019003558.tif 000004
【００１６】
前記式（１）において、Ｒ１はメチル基又はエチル基であり、オキシエチレン鎖の繰り返し数ｎは１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくは１〜４の整数であり、特に好ましくは１〜３の整数である。
【００１７】
本発明のタンパク質吸着防止剤に使用される疎水性基含有ポリマー中に含まれる疎水性基としては、ポリマーに導入されることで、水に対する親和性を低下させる、すなわち水に溶解しにくい、あるいは水と混ざりにくいという性質を付与できるものであれば特に限定されないが、例えば、下記式（２）〜（４）で表される疎水性基等が挙げられる。これらは１種又は２種以上含有してもよい。
【００１８】
疎水性基（２）：
【化３】
2019003558.tif 000005
【００１９】
前記式（２）において、Ｒ２は脂肪族炭化水素基であり、具体的には、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基又はアルケニル基、又は、単環状若しくは多環状のアルキル基又はアルケニル基である。
【００２０】
上記の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基又はアルケニル基は、炭素数２〜１０であることが好ましく、炭素数２〜８であることがより好ましく、炭素数２〜６であることが更に好ましい。
【００２１】
直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基又はアルケニル基の具体例としては、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、１−（２−メチル）−ブチル基、２−（２−メチル）−ブチル基、１−（３−メチル）−ブチル基、２−（３−メチル）−ブチル基、（２、２−ジメチル）−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、１−ヘプチル基、２−ヘプチル基、３−ヘプチル基、４−ヘプチル基、１−オクチル基、１−（２−エチル）−ヘキシル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基；ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソプロペニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基が挙げられる。
【００２２】
また、単環状若しくは多環状のアルキル基又はアルケニル基は、炭素数３〜２５であることが好ましく、炭素数４〜２０であることがより好ましく、炭素数５〜１５であることが更に好ましい。
【００２３】
単環状若しくは多環状のアルキル基又はアルケニル基の具体例としては、例えば、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、メチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへキシルメチル基、メチルシクロへキシル基、ジメチルシクロへキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、シクロトリデシル基、シクロテトラデシル基、シクロペンタデシル基、シクロオクタデシル基、シクロイコシル基等の単環状のアルキル基又はアルケニル基；ビシクロへキシル基、デカヒドロナフチル基、ノルボルニル基、メチルノルボルニル基、イソボロニル基、アダマンチル基、トリシクロデカニル基、トリシクロデセニル基、テトラシクロドデシル基等の多環状のアルキル基又はアルケニル等が挙げられる。
【００２４】
これらの脂肪族炭化水素基のなかでも、製膜性、水溶性、タンパク質吸着防止性の点からｎ−ブチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
【００２５】
疎水性基（３）：
【化４】
2019003558.tif 000006
【００２６】
前記式（３）において、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基又はアルキルシリル基を示し、ｍは０〜３の整数である。
【００２７】
また、Ｒ３で示されるアルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ３で示される炭素数２〜６のアルコキシアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状（２つのアルキル鎖が酸素原子と一緒になって含酸素複素環を形成していることを意味する）のいずれでもよく、具体的には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ３で示されるアルカノイル基の炭素数としては２〜６が好ましい。斯かるアルカノイル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ３で示されるアルコキシカルボニル基の炭素数としては２〜６が好ましい。斯かるアルコキシカルボニル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ３で示されるアルコキシカルボニルアルキル基の炭素数としては２〜６が好ましい。斯かるアルコキシカルボニルアルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ３で示されるアルキルシリル基の炭素数としては２〜６が好ましい。斯かるアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
【００３３】
また、式（３）中、ｍとしては、１又は２が好ましく、１がより好ましい。なお、ｍが２又は３である場合、ｍ個の−ＯＲ３は同一でも異なっていてもよい。
【００３４】
疎水性基（４）：
【化５】
2019003558.tif 000007
【００３５】
式（４）中、Ｘはエーテル結合、チオエーテル結合、基−ＮＨ−又は基−ＯＹ−（Ｙはアルキレン基を意味し、その一端でＡｒ１と結合する）示し、Ａｒ１は置換又は非置換の２価の芳香族炭化水素基を示し、Ａｒ２は置換又は非置換の１価の芳香族炭化水素基を示す。
【００３６】
Ｙで示されるアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００３７】
Ａｒ１で示される置換又は非置換の２価の芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニレン基、ナフチレン基、アントラシレン基が挙げられ、Ａｒ２で示される置換又は非置換の１価の芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基挙げられる。
【００３８】
また、前記式（４）で表される疎水性基としては、具体的には、下記式（７）で表される４−フェニルジアゼルフェノキシ基が挙げられる。
【００３９】
【化８】
2019003558.tif 000008
【００４０】
前記疎水性基（４）は、疎水性基含有ポリマーの末端に一つ以上有するものである。末端としては、主鎖、側鎖の何れの末端でもよく、両末端、片末端の何れでもよい。
【００４１】
また、本発明で使用する疎水性基含有ポリマーは、前記疎水性基（２）を有する下記式（５）の構造単位（Ｂ）（以下、単に「構造単位（Ｂ）」という）を含有してもよい。
【００４２】
【化６】
2019003558.tif 000009
【００４３】
式（５）中、Ｒ２は前記式（２）と同義である。
【００４４】
さらに、本発明で使用する疎水性基含有ポリマーは、前記疎水性基（３）を有する下記式（６）の構造単位（Ｃ）（以下、単に「構造単位（Ｃ）」という）を含有してもよい。
【００４５】
【化７】
2019003558.tif 000010
【００４６】
式（６）中、Ｒ３及びｍは、前記式（３）と同義であり、Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、アルキル基の炭素数としては、１又は２が好ましい。
【００４７】
また、Ｒ４で示されるアルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基等が挙げられる。
【００４８】
本発明の疎水性基含有ポリマーが、前記構造単位（Ｂ）や前記構造単位（Ｃ）を含む場合、これらは単独で又は組み合わせてもよい。さらに、前記構造単位（Ａ）と、前記構造単位（Ｂ）および／または前記構造単位（Ｃ）との組成比（モル比）は、製膜性、水溶性及びタンパク質吸着防止性が損なわれない範囲で任意に選定することができ、特に限定はされないが、９９／１〜１０／９０の範囲が好ましく、９５／５〜２０／８０の範囲がより好ましく、９５／５〜３０／７０がさらに好ましく、９５／５〜４０／６０の範囲が特に好ましい。
【００４９】
また、更に、本発明の疎水性基含有ポリマーが、前記構造単位（Ｂ）および／または前記構造単位（Ｃ）を含む場合、構造単位（Ａ）と構造単位（Ｂ）および／または構造単位（Ｃ）の配列様式に特に限定はなく、ランダム共重合及びブロック共重合体のいずれであってもよい。ブロック共重合体としては、例えば、ジブロック型（Ａ−Ｂ、Ａ−Ｃ等）、トリブロック型（Ａ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ａ−Ｂ、Ａ−Ｂ−Ｃ等）、多分岐型スター（［Ｂ−Ａ］ｎ、［Ａ−Ｂ］ｎ、［Ａ−Ｃ］ｎ、ＡｎＢｍ等；ｎ、ｍは分岐数）等の各ブロック重合体が挙げられる。
【００５０】
また、本発明の疎水性基含有ポリマーの分子量としては、例えば、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により標準ポリスチレン検量線から求めた重量平均分子量（Ｍｗ）として、概ね１,０００〜１,０００,０００であり、好ましくは２,０００〜５００,０００であり、より好ましくは３,０００〜３００,０００である。
【００５１】
更に、本発明の疎水性基含有ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）との比（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１.０〜５.０が好ましく、１.０〜３.０がより好ましく、１.０〜１.５が特に好ましい。Ｍｗ及びＭｗ／Ｍｎがこの範囲であると、得られる疎水性基含有ポリマーは優れたコーティング性能及び優れたタンパク質吸着防止性を示す。
【００５２】
また、本発明の疎水性基含有ポリマーとして具体的には、例えば、前記構造単位（Ａ）と前記構造単位（Ｂ）および／または前記構造単位（Ｃ）とを含む共重合体（以下、単に「共重合体」という）、当該共重合体の末端に前記疎水性基（４）を有する末端修飾型共重合体（以下、単に「末端修飾型共重合体」という）及び前記構造単位（Ａ）を含むホモ重合体の末端に疎水性基（４）を有する末端修飾型ホモ重合体（以下、単に「末端修飾型ホモ重合体」という）等が挙げられる。以下、これらの製造方法について説明する。
【００５３】
（共重合体）
共重合体は、構造単位（Ａ）を与えるモノマーと、構造単位（Ｂ）を与えるモノマーおよび／または構造単位（Ｃ）を与えるモノマーを常法に従って重合させることにより調製することができる。この際の重合法としては、所望の組成比及び分子量の共重合体を再現性良く得るために、特にリビングカチオン重合法が好ましい。リビングカチオン重合法において、共重合体の分子量はモノマーと重合開始剤とのモル比によってほぼ一義的に決まるため、モノマーと重合開始剤の使用量を変えることにより、共重合体の分子量を広い範囲にわたって任意に制御可能である。
【００５４】
構造単位（Ａ）を与えるモノマーとしては、下記式（８）で表される親水性ビニルエーテルが挙げられる。Ｒ１およびｎは式（１）と同義である。
【００５５】
【化９】
2019003558.tif 000011
【００５６】
上記親水性ビニルエーテル（８）としては、具体的には、２−メトキシエチルビニルエーテル（以下、「ＭＯＶＥ」と記載する）、２−エトキシエチルビニルエーテル（以下、「ＥＯＶＥ」と記載する）、２−（２−メトキシエトキシ）エチルビニルエーテル（別名：ジエチレングリコールモノメチルモノビニルエーテル）、２−（２−エトキシエトキシ）エチルビニルエーテル（別名：ジエチレングリコールモノエチルモノビニルエーテル；以下、「ＥＯＥＯＶＥ」と記載する）、２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エチルビニルエーテル（別名：トリエチレングリコールモノメチルモノビニルエーテル；以下、「ＴＥＧＶＥ」と記載する）、２−[２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ]エチルビニルエーテル（別名：トリエチレングリコールモノエチルモノビニルエーテル）等が挙げられる。これらの中でも、製膜性およびタンパク質吸着防止性に優れることからＭＯＶＥ、ＥＯＶＥ、ＥＯＥＯＶＥ、ＴＥＧＶＥが好ましい。
【００５７】
また、構造単位（Ｂ）を与えるモノマーとしては、下記式（９）で表される疎水性ビニルエーテルが挙げられる。Ｒ２は式（５）と同義である。
【００５８】
【化１０】
2019003558.tif 000012
【００５９】
上記疎水性ビニルエーテル（９）としては、具体的には、ノルマルブチルビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル、シクロヘキシルビニルエーテル、トリシクロデカニルビニルエーテル等が挙げられる。これらのなかでも、ノルマルブチルビニルエーテル及びシクロヘキシルビニルエーテルが好ましい。
【００６０】
また、構造単位（Ｃ）を与えるモノマーとしては、下記式（１０）で表される疎水性スチレン系モノマーが挙げられる。Ｒ３、Ｒ４およびｍは式（６）と同義である。
【００６１】
【化１１】
2019003558.tif 000013
【００６２】
上記疎水性スチレン系モノマー（１０）としては、具体的には、例えば、スチレン；メチルスチレン、エチルスチレン等のアルキルスチレン類；ｐ−ヒドロキシスチレン、ｍ−ヒドロキシスチレン、ｏ−ヒドロキシスチレン、ｐ−イソプロペニルフェノール、ｍ−イソプロペニルフェノール、ｏ−イソプロペニルフェノール等のヒドロキシスチレン類；ｐ−メトキシスチレン、ｍ−メトキシスチレン、ｐ−エトキシスチレン、ｍ−エトキシスチレン、ｐ−プロポキシスチレン、ｍ−プロポキシスチレン、ｐ−イソプロポキシスチレン、ｍ−イソプロポキシスチレン、ｐ−ｎ−ブトキシスチレン、ｍ−ｎ−ブトキシスチレン、ｐ−イソブトキシスチレン、ｍ−イソブトキシスチレン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシスチレン、ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシスチレン等のアルコキシスチレン類；ｐ−メトキシメトキシスチレン、ｍ−メトキシメトキシスチレン、ｐ−（１−エトキシエトキシ）スチレン、ｍ−（１−エトキシエトキシ）スチレン、ｐ−（２−テトラヒドロピラニル）オキシスチレン、ｍ−（２−テトラヒドロピラニル）オキシスチレン等のアルコキシアルキルオキシスチレン類；ｐ−アセトキシスチレン、ｍ−アセトキシスチレン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシスチレン、ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシスチレン等のアルカノイルオキシスチレン類；ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシスチレン、ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルスチレン等のアルコキシカルボニルアルキルオキシスチレン類；ｐ−トリメチルシリルオキシスチレン、ｍ−トリメチルシリルオキシスチレン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン、ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン等のアルキルシリルオキシスチレン類等が挙げられ、斯様なオキシスチレン系単量体のうち１種を用いて、２種以上を用いてよい。これらの中でも、ヒドロキシスチレン類、アルコキシスチレン類が好ましく、ｐ−ヒドロキシスチレン、ｐ−イソプロペニルフェノール、ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシスチレンが特に好ましい。
【００６３】
また、前記リビングカチオン重合において使用される重合開始剤は、カチオン重合をリビング的に進行させるものであれば特に制限されないが、例えばビニルエーテル類のリビングカチオン重合開始剤としてはＨＩ／Ｉ２系開始剤（例えば、特開昭６０−２２８５０９号公報）、ルイス酸触媒（有機アルミニウム化合物等）と塩基等の添加剤（エーテル、エステル等）を組み合わせた重合開始剤（例えば、特許第３０９６４９４号公報、特公平７−２８０５号公報、特開昭６２−２５７９１０号公報、特開平１−１０８２０２号公報及び特開平１−１０８２０３号公報）等が好適に用いられる。
【００６４】
重合開始剤の使用量は、原料モノマーの総量に対して０.００１〜２０モル％が好ましく、より好ましくは０.０１〜１０モル％、特に１モル％以下が好ましい。
【００６５】
また、リビングカチオン重合反応は適当な有機溶媒の存在下で行うことが好ましいが、非存在下で行ってもよい。使用することのできる有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、デカン、ヘキサデカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、塩化エチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は必要に応じて単独又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの有機溶媒の中でも芳香族炭化水素系溶媒及び脂肪族炭化水素系溶媒等の炭化水素系溶媒が好ましく、特にトルエン又はシクロヘキサンが好ましい。
【００６６】
この重合反応における重合温度は、使用する重合開始剤、モノマー、溶媒の種類等により異なるが、通常−８０〜１５０℃であり、好ましくは−５０〜１００℃、特に好ましくは−２０〜８０℃である。また、重合時間は使用する重合開始剤、モノマー、溶媒、反応温度等により異なるが、通常１０分〜１００時間程度である。重合反応はバッチ式、連続式のいずれの方法でも好適に行うことができる。重合反応後、必要により、未反応のモノマーを除去するため、公知の方法により精製処理を行ってもよい。
【００６７】
（末端修飾型共重合体）
末端修飾型共重合体は、前記共重合体の末端を前記式（４）で表される疎水性基を導入することにより製造することができる。疎水性基（４）の導入方法としては、特に限定されないが、例えば、前記共重合体の製造中に、４−フェニルアゾフェノール等の、疎水性基（４）を誘導することができる化合物を添加し、リビングポリマー末端に末端構造を導入することにより行うことができる。
【００６８】
（末端修飾型ホモ重合体）
末端修飾型ホモ重合体は、前記構造単位（Ａ）を与えるモノマーを常法に従って重合させ、得られたホモ重合体の末端に、前記疎水性基（４）を導入することにより製造することができる。なお、重合方法としては、前記共重合体の製造方法と同様に行うことができ、末端修飾を行う方法としては、前記末端修飾型共重合体の製造方法と同様に行うことができる。
【００６９】
一方、本発明のタンパク質吸着防止剤において、前記疎水性基含有ポリマーと組み合わせる水系溶媒は、疎水性基含有ポリマーの組成や分子量、コーティング対象となる基材の種類や表面性状等に応じて、その種類や濃度を適宜選択することができる。
【００７０】
本発明のタンパク質吸着防止剤における水系溶媒としては、例えば、水、アルコール、ケトン等が挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が好ましく、ケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン等が好ましい。これらの中でも水、イソプロパノール、エタノール及びこれらの混合溶媒が好ましい。これらの水系溶媒は必要に応じて単独又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００７１】
また、本発明のタンパク質吸着防止剤における疎水性基含有ポリマーと水系溶媒の配合比は、特に制限はないが、疎水性基含有ポリマー０.０５〜９９質量部に対し、水系溶媒１〜９９.９５質量部が好ましい。
【００７２】
本発明のタンパク質吸着防止剤の調製は、公知の方法によって行うことができるが、好ましい調製方法として、水系溶媒に疎水性基含有ポリマーを配合し、均一に撹拌して混合する方法が挙げられる。
【００７３】
斯くして得られる本発明のタンパク質吸着防止剤は、毒性が低く、優れた製膜性を有するとともに、タンパク質吸着防止性の被膜を形成することができるものである。従って、本発明のタンパク質吸着防止剤は、種々の基材、特にタンパク質成分と接する可能性のある基材上に、タンパク質吸着防止膜を形成するために用いられるものである。なお、上記製膜性とは、タンパク質吸着防止膜が基材から剥離せず、また、タンパク質吸着防止膜が分解しないことを意味する。
【００７４】
本発明のタンパク質吸着防止剤を使用するタンパク質吸着防止膜の形成方法は、特に限定されることなく、タンパク質吸着防止膜が形成される基材の材質、形状及び形態に応じて、例えば、塗布法、スプレー法、ディップ法、スピンコート法等、公知の方法から適宜選定される。例えば、タンパク質吸着防止剤に基材を浸漬した後、乾燥させるなどの簡単な操作により、タンパク質非吸着膜を基材に形成することができる。基材を浸漬する時間は特に限定されないが、０.５〜２４時間が好ましい。また、乾燥方法としては、風乾や加熱乾燥等が挙げられ、乾燥の時間は特に限定されないが、０.５〜５時間が好ましい。また、乾燥の温度は、２５〜８０℃が好ましく、２５〜５０℃がより好ましい。なお、得られたタンパク質吸着防止膜は、そのまま基材と共に後述する医療用具に適用することができ、また、タンパク質吸着防止膜を剥離して他の基材に付着させて使用することもできる。
【００７５】
前記タンパク質吸着防止膜が形成される基材の材質や形状・形態は、特に制限されることはないが、例えば、フィルム、シート、板、繊維、不織布、多孔質体、チューブ、中空糸、粒子、粉末等の任意の形状・形態が挙げられる。
【００７６】
また、基材の材質も、ポリプロピレン、ポリエチレン等のポリオレフィン、ナイロン、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリ（メタ）アクリレート、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ブタジエン−アクリロニトリル共重合体、シクロオレフィン系重合体等の合成樹脂及びこれらのブレンドポリマー；木綿、麻等の天然高分子；金属、セラミクス、ガラス等の無機材料、及びそれらの複合材料等が挙げられ、これらを用いることができる。
【００７７】
本発明のタンパク質吸着防止剤よりタンパク質吸着防止膜を形成されることが好ましいものの例としては、医療用具を挙げることができる。医療用具では、タンパク質成分と接触する部位の少なくとも一部、好ましくは全部が、タンパク質吸着防止膜で被覆されていることが好ましい。
【００７８】
このようにタンパク質吸着防止剤で処理された本発明の医療用具は、前記タンパク質吸着防止膜を備えるため、特にタンパク質と直接接触して使用される用途に好適に用いることができる。具体的には、医療機器やコンタクトレンズといった衛生用品、診断薬や細胞培養器等幅広い分野に用いることができる。
【実施例】
【００７９】
以下の実施例、合成例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等によって何ら限定されるものではない。なお、実施例において、ポリマーの組成比は１Ｈ ＮＭＲの分析結果から、重量平均分子量（Ｍｗ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）はＧＰＣの分子量分析結果（ポリスチレン換算）からそれぞれ求めた。分析装置及び測定条件等は以下の通りである。【００８０】
（ＮＭＲ）
・装  置：ブルカー製  ＡＶＡＮＣＥ４００
・溶  媒：重アセトン
・測定温度：３０℃【００８１】
（ＧＰＣ）
・装  置：東ソー株式会社製、「ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ」
・検出器：ＲＩ検出器
・移動相：テトラヒドロフラン
・流  量：１ｍＬ／分
・カラム：昭和電工株式会社製「Ｓｈｏｄｅｘ  ＬＦ−８０４」×３本
・カラム温度：４０℃【００８２】
合成例１
２−（２−エトキシエトキシ）エチルビニルエーテル/シクロヘキシ
ルビニルエーテルブロック共重合体（ＥＯＥＯＶＥ−ｂｌｏｃｋ−
ＣＨＶＥ）の合成：
乾燥窒素雰囲気下３００℃以上で１０分間加熱脱水した三方活栓付の３００ｍＬ三ツ口フラスコに溶媒としてトルエン１７０ｍＬ、添加塩基として酢酸エチル２４.９５ｍＬ、親水性ビニルエーテルとしてジエチレングリコールモノエチルモノビニルエーテル（ＥＯＥＯＶＥ）を２３.４０ｍＬ、開始種としてイソブチルビニルエーテルの酢酸付加体０.２５ｍＬ加えてよく撹拌した。【００８３】
次いで、−５℃に保持し、ルイス酸触媒として０.９１Ｍに調整したＥｔ１.５ＡｌＣｌ１.５３.７４ｍＬを添加し、重合を開始した。ＥＯＥＯＶＥの転化率が９５％以上になった段階で、疎水性ビニルエーテルとしてシクロへキシルビニルエーテルを４.８２ｍＬ加え重合を行った。【００８４】
重合は少量のナトリウムメトキシド(１Ｍ)を含むメタノールで停止した。停止した溶液にイオン交換樹脂［商品名：アンバーリストＭＳＰＳ−２・ＤＲＹ、オルガノ（株）製]を添加し、ルイス酸を除去した。次いでこの溶液をセライトに通し、更に孔径１μｍのフィルターに通液させ、エバポレーターで減圧濃縮することで、目的のブロック共重合体を得た。【００８５】
合成例２〜６
合成例１を基準に、親水性ビニルエーテルとして、ＥＯＥＯＶＥ、ＴＥＧＶＥ及びＭＯＶＥ、疎水性ビニルエーテルとして、シクロヘキシルビニルエーテル(以下、「ＣＨＶＥ」という)及びノルマルブチルビニルエーテル(以下、「ＮＢＶＥ」という)、疎水性スチレン系モノマーとして、ｔｅｒｔ-ブトキシスチレン(以下、「ＴＢＯＳ」という)をそれぞれ用いて、開始種量、ルイス酸種、投入順序、停止剤種を変えることで各種ポリマーを作製した。【００８６】
合成例１〜６で得られた各共重合体の疎水基量（ｍｏｌ％）、分子量(Ｍｗ)、分子量分布(Ｍｗ／Ｍｎ)及び水への溶解性を表１に示す。【００８７】
【表１】
2019003558.tif 000014
【００８８】
合成例７
４−（フェニルジアゼル）フェノキシ基含有ＥＯＥＯＶＥの合成：
乾燥窒素雰囲気下３００℃以上で１０分間加熱脱水した三方活栓付の３００ｍＬ三ツ口フラスコに、溶媒としてトルエン１７０ｍＬ、添加塩基として酢酸エチル２４.９５ｍＬ、親水性ビニルエーテルとしてジエチレングリコールモノエチルモノビニルエーテル(ＥＯＥＯＶＥ)を２３.４０ｍＬ、開始種としてイソブチルビニルエーテルの酢酸付加体０.２５ｍＬを加えてよく撹拌した。次いで、−５℃に保持し、ルイス酸触媒として０.９１Ｍに調整したＥｔ１.５ＡｌＣｌ１.５  ３.７４ｍＬを添加し、重合を開始した。ＥＯＥＯＶＥの転化率が９５％以上になった段階で、４−フェニルアゾフェノール(シグマアルドリッチ社製)を、開始種に対して３倍量となる１ｇ加えることで末端に導入した。この溶液にイオン交換樹脂［商品名：アンバーリストＭＳＰＳ−２・ＤＲＹ、オルガノ(株)製］を添加し、ルイス酸を除去した。次いでこの溶液をセライトに通し、更に孔径１μｍのフィルターに通液させ、エバポレーターで減圧濃縮することで、ＥＯＥＯＶＥの末端に４−（フェニルジアゼル）フェノキシ基を修飾した末端修飾型ホモ重合体を得た。【００８９】
合成例８
メトキシ基含有ＥＯＥＯＶＥの合成：
乾燥窒素雰囲気下３００℃以上で１０分間加熱脱水した三方活栓付の３００ｍＬ三ツ口フラスコに、溶媒としてトルエン１７０ｍＬ、添加塩基として酢酸エチル２４.９５ｍＬ、親水性ビニルエーテルとしてジエチレングリコールモノエチルモノビニルエーテル(ＥＯＥＯＶＥ)を２３.４０ｍＬ、開始種としてイソブチルビニルエーテルの酢酸付加体０.２５ｍＬを加えてよく撹拌した。次いで、−５℃に保持し、ルイス酸触媒として０.９１Ｍに調整したＥｔ１.５ＡｌＣｌ１.５  ３.７４ｍＬを添加し、重合を開始した。ＥＯＥＯＶＥの転化率が９５％以上になった段階で、１Ｍのナトリウムメトキシドを、系内のｐＨが中性付近になるまで添加することで末端にメトキシドを導入した。この溶液にイオン交換樹脂[商品名：アンバーリストＭＳＰＳ−２・ＤＲＹ、オルガノ(株)製]を添加し、ルイス酸を除去した。次いでこの溶液をセライトに通し、更に孔径1μｍのフィルターに通液させ、エバポレーターで減圧濃縮することで、ＥＯＥＯＶＥの末端にメトキシ基を修飾した末端修飾型ホモ重合体を得た。【００９０】
合成例７〜８で得られた各ポリマーの分子量(Ｍｗ)、分子量分布(Ｍｗ／Ｍｎ)及び水への溶解性を表２に示す。【００９１】
【表２】
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【００９２】
実施例１〜７
タンパク質吸着防止剤：
上記合成例１〜７で得た各ポリマーの５質量％水溶液を調整し、タンパク質吸着防止剤（実施例１〜７）を得た。また、上記合成例８の５質量％水溶液を比較例１とした。なお、タンパク質吸着防止剤はいずれも無色透明であった。【００９３】
試験例１
タンパク質吸着防止性試験：
実施例１〜７で得たタンパク質吸着防止剤および比較例１で得たタンパク質吸着防止剤について、以下の方法によりタンパク質吸着防止性試験を行った。この結果を下の表３に示す。
（１）ポリマーコートウェルプレートの作製
ポリスチレン製１２ウェルプレートに実施例１〜７および比較例１のタンパク質吸着防止剤をそれぞれ４ｍＬ加え、室温で１６時間放置した。前記ウェルプレートからタンパク質吸着防止剤を除去し、次いで純水でよく洗浄した。洗浄後、４５℃の乾燥機で６時間乾燥させることでそれぞれ合成例１〜８のポリマーがコーティングされたウェルプレートを得た。【００９４】
（２）発色液およびタンパク質溶液の準備
発色液はビシンコニン酸(以下ＢＣＡ溶液)と硫酸銅(II)溶液を５０：１で混合したものを用いた。
タンパク質溶液として、タンパク質(Immuno Research LABORATORIES inc  Bovine Serum Albumin (IgG-Free Protease-Free))を０.１Ｍリン酸緩衝溶液(和光純薬工業製)で３０μｇ/ｍＬとなるように調整したものを使用した。【００９５】
（３）タンパク質吸着
合成例１〜８のポリマーにて被覆層を形成した１２ウェルプレートに上記タンパク質溶液を分注し（３ｍＬ/ウェル）、室温で３時間放置した。【００９６】
（４）ウェル洗浄
次いで、１２ウェルプレートを、０.１Ｍリン酸緩衝溶液３ｍＬで４回洗浄を行った。【００９７】
（５）発色液分注
次いで、洗浄を終えた１２ウェルプレートに発色液を２ｍＬ  ０.１Ｍリン酸緩衝溶液を２ｍＬ分注し６５℃で１時間発色反応を行った。【００９８】
（６）吸光度測定準備
次いで、発色反応が終了した液をＰＭＭＡセルに３ｍＬ取り、吸光度測定用サンプルとした。【００９９】
（７）吸光度測定
吸光度は、５６２ｎｍの吸光度を日本分光株式会社製Ｖ-６５０スペクトロフォトメーター（spectrophotometer）により測定した。事前に作成した検量線データから吸光度をタンパク質付着量に換算した。【０１００】
【表３】
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【０１０１】
実施例１〜７のタンパク質吸着防止剤を用いて表面被覆したウェルプレートは、比較例１及び比較例２（対照）に比べて、タンパク質吸着量が少ないことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
以上説明したように、本発明のタンパク質吸着防止剤で形成された被膜は、製膜性および水溶性に優れ、タンパク質の付着を防ぐことができる。特にタンパク質と接する医療用具にこの被膜を形成させることで、ファウリングの防止が可能となる。従って本発明は、医療分野及び医療用具製造の分野において、極めて有用である。
【国際調査報告】
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