(57)【要約】【課題】  食品、医薬品等の分野における有効成分を希釈することができ、崩壊剤、トローチ剤をはじめとする各種の錠剤に使用でき、従来マンニトールで問題となっていたキャッピング、スティッキングといった打錠障害が少なく、高い錠剤硬度が確保できる製剤用賦形剤を提供する。【解決手段】  アスペクト比が１．０〜１．２、試験法Ａによる吸油率１が２５〜６０％、吸油率２が１５〜４０％である球形マンニトール結晶粒子を含有することを特徴とする打錠用賦形剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスペクト比が１．０〜１．２、試験法Ａによる吸油率１が２５〜６０％、吸油率２が１５〜４０％である球形マンニトール結晶粒子を含有することを特徴とする打錠用賦形剤。
【請求項２】
平均粒子径１５〜８５μｍの粉末の前記球形マンニトール結晶粒子のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０である、請求項１に記載の打錠用賦形剤。
【請求項３】
平均粒子径１５〜８５μｍの粉末の前記球形マンニトール結晶粒子の安息角が３０〜５０度である、請求項１又は２に記載の打錠用賦形剤。
【請求項４】
前記球形マンニトール結晶粒子が、噴霧乾燥法により製造されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の打錠用賦形剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は噴霧乾燥法によって製造された球形マンニトール結晶粒子からなる打錠用賦形剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、食品などの分野における錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ剤及び咀嚼剤等の固形製剤には、有効成分の安定化、製剤自体の形状の安定化、またはその有用性を高めるため、賦形剤、安定剤、保存剤、緩衝剤などの添加剤が用いられている。添加剤は、前記製剤の摂取量において無害でなければならず、その製剤の有効成分による効果を阻害し、または試験に支障をきたすものであってはならない。【０００３】
従来、固形製剤には、馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉等の澱粉類、乳糖、蔗糖、ブドウ糖などの糖類、リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウムなどの無機塩類など各種の賦形剤が有効成分の希釈の目的で用いられている。なかでも可溶性の糖類はトローチ剤、咀嚼剤あるいは舌下錠などにも使用することができ、賦形剤として用いることのできる範囲が広い。【０００４】
糖類の中ではその高い加湿条件下での高い安定性、錠剤製造時の取り扱いが容易なことから乳糖が賦形剤として広く用いられている。しかしながら乳糖には以下に示すようなさまざまな問題点があった。【０００５】
乳糖の問題点のひとつとして、十分な錠剤硬度が得られない点が挙げられる。これは結晶化したものをそのまま添加、打錠した場合、結晶粒子同士の結合性が弱いためである。【０００６】
特開平６−２０５９５９号公報には、「乳糖を９５重量％以上含有し、長径と短径との比が１．２以下であり、集合体として、カサ密度０．７ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下である球形顆粒。この球形顆粒は、平滑な接粉部を有する水平回転円盤を備えた造粒コーティング装置に乳糖の粒子を仕込み、前記回転円盤を回転させながら、乳糖水溶液を噴霧しつつ造粒することにより製造される。」という顆粒についての記載がある。しかしながらこの方法で製造された顆粒を用いて製造された錠剤は十分な硬度が得られず、さらに硬度が低いにもかかわらず崩壊時間が長く、打錠用賦形剤として満足のいくものではなかった。【０００７】
特開昭６２−２６５２９５号公報には、「結晶性α‐ラクトース水和物の飽和ラクトース溶液スラリーをスプレードライヤーに供給し噴霧物を乾燥させる方法で得られ、ラクトースの５０重量％未満が無定形で、結晶部の少なくとも５０重量％が５０μｍ以下の粒子からなる噴霧乾燥ラクトース製品。」が記載されている。しかしながら、この噴霧乾燥ラクトースを打錠用賦形剤として用いた場合、非晶質部分が打錠時の圧縮エネルギーや水分の吸放湿により、安定な結晶形へ移行する結果、錠剤硬度の変化を引き起こしてしまうため、錠剤硬度が大きく変化し、打錠用賦形剤として満足のいくものではなかった。【０００８】
また、乳糖は分子内にヘミアセタール構造を有するため反応性が高く、特に第１級アミノ基を有する有効成分とはカルボニル基とアミノ基の反応に起因するメイラード反応を起して褐色の反応物を生成する。特に、ビタミンＤ３誘導体は、乳糖と配合すると、著しく分解することが知られている。さらに有効成分が酸である場合、二糖類である乳糖は加水分解を受け、グルコースとガラクトースに分解されてしまい乳糖としての性質を失うという欠点もあった。したがって有効成分との化学的安定性という側面からも、乳糖は賦形剤として満足のいくものではない。【０００９】
一方、乳糖と同じように高い加湿条件下での安定性の良い（臨界比湿度の高い）糖類としてマンニトールが挙げられる。Ｄ−マンニトールは六炭糖アルコールの一種であり、高い加湿条件下での安定性に優れ、通常は白色の結晶性粉末で臭いはなく、スクロースの６０〜７０％ほどの温和な甘味をもち、苦味のマスキング効果を有し、スクロースやグルコースよりも低カロリーで、人体に対して安全であるなどの特性を持つので、各種食品及び各種医薬品の基剤、あるいは錠剤や散剤の賦形剤などに幅広く使用されている。また、乳糖と異なり化学的に安定であるため、反応性の高い有効成分を用いることも可能である。【００１０】
しかしながら、水から晶出したままのマンニトールの結晶粒子は打錠する際、乳糖と同様に粒子間の結合力が弱いため直接打錠した場合に得られる錠剤の硬度が低く、輸送中に錠剤が崩れやすかった。また微細な針状結晶のため流動性が悪く、打錠の際にキャッピングやスティッキングなどの現象が発生して連続的な打錠が困難であった。【００１１】
このようなマンニトール結晶の持つ打錠用賦形剤としての欠点を改良することを目的として、過去に様々な賦形剤として使用可能なマンニトール粒子の製造方法が提案されている。【００１２】
特許第３４４７０４２号明細書には、「飽和水溶液の粘度が１０ｃｐｓ以下である水溶性単一物質を９５重量％以上含有する粒子を造粒してなるアスペクト比が１．２以下の球形であって、集合体のカサ密度が０．６５ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下であり、かつ磨損度１．０以下である球形粒の製造法」が開示されており、「水溶性単一物質」としてＤ−マンニトールが例示されている。【００１３】
特許第３４９１８８７号明細書には、「９５重量％以上が７１０μｍ以下の粒子で、５０重量％以上が７５〜７１０μｍの範囲内の粒子からなる造粒物集合体であり、該造粒物集合体のかさ密度が０．５ｇ／ｍｌ以上、安息角４０゜以下である糖アルコール造粒物集合体の製造方法であって、糖アルコールを９５重量％以上含有する粉末を、流動造粒コーティング装置に仕込み、容器内に流動化空気を供給して粉末を流動させ、糖アルコール水溶液を噴霧して造粒し、造粒物をふるいで篩過することを特徴とする直接圧縮加工用糖アルコール造粒物集合体の製造方法」が開示されており、「糖アルコール」としてＤ−マンニトールが例示されている。【００１４】
特許第３９１０９３９号明細書には、「水溶性単一物質を９５重量％以上含有する粒子を造粒してなるアスペクト比が１．２以下の球形であって、集合体のカサ密度が０．６５ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下である球形粒であって、（イ）該水溶性単一物質が糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種からなり、（ロ）該水溶性単一物質の飽和水溶液の粘度が２５℃〜４５℃の範囲で１０ｃｐｓ以下であり、（ハ）該球形粒の摩損度が１．０％以下であることを特徴とする球形粒」が開示されており、「糖アルコール」としてＤ−マンニトールが例示されている。【００１５】
特開平７−１８４５９０号明細書には、「テストＩによる脆さが４０％と８０％の間である適度で過度ではない脆さであり、見かけ密度が、１００から２００ミクロンの粒子径で、３００と約５２５ｇ／ｌであり、７５ミクロンよりも小さいサイズの粒子が、約３０％よりも少ない、比較的純粋な粉末マンニトール…の製造方法であり、マンニトール溶液または懸濁液の噴霧段階と、次いで前記噴霧段階において得られたマンニトールのウエットルートによる粒状化段階とからなる、粉末マンニトールの製造方法。」が開示されている。【００１６】
上述の４つの明細書で採用されている加工技術は、何れも造粒法によるものである。造粒法とは、核となるマンニトール粒子の周囲に、必要に応じ適当な溶媒や溶液を用いて、周囲のマンニトール粒子を次々に凝集させたり、その周囲を乾燥させたりして固形成分を析出させる方式や、またこれらを組合せて適用するなどの方法で実施されるが、いずれも、原料となる粉末を徐々に大きな塊状に成長させる方法である。【００１７】
マンニトール結晶のような針状の結晶を原料粉末として用いると、粒子内部まで結晶が密に充填された重い粒子になってしまい、且つ粒径が大きくなりがちであり、粒子の流動性が要求される賦形剤のように、軽く微細な粒子が必要な用途に対応できなかった。【００１８】
マンニトールを造粒法により製造した直接打錠用製品の一例として、ロケットフレール社から発売されているＰｅａｒｌｉｔｏｌがあるが、製造された錠剤の硬度が低くさらに製造された錠剤の吸湿性が高く、賦形剤としては改良の余地があるものであった。【００１９】
特開２００４−２２９０号公報には、「ａ」第１ステップにおいて、出発原料としてのＤ‐マンニトール水溶液、噴霧ガス、微粉状β−マンニトールおよび高温ガスを混合すること、ｂ）得られた微粉状生成物を、流動床に析出させ、吸収、流動化させてさらに移送することを特徴とする、β修飾含有率が９０％を超える直接圧縮用マンニトールの製造方法。」が開示されている。しかしながら、明細書の中で製造された粒子やその性質に関する記述は無くその粒子を用いて製造された錠剤に関する記述も無い。【００２０】
また、メルク社から直接打錠用賦形剤として造粒法により製造された結晶マンニトール（商品名：Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）が発売されているが、この製品を使用して製造された錠剤は吸湿性が高いという問題点があり、賦形剤としては改良の余地のあるものであった。【００２１】
したがって、マンニトール結晶粒子を製剤用賦形剤として使用する際のさまざまな問題は依然として解決されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の課題は、食品、医薬品等の分野における有効成分を希釈することができ、崩壊剤、トローチ剤をはじめとする各種の錠剤に使用でき、従来マンニトールで問題となっていたキャッピング、スティッキングといった打錠障害が少なく、高い錠剤硬度が確保できる製剤用賦形剤を提供することにある。当該賦形剤は錠剤中の有効成分に対する化学的安定性が高く、これまで乳糖を使用することで問題となっていた点も解決するものである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、上述の目的を達成するため鋭意検討を行った結果、結晶化速度及び水分蒸発速度の微妙な調節を行うことにより得られた、極めて真球度が高く、吸油率が高く、且つかさ密度が低い球形マンニトール結晶粒子を製剤用賦形剤として用いることにより、製剤用賦形剤として有用な諸特性を併せもつことを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の課題を解決するための手段は、下記のとおりである。【００２４】
第一に、アスペクト比が１．０〜１．２、試験法Ａによる吸油率１が２５〜６０％、吸油率２が１５〜４０％である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする打錠用賦形剤である。
第二に、平均粒子径１５〜１６５μｍの粉末のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一に記載の打錠用賦形剤である。
第三に、平均粒子径１５〜１６５μｍの粉末の安息角が３０〜５０度である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一または第二に記載の打錠用賦形剤である。
第四に、平均粒子径１５〜８５μｍの粉末のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一に記載の打錠用賦形剤である。
第五に、平均粒子径１５〜８５μｍの粉末の安息角が３０〜５０度である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一または第四に記載の打錠用賦形剤である。
第六に、平均粒子径２０〜８０μｍの粉末のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一に記載の打錠用賦形剤である。
第七に、平均粒子径２０〜８０μｍの粉末の安息角が３０〜５０度である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一または第六に記載の打錠用賦形剤である。
第八に、噴霧乾燥法により製造された球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一から第七に記載の打錠用賦形剤である。
第九に、上記第一から第八に記載の打錠用賦形剤をもちいて製造した錠剤である。
第十に、球形マンニトール結晶粒子１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度７．０〜１１．０ｋｇｆ、かつ錠剤崩壊時間０．０５〜２．５分の性質を示す上記第九に記載の錠剤である。
第十一に、球形マンニトール結晶粒子９５重量部に崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５重量部を添加し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度７．５〜１３．０ｋｇｆ、かつ錠剤崩壊時間０．０５〜０．７分の性質を示す上記第九に記載の錠剤である。
第十二に、球形マンニトール結晶粒子９５重量部に崩壊剤としてカルメロースカルシウム５重量部を添加し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度６．０〜１２．０ｋｇｆ、かつ錠剤崩壊時間０．０５〜０．７分の性質を示す上記第九に記載の錠剤である。
第十三に、球形マンニトール結晶粒子５５．３重量部にアスコルビン酸１重量部、コーンスターチ２３．７重量部、結晶セルロース２０重量部を加え滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度５．０〜１０．０ｋｇｆの性質を示す上記第九に記載の錠剤である。
第十四に、球形マンニトール結晶粒子９６．０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１０％水溶液を固形で３．５重量部を流動層造粒機中で混合、造粒、乾燥し、得られた造粒物１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度８．０〜１６．０ｋｇｆ、かつ錠剤崩壊時間０．０５〜９．０分の性質を示す上記第九に記載の錠剤である。
第十五に、球形マンニトール結晶粒子６６．５重量部、アスコルビン酸１．０重量部、コーンスターチ２８．５重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１０％水溶液を固形で３．５重量部を流動層造粒機中で混合、造粒、乾燥し、得られた造粒物１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度７．０〜１２．０ｋｇｆの性質を示す上記第九に記載の錠剤である。
第十六に、平均粒子径１５〜１００μｍの粉末のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０および／又は安息角が３０〜５０度である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一に記載の打錠用賦形剤である。
第十七に、平均粒子径１５〜８５μｍの粉末のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０および／又は安息角が３０〜５０度である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一に記載の打錠用賦形剤である。
第十八に、平均粒子径２０〜８０μｍの粉末のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０および／又は安息角が３０〜５０度である球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする上記第一に記載の打錠用賦形剤である。
第十九に、７４μｍよりも小さい粒径の粒子を３０％以上有する球形マンニトール結晶粒子からなることを特徴とする、上記第一から第八および第十六から第十八のいずれか一つに記載の打錠用賦形剤である。
第二十に、上記第十六から第十九のいずれか一つに記載の打錠用賦形剤をもちいて製造した錠剤である。
第二十一に、球形マンニトール結晶粒子１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度７．０〜１１．０ｋｇｆ、かつ錠剤崩壊時間０．０５〜２．５分の性質を示す上記第二十に記載の錠剤である。
第二十二に、球形マンニトール結晶粒子９５重量部に崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５重量部を添加し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度７．５〜１３．０ｋｇｆ、かつ錠剤崩壊時間０．０５〜０．７分の性質を示す上記第二十に記載の錠剤である。
第二十三に、球形マンニトール結晶粒子９５重量部に崩壊剤としてカルメロースカルシウム５重量部を添加し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度６．０〜１２．０ｋｇｆ、かつ錠剤崩壊時間０．０５〜０．７分の性質を示す上記第二十に記載の錠剤である。
第二十四に、球形マンニトール結晶粒子５５．３重量部にアスコルビン酸１重量部、コーンスターチ２３．７重量部、結晶セルロース２０重量部を加え滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度５．０〜１０．０ｋｇｆの性質を示す上記第二十に記載の錠剤である。
第二十五に、球形マンニトール結晶粒子９６．０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１０％水溶液を固形で３．５重量部を流動層造粒機中で混合、造粒、乾燥し、得られた造粒物１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度８．０〜１６．０ｋｇｆ、かつ錠剤崩壊時間０．０５〜９．０分の性質を示す上記第二十に記載の錠剤である。
第二十六に、球形マンニトール結晶粒子６６．５重量部、アスコルビン酸１．０重量部、コーンスターチ２８．５重量部、ヒドロキシプロピルセルロース１０％水溶液を固形で３．５重量部を流動層造粒機中で混合、造粒、乾燥し、得られた造粒物１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．５重量部加え、打錠圧８００ｋｇｆの条件で製造されたときに、錠剤硬度７．０〜１２．０ｋｇｆの性質を示す上記第二十に記載の錠剤である。【００２５】
本発明の打錠用賦形剤は、噴霧乾燥により得られた球形マンニトール結晶粒子をそのまま直接打錠に用いることもできるが、他成分と造粒し、間接打錠にも利用できる。【００２６】
本発明の打錠用賦形剤を用いて錠剤を製造する際、通常打錠用に使用する成分であれば制限なく本発明の打錠用賦形剤と併せて使用することができる。【００２７】
崩壊剤としては、例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプンなどのデンプン類、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いることができる。これら崩壊剤は、単独で使用しても、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００２８】
また、滑択剤としては例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などを用いることができる。【００２９】
結合剤として例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどを用いることができ、これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いてもよい。【００３０】
本発明において、さらに必要があれば別の賦形剤を本発明の賦形剤と併用することも可能である。そのような場合、有機物の賦形剤としては、例えば糖類としてはキシロース、マンノース、グルコース、マルトース、イソマルトース、マルトトリオース、デキストリン、澱粉糖化物などを、糖アルコール類ではキシリトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルチトール、マルトトリイトール、還元デキストリン、還元澱粉糖化物などを使用することができる。その際、硬度、崩壊時間の調整などを目的とし、晶析、粉砕品のような球形マンニトール結晶粒子以外のマンニトールと球形マンニトール結晶粒子を併用することも可能である。また無機物の賦形剤として無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。これらの賦形剤は有機物無機物を問わず２種類以上、適宜の割合で混合して用いてもよい。【００３１】
本発明において、医薬成分についても、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでも使用することができるが、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられ、特に滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、中枢神経作用薬、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、抗高脂血症剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤などが好適に用いられる。【００３２】
本発明におけるアスペクト比とは、粒子の長軸と短軸との比であり、真球度を示す指標となるものである。長軸、短軸の比は、試料粒子を走査型電子顕微鏡（Ｓ−２６００Ｎ、株式会社日立製作所製）を用いて無蒸着、加速電圧２０ｋＶ、真空度５０Ｐａ、拡大倍率１５００倍で写真撮影し、３０個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々について短径に対する長径の比を求め、３０個の平均値で示したものである。【００３３】
本発明における試験法Ａによる吸油率とは以下の通りである。中鎖脂肪酸トリグリセライド（花王株式会社製、ココナードＭＴ）３０ｇと試料マンニトール１５ｇを１００ｍＬのガラス製ビーカーに入れ、粉体を破砕しないように穏やかにスパチュラで油と粉末試料とをかき混ぜたのち、真空定温乾燥機（ＶＯＳ−３００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）に入れ、室温で０．６７Ｐａまで減圧して３時間油を含浸させる。【００３４】
次に、目開き４５μｍ（３２５メッシュ）のろ布を敷いた遠沈管（底に孔のあるもの）に移し、遠心分離器（国産遠心器株式会社製、Ｈ−５００Ｒ）を用いて約１３００Ｇで１０分間遠心分離する。遠心分離後の試料入り遠沈管重量と遠沈管風袋重量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の重量（重量ａ）を求め、下記式１により計算された値を吸油率１とする。【００３５】
吸油率１（％）＝［（重量ａ−１５）／１５］×１００  （式１）【００３６】
更に、１００ｍＬのガラス製ビーカーに遠心分離後の試料入り遠沈管を入れ、ｎ−ヘキサン２０ｇを粉末試料の上から加え、遠心分離器を用いて約１３００Ｇで１０分間遠心分離する。次に、遠心分離後の試料入り遠沈管重量と遠沈管風袋重量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の重量（重量ｂ）を求め、下記式２により計算された値を吸油率２とする。【００３７】
吸油率２（％）＝［（重量ｂ−１５）／１５］×１００  （式２）【００３８】
本発明における平均粒子径とは、一般にメディアン径と呼ばれるものであり、粉体粒子積算分布の５０％を与える粒子径である。【００３９】
平均粒子径の測定ではレーザー回折式粒度分布測定機ＭＴ−３０００（日機装株式会社製）、および分散溶媒として２−プロパノール（試薬一級、純度９９．０％以上、和光純薬工業株式会社製）を用いた。表示部に「適量」と表示されるまで試料を添加し、超音波出力４０Ｗで超音波処理を３０秒間行なった後、平均粒子径を測定する。一種類の試料につき前述の操作を２回繰り返し実施し、その平均値を平均粒子径とする。【００４０】
本発明におけるゆるみかさ密度とは、粉体を所定の容器内に自然落下させた状態の充填密度であり、Ａ．Ｂ．Ｄ粉体特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて以下の方法で測定する。【００４１】
測定円台に試料容器（容積１００ｍＬ）を置き、試料用ホッパーから排出ノズルを取った状態で試料を落下させ試料容器に山盛りに充填し、上部をすり切りヘラですり切りし、その重量を測定する。一種類の試料について同じ操作を３度繰り返し、その平均値をゆるみかさ密度とする。【００４２】
本発明における安息角とは、粉体を円盤上に自然落下させた状態で形成される山の角度であり、Ａ．Ｂ．Ｄ粉体特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて以下の方法で測定する。試料用ホッパーに投入した試料を振動棒、網（目開き１０００μｍ）、排出ロート、ノズル（内径１ｃｍ）を通し、安息角試料台の円板上に落下させ山を作り、異なる向き３ヶ所でその山の角度を角度計で測定し、同じ操作を３度繰り返し行い、その平均値を安息角とする。【００４３】
本発明における錠剤硬度とは、錠剤硬度計（ＴＨ−２０３ＣＰ型、富山産業株式会社製）を用いて各試料１０錠の錠剤硬度を測定し、その平均値を計算したものである。【００４４】
本発明における錠剤崩壊時間は、後述の二つの方法によって測定された。本発明における錠剤崩壊時間（１）とは、第１５改正日本薬局方記載の方法に準拠し、錠剤崩壊試験機（ＮＴ−２Ｈ型、富山産業株式会社製）を用いて、各試料６錠について試験水温３７℃で崩壊時間を測定し、その平均を計算したものである。本発明における錠剤崩壊時間（２）とは、健康な成人の口腔内に水を含まず本発明錠剤を含ませ、錠剤が唾液のみで完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定したものである。【００４５】
さらに詳細かつ具体的な条件は実施例を示すことにより説明する。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の製剤用賦形剤を用いることにより、これまでマンニトールを製剤用賦形剤として使用する際に問題となっていた、錠剤硬度、高い加湿条件下での安定性、有効成分の化学的安定性および口腔内崩壊性のすべての項目が高水準の錠剤を製造することができないという点を解消することができた。【００４７】
詳細には、本発明により球形マンニトール結晶粒子を製剤用賦形剤として用い、崩壊剤を添加した処方において、従来から市販されている直接打錠用マンニトールを使用した場合に比べ、高い錠剤硬度を得ることができ、さらに錠剤の崩壊性が向上し、理想的な崩壊錠を得ることができた。【００４８】
また、球形マンニトール結晶粒子と有効成分を造粒したものを打錠した場合、乳糖および市販品マンニトールよりも高い硬度を得ることができ、これまでの問題点を解決できた。【００４９】
さらに、本願発明で使用する球形マンニトール結晶粒子はきわめて真球に近い形状、および内部に空間を有する特異な構造を有している。したがって粒子同士の接点が多いため、打錠した際に粒子同士の結合が強固となる。また崩壊錠に使用する際は、粒子内部に空間を有するため溶媒を速やかに錠剤内に導入し、短時間で錠剤を崩壊させることが可能となった。【００５０】
また、球形マンニトール結晶粒子を有効成分と造粒した場合も、電子顕微鏡写真における観察から、球形マンニトール結晶粒子は造粒した粒子中においてもその形状を維持しており、市販品の形状とは明らかに異なる。このため球形マンニトール結晶粒子は造粒によってその特徴を失うことは無い。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明に係る実施品と、比較品の錠剤硬度と錠剤崩壊時間（２）を示す図である。
【図２】本発明に係る実施品と、比較品の錠剤硬度と錠剤崩壊時間（２）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下に、本発明に係るマンニトール賦形剤について、実施例をまじえて説明するが、本発明の技術的範囲は以下の例に限定されるものではない。
【００５３】
（球形マンニトール結晶粒子製造で用いた噴霧乾燥機）
試料製造装置としてスプレードライヤーＯＤＴ−２０型（大川原化工機株式会社製）を用いた。装置下部に製品回収缶を備え、装置上部にＭピン型ディスク（ディスク直径８４ｍｍφ、大川原化工機株式会社製）が装着されたアトマイザーを設置し、マンニトール水溶液は２本のテフロン（登録商標）製チューブ（外径６ｍｍ、内径４ｍｍφ）を通じて、アトマイザー内に導入した。熱風は、噴霧される液に対して同一方向に空気を噴出して渦流を生ずる並流式で、装置上部から導入し、装置下部から排出した。
【００５４】
（実施例で用いる球形マンニトール結晶粒子１：原料１）
マンニトールとして市販の結晶品２０重量部（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に純水８０重量部を加え、固形物が完全に溶解し、清澄な溶液になるまで加温しながら溶解し、温度７０℃の固形分濃度２０％のマンニトール水溶液を得て噴霧乾燥に用いた。
【００５５】
アトマイザーの回転数を２５０００ｒｐｍとし、スプレードライヤー内に導入する熱風の温度は入口部で１００℃とし、導入する熱風の送風量は７ｍ３／ｍｉｎ．とした。また、マンニトール２０％水溶液の導入量は６．５ｋｇ／ｈｒとした。予め調製したマンニトール水溶液３０ｋｇを導入後、スプレードライヤー下部の製品缶内に蓄積された粉末物を回収し、流動層乾燥機（ＦＬＯ−５、株式会社大川原製作所製）を用いて、８０℃で１０分間これを乾燥し、実施例に使用する球形マンニトール結晶粒子（原料１）を得た。この粒子の平均粒径は２５μｍであった。
【００５６】
（実施例で用いる球形マンニトール結晶粒子２：原料２）
マンニトールとして市販の結晶品２０重量部（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に純水８０重量部を加え、固形物が完全に溶解し、清澄な溶液になるまで加温しながら溶解し、温度７０℃の固形分濃度２０％のマンニトール水溶液を得て噴霧乾燥に用いた。
【００５７】
アトマイザーの回転数を１５０００ｒｐｍとし、スプレードライヤー内に導入する熱風の温度は入口部で１００℃とし、導入する熱風の送風量は７ｍ３／ｍｉｎ．とした。また、マンニトール２０％水溶液の導入量は６．５ｋｇ／ｈｒとした。予め調製したマンニトール水溶液３０ｋｇを導入後、スプレードライヤー下部の製品缶内に蓄積された粉末物を回収し、流動層乾燥機（ＦＬＯ−５、株式会社大川原製作所製）を用いて、８０℃で１０分間これを乾燥し、実施例に使用する球形マンニトール結晶粒子（原料２）を得た。この粒子の平均粒径は４４μｍであった。
【００５８】
（実施例で用いる球形マンニトール結晶粒子３：原料３）
マンニトールとして市販の結晶品１５重量部（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に純水８５重量部を加え、固形物が完全に溶解し、清澄な溶液になるまで加温しながら溶解し、温度７０℃の固形分濃度１５％のマンニトール水溶液を得て噴霧乾燥に用いた。
【００５９】
アトマイザーの回転数を８５００ｒｐｍとし、スプレードライヤー内に導入する熱風の温度は入口部で１５０℃とし、導入する熱風の送風量は７ｍ３／ｍｉｎ．とした。また、マンニトール１５％水溶液の導入量は６．５ｋｇ／ｈｒとした。予め調製したマンニトール水溶液３０ｋｇを導入後、スプレードライヤー下部の製品缶内に蓄積された粉末物を回収し、流動層乾燥機（ＦＬＯ−５、株式会社大川原製作所製）を用いて、８０℃で１０分間これを乾燥し、実施例に使用する球形マンニトール結晶粒子を得た。この粒子の平均粒径は６０μｍであった。
【００６０】
（実施例で用いる球形マンニトール結晶粒子４：原料４）
マンニトールとして市販の結晶品２０重量部（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に純水８０重量部を加え、固形物が完全に溶解し、清澄な溶液になるまで加温しながら溶解し、温度７０℃の固形分濃度２０％のマンニトール水溶液を得て噴霧乾燥に用いた。
【００６１】
アトマイザーの回転数を７０００ｒｐｍとし、スプレードライヤー内に導入する熱風の温度は入口部で１００℃とし、導入する熱風の送風量は７ｍ３／ｍｉｎ．とした。また、マンニトール２０％水溶液の導入量は６．５ｋｇ／ｈｒとした。予め調製したマンニトール水溶液３０ｋｇを導入後、スプレードライヤー下部の製品缶内に蓄積された粉末物を回収し、流動層乾燥機（ＦＬＯ−５、株式会社大川原製作所製）を用いて、８０℃で１０分間これを乾燥し、実施例に使用する球形マンニトール結晶粒子（原料４）を得た。この粒子の平均粒径は７６μｍであった。
【００６２】
実施例で使用するこれら原料の物理化学的性質および製造条件を表１に示す。
【００６３】
【表１】
2010021300.tif 000002
【００６４】
（実施例および比較例で用いた打錠機）
実施例および比較例において、粉体を打錠する際は株式会社菊水製作所製ＶＩＲＧＯ  ０５１２ＳＳ２ＡＺ打錠機を使用した。
【００６５】
（比較例の市販品）
比較例で用いる市販品マンニトールおよび乳糖には次のものを用いた。
市販品マンニトール
市販品１：Ｍａｎｎｉｔ  Ｐ、三菱商事フードテック株式会社製
市販品２：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤ、ロケットフレール社製
市販品３：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤ、ロケットフレール社製
市販品４：Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００、メルク社製
市販品乳糖
市販品５：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ＤＣＬ−１１、ＤＭＶ社製
市販品６：Ｄｉｌａｃｔｏｓｅ−Ｓ、フロイント産業株式会社製
市販品７：Ｌａｃｔｏｓｅ  ２００Ｍ、ＤＭＶ社製
【実施例１】
【００６６】
（単独処方、直接打錠）
球形マンニトール結晶粒子１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社製）を０．５重量部加え、剤型８ｍｍ平、単位重量１８０ｍｇ、杵たて数1本、はかり打ち、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧８００ｋｇｆの条件で打錠を行い、錠剤を製造した。【００６７】
得られた実施品１−１〜１−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（１）の結果を表２に示す。【００６８】
【表２】
2010021300.tif 000003
【００６９】
（比較例１）
（単独処方、直接打錠）
実施例１で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１、５〜７を用いたほかは実施例１と同じ方法で錠剤を製造した。【００７０】
得られた比較品１−１、１−５〜１−７の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（１）の結果を表２に示す。【００７１】
賦形剤成分のみの錠剤では、実施品の硬度は比較品よりも高く、また崩壊時間に関しても、実施品は比較品よりも概ね短く、本発明に係る実施品は高い硬度と短い崩壊時間の両立を実現することができた。
【実施例２】
【００７２】
（崩壊剤添加処方−１、直接打錠）
球形マンニトール結晶粒子９５重量部に崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−１１、信越化学工業株式会社製）５重量部を添加し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社製）を０．５重量部加え、剤型８ｍｍ平、単位重量１８０ｍｇ、杵たて数1本、はかり打ち、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧８００ｋｇｆの条件で打錠を行い、錠剤を製造した。【００７３】
得られた実施品２−１〜２−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（１）の結果を表３に示す。【００７４】
【表３】
2010021300.tif 000004
【００７５】
（比較例２）
（崩壊剤添加処方−１、直接打錠）
実施例２で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１を用いたほかは実施例２と同じ方法で錠剤を製造した。【００７６】
得られた比較品２−１の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（１）の結果を表３に示す。【００７７】
本実施品は、高い錠剤硬度と短い錠剤崩壊時間とを兼ね備えているのに対し、比較品では、とても実用に耐えられない硬度しか得られなかった。
【実施例３】
【００７８】
（崩壊剤添加処方−２、直接打錠）
崩壊剤としてカルメロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ  ＥＣＧ−ＦＡ、ニチリン化学工業株式会社製）を用いたほかは実施例２と同じ方法で錠剤を製造した。【００７９】
得られた実施品３−１〜３−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（１）の結果を表４に示す。【００８０】
【表４】
2010021300.tif 000005
【００８１】
（比較例３）
（崩壊剤添加処方−２、直接打錠）
実施例３で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１を用いたほかは実施例３と同じ方法で錠剤を製造した。【００８２】
得られた比較品３−１の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（１）の結果を表４に示す。【００８３】
本実施品は、高い錠剤硬度と短い錠剤崩壊時間とを兼ね備えているのに対し、比較品では、とても実用に耐えられない硬度しか得られなかった。
【実施例４】
【００８４】
（崩壊剤添加処方−３、直接打錠）
球形マンニトール結晶粒子９９重量部に崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−１１、信越化学工業株式会社製）１重量部を添加し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社製）を０．５重量部加え剤型８ｍｍ平、単位重量１８０ｍｇ、杵たて数1本、はかり打ち、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧８００ｋｇｆの条件で打錠を行い、錠剤を製造した。【００８５】
得られた実施品４−１〜４−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表５に示す。【００８６】
【表５】
2010021300.tif 000006
【００８７】
（比較例４）
（崩壊剤添加処方−３、直接打錠）
実施例４で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１〜４を用いたほかは実施例４と同じ方法で錠剤を製造した。
得られた比較品４−１〜４−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表５に示す。【００８８】
実施品は、硬度、崩壊時間ともに崩壊錠として良好である。これに対し、比較品４−１は実用に耐えられない硬度しかなく、比較品４−２〜４−４は実施品と同等の硬度は得られるが、崩壊時間が大幅に長くなり、崩壊錠としての性能は低下した。
【実施例５】
【００８９】
（崩壊剤添加処方−４、直接打錠）
崩壊剤としてクロスポピドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）を用いたほかは実施例４と同じ方法で錠剤を製造した。【００９０】
得られた実施品５−１〜５−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表６に示す。【００９１】
【表６】
2010021300.tif 000007
【００９２】
（比較例５）
（崩壊剤添加処方−４、直接打錠）
実施例５で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１〜４を用いたほかは実施例５と同じ方法で錠剤を製造した。
得られた比較品５−１〜５−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表６に示す。【００９３】
実施品は、硬度、崩壊時間ともに崩壊錠として良好である。これに対し、比較品５−１は実用に耐えられない硬度しかなく、比較品５−２〜５−４は実施品と同等の硬度は得られるが、崩壊時間が大幅に長くなり、崩壊錠としての性能は低下した。
【実施例６】
【００９４】
（崩壊剤添加処方−５、直接打錠）
崩壊剤としてクロスポピドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）を用いたほかは実施例２と同じ方法で錠剤を製造した。【００９５】
得られた実施品６−１〜６−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表７に示す。【００９６】
【表７】
2010021300.tif 000008
【００９７】
（比較例６）
（崩壊剤添加処方−５、直接打錠）
実施例６で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１〜４を用いたほかは実施例６と同じ方法で錠剤を製造した。
得られた比較品６−１〜６−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表７に示す。【００９８】
実施品は、硬度、崩壊時間ともに崩壊錠として良好である。これに対し、比較品６−１は実用に耐えられない硬度しかなく、比較品６−２〜６−４は実施品と同等の硬度は得られるが、崩壊時間が大幅に長くなり、崩壊錠としての性能は低下した。
【実施例７】
【００９９】
（標準処方、直接打錠）
目開き５００μｍのふるいで篩った球形マンニトール結晶粒子５５．３重量部、目開き５００μｍのふるいで篩ったアスコルビン酸（１００Ｍアスコルビン酸、ＢＡＳＦ製）１重量部、目開き５００μｍのふるいで篩ったコーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社製）２３．７重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭ケミカルズ株式会社製）２０重量部をＶ型混合機（ミクロ式透視式混合機、筒井理化学器械株式会社製）で３０分間混合後、目開き５００μｍのふるいで篩ったステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社製）０．５重量部を加えてさらに５分間混合した。この粉体を用い、剤型８ｍｍ平、単位重量１８０ｍｇ、杵たて数1本、連続打錠、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧８００ｋｇｆで打錠を行い、錠剤を製造した。【０１００】
得られた実施品７−１〜７−４の錠剤硬度の結果を表８に示す。【０１０１】
【表８】
2010021300.tif 000009
【０１０２】
（比較例７）
（標準処方、直接打錠）
実施例７で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１、５を用いたほかは実施例７と同じ方法で錠剤を製造した。【０１０３】
得られた比較品７−１、７−５の錠剤硬度の結果を表８に示す。【０１０４】
実施品は比較品よりも高い硬度を示した。
【実施例８】
【０１０５】
（単独処方、造粒）
それぞれ目開き５００μｍのふるいで篩った球形マンニトール結晶粒子９６．０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）１０％水溶液３５．０重量部（固形分換算でヒドロキシプロピルセルロース３．５重量部）を、流動層造粒機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ、株式会社大川原製作所製）中で混合、造粒、乾燥を行った。【０１０６】
得られた造粒物１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社製）を０．５重量部加え、剤型８ｍｍ平、単位重量１８０ｍｇ、杵たて数1本、はかり打ち、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧８００ｋｇｆの条件で打錠を行い、錠剤を製造した。【０１０７】
得られた実施品８−１〜８−４の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（１）の結果を表９に示す。【０１０８】
【表９】
2010021300.tif 000010
【０１０９】
（比較例８）
（単独処方、造粒）
実施例８で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１、７を用いたほかは実施例８と同じ方法で錠剤を製造した。【０１１０】
得られた比較品８−１、８−７の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（１）の結果を表９に示す。【０１１１】
でんぷんを添加しない造粒条件の場合、実施品の硬度は比較品よりも高く、また崩壊時間に関しても、実施品は比較品よりも短く、本発明に係る実施品は高い硬度と短い崩壊時間の両立を実現することができた。
【実施例９】
【０１１２】
（標準処方、造粒）
それぞれ目開き５００μｍのふるいで篩った球形マンニトール結晶粒子６６．５重量部、アスコルビン酸（１００Ｍアスコルビン酸、ＢＡＳＦ製）１．０重量部、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社製）２８．５重量部、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）１０％水溶液３５．０重量部（固形分換算でヒドロキシプロピルセルロース３．５重量部）を、流動層造粒機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ、株式会社大川原製作所製）中で混合、造粒、乾燥を行った。【０１１３】
得られた造粒物１００重量部に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社製）を０．５重量部加え、剤型８ｍｍ平、単位重量１８０ｍｇ、杵たて数1本、はかり打ち、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧８００ｋｇｆの条件で打錠を行い、錠剤を製造した。【０１１４】
得られた実施品９−１〜９−４の錠剤硬度の結果を表１０に示す。【０１１５】
【表１０】
2010021300.tif 000011
【０１１６】
（比較例９）
（標準処方、造粒）
実施例９で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１、７を用いたほかは実施例９と同じ方法で錠剤を製造した。【０１１７】
得られた比較品９−１、９−７の錠剤硬度の結果を表１０に示す。【０１１８】
このでんぷんを添加するこの造粒条件は賦形剤を評価する標準処方であるが、実施品は他の場合と同じく、比較品よりも高い硬度を有していた。【０１１９】
以下に本発明に係る賦形剤を従来の技術に適用した例を示す。
【実施例１０】
【０１２０】
（本発明の従来技術への応用−１）
特許公開第２００１−５８９４４号公報第９頁第１５欄第２３行実施例５に準拠した条件で本発明の賦形剤を使用した。
それぞれ目開き５００μｍのふるいで篩った球形マンニトール結晶粒子、７８．１重量部、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社製）１０．８重量部、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭ケミカルズ株式会社製）１０．８重量部、軽質無水ケイ酸（アエロジール２００、日本アエロジル）０．３重量部を流動層造粒機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ、株式会社大川原製作所製）中で混合、造粒、乾燥、通風乾燥を行った。【０１２１】
前述の操作で得られた造粒物を目開き７１０μｍのふるいで篩って得られた造粒物を９２．６重量部に、崩壊剤としてクロスポピドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ、ＢＡＳＦ社製）を５．０重量部、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社製）を２．０重量部、軽質無水ケイ酸（アエロジール２００、日本アエロジル）を０．１重量部、アスパルテーム（味の素株式会社製）を０．３重量部加え、剤型８ｍｍ平、単位重量１８０ｍｇ、杵たて数1本、はかり打ち、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧４００、７００、１０００ｋｇｆの条件で打錠を行い、錠剤を製造した。【０１２２】
得られた実施品１０−１−１〜１０−４−３の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表１１および図１に示す。【０１２３】
【表１１】
2010021300.tif 000012
【０１２４】
（比較例１０）
（従来技術への応用−１）
実施例１０で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１を用いたほかは実施例１０と同じ方法で錠剤を製造した。【０１２５】
得られた比較品１０−１−１〜１０−１−３の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表１１および図１に示す。【０１２６】
特許公開第２００１−５８９４４号公報に準拠したクロスポピドンを崩壊剤として使用する条件では、それぞれの打錠圧において、実施品は比較品に比べ崩壊時間をほぼ維持しつつ、高い硬度を有していた。
【実施例１１】
【０１２７】
（本発明の従来技術への応用−２）
特許国際公開ＷＯ２００８／０３２７６７号公報第１６頁第２２行実施例１７に準拠した条件で本発明の賦形剤を使用した。
それぞれ目開き５００μｍのふるいで篩った球形マンニトール結晶粒子、７８．３重量部、恒温高湿機で７０℃、相対湿度８０％で一晩熱処理を行い部分α化したコーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社製）２１．２重量部、コーンスターチ０．５重量部に精製水４９．５重量部を加えて加熱処理したでんぷん糊液５０重量部（固形分として０．５重量部）を流動層造粒機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ、株式会社大川原製作所製）中で混合、造粒、乾燥、通風乾燥を行った。【０１２８】
前述の操作で得られた造粒物を目開き７１０μｍのふるいで篩って得られた造粒物を９４．５重量部に、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭ケミカルズ株式会社製）５．０重量部、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社製）を０．５重量部加え、剤型φ８ｍｍ１２Ｒ、単位重量２００ｍｇ、杵たて数1本、はかり打ち、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧４００、６００、８００ｋｇｆの条件で打錠を行い、錠剤を製造した。【０１２９】
得られた実施品１１−１−１〜１１−４−３の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表１２および図２に示す。【０１３０】
【表１２】
2010021300.tif 000013
【０１３１】
（比較例１１）
（従来技術への応用−２）
実施例１１で用いた球形マンニトール結晶粒子の代わりに市販品１を用いたほかは実施例１１と同じ方法で錠剤を製造した。【０１３２】
得られた比較品１１−１−１〜１１−１−３の錠剤硬度、錠剤崩壊時間（２）の結果を表１２および図２に示す。【０１３３】
特許国際公開ＷＯ２００８／０３２７６７号公報に準拠した部分α化したコーンスターチを用いた条件では、それぞれの打錠圧において、実施品は比較品に比べ崩壊時間をほぼ維持しつつ、高い硬度を有していた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１３４】
【特許文献１】特開平６−２０５９５９号公報
【特許文献２】特開昭６２−２６５２９５号公報
【特許文献３】特許第３４４７０４２号公報
【特許文献４】特許第３４９１８８７号公報
【特許文献５】特許第３９１０９３９号公報
【特許文献６】特開平７−１８４５９０号公報
【特許文献７】特開２００４−２２９０号公報
【図１】
2010021300.tif 000014
【図２】
2010021300.tif 000015
【国際調査報告】
2010021300.tif 000016
2010021300.tif 000017
2010021300.tif 000018
2010021300.tif 000019
2010021300.tif 000020
2010021300.tif 000021