(57)【要約】本発明は、省エネルギー、低コスト及び工程時間の短縮を行うことに加え、凍結処理及び乾燥処理による損傷が抑えられた凍結乾燥体の製造方法及びその製造装置を提供することを目的とする。電磁波を用いて対象物の凍結乾燥を行う方法であって、少なくとも電磁波を印加した環境下にて対象物を凍結させる凍結工程と、少なくとも電磁波を印加した環境下にて凍結された対象物を減圧乾燥させる減圧乾燥工程とを含むことを特徴とする凍結乾燥方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥体の製造方法であって、
少なくとも電磁波を印加した環境下にて、前記凍結乾燥体の原料である対象物を凍結させる凍結工程と、
少なくとも電磁波を印加した環境下にて、凍結された前記対象物を減圧乾燥させる減圧乾燥工程とを含む
ことを特徴とする凍結乾燥体の製造方法。
【請求項２】
凍結工程は、電磁波及び磁場を印加した環境下にて行い、減圧乾燥工程は、電磁波及び磁場を印加した環境下にて行う請求項１に記載の凍結乾燥体の製造方法。
【請求項３】
減圧乾燥工程は、一次減圧乾燥工程及び二次減圧乾燥工程を含む請求項１又は２に記載の凍結乾燥体の製造方法。
【請求項４】
磁場は静磁場である請求項１、２又は３に記載の凍結乾燥体の製造方法。
【請求項５】
対象物は１種類以上の薬物及び水分を含有する薬物含有物である請求項１、２、３又は４に記載の凍結乾燥体の製造方法。
【請求項６】
薬物の少なくとも１種は、タンパク質である請求項５に記載の凍結乾燥体の製造方法。
【請求項７】
タンパク質は、生理活性タンパク質である請求項６に記載の凍結乾燥体の製造方法。
【請求項８】
生理活性タンパク質は、抗体タンパク質、抗原タンパク質、アレルゲンタンパク質からなる群より選択される少なくとも１種である請求項７に記載の凍結乾燥体の製造方法。
【請求項９】
凍結乾燥体を製造する凍結乾燥装置であって、
前記凍結乾燥体の原料である対象物を凍結させる凍結手段と、
凍結された前記対象物の雰囲気圧を減圧させる減圧手段と、
前記対象物に電磁波を印加するよう電磁波を発生させる電磁波発生手段とを有する
ことを特徴とする凍結乾燥装置。
【請求項１０】
対象物に磁場を印加するよう磁場を発生させる磁場発生手段を有する請求項９に記載の凍結乾燥装置。
【請求項１１】
磁場発生手段は、静磁場を発生させる静磁場発生手段である請求項１０に記載の凍結乾燥装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、凍結乾燥体の製造方法及びその製造装置に関する。特に本発明は、磁場及び電磁波を印加した環境下にて凍結処理及び乾燥処理をする凍結乾燥体の製造方法及びその製造装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
凍結乾燥法は、食品及び医薬品等の製造に汎用されている技術であり、食品及び医薬品等に分類される物質を保存するために、これらの物質の水分のほとんど全てを除去する工程である。「フリーズドライ」とも呼ばれる凍結乾燥法は、対象となる物質を凍結させ、凍結した物質を減圧下に置き、そして凍結した物質中の水分が昇華により気体化するように加熱することにより遂行される。【０００３】
ここで、減圧下において凍結した物質中の水分を昇華させるためには、昇華熱を補う必要がある。昇華熱を補う方法としては対流加熱があるが、減圧下においては物質周囲の気体分子が相対的に少ないため、加熱効果が比較的低くなる。このため、従来の凍結乾燥工程では伝導加熱がよく用いられてきた。伝導加熱では通常、対象となる物質を加熱した面に接触するように配置し、伝導エネルギーにより物質の外部から内部が加熱されるため、内部加熱は伝導電熱に依存する。【０００４】
この方法の問題の一つは、接触面が乾燥するにつれて、接触面がより高い絶縁性の絶縁体となり、これにより物質内部への伝熱を次第に妨げるようになることである。さらに、物質の内部の水分の昇華が完了する前に接触面又は加熱面が過度に加熱されると、物質は損傷を受けうる。このため、凍結乾燥処理の工程中に与える伝導熱の量を注意深く制御する必要がある。この制約の結果として、従来の凍結乾燥処理はかなりの時間を必要とする場合がある。例えば、果物または野菜を対象とした従来の凍結乾燥の典型的な時間は、対象の農産物の形状、種類及び量によるが、８〜４０時間の範囲内にある。なお、対象となる物質の外部への過熱は損傷の原因となりうるため、単に熱量を増加することでは凍結乾燥工程を速めることはできない。また、乾燥段階における過度の加熱は、食品においては、風味、ビタミン、抗酸化物質等の劣化、医薬品においては、先の食品と同様に風味、ビタミン、抗酸化物質などの劣化に加え、薬物や添加剤等の変性を招く恐れがある。【０００５】
例えば、特許文献１では、タンパク質含有溶液を約−３００〜−１０℃／分の冷却速度で凍結後、乾燥することにより、高次構造を高く保持した安定なタンパク質粉体の簡便な製造法が提案されている。また、特許文献２では、特定の糖類、多糖類及び可食性高分子等を組み合わせ安定化剤と薬物とを含む溶液を凍結乾燥することにより得られた医薬組成物が提案されている。このように、医薬品分野において凍結乾燥法を用いる場合は、製造方法及び／又は添加剤等を検討し、製剤の安定性を図る必要がある。【０００６】
また、従来の凍結乾燥法における対流加熱及び伝導加熱は、エネルギー消費の大きい技術であり、省エネルギー、低コストの観点から工程時間を短縮できる技術が求められている。【０００７】
近年、食品分野においては、凍結工程で静磁場及び電磁波を用い、被冷凍物に含まれる細胞等における氷晶の大きさをコントロールすることで、被冷凍物に含まれる細胞等の構造を破壊することなく、よりよい凍結状態とすることが知られている（特許文献４：特許第５４３９６５５号、特許文献５：国際公開第０１／０２４６４７号）。さらに、凍結乾燥処理における乾燥工程で、マイクロ波等の電磁波を使用することも提案されている。電磁気的なエネルギーは伝導エネルギーとは異なり、物質の外層を通り抜けて内部を熱し、物質中の水分の昇華速度を速める。つまり、電磁気的なエネルギーであるマイクロ波エネルギーを使用することで、乾燥時に必要な昇華熱を効率的に補い、乾燥時間及びエネルギーを減らすことができることが知られている（特許文献３：特開２０１６−５２７４６８号公報）。しかし、上述の静磁場及び電磁波を用いた凍結工程は、従来の凍結乾燥法では用いられていなかった。なぜならば、被冷凍物中の氷晶が小さいと、続く乾燥工程で氷が昇華しにくくなり、省エネルギー、低コスト及び工程時間短縮の観点から望ましくないためである（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】再公表ＷＯ０１／０２１１８７号公報
【特許文献２】特開２０１３−１４２０７７号公報（安定化剤を用いた凍結乾燥製剤）
【特許文献３】特開２０１６−５２７４６８号公報
【特許文献４】特許第５４３９６５５号
【特許文献５】国際公開第０１／０２４６４７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍ．Ｗ．Ｗｏｏ  ａｎｄ  Ａ．Ｓ．Ｍｕｊｕｍｄａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２８：  ４３３−４４３，  ２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記現状に鑑み、省エネルギー、低コスト及び工程時間の短縮を行うことに加え、凍結処理及び乾燥処理による損傷が抑えられた凍結乾燥体の製造方法とその製造装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、凍結工程及び減圧乾燥工程の両工程において、電磁波を印加して凍結乾燥させる方法は、通常の凍結乾燥法と比較して、製造工程短縮の観点で優位であることを見出し、さらに、この製造方法により得られた凍結乾燥体は、通常の凍結乾燥法によって得られたものと比較して、水分含有量が低く、安定性及び品質の観点からも優位であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、凍結乾燥体の製造方法であって、少なくとも電磁波を印加した環境下にて、前記凍結乾燥体の原料である対象物を凍結させる凍結工程と、少なくとも電磁波を印加した環境下にて、凍結された前記対象物を減圧乾燥させる減圧乾燥工程とを含むことを特徴とする凍結乾燥体の製造方法である。
上記凍結工程は、電磁波及び磁場を印加した環境下にて行い、上記減圧乾燥工程は、電磁波及び磁場を印加した環境下にて行うことが好ましい。
また、上記減圧乾燥工程は、一次減圧乾燥工程及び二次減圧乾燥工程を含むことが好ましい。
また、上記磁場は静磁場であることが好ましい。
また、上記対象物は１種類以上の薬物及び水分を含有する薬物含有物であることが好ましい。
また、上記薬物の少なくとも１種は、タンパク質であることが好ましい。
また、上記タンパク質は、生理活性タンパク質であることが好ましい。
また、上記生理活性タンパク質は、抗体タンパク質、抗原タンパク質、アレルゲンタンパク質からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。【００１３】
また、本発明は、凍結乾燥体を製造する凍結乾燥装置であって、前記凍結乾燥体の原料である対象物を凍結させる凍結手段と、凍結された前記対象物の雰囲気圧を減圧させる減圧手段と、前記対象物に電磁波を印加するよう電磁波を発生させる電磁波発生手段とを有することを特徴とする凍結乾燥装置でもある。
上記凍結乾燥装置は、対象物に磁場を印加するよう磁場を発生させる磁場発生手段を更に有することが好ましい。
また、上記磁場発生手段は、静磁場を発生させる静磁場発生手段であることが好ましい。
以下、本発明を詳細に説明する。【００１４】
本発明の凍結乾燥体の製造方法は、少なくとも電磁波を印加した環境下にて上記凍結乾燥体の原料である対象物を凍結させる凍結工程と、少なくとも電磁波を印加した環境下にて凍結された上記対象物を減圧乾燥させる減圧乾燥工程とを含むことを特徴とする凍結乾燥体の製造方法である。
本発明における凍結乾燥方法は、特に限定されず、従来の凍結乾燥方法を使用することができる。例えば、凍結方法としては、エアーブラスト方式（空気凍結）、リキッド方式（液体凍結）、コンタクト方式（接触式凍結）、液化ガス方式等が挙げられ、エアーブラスト方式又はコンタクト方式が好ましい。また、乾燥方法としては、従来の凍結乾燥方法と同様に減圧乾燥（真空乾燥）が好ましい。【００１５】
本発明における凍結工程及び減圧乾燥工程の少なくとも一部では、同一又は異なる周波数の電磁波を印加することができる。さらに、減圧乾燥工程の初期段階、中期段階、後期段階の各段階で、同一又は異なる周波数の電磁波を印加することとしてもよく、また、電磁波を印加しない時間を設けてもよい。
対象物に電磁波を印加する手段としては、例えば、電磁波のパルスを発生させる電磁波発振器、増幅アンプ及び電磁波出力アンテナにより主に構成される電磁波発生手段を用いることができる。ただし、本発明においては、上述の構成に限定されることなく、公知の電磁波発生手段を用いることができる。【００１６】
また、本発明における凍結工程及び減圧乾燥工程は、電磁波及び磁場を印加した環境下にて行うこともできる。
本発明における磁場としては、静磁場及びパルス磁場を用いることが出来るが、簡便性の観点から静磁場が好ましい。
上記静磁場とは、時間とともに磁場強度が変化しない磁場をいう。静磁場を印加する手段としては特に限定されないが、例えば、磁石、半導体プロセスで製造される磁気ヘッド、微小コイルを配列して電気を流す等が挙げられるが、コストの点から例えばアルニコ磁石、フェライト磁石、サマリウム系磁石またはネオジム磁石等の永久磁石を用いるのが好ましい。特に、安価で、高い透磁率を持ち様々な用途に用いられているフェライト磁石が好ましい。
また、本発明の電磁波は、周波数帯が１〜１ＴＨｚ程度の非電離放射線をいう。非電離放射線としては、たとえばミリ波、センチ波、極超短波等のいわゆるマイクロ波を用いることができる。【００１７】
本発明における凍結工程では、対象物に、所定周波数の電磁波を印加した状態で、対象物の温度が室温（２５℃）から−２０℃〜−８０℃になるように凍結させる。凍結温度は、好ましくは、−４０〜−７０℃であり、より好ましくは−６０℃である。また、凍結工程において、電磁波に加え磁場を印加することもできる。
また、上記凍結工程の少なくとも一部において、対象物に対し電磁波及び／又は磁場を印加することができ、対象物に対し電磁波及び／又は磁場を印加しない時間を設けることとしてもよい。【００１８】
本発明における減圧乾燥工程では、凍結された対象物の周りの雰囲気圧を昇華が可能な圧力まで低減させ、上記対象物の周りの雰囲気温度を昇華が可能な温度まで上昇させ、次に凍結された対象物中の水分が昇華するように所定周波数の電磁波を印加し乾燥させる。
上記対象物の周りの雰囲気圧を低減させる場合、凍結された対象物を真空層に入れ、真空層内の圧力を低減することによって雰囲気圧を低減してもよい。減圧乾燥工程においては、一次減圧乾燥工程及び二次減圧乾燥工程で同一又は異なる減圧状態とすることもでき、同一又は異なる温度状態とすることもできる。さらに、上記対象物の周りの雰囲気温度を、一次減圧乾燥工程では凍結状態を維持できる程度の温度まで上昇させ、二次減圧乾燥工程では０℃以上で上記対象物の品質に問題を生じない程度の温度まで上昇させることにより、上記対象物の乾燥を促すこともできる。
上述の凍結工程及び減圧乾燥工程は、凍結乾燥庫を用いて行うこととしてもよいし、凍結工程及び減圧乾燥工程を別々の手段、例えば、凍結庫及び真空層等を用いて行うこととしてもよい。しかしながら、凍結乾燥装置の小型化の面から凍結乾燥庫を用いることが好ましい。
減圧乾燥工程においては、対象物の周りの雰囲気温度を、凍結工程における温度から減圧乾燥工程における温度に昇温させるため、従来の凍結乾燥装置に用いられるヒーター等の構成を用いることもできる。
また、減圧乾燥工程において、電磁波に加え磁場を印加することもできる。なお、上記減圧乾燥工程の少なくとも一部において、対象物に対し電磁波及び／又は磁場を印加することができ、対象物に対し電磁波及び／又は磁場を印加しない時間を設けることとしてもよい。【００１９】
対象物に電磁波を印加するために用いる電磁波発生手段は、電磁波出力を制御する制御手段を有していてもよい。電磁波出力を制御するとは、すなわち、対象物の「単位質量（例えば、キログラム）あたりの出力（例えば、ワット数）」を制御することにより、対象物の質量の減少に応じて電磁波出力を制御することをいう。例えば、減圧乾燥工程の進行（氷の昇華）に伴い対象物の質量は変化するため、こうすることで効率的に昇華熱を補うことが出来る。
また、電磁波は、減圧乾燥工程において連続的に印加されてもいいし、間欠的に印加されてもよい。
また、減圧乾燥工程を、一次減圧乾燥工程及び二次減圧乾燥工程の二段階で構成し、一次減圧乾燥工程で、過熱点を生じさせずに対象物に対して印加可能な最も高い電磁波出力を決定し、決定された高い出力の電磁波を印加し、二次減圧乾燥工程で対象物の質量減少に応じて、出力が制御された電磁波を印加することとしてもよい。また、二次減圧乾燥工程においては、対象物の含水量は非常に少ないため、対象物が過熱しないために十分に低い出力に制御された電磁波を印加することとしてもいいし、電磁波を印加しないこととしてもよい。
また、対象物内の熱の均等化が可能になるように電磁波出力の印加を所定の時間止めて、断続的に印加することとしてもよい。【００２０】
また、電磁波発生手段は、凍結された対象物の温度が設定温度を超えているか判定する温度判定手段を有していてもよい。対象物中の氷晶の大半が昇華した後、対象物は熱損傷を受けやすくなる。そのため、対象物の熱損傷を避けるため、対象物の一部または全部が設定温度を超える温度に到達したかを判断し、電磁波出力を低減するように制御することが好ましい。対象物の温度を検出するための手段は、局部的な過熱点を検出するために複数の箇所の温度を監視してもよい。【００２１】
本発明における減圧乾燥工程において、上記設定温度は、−６０〜０℃の範囲内で設定することができる。また、設定温度として、閾温度を選択してもよい。閾温度は平衡温度に依存しうる。例えば、減圧乾燥工程の初期段階（一次減圧乾燥工程）において、平衡温度が例えば−２０℃であるとすると、この時点で、０℃の局部温度は熱暴走の高いリスクを示す可能性がある。しかし、減圧乾燥工程の後期段階（二次減圧乾燥工程）において平衡温度が上昇すると、０℃の局部温度であってもよい場合がある。したがって、閾温度は、対象物の平衡温度の差の観点から決定してもよく、一定値であってもよく、また、他の方法で計算してもよい。【００２２】
また、設定温度は、対象物の特性、処理工程時間の経過、望ましい減圧乾燥時間または最終的に得られる凍結乾燥体の望ましい特徴の何れかに基づいて選択してもよい。例えば、対象物が、１種類以上の薬物及び水分を含有する薬物含有物である場合、一次減圧乾燥工程の設定温度を−１０℃〜−４０℃に設定することが好ましく、より好ましくは−２０℃である。更に、二次減圧乾燥工程の設定温度を１０℃〜３５℃に設定することが好ましく、より好ましくは２０℃〜３０℃である。
温度の監視については、例えば、電磁波の使用に対応可能である赤外線カメラによって行ってもよい。【００２３】
このように、電磁波を印加した環境で凍結乾燥体の原料である対象物を凍結させると、対象物中の自由水（水分子）が振動し続け、氷結晶の成長を阻害し、細かい氷結晶が生成される。よって、細胞等の構造を過度に破壊することなく凍結させることができる。
さらに、凍結工程において磁場を印加することにより、対象物中の水分子は磁場の方向に配向され、Ｎ極、Ｓ極のいずれかを向くが、それらは同数ではなく、その差によって正味磁場を生じ、更に、印加された磁場方向を軸とした歳差運動を開始する。よって、これによっても氷結晶の成長が阻害され、電磁波と合わせて印加することで、より細かい氷結晶を生成させることができ、細胞等の構造の破壊を防ぐことができる。また、上記磁場が静磁場である場合は、一方向性で略均等な磁場によって、対象物中の水分子が所定の間隔を置いてほぼ均等に配列した状態となり、このような状態で印加される電磁波によって水分子が振動し、所定の間隔を確保した状態で微細な氷結晶を生成されると考えられる。
次に、電磁波を印加した環境で凍結した対象物を減圧乾燥する工程では、対象物中に分散している各々の氷結晶に対し電磁波が印加され、氷分子の励起を促し、熱を生成させる。ここで、氷の分子は水分子ほど自由に振動しにくいため、凍結した対象物を減圧乾燥する際に、対象物中の一部は水分子となっており、その他の部分がまだ氷結晶であると、水分子の方が多くのエネルギーを吸収し急激に昇温しうるため、対象物がこの熱を十分に早く放熱できない場合、過加熱となり、その一部に損傷を与える原因となりうる。しかしながら、本発明においては、上述のとおり凍結した対象物中の氷結晶が微細であり、電磁波を印加することにより微細な氷結晶が、略同様に昇華するため、過加熱による損傷が抑えられ、乾燥時間を短縮しても対象物をムラなく充分乾燥させることができる。
よって、対象物が本来有する特性（例えば、食品であれば触感、外観、栄養素等、薬物であれば薬物活性等）を損なうことなく凍結乾燥をすることが出来る。【００２４】
本発明における凍結乾燥体の原料である対象物としては、特に限定されないが、肉、魚、野菜及び果物等の生鮮食品等を含む食材、食材を加工した食品及び機能性食品、薬物、医薬品、医薬部外品、天然由来成分を含む化粧品及びこれらと水分との混合物等を用いることが出来る。なかでも、上記対象物としては１種類以上の薬物及び水分を含有する薬物含有物が好ましい。【００２５】
本発明にける凍結乾燥体の原料である対象物に含まれる薬物としては、生物学的又は薬理学的に活性な活性成分であれば特に制限されないが、凍結乾燥に望ましい薬物であることが好ましい。
例えば、生理活性を有するポリペプチド及び、解熱・鎮痛・抗炎症薬、痛風・高尿酸血症治療薬、催眠・鎮静薬、睡眠導入剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁剤、抗パーキンソン剤、抗癲癇剤、オピオイドアゴニスト、喘息治療剤、麻酔剤、抗不整脈剤、関節炎治療剤、鎮痙剤、ＡＣＥインヒビター、鬱血除去剤、抗生物質、自律神経系作用薬、脳循環代謝改善薬、アレルギー治療薬、抗狭心症薬、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、強心薬、分娩促進剤、利尿薬、降圧薬、血管収縮薬、血管拡張薬、高脂血症用薬、昇圧薬、気管支拡張薬、消化性潰瘍治療薬、健胃・消化薬、下剤、整腸薬、制酸薬、糖尿病薬、ホルモン製剤、ビタミン製剤、骨粗しょう症薬、抗菌薬、化学療法剤、抗腫瘍剤、筋弛緩剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、中枢神経系用薬、鎮暈剤、循環器官用薬、呼吸促進剤、止しゃ剤、利胆剤、消化器官用薬、泌尿器官用剤、肝臓疾患用剤抗高血圧剤、抗低血圧剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、制吐剤、抗感染症剤、抗新生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、止痒剤、骨調節剤、心血管剤、コレステロール低下剤、抗マラリア剤、喫煙を中止するための薬剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻詰り用薬剤、ドパミン作動剤、消化管用薬剤、神経筋遮断剤、副交感神経作動剤、プロスタグランジン、興奮薬、食欲抑制剤、甲状腺剤または抗甲状腺剤、抗偏頭痛剤、抗肥満剤および抗炎症剤などの様々なペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、多糖、リポペプチド、リポタンパク質、リポ多糖、低分子化合物、抗体、抗原、毒素、およびワクチンなどを挙げることもできる。
上記薬物は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。【００２６】
薬物の具体例としては、以下に限定されないが、インスリン、グルカゴン、ロイプロリド、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、血管内皮成長因子、エリスロポエチン、ヘパリン、シクロスポリン、オキシトシン、チロシン、エンケファリン、チロトロピン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、バソプレシン、バソプレシン類似体、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキンＩＩ、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、メラニン細胞刺激ホルモン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−２、カタカルシン、コレシステキニン−１２、コレシステキニン−８、エキセンディン、ゴナドリベリン関連ペプチド、インスリン様タンパク質、ロイシン−エンケファリン、メチオニン−エンケファリン、ロイモルフィン、ニューロフィジン、コペプチン、ニューロペプチドＹ、ニューロペプチドＡＦ、ＰＡＣＡＰ関連ペプチド、膵臓ホルモン、ペプチドＹＹ、ウロテンシン、腸ペプチド、副腎皮質刺激ペプチド、上皮成長因子、プロラクチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアゴニスト、成長ホルモン放出因子、ソマトスタチン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、チロトロピン放出ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、ヘパリナーゼ、インフルエンザワクチン用抗原、破傷風毒素、ジフテリア毒素、癌抗原タンパク、癌抗原ペプチド、β−アミロイド、免疫グロブリン、肝硬変治療用ｓｉＲＮＡ、癌治療用ｓｉＲＮＡ、および、ブロムヘキシン、グラニセトロン、ゾルミトリプタン、スマトリプタンなどの低分子化合物など、ならびにそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられる。また、適宜２種類以上の薬物を供用することも可能である。【００２７】
上記生理活性タンパク質とは、哺乳動物、特にヒトの生理活性タンパク質と実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天然由来のもの、および遺伝子組換え法により得られるものが含まれる。遺伝子組換え法によって得られるタンパク質には天然タンパク質とアミノ酸配列が同じであるもの、または該アミノ酸配列の１若しくは複数を欠失、置換、または付加したもので上記生物学的活性を有するものが含まれる。【００２８】
また、上記生理活性タンパク質としては、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体等の抗体タンパク質、抗体と特異的に結合する抗原タンパク質、アレルギー反応を引き起こすアレルゲンタンパク質、レクチンタンパク質、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、成長ホルモン、インシュリンおよびプロラクチン等のタンパク質ホルモン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、エリスロポエチン(ＥＰＯ)およびトロンボポエチン等の造血因子、インターフェロン、ＩＬ−１およびＩＬ−６等のサイトカイン、組織プラスミノーゲン活性化因子(ｔＰＡ)、ウロキナーゼ、血清アルブミン、血液凝固第ＶＩＩＩ因子、レプチン、幹細胞成長因子(ＳＣＦ)、インスリン並びに副甲状腺ホルモン、増殖因子、酵素等が挙げられるが、これらに限定されない。【００２９】
また、上記抗体タンパク質としては、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、２特異性抗体、抗体様ポリペプチド、例えばキメラ抗体およびヒト化抗体等が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、任意の公知の技術、例えば酵素的切断、ペプチド合成および組み換え技術によって提供される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体フラグメント（抗原結合フラグメント）も含み、生成される抗体は、任意のアイソタイプを有し得る。【００３０】
また、上記抗原タンパク質としては、細菌やウイルスに対する免疫応答を惹起し得る任意の免疫原性のタンパク質又はペプチドが挙げられる。【００３１】
上記アレルゲンタンパク質としては、アレルギー疾患を持っている人の抗体と特異的に反応し、免疫応答を惹起し得る任意の免疫原性のタンパク質又はペプチドが挙げられる。
具体的には、樹木類の花粉に由来するアレルゲン（アカシア、ハンノキ、ビロードアオダイモ、セイヨウブナ、白樺、カエデ、山スギ、赤スギ、ハコヤナギ、ヒノキ、アメリカニレ、アキニレ、トガサワラ、ゴムの木、ユーカリの木、エノキ、ヒッコリー、アメリカシナノキ、サトウカエデ、メスキート、カジノキ、コナラ属、オリーブ、ペカン、コショウ、マツ、イボタツキ、ロシアオリーブ、アメリカスズカケ、ニワウルシ、クロクルミ、クロヤナギ等）、草木類の花粉に由来するアレルゲン（ワタ、ギョウギシバ、ナガハグサ、スズメノチャヒキ、トウモロコシ、ヒロハウシノケグサ、セイバンモロコシ、カラスムギ、カモガヤ、コヌカグサ、ホソムギ、コメ、ハルガヤ、オオアワガエリ、ヒユ、アカザ、オナモミ、ギシギシ、セイタカアワダチソウ、イソホウキ、シロザ、キンセンカ、イラクサ、アオビエ、ヘラオオバコ、オオブタクサ、ブタクサ、ブタクサモドキ、ノハラヒジキ、ヤマヨモギ、エニシダ、ヒメスイバ等）、虫由来のアレルゲン（カイコ、ダニ、ミツバチ、スズメバチ、アリ、ゴキブリ等）、菌由来のアレルゲン（アルテルナリア、アスペルギルス、ボツリヌス、カンジダ、セファロスポリウム、カーブラリア属、エピコッカム菌、表皮菌、フザリウム属、ヘルミントスポリウム属、連鎖クラドスポリウム、ケカビ、ペニシュリウム、ファーマ属、プルラリアプルランス、クモノスカビ等）、動物の体毛由来のアレルゲン（犬、猫、鳥等）、ハウスダスト由来のアレルゲンタンパク質、食物由来のアレルゲン等が挙げられ、アレルギー疾患を持っている人の抗体と特異的に反応する抗原タンパク質であれば特に限定されない。【００３２】
ここで、現在、患者の多いスギ花粉アレルギー症の減感作療法が望まれていることからも、上記アレルゲンタンパク質は、スギ花粉アレルゲンタンパク質であることが好ましい。
上記スギ花粉アレルゲンタンパク質とは、スギ花粉より抽出されたアレルギー疾患を持っている人の抗体と特異的に反応する抗原性を有するタンパク質、該タンパク質とアミノ酸レベルで相同性の高いタンパク質を有効成分としてなる群より選ばれる１種類以上を含むものが挙げられる。【００３３】
上記スギ花粉より抽出された抗原性を有するタンパク質としては、スギ花粉特異的ＩｇＥ抗体の産生を誘導できるような、スギ花粉中に含まれるタンパク質が挙げられる。このスギ花粉中に含まれるタンパク質は、メジャースギ花粉アレルゲンタンパク質とマイナースギ花粉アレルゲンタンパク質とからなる。
なお、花粉に含まれるいくつかのスギ花粉エキスの内で、大多数の患者が強く感作されている成分をメジャースギ花粉アレルゲンタンパク質といい、一部の患者のみが感作されている成分をマイナースギ花粉アレルゲンタンパク質という。【００３４】
本発明における凍結乾燥体に対する上記アレルゲンタンパク質の配合量としては、その性質などによっても異なるが、上記凍結乾燥体の全量に対して、通常１×１０−１０〜６０重量％であることが好ましい。１×１０−１０重量％未満であると、減感作療法に適さないものとなることがあり、６０重量％を超えると、本発明の医薬組成物を用いた製剤の強度が著しく低下し、保型性に問題が生じる可能性がある。【００３５】
本発明における薬物含有物は、少なくとも１種類以上の薬物及び水分を含むものであり、剤形は特に限定されないが、液剤、ゲル剤、半固形剤等が挙げられ、液剤及びゲル剤が好ましく、液剤がより好ましい。また、これらの区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。【００３６】
また、凍結乾燥体を製造する凍結乾燥装置であって、上記凍結乾燥体の原料である対象物を凍結させる凍結手段と、凍結された上記対象物の雰囲気圧を減圧させる減圧手段と、上記対象物に電磁波を印加するよう電磁波を発生させる電磁波発生手段とを有することを特徴とする凍結乾燥装置も、本発明の一つである。
上記凍結手段と上記減圧手段としては従来の凍結乾燥装置における凍結手段及び減圧手段の構成を用いることが出来る。
また、上記凍結乾燥装置は、さらに対象物に磁場を印加するよう磁場発生手段を有することができ、上記磁場発生手段は、静磁場を発生させる静磁場発生手段であることが好ましい。【００３７】
本発明の凍結乾燥装置は、凍結乾燥庫内を冷却する凍結手段と、上記凍結乾燥庫内を減圧又は真空に保つ減圧手段とを有し、さらに、上記凍結乾燥庫内の所定位置に載置される対象物に、所定周波数の電磁波を連続又は間欠的に印加する電磁波発生手段を有している。
さらに、本発明の凍結乾燥装置は、上記対象物を間に挟むように上記凍結乾燥庫に設置され磁場を印加する磁場発生手段を有していてもよく、上記磁場発生手段は、一方向性で略均等な磁力線を発生させる静磁場発生手段であることが好ましい。磁場発生手段を有する場合、上記電磁波発生手段は、磁場発生手段から発生する磁力線に対し直交する方向から上記対象物に電磁波を印加するよう構成されていることが好ましい。
ここで、上記静磁場発生手段は、凍結乾燥庫内に載置される対象物を間に挟むように構成されておればよく、例えば、コの字型形状の静磁場発生手段、離間している一対の静磁場発生手段等とすることができる。また、静磁場発生手段における磁場発生部の形状は一方向に略直線状に磁力線が走るように構成されていることが好ましく、形状は限定されない。
また、上記電磁波発生手段は、電磁波発振器、増幅アンプ及び電磁波出力アンテナにより主に構成されるが、他にも、上述の通り、電磁波の出力を制御するための制御手段や、対象物の温度を検出し、所定の設定温度に達しているか否かを判定する温度判定手段等を備えていてもよい。
また、上記減圧手段は、上記凍結乾燥庫内を所定の圧力に保持するために、凍結乾燥庫内の圧力を検出し、所定の設定圧力に達しているか否かを判定する圧力判定手段、及び、判定手段からの信号に応じて減圧手段を制御する制御手段等を備えていることが好ましい。
また、凍結乾燥庫内の温度を制御するための温度制御手段を備えていることが好ましい。【００３８】
また、薬物を含有する凍結乾燥体（以下、凍結乾燥製剤ともいう。）を製造する場合には、安価に、そして簡便に製造する観点から、通常医薬品注射剤を凍結乾燥するときに使用される凍結乾燥装機の棚（凍結乾燥棚）で行うことができる。本発明における凍結乾燥装置は、上記凍結乾燥機に、上述の電磁波発生手段及び磁場発生手段等を組み合わせた構成とすることができる。
このような凍結乾燥機に関しては、小林正和著「医薬品製造と凍結乾燥技術」（製剤と機械、Ｎｏ．１７〜２３、２５〜３５、３８〜４６）に詳細に記載されている。それによると、通常のブラインを用いる冷却では凍結乾燥棚を−７０℃まで温度を下げることが可能である。これらの凍結乾燥機としては、例えば、共和真空技術株式会社製（例、ＲＬシリーズ、ＲＬＣシリーズ、ＲＬＥシリーズ、Ｒ２Ｌシリーズ、Ｒ２ＬＷシリーズ、またはＴｒｉｏｍａｓｔｅｒシリーズ）、日本真空技術株式会社製（例、ＤＦシリーズ、ＤＦＭシリーズ）等が挙げられる。また、これらの凍結乾燥機の予備凍結庫は本来医薬品注射剤製造用に無菌無塵に対応できるように設計されていることから、凍結乾燥製剤の製造に適している。凍結乾燥機の一次媒体として液化ガスを用いて、二次媒体を介して導入することにより、凍結乾燥棚の温度を通常のブラインで達成されるより更に低下させることも可能である。例えば、一次媒体として液体窒素を用い、二次媒体としてハイドロフルオロエーテル（ＨＦＥ：スリーエム（３Ｍ）社製）を介して冷却すれば、ＨＦＥ−７１００（スリーエム（３Ｍ）社製）で−１３５℃、ＨＦＥ−７２１００（スリーエム（３Ｍ）社製）で−１１７℃まで、それぞれ冷却することが可能になる。この様な方法を用いることで、薬物含有物を直接液化ガスに接触させることが回避され、液化ガスの無菌無塵処理という困難な問題に直面する必要が無くなり、速やかに乾燥工程に移行することが可能になる。【００３９】
凍結処理は上述のような凍結乾燥機の棚の上に置かれた冷媒上で行うことができる。該冷媒は、特に限定されないが、例えば板、トレー等が挙げられる。上記板およびトレー等は平面には限定されず凹凸を有していても、弯曲していてもよい。上記板およびトレー等の材質は、静磁場及び電磁波を印加した環境に耐えられるものであればいかなる材質でもよい。
また、上記トレー等は、対象物を回転させるための機構（例えば、回転可能なドラム、ターンテーブルまたは撹拌器）を有してもよい。凍結処理及び乾燥処理を同一庫内で行う場合、このような構成とすることで、乾燥時のより均一な温度分布を確保し、過熱による対象物損傷の可能性を低くすることができる。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の凍結乾燥体の製造方法及びその装置は、従来の凍結乾燥方法と比較し、省エネルギー、低コスト及び工程時間短縮を実現し、さらに、凍結乾燥後においても対象物の特性を損なうことなく、品質及び外観保持の観点からも優れた凍結乾燥体の製造方法及びその装置である。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例１〜５、比較例１〜１５の水分量を可視的に表したグラフである。
【図２】実施例６〜９、比較例１６〜２７の水分量を可視的に表したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下に本発明の実施例を示し、更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
（実施例１）
（電磁波を印加した環境下にて凍結乾燥された凍結乾燥製剤）
（９８９．９重量部の）精製水に、ＨＰＣ−ＳＳＬ（賦形剤）（日本曹達社製）を溶解させ、５％ＨＰＣ−ＳＳＬ溶液を作製した。得られた溶液をプラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（０．５ｍＬ角型）、サクラファインテック社製）に０．５ｍＬ分注し、凍結乾燥庫内の棚板に並べ、電磁波を印加した環境下にて−６０℃で凍結させた後、電磁波を印加した環境下にて−１０℃、１．５Ｐａでの一次減圧乾燥を１２時間行い、その後、電磁波を印加した環境下にて３０℃、１．５Ｐａでの二次減圧乾燥を４．５時間行い、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を素早く乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
上記凍結乾燥条件を表１（凍結乾燥条件Ａ）に示す。
【００４４】
【表１】
2018186343.tif 000002
【００４５】
（実施例２〜５）
賦形剤の濃度及び種類を下記表２に記載のように変更した以外は実施例１と同様の操作をし、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
Ｄｅｘｔｒａｎ７０（名糖産業株式会社製）
Ｇｅｌａｔｉｎ（ニッピ株式会社製、製品名：ニッピゼラチンＳＣＦ）
Ｐｅｃｔｉｎ（三晶株式会社製、販売元：P Kelco Japan、 製品名：GENU pectin type LM-102AS-J）
【００４６】
（比較例１）
（電磁波を印加していない環境下にて凍結乾燥された凍結乾燥製剤）
凍結工程及び減圧乾燥工程で電磁波の印加を行わなかったこと以外は、実施例１と同様の条件で凍結乾燥製剤を作成し、得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
（比較例２〜５）
賦形剤の濃度及び種類を下記表２に記載のように変更した以外は比較例１と同様の操作をし、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
【００４７】
（比較例６）
（電磁波を印加した環境にて凍結された凍結乾燥製剤）
減圧乾燥工程で電磁波の印加を行わなかったこと以外は、実施例１と同様の条件で凍結乾燥製剤を作成し、得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
（比較例７〜１０）
賦形剤の濃度及び種類を下記表２に記載の内容に変更した以外は比較例６と同様の操作をし、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
【００４８】
（比較例１１）
（電磁波を印加した環境にて減圧乾燥された凍結乾燥製剤）
凍結工程で電磁波の印加を行わなかったこと以外は、実施例１と同様の条件で凍結乾燥製剤を作成し、得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
（比較例１２〜１５）
賦形剤の濃度及び種類を下記表２の内容に変更した以外は比較例１１と同様の操作をし、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
【００４９】
（凍結乾燥製剤の水分量の評価方法）
アルミ袋を開封し、凍結乾燥製剤を取り出し、素早くカールフィッシャー水分量計を用いて、製剤中の水分量を測定した。製剤重量に対する水分重量％を当該凍結乾燥製剤の水分量（％）とした。結果を表２及び図１のグラフに記載した。
【００５０】
【表２】
2018186343.tif 000003
【００５１】
表２及び図１のグラフ結果から、凍結工程及び減圧乾燥工程の両工程で電磁波の印加を行った凍結乾燥製剤は、同一の凍結乾燥時間で製造された製剤中、最も水分含有量が低くなる傾向にあった。このことから、凍結工程及び減圧乾燥工程の両工程で電磁波を印加することにより、凍結乾燥を効率的に行うことができ、省エネルギー、低コスト及び工程時間を短縮し、さらに製剤の品質保持の面においても効果的であることを見出した。
【００５２】
（実施例６）
（電磁波及び静磁場を印加した環境下にて凍結乾燥された凍結乾燥製剤）
（９８９．９重量部の）精製水に、ＨＰＣ−ＳＳＬ（賦形剤）（日本曹達株式会社）を溶解させ、５％ＨＰＣ−ＳＳＬ溶液を作成した。得られた溶液をプラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（０．５ｍＬ角型）、サクラファインテック社製）に０．５ｍＬ分注し、凍結乾燥庫内の棚板に並べ、電磁波及び静磁場を印加した環境下にて−６０℃で凍結させた後、電磁波及び静磁場を印加した環境下にて−１０℃、１．５Ｐａでの一次減圧乾燥を１２時間行い、その後、電磁波及び静磁場を印加した環境下にて３０℃、１．５Ｐａでの二次減圧乾燥を４．５時間行い、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を素早く乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
なお、本実施例６における凍結乾燥条件は、実施例１と同様の凍結乾燥条件Ａである。
（実施例７〜９）
賦形剤の濃度及び種類を下記表３に記載の内容に変更した以外は実施例６と同様の操作をし、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
Ｄｅｘｔｒａｎ７０（名糖産業株式会社製）
Ｇｅｌａｔｉｎ（ニッピ株式会社製、製品名：ニッピゼラチンＳＣＦ）
Ｐｅｃｔｉｎ（三晶株式会社製、販売元：P Kelco Japan、 製品名：GENU pectin type LM-102AS-J）
【００５３】
（比較例１６）
（電磁波及び静磁場を印加していない環境下にて凍結乾燥された凍結乾燥製剤）
凍結乾燥工程で電磁波及び静磁場の印加を行わなかったこと以外は、実施例６と同様の条件で凍結乾燥製剤を作成し、得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
（比較例１７〜１９）
賦形剤の濃度及び種類を下記表３に記載の内容に変更した以外は比較例１６と同様の操作をし、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
【００５４】
（比較例２０）
（電磁波及び静磁場を印加した環境下にて凍結された凍結乾燥製剤）
減圧乾燥工程で電磁波及び静磁場の印加を行わなかったこと以外は、実施例６と同様の条件で凍結乾燥製剤を作成し、得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
（比較例２１〜２３）
賦形剤の濃度及び種類を下記表３に記載の内容に変更した以外は比較例２０と同様の操作をし、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
【００５５】
（比較例２４）
（電磁波及び静磁場を印加した環境下にて減圧乾燥された凍結乾燥製剤）
凍結工程で電磁波及び静磁場の印加を行わなかったこと以外は、実施例６と同様の条件で凍結乾燥製剤を作成し、得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
（比較例２５〜２７）
賦形剤の濃度及び種類を下記表３に記載の内容に変更した以外は比較例２４と同様の操作をし、凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
アルミ袋を開封し、凍結乾燥製剤を取り出し、素早くカールフィッシャー水分量計を用いて、製剤中の水分量を測定した。製剤重量に対する水分重量％を当該凍結乾燥製剤の水分量（％）とした。結果を表３及び図２のグラフに記載した。
【００５６】
【表３】
2018186343.tif 000004
【００５７】
表３及び図２のグラフ結果から、凍結工程及び減圧乾燥工程の両工程で静磁場及び電磁波の印加を行った凍結乾燥製剤は、凍結工程及び／又は減圧乾燥工程で静磁場及び電磁波の印加を行っていない凍結乾燥製剤（比較例１６〜２７）に比べ、明らかに製剤中の水分含有量が低いことを確認した。このことから、電磁波及び静磁場を印加した環境下において凍結乾燥処理を行うことにより、省エネルギー、低コスト及び工程時間を短縮し、更に製剤の安定性及び品質維持の観点からも優位である製剤を得ることができることを見出した。
【００５８】
（実施例１０、１１、１２）
（電磁波及び静磁場を印加した環境にて凍結乾燥された凍結乾燥製剤）
凍結乾燥条件を上記表１（凍結乾燥条件Ａ）、下記表４（凍結乾燥条件Ｂ）又は下記表５（凍結乾燥条件Ｃ）に記載の条件に変更し、賦形剤をＤｅｘｔｒａｎ７０（名糖産業株式会社製）に変更し、１０％Ｄｅｘｔｒａｎ７０溶液を用いたこと以外は、実施例６と同様の操作を行い、凍結乾燥製剤（実施例１０〜１２）を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
（比較例２８、２９、３０）
（電磁波及び静磁場を印加していない環境にて凍結乾燥された凍結乾燥製剤）
凍結乾燥条件を上記表１（凍結乾燥条件Ａ）、下記表４（凍結乾燥条件Ｂ）又は下記表５（凍結乾燥条件Ｃ）に記載の条件に変更し、賦形剤をＤｅｘｔｒａｎ７０（名糖産業株式会社製）に変更し、１０％Ｄｅｘｔｒａｎ７０溶液を用いたこと以外は、比較例１６と同様の操作を行い、凍結乾燥製剤（比較例２８〜３０）を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
次に、アルミ袋を開封し、凍結乾燥製剤を取り出し、素早くカールフィッシャー水分量計を用いて、製剤中の水分量を測定した。製剤重量に対する水分重量％を当該凍結乾燥製剤の水分量（％）とした。結果を表６に記載した。
【００５９】
【表４】
2018186343.tif 000005
【００６０】
【表５】
2018186343.tif 000006
【００６１】
【表６】
2018186343.tif 000007
【００６２】
表６の結果から、実施例１０及び１１を比較すると、実施例１１における一次減圧乾燥の時間は実施例１０におけるものと比較して半分の時間であるにもかかわらず、得られた製剤中の水分量は同程度のものであった。さらに、実施例１２における一次減圧乾燥時間は実施例１０におけるものと比較して３分の１の時間であるにもかかわらず、得られた製剤中の水分量は、同程度のものであった。一方、比較例２８及び２９を比較すると、一次減圧乾燥工程の時間の長さに応じて、水分量が増加している。
以上より、電磁波及び静磁場を印加した環境下において凍結乾燥処理を行うことにより、省エネルギー、低コスト及び工程時間を短縮し、更に安定性及び品質維持の観点からも優位である製剤を得ることができる。
【００６３】
（実施例１３〜１７）
（一次減圧乾燥工程をごく短時間の条件とした場合の凍結乾燥製剤）
１０％Ｄｅｘｔｒａｎ７０溶液をプラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（２．０ｍＬ丸型）、サクラファインテック社製）に２．０ｍＬ分注し、凍結乾燥庫内の棚板に並べ、電磁波及び静磁場を印加した環境下にて−６０℃で凍結させた後、電磁波及び静磁場を印加した環境下にて−１０℃、１．５Ｐａでの一次減圧乾燥を４時間行い、その後、電磁波及び静磁場を印加した環境下にて３０℃、１．５Ｐａでの二次減圧乾燥を４．５時間行い、複数の凍結乾燥製剤（実施例１３〜１７）を得た。得られた凍結乾燥製剤を素早く乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
なお、本実施例１３〜１７における凍結乾燥条件は、実施例１２と同様の凍結乾燥条件Ｃである。
（試験例１〜５）
凍結工程及び減圧乾燥工程で静磁場を印加しなかったこと以外は実施例１３〜１７と同様の操作を行い、複数の凍結乾燥製剤（試験例１〜５）を得た。得られた凍結乾燥製剤を乾燥したアルミ袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密閉した。
次に、アルミ袋を開封し、凍結乾燥製剤を取り出し、素早くカールフィッシャー水分量計を用いて、製剤中の水分量を測定した。製剤重量に対する水分重量％を当該凍結乾燥製剤の水分量とした。さらに、取り出した凍結乾燥製剤の上面及び下面から外観を観察した。
結果を表７に記載した。
【００６４】
【表７】
2018186343.tif 000008
【００６５】
表７の結果から、一次減圧乾燥時間がより短い場合（実施例１３〜１７及び試験例１〜５は実施例１２と同じ乾燥条件ではあるが、製剤の大きさが４倍）であっても、凍結工程及び減圧乾燥工程において電磁波を印加しておれば水分含有量に大きな変化はないことが確認された。しかしながら、凍結工程及び減圧乾燥工程で更に静磁場を印加している実施例１３〜１７では、外観において、製剤の上面及び下面のいずれか一方に、わずかな窪みが観察されるものはあったが外観として問題のない製剤が得られた。一方、試験例１〜５では、全ての製剤の上面及び下面のいずれか一方又は両面で窪みが観察された。以上より、ごく短時間で一次減圧乾燥工程を行う場合は、電磁波及び静磁場を印加した環境下にて行うことが好ましいことが分かった。
【００６６】
なお、本実施例、比較例及び試験例における水分量の結果は、少なからず周囲環境湿度（Ｒｈ％）の影響を受けてはいるが、同一条件下での電磁波及び／又は静磁場の有無により、本発明の効果及び技術的意義は充分に把握できる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明によれば、省エネルギー、低コスト及び工程時間短縮を実現し、さらに、凍結処理及び乾燥処理による損傷が抑えられた凍結乾燥体の製造方法及びその製造装置を提供することができる。
【図１】
2018186343.tif 000009
【図２】
2018186343.tif 000010
【国際調査報告】
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2018186343.tif 000012
2018186343.tif 000013