(57)【要約】  本発明の目的は、優れた癒着防止効果を奏する癒着防止材を提供することである。  （Ａ）(A-1)−（Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ）n−［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示す。ｎは１〜１０の整数］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)−（Ｐｒｏ−Ｙ）m−［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示す。ｍは１〜１０の整数］のアミノ酸配列を含むペプチドと、（Ｂ）ゼラチンゲルを併用した癒着防止材は、これらの成分を単独で使用した場合に比して癒着防止効果が飛躍的に向上し、特に腱の癒着に対して格段に優れた防止効果を奏する。
2019078349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）(A-1)−（Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ）n−［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)−（Ｐｒｏ−Ｙ）m−［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、並びに
（Ｂ）ゼラチンゲル
を含有する、癒着防止材。
【請求項２】
前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘが疎水性アミノ酸、親水性塩基性アミノ酸、又は親水性中性アミノ酸である、請求項１に記載の癒着防止材。
【請求項３】
前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘがグリシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、チロシン、アラニン、バリン、又はロイシンである、請求項１又は２に記載の癒着防止材。
【請求項４】
前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｙがヒドロキシプロリンである請求項１〜３のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項５】
前記(A-1)アミノ酸配列において、Ｘがグリシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、又はチロシンであり、且つＹがヒドロキシプロリンである、請求項１〜４のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項６】
前記(A-1)のアミノ酸配列において、ｎが１〜５の整数である、請求項１〜５のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項７】
前記(A-2)のアミノ酸配列において、ｍが１〜５の整数である、請求項１に記載の癒着防止材。
【請求項８】
前記ゼラチンゲルが架橋ゼラチンゲルである、請求項１〜７のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項９】
前記ゼラチンゲルが、ゼラチンスポンジゲルである、請求項１〜８のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項１０】
前記ゼラチンゲルが、粉末状のエアロゲル、又は粒状のヒドロゲルである、請求項１〜９のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項１１】
更に水性溶媒を含み、前記ペプチド及び前記ゼラチンゲルを含むヒドロゲル状である、請求項１〜１０のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項１２】
水性溶媒を含まず、前記ペプチド及び前記ゼラチンゲルを含む固体製剤からなる１剤タイプである、請求項１〜１０のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項１３】
前記ペプチドを含む第Ｉ剤と、前記ゼラチンゲルを含む第ＩＩ剤とを含む２剤タイプである、請求項１〜１０のいずれかに記載の癒着防止材。
【請求項１４】
前記第Ｉ剤が水性溶媒を含む液状であり、且つ前記第ＩＩ製剤が水性溶媒を含むハイドロゲル状である、請求項１３に記載の癒着防止材。
【請求項１５】
前記第Ｉ剤が水性溶媒を含む液状であり、且つ前記第ＩＩ製剤がエアロゲル状である、請求項１３に記載の癒着防止材。
【請求項１６】
前記第Ｉ剤が粉末状であり、且つ前記第ＩＩ製剤が水性溶媒を含むハイドロゲル状である、請求項１３に記載の癒着防止材。
【請求項１７】
前記第Ｉ剤が粉末状であり、且つ前記第ＩＩ製剤がエアロゲル状である、請求項１３に記載の癒着防止材。
【請求項１８】
癒着防止材の製造のための、（Ａ）(A-1)−（Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ）n−［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)−（Ｐｒｏ−Ｙ）m−［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、並びに（Ｂ）ゼラチンゲルを含有する製剤の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の癒着防止材の癒着防止に有効な量を、生体組織の癒着の防止が求められる部位に投与する、癒着防止方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癒着防止効果（特に、腱の癒着防止効果）に優れた癒着防止材に関する。
【背景技術】
【０００２】
癒着とは、本来互いに近接して存在するが、遊離している臓器間若しくは組織間に連続性が生ずる状態を言う。手術後の縫合部癒着は人工的に生じさせた炎症性癒着の一種であり、程度の差はあるにせよ手術により高い確率で引き起こされる合併症である。特に、腱損傷、腱断裂、骨折等の治療後に腱の癒着が生じると、関節が動かなくなったり、関節の可動域が低下したりすることも知られており、癒着防止材によって手術後の腱の癒着防止を講じることは、損傷組織の正常な回復のために重要である。【０００３】
癒着防止材には、癒着防止が求められる部位に投与され、当該部位に一定期間留まって物理的バリアとして機能することが求められる。特に、腱の癒着を防止する場合には、腱の周辺組織が微細で複雑であるため、投与時には対象部位全体に行き渡るように拡散性に優れた特性を有していることが要求され、また投与後には対象部位に一定期間留まって物理的バリアとして機能することが求められる。【０００４】
従来、癒着防止材について種々検討されている。例えば、特許文献１には、ゲル化剤、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩、並びにポリエチレングリコールを含有する固体状癒着防止材であって、用時に水と混合することにより、投与時には液状を呈し、投与後にはゲル状に変化する癒着防止材が提案されている（特許文献１参照）。このように投与時には液状で投与後にはゲル状を呈する癒着防止材は、微細で複雑な組織に適用しても、適用組織に拡散でき、物理的バリア機能を発揮できるため、腱の癒着防止に有効であると考えられている。【０００５】
また、コラーゲン様ペプチドやゼラチンを利用した癒着防止材についても提案されている。例えば、特許文献２には、−（Ｐｒｏ−Ｙ−Ｇｌｙ）n−［ＹはＰｒｏ又はＨｙｐ、ｎは１以上の整数］からなるコラーゲン様ペプチドオリゴマーと多糖類とを縮合させた重合体を癒着防止材として利用できることが開示されている。また、特許文献３には、ゼラチンをスクシンイミド化ポリ−Ｌ−グルタミン酸により架橋してなる医用材料を癒着防止材として使用できることが開示されている。【０００６】
しかしながら、癒着防止材に対する機能性や使用簡便性等の向上に対する要求は高まっており、新たな癒着防止材の開発が求められている。特に、対象部位への拡散性と一定期間の物理的バリア機能を高度に両立でき、腱に対して好適に適用される癒着防止材の新たな開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１３／７７４１４号
【特許文献２】特開２０１３−１１２６５３号公報
【特許文献３】特開平９-１０３４７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れた癒着防止効果を奏する癒着防止材を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、（Ａ）(A-1)−（Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ）n−［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)−（Ｐｒｏ−Ｙ）m−［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチドと、（Ｂ）ゼラチンゲルを併用した癒着防止材は、これらの成分を単独で使用した場合に比して癒着防止効果が飛躍的に向上し、特に腱の癒着に対して格段に優れた防止効果を奏することを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  （Ａ）(A-1)−（Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ）n−［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)−（Ｐｒｏ−Ｙ）m−［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、並びに
（Ｂ）ゼラチンゲル
を含有する、癒着防止材。
項２．  前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘが疎水性アミノ酸、親水性塩基性アミノ酸、又は親水性中性アミノ酸である、項１に記載の癒着防止材。
項３．  前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘがグリシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、チロシン、アラニン、バリン、又はロイシンである、項１又は２に記載の癒着防止材。
項４．  前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｙがヒドロキシプロリンである項１〜３のいずれかに記載の癒着防止材。
項５．  前記(A-1)アミノ酸配列において、Ｘがグリシン、イソロイシン、アスパラギン、アルギニン、又はチロシンであり、且つＹがヒドロキシプロリンである、項１〜４のいずれかに記載の癒着防止材。
項６．  前記(A-1)のアミノ酸配列において、ｎが１〜５の整数である、項１〜５のいずれかに記載の癒着防止材。
項７．  前記(A-2)のアミノ酸配列において、ｍが１〜５の整数である、項１に記載の癒着防止材。
項８．  前記ゼラチンゲルが架橋ゼラチンゲルである、項１〜７のいずれかに記載の癒着防止材。
項９．  前記ゼラチンゲルが、ゼラチンスポンジゲルである、項１〜８のいずれかに記載の癒着防止材。
項１０．  前記ゼラチンゲルが、粉末状のエアロゲル、又は粒状のヒドロゲルである、項１〜９のいずれかに記載の癒着防止材。
項１１．  更に水性溶媒を含み、前記ペプチド及び前記ゼラチンゲルを含むヒドロゲル状である、項１〜１０のいずれかに記載の癒着防止材。
項１２．  水性溶媒を含まず、前記ペプチド及び前記ゼラチンゲルを含む固体製剤からなる１剤タイプである、項１〜１０のいずれかに記載の癒着防止材。
項１３．  前記ペプチドを含む第Ｉ剤と、前記ゼラチンゲルを含む第ＩＩ剤とを含む２剤タイプである、項１〜１０のいずれかに記載の癒着防止材。
項１４．  前記第Ｉ剤が水性溶媒を含む液状であり、且つ前記第ＩＩ製剤が水性溶媒を含むハイドロゲル状である、項１３に記載の癒着防止材。
項１５．  前記第Ｉ剤が水性溶媒を含む液状であり、且つ前記第ＩＩ製剤がエアロゲル状である、項１３に記載の癒着防止材。
項１６．  前記第Ｉ剤が粉末状であり、且つ前記第ＩＩ製剤が水性溶媒を含むハイドロゲル状である、項１３に記載の癒着防止材。
項１７．  前記第Ｉ剤が粉末状であり、且つ前記第ＩＩ製剤がエアロゲル状である、項１３に記載の癒着防止材。
項１８．  癒着防止材の製造のための、（Ａ）(A-1)−（Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ）n−［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は(A-2)−（Ｐｒｏ−Ｙ）m−［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１〜１０の整数である。］のアミノ酸配列を含むペプチド、並びに（Ｂ）ゼラチンゲルを含有する製剤の使用。
項１９．  項１〜１７のいずれかに記載の癒着防止材の癒着防止に有効な量を、生体組織の癒着の防止が求められる部位に投与する、癒着防止方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明癒着防止材によれば、特定のアミノ酸配列を含むペプチドとゼラチンゲルの相互作用によって、格段に優れた癒着防止効果を奏することができる。また、本発明の癒着防止材の一態様によれば、対象部位への拡散性と物理的バリア機能を高度に両立できるので、周辺組織が微細で複雑な腱に対しても、優れた癒着防止効果を奏することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験例１及び２において、癒着の程度を評価したアキレス部位を示す図である。
【図２】試験例１において、アキレス腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図３】試験例２において、アキレス腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図４】試験例３において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図５】試験例４において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図６】試験例５において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図７】試験例６において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図８】試験例７において、関節可動域を測定した結果を示す図である。
【図９】試験例７において、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の関節可動域を測定した結果を示す図である。
【図１０】試験例７において、癒着スコアを測定した結果を示す図である。
【図１１】試験例７において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。
【図１２】試験例７において、関節可動域と癒着スコアの相関を分析した結果を示す図である。
【図１３】試験例８において、関節可動域を測定した結果を示す図である。
【図１４】試験例８において、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の関節可動域を測定した結果を示す図である。
【図１５】試験例８において、癒着スコアを測定した結果を示す図である。
【図１６】試験例８において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。
【図１７】試験例８において、関節可動域と癒着スコアの相関を分析した結果を示す図である。
【図１８】試験例９において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図１９】試験例９において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。
【図２０】試験例１０において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図２１】試験例１０において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。
【図２２】試験例１１において、屈筋腱における癒着防止効果を評価した結果を示す図である。
【図２３】試験例１１において、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の癒着防止材は、特定のアミノ酸配列を含むペプチドとゼラチンゲルを含むことを特徴とする、以下、本発明の癒着防止材について詳述する。
【００１４】
［定義］
本明細書において、アミノ酸は下記三文字表記の略号を使用する。
Ａｌａ：アラニン
Ａｒｇ：アルギニン
Ａｓｎ：アスパラギン
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｃｙｓ：システイン
Ｇｌｎ：グルタミン
Ｇｌｕ：グルタミン酸
Ｇｌｙ：グリシン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン
Ｉｌｅ：イソロイシン
Ｌｅｕ：ロイシン
Ｌｙｓ：リシン
Ｍｅｔ：メチオニン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
Ｐｒｏ：プロリン
Ｓｅｒ：セリン
Ｔｈｒ：トレオニン
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｖａｌ：バリン
【００１５】
本発明において、ジペプチド及びトリペプチドの表記は、左端がＮ末端、右端がＣ末端に位置していることを示す。例えば、トリペプチドの表記「Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ」は、左側のアミノ酸残基（Ｘ）がＮ末端、右側のアミノ酸残基（Ｙ）がＣ末端に配されていることを指す。
【００１６】
［ペプチド］
本発明の癒着防止材には、下記(A-1)のアミノ酸配列を含むペプチド、及び／又は下記(A-2)のアミノ酸配列を含むペプチドが含まれる。
(A-1) −（Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ）n−［Ｘは任意のアミノ酸、Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｎは１〜１０の整数である。］
(A-2) −（Ｐｒｏ−Ｙ）m−［Ｐｒｏはプロリン、Ｙはヒドロキシプロリン又はプロリンを示し、ｍは１〜１０の整数である。］
【００１７】
前記(A-1)のアミノ酸配列において、Ｘは任意のアミノ酸である。前記(A-1)のアミノ酸配列におけるＸとしては、例えば、疎水性アミノ酸、親水性塩基性アミノ酸、親水性中性アミノ酸等が挙げられる。前記疎水性アミノ酸としては、具体的には、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓが挙げられる。前記親水性塩基性アミノ酸としては、具体的には、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓが挙げられる。前記親水性中性アミノ酸としては、具体的には、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒが挙げられる。Ｘを構成するアミノ酸の中でも、癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ；より好ましくはＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ；更に好ましくは、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ；特に好ましくはＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ；最も好ましくはＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇが挙げられる。
【００１８】
また、前記(A-1)のアミノ酸配列において、ＹはＨｙｐ又はＰｒｏである。癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、Ｙを構成するアミノ酸として、好ましくはＨｙｐが挙げられる。
【００１９】
前記(A-1)のアミノ酸配列においてトリペプチドユニット「Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ」の具体例としては、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｒａ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ａｒａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ等が挙げられる。これらの中でも、癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、好ましくは、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ；更に好ましくは、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ；特に好ましくは、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐが挙げられる。
【００２０】
また、前記(A-1)のアミノ酸配列において、ｎは、トリペプチドユニット「Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ」の数であり、１〜１０の整数である。即ち、ｎが２である場合には、前記(A-1)のアミノ酸配列は、「Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ−Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ」を有することになる。癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、ｎとして、好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、更に好ましくは１〜３、或は１又は２、特に好ましくは１である。
【００２１】
また、前記(A-1)のアミノ酸配列を有するペプチドは、所望の癒着防止効果を奏することを限度として、−（Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ）n−に示すアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に１以上のアミノ酸が付加されていてもよい。Ｎ末端に付加可能なアミノ酸の数として、例えば１〜４０個、好ましくは１〜２０が挙げられる。また、Ｃ末端に付加可能なアミノ酸の数として、例えば１〜４０個、好ましくは１〜２０が挙げられる。
【００２２】
前記(A-2)のアミノ酸配列において、ＹはＨｙｐ又はＰｒｏである。癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、Ｙを構成するアミノ酸として、好ましくはＨｙｐが挙げられる。
【００２３】
また、前記(A-2)のアミノ酸配列において、ｍは、ジペプチドユニット「Ｐｒｏ−Ｙ」の数であり、１〜１０の整数である。即ち、ｍが２である場合には、前記(A-2)のアミノ酸配列は、「Ｐｒｏ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｙ」を有することになる。癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、ｍとして、好ましくは１〜７、より好ましくは１〜５、更に好ましくは１〜３、或は１又は２、特に好ましくは１である。
【００２４】
また、前記(A-2)のアミノ酸配列を有するペプチドは、所望の癒着防止効果を奏することを限度として、−（Ｐｒｏ−Ｙ）m−に示すアミノ酸配列のＮ末端及び／又はＣ末端に１以上のアミノ酸が付加されていてもよい。Ｎ末端に付加可能なアミノ酸の数として、例えば１〜４０個、好ましくは１〜２０が挙げられる。また、Ｃ末端に付加可能なアミノ酸の数として、例えば１〜４０個、好ましくは１〜２０が挙げられる。
【００２５】
本発明の癒着防止材において、前記(A-1)のアミノ酸配列を有するペプチド、及び前記(A-2)のアミノ酸配列を有するペプチドの中から、１種のペプチドを単独で使用してもよく、また２種以上のペプチドを組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
また、本発明の癒着防止材では、前記アミノ酸配列を有するペプチドと共に、他のアミノ酸配列のペプチドも含まれていてもよい。例えば、コラーゲンのアミノ酸配列には、トリペプチドユニット「Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ」及びジペプチドユニット「Ｐｒｏ−Ｈｙｐ」が含まれており、コラーゲンを加水分解することにより得られるトリペプチド混合物にはＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐが含まれており、コラーゲンを加水分解することにより得られるジペプチド混合物にはＰｒｏ−Ｈｙｐが含まれているので、本発明の癒着防止材では、このようなトリペプチド混合物やジペプチド混合物を使用することもできる。
【００２７】
本発明で使用されるトリペプチド及びジペプチドは、天然由来のポリペプチド又は生物工学的手法を用いて得られたポリペプチドを加水分解することによって得ることができ、また、化学的に合成することによって得ることもできる。例えば、トリペプチド「Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ」及びジペプチド「Ｐｒｏ−Ｈｙｐ」は、化学的な合成手法の他、コラーゲン等を加水分解することによって得ることができる。具体的には、ウシ、ブタ等の哺乳動物や、サメ、ティラピア、サケ、パンガシウス等魚類のコラーゲンは、トリペプチドユニット「Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ」のアミノ酸配列、及びジペプチドユニット「Ｐｒｏ−Ｈｙｐ」のアミノ酸配列を含んでおり、これらのコラーゲンから、前記トリペプチド及びジペプチドを得ることができる。
【００２８】
［ゼラチンゲル］
本発明の癒着防止材にはゼラチンゲルが含まれる。
【００２９】
ゼラチンは、ウシ、ブタ等の哺乳動物や、サメ、ティラピア、サケ、パンガシウス等魚類のコラーゲンを、熱、酸、アルカリ、酵素等により変性させることにより得られる水溶性タンパク質であり、生体内で徐々に加水分解して消失するため生体適合性の高い素材である。
【００３０】
本発明で使用されるゼラチンゲルは、未架橋ゼラチンゲル又は架橋ゼラチンゲルのいずれであってもよいが、癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、好ましくは架橋ゼラチンゲルが挙げられる。架橋ゼラチンゲルを使用することによって、ゼラチンの生体内における分解が抑えられ、癒着防止に必要な期間、本件発明の癒着防止材が投与部に残存することが可能になる。
【００３１】
架橋ゼラチンゲルとは、ゼラチンを架橋させたゲルである。ゼラチンを架橋させる方法としては、特に制限されず、例えば、加熱によって架橋させる熱架橋；紫外線や遠赤外線等の電子線照射によって架橋させる電子線架橋；グルタールアルデヒド、タンニン、明バン、硫酸アルミニウム、スクシンイミド化ポリ−Ｌ−グルタミン酸等で処理する化学架橋；グルタミナーゼ等の酵素で処理する酵素架橋等のいずれであってもよい。本発明で使用される架橋ゼラチンとして、生体適合性、癒着防止効果等の観点からは、好ましくは、熱架橋によって得られた架橋ゼラチンゲルが挙げられる。
【００３２】
また、本発明で使用されるゼラチンゲルは、多孔質体であることが好ましい。多孔質体のゼラチンゲルを使用することによって、癒着防止効果をより一層向上させることができる。多孔質体のゼラチンゲルの好適な例として、ゼラチンスポンジ（スポンジ様のゼラチンゲル）が挙げられる。多孔質体のゼラチンゲルは、公知の製造方法に従って得ることができる。また、ゼラチンスポンジとしては、例えば、スポンゼル（Ｓｐｏｎｇｅｌ）、ゲルフォーム（Ｇｅｌｆｏａｍ）等として市販されており、本発明では、このような市販品を使用することもできる。
【００３３】
また、本発明で使用されるゼラチンゲルとしては、ヒアルロン酸、トレハロース、ペクチン、シクロデキストリン、キトサン等を含有するものを使用することもできる。このようなゼラチンゲルは、公知の方法で製造することができる。
【００３４】
本発明で使用されるゼラチンゲルの形態は、エアロゲル又はハイドロゲルのいずれであってもよい。本発明において、エアロゲルとは、分散媒体としての空気を含有するゲル（即ち、乾燥ゲル）を指し、超臨界乾燥法を用いて得られた乾燥ゲル（狭義のエアロゲル）、大気圧下での乾燥により得られた乾燥ゲル（キセロゲル）、凍結乾燥により得られた乾燥ゲル（クライオゲル）を包含する。また、本発明において、ハイドロゲルとは、分散媒体としての水性溶媒を含有するゲル（即ち、含水ゲル）を指す。本発明の癒着防止材において、ゼラチンゲルとしてエアロゲル又はハイドロゲルのいずれを使用するかについては、後述する製剤形態に応じて適宜設定される。
【００３５】
本発明で使用されるゼラチンゲルの形状については、特に制限されず、適用対象部位の形状に適合するように成型されていればよいが、エアロゲルの場合には粉末状であり、ハイドロゲルの場合に粒状（粉末状のハイドロゲルを含水させた形状）であることが好ましい。このように粉末状のエアロゲル又は粒状ハイドロゲルを使用することによって、本発明の癒着防止材が、患部で流動性があるゲル状を呈するので、投与後に適用対象部位での拡散性が良好になり、腱に投与しても微細で複雑な組織にまで拡散して癒着防止材患部に行き渡らせることが可能になって、しかも適用対象部位で一定期間留まって物理的バリア機能を発揮することができる。特に、ゼラチンスポンジを粉末状にしたエアロゲル、及び当該エアロゲルを含水させたハイドロゲルは、格段に優れた癒着防止効果を奏し得るので、好適に使用される。なお、ゼラチンゲルは、必要に応じて、シート状又はフィルム状の形状に成形されたものであってもよい。
【００３６】
本発明の癒着防止材において、ゼラチンゲルとして、粉末状のエアロゲルを使用する場合、その粒径については、特に制限されないが、例えば、粉末状のエアロゲル（吸水していない状態）の粒径が、２００〜７５０μｍ、好ましくは２５０〜７５０μｍ、更に好ましくは２５０〜５００μｍの範囲内にあることが挙げられる。このような粒径への調整は、篩を用いて所望の粒径のものを分級することにより行うことができる。
【００３７】
［ペプチドとゼラチンゲルの比率］
本発明の癒着防止材において、前記ペプチドとゼラチンゲルの比率については、所望の癒着防止効果が奏されることを限度として特に制限されないが、例えば、ゼラチンゲルの乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）１００重量部当たり、前記ペプチドが２〜５００重量部、好ましくは５０〜４００重量部、更に好ましくは１００〜３００重量部が挙げられる。
【００３８】
［癒着防止用ハイドロゲル］
本発明の癒着防止材による癒着防止効果は、前記ペプチド、ゼラチンゲル、及び水性溶媒を含むハイドロゲル（以下、「癒着防止用ハイドロゲル」と表記する）を、癒着防止が求められる対象部位に適用することによって奏される。
【００３９】
前記癒着防止用ハイドロゲルに使用される水性溶媒としては、例えば、水、生理食塩液等が挙げられる。
【００４０】
前記癒着防止用ハイドロゲルでは、前記ペプチドとゼラチンゲルが前述する比率を充足しつつ、ハイドロゲル状になる適量の水性溶媒が含まれていればよいが、前記癒着防止用ハイドロゲルにおける各成分の配合割合として、以下の範囲が例示される。
前記ペプチドの配合割合：例えば、１〜５０重量％、好ましくは３〜４０重量％、更に好ましくは１０〜３０重量％。
ゼラチンゲルの配合割合：例えば、乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）で５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、更に好ましくは１５〜３０重量％。
水性溶媒の配合割合：例えば、１０〜９０重量％、好ましくは３０〜８０重量％、更に好ましくは４０〜５５重量％。
【００４１】
本発明の癒着防止材において、前記アミノ酸配列を有するペプチドと共に、他のアミノ酸配列のペプチドを含むペプチド混合物を使用する場合、前記アミノ酸配列を有するペプチドが前記配合割合となるようにすることが好ましい。
【００４２】
［製剤形態及び使用方法］
本発明の癒着防止材は、前記癒着防止用ハイドロゲルそのものを含むものであってもよい。
【００４３】
また、前記癒着防止用ハイドロゲルを投与前に調製又は適用対象部位にて形成できるものであってもよい。以下、前記癒着防止用ハイドロゲルを投与前に調製又は適用対象部位にて形成できる態様の製剤を「用時調製用の癒着防止材」と表記する。
【００４４】
用時調製用の癒着防止材として、具体的には、前記ペプチド及びゼラチンゲルを同一組成物中に含む製剤（以下、１剤タイプ）、及び前記ペプチドとゼラチンゲルとを別々の組成物として含む製剤（以下、２剤タイプ）が挙げられる。以下、本発明の癒着防止材について、１剤タイプの用時調製用の癒着防止材と２剤タイプの用時調製用の癒着防止材に分けて説明する。
【００４５】
・１剤タイプの用時調製用の癒着防止材
１剤タイプの用時調製用の癒着防止材では、同一組成物中で、前記トリペプチド及びエアロゲル状のゼラチンゲルが水非存在下で含まれている固形製剤であり、用時に水性溶媒を添加することによって使用される。
【００４６】
１剤タイプの用時調製用の癒着防止材では、例えば、ゼラチンゲルが粉末状のエアロゲルであれば、当該エアロゲルと前記ペプチドが混合されたもの、又は当該エアロゲルに前記トリペプチドが担持されたものであればよい。また、ゼラチンゲルがシート状又はフィルム状に成型されているエアロゲルであれば、当該エアロゲルに前記ペプチドが担持させていればよい。
【００４７】
１剤タイプの用時調製用の癒着防止材では、前記ペプチドとゼラチンゲルが前述する比率を充足するように含まれていればよいが、１剤タイプの用時調製用の癒着防止材における各成分の含有量として、以下の範囲が例示される。
前記ペプチドの含有量：例えば、１０〜９０重量％、好ましくは４０〜８０重量％、更に好ましくは５０〜７０重量％。
ゼラチンゲルの含有量：例えば、乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）で１０〜９０重量％、好ましくは２０〜６０重量％、更に好ましくは３０〜５０重量％。
【００４８】
当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、投与する前に水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製した後に適用対象部位に投与する方法；又はそのまま適用対象部位に投与した後に水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成させる方法等が挙げられる。
【００４９】
当該態様の癒着防止材において、投与時に使用される水性溶媒の量については、最終的に前記癒着防止用ハイドロゲルを形成できるように適宜設定すればよいが、具体的には、エアロゲル状のゼラチンゲル１００重量部当たり、使用される水性溶媒が１０〜９０重量部、好ましくは３０〜８０重量部、更に好ましくは４０〜５５重量部が挙げられる。
【００５０】
・２剤タイプの用時調製用の癒着防止材
２剤タイプの用時調製用の癒着防止材では、前記トリペプチドを含む第Ｉ剤と、ゼラチンゲルを含む第ＩＩ剤が、それぞれ分離した状態で含まれる。当該態様の癒着防止材では、第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び必要に応じて水性溶媒を、用時に混合又は含浸させることによって使用される。
【００５１】
前記第Ｉ剤は、水性溶媒を含む液状であってもよく、また、水性溶媒を含まない粉末状であってもよい。また、前記第ＩＩ剤は、水性溶媒を含むハイドロゲル状であってもよく、また、水性溶媒を含まないエアロゲル状であってもよい。即ち、２剤タイプの用時調製用の癒着防止材における第Ｉ剤と第ＩＩ剤の組み合わせ態様として、(1)液状の第Ｉ剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ、(2)液状の第Ｉ剤とエアロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ、(3)粉末状の第Ｉ剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ、及び(4)粉末状の第Ｉ剤とエアロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせが挙げられる。以下、これらの組み合わせ態様毎に説明する。
【００５２】
（液状の第Ｉ剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ）
液状の第Ｉ剤は、前記トリペプチド及び水性溶媒を含有する。
【００５３】
また、ハイドロゲル状の第ＩＩ剤は、ゼラチンゲル及び水溶溶媒を含有する。ゼラチンゲルとして、粉末状のエアロゲルに含水させた粒状のハイドロゲルを使用する場合には、第ＩＩ剤は流動性があるゲル状を呈する。また、ゼラチンゲルとしてシート状又はフィルム状に成型されているものを使用する場合、第ＩＩ剤はシート状又はフィルム状になる。
【００５４】
液状の第Ｉ剤における前記ペプチド及び水性溶媒の配合割合、並びにハイドロゲル状の第ＩＩ剤におけるゼラチンゲル及び水性溶媒の配合割合については、用時に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合した際に、前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜設定すればよいが、具体的には、以下の範囲が例示される。
第Ｉ剤中の前記ペプチドの配合割合：例えば、１〜８０重量％、好ましくは３〜５０）重量％。
第Ｉ剤中の水性溶媒の配合割合：例えば、２０〜９９重量％、好ましくは５０〜９７。
第ＩＩ剤中のゼラチンゲルの配合割合：例えば、乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）で１〜８０重量％、好ましくは１０〜５０重量％。
第ＩＩ剤中の水性溶媒の配合割合：例えば、２０〜９９重量％、好ましくは５０〜９０重量％。
【００５５】
投与される第Ｉ剤と第ＩＩ剤の比率については、第Ｉ剤と第ＩＩ剤の混合後に前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜調整すればよいが、例えば、第Ｉ剤１００重量部当たり、第ＩＩ剤が７５〜１２５重量部、好ましくは９０〜１２０重量部、更に好ましくは９５〜１０５重量部が挙げられる。
【００５６】
当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、投与する前に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法；適用対象部位に第Ｉ剤を投与した後に第ＩＩ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；又は適用対象部位に第ＩＩ剤を投与した後に第Ｉ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法等が挙げられる。投与する前に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法が、投与の簡便性の観点から好ましい。
【００５７】
（液状の第Ｉ剤とエアロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ）
液状の第Ｉ剤は、前記ペプチド及び水性溶媒を含有する。
【００５８】
また、エアロゲル状の第ＩＩ剤は、エアロゲル状のゼラチンゲルを含有する。ゼラチンゲルとして粉末状のエアロゲルを使用する場合、第ＩＩ剤は粉末状になる。また、ゼラチンゲルとしてシート状又はフィルム状に成型されているものを使用する場合、第ＩＩ剤はシート状又はフィルム状になる。
【００５９】
液状の第Ｉ剤における前記トリペプチド及び水性溶媒の配合割合については、用時に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合した際に、前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜設定すればよいが、具体的には、以下の範囲が例示される。
第Ｉ剤中の前記トリペプチドの配合割合：例えば、１〜８０重量％、好ましくは３〜５０重量％。
第Ｉ剤中の水性溶媒の配合割合：例えば、２０〜９９重量％、好ましくは５０〜９７。
【００６０】
投与される第Ｉ剤と第ＩＩ剤の比率については、第Ｉ剤と第ＩＩ剤の混合後に前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜調整すればよいが、例えば、第Ｉ剤１００重量部当たり、第ＩＩ剤が７５〜１２５重量部、好ましくは９０〜１１０重量部、更に好ましくは９５〜１０５重量部が挙げられる。
【００６１】
当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法；適用対象部位に第Ｉ剤を投与した後に第ＩＩ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；又は適用対象部位に第ＩＩ剤を投与した後に第Ｉ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法等が挙げられる。第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法が、投与の簡便性の観点から好ましい。
【００６２】
（粉末状の第Ｉ剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ）
粉末状の第Ｉ剤は、前記トリペプチドを含有する。
【００６３】
また、ハイドロゲル状の第ＩＩ剤は、ゼラチンゲル及び水性溶媒を含有する。ゼラチンゲルとして、粉末状のエアロゲルに含水させた粒状のハイドロゲルを使用する場合には、第ＩＩ剤は流動性があるゲル状を呈する。また、ゼラチンゲルとしてシート状又はフィルム状に成型されているものを使用する場合、第ＩＩ剤はシート状又はフィルム状になる。
【００６４】
ハイドロゲル状の第ＩＩ剤におけるゼラチンゲル及び水性溶媒の配合割合については、用時に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合した際に、前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜設定すればよいが、具体的には、以下の範囲が例示される。
第ＩＩ剤中のゼラチンゲルの配合割合：例えば、１〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％。
第ＩＩ剤中の水性溶媒の配合割合：例えば、５０〜９９重量％、好ましくは７０〜９０。
【００６５】
投与される第Ｉ剤と第ＩＩ剤の比率については、第Ｉ剤と第ＩＩ剤の混合後に前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜調整すればよいが、例えば、第ＩＩ剤１００重量部当たり、第Ｉ剤が７５〜１２５重量部、好ましくは９０〜１１０重量部、更に好ましくは９５〜１０５重量部が挙げられる。
【００６６】
当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、投与する前に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法；適用対象部位に第Ｉ剤を投与した後に第ＩＩ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；又は適用対象部位に第ＩＩ剤を投与した後に第Ｉ剤を投与し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法等が挙げられる。投与する前に第Ｉ剤と第ＩＩ剤を混合し、更に必要に応じて水性溶媒を添加して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法が、投与の簡便性の観点から好ましい。
【００６７】
（粉末状の第Ｉ剤とエアロゲル状の第ＩＩ剤の組み合わせ）
粉末状の第Ｉ剤は、前記トリペプチドを含有する。
【００６８】
また、エアロゲル状の第ＩＩ剤は、エアロゲル状のゼラチンゲルを含有する。ゼラチンゲルとして粉末状のエアロゲルを使用する場合、第ＩＩ剤は粉末状になる。また、ゼラチンゲルとしてシート状又はフィルム状に成型されているものを使用する場合、第ＩＩ剤はシート状又はフィルム状になる。
【００６９】
投与される第Ｉ剤と第ＩＩ剤の比率については、投与される第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び水性溶媒の混合後に前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜調整すればよいが、例えば、第Ｉ剤１００重量部当たり、第ＩＩ剤が７５〜１２５重量部、好ましくは９０〜１１０重量部、更に好ましくは９５〜１２５重量部が挙げられる。
【００７０】
当該態様の癒着防止材の使用方法としては、例えば、投与する前に第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び水性溶媒を混合して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法；投与する前に第Ｉ剤及び第ＩＩ剤を混合し、得られた混合物を適用対象部位に投与し、更に当該混合物に水性溶媒を添加して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；第ＩＩ剤を適用対象部位に投与し、次いで水性溶媒を加えた第Ｉ剤を投与して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法；又は第Ｉ剤を適用対象部位に投与し、次いで第ＩＩ剤に水性溶媒を加えてハイドロゲル状にして適用対象部位に投与して、適用対象部位上で前記癒着防止用ハイドロゲルを形成する方法等が挙げられる。投与する前に第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び水性溶媒を混合して前記癒着防止用ハイドロゲルを調製にした後に適用対象部位に投与する方法が、投与の簡便性の観点から好ましい。
【００７１】
また、当該態様の癒着防止材は、水性溶媒を用いず使用することができる。具体的には、このような使用方法としては、例えば、投与する前に第Ｉ剤及び第ＩＩ剤を混合した後に適用対象部位に投与する方法；適用対象部位に第Ｉ剤を投与した後に第ＩＩ剤を投与する方法；又は適用対象部位に第ＩＩ剤を投与した後に第Ｉ剤を投与する方法等が挙げられる。投与する前に第Ｉ剤及び第ＩＩ剤を混合した後に適用対象部位に投与する方法が投与の簡便性の観点から好ましい。これらの使用方法の場合、適用対象部位に存在する血液等が、癒着防止用ハイドロゲルを作成するための水性溶媒として使用される。
【００７２】
当該態様の癒着防止材において、投与時に水性溶媒を使用する場合、その使用量については、用時に第Ｉ剤、第ＩＩ剤、及び水性溶媒を混合した際に、前記癒着防止用ハイドロゲルの組成になるように適宜設定すればよいが、具体的には、第Ｉ剤及び第ＩＩ剤の合計量１００重量部当たり、使用される水性溶媒が１０〜９００重量部、好ましくは２０〜２５０重量部、更に好ましくは８０〜１５０重量部が挙げられる。
【００７３】
［その他の成分］
本発明の癒着防止材は、前記成分の他に、必要に応じて、治療効果の促進や細菌感染の防止等を目的として、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、血行改善剤、ステロイド剤、酵素阻害剤、増殖因子、各種ビタミン等の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の癒着防止材は、適用対象部位で一定期間留まることから、上記薬理成分を含有することによって、薬理成分の徐放を目的とするドラッグデリバリーシステムの一種として利用することもできる。
【００７４】
更に、本発明の癒着防止材には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、防湿剤等の添加剤を含んでいてもよい。
【００７５】
本発明の癒着防止材が２剤タイプの用時調製用の癒着防止材である場合、これらの薬理成分及び添加剤は、前記第Ｉ剤及び第ＩＩ剤のいずれか一方に含まれていてもよく、またこれらの双方に含まれていてもよい。
【００７６】
［用途］
本発明の癒着防止材は、腹腔内臓器等の外科分野や、腱、神経、関節への整形外科分野において、切開や内視鏡処理等の手術を行った際の生体組織の癒着を防止するために使用される。特に、癒着防止が求められる部位の中でも、腱は、周辺組織が微細で複雑なため、癒着防止材には、腱の周辺組織全体に行き渡るように優れた拡散性を有していることが求められるが、本発明の癒着防止材は、エアロゲル状のゼラチンゲル粉末又はこれを含水させた粒状のハイドロゲルを使用する場合には、腱の癒着防止材としての要求特性を十分に満足させることができる。このような本発明の効果を鑑みれば、癒着防止の適用対象として、好ましくは腱が挙げられる。
【００７７】
本発明の癒着防止材がハイドロゲル状で投与される場合には、投与後の拡散性に優れているので、対象部位周辺に投与すれば、対象部位全体に行き巡らせることができる。また、本発明の癒着防止材が粉末状で投与される場合には、対象部位全体に投与すればよい。
【００７８】
本発明の癒着防止材の投与量は、適用対象部位の状態に応じて癒着防止に有効な量を適宜設定すればよいが、例えば、本発明の癒着防止材を、癒着防止が求められる適用対象部位１ｃｍ2当たり、ゼラチンゲルの乾燥重量換算（ゼラチン自体の重量に換算）で２０〜１２０ｍｇ程度に相当する量に設定すればよい。
【実施例】
【００７９】
以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。【００８０】
１．試験材料の作製・準備
１−１．ゼラチンスポンジゲル粉末の作製
以下の試験例に使用した架橋ゼラチンスポンジゲル粉末は、以下の手順で作製した。【００８１】
１−１−１．架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(A)の作製
架橋ゼラチンスポンジゲル（商品名「スポンゼル」、アステラス製薬株式会社）を、超遠心ミルを用いて５００μｍ以下の粒子径に粉砕し、ふるいを用いて粒子径２５０〜５００μｍの粉体のみを回収し、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(A)を得た。【００８２】
１−１−２．架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(B)の作製
ゼラチン（商品名「ＲＭ−１００」、ゼライス株式会社）２．５重量％を蒸留水に溶解してゼラチン溶液を調製した。これを予備凍結（−４０℃、１２時間）した後に凍結乾燥（約−４５℃、４０時間）してゼラチンスポンジを得た。得られたゼラチンスポンジを定温乾燥機を用いて熱架橋（１４０℃、４８時間）した後、超遠心ミルを用いて５００μｍ以下の粒子径に粉砕し、ふるいを用いて粒子径２５０〜５００μｍの粉体のみを回収し、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(B)を得た。【００８３】
１−１−３．架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(C)の作製
ゼラチン溶液におけるゼラチン濃度を１０重量％としたこと以外は、前記架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(B)と同条件で製造を行い、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(C)を得た。【００８４】
１−１−４．架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(D)の作製
ゼラチンとして、商品名「ＢｅＭａｔｒｉｘ  ゼラチンＬＳ−Ｈ」（新田ゼラチン株式会社）を使用したこと以外は、前記架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(A)と同条件で製造を行い、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(D)を得た。【００８５】
１−２．ペプチドの準備
下記の各種ペプチドを準備した。
・トリペプチド混合物１
豚皮由来のコラーゲンを加水分解したペプチド混合物（商品名「Ｔｐ−１００」、ゼライス株式会社）。
当該ペプチド混合物にはトリペプチドが９０重量％含まれている。
含まれるトリペプチドの総量１００重量部当たり、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐが３３．３重量部、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｙｐが３．７重量部、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａが１４．８重量部、その他のトリペプチドが４８．１重量部含まれている。【００８６】
・トリペプチド２
Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｈ−３２６０）。【００８７】
・トリペプチド３
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａからなる合成したトリペプチド（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｈ−３６１５）。【００８８】
・トリペプチド４
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｈ−３６３０）。【００８９】
・トリペプチド５
Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（株式会社ペプチド研究所による委託合成）。【００９０】
・トリペプチド６
Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（株式会社ペプチド研究所による委託合成）。【００９１】
・トリペプチド７
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（株式会社ペプチド研究所による委託合成）。【００９２】
・トリペプチド８
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐからなる合成したトリペプチド（株式会社ペプチド研究所による委託合成）。【００９３】
・オリゴペプチド１
（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）5からなる合成したオリゴペプチド（アミノ酸残基数１５）（株式会社ペプチド研究所、４０３２）。【００９４】
・ポリペプチド１
（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）10からなる合成したポリペプチド（アミノ酸残基数３０）（株式会社ペプチド研究所、４０３３）。【００９５】
・ジペプチド１
Ｐｒｏ−Ｈｙｐからなる合成したジペプチド（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｇ−３０２５）。【００９６】
・ジペプチド２
Ｇｌｙ−Ｐｒｏからなる合成したジペプチド（株式会社ペプチド研究所、３０５２）。【００９７】
２．試験例１
２−１．検体の準備
表１に示す組成の検体を調製した。
【表１】
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【００９８】
２−２．癒着防止効果の評価
供給動物として１３週齢のウサギ（Kbl:JW、雄）を用いた。麻酔薬として、ケタミン（商品名「ケタラール筋注用５００ｍｇ」、第一三共プロファーマ株式会社）とキシラジン（商品名「セラクタール2%注射液」、）をケタミン１００液量あたりキシラジン２０液量の割合で混合し、ウサギに混合液１．４５ｍｌ／ｋｇ体重を筋肉内注射した。次いで、鎮痛薬としてブプレノルフィン（商品名「レペタン注０．２ｍｇ」、大塚製薬株式会社）２０μg／ｋｇ体重を筋肉内注射し、抗菌薬としてエンロフロキサシン（バイトリル２．５％注射液、バイエル薬品株式会社）４ｍｇ／ｋｇ体重を皮下注射した。【００９９】
麻酔下の動物の左後肢を除毛した。次いで、固定器（商品名「北島式固定器」、株式会社夏目製作所）にウサギを固定し、術部周辺を消毒した。左後肢のアキレス腱の上部の皮膚を縦切開し、アキレス腱を露出させた。露出したアキレス腱の中央をメスで鋭的に切断した。その後、アキレス腱の切断部位を、縫合糸（商品名「5-0 Mersilene」、Ethicon株式会社）を用いてmodified kessler法で縫合し、止血及び生理食塩液を用いた洗浄を行った後に、露出したアキレス腱とその周囲に検体０．５ｍＬを投与した。その後、切開部を縫合糸（商品名「医療用糸付き縫合糸３−０号」、松田医科工業株式会社）で縫合し、ウサギの左後肢をギブス（商品名「スコッチキャストTMプラス-Jキャスティング・テープ」、３Ｍ株式会社）を用いて固定して不動化した。【０１００】
検体投与から２週間後に、術部を再度切開し、アキレス腱の５カ所（図１に示すＡ〜Ｅ）の癒着の程度を、下記に示す判定基準に従ってスコア化した。
＜癒着スコア＞
０：癒着なし
１：鈍的剥離により周囲組織から容易に剥離可能
２：鈍的剥離により周囲組織から剥離可能
３：周囲組織からの剥離には、わずかな鋭的剥離が必要
４：周囲組織からの剥離には、完全な鋭的剥離が必要【０１０１】
比較例1-1及び1-2では各６匹のウサギ、比較例1-3及び実施例１では各５匹のウサギで試験を行い、５カ所のスコアの合計を個体の癒着スコアとし、各群の当該癒着スコアの平均値を算出した。また、検体投与から２週間後のアキレス腱において検体の残存の有無を目視にて確認した。【０１０２】
得られた結果を図２に示す。この結果、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐを含むコラーゲン由来トリペプチド混合物１（比較例1-2）又は架橋ゼラチンスポンジゲル(A)を含むハイドロゲル（比較例1-3）の単独投与では、癒着防止効果は限定的であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐを含むコラーゲン由来トリペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲルを含むハイドロゲル(A)（実施例１）では、これらを単独で使用した場合に比して、飛躍的に癒着防止効果が向上していた。【０１０３】
３．試験例２
３−１．検体の準備
表２に示す組成の検体を調製した。
【表２】
2019078349.tif 000004
【０１０４】
３−２．癒着防止効果の評価
１３週齢のウサギ（Kbl:JW、雄）を用いて、前記試験例１と同様の方法で、アキレス腱の切断及び縫合を行い、止血及び生理食塩水を用いた洗浄を行った後に、露出したアキレス腱とその周囲に検体を投与した。検体の投与は、比較例２では０．５ｍLを投与し、実施例２では、第ＩＩ剤０．１ｇの投与後に、第ＩＩ剤の上に第Ｉ剤０．４ｍＬを投与した。【０１０５】
検体の投与後、切開部を縫合し、ウサギをギブス固定して不動化した。検体投与から４週間後に、前記試験例１と同様の方法でアキレス腱の癒着の程度を評価した。なお、比較例２では５匹のウサギ、実施例２では６匹のウサギで試験を行った。【０１０６】
得られた結果を図３に示す。この結果、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐを含むコラーゲン由来トリペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(A)を投与することによって、術後４週間後でも、癒着防止効果が認められることが明らかとなった。【０１０７】
４．試験例３
４−１．検体の準備
表３に示す組成の検体を調製した。
【表３】
2019078349.tif 000005
【０１０８】
４−２．癒着防止効果の評価
供給動物として、１３週齢のウサギ（Kbl:JW、雄）を用いた。前記試験例１と同様の方法で、麻酔、除毛、固定及び消毒を実施した。次いで、麻酔下で、左後肢の中足指の上部の皮膚を縦切開し、屈筋腱を露出させた。露出した屈筋腱の内、深指屈筋腱をメスで鋭的に切断した。その後、深指屈筋腱の切断部位を、縫合糸（商品名「6-0 prolene」、Ethicon株式会社）を用いてmodified kessler法で縫合し、止血及び生理食塩液を用いた洗浄を行った後に、露出した深指屈筋腱とその周囲に検体を投与した。検体の投与は、比較例３では０．１ｍＬを投与し、実施例3-1では第ＩＩ剤０．０２ｇの投与後に、第ＩＩ剤の上に第Ｉ剤０．０８ｍＬを投与し、実施例3-2では０．１ｍＬを投与した。その後、切開部を縫合糸（商品名「医療用糸付き縫合糸５−０号」、松田医科工業株式会社）で縫合した、自傷行為の予防のために、首の周りにカラーを巻いて飼育した。【０１０９】
検体投与から２週間後に、ウサギをソムノペンチル（商品名「ペントバルビタールナトリウム」、共立製薬株式会社）の耳介静脈からの過剰投与により安楽死した。術部を再度切開し、深指屈筋腱と滑走床、深指屈筋腱と浅指屈筋腱、深指屈筋腱とその他周囲組織の3箇所について、下記の評価基準に従い癒着の程度を評価した。３箇所のスコアの合計を個体値とした。
＜評価基準＞
0：癒着なし
1：鈍的剥離により周囲組織から容易に剥離可能
2：鈍的剥離により周囲組織から剥離可能
3：周囲組織からの剥離には、わずかな鋭的剥離が必要
4：周囲組織からの剥離には、完全な鋭的剥離が必要【０１１０】
また、関節可動域の測定は以下の手順で行った。検体投与から２週後のウサギの左後肢を距骨と頸骨間で切断した。切断した左後肢を測定台に設置した。次に、ＭＰ関節近位の深指屈筋腱に糸を結びつけ、フックを介して糸と引っ張り試験機を結びつけた。なお、引っ張り試験機は荷重測定器（商品名「デジタルフォースゲージ ZP-500N」、イマダ株式会社）と計測スタンド（商品名「横型電動計測スタンドMH2-500N」、イマダ株式会社）から構成した。そして、腱に負荷（０．５、１．０、２．０、及び３．０Ｎ）をかけ、負荷前及び負荷後の写真を撮影した。下記計算式により、関節可動域を算出した。
【数１】
2019078349.tif 000006
【０１１１】
得られた結果を図４に示す。また、図４には、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した写真も示す。この結果、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐを含むコラーゲン由来トリペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲルを投与することによって、癒着を防止でき、関節可動域が広がることが確認された。【０１１２】
５．試験例４
５−１．検体の準備
表４に示す組成の検体を調製した。
【表４】
2019078349.tif 000007
【０１１３】
５−２．癒着防止効果の評価
前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．２ｍＬに設定した。また、比較例４では１２匹のウサギ、実施例4-1では８匹のウサギ、実施例4-2では９匹のウサギで試験を行った。【０１１４】
得られた結果を図５に示す。この結果、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐを含むトリペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲルを投与することによって、癒着を防止でき、関節可動域が広がることが確認された。また、架橋ゼラチンスポンジゲル(B)又は(C)を使用した場合（実施例4-1及び4-2）には、架橋ゼラチンスポンジゲル(A)を使用した場合（前記試験例３の実施例3-1及び3-2）に比べて、投与２週間後において検体が患部に屈筋腱に残存している割合が高くなっており、癒着防止効果が向上していることが確認された。【０１１５】
６．試験例５
６−１．検体の準備
表５に示す組成の検体を調製した。
【表５】
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【０１１６】
６−２．癒着防止効果の評価
前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。また、比較例5-1、実施例5-1及び5-2では６匹のウサギ、比較例5-2、5-3及び5-4では７匹のウサギで試験を行った。【０１１７】
得られた結果を図６に示す。この結果、トリペプチド４（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）と架橋ゼラチンスポンジゲルの投与は、ペプチド混合物１と架橋ゼラチンスポンジゲルの投与の場合と同等の癒着防止効果が認められた。一方、トリペプチド２（Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｙｐ）及びトリペプチド３（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ）を使用した場合には、癒着防止効果はペプチド混合物１を使用した場合に比べて劣っていた。【０１１８】
７．試験例６
７−１．検体の準備
表６に示す組成の検体を調製した。
【表６】
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【０１１９】
７−２．癒着防止効果の評価
前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。また、比較例6-1、及び実施例6-1及び6-2では９匹のウサギ、比較例6-2では５匹のウサギで試験を行った。【０１２０】
得られた結果を図７に示す。この結果、ジペプチド２（Ｇｌｙ-Ｐｒｏ）は、トリペプチド４（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）及びジペプチド１（Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）を使用した場合に比して癒着防止効果が低下していた。即ち、本結果から、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐのアミノ酸配列及びＰｒｏ−Ｈｙｐのアミノ酸配列が、癒着防止効果に寄与していることが明らかとなった。【０１２１】
８．試験例７
８−１．検体の準備
表７に示す組成の検体を調製した。
【表７】
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【０１２２】
８−２．癒着防止効果の評価
前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。また、試験では、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の可動域についても、下記算出式に従って算出した。なお、比較例７では１１匹のウサギ、実施例7-1及び7-2では７匹のウサギ、実施例7-3では８匹のウサギで試験を行った。
【数２】
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【０１２３】
関節可動域の測定結果を図８、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の可動域の測定結果を図９、癒着スコアの結果を図１０、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図１１、関節可動域と癒着スコアの相関を分析した結果を図１２に示す。【０１２４】
この結果、ユニット[Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ]を有するトリペプチド４、オリゴペプチド１及びポリペプチド１を使用した場合でも、癒着防止効果が認められた。但し、ポリペプチド１は、トリペプチド４及びオリゴペプチド１に比べて、その効果が低下していた。これらの結果から、ユニット［Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ］を５ユニット以下含むペプチドを使用することによって、格段に優れた癒着防止効果が奏されることが明らかとなった。【０１２５】
また、図１２から明らかなように、関節可動域と癒着スコアの間には相関関係が認められた。なお、縫合した深指屈筋腱の破断強度は、比較例７及び実施例7-1〜7-3の間で有意な差は認められなかった。【０１２６】
９．試験例８
９−１．検体の準備
表８に示す組成の検体を調製した。
【表８】
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【０１２７】
９−２．癒着防止効果の評価
前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体は、比較例８では０．１５ｍＬ投与、実施例8-1では７５ｍｇ投与、実施例8-2では第Ｉ剤４５ｍｇを投与後に第ＩＩ剤０．１５ｍＬを投与、実施例8-2では第Ｉ剤０．０７５ｍＬと第ＩＩ剤０．０７５ｍＬとを混合した後に投与した。また、試験では、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の可動域についても、前記試験例７と同様の方法で求めた。【０１２８】
関節可動域の測定結果を図１３、ＰＩＰ関節及びＤＩＰ関節の可動域の測定結果を図１４、癒着スコアの結果を図１５、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図１６、関節可動域と癒着スコアの相関を分析した結果を図１７に示す。【０１２９】
この結果、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐからなるトリペプチド４と架橋ゼラチンスポンジゲルは、混合粉末状で同時に投与（実施例8-1）、粉末状の第I剤とハイドロゲル状の第ＩＩ剤を別々に投与（実施例8-2）、ハイドロゲル状態で同時に投与（実施例8-3）の何れであっても、癒着防止効果が認められた。但し、混合粉末状で投与した実施例8-1は、実施例8-2及び8-3に比して、ＤＩＰ可動域が小さくなっていた。【０１３０】
１０．試験例９
１０−１．検体の準備
表９に示す組成の検体を調製した。
【表９】
2019078349.tif 000013
【０１３１】
１０−２．癒着防止効果の評価
前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。なお、比較例９及び実施例9-3では９匹のウサギ、実施例9-1では６匹のウサギ、実施例9-2、9-4、及び9-5では８匹のウサギで試験を行った。【０１３２】
関節可動域及び癒着スコアの測定結果を図１８、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図１９に示す。【０１３３】
この結果、トリペプチド４（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）だけでなく、トリペプチド５（ｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）、６（Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）、７（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）、及び８（Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）を使用した場合でも、癒着防止効果が認められた。即ち、本結果から、「Ｘ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ」（Ｘは任意のアミノ酸）のトリペプチドは、ゼラチンゲルとの併用によって、優れた癒着防止効果を奏することが確認された。【０１３４】
１１．試験例１０
１１−１．検体の準備
表１０に示す組成の検体を調製した。
【表１０】
2019078349.tif 000014
【０１３５】
１１−２．癒着防止効果の評価
前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。なお、比較例10-1では９匹のウサギ、実施例１０では７匹のウサギ、比較例10-2では６匹のウサギで試験を行った。【０１３６】
関節可動域及び癒着スコアの測定結果を図２０、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図２１に示す。【０１３７】
この結果、トリペプチド４（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）の構成アミノ酸であるグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンを遊離アミノ酸の状態でゼラチンゲルと併用すると、癒着防止効果は認められなかった。即ち、本結果から、癒着防止効果を奏する上では、特定の配列のペプチドの状態でゼラチンゲルと併用することが必要になることが明らかとなった。【０１３８】
１２．試験例１１
１２−１．検体の準備
表１１に示す組成の検体を調製した。
【表１１】
2019078349.tif 000015
【０１３９】
１２−２．癒着防止効果の評価
前記試験例３と同様の方法で癒着防止効果を評価した。なお、検体の投与量は０．１５ｍＬに設定した。また、比較例１１では１０匹のウサギ、実施例11-1では９匹のウサギ、実施例11-2では６匹のウサギで試験を行った。【０１４０】
関節可動域及び癒着スコアの測定結果を図２２、試験終了時に屈筋腱の状態を観察した結果を図２３に示す。この結果、架橋ゼラチンスポンジゲル粉末(B)と(D)のいずれを用いても、トリペプチド４（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ）との併用投与によって、優れた癒着防止効果が奏されることが確認された。
【図１】
2019078349.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2019078349.tif 000020
【図６】
2019078349.tif 000021
【図７】
2019078349.tif 000022
【図８】
2019078349.tif 000023
【図９】
2019078349.tif 000024
【図１０】
2019078349.tif 000025
【図１１】
2019078349.tif 000026
【図１２】
2019078349.tif 000027
【図１３】
2019078349.tif 000028
【図１４】
2019078349.tif 000029
【図１５】
2019078349.tif 000030
【図１６】
2019078349.tif 000031
【図１７】
2019078349.tif 000032
【図１８】
2019078349.tif 000033
【図１９】
2019078349.tif 000034
【図２０】
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【図２１】
2019078349.tif 000036
【図２２】
2019078349.tif 000037
【図２３】
2019078349.tif 000038
【国際調査報告】
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2019078349.tif 000040
2019078349.tif 000041
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