(57)【要約】  医薬、農薬、及び工業製品の製造のための試薬又は原料として有用な５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンの新規な製造方法であって、２−アミノ−４−アルコキシピリミジンのアミノ基をアルカノイル化した後、無水塩化アルミニウムで処理して４−ヒドロキシピリミジン化合物に変換し、さらに２−ハロエチルメチルスルフィドと塩基存在下に反応させてエーテル化し、アルカノイル基を除去して５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンを得る方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（５）：
【化１】
2010029756.tif 000019
で表される５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンの製造方法であって、以下の工程：
ａ）次式（３）：
【化２】
2010029756.tif 000020
［式中、Ｒ2は、低級アルキル基を示す］
で表される化合物を、水酸化アルカリ金属類の存在下、アルコール系溶媒中で２−ハロエチルメチルスルフィドと反応させて、次式（４）：
【化３】
2010029756.tif 000021
［式中、Ｒ2は、前記と同じ基を示す］
で表される化合物を製造する工程、及び
ｂ）式（４）で表される化合物を、溶媒中で塩基で処理して式（５）で表される化合物を製造する工程
を含む方法；
【請求項２】
２−ハロエチルメチルスルフィドが２−クロロエチルメチルスルフィドである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2がｎ−ペンチル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
水酸化アルカリ金属類が水酸化ナトリウムである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
アルコール系溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はｔ−ブタノールである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程ａで得られた式（４）で表される化合物を単離することなく工程ｂを行う請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
次式（２）：
【化４】
2010029756.tif 000022
[式中、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル基を示す]
で表される化合物をハロゲン化炭化水素系溶媒中で塩化アルミニウムにより処理して式（３）で表される化合物を製造する工程をさらに含む請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1がメチル基である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ハロゲン化炭化水素系溶媒が１，２−ジクロロエタンである請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
次式（１）：
【化５】
2010029756.tif 000023
[式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す]
で表される化合物を、有機塩基の存在下、溶媒中でアルカン酸ハロリドと反応させて式（２）で表される化合物を製造する工程をさらに含む請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
有機塩基がピリジンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アルカン酸ハロリドがシクロヘキサン酸クロリドである請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒がハロゲン化炭化水素系溶媒である請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の工程を含む、次式（Ａ）：
【化６】
2010029756.tif 000024
で表される３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンは、医薬、農薬及び工業製品の製造のための試薬又は原料として有用な化合物である。例えば、コレステロールエステル転送タンパク（CETP）阻害活性を有する新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物であり、高脂血症、動脈硬化症、心疾患等の予防及び／又は治療剤として有用な下記式（Ａ）で示される３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの重要な製造原料となり得る（特許文献１）。【０００３】
【化１】
2010029756.tif 000002
【０００４】
５−〔２−（メチルチオ）エトキシ〕ピリミジン−２−アミン誘導体の製造法としては、１）入手可能な５−ブロモ−２−クロロピリミジンを出発原料に塩素原子を目的化合物の重要構成部位となるアミン体と置換反応し、続いて、臭素原子をより反応性の高いヨウ素原子に変換してからベンジルアルコールと反応させ水酸基への足掛かりとし、脱保護、エーテル化し、５−アルコキシピリミジン誘導体へと製造する方法が知られている（特許文献２）。以下にこの反応経路を化学反応式で示す。【０００５】
反応経路図１
【化２】
2010029756.tif 000003
【０００６】
また、２）５−ブロモ−２−クロロピリミジンを原料とし、５位に水酸基に変換し易いボロン酸エステルを有する２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロン−２−イル）ピリミジンを公知の方法により合成し、その塩素原子をアミン体と置換反応後、ホウ素置換基を過酸化水素処理して水酸基へと変換し、所望の目的化合物に誘導する製造法も知られている（特許文献３）。以下にこの反応経路を化学反応式で示す。【０００７】
反応経路図２
【化３】
2010029756.tif 000004
【０００８】
所望の生理活性発現に重要な部分構造であるピリミジン環部位の構築を後の段階で行うことが困難であることから、これらの方法は複雑な化合物構造の中にピリミジン環部位を最初に組み込み、その後に段階的に置換反応及び誘導化を繰り返す工程を含んでいる。しかし、本法は直列的な合成方法であることから目的化合物の構築に向けて工程数を重ねるごとに総収率が低下するという問題がある。従って、目的化合物の大量製造には極めて非効率な製造方法である。【０００９】
一方、５−ブロモ−２−クロロピリミジンを出発原料として、４−メトキシベンジルアミンを塩素原子と置換反応させ、２−アミノピリミジン体とし、続いてヨウ化銅の存在下、２−メチルチオエタノールを臭素原子と置換反応させ、酸で脱ベンジル化することにより所望の５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンを得る方法が報告されている。この方法は前記の直列的な合成法とは異なる並列的な合成法の一部をなすものであり、工程数も３段階に短縮されている。しかしながら、この方法では副生成物の分離精製が煩雑で総収率も低い（１８％）という問題があり、さらに出発原料である２−クロロ−５−ブロモピリミジンが非常に高価であることから大量製造法としては適切ではないという問題もある（特許文献１）。以下に反応経路を化学反応式で示す。【００１０】
反応経路図３
【化４】
2010029756.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開WO2008/018529パンフレット
【特許文献２】国際公開WO2005/095395パンフレット
【特許文献３】国際公開WO2008/009435パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンの効率的な製造方法を提供することにある。より具体的には、上記の化合物を温和な反応条件下に高収率で且つ高純度で得る方法を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記反応式に示すように、２−アルカノイルアミノ−５−アルコキシピリミジンの脱アルキル化反応において、より安価な塩化アルミニウムを用いることにより高収率で５−ヒドロキシピリミジン体を得ることができること（後記比較例１参照）、及び続くエーテル化反応においても安価で安定な試薬である２−ハロエチルメチルスルフィドを用いて塩基性条件下で反応させ、塩基で加水分解することにより目的の５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンを高収率で製造できることを見出した。【００１４】
【化５】
2010029756.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｘ1、Ｘ2はハロゲン原子を示す］【００１５】
すなわち、本発明により下記の［１］ないし［１４］の製造方法が提供される。
［１］  下記の式（５）：
【化６】
2010029756.tif 000007
で表される５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンの製造方法であって、以下の工程：
ａ）次式（３）：
【化７】
2010029756.tif 000008
［式中、Ｒ2は、低級アルキル基を示す］
で表される化合物を、水酸化アルカリ金属類の存在下、アルコール系溶媒中で２−ハロエチルメチルスルフィドと反応させて、次式（４）：
【化８】
2010029756.tif 000009
［式中、Ｒ2は、前記と同じ基を示す］
で表される化合物を製造する工程、及び
ｂ）式（４）で表される化合物を、溶媒中で塩基で処理して式（５）で表される化合物を製造する工程
を含む方法；【００１６】
［２］  ２−ハロエチルメチルスルフィドが２−クロロエチルメチルスルフィドである前記に［１］記載の方法；
［３］  Ｒ2がｎ−ペンチル基である前記［１］又は［２］に記載の方法、
［４］  水酸化アルカリ金属類が水酸化ナトリウムである前記［１］ないし［３］のいずれかに記載の方法；
［５］  アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはｔ−ブタノール、又はこれらの任意の混合物である前記［１］ないし［４］のいずれかに記載の方法；
［６］  工程ａにおいて得られた式（４）の化合物を単離することなく工程ｂを連続して行う前記［１］ないし［５］のいずれかに記載の方法；【００１７】
［７］  次式（２）：
【化９】
2010029756.tif 000010
[式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に低級アルキル基を示す]
で表される化合物をハロゲン化炭化水素系溶媒中で塩化アルミニウムにより処理して式（３）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、前記［１］ないし［６］のいずれかに記載の方法；
［８］  Ｒ1がメチル基である前記［７］に記載の方法；
［９］  ハロゲン化炭化水素系溶媒が１，２−ジクロロエタンである前記［７］又は［８］に記載の方法；【００１８】
［１０］  次式（１）：
【化１０】
2010029756.tif 000011
[式中、Ｒ1は、低級アルキル基を示す]
で表される化合物を、有機塩基の存在下、溶媒中でアルカン酸ハロリドと反応させて式（２）で表される化合物を製造する工程をさらに含む、前記［７］ないし［９］のいずれかに記載の方法；
［１１］  有機塩基がピリジンである前記［１０］に記載の方法；
［１２］  アルカン酸ハロリドがヘキサン酸クロリドである前記［１０］又は［１１］に記載の方法；
［１３］  溶媒がハロゲン化炭化水素系溶媒である前記［１０］ないし［１２］のいずれかに記載の方法；及び
［１４］  前記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の工程を含む、３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の方法によれば、医薬、農薬、及び工業製品の製造用原料として有用な５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンを簡便な反応条件で効率的にすることができる。本発明の方法を利用して５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミン誘導体、例えば３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルなどの化合物を製造することができ、精密な反応条件の設定や煩雑な反応処理及び精製過程を伴う光延反応などの反応を回避しつつ、多段階反応による収率の低下及び各工程での精製なども回避しながら、極めて高収率に高純度な目的物を効率的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｒ1及びＲ2における低級アルキル基としては、例えば、直鎖又は分岐鎖の炭素数１ないし６個のアルキル基を用いることができ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、又はｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
Ｘ1、Ｘ2におけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２１】
以下、本発明製造法の各反応工程について説明する。
１．２−アルカノイルアミノ−５−アルコキシピリミジン（２）の製造工程
本反応に使用する酸ハロリド類の種類は特に限定されないが、例えば、アセチルクロリド、プロパン酸クロリド、ブタン酸クロリド、トリメチルアセチルクロリド、シクロヘキシルカルボニルクロリド、ペンタン酸クロリド、ヘキサン酸クロリド、トリクロロアセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド等を挙げることができ、より好ましくはヘキサン酸クロリドを挙げることができる。ここで、ベンゾイルクロリド、ｐ−フルオロベンゾイルクロリド、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド等の芳香族系アシルハロリドから製造される２−アシルアミノー５−アルコキシピリミジンを経由する方法を用いても、５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンの製造は達成されるが、脱アルキル化して得られる５−ヒドロキシピリミジン化合物が抽出操作の際に水層に移行し易いことから、脂溶性の高いアルカン酸ハロリドの中で安価であり、次の脱保護としての脱アシル化反応が速やかに進行する酸ハロリドを選択することが工業的観点から望ましい。
【００２２】
酸ハロリド類の使用量は特に限定されないが、例えば、５−アルコシキピリジミン−２−アミノ（１）に対して１〜１．５倍モル、好ましくは１．１倍モル程度使用するのがよい。
上記の酸ハロリド類との反応に用いられる塩基は特に限定されないが、例えば、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基が挙げられ、ピリジンを用いることがより好ましい。
【００２３】
本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、又はジグライム等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、又は１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、又はｎ−デカン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、及び水等が挙げられる。これらのうち、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、又はジグライム等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、及び水が好ましく、塩化メチレン又はクロロホルムが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、適宜の２種以上の溶媒を組み合わせて使用することもできる。溶媒の使用量は特に制限されない。
反応温度は、通常−８０〜５０℃の範囲で行えばよく、好ましくは−２０〜３０℃である。反応時間は、通常５分〜１２時間が好ましく、１０分〜１０時間がより好ましい。
【００２４】
２．５−ヒドロキシピリミジン体（３）の製造工程
５−アルコキシピリミジン体（２）を脱アルキル化反応に付して５−ヒドロキシピリミジン体（３）を製造する工程である。
本反応に使用する塩化アルミニウムは無水塩化アルミニウムであり、５−アルコキシピリミジン体（２）に対して例えば１〜５倍モル使用されるが、好ましくは３倍モル使用することができる。
【００２５】
本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、又はニトロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、又はｎ−デカン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらのうち、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましく、クロロホルム又はジクロロエタンが特に好ましい。これらの溶媒は単独で用いてもよいが、適宜の２種以上を組み合わせて使用することもできる。溶媒の使用量は特に制限されない。
【００２６】
反応温度は、通常０〜１８０℃の範囲で行えばよく、好ましくは５０〜９０℃である。反応時間は、通常０．５〜１５時間が好ましく、０．５〜３時間がより好ましい。
反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等の有機溶媒で目的物を抽出することができる。好ましくは、反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液とメタノールを加え、未反応の塩化アルミニウム及びアルミニウム錯体を水酸化アルミニウムとし、さらにクロロホルムを加えて目的物を十分に溶解した後に不溶物をセライト濾過し、クロロホルム及びメタノールの混合物で抽出することが好ましい。
【００２７】
芳香族アルキルエーテルの脱アルキル化反応は、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。この反応では、脱アルキル化された５−ヒドロキシピリミジン体（３）が通常の抽出操作では水層に移行し易く、有機層への抽出効率が低くなり、回収率が低下する場合があるが、上記のとおり、先の工程において脂溶性の高いアルカン酸ハロリド、例えばヘキサン酸クロリドを用いることによりこの問題を回避することができる。
【００２８】
芳香族アルキルエーテルの脱アルキル化反応において、ヨードトリメチルシラン、三臭化ボラン、三塩化ボラン、三ヨウ化ボラン等のルイス酸を用いると反応は速やかに進行するが、反応中に形成される副生成物を一般的にはシリカゲル・クロマトグラフィーなどにより分離することが必要になる。また、脱アルキル化反応として、４８％臭化水素・酢酸やヨウ化水素酸などの酸性溶液中での反応や、リチウムエタンチオラートやナトリウムエタンチオラートやヨウ化リチウム等の求核剤による反応が知られているが、これらの反応は低収率又は未反応になることがあり、脱メチル化反応と同時にアルカン酸アミドの加水分解を伴う複雑な成績体を与える場合もあり、本工程において採用することは好ましくない。一方、本発明の方法では、温和な反応条件下、簡便な反応後処理操作により極めて高収率で化合物（３）を得ることができる。
【００２９】
３．５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミン（５）の製造工程
本工程は、５−ヒドロキシピリミジン体（３）を塩基存在下、２−ハロエチルメチルスルフィドとエーテル化反応に付し、５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミン（５）を製造する工程である。
本反応に使用する２−ハロエチルメチルスルフィドとしては、２−クロロエチルメチルスルフィドが好ましく、５−ヒドロキシピリミジン体（３）に対して例えば１〜４倍モル、好ましくは１〜２倍モル使用することができる。
【００３０】
本反応に使用する塩基は特に限定されないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、若しくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、若しくは金属カリウム等のアルカリ金属単体、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、若しくは水酸化セシウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくは炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、又はt−ブチルリチウム等を使用することができる。塩基は５−ヒドロキシピリミジン体（３）に対して例えば１〜５倍モル使用することができ、好ましくは１〜２倍モル程度使用することができる。
【００３１】
本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。使用する溶媒は反応に関与しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、又はｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、イソプロパノール又はｔ−ブタノールが好ましい。アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又は水等も使用することができる。これらの溶媒を単独で用いてもよいが、２種以上の適宜の溶媒を組み合わせて使用することもできる。溶媒の使用量は特に制限されない。
反応温度は、通常０〜１２０℃の範囲で行えばよく、好ましくは７０〜１００℃である。反応時間は、通常１〜２４時間が好ましく、３〜１１時間がより好ましい。
【００３２】
所望の ５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミン（５）は、エーテル化反応後に得られる ２−アルカノイルアミノ−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジンを後処理してから単離してもよいが、単離することなく反応溶液中にメタノール及び ２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、アミド体の加水分解反応に付することもできる。本反応に用いられる溶媒はメタノール以外にエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はブタノール等のアルコール系溶媒でもよい。反応終了後の目的物の単離は、例えば通常の抽出操作を経た後、必要に応じて有機合成化学で常用される精製法、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィー、蒸留等により行うことができる。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：Ｎ−（５−メトキシピリミジン２−イル）ヘキサンアミドの製造
【化１１】
2010029756.tif 000012
【００３４】
２−アミノ−５−メトキシピリミジン（83.4 g，667 mmol）のジクロロメタン（800 mL）溶液にピリジン（132 g, 1.67 mol）を加え、氷冷下にてヘキサン酸クロリド（98.7 g，733 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。氷冷下にて反応液に１Ｍ グリシン水溶液(670 mL)を加え１時間撹拌した後、クロロホルム（300 mL×3）で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をトルエン共沸した。得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、淡黄色固体を得た（137 g, 92%）。
融点：101.7-102.2℃
IR（ATR）cm-1：2951，1666，1581，1514，1435，1390，1274．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.89 (3H, s), 8.10 (1H, br), 8.28 (2H, s).
元素分析：C11H17N3O2として
計算値：C，59.17；H，7.67；N，18.82
実測値：C，59.12；H，7.66；N，18.92【００３５】
例２：Ｎ−（５−ヒドロキシピリミジン２−イル）ヘキサンアミドの製造
【化１２】
2010029756.tif 000013
【００３６】
Ｎ−（５−メトキシピリミジン２−イル）ヘキサンアミド（5.0 g，22.4 mmol）を１,２−ジクロロエタン（50 mL）に溶解し、氷冷下塩化アルミニウム（9.0 g，67.2 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下７０℃で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、激しく攪拌しながら ２Ｍ ＮａＯＨ (34 mL)、メタノール（20 ｍL）を加え、室温で１時間攪拌後、クロロホルム（150 mL）を加えた。セライトろ過し、クロロホルム：メタノール＝１０:１で洗浄し、ろ液に飽和食塩水（50 mL）を加えクロロホルム：メタノール（10：1、250ｍL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し淡褐色固体を得た（粗成績体4.70 g，100％）。
融点：141.8−142.8℃
IR（ATR）cm-1：2951，2931，2858，1629，1586，1514，1444．
1H−NMR（400MHz，d6-DMSO）δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.31 (4H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.20 (2H, s), 10.09 (1H, br s), 10.21(1H, s).
元素分析：C10H15N3O2として
計算値：C，57.40；H，7.23；N，20.08
実測値：C，57.45；H，7.28；N，20.06【００３７】
例３：５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンの製造
【化１３】
2010029756.tif 000014
【００３８】
Ｎ−（５−ヒドロキシピリミジン２−イル）ヘキサンアミド（5.0 g，23.9 mmol）のイソプロパノール（50 mL）懸濁液に、水酸化ナトリウム（956 mg，23.9 mmol）及び２−クロロエチルメチルスルフィド（2.65 g，23.9 mmol）を順次加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液にメタノール（50 mL）及び２Ｍ ＮａＯＨ（50 mL）を順次加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液に水（150 mL）を加え、クロロホルム（150 mL×2）で抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（150 mL×2）で洗浄し、水層を合せて２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性としクロロホルム（150 mL×2）で抽出し、有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し淡黄色固体を得た（3.53g、2工程80%）。
融点：85.6−87.6℃
IR（ATR）cm-1：3473，3299，3171，2918，1635，1564，1471，1456，1270．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, br), 8.06 (2H, s).
元素分析：C7H11N3O1S1として
計算値：C，45.39；H，5.99；N，22.68
実測値：C，45.33；H，5.94；N，22.72【００３９】
例４：５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンの製造
【化１４】
2010029756.tif 000015
【００４０】
Ｎ−（５−ヒドロキシピリミジン２−イル）ヘキサンアミド（96.6 g，0.462 mol）のイソプロパノール（1000 mL）懸濁液に、水酸化ナトリウム（18.5 g，0.462 mol）及び２−クロロエチルメチルスルフィド（51.1 g，0.462 mol）を順次加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液にメタノール（350 mL）及び２Ｍ ＮａＯＨ（350 mL）を順次加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（150 mL）を加え、クロロホルム（1000 mL）で抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（500 mL×2）で洗浄し、水層を合せて２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性としクロロホルム（750 mL×2）で抽出し、有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し淡黄色固体を得た（66.6 g、2工程78%）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, br), 8.06 (2H, s).【００４１】
例５：３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ａ）の製造【００４２】
【化１５】
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【００４３】
工程１：３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒドの合成
Organic & Biomolecular Chemistry 1 (16) 2865-2876 (2003) に記載の方法により合成した（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（10.6 g, 48.6 mmol）のジクロロメタン（150 mL）溶液に氷冷下で、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（31.4 g, 243 mmol）及びクロロメチルメチルエーテル（13.3 g, 165 mmol）を順次滴下した。室温に昇温し16時間攪拌後、メタノール（30 mL）を加え30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1 → 20：1）を用いて精製し、３−ブロモ−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン（12.1g, 95%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz).【００４４】
３−ブロモ−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン（1.50 g, 5.72 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（592 mg, 0.572 mmol）、（２−ビフェニル）ジ−t−ブチルホスフィン（680 mg, 2.28 mmol）、t−ブトキシナトリウム（1.65 g, 17.2 mmol）及びエチルアミン（2.0M テトラヒドロフラン溶液, 15 mL, 30 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液をマイクロウェーブ照射条件（500W）にて３分間かけて135℃まで昇温した。反応液を冷却後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 8：1）を用いて精製し、N−エチル−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン−３−アミン（954 mg, 74%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H br s), 4.68 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz).【００４５】
N−エチル−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン−３−アミン（7.20 g, 31.8 mmol）及びシクロペンタンカルボアルデヒド（3.75 g, 38.2 mmol）の１，２−ジクロロエタン（240 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.75 g, 41.3 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 8：1）を用いて精製し、N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン−３−アミン（8.39 g, 86%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.82 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz).【００４６】
N−（シクロペンチルメチル）−N−エチル−６−メトキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン−３−アミン（8.39 g, 27.2 mmol）のジオキサン（400 mL）−水（100 mL）混合溶液に濃塩酸（20 mL）を滴下し、50℃で19時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 15：1）を用いて精製し、｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メタノール（6.72 g, 94%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.33-1.77 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).【００４７】
｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メタノール（2.0 g, 7.57 mmol）のクロロホルム（200 mL）溶液に二酸化マンガン（20 g, 230 mmol）を加え、55℃で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（200 mL）及び二酸化マンガン（20 g, 230 mmol）を加え、55℃で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮して３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒド（1.68 g, 85%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.36-1.73 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.4 (1H, s).【００４８】
工程２：３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造
５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（1.03 g, 5.55 mmol）及び工程1で得た３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピコリンアルデヒド（1.60 g, 6.10 mmol）の１，２−ジクロロエタン（60 mL）溶液を室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.24 g, 5.83 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 5：1）を用いて精製し、N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（1.60 g, 67%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.25 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.84 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.70 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.33 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (2H, s).【００４９】
N−（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（2.50 g, 5.79 mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液を氷冷下攪拌する中に水素化ナトリウム（50％ in oil, 1.11 g, 23.2 mmol）を加え、50℃にて30分間攪拌した。N，N−ジメチルホルムアミド（50 mL）を加え、反応液を−78℃に冷却し、日本国公開特許公報2003-221376号公報に記載の方法により合成した３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（3.06 g, 11.6 mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液を加え室温まで昇温しつつ12時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：1→10：１）を用いて精製し、目的化合物である３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（2.77 g, 78%）を淡赤色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.06-1.22 (2H, m), 1.35-1.70 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.80-2.92 (4H, m), 3.55 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.94 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.09 (2H, s).【００５０】
３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.37 g, 2.23 mmol）のアセトニトリル（30 mL）溶液に二塩化二酸化モリブデン（67 mg, 0.335 mmol）及び30%過酸化水素水（1.05 g, 9.28 mmol）を加え、室温で21時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 4：１）を用いて精製し、３−｛１−［（｛３−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−２−イル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.17 g, 81%）を黄色油状物として得た。この黄色油状物をメタノールより結晶化することにより、無色結晶性粉末を得た。
融点: 97.2-98.2℃
IR (ATR)cm-1: 2949, 2867, 1607, 1552, 1500, 1473.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.06-1.20 (2H, m), 1.37-1.67 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.07 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.56 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.95 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.10 (2H, s).【００５１】
比較例１
例２と同様にして、表１に示す条件で脱メチル化反応を行った。結果を表１に示す。表１からも分るように、例３の反応が最も高い収率を与えた。一方で、他の反応条件では収率は著しく低下するか未反応、若しくは、複雑な成績体を与え目的物が全く得られなかった。【００５２】
【表１】
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【００５３】
比較例２
例３と同様にして、表２に示す条件でエーテル化反応を行った。結果を表２に示す。表２からも分るように、例１９の反応条件が短時間で且つ高収率を与えた。一方で、他の反応条件では収率は低下するか、未反応若しくは複雑な成績体を与えた。【００５４】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明の方法によれば、医薬、農薬、及び工業製品の製造用原料として有用な５−[２−（メチルチオ）エトキシ] ピリミジン−２−アミンを簡便な反応条件で効率的にすることができる。
【国際調査報告】
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