(57)【要約】本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などの疾患の予防・治療のために有用な化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。本明細書に示される縮環アゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記課題が解決された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010024258.tif 000147
（式中、
Ｖは−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり、
Ｗは単結合、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−であり、
式（Ｇ）：
【化２】
2010024258.tif 000148
で示される基は、
【化３】
2010024258.tif 000149
で示される基であり、
ＲＡは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式：−ＳＯ−ＲＣで示される基、式：−ＳＯ２ＲＣで示される基または式：−ＳＲＣで示される基であり、
ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ＲＣは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６で示される基であり、または、
Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ４〜Ｒ１３は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ１４は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは
Ｒ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
ｍ、ｎ、ｐは各々独立して１〜３の整数である。
ただし、Ｘが単結合である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ１）で示される基である場合は、
（ｉ）Ｒ３は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記と同義である。）で示される基であり、Ｘは単結合であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または、
（ｉｉ）Ｒ３は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記と同義で示される基である。）
）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化４】
2010024258.tif 000150
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）または式（Ｇ２）で示される基であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は請求項１と同義）で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は請求項１と同義）で示される基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ＲＡが水素である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｖが−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは請求項１と同義）であり、Ｗが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは請求項１と同義）である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｖが−ＣＲ６＝ＣＲ７−（ここで、Ｒ６およびＲ７は請求項１と同義）であり、Ｗが単結合である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｖが−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは請求項１と同義）であり、Ｗが単結合または−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは請求項１と同義）である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が各々水素であり、ｍが２であり、ｎが１である、請求項６または８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が各々水素である、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘが単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する、請求項１４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ３が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルである、請求項１６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤である請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。
【請求項２１】
炎症治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２２】
炎症の治療および／または予防のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（本明細書中「ＰＩ３Ｋ」とも称する。）の阻害活性を有し、がん、炎症性疾患、循環器系疾患などの種々のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患の治療・予防において有用な化合物またはその塩などに関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼは、特異的なホスホリパーゼの他に、膜脂質のホスファチジルイノシトール（本明細書以下「ＰＩ」とも称する。）からの細胞内伝達物質の生成を触媒する酵素である。ホスファチジルイノシトールの３’−ＯＨ基をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール  ４−リン酸およびホスファチジルイノシトール  ４，５−二リン酸を基質として、それぞれ、ホスファチジルイノシトール  ３リン酸、ホスファチジルイノシトール  ３，４−二リン酸およびホスファチジルイノシトール  ３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を産生する。【０００３】
このＰＩ３Ｋによってイノシトール環の３位の水酸基がリン酸化されたリン脂質（ＰＩＰ３）は、受容体刺激を介した情報伝達経路においてＰＤＫ１やＡｋｔ／ＰＫＢなどのセリン／スレオニンキナーゼを活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。このセカンドメッセンジャーは、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御するといわれている。【０００４】
ＰＩ３Ｋは、一次構造、活性の調節機構や基質の特異性からタイプＩ〜ＩＩＩの３つのグループに分類され、そのうちシグナル伝達に重要であるのはクラスＩである。【０００５】
クラスＩは、ヘテロダイマーの違いにより８５ｋＤａのサブユニットを含むＩＡ（α、β、δ）と、１０１ｋＤａのサブユニットを含むＩＢ（γ）に分類される。【０００６】
クラスＩＡは、ホルモン・増殖因子などの種々の細胞表面レセプターと会合する。シグナル伝達経路としては、プロテイン・キナーゼレセプター型であるとされている。クラスＩＢはケモカインなどのレセプターであるＧタンパク質レセプター（ＧＣＰＲ）と会合する。そして、ケモカインなどの活性化因子の刺激により、レセプターの特異的チロシン残基がリン酸化されるとＳＨ２ドメインを介して調節サブユニットが触媒サブユニットに結合し、調節サブユニットの抑制作用が減弱して酵素活性を示すといわれている。【０００７】
ＰＩＰ３は、細胞内シグナル伝達のメッセンジャーとして機能する。ＰＩＰ３のすぐ下流には、ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られる）などが知られている。これらの下流の経路において、ＰＨドメインを有する機能的タンパク質を活性化することにより、シグナルが伝達されるとされている。【０００８】
ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、種々の細胞に広く分布し、細胞増殖・糖代謝に関連する。これらの働きから、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの阻害剤は、抗がん剤などとして利用される。ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは、主に血液、免疫（リンパ）系の細胞に存在する。ＰＩ３Ｋγについては、炎症性細胞に広く分布していることも知られている。【０００９】
ＰＩ３Ｋγは、そのノックアウトマウスなどの研究から、走化因子による好中球の呼吸バースト、感染巣へのマクロファージ・好中球の遊走が障害され、Ｔ細胞・樹状細胞の機能が低下し、肥満細胞の脱顆粒が障害されアナフィラキシーが低下したことがわかっており、ＰＩ３Ｋγの阻害薬がこれらの疾患の治療薬として有用であることが理解されている。また、関節炎についての研究から、関節局所への炎症細胞浸潤の阻害薬として有用であると理解されている（非特許文献１〜非特許文献２）。また、ＰＩ３Ｋγ阻害薬を用いた研究から、肥満細胞活性化の抑制（非特許文献３）、白血球の活性化・遊走の抑制（非特許文献４〜非特許文献５）、リンパ球活性化の抑制（非特許文献６）なども報告されている。【００１０】
これらの研究から、ＰＩ３Ｋγ阻害薬は、以下の疾患・障害の治療に有用であると考えられる：血栓、アレルギー・アナフィラキシー（アレルギー疾患としては、たとえば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）、膵炎（非特許文献７）、肺炎、気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献８〜非特許文献９）、関節炎（たとえば、関節リウマチ（非特許文献８〜非特許文献９）、糸球体腎炎などの炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（非特許文献８〜非特許文献９）、自己免疫疾患、肺障害、心不全（収縮性）、心臓虚血（収縮性）、高血圧などの循環器系疾患（非特許文献１０）、創傷治癒、感染症（非特許文献１１）、新生物などのがん・腫瘍（特許文献１）、臓器移植および自己免疫疾患における免疫反応抑制（特許文献２）などの治療に有用であると考えられている。【００１１】
ＰＩ３Ｋδについては、そのノックアウトマウスなどの研究から、骨髄のＢ細胞分化障害が誘導されており、免疫調節においてその役割が期待される。【００１２】
ＰＩ３Ｋは、関節リウマチにおいても抗原提示によるＴ細胞・Ｂ細胞活性化、好中球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤、滑膜細胞増殖、肥満細胞活性化など、病態の各ステップに深く関与していると報告されている（非特許文献１２）。【００１３】
ＰＩ３キナーゼ阻害作用を有する化合物の例としては、古典的には、ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ；  非特許文献１３）、２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（特許文献２）、１７β−ヒドロキシウォルトマンニンおよびその誘導体（特許文献１）などが知られている。【００１４】
特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献１３および特許文献１４にはＰＩ３Ｋ阻害作用を有するチアゾール誘導体が開示されているが、いずれもチアゾール環に炭素環とヘテロ環が縮合した３環性の誘導体であり、本発明の化合物のようなチアゾール環にヘテロ環が縮合した２環性の誘導体については開示されていない。【００１５】
特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２にはチアゾール環にヘテロ環が縮合した２環性の誘導体が開示されているが、いずれもＰＩ３Ｋ阻害作用については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】特開平７−１４５０５１号公報
【特許文献２】国際公開第９５／２９６７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０４０２７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１１５９２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／１１５９３３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／１１５９３０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１１５９３１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／０５３３２３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／０６６１４５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９６／０４２７１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９２／０７８４９号パンフレット
【特許文献１２】米国特許第４２８９５２４号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００７／１１５９３２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００６／０４０２８１号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】M.P.  Wymann,  et  al.,  Biochemical  Society  Transactions  2003,  31,  pp.275-280
【非特許文献２】Rueckle  T.  et  al.,  NATURE  REVIEWS  DRUG  DISCOVERY  2006,  5  pp.903-918
【非特許文献３】Laffargue  M.  et  al.,  Immunity  2002  16:  pp.441-451
【非特許文献４】Hirsch  E.  et  al.,  Science  2000  287:  pp.1049-1053
【非特許文献５】Li  Z.  et  al,,  Science  2000  287;  pp.982-983
【非特許文献６】Sasaki  T.  et  al.,  Science  2000  287;  pp.1040-1046
【非特許文献７】Lupia  E.  et  al.,  Am  J  Pathol.  2004;  165,  pp.2003-2011
【非特許文献８】Barber  DF  et  al.,  Nat  Med  2005  11:  pp.933-935
【非特許文献９】Camps,  Nat  Med  2005  11:  pp.936-943
【非特許文献１０】Campbell  et  al.,  Circ  Res.  2005,  96,  pp.197-206
【非特許文献１１】Yadav  M.  et  al.,  J  Immunol.  2006,  176,  pp.5494-503
【非特許文献１２】日本臨床免疫学会会誌Vol.  30  2007,  5  pp.369-374
【非特許文献１３】Ui  MT  et  al.,  Trends  Biochem.Sci.,  1995,  20,  pp.303-307
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などの疾患の予防・治療のために有用な縮環アゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、例えば本発明は、以下の項目を提供する。【００２０】
（１）式（Ｉ）：【００２１】
【化１】
2010024258.tif 000002
【００２２】
（式中、
Ｖは−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり、
Ｗは単結合、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−であり、
式（Ｇ）：【００２３】
【化２】
2010024258.tif 000003
【００２４】
で示される基は、【００２５】
【化３】
2010024258.tif 000004
【００２６】
で示される基であり、
ＲＡは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式：−ＳＯ−ＲＣで示される基、式：−ＳＯ２ＲＣで示される基または式：−ＳＲＣで示される基であり、
ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ＲＣは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６で示される基であり、または、
Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ４〜Ｒ１３は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ１４は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはＲ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
ｍ、ｎ、ｐは各々独立して１〜３の整数である。
ただし、Ｘが単結合である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ１）で示される基である場合は、
（ｉ）Ｒ３は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記と同義）で示される基であり、Ｘは単結合であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または、
（ｉｉ）Ｒ３は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記と同義）で示される基である。
）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：【００２７】
【化４】
2010024258.tif 000005
【００２８】
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２９】
（２）上記式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）または式（Ｇ２）で示される基であり、
上記Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記項目（１）と同義）で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３０】
（３）上記式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）で示される基である、上記項目（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３１】
（４）上記式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）で示される基である、上記項目（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３２】
（５）上記ＲＡが水素である、上記項目（１）または（４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３３】
（６）上記Ｖが−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記項目（１）と同義）である、上記項目（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３４】
（７）上記Ｖが−ＣＲ６＝ＣＲ７−（ここで、Ｒ６およびＲ７は上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗは単結合である、上記項目（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３５】
（８）上記Ｖが−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗが単結合または−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記項目（１）と同義）である、上記項目（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３６】
（９）上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が各々水素であり、上記ｍが２であり、上記ｎが１である、上記項目（１）〜（６）および（８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３７】
（１０）上記Ｒ６および上記Ｒ７が各々水素である、上記項目（１）〜（５）および（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３８】
（１１）上記Ｘが単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記項目（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３９】
（１２）上記Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記項目（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４０】
（１３）上記Ｒ２が水素である、上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４１】
（１４）上記Ｒ３が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４２】
（１５）上記Ｒ１５および上記Ｒ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する、上記項目（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４３】
（１６）Ｒ３が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４４】
（１７）Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルである、上記項目（１）〜（１３）および（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４５】
（１８）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。【００４６】
（１９）ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤である、上記項目（１８）に記載の医薬組成物。【００４７】
（２０）炎症の治療薬および／または予防薬である、上記項目（１８）および（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４８】
（２１）炎症治療薬および／または予防薬の製造のための、上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００４９】
（２２）炎症の治療および／または予防のための、上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５０】
（２３）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。【００５１】
（２４）上記項目（１８）および（１９）のいずれかに記載のＰＩ３Ｋ阻害活性を有する医薬組成物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。【００５２】
（２５）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤。【００５３】
（２６）上記阻害剤が、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに特異的なものでありうる、上記項目（２５）に記載の阻害剤。【００５４】
（２７）上記項目（１８）または（１９）に記載の医薬組成物であって、以下のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための、医薬組成物：脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患、あるいは熱傷、外傷性炎症など。【００５５】
（２８）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤。【００５６】
（２９）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤。【００５７】
（３０）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤。【００５８】
（３１）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）。【００５９】
（３２）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。【００６０】
（３３）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。【００６１】
（３４）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。【００６２】
（３５）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬。【００６３】
（３６）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤。【００６４】
（３７）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤。【００６５】
（３８）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。【００６６】
（３９）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。【００６７】
（４０）上記項目（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。【００６８】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：【００６９】
【化５】
2010024258.tif 000006
【００７０】
（式中、
Ｖは−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり、
Ｗは単結合、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−であり、
式（Ｇ）：【００７１】
【化６】
2010024258.tif 000007
【００７２】
で示される基は、【００７３】
【化７】
2010024258.tif 000008
【００７４】
で示される基であり、
ＲＡは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式：−ＳＯ−ＲＣで示される基、式：−ＳＯ２ＲＣで示される基または式：−ＳＲＣで示される基であり、
ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ＲＣは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６で示される基であり、または、
Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ４〜Ｒ１３は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ１４は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはＲ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
ｍ、ｎ、ｐは各々独立して１〜３の整数である。
ただし、Ｘが単結合である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ１）で示される基である場合は、
（ｉ）Ｒ３は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記項目（１）と同義である。）で示される基であり、Ｘは単結合であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または
（ｉｉ）Ｒ３は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義である。）で示される基である。
）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：【００７５】
【化８】
2010024258.tif 000009
【００７６】
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。【００７７】
１つの実施形態において、上記式（Ｇ）で示される基は式（Ｇ１）または式（Ｇ２）で示される基であり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記項目（１）と同義）で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義）で示される基である。【００７８】
１つの実施形態において、上記式（Ｇ）で示される基は式（Ｇ１）で示される基である。【００７９】
１つの実施形態において、上記式（Ｇ）で示される基は式（Ｇ２）で示される基である。【００８０】
１つの実施形態において、上記ＲＡは水素である。【００８１】
１つの実施形態において、上記Ｖは−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗは−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記項目（１）と同義）である。【００８２】
１つの実施形態において、上記Ｖは−ＣＲ６＝ＣＲ７−（ここで、Ｒ６およびＲ７は上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗは単結合である。【００８３】
１つの実施形態において、上記Ｖは−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗは単結合または−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記項目（１）と同義）である。【００８４】
１つの実施形態において、上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は各々水素であり、ｍは２であり、ｎは１である。【００８５】
１つの実施形態において、上記Ｒ６および上記Ｒ７は各々水素である。【００８６】
１つの実施形態において、上記Ｘは単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である。【００８７】
１つの実施形態において、上記Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。【００８８】
１つの実施形態において、上記Ｒ２は水素である。【００８９】
１つの実施形態において、上記Ｒ３は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義）で示される基である。【００９０】
１つの実施形態において、上記Ｒ１５および上記Ｒ１６は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。【００９１】
上記実施形態の一部または全部の組合せで示される化合物を包含する。【００９２】
本発明の実施形態として、Ｙとしては、炭素原子または窒素原子が挙げられる。Ｕとしては、炭素原子または窒素原子が挙げられる。Ｚとしては、硫黄原子、炭素原子、窒素原子または酸素原子が挙げられる。Ｙ、Ｕ、Ｚを含む５員環としては、上記（Ｇ１）〜（Ｇ６）が挙げられる。【００９３】
本発明の実施形態として、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３が複数存在する場合は、それらが同一または異なっていてもよい。【００９４】
１つの実施形態において、本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。【００９５】
１つの実施形態において、上記医薬組成物はホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤である。【００９６】
１つの実施形態において、上記医薬組成物は炎症の治療薬および／または予防薬である。【００９７】
別の局面において、炎症の治療薬および／または予防薬の製造のための、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用に関する。【００９８】
１つの実施形態において、炎症の治療および／または予防のための、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。【００９９】
別の局面において、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法に関する。【０１００】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。【０１０１】
１つの実施形態では、本発明の阻害剤は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに特異的なものでありうる。【０１０２】
医薬の局面では、好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するためのものでありうる。このようなホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患としては、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患、あるいは熱傷、外傷性炎症などを挙げることができる。【０１０３】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。【０１０４】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤に関する。【０１０５】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤に関する。【０１０６】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤に関する。【０１０７】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）に関する。【０１０８】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤に関する。【０１０９】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤に関する。【０１１０】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤に関する。【０１１１】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬に関する。【０１１２】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤に関する。【０１１３】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤に関する。【０１１４】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなどに関する。【０１１５】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなどに関する。【０１１６】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなどに関する。【０１１７】
従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
【発明の効果】
【０１１８】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたＰＩ３Ｋ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよびγ阻害作用を示す化合物を包含する。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。【０１１９】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
以下、本発明を実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【０１２１】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【０１２２】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。例えば、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
【０１２３】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
【０１２４】
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニルが挙げられる。
【０１２５】
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニルが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルが挙げられる。
【０１２６】
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
【０１２７】
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
【０１２８】
本明細書中、「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
【０１２９】
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
【０１３０】
本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−ペンチルスルホニル、３−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２−ヘキシルスルホニル、３−ヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
【０１３１】
本明細書中、「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【０１３２】
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【０１３３】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」とは、前記「アルキル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」、後記「ヘテロサイクリル」、前記「アシル」、前記「アルコキシカルボニル」、前記「アルキルスルホニル」、後記「アリールスルホニル」、後記「ヘテロアリールスルホニル」、後記「ヘテロサイクリルスルホニル」で１または２箇所置換されていてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【０１３４】
本明細書中、「置換もしくは非置換のカルバモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が前記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノカルボニルを包含する。例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１３５】
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。これは前記「シクロアルキル」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
【０１３６】
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「ヘテロサイクリル」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。
【０１３７】
本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基を包含する。また、そのような非芳香族ヘテロ環式基がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどがあげられる。
【０１３８】
本明細書中、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」における窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい。
【０１３９】
本明細書中、「Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「Ｒ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯ、Ｓ、Ｎを有していてもよい環を包含する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族ヘテロ環もしくは非芳香族ヘテロ環であってもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
【０１４０】
【化９】
2010024258.tif 000010
【０１４１】
（ここで、Ｒ’としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシが挙げられる。）
【０１４２】
例えば、「Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「Ｒ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」として、以下の環が挙げられる。
【０１４３】
【化１０】
2010024258.tif 000011
【０１４４】
（ここで、Ｒ’としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシが挙げられる。）
【０１４５】
本明細書中、「アルコキシ」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシカルボニル」および「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
【０１４６】
本明細書中、「アルケニルオキシ」および「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
【０１４７】
本明細書中、「アルキニルオキシ」および「アルキニルカルボニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」を意味する。
【０１４８】
本明細書中、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
【０１４９】
本明細書中、「シクロアルケニルオキシ」および「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
【０１５０】
本明細書中、「アリールオキシ」、「アリールスルホニル」、「アリールカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
【０１５１】
本明細書中、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールカルボニル」およびヘテロアリールオキシカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
【０１５２】
本明細書中、「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【０１５３】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」、「Ｒ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「置換スルホニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルキルオキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、非置換アミノ、置換アミノ［（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ（例：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）］、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、カルバモイル、アシル（例：アセチル）、アルキルチオ（例：メチルチオ）、オキソ、スルホニル（例：アルキルスルホニル、アミノスルホニル）などからなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換し得る。
【０１５４】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、アミノなどが挙げられる。
【０１５５】
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
【０１５６】
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などのヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
【０１５７】
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。
【０１５８】
本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
【０１５９】
溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物などを挙げることができる。
【０１６０】
さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
【０１６１】
本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes  in  the  Physical  and  Biomedical  Sciences,  Vol.  1,  Labeled  Compounds  (Part  A),  Chapter  6  (1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１６２】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が挙げられる。
【０１６３】
（Ａ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが−（ＣＨ２）１−２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｗが単結合または−（ＣＨ２）１−２−であり、
Ｘが単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
【０１６４】
（Ｂ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが−（ＣＨ２）１−２−であり、
Ｗが単結合または−（ＣＨ２）１−２−であり、
Ｘが単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
【０１６５】
（Ｃ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが−（ＣＨ２）１−２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｗが単結合または−（ＣＨ２）１−２−であり、
Ｘが単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）であり、
ＲＡが水素であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
【０１６６】
（Ｄ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが−（ＣＨ２）１−２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｗが単結合または−（ＣＨ２）１−２−であり、
Ｘが単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）であり、
ＲＡが水素であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
【０１６７】
（Ｅ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが−（ＣＨ２）１−２−であり、
Ｗが単結合または−（ＣＨ２）１−２−であり、
Ｘが単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）であり、
ＲＡが水素であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
【０１６８】
（Ｆ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｗが単結合または−（ＣＨ２）１−２−であり、
Ｘが単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）であり、
ＲＡが水素であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキル
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
【０１６９】
（Ｈ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
式（Ｇ）で示される基としては、式（Ｇ１）で示される基または式（Ｇ２）で示される基が挙げられる。
【０１７０】
式（Ｇ２）で示される基において、ＲＡとしては水素が挙げられる。
【０１７１】
Ｖとしては−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−が挙げられる。
【０１７２】
Ｖとしては−（ＣＲ４Ｒ５）−または−（ＣＲ４Ｒ５）２−が挙げられる。
【０１７３】
Ｖとしては、−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２−が挙げられる。
【０１７４】
Ｖとしては、−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【０１７５】
Ｗとしては、単結合または−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−が挙げられる。
【０１７６】
Ｗとしては、単結合または−（ＣＨ２）−が挙げられる。
【０１７７】
Ｘとしては、単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０１７８】
Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
【０１７９】
Ｒ１としては、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０１８０】
Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
【０１８１】
Ｒ１としては、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０１８２】
Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
【０１８３】
Ｒ１としては、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルが挙げられる。
【０１８４】
Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルが挙げられる。
【０１８５】
Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルが挙げられる。
【０１８６】
Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
【０１８７】
Ｒ１としては、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル，置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【０１８８】
Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０１８９】
Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
【０１９０】
Ｒ２としては、水素が挙げられる。
【０１９１】
Ｒ３としては、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６で示される基が挙げられる。
【０１９２】
Ｒ１４としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
【０１９３】
Ｒ１４としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
【０１９４】
Ｒ１４としては、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルが挙げられる。
【０１９５】
Ｒ１５としては、水素が挙げられる。
【０１９６】
Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
【０１９７】
Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
【０１９８】
Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
【０１９９】
Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０２００】
Ｒ１６としては、（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０２０１】
Ｒ１６としては、（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノまたはカルバモイル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０２０２】
Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
【０２０３】
Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルが挙げられる。
【０２０４】
（Ｊ）
式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
【０２０５】
【化１１】
2010024258.tif 000012
【０２０６】
上記式（Ｉ−ａ）において、
Ｘは、
（ａ１）単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
（ａ２）単結合である。
Ｒ１は、
（ｂ１）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｂ２）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｂ３）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｂ４）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールまたは（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｂ５）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｂ６）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｂ７）置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである。
（ｂ８）置換もしくは非置換のピリミジニルである。
（ｂ９）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルまたは（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルである。
Ｒ１６は、
（ｃ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
（ｃ２）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｃ３）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｃ４）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｃ５）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｃ６）（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノまたはカルバモイル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｃ７）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｃ８）置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルである。
【０２０７】
一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(X,R1,R16)=(a1,b1,c1),(a1,b1,c2),(a1,b1,c3),(a1,b1,c4),(a1,b1,c5),(a1,b1,c6),(a1,b1,c7),(a1,b1,c8),(a1,b2,c1),(a1,b2,c2),(a1,b2,c3),(a1,b2,c4),(a1,b2,c5),(a1,b2,c6),(a1,b2,c7),(a1,b2,c8),(a1,b3,c1),(a1,b3,c2),(a1,b3,c3),(a1,b3,c4),(a1,b3,c5),(a1,b3,c6),(a1,b3,c7),(a1,b3,c8),(a1,b4,c1),(a1,b4,c2),(a1,b4,c3),(a1,b4,c4),(a1,b4,c5),(a1,b4,c6),(a1,b4,c7),(a1,b4,c8),(a1,b5,c1),(a1,b5,c2),(a1,b5,c3),(a1,b5,c4),(a1,b5,c5),(a1,b5,c6),(a1,b5,c7),(a1,b5,c8),(a1,b6,c1),(a1,b6,c2),(a1,b6,c3),(a1,b6,c4),(a1,b6,c5),(a1,b6,c6),(a1,b6,c7),(a1,b6,c8),(a1,b7,c1),(a1,b7,c2),(a1,b7,c3),(a1,b7,c4),(a1,b7,c5),(a1,b7,c6),(a1,b7,c7),(a1,b7,c8),(a1,b8,c1),(a1,b8,c2),(a1,b8,c3),(a1,b8,c4),(a1,b8,c5),(a1,b8,c6),(a1,b8,c7),(a1,b8,c8),(a1,b9,c1),(a1,b9,c2),(a1,b9,c3),(a1,b9,c4),(a1,b9,c5),(a1,b9,c6),(a1,b9,c7),(a1,b9,c8),(a2,b1,c1),(a2,b1,c2),(a2,b1,c3),(a2,b1,c4),(a2,b1,c5),(a2,b1,c6),(a2,b1,c7),(a2,b1,c8),(a2,b2,c1),(a2,b2,c2),(a2,b2,c3),(a2,b2,c4),(a2,b2,c5),(a2,b2,c6),(a2,b2,c7),(a2,b2,c8),(a2,b3,c1),(a2,b3,c2),(a2,b3,c3),(a2,b3,c4),(a2,b3,c5),(a2,b3,c6),(a2,b3,c7),(a2,b3,c8),(a2,b4,c1),(a2,b4,c2),(a2,b4,c3),(a2,b4,c4),(a2,b4,c5),(a2,b4,c6),(a2,b4,c7),(a2,b4,c8),(a2,b5,c1),(a2,b5,c2),(a2,b5,c3),(a2,b5,c4),(a2,b5,c5),(a2,b5,c6),(a2,b5,c7),(a2,b5,c8),(a2,b6,c1),(a2,b6,c2),(a2,b6,c3),(a2,b6,c4),(a2,b6,c5),(a2,b6,c6),(a2,b6,c7),(a2,b6,c8),(a2,b7,c1),(a2,b7,c2),(a2,b7,c3),(a2,b7,c4),(a2,b7,c5),(a2,b7,c6),(a2,b7,c7),(a2,b7,c8),(a2,b8,c1),(a2,b8,c2),(a2,b8,c3),(a2,b8,c4),(a2,b8,c5),(a2,b8,c6),(a2,b8,c7),(a2,b8,c8),(a2,b9,c1),(a2,b9,c2),(a2,b9,c3),(a2,b9,c4),(a2,b9,c5),(a2,b9,c6),(a2,b9,c7),(a2,b9,c8)。
【０２０８】
（Ｋ）
式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
【０２０９】
【化１２】
2010024258.tif 000013
【０２１０】
上記式（Ｉ−ｂ）において、
Ｘは、
（ｄ１）単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
（ｄ２）単結合である。
Ｒ１は、
（ｅ１）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｅ２）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｅ３）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｅ４）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールまたは（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｅ５）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｅ６）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｅ７）置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである。
（ｅ８）置換もしくは非置換のピリミジニルである。
（ｅ９）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルまたは（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルである。
Ｒ１４は、
（ｆ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
（ｆ２）置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
（ｆ３）置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルである。
【０２１１】
一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(X,R1,R14)=(d1,e1,f1),(d1,e1,f2),(d1,e1,f3),(d1,e2,f1),(d1,e2,f2),(d1,e2,f3),(d1,e3,f1),(d1,e3,f2),(d1,e3,f3),(d1,e4,f1),(d1,e4,f2),(d1,e4,f3),(d1,e5,f1),(d1,e5,f2),(d1,e5,f3),(d1,e6,f1),(d1,e6,f2),(d1,e6,f3),(d1,e7,f1),(d1,e7,f2),(d1,e7,f3),(d1,e8,f1),(d1,e8,f2),(d1,e8,f3),(d1,e9,f1),(d1,e9,f2),(d1,e9,f3),(d2,e1,f1),(d2,e1,f2),(d2,e1,f3),(d2,e2,f1),(d2,e2,f2),(d2,e2,f3),(d2,e3,f1),(d2,e3,f2),(d2,e3,f3),(d2,e4,f1),(d2,e4,f2),(d2,e4,f3),(d2,e5,f1),(d2,e5,f2),(d2,e5,f3),(d2,e6,f1),(d2,e6,f2),(d2,e6,f3),(d2,e7,f1),(d2,e7,f2),(d2,e7,f3),(d2,e8,f1),(d2,e8,f2),(d2,e8,f3),(d2,e9,f1),(d2,e9,f2),(d2,e9,f3)。
【０２１２】
（Ｌ）
式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
【０２１３】
【化１３】
2010024258.tif 000014
【０２１４】
上記式（Ｉ−ｃ）において、
Ｗは、
（ｇ１）単結合または−（ＣＨ２）−である。
（ｇ２）単結合である。
Ｘは、
（ｈ１）単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
（ｈ２）単結合である。
Ｒ１は、
（ｉ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
（ｉ２）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｉ３）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｉ４）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｉ５）置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル，置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルである。
（ｉ６）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｉ７）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
Ｒ１４は、
（ｊ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
（ｊ２）置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
（ｊ３）置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルである。
【０２１５】
一般式（Ｉ−ｃ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(W,X,R1,R14)=(g1,h1,i1,j1),(g1,h1,i1,j2),(g1,h1,i1,j3),(g1,h1,i2,j1),(g1,h1,i2,j2),(g1,h1,i2,j3),(g1,h1,i3,j1),(g1,h1,i3,j2),(g1,h1,i3,j3),(g1,h1,i4,j1),(g1,h1,i4,j2),(g1,h1,i4,j3),(g1,h1,i5,j1),(g1,h1,i5,j2),(g1,h1,i5,j3),(g1,h1,i6,j1),(g1,h1,i6,j2),(g1,h1,i6,j3),(g1,h1,i7,j1),(g1,h1,i7,j2),(g1,h1,i7,j3),(g1,h2,i1,j1),(g1,h2,i1,j2),(g1,h2,i1,j3),(g1,h2,i2,j1),(g1,h2,i2,j2),(g1,h2,i2,j3),(g1,h2,i3,j1),(g1,h2,i3,j2),(g1,h2,i3,j3),(g1,h2,i4,j1),(g1,h2,i4,j2),(g1,h2,i4,j3),(g1,h2,i5,j1),(g1,h2,i5,j2),(g1,h2,i5,j3),(g1,h2,i6,j1),(g1,h2,i6,j2),(g1,h2,i6,j3),(g1,h2,i7,j1),(g1,h2,i7,j2),(g1,h2,i7,j3),(g2,h1,i1,j1),(g2,h1,i1,j2),(g2,h1,i1,j3),(g2,h1,i2,j1),(g2,h1,i2,j2),(g2,h1,i2,j3),(g2,h1,i3,j1),(g2,h1,i3,j2),(g2,h1,i3,j3),(g2,h1,i4,j1),(g2,h1,i4,j2),(g2,h1,i4,j3),(g2,h1,i5,j1),(g2,h1,i5,j2),(g2,h1,i5,j3),(g2,h1,i6,j1),(g2,h1,i6,j2),(g2,h1,i6,j3),(g2,h1,i7,j1),(g2,h1,i7,j2),(g2,h1,i7,j3),(g2,h2,i1,j1),(g2,h2,i1,j2),(g2,h2,i1,j3),(g2,h2,i2,j1),(g2,h2,i2,j2),(g2,h2,i2,j3),(g2,h2,i3,j1),(g2,h2,i3,j2),(g2,h2,i3,j3),(g2,h2,i4,j1),(g2,h2,i4,j2),(g2,h2,i4,j3),(g2,h2,i5,j1),(g2,h2,i5,j2),(g2,h2,i5,j3),(g2,h2,i6,j1),(g2,h2,i6,j2),(g2,h2,i6,j3),(g2,h2,i7,j1),(g2,h2,i7,j2),(g2,h2,i7,j3)。
【０２１６】
（Ｍ）
式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
【０２１７】
【化１４】
2010024258.tif 000015
【０２１８】
上記式（Ｉ−ｄ）において、
Ｗは、
（ｋ１）単結合または−（ＣＨ２）−である。
（ｋ２）単結合である。
Ｘは、
（ｍ１）単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
（ｍ２）単結合である。
Ｒ１は、
（ｎ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
（ｎ２）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｎ３）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｎ４）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｎ５）置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル，置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルである。
（ｎ６）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｎ７）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
Ｒ１６は、
（ｏ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
（ｏ２）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｏ３）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｏ４）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｏ５）（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｏ６）（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノまたはカルバモイル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｏ７）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｏ８）置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルである。
【０２１９】
一般式（Ｉ−ｄ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(W,X,R1,R16)=(k1,m1,n1,o1),(k1,m1,n1,o2),(k1,m1,n1,o3),(k1,m1,n1,o4),(k1,m1,n1,o5),(k1,m1,n1,o6),(k1,m1,n1,o7),(k1,m1,n1,o8),(k1,m1,n2,o1),(k1,m1,n2,o2),(k1,m1,n2,o3),(k1,m1,n2,o4),(k1,m1,n2,o5),(k1,m1,n2,o6),(k1,m1,n2,o7),(k1,m1,n2,o8),(k1,m1,n3,o1),(k1,m1,n3,o2),(k1,m1,n3,o3),(k1,m1,n3,o4),(k1,m1,n3,o5),(k1,m1,n3,o6),(k1,m1,n3,o7),(k1,m1,n3,o8),(k1,m1,n4,o1),(k1,m1,n4,o2),(k1,m1,n4,o3),(k1,m1,n4,o4),(k1,m1,n4,o5),(k1,m1,n4,o6),(k1,m1,n4,o7),(k1,m1,n4,o8),(k1,m1,n5,o1),(k1,m1,n5,o2),(k1,m1,n5,o3),(k1,m1,n5,o4),(k1,m1,n5,o5),(k1,m1,n5,o6),(k1,m1,n5,o7),(k1,m1,n5,o8),(k1,m1,n6,o1),(k1,m1,n6,o2),(k1,m1,n6,o3),(k1,m1,n6,o4),(k1,m1,n6,o5),(k1,m1,n6,o6),(k1,m1,n6,o7),(k1,m1,n6,o8),(k1,m1,n7,o1),(k1,m1,n7,o2),(k1,m1,n7,o3),(k1,m1,n7,o4),(k1,m1,n7,o5),(k1,m1,n7,o6),(k1,m1,n7,o7),(k1,m1,n7,o8),(k1,m2,n1,o1),(k1,m2,n1,o2),(k1,m2,n1,o3),(k1,m2,n1,o4),(k1,m2,n1,o5),(k1,m2,n1,o6),(k1,m2,n1,o7),(k1,m2,n1,o8),(k1,m2,n2,o1),(k1,m2,n2,o2),(k1,m2,n2,o3),(k1,m2,n2,o4),(k1,m2,n2,o5),(k1,m2,n2,o6),(k1,m2,n2,o7),(k1,m2,n2,o8),(k1,m2,n3,o1),(k1,m2,n3,o2),(k1,m2,n3,o3),(k1,m2,n3,o4),(k1,m2,n3,o5),(k1,m2,n3,o6),(k1,m2,n3,o7),(k1,m2,n3,o8),(k1,m2,n4,o1),(k1,m2,n4,o2),(k1,m2,n4,o3),(k1,m2,n4,o4),(k1,m2,n4,o5),(k1,m2,n4,o6),(k1,m2,n4,o7),(k1,m2,n4,o8),(k1,m2,n5,o1),(k1,m2,n5,o2),(k1,m2,n5,o3),(k1,m2,n5,o4),(k1,m2,n5,o5),(k1,m2,n5,o6),(k1,m2,n5,o7),(k1,m2,n5,o8),(k1,m2,n6,o1),(k1,m2,n6,o2),(k1,m2,n6,o3),(k1,m2,n6,o4),(k1,m2,n6,o5),(k1,m2,n6,o6),(k1,m2,n6,o7),(k1,m2,n6,o8),(k1,m2,n7,o1),(k1,m2,n7,o2),(k1,m2,n7,o3),(k1,m2,n7,o4),(k1,m2,n7,o5),(k1,m2,n7,o6),(k1,m2,n7,o7),(k1,m2,n7,o8),(k2,m1,n1,o1),(k2,m1,n1,o2),(k2,m1,n1,o3),(k2,m1,n1,o4),(k2,m1,n1,o5),(k2,m1,n1,o6),(k2,m1,n1,o7),(k2,m1,n1,o8),(k2,m1,n2,o1),(k2,m1,n2,o2),(k2,m1,n2,o3),(k2,m1,n2,o4),(k2,m1,n2,o5),(k2,m1,n2,o6),(k2,m1,n2,o7),(k2,m1,n2,o8),(k2,m1,n3,o1),(k2,m1,n3,o2),(k2,m1,n3,o3),(k2,m1,n3,o4),(k2,m1,n3,o5),(k2,m1,n3,o6),(k2,m1,n3,o7),(k2,m1,n3,o8),(k2,m1,n4,o1),(k2,m1,n4,o2),(k2,m1,n4,o3),(k2,m1,n4,o4),(k2,m1,n4,o5),(k2,m1,n4,o6),(k2,m1,n4,o7),(k2,m1,n4,o8),(k2,m1,n5,o1),(k2,m1,n5,o2),(k2,m1,n5,o3),(k2,m1,n5,o4),(k2,m1,n5,o5),(k2,m1,n5,o6),(k2,m1,n5,o7),(k2,m1,n5,o8),(k2,m1,n6,o1),(k2,m1,n6,o2),(k2,m1,n6,o3),(k2,m1,n6,o4),(k2,m1,n6,o5),(k2,m1,n6,o6),(k2,m1,n6,o7),(k2,m1,n6,o8),(k2,m1,n7,o1),(k2,m1,n7,o2),(k2,m1,n7,o3),(k2,m1,n7,o4),(k2,m1,n7,o5),(k2,m1,n7,o6),(k2,m1,n7,o7),(k2,m1,n7,o8),(k2,m2,n1,o1),(k2,m2,n1,o2),(k2,m2,n1,o3),(k2,m2,n1,o4),(k2,m2,n1,o5),(k2,m2,n1,o6),(k2,m2,n1,o7),(k2,m2,n1,o8),(k2,m2,n2,o1),(k2,m2,n2,o2),(k2,m2,n2,o3),(k2,m2,n2,o4),(k2,m2,n2,o5),(k2,m2,n2,o6),(k2,m2,n2,o7),(k2,m2,n2,o8),(k2,m2,n3,o1),(k2,m2,n3,o2),(k2,m2,n3,o3),(k2,m2,n3,o4),(k2,m2,n3,o5),(k2,m2,n3,o6),(k2,m2,n3,o7),(k2,m2,n3,o8),(k2,m2,n4,o1),(k2,m2,n4,o2),(k2,m2,n4,o3),(k2,m2,n4,o4),(k2,m2,n4,o5),(k2,m2,n4,o6),(k2,m2,n4,o7),(k2,m2,n4,o8),(k2,m2,n5,o1),(k2,m2,n5,o2),(k2,m2,n5,o3),(k2,m2,n5,o4),(k2,m2,n5,o5),(k2,m2,n5,o6),(k2,m2,n5,o7),(k2,m2,n5,o8),(k2,m2,n6,o1),(k2,m2,n6,o2),(k2,m2,n6,o3),(k2,m2,n6,o4),(k2,m2,n6,o5),(k2,m2,n6,o6),(k2,m2,n6,o7),(k2,m2,n6,o8),(k2,m2,n7,o1),(k2,m2,n7,o2),(k2,m2,n7,o3),(k2,m2,n7,o4),(k2,m2,n7,o5),(k2,m2,n7,o6),(k2,m2,n7,o7),(k2,m2,n7,o8)。
【０２２０】
（製造方法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【０２２１】
以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。
【０２２２】
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【０２２３】
原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４に記載されたもの、国際公開第２００６／０６６１７４号パンフレット、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９（２），３１１−３４１（１９９９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３（７），１５５５（２００４）、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
【０２２４】
本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０２２５】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０２２６】
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【０２２７】
これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（たとえば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。
【０２２８】
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
【０２２９】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０２３０】
（一般合成法）
式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ２）または（Ｇ３）で示される基である場合：
【０２３１】
【化１５】
2010024258.tif 000016
【０２３２】
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ａ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
上記方法は、式（Ａ１）で示される化合物から、本発明の化合物Ｉを合成する方法を一般的に説明するものである。式（Ａ１）より方法Ａまたは方法Ｂにより式（Ｃ１）で示される化合物を合成する。続いて方法Ｃにより式（Ｃ４）で示される化合物を合成する。さらに方法Ｄ、方法Ｄ’または方法Ｄ’’により、式（Ｄ１）、式（Ｄ１’）または式（Ｄ１’’）で示される化合物を合成し、続いて方法Ｅにより、本発明の化合物Ｉ、ＩＡおよびＩＢを合成する。
【０２３３】
方法Ａ〜Ｅについて、以下に詳細に記載する。
【０２３４】
１）方法Ａ：Ｗが単結合の場合の式（Ｃ１）で示される化合物の合成法
１）−１
【０２３５】
【化１６】
2010024258.tif 000017
【０２３６】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓなどの脱離基があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を示す。Ｐｇはヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基およびアセチル基など）を示す。式（Ａ１）及び式
【０２３７】
【化１７】
2010024258.tif 000018
【０２３８】
で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ａ１）で示される化合物と式
【０２３９】
【化１８】
2010024258.tif 000019
【０２４０】
で示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（Ａ２）で示される化合物を合成する工程である。
【０２４１】
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、ピリジン類（ピリジン、２，６−ルチジンなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
【０２４２】
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、２，６−ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ））などが挙げられる。
【０２４３】
好ましくは、反応溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩基として金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２４４】
１）−２
【０２４５】
【化１９】
2010024258.tif 000020
【０２４６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
式（Ａ２）で示される化合物を塩基存在下で加水分解し、式（Ａ３）で示される化合物を合成する工程である。
【０２４７】
塩基としては、上記１）−１に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）である。反応溶媒としては、上記１）−１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物の水溶液およびアルコール溶液中で反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜３６時間反応すればよい。
【０２４８】
１）−３
【０２４９】
【化２０】
2010024258.tif 000021
【０２５０】
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。）
式（Ａ３）で示される化合物をアジド化試薬またはアジド化合物と反応させ、さらに熱分解することによりクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位が起こり、さらに保護基を形成するアルコールで処理を行うことにより式（Ａ４）で示される化合物を合成する工程である。
【０２５１】
アジド化試薬またはアジド化合物としては、アジ化ナトリウム、アジ化水素およびジフェニルホスホリルアジドなどを用いることができる。溶媒としては、上記１）−１に記載の溶媒を用いることができる。好ましい例としては、ｔ−ブチルアルコール溶液中で反応を行うと、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミンが生成する。反応温度は、アジド化試薬またはアジド化合物との反応は通常低温（例えば、０℃など）で行い、熱分解は通常加熱条件（例えば、１００℃など）で反応を実施する。反応時間は特に限定されないが、０．５〜１２時間行えばよい。
【０２５２】
１）−４
【０２５３】
【化２１】
2010024258.tif 000022
【０２５４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
式（Ａ４）で示される化合物のＰｇ基を脱保護し、得られたアルコールを分子内環化させることにより式（Ｃ１）の化合物を合成する工程である。
【０２５５】
脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第２版、１９９１に記載の方法で行われる。例えば、保護基がベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基の場合は、水素存在下で接触還元反応を行えばよい。
【０２５６】
分子内環化の方法は、光延反応の条件下で行えばよい。ホスフィン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリｎ−ブチルホスフィン（ｎ−Ｂｕ３Ｐ）などを用いることができる。アゾジカルボン酸エステルおよびアミドとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）などを用いることができる。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。分子内環化の方法としてもしくは、ＯＨ基をハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）−１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）を示す。）に変換して、塩基存在下で分子内環化させても良い。ＯＨ基のハロゲンへの変換は塩化メタンスルホニルと反応させてＯＭｓ基とした後、反応系中で発生するＣｌ−と置換して、塩素化することができる。また、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）存在下で四臭化炭素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）やＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応してもよい。溶媒としては、上記１）−１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。分子内環化反応の際の塩基としては、上記１）−１に記載の塩基が用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて行えばよい。溶媒としては、上記１）−１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２５７】
２）方法Ｂ：Ｗが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−の場合の式（Ｃ１）で示される化合物の合成法
２）−１
【０２５８】
【化２２】
2010024258.tif 000023
【０２５９】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）−１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ａ１）及び式
【０２６０】
【化２３】
2010024258.tif 000024
【０２６１】
で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
上記１）−１と同様の方法で、式（Ａ１）で示される化合物と式
【０２６２】
【化２４】
2010024258.tif 000025
【０２６３】
で示される化合物を塩基存在下で反応させ、得られた化合物をさらに１）−２と同様の方法で反応させ、式（Ｂ２）で示される化合物を合成する工程である。本工程は、上記１）−１および１）−２と同様の反応条件で行うことができる。１段階目の反応条件として好ましくは、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）などを用いて、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応させればよい。２段階目の反応条件として好ましくは、溶媒として、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）などを用いて、−２０〜５０℃で、０．５〜２４時間反応させればよい。
【０２６４】
２）−２
【０２６５】
【化２５】
2010024258.tif 000026
【０２６６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
式（Ｂ２）で示される化合物とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、式（Ｂ２）で示される化合物のカルボキシル基を−Ｃ（＝Ｏ）Ｉｍ（ここで、Ｉｍはイミダゾール）に変換した後、還元して式（Ｂ３）で示されるアルコールを合成する工程である。
【０２６７】
還元剤としては、例えば、テトラヒドロほう酸ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウムなどが用いられる。溶媒としては、上記１）−１に記載の溶媒などを用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いることができる。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２６８】
２）−３
【０２６９】
【化２６】
2010024258.tif 000027
【０２７０】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を示す。）
式（Ｂ３）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ｂ４）の化合物を合成する工程である。
【０２７１】
例えば、式（Ｂ３）で示される化合物のＯＨ基を塩化メタンスルホニルと反応させてＯＭｓ基とした後、反応系中で発生するＣｌ−と置換して、塩素化することができる。
【０２７２】
アルコールからハロゲン化する反応としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）存在下で四臭化炭素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）やＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応してもよい。溶媒としては、上記１）−１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２７３】
２）−４
【０２７４】
【化２７】
2010024258.tif 000028
【０２７５】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）−１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）を示す。）
式（Ｂ４）で示される化合物を、塩基存在下で分子内環化させることにより式（Ｃ１）の化合物を合成する工程である。
【０２７６】
塩基としては、上記１）−１に記載の塩基が用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて行えばよい。溶媒としては、上記１）−１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２７７】
３）方法Ｃ：式（Ｃ４）で示される化合物の合成法
３）−１
【０２７８】
【化２８】
2010024258.tif 000029
【０２７９】
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｃ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
１）−２と同様の方法で、式（Ｃ１）で示される化合物を塩基存在下で加水分解させ、式（Ｃ２）で示される化合物を合成する工程である。
【０２８０】
３）−２
【０２８１】
【化２９】
2010024258.tif 000030
【０２８２】
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。）
１）−３と同様の方法で、式（Ｃ２）で示される化合物をアジド化試薬またはアジド化合物と反応させ、さらに熱分解することによりクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位が起こり、さらにベンジルアルコールで処理を行うことにより式（Ｃ３）で示される化合物を合成する工程である。
【０２８３】
溶媒としては、上記１）−１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ベンジルアルコール溶液中で反応を行えばよい。
【０２８４】
３）−３
【０２８５】
【化３０】
2010024258.tif 000031
【０２８６】
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。）
式（Ｃ３）で示される化合物のベンジルオキシカルボニル基を脱保護することにより式（Ｃ４）で示される化合物を合成する工程である。脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第２版、１９９１に記載の方法で行われる。Ｒ２が水素である場合は、式（Ｃ３）で示される化合物のＣｂｚ基を上記記載の条件下で脱保護すればよく、Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルである場合は、還元的アルキル化によりＲ２を導入することができる。Ｒ２が置換もしくは非置換のアシルである場合は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物との反応によりＲ２を導入することができる。また、式（Ｃ３）で示される化合物に、Ｒ２を導入した後にＣｂｚを脱保護しても良い。
【０２８７】
４）方法Ｄ：式（Ｄ１）で示される化合物の合成法
【０２８８】
【化３１】
2010024258.tif 000032
【０２８９】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＣはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）−１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）を示す。式（Ｒ３−ＸＣ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｃ４）で示される化合物と式（Ｒ３−ＸＣ）で示される化合物を、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下で反応させ、式（Ｄ１）で示される化合物を合成する工程である。
【０２９０】
溶媒は上記１）−１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。
【０２９１】
塩基は上記１）−１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて反応を行えばよい。
【０２９２】
パラジウム触媒としては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、[1,1'−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などを用いることができる。
【０２９３】
ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、2,2'−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−1,1'−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、9,9−ジメチル−4,6−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、1,1’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）、トリｏ−トリルホスフィンなどを用いることができる。
【０２９４】
反応温度、反応時間は特に限定されないが、２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間反応すればよい。
【０２９５】
また、式（Ｄ１）で示される化合物を合成する別法として、式（Ｃ４）で示される化合物の還元的アミノ化によって、式（Ｄ１）で示される化合物を合成することができる。
【０２９６】
４’）方法Ｄ’：Ｒ３が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４で示される基である場合：
【０２９７】
【化３２】
2010024258.tif 000033
【０２９８】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＤはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を示す。Ｒ１４ＣＯ２ＨおよびＲ１４ＣＯＸＤで示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｃ４）で示される化合物と、Ｒ１４ＣＯ２Ｈで示される化合物を、縮合剤および塩基存在下で反応させ、式（Ｄ１’）で示される化合物を合成する工程である。
【０２９９】
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジニルホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ＰｙＢｒｏＰ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウム塩酸塩（ＤＭＴ−ＭＭ）などを用いることができる。また、これらの試薬は、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などと組み合わせて使用することができる。
【０３００】
溶媒としては、上記１）−１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）やジメチルホルムアミドを用いて反応を行えばよい。
【０３０１】
塩基としては、上記１）−１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）を用いて反応を行えばよい。
【０３０２】
反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間反応すればよい。
【０３０３】
また、式（Ｃ４）で示される化合物と、Ｒ１４ＣＯＸＤを塩基存在下で反応させることにより、式（Ｄ１’）で示される化合物を合成することができる。溶媒および塩基としては、上記１）−１記載の溶媒および塩基を用いることができる。
【０３０４】
４’’）方法Ｄ’’：Ｒ３が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１５Ｒ１６で示される基である場合：
【０３０５】
【化３３】
2010024258.tif 000034
【０３０６】
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｐｈはフェニル基である。）
式（Ｃ４）で示される化合物とクロロギ酸フェニルを反応させ、式（Ｃ５）で示される化合物とした後、式（Ｒ１５Ｒ１６ＮＨ）で示される化合物を反応させ、式（Ｄ１’’）で示される化合物を合成する工程である。
【０３０７】
１段階目の反応は、上記１）−１記載の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、塩基として、有機アミン（例、トリエチルアミンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。クロロギ酸フェニルの代わりに、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを用いることができる。
【０３０８】
２段階目の反応は、上記１）−１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ジメチルスルホキシドを用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０３０９】
また、式（Ｄ１’’）で示される化合物を合成する別法として、式（Ｃ４）で示される化合物と、対応するカルバメートもしくはイソシアネートを反応させることにより合成してもよい。
【０３１０】
５）方法Ｅ：化合物Ｉの合成法
【０３１１】
【化３４】
2010024258.tif 000035
【０３１２】
（式中、各記号は前記と同義である。ＸＥはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）−１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）を示し、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｄ１）で示される化合物およびＲ１−Ｘ−ＸＥで示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｄ１）で示される化合物のＰｇ’基を脱保護し、さらに塩基存在下で上記に示されるＲ１−Ｘ−ＸＥと反応させることにより、本発明の化合物Ｉを合成する工程である。塩基としては、上記１）−１に記載の塩基が用いることができる。
【０３１３】
脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第２版、１９９１に記載の方法で行われる。例えば、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩基として金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて、式（Ｄ２）で示される化合物と、式（Ｒ１−Ｘ−ＸＥ）で示される化合物の置換反応を行うことにより、本発明の化合物Ｉを合成することができる。
【０３１４】
−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間反応すればよい。
【０３１５】
さらに上記方法Ｄと同様の方法で、式（Ｄ２）で示される化合物を、塩基、パラジウム触媒、ホスフィン配位子存在下で、上記に示されるＲ１−Ｘ−ＸＥと反応させることにより、本発明の化合物Ｉを合成することができる。
【０３１６】
化合物Ｉと同様に、化合物ＩＡおよびＩＢを合成することができる。
【０３１７】
式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ１）、（Ｇ５）または（Ｇ６）で示される基である場合：
６）Ｗが単結合の場合の化合物Ｉ’の合成法
【０３１８】
【化３５】
2010024258.tif 000036
【０３１９】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を示し、Ｐｇはヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル基およびアセチル基など）を示す。式（Ｅ１）で示される化合物および式
【０３２０】
【化３６】
2010024258.tif 000037
【０３２１】
で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｅ１）で示される化合物を、国際公開第２００６／０６６１７４号パンフレットに記載の方法で反応させることにより、式（Ｅ２）の化合物を合成する工程である。さらに、式（Ｅ２）の化合物を前記に記載の方法（方法ＡおよびＣおよびＤおよび／またはＥ）と同様に反応させることにより、化合物Ｉ’を合成する工程である。
【０３２２】
７）Ｗが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−の場合の化合物Ｉ’の合成法
【０３２３】
【化３７】
2010024258.tif 000038
【０３２４】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を示し、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｆ１）で示される化合物および式
【０３２５】
【化３８】
2010024258.tif 000039
【０３２６】
（式中、Ｚ＝Ｓ、Ｏ、ＮＲ８を示す）
で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｆ１）で示される化合物を、６）と同様の方法で反応させることにより、式（Ｆ２）の化合物を合成する工程である。さらに、式（Ｆ２）の化合物を前記に記載の方法（方法Ｅ）と同様に反応させることにより、化合物Ｉ’を合成する工程である。
【０３２７】
式（Ｇ）で示される基が、（Ｇ４）で示される基である場合：
８）化合物Ｉ’’の合成法
【０３２８】
【化３９】
2010024258.tif 000040
【０３２９】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｇ１）で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｇ１）で示される化合物とパラホルムアルデヒドと反応させて環状イミンとした後、還元剤（例えば、水素化ほう素ナトリウム、水素化トリアセトキシナトリウム）でイミンを還元することにより、式（Ｇ２）で示される化合物を合成することができる。
【０３３０】
溶媒としては、上記１）−１記載の溶媒を用いることができる。
【０３３１】
−５０〜５０℃で、０．５〜２４時間反応すればよい。さらに、式（Ｇ２）で示される化合物を、前記に記載の方法（方法ＣおよびＤおよびＥ）と同様に反応させることにより、化合物Ｉ’’を合成する工程である。
【０３３２】
式（Ｇ）で示される基が、（Ｇ１）で示される基であり、Ｗが単結合であり、Ｖが−ＣＲ６＝ＣＲ７−の場合：
９）化合物Ｉ’’’の合成法
【０３３３】
【化４０】
2010024258.tif 000041
【０３３４】
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｖ’は−ＣＲ６Ｈ−ＣＲ７Ｈ−、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｈ１）で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｈ１）で示される化合物を、硫黄、シアナミドと反応させ、式（Ｈ２）で示される化合物を合成する工程である。
【０３３５】
溶媒としては、上記１）−１記載の溶媒を用いることができる。例えば、ピリジンを用いて反応を行えばよい。
【０３３６】
反応温度、反応時間は特に限定されないが、２０℃から使用する溶媒が還流する温度で０．５〜２４時間反応すればよい。
【０３３７】
さらに、式（Ｈ２）で示される化合物を前記に記載の方法（方法Ｅ）と同様に反応させることにより、化合物Ｉ’’’を合成する工程である。
【０３３８】
上記記載の一般合成法において、反応工程は上記に限定されず、反応手順を入れ替えて本発明の化合物を合成することができる。
【０３３９】
例えば、式（Ｃ１）で示される化合物を、方法Ｅ、方法Ｃ、方法Ｄの順に反応を行うことにより、本発明の化合物Ｉを合成することができる。
【０３４０】
本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。たとえば、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１−Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す。）において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（第２版、１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（第２版、１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０３４１】
（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
【０３４２】
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内、塗布などの経皮、粉末やエアロゾルなどの噴霧剤による経肺などの非経口をあげることができる。
【０３４３】
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【０３４４】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
【０３４５】
局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。
【０３４６】
本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【０３４７】
本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／人、好ましくは５〜５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
【０３４８】
本発明の化合物は全て、哺乳類におけるキナーゼ依存性疾患の制御のためのキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール−３−キナーゼに関連するものとしての治療用途に直ちに適用可能である。
【０３４９】
本発明の化合物は、好ましくは、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲内のＩＣ５０値をもつような化合物である。４つのタイプのクラスＩ  ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの中の１つ（たとえば、α、β、γ、δ）を特異的に阻害する能力を持つ本発明中の特定の化合物を選択できる。たとえば、γ型のみの選択的に阻害するものを利用することにより、リンパ球など炎症に関連する疾患のみを処置することができる。α型に選択的なものであれば、選択的な抗がん剤としての有用性を見出しうる。
【０３５０】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患は、過剰なホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ酵素活性により開始／維持される炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍（過増殖性失調）、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などを含む。例えば乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、ガン、アテローム性硬化症、および抗血管形成（例えば、腫瘍成長、糖尿病性網膜症）を含む。具体的には、たとえば、本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
【０３５１】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０３５２】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物などプロドラッグを使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０３５３】
古典的なＰＩ３Ｋ阻害剤であるウォルトマンニンは、阻害選択性が低く、毒性が高いなどする結果、細胞毒性が高い。それ故、細胞毒性を計測する通常の試験を用いることにより、選択性の欠如により好ましくない副作用を引起しがちなＰＩ３Ｋ阻害剤（もしくは他のクラスのキナーゼの阻害剤）を同定することができる。
【０３５４】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【０３５５】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
【０３５６】
以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
【実施例】
【０３５７】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。【０３５８】
実施例中、以下の略号を使用する。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル。【０３５９】
（化合物の同定方法）
本発明の化合物およびその中間体のＬＣ／ＭＳデータおよびＮＭＲスペクトルは、以下の３つの条件（メソッドＡ〜Ｄ）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。【０３６０】
（メソッドＡ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  （５μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
０−３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。【０３６１】
（メソッドＢ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （５μｍ  ５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：２  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０mmol/L炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
０−３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。【０３６２】
（メソッドＣ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、５０ｘ３．０ｍｍ）流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
０−３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。【０３６３】
（メソッドＤ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  （５μｍ  ４．６×５０ｍｍ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
０−３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。【０３６４】
（実施例１  化合物Ｉ−１５４の合成）
本実施例では、代表的な中間体の例として、化合物Ｉ−１５４を製造した。以下にそのスキームを詳述する。【０３６５】
【化４１】
2010024258.tif 000042
【０３６６】
工程１
化合物１（６０  g、３４５  mmol）のメタノール溶液（６００  mL）に、窒素気流下、０℃で塩化チオニル（７５  mL、１０３４  mmol）を加え４時間加熱還流し、反応液を減圧濃縮して粗生成物２（６４．３  g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．９３  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５。【０３６７】
工程２
工程１で得た粗生成物２（２４．５  g）のアセトニトリル溶液（２５０  mL）に、ベンジル−２−ブロモエチルエーテルＡ（２７．３  mL、１７３  mmol）と炭酸カリウム（２７．５  g、１９９  mmol）を加え、窒素気流下、４時間半加熱還流した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物３（５４．６  g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．９７  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９。【０３６８】
工程３
工程２で得た粗生成物３（４０．８  g）のメタノール溶液（２５０  mL）に、水酸化カリウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）（６４．１  mL、１２８  mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物４（５０．８  g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．５４  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５。【０３６９】
工程４
工程３で得た粗生成物４（１６．１  g）のｔ−ブチルアルコール溶液（１１０  mL）に、窒素気流下、ジフェニルホスホリルアジド（１３．７  mL、６３．４  mmol）とトリエチルアミン（９．５３  mL、６８．７  mmol）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）により精製して化合物５（１３．１  g、６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．１３  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.91(1H,s),7.35-7.25  (5H,m),6.82  (1H,s),4.51  (2H,s),4.37  (2H,t,J=4.3  Hz),3.90  (3H,s),3.85  (2H,t,J=4.3  Hz),1.44  (9H,s)。【０３７０】
工程５
化合物５（１３．１  g、３４．９  mmol）のメタノール溶液（１５０  mL）に、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水、１．３  g）を加え、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物６（１０．３  g、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.87  (1H,s),6.75  (1H,s),4.28  (2H,s),4.02  (2H,s),3.89  (3H,s),3.02  (1H,br  s),1.50  (9H,s)。【０３７１】
工程６
化合物６（５．５２  g、１９．４  mmol）のテトラヒドロフラン溶液（２５０  mL）に、窒素気流下、０℃でトリ−ｎ−ブチルホスフィン（５．７３  mL、２３．２  mmol）と１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．８６  g、２３．２  mmol）を加え室温で２時間半攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）により精製して化合物７（４．５９  g、８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．５４  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  6.17  (1H,s),4.39  (4H,s),3.91  (3H,s),1.57  (9H,s)。【０３７２】
工程７
化合物７（３．５１  g、１３．１  mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１  ５０  mL）に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（２６．３  mL、２６．３  mmol）を加え、室温で、１時間半撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物８（２．５０  g、７５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  12.64  (1H,br  s),5.95  (1H,s),4.34  (4H,s),1.50  (9H,s)。【０３７３】
工程８
化合物８（２．５０  g、９．８７  mmol）のトルエン懸濁液（５０  mL）に、窒素気流下、ベンジルアルコール（１．２３  mL、１１．９  mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（２．５５  mL、１１．９  mmol）とトリエチルアミン（１．７８  mL、１２．８  mmol）を加え１００℃で５時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル：メタノール（１：１）で洗浄して化合物Ｉ−１５４（２．１９  g、６２％）を得た。
LC/MS(メソット゛A):1.98  min、[M+H]+=359
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  9.99  (1H,br  s),7.40-7.33  (5H,m),5.83  (1H,br  s),5.12  (2H,s),4.21  (2H,t,J=7.2  Hz),4.12  (2H,t,J=7.2  Hz),1.48  (9H,s)。【０３７４】
（実施例１−１  化合物Ｉ−１５５、Ｉ−１およびＩ−２の合成）
本実施例では、化合物Ｉ−１５４から本発明の化合物Ｉ−１５５、Ｉ−１およびＩ−２を製造した。【０３７５】
【化４２】
2010024258.tif 000043
【０３７６】
工程１
化合物Ｉ−１５４（２０３  mg、０．５６７  mmol）に、０℃で塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（２．０  mL、８．０  mmol）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物９（１７４  mg）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．０９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。【０３７７】
工程２
工程１で得た粗生成物９（１７３  mg）のテトラヒドロフラン溶液（３．５  mL）に、窒素気流下、０℃でトリエチルアミン（２４４  μＬ、１．７５８  mmol）、塩化ベンゾイル（８８  μＬ、０．７２６  mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：３）により精製して化合物Ｉ−１５５（１５６  mg、７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．７１  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  10.01  (1H,br  s),7.58-7.32  (10H,m),6.26  (0.5H,br  s),5.03  (2H,br  s),4.73  (0.5H,br  s),4.45  (2H,t,J=7.3  Hz),4.19  (2H,t,J=7.3  Hz)。【０３７８】
工程３
化合物Ｉ−１５５（１５１  mg、０．４１７  mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１  １０  mL）に、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水、１５  mg）を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）により精製して化合物Ｉ−１（７７．１  mg、８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．６８  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  7.57-7.49  (5H,m),5.41  (0.3H,br  s),4.69  (2H,br  s),4.38  (2H,t,J=7.5  Hz),4.01  (2H,br  s),3.77  (0.7H,br  s)。【０３７９】
工程４
化合物Ｉ−１（２８．８  mg、０．１０３  mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．０  mL）に、酢酸（１７．８  mg、０．１６６  mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４４  mg、０．１１７  mmol）とＮ−メチルモルホリン（２５．７  μＬ、０．２３４  mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）により精製して化合物Ｉ−２（１７．８  mg、９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．９６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.05  (1H,s),7.59-7.55  (3H,m),7.48  (2H,t,J=7.1  Hz),5.31  (1H,br  s),4.57  (2H,t,J=7.3  Hz),4.27  (2H,t,J=7.3  Hz),2.06  (3H,s)。【０３８０】
（実施例１−２  化合物Ｉ−１５６およびＩ−５の合成）【０３８１】
【化４３】
2010024258.tif 000044
【０３８２】
工程１
化合物Ｉ−１（１７．４  mg、０．０７６  mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．０  mL）に、窒素気流下、０℃でトリエチルアミン（１６  μＬ、０．１１４  mmol）、クロロギ酸フェニル（１２  μＬ、０．０９１  mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物Ｉ−１５６（３３．６  mg）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．６６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。【０３８３】
工程２
工程１で得た粗生成物Ｉ−１５６（３３．６  mg）のジメチルスルホキシド溶液（９００  μＬ）に、メチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液）（２２８  μＬ、０．４５６  mmol）を加え、窒素気流下、室温で１時間半撹拌した。逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ−５（１２．５  mg、５８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．９９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.58-7.36  (7H,m),4.54  (2H,br  s),4.36  (1H,br  s),4.21  (2H,t,J=7.8  Hz),2.85  (3H,d,J=4.3  Hz)。【０３８４】
（実施例１−３  化合物Ｉ−４の合成）【０３８５】
【化４４】
2010024258.tif 000045
【０３８６】
化合物Ｉ−１（２０．１  mg、０．０８８  mmol）のジオキサン懸濁液（１．０  mL）に、ｐ−ブロモアニソール（１３  μＬ、０．１０６  mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．６  mg、０．０１３  mmol）、炭酸セシウム（８６  mg、０．２６４  mmol）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０  mg、８．８１  μｍｏｌ）を加え、窒素気流下、１００℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ−４（１０．６  mg、３６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．６５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.59-7.44  (6H,m),7.04  (2H,br  s),6.79  (2H,d,J=8.3  Hz),5.66  (1H,br  s),4.53  (2H,br  s),4.25  (2H,t,J=7.3  Hz),3.75  (3H,s)。【０３８７】
（実施例１−４  化合物Ｉ−１５７、Ｉ−８およびＩ−１１の合成）【０３８８】
【化４５】
2010024258.tif 000046
【０３８９】
工程１
化合物Ｉ−１５４（２．４２  g、６．７５  mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１  １１０  mL）に、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水、４８０  mg）を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物Ｉ−１５７（１．５２  g、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．７９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  5.13  (1H,s),4.23  (2H,t,J=7.5  Hz),4.08  (2H,t,J=7.5  Hz),1.54  (9H,s)。【０３９０】
工程２
化合物Ｉ−１５７（１．４７  g、６．５５  mmol）の塩化メチレン溶液（３０  mL）に、窒素気流下、０℃でピリジン（７９４  μＬ、９．８３  mmol）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．７２  g、８．５２  mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に窒素気流下、０℃で塩化メチルアンモニウム（１．３３  g、１９．７  mmol）とトリエチルアミン（４．５４  mL、３２．８  mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム）により精製して化合物Ｉ−８（１．５０  g、８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.52  (2H,br  s),5.30  (1H,br  s),4.28  (2H,t,J=7.6  Hz),4.16  (2H,t,J=7.6  Hz),2.90  (3H,d,J=4.3  Hz),1.55
(9H,s)。【０３９１】
工程３
化合物Ｉ−８（１．５０  g、５．３１  mmol）の塩化メチレン溶液（４５  mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（１３．３  mL、５３．１  mmol）を加えた。反応液を室温で５時間半撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物１０（１．２０  g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．１８  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２。【０３９２】
工程４
工程３で得た粗生成物１０（１８．０  mg、０．０８３  mmol）のジメチルホルムアミド懸濁液（５００  μＬ）に、ピコリン酸（１２．２  mg、０．０９９  mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４０．９  mg、０．１０８  mmol）とＮ−メチルモルホリン（２４  μＬ、０．２１５  mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を水で洗浄して化合物Ｉ−１１（１０．８  mg、４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．８７  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  8.86  (1H,s),8.69  (1H,br  s),8.03-7.97  (2H,m),7.65-7.62  (2H,m),6.74  (1H,br  s),4.84  (2H,t,J=7.5  Hz),4.20  (2H,t,J=7.5  Hz),2.68  (3H,d,J=4.3  Hz)。【０３９３】
（実施例１−５  化合物Ｉ−５１およびＩ−５２の合成）【０３９４】
【化４６】
2010024258.tif 000047
【０３９５】
工程１
実施例１−４の工程３で得た粗生成物１０（５０．７  mg）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．０  mL）に、窒素気流下、０℃でトリエチルアミン（９７  μＬ、０．６９９  mmol）、クロロギ酸フェニル（３７  μＬ、０．３０３  mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）により精製して化合物Ｉ−５１（１８．１  mg、２６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  8.83  (1H,s),7.46  (2H,t,J=7.7  Hz),7.31-7.25  (3H,m),6.72-6.64  (1H,m),5.78  (1H,s),4.54  (1H,br  s),4.35  (1H,br  s),4.22  (2H,br  s),2.65  (3H,s)。【０３９６】
工程２
化合物Ｉ−５１（１４．５  mg、０．０４８  mmol）のジメチルスルホキシド溶液（６００  μＬ）に、メチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液）（１４４  μＬ、０．２８９  mmol）を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液にメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液）（１４４  μＬ、０．２８９  mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で６時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ−５２（１１．０  mg、９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．５４  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  8.75  (1H,s),6.91  (1H,br  s),6.76  (1H,s),5.65  (1H,s),4.18  (2H,t,J=7.1  Hz),4.10  (2H,t,J=7.1  Hz),2.66  (3H,s),2.65  (3H,s)。【０３９７】
（実施例１−６  化合物Ｉ−５０の合成）【０３９８】
【化４７】
2010024258.tif 000048
【０３９９】
工程１
実施例１−４の工程３で得た粗生成物１０（１４７．０  mg）のクロロホルム懸濁液（１．０  mL）に、０℃でトリエチルアミン（２８１  μＬ、２．０２６  mmol）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）により精製して化合物１１（１１３．５  mg、９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．１９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  8.58  (1H,s),7.10  (1H,br  s),5.74  (1H,s),5.01  (1H,s),3.86  (2H,t,J=7.5  Hz),3.70  (2H,t,J=7.5  Hz),2.65  (3H,d,J=4.5  Hz)。【０４００】
工程２
化合物１１（１８．４  mg、０．１０２  mmol）のジオキサン懸濁液（６００  μＬ）に、ブロモベンゼン（１３  μＬ、０．１２２  mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８．８  mg、０．０１５  mmol）、炭酸セシウム（９９  mg、０．３０５  mmol）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３  mg、１０．２  μｍｏｌ）を加え、窒素気流下、１００℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ−５０（１３．２  mg、５１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２７  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  8.81  (1H,s),7.37  (2H,t,J=7.3  Hz),7.01  (2H,d,J=8.1  Hz),6.93  (1H,t,J=7.3  Hz),6.85  (1H,br  s),5.73  (1H,s),4.30  (2H,t,J=7.7  Hz),4.16  (2H,t,J=7.7  Hz),2.68  (3H,d,J=4.3  Hz)。【０４０１】
（実施例１−７  化合物Ｉ−５３の合成）【０４０２】
【化４８】
2010024258.tif 000049
【０４０３】
化合物１１（１６．８  mg、０．０９３  mmol）のジメチルスルホキシド溶液（５００  μＬ）に、ベンジルブロミド（１４  μＬ、０．１２１  mmol）と炭酸カリウム（１９．２  mg、０．１３９  mmol）を加え、窒素気流下、室温で２時間半撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ−５３（９．０  mg、３６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．０６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.70  (1H,br  s),7.36-7.32  (5H,m),7.07  (1H,br  s),4.74  (1H,s),4.19  (2H,s),3.96  (2H,t,J=7.3  Hz),3.57  (2H,t,J=7.3  Hz),2.88  (3H,d,J=3.3  Hz)。【０４０４】
（実施例１−８  化合物Ｉ−６の合成）【０４０５】
【化４９】
2010024258.tif 000050
【０４０６】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９（２），３１１−３４１（１９９９）に記載の方法で合成された化合物１２（３２．０  mg、０．１６０  mmol）のジメチルホルムアミド懸濁液（５００  μＬ）に、安息香酸（２３．４  mg、０．１９１  mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７９．０  mg、０．２０７  mmol）とＮ−メチルモルホリン（４６  μＬ、０．４１５  mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ−６（２０．９  mg、４９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.47  (1H,s),7.78  (2H,d,J=7.3  Hz),7.66  (1H,t,J=7.5  Hz),7.56  (2H,t,J=7.5  Hz),7.25  (2H,s),6.41  (1H,s),2.15  (3H,s)。【０４０７】
（実施例１−９  化合物Ｉ−７の合成）【０４０８】
【化５０】
2010024258.tif 000051
【０４０９】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９（２），３１１−３４１（１９９９）に記載の方法で合成された化合物１２（１１０．０  mg、０．５４８  mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．５  mL）に、トリエチルアミン（９９  μＬ、０．７１３  mmol）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３７  μＬ、０．３０３  mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（６．７  mg、０．０５５  mmol）を加え、窒素気流下、４０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：５）により精製して化合物Ｉ−７（７８．５  mg、５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．３９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.51  (1H,br  s),7.16  (2H,s),6.55  (1H,br  s),2.17  (3H,s),1.65  (9H,s)。【０４１０】
（実施例２−１  化合物Ｉ−１５８、Ｉ−５５、Ｉ−６０およびＩ−５６の合成）【０４１１】
【化５１】
2010024258.tif 000052
【０４１２】
工程１
参考例１の工程１で得た粗生成物２（３．７４  g）のジメチルホルムアミド溶液（２０  mL）に、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミドＢ（５．０１  g、２２．３  mmol）と炭酸カリウム（３．６５  g、２６．４  mmol）を加え、窒素気流下、０℃で１時間半撹拌した。反応液に水（４０  mL）を加え析出した固体を集め、水で洗浄して粗生成物１３（１１．１  g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．５２  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。【０４１３】
工程２
工程１で得た粗生成物１３（１１．１  g）の塩化メチレン：メタノール溶液（１：１  １００  mL）に、水酸化カリウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）（１０．２  mL、２０．３  mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で８時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）（２．０３  mL、４．０６  mmol）を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物１４（６．１７  g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．１４  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４。【０４１４】
工程３
工程２で得た粗生成物１４（６．３７  g）のテトラヒドロフラン懸濁液（８０  mL）に、窒素気流下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．２９  g、２６．４  mmol）を加え４５℃で３０分攪拌した。反応液に０℃で２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロほう酸ナトリウム水溶液（４０  mL、８０．０  mmol）を加え室温で３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：４）により精製して化合物１５（３．５１  g、５８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．１０  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００
1H-NMR  (CDCl3)δ:  6.75  (1H,s),5.03  (1H,br  s),4.70  (2H,s),4.36  (2H,t,J=6.2  Hz),3.91  (3H,s),3.61  (2H,dd,  J=12.3,  6.2  Hz),3.57  (1H,br  s),1.38  (9H,s)。【０４１５】
工程４
化合物１５（３．４６  g、１１．５６  mmol）の塩化メチレン溶液（５０  mL）に、窒素気流下、０℃でトリエチルアミン（２．４０  mL、１７．３４  mmol）、塩化メタンスルホニル（１．０８  mL、１３．８７  mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物１６（３．７０  g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．５７  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。【０４１６】
工程５
工程４で得た粗生成物１６（３．６７  g）のジメチルホルムアミド溶液（５０  mL）に、窒素気流下、０℃で６０％水素化ナトリウム（５５５  mg、１３．８７  mmol）を加え室温で１時間半攪拌した。反応液に０℃で６０％水素化ナトリウム（２３１  mg、５．７８  mmol）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で２回と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）により精製して化合物１７（２．１０  g、６５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．４６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２
1H-NMR  (CDCl3)δ:  6.62  (1H,s),4.68  (2H,s),4.25  (2H,t,J=4.5  Hz),3.92-3.90  (5H,m),1.50  (9H,s)。【０４１７】
工程６
化合物１７（２．１０  g、７．４７  mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１  ３０  mL）に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．４７  mL、１４．９  mmol）を加え、室温で、１時間半撹拌した。反応液に水を加え、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物１８（２．０２  g、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．２１  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  12.58  (1H,br  s),6.58  (1H,s),4.61  (2H,s),4.16  (2H,t,J=5.5  Hz),3.82  (2H,t,J=5.5  Hz),1.44  (9H,s)。【０４１８】
工程７
化合物１８（１．９３  g、７．２２  mmol）のトルエン懸濁液（３０  mL）に、窒素気流下、ベンジルアルコール（０．９０  mL、８．６７  mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（１．８７  mL、８．６７  mmol）とトリエチルアミン（１．３０  mL、９．３９  mmol）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄して化合物Ｉ−１５８（１．７０  g、６３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．８９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  9.98  (1H,s),7.39-7.32  (5H,m),6.17  (1H,s),5.12  (2H,s),4.54  (2H,s),3.93  (2H,t,J=5.0  Hz),3.78  (2H,t,J=5.0  Hz),1.43  (9H,s)。【０４１９】
工程８
化合物Ｉ−１５８（５０８．７  mg、１．３６６  mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１  ７．０  mL）に、２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水、１００  mg）を加え、水素気流下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物Ｉ−５５（１．５２  g、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．９２  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
1H-NMR  (CDCl3)δ:  5.41  (1H,s),4.53  (2H,s),3.95  (2H,t,J=5.3  Hz),3.84  (2H,t,J=5.3  Hz),1.48  (9H,s)。【０４２０】
工程９
化合物Ｉ−５５（２７８．２  mg、１．１６８  mmol）のアセトニトリル溶液（４．０  mL）に、ジイソプロピルエチルアミン（３０６  μＬ、１．７５１  mmol）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  メチルカルバメートＣ（２４１．０  g、１．４０１  mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で５時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（２０４  μＬ、１．１６８  mmol）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  メチルカルバメートＣ（１６１．０  g、０．９３４  mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で５時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（１０２  μＬ、０．５８４  mmol）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  メチルカルバメートＣ（１００．０  g、０．５８４  mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム）により精製して化合物Ｉ−６０（３３１．８  mg、９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．２０  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.56  (1H,br  s),7.23  (1H,br  s),5.60  (1H,s),4.57  (2H,s),4.02  (2H,t,J=5.2  Hz),3.87  (2H,t,J=5.2  Hz),2.91  (3H,d,J=4.3  Hz),1.49  (9H,s)。【０４２１】
工程１０
化合物Ｉ−６０（２９５．６  mg、１．００  mmol）の塩化メチレン溶液（３．０  mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（２．５０  mL、１０．０  mmol）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物１９（２７１．９  mg）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．２０  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。【０４２２】
工程１１
工程１０で得た粗生成物１９（２５．０  mg）のジメチルホルムアミド溶液（５００  μＬ）に、安息香酸（１５．８  mg、０．１２９  mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（５３．３  mg、０．１４０  mmol）とトリエチルアミン（３９  μＬ、０．２８１  mmol）を加え、窒素気流下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ−５６（２０．２  mg、６４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．７１  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.53-7.44  (7H,m),5.58  (1H,br  s),4.75  (2H,br  s),4.10-4.02  (4H,m),2.91  (3H,d,J=4.5  Hz)。【０４２３】
（実施例２−２  化合物Ｉ−５８の合成）【０４２４】
【化５２】
2010024258.tif 000053
【０４２５】
工程１
実施例２−１の工程１０で得た粗生成物１９（３９．７  mg）のクロロホルム懸濁液（４００  μＬ）に、０℃でトリエチルアミン（７１  μＬ、０．５１４  mmol）を加え、室温で１５分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）により精製して化合物２０（１９．８  mg、６１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．１８  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  8.65  (1H,s),6.77  (1H,br  s),5.75  (1H,s),3.79-3.77  (4H,m),3.05  (2H,t,J=5.2  Hz),2.65  (3H,d,J=4.5  Hz),2.54  (1H,s)。【０４２６】
工程２
化合物２０（１９．２  mg、０．０９８  mmol）のジオキサン懸濁液（５００  μＬ）に、ブロモベンゼン（１２  μＬ、０．１１８  mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８．５  mg、０．０１５  mmol）、炭酸セシウム（９６  mg、０．２９５  mmol）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２  mg、９．８３  μｍｏｌ）を加え、窒素気流下、１００℃で９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）により精製して化合物Ｉ−５８（１０．７  mg、４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．２４  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.60  (1H,br  s),7.43  (1H,s),7.31  (2H,t,J=7.1  Hz),6.98-6.92  (3H,m),5.65  (1H,s),4.35  (2H,s),4.13  (2H,t,J=5.2  Hz),3.72  (2H,t,J=5.2  Hz),2.91  (3H,d,J=3.8  Hz)。【０４２７】
（実施例２−３  化合物Ｉ−６３の合成）【０４２８】
【化５３】
2010024258.tif 000054
【０４２９】
実施例２−１の工程１０で得た粗生成物１９（２５．０  mg）のテトラヒドロフラン懸濁液（５００  μＬ）に、トリエチルアミン（１８  μＬ、０．１３３  mmol）とフェニルイソシアネート（１３  μＬ、０．１１６  mmol）を加え、窒素気流下、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）により精製して化合物Ｉ−６３（１５．７  mg、５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．９５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  8.76  (1H,s),8.73  (1H,s),7.46  (2H,d,J=7.8  Hz),7.25  (2H,t,J=7.  Hz),6.96  (1H,t,J=7.2  Hz),6.64  (1H,br  s),5.96  (1H,s),4.66  (2H,s),3.98  (2H,d,J=4.8  Hz),3.93  (2H,d,J=4.8  Hz),2.66  (3H,d,J=4.3  Hz)。【０４３０】
（実施例３−１  化合物Ｉ−６６および化合物Ｉ−７７の合成）【０４３１】
【化５４】
2010024258.tif 000055
【０４３２】
工程１
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３（７），１５５５（２００４）に記載の方法で合成された化合物２１（９７．０  mg、０．３８０  mmol）のジメチルホルムアミド溶液（１．０  mL）に、ジイソプロピルエチルアミン（１９９  μＬ、１．１４０  mmol）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  メチルカルバメートＣ（１３１．０  mg、０．７０６  mmol）を加え、窒素気流下、８０℃で２時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）により精製して化合物Ｉ−６６（１１０．２  mg、９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．３６  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  10.34  (1H,s),6.41  (1H,br  s),4.42  (2H,s),3.61  (2H,t,J=5.3  Hz),2.67  (3H,d,J=4.5  Hz),2.56  (2H,t,J=5.3  Hz),1.42  (9H,s)。【０４３３】
工程２
化合物Ｉ−６６（１０５．０  mg、０．３３６  mmol）の塩化メチレン溶液（２．０  mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（８４０  μＬ、３．３６  mmol）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物２２（９１．１  mg）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．１８  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３。【０４３４】
工程３
工程２で得た粗生成物２２（２０．０  mg）のジメチルホルムアミド溶液（５００  μＬ）に、安息香酸（１１．８  mg、０．０９６  mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３９．７  mg、０．１０５  mmol）とトリエチルアミン（２９  μＬ、０．２０９  mmol）を加え、窒素気流下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ−７７（２２．２  mg、８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．０４  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  7.49-7.44  (7H,m),4.81  (1.2H,br  s),4.54  (0.8H,br  s),4.07  (0.8H,br  s),3.71  (1.2H,br  s),2.92  (3H,d,J=2.5  Hz),2.85-2.77  (2H,m)。【０４３５】
（実施例３−２  化合物Ｉ−１０６の合成）【０４３６】
【化５５】
2010024258.tif 000056
【０４３７】
実施例３−１の工程２で得た粗生成物２２（２３．６  mg）のアセトニトリル懸濁液（４００  μＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（５０  μＬ、０．２８５  mmol）、４，６−ジクロロピリミジン（１４．１  g、０．０９５  mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を集めて水で洗浄して化合物Ｉ−１０６（２２．５  mg、７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．０９  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  10.38  (1H,s),8.39  (1H,s),7.09  (1H,s),6.42  (1H,s),4.74  (2H,s),4.01  (2H,s),2.68-2.66  (5H,m)。【０４３８】
（実施例３−３  化合物Ｉ−１１６の合成）【０４３９】
【化５６】
2010024258.tif 000057
【０４４０】
工程１
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３（７），１５５５（２００４）に記載の方法で合成された化合物２１（２．０１  g、７．８７  mmol）のピリジン懸濁液（１０  mL）に、無水酢酸（９６７  μＬ、１０．２  mmol）を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液に無水酢酸（３７２  μＬ、３．９４  mmol）を加え、４０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）により精製して化合物２３（２．０２  g、８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．４３  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  10.81  (1H,br  s),4.57  (2H,s),3.74  (2H,s),2.73  (2H,s),2.24  (3H,s),1.49  (9H,s)。【０４４１】
工程２
化合物２３（１．９１  g、６．４２  mmol）の塩化メチレン溶液（１０  mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（８．０３  mL、３２．１  mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。析出した固体を集めて粗生成物２４（１．９５  g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．２３  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８。【０４４２】
工程３
工程２で得た粗生成物２４（４２．３  mg）のアセトニトリル懸濁液（１．０  mL）に、ジイソプロピルエチルアミン（９５  μＬ、０．５４３  mmol）、メチル−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（３７．５  g、０．１８１  mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で１時間半撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を集めて、水で洗浄して化合物Ｉ−１１６（４５．６  mg、６９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．２５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  12.03  (1H,s),7.45  (1H,br  s),4.84  (2H,br  s),4.05  (2H,br  s),3.88  (3H,s),2.76  (2H,s),2.13  (3H,s)。【０４４３】
（実施例４−１  化合物Ｉ−４１５の合成）【０４４４】
【化５７】
2010024258.tif 000058
【０４４５】
化合物Ｉ−４１１（１６．１  ｍｇ、２９  μｍｏｌ）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（０．８  mL）を加え、室温にて２０分攪拌した。室温にて一晩静置後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Ｉ−４１５（１５．４  ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（メソッドＣ）：１．３３  ｍｉｎ、［Ｍ＋］＝４９５．1
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  11.12  (1H,s),9.06  (1H,s),8.06  (1  H,s),7.86  (1H,d,  J=8.08  Hz),7.80  (1H,s),7.00  (1H,d,  J=8.08  Hz),6.88  (1H,s),6.44  (1H,s),4.48-4.39  (2H,m),4.38-4.28  (2H,m),3.97-3.48  (4H,m),3.04-2.97  (5H,m)。【０４４６】
（実施例４−２  化合物Ｉ−５５５の合成）【０４４７】
【化５８】
2010024258.tif 000059
【０４４８】
化合物I−１６７（２９３  mg、０．６７２mmol）をジクロロメタン（５  mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．１７  mL）を加えた後、室温にて３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に対し、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（４．２０  mL）を加えた。溶液をジクロロメタンにて希釈し、析出した固体をろ過した。ジクロロメタンで洗浄し、化合物Ｉ−５５５（２３６  mg、８４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（メソッドＤ）：１．２６  ｍｉｎ、［Ｍ＋］＝３８０、３８２
1H‐NMR  (DMSO‐d6)  δ:  9.32  (1H,s),7.61-7.52  (2H,m),7.37  (1H,s),7.16-6.56  (1H,m),5.87  (1H,s),4.46-4.38  (2H,m),4.24-4.16  (2H,m),2.68  (3H,s)。【０４４９】
（実施例５  化合物Ｉ−２６２の合成）【０４５０】
【化５９】
2010024258.tif 000060
【０４５１】
化合物Ｉ−１４３（７９０  mg、１．７０  mmol）の塩化メチレン溶液（１５  mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（８．５  mL、３４．０  mmol）を加えた。反応液を室温で１時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し化合物Ｉ−２６２（８３０  mg）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（メソッドＤ）：１．１３  ｍｉｎ、［Ｍ＋］＝４０９
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  7.22  (1H,  br  s),6.50  (3H,  br  s),5.99  (1H,s),5.76  (1H,s),4.74  (2H,s),3.97  (2H,  br  s),3.87  (6H,s),3.33  (2H,  br  s),2.69  (2H,  br  s),2.44  (2H,  br  s)。【０４５２】
（実施例６  化合物Ｉ−４７１の合成）【０４５３】
【化６０】
2010024258.tif 000061
【０４５４】
工程１
化合物２５（５  g、２７  mmol）のピリジン溶液（５０  mL）に、窒素気流下、硫黄（１．７３  g、５４  mmol）とシアナミド（２．２７  g、５４  mmol）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３３：６７）により精製して化合物２６（２．２  g、３４％）を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  6.44  (1.0H,d,  J=3.53  Hz),4.75  (2.0H,s),1.63  (9.0H,s)。【０４５５】
工程２
化合物２６（２  g、８．３６  mmol）のジクロロメタン溶液（３０  mL）に、窒素気流下、０℃でピリジン（１．０１  mL、１２．５４  mmol）と無水酢酸（０．９５  mL、１０．０３  mmol）を加え室温で一晩撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）により精製して化合物２７（１．４９  g、６３％）を得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  7.41  (1.0H,d,  J=3.53  Hz),6.64  (1.0H,d,  J=3.53  Hz),2.15  (3.0H,s),1.60  (9.0H,s)。【０４５６】
工程３
化合物２７（５００  mg、１．７８  mmol）のジクロロメタン溶液（５  mL）に、窒素気流下、トリフルオロ酢酸（２．５  mL）を加え室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンを加え、析出した固体をろ過し粗製物２８（４５２  mg、８６％）を得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  11.82  (1.0H,  br  s),11.06  (1.0H,  br  s),6.97  (1.0H,  t,  J=2.60  Hz),6.28  (1.0H,dd,  J=2.60,  1.60  Hz),2.11  (3.0H,s)。【０４５７】
工程４
工程３で得た粗製物２８（３００  mg、１．０２  mmol）のＮ−メチルピペリドン溶液（３  mL）に、窒素気流下、１−クロロ−３−フルオロベンゼン（２６６  μＬ、２．４８  mmol）とｔ−ブトキシナトリウム（５２５  mg、５．４６  mmol）を加え１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３３：６７）により精製して化合物Ｉ−４７１（２２  mg、７％）を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  10.77  (1.0H,s),7.53  (1.0H,  q,  J=1.29  Hz),7.42-7.45  (2.0H,m),7.28  (1.0H,d,  J=3.27  Hz),6.63  (1.0H,d,  J=3.27  Hz),2.36  (3.0H,s)。【０４５８】
（実施例７  化合物Ｉ−３、Ｉ−９〜１０、Ｉ−１２〜４９、Ｉ−５４、Ｉ−５７、Ｉ−５９、Ｉ−６１〜６２、Ｉ−６４〜６５、Ｉ−６７〜７６、Ｉ−７８〜１０５、Ｉ−１０７〜１１５、Ｉ−１１７〜１５３、Ｉ−１５９〜２６１、２６３〜４１４、４１６〜４７０、４７２〜５５４の合成）
上記の化合物についても、以上の実施例と同様に、合成した。以下にその同定データを示す。【０４５９】
（結果）
以下の表に、化合物番号Ｉ−１〜５５４についての物性値（保持時間、質量スペクトル、測定条件）を示す。【０４６０】
【表１−１】
2010024258.tif 000062
【０４６１】
【表１−２】
2010024258.tif 000063
【０４６２】
【表１−３】
2010024258.tif 000064
【０４６３】
【表１−４】
2010024258.tif 000065
【０４６４】
【表１−５】
2010024258.tif 000066
【０４６５】
【表１−６】
2010024258.tif 000067
【０４６６】
【表１−７】
2010024258.tif 000068
【０４６７】
【表１−８】
2010024258.tif 000069
【０４６８】
【表１−９】
2010024258.tif 000070
【０４６９】
【表１−１０】
2010024258.tif 000071
【０４７０】
【表１−１１】
2010024258.tif 000072
【０４７１】
【表１−１２】
2010024258.tif 000073
【０４７２】
【表１−１３】
2010024258.tif 000074
【０４７３】
【表１−１４】
2010024258.tif 000075
【０４７４】
【表１−１５】
2010024258.tif 000076
【０４７５】
【表１−１６】
2010024258.tif 000077
【０４７６】
【表１−１７】
2010024258.tif 000078
【０４７７】
【表１−１８】
2010024258.tif 000079
【０４７８】
【表１−１９】
2010024258.tif 000080
【０４７９】
【表１−２０】
2010024258.tif 000081
【０４８０】
【表１−２１】
2010024258.tif 000082
【０４８１】
【表１−２２】
2010024258.tif 000083
【０４８２】
【表１−２３】
2010024258.tif 000084
【０４８３】
【表１−２４】
2010024258.tif 000085
【０４８４】
【表１−２５】
2010024258.tif 000086
【０４８５】
【表１−２６】
2010024258.tif 000087
【０４８６】
【表１−２７】
2010024258.tif 000088
【０４８７】
【表１−２８】
2010024258.tif 000089
【０４８８】
【表１−２９】
2010024258.tif 000090
【０４８９】
【表１−３０】
2010024258.tif 000091
【０４９０】
【表１−３１】
2010024258.tif 000092
【０４９１】
【表１−３２】
2010024258.tif 000093
【０４９２】
【表１−３３】
2010024258.tif 000094
【０４９３】
【表１−３４】
2010024258.tif 000095
【０４９４】
【表１−３５】
2010024258.tif 000096
【０４９５】
【表１−３６】
2010024258.tif 000097
【０４９６】
【表１−３７】
2010024258.tif 000098
【０４９７】
【表１−３８】
2010024258.tif 000099
【０４９８】
【表１−３９】
2010024258.tif 000100
【０４９９】
【表１−４０】
2010024258.tif 000101
【０５００】
【表１−４１】
2010024258.tif 000102
【０５０１】
【表１−４２】
2010024258.tif 000103
【０５０２】
【表１−４３】
2010024258.tif 000104
【０５０３】
【表１−４４】
2010024258.tif 000105
【０５０４】
【表１−４５】
2010024258.tif 000106
【０５０５】
【表１−４６】
2010024258.tif 000107
【０５０６】
【表１−４７】
2010024258.tif 000108
【０５０７】
【表１−４８】
2010024258.tif 000109
【０５０８】
【表１−４９】
2010024258.tif 000110
【０５０９】
【表１−５０】
2010024258.tif 000111
【０５１０】
【表１−５１】
2010024258.tif 000112
【０５１１】
【表１−５２】
2010024258.tif 000113
【０５１２】
【表１−５３】
2010024258.tif 000114
【０５１３】
【表１−５４】
2010024258.tif 000115
【０５１４】
【表１−５５】
2010024258.tif 000116
【０５１５】
【表１−５６】
2010024258.tif 000117
【０５１６】
【表１−５７】
2010024258.tif 000118
【０５１７】
【表１−５８】
2010024258.tif 000119
【０５１８】
【表１−５９】
2010024258.tif 000120
【０５１９】
【表１−６０】
2010024258.tif 000121
【０５２０】
【表１−６１】
2010024258.tif 000122
【０５２１】
【表１−６２】
2010024258.tif 000123
【０５２２】
【表１−６３】
2010024258.tif 000124
【０５２３】
【表１−６４】
2010024258.tif 000125
【０５２４】
【表１−６５】
2010024258.tif 000126
【０５２５】
【表１−６６】
2010024258.tif 000127
【０５２６】
【表１−６７】
2010024258.tif 000128
【０５２７】
【表１−６８】
2010024258.tif 000129
【０５２８】
【表１−６９】
2010024258.tif 000130
【０５２９】
【表１−７０】
2010024258.tif 000131
【０５３０】
【表１−７１】
2010024258.tif 000132
【０５３１】
【表１−７２】
2010024258.tif 000133
【０５３２】
【表１−７３】
2010024258.tif 000134
【０５３３】
【表１−７４】
2010024258.tif 000135
【０５３４】
【表１−７５】
2010024258.tif 000136
【０５３５】
【表１−７６】
2010024258.tif 000137
【０５３６】
【表１−７７】
2010024258.tif 000138
【０５３７】
【表１−７８】
2010024258.tif 000139
【０５３８】
（実施例８  生物学的活性：ＰＩ３Ｋγ阻害活性の測定）
次に、上記実施例にて合成した各化合物について、ＰＩ３Ｋγ阻害活性の測定を行った。【０５３９】
（方法）
化合物のＰＩ３Ｋγ阻害活性はＰＩ３−キナーゼ  ＨＴＲＦＴＭ  アッセイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて以下の手順で評価した。【０５４０】
試験プレートの各ウェルに１０％ＤＭＳＯを含む化合物溶液５μＬ（化合物濃度として２００μmol/Lまたは４０μmol/L）、基質溶液５μＬ（４０μmol/L  ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスフェート、２０mmol/L  ＭｇＣｌ２、１０mmol/L  ＤＴＴ）と酵素溶液５μＬ（８０μｇ／ｍＬ  ＰＩ−３キナーゼ  γ、１０mmol/L  ＭｇＣｌ２、５mmol/L  ＤＴＴ）を加え１０分間静置した。【０５４１】
その後、反応溶液（４０μmol/L  ＡＴＰ、１０mmol/L  ＭｇＣｌ２、５mmol/L  ＤＴＴ）を５μＬ添加し、３０分間室温にて反応させた後に、ＥＤＴＡおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェートを含む溶液５μＬを加え反応を終了させた。【０５４２】
ユーロピウムで標識した抗ＧＳＴ抗体、ＧＳＴ−タグ化ＰＨドメイン、アロフィコシアニン（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）で標識したストレプトアビジンを含む検出試薬５μＬを加え１８時間後にＨＴＲＦ（励起波長３３０ｎｍ、測定波長６２０ｎｍ、６６５ｎｍ）を測定した。【０５４３】
測定波長６６５ｎｍで得られた蛍光量を６２０ｎｍで得られた蛍光量で除した値をＨＴＲＦ比とした。化合物非存在下のＨＴＲＦ比を１００％活性、ＰＩ−３キナーゼγ非存在下のＨＴＲＦ比を０％活性として抑制率を算出し、５０μmol/Lまたは１０μmol/Lでの化合物のＰＩ３Ｋγ阻害活性とした。【０５４４】
（結果）
結果を以下の表に示す。【０５４５】
【表２−１】
2010024258.tif 000140
【０５４６】
【表２−２】
2010024258.tif 000141
【０５４７】
【表２−３】
2010024258.tif 000142
【０５４８】
【表２−４】
2010024258.tif 000143
【０５４９】
【表２−５】
2010024258.tif 000144
【０５５０】
【表２−６】
2010024258.tif 000145
【０５５１】
【表２−７】
2010024258.tif 000146
【０５５２】
（実施例９  生物学的活性：  AKTリン酸化阻害活性の測定）
次に、細胞を用いて阻害活性があるかどうかを測定した。【０５５３】
（方法）
（１）化合物のAKTリン酸化阻害活性は以下の手順で評価した。
（２）ヒト単核球様細胞株THP-1をRPMI-1640培地で洗浄後、5%CO2存在下、37度で3時間保温した後、ハンクス平衡化塩溶液（Hank's  balanced  salt  solution＝HBSS)で洗浄し、6.6x106/mLの細胞濃度に調整し実験に使用した。
（３）細胞懸濁液30μLと、0.2%DMSO/HBSSを含む各化合物溶液60μLを混和し37度で5分間予備保温した後、4μg/mLのMCP-1を含むHBSSを30μL加え、30秒間37度で保温した。
（４）30μLの細胞溶解液（20mmol/L  Tris-HCl  (pH7.5)、150mmol/L  NaCl、1mmol/L  Na2EDTA、1  mmol/L  EGTA、1%  Triton、2.5mmol/L  ピロリン酸ナトリウム、1mmol/L  β-グリセロホスフェート、1mmol/L  Na3VO4、1μg/ml  ロイペプチン、50nmol/L  APMSF）を加えて細胞を溶解させた。
（５）細胞溶解液中のAKTリン酸化量はELISA法にて測定した。
（６）抗Phospho-Akt(Ser473)抗体(クローン193H12、ウサギ由来)を固層化したマイクロウェルプレートに調整した細胞溶解液100μLを加え2時間37度にて保温し、0.05%  Tween-20を含むリン酸緩衝化生理食塩水（Phosphate  Buffered  Saline）/で4回洗浄した。
（７）抗AKT1抗体(クローン2H10、マウス由来)を加え1時間37度にて保温し、同様に洗浄後、HRP標識した抗マウスIgG抗体を反応させた。
（８）37度にて30分間、保温した後に、同様に洗浄後、100μLのTMB(3,3',5,5"-テトラメチルベンジジン)を加えて室温にて30分間反応させた。
（９）100  μLの1mol/L硫酸を加えて呈色反応を停止させた後、450nmの吸光度を測定した。
（１０）陽性対照(化合物非存在下のサンプル)の細胞溶解液の希釈列を検量として用いMCP-1非存在下のサンプル中のAKTリン酸化量を０％活性として抑制率を算出した。各化合物は１μmol/Lで測定した。【０５５４】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１７７：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１９０：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１９８：９７．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０２：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２１４：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６５：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６６：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８４：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８７：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３０８：９８．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３０９：９２％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３１０：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３１８：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３１：９３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３２：９６％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４１：９７．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４７：８０．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４８：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３５８：９５．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３７８：＞９９．５％。【０５５５】
（実施例１０：PI3Kγ阻害活性（Ki値）の測定）
化合物のPI3Kγ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。【０５５６】
10%DMSO、200μmol/Lを含む化合物溶液5μLを10%DMSO、化合物200、64、20、6.4、2、0.64、0.20μmol/L（必要に応じてより低濃度まで希釈する）を含む化合物溶液5μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05μmol/L（必要に応じてより低濃度）の化合物存在下での抑制率を求め、ロジスティック近似法または50%抑制を跨ぐ2濃度での直線回帰法によりIC50値を算出した。別途、化合物非存在下において反応開始時の反応溶液（40μmol/L  ATP、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）中のATP濃度を80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625μmol/Lに変更し、同様の方法にてHTRF比を測定した。PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比から各ATP濃度でのHTRF比を差し引いた値を反応速度vの定数倍としてラインウィーバー・バークプロット法によりミカエリス・メンテン定数Kmを算出した。化合物のKi値は次式によって算出した。【０５５７】
Ｋｉ  ＝  ＩＣ５０値／（１＋１０（試験ＡＴＰ濃度）／Ｋｍ（μＭ））【０５５８】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０２：０．０４９μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０８：０．０２２μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６２：０．０４７μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６５：０．０４２μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６６：０．０３６μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７７：０．０３６μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７９：０．０２９μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８４：０．０４０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２９２：０．０４３μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３０３：０．０４５μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３１０：０．０４３μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３１８：０．０４５μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３７５：０．０２３μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３８０：０．０３２μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３９８：０．０４９μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−４１５：０．０３４μＭ。【０５５９】
（実施例１１：PI3Kα阻害活性の測定）
化合物のPI3Kα阻害活性は、以下の手順で評価した。【０５６０】
上記、実施例８に準じて、酵素溶液（80μg/mL  PI-3キナーゼ  γ、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）の80μg/mL  PI-3キナーゼ  γを0.8μg/mL  PI-3キナーゼ  αに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50μmol/LでのPI3Kα阻害活性とした。【０５６１】
（実施例１２：PI3Kα阻害活性（Ki値）の測定）
化合物のα阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。【０５６２】
上記、実施例１０に準じて、酵素溶液（80μg/mL  PI-3キナーゼ  γ、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）の80μg/mL  PI-3キナーゼ  γを0.8μg/mL  PI-3キナーゼ  αに変更し、また、PI3Kαを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kαに対するKi値を算出した。【０５６３】
（実施例１３：PI3Kβ阻害活性の測定）
化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下の手順で評価した。【０５６４】
上記、実施例８に準じて、酵素溶液（80μg/mL  PI-3キナーゼ  γ、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）の80μg/mL  PI-3キナーゼ  γを60μg/mL  PI-3キナーゼ  β  に変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50μmol/LでのPI3Kβ阻害活性とした。【０５６５】
（実施例１４：PI3Kβ阻害活性（Ki値）の測定）
化合物のβ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。【０５６６】
上記、実施例１０に準じて、酵素溶液（80μg/mL  PI-3キナーゼ  γ、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）の80μg/mL  PI-3キナーゼ  γを60μg/mL  PI-3キナーゼ  β  に変更し、また、PI3Kβを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kβに対するKi値を算出した。【０５６７】
（実施例１５：PI3KγとPI3Kαの選択性の算出方法）
化合物のPI3Kγ/α選択性は、PI3Kαに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。【０５６８】
（実施例１６：PI3KγとPI3Kβの選択性の算出方法）
化合物のPI3Kγ/β選択性は、PI3Kβに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。【０５６９】
以下に示す実施例１７〜２２に従って、本発明の化合物を評価した。【０５７０】
（実施例１７：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。【０５７１】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０５７２】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。【０５７３】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。【０５７４】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８７：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１９０：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０８：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２１７：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４２：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６２：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７６：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７９：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３０：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−３５６：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−３９７：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−４０９：（−）。【０５７５】
（実施例１８：ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO-脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０５７６】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド(CYP2C9)、50μｍｏｌ／Ｌ  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mgタンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20μｍｏｌ／Ｌ(４点)。【０５７７】
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L  Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’−水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０５７８】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０５７９】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−８９：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１１８：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４２：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８５：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８７：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２００：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０８：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２１７：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３４：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７６：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７９：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３０：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４０：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４７：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３５６：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３５８：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３９７：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−４０２：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−４０７：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−４０９：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−４３２：５種  ＞２０μＭ。【０５８０】
（実施例１９：ＦＡＴ試験）
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella  typhimurium  TA98株、TA100株）20μLを10mL液体栄養培地（2.5%  Oxoid  nutrient  broth  No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro  F緩衝液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド  DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9  mix  90μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０５８１】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−８９：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４２：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８１：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０３：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６６：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−３２７：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−３５８：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−４０３：（−）。【０５８２】
（実施例２０：溶解性試験）
化合物の溶解度は、1%  DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液（0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液  250mLに0.2mol/L  NaOH試液  118mL、水を加えて1000mLとした）594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。ろ液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。【０５８３】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−６１：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１１８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４２：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１７７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８５：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−１９８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２００：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２１７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３０：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６２：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７６：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３０９：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３１８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３１９：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３０：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４０：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４１：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３５６：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３５８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３７８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ−３９７：＞５０μＭ。【０５８４】
（実施例２１：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。【０５８５】
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液（50mmol／Ｌ  Tris-HCl  pH7.4、150mmol／Ｌ  塩化カリウム、10mmol／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、30分間反応後の試験化合物の残存率を0分反応時の化合物量を100%として計算した。【０５８６】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−８９：９３．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１１８：９８．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４２：９７．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８５：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８７：９８．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１９０：９０．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２００：９８．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０８：８７．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２１４：９８．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２１７：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３０：８７．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３４：９８．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４２：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６２：９２．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７６：９０．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７９：９９．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２８７：９４．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３０３：８７．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３０８：９２．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３０９：９３．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３０：９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３２：８７．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４０：９８．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４７：９２％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４８：９４．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３５８：８８．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３９７：９６．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ−４０７：９２．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−４０９：９２．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ−４３２：＞９９．９％。【０５８７】
（実施例２２：ｈＥＲＧ試験）
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human  ether-a-go-go  related  gene  (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。【０５８８】
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress  7000A,  Axon  Instruments  Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+50mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic  acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）:10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress  ver.  1、Molecular  Devices  Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。【０５８９】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−８９：＜０．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１１８：８．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１６０：−０．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１８５：８．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２００：７．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０８：２．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３０：９．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２６２：１．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２７９：５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３４７：６％。【０５９０】
（結果と考察）
本発明の化合物は上記の通り、優れたＰＩ３Ｋ阻害作用、特にＰＩ３Ｋγ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよびγ阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。【０５９１】
（実施例２３  製剤例１    錠剤）
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物                      １００ｍｇ
乳    糖                              ６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん                        ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
タール色素                                微量。【０５９２】
（実施例２４  製剤例２    散剤）
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物                      １５０ｍｇ
乳    糖                            ２８０ｍｇ。【０５９３】
（実施例２５  製剤例３    シロップ剤）
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物                      １００ｍｇ
精製白糖                              ４０  ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル          ４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル        １０ｍｇ
チョコフレーバー                    ０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。【０５９４】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。【０５９５】
本出願は、日本で出願された特願２００８−２２１９３５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【産業上の利用可能性】
【０５９６】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
【国際調査報告】
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