(57)【要約】  一般式（Ｉ）2010064633.tif 000038（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、アルキル基などを示し、Ｒ３は水素原子、アルキル基などを示し、Ｒ４は水素原子、アルキル基などを示し、ｍは０〜３の整数を示し、Ｘは結合、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｙはカルボニル基、ヒドロキシメチレン基などを示し、Ｚはハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基などを示す。）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が優れたＰＰＡＲαアゴニスト作用および脂質低下作用を有し、高脂血症などの予防または治療薬として有用である。
2010064633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
2010064633.tif 000035
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、またはＲ1およびＲ2は相互に結合して、置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
ｍは、０〜３の整数を示し；
Ｘは、結合、酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ５）−（式中、Ｒ５は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）で表される基を示し；
Ｚは、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、
置換基を有していてもよいアリールオキシアルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基または
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
下記式（I’）
【化２】
2010064633.tif 000036
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記と同義である。〕で表される請求項１に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。 
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１−１５アルキル基を示し、
Ｒ3が、水素原子またはＣ１−１５アルキル基を示し；
Ｒ4が、水素原子を示し；
ｍが、０を示し；
Ｘが、結合または酸素原子を示し；
Ｙが、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１−１５アルキル基を示す）で表される基を示し；
Ｚが、ハロゲン原子、Ｃ１−１５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す、
請求項１または２に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ3が、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ4が、水素原子を示し；
ｍが、０を示し；
Ｘが、結合または酸素原子を示し；
Ｙが、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を示し；
Ｚが、
(1) ハロゲン原子、
(2) Ｃ１−６アルキル基、
(3) 
(i) Ｃ１−６アルキル、
(ii) ハロ−Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ６−１４アリールおよび
(iv) ハロ−Ｃ６−１４アリール
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１４アリール基または
(4) 
(i) Ｃ１−６アルキル、
(ii) ハロ−Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ６−１４アリールおよび
(iv) ハロ−Ｃ６−１４アリール
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基を示す、
請求項１または２に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
式（I）または式（I’）中、
Ｚにおける置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基が、下記式（Ｚａ〜Ｚｎ）
【化３】
2010064633.tif 000037
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはハロ−Ｃ６−１４アリール基を示し、
Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基を示す）。〕
からなる群から選択される置換基で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
２−［（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛２−［(４’−フルオロビフェニル−４−イル)オキシ］−１−メトキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−｛［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’―フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
または
２−［（４−｛（１Ｒ）−２−［（４’―フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
であるカルボン酸またはその誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物の、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療用医薬の製造のための使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１１】
高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療用である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Peroxisome proliferator-activated receptor（ＰＰＡＲ）は１９９０年にペルオキシゾーム増殖剤に応答するレセプターとしてクローニングされた核内受容体であり、他の核内受容体であるretinoid X receptor（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、転写因子として種々の標的遺伝子を活性化する。ＰＰＡＲには３種のサブタイプ（ＰＰＡＲα、β（δ）、γ）が存在し、ＰＰＡＲαに対しては高脂血症治療薬であるフィブラート系薬剤が、またＰＰＡＲγに対してはインスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン誘導体がそれぞれリガンドとして働くことが明らかとなっている。【０００３】
フィブラート系薬剤は高脂血症治療薬として広く使用されている薬剤であり、これまでクロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、シンフィブラート、クリノフィブラートなどが用いられてきたが、現在は第二世代と言われているベザフィブラート（ベザトールＳＲ（登録商標）、ベザリップ（登録商標））、フェノフィブラート（リピディル（登録商標）、トライコア（登録商標））が汎用されている。
フィブラート系薬剤はＰＰＡＲαを活性化することにより、脂肪酸の代謝に関連する遺伝子（アシルＣｏＡ合成酵素、リポ蛋白リパーゼ、脂肪酸輸送蛋白など）や中性脂肪（ＴＧ）およびコレステロール代謝に関与するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＶ、ＣＩＩＩ）遺伝子の発現を調節し、ＴＧならびにＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させるため高脂血症治療薬として高い有効性を示すことが知られている。【０００４】
しかしながら、従来のフィブラート系薬剤はＰＰＡＲαアゴニスト活性（ＥＣ５０）がμｍｏｌ／Ｌオーダー（３０μｍｏｌ／Ｌ以上）と弱く、薬物投与量が２００−１５００ｍｇ／ｄａｙと多い。また胃部不快感、嘔気等の消化器症状、発疹等の皮膚症状、肝機能障害、膵炎といった種々の副作用も報告されており（以上、リパンチル（登録商標）添付文書）、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有する薬剤としては更なる改良の余地が残されている。【０００５】
以上のことから、従来のフィブラートよりもＰＰＡＲαを特異的に活性化しうる化合物を創製することにより、ＰＰＡＲα活性化に基づく薬理作用（ＴＧ低下作用、ＬＤＬ−Ｃ低下作用、ＨＤＬ−Ｃ増加作用、抗動脈硬化作用など）の面でより優れた化合物としての医薬用途が期待される。【０００６】
このような背景を受け、近年ＰＰＡＲαアゴニストに関して種々のカルボン酸誘導体が報告されている。例えば、特許文献１、非特許文献１および非特許文献２には（フェニルチオ）酢酸誘導体が、特許文献２および非特許文献３には３−フェニルプロピオン酸誘導体が、特許文献３および非特許文献４にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献４にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献５および非特許文献５には２，２−ジクロロアルカンカルボン酸誘導体が、特許文献６には１，３−ジオキサン−２−カルボン酸誘導体が、特許文献７にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献８には（１，３−チアゾール−２−イル）−チオ酢酸誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第００／２３４０７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／７５１０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／３８５５３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／２８８２１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／１５７８４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／９００８７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０９６８９４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／０４９２３２号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】J. Med. Chem., 42, 3785 (1999)
【非特許文献２】Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1225 (2001)
【非特許文献３】Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 333 (2002)
【非特許文献４】J. Med. Chem., 46, 5121 (2003)
【非特許文献５】Am. J. Physiol., 283 (3,Pt.2), H949 (2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有し、高脂血症の予防および／または治療薬として有用な化合物及びその中間体として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、高脂血症の予防および／または治療薬として有用な薬物の創製を目的として、ＰＰＡＲαの脂質代謝に関する役割に着目し研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で示される化合物が優れたＰＰＡＲαアゴニスト作用を有すると共に脂質低下作用を示すことを見出し、さらに、これらの化合物の合成中間体として有用な化合物を見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
［１］下記式（I）【００１２】
【化１】
2010064633.tif 000003
【００１３】
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、またはＲ1およびＲ2は相互に結合して、置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
ｍは、０〜３の整数を示し；
Ｘは、結合、酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｙは、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ５）−（式中、Ｒ５は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）で表される基を示し；
Ｚは、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、
置換基を有していてもよいアリールオキシアルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基または
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［２］下記式（I’）【００１４】
【化２】
2010064633.tif 000004
【００１５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記と同義である。〕で表される［１］に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［３］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１−１５アルキル基を示し、
Ｒ3が、水素原子またはＣ１−１５アルキル基を示し；
Ｒ4が、水素原子を示し；
ｍが、０を示し；
Ｘが、結合または酸素原子を示し；
Ｙが、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１−１５アルキル基を示す）で表される基を示し；
Ｚが、ハロゲン原子、Ｃ１−１５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す、
［１］または［２］に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［４］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ3が、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ4が、水素原子を示し；
ｍが、０を示し；
Ｘが、結合または酸素原子を示し；
Ｙが、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を示し；
Ｚが、
(1) ハロゲン原子、
(2) Ｃ１−６アルキル基、
(3) 
(i) Ｃ１−６アルキル、
(ii) ハロ−Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ６−１４アリールおよび
(iv) ハロ−Ｃ６−１４アリール
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１４アリール基または
(4) 
(i) Ｃ１−６アルキル、
(ii) ハロ−Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ６−１４アリールおよび
(iv) ハロ−Ｃ６−１４アリール
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基を示す、
［１］または［２］に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［５］式（I）または式（I’）中、
Ｚにおける置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基が、下記式（Ｚａ〜Ｚｎ）【００１６】
【化３】
2010064633.tif 000005
【００１７】
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはハロ−Ｃ６−１４アリール基を示し、
Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基を示す）。〕
からなる群から選択される置換基で表される、［１］〜［３］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［６］２−［（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛２−［(４’−フルオロビフェニル−４−イル)オキシ］−１−メトキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
２−｛［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸；
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’―フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
または
２−［（４−｛（１Ｒ）−２−［（４’―フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸；
であるカルボン酸またはその誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［７］［１］〜［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療薬；
［８］［１］〜［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物の、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療用医薬の製造のための使用；
［９］［１］〜［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物；
［１０］［１］〜［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療方法；
［１１］高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療用である、［１］〜［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有し、高脂血症の予防および／または治療薬として有用な化合物を提供することができる。また、本発明によれば、上記化合物を合成するために有用な中間体を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
上記化合物（Ｉ）における各基の具体例は次のとおりである。
【００２０】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、通常、炭素数１〜１５で直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（Ｃ１−１５アルキル基）を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルなどのＣ１−６アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチルまたはエチルが挙げられ、最も好ましくはメチルである。
【００２１】
上記「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−１５アルキル（好ましくは、Ｃ１−６アルキル）、
（３）ハロ−Ｃ１−１５アルキル、
（４）
(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) ニトロ、
(iv) シアノ、
(v) アミノ、
(vi) Ｃ１−１５アルキル、
(vii) ハロ−Ｃ１−１５アルキル、
(viii) Ｃ１−１５アルコキシおよび
(ix) ハロ−Ｃ１−１５アルコキシ
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１４アリール、
（５）
(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) ニトロ、
(iv) シアノ、
(v) アミノ、
(vi) Ｃ１−１５アルキル、
(vii) ハロ−Ｃ１−１５アルキル、
(viii) Ｃ１−１５アルコキシおよび
(ix) ハロ−Ｃ１−１５アルコキシ
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール、
（６）Ｃ１−１５アルコキシ、
（７）ハロ−Ｃ１−１５アルコキシ、
などが挙げられる。
【００２２】
ここで、本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２３】
本明細書中、「Ｃ１−１５アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシが挙げられる。また本明細書中、「ハロ−Ｃ１−１５アルコキシ」としては、一つ以上のハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−１５アルコキシが挙げられる。
【００２４】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基（Ｃ３−７シクロアルキル基）が挙げられ、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられ、より好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルが挙げられる。当該「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００２５】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルなどのＣ１−６アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」とは、炭素数６〜１４のアリール基（Ｃ６−１４アリール基）を意味し、例えばフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で８〜１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等）等が挙げられる。当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００２８】
Ｒ５で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基（Ｃ１−６アルキル基）が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００２９】
Ｚで示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくは臭素原子、塩素原子である。
【００３０】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基（Ｃ１−６アルキル基）が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００３１】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくはシクロヘキシルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００３２】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」とは、炭素数６〜１４のアリール基（Ｃ６−１４アリール基）を意味し、例えばフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で８〜１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等）等が挙げられ、好ましくはフェニル、ナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
【００３３】
当該アリール基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基（１）〜（７）に加えて、
（８）シアノ基、
（９）ニトロ基、
（１０）−ＮＲ１１Ｒ１２、
（１１）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
（１２）−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６
（１３）−ＯＲ１７、
（１４）−ＣＯＲ１８および
（１５）−Ｃ≡ＣＲ１９
（式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４は互いに結合して、炭素及びヘテロ原子を有していてもよいヘテロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基を示す。）
からなる群から選択される置換基が挙げられ、好ましくは、
(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) ニトロ、
(iv) シアノ、
(v) アミノ、
(vi) Ｃ１−１５アルキル、
(vii) ハロ−Ｃ１−１５アルキル、
(viii) Ｃ１−１５アルコキシおよび
(ix) ハロ−Ｃ１−１５アルコキシ
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールであり、より好ましくはハロ−Ｃ６−１４アリールで置換されていてもよいＣ６−１４アリールである。
【００３４】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリールアルキル基」の「アリールアルキル基」としては、アリール部はＺで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同等であり、アルキル部は炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基であり、例えばベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等のＣ６−１４アリール−Ｃ１−８アルキルが挙げられるが、ベンジルまたはナフチルメチルが好ましい。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００３５】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリールアルケニル基」の「アリールアルケニル基」とは、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」が炭素数２〜６のアルケニル基に結合したものを意味し、具体的には、例えば、１−フェニルエテニル、２−フェニルエテニル、１−フェニル−１−プロペニル、２−フェニル−１−プロペニル、３−フェニル−１−プロペニル、１−フェニル−２−プロペニル、２−フェニル−２−プロペニル、３−フェニル−２−プロペニル、１−フェニル−１−ブテニル、２−フェニル−１−ブテニル、３−フェニル−２−ブテニル、４−フェニル−２−ブテニル、３−フェニル−２−プロペニル、２−フェニル−１−ペンテニル、２−フェニル−３−ペンテニル、２−フェニル−１−ヘキセニル等のＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００３６】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリールオキシアルキル基」の「アリールオキシアルキル基」とは、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」が、炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基と酸素原子を介して結合したものを意味し、具体的には、例えば、（フェニルオキシ）メチル基、（１−ナフチルオキシ）メチル基、（２−ナフチルオキシ）メチル基、１−（フェニルオキシ）エチル基、２−（フェニルオキシ）エチル基、１−（１−ナフチルオキシ）エチル基、２−（１−ナフチルオキシ）エチル基、１−（フェニルオキシ）プロピル基、２−（フェニルオキシ）プロピル基、３−（フェニルオキシ）プロピル基、４−（フェニルオキシ）ブチル基、５−（フェニルオキシ）ペンチル基、６−（フェニルオキシ）ヘキシル基等のＣ６−１４アリールオキシ−Ｃ１−８アルキルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００３７】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、炭素及び１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄または窒素）を有する５〜６員環基、またはそれから誘導される８〜１０個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、もしくはプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なＮ−オキシド等が挙げられる。具体的には、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル等が挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
【００３８】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の「ヘテロアリールアルキル基」とは、ヘテロアリール部がＺで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同様の基であって、アルキル部が、炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基であるような基をいう。このような基としては、例えば２−ピロリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル、４−イミダゾリルメチル等のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル基が挙げられる。
【００３９】
Ｒ１の好適な例としては、Ｃ１−１５アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ２の好適な例としては、Ｃ１−１５アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ３の好適な例としては、水素原子またはＣ１−１５アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、最も好ましくは水素原子またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ４の好適な例としては、水素原子、Ｃ１−１５アルキル基またはＣ６−１４アリール基であり、より好ましくは水素原子である。
ｍの好適な例としては、０〜３の整数であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。
Ｘの好適な例としては、結合、酸素原子または硫黄原子であり、より好ましくは結合または酸素原子である。
Ｙの好適な例としては、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ５）−で表される基である（ここでＲ５の好適な例としては、水素原子またはＣ１−１５アルキルであり、より好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキルであり、最も好ましくは水素原子またはメチルである）。
【００４０】
Ｚの好適な例としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ１−１５アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（５）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−８アルキル基、
（６）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基、
（７）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ−Ｃ１−８アルキル基、
（８）置換基を有していてもよいヘテロアリール基または
（９）置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル基
であり、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−１５アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基または
（４）置換基を有していてもよいヘテロアリール基
であり、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、
（３）
(i) Ｃ１−６アルキル、
(ii) ハロ−Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ６−１４アリールおよび
(iv) ハロ−Ｃ６−１４アリール
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、または
（４）
(i) Ｃ１−６アルキル、
(ii) ハロ−Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ６−１４アリールおよび
(iv) ハロ−Ｃ６−１４アリール
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、
最も好ましくは、塩素原子、臭素原子、メチル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基またはフルオロフェニル−ピリジニル基である。
【００４１】
Ｚが置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す場合には、これらの基は、好ましくは、下記式（Ｚａ〜Ｚｎ）
【００４２】
【化４】
2010064633.tif 000006
【００４３】
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）ハロ−Ｃ１−６アルキル基、
（５）
(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) ニトロ、
(iv) シアノ、
(v) アミノ、
(vi) Ｃ１−１５アルキル、
(vii) ハロ−Ｃ１−１５アルキル、
(viii) Ｃ１−１５アルコキシおよび
(ix) ハロ−Ｃ１−１５アルコキシ
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１４アリール基、
（６）
(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) ニトロ、
(iv) シアノ、
(v) アミノ、
(vi) Ｃ１−１５アルキル、
(vii) ハロ−Ｃ１−１５アルキル、
(viii) Ｃ１−１５アルコキシおよび
(ix) ハロ−Ｃ１−１５アルコキシ
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基、
（８）ハロ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（９）シアノ基、
（１０）ニトロ基、
（１１）−ＮＲ１１Ｒ１２、
（１２）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
（１３）−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６
（式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基を示すか、または
Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４は互いに結合して、ヘテロ環を形成する。）、
（１４）−ＯＲ１７、
（１５）−ＣＯＲ１８または
（１６）−Ｃ≡ＣＲ１９
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基を示す。）を示し；
【００４４】
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、ハロ−Ｃ６−１４アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基またはニトロ基を示し；
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、ハロ−Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基を示し；
Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基を示す。〕
から選択される基である。
【００４５】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるＣ１−６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１−６アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるハロ−Ｃ１−６アルキル基としては、Ｃ１−６アルキル基をハロゲン原子で置換してなる基が挙げられ、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるＣ６−１４アリール基としては、Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同様の基が挙げられるが、好ましくは、フェニル基である。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同様の基が挙げられるが、好ましくはピリジル、ピリミジルが挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるアルコキシ基としては、例えばＣ１−１５アルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシが挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるハロアルコキシ基としては、ハロゲン原子が置換した前記アルコキシ基が挙げられ、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００４６】
Ｒ９で示されるハロゲン原子としては、好ましくは、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｒ９およびＲ１０で示されるＣ１−６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１−６アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ９およびＲ１０で示されるＣ３−７シクロアルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ３−７シクロアルキル基と同様の基が挙げられるが、好ましくは、シクロヘキシルである。
Ｒ９およびＲ１０で示されるハロ−Ｃ１−６アルキル基としては、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
Ｒ９およびＲ１０で示されるＣ６−１４アリール基としては、Ｒ４で示されるアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくは、フェニル基である。
Ｒ９およびＲ１０で示されるハロ−Ｃ６−１４アリール基として好ましくは、クロロフェニル、ブロモフェニルが挙げられる。
Ｒ９およびＲ１０で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示されるヘテロアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくは、ピリジル、ピリミジルである。
【００４７】
Ｒ１０で示されるＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基としては、Ｚで示されるＣ６−１４アリール−Ｃ１−８アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１０で示されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基としては、Ｚで示されるヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル基と同様の基が挙げられる。
【００４８】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ１−６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１−アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ３−７シクロアルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ３−７シクロアルキル基と同様の基が挙げられるが、好ましくはシクロヘキシルである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ６−１４アリール基としては、Ｒ４で示されるアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくはフェニル基である。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基としては、Ｚで示されるＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示されるヘテロアリール基と同様の基が挙げられ、好ましくはピリジル、ピリミジルである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基としては、Ｚで示されるヘテロアリールアルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４で示されるヘテロ環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する炭素数２〜１０の非芳香族複素環基が挙げられ、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、３−アザスピロ［５，５］ウンデシル、１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デシル等が挙げられる。
【００４９】
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるＣ１−６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１−６アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるＣ３−７シクロアルキル基としては、Ｒ１で示されるＣ３−７シクロアルキル基と同様の基が挙げられるが、好ましくはシクロヘキシルである。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるＣ６−１４アリール基としては、Ｒ４で示されるＣ６−１４アリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくはフェニル基である。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるＣ６−１４アリール−Ｃ１−８アルキル基としては、Ｚで示されるＣ６−１４アリール−Ｃ１−８アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示されるヘテロアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくはピリジル、ピリミジルである。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基としては、Ｚで示されるヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル基と同様の基が挙げられる。
【００５０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０として特に好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはハロ−Ｃ６−１４アリール基である。
【００５１】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１−１５アルキル基を示し、
Ｒ3が、水素原子またはＣ１−１５アルキル基を示し；
Ｒ4が、水素原子を示し；
ｍが、０を示し；
Ｘが、結合または酸素原子を示し；
Ｙが、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１−１５アルキル基を示す）で表される基を示し；
Ｚが、ハロゲン原子、Ｃ１−１５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体が挙げられる。
【００５２】
化合物（Ｉ）のより好適な例としては、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ3が、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ4が、水素原子を示し；
ｍが、０を示し；
Ｘが、結合または酸素原子を示し；
Ｙが、カルボニル基または−ＣＨ（ＯＲ5）−（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を示し；
Ｚが、
(1) ハロゲン原子、
(2) Ｃ１−６アルキル基、
(3) 
(i) Ｃ１−６アルキル、
(ii) ハロ−Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ６−１４アリールおよび
(iv) ハロ−Ｃ６−１４アリール
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６−１４アリール基または
(4) 
(i) Ｃ１−６アルキル、
(ii) ハロ−Ｃ１−６アルキル、
(iii) Ｃ６−１４アリールおよび
(iv) ハロ−Ｃ６−１４アリール
からなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基を示す、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体が挙げられる。
【００５３】
また本発明の好ましい実施態様では、一般式（ＩＩ）
【００５４】
【化５】
2010064633.tif 000007
【００５５】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍは前記と同様の基を示し、Ｈａｌは前記と同様のハロゲン原子を示す。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体（以下、化合物（ＩＩ）と記載する）若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
【００５６】
さらに本発明の好ましい実施態様では、一般式（ＩＶ）
【００５７】
【化６】
2010064633.tif 000008
【００５８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍは前記と同様の基を示す。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体（以下、化合物（ＩＶ）と記載する）若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
【００５９】
化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩としては、すべての塩が含まれるが、塩酸または臭化水素酸などの無機酸との塩、有機酸との塩、アルカリ金属との塩、有機塩基との塩またはアミノ酸との塩が挙げられる。
本発明において、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば水和物）、生体内において代謝されて化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩に変換されるプロドラッグ、または前記化合物（Ｉ）の活性代謝物も全て含むものである。
【００６０】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下記の方法によって合成することができるが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。
化合物（Ｉ）のうちＹ部分がカルボニル基である一般式（Ｉ−１）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−１）と記載）、（Ｉ−２）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−２）と記載）は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法１）。
【００６１】
［製造方法１］
アルキル鎖上に脱離基を有する一般式（ＩＩ−１）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ−１）などと記載。合成法は後述）を塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ−１）で表されるアルコール（チオール）誘導体（以下、化合物（ＩＩＩ−１）などと記載）と反応させることで、エーテル（チオエーテル）化合物である化合物（Ｉ−１）を得ることができる（工程１）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体である化合物（Ｉ−２）へと変換することができる（工程２）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−１）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
【００６２】
【化７】
2010064633.tif 000009
【００６３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍは前記と同義であり、Ｒ３ａはアルキル基を示し、Ｘａは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚ１は置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｈａｌ１はハロゲン原子を示す。〕
ここで、Ｒ３ａで示される「アルキル基」としては、Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられる。
Ｚ１で示される「置換されていてもよいアリール基」としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同様の基が挙げられる。
Ｚ１で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同様の基が挙げられる。
【００６４】
工程１は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ−１）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−５０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、水と上記溶媒との混合溶媒を用いる場合、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒を用いても良い。化合物（ＩＩＩ−１）の使用量は、通常、化合物（ＩＩ−１）に対して０．５〜５当量であり、好ましくは０．９〜１．１当量である。
【００６５】
工程２は、通常、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸としては、例えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが用いられる。酸または塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ−１）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、２〜１００モル当量、塩基の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、１．２〜５モル当量である。含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基である場合には、上記含水溶媒中での反応に加えて、酸分解することが可能である。酸分解に用いる酸として、例えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などが用いられる。この際、溶媒を適宜の割合で混合してもよい。そのような溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられる。酸の使用量は、通常、化合物（Ｉ−１）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、２〜１００モル当量である。反応温度は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
また、一般式（Ｉ−１）の化合物は、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法２）。
【００６６】
［製造方法２］
一般式（Ｉ−１）で表されるエーテル（チオエーテル）化合物はアルキル鎖上に脱離基を有する一般式（ＩＩ−１）で表される化合物（合成法は後述）を塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ−２）で表される金属アルコキシド誘導体と反応させることによっても、得ることができる（工程３）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−２）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
【００６７】
【化８】
2010064633.tif 000010
【００６８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、ｍ、Ｈａｌ１、Ｘａ、Ｚ１は前記と同義であり、Ｍはナトリウム、カリウム、カルシウム、セシウム、または銀等の金属を表す。〕
【００６９】
工程３は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、−５０〜２００℃、好適には−１０〜１００℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（ＩＩＩ−２）の使用量は、通常、化合物（ＩＩ−１）に対して０．５〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＹ部分が−ＣＨ（ＯＨ）−である一般式（Ｉ−３）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−３）などと記載）、一般式（Ｉ−４）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−４）と記載）は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法３）。
【００７０】
［製造方法３］
製造方法１または２で得られる化合物（Ｉ−１）を還元することにより、アルコール体（化合物（Ｉ−３））が得られる（工程４）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（化合物（Ｉ−４））へと変換することができる（工程５）。
【００７１】
【化９】
2010064633.tif 000011
【００７２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、ｍ、Ｘ、Ｚ１は前記と同義である。〕
【００７３】
工程４は、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。還元剤としては、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの金属水素化ホウ素化合物が用いられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好適には−１０〜５０℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。工程５は、工程２における化合物（Ｉ−１）を化合物（Ｉ−３）に変える以外は、工程２と同様の方法にて実施することができる。
【００７４】
一般式（Ｉ）である化合物のうち、Ｚがアリール基またはヘテロアリール基であり、そのアリール基またはヘテロアリール基の環上にアリール基またはヘテロアリール基を有する、一般式（Ｉ−６）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−６）と記載）、一般式（Ｉ−７）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−７）と記載）、一般式（Ｉ−８）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−８）と記載）、一般式（Ｉ−９）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−９）と記載）はそれぞれ、製造方法１から３に示される方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法４）。
【００７５】
［製造方法４］
一般式（Ｉ）のＺがアリール基、またはヘテロアリール基であり、そのアリール基またはヘテロアリール基の環上にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を有する、一般式（Ｉ−５）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−５）と記載）と一般式（ＩＩＩ−３）で表されるホウ素化合物（以下、化合物（ＩＩＩ−３）と記載）または一般式（ＩＩＩ−４）で表されるスズ化合物（以下、化合物（ＩＩＩ−４）と記載）とを、金属触媒の存在下にて反応させることで、アリール基またはヘテロアリール基を導入した化合物（Ｉ−６）を得ることができる（工程６）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体である化合物（Ｉ−７）へと変換することができる（工程７）。また、製造方法３と同様にしてアルコール体である化合物（Ｉ−８）へと変換することができ（工程８）、さらに、脱エステル化してカルボン酸体である化合物（Ｉ−９）へと変換できる（工程９）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−３）、化合物（ＩＩＩ−４）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
【００７６】
【化１０】
2010064633.tif 000012
【００７７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘ、ｍは前記と同義であり、Ｚ２はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｈａｌ２はハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒａはアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒｂは水素原子またはアルキル基を示すか、またはふたつのＲｂが一緒になってオルトフェニレン基、エチレン基、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基、または１，３−プロピレン基を形成し、Ｒｃはアルキル基を示す。〕
【００７８】
ここで、Ｚ２およびＲａで示される「アリール基」としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同様の基が挙げられる。
Ｚ２およびＲａで示される「ヘテロアリール基」としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同様の基が挙げられる。
ＲｂおよびＲｃで示される「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられる。
【００７９】
工程６は、通常、金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。金属触媒としては、例えば０価のパラジウム触媒、２価のパラジウム触媒、０価のニッケル触媒などが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。またこれらの触媒に、トリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィンなどの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタンなどの二座配位子などを加えてもよい。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。ただし、化合物（ＩＩＩ−４）との反応の場合には塩基を用いる必要はない。金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ−５）に対し、例えば０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−５）に対し、例えば１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（ＩＩＩ−４）との反応の場合には、非水系の溶媒中で行うのが好ましい。化合物（ＩＩＩ−３）または化合物（ＩＩＩ−４）の使用量は、化合物（Ｉ−５）に対し、例えば１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
【００８０】
工程７と９は、製造方法１の工程２における化合物（Ｉ−１）を化合物（Ｉ−６）、化合物（Ｉ−８）にそれぞれ変える以外は、工程２と同様の方法にて実施することができる。
工程８は、製造方法３の工程４と同様の方法にて実施することができる。
【００８１】
一般式（Ｉ）である化合物のうちＹ部分が−ＣＨ（ＯＲ５’）−（Ｒ５’は炭素数１から６のアルキル基を表す）である一般式（Ｉ−１０）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−１０）と記載）、一般式（Ｉ−１１）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−１１）と記載）は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法５）。
【００８２】
［製造方法５］
製造方法３で得られる化合物（Ｉ−３）の水酸基をアルキル化することにより、化合物（Ｉ−１０）を得ることができる（工程１０）。さらに本化合物を脱エステル化することにより、化合物（Ｉ−１１）を製造することができる（工程１１）。
【００８３】
【化１１】
2010064633.tif 000013
【００８４】
〔式中、Ｒ５’はアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘ、ｍ、Ｚ１は前記と同義である。〕
Ｒ５’で示される「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられる。
【００８５】
工程１０は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、アルキル化剤を作用させて行われる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、カリウム第３級ブチルオキシド等のアルカリ金属アルコキシドが用いられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−３）に対し、例えば０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。アルキル化剤としては、メチルヨージド、エチルブロミド等のハロゲン化アルキルやジメチル硫酸等のアルキルスルホン酸エステル等が用いられる。アルキル化剤の使用量は、化合物（Ｉ−３）に対し、例えば０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応は、通常、−５０℃から２００℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲で実施される。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等があげられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００８６】
工程１１は工程２における化合物（Ｉ−１）を化合物（Ｉ−１０）に変える以外は、工程２と同様にして行うことができる。
【００８７】
一般式（Ｉ）である化合物のうちＹ部分が−ＣＨ（ＯＨ）−であり、かつ、光学活性な一般式（Ｉ−１４）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−１４）と記載）、一般式（Ｉ−１５）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−１５）と記載）は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法６、７）。
【００８８】
［製造方法６］
製造方法３の工程４によって得られる化合物（Ｉ−３）のアルコール部分を、光学活性なカルボン酸またはその誘導体を用いてエステルである一般式（Ｉ−１２）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−１２）と記載）とし（工程１２）、得られたジアステレオマー混合物を分割（工程１３）後、エステルの切断を行い光学活性なアルコール体（一般式（Ｉ−１４）で表される化合物；以下、化合物（Ｉ−１４）と記載）を得ることができる（工程１４）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（一般式（Ｉ−１５）で表される化合物；以下、化合物（Ｉ−１５）と記載）へと変換することができる（工程１５）。なお、工程１４と工程１５は順序を逆にしても良いし、同時に行っても良い。
【００８９】
【化１２】
2010064633.tif 000014
【００９０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘ、Ｚ１、ｍは前記と同義であり、式Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂで表される化合物はエステル化に使用可能な光学活性なカルボン酸誘導体（以下、「光学活性なカルボン酸誘導体」と記載する）を表す。〕
【００９１】
工程１２においては、使用する光学活性なカルボン酸誘導体に応じた公知の条件が選ばれる。光学活性なカルボン酸誘導体として、例えば（＋）−α−メトキシ−α−トリフロロメチルフェニルアセチルクロリド等の酸クロリドを使用する場合には、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。この場合の塩基としては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が用いられる。塩基の量としては、通常、化合物（Ｉ−３）に対して、０．１〜１０モル当量が使用される。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜５０℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などが用いられるほか、塩基であるピリジンを溶媒として用いることもできる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また当該誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−３）に対して、通常、０．１〜５モル当量であり、好ましくは、０．５〜２モル当量である。
【００９２】
工程１３における分割は、ジアステレオ混合物である化合物（Ｉ−１２）の性状に応じて、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製手法及びそれらの組み合わせによって行うことができる。工程１４と工程１５は、工程２における化合物（Ｉ−１）を化合物（Ｉ−１３）および／または化合物（Ｉ−１４）に変える以外は、工程２と同様の方法にて行うことができる。なお、工程１４と工程１５は順序を逆にしても良いし、同時に行っても良い。
【００９３】
［製造方法７］
製造方法１の工程１で得られる化合物（Ｉ−１）に対して不斉還元を行う（工程１６）ことによっても、光学活性なアルコール体である化合物（Ｉ−１４）を得ることができる。さらに、化合物（Ｉ−１４）を脱エステル化してカルボン酸体である化合物（Ｉ−１５）へと変換することができる（工程１７）。
【００９４】
【化１３】
2010064633.tif 000015
【００９５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘａ、Ｚ１、ｍは前記と同義である。〕
【００９６】
工程１６は、たとえば非特許文献（日本化学会編  第４版  実験化学講座２６  有機合成ＶＩＩＩ  ２３から６８ページ、第５版  実験化学講座１９  有機化合物の合成ＶＩＩ  ６５から１７０ページ）等に記載の、公知のカルボニル基の不斉還元の方法によって行うことができる。例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤と不斉配位子とを組み合わせて行うことができる。還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体などが用いられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。不斉配位子としては、例えば、（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン等があげられ、使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、０．００１〜１０モル当量、好ましくは０．０１〜０．５モル当量である。反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００９７】
工程１７は、工程２における化合物（Ｉ−１）を化合物（Ｉ−１４）に変える以外は、工程２と同様の方法にて行うことができる。
なお、製造方法６または７によって得られた化合物（Ｉ−１５）は、有機合成における公知の方法、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーによる精製、あるいは（Ｓ）または（Ｒ）−フェニルエチルアミン等の光学活性な有機アミンによる塩化と結晶化を行うことにより、光学純度を上げることができる。
【００９８】
次に原料化合物の代表的な製造方法を示す。
上記製造方法で使用した化合物（ＩＩ−１）は、例えば以下に示すチオール基を有する一般式（Ｖ）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）と記載）を出発原料として、例えば、以下の製造方法８または９に示す方法によって製造することができる。なお、化合物（Ｖ）は、国際公開第２００６／０４９２３２号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる。
【００９９】
［製造方法８］
カルボン酸である化合物（Ｖ）をハロメチル化することによって、ハロケトン（ＩＩ−１）を得ることができる。（工程１８）
【０１００】
【化１４】
2010064633.tif 000016
【０１０１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｈａｌ１、ｍは前記と同義である。〕
【０１０２】
工程１８は、公知の方法、たとえば、非特許文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０（１９５５），３８．）記載の、ジアゾケトンを経由する方法；非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２（２００１），５８８７）記載の、カルボン酸から得られるエステルに対して、リチウムジイソプロアミド等の塩基存在下、ジハロメタンを作用させる方法；非特許文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，９６９）記載の、カルボン酸から得られるエステルに対してハロメチルリチウムを作用させる方法；特許文献（ＷＯ９６／２３７５６）記載の、カルボン酸から得られるエステルに対して、ハロ酢酸またはその塩から調製される金属エノラートを作用させたのち脱炭酸させる方法等によって行うことができる。
ハロ酢酸またはその塩から調製される金属エノラートを作用させる反応は、文献公知の方法で化合物（Ｖ）から容易に合成可能なメチルあるいはエチルエステル等の低級アルキルエステルに対して、ハロ酢酸またはその塩、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド等のグリニャール試薬、およびジイソプロピルアミンを加えることによって行うことができる。これらの使用量は、当業者であれば適宜決定することが可能である。反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で、−５０℃から１００℃、好ましくは−１０℃から５０℃の範囲で実施することができる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられる。
【０１０３】
［製造方法９］
化合物（Ｖ）から一般式（ＶＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）と記載する）を製造し（工程１９）、これを用いてハロゲン化を行うことにより、ハロケトン（ＩＩ−１）を製造することができる（工程２０）。
【０１０４】
【化１５】
2010064633.tif 000017
【０１０５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｈａｌ１、ｍは前記と同義である。〕
【０１０６】
工程１９は、例えば、カルボン酸である化合物（Ｖ）またはその適当な誘導体に対して有機金属試薬を反応させて行うことができる。適当な誘導体としては、例えば公知の方法で合成可能なヒドロキサム酸エステル等があげられる。有機金属試薬としては、メチルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬あるいはメチルリチウム等のアルキルリチウム試薬が挙げられる。有機金属試薬の使用量は、化合物（Ｖ）またはその適当な誘導体に対して、通常、１〜１０モル当量であり、好ましくは３〜５モル当量である。当該反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、通常−５０℃から１００℃、好ましくは−２０℃から３０℃の範囲で実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられる。
【０１０７】
工程２０は、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、通常−５０℃から１００℃、好ましくは−１０℃から４０℃の範囲で、実施することができる。反応に悪影響を与えない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物に対して、通常、０．５〜５モル当量であり、好ましくは０．９〜２モル当量である。
また、Ｚがシクロアルキル基、アリールアルキル基、アリールオキシアルキル基、ヘテロアリール基を示す場合についても上記方法に従うことにより、同様に製造することができる。
【０１０８】
このようにして製造される本発明の化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
また、このようにして得られる化合物（Ｉ）は必要により塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することによりそれらの塩とすることができる。
【０１０９】
本発明の化合物（Ｉ）は、高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患の予防及び／又は治療という観点から有効であり、安全性の高い高脂血症の予防及び／又は治療薬として有用である。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、糖尿病に合併した高脂血症の予防及び／又は治療薬としても有用である。糖尿病に合併した高脂血症とは、糖尿病患者が高脂血症を併発した場合をいい、糖尿病性高脂血症と称することもある。
本明細書中、「糖尿病患者が高脂血症を併発した病態」とは、糖尿病の治療により血糖値に改善効果が見られても、ＴＧ値、ＬＤＬ−Ｃ値、ＨＤＬ−Ｃ値などが正常値を示さない病態をいい、これらの病態に対して本発明の医薬を治療目的で適用することができる。また、糖尿病患者又はその再発のおそれのある患者で、ＴＧ値、ＬＤＬ−Ｃ値、ＨＤＬ−Ｃ値などが正常値の範囲内であっても、本発明の医薬を治療若しくは予防目的で適用することが可能である。
【０１１０】
本明細書中、「糖尿病に合併した高脂血症を示す患者」とは、糖尿病の治療により血糖値に改善効果が見られても、ＴＧ値、ＬＤＬ−Ｃ値、ＨＤＬ−Ｃ値などが正常値を示さない患者をいい、これらの患者に対して本発明の医薬を投与することができる。
高脂血症をリポタンパク表現型により分類するＷＨＯ分類が知られている。トリグリセリドが高値を示す表現型としては、Ｉ型高脂血症、ＩＩｂ型高脂血症、ＩＩＩ型高脂血症、ＩＶ型高脂血症、Ｖ型高脂血症などがあり、その中でも特に血清ＴＧが高値かつ／またはＨＤＬが低値を示す糖尿病が強く疑われる人もしくは糖尿病の可能性を否定できない人が本発明の医薬の好ましい適用対象である。もっとも、その他の分類に属する患者で、糖尿病に合併した高脂血症と診断された患者に対しても本発明の医薬を適用することもできる。また、糖尿病患者又はその再発のおそれのある患者で、ＴＧ値、ＬＤＬ−Ｃ値、ＨＤＬ−Ｃ値などが正常値の範囲内を示す患者であっても、本発明の医薬を治療若しくは予防目的で適用することが可能である。
【０１１１】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は糖尿病の予防及び／又は治療薬としても使用することができる。
ここで、糖尿病とは空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、または、７５ｇ糖負荷試験２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上である場合を指す。また、随時血糖値が２００ｍｇ／ｄＬ以上の場合も糖尿病とする。
【０１１２】
本発明の化合物（Ｉ）は、他の抗高脂血症剤等と同時に同一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。ここにおいて抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物等が挙げられる。本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の好ましい化合物、なかでも、実施例１２の化合物は、ＣＹＰによる代謝に関与しないため、ＣＹＰによる代謝に関与する薬剤（例えば、フルバスタチン等）との併用が可能であり、安全性の高い優れた高脂血症等の予防または治療薬となりうる。
【０１１３】
本発明の化合物（Ｉ）及びその酸付加塩を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の医薬上許容される担体と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。医薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。上記製剤中には化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩を有効量配合する。
【０１１４】
本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１１５】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で表し、自明な多重度をｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット  オブ  ダブレッツ）、ｔｄ（トリプレット  オブ  ダブレッツ）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）などと表した。質量分析結果は、高速液体クロマトグラフィー質量分析法（エレクトロスプレーイオン化法）による、（Ｍ＋Ｈ）＋の値を示した。【０１１７】
実施例１
２−｛［４−（クロロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０１１８】
【化１６】
2010064633.tif 000018
【０１１９】
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−チアゾール−４−カルボン酸を塩化メチレン１２００ｍＬに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９１．７０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン５．８６ｇ、メタノール１９．４７ｍＬを加えて室温で一夜撹拌した。希塩酸（約０．５ｍｏｌ／Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液各５００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣を再び酢酸エチル７００ｍＬに溶解し、希塩酸（約０．２ｍｏｌ／Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液各３００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１０：１、約５００ｍＬ）で洗浄し、固体をろ取した。ろ液は溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアＢＷ−３００を５００ｇ使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄した。先の固体とあわせて、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルを９４．６ｇ得た。【０１２０】
ジイソプロピルアミン７５ｍＬとＴＨＦ１００ｍＬとの混合溶液にｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）２５０ｇを滴下し、４０℃の湯浴中２時間１０分撹拌した（Ａ液）。別途、先に得られた２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル３９．０４ｇとクロル酢酸１７．４３ｇをＴＨＦ１５０ｍＬに溶解し、氷冷下１時間撹拌した（Ｂ液）。Ｂ液に先に調製したＡ液を１０分かけて滴下した。滴下終了後氷浴を取り去り、さらに１時間撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、１Ｎ塩酸水を加えて溶液のｐＨが３程度になるように調整した後、酢酸エチル５００ｍＬと２００ｍＬで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬ（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、カラムクロマトグラフィー（最初に富士シリシアＢＷ−３００を５００ｇ使用して高極性成分を除去した。その後、モリテックス社Ｐｕｒｉｆ  Ｐａｃｋ  ＳＩ  ６０μｍ  ｓｉｚｅ  ２００を用いて２回に分けて精製。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６５／３５）により精製して、表題化合物を褐色油状物質として１２．３８ｇ得た。同様の操作を同じスケールでもう１度実施し、目的物を１１．４９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６６（６Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：２８０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋【０１２１】
実施例２
２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１２２】
実施例２−１
２−［（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０１２３】
【化１７】
2010064633.tif 000019
【０１２４】
実施例１で得られた２−｛［４−（クロロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３．８ｇおよび４’−フルオロビフェニル−４−オール１２．００ｇをトルエン６５０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）７１ｍＬ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム２．６２ｇ、水７１ｍＬを加えて３時間加熱還流後、放冷し、分液した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬで２回、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（モリテックスＰｕｒｉｆ  Ｐａｃｋ  ＳＩ  ６０μｍ  ｓｉｚｅ  ２００使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／１５１→７０／３０）により精製して表題化合物を淡黄色油状物として１．１２８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．９１〜７．１３（４Ｈ，ｍ），７．４５〜７．５１（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３２（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋【０１２５】
実施例２−２
２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０１２６】
【化１８】
2010064633.tif 000020
【０１２７】
実施例２−１で得られた２−［（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル９６７ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム７５ｍｇを加えて２時間３０分撹拌した。水１０ｍＬを加えたのち、塩酸水（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約３に調整し、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（モリテックス社Ｐｕｒｉｆ  Ｐａｃｋ  ＳＩ  ６０μｍ  ｓｉｚｅ  ２００使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→６／４）により精製して表題化合物を淡黄色油状物として９０７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４２〜７．５１（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋【０１２８】
実施例２−３
２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１２９】
【化１９】
2010064633.tif 000021
【０１３０】
実施例２−２で得られた２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル８７７ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加えて室温で一夜撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（モリテックス社Ｐｕｒｉｆ  Ｐａｃｋ  ＳＩ  ６０μｍ  ｓｉｚｅ  ２００を使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３→０／１０）により得られた目的物を含む画分の溶媒を留去したところ白色の固体が得られた。これをヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で加熱溶解ののち冷却して固体を沈殿させ、表題化合物を４５０．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３〜７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋【０１３１】
実施例３
２−［（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１３２】
【化２０】
2010064633.tif 000022
【０１３３】
実施例２−１で得られた２−［（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２４ｍｇを用いて、実施例２−３と同様の操作により、表題化合物６９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６９（６Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４〜７．５０（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋【０１３４】
実施例４
２−［（４−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１３５】
【化２１】
2010064633.tif 000023
【０１３６】
実施例１で得られた２−｛［４−（クロロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６１ｍｇと４’−クロロビフェニル−４−オール３０７ｍｇを用いて、実施例２−１と同様の操作を順次行うことにより、２−［（４−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１２９ｍｇ得、さらに実施例２−２、２−３と同様の操作を行うことにより、表題化合物３６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４〜７．５０（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋【０１３７】
実施例５
２−［（４−｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１３８】
【化２２】
2010064633.tif 000024
【０１３９】
実施例１で得られた２−｛［４−（クロロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４９ｇと、４’−クロロビフェニル−４−オール７７２ｍｇを用いて、実施例２−１と同様の操作を行うことにより２−［（４−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを８６４ｍｇ得、この５６８ｍｇを用いて実施例２−２、２−３と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物２９９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．５Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６〜７．４９（６Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋【０１４０】
実施例６
２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−メトキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１４１】
【化２３】
2010064633.tif 000025
【０１４２】
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁）２４ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに懸濁し、ここに実施例２−２で得られた２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３１ｍｇをＤＭＦ１．５ｍＬに溶解して加えた。発泡がおさまってからここにヨウ化メチル０．１２ｍＬを加え、室温で３０分撹拌した。水２０ｍＬを加えて撹拌後、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後カラムクロマトグラフィーにて精製（富士シリシアシリカゲルＢＷ３００使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜７／３）して、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを２２２ｍｇ得た。これを用いて実施例２−３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１７７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８〜７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋【０１４３】
実施例７
２−｛［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸【０１４４】
【化２４】
2010064633.tif 000026
【０１４５】
実施例７−１
２−［（４−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０１４６】
【化２５】
2010064633.tif 000027
【０１４７】
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン１．７９５ｇをメタノール６０ｍＬに溶解し、硝酸銀１．７５２ｇを水４０ｍＬに溶解した溶液を加えて撹拌した。２８％アンモニア水を加えて、析出した沈殿をろ取して、５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンの銀塩を２．６８ｇ得た。この塩２．３７ｇと実施例１で得られた２−｛［４−（クロロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３６４ｇをエタノール５０ｍＬに溶解して、４６時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過した後溶媒を留去し、残渣を再び酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜６／４）して、表題化合物を２４７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ）６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．【０１４８】
実施例７−２
２−｛［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸【０１４９】
【化２６】
2010064633.tif 000028
【０１５０】
実施例７−１で得られた２−［（４−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４２ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶解し、４−フルオロフェニルホウ酸１０７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５８ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、３．５時間加熱還流した。反応液に水と酢酸エチルを加えて撹拌、分液した後、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅ２Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜６／４）して、２−｛［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−アセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１４０ｍｇ得た。これを用いて実施例２−２、２−３と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６６（６Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１２．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４〜７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋【０１５１】
実施例８
２−｛［４−アセチル−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０１５２】
【化２７】
2010064633.tif 000029
【０１５３】
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸３０．３４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９．１７ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３．３５ｇをジメチルホルムアミド５５０ｍＬに氷冷下溶解し、室温まで上昇させて１時間３０分撹拌した。別途、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１４．６３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁し、２０％炭酸カリウム水溶液５０ｍＬを加えて、フリーのアミンとした後に分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した溶液を、先のジメチルホルムアミド反応液に加え、室温で一夜撹拌した。反応液に水５００ｍＬを加えて撹拌後、酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液各５００ｍＬで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜５／５、２回に分けて実施）して、２−［（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３２．５６ｇ得た。この３０．５４ｇをテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶解し、溶液にさらに氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（１．４ｍｏｌ／Ｌ、トルエン／テトラヒドロフラン＝７５／２５の溶液）６８ｍＬを３０分かけて滴下した。１時間２５分後、メチルマグネシウムブロミド溶液を５ｍＬ追加し、さらに１時間１０分撹拌した。原料がなくなったことを薄層クロマトグラフィーにて確認後、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水２００ｍＬを加えて撹拌し、酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液各２００ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０、３回に分けて実施。）し、表題化合物を２１．８９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７１（６Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋【０１５４】
実施例９
２−｛［４−ブロモアセチル−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０１５５】
【化２８】
2010064633.tif 000030
【０１５６】
実施例８で得られた２−｛［４−アセチル−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．９０ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド２１．８１ｇを１５分かけて少しずつ加えた後、室温で一夜撹拌した。析出した固体をろ去後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液各１００ｍＬにて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０、５回に分けて実施）し、表題化合物１２．２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：３２４（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋【０１５７】
実施例１０
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１５８】
実施例１０−１
２−［（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９で得られたブロムケトン体１０．４６２ｇをアセトン３００ｍＬに溶解し、４’−フルオロビフェニル−４−オール５．１７ｇ、炭酸カリウム３．８０ｇを加え６時間２０分加熱還流した。固体をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、残渣をトルエン１００ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）５０ｍＬで３回洗浄後、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後カラムクロマトグラフィーで精製（３回に分割。モリテックス社ｐｕｒｉｆ  ｐａｋＴＭ  Ｓｉ６０μｍ、サイズ２００使用。展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）して表題化合物を７．３６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），５．４（２Ｈ，ｓ），７．００〜７．１３（４Ｈ，ｍ），７．４５〜７．５５（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．【０１５９】
実施例１０−２
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロジン４１０ｍｇとボラン−ジメチルスルフィド錯体（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液）１１．８４ｍＬを塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、実施例２−１で得られたケトン体７．２１ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液を室温で３５分かけて滴下し、さらに３時間２５分撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水５０ｍＬを少しずつ加えて１時間撹拌後分液し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水、飽和食塩水各５０ｍＬで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、再びテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液５０ｍＬを加えて１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ、５０ｍＬ）し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製（２回に分割。モリテックス社ｐｕｒｉｆ  ｐａｋＴＭ  Ｓｉ６０μｍ、サイズ２００使用。展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）して、表題化合物を５．８０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６４（６Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４２〜７．５１（５Ｈ，ｍ）．【０１６０】
実施例１０−３
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１０−２で得られた２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル９０４ｍｇをジオキサン５ｍＬに溶解し、濃塩酸０．５ｍＬを加えて油浴温度９５℃で３時間３０分撹拌した。反応液を放冷後、水酸化カリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）１５ｍＬを加え撹拌した。これをヘキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒（２／１）で洗浄し、水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを１程度に調整し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）し、目的のカルボン酸の粗生成物を６２４ｍｇ得た。同様の反応をアルコール体４．８９ｇを用いて繰り返し実施し、目的のカルボン酸の粗生成物を３．６８ｇ得た。得られたカルボン酸４．３３ｇをヘキサン６０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、（Ｒ）−フェネチルアミン１．２７ｍＬを加え一夜放置した。析出した固体（異性体混合比  ７３．４６：２６．５４。異性対比は、ダイセル社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１）を用いた分析により決定した。）をろ去し、ろ液（異性体混合比  ９９．４：０．６）の溶媒を留去したのち再びヘキサン３０ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬの混合溶媒に湯浴で加温して溶解し、さらにヘキサンを１０ｍＬ加えて室温で一夜放置して析出した固体をろ取して塩を３．１３７ｇ得た（異性体比  ９９．７９：０．２１）。
上記分割工程で得られた塩を水３０ｍＬとエタノール１０ｍＬの混合溶媒に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを１程度に調整した。溶媒を留去後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅＬ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）して、カルボン酸を２．１９ｇ（塩化の前からの回収率５０．５％）得た。ここから４８６ｍｇ分とりわけて、ヘキサン１０ｍＬと酢酸エチル４ｍＬに加温して溶解し、放冷すると結晶が析出したので、ろ取して目的のカルボン酸を白色結晶として３５７ｍｇ得た（回収率７３．５％）。同様に残りのカルボン酸を用いて、白色結晶を１．２３５ｇ得た（回収率７４．１％）。２回に分けて得られた結晶を合わせてヘキサン３５ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬで再結晶を行い、表題化合物を１．３０５ｇ得た。なお、絶対構造は、実施例１２の方法にて得られる化合物と比旋光度の符合が一致することからＳ体と決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ：１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４〜７．５１（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
旋光度：［α］Ｄ２０＝＋５１．０°（０．０５８ｇ、エタノール、１０ｍＬ、１００ｍｍ）
光学純度：９９．８％ｅｅ以上［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１、検出波長２６０ｎｍ］【０１６１】
実施例１１
２−［（４−｛（１Ｒ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロジンの代わりに、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロジンを用いて、実施例１０と同様の反応を行うことにより表題化合物を７９１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ：１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４〜７．５１（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
旋光度：［α］Ｄ２０＝−５１．０°（０．０４４ｇ、エタノール、１０ｍＬ、１００ｍｍ）
光学純度：９９．８％［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１、検出波長２６０ｎｍ］【０１６２】
実施例１２
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１６３】
実施例１２−１
１−｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）チオ］−１，３−チアオゾール−４−イル｝−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル  （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオン酸【０１６４】
【化２９】
2010064633.tif 000031
【０１６５】
実施例２−１、２−２を順次行うことにより得られた２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３２ｇをピリジン２０ｍＬに溶解して、さらに（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド１．８ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン１．１６ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。水を５０ｍＬ加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出後、１規定塩酸水２０ｍＬで２回、飽和重曹水と飽和食塩水各４０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（カラム：モリテックスｐｕｒｉｆ−ｐａｋ  ＳＩ  ６０，２００ｇ；溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→６／４）してジアステレオマー混合物を３．２９ｇ得た。これを、ヘキサン５０ｍＬを用いて再結晶して、結晶Ａを１．１７９ｇ得た。次にろ液を濃縮して得られた残渣からヘキサン４０ｍＬで再結晶して結晶Ｂを０．８４５ｇ得た。結晶Ｂは、Ｘ線結晶構造解析により絶対配置は（１Ｒ）体と判明した。従って、結晶Ａの絶対配置は（１Ｓ）体と決定した。【０１６６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
結晶Ａ
δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．４２〜４．５５（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４〜７．５５（１０Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：７０６（Ｍ＋＋１）
結晶Ｂ
δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．４１〜４．５９（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７〜７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４５〜７．５８（９Ｈ，ｍ）．【０１６７】
実施例１２−２
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１２−１で得られた結晶Ａ９００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍＬを加えて２時間１０分加熱還流した。ＴＬＣにより、原料のアシル体が残っていることがわかったので、水酸化ナトリウム水溶液を０．６ｍＬ追加し、さらに７時間３０分加熱還流した。放冷後、水１０ｍＬを加え、ジエチルエーテル２０ｍＬで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（カラム：モリテックスｐｕｒｉｆ−ｐａｋ  ＳＩ  ６０，６０ｇ；溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→６／４）してアルコール体を６２３ｍｇ得た。これを５８１ｍｇ塩化メチレン１ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えて一夜撹拌した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製（カラム：モリテックスｐｕｒｉｆ−ｐａｋ  ＳＩ  ３０，６０ｇ；溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４→酢酸エチルのみ）して、表題化合物を３１１ｍｇ得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３〜７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
旋光度：［α］２１．８Ｄ  ＋４７．７５（ｃ  １．００，ＥｔＯＨ）【０１６８】
実施例１３
２−［（４−｛（１Ｒ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１２−１で得られた結晶Ｂ８００ｍｇ用いて、実施例１２−２と同様にして、表題化合物を３１０ｍｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３〜７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）
旋光度  ［α］２２．３Ｄ  −５１．０７（ｃ  １．００，ＥｔＯＨ）【０１６９】
［実験例１］
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αに対する転写活性化試験
１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて培養したＣＶ−１細胞（ＣＣＬ−７０、大日本製薬社製）に、酵母の転写因子（ＧＡＬ４）のＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域との融合蛋白質（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲαＬＢＤ，Diabetes 47:1841-1847, 1998により作製）および内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼを発現するｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）ならびにレポーターとなるホタルルシフェラーゼを発現するＧＡＬ４応答性ＴＫベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）をリポフェクトアミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてトランスフェクションした。２４時間後、被検化合物を添加した無血清培地に交換し、２４時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。
結果を表１に示す。【０１７０】
【表１】
2010064633.tif 000032
【０１７１】
化合物Ａ：２−［（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸【０１７２】
この結果より、本発明化合物はヒトＰＰＡＲαに対して強力な転写活性作用を有することが示された。
以上より、本発明化合物はヒトＰＰＡＲα阻害作用を有することが明らかになった。
また、上表の通り、当該実験例において、化合物Ａの転写活性化作用は１０．４１ｎｍｏｌ／ｌであり、本発明の好ましい化合物、なかでも実施例１２の化合物は、３倍以上強い活性を示した。【０１７３】
［実験例２］
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける脂質低下作用
１）正常ラットにおける血中トリグリセリド（ＴＧ）低下作用
ＳＤ系雄性ラット（セアック吉富社製）の７〜９週齢を用いて試験を行った。試験化合物および対照化合物（ＧＷ−９５７８：J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788）を１％エタノール、０．０５％  ｔｗｅｅｎ８０（終濃度）により溶解または懸濁した後、０．５％  hydroxypropylmethyl cellurose（ＨＰＭＣ）を加え所定の濃度に調製した液を１日１回４日間経口投与した。４日間投与後に非絶食下頸静脈より採血し、血中ＴＧを酵素法にて測定した。低下率はｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均血中ＴＧ量から薬物投与群の平均血中ＴＧ量を引いた値のｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均血中ＴＧ量に対する割合を求めることで算出した。
結果を表２に示す。【０１７４】
【表２】
2010064633.tif 000033
【０１７５】
この結果より、本発明化合物は優れた血中ＴＧ低下作用を有することが示された。
また、実施例１２の化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ投与により、１５．１％のＴＧ低下作用を示したのに対し、化合物Ａは同用量ではＴＧ低下作用をほとんど示さなかった（ＴＧ低下作用：０．７％）。したがって、実験例１２の化合物は、化合物Ａと比較して、低用量から優れたＴＧ低下作用を示すことが判明した。【０１７６】
２）高コレステロール食処置ラットの血清脂質に及ぼす影響
ＳＤ系雄性ラット（セアック吉富社製）の８週齢に標準飼料ＣＥ−２（日本クレア社製）に１％コレステロール、２％オリーブ油および０．２％コール酸を添加した飼料を試験化合物投与１週間前より投与終了日まで処置した。試験化合物および対照化合物（ＧＷ−９５７８）を１％エタノール、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ８０（終濃度）により溶解または懸濁した後、０．５％  hydroxypropylmethyl cellurose（ＨＰＭＣ）を加え所定の濃度に調製した液を１日１回５日間経口投与した。５日間投与後に非絶食下頸静脈より採血し、血中脂質を酵素法にて測定した。低下率はｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均血中トリグリセリド（ＴＧ）量（または平均血中総コレステロール（ＴＣ）量）から薬物投与群の平均血中ＴＧ量（または平均血中ＴＣ量）を引いた値のｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均血中ＴＧ量（または平均血中ＴＣ量）に対する割合を求めることで算出した。
結果を表３に示す。【０１７７】
【表３】
2010064633.tif 000034
【０１７８】
この結果より、本発明化合物は優れた血中脂質（ＴＧ、ＴＣ）低下作用を有することが示された。
以上の結果より本発明化合物は優れた血中脂質低下作用を有することが明らかになった。【０１７９】
［実験例３］
代謝分子種同定試験（ミクロソームによる酸化的代謝）
ＣＹＰ分子種同定用反応液として、ミクロソームを含有する反応液［１４Ｃで標識された被験化合物（２μｍｏｌ／Ｌ）、ミクロソーム（０．５ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬのヒト肝ミクロソームあるいは５０ｐｍｏｌ  ＣＹＰ／ｍＬのＣＹＰ発現系ミクロソーム（Ｃｏｎｔｒｏｌミクロソーム，ＣＹＰ１Ａ２，ＣＹＰ２Ａ６，ＣＹＰ２Ｂ６，ＣＹＰ２Ｃ８，ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１９，ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｅ１またはＣＹＰ３Ａ４））、ＥＤＴＡ（０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＮａ−Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，  ０．１ｍｏｌ／Ｌ）］を調製し、３７℃で５分間プレインキュベーションした後、ＮＡＤＰＨ生成系の溶液［β−ＮＡＤＰ＋（０．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、グルコース−６−フォスフェイト（Ｇ−６−Ｐ）（５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化マグネシウム（５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＧ−６−Ｐ  ＤＨ（１．０ｕｎｉｔ／ｍＬ）］をそれぞれ添加して反応を開始した。なお、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｃ９のＣＹＰ発現系ミクロソームでは、Ｎａ−Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，  ０．１ｍｏｌ／Ｌ）に代えて、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４，  ０．１ｍｏｌ／Ｌ）を使用した。【０１８０】
一方、阻害剤検討用反応液として、［１４Ｃで標識された被験化合物（０．２μｍｏｌ／Ｌおよび２μｍｏｌ／Ｌ）、阻害剤溶液（Ｓｕｌｆａｐｈｅｎａｚｏｌｅ）（１０μｍｏｌ／Ｌ）、ヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）、ＥＤＴＡ（０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＮａ−Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，  ０．１ｍｏｌ／Ｌ）］を調製し、３７℃で５分間プレインキュベーションした後、ＮＡＤＰＨ生成系の溶液を添加して反応を開始した。【０１８１】
これら反応液を３７℃で２０分間インキュベーションした後、反応液の３倍量のエタノールを添加して反応を停止した。この反応液に所定量の非標識代謝物混合溶液を加え攪拌（約５分）し、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１０分）後、上清を採取した。残渣に反応液の３倍量のエタノールを添加し、攪拌（約５分）後、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１０分）した。上清を採取し、先に採取した上清と合わせ、窒素気流下、約４０oＣで溶媒留去した。残渣に所定量のＨＰＬＣ移動相または適当な溶媒を添加し、攪拌したものをＨＰＬＣ試料とした。これをＨＰＬＣに注入し、ラジオクロマトグラムを得た。得られたラジオクロマトグラムから１４Ｃで標識された被験化合物の代謝活性および代謝物生成活性を算出した。【０１８２】
その結果、化合物Ａは主にＣＹＰ２Ｃ９で代謝され、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９によっても代謝されることが判明した。一方、実施例１２の化合物は、ヒト肝ミクロソームによる酸化的代謝は確認できなかった。
化合物Ａについてはヒト肝ミクロソームにおいて酸化的代謝が認められたため、阻害剤を用いた検討を実施した。阻害剤を用いた検討からも、化合物Ａの代謝に関与する主な酵素はＣＹＰ２Ｃ９であることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【０１８３】
本発明によれば、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有し、安全性の高い高脂血症の予防および／または治療薬として有用な化合物を提供することができる。また、本発明によれば、上記化合物を合成するために有用な中間体を提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００８−３０６８０３（出願日：２００８年１２月１日）を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成23年5月25日(2011.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ１−６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１−６アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ３−７シクロアルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ３−７シクロアルキル基と同様の基が挙げられるが、好ましくはシクロヘキシルである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ６−１４アリール基としては、Ｒ４で示されるアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくはフェニル基である。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基としては、Ｚで示されるＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示されるヘテロアリール基と同様の基が挙げられ、好ましくはピリジル、ピリミジルである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基としては、Ｚで示されるヘテロアリールアルキル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４で示されるヘテロ環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する炭素数２〜１０の非芳香族複素環基が挙げられ、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、３−アザスピロ［５，５］ウンデシル、１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デシル等が挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
実施例１０−３
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１０−２で得られた２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］−１−ヒドロキシエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２−メチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル９０４ｍｇをジオキサン５ｍＬに溶解し、濃塩酸０．５ｍＬを加えて油浴温度９５℃で３時間３０分撹拌した。反応液を放冷後、水酸化カリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）１５ｍＬを加え撹拌した。これをヘキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒（２／１）で洗浄し、水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを１程度に調整し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）し、目的のカルボン酸の粗生成物を６２４ｍｇ得た。同様の反応をアルコール体４．８９ｇを用いて繰り返し実施し、目的のカルボン酸の粗生成物を３．６８ｇ得た。得られたカルボン酸４．３３ｇをヘキサン６０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、（Ｒ）−フェネチルアミン１．２７ｍＬを加え一夜放置した。析出した固体（異性体混合比  ７３．４６：２６．５４。異性体混合比は、ダイセル社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１）を用いた分析により決定した。）をろ去し、ろ液（異性体混合比  ９９．４：０．６）の溶媒を留去したのち再びヘキサン３０ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬの混合溶媒に湯浴で加温して溶解し、さらにヘキサンを１０ｍＬ加えて室温で一夜放置して析出した固体をろ取して塩を３．１３７ｇ得た（異性体比  ９９．７９：０．２１）。
上記分割工程で得られた塩を水３０ｍＬとエタノール１０ｍＬの混合溶媒に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを１程度に調整した。溶媒を留去後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  ｓｉｚｅＬ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）して、カルボン酸を２．１９ｇ（塩化の前からの回収率５０．５％）得た。ここから４８６ｍｇ分とりわけて、ヘキサン１０ｍＬと酢酸エチル４ｍＬに加温して溶解し、放冷すると結晶が析出したので、ろ取して目的のカルボン酸を白色結晶として３５７ｍｇ得た（回収率７３．５％）。同様に残りのカルボン酸を用いて、白色結晶を１．２３５ｇ得た（回収率７４．１％）。２回に分けて得られた結晶を合わせてヘキサン３５ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬで再結晶を行い、表題化合物を１．３０５ｇ得た。なお、絶対構造は、実施例１２の方法にて得られる化合物と比旋光度の符合が一致することからＳ体と決定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ：１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４〜７．５１（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
旋光度：［α］Ｄ２０＝＋５１．０°（０．０５８ｇ、エタノール、１０ｍＬ、１００ｍｍ）
光学純度：９９．８％ｅｅ以上［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１、検出波長２６０ｎｍ］
【国際調査報告】
2010064633.tif 000039
2010064633.tif 000040
2010064633.tif 000041
2010064633.tif 000042
2010064633.tif 000043
2010064633.tif 000044