(57)【要約】  式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン    【化１】2018221545.tif 000035またはその薬剤学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるドネペジル    【化２】2018221545.tif 000036またはその薬剤学的に許容される塩を併用するアルツハイマー病およびレビー小体型認知症の治療剤の提供。
2018221545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化１】
2018221545.tif 000029
またはその薬剤学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化２】
2018221545.tif 000030
またはその薬剤学的に許容される塩を併用するアルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療剤。
【請求項２】
ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である請求項１または請求項２記載の治療剤。
【請求項４】
アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化３】
2018221545.tif 000031
またはその薬剤学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化４】
2018221545.tif 000032
またはその薬剤学的に許容される塩を同時にまたは別々に投与するアルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療剤。
【請求項６】
ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である請求項５記載の治療剤。
【請求項７】
（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である請求項５または請求項６記載の治療剤。
【請求項８】
アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である請求項５〜請求項７のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化５】
2018221545.tif 000033
またはその薬剤学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化６】
2018221545.tif 000034
またはその薬剤学的に許容される塩を含むアルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療剤。
【請求項１０】
ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である請求項９記載の治療剤。
【請求項１１】
（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である請求項９または請求項１０記載の治療剤。
【請求項１２】
アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である請求項９〜請求項１１のいずれか一項に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害作用を有するピラゾロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩およびドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩の併用による認知症の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2018221545.tif 000003
【０００３】
式（Ｉ）で表されるピラゾロキノリン誘導体（以下、「化合物（Ｉ）」と言う。）は、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害作用を有し、アルツハイマー病における認知機能改善作用が期待されている（特許文献１）。【０００４】
一方、式（ＩＩ）で表されるドネペジル（以下、「化合物（ＩＩ）」と言う。）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー病およびレビー小体型認知症に対する効果が報告されている（非特許文献１、２、３参照）。【０００５】
このほか、アルツハイマー病の治療薬として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるガランタミン、リバスチグミン、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるメマンチンが適応承認されている。ドネペジルは軽度から高度のアルツハイマー病に対する適応があり、認知機能改善効果に加え、興奮、不安、無感情、妄想、うつ、脱抑制、幻覚、易刺激性、異常行動、アパシーなどの周辺症状（ＢＰＳＤ：Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）に対する効果も報告されている（非特許文献４、５参照）。ガランタミン、リバスチグミンは軽度から中等度のアルツハイマー病に適応がある（非特許文献６、７参照）。メマンチンは中等度から高度のアルツハイマー病の認知機能改善とＢＰＳＤ（興奮、易刺激性、攻撃性、行動障害）に対する有効性が報告されている（非特許文献８、９参照）。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤同士の併用は不可であるが、いずれかのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とメマンチンの併用は可能である。認知症疾患治療ガイドライン２０１０では、アルツハイマー病の中核症状に対してアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が推奨されており、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンのいずれかをまず選択し、効果や忍容性に問題があれば他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に変更する、との指針が示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果が不十分な場合や忍容性に問題がある場合には、メマンチンとの併用またはメマンチンへの置き換えが検討される。【０００６】
しかしながら、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤には、消化器系の副作用や、パーキンソン症状を悪化させるとの報告がある（非特許文献１０参照）。副作用、忍容性の点でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が用いられないときには、中等度から高度アルツハイマー病患者に対してはメマンチンが選択可能であるが、それ以外の患者に対する有効な治療法は現在存在していない。効果不十分の患者に対しては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とメマンチンの併用が可能であるが、これらの併用による効果が報告されている一方で（非特許文献１１参照）、併用による効果はないとする報告（非特許文献１２参照）もあり、意見が分かれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国登録特許公報第８５６３５６５号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｏｍｍａ ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔ．  Ｇｅｒｉａｔｒ.  Ｃｏｇｎ．  Ｄｉｓｏｒｄ．，２０００，ｖｏｌ．１１，ｐ．２９９
【非特許文献２】Ｈｏｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔ．  Ｇｅｒｉａｔｒ.  Ｃｏｇｎ．  Ｄｉｓｏｒｄ．，２００８，ｖｏｌ．２５，ｐ．３９９
【非特許文献３】Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ，ｖｏｌ．７２，ｐ．４１  ２０１２
【非特許文献４】Ｈｏｌｍｅｓ  ａｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，ｖｏｌ．６３，ｐ．２１４
【非特許文献５】Ｇａｕｔｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ，２００２，ｖｏｌ．１４，ｐ．３８９
【非特許文献６】Ｒａｓｋｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，ｖｏｌ．５４，ｐ．２２６
【非特許文献７】Ｗｉｎｂｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００７，ｖｏｌ．６９，ｐ．Ｓ１４
【非特許文献８】Ｍｅｃｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，ｖｏｌ．２４、ｐ．５３２
【非特許文献９】Ｇｒｏｓｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｃｏｇｎ  Ｄｉｓｏｒｄ，２００９，ｖｏｌ．２７，ｐ．１６４
【非特許文献１０】Ｂｏｕｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１９９８，ｖｏｌ．３２，ｐ．６１０
【非特許文献１１】Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００９，ｖｏｌ．８０，ｐ．６００
【非特許文献１２】Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ．  Ｍｅｄ．，２０１２，ｖｏｌ．３６６，ｐ．８９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このようにアルツハイマー病やレビー小体型認知症に対しては十分満足する治療法が存在しないのが現状であり、さらに有効な抗認知症剤の開発が待たれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、スコポラミン誘発認知機能障害ラットモデルを用いて精力的に研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩および化合物（ＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩の併用が、驚くべきことに、それぞれ単独では無効であった用量で、スコポラミンにより誘発される認知機能障害を抑制する効果を有していることを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は以下＜１＞から＜１９．３＞に関する。
＜１＞式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化２】
2018221545.tif 000004
またはその薬剤学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化３】
2018221545.tif 000005
またはその薬剤学的に許容される塩を併用するアルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療剤。
＜２＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜１＞記載の治療剤。
＜３＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜１＞または＜２＞記載の治療剤。
＜４＞アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の治療剤。
＜５＞式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化４】
2018221545.tif 000006
またはその薬剤学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化５】
2018221545.tif 000007
またはその薬剤学的に許容される塩を同時にまたは別々に投与するアルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療剤。
＜６＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜５＞記載の治療剤。
＜７＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜５＞または＜６＞記載の治療剤。
＜８＞アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である＜５＞〜＜７＞のいずれかに記載の治療剤。
＜９＞式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化６】
2018221545.tif 000008
またはその薬剤学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化７】
2018221545.tif 000009
またはその薬剤学的に許容される塩を含むアルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療剤。
＜１０＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜９＞記載の治療剤。
＜１１＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜９＞または＜１０＞記載の治療剤。
＜１２＞アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である＜９＞〜＜１１＞のいずれかに記載の治療剤。
＜１３＞式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化８】
2018221545.tif 000010
またはその薬剤学的に許容される塩と併用することによるアルツハイマー病またはレビー小体型認知症治療のための、式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化９】
2018221545.tif 000011
またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１３．１＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜１３＞記載のドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩。
＜１３．２＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜１３＞または＜１３．１＞記載のドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩。
＜１３．３＞アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である＜１３＞〜＜１３．２＞のいずれかに記載のドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩。
＜１４＞式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化１０】
2018221545.tif 000012
またはその薬剤学的に許容される塩と併用することによるアルツハイマー病またはレビー小体型認知症治療のための、式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化１１】
2018221545.tif 000013
またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１４．１＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜１４＞記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１４．２＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜１４＞または＜１４．１＞記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１４．３＞アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である＜１４＞〜＜１４．２＞のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１５＞式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化１２】
2018221545.tif 000014
またはその薬剤学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化１３】
2018221545.tif 000015
またはその薬剤学的に許容される塩を併用するアルツハイマー病またはレビー小体型認知症の治療方法。
＜１５．１＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜１５＞記載の治療方法。
＜１５．２＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜１５＞または＜１５．１＞記載の治療方法。
＜１５．３＞アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である＜１５＞〜＜１５．２＞のいずれかに記載の治療方法。
＜１６＞式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化１４】
2018221545.tif 000016
またはその薬剤学的に許容される塩、式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化１５】
2018221545.tif 000017
またはその薬剤学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物。
＜１６．１＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜１６＞記載の医薬組成物。
＜１６．２＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜１６＞または＜１６．１＞記載の医薬組成物。
＜１７＞式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化１６】
2018221545.tif 000018
またはその薬剤学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物と、式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化１７】
2018221545.tif 000019
またはその薬剤学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。
＜１７．１＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜１７＞記載のキット。
＜１７．２＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜１７＞または＜１７．１＞記載のキット。
＜１８＞式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化１８】
2018221545.tif 000020
またはその薬剤学的に許容される塩と併用することによるアルツハイマー病またはレビー小体型認知症治療剤製造のための、式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化１９】
2018221545.tif 000021
またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜１８．１＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜１８＞記載のドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜１８．２＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜１８＞または＜１８．１＞記載のドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜１８．３＞アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である＜１８＞〜＜１８．２＞のいずれかに記載のドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜１９＞式（ＩＩ）で表されるドネペジル
【化２０】
2018221545.tif 000022
またはその薬剤学的に許容される塩と併用することによるアルツハイマー病またはレビー小体型認知症治療剤製造のための、式（Ｉ）で表される（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
【化２１】
2018221545.tif 000023
またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜１９．１＞ドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩が、ドネペジル塩酸塩である＜１９＞記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜１９．２＞（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬剤学的に許容される塩が、（Ｓ）−７−（２−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン  マレイン酸塩である＜１９＞または＜１９．１＞記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
＜１９．３＞アルツハイマー病が、軽度、中等度または高度のアルツハイマー病である＜１９＞〜＜１９．２＞のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１２】
本発明はＰＤＥ９阻害作用を有する式（Ｉ）で表されるピラゾロキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩およびアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有するドネペジルまたはその薬剤学的に許容される塩の併用によるアルツハイマー病およびレビー小体型認知症の治療剤を提供する。かかる併用による治療剤は、単独で使用した場合と比較して、動物モデルにおいて著しい認知機能改善作用を示し、アルツハイマー病およびレビー小体型認知症の治療剤としての利用可能性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【００１４】
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００１５】
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、一態様としては該化合物１分子に対して酸は、約０．１〜約５分子であり、別の態様としては該化合物１分子に対して酸は約０．５〜約２分子であり、さらに別の態様としては、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。
【００１６】
無機酸塩の具体的な一態様としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の具体的な一態様としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００１７】
酸性アミノ酸塩の具体的な一態様としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
【００１８】
［製剤］
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物（Ｉ）もしくはその薬剤学的に許容される塩および／または化合物（ＩＩ）もしくはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
【００１９】
本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩および化合物（ＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、一態様としては１００μｇ〜５ｇ、別の態様としては１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、一態様としては１００μｇ〜５００ｍｇ、別の態様としては１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【実施例】
【００２０】
化合物（Ｉ）は、例えば、特許文献１に記載された方法により製造することができる。【００２１】
（薬理試験例）
本発明者らは、化合物（Ｉ）とドネペジル塩酸塩の併用効果を以下の動物モデルを用いて確認した。【００２２】
［試験例１］スコポラミン誘発認知機能障害ラットを用いた新奇物体認識試験
アルツハイマー病、レビー小体型認知症では、アセチルコリン神経系障害が見られることが報告されており（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８２，ｖｏｌ．２１５，ｐ．１２３７、Ｓｈｉｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．７３，ｐ．２７３，  ２００９、Ｔｉｒａｂｏｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５４（２０００）４０７−４１１、Ｐｅｒｒｙ  ｅｔ．  ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，ｖｏｌ．５，ｐｐ．７４７−７４９（１９９４））、アルツハイマー病およびレビー小体型認知症の動物モデルとして、スコポラミンを投与した動物が利用可能である。スコポラミンはムスカリン受容体阻害剤であり、アセチルコリン神経系の伝達を遮断する。アセチルコリン神経系は記憶や注意力などに関与しており、スコポラミンを投与された健常人や動物は認知症様の健忘症状を示し、アルツハイマー病およびレビー小体型認知症の認知機能障害の治療に用いられる薬剤で減弱する（Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １（２００５）１２６−１３５、Ｓａｍｂｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．５７２（２００７）ｐｐ．１５１−１５９）。【００２３】
材料と方法
６週齢の雄性Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラット（一般財団法人動物繁殖研究所）を試験に供した。試験前２日間にわたり、実験手順への慣らし操作を１日１回行った。慣らし操作では、ラットに媒体投与を行い、その後、空の試験装置（４０ｃｍ×３０ｃｍ×高さ４５ｃｍ）にラットを入れて３分間探索させ、控室（１３ｃｍ×３０ｃｍ×高さ４５ｃｍ）に１分程度入れたのち、再び空の試験装置にラットを戻し５分間置いた。
試験日当日、獲得試行（Ｔ１）を行った。化合物（Ｉ）はＴ１の２時間前に経口投与した。ドネペジル塩酸塩はＴ１の１時間前に経口投与した。スコポラミン（和光純薬工業）は０．７ｍｇ／ｋｇ用量でＴ１の３０分前に皮下投与した。Ｔ１では、ラットを３分間、空の試験装置に慣らした後、控室に入れた。試験装置に２つの同一の物体を設置した後、再びラットを試験装置に戻し、２つの同一の物体を５分間自由に探索させた。その後、ラットは飼育ケージに戻した。２時間後、保持試行（Ｔ２）を行った。ラットを空の試験装置に３分間入れて慣らした後、控室に移した。Ｔ１で使った物体（“ｆａｍｉｌｉａｒ”物体）とＴ１で使っていない物体（“新奇”物体）を１つずつ試験装置に設置した後、再びラットを試験装置に戻し、これら物体を３分間自由に探索させた。匂いの手がかりが残らないよう、物体は実験のたびにエタノールを含んだウエットティシュでふき取った。Ｔ１とＴ２のラットの行動はデジタルビデオカメラで撮影し、各物体の総探索時間をストップウォッチを用いてマニュアルで計測した。ラットが鼻を物体の２ｃｍ以内に近づけ、鼻を物体に向けている行動を、探索行動と定義した。
新奇物体認識試験ではＴ２の新奇物体探索割合を既知物体と新奇物体の弁別を反映する健忘指標とみなす。新奇物体探索割合は以下の計算式で算出した。
新奇物体探索割合  （％）  ＝  Ｎ／（Ｎ＋Ｆ）×１００
Ｆ：  既知物体探索時間
Ｎ：  新奇物体探索時間
Ｔ１もしくはＴ２において物体の総探索時間が１０秒以下のラット、または、Ｔ１においていずれかの物体に対する探索時間の割合が総探索時間の７０％以上または３０％以下のラットはデータ解析から除外した。
結果は平均値±標準誤差で表した。スコポラミン非処置の正常対照群とスコポラミン処置の病態対照群間の差は対応のないｔ検定で解析した（有意差あり：＊）。病態対照群と薬剤単独処置群との差はＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定を用いて解析した（有意差あり：＃）。併用処置群と薬剤単独処置群との差はＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定を用いて解析した（有意差あり：※）。ｐ＜０．０５を統計学的有意差として判断した。統計解析はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０４  または６．０２を用いて行った。結果を表１〜表５に示す。【００２４】
【表１】
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【００２５】
【表２】
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【００２６】
【表３】
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【００２７】
【表４】
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【００２８】
【表５】
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【００２９】
結果
Ｔ２において、病態対照群のラットは正常対照群のラットに比べて新奇物体探索割合の有意な低下を示した。これは、スコポラミンによってラットの記憶障害が誘発されたことを意味するものである。
化合物（Ｉ）は３．３ｍｇ／ｋｇで新奇物体探索割合の有意な改善効果を示すが（表２）、１ｍｇ／ｋｇでは有意な効果を示さなかった（表１）。ドネペジル塩酸塩は０．３ｍｇ／ｋｇで新奇物体探索割合の有意な改善効果を示すが（表４）、０．０３ｍｇ／ｋｇでは有意な効果を示さなかった（表３）。それぞれ単独では効果を示さない用量において、化合物（Ｉ）とドネペジル塩酸塩の単独での効果と併用時の効果を比較したところ、化合物（Ｉ）（１ｍｇ／ｋｇ）とドネペジル塩酸塩（０．０３ｍｇ／ｋｇ）の併用群はドネペジル塩酸塩（０．０３ｍｇ／ｋｇ）単独群よりも有意に大きな新奇物体探索割合を示した（表５）。この結果は化合物（Ｉ）のドネペジル塩酸塩併用時の認知機能増強効果を示すものである。
【国際調査報告】
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