(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2018168898.tif 000078[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ等を表し、但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つはＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ等を表し、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル等を表し、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル等を表し、ｍは、１、２または３を表し、Ｌは、ＣＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７およびＲ８は、水素、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ等を表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、Ｎａｖ１．７が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬に関する。
2018168898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018168898.tif 000073
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つはＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表し、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキルを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル（該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されてもよい）またはＣ１−４アルコキシを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
Ｌは、ＣＲ７Ｒ８を表し（ただし、Ｌが複数存在する場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
【化２】
2018168898.tif 000074
［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｖは、単結合または酸素原子を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018168898.tif 000075
［式（ＩＩＩ）中、
ｍ１は、０または１を表し、
ｍ１が１のとき、ｍ２は、０または１を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
ｍ１が０のとき、ｍ２は、０、１または２を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
Ｒ８およびＬは、上記と同義であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
５−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−［３−メチル−２−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ピリジン−４−カルボニトリル、および
３−［３−メチル−２−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ピリジン−４−カルボニトリル。
【請求項２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｄが、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ｂまたはＲ１ｃが、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
【化４】
2018168898.tif 000076
［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｖは、請求項１と同義であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）：
【化５】
2018168898.tif 000077
［式（ＩＩＩａ）中、
ｍ１が、０であり、
ｍ２が、１または２であり、ｊが、１または２であり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｌが、請求項１と同義であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１または２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ７およびＲ８が、水素であり、
ｍが、１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、水素原子または１〜５個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１ｂが、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１ｃが、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−クロロフェノキシ）−１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５−（４−クロロフェノキシ）−３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。
【請求項１３】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−クロロフェノキシ）−１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１８】
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾロン骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａチャネル、特にＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性Ｎａチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在９種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にＮａｖ１．７が急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られている。【０００３】
ＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）感受性Ｎａチャネルで、ＮＥＮＡまたはＰＮ１とも呼ばれる。生理的にはＮａｖ１．７チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する（起動電位を発生する）機能を果たしており、遺伝学的研究から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、ＳＣＮ９Ａの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に３割にＮａｖ１．７機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている（非特許文献１）。また、慢性疼痛モデル動物のＤＲＧニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Ｎａｖ１．７チャネル機能が疼痛病態におけるＤＲＧニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている（非特許文献２）。【０００４】
特許文献１には、下記式（Ａ）で表されるようなベンズイミダゾロン誘導体が開示されているが、特許文献１に記載の内容は、活性化第Ｘ因子阻害剤に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。
【化１】
2018168898.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００１／０５７０１９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013
【非特許文献２】Nat Commun. 3: 791, 2012
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、Ｎａｖ１．７が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するベンズイミダゾロン環を有する化合物またはその製薬学的に許容される塩が、Ｎａｖ１．７遺伝子発現細胞において、Ｎａチャネルを介した膜電位変化ないしはＮａイオン電流そのものを阻害すること、すなわちＮａｖ１．７に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾロン化合物（以下、「式（Ｉ）で表される化合物」または「式（Ｉ）の化合物」と称することもある）またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
すなわち、本発明は以下のとおりである。【０００９】
［項１］
式（Ｉ）：
【化２】
2018168898.tif 000004
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つはＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表し、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキルを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキル（該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されてもよい）を表し、
ｍは、１、２または３を表し、
Ｌは、ＣＲ７Ｒ８を表し（ただし、Ｌが複数存在する場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
【化３】
2018168898.tif 000005
［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｖは、単結合または酸素原子を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018168898.tif 000006
［式（ＩＩＩ）中、
ｍ１は、０または１を表し、
ｍ１が１のとき、ｍ２は、０または１を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
ｍ１が０のとき、ｍ２は、０、１または２を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
Ｒ８およびＬは、上記と同義であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
５−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−［３−メチル−２−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ピリジン−４−カルボニトリル、および
３−［３−メチル−２−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ピリジン−４−カルボニトリル。【００１０】
［項２］
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１１】
［項３］
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１２】
［項４］
Ｒ１ａおよびＲ１ｄが、水素である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１３】
［項５］
Ｒ１ｂまたはＲ１ｃが、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１４】
［項６］
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
【化５】
2018168898.tif 000007
［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｖは、項１と同義であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）：
【化６】
2018168898.tif 000008
［式（ＩＩＩａ）中、
ｍ１が、０であり、
ｍ２が、１または２であり、ｊが、１または２であり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｌが、項１と同義であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１５】
［項７］
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１または２である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１６】
［項８］
Ｒ７およびＲ８が、水素であり、
ｍが、１である、項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１７】
［項９］
Ｒ４が、水素または１〜５個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルである、項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１８】
［項１０］
Ｒ１ｂが、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１９】
［項１１］
Ｒ１ｃが、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２０】
［項１２］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例３：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例４：１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例５：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例６：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例７：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例８：６−（４−クロロフェノキシ）−１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例９：１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１０：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１１：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１２：１−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１３：３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１４：３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１５：３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１６：５−（４−フルオロフェノキシ）−３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１７：３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１８：５−（４−クロロフェノキシ）−３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１９：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２０：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２１：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２２：６−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２３：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２４：５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２５：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２６：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２７：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２８：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。【００２１】
［項１３］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例５：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例８：６−（４−クロロフェノキシ）−１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１０：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１１：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１７：３−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２０：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２１：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２３：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２４：５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２６：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２８：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。【００２２】
［項１４］
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。【００２３】
［項１５］
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。【００２４】
［項１６］
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。【００２５】
［項１７］
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。【００２６】
［項１８］
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。【００２７】
［項１９］
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明により、新規ベンズイミダゾロン化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を含むＮａｖ１．７のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換Ｃ１−６アルキル」であることを意味する。
【００３０】
また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、または炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００３１】
置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。
【００３２】
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
【００３３】
「Ｃ１−２アルキル」とは、炭素数が１〜２個の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−３アルキル」とは、炭素数が１〜３個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素数が１〜４個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−２アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「Ｃ１−３アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピル、イソプロピルが挙げられ、「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」としては、「Ｃ１−３アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。
【００３４】
「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、炭素数３〜７個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味し、「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−１０シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルキル」である。
【００３５】
前記「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−１０シクロアルキル」には、それぞれ、「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−１０シクロアルキル」と、ベンゼン環または５員もしくは６員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「３〜７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）とが縮環した２環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化７】
2018168898.tif 000009
【００３６】
「Ｃ６−１０アリール」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００３７】
前記「Ｃ６−１０アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する５もしくは６員の環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、下記で説明する「３〜７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）、または５〜７員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化８】
2018168898.tif 000010
【００３８】
「５〜１２員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する単環式もしくは多環式の５〜１２員の芳香族基を意味し、好ましくは、「５または６員の単環式ヘテロアリール」である。「５または６員の単環式ヘテロアリール」とは、「５〜１２員のヘテロアリール」のうち単環式の５または６員の芳香族基を意味する。
【００３９】
前記「５〜１２員のヘテロアリール」における多環式ヘテロアリールとしては、具体的には同一または異なる二つの単環式へテロアリールが縮環したもの、あるいは単環式へテロアリールと芳香環（例えばベンゼンなど）または非芳香族環（例えばシクロヘキサンなど）とが縮環したものが挙げられる。
「５〜１２員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「５〜１２員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル（結合位置は、ヘテロアリール（フラン）環上）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「５または６員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。
【化９】
2018168898.tif 000011
【００４０】
「３〜７員の非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば、２〜４個、好ましくは、２〜３個）有する、３〜７員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは５員もしくは６員の飽和複素環である。「３〜７員の非芳香族複素環」の具体例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。
【００４１】
前記「３〜７員の非芳香族複素環」は、該３〜７員の非芳香族複素環がベンゼンまたは６員のヘテロアリール（例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど）と縮合し環を形成した場合も包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ１−２アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−２アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−２アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
【００４３】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ３−７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「Ｃ５−６シクロアルコキシ」とは、「Ｃ３−７シクロアルコキシ」における炭素数が５または６のシクロアルコキシである。
【００４４】
「Ｃ６−１０アリールオキシ」とは、前記「Ｃ６−１０アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ６−１０アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。
【００４５】
「５〜１２員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「５〜１２員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「５〜１２員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。
【００４６】
前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００４７】
好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つは上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。
【００４８】
より好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つは上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。
【００４９】
さらにより好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄとしては、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよびアルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つは上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。
【００５０】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄの別の態様として、Ｒ１ａおよびＲ１ｄが、水素であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である場合が挙げられる。但し、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが同時に水素ではない。
【００５１】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄの好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４−シアノフェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシが挙げられる。
【００５２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのより好ましい具体例としては、水素、フッ素、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５−クロロピリジン−２−イル）オキシが挙げられる。
【００５３】
好ましいＲ２およびＲ３としては、水素またはＣ１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素または１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。
【００５４】
Ｒ２およびＲ３の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、メチル、エチルが挙げられる。
【００５５】
また、Ｒ２およびＲ３の別の好ましい態様として、Ｒ２およびＲ３が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
【化１０】
2018168898.tif 000012
で表される基を形成してもよい。
【００５６】
上記式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆとして好ましくは、各々独立して、１または２であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄとして好ましくは、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４として好ましくは、水素であり、
Ｖとして好ましくは、酸素原子である。
【００５７】
また、Ｒ２およびＲ３の別の好ましい態様として、Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2018168898.tif 000013
で表される基を形成してもよい。
【００５８】
上記式（ＩＩＩ）中、
ｍ１として好ましくは、０であり、
ｍ２として好ましくは、１または２であり、
ｊとして好ましくは、１または２であり、
Ｌは、ＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ８として好ましくは、水素であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄとして好ましくは、各々独立して、水素またはハロゲンである。
【００５９】
好ましいｍとしては、１または２が挙げられ、
より好ましくは、１が挙げられる。
【００６０】
Ｌは、ＣＲ７Ｒ８である（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）。
【００６１】
好ましいＲ４としては、水素または１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素またはメチルが挙げられる。
【００６２】
好ましいＲ７およびＲ８としては、水素またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
【００６３】
Ｒ７およびＲ８の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
【００６４】
好ましい置換基群Ａとしては、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ５−６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基およびＣ１−２アルコキシが挙げられる。
【００６５】
好ましい置換基群Ｂとしては、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ５−６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシが挙げられる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
【化１２】
2018168898.tif 000014
［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１または２であり、
Ｖは単結合または酸素原子であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］で表される基を形成してもよく、
あるいは、Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）；
【化１３】
2018168898.tif 000015
［式（ＩＩＩａ）中、
ｍ１は０であり、
ｍ２は１または２であり、ｊは１または２であり、
Ｒ３は、水素または１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、水素であり、
ＬはＣＲ７Ｒ８（ｍ２が２を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ４が、水素または１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
ｍが、１または２であり、
Ｌが、ＣＲ７Ｒ８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素または１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４−シアノフェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシであり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素または１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
【化１４】
2018168898.tif 000016
［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１または２であり、
Ｖは酸素原子であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素である］で表される基を形成してもよく、
あるいは、Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）；
【化１５】
2018168898.tif 000017
［式（ＩＩＩａ）中、
ｍ１は０であり、
ｍ２は１または２であり、ｊは１または２であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、水素であり、
ＬはＣＲ７Ｒ８（ｍ２が２を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、水素である］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｍが、１または２であり、
Ｌが、ＣＲ７Ｒ８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、フッ素、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５−クロロピリジン−２−イル）オキシであり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、またはメチルであり、あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
【化１６】
2018168898.tif 000018
［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆは、１であり、
Ｖは酸素原子であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素である］で表される基を形成してもよく、
あるいは、Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）；
【化１７】
2018168898.tif 000019
［式（ＩＩＩａ）中、
ｍ１は０であり、
ｍ２は２であり、ｊは２であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
ＬはＣＨ２であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、水素である］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｍが、１であり、
Ｌが、ＣＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはメチルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００６９】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法１〜５により製造することができる。
【００７０】
製造法１：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1ｂがＯＲａである式（７）または（９）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化１８】
2018168898.tif 000020
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒａは、Ｒ１ｂにおける置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、Ｒ４ａは、Ｒ４におけるＣ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキル（該Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されてもよい）を表す。）
【００７１】
工程１−１：
ニトロアニリン化合物（３）は、適切な不活性溶媒中でニトロベンゼン化合物（１）とアミン化合物（２）とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００７２】
工程１−２：
化合物（５）は、適切な不活性溶媒中で化合物（３）と化合物（４）とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００７３】
工程１−３：
化合物（６）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられるニトロ基の還元条件により化合物（５）を還元して製造することができる。本反応の条件は、例えばパラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。
【００７４】
工程１−４：
化合物（７）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられるイミダゾロン環形成条件で化合物（６）を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたは尿素を用いた環化条件が挙げられる。必要に応じて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加してもよい。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００７５】
工程１−５：
化合物（９）は、適切な不活性溶媒中で化合物（７）と化合物（８）とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００７６】
工程１−４’：
化合物（７’）は、適切な不活性溶媒中で化合物（６）と、対応するアルデヒドまたはケトンを還元剤存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
化合物（７’）は、化合物（６）を用い、工程（１−５）と同様の方法で製造することもできる。
【００７７】
工程１−５’：
化合物（９）は、化合物（７’）を用い、工程（１−４）と同様の方法で製造することもできる。
【００７８】
上述の工程（１−１）と、続く工程（１−２）は、連続して進行させることが可能であり、１ステップで化合物（１）から化合物（５）を製造する事ができる。その際の反応時間は１０分から１２時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
【００７９】
製造法２：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1ｂがＯＲａである式（７）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化１９】
2018168898.tif 000021
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、ＲａおよびＸ１は前記と同じであり、Ｘ４は、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基である。Ｂｎはベンジル基を意味するが、ベンジル基と同様に脱保護反応可能な、例えばProtective Groups in Organic Synthesisに記載の置換されたベンジル基でもよい。）
【００８０】
工程２−１：
化合物（１２）は、適切な不活性溶媒中で化合物（１０）と化合物（１１）を、例えば塩基の存在下にて反応に付すことにより製造することができる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。化合物（１１）としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法（条件）で、化合物（１０）から化合物（１２）を製造することができる。
【００８１】
工程２−２：
化合物（１３）は、化合物（１２）を用い、工程（１−１）と同様の方法で製造することができる。
【００８２】
工程２−３：
化合物（１４）は、化合物（１３）のニトロ基の選択的還元反応により、製造することができる。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。
【００８３】
工程２−４：
化合物（１５）は、化合物（１４）を用い、工程（１−４）と同様の方法で製造することができる。
【００８４】
工程２−５：
化合物（１６）は、化合物（１５）を、例えば水素添加条件下で接触還元反応に付すことで、製造することができる。触媒としてはパラジウム−炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は３０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法（条件）で、化合物（１５）から化合物（１６）を製造することができる。
【００８５】
工程２−６：
化合物（７）は、化合物（１６）を用いて、以下の２つの反応条件により製造することができるが、これらの方法に限定されない。
１）塩基を使用する条件として、化合物（７）を化合物（１６）およびＲａ−Ｘ５（Ｒａは、前記と同じであり、Ｘ５は、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基である。）を用い工程（２−１）と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
２）触媒および塩基を使用する条件として、Ｒａ基を持つボロン酸化合物またはハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
【００８６】
なお、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのいずれか１つ、または２つ以上がＯＲａである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
【００８７】
製造法３：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1ｂがＯＲａである式（７）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化２０】
2018168898.tif 000022
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、ＲａおよびＸ１は前記と同じである。）
【００８８】
工程３−１：
化合物（１７）は、化合物（１０）を用い、工程（１−１）と同様の方法で製造することができる。
【００８９】
工程３−２：
化合物（１８）は、化合物（１７）を用い、工程（２−６）と同様の方法で製造することができる。
【００９０】
工程３−３：
化合物（１９）は、化合物（１８）を用い、工程（１−３）と同様の方法で製造することができる。
【００９１】
工程３−４：
化合物（７）は、化合物（１９）を用い、工程（１−４）と同様の方法で製造することができる。
【００９２】
上述の工程（３−１）と、続く工程（３−２）は、連続して進行させることが可能であり、１ステップで化合物（１０）から化合物（１８）を製造する事ができる。その際の反応時間は１０分から１２時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
【００９３】
製造法４：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１ｂがＲｂである式（２２）または（２３）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化２１】
2018168898.tif 000023
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｘ２およびＸ３は前記と同じであり、ＲｂはＣ６−１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール（該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表す。）
【００９４】
工程４−１：
化合物（２０）は、化合物（３）を用い、工程（２−３）と同様の方法（選択的にニトロ基を還元する方法）で製造することができる。
【００９５】
工程４−２：
化合物（２１）は、化合物（２０）を用い、工程（１−４）と同様の方法で製造することができる。
【００９６】
工程４−３：
化合物（２２）は、化合物（２１）と、Ｒｂ基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応に付すことで製造することができる。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４−ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
【００９７】
工程４−４：
化合物（２３）は、化合物（２２）と化合物（８）を用い、工程（１−５）と同様の方法で製造することができる。
【００９８】
なお、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのいずれか１つ、または２つ以上がＲｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
【００９９】
製造法５：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１ｂがＲｂである式（２２）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化２２】
2018168898.tif 000024
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、ＲｂおよびＸ２は前記と同じであり、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４ジアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールオキシまたは水酸基を表す。Ｒ１０Ｒ１１Ｂ−として好ましくは以下に示す構造が挙げられるが、それらによって限定されるものではない。）
【化２３】
2018168898.tif 000025
【０１００】
工程５−１：
化合物（２４）は、化合物（２１）とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応に付すことで製造することができる。触媒としては、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、１，４−ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約１時間から４８時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１０１】
工程５−２：
化合物（２２）は、化合物（２４）と、Ｒｂ基を持つハライド化合物またはトリフラート化合物（Ｒｂ−Ｘ（Ｘ：ハロゲン原子）またはＣＦ３ＳＯ２Ｏ−Ｒｂ等）を、触媒および塩基の存在下で反応に付すことにより製造することができる。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４−ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約３０分から４８時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
【０１０２】
なお、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのいずれか１つ、または２つ以上がＲｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
【０１０３】
上記製造法における室温とは、具体的には１０℃〜３０℃を意味する。
【０１０４】
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
【０１０５】
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
【０１０６】
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著（１９８９年）等参照）により行うことができる。
【０１０７】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１０８】
本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も包含する。
【０１０９】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。
【０１１０】
「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の塩が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物の塩は以下の方法等により取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１１２】
上記で示す製造方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等が用いられる。
【０１１３】
本発明のベンズイミダゾロン環を有する新規化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７を阻害する特性を有し、Ｃ繊維やＡδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。さらに、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７の選択的阻害活性を有することから、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。
【０１１４】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１１５】
本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１１７】
以下に参考例、実施例および薬理試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ等を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００（日本電子）を用いて測定した。【０１１８】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで示す。
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＩＴＹ ＳＱＤ
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＩＴＹ ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ時間（分）
１    ０．０−１．３  Ａ液：Ｂ液＝９０:１０→１：９９
２    １．３−１．５  Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３    １．５−２．０  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０【０１１９】
原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。【０１２０】
参考例、実施例および薬理試験例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳ：２−[４−（２−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、ＥＧＴＡ：Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｄｄ：二重の二重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。【０１２１】
参考例１：２−メチル−１−［（２−ニトロ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］プロパン−２−オール
【化２４】
2018168898.tif 000026
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１.０ｇ）のＮＭＰ（１５．９ｍＬ）溶液に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．７４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．７８ｍＬ）を加え１１０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３７ｇ）と炭酸セシウム（３．１１ｇ）を加え１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチル／ヘキサン（３／１）を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（１００ｍＬ）を加え超音波処理を行うことで固体が析出した。ろ取により得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥させることで表題化合物（１．５３ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；372［M+H］+【０１２２】
参考例２：１−［（２−アミノー５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジンー２−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−２−メチルプロパンー２−オール
【化２５】
2018168898.tif 000027
参考例１の化合物（５００ｍｇ）のメタノール溶液（６．７ｍＬ）に、ギ酸（０．５２ｍＬ）を加えた後、亜鉛（４４０ｍｇ）を０℃で徐々に添加した。室温にて１時間撹拌後、反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にロッシェル塩飽和水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+【０１２３】
参考例３、４、５：
対応する出発原料を用いて、参考例１と同様の方法で、下記表に示す参考例３〜５の化合物を製造した。
【表１】
2018168898.tif 000028
【０１２４】
参考例６：３−｛［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝オキセタン−３−オール
【化２６】
2018168898.tif 000029
３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（９６０ｍｇ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．４８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍＬ）を加え室温で９時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．４４ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；243［M+H］+【０１２５】
参考例７：３−［（｛２−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］オキセタン−３−オール
【化２７】
2018168898.tif 000030
参考例６の化合物（５２９ｍｇ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３２４ｍｇ）、炭酸セシウム（７７１ｍｇ）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．４４ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；401［M+H］+【０１２６】
参考例８：１−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール
【化２８】
2018168898.tif 000031
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５００ｍｇ）を用い、参考例６と同様の手法により、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；229［M+H］+【０１２７】
参考例９：１−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール
【化２９】
2018168898.tif 000032
参考例８の化合物（１．１ｇ）と４−フルオロフェノール（４５０ｍｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；321［M+H］+【０１２８】
参考例１０：３−（｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−オール
【化３０】
2018168898.tif 000033
４−フルオロフェノール（１１６ｍｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（３５４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；335［M+H］+【０１２９】
参考例１１：３−（｛［５−（４−クロロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−オール
【化３１】
2018168898.tif 000034
４−クロロフェノール（１５０ｍｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（４１６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；351［M+H］+【０１３０】
参考例１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８：
対応する出発原料を用いて、参考例２と同様の方法で、下記表に示す参考例１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８の化合物を製造した。
【表２】
2018168898.tif 000035
【０１３１】
参考例１９：１−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール
【化３２】
2018168898.tif 000036
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンセン（５．０ｇ）のＮＭＰ（４０ｍＬ）溶液に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２．４３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９５ｍＬ）を加え１００℃で３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（５．１８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；289［M］+、291 ［M+2］+【０１３２】
参考例２０：１−［（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール
【化３３】
2018168898.tif 000037
参考例１９の化合物（２．６５ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、３％Ｐｔサルファイテッドカーボン（１．３ｇ）を加え、室温水素雰囲気下にて１０時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（２．０９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；259［M］+, 261［M+2］+【０１３３】
参考例２１：６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化３４】
2018168898.tif 000038
参考例２０の化合物（１．５１ｇ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、氷浴下にてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．１３ｇ）を加え、室温まで徐々に加温しつつ８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；285［M］+, 287［M+2］+【０１３４】
参考例２２：１−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール
【化３５】
2018168898.tif 000039
５−ブロモ−２−フルオロニトロバンゼン（２．０６ｇ）を用い、参考例１９と同様の手法により、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；289［M］+, 291［M+2］+【０１３５】
参考例２３：１−［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール
【化３６】
2018168898.tif 000040
参考例２２の化合物（４１６ｍｇ）を用い、参考例２０と同様の手法により、表題化合物（９３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；259［M］+, 261［M+2］+【０１３６】
参考例２４：１−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール
【化３７】
2018168898.tif 000041
４−（ベンジロキシ）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．１ｇ）のＮＭＰ（９ｍＬ）溶液に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４７６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．７２ｍＬ）を加え１１０℃で２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；317［M+H］+【０１３７】
参考例２５：１−｛［２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール
【化３８】
2018168898.tif 000042
参考例２４の化合物（１．４ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；287［M+H］+【０１３８】
参考例２６：３−（｛［４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−オール
【化３９】
2018168898.tif 000043
３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（１．２５ｇ）を用い、参考例２４と同様の手法により、表題化合物（２．９５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；331［M+H］+【０１３９】
参考例２７：３−（｛［２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝メチル）オキセタン−３−オール
【化４０】
2018168898.tif 000044
参考例２６の化合物（２．９２ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；301［M+H］+【０１４０】
参考例２８、２９、３０：
対応する出発原料を用いて、参考例２１と同様の方法で、下記表に示す参考例２８、２９、３０の化合物を製造した。
【表３】
2018168898.tif 000045
【０１４１】
参考例３１：５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化４１】
2018168898.tif 000046
参考例２９の化合物（７５０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−カーボン（３７５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（５２１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；223［M+H］+【０１４２】
参考例３２：５−ヒドロキシ−１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化４２】
2018168898.tif 000047
参考例３０の化合物（１．１ｇ）を用い、参考例３１と同様の手法により、表題化合物（０．４３ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；237［M+H］+【０１４３】
参考例３３：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化４３】
2018168898.tif 000048
参考例２１の化合物（１２４ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にビス（ピナコレート）ジボロン（１６６ｍｇ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（３５．５ｍｇ）を加え１１０℃で３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；333［M+H］+【０１４４】
参考例３４：（３Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール  塩酸塩
【化４４】
2018168898.tif 000049
Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンメチルエステル（５．０ｇ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（２９．５ｍＬ、ジエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／Ｌ））を氷浴下で加え３０分間攪拌した。さらにその後、室温まで加温し３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた化合物（５．４ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させた後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮を３回繰り返した。得られた残渣を、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（３．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.07 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, s), 2.98 (1H, q, J = 6.8, 14 Hz), 5.11 (1H, s), 7.76 (3H, br).【０１４５】
参考例３５：（３Ｓ）−２−メチル−３−［（２−ニトロ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ブタン−２−オール
【化４５】
2018168898.tif 000050
参考例３４の化合物（３００ｍｇ）と２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３３７ｍＬ）を用い、参考例１と同様の手法により、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；386［M+H］+【０１４６】
参考例３６：（３Ｓ）−３−［（２−アミノ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール
【化４６】
2018168898.tif 000051
参考例３５の化合物（２６．１ｇ）のメタノール溶液（２５０ｍＬ）に、塩酸（６７．７ｍＬ、５Ｍ）を加えた後、亜鉛（４４０ｍｇ）を０℃で徐々に添加した。室温にて２時間撹拌後、反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にロッシェル塩飽和水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（２２．４ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；356［M+H］+【０１４７】
参考例３７：（３Ｓ）−３−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−２−メチルブタン−２−オール
【化４７】
2018168898.tif 000052
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（３１６ｍｇ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に参考例３４の化合物（３０５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ）を加え室温にて３時間攪拌した。反応液に４−フルオロフェノール（３３４ｍｇ）と炭酸セシウム（９７１ｍｇ）を加え１００℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５４５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；335［M+H］+【０１４８】
参考例３８：（３Ｓ）−３−｛［２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−２−メチルブタン−２−オール
【化４８】
2018168898.tif 000053
参考例３７の化合物（５４５ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−カーボン（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（４８５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；305［M+H］+【０１４９】
参考例３９：ｃｉｓ−４−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化４９】
2018168898.tif 000054
シス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４１５ｍｇ）を用い、参考例３７と同様の手法により、表題化合物（７５５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；347［M+H］+【０１５０】
参考例４０：ｃｉｓ−４−｛［２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化５０】
2018168898.tif 000055
参考例３９の化合物（７５５ｍｇ）を用い、参考例３８と同様の手法により、表題化合物（６２５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；317［M+H］+【０１５１】
実施例１〜１１：
対応する出発原料を用いて、参考例２１と同様の方法で、下記表に示す実施例１〜１１の化合物を製造した。
【化５１】
2018168898.tif 000056
【表４−１】
2018168898.tif 000057
【表４−２】
2018168898.tif 000058
【表４−３】
2018168898.tif 000059
【０１５２】
実施例１２：１−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５２】
2018168898.tif 000060
実施例１の化合物（１００ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に水素化ナトリウム（１３．１ｍｇ）を加え１時間攪拌した。さらにヨウ化エチル（３７μＬ）を加え６０℃で４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（９３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；396［M+H］+ （RT 0.934 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.10 (6H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz),  3.68 (2H, s), 3.89 (2H, q, J = 14.0, 6.8 Hz),  4.57 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.53-8.55 (1H, m).【０１５３】
実施例１３：３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５３】
2018168898.tif 000061
実施例１の化合物（１８０ｍｇ）とヨウ化メチル（６１μＬ）を用い、実施例１２と同様の手法により、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；382［M+H］+ （RT 0.803 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.23 (6H, s), 3.44 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.88-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz),  7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.38-8.39 (1H, m).【０１５４】
実施例１４〜１８：
対応する出発原料を用いて、実施例１３と同様の方法で、下記表に示す実施例１４〜１８の化合物を製造した。
【化５４】
2018168898.tif 000062
【表５−１】
2018168898.tif 000063
【表５−２】
2018168898.tif 000064
【０１５５】
実施例１９：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５５】
2018168898.tif 000065
参考例２１の化合物（１００ｍｇ）を蒸留水(０．５ｍＬ)と１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．５ｍｇ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イルボロン酸（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（１４５ｍｇ）を加え１００℃にて６時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；352［M+H］+ （RT 0.802 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.15 (6H, s), 3.77 (2H, s), 4.67 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.05 (1H, s).【０１５６】
実施例２０：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５６】
2018168898.tif 000066
参考例３３の化合物（１２３ｍｇ）を用い、蒸留水(１ｍＬ)と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．８ｍｇ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２６ｍｇ）および炭酸カリウム（１５４ｍｇ）を加え１００℃にて６時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；352［M+H］+ （RT 0.848 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.16 (6H, s), 3.76 (2H, s), 4.70 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.97 (1H, s), 11.09 (1H, s).【０１５７】
実施例２１〜２４：
対応する出発原料を用いて、実施例１９と同様の方法で、下記表に示す実施例２１〜２４の化合物を製造した。
【表６】
2018168898.tif 000067
【０１５８】
実施例２５：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５７】
2018168898.tif 000068
参考例３１の化合物（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１３９ｍｇ）、トリエチルアミン（９４μＬ）および酢酸銅（１２．３ｍｇ）を加え、開放系８０℃にて９時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；383［M+H］+ （RT 0.866 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.16 (6H, s), 3.71 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 9.10 (1H, s).【０１５９】
実施例２６：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５８】
2018168898.tif 000069
参考例３１の化合物（５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５ｍｇ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ）を加え１１０℃で４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（９．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；368［M+H］+ （RT 0.734 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.14 (6H, s), 3.68 (2H, s), 4.66 (1H, s), 6.79-6.80 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.54-8.55 (1H, m), 10.93 (1H, s).【０１６０】
実施例２７：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化５９】
2018168898.tif 000070
参考例３２の化合物（１５０ｍｇ）を用い、実施例２５と同様の手法により、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；397［M+H］+ （RT 0.893 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 4.11 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.07 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52-6.55 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.59 (2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 9.13 (1H, s).【０１６１】
実施例２８：１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化６０】
2018168898.tif 000071
実施例２７の化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例１３と同様の手法により、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；411［M+H］+ （RT 1.068 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 3.70 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.601 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.09 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.72 (2H, m).【０１６２】
薬理試験例
電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いたＮａイオン電流の測定
Ｎａｖ１．７由来電流は、ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞を用いて、マニュアルパッチクランプ法により測定した。【０１６３】
ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型ＳＣＮ９Ａ安定発現細胞はＣｈａｎＴｅｓｔ社より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、１０μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、４００μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地で継代維持した。スライドグラスに播種した細胞を１μｇ／ｍＬ テトラサイクリン、１μｇ／ｍＬ Ｓｏｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒａｔｅ、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地で培養し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。【０１６４】
Ｎａイオン電流の電気生理学的測定
Ｎａイオン電流は、マニュアルパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。【０１６５】
細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ １３０、ＭｇＣｌ２ ２、ＣａＣｌ２ ２、ＣｄＣｌ２ ０．１、ＮｉＣｌ２ ０．１、Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ−Ｃｌ １８、４−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ １、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ） １０、（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）【０１６６】
細胞内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣｓＦ １２０、ＥＧＴＡ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ） １０、ＮａＣｌ １５、ＨＥＰＥＳ １０、（ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整）【０１６７】
刺激パルスの制御およびデータ取得は、ＥＰＣ１０およびＰａｔｃｈ  Ｍａｓｔｅｒソフトウエア（ＨＥＫＡ社製）を用いて実施した。データのサンプリングは２０ｋＨｚで実施し、２．９ｋＨｚのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はＮａｖ１．７チャネルの５０％不活性化電位（−６０ｍＶ付近）とし、２０ミリ秒の脱分極パルス（０ｍＶ付近）を１０Ｈｚの頻度で３０回与えた。被験化合物の阻害率は、上記刺激パルス１回目のピーク電流が５００ｐＡ以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のＮａイオン電流に対する阻害率は、３０回目の脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Ｎａイオン電流阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下での電流ピーク値）−（評価化合物存在下での電流ピーク値）］／（評価化合物非存在下での電流ピーク値）【０１６８】
試験結果：
実施例で得られた化合物について、Ｎａイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．７に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１０μｍｏｌ/Ｌのときの阻害率（％）を下記表に示す。
【表７】
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【産業上の利用可能性】
【０１６９】
本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７の関与する疾患、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症等の疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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