(57)【要約】  本発明は、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩と、ｐＨ調節剤を含み、ｐＨが８．０〜１０．０である、注射剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩と、ｐＨ調節剤を含み、ｐＨが８．０〜１０．０である、注射剤。
【請求項２】
ｐＨ調節剤が、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、モノエタノールアミンおよびメグルミンからなる群から選択される１種又はそれ以上である、請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
ｐＨ調節剤が、トロメタモール、酒石酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムである、請求項１記載の注射剤。
【請求項４】
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対して、重量比で１〜８０のｐＨ調節剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の注射剤。
【請求項５】
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対して、重量比で２〜４０のｐＨ調節剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の注射剤。
【請求項６】
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩が、エリブリンメシル酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の注射剤。
【請求項７】
加速試験もしくは長期試験条件下保管後、原薬中の下記式で示される化合物の含有率が、０．４％以下である、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む注射剤。
【化１】
2018221487.tif 000009
【請求項８】
含有率が、０．２％以下である、請求項７記載の注射剤。
【請求項９】
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩が、エリブリンメシル酸塩である、請求項７または８記載の注射剤。
【請求項１０】
アルコールを含まないことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の注射剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む注射剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリブリンメシル酸塩は、手術不能または再発乳癌、および悪性軟部腫瘍の治療剤として知られている（非特許文献１）。
非特許文献１には、当該治療剤が、エリブリンメシル酸塩、無水エタノール、塩酸および水酸化ナトリウムを含有する無色澄明な注射剤であり、そのｐＨは６．０〜９．０の範囲であると記載されている。【０００３】
また、特許文献１には、エリブリンメシル酸塩にクエン酸バッファーおよび塩化ナトリウムを加え、ｐＨ５．５〜７．０に調整された製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】中国特許公開公報第１０５６４０９３５号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「ハラヴェン添付文書」2016年2月改訂（第6版）（エーザイ株式会社）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らが検討した結果、非特許文献１に開示される製剤を長期保存した場合、製剤内で、不純物である下記式で示される化合物またはその塩（以下、「不純物Ｘ」と称す）が増加していることが判明した。【０００７】
【化１】
2018221487.tif 000002
【０００８】
また、特許文献１には、開示される製剤が、不純物Ｘの増加を抑制できるか否かについては開示も示唆もなされてない。【０００９】
そこで、本発明が解決しようとする課題は、長期保存した後においても、不純物、とりわけ不純物Ｘの発生を抑制する、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む注射剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らが、鋭意検討した結果、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩と、ｐＨ調節剤を含み、ｐＨが８．０〜１０．０である、注射剤とすることにより、上記課題を解決し、本願発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩と、ｐＨ調節剤を含み、ｐＨが８．０〜１０．０である、注射剤。
（２）
ｐＨ調節剤が、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、モノエタノールアミンおよびメグルミンからなる群から選択される１種又はそれ以上である、（１）記載の注射剤。
（３）
ｐＨ調節剤が、トロメタモール、酒石酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムである、（１）記載の注射剤。
（４）
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対して、重量比で１〜８０のｐＨ調節剤を含む、（１）〜（３）のいずれかに記載の注射剤。
（５）
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩に対して、重量比で２〜４０のｐＨ調節剤を含む、（１）〜（４）のいずれかに記載の注射剤。
（６）
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩が、エリブリンメシル酸塩である、（１）〜（５）のいずれかに記載の注射剤。
（７）
加速試験もしくは長期試験条件下保管後、原薬中の下記式で示される化合物の含有率が、０．４％以下である、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む注射剤。
【化２】
2018221487.tif 000003
（８）
含有率が、０．２％以下である、（７）記載の注射剤。
（９）
エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩が、エリブリンメシル酸塩である、（７）または（８）記載の注射剤。
（１０）
加速試験もしくは長期試験条件下保管後、原薬中の下記式で示される化合物の含有率が、０．４％以下であり、好ましくは、０．２％以下である、（１）〜（６）のいずれかに記載の注射剤。
（１１）
アルコールを含まないことを特徴とする、（１）〜（１０）のいずれかに記載の注射剤。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の注射剤は、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩と、ｐＨ調節剤を含み、注射剤のｐＨが８．０〜１０．０である。
【００１３】
本発明におけるエリブリンは、非特許文献１に記載されるエリブリンメシル酸塩の活性原体となるフリー体である構造を有する化合物である。
本発明における、エリブリンの薬剤学的に許容できる塩として、例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびカンファースルホン酸塩などの有機酸塩；アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などのアミノ酸塩；四級アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などの金属塩等が挙げられるが、好ましくはメシル酸塩である。
【００１４】
本発明における、ｐＨ調節剤は、不純物Ｘの発生を抑え、かつ医薬製剤中のｐＨを調節する機能または緩衝能がある化合物であれば特に限定されないが、例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、モノエタノールアミンおよびメグルミン等が挙げられる。
ｐＨ調節剤としては、好ましくは、トロメタモール、酒石酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムである。
ｐＨ調節剤は、１種単独でも、２種以上を使用してもよい。
【００１５】
本発明におけるｐＨ調節剤は、添付文書やインタビューフォームにおいて成分として記載される態様で本発明の注射剤に含まれていてもよく、また、注射剤中で生成する成分であってもよい。
注射剤中で生成する成分とは、添付文書やインタビューフォームにおける成分としては注射剤に含まれていないものの、２成分以上の混合により、注射剤中で存在していることになる成分が含まれる。
例えば、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸および／またはグルコン酸と、水酸化ナトリウムを注射剤に含む場合、注射剤中で、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび／またはグルコン酸ナトリウムが生成し、ｐＨ調節剤として機能していると考えらえる。
リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸および／またはグルコン酸と、水酸化ナトリウムとは、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび／またはグルコン酸ナトリウムを形成するように、酸とアルカリのモル比で加えられている必要はない。すなわち、酢酸ナトリウムを例示して説明すると、注射剤中に、酢酸と水酸化ナトリウムがモル比で１：１で含む場合、酢酸ナトリウムが生成されると考えることができるが、モル比が１：１である必要はない。注射剤が、酢酸と水酸化ナトリウムとを、任意の割合で含むことにより、注射剤中に、酢酸ナトリウムを含むこととなる。
【００１６】
本発明の注射剤は、リポソームを含まないことが好ましい。
【００１７】
本発明における、ｐＨ調節剤の含有量は特に限定されるものではなく、注射剤においてｐＨが８．０〜１０．０の範囲内となる含有量であればよい。
ｐＨ調節剤の含有量は、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩の含有量を１とした場合に、重量比で、好ましくは１〜８０であり、より好ましくは２〜４０である。
【００１８】
本発明にかかる注射剤は、塩酸などの酸や、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて、ｐＨが８．０〜１０．０の範囲内に調整されてもよい。ｐＨが８．０未満では、長期保管後、不純物Ｘの増加が大きく、ｐＨが１０．０より大きいと、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩の溶解性が下がり溶けにくくなるためである。注射剤のｐＨは、好ましくは８．０〜９．０、より好ましくは８．５〜９．０である。
注射剤のｐＨは、ｐＨ測定器を用いて測定することができる。
【００１９】
本願発明においては、加速試験もしくは長期保存試験条件下保管後、原薬中の不純物Ｘの含有率が、０．４％以下である、エリブリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む注射剤をも提供する。
不純物Ｘの含有率は、好ましくは、０．２％以下である。
【００２０】
本発明において、加速試験とは、４０±２℃、７５±５％ＲＨの条件で、６か月行われる試験であることを意味し、長期保存試験とは、２５±２℃、６０±５％ＲＨの条件で、最低３年以上行われる試験であることを意味する。
【００２１】
本発明の注射剤は、日本薬局方第１６改正製剤総則に従い、適宜調製され、本発明の目的を達成する限り、必要に応じて他の添加剤を含んでもよい。例えば、ｐＨを所定の数値に調整するために、塩酸などの酸や、水酸化ナトリウムなどの塩基を適宜加えてもよい。
【００２２】
本発明の注射剤は、メタノール、エタノールおよび／またはイソプロパノールなどのアルコールを含まなくてもよく、好ましくは、炭素数１〜４のアルコールを含まなくてもよく、より好ましくは、炭素数１〜３のアルコールを含まなくてもよく、さらに好ましくは、エタノールおよび／またはイソプロパノールを含まない。本発明の注射剤は、好ましくは、エタノールを含まない。
【実施例】
【００２３】
本発明を、実施例を用いてさらに具体的に説明するが、これらの実施例は例示的なものであって、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。【００２４】
実施例１
エリブリンメシル酸塩１５７３．４ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として１５００ｍｇとなる量）に、エタノール（９９．５）を加えて溶解し、１５０ｍＬの溶液Ａ（１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩のエタノール溶液）を調製した。この溶液Ａ  １０ｍＬに、ｐＨ調節剤を溶解した水溶液を加え、さらにｐＨを調整するための水酸化ナトリウムまたは塩酸を加えて２００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
ｐＨ調節剤の最終濃度とｐＨは、以下の通りであった。
実施例１−１  ２０ｍｇ／ｍＬ  クエン酸ナトリウム，ｐＨ８．５
実施例１−２  ３．６ｍｇ／ｍＬ  トロメタモール（３０ｍＭ），ｐＨ８．５
実施例１−３  ３．６ｍｇ／ｍＬ  トロメタモール（３０ｍＭ），ｐＨ９．０
実施例１−４  １ｍｇ／ｍＬ  モノエタノールアミン，ｐＨ８．５【００２５】
比較例１
実施例１と同様にして、１５０ｍＬの溶液Ａ（１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩のエタノール溶液）を調製した。この溶液Ａ  １０ｍＬに、水を加えて２００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。【００２６】
実施例１及び比較例１の各検体を４０℃、７５％ＲＨの条件で３箇月間及び６箇月間保管したものにつき、原薬中の不純物Ｘの含有率として、液体クロマトグラフィーにより測定して、エリブリンメシル酸塩の処方量を１００％としたときの保管後の不純物Ｘ量の割合を求めた。結果を表１に示す。【００２７】
表１
【表１】
2018221487.tif 000004
【００２８】
実施例２
１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩のエタノール溶液２．５ｍＬに、適量の水を加え混和したのち、予め調製した１ｍｏｌ／Ｌの重炭酸緩衝液１ｍＬを添加し、さらに適量の水を加えた。メスアップ前に塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９．０に調整し、さらに水を加えて全量５０ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２．２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
ｐＨ調節剤（炭酸水素ナトリウム）の最終濃度とｐＨは、以下の通りであった。
実施例２  １．７ｍｇ／ｍＬ  重炭酸緩衝液（２０ｍＭ），ｐＨ９．０【００２９】
比較例２
エリブリンメシル酸塩３９．１４ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として３７．５ｍｇとなる量）をエタノール（９９．５）３．７５ｍＬに溶解し、水を加えて全量７５ｇとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２．２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
実施例２及び比較例２を４０℃、７５％ＲＨの条件で３箇月間及び６箇月間保管したものにつき、原薬中の不純物Ｘの含有率として、液体クロマトグラフィーにより測定して、エリブリンメシル酸塩の処方量を１００％としたときの保管後の不純物Ｘ量の面積の割合を求めた。結果を表２に示す。【００３０】
表２
【表２】
2018221487.tif 000005
【００３１】
実施例３
実施例３−１
メグルミン１９５２ｍｇと塩化ナトリウム９．００１２ｇを１Ｌのメスフラスコに入れ、そこに９００ｍＬの水を入れ溶解した。さらに塩酸０．８ｍＬと１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液１ｍＬを入れ、ｐＨを９．０に調整し、水を加えて１０００ｍＬとし、ｐＨ９．０のメグルミン緩衝液とした。エリブリンメシル酸塩３７．０ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として３５ｍｇとなる量）を、ｐＨ９．０のメグルミン緩衝液７０．００５３ｇに溶解し、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２．２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。【００３２】
実施例３−２
メグルミン１９５２ｍｇと塩化ナトリウム９．０００８ｇを１Ｌのメスフラスコに入れ、そこに９００ｍＬの水を入れ溶解した。さらに塩酸０．２５ｍＬと１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液１．６ｍＬを入れ、ｐＨを１０．０に調整し、水を加えて１０００ｍＬとし、ｐＨ１０．０のメグルミン緩衝液とした。エリブリンメシル酸塩３７．１ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として３５ｍｇとなる量）を、ｐＨ１０．０のメグルミン緩衝液６９．９９９４ｇに溶解し、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２．２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。【００３３】
添加物の最終濃度とｐＨは、以下の通りであった。
実施例３−１  ２．０ｍｇ／ｍＬ  メグルミン緩衝液，ｐＨ９．０
実施例３−２  ２．０ｍｇ／ｍＬ  メグルミン緩衝液，ｐＨ１０．０【００３４】
比較例３
エリブリンメシル酸塩７３．２ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として６７．５ｍｇとなる量）にエタノール（９９．５）７ｍＬを加え溶解し、更に水を５０．００６６ｇ添加した。更に水８５．５０３ｇを加えて０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２．２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。【００３５】
実施例３及び比較例３の各検体を４０℃にて８４日間、６０℃にて４２日間保管したものにつき、原薬中の不純物Ｘの含有率として、液体クロマトグラフィーにより測定して、エリブリンメシル酸塩の処方量を１００％としたときの保管後の不純物Ｘ量の面積の割合を求めた。結果を表３に示す。【００３６】
表３
【表３】
2018221487.tif 000006
【００３７】
実施例４−１
エリブリンメシル酸塩１０４１．２４ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として１０００ｍｇとなる量）に、１００ｍＬの水を加え１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩の懸濁液を調製した。別に水１０００ｍＬにトロメタモール２．４０９３３ｇを溶解し、さらにｐＨを調整するための塩酸を加えてｐＨ８．５とした。そこへＤ−ソルビトール９７．００１６ｇを溶解し、１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩の懸濁液を加えて溶解し、さらに水を加えて２０００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
実施例４−２
エリブリンメシル酸塩１０３９．２８ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として１０００ｍｇとなる量）に、１００ｍＬの水を加え１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩の懸濁液を調製した。別に水１０００ｍＬにトロメタモール７．３００５８ｇを溶解し、さらにｐＨを調整するための塩酸を加えてｐＨ８．５とした。そこへＤ−ソルビトール８５．０１１３ｇを溶解し、１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩の懸濁液を加えて溶解し、さらに水を加えて２０００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
ｐＨ調節剤の最終濃度とｐＨは、以下の通りであった。
実施例４−１  １．２ｍｇ／ｍＬ  トロメタモール（約１０ｍＭ），ｐＨ８．５
実施例４−２  ３．６５ｍｇ／ｍＬ  トロメタモール（約３０ｍＭ），ｐＨ８．５【００３８】
比較例４
エリブリンメシル酸塩１０４１．２０ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として１０００ｍｇとなる量）に、１００ｍＬの水を加え１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩の懸濁液を調製した。別に水１０００ｍＬにＤ−ソルビトール１００．００９２ｇを溶解し、１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩の懸濁液を加えて溶解し、さらに水を加えて２０００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。【００３９】
実施例４及び比較例４の各検体を４０℃、７５％ＲＨの条件で３箇月間及び６箇月間保管したものにつき、原薬中の不純物Ｘの含有率として、液体クロマトグラフィーにより測定して、エリブリンメシル酸塩の処方量を１００％としたときの保管後の不純物Ｘ量の割合を求めた。結果を表４に示す。【００４０】
表４
【表４】
2018221487.tif 000007
【００４１】
実施例５−１
エリブリンメシル酸塩３１２．２２ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として３００ｍｇとなる量）に、３０ｍＬの水を加え１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩の懸濁液を調製した。別に水２８０ｍＬにトロメタモール０．７２００４ｇを溶解し、さらにｐＨを調整するための塩酸を加えてｐＨ９．０とした。そこへＤ−ソルビトール２９．１０００５ｇを溶解し、１０ｍｇ／ｍＬエリブリンメシル酸塩の懸濁液を加えて溶解し、さらに水を加えて４８０ｍＬとした。この液を溶液Ｂとした。溶液Ｂ  ８０ｍＬに塩酸を加えてｐＨ８．０とし全量を水で１００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
実施例５−２
実施例５−１と同様にして、溶液Ｂ  ８０ｍＬに塩酸を加えてｐＨ８．２とし全量を水で１００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
実施例５−３
実施例５−１と同様にして、溶液Ｂ  ８０ｍＬに塩酸を加えてｐＨ８．５とし全量を水で１００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
実施例５−４
実施例５−１と同様にして、溶液Ｂ  ８０ｍＬに塩酸を加えてｐＨ９．０とし全量を水で１００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
ｐＨ調節剤の最終濃度とｐＨは、以下の通りであった。
実施例５−１  １．２ｍｇ／ｍＬ  トロメタモール（約１０ｍＭ），ｐＨ８．０
実施例５−２  １．２ｍｇ／ｍＬ  トロメタモール（約１０ｍＭ），ｐＨ８．２
実施例５−３  １．２ｍｇ／ｍＬ  トロメタモール（約１０ｍＭ），ｐＨ８．５
実施例５−４  １．２ｍｇ／ｍＬ  トロメタモール（約１０ｍＭ），ｐＨ９．０【００４２】
比較例５−１
実施例５−１と同様にして、溶液Ｂ  ８０ｍＬに塩酸を加えてｐＨ７．５とし全量を水で１００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。
比較例５−２
エリブリンメシル酸塩５２．１８ｍｇ（含量及び水分補正を行いエリブリンメシル酸塩として５０ｍｇとなる量）に、エタノール（９９．５）５ｍＬを加え溶解した。さらに水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．５ｍｇ／ｍＬのエリブリンメシル酸塩溶液とした。この液を０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過し、５ｍＬガラスバイアルに２ｍＬ充てんした。充てんされたガラスバイアルにゴム栓をした後、さらにアルミキャップを被せた。【００４３】
実施例５及び比較例５の各検体を４０℃、７５％ＲＨの条件で３箇月間及び６箇月間保管したものにつき、原薬中の不純物Ｘの含有率として、液体クロマトグラフィーにより測定して、エリブリンメシル酸塩の処方量を１００％としたときの保管後の不純物Ｘ量の割合を求めた。結果を表５に示す。【００４４】
表５
【表５】
2018221487.tif 000008
【国際調査報告】
2018221487.tif 000010
2018221487.tif 000011
2018221487.tif 000012
2018221487.tif 000013