(57)【要約】  本発明により、（ａ）溶媒中、式（Ｂ）で表される化合物と、当該式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量未満のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、加温下で混合する工程、（ｂ）冷却下で、当該混合液にｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸一水和物を追加する工程であって、ここで、該追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸一水和物は、工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸一水和物との総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量以上になるような量で追加され、次いで、（ｃ）晶析することにより式（Ａ）で表される化合物を得る工程、を包含する、式（Ａ）で表される化合物の製造方法、が提供される。2010071121.tif 000013
2010071121.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）溶媒中、式（Ｂ）
【化１】
2010071121.tif 000011
で表される化合物と、当該式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量未満のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を、加温下で混合する工程、
（ｂ）冷却下で、当該混合液にｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を追加する工程であって、
ここで、該追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物は、工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物との総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量以上になるような量で追加され、次いで、
（ｃ）晶析することにより式（Ａ）
【化２】
2010071121.tif 000012
で表される化合物を得る工程、
を包含する、式（Ａ）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が、式（Ｂ）で表される化合物に対して０．５モル当量以上１．０モル当量未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が、式（Ｂ）で表される化合物に対して０．８モル当量以上１．０モル当量未満である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物と工程（ｂ）で追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物の総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１．０モル当量以上３．０モル当量以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物と工程（ｂ）で追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物の総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１．０モル当量以上１．２モル当量以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、アルコールまたは含水アルコールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
溶媒が、含水エタノールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
含水エタノールの含水率が、０％超５０％以下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を用いる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒の量が、化合物Ｂに対して５倍〜３０倍（Ｖ／Ｗ）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）の加温温度が６０℃〜８０℃である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）の冷却温度が−２０℃〜４０℃である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物として、下記の式（Ａ）【０００３】
【化１】
2010071121.tif 000003
【０００４】
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（以下、化合物Ａと称する場合がある。）が知られている（特許文献１〜特許文献８）。【０００５】
化合物Ａを得る方法としては、例えば、下記の式（Ｂ）【０００６】
【化２】
2010071121.tif 000004
【０００７】
で表される化合物Ａのフリー体（以下、化合物Ｂと称する場合がある。）とｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を混ぜて含水エタノール中から晶析させる方法が知られている（特許文献１〜特許文献８）。これらの文献には、化合物Ｂから化合物Ａを得る工程においてｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を段階的に添加することについて何ら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０３／０００６５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０００６８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０１６３０２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０５８７１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０５／０４７２９６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０７／０３２４９８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０８／１２９８４６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０８／１５６１５９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者が化合物Ａの工業的製造を試みたところ、化合物Ｂから化合物Ａを得る工程は、溶媒から化合物Ａを晶析させるときの母液への化合物Ａのロスが多く、また、製造ロット毎に収率が異なり、大きいときで各ロットの収率の間に約６％もの差がでることがあった。医薬品の効率的な製造という観点からは、上記のような母液へのロスや収率のばらつきは好ましくなく、これらを改善し、安定して高い収率で化合物Ａを製造することが求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことに、化合物Ｂを溶媒に溶解するときにｐ−トルエンスルホン酸の量を抑え、化合物Ａを晶析するときにｐ−トルエンスルホン酸の量を増やすという工業的製造に適した極めて簡便な手法によって、化合物Ｂの分解が抑制されかつ母液への化合物Ａのロスが減り、ばらつきなく安定した高い収率で化合物Ａが得られることを見出した。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ｐ−トルエンスルホン酸またはその水和物を分割添加することで、ばらつきなく安定した高い収率で化合物Ｂから化合物Ａを合成することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、化合物Ａを晶析させる条件（含水率１０％のエタノール、１０℃）においてｐ−トルエンスルホン酸一水和物の量を変動させた場合の、化合物Ａの溶解度を示す。縦軸は、化合物Ａの溶解度（ｍｇ／ｍｌ）を、横軸はｐ−トルエンスルホン酸一水和物のモル当量（対化合物Ｂ）を示す。
【図２】図２は、化合物Ｂを溶解させる条件（含水率３０％のエタノール、７０℃）においてｐ−トルエンスルホン酸一水和物の量を変動させた場合の、化合物Ｂの安定性を示す。図２は、最初（０時間）の化合物Ｂの量を１００％とした場合の、各時間経過（ｈｒ、横軸）における化合物Ｂ量の変化（％、縦軸）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
すなわち、本発明は、以下：
［１］（ａ）溶媒中、式（Ｂ）
【００１４】
【化３】
2010071121.tif 000005
【００１５】
で表される化合物と、当該式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量未満のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を、加温下で混合する工程、
（ｂ）冷却下で、当該混合液にｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を追加する工程であって、
ここで、該追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物は、工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物との総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量以上になるような量で追加され、次いで、
（ｃ）晶析することにより式（Ａ）
【００１６】
【化４】
2010071121.tif 000006
【００１７】
で表される化合物を得る工程、
を包含する、式（Ａ）で表される化合物の製造方法；
［２］  工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が、式（Ｂ）で表される化合物に対して０．５モル当量以上１．０モル当量未満である、［１］に記載の方法；
［３］  工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が、式（Ｂ）で表される化合物に対して０．８モル当量以上１．０モル当量未満である、［１］または［２］に記載の方法；
［４］  工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物と工程（ｂ）で追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物の総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１．０モル当量以上３．０モル当量以下である、［１］〜［３］のいずれか１に記載の方法；
［５］  工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物と工程（ｂ）で追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物の総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１．０モル当量以上１．２モル当量以下である、［１］〜［４］のいずれか１に記載の方法；
［６］  溶媒が、アルコールまたは含水アルコールである、［１］〜［５］のいずれか１に記載の方法；
［７］  溶媒が、含水エタノールである、［１］〜［６］のいずれか１に記載の方法；
［８］  含水エタノールの含水率が、０％超５０％以下である、［１］〜［７］のいずれか１に記載の方法；
［９］  ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を用いる、［１］〜［８］のいずれか１に記載の方法；
［１０］  溶媒の量が、化合物Ｂに対して５倍〜３０倍（Ｖ／Ｗ）である、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法；
［１１］  工程（ａ）の加温温度が６０℃〜８０℃である、［１］〜［１０］のいずれか１に記載の方法；
［１２］  工程（ｂ）の冷却温度が−２０℃〜４０℃である、［１］〜［１１］のいずれか１に記載の方法、
に関する。
【００１８】
以下に本発明の方法について詳述する。
【００１９】
【化５】
2010071121.tif 000007
【００２０】
式（Ｂ）で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl）ethanediamide）は、化合物Ａのフリー体であり、世界保健機関（ＷＨＯ）には、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)：エドキサバン（edoxaban）、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）として登録されている。
【００２１】
工程（ａ）は、化合物Ｂとｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物から化合物Ａを得る工程である。
【００２２】
従来の方法によると、化合物Ｂから化合物Ａを得る工程の収率は比較的良好であったものの、化合物Ａの母液へのロスが大きく、また、製造ロット毎に収率が異なり、大きいときで各ロットの収率の間に約６％もの差がでることがあった。鋭意検討した結果、本発明者は、化合物Ｂとｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を溶媒中で加熱混合させるときにｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が化合物Ｂに対して過剰モル当量存在すると、その過剰分に伴って化合物Ｂの分解が促進されることを見出した。さらに、本発明者は、化合物Ａを冷却下で晶析させるとき、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物の量が化合物Ｂに対して過剰モル当量であると、化合物Ａの溶解度が下がることを見出した。
【００２３】
本発明者は、これらの知見から、化合物Ｂとｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を溶媒中で加熱混合させるときは、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物の量を化合物Ｂよりも少ないモル当量で存在させて化合物Ｂの分解を回避し、化合物Ａを晶析させるときは、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を追加して、その総モル当量が化合物Ｂに対して過剰になるようにして化合物Ａの溶解度を下げ、化合物Ａの母液へのロスを小さくし、それにより製造ロット毎に安定してかつ高い収率で化合物Ａを得るという方法を開発した。
【００２４】
本発明の利点の一つは、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を分割添加するという極めて簡便な方法によって、工業的に安定した高い収率で化合物Ａが得られることにある。
【００２５】
本発明は、化合物Ｂを溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物と加温下で混合させ、次いで、冷却下でｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を追加し、その後晶析することによって、化合物Ａで表される化合物を製造する方法であって、加温下で混合するときは、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を化合物Ｂに対して１モル当量未満にし、冷却下で晶析するときは、加温下で添加されたｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物との総モル当量が加温下で添加した化合物Ｂに対して１モル当量以上になるように、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を追加することを特徴とする、方法に関する。
【００２６】
本明細書において、工程（ａ）の「溶媒中、式（Ｂ）で表される化合物と、当該式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量未満のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を、加温下で混合する工程」とは、溶媒中、化合物Ｂと、化合物Ｂに対して１モル当量未満のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を加温下で混合することを意味する。図２で示されるように、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を化合物Ｂに対して１モル当量未満にすることで、化合物Ｂの分解が抑制される。「１モル当量未満のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物」とは、本工程に添加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が、本工程に添加される化合物Ｂに対して１モル当量未満であることを意味する。「１モル当量未満のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物」とは、具体的には、例えば、本工程に添加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が、本工程に添加される化合物Ｂに対して０．５モル当量以上１．０モル当量未満のことをいい、好ましくは、当該量が０．６モル当量以上１．０モル当量未満、０．７モル当量以上１．０モル当量未満、または０．８モル当量以上１．０モル当量未満、０．９５モル当量以上１．０モル当量未満のことをいう。
【００２７】
化合物Ｂおよびｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を溶媒に添加する順序は特に限定されないが、好ましくは、溶媒に化合物Ｂを添加した後、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が添加される。ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物は、本工程において１モル当量未満添加される限り、一度に添加されてもよいし複数回に分けて添加されてもよく、好ましくは、一度に添加される。
【００２８】
加温するタイミングは特に限定されず、混合の前であっても途中であっても後半であってもよいが、好ましくは、溶媒に化合物Ｂおよびｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を添加した後、加温する。加温の温度は、特に限定されないが、例えば、室温〜８０℃であり、好ましくは、６０℃〜８０℃である。加温する時間は特に限定されず、化合物Ｂが溶解するまで加温すればよい。
【００２９】
化合物Ｂとｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を混合するとき、化合物Ｂは溶解されていてもよいしスラリー状であってもよいが、好ましくは加熱により溶解されている。
【００３０】
本明細書において、工程（ｂ）の「冷却下で、当該混合液にｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を追加する工程」とは、混合液を冷却しながらあるいは冷却後、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を当該混合液に追加することをいう。
【００３１】
本明細書において、工程（ｂ）の「該追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物は、工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物との総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量以上になるような量で追加され」とは、工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物と工程（ｂ）において追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物の、工程（ａ）で添加された化合物Ｂに対する総モル当量が、１以上になるような量で、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が追加されることをいう。図１で示されるように、晶析溶媒（例えば、１０％含水エタノール溶媒）において、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を化合物Ｂに対して１モル当量以上にすることで、化合物Ａの溶解度を下げることができる。
【００３２】
「工程（ａ）のｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物との総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物に対して１モル当量以上になるような量で追加」されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物とは、具体的には、例えば、工程（ａ）及び工程（ｂ）で添加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物の総モル当量が、工程（ａ）の式（Ｂ）で表される化合物を基準として１．０モル当量以上３．０モル当量以下、好ましくは１．０モル当量以上２．０モル当量、より好ましくは１．０モル当量以上１．５モル当量以下、さらにより好ましくは１．０モル当量以上１．２モル当量以下、さらにまたなお好ましくは１．０モル当量以上１．１モル当量以下となるような量で追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物のことをいう。
【００３３】
例えば、工程（ａ）でｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を０．９５モル当量添加していた場合、工程（ａ）および工程（ｂ）で添加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物との総モル当量（対工程（ａ）の化合物Ｂ）を１モル当量以上にするためには、工程（ｂ）で０．０５モル当量（対工程（ａ）の化合物Ｂ）以上のｐ−トルエンスルホン酸  一水和物が添加されることになる。
【００３４】
追加されるｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物は、工程（ａ）の化合物Ｂに対する当該総モル当量が最終的に１モル当量以上になる限り、一度に添加されてもよいし複数回に分けて添加されてもよく、好ましくは、一度に添加される。
【００３５】
晶析溶媒を冷却するタイミングは、特に限定されず、冷却しながらあるいは冷却後、好ましくは、冷却後、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を追加すればよい。冷却温度は特に限定されないが、例えば、−２０℃〜５０℃であり、好ましくは、−２０℃〜４０℃である。
【００３６】
本発明の方法において、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸  一水和物を分割して添加する回数は、２回以上であれば特に限定されないが、好ましくは２回である。
【００３７】
本発明の方法の溶媒は、特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド等の含窒素溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程に用いる溶媒として、好ましくは、アルコールまたは水とアルコールの混合溶媒（含水アルコールと称する場合がある。）が挙げられ、より好ましくは、エタノールまたは水とエタノールの混合溶媒（含水エタノールと称する場合がある。）が挙げられる。
【００３８】
本発明の方法の溶媒として含水アルコール（好ましくは、含水エタノール）を使用する場合、含水率は、特に限定されないが、例えば、０％より多くから５０％の割合であり、好ましくは、５％以上３５％以下である。本発明の方法の溶媒として含水アルコール（好ましくは、含水エタノール）を使用する場合、加温するときと冷却するときで含水率を変えることが好ましく、例えば、加温するときに２５％以上３５％以下の含水アルコール（例えば、２５％以上３５％以下の含水エタノール）を用い、冷却するときに５％以上２５％以下の含水アルコール（例えば、５％以上２５％以下の含水エタノール）を用いることが好ましい。
【００３９】
本発明の方法の溶媒の量は、特に限定されないが、例えば、化合物Ｂに対して５倍〜５０倍（Ｖ／Ｗ（容量／重量））であり、好ましくは、５倍〜３０倍（Ｖ／Ｗ）である。
【００４０】
このようにして得られた化合物Ａは、高い活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用を示すことから、血液凝固抑制剤、血栓又は塞栓の予防及び／又は治療剤として有用である。化合物Ａは、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘａ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防剤および／または治療剤、血栓性疾患の予防薬および／または治療薬、例えば、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、肺梗塞、肺塞栓、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓塞栓症もしくは発作、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および再閉塞、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、バージャー病、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）に伴う血栓塞栓症または多臓器不全（ＭＯＤＳ）に伴う血栓塞栓症の予防剤および／または治療剤、あるいはこれら予防剤および／または治療剤の医薬品原体として有用である。
【００４１】
化合物Ａを有効成分として含む医薬は、好ましくは、化合物Ａと１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
【００４２】
上記の医薬組成物の製造に用いる薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００４３】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。
【００４４】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇを、１日当り１回〜数回好ましくは１日当り１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。
【００４５】
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例において、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物をＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏと表記する場合がある。【００４７】
（実施例１）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物Ｂ）の合成
化合物Ｂは、特許文献１〜８に記載の方法に準じて合成した。【００４８】
（実施例２）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（化合物Ａ）の合成
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（１５０ｇ）、エタノール（７３５ｍｌ）、水（３１５ｍｌ）の混液にＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９．５ｇ）を加えて７０℃に加熱した。溶解液をフィルター濾過し、フィルターを１５％含水エタノール（３００ｍｌ）とエタノール（１５０ｍｌ）で洗浄した。次いで濾過母液と洗浄液の混液を徐冷し、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．８ｇ）とエタノール（２１００ｍｌ）を加えた。１０℃で１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物を１８８．９ｇ得た。【００４９】
（試験例１）
化合物Ａを晶析する条件（含水率１０％のエタノール、１０℃）においてＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの量を変動させた場合の、化合物Ａの溶解度を測定した。具体的には、含水率１０％のエタノール１０ｍｌに化合物Ａ、化合物ＢまたはＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏを以下の組み合わせで加えて、１０℃でスラリー攪拌し、結晶を濾取した後の濾過母液に含まれる化合物Ａの含量をＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＣＮ  ＵＧ１２０（４．６×２５０ｍｍ）、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．、移動相：アセトニトリル：０．０２Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ  ７．０）＝３０：７０）で測定した。【００５０】
【表１】
2010071121.tif 000008
【００５１】
＊１ここでいう「化合物Ｂに対するＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏモル当量」とは、化合物Ｂの物質量と化合物Ａの一部として存在する化合物Ｂの物質量の和に対する、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの物質量と化合物Ａの一部として存在するＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの物質量の和の比のことをいう。【００５２】
結果を図１に示す。【００５３】
化合物Ａは、化合物Ｂに対するＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏモル当量が１．００モル当量である場合を基準として、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの量がこれより多い場合には、溶解度が下がり、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの量がこれより少ない場合には溶解度が上がることが見出された。【００５４】
（試験例２）
化合物Ｂを溶媒に溶解する条件（含水率３０％のエタノール、７０℃）においてＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの量を変動させた場合の、化合物Ｂの安定性を測定した。具体的には、化合物Ｂ  １．０ｇに含水率３０％のエタノール７ｍｌとＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏを以下の組み合わせで加え、７０℃で溶解させ、一定時間毎に化合物Ｂの含量をＨＰＬＣ「カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＣＮ  ＵＧ１２０（４．６×２５０ｍｍ）、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．、移動相：アセトニトリル：０．０２Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）＝３０：７０」で測定した。【００５５】
【表２】
2010071121.tif 000009
【００５６】
結果を図２に示す。【００５７】
化合物Ｂを溶解する条件において、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏが１．０モル当量（対化合物Ｂ）より多いと、その過剰分に伴って分解（化合物Ｂの含量低下）が促進され、１．０モル当量より少ないと分解が抑制されていることが判明した。【００５８】
（試験例３）
試験例１および試験例２の結果をふまえ、高温下で化合物Ｂを溶解するときには、分解が促進するｐ−トルエンスルホン酸過剰状態を回避し、晶析のときには低温下でｐ−トルエンスルホン酸過剰状態にして化合物Ａの溶解度を下げれば、結果として工程（ａ）の収率向上に繋がると考え、この考えを反映したｐ−トルエンスルホン酸分割法を試行した。【００５９】
具体的には、化合物Ｂ  １０．０ｇに水２１ｍｌとエタノール４９ｍｌとＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ  ３．３０ｇ（化合物Ｂに対して０．９５モル当量）を加えて７０℃で溶解した。溶解液をフィルター濾過し、フィルターを水３ｍｌとエタノール１７ｍｌの混液で洗浄した。次いで濾過母液と洗浄液の混液を徐冷し、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ  ５２１ｍｇ（化合物Ｂに対して０．１５モル当量）とエタノール１５０ｍｌを加えた。１０℃で攪拌し、晶析している化合物Ａを濾取して収率を求めた。また、化合物Ｂには２つのロットを用い、再現性を評価した。比較対象として、化合物Ｂ１０．０ｇに水２１ｍｌとエタノール４９ｍｌとＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ  ３．４７ｇ（化合物Ｂに対して１．０モル当量）を加えて７０℃で溶解した。溶解液をフィルター濾過し、フィルターを水３ｍｌとエタノール１７ｍｌの混液で洗浄した。次いで濾過母液と洗浄液の混液を徐冷し、エタノール１５０ｍｌを加えた。１０℃で攪拌し、晶析している化合物Ａを濾取して収率を求めた。【００６０】
母液ロスは、結晶として析出せず母液中に残存した化合物Ａのことを意味する。表１の母液ロス（％）とは、母液中に残存した化合物Ａの重量を化合物Ｂの重量に換算し、そしてその重量を反応開始前の化合物Ｂの重量に対する比（％）として算出した。【００６１】
結果を表３に示す。【００６２】
【表３】
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【００６３】
＊１：対化合物Ｂ
＊２：対化合物Ｂ
ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏを分割添加することで化合物Ｂのロットが異なっても再現性よく化合物Ａが高い収率で得られることが判明した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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