(57)【要約】  ＡＮＣＡ関連血管炎の予防・治療及び／又は再発抑制薬、並びにこれを用いた治療方法の提供。イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物。該医薬組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎の再発抑制、慢性型ＡＮＣＡ関連血管炎治療、急速進行性腎炎症候群（ＲＰＧＮ）の予防及び治療のために有用である。
2010021385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、被験者のＡＮＣＡ産生を抑制する、ＡＮＣＡ関連血管炎の予防・治療／再発抑制用医薬組成物。
【請求項２】
前記被験者が、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後の被験者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記被験者が、寛解導入療法の実施を終えた後にＡＮＣＡが陰性化しない被験者、又は、寛解導入療法の実施を終えた後にＡＮＣＡが陰性化したがすぐにＡＮＣＡが陽性に転じる被験者である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記被験者が、副腎皮質ステロイド薬が投与される、ＡＮＣＡ陽性及び／又はＡＮＣＡ抗体価が高い被験者であって、副腎皮質ステロイド薬の用量を早期に低下させる、及び／又は、副腎皮質ステロイド薬を早期に離脱するために投与される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記被験者が、慢性型ＡＮＣＡ関連血管炎を発症する被験者である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記被験者が、ＡＮＣＡは陽性であるが身体症状を発症していない被験者である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
アスピリンと併用される請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＡＮＣＡ産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）が関与する疾患、特にＡＮＣＡ関連血管炎の予防・治療及び／又は再発抑制薬、並びにこれを用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗好中球細胞質抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibody ; ＡＮＣＡ）は、近年見出された腎・肺を中心とする小型血管炎を示す症例で高率に見出されたＩｇＧ型の好中球細胞質に対する自己抗体である。ＡＮＣＡは蛍光染色パターンにより細胞質型（cytoplasmic：Ｃ）ＡＮＣＡと、核周辺型（perinuclear：Ｐ）の２つに分けられ、Ｃ−ＡＮＣＡの代表的な対応抗原はproteinase-3（ＰＲ−３）、Ｐ−ＡＮＣＡに関してはmyeloperoxidase（ＭＰＯ）である。【０００３】
ＡＮＣＡ関連血管炎は、血清中にＡＮＣＡを認め、腎・肺の細小血管および毛細血管の壊死性または肉芽腫性の血管炎による急速性進行性糸球体腎炎症候群（ＲＰＧＮ）、あるいは血尿、慢性腎炎症候群、肺所見（肺出血、間質性肺炎）を伴う肺腎症候群を高率に呈する症例である。Ｃ−ＡＮＣＡはウェゲナー肉芽腫症で、Ｐ−ＡＮＣＡは顕微鏡的多発血管炎、Churg-Strauss症候群（アレルギー性肉芽腫性血管炎）などで高率に見出される。【０００４】
ＡＮＣＡ関連血管炎の治療は、全身の血管炎の活動性を評価し、初期寛解導入療法、寛解維持（再発抑制）療法、再発時療法に分けて治療が行われるが、いずれの時期においてもＡＮＣＡ抗体値を抑制する治療が必要とされる。
ＡＮＣＡ力価が高く、ＲＰＧＮ、肺出血などを認める急性型のＡＮＣＡ関連血管炎の症例には、初期寛解導入療法として、血漿交換、大量の副腎皮質ステロイド薬の使用、シクロホスファミドを中心とする免疫抑制療法などが行われる。その後、疾患活動が軽快し、ＡＮＣＡ力価が低下した後も、ＡＮＣＡ関連血管炎は再発することが多いため、寛解維持療法として、投薬量を調節してステロイド薬やシクロホスファミドなどの免疫抑制剤が投与される。再発時療法は初期寛解導入療法に準じた治療方法がとられる。【０００５】
また、ＡＮＣＡ力価が比較的低く、腎症候として慢性腎炎、慢性腎不全を示し、肺症候として肺線維症を呈する慢性型ＡＮＣＡ関連血管炎の症例には、中等度の副腎皮質ステロイド単独投与あるいは少量の免疫抑制剤の併用による治療が行われる（非特許文献１参照）。【０００６】
このように、ＡＮＣＡ関連血管炎の治療においては、ステロイドや免疫抑制剤などＡＮＣＡ抗体価を抑制することのできる薬剤が使用されるが、これらの薬剤を長期間継続することは、感染症のリスクが高まるという問題点があった。感染は、ＡＮＣＡ陽転のきっかけの１つともなり、また、特に、高齢者、担癌患者など免疫が低下しやすい被験者では重篤な症状を引き起こす可能性もある。
ＡＮＣＡ抗体価を抑制し、根本的なＡＮＣＡ関連血管炎の治療薬として、特に、長期的な使用が必要とされる寛解維持（再発抑制）療法において、免疫の低下した被験者、感染症を合併した被験者でも長期に使用でき、ＡＮＣＡ関連血管炎の再発を抑制することができる薬剤はこれまで知られておらず、新たな治療方法の策定が切望されている。【０００７】
ＡＮＣＡ関連血管炎の予防／治療のための薬剤はいくつか提案されており、たとえばＣＤ２０抗体などのβ細胞表面マーカーに結合するアンタゴニストの投与によるＡＮＣＡ関連血管炎の治療方法（特許文献１参照）、Ｍａｃ−１遺伝子およびＶＣＡＭ−１遺伝子の発現量抑制に基づく、マクロファージ浸潤に伴う炎症および血管内皮における炎症の抑制に基づくＡＮＣＡ関連の関節炎等の血管炎症候群を予防及び／又は治療するための医薬としてのジアシルグリセロール（特許文献２参照）、炎症に関与するＮＦκ−Ｂの阻害作用を有することが知られているベンズイミダゾール系薬剤と、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびインターフェロンなどの薬剤との併用（特許文献３参照）が提案されている。【０００８】
一方、イコサペント酸エチルエステル（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善、あるいは高脂血症治療薬として臨床の現場で広く使用されている。脂質代謝改善、血管内皮障害の改善やプラークの安定化、さらには血小板凝集抑制による血栓形成の阻害などの機序が知られている。【０００９】
一般的に、ＲＰＧＮに対して、ステロイドや免疫抑制薬と併用して抗凝固・抗血小板療法が行われることがあり、ＩｇＡ腎症を合併したＡＮＣＡ関連腎炎の被験者に、ステロイドパルス療法の後、プレドニゾロン３５ｍｇ内服治療に併用して、エイコサペンタ酸、ジピリダモールによる抗血小板療法を行った１症例が報告されている（非特許文献特許文献２参照）。また、最近、異種ドナーマウスからの心臓を移植したレシピエントマウスに、高純度ＥＰＡを１回腹腔内投与したところ、拒絶反応が抑制されたとの報告がなされた（非特許文献特許文献３参照）。その中で高純度ＥＰＡはＰＰＡＲγの活性化を介して制御性Ｔ細胞産生を誘導し、脾臓の樹状細胞（dendritic cell）において発現が亢進したＣＤ８０，ＣＤ８６を抑制したことが確認されている。しかし、これまでＥＰＡがＡＮＣＡ関連血管炎の寛解維持（再発抑制）療法に使用された例はなく、また、ＡＮＣＡ抗体価を低下させるという作用も知られていなかったため、この薬効を利用したＡＮＣＡ関連血管炎の根本的な治療薬としての使い方もなされていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表２００８−５１５８９０号公報
【特許文献２】特開２００７−１１９３８７号公報
【特許文献３】特開２００５−２８１２８３号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Mebio,２００３年１０月，第２０巻，第１０号，２１〜２７頁
【非特許文献２】腎と透析，２００５年９月，第５９巻，第３号，５６３−５６６頁
【非特許文献３】American Journal of Transplantation  Volume 9 Issue 6, Pages 1294 - 1307  Published Online: 13 May 2009
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＡＮＣＡの活動性を抑制するＡＮＣＡ関連血管炎の根本的な治療薬、特に、長期的に行われる寛解維持（再発抑制）療法に適する治療薬、及び、治療方法を見出すことである。
ステロイドや免疫抑制剤等、従来のＡＮＣＡ低下療法が抱える問題点を克服する、副作用が少なく、広い範囲の被験者に安心して使用できる、ＡＮＣＡ産生を抑制する薬剤、及び、治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ＥＰＡが、ＡＮＣＡ関連血管炎モデル動物において、顕著なＡＮＣＡの産生抑制効果を発揮し、ＡＮＣＡ関連血管炎の根本的な治療が可能となることを見出した。そして、ＥＰＡはＡＮＣＡ関連血管炎モデル動物の生存率を改善することが分かった。
また、モデル動物の各臓器における遺伝子レベルの解析（Ｆｏｘｐ３，ＰＤ−１，ＰＤ−Ｌ１，Ｌ２，ＣＴＬＡ４）から、ＥＰＡが特に腎臓において過剰な自己免疫に対して抑制的に作用する可能性が示唆された。
これらのことから、ＥＰＡは、ＡＮＣＡ産生を抑制するというＡＮＣＡ関連血管炎に対する直接的な作用と自己免疫を調整する作用とを併せ持ち、特に、長期的な使用が必要なＡＮＣＡ関連血管炎の急性期症状が寛解した後の被験者の寛解維持（再発抑制）に適することが分かり、本発明を完成した。【００１４】
本発明では、以下のような医薬組成物を提供する。
１つの態様例として、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＡＮＣＡ関連血管炎の再発抑制用医薬組成物を提供する。
この態様において、医薬組成物が、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後の被験者に投与されることが好ましい。【００１５】
別の態様例として、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、慢性型ＡＮＣＡ関連血管炎治療用医薬組成物を提供する。
慢性型ＡＮＣＡ関連血管炎患者およびＡＮＣＡ関連血管炎の急性期症状が寛解した後の被験者は、後述するようなＡＮＣＡ抗体価が陰性または低値を示すことがある。【００１６】
本発明の医薬組成物は、腎機能の低下した被験者に投与される態様が好ましい。
本発明の医薬組成物は、急速性進行性腎炎症候群（ＲＰＧＮ）を発症した被験者に投与される態様も好ましい。
また、本発明の医薬組成物は、アスピリンと併用される態様も好ましい。【００１７】
さらに、本発明に係る医薬組成物の別の態様例として、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＡＮＣＡ陽性の被験者に投与される、急速進行性腎炎症候群（ＲＰＧＮ）の予防用医薬組成物も提供される。
具体的に、本発明では、以下のような医薬組成物、及び治療方法が提供される。【００１８】
（１）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、被験者のＡＮＣＡ関連血管炎の予防・治療／再発抑制用医薬組成物。
（２）前記被験者が、ＡＮＣＡ陽性、及び／又はＡＮＣＡ抗体価が高い被験者である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）前記医薬組成物が、前記被験者のＡＮＣＡ産生を抑制する、及び／又は、ＡＮＣＡを低下させる、及び／又は、ＡＮＣＡを低値若しくは陰性に保つために用いられる、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。【００１９】
（４）前記被験者が、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後の被験者である、（１）ないし（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）前記被験者が、寛解導入療法の実施を終えた後にＡＮＣＡが陰性化しない被験者、又は、寛解導入療法の実施を終えた後にＡＮＣＡが陰性化したがすぐにＡＮＣＡが陽性に転じる被験者である、（４）に記載の医薬組成物。
（６）前記被験者が、副腎皮質ステロイド薬が投与される、ＡＮＣＡ陽性及び／又はＡＮＣＡ抗体価が高い被験者である、（１）ないし（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）前記医薬組成物が、副腎皮質ステロイド薬の用量を早期に低下させる、及び／又は、副腎皮質ステロイド薬を早期に離脱するために用いられる、（６）に記載の医薬組成物。
（８）前記被験者が、腎機能の低下した被験者である、（１）ないし（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）前記被験者が、慢性型ＡＮＣＡ関連血管炎を発症する被験者である、（１）ないし（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）前記被験者が、急速性進行性腎炎症候群（ＲＰＧＮ）を発症した経歴のある被験者である、（１）ないし（９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２０】
（１１）前記被験者が、ＡＮＣＡは陽性であるが身体症状を発症していない被験者である、（１）ないし（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）前記医薬組成物が、急速進行性腎炎症候群（ＲＰＧＮ）の予防のために投与される、（１）ないし（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）前記被験者が、ＡＮＣＡ関連血管炎発症の可能性が高い被験者である、（１）ないし（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２１】
（１４）前記被験者が、免疫の低下、感染症合併、高齢者、担癌患者、結核既往、ステロイド薬を使用していない、及び、免疫抑制剤を使用していない、からなる群から選択される１以上を満たす被験者である、（１）ないし（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）前記被験者が、制御性Ｔ細胞の数、及び／又は機能が低下している被験者である、（１）ないし（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）前記被験者が、抗原提示細胞上のＣＤ８０及び／又はＣＤ８６の発現が亢進している被験者である、（１）ないし（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）前記医薬組成物が、６ヶ月以上投与される、（１）ないし（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１８）前記医薬組成物が、アスピリンと併用される、（１）ないし（１７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１９）前記医薬組成物が、ＰＰＡＲγ作用薬と併用される、（１）ないし（１８）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２２】
また、本発明においては、本発明の医薬組成物を用いて、ＡＮＣＡ関連血管炎の予防、治療、又は再発を抑制する方法を提供する。
（２０）すなわち、被験者に対して、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する、ＡＮＣＡ関連血管炎を予防、治療、又は再発を抑制する方法。
（２１）被験者に対して、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する、被験者のＡＮＣＡ産生を抑制する、及び／又は、ＡＮＣＡを陰性若しくは低値に保つ、及び／又は、ＡＮＣＡ陽性の被験者のＡＮＣＡを低下させる方法。
（２２）前記被験者が、副腎皮質ステロイド薬が投与されるＡＮＣＡ陽性及び／又はＡＮＣＡ抗体価が高い被験者であって、副腎皮質ステロイド薬を早期に用量を低下させる、及び／又は早期に離脱するために用いられる、（２０）又は（２１）に記載のＡＮＣＡ関連血管炎を予防、治療、又は再発を抑制する方法。
（２３）副腎皮質ステロイド薬が投与されるＡＮＣＡ陽性及び／又はＡＮＣＡ抗体価が高い被験者に対して、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する、副腎皮質ステロイド薬を早期に用量を低下させる、及び／又は早期に離脱する方法。【００２３】
また、本発明においては、
（２４）被験者のＡＮＣＡ関連血管炎予防・治療／再発抑制用医薬製造のためのイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用を提供する。
（２５）被験者のＡＮＣＡ関連血管炎を予防・治療／再発抑制するための、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ。【００２４】
また、本発明においては、
（２６）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＡＮＣＡ産生抑制剤を提供する。
（２７）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＡＮＣＡ低下剤を提供する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明により、高齢者、担癌患者など免疫の低下した被験者、感染症合併症例、結核既往のある被験者など幅広い被験者層に広く使用できる、また、長期間使用しても副作用の少ない、ＡＮＣＡ関連血管炎の治療薬、及び、治療方法が提供される。特に、長期的な薬剤の使用が必要なＡＮＣＡ関連血管炎の急性期症状が寛解した後の被験者の再発抑制剤および慢性型ＡＮＣＡ関連血管炎治療剤、ＡＮＣＡ関連血管炎の予防剤として有用である。
また、本発明の医薬組成物は、アスピリンと併用した場合に、特に優れた効果を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＡＮＣＡモデルＳＣＧ／Ｋｊマウスの生存率に及ぼすＥＰＡの影響についての試験結果を示す。
【図２】ＳＣＧ／ＫｊマウスにおけるＡＮＣＡ産生に及ぼすＥＰＡの影響についての試験結果を示す。
【図３】ＳＣＧ／Ｋｊマウスの腎臓におけるＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｆｏｘｐ３、ＣＴＬＡ４のｍＲＮＡ発現量の評価結果を示す。
【図４】ＳＣＧ／Ｋｊマウスの脾臓におけるＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｆｏｘｐ３、ＣＴＬＡ４のｍＲＮＡ発現量の評価結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の第１の態様は、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＡＮＣＡ関連血管炎の予防・治療／又は再発抑制用の医薬組成物である。
「イコサペント酸」の語は、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid）である。本発明における「ＥＰＡ」の語は、特に断らない限りは、イコサペント酸だけでなく、その製薬上許容される塩、あるいはエステル、アミド、リン脂質、グリセリドなどのＥＰＡ誘導体も含む意味で用いられる。これらは全て本発明の医薬組成物の有効成分として使用可能であるが、とりわけ本発明の医薬組成物の有効成分としては「イコサペント酸エチルエステル（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）」が望ましい。
【００２８】
本発明の効果が得られれば本発明の医薬組成物における全脂肪酸中のＥＰＡ含量比および投与量は特に問わないが、ＥＰＡは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものがより好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。日本で閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として市販されているエパデールＴＭおよびエパデールＳＴＭは（商品名、いずれも持田製薬社製）は、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であり、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比は９６．５質量％以上である。本発明の医薬組成物はこれらを用いることができる。
【００２９】
ＡＮＣＡ関連血管炎は、血清中に好中球の細胞質に対する自己抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody : ＡＮＣＡ）を認め、腎・肺の細小血管および毛細血管の壊死性または肉芽腫性の血管炎による急速性進行性糸球体腎炎症候群（ＲＰＧＮ）、あるいは血尿、慢性腎炎症候群、肺所見（肺出血、間質性肺炎）を伴う肺腎症候群を高率に呈する症例をいう。特に腎炎を発症したものを、ＡＮＣＡ関連腎炎ともいう。
【００３０】
本発明においてＡＮＣＡ関連血管炎は、間接蛍光抗体法で測定されるC-ＡＮＣＡ及びP-ＡＮＣＡ、並びに、ＥＬＩＳＡで測定されるＰＲ−３ＡＮＣＡ及びＭＰＯ−ＡＮＣＡのうち、いずれか１以上が陽性を示すものをいう。
本発明において「ＡＮＣＡが陽性である」とは、ＡＮＣＡ抗体価が基準値を超えることをいい、逆に「ＡＮＣＡが陰性である」とは、ＡＮＣＡ抗体価が基準値範囲内であることをいう。基準値は診断基準や各施設、測定方法によって異なる可能性があるため、特に制限されるわけではないが、一例では、ＥＬＩＳＡ法によるＭＰＯ−ＡＮＣＡについて１０ＩＵ／ｍＬ未満を陰性とし、１０ＩＵ／ｍＬ以上を陽性とする。また、本発明においてはＡＮＣＡ測定の単位も特に限定されず、ＥＵ，Ｕ／ｍＬなども用いられる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、特に限定されるわけではないが、例えば、以下の疾患に有効である。
Ｃ−ＡＮＣＡ、ＰＲ−３ＡＮＣＡが主に関連する血管炎・腎炎の（１）特発性（腎限局型）、（２）ウェゲナー肉芽腫症（Wegener’s granulomatosis：ＷＧ）、
Ｐ−ＡＮＣＡ、ＭＰＯ−ＡＮＣＡが主に関連する血管炎・腎炎の（１）特発性（腎限局型）、（２）顕微鏡的多発動脈炎（microscopic polyangiitis：ＭＰＡ）、（３）Churg-Strauss症候群（アレルギー性肉芽腫性血管炎：ＡＧＡ）、（４）非高血圧型強皮症腎クリーシス、（５）薬剤誘発型（propylthiouracil、ヒドララジン、ザイロリック、抗リウマチ剤など）、（６）珪肺誘発性、特殊な環境・生活因子に起因するもの、などに好ましく用いられる。
【００３２】
また、ＡＮＣＡ関連血管炎は、急速進行性糸球体腎炎症候群（ＲＰＧＮ）、慢性腎炎症候群および肺症状（肺出血、間質性肺炎）を伴う肺腎症候群を呈する場合があり、このような症候群に対しても、本発明の医薬組成物が好ましく用いられる。急速進行性糸球体腎炎は、腎炎のなかでも、数週から数ヶ月の経過で急速に腎機能の悪化する臨床症候群であるが、本発明の医薬組成物は、本実施例に記載のとおり、腎臓疾患における自己免疫疾患に対する有効性が示唆され、特に効果が期待される。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、例えば急速進行性糸球体腎炎症候群（ＲＰＧＮ）を発症した被験者であって、ステロイドパルス療法、副腎皮質ステロイド薬、若しくはシクロフォスファミドのいずれか１以上の投薬、または血漿交換などの寛解導入療法を行った後の被験者の再発抑制に好ましく用いられる。
急速進行性糸球体腎炎症候群（ＲＰＧＮ）を発症する疾患としては、例えば、半月体形成性糸球体腎炎（抗ＧＢＭ抗体型、免疫複合体型、Pauci-immune型、混合型など）、半月体形成を伴う糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、ＩｇＡ腎症、非ＩｇＡ型メサンギウム増殖性糸球体腎炎など）、全身型（Goodpasture症候群、全身性エリテマトーデス、Wegener肉芽腫、顕微鏡的多発血管炎、慢性関節リウマチ、悪性腫瘍など）が挙げられるが、本発明の医薬組成物はＡＮＣＡが陽性である被験者への治療効果が期待できる。本発明の医薬組成物は、好ましくは、ＡＮＣＡ陽性率の高いPauci-immune型半月体形成性糸球体腎炎、あるいは、顕微鏡的多発血管炎の被験者に用いられる。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎の予防のために使用することができる。
本発明においてＡＮＣＡ関連血管炎の予防のための使用とは、ＡＮＣＡが陰性である、又は、ＡＮＣＡが陽性であるがその他の症状(兆候)が見られず、ＡＮＣＡ関連血管炎と診断できない期間の投薬をいう。
本発明において「予防」とは、疾患または症状の発症を抑制、軽減、若しくは遅延させる、又は疾患の発症率を低下させる、から選択されるいずれか１以上をいう。
ＡＮＣＡ抗体価は高いが、その他の身体症状（例えば、炎症、血管炎に伴う症状など）が発症していない被験者が存在し、何らかの刺激や感染などによって容易に重篤なＡＮＣＡ関連血管炎を発症する可能性が高い。中でもＡＮＣＡ抗体価が極めて高い場合には、例えば、血漿交換などによる積極的な治療がなされている。本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡ抗体価が高いがその他の症状(兆候)が見られない被験者に対して投与され、ＡＮＣＡを低下させることにより、ＡＮＣＡ関連血管炎発症の根本的な予防が可能となる。すなわち、本発明の医薬組成物の好ましい態様のひとつは、ＡＮＣＡ抗体価は高いが身体症状を発症していない被験者のためのＡＮＣＡ関連血管炎予防用組成物である。
また、本発明の医薬組成物の好ましい態様のひとつは、ＡＮＣＡは陽性であるが身体症状を発症していない被験者の、ＡＮＣＡを低下させるための医薬組成物である。
【００３５】
本発明において「ＡＮＣＡ抗体価が高い」とは、測定方法によって異なるため限定されないが、ＭＰＯ−ＡＮＣＡであれば５０ＩＵ／ｍＬ以上であり、より望ましくは１００ＩＵ／ｍＬ以上、さらに望ましくは２００ＩＵ／ｍＬ以上、とりわけ望ましくは５００ＩＵ／ｍＬ以上である。
【００３６】
例えば、本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎発症の可能性が高いヒト（遺伝的要因、疾患を誘発する薬剤の服用、珪素などの環境因子など）などに好ましく用いられ、ＡＮＣＡ関連血管炎の発症を予防する。望ましくは、急速進行性糸球体腎炎、慢性腎炎症候群、肺腎症候群などを予防する。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎の被験者に対して、ＡＮＣＡが陽性で、かつ、検査値異常やＡＮＣＡ関連血管炎の臨床症状が見られる期間に投薬される。血清中のＡＮＣＡ力価を低下させる、又は、全身症状（発熱、体重減少、易疲労など）、急速進行性糸球体症候群（ＲＰＧＮ）、肺出血、間質性肺炎、肺腎症候群の発症、組織の虚血・梗塞や出血などを抑制、軽減、又は遅延させる目的で使用されることが望ましい。
検査値異常とは、例えば、赤沈亢進、急性相反応物質（ＣＲＰ、ＳＡＡ、alpha２、betaグロブリン分画、フィブリノーゲン）の増加、白血球増多、貧血、尿潜血、赤血球円柱の出現、尿蛋白の出現、血清クレアチニンの上昇などが挙げられる。
【００３８】
例えば、本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡが正常値を超え、かつ、全身症状（発熱、体重減少、易疲労など）、急速進行性糸球体症候群（ＲＰＧＮ）、肺出血、間質性肺炎、肺腎症候群などの急性期症状を発症している被験者に投与され、その症状を改善、又は緩和させる。
ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法は、通常、副腎皮質ステロイド薬、ステロイドパルス療法、シクロホスファミドによる免疫抑制療法、血漿交換などにより３〜６ヶ月間をかけて治療されるが、本発明の医薬組成物は、この治療に追加的に使用できる。アスピリンを併用することも望ましい。
本発明の医薬組成物は、例えば、寛解導入療法の実施を終えた後にもＡＮＣＡが陰性化しない被験者、一度陰性化してもすぐにＡＮＣＡが陽性転じて状態の安定しない被験者、などいわゆる難治性の被験者に対して好ましく用いられる。本発明において「すぐにＡＮＣＡが陽性に転じる」とは、ＡＮＣＡが陰性化した後１年以内に陽性に転じることをいうが、例えば、6ヶ月以内、３ヶ月以内、１ヶ月以内、１０日以内に陽性に転じる場合を含む。従来のＡＮＣＡを低下させる薬剤とは異なる機序で作用を発揮すると考えられるため、治療のバリエーションのひとつとして有用である。
すなわち、本発明の医薬組成物の好ましい態様のひとつは、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、寛解導入療法の実施を終えた後にＡＮＣＡが陰性化しない被験者、又は、寛解導入療法の実施を終えた後にＡＮＣＡが陰性化したがすぐにＡＮＣＡが陽性転じる被験者の、ＡＮＣＡを陰性又は低値に保つための医薬組成物である。
【００３９】
また、例えば、ＡＮＣＡ抗体価が比較的低く、腎症候として慢性腎炎、慢性腎不全、肺症候として肺線維症などを呈する慢性型ＡＮＣＡ関連血管炎の被験者に対して、好ましくは長期的な治療に使用される。特に、ＥＰＡ−Ｅとアスピリンが併用されることが望ましい。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後の寛解維持（再発抑制）療法において使用できる。一般的にＡＮＣＡ関連血管炎は再発しやすく、初期治療から５〜７年程度は、寛解維持（再発抑制）療法を行う必要があるといわれている。すなわち、本発明の医薬組成物はＡＮＣＡ関連血管炎の再発抑制剤として好ましく用いられる。ＡＮＣＡ関連血管炎の再発抑制剤としての使用とは、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後の期間中に投薬されることをいい、望ましくは、寛解導入療法の実施を終えた後であってＡＮＣＡが陰性、又は低値である期間に投薬されることをいう。また、本発明において「ＡＮＣＡ関連血管炎の再発を抑制する」とは、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた被験者においてＡＮＣＡ関連血管炎の発症率を低下させる、又はＡＮＣＡ関連血管炎の発症を遅延させることを含む。
【００４１】
本発明において「ＡＮＣＡが低値である」とは、ＡＮＣＡ抗体価が基準値の３倍程度の範囲内であることをいう。例えば、ＭＰＯ−ＡＮＣＡについて基準値が１０ＩＵ／ｍＬである場合には、好ましくは３０ＩＵ／ｍＬ以下、さらに好ましくは、２０ＩＵ／ｍＬ以下の被験者に投与される。
本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎に伴う症状の再発を抑制、軽減、又は遅延させる、のいずれかの効果を発揮することが望ましい。
本発明の医薬組成物の好ましい態様のひとつは、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後の被験者に投与される、ＡＮＣＡを陰性又は低値に保つための医薬組成物である。
【００４２】
例えば、本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後の寛解維持（再発抑制）療法として、免疫状態のよくない被験者、例えば、高齢者、担癌患者、感染症を合併した被験者、結核既往のある被験者などへの長期的な使用に適する。本発明において高齢者とは、特に限定されないが、好ましくは、国連の世界保健機関 (WHO) の基準を用いて６５歳以上をいう。
また、本発明の医薬組成物は、例えば、寛解導入療法によりＡＮＣＡは陰性化したが、ＡＮＣＡが陽性化する傾向のある被験者に対して好ましく用いられる。
【００４３】
このように、本発明のＡＮＣＡ関連血管炎の予防・治療／再発抑制用医薬組成物は、好ましくは、ＡＮＣＡ陽性の被験者及び／又はＡＮＣＡ抗体価が高い被験者に投与され、被験者のＡＮＣＡ産生を抑制する、及び／又は、ＡＮＣＡを低下させる、及び／又は、ＡＮＣＡを低値又は陰性に保つ。好ましくは、被験者に本発明の医薬組成物を投与することにより、長期間、被験者のＡＮＣＡを低値又は陰性に保つことが望ましく、長期間とは、少なくとも６ヶ月以上、好ましくは１年以上、より好ましくは３年以上、さらに好ましくは５年以上、とりわけ好ましくは７年以上である。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、ＡＮＣＡモデル動物において、特に腎臓における制御性Ｔ細胞を誘導し自己免疫調節機構に関与する可能性が示唆されたことから、例えば、制御性Ｔ細胞の数、及び／又は機能が低下している被験者に対して、好ましく用いられる。ここで、制御性Ｔ細胞の数又は機能の低下は、例えば、健常者の平均値と比較して判断されてもよく、また例えば、被験者の過去の数値と比較して判断されてもよい。
また、制御性Ｔ細胞は、ＣＤ８０,ＣＤ８６を抑制することが報告されている（Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 22;105(29):10113-8.Onishiら）。ＣＤ８０，ＣＤ８６は、抗原提示細胞の補助刺激分子として知られており、これらを抑制することにより、過剰な自己免疫を制御し、自己免疫疾患を治療できる可能性がある。本発明の医薬組成物は、例えば、ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６の発現が亢進（アップレギュレート）している被験者、あるいは、例えば、末梢血あるいはリンパ節や脾臓などのリンパ組織に存在する抗原提示細胞上のＣＤ８０/ＣＤ８６の発現が健常者と比較して亢進している被験者に対して好ましく用いられ、亢進したＣＤ８０,ＣＤ８６を抑制して過剰な自己免疫を制御する効果が期待できる。ここで、ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６の発現亢進（アップレギュレート）は、健常者の平均値と比較して判断されてもよく、また例えば、被験者の過去の数値と比較して判断されてもよい。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、従来の寛解維持療法である、経口副腎皮質ステロイド薬、アザチオプリン、シクロスポリン、ミゾリビンなどとともに用いられてもよいが、本発明の医薬組成物は直接的にＡＮＣＡ抗体価を低下させる作用を持つため、他の薬剤の用量を低下させ、あるいは、中止することが可能である。例えば、免疫抑制剤を中止する、経口副腎皮質ステロイド薬の用量を低く設定する、あるいは中止することも望ましい。
【００４６】
本発明の医薬組成物または治療薬に用いられるＥＰＡの投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
経口投与する場合は、例えばＥＰＡ−Ｅとして０．１〜１０ｇ／日、好ましくは０．３〜６ｇ／日、よりに好ましくは０．６〜４ｇ／日、さらに好ましくは０．９〜２．７ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。好ましくは、１．８〜２．７ｇ／日、とりわけ好ましくは、２．４ｇである。また、他の薬剤の投与量に応じて減量することも可能である。投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。
【００４７】
上記投与量を経口投与する場合、投与期間は特に制限されないが、例えば、６ヶ月以上、１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、更に好ましくは５年以上、とりわけ好ましくは７年以上であるが、ＡＮＣＡ関連血管炎に関連する病態あるいは生化学的指標などが継続している間、ＡＮＣＡ関連血管炎の発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００４８】
また、本発明の医薬組成物に含有される、その他の脂肪酸の好ましい例として、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、αリノレン酸などのＥＰＡ以外のω３多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルが挙げられ、特に、ドコサヘキサエン酸エチルエステル（以下、ＤＨＡ−Ｅと記す）が挙げられる。
本発明の効果が得られればＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比、全脂肪酸中のＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅ（以下、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ）の含量比およびＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、８０質量％以上のものが更に好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましい。
【００４９】
１日投与量はＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして、０．３〜２０ｇ／日、好ましくは０．５〜１２ｇ／日、更に好ましくは１〜８ｇ／日が例示される。別の好ましい１日投与量として、０．３〜６ｇ／日、０．３〜４ｇ／日、および０．３〜１ｇ／日が例示される。
【００５０】
他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満が更に好ましい。ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅを含有する市販の製剤として、例えば、ＥＰＡ−Ｅを約４６質量％およびＤＨＡ−Ｅを約３８質量％含有する軟質カプセル剤（ロバザ、LovazaTM（リライアント社、Reliant；プロノバ社、Pronova）、等）が高ＴＧ血症治療薬等の適応でアメリカ、欧州等で市販されている。本発明の医薬組成物は、これらを用いることができる。
【００５１】
本発明のＡＮＣＡ関連血管炎の医薬組成物は、化合物（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）をそのまま投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。添加剤として、たとえば乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウなどを含有しうる。
【００５２】
特に、ＥＰＡ−Ｅ、ＤＨＡ−Ｅなどは高度に不飽和であるため、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールから選ばれる少なくとも１種を抗酸化剤として有効量含有させることが望ましい。
【００５３】
製剤の剤形は、本発明の有効成分の併用形態によっても異なり、特に限定されないが、経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、吸入剤の形で、非経口製剤としては、例えば、軟膏、坐剤、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤、輸液製剤、経皮吸収剤などの外用剤で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、直腸内、膣内あるいは外用を問わず被験者に投与されるが、経口服用できる被験者に対しては、簡便な経口製剤が望ましく、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入して、あるいは錠剤、フィルムコーティング錠での経口投与が好ましい。また、腸溶製剤や徐放化製剤として経口投与してもよく、透析患者や嚥下困難な被験者などにはゼリー剤として経口投与することも好ましい。
【００５４】
本発明の医薬組成物、及び治療方法は、ＥＰＡ−Ｅの他に、他の薬剤、あるいは治療方法と組み合わせて、併用して用いられてもよい。他の薬剤との併用とは、ＥＰＡ−Ｅ及び他の薬剤を共に含む配合剤として投与すること、及びＥＰＡ−Ｅと他の薬剤とがそれぞれ別個の製剤として同時期にもしくは時間差をおいて別々に投与されることを含む。
本発明における他の薬剤は、特に限定されないが、本発明の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、副腎皮質ステロイド薬（メチルプレドニゾロンパルス療法、経口プレドニゾロンなど）、免疫抑制剤（シクロホスファミド大量静注療法、経口シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビンなど）、免疫グロブリン、アザチオプリン、ＴＮＦα阻害剤（インフリキシマブ、エタネルセプトなど）、抗ＩＬ−５抗体（ＳＣＨ５５７００）、抗ＩｇＥ抗体（omalizumab）、抗生物質、抗菌剤（ＳＴ合剤など）などが例示される。また、ＰＰＡＲγ作用薬が制御性Ｔ細胞を誘導することが報告されているから、併用されるのに好ましい他の薬剤のひとつとして、ＰＰＡＲγ作用薬が挙げられる。本発明の医薬組成物とＰＰＡＲγ作用薬の併用により、ＡＮＣＡ関連血管炎に関連する過剰な自己免疫の調節について相乗的な効果が期待できる。ＰＰＡＲγ作用薬は、特に限定されないが、例えば、チアゾリジンジオン誘導体（ピオグリタゾン塩酸塩、マレイン酸ロシグリタゾンなど）、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ：テルミサルタンなど）が例示できる。
【００５５】
また、従来、血管の内腔狭窄及び血栓形成に関し、抗凝固療法（ワーファリン）、血管拡張剤（プロスタグランジン製剤）、抗血小板剤（ジピリダモールなど）が使用されることがあるが、本発明の医薬組成物は、これらの薬剤にはない、ＡＮＣＡに対する直接的な作用を持ち、かつ、自己免疫を調整する作用する可能性が示唆されており、ＡＮＣＡ関連血管炎の根本的な治療薬として有用性が高い。
【００５６】
本発明の医薬組成物、及び治療方法の好ましい態様のひとつは、ＥＰＡ−Ｅとアスピリンとの併用である。ＥＰＡ−Ｅの好ましい用法・用量は前述のとおりである。アスピリンの用法・用量は特に限定されないが、例えば５０〜２００ｍｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／日で投薬できる。アスピリンは、例えば、バイアスピリン（登録商標）：（バイエル薬品株式会社）など、市販品により入手可能である。ＥＰＡはアスピリンと併用した場合に、ＡＮＣＡ血管炎に対して極めて顕著な効果を発揮する。ステロイド薬や免疫抑制剤などと比較して副作用が少ないため使いやすい。さらに、ＥＰＡとアスピリンとの併用療法は、低下した腎機能を回復させるという驚くべき作用を発揮する。腎機能の回復は、様々な検査、例えば、クレアチニン値の低下などにより確認できる。
【００５７】
発明の医薬組成物、及び治療方法の好ましい態様のひとつは、ＥＰＡ−Ｅと経口副腎皮質ステロイドとの併用である。副腎皮質ステロイド薬の用法・用量は特に限定されないが、本発明の医薬組成物の効果により副腎皮質ステロイド薬の用量を低く設定することが可能である。本発明において低用量の副腎皮質ステロイド薬とは、例えば２０ｍｇ／日以下をいい、好ましくは１５ｍｇ／日以下、より好ましくは１０ｍｇ／日以下、さらに好ましくは５ｍｇ／日以下、とりわけ好ましくは２．５ｍｇ／日以下に設定してもよい。
副腎皮質ステロイド薬を投与すると、動脈硬化を起こしやすいという副作用があるが、本願発明の医薬組成物は、好ましくはアスピリンと併用とともに用いて、この動脈硬化の進展を抑制するという有利な効果を有する。
【００５８】
本発明の第２の態様は、本発明の医薬組成物を用いて、ＡＮＣＡ関連血管炎の予防、治療、又は再発を予防する方法である。すなわち、被験者に対して、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する、ＡＮＣＡ関連血管炎を予防・治療／再発を抑制する方法である。
本発明の方法により、望ましくは、被験者のＡＮＣＡ産生を抑制する、及び／又は、ＡＮＣＡを陰性若しくは低値に保つ、及び／又は、ＡＮＣＡ陽性の被験者のＡＮＣＡを低下させる。本発明の方法は、被験者に対して、本願発明の医薬組成物を投与することにより、好ましくは、少なくとも６ヶ月以上、好ましくは１年以上、より好ましくは３年以上、さらに好ましくは５年以上、とりわけ好ましくは７年以上、被験者のＡＮＣＡを低値又は陰性に保つ方法である。
本発明の予防方法において対象とする被験者は、好ましくは、ＡＮＣＡが陰性である被験者、又は、ＡＮＣＡが陽性であるがその他の臨床症状が見られず、ＡＮＣＡ関連血管炎と診断できない被験者である。好ましくは、ＡＮＣＡ関連血管炎発症の可能性が高い被験者（遺伝的要因、疾患を誘発する薬剤の服用、珪素への暴露などの環境因子など）であり、また、好ましくは、腎臓検査、遺伝的要因などから、腎臓疾患を発症する可能性の高い被験者である。
用法、用量、投薬期間は、本発明の第１の態様に従う。
望ましくは、被験者のＡＮＣＡを陰性若しくは低値に保つ、又は、ＡＮＣＡが陽性であっても、ＡＮＣＡ関連血管炎に伴う臨床症状、急速進行性糸球体腎炎、又は、肺腎症候群の発症を抑制、軽減、又は遅延させる、のいずれかの目的で投与される。
本発明の予防方法の好ましい態様のひとつは、ＡＮＣＡは陽性であるが身体症状を発症していない被験者に対して、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する、ＡＮＣＡ関連血管炎の発症率を低下させる方法である。
【００５９】
本発明の治療方法において対象とする被験者は、ＡＮＣＡが陽性で、かつ、検査値異常やＡＮＣＡ関連血管炎に伴う臨床症状が見られる被験者である。
用法、用量、投薬期間は、本発明の第１の態様に従い、特に限定されないが、望ましい治療方法の１つとして、例えば、ＡＮＣＡ関連血管炎であって急速進行性糸球体腎炎を発症している被験者の寛解導入療法中に、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤を段階的に減量するのに併せて、本発明の医薬組成物の投薬を開始して治療薬の切り替えを行い、再発の危険性がなくなるまで投薬を継続する方法が挙げられる。
また、例えば、寛解導入療法の実施を終えた後にもＡＮＣＡが陰性化しない被験者に対して、本発明の医薬組成物を投与する方法も好ましい。
すなわち、本発明の治療方法の好ましい態様のひとつは、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後にＡＮＣＡが陰性化しない被験者、又は、寛解導入療法の実施を終えた後にＡＮＣＡが陰性化したがすぐにＡＮＣＡが陽性転じる被験者に対して、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する、被験者のＡＮＣＡを陰性又は低値に保つ方法である。
【００６０】
本発明の再発を抑制する方法において対象とする被験者は、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法の実施を終えた後の被験者であり、好ましくは、ＡＮＣＡが陰性、又は、低値である被験者である。用法、用量、投薬期間は、本発明の第１の態様に従い、特に限定されないが、投薬期間は特に、長期間、例えば、１年以上、好ましくは３年以上、さらに好ましくは５年以上投薬されることが望ましい。
【００６１】
例えば、再発抑制期間中、その他の薬剤を併用してもよい。本願の発明者は、ＥＰＡとアスピリン併用の長期投薬がＡＮＣＡ関連血管炎の再発抑制に有効であった症例を経験した。ステロイドパルス療法、血漿交換によりＡＮＣＡを除去した後、ＥＰＡ−Ｅとアスピリンを投与することにより再発抑制効果が得られた。
本発明の好ましい方法のひとつは、ステロイドパルス療法、血漿交換などの寛解導入療法の実施を終え、好ましくは、ＡＮＣＡが陰性化した被験者、あるいはＣＲＰが陰性化した被験者に対して、ＥＰＡ−Ｅとアスピリンとを併用して投与する、ＡＮＣＡ関連血管炎の再発を抑制する方法である。ステロイドパルス療法とは、ステロイド剤を短期集中的に投与し、その後、休薬期間を設ける治療方法である。例えばメチルプレドニゾロン５００〜１０００ｍｇ／日を３〜４日間連続投与し、治療効果をみながら１〜３週間ごとに繰り返す方法がある。
【００６２】
従来、寛解導入療法の実施後は、副腎皮質ステロイド薬が投薬される場合が多く、４０ｍｇ程度から開始し、段階的に減量して、１〜２年程度は１０ｍｇ程度を維持される。本発明の方法によれば、副腎皮質ステロイド薬を比較的早いペースで、（例えば、半年で５ｍｇ程度まで）減量することができるため、副腎皮質ステロイド薬を早期に離脱するための方法としても有効である。すなわち、本発明の好ましい方法のひとつは、ＡＮＣＡ関連血管炎の寛解導入療法を終え、副腎皮質ステロイド薬が投与される被験者に対して、ＥＰＡ−Ｅとアスピリンとを投与し、副腎皮質ステロイド薬を例えば１年以内に段階的に５ｍｇ程度まで減量する、ＡＮＣＡ関連血管炎の再発を抑制する方法である。副腎皮質ステロイド薬の減量は、例えば、６ヶ月以内に、より好ましくは３ヶ月以内に５ｍｇ程度まで減量することも望ましい。
本発明の好ましい方法のひとつは、副腎皮質ステロイド薬が投与されるＡＮＣＡ陽性、及び／又は抗体価が高い被験者に対して、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩及びエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する、副腎皮質ステロイド薬を早期に用量を低下させる方法、及び／又は早期に離脱するための方法である。副腎皮質ステロイド薬の用量の低下は、特に限定されないが、好ましくは５ｍｇ以下、より好ましくは３ｍｇ以下、さらに好ましくは１ｍｇ以下、とりわけ好ましくは０．５ｍｇ以下に低下させることが好ましい。望ましくは副腎皮質ステロイド薬の服用量を段階的に低下させ、最終的に副腎皮質ステロイド薬の服用を中止させることが望ましい。
【００６３】
好ましくは、ＥＰＡ−Ｅとして（例えば、１．８〜２．７ｇ／日）及び、アスピリン（例えば、５０〜１００ｍｇ）を長期間投与する。被験者の症状にあわせてアスピリンを１５０〜２００ｍｇとしてもよい。この場合、低い用量の副腎皮質ステロイドと併用することも望ましい。
【００６４】
また、例えば、本発明の医薬組成物による治療中に何らかの原因で被験者の状態が悪化した時期に短期的に、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、アスピリンなどを投薬するのも望ましい方法である。
【実施例】
【００６５】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）ＡＮＣＡモデル  ＳＣＧ／Ｋｊマウスの生存率に及ぼすＥＰＡの影響
＜方法＞
ＡＮＣＡ血管炎／腎炎の自然発症型モデルであるＳＣＧ／Ｋｊマウス（７週齢）（日本化薬（株））を１群６〜７匹の３群に分けて、（１）魚粉抜き飼料Ｆ１(フナコシ（株）（対照群）、（２）５％コーン油混餌（シグマ社製）（コーン油群）、（３）５％ＥＰＡ−Ｅ混餌（Ｆ１に５％となるようにＥＰＡ−Ｅを添加）（ＥＰＡ群）、それぞれ自由摂食で飼育し、生存率を観察した。【００６６】
＜結果＞
生存率のグラフを図１に示す。
対照群、コーン油群は、ともに１０〜１２週齢ごろから生存率が低下し始め、コーン油に生存延長効果は認められなかった。一方、ＥＰＡ群では、生存率の低下が見られるのは１５週齢ごろからであり、ＥＰＡ−Ｅの生存延長効果が認められた。【００６７】
（実施例２）  ＳＣＧ／ＫｊマウスのＡＮＣＡ産生に及ぼすＥＰＡの影響
＜方法＞
ＳＣＧ／Ｋｊマウスの３群（７週齢）を１群６〜７匹の３群に分けて、実施例１と同じ条件で満１１週齢まで飼育した。Ｂ６マウス（２匹）、ＳＣＧ／Ｋｊマウス（１５週齢  ３匹）の５群において、ＥＬＩＳＡ法にて血清中のＭＰＯ−ＡＮＣＡを吸光度測定した。
ＭＰＯ−ＡＮＣＡ抗体価は、これまでに報告された方法に従って測定された。（Ishida-Okawara A, Ito-Ihara T, Muso E et al. Neutrophil contribution to the  crescentic glomerulonephritis in SCG/Kj mice. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:  1708‐1715）簡単に述べると、リコンビナントのマウスのＭＰＯは、ＥＬＩＳＡプレート(Toyoshima Co., Tokyo, Japan)の上に、４℃で一夜、コートされた。プレートは、１％ bovine serum albumin (ＢＳＡ) (Sigma)でブロックされ、その後、マウス血清（５０倍希釈）とともに、１．５時間、室温でインキュベートされた。
結合したＭＰＯ−ＡＮＣＡは、アルカリフォスファターゼでラベルされた抗マウスＩｇＧ抗体(Cappel)とともに2時間インキュベートすることにより検出された。結合した２次抗体は、その後、１ｍｇ／ｍｌのｐ−ニトロフェニルフォスフェート（p-nitrophenyl phosphate ：Sigma)とともにインキュベートした後、４０５ｎｍでの吸光度を測定することにより定量化された。【００６８】
＜結果＞
結果を図２に示す。
Ｎ：ＳＣＧ／Ｋｊマウス（１）対照群  魚粉抜き飼料
Ｃ：ＳＣＧ／Ｋｊマウス（２）コーン油群  ５％コーン油混餌
Ｅ：ＳＣＧ／Ｋｊマウス（３）ＥＰＡ群  ５％ＥＰＡ−Ｅ混餌
Ｂ６：通常餌
ＳＣＧ／Ｋｊ：通常餌
ＥＰＡ群では、対照群及びコーン油群と比較して、明らかにＡＮＣＡの産生が抑制された。ＥＰＡ群のＡＮＣＡ測定値は、正常マウス（Ｂ６）の値に並ぶ程度まで低下しており、ＥＰＡ−ＥのＡＮＣＡ産生抑制効果が認められた。【００６９】
（実施例３）ＳＣＧ／Ｋｊマウスの腎臓、肺及び脾臓におけるＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｆｏｘｐ３、ＣＴＬＡ４のｍＲＮＡ発現量の評価
＜方法＞
ＳＣＧ／Ｋｊマウスの３群（７週齢）を１群６〜７匹の３群に分けて、実施例１と同じ条件で満１１週齢まで飼育し、腎臓、肺及び脾臓におけるＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｆｏｘｐ３、ＣＴＬＡ４のｍＲＮＡ発現量を評価した。
凍結した腎臓をTRIzol（登録商標） reagent (Invitrogen, Carlsbad, CA)中でホモジナイズした。 Total ＲＮＡをホモジネートから調整し、PureLink Micro-to-Midi Total ＲＮＡ Purification System (Invitrogen)を用いて精製した。精製したTotal ＲＮＡから SuperScriptTM III first-strand synthesis system（Invitrogen）を用いてｃＤＮＡ を調整し、ABI Prism（登録商標） 7000 (Applied Biosystems, Foster City, CA)による定量的リアルタイムＰＣＲを行った。ＰＣＲのプライマーとプローブは、TaqMan（登録商標） gene expression assays (Applied Biosystems)を用いた。【００７０】
＜結果＞
腎臓と脾臓の結果を図３、図４に示す。他の臓器と比較して、腎臓において、ＥＰＡ群では、対照群と比較して、Ｆｏｘｐ３有意に上昇し、その他のＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、Ｌ２、ＣＴＬＡ４も高い傾向にあったことから、ＥＰＡは、Ｔ細胞の制御機構に関与し、過剰な自己免疫に対して抑制的に作用している可能性が示唆された。ＥＰＡは特に腎臓において、より効果を発揮する可能性が高いことが示唆された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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