(57)【要約】Ｎ−ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び／又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤の提供。ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、さらに（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の成分を含有する、凍結乾燥製剤：（１）グルタミン酸ナトリウム又はその水和物；（２）コハク酸；（３）ソルビトール；（４）酢酸ナトリウム又はその水和物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、さらに（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の成分を含有する、凍結乾燥製剤：
（１）グルタミン酸ナトリウム又はその水和物；
（２）コハク酸；
（３）ソルビトール；
（４）酢酸ナトリウム又はその水和物。
【請求項２】
６７．９μｇのテリパラチド酢酸塩を含む、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項３】
ゴム栓の材料がブチルゴムである、請求項１又は２に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項４】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、さらに（１）の成分を含有する凍結乾燥製剤：
（１）ＨＬＢ（Hydrophilic-Lipophilic Balance）値が１０．５以上である非イオン性界面活性剤。
【請求項５】
（１）の成分が、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル又はＰＯＥ硬化ヒマシ油である、請求項４に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項６】
（１）の成分の含有量が０．１ｍｇ又はそれ以上である、請求項４又は５に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項７】
トロンボモジュリンが、以下のいずれかのアミノ酸配列で示されるペプチドであって、かつ、トロンボモジュリン活性を有するペプチドである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤：
（１）配列番号２に記載のアミノ酸配列；
（２）配列番号２に記載のアミノ酸配列の１つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列；
（３）配列番号２に記載のアミノ酸配列に対して８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列。
【請求項８】
ゴム栓の材料がブチルゴムである、請求項４〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項９】
医療用容器がバイアルである、請求項１〜８のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１０】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤であって、（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の賦形剤を含有し、添加物を含まない、凍結乾燥製剤：
（１）グリシン；
（２）グルタミン酸ナトリウム；
（３）トレハロース；
（４）精製白糖。
【請求項１１】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤であって、精製白糖を含有し、（１）〜（６）のうち少なくともいずれか１の添加物を含む、凍結乾燥製剤：
（１）ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物；
（２）アスコルビン酸；
（３）酢酸ナトリウム又はその水和物；
（４）亜硫酸水素ナトリウム；
（５）ベンザルコニウム塩化物；
（６）メチオニン。
【請求項１２】
凍結乾燥製剤中のテリパラチド酢酸塩量が６７．９μｇである、請求項１０又は１１に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１３】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の成分をその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、抑制方法：
（１）グルタミン酸ナトリウム又はその水和物；
（２）コハク酸；
（３）ソルビトール；
（４）酢酸ナトリウム又はその水和物。
【請求項１４】
凍結乾燥製剤中のテリパラチド酢酸塩量が６７．９μｇである、請求項１３に記載の抑制方法。
【請求項１５】
ゴム栓の材料がブチルゴムである、請求項１３又は１４に記載の抑制方法。
【請求項１６】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、６７．９μｇのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、塩化ナトリウムをその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、抑制方法。
【請求項１７】
ゴム栓の材料がブチルゴムである、請求項１６に記載の抑制方法。
【請求項１８】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、（１）の成分をその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前において製剤に含有せしめることを特徴とする、抑制方法：
（１）ＨＬＢ（Hydrophilic-Lipophilic Balance）値が１０．５以上である非イオン性界面活性剤。
【請求項１９】
（１）の成分が、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル又はＰＯＥ硬化ヒマシ油である、請求項１８に記載の抑制方法。
【請求項２０】
（１）の成分の含有量が０．１ｍｇ又はそれ以上である、請求項１８又は１９に記載の抑制方法。
【請求項２１】
ゴム栓の材料がブチルゴムである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の抑制方法。
【請求項２２】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）ハロゲン化ブチルゴムを材料とするゴム栓でその製剤を封栓する；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項２３】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の条件１〜３を充足するゴム栓でその製剤を封栓する；
条件１）ゴム栓の材料がブチルゴムである；
条件２）ゴム栓がラミネートされている；
条件３）ゴム栓の水蒸気透過性が０．５７（ｇ／ｍ２・２４ｈ）未満である；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項２４】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の定義によるゴム栓の脱水速度が３３％／ｈ以下であるゴム栓でその製剤を封栓する；
定義）ゴム栓に対して、１２１℃、３０分の滅菌処理を含水処理として実施し、１時間の乾燥処理を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾燥処理後のゴム栓の含水量／含水処理後のゴム栓の含水量×１００（％／時間）；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項２５】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の条件１〜２を充足するゴム栓でその製剤を封栓する；
条件１）ゴム栓の材料がブチルゴムまたはポリイソブチレンである；
条件２）ゴム栓の密度が１．３ｇ／ｃｍ３未満である；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項２６】
医療用容器がバイアルである、請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の抑制方法。
【請求項２７】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、凍結乾燥製剤の品質を検査する方法であって、製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの存在を確認、及び／又は、存在量を定量する工程を含む、検査方法。
【請求項２８】
以下の工程を含む、薬液の調製方法：
工程１）ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、凍結乾燥製剤に対して、溶媒を添加する工程；
工程２）医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が１〜５回である工程。
【請求項２９】
以下の工程を含む、凍結乾燥製剤を溶媒で溶解して得られる薬液中のＮ−ホルミルピぺリジン含量を抑制する方法：
工程１）ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、同凍結乾燥製剤に対して、溶媒を添加する工程；
工程２）医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が１〜５回である工程。
【請求項３０】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、６７．９μｇのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、塩化ナトリウムをその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、製造方法。
【請求項３１】
ゴム栓の材料がブチルゴムである、請求項３０に記載の製造方法。
【請求項３２】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩と（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の賦形剤を含有し、添加物を含まない薬液を凍結乾燥する工程を含み、凍結乾燥製剤における凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮が抑制されていることを特徴とする、凍結乾燥製剤の製造方法：
（１）グリシン；
（２）グルタミン酸ナトリウム；
（３）トレハロース；
（４）精製白糖。
【請求項３３】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩、精製白糖、及び（１）〜（６）のうち少なくともいずれか１の添加物を含有する薬液を凍結乾燥する工程を含み、凍結乾燥製剤における凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮が抑制されていることを特徴とする、凍結乾燥製剤の製造方法：
（１）ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物；
（２）アスコルビン酸；
（３）酢酸ナトリウム又はその水和物；
（４）亜硫酸水素ナトリウム；
（５）ベンザルコニウム塩化物；
（６）メチオニン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び／又は、凍結乾燥ケーキ（以降、単に、ケーキやケークと称されることもある）の崩潰又は収縮が抑制されている、製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−ホルミルピぺリジン（N-Formylpiperidine；以降、ＮＦＰと称されることもある）は、１−ホルミルピぺリジンと称呼されることもある物質であり、そのＣＡＳ番号は２５９１−８６−８である。以下にその構造式を示す。
【化１】
2019220654.tif 000003
【０００３】
バイアルやプレフィルドシリンジなどの注射剤用容器に充填されている薬剤の密封性を高める等の目的で、ゴム栓が利用される場合が多い（特許文献１）。【０００４】
注射剤用容器に充填されている薬剤は、安定性を高める等の目的をもってその製造時には凍結乾燥されている場合があり、その使用時にブドウ糖注射液や生理的食塩水等をもって溶解されて使用され得る（非特許文献２〜３）。【０００５】
薬剤には、非イオン界面活性剤が含まれる場合もある（特許文献２〜４）。トロンボモジュリン又はテリパラチドを含有する製剤も知られている（特許文献５〜６、非特許文献２〜３）。【０００６】
また、凍結乾燥ケーキの収縮が抑制されているエルカトニン製剤が知られている（特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−８７３５１号公報
【特許文献２】国際公開第９５／１６４６０号
【特許文献３】特開２０１５−１６８６５４号公報
【特許文献４】特開２０１６−２２２６６３号公報
【特許文献５】国際公開第２０１３／０７３５４５号
【特許文献６】国際公開第２０１２／１６９４３５号
【特許文献７】特開平０５−３４５７２９号公報
【特許文献８】特表２０１６−５０５５４３号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】日本ゴム協会誌第５３巻第１２号（１９８０）７１９〜７２７頁
【非特許文献２】テリボン（登録商標）皮下注用５６．５μｇ添付文書（２０１７年５月改訂（第４版 用法用量変さらに伴う改訂））
【非特許文献３】リコモジュリン（登録商標）点滴静注用１２８００添付文書（２０１６年４月改訂（第８版））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、同製剤を保存した際に製剤中のＮＦＰの経時的増加が抑制される凍結乾燥製剤、及びＮＦＰの経時的増加の抑制方法を提供することである。【００１０】
本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、同製剤を保存した際に製剤中のＮＦＰの経時的増加が抑制される凍結乾燥製剤、及びＮＦＰの経時的増加の抑制方法を提供することである。【００１１】
本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥製剤において、その保存時の同製剤中のＮＦＰの経時的増加を抑制する方法を提供することである。【００１２】
本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、６７．９μｇのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、同製剤を保存した際に製剤中のＮＦＰの経時的増加が抑制される凍結乾燥製剤を製造する方法を提供することである。【００１３】
本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、同製剤を保存した際に凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮が抑制されている凍結乾燥製剤、及びその製造方法を提供することである。【００１４】
本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥製剤の品質検査方法を提供することである。本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥製剤を用い、品質の高い薬液を調製する方法を提供することである。本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥製剤を溶媒で溶解して得られる薬液中のＮＦＰを抑制する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の凍結乾燥製剤の一態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、特定の賦形剤及び／又は添加物を含有する凍結乾燥製剤である。また、本発明の製造方法の一態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、その製剤の製造過程における凍結乾燥処理前に、特定の賦形剤及び／又は添加物をその製剤に含有せしめる工程を含む。本態様の凍結乾燥製剤、及び、本態様の製造方法により得られた凍結乾燥製剤は、その保存時の同製剤中のＮＦＰ量の経時的増加が抑制されている。【００１６】
本発明の凍結乾燥製剤の別の態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、特定の賦形剤及び／又は添加物を含有する凍結乾燥製剤である。また、本発明の抑制方法の一態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、その製剤の製造過程における凍結乾燥処理前に、特定の非イオン性界面活性剤をその製剤に含有せしめる工程を含む。本態様の凍結乾燥製剤、及び、本態様の抑制方法を経て得られた凍結乾燥製剤も、その保存時の同製剤中のＮＦＰ量の経時的増加が抑制されている。【００１７】
本発明の凍結乾燥製剤の別の態様は、特定の材料を用いている及び／又は特定の物性を示すゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥製剤である。本態様の凍結乾燥製剤も、その保存時の同製剤中のＮＦＰ量の経時的増加が抑制されている。【００１８】
本発明の製造方法の別の一態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、６７．９μｇのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、その製剤の製造過程における凍結乾燥処理前に、塩化ナトリウムをその製剤に含有せしめる工程を含む。本態様の製造方法で得られた凍結乾燥製剤も、その保存時の同製剤中のＮＦＰ量の経時的増加が抑制されている。【００１９】
本発明の凍結乾燥製剤の別の態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、１）テリパラチド酢酸塩及び特定の賦形剤を含み、かつ、添加物を含まない、又は、２）テリパラチド酢酸塩並びに特定の賦形剤及び特定の添加物を含む、凍結乾燥製剤である。また、本発明の製造方法の別の態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、１）テリパラチド酢酸塩及び特定の賦形剤を含み、かつ、添加物を含まない薬液、又は、２）テリパラチド酢酸塩並びに特定の賦形剤及び特定の添加物を含む薬液を、凍結乾燥する工程を含む。本態様の凍結乾燥製剤、及び、本態様の製造方法により得られた凍結乾燥製剤は、その保存時の同製剤中の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮が抑制されている。【００２０】
本発明の品質検査方法の一態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥製剤の品質検査方法であって、製剤中のＮＦＰの存在を確認、及び／又は、存在量を定量する工程を含む。また、本発明の薬液調製方法の一態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥製剤に対して、溶媒を添加する工程、及び、医療用容器を捻転させる工程を含む。さらに、本発明の凍結乾燥製剤の別の態様は、ゴム栓で封栓され、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、特定の賦形剤を含み、かつ、添加物を含まない凍結乾燥製剤、又は、特定の賦形剤及び特定の添加物を含む凍結乾燥製剤である。本態様の品質検査方法を経て得られた薬液、本態様の薬液調製方法により得られた薬液、及び、本態様の凍結乾燥製剤から得られた薬液は、同薬液中のＮＦＰ含量が抑制されており、高品質である。【００２１】
すなわち、本発明は以下の発明等に関する。
［１］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、さらに（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の成分を含有する、凍結乾燥製剤：
（１）グルタミン酸ナトリウム又はその水和物；
（２）コハク酸；
（３）ソルビトール；
（４）酢酸ナトリウム又はその水和物。
［２］
６７．９μｇのテリパラチド酢酸塩を含む、前記［１］に記載の凍結乾燥製剤。
［３］
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記［１］又は［２］に記載の凍結乾燥製剤。
［４］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、さらに（１）の成分を含有する凍結乾燥製剤：
（１）ＨＬＢ（Hydrophilic-Lipophilic Balance）値が１０．５以上である非イオン性界面活性剤。
［５］
（１）の成分が、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル又はＰＯＥ硬化ヒマシ油である、前記［４］に記載の凍結乾燥製剤。
［６］
（１）の成分の含有量が０．１ｍｇ又はそれ以上である、前記［４］又は［５］に記載の凍結乾燥製剤。
［７］
トロンボモジュリンが、以下のいずれかのアミノ酸配列で示されるペプチドであって、かつ、トロンボモジュリン活性を有するペプチドである、前記［４］〜［６］のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤：
（１）配列番号２に記載のアミノ酸配列；
（２）配列番号２に記載のアミノ酸配列の１つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列；
（３）配列番号２に記載のアミノ酸配列に対して８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列。
［８］
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記［４］〜［７］のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
［９］
医療用容器がバイアルである、前記［１］〜［８］のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤。
［１０］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤であって、（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の賦形剤を含有し、添加物を含まない、凍結乾燥製剤：
（１）グリシン；
（２）グルタミン酸ナトリウム；
（３）トレハロース；
（４）精製白糖。
［１１］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤であって、精製白糖を含有し、（１）〜（６）のうち少なくともいずれか１の添加物を含む、凍結乾燥製剤：
（１）ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物；
（２）アスコルビン酸；
（３）酢酸ナトリウム又はその水和物；
（４）亜硫酸水素ナトリウム；
（５）ベンザルコニウム塩化物；
（６）メチオニン。
［１２］
凍結乾燥製剤中のテリパラチド酢酸塩量が６７．９μｇである、前記［１０］又は［１１］に記載の凍結乾燥製剤。
［１３］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の成分をその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、抑制方法：
（１）グルタミン酸ナトリウム又はその水和物；
（２）コハク酸；
（３）ソルビトール；
（４）酢酸ナトリウム又はその水和物。
［１４］
凍結乾燥製剤中のテリパラチド酢酸塩量が６７．９μｇである、前記［１３］に記載の抑制方法。
［１５］
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記［１３］又は［１４］に記載の抑制方法。
［１６］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、６７．９μｇのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、塩化ナトリウムをその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、抑制方法。
［１７］
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記［１６］に記載の抑制方法。
［１８］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、（１）の成分をその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前において製剤に含有せしめることを特徴とする、抑制方法：
（１）ＨＬＢ（Hydrophilic-Lipophilic Balance）値が１０．５以上である非イオン性界面活性剤。
［１９］
（１）の成分が、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル又はＰＯＥ硬化ヒマシ油である、前記［１８］に記載の抑制方法。
［２０］
（１）の成分の含有量が０．１ｍｇ又はそれ以上である、前記［１８］又は［１９］に記載の抑制方法。
［２１］
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記［１８］〜［２０］のいずれか１項に記載の抑制方法。
［２２］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）ハロゲン化ブチルゴムを材料とするゴム栓でその製剤を封栓する；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
［２３］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の条件１〜３を充足するゴム栓でその製剤を封栓する；
条件１）ゴム栓の材料がブチルゴムである；
条件２）ゴム栓がラミネートされている；
条件３）ゴム栓の水蒸気透過性が０．５７（ｇ／ｍ２・２４ｈ）未満である；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
［２４］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の定義によるゴム栓の脱水速度が３３％／ｈ以下であるゴム栓でその製剤を封栓する；
定義）ゴム栓に対して、１２１℃、３０分の滅菌処理を含水処理として実施し、１時間の乾燥処理を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾燥処理後のゴム栓の含水量／含水処理後のゴム栓の含水量×１００（％／時間）；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
［２５］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の条件１〜２を充足するゴム栓でその製剤を封栓する；
条件１）ゴム栓の材料がブチルゴムまたはポリイソブチレンである；
条件２）ゴム栓の密度が１．３ｇ／ｃｍ３未満である；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
［２６］
医療用容器がバイアルである、前記［１３］〜［２５］のいずれか１項に記載の抑制方法。
［２７］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、凍結乾燥製剤の品質を検査する方法であって、製剤中のＮ−ホルミルピぺリジンの存在を確認、及び／又は、存在量を定量する工程を含む、検査方法。
［２８］
以下の工程を含む、薬液の調製方法：
工程１）ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、凍結乾燥製剤に対して、溶媒を添加する工程；
工程２）医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が１〜５回である工程。
［２９］
以下の工程を含む、凍結乾燥製剤を溶媒で溶解して得られる薬液中のＮ−ホルミルピぺリジン含量を抑制する方法：
工程１）ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、同凍結乾燥製剤に対して、溶媒を添加する工程；
工程２）医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が１〜５回である工程。
［３０］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、６７．９μｇのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、塩化ナトリウムをその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、製造方法。
［３１］
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記［３０］に記載の製造方法。
［３２］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩と（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の賦形剤を含有し、添加物を含まない薬液を凍結乾燥する工程を含み、凍結乾燥製剤における凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮が抑制されていることを特徴とする、凍結乾燥製剤の製造方法：
（１）グリシン；
（２）グルタミン酸ナトリウム；
（３）トレハロース；
（４）精製白糖。
［３３］
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩、精製白糖、及び（１）〜（６）のうち少なくともいずれか１の添加物を含有する薬液を凍結乾燥する工程を含み、凍結乾燥製剤における凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮が抑制されていることを特徴とする、凍結乾燥製剤の製造方法：
（１）ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物；
（２）アスコルビン酸；
（３）酢酸ナトリウム又はその水和物；
（４）亜硫酸水素ナトリウム；
（５）ベンザルコニウム塩化物；
（６）メチオニン。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、ＮＦＰ含有量が低減されている、及び／又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている凍結乾燥製剤等が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、凍結乾燥製剤に含まれるポリソルベート８０含量（界面活性剤量（ｍｇ））と製造から２週間経過した後の製剤中のＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図示したものである。
【図２】図２は、製剤の封栓に用いたゴム栓の脱水速度（％／時間）と１週間保管後の製剤中のＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図示したものである。
【図３】図３は、製剤の封栓に用いたブチルゴム栓及びポリイソブチレン栓の密度（ｇ／ｃｍ３）と１週間保管後の製剤中のＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図示したものである。
【図４】図４は、製剤の封栓に用いたゴム栓の材料と１週間保管後の製剤中のＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図示したものである。
【図５】図５は、ゴム栓Ｎｏ．１サンプルの高速液体クロマトグラフィー結果を示す。溶出時間４．６８２分に認められるピークがＮＦＰ由来ピークである。
【図６】図６は、界面活性剤を含む凍結乾燥製剤の凍結乾燥ケーキを電子顕微鏡で撮影した結果である（撮影倍率は６０倍）。
【図７】図７は、界面活性剤を含まない凍結乾燥製剤の凍結乾燥ケーキを電子顕微鏡で撮影した結果である（撮影倍率は６０倍）。
【図８】図８は、界面活性剤を含む凍結乾燥製剤の凍結乾燥ケーキを電子顕微鏡で撮影した結果である（撮影倍率は３００倍）。上段はケーキの内側を撮影した写真であり、下段はケーキの表面を撮影した写真である。
【図９】図９は、界面活性剤を含まない凍結乾燥製剤の凍結乾燥ケーキを電子顕微鏡で撮影した結果である（撮影倍率は３００倍）。上段はケーキの内側を撮影した写真であり、下段はケーキの表面を撮影した写真である。
【図１０】図１０は、界面活性剤を含む凍結乾燥製剤の凍結乾燥ケーキを電子顕微鏡で撮影した結果である（撮影倍率は１０００倍）。上段はケーキの内側を撮影した写真であり、下段はケーキの表面を撮影した写真である。
【図１１】図１１は、界面活性剤を含まない凍結乾燥製剤の凍結乾燥ケーキを電子顕微鏡で撮影した結果である（撮影倍率は１０００倍）。上段はケーキの内側を撮影した写真であり、下段はケーキの表面を撮影した写真である。
【図１２】図１２は、非界面活性剤を含有する凍結乾燥製剤のＨＬＢと製造から２週間経過した後の製剤中のＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図示したものである。
【図１３】図１３は、様々な賦形剤・添加物を含有する凍結乾燥製剤（処方２１〜３１）を保存した後の製剤中のＮＦＰ含量を測定した結果を示す。グラフ下部に示された上段数字は製剤番号であり、下段数字はＮＦＰ含量（1バイアル中のＮＦＰ含量；μｇ）である。
【図１４】図１４は、様々な賦形剤・添加物を含有する凍結乾燥製剤（処方２５〜２８）を保存した後に、凍結乾燥製剤を撮影した写真である。各製剤は、ゴム栓で封栓され、バイアル容器に充填されている。写真において、「５」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方２５）を、「６」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方２６）を、「７」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方２７）を、「８」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方２８）をそれぞれ示す。
【図１５】図１５は、様々な賦形剤・添加物を含有するテリパラチド凍結乾燥製剤（処方３２〜４６）を保存した後の製剤中のＮＦＰ含量を測定した結果を示す。グラフ下部に示された上段数字は製剤番号であり、下段数字はＮＦＰ含量（１バイアル中のＮＦＰ含量；μｇ）である。
【図１６】図１６は、様々な賦形剤・添加物を含有するテリパラチド凍結乾燥製剤（処方３３、３９、４０、４１、４５）を保存した後に、凍結乾燥製剤を撮影した写真である。各製剤は、ゴム栓で封栓され、バイアル容器に充填されている。写真において、「２」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方３３）を、「８」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方３９）を、「９」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方４０）を、「１０」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方４１）を、「１４」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方４５）をそれぞれ示す。
【図１７】図１７は、様々な賦形剤・添加物を含有するテリパラチド凍結乾燥製剤を保存した後に、凍結乾燥製剤を撮影した写真である。各製剤は、ゴム栓で封栓され、バイアル容器に充填されている。写真において、「１」〜「１５」とマークされた製剤は、それぞれ、保存後の凍結乾燥製剤（処方３２〜４６）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
【００２５】
１．凍結乾燥製剤：
（１）薬効成分（成分１）：
本発明に係る有効成分は、特に限定されず、ヒトを含む哺乳動物などに対して、治療、予防、診断等に有効な成分であることができる。薬効成分の構造も特に限定されず、低分子化合物、ペプチド、タンパク質、核酸化合物、多糖類などであることができる。薬効成分は、ペプチド又はタンパク質であることが好ましく、生理活性ペプチド又は生理活性タンパク質であることがさらに好ましい。
【００２６】
生理活性ペプチド又は生理活性タンパク質として、トロンボモジュリン、インターロイキン、コロニー刺激因子、インターフェロン、腫瘍壊死因子、インシュリン、グルカゴン、パラサイロイドホルモン（ＰＴＨ）、テリパラチド又はその塩、ガストリン、セレクチンなどが例示される。中でも、トロンボモジュリン、パラサイロイドホルモン（ＰＴＨ）、及びこれらの誘導体が薬効成分として好ましい。
【００２７】
（１−１）トロンボモジュリン：
トロンボモジュリンは、トロンビンと特異的に結合しトロンビンの血液凝固活性を阻害すると同時にトロンビンのプロテインＣ活性化能を著しく促進する作用を有する物質として知られ、強力な血液凝固阻害作用を有することが知られている（特許文献５）。
【００２８】
本発明に係るトロンボモジュリンは、（１）トロンビンと選択的に結合し、（２）トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有することが好ましく、さらに、（３）トロンビンによる凝固時間を延長する作用を有し、（４）トロンビンによる血小板凝集を抑制する作用も有することがより好ましい。（１）〜（４）の作用に加えて、本発明に係るトロンボモジュリンは、（５）抗炎症作用を有することがさらに好ましい。（１）〜（５）から選ばれる任意の１以上の作用をトロンボモジュリン活性と呼ぶこともある。
【００２９】
トロンボモジュリンのトロンビンとの結合作用は、例えば、Thrombosis and Haemostasis 1993 70(3):418-422やThe Journal of Biological Chemistry 1989 264(9):4872-4876を初めとする各種の公知文献に記載の試験方法により確認できる。トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用は、例えば、特開昭６４−６２１９号公報を初めとする各種の公知文献に明確に記載された試験方法によりプロテインＣの活性化を促進する作用の活性量やその有無を容易に確認できるものである。また、トロンビンによる凝固時間を延長する作用、及び／又はトロンビンによる血小板凝集を抑制する作用についても同様に容易に確認できる。さらには、抗炎症作用についても、例えばBlood 2008 112:3361-3670、The Journal of Clinical Investigation 2005 115(5):1267-1274を初めとする各種の公知文献に記載の試験方法により確認できる。
【００３０】
本実施の形態におけるトロンボモジュリンとしては、トロンボモジュリン活性を有していれば特に限定されないが、界面活性剤の非存在下で水に可溶な可溶性トロンボモジュリンであることが好ましい。可溶性トロンボモジュリンの溶解性の好ましい例示としては、水、例えば注射用蒸留水に対して（トリトンＸ−１００やポリドカノール等の界面活性剤の非存在下、通常は中性付近にて）、１ｍｇ／ｍＬ以上、または１０ｍｇ／ｍＬ以上が挙げられ、好ましくは１５ｍｇ／ｍＬ以上、または１７ｍｇ／ｍＬ以上が挙げられ、さらに好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、２５ｍｇ／ｍＬ以上、または３０ｍｇ／ｍＬ以上が例示され、特に好ましくは６０ｍｇ／ｍＬ以上が挙げられ、場合によっては、８０ｍｇ／ｍＬ以上、または１００ｍｇ／ｍＬ以上がそれぞれ挙げられる。可溶性トロンボモジュリンが溶解し得たか否かを判断するに当たっては、溶解した後に、例えば白色光源の直下、約１０００ルクスの明るさの位置で、肉眼で観察した場合に、澄明であって、明らかに認められるような程度の不溶性物質を含まないことが端的な指標となるものと理解される。また、濾過して残渣の有無を確認することもできる。
【００３１】
本発明に係るトロンボモジュリンの分子量は限定されないが、１００，０００以下が好ましく、９０，０００以下がより好ましく、８０，０００以下がさらに好ましく、７０，０００以下が特に好ましい。また、トロンボモジュリンの分子量は、５０，０００以上がさらに好ましく、６０，０００以上が特に好ましい。
【００３２】
本発明に係る可溶性トロンボモジュリンの分子量は、タンパク質の分子量を測定する通常の方法で容易に測定が可能であるが、質量分析法にて測定することが好ましく、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ法で測定されることがより好ましい。可溶性トロンボモジュリンは、可溶性トロンボモジュリンをコードするＤＮＡをベクターにより宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞を培養することにより取得され、さらに、カラムクロマトグラフィー等により分画処理を行うことで、所望の分子量を有する可溶性トロンボモジュリンを取得することができる。
【００３３】
本発明に係るトロンボモジュリンは、ヒト型のトロンボモジュリンにおいてトロンボモジュリン活性の中心部位として知られている配列番号１の第１９〜１３２位のアミノ酸配列（以降、ヒトＴＲＭ１９−１３２と称することもある）を包含することが好ましい。また、本発明に係るトロンボモジュリンは、ヒトＴＲＭ１９−１３２において１つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加してなるアミノ酸配列であって、ヒトＴＲＭ１９−１３２に対して一定以上の相同性（例：５０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上など）を示すアミノ酸配列を含み、さらに、トロンボモジュリン活性を示す、トロンボモジュリン変異体であってもよい。
【００３４】
本発明に係るトロンボモジュリンは、以下のアミノ酸配列Ａ〜Ｃのいずれかの配列で示されるペプチドであって、さらに、トロンボモジュリン活性を示すペプチドであり得る。
配列Ａ：配列番号２で示されるアミノ酸配列。
配列Ｂ：配列番号２で示されるアミノ酸配列において１つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加してなるアミノ酸配列。
配列Ｃ：配列番号２で示されるアミノ酸配列に対して一定以上の相同性（例：５０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上など）を示すアミノ酸配列。
【００３５】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれるトロンボモジュリンの量は特に限定されないが、１２，８００活性単位（約２ｍｇ）のトロンボモジュリンを含有せしめることが好ましい。本発明の凍結乾燥製剤に含まれる１回投与あたりのトロンボモジュリンの量も特に限定されないが、例えば、点滴静脈内投与に用いる場合には、その上限として、１ｍｇ／ｋｇ以下が好ましく、中でも、０．５ｍｇ／ｋｇ以下、０．１ｍｇ／ｋｇ以下、０．０８ｍｇ／ｋｇ以下が特に好ましい。また、下限として、０．００５ｍｇ／ｋｇ以上、０．０１ｍｇ／ｋｇ以上、０．０２ｍｇ／ｋｇ以上が特に好ましい。本発明の点滴静脈内投与用凍結乾燥製剤に含まれるトロンボモジュリンの量として、０．０６ｍｇ／ｋｇを好ましく例示できる。体重が１００ｋｇを超える患者に投与する場合には、血液量が体重とは比例せず、体重に対する血液量が相対的に低下するという観点から、６ｍｇの固定用量で投与することが好ましい場合がある。
【００３６】
（１−２）テリパラチド又はその塩：
本発明において、ヒトＰＴＨ（１−３４）は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１−８４）のアミノ酸配列において、Ｎ末端側からみて第１番目から第３４番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。本発明において、テリパラチドは、フリー体のヒトＰＴＨ（１−３４）を意味する。テリパラチドは塩の形態であることもできる。
【００３７】
本発明に係るテリパラチドの塩としては、テリパラチドと１種又は２種以上の揮発性有機酸とによって形成される任意の塩が挙げられる。揮発性有機酸としては、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが例示される。フリー体のテリパラチドと揮発性有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。中でも、揮発性有機酸としては、酢酸が好ましい。即ち、本発明に係るテリパラチドの塩としては、テリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。
【００３８】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれるテリパラチド又はその塩の量は特に限定されないが、テリパラチドとして６３．３μｇ又はテリパラチド酢酸塩として６７．９μｇ含むことが好ましい。本発明の凍結乾燥製剤に含まれる１回投与当たりのテリパラチド又はその塩の量も特に限定されないが、テリパラチドとして５６．５μｇであることが好ましい。
【００３９】
（２）その他成分（成分２）：
本発明の凍結乾燥製剤には、上記薬効成分の他、薬理学的に又は生理学的に許容できる任意のその他成分を含有せしめることもできる。
【００４０】
本発明のその他成分として、例えば、１又は２種以上の賦形剤を挙げることができ、さらに、必要に応じて、１又は２種以上の、可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤、抗凝集剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）などの添加物を本発明の凍結乾燥製剤に含有せしめることが可能である。
【００４１】
（２−１）賦形剤、添加物：
本発明の凍結乾燥製剤に使用される賦形剤は、特に限定されないが、単独で又は添加物と組み合わされることによって、本発明の凍結乾燥製剤の保存過程における経時的なＮＦＰの増加が抑制され得る賦形剤であることが好ましい。
【００４２】
本発明の凍結乾燥製剤に使用される添加物も、特に限定されないが、単独で又は賦形剤や他の添加物と組み合わされることによって、本発明の凍結乾燥製剤における経時的なＮＦＰ増加が抑制され得る添加物であることが好ましい。また、本発明の凍結乾燥製剤に使用される添加物は、本発明の凍結乾燥製剤の品質や安全性等に対して悪影響を与えない、及び／又は、賦形剤や他の添加物と反応を起こさない／起こしにくい添加物であることが好ましい。好ましくない反応として、凍結乾燥製剤の製造直後又はその保存後に観察され得るケーキの崩潰又は収縮を挙げることができる。ケーキは、多孔性の乾燥した「凍結乾燥ケーキ（lyo cake）」と称されることもある。ケーキが崩潰又は収縮すると、その溶解（再構成）が困難又は不可能となるため、ケーキの崩潰又は収縮は好ましくない。
【００４３】
本発明の凍結乾燥製剤に使用される賦形剤や添加剤は、１種類の賦形剤や添加剤に限定されず、２種以上の賦形剤や添加剤であることができる。
【００４４】
賦形剤として、例えば、糖アルコール（マンニトール、イノシトール、ソルビトールなど）、単糖類（グルコース、フルクトースなど）、二糖類（マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロースなど）、アミノ酸（グリシン、グルタミン酸又はその塩、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン又はその塩酸塩、アルギニン又はその塩酸塩など）、セルロース類（エチルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸カルシウムやクエン酸ニナトリウムなど）、塩化ナトリウム、などを挙げることができる。ここで、アミノ酸は、Ｄ体でもＬ体でもよいが、Ｌ体が好ましい。また、ここで、糖アルコールは、Ｄ体でもＬ体でもよいが、Ｄ体が好ましい。これらは水和物であってもよい。
【００４５】
賦形剤として、中でも、イノシトール、グリシン、グルタミン酸ナトリウム、マルトース又はその水和物、マンニトール、乳糖又はその水和物、トレハロース又はその水和物、アルギニン塩酸塩、及び、スクロース（例：精製白糖）を好ましく挙げることができ、グリシン、グルタミン酸ナトリウム、トレハロース又はその水和物、アルギニン塩酸塩、及び、スクロース（例：精製白糖）、をさらに好ましく挙げることができる。
【００４６】
添加物として、例えば、アミノ酸又はその塩（例：ヒスチジン、システイン、メチオニン、又はこれらの塩）、糖アルコール（例：マンニトール、イノシトール、ソルビトール）、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸ナトリウム、α―チオグリセリン、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トロメタモール、リン酸二水素ナトリウム、酒石酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物、界面活性剤などを挙げることができる。ここで、アミノ酸は、Ｄ体でもＬ体でもよいが、Ｌ体が好ましい。また、ここで、糖アルコールは、Ｄ体でもＬ体でもよいが、Ｄ体が好ましい。これらは水和物であってもよい。
【００４７】
（２−２）グリシン：
賦形剤としてグリシンを使用する場合、さらに、添加物として、１又は２種以上の極性アミノ酸を製剤に含有せしめることが好ましく、極性アミノ酸として、例えば、ヒスチジン、システイン、又はそれらの塩酸塩或いはそれらの水和物を挙げることができる。ここで、極性アミノ酸は、Ｄ体でもＬ体でもよいが、Ｌ体が好ましい。保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてグリシンを使用する場合、添加物を含まない態様も好ましい。
【００４８】
（２−３）グルタミン酸又はその塩：
賦形剤としてグルタミン酸又はその塩を使用する場合、さらに、添加物として、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸ナトリウムから選ばれる１又は２種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。あるいは、別の態様として、賦形剤としてグルタミン酸又はその塩を使用し、添加物を使用しない製剤を好ましく挙げることもできる。
【００４９】
（２−４）マルトース又はその水和物：
保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてマルトース又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、α―チオグリセリン、リン酸及びリン酸二水素ナトリウムから選ばれる１又は２種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。
【００５０】
（２−５）マンニトール：
保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてマンニトールを使用する場合、さらに、添加物として、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール及びメチオニンから選ばれる１又は２種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。ここで、メチオニンは、Ｄ体でもＬ体でもよいが、Ｌ体が好ましい。
【００５１】
（２−６）乳糖又はその水和物：
保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤として乳糖又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、リン酸二水素ナトリウム、酒石酸及びチオグリコール酸ナトリウムから選ばれる１又は２種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。
【００５２】
（２−７）トレハロース又はその水和物：
製剤におけるＮＦＰの経時的増加を抑制する目的において、賦形剤としてトレハロース又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、Ｄ―ソルビトール及び／又は亜硫酸水素ナトリウムを製剤に含有せしめることが好ましい。保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてトレハロース又はその水和物を使用する場合、添加物を含まない態様が好ましい。
【００５３】
（２−８）アルギニン又はその塩酸塩：
賦形剤としてアルギニン又はその塩酸塩を使用する場合、ベンザルコニウム又はその塩化物、及び／又は、界面活性剤を製剤に含有せしめることが好ましい。また、保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてアルギニン又はその塩酸塩を使用する場合、添加剤を含まない態様も好ましく例示できる。
【００５４】
（２−９）スクロース（例：精製白糖）：
製剤におけるＮＦＰの経時的増加を抑制する目的において、賦形剤としてスクロース（例：精製白糖）を使用する場合、さらに、添加物として、コハク酸、酢酸ナトリウム又はその水和物、Ｄ―ソルビトール、及び塩化ナトリウムから選ばれる１又は２種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。
【００５５】
保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてスクロース（例：精製白糖）を使用する場合、さらに、添加物として、コハク酸やＤ―ソルビトールといった添加物を製剤に含有せしめることは好ましくなく、１）ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物、２）アスコルビン酸、３）酢酸ナトリウム又はその水和物、４）亜硫酸水素ナトリウム、５）ベンザルコニウム又はその塩化物、及び６）メチオニンから選ばれる１以上の添加物を製剤に含有せしめることが好ましい。ここで、メチオニン及びヒスチジンは、それぞれ、Ｄ体でもＬ体でもよいが、Ｌ体が好ましい。
【００５６】
保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてスクロース（例：精製白糖）を使用する場合、添加物を製剤に含ませない態様も好ましく例示できる。
【００５７】
（２−１０）薬効成分がトロンボモジュリンである場合の賦形剤、添加物：
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、トロンボモジュリンである場合、その製剤に含ませる賦形剤は特に限定されないが、１又は２種以上のアミノ酸が好ましく、中でも、グルタミン又はその塩酸塩、及び／又は、アルギニン又はその塩酸塩であることが好ましく、アルギニン又はその塩酸塩であることが最も好ましい。
【００５８】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、トロンボモジュリンである場合、製剤に含ませる添加物は特に限定されないが、溶解補助や抗凝集の観点においても、界面活性剤を含ませることが好ましい。
【００５９】
（２−１１）薬効成分がテリパラチド又はその塩である場合の賦形剤、添加物：
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、テリパラチド又はその塩である場合、その製剤に含ませる賦形剤は特に限定されないが、グリシン、グルタミン酸又はその塩、トレハロース又はその水和物、アルギニン又はその塩酸塩、及び、スクロース（例：精製白糖）から選ばれる１又は２種以上の賦形剤であることが好ましく、中でも、グルタミン酸又はその塩、又は、スクロース（例：精製白糖）であることがより好ましい。グルタミン酸又はその塩として、グルタミン酸ナトリウムが好適に例示され得る。
【００６０】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、テリパラチド又はその塩である場合、製剤に含ませる添加物は特に限定されないが、製剤におけるＮＦＰの経時的増加を抑制する目的においては、コハク酸、酢酸ナトリウム水和物、ソルビトール、及び、塩化ナトリウムから選ばれる１又は２種以上の添加物を製剤に含有せしめることが好ましく、保存時の凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮を抑制する目的においては、１）ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物、２）アスコルビン酸、３）酢酸ナトリウム又はその水和物、４）亜硫酸水素ナトリウム、５）ベンザルコニウム又はその塩化物、６）メチオニンから選ばれる１以上の添加物を製剤に含有せしめることが好ましい。
【００６１】
（２−１２）賦形剤や添加物の含量：
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる賦形剤や添加物の含量は特に限定されず、例えば、薬効成分の大きさや物性、医療用容器などに応じて、設計し得る。
【００６２】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、テリパラチド又はその塩である場合、添加物の含量は、凍結乾燥製剤の質量（ここでは、ゴム栓、バイアルやアンプルなどの医療用容器及び包装類の質量は除く）に対して、１０倍量以下であり得、中でも、５．０倍以下、等倍以下、又は０．５倍以下であることが好ましく、また、０．００１倍以上であり得、中でも、０．００５倍以上、又は０．０１倍以上であることが好ましい。
【００６３】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、テリパラチド又はその塩である場合、添加物の含量は、凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分（成分１）の質量に対して、１０００倍量以下であり得、中でも、１００倍以下、５０倍以下又は１０倍以下であることが好ましく、また、０．１倍以上であり得、中でも、０．５倍以上、又は１倍以上であることが好ましい。
【００６４】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、テリパラチド又はその塩である場合、添加物の含量は、例えば、１００ｍｇ以下であり得、中でも、５０ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、又は５ｍｇ以下であることが好ましく、また、０．０１ｍｇ以上であり得、中でも、０．０５ｍｇ以上、０．０８ｍｇ以上、又は０．１ｍｇ以上であることが好ましい。
【００６５】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、トロンボモジュリンである場合、添加物の含量は、凍結乾燥製剤の質量（ここでは、ゴム栓、バイアルやアンプルなどの医療用容器及び包装類の質量は除く）に対して、等量以下であり得、中でも、０．５倍以下、０．１倍以下、０．０５倍以下、０．０１倍以下、又は、０．００５倍以下であることが好ましく、また、０．０００１倍以上、０．０００５倍以上、０．００１倍以上、又は、０．００２倍以上であることが好ましい。本発明の凍結乾燥製剤の質量と同凍結乾燥製剤に含まれる界面活性剤量の質量の比は、例えば、１：０．００１〜０．０５であることが好ましい。
【００６６】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、トロンボモジュリンである場合、添加物の含量は、凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分（成分１）の質量に対して、０．５倍量以下であり得、中でも、０．１倍以下、０．０５倍以下、又は、０．０２倍以下であることが好ましく、また、０．００１倍以上、０．００５倍以上、又は、０．０１倍以上であることが好ましい。本発明の薬効成分（成分１）の質量と界面活性剤の質量の比は、例えば、１：０．０１〜０．２であることが好ましい。
【００６７】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、テリパラチド又はその塩である場合、賦形剤の含量は、１ｍｇ以上であり得、中でも、５ｍｇ以上、又は１０ｍｇ以上であることが好ましく、また、１００ｍｇ以下であり得、中でも、５０ｍｇ以下、又は２０ｍｇ以下であることが好ましい。
【００６８】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、トロンボモジュリンである場合、賦形剤の含量は、１ｍｇ以上であり得、中でも、１０ｍｇ以上、又は２０ｍｇ以上であることが好ましく、また、１００ｍｇ以下であり得、中でも、８０ｍｇ以下、又は５０ｍｇ以下であることが好ましい。
【００６９】
（２−１３）界面活性剤：
界面活性剤は、イオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤に大別でき、イオン性界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、及び、両性界面活性剤に分類され得る。本発明の凍結乾燥製剤に含ませる界面活性剤として、陰イオン界面活性剤及び非イオン性界面活性剤が好ましく例示される。
【００７０】
非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレン（以降、ＰＯＥと称することもある）−ポリオキシプロピレン（以降、ＰＯＰと称することもある）ブロック共重合体、ＰＯＥ−ＰＯＰブロック共重合体付加物、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどを挙げることができる。
【００７１】
陰イオン界面活性剤として、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ＰＯＥアルキルエーテルリン酸塩、脂肪酸又はその塩を挙げることができ、それぞれ、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウム、ウルソデスオキシコール酸を好ましく例示できる。
【００７２】
非イオン性界面活性剤として、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、中でも、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が適する。なお、ポリソルベート８０は日本薬局方に、ポリソルベート２０、４０、６０、６５は医薬品添加剤規格に記載されている物質であり、これらはいずれも医薬品添加剤として汎用されている。
【００７３】
また、非イオン性界面活性剤として、ＰＯＥ硬化ヒマシ油が好ましく、中でも、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油（例えばＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−２０（登録商標）等）、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（例えばＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−４０（登録商標）等）、ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油（例えばＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−５０（登録商標）等）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（例えばＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０（登録商標）等）、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油が適する。
【００７４】
あるいは、ＨＬＢ（Hydrophilic-Lipophilic Balance）値が、以下のグリフィン法の式に従って、１０．５以上である非イオン性界面活性剤が好適であり、中でも、１１以上、又は、１４以上である非イオン性界面活性剤が好ましい。ＨＬＢの上限は２０以下であれば特に限定されないが、中でも、１９以下、１８以下、又は、１７以下である非イオン性界面活性剤が好ましい。
【数１】
2019220654.tif 000004
【００７５】
また、ＨＬＢ値が、以下のデイビス法の式に従って、５以上である陰イオン性界面活性剤が好適であり、中でも、１０以上、２０以上、３０以上、又は、３５以上である陰イオン性界面活性剤が好ましい。ＨＬＢの上限は４０以下であれば特に限定されない。
【数２】
2019220654.tif 000005
（ドデシル硫酸ナトリウムを４０、オレイン酸を１とする基準で親水性・親油性のバランスを求める式）
【００７６】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる界面活性剤の量は特に限定されないが、凍結乾燥製剤の質量（ここでは、ゴム栓、バイアルやアンプルなどの医療用容器及び包装類の質量は除く）に対して、等量以下であり得、中でも、０．５倍以下、０．１倍以下、０．０５倍以下、０．０１倍以下、又は、０．００５倍以下であることが好ましく、また、０．０００１倍以上、０．０００５倍以上、０．００１倍以上、又は、０．００２倍以上であることが好ましい。本発明の凍結乾燥製剤の質量と同凍結乾燥製剤に含まれる界面活性剤量の質量の比は、例えば、１：０．００１〜０．０５であることが好ましい。
【００７７】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる界面活性剤の量は特に限定されないが、凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分（成分１）の質量に対して、０．５倍量以下であり得、中でも、０．１倍以下、０．０５倍以下、又は、０．０２倍以下であることが好ましく、また、０．００１倍以上、０．００５倍以上、又は、０．０１倍以上であることが好ましい。本発明の薬効成分（成分１）の質量と界面活性剤の質量の比は、例えば、１：０．０１〜０．２であることが好ましい。
【００７８】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる界面活性剤の量は特に限定されないが、例えば、０．００３ｍｇ以上、０．０１ｍｇ以上、０．０３ｍｇ以上、０．１ｍｇ以上、０．１１ｍｇ以上、０．１２ｍｇ以上、０．１３ｍｇ以上又は１．０ｍｇ以上であることができ、中でも、０．１ｍｇ以上であることが好ましく、０．１〜１．０ｍｇであり得る。
【００７９】
本発明の凍結乾燥製剤への界面活性剤の含ませ方については特に限定されないが、凍結乾燥処理に供される成分１等を含む溶液に予め界面活性剤も溶解せしめる態様が好ましい。すなわち、界面活性剤を他の成分と一緒に溶液の中に含ませておき、同溶液を凍結乾燥して、本発明の凍結乾燥製剤を製造することが好ましい。
【００８０】
（３）ゴム栓：
本発明の凍結乾燥製剤は、ゴム栓で封栓されていることが好ましい。ここで封栓は当業者にとって容易に理解され得、凍結乾燥製剤が充填されている容器の口を密閉することを意味する（特許文献６など参照）。
【００８１】
本発明に係るゴム栓の材料は特に限定されず、例えば、ブチルゴム、塩素化ブチルゴム、臭素化ブチルゴム、ジビニルベンゼン三元共重合ブチルゴム等のブチル系ゴム、ポリイソプレンゴム（高〜低シス１，４結合）、ポリブタジエンゴム（高〜低シス１，４結合）、スチレン−ブタジエン共重合ゴム等の共役ジエン系ゴム、エチレン−プロピレン−ジエン三元共重合ゴム（ＥＰＤＭ）等が挙げられる。
【００８２】
本発明の凍結乾燥製剤に使用するゴム栓は、製剤の保存中に経時的なＮＦＰの増加が観察されない、又は観察されるがその増加が他のゴム栓を使用した場合の経時的なＮＦＰの増加と比較して抑制されているゴム栓であることが好ましい。
【００８３】
ここで、本発明に係るゴム栓として、材料がハロゲン化ブチルゴムであるゴム栓を好ましく例示でき、中でも、塩素化ブチルゴムや臭素化ブチルゴムがより適する。このようなゴム栓で封栓されている凍結乾燥製剤においては、同製剤におけるＮＦＰ量の経時的な増加が抑制される。
【００８４】
また、本発明に係るゴム栓は、脱水速度が低いゴム栓であり得て、例えば、脱水速度が低く、ブチルゴムを材料とする、ゴム栓が好ましい。ゴム栓の脱水速度は、例えば、被検対象のゴム栓を高湿度又は高湿・高温の環境に所定の期間に渡って置くことで含水処理を実施し、その後、所定時間乾燥処理を実施し、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度を自体公知の方法によって測定することで知り得る。このようなゴム栓で封栓されている凍結乾燥製剤においては、同製剤におけるＮＦＰ量の経時的な増加が抑制される。
【００８５】
例えば、含水処理を１２１℃、３０分の滅菌処理とし、１時間の乾燥処理を実施した後、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度（乾燥処理後のゴム栓の含水量／滅菌処理後のゴム栓の含水量×１００（％／時間））を脱水速度として、カールフィッシャー滴定法によって測定することができる。
【００８６】
より具体的には、高湿度又は高湿・高温に係る滅菌処理の直後の含水量が５．３２ｍｇ／ゴム栓であり、１時間の乾燥処理後の含水量が１．９２ｍｇ／ゴム栓であった場合、単一ゴム栓の脱水速度は、１．９２／５．３２×１００（％／時間）、すなわち、約３６（％／時間）となる。あるいは、高湿度又は高湿・高温に係る滅菌処理の直後の含水量が２．５４ｍｇ／ゴム栓であり、１時間の乾燥処理後の含水量が０．８３ｍｇ／ゴム栓であった場合、単一のゴム栓の脱水速度は、０．８３／２．５４×１００（％／時間）、すなわち、約３３（％／時間）となる。
【００８７】
含水処理を１２１℃、３０分の滅菌処理とし、１時間の乾燥処理を実施した後、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度を算出する場合、ゴム栓の脱水速度は３３（％／時間）未満であることができ、中でも、３２（％／時間）以下、３１（％／時間）以下、又は、３０（％／時間）以下であることが好ましい。
【００８８】
また、本発明に係るゴム栓は、密度が低いブチルゴムまたはポリイソブチレンを材料とするゴム栓が好ましい。密度は、例えばＪＩＳＫ６２６８試験法（日本工業規格で定められる、加硫ゴムの密度測定法）によって測定され得る。密度は１．３（ｇ／ｃｍ３）未満であることができ、中でも、１．２（ｇ／ｃｍ３）以下、１．１（ｇ／ｃｍ３）以下、又は、１．０（ｇ／ｃｍ３）以下であることが好ましい。密度の下限は特に制限されないが、例えば、０．５（ｇ／ｃｍ３）以上であることができ、中でも、０．７（ｇ／ｃｍ３）以上、又は、０．９（ｇ／ｃｍ３）以上であることが好ましい。このようなゴム栓で封栓されている凍結乾燥製剤においては、同製剤におけるＮＦＰ量の経時的な増加が抑制される。
【００８９】
あるいは、本発明に係るゴム栓は、水蒸気透過性が低い、ブチルゴムを材料とする、天面が（例えばポリテトラフルオロエチレン(PTFE)等の材料により）ラミネートされている、ゴム栓であり得る。水蒸気透過性は、例えば、ＪＩＳＺ０２０８試験法（通称、カップ法と呼ばれる場合もある；非特許文献１）によって測定され得る。水蒸気透過性は、０．５７（ｇ／ｍ２・２４ｈ）未満であることができ、中でも、０．４６（ｇ／ｍ２・２４ｈ）以下、０．４以下、０．３３（ｇ／ｍ２・２４ｈ）以下、０．３（ｇ／ｍ２・２４ｈ）以下、０．１（ｇ／ｍ２・２４ｈ）以下、０．０５（ｇ／ｍ２・２４ｈ）以下、又は、０．０４（ｇ／ｍ２・２４ｈ）以下であることが好ましい。このようなゴム栓で封栓されている凍結乾燥製剤においては、同製剤におけるＮＦＰ量の経時的な増加が抑制される。
【００９０】
本発明に係るゴム栓の材料がブチルゴムである、医療用容器に充填されている、本発明の凍結乾燥製剤には、製剤を保存した際に同製剤中のＮＦＰの経時的増加を抑制することができる、１又は２種以上の賦形剤及び／添加剤を含有せしめることが好ましい。中でも、材料がブチルゴムであって、ゴム栓が以下の条件１〜３の少なくともいずれかの条件を満たすゴム栓の場合には、前記の賦形剤及び／添加剤の使用がより好ましい。
【００９１】
・条件１：ラミネートされていない、又は、ゴム栓の水蒸気透過性が０．５７（ｇ／ｍ２・２４ｈ）以上である。
・条件２：ゴム栓の脱水速度が３３％／ｈを超過する（ただし、ここで脱水速度とは、ゴム栓に対して、１２１℃、３０分の滅菌処理を含水処理として実施し、１時間の乾燥処理を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾燥処理後のゴム栓の含水量／含水処理後のゴム栓の含水量×１００（％／時間））。
・条件３：ゴム栓の密度が１．３ｇ／ｃｍ３以上である。
【００９２】
（４）医療用容器：
本発明の凍結乾燥製剤は、医療用容器に充填されていることが好ましい。医療用容器は特に限定されないが、輸液バック、シリンジ、バイアル、アンプルなどが好適であり、中でもバイアルが好ましい。医療用容器の材質は特に限定されず、例えば、ガラス製やプラスチック製であり得る。
【００９３】
本発明の凍結乾燥製剤をヒト治療、予防又は診断用に使用する場合には、本発明の凍結乾燥製剤は滅菌処理されていることが好ましい。滅菌処理法は特に限定されず、例えば、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）法などが例示される。また、所望によって、本発明の凍結乾燥製剤（具体的には、凍結乾燥される前の凍結乾燥製剤に対応する薬液）を医療用容器に充填する際に、防塵フィルター等で濾過し得る。
【００９４】
医療用容器がバイアルである場合、薬液をバイアルに分注し、凍結乾燥処理後にその開口部をゴム栓で封栓することができ、さらに加えて、アルミニウム製のキャップ等を用いて密封し、本発明の凍結乾燥製剤を製造し得る。
【００９５】
（５）ＮＦＰ含量：
本発明の凍結乾燥製剤は、その製造時に、又は、その保存期間に亘って、或いは、その保存後の使用時に、ＮＦＰ含量が低減されている製剤であることが好ましい。
【００９６】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれるＮＦＰ量は特に制限されないが、１日当たりに投与される本発明の凍結乾燥製剤に含まれるＮＦＰ量が、例えば、１〜１０μｇとなるように低減されていることが好ましい。
【００９７】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれるＮＦＰ量は特に制限されないが、本発明の凍結乾燥製剤の質量（ここでは、ゴム栓、バイアルやアンプルなどの医療用容器及び包装類の質量は除く）に対して、２×１０−３％以下であり得、１×１０−３％以下、５×１０−４％以下、３×１０−４％以下、又は２×１０−４％以下であることが好ましい。
【００９８】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれるＮＦＰ量は特に制限されないが、本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分（成分１）の質量に対して、２×１０−２％以下であり得、１×１０−２％以下、８×１０−３％以下、５×１０−３％以下、３×１０−３％以下又は２×１０−３％以下であることが好ましい。
【００９９】
本発明の凍結乾燥製剤に含まれるＮＦＰ量は特に限定されないが、例えば、２０μｇ以下で有り得、中でも、１０μｇ以下、８μｇ以下、５μｇ以下、１μｇ以下、０．５μｇ以下、０．２μｇ以下、０．１５μｇ以下、０．１２μｇ以下、０．１μｇ以下、０．０８μｇ以下、０．０７μｇ以下、０．０５μｇ以下、０．０２μｇ以下又は０．０１μｇ以下であることが好ましい。むろん、本発明の凍結乾燥製剤にＮＦＰが全く含まれない態様が最も好ましい。
【０１００】
製剤中のＮＦＰは、高速液体クロマトグラフィーや質量分析法などによって、検出又は定量し得る。
【０１０１】
（６）凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の抑制：
本発明の凍結乾燥製剤は、その製造時に、又は、その保存期間に亘って、或いは、その保存後の使用時に、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている製剤であることが好ましい。
【０１０２】
凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮については、凍結乾燥ケーキの外観を観察することによって、その有無や程度を容易に判断することができる。
【０１０３】
凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮を抑制するために、本発明の凍結乾燥製剤に使用する賦形剤や添加剤を適宜選択することが好ましい。
【０１０４】
トレハロース又はその水和物を賦形剤として用いる場合、ソルビトールや亜硫酸水素ナトリウムを添加物として一緒に用いない態様が好ましく、薬効成分がテリパラチド又はその塩の場合には、添加物を一切含有せしめない態様がさらに好ましい。
【０１０５】
亜硫酸水素ナトリウムを添加物として用いる場合、賦形剤としてトレハロース又はその水和物を一緒に用いないことが好ましく、薬効成分がテリパラチド又はその塩の場合には、賦形剤としてシュークロース（例：精製白糖）を用いる態様がさらに好ましい。
【０１０６】
コハク酸を添加物として用いる場合、賦形剤としてシュークロース（例：精製白糖）を用いない態様が好ましく、賦形剤としてグルタミン酸ナトリウムを用いる態様がさらに好ましい。コハク酸を添加物として、さらに、賦形剤としてグルタミン酸ナトリウムを用いる場合、添加物としてアスコルビン酸や酢酸ナトリウム水和物をさらに製剤に含有せしめる態様がより好ましい。
【０１０７】
賦形剤としてシュークロース（例：精製白糖）を用いる場合、添加物して、システイン、その塩、それらの水和物、コハク酸及びソルビトールを用いない態様が好ましく、１）ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物、２）アスコルビン酸、３）酢酸ナトリウム又はその水和物、４）亜硫酸水素ナトリウム、５）ベンザルコニウム、及び６）メチオニンから選ばれる１以上の添加物を製剤に含有せしめることが好ましい。
【０１０８】
特許文献７において、シュークロースやマンニトールなど糖類を用いたほぼ全ての製剤において凍結乾燥ケーキの収縮が観察されなかったことが報告されている。一方、本願の凍結乾燥製剤においては、シュークロースやトレハロース（又はその水和物）を賦形剤として用いる場合、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の抑制の観点において、特異的な添加物の選択又は添加物の不使用が好ましい。
【０１０９】
特許文献８において、製剤中の塩化ナトリウムを別の塩である塩化カリウムに置換することで、凍結乾燥ケーキが収縮することが開示されている。方、本願の凍結乾燥製剤においては、ヒスチジン塩酸塩、酢酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及びベンザルコニウム塩化物といった塩を用いた場合は、いずれも、目視による外観上、凍結乾燥ケーキの収縮は観察されなかった。
【０１１０】
凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の抑制の目的で、シュークロースやトレハロース（又はその水和物）などの賦形剤に対して添加物を製剤に含有せしめる場合、シュークロースやトレハロース（又はその水和物）などの賦形剤と添加物の量比は、１：０．００５〜０．２であることが好ましい。すなわち、シュークロースやトレハロース（又はその水和物）などの賦形剤量の約０．５〜２０％程度の添加物を製剤に含有せしめることが好ましい。また、製剤中の添加物の質量は、０．０５〜２．０ｍｇとすることが好ましい。
【０１１１】
特許文献７において、製剤中の糖類に対して製剤中の塩化ナトリウムの含有量を重量比で２５％以上とすると、凍結乾燥後のケーキに収縮が認められている。一方、本願の凍結乾燥製剤においては、賦形剤であるシュークロースに対して添加物であるコハク酸を質量比で５％程度とすることでも、ケーキに収縮が観察されている。したがって、前記の賦形剤量と添加物の質量比を成立させた場合においても、シュークロースやトレハロース（又はその水和物）を賦形剤として用いる場合、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の抑制の観点において、特異的な添加物の選択が好ましい。
【０１１２】
（７）使用：
本発明の凍結乾燥製剤は、注射用水、ブドウ糖注射液、又は生理的食塩水等をもって用時溶解されてから使用（ヒトを含む哺乳動物に対する治療、予防、診断）される凍結乾燥製剤であることができる。
【０１１３】
溶解された凍結乾燥製剤（薬液）をヒトに投与する場合、非経口投与されることができ、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、又は、皮下投与され得る。静脈内投与の場合、一度の所望の量を投与する方法（静脈内急速投与）または点滴静脈投与することができる。
【０１１４】
２．ＮＦＰ量の経時的な増加を抑制する方法：
本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、同製剤の封栓に用いられているゴム栓の材料がハロゲン化ブチルゴムである。本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、製剤の封栓に用いられているゴム栓の脱水速度が一定の閾値以下である。本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、製剤の封栓に用いられているゴム栓の密度が一定の閾値以下であり、その材料がブチルゴムまたはポリイソブチレンである。本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、製剤の封栓に用いられているゴム栓の水蒸気透過性が一定の閾値以下であり、ゴム栓がラミネート（天面、足部、又はその両方）され、その材料がブチルゴムである。
【０１１５】
これらの凍結乾燥製剤においては、同製剤におけるＮＦＰ量の経時的な増加が抑制され得る。
【０１１６】
本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、前記に通りに例示された特定の賦形剤や添加剤を含有する。これらの凍結乾燥製剤においても、同製剤におけるＮＦＰ量の経時的な増加が抑制され得る。
【０１１７】
ここで、経時的な増加の抑制とは、前記のゴム栓又は特定の賦形剤や添加剤を使用しない凍結乾燥製剤におけるＮＦＰ含量の経時的な増加と比較して、ＮＦＰ量含量の経時的な増加が緩やかである、ＮＦＰ量含量が経時的に変化しない、又はＮＦＰ量含量が経時的に減少することを意味する。ここで、時間的なスケールも特に限定されないが、例えば、室温〜８０℃程度の下、数日〜数か月程度に渡って保存した際の経時的な増加の抑制であり得る。
【０１１８】
本発明の凍結乾燥製剤におけるＮＦＰ含量の経時的な増加の抑制を目的として、特定の賦形剤や添加物を製剤に含有せしめる方法は特に限定されないが、同製剤の製造工程の１つである凍結乾燥工程前に製剤に含有せしめる（例：薬効成分、賦形剤、及び添加剤を含有する水溶液を調製し、同水溶液をろ過等の前処理を行った後に、医療用容器に同水溶液を充填する）ことが好ましい。
【０１１９】
凍結乾燥製剤におけるＮＦＰの存在及び／又はＮＦＰ含量は、高速液体クロマトグラフィーなど自体公知の方法によりそれぞれ確認及び定量し得る。高速液体クロマトグラフィーの条件は、例えば、以下の通りである。
【０１２０】
（１）検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１４ｎｍ）。
（２）カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填（ワイエムシィ社製のＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ、又は同等品）。
（３）カラム温度：４０℃付近の一定温度。
（４）移動相：
移動相Ａ： 水１０００ｍＬに酢酸（１００）を１ｍＬ加えて調製する。
移動相Ｂ： アセトニトリル１０００ｍＬに酢酸（１００）を１ｍＬ加えて調製する。
（５）移動相の送液：
移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を８１：１９に設定する。
（６）流量：ＮＦＰの保持時間が約４．５分になるように調整する。
（７）検出時間：ＮＦＰの保持時間の約２倍の時間。
【０１２１】
凍結乾燥製剤を適切な溶媒によって溶解させることで高速液体クロマトグラフィーに供与する試料を調製することができるが、この調製方法も特に制限されない。例えば、生理的食塩水で凍結乾燥製剤を溶解して得た溶液を高速液体クロマトグラフィーに供与する試料とすることができる。
【０１２２】
凍結乾燥製剤におけるＮＦＰ含量の経時的な増加のメカニズムは明らかではない。ただし、発明者は、本発明の凍結乾燥製剤を保存又は静置等する期間において、その封栓に用いられるゴム栓から徐々にＮＦＰが製剤表面又はその内部（例；ケーク内部など）に移行することによって、製剤中のＮＦＰ含量が経時的に増加する可能性を考慮している。
【０１２３】
すなわち、ハロゲン化ブチルゴムを材料とするゴム栓、脱水速度が一定の閾値以下であるゴム栓、又は、ゴム栓の密度が一定の閾値以下であり、その材料がブチルゴムまたはポリイソブチレンであるゴム栓、あるいは、ゴム栓の水蒸気透過性が一定の閾値以下であり、ラミネートされ、その材料がブチルゴムであるゴム栓を用いて封栓された凍結乾燥製剤は、例えば、これらのゴム栓と物性が異なり、材質がブチルゴムのゴム栓を用いて封栓された凍結乾燥製剤と比較して、製剤を保存又は静置等している期間に渡って、ゴム栓から凍結乾燥製剤に移行するＮＦＰが抑制され得ると発明者は考えている。
【０１２４】
凍結乾燥製剤に特定の賦形剤や添加物を含有せしめることで、凍結乾燥製剤におけるＮＦＰ含量の経時的な増加の抑制がなされるメカニズムも明らかではないが、１つの理論として、何らかの相互作用（例：凍結乾燥ケーキ内部における化学的相互作用）や凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の機序である可能性を発明者は考慮している。
【０１２５】
３．凍結乾燥製剤の保存方法：
本発明の一態様として、ゴム栓で封栓されている凍結乾燥製剤の保存方法であって、凍結乾燥製剤におけるＮＦＰ量の経時的な増加が抑制されている保存方法が提供される。
【０１２６】
ＮＦＰ量の経時的な増加の抑制は、先述の通り、封栓に用いるゴム栓や凍結乾燥製剤に含有せしめる界面活性剤を特定のゴム栓（例：特定の物性を有するゴム栓、特定の材料で製造されたゴム栓）や界面活性剤とすることで実施し得る。
【０１２７】
保存条件は特に制限されず、室温又は冷蔵下で保存し得るが、冷蔵が好ましい。保存期間も特に制限されず、１ヵ月、３ヵ月、６ヶ月、１２ヵ月、１８ヵ月、又は、２４ヵ月間にわたる保存期間が例示される。
【０１２８】
４．凍結乾燥製剤の品質検査方法：
不溶性異物ならびに微粒子の大きさ及び個数の観点から注射剤の品質が試験されることが知られている（特許文献１）。
【０１２９】
本発明の一態様として、本発明の凍結乾燥製剤の品質を検査する方法であって、製剤中のＮＦＰの存在を確認、及び／又は、存在量を定量する工程を含む、検査方法が提供される。
【０１３０】
ＮＦＰの存在の確認等は、本発明の凍結乾燥製剤に由来する試料を高速液体クロマトグラフィーに供与することで実施可能である。本発明の品質検査方法は、凍結乾燥製剤が長期に亘って保存された際、その保存による製剤の品質劣化の有無や程度を検査する目的などで有用に使用され得る。
【０１３１】
５．薬液の調製方法：
本発明の一態様として、以下の工程を含む薬液の調製方法が提供される。
１）本発明の凍結乾燥製剤（ここで、凍結乾燥製剤は医療用容器に充填されている）に溶媒を添加する工程。
２）凍結乾燥製剤を充填する医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が２〜４回である工程。
【０１３２】
ここで使用する溶媒は特に限定されず、例えば、注射用水や生理食塩液であり得る。また、ここで医療用容器も特に限定されず、輸液バック、シリンジ、バイアル、アンプルなどを好適に使用し得る。
【０１３３】
捻転の具体的態様は特に制限されず、例えば、手で医療用容器をつかみ、肘をほぼ固定して手首を時計まわり又は反時計まわりに捻じりながら回すことができる。時計まわり又は反時計まわりに手首を回すとあるところで上腕や手首の物理構造制限により反転を余儀なくされるが、その反転数は１回〜５回程度、中でも、２〜４回程度であることが好ましい。捻転の速さも特に制限されないが、１秒あたり１回程度反転するように捻転することが好ましい。
【０１３４】
本発明の調製方法に用いられる凍結乾燥製剤は界面活性剤を含まない製剤であり得る。
【０１３５】
６．凍結乾燥ケーキ（lyo cake）の崩潰又は収縮が抑制されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法：
本発明の一態様として、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩、精製白糖、及び（１）〜（６）のうち少なくともいずれか１の添加物を含有する薬液を凍結乾燥する工程を含む製造方法が提供される。
（１）ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物。
（２）アスコルビン酸。
（３）酢酸ナトリウム又はその水和物。
（４）亜硫酸水素ナトリウム。
（５）ベンザルコニウム塩化物。
（６）メチオニン。
【０１３６】
本発明の一態様として、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩と（１）〜（４）のうち少なくともいずれか１の賦形剤を含有し、添加物を含まない薬液を凍結乾燥する工程を含む製造方法が提供される。
（１）グリシン。
（２）グルタミン酸ナトリウム。
（３）トレハロース。
（４）精製白糖。
【０１３７】
これらの製造方法において、例えば、前述の薬液を調製し、その薬液を医療用容器に充填し、ゴム栓で半打栓させた充填済み薬液を凍結乾燥器にて凍結乾燥し、凍結乾燥終了後に、窒素で復圧した上で、封栓およびアルミキャップ巻締めすることができる。
【０１３８】
凍結乾燥は、例えば、凍結、一次乾燥、二次乾燥という３つの工程を経ることができ、凍結工程は、温度を１〜３時間くらいに亘って低下させる凍結工程と、低下したその温度を１〜３時間に亘って維持する凍結工程を、組み合わせて形成させることができる。
【０１３９】
使用するゴム栓は、使用前に予め洗浄滅菌することが好ましく、また、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の抑制などを目的に予め乾燥処置しておくことも好ましい。乾燥条件は、特に限定されないが、例えば、９０〜１２０℃の温度条件下、２〜１０時間に亘って、ゴム栓を乾燥させることが好ましい。
【０１４０】
使用する医療用容器は、使用前に予め洗浄滅菌することが好ましく、また、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の抑制などを目的に予め乾燥処置しておくことも好ましい。乾燥条件は、特に限定されないが、例えば、２５０〜４００℃の温度条件下、１０〜１２０分に亘って、医療用容器を乾燥させることが好ましい。
【実施例】
【０１４１】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。【０１４２】
なお、以下の実施例において、「処方」及び「処方製剤」を本発明の「凍結乾燥製剤」に相当する文言として表記する場合もある。【０１４３】
実施例１（トロンボモジュリンの製造）：
配列番号２のアミノ酸配列をコードするＤＮＡ（具体的には、配列番号３の塩基配列よりなる）を、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液を精製し、５０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．３）で活性画分を回収した。本回収液をさらに限外濾過膜を用いて濃縮し、１１．０ｍｇ／ｍＬのトロンボモジュリン溶液を取得した。【０１４４】
実施例２（凍結乾燥製剤及び液剤の製造）：
（１）凍結乾燥製剤１〜４の調製：
凍結乾燥製剤１〜４に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製した。【０１４５】
凍結乾燥製剤１の製造に際して、予め調製した６０ｍｇ／ｍＬのトロンボモジュリン水溶液と、１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０水溶液と、水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液とを、それぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液１を調製した。【０１４６】
凍結乾燥製剤２の製造に際して、予め調製した１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０水溶液と、水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液とを、それぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液２を調製した。【０１４７】
凍結乾燥製剤３の製造に際して、予め調製した６０ｍｇ／ｍＬのトロンボモジュリン水溶液と水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液３を調製した。【０１４８】
凍結乾燥製剤４の製造に際して、予め調製した水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液５ｍＬを注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液４を調製した。【０１４９】
各薬液１〜４をろ過滅菌処理した後に、ガラスバイアルに１．２ｍＬずつ充てんした。その後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めすることで各凍結乾燥製剤を製造した。【０１５０】
以上の製法に沿って、以下の表１に記載の凍結乾燥製剤１〜４を得た。
【表１】
2019220654.tif 000006
【０１５１】
（２）凍結乾燥製剤５〜１０の調製：
凍結乾燥製剤５〜１０に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製した。【０１５２】
凍結乾燥製剤５の製造に際して、予め調製した水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液を５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液５を調製した。【０１５３】
凍結乾燥製剤６の製造に際して、予め調製した１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０水溶液１５μＬと水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液５ｍＬをそれぞれ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液６を調製した。【０１５４】
凍結乾燥製剤７の製造に際して、予め調製した１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０水溶液５０μＬと水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液５ｍＬをそれぞれ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液７を調製した。【０１５５】
凍結乾燥製剤８の製造に際して、予め調製した１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０水溶液１５０μＬと水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液５ｍＬをそれぞれ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液８を調製した。【０１５６】
凍結乾燥製剤９の製造に際して、予め調製した１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０水溶液５００μＬと水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液５ｍＬをそれぞれ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液９を調製した。【０１５７】
凍結乾燥製剤１０の製造に際して、予め調製した１０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０水溶液と水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液１０を調製した。【０１５８】
各薬液５〜１０をろ過滅菌処理した後に、ガラスバイアルに１．２ｍＬずつ充てんした。その後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めすることで各凍結乾燥製剤を製造した。【０１５９】
以上の製法に沿って、以下の表２に記載の凍結乾燥製剤５〜１０を得た。
【表２】
2019220654.tif 000007
【０１６０】
（３）溶液製剤１１〜１３の調製：
溶液製剤１１は、表１の凍結乾燥製剤１にゴム栓を開封することなく、注射器にて１．２ｍＬの注射用水を添加して製造した。溶液製剤１２は、表１の凍結乾燥製剤３にゴム栓を開封することなく、注射器にて１．２ｍＬの注射用水を添加して製造した。【０１６１】
以上の製法に沿って、以下の表３に記載の溶液製剤１１〜１２を得た。
【表３】
2019220654.tif 000008
【０１６２】
（４）凍結乾燥製剤１３〜１９の調製：
凍結乾燥製剤１３〜１９に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製した。【０１６３】
凍結乾燥製剤１３の製造に際して、予め調製した水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液を５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液１３を調製した。【０１６４】
凍結乾燥製剤１４の製造に際して、予め調製した１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０水溶液と水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液１４を調製した。【０１６５】
凍結乾燥製剤１５の製造に際して、予め調製した１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０水溶液と水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液１５を調製した。【０１６６】
凍結乾燥製剤１６の製造に際して、予め調製した１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート６０水溶液と水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液１６を調製した。【０１６７】
凍結乾燥製剤１７の製造に際して、予め調製した１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート６５白濁液と水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液１７を調製した。【０１６８】
凍結乾燥製剤１８の製造に際して、予め調製した１ｍｇ／ｍＬのＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０（登録商標））水溶液と水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液１９を調製した。【０１６９】
凍結乾燥製剤１９の製造に際して、予め調製した１ｍｇ／ｍＬのドデシル硫酸Ｎａ水溶液と水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調整した２５０ｍｇ／ｍＬのＬ−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ５ｍＬ加えた後、注射用水で５０ｍＬにメスアップすることで薬液２０を調製した。【０１７０】
各薬液１３〜１９をろ過滅菌処理した後に、ガラスバイアルに１．２ｍＬずつ充てんした。その後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めすることで各凍結乾燥製剤を製造した。【０１７１】
以上の製法に沿って、以下の表４に記載の凍結乾燥製剤１３〜１９を得た。
【表４】
2019220654.tif 000009
【０１７２】
実施例３（テリパラチド凍結乾燥製剤の製造）：
注射用水約１．０ｋｇに精製白糖５０ｇおよび塩化ナトリウム２．５ｇを加えて溶解した後、注射用水で２．５ｋｇに重量補正して予調液Ａを得た。この予調液Ａ２５０ｍＬにてテリパラチド酢酸塩２６７ｍｇを加えて溶解した後、予調液Ａにて全量を２．２ｋｇに重量補正して薬液を得た。【０１７３】
この薬液をろ過滅菌処理した後に、ガラスバイアルに０．５６ｇずつ充てんした。その後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めすることで各製剤を製造した。【０１７４】
以上の製法に沿って、以下の表５に記載の凍結乾燥製剤２０を得た。
【表５】
2019220654.tif 000010
【０１７５】
実施例４（様々な賦形剤・添加剤を含有する凍結乾燥製剤の製造）：
以下の表６に記載の各凍結乾燥製剤は、以下の表６に記載の組成の薬液を調製し、ガラスバイアルに０．５６ｇずつ薬液を充てんした後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥することにより製造した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めした。【０１７６】
なお、薬液の調製量は全て２０ｍＬとした。各薬液調製の際、添加物秤取量は、以下の表６に記載の通りの秤取量であり、賦形剤秤取量は、１０９０．９ｍｇ（処方２９）又は４０７．３ｍｇ（処方２１〜２８，３０〜３１）であった。【０１７７】
【表６】
2019220654.tif 000011
【０１７８】
実施例５（様々な賦形剤・添加剤を含有するテリパラチド凍結乾燥製剤の製造）：
以下の表に記載の各凍結乾燥製剤は、以下の表に記載の組成の薬液を調製し、ガラスバイアルに０．５６ｇずつ薬液を充てんした後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥することにより製造した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めした。【０１７９】
処方３２〜３４の薬液は、各々の賦形剤を２０３．６ｍｇ秤量し、蒸留水を加えて５ｍＬとして、テリパラチド酢酸溶液を５ｍＬ添加して撹拌することによって調製した。なお、ここでのテリパラチド酢酸溶液は、テリパラチド酢酸塩１９．８ｍｇを蒸留水で８０ｍＬに溶解することにより調製した。【０１８０】
処方３５〜４６の薬液は、各々の添加物を以下の表記載の秤取量分秤量し、精製白糖溶液を１ｍＬ加えた後、蒸留水をさらに加えて５ｍＬとし、その後、テリパラチド酢酸溶液を５ｍＬ添加して撹拌することよって調製した。なお、精製白糖溶液は、２．６４６ｇ秤量された精製白糖を蒸留水１３ｍＬに溶解することで調製した。【０１８１】
【表７】
2019220654.tif 000012
【０１８２】
実施例６（ＮＦＰ含量経時的増加に影響を与える成分の探索）：
（１）試験方法：
前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤１〜４を用いて、各製剤におけるＮＦＰ含量経時的増加に影響を与える成分を探索した。具体的には以下の通りである。【０１８３】
凍結乾燥製剤１〜４を８０℃の安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０１８４】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表８に示す。
【表８】
2019220654.tif 000013
【０１８５】
実施例７（ＮＦＰ含量経時的増加に影響を与える成分の効果の確認）：
（１）試験方法：
前述の実施例６において、製剤中のＮＦＰ含量経時的増加に影響を与える成分が界面活性剤であることが示唆された。そこで、前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤１、３を用いて、界面活性剤が示唆するＮＦＰ含量経時的増加抑制効果を、製剤製造後の経過期間と経過条件を変更して再確認した。具体的には以下の通りである。【０１８６】
凍結乾燥製剤１および３を６０℃の安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０１８７】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表９に示す。
【表９】
2019220654.tif 000014
【０１８８】
実施例８（ＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に界面活性剤量が与える影響の評価）：
（１）試験方法：
前述の実施例６〜７において、製剤中のＮＦＰ含量経時的増加に影響を与える成分が界面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤５〜１０を用いて、界面活性剤が示すＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に対して界面活性剤量が与える影響を評価した。具体的には以下の通りである。【０１８９】
凍結乾燥製剤５〜１０を６０℃の安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０１９０】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表１０に示す。
【表１０】
2019220654.tif 000015
【０１９１】
上記の表におけるポリソルベート８０含量（界面活性剤量（ｍｇ））と２週間経過後のＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図１に図示した。
ポリソルベート８０の添加量に依存して凍結乾燥製剤中のＮＦＰの経時的な増加が抑制され、約０．１ｍｇ以上の添加でＮＦＰの経時的な増加はほぼ認められなくなった。【０１９２】
実施例９（ＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に製剤の剤型が与える影響の評価）：
（１）試験方法：
前述の実施例６〜７において、製剤中のＮＦＰ含量経時的増加に影響を与える成分が界面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された溶液製剤１１〜１２を用いて、界面活性剤が示すＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に対して製剤の剤型が与える影響を評価した。具体的には以下の通りである。【０１９３】
溶液製剤１１〜１２を４０℃、６０℃および８０℃の安定性試験器にそれぞれ保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０１９４】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表１１に示す。
【表１１】
2019220654.tif 000016
【０１９５】
実施例１０（ＮＦＰ含量経時的増加にゴム栓の種類が与える影響の評価）：
（１）試験方法：
製剤中のＮＦＰ含量経時的増加にゴム栓の種類が与える影響を評価した。試験に用いたゴム栓は以下の表１２の通りである。
【表１２】
2019220654.tif 000017
【０１９６】
ガラスバイアルに注射用水１ｍＬを加え、表１３に記した各種ゴム栓にてそれぞれ封栓し、アルミキャップで巻締めた。これらサンプルを８０℃の安定性試験器に保管した後、１週間後にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０１９７】
（２）試験結果：
試験結果を下記表１３に示す。
【表１３】
2019220654.tif 000018
【０１９８】
上記の表１２〜１３におけるゴム栓Ｎｏ．１〜４及び７に関して、ゴム栓脱水速度（％／時間）とＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図２に、上記の表１２〜１３におけるゴム栓Ｎｏ．１〜３及び７に関して、ゴム栓密度（ｇ／ｃｍ３）とＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図３に、上記の表１２〜１３におけるゴム栓Ｎｏ．１〜６に関して、ゴム栓材料とＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図４に、それぞれ図示した。図５に、ゴム栓Ｎｏ．１サンプルの高速液体クロマトグラフィー結果を示す。【０１９９】
実施例１１（ＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に製造後ゴム栓交換が与える影響の評価）：
（１）試験方法：
前述の実施例６〜８において、製剤に含まれるＮＦＰの経時的変化移行に影響を与える成分が界面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤１、３を用いて、界面活性剤が示すＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に対して製剤製造後のゴム栓交換が与える影響を評価した。具体的には以下の通りである。【０２００】
凍結乾燥製剤１および３のアルミキャップおよびゴム栓を取り外す。その後速やかに、別のゴム栓を全打栓し、アルミキャップで巻締めた。これらゴム栓を取り換えた凍結乾燥製剤１および３を６０℃の安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０２０１】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表１４に示す。
【表１４】
2019220654.tif 000019
【０２０２】
実施例１２（界面活性剤が製剤のケーク形状に与える影響の評価）：
（１）試験方法：
前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤１、３を用いて、各製剤のケークを電子顕微鏡によって観察した。具体的には、凍結乾燥製剤１もしくは３のアルミキャップおよびゴム栓を取り外し、スパーテルにてケークの一部を速やかに取り出した。取り出したケークをＩＯＮ ＳＰＵＴＴＥＲ（Ｅ−１０１０、ＨＩＴＡＣＨＩ社製）で１２０秒間白金蒸着した。白金蒸着したサンプルをｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（Ｓ−２３８０Ｎ、ＨＩＴＡＣＨＩ社製）に供し、電子顕微鏡写真を撮影した。【０２０３】
（２）試験結果：
凍結乾燥製剤１のケークを電子顕微鏡で撮影した結果を、図６（６０倍）、図８（３００倍）及び図１０（１０００倍）に示した。同様に、凍結乾燥製剤３のケークを電子顕微鏡で撮影した結果を、図７（６０倍）、図９（３００倍）及び図１１（１０００倍）に示した。これらの結果から、製剤中の界面活性剤は製剤のケークの形状に対して実質的に影響を与えていないことが分かった。【０２０４】
実施例１３（界面活性剤添加のタイミングがＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に与える影響の評価）：
（１）試験方法：
前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤１及び３を用いて、界面活性剤が示すＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に対して同剤の製剤への添加タイミングが与える影響を評価した。【０２０５】
具体的には、凍結乾燥製剤１および３のアルミキャップおよびゴム栓を取り外す。その後速やかにケークをスパーテルで撹拌した後、ゴム栓を全打栓し、アルミキャップで巻締めることで凍結乾燥製剤１−１及び３−１を得た。続いて、凍結乾燥製剤３のアルミキャップおよびゴム栓を取り外す。その後、バイアル内にポリソルベート８０を０．１ｍｇ滴下し、速やかにケークをスパーテルで撹拌した。その後、ゴム栓を全打栓し、アルミキャップで巻締めることで凍結乾燥製剤３−２を得た。凍結乾燥製剤１−１、３−１及び３−２を６０℃の安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０２０６】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表１５に示す。
【表１５】
2019220654.tif 000020
【０２０７】
凍結乾燥製剤中に含まれる界面活性剤が示すＮＦＰ含量経時的増加抑制効果は、その界面活性剤が凍結乾燥前に製剤に（より具体的には製剤に対応する薬液に）添加されていることによって認められる効果であることが分かった。【０２０８】
実施例１４（界面活性剤の種類がＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に与える影響の評価）：
（１）試験方法：
前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤１４〜２０を用いて、界面活性剤が示すＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に対してその界面活性剤の種類が与える影響を評価した。【０２０９】
具体的には、凍結乾燥製剤１３〜１９を６０℃の安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０２１０】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表１６に示す。
【表１６】
2019220654.tif 000021
【０２１１】
上記の表における非界面活性剤を含有する凍結乾燥製剤に関して、ＨＬＢと２週間経過後のＮＦＰ含有量（μｇ／バイアル）の関係を図１２に図示した。
この結果から、界面活性剤による凍結乾燥製剤における経時的なＮＦＰの増加を抑制する効果は、ＨＬＢが１０．５以上の非イオン性界面活性剤で顕著であることが明らかとなった。【０２１２】
実施例１５（溶解方法がＮＦＰ含量経時的増加抑制効果に与える影響の評価）：
（１）試験方法：
前述の実施例２「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤１、３を用いて、凍結乾燥製剤を溶解する方法が溶解液中のＮＦＰ含量に与える影響を評価した。【０２１３】
具体的には、凍結乾燥製剤１および３に、ゴム栓を開封することなく、注射器にて１．２ｍＬの注射用水を添加した。その後、１秒間に約１回しのスピードで６０秒間もしくは３秒間手で振り混ぜて、ケークを溶解させた。この溶解液をサンプリングして、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０２１４】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表１７に示す。
【表１７】
2019220654.tif 000022
【０２１５】
実施例１６（薬効成分がＮＦＰ含量経時的増加に与える影響の評価）：
（１）試験方法：
前述の実施例３「テリパラチド凍結乾燥製剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤２０を用いて、薬効成分がＮＦＰ含量経時的増加に与える影響を評価した。具体的には、凍結乾燥製剤２０を４０℃７５％ＲＨの安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０２１６】
（２）試験結果：
試験結果を以下の表１８に示す。
【表１８】
2019220654.tif 000023
【０２１７】
凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分がトロンボモジュリンの場合に限らず、凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分がテリパラチド酢酸塩の場合においても、製剤におけるＮＦＰ含量経時的増加が認められた。【０２１８】
実施例１７（賦形剤／添加剤の種類等が製剤保存中のＮＦＰ経時的増加や製剤の凍結乾燥ケーキに与える影響）：
（１）試験方法：
前述の実施例４「様々な賦形剤・添加剤を含有する凍結乾燥製剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤２１〜３１を用いて、各種の賦形剤や添加剤等が凍結乾燥製剤の保存後のＮＦＰ含量に与える影響を評価した。【０２１９】
具体的には、凍結乾燥製剤２１〜３１を６０℃の安定性試験器に２週間保管した後、サンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０２２０】
（２）試験結果：
図１３に、保存後の凍結乾燥製剤２１〜３１中のＮＦＰ含量を測定した結果を示す。グラフ下部に示された上段数字は製剤番号であり、下段数字はＮＦＰ含量（1バイアル中のＮＦＰ含量；μｇ）である。製剤２２、２３、２７、及び２８において、保存後のＮＦＰ増加が抑制されていることが明らかとなった。【０２２１】
図１４に、保存後の凍結乾燥製剤２５〜２８を撮影した写真を示す。各製剤は、ゴム栓で封栓され、バイアル容器に充填されている。写真において、「５」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方２５）を、「６」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方２６）を、「７」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方２７）を、「８」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方２８）をそれぞれ示す。製剤２５、２６及び２８の各凍結乾燥ケーキ（lyo cake）は、その保存後に崩潰又は収縮の抑制がなされていることが分かる。一方で、製剤２７の凍結乾燥ケーキは、その保存後に崩潰してしまっていることが分かる。製剤２７では、この凍結乾燥ケークの大きな形状変化が、保存後のＮＦＰ増加抑制に影響を与えた可能性が高いと考えられる。【０２２２】
実施例１８（賦形剤／添加剤の種類等がテリパラチド製剤保存中のＮＦＰ経時的増加や製剤の凍結乾燥ケーキに与える影響）：
（１）試験方法：
前述の実施例５「様々な賦形剤・添加剤を含有するテリパラチド凍結乾燥製剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤３２〜４６を用いて、テリパラチド凍結乾燥製剤において、各種の賦形剤や添加剤等が凍結乾燥製剤の保存後のＮＦＰ含量に与える影響を評価した。【０２２３】
具体的には、凍結乾燥製剤３２〜４６を６０℃の安定性試験器に２週間保管した後、サンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりＮＦＰ含量を測定した。【０２２４】
（２）試験結果：
図１５に、保存後のテリパラチド凍結乾燥製剤３２〜４６中のＮＦＰ含量を測定した結果を示す。グラフ下部に示された上段数字は製剤番号であり、下段数字はＮＦＰ含量（１バイアル中のＮＦＰ含量；μｇ）である。製剤３３、３９、４０、及び４１において、保存後のＮＦＰ増加が抑制されていることが明らかとなった。【０２２５】
図１６に、保存後のテリパラチド凍結乾燥製剤３３、３９、４０、４１、及び４６を撮影した写真を示す。各製剤は、ゴム栓で封栓され、バイアル容器に充填されている。写真において、「２」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方３３）を、「８」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方３９）を、「９」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方４０）を、「１０」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方４１）を、「１４」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤（処方４５）をそれぞれ示す。製剤３３、４０及び４５の各凍結乾燥ケーキは、その保存後に崩潰又は収縮の抑制がなされていることが分かる。一方で、製剤３９及び４１それぞれの凍結乾燥ケーキは、その保存後に崩潰又は収縮してしまっていることが分かる。製剤３９及び４１では、この凍結乾燥ケークの大きな形状変化が、保存後のＮＦＰ増加抑制に影響を与えた可能性が高いと考えられる。【０２２６】
図１７に、保存後のテリパラチド凍結乾燥製剤（処方３２〜４６；計１５製剤）の写真を示す。製剤３２〜３４、３６〜３８、４０、４２〜４６（計１３製剤）の各凍結乾燥ケーキは、その保存後に崩潰又は収縮の抑制がなされていることが分かる。一方で、製剤３５、３９及び４１それぞれの凍結乾燥ケーキは、その保存後に崩潰又は収縮してしまっていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０２２７】
本発明の凍結乾燥製剤は、Ｎ−ホルミルピぺリジン含有量が低減されており、高品質な医薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月6日(2018.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）ハロゲン化ブチルゴムを材料とするゴム栓でその製剤を封栓する；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項２】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の条件１〜３を充足するゴム栓でその製剤を封栓する；
条件１）ゴム栓の材料がブチルゴムである；
条件２）ゴム栓がラミネートされている；
条件３）ゴム栓の水蒸気透過性が０．５７（ｇ／ｍ２・２４ｈ）未満である；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項３】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の定義によるゴム栓の脱水速度が３３％／ｈ以下であるゴム栓でその製剤を封栓する；
定義）ゴム栓に対して、１２１℃、３０分の滅菌処理を含水処理として実施し、１時間の乾燥処理を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾燥処理後のゴム栓の含水量／含水処理後のゴム栓の含水量×１００（％／時間）；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項４】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の条件１〜２を充足するゴム栓でその製剤を封栓する；
条件１）ゴム栓の材料がブチルゴムまたはポリイソブチレンである；
条件２）ゴム栓の密度が１．３ｇ／ｃｍ３未満である；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項５】
医療用容器がバイアルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抑制方法。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月4日(2019.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤において、保存時におけるＮ−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程１〜２を含む、抑制方法：
工程１）以下の条件１〜３を充足するゴム栓でその製剤を封栓する；
条件１）ゴム栓の材料がブチルゴムである；
条件２）ゴム栓がラミネートされている；
条件３）ゴム栓の水蒸気透過性が０．５７（ｇ／ｍ２・２４ｈ）未満である；
工程２）アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
【請求項２】
医療用容器がバイアルである、請求項１に記載の抑制方法。
【国際調査報告】
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