(57)【要約】【解決課題】  薬剤のキャリアとして用いることができ、組織癒着防止効果、及び細菌付着・バイオフィルム形成抑制効果を有する、薬剤担持薄膜を提供すること。【解決手段】  ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜（１）と、前記高分子薄膜（１）の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜と、前記薄膜の上に担持された薬剤と、前記薬剤の上に被覆した高分子薄膜（２）と、を備え、前記薬剤が、前記薄膜と前記高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置される、薬剤担持薄膜。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜。
【請求項２】
ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位が、下記一般式（１）：
2019044916.tif 000010
（式中、Ｘは、重合した状態の重合性原子団を表し、Ｒ１は、単結合あるいは置換基を有していてもよいフェニル基又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＯ−で示される基を表し、ｉは２から１０の整数を表す。）
で示される構造を有する、請求項１に記載の高分子薄膜。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される構造を有するモノマー単位が、下記一般式（２）：
2019044916.tif 000011
で示される構造を有する、請求項２に記載の高分子薄膜。
【請求項４】
前記重合体が、２−メタクリロキシエチルホスホリルコリンとｎ−ブチルメタクリレートとの共重合体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の高分子薄膜。
【請求項５】
ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体と前記重合体の重量比が１：０．１〜１：１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の高分子薄膜。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の高分子薄膜、及び
前記高分子薄膜の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜、
を有する多層シート。
【請求項７】
前記医療用適合性材料が、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリカプロラクトン及びそれらの任意の組み合わせの共重合体からなる群から選択されるいずれか１種以上を含む、請求項６に記載の多層シート。
【請求項８】
ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜（１）と、
前記高分子薄膜（１）の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜と、
前記薄膜の上に担持された薬剤と、
前記薬剤の上に被覆した高分子薄膜（２）と、
を備え、
前記薬剤が、前記薄膜と前記高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置される、薬剤担持薄膜。
【請求項９】
前記高分子薄膜（２）が、
（１）ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体、または、
（２）ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリカプロラクトン又は乳酸とグリコール酸の共重合体から選択される１種以上
を含む、請求項８に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１０】
前記薬剤が、骨形成能を有するタンパク質又は化合物である、請求項９に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１１】
前記骨形成能を有するタンパク質又は化合物が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４又はＢＭＰ７から選択されるＢＭＰファミリー、ＦＧＦ−２、ＷＮＴファミリー又はＲＳＰＯファミリーから選択されるＷＮＴシグナル関連タンパク、ヘッジホッグ関連タンパク、Ｈｈアゴニスト又はＢＳＡから選択される１種以上である、請求項１０に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１２】
前記高分子薄膜（１）の厚みが１０〜２００ｎｍである、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１３】
薬剤担持薄膜の厚みが、２０ｎｍ〜４００ｎｍである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１４】
前記薬剤が０．１ｎｇ/ｃｍ２〜１ｍｇ/ｃｍ２の量で担持される、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１５】
薬剤担持薄膜の一方の表面に、さらに、支持膜を積層した、請求項８〜１４に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１６】
支持膜が、可溶性高分子膜、メッシュ及び不織布からなる群から選択される、請求項１５に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１７】
薬剤担持薄膜の支持膜側の表面とは反対側の表面を、薬物を供給する生体組織に接触させ、その後、支持膜を除去することにより薬剤担持薄膜を生体組織に貼付する、請求項１６又は１７に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項１８】
請求項８〜１７のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜を含む医薬製剤。
【請求項１９】
癒着防止材、薬剤徐放シート、感染予防シート、縫合糸又は創傷治療用シートとして用いられる、請求項８〜１７のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜。
【請求項２０】
骨折を治療するために用いられる、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
組織癒着を防止するために用いられる、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
細菌付着及び／又はバイオフィルム形成を抑制するために用いられる、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
創傷を治療するために用いられる、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
組織修復をするために用いられる、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
褥瘡の治療に用いられる、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
病変部で薬剤を徐放する薬剤キャリアとして用いられる、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
薬剤担持薄膜の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）少なくとも１層からなる、ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む高分子薄膜（１）を形成する工程と、
（ｂ）高分子薄膜（１）の上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜を形成する工程と、
（ｃ）前記薄膜の上に薬剤を担持する工程と、
（ｄ）前記薬剤を、少なくとも１層からなる高分子薄膜（２）で被覆する工程と
を含み、薬剤、前記薄膜と前記高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置される、前記方法。
【請求項２８】
前記高分子薄膜（１）をアルギン酸ナトリウムからなる犠牲層の上に形成させる、請求項２７に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な高分子薄膜、これを用いた薬剤担持薄膜及び医薬製剤、並びに当該薬剤担持薄膜の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患治療における薬剤は、経口や点滴等により投与されるが、こうした手法では効果を発揮しえない薬剤が少なからず存在する。たとえばＢＭＰ−２やＦＧＦ−２は骨形成能を有するタンパク質であり、骨折部における治癒を促進することが期待できるが、経口・点滴投与では効果を発揮できず、患部に一定期間作用させる必要がある。こうした薬剤のキャリアには、(1)患部に接着して一定期間とどまること、(2)スペースをとらないこと、(3)生体親和性に優れること、(4)薬剤の徐放効果を有することが求められているが、これらの性質を兼ね備えたものは実用化されていない。【０００３】
外傷や手術後に発生する組織癒着は、組織の可動性（例えば、腱であれば滑走運動、筋であれば収縮運動、腸管であれば蠕動運動）を損ない、ときに関節拘縮等の著しい機能障害を惹起する。しかも、組織癒着は一度発生すると外科的処置を用いなければ、通常は解消困難である。このため、これまでに様々な組織癒着防止材の研究が行われてきた。これらは合成高分子材料と生体吸収性材料に大別できるが、損傷部の修復に悪影響を及ぼす、生体親和性が低く異物反応を惹起する等の理由で、運動器疾患に使用できる有効な組織癒着防止材はこれまでに国内外で実用化されていない。【０００４】
手術後に生じる感染は、深刻な合併症を引き起こす場合がある。体内に設置された医療機器周囲の感染を例にとると、医療機器表面に細菌が付着し、付着した細菌は増殖をしながらバイオフィルムを形成する。ひとたびバイオフィルムが形成されると、経口や点滴等により投与された抗生剤がこの層によって細菌に到達することができず、治療をすることがきわめて困難となり、医療機器の抜去を要することが少なくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬剤のキャリアとして用いることができ、組織癒着防止効果、及び細菌付着・バイオフィルム形成抑制効果を有する、薬剤担持薄膜を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、特定の高分子薄膜と生体適合性材料からなる薄膜を積層したナノメーターの厚みの多層シートに薬剤を担持させた薬剤担持薄膜が上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。【０００７】
即ち、本発明は、
［１］ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜。
［２］ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位が、下記一般式（１）：
2019044916.tif 000002
（式中、Ｘは、重合した状態の重合性原子団を表し、Ｒ１は、単結合あるいは置換基を有していてもよいフェニル基又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＯ−で示される基を表し、ｉは２から１０の整数を表す。）
で示される構造を有する、［１］に記載の高分子薄膜。
［３］前記一般式（１）で示される構造を有するモノマー単位が、下記一般式（２）：
2019044916.tif 000003
で示される構造を有する、［２］に記載の高分子薄膜。
［４］前記重合体が、２−メタクリロキシエチルホスホリルコリンとｎ−ブチルメタクリレートとの共重合体である、［１］〜［３］のいずれか１項に記載の高分子薄膜。
［５］ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体と前記重合体の重量比が１：０．１〜１：１である、［１］〜［４］のいずれか１項に記載の高分子薄膜。
［６］［１］〜［５］のいずれか１項に記載の高分子薄膜、及び
前記高分子薄膜の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜、
を有する多層シート。
［７］前記医療用適合性材料が、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリカプロラクトン及びそれらの任意の組み合わせの共重合体からなる群から選択されるいずれか１種以上を含む、［６］に記載の多層シート。
［８］ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜（１）と、
前記高分子薄膜（１）の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜と、
前記薄膜の上に担持された薬剤と、
前記薬剤の上に被覆した高分子薄膜（２）と、
を備え、
前記薬剤が、前記薄膜と前記高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置される、薬剤担持薄膜。
［９］前記高分子薄膜（２）が、
（１）ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体、または、
（２）ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリカプロラクトン又は乳酸とグリコール酸の共重合体から選択される１種以上
を含む、［８］に記載の薬剤担持薄膜。
［１０］前記薬剤が、骨形成能を有するタンパク質又は化合物である、［９］に記載の薬剤担持薄膜。
［１１］前記骨形成能を有するタンパク質又は化合物が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４又はＢＭＰ７から選択されるＢＭＰファミリー、ＦＧＦ−２、ＷＮＴファミリー又はＲＳＰＯファミリーから選択されるＷＮＴシグナル関連タンパク、ヘッジホッグ関連タンパク、Ｈｈアゴニスト又はＢＳＡから選択される１種以上である、［１０］に記載の薬剤担持薄膜。
［１２］前記高分子薄膜（１）の厚みが１０〜２００ｎｍである、［８］〜［１１］のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜。
［１３］薬剤担持薄膜の厚みが、２０ｎｍ〜４００ｎｍである、［８］〜［１２］のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜。
［１４］前記薬剤が０．１ｎｇ/ｃｍ２〜１ｍｇ/ｃｍ２の量で担持される、［８］〜［１３］のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜。
［１５］薬剤担持薄膜の一方の表面に、さらに、支持膜を積層した、［８］〜［１４］に記載の薬剤担持薄膜。
［１６］支持膜が、可溶性高分子膜、メッシュ及び不織布からなる群から選択される、［１５］に記載の薬剤担持薄膜。
［１７］薬剤担持薄膜の支持膜側の表面とは反対側の表面を、薬物を供給する生体組織に接触させ、その後、支持膜を除去することにより薬剤担持薄膜を生体組織に貼付する、［１６］又は［１７］に記載の薬剤担持薄膜。
［１８］［８］〜［１７］のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜を含む医薬製剤。
［１９］癒着防止材、薬剤徐放シート、感染予防シート、縫合糸又は創傷治療用シートとして用いられる、［８］〜［１７］のいずれか１項に記載の薬剤担持薄膜。
［２０］骨折を治療するために用いられる、［１８］に記載の医薬製剤。
［２１］組織癒着を防止するために用いられる、［１８］に記載の医薬製剤。
［２２］細菌付着及び／又はバイオフィルム形成を抑制するために用いられる、［１８］に記載の医薬製剤。
［２３］創傷を治療するために用いられる、［１８］に記載の医薬製剤。
［２４］組織修復をするために用いられる、［１８］に記載の医薬製剤。
［２５］褥瘡の治療に用いられる、［１８］に記載の医薬製剤。
［２６］病変部で薬剤を徐放する薬剤キャリアとして用いられる、［１８］に記載の医薬製剤。
［２７］薬剤担持薄膜の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）少なくとも１層からなる、ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む高分子薄膜（１）を形成する工程と、
（ｂ）高分子薄膜（１）の上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜を形成する工程と、
（ｃ）前記薄膜の上に薬剤を担持する工程と、
（ｄ）前記薬剤を、少なくとも１層からなる高分子薄膜（２）で被覆する工程と
を含み、薬剤、前記薄膜と前記高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置される、前記方法。
［２８］前記高分子薄膜（１）をアルギン酸ナトリウムからなる犠牲層の上に形成させる、［２７］に記載の調製方法。
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の薬剤担持薄膜は、患部の形状に合わせて接着することが可能であり、ナノメートルの厚みであるためスペースをとらず、任意の大きさに設定することができる。また、本発明の薬剤担持薄膜は、任意の生体親和性材料を用いて作成可能であり、任意の量の薬剤を滴下してサンドウィッチ構造とすることで薬剤を担持し、徐放することが可能である。更に、本発明の薬剤担持薄膜は、最表層にホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含んでいることにより、細胞癒着の防止、細菌付着・バイオフィルム形成の抑制が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の薬剤担持薄膜の非限定的な例
【図２】本発明の薬剤担持薄膜の調製方法の非限定的な例
【図３】実施例１の蛋白質担持薄膜の調製方法
【図４ａ】比較例１の薄膜の水中での膨潤の評価結果
【図４ｂ】比較例２の薄膜の水中での膨潤の評価結果
【図４ｃ】実施例１の高分子薄膜（１）の水中での膨潤の評価結果
【図５】本発明の多層シート及び比較例１の水滴接触角の評価結果
【図６】本発明の多層シートのＸＰＳの評価結果
【図７】黄色ブドウ球菌の付着実験を行ったサンプルの蛍光顕微鏡の観察結果
【図８】黄色ブドウ球菌の付着実験を行ったサンプルのＳＥＭ観察結果
【図９】黄色ブドウ球菌の付着実験を行ったサンプルに付着した菌数の測定結果
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施し得る。なお、本明細書に記載した全ての文献及び刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。
【００１１】
本発明の薬剤担持薄膜は、ポリ−ＤＬ−乳酸、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む、高分子薄膜（１）と、高分子薄膜（１）の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜と、薄膜の上に担持された薬剤と、薬剤の上に被覆した高分子薄膜（２）とを備え、薬剤が、薄膜と高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置されるものである。本発明の薬剤担持薄膜においては、高分子薄膜（１）を用いることが重要である（以下、高分子薄膜（１）を「本発明の高分子薄膜」とも言う）。また、高分子薄膜（１）と高分子薄膜（１）の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜を有する多層シートを「本発明の多層シート」とも言う。以下において、本発明の薬剤担持薄膜を構成する部材毎に順に説明する。
【００１２】
１．高分子薄膜（１）
高分子薄膜（１）は、ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸との共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む。ここで、乳酸とグリコール酸の共重合体は、乳酸モノマーとグリコール酸モノマーを任意の比率（モル比）で含む共重合体であってよい。
高分子薄膜（１）がホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体（以下「重合体（Ａ）」とも略記する。）を含むことにより、高分子薄膜（１）へのタンパク質の吸着や細菌の接着を抑制することが可能であり、高分子薄膜（１）を薬剤担持薄膜の表面層に用いると、細胞癒着の防止、細菌付着・バイオフィルム形成の抑制が可能である。
ここで、高分子薄膜（１）は、重合体（Ａ）のみからなるものでもタンパク質の吸着及び細菌の接着の抑制能の点では好ましいが、高分子薄膜（１）を薬剤担持薄膜の表面層に用いて医薬製剤とする場合は、重合体（Ａ）は支持膜として通常使用されるポリテトラフルオロエチレンメッシュ等との親和性が高いため、重合体（Ａ）のみからなる高分子薄膜（１）は支持膜から剥離しにくくなることから、ポリ−ＤＬ−乳酸、又は乳酸とグリコール酸の共重合体のように、ガラス転移温度が室温よりも高く、かつ重合体（Ａ）を溶解させる溶媒に可溶な生分解性高分子を含有させることが好ましい。
また、高分子薄膜（１）を製造する際は、通常、水に溶解する基板上に高分子薄膜（１）を形成し、基板と一緒に薄膜を水に浸漬させて高分子薄膜（１）を得るが、高分子薄膜（１）が重合体（Ａ）のみからなる場合は、薄膜が水に膨潤してサイズが変化するという不都合が生じる。ポリ−ＤＬ−乳酸、又は乳酸とグリコール酸の共重合体のように、ガラス転移温度が室温より高く、かつ重合体（Ａ）を溶解させる溶媒に可溶な生分解性高分子をブレンドすると、高分子薄膜（１）の水中での膨潤を回避することができ好ましい。
【００１３】
ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位は、好ましくは、下記一般式（１）で示される構造を有する。
2019044916.tif 000004
【００１４】
一般式（１）中、Ｘは、重合した状態の重合性原子団を表し、Ｒ１は、単結合あるいは置換基を有していてもよいフェニル基又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＯ−で示される基を表し、ｉは２から１０の整数を表す。
一般式（１）中、Ｘは、重合した状態の重合性原子団を表すものであればよく、限定はされないが、具体的には、例えば、ビニル系モノマー残基、アセチレン系モノマー残基、エステル系モノマー残基、アミド系モノマー残基、エーテル系モノマー残基及びウレタン系モノマー残基等が好ましく、これらの中でも、ビニル系モノマー残基がより好ましい。ビニル系モノマー残基としては、限定はされないが、例えば、ビニル部分が付加重合している状態のメタクリルオキシ基、メタクリルアミド基、アクリルオキシ基、アクリルアミド基、スチリルオキシ基及びスチリルアミド基等が好ましく、これらの中でも、メタクリルオキシ基、メタクリルアミド基、アクリルオキシ基及びアクリルアミド基がより好ましい。
【００１５】
ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位は、更に好ましくは、下記一般式（２）で示される構造を有する。
2019044916.tif 000005
上記式（２）の構造のモノマー単位は、２−メタクリロキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とも言う。
【００１６】
重合体（Ａ）は、上記一般式（１）又は（２）で示される構造のモノマー単位のみからなる重合体であってもよいが、他のモノマーの共重合体であってもよい。このような他のモノマーとして、ｎ−ブチルメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルシルメタクリレート、ｎ−ドデシルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート等のアルキルメタクリレート等が挙げられるが、好ましくは、溶解と成膜性の観点からｎ−ブチルメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルシルメタクリレート、ｎ−ドデシルメタクリレートである。
【００１７】
本発明の高分子薄膜の１つの好ましい側面として、重合体（Ａ）は、ＭＰＣとｎ−ブチルメタクリレートとの共重合体である。ここで、当該共重合体におけるｎ−ブチルメタクリレートの含有量は、好ましくは１０ｍｏｌ％から５０ｍｏｌ％である。１０ｍｏｌ％を下回ると疎水性と成膜性が欠如し、安定な被覆膜が得られないばかりか、表面のホスホリルコリン基密度が生体親和性を発現するに至らない。一方で５０ｍｏｌ％以上では、ＭＰＣポリマーが水溶性となるために安定性に欠ける。
【００１８】
高分子薄膜（１）におけるポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体と重合体（Ａ）の重量比は、好ましくは１：０．１〜１：１、更に好ましくは１：０．２〜１：１である。重合体（Ａ）の重量比が０．１未満の場合、表面のホスホリルコリン基密度が低下して生体適合性を発現するに至らず、また、重合体（Ａ）の重量比が１より大きい場合、高分子薄膜（１）が膨潤してサイズが変化するという不都合が生じる。
【００１９】
本発明の１つの好ましい側面において、高分子薄膜（１）は厚み方向においてポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体と重合体（Ａ）の濃度勾配を有する。即ち、高分子薄膜（１）は、一方の表面における重合体（Ａ）の濃度と他方の表面における重合体（Ａ）の濃度が異なる。本発明の１つの特に好ましい側面において、高分子薄膜（Ａ）を形成する際に基板と接する側の面（即ち、薬剤担持薄膜における薄膜と接する側と反対の面）の表面の方向において重合体（Ａ）が偏析する。
【００２０】
高分子薄膜（１）は、１層でもよいし、２層以上を積層させた多層構造であってもよい。２層以上を積層させる場合は、各層のポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体と重合体（Ａ）の重量比は同じであっても異なっていてもよい。
【００２１】
高分子薄膜（１）の厚みは、好ましくは１０〜２００ｎｍ、より好ましくは２０〜１８０ｎｍである。
【００２２】
２．多層シート
本発明の多層シートは、上記した高分子薄膜（１）、及び高分子薄膜（１）の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜（以下「薄膜（Ｂ）」とも言う。）を有する。
本発明の多層シートを薬剤担持薄膜に用いて疾患治療する場合は、当該薄膜は患部（病変部）に接着する層（組織接着層）となることから、医療用適合性材料から構成されていることが重要である。
また、高分子薄膜（１）上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜を形成させると、高分子薄膜（１）を製造する際に用いた基板から剥離させるために水に浸漬させる場合に、高分子薄膜（１）の水中での膨潤を回避することができ好ましい。
【００２３】
医療用適合性材料としては、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリカプロラクトン及びそれらの任意の組み合わせの共重合体からなる群からそれぞれ独立して選択されるいずれかをブレンドしてもよい。
【００２４】
薄膜（Ｂ）は、１層でもよいし、２層以上を積層させた多層構造であってもよい。２層以上を積層させる場合は、各層の薄膜は同じ医療用適合性材料から構成されていてもよいし、各々異なる医療用適合性材料から構成されていてもよい。
【００２５】
薄膜（Ｂ）の厚みは、好ましくは１０〜２００ｎｍ、より好ましくは２０〜１８０ｎｍである。
【００２６】
薄膜（Ｂ）には薬剤を含有させてもよい。薬剤としては、後述する本発明の薬剤担持薄膜に担持させる薬剤を任意に選択することができる。
【００２７】
３．薬剤担持薄膜
本発明の薬剤担持薄膜は、ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体を含む高分子薄膜（１）と高分子薄膜（１）の上に配置された医療用適合性材料を含んでなる薄膜（Ｂ）と、薄膜（Ｂ）の上に担持された薬剤と、薬剤の上に被覆した高分子薄膜（２）とを備え、薬剤が、薄膜（Ｂ）と高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置されるものである。
【００２８】
３−１．薬剤
本発明の薬剤担持薄膜は、薄膜（Ｂ）の上に薬剤が担持された構造を有する。本明細書中、「担持」とは、薬剤が、薄膜（Ｂ）と高分子薄膜（２）の間に挟み込まれた状態を意味する。
【００２９】
薬剤は、液状の薬剤でも固体状の薬剤でもよい。
【００３０】
薬剤の種類は、薬剤担持薄膜を用いる部位、疾患等により任意に選択されるが、その非限定的な例として、骨形成能を有するタンパク質、抗菌剤（例えば、キノロン系、より具体的には、レボフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、トスフロキサシン、シプフロキサシン、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、エノキサシン等、テトラサイクリン系、より具体的には、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン等）、緑内障治療薬（例えば、プロスタグランジン類、より具体的には、ラタノプロスト、ビマトプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロスト、タフルプロスト、ザラカム（R）、デュオトラバ（R）等）、創傷治療剤(例えば、塩基性線維芽増殖因子(bFGF)、ソルコセリル、塩化リゾチーム、トレチノイントコフェリル、ブクラデシンナトリウム、アルプロスタジル等) 、抗炎症剤（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、プラノプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム)、抗アレルギー剤（例えば、メキタジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸アゼラスチン、エバスチン、フマル酸エメダスチン、塩酸オロパタジン、フマル酸ケトチフェン、オキサトミド、セチリジン、塩酸エピナスチン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン）、抗癌剤（例えば、ゲムシタビン、フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、テガフール、ウラシル、サイメリン、ニドラン、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル等）、チトクロームｃ、スルファジアジン銀、硝酸銀、酢酸銀、尿素、消毒剤（例えば、銀、ヨード、イソジン等）等が挙げられる。
本発明の薬剤担持薄膜は、経口・点滴投与では効果を発揮できず、患部に一定期間作用させて用いる薬剤のキャリアとして好適に使用することができることから、薬剤としては、骨形成能を有するタンパク質、例えば、ＢＭＰファミリー（ＢＭＰ２，４，７）、ＷＮＴシグナル関連タンパク（ＷＮＴファミリー、ＲＳＰＯファミリー）、ヘッジホッグ関連タンパク（ＩＨＨなど）、ＦＧＦ−２又はＢＳＡが好ましい。また、骨形成能を有する化合物、例えば、Ｈｈアゴニスト(例えば、ＳＡＧ（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔ)など)も好ましい。
【００３１】
骨形成能を有するタンパク質としては、ＢＭＰ−２、ＦＧＦ−２又はＢＳＡのいずれか１種以上から選択される。
【００３２】
薬剤の担持量は任意に選択することができるが、好ましくは０．１ｎｇ/ｃｍ２〜１ｍｇ/ｃｍ２の量で担持される。
【００３３】
３−２．高分子薄膜（２）
本発明の薬剤担持薄膜は、薄膜（Ｂ）の上に担持された薬剤の上に被覆した高分子薄膜（２）を有し、薬剤が、薄膜（Ｂ）と高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置される。即ち、薬剤担持薄膜は、高分子薄膜（２）と薄膜（Ｂ）とで薬剤を挟み込んだ構造を有する。
本発明の薬剤担持薄膜において「薬剤が、薄膜（Ｂ）と高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置される」とは、薬剤が、薄膜（Ｂ）と高分子薄膜（２）との間に層を形成するように配置されるのではなく、各薬剤間で、薄膜（Ｂ）と高分子薄膜（２）が互いに直接接する部分を有するように配置されることを意味する。
本発明の薬剤担持薄膜において、薬剤を、薄膜（Ｂ）の面全体に渡って分散するように配置しても、あるいは、薄膜（Ｂ）の面の一部（例えば、中心部）に集中するように配置してもよい。
【００３４】
高分子薄膜（２）の大きさ（サイズ）は薄膜（Ｂ）と略同一の大きさでもよいが、薬剤を挟み込む（キャップする）のに十分な大きさであれば薄膜（Ｂ）のサイズよりも小さくてもよい。特に、薬剤を薄膜（Ｂ）の面の一部（例えば、中心部）に集中するように配置する場合は、高分子薄膜（２）の大きさは薬剤を挟み込むのに十分な大きさで薄膜（Ｂ）よりも小さくするのが好ましい。また、高分子薄膜（２）の大きさが薄膜（Ｂ）より小さくすることで、薄膜（Ｂ）に組織接着層として機能する余白が生まれる点でも好ましい。
例えば、薬剤担持薄膜が四角形の場合、高分子薄膜（２）の各辺の長さは、薄膜（Ｂ）の各辺の長さの約１／４〜約３／４である。また、薬剤担持薄膜が円形の場合、高分子薄膜（２）の半径の長さは、薄膜（Ｂ）の半径の長さの約１／４〜約３／４である。
【００３５】
高分子薄膜（２）は、好ましくは、ポリ−ＤＬ−乳酸又は乳酸とグリコール酸の共重合体及びホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体（重合体（Ａ））、または、ポリ−Ｌ−乳酸、を含む。
【００３６】
高分子薄膜（２）の厚みは、好ましくは１０〜２００ｎｍ、より好ましくは２０〜１８０ｎｍである。
【００３７】
高分子薄膜（２）は、１層でもよいし、２層以上を積層させた多層構造であってもよい。２層以上を積層させる場合は、各層を構成する高分子材料は同じであっても異なっていてもよい。
１つの実施態様において、高分子薄膜（２）は、ポリ−Ｌ−乳酸を含んでなる層と、ポリ−ＤＬ−乳酸及び重合体（Ａ）を含んでなる層の２層からなる。
【００３８】
３−３．薬剤担持薄膜の形状
薬剤担持薄膜の形状としては、四角形、多角形（例えば、五角形、六角形、七角形又は八角形）、円形、楕円形、リボン形、ひも形、ドーナッツ形、リング形などが挙げられる。好ましくは、四角形、多角形（例えば、五角形、六角形、七角形又は八角形）、円形、楕円形、ドーナッツ形、リング形などが挙げられる。より好ましくは、一片の長さが１ｃｍ〜１５ｃｍ（好ましくは、２ｃｍ〜４ｃｍ）の四角形、直径が１ｃｍ〜１５ｃｍ（好ましくは、２ｃｍ〜４ｃｍ）の円形、長辺の長さが１ｃｍ〜１５ｃｍ（好ましくは、２ｃｍ〜４ｃｍ）、短辺の長さが０．５ｃｍ〜１０ｃｍ（好ましくは、１ｃｍ〜２ｃｍ）の楕円形などである。
【００３９】
図１に、本発明の薬剤担持薄膜の非限定的な例を示す。
ここでは、高分子薄膜（１）としてＭＰＣポリマー／ポリ−ＤＬ−乳酸（ＰＬＡ）薄膜を用い、薄膜（Ｂ）としてＰＬＬＡ薄膜を用い、薬剤としてＢＳＡ（５０μｇ）を用い、高分子薄膜（２）としてＭＰＣポリマー／ＰＬＡ薄膜を用い、支持膜としてテフロンメッシュを用いており、高分子薄膜（１）と薄膜（Ｂ）からなる積層体の厚みは６０ｎｍで、高分子薄膜（２）の厚みは３０ｎｍであるが、本発明の薬剤担持薄膜はこれに限定されるものではない。
【００４０】
薬剤担持薄膜全体の厚みは、好ましくは２０ｎｍ〜４００ｎｍ、より好ましくは４０ｎｍ〜３６０ｎｍである。
【００４１】
本発明の１つの側面において、薬剤担持薄膜は、薬剤担持薄膜の一方の表面に、さらに、支持膜を積層してもよい。支持膜を積層することで、薬剤担持薄膜を医薬製剤、癒着防止材、薬剤徐放シート、感染予防シート、縫合糸又は創傷治療用シート等として用いる際に、取扱いが容易となる。
支持膜としては、可溶性高分子膜、メッシュ及び不織布からなる群から選択することができる。
【００４２】
本発明の薬剤担持薄膜は薬剤担持薄膜の支持膜側の表面とは反対側の表面を、薬物を供給する生体組織に接触させ、その後、支持膜を除去することにより薬剤担持薄膜を生体組織に貼付することができる、
【００４３】
３−４．薬剤担持薄膜の調製方法
本発明の薬剤担持薄膜の調製方法は、以下の工程：
（ａ）少なくとも１層からなる、ポリ−ＤＬ−乳酸、及び、ホスホリルコリン基を含む側鎖を有するモノマー単位を含有する重合体（重合体（Ａ））を含む高分子薄膜（１）を形成する工程と、
（ｂ）高分子薄膜（１）の上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜（Ｂ）を形成する工程と、
（ｃ）前記薄膜（Ｂ）の上に薬剤を担持する工程と、
（ｄ）前記薬剤を、少なくとも１層からなる高分子薄膜（２）で被覆する工程と
を含む。ここで、薬剤、前記薄膜（Ｂ）と前記高分子薄膜（２）が互いに接する部分を有するように配置される。
【００４４】
工程（ａ）では、高分子薄膜（１）を、適当な基板上に形成するようにしてよい。基板としては、シリコン基板、プラスチック基板、ガラス基板などを挙げることができる。
また、高分子薄膜（１）を形成させる前に、基板上に水溶性フィルムからなる犠牲層を形成するのが好ましい。このような犠牲層を形成させておくと、高分子薄膜（１）と薄膜（Ｂ）からなる積層体を水中で浸漬させることで、基材から積層体を容易に剥離することができる。
犠牲層としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸ナトリウムの薄膜を用いることができるが、ポリ−ＤＬ−乳酸及び重合体（Ａ）の高分子薄膜（１）を形成する際に、通常溶媒としてエタノール又はその混合溶媒を使用するが、アルギン酸ナトリウムの薄膜はエタノールに膨潤しにくいので好ましい。
【００４５】
基板上に高分子薄膜（１）を形成する方法として、スピンコーティング法、浸漬法、スプレーコーティング法、バーコーティング法、グラビアコーティング法などの公知の膜形成方法を用いることができる。
【００４６】
スピンコーティング法を用いた場合は、例えば、基板上に、所定濃度（例えば、０．１〜２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．５〜１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｍＬ）の高分子溶液を塗布した後、スピンコーターにより２０００〜６０００ｒｐｍで１０〜６０秒基板を回転させることにより乾燥させて、高分子薄膜（１）を形成する。
溶媒としては、重合体（Ａ）を溶解できる溶媒であれば任意に使用することができるが、エタノール、エタノールとトルエンの混合溶媒（エタノール：トルエン＝１：２〜１：６（体積比））、を好適に使用することができる。
【００４７】
スピンコーティング法を用いた場合、薄膜の厚さは高分子の濃度、スピンコーターの回転速度などを変えることにより制御することができる。具体的には、高分子の濃度を薄くすること、スピンコーターの回転速度を上げること、スピンコーターの回転時間を上げることなどにより層の厚さを薄くすることができる。
【００４８】
グラビアコーティング法を用いた場合、薄膜の厚さは、高分子の濃度、バーの線数や回転速度を変えることにより制御することができる。具体的には、高分子の濃度を薄くすること、バーの線数を下げること、回転速度を下げることにより層の厚さを薄くすることができる。
【００４９】
浸漬法を用いた場合、基板を高分子の溶液に所定の時間浸漬してこれを基板表面に付着させた後、基板を洗浄液に浸漬して過剰な高分子を除去する。薄膜の厚さは、高分子溶液の濃度、粘度、浸漬時間、浸漬温度などを変えることにより制御できる。濃度や粘度を下げること、浸漬時間を短くすること、浸漬温度を低くすることなどにより薄膜の厚さを下げることができる。
【００５０】
スプレーコーティング法を用いた場合、基板に高分子溶液を所定の噴霧条件で所定時間噴霧してこれを基板表面に付着させた後、基板に洗浄液を所定時間噴霧して過剰な高分子を除去する。薄膜の厚さは、高分子溶液の濃度、粘度、噴霧時間、洗浄時間などを変えることにより制御できる。濃度や粘度を下げること、噴霧の液滴を小さくすること、噴霧時間を短くすること、洗浄時間を長くすることなどにより薄膜の厚さを薄くすることができる。
【００５１】
工程（ｂ）では、高分子薄膜（１）の上に医療用適合性材料を含んでなる薄膜（Ｂ）を形成する。薄膜（Ｂ）を形成する方法として、スピンコーティング法、浸漬法、スプレーコーティング法、バーコーティング法、グラビアコーティング法などの公知の膜形成方法を用いることができる。
スピンコーティング法を用いる場合の溶液の濃度、スピンコーターの回転数及び時間については、高分子薄膜（１）を形成する場合と同様の条件を使用することができる。
【００５２】
溶媒としては、使用する医療用適合性材料を溶解することができ、高分子薄膜（１）を構成するポリマー、特に重合体（Ａ）を溶解しない溶媒であれば任意の溶媒を使用することができる。医療用適合性材料として、ポリ−Ｌ−乳酸を用いる場合は、クロロホルム、ジクロロメタンを好適に使用することができる。ポリ−ＤＬ−乳酸を使用する場合は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、トルエンを好適に使用することができる。
ポリカプロラクトンを使用する場合は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、トルエンを好適に使用することができる。
【００５３】
高分子薄膜（１）の上に薄膜（Ｂ）を形成する方法としては、予め別に形成させた薄膜（Ｂ）を高分子薄膜（１）の上に積層させる方法を用いることもできる。この場合、不織布等の上に薄膜（Ｂ）を形成させておき、薄膜（Ｂ）の面を高分子薄膜（１）の上に重ね合わせ、ローラーやラミネーター等で所定の圧力をかける等して圧着させることにより、高分子薄膜（１）と薄膜（Ｂ）の積層体を得ることができる。
【００５４】
高分子薄膜（１）の上に薄膜（Ｂ）を形成した後、そのまま工程（ｃ）に供してもよいが、高分子薄膜（１）と薄膜（Ｂ）の積層体（本発明の多層シート）を基板から剥離させてから、多層シートを工程（ｃ）に供するのが好ましい。特に基材として水溶性ポリマーフィルムを用いる場合は、通常多層シートを水に浸漬させて基材を水に溶解させるが、この場合、薄膜（Ｂ）上に薬剤が担持されていると薬剤が水中に放出したり、高分子薄膜（２）から水が浸入するため、多層シートを予め基板から剥離するのが好ましい。
従って、本発明の薬剤担持薄膜の調製方法の１つの好ましい側面は、工程（ｂ）の後に、高分子薄膜（１）と薄膜（Ｂ）からなる多層シートを基板から剥離させる工程を含む。多層シートを基板から剥離させるには、基板上の多層シートを水中に浸漬させることが好ましい。
【００５５】
基板から剥離した多層シートをそのまま工程（ｃ）に供することもできるが、多層シートを支持膜に積層するのが好ましい。これにより、ｎｍ単位の厚みの多層シートの取扱い性（ハンドリング性）を向上させることができる。
支持膜としては、可溶性高分子膜（ポリビニルアルコール膜等）、メッシュ及び不織布からなる群から選択されるものを用いることができ、メッシュとしてはポリテトラフルオロエチレンを好適に用いることができる。
【００５６】
工程（ｃ）では、薄膜（Ｂ）の上に薬剤を担持する。
本発明の１つの好ましい側面においては、支持膜に積層させた、高分子薄膜（１）と薄膜（Ｂ）からなる多層シートの薄膜（Ｂ）の上に薬剤を担持する。
【００５７】
固体状薬剤を担持させる方法としては、薬剤溶液を、薄膜（Ｂ）の上に滴下し、乾燥させることにより薬剤を担持する方法、薬剤溶液をスピンコーティング後に乾燥させる方法、薬剤溶液をスプレーコーティング後に乾燥させる方法、薬剤溶液をバーコーティング後に乾燥させる方法を用いることができる。
【００５８】
薬剤の濃度としては、薬剤の種類、適用部位、疾患の種類等により任意に決定されるが、通常０〜５００ｇ／ｍｌである。
【００５９】
工程（ｄ）では、薬剤を、少なくとも１層からなる高分子薄膜（２）で被覆する。
【００６０】
薬剤を高分子薄膜（２）で被覆する方法として、支持体に転写した高分子薄膜（２）で被覆することもできる。
この場合、高分子薄膜（２）として、高分子薄膜（１）とは別に調製したものを用いてよい。高分子薄膜（２）は、上記高分子薄膜（１）の形成方法に準じて調製することができる。調製した高分子薄膜（２）を、基板から剥離後、支持体(例えば、可溶性高分子膜（ポリビニルアルコール膜等）、メッシュ（テフロンメッシュ等）及び不織布等)に転写する。そして、支持体に転写した高分子薄膜（２）を、薄膜（Ｂ）の上の薬剤に重ねることで、薬剤を、薄膜（Ｂ）と高分子薄膜（２）とで挟み込むことができる。
【００６１】
図２に、本発明の薬剤担持薄膜の調製方法の非限定的な例を示す。ここでは、高分子薄膜（１）としてＰＭＢ（ＭＰＣとｎ−ブチルメタクリレートとの共重合体）／ポリ−ＤＬ−乳酸（ＰＬＡ）薄膜を用い、薄膜（Ｂ）としてＰＬＬＡ薄膜を用い、薬剤としてＢＳＡを用い、高分子薄膜（２）としてＰＭＢ／ＰＬＡ薄膜を用い、高分子薄膜（１）を形成させる基板としてアルギン酸ナトリウムを用い、支持膜としてテフロンメッシュを用い、高分子フィルム（２）の支持体として不織布を用いているが、本発明の調製方法はこれらに限定されるものではない。
【００６２】
４．薬剤担持薄膜の用途（医薬製剤等）
本発明の薬剤担持薄膜は、医薬製剤として好適に用いられる。即ち、本発明の医薬製剤は、本発明の好ましい態様の薬剤担持薄膜を含む。本発明の医薬製剤は、生体組織に貼付するため、例えば、薬剤を皮膚表面に投与するため、薬剤を骨損傷部に直接投与するため、薬剤を眼表面に投与するため、薬剤を癌組織に直接投与するため、薬剤を創傷部に投与するため、などに用いられる。
【００６３】
本発明の１つの好ましい側面において、本発明の薬剤担持薄膜又は医薬製剤は、癒着防止材、薬剤徐放シート、感染予防シート、縫合糸又は創傷治療用シートとして用いられる。
以下では、本発明の医薬製剤の使用等について説明するが、癒着防止材、薬剤徐放シート、感染予防シート、縫合糸又は創傷治療用シートとして用いる場合についても同様である。
【００６４】
本発明においては、薬剤の投与は、薄膜状の医薬製剤を、例えば皮膚、骨部、内臓組織、眼、癌組織などに貼付することにより行う。
本発明の医薬製剤が薬剤を皮膚に投与するために用いるものである場合、薬剤として、抗菌剤、抗炎症剤等が挙げられる。また、骨部に投与するために用いるものである場合、薬剤として、骨形成能を有するタンパク質（ＢＭＰ−２、ＦＧＦ−２、ＢＳＡ等）が挙げられる。目に投与するために用いるものである場合、薬剤として、緑内障治療薬、抗菌剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤等が挙げられる。本発明の医薬製剤が薬剤を癌組織に投与するために用いるものである場合、薬剤として、抗癌剤が挙げられる。
【００６５】
これらの薬剤は、有効成分の他に、医薬的に許容される担体や添加物を含むものであってよい。このような担体及び添加物として、水、医薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンにトール、ソルビトール、ラクトース、医薬添加物として許容される界面活性剤等が挙げられる。
【００６６】
本発明の好ましい態様の医薬製剤は、細胞毒性が少なく、一回投与での作用の持続時間が長い。
本発明の好ましい態様の医薬製剤は、一回投与での作用の持続時間が長いので、例えば、本発明の医薬製剤の投与を医者が患者の通院のたびに病院で行い、患者自身では投与しないこととすることもできる。
【００６７】
また、本発明は、本発明の医薬製剤を、疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む、疾患の治療方法を含む。対象は、ヒト、非ヒト哺乳動物(マウス、ラット、ウサギ、犬、猫等)等であり、好ましくは、ヒトである。疾患は、例えば、骨折、皮膚疾患、眼疾患(例、緑内障、角膜炎、ぶどう膜炎等)、結膜炎、癌等である。
【００６８】
2種以上の薬物を患者に投与するためには、２種以上の薬物を含む１種の医薬製剤を対象に投与するようにしてもよいし、あるいは、１種の薬物を含む２種以上の医薬製剤を対象に投与するようにしてもよい。
【００６９】
本発明の医薬製剤の投与量は、年齢、性別、体重、疾患の種類、症状、投与回数等によって異なる。例えば、成人（体重６０ｋｇ）の骨折の治療に用いる場合は、薄膜１ｃｍ２あたり骨形成能を有するタンパク質（ＢＭＰ−２、ＦＧＦ−２、ＢＳＡ等）を、０μｇ〜１５００００μｇ、好ましくは、２００μｇ〜２００００μｇ担持する医薬製剤を、患部の生体組織に貼付する。生体組織に貼付する頻度は疾患の種類、症状により異なる。骨折の治療の場合には手術の時に骨折部に貼るだけで、創部を閉じてしまうため、通常張り替えることはない。癒着防止の場合も同様である。
【００７０】
本発明のいくつかの態様の医薬製剤は、支持膜を、薬剤担持薄膜の一方の高分子薄膜（１）側にのみ含む。この場合、前記医薬製剤の投与を、支持膜側とは反対側の表面を、薬物を供給する生体組織に接触させ、その後、支持膜を除去することにより薬剤担持薄膜を生体組織に貼付して、行うようにしてもよい。支持膜が水溶性高分子膜である場合、支持膜の除去は、生理塩水などにより洗浄することなどにより行うことができる。
【００７１】
本発明の医薬製剤の１つの好ましい側面は、骨折を治療するために用いられる医薬製剤である。
【００７２】
本発明の医薬製剤の１つの好ましい側面は、組織癒着を防止するために用いられる医薬製剤（例えば、癒着防止材）である。
【００７３】
本発明の医薬製剤の１つの好ましい側面は、細菌付着及び／又はバイオフィルム形成を抑制するために用いられる医薬製剤（例えば、感染防止シート）である。
【００７４】
本発明の医薬製剤の１つの好ましい側面は、創傷を治療するために用いられる医薬製剤（例えば、創傷治療用シート）である。
【００７５】
本発明の医薬製剤の１つの好ましい側面は、組織修復をするために用いられる医薬製剤である。
【００７６】
本発明の医薬製剤の１つの好ましい側面は、褥瘡の治療に用いられる医薬製剤である。
【００７７】
本発明の医薬製剤の１つの好ましい側面は、病変部で薬剤を徐放する薬剤キャリアとして用いられる医薬製剤（例えば、薬剤徐放シート）である。
【実施例】
【００７８】
［実施例１］
ＭＰＣポリマー（ＰＭＢ３０：ＭＰＣとｎ−ブチルメタクリレートとの共重合体で、ＭＰＣの組成が３０ｍｏｌ％のＭＰＣポリマー）を表裏面に有する蛋白質担持薄膜の調製法
図３に実施例１の蛋白質担持薄膜の調製法の概略図を示す。【００７９】
１．ＰＭＢ３０／ＰＬＡ−ＰＬＬＡ多層シート（大径）の調製
シリコン基板（３０×３０ｍｍ２）上にアルギン酸ナトリウム水溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を滴下後、スピンコート（ＭＳ−Ａ１００、ミカサ株式会社製、４０００ｒｐｍ、２０ｓ）し、乾燥させた（５０ｏＣ、６０ｓ）。次いで、ＭＰＣポリマー（ＰＭＢ３０）とポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＬＡ）の混合溶液（１０ｍｇ／ｍＬ：ＰＭＢ３０／ＰＬＡ＝０．３３／１又は１／１（ｗ／ｗ）、エタノール／トルエン＝１／４（ｖ／ｖ））を滴下後、スピンコート（４０００ｒｐｍ、２０ｓ）し、乾燥させた（５０ｏＣ、６０ｓ）。さらに、その上にポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ジクロロメタン）を滴下後スピンコート（４０００ｒｐｍ、２０ｓ）し、再び乾燥させた（５０ｏＣ、６０ｓ）。最後にＳｉＯ２基板ごと純水に浸漬させることで、犠牲層であるアルギン酸ナトリウムを溶解除去し、ＰＭＢ３０／ＰＬＡ−ＰＬＬＡ多層シートを得た。【００８０】
２．ＰＭＢ３０／ＰＬＡ複合薄膜（小径）の調製
調製方法は１．と同様である。ＳｉＯ２基板から剥離する際、薄膜表面に約６×６ｍｍ２の切れ込みを入れ、純水に浸漬させて剥離させた。【００８１】
３．蛋白質のラッピング
１．の操作で、剥離させたＰＭＢ３０／ＰＬＡ−ＰＬＬＡ多層シート（大径）をテフロンメッシュにすくい取り、乾燥させた（ｒ．ｔ．，１ｈ）。この時、ＰＭＢ３０側がテフロンメッシュに接するように転写した。次いで、薄膜の中央にモデル蛋白質のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１０ｍｇ／ｍＬ、５μＬ）を滴下し、デシケータ内で乾燥させた（ｒ．ｔ．，１ｈ）。最後に、ＰＭＢ３０／ＰＬＡ複合薄膜（小径）をポリエチレン／ポリプロピレン製の不織布にすくい取り、ＢＳＡを覆うように薄膜（大径）の上に貼付し乾燥させた（ｒ．ｔ．，１ｈ）。
このようにして、図３に示す蛋白質担持薄膜を得た。【００８２】
［実施例２］
蛋白質担持薄膜の特性評価
（１）水中での膨潤の評価
ＰＬＡのみからなる薄膜（比較例１）、ＰＭＢ３０のみからなる薄膜（比較例２）、及び実施例１の１で調製したＰＭＢ３０／ＰＬＡ（１／１（ｗ／ｗ））からなる本発明の高分子薄膜（１）について、基板から水中で剥離させた時の薄膜の膨潤の度合いを、水中に浸漬後の各薄膜の大きさを基板のサイズと比較することにより目視で評価した。結果を図４に示す。なお、比較例１，２の薄膜は、実施例１の１の条件に準じて調製した。
比較例１の薄膜（図４ａ）は水中に浸漬した後も基板サイズを維持しているのに対して、比較例２の薄膜は図４ｂで示すように水中に浸漬した後膨潤し基板サイズより大きくなっている。これに対して、本発明の高分子薄膜（１）は、図４ｃに示すように、ＰＬＡとブレンドすることにより膨潤を回避でき、基板サイズとほぼ同じ程度の大きさを維持している。【００８３】
（２）水滴接触角の測定
ＰＬＬＡのみからなる薄膜をシリコン基板に貼付したもの（比較例１）、及び実施例１の１で調製したＰＭＢ３０／ＰＬＡ（１／１（ｗ／ｗ））−ＰＬＬＡからなる本発明の多層シートについて、ＰＬＬＡ側が表面になるようシリコン基板に貼付したもの、ＰＭＢ３０側が表面になるようにシリコン基板に貼付したものを調製し、それぞれ純水中に浸漬させた（ｒ．ｔ．，１２ｈ）。表面の水を除去した後、接触角計（ＤＭｅ−２１１、 協和界面科学株式会社製）を用いて水接触角を測定した。結果を図５に示す。なお、比較例１の薄膜は実施例１の１の条件に準じて調製した。比較例１では、水を滴下した直後の接触角は７０°付近であり、１０分経過後も維持していた。これに対して、本発明の多層シートのＰＬＬＡ側を表面にした場合、比較例１よりは接触角はわずかに低下した。それと比較して、ＰＭＢ３０側を表面にした場合、顕著に接触角が低下したことから、親水性基であるＰＭＢ３０がＰＭＢ３０／ＰＬＡ高分子薄膜の片面に偏在している可能性を意味する。【００８４】
（３）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）の測定
実施例１の１で調製したＰＭＢ３０／ＰＬＡ（０．３３／１又は１／１（ｗ／ｗ））−ＰＬＬＡからなる本発明の多層シートについて、ＰＬＬＡ側が表面になるようシリコン基板に貼付したもの、ＰＭＢ３０／ＰＬＡ側が表面になるようにシリコン基板に貼付したものを調製した。ＸＰＳ（PHI Quantera IITM、アルバック・ファイ株式会社製）を用いてサンプル表面の構成元素を分析した。このとき、パスエネルギーは５５ｅＶ、Ｘ線は９０°で入射した。結果を図６に示す。
本発明の多層シートのＰＬＬＡ側を表面にした場合、ＰＭＢ３０のリン原子（Ｐ２ｐ）由来のピークは検出されなかったのに対し、ＰＭＢ３０側を表面にした場合、Ｐ２ｐ由来のピークが確実に検出された。このとき、ＰＭＢ３０の混合比を増大させると、ピーク強度も増大した。これは、高分子薄膜（１）の片面にＰＭＢ３０が偏在していることを意味する。【００８５】
［実施例３］
ＭＰＣポリマー／ＰＬＡ（１／１（ｗ／ｗ））からなる本発明の高分子薄膜（１）を貼付したチタン片、ＰＬＡのみからなる薄膜を貼付したチタン片（比較例１）、チタン片（比較例３）を用いて、以下の表１〜４のプロトコルに則り、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus UOEH6 株）の付着試験を行った。【００８６】
（１）付着実験
表１のプロトコルに則り、黄色ブドウ球菌の付着実験を行った。
【表１】
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【００８７】
（２）蛍光顕微鏡観察
表２のプロトコルに則り、黄色ブドウ球菌の付着実験を行ったサンプルの蛍光顕微鏡観察を行った。蛍光顕微鏡はＬＷＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社ｉ４  Ｅｐｉ  Ｌｕｍｉｎを用いた。測定条件は、４０倍である。
【表２】
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【００８８】
（３）ＳＥＭ観察
表３のプロトコルに則り、黄色ブドウ球菌の付着実験を行ったサンプルのＳＥＭ観察を行った。走査型電子顕微鏡は日本電子社のＪＳＭ−６５１０を用いた。測定条件は、１５００倍、４５００倍である。
【表３】
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【００８９】
（４）試験片に付着した菌数の測定
表４のプロトコルに則り、黄色ブドウ球菌の付着実験を行ったサンプルに付着した菌数の測定を行った。
【表４】
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【００９０】
蛍光顕微鏡観察、ＳＥＭ観察及び試験片に付着した菌数の測定結果を図７〜９に示す。付着生菌数計測を計測すると、未貼付群、未処理シート貼付群と比較して、ＭＰＣ処理シート貼付群では、黄色ブドウ菌の付着数が１／１００以下に抑制されていた。蛍光顕微鏡、ＳＥＭを用いた評価では、未貼付群、未処理シート貼付群では表面が多量の細菌で覆われていたが、ＭＰＣ処理シート貼付群では細菌の付着が顕著に抑制されていた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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