(57)【要約】【課題】新規で優れた侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物を提供することである。【解決手段】本発明は、モルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物に関する。本発明は，優れた侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物を提供するものとして有用であり、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、変形性脊椎症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、および、頚部症候群からなる群から選択される疾患に伴う疼痛；腰痛；変形性脊椎症に伴う腰痛；月経痛；炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹；抜歯後の疼痛;または、癌性疼痛の治療用医薬組成物を提供するものとして特に有用である。また、本発明は軟骨損傷領域における疼痛軽減、さらには、NSAIDSが奏効しない変形性関節症において、特に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化６】
2010029958.tif 000007
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素、低級アルキル又はフェニル、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルを示し、
点線は、二重結合を形成できる］
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が、２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分が、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効成分が、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効成分が、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン  ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
侵害受容性疼痛が、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、変形性脊椎症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、および、頚部症候群からなる群から選択される疾患に伴う疼痛；腰痛；変形性脊椎症に伴う腰痛；月経痛；炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹；抜歯後の疼痛;または、癌性疼痛である、請求項１乃至５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
侵害受容性疼痛を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）
【化７】
2010029958.tif 000008
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素、低級アルキル又はフェニル、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルを示し、
点線は、二重結合を形成できる］
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が、２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン  ベンゼンスルホン酸塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
侵害受容性疼痛が、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、変形性脊椎症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、および、頚部症候群からなる群から選択される疾患に伴う疼痛；腰痛；変形性脊椎症に伴う腰痛；月経痛；炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹；抜歯後の疼痛;または、癌性疼痛である、請求項７乃至１１に記載の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化８】
2010029958.tif 000009
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素、低級アルキル又はフェニル、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルを示し、
点線は、二重結合を形成できる］
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩の有効量をヒトに投与することからなる侵害受容性疼痛の治療方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が、２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン  ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１８】
侵害受容性疼痛が、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、変形性脊椎症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、および、頚部症候群からなる群から選択される疾患に伴う疼痛；腰痛；変形性脊椎症に伴う腰痛；月経痛；炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹；抜歯後の疼痛;または、癌性疼痛である、請求項１３乃至１７に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩の侵害受容性疼痛の新規な治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実在または潜在性の組織損傷を反映する自覚的な複合感覚、およびそれに対する情緒的反応であり、多種多様である。また、疼痛は体性と心因性に大別され、前者はさらに侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛に分類される。侵害受容性疼痛は外的刺激による痛みや内臓性の病態によって生じる痛みである。侵害受容性疼痛は、急性疾患と慢性疾患に分類されるが、その多くは基礎疾患が治癒すれば消失する急性のもので、障害による生物学的信号としての役割を果たしている。神経障害性疼痛は、末梢神経あるいは中枢神経における神経系の機能障害による慢性的な痛みで、糖尿病に起因するものや、神経圧迫、脊髄損傷などが含まれる。心因性疼痛は、身体的障害というよりむしろ精神的障害による器質的に説明がつかない慢性的な痛みで、慢性頭痛、原因不明の腹痛などが含まれる。これらの疼痛において、慢性（持続性）疼痛は患者の苦痛も大きく治療の対象となる。特に関節炎や糖尿病、癌などに伴う慢性疼痛では、基礎疾患の治療に加えて疼痛に対する治療も求められているが、既存の鎮痛剤は薬効、安全性の面で充足されていない。【０００３】
侵害受容性疼痛の中でも、関節炎に伴う慢性疼痛の発症には、骨、軟骨などの関節関連組織が関与する。軟骨組織は、軟骨細胞および軟骨基質から構成される組織であり、骨とともに骨格系を形成する。変形性関節症は、関節軟骨が慢性的に磨耗または欠損し、関節の形態が変形する疾患である。変形性関節症には、一次性および二次性の２種の変形性関節症があり、筋肉の退行、肥満、力学的ストレスなどの要因で起こるものを一次性変形性関節症、外傷、疾患など明確な要因に起因するものを二次性変形性関節症という。リウマチ性関節炎は、原因不明の慢性関節炎を特徴とする疾患であり、関節滑膜に炎症が生じ、進行すると、軟骨、骨の破壊や関節の変形を生じる疾患である。
関節炎の中でも特に変形性関節症の主症状は疼痛であり、強い炎症を伴わないにもかかわらず慢性的に疼痛が続くことから寝たきりになることも多く患者の負担は大きい。膝あるいは股関節に変形性関節症を伴う患者の26％が非常に厳しい痛みを有していると報告されている(J Rheumatol, 23, 1037,1996)。これらの患者に関しては、変形性関節症の疼痛に汎用される非ステロイド性抗炎症剤やシクロオキシゲナーゼ２阻害剤の治療効果は限定的である。また、これらの薬剤は長期使用により消化管障害や、心血管系障害リスクなどに対する懸念があることから、有効性が高く副作用の軽減された関節炎に伴う疼痛に対する治療薬の創製が望まれている。【０００４】
変形性関節症に伴う疼痛に対する治療には、ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤やシクロオキシゲナーゼ２阻害剤以外に、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取込阻害（SNRI）作用を有し、シナプス間のそれらモノアミンの濃度を上昇させて、下行性疼痛経路を介した鎮痛作用を示すことが知られている薬剤や、オピオイド受容体を介する薬剤も使用される。【０００５】
最近、三環系抗うつ薬の副作用面を改善した（Ｓ）‐Ｎ‐メチル‐γ‐（１‐ナフタレニルオキシ）‐２‐チオフェンプロパンアミン（Duloxetine）が変形性関節症患者で有効性を示したとの報告がなされている（非特許文献１）。【０００６】
一方、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩（塩酸インデロキサジン）は、ラットの脳においてセロトニンとノルエピネフリンの取り込み部位に対する親和性が高く、セロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害する作用及び抗うつ作用を有することが知られており、日本及び韓国で脳血管障害を伴う精神科的症状の治療に用いられていた（特許文献１及び非特許文献２）。また、その光学活性体である（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩も、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩と同様に、セロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害作用を示すこと（非特許文献３）、神経因性疼痛及び糖尿病性神経障害動物モデルに対して有用であることが知られている（特許文献２及び３）。【０００７】
Duloxetine及びAmitriptyline等については、ラット炎症性疼痛モデルで有効であること（非特許文献４及び非特許文献５）、が知られている。また、セロトニン取込阻害剤が関節症に有効であるとの報告もある（特許文献４）。しかしながら、インデロキサジンやその光学活性体である（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリンを含むモルホリン誘導体がリウマチ性関節炎や変形性関節症等の侵害受容性疼痛に有効であることは、報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４１０９０８８号明細書
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００８／１１１６６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００８／１１１６６９号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００８／０９０３３１号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「ザ・ヨーロピアン・リーグ・アゲインスト・リウマチズム・コングレス（The European League Against Rheumatism (EULAR) Congress ）（欧州リウマチ学会議）２００８年、FRI0338
【非特許文献２】「ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」１９９８年，３７巻，ｐ１１６９−１１７６
【非特許文献３】「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）」、１９８５年、第３３巻、９号、ｐ３７６６−３７７４
【非特許文献４】「ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティクス（The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics）２００４年、第３１１巻、ｐ５７６−５８４
【非特許文献５】「ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）２００７年、２７巻、ｐ６０４５−６０５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、侵害受容性疼痛の新規で優れた治療用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、モルホリン誘導体またはその製薬学的に許容できる塩が、変形性関節症を発症させたモノヨードアセテート（MIA）誘発変形性関節症モデル、及び、炎症性疼痛や腫脹の評価に用いられるアジュバント誘発関節炎ラットモデル及びブラジキニン(BK)誘発膝関節痛モデルにおいて侵害受容性疼痛の評価を行ったところ、強力な鎮痛作用を有することを見出し、本発明を完成させた。【００１２】
本発明の目的は、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛治療用医薬組成物、即ち、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩を含有する侵害受容性疼痛治療剤を提供することである。【００１３】
本発明の他の目的は、侵害受容性疼痛を治療するための医薬を製造するためのモルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩の使用を提供することである。【００１４】
本発明のさらなる目的は、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩の有効量をヒトに投与することからなる侵害受容性疼痛を治療する方法を提供することである。【００１５】
本発明のさらなる目的は、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩、及び製薬学的に許容される担体、溶剤、若しくは賦形剤を混合する工程を含む、侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物を生産する方法を提供することである。【００１６】
本発明のさらなる目的は、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬組成物及びモルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩が侵害受容性疼痛を治療するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージを提供することである。【００１７】
本発明は、式（Ｉ）で示されるモルホリン誘導体又はそれら製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛治療用医薬組成物に関する。
【化１】
2010029958.tif 000002
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素、低級アルキル又はフェニル、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルを示し、
点線は、二重結合を形成できる。【００１８】
更に、本発明は、２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物に関する。【００１９】
更に、本発明は、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物に関する。【００２０】
更に、本発明は、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は，優れた侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物を提供するものとして有用である。また、本発明は、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、変形性脊椎症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、および、頚部症候群からなる群から選択される疾患に伴う疼痛；腰痛；変形性脊椎症に伴う腰痛；月経痛；炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹；抜歯後の疼痛;または、癌性疼痛の治療用医薬組成物を提供するものとして特に有用である。
また、本発明は軟骨損傷領域における疼痛軽減、さらには、NSAIDSが奏効しない変形性関節症において、特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）式（Ｉ）で示されるモルホリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、変形性脊椎症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、及び、頚部症候群からなる群から選択される疾患に伴う疼痛；腰痛；変形性脊椎症に伴う腰痛；月経痛；炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹；抜歯後の疼痛；または、癌性疼痛の治療用医薬組成物。
（２）有効成分が、２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩である（１）に記載の医薬組成物。
（３）有効成分が、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩である（１）に記載の医薬組成物。
（４）有効成分が、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩である（１）に記載の医薬組成物。
（５）（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、及び、変形性脊椎症からなる群から選択される疾患に伴う疼痛、または、変形性脊椎症に伴う腰痛の治療用医薬組成物。
（６）（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、及び、変形性脊椎症からなる群から選択される疾患に伴う慢性疼痛、または、変形性脊椎症に伴う慢性腰痛の治療用医薬組成物。【００２３】
（７）式（Ｉ）
【化２】
2010029958.tif 000003
で示されるモルホリン誘導体（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記定義の通りである。）は、下記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
【化３】
2010029958.tif 000004
の化合物が含まれるが、好ましい化合物は、式（ＩＩ）
【化４】
2010029958.tif 000005
または、式（ＩＩＩ）
【化５】
2010029958.tif 000006
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記定義の通りである。）の化合物であり、更に好ましくは式（ＩＩ）の化合物であり、更に好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、全て水素の化合物である。【００２４】
本明細書の上記または下記記載において、本発明範囲に含まれる様々な定義の好適例を、下記で詳細に説明する。【００２５】
「低級アルキル」とは、炭素原子の数が１乃至６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。【００２６】
「侵害受容性疼痛」とは炎症性化学メディエータなどの侵害刺激が組織傷害、疾患または炎症後に放出されたときに誘発され、傷害部位において正常に機能している感覚受容器(侵害受容器)によって検出されて起きる疼痛であり、具体的には、関節および筋肉内の急性または慢性の疼痛［たとえばリウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、変形性脊椎症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎又は、頚部症候群等に伴う疼痛］；急性または慢性の腰痛[たとえば、変形性脊椎症に伴う腰痛など]；月経痛；炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹［たとえば、抜歯後の疼痛など］；癌性疼痛などが含まれる。【００２７】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容できる塩は特許文献１及び非特許文献３に記載された製法により、あるいはそれらに準じた製法により入手可能である。【００２８】
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心を有し得、その場合にはエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。本発明には、これらの混合物と分離した個々のアイソマーの両方が含まれるものとする。【００２９】
従って、例えば、２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン及び、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリンに加えて、そのエナンチオマーである（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン、及び、（−）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリンも、式（Ｉ）に含まれる。【００３０】
また、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン、そのエナンチオマーである（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン、及び、（−）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリンは、２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリンに含まれる。【００３１】
式（Ｉ）の化合物は常法により種々の酸との塩にすることができる。化合物（Ｉ）の塩は製薬学的に許容される塩であり、有機酸塩（酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）などを挙げることができる。従って、本発明は、式（Ｉ)で示されるモルホリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物も形成し得る。これら水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。【００３３】
本発明の製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００３４】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。【００３５】
経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００３６】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００３７】
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。【００３８】
本発明に用いられる薬剤は、侵害受容性疼痛を有する患者に対し投与され、１日の投与量は、通常経口投与の場合、体重当たり約０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇが適当であり、一日１回で、あるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１乃至１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを目的とし、本発明が下記実施例に限定されるものではない。なお、熱分析は以下の方法により行った。【００４０】
熱分析（DSC）
試料およそ3 mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下（50 mL/min）において、測定範囲を室温〜300 ℃とし、昇温速度10 ℃/minで試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。（装置：TA Instrument製 Hi-Res DSC 2910）【００４１】
実施例１
(+) -２-［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン（以下、化合物A）臭化水素酸塩の合成
47%臭化水素酸2.92gを、水500ml-メタノール500mlの混合溶媒に、氷冷攪拌下で溶解した。同条件でジエチルエーテル1000ml次いで化合物A  (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩10gを添加した後に、30分間激しく攪拌した。静置した後に水層を分取し、ジエチルエーテル500mlで4回洗浄した。得られた水層を室温以下にて減圧濃縮した後に、メタノールに溶解して濾過した。濾液を室温以下にて減圧濃縮した後に、トルエンで室温以下にて共沸した。得られた油状物をイソプロパノール-ジエチルエーテルを用いて結晶化した後に、結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール30ml-ジエチルエーテル40mlより再結晶することにより、化合物A  臭化水素酸塩 3.641gを白色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）: 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 3.99-4.20 (4H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.81-6.93 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz), 8.93 (2H, bs)
MS（FAB+）: 232.1 
元素分析: 理論値（C14H17NO2.HBrとして） C 53.86%, H 5.81%, N 4.49%, Br 25.59%; 実測値 C 53.82%, H 5.87%, N 4.44%, Br 25.59%
DSCにおける吸熱オンセット温度：166 ℃【００４２】
実施例２  化合物A  ベンゼンスルホン酸塩（α形結晶）の製造
化合物A  (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩1000mgを、氷冷下で酢酸エチル20ml−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlに加え、同条件で素早く攪拌した後に、有機層を分取した。得られた有機層を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで2回素早く洗浄後、氷冷した飽和食塩水10mlで素早く洗浄し、無水硫酸マグネシウムで素早く乾燥して、氷冷下で攪拌したベンゼンスルホン酸269mgのエタノール10ml溶液に添加した。得られた溶液を室温以下で減圧濃縮後、エタノール−ジエチルエーテルを用いて結晶化し、結晶を濾取して、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶をアセトン3ml−水0.1ml−ジエチルエーテル3mlより再結晶することにより、化合物A  ベンゼンスルホン酸塩422mgを白色結晶（α形結晶）として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）: 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.85 (2H, bs)
MS（EI）: 231.0
元素分析: 理論値（C14H17NO2.C6H6O3Sとして） C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; 実測値 C 61.60%, H 5.92%, N 3.47%, S 8.23%
DSCにおける吸熱オンセット温度： 140 ℃【００４３】
実施例３
モノヨードアセテート（MIA）誘発変形性関節症モデルにおける鎮痛作用
本疾患モデルの作製は、Toxicol Pathol 31 (6), 619-624 (2003)の記載に基づいて行った。雄性SDラット（６−７週齢、日本チャールズリバー）を、ハロセン（武田薬品）で麻酔し、右膝の膝蓋下靭帯を介して、ヨード酢酸一ナトリウム（MIA;Sigma,St.Lois）を関節腔内に単回注射した（20mg/mL）。MIAは、生理食塩水に溶解し、26ゲージの0.5インチ針を用いて50μｌを投与した。MIA投与の3週間後（変形性関節症が発症後）に、溶媒（Vehicle）及び化合物Aが所定の濃度となるように溶媒で希釈した希釈液を、各群のラットに経口投与した（各群：8匹で実施）。溶媒は、蒸留水を用いた。投与1時間後、左右後肢の荷重差をIncapacitance Tester(Linton Instrumentation, Norfork，UK)を用いて計測した。Vehicle投与群の荷重差を抑制率0%，Normal群の荷重差を抑制率100%として、被験薬の抑制率を算出した。有意差検定は、Student's t法を用いて溶媒投与群と薬物投与群との間で群間比較を行った。【００４４】
その結果、化合物A   臭化水素酸塩投与群では、化合物Aとして30mg/kgの投与量で、溶媒投与群に対して統計学的に有意な54％の改善効果が確認された（危険率1％）。MIA投与3週間後のラット膝関節では既に初期の炎症は治まり、その後の軟骨や骨の障害により疼痛が惹起されている。この時期においては、変形性関節症の疼痛に対して一般的に用いられる非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）Dicrofenac、Indomethacinは有効性を示さないことから、本モデルは変形性関節症の疼痛を良く反映した評価系といえる（J. Vet. Med. Sci., 65,1195-1199(2003), Neuroscience lett., 370,236-240(2005)）。以上の結果は、非ステロイド性抗炎症剤に抵抗性の慢性疼痛に対する、化合物Aの有効性を示したものである。【００４５】
実施例４
アジュバント誘発関節炎ラットの後肢荷重差に対する抑制効果
実験には雌性ルイスラット（7-8週令）を使用した。10mg/mLとなるように流動パラフィンで懸濁した結核死菌H37 Ra （DIFCO社製) 50μLを右後肢足蹠に皮下投与した。翌日に溶媒（Vehicle）、Duloxetine及び、化合物Aが所定の濃度となるように溶媒で希釈した希釈液を、各群のラットに経口投与した。各群8匹で実施した。溶媒は、蒸留水を用いた。投与後最大血中濃度が得られる時間を考慮し、化合物Aは1時間後、Duloxetineは3時間後に左右後肢の荷重差をIncapacitance Tester(Linton Instrumentation, Norfork，UK)を用いて計測した。Vehicle投与群の荷重差を抑制率0%、Normal群の荷重差を抑制率100%として被験薬の抑制率を算出した。溶媒群と化合物A  臭化水素酸塩投与群、及び、溶媒群とDuloxetine  塩酸塩投与群の有意差検定は、Student's t法を用いて群間比較を行った。【００４６】
その結果、化合物A  臭化水素酸塩投与群では、化合物Aとして10mg/kgの投与量65％の改善効果が確認され、溶媒投与群に対して統計学的に有意な後肢荷重差の改善作用を示した（危険率0.1%）。一方、化合物Aと同様の作用メカニズム（SNRI）を有すると考えられるDuloxetine  塩酸塩は、Duloxetineとして30mg/kgの投与量における改善効果が63％であり、化合物Aの改善効果の方が約3倍優れていた。本結果より化合物A  臭化水素酸塩は、関節リウマチのような強い炎症を伴う関節炎の疼痛にも鎮痛効果を示すことが明らかとなった。【００４７】
実施例５
ブラジキニン誘発膝関節痛モデルにおける鎮痛作用
ブラジキニンは発痛物質のひとつで種々の痛みに関与しているが、変形性関節症の痛みの発生においても重要な役割を果たしている（Inflammation Research 57,351-361 (2008)）。また、臨床で変形性関節症の疼痛に適応されているヒアルロン酸は関節注で本モデルに有効性を示すことが報告されている（Ann Rheum Dis,52,817-822(1993)）。本モデルの作製および評価は、基本的にAnn Rheum Dis,52,817-822(1993)に従った。雄性SDラット（６−７週齢、日本チャールズリバー）に化合物 AあるいはDuloxetineが所定の濃度となるように溶媒で希釈した希釈液を、各群のラットに経口投与した。実験は各群10匹で実施した。溶媒は、蒸留水を用いた。投与後最大血中濃度が得られる時間を考慮し、化合物 A  ベンゼンスルホン酸塩投与群の場合は投与後1時間後に、Duloxetine  塩酸塩投与群の場合は投与後3時間後に、ブラジキニンの生理食塩液による希釈溶液（3μM）を50μL各群のラット右後肢膝関節内に注入した。ブラジキニン注入直後より観察される下記の反応を疼痛反応として計測してスコア化し、薬効を評価した（痛みの反応スコア  ０：跛行  なし-１０秒以内、１：跛行  １０-３０秒以内、２：１０秒以内に足を上げる、あるいは跛行  ３１秒以上、３：１０秒以内に三足歩行、その後跛行、４：１０秒以上の三足歩行、その後跛行）。Vehicle投与群のスコアを抑制率0%，Normal群のスコアを抑制率100%として，被験薬の抑制率を算出した。有意差検定は、ANOVA検定後、Dunnett's-t法を用いで溶媒投与群と薬物投与群との間で群間比較を行った。【００４８】
その結果、化合物 A  ベンゼンスルホン酸塩投与群は、化合物Aとして10mg/kgの投与量では55％の改善効果が確認され、溶媒投与群に対して統計学的に有意なスコアの改善作用が確認された（危険率1％）。一方、化合物 Aと同様の作用メカニズム（SNRI）を有すると考えられるDuloxetineは、Duloxetineとして30mg/kgの投与量における改善効果が56％であった。つまり、化合物 Aの改善効果がDuloxetineの改善効果と比較して約３倍優れていた。本結果より化合物 Aは、ブラジキニンにより誘発される疼痛（変形性関節症の疼痛など）にも鎮痛効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は，優れた侵害受容性疼痛の治療用医薬組成物を提供するものとして有用である。また、本発明は、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、変形性脊椎症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、および、頚部症候群からなる群から選択される疾患に伴う疼痛；腰痛；変形性脊椎症に伴う腰痛；月経痛；炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹；抜歯後の疼痛;または、癌性疼痛の治療用医薬組成物を提供するものとして特に有用である。
また、本発明は軟骨損傷領域における疼痛軽減、さらには、NSAIDSが奏効しない変形性関節症において、特に有用である。
【国際調査報告】
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