(57)【要約】  支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層がロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤であり、  前記粘着剤層が、スチレン系熱可塑性エラストマーと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂と、脂肪族アルコールと、架橋ポリビニルピロリドンと、をさらに含有しており、かつ、  前記粘着剤層において、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量と架橋ポリビニルピロリドンの含有量との質量比（ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体換算含有量：架橋ポリビニルピロリドン含有量）が、１０：３〜１：３である、ことを特徴とするロチゴチン含有貼付剤。
2019124261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層がロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤であり、
前記粘着剤層が、スチレン系熱可塑性エラストマーと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂と、脂肪族アルコールと、架橋ポリビニルピロリドンと、をさらに含有しており、かつ、
前記粘着剤層において、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量と架橋ポリビニルピロリドンの含有量との質量比（ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体換算含有量：架橋ポリビニルピロリドン含有量）が、１０：３〜１：３である、
ことを特徴とするロチゴチン含有貼付剤。
【請求項２】
前記粘着剤層が、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解型で含有することを特徴とする請求項１に記載のロチゴチン含有貼付剤。
【請求項３】
前記脂肪族アルコールの炭素数が１２〜２３であることを特徴とする請求項１又は２に記載のロチゴチン含有貼付剤。
【請求項４】
前記粘着剤層におけるロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して５〜１５質量％であることを特徴とする請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン含有貼付剤。
【請求項５】
前記粘着剤層における前記石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して５〜８０質量％であることを特徴とする請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン含有貼付剤。
【請求項６】
前記粘着剤層における前記脂肪族アルコールの含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して１〜１５質量％であることを特徴とする請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン含有貼付剤。
【請求項７】
前記粘着剤層が安定化剤をさらに含有することを特徴とする請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン含有貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はロチゴチン含有貼付剤に関するものであり、より詳しくは、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチンは化合物（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］１−ナフタレノールの国際一般的名称であり、Ｉ型及びＩＩ型の結晶多形が存在することが特表２０１１−５０４９０２号公報（特許文献１）に記載されている。ロチゴチンはＤ１／Ｄ２／Ｄ３ドーパミンレセプターアゴニストであり、主にパーキンソン病やレストレスレッグス症候群の症状の治療に用いられている。【０００３】
ロチゴチン投与のための製剤としては、例えば、「ニュープロ（登録商標）パッチ」が国内外において市販されている。また、特表２００２−５０９８７８号公報（特許文献２）には、マトリックスの成分に対して不活性の裏当て層とロチゴチンを含有する自己接着性マトリックス層とを含み、マトリックスがロチゴチンの溶解度が５％（ｗ／ｗ）以上であり非水溶性のアクリレート系又はシリコーン系のポリマー接着剤を基材とする、経皮治療システムが記載されている。さらに、特表２０１５−５０３５４１号公報（特許文献３）には、活性物質に不透過性である裏打ち層と、感圧接着剤、薬物、及び架橋ポリビニルピロリドンの粒子を含むマトリックス層と、を含む経皮治療システムが記載されており、前記薬物としてロチゴチンが、前記感圧接着剤としてシリコーンポリマーが、それぞれ記載されている。【０００４】
また、ゴム系粘着剤を用いたロチゴチン投与のための製剤としては、例えば、特開２０１４−１７７４２８号公報（特許文献４）において、支持体と、ロジン系樹脂及びゴム系粘着成分を含有するゴム系粘着剤、並びに、ロチゴチン又はその製薬上許容できる塩を含有する薬物含有層と、を含む経皮吸収型貼付製剤が記載されており、特開２０１３−０７９２２０号公報（特許文献５）において、支持体と、ゴム系粘着剤、ロチゴチン又はその塩、並びに、ロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤を含有する薬物含有層と、を含む経皮吸収型貼付剤が記載されている。【０００５】
さらに、ロチゴチン投与のための製剤としては、例えば、特表２００６−５１３１９５号公報（特許文献６）及び特表２０１２−５０４６０９号公報（特許文献７）において、ロチゴチンを非晶質（アモルファス）型で含有させることが記載されており、特表２０１３−５１５０４１号公報（特許文献８）には、ロチゴチンに対して特定の重量割合にてポリビニルピロリドン（非架橋）を用い、ポリビニルピロリドン及び非晶質形態のロチゴチンを含む固体分散体を提供する工程を含むロチゴチンの安定化方法が記載されている。【０００６】
また、特表２０１３−５１０８０５号公報（特許文献９）には、ポリマーフィルム中の医薬の結晶化を防止する方法として、ポリマーフィルムを製造するために塗布される溶媒含有コーティング材を、その中に存在する医薬の融解温度を時々少なくとも１０℃上回る温度で乾燥することが記載されている。さらに、特表２０１７−５１５８７１号公報（特許文献１０）には、ロチゴチン結晶析出の防止を目的として、ロチゴチン及び抗酸化剤を特定の重量比で混合する経皮吸収製剤の製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２０１１−５０４９０２号公報
【特許文献２】特表２００２−５０９８７８号公報
【特許文献３】特表２０１５−５０３５４１号公報
【特許文献４】特開２０１４−１７７４２８号公報
【特許文献５】特開２０１３−０７９２２０号公報
【特許文献６】特表２００６−５１３１９５号公報
【特許文献７】特表２０１２−５０４６０９号公報
【特許文献８】特表２０１３−５１５０４１号公報
【特許文献９】特表２０１３−５１０８０５号公報
【特許文献１０】特表２０１７−５１５８７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献６〜８に記載の製剤のように、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤において、ロチゴチンをロチゴチン単独で又はポリビニルピロリドン共存下において非晶質（アモルファス）型で含有させた場合には、該非晶質型がエネルギー的に準安定系の状態であることから経時的にエネルギー的により安定な結晶型に転移して結晶が析出する恐れがあるという問題がある。さらに、特許文献９に記載されているような特定の条件や工程を含む製造方法は煩雑で製造コストが増加するおそれがあり、特許文献１０に記載されているような抗酸化剤等を単に用いても十分なロチゴチンの皮膚透過性が達成されない場合があるという問題を有していた。【０００９】
また、本発明者らがさらなる検討を行ったところ、支持体層及び粘着剤層を備えるロチゴチン含有貼付剤において、前記粘着剤層中に含有させる粘着基剤として、従来からロチゴチンと組み合わせて多用されていたシリコーン系粘着基剤やアクリル系粘着剤を用いたり、或いは、ポリイソブチレン等のゴム系粘着剤を単に用いても、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩が溶解しなかったり、一時的に溶解しても経時的にロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩に由来する結晶が析出してしまったりして、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解型で粘着剤層中に含有させることが困難であることを見い出した。また、かかる結晶を溶解させるために従来から結晶を溶解する機能があることが知られている溶解剤等を単に用いると、ロチゴチンの皮膚透過性が低下するという問題が生じることも本発明者らは見い出した。【００１０】
本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解型で粘着剤層中に含有しており、経時安定性及びロチゴチンの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤において、前記粘着剤層にロチゴチン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種（以下、場合により「ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩」という）と、スチレン系熱可塑性エラストマーと、石油系樹脂及びテルペン系樹脂からなる群から選択される少なくとも１種（以下、場合により「石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂」という）と、脂肪族アルコールと、架橋ポリビニルピロリドンと、を含有させ、さらに、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩と架橋ポリビニルピロリドンとのブレンド比（質量比）を特定の範囲内とすることにより、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を完全な溶解型で粘着剤層中に含有せしめることが可能となることを見い出した。【００１２】
本発明者らはまた、このような構成のロチゴチン含有貼付剤においては、高水準のロチゴチンの皮膚透過性が達成され、さらに、製造から長期間が経過してもロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶が析出しないために上記の優れた皮膚透過性及び製剤物性が維持されて経時安定性が発揮されることを見い出し、本発明を完成させるに至った。【００１３】
すなわち、本発明のロチゴチン含有貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層がロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤であり、
前記粘着剤層が、スチレン系熱可塑性エラストマーと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂と、脂肪族アルコールと、架橋ポリビニルピロリドンと、をさらに含有しており、かつ、
前記粘着剤層において、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量と架橋ポリビニルピロリドンの含有量との質量比（ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体換算含有量：架橋ポリビニルピロリドン含有量）が、１０：３〜１：３である、
ことを特徴とするものである。【００１４】
本発明のロチゴチン含有貼付剤においては、前記粘着剤層が、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解型で含有することが好ましい。また、前記脂肪族アルコールの炭素数が１２〜２３であることが好ましい。【００１５】
さらに、本発明のロチゴチン含有貼付剤においては、前記粘着剤層におけるロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量が前記粘着剤層の全質量に対して５〜１５質量％であることが好ましく、前記粘着剤層における前記石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の含有量が前記粘着剤層の全質量に対して５〜８０質量％であることが好ましく、また、前記粘着剤層における前記脂肪族アルコールの含有量が前記粘着剤層の全質量に対して１〜１５質量％であることが好ましい。【００１６】
また、本発明のロチゴチン含有貼付剤としては、前記粘着剤層が安定化剤をさらに含有することが好ましい。【００１７】
なお、本発明において、薬物が「溶解型」であるとは、室温（２５℃）において薬物が粘着剤層中に分子的に拡散している状態をいう。薬物が溶解型であることは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において結晶に由来する吸熱融点ピーク及び非晶質物質に由来するガラス転移によるベースラインのシフトが観測されないことで確認することができる。前記薬物がロチゴチン遊離体である場合、前記吸熱融点ピーク（融点）は、示差走査熱量計を用いて薬物の結晶を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で１０℃から１２０℃まで加熱し、ＤＳＣ測定を行うことにより得られるサーモグラムにおいて観測されるピークから求めることができ、例えば、図１〜２に示すように、ロチゴチン遊離体の結晶がＩ型である場合には７８℃付近（図１）に、ロチゴチン遊離体の結晶がＩＩ型である場合には９７℃付近（図２）に、それぞれ吸熱融点ピークが観測される。さらに、前記ガラス転移によるベースラインのシフトは、示差走査熱量計を用いて非晶質型の薬物を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で１０℃から１２０℃まで加熱し、ＤＳＣ測定を行うことにより得られるサーモグラムにおいて観測されるベースラインのシフトから求めることができる。また、例えば、前記薬物がロチゴチン塩酸塩である場合、前記吸熱融点ピーク及び前記ガラス転移によるベースラインのシフトは、前記加熱温度を１０℃から１９０℃までとすること以外は上記と同様にしてＤＳＣ測定を行うことにより得られるサーモグラムにおいて観測されるピークから求めることができる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解型で粘着剤層中に含有しており、経時安定性及びロチゴチンの皮膚透過性に優れたロチゴチン含有貼付剤を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ロチゴチン遊離体のＩ型結晶についてＤＳＣ測定を行った結果を示すグラフである。
【図２】ロチゴチン遊離体のＩＩ型結晶についてＤＳＣ測定を行った結果を示すグラフである。
【図３】実施例３で得られた貼付剤の粘着剤層について製造６ヶ月後にＤＳＣ測定を行った結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。本発明のロチゴチン含有貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層がロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤であり、
前記粘着剤層が、スチレン系熱可塑性エラストマーと、石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂と、脂肪族アルコールと、架橋ポリビニルピロリドンと、をさらに含有しており、かつ、
前記粘着剤層において、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量と架橋ポリビニルピロリドンの含有量との質量比（ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体換算含有量：架橋ポリビニルピロリドン含有量）が、１０：３〜１：３である貼付剤である。
【００２１】
本発明のロチゴチン含有貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える。前記支持体層としては、後述の粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、貼付剤の支持体層として公知のものを適宜採用することができる。本発明に係る支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの中でも、薬物非吸着性や薬物非透過性の観点からは、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。前記支持体層の形態としては、例えば、フィルム；シート、シート状多孔質体、シート状発泡体等のシート類；織布、編布、不織布等の布帛；箔；及びこれらの積層体が挙げられる。また、前記支持体層の厚みとしては、特に制限されないが、貼付剤を貼付する際の作業容易性及び製造容易性の観点からは、５〜１０００μｍの範囲内であることが好ましい。
【００２２】
本発明のロチゴチン含有貼付剤は、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に剥離ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる剥離ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミ、紙などの材質からなるフィルムやシート及びこれらの積層体が挙げられる。これらの剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるように該粘着剤層と接触する側の面に含シリコーン化合物コートや含フッ素化合物コート等の離型処理が施されたものであることが好ましい。
【００２３】
＜ロチゴチン及びその薬学的に許容される塩＞
本発明に係る粘着剤層は、薬物としてロチゴチン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する。本発明において前記粘着剤層中に含有されるロチゴチンの形態としては、遊離体（フリー体）であってもその薬学的に許容される塩であってもよく、製造中及び／又は製造された製剤中においてロチゴチンの薬学的に許容される塩が脱塩されてフリー体となったものであってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上の混合物であってもよい。ロチゴチンの薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、前記酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、リノレン酸、フマル酸が挙げられる。これらの中でも、本発明に係る粘着剤層としては、ロチゴチンを遊離体の形態で含有していることが好ましい。
【００２４】
本発明において、前記粘着剤層中に含有されるロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量（ロチゴチンの含有量又はロチゴチンの薬学的に許容される塩の含有量、或いは、両者がいずれも含有されている場合にはその合計含有量、以下同じ）としては、ロチゴチン遊離体算で、前記粘着剤層の全質量に対して５〜１５質量％であることが好ましく、７〜１２質量％であることがより好ましく、８〜１０質量％であることがさらに好ましい。ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が前記下限未満であると、ロチゴチンの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶が析出したり、非晶質型が生じたり、粘着剤層の粘着力が低下しやすくなったりする傾向にある。
【００２５】
＜スチレン系熱可塑性エラストマー＞
本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤としてスチレン系熱可塑性エラストマーを含有する。本発明の構成においてスチレン系熱可塑性エラストマーを前記粘着剤層に含有させると、特に、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解型でより安定に粘着剤層中に含有させることが可能となる。
【００２６】
本発明に係るスチレン系熱可塑性エラストマーとは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すスチレン系エラストマーである。このうち、十分な粘着性付与及び経時安定性の観点からは、スチレン系ブロック共重合体が好ましい。
【００２７】
前記スチレン系ブロック共重合体としては、具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレン及びブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレン及びプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらの中でも、本発明に係るスチレン系熱可塑性エラストマーとしては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体であることがより好ましい。
【００２８】
前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、粘度平均分子量が３０，０００〜２，５００，０００であることが好ましく、１００，０００〜１，７００，０００であることがより好ましい。前記粘度平均分子量が前記下限値未満であると、貼付剤の製剤物性（特に粘着剤層の凝集力）が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると、粘着剤層中に含有される他の成分との相溶性が低下して貼付剤の製造が困難となる傾向にある。
【００２９】
本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記スチレン系熱可塑性エラストマーの含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜４０質量％であることがより好ましく、１０〜３０質量％であることがさらに好ましい。前記スチレン系熱可塑性エラストマーの含有量が前記下限未満であると、粘着剤層の凝集力や保形性等が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤層の凝集力が過度に増加して、粘着剤層の粘着力が低下したり相容性が低下したりする傾向にある。
【００３０】
＜石油系樹脂・テルペン系樹脂＞
本発明に係る粘着剤層は、石油系樹脂及びテルペン系樹脂からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有する。本発明においては、前記石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂を含有することによって高水準の皮膚透過性が達成され、さらに、ロチゴチンの類縁物質の生成がより抑制され、経時安定性がより向上する。
【００３１】
（石油系樹脂）
本発明に係る石油系樹脂としては、例えば、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３−ペンタジエン、及び１−ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体；２−ペンテン及びジシクロペンタジエンのうちの少なくとも２種の共重合体；１，３−ペンタジエン主体の樹脂等）、Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、及びα−メチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体等）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレン及び／又は１，３−ペンタジエンとの共重合体）が挙げられる。また、別の分類の観点から、例えば、脂環族系石油樹脂（脂環族飽和炭化水素樹脂等）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族炭化水素樹脂等）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂が挙げられ、より具体的には、アルコンＰ−７０、アルコンＰ−８５、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（以上、商品名、荒川化学工業株式会社製）、エスコレッツ８０００（商品名、エッソ石油化学株式会社製）が挙げられる。本発明に係る石油系樹脂としては、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、皮膚に対する好適な付着性が得られ易い、臭い等が少ないため使用感が良好である、またロチゴチンの類縁物質の生成がより抑制される、といった観点から、脂環族飽和炭化水素樹脂であることがより好ましい。
【００３２】
本発明において、前記脂環族飽和炭化水素樹脂とは、脂環族飽和炭化水素モノマーの単独重合体又は共重合体である樹脂のことをいう。前記脂環族飽和炭化水素樹脂としては、重量平均分子量が１，０００〜１，５００であることが好ましく、１，２００〜１，４００であることがより好ましい。
【００３３】
（テルペン系樹脂）
本発明に係るテルペン系樹脂としては、例えば、ピネン重合体（α−ピネン重合体、β−ピネン重合体等）、テルペン重合体、ジペンテン重合体、テルペン−フェノール重合体、芳香族変性テルペン重合体、ピネン−フェノール共重合体が挙げられ、より具体的には、ＹＳレジン（ＹＳレジンＰＸＮ（１１５０Ｎ、３００Ｎ）、ＹＳレジンＰＸ１０００、ＹＳレジンＴＯ１２５、ＹＳレジンＴＯ１０５等）、クリアロンＰ１０５、クリアロンＭ１１５、クリアロンＫ１００（以上、商品名、ヤスハラケミカル株式会社製）、タマノル９０１（商品名、荒川化学工業株式会社製商品名）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、本発明に係るテルペン系樹脂としては、皮膚に対する好適な付着性が得られ易い、臭い等が少ないため使用感が良好であるという観点から、ピネン重合体であることがより好ましい。
【００３４】
本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の含有量（石油系樹脂又はテルペン系樹脂の含有量、或いは、両者がいずれも含有されている場合にはその合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して５〜８０質量％であることが好ましく、１０〜７０質量％であることがより好ましく、１０〜６０質量％であることがさらに好ましく、２０〜６０質量％であることが特に好ましい。前記石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂の含有量が前記下限未満であると、粘着剤層の粘着力や皮膚への付着性が低下したり、ロチゴチンの類縁物質の生成抑制効果が十分に発揮されなくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、薬物の経皮吸収性や粘着剤層の保形性が低下する傾向にある。
【００３５】
＜脂肪族アルコール＞
本発明に係る粘着剤層は、脂肪族アルコールをさらに含有する。本発明において、脂肪族アルコールとは、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状の、１価又は２価以上の脂肪族アルコールのことをいう。
【００３６】
本発明に係る脂肪族アルコールとしては、１価であることが好ましい。また、本発明に係る脂肪族アルコールの炭素数としては、３〜２３であることが好ましく、１２〜２３であることがより好ましく、経時安定性の観点からは、１７〜２３であることがさらに好ましく、１９〜２１であることが特に好ましく、皮膚透過性の観点からは、１２〜２０であることが特に好ましい。前記脂肪族アルコールの炭素数が前記下限未満であると、沸点が低くなるために製剤中における含有量を一定に保つことが困難となって経時安定性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着基剤や他の成分との相容性が低下する傾向にある。
【００３７】
本発明に係る脂肪族アルコールとしては、例えば、イソプロパノール、ヘキシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、ヘキシルデカノールが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、上記の経時安定性及び相容性の観点に加えて、ロチゴチンの皮膚透過性を特に向上させる傾向にあるという観点から、本発明に係る脂肪族アルコールとしては、オクチルドデカノール及びラウリルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種であることが特に好ましい。
【００３８】
本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記脂肪族アルコールの含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１〜１５質量％であることが好ましく、１〜１０質量％であることがより好ましく、２〜７質量％であることがさらに好ましく、３〜７質量％であることが特に好ましい。前記脂肪族アルコールの含有量が前記下限未満であると、ロチゴチンの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着基剤や他の成分との相容性が低下する傾向にある。
【００３９】
＜架橋ポリビニルピロリドン＞
本発明に係る粘着剤層は、架橋ポリビニルピロリドン（「架橋ＰＶＰ」、「クロスポビドン」ともいう）をさらに含有する。
【００４０】
本発明に係る架橋ポリビニルピロリドンとしては、架橋されたＮ−ビニルピロリドン重合体が挙げられる。前記Ｎ−ビニルピロリドン重合体としては単独重合体であっても共重合体であってもよく、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンの単独重合体、Ｎ−ビニルピロリドンと多官能モノマーとの共重合体が挙げられる。これらの中でも、本発明に係る架橋ポリビニルピロリドンとしては、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマー（「クロスポビドン」ともいう）であることが好ましい。クロスポビドンとしては、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）；ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰジャパン株式会社製）等の市販のものを用いてもよい。
【００４１】
本発明において、前記粘着剤層中に含有される架橋ポリビニルピロリドンの含有量としては、前記ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量との質量比（ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体換算含有量：架橋ポリビニルピロリドン含有量）で、１０：３〜１：３であることが必要である。前記ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩に対する架橋ポリビニルピロリドンの含有量が前記下限未満であると、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶が析出する。他方、前記上限を超えると、優れたロチゴチンの皮膚透過性を達成することが困難となる。前記質量比（ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体換算含有量：架橋ポリビニルピロリドン含有量）としては、経時安定性及びロチゴチンの皮膚透過性により優れる傾向にある観点から、１０：３〜１：２．５であることが好ましく、１０：３〜１：２であることがより好ましい。
【００４２】
また、前記粘着剤層中に含有される架橋ポリビニルピロリドンの含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して３〜２５質量％であることが好ましく、３〜２０質量％であることがより好ましく、３〜１５質量％であることがさらに好ましい。架橋ポリビニルピロリドンの含有量が前記下限未満であると、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶が析出し易くなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、製造時に粘着剤層組成物における相容性が低下して製造が困難となる傾向にある。
【００４３】
＜その他成分＞
本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、ロチゴチン及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物；前記スチレン系熱可塑性エラストマー以外の他の粘着基剤；粘着付与剤；吸収促進剤；吸着剤、脱塩剤、可塑剤、溶解剤、充填剤、安定化剤、保存剤等の添加剤をさらに含有していてもよい。
【００４４】
（他の薬物）
前記ロチゴチン及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アンフェナク等）、解熱鎮痛薬（アセトアミノフェン等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジン等）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル等）、抗パーキンソン剤（ぺルゴリド、ロピニロール、ブロモクリプチン、セレギリン等）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール等）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン、セチリジン、アシタザノラスト等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン等）、神経障害性疼痛治療薬（プレガバリン等）、非麻薬性鎮痛薬（ブプレノルフィン、トラマドール、ペンタゾシン）、麻酔系鎮痛剤（モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、タムスロシン等）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン等）、ステロイドホルモン剤（エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン等）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム等）、抗痴呆薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン等）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート等）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート等）、乳がん予防薬（タモキシフェン等）、抗肥満薬（マジンドール、ジブトラミン等）、不眠症改善薬（メラトニン等）、抗リウマチ薬（アクタリット等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４５】
本発明において、これらの他の薬物が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００４６】
（他の粘着基剤）
前記スチレン系熱可塑性エラストマー以外の他の粘着基剤としては、例えば、前記スチレン系熱可塑性エラストマー以外のゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、及びシリコーン系粘着基剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４７】
前記スチレン系熱可塑性エラストマー以外のゴム系粘着基剤としては、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリブテン等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、粘着剤層の粘着性及び凝集力がより向上する傾向にある観点から、ポリイソブチレンを用いることが好ましく、その場合にはスチレン系熱可塑性エラストマー（より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）とポリイソブチレンとの質量比（スチレン系熱可塑性エラストマーの質量：ＰＩＢの質量）が１：２〜３０：１（さらに好ましくは１：１〜１０：１の範囲）であることがより好ましい。
【００４８】
前記アクリル系粘着基剤としては、「医薬品添加物辞典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）」に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ジアセトンアクリルアミド・メタクリル酸アセトアセトキシエチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有されるアクリル系高分子等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４９】
前記シリコーン系粘着基剤としては、ポリジメチルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルビニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＶＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルフェニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＰＶＭＱと表されるポリマー等）等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５０】
本発明において、これらの他の粘着基剤がさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００５１】
（粘着付与剤）
前記粘着付与剤は、主に前記粘着基剤の粘着性を高めることを目的として配合される。前記粘着付与剤としては、前記石油系樹脂及びテルペン系樹脂以外の粘着付与樹脂、例えば、ロジン系樹脂、フェノール系樹脂及びキシレン系樹脂が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明において、これらの粘着付与剤がさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００５２】
（吸収促進剤（経皮吸収促進剤））
前記吸収促進剤としては、前記脂肪族アルコール以外の薬物の経皮吸収促進作用を有するものが挙げられ、例えば、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、又は脂肪族アルコールエーテル；芳香族有機酸；芳香族アルコール；芳香族有機酸エステル又はエーテル；ＰＯＥ硬化ヒマシ油類；レシチン類；リン脂質；大豆油誘導体；トリアセチンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明において、これらの吸収促進剤がさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００５３】
（添加剤）
〔吸着剤〕
前記吸着剤としては、吸湿性を有する無機及び／又は有機の物質が挙げられ、より具体的には、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物；フュームドシリカ（アエロジル（登録商標）等）、含水シリカ等のケイ素化合物；酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物；乳酸、酢酸等の弱酸；デキストリン等の糖；ポリビニルピロリドン（非架橋ＰＶＰ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー及びブチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー等の高分子ポリマーが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明において、これらの吸着剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００５４】
〔脱塩剤〕
前記脱塩剤は、主に塩基性薬物の全部又は一部を遊離体に変換することを目的として配合される。このような脱塩剤としては、特に限定はされないが、例えば、前記薬物として薬物の酸付加塩を配合して遊離体の薬物を含有する製剤を得る場合には、塩基性物質であることが好ましく、金属イオン含有脱塩剤、塩基性窒素原子含有脱塩剤であることがより好ましい。前記金属イオン含有脱塩剤としては、酢酸ナトリウム（無水酢酸ナトリウムを含む）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、本発明に係る粘着剤層としては、前記塩基性薬物及び前記脱塩剤に由来する化合物（例えば、塩酸ロチゴチンと酢酸ナトリウムとを組み合わせた場合には、塩酸ナトリウム）をさらに含有していてもよい。本発明において、これらの脱塩剤、並びに、塩基性薬物及び脱塩剤に由来する化合物が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００５５】
〔可塑剤〕
前記可塑剤は、主に前記粘着剤層の粘着物性、前記粘着剤層の製造における流動特性、前記薬物の経皮吸収特性等を調整することを目的として配合される。このような可塑剤としては、例えば、シリコーンオイル；パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記可塑剤としては、シリコーンオイル、流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましい。本発明において、これらの可塑剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、粘着剤層の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して５〜３０質量％であることが好ましく、１０〜２０質量％であることがより好ましい。
【００５６】
〔溶解剤・充填剤〕
前記溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、界面活性剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記充填剤は主に前記粘着剤層の粘着力を調整することを目的として配合され、該充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５７】
〔安定化剤〕
前記安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸又はその金属塩若しくはエステル（好ましくは、ナトリウム塩、パルミチン酸エステル）、イソアスコルビン酸又はその金属塩（好ましくは、ナトリウム塩）、エチレンジアミン四酢酸又はその金属塩（好ましくは、カルシウム二ナトリウム塩、四ナトリウム塩）、システイン、アセチルシステイン、２−メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、３−メルカプト−１，２−プロパンジオール、酢酸トコフェロール、チモール、大豆レシチン、ルチン、ジヒドロキシ安息香酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、クエルセチン、ヒドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩(好ましくは、ナトリウム塩)、メタ重亜硫酸金属塩（例えば、ナトリウム塩）、亜硫酸金属塩（好ましくは、ナトリウム塩）、チオ硫酸金属塩（好ましくは、ナトリウム塩）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記において、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。また、エステルとしては、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ミリスチン酸エステルなどが挙げられる。
【００５８】
本発明においては、経時安定性がさらに向上する傾向にある観点から、前記粘着剤層が前記安定化剤をさらに含有することが好ましい。この場合、前記安定化剤の含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して０．００１〜５質量％であることが好ましく、０．００５〜３質量％であることがより好ましく、０．０１〜２質量％であることがさらに好ましい。前記安定化剤の含有量が前記上限を超えると粘着剤層の接着性等の物性が低下する可能性があり、前記下限未満であると該安定化剤による安定化効果が十分に奏されなくなる傾向にある。
【００５９】
〔保存剤〕
前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸誘導体、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６０】
上記の添加剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して４０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましい。
【００６１】
本発明に係る粘着剤層としては、特に制限されないが、単位面積（貼付面の面積）あたりの質量が２０〜２００ｇ／ｍ２であることが好ましく、３０〜１００ｇ／ｍ２であることがより好ましく、３０〜７０ｇ／ｍ２であることがさらに好ましい。また、本発明に係る粘着剤層の貼付面の面積としては、治療の目的や適用対象に応じて適宜調整することができ、特に制限されないが、通常、０．５〜２００ｃｍ２の範囲である。
【００６２】
本発明のロチゴチン含有貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することによって製造することができる。例えば、先ず、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩、前記スチレン系熱可塑性エラストマー、前記石油系樹脂及び／又はテルペン系樹脂、前記脂肪族アルコール、架橋ポリビニルピロリドン、及び必要に応じて溶媒や前記その他成分を常法にしたがって練合して均一な粘着剤層組成物を得る。前記ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩としてロチゴチン遊離体を用いる場合には、そのＩ型結晶であってもＩＩ型結晶であっても非晶質型であってもよく、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、及び非晶質型のうちの少なくとも２種以上の混合物であってもよい。また、前記ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩としては、前記溶媒に溶解させたものを用いてもよい。前記溶媒としては、無水エタノール、トルエン、ヘプタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、及びこれらのうちの少なくとも２種以上の混合液等が挙げられる。
【００６３】
次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に所望の単位面積あたり質量となるように塗布した後、必要に応じて加温して前記溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成し、さらに必要に応じて所望の形状に裁断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。
【００６４】
また、本発明のロチゴチン含有貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記剥離ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記剥離ライナーの一方の面上に所望の単位面積あたり質量となるように塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、必要に応じて所望の形状に裁断することによって本発明の貼付剤を得てもよい。さらに、得られた貼付剤は、必要に応じて、保存用包装容器（例えば、アルミラミネート袋）に封入して包装体としてもよい。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、皮膚透過試験、結晶析出評価、及び示差走査熱量測定は、それぞれ、以下に示す方法により行った。【００６６】
＜皮膚透過試験（インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験）＞
先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離して脂肪を除去した脂肪除去皮膚片の角質層側に１．０ｃｍ２の正方形に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤を貼付して試験サンプルとした。これを真皮側がレセプター液に接するようにフロースルー型拡散セルにセットし、前記セルにレセプター溶液（リン酸緩衝生理食塩水）を満たした。次いで、レセプター溶液が３２℃に保温されるように、暖めた循環水を外周部に循環させながら約５ｍＬ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、２時間毎に２４時間までレセプター溶液を採取した。採取したレセプター溶液中のロチゴチン濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、それぞれ、次式：
ロチゴチン皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）＝{レセプター溶液中のロチゴチン濃度（μｇ／ｍＬ）×流量（ｍＬ）}／貼付剤面積（ｃｍ２）
により、粘着剤層の単位面積あたりにおけるロチゴチン皮膚透過量を算出し、１時間あたりの皮膚透過量（皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ））を求めた。測定はそれぞれ２つの試験サンプルについて行い、各皮膚透過速度の２４時間内における最大値の平均値を最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）とした。【００６７】
＜結晶析出評価＞
各実施例及び比較例で得られた貼付剤をアルミラミネート製袋に封入して試験サンプルとし、これを室温（約２５℃）において３日間又は６ヶ月間保存し、保存後の粘着剤層の表面を目視及び光学顕微鏡により観察した。各粘着剤層の表面における結晶の析出状態及び非晶質型の粒子の有無を以下の基準：
Ａ：目視及び光学顕微鏡により結晶粒子及び非晶質型の粒子がいずれも観察されない
Ｂ：目視又は光学顕微鏡により結晶粒子及び／又は非晶質型の粒子が観察される
に基づいて評価した。評価はそれぞれ２つの試験サンプルについて行ったが、下記の実施例及び比較例の各々で得られた２つの試験サンプル間で差異はなく、下記の各表に示す評価結果であった。【００６８】
＜示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）＞
先ず、ロチゴチン（遊離体）のＩ型結晶及びＩＩ型結晶について、示差走査熱量計（「Ｑ−２０００」、ＴＡインスツルメント社製）を用いて１０℃／ｍｉｎの昇温速度で１０℃から１２０℃まで加熱してＤＳＣ測定を行った。得られたサーモグラムにおいて観測されるピークから吸熱融点ピーク（融点）を求めたところ、Ｉ型では７８．５６℃、ＩＩ型では９７．４０℃であった。図１にロチゴチン遊離体のＩ型結晶のＤＳＣ測定結果を、図２にロチゴチン遊離体のＩＩ型結晶のＤＳＣ測定結果を、それぞれ示す。【００６９】
次いで、製造直後及び製造６ヶ月後（貼付剤をアルミラミネート製袋に封入し、室温（約２５℃）において６ヶ月保存後）の各貼付剤の端部を切り出し、ミクロスパーテルを用いて支持体層から粘着剤層を剥ぎ取り、ハーメチックパンに封入した。これを、前記示差走査熱量計を用いて１０℃／ｍｉｎの昇温速度で１０℃から１２０℃まで加熱しながらＤＳＣ測定を行い、７８．５６℃及び９７．４℃付近における吸熱融点ピーク及びベースラインのシフトの観測を行った。なお、ＤＳＣ測定で得られたサーモグラムにおいて吸熱融点ピークが観測される場合には粘着剤層中に含有される薬物が結晶であることを示し、ベースラインのシフトが観測される場合には粘着剤層中に含有される薬物が非晶質型であることを示し、いずれも観測されない場合には粘着剤層中に含有される薬物が完全な溶解型であることを示す。【００７０】
（実施例１）
先ず、ロチゴチン（遊離体）９．０質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１４．５質量部、ポリイソブチレン６．２質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂４５．７質量部、流動パラフィン１６．６質量部、オクチルドデカノール５質量部、及び架橋ポリビニルピロリドン（架橋ＰＶＰ）３質量部を、適量の溶媒（無水エタノール及びトルエン）に加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。次いで、得られた粘着剤層組成物を剥離ライナー（離型処理が施されたポリエチレンテレフタレート製フィルム）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して、単位面積あたり質量が５０ｇ／ｍ２となるように粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に支持体層（ポリエチレンテレフタレート製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／剥離ライナーの順に積層された貼付剤を得た。【００７１】
（実施例２〜３、比較例１〜３）
粘着剤層組成物の組成を下記の表１に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。【００７２】
実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた貼付剤について皮膚透過試験及び結晶析出評価（製造３日後）を実施した。結果を各実施例及び比較例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表１に示す。【００７３】
【表１】
2019124261.tif 000003
【００７４】
実施例１〜３で得られた貼付剤においては、製造３日後においても結晶及び非晶質型の粒子は確認されなかった。また、実施例１〜３で得られた貼付剤について粘着剤層のＤＳＣ測定を実施したところ、製造直後及び製造６ヶ月後のいずれにおいても結晶に由来する吸熱融点ピーク、及び、非晶質物質に由来するガラス転移によるベースラインのシフトが観測されず、ロチゴチンが粘着剤層中に完全に溶解型で含有されていることが確認された。図３に、実施例３で得られた貼付剤の粘着剤層について製造６ヶ月後にＤＳＣ測定を行った結果を示す。他方、比較例１〜３で得られた貼付剤においては、製造直後から結晶の析出が確認された。また、比較例１〜３で得られた貼付剤について製造直後の貼付剤の粘着剤層についてＤＳＣ測定を実施したところ、結晶に由来する吸熱融点ピークが観測された。【００７５】
（比較例４〜１１）
粘着剤層組成物の組成を下記の表２に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。表２中、水素添加ロジンエステルとしては「ＫＥ−３１１（荒川化学工業株式会社製）」を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとしては「オイドラギット（エボニック社製）」を、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体としては「コリドンＶＡ−６４（ＢＡＳＦ社製）」を、ポリビニルカプロラクタム・ポリビニル酢酸・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとしては「Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦ社製）」を、それぞれ用いた。【００７６】
比較例４〜１１で得られた貼付剤について皮膚透過試験及び結晶析出評価（製造３日後）を実施した。結果を各比較例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表２に示す。表２において、最大皮膚透過速度は、上記の実施例３における最大皮膚透過速度を１００としたときの値で示し、表２には、参照として同実施例３の粘着剤層組成物の組成、並びに、皮膚透過試験及び結晶析出評価の結果をあわせて示す。【００７７】
【表２】
2019124261.tif 000004
【００７８】
（参考例１〜２１）
粘着剤層組成物の組成を下記の表３に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。表３に記載の吸収促進剤としては、下記の表４に示す吸収促進剤をそれぞれ用いた。【００７９】
表３に、参考例１〜２１における粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）を示す。また、参考例１〜２１で得られた貼付剤について皮膚透過試験及び結晶析出評価（製造３日後）を実施した結果を各参考例に用いた吸収促進剤とあわせてそれぞれ表４に示す。【００８０】
【表３】
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【００８１】
【表４】
2019124261.tif 000006
【００８２】
ＤＳＣ測定結果、並びに、表１及び図１〜３に示したように、本発明の貼付剤においては、製造直後から薬物が溶解型で粘着剤層中に含有されており、結晶の析出が保存後においても抑制され、かつ、高水準の皮膚透過性が達成されることが確認された。【００８３】
他方、架橋ポリビニルピロリドンを含有しない場合や架橋ポリビニルピロリドンの含有量が本発明に係る範囲を外れる場合（比較例１〜３）にはロチゴチンの結晶が析出し、架橋ポリビニルピロリドンに代えて従来から結晶を溶解する機能があることが知られている溶解剤等を用いた場合（比較例５〜１１）には、表２に示したように、ロチゴチンの結晶析出は確認されなかったものの、ロチゴチンの皮膚透過性が大きく低下した。また、脂環族飽和炭化水素樹脂に代えて粘着付与剤である水素添加ロジンエステルを用いた場合（比較例４）にもロチゴチンの皮膚透過性が大きく低下した。さらに、脂肪族アルコールを含有しない場合（比較例１）にはロチゴチンの皮膚透過性が大きく低下することが確認され、また、脂肪族アルコールに代えて他の吸収促進剤を用いた場合（参考例１０〜２１）にはロチゴチンの皮膚透過性が低下することが示唆された。【００８４】
（実施例４〜６）
粘着剤層組成物の組成を下記の表５に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。実施例４〜６で得られた貼付剤について皮膚透過試験及び結晶析出評価（製造６ヶ月後）を実施した。結果を各実施例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表５に示す。【００８５】
【表５】
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【００８６】
表５に示したように、実施例４〜６で得られた貼付剤においては、製造６ヶ月後においても結晶及び非晶質型の粒子は確認されなかった。【００８７】
（実施例７〜８、比較例１２）
粘着剤層組成物の組成を下記の表６に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。表６中、テルペン系樹脂としては「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル株式会社製）」を、水素添加ロジンエステルとしては「ＫＥ−３１１（荒川化学工業株式会社製）」を、それぞれ用いた。【００８８】
実施例７〜８、比較例１２で得られた貼付剤について皮膚透過試験及び結晶析出評価（製造６ヶ月後）を実施した。なお、結晶析出評価において、保存後の粘着剤層の表面の観察は目視のみで行い、各粘着剤層の表面における状態を以下の基準：
Ａ：目視により粒子（結晶粒子及び非晶質型の粒子）が観察されない
Ｂ：目視により粒子（結晶粒子及び／又は非晶質型の粒子）が観察される
に基づいて評価した。結果を各実施例及び比較例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表６に示す。【００８９】
【表６】
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【００９０】
表６に示したように、石油系樹脂やテルペン系樹脂を用いた実施例７〜８で得られた貼付剤においては、結晶の析出が保存後においても抑制され、かつ、高水準の皮膚透過性が達成されることが確認されたが、水素添加ロジンエステルを用いた場合（比較例１２）には比較例４と同様にロチゴチンの皮膚透過性が大きく低下することが確認された。【００９１】
（実施例９〜１２）
粘着剤層組成物の組成を下記の表７に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。実施例９〜１２で得られた貼付剤について皮膚透過試験及び結晶析出評価（製造３日後）を実施した。なお、結晶析出評価は、保存期間を３日間としたこと以外は実施例７〜８、比較例１２と同様にして行った。結果を各実施例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表７に示す。【００９２】
【表７】
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【００９３】
表７に示したように、脂肪族アルコールを用いた実施例９〜１２で得られた貼付剤においては、結晶の析出が保存後においても抑制され、かつ、高水準の皮膚透過性が達成されることが確認された。【００９４】
（実施例１３〜１４）
粘着剤層組成物の組成を下記の表８に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。実施例１３〜１４で得られた貼付剤及び上記の実施例６で得られた貼付剤について、皮膚透過試験及び結晶析出評価（製造３日後）を実施した。なお、皮膚透過試験は、ヘアレスマウス胴体部の脂肪除去皮膚片に代えて、凍結ヒト皮膚切片を室温にて解凍し、皮下脂肪を除去した後、ダーマトームを用いて約５００μｍの厚さに切断した脂肪除去皮膚片を用いた。また、結晶析出評価は、保存期間を３日間としたこと以外は実施例７〜８、比較例１２と同様にして行った。結果を各実施例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表８に示す。表８において、最大皮膚透過速度は、実施例６における最大皮膚透過速度を１００としたときの値で示し、表８には、参照として同実施例６の粘着剤層組成物の組成をあわせて示す。【００９５】
【表８】
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【００９６】
表８に示したように、実施例１３〜１４で得られた貼付剤においては、実施例６で得られた貼付剤と同様に、結晶の析出が保存後においても抑制され、かつ、高水準の皮膚透過性が達成されることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
以上説明したように、本発明によれば、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解型で粘着剤層中に含有しており、経時安定性及びロチゴチンの皮膚透過性に優れたロチゴチン含有貼付剤を提供することが可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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