(57)【要約】  酸に不安定な塩基性薬剤を含む医薬組成物において、主薬としての酸に不安定な塩基性薬剤の分解を抑制し、かつｐＨ依存的な放出が軽減されたマトリックス型徐放性製剤を提供する。  酸に不安定な塩基性薬剤を含むマトリックス型徐放性製剤において、水に難溶な塩基性正塩を加える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化されたマトリックス型徐放性製剤であって、水に難溶である塩基性の正塩、及び賦形剤を含有することを特徴とするマトリックス型徐放性製剤。
【請求項２】
前記分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、デナグリプチン、ＴＳ−０２１、ＭＰ−５１３、又は一般式（１）、
【化１】
2010110436.tif 000012
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2を示し、
Ｒ1は、水素又は、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、又は置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し、
ｎは、１又は２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、請求項１に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項３】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、デナグリプチン、ＴＳ−０２１、ＭＰ−５１３、又は、（２Ｓ,４Ｓ）−１−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルである請求項１に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項４】
水に難溶である塩基性の正塩が、炭酸カルシウムである請求項１〜３のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項５】
賦形剤が、乳糖又は糖アルコールである、請求項１〜４のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項６】
賦形剤が、乳糖又はマンニトールである、請求項１〜５のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項７】
ｐＨ非依存性のハイドロゲル基材を含む、請求項１〜６のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項８】
ハイドロゲル基材の配合量が、水に難溶である塩基性の正塩に対し３倍量以下である、請求項１〜７のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項９】
ハイドロゲル基材の配合量が、水に難溶である塩基性の正塩に対し２倍量以下である、請求項８に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸に不安定な塩基性薬剤を含有するマトリックス型徐放性製剤に関するものである。更に詳しくは、塩基性薬物の放出をｐＨ環境に関係なく制御でき、医薬組成物中で、酸に不安定な塩基性薬剤の分解の抑制が可能であるマトリックス型徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤の開発は、服用回数の低減、副作用の回避のために有用である。徐放性製剤の種類として、消化管内で投与剤形が保たれたまま徐々に薬物を放出するマトリックス型徐放性製剤、投与された錠剤やカプセル剤が体内で崩壊し、放出された顆粒が徐放性を示すマルチプルユニット型徐放性製剤などがある。本発明は、マトリックス型徐放性製剤に関する。マトリックス型の徐放性製剤はマルチプルユニット型と比較して製造が簡単で安価であるというメリットがある。【０００３】
塩基性薬物の多くは、より低いｐＨ（酸性側の）環境において、より高い溶解度を示し、その放出速度はｐＨに依存する。従って、塩基性薬物を含有する製剤は、消化管部位によるｐＨ変動（胃内、腸内）、消化液ｐＨの個体差、食物や薬物が原因で起こる消化管のｐＨ変動により、放出制御が不規則になる事が多く、高いｐＨ環境においては、薬物放出の速度が低下し、生体利用効率が不十分なものとなる。特に、有効成分の放出を長時間一定速度に保つことが必要である徐放性製剤においては、ｐＨ非依存的な放出が望まれる。
塩基性薬物を含有するマトリックス型徐放性製剤のｐＨ非依存的な放出のための試みとして、以下のものが知られている。すなわち、医薬組成物中に、ｐＨ調節剤として腸溶性ポリマーや、酸性添加剤を加える方法（特許文献１、３〜６、非特許文献１）、アルギン酸塩の形のｐＨ依存型ポリマーを加える方法（特許文献２）、塩基性物質を加える方法（非特許文献２）が知られている。
一方、塩基性のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、アミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が知られている（特許文献７〜１２）。これらの化合物は、水分、酸に弱く、加水分解により分解が進行することが知られている(特許文献１３〜１７)。
しかし、これらの公知文献には、水分、酸に弱く、加水分解により主薬が分解される化合物を含有したマトリックス型徐放性製剤であり、主薬の分解を抑制し、かつ、ｐＨ依存的な放出が軽減されたマトリックス型徐放性製剤については全く開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０７０７８１号パンフレット
【特許文献２】特許平０１−１００１３４号公報
【特許文献３】特開昭６３−２２７５１９号公報
【特許文献４】特表２００４−５１８６７６号公報
【特許文献５】特開平０６−１９９６５７号公報
【特許文献６】特開平０２−２２３５３３号公報
【特許文献７】ＷＯ２００５／０７５４２１号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ９８／１９９９８号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ００／３４２４１号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ２００１／０６８６０３号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ２００６／０４０６２５号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ２００２／０１４２７１号パンフレット
【特許文献１３】特表２００８−５４３７７３号公報
【特許文献１４】特表２００８−５２７００４号公報
【特許文献１５】特表２００８−５１０７６４号公報
【特許文献１６】特表２００７−５１８７６０号公報
【特許文献１７】特表２００８−５０１０２５号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.95, No.7, July 2006,1459-1468.
【非特許文献２】Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.88, No.11, November 1999, 1140-1148.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、酸に不安定な塩基性薬剤を含む医薬組成物において、そのような酸に不安定な塩基性薬剤の分解を抑制し、かつｐＨ依存的な放出が軽減されたマトリックス型徐放性製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、主薬として、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体など、酸に不安定な塩基性化合物を含むマトリックス型徐放性製剤において、水に難溶である塩基性正塩を配合することにより、主薬の分解を抑制し、かつｐＨ依存的な放出が軽減されたマトリックス型徐放性製剤が得られることを見出し、本発明に到達したものである。【０００８】
すなわち、本発明は、以下のマトリックス型徐放性製剤に関するものである。
［１］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化されたマトリックス型徐放性製剤であって、水に難溶である塩基性の正塩、及び賦形剤を含有するマトリックス型徐放性製剤。【０００９】
［２］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、ビルダグリプチン（vildagliptin）、サクサグリプチン（saxagliptin）、メログリプチン（melogliptin）、デナグリプチン（denagliptin）、ＴＳ−０２１、ＭＰ−５１３、又は
一般式（１）、【００１０】
【化１】
2010110436.tif 000002
【００１１】
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2を示し、
Ｒ1は、水素又は、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、又は置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し、
ｎは、１又は２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、［１］に記載のマトリックス型徐放性製剤。【００１２】
［３］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、デナグリプチン、ＴＳ−０２１、ＭＰ−５１３、又は、（２Ｓ,４Ｓ）−１−［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルである［１］に記載のマトリックス型徐放性製剤。【００１３】
［４］水に難溶である塩基性の正塩が、炭酸カルシウムである［１］〜［３］のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。【００１４】
［５］賦形剤が、乳糖又は糖アルコールである、［１］〜［４］のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。【００１５】
［６］賦形剤が、乳糖又はマンニトールである、［１］〜［５］のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。【００１６】
［７］ｐＨ非依存性のハイドロゲル基材を含む、［１］〜［６］のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。【００１７】
［８］ハイドロゲル基材の配合量が、水に難溶である塩基性の正塩に対し３倍量以下である、［１］〜［７］のいずれかに記載のマトリックス型徐放性製剤。【００１８】
［９］ハイドロゲル基材の配合量が、水に難溶である塩基性の正塩に対し２倍量以下である［８］に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、主薬として、酸に不安定な塩基性薬剤を含むマトリックス型徐放性製剤において、そのマトリックス型徐放性製剤において、主薬の分解を抑制し、かつｐＨ依存的な放出が軽減された徐放性製剤を提供することにある。なお、本発明のマトリックス型徐放性製剤は、実用可能な程度のゲル強度を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書中に示される「ｐＨ依存的放出が軽減された」とは、胃及び腸における薬物放出速度の差が少なくなることを示す。より詳しくは、第１５改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）を行った場合、第一液と第二液の溶出率の差が０〜２時間に渡り、１６％以下であることが好ましく、更に好ましくは１３％以下である。なお、経口投与された錠剤は、通常０〜２時間で胃内を通過する。また、塩基性薬物の多くは、低いｐＨ環境において、より高い溶出を示すため、胃内に滞留している間の溶出を制御することが重要である。すなわち、塩基性薬物を含有するマトリックス型徐放性製剤においては、初期（０〜２時間）のｐＨ依存的放出を軽減することが重要と考えられる。
【００２１】
本明細書中に示される「実用可能な程度のゲル強度」とは、固形製剤が胃腸の自律的運動により崩壊しない程度の錠剤の強度を意味する。
【００２２】
ここで「ゲル強度」は、ＰＨＡＲＭ  ＴＥＣＨ  ＪＡＰＡＮ  Ｖｏｌ．２０  Ｎｏ．１３（２００４）１３５−１４０に記載の方法により、算出することができる。すなわち、溶出試験液として、第１液（第１５改正日本薬局方崩壊試験法第１液、ｐＨ１．２）又は第２液（第１５改正日本薬局方崩壊試験法第２液、ｐＨ６．８）１００ｍｌ中、４０℃の恒温室中で、錠剤1錠を４時間、８時間、１６時間静置し、浸漬させた後、平行版粘度計（スプレッドメーター）を用いて、つぶれた錠剤の直径を計測し、浸漬前の錠径をつぶれた錠剤の直径で除することでゲル強度を算出する。
【００２３】
経口投与時の消化管内での錠剤の破裂を避け、持続的な徐放効果を得るという観点から、第1液に浸漬させた場合のゲル強度は、好ましくは、溶出液に４時間浸漬させたときの値が０．０５以上であり、更に好ましくは０．１以上である。一方、第２液に浸漬させた場合のゲル強度は、好ましくは、溶出液に８時間浸漬させたときの値が０．０５以上であり、更に好ましくは０．１以上である。
【００２４】
本明細書中に示される「分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」の「アミノ基」とは、一級アミノ基、二級アミノ基、Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基を意味し、より好ましくは二級アミノ基である。
【００２５】
ここで、「二級アミノ基」とは、窒素原子に一の水素原子が置換した脂肪族又は芳香族アミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基や、ブチルアミノ基のようなＣ１〜Ｃ６のアルキル基が結合したアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、アダマンチルアミノ基又はビシクロ［２、２、２］オクタニルアミノ基などのようなＣ３〜Ｃ１０の環状のアルキル基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えば、アニリル基や、ピリジルアミノ基などが挙げられる）を意味する。
【００２６】
また、「Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基又はアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。
【００２７】
本明細書中に示される「Ｎ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」の例として、一般式（１）、
【００２８】
【化２】
2010110436.tif 000003
【００２９】
〔式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2を示し、
Ｒ1は、水素又は、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、又は置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し、
ｎは、１又は２を示す。〕
で表される、Ｎ−アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体が挙げられる。
【００３０】
本明細書中に示される「置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味する。
【００３１】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖又は分岐した低級アルキル基を意味し、例えば、メチル基や、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、又はヘキシル基などを挙げることができ、より好ましくは、エチル基である。
【００３２】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子や、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味し、
【００３３】
「Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基や、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
【００３４】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えば、フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基又はインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００３５】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えば、フェニルエチル基や、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基、又はインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００３６】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子や、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン環や、ナフタレン環、アントラセン環）を意味する。
【００３７】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及び、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員又は１０員の芳香族縮合複素環、例えば、ピリジン環や、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環又はベンゾオキサゾール環）を意味する。
【００３８】
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員又は１０員の脂肪族縮合複素環、例えば、アゼチジン環や、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環又はペラジン環）を意味する。
【００３９】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を意味する。
【００４０】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、メトキシ基や、エトキシ基、ブトキシ基、及びヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００４１】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を意味する。
【００４２】
「アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基や、ナフチルオキシ基などを挙げることができる。
【００４３】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールアミノ基を意味する。
【００４４】
「アリールアミノ基」としては、例えば、フェニルアミノ基や、ジフェニルアミノ基、ビフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基などを挙げることができる。
【００４５】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」としては、例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基及びイソバレリル基などを挙げることができる。
【００４６】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基や、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００４７】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基や、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基などを挙げることができる。
【００４８】
本明細書中に示される「モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基を意味する。
【００４９】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基や、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００５０】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基」としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などが挙げられる。
【００５１】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基や、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基」とは、例えば、メチルスルホニルアミノ基や、エチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００５２】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味し、
【００５３】
「アリールスルホニルアミノ基」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ基や、４ーメチルフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基などを挙げることができる。
【００５４】
本明細書中に示される「Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基」とは、炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のジアルキルアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基や、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などを挙げることができる。
【００５５】
一般式（１）で表される化合物としては、好ましくは（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−［４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル)アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルである。
【００５６】
本明細書中に示される「Ｎ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」のもう一つの例として、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、デナグリプチン、ＴＳ−０２１、ＭＰ−５１３が挙げられる。
【００５７】
【化３】
2010110436.tif 000004
【００５８】
本明細書中に示される「水に難溶である塩基性の正塩」とは、塩のうち、酸の水素イオンと塩基の水酸化物イオンとが過不足なく反応して生じた塩基性の添加剤のうち、水に難溶なものを意味する。例えば、炭酸カルシウムや、炭酸マグネシウム、クエン酸カルシウムなどが挙げられる。好ましくは、炭酸カルシウムである。なお、これらの塩基性の正塩については、単独で又は二種以上組み合わせても使用できる。
【００５９】
ここで「水に難溶」とは、溶質１ｇ又は１ｍＬを溶かすために必要な溶媒量が１０００ｍＬ以上である溶解性を意味する。溶解性とは、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜた場合に、３０分以内に溶ける度合いをいう。
【００６０】
マトリックス型徐放性製剤中の塩基性の正塩の配合量は、特に限定されないが、ゲル強度の保持と打錠障害を排除するという観点から、好ましくは、マトリックス型徐放性製剤の１００質量％に対して、１５〜５０質量％であり、より好ましくは、１５〜３０質量％であり、更に好ましくは１５〜２０質量％である。
【００６１】
本明細書中に示される「賦形剤」としては、結晶セルロースコメデンプンや、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、αデンプン、デキストリン、デキストラン、糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、マルチトール、ソルビトール）、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、ショ糖、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。前記賦形剤としては、乳糖又は糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、マルチトール、ソルビトール）が好ましく、更に好ましくは、乳糖又はマンニトールである。また、化合物の安定化という観点からは、糖アルコールが好ましく、マンニトールが更に好ましい。
【００６２】
本明細書中に示される「ハイドロゲル基材」とは、水膨潤性重合体を意味し、水又は他の水性媒体と接触すると、そのような水/媒体を吸収してある程度膨潤する重合体物質よりなる。ハイドロゲル基材の例としては、ヒプロメロースや、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー、又はそれらの類縁物質等が挙げられる。ｐＨ依存的放出が軽減されるという観点から、ヒプロメロースなどのｐＨ非依存性ハイロドゲル基材が好ましい。これらのハイドロゲル基材は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００６３】
ハイドロゲル基材の配合量は、特に限定されないが、ｐＨ依存的放出が軽減されるという観点から、塩基性の正塩に対し３倍量以下のハイドロゲル基材を用いることが好ましく、２倍量以下のハイドロゲル基材を使用することが更に好ましい。
【００６４】
本発明におけるマトリックス型徐放性製剤においては、本発明における効果を損なわない限り、必要に応じて
結合剤、滑沢剤、フィルムコーティング基材、糖衣コーティング基材、可塑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、香料を配合することができる。
【００６５】
本発明で使用することができる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースや、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられる。
本発明で使用することができる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムや、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００６６】
本発明で使用することができるフィルムコーティング基材としては、例えば、メチルセルロースや、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
本発明で使用することができる糖衣コーティング基材としては、例えば、ショ糖や、トレハロース、乳糖、マンニトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
【００６７】
本発明において、例えば、フィルムコーティングや、糖衣コーティングを行う場合、必要とあれば、賦形剤、可塑剤、着色剤等を配合することができる。賦形剤としては、例えば、タルク、炭酸カルシウム、酸化チタン等が挙げられる。
可塑剤としては、例えば、マクロゴール６０００、コポリビドン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、酸化チタンや、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
本発明で使用することができる矯味剤としては、例えば、白糖、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５'−イノシン酸ナトリウム、５'−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００６８】
本発明で使用することができる矯臭剤としては、例えば、トレハロースや、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。
本発明で使用することができる香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、メントール等が挙げられる。
【実施例】
【００６９】
以下、本発明について、実施例及び比較例により詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例及び比較例の範囲に何ら限定されるものではない。なお、実施例中で用いている（２Ｓ,４Ｓ）−１−[Ｎ-(４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル)アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルは、ＷＯ２００５／０７５４２１号パンフレットに記載の方法により合成できる。【００７０】
実施例１
以下の表１に記載の処方に従い、（２Ｓ,４Ｓ）−１−[Ｎ-(４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル)アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（以下、化合物１と表す）、ヒプロメロース（商品名  メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、マンニトール（商品名  ペアリトール２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、炭酸カルシウム（関東化学）を、乳鉢を用いて３分間混合後、スクリーンサイズ５００μｍ及び２５０μｍを用いて順次、破砕型造粒整粒機（岡田精工、ＮＤ−１０あるいはＮＤ−３０Ｓ）で粉砕したステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）及び、ステアリン酸マグネシウム（商品名  ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加えて１分間混合した。更に、ポリエチレン袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵を用いて質量３００ｍｇ、下杵圧が１１００ｋｇとなるように打錠した。【００７１】
実施例２
以下の表１に記載の処方に従い、マンニトールの代わりに乳糖水和物（商品名  ＬＡＣＴＯＳＥ  ２００Ｍ、Ｆｏｎｔｅｒｒａ．Ｌｔｄ．）を用い、打錠時の圧力を９８０〜１０５０ｋｇとして、実施例１と同様の方法により錠剤を作成した。【００７２】
実施例３
以下の表３に記載の処方に従い、化合物１、ヒプロメロース（商品名  メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、乳糖水和物（商品名  ＬＡＣＴＯＳＥ  ２００Ｍ、Ｆｏｎｔｅｒｒａ．Ｌｔｄ．）、炭酸カルシウム（関東化学）を、乳鉢を用いて３分間混合後、スクリーンサイズ５００μｍ及び２５０μｍを用いて順次、破砕型造粒整粒機（岡田精工、ＮＤ−１０あるいはＮＤ−３０Ｓ）で粉砕したステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）及び、ステアリン酸マグネシウム（商品名  ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加えて１分間混合した。更に、ポリエチレン袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇ、下杵圧が１１００ｋｇとなるように打錠した。【００７３】
実施例４
以下の表３に記載の処方に従い、質量が２８０ｍｇとなるように、実施例３と同様の方法により錠剤を作製した。【００７４】
比較例１
以下の表１に記載の処方に従い、化合物１、ヒプロメロース（商品名  メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）を、乳鉢を用いて３分間混合後、スクリーンサイズ５００μｍ及び２５０μｍを用いて順次、破砕型造粒整粒機（岡田精工、ＮＤ−１０あるいはＮＤ−３０Ｓ）で粉砕したステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）及び、ステアリン酸マグネシウム（商品名  ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加えて、１分間混合した。更に、ポリエチレン袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵を用いて質量１８３ｍｇ、下杵圧が９００〜１０２０ｋｇとなるように打錠した。【００７５】
比較例２
以下の表１に記載の処方に従い、化合物１、ヒプロメロース（商品名  メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、マンニトール（商品名  ペアリトール２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）を、乳鉢を用いて３分間混合後、スクリーンサイズ５００μｍ及び２５０μｍを用いて順次、破砕型造粒整粒機（岡田精工、ＮＤ−１０あるいはＮＤ−３０Ｓ）で粉砕したステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）及び、ステアリン酸マグネシウム（商品名  ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加えて１分間混合した。更に、ポリエチレン袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵を用いて質量３００ｍｇ、下杵圧が１１００ｋｇとなるように打錠した。【００７６】
比較例３
表１に記載の処方に従い、マンニトールの代わりに乳糖水和物（商品名  ＬＡＣＴＯＳＥ  ２００Ｍ、Ｆｏｎｔｅｒｒａ．Ｌｔｄ．）を用い、打錠時の圧力を１１００ｋｇとして、実施例１と同様の方法により錠剤を作成した。【００７７】
比較例４
以下の表２に記載の処方に従い、炭酸カルシウムの代わりに炭酸水素ナトリウム（関東化学）を用い、実施例１と同様の方法により錠剤を作成した。【００７８】
比較例５
以下の表２に記載の処方に従い、炭酸カルシウムの代わりにクエン酸三ナトリウム二水和物（関東化学）を用い、実施例１と同様の方法により錠剤を作成した。【００７９】
比較例６
以下の表２に記載の処方に従い、炭酸カルシウムの代わりにリン酸水素二ナトリウム（関東化学）を用い、実施例１と同様の方法により錠剤を作成した。【００８０】
比較例７
以下の表２に記載の処方に従い、炭酸カルシウムの代わりに無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業）を用い、実施例１と同様の方法により錠剤を作成した。【００８１】
比較例８
以下の表３に記載の処方に従い、炭酸カルシウムの代わりに酸化マグネシウム（関東化学）を用い、実施例１と同様の方法により錠剤を作成した。【００８２】
比較例９
以下の表３に記載の処方に従い、炭酸カルシウムの代わりに硫酸ナトリウム（関東化学）を用い、実施例１と同様の方法により錠剤を作成した。【００８３】
表１  処方１
2010110436.tif 000005
【００８４】
表２  処方２
2010110436.tif 000006
【００８５】
表３  処方３
2010110436.tif 000007
（試験例１）安定性試験【００８６】
安定性試験は、下記の方法に従って行った。測定結果は、以下の表４に記した。
（試験方法）【００８７】
錠剤をガラス瓶に充填し、密栓及び開栓した状態で４０℃／７５％ＲＨ環境下で４週間保存し、化合物１の分解物生成量を液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。錠剤は薄めたリン酸（１→１０００）／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液（７：３）を用いて抽出した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。
（液体クロマトグラフィーによる試験条件）【００８８】
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウムの薄めたリン酸（１→１０００）溶液（２７→１２５００）
移動相Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：注入後６０分までの間にＡ液を８０ｖｏｌ％から６０ｖｏｌ％に、Ｂ液を２０ｖｏｌ％から４０ｖｏｌ％に変えて濃度勾配制御した。
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）【００８９】
表４    ４０℃／７５％ＲＨ、４週間保存後の安定性試験結果
2010110436.tif 000008
【００９０】
（試験例２）溶出試験【００９１】
下記の方法にしたがって行った。結果は、以下の表５及び表６に記した。
（試験方法）【００９２】
試験液に溶出試験第１液及び第２液９００ｍＬを用い、パドル法により毎分１００回転で溶出試験を行った。なお、錠剤はシンカーに入れて試験を行った。溶出試験開始後１，２，３，４，５及び６時間後に孔径０．４５μｍのメンブランフィルターを通してサンプリングを行い、以下の条件で液体クロマトグラフ法にて溶出率を算出した。
（液体クロマトグラフィーによる試験条件）【００９３】
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウムの薄めたリン酸（１→１０００）溶液（２７→１２５００）
移動相Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比を一定とした（Ａ液：Ｂ液＝７：３）。
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）【００９４】
表５  実施例の結果
2010110436.tif 000009
単位：％【００９５】
表６  比較例の結果
2010110436.tif 000010
単位：％【００９６】
以上の結果から、炭酸カルシウムを用いた場合（実施例１〜４）は、分解物を生じることなく安定な製剤が得られること（表４）、さらに、溶出に関しても、０〜２時間に渡り、第１液と第２液の溶出率の差が１６％以下であり、ｐＨ依存的な放出が軽減されていることが分かる（表５）。【００９７】
一方、塩基性添加剤を加えていない場合（比較例１〜３）、クエン酸三ナトリウム二水和物を用いた場合（比較例５）、リン酸水素カルシウムを加えた場合（比較例７）、又は硫酸ナトリウムを加えた場合（比較例９）は、分解物を生じることなく安定ではあるものの（表４）、その溶出はｐＨに依存し、第一液と第２液の溶出率の差が大きいことが分かる（表６）。また、炭酸水素ナトリウムを用いた場合（比較例４）、クエン酸水素二ナトリウムを用いた場合（比較例６）、又は酸化マグネシウムを用いた場合（比較例８）は、ｐＨ依存的な放出は軽減できたものの（表６）、分解物を生じ、安定化効果が不十分であった（表４）。【００９８】
（試験例３）ゲル強度測定試験【００９９】
ゲル強度はＰＨＡＲＭ  ＴＥＣＨ  ＪＡＰＡＮ  Ｖｏｌ．２０  Ｎｏ．１３（２００４）１３５−１４０に記載の方法により、算出した。すなわち、溶出試験液として、第１液（第１５改正日本薬局方崩壊試験法第１液、ｐＨ１．２）又は第２液（第１５改正日本薬局方崩壊試験法第２液、ｐＨ６．８）１００ｍｌ中、４０℃の恒温室中で、錠剤1錠を４時間、８時間、１６時間静置し、浸漬させた後、平行版粘度計（スプレッドメーター）を用いて、つぶれた錠剤の直径を計測し、浸漬前の錠径をつぶれた錠剤の直径で除することでゲル強度を算出した。測定結果を表７に記した。【０１００】
表７．  ゲル強度
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ND:  測定できなかった【０１０１】
以上のように、実施例１及び４の錠剤は、第１液４時間浸漬又は第２液８時間浸漬後においても、十分なゲル強度を有していた。
【国際調査報告】
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