(57)【要約】  便失禁の治療薬、および体重低下作用を含む副作用を低減した腹圧性尿失禁の治療薬を提供する。便失禁等の疾患の治療薬および体重低下作用を含む副作用を低減した便失禁等の疾患の治療薬を提供する。  ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で投与される、腹圧性尿失禁を治療するための医薬。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、便失禁等を治療または予防するための医薬。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で投与される、便失禁を治療するための医薬。
2019131902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、便失禁を治療または予防することに用いるための医薬。
【請求項２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、またはその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、腹圧性尿失禁または便失禁を治療するための医薬であって、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で投与される、医薬。
【請求項５】
腹圧性尿失禁または便失禁を治療するための医薬であって、腹圧性尿失禁または便失禁の治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含み、前記治療上有効量が体重低下作用を有しない量であることを特徴とする、医薬。
【請求項６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、またはその塩である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項７】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項８】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、２０３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、請求項３に記載の医薬。
【請求項９】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、１１６ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、請求項３に記載の医薬。
【請求項１０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、４３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、請求項４に記載の医薬。
【請求項１１】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、２４ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、請求項４に記載の医薬。
【請求項１２】
便失禁をその必要のある対象において治療または予防する方法であって、
当該対象に５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの有効量を投与することを含む、
方法。
【請求項１３】
腹圧性尿失禁または便失禁をその必要のある対象において治療または予防する方法であって、
当該対象に抗肥満の治療で投与される最低用量よりも低い有効用量で投与することを含む、
方法。
【請求項１４】
腹圧性尿失禁または便失禁をその必要のある対象において治療または予防する方法であって、
当該対象に５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを、体重低下作用を有しない有効用量で投与することを含む、
方法。
【請求項１５】
便失禁を治療または予防する方法に用いるための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト。
【請求項１６】
抗肥満の治療方法に使用される最低用量よりも低い用量で投与されることを特徴とする、腹圧性尿失禁または便失禁を治療または予防する方法に用いるための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト。
【請求項１７】
体重低下作用を有しない用量で投与されることを特徴とする、腹圧性尿失禁または便失禁を治療または予防する方法に用いるための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト。
【請求項１８】
便失禁を治療または予防することに用いるための医薬の製造における５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用。
【請求項１９】
抗肥満の治療方法に使用される最低用量よりも低い用量で投与されることを特徴とする、腹圧性尿失禁または便失禁を治療または予防することに用いるための医薬の製造における５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用。
【請求項２０】
体重低下作用を有しない用量で投与されることを特徴とする、腹圧性尿失禁または便失禁を治療または予防することに用いるための医薬の製造における５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、便失禁の治療薬に関する。本発明はまた、体重低下作用を含む副作用を低減した腹圧性尿失禁の治療薬に関する。本発明はさらに、便失禁等の疾患の治療薬および体重低下作用を含む副作用を低減した便失禁等の疾患の治療薬に関する。【０００２】
［発明の背景］
セロトニン受容体は、１０以上のサブタイプに分類され、中枢神経系に発現する受容体サブタイプが多く、抗うつ薬のターゲットとして知られている。また、サブタイプの１つである５−ＨＴ２Ｃ受容体（本明細書中、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体ともいう）は、主に中枢神経系に発現し、そのノックアウトマウスが示す表現型の変化から、摂食、性機能および社会性行動などの現象に関与すると考えられている。特に、視床下部におけるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化は、摂食抑制および体重低下を引き起こすと考えられている（非特許文献１）。【０００３】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体の選択的アゴニストとしては、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（以下、「化合物Ａ」と略記することがある。）、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（以下、「化合物Ｂ」と略記することがある。）（特許文献１〜５）および下記技術文献記載の化合物等が知られている。【０００４】
化合物Ｂの塩酸塩（以下、化合物Ｂの塩酸塩を化合物Ｂ’ともいう）は抗肥満薬として米国で販売されている。しかしながら、化合物Ｂ’は、用量増加に伴い、頭痛や悪心などの重い副作用が発現することが知られており、一方で、副作用の生じない用量で投与した場合は、抗肥満効果が不十分であることがわかっている（非特許文献２〜４）。【０００５】
更に、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、尿道閉鎖反射を増強する結果、尿道抵抗増大作用を発揮することも知られている（特許文献１、２、４および５）。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが尿道閉鎖反応を増強する際、少なくとも骨盤底筋群の収縮反応を増強することが知られている（特許文献１、４及び６）。
便失禁、各種臓器脱、排尿後尿滴下の疾患においては、骨盤底筋群を強化する骨盤底筋体操が有効であることが知られている（非特許文献５、６及び７）。骨盤底筋群の収縮により、尿道および直腸−肛門が閉鎖することが知られている（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／１４７２２６号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６／０２２４２０号公報
【特許文献３】ＷＯ２００３／０８６３０６号公報
【特許文献４】ＷＯ２００７／１３２８４１号公報
【特許文献５】ＷＯ２０１１／１１１８１７号公報
【特許文献６】ＷＯ２００８／１０８４４５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００６年、第１５巻、ｐ．２５７−２６６
【非特許文献２】LORCASERIN HYDROCHLORIDE, Briefing Document for FDA AdvisoryCommittee Meeting, published on April 6, 2012, published by Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM303200.pdf)
【非特許文献３】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１６年、第３８巻、第１０号、ｐ．２２２７−２２３８
【非特許文献４】ＦＤＡ  Ｂｒｉｅｆｉｎｇ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ：ＮＤＡ  ２２５２９  ２０１０年９月１６日、ＦＤＡ発行
【非特許文献５】Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１２年、第３０巻、ｐ．４３７−４３
【非特許文献６】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  １９９７年、第７９巻、ｐ．８９２−７
【非特許文献７】Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１１年、第６４巻、ｐ．１１０−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、腹圧性尿失禁の治療薬を提供することを課題とする。本発明はまた、肥満のない腹圧性尿失禁患者にも投与可能な腹圧性尿失禁の治療薬を提供することを課題とする。本発明はさらに、頭痛や悪心などの副作用を低減した腹圧性尿失禁の治療薬を提供することを課題とする。
本発明はさらに、便失禁等の疾患の治療薬を提供することを課題とする。本発明はさらにまた、肥満のない便失禁患者にも投与可能な便失禁の治療薬を提供することを課題とする。本発明はさらにまた、頭痛や悪心などの副作用を低減した便失禁の治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの尿道抵抗増大作用が、抗肥満作用とは異なり、脊髄に本来作用することに基づくことを見出した。発明者らはまた、脊髄における５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化に基づく尿道抵抗の増大には、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、意味のある抗肥満作用（体重低下作用）を奏する血漿中濃度（以下、「血漿濃度」または「血中濃度」ともいう）よりも予想外に低濃度で十分であること、および、それ故、抗肥満薬として設定される用量を下回る予想外に低い用量で、腹圧性尿失禁を治療できることを見出した。本発明者らは、さらに５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを用いて、腹圧性尿失禁のみならず便失禁、各種臓器脱、排尿後尿滴下等の骨盤底筋群の弱体化が原因の一部とされる疾患を治療できる可能性を見出した。更に本発明者らは、便失禁が５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストで治療され得ることを見出した。尿道、直腸−肛門、膣等のチューブ状臓器は骨盤底筋群の反射性収縮が関与する同じメカニズムにより閉鎖し、そして５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストはその骨盤底筋群の反射性収縮を増強し得る。そのため、化合物Ａ’および化合物Ｂ’などの５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、骨盤底筋群の収縮を介して、尿道、直腸−肛門、膣等のチューブ状臓器の閉鎖を同時に増強し得る。本発明者らは、これら知見に基づいて、便失禁および各種臓器脱は、腹圧性尿失禁に対する有効血漿中濃度と同様の血漿中濃度範囲で、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストにより治療され得ることをさらに見出した。
本発明は、これらの知見に基づくものである。【００１０】
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、便失禁を治療または予防することに用いるための医薬。
［２］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、またはその塩である、上記［１］に記載の医薬。
［３］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩である、上記［１］に記載の医薬。
［４］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で投与される、医薬。
［５］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、またはその塩である、上記［４］に記載の医薬。
［６］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、２０３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、上記［５］に記載の医薬。
［７］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、１１６ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、上記［５］に記載の医薬。
［８］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩である、上記［４］に記載の医薬。
［９］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、４３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、上記［８］に記載の医薬。
［１０］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、２４ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、上記［８］に記載の医薬。
［１１］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの総１日用量が０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲で投与される、上記［８］に記載の医薬。
［１２］腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、腹圧性尿失禁の治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含み、前記治療上有効量が体重低下作用を有しない量であることを特徴とする、医薬。
［１３］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、またはその塩である、上記［１２］に記載の医薬。
［１４］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、２０３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、上記［１３］に記載の医薬。
［１５］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、１１６ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、上記［１３］に記載の医薬。
［１６］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩である、上記［１２］に記載の医薬。
［１７］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、４３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、上記［１６］に記載の医薬。
［１８］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、２４ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、上記［１６］に記載の医薬。
［１９］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの総１日用量が０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲で投与される、上記［１６］に記載の医薬。
［２０］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、便失禁を治療するための医薬。
［２１］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、便失禁を治療するための医薬であって、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で投与される、医薬。
［２２］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、またはその塩である、上記［２１］に記載の医薬。
［２３］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、２０３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、上記［２２］に記載の医薬。
［２４］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、１１６ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、上記［２２］に記載の医薬。
［２５］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩である、上記［２１］に記載の医薬。
［２６］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、４３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、上記［２５］に記載の医薬。
［２７］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、２４ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、上記［２５］に記載の医薬。
［２８］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの総１日用量が０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲で投与される、上記［２５］に記載の医薬。
［２９］便失禁を治療するための医薬であって、便失禁の治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含み、前記治療上有効量が体重低下作用を有しない量であることを特徴とする、医薬。
［３０］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、またはその塩である、上記［２８］に記載の医薬。
［３１］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、２０３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、上記［３０］に記載の医薬。
［３２］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり２ｎｇ／ｍＬを超え、１１６ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、上記［３０］に記載の医薬。
［３３］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩である、上記［２９］に記載の医薬。
［３４］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、４３ｎｇ／ｍＬ未満であるように投与される、上記［３３］に記載の医薬。
［３５］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度が、１時間〜２４時間の期間にわたり０．３２ｎｇ／ｍＬを超え、２４ｎｇ／ｍＬ以下であるように投与される、上記［３３］に記載の医薬。
［３６］５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの総１日用量が０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲で投与される、上記［３３］に記載の医薬。
［３７］便失禁をその必要のある対象において治療または予防する方法であって、
当該対象に５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの有効量を投与することを含む、
方法。
［３８］腹圧性尿失禁または便失禁をその必要のある対象において治療または予防する方法であって、
当該対象に抗肥満の治療で投与される最低用量よりも低い有効用量で投与することを含む、
方法。
［３９］腹圧性尿失禁または便失禁をその必要のある対象において治療または予防する方法であって、
当該対象に５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを、体重低下作用を有しない有効用量で投与することを含む、
方法。
［４０］便失禁を治療または予防する方法に用いるための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト。
［４１］抗肥満の治療方法に使用される最低用量よりも低い用量で投与されることを特徴とする、腹圧性尿失禁または便失禁を治療または予防する方法に用いるための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト。
［４２］体重低下作用を有しない用量で投与されることを特徴とする、腹圧性尿失禁または便失禁を治療または予防する方法に用いるための５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト。
［４３］便失禁を治療または予防することに用いるための医薬の製造における５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用。
［４４］抗肥満の治療方法に使用される最低用量よりも低い用量で投与されることを特徴とする、腹圧性尿失禁または便失禁を治療または予防することに用いるための医薬の製造における５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用。
［４５］体重低下作用を有しない用量で投与されることを特徴とする、腹圧性尿失禁または便失禁を治療または予防することに用いるための医薬の製造における５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを体重低下作用を実質的に示さない用量で投与でき、従って、肥満症ではない腹圧性尿失禁の患者に対してであっても投与することができる。本発明によればまた、抗肥満薬としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの投薬に比較し、副作用を低減し得ることから、腹圧性尿失禁の治療時の治療患者の生活の質（ＱＯＬ）の低下を防ぎ得る。また、さらに本発明によれば、便失禁等の疾患を治療し得る。本発明によれば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを体重低下作用を実質的に示さない用量で投与でき、従って、肥満症ではない便失禁の患者に対してであっても投与することができる。本発明によればまた、抗肥満薬としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの投薬に比較し、副作用を低減し得ることから、便失禁の治療時の治療患者の生活の質（ＱＯＬ）の低下を防ぎ得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、膀胱内圧を上昇させた際に生じる反射性尿道閉鎖反応の大きさについて、化合物Ａの塩酸塩（以下、化合物Ａの塩酸塩を「化合物Ａ’」と略記することがある。）を投与する前（プレ）と後（ポスト）とで比較した実験の結果を示す。
【図２】図２は、化合物Ａ’を２０ｍｇまたは９０ｍｇを単回投与した健常者ボランティア女性における化合物Ａの血漿中濃度の経時的変化を示す。
【図３】図３は、化合物Ａの最終ＰＫモデルの概要図を示す。図３において、用語は以下の通り定義される。Ｄｏｓｅ：用量コンパートメント（すなわち、実際の遊離塩基用量）；Ｖ：セントラルコンパートメントの分布容積（すなわち、化合物Ａの観察コンパートメント）；ｋａ：一次吸収速度定数；ｋｉｎおよびｋｔｒ：一次吸収速度定数；ＣＬ：クリアランス；Ｖｍａｘ：最大除去速度；Ｋｍ：Ｖｍａｘの半分値における濃度；Ｃ：化合物Ａの濃度；ＡＬＡＧ１およびＡＬＡＧ２：ラグタイム；Ｆ２ｉｎｔ：ベースバイオアベイラビリティーフラクション；Ｆ２ｅｘｐ：バイオアベイラビリティーフラクションのべき乗。
【図４】図４は、日本人集団における２０ｍｇ単回投与後の化合物Ａの血漿濃度−時間プロフィールのｖｉｓｕａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｃｈｅｃｋ（視覚的事後予測性能評価）を示す。図４において、点は実測値を示す。青い実線は実測値の中央値を示す。赤い点線は５パーセンタイル値および９５パーセンタイル値を示す。黒い実線は、予測中央値を示す。灰色領域は、９０％予測区間を示す。
【図５】図５は、日本人集団における９０ｍｇ単回投与後の化合物Ａの血漿濃度−時間プロフィールのｖｉｓｕａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｃｈｅｃｋを示す。図５において、点は実測値を示す。青い実線は実測値の中央値を示す。赤い点線は５パーセンタイル値および９５パーセンタイル値を示す。黒い実線は、予測中央値を示す。灰色領域は、９０％予測区間を示す。
【図６】図６は、日本人集団における４０ｍｇ単回投与後のデュロキセチン（フリー体）の血漿濃度−時間プロフィールのｖｉｓｕａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｃｈｅｃｋを示す。図６中のドットは、観測値を示す。青い実線は観察された中央値を示す。赤い点線は、５パーセンタイル値と９５パーセンタイル値を示す。黒い実線は、予測中央値を示す。グレーの領域は９０％予測区間を示す。
【図７】図７は、プラセボ、化合物Ａ’を２０ｍｇまたは９０ｍｇおよびデュロキセチン塩酸塩（本明細書中、「デュロキセチン」と略記することがある。但し、血中濃度に関する文脈においては、「デュロキセチン」は「デュロキセチンのフリー体」を示す。）を単回投与した際の％ＭＴ−時間プロフィールの予測図を示す。図７中のドットは、観測値を示す。青い実線は観察された中央値を示す。赤い点線は、５パーセンタイル値と９５パーセンタイル値を示す。黒い実線は、予測中央値を示す。グレーの領域は９０％予測区間を示す。
【図８】図８は、ＵＳ集団に対する４０ｍｇデュロキセチン投与および示された用量の化合物Ａ’の（ＱＤ）投与の後の％ＭＴ−時間プロフィールのシミュレーション結果を示す。図中の「Ｃｏｍｐ．  Ａ’」は化合物Ａ’を表す。
【図９】図９は、ＵＳ集団に対する４０ｍｇデュロキセチン投与および示された用量の化合物Ａ’の（ＢＩＤ）投与の後の％ＭＴ−時間プロフィールのシミュレーション結果を示す。図中の「Ｃｏｍｐ．  Ａ’」は化合物Ａ’を表す。
【図１０】図１０は、示された用量の化合物Ａ’の（ＱＤ）投与の後の％ＭＴに対する効果のシミュレーション結果を示す。本図中の％ＭＴに対する効果は、示された化合物Ａ’投与後の％ＭＴから４０ｍｇデュロキセチン投与後の％ＭＴを控除して算出されたものである。
【図１１】図１１は、示された用量の化合物Ａ’の（ＢＩＤ）投与の後の％ＭＴに対する効果のシミュレーション結果を示す。本図中の％ＭＴに対する効果は、示された化合物Ａ’投与後の％ＭＴから４０ｍｇデュロキセチン投与後の％ＭＴを控除して算出されたものである。
【図１２】図１２は、米国人集団における化合物Ａ’投与に対する効果−時間プロフィールのシミュレーション結果であり、プラセボ効果の追加を伴う結果を示す。灰色領域は、ベースラインからの％ＭＴについての９０％予測区間を示す。実線は、投与群あたりの、ベースラインからの％ＭＴの予測中央値を示す。水平の破線は、Ｃｍａｘにおけるデュロキセチン効果の５０パーセンタイル値を示す。
【図１３】図１３は、ＵＳ集団における化合物Ａ’投与に対する効果−時間プロフィールのシミュレーション結果であり、プラセボ効果の追加を伴わない結果を示す。実線は、投与群あたりの、ベースラインからの％ＭＴの予測中央値を示す。水平の破線は、Ｃｍａｘにおけるデュロキセチン効果の５０パーセンタイル値を示す。
【図１４】図１４は、化合物Ａ’の濃度−効果プロフィールを示す。グレーの領域はベースラインからの％ＭＴ変化の９０％予測区間を示す。実線は各用量群におけるベースラインからの％ＭＴ変化の予測中央値を示す。水平の青い点線はプラセボ効果の最大値の中央値を示す。水平のグレーの点線又は黒の実線は、デュロキセチンの最大効果の中央値を示す。点線はその５パーセンタイル値および９５パーセンタイル値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書では、用語「５−ＨＴ２Ｃ受容体」とは、５−ヒドロキシトリプタミン（または５−ＨＴ）の受容体ファミリーのうちの５−ＨＴ２のサブタイプの１つである５−ＨＴ２Ｃを意味する。
【００１４】
本明細書では、用語「アゴニスト」とは、特に述べない限り、部分アゴニストや選択的アゴニストも含む。
本明細書では、用語「５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト」とは、当業者に知られた一つ以上の細胞内の活動または経路の活性化を引き起こすために、５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する物質を意味する。
【００１５】
本明細書では、用語「対象」とは、ヒト対象を意味する。
本明細書では、対象は、特に腹圧性尿失禁に罹患している対象、およびさらには腹圧性尿失禁に罹患している肥満症ではない対象であり得る。
本明細書では、対象はまた、特に便失禁に罹患している対象、およびさらには便失禁に罹患している肥満症ではない対象であり得る。
腹圧性尿失禁に罹患している対象は、女性において多く見出される。従って、腹圧性尿失禁に罹患している対象は、女性であり得る。
【００１６】
本明細書では、用語「腹圧性尿失禁」とは、腹部に力が加わったときに自分の意思とは無関係に尿が漏れてしまうことを意味する。腹圧性尿失禁の対象では、例えば、くしゃみや咳が起こった時、運動時、立ち上がった時、および／または重い荷物を持ち上げた時などに、腹部に力が加わることに起因して尿が漏れる。当業者は腹圧性尿失禁を英名で「ｓｔｒｅｓｓ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ」、「ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ」、「ｕｒｉｎａｒｙ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ」、「ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ  ｓｔｒｅｓｓ」、「ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ」または「ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｉｎｃｏｍｐｅｔｅｎｃｅ」ともよぶ。本明細書では、用語「腹圧性尿失禁」を「ＳＵＩ」とよぶことがある。また、当業者は便失禁を英名で「ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｅｃｅｓ」または「ｆｅｃａｌ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ」ともよぶ。
【００１７】
本明細書では、用語「体格指数」または用語「ＢＭＩ」とは、体重（単位ｋｇ）／（身長ｍ）２により算出される指数であり、肥満の判定に用いられている。日本肥満学会が定める肥満症の診断基準（肥満症診断基準  ２０１１参照）では、肥満は、肥満（１度）〜肥満（４度）に分類され、具体的なＢＭＩ値と肥満との関係は以下の表の通りである。
【００１８】
【表１】
2019131902.tif 000003
【００１９】
同様に、世界保健機関（ＷＨＯ）も、ＢＭＩを２０歳を超える成人の肥満の定義に利用しており、ＢＭＩは、男女および全ての年齢の成人に対して同一の、最も有益な過体重と肥満の集団レベルの基準を提供すると述べている。しかしながら、ＢＭＩは、異なる個人間において同程度の肥満に対応しないこともあるので、おおよその目安と考えるべきである。過体重と肥満は、健康を損なう恐れがある異常または過剰な脂肪蓄積として定義されている。
【００２０】
ＷＨＯの基準は以下：
ＢＭＩ２５以上が、過体重または前肥満段階（Ｐｒｅ−ｏｂｅｓｉｔｙ）であり、ＢＭＩ３０以上が肥満である。
ＷＨＯが定義するＢＭＩ値と肥満の関係は以下の表の通りである。
【００２１】
【表１−１】
2019131902.tif 000004
【００２２】
本明細書では、用語「体重低下作用」とは、処置を受けなかった対象の体重と比較して、処置により治療上有益なレベルにまで体重を実質的に減少させることを意味する。特定の実施形態では、用語「体重低下作用」とは、プラセボ処置と薬物処置において処置による体重低下の割合を個々に算出し、薬物処置による体重低下割合からプラセボ処置による体重低下割合を引いた値が３．８％以上（他の例としては、２．６％超）である体重低下を意味する。本明細書では、用語「抗肥満作用」とは、体重低下作用と同義であり、相互互換的に用いられる。
また、本明細書では、用語「体重低下作用を有しない（奏さない）」は、処置がなされない場合の対象の体重と比較して、処置により対象の体重が実質的に治療上有益なレベルまで低下しないことを含む意図で用いられる。すなわち、プラセボ処置と薬物処置において処置による体重低下の割合をそれぞれ算出し、薬物処置による体重低下割合からプラセボ処置による体重低下割合を引いた値が３．８％に至らない（他の例としては、２．６％までの差である）体重低下を意味する。
【００２３】
本明細書では、用語「治療」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）とは、治療（“ｔｈｅｒａｐｙ”）のみならず予防をも含む概念である。
【００２４】
本明細書では、用語「治療上有効量」とは、かかる量を投与されていない対象と比較して、疾患若しくは障害の治療、治癒、防止若しくは、寛解の改善、または、疾患若しくは障害の進行速度の低減をもたらす量を意味する。
【００２５】
本明細書では、用語「抗肥満薬としての最低用量」とは、治療上有効な抗肥満作用（または体重低下作用）を奏することを示す用量範囲の下限値、または薬事当局による薬剤承認のための基準を満たす用量範囲の下限値を意味する。抗肥満薬としての最低用量は、当業者であれば適宜決定することができる。また、「体重低下作用を有しない量」とは、その投与量の投薬によって治療上有効な体重低下作用を奏しない、または薬事当局による薬剤承認のための基準を満たす体重低下作用を奏しない用量（例えば、プラセボの平均体重変化との差が３．８％未満（他の例としては、２．６％以下）の体重低下作用しか奏しない用量）として決定することができる。これらの用量の決定は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与しない対象において、体重を一定に保つために必要な運動管理下および／または栄養管理下で行ってもよい。
【００２６】
本明細書では、用語「薬学的に許容し得る塩」とは、生体に投与した場合に許容される酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
【００２７】
本明細書では、用語「以下」とは、特定された数値と、特定された数値未満である数値範囲と、を含む。従って、本明細書では、用語「以下」は用語「未満」を包含する意味で用いられる。
【００２８】
本発明によれば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを、体重低下作用を有しない用量で腹圧性尿失禁の対象に投与することにより対象において腹圧性尿失禁を治療することができる。本発明ではまた、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で腹圧性尿失禁の対象に投与することにより対象において腹圧性尿失禁を治療することができる。
【００２９】
従って、本発明によれば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、体重低下作用を有しない量で投与される、医薬が提供される。本発明によればまた、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、抗肥満薬としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの最低用量よりも低い用量で投与される、医薬が提供される。
【００３０】
本発明によれば、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、前記治療上有効量のアゴニストが体重低下作用を有しない量である、医薬が提供される。本発明によればまた、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、前記アゴニストの治療上有効量が抗肥満薬としてのアゴニストの治療上有効量より低い、医薬が提供される。本発明によれば、さらに、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、体重低下作用を示さないように対象に投与される、医薬が提供される。従って、肥満症を併発しない腹圧性尿失禁の対象に対してであっても５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与することが可能となる。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの、体重低下作用を示す用量での投与は、悪心および頭痛などの副作用を高頻度で引き起こすが、本発明によれば、より低用量で投与されるので副作用の発現頻度を低減することができ、従って、治療対象の治療時のＱＯＬを改善することが可能となり得る。
【００３１】
本発明によれば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストにより、便失禁を治療することができる｛ここで、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、ある態様では、例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩であり得る｝。
本発明によれば、便失禁は、悪心および頭痛などの副作用を低減した低用量でも５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストにより治療することができる。従って、本発明によれば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを、体重低下作用を有しない用量で便失禁の対象に投与することにより対象において便失禁を治療することができる。本発明ではまた、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で便失禁の対象に投与することにより対象において便失禁を治療することができる。
【００３２】
従って、本発明によれば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、便失禁を治療するための医薬であって、体重低下作用を有しない量で投与される、医薬が提供される。本発明によればまた、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなる、便失禁を治療するための医薬であって、抗肥満薬としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの最低用量よりも低い用量で投与される、医薬が提供される。
【００３３】
本発明によれば、便失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、前記治療上有効量のアゴニストが体重低下作用を有しない量である、医薬が提供される。本発明によればまた、便失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、前記アゴニストの治療上有効量が抗肥満薬としてのアゴニストの治療上有効量より低い、医薬が提供される。本発明によれば、さらに、便失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、体重低下作用を示さないように対象に投与される、医薬が提供される。従って、肥満症を併発しない便失禁の対象に対してであっても５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与することが可能となる。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの、体重低下作用を示す用量での投与は、悪心および頭痛などの副作用を高頻度で引き起こすが、本発明によれば、より低用量で投与されるので副作用の発現頻度を低減することができ、従って、治療対象の治療時のＱＯＬを改善することが可能となり得る。
【００３４】
本発明では、対象は、いずれの体格指数（ＢＭＩ）を有していてもよいが、＜１８．５の対象（すなわち、「低体重」の対象）、１８．５以上２５未満の対象（すなわち、「普通体重」の対象）、または２５以上の対象（１度〜４度の「肥満」の対象）とすることができる。
【００３５】
本発明によれば、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、悪心および頭痛から選択される少なくとも１つの副作用の発現が低減された、医薬が提供される。本発明によればまた、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、悪心および頭痛から選択される少なくとも１つの副作用の発現が低減される用量で投与される、医薬が提供される。
【００３６】
本発明によれば、便失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、悪心および頭痛から選択される少なくとも１つの副作用の発現が低減された、医薬が提供される。本発明によればまた、便失禁を治療するための医薬であって、治療上有効量の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含んでなり、悪心および頭痛から選択される少なくとも１つの副作用の発現が低減される用量で投与される、医薬が提供される。
【００３７】
本発明では、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアゴニスト試験による５０％の作用を示す濃度（ＥＣ５０）が約１０００ｎＭ以下、好ましくは約１００ｎＭ以下の活性を有するものを用い得る。例えば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、ＥＰ０５７２８６３、ＥＰ０８６３１３６、ＥＰ１２１３０１７、ＵＳＰ３２５３９８９、ＵＳＰ３６７６５５８、ＵＳＰ３６５２５８８、ＵＳＰ４０８２８４４、ＵＳＰ４９７１９６９、ＵＳＰ５４９４９２８、ＵＳＰ５６４６１７３、ＵＳＰ６３１０２０８、ＷＯ９７／４２１８３、ＷＯ９８／３０５４６、ＷＯ９８／３０５４８、ＷＯ９８／３３５０４、ＷＯ９９／０２１５９、ＷＯ９９／４３６４７（ＵＳＰ６２８１２４３）、ＷＯ００／１２４７５（ＵＳＰ６３８０２３８）、ＷＯ００／１２５０２（ＵＳＰ６３６５５９８）、ＷＯ００／１２５１０（ＵＳＰ６４３３１７５）、ＷＯ００／１２４７５、ＷＯ００／１２４８１（ＵＳＰ６５５２０６２）、ＷＯ００／１２４８２、ＷＯ００／１２５０２、ＷＯ００／１６７６１、ＷＯ００／１７１７０、ＷＯ００／２８９９３、ＷＯ００／３５９２２（ＵＳＰ６３７２７４５）、ＷＯ００／４４７３７、ＷＯ００／４４７５３、ＷＯ００／６４８９９、ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２、ＷＯ００／７７０１０、ＷＯ００／７６９８４（ＵＳＰ６４６５４６７）、ＷＯ０１／０９１１１、ＷＯ０１／０９１２２、ＷＯ０１／０９１２３（ＵＳＰ６６３８９３６）、ＷＯ０１／０９１２６、ＷＯ０１／１２６０２、ＷＯ０１／１２６０３（ＵＳＰ６７０６７５０）、ＷＯ０１／４０１８３、ＷＯ０１／６６５４８（ＵＳＰ６５８３１３４）、ＷＯ０１／７０２０７、ＷＯ０１／７０２２３、ＷＯ０１／７２７５２（ＵＳＰ６７３４３０１）、ＷＯ０１／８３４８７、ＷＯ０２／０４４５６、ＷＯ０２／０４４５７、ＷＯ０２／０８１７８、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０２／２４７００、ＷＯ０２／２４７０１、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４０４５６、ＷＯ０２／４０４５７、ＷＯ０２／４２３０４、ＷＯ０２／４４１５２（ＵＳＰ６４７９５３４）、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／５１８４４（ＵＳＰ６６１０６８５）、ＷＯ０２／５９１２４、ＷＯ０２／５９１２７、ＷＯ０２／５９１２９、ＷＯ０２／７２５８４、ＷＯ０２／７４７４６、ＷＯ０２／８３８６３、ＷＯ０２／９８３５０、ＷＯ０２／９８４００、ＷＯ０２／９８８６０、ＷＯ０３／００６６３、ＷＯ０３／００６６６、ＷＯ０３／０４５０１、ＷＯ０３／０６４６６、ＷＯ０３／１１２８１、ＷＯ０３／１４１１８、ＷＯ０３／１４１２５、ＷＯ０３／２４９７６、ＷＯ０３／２８７３３、ＷＯ０３／３３４９７、ＷＯ０３／５７１６１、ＷＯ０３／５７２１３、ＷＯ０３／５７６７３、ＷＯ０３／５７６７４、ＷＯ０３／６２２０５、ＷＯ０３／６４４２３、ＷＯ０３／８６３０６、ＷＯ０３／８７０８６、ＷＯ０３／８９４０９、ＷＯ０３／９１２５０、ＷＯ０３／９１２５１、ＷＯ０３／９１２５７、ＷＯ０３／９７６３６、ＷＯ０４／００８２９、ＷＯ０４／００８３０（ＵＳＰ６６６７３０３）、ＷＯ０４／５６３２４、ＷＯ０４／７８７１８、ＷＯ０４／８１０１０、ＷＯ０４／０８���１５６、ＷＯ０４／８７６６２、ＷＯ０４／８７６９２、ＷＯ０４／８９８９７、ＷＯ０４／０９６１９６、ＷＯ０４／９６２０１、ＷＯ０４／１１２７６９、ＵＳ２００４／１９２７５４、ＷＯ０５／００８４９、ＷＯ０５／０３０９６、ＥＰ１５００３９１、ＷＯ０５／１６９０２、ＷＯ０５／１９１８０、ＵＳ２００５／０８００７４、ＷＯ０５／４０１４６、ＷＯ０５／４１８５６、ＷＯ０５／４２４９０、ＷＯ０５／４２４９１、ＷＯ０５／４４８１２、ＷＯ０５／０８２８５９、ＷＯ０５／０００３０９、ＷＯ０５／０１９１７９、ＷＯ０５／１２１１１３、ＷＯ０５／０４９６２３、ＷＯ０５／１０５０８２、ＷＯ０５／１０９９８７、ＷＯ０５／１２１１１３、ＷＯ０５／１１３５３５、ＵＳ２００６／００３９９０、ＵＳ２００６／０１４７７７、ＵＳ２００６／０１４７７８、ＷＯ０６／０００９０２、ＷＯ０６／０２８９６１、ＷＯ０６／０２０８１７、ＷＯ０６／０２００４９、ＷＯ０６／０１９９４０、ＷＯ０６／００４９３１、ＵＳ２００６／０２５６０１、ＷＯ２００６／０２２４２０、ＷＯ０６／０４４７６２、ＷＯ０６／０４７０３２、ＷＯ０６／０５０００７、ＷＯ０６／０５２８８７、ＷＯ０６／０７７０２５、ＷＯ０６／０６５６００、ＷＯ０６／１０３５１１、ＷＯ０６／１１６１６５、ＷＯ０６／０４７２２８、ＷＯ０６／１１７３０４、ＵＳ２００６／２４１１７２、ＵＳ２００６／２４１１７６、ＷＯ０６／１１６１３６、ＷＯ０６／１１６１４８、ＷＯ０６／１１６１５１、ＷＯ０６／１１６１７１、ＷＯ０６／１１６１７０、ＷＯ０６／１１６２１８、ＷＯ０６／１１６１６９、ＷＯ０６／０７７０２５、ＵＳ２００７／０３２４８１、ＷＯ０７／０２５１４４、ＷＯ０７／０２８０８２、ＷＯ０７／０２８１３２、ＷＯ０７／０２８１３１、ＷＯ０７／０２８０８３、ＷＯ０７／０３０１５０、ＵＳ２００７／００４９６１３、ＷＯ２００７／１３２８４１、ＷＯ２０１１／１１１８１７などに記載の化合物、ジアステレオマー、またはエナンチオマーが挙げられ、本発明で好適に用いられ得る。
【００３８】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
６，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
６−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン；８−クロロ−９−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８，９−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
９−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
からなる群より選択される化合物、ジアステレオマー、またはエナンチオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ８４０４６７５において開示される。
【００３９】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
Ｎ−メチル−６，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−メチル−６−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン；
Ｎ−メチル−８−クロロ−９−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−メチル−８，９−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
Ｎ−メチル−９−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
からなる群より選択される化合物、ジアステレオマー、またはエナンチオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ８４０４６７５において開示される。
【００４０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−７−イソプロポキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−プロピル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザシクロヘプタインデン；
７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
１−メチル−７−トリフロロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−メチル−７−トリフロロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−プロピル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
１−エチル−８−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−フルオロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
８−ブロモ−１−メトキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
からなる群から選択された化合物、ジアステレオマー、またはエナンチオマー；または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ８８４６９０６に開示される。
【００４１】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−メチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−メトキシ−１−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
７−メトキシ−１−メチル−８−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
からなる群から選択された化合物、ジアステレオマー、またはエナンチオマー；または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ８８４６９０６に開示される。
【００４２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ８８４６９０６に開示される。
【００４３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、以下からなる群から選択される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物を用い得る：
８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。これらの化合物は、例えば、ＵＳ８８４６９０６に開示される。
【００４４】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２  −エチル−ピペラジン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−  ピペラジン；
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン；
１−（３−クロロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン；
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン；および
（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−エチル−ピペラジン；
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ２００７／０１７９１５５に開示される。
【００４５】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン；
（Ｓ）−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；および
（Ｒ）−２，４−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン；
からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ２００７／０１７９１５５に開示される。
【００４６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
１−（２−ブロモ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（３−クロロ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
３−（２−ビニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；
１−ｏ−トリル−２−ビニル−ピペラジン；
１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−ビニル−ピペラジン；および
（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ２００７／０１７９１５５に開示される。
【００４７】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
７−ベンジルオキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
１−メチル−７−（１−フェニル−エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
１−メチル−７−フェネチルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
１−メチル−７−（３−フェニル−プロポキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
ベンジル−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミン；
（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−（１’−フェニル−エチル）−アミン；
ベンジル−メチル−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミン；
（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−フェネチル−アミン；
（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン；
（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−フェニル−アミン；および
１−メチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、ＵＳ２００７／０２７５９４９に開示される。
【００４８】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−ベンジルオキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−ベンジルオキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
１−メチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−メトキシ−１−メチル−８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；  
８−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；  
８−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；  
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；  
８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
１−メチル−８−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；および
１−メチル−８−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、ＵＳ２００７／０２７５９４９に開示される。
【００４９】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
１−メチル−８−（２−フェノキシ−テトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
（４−フルオロ−ベンジル）−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミン；
ビフェニル−４−イルメチル−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミン；
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−カルボン酸フェニルアミド；
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−カルボン酸  ベンジルアミド；
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−カルボン酸  フェネチルアミド；
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−カルボン酸  フェンプロピルアミド；
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−カルボン酸  ４−フェニルベンジルアミド；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−アゼピン−７−イル）−アミン；
８−ベンジル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
イダン−１’−イル−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミン；
７−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−ベンジル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；および
６−ベンジル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、ＵＳ２００８／０００９４７８に開示される。
【００５０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−ベンジル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−ベンジル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−ベンジル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール；
１−メチル−８−フェネチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（２−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
１−メチル−８−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；  
８−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；  
８−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；  
８−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（２−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；  
８−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
１−メチル−８−（１−フェニル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
（８−メトキシ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−フェニル−メタノン；
（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−フェニル−メタノン；
６−ベンジル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール；
８−ベンジル−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
８−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール；および
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、ＵＳ２００８／０００９４７８に開示される。
【００５１】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
１−（３−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−フェニル）−ピペラジン；
１−（３−フルオロ−５−フラン−３−イル−フェニル）−ピペラジン；
１−（２−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−フェニル）−ピペラジン；
１−（２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピペラジン；
１−（２−フルオロ−５−フラン−３−イル−フェニル）−ピペラジン；
１−（２−フルオロ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−ピペラジン；
１−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（２，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（２，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（２−クロロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；および
１−（５−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ２００８／０１１９４７７に開示される。
【００５２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
１−（３−フルオロ−５−チオフェン−３−イル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（３−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（３−フルオロ−５−フラン−３−イル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
２−メチル−１−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン；
２−メチル−１−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン；および
１−（２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ２００８／０２５５１３７に開示される。
【００５３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
１−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
２−メチル−１−（５，２’，６’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン；
１−（４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；
１−（４，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ピペラジン；および
１−ビフェニル−３−イル−２−メチル−ピペラジン
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ２００８／０２５５１３７に開示される。
【００５４】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；および
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ２０１８／０１８６７９７に開示される。
【００５５】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８’−エチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
（Ｓ）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
（Ｒ）−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
８−ブロモ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
８−ブロモ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
（Ｓ）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
８−クロロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
（Ｒ）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
（Ｓ）−７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
８’−メチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
（７ａＲ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
８’−フルオロ−６’，６’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
７−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
７’，７’−ジメチル−２’，３’，４’，４ａ’，５’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
（Ｒ）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
（Ｓ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
８−シクロプロピル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
（７ａＳ）−５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
（Ｒ）−８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
（Ｓ）−８’−フルオロ−２’，３’，４’，４ａ’，５’−ペンタヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１，６’−シクロプロパン−７’，１’’−ナフト［１，８−ｃｄ］−アゼピン］；
７，７−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
（Ｒ）−２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
２’，３’，４’，４ａ’，５’，６’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，７’−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン］；
８−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン；
１，１−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメノ［５，４−ｃｄ］アゼピン；および
５，６，７，７ａ，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ２０１８／０２１４４５５に開示される。
【００５６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド  ；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−  カルボキサミド；
Ｎ−プロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−ｉｓｏプロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
メチル  ２−（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド）アセタート；
Ｎ−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［ｌ，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
Ｎ−（２−クロロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（エチルチオ）エチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エトキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシプロピル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシプロピル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
Ｎ−（２−プロポキシエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボチオアミド；  
Ｎ−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４  ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボチオアミド  ；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；および
Ｎ−ブチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２０１５／０６６３４４に開示される。
【００５７】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１  ，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ，７，７−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−７−プロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−７−プロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
７−エチル−Ｎ−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−７−エチル−Ｎ−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−７−プロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
Ｎ，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド  ；  
６−エチル−Ｎ−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
（Ｓ）−Ｎ−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［ｌ，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
Ｎ，６−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
Ｎ，６，６−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
７−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；  
Ｎ，４−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ，４，４−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ，３−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；および
Ｎ，１−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２０１５／０６６３４４に開示される。
【００５８】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
Ｎ，４−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−６−プロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
４−エチル−Ｎ−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−プロピル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−プロピル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−プロピル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ，７−ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ’］インドール−８−カルボキサミド；
７−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド；および
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２０１５／０６６３４４に開示される。
【００５９】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−メトキシ１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−ブロモ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ’］インドール；
８−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−９−オール；
８−ベンジル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ’］インドール；
８−フェネチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−プロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−ブロモ−７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−イソブチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−イオド−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ’］インドール；
７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７，８−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（Ｓ）−７，８−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（Ｒ）−７，８−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７，７，８−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−エチル−７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−ブロモ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−クロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−ブロモ−７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−クロロ−７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
２，２’，３，３’，４，５’，６，６’−オクタヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，４’−ピラン］；
８−ブロモ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）メタノール；
（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）メタンアミン；
８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−シクロプロピル−７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−シクロプロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−エチル−７−メチル−ｌ，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［ｌ，４］ジアゼピンｏ［６，７，ｌ−ｚ］インドール；
８−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）メタノール；
７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−アミン；
エチル（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）カルバマート；
Ｎ−（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）ブチラミド；
９−ブロモ−８−クロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８，９−ジクロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−ブロモ−９−クロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−７，９−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−クロロ−７，８−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］；
７，７−ジエチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
メチル３−（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）プロパノアート；
８−（２−エトキシエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７，７，９−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−シクロプロピル−７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
６−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７，９−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（６Ｒ，７Ｒ）−６，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−ブロモ−６−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロプロパン］；
６，８−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（Ｒ）−３，７，７−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）メタノール；
（Ｓ）−３，７，７−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７，７−ジメチル２，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３，１’−シクロプロパン］；
４，７，７−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
４−エチル−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
４−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］；
４−シクロプロピル−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−メトキシ７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−４，７，７−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）メチル）−２−メトキシエタンアミン；
１−（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
Ｎ−（（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）メチル）−３−メトキシプロパン−１−アミン；
１−（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
８−（（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
Ｎ−（（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）メチル）ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（７，７−ジメチル１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）アセタミド；
Ｎ−（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）アセタミド；
１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−アミン；
Ｎ−（１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）プロピオンアミド；
エチル（７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−イル）カルバマート；
９−フルオロ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７，７−ジメチル−９−プロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロペンタン］
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２０１５／０６６３４４に開示される。
【００６０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−ブロモ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−９−オール；
８−プロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−ブロモ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−イソブチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−イオド−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ’］インドール；
７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７，８−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（Ｓ）−７，８−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（Ｒ）−７，８−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
７，７，８−トリメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−エチル−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−ブロモ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−シクロプロピル−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−シクロプロピル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−フルオロ−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−エチル−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−ブロモ−８−クロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８，９−ジクロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−ブロモ−９−クロロ−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−７，９−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−クロロ−７，８−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］；
７，７−ジエチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロプロパン］；
７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロペンタン］
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２０１５／０６６３４４に開示される。
【００６１】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−ブロモ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］；
８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］；
８−メチル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］；
８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−ブロモ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（メトキシメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（イソプロポキシメチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ’］インドール；
８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
８−（フラン−２−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［６，７，１−ｈｉ］インドール
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２０１５／０６６３４４に開示される。
【００６２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
（Ｒ）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（６ａＲ）−４−（ペンタン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ｉｓｏプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ｉｓｏブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−イソペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（メトキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ネオペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
シクロブチル（（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）メタノール；
（Ｒ）−エチル（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）カルバマート；
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−２−フェニルアセタミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ブチラミド；
（Ｒ）−４−（チオフェン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；（Ｒ）−４−シクロヘキシル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−エチル−３−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−３−ベンジル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（６ａＲ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｒ）−３−（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−４−（ピリジン−２−イルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ，Ｅ）−４−（ブト−２−エン−１−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（イソプロポキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−シクロペンチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−シクロブチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
Ｒ）−４−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−シクロプロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン；
（Ｒ）−７−（シクロブチルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン；
（Ｒ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，６］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１，４］ジアゼピンｏ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
５−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（Ｒ）−４−クロロ−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリミド［５’，４’：５，６］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（Ｒ）−４−フェネチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−３−（４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン−３−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−４−エチル−３−（イソプロポキシメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−３−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（６ａＲ）−４−エチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−３−シクロブチル−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−８−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−４−（シクロペンチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−４−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ブロモ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン；
（Ｒ）−４−ベンジル−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン；および
（Ｒ）−４−（シクロブチルメチル）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，８］ナフチリジン
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２０１８／０３５４７７に開示される。
【００６３】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
からなる群より選択される、化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を用い得る。これらの化合物は、例えば、ＵＳ８１５３６２１に開示される。
【００６４】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしてはまた、化合物Ａまたはその塩（例えば、塩酸塩）、または、化合物Ｂまたはその塩（例えば、塩酸塩）が挙げられ、本発明で用いられ得る。
【００６５】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。溶媒和物は、エタノールや水などの溶媒であり得る。取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、水和物である。水和物には、化学量論的な水和物に加えて、様々な量の水を含むものが包含される。
【００６６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（化合物Ａ、化合物Ｂなど）の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００６７】
本発明の特定の態様では、化合物Ａの薬学的に許容し得る塩は塩酸塩である。本発明の特定の態様では、化合物Ｂの薬学的に許容し得る塩は塩酸塩である。
【００６８】
本発明者らは、化合物Ａまたはその塩は、ヒト対象において、フリー体として、２０３  ｎｇ／ｍＬおよび１１６  ｎｇ／ｍＬの一日平均血漿濃度においてそれぞれ、３．８％および２．６％の差をもってプラセボより大きな体重低減効果を示し得ることを見出した。加えて、プラセボよりも少なくとも３．８％大きな体重低減効果が、抗肥満薬としての上市に必要であると考えられる（非特許文献２）。
本発明によれば、化合物Ａまたはその塩は、ヒト対象において、フリー体として、２  ｎｇ／ｍＬ超で尿道閉鎖機能増強効果（腹圧性尿失禁の治療効果）を奏する。
従って、本発明において、化合物Ａまたはその塩は、その血漿濃度が、フリー体として、２  ｎｇ／ｍＬを超え２０３  ｎｇ／ｍＬ未満となる血漿濃度領域でその必要があるヒト対象に投与することにより、体重低下作用を奏さず、腹圧性尿失禁の治療に有効である。
本発明の一つの実施形態において、化合物Ａまたはその塩は、腹圧性尿失禁の患者に投与する場合、その血漿濃度が、フリー体として、約４５  ｎｇ／ｍＬ以上２０３  ｎｇ／ｍＬ未満の血漿濃度領域を生じ、体重低下作用を奏さない。本発明の他の実施形態において、化合物Ａまたはその塩は、腹圧性尿失禁の患者に投与する場合、その血漿濃度が、フリー体として、約４５  ｎｇ／ｍＬ以上１１６  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度領域を生じる投与により、体重低下作用を奏さない。
本発明の別の好適な実施形態において、化合物Ａまたはその塩は、腹圧性尿失禁の患者に投与する場合、その血漿濃度が、フリー体として、２  ｎｇ／ｍＬを超え約１１６  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度領域を生じ、体重低下作用は奏さない。本発明の他の実施形態において、副作用の発現を低減するために、化合物Ａまたはその塩は、腹圧性尿失禁の患者に投与する場合、その血漿濃度が、フリー体として、２  ｎｇ／ｍＬを超え約４５  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度領域を生じ、体重低下作用を奏さず、また、他の副作用の発現も低減し得る。
【００６９】
化合物Ｂまたはその塩は、ヒト対象において、フリー体として、４３  ｎｇ／ｍＬおよび２４  ｎｇ／ｍＬの一日平均血漿濃度でそれぞれ、３．８％および２．６％の差を持ってプラセボより大きい体重低下作用を奏することが知られている（非特許文献２）。その際の用量は、それぞれ、１０ｍｇを１日２回投与および１０ｍｇを１日１回投与である（非特許文献２〜４）。
本発明によれば、化合物Ｂまたはその塩は、ヒト対象において、フリー体として、０．３２ｎｇ／ｍＬ超のときに尿道閉鎖機能増強作用（腹圧性尿失禁の治療効果）を有すると解析される。
従って、本発明では、化合物Ｂまたはその塩は、ヒト対象に対する投与であって、その血中濃度が、フリー体として、０．３２  ｎｇ／ｍＬを超え４３  ｎｇ／ｍＬ未満の血漿濃度領域を生じる投与により、体重低下作用を奏さずに腹圧性尿失禁を治療し得る。
本発明の他の実施形態において、腹圧性尿失禁の患者に投与する場合、化合物Ｂまたはその塩は、その血漿濃度が、フリー体として、約７．１  ｎｇ／ｍＬ以上４３  ｎｇ／ｍＬ未満の血漿濃度領域を生じ、体重低下作用は奏さない。本発明の他の実施形態において、好ましくは、化合物Ｂまたはその塩は、腹圧性尿失禁の患者に投与する場合、その血漿濃度が、フリー体として、約７．１  ｎｇ／ｍＬ以上２４  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度領域を生じ、体重低下作用は奏さない。
本発明の別の実施形態において、化合物Ｂまたはその塩は、腹圧性尿失禁の患者に投与する場合、その血漿濃度が、フリー体として、０．３２  ｎｇ／ｍＬを超え、約２４ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度領域を生じ、体重低下作用を奏さない。本発明の別の実施形態において、化合物Ｂまたはその塩は、腹圧性尿失禁の患者に投与する場合、その血漿濃度が、フリー体として、０．３２ｎｇ／ｍＬを超え約７．１  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度領域を生じ、体重低下作用を奏さず、また、他の副作用の発現も低減し得る。
【００７０】
化合物Ａまたはその塩の１日用量は、投与経路や剤形により変わり得る。加えて、対象においてＳＵＩを治療するための血漿濃度を維持するための好ましい持続時間（以下、ＳＵＩを治療するための血漿濃度を維持する時間を「有効持続時間」ということがある）は、その対象の要求に依存し得る。例えば、３時間の外出の間だけ、ＳＵＩを防ぐことを患者が欲する場合には、少なくとも３時間の有効持続時間を有する医薬で足り得る。フルタイムの勤務の場合には、少なくとも８時間から１２時間の有効持続時間が好まれ得る。このように、好ましい有効持続時間は、患者の要求により変わり得るし、例えば１時間から２４時間の様々な有効持続時間を有する医薬がＳＵＩの治療において有用であり得る。従って、１時間から２４時間の持続時間にわたり有効血漿濃度を与える有効量の化合物Ａまたはその塩の投与が、ＳＵＩの治療に用いられ得る。また、１時間から２４時間の持続時間にわたり有効血漿濃度を与える化合物Ａまたはその塩を含む医薬がＳＵＩの治療に用いられ得る。そしてこの目的のため、この１日用量は、１日１回、１日２回または１日３回に分けて投与してもよい。化合物Ａの血漿濃度は、例えば、フリー体として、２  ｎｇ／ｍＬを超え２０３  ｎｇ／ｍＬ未満の血漿濃度範囲で変動し得、例えば、患者の要望に依存して、４５  ｎｇ／ｍＬ  以上２０３  ｎｇ／ｍＬ  未満、４５  ｎｇ／ｍＬ  以上１１６  ｎｇ／ｍＬ  以下、２  ｎｇ／ｍＬを超え１１６  ｎｇ／ｍＬ以下、２ｎｇ／ｍＬを超え４５  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度であり得る。幾つかの実施形態において、化合物Ａの作用の開始は投与後約１時間であり、投与後２４時間まで持続する。また、幾つかの実施形態では、化合物Ａの血漿濃度は、有効血漿濃度到達後、３時間、６時間、８時間、１６時間、または２４時間の間、持続する。
【００７１】
化合物Ｂまたはその塩の１日用量は、投与経路や剤形により変わり得る。加えて、上述の通り、対象においてＳＵＩを治療するための有効血漿濃度を維持するために必要な持続時間は、その対象の要求に依存し得、例えば、１時間から２４時間の有効持続時間を有する医薬が好ましくあり得る。従って、１時間から２４時間の持続時間にわたって有効血漿濃度を与える化合物Ｂの投与がＳＵＩの治療において用いられ得る。従って、１時間から２４時間の持続時間にわたり有効血漿濃度を与える化合物Ｂまたはその塩を含む医薬がＳＵＩの治療に用いられ得る。この目的のため、１日用量は、１日１回、１日２回または１日３回に分けて投与してもよい。化合物Ｂの血漿濃度は、例えば、フリー体として、０．３２ｎｇ／ｍＬを超え４３  ｎｇ／ｍＬ未満の血漿濃度範囲で変動し得、例えば、患者の要望に依存して、１時間から２４時間の間で、７．１  ｎｇ／ｍＬ  以上４３  ｎｇ／ｍＬ未満、７．１  ｎｇ／ｍＬ以上２４  ｎｇ／ｍＬ以下、０．３２  ｎｇ／ｍＬを超え２４  ｎｇ／ｍＬ以下、０．３２  ｎｇ／ｍＬを超え７．１  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度であり得る。幾つかの実施形態において、化合物Ｂの作用の開始は投与後約１時間であり、投与後２４時間まで持続する。また、幾つかの実施形態では、化合物Ｂの血漿濃度は、有効血漿濃度到達後、３時間、６時間、８時間、１６時間、または２４時間の間、持続する。幾つかの実施形態では、化合物Ｂまたはその塩は、即放性製剤の形態で対象に投与され得る。幾つかの形態では、化合物Ｂまたはその塩は、徐放性製剤の形態で対象に投与され得る。
【００７２】
化合物Ｂまたはその塩の１日用量として、プラセボ群と比較して３．８％大きい体重低下作用を示すためには、１０  ｍｇの化合物Ｂを含む即放性製剤の１日２回投与を継続する必要がある（非特許文献２）。また、２０  ｍｇの化合物Ｂの徐放性製剤の１日１回投与を継続することにより、１０  ｍｇの化合物Ｂを含む即放性製剤を１日２回投与したときと同レベルの平均血中濃度が得られる（非特許文献３）。さらに、１０  ｍｇの化合物Ｂを含む即放性製剤の１日１回投与では、抗肥満薬として承認に至っていない（非特許文献２）。これらの成績から、本発明においては、化合物Ｂまたはその塩の総１日用量として、１０  ｍｇ以下であれば体重低下作用を示さないと判断される。
腹圧性尿失禁患者で、尿道閉鎖機能増強作用が必要な時間は患者の要望により異なる。例えば外出時の１時間のみその作用が必要な場合もあり得る。そのため、化合物Ｂまたはその塩の単回投与で、フリー体として０．３２ｎｇ／ｍＬを超す血中濃度を必要な時間にわたって示す用量であれば、腹圧性尿失禁患者に使用することができる。化合物Ｂまたはその塩の投与量と患者において投与後に達成される化合物Ｂのフリー体の血中濃度との関係は例えば以下の通りである。１０  ｍｇの化合物Ｂ’の単回投与後の最高血中濃度および血中半減期は、それぞれ、４６．０  ｎｇ／ｍＬおよび１１．１時間である（非特許文献４）。このため、０．１  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む即放性製剤の単回投与であれば、フリー体として０．３２ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。また、十分な尿道閉鎖増強作用が得られる血中濃度として化合物Ｂの７．１  ｎｇ／ｍＬが算出された（実施例１０参照）。このため、１．５  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む即放性製剤の単回投与であれば、フリー体として７．１  ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。１０  ｍｇの化合物Ｂ’を含む即放性製剤を１日一回投与した場合の最高血中濃度は４０  ｎｇ／ｍＬである（Ｂｌｏｓｓｏｍ  ｔｒｉａｌ）。このため、０．１  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む即放性製剤の１日一回投与であれば、フリー体として０．３２ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。また、１．８  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む即放性製剤の１日一回投与であれば、フリー体として７．１  ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。１０  ｍｇの化合物Ｂ’を含む即放性製剤を１日二回投与した場合の最高血中濃度は５６  ｎｇ／ｍＬである（Ｂｌｏｓｓｏｍ  ｔｒｉａｌ）。このため、０．１  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む即放性製剤の１日二回投与であれば、フリー体として０．３２ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。また、１．３  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む即放性製剤の１日二回投与であれば、フリー体として７．１  ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。２０  ｍｇの化合物Ｂまたはその塩を含む徐放性製剤の単回投与後の血中濃度は３９  ｎｇ／ｍＬ  とし得る。このため、０．２  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む徐放性製剤の単回投与であれば、フリー体として０．３２ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。また、３．６  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む徐放性製剤の単回投与であれば、フリー体として７．１  ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。２０  ｍｇの化合物Ｂまたはその塩を含む徐放性製剤の一日一回投与後の血中濃度は７４  ｎｇ／ｍＬ  である。このため、０．１  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む徐放性製剤の一日一回投与であれば、フリー体として０．３２ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。また、１．９  ｍｇ以上の化合物Ｂまたはその塩を含む徐放性製剤の一日一回投与であれば、フリー体として７．１  ｎｇ／ｍＬを超える血中濃度を達成し得る。即放性製剤および徐放性製剤の一例は、特に限定されないが後述される通りである。
上記理由により、化合物Ｂまたはその塩を投与して体重低下作用を示すことなく尿道閉鎖機能増強作用を得るためには、即放性製剤および徐放性製剤のいずれにおいても、総１日用量として、０．１  ｍｇ〜１０  ｍｇの範囲で投与することが好ましい。例えば、ある態様では、化合物Ｂまたはその塩を投与して体重低下作用を示すことなく尿道閉鎖機能増強作用を得るためには、総１日用量として、特に限定されないが例えば、０．１  ｍｇ〜１  ｍｇ、１  ｍｇ〜２  ｍｇ、２  ｍｇ〜３  ｍｇ、３  ｍｇ〜４  ｍｇ、４  ｍｇ〜５  ｍｇ、５  ｍｇ〜６  ｍｇ、６  ｍｇ〜７  ｍｇ、７  ｍｇ〜８  ｍｇ、８  ｍｇ〜９  ｍｇ、または９  ｍｇ〜１０  ｍｇの範囲で投与することができる。さらには、より強い薬効および副作用の軽減を考慮し、総１日用量の下限値を例えば、０．１５  ｍｇ、０．２  ｍｇ、０．２５  ｍｇ、０．３  ｍｇ、０．３５  ｍｇ、０．４  ｍｇ、０．４５  ｍｇ、０．５  ｍｇ、０．５５  ｍｇ、０．６  ｍｇ、０．６５  ｍｇ、０．７  ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８  ｍｇ、０．８５  ｍｇ、０．９  ｍｇ、０．９５  ｍｇ、１  ｍｇ、２  ｍｇ、３  ｍｇ、４  ｍｇ、または５  ｍｇとすることができ、かつ、総１日用量の上限値を例えば、９  ｍｇ、８  ｍｇ、７  ｍｇ、６  ｍｇ、５  ｍｇ、４  ｍｇ、３  ｍｇ、２  ｍｇ、または１  ｍｇとすることができる。従って、ある１つの好ましい態様では、総１日用量として、０．２  ｍｇ〜８  ｍｇ、０．３  ｍｇ〜７  ｍｇ、０．４  ｍｇ〜６  ｍｇ、または０．５  ｍｇ〜５  ｍｇの範囲で投与することができる。また、本発明のある態様では、総１日用量は、１回で投与することができ、または複数回（例えば、２回、３回若しくは４回またはそれ以上）に分けて投与することができる。化合物Ｂを含む徐放性製剤の１日複数回投与に関しては、当該製剤の徐放特性を考慮して当業者であれば容易に投与回数と投与間隔を決定することができるであろう。例えば、強い薬効を示すが少ない副作用しか示さない用量として、即放性製剤の単回投与の場合には１．５  ｍｇ〜１０  ｍｇ、即放性製剤の一日一回投与の場合には１．８  ｍｇ〜１０  ｍｇ、即放性製剤の一日二回投与の場合には１．３  ｍｇ〜１０  ｍｇ、徐放性製剤の単回投与の場合には３．６  ｍｇ〜１０  ｍｇ、徐放性製剤の一日一回投与の場合には１．９  ｍｇ〜１０  ｍｇの範囲で投与するのが好ましい。
【００７３】
本発明の別の局面では、化合物Ａおよびその塩や化合物Ｂおよびその塩などの５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、便失禁、各種臓器脱、または排尿後尿滴下等の疾患の治療に用いられ得る。
幾つかの実施形態においては、化合物Ａ’や化合物Ｂ’は、腹圧性尿失禁の治療のために、骨盤底筋群を強化する体操と併用してもよい。
幾つかの実施形態においては、化合物Ａ’や化合物Ｂ’は、便失禁、各種臓器脱、または排尿後尿滴下等の疾患の治療のために、骨盤底筋群を強化する体操と併用してもよい。
【００７４】
化合物Ａや化合物Ｂなどの５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの用量は化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与経路、症状、患者の年令等によっても異なり得るが、例えば、成人対象に経口的に投与する場合、化合物Ａ若しくはその塩または化合物Ｂ若しくはその塩は、前述した腹圧性尿失禁の予防または治療と同じ血中濃度および／または用量を用いて、便失禁、各種臓器脱、排尿後尿滴下等の疾患を治療し得る。
【００７５】
本発明の医薬は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと薬学的に許容し得る担体を含んでいてもよい。
薬学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ得る。その例としては、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用い得る。
【００７６】
本発明の医薬を、腹圧性尿失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）に投与する場合には、本発明の医薬と他の抗肥満薬とを併用し得る。
すなわち、本発明の医薬を、腹圧性尿失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）に投与する場合には、本発明の医薬を抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で該対象に投与するか、体重低下作用を有しない用量で該対象に投与して腹圧性尿失禁を治療しながら、他の抗肥満薬を対象に投与して肥満症を治療し得る。このようにすることで、肥満症と腹圧性尿失禁を、それぞれの疾患に対して最適な医薬を適切な用量で用いて治療し得る。併用は、本発明の医薬と他の抗肥満薬との混合物を投与することにより行ってもよいし、または、別々の形態で提供された本発明の医薬と他の抗肥満薬とを同時投与することにより行ってもよいし、若しくは別々に投与することにより行ってもよい。
なお、本明細書では、用語「他の抗肥満薬」とは、５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化能を有しないか、実質的に有しない抗肥満薬を意味する。
【００７７】
従って、本発明の医薬は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストに加えて他の抗肥満薬を含んでいてもよい。本発明のある態様では、本発明によれば、腹圧性尿失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）において、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストおよび他の抗肥満薬を含み、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与される、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与される、医薬が提供される。
【００７８】
また、本発明によれば、腹圧性尿失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）において、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含み、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与されるか、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与され、かつ、他の抗肥満薬と併用される、医薬が提供され得る。
さらに、本発明によれば、腹圧性尿失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）において、腹圧性尿失禁および肥満を治療するための組合せ医薬であって、組合せ医薬は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと他の抗肥満薬との組合せを含み、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与される、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与される、組合せ医薬が提供され得る。
【００７９】
本発明で用いられる他の抗肥満薬としては、特に限定されないが、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）が挙げられる。
【００８０】
また、別の態様では、本発明の医薬は、他の腹圧性尿失禁の治療薬と併用するものであってもよい。
本発明によれば、腹圧性尿失禁を治療するための医薬であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含み、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与されるか、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与され、かつ、他の腹圧性尿失禁の治療薬と併用するものである、医薬が提供される。
また、本発明によれば、腹圧性尿失禁を治療するための組合せ医薬であって、組合せ医薬は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと他の腹圧性尿失禁の治療薬との組合せを含み、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与される、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与される、組合せ医薬が提供される。
なお、本明細書では、用語「他の腹圧性尿失禁の治療薬」とは、５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化能を有しないか、実質的に有しない、腹圧性尿失禁の治療薬を意味する。
【００８１】
他の腹圧性尿失禁の治療薬は、例えば、脊髄において５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化させない治療薬とし得る。他の腹圧性尿失禁の治療薬としては、特に限定されないが例えば、アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミドドリン）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）塩酸塩）、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋弛緩薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）等が挙げられ、本発明の医薬において、併用してもよい。
【００８２】
また、別の態様では、本発明の医薬は、便失禁の治療薬と併用しうる。例えば、アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、フェニレフリンおよびその塩）、高吸水性ポリマー（例、ポリカルボフィルカルシウム）、オピオイド受容体刺激薬（例、ロペラミド塩酸塩、トリメブチンマレイン酸塩）、５−ＨＴ３受容体阻害薬（例、ラモセトロン塩酸塩）等と併用し得る。便失禁の治療薬との併用は、例えば、腹圧性尿失禁と便失禁を併発している対象において有用であり得る。
【００８３】
また、別の態様では、本発明の医薬は、過活動膀胱治療薬と併用し得る。例えば、抗コリン薬（例、ソリフェナシン、イミダフェナシン、塩化オキシブチニン、塩酸オキシブチニン、塩酸ダリフェナシン、酒石酸トルテロジン、フマル酸フェソテロジン、塩酸プロピベリン、塩化トロスピウム、フマル酸アファシフェナシン）、β３受容体刺激薬（例、ミラベグロン、塩酸ソラベグロン、リトベグロン、ビベグロン、ＡＫ１３４、ＴＡＣ−３０１  ［ＴＲＫ−３８０］）、その他（塩酸フラボキセイト、ボツリヌス毒素Ａ、アジュレミン酸、ＸＥＤ−Ｄ０５０１）等と併用し得る。
【００８４】
その他、本発明の医薬において、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、例えば、以下のような薬物（１）〜（１０）（以下、前述および後述の併用に用い得る薬剤を纏めて「併用薬物」という）と併用し得る。
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（６）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（７）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（８）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（９）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１０）便秘治療薬
例えば、便秘治療薬により、便秘の改善が奏功した場合に問題となる便失禁等に対して併用し得る。具体的には例えば以下が挙げられる：消化管運動改善薬（コリンエステラーゼ阻害薬（ネオスチグミン、フィゾスチグミン等）、５−ＨＴ４作動薬（プルカロプリド、モサプリド、等）、グレリン作動薬（カプロモレリン等）、モチリン受容体作動薬（カミシナル、エリスロマイシン等）、オピオイド拮抗薬（ナルトレキソン、ナロキセゴール等））、消化管水分泌亢進薬（グアニレートサイクラーゼＣ作動薬（リナクロチド等）、クロライドチャンネル２開口薬（ルビプロストン等）、ナトリウムプロトン交換輸送体３阻害薬（テナパノール等））、抗便秘薬（センノシド、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ビサコジル、ポリカルボフィルカルシウム、糖類下剤（ラクツロース等）、ラキソベロン、抗便秘作用を有する生薬（オオバコ等）等）。
（１１）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤（例、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジン））、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
【００８５】
本発明の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物とを配合又は併用し得る医薬には、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物を含有する医薬として単一に製剤化されたもの、及び５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
【００８６】
本発明の併用剤は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト及び併用薬物を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含む医薬と同様の方法により製剤化し得る。本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
【００８７】
本発明の併用剤を投与するに際しては、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与してもよいし、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与する方法が挙げられ得る。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを先に投与する場合、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられ得る。
【００８８】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト及び併用薬物とを同時に含む本発明の併用剤において、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト及び併用薬物のそれぞれの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜９０重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度であり得る。
【００８９】
該併用剤における担体の含有量は、通常、製剤全体に対して、約０〜９９．８重量％、好ましくは約１０〜９９．８重量％、さらに好ましくは約１０〜９０重量％程度であり得る。
【００９０】
また、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物を別々に含む本発明の併用剤において、併用薬物を含む医薬は、本発明の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含む医薬と同様にして製造して用い得る。
【００９１】
本発明の医薬は、散剤、顆粒剤、錠剤若しくはカプセル剤などの固形製剤、または、シロップ剤若しくは乳剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造し得る。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
【００９２】
本発明の別の側面では、腹圧性尿失禁を対象において治療する方法であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で該対象に投与することを含む、方法が提供される。本発明ではまた、腹圧性尿失禁を対象において治療する方法であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを体重低下作用を有しない量で該対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００９３】
本発明のある態様では、腹圧性尿失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）において、腹圧性尿失禁および肥満を治療する方法であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で、または体重低下作用を有しない量で該対象に投与することと、他の抗肥満薬を該対象に投与することとを含む、方法が提供される。
【００９４】
本発明の医薬を、便失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）に投与する場合には、本発明の医薬と他の抗肥満薬とを併用し得る。
すなわち、本発明の医薬を、便失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）に投与する場合には、本発明の医薬を抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で該対象に投与するか、体重低下作用を有しない用量で該対象に投与して便失禁を治療しながら、他の抗肥満薬を対象に投与して肥満症を治療し得る。このようにすることで、肥満症と便失禁を、それぞれの疾患に対して最適な医薬を適切な用量で用いて治療し得る。併用は、本発明の医薬と他の抗肥満薬との混合物を投与することにより行ってもよいし、または、別々の形態で提供された本発明の医薬と他の抗肥満薬とを同時投与することにより行ってもよいし、若しくは別々に投与することにより行ってもよい。
【００９５】
従って、本発明の医薬は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストに加えて他の抗肥満薬を含んでいてもよい。本発明のある態様では、本発明によれば、便失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）において、便失禁を治療するための医薬であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストおよび他の抗肥満薬を含み、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与される、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与される、医薬が提供される。
【００９６】
また、本発明によれば、便失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）において、便失禁を治療するための医薬であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含み、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与されるか、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与され、かつ、他の抗肥満薬と併用される、医薬が提供され得る。
さらに、本発明によれば、便失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）において、便失禁および肥満を治療するための組合せ医薬であって、組合せ医薬は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと他の抗肥満薬との組合せを含み、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与される、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与される、組合せ医薬が提供され得る。
【００９７】
本発明で用いられる他の抗肥満薬としては、特に限定されないが、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）が挙げられる。
【００９８】
また、別の態様では、本発明の医薬は、他の便失禁の治療薬と併用するものであってもよい。
本発明によれば、便失禁を治療するための医薬であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含み、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与されるか、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与され、かつ、他の便失禁の治療薬と併用するものである、医薬が提供される。
また、本発明によれば、便失禁を治療するための組合せ医薬であって、組合せ医薬は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと他の便失禁の治療薬との組合せを含み、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で対象に投与される、または、抗肥満作用を有しない用量で対象に投与される、組合せ医薬が提供される。
なお、本明細書では、用語「他の便失禁の治療薬」とは、５−ＨＴ２Ｃ受容体の活性化能を有しないか、実質的に有しない、便失禁の治療薬を意味する。
【００９９】
他の便失禁の治療薬は、例えば、脊髄において５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化させない治療薬とし得る。また、他の便失禁の治療薬としては、過敏症腸症候群の下痢症状治療に用いられる薬剤が含まれる。他の便失禁の治療薬としては、特に限定されないが例えば、アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、フェニレフリンおよびその塩）、高吸水性ポリマー（例、ポリカルボフィルカルシウム）、オピオイド受容体刺激薬（例、ロペラミド塩酸塩、トリメブチンマレイン酸塩）、５−ＨＴ３受容体阻害薬（例、ラモセトロン塩酸塩）等が挙げられ、本発明の医薬において、併用してもよい。
【０１００】
また、別の態様では、本発明の医薬は、腹圧性尿失禁の治療薬と併用し得る。例えば、アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミドドリン）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）塩酸塩）、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋弛緩薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）等と併用し得る。腹圧性尿失禁の治療薬との併用は、例えば、腹圧性尿失禁と便失禁を併発している対象において有用であり得る。
【０１０１】
また、別の態様では、本発明の医薬は、過活動膀胱治療薬と併用し得る。例えば、抗コリン薬（例、ソリフェナシン、イミダフェナシン、塩化オキシブチニン、塩酸オキシブチニン、塩酸ダリフェナシン、酒石酸トルテロジン、フマル酸フェソテロジン、塩酸プロピベリン、塩化トロスピウム、フマル酸アファシフェナシン）、β３受容体刺激薬（例、ミラベグロン、塩酸ソラベグロン、リトベグロン、ビベグロン、ＡＫ１３４、ＴＡＣ−３０１［ＴＲＫ−３８０］）、その他（塩酸フラボキセイト、ボツリヌス毒素Ａ、アジュレミン酸、ＸＥＤ−Ｄ０５０１）等と併用し得る。
【０１０２】
その他、本発明の医薬において、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、例えば、以下のような薬物（１）〜（１０）（以下、前述および後述の併用に用い得る薬剤を纏めて「併用薬物」という）と併用し得る。
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（６）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（７）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（８）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（９）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１０）便秘治療薬
消化管運動改善薬（コリンエステラーゼ阻害薬（ネオスチグミン、フィゾスチグミン等）、５−ＨＴ４作動薬（プルカロプリド、モサプリド、等）、グレリン作動薬（カプロモレリン等）、モチリン受容体作動薬（カミシナル、エリスロマイシン等）、オピオイド拮抗薬（ナルトレキソン、ナロキセゴール等））、消化管水分泌亢進薬（グアニレートサイクラーゼＣ作動薬（リナクロチド等）、クロライドチャンネル２開口薬（ルビプロストン等）、ナトリウムプロトン交換輸送体３阻害薬（テナパノール等））、抗便秘薬（センノシド、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ビサコジル、ポリカルボフィルカルシウム、糖類下剤（ラクツロース等）、ラキソベロン、抗便秘作用を有する生薬（オオバコ等）等）。
便秘治療薬との併用は、例えば、便秘の改善のために便秘治療薬を投与することによって問題となる便失禁等に対して有用であり得る。例えば、本発明の医薬および本発明の医薬と便秘治療薬との組合せ（または併用）は、神経障害性便秘を有する対象において神経性便秘を処置することに用いることができる。
（１１）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤（例、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジン））、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
【０１０３】
本発明の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物とを配合又は併用し得る医薬には、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物を含有する医薬として単一に製剤化されたもの、及び５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
【０１０４】
本発明の併用剤は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト及び併用薬物を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含む医薬と同様の方法により製剤化し得る。本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
【０１０５】
本発明の併用剤を投与するに際しては、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与してもよいし、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与する方法が挙げられ得る。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを先に投与する場合、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられ得る。
【０１０６】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト及び併用薬物とを同時に含む本発明の併用剤において、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト及び併用薬物のそれぞれの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜９０重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度であり得る。
【０１０７】
該併用剤における担体の含有量は、通常、製剤全体に対して、約０〜９９．８重量％、好ましくは約１０〜９９．８重量％、さらに好ましくは約１０〜９０重量％程度であり得る。
【０１０８】
また、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストと併用薬物を別々に含む本発明の併用剤において、併用薬物を含む医薬は、本発明の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを含む医薬と同様にして製造して用い得る。
【０１０９】
本発明の医薬は、散剤、顆粒剤、錠剤若しくはカプセル剤などの固形製剤、または、シロップ剤若しくは乳剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造し得る。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
【０１１０】
本発明の医薬は、例えば、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分を含んでいてもよい。
【０１１１】
本発明の医薬は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいてもよい。
【０１１２】
ある態様では、本発明の医薬は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分を含んでいてもよい。
【０１１３】
本発明の医薬は、フィルムコーティングを備えていてもよい。例えば、本発明の医薬は、水溶性フィルムコーティングを備えていてもよい。例えば、本発明の医薬は、エチルセルロースを含むフィルムコーティングを備えていてもよい。例えば、本発明の医薬は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティングを備えていてもよい。例えば、本発明の医薬は、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含むフィルムコーティングを備えていてもよい。この特定の態様では、本発明の医薬は、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比が５０：５０から８５：１５のいずれかの比（例えば、約７５：約２５、約８０：約２０または約８５：約１５）であってもよい。
【０１１４】
ある態様では、本発明の医薬は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩と、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分を含んでいてもよい。この特定の態様では、本発明の医薬は、フィルムコーティングを備えていてもよく、水溶性のフィルムコーティングを備えていてもよい。
【０１１５】
この特定の態様では、本発明の医薬は、フィルムコーティングを備えていてもよく、水溶性のフィルムコーティングを備えていてもよい。
【０１１６】
ある態様では、本発明の医薬は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩と、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいてもよい。この特定の態様では、本発明の医薬は、フィルムコーティングを備えていてもよく、水溶性のフィルムコーティングを備えていてもよい。
【０１１７】
ある特定の態様では、本発明の医薬は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩；マンニトール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；微結晶セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有してもよく、好ましくは、水溶性フィルムコーディングをさらに備えていてもよい。
【０１１８】
ある特定の態様では、本発明の医薬は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその塩；マンニトール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；微結晶セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有してもよく、好ましくは、フィルムコーディングをさらに備え、好ましくは、フィルムコーティングが、エチルセルロールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいてもよい。ここで、フィルムに含まれるエチルセルロールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの比は、上記の通りの比であってもよい。
【０１１９】
ある特定の態様では、本発明の医薬は、コア錠剤およびフィルムコーティングを備え；該コア錠剤が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そして該フィルムコーティングが水溶性フィルムコーティングを含むものであってもよい。
【０１２０】
ある特定の態様では、本発明の医薬は、コア錠剤およびフィルムコーティングを備え、該コア錠剤対該コーティングの重量対重量の比が約２０：１であり；そして該コア錠剤が、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そして該フィルムコーティングが水溶性フィルムコーティングを含むものであってもよい。
【０１２１】
ある特定の態様では、本発明の医薬は、コア錠剤およびフィルムコーティングを備え；該コア錠剤が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そして該フィルムコーティングが、エチルセルロース；および（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有するものであってもよい。
【０１２２】
ある特定の態様では、本発明の医薬は、、コア錠剤およびフィルムコーティングを備え、該コア錠剤対該コーティングの重量対重量の比が約２０：１であり；該コア錠剤が、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そして該フィルムコーティングが、約８５％のエチルセルロース；および約１５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；または  約７５％のエチルセルロース；および約２５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有するものであってもよい。
【０１２３】
ある態様では、本発明の医薬は、少なくとも３時間；少なくとも６時間；少なくとも９時間；または少なくとも１２時間のＴ８０％を有する放出剤形であってもよい。ここで、「Ｔ８０％」は、医薬活性成分の８０％累積放出を達成するために必要とされる時間を意味する。このような放出特性は、当業者であれば適宜調整することができる。
【０１２４】
本発明の医薬は、ある態様では、固形剤形（例えば、錠剤）であり得る。本発明の医薬は、有核錠であってもよい。
【０１２５】
本発明の有核錠は、核および外殻を有し、核および外殻に親水性ゲル形成ポリマーを含有し、核および／または外殻に活性成分を含有する固形製剤（例えば錠剤）において、核および／または外殻における活性成分の含量を調整することにより、該化合物の放出挙動の調整が可能となりうる結果、該化合物を持続的に放出しうる。
本発明の有核錠においては、日本薬局方第十六改正に記載のパドル法（日本薬局方溶出試験第２液、１００ｒｐｍ、９００ｍＬ）で測定した場合、活性成分の溶出率が、例えば、２時間後０〜３０％；６時間後１５〜５５％；９時間後３５〜８０％、好ましくは、２時間後５〜２５％；６時間後２０〜５０％；９時間後４０〜７５％、より好ましくは、２時間後５〜２０％；６時間後２５〜４５％；９時間後４５〜７０％である。
また別の態様においては、通常、２時間後１０〜４５％；６時間後４０〜８０％；９時間後６０〜１００％、好ましくは、２時間後１５〜４０％；６時間後４５〜７５％；９時間後６５〜９５％、より好ましくは、２時間後２０〜３５％；６時間後５０〜７０％；９時間後７０〜９５％である。
【０１２６】
本発明の固形製剤は、親水性ゲル形成ポリマーを含有していてもよい。
【０１２７】
本発明の固形製剤が親水性ゲル形成ポリマーを含有する場合には、親水性ゲル形成ポリマーの粘度（２５℃、１％水溶液）は、例えば、１００ｃＰ以上、好ましくは５５００ｃＰ以上、より好ましくは７５００ｃＰ以上である。本発明において、親水性ゲル形成ポリマーの粘度（２５℃、１％水溶液）は、通常５０００００ｃＰ以下である。
本発明で用いられ得る親水性ゲル形成ポリマーとしては、上記粘度を有する限り、特に限定はないが、例えば、ポリエチレンオキサイド（例えば、ＰｏｌｙｏｘＴＭＷＳＲ３０３（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＰＥＯ−２０ＮＦ（住友精化株式会社））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ（信越化学工業株式会社））、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７１ＰＮＦ（Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられ、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマーが好ましく、ポリエチレンオキサイドが特に好ましい。
【０１２８】
本発明の固形製剤においては、親水性ゲル形成ポリマーとして、高粘度の親水性ゲル形成ポリマー（例えば、ポリエチレンオキサイド）を使用することが、溶解度が高いＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩の溶出を制御しうる点で好ましい。
【０１２９】
本発明の固形製剤において、親水性ゲル形成ポリマーの含量は、素製剤（素錠）重量に対して、通常１５〜９５重量％、好ましくは２５〜８５重量％、より好ましくは３５〜７５重量％である。
【０１３０】
本明細書において素製剤（素錠）とは、固形製剤が後述のようなコーティングがされる場合は、コーティング前の製剤（錠剤）を意味し、固形製剤がコーティングされていない場合は、固形製剤（錠剤）そのものを意味する。
【０１３１】
固形剤形の形態である本発明の医薬としては、例えば、下記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）の態様が例示される。
（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、および親水性ゲル形成ポリマーを含む、単層の、固形製剤（例えば、錠剤）。（以下、本発明の単層錠ともいう。）
（Ｂ）（１）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、および第一の親水性ゲル形成ポリマーを含む、核；および
（２）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、および第二の親水性ゲル形成ポリマーを含む、外殻
を含む、固形製剤（例えば、錠剤）。
（Ｃ）（１）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、および第一の親水性ゲル形成ポリマーを含む、核；および
（２）第二の親水性ゲル形成ポリマーを含み、かつＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を含まない、外殻
を含む、固形製剤（例えば、錠剤）。
（以下、（Ｂ）および（Ｃ）を本発明の有核錠ともいう。）
【０１３２】
本発明の単層錠において、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、および親水性ゲル形成ポリマーの含量は上記した通りである。
【０１３３】
本発明の単層錠は、後述するように、フィルムコーティングがされていてもよい。
上記の親水性ゲル形成ポリマーの含量は、本発明の単層錠がフィルムコーティングされている場合は、フィルムコーティング前の素錠における含量を示す。
【０１３４】
本発明において、単層錠の外側にＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を含まない親水性ゲル形成ポリマーの殻を形成してもよい。この態様は、外殻にＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を含まない有核錠として、後述する。
【０１３５】
本発明の有核錠において、核は錠剤であってもよい（本明細書において、錠剤である核を内核錠と記載する。）。
本発明の有核錠において、核におけるＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩の含量は、フリー体として、通常０．５〜１０００ｍｇ、好ましくは２．５〜８００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇである。
本発明の有核錠において、外殻におけるＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩の含量は、フリー体として、通常０〜５００ｍｇ、好ましくは０〜４００ｍｇ、より好ましくは０〜２５０ｍｇである。
【０１３６】
本発明の有核錠は、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を核および外殻の両方に含有していてもよいが、核のみに含有していてもよい。
例えば、核にＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を含有し、外殻にＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を含有しない有核錠も、本発明の固形製剤に包含される。
【０１３７】
本発明の有核錠において、活性成分の放出をより遅延させること、持続させることが期待できる点からは、核におけるＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩の含量（重量）が、外殻におけるＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩の含量（重量）と同じかそれよりも多いことが好ましい。
【０１３８】
本発明の有核錠において、第一および第二の親水性ゲル形成ポリマーとしては、本発明の固形製剤における親水性ゲル形成ポリマーとして前記したものが挙げられる。
第一の親水性ゲル形成ポリマーと第二の親水性ゲル形成ポリマーは、同じでも異なっていてもよい。
本発明の有核錠において、第一および第二の親水性ゲル形成ポリマーが、いずれもポリエチレンオキサイドであることが好ましい。
【０１３９】
本発明の有核錠において、核における第一の親水性ゲル形成ポリマーの含量は、核の重量に対して、通常０．０１〜９０重量％、好ましくは５〜７０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％である。
本発明の有核錠において、外殻における第二の親水性ゲル形成ポリマーの含量は、外殻の重量に対して、通常２０〜１００重量％、好ましくは３０〜９５重量％、より好ましくは４０〜９０重量％である。
【０１４０】
本発明の有核錠は、後述するように、フィルムコーティングがされていてもよい。
上記の親水性ゲル形成ポリマーの含量は、本発明の有核錠がフィルムコーティングされている場合は、フィルムコーティング前の製剤（素錠）における含量を示す。
【０１４１】
本発明の有核錠において、核と外殻の重量比（核：外殻）は、通常１：１．５〜３．５、好ましくは１：１．５〜３．０、より好ましくは１：２〜２．５、さらに好ましくは、約１：２である。
【０１４２】
本発明の固形製剤（単層錠、有核錠）は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。
該添加剤としては、例えば、賦形剤（例、マンニトール、スプレードライマンニトール、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（但し、親水性ゲル形成ポリマーとして機能しない低粘度のもの、例えば、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達株式会社）））、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、が挙げられる。
【０１４３】
本発明においては、親水性ゲル形成ポリマーを用いることにより、親水性ゲル形成ポリマー以外の添加剤を少なくしうる。
本発明の固形製剤において、親水性ゲル形成ポリマー以外の添加剤の含量は、総量として、素錠重量に対して、通常５〜９５重量％、好ましくは１５〜７５重量％、より好ましくは２５〜６５重量％である。
【０１４４】
本発明の固形製剤（単層錠、有核錠）は、上記した各成分を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
【０１４５】
本発明の単層錠は、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、親水性ゲル形成ポリマー（例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー）、任意に添加してもよい添加剤（例えば、賦形剤（例、マンニトール）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤）を混合し、圧縮成形（打錠）して、製造することができる。
【０１４６】
本発明の有核錠は、例えば、以下のように製造することができる。
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、親水性ゲル形成ポリマー（例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー）、任意に添加してもよい添加剤（例えば、賦形剤（例、マンニトール）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤）を混合し、圧縮成形して、核（内核錠）を製造する。
別途、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、親水性ゲル形成ポリマー（例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー）、任意に添加してもよい添加剤（例えば、賦形剤（例、マンニトール）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤）を混合し、外殻混合末（すなわち、外殻を形成する成分の混合末）を得る。
前記内核錠と外殻混合末を圧縮成形して、有核錠を製造することができる。
【０１４７】
外殻にＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を含有しない有核錠は、上記製造方法において、外殻混合末の製造工程において、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を添加しないことで製造することができる。
【０１４８】
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行うことができる。圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー打錠機などを用い、打錠することにより行うことができる。
【０１４９】
本発明の固形製剤（単層錠、有核錠）は、必要により、製剤技術分野において慣用の方法によって、コーティングを行ってもよい。例えば、下記のフィルムコーティング基剤、コーティング添加剤などを用いることができる。
フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業株式会社））、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどが挙げられる。
コーティング添加剤としては、例えば、酸化チタンなどの遮光剤；タルク、滅菌タルクなどの流動化剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール（例、マクロゴール６０００）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１５０】
本発明の固形製剤がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティングの量は、素製剤（素錠）重量に対して、通常１％〜８％、好ましくは２％〜６％である。
【０１５１】
本発明の固形製剤の重量は、通常１００ｍｇ〜１５００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【０１５２】
本発明の単層錠のサイズは、通常６ｍｍ〜２０ｍｍ、好ましくは８ｍｍ〜１５ｍｍである。
本発明の有核錠のサイズは、通常４．５ｍｍ〜１７ｍｍ、好ましくは５ｍｍ〜１２ｍｍであり、有核錠における核（内核錠）のサイズは、通常７．５ｍｍ〜２０ｍｍ、好ましくは８ｍｍ〜１５ｍｍである。
【０１５３】
本発明の固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形などのいずれであってもよい。
【０１５４】
本発明の医薬の有効成分としては、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ（ＷＯ２０１２／０３０９２７に記載されるもの）を用いることができる。
本発明の医薬は、例えば、即放性製剤であり、例えば、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースＦ、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、タルク、ＦＤ＆Ｃ  ｂｌｕｅ  ＃２／ｉｎｄｉｇｏ  ｃａｒｍｉｎｅ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｌａｋｅ、およびリテアリン酸マグネシウムからなる群から選択される一部またはすべての成分を含んでいてもよい。本発明の医薬は、例えば、徐放性製剤であり、例えば、微結晶セルロース、マンニトール、ハイプロメロース、エチルセルロース分散剤ＴｙｐｅＢ、二酸化シリコンコロイド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、タルク、ＦＤ＆Ｃ  ｙｅｌｌｏｗ  ＃６／ｓｕｎｓｅｔ  ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｌａｋｅ、酸化鉄  黄色、酸化鉄  赤色、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される一部またはすべての成分を含んでいてもよい。
【０１５５】
本発明の別の側面では、便失禁を対象において治療する方法であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で該対象に投与することを含む、方法が提供される。本発明ではまた、便失禁を対象において治療する方法であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを体重低下作用を有しない量で該対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０１５６】
本発明のある態様では、便失禁を発症した肥満の対象（すなわち、体格指数（ＢＭＩ）≧２５の対象）において、便失禁および肥満を治療する方法であって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを抗肥満薬としての最低用量よりも低い用量で、または体重低下作用を有しない量で該対象に投与することと、他の抗肥満薬を該対象に投与することとを含む、方法が提供される。
【実施例】
【０１５７】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０１５８】
化合物Ａ’は、ＷＯ２０１０／１４７２２６の実施例８に記載の方法と同様の方法により調製し、化合物Ｂ’は、ＫＮＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．に依頼し、合成品を得た。また、以下実施例において、化合物の投与量および濃度は、明示されている場合を除き、各化合物のフリー体に基づいて算出した値として記載されている。【０１５９】
実施例１：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性試験【０１６０】
方法
試験化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアゴニスト活性を、細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。リコンビナントヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１％透析牛血清、４００  μｇ／ｍＬジェネティシン、１００  ＩＵペニシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＵｌｔｒａ  ＣＨＯ培地で培養した。この細胞を３８４穴黒色透明底プレートに、１穴あたり１×１０４個の細胞数になるよう播種し、１０  ｍｍｏｌ／Ｌの酪酸ナトリウムを加え、３７℃  ５％  ＣＯ２条件下で約２４時間培養した。細胞内カルシウム指示薬として、Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（カルシウム指示蛍光色素）を含む液を調製し、Ｆｌｕｏ−４ローディング液とした。培養液を取り除いた後、Ｆｌｕｏ−４ローディング液を１穴あたり４０  μＬ添加し、室温で約６０分間静置し、Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを細胞内へ取り込ませた。試験化合物をアッセイバッファで希釈した。自動分注装置付蛍光測定画像解析プレートリーダーに、細胞内カルシウム指示薬を取り込ませた細胞を播種したプレ−ト及び希釈試験薬溶液をセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。蛍光強度の測定は２秒ごとに行い、１０秒間のベースライン値を測定後に試験薬溶液２０  μＬを添加し、２秒ごとに３０秒間の測定を行った。なお、化合物Ａ’、化合物Ｂ’及び５−ＨＴ（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ）の作用を評価した。【０１６１】
結果
５−ＨＴ、化合物Ｂ’および化合物Ａ’は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体において作動活性を示した。ＥＣ５０ 値は、それぞれ、０．１２  ｎｍｏｌ／Ｌ、  ０．８１  ｎｍｏｌ／Ｌおよび２．６  ｎｍｏｌ／Ｌであった。【０１６２】
実施例２：ラット腹筋電気刺激による膀胱内圧上昇時の尿道抵抗に対する化合物Ａ’の作用
本実施例では、デュロキセチン塩酸塩（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、以下、「デュロキセチン」）をベンチマークとして用いて化合物Ａ’の作用を評価した。デュロキセチンは、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬として知られ、欧州の３カ国において腹圧性尿失禁の治療薬として市販されている。【０１６３】
方法
雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系（以下、「ＳＤ系」という）ラット５６例を使用した。ラットをウレタンで麻酔し、排尿反射を消失させるために脊髄をＴ８−Ｔ９（第８胸髄−第９胸髄）で切断した。なお、手術中は必要に応じてイソフルラン麻酔を追加した。開腹後、カテーテル（ＰＥ−１００）を膀胱内に留置した。また、尿道抵抗を低下させた状態にするため、腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経を片側切断した。十二指腸内投与を行うために、あらかじめカテーテル（ＰＥ−５０）を十二指腸内へ留置した。腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。横隔膜近傍の腹部皮膚を左右２カ所切開し、新たに腹筋を露出させた。膀胱カテーテルより尿を排泄させた後、０．１％  Ｅｖａｎｓ  ｂｌｕｅ溶液０．２−０．３  ｍＬを注入した。膀胱カテーテルを用い、圧トランスデューサー、電気信号増幅装置及びＡｎａｌｏｇ／Ｄｉｇｉｔａｌ変換装置を介し、膀胱内圧の変化を記録した。膀胱内圧の変化を測定しながら、露出させた腹筋を電気刺激装置及びアイソレーターを用いて電気刺激し、尿道口からの液漏れの有無を観察した。なお、電気刺激を１〜１０  Ｖ、パルス幅０．５  ｍ秒、５０  Ｈｚ、１秒間の条件で行い、刺激強度を徐々に強め、段階的に膀胱内圧を上昇させた。腹筋刺激時の最大膀胱内圧を計測し、液漏れが観察された試行の中で最も低い値を腹筋電気刺激法におけるｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  （以下、「ＬＰＰ」という）と定義し、尿道抵抗の指標とした。薬物投与前後でＬＰＰを比較し、薬物作用を評価した。ＬＰＰ値が２０  ｃｍＨ２Ｏより高く、７０  ｃｍＨ２Ｏ未満であったラットを選択し、薬物又は溶媒を十二指腸内投与した。なお、薬物は０．５％  メチルセルロース溶液（ＭＣ）に懸濁し、化合物Ａ’を０．３、１および３  ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの割合で、  デュロキセチンを５、１０  および  ２０  ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの割合で投与した。投与３０分後に、再びＬＰＰを測定した。薬物投与前後におけるＬＰＰの変化について、薬物投与群と溶媒群の平均値の差をＷｉｌｌｉａｍｓの片側検定を用いて解析した。【０１６４】
結果
化合物Ａ’及びデュロキセチンを十二指腸内投与し、投与前及び投与３０分後のＬＰＰを比較したところ、０．５％ＭＣが作用を示さなかったのに対し、いずれの薬物も用量依存的にＬＰＰを高めた（表２）。本成績から、化合物Ａ’は膀胱圧迫時の尿道抵抗を増大させることが示された。【０１６５】
【表２】
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【０１６６】
実施例３：  化合物Ａ’のラット尿道抵抗増大作用に対するアンタゴニストの影響
本実施例では、５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬であるＳＢ２４２０８４（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂａｔｃｈ  Ｎｏ．  ３Ａ／１０１３８９）および５−ＨＴ２受容体拮抗薬であるマレイン酸メチオセピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ  ｍａｌｅａｔｅ、以下、「メチオセピン」；Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂａｔｃｈ  Ｎｏ．６＊Ａ／１０３６４６）を用いて化合物Ａ’による尿道抵抗増大作用の抑制を試みると共に、化合物Ａ’が脊髄に作用して尿道抵抗増大作用を奏することを解明した。【０１６７】
方法
雌性ＳＤ系ラット９０匹を使用した。ラットをウレタンで麻酔し、排尿反射を消失させるために脊髄をＴ８−Ｔ９（第８胸髄−第９胸髄）で切断した。なお、手術中は必要に応じてイソフルラン麻酔を追加した。脊髄クモ膜下腔内投与の実験の場合には、脊髄椎弓切除術により硬膜を露出させた後、硬膜の一部を切開し、そこから生理食塩水を充満させたカテーテル（ＰＥ−１０）をＬ６−Ｓ１部位までへ挿入し、切開部分を閉じた。開腹後、カテーテル（ＰＥ−９０）を膀胱内に留置した。また、尿道抵抗を低下させた状態にするため、腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経を片側切断した。十二指腸内投与を行うために、あらかじめカテーテル（ＰＥ−５０）を十二指腸内へ留置した。腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。横隔膜近傍の腹部皮膚を左右２カ所切開し、新たに腹筋を露出させた。膀胱カテーテルより尿を排泄させた後、Ｅｖａｎｓ  ｂｌｕｅ溶液０．２−０．３  ｍＬを注入した。膀胱カテーテルを用い、圧トランスデューサー、電気信号増幅装置及びＡｎａｌｏｇ／Ｄｉｇｉｔａｌ変換装置を介し、膀胱内圧の変化を記録した。膀胱内圧の変化を測定しながら、露出させた腹筋を電気刺激装置及びアイソレーターを用いて電気刺激し、尿道口からの液漏れの有無を観察した。なお、電気刺激を１〜１０  Ｖ、パルス幅０．５  ｍ秒、５０  Ｈｚ、１秒間の条件で行い、刺激強度を徐々に強め、段階的に膀胱内圧を上昇させた。腹筋刺激時の最大膀胱内圧を計測し、液漏れが観察された試行の中で最も低い値を腹筋電気刺激法におけるＬＰＰと定義した。化合物Ａ’による尿道抵抗増大作用がその５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性に起因するのかを調べるために、ＳＢ２４２０８４、メチオセピン又は溶媒を静脈内投与し、５分後に化合物Ａ’又は溶媒を十二指腸内投与した。なお、ＳＢ２４２０８４については、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとポリエチレングリコール４００（１：１）の混液に溶解し、０．０３、０．１  および０．３  ｍｇ／０．５  ｍＬ／ｋｇの割合で投与した。メチオセピンについては、生理食塩水に溶解し、０．０３、０．１  および  ０．３  ｍｇ／０．５  ｍＬ／ｋｇの割合で投与した。また、化合物Ａ’については、０．５％  ＭＣに懸濁し、３  ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの割合で投与した。化合物Ａ’投与３０分後に、再びＬＰＰを測定した。また、化合物Ａ’が身体のどこに作用して尿道抵抗を増加させるかを確認するため、メチオセピンを身体の特定部分に投与してその特定部分で化合物Ａ’の働きを遮断することにより化合物Ａ’の作用を遮断できるかを確認した。特に脊髄クモ膜下腔内投与の実験では、メチオセピン又は溶媒を脊髄クモ膜下腔内投与し、５分後に化合物Ａ’又は溶媒を十二指腸内投与した。なお、メチオセピンについては、生理食塩水に溶解し、２０  μＬを投与した。また、化合物Ａ’については、０．５％  ＭＣに懸濁し、３  ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの割合で投与した。化合物Ａ’投与３０分後に、再びＬＰＰを測定した。
薬物投与前後におけるＬＰＰの変化について、化合物Ａ’投与群と溶媒投与群の平均値の差をＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定もしくはＷｅｌｃｈの検定を用いて解析した。また、化合物Ａ’の作用に対する拮抗薬の影響を解析するために、ＳＢ２４２０８４又はメチオセピンと化合物Ａ’とを投与した群と、溶媒と化合物Ａ’を投与した群との平均値の差を、Ｗｉｌｌｉａｍｓの片側検定を用い、解析した。【０１６８】
結果
化合物Ａ’のＬＰＰ上昇作用は、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬であるＳＢ２４２０８４の静脈内投与により、用量依存的に抑制された（表３）。そして、ＳＢ２４２０８４の高用量投与により化合物Ａ’の作用がほぼ完全に抑制された。また、５−ＨＴ２受容体拮抗薬であるメチオセピンを用いて同様の検討をしたところ、化合物Ａ’のＬＰＰ上昇作用は、メチオセピンにより用量依存的に抑制され、高用量では化合物Ａ’の作用は消失した（表４）。化合物Ａ’によるＬＰＰ上昇作用は、メチオセピンの脊髄クモ膜下腔内投与により用量依存的に抑制された（表５）。
化合物Ａ’の尿道抵抗増大作用が、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬であるＳＢ２４２０８４により有意に拮抗されたことから、５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激を介する作用であることが示された。また、５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬であるメチオセピンの脊髄クモ膜下腔内投与により有意に拮抗されたことから、化合物Ａ’による尿道抵抗増大作用の作用点が脊髄に存在することが示唆された。【０１６９】
【表３】
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【０１７０】
【表４】
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【０１７１】
【表５】
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【０１７２】
実施例４：ラット反射性尿道閉鎖反応に対する化合物Ａ’の作用【０１７３】
方法
雌性ＳＤ系ラット３２匹を使用した。ラットをウレタンで麻酔した。手術中は、必要に応じてイソフルラン麻酔を追加した。脊髄をＴ８−Ｔ９（第８胸髄−第９胸髄）で切断し、排尿反射を消失させて排尿サイクル上の蓄尿期から排尿期への移行を阻害した。開腹後、膀胱頸部を結紮し、膀胱にカテーテル（ＰＥ−１００）を留置した。三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水を貯蔵している容器に接続した。尿道口より膀胱に向かって、マイクロチップトランスデューサーカテーテルを挿入し、トランスデューサー部分を尿道内に留置した。尿道内の局所的圧変化（尿道内圧）を、電気信号増幅装置及びＡｎａｌｏｇ／Ｄｉｇｉｔａｌ変換装置を介して記録した。生理食塩水が入った容器の位置を５０  ｃｍ高めることで膀胱内圧を０  ｃｍＨ２Ｏから５０  ｃｍＨ２Ｏへ上昇させ、３０秒間尿道内圧の変化を観察した。その後、容器の位置を戻し、膀胱内圧をベースライン値に戻した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の圧変化を繰り返し測定し、最後の２回の平均値を薬物投与前値とした。溶媒には０．５％ＭＣを用い、化合物Ａ’を３  ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの割合で、デュロキセチンを２０  ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの割合で十二指腸内投与した。投与３０分後に、膀胱内圧上昇に誘発される尿道内圧の圧変化を再び測定し、薬物投与後値とした。膀胱内圧上昇時の平均尿道内圧から膀胱内圧を上昇させる前の平均尿道内圧を差し引いた値を反射性尿道閉鎖反応とした。薬物投与後値の投与前値に対する比を算出した。有意差検定は溶媒投与群との比較でＷｅｌｃｈの検定を用いた。【０１７４】
結果
脊髄を切断したウレタン麻酔ラットにおいて、膀胱内圧を強制的に高めたところ、尿道反応の増大が観察された。溶媒はこの尿道内圧の変化に対し、明確な作用を示さなかった（表６）。一方、化合物Ａ’を３  ｍｇ／ｋｇの用量で十二指腸内投与したところ、反射性尿道閉鎖反応が有意に増強した（図１及び表６）。デュロキセチンを２０  ｍｇ／ｋｇの用量で十二指腸内投与したところ、反射性尿道閉鎖反応が有意に増強した（表６）。
化合物Ａ’は、ラットにおいて、膀胱内圧上昇により誘発される反射性尿道閉鎖反応を有意に増強した。【０１７５】
【表６】
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【０１７６】
実施例５：生理食塩水を膀胱内に高速でインフュージョンすることにより測定されるラット尿道抵抗に対する化合物Ａ’、化合物Ｂ’およびデュロキセチンの作用【０１７７】
方法
雌性ＳＤ系ラット１２４匹を使用した。ラットをイソフルランで麻酔した。脊髄をＴ８−Ｔ９（第８胸髄−第９胸髄）で切断し、膀胱頂部を切開後に２本のポリエチレンチューブ（ＰＥ−１００）を膀胱内に留置した。膀胱切開部を縫合し、その他の切開部を閉じ、ラットをボールマンケージ内に配置した。膀胱内圧測定用カテーテルを圧トランスデューサーに、生理食塩水注入用カテーテルをＥｖａｎｓ  Ｂｌｕｅで着色させた生理食塩水で満たしたシリンジに接続した。圧トランスデューサーを用い、電気信号増幅装置及びＡｎａｌｏｇ／Ｄｉｇｉｔａｌ変換装置を介し、膀胱内圧の変化を記録した。動物が麻酔から覚醒した後、膀胱内圧の測定を開始し、インフュージョンポンプを用いて生理食塩水を０．１  ｍＬ／ｓｅｃの速度で膀胱内へ注入した。尿道口より生理食塩水の漏出が観察されたときに注入を停止し、直ちに圧を開放し、膀胱内液を排出させた。この操作において生理食塩水注入時に測定された最大膀胱内圧を本実施例におけるＬＰＰとした。この測定を繰り返し、最後の３回のＬＰＰ  平均値をその試行における値とし、２試行の平均値を投与前値とした。溶媒には０．５％ＭＣを用い、化合物Ａ’を１．２５、２．５、５、１０および２０  ｍｇ／２  ｍＬ／ｋｇの割合で、化合物Ｂ’を１、２．５および５  ｍｇ／２  ｍＬ／ｋｇの割合で、デュロキセチンを５、１０、２０および４０  ｍｇ／２  ｍＬ／ｋｇの割合で経口投与し、３０分後にＬＰＰを同様に測定した。薬物投与前値との差（ＬＰＰ増加量）を算出した。薬物投与前後におけるＬＰＰの変化について、薬物投与群と溶媒群の平均値の差をＷｉｌｌｉａｍｓの片側検定を用いて解析した。【０１７８】
結果
生理食塩水を膀胱内へ急速に注入して膀胱内圧を高める方法で、化合物Ａ’、化合物Ｂ’およびデュロキセチンは、経口投与後、用量依存的にＬＰＰ値を増加させた（表７および８）。また、化合物Ａ’および化合物Ｂ’がＬＰＰを１０  ｃｍＨ２Ｏ  上昇させる用量（ＬＰＰ１０）は、それぞれ、１．６  ｍｇ／ｋｇおよび１．２  ｍｇ／ｋｇであった。【０１７９】
【表７】
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【０１８０】
【表８】
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【０１８１】
実施例６：化合物Ａ’および化合物Ｂ’の有効血漿中濃度算出（生理食塩水を膀胱内に高速でインフュージョンすることにより測定されるラット尿道抵抗測定法）【０１８２】
方法
雌性ＳＤ系ラット１０例をイソフルランで麻酔した。薬効取得動物と同条件にするために脊髄をＴ８−Ｔ９（第８胸髄−第９胸髄）で切断し、その後、採血用カニューレを大腿動脈へ装着した。動物が麻酔から覚醒した後、化合物Ａ’（２．５  ｍｇ／２  ｍＬ／ｋｇ）または化合物Ｂ’（４ｍｇ／２  ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した（各群５例）。なお、これらの薬物は０．５％ＭＣに溶解した。経口投与３０分後に  ２５０  μＬまでの血液を大腿動脈もしくは尾静脈から採取し、ヘパリン処理を行った。採取した血液を直ちに氷冷し、３，０００  ｒｐｍ、４℃の条件で１０分間遠心し、血漿を得た。血漿サンプルは、薬物の定量をするまで、−８０℃の条件で保存した。
血漿サンプルを解凍した後、内部標準物質を加え、混合した。その後、５，２５０  ｒｐｍの条件で遠心し、上清  ６０  μＬに含まれる薬物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて定量した。【０１８３】
結果
化合物Ａ’および化合物Ｂ’を経口投与して３０分後の各化合物の血漿中濃度はそれぞれ、９４．８  ±  ２４．１  ｎｇ／ｍＬおよび３２．９  ±  １８．０  ｎｇ／ｍＬ（平均値±Ｓ．Ｄ．）であった。本試験で使用した用量とＬＰＰ１０との比を乗じてＬＰＰ１０における血漿中濃度を算出したところ、それぞれ６１  ｎｇ／ｍＬおよび９．９  ｎｇ／ｍＬ（化合物Ａ’および化合物Ｂ’）であった。【０１８４】
実施例７：肥満ラット（ＤＩＯ−Ｆ３４４ラット）の体重に対する化合物Ａ’および化合物Ｂ’の持続的皮下投与の作用およびその有効血漿中濃度【０１８５】
方法
高脂肪食（４２  ｋｃａｌ  ％  ｆａｔ）にて飼育した雄性ＤＩＯ−Ｆ３４４ラット４０匹を用いた。手術前日の体重をもとに群分けを行った。化合物Ａ’および化合物Ｂ’を生理食塩水に溶解し、浸透圧ポンプに充填し、イソフルラン麻酔下にて浸透圧ポンプのラット皮下への埋め込みを行った。手術終了時の体重をｐｒｅ値とし、１４日後まで経日的に体重測定を行った。１４日目の体重に関し、薬物投与群と溶媒投与群との平均値の差を、Ｗｉｌｌｉａｍｓの片側検定を用いて解析した。
また、１４日目の午前中及び午後に、イソフルラン麻酔下、尾静脈および大静脈より最大２５０  μＬの血液を採取し、ヘパリン処理をした。採取した血液を直ちに氷冷し、３，０００  ｒｐｍ、４℃の条件で１０分間遠心し、血漿を得た。血漿サンプルは、−８０℃の条件で保存した。後日、血漿サンプルを解凍した後、内部標準物質を加え、混合した。その後、５，２５０  ｒｐｍの条件で遠心し、上清６０  μＬに含まれる薬物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて定量した。１４日目午前および午後における血漿中濃度を平均し、その動物における血漿中濃度とした。浸透圧ポンプ埋め込み直後と１４日後の体重の変化率を計算した。溶媒群の変化率（平均値）を薬剤投与マウスそれぞれの変化率から差引いた値を求め、血漿中濃度と体重変化をプロットした。そして、体重を３．８％の差をもって溶媒群より多く低下させる薬物の血漿中濃度を直線回帰法にて算出した。【０１８６】
結果
浸透圧ポンプにより溶媒を持続投与した群では、体重が３．３％低下した（表９）。ラット１匹あたり一日量として１．３５  ｍｇ  および４．５  ｍｇの化合物Ａ’を２週間投与した群では、溶媒投与群と比較して体重の有意な変化は認められなかった。しかし、ラット１匹あたり一日量として１３．５  ｍｇの化合物Ａ’を２週間投与した群では、有意な体重低下が認められた（表９）。ラット１匹あたり一日量として０．４５  ｍｇおよび１．３５  ｍｇの化合物Ｂ’を２週間投与した群では、溶媒投与群と比較して体重の有意な変化は認められなかった。しかし、ラット１匹あたり一日量として４．５  ｍｇの化合物Ｂ’を２週間投与した群では、有意な体重低下が認められた（表９）。【０１８７】
【表９】
2019131902.tif 000012
【０１８８】
薬物毎に各ラットの血漿中濃度と体重変化率をプロットし、体重を３．８％の差をもって溶媒群より多く低下させる血漿中濃度を算出したところ、化合物Ａ’および化合物Ｂ’で、それぞれ、６７０  ｎｇ／ｍＬおよび１４０  ｎｇ／ｍＬであった。【０１８９】
実施例８：化合物Ａ’を用いたヒト臨床試験
本実施例は、健常ボランティア日本人女性２４人に対して、無作為化二重盲目単回投与４×４クロスオーバー試験にて、ＭＴ（尿道閉鎖反応の誘発閾値）を測定して化合物Ａ’の作用を確認した。【０１９０】
被験者は、健常ボランティア女性であり、少なくとも体重が４５ｋｇ（平均５０．９１ｋｇ，  標準偏差：  ３．３４６）であり、ＢＭＩ値は、１８．５ｋｇ／ｍ２から２５．０ｋｇ／ｍ２（平均１９．５７ｋｇ／ｍ２、標準偏差：０．９２９）であった。【０１９１】
クロスオーバー試験は、２４人を４群（各群６人）に分け、被験者間の相違および／または処置の順番による試験結果への影響を軽減するために、表１０に示す順番で処置を行った。各処置間には、最低７日間のウォッシュアウト期間を設けた。【０１９２】
【表１０】
2019131902.tif 000013
【０１９３】
各期間において、被験者は、表１０記載の通りに処置Ａ〜Ｄのいずれかの処置を一回受け、各処置後２４時間にわたり血漿中の化合物濃度の推移を測定した。処置Ａ〜Ｄの具体的内容は、表１１に示される通りであった。【０１９４】
【表１１】
2019131902.tif 000014
【０１９５】
具体的には、化合物Ａ’として、フリー体換算で２０ｍｇまたは９０ｍｇの化合物Ａ’を含む注射水に甘味料を添加した溶液１００ｍＬを経口投与した。化合物Ａ’に対するプラセボとして、注射水に甘味料を添加した溶液１００ｍＬを経口投与した。デュロキセチンとして、４０ｍｇのデュロキセチンを含むカプセルを水と共に経口投与した。デュロキセチンに対するプラセボとして、白糖・デンプン球状顆粒を含むプラセボカプセルを用いて、水と共に経口投与した。【０１９６】
各ＭＴ試験は、膀胱内の尿を空にした上で、Ｂｏｙ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒ．  Ｕｒｏｌ．  ２００６，  ５０（１）：１１９−１２５およびＹｏｎｏ  Ｍ．，  ＬＵＴＳ：  Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ，  Ｌｔｄ，  Ｖｏｌ．  ２，  Ｉｓｓｕｅ  ７，  Ｐａｐｅｒ  Ｎｏ．  １２０５７，  ２０１４に記載される通りに行った。経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）によりＭＴを測定して、尿道機能における化合物の効果を確認した。【０１９７】
具体的には、ＴＭＳ中、１１０ｍｍダブルコーンコイルを用い、磁気刺激装置（マグスティム  ラピッドスクエア、Ｍａｇｓｔｉｍ社製）の出力を５％ずつ上昇させて、尿道閉鎖反応が急激に起こる出力の最小値を求め、ＭＴ（％）とした。尿道閉鎖反応は尿道内収縮反応の測定により検出した。尿道内収縮反応の測定は、デュエットロジックＧ２（Ｍｅｄｉｗａｔｃｈ社製）にユニチップ（Ｕｎｉｓｅｎｓｏｒ社製）を用いて測定した。各薬物投与後にＭＴを再度測定し、ベースラインからの変化率（％）を算出した。変化率は、各投与後のＭＴを投与前のＭＴで割って求めた。実験データの解釈として、ＭＴ（％）が減少するという結果は、試験化合物が尿道閉鎖を誘発する刺激閾値を下げ、尿道の反応性を高めたことを意味する。すなわち、尿道機能を高めたことを意味する。【０１９８】
血漿サンプルを示された時点で取得し、化合物Ａまたはデュロキセチンの血漿濃度を測定した（表１２参照）。【０１９９】
【表１２】
2019131902.tif 000015
【０２００】
一連のＭＴ試験後は、尿道感染症を防ぐ目的で抗生物質（レボフロキサシンン；ＣＲＡＶＩＴ）を５００ｍｇ投与した。【０２０１】
ＭＴ試験の結果は、下記表１３および１４に概要を示す。【０２０２】
【表１３】
2019131902.tif 000016
【表１４】
2019131902.tif 000017
【０２０３】
化合物Ａ’の投与後の化合物Ａの血漿中濃度を、下記表１５に示す。また、図２には、化合物Ａの血漿中濃度の経時変化を示す。【０２０４】
【表１５】
2019131902.tif 000018
【０２０５】
結果
２０ｍｇおよび９０ｍｇの化合物Ａ’並びにデュロキセチンの単回投与後に、ＴＭＳ応答における尿道閉鎖反応の反応閾値（ＭＴ）の平均値が減少した。ＴＭＳ応答におけるＭＴのベースラインからの最大変化は、化合物Ａ’の２０ｍｇ投与群では投与０．５時間後の−８．１％であり、化合物Ａ’の９０ｍｇ投与群では投与３時間後の−１７．２％であり、デュロキセチンの４０ｍｇ投与群では投与６時間後の−１１．８％であった。化合物Ａ’９０ｍｇ投与群のＭＴのベースラインからの最大変化は他の処置群における最大変化よりも大きかった。ＡＮＯＶＡ分析の結果、ＴＭＳ応答におけるＭＴのベースラインからの変化は、３つの評価時点（投与０．５、３、６時間後）のいずれにおいても、化合物Ａ’２０ｍｇおよび９０ｍｇ投与群の方がプラセボ群よりも有意に低いことが示された。【０２０６】
実施例９：化合物Ａ’のヒト有効血中濃度の決定
本実施例では、ヒト尿道機能に対する作用における化合物Ａ’の有効血漿中濃度を、第一相臨床試験で得られた成績と実施例８で得られた成績も使用し、算出した。【０２０７】
臨床試験データ
具体的には、健常ボランティアの日本人女性５４人に対して化合物Ａ’をフリー体換算で３ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇまたはプラセボを経口投与する試験（以下、「試験１」という）、および、健常ボランティアの米国人女性５６人に対して化合物Ａ’を化合物Ａ’として３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ若しくは１８０ｍｇまたはプラセボを経口投与する試験（以下、「試験２」という）を実施した。本実施例では、試験１および２の結果に加えて、実施例８の結果、すなわち、健常ボランティアの日本人女性２４人に対して化合物Ａ’をフリー体換算で２０ｍｇ若しくは９０ｍｇ、プラセボまたはデュロキセチンを経口投与する４×４クロスオーバー試験の結果を用いた（本実施例では「試験３」という）。【０２０８】
解析方法
（表１６）
略号とその意味
ＡＩＣ：  赤池情報量規準
ＡＵＣ：  血漿中濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣｉｎｆ：  時間０から無限時間までのＡＵＣ
ＡＵＣｌａｓｔ：  最終測定ポイントまでのＡＵＣ
ＢＩＤ：  １日２回
ＢＳＶ：  被験者間変動性
Ｃ：  セントラルコンパートメントにおける化合物Ａ濃度
ＣＬ：  クリアランス
Ｃｍａｘ：  最高血漿中濃度
ＣＭＴ：  コンパートメント
ＣＳＶ：  コンマ区切りの
ＣＶ％：  変化係数  （％）
ＣＷＲＥＳ：  条件付き重み付き残差
デュロキセチン：  対照化合物
ＤＶ：  従属変数
Ｆ１：  第１の相対的バイオアベイラビリティ
Ｆ２：  第２の相対的バイオアベイラビリティ
ＦＯＣＥ：  ＮＯＮＭＥＭにおける条件付一次近似
ＦＯＣＥＩ：  ＦＯＣＥ  ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮ法
ＧＯＦ：  ｇｏｏｄｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｉｔ（当てはまりの良さ）
ｈ：  時間
ＩＤ：  個別被験者ＩＤ
ＩＰＲＥＤ：  個別予測値
ｋａ：  吸収速度定数
ＬＬＣＩ：  信頼区間の下限値
ＬＬＯＱ：  定量下限
ＭＴ：  尿道閉鎖反応の誘発閾値（ｍｏｔｏｒ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）
ＮＯＮＭＥＭ：  非線形混合効果モデル
ＯＢＪ：  目的関数値
ＰＤ：  薬力学
ＰＫ：  薬物動態
ＰＲＥＤ：  母集団予想値
ＱＡ：  品質保証
ＱＣ：  品質管理
ＱＤ：  １日１回
ｓｅ：  標準誤差
ＳＵＩ：  腹圧性尿失禁
ＵＬＣＩ：  信頼区間の上限値
Ｖ：  セントラルコンパートメントの分布容積
ＶＰＣ：  視覚的な予想性能検査
ＷＳＶ：  被験者内変動
ε：  残差変動の確率効果
η：  ＢＳＶの確率効果
θ：  固定効果パラメータ
σ２：  εの変動性
χ２：  カイ二乗分布
ω２：  ηの変動性【０２０９】
モデリング方法
ＰＫ−ＰＤ分析は、ステップワイズ母集団モデルを用いて行った。第１の段階では、化合物Ａ’の母集団ＰＫモデルを試験１〜３それぞれのデータを用いて構築した。初期構造としてＴａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧにより開発された２つの個別の予備的モデルを検討した。この分析の目的は、試験１〜３の全入手可能なデータに基づく、１つの包括的な母集団ＰＫモデルを得ることである。
デュロキセチンの母集団ＰＫモデルは、試験３のデータを用いて構築した。このＰＫモデルは、Ｓｋｉｎｎｅｒらにより開発されたものであり、この分析では初期モデルとして用いた。
第２段階では、この分析で構築された最終的なＰＫモデルの個々のｐｏｓｔｈｏｃ評価値を、％尿道閉鎖反応の誘発閾値（％ＭＴ）に対するＰＫ−ＰＤモデルの構築に用いた。【０２１０】
ＰＫモデルの構築
化合物Ａ’
化合物Ａ’のＰＫモデルを構築するために、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧにより開発された２つのモデルを試験１〜３の個々のデータおよび合わせたデータで再評価した。簡単には、いずれのモデルも、セントラルコンパートメントからの用量依存的クリアランスを伴う２つのコンパートメントを有していた。さらには、
・第１のモデルは、試験２の単調増加用量（ＳＲＤ）データを記述するものであり、２つの吸収位置を有していた。
・第２のモデルは、試験１における化合物Ａ’のＰＫを特徴付ける１つの吸収位置を有する２つのコンパートメントモデルであった。【０２１１】
この構造モデルへの異なる改変（例えば、異なる吸収、クリアランス、およびバイオアベイラビリティーモデルを伴う１つおよび２つのコンパートメント構造）および確率モデル（すなわち、異なる構造パラメータにおける被験者間変動性（ＢＶＳ））が評価された。共変量研究拠点（すなわち、日本対米国）の影響も分析に含められた。【０２１２】
デュロキセチン
デュロキセチンのＰＫモデルの構築のため、Ｓｋｉｎｎｅｒらにより公表されたモデルを試験３のデュロキセチンのデータに最適化した。公表されたモデルは、一次吸収、中心クリアランスおよび分布の容積についてのＢＳＶを伴う１−コンパートメントモデルであった。この公表されたモデルに対する小さな構造的（例えば、時間差の追加）および確率的改変を評価して、試験３におけるデュロキセチンのＰＫを適切に記述した。【０２１３】
ＰＫ−ＰＤモデルの構築
ＰＫ−ＰＤモデルの構築のためにステップワイズ法が採用された。第１段階として、％ＭＴに対するプラセボ効果を、プラセボ群のみのデータを用いて調査した。第２段階として、化合物Ａ’とデュロキセチンの投与後の％ＭＴデータを同時に分析して、％ＭＴに対する化合物Ａ’とデュロキセチンの薬効を記述するＰＫ−ＰＤモデルを構築した。同定されたプラセボパラメータはこの段階で固定され、化合物Ａ’とデュロキセチンのＰＫ  ｐｏｓｔｈｏｃ評価値は、ＰＫ−ＰＤモデルの構築のための入力として用いられた。ＰＫ−ＰＤモデルの構築のため、目的関数の１０．８３の低下（１度の自由度、ｐ＜０．００１で理論的に生じる）が有意であると考えられた。【０２１４】
シミュレーションを実行し、最終的なＰＫ−ＰＤモデルを用いて化合物Ａ’のＰＫおよびＰＤ特性を可視化した。シミュレーションは、化合物Ａ’のフリー体を投与したＵＳ集団のパラメータに基づくものとした。以下のシミュレーションが実行された：
・異なる用量および異なる投与計画の閾値を超える時間（ｔｉｍｅ−ａｂｏｖｅ−ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）のシミュレーション（決定論的なシミュレーション）
・化合物Ａ’の効果−時間プロファイルのシミュレーション（確率論的シミュレーション）
・化合物Ａ’の濃度−効果曲線のシミュレーション（確率論的シミュレーション）【０２１５】
システムのクオリフィケーションと評価法
集団モデルは、ＮＯＮＭＥＭソフトウェアパッケージ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ７  ｌｅｖｅｌ  ２；  Ｉｃｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，  Ｅｌｌｉｃｏｔｔ  Ｃｉｔｙ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ，  ＵＳＡ）に実装された非線形混合効果の手法によりフィットされた。【０２１６】
ＮＯＮＭＥＭ出力の診断グラフィックス、診査解析、および事後処理は、Ｓ−Ｐｌｕｓ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．２  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，  Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ  Ｃｏｒｐ．，  Ｓｅａｔｔｌｅ，  ＵＳＡ）、Ｒ−ＳｔｕｄｉｏによるＲ（Ｒ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１．２  （２０１４−１０−３１））およびＢｅｒｋｅｌｅｙ−Ｍａｄｏｎｎａ  Ｃｏｍｐａｑ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｏｒｔｒａｎ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．６，  Ｃｏｍｐａｑ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｈｏｕｓｔｏｎ，  Ｔｅｘａｓ，  ＵＳＡ）をコンパイラとして用いた。【０２１７】
パラメータ評価においては有効数字３桁の収束基準を用いた。得られた目的関数の最小値は、−２対数尤度として定義され、モデル比較に用いられた。条件付一次近似（ＦＯＣＥ）を評価法として用いた。さらに、ＮＯＮＭＥＭでは、ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮのオプションも用い、確率効果の２つのレベル間での相互作用の存在が考慮された。【０２１８】
統計学的考慮事項
一般的に、データを適切に記述できる最も単純なモデルがモデル構築の過程で好まれることを意味する節約の原理が適用された。下記統計学的考慮事項に従って、モデルフィットに対する追加モデルパラメータ（構造的または確率的）の追加の影響が分析された。
・２つの入れ子になったモデルを比較するために、尤度比検定が実施された。ここでは、２つの競合モデルの目的関数（ＯＢＪ）の最小値の変動がカイ二乗分布すると仮定した。自由度（ｑ）は、より複雑なモデルにおいて追加のパラメータの数により決定された。モデルに１つのパラメータ（自由度１）とｐ＜０．０５の有意差を追加する場合、３．８４ポイントのＯＢＪの低下が統計学的に有意であると考えられた（他の言及がない限り）。
・構造的に異なる（従って、入れ子でない）モデルの比較の場合、モデルは、式（Ｉ）により計算される赤池情報量規準（ＡＩＣ）を用いて比較された。ΔＡＩＣ＜０である場合、モデルＡはモデルＢよりも統計学的に優れていると考えられ、またその逆も同様である。
【数１】
2019131902.tif 000019
｛式中、ｐＡおよびｐＢはそれぞれ、モデルＡおよびモデルＢのモデルパラメータの数である。｝
・ＮＯＮＭＥＭにより報告された構造パラメータの推定値の標準誤差は、好ましくはパラメータ推定値の５０％未満である。これは、正規性を推定すると、パラメータ推定値の５０％信頼区間から０が除外されることを意味する。
・モデルの出力結果の相関マトリックス中のＮＯＮＭＥＭにより報告されるパラメータ（構造的および確率的）推定値間の相互関係は、−０．９５と０．９５の間になる。
・ηの推定値は、適切に０付近に集中する（出力ファイルにおいて報告されるｐ値は０．０５よりも大きい）。
・確率効果のｓｈｒｉｎｋａｇｅ（η−ｓｈｒｉｎｋａｇｅとε−ｓｈｒｉｎｋａｇｅ）は、好ましくは３０％未満である。【０２１９】
モデルの評価
標準ｇｏｏｄｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｉｔ  （ＧＯＦ）プロットがモデルフィットを評価するために視覚的に検査された。
・観察結果ｖｓ個別予測値：データは等価線付近にランダムに分布する。
・観察結果ｖｓ母集団予測値：データは等価線付近にランダムに分布する。
・（条件付）重み付け残差ｖｓ時間：（条件付）重み付け残差は、完全な時間経過に対して０付近にランダムに分布する。
・（条件付）重み付け残差ｖｓ母集団予測値：（条件付）重み付け残差は、全ての母集団予測値に対して０付近にランダムに分布する。【０２２０】
各種の処置群において被験者の数が限定的であることにより、ノンパラメトリックブートストラップ再サンプリング技術により堅牢な分析は行われなかった。構築されたモデルが化合物Ａ’および％ＭＴの観察結果を適切に記述できたかどうかを評価するために、最終的なモデルを用いたシミュレーションが実施され、実際の観察結果を視覚的に比較された。視覚的予測性能検査（ＶＰＣ）において、観察結果ｖｓ時間プロファイルがモンテカルロシミュレーション法により（他の言及が無い限り）５００回シミュレートされた。モンテカルロシミュレーション法においては、同定された確率効果の分布からランダム値が引き抜かれた。その後、シミュレートされた独立変数の平均値、５および９５パーセンタイル値（他の言及が無い限り）が投与後のそれぞれの時点（ＴＡＤ）で計算された。【０２２１】
結果
ＰＫモデル
（１）化合物Ａ’
化合物Ａ’のＰＫは、薬物動態プロファイルにおける２つのピークに最も顕著であるが、調べた用量範囲を超えて非線形であった。日本における試験（試験１および３）は米国における試験（試験２）と比較してより高い暴露を一般的に示した。さらに、生データのグラフィックによる調査では、２つのピークは日本の集団において米国の集団よりも低い用量で生じることが示唆された。
得られたＰＫモデルは、１−コンパートメントモデルであった。２つのピークを記述するため、用量は、それぞれ個別の時間差を伴う２つの用量コンパートメントに分割した。第２の用量コンパートメントの中心コンパートメントへの吸収は、連続して遅れた０次および１次プロセスにより記述される。加えて、２次吸収経路は、非線形関数を含み、この相対的バイオアベイラビリティーフラクションを記述する（式ＩＩ）。
【数２】
2019131902.tif 000020
【０２２２】
第２の相対的バイオアベイラビリティーフラクションを記述するパラメータは日本の試験と米国の試験とで変動した。除去は、一次除去および高い用量での増加した偽半減期の記述を助ける非線形クリアランスを、第２の相対的バイオアベイラビリティーフラクション、２つのピーク現象と組み合わせて記述された（図３参照）。加えて、分布の中心容積（Ｖ）、クリアランス（ＣＬ）、吸収速度定数（Ｋａ）および２次時間差（ＡＬＡＧ２−時間差２）は、日本と米国の研究拠点間で相違した。【０２２３】
ＢＳＶは、分布の中心容積（Ｖ）とバイオアベイラビリティーフラクションＦ１およびＦ２とで確認された。共変動は、相対的バイオアベイラビリティーフラクションＦ１およびＦ２上でのＢＳＶ間で最適化された。さらに、比例誤差モデルが試験１〜３の残差誤差をそれぞれ記述するために用いられた。【０２２４】
ＰＫモデルにおいて、η−ｓｈｒｉｎｋａｇｅは、９％より低く、ηは０付近に適切に集中した。ε−ｓｈｒｉｎｋａｇｅは１９％より低かった。パラメータは高い精度で見積もられた。最終的な集団ＰＫモデルは、全ての用量軍および集団のＶＰＣにおいて示されるように、化合物Ａ’
の濃度−時間プロファイルを全体的に良好に記述した（日本人集団における２０ｍｇ用量は図４、日本人集団における９０ｍｇ用量は図５、デュロキセチンは図６を参照）。【０２２５】
（２）デュロキセチン
デュロキセチンモデルは、線形１次除去と遅れた１次吸収を伴う１−コンパートメントモデルである。クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖ）、吸収速度定数（ｋａ）のパラメータは試験３のデータを用いて最適化した。【０２２６】
時間差は、遅延した吸収を記述するために用いられた。ＣＬ、ｋａおよびＶ値の予測パラメータはＳｋｉｎｎｅｒらにより報告された値よりも大きかった。ＢＳＶは、ＳｋｉｎｎｅｒらのモデルではＣＬおよびＶについてであったが、ここでは相対的バイオアベイラビリティーフラクションＦ１と時間差の両方について確認された。比例誤差および付加誤差が残差の変動性を記述するために用いたれた。このＰＫモデルでは、η−ｓｈｒｉｎｋａｇｅは１４％より低く、ηは０付近に適切に集中した。ε−ｓｈｒｉｎｋａｇｅは２０％より低かった。これらのパラメータは適切な精度で推定された。最終的な集団ＰＫモデルは視覚的予測能検査（図６）に示されるように、デュロキセチンの濃度−時間プロファイルを適切に記述した。【０２２７】
ＰＫ−ＰＤ（％ＭＴ）モデル
ＰＫ−ＰＤモデルがステップワイズ法で構築され、プラセボ、化合物Ａ’およびデュロキセチンの％ＭＴに対する効果を特徴付けた。第１の段階では、記述的モデルが構築され、プラセボ処置だけのデータを用いて％ＭＴを適切に対するプラセボ効果を特徴付けた。％ＭＴに対するプラセボ効果のモデルは、式（ＩＩＩ）を用いて記述された。
【数３】
2019131902.tif 000021
｛式中、ＫｏｎｓｅｔおよびＫｒｅｃｏｖはそれぞれ、ベースラインからの減少およびベースラインへの復帰を記述する１次速度定数である。｝【０２２８】
時間経過に伴うベースラインの上昇は確認されなかった。さらに、信頼区間が広くオーバーラップしたのでこのモデルでは時期効果は探索されたがモデルには含まれていない。従って、ベースラインは時間経過に伴って一定を維持すると考えられた。しかし、被験者毎の観察回数は限られており、投与後６時間までの観察結果のみが入手可能であることは留意すべきである。プラセボ効果は、第２の段階において化合物Ａ’およびデュロキセチンの％ＭＴに対する薬剤効果の分析の間に決定された。最終的なＰＫ−ＰＤモデルは化合物Ａ’およびデュロキセチンの最終的ＰＫモデルのｐｏｓｔｈｏｃ評価値を用いてそれぞれの薬物動力学プロファイルを記述した。プラセボ効果に比例する薬剤効果（ＤＥＦＦ）を伴う対数線形の濃度−効果関係（式（ＩＶ））が、化合物Ａ’およびデュロキセチン投与後の％ＭＴ−時間プロファイルを記述するために用いられた。
【数４】
2019131902.tif 000022
｛式中、ＳＬＰは傾きであり、Ｃは化合物Ａ’およびデュロキセチンの血漿濃度である。｝【０２２９】
１つ１つの傾きは濃度−効果関係に対して確認された。得られたモデルは、式（Ｖ）を用いて記述される。
【数５】
2019131902.tif 000023
【０２３０】
ＢＳＶは化合物Ａ’に対するベースラインＭＴおよびＳＬＰ上で確認された。加えて、ベースラインＭＴは機会間変動（ＩＯＶ）が認められ、更なる誤差モデルが残差誤差を記述するために用いられた。パラメータは適切な精度で推定できた。ηは０付近に集中した。η−ｓｈｒｉｎｋａｇｅは、ベースラインＭＴおよびＳＬＰについてのＢＳＶおよび投与の連続の第１期間および第２期間に対するベースラインのＩＯＶに対して一般的に２３％より低かった。一方で、第３期間および第４期間に対するベースラインのＩＯＶに対して５７％および３６％であった。ε−ｓｈｒｉｎｋａｇｅは１４％よりも低かった（図７）。ＶＰＣは、最終的なＰＫ−ＰＤモデルがプラセボ効果並びに化合物Ａ’およびデュロキセチンのそれぞれの用量群における濃度−時間プロファイルを適切に特徴付けた。【０２３１】
シミュレーション
米国母集団における化合物Ａ’のＰＫパラメータおよびＰＫ−ＰＤパラメータ並びにデュロキセチンのＰＫパラメータがシミュレーションで考慮された。化合物Ａ’の遊離塩基がインプットとして用いられた。これらのシミュレーションのために、多くの過程および限定が考慮された。簡単には、
・単回用量（本分析において）および複数回用量に続く化合物Ａ’のＰＫは同じであると推定される。
・デュロキセチンのＰＫは米国と日本の被験者において同じであると推定される。
・化合物Ａ’およびデュロキセチンのＰＫおよびＰＫ−ＰＤは調査された用量および時間範囲を超えて外挿可能である。
・％ＭＴに対するプラセボ、化合物Ａ’およびデュロキセチンの効果は、米国および日本の検査集団において同じである。【０２３２】
用量および用量投与計画シミュレーション
決定論的シミュレーション（典型的被験者−ＢＳＶ無しのプロファイルのみ）がバークレイマドンナを用いて実施された。これらのシミュレーションにおいて化合物Ａ’の様々な用量および用量投与計画（１回投与（ＱＤ）対８時間間隔の２回投与（ＢＩＤ））の２４時間の間の効果が、４０ｍｇデュロキセチンの１回投与に続く％ＭＴに対する効果比較された。図８および９には、プラセボ、化合物Ａ’およびデュロキセチンに続く％ＭＴ−時間プロフィールのシミュレーションが示されている。その結果、化合物Ａ’１６０ｍｇの１回投与に続いて、デュロキセチン４０ｍｇと同じ誘発閾値（ＭＴ）が８時間で達成できる。化合物Ａ’のＢＩＤ投与計画では、１２０ｍｇと２００ｍｇの用量でそれぞれ、４０ｍｇデュロキセチンの１回投与の１６時間および２４時間と同じ誘発閾値（ＭＴ）を生じる。【０２３３】
これらのシミュレーションにより、異なる化合物Ａ’の用量強度（２０〜２００ｍｇ）を用いたときに、４０ｍｇデュロキセチンの１回投与後における％ＭＴに対する効果よりも、大きな効果がどの程度長く続くかを計算することができた。結果は、図１０および１１に図示される。閾値を超える時間はＱＤおよびＢＩＤ投与計画のどちらに対しても用量依存的に増加した。【０２３４】
効果−時間プロファイル
確率論的シミュレーションが実施され、４０ｍｇデュロキセチンとの比較における、化合物Ａ’の「ＭＴベースラインからの割合」ｖｓ時間プロファイルを可視化した。９、１７、２６、５２、７７、１０３、１５５、１８８、および２０６ｍｇの化合物Ａ’の用量が含められた（各用量群に対してｎ＝３００）。ＰＫおよびＰＤの変動性が考慮され、シミュレーションはＲを用いて実施された。米国研究拠点でのＰＫパラメータがこれらのシミュレーションのＰＤパラメータと組み合わされた。０、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６および２４時間でのＰＤがシミュレートされた。効果の割合は各時点に対して計算された。図１２および１３は、得られた結果を示す。プラセボ効果の追加を伴う（図１２）および伴わない（図１３）場合の中央値および９０％予測区間がデュロキセチンおよび化合物Ａ’について示されている。【０２３５】
プラセボ効果は、デュロキセチンの最大効果に対して微少な影響しか及ぼさなかった。化合物Ａ’に対しては、個々の最大効果の時間が、特に低用量の時に重なり合ったため、より大きなプラセボの影響が見られた。高い用量ではＰＫプロファイルの第２のピークはより顕著であり、プラセボ効果の影響は縮小した。【０２３６】
濃度−効果の関係
さらに、効果対時間プロファイルの確率論的シミュレーションから、濃度−効果関係が化合物Ａ’について構築できた。各時点に対する濃度中央値と、それに対応するその特定の時点での効果の低、中央および高パーセンタイル値をプロットした。図１４は、これらの線形的な関係を示す。各用量に対して、最高濃度と対応する効果が明らかとなる。水平の点線は最大プラセボ効果の中央値を示す。水平の実線はデュロキセチンの最大効果の中央値を示し、破線は５パーセンタイル値および９５パーセンタイル値を示す。水平の線は％ＭＴに対して同様の効果に達するための化合物Ａ’の濃度に対応する。【０２３７】
化合物Ａ’濃度の概算中央値が対応するデュロキセチンの最大効果およびそのパーセンタイル値に達するには、５パーセンタイル値、中央値および９５パーセンタイル値に対してそれぞれ１５、４５および１３０  ｎｇ／ｍＬである。さらに、２  ｎｇ／ｍＬの血漿濃度は、プラセボにおいて見られる最大効果と同様の効果を示しうる。
実施例１０：化合物Ａ’および化合物Ｂ’の尿道閉鎖機能に対する作用と抗肥満作用の血漿中濃度比較【０２３８】
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬である化合物Ａ’および化合物Ｂ’は、ラットにおいて、ある血漿濃度では尿道抵抗増大作用と体重低下作用を示した。両薬物のそれぞれの作用における有効血漿中濃度については、実施例６および７で明らかにされた。実施例で示された通り、いずれの薬物においても、尿道抵抗増大作用を示す血漿中濃度は、体重低下作用を示す血漿中濃度よりも明らかに低かった。非臨床試験の結果は以下の通り解析された。
ＳＵＩの治療のために上市された医薬であるデュロキセチンの尿道抵抗増加作用の最大値は、ラットにおいて約１０ｃｍＨ２Ｏの上昇であったので（実施例２および５）、ラットにおいて尿道抵抗を１０ｃｍＨ２Ｏ上昇させる効果（ＬＰＰ１０）は、治療上十分な作用を反映していると考えられる。加えて、化合物Ｂ’の上市されている用量（１０ｍｇ、一日二回（ｂｉｄ））で処置された肥満症患者はプラセボ群に対して有意に大きな体重低下を示し、その差は３．８％であった（Ｂｌｏｓｓｏｍ  ｔｒｉａｌ）。従って、ラットのＬＰＰ１０における化合物Ａおよび化合物Ｂの血漿濃度（それぞれ６１  ｎｇ／ｍＬおよび９．９  ｎｇ／ｍＬ；実施例６参照）を、肥満ラットにおいてプラセボ処置と３．８％の差をもってより大きな体重低下を示す血漿濃度（それぞれ６７０  ｎｇ／ｍＬおよび１４０  ｎｇ／ｍＬ；実施例７参照）と比較した。化合物Ａ’および化合物Ｂ’は、予想外にも、肥満症ラットにおいて３．８％の差をもってより大きな体重低下を示す血漿濃度よりもそれぞれ１１倍および１４倍低い血漿濃度においてラットで十分な尿道抵抗増大作用を示した。
インビトロにおけるヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアゴニスト活性、ラットにおける尿道抵抗増大作用および肥満症ラットにおける体重減少作用などの３つの異なる望ましい効果それぞれに関する化合物Ａ’の活性は、フリー体として比較した場合、化合物Ｂ’の活性よりも低かった。化合物Ａ’フリー体に対する化合物Ｂ’  フリー体のそれぞれの活性の比は、同じ範囲であった（インビトロアゴニスト活性、尿道抵抗増大作用および体重低下作用について、それぞれ、３．３倍、６．２倍および４．８倍）。従って、上記２つの化合物の尿道抵抗増大作用および体重低下作用に対する活性の比は、主に５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアゴニスト作用の活性比によっていると解釈するのが自然である。
上記２つの化合物はいずれも、ラットにおいて、溶媒処置よりも大きな体重低下作用を示す濃度よりもかなり低い血漿濃度において、尿道抵抗を増加させた。体重低下作用に関して、５−ＨＴ２Ｃ受容体は視床下部において作用すると報告されているが、これに対して尿道抵抗増大作用に関しては、化合物Ａ’は脊髄において作用することが明らかになった（実施例２〜４参照）。体重低下作用と尿道抵抗増大作用との作用部位の相違は、これらの異なる作用間での有効血漿濃度の相違を少なくとも部分的に説明すると考えられる。
これらの非臨床における知見は、化合物Ａ’および化合物Ｂ’の尿道抵抗増大作用が、溶媒処置よりも３．８％の差をもってより大きな体重減少を示す血漿濃度よりも、明確に低い血漿濃度で得られたことを示した。上記ＳＵＩ処置の血漿濃度では、ＢＭＩに基づいてＳＵＩ患者を選別する必要は無い。これは、患者が肥満症を有しているか否かに関わらず、ＳＵＩ患者が体重低下作用を実質的に示さない血漿濃度の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストで処置できるためである。【０２３９】
化合物Ｂについて、ＳＵＩに対する治療効果が得られる血漿濃度を下記の２つの手法により解析した。
尿道閉鎖機能に対する効果を調べた臨床試験（尿道閉鎖反応の誘発閾値；実施例８）についてのＰＫ／ＰＤ解析（実施例９）により、４５  ｎｇ／ｍＬの化合物Ａが、Ｃｍａｘにおけるデュロキセチンの作用の平均と同様の尿道閉鎖反応誘発閾値低下作用を示すことが明らかとなった。ヒトにおける４５  ｎｇ／ｍＬの血漿濃度は、ラットにおいて尿道抵抗を１０ｃｍＨ２Ｏ上昇させる血漿濃度（６１  ｎｇ／ｍＬ）に近かったが、このことは、ラット解析の良好な予測可能性（１．４倍）を示すものである。加えてまた、ＰＫ／ＰＤ解析により、２  ｎｇ／ｍＬ超の化合物Ａが尿道閉鎖機能に対して効果を示すが、この効果はプラセボ処置では得られないであろうこと、および、２  ｎｇ／ｍＬの血漿濃度は、Ｃｍａｘにおけるデュロキセチンの作用の平均と同様の尿道閉鎖反応の誘発閾値を示す４５  ｎｇ／ｍＬの血漿濃度の２２．５分の一であることが示された。
これに対して、ラットにおいて尿道抵抗を１０ｃｍＨ２Ｏ上昇させる化合物Ｂの血漿濃度は９．９  ｎｇ／ｍＬであったが、このことは、化合物Ｂは７．１  ｎｇ／ｍＬ（すなわち、９．９  ｎｇ／ｍＬの１．４分の一）でヒトにおいて十分な尿道閉鎖作用を示すことを意味する。加えて、０．３２ｎｇ／ｍＬ（すなわち、７．１  ｎｇ／ｍＬの２２．５分の一）の化合物Ｂがプラセボで得られる最大効果よりも大きい効果を示すと期待される。
上述のように、ラットにおいて、抗肥満薬としての最小効果を示す濃度よりも１４倍低い血漿濃度の化合物Ｂが尿道抵抗を十分に増加させ得る。一方、上市された用量での定常状態における化合物Ｂの一日平均血漿濃度は、４３  ｎｇ／ｍＬであると報告されている（Ｂｌｏｓｓｏｍ  ｔｒｉａｌ）。従って、４３  ｎｇ／ｍＬの１４分の一である約３  ｎｇ／ｍＬの血漿濃度で、ヒトにおいて十分な尿道閉鎖機能に対する効果を示すと見積もられ得る。この２つの解析手法により得られた値、３  ｎｇ／ｍＬおよび７．１  ｎｇ／ｍＬは概ね同じ範囲であり、ラットとヒトでの尿道機能データに基づく７．１  ｎｇ／ｍＬの値の信頼性を増加させる。
実施例９および１０における解析により、２  ｎｇ／ｍＬ超の化合物Ａおよび０．３２  ｎｇ／ｍＬ超の化合物Ｂがヒトにおける尿道閉鎖機能に対して一定の効果を示すこと、並びに、４５  ｎｇ／ｍＬの化合物Ａおよび７．１  ｎｇ／ｍＬの化合物Ｂが、ＳＵＩ処置に関して上市された用量でのデュロキセチンと同じくらい効果的であり、これらの濃度は十分に効果的であることが示された。例えば、２０ｍｇの化合物Ａ’は、投与３０分後、３時間後および６時間後に尿道閉鎖機能に対して有意な効果を示したが、これらの時点における化合物Ａの血漿濃度はそれぞれ、２９  ｎｇ／ｍＬ、１４  ｎｇ／ｍＬおよび３．５  ｎｇ／ｍＬであった。【０２４０】
肥満症の処置に必要な化合物Ａの血漿濃度が解析された。肥満症の処置に関して上市された用量（１０ｍｇ、ｂｉｄ）における化合物Ｂの血漿濃度は、一日内で２６  ｎｇ／ｍＬ（Ｃｍｉｎ）から５６  ｎｇ／ｍＬ（Ｃｍａｘ）で変動し、定常状態における平均濃度は４３  ｎｇ／ｍＬである。この４３  ｎｇ／ｍＬという血漿濃度は、肥満症ラットにおいて溶媒処置よりも３．８％の差をもってより大きな体重低下を示す濃度より３．３倍低い値である。そして、６７０  ｎｇ／ｍＬの化合物Ａがプラセボよりも３．８％の差をもってより大きな体重低下を肥満症ラットで示したので、肥満症患者では、定常状態での平均血漿濃度で２０３  ｎｇ／ｍＬ（６７０  ｎｇ／ｍＬよりも３．３倍小さい）で体重低下作用を示すと期待される。【０２４１】
更なる解析を行って、肥満症に対して十分な治療効果が期待できない化合物Ａの血漿濃度を解明した。１０ｍｇ、一日一回投与（ＱＤ）では化合物Ｂ’は、不十分な体重低下作用を示した（プラセボとの体重低下の差は２．６％であった；Ｂｌｏｓｓｏｍ  ｔｒｉａｌ）が、定常状態における一日の平均血漿濃度は２４  ｎｇ／ｍＬであった。この血漿濃度２４  ｎｇ／ｍＬは、溶媒処置よりも３．８％の差をもってより大きな体重低下を肥満症ラットにおいて示す血漿濃度（１４０  ｎｇ／ｍＬ）よりも５．８倍低い。従って、定常状態における一日の平均血漿濃度が、６７０  ｎｇ／ｍＬより５．８倍低い１１６  ｎｇ／ｍＬ以下である化合物Ａは抗肥満療法としての十分な体重低下作用を示さないであろう。【０２４２】
体重低下作用を示さないでＳＵＩの処置のための化合物Ａおよび化合物Ｂの血漿濃度範囲を解析した。上記の解析により、２  ｎｇ／ｍＬを超え２０３  ｎｇ／ｍＬ未満の化合物Ａおよび０．３２  ｎｇ／ｍＬを超え４３  ｎｇ／ｍＬ未満の化合物Ｂは、１０ｍｇの化合物Ｂ’の投与（ｂｉｄ）後に観察される程度の体重低下作用も示すことなく、ＳＵＩに対して治療効果を示す。加えて、２  ｎｇ／ｍＬを超え１１６  ｎｇ／ｍＬ以下の化合物Ａおよび０．３２  ｎｇ／ｍＬを超え２４  ｎｇ／ｍＬ以下の化合物Ｂは、１０ｍｇの化合物Ｂ’の投与（ｑｄ）後に観察される程度の体重低下作用も示すことなく、ＳＵＩに対して治療効果を示す。尿道閉鎖機能を発揮する各薬剤の血漿濃度範囲は、抗肥満治療として十分な体重低下作用を示す血漿濃度範囲よりも、予想外に顕著に低い。加えて、１０ｍｇの化合物Ｂ’の投与（ｂｉｄ）群では５７．９％の患者において副作用（例えば、８．８％に吐き気、３２．５％に頭痛）が見られ、尿道閉鎖機能を増大させる（ＳＵＩに対する治療効果を示す）この血漿濃度では副作用が顕著に低減することを意味する。従って、本明細書で示される血漿濃度範囲で用いられる５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、肥満症を有しない腹圧性尿失禁患者に対してであっても有利に投与でき、より少ない副作用しか有しない安全な薬剤として役立ち得る。【０２４３】
患者において有効血漿濃度を維持する好ましい持続時間は、標的疾患によって異なる。肥満症に対しては、患者において２４時間にわたり有効血中濃度を超えるように５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの血漿濃度を維持すること、およびそれにより、該患者の食欲を低く維持し、患者の体重を効果的に低減することが必要である。そうでなければ、この患者は一度に食べ過ぎて望ましくない体重を得てしまう結果となる。これに対して、ＳＵＩに適した血漿濃度を維持する好ましい持続時間は、患者の要望に依存する。患者が１あるいは３時間の外出中のみＳＵＩを防ぎたいケースでは、少なくとも、１あるいは３時間の有効持続時間を有する医薬がこの要求を満たすのに十分である。フルタイム勤務の場合には、少なくとも８〜１２時間の有効性が好ましい。従って、好ましい有効持続時間は患者の要望に依存し、様々な有効持続時間を有する医薬、例えば、１〜２４時間の持続時間を有する医薬が、ＳＵＩの処置に有用である。従って、１〜２４時間の持続時間にわたって患者で有効血漿濃度を与える化合物Ａ、化合物Ａ’などの化合物Ａの塩、化合物Ｂ、または化合物Ｂ’などの化合物Ｂの塩の患者への投与は、ＳＵＩの処置に有用である。また、１〜２４時間の持続時間にわたって患者で有効血漿濃度を与える化合物Ａ、化合物Ａ’などの化合物Ａの塩、化合物Ｂ、または化合物Ｂ’などの化合物Ｂの塩を含む医薬も、ＳＵＩの処置に有用である。【０２４４】
まとめると、１〜２４時間の持続時間にわたり２  ｎｇ／ｍＬを超え２０３  ｎｇ／ｍＬ未満の血漿濃度を与える、化合物Ａまたは化合物Ａ’などの化合物Ａの塩の投与、および化合物Ａ、化合物Ａ’などの化合物Ａの塩を含む医薬は、正常ＢＭＩ、低ＢＭＩまたは高ＢＭＩのＳＵＩ患者においてＳＵＩの処置に有用である。
さらに、１〜２４時間の持続時間にわたり２  ｎｇ／ｍＬを超え１１６  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度範囲を与える、化合物Ａまたは化合物Ａ’などの化合物Ａの塩の投与、および化合物Ａ、化合物Ａ’などの化合物Ａの塩を含む医薬は、ＳＵＩ処置においてより好ましく、より少ない副作用しか引き起こさないであろう。
１〜２４時間の持続時間にわたり０．３２  ｎｇ／ｍＬを超え４３  ｎｇ／ｍＬ未満の血漿濃度を与える、化合物Ｂまたは化合物Ｂ’などの化合物Ｂの塩の投与、および化合物Ｂまたは化合物Ｂ’などの化合物Ｂの塩を含む医薬は、正常ＢＭＩ、低ＢＭＩまたは高ＢＭＩのＳＵＩ患者においてＳＵＩの処置に有用である。
さらに、１〜２４時間の持続時間にわたり０．３２  ｎｇ／ｍＬを超え２４  ｎｇ／ｍＬ以下の血漿濃度を与える、化合物Ｂまたは化合物Ｂ’などの化合物Ｂの塩の投与、および化合物Ｂまたは化合物Ｂ’などの化合物Ｂの塩を含む医薬は、ＳＵＩ処置においてより好ましく、より少ない副作用しか引き起こさないであろう。【０２４５】
実施例１１：生理食塩水を直腸内に高速でインフュージョンすることにより測定されるラット肛門閉鎖機能に対する化合物Ａ’および化合物Ｂ’の作用【０２４６】
方法
雌性ＳＤ系ラット３６匹を使用した。一晩ラットを絶食下で飼育した後、ウレタンを腹腔内投与して麻酔した。手術中はイソフルラン麻酔を追加した。開腹して直腸を露出させ、直腸を小さく切開した。ポリエチレンカテーテル（ＳＰ６１、夏目製作所）を直腸の切開部より挿入し、その先端を肛門外口から５  ｍｍ付近に留置させた。カテーテルのもう一方の端を、三方活栓を用いて圧トランスデューサーおよびインフュージョンポンプに接続し、圧トランスデューサー、電気信号増幅装置及びＡｎａｌｏｇ／Ｄｉｇｉｔａｌ変換装置を介して直腸内の圧変化を記録した。薬物の静脈内投与のために、小切開により大腿静脈を露出させ、ポリエチレンカテーテル（ＳＰ４５、夏目製作所）を大腿静脈へ留置した。
手術からの回復期間後、インフュージョンポンプを用いて生理食塩水を０．１  ｍＬ／ｓｅｃの速度で直腸内へ注入しながら、測定される圧の変化を観察した。肛門外口から生理食塩水の漏出が観察された際、直ちにインフュージョンを停止した。この過程において、測定される圧は、肛門外口からの流出が観察されるタイミングで、急に低下した。この実施例においては、一連の操作で直腸において測定された圧のピーク値を「Ａｎａｌ  ＬＰＰ」と定義した。Ａｎａｌ  ＬＰＰの基準値を求めるために測定を少なくとも２回実施し、安定した基準値が得られた後に生理食塩水１ｍＬ／ｋｇ、化合物Ａ’０．３若しくは１ｍｇ／ｍＬ／ｋｇまたは化合物Ｂ’１ｍｇ／ｍＬ／ｋｇをそれぞれ静脈内投与した。薬物投与５分後に同様の方法でＡｎａｌ  ＬＰＰを再び測定した。Ａｎａｌ  ＬＰＰのプレ値からの差（Ａｎａｌ  ＬＰＰの増加分）を計算した。薬物投与前後のＡｎａｌ  ＬＰＰの変化に関し、薬物投与群と溶媒投与群との平均値の差をＷｉｌｌｉａｍｓの片側検定もしくはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて解析した。【０２４７】
結果
生理食塩水を直腸内に高速でインフュージョンすることにより、測定される圧は、肛門外口より生理食塩水の漏出が観察される前まで、増加した。この方法において、化合物Ａ’の静脈内投与は用量依存的にＡｎａｌ  ＬＰＰを増加させ（表１６）、１ｍｇ／ｋｇにおける効果は統計的に有意であった。化合物Ｂ’の静脈内投与はＡｎａｌ  ＬＰＰを有意に増加させた（表１６）。これらの成績は、化合物Ａ’と化合物Ｂ’のいずれも、肛門の閉鎖機能を高めることを示唆する。【０２４８】
【表１６】
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【０２４９】
実施例１２：化合物Ａ’によるラット肛門閉鎖機能増強作用に対する拮抗薬の影響
この実施例において、５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬ＳＢ２４２０８４（Ａｂｃａｍ、Ｌｏｔ番号Ａｂ１２０５１９）を用い、化合物Ａ’による肛門閉鎖機能増強作用が５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激を介するものかどうかを検討した。【０２５０】
方法
雌性ＳＤ系ラット１８匹を使用した。一晩ラットを絶食下で飼育した後、ウレタンを腹腔内投与して麻酔した。手術中はイソフルラン麻酔を追加した。開腹して直腸を露出させ、直腸を小さく切開した。ポリエチレンカテーテル（ＳＰ６１、夏目製作所）を直腸の切開部より挿入し、その先端を肛門外口から５  ｍｍ付近に留置させた。カテーテルのもう一方の端を、三方活栓を用いて圧トランスデューサーおよびインフュージョンポンプに接続し、圧トランスデューサー、電気信号増幅装置及びＡｎａｌｏｇ／Ｄｉｇｉｔａｌ変換装置を介して直腸内の圧変化を記録した。薬物の静脈内投与のために、小切開により大腿静脈を露出させ、ポリエチレンカテーテル（ＳＰ４５、夏目製作所）を大腿静脈へ留置した。
手術からの回復期間後、インフュージョンポンプを用いて生理食塩水を０．１  ｍＬ／ｓｅｃの速度で直腸内へ注入しながら、測定される圧の変化を観察した。肛門外口から生理食塩水の漏出が観察された際、直ちにインフュージョンを停止した。この実施例において、一連の操作で直腸において測定された圧のピーク値を「Ａｎａｌ  ＬＰＰ」と定義した。Ａｎａｌ  ＬＰＰの基準値を求めるため測定を少なくとも２回実施し、安定した基準値が得られた後に溶媒（０．５ｍＬ／ｋｇ）またはＳＢ２４２０８４（０．３ｍｇ／０．５ｍＬ／ｋｇ）を静脈内投与した．ＳＢ２４２０８４については、ジメチルアセトアミドとポリエチレングリコール４００（１：１）の混液に溶解した。５分後、化合物Ａ’１ｍｇ／ｍＬ／ｋｇを静脈内投与し、さらにその５分後に、同様の方法でＡｎａｌ  ＬＰＰを再び測定した。Ａｎａｌ  ＬＰＰ  のプレ値からの差（Ａｎａｌ  ＬＰＰ  の増加分）を計算した。化合物Ａ’の効果に対する拮抗薬の影響を分析するために、ＳＢ２４２０８４および化合物Ａ’投与群と、溶媒および化合物Ａ’投与群との間でのＡｎａｌ  ＬＰＰの平均値の差異をＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて解析した。【０２５１】
結果
化合物Ａ’の静脈内投与は有意にＡｎａｌ  ＬＰＰを増加させた（９．２±３．０ｃｍＨ２Ｏ増加；９例）。一方、化合物Ａ’投与前にＳＢ２４２０８４を処置した群では、化合物Ａ’によるＡｎａｌ  ＬＰＰ増加作用は認められなかった（−２．６±４．１ｃｍＨ２Ｏ増加；９例；ｐ＜０．０５）。このことから、化合物Ａ’による肛門閉鎖機能増強作用が５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激を介するものであることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２５２】
本発明によれば、肥満の有無に関わらず腹圧性尿失禁患者に投与でき、また、副作用が低減され、腹圧性尿失禁の治療期間中の治療患者の生活の質（ＱＯＬ）の低下を防ぐことができ得る治療薬として有用である。また、本発明によれば、肥満の有無に関わらず便失禁患者に投与でき、また、副作用が低減され、便失禁の治療期間中の治療患者の生活の質（ＱＯＬ）の低下を防ぐことができ得る治療薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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