(57)【要約】  本発明は、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害の予防又は治療剤を提供することを目的とする。  本発明は、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害並びに当該小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症の予防又は治療剤を提供する。
2019087842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害の予防又は治療剤。
【請求項２】
非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ジクロフェナク、フェンブフェン、インドメタシン、ナブメトン、エトドラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ピロキシカム、メロキシカム、チアラミド、トラマドール、ザルトプロフェン、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、及びエモルファゾン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする請求項１に記載の剤。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
ビフィドバクテリウム属の菌の処理物が、酢酸であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の剤を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害を予防又は治療するための医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の剤又は組成物を製造するための、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物の使用。
【請求項７】
ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症の予防又は治療剤。
【請求項８】
ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物をヒト又はヒト以外の動物に投与する工程を含むことを特徴とする、下記（ｉ）又は（ｉｉ）の予防又は治療方法。
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害
（ｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症
【請求項９】
下記（ｉ）又は（ｉｉ）を予防又は治療するために使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害
（ｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症
【請求項１０】
下記（ｉ）又は（ｉｉ）を予防又は治療するための、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物の使用。
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害
（ｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害並びに当該小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．、ビフィドバクテリウム  ブレーベ及びビフィドバクテリウム  ロンガムを含有する懸濁液が、非ステロイド性抗炎症薬（Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ；以下、ＮＳＡＩＤｓとも表記する。）であるナプロキセン及びプロトンポンプ阻害薬（Ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；以下、ＰＰＩとも表記する。）であるオメプラゾールが誘発する小腸障害を改善することが知られている（非特許文献１）。
しかし、ビフィドバクテリウム  アドレセンティスは、ＮＳＡＩＤｓであるアスピリン及びＰＰＩであるオメプラゾール誘発性小腸障害を改善しないことが、本発明者らによって明らかとなっている（後述の比較例１参考）。すなわち、ビフィドバクテリウム属の菌が必ずしもＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ誘発性小腸障害を改善するわけではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】ＪＯＨＮ  Ｌ．  ＷＡＬＬＡＣＥら、“Ｐｒｏｔｏｎ  Ｐｕｍｐ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｅｘａｃｅｒｂａｔｅ  ＮＳＡＩＤ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｓｍａｌｌ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｂｙ  Ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ”、Ｇａｓｔｏｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１；１４１；１３１４−１３２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は以下の発明に関する。
［１］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害の予防又は治療剤。
［２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ジクロフェナク、フェンブフェン、インドメタシン、ナブメトン、エトドラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ピロキシカム、メロキシカム、チアラミド、トラマドール、ザルトプロフェン、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、及びエモルファゾン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１］に記載の剤。
［３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載の剤。
［４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［１］〜［３］のいずれかに記載の剤。
［５］前記［１］〜［４］のいずれかに記載の剤を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害を予防又は治療するための医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物。
［６］前記［１］〜［５］のいずれかに記載の剤又は組成物を製造するための、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物の使用。
［６−２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、セレコキシブ、エトドラク、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ロルノキシカム、チアラミド、トラマドール、及びザルトプロフェン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［６］に記載の使用。
［６−３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［６］又は［６−２］に記載の使用。
［６−４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［６］〜［６−３］のいずれかに記載の使用。
［６−５］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の菌又はその処理物が、医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物に含まれることを特徴とする前記［６］〜［６−４］のいずれかに記載の使用。
［７］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症の予防又は治療剤。
［７−２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、セレコキシブ、エトドラク、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ロルノキシカム、チアラミド、トラマドール、及びザルトプロフェン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［７］に記載の剤。
［７−３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［７］又は［７−２］に記載の剤。
［７−４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［７］〜［７−３］のいずれかに記載の剤。
［７−５］前記［７］〜［７−４］のいずれかに記載の剤を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害を予防又は治療するための医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物。
［８］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物をヒト又はヒト以外の動物に投与する工程を含むことを特徴とする、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害の予防又は治療方法。
［８−２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、セレコキシブ、エトドラク、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ロルノキシカム、チアラミド、トラマドール、及びザルトプロフェン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［８］に記載の方法。
［８−３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［８］又は［８−２］に記載の方法。
［８−４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［８］〜［８−３］のいずれかに記載の方法。
［８−５］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物が、医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物に含まれることを特徴とする前記［８］〜［８−４］のいずれかに記載の方法。
［９］非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害を予防又は治療するために使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［９−２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、セレコキシブ、エトドラク、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ロルノキシカム、チアラミド、トラマドール、及びザルトプロフェン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［９］に記載の、使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［９−３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［９］又は［９−２］に記載の、使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［９−４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［９］〜［９−３］のいずれかに記載の、使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［９−５］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物が、医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物に含まれることを特徴とする前記［９］〜［９−４］のいずれかに記載の、使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［１０］非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害を予防又は治療するための、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物の使用。
［１０−２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、セレコキシブ、エトドラク、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ロルノキシカム、チアラミド、トラマドール、及びザルトプロフェン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１０］に記載の使用。
［１０−３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１０］又は［１０−２］に記載の使用。
［１０−４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［１０］〜［１０−３］のいずれかに記載の使用。
［１０−５］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物が、医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物に含まれることを特徴とする前記［１０］〜［１０−４］のいずれかに記載の使用。
［１１］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物をヒト又はヒト以外の動物に投与する工程を含むことを特徴とする、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症の予防又は治療方法。
［１１−２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、セレコキシブ、エトドラク、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ロルノキシカム、チアラミド、トラマドール、及びザルトプロフェン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１１］に記載の方法。
［１１−３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１１］又は［１１−２］に記載の方法。
［１１−４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［１１］〜［１１−３］のいずれかに記載の方法。
［１１−５］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物が、医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物に含まれることを特徴とする前記［１１］〜［１１−４］のいずれかに記載の方法。
［１２］非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症を予防又は治療するために使用するための、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［１２−２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、セレコキシブ、エトドラク、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ロルノキシカム、チアラミド、トラマドール、及びザルトプロフェン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１２］に記載の、使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［１２−３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１２］又は［１２−２］に記載の、使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［１２−４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［１２］〜［１２−３］のいずれかに記載の、使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［１２−５］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物が、医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物に含まれることを特徴とする前記［１２］〜［１２−４］のいずれかに記載の、使用するためのビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物。
［１３］非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症を予防又は治療するための、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物の使用。
［１３−２］非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、セレコキシブ、エトドラク、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ロルノキシカム、チアラミド、トラマドール、及びザルトプロフェン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１３］に記載の使用。
［１３−３］プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、及び（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１以上であることを特徴とする前記［１３］又は［１３−２］に記載の使用。
［１３−４］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）の処理物が、酢酸であることを特徴とする前記［１３］〜［１３−３］のいずれかに記載の使用。
［１３−５］ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物が、医薬品組成物、食品組成物又は化粧品組成物に含まれることを特徴とする前記［１３］〜［１３−４］のいずれかに記載の使用。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ誘発性小腸障害の予防又は治療剤を提供することができる。
本発明により、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ誘発性小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症の予防又は治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、試験１の試験スケジュールを示す。
【図２】図２は、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。＊ ; p ＜０．０５  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔ  ｔｅｓｔ。
【図３】図３は、ロキソニン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。
【図４】図４は、イブプロフェン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。
【図５】図５は、アスピリン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。
【図６】図６は、ロキソニン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。
【図７】図７は、イブプロフェン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。
【図８】図８は、アスピリン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。
【図９】図９は、イブプロフェン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。
【図１０】図１０は、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝５）。
【図１１】図１１は、ナプロキセン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害、並びにイブプロフェン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ヘマトクリット値変化率（％））を示す。データは平均値を示す（ｎ＝８）。
【図１２】図１２は、ナプロキセン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害、並びにイブプロフェン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（回復率）を示す（ｎ＝１）。
【図１３】図１３は、試験２の試験スケジュールを示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、試験開始から５週間後における、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（腸管透過性）を示す。図１４Ａ中の縦軸は、血漿中の蛍光強度（単位ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｕｎｉｔ；ＡＵ）を示す。データは平均値±標準誤差を示す（ｎ＝５〜１０）。＊ ; p ＜０．０５  ｂｙ  Ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、試験開始から７週間後における、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（腸管透過性）を示す。図１４Ｂ中の縦軸は、血漿中の蛍光強度（単位ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｕｎｉｔ；ＡＵ）を示す。データは平均値±標準誤差を示す（ｎ＝５〜１０）。＊ ; p ＜０．０５  ｂｙ  Ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、試験開始から９週間後における、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（腸管透過性）を示す。図１４Ｃ中の縦軸は、血漿中の蛍光強度（単位ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｕｎｉｔ；ＡＵ）を示す。データは平均値±標準誤差を示す（ｎ＝５〜１０）。＊ ; p ＜０．０５  ｂｙ  Ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ。＊＊ ; p ＜０．０１  ｂｙ  Ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ。
【図１５Ａ】図１５Ａは、試験開始から９週間後における、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（ＨＥ染色した絨毛の顕微鏡写真）を示す。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、試験開始から９週間後における、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（絨毛数）を示す。データは平均値±標準誤差を示す（ｎ＝４〜６）。＊ ; p ＜０．０５  ｂｙ  Ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ。
【図１６】図１６は、試験開始から９週間後における、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果確認試験結果（腸管透過性）を示す。図１６中の縦軸は、血漿中の蛍光強度（単位ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｕｎｉｔ；ＡＵ）を示す。データは平均値±標準誤差を示す（ｎ＝５〜１０）。＊ ; p ＜０．０５  ｂｙ  Ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ。＊＊ ; p ＜０．０１  ｂｙ  Ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）又はその処理物を含む、非ステロイド性抗炎症薬及びプロトンポンプ阻害薬誘発性小腸障害の予防又は治療剤を提供する。本発明の剤は、上記菌又はその処理物を含有していればよく、さらに他の成分を含有していてもよい。
【０００９】
［ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）又はビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）］
本発明において使用される菌は、ビフィドバクテリウム  ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）若しくはビフィドバクテリウム  インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ）である（以下、本発明のビフィドバクテリウム属の菌とも表記する。）。ビフィドバクテリウム  ビフィダムとして特にビフィドバクテリウム  ビフィダムＧ９−１（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１）株が好ましい。ビフィドバクテリウム  ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）として特にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ  標準株ＪＣＭ（登録商標）１２１７Ｔ株が好ましい。ビフィドバクテリウム  インファンティスとして特にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  標準株ＪＣＭ１２２２Ｔ株が好ましい。さらに本発明において用いられるビフィドバクテリウム属の菌は、例えば、形態的特徴（例えば、コロニーの形状、細胞の形等）、生理、生化学性状（例えば、糖の資化性、生育温度、至適ｐＨ等）、化学分類学的性状（菌体脂肪酸組成等）等の性状を既知のビフィドバクテリウム  ビフィダム、ビフィドバクテリウム  ロンガム又はビフィドバクテリウム  インファンティスと比較し、その性状の比較結果に基づき同定した菌であってもよく、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列の解析に基づき同定した菌等であってもよい。ビフィドバクテリウム  ビフィダム、ビフィドバクテリウム  ロンガム又はビフィドバクテリウム  インファンティスは、１種単独で使用してもよく、これら２種以上を混合して用いてもよい。本発明の剤は、ビフィドバクテリウム  ロンガム及びビフィドバクテリウム  ブレーベを含有する場合を除いてもよい。
これらの菌体は、例えばＡＴＣＣ又はＩＦＯ等の機関や財団法人  日本ビフィズス菌センター、独立行政法人  製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターなどから容易に入手することができる。また、市販されているものを適宜使用することもできる。
例えば、ビフィドバクテリウム  ビフィダムＧ９−１（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１）は、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（ＮＰＭＤ）（住所：郵便番号２９２−０８１８  日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２−５−８  １２２号室）に、２００９年９月３０日（原寄託日：２００９年９月１７日）付で、受託番号ＮＩＴＥ  ＢＰ−８１７として、国際受託されている。
【００１０】
［菌又はその処理物］
本発明のビフィドバクテリウム属の菌としては、生菌及び／又は死菌を用いてもよく、菌の処理物を用いてもよい。菌の処理物とは、ビフィドバクテリウム属の菌に何らかの処理を加えたものをいい、その処理は特に限定されない。該処理物として具体的には、該菌体の超音波などによる破砕液、該菌体の培養液又は培養上清、それらを濾過又は遠心分離など固液分離手段によって分離した固体残渣などが挙げられる。また、該処理物としては、細胞壁を酵素又は機械的手段により除去した処理液、トリクロロ酢酸処理又は塩析処理などして得られるタンパク質複合体（タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質など）又はペプチド複合体（ペプチド、糖ペプチド等）などの菌体内成分であってもよく、菌が細胞膜外へ分泌等した菌体外成分等であってもよい。さらに、これらの濃縮物、これらの希釈物又はこれらの乾燥物なども該処理物に含まれる。また、該菌体の超音波などによる破砕液、該細胞の培養液又は培養上清などに対し、例えば各種クロマトグラフィーによる分離などの処理をさらに加えたものも本発明における該処理物に含まれる。本発明のビフィドバクテリウム属の菌の死菌体も本発明における該処理物に含まれる。前記死菌体は、例えば、酵素処理、約１００℃程度の熱をかける加熱処理、抗生物質などの薬物による処理、ホルマリンなどの化学物質による処理、γ線などの放射線による処理などにより得ることができる。また、酢酸も本発明における該処理物に含まれる。酢酸は、例えば、ビフィドバクテリウム属の菌の生菌体の代謝物として得られ、ビフィドバクテリウム属の菌の培養液又は培養上清に含まれ得る。
【００１１】
本発明において使用される菌は、乾燥物（菌体乾燥物）であってもよく、菌体乾燥物としては、シングルミクロンの菌体乾燥物が好ましい。菌体乾燥物とは、通常は乾燥された個々の菌体又は乾燥された菌体の集合物をいう。また、シングルミクロンとは、小数第１位を四捨五入して１〜１０μｍをいう。本発明に使用されるビフィドバクテリウム属の菌として、シングルミクロンの菌体乾燥物を使用すると、製剤中の生菌率が上がるため、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ誘発性小腸障害の予防又は治療効果が高くなる。
【００１２】
菌体乾燥物の好ましい製造方法について説明する。上記菌体を溶媒に分散して菌体液とする。溶媒は、当業界で用いられる公知の溶媒を用いてよいが、水が好ましい。また、所望によりエタノールを加えてよい。エタノールを加えることによって、最初にエタノールが気化し、ついで水が気化するから、段階的な乾燥が可能となる。さらに、菌体液は、懸濁液であってもよい。溶媒は上記で示したものと同じでよい。また、懸濁させる際、懸濁剤、例えばアルギン酸ナトリウム等を使用してもよい。
また、上記菌体液には、さらに保護剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、又は静電気防止剤など当業界で一般に用いられている添加剤を通常の配合割合で添加してもよい。
【００１３】
上記菌体液を、菌体乾燥物を製造するために噴霧乾燥装置による乾燥操作に付してもよい。噴霧乾燥装置は、シングルミクロンの噴霧液滴を形成できる微粒化装置を備えた噴霧乾燥装置が好ましい。非常に粒径の小さな噴霧液滴にすると、噴霧液滴の単位質量あたりの表面積が大きくなり、乾燥温風との接触が効率よく行われるため、生産性が向上する。
ここでシングルミクロンの液滴とは、噴霧液滴の粒径が小数第１位を四捨五入して１〜１０μｍであるものをいう。
【００１４】
噴霧乾燥装置には、微粒化装置が、例えばロータリーアトマイザー（回転円盤）、加圧ノズル、又は圧縮気体の力を利用した２流体ノズルや４流体ノズルである噴霧乾燥装置が挙げられる。
噴霧乾燥装置は、シングルミクロンの噴霧液滴を形成できる、上記形式のいずれかの噴霧乾燥装置であることが好ましいが、４流体ノズルを有する噴霧乾燥装置を使用するのが好ましい。
【００１５】
４流体ノズルを有する噴霧乾燥装置では、４流体ノズルの構造としては、気体流路と液体流路とを１系統として、これを２系統ノズルエッジにおいて対称に設けたもので、ノズルエッジに流体流動面となる斜面を構成している。
また、ノズルエッジの先端の衝突焦点に向かって、両サイドから圧縮気体と液体を一点に集合させる外部混合方式の装置がよい。この方式であれば、ノズル詰まりがなく長時間噴霧することが可能となる。
【００１６】
圧縮気体としては、例えば、空気、炭酸ガス、窒素ガス又はアルゴンガス等の不活性ガス等を用いることができる。とくに、酸化されやすいもの等を噴霧乾燥させる場合は、炭酸ガス、窒素ガス又はアルゴンガス等の不活性ガスを用いるのが好ましい。
圧縮気体の圧力としては、通常約１〜１５ｋｇ重／ｃｍ２、好ましくは約３〜８ｋｇ重／ｃｍ２である。
ノズルにおける気体量は、ノズルエッジ１ｍｍあたり、通常約１〜１００Ｌ／分、好ましくは約１０〜２０Ｌ／分である。
【００１７】
通常、その後、乾燥室において、その噴霧液滴に乾燥温風を接触させることで水分を蒸発させ菌体乾燥物を得る。
乾燥室の入り口温度は、通常約２〜４００℃、好ましくは約５〜２５０℃、より好ましくは約５〜１５０℃である。入り口温度が約２００〜４００℃の高温であっても、水分の蒸発による気化熱により乾燥室内の温度はそれほど高くならず、また、乾燥室内の滞留時間を短くすることにより、生菌の死滅や損傷をある程度抑えることができる。
出口温度は、通常約０〜１２０℃、好ましくは約５〜９０℃、より好ましくは約５〜７０℃である。
【００１８】
上記のように菌体乾燥物の粒径を小さくすることにより、生菌率が上がり、生菌率の多い製剤を提供できるという利点がある。
すなわち、シングルミクロンの菌体乾燥物を得るためにはシングルミクロンの噴霧液滴を噴霧するのが好ましい。噴霧液滴の粒径を小さくすると、噴霧液滴の単位質量あたりの表面積が大きくなるので、乾燥温風との接触が効率よく行われ、乾燥温風の熱による菌体の死滅又は損傷を極力抑えることができる。その結果として、生菌率が上がり生菌数の多い菌体乾燥物が得られる。
【００１９】
［非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）］
本発明におけるＮＳＡＩＤｓとしては、例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ジクロフェナク、フェンブフェン、インドメタシン、ナブメトン、エトドラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ピロキシカム、メロキシカム、チアラミド、トラマドール、ザルトプロフェン、プラノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、若しくはエモルファゾン又はこれらの薬学的に許容される塩等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００２０】
薬学的に許容される塩として、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；又はアルミニウム塩若しくはアンモニウム塩等との塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【００２１】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、又はリン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、又はオルニチン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、又はグルタミン酸等との塩が挙げられる。
中でも無機塩基との塩が好ましく、ナトリウム塩（例えばジクロフェナクナトリウム）、カリウム塩が好ましい。
【００２２】
［プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）］
本発明におけるＰＰＩとしては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザン、テゴプラザン、若しくは（Ｒ）−２−［４（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又はこれらの薬学的に許容される塩等が例示され、これらを単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
通常の化学反応によって、本発明におけるＰＰＩを製造することができ、また、市販品を購入することで本発明におけるＰＰＩを入手することができる。
【００２３】
薬学的に許容される塩として、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；又はアルミニウム塩若しくはアンモニウム塩等との塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【００２４】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、又はリン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、又はオルニチン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、又はグルタミン酸等との塩が挙げられる。
中でも無機塩基との塩が好ましく、ナトリウム塩（例えばラベプラゾールナトリウム）、カリウム塩が好ましい。
【００２５】
［小腸障害］
本発明において小腸障害は、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ投与によって生じる小腸の異変であれば特に限定されないが、例えば、潰瘍、それに伴う小腸内出血、血中ヘマトクリット値の減少、腸管透過性の増大、小腸内の絨毛数の減少等が挙げられる。ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩの組み合わせがスリンダク及びオメプラゾールである場合を除いてもよい。
小腸は、空腸及び／又は回腸であってもよい。
【００２６】
［予防又は治療］
本発明において、「予防」には発症を抑制する又は遅延させることが含まれる。「治療」には、症状又は疾病を完全に治癒させることの他、症状を緩和することも含まれる。
【００２７】
［小腸障害の予防又は治療］
小腸障害の予防又は治療効果の有無は、例えば後述の実施例のような方法により確認することができる。
具体的には、小腸障害の予防又は治療効果の有無は、例えばＮＳＡＩＤｓ、ＰＰＩ、及び本発明の剤投与後血中ヘマトクリット値が、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ投与後血中ヘマトクリット値と比較して高いか否かを調べることで確認することができる。ＮＳＡＩＤｓ、ＰＰＩ、及び本発明の剤投与後血中ヘマトクリット値が、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ投与後血中ヘマトクリット値と比較して「高い」場合に、小腸障害の予防又は治療効果があると判断してよい。判断に際して、両ヘマトクリット値は、有意差を示すことが好ましいが、有意傾向を示すことでもよい。ヘマトクリット値は、公知の方法又は自体公知の方法（例えば、ウイントローブ（Ｗｉｎｔｒｏｂｅ）管を用いるウイントローブ法、毛細管を用いる高速遠心法（ミクロヘマトクリット法）等）により測定することができる。
【００２８】
小腸障害の予防又は治療効果の有無は、例えば腸管透過性の増大の予防又は治療効果の有無を調べることで確認することができる。ＮＳＡＩＤｓ、ＰＰＩ、及び本発明の剤投与後腸管透過性のレベルが、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ投与後腸管透過性のレベルと比較して「低い」場合に、小腸障害の予防又は治療効果があると判断してよい。判断に際して、両腸管透過性のレベルは、有意差を示すことが好ましいが、有意傾向を示すことでもよい。腸管透過性は、公知の方法又は自体公知の方法（例えば、ＦＩＴＣ等の蛍光色素を経口投与し、その後血漿中の蛍光強度を測定する方法等）により測定することができる。
【００２９】
小腸障害の予防又は治療効果の有無は、例えば小腸内の絨毛数の減少の予防又は治療効果の有無を調べることで確認することができる。ＮＳＡＩＤｓ、ＰＰＩ、及び本発明の剤投与後小腸内の絨毛数が、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ投与後小腸内の絨毛数と比較して「多い」場合に、小腸障害の予防又は治療効果があると判断してよい。判断に際して、両絨毛数は、有意差を示すことが好ましいが、有意傾向を示すことでもよい。絨毛数は、公知の方法又は自体公知の方法（例えば、小腸切片を顕微鏡観察する方法等）により測定することができる。
【００３０】
［小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症の予防又は治療］
非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＮＡＦＬＤ）病態機序においても、腸管透過性亢進と、血中エンドトキシン濃度上昇が関与する。実際にＮＡＦＬＤ患者では血中エンドトキシン濃度が有意に上昇すること、腸管透過性が有意に亢進していることが明らかとなっている（例えば、日本内科学会雑誌１０４巻１号、第４８〜５６頁、２０１５年、「ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤと腸内細菌」の第５０頁左欄下から６〜１行目を参照）。ＮＡＦＬＤの病態として、例えば、肝脂肪化、肝細胞障害、炎症、線維化、肝細胞癌が挙げられる（例えば、日本内科学会雑誌１０４巻１号、第４８〜５６頁、２０１５年、「ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤと腸内細菌」の図３及び４を参照）。
したがって、本発明の剤は、ＮＡＦＬＤに代表されるような、小腸障害に伴う脂肪関連疾患及び／又は炎症を予防又は治療するために使用することができる。
本発明において、脂肪関連疾患は、腸管透過性の亢進に起因する脂肪関連疾患であることが好ましい。このような脂肪関連疾患に対して、本発明の剤は優れた予防又は治療効果を奏しうる。脂肪関連疾患は、例えば、脂肪が関連する疾患であってもよく、脂肪が関連する疾患に付随して発症等する疾患等であってもよい。脂肪が関連する疾患は、例えば、脂肪に起因して悪化又は発症する疾患等が挙げられる。脂肪に起因して悪化又は発症する疾患としては、例えば、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を含む）、高脂血症等が挙げられる。メタボリックシンドロームは、複数の病気や異常が重なっている状態を表し、複数の病気や異常としては、例えば、肥満症（例えば、脂質代謝異常、脂肪肝等）、糖代謝異常、インスリン抵抗性異常、狭心症や心筋梗塞などの心疾患や動脈硬化性疾患（例えば、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症等）等が含まれる。脂肪が関連する疾患に付随して発症等する疾患としては、例えば、肝硬変、肝臓癌等が挙げられる。
本発明において、炎症は、腸管透過性の亢進による、血中エンドトキシン濃度の上昇に起因する炎症であることが好ましい。このような炎症に対して、本発明の剤は優れた予防又は治療効果を奏しうる。炎症は、例えば、突発性の炎症であってもよく、持続性の炎症等であってもよい。また、炎症箇所は、全身であってもよく、局所等であってもよい。炎症の原因は、例えば、外因による炎症であってもよく、内因による炎症であってもよい。外因としては、例えば、物理的因子（例えば、機械的刺激、熱、紫外線等）、化学的因子（例えば、強酸、強アルカリ、有害薬品等）、生物学的因子（例えば、細菌、ウイルス、寄生虫等）等が挙げられる。内因としては、例えば、アレルギー、自己免疫異常（例えば、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ等）、炎症物質の産生（例えば、エンドトキシン）、臓器の機能異常、ストレス（例えば、腱鞘炎、変形性関節症）等が挙げられる。炎症の程度は、例えば、軽度〜重度の炎症が挙げられる。
【００３１】
本発明の剤が奏する脂肪関連疾患及び／又は炎症の予防又は治療効果は、公知又は自体公知の方法により確認することができる。例えば、体重の測定若しくは肝臓の脂肪量又は精巣上体周囲の脂肪量等をＣＴスキャン等で解析し、体重又は脂肪量が少ない又は減少する場合に、肥満を予防又は改善する効果を奏することを確認できる。また、例えば、肝臓組織の一部を病理解析し、脂肪滴、線維化の状態を確認し、脂肪滴、線維化の状態が少ない又は減少する場合に、脂肪肝及び／又は肝臓の線維化の予防又は治療効果を奏することを確認できる。また、例えば、肝細胞の線維化に関与する遺伝子発現を定量性リアルタイムＰＣＲ等を用いて解析することにより、該遺伝子発現が低い又は減少する場合に、肝臓の線維化の予防又は治療効果を奏することを確認できる。例えば、定量性リアルタイムＰＣＲには、蛍光色素により標識したＴａｑＭａｎプローブやＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｅａｃｏｎ等を使用することができる。ＴａｑＭａｎプローブやＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｅａｃｏｎは、ＰＣＲにより増幅される領域の内部配列と相同性を有するオリゴヌクレオチドに蛍光色素とクエンチャーを結合させたプローブであり、ＰＣＲ反応に共存させて用いることができる。また、例えば、血漿に含まれる総コレステロール量、ＡＬＴ、ＡＳＴ値を測定し、それらの量又は値が少ない又は減少する場合に、肝機能の維持又は改善効果を奏することを確認できる。また、例えば、血漿に含まれるグルコース及びインスリン量から、下記式（１）を用いて、ＨＯＭＡ−ＩＲを算出し、その値が減少する場合に、耐糖能改善効果を奏することを確認できる。
【数１】
2019087842.tif 000003
【００３２】
また、例えば、血漿に含まれるエンドトキシン量を測定し、血液中のエンドトキシン量が少ない又は減少する場合に、炎症の予防又は治療効果を奏することを確認できる。また、例えば、血漿に含まれる炎症性サイトカインなどの遺伝子発現を解析し、該炎症性サイトカイン等の遺伝子発現が少ない又は減少する場合に、炎症の予防又は治療効果を奏することを確認できる。
【００３３】
［剤］
本発明の剤は、本発明のビフィドバクテリウム属の菌又はその処理物を含んでいればよく、剤形、投与形態、所望の薬効等に応じて、適宜、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、他の薬理活性成分、担体、添加剤（例えば、防腐剤、界面活性剤、安定剤、等張化剤、ｐＨ調整剤等）、他の菌（例えば、本発明のビフィドバクテリウム属の菌以外のビフィドバクテリウム属の菌等）等が挙げられる。他の成分は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸障害を予防又は治療するために、ビフィドバクテリウム属の菌として、ビフィドバクテリウム  アドレセンティス及び/又はビフィドバクテリウム  デンティウムを含有する剤を使用する場合を除いてもよい。
【００３４】
［剤の投与方法、剤形等］
本発明の剤の投与形態（又は剤形）は、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ誘発性小腸障害を予防又は治療できる限り特に限定されず、例えば、経口又は非経口投与（剤）等であってもよい。
経口剤としては、例えば、本発明の剤を、薬学的に許容される担体と混合し、錠剤（例えば、糖衣錠等）、丸剤、カプセル剤、散剤、被覆錠剤、顆粒剤、トローチ剤等の固形剤；水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の液剤、ゼリー状製剤等の半固形製剤等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、座剤（例えば、直腸座剤、膣座剤等）、外用剤（例えば、経皮製剤、軟膏剤、経鼻投与製剤等）等が挙げられる。
本発明の剤の形状は、特に限定されないが、例えば、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、固体状等が挙げられる。また、用時調製により、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、固体状等になったものも含まれる。
【００３５】
［剤の投与量］
本発明の剤中に含まれる菌又はその処理物の含有量は、特に限定されないが、例えば、菌の乾燥質量に換算して、剤の全量に対して、約０．０００１質量％〜約５０質量％程度、約０．００１質量％〜約３０質量％程度、約０．０１質量％〜約１０質量％程度等であってもよく、菌の処理物の乾燥質量に換算して、剤の全量に対して、約０．０００１質量％〜約５０質量％程度、約０．００１質量％〜約３０質量％程度、約０．０１質量％〜約１０質量％程度等であってもよい。
【００３６】
本発明の剤の投与量は、剤型、投与ルート、投与対象、年齢、体重、投与間隔等に応じて適宜選択される。経口投与の場合の剤の投与量は、投与対象（例えば、成人）、投与間隔（例えば、１日につき１回投与）等にもよるが、例えば、本発明の菌の乾燥質量に換算して、約０．０００１ｍｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｇ、約０．０１ｍｇ〜約２０ｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｇ等であってもよく、本発明の菌の処理物の乾燥質量に換算して、約０．０００１ｍｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｇ、約０．０１ｍｇ〜約２０ｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｇ等であってもよい。例えば、本発明の剤が生菌を含有する場合には、生菌の菌数にして通常約１〜１０１２個／大人／回、好ましくは１０１〜１０１１個／大人／回、より好ましくは１０２〜１０１０個／大人／回である。ここで、製剤中の生菌数の測定は菌体によって異なるが、例えば後述の５％羊脱繊維血液添加トリプチックソイ寒天平板培地を用いた平板培養法によって容易に測定できる。非経口投与の場合の剤の投与量は、投与対象（例えば、成人）、投与間隔（例えば、１日につき１回投与）等にもよるが、本発明の菌の乾燥質量に換算して、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｇ、約０．０１ｍｇ〜約２０ｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｇ等であってもよく、本発明の菌の処理物の乾燥質量に換算して、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｇ、約０．０１ｍｇ〜約２０ｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｇ等であってもよい。
また、投与間隔も、剤型、投与対象等に応じて適宜選択され、例えば、１日につき１〜３回程度であってもよく、数ヶ月に１〜３回程度であってもよい。
投与回数も、剤型、投与対象等に応じて適宜選択され、例えば、１回投与であってもよく、ある間隔をおいて持続投与等してもよい。
【００３７】
本発明の剤は、各種態様の剤（組成物、医薬組成物、食品組成物、化粧品組成物）を構成する。そのため、本発明には、前記剤を含む組成物も含まれる。
【００３８】
［医薬品（医薬品組成物）］
本発明は、本発明の剤を含有する医薬品に使用され得る。
本発明の医薬品の製造方法は、本発明の剤を原料に含んで製造されるものであれば特に限定されず、従来公知又は自体公知の方法に従って製造することができる。
【００３９】
本発明の医薬品の投与形態（又は剤形）は、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ誘発性小腸障害を予防又は治療できる限り特に限定されず、例えば、経口又は非経口投与（剤）等であってもよい。
経口剤としては、例えば、本発明の剤を、薬学的に許容される担体と混合し、錠剤（例えば、糖衣錠等）、丸剤、カプセル剤、散剤、被覆錠剤、顆粒剤、トローチ剤等の固形剤；水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の液剤、ゼリー状製剤等の半固形製剤等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、座剤（例えば、直腸座剤、膣座剤等）、外用剤（例えば、経皮製剤、軟膏剤、経鼻投与製剤等）等が挙げられる。
本発明の医薬品の形状は、特に限定されないが、例えば、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、固体状等が挙げられる。また、用時調製により、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、固体状等になったものも含まれる。
【００４０】
本発明の医薬品中に含まれる菌又はその処理物の含有量は、特に限定されないが、例えば、菌の乾燥質量に換算して、医薬品の全量に対して、約０．０００１質量％〜約５０質量％程度、約０．００１質量％〜約３０質量％程度、約０．０１質量％〜約１０質量％程度等であってもよく、菌の処理物の乾燥質量に換算して、医薬品の全量に対して、約０．０００１質量％〜約５０質量％程度、約０．００１質量％〜約３０質量％程度、約０．０１質量％〜約１０質量％程度等であってもよい。
【００４１】
本発明の医薬品の投与量は、剤型、投与ルート、投与対象、年齢、体重、投与間隔等に応じて適宜選択される。経口投与の場合の医薬品の投与量は、投与対象（例えば、成人）、投与間隔（例えば、１日につき１回投与）等にもよるが、例えば、本発明の菌の乾燥質量に換算して、約０．０００１ｍｇ〜約１０ｇ、約０．００１ｍｇ〜約５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ等であってもよく、本発明の菌の処理物の乾燥質量に換算して、約０．０００１ｍｇ〜約１０ｇ、約０．００１ｍｇ〜約５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ等であってもよい。非経口投与の場合の医薬品の投与量は、投与対象（例えば、成人）、投与間隔（例えば、１日につき１回投与）等にもよるが、本発明の菌の乾燥質量に換算して、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１０ｇ、約０．００１ｍｇ〜約５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ等であってもよく、本発明の菌の処理物の乾燥質量に換算して、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１０ｇ、約０．００１ｍｇ〜約５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ等であってもよい。
また、投与間隔も、剤型、投与対象等に応じて適宜選択され、例えば、１日につき１〜３回程度であってもよく、数ヶ月に１〜３回程度であってもよい。
投与回数も、剤型、投与対象等に応じて適宜選択され、例えば、１回投与であってもよく、ある間隔をおいて持続投与等してもよい。
【００４２】
本発明の医薬品は、いずれの剤型の場合も、本発明の剤に加えて、薬学的に許容される基材又は担体（例えば、水性溶媒、固形担体、多価アルコール、植物油、油性基剤等）、薬学的に許容される添加剤（例えば、界面活性剤、香料又は清涼化剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、粘稠化剤等）、本発明の剤以外の他の生理活性成分（例えば、ビタミン類、アミノ酸類、糖類、高分子化合物等）又は薬理活性成分（例えば、抗菌薬成分、殺菌薬成分等）等を含むことができる。
【００４３】
［食品（食品組成物）］
また、本発明の剤は、食品の分野で使用され得る。すなわち、本発明の剤は、食品用添加剤等であってもよい。このような食品用添加剤は、食品を構成する。そのため、本発明には前記剤を含む食品（食品組成物）も含まれる。
【００４４】
食品としては、例えば、栄養補助食品、バランス栄養食品、健康食品、栄養機能食品、特定保健用食品、機能性表示食品、病者用食品等の飲食品が挙げられる。これらの食品の製造方法は、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ誘発性小腸障害の予防又は改善効果が得られるものであれば特に限定されない。当該食品の好適な具体例として、粉末、顆粒、カプセル、錠剤等の形態を有するサプリメントが例示される。また、上記形態以外にも、当該食品としては、ヨーグルト、チーズ等の発酵食品（乳製品）、ガム、キャンディー、グミ、錠菓、クッキー、ケーキ、チョコレート、アイスクリーム、ゼリー、ムース、プリン、ビスケット、コーンフレーク、チュアブルタブレット、ウエハース、煎餅等の菓子類；炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、コーヒー飲料、紅茶飲料、果汁飲料、栄養飲料、アルコール飲料、ミネラルウォーター等の飲料類；粉末ジュース，粉末スープ等の粉末飲料；ドレッシング、ソース等の調味料；パン類；麺類；かまぼこ等の練り製品；ふりかけ等が挙げられる。また、経口摂取用の形態以外に、経管摂取用（流動食等）の形態としてもよい。
【００４５】
本発明の食品における剤の含有割合については、対象者の年齢、性別、健康状態、その他の条件等により適宜選択でき、適用量や食品の形態等に応じて適宜調節することができる。また、本発明の剤による改善又は予防効果をより効果的に発現させるために、剤を多く含む食品として提供してもよい。
【００４６】
本発明の食品の製造方法は、本発明の剤を原料として含有する方法であれば特に限定されず、従来公知又は自体公知の方法を使用することができる。本発明の剤は、本発明の食品の製造過程において、常法により添加又は配合され得る。
【００４７】
本発明の食品に含まれる剤の配合量は、特に限定されず、食品の種類や成分等により適宜変更することができる。
【００４８】
本発明の食品の摂取において、本発明の剤の摂取量は、特に限定されず、使用対象、年齢、性別、食品の種類、成分等により適宜変更することができる。
【００４９】
［化粧品（化粧品組成物）］
また、本発明の剤は、化粧品の分野で使用され得る。本発明の剤は、抗炎症効果を有するため、本発明の剤を含有する本発明の化粧品は、皮膚の炎症等を予防又は治療等することができる。
本発明における化粧品としては、本発明の剤を含有するものであれば特に限定されず、薬用化粧品等の薬事法における定義では医薬部外品に分類されるものも含む。
【００５０】
本発明の化粧品の形状、形態、用途、使用方法等は、特に限定されず、使用対象、年齢、性別等によって適宜選択することができる。
【００５１】
本発明の化粧品の製造方法は、本発明の剤を成分として使用する方法であれば特に限定されず、従来公知又は自体公知の方法を使用することができる。また、本発明の化粧品は、本発明の効果を奏することになる限り、本発明の剤とともに、化粧品に一般的に使用され得る基材又は担体、及び必要に応じて添加剤（例えば、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、着色剤、香料等）やその他の有効成分（例えば、保湿成分、抗炎症成分、抗菌又は殺菌成分、ビタミン類、細胞賦活化成分、血行促進成分、角質軟化成分、美白成分、収斂成分等）を配合することができる。
【００５２】
上述した本発明の化粧品、食品及び医薬品は、通常、常法により、容器又は袋等に収容することができる。容器又は袋等は、化粧品、食品及び医薬品の容器として使用可能なものであれば特に限定されず、本発明の剤、化粧品、食品及び医薬品の形態、形状、剤型に応じて、従来公知又は自体公知のものを適宜選択して使用することができる。
【００５３】
本発明の対象となる動物としては、ヒト、非ヒト動物のいずれであってもよく、特に限定されないが、例えば、哺乳動物が挙げられる。哺乳動物としては、例えば、ヒト、サル、オランウータン、チンパンジー、ゴリラ等の霊長類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類やウサギ等の実験動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等の家畜、イヌ、ネコ等のペット、ニワトリ、アヒル、ガチョウ等の鳥類等が挙げられる。哺乳動物は、好ましくは霊長類（ヒト等）又はペットであり、より好ましくはヒト、イヌ又はネコであり、さらに好ましくはヒトである。
【００５４】
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
【実施例】
【００５５】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。【００５６】
１.試験１（ヘマトクリット値の比較）
（１）ＧＡＭブイヨン及びＧＡＭ寒天平板培地の準備
ＧＡＭブイヨン（日水製薬株式会社）５９ｇを蒸留水１０００ｍＬで溶解させた後、１１５℃、１５分間加熱して滅菌し、ＧＡＭブイヨンを得た。
ＧＡＭ寒天（日水製薬株式会社）７４ｇを蒸留水１０００ｍＬで溶解させた後、１１５℃、１５分間加熱して滅菌した後、プレートへ２０ｍＬ分注し固化させ、ＧＡＭ寒天平板培地を得た。【００５７】
（２）遠心菌体の調製
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１株（Ｂ．  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１）（受託番号ＮＩＴＥ  ＢＰ−８１７）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ  標準株ＪＣＭ１２１７Ｔ株 （Ｂ．  ｌｏｎｇｕｍ  ＪＣＭ１２１７）（理化学研究所  バイオリソース研究センター  微生物材料開発室（ＪＣＭ）より入手）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  標準株ＪＣＭ１２２２Ｔ株 （Ｂ．  ｉｎｆａｎｔｉｓ  ＪＣＭ１２２２）（ＪＣＭより入手）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ標準株ＪＣＭ１２７５Ｔ株 （Ｂ．  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ  ＪＣＭ１２７５）（ＪＣＭより入手）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ  標準株ＪＣＭ１１９５Ｔ株 (Ｂ．  ｄｅｎｔｉｕｍ  ＪＣＭ１１９５) （ＪＣＭより入手）の各菌株の凍結保存菌株をＧＡＭブイヨンで３７℃、２４時間静置培養後、別のＧＡＭブイヨンにこの培養菌液１００に対して１の割合（容量比）で接種し、３７℃で２４時間静置培養した。得られた培養菌液を遠心分離し、生理食塩水で２回洗浄及び遠心を行い、遠心菌体を得た。【００５８】
（３）生菌数の測定
遠心菌体を生理食塩水０．７５ｍＬで懸濁し、１０倍希釈法で段階希釈した菌液０．０５ｍＬをＧＡＭ寒天平板培地へ塗末し、３７℃、４８時間培養後出現したコロニー数を計測後、希釈倍率を元に算出した。【００５９】
（４）ＮＳＡＩＤｓの調製
ロキソプロフェンナトリウム二水和物（Ｌｏｘ；ロキソニン、富士フイルム和光純薬株式会社）を生理食塩水で溶解し２ｍｇ／ｍＬとした。２−（４−イソブチルフェニル)プロピオン酸（Ｉｂｕ；イブプロフェン、東京化成工業株式会社）、アセチルサリチル酸（Ａｓｐ；アスピリン、富士フイルム和光純薬株式会社）を５％ＮａＨＣＯ３で溶解し２ｍｇ／ｍＬとした。【００６０】
（５）ＰＰＩの調製
オメプラール（登録商標）注用２０（成分名：オメプラゾール（ｏｍｚ）、アストラゼネカ株式会社）、タケプロン（登録商標）静注用３０ｍｇ（成分名：ランソプラゾール(ｌｐｚ)、武田薬品工業株式会社）を生理食塩水で希釈し４ｍｇ／ｍＬとした。また、タケキャブ錠２０ｍｇ（成分名：ボノプラザン（ｖｐｚ）フマル酸塩、武田薬品工業株式会社）を破砕した後、蒸留水を加え、４ｍｇ／ｍＬとし、５５℃で１５分間温浴させ懸濁液を調製した。【００６１】
（６）インビボ試験
６週齢Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を室温２２±５℃、湿度５５±５％、１２時間周期の照明（７〜１９時）条件下で、固形飼料（ＣＥ−２：日本クレア株式会社）及び上水道を自由に摂取させ飼育した。
図１に試験スケジュールを示す。試験開始時に尾静脈よりヘマトクリット毛細管（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）で採血を行い、ヘマトクリット値を算出した。ヘマトクリット値を元に動物をＮｏｒｍａｌ群（溶媒のみを投与した群）、ＮＳＡＩＤｓ単独投与群（図２〜９中、アスピリン単独投与群をＡｓｐ、ロキソニン単独投与群をＬｏｘ、イブプロフェン単独投与群をＩｂｕと示す。）、Ｃｏｎｔｒｏｌ群（ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ投与群）、ビフィズス菌投与群（ＮＳＡＩＤｓ、ＰＰＩ及びビフィズス菌投与群）に群分けした。これより９日間にわたり体重測定を実施し、ＰＰＩを１日２回腹腔内投与した（１０ｍｇ／ｋｇ)。ただしＮｏｒｍａｌ群及びＮＳＡＩＤｓ単独投与群には溶媒を投与した。ＰＰＩ投与６日目より、ＮＳＡＩＤｓを１日２回（１０ｍｇ／ｋｇ）強制経口投与した。Ｎｏｒｍａｌ群には溶媒を投与した。さらにビフィズス菌投与群には各菌を１日１回（１×１０９ｃｆｕ（ｃｏｌｏｎｙ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｕｎｉｔ）／匹) 強制経口投与し、それ以外の群には生理食塩水を投与した。試験最終日に、再度ヘマトクリット値を算出し、開始時との差をヘマトクリット値変化率として計算した。また、アスピリン投与試験時に限り、ＰＰＩ投与日から高フルクトース飼料（ＥＰＳ益新株式会社）を摂取させた。【００６２】
２．試験１の結果・考察
（ａ）アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果
図２から明らかな通り、本発明のビフィドバクテリウム属の菌の投与により、アスピリン及びオメプラゾール誘発性ヘマトクリット値の低下が抑制された。したがって、本発明のビフィドバクテリウム属の菌がアスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。中でも、ビフィドバクテリウム  ビフィダムのアスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害の抑制効果が大きかった。【００６３】
（ｂ）ロキソニン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果
図３から明らかな通り、本発明のビフィドバクテリウム属の菌の投与により、ロキソニン及びオメプラゾール誘発性ヘマトクリット値の低下が抑制された。したがって、本発明のビフィドバクテリウム属の菌がロキソニン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。中でも、ビフィドバクテリウム  ビフィダムのロキソニン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害の抑制効果が大きかった。【００６４】
（ｃ）イブプロフェン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果
図４から明らかな通り、本発明のビフィドバクテリウム属の菌の投与により、イブプロフェン及びオメプラゾール誘発性ヘマトクリット値の低下が抑制された。したがって、本発明のビフィドバクテリウム属の菌がイブプロフェン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。中でも、ビフィドバクテリウム  インファンティス及びビフィドバクテリウム  ロンガムのイブプロフェン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害の抑制効果が大きかった。【００６５】
（ｄ）アスピリン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果
図５から明らかな通り、本発明のビフィドバクテリウム属の菌の投与により、アスピリン及びランソプラゾール誘発性ヘマトクリット値の低下が抑制された。したがって、本発明のビフィドバクテリウム属の菌がアスピリン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。中でも、ビフィドバクテリウム  インファンティスのアスピリン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害の抑制効果が大きかった。【００６６】
（ｅ）ロキソニン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果
図６から明らかな通り、本発明のビフィドバクテリウム属の菌の投与により、ロキソニン及びランソプラゾール誘発性ヘマトクリット値の低下が抑制された。したがって、本発明のビフィドバクテリウム属の菌がロキソニン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。【００６７】
（ｆ）イブプロフェン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害抑制効果
図７から明らかな通り、本発明のビフィドバクテリウム属の菌の投与により、イブプロフェン及びランソプラゾール誘発性ヘマトクリット値の低下が抑制された。したがって、本発明のビフィドバクテリウム属の菌がイブプロフェン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。中でも、ビフィドバクテリウム  ロンガムのイブプロフェン及びランソプラゾール誘発性小腸傷害の抑制効果が大きかった。【００６８】
（ｇ）アスピリン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性小腸傷害抑制効果
図８から明らかな通り、本発明のビフィドバクテリウム属の菌の投与により、アスピリン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性ヘマトクリット値の低下が抑制された。したがって、本発明のビフィドバクテリウム属の菌がアスピリン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。中でも、ビフィドバクテリウム  インファンティスのアスピリン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性小腸傷害の抑制効果が大きかった。【００６９】
（ｈ）イブプロフェン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性小腸傷害抑制効果
図９から明らかな通り、本発明のビフィドバクテリウム属の菌の投与により、イブプロフェン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性ヘマトクリット値の低下が抑制された。したがって、本発明のビフィドバクテリウム属の菌がイブプロフェン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。中でも、ビフィドバクテリウム  ビフィダム及びビフィドバクテリウム  インファンティスのイブプロフェン及びボノプラザンフマル酸塩誘発性小腸傷害の抑制効果が大きかった。【００７０】
（ｉ）比較例１
図１０から明らかな通り、ビフィドバクテリウム属の菌が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓＪＣＭ１２７５株、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ  ＪＣＭ１１９５株の場合、アスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害に対して抑制効果を示さなかった。したがって、抑制効果を示すのはビフィズス菌の中でも予想に反して特定の菌種に限られることが示された。【００７１】
（ｊ）比較例２
小腸傷害誘発のために、（Ｓ）−（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（ナプロキセン、東京化成工業株式会社、５％ＮａＨＣＯ３に溶解、ＮＡＰとも示す。）及びオメプラゾール（ｏｍｚ）、又はイブプロフェン（Ｉｂｕ）及びオメプラゾール（ｏｍｚ）を用いた。また優位性の検討のため回復率の比較を行った。すなわち、ナプロキセン及びオメプラゾールによる小腸傷害に対するＢ．  ｂｉｆｉｄｕｍの回復効果を１としたとき、イブプロフェン及びオメプラゾールによる小腸傷害に対するＢ．  ｂｉｆｉｄｕｍの回復効果を次式で算出した。【００７２】
【数２】
2019087842.tif 000004
【００７３】
図１１から明らかな通り、Ｂ．  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１は、ナプロキセン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害に対して抑制効果を示した。Ｂ．  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１は、イブプロフェン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害に対して抑制効果を示した。
さらに、図１２から明らかな通り、回復率は、ＮＳＡＩＤｓとしてイブプロフェンを用いた場合の方が、ＮＳＡＩＤｓとしてナプロキセンを用いた場合より１．８倍高かった。【００７４】
以上の結果から、非特許文献１に記載のビフィズス菌のナプロキセン及びオメプラゾール誘発性小腸障害に対する回復率よりも回復率が高いという、非特許文献１に記載の発明と比較した本発明の予想外の有利な効果が立証された。【００７５】
３.試験２（腸管透過性及び空腸における絨毛数の比較）
（１）菌体の調製
ＧＡＭブイヨン及びＧＡＭ寒天平板培地の準備を、試験例１と同一の方法で行った。
また、菌体として、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１株（Ｂ．  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１）（受託番号ＮＩＴＥ  ＢＰ−８１７）を用い、遠心菌体の調製及び生菌数の測定を、試験例１と同一の方法で行った。
死菌体は、１×１０９ＣＦＵ相当の菌液を９０℃、１５分間の熱処理を加えて作製した。【００７６】
（２）ＮＳＡＩＤｓの調製
アセチルサリチル酸（Ａｓｐ；アスピリン、富士フイルム和光純薬株式会社）を５％ＮａＨＣＯ３で溶解し２０ｍｇ／ｍＬとした。【００７７】
（３）ＰＰＩの調製
オメプラール（登録商標）注用２０（成分名：オメプラゾール、アストラゼネカ株式会社）を生理食塩水で希釈し２ｍｇ／ｍＬとした。【００７８】
（４）インビボ試験
購入時５週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６ＪＪｃ１マウス（日本クレア株式会社）を室温２２±５℃、湿度５５±５％、１２時間周期の照明（７〜１９時）の条件下で飼育した。餌として馴化中はＣＥ−２固形飼料（日本クレア株式会社）、試験中は高フルクトース飼料（ＥＰＳ益新株式会社）を自由摂食させた。
試験群は、ｖｅｈｉｃｌｅ（溶媒のみ投与群）、Ａｓｐ群（アスピリン単独投与群）、ＰＰＩ群（ＰＰＩ単独投与群）、Ｃｏｎｔｒｏｌ群（アスピリン＋ＰＰＩ併用群）、Ｇ９−１群（アスピリン＋ＰＰＩ＋Ｇ９−１生菌群）、ｈｅａｔ−ｋｉｌｌｅｄ  Ｇ９−１群（アスピリン＋ＰＰＩ＋Ｇ９−１死菌群）、ａｃｅｔａｔｅ群（アスピリン＋ＰＰＩ＋酢酸投与群）である。１週間の馴化飼育後体重を基に群分けした。
図１３に試験スケジュールを示す。オメプラゾール２０ｍｇ／ｋｇ（アストラゼネカ）を１日１回腹腔内投与した（ｖｅｈｉｃｌｅ群およびＡｓｐ群は溶媒）。これを試験終了時（９週間）まで継続した。解剖１週間前よりＧ９−１（１×１０９ＣＦＵ）をオメプラゾール投与後に経口投与した。ただし、死菌投与群は同菌数を加熱処理したものを投与し、酢酸投与群は、酢酸（富士フイルム和光純薬株式会社）を滅菌水で０．１５Ｍに希釈して得られた０．１５Ｍ酢酸を自由飲水投与した。ｖｅｈｉｃｌｅ群、Ａｓｐ群及びＣｏｎｔｒｏｌ群には溶媒を経口投与した。最終日Ｇ９−１投与１時間後にアセチルサリチル酸（富士フイルム和光純薬株式会社）を２００ｍｇ／ｋｇ経口投与した（ｖｅｈｉｃｌｅ群は溶媒）。２時間後ＦＩＴＣ−デキストラン（シグマ）７５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。さらに１時間後血漿を得、ＦＩＴＣの蛍光をプレートリーダーで測定した（テカン)。
剖検時、空腸を採取し内容物を洗浄後１０％中性緩衝ホルマリン溶液（富士フイルム和光純薬株式会社）で固定し、株式会社バイオ病理研究所にてＨＥ染色に供した。顕微鏡下で絨毛数を測定した。【００７９】
４．試験２の結果・考察
（ａ）アスピリン及びオメプラゾール誘発性腸管透過性上昇の抑制効果
試験開始から５、７及び９週間後の腸管透過性に関する試験結果をそれぞれ図１４Ａ、図１４Ｂ及び図１４Ｃに示した。
図１４Ａ、図１４Ｂ及び図１４Ｃから明らかな通り、アスピリン単独、又はアスピリン及びオメプラゾールによって誘発された血漿中の蛍光強度の上昇が、ビフィドバクテリウム属の菌の投与により抑制された。血漿中の蛍光強度が大きいほど、血中に蛍光色素が漏出している、すなわち、腸管透過性が上昇していて、小腸障害が生じている。したがって、ビフィドバクテリウム属の菌がアスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。【００８０】
（ｂ）アスピリン及びオメプラゾール誘発性の空腸における絨毛数減少の抑制効果
試験開始から９週間後の空腸における絨毛数に関する試験結果を図１５Ａ及び図１５Ｂに示した。
図１５Ａ及び図１５Ｂから明らかな通り、アスピリン単独、又はアスピリン及びオメプラゾールによって誘発された空腸における絨毛数の減少が、ビフィドバクテリウム属の菌の投与により抑制された。空腸における絨毛数が減少するほど、小腸障害が生じている。したがって、ビフィドバクテリウム属の菌がアスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。【００８１】
（ｃ）死菌、又は生菌代謝物による、アスピリン及びオメプラゾール誘発性腸管透過性上昇の抑制効果
試験開始から９週間後の腸管透過性に関する試験結果をそれぞれ図１６に示した。
図１６から明らかな通り、アスピリン単独、又はアスピリン及びオメプラゾールによって誘発された血漿中の蛍光強度の上昇が、ビフィドバクテリウム属の菌の死菌、又は生菌代謝物である酢酸の投与により抑制された。血漿中の蛍光強度が大きいほど、血中に蛍光色素が漏出している、すなわち、腸管透過性が上昇していて、小腸障害が生じている。したがって、ビフィドバクテリウム属の菌の死菌、又は生菌代謝物である酢酸がアスピリン及びオメプラゾール誘発性小腸傷害を抑制することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明のＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩ誘発性小腸障害の予防又は治療剤は、ＮＳＡＩＤｓ及びＰＰＩの副作用を軽減することができるので、医薬の分野において有用である。
【図１】
2019087842.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2019087842.tif 000013
【図１０】
2019087842.tif 000014
【図１１】
2019087842.tif 000015
【図１２】
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【図１３】
2019087842.tif 000017
【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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