(57)【要約】本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表されるアニリド誘導体（I）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を提供する。2019088057.tif 000062
2019088057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩。
【化１】
2019088057.tif 000061
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｒ２は、水素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、ｍは、０又は１を表し、ｎは、０又は１を表し、ｐは、１又は２を表す。］
【請求項２】
Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ２は、水素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）である、請求項１記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ２は、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）である、請求項１記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ２は、トリフルオロメチル基であり、
ｎは、１であり、
ｐは、２である、請求項１記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項記載のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、乾癬の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アニリド誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患は、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。【０００３】
自己免疫疾患の発症及び進展には様々なメカニズムが提唱されているが、その一つとして、ヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ−１７が自己免疫疾患の発症及び進展において重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献１及び２）。【０００４】
ＩＬ−１７は、線維芽細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーターの誘導や好中球の遊走に関わっている。このため、ＩＬ−１７の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗ＩＬ−１７抗体の臨床試験が実施されている。【０００５】
近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ−１７の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり（非特許文献３）、ＲＯＲγの発現又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化並びにＩＬ−１７の産生が抑制されることが示された（非特許文献４）。【０００６】
自己免疫疾患（多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス等）患者では、末梢血単核球におけるＲＯＲγ発現量が健常人と比較して高い値を示すことが報告されている（非特許文献５及び６）。ＲＯＲγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告されている（非特許文献３及び７）。【０００７】
さらに、ＲＯＲγが転写因子として機能するためには、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている（非特許文献８）。このため、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるＲＯＲγアンタゴニストは、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。【０００８】
一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ−（５−（Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（非特許文献９）や、６−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−（３−ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）や、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（特許文献２）、２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド（特許文献３）、Ｎ−（３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（特許文献４）及び２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド（特許文献５）等のスルホニルベンゼン誘導体や、１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド等のビアリール誘導体（特許文献６）が報告されている。【０００９】
また、３位置換Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、代謝型グルタミン酸受容体１型の陽性アロステリックモジュレーターとして、Ｎ−（３−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−３−メチルフラン−２−カルボキサミド等が報告され（非特許文献１０）、３位置換Ｎ−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、線維芽細胞増殖因子受容体１阻害剤及び線維芽細胞増殖因子受容体２阻害剤として、Ｎ−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−４−イルエチニル）−４−メチルベンズアミド等が報告され（特許文献７）、３位置換Ｎ−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）フェニル）アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、線維芽細胞増殖因子受容体１阻害剤及び線維芽細胞増殖因子受容体２阻害剤として、Ｎ−（４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−４−イルエチニル）−４−メチルベンズアミド等が報告され（特許文献７）、３位置換Ｎ−（４−（インドリン−１−イルメチル）フェニル）アセトアミド等のアニリド構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害剤として、５’−アセチルアミノ−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸等が報告されているが（特許文献８）、これらの化合物のＲＯＲγに対する作用については開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０１２−２３６８２２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１３／０２９３３８号
【特許文献３】国際公開第２０１７／０１０３９９号
【特許文献４】国際公開第２０１５／０８２５３３号
【特許文献５】国際公開第２０１５／１４５３７１号
【特許文献６】国際公開第２０１７／１３１１５６号
【特許文献７】国際公開第２０１４／１９４６６７号
【特許文献８】国際公開第２００４／０９４３７２号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、第１１巻、ｐ．５３６−５４２
【非特許文献２】Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１６年、第１６巻、ｐ．４５１−４５７
【非特許文献３】Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ、２００６年、第１２６巻、ｐ．１１２１−１１３３
【非特許文献４】Ｊｅｔｔｅｎ、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００９年、第７巻、ｅ００３
【非特許文献５】Ｈａｍｚａｏｕｉら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、２０１１年、第１７巻、ｐ．ＣＲ２２７−２３４
【非特許文献６】Ｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ、２０１４年、第２８巻、ｐ．１０７９−１０８６
【非特許文献７】Ｌｅｐｐｋｅｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻、ｐ．２５７−２６７
【非特許文献８】Ｊｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻、ｐ．９２３−９２９
【非特許文献９】Ｓｏｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、第４７２巻、ｐ．４９１−４９４
【非特許文献１０】Ｇａｒｃｉａ−Ｂａｒｒａｎｔｅｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１６年、第２６巻、ｐ．１８６９−１８７２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、自己免疫疾患の実際の治療には、免疫系全体に対して作用するステロイド剤又は免疫抑制剤が内服薬として用いられており、感染症等の重篤な副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、自己免疫疾患の発症及び進展メカニズムにおいて重要な役割を果たしている分子を標的とした新たな医薬の開発が切望されている。【００１３】
そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規なアニリド誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2019088057.tif 000003
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｒ２は、水素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、ｍは、０又は１を表し、ｎは、０又は１を表し、ｐは、１又は２を表す。］【００１６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体において、Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ２は、水素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましい。【００１７】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。【００１８】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体において、Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ２は、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）であることがより好ましい。【００１９】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに乾癬等の自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２０】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体において、Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ２は、トリフルオロメチル基であり、ｎは、１であり、ｐは、２であることがさらに好ましい。【００２１】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性及びより強いＩＬ−１７産生抑制作用が期待でき、さらに乾癬等の自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２２】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＲＯＲγアンタゴニストを提供する。【００２３】
上記の医薬は、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、乾癬の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明のアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例４の化合物の抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明のアニリド誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化２】
2019088057.tif 000004
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｒ２は、水素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、ｍは、０又は１を表し、ｎは、０又は１を表し、ｐは、１又は２を表す。］
【００２７】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２８】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２９】
「メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、メチル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基が挙げられる。
【００３０】
「メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、メチル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基が挙げられる。
【００３１】
「メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）」とは、メチル基の１個〜３個の任意の水素原子が、フッ素原子で置換されていてもよい基を意味し、具体的には、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基を意味する。
【００３２】
「一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体、一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体の水和物、一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体の薬理学的に許容される塩又は一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体の水和物の薬理学的に許容される塩を意味する。
【００３３】
上記のアニリド誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましい。
【００３４】
Ｒ２は、水素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましく、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。）であることがより好ましく、トリフルオロメチル基であることがさらに好ましい。
【００３５】
ｎは、１であることが好ましい。
【００３６】
ｐは、２であることが好ましい。
【００３７】
ｎとｐの組み合わせとしては、例えば、ｎが１であり、ｐが２である組み合わせ（テトラヒドロイソキノリン環）、ｎが０であり、ｐが２である組み合わせ（インドリン環）、又は、ｎが１であり、ｐが１である組み合わせ（イソインドリン環）が挙げられる。
【００３８】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体において、ｎが１であり、ｐが２である場合（テトラヒドロイソキノリン環）は、Ｒ２は、該テトラヒドロイソキノリン環の６位又は７位に置換されていることが好ましく、ｎが０であり、ｐが２である場合（インドリン環）は、Ｒ２は、該インドリン環の５位に置換されていることが好ましく、ｎが１であり、ｐが１である場合（イソインドリン環）は、Ｒ２は、該イソインドリン環の５位に置換されていることが好ましい。
【００３９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体において、上記の好ましいＲ１、上記の好ましいＲ２、上記の好ましいｎ、上記の好ましいｐについて任意の態様を選択し、それらを組み合わせることができる。
【００４０】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体の好ましい化合物の具体例を表１に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
【表１】
2019088057.tif 000005
【００４２】
表１に記載される化合物は、その水和物、及び、これらの薬理学的に許容される塩並びにそれらの混合物も包含する。
【００４３】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体において、立体異性体が存在する場合には、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物等の混合物も上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体に包含する。
【００４４】
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、３次元空間での配置が異なる化合物をいい、例えば、配座異性体、回転異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー等が挙げられる。
【００４５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００４６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、無機酸との塩又は有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はリン酸塩等が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩又はケイ皮酸塩等が挙げられる。また、上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体の水和物の「薬理学的に許容される塩」についても同様である。
【００４７】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。
【００４８】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアニリド誘導体（以下、アニリド誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００４９】
アニリド誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再沈殿、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５０】
アニリド誘導体（Ｉ）が、立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５１】
結晶化は、公知の方法（例えば、Ｂｒｉｔｔａｉｎ，  Ｈ．Ｇ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００５２】
アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の結晶化に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル若しくはアニソール等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｎ−ペンタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン若しくはテトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ若しくはスルホラン等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル若しくはギ酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエテン、１，１，２−トリクロロエテン若しくはクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ニトロメタン等のニトロ系溶媒、ピリジン等のピリジン系溶媒、酢酸若しくはギ酸等のカルボン酸系溶媒、水若しくはそれらの混合溶媒、又は、それらの溶媒とアニリド誘導体（Ｉ）と上記の薬理学的に許容される塩を形成する塩基若しくは酸を含む溶媒との混合溶媒が挙げられる。
【００５３】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がアミノ基又はカルボキシル基を有する場合には、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００５４】
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
【００５５】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
【００５６】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００５７】
アニリド誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、縮合剤及び塩基存在下、アニリン誘導体（ＩＩ）とフェニル酢酸誘導体（ＩＩＩ）との縮合反応により得ることができる。
【化３】
2019088057.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｐは、上記定義に同じである。］
【００５８】
縮合反応に用いるフェニル酢酸誘導体（ＩＩＩ）の量は、アニリン誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【００５９】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、｛｛[（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ]オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【００６０】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、アニリン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００６１】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００６２】
縮合反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００６３】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００６４】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００６５】
縮合反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１００℃がより好ましい。
【００６６】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【００６７】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６８】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩ）及びフェニル酢酸誘導体（ＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【００６９】
スキーム１に示したアニリン誘導体（ＩＩ）のうち、ｍが１であるアニリン誘導体（ＩＩ−ａ）は、例えば、スキーム２に示すように、安息香酸誘導体（ＩＶ）の還元反応（第１工程）、続いて、第１工程で得られたベンジルアルコール誘導体（Ｖ）の酸化反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られたベンズアルデヒド誘導体（ＶＩ）と、アミン誘導体（ＶＩＩ）との還元的アミノ化反応（第３工程）、続いて、金属及び酸存在下、第３工程で得られたニトロフェニル誘導体（ＶＩＩＩ）の還元反応（第４工程）により得ることができる。
【化４】
2019088057.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｐは、上記定義に同じである。］
【００７０】
（第１工程）
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム又はボランＴＨＦ錯体が挙げられるが、ボランＴＨＦ錯体が好ましい。
【００７１】
還元反応に用いる還元剤の量は、安息香酸誘導体（ＩＶ）に対して０．２５〜１００当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましい。
【００７２】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル又はジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【００７３】
還元反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−３０℃〜５０℃がより好ましい。
【００７４】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間〜１０時間が好ましい。
【００７５】
還元反応に用いる安息香酸誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００７６】
還元反応に用いる安息香酸誘導体（ＩＶ）は、フリー体であってもよいし、ナトリウム塩等の塩であっても構わない。
【００７７】
還元反応に用いる安息香酸誘導体（ＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【００７８】
（第２工程）
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド、デスマーチン試薬、二酸化マンガン又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（以下、ＴＥＭＰＯ）が挙げられる。
【００７９】
酸化反応に用いる酸化剤の量は、ベンジルアルコール誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、０．８〜５当量がより好ましい。
【００８０】
酸化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ピリジン等の芳香族アミン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＴＨＦ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８１】
酸化反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜６０℃がより好ましい。
【００８２】
酸化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、５分間〜７２時間が好ましく、０．５〜４８時間がより好ましい。
【００８３】
酸化反応に用いるベンジルアルコール酸誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００８４】
（第３工程）
還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体（ＶＩＩ）の量は、ベンズアルデヒド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８５】
還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体（ＶＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００８６】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。
【００８７】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、ベンズアルデヒド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８８】
還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００８９】
還元的アミノ化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【００９０】
還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜３０時間が好ましい。
【００９１】
還元的アミノ化反応に用いるベンズアルデヒド誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００９２】
還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体（ＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【００９３】
（第４工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。
【００９４】
還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００９５】
還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、酢酸又は塩化アンモニウム水溶液が好ましい。
【００９６】
還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００９７】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒と、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と、水との混合溶媒が好ましい。
【００９８】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【００９９】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１００】
還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０１】
スキーム１に示したアニリン誘導体（ＩＩ）のうち、ｍが０であるアニリン誘導体（ＩＩ−ｂ）は、例えば、スキーム３に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＶＩＩ）のフルオロフェニル誘導体（ＩＸ）に対する求核置換反応（第１工程）、続いて、金属及び酸存在下、第１工程で得られたニトロフェニル誘導体（Ｘ）の還元反応（第２工程）により得ることができる。
【化５】
2019088057.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｐは、上記定義に同じである。］
【０１０２】
（第１工程）
求核置換反応に用いるアミン誘導体（ＶＩＩ）の量は、フルオロフェニル誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０３】
求核置換反応に用いるアミン誘導体（ＶＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１０４】
求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基又は水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物が好ましい。
【０１０５】
求核置換反応に用いる塩基の量は、フルオロフェニル誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０６】
求核置換反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１０７】
求核置換反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１６０℃がより好ましい。
【０１０８】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１０９】
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１０】
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＩＸ）及びアミン誘導体（ＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１１１】
（第２工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。
【０１１２】
還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（Ｘ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１１３】
還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、酢酸又は塩化アンモニウム水溶液が好ましい。
【０１１４】
還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（Ｘ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１１５】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒と、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と、水との混合溶媒が好ましい。
【０１１６】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１１７】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１１８】
還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１９】
スキーム２及び３に示したアミン誘導体（ＶＩＩ）のうち、ｎが１であり、ｐが２であるテトラヒドロイソキノリン誘導体（ＶＩＩ−ａ）は、例えば、スキーム４に示すように、トリフルオロ酢酸無水物によるフェネチルアミン誘導体（ＸＩ）のトリフルオロアセチル化反応（第１工程）、続いて、パラホルムアルデヒド及び酸存在下、第１工程で得られたトリフルオロアセトアミド誘導体（ＸＩＩ）の環化反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られたテトラヒドロイソキノリン誘導体（ＸＩＩＩ）の加水分解反応（第３工程）により得ることができる。
【化６】
2019088057.tif 000009
［式中、Ｒ２は、上記定義に同じである。］
【０１２０】
（第１工程）
トリフルオロアセチル化反応に用いるトリフルオロ酢酸無水物の量は、フェネチルアミン誘導体（ＸＩ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１２１】
トリフルオロアセチル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１２２】
トリフルオロアセチル化反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
【０１２３】
トリフルオロアセチル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１２４】
トリフルオロアセチル化反応に用いるフェネチルアミン誘導体（ＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１２５】
トリフルオロアセチル化反応に用いるフェネチルアミン誘導体（ＸＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１２６】
トリフルオロアセチル化反応に用いるフェネチルアミン誘導体（ＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１２７】
（第２工程）
環化反応に用いるパラホルムアルデヒドの量は、トリフルオロアセトアミド誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１２８】
環化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、濃硫酸、濃硝酸又はリン酸等が挙げられるが、酢酸及び濃硫酸の混合液が好ましい。
【０１２９】
環化反応に用いる酸の量は、トリフルオロアセトアミド誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜５０当量がより好ましい。
【０１３０】
環化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３１】
環化反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
【０１３２】
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１３３】
環化反応に用いるトリフルオロアセトアミド誘導体（ＸＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３４】
（第３工程）
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【０１３５】
加水分解反応に用いる塩基の量は、テトラヒドロイソキノリン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜２０当量がより好ましい。
【０１３６】
加水分解反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１３７】
加水分解反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１３８】
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１３９】
加水分解反応に用いるテトラヒドロイソキノリン誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１４０】
本発明の医薬、ＲＯＲγアンタゴニスト、及び、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の自己免疫疾患は、好ましくは、乾癬である。
【０１４１】
「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０１４２】
「自己免疫疾患」とは、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡又は皮膚筋炎が挙げられる。また、本発明の自己免疫疾患には、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症が含まれる。
【０１４３】
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
【０１４４】
「乾癬」とは、免疫細胞の浸潤及び活性化とそれに伴う表皮肥厚を伴う皮膚の炎症性疾患である。典型的には、全身の色々な場所で赤い発疹の上に白色の鱗屑が厚く付着し、それがはがれ落ちる落屑という症状が起こる。乾癬としては、例えば、尋常性乾癬、膿庖性乾癬、関節症性乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症が挙げられる。
【０１４５】
アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮膚筋炎、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、乾癬の治療剤又は予防剤として用いることができる。
【０１４６】
アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０１４７】
アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ−１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ−１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０−１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ  Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３及び／又はＴＧＦ−β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体及び／又は抗ＩＬ−２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ−１７産生量又はＩＬ−１７陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０１４８】
アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００９年、第１８２巻、ｐ．５８３６−５８４５）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９−２１８）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５−９９９）、ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４３１巻、ｐ．１０３−１１０）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３−２６５）、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１−３０８１）、強皮症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１１２巻、ｐ．４５６−４６２）、血管炎モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１１０巻、ｐ．９５５−９６３）、天疱瘡モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０００年、第１０５巻、ｐ．６２５−６３１）、類天疱瘡モデル（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１２年、第２１巻、ｐ．９０１−９０５）、皮膚筋炎モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９８５年、第１２０巻、ｐ．３２３−３２５）、ざ瘡の自然発症モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、第１５巻、ｐ．４５９−４６４）、白斑モデル（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、第２７巻、ｐ．１０７５−１０８５）又は、円形脱毛症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年、第１３５巻、ｐ．２５３０−２５３２）が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬のモデルとして一般的である。
【０１４９】
また、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、ジニトロフルオロベンゼン（以下、ＤＮＦＢ）誘発アレルギー性皮膚炎モデル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１３年、第６５巻、ｐ．１２３７−１２４６）、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１３４巻、ｐ．２１２２−２１３０）、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第８１巻、ｐ．６９９−７０５）、ＩｇＥ誘発アレルギー性結膜炎モデル（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年、第９６巻、ｐ．１３３２−１３３６）、アレルギー性胃腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１１３巻、ｐ．１５６０−１５６９）、卵白アルブミン誘発喘息モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第１５６巻、ｐ．７６６−７７５）、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５年、第３５巻、ｐ．４６１−４６６）が挙げられる。ＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルは、アレルギー性皮膚炎のモデルとして、特に接触性皮膚炎モデルとして一般的である。また、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルは、アトピー性皮膚炎のモデルとして一般的である。
【０１５０】
アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、ＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ−１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アトピー性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。
【０１５１】
アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは薬理学的に許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。上記医薬は、必要に応じて、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、安定化剤、矯味剤、香料、着色剤、流動化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、界面活性剤、懸濁化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０１５２】
結合剤としては、例えば、シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガントが挙げられる。
【０１５３】
賦形剤としては、例えば、砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンが挙げられる。
【０１５４】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカが挙げられる。
【０１５５】
崩壊剤としては、例えば、でんぷん又は炭酸カルシウムが挙げられる。
【０１５６】
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
【０１５７】
上記の医薬は、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合は１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１５８】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【０１５９】
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０１６０】
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、カラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については特に断らない限り重量％を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。シリカゲルはシリカゲル６０（メルク社）を用い、アミンシリカゲルはアミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学社）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。【０１６１】
（参考例１）２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒドの合成：
【化７】
2019088057.tif 000010
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９９．２ｍＬ）に溶解し、ボランＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（０．９５Ｍ，６２．７ｍＬ，５９．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温した。５０℃で２時間撹拌した後、反応液を１Ｍ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をクロロホルム（９９．２ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（３２．３ｇ，３７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１の化合物）（８．３７ｇ，４５．１ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）．【０１６２】
（参考例２）２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒドの合成：
【化８】
2019088057.tif 000011
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（１．００ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．１ｍＬ）に溶解し、ボランＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（０．９０Ｍ，９．００ｍＬ，８．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１５．２ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５．２ｍＬ）、臭化カリウム（０．１８１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．００４８ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）及び６重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．８９ｍＬ）を０℃で加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／１０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２の化合物）（０．１２８ｇ，０．７５７ｍｍｏｌ，１４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１７（ｍ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）．【０１６３】
（参考例３）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メチルフェネチル）アセトアミドの合成：
【化９】
2019088057.tif 000012
２−（４−メチルフェニル）エチルアミン（０．５３２ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．５７５ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例３の化合物）（０．５２５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６４】
（参考例４）２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成：
【化１０】
2019088057.tif 000013
濃硫酸（０．４５４ｍＬ）及び酢酸（２．２７ｍＬ）の混合液に、参考例３の化合物（０．５２５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．１０２ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３６時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例４の化合物）（０．３３５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ，６１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．７Ｈ），４．７１（ｓ，０．７Ｈ），４．７６（ｓ，１．３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）．【０１６５】
（参考例５）７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化１１】
2019088057.tif 000014
参考例４の化合物（０．３３５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（４．１７ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．７９ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例５の化合物）（０．１８５ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６６】
（参考例６）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化１２】
2019088057.tif 000015
参考例５の化合物（０．１８４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．７５ｍＬ）に溶解し、参考例１の化合物（０．２３０ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３５４ｍＬ）を室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３９３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例６の化合物）（０．３４９ｇ，１．０１ｍｍｏｌ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６７】
（参考例７）３−クロロ−４−（（７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化１３】
2019088057.tif 000016
参考例６の化合物（０．３３５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０６ｍＬ）に溶解し、エタノール（１．０６ｍＬ）、蒸留水（１．０６ｍＬ）、鉄粉（０．２９５ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３０３ｍＬ，５．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６５／３５）で精製し、表題化合物（以下、参考例７の化合物）（０．２７１ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６８】
（参考例８）２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸エチルの合成：
【化１４】
2019088057.tif 000017
４−メルカプトフェニル酢酸（１５．０ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４９．３ｇ，３５７ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（２０．０ｍＬ，２６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物ををジクロロメタン（２９７ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（４６．２ｇ，２６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応液を濾過し、濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルで再沈殿し、表題化合物（以下、参考例８の化合物）（１８．２ｇ，７１．１ｍｍｏｌ，８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０１６９】
（参考例９）２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸の合成：
【化１５】
2019088057.tif 000018
参考例８の化合物（１８．２ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１３１ｍＬ）及び蒸留水（１３１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１０．８ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応液に濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（以下、参考例９の化合物）（１５．１ｇ，６６．０ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．【０１７０】
（実施例１）Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化１６】
2019088057.tif 000019
参考例７の化合物（０．０４００ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）及び参考例９の化合物（０．０３８２ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４６５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０６３６ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３６５ｍＬ，０．２０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２５／７５）で精製し、表題化合物（以下、実施例１の化合物）（０．０３７５ｇ，０．０７５４ｍｍｏｌ，５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７１】
（参考例１０）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）アセトアミドの合成：
【化１７】
2019088057.tif 000020
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（１．６８ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１．６４ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１０の化合物）（２．６０ｇ，９．１２ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−Ｈ）−．【０１７２】
（参考例１１）２，２，２−トリフルオロ−１−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成：
【化１８】
2019088057.tif 000021
濃硫酸（６．５４ｍＬ）及び酢酸（５．０２ｍＬ）の混合液に、参考例１０の化合物（１．００ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．１５８ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１１の化合物）（０．９６１ｇ，３．２３ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．００−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．７Ｈｚ），４．８１（ｓ，０．７Ｈ），４．８５（ｓ，１．３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７３】
（参考例１２）７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化１９】
2019088057.tif 000022
参考例１１の化合物（０．４００ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０８ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．７０ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１２の化合物）（０．２５１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７４】
（参考例１３）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２０】
2019088057.tif 000023
参考例１２の化合物（１０．０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４８ｍＬ）に溶解し、参考例１の化合物（９．０４ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．４０ｍＬ）を室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５．５ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルで再沈殿し、表題化合物（以下、参考例１３の化合物）（１２．９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，７０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７５】
（参考例１４）３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化２１】
2019088057.tif 000024
参考例１３の化合物（１５．６ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２．１ｍＬ）に溶解し、エタノール（４２．１ｍＬ）、蒸留水（４２．１ｍＬ）、鉄粉（１１．８ｇ，２１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２．０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１．５時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１４の化合物）（１３．９ｇ，４０．８ｍｍｏｌ，９７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７６】
（実施例２）Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化２２】
2019088057.tif 000025
参考例７の化合物の代わりに参考例１４の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（０．０４７５ｇ，０．０８６２ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７７】
（参考例１５）２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２３】
2019088057.tif 000026
参考例１の化合物の代わりに参考例２の化合物を、参考例５の化合物の代わりに参考例１２の化合物を用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５の化合物）（０．１２６ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ，７９％）を薄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７８】
（参考例１６）３−フルオロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化２４】
2019088057.tif 000027
参考例６の化合物の代わりに参考例１５の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１６の化合物）（０．０６９５ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，６１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７９】
（実施例３）２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化２５】
2019088057.tif 000028
参考例７の化合物の代わりに参考例１６の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（０．０３２６ｇ，０．０６１０ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８０】
（参考例１７）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）アセトアミドの合成：
【化２６】
2019088057.tif 000029
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（１．６７ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１．６４ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１７の化合物）（２．５２ｇ，８．８３ｍｍｏｌ，８４％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−Ｈ）−．【０１８１】
（参考例１８）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成：
【化２７】
2019088057.tif 000030
濃硫酸（６．５４ｍＬ）及び酢酸（５．０２ｍＬ）の混合液に、参考例１７の化合物（１．００ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．１５８ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１８の化合物）（０．５０２ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．７Ｈｚ），４．８０（ｓ，０．７Ｈ），４．８５（ｓ，１．３Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８２】
（参考例１９）６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２８】
2019088057.tif 000031
参考例１８の化合物（０．３００ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０６ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．７８ｍＬ）を０℃で加えた。室温で７時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１９の化合物）（０．１８５ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ，９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８３】
（参考例２０）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２９】
2019088057.tif 000032
参考例１９の化合物（７．５０ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１３ｍＬ）に溶解し、参考例１の化合物（６．９２ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０７ｍＬ）を室温で加えた。室温で１５分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１．９ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例２０の化合物）（１２．１ｇ，３２．５ｍｍｏｌ，８７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８４】
（参考例２１）３−クロロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化３０】
2019088057.tif 000033
参考例２０の化合物（１１．５ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８．８ｍＬ）に溶解し、エタノール（３８．８ｍＬ）、蒸留水（３８．８ｍＬ）、鉄粉（８．６６ｇ，１５５ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．８８ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２．５時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２１の化合物）（１０．６ｇ，４０．８ｍｍｏｌ，定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８５】
（実施例４）Ｎ−（３−クロロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化３１】
2019088057.tif 000034
参考例２１の化合物（８．００ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）及び参考例９の化合物（５．４１ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７８．０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０．７ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６．１５ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２６時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル／エタノール（体積比４：１）で再結晶した。混合物を濾過後、ジエチルエーテルで洗い込みをした。得られた結晶を真空乾燥して、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（９．７３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，７５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８６】
（参考例２２）１−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）インドリンの合成：
【化３２】
2019088057.tif 000035
参考例５の化合物の代わりにインドリンを用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２２の化合物）（０．４０６ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，８４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８７】
（参考例２３）３−クロロ−４−（インドリン−１−イルメチル）アニリンの合成：
【化３３】
2019088057.tif 000036
参考例６の化合物の代わりに参考例２２の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２３の化合物）（０．１３９ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ，５２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８８】
（実施例５）Ｎ−（３−クロロ−４−（インドリン−１−イルメチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化３４】
2019088057.tif 000037
参考例７の化合物の代わりに参考例２３の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５の化合物）（０．０４０６ｇ，０．０８６６ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８９】
（参考例２４）１−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−５−メチルインドリンの合成：
【化３５】
2019088057.tif 000038
参考例５の化合物の代わりに５−メチルインドリンを用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２４の化合物）（０．４０７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ，９０％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９０】
（参考例２５）３−クロロ−４−（（５−メチルインドリン−１−イル）メチル）アニリンの合成：
【化３６】
2019088057.tif 000039
参考例６の化合物の代わりに参考例２４の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２５の化合物）（０．３０７ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９１】
（実施例６）Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−メチルインドリン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化３７】
2019088057.tif 000040
参考例７の化合物の代わりに参考例２５の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６の化合物）（０．０３０３ｇ，０．０６２７ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９２】
（参考例２６）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）イソインドリンの合成：
【化３８】
2019088057.tif 000041
参考例５の化合物の代わりにイソインドリンを用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２６の化合物）（０．４３１ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，８９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９３】
（参考例２７）３−クロロ−４−（イソインドリン−２−イルメチル）アニリンの合成：
【化３９】
2019088057.tif 000042
参考例６の化合物の代わりに参考例２６の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２７の化合物）（０．１８１ｇ，０．７００ｍｍｏｌ，６７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９４】
（実施例７）Ｎ−（３−クロロ−４−（イソインドリン−２−イルメチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化４０】
2019088057.tif 000043
参考例７の化合物の代わりに参考例２７の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７の化合物）（０．０２３３ｇ，０．０４９７ｍｍｏｌ，４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，５Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９５】
（参考例２８）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリンの合成：
【化４１】
2019088057.tif 000044
参考例５の化合物の代わりに５−（トリフルオロメチル）イソインドリンを用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２８の化合物）（０．１０６ｇ，０．２９７ｍｍｏｌ，７９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０９（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９６】
（参考例２９）３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）アニリンの合成：
【化４２】
2019088057.tif 000045
参考例６の化合物の代わりに参考例２８の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２９の化合物）（０．０５６８ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，５９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９７】
（実施例８）Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化４３】
2019088057.tif 000046
参考例７の化合物の代わりに参考例２９の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８の化合物）（０．０１１５ｇ，０．０２１４ｍｍｏｌ，２５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９８】
（参考例３０）２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化４４】
2019088057.tif 000047
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．００ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１１．８ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１．０４ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１．１９ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で１６時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、表題化合物（以下、参考例３０の化合物）（１．０５ｇ，３．６４ｍｍｏｌ，６２％）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｔｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９９】
（参考例３１）３−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成：
【化４５】
2019088057.tif 000048
参考例６の化合物の代わりに参考例３０の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３１の化合物）（０．８７２ｇ，３．３７ｍｍｏｌ，９７％）を薄赤色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２００】
（実施例９）Ｎ−（３−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化４６】
2019088057.tif 000049
参考例７の化合物の代わりに参考例３１の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（０．０５３７ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ，５９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０１】
（参考例３２）３−クロロ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成：
【化４７】
2019088057.tif 000050
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．５００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０．５ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．３６９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．４２６ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で１６時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＴＨＦ（７．０１ｍＬ）に溶解し、エタノール（７．０１ｍＬ）、蒸留水（７．０１ｍＬ）、鉄粉（０．３１３ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８０２ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で３時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例３２の化合物）（０．３８９ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，５７％）を橙赤色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０２】
（実施例１０）Ｎ−（３−クロロ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化４８】
2019088057.tif 000051
参考例７の化合物の代わりに参考例３２の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（０．０５７１ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０３】
（参考例３３）２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化４９】
2019088057.tif 000052
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を用いて、それ以外は参考例３０と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３３の化合物）（１．１０ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，８５％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０４】
（参考例３４）３−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成：
【化５０】
2019088057.tif 000053
参考例６の化合物の代わりに参考例３３の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３４の化合物）（０．９４０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，９９％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０５】
（実施例１１）Ｎ−（３−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化５１】
2019088057.tif 000054
参考例７の化合物の代わりに参考例３４の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１の化合物）（０．０８２０ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ，定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０６】
（参考例３５）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化５２】
2019088057.tif 000055
参考例５の化合物の代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３５の化合物）（０．３７０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ，８１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０７】
（参考例３６）３−クロロ−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化５３】
2019088057.tif 000056
参考例６の化合物の代わりに参考例３５の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３６の化合物）（０．３０６ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０８】
（実施例１２）Ｎ−（３−クロロ−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
【化５４】
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参考例７の化合物の代わりに参考例３６の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１２の化合物）（０．０２９３ｇ，０．０６０７ｍｍｏｌ，５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０９】
（実施例１３）ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害作用：
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ−ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の阻害作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を利用したｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＲＯＲ）  ｇａｍｍａ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ａｓｓａｙキットを用いて評価した。【０２１０】
被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ含有ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び被験化合物を添加した。なお、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ非添加（バックグラウンド）、及び、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ添加（コントロール）のウェルを設けた。次に、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ−２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６〜２４時間インキュベートした後、各ウェルについて３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。【０２１１】
被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（被験化合物添加時のＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（コントロールのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、及び、バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（バックグラウンドのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）を算出した後、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害率（以下、ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率）（％）を下式１から算出した。
ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）＝（１−（（被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ））／（（コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）））×１００・・・式１
【０２１２】
被験化合物３３μｍｏｌ／ＬでのＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）を表２に示す。【０２１３】
【表２】
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【０２１４】
この結果から、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。【０２１５】
（実施例１４）マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生抑制作用：
マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生に対するアニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の抑制作用を、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０−１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。【０２１６】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、８〜２６週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン・５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ  ヒトＩＬ−２（株式会社細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。【０２１７】
ＩＬ−１７産生抑制率（％）は下式２から算出した。
ＩＬ−１７産生抑制率（％）＝（１−（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量））／（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）））×１００・・・式２
【０２１８】
被験化合物５μｍｏｌ／ＬでのＩＬ−１７産生抑制率（％）を表３に示す。【０２１９】
【表３】
2019088057.tif 000059
【０２２０】
被験化合物０．３μｍｏｌ／ＬでのＩＬ−１７産生抑制率（％）を表４に示す。【０２２１】
【表４】
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【０２２２】
これらの結果から、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、ＩＬ−１７産生を抑制することが明らかとなった。【０２２３】
（実施例１５）イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する症状抑制効果：
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおけるアニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Ｓｃｈａｐｅｒらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９−３６）を一部改変して作製した。【０２２４】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。乾癬様症状を誘発する為、イミキモド初回投与日（以下、誘発日）から誘発後７日目までの８日間、ベセルナクリーム５％を１日１回、マウス左右耳介の外側に各５ｍｇ塗布した（イミキモド投与量０．５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）。【０２２５】
誘発後３日目から誘発後７日目までの５日間、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例４の化合物を用いた。なお、実施例４の化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例４の化合物を投与した群を、実施例４の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０２２６】
誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の左右の耳介の厚みと、誘発後８日目の左右の耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。左右の耳介の厚みの平均値を耳介厚とし、その変化（誘発後８日目の耳介厚−誘発前の耳介厚）を薬効評価の指標とした。【０２２７】
結果を図１に示す。縦軸は耳介厚の変化（ｍｍ）（平均値±標準誤差、ｎ＝６）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例４の化合物」は、実施例４の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０２２８】
イミキモド誘発により、溶媒投与群の誘発後８日目の耳介厚は、誘発前の耳介厚に対して０．２６ｍｍ増加した。この耳介厚の増加は、実施例４の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０２２９】
この結果から、アニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０２３０】
本発明のアニリド誘導体（Ｉ）若しくはその水和物、又は、これらの薬理学的に許容される塩は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、乾癬等の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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