(57)【要約】  薬剤徐放部材（１）は、基板（１０）と、基板（１０）の表面を覆い、薬剤を放出する多層膜（１１）と、を有する。多層膜（１１）は、第１ＤＬＣ膜（１０１）、ポリマー層（１０２）および第２ＤＬＣ膜（１０３）から構成される。第１ＤＬＣ膜（１０１）は、基板（１０）の表面に形成されている。ポリマー層（１０２）は、薬剤を含み、薬剤を徐放する。第２ＤＬＣ膜（１０３）は、ポリマー層（１０２）を覆い、薬剤の徐放を制限する。
2010029753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体留置用の薬剤徐放部材であって、
基材と、
前記基材の表面を覆い、薬剤を放出する多層膜と、
を有し、
前記多層膜は、
前記薬剤を含み、前記薬剤を徐放するポリマー膜と、
前記ポリマー膜を覆い、前記薬剤の徐放を制限する保護膜と、
を含む薬剤徐放部材。
【請求項２】
前記保護膜は、ダイヤモンドライクカーボンを含む材料からなることを特徴とする請求項１に記載の薬剤徐放部材。
【請求項３】
前記多層膜が、前記基材の表面を覆うダイヤモンドライクカーボン膜を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の薬剤徐放部材。
【請求項４】
前記保護膜は、前記ポリマー膜の表面にパターニングされた膜からなることを特徴とする請求項１乃至３いずれかに記載の薬剤徐放部材。
【請求項５】
前記ポリマー膜の表面が露出している少なくとも一以上の開口部を有することを特徴とする請求項１乃至４いずれかに記載の薬剤徐放部材。
【請求項６】
前記ポリマー膜は、シリコン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、ポリカプロラクトン、ポリスルホン、ポリアクリルアミド、ポリ（アルキルメタクリラート）、ポリホスホエステル、ポリオルトエステル、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ジアキサノン）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート‐コバレート）、ポリ（グリコリド‐コ‐トリメチレンカルボナート）、ポリ無水化合物、ポリ（エステル‐アミド）、ポリホスファゼン、ポリ（ホスホエステル‐ウレタン）、ポリシアノアクリラート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリプロプレンカーボネート、ポリアミド、ＥＶＡ（エチレンビニルアセテート）ポリマー、スチレン―エチレン―ブチレン―スチレン（ＳＥＢＳ）、ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリラクチド、エラスチン、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、スターチ、コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（アミノ酸）、ＭＰＣ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリスコリン）ポリマー、N−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）ポリマーからなる群より選択されるポリマーから構成されることを特徴とする請求項１乃至５いずれかに記載の薬剤徐放部材。
【請求項７】
前記多層膜は、
前記薬剤として第一薬剤を放出する第一多層膜と、
前記第一薬剤と同一の又は異なる第二薬剤を放出し、前記第一多層膜の表面を覆う第二多層膜と、
を有することを特徴とする請求項１乃至６いずれかに記載の薬剤徐放部材。
【請求項８】
前記基材は、金属材料、セラミックス材料および高分子材料の少なくとも一つから構成されることを特徴とする請求項１乃至７いずれかに記載の薬剤徐放部材。
【請求項９】
前記金属材料は、シリコン、ゲルマニウム、タングステン、ステンレス、ニッケルチタン系合金、銅アルミニウムマンガン系合金、タンタル、コバルトクロム系合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ、プラチナ、チタン、クロム、炭化チタン、炭化ケイ素、炭化クロムからなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の薬剤徐放部材。
【請求項１０】
前記高分子材料は、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラレストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルケトンからなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の薬剤徐放部材。
【請求項１１】
前記薬剤は、抗血栓剤、抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質および抗炎症剤からなる群より選択されることを特徴とする請求項１乃至１０いずれかに記載の薬剤徐放部材。
【請求項１２】
前記薬剤は、タンパク質、オリゴペプチド、ＤＮＡ、リボ核酸、ＤＮＡプラスミド、ｓｉＲＮＡ、およびアンチセンス分子からなる群より選択される生物活性高分子量体であることを特徴とする請求項１乃至１１いずれかに記載の薬剤徐放部材。
【請求項１３】
ステント、ステント用移植片、手術用器具、吻合機器、人工血管、血管用移植片、心臓人工弁、血管用パッチ、房室用シャント、カテーテル、ガイドワイヤ、拡張用バルーンカテーテル、フィルタ、点滴用チューブからなる群より選択される医療機器に用いられることを特徴とする請求項１乃至１２いずれかに記載の薬剤徐放部材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤徐放部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ステントに生体適合性を付与するため、抗血栓性を有する材料でステント表面を被膜することが行われている。また、薬剤の局所送達を目的として、体内留置用医療機器を治療剤が含まれる材料で被覆した薬剤溶出用治療機器の開発が精力的に行われている。この種の技術として、特許文献１乃至４に記載のものがある。【０００３】
特許文献１に記載されたステントは、複数のリザーバが形成されたステントフレーム構造とリザーバ内に納められた薬剤ポリマーと薬剤ポリマーに被着されたポリマー層とを有することで、薬剤添加ステントからの薬剤放出を効果的に制御する。【０００４】
また、特許文献２には、ダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）膜が抗血栓性、耐薬品性、耐摩耗性、絶縁性に優れることが記載されている。特許文献２に記載されたステントは、炭素イオン注入層の上にＤＬＣ膜を成膜することで、ＤＬＣ膜をステント基材から剥離しにくくし、遊離炭素の含有量を少なくしている。【０００５】
また、特許文献３には、薬理活性化合物を内包する二つのポリマー被膜を基体に備えることで、薬剤放出特性を制御する薬剤放出物品が開示されている。【０００６】
さらに、特許文献４には、ステント本体の表面にＤＬＣ膜を形成し、ＤＬＣ膜に薬剤を含有するポリマー層を備えるステントが開示されている。こうすることで、ステント本体に耐久性を付与し、かつ、再狭窄を予防する薬剤を放出する旨が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−３０５７５３号公報
【特許文献２】特開平１１−３１３８８４号公報
【特許文献３】特開２００７−１９０３６９号公報
【特許文献４】特開２００７−１９５８８３号公報
【発明の概要】
【０００８】
しかしながら、上記文献記載の従来技術は、以下の点で改善の余地を有していた。
【０００９】
第一に、特許文献２のようにＤＬＣ膜でステントを覆うだけでは、ステントの生体適合性や抗血栓性を制御できなかった。
【００１０】
第二に、特許文献１、３、４のように、薬剤をポリマー層に含有させるだけでは、薬剤放出速度を充分に低下させることができないため、細胞毒性を有する薬剤を使用した場合は、長期に渡って生体細胞を傷害する可能性があり、長期間、ステントの生体適合性、抗血栓性を確保することができなかった。したがって、薬剤をより緩徐で、コントロール下で放出できる薬剤溶出ステントが望まれていた。
【００１１】
これらの問題は、ステントに限らず、カテーテル、ガイドワイヤ等の生体留置用部材において、共通した課題となっていた。
【００１２】
本発明によれば、生体留置用の薬剤徐放部材であって、
基材と、
前記基材の表面を覆い、薬剤を放出する多層膜と、
を有し、
前記多層膜は、
前記薬剤を含み、前記薬剤を徐放するポリマー膜と、
前記ポリマー膜を覆い、前記薬剤の徐放を制限する保護膜と、
を含む薬剤徐放部材
が提供される。
【００１３】
この発明によれば、薬剤を含み、薬剤を徐放するポリマー層を保護膜で覆う多層膜を基材に設けることで、ポリマー層からの薬剤の放出を制限する。これにより、ポリマー層からの薬剤の放出速度をさらに低下することができる。したがって、生体内における薬理効果を長期間得ることができる。
【００１４】
本発明によれば、生体内における局所的な薬理効果を従来よりも長期間得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。【００１６】
【図１】第１の実施形態に係る薬剤徐放部材を模式的に示した図である。
【図２】第２の実施形態に係る薬剤徐放部材を模式的に示した図である。
【図３】実施の形態に係る薬剤徐放部材の変形例を示した図である。
【図４】実施例の薬剤徐放部材を示す平面図である。
【図５】実施例の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態について、図面を用いて説明する。尚、すべての図面において、同様な構成要素には同様の符号を付し、適宜説明を省略する。
【００１８】
（第１の実施形態）
本実施の形態は、生体留置用の薬剤徐放部材である。図１は、本実施の形態の薬剤徐放部材１の構造を示す図である。薬剤徐放部材１は、基板１０（基材）と、基板１０の表面を覆い、薬剤を放出する多層膜１１と、を有する。多層膜１１は、第１ＤＬＣ膜１０１、ポリマー層（ポリマー膜）１０２および第２ＤＬＣ膜（保護膜）１０３から構成される。第１ＤＬＣ膜１０１は、基板１０の表面を覆うＤＬＣ膜からなる。ポリマー層１０２は、薬剤を含み、薬剤を徐放する。第２ＤＬＣ膜は、ポリマー層１０２を覆い、薬剤の徐放を制限する。
【００１９】
本実施の形態において、「徐放」とは、あらかじめ仕込んだ薬剤の全量を一度に放出することは含まず、その一部を少しずつ放出し、一定の期間をかけて全量の薬剤を放出することをいう。
【００２０】
ＤＬＣ膜１０１、１０３は、ＤＬＣを含む材料からなる。ＤＬＣ膜は、ダイヤモンドのｓｐ３結合とグラファイトのｓｐ２結合の両者を炭素原子の骨格としたアモルファス炭素膜である。一般的に、ＤＬＣ膜は、高硬度、高耐磨耗性、低摩耗係数、高絶縁性、高化学安定性、高ガスバリア性、高耐焼き付き性、高生体親和性、高赤外線透過性などの特徴を持っている。また、ＤＬＣ膜は、表面が平坦で２００℃程度の低温で合成できる。
【００２１】
ＤＬＣ膜１０１、１０３中のｓｐ３結合およびｓｐ２結合を制御することで、密着性および耐摩耗性を制御することができる。また、ＤＬＣ膜１０１、１０３中の水素濃度を制御することで、硬度を制御することができる。
【００２２】
ＤＬＣは、炭とダイヤモンドと水素が加わったものであるが、他元素・化合物をＤＬＣ膜１０１、１０３に含ませてもよい。たとえば、ＤＬＣ膜１０１、１０３にフッ素を含有させることで、抗血栓性を高めることができる。ただし、ＤＬＣ膜１０１、１０３は、ＤＬＣを主成分とする膜とすることが好ましい。
【００２３】
本実施形態では、ＤＬＣ膜１０１、１０３はＤＬＣからなる膜とし、以下、薬剤徐放部材１について詳細に説明する。
【００２４】
基板１０は、金属材料、セラミックス材料および高分子材料の少なくとも一つから構成される。
【００２５】
たとえば、金属材料としては、シリコン、ゲルマニウム、タングステン、ステンレス、ニッケルチタン系合金、銅アルミニウムマンガン系合金、タンタル、コバルトクロム系合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ、プラチナ、チタン、クロム、炭化チタン、炭化ケイ素、炭化クロムからなる群より選択することができる。
【００２６】
また、高分子材料としては、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラレストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミドおよびポリエーテルケトンからなる群より選択することができる。
【００２７】
基板１０は、ヒドロキシアパタイト等の無機材料から構成されてもよい。
【００２８】
第１ＤＬＣ膜１０１は、基板１０の表面を覆う。これにより、基板１０の劣化を防止することができる。第１ＤＬＣ膜１０１は、緻密で且つ強固な膜である。そのため、第１ＤＬＣ膜１０１は、生体成分を浸透させないか、あるいは、浸透させにくいと考えられる。
【００２９】
基板１０の表面を第１ＤＬＣ膜１０１で覆うことにより、基板１０の表面を平滑化することができる。これにより、基板１０は、生体成分との相互作用が小さくなり、生体成分が基板１０に付着することを低減することができる。
【００３０】
第１ＤＬＣ膜１０１は、物理気相合成法（ＰＶＤ法）または化学気相合成法（ＣＶＤ法）の方式のいずれかにより成膜することができる。ＰＶＤ法では、高真空中で固体炭素源からスパッタリングや電子ビーム蒸着、陰極アーク放電、レーザアブレーションを利用して成膜する。一方、ＣＶＤ法では、低真空中で炭化水素ガス（エチレン、メタン、ベンゼンなど）をプラズマ放電によりイオン化し、炭化水素を基板１０に印加した負バイパス電圧により加速衝突させることにより成膜する。
【００３１】
ＰＶＤ法では、炭素のみからなる膜を合成できるが、ＣＶＤ法では、必ず水素が膜中に含まれる。ＣＶＤ法によれば、ＤＬＣ膜中に含まれる水素量を制御しやすいため、所望の特性を有するＤＬＣ膜を形成することができる。
【００３２】
第１ＤＬＣ膜１０１の膜厚は、薄すぎると、基板１０の劣化を十分に防止することができないが、厚すぎると、薬剤徐放部材に大きな変形を加えるとき、クラックの発生が問題となる。そこで、第１ＤＬＣ膜１０１の膜厚は１０ｎｍ以上３００ｎｍ以下とすればよく、好ましくは２０ｎｍ以上１２０ｎｍ以下とする。こうすることで、基板１０の劣化を防止し、かつ、クラックの発生を防止することができる。
【００３３】
ポリマー層１０２は、第１ＤＬＣ膜１０１の表面にポリマーを固定することにより形成する。第１ＤＬＣ膜１０１の表面に固定するポリマー層１０２は、一定速度で薬剤を放出する能力を有している。また、ポリマーは生体適合性を有することが望ましい。
【００３４】
ポリマーとは、単独重合体、共重合体およびこれらの重合体の混合物の少なくとも一つから構成されるポリマーを意味する。また、生体適合性とは、生体分子を吸収し、または、活性化しないことをいう。
【００３５】
具体的には、ポリマーは、シリコン−ウレタンコポリマー、ポリウレタン、フェノキシ、ポリカプロラクトン、ポリスルホン、ポリアクリルアミド、ポリ（アルキルメタクリラート）、ポリホスホエステル、ポリオルトエステル、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ジアキサノン）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート‐コバレート）、ポリ（グリコリド‐コ‐トリメチレンカルボナート）、ポリ無水化合物、ポリ（エステル‐アミド）、ポリホスファゼン、ポリ（ホスホエステル‐ウレタン）、ポリシアノアクリラート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリプロプレンカーボネート、ポリアミド、ＥＶＡ（エチレンビニルアセテート）ポリマー、スチレン―エチレン―ブチレン―スチレン（ＳＥＢＳ）、ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリラクチド、エラスチン、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、スターチ、コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（アミノ酸）、ＭＰＣ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）ポリマー、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）ポリマーからなる群より選択される。
【００３６】
ポリマーとしては、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーのいずれも使用することができる。疎水性ポリマーは親水性ポリマーよりも血液中における薬剤の放出速度が遅い傾向にある。したがって、ポリマーを適宜選択することで、薬剤の放出速度を制御することができる。また、親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの共重合体を用いることもできる。
【００３７】
たとえば、親水性ポリマーとしては、ＭＰＣポリマー、ポリアクリルアミド、ＰＶＡ、ＰＥＧ、ＮＩＰＡＭポリマーが挙げられる。
【００３８】
また、疎水性ポリマーとしては、ＥＶＡポリマー、ＳＥＢＳが挙げられる。
【００３９】
ポリマーは、生体適合性を有する樹脂の単独重合体であってもよいし、生体適合性を有する樹脂を含む共重合体であってもよい。生体適合性を有する樹脂としては、上記列挙したポリマーが挙げられるが、ＥＶＡポリマー、ＭＰＣポリマー、若しくは、ポリウレタン、または、これらの共重合体をポリマーに用いるとより好ましい。
【００４０】
また、ポリマーは、生体適合性を有する部位と重合性を有する部位とを含む共重合体であってもよい。生体適合性を有する部位とは、たとえば、ホスホリルコリン基が挙げられる。ＭＰＣポリマーは、生体適合性を有する部位としてホスホリルコリン基を有し、重合性を有する部位としてメタクリロイル基を含むポリマーであるが、ＭＰＣ／ｎ−ブチルメタクリレート共重合体を用いるとより好ましい。
【００４１】
また、ポリマーとして、ポリウレタンの共重合体として用いる場合、ポリウレタンエラストマーが好ましく、ポリエーテル系熱可塑性ポリウレタンエラストマーがより好ましく、特に、ポリテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ）系ポリウレタンエラストマーが好ましい。ポリウレタンの共重合体は、一般的には、ＭＰＣポリマーよりも疎水性が高いが、ＥＶＡポリマーよりも疎水性が低いポリマーである。
【００４２】
また、これに限らず、生体適合性を有する非分解性ポリマーや生体内で酵素的あるいは非酵素的に分解される分解性ポリマーからポリマー層１０２を構成することができる。
【００４３】
分解性ポリマーとしては、分解産物が毒性を示さず、薬剤の放出が可能なものを用いることができる。分解性ポリマーには、酒石酸、リンゴ酸またはクエン酸等のエステル系可塑剤を添加することもできる。こうすることで、生体による分解を促進し、薬剤の放出を効率よく行うことができる。
【００４４】
ポリマーは公知の方法により薬剤を保持することができる。たとえば、ゲル状のポリマーと所定の濃度の薬剤とを混合する。また、ポリマーの３次元構造に包摂されるようにすることもできる。
【００４５】
ポリマーに含有させる薬剤としては、特定の疾患を予防又は治療するために適当なものを選択する。また、この薬剤は、治療方法に応じて適当な濃度をポリマーに含ませる。血液中で薬剤を徐放させる場合は、親水性の薬剤を選択すると好ましい。また、経皮より薬剤を徐放させる場合は、疎水性の薬剤を選択すると好ましい。親水性の薬剤とは、一般的には、オクタノール−水分配係数（ｌｏｇ  Ｐ，ｐＨ７，２０〜２５℃）が０以下のものであり、疎水性の薬剤とは、一般的には、オクタノール−水分配係数（ｌｏｇ  Ｐ，ｐＨ７，２０〜２５℃）が０より大きいものをいう。
【００４６】
具体的には、ポリマーに含有させる薬剤は、抗血栓剤、抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質および抗炎症剤からなる群より選択される。また、この薬剤は、低分子量の化合物であってもよいし、生物活性を有する高分子量の化合物（生物活性高分子量体）であってもよい。
【００４７】
抗血栓剤としては、血栓溶解剤、血小板凝集抑制剤、ヘパリン製剤、抗トロンビン剤、血液凝固阻止剤を用いることができる。
【００４８】
血栓溶解剤には、アルテプラーゼ、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、パトリキソビン、バミテプラーゼ、モンテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼを例示することができる。 血小板凝集抑制剤には、アスピリン、塩酸サルボグレラート、塩酸チクロピジン、オザグレナトリウム、シロスタゾール、リマプロストアルファデスク、を例示することができる。抗トロンビン剤には、アルガトロパン、ダルテバリンナトリウム、バルナパリンナトリウムを例示することができる。血液凝固阻止剤として、ワルファリンカリウム、アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、ダナバロイドナトリウム、クエン酸ナトリウム、イコサペント酸エチル、サルボグレラートを例示することができる。ヘパリン製剤には、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、硫酸プロタミン、レビパリンナトリウムを例示することができる。
【００４９】
抗がん剤としては、分子標的薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗がん性抗生物質、プラチナ製剤、ホルモン剤、生物学的応答調節剤を用いることができる。
【００５０】
分子標的薬としては、イマニチブ、エルロチニブ、ゲフィニチブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、スニチニブ、ソラフェニブ、タミバロテン、トラスツズマブ、トレチノイン、パニツムマブ、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、リツキシマブを例示することができる。アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、イオスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、メルファラン、ニトロウレア剤（ダカルバジン、ニムスチン、ラニムスチン、ブロカルバジン）が例示される。代謝拮抗剤としては、葉酸代謝拮抗薬（ベメトレキセド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、ジファニルスルホン、メトトレキサート、トリメトプリム、ピリメタミン）、ピリミジン代謝阻害薬（フルオロウラシル、カペシタビン、カルモフール、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシルオテラシルカリウム、ドキシフルリジン）、プリン代謝阻害薬（メルカプトプリン、アザチオプリン、ペントスタチン）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬（ヒドロキシウレア、ヒドロキカルバミド）、ヌクレオチドアナログ（チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、シタラビンオクスフォード、ネララビン、フルダラビン、エノシタビン）が例示される。植物アルカロイドとしては、イリノテカン、エトポシド、ソブゾキサン、トセタキセル、ノギテカン、パクリタキセル、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビノテシン、ビンブラスチンが例示される。抗がん性抗生物質としては、アクチノマイシンＤ、アクラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、エビルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビラルビシン、ブレオマイシン、ヘプロマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロンＣが例示される。プラチナ製剤としては、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチンが例示される。ホルモン剤としては、デキサメタゾン、フィナステリド、エストロゲン、アナストロゾール、エキサメスタン、エストラムスチン、エスチニルエストラジオール、クロルマジノン、ゴセレリン、タモキシフェン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、プレドニドロゾン、ホスフェストロール、ミトタン、メチルテストステロン、メドロキシプロゲステロン、メビオスタン、リュープロレリン、レトロゾールが例示される。生物学的応答調節剤としては、インターフェロン、インターロイキン、ウベニメクス、ＢＣＧ、レンチナンが例示される。
【００５１】
免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、プレドニドロゾン、メチルプレドニドロゾン等のステロイド剤が例示される。
【００５２】
抗生物質としては、アミノグリコシド系、カルベセフェム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、マクロライド系、モノバクタム系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系、クロラムフェニコール、エタンブトール、ホスホマイシン、イソニアジド、バンコマイシン等を用いることができる。
【００５３】
抗炎症剤としては、ステロイド系、非ステロイド系のものがある。ステロイド系抗炎症剤として、天然副腎皮質ホルモン（コルチソル、コルチゾン）、合成副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン、６α‐メチルプレドニドロゾン、トリアムノシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロン）を用いることができる。また、非ステロイド抗炎症剤として、サリチル酸類 （アスピリン）、 インドール酢酸誘導体 （インドメタシン）、 フェニル酢酸誘導体（ジクロフェナク）、フェナム酢酸誘導体 （メフェナム酸）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（エトドラク、メロキシカム、セレキシコブ）を用いることができる。
【００５４】
また、薬剤として、遺伝子工学により遺伝子を改変した、タンパク質、オリゴペプチド、ＤＮＡ、リボ核酸、ＤＮＡプラスミド、ｓｉＲＮＡ、およびアンチセンス分子からなる群より選択できる生物活性高分子量体をポリマーに含ませてもよい。
【００５５】
ポリマー膜の薬剤の含量は、ポリマーが薬剤を徐放できる範囲であればよいが、たとえば、ポリマー重量に対し５重量％〜３０重量％とすることができ、好ましくは、１０重量％〜２０重量％とすることができる。
【００５６】
第１ＤＬＣ膜１０１の表面へのポリマーの固定は、ポリマー溶液を塗布し乾燥させることで行うことができる。また、第１ＤＬＣ膜１０１が設けられた基板１０をポリマー溶液に浸漬する方法により行ってもよい。また、活性化した第１ＤＬＣ膜１０１にポリマー溶液を噴霧または滴下してもよい。
【００５７】
ポリマー溶液は、任意の溶媒にポリマーを溶解して得ることができる。ポリマー溶液の濃度は特に制限されない。また、ポリマー溶液にかえて、ポリマーを懸濁液、分散液等の状態で使用してもよい。また、液状のポリマーの場合には溶媒を用いずニートで使用してもよい。また、ポリマーを溶融状態にして用いてもよい。
【００５８】
なお、第１ＤＬＣ膜１０１の表面は、あらかじめ、アルゴン等により発生させたプラズマを照射することで活性化処理しておいてもよい。こうすることで、第１ＤＬＣ膜の表面の炭素−炭素結合が開裂し、カルボキシル基やヒドロキシル基などの官能基を導入することができる。したがって、第１ＤＬＣ膜１０１の表面にポリマー層１０２を強固に固定することができる。
【００５９】
ポリマー層１０２の厚さは、０．１μｍ以上２００μｍ以下とし、好ましくは１μｍ以上１００μｍ以下とする。薄すぎるとポリマー層１０２の層厚が不均一になり生体適合性が低下する。一方、厚すぎるとクラックが発生してしまう。
【００６０】
第２ＤＬＣ膜１０３は、ポリマー層１０２の表面を覆い、連続した層構造を有している。
【００６１】
第２ＤＬＣ膜１０３の膜厚は、薄すぎると第２ＤＬＣ膜１０３の膜厚が不均一になり生体適合性が低下する。一方、厚すぎるとクラックが発生してしまう。そこで、第２ＤＬＣ膜１０３の膜厚は、１０ｎｍ以上３００ｎｍ以下とすればよく、好ましくは２０ｎｍ以上１２０ｎｍ以下とする。こうすることで、薬剤徐放部材に大きな変形を加えても、クラックの発生を防止することができる。
【００６２】
第２ＤＬＣ膜１０３は、第１ＤＬＣ膜１０１と同様の方法で成膜することができる。
【００６３】
以上のように構成される薬剤徐放部材１は、ステント、ステント用移植片、手術用器具、吻合機器、人工血管、血管用移植片、心臓人工弁、血管用パッチ、房室用シャント、カテーテル、ガイドワイヤ、拡張用バルーンカテーテル、フィルタ、点滴用チューブ、医療用チューブ、医療用電極、人工臓器、人工関節、医療用クリップ及び医療用針からなる群より選択される医療機器に用いることができる。
【００６４】
つづいて、本実施の形態の薬剤徐放部材の作用効果について説明する。この薬剤徐放部材１によれば、薬剤を含み、薬剤を徐放するポリマー層１０２を第２ＤＬＣ膜１０３で覆う多層膜を基材に設けることで、ポリマー層からの薬剤の放出を制限する。これにより、ポリマー層１０２からの薬剤の放出速度をさらに低下することができる。したがって、生体内における薬理効果を長期間得ることができる。
【００６５】
ポリマーは本来生体適合性が低い。そのため、含有した薬剤の放出を終えたポリマー層１０２は、生体防御のための生体内物質による攻撃を受けるという問題がある。そのため、従来の構成によれば、薬剤を全量放出した後、ポリマー層や基板の表面に血栓が形成され血管等の生体管に狭窄が生じるという問題があった。
【００６６】
一方、本実施の形態ではポリマー層１０２の表面に第２ＤＬＣ膜１０３を設けている。ＤＬＣ膜は生体適合性に優れているため、薬剤が放出した後も生体内物質からの攻撃を受けにくい。したがって、治療箇所の再発・悪化を防止することができる。
【００６７】
第２ＤＬＣ膜１０３がポリマー層１０２からの薬剤の放出を制限するメカニズムは明らかではない。しかしながら、何らかのメカニズムにより第２ＤＬＣ膜１０３を薬剤が徐々に透過することで薬剤の放出が制限されるものと考えられる。
【００６８】
（第２の実施形態）
図２は、本実施の形態の薬剤徐放部材２の構造を示す図である。本実施の形態では、第２ＤＬＣ膜２０３がセグメント構造を有している。薬剤徐放部材２は、第２ＤＬＣ膜１０３のかわりに第２ＤＬＣ膜２０３を備えており、他の構成要素は薬剤徐放部材１と同一である。
【００６９】
換言すると、薬剤徐放部材２は、ポリマー層１０２の表面にパターニングされた第２ＤＬＣ膜２０３を有している。そのため、薬剤徐放部材２は、複数の開口部２０４を有しており、ポリマー層１０２の表面が露出している構成となっている。
【００７０】
図２（ｂ）は、薬剤徐放部材２の平面図であるが、図示するように、第２ＤＬＣ膜２０３は、碁盤の目のように離散してポリマー層１０２の表面に設けられている。
【００７１】
第２ＤＬＣ膜２０３は、ポリマー層１０２の表面にメッシュのマスクをかけて成膜することができる。こうすることで、ポリマー層１０２の表面に第２ＤＬＣ膜２０３をパターニングすることができる。また、開口部２０４にフッ素樹脂等の添加物をスプレー噴霧等により添加してもよい。
【００７２】
薬剤徐放部材２は、開口部２０４を有することで基板１０の変形時のひずみを吸収することができる。そのため、第２ＤＬＣ膜２０３の破壊を抑制することができる。さらに、第２ＤＬＣ膜のパターン・大きさを制御することで、ポリマー層１０２からの薬剤放出速度をより精密に制御することができる。
【００７３】
以上、図面を参照して本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
【００７４】
たとえば、実施の形態では、保護膜としてＤＬＣ膜を例に挙げて説明した。しかしながら、ＤＬＣ膜に限らず、生体適合性を有する材料であればどのようなものも用いることができる。たとえば、コバルトチタンなどの金属材料やナノカーボン材料（フィラメント、フラーレン、カルビン、ナノチューブ、グラファイド、ガラス状炭素）を用いてもよい。また、実施の形態で示すように、パターニングにより保護膜を形成してもよいし、電子線照射やエレクトロスピングコートなどの表面処理をすることで保護膜を形成してもよい。
【００７５】
また、多層膜１１（多層膜２１）表面にさらに多層膜（第二多層膜）を設けてもよい。
【００７６】
図３に本実施の形態の薬剤徐放部材の変形例を示す。図３（ａ）、（ｂ）には、薬剤徐放部材１の変形例を示し、図３（ｃ）、（ｄ）には、薬剤徐放部材２の変形例を示す。
【００７７】
図３（ａ）では、多層膜（第一多層膜）１１と、多層膜１１の表面を覆う多層膜３１（第二多層膜）と、を有する薬剤徐放部材を示している。図３（ｂ）では、多層膜（第一多層膜）１１と、多層膜１１の表面を覆う多層膜４１（第二多層膜）と、を有する薬剤徐放部材を示している。図３（ｃ）では、多層膜（第一多層膜）２１と、多層膜２１の表面を覆う多層膜３１（第二多層膜）と、を有する薬剤徐放部材を示している。図３（ｄ）では、多層膜（第一多層膜）２１と、多層膜２１の表面を覆う多層膜４１（第二多層膜）と、を有する薬剤徐放部材を示している。多層膜３１は、ポリマー層３０２（第二ポリマー層）とポリマー層３０２を覆う連続構造の第３ＤＬＣ膜３０３とからなる。一方、多層膜４１は、ポリマー層４０２（第二ポリマー層）とセグメント構造の第３ＤＬＣ膜４０３とからなる。ポリマー層３０２、４０２は、それぞれ薬剤を含み、これを徐放する。ポリマー層１０２（第一ポリマー層）に含まれる薬剤とポリマー層３０２、４０２に含まれる薬剤とは同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００７８】
図３（ａ）の例では、第３ＤＬＣ膜３０３は、ポリマー層３０２の全面を覆っている。そのため、ポリマー層１０２に含まれる薬剤は、第２ＤＬＣ膜１０３、ポリマー層３０２および第３ＤＬＣ膜３０３を順に透過し放出される。
【００７９】
図３（ｂ）の例では、第３ＤＬＣ膜４０３は、ポリマー層４０２を部分的に覆っている。したがって、ポリマー層１０２に含まれる薬剤は、第２ＤＬＣ膜１０３、ポリマー層４０２を透過して放出されることもあるし、さらに、第３ＤＬＣ膜４０３を透過して放出されることもある。
【００８０】
図３（ｃ）の例では、第２ＤＬＣ膜２０３が、ポリマー層１０２を部分的に覆っているが、第３ＤＬＣ膜３０３が、ポリマー層３０２の全面を覆っている。したがって、ポリマー層１０２に含まれる薬剤は、第２ＤＬＣ膜２０３、ポリマー層３０２、第３ＤＬＣ膜３０３を順に透過して放出されることもあるし、第２ＤＬＣ膜２０３を透過せず、ポリマー層３０２、第３ＤＬＣ膜３０３を透過して放出されることもある。
【００８１】
図３（ｄ）の例では、第２ＤＬＣ膜２０３が、ポリマー層１０２を部分的に覆い、第３ＤＬＣ膜４０３が、ポリマー層４０２を部分的に覆っている。したがって、ポリマー層１０２に含まれる薬剤は、ポリマーから直接放出されることもあるし、第２ＤＬＣ膜２０３、ポリマー層４０２、第３ＤＬＣ膜４０３をランダムに透過して放出されることもある。
【００８２】
したがって、図３（ａ）〜（ｄ）の構成を適宜選択することによってポリマー層１０２の薬剤放出速度を所望の速度に設計することができる。
【００８３】
ポリマー層３０２、４０２は、それぞれ第２ＤＬＣ膜１０３の表面にポリマーを固定することで形成することができる。ポリマーの固定化は第１ＤＬＣ膜１０１の表面にポリマーを固定する方法と同様な方法を用いて実行することができる。
【００８４】
以上のように、図３で示す変形例を採用することで、薬剤の放出速度をさらに低下することができる。また、ＤＬＣ膜のパターンの種類・大きさを適宜設計することで、薬剤の放出速度をより精密に制御することができる。さらに、複数種類の薬剤を組み合わせて各薬剤の放出速度を制御することができる。たとえば、早く放出させる薬剤をポリマー層３０２、４０２にそれぞれ含ませ、ゆっくり放出させる薬剤をポリマー層１０２に含ませてもよい。
【００８５】
なお、当然ながら、上述した実施の形態および複数の変形例は、その内容が相反しない範囲で組み合わせることができる。また、上述した実施の形態および変形例では、各部の構造などを具体的に説明したが、その構造などは本発明を満足する範囲で各種に変更することができる。
【実施例】
【００８６】
（薬剤含有ポリマーの作製）
親水性ポリマーとしてＭＰＣポリマー（日油株式会社製、バイオインスパイヤＹＡ０１、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン／ｎ−ブチルメタクリレート共重合体、共重合組成２５〜３５ｍｏｌ％）、疎水性ポリマーとしてＥＶＡポリマー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、製品番号：３４０５０２、酢酸ビニル４０重量％）を用意した。まず、ＭＰＣポリマーをエタノールに溶解し、１．８ｗｔ％溶液になるように調製してＭＰＣポリマー溶液を得た。また，ＥＶＡポリマーをクロロホルムに溶解し、３ｗｔ％溶液になるように調製してＥＶＡポリマー溶液を得た。擬似薬としてクルクミンを上記のポリマー溶液にそれぞれ溶解し、均一になるように攪拌した。クルクミンの量はポリマー重量に対し２０重量％とした。【００８７】
（実施例１）
図１で示す構成からなる薬剤徐放部材を以下のように作製した。まず、１０ｍｍ×１０ｍｍのＳｉ基板１０を電極上に設置し、チャンバー内をロータリーポンプおよびメカニカルブースターポンプを用いて約０．４５Ｐａまで減圧した。ついで、エチレンガスをチャンバー内に流し込み、その圧力を約１３．３Ｐａに調整した。ついで、高周波出力２００Ｗを印加することによりプラズマを発生させ、厚さ０．１μｍの第１ＤＬＣ膜１０１を作製した。ついで、ＭＰＣポリマー溶液を５０μＬ塗布した後、４０℃真空オーブン中に約１日放置し、クルクミン含有ポリマー層１０２を作製した。その後、基板１０を真空オーブンから取り出し、膜厚が０．１μｍの第２ＤＬＣ膜１０３を第１ＤＬＣ膜１０１と同様な方法で成膜した。【００８８】
（実施例２）
ＥＶＡポリマー溶液を５０μＬ塗布した以外は実施例１と同様な操作を行い、図１に示す構成を有する薬剤徐放部材を作製した。【００８９】
（実施例３）
図２で示す構成からなる薬剤徐放部材を以下のように作製した。実施例１と同様な操作を行い、クルクミン含有ポリマー層１０２を作製した。ついで、ポリマー層１０２の表面に微細孔を有する布（Ｓｅｆａｒ社製、商品名：ＳＥＦＡＲ  ＰＥＴＥＸ  ＰＥＴ１５ｈｃ）を載せた後、基板１０を再び電極上に設置し、チャンバー内をロータリーポンプおよびメカニカルブースターポンプを用いて約０．４５Ｐａまで減圧した。ついで、エチレンガスをチャンバー内に流し込み、その圧力を約１３．３Ｐａに調整した。その後、高周波出力２００Ｗを印加することによりプラズマを発生させ、厚さ０．１μｍの第２ＤＬＣ膜２０３を作製した。図４（ａ）は、得られた薬剤徐放部材の平面図である。図示するように、３０μｍ×３０μｍのＤＬＣパターンが観察された。【００９０】
（実施例４）
ポリマー層１０２をＥＶＡポリマー溶液で作製した以外は実施例３と同様な操作を行い、図２に示す構成を有する薬剤徐放部材を作製した。図４（ｂ）は、得られた薬剤徐放部材の平面図である。図示するように、３０μｍ×３０μｍのＤＬＣパターンが観察された。【００９１】
（比較例１）
実施例１の薬剤徐放部材について、第２ＤＬＣ膜１０３を成膜しなかった。【００９２】
（比較例２）
実施例２の薬剤徐放部材について、第２ＤＬＣ膜２０３を成膜しなかった。【００９３】
（薬剤放出）
生体条件を模擬するため、スクリュー管に３７℃にしたリン酸緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）：エタノール＝９：１の溶媒（以下、「分散媒」という）を２ｍＬ入れた。ついで、実施例１〜４および比較例１、２で得られた薬剤徐放部材をそれぞれ分散媒に湿潤させた。その後、１日置きに分散媒を採取して別のスクリュー管に保管し、薬剤徐放部材が入っているスクリュー管には新しい分散媒を２ｍＬ入れた。そして、採取した分散媒を分光光度計（Ｕ−２８１０  ＨＩＴＡＣＨＩ）で測定し、３５０ｎｍのピークの吸光度の大きさを比較して薬剤放出量を測定した。【００９４】
（結果）
図５に結果を示す。図５（ａ）は、実施例１、３および比較例１の結果を示す。図５（ｂ）は、実施例２、４および比較例２の結果を示す。横軸は時間を示し、縦軸は、吸光度の相対量の累積値を示す。吸光度の相対量は、以下の式で求めた。
・吸光度の相対量＝ｘ日目における分散媒の吸光度／１日目における分散媒の吸光度【００９５】
図５で示すように、ＭＰＣポリマーと比較してＥＶＡポリマーを用いた方がクルクミンの放出速度が遅かった。また、パターニングしたＤＬＣ膜を用いることでクルクミンの放出速度をさらに抑制することができた。ＭＰＣポリマーではＤＬＣ膜のパターニングによりクルクミンの放出速度が約０．７倍に抑制された。一方、ＥＶＡポリマーではＤＬＣ膜のパターニングによりクルクミンの放出速度が約０．５倍に抑制された。【００９６】
なお、ＭＰＣポリマーに代えてポリウレタンエラストマー（ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー社製、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）２３６３−５５ＤＥ）を用い、上記ＭＰＣポリマー溶液と同様に調製した後、実施例１の手順に従って薬剤徐放部材を作製し薬剤放出を調べた。その結果、クルクミンが放出されることが確認できた。【００９７】
また、クルクミンの量をポリマー重量に対し１０重量％として同様に各ポリマー溶液を調製した後、実施例１の手順に従って薬剤徐放部材を作製し薬剤放出を調べた。その結果、クルクミンが放出されることが確認できた。【００９８】
以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
【図１】
2010029753.tif 000003
【図２】
2010029753.tif 000004
【図３】
2010029753.tif 000005
【図５】
2010029753.tif 000006
【図４】
2010029753.tif 000007
【国際調査報告】
2010029753.tif 000008
2010029753.tif 000009
2010029753.tif 000010
2010029753.tif 000011
2010029753.tif 000012
2010029753.tif 000013