(57)【要約】  コーティング剤中に高分子活性成分を実質的に均一に含ませることを目的とする。そのためにマイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、マイクロニードル基板２に設けられた、皮膚を穿孔可能なマイクロニードル３と、を備え、マイクロニードル３の表面上および／またはマイクロニードル基板２上の少なくとも一部には、高分子活性成分と水溶性高分子とを含むコーティング剤がコーティングされており、コーティング剤における水溶性高分子の含量が０．１〜３０重量％であり、コーティング剤における水溶性高分子と高分子活性成分との含量の比が５：１〜１：１００である。
2010087300.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、
前記基板に設けられた、皮膚を穿孔可能なマイクロニードルと、
を備え、
前記マイクロニードルの表面上および／または前記基板上の少なくとも一部には、高分子活性成分と水溶性高分子とを含むコーティング剤がコーティングされており、
前記コーティング剤における前記水溶性高分子の含量が０．１〜３０重量％であり、
前記コーティング剤における前記水溶性高分子と前記高分子活性成分との含量の比が５：１〜１：１００である、
マイクロニードルデバイス。
【請求項２】
前記水溶性高分子が、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、及びポリビニルピロリドンから選ばれる、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項３】
前記水溶性高分子がカルボキシビニルポリマーであり、前記コーティング剤における前記水溶性高分子の含量が０．５〜１０重量％である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項４】
前記水溶性高分子がポリエチレンオキサイドであり、前記コーティング剤における前記水溶性高分子の含量が１〜１０重量％である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項５】
前記水溶性高分子がポリビニルピロリドンであり、前記コーティング剤における前記水溶性高分子の含量が５〜３０重量％である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項６】
前記水溶性高分子がカルボキシビニルポリマーであり、前記コーティング剤における前記水溶性高分子と前記高分子活性成分との含量の比が１：３〜１：８０である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項７】
前記水溶性高分子がポリエチレンオキサイドであり、前記コーティング剤における前記水溶性高分子と前記高分子活性成分との含量の比が１：３〜１：１０である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項８】
前記水溶性高分子がポリビニルピロリドンであり、前記コーティング剤における前記水溶性高分子と前記高分子活性成分との含量の比が２：１〜１：５である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を介して薬物を投与するための、基板上に皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来から、薬剤の経皮吸収を向上させるためのデバイスとしてマイクロニードルデバイスが知られている。マイクロニードルデバイスに設けられるマイクロニードルは、皮膚最外層である角質層を穿刺することを目的とし、様々なサイズや形状が提案されており、非侵襲的な投与方法として期待されている（特許文献１参照）。【０００３】
また、マイクロニードルデバイスを利用した場合の薬剤の適用方法についても様々な方法が提案されている。特許文献２には、薬剤をマイクロニードル表面にコーティングすること、マイクロニードルに薬剤あるいは生体成分を透過させるための溝または中空部分を設けること、マイクロニードル自身に薬剤を混合すること等が記載されている。また、特許文献２には、リザーバー媒体は糖類を含むことが好ましく、特に、ガラス（非晶質の固体物質）を形成するラクトース、ラフィノース、トレハロースもしくはスクロースのような安定化用糖類を含むことも記載されている。【０００４】
特許文献３には、インフルエンザワクチンの経皮投与のための装置が開示されている。この特許文献３には、微小突起アレイへのコーティング調合物の一例として、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（n−ビニルピロリドン）、及びポリエチレングリコールが記載されている。また特許文献３には、所望のコーティングの厚さが、必要な服用量を投与するのに必要な厚さ、単位面積のシート当りの微細突起の密度、コーティング調合物の粘度および組成、並びに選択されるコーティング方法などの数種の因子に依存する旨も記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００１−５０６９０４号公報
【特許文献２】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献３】特表２００７−５３０６８０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、マイクロニードルの針先端部に所望量の生理活性成分（低分子化合物や、ペプチド、蛋白等の高分子成分）をコーティングするためには、コーティング液に担体（増粘剤）を添加することが効果的であることが報告されている。実際に、ＰＶＡ等の水溶性ポリマーが薬物の効率的な送達を可能にすることが報告されている（国際公開第２００７／０９１６０８号パンフレット）。【０００７】
しかし、活性成分をペプチドや蛋白等の高分子生理活性成分に限定した場合、担体として使用される水溶性高分子の多くは、高分子活性成分（ペプチドや蛋白等）との混合により凝集現象や相分離現象が発生し、均一なコーティング液を得ることが困難である。これを解決するために、界面活性剤を添加して均一なコーティング液を得ることも考えられるが、生理活性成分の中には不安定なものも多く、界面活性剤による活性の消失という新たな問題が生じてしまう。【０００８】
コーティング液が高分子活性成分を均一に含まないと、マイクロニードルへの高分子活性成分のコーティング量を精度良く制御できないばかりか、コーティング自体が困難になることもある。したがって、高分子活性成分を均一に含む溶解されたコーティング剤を得ることは重要である。【０００９】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、高分子活性成分を実質的に均一に含むコーティング剤を有するマイクロニードルデバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、コーティング担体のスクリーニングを行って一部の水溶性高分子を用いることにより、凝集現象や相分離現象を生じることなく確実に高分子活性成分を均一に混合させることが可能になることを見出した。更に本発明者らは、その水溶性高分子の濃度を０．１〜３０重量％に設定することで、効率よく高分子活性成分をコーティングすることができることも見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明のマイクロニードルデバイスは、基板と、基板に設けられた、皮膚を穿孔可能なマイクロニードルと、を備え、マイクロニードルの表面上および／または基板上の少なくとも一部には、高分子活性成分と水溶性高分子とを含むコーティング剤がコーティングされており、コーティング剤における水溶性高分子の含量が０．１〜３０重量％であり、コーティング剤における水溶性高分子と高分子活性成分との含量の比が５：１〜１：１００である。【００１２】
このようなマイクロニードルデバイスによれば、高分子活性成分との相溶性を有する水溶性高分子がコーティング剤に含まれているので、コーティング剤中に高分子活性成分を実質的に均一に含ませることができる。その結果、高分子活性成分の凝集や相分離を抑制しつつ、高濃度の高分子活性成分をマイクロニードルにコーティングすることが可能になる。また、コーティング剤における水溶性高分子の含量を０．１〜３０重量％とすることで、高分子活性成分を効率よくコーティングし、マイクロニードルデバイスの利用性を格段に高めることができる。【００１３】
本発明のマイクロニードルデバイスでは、水溶性高分子が、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、及びポリビニルピロリドンから選ばれてもよい。【００１４】
本発明のマイクロニードルデバイスでは、水溶性高分子がカルボキシビニルポリマーであり、コーティング剤における水溶性高分子の含量が０．５〜１０重量％であってもよい。【００１５】
本発明のマイクロニードルデバイスでは、水溶性高分子がポリエチレンオキサイドであり、コーティング剤における水溶性高分子の含量が１〜１０重量％であってもよい。【００１６】
本発明のマイクロニードルデバイスでは、水溶性高分子がポリビニルピロリドンであり、コーティング剤における水溶性高分子の含量が５〜３０重量％であってもよい。【００１７】
本発明のマイクロニードルデバイスでは、水溶性高分子がカルボキシビニルポリマーであり、コーティング剤における水溶性高分子と高分子活性成分との含量の比が１：３〜１：８０であってもよい。【００１８】
本発明のマイクロニードルデバイスでは、水溶性高分子がポリエチレンオキサイドであり、コーティング剤における水溶性高分子と高分子活性成分との含量の比が１：３〜１：１０であってもよい。【００１９】
本発明のマイクロニードルデバイスでは、水溶性高分子がポリビニルピロリドンであり、コーティング剤における水溶性高分子と高分子活性成分との含量の比が２：１〜１：５であってもよい。【００２０】
これらのように水溶性高分子及び高分子活性成分の量を調節することで、コーティング量を精度良く制御してマイクロニードルデバイスの利便性を格段に高めることができる。
【発明の効果】
【００２１】
このようなマイクロニードルデバイスによれば、高分子活性成分との相溶性を有する水溶性高分子がコーティング剤に含まれているので、コーティング剤中に高分子活性成分を実質的に均一に含ませることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施形態に係るマイクロニードルデバイスの一例を示す斜視図である。
【図２】図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。
【図３】（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードルをコーティングする方法の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一又は同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【００２４】
図１は実施形態に係るマイクロニードルデバイスの一例を示す斜視図である。図２は図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。
【００２５】
図１に示すように、マイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、そのマイクロニードル基板２上に二次元状に配置された、皮膚を穿孔可能な複数のマイクロニードル３とを備えている。
【００２６】
マイクロニードル基板２は、マイクロニードル３を支持するための土台である。マイクロニードル基板２には、複数の貫通孔４が二次元状に配置されるように形成されている。マイクロニードル３と貫通孔４とは、マイクロニードル基板２の対角線方向において交互に配置されている。貫通孔４により、マイクロニードル基板２の背面から生理活性成分を投与することが可能になる。もっとも、このような貫通孔の無い基板を用いてもよい。マイクロニードル基板２の面積は、０．５ｃｍ２〜１０ｃｍ２であり、好ましくは１ｃｍ２〜５ｃｍ２、より好ましくは１ｃｍ２〜３ｃｍ２である。このマイクロニードル基板２を数個つなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。
【００２７】
マイクロニードル３は微小構造であり、その高さ（長さ）ｈは、好ましくは５０〜６００μｍである。ここで、マイクロニードル３の長さを５０μｍ以上とするのは、活性成分の経皮投与を確実にするためであり、６００μｍ以下とするのは、マイクロニードルが神経に接触するのを回避して痛みの可能性を確実に減少させるとともに、出血の可能性を確実に回避するためである。また、マイクロニードル３の長さが５００μｍ以下であると、皮内に入るべき量の活性成分を効率良く投与することができる。マイクロニードル３の長さは、３００〜５００μｍであることが特に好ましい。
【００２８】
ここで、マイクロニードルとは、凸状構造物であって広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、マイクロニードルは、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状も含む。マイクロニードル３が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５０〜２００μｍ程度である。本実施形態ではマイクロニードル３は円錐状であるが、四角錐などの多角錐状のマイクロニードルを用いてもよい。
【００２９】
マイクロニードル３の密度に関していうと、典型的には、針の横列について１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１ないし１０の密度が提供される様に間隔が空けられている。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ２当たり１００ないし１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができる。一方、１００００本を超える針密度では、皮膚穿孔可能な強度をマイクロニードル３に付与することが難しくなる。マイクロニードル３の密度は、好ましくは２００〜５０００本、さらに好ましくは３００〜２０００本、最も好ましくは４００〜８５０本である。
【００３０】
マイクロニードル基板２あるいはマイクロニードル３の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成または天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードルの抗原性および材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成または天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン若しくはコンドロイチン硫酸等も好適である。
【００３１】
マイクロニードル基板２あるいはマイクロニードル３の製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、針部と支持部とが一体に成型される。針部を中空にする方法としては、針部を作製後にレーザー加工等で二次加工する方法が挙げられる。
【００３２】
マイクロニードル３上には、高分子活性成分と水溶性高分子とを含むコーティング剤によるコーティング５が施される。コーティング５は、高分子活性成分と相溶性を有する水溶性高分子を含むコーティング液がマイクロニードル３および／またはマイクロニードル基板２の一部又は全面に固着化されたものである。ここで、「高分子活性成分」とは、分子量が１０００以上の生理活性物質をいう。「相溶性を有する」とは、視覚的評価の範囲において、溶液調製後に遠心操作を行い相分離が生じないこと、及び凝集物の発生が認められないことである。高分子活性成分と相溶性を有する水溶性高分子としては、例えば後述するカルボキシビニルポリマーやポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。「固着化された」とは、コーティング液が対象物にほぼ一様に付着している状態を保つことをいう。コーティング直後には、風乾、真空乾燥、凍結乾燥またはそれらの組み合わせの既知の乾燥方法で、コーティング液が乾燥状態で固着しているが、経皮投与後は、取り巻く雰囲気と平衡にある水分含量や有機溶媒などを保持することもあるため、乾燥状態で固着しているとは限らない。
【００３３】
図３（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードル３をコーティングする方法の一例を示す図である。この方法では、まず、図３（ａ）に示すように、コーティング液１０をマスク版１１上でヘラ１２により矢印Ａ方向に掃引し、開口部１３にコーティング液１０を充填する。続いて、図３（ｂ）に示すように、マスク版１１の開口部１３にマイクロニードル３を挿入する。その後、図３（ｃ）に示すように、マスク版１１の開口部１３からマイクロニードル３を引き出す。これにより、マイクロニードル３にはコーティング液１０のコーティング５が施される。コーティング５は、乾燥によりマイクロニードル３に固着する。
【００３４】
マイクロニードル３のコーティングの範囲Ｈは、図３（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）Ｃで調節される。このクリアランスＣは、マイクロニードル３の基底からマスク版１１下面までの距離（基板厚みは関与しない）で定義され、マスク版１１のテンションとマイクロニードル３の長さとに応じて設定される。クリアランスＣの距離の範囲は、好ましくは０〜５００μｍである。クリアランスＣの距離が０の場合にはマイクロニードル３の全体がコーティングされる。コーティングの範囲Ｈはマイクロニードル３の高さｈによって変動するが、０〜５００μｍとすることができ、通常１０〜５００μｍであり、好ましくは３０〜３００μｍ程度である。
【００３５】
マイクロニードル３のコーティング５の厚さは５０μｍ未満であり、好ましくは２５μｍ未満、さらに好ましくは１〜１０μｍである。一般に、コーティングの厚さは、乾燥後にマイクロニードル３の表面にわたって測定される平均の厚さである。コーティングの厚さは、一般に、コーティング担体の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、コーティング担体固着後にコーティング工程をくり返すことで増大させることができる。
【００３６】
マイクロニードル３にコーティングを行う際に、コーティング剤の溶媒揮発による薬剤の濃度変化および物性の変化を最小限にするために、装置の設置環境の温湿度は一定に制御されることが好ましい。溶媒の蒸散を防ぐためには、温度を下げるか湿度を上げるかのどちらか、またはその両方を制御することが好ましい。温度を制御しない場合の室温での湿度は、相対湿度として５０〜１００％ＲＨであり、好ましくは７０〜１００％ＲＨであり、最も好ましくは９０〜１００％ＲＨである。５０％ＲＨ以下であると溶媒の著しい蒸発が起こり、コーティング溶液の物性の変化が起こる。加湿方式には気化式、蒸気式、水噴霧式などがあるが、目的の湿度状態が確保できるならば加湿方式は特に限定されない。コーティング溶液に混合される増粘剤については、溶媒の揮発性を極力抑える湿潤性や保湿性の高い水溶性ポリマーを選択することが好ましい。
【００３７】
コーティング剤は、生理活性成分と精製水および／または高分子コーティング担体とを含む。高分子コーティング担体としては、ポリエチレンオキサイド、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストリン、アラビアゴム等がある。
【００３８】
コーティング担体としては、高分子活性成分と相溶性（均一に交わる性質）のある水溶性高分子の担体が好ましい。具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プルロニック、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセトアミド等が好ましく、特にカルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドンが好ましく、カルボキシビニルポリマーが最も好ましい。
【００３９】
コーティング剤中のコーティング担体の含量は、０．１〜７０重量％であり、好ましくは０．１〜６０重量％であり、特に好ましくは０．１〜３０重量％である。このコーティング担体は、液だれすることのないようにある程度の粘性が必要な場合があり、粘度として１００〜１０００００ｃｐｓ程度必要である。より好ましい粘度は、５００〜６００００ｃｐｓである。粘度がこの範囲にあることにより、マイクロニードル３の材質に依存することなく、所望量のコーティング溶液を一度に塗布することが可能となる。また、一般的に粘度が高くなればなるほど、コーティング溶液の量が増える傾向になる。
【００４０】
コーティング剤中のカルボキシビニルポリマーの含量は、０．５〜１０重量％が好ましく、特に約１重量％が特に好ましい。また、コーティング剤中のポリエチレンオキサイドの含量は、１〜１０重量％が好ましく、特に２〜３重量％が特に好ましい。さらに、コーティング剤中のポリビニルピロリドンの含量は、５〜３０重量％が好ましく、特に１０〜２０重量％が好ましい。
【００４１】
マイクロニードル３をコーティングするのに使用される液体組成物は、生体適合性の担体、送達されるべき有益な生理活性成分、および場合によってはいずれかのコーティング補助物質を揮発性液体と混合することにより調製される。揮発性液体は、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物とすることができる。これらの中で水が最も好ましい。液体のコーティング溶液もしくは懸濁液は、典型的には、０．１〜６５重量％の有益な生理活性成分濃度を有することができ、好ましくは１〜４０重量％、更に好ましくは１０〜３０重量％の濃度である。コーティングは、固着化された状態が特に好ましい。界面活性剤は、双性イオン性、両性イオン性、カチオン性、アニオン性、または非イオン性でありうる。例えば、ツイーン２０およびツイーン８０、他のソルビタン誘導体、例えばラウリン酸ソルビタン、およびアルコキシル化されたアルコール類、例えばラウレス−４でありうる。例えば、より多くの高分子活性成分をコーティング担体に溶解させるために界面活性剤を加えることも有効である。
【００４２】
他の既知の製剤補助物質は、それらがコーティングの必要な溶解性および粘度の特徴、並びに乾燥されたコーティングの性状及び物性に有害な影響を及ぼさない限り、コーティングに添加されてもよい。
【００４３】
本発明に用いられる高分子活性成分（薬物）は、高分子化合物である。高分子とは、目安として分子量１０００以上であり、特に分子量の上限は設定されない。高分子化合物としては、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等が考えられるが特に限定されず、例えば、α−インターフェロン、多発性硬化症のためのβ−インターフェロン、エリスロポイエチン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ  アンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチム、ヘパリン、低分子ヘパリン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ソマトロピン等が挙げられる。また、ワクチン類の例としては、インフルエンザワクチン、日本脳炎ワクチン、ロタウイルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。
【００４４】
また、分子量が１０００程度であれば、ワクチン、低分子ペプチド、糖、核酸等の生理活性成分でも構わない。
【００４５】
なお、これらの薬物は単独で用いても２種類以上併用してもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。
【００４６】
本発明に用いられる高分子活性成分（薬物）を確実に効率よくマイクロニードル３にコーティングするためには、高分子活性成分（薬物）とコーティング担体との量の割合が特に重要である。なぜなら、高分子活性成分（薬物）とコーティング担体とが相溶性良く均一に混じり合い、更に良好な粘度でマイクロニードルに付着させる必要があるからである。
【００４７】
コーティング担体と高分子活性成分（薬物）との含量の比は５：１〜１：１００が好ましく、更に２：１〜１：８０が好ましい。カルボキシビニルポリマーと高分子活性成分（薬物）との含量の比は１：３〜１：８０が好ましく、ポリエチレンオキサイドと高分子活性成分（薬物）との含量の比は１：３〜１：１０が好ましく、ポリビニルピロリドンと高分子活性成分（薬物）との含量の比は２：１〜１：５が好ましい。このように、それぞれのポリマーの特性に応じて好ましい含量の比にすることで、コーティング剤は高用量の高分子活性成分（薬物）を含有し、よって、液ダレすることなく良好にコーティング剤をマイクロニードル３に付着させることができる。さらには、マスク版１１（図３）への充填性を高くすることができ、コーティングを経て乾燥後にもコーティング剤がしっかりとマイクロニードル３に付着するため、運搬時や皮膚穿刺時におけるコーティング剤の脱落を防止することができる。
【００４８】
マイクロニードルデバイス１を用いて投与する際には、マイクロニードルデバイス１を固定するための補助器具を用いてもよく、手押しによって直接投与してもよい。マイクロニードルデバイス１が皮膚に接するときには、１．０〜１０ｋｇの力で投与され、好ましくは１．０〜７ｋｇの力、さらに好ましくは１．０〜４ｋｇの力で投与される。また、その力での投与時間はそれほど長くはなく、数秒から長くても数分であり、場合によっては１秒未満の瞬間的な投与もあり得る。ただし、その後皮膚に固定して活性成分を投与させ続けることも可能である。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。【００５０】
（実施例１）各種ポリマーとＢＳＡ，ＯＶＡとの相溶性確認試験
（操作手法）
高分子活性成分のモデルとしてＢＳＡ（牛血清アルブミン）、ＯＶＡ（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）及びＴＩ（トリプシンインヒビター）を採用し、各種ポリマーとＢＳＡ、ＯＶＡ又はＴＩとの混合水溶液を下記の表１〜７の条件にしたがって調製した。そして、凝集物の発生の有無や遠心脱泡後（遠心条件は表に記載）の相分離発生の有無を確認することで、相溶性を評価した（均一な液性＝○、不均一な液性＝×）。表１〜７において、○印は相溶性を有することを示し、×印は相溶性を有しないことを示す。なお、以下の記載における％表記は、コーティング剤中に含まれる重量％である。図３に示す方法でコーティングを行った後に１ｍＬ精製水で抽出し、ＢＳＡ、ＯＶＡ又はＴＩの含量（付着量）をＢＣＡ法により測定すると同時に、その時のｐＨも測定した。表中における「不可」の記載は、ポリマーの針への付着が認められなかったことを示す。【００５１】
各種ポリマーは以下のものを使用した。ポリビニルピロリドンは日本触媒社製を、ポリビニルアルコールはクラレ社製を、カルボキシビニルポリマーは日光ケミカルズ社製を、ポリアクリル酸（ＡＣ−１０ＬＰ、ＡＣ−１０ＬＨＰ、ＡＣ−１０ＳＨＰ）は日本純薬社製を、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは日本油脂社製を、プルロニックは日本油脂社製を、ポリアクリル酸ナトリウム（ＮＰ−６００、ＮＰ−８００）は昭和電工製を、それぞれ使用した。ポリエチレンオキサイドについては、分子量９０万のグレードはユニオンカーバイド社製を、分子量２００万と５００万のグレードはシグマ社製を、それぞれ使用した。また、ポリエチレングリコールは日本油脂社製を、ビニルアセトアミドは日本カーバイト工業社製を、それぞれ使用した。なお、日光ケミカルズ社製のカルボキシビニルポリマーの大よその粘度（ｍＰａ・ｓ／２０℃・０．２％）は、グレード９８０が１６０００〜２８０００で、グレード９８１が１５００〜７５００で、グレードＥＴＤ２０５０が２０００〜１２０００である。【００５２】
表１には、ＯＶＡまたはＢＳＡと各水溶性ポリマーとの相溶性に関する結果を示す。表２，３には、ＯＶＡまたはＢＳＡとカルボキシビニルポリマーとの相溶性、及びマイクロニードルにコーティングした際のＯＶＡまたはＢＳＡの含量を示す。表４，５には、ＯＶＡまたはＢＳＡとポリエチレンオキサイドとの相溶性、及びマイクロニードルにコーティングした際のＯＶＡまたはＢＳＡの含量を示す。表６，７には、ＢＳＡまたはＴＩとポリビニルピロリドンとの相溶性、及びマイクロニードルにコーティングした際のＢＳＡまたはＴＩの含量を示す。【００５３】
【表１】
2010087300.tif 000003
【００５４】
【表２】
2010087300.tif 000004
【００５５】
【表３】
2010087300.tif 000005
【００５６】
【表４】
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【００５７】
【表５】
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【００５８】
【表６】
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【００５９】
【表７】
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【００６０】
表１に示すように、ＯＶＡ、ＢＳＡ共に、生理活性成分と水溶性ポリマーとの配合比を最適化することで高い相溶性を示したのはカルボキシビニルポリマーとポリエチレンオキサイドであり、ＯＶＡにのみ比較的良好な相溶性を示したのはポリビニルピロリドンであった。ただし、ポリビニルピロリドンがＯＶＡに対して比較的良好な相溶性を示すのは、平均分子量が５８０００の場合ではなく、平均分子量が１３０００００のときであった。【００６１】
表２，３に示すように、カルボキシビニルポリマー（９８１）は、他のグレードと比べて粘度が１５００〜７５００（ｍＰａ・ｓ／２０℃・０．２％）と低く相溶性はあるものの、コーティング含量が低くなる傾向にあることから、コーティング中のＢＳＡまたはＯＶＡ含量には水溶性高分子の粘度が関係していることが示唆された。特に、他のグレード９８０およびＥＴＤ２０５０においては、ポリマー濃度約１％において高濃度のＯＶＡまたはＢＳＡのコーティングが可能であることが判明した。また、ｐＨ５．２〜５．４において効果的な塗布が可能であることから、カルボキシビニルポリマーは、このｐＨ付近で安定かつ溶解（または均一分散）する高分子活性成分の塗布に適しているものと思われる。【００６２】
表４，５に示すように、ポリエチレンオキサイドは、ほぼ全てのグレード（分子量９０万、２００万、５００万）においてＯＶＡまたはＢＳＡとの相溶性が確認された。ポリマー濃度が２〜３％の場合において比較的良好なコーティングが可能であることが判明した。また、ｐＨ６．８〜７．１の中性付近において塗布が可能であることから、ポリエチレンオキサイドは、このｐＨ付近で安定かつ溶解（または均一分散）する高分子活性成分の塗布に適しているものと思われる。【００６３】
表６，７に示すように、ポリビニルピロリドンは、平均分子量１３０万のグレードにおいてＯＶＡまたはＴＩとの相溶性が確認された。ポリマー濃度が１０〜２０％においてコーティングが可能であることが判明した。また、ｐＨ６．５〜７．０の弱酸性から中性付近において塗布が可能であることから、ポリビニルピロリドンは、このｐＨ付近で安定かつ溶解（または均一分散）する高分子活性成分の塗布に適しているものと思われる。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明により、マイクロニードルへの高分子活性成分をほぼ均一にコーティングすることが可能となるばかりでなく、溶液が均一であることからマイクロニードルへの精度の高いコーティングが可能となる。また、水溶性ポリマーの量を調節することにより、コーティング量を制御してマイクロニードルデバイスの利便性を格段に高めることができるものであり、産業上の利用可能性がある。
【符号の説明】
【００６５】
１…マイクロニードルデバイス、２…マイクロニードル基板、３…マイクロニードル、４…貫通孔、５…コーティング。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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