(57)【要約】  下記式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤として有用である。したがって、式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤として使用し得る。［下記の式（Ｉ）中、  環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表し、  Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基であり、  ｍは、０〜６の整数を表し、  Ｘは、例えば、ハロゲン原子を表し、  Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、前記の式（ａ）又は式（ｂ）の基からなる群から選択され、  下記の式（ａ）及び式（ｂ）中、  Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＳｅからなる群より選択され、  Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＳｅからなる群より選択され、  ｎは、１〜８の整数を表し、  ｒは、１〜８の整数を表し、  ｓは、１〜８の整数を表し、  Ｒ４は、例えば、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＨＮ２を表し、  Ｒ６は、例えば、置換された若しくは置換されていないアリール基を表す］2019078246.tif 000296
2019078246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2019078246.tif 000271
［式中、環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表し、
Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基であり、
ｍは、０〜６の整数を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、ｍが２〜６の場合、Ｘは同一でもあっても異なっていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ１は、式（ＩＩ）
【化２】
2019078246.tif 000272
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Ｙ１は、Ｏ又はＮＲ２１を表し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成してもよく、Ｚ１は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＳｅを表し、ｒ１は、１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ１が２以上の場合、Ｒ１１同士及びＲ１２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）、
【化３】
2019078246.tif 000273
（式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又はＣ１〜６のアルキル基を表し、Ｚ２は、Ｏ又はＮＲ６１（Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）を表し、Ｒ３３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、ｒ２は、０又は１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ２が２以上の場合、Ｒ３１同士及びＲ３２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）で表される基を表し、Ｒ２は、Ｒ１とは独立に、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基を表す。］
【請求項２】
式（ＩＩ）中、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３が、結合して環を形成した官能基が、下記式（ＩＶ）
【化４】
2019078246.tif 000274
［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，ｒ１、Ｚ１、Ｒ２２、Ｒ２３は、式（ＩＩ）中と同じ意味を表し、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＲ５４又はＮを表し、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５３は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、ｒ３は1〜８のいずれかの整数を表し、ｒ３が２以上の場合、Ｒ５１同士及びＲ５２同士は、同一でも相異なっていてもよく、ｒ４及びｒ６は、それぞれ独立に０又は１を表し、ｒ４とｒ６が同時に０となることはなく、ｒ５は、０又は１〜５のいずれかの整数を表し、ｒ５が２以上の場合、Ｒ５４は同一でも相異なっていてもよい。なお、Ｒ２２（Ｒ２３）の表記は、Ｒ２２及びＲ２３のいずれか一方を表す。）で表される官能基である、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が以下に示す基からなる群、
【化５】
2019078246.tif 000275
［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
ｎは、１〜８の整数を表し、
ｐは、０〜８の整数を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｒは、１〜８の整数を表し、
ｓは、１〜８の整数を表し、
Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
Ｒ４は、置換された若しくは置換されていない複素環基、−ＣＯＮＨ２、又は
【化６】
2019078246.tif 000276
を表し（式中、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される）、
Ｒ５は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
Ｒ６は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。］から選択され、Ｒ２が、Ｒ１とは独立に、以下に示す基からなる群、
【化７】
2019078246.tif 000277
（式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記と同じ意味を有する。）から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が環Ａの隣り合う環原子に結合している、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が同一の基を有する、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１及びＲ２が、式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子であり、Ｙ１がＮＲ２１を表し、及びｒ１が１である請求項５に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記式のうちのいずれか１つである、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化８】
2019078246.tif 000278
（式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、請求項１に定義された通りの、Ｚ、ｓ、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ６は、請求項３に定義された通りの意味を有する）
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、異なる基を有する、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記式を有する、請求項８に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化９】
2019078246.tif 000279
（式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、請求項１に定義された通りの意味を有し、Ｒ７及びＲ８は、−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ４（式中、ｎ、Ｙ、及びＲ４は、請求項３に定義された通りの意味を有する）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５（式中、ｐ、ｑ、及びＲ５は、請求項３に定義された通りの意味を有する）、及び下記式
【化１０】
2019078246.tif 000280
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ６及びＺは、請求項３に定義された通りの意味を有する）
からなる群より選択され、Ｒ７とＲ８は互いに異なる）
【請求項１０】
環Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、請求項１から請求項９までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６−Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６−Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１−Ｃ４）からなる群より選択される、請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘが、下記の群から選択される基である、請求項１から請求項１１までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−ヒドロキシ−１−プロピル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びｎ−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２−プロペニル（アリル）基、及び３−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２−プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２−プロピニル基、及び３−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、及び３−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１−シクロプロペニル基、１−シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、及び１−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、２，２，２−トリヨードエチル基又はペンタフルオロエチル基−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリブロモエトキシ基、２，２，２−トリヨードエトキシ基又はペンタフルオロエトキシ基
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−１−イル基、及びナフタレン−２−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル−１−プロピル基
【請求項１３】
環Ａがベンゼン環であって、該環の１位にＲ１、２位にＲ２が置換されている下記式（Ｉ−４）の化合物において、
【化１１】
2019078246.tif 000281
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１から請求項３までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する）請求項１から請求項３までの
Ｒ１、及びＲ２を除いた下記式（Ｉ−４−ａ）
【化１２】
2019078246.tif 000282
が、Ｐｈ＝、３−Ｆ−Ｐｈ＝、４−Ｆ−Ｐｈ＝、５−Ｆ−Ｐｈ＝、６−Ｆ−Ｐｈ＝、３−Ｃｌ−Ｐｈ＝、４−Ｃｌ−Ｐｈ＝、５−Ｃｌ−Ｐｈ＝、６−Ｃｌ−Ｐｈ＝、３−Ｂｒ−Ｐｈ＝、４−Ｂｒ−Ｐｈ＝、５−Ｂｒ−Ｐｈ＝、６−Ｂｒ−Ｐｈ＝、３−Ｉ−Ｐｈ＝、４−Ｉ−Ｐｈ＝、５−Ｉ−Ｐｈ＝、６−Ｉ−Ｐｈ＝、３−Ｍｅ−Ｐｈ＝、４−Ｍｅ−Ｐｈ＝、５−Ｍｅ−Ｐｈ＝、６−Ｍｅ−Ｐｈ＝、３−Ｅｔ−Ｐｈ＝、４−Ｅｔ−Ｐｈ＝、５−Ｅｔ−Ｐｈ＝、６−Ｅｔ−Ｐｈ＝、３−Ｐｒ−Ｐｈ＝、４−Ｐｒ−Ｐｈ＝、５−Ｐｒ−Ｐｈ＝、６−Ｐｒ−Ｐｈ＝、３−Ｂｕ−Ｐｈ＝、４−Ｂｕ−Ｐｈ＝、５−Ｂｕ−Ｐｈ＝、６−Ｂｕ−Ｐｈ＝、３−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、４−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、５−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、６−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、３−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、４−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、５−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、６−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、３−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、４−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、５−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、６−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、３−ＣＦ３−Ｐｈ＝、４−ＣＦ３−Ｐｈ＝、５−ＣＦ３−Ｐｈ＝、６−ＣＦ３−Ｐｈ＝、３−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、４−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、５−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、６−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、３−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、４−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、５−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、６−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、３−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、４−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、５−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、６−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、３−ＣＮ−Ｐｈ＝、４−ＣＮ−Ｐｈ＝、５−ＣＮ−Ｐｈ＝、６−ＣＮ−Ｐｈ＝、３−ＯＨ−Ｐｈ＝、４−ＯＨ−Ｐｈ＝、５−ＯＨ−Ｐｈ＝、６−ＯＨ−Ｐｈ＝、３−ＮＨ２−Ｐｈ＝、４−ＮＨ２−Ｐｈ＝、５−ＮＨ２−Ｐｈ＝、６−ＮＨ２−Ｐｈ＝、３−ＮＯ２−Ｐｈ＝、４−ＮＯ２−Ｐｈ＝、５−ＮＯ２−Ｐｈ＝、６−ＮＯ２−Ｐｈ＝、３−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、５−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、６−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｆ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｃｌ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｂｒ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｉ２−Ｐｈ＝、（３，４，５または６位の任意の２か所）−Ｍｅ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｅｔ２−Ｐｈ−、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｐｒ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｂｕ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＣＮ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＯＨ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＮＨ２）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＮＯ２）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＭｅＯ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＥｔＯ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＣＦ３）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）−Ｆ３−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）−Ｃｌ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の４か所）−Ｆ４−Ｐｈ＝、及び（３，４，５及び６位の４か所）−Ｃｌ４−Ｐｈ＝、からなる群より選択される（式中、「Ｐｈ＝」は式（Ｉ−４−ａ）から（Ｘ）ｍ−を除いた部分を表す）、請求項１から請求項１２までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記式で示される化合物のいずれかである、請求項１から請求項１３までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１３】
2019078246.tif 000283
2019078246.tif 000284
2019078246.tif 000285
2019078246.tif 000286
2019078246.tif 000287
2019078246.tif 000288
2019078246.tif 000289
2019078246.tif 000290
2019078246.tif 000291
2019078246.tif 000292
2019078246.tif 000293
2019078246.tif 000294
2019078246.tif 000295
【請求項１５】
請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含むＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤。
【請求項１７】
請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
【請求項１８】
抗腫瘍剤である請求項１７に記載の治療剤。
【請求項１９】
前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項１８に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２０】
（ａ）請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
【請求項２１】
（ａ）請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための請求項２０に記載の医薬キット。
【請求項２２】
前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
腫瘍の治療で使用されるための、請求項２３に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項２４に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
腫瘍を治療する医薬を製造するための請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上、又は請求項１７から１９までのいずれか１項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
【請求項３０】
疾患が腫瘍である請求項２９に記載の治療方法。
【請求項３１】
前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項３０に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療分野で使用されるインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ［ＩＤＯ１又はＩＤＯ２］）及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤に関する。本発明の阻害剤は、医薬組成物、特には腫瘍、感染症、炎症状態、中枢神経系疾患もしくは障害を始めとする種々の疾患、状態および障害の治療のために医薬組成物として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
がん細胞はその免疫寛容を利用して宿主の免疫応答を抑制し、増殖していることが知られており、近年この免疫寛容の原因となるタンパク質やその機能が明らかとなってきている。その原因分子の１つであるＣＴＬＡ４（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4）を標的とした抗体医薬品イビリムマブは２０１１年に悪性黒色腫治療薬としてＦＤＡによって認可され、がんの免疫寛容解除をコンセプトとする薬剤の有効性が実証されている。１９５０年代に早石らによって発見されたインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、生体内におけるトリプトファン代謝の主要経路であるキヌレニン経路（ＫＰ）の初期反応を触媒する酸素添加酵素であり、その後、免疫作用を司るＴ細胞の制御など腫瘍微小環境における免疫寛容の成立に重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。その作用機序はキヌレニン経路の賦活化による局所的なトリプトファン濃度の低下とキヌレニン濃度の上昇による抗腫瘍免疫細胞の抑制と考えられている。前立腺、大腸、膵臓、胃、卵巣、脳、及び肺のがんといった様々なヒトのがんにおいてヒトＩＤＯ（ｈＩＤＯ）が過剰発現している。【０００３】
キヌレニン経路は、必須アミノ酸トリプトファンの分解の９５％より多くを担うものである。トリプトファン代謝のためのキヌレニン経路により、必須ピリジンヌクレオチドＮＡＤ＋および多くの神経刺激性代謝物、例えばキヌレニン（ＫＹＮ）、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）、神経毒性フリーラジカル発生剤３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、アントラニル酸、３−ＨＡＡ、ピコリン酸（ＰＩＣ）、および興奮性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作動薬および神経毒、キノリン酸（ＱＵＩＮ）が生成される。残りの５％のトリプトファンは、トリプトファンヒドロキシラーゼによって５−ヒドロキシトリプトファンに代謝され、そしてさらに５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）およびメラトニンに代謝される。【０００４】
トリプトファン異化の第１段階は、ＴＤＯまたはＩＤＯのいずれかによって触媒される。両方の酵素とも、インドール環における２，３位二重結合の酸化的開裂を触媒して、トリプトファンをＮ−ホルミル−Ｌ−キヌレニンに変換する。これは、キヌレニン経路によるトリプトファン異化における律速段階である。ＴＤＯは分子量４８ｋＤａを有する各単量体によるホモ四量体であり、ＩＤＯは分子量４５ｋＤａおよび単量体構造を有する。同一の反応に介在するにも拘わらず、ＴＤＯ及びＩＤＯ（ＩＤＯ１又はＩＤＯ２）は構造的に異なっており、主に活性部位内での相同性は１０％でしかない。これに対して、より関連性の高いＩＤＯ１とＩＤＯ２は４３％の相同性を有する。ＩＤＯ１とＩＤＯ２は、同じ反応を触媒する２つの別個の酵素である。トリプトファンに対するＩＤＯ２のミカエリス定数はＩＤＯ１のミカエリス定数よりはるかに高い。即ち、基質であるトリプトファンに対するＩＤＯ２の親和性はＩＤＯ１の親和性よりもはるかに低い。Nicolas van Baren らは、トリプトファンを分解する酵素、即ち、ＩＤＯ１、ＴＤＯ及びＩＤＯ２によって介在される腫瘍免疫抵抗について報告している（非特許文献１）。【０００５】
ＴＤＯは肝臓において高レベルで発現され、全身トリプトファンレベルの調節を担う。
ＴＤＯは免疫系からのシグナルによる誘発や調節を受けないが、ＴＤＯ発現はトリプトファンまたはコルチコステロイドによって誘発可能である。さらに最近、ＴＤＯは脳内で発現され、キヌレン酸およびキノリン酸などの神経刺激性トリプトファン代謝物の産生を調節することが認められている。ＴＤＯは、高頻度で活性化され、グリオーマ細胞で構成的に発現されることが認められている。ＴＤＯ由来ΚＹＮが、抗腫瘍免疫応答を抑制し、自己分泌的にアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）を介して腫瘍細胞の生存率および運動性を促進することが明らかになっている。ＴＤＯはヒト肝細胞癌で上昇し、他の癌で散発的に検出されることも明らかになっている。前臨床モデルで、ＴＤＯ発現により、予め免疫されたマウスによる腫瘍移植片の拒絶が防止されたこと、ＴＤＯ阻害剤であるＬＭ１０の全身投与により、マウスがＴＤＯ発現腫瘍を拒絶する能力が回復されたことなども明らかになっている。【０００６】
ＩＤＯの発現はマクロファージ、小膠細胞、ニューロンおよび星状膠細胞などの多くの細胞で認められる。ＩＤＯ転写は特異的炎症性メディエータに応答して厳密に制御される。マウスおよびヒトＩＤＯ遺伝子プロモーターは、Ｉ型（ＩＦＮ−α／β）およびより強力なＩＩ型（ＩＦＮ−γ）インターフェロンに対する応答性を有する複数の配列因子を含む。ある種の骨髄細胞系列細胞（単球由来マクロファージおよびＤＣ類）、線維芽細胞、内皮細胞および一部の腫瘍細胞系は、ＩＦＮ−γへの曝露後にＩＤＯを発現する。しかしながら、ＩＤＯ転写の制御は複雑であり、細胞型特異的である。ＩＤＯ活性は、母体−胎児境界でヒト絨毛外栄養膜細胞によって恒常的に発現される。胎盤を除き、機能性ＩＤＯ発現は、マウス副睾丸、腸（遠位回腸および結腸）、リンパ節、脾臓、胸腺および肺において最も高いことが報告されている。ＩＤＯ発現増加は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌および子宮体癌の患者における生存率低下における独立の予後変数であることが明らかになっている。実際、癌患者からの血清は、健常志願者からの血清より高いキヌレニン／トリプトファン比を有すること、及びＩＤＯ発現のレベルも、結腸直腸癌患者における腫瘍浸潤性リンパ球数と相関していることが明らかになっている。【０００７】
キヌレニン、キヌレン酸、３−ヒドロキシ−キヌレニン、および３−ヒドロキシ−アントラニル酸などのトリプトファン代謝物は、Ｔ細胞機能を抑制し、Ｔ細胞アポトーシスを誘発することができる。最近の研究によって、アリール炭化水素受容体がキヌレニンの直接標的であることが明らかになっている。Ａｈｒは、ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックスＰｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍ（ＰＡＳ）ファミリー転写因子である。キヌレニンが腫瘍において蓄積するに連れて、ＫＹＮはＡｈｒに結合し、核に移行し、ダイオキシン応答性要素（ＤＲＥ）によって制御される標的遺伝子の転写を活性化する。ＣＤ４陽性細胞では、キヌレニンによって、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が発生する。【０００８】
したがって、ＴＤＯまたはＩＤＯの阻害剤は、癌治療において広範囲の治療効力を有する可能性があると考えられる。さらに、ＴＤＯおよびＩＤＯの両方を遮断する二重阻害剤は、これらの重要なＴｒｐ代謝酵素の両方を標的とすることでより強力な臨床効力を示すことができ、より広い患者群も治療するものと考えられる。【０００９】
ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤は、腫瘍、感染症、神経学的状態を始めとする多くの他の疾患などの広範囲の適応症において用途を有することが明らかになってきた。【００１０】
このような状況を背景として、これまでに様々なＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤が提案されている。特に、様々な構造を有するインドール誘導体を用いたＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤が数多く提案されている。例えば、特許文献１は、ある種のインドール誘導体（680C91、LM10）がＴＤＯ阻害剤として、ある種のインドール誘導体（Newlink 1）及びある種のオキサジアゾール誘導体（Incyte 1）がＩＤＯ阻害剤として有用であることを開示している。特許文献２は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤として有用な種々のインドール誘導体を開示している。特許文献３および特許文献４は、インドール骨格を有する様々な縮合複素環化合物がＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤として使用されることを開示している。また、特許文献５は、ある種のインドール誘導体がＩＤＯ阻害剤としての作用を有することを開示している。更に、特許文献６は、インドール骨格、ピラゾール骨格及びシクロプロパン骨格の３つの骨格を有する化合物がＩＤＯ阻害剤として使用されることを開示している。【００１１】
インドール誘導体以外の化合物としては、５員環の複素環化合物をＴＤＯ及び／又はＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献７及び特許文献８）、２つの６員環が縮合した複素環化合物をＴＤＯ及び／又はＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献９及び特許文献１０）、ベンゼン環若しくはテトラヒドロナフチル骨格を有する化合物をＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献１１）、３つの環からなる縮合複素環化合物をＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献１２及び特許文献１３）、４つの環からなる縮合複素環化合物をＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献１４および特許文献１５）、等が提案されている。Amy B. Dounay らは、キヌレニン経路を対象とした新たな治療薬を紹介している（非特許文献２）。非特許文献２は、種々のＩＤＯ１阻害剤及びＴＤＯ阻害剤を教示している。【００１２】
これに対して、本発明者らは、Ｓ−ベンジルチオ尿素及びその誘導体がＩＤＯを阻害することを発見し、報告している（非特許文献３）。また、本発明者らは、がん細胞においてトリプトファンの代謝産物であるキヌレニンンの産生を阻止するベンゼンスルホンアミド誘導体及びベンジルチオイミドカーバメート誘導体を見いだし、報告している（非特許文献４）。更に、本発明者らは、高血圧症、腎実質性高血圧症等の治療薬として使用されるカンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）及びその誘導体がＩＤＯを阻害することを報告している（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ２０１５／０９１８６２号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１５／１５００９７号公報（特表２０１７−５０９６８２号公報）
【特許文献３】ＷＯ２０１６／０７１２９３号公報
【特許文献４】ＷＯ２０１７／００７７００号公報
【特許文献５】特表２００６−５２１３７７号公報
【特許文献６】ＷＯ２０１７／０４８６１２号公報
【特許文献７】ＷＯ２０１６／０２６７７２号公報
【特許文献８】特表２０１７−５２６７２７号公報
【特許文献９】ＷＯ２０１６／０７１２８３号公報
【特許文献１０】特開２０１７−５０９６６７号公報
【特許文献１１】特許第５５８３５９２号公報
【特許文献１２】特開２０１７−１４９７６９号公報
【特許文献１３】特表２００８−５０５９３７号公報
【特許文献１４】特開２００８−２０１７５６号公報
【特許文献１５】特開２０１６−５３５７８８号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Cancer Immunology Research; 3(9) September 2015, 978-985
【非特許文献２】J. Medicinal Chemistry, 2015, 58, 8762-8782
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 5126-5129
【非特許文献４】Biochemical & Biophysical Research Communications 419 (2012)556-561
【非特許文献５】Med. Chem. Commnun., 2012, 3, 475-479
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、様々な疾患に有用である新規のＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、公知のＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤とは構造的に異なるある種の化合物群に着目して、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で示される化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩がＩＤＯ及び／又はＴＤＯに対して優れた阻害作用を有し、ＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤として広範囲の疾患に適用し得ることを見いだした。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。【００１７】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2019078246.tif 000003
［式中、環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表し、
Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基であり、
ｍは、０〜６の整数を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、ｍが２〜６の場合、Ｘは同一でもあっても異なっていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ１は、式（ＩＩ）
【化２】
2019078246.tif 000004
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Ｙ１は、Ｏ又はＮＲ２１を表し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成してもよく、Ｚ１は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＳｅを表し、ｒ１は、１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ１が２以上の場合、Ｒ１１同士及びＲ１２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）、
又は式（ＩＩＩ）
【化３】
2019078246.tif 000005
（式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｚ２は、Ｏ又はＮＲ６１（Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）を表し、Ｒ３３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、ｒ２は、０又は１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ２が２以上の場合、Ｒ３１同士及びＲ３２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）で表される基を表し、Ｒ２は、Ｒ１とは独立に、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基を表す。］【００１８】
［２］  式（ＩＩ）中、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３が、結合して環を形成した官能基が、下記式（ＩＶ）
【化４】
2019078246.tif 000006
［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，ｒ１、Ｚ１、Ｒ２２及びＲ２３は、式（ＩＩ）中と同じ意味を表し、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＲ５４又はＮを表し、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５３は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、ｒ３は１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ３が２以上の場合、Ｒ５１同士及びＲ５２同士は、同一でも相異なっていてもよく、ｒ４及びｒ６は、それぞれ独立に０又は１を表し、ｒ４とｒ６が同時に０となることはなく、ｒ５は、０又は１〜５のいずれかの整数を表し、ｒ５が２以上の場合、Ｒ５４は同一でも相異なっていてもよい。なお、Ｒ２２（Ｒ２３）の表記は、Ｒ２２及びＲ２３のいずれか一方を表す。）で表される官能基である、［１］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００１９】
［３］  Ｒ１が以下に示す基からなる群、
【化５】
2019078246.tif 000007
［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
ｎは、１〜８の整数を表し、
ｐは、０〜８の整数を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｒは、１〜８の整数を表し、
ｓは、１〜８の整数を表し、
Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
Ｒ４は、置換された若しくは置換されていない複素環基、−ＣＯＮＨ２、又は
【化６】
2019078246.tif 000008
を表し（式中、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される）、
Ｒ５は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
Ｒ６は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。］から選択され、Ｒ２が、Ｒ１とは独立に、以下に示す基からなる群、
【化７】
2019078246.tif 000009
（式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記と同じ意味を有する。）から選択される、［１］又は［２］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００２０】
［４］  Ｒ１及びＲ２が環Ａの隣り合う環原子に結合している、［１］から［３］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００２１】
［５］  Ｒ１及びＲ２が同一の基を有する、［１］から［４］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００２２】
［６］  式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１及びＲ２が、式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子であり、Ｙ１がＮＲ２１を表し、及びｒ１が１である、［５］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００２３】
［７］  下記式のうちのいずれか１つである、［６］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化８】
2019078246.tif 000010
（式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、［１］に定義された通りの、Ｚ、ｓ、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ６は、［３］に定義された通りの意味を有する）【００２４】
［８］  Ｒ１及びＲ２が、異なる基を有する、［１］から［４］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００２５】
［９］  下記式を有する、［８］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化９】
2019078246.tif 000011
（式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、［１］に定義された通りの意味を有し、Ｒ７及びＲ８は、−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ４（式中、ｎ、Ｙ、及びＲ４は、［３］に定義された通りの意味を有する）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５（式中、ｐ、ｑ、及びＲ５は、［３］に定義された通りの意味を有する）、及び下記式
【化１０】
2019078246.tif 000012
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ６及びＺは、［３］に定義された通りの意味を有する）
からなる群より選択され、Ｒ７とＲ８は互いに異なる）【００２６】
［１０］  環Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、［１］から［９］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００２７】
［１１］  Ｘが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６−Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６−Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１−Ｃ４）からなる群より選択される、［１］から［１０］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００２８】
［１２］  Ｘが、下記の群から選択される基である、［１］から［１１］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−ヒドロキシ−１−プロピル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びｎ−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２−プロペニル（アリル）基、及び３−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２−プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２−プロピニル基、及び３−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、及び３−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１−シクロプロペニル基、１−シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、及び１−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、２，２，２−トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基
−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリブロモエトキシ基、２，２，２−トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−１−イル基、及びナフタレン−２−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル−１−プロピル基【００２９】
［１３］  環Ａがベンゼン環であって、該環の１位にＲ１、２位にＲ２が置換されている下記式（Ｉ−４）の化合物において、
【化１１】
2019078246.tif 000013
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、［１］から［３］までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する）
Ｒ１、及びＲ２を除いた下記式（Ｉ−４−ａ）
【化１２】
2019078246.tif 000014
が、Ｐｈ＝、３−Ｆ−Ｐｈ＝、４−Ｆ−Ｐｈ＝、５−Ｆ−Ｐｈ＝、６−Ｆ−Ｐｈ＝、３−Ｃｌ−Ｐｈ＝、４−Ｃｌ−Ｐｈ＝、５−Ｃｌ−Ｐｈ＝、６−Ｃｌ−Ｐｈ＝、３−Ｂｒ−Ｐｈ＝、４−Ｂｒ−Ｐｈ＝、５−Ｂｒ−Ｐｈ＝、６−Ｂｒ−Ｐｈ＝、３−Ｉ−Ｐｈ＝、４−Ｉ−Ｐｈ＝、５−Ｉ−Ｐｈ＝、６−Ｉ−Ｐｈ＝、３−Ｍｅ−Ｐｈ＝、４−Ｍｅ−Ｐｈ＝、５−Ｍｅ−Ｐｈ＝、６−Ｍｅ−Ｐｈ＝、３−Ｅｔ−Ｐｈ＝、４−Ｅｔ−Ｐｈ＝、５−Ｅｔ−Ｐｈ＝、６−Ｅｔ−Ｐｈ＝、３−Ｐｒ−Ｐｈ＝、４−Ｐｒ−Ｐｈ＝、５−Ｐｒ−Ｐｈ＝、６−Ｐｒ−Ｐｈ＝、３−Ｂｕ−Ｐｈ＝、４−Ｂｕ−Ｐｈ＝、５−Ｂｕ−Ｐｈ＝、６−Ｂｕ−Ｐｈ＝、３−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、４−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、５−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、６−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、３−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、４−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、５−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、６−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、３−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、４−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、５−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、６−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、３−ＣＦ３−Ｐｈ＝、４−ＣＦ３−Ｐｈ＝、５−ＣＦ３−Ｐｈ＝、６−ＣＦ３−Ｐｈ＝、３−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、４−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、５−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、６−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、３−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、４−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、５−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、６−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、３−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、４−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、５−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、６−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、３−ＣＮ−Ｐｈ＝、４−ＣＮ−Ｐｈ＝、５−ＣＮ−Ｐｈ＝、６−ＣＮ−Ｐｈ＝、３−ＯＨ−Ｐｈ＝、４−ＯＨ−Ｐｈ＝、５−ＯＨ−Ｐｈ＝、６−ＯＨ−Ｐｈ＝、３−ＮＨ２−Ｐｈ＝、４−ＮＨ２−Ｐｈ＝、５−ＮＨ２−Ｐｈ＝、６−ＮＨ２−Ｐｈ＝、３−ＮＯ２−Ｐｈ＝、４−ＮＯ２−Ｐｈ＝、５−ＮＯ２−Ｐｈ＝、６−ＮＯ２−Ｐｈ＝、３−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、５−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、６−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｆ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｃｌ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｂｒ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｉ２−Ｐｈ＝、（３，４，５または６位の任意の２か所）−Ｍｅ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｅｔ２−Ｐｈ−、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｐｒ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｂｕ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＣＮ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＯＨ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（（ＮＨ２））２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＮＯ２）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＭｅＯ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＥｔＯ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＣＦ３）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）−Ｆ３−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）−Ｃｌ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の４か所）−Ｆ４−Ｐｈ＝、及び（３，４，５及び６位の４か所）−Ｃｌ４−Ｐｈ＝、からなる群より選択される（式中、「Ｐｈ＝」は式（Ｉ−４−ａ）から（Ｘ）ｍ−を除いた部分を表す）、［１］から［１２］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００３０】
［１４］  下記式で示される化合物のいずれかである、［１］から［１３］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１３】
2019078246.tif 000015
2019078246.tif 000016
2019078246.tif 000017
2019078246.tif 000018
2019078246.tif 000019
2019078246.tif 000020
2019078246.tif 000021
2019078246.tif 000022
2019078246.tif 000023
2019078246.tif 000024
2019078246.tif 000025
2019078246.tif 000026
2019078246.tif 000027
【００３１】
［１５］  ［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。【００３２】
［１６］  ［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含むＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤。【００３３】
［１７］  ［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。【００３４】
［１８］  抗腫瘍剤である［１７］に記載の治療剤。【００３５】
［１９］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［１８］に記載の抗腫瘍剤。【００３６】
［２０］（ａ）［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。【００３７】
［２１］  （ａ）［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための［２０］に記載の医薬キット。【００３８】
［２２］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２１］に記載のキット。【００３９】
［２３］  腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、［１］から［１４］までのいずれか１項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【００４０】
［２４］  腫瘍の治療で使用されるための、［２３］に記載された化合物。【００４１】
［２５］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２４］に記載の化合物。【００４２】
［２６］  腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【００４３】
［２７］  腫瘍を治療する医薬を製造するための［２６］に記載の使用。【００４４】
［２８］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２７］に記載の使用。【００４５】
［２９］  ［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上、又は［２０］から［２２］までのいずれか１項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。【００４６】
［３０］  疾患が腫瘍である［２９］に記載の治療方法。【００４７】
［３１］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［３０］に記載の治療方法。
【発明の効果】
【００４８】
本発明の化合物は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯに対して優れた阻害作用を有し、ＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤として腫瘍を始めとする広範囲の疾患に適用することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ＣＴ−２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いたＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤と抗ＰＤ−１抗体併用の薬効試験の結果を示すグラフである。
【図２】ＣＴ−２６ＣＬ２５大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物１とオキサリプラチン併用の薬効試験の結果を示すグラフである。
【図３】ＣＴ−２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物１、化合物１５、化合物２９とオキサリプラチン併用の薬効試験の結果を示すグラフである。
【図４】ＣＴ−２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いたＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験の結果を示すグラフである。
【図５】ＣＴ−２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物２９，３８と抗ＰＤ−１抗体併用の薬効試験の結果を示すグラフである。
【図６】ＣＴ−２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物１０３と抗ＰＤ−１抗体併用の薬効試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤は、式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【化１４】
2019078246.tif 000028
式中、環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表す。
【００５１】
本願で用いられる「芳香族環」という用語は、炭化水素のみで単一若しくは複数の環を構成し、非局在化π電子軌道を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記芳香族環が複数の環を構成する場合、当該芳香族環は縮合環であっても非縮合環（例えば、ビフェニル）であってもよい。なお、「本願で用いられる」とは、「本願の明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の少なくとも１つの中に記載されている」を意味する。
【００５２】
本願で用いられる「縮合環」という用語は、２個以上の環が２個または３個以上の原子を共有して結合した環状構造を意味する。
【００５３】
本願で用いられる「脂肪族環」という用語は、脂肪族化合物（非芳香族性の炭化水素化合物）および環式化合物（構成する原子が環状に結合した化合物）の両方の性質をもつ環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記脂肪族環は芳香族性を有しない飽和または不飽和の炭素環を１若しくは２以上含む。２つ以上の環が１個の炭素原子によって繋がった構造を持つスピロ化合物も「脂肪族環」に含まれる。前記脂肪族環が複数の環を構成する場合、当該脂肪族環は縮合環であっても非縮合環であってもよい。
【００５４】
本願で用いられる「複素環」という用語は、２種類以上の元素により構成される環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記複素環は、単一若しくは複数の環を構成する。前記複素環が、複数の環を構成する場合、当該複素環は縮合環であっても非縮合環（例えば、２，２’−ビピリジン、４，４’−ビピリジン）であってもよい。
【００５５】
本願で用いられる「芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環」という用語は、芳香族環と脂肪族環との縮合環、脂肪族環と複素環との縮合環、芳香族環と複素環との縮合環又は芳香族環、脂肪族環及び複素環の三種類の環の縮合環を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。芳香族環、脂肪族環及び複素環の意味は前に定義した通りである。
【００５６】
環Ａが、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表す場合、及び、本願の化合物の任意の置換基が、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を含む基を表す場合、それらの環は完全飽和、部分飽和、または完全不飽和であることができる。このような環の例として、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、フェナレン、ビフェニレン、ペンタレン、インデン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アズレン、ヘプタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、２−アザ−テトラヒドロフラン、３−アザ−テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チオラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、２−アザピペリジン、３−アザピペリジン、ピペラジン、ピラン、テトラヒドロピラン、２−アザピラン、３−アザピラン、４−アザピラン、２−アザ−テトラヒドロピラン、３−アザ−テトラヒドロピラン、モルホリン、チオピラン、２−アザチオピラン、３−アザチオピラン、４−アザチオピラン、チアン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、４−アザインドール、５−アザインドール、６−アザインドール、７−アザインドール、イソインドール、４−アザイソインドール、５−アザイソインドール、６−アザイソインドール、７−アザイソインドール、インドリジン、１−アザインドリジン、２−アザインドリジン、３−アザインドリジン、５−アザインドリジン、６−アザインドリジン、７−アザインドリジン、８−アザインドリジン、９−アザインドリジン、プリン、カルバゾール、カルボリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキザリン、５−アザキノリン、６−アザキノリン、７−アザキノリン、イソキノリン、フタラジン、６−アザイソキノリン、７−アザイソキノリン、プテリジン、キノキサリン、クロメン、イソクロメン、アクリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェノキサジン、キサンテン、フェノキサチインおよび／またはチアントレン、ならびに上記基の位置異性体が挙げられる。
本発明の一態様において、環Ａは、ベンゼン、ナフタレン、キノキサリン、チオフェン、インドール、及びピリジンからなる環の群より選択される。
【００５７】
本願で用いられる「Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基」における「置換基」は、ＴＤＯまたはＩＤＯ阻害機能を引き起こさない限り、特に限定されない。例えば、Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択される。
Ｘは、環Ａ（芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表す）の任意の結合可能な炭素原子及び／又はヘテロ原子に結合することができる。したがって、置換基Ｘは、ベンゼン環のような芳香族環は勿論、複素環、ナフタレン等の多環における任意の結合可能な炭素原子及び／又はヘテロ原子にも結合することができる。
例えば、Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６−Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６−Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１−Ｃ４）からなる群より選択されてもよい。
例えば、Ｘは、下記の群から選択されてもよい。
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−ヒドロキシ−１−プロピル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びｎ−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２−プロペニル（アリル）基、及び３−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２−プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２−プロピニル基、及び３−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、及び３−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１−シクロプロペニル基、１−シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、及び１−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基（−ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル基（−ＣＨＦ２）、クロロメチル基（−ＣＨ２Ｃｌ）、ブロモメチル基（−ＣＨ２Ｂｒ）、ヨードメチル基（−ＣＨ２Ｉ）、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）、トリクロロメチル基（−ＣＣｌ３）、トリブロモメチル基（−ＣＢｒ３）、トリヨードメチル基（−ＣＩ３）、２，２，２−トリフルオロエチル基（−ＣＨ２ＣＦ３）、２，２，２−トリクロロエチル基（−ＣＨ２ＣＣｌ３）、２，２，２−トリブロモエチル基（−ＣＨ２ＣＢｒ３）、２，２，２−トリヨードエチル基（−ＣＨ２ＣＩ３）、及びペンタフルオロエチル基（−Ｃ２Ｆ５）
−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基（−ＯＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメトキシ基（−ＯＣＨＦ２）、クロロメトキシ基（−ＯＣＨ２Ｃｌ）、ブロモメトキシ基（−ＯＣＨ２Ｂｒ）、ヨードメトキシ基（−ＯＣＨ２Ｉ）、トリフルオロメトキシ基（−ＯＣＦ３）、トリクロロメトキシ基（−ＯＣＣｌ３）、トリブロモメトキシ基（−ＯＣＢｒ３）、トリヨードメトキシ基（−ＯＣＩ３）、２，２，２−トリフルオロエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＦ３）、２，２，２−トリクロロエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＣｌ３）、２，２，２−トリブロモエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＢｒ３）、２，２，２−トリヨードエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＩ３）、及びペンタフルオロエトキシ基（−ＯＣ２Ｆ５）
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−１−イル基、及びナフタレン−２−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル−１−プロピル基
【００５８】
Ｒ１は、式（ＩＩ）
【化１５】
2019078246.tif 000029
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Ｙ１は、Ｏ又はＮＲ２１を表し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成してもよく、Ｚ１は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＳｅを表し、ｒ１は、１〜８のいずれかの整数を表す。）、
又は式（ＩＩＩ）
【化１６】
2019078246.tif 000030
（式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖ののアルキル基を表し、Ｚ２は、Ｏ又はＮＲ６１（Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）を表し、Ｒ３３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、ｒ２は、０又は１〜８のいずれかの整数を表す。）で表される基を表し、Ｒ２は、Ｒ１とは独立に、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基を表す。
本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基である。Ｒ２が、式（ＩＩ）で表される基である場合、Ｒ１とＲ２の具体的な基は、式（ＩＩ）の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩ）で表される基である。この場合、Ｒ１とＲ２の具体的な基は、式（ＩＩ）の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩ）で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）で表される基である。この場合、Ｒ１とＲ２の具体的な基は、式（ＩＩＩ）の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
【００５９】
式（ＩＩ）中、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成した官能基とは、例えば、下記式（ＩＶ）
【化１７】
2019078246.tif 000031
［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，ｒ１、Ｚ１、Ｒ２２及びＲ２３は、式（ＩＩ）中と同じ意味を表し、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＲ５４又はＮを表し、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５３は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、ｒ３は１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ４及びｒ６は、それぞれ独立に０又は１を表し、ｒ４とｒ６が同時に０となることはなく、ｒ５は、０又は１〜５のいずれかの整数を表す。なお、Ｒ２２（Ｒ２３）の表記は、Ｒ２２及びＲ２３のいずれか一方を表す。）で表される官能基である。
【００６０】
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、以下に示す基からなる群から独立的に選択され、
【００６１】
【化１８】
2019078246.tif 000032
式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＳｅからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＳｅからなる群より選択され、
ｎは、１〜８の整数を表し、
ｐは、０〜８の整数を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｒは、１〜８の整数を表し、
ｓは、１〜８の整数を表し、
Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
Ｒ４は、置換された若しくは置換されていない複素環基、−ＣＯＮＨ２、又は
【００６２】
【化１９】
2019078246.tif 000033
を表し（式中、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される）、
Ｒ５は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
Ｒ６は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。
【００６３】
本発明の一態様において、ｒ１は、１〜８の整数である。本発明の一態様において、ｒ１は、１〜６の整数である。本発明の一態様において、ｒ１は、１〜４の整数である。本発明の一態様において、ｒ１は、１〜２の整数である。本発明の一態様において、ｒ１は、１である。
本発明の一態様において、ｒ２は、０又は１〜８の整数である。本発明の一態様において、ｒ２は、０である。本発明の一態様において、ｒ２は、１〜６の整数である。本発明の一態様において、ｒ２は、１〜４の整数である。本発明の一態様において、ｒ２は、１〜２の整数である。本発明の一態様において、ｒ２は、１である。
本発明の一態様において、ｒ３は、１〜８の整数である。本発明の一態様において、ｒ３は、１〜６の整数である。本発明の一態様において、ｒ３０年は、１〜４の整数である。本発明の一態様において、ｒ３は、１〜２の整数である。本発明の一態様において、ｒ３は、１である。
本発明の一態様において、ｒ４は、０又は１である。本発明の一態様において、ｒ４は、０である。本発明の一態様において、ｒ４は、１である。
本発明の一態様において、ｒ５は、０又は１〜５のいずれかの整数である。本発明の一態様において、ｒ５は、０である。本発明の一態様において、ｒ５は、１〜５の整数である。本発明の一態様において、ｒ５は、１〜４の整数である。本発明の一態様において、ｒ５は、１〜２の整数である。本発明の一態様において、ｒ５は、１である。
本発明の一態様において、ｒ６は、０又は１である。本発明の一態様において、ｒ６は、０である。本発明の一態様において、ｒ６は、１である。
なお、ｒ４とｒ６が同時に０となることはない。
本発明の一態様において、ｎは、１〜８の整数である。本発明の一態様において、ｎは、１〜６の整数である。本発明の一態様において、ｎは、１〜４の整数である。本発明の一態様において、ｎは、１〜２の整数である。本発明の一態様において、ｎは、１である。
本発明の一態様において、ｐは、０〜８である。本発明の一態様において、ｐは、０〜６の整数である。本発明の一態様において、ｐは、０〜４の整数である。本発明の一態様において、ｐは、０〜２の整数である。本発明の一態様において、ｐは、０である。本発明の一態様において、ｐは、１である。
本発明の一態様において、ｑは、１〜８の整数である。本発明の一態様において、ｑは、１〜６の整数である。本発明の一態様において、ｑは、１〜４の整数である。本発明の一態様において、ｑは、１〜２の整数である。本発明の一態様において、ｑは、１である。本発明の一態様において、ｑは、２である。本発明の一態様において、ｑは、４である。
本発明の一態様において、ｒは、１〜８の整数である。本発明の一態様において、ｒは、１〜６の整数である。本発明の一態様において、ｒは、１〜４の整数である。本発明の一態様において、ｒは、１〜２の整数である。本発明の一態様において、ｒは、１である。
本発明の一態様において、ｓは、１〜８の整数である。本発明の一態様において、ｓは、１〜６の整数である。本発明の一態様において、ｓは、１〜４の整数である。本発明の一態様において、ｓは、１〜２の整数である。本発明の一態様において、ｓは、１である。本発明の一態様において、ｓは、２である。
【００６４】
Ｒ１及びＲ２の環Ａの環原子に対する置換位置は特に限定されない。例えば、Ｒ１及びＲ２は環Ａの隣り合う環原子に結合してもよい。例えば、Ｒ１及びＲ２は環Ａの１つの環原子を間に挟んで、即ち、互いに相手の隣の隣にある環原子に結合してもよい。
Ｒ１及びＲ２は同一の基を有していてもよい。Ｒ１及びＲ２は互いに異なる基を有していてもよい。
【００６５】
本願で用いられる「ハロゲン原子」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。本願で用いられる「ハロゲン化」という用語は、基の１若しくは２以上の炭素原子上の１若しくは２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった基を意味する。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった場合、２以上のハロゲンは同一であっても異なっていてもよい。置換基としてハロゲン原子を有する化合物、あるいはハロゲン原子を含む置換基を有する化合物を「ハロゲン化合物」と称する場合がある。
【００６６】
本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない」という用語において、「置換された」は、１若しくは２以上の置換基を有することを、「置換されていない」は、置換基を全く有さないことを意味する。
【００６７】
本願で用いられる「直鎖」という用語は、水素原子以外の原子が枝分かれせずに直線状に連なっている構造を意味する。
【００６８】
本願で用いられる「分枝鎖」という用語は、１若しくは２以上の任意の炭素原子に２以上の別の炭素原子が結合している構造を意味する。
【００６９】
本願で用いられる「アルキル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎは正の整数）で表されるアルカン（脂肪族飽和炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。アルキル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜２０のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜１６のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜１２のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜１０のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜８のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基である。
「アルキル基」の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基等を挙げることができる。
【００７０】
本願で用いられる「アルコキシ基」という用語は、「−Ｏ−アルキル基」で表される基を意味する。「アルキル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基」という用語は、「−Ｏ−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基」を意味する。「アルコキシ基」におけるアルキル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜２０のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜１６のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜１２のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜１０のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜８のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基である。
「アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基等を挙げることができる。
【００７１】
本願で用いられる「アルケニル基」という用語は、分子内に炭素間二重結合を１個だけ持ち、一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは２若しくは３以上の正の整数）で表されるアルケン（オレフィン系炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。アルケニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜２０のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜１６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜１２のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜１０のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜８のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜４のアルケニル基である。
「アルケニル基」の例として、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、１−オクテニル基、２−オクテニル基、３−オクテニル基、４−オクテニル基等を挙げることができる。
【００７２】
本願で用いられる「アルケニルオキシ基」という用語は、「−Ｏ−アルケニル基」で表される基を意味する。「アルケニル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基」という用語は、「−Ｏ−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基」を意味する。「アルケニルオキシ基」におけるアルケニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜２０のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜１６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数１〜１２のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜１０のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜８のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２〜４のアルケニル基である。
「アルケニルオキシ基」の例として、エテニルオキシ基（ビニルオキシ基）、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニル基オキシ（アリルオキシ基）、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、イソブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、２−ペンテニルオキシ基、３−ペンテニルオキシ基、４−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、２−ヘキセニルオキシ基、３−ヘキセニルオキシ基、１−オクテニルオキシ基、２−オクテニルオキシ基、３−オクテニルオキシ基、４−オクテニルオキシ基等を挙げることができる。
【００７３】
本願で用いられる「アルキニル基」という用語は、分子内に炭素間三重結合を１個だけ持ち、一般式ＣｎＨ２ｎ−２（ｎは２若しくは３以上の正の整数）で表されるアルキン（アセチレン系炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数１〜１２のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２〜１０のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２〜８のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２〜６のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２〜４のアルキニル基である。
「アルキニル基」の例として、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基 、２−ペンチニル基、
３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１−オクチニル基、２−オクチニル基、３−オクチニル基、４−オクチニル基等を挙げることができる。
【００７４】
本願で用いられる「アルキニルオキシ基」という用語は、「−Ｏ−アルキニル基」で表される基を意味する。「アルキニル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基」という用語は、「−Ｏ−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基」を意味する。「アルキニルオキシ基」におけるアルキニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数１〜１２のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２〜１０のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２〜８のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２〜６のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２〜４のアルキニル基である。
「アルキニルオキシ基」の例として、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基（プロパルギルオキシ基）、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、１−メチル−２−プロピニルオキシ基、２−メチル−３−ブチニルオキシ基、１−ペンチニルオキシ基 、２−ペンチニルオキシ基、３−ペンチニルオキシ基、４−ペンチニルオキシ基、１−メチル−２−ブチニルオキシ基、２−メチル−３−ペンチニルオキシ基、１−ヘキシニルオキシ基、１，１−ジメチル−２−ブチニルオキシ基、１−オクチニルオキシ基、２−オクチニルオキシ基、３−オクチニルオキシ基、４−オクチニルオキシ基等を挙げることができる。
【００７５】
本願で用いられる「シクロアルキル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは３以上の正の整数）で表されるシクロアルカン（環状飽和炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３〜１２のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３〜１０のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３〜８のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３〜６のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３〜４のシクロアルキル基である。
「シクロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等を挙げることができる。
【００７６】
本願で用いられる「シクロアルケニル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ−２（ｎは３以上の正の整数）で表されるシクロアルケン（環状アルケン）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３〜１２のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３〜８のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３〜６のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３〜４のシクロアルケニル基である。
「シクロアルケニル基」の例として、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等を挙げることができる。
【００７７】
本願で用いられる「シクロアルキニル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ−４（ｎは３以上の正の整数）で表されるシクロアルキン（環状アルキン）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数８〜２０のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数１０〜１６のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数１０〜１２のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数８〜１２のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数８〜１０のシクロアルキニル基である。
「シクロアルキニル基」の例として、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基、シクロウンデシニル基、シクロドデシニル基等を挙げることができる。
【００７８】
本願で用いられる「アリール基」という用語は、芳香族環を有する化合物、即ち、芳香族炭化水素の芳香族環の環原子に結合している水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。芳香族環の意味は前に定義した通りである。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６〜２２のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６〜１８のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６〜１４のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６〜１０のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６のアリール基（フェニル基）である。
「アリール基」の例として、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、ｏ−キシリル基、ｍ−キシリル基、ｐ−キシリル基などが挙げられる。
【００７９】
本願で用いられる「アラルキル基」という用語は、アルキル基（ＣｎＨ２ｎ＋１）の水素原子の１つがアリール基で置換されているアルキル基を意味する。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数７〜２６（うち、環の炭素数６〜２２）のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数７〜２２（うち、環の炭素数６〜１８）のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数７〜１８（うち、環の炭素数６〜１４）のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数７〜１４（うち、環の炭素数６〜１４）のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、環の炭素数７〜８（うち、環の炭素数６）のアラルキル基である。
「アラルキル基」の例として、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（フェニルエチル基）などが挙げられる。
【００８０】
本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が前記式（ＩＩ）の基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物（Ｉ−０ａ）である。
【００８１】
【化２０】
2019078246.tif 000034
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ２３、及びｒ１は、前記の通りの意味を有する。）
例えば、Ｙ１はＯである。
例えば、Ｙ１はＮＲ２１である（ここにおいて、Ｒ２１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。）。
例えば、Ｚ１はＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、Ｚ１はＯである。
例えば、Ｚ１はＳｅである。
【００８２】
本発明の一態様において、前記式（Ｉ−０ａ）化合物において、少なくとも一方のＲ２１とＲ２２又はＲ２３が結合して環を形成した官能基が前記式（ＩＶ）である場合の化合物は下記の化合物（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）である。
【００８３】
【化２１】
2019078246.tif 000035
2019078246.tif 000036
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、ｒ１、ｒ３、ｒ４、ｒ５、及びｒ６は、前記の通りの意味を有する。）
例えば、Ｚ１はＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、Ｚ１はＯである。
例えば、Ｚ１はＳｅである。
例えば、Ｚ３はである。
例えば、Ｚ３はＮである。
例えば、Ｚ３はＣＲ５４である（Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。）。
【００８４】
本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が同一の基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物（Ｉ−０ｂ）である。
【００８５】
【化２２】
2019078246.tif 000037
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びｒ２は、前記の通りの意味を有する）
例えば、Ｚ２はＯである。
例えば、Ｚ２はＮＲ６１である（ここにおいて、Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）。
【００８６】
本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が同一の基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
【００８７】
【化２３】
2019078246.tif 000038
（式中、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、前記の通りの意味を有する）
例えば、ＺはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、ＺはＯである。
例えば、ＺはＳｅである。
【００８８】
本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が同一の基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
【００８９】
【化２４】
2019078246.tif 000039
（式中、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｓ、及びＲ６は、前記の通りの意味を有する）
例えば、ＺはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、ＺはＯである。
例えば、ＺはＳｅである。
【００９０】
本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が異なる基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の２つの化合物である。
【００９１】
【化２５】
2019078246.tif 000040
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、ｒ１、及びｒ２は、前記の通りの意味を有する。）
例えば、Ｙ１はＯである。
例えば、Ｙ１はＮＲ２１である（ここにおいて、Ｒ２１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。）。
例えば、Ｚ１はＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、Ｚ１はＯである。
例えば、Ｚ１はＳｅである。
例えば、Ｚ２はＯである。
例えば、Ｚ２はＮＲ６１である（ここにおいて、Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）。
【００９２】
本発明の一態様において、前記式（Ｉ−０ｃ）化合物及び式（Ｉ−０ｄ）化合物において、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３が結合して環を形成した官能基が前記式（ＩＶ）である場合の化合物は下記２つの化合物である。
【００９３】
【化２６】
2019078246.tif 000041
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、ｒ１、ｒ２、ｒ３、ｒ４、ｒ５、及びｒ６は、前記の通りの意味を有する。）
例えば、Ｚ１はＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、Ｚ１はＯである。
例えば、Ｚ１はＳｅである。
例えば、Ｚ２はＯである。
例えば、Ｚ２はＮＲ６１である（ここにおいて、Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）。
例えば、Ｚ３はＣＨである。
例えば、Ｚ３はＮである。
例えば、Ｚ３はＣＲ５４である（Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。）。
【００９４】
本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が異なる基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
【００９５】
【化２７】
2019078246.tif 000042
（式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、前記の通りの意味を有し、Ｒ７及びＲ８は互いに異なり、下記の基からなる群から選択される。
【００９６】
【化２８】
2019078246.tif 000043
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、前記の通りの意味を有する）
【００９７】
例えば、ＹはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、ＹはＯである。
例えば、ＹはＳｅである。
例えば、ＺはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、ＺはＯである。
例えば、ＺはＳｅである。
【００９８】
Ｒ７及びＲ８が互いに異なる式（Ｉ−３）で表される化合物の具体例として、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
【００９９】
【化２９】
2019078246.tif 000044
2019078246.tif 000045
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、前記の通りの意味を有する）
【０１００】
例えば、ＹはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、ＹはＯである。
例えば、ＹはＳｅである。
例えば、ＺはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
例えば、ＺはＯである。
例えば、ＺはＳｅである。
【０１０１】
本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−０ａ）の化合物、式（Ｉ−０ａ−１）の化合物、式（Ｉ−０ｂ）の化合物、式（Ｉ−０ｃ）の化合物、式（Ｉ−０ｄ）の化合物、式（Ｉ−０ｃ−１）の化合物、式（Ｉ−０ｄ−１）の化合物、式（Ｉ−１）の化合物、式（Ｉ−２）の化合物、式（Ｉ−３）、及び式（１−３−ａ）〜式（Ｉ−３−ｈ）の化合物において、Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６−Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６−Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１−Ｃ４）からなる群より選択される。
【０１０２】
本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−０ａ）の化合物、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）の化合物、式（Ｉ−０ｂ）の化合物、式（Ｉ−０ｃ）の化合物、式（Ｉ−０ｄ）の化合物、式（Ｉ−０ｃ−１）の化合物、式（Ｉ−０ｄ−１）の化合物、式（Ｉ−１）の化合物、式（Ｉ−２）の化合物、式（Ｉ−３）、及び式（１−３−ａ）〜式（Ｉ−３−ｈ）の化合物において、Ｘは、下記の群から選択される基である。
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−ヒドロキシ−１−プロピル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びｎ−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２−プロペニル（アリル）基、及び３−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２−プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２−プロピニル基、及び３−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、及び３−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１−シクロプロペニル基、１−シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、及び１−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基（−ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル基（−ＣＨＦ２）、クロロメチル基（−ＣＨ２Ｃｌ）、ブロモメチル基（−ＣＨ２Ｂｒ）、ヨードメチル基（−ＣＨ２Ｉ）、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）、トリクロロメチル基（−ＣＣｌ３）、トリブロモメチル基（−ＣＢｒ３）、トリヨードメチル基（−ＣＩ３）、２，２，２−トリフルオロエチル基（−ＣＨ２ＣＦ３）、２，２，２−トリクロロエチル基（−ＣＨ２ＣＣｌ３）、２，２，２−トリブロモエチル基（−ＣＨ２ＣＢｒ３）、２，２，２−トリヨードエチル基（−ＣＨ２ＣＩ３）、及びペンタフルオロエチル基（−Ｃ２Ｆ５）
−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基（−ＯＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメトキシ基（−ＯＣＨＦ２）、クロロメトキシ基（−ＯＣＨ２Ｃｌ）、ブロモメトキシ基（−ＯＣＨ２Ｂｒ）、ヨードメトキシ基（−ＯＣＨ２Ｉ）、トリフルオロメトキシ基（−ＯＣＦ３）、トリクロロメトキシ基（−ＯＣＣｌ３）、トリブロモメトキシ基（−ＯＣＢｒ３）、トリヨードメトキシ基（−ＯＣＩ３）、２，２，２−トリフルオロエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＦ３）、２，２，２−トリクロロエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＣｌ３）、２，２，２−トリブロモエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＢｒ３）、２，２，２−トリヨードエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＩ３）、及びペンタフルオロエトキシ基（−ＯＣ２Ｆ５）
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−１−イル基、及びナフタレン−２−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル−１−プロピル基
【０１０３】
前記の通り、式（Ｉ）化合物において環Ａは、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、及びピリジン環からなる群より選択することができる。本発明の一態様において、環Ａはベンゼン環であって、該環の１位にＲ１、２位にＲ２が置換されている下記式（Ｉ−４）の化合物において、
【０１０４】
【化３０】
2019078246.tif 000046
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、前記［１］から［３］までのいずれか１項において定義された通りの意味を有する）
Ｒ１、及びＲ２を除いた下記式（Ｉ−４−ａ）
【０１０５】
【化３１】
2019078246.tif 000047
が、Ｐｈ＝、３−Ｆ−Ｐｈ＝、４−Ｆ−Ｐｈ＝、５−Ｆ−Ｐｈ＝、６−Ｆ−Ｐｈ＝、３−Ｃｌ−Ｐｈ＝、４−Ｃｌ−Ｐｈ＝、５−Ｃｌ−Ｐｈ＝、６−Ｃｌ−Ｐｈ＝、３−Ｂｒ−Ｐｈ＝、４−Ｂｒ−Ｐｈ＝、５−Ｂｒ−Ｐｈ＝、６−Ｂｒ−Ｐｈ＝、３−Ｉ−Ｐｈ＝、４−Ｉ−Ｐｈ＝、５−Ｉ−Ｐｈ＝、６−Ｉ−Ｐｈ＝、３−Ｍｅ−Ｐｈ＝、４−Ｍｅ−Ｐｈ＝、５−Ｍｅ−Ｐｈ＝、６−Ｍｅ−Ｐｈ＝、３−Ｅｔ−Ｐｈ＝、４−Ｅｔ−Ｐｈ＝、５−Ｅｔ−Ｐｈ＝、６−Ｅｔ−Ｐｈ＝、３−Ｐｒ−Ｐｈ＝、４−Ｐｒ−Ｐｈ＝、５−Ｐｒ−Ｐｈ＝、６−Ｐｒ−Ｐｈ＝、３−Ｂｕ−Ｐｈ＝、４−Ｂｕ−Ｐｈ＝、５−Ｂｕ−Ｐｈ＝、６−Ｂｕ−Ｐｈ＝、３−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、４−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、５−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、６−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、３−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、４−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、５−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、６−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、３−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、４−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、５−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、６−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、３−ＣＦ３−Ｐｈ＝、４−ＣＦ３−Ｐｈ＝、５−ＣＦ３−Ｐｈ＝、６−ＣＦ３−Ｐｈ＝、３−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、４−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、５−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、６−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、３−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、４−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、５−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、６−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、３−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、４−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、５−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、６−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、３−ＣＮ−Ｐｈ＝、４−ＣＮ−Ｐｈ＝、５−ＣＮ−Ｐｈ＝、６−ＣＮ−Ｐｈ＝、３−ＯＨ−Ｐｈ＝、４−ＯＨ−Ｐｈ＝、５−ＯＨ−Ｐｈ＝、６−ＯＨ−Ｐｈ＝、３−ＮＨ２−Ｐｈ＝、４−ＮＨ２−Ｐｈ＝、５−ＮＨ２−Ｐｈ＝、６−ＮＨ２−Ｐｈ＝、３−ＮＯ２−Ｐｈ＝、４−ＮＯ２−Ｐｈ＝、５−ＮＯ２−Ｐｈ＝、６−ＮＯ２−Ｐｈ＝、３−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、５−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、６−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｆ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｃｌ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｂｒ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｉ２−Ｐｈ＝、（３，４，５または６位の任意の２か所）−Ｍｅ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｅｔ２−Ｐｈ−、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｐｒ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｂｕ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＣＮ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＯＨ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（（ＮＨ２））２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＮＯ２）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＭｅＯ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＥｔＯ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＣＦ３）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）−Ｆ３−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）−Ｃｌ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の４か所）−Ｆ４−Ｐｈ＝、及び（３，４，５及び６位の４か所）−Ｃｌ４−Ｐｈ＝、からなる群より選択されてもよい（式中、「Ｐｈ＝」は式（Ｉ−４−ａ）から（Ｘ）ｍ−を除いた部分で２価の基を表す。）。
【０１０６】
前記式（Ｉ−４−ａ）の定義において、例えば、「Ｐｈ＝」において、「Ｐｈ」はベンゼン環を、「＝」は結合手を表す。したがって、「Ｐｈ＝」はフェニレン基を表す。
前記式（Ｉ−４−ａ）の定義において、例えば、「５−Ｆ−Ｐｈ＝」は、ベンゼン環の５位がフッ素（Ｆ）で置換された２価の基（フェニレン基）を表す。
前記式（Ｉ−４−ａ）の定義において、例えば、「（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＭｅＯ）２−Ｐｈ＝」は、ベンゼン環の３，４，５及び６位のうちいずれか任意の２か所がメトキシ基（−ＯＣＨ３）で置換された２価の基（フェニレン基）を表す。
【０１０７】
上記式（Ｉ−４）及び式（Ｉ−４−ａ）の定義は次のように言い換えることができる。
式（Ｉ）において、環Ａがベンゼン環であって、Ｒ１及びＲ２が隣接して環Ａに置換しており、Ｒ１の置換位置を１位とし、Ｒ２の置換位置を２位とした場合に、Ｘが、水素原子、３−フルオロ基、４−フルオロ基、５−フルオロ基、６−フルオロ基、３−クロロ基、４−クロロ基、５−クロロ基、６−クロロ基、３−ブロモ基、４−ブロモ基、５−ブロモ基、６−ブロモ基、３−ヨード基、４−ヨード基、５−ヨード基、６−ヨード基、３−メチル基、４−メチル基、５−メチル基、６−メチル基、３−エチル基、４−エチル基、５−エチル基、６−エチル基、３−ｎ−プロピル基、４−ｎ−プロピル基、５−ｎ−プロピル基、６−ｎ−プロピル基、３−ｎ−ブチル基、４−ｎ−ブチル基、５−ｎ−ブチル基、６−ｎ−ブチル基、３−ｔ−ブチル基、４−ｔ−ブチル基、５−ｔ−ブチル基、６−ｔ−ブチル基、３−メトキシ基、４−メトキシ基、５−メトキシ基、６−メトキシ基、３−エトキシ基、４−エトキシ基、５−エトキシ基、６−エトキシ基、３−トリフルオロメチル基、４−トリフルオロメチル基、５−トリフルオロメチル基、６−トリフルオロメチル基、３−ペンタフルオロエチル基、４−ペンタフルオロエチル基、５−ペンタフルオロエチル基、６−ペンタフルオロエチル基、３−トリフルオロメトキシ基、４−トリフルオロメトキシ基、５−トリフルオロメトキシ基、６−トリフルオロメトキシ基、３−ペンタフルオロエトキシ基、４−ペンタフルオロエトキシ基、５−ペンタフルオロエトキシ基、６−ペンタフルオロエトキシ基、３−シアノ基、４−シアノ基、５−シアノ基、６−シアノ基、３−ヒドロキシ基、４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基、６−ヒドロキシ基、３−アミノ基、４−アミノ基、５−アミノ基、６−アミノ基、３−ニトロ基、４−ニトロ基、５−ニトロ基、６−ニトロ基、３−カルボキシル基、４−カルボキシル基、５−カルボキシル基、６−カルボキシル基、３，４−ジフルオロ基、３，５−ジフルオロ基、３，６−ジフルオロ基、４，５−ジフルオロ基、４，６−ジフルオロ基、５，６−ジフルオロ基、３，４−ジクロロ基、３，５−ジクロロ基、３，６−ジクロロ基、４，５−ジクロロ基、４，６−ジクロロ基、５，６−ジクロロ基、３，４−ジブロモ基、３，５−ジブロモ基、３，６−ジブロモ基、４，５−ジブロモ基、４，６−ジブロモ基、５，６−ジブロモ基、３，４−ジメチル基、３，５−ジメチル基、３，６−ジメチル基、４，５−ジメチル基、４，６−ジメチル基、５，６−ジメチル基、３，４−ジエチル基、３，５−ジエチル基、３，６−ジエチル基、４，５−ジエチル基、４，６−ジエチル基、５，６−ジエチル基、３，４−ジ−ｎ−プロピル基、３，５−ジ−ｎ−プロピル基、３，６−ジ−ｎ−プロピル基、４，５−ジ−ｎ−プロピル基、４，６−ジ−ｎ−プロピル基、５，６−ジ−ｎ−プロピル基、３，４−ジ−ｎ−ブチル基、３，５−ジ−ｎ−ブチル基、３，６−ジ−ｎ−ブチル基、４，５−ジ−ｎ−ブチル基、４，６−ジ−ｎ−ブチル基、５，６−ジ−ｎ−ブチル基、３，４−ジシアノ基、３，５−ジシアノ基、３，６−ジシアノ基、４，５−ジシアノ基、４，６−ジシアノ基、５，６−ジシアノ基、３，４−ジヒドロキシ基、３，５−ジヒドロキシ基、３，６−ジヒドロキシ基、４，５−ジヒドロキシ基、４，６−ジヒドロキシ基、５，６−ジヒドロキシ基、３，４−ジアミノ基、３，５−ジアミノ基、３，６−ジアミノ基、４，５−ジアミノ基、４，６−ジアミノ基、５，６−ジアミノ基、３，４−ジニトロ基、３，５−ジニトロ基、３，６−ジニトロ基、４，５−ジニトロ基、４，６−ジニトロ基、５，６−ジニトロ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ基、３，６−ジメトキシ基、４，５−ジメトキシ基、４，６−ジメトキシ基、５，６−ジメトキシ基、３，４−ジエトキシ基、３，５−ジエトキシ基、３，６−ジエトキシ基、４，５−ジエトキシ基、４，６−ジエトキシ基、５，６−ジエトキシ基、３，４−ジトリフルオロメチル基、３，５−ジトリフルオロメチル基、３，６−ジトリフルオロメチル基、４，５−ジトリフルオロメチル基、４，６−ジトリフルオロメチル基、５，６−ジトリフルオロメチル基、３，４，５−トリフルオロ基、３，４，６−トリフルオロ基、４，５，６−トリフルオロ基、３，４，５−トリクロロ基、３，４，６−トリクロロ基、４，５，６−トリクロロ基、３，４，５，６−テトラフルオロ基又は３，４，５，６−テトラクロロ基から選択される。
【０１０８】
本願で用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題または合併症を伴うことなく、適度な受益性／危険性比率に相応して適しているそれら化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。かかる塩は、慣用的な手段により、遊離酸形の生成物と１当量またはそれを超える適当な塩基とを、あるいは、遊離塩基形の生成物と１当量またはそれを超える適当な酸とを、その塩が不溶性である溶媒または基剤中でまたは水などの溶媒中で反応させることなどによって形成することができ、それを、真空中でまたは凍結乾燥することによって、または既存の塩の陰イオンを、適するイオン交換樹脂上で別の陰イオンに交換することによって取り出すことができる。
【０１０９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基塩が存在する。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩基塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；およびアルギニン、リシン、オルニチン等などのアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびその他などのアリールアルキルハロゲン化物のような物質で第四級化されていてもよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である場合がある。
【０１１１】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の種々の異性体（例えば、光学異性体、位置異性体、互変異性体等）、水和物等の溶媒和物、結晶多形、及びエステル体等のプロドラッグは、いずれも本発明の範囲に包含される。
また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を構成する１個若しくは２個以上の原子が同位体である化合物、及びその薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３７Ｃｌなどが挙げられる。
【０１１２】
式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、及び式（１−３−ａ）〜式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯに対して優れた阻害効果を示し、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤として使用することができる。したがって、式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、及び式（１−３−ａ）〜式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物は、広範囲の疾患を対象とする医薬として用いることができる。
したがって、本発明の一側面は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（１−３−ａ）、式（１−３−ｂ）、式（１−３−ｃ）、式（１−３−ｄ）、式（１−３−ｅ）、式（１−３−ｆ）、式（１−３−ｇ）、又は式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含むＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤である。
本発明の他の一側面は、式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（１−３−ａ）、式（１−３−ｂ）、式（１−３−ｃ）、式（１−３−ｄ）、式（１−３−ｅ）、式（１−３−ｆ）、式（１−３−ｇ）、又は式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む医薬組成物である。
本発明の更に他の一側面は、式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（１−３−ａ）、式（１−３−ｂ）、式（１−３−ｃ）、式（１−３−ｄ）、式（１−３−ｅ）、式（１−３−ｆ）、式（１−３−ｇ）、又は式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤である。
本発明の更に他の一側面は、式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（１−３−ａ）、式（１−３−ｂ）、式（１−３−ｃ）、式（１−３−ｄ）、式（１−３−ｅ）、式（１−３−ｆ）、式（１−３−ｇ）、又は式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む抗腫瘍剤である。
本発明の更に他の一側面は、式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（１−３−ａ）、式（１−３−ｂ）、式（１−３−ｃ）、式（１−３−ｄ）、式（１−３−ｅ）、式（１−３−ｆ）、式（１−３−ｇ）、又は式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む医薬キットである。
【０１１３】
式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（１−３−ａ）、式（１−３−ｂ）、式（１−３−ｃ）、式（１−３−ｄ）、式（１−３−ｅ）、式（１−３−ｆ）、式（１−３−ｇ）、又は式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物を抗腫瘍剤として用いる場合、対象となる腫瘍としては、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられる。但し、対象となる腫瘍はこれらに限定されない。
【０１１４】
本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（１−３−ａ）、式（１−３−ｂ）、式（１−３−ｃ）、式（１−３−ｄ）、式（１−３−ｅ）、式（１−３−ｆ）、式（１−３−ｇ）、又は式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【０１１５】
本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、膀胱内、胸腔内、頭蓋内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。いくつかの態様において、本発明の化合物および／または組成物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）投与によって投与する。
【０１１６】
本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有していてもよい。また、シクロデキストリンの内側は疎水性を示し、外側は親水性を示すので、シクロデキストリンは疎水性の分子を包接することによって包接化合物（包摂化合物）を形成することができる。包接化合物は、水への溶解性を高めたり、水や酸素と反応しやすい化合物を保護したりすることができるので、種々の剤形の医薬を製造する際に必要に応じて利用することができる。シクロデキストリンは種々の構造を有する物が存在するが、例えば、グルコースが６個結合しているα−シクロデキストリン（シクロヘキサアミロース、α−ＣＤ）、グルコースが７個結合しているβ−シクロデキストリン（シクロヘプタアミロース、β−ＣＤ）、グルコースが８個結合しているγ−シクロデキストリン（シクロオクタアミロース、γ−ＣＤ）が挙げられる。例えば、プロスタグランジン、ニトログリセリン等の薬物の安定化のためにシクロデキストリンによる包接化が応用されている。
【０１１７】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてもよい。
【０１１８】
経口使用のための本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水と、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としてあってよい。
【０１１９】
水性懸濁剤は、概して、活性成分を、微粉の形でまたはナノ粒子または超微粉粒子の形で、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物；または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのものと一緒に含有する。水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤であって、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどのもの；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；着香剤；および／または、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの甘味剤を含有していてもよい。
【０１２０】
油状懸濁剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１２１】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１２２】
本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドとこの部分エステルの縮合物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
また、本発明の化合物を注射剤として使用する場合、当該化合物を特定の組織に集中させるために注射用のリポソームや高分子ミセルを利用することもできる。注射用のリポソームは、リン脂質を基本とする脂質二分子膜からなる閉鎖型小胞で、脂質膜の部分と水の層の部分の両方から成り立っているため、脂溶性薬物と水溶性薬物をともに包含することができる。リポソームの粒子径は一般に数μｍ以下であり、注射剤を製造する場合に利用することができる。一方、高分子ミセルの粒径は非常に小さく（１０〜１００ｎｍ）、内核と外殻の明確な二層構造をもつために、外殻により生体との相互作用を通して体内動態・分布を決定し、内核には薬物を物理的あるいは化学的に封入することができる。ポリエチレングリコールを外殻にもつ抗ガン剤内包ミセルは、がん組織に対して、選択的に薬剤を集中させることにより十分な効果を示すと同時に、副作用の低減を図ることができる。このため、かかる化合物を内包した高分子ミセルは、ＤＤＳ（ドラッグ・デリバリー・システム）製剤として好都合である。
【０１２３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１２４】
本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
【０１２５】
吸入による投与用の本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
【０１２６】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤とともに配合される、例えば、０．５ｍｇ〜５ｇの活性剤を含有し得る。単位剤形は、例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０１２７】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、用量、化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、多数の因子に応じて異なり得る。例えば、経口投与のために、また、例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液において提供することができる。典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／体重ｋｇ〜約１ｇ／体重ｋｇである。本発明の一態様において、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対生物学的有用性、賦形剤の剤形、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、管内または動物モデル試験システムに由来する、用量応答曲線から推定することができる。
【０１２８】
本発明の更に他の一側面は、（ａ）式（Ｉ）、式（Ｉ−０ａ）、式（Ｉ−０ａ−１）〜（Ｉ−０ａ−３）、式（Ｉ−０ｂ）、式（Ｉ−０ｃ）、式（Ｉ−０ｄ）、式（Ｉ−０ｃ−１）、式（Ｉ−０ｄ−１）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）、式（１−３−ａ）、式（１−３−ｂ）、式（１−３−ｃ）、式（１−３−ｄ）、式（１−３−ｅ）、式（１−３−ｆ）、式（１−３−ｇ）、又は式（Ｉ−３−ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上、及び（ｂ）腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上、を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キットである。当該医薬キットにおいて、（ｂ）が更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上である場合、当該医薬キットは腫瘍を治療するための医薬キットになる。
【０１２９】
前記の更なる抗腫瘍剤としては、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ベンダムスチン（bendamustine）、ブスルファン、テモゾラミド（temozolamide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ジェムシタビン、クペシタビン（cpecitabine）、および５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系；およびタキソールおよびタキソテレ（taxotere）のようなタキソイド類；およびポロキナーゼまたはキネシンモータータンパク質の阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）、カンプトテシン、ピクサントロン（Pixantrone）およびイリノテカン（irinotecan））；ＤＮＡ修復機構の阻害剤であって、ＣＨＫキナーゼ、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼの阻害剤およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ阻害剤）、ＡＴＭまたはＡＴＲの阻害剤などであるがこれに制限されるわけではないもの；およびタネスパマイシン（tanespamycin）およびレタスピマイシン（retaspimycin）などのＨｓｐ９０阻害剤などのもの；細胞周期を通して進行を阻害する化合物であって、抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系；イクサベピロン（ixabepilone）などのエポチロン類（epothilones）；およびタキソールおよびタキソテレのようなタキソイド類；ポロ様キナーゼ阻害剤；およびＥｇ５タンパク質阻害剤などのキネシンモータータンパク質の阻害剤であるがこれに制限されるわけではない）；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９等が挙げられるがこれに制限されるわけではない）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール（flavopiridol）／Alvocidib、ロスコビチン（roscovitine）、セリシクリブ（seliciclib））；ＣＥＮＰ−Ｅ阻害剤などのセントロメアタンパク質機能の阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint blockade）（例えば、ニボルマブ（nivolmab）、ペムブロリズマブ（pembrolizumab）等の抗ＰＤ−１抗体；アテゾリズマブ（atezolizumab）、デュルバルマブ（durvalumab）、アベルマブ（avelumab）等の抗ＰＤ−Ｌ１抗体；イピリムマブ（ipilimumab）、トレメリムマブ（tremelimumab）等の抗ＣＴＬＡ−４抗体）、などが例示される。
更に、公知の細胞分裂抑制薬、抗浸潤薬、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生薬、血管損傷薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト等を併用することもできる。
【０１３０】
以下に本発明の化合物の具体例を掲げるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【０１３１】
【表１−１】
2019078246.tif 000048
【表１−２】
2019078246.tif 000049
【表１−３】
2019078246.tif 000050
【表１−４】
2019078246.tif 000051
【表１−５】
2019078246.tif 000052
【表１−６】
2019078246.tif 000053
【０１３２】
上記化合物Ｎｏ．１〜１５３の構造式を以下に示す。
【０１３３】
【化３２】
2019078246.tif 000054
2019078246.tif 000055
2019078246.tif 000056
2019078246.tif 000057
2019078246.tif 000058
2019078246.tif 000059
2019078246.tif 000060
2019078246.tif 000061
2019078246.tif 000062
2019078246.tif 000063
2019078246.tif 000064
2019078246.tif 000065
2019078246.tif 000066
2019078246.tif 000067
2019078246.tif 000068
2019078246.tif 000069
2019078246.tif 000070
2019078246.tif 000071
2019078246.tif 000072
2019078246.tif 000073
2019078246.tif 000074
2019078246.tif 000075
2019078246.tif 000076
2019078246.tif 000077
2019078246.tif 000078
2019078246.tif 000079
2019078246.tif 000080
2019078246.tif 000081
2019078246.tif 000082
2019078246.tif 000083
2019078246.tif 000084
【０１３４】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、公知の反応を適宜組み合わせることによって合成することができる。原料は市販購入又は市販購入品に一般的な保護基等を付与して合成することが可能である（例えば、スキーム１における化合物（i-a）の一部はジカルボン
酸をメチルエステル化した。）。カルボニル基の還元やアルコール基のハロゲン化については、一般的な有機化学で使用する還元剤やハロゲン化試薬等により合成可能である。またいずれの工程も有機化学で汎用される保護・脱保護による精製等も適応可能である。
以下に、一般的合成法の例として３つのスキームを掲げる。
【０１３５】
スキーム１
【化３３】
2019078246.tif 000085
【０１３６】
スキーム１において、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ３、Ｚ、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、前記で定義した通りの意味を有する。置換基Ｘは、環Ａ（芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表す）の炭素原子及び／又はヘテロ原子に結合することができる。
【０１３７】
［化合物（ii）の合成］
化合物（i-a）又は化合物（i-b）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に溶解し、得られた溶液を還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４（水素化アルミニウムリチウム）、ＮａＢＨ４（1508299713358_13）、ＤＩＢＡＨ（1508299713358_14)等）を含む溶液（溶媒は、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に加えて、撹拌後、加熱還流する。反応混合物を乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）で精製して化合物（ii）を得る。この合成は、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
【０１３８】
［化合物（iii）の合成］
化合物（ii）を有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物）に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン（ＰＨａｌ３：ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す）を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒（例えば、酢酸エチル）とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）で精製して化合物（iii）を得る。この合成も、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
【０１３９】
［化合物（I-1）の合成］
化合物（iｉi）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に溶解し、得られた溶液に上記式Ｚ＝Ｃ（ＮＨＲ４１）（ＮＲ４２Ｒ４３）で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒（例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒）を用いて再結晶して、化合物（I-1）を得る。
【０１４０】
スキーム２
【化３４】
2019078246.tif 000086
【０１４１】
スキーム２において、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ、ｓ、及びＲ６は、前記で定義した通りの意味を有する。
【０１４２】
［化合物（I-2）の合成］
上記式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｒ６で示される化合物をホルムアルデヒドの溶液（溶媒は、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に加え撹拌後、化合物（iv）の溶液（溶媒は、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）を加えて撹拌する。得られる反応混合物に有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等）を加えて減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣を再結晶溶媒（例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒）を用いて再結晶して、化合物（I-2）を得る。
【０１４３】
スキーム３
【化３５】
2019078246.tif 000087
【０１４４】
スキーム３において、Ａ、Ｘ、ｍ、ｐ、Ｒ５、ｑ、Ｚ、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、前記で定義した通りの意味を有する。
【０１４５】
［化合物（vi）の合成］
上記式（ｖ）で示される化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に溶解し、得られる溶液に、上記式Ｒ５−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２で示される化合物を加え撹拌する。得られる反応液を減圧濃縮後、水を加え有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物等）にて抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）により乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物（vi）を得る。
【０１４６】
［化合物（vii）の合成］
化合物（vi）を有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物）に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン（ＰＨａｌ３：ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す）を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒（例えば、酢酸エチル）とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）で精製して化合物（vii）を得る。
【０１４７】
［化合物（I-3-a）の合成］
化合物（vii）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に溶解し、得られた溶液に上記式Ｚ＝Ｃ（ＮＨＲ４１）（ＮＲ４２Ｒ４３）で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒（例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒）を用いて再結晶して、化合物（I-3-a）を得る。
【実施例】
【０１４８】
以下に実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。【０１４９】
［化合物の合成］
核磁気共鳴スペクトル (NMR) は、JEOL JNM-GSX400またはJEOL JNM-ECA500にて測定し、化学シフト値はテトラメチルシランを内部標準物質として ppm で、カップリングコンスタント J 値は Hz で表示した。また、NMR における略号は、s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), br (broad), brs (broad singlet) を用いた。液体クロマトグラム−質量分析 (LC/MS) には、Waters Quattro micro, Waters 2795 separations module, 2996 photodiode array detectorを用いた。カラムには、XBridgeTM C18-AR-II 5μM (size 2.1×50 mm, Waters) を用い、移動相Aに0.1 % AcOH、移動相Bに100 % CH3CNを用い、1.0 mL/minの流速で 5 分測定した。グラジエントの割合の体積比 (v/v) で、A : B = 9 :1 から4分後にA : B = 0 : 10 になる条件で分析した。カラムクロマトグラフィーには、Wakogel C-200 (100-200 mesh,和光純薬)、Chromatorex NH (100-200 mesh, 富士シリシア化学)、フラッシュカラムクロマトグラフィーには SNAP KP-sil (Biotage)、YAMAZEN YFLC-5404-FC (山善)、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーにはSephadex LH-20 (GE Healthcare) を用いた。分取用薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (1.0 mm, Merk)を用いた。薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (0.25 mm, Merk) 、NHTLC−PLZTE（0.25 mm, 富士シリシア化学）を用いた。市販の試薬および溶媒は、未精製のまま反応に使用した。【０１５０】
化合物１の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride【０１５１】
【化３６】
2019078246.tif 000088
【０１５２】
Thiourea (457 mg, 6.00 mmol) を1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 525 mg,3.00 mmol) の EtOH ( 8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を7時間還流した。その後反応液を室温に戻し 2 日間攪拌した。得られた沈殿物を吸引ろ取し、乾燥することにより表題の化合物1 (白色固体、837 mg, 85 % 収率) を得た。【０１５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (6H, brs), 7.48-7.50 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 4.67 (4H, s).LC-MS:＞99％ purity, RT 0.36 min, MS (m/z): 255 (M+H)+.【０１５４】
化合物２の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０１５５】
【化３７】
2019078246.tif 000089
【０１５６】
アルゴン雰囲気下、4-Fluorophthalic anhydride (化合物2a, 664 mg, 4.00 mmol) のTHF溶液 (8 mL) を0 ℃で LiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) のTHF溶液 (10 mL) に静かに加え室温で5時間攪拌後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、10% NaOH (1.0mL) とH2O (1.0 mL) を加え撹拌し反応を停止させ、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4 : 1 to 1 : 1) で精製し化合物2b (421 mg, 67 % yield) を無色の油状物質として得た。【０１５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.26 (1H, m), 7.08-7.05 (1H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 4.66 (4H, s), 3.31 (1H, brs), 3.11 (1H, brs).【０１５８】
アルゴン雰囲気下、Phosphorous tribromide (0.265 mL, 2.79 mmol) を0 ℃で化合物2b(363 mg, 2.32 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 mL) に加え同温度で45分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane) で精製し化合物2c (155 mg, 24 % yield) を白色の結晶として得た。【０１５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.31 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s).【０１６０】
Thiourea (83.6 mg, 1.10 mmol) を化合物2c (155 mg, 0.550 mmol) の EtOH ( 3 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を7時間還流した。その後反応液を室温に戻し 3日間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物2 (143 mg, 95 % yield) を白色結晶として得た。【０１６１】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (6H, brs), 7.52-7.55 (1H, m), 7.34-7.37 (1H,m), 7.25-7.29 (1H, m), 4.56 (4H, s).LC-MS: > 99％ purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.【０１６２】
化合物3の合成
Naphthalene-1,2-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０１６３】
【化３８】
2019078246.tif 000090
【０１６４】
1,2-Naphthalic anhydride (化合物3a, 793 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4 : 1 to 1 : 2) で精製することによって、化合物3b(195 mg, 26 % yield) を白色の結晶として得た。【０１６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-7.83 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.54-7.47 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.98 (2H, s).【０１６６】
化合物3b (145 mg, 0.77 mmol) とPhosphorous tribromide (0.088 mL, 0.92 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により反応を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane) で精製することにより化合物3c (68.3 mg, 28 % yield) を白色の結晶として得た。【０１６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (2H, s), 4.77 (2H, s).【０１６８】
化合物3c (68.3 mg, 0.22 mmol) とThiourea (33.1 mg, 0.44 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物3 (35.3 mg, 53 % yield) を白色の結晶として得た。【０１６９】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (6H, brs), 8.26-8.23 (1H, m), 8.03-8.00 (2H,m), 7.60-7.72 (3H, m), 5.06 (2H, s), 4.77 (2H, s).LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 305 (M + H)+.【０１７０】
化合物４の合成
(4-t-Bu-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０１７１】
【化３９】
2019078246.tif 000091
【０１７２】
4-t-Buphthalic anhydride (化合物4a, 817 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 3 : 1 to 2 : 1) で精製することによって化合物4b (389 mg, 50 % yield) を無色油状物質として得た。【０１７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.28 (3H, m), 4.76 (2H, s), 4.74 (2H, s), 1.33 (9H, s).【０１７４】
化合物4b (308 mg, 1.59 mmol) とPhosphorous tribromide (0.181 mL, 1.90 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより化合物4c (148 mg, 29 % yield) を黄色油状物質として得た。【０１７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.31 (3H, m), 4.68 (2H, s), 4.67 (2H, s), 1.31 (9H, s).【０１７６】
化合物4c (148 mg, 0.46 mmol) とThiourea (70.4 mg, 0.93 mmol) から化合物2 の合
成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物4 (159 mg, 73 % yield) を白色の結晶として得た。【０１７７】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (6H, brs), 7.54-7.51 (1H, m), 7.43-7.39 (2H,m), 4.58 (2H, s), 4.55 (2H, s), 1.27 (9H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.55 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.【０１７８】
化合物５の合成
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０１７９】
【化４０】
2019078246.tif 000092
【０１８０】
化合物5a; 2,3-Bis(bromomethyl)quinoxaline (948 mg, 3.00 mmol ) とThiourea (457
mg, 6.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物5 (1.29 g, 92 % yield) を黄白色の結晶として得た。【０１８１】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (3H, brs), 9.05 (3H, brs), 8.08-8.06 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 4.98 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 307 (M+H)+.【０１８２】
化合物６の合成 
(3,4,5,6-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０１８３】
【化４１】
2019078246.tif 000093
【０１８４】
化合物6a; 3,4,5,6-Fluorophthalic anhydride (880 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 3 : 1) で精製することによって、化合物6b (219 mg, 26 % yield) を白色の結晶として得た。【０１８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.84 (4H, s), 2.78 (2H, brs).【０１８６】
化合物6b (209 mg, 0.99 mmol) とPhosphorous tribromide (0.113 mL, 1.19 mmol) から2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより化合物6c (48.9 mg, 15 % yield) を黄色油状物質として得た。【０１８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.63-4.60 (4H, m).【０１８８】
化合物6c (48.9 mg, 0.15 mmol) とThiourea (22.2 mg, 0.29 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物6 (17.2 mg, 24 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.25 (6H, brs), 4.67 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.【０１８９】
化合物７の合成 
(4-Chloro-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide 【０１９０】
【化４２】
2019078246.tif 000094
【０１９１】
化合物7a; 4-Chlorophthalic anhydride (913 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 6 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物7b (567 mg, 66 % yield) を白色の結晶として得た。【０１９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.35 (1H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.70-4.68 (4H, m).【０１９３】
化合物7b (567 mg, 3.29 mmol) とPhosphorous tribromide (0.374 mL, 3.94 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより、化合物7c (253 mg, 26 % yield) を黄色結晶として得た。【０１９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.36 (1H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.59 (2H, s).【０１９５】
化合物7c (225 mg, 0.75 mmol) とThiourea (115 mg, 1.51 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物7 (104 mg, 48 % yield) を白色の結晶として得た。【０１９６】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (6H, brs), 7.60-7.59 (1H, m), 7.51-7.48 (2H,m), 4.61 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 289 (M + H)+.【０１９７】
化合物８の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(N,N’-dimethylcarbamimidothioate) dihydrochloride【０１９８】
【化４３】
2019078246.tif 000095
【０１９９】
化合物1a; 1,2-Bis(chloromethyl)benzene (700 mg, 4.00 mmol) と1,3-Dimethylthiourea (833 mg, 8.00 mmol) から化合物1 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 3)により再結晶を行うことにより化合物8 (1.27 g, 83 % yield) を白色の結晶として得た。【０２００】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (1H, brs), 9.52 (1H, brs), 7.52-7.48 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.83 (4H, s), 2.95 (12H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.57 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.【０２０１】
化合物９の合成
1,2-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene【０２０２】
【化４４】
2019078246.tif 000096
【０２０３】
Phenethylamine (60.6 mg, 0.50 mmol) を Formaldehyde (81 μL, 37% wt. solution in water, 1.0 mmol) の 1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で10分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 57.6 mg, 0.25 mmol) の1,4-Dioxane (2.0 mL) 溶液を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物9 (26.3 mg, 19 % yield) を黄色結晶として得た。【０２０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.18 (12H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 4.47-4.07 (12H, m), 2.88-2.79 (8H, m).
LC-MS:＞99％ purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 545 (M + H)+.【０２０５】
化合物10の合成
(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０２０６】
【化４５】
2019078246.tif 000097
【０２０７】
化合物10a; 4-Bromophthalic anhydride (1135 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物10b (539 mg, 50 % yield) を白色の結晶として得た。【０２０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.52-7.51 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.69-4.68 (4H, m), 2.82 (2H, brs).【０２０９】
化合物10b (509 mg, 2.35 mmol) とPhosphorous tribromide (0.267 mL, 2.82 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物10c (198 mg, 25 % yield) を黄色結晶として得た。【０２１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.59 (2H, s), 4.58 (2H, s).【０２１１】
化合物10c (174 mg, 0.51 mmol) とThiourea (77.2 mg, 1.01 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物10 (108 mg, 43 % yield) を白色の結晶として得た。【０２１２】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.09 (6H, brs), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.55 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 335 (79BrM + H)+, 333 (77BrM + H)+.【０２１３】
化合物11の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(metylcarbamimidothioate) dihydrochloride【０２１４】
【化４６】
2019078246.tif 000098
【０２１５】
1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 525 mg, 3.00 mmol) とN-Methylthiourea (541 mg, 6.00 mmol) から化合物1 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3)により再結晶を行うことにより、化合物11 (1.09 g, 102 % yield) を白色の結晶として得た。【０２１６】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.62 (4H, brs), 7.46-7.43 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 4.74 (4H, s), 2.89 (6H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.39 min, MS (m/z): 283 (M + H)+.【０２１７】
化合物1２の合成
(4-Methyl-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０２１８】
【化４７】
2019078246.tif 000099
【０２１９】
4-Methylphthalic anhydride (化合物12a, 649 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 2 : 1) で精製することによって、化合物12b (296 mg, 49 % yield) を無色油状物質として得た。【０２２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.71 (4H, s), 2.82 (2H, brs), 2.35 (3H, s).【０２２１】
化合物12b (296 mg, 1.95 mmol) とPhosphorous tribromide (0.222 mL, 2.34 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物12c (177 mg, 33 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19(1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).【０２２２】
化合物12c (150 mg, 0.54 mmol) とThiourea (82.3 mg, 1.08 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物12 (85.5 mg, 37 % yield) を白色の結晶として得た。【０２２３】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.13 (6H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, s), 2.30 (3H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 269 (M + H)+.【０２２４】
化合物１３の合成
(3-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０２２５】
【化４８】
2019078246.tif 000100
【０２２６】
3-Fluorophthalic anhydride (化合物13a, 664 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 2 : 1) で精製することによって、化合物13b (282 mg, 45 % yield) を白色の結晶として得た。【０２２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.04 (1H, m), 4.85-4.84 (2H, m), 4.77 (2H, s), 2.87 (2H, brs).【０２２８】
化合物13b (260 mg, 1.67 mmol) とPhosphorous tribromide (0.190 mL, 2.00 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物13c (106 mg, 23 % yield) を白色の結晶として得た。【０２２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.28 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08-7.04 (1H, m), 4.70-4.68 (2H, m), 4.63 (2H, s).【０２３０】
化合物13c (95.1 mg, 0.34 mmol) とThiourea (51.5 mg, 0.68 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物13 (122 mg, 83 % yield) を白色の結晶として得た。【０２３１】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.14 (6H, brs), 7.51-7.45 (1H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 4.62-4.60 (4H, m).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.【０２３２】
化合物１４の合成
1,2-Bis{[(5-benzyl-1,4,5,6-tetrahydoro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene【０２３３】
【化４９】
2019078246.tif 000101
【０２３４】
Benzylamine (107 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1 ,127 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 1 : 2) で精製することにより表題の化合物14 (78.9 mg, 31 % yield) を白色結晶として得た。【０２３５】
1HNMR (400 MHz, CD3OD):δ = 7.42-7.24 (14H, m), 4.34 (4H, s), 4.16 (8H, s), 3.67(4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 517 (M + H)+.【０２３６】
化合物１５の合成
Thiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０２３７】
【化５０】
2019078246.tif 000102
【０２３８】
3,4-Thiophenedicarboxylic acid (化合物15a, 689 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物15b (64.7 mg, 11 % yield) を白色の結晶として得た。【０２３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.25 (2H, s), 4.67 (4H, s).【０２４０】
化合物15b (47.7 mg, 0.33 mmol) とPhosphorous tribromide (0.038 mL, 0.40 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物15c (43.7 mg, 49 % yield) を白色
の結晶として得た。【０２４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (2H, s), 4.63 (4H, s).【０２４２】
化合物15c (38.0 mg, 0.14 mmol) とThiourea (21.4 mg, 0.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (3 : 1) により再結晶を行うことにより化合物15 (38.1 mg, 64 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.07 (6H, brs), 7.62 (2H, s), 4.51 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.【０２４３】
化合物１６の合成
1,2-Bis[(pyrimidin-2-ylthio)methyl]benzene【０２４４】
【化５１】
2019078246.tif 000103
【０２４５】
2-Mercaptopyrimidine (112 mg, 1.00 mmol) をKOH (66.0 mg, 1.00 mmol) の EtOH溶液 (3.5 mL) に加え室温で30分間攪拌した。その後反応液に1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 87.5 mg, 0.50 mmol) を加え、70 ℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水とクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 2 : 1) で精製することにより、表題化合物16 (122 mg, 75 % yield) を無色の油状物質として得た。【０２４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52-8.51 (4H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.24-7.21 (2H, m), 6.97-6.95 (2H, m), 4.61 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 3.45 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.【０２４７】
化合物１７の合成
1,2-Bis{{[5-(4-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２４８】
【化５２】
2019078246.tif 000104
【０２４９】
2-(4-Chlorophenyl)ethylamine (158 mg, 1.02 mmol), Formaldehyde (166 μL, 37% wt. solution in water, 2.04 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 127 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより表題の化合物 17 (46.5 mg, 15 % yield) を無色油状物質として得た。【０２５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.08 (14H, m), 4.29-4.22 (12H, m), 2.86-2.70 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.【０２５１】
化合物１８の合成
1,2-Bis{{[5-(2,5-dichlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２５２】
【化５３】
2019078246.tif 000105
【０２５３】
2,5-Dichlorobenzylamine (181 mg, 1.03 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.06 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 131 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物18 (230 mg, 68% yield) を白色結晶として得た。【０２５４】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 7.55-7.37 (10H, m), 4.82 (4H, s), 4.39 (4H, s), 3.73 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.70 min, MS (m/z): 655 (M + H)+.【０２５５】
化合物１９の合成
1,2-Bis{{[5-(3-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２５６】
【化５４】
2019078246.tif 000106
【０２５７】
2-(3-Bromophenyl)ethylamine (208 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物19 (97.5 mg, 27 % yield) を白色結晶として得た。【０２５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.11 (12H, m), 4.29 (12H, brs), 2.84-2.74 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.76 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.【０２５９】
化合物２０の合成
1,2-Bis{{[5-(4-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２６０】
【化５５】
2019078246.tif 000107
【０２６１】
2-(3-Bromophenyl)ethylamine (208 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物20 (75.7 mg, 21 % yield) を白色結晶として得た。【０２６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.06 (4H, d, J = 8.0 Hz), 4.28 (12H, brs), 2.84-2.73 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.87 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.【０２６３】
化合物２１の合成
1,2-Bis{{[5-(2,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２６４】
【化５６】
2019078246.tif 000108
【０２６５】
2-(2,4-Dichlorophenyl)ethylamine (198 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物21 (51.3 mg, 14 %yield) を白色結晶として得た。【０２６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.17-7.16 (4H, m), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.31-4.26 (12H, m), 2.91-2.86 (4H, m), 2.82-2.77 (4H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.【０２６７】
化合物２２の合成
1,2-Bis{{[5-(3,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２６８】
【化５７】
2019078246.tif 000109
【０２６９】
3,4-Dichlorophenethylamine (191 mg, 1.01 mmol), Formaldehyde (163 μL, 37% wt. solution in water, 2.02 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 128 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物22 (61.0 mg, 18 % yield) を白色結晶として得た。【０２７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.28 (4H, m), 7.13 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.34-4.21 (12H, m), 2.83-2.72 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.【０２７１】
化合物２３の合成
1,2-Bis{{[5-(3,4-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２７２】
【化５８】
2019078246.tif 000110
【０２７３】
3,4-Dimethylphenethylamine (155 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt.solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製することにより表題の化合物23 (54.2 mg, 17 % yield) を無色油状物質として得た。【０２７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.96-6.91 (4H, m), 4.28-4.24 (12H, m), 2.83-2.72 (8H, m), 2.24 (6H, s), 2.22 (6H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.【０２７５】
化合物２４の合成
1,2-Bis{{[5-(2,5-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２７６】
【化５９】
2019078246.tif 000111
【０２７７】
2,5-Dimethylphenethylamine (157 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (170 μL, 37% wt.solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製することにより表題の化合物24 (70.0 mg, 22 % yield) を無色油状物質として得た。【０２７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.94-6.92 (4H, m), 4.30-4.27 (12H, m), 2.79-2.77 (8H, m), 2.29 (6H, s), 2.25 (6H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 3.10 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.【０２７９】
化合物２５の合成
1,2-Bis{{[5-(4-ethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２８０】
【化６０】
2019078246.tif 000112
【０２８１】
4-Ethylphenethylamine (155 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt. solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 6)で精製することにより表題の化合物25 (53.9 mg, 17 % yield) を無色油状物質として得た。【０２８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.29 (2H, m), 7.14-7.09 (10H, m), 4.29-4.23 (12H, m), 2.86-2.75 (8H, m), 2.62 (4H, q, J = 8.0 Hz), 1.22 (6H, t, J = 8.0 Hz).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.【０２８３】
化合物２６の合成
1,2-Bis{{[5-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２８４】
【化６１】
2019078246.tif 000113
【０２８５】
4-Methoxybenzylamine (144 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (170 μL, 37% wt. solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物26 (23.0 mg, 7.5 % yield) を白色結晶として得た。【０２８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.25-7.21 (6H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 4.39-4.12 (8H, m), 4.36 (4H, s), 3.80 (6H, s), 3.68 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 577 (M + H)+.【０２８７】
化合物２７の合成
1,2-Bis{{[5-(2,4-dimethoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene【０２８８】
【化６２】
2019078246.tif 000114
【０２８９】
2,4-Dimethoxybenzylamine (173 mg, 1.03 mmol), Formaldehyde (167 μL, 37% wt. solution in water, 2.06 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 7) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物27 (12.9 mg, 4.0 % yield) を白色結晶として得た。【０２９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 7.14 (4H, d,J = 8.0 Hz), 6.45-6.42 (4H, m), 4.39-4.18 (8H, m), 4.37 (4H, s), 3.80 (12H, s),3.71 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 637 (M + H)+.【０２９１】
化合物２８の合成
1,2-Bis(((5-(2-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０２９２】
【化６３】
2019078246.tif 000115
【０２９３】
2-Chlorophenethylamine (164 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (171 μL, 37% wt. solution in water, 2.11 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6)で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物28 (57.1 mg, 17.7 % yield) を白色結晶として得た。【０２９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.14 (10H, m), 7.07-7.05 (2H, m), 4.36-4.25 (8H, m), 4.28 (4H, s), 2.95-2.80 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.【０２９５】
化合物２９の合成
1,2-Bis{[(5-methylcyclohexyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene【０２９６】
【化６４】
2019078246.tif 000116
【０２９７】
Aminomethylcyclohexane (115 mg, 1.01 mmol), Formaldehyde (164 μL, 37% wt. solution in water, 2.03 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 130 mg, 0.51 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物29 (161 mg, 60 % yield) を薄黄色結晶として得た。【０２９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.64 (2H, brs), 7.42 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.69 (4H, s), 4.34 (8H, s), 2.29-2.27 (4H, m), 1.71-0.81 (22H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 529 (M + H)+.【０２９９】
化合物３０の合成
2,2'-((1,2-phenylenebis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(pyrimidine-4,6(1H,5H)-dione)【０３００】
【化６５】
2019078246.tif 000117
【０３０１】
2-Mercaptopyrimidine (112 mg, 1.00 mmol) の 1,4-Dioxane/ H2O混合溶液 (3:1, 4.0mL) に1.1 mmol/L のNaOH (2.0 mL, 2.20 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。その後反応液に1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a; 175 mg, 1.00 mmol) の1,4-Dioxane溶液 (4.0 mL)を加え室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残査をEtOHで再結晶することにより表題の化合物30 (355 mg, 91 %yeild) を黄色結晶として得た。【０３０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.44 (2H, brs), 7.51 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz),7.26 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.24 (2H, brs), 4.49 (4H, s), 4.09 (2H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.96 min, MS (m/z): 391 (M + H)+.【０３０３】
化合物３１の合成
Thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０３０４】
【化６６】
2019078246.tif 000118
【０３０５】
2,3-Thiophenedicarboxaldehyde (化合物31a, 561 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg,8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 4) で精製することによって、化合物31b (428 mg, 74 % yield) を無色油状物質として得た。【０３０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.19-7.18 (1H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.25 (1H, brs), 2.95 (1H, brs).【０３０７】
化合物31b (386 mg, 2.68 mmol) とPhosphorous tribromide (0.305 mL, 3.21 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物31c (611 mg, 85 % yield) を黄色油状物質として得た。【０３０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.26 (1H, m), 7.02-7.01 (1H, m), 4.75 (2H, s), 4.53 (2H, s).【０３０９】
化合物31c (537 mg, 1.99 mmol) とThiourea (303 mg, 3.98 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶を行うことにより表題の化合物31 (597 mg, 71 % yield) を白色の結晶として得た。【０３１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 4.53 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.12 (6H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.【０３１１】
化合物３２の合成
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)-1H-indole-3-carboxylate hydrobromide 【０３１２】
【化６７】
2019078246.tif 000119
【０３１３】
アルゴン雰囲気下、Dimethyl 1H-indole-2,3-dicarboxylate (化合物32a, 670 mg, 3.00 mmol) のTHF溶液 (12 mL) を0 ℃で LiAlH4 (228 mg, 6.00 mmol) のTHF溶液 (10 mL)に静かに加え室温で5時間攪拌後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、10% NaOH (1.0 mL) とH2O (1.0 mL) を加え撹拌し反応を停止させ、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 9:1 to 3:7) で精製することにより化合物32b (213 mg, 42 % yield) を薄黄色結晶として得た。【０３１４】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.97-8.00 (1H, m). 
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.39 min, MS (m/z): 188 (M - OH)+.【０３１５】
化合物32b (350 mg, 1.97 mmol) とPhosphorous tribromide （0.225 mL, 2.37 mmol ）から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 9:1 to 3:7) で精製し減圧濃縮後、得られた精製物（123 mg, 0.46mmol）をThiourea (77.5 mg, 1.02mmol) の EtOH (5 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。その後反応液を減圧濃縮後、EtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物32 (25.6 mg, 3.8 % yield from 化合物32b（収率 3.8 %は化合物32bを出発原料とした収率）) を白色結晶として得た。【０３１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (3H, brs), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27-7.19 (2H, m), 4.87 (2H, s), 3.87 (3H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 264 (M + H)+.【０３１７】
化合物３３の合成
3,4-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}thiophene dihydrochloride【０３１８】
【化６８】
2019078246.tif 000120
【０３１９】
Phenethylamine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution inwater, 2.00 mmol) とThiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物15, 130 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/EtOH (4 :1 to 7 : 3) で精製することにより化合物33のフリー体を無色油状物質として得た(23.3 mg, 8.5 % yield)。化合物33 フリー体の1,4-Dioxane溶液 (3.0 mL) に4.0 mol/L HCl (19.5 μL, 0.078 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応残査を減圧濃縮し、n-hexaneにより再結晶することにより表題の化合物33 (23.8 mg, 98 % yield) を白色結晶として得た。【０３２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.56 (2H, brs), 7.50-7.17 (12H, m), 4.61 (4H, s),4.36-4.20 (8H, m), 2.98-2.58 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 551 (M + H)+.【０３２１】
化合物３４の合成
Pyridine-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０３２２】
【化６９】
2019078246.tif 000121
【０３２３】
Pyridine-2,3-dicarboxylic acid (化合物34a, 2.5 g, 15.0 mmol) のMeOH溶液 (10 ml) に濃硫酸(1.0 ml) を加え6時間還流し、その後室温で2日間撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物34b (2.18 g, 74 % yield) を薄黄色結晶として得た。【０３２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 4.01 (3H, s), 3.95 (3H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.23 min, MS (m/z): 196 (M + H)+.【０３２５】
化合物34b (976 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 1:0 to 9:1) で精製することにより化合物34c (221 mg, 32 % yield) を無色油状物質として得た。【０３２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.51 (1H, brs), 2.09 (1H, brs).LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 140 (M + H)+.【０３２７】
化合物34c (196 mg, 1.41 mmol) とPhosphorous tribromide (0.161 mL, 1.69 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (CHCl3) で精製することにより、化合物34d (42.1 mg, 11 % yield) を黄色油状物質として得た。【０３２８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.55-8.53 (1H, m), 7.71-7.69 (1H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.58 min, MS (m/z): 266 (M + H)+.【０３２９】
化合物34d (38.1 mg, 0.14 mmol) とThiourea (21.9 mg, 0.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物34 (36.4 mg, 61 % yield) を白色の結晶として得た。【０３３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (6H, brs), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 256 (M + H)+.【０３３１】
化合物３５の合成
(4-Methoxy-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide 【０３３２】
【化７０】
2019078246.tif 000122
【０３３３】
4-Methoxyphthalic acid (化合物35a, 588 mg, 3.0 mmol) のMeOH溶液 (7 ml) と濃硫酸 (0.5 ml) から化合物34b の合成と同様の操作を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/EtOH (1 :1) で精製することにより化合物35b (574 mg, 85 % yield) を淡黄色油状物質として得た。【０３３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s).【０３３５】
化合物35b (497 mg, 2.22 mmol) とLiAlH4 (168 mg, 4.43 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4:1 to 1:2) で精製することによって、化合物35c (222 mg, 59 % yield) を無色油状物質として得た。【０３３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 4.69 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.82 (3H, s).【０３３７】
化合物35c (183 mg, 1.09 mmol) とPhosphorous tribromide (0.124 mL, 1.31 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3:1) で精製することにより、化合物35d (72.7 mg, 23 % yield) を黄色油状物質として得た。【０３３８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 4.66 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.82 (3H, s).【０３３９】
化合物35d (73.0 mg, 0.247 mmol) とThiourea (38.0 mg, 0.495 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物35 (62.8 mg, 57 % yield) を白色の結晶として得た。【０３４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (6H, brs), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz), 4.55-4.54 (4H, m), 3.77 (3H,s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 285 (M + H)+.【０３４１】
化合物３６の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０３４２】
【化７１】
2019078246.tif 000123
【０３４３】
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)dimethanol (化合物36a, 2.18 g, 10.5 mmol) とPhosphorous tribromide (1.103 mL, 12.6 mmol)から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 4:1) で精製することにより、化合物36b (823 mg, 24 % yield) を白色結晶として得た。【０３４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (2H, s), 4.55 (4H, s).【０３４５】
化合物36b (723 mg, 2.17 mmol) とThiourea (331 mg, 4.34 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 2) により再結晶することにより表題の化合物36 (856 mg, 82 % yield) を白色の結晶として得た。【０３４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (6H, brs), 7.80 (2H, s), 4.62 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 324 (M + H)+.【０３４７】
化合物３７の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 【０３４８】
【化７２】
2019078246.tif 000124
【０３４９】
2-Phenylethan-1-amine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物37 (200 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。【０３５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (2H, brs), 7.72 (2H, s), 7.32-7.20 (10H, m), 4.60 (4H, brs), 4.41 (8H, brs), 2.78-2.63 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 3.87 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.【０３５１】
化合物３８の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 【０３５２】
【化７３】
2019078246.tif 000125
【０３５３】
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物38 (38.2 mg, 10 % yield) をアモルファス状物質として得た。【０３５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.48 (6H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 4.24 (4H, brs), 4.17 (4H, brs), 3.99 (4H, brs), 2.73-2.65 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 752 (M + H)+.【０３５５】
化合物３９の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 【０３５６】
【化７４】
2019078246.tif 000126
【０３５７】
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製し、2-propanolで再結晶することにより表題の化合物39 (16.7 mg, 4.4 % yield) を白色結晶として得た。【０３５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.47 (6H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 6.88-6.85 (1H, m), 4.24 (4H, brs), 4.17-4.15 (4H, m), 4.17-4.15 (4H, m), 2.74-2.67 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 763 (M + H)+.【０３５９】
化合物４０の合成
1,2-bis(((5-(2-(thiophen-2-yl)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０３６０】
【化７５】
2019078246.tif 000127
【０３６１】
2-(Thiophen-2-yl)ethan-1-amine (763 mg, 6.00 mmol), Formaldehyde (973 μL, 37%wt. solution in water, 4.00 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 763 mg, 3.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物40 (9.5 mg, 5.7 % yield)を淡黄色オイル状物質として得た。【０３６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (2H, m), 7.15-7.11 (4H, m), 6.93-6.91 (2H, m), 6.82-6.81 (2H, m), 4.48-4.06 (12H, m), 3.03-2.87 (8H, m). LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.66 min, MS (m/z): 557 (M + H)+.【０３６３】
化合物４１の合成
1,2-bis(((5-(4-chlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０３６４】
【化７６】
2019078246.tif 000128
【０３６５】
(4-Chlorophenyl)methanamine (566 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (45 : 55 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物41 (27.4 mg, 2.3 % yield) を無色オイル状物質として得た。【０３６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.39 (2H, m), 7.30-7.21 (10H, m), 4.34 (4H, s), 4.23 (8H, brs), 3.70 (4H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.13 min, MS (m/z): 586 (M + H)+.【０３６７】
化合物４２の合成
1,2-bis(((5-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０３６８】
【化７７】
2019078246.tif 000129
【０３６９】
(4-(Trifluoromethyl)phenyl)methanamine (701 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (45 : 55 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物42 (303 mg, 23.2 % yield) を無色オイル状物質として得た。【０３７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59-7.57 (4H, m), 7.45-7.40 (6H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 4.36 (4H, brs), 4.31-4.21 (8H, m), 3.79 (4H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.91 min, MS (m/z): 653 (M + H)+.【０３７１】
化合物４３の合成
1,2-bis(((5-(3,4-difluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０３７２】
【化７８】
2019078246.tif 000130
【０３７３】
(3,4-Difluorophenyl)methanamine (573 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物43 (300 mg, 25.4 % yield) を無色オイル状物質として得た。【０３７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.39 (2H, m), 7.24-7.02 (8H, m), 4.35 (4H, brs), 4.31-4.20 (8H, m), 3.69 (4H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 589 (M + H)+.【０３７５】
化合物４４の合成
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０３７６】
【化７９】
2019078246.tif 000131
【０３７７】
(2,5-Dimethylphenyl)methanamine (541 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物44 (157 mg, 13.7 % yield) を無色アモルファス状物質として得た。【０３７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44-7.41 (2H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 7.05-6.98 (6H, m), 4.40 (4H, brs), 4.37-4.13 (8H, m), 3.71 (4H, brs), 2.30 (6H, s), 2.28 (6H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.50 min, MS (m/z): 573 (M + H)+.【０３７９】
化合物４５の合成
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０３８０】
【化８０】
2019078246.tif 000132
【０３８１】
(3-Fluorophenyl)methanamine (501 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物45 (121 mg, 10.9 % yield) を無色オイル状物質として得た。【０３８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.28-7.23 (4H, m), 7.09-7.05 (4H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 4.36 (4H, brs), 4.32-4.20 (8H, m), 3.73 (4H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 553 (M + H)+.【０３８３】
化合物４６の合成
(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate dihydrobromide【０３８４】
【化８１】
2019078246.tif 000133
【０３８５】
Dimethyl 4-(trifluoromethyl)phthalate (化合物46a, 2621 mg, 10.00 mmol) とLiAlH4 (759 mg, 20.00 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 2) で精製することによって、化合物46b (1116 mg, 54.1 % yield) を淡黄色油状物質として得た。【０３８６】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.79 (4H, d, J = 5.9 Hz), 2.88 (2H, dt, J = 15.1, 5.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.97 min, MS (m/z): 189 (M+H)+【０３８７】
化合物46b (1025 mg, 4.97 mmol) とPhosphorous tribromide (0.566 mL, 5.96 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物46c (600 mg, 36.4 % yield) を淡黄色油状物質として得た。【０３８８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.66 (4H, d, J = 2.9 Hz).【０３８９】
化合物46c (585 mg, 1.76 mmol) とThiourea (268 mg, 3.52 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH と Et2O (1 : 2)により再結晶を行うことにより化合物46 (659 mg, 77.3 % yield) を白色結晶として得た。【０３９０】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (6H, brs), 7.89 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.29 Hz), 4.36 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 323 (M+H)+【０３９１】
化合物４７の合成
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０３９２】
【化８２】
2019078246.tif 000134
【０３９３】
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (0.239 mL, 1.60 mmol), Formaldehyde (241 μL, 37% wt. solution in water, 3.20 mmol) と(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate ihydrobromide (化合物46, 258 mg, 0.80 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 10)，n-hexane/EtOAc (1 : 10) で2回精製することにより表題の化合物47 (6.90 mg, 1.2 % yield) を白色結晶として得た。【０３９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.64-7.25 (7H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 4.37-4.20 (12H, m), 2.89-2.69 (8H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.47 min, MS (m/z): 751 (M+H)+【０３９５】
化合物４８の合成
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０３９６】
【化８３】
2019078246.tif 000135
【０３９７】
2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.220 mL, 1.60 mmol), Formaldehyde (241 μL, 37% wt. solution in water, 3.20 mmol) と(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate ihydrobromide (化合物46, 258 mg, 0.8 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 5) で精製することにより表題の化合物48 (13.7 mg, 2.5 % yield) を白色オイル状物質として得た。【０３９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.00 (11H, m), 4.28-4.21 (12H, m), 3.00-2.89 (8H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.32 min, MS (m/z): 682 (M+H)+【０３９９】
化合物４９の合成
(4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate)【０４００】
【化８４】
2019078246.tif 000136
【０４０１】
4-Bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene (化合物10c, 151 mg, 0.44 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (203 mg, 0.88 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行い、反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 4) 及びシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 2 : 1)で精製することにより表題の化合物49 (17.3 mg, 6.1 % yield) を白色結晶として得た。【０４０２】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.60 (1H, brs), 7.40-7.37 (5H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 6.78 (4H, d, J = 7.8 Hz), 4.40-4.36 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 644 (M+H)+【０４０３】
化合物５０の合成
6,6'-(((4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０４０４】
【化８５】
2019078246.tif 000137
【０４０５】
Cyclohexylmethanamine (130 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物50 (130 mg, 43.5 % yield) を白色結晶として得た。【０４０６】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.17 (2H, brs), 7.71 (2H, s), 4.52 (4H, brs), 4.31 (8H, brs), 2.04 (4H, d, J = 6.8 Hz), 1.64-1.61 (10H, m), 1.36 (2H, brs), 1.21-1.16 (6H, m), 0.82-0.79 (4H, m).
LC-MS: 86 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 597 (M+H)+【０４０７】
化合物５１の合成
2-(2-(carbamimidoylthio)ethyl)benzyl carbamimidothioate dihydrobromide【０４０８】
【化８６】
2019078246.tif 000138
【０４０９】
2-(Carboxymethyl)benzoic acid (化合物51a, 9.008 g, 50 mmol) のMeOH溶液 (180 ml) と濃硫酸(5.0 ml) から化合物34b の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー EtOAc/n-hexane (1 :1) で精製することにより化合物51b (10.56 g, 100% yield) を無色油状物質として得た。【０４１０】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.02 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.49 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.37 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.26 (1H, d, J= 7.3 Hz), 4.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.70 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.59 min, MS (m/z): 231 (M+Na)+【０４１１】
化合物51b (2.08 mg, 10.0 mmol) とLiAlH4 (759 mg, 20.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー EtOAc/n-hexane (35 :65 to 3 : 2) で精製することにより化合物51c (971 mg, 63.8 % yield) を無色油状物質として得た。【０４１２】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (2H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 4.65 (2H, s), 3.89 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.88 min, MS (m/z): 135 (M-OH)+【０４１３】
化合物51c (307 mg, 2.02 mmol) とPhosphorous tribromide (0.230 mL, 2.42 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより化合物51d (51.3 mg, 9.1 % yield) を黄色油状物質として得た。【０４１４】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.24 (4H, m), 4.56 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.8 Hz).【０４１５】
化合物51d (50.8 mg, 0.18 mmol) とThiourea (27.4 mg, 0.36 mmol) から2 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物51 (62.8 mg, 57 % yield) を白色油状物質として得た。【０４１６】
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.43 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37-7.37 (2H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 4.56 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.4 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 269 (M+H)+【０４１７】
化合物５２の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０４１８】
【化８７】
2019078246.tif 000139
【０４１９】
Cyclohexylmethanamine (0.130 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物52 (197 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。【０４２０】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.34 (3H, m), 4.59-4.57 (4H, m), 4.32 (8H, brs), 2.15-2.03 (4H, m), 1.66-1.64 (10H, m), 1.38 (2H, s), 1.22-1.12 (6H, m), 0.84-0.79 (4H, m).
LC-MS: 75 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 609 (M+H)+【０４２１】
化合物５３の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０４２２】
【化８８】
2019078246.tif 000140
【０４２３】
2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.138 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物53 (410 mg, 100 % yield) を黄色結晶として得た。【０４２４】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.43-7.29 (11H, m), 4.67 (4H, brs), 4.42 (8H, brs), 2.88-2.84 (8H, m).
LC-MS: RT 2.42 min, MS (m/z): 693 (M+H)+【０４２５】
化合物５４の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０４２６】
【化８９】
2019078246.tif 000141
【０４２７】
(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.132 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をゲルろ過クロマトグラフィー(MeOH) で精製することにより表題の化合物54 (15.0 mg, 4 % yield) を白色結晶として得た。【０４２８】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.61-7.50 (9H, m), 4.77-4.74 (4H, m), 4.46 (8H, brs), 3.77 (4H, d, J = 6.3 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 733 (M+H)+【０４２９】
化合物５５の合成
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)benzoate hydrochloride【０４３０】
【化９０】
2019078246.tif 000142
【０４３１】
Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol) を Methyl 2-(chloromethyl)benzoate (化合物55a, 185 mg, 1.00 mmol) の MeOH (3 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。その後反応液を室温に戻し減圧濃縮後、酢酸エチルにより再結晶することにより表題の化合物55 (246 mg, 94 % 収率) を白色結晶として得た。【０４３２】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.04 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.60 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 6.1, 4.6 Hz), 7.49 (1H, td, J= 7.6, 1.3 Hz), 4.77 (2H, s), 3.93 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 225 (M+H)+【０４３３】
化合物５６の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０４３４】
【化９１】
2019078246.tif 000143
【０４３５】
(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.132 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物56 (21.4 mg, 6 % yield) を白色結晶として得た。【０４３６】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.78 (2H, s), 7.51 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.64 (4H, brs), 4.43 (8H, brs), 3.76 (4H, brs).
LC-MS: 95 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 723 (M+H)+【０４３７】
化合物５７の合成
(4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide【０４３８】
【化９２】
2019078246.tif 000144
【０４３９】
4-Bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene (化合物10c, 343 mg, 1.00 mmol) と1,3-Dicyclohexylthiourea (481mg, 2.00 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物57 (615 mg, 83 % yield) を白色結晶として得た。【０４４０】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: = 7.44-7.36 (3H, m), 4.72-4.70 (4H, m), 3.73-3.67 (4H, m), 1.90-1.76 (22H, m), 1.37-1.24 (22H, m).
LC-MS: RT 3.82 min, MS (m/z): 663 (M+H)+【０４４１】
化合物５８の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide【０４４２】
【化９３】
2019078246.tif 000145
【０４４３】
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 263 mg, 1.00 mmol) と1,3-Dicyclohexylthiourea (481 mg, 2.00 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物58 (701 mg, 94 % yield) を白色の結晶として得た。【０４４４】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.48-7.40 (4H, m), 4.70 (4H, brs), 3.73 (4H, brs), 1.95-1.69 (22H, m), 1.42-1.17 (22H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.69 min, MS (m/z): 583 (M+H)+【０４４５】
化合物５９の合成
(E)-S-(2-(((N'-(3-Chloro-4-fluorophenyl)carbamimidoyl)thio)methyl)benzyl) carbamothioate hydrobromide【０４４６】
【化９４】
2019078246.tif 000146
【０４４７】
1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (205 mg, 1.00 mmol) を1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 132 mg, 0.50 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。反応液を室温に戻し減圧濃縮後、残渣を2-propanolから再結晶することにより表題の化合物 59 (32.5 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.28 (7H, m), 4.68 (2H, s), 4.19 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 384 (M+H)+【０４４８】
化合物６０の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０４４９】
【化９５】
2019078246.tif 000147
【０４５０】
2-Cyclohexylethan-1-amine (0.146 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をゲルろ過クロマトグラフィー (CDCl3) で精製す
ることにより表題の化合物60 (14.7 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。【０４５１】
1H-NMR (CDCl3) δ: = 7.63 (1H, s), 7.33 (2H, brs), 4.73 (4H, d, J = 4.4 Hz), 4.40 (8H, s), 2.47 (4H, q, J = 6.3 Hz), 1.71-1.64 (10H, m), 1.40-1.12 (12H, m), 0.93-0.85 (4H, m).
LC-MS: 95 % purity, RT 2.19 min, MS (m/z): 637 (M+H)+【０４５２】
化合物６１の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０４５３】
【化９６】
2019078246.tif 000148
【０４５４】
2-Cyclohexylethan-1-amine (0.146 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物61 (171 mg, 55 % yield) を白色結晶として得た。【０４５５】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.69 (2H, s), 4.59 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.50 (4H,t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.68 (10H, m), 1.39-1.24 (12H, m), 0.94-0.91 (4H, m).
LC-MS: 72 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 627 (M+H)+【０４５６】
化合物６２の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０４５７】
【化９７】
2019078246.tif 000149
【０４５８】
Isochroman-3-one (化合物62a, 741 mg, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に40% MeNH2 (1553 mg, 50.0 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物62b (832 mg, 93% yield) を薄黄色結晶として得た。【０４５９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): = δ 7.41-7.38 (1H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.25-7.24 (1H, m), 5.97 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.63 (2H, s), 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 162 (M-OH)+【０４６０】
化合物62b (358 mg, 2.00 mmol) とPhosphorous tribromide (0.228 mL, 2.40 mmol) から2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物62c (428 mg, 88% yield) を橙色油状物質として得た。【０４６１】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.31 (4H, m), 4.55-4.52 (2H, m), 3.72 (2H, s),
2.78 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.09 min, MS (m/z): 243 (M+H)+【０４６２】
化合物62c (428 mg, 1.77 mmol) とThiourea (135 mg, 1.77 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことによって、表題の化合物62 (434 mg, 77 % yield) を白色結晶として得た。【０４６３】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.50-7.49 (1H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 4.57 (2H, s),3.68 (2H, s), 2.73 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 238 (M+H)+【０４６４】
化合物６３の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０４６５】
【化９８】
2019078246.tif 000150
【０４６６】
化合物36b (166 mg, 0.50 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (188 mg, 1.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 45 : 55)で精製することにより表題の化合物63 (3.0 mg, 1 % yield) を白色の結晶として得た。【０４６７】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.91-6.88 (8H, m), 4.55 (4H, s), 4.44 (4H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.11 min, MS (m/z): 548 (M+H)+【０４６８】
化合物６４の合成
2-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０４６９】
【化９９】
2019078246.tif 000151
【０４７０】
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-Phenylethan-1-amine (3.780mL, 30.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 3 : 7) で精製することにより化合物64a (734 mg, 91% yield) を薄黄色結晶として得た。【０４７１】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.21 (7H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 6.05 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.32 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 270 (M+H)+【０４７２】
化合物64a (734 mg, 2.72 mmol) とPhosphorous tribromide (0.310 mL, 3.27 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物64b (565 mg, 63% yield)を淡黄色油状物質として得た。【０４７３】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.12 (7H, m), 7.05-7.03 (2H, m), 4.45-4.41 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.51-3.46 (2H, m), 2.76-2.73 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 333 (M+H)+【０４７４】
化合物64b (523 mg, 1.57 mmol) とThiourea (120 mg, 1.57 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物64 (92.8 mg,14 % yield) を白色結晶として得た。【０４７５】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (3H, brs), 8.30 (1H, brs), 7.43-7.17 (9H, m), 4.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.28 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz).LC-MS: >99 % purity, RT 1.72 min, MS (m/z): 328 (M+H)+【０４７６】
化合物６５の合成
2-(2-((Cyclohexylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０４７７】
【化１００】
2019078246.tif 000152
【０４７８】
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) とCyclohexylmethanamine (1.952mL, 15.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 3 : 7) で精製することにより化合物65a (542 mg, 69% yield) を白色結晶として得た。【０４７９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (1H, brs), 7.31-7.23 (3H, m), 5.92 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.81 (1H, brs), 3.63 (2H, s), 3.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.41 (1H, brs), 1.23-1.10 (3H, m), 0.90-0.81 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 262 (M+H)+【０４８０】
化合物65a (534 mg, 2.04 mmol) とPhosphorous tribromide (0.233 mL, 2.45 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物65b (367 mg, 55% yield)を黄色結晶として得た。【０４８１】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.26 (4H, m), 5.48 (1H, brs), 4.66-4.56 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 1.69-1.58 (5H, m), 1.39 (1H, brs), 1.19-1.11(3H, m), 0.87-0.82 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 326 (M+H)+【０４８２】
化合物65b (367 mg, 1.13 mmol) とThiourea (86.0 mg, 1.13 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物65 (224 mg, 49 % yield) を白色結晶として得た。【０４８３】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (4H, brs), 8.25 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28 (3H, s), 4.56 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.90 (2H, t, J= 6.1 Hz), 1.66(5H, d, J = 11.2 Hz), 1.38 (1H, s), 1.16-1.11 (3H, m), 0.88-0.82 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.87 min, MS (m/z): 320 (M+H)+【０４８４】
化合物６６の合成
2-(2-((2-chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０４８５】
【化１０１】
2019078246.tif 000153
【０４８６】
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.826 mL, 6.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (65 : 35 to 3 : 7) で精製することにより化合物66a (615 mg, 67% yield) を白色結晶として得た。【０４８７】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.29 (4H, m), 7.23-7.09 (3H, m), 6.99 (1H, dd,J = 7.6, 1.7 Hz), 6.03 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.53-3.48 (3H, m), 2.90 (2H, t, J= 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 304 (M+H)+【０４８８】
化合物66a (613 mg, 2.02 mmol) とPhosphorous tribromide (0.230 mL, 2.42 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物66b (470 mg, 63% yield)を白色油状物質として得た。【０４８９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-6.97 (8H, m), 5.50 (1H, brs), 4.48 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.54-3.49 (2H, m), 2.92-2.89 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.64 min, MS (m/z): 367 (M+H)+ 【０４９０】
化合物66b (470 mg, 1.28 mmol) とThiourea (97.6 mg, 1.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物66 (170 mg, 30 % yield) を白色結晶として得た。【０４９１】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (3H, brs), 8.38 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 7.31-7.26 (6H, m), 4.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.32-3.29 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 362 (M+H)+【０４９２】
化合物６７の合成
2-(2-((4-Cyanobenzyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０４９３】
【化１０２】
2019078246.tif 000154
【０４９４】
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) のTHF溶液 (8 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (405 mg, 2.40 mmol) 、Triethylamine (418 μL, 3.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより化合物67a (438 mg, 78 % yield) を白色結晶として得た。【０４９５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.39-7.23 (6H, m), 6.61 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, s), 3.07 (1H, t, J = 5.4 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.03 min, MS (m/z): 281 (M+H)+【０４９６】
化合物67a (438 mg, 1.56 mmol) とPhosphorous tribromide (0.178 mL, 1.88 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物67b (189 mg, 35 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０４９７】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.31-7.29 (5H, m), 5.90 (1H, brs), 4.56 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.47 (2H, d, J= 6.3Hz), 3.79 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+【０４９８】
化合物67b (189 mg, 0.55 mmol) とThiourea (41.9 mg, 0.55 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物67 (88 mg, 38 % yield) を白色結晶として得た。【０４９９】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (3H, brs), 8.81 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.28 (6H, m), 4.55 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.69 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.74 min, MS (m/z): 339 (M+H)+【０５００】
化合物６８の合成
2-(2-((4-Chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５０１】
【化１０３】
2019078246.tif 000155
【０５０２】
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-(4-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.504 mL, 3.60 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 3 to 1 : 9) で精製することにより化合物68a (751 mg, 82 % yield) を白色結晶として得た。【０５０３】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.19 (6H, m), 6.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.98 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.58 (2H, s), 3.44 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.26(1H, t, J = 5.9 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.92 min, MS (m/z): 304 (M+H)+【０５０４】
化合物68a (751 mg, 2.47 mmol) とPhosphorous tribromide (0.282 mL, 2.97 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより化合物68b(445 mg, 49 % yield) を白色油状物質として得た。【０５０５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.09 (6H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, brs), 4.47 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.72 (2H, t, J =
6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.68 min, MS (m/z): 367 (M+H)+ 【０５０６】
化合物68b (445 mg, 1.21 mmol) とThiourea (92.3 mg, 1.21 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物68 (279mg, 52 % yield) を白色結晶として得た。【０５０７】
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.49 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.30 (2H, t, J = 4.0 Hz), 7.23-7.20 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.53 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.43 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.11 min, MS (m/z): 362 (M+H)+【０５０８】
化合物６９の合成
2-(2-((2-Cyclohexylethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５０９】
【化１０４】
2019078246.tif 000156
【０５１０】
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) と2-Cyclohexylethan-1-amine (0.322 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 35 : 65) で精製することにより化合物69a (520 mg, 94 % yield) を白色結晶として得た。【０５１１】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): = δ 7.41-7.39 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 5.6, 3.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 5.85 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.87 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 1.66-1.64 (5H, m), 1.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.21-1.09 (4H, m), 0.89-0.83 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 276 (M+H)+【０５１２】
化合物69a (520 mg, 1.89 mmol) とPhosphorous tribromide (0.215 mL, 2.57 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物69b (320 mg, 50 % yield) を白色結晶として得た。【０５１３】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41-7.24 (4H, m), 5.36 (1H, brs), 4.65-4.56 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.26-3.20 (2H, m), 1.69-1.50 (5H, m), 1.32-1.29 (2H, m), 1.21-1.09 (4H, m), 0.89-0.81 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.05 min, MS (m/z): 340 (M+H)+【０５１４】
化合物69b (320 mg, 0.94 mmol) とThiourea (71.9 mg, 0.94 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物69 (110 mg, 28 % yield) を白色結晶として得た。【０５１５】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (3H, brs), 8.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.25-7.21 (3H, m), 4.51 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.05-3.02 (2H, m), 1.62-1.55 (5H, m), 1.32-1.11 (6H, m), 0.84-0.80 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.49 min, MS (m/z): 334 (M+H)+【０５１６】
化合物７０の合成
2-(2-((3,4-Dichlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５１７】
【化１０５】
2019078246.tif 000157
【０５１８】
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) と2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (0.329 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 4) で精製することにより化合物70a (392 mg, 58 % yield) を白色結晶として得た。【０５１９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.38 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.00 (1H, brs), 4.65 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.59 (2H, s), 3.44 (2H, q, J= 6.5 Hz), 3.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.70 (2H, t, J =6.6 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 339 (M+H)+【０５２０】
化合物70a (392 mg, 1.16 mmol) とPhosphorous tribromide (0.132 mL, 1.39 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物70b (386 mg, 83% yield)を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.12 (6H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 2.73-2.70 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.01 min, MS (m/z): 402 (M+H)+【０５２１】
化合物70b (386 mg, 0.96 mmol) とThiourea (73.2 mg, 0.96 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物70 (248 mg, 54 % yield) を白色結晶として得た。【０５２２】
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.49 (1H, t, J= 4.5 Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 7.30-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 4.52 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.55 min, MS (m/z): 398 (M+H)+【０５２３】
化合物７１の合成
2-(2-((Cyclopropylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５２４】
【化１０６】
2019078246.tif 000158
【０５２５】
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) とCyclopropylmethanamine (0.189 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 3) で精製することにより化合物71a (356 mg, 81 % yield) を白色結晶として得た。【０５２６】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (1H, t, J= 4.4 Hz), 7.31-7.27 (3H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.98 (1H, t, J= 5.9 Hz), 3.65 (2H, s), 3.08 (2H, dd, J= 7.3, 5.4 Hz), 0.92 (1H, s), 0.50-0.48 (2H, m), 0.17 (2H, q, J = 5.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 220 (M+H)+【０５２７】
化合物71a (356 mg, 1.62 mmol) とPhosphorous tribromide (0.185 mL, 1.95 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物71b(111 mg, 24 % yield)を白色油状物質として得た。【０５２８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.30 (4H, m), 4.59-4.58 (2H, m), 3.72 (2H, s),3.11-3.08 (2H, m), 0.88 (1H, brs), 0.69-0.13 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.90 min, MS (m/z): 284 (M+H)+ 【０５２９】
化合物71b (111 mg, 0.39 mmol) とThiourea (30.0 mg, 0.39 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物71 (57 mg, 41 % yield) を白色結晶として得た。【０５３０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (3H, brs), 8.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J= 5.7 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 4.53 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.0 Hz), 0.91-0.88 (1H, m), 0.43-0.40 (2H, m), 0.16-0.13 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 278 (M+H)+【０５３１】
化合物７２の合成
2-(2-Oxo-2-((4-phenylbutyl)amino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５３２】
【化１０７】
2019078246.tif 000159
【０５３３】
Isochroman-3-one (化合物62a, 246 mg, 2.00 mmol) と4-Phenylbutan-1-amine (349 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 3 : 7) で精製することにより化合物72a (509 mg, 85 % yield) を白色結晶として得た。【０５３４】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (1H, dd, J= 5.6, 3.7 Hz), 7.30-7.19 (6H, m), 7.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.88 (1H, brs), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.71 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.61 (2H, s), 3.23 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.47 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.18 min, MS (m/z): 298 (M+H)+【０５３５】
化合物72a (509 mg, 1.71 mmol) とPhosphorous tribromide (0.195 mL, 2.05 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物72b (251 mg, 41 % yield) を白色油状物質として得た。【０５３６】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.11 (9H, m), 4.54-4.52 (2H, m), 3.69 (2H, s),3.26-3.21 (2H, m), 2.67-2.63 (2H, m), 1.85-1.28 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.84 min, MS (m/z): 362 (M+H)+ 【０５３７】
化合物72b (251 mg, 0.70 mmol) とThiourea (53.0 mg, 0.70 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物72 (198 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。【０５３８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (4H, brs), 8.21 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, t, J= 3.7 Hz), 7.28-7.25 (5H, m), 7.17-7.15 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.08 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.57 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.58-1.52 (2H, m), 1.45-1.39 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 356 (M+H)+【０５３９】
化合物７３の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０５４０】
【化１０８】
2019078246.tif 000160
【０５４１】
Cyclopropylmethanamine (0.086 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOHで再結晶することにより表題の化合物73(115 mg, 45 % yield) を白色結晶として得た。【０５４２】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (2H, s), 4.76 (4H, s), 4.52 (8H, s), 2.35 (4H,d, J = 5.9 Hz), 0.90 (2H, s), 0.58 (4H, q, J = 5.2 Hz), 0.18 (4H, q, J = 5.2 Hz).LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 514 (M+H)+【０５４３】
化合物７４の合成
5-Bromo-2-((cyclohexylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５４４】
【化１０９】
2019078246.tif 000161
【０５４５】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1.07 g, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) にCyclohexylmethanamine (623 mg, 5.50 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1to 1 : 1) で精製することにより化合物74b (210 mg, 13% yield) を白色結晶として得た。【０５４６】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.28 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.75-1.70 (5H, m), 1.59-1.58 (1H, m), 1.28-1.16 (3H, m), 1.04-1.01 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 327 (M+H)+【０５４７】
化合物74b (65.2 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (15.2 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物74 (61 mg, 66% yield) を白色結晶として得た。【０５４８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, brs), 8.90 (2H, brs), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.51 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.71 (4H, t, J = 14.5 Hz), 1.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 1.55-1.53 (1H, m), 1.21-1.15 (3H, m), 0.93 (2H, q, J= 10.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 386 (M+H)+【０５４９】
化合物７５の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０５５０】
【化１１０】
2019078246.tif 000162
【０５５１】
Cyclopropylmethanamine (0.086 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOH と Et2O (1 : 2)で再結晶することにより表題の化合物75 (115 mg, 44 % yield) を白色結晶として得た。【０５５２】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.22 (3H, m), 4.64 (4H, brs), 4.54 (8H, brs), 2.36-2.34 (4H, m), 0.91 (2H, brs), 0.58-0.55 (4H, m), 0.19-0.16 (4H, m).
LC-MS: RT 1.70 min, MS (m/z): 525 (M+H)+【０５５３】
化合物７６の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５５４】
【化１１１】
2019078246.tif 000163
【０５５５】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 639 mg, 3.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (556 mg, 3.30 mmol)、Triethylamine(418 μL, 3.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (65 : 35 to 3 : 7) で精製することにより化合物 76a (142 mg, 14 % yield) を黄色結晶として得た。【０５５６】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.67-7.65 (2H), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H,dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 6.99 (1H, brs), 4.69 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.61 min, MS (m/z): 347 (M+H)+【０５５７】
化合物76a (123 mg, 0.36 mmol) とCBr4(142 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (140 mg, 0.54 mmol), Thiourea (27.2 mg, 0.36 mmol) から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物76 (26.5 mg, 15 % yield) を灰色結晶として得た。【０５５８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.43 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.32 (1H, brs), 8.95 (2H, brs), 7.78-7.76 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.53-7.48 (3H, m), 4.55 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.79 min, MS (m/z): 405 (M+H)+【０５５９】
化合物７７の合成
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５６０】
【化１１２】
2019078246.tif 000164
【０５６１】
5-Cyano-isobenzofuran-1(3H)-one (化合物77a, 796 mg, 5.00 mmol) と40% MeNH2 (4.309 mL, 50.0 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行うことにより化合物77b (562mg, 59 % yield) を白色結晶として得た。【０５６２】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 4.66 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.91 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.51 min, MS (m/z): 191 (M+H)+【０５６３】
化合物77b (190 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物77 (29.5 mg, 9 % yield) を淡緑色結晶として得た。【０５６４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (3H, s), 8.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H,s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.55 (2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 249 (M+H)+【０５６５】
化合物７８の合成
5-Bromo-2-((4-chlorophenethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５６６】
【化１１３】
2019078246.tif 000165
【０５６７】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と2-(4-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.840 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 3 : 7) で精製することにより化合物78a (919 mg, 50 % yield) を白色結晶として得た。【０５６８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.48-7.47 (1H, m), 7.31-7.18 (5H, m), 6.28 (1H, brs), 4.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 370 (M+H)+【０５６９】
化合物78a (369 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物78 (244 mg, 48 % yield) を白色結晶として得た。【０５７０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (3H, brs), 8.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.37-7.35 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.48 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, t, J= 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 428 (M+H)+【０５７１】
化合物７９の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０５７２】
【化１１４】
2019078246.tif 000166
【０５７３】
化合物62c (102 mg, 0.42 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (97.5 mg, 0.42 mmol)から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物79 (74.2 mg, 37 % yield) を白色結晶として得た。【０５７４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (1H. brs), 7.66 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28-7.18 (5H, m), 4.62 (2H, s), 3.56 (2H, s), 2.56 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.83 min, MS (m/z): 394 (M+H)+【０５７５】
化合物８０の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０５７６】
【化１１５】
2019078246.tif 000167
【０５７７】
化合物62c (88.3 mg, 0.36 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (74.6 mg,0.36 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanol と hexane (1 : 1)から再結晶することにより表題の化合物80 (64.7 mg, 40 % yield) を白色結晶として得た。【０５７８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (1H, brs), 7.54 (2H, brs), 7.43 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.38-7.18 (4H, m), 4.64 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.59 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.21 min, MS (m/z): 366 (M+H)+【０５７９】
化合物８１の合成
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０５８０】
【化１１６】
2019078246.tif 000168
【０５８１】
化合物77b (190 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (231 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物81 (249 mg, 51 % yield) を白色結晶として得た。【０５８２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68-7.65 (3H, m), 7.22 (2H, brs), 4.63 (2H, s), 2.78 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 405 (M+H)+【０５８３】
化合物８２の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０５８４】
【化１１７】
2019078246.tif 000169
【０５８５】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (4-Chlorophenyl)methanamine (0.732 mg, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより化合物82a (438 mg, 25 % yield) を白色結晶として得た。【０５８６】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.06-4.04 (1H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.13 min, MS (m/z): 355 (M+H)+【０５８７】
化合物82a (142 mg, 0.40 mmol) とCBr4(159 mg, 0.48 mmol) , PPh3 (157 mg, 0.60 mmol), Thiourea (30.4 mg, 0.40 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物82 (112 mg, 57% yield) を白色結晶として得た。【０５８８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (3H, brs), 8.93 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.01 min, MS (m/z): 414 (M+H)+【０５８９】
化合物８３の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０５９０】
【化１１８】
2019078246.tif 000170
【０５９１】
化合物82a (106 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61.4 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物83 (90.4 mg, 48% yield) を薄桃色結晶として得た。【０５９２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.42-7.24 (7H, m), 6.84 (1H, dd, J= 6.8, 2.3 Hz), 6.70-6.67 (1H, m), 6.60 (1H, brs), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 542 (M+H)+【０５９３】
化合物８４の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０５９４】
【化１１９】
2019078246.tif 000171
【０５９５】
化合物82a (130 mg, 0.37 mmol) とCBr4(146 mg, 0.44 mmol), PPh3 (144 mg, 0.50 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (84.7 mg, 0.37 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物84 (63.4 mg, 26% yield) を白色結晶として得た。【０５９６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.40-7.36 (7H, m), 6.69 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.41 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.24 min, MS (m/z): 568 (M+H)+【０５９７】
化合物８５の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０５９８】
【化１２０】
2019078246.tif 000172
【０５９９】
化合物76a (104 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61.4 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物85 (128 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。【０６００】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.61-7.54 (5H, m), 7.31 (1H, brs), 4.65 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz), 1.06 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 533 (M+H)+【０６０１】
化合物８６の合成
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０６０２】
【化１２１】
2019078246.tif 000173
【０６０３】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (4-Fluorophenyl)methanamine (0.683 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより化合物86a (229 mg, 14 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０６０４】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.67 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 4.08 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 340 (M-OH)+【０６０５】
化合物86a (102 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物86 (20.3 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。【０６０６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 7.17 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.54 (2H, s), 4.45 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 398 (M+H)+【０６０７】
化合物８７の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０６０８】
【化１２２】
2019078246.tif 000174
【０６０９】
化合物76a (69 mg, 0.20 mmol) とCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) , PPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (46.2 mg, 0.20 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物87 (66.1 mg, 52 % yield) を白色結晶として得た。【０６１０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 559 (M+H)+【０６１１】
化合物８８の合成
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０６１２】
【化１２３】
2019078246.tif 000175
【０６１３】
化合物86a(121 mg, 0.36 mmol) とCBr4 (143 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (141 mg, 0.54 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (73.3 mg, 0.36 mmol) から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物88 (91.4 mg, 42% yield) を淡黄色結晶として得た。【０６１４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.1Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.5,2.0 Hz), 6.69 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.60 (2H, brs), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.20 min, MS (m/z): 526 (M+H)+【０６１５】
化合物８９の合成
5-Bromo-2-((2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０６１６】
【化１２４】
2019078246.tif 000176
【０６１７】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (2,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.808 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2)，n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2) で2回精製することにより化合物 89a (105 mg, 5% yield) を白色結晶として得た。【０６１８】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.43-7.41 (3H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.85 (1H, brs), 4.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (1H, t, J = 6.5 Hz).
LC-MS: 81 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 390 (M+H)+【０６１９】
化合物89a (105 mg, 0.27 mmol) とCBr4(108 mg, 0.32 mmol) , PPh3 (106 mg, 0.41 mmol), Thiourea (20.6 mg, 0.27 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することによって表題の化合物89 (76 mg, 54 % yield) を白色結晶として得た。【０６２０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.28 (2H, brs), 8.94 (2H, brs), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.45 (2H, t, J = 2.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.50 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.53 min, MS (m/z): 448 (M+H)+【０６２１】
化合物９０の合成
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０６２２】
【化１２５】
2019078246.tif 000177
【０６２３】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と p-Tolylmethanamine (0.757 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 55 : 45) で精製することにより化合物90a (200 mg, 12% yield) を白色結晶として得た。【０６２４】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 2.0
Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J= 2.8 Hz), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, t, J= 6.8 Hz), 2.35 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 336 (M+H)+【０６２５】
化合物90a(94 mg, 0.28 mmol) とCBr4 (112 mg, 0.34 mmol) , PPh3 (111 mg, 0.42 mmol), Thiourea (21 mg, 0.28 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物90 (60 mg, 46% yield) を白色結晶として得た。【０６２６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (1H, t, J= 5.7 Hz), 9.12 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.55 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.29 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 394 (M+H)+【０６２７】
化合物９１の合成
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０６２８】
【化１２６】
2019078246.tif 000178
【０６２９】
化合物90a(100 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物91 (90 mg, 50% yield) を淡黄色結晶として得た。【０６３０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 6.70-6.67 (1H, m), 6.60 (2H, brs), 4.38-4.36 (4H, m), 2.28 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 522 (M+H)+【０６３１】
化合物９２の合成
2-(Methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０６３２】
【化１２７】
2019078246.tif 000179
【０６３３】
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物92a, 671 mg, 5.00 mmol) と 40% MeNH2 (4.309 mL,50.0 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、化合物 92b (577 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。【０６３４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: = 8.27 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.49 min, MS (m/z): 166 (M+H)+【０６３５】
化合物92b (66 mg, 0.40 mmol) とCBr4 (159 mg, 0.48 mmol) , PPh3 (157 mg, 0.60 mmol), Thiourea (30 mg, 0.40 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物92 (69.5 mg, 57% yield) を白色結晶として得た。【０６３６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (3H, brs), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.57 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 224 (M+H)+【０６３７】
化合物９３の合成
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０６３８】
【化１２８】
2019078246.tif 000180
【０６３９】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と Cyclopropylmethanamine (0.514 mL, 6.00 mmol) から74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物93a (607 mg, 43% yield) を白色結晶として得た。【０６４０】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.41 (1H, s), 4.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.09-1.04 (1H, m), 0.58 (2H, q, J= 4.8 Hz), 0.29 (2H, q, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 285 (M+H)+ 【０６４１】
化合物93a (142 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38 mg, 0.50 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物93 (124 mg, 59% yield) を白色結晶として得た。【０６４２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (3H, brs), 8.89 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.81 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.53 (2H, s), 3.14 (2H, t, J= 6.2 Hz), 1.05-1.00 (1H, m), 0.46 (2H, q, J = 4.8 Hz), 0.24 (2H, q, J= 4.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+【０６４３】
化合物９４の合成
5-Bromo-2-((3,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０６４４】
【化１２９】
2019078246.tif 000181
【０６４５】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.794 mg, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 45 : 55), n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で2回精製することにより化合物94a (133 mg, 7% yield) を白色結晶として得た。【０６４６】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.7
Hz), 7.46-7.43 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.46 min, MS (m/z): 390 (M+H)+ 【０６４７】
化合物94a (117 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物94 (14.6 mg, 9 % yield) を白色結晶として得た。【０６４８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.02 (3H, s), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.54 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 6.76 min, MS (m/z): 448 (M+H)+【０６４９】
化合物９５の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate)
dihydrobromide【０６５０】
【化１３０】
2019078246.tif 000182
【０６５１】
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 132 mg, 0.50 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (188 mg, 1.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanol と hexane (1 : 1)から再結晶することにより表題の化合物95 (256 mg, 80 % yield) を白色の結晶として得た。【０６５２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (4H, s), 7.52-7.41 (8H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 4.78 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.51 min, MS (m/z): 479 (M+H)+【０６５３】
化合物９６の合成
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０６５４】
【化１３１】
2019078246.tif 000183
【０６５５】
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物92a, 805 mg, 6.00 mmol) と 4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (1113 mg, 50.0 mmol) とTriethylamine (2.509 mL, 18.00 mmol)から化合物76aの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 35 : 65) で精製することにより化合物96a (731 mg, 46 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０６５６】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.66 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 7.43-7.38 (2H, m), 6.95 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.92 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 249 (M-OH)+【０６５７】
化合物96a (133 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38.1 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物96 (9.3 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。【０６５８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.26 (2H, brs), 8.87 (1H, brs), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.59-7.53 (4H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.92 min, MS (m/z): 325 (M+H)+【０６５９】
化合物９７の合成
5-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide 【０６６０】
【化１３２】
2019078246.tif 000184
【０６６１】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 639 mg, 3.00 mmol) と (4-Bromophenyl)methanamine (670 mg, 3.60 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物97a (114 mg, 10 % yield) を白色結晶として得た。【０６６２】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.51-7.47 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.68 (1H, brs), 4.60-4.58 (4H, m), 3.97 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 8.23 min, MS (m/z): 382 (M-OH)+【０６６３】
化合物97a (111 mg, 0.28 mmol) とCBr4(111 mg, 0.33 mmol) , PPh3 (110 mg, 0.42 mmol), Thiourea (21.2 mg, 0.28 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物97 (70.0 mg, 46 % yield) を白色結晶として得た。【０６６４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34-9.31 (2H, m), 8.93 (2H, brs), 7.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.55-7.53 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.43 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 5.99 min, MS (m/z): 458 (M+H)+【０６６５】
化合物９８の合成
(2-(Methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide【０６６６】
【化１３３】
2019078246.tif 000185
【０６６７】
Furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione (化合物98a, 5.0 g, 34.0 mmol) のMeOH溶液 (25 ml)を70℃ で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルにより再結晶することにより化合物98b (3.94 g, 64% yield) を白色結晶として得た。【０６６８】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz), 4.02 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.58 min, MS (m/z): 182 (M+H)+【０６６９】
化合物98b (450 mg, 2.50 mmol) のTHF溶液 (7 ml) に0 ℃にて1,1'-Carbonyldiimidazole; CDI (535 mg, 3.31 mmol) のTHF溶液(4 ml) を加え、室温で1時間撹拌した。その後反応液にNaBH4を加え室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を0 ℃に冷やしMeOH (3 ml) , 水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 0 : 1) で精製することにより化合物98c (116 mg, 34% yield) を白色結晶として得た。【０６７０】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.92 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.40 (2H, s).【０６７１】
化合物98c (113 mg, 0.84 mmol) のTHF溶液 (12 ml) に40% MeNH2 (260 mg, 8.38 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物98d (104 mg, 75% yield) を白色結晶として得た。【０６７２】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.36 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.31 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.05 (3H, d, J = 5.1 Hz).【０６７３】
化合物98d (103 mg, 0.62 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 ml) に0 ℃にてCBr4(146 mg, 0.74mmol) を加え、更にPPh3 (243 mg, 0.93 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (47.0 mg, 0.62 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物98 (11.7 mg, 6% yield) を白色結晶として得た。【０６７４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06-8.94 (4H, m), 8.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.01(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz), 4.80 (2H, s), 2.81 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+【０６７５】
化合物９９の合成
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide【０６７６】
【化１３４】
2019078246.tif 000186
【０６７７】
化合物98c (511 mg, 3.78 mmol) と4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (702mg, 4.16 mmol)とTriethylamine (1.581 mL, 11.35 mmol)から化合物76a の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 3 to 1 : 4)で精製することにより化合物99a (519 mg, 51% yield) を淡黄色結晶として得た。【０６７８】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.84 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 4.98 (1H, t, J= 7.4 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 250 (M-OH)+【０６７９】
化合物99a (245 mg, 0.92 mmol) とCBr4(365 mg, 1.10 mmol) , PPh3 (361 mg, 1.38 mmol), Thiourea (69.8 mg, 0.92 mmol)から化合物98 の合成と同様の操作を行うことにより表題化合物99 (105 mg, 28 % yield) を白色結晶として得た。【０６８０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.68 (1H, t, J= 6.2 Hz), 9.06 (3H, brs), 8.66 (1H, d, J= 4.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.80 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.81 min, MS (m/z): 326 (M+H)+【０６８１】
化合物１００の合成
(3-(Methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide【０６８２】
【化１３５】
2019078246.tif 000187
【０６８３】
NaBH4 (1.14 mg, 33.5 mmol) のTHF溶液 (5 ml) に15℃ でFuro[3,4-b]pyridine-5,7-dione (化合物100a, 5.0 g, 33.5 mmol) のTHF溶液 (30 ml) と酢酸 (4.0 g, 67.0 mmol)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸 (13.5 ml), 無水酢酸 (13.5 ml) を加え3時間還流した。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣を2-propanolにより再結晶することにより化合物100b (1.29 g, 29% yield) を薄黄色結晶として得た。【０６８４】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.89 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 5.36 (2H, s).【０６８５】
化合物100b (270 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に40% MeNH2 (621 mg, 20.0 mmol) を加え室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、トルエンを加え減圧濃縮することにより化合物100c (222 mg, 67% yield) を黄色結晶として得た。【０６８６】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.62 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.38 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 4.24 (1H, brs), 3.03 (3H, d, J = 4.5 Hz).【０６８７】
化合物100c (217 mg, 1.3 mmol) のCH2Cl2溶液 (6 ml) に0 ℃にてCBr4(519 mg, 1.6 mmol) を加え、更にPPh3 (514 mg, 2.0 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (99.4 mg, 1.3 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物100 (98.4 mg, 25% yield) を薄橙色結晶として得た。【０６８８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (3H, brs), 8.77 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.66 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 4.64
(2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+【０６８９】
化合物１０１の合成
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０６９０】
【化１３６】
2019078246.tif 000188
【０６９１】
化合物99a (134 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), (3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol)から化合物98 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1)で精製することにより表題の化合物101 (37.3 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。【０６９２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (1H, d, J= 6.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.50 (3H, m), 7.24 (1H, t, J= 9.1 Hz), 6.85 (1H, brs), 6.69 (1H, brs), 6.53 (2H, brs), 4.61 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 6.72 min, MS (m/z): 454 (M+H)+【０６９３】
化合物１０２の合成
5-bromo-2-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０６９４】
【化１３７】
2019078246.tif 000189
【０６９５】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 852 g, 4.00 mmol) と (4-Methoxyphenyl)methanamine (0.627 mL, 4.80 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 45 : 55) で精製することにより化合物102a (372 mg, 27 % yield) を白色結晶として得た。【０６９６】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.50 (1H, brs), 4.59-4.56 (4H, m), 4.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.81 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.77 min, MS (m/z): 351 (M+H)+【０６９７】
化合物102a (175 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38.1 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物102 (22.4 mg, 9 % yield) を白色結晶として得た。【０６９８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.74 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 409 (M+H)+【０６９９】
化合物１０３の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０７００】
【化１３８】
2019078246.tif 000190
【０７０１】
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物103a, 500 mg, 3.73 mmol) の酢酸溶液 (3 ml) に硫酸 (1.5 ml) を加えた後、室温で攪拌しながら9時間かけてNBS (995 mg, 5.59 mmol) を少しずつ加えた。反応液に水 (50 ml) を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 0 to 7 : 3) で精製することにより化合物103b (445 mg, 56% yield) を白色結晶として得た。【０７０２】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (1H, d, J= 1.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.29 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 214 (M+H)+【０７０３】
化合物103b (426 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (371 mg, 2.2 mmol) とEt3N (607 mg, 6.0 mmol)を加え50 ℃で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2to 2 : 3) で精製することにより化合物103c (208 mg, 30% yield) を白色結晶として得た。【０７０４】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.74 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, brs), 4.70 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.71 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 346 (M+H)+ 【０７０５】
化合物103c (69.0 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (8 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (15.2 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣ををシリカゲルクロマトグラフィー CHCl3/MeOH (19 : 1 to 7 : 3) で精製し、EtOHとEt2Oにより再結晶することにより表題化合物103 (11.4 mg, 12% yield) を白色結晶として得た。【０７０６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.83-7.81 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.56-7.52 (3H, m), 4.55-4.53 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 404 (M+H)+ 【０７０７】
化合物１０４の合成
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide【０７０８】
【化１３９】
2019078246.tif 000191
【０７０９】
化合物96a (133 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Selenourea (61.5 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物104 (138 mg, 61 % yield) を灰白色結晶として得た。【０７１０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.32 (2H, m), 9.05 (2H, brs), 7.83 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.55-7.51 (4H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.4, 1.7 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.65 min, MS (m/z): 372 (M+H)+ 【０７１１】
化合物１０５の合成
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０７１２】
【化１４０】
2019078246.tif 000192
【０７１３】
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (3-Methoxyphenyl)methanamine (0.776 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 2 : 3), n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で2回精製することにより化合物105a (364 mg, 21% yield) を白色結晶として得た。【０７１４】
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.73 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.93 (2H, dd, J = 4.3,2.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 4.69 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.79 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.81 min, MS (m/z): 351 (M+H)+ 【０７１５】
化合物105a (105 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物105 (22.7 mg, 15% yield) を白色結晶として得た。【０７１６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-6.91 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 5.76 (1H,
s), 4.54 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.08 min, MS (m/z): 409 (M+H)+ 【０７１７】
化合物１０６の合成
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide【０７１８】
【化１４１】
2019078246.tif 000193
【０７１９】
化合物105a (105 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol), PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.19 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物106 (74.6 mg, 46 % yield) を白色結晶として得た。【０７２０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33-9.28 (2H, m), 9.07 (2H, brs), 7.81 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-6.90 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45-4.43 (4H, m), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 456 (M+H)+ 【０７２１】
化合物１０７の合成
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide【０７２２】
【化１４２】
2019078246.tif 000194
【０７２３】
化合物93a (85.2 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.336 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.19 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物107 (64.6 mg, 46% yield) を白色結晶として得た。【０７２４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (2H, brs), 9.06 (2H, brs), 8.87 (1.0H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.02-1.01 (1H, m), 0.47-0.44 (2H, m), 0.23 (2H, q, J= 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.40 min, MS (m/z): 391 (M+H)+ 【０７２５】
化合物１０８の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide 【０７２６】
【化１４３】
2019078246.tif 000195
【０７２７】
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 264 mg, 1.00 mmol) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH:Et2O (5:3) により再結晶することにより表題の化合物108 (393 mg, 77 % yield) を薄橙色の結晶として得た。【０７２８】
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.42 (2H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 7.33 (2H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 4.65 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 349 (M+H)+.【０７２９】
化合物１０９の合成
(4-Chloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide 【０７３０】
【化１４４】
2019078246.tif 000196
【０７３１】
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物7c, 308 mg, 1.00 mmol) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から化合物2の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH:Et2O (5:3) により再結晶することにより表題の化合物109 (263 mg, 48.4 % yield) を薄黄色結晶として得た。【０７３２】
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.47-7.34 (3H, m), 4.67-4.60 (4H, m).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 385 (M+H)+.【０７３３】
化合物１１０の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide【０７３４】
【化１４５】
2019078246.tif 000197
【０７３５】
化合物103c (69.0 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (8 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Selenourea (24.6 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をEtOHとEt2Oにより再結晶することにより表題化合物110 (6.7 mg, 6% yield) を白色結晶として得た。【０７３６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (1H, t, J= 5.7 Hz), 7.81-7.78 (3H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.50 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.42 (2H, s).
LC-MS: RT 2.06 min, MS (m/z): 451 (M+H)+ 【０７３７】
化合物１１１の合成
2-Bromo-6-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０７３８】
【化１４６】
2019078246.tif 000198
【０７３９】
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物111a, 5.0 g, 37.3 mmol) の酢酸溶液 (10 ml) に硫酸 (4.5 ml) を加えた後、室温で攪拌しながら9時間かけてNBS (N-ブロモスクシンイミド，9.95 g, 55.9 mmol) を少しずつ加えた。反応液に水 (100 ml) を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2)で精製することにより化合物111b (1.09 g, 14% yield) を白色結晶として得た。【０７４０】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.24 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 5.95 min, MS (m/z): 215 (M+H)+【０７４１】
化合物111b (426 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (371 mg, 2.2 mmol) とEt3N (607 mg, 6.0 mmol)を加え50 ℃で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2to 2 : 3) で精製することにより化合物111c (99.6 mg, 14% yield) を白色結晶として得た。【０７４２】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (1H, dd, J= 7.9, 1.1 Hz), 7.67 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.23 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 4.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.34 (1H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 346 (M+H)+【０７４３】
化合物111c (99.6 mg, 0.29 mmol) のCH2Cl2溶液 (10 ml) に0 ℃にてCBr4(115 mg, 0.35 mmol) を加え、更にPPh3 (114 mg, 0.43 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (22.0 mg, 0.29 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を2-propanolとn-hexaneにより再結晶することにより表題化合物111 (44.0 mg, 31% yield) を白色結晶として得た。【０７４４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.08 (3H, brs), 7.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.54 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.57 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.80 min, MS (m/z): 404 (M+H)+ 【０７４５】
化合物１１２の合成
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide【０７４６】
【化１４７】
2019078246.tif 000199
【０７４７】
5a; 2,3-Bis(bromomethyl)quinoxaline (316 mg, 1.00 mmol ) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH : Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物112 (432 mg, 77 % yield) を灰白色の結晶として得た。【０７４８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (3H, brs), 9.25 (3H, brs), 8.08-8.06 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 5.05 (4H, s).
LC-MS: 96％ purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 403 (M+H)+.【０７４９】
化合物１１３の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide【０７５０】
【化１４８】
2019078246.tif 000200
【０７５１】
76a (103 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanolから再結晶することにより表題の化合物113 (62.8 mg, 40 % yield) を白色結晶として得た。【０７５２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.33 (1H, m), 9.10 (3H, brs), 7.80-7.78 (3H, m), 7.63-7.61 (1H, m), 7.55-7.49 (3H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.67 Hz), 4.42 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 451 (M+H)+【０７５３】
化合物１１４の合成
5-Bromo-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０７５４】
【化１４９】
2019078246.tif 000201
【０７５５】
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1065 mg, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(4-(Trifluoromethyl)phenyl)methanamine (0.848 mL, 6.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 114a (137 mg, 7.0 % yield) を白色結晶として得た。【０７５６】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, brs), 4.70 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.97 (1H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.35 min, MS (m/z): 389 (M+H)+【０７５７】
114a (137 mg, 0.35 mmol) とCBr4 (140 mg, 0.42 mmol) , PPh3 (138 mg, 0.53 mmol), Thiourea (26.8 mg, 0.35 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物114 (11.3 mg, 6.1 % yield) を白色結晶として得た。【０７５８】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.96 (3H, brs), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.58-7.55 (3H, m), 4.56-4.53 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.72 min, MS (m/z): 447 (M+H)+【０７５９】
化合物１１５の合成
5-Bromo-2-((2-methoxyethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０７６０】
【化１５０】
2019078246.tif 000202
【０７６１】
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1013 mg, 4.76 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に2-Methoxyethan-1-amine (0.491 mL, 5.71 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 3 : 7) で精製することにより化合物 115a (246 mg, 18 % yield) を無色油状物質として得た。【０７６２】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.67-3.63 (2H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 3.40 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.65 min, MS (m/z): 289 (M+H)+【０７６３】
115a (86.4 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物115 (24.2 mg, 19 % yield) を白色結晶として得た。【０７６４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (1H, brs), 7.76 (H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.46 (2H, s), 3.44-3.35 (4H, m), 3.24 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.72 min, MS (m/z): 347 (M+H)+【０７６５】
化合物１１６の合成
5-Bromo-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０７６６】
【化１５１】
2019078246.tif 000203
【０７６７】
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1013 mg, 4.76 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (0.491 mL, 5.71 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 116a (260 mg, 23 % yield) を黄色結晶として得た。【０７６８】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz),7.24-7.22 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, brs), 4.59-4.57 (4H, m), 3.96 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.21 min, MS (m/z): 373 (M+H)+【０７６９】
116a (112 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物116 (54.3 mg, 35 % yield) を白色結晶として得た。【０７７０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.03 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.24 min, MS (m/z): 431 (M+H)+【０７７１】
化合物１１７の合成
4-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide【０７７２】
【化１５２】
2019078246.tif 000204
【０７７３】
103b; 6-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (320 mg, 1.50 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(4-Bromophenyl)methanamine (335 mg, 1.80 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 117a (242 mg, 40 % yield) を黄色結晶として得た。【０７７４】
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, brs), 4.60-4.58 (4H, m), 3.89 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 400 (M+H)+【０７７５】
117a (112 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物117 (14.8 mg, 9.2 % yield) を白色結晶として得た。【０７７６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.97 (3H, brs), 7.76-7.75 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.51 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 458 (M+H)+【０７７７】
化合物１１８の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０７７８】
【化１５３】
2019078246.tif 000205
【０７７９】
103c; 5-Bromo-N-(4-cyanobenzyl)-2-(hydroxymethyl)benzamide (173 mg, 0.50 mmol) とCBr4 (199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物118 (232 mg, 76 % yield) を白色結晶として得た。【０７８０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41-9.38 (1H, m), 7.79-7.74 (5H, m), 7.53-7.48 (5H, m), 7.25 (1H, brs), 4.58 (2H, s), 4.50-4.49 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.14 min, MS (m/z): 533 (M+H)+【０７８１】
化合物１１９の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide【０７８２】
【化１５４】
2019078246.tif 000206
【０７８３】
103c; 5-Bromo-N-(4-cyanobenzyl)-2-(hydroxymethyl)benzamide (173 mg, 0.50 mmol) とCBr4 (199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物118 (143 mg, 45 % yield) を白色結晶として得た。【０７８４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (1H, brs), 7.83-7.81 (4H, m), 7.78-7.77 (1H, m), 7.67-7.65 (2H, m), 7.55-7.53 (4H, m), 7.19 (1H, brs), 4.60 (2H, brs), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.84 min, MS (m/z): 559 (M+H)+【０７８５】
化合物１２０の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０７８６】
【化１５５】
2019078246.tif 000207
【０７８７】
Cyclopropylmethanamine (88.9 mg, 1.25 mmol), Formaldehyde (187.5 μL, 37% wt. solution in water, 2.51 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 272.2 mg, 0.63 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOH and Et2O (1 : 2) 続く2-propanolで再結晶することにより表題の化合物120 (337.7 mg, 58.4 % yield) を白色結晶として得た。【０７８８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.48 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 4.60 (4H, brs), 4.43 (8H, brs), 2.23-2.20 (4H, m), 0.84-0.82 (2H, m), 0.49-0.46 (4H, m), 0.03-0.01 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 464 (M+H)+【０７８９】
化合物１２１の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０７９０】
【化１５６】
2019078246.tif 000208
【０７９１】
Cyclohexylmethanamine (56.6 mg, 0.50 mmol), Formaldehyde (75.0 μL, 37% wt. solution in water, 1.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 108.5 mg, 0.25 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) 続くで再結晶することにより表題の化合物121 (147.1 mg, 53.8 % yield) を白色結晶として得た。【０７９２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.49 (1H, m), 7.34-7.33 (1H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 4.62-4.60 (4H, m), 4.34-4.31 (8H, m), 2.13-2.07 (4H, m), 1.65-1.62 (10H, m), 1.44-1.42 (2H, m), 1.21-1.11 (6H, m), 0.89-0.80 (4H, m).
LC-MS: 91 % purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 547 (M+H)+【０７９３】
化合物１２２の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０７９４】
【化１５７】
2019078246.tif 000209
【０７９５】
アルゴン雰囲気下で、1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (205 mg, 1.00 mmol) を58a; 1,2-Bis(bromomethyl)benzene (132 mg, 0.50 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を80 ℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に戻し減圧濃縮後、残渣をEtOH and Et2O (1 : 2) で再結晶することにより表題の化合物 122 (236.7 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。【０７９６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62-7.43 (8H, m), 7.30-7.14 (2H, m), 4.72 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.03 min, MS (m/z): 512 (M+H)+【０７９７】
化合物１２３の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０７９８】
【化１５８】
2019078246.tif 000210
【０７９９】
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (180 mg, 0.54 mmol) と1-(4-Chlorophenyl)thiourea (202 mg, 1.08 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物123 (263 mg, 68.8 % yield) を白色の結晶として得た。【０８００】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =  7.81 (2H, s), 7.59 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (4H, d, J = 8.5 Hz ), 4.81 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.19 min, MS (m/z): 545 (M+H)+【０８０１】
化合物１２４の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８０２】
【化１５９】
2019078246.tif 000211
【０８０３】
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (370 mg, 1.11 mmol) と1-(4-Methoxyphenyl)thiourea (405 mg, 2.22 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物124 (770 mg, 99 % yield) を白色の結晶として得た。【０８０４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ =  7.77 (2H, s), 7.21-7.11 (4H, m), 7.03 (4H, d, J = 8.5 Hz ), 4.75 (4H, brs), 3.75 (6H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.02 min, MS (m/z): 536 (M+H)+【０８０５】
化合物１２５の合成
(4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８０６】
【化１６０】
2019078246.tif 000212
【０８０７】
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (151 mg, 0.454 mmol) と1-(3-Chlorophenyl)thiourea (169 mg, 0.907 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物125 (269 mg, 84 % yield) を白色の結晶として得た。【０８０８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.56-7.47 (4H, m), 7.40 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz ), 4.87 (4H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.72 min, MS (m/z): 545 (M+H)+【０８０９】
化合物１２６の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８１０】
【化１６１】
2019078246.tif 000213
【０８１１】
2c; 1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (347 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物126 (468 mg, 84 % yield) を白色の結晶として得た。【０８１２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (4H, brs), 7.73-7.71 (4H, m), 7.58-7.57 (1H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 7.32-7.26 (5H, m), 4.86-4.85 (4H, m).
LC-MS: 90 % purity, RT 3.39 min, MS (m/z): 583 (M+H)+【０８１３】
化合物１２７の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８１４】
【化１６２】
2019078246.tif 000214
【０８１５】
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Fluorophenyl)thiourea (256 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物127 (409 mg, 88 % yield) を白色の結晶として得た。【０８１６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.75 (4H, brs), 7.58-7.28 (11H, m), 4.85 (4H, brs).
LC-MS: 93 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 461 (M+H)+【０８１７】
化合物１２８の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８１８】
【化１６３】
2019078246.tif 000215
【０８１９】
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Methoxyphenyl)thiourea (274 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物128 (400 mg, 83 % yield) を白色の結晶として得た。【０８２０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.56 (1H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 7.23-7.20 (4H, m), 7.07-7.06 (4H, m), 4.80 (4H, brs) , 3.79 (6H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.60 min, MS (m/z): 485 (M+H)+【０８２１】
化合物１２９の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８２２】
【化１６４】
2019078246.tif 000216
【０８２３】
2c; 1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (307 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) より再結晶し、Et2O : n-hexane (1 : 2)により結晶を洗浄することにより表題の化合物129 (506 mg, 98 % yield) を白色の結晶として得た。【０８２４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.65 (4H, brs), 7.66-7.57 (5H, m), 7.43-7.30 (4H, m), 4.87-4.86 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 3.74 min, MS (m/z): 530 (M+H)+【０８２５】
化合物１３０の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８２６】
【化１６５】
2019078246.tif 000217
【０８２７】
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (283 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) より再結晶し、Et2O : n-hexane (1 : 2)により結晶を洗浄することにより表題の化合物130 (420 mg, 85 % yield) を白色の結晶として得た。【０８２８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (4H, brs), 7.61-7.43 (6H, m), 7.31-7.24 (3H, m), 4.86 (4H, brs).
LC-MS: 95 % purity, RT 3.22 min, MS (m/z): 497 (M+H)+【０８２９】
化合物１３１の合成
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０８３０】
【化１６６】
2019078246.tif 000218
【０８３１】
131a; 5,6-Difluoroisobenzofuran-1,3-dione (1000 mg, 5.43 mmol) とLiAlH4 (618 mg, 16.3 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、131b (620 mg, 66 % yield) を白色結晶として得た。【０８３２】
LC-MS: 95％ purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 197 (M + Na)+. 【０８３３】
131b (548mg, 3.15 mmol) とPhosphorous tribromide (0.359 mL, 3.78 mmol) から2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、131c (293 mg, 31 % yield) を白色結晶として得た。【０８３４】
131c (168 mg, 0.56 mmol) とThiourea (85 mg, 1.12 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH and Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより131 (229 mg, 91 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (6H, brs), 7.67-7.63 (2H, m), 4.64 (4H, brs).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 291 (M + H)+.【０８３５】
化合物１３２の合成
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８３６】
【化１６７】
2019078246.tif 000219
【０８３７】
131c; 1,2-bis(bromomethyl)-4,5-difluorobenzene (117 mg, 0.39 mmol) と1-(4-Chlorophenyl)thiourea (146 mg, 0.78 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物132 (119 mg, 45 % yield) を白色の結晶として得た。【０８３８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67-7.58 (6H, m), 7.36-7.32 (4H, m), 4.82 (4H, brs).
LC-MS: 91 % purity, RT 3.41 min, MS (m/z): 512 (M+H)+【０８３９】
化合物１３３の合成
6,6'-(((4-fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０８４０】
【化１６８】
2019078246.tif 000220
【０８４１】
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 1 : 1 to 1 : 3) で精製することにより表題の化合物133 (82 mg, 23.4 % yield) を白色結晶として得た。【０８４２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52-7.48 (4H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 4.24-3.99 (12H, m), 2.77-2.68 (8H, m).
LC-MS: 85 % purity, RT 2.36 min, MS (m/z): 701 (M+H)+【０８４３】
化合物１３４の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８４４】
【化１６９】
2019078246.tif 000221
【０８４５】
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (246 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物134 (363 mg, 81 % yield) を白色の結晶として得た。【０８４６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (2H, s), 7.57-7.52 (4H, m), 7.31-7.29 (2H, m), 4.82 (4H, s).
LC-MS: 97 % purity, RT 4.47 min, MS (m/z): 581 (M+H)+【０８４７】
化合物１３５の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８４８】
【化１７０】
2019078246.tif 000222
【０８４９】
36b;1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (278 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物135 (460 mg, 96 % yield) を白色の結晶として得た。【０８５０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.72 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.84 (4H, s).
LC-MS: 95 % purity, RT 4.48 min, MS (m/z): 634 (M+H)+【０８５１】
化合物１３６の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８５２】
【化１７１】
2019078246.tif 000223
【０８５３】
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(3-Bromophenyl)thiourea (278 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物136 (419 mg, 88 % yield) を白色の結晶として得た。【０８５４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.85 (4H, s).
LC-MS: 93 % purity, RT 4.79 min, MS (m/z): 634 (M+H)+【０８５５】
化合物１３７の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８５６】
【化１７２】
2019078246.tif 000224
【０８５７】
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(4-Fluorophenyl)thiourea (204 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物137 (364 mg, 90 % yield) を白色の結晶として得た。【０８５８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (2H, s), 7.40-7.34 (8H, m), 4.86 (4H, brs).
LC-MS: 98 % purity, RT 2.78 min, MS (m/z): 512 (M+H)+【０８５９】
化合物１３８の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(p-tolyl)carbamimidothioate) dihydrobromide【０８６０】
【化１７３】
2019078246.tif 000225
【０８６１】
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (290 mg, 0.87 mmol) と1-(p-Tolyl)thiourea (290 mg, 1.74 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物138 (499 mg, 86 % yield) を白色の結晶として得た。【０８６２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77 (2H, s), 7.29 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.78 (4H, brs), 2.30 (6H, s).
LC-MS: 99 % purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 504 (M+H)+【０８６３】
化合物１３９の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 【０８６４】
【化１７４】
2019078246.tif 000226
【０８６５】
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (160 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 242 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物139 (196 mg, 57 % yield) を白色結晶として得た。【０８６６】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39 (2H, brs), 7.89 (2H, s), 7.50-7.48 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 4.79 (4H, s), 4.38 (8H, s), 3.62 (4H, s).
LC-MS: 89％ purity, RT 2.31 min, MS (m/z): 691 (M + H)+.【０８６７】
化合物１４０の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０８６８】
【化１７５】
2019078246.tif 000227
【０８６９】
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物140 (187 mg, 54 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０８７０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29 (2H, brs), 7.66-7.65 (4H, m), 7.49-7.45 (5H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 4.70-4.68 (4H, m), 4.42 (8H, s), 2.88-2.85 (4H, m), 2.64-2.59 (4H, m).
LC-MS: 91 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 699 (M+H)+【０８７１】
化合物１４１の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 【０８７２】
【化１７６】
2019078246.tif 000228
【０８７３】
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 247 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物141 (249 mg, 65 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０８７４】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ = 10.32 (2H, brs), 7.67-7.33 (11H, m), 4.70-4.69 (4H, m), 4.42 (8H, s), 2.87 (4H, t, J = 6.5 Hz), 2.65-2.62 (4H, m).
LC-MS: 87 % purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.【０８７５】
化合物１４２の合成
1,2-Bis(((5-(4-(Trifluoromethyl)phenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０８７６】
【化１７７】
2019078246.tif 000229
【０８７７】
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol) を Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) の 1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で20分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (1, 164 mg, 0.500 mmol)を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物142 (199 mg, 58 % yield) を白色結晶として得た。【０８７８】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.73 (2H, brs), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.47-7.44 (6H, m), 7.10-7.08 (2H, m), 4.82 (4H, brs), 4.38 (8H, s), 2.83 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.56 (4H, t, J = 7.4 Hz).
LC-MS: 90 % purity, RT 2.18 min, MS (m/z): 681 (M + H)+.【０８７９】
化合物１４３の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０８８０】
【化１７８】
2019078246.tif 000230
【０８８１】
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物 143 (268 mg, 71 % yield) を白色結晶として得た。【０８８２】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (2H, brs), 7.72 (2H, s), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (4H, d, J = 7.9 Hz), 4.70 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.86 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.64-2.61 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.【０８８３】
化合物１４４の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 【０８８４】
【化１７９】
2019078246.tif 000231
【０８８５】
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (159 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 247 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 1 to 1 : 3) で精製することにより表題の化合物 144 (109 mg, 31 % yield) を淡黄色油状物質として得た。【０８８６】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.29 (9H, m), 4.25-4.00 (8H, m), 3.63 (8H, s).
LC-MS: 87 % purity, RT 2.26 min, MS (m/z): 701 (M + H)+.【０８８７】
化合物１４５の合成
1,2-Bis(((5-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene【０８８８】
【化１８０】
2019078246.tif 000232
【０８８９】
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (319 mg, 2.00 mmol) を Formaldehyde (301 μL, 37% wt. solution in water, 4.0 mmol) の 1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で10分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (1, 327 mg, 1.00 mmol) の1,4-Dioxane (2.0 mL) 溶液を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物145 (200 mg, 32 % yield) を淡黄色油状物質として得た。【０８９０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (2H, brs), 7.62-7.60 (2H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 7.42-7.38 (4H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 4.93 (4H, s), 4.34 (8H, s), 3.56 (4H, s).
LC-MS: 96 % purity, RT 1.88 min, MS (m/z): 622 (M+H)+【０８９１】
化合物１４６の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０８９２】
【化１８１】
2019078246.tif 000233
【０８９３】
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (319 mg, 2.00 mmol), Formaldehyde (301 μL, 37% wt. solution in water, 4.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 434 mg, 1.00 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) で再結晶することにより表題の化合物146 (209 mg, 32.7 % yield) を白色結晶として得た。【０８９４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39-10.35 (2H, m), 7.65-7.31 (9H, m), 4.82-4.80 (4H, m), 4.39 (8H, s), 3.66-3.65 (4H, m).
LC-MS: 75 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 641 (M+H)+【０８９５】
化合物１４７の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０８９６】
【化１８２】
2019078246.tif 000234
【０８９７】
2-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (151 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) で再結晶することにより表題の化合物147 (225 mg, 72 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０８９８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28-10.25 (2H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.13-7.10 (4H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 6.86-6.84 (4H, m), 4.69-4.68 (4H, m), 4.40 (8H, s), 3.72 (6H, s), 2.70-2.67 (4H, m), 2.57-2.53 (4H, m).
LC-MS: 96 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 623 (M+H)+【０８９９】
化合物１４８の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 【０９００】
【化１８３】
2019078246.tif 000235
【０９０１】
2-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (151 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 248 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1)で再結晶することにより表題の化合物148 (246 mg, 72 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０９０２】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27-10.25 (2H, m), 7.65 (1H, brs), 7.37-7.35 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 7.11-7.07 (4H, m), 6.83-6.81 (4H, m), 4.68 (4H, brs), 4.36 (8H, brs), 3.69 (6H, s), 2.67-2.62 (4H, m), 2.54-2.48 (4H, m).
LC-MS: 80 % purity, RT 1.86 min, MS (m/z): 685 (M+H)+【０９０３】
化合物１４９の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 【０９０４】
【化１８４】
2019078246.tif 000236
【０９０５】
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 248 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製し、2-propanolで再結晶することにより表題の化合物149 (268 mg, 71 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０９０６】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29-10.26 (2H, m), 7.63-7.54 (9H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 4.66 (4H, s), 4.42 (8H, s), 2.86 (4H, brs), 2.65-2.60 (4H, m).
LC-MS: 81% purity, RT 2.35 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.【０９０７】
化合物１５０の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０９０８】
【化１８５】
2019078246.tif 000237
【０９０９】
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1)で再結晶することにより表題の化合物150 (316 mg, 90 % yield) を淡黄色結晶として得た。【０９１０】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31-10.28 (2H, m), 7.66-7.27 (10H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 4.70 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.89-2.85 (4H, m), 2.65-2.61 (4H, m).
LC-MS: 84 % purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 700 (M+H)+【０９１１】
化合物１５１の合成
Benzo[b]thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide【０９１２】
【化１８６】
2019078246.tif 000238
【０９１３】
151a; 2,3-Bis(bromomethyl)benzo[b]thiophene (1000 mg, 3.13 mmol) とThiourea (476 mg, 6.25 mmol) から1 の合成と同様の操作い、残査をEtOH and Et2O (2 : 3)により再結晶を行うことにより、151 (807 mg, 55 % yield) を白色の結晶として得た。【０９１４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34-9.16 (6H, m), 8.04-7.94 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.89 (2H, s).
LC-MS: 95% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.【０９１５】
化合物１５２の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０９１６】
【化１８７】
2019078246.tif 000239
【０９１７】
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物152 (269 mg, 72 % yield) を白色結晶として得た。【０９１８】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (2H, brs), 7.71 (2H, s), 7.62 (2H, s), 7.57-7.54 (6H, m), 4.71 (4H, s), 4.44 (8H, s), 2.89-2.86 (4H, m), 2.68-2.65 (4H, m).
LC-MS: 78% purity, RT 2.52 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.【０９１９】
化合物１５３の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)【０９２０】
【化１８８】
2019078246.tif 000240
【０９２１】
2-(3-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物153 (222 mg, 66 % yield) を白色結晶として得た。【０９２２】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.74 (2H, s), 7.22-7.19 (2H, m), 6.84-6.76 (6H, m), 4.69 (4H, s), 4.41 (8H, s), 3.74 (6H, s), 2.75-2.72 (4H, m), 2.66-2.63 (4H, m).
LC-MS: 86% purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 675 (M + H)+.【０９２３】
［試験例１］
in vitro 化合物評価実験方法
以下のプロトコールに従って、in vitro による化合物の評価を行った。【０９２４】
rhIDO（recombinant human IDO: 組換えヒトＩＤＯ）を用いたenzyme assay（酵素アッセイ）プロトコール  rhIDO反応溶液（0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5ｍMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhIDO (2μL) ）176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37 ℃で10分間プレインキュベートした後、2 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心（15,000 rpm, 5 min, 24 ℃）して、上清150 μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した（バックグランド測定）。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhIDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率（％）
＝｛（rhIDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度−バックグランドの吸光度）／（化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度−バックグランドの吸光度）｝×１００【０９２５】
rhTDO（recombinant human TDO: 組換えヒトＴＤＯ）を用いたenzyme assay（酵素アッセイ）プロトコール
rhTDO反応溶液（0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5ｍMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhTDO (2μL) ）176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37℃で10分間プレインキュベートした後、20 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心（15,000 rpm, 5 min, 24 ℃）して、上清150μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した（バックグランド測定）。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhTDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率（％）
＝｛（rhTDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度−バックグランドの吸光度）／（化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度−バックグランドの吸光度）｝×１００【０９２６】
IDO  Cell-based assay（細胞アッセイ）プロトコール
アッセイ用培地（D-MEM; Wako 040-30095, 5% FBS, 50units/mL penicillin, 50μg/mLstreptomycin, 2mM L-glutamine）に懸濁したA431細胞（3.0×105 cells/mL）を、透明な96穴平底プレートに100μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてトリプトファン含有培地（アッセイ用培地にL-tryptophanを178 μMになるように添加）を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、トリプトファン含有培地で希釈した100 ng/mL IFN-γを10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK（モレキュラーデバイス）を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した（バックグランド測定）。測定後、キヌレニン定量試薬（7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 ）を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A431細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率（％）
＝｛（A431細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度−バックグランドの吸光度）／（化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度−バックグランドの吸光度）｝×１００【０９２７】
TDO  Cell-based assay（細胞アッセイ）プロトコール
アッセイ用培地（PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units/mL penicillin, 50μg/mL streptomycin）に懸濁したA172細胞（3.0×105 cells/mL）を、透明な96穴平底プレートに100 μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてアッセイ用培地を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、5mMトリプトファン水溶液（L-tryptophanの最終濃度524 μM）を10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK（モレキュラーデバイス）を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した（バックグランド測定）。測定後、キヌレニン定量試薬（7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 ）を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A172細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率（％）
＝｛（A172細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度−バックグランドの吸光度）／（化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度−バックグランドの吸光度）｝×１００【０９２８】
前記４つのプロトコールによる実験結果を下記の表に示す。【０９２９】
【表２−１】
2019078246.tif 000241
【表２−２】
2019078246.tif 000242
【表２−３】
2019078246.tif 000243
【表２−４】
2019078246.tif 000244
【表２−５】
2019078246.tif 000245
【０９３０】
表２中の「＜１０μＭ＞」は、本発明化合物の終濃度を意味する。ただし、「*」が付されているデータ、即ち、化合物６３のrhTDOキヌレニン産生率及び化合物７３のrhIDOキヌレニン産生率における化合物の終濃度は３μＭである。
表２から明らかな通り、本発明の化合物は、優れたＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害活性を有する。【０９３１】
［試験例２］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤と抗PD-1抗体併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、11日後平均腫瘍サイズ212mm3時点で1群6〜8匹の6群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒と各40mg/kg のEpacadostat、化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、第15から19日に投与）及び腹腔内投与（PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、4、8、11、15、18日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤はＤＭＳＯ：ＰＥＧ４００：ＰＢＳ＝５：２０：７５の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図１に示す。【０９３２】
各記号の意味は下記のとおりである。
○：経口投与用溶媒とPBS、●：経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□：EpacadostatとPBS、■：Epacadostatと抗PD-1抗体、△：化合物1とPBS、▲：化合物1と抗PD1抗体。【０９３３】
図１から明らかな通り、本発明の化合物１と抗PD-1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。【０９３４】
［試験例３］
CT-26CL25大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1とオキサリプラチン併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
8週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26CL25を皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ185mm3時点で1群8匹の4群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒、40mg/kgの化合物1は、５時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与）及び静脈注射（5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物1はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図２に示す。【０９３５】
各記号の意味は下記のとおりである。
○：経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●：経口投与用溶媒とオキサリプラチン、△：化合物1と5%ブドウ糖液、▲：化合物1とオキサリプラチン。【０９３６】
図２から明らかな通り、本発明の化合物１とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。【０９３７】
［試験例４］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物１、化合物１５、化合物２９とオキサリプラチン併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ139mm3時点で1群6匹の5群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物1、化合物15、化合物29は、５時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与）及び静脈注射（5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。溶媒群、化合物1、化合物15はDMSO:PEG400:PBS=10:40:150、化合物29はDMSO:PEG400:PBS=20:80:50の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図３に示す。【０９３８】
各記号の意味は下記のとおりである。
○：経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●：経口投与用溶媒とオキサリプラチン、▲：化合物1とオキサリプラチン、■：化合物15とオキサリプラチン、×：化合物29とオキサリプラチン。【０９３９】
図３から明らかな通り、化合物１、化合物１５、若しくは化合物２９とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。【０９４０】
［試験例５］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後腫瘍サイズ41&#12316;427mm3の範囲で1群6匹の群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒と各40mg/kgのEpacadostat、化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、に投与）及び静脈注射（5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週３回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図４に示す。（同一薬剤について複数回の実験を行ったものは合算した。）【０９４１】
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線：経口投与用溶媒と5％ブドウ糖液、■に実線：化合物37とオキサリプラチン、▲に実線：Epacadostatとオキサリプラチン、Ｘに実線：化合物31とオキサリプラチン、○に実線：経口投与用溶媒とオキサリプラチン、□に実線：化合物7とオキサリプラチン、△に実線：化合物15とオキサリプラチン、米に実線：化合物１とオキサリプラチン、●に破線：化合物50とオキサリプラチン、■に破線：化合物52とオキサリプラチン、▲に破線：化合物76とオキサリプラチン、Ｘに破線：化合物95とオキサリプラチン、○に破線：化合物33とオキサリプラチン、□に破線：化合物49とオキサリプラチン、△に破線：化合物2とオキサリプラチン、＋に実線：化合物10とオキサリプラチン、長方形に実線：化合物36とオキサリプラチン、●に点線：化合物103とオキサリプラチン、■に点線：化合物38とオキサリプラチン、▲に点線：化合29とオキサリプラチン【０９４２】
図４から明らかな通り、本発明の化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。【０９４３】
［試験例６］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物２９，３８と抗PD1抗体併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ250 mm3時点で1群6匹の6群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物29,38は、５時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与）及び腹腔内投与（PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物29, 38は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図５に示す。【０９４４】
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線：経口投与用溶媒とPBS、Ｘに点線：経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□に実線：化合物29とPBS、■に実線：化合物29と抗PD1抗体、△に破線：化合物38とPBS、▲に破線：化合物38と抗PD1抗体【０９４５】
図５から明らかな通り、本発明の化合物29,38と抗PD1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。【０９４６】
［試験例７］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物103と抗PD1抗体併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ176mm3時点で1群8匹の3群に分け、薬剤の経口投与（40mg/kgの化合物103は、５時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与）、静脈投与（5%ブドウ糖液は、1日1回、第1、8日に投与）及び腹腔内投与（PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物103は0.5% Methyl Celluloseに懸濁した。結果を図６に示す。【０９４７】
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線： 5%ブドウ糖液とPBS、Ｘに点線：5%ブドウ糖液と抗PD1抗体、○に実線：化合物103と抗PD1抗体【０９４８】
図６から明らかな通り、化合物103と抗PD1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。【０９４９】
［１］から［３１］までの番号を付した以下の項目は、本発明の様々な態様を提供する。
［１］  式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１８９】
2019078246.tif 000246
［式中、環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表し、
Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基であり、
ｍは、０〜６の整数を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、ｍが２〜６の場合、Ｘは同一でもあっても異なっていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ１は、式（ＩＩ）
【化１９０】
2019078246.tif 000247
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Ｙ１は、Ｏ又はＮＲ２１を表し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成してもよく、Ｚ１は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＳｅを表し、ｒ１は、１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ１が２以上の場合、Ｒ１１同士及びＲ１２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）、
又は式（ＩＩＩ）
【化１９１】
2019078246.tif 000248
（式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｚ２は、Ｏ又はＮＲ６１（Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）を表し、Ｒ３３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、ｒ２は、０又は１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ２が２以上の場合、Ｒ３１同士及びＲ３２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）で表される基を表し、Ｒ２は、Ｒ１とは独立に、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基を表す。］【０９５０】
［２］  式（ＩＩ）中、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３が、結合して環を形成した官能基が、下記式（ＩＶ）
【化１９２】
2019078246.tif 000249
［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，ｒ１、Ｚ１、Ｒ２２及びＲ２３は、式（ＩＩ）中と同じ意味を表し、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＲ５４又はＮを表し、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５３は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、ｒ３は１〜８のいずれかの整数を表し、ｒ３が２以上の場合、Ｒ５１同士及びＲ５２同士は、同一でも相異なっていてもよく、ｒ４及びｒ６は、それぞれ独立に０又は１を表し、ｒ４とｒ６が同時に０となることはなく、ｒ５は、０又は１〜５のいずれかの整数を表し、ｒ５が２以上の場合、Ｒ５４は同一でも相異なっていてもよい。なお、Ｒ２２（Ｒ２３）の表記は、Ｒ２２及びＲ２３のいずれか一方を表す。）で表される官能基である、［１］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９５１】
［３］  Ｒ１が以下に示す基からなる群、
【化１９３】
2019078246.tif 000250
［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
ｎは、１〜８の整数を表し、
ｐは、０〜８の整数を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｒは、１〜８の整数を表し、
ｓは、１〜８の整数を表し、
Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
Ｒ４は、置換された若しくは置換されていない複素環基、−ＣＯＮＨ２、又は
【化１９４】
2019078246.tif 000251
を表し（式中、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される）、
Ｒ５は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
Ｒ６は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。］から選択され、Ｒ２が、Ｒ１とは独立に、以下に示す基からなる群、
【化１９５】
2019078246.tif 000252
（式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記と同じ意味を有する。）から選択される、［１］又は［２］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９５２】
［４］  Ｒ１及びＲ２が環Ａの隣り合う環原子に結合している、［１］から［３］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９５３】
［５］  Ｒ１及びＲ２が同一の基を有する、［１］から［４］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９５４】
［６］  式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１及びＲ２が、式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子であり、Ｙ１がＮＲ２１を表し、及びｒ１が１である、［５］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９５５】
［７］  下記式のうちのいずれか１つである、［６］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１９６】
2019078246.tif 000253
（式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、［１］に定義された通りの、Ｚ、ｓ、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ６は、［３］に定義された通りの意味を有する）【０９５６】
［８］  Ｒ１及びＲ２が、異なる基を有する、［１］から［４］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９５７】
［９］  下記式を有する、［８］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１９７】
2019078246.tif 000254
（式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、［１］に定義された通りの意味を有し、Ｒ７及びＲ８は、−ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ４（式中、ｎ、Ｙ、及びＲ４は、［３］に定義された通りの意味を有する）、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５（式中、ｐ、ｑ、及びＲ５は、［３］に定義された通りの意味を有する）、及び下記式
【化１９８】
2019078246.tif 000255
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ６及びＺは、［３］に定義された通りの意味を有する）
からなる群より選択され、Ｒ７とＲ８は互いに異なる）【０９５８】
［１０］  環Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、［１］から［９］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９５９】
［１１］  Ｘが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６−Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６−Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１−Ｃ４）からなる群より選択される、［１］から［１０］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９６０】
［１２］  Ｘが、下記の群から選択される基である、［１］から［１１］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−ヒドロキシ−１−プロピル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びｎ−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２−プロペニル（アリル）基、及び３−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２−プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２−プロピニル基、及び３−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、及び３−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１−シクロプロペニル基、１−シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、及び１−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、２，２，２−トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリブロモエトキシ基、２，２，２−トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−１−イル基、及びナフタレン−２−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル−１−プロピル基【０９６１】
［１３］  環Ａがベンゼン環であって、該環の１位にＲ１、２位にＲ２が置換されている下記式（Ｉ−４）の化合物において、
【化１９９】
2019078246.tif 000256
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、［１］から［３］までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する）
Ｒ１、及びＲ２を除いた下記式（Ｉ−４−ａ）
【化２００】
2019078246.tif 000257
が、Ｐｈ＝、３−Ｆ−Ｐｈ＝、４−Ｆ−Ｐｈ＝、５−Ｆ−Ｐｈ＝、６−Ｆ−Ｐｈ＝、３−Ｃｌ−Ｐｈ＝、４−Ｃｌ−Ｐｈ＝、５−Ｃｌ−Ｐｈ＝、６−Ｃｌ−Ｐｈ＝、３−Ｂｒ−Ｐｈ＝、４−Ｂｒ−Ｐｈ＝、５−Ｂｒ−Ｐｈ＝、６−Ｂｒ−Ｐｈ＝、３−Ｉ−Ｐｈ＝、４−Ｉ−Ｐｈ＝、５−Ｉ−Ｐｈ＝、６−Ｉ−Ｐｈ＝、３−Ｍｅ−Ｐｈ＝、４−Ｍｅ−Ｐｈ＝、５−Ｍｅ−Ｐｈ＝、６−Ｍｅ−Ｐｈ＝、３−Ｅｔ−Ｐｈ＝、４−Ｅｔ−Ｐｈ＝、５−Ｅｔ−Ｐｈ＝、６−Ｅｔ−Ｐｈ＝、３−Ｐｒ−Ｐｈ＝、４−Ｐｒ−Ｐｈ＝、５−Ｐｒ−Ｐｈ＝、６−Ｐｒ−Ｐｈ＝、３−Ｂｕ−Ｐｈ＝、４−Ｂｕ−Ｐｈ＝、５−Ｂｕ−Ｐｈ＝、６−Ｂｕ−Ｐｈ＝、３−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、４−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、５−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、６−ｔ−Ｂｕ−Ｐｈ＝、３−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、４−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、５−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、６−ＭｅＯ−Ｐｈ＝、３−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、４−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、５−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、６−ＥｔＯ−Ｐｈ＝、３−ＣＦ３−Ｐｈ＝、４−ＣＦ３−Ｐｈ＝、５−ＣＦ３−Ｐｈ＝、６−ＣＦ３−Ｐｈ＝、３−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、４−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、５−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、６−Ｃ２Ｆ５−Ｐｈ＝、３−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、４−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、５−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、６−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ＝、３−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、４−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、５−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、６−Ｃ２Ｆ５Ｏ−Ｐｈ＝、３−ＣＮ−Ｐｈ＝、４−ＣＮ−Ｐｈ＝、５−ＣＮ−Ｐｈ＝、６−ＣＮ−Ｐｈ＝、３−ＯＨ−Ｐｈ＝、４−ＯＨ−Ｐｈ＝、５−ＯＨ−Ｐｈ＝、６−ＯＨ−Ｐｈ＝、３−ＮＨ２−Ｐｈ＝、４−ＮＨ２−Ｐｈ＝、５−ＮＨ２−Ｐｈ＝、６−ＮＨ２−Ｐｈ＝、３−ＮＯ２−Ｐｈ＝、４−ＮＯ２−Ｐｈ＝、５−ＮＯ２−Ｐｈ＝、６−ＮＯ２−Ｐｈ＝、３−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、５−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、６−ＣＯＯＨ−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｆ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｃｌ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｂｒ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｉ２−Ｐｈ＝、（３，４，５または６位の任意の２か所）−Ｍｅ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｅｔ２−Ｐｈ−、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｐｒ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−Ｂｕ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＣＮ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＯＨ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（（ＮＨ２））２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＮＯ２）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＭｅＯ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＥｔＯ）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）−（ＣＦ３）２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）−Ｆ３−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）−Ｃｌ２−Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の４か所）−Ｆ４−Ｐｈ＝、及び（３，４，５及び６位の４か所）−Ｃｌ４−Ｐｈ＝、からなる群より選択される（式中、「Ｐｈ＝」は式（Ｉ−４−ａ）から（Ｘ）ｍ−を除いた部分を表す）、［１］から［１２］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９６２】
上記式（Ｉ−４）及び式（Ｉ−４−ａ）の定義は次のように言い換えることができる。
式（Ｉ）において、環Ａがベンゼン環であって、Ｒ１及びＲ２が隣接して環Ａに置換しており、Ｒ１の置換位置を１位とし、Ｒ２の置換位置を２位とした場合に、Ｘが、水素原子、３−フルオロ基、４−フルオロ基、５−フルオロ基、６−フルオロ基、３−クロロ基、４−クロロ基、５−クロロ基、６−クロロ基、３−ブロモ基、４−ブロモ基、５−ブロモ基、６−ブロモ基、３−ヨード基、４−ヨード基、５−ヨード基、６−ヨード基、３−メチル基、４−メチル基、５−メチル基、６−メチル基、３−エチル基、４−エチル基、５−エチル基、６−エチル基、３−ｎ−プロピル基、４−ｎ−プロピル基、５−ｎ−プロピル基、６−ｎ−プロピル基、３−ｎ−ブチル基、４−ｎ−ブチル基、５−ｎ−ブチル基、６−ｎ−ブチル基、３−ｔ−ブチル基、４−ｔ−ブチル基、５−ｔ−ブチル基、６−ｔ−ブチル基、３−メトキシ基、４−メトキシ基、５−メトキシ基、６−メトキシ基、３−エトキシ基、４−エトキシ基、５−エトキシ基、６−エトキシ基、３−トリフルオロメチル基、４−トリフルオロメチル基、５−トリフルオロメチル基、６−トリフルオロメチル基、３−ペンタフルオロエチル基、４−ペンタフルオロエチル基、５−ペンタフルオロエチル基、６−ペンタフルオロエチル基、３−トリフルオロメトキシ基、４−トリフルオロメトキシ基、５−トリフルオロメトキシ基、６−トリフルオロメトキシ基、３−ペンタフルオロエトキシ基、４−ペンタフルオロエトキシ基、５−ペンタフルオロエトキシ基、６−ペンタフルオロエトキシ基、３−シアノ基、４−シアノ基、５−シアノ基、６−シアノ基、３−ヒドロキシ基、４−ヒドロキシ基、５−ヒドロキシ基、６−ヒドロキシ基、３−アミノ基、４−アミノ基、５−アミノ基、６−アミノ基、３−ニトロ基、４−ニトロ基、５−ニトロ基、６−ニトロ基、３−カルボキシル基、４−カルボキシル基、５−カルボキシル基、６−カルボキシル基、３，４−ジフルオロ基、３，５−ジフルオロ基、３，６−ジフルオロ基、４，５−ジフルオロ基、４，６−ジフルオロ基、５，６−ジフルオロ基、３，４−ジクロロ基、３，５−ジクロロ基、３，６−ジクロロ基、４，５−ジクロロ基、４，６−ジクロロ基、５，６−ジクロロ基、３，４−ジブロモ基、３，５−ジブロモ基、３，６−ジブロモ基、４，５−ジブロモ基、４，６−ジブロモ基、５，６−ジブロモ基、３，４−ジメチル基、３，５−ジメチル基、３，６−ジメチル基、４，５−ジメチル基、４，６−ジメチル基、５，６−ジメチル基、３，４−ジエチル基、３，５−ジエチル基、３，６−ジエチル基、４，５−ジエチル基、４，６−ジエチル基、５，６−ジエチル基、３，４−ジ−ｎ−プロピル基、３，５−ジ−ｎ−プロピル基、３，６−ジ−ｎ−プロピル基、４，５−ジ−ｎ−プロピル基、４，６−ジ−ｎ−プロピル基、５，６−ジ−ｎ−プロピル基、３，４−ジ−ｎ−ブチル基、３，５−ジ−ｎ−ブチル基、３，６−ジ−ｎ−ブチル基、４，５−ジ−ｎ−ブチル基、４，６−ジ−ｎ−ブチル基、５，６−ジ−ｎ−ブチル基、３，４−ジシアノ基、３，５−ジシアノ基、３，６−ジシアノ基、４，５−ジシアノ基、４，６−ジシアノ基、５，６−ジシアノ基、３，４−ジヒドロキシ基、３，５−ジヒドロキシ基、３，６−ジヒドロキシ基、４，５−ジヒドロキシ基、４，６−ジヒドロキシ基、５，６−ジヒドロキシ基、３，４−ジアミノ基、３，５−ジアミノ基、３，６−ジアミノ基、４，５−ジアミノ基、４，６−ジアミノ基、５，６−ジアミノ基、３，４−ジニトロ基、３，５−ジニトロ基、３，６−ジニトロ基、４，５−ジニトロ基、４，６−ジニトロ基、５，６−ジニトロ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ基、３，６−ジメトキシ基、４，５−ジメトキシ基、４，６−ジメトキシ基、５，６−ジメトキシ基、３，４−ジエトキシ基、３，５−ジエトキシ基、３，６−ジエトキシ基、４，５−ジエトキシ基、４，６−ジエトキシ基、５，６−ジエトキシ基、３，４−ジトリフルオロメチル基、３，５−ジトリフルオロメチル基、３，６−ジトリフルオロメチル基、４，５−ジトリフルオロメチル基、４，６−ジトリフルオロメチル基、５，６−ジトリフルオロメチル基、３，４，５−トリフルオロ基、３，４，６−トリフルオロ基、４，５，６−トリフルオロ基、３，４，５−トリクロロ基、３，４，６−トリクロロ基、４，５，６−トリクロロ基、３，４，５，６−テトラフルオロ基又は３，４，５，６−テトラクロロ基から選択される。【０９６３】
［１４］  下記式で示される化合物のいずれかである、［１］から［１３］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化２０１】
2019078246.tif 000258
2019078246.tif 000259
2019078246.tif 000260
2019078246.tif 000261
2019078246.tif 000262
2019078246.tif 000263
2019078246.tif 000264
2019078246.tif 000265
2019078246.tif 000266
2019078246.tif 000267
2019078246.tif 000268
2019078246.tif 000269
2019078246.tif 000270
【０９６４】
［１５］  ［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。【０９６５】
［１６］  ［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含むＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤。【０９６６】
［１７］  ［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。【０９６７】
［１８］  抗腫瘍剤である［１７］に記載の治療剤。【０９６８】
［１９］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［１８］に記載の抗腫瘍剤。【０９６９】
［２０］（ａ）［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。【０９７０】
［２１］  （ａ）［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための［２０］に記載の医薬キット。【０９７１】
［２２］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２１］に記載のキット。【０９７２】
［２３］  腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、［１］から［１４］までのいずれか１項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【０９７３】
［２４］  腫瘍の治療で使用されるための、［２３］に記載された化合物。【０９７４】
［２５］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２４］に記載の化合物。【０９７５】
［２６］  腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【０９７６】
［２７］  腫瘍を治療する医薬を製造するための［２６］に記載の使用。【０９７７】
［２８］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２７］に記載の使用。【０９７８】
［２９］  ［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上、又は［２０］から［２２］までのいずれか１項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。【０９７９】
［３０］  疾患が腫瘍である［２９］に記載の治療方法。【０９８０】
［３１］  前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［３０］に記載の治療方法。
【産業上の利用可能性】
【０９８１】
本発明の化合物はＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤として極めて優れた活性を有し、更に、優れた抗腫瘍活性を有する。したがって、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤が有効な腫瘍を始めとする種々の疾患の治療剤としての応用が期待される。
【図１】
2019078246.tif 000297
【図２】
2019078246.tif 000298
【図３】
2019078246.tif 000299
【図４】
2019078246.tif 000300
【図５】
2019078246.tif 000301
【図６】
2019078246.tif 000302
【国際調査報告】
2019078246.tif 000303
2019078246.tif 000304
2019078246.tif 000305
2019078246.tif 000306
2019078246.tif 000307
2019078246.tif 000308
2019078246.tif 000309
2019078246.tif 000310