(57)【要約】  本発明は、経口吸収性が改善された、難溶性の薬物を含んでなる組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。本発明によれば、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールのような難溶性の薬物および親水性界面活性剤を含んでなる微粉砕組成物が提供される。本発明によれば、また、難溶性の薬物および親水性界面活性剤を溶媒中で分散後、高圧ホモジナイザーにより粉砕することを特徴とする本発明による微粉砕組成物の製造方法が提供される。
2010087447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性の薬物および親水性界面活性剤を含んでなる組成物。
【請求項２】
難溶性の薬物がトリテルペン誘導体またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
難溶性の薬物が２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールまたはその薬学上許容される塩である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
親水性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルまたはポリソルベートである請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
高分子化合物を更に含んでなる請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
高分子化合物が水溶性高分子である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
水溶性高分子がポリビニルピロリドンまたはヒプロメロースである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
親水性界面活性剤の添加量が、トリテルペン誘導体１ｇに対して１０〜４００ｍｇである請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
高分子化合物の添加量が、トリテルペン誘導体１ｇに対して３０〜８００ｍｇである請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールの累積５０％粒子径が１．５μｍ以下であり、かつ、累積９０％粒子径が３．０μｍ以下である請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールの累積５０％粒子径が１．０μｍ以下であり、かつ、累積９０％粒子径が２．０μｍ以下である請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
難溶性の薬物および親水性界面活性剤を溶媒中で分散後、高圧ホモジナイザーにより粉砕することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項１３】
難溶性の薬物および親水性界面活性剤を溶媒中で分散させ、高圧ホモジナイザーによる粉砕後、更に高分子化合物を溶解させることを特徴とする請求項５に記載の組成物の製造方法。
【請求項１４】
難溶性の薬物が２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールまたはその薬学上許容される塩である、請求項１２または１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の製造方法により製造することができる、難溶性の薬物および親水性界面活性剤を含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性の薬物と親水性界面活性剤を含んでなる微粉砕組成物に関し、詳細には、難溶性の薬物である２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールと界面活性剤とを含んでなる微粉砕組成物および製剤学上許容される高分子化合物を更に含んでなる微粉砕組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールは、大豆の胚軸に含まれているソヤサポゲノールＢを出発原料として、合成された医薬品である。主に肝疾患治療剤として開発された医薬用化合物である（例えば、特許文献１参照）。【０００３】
本化合物は水や有機溶媒に対して溶けにくい性質をもっており、製剤学的工夫を施さなければ、ヒト等の体内への吸収が期待できない難溶性の化合物である。【０００４】
難溶性薬物の経口吸収を改善する方法としては、非晶質化、固体分散体、シクロデキストリンやコール酸などの包接化合物による包接化により、吸収性の改善が試みられている（例えば、非特許文献１および２参照）。また、自己乳化を起こす基材と混合して溶解性を改善させる方法も知られている。【０００５】
また、溶解性の低い結晶性薬物に非架橋表面変性剤を加え、機械的手段で粉砕媒体を用いて粉砕することが開示されている（例えば、特許文献２参照）。更に、難溶性薬物とポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを粉砕媒体による乾式粉砕により微粒子を製造することが開示されている（例えば、特許文献３参照）。【０００６】
しかし、これらの粉砕方法では、粉砕媒体を用いて薬物を粉砕させるため、熱の発生による薬物の分解や使用する媒体の削れによる異物が発生する。また、粉砕時に静電気が発生するため、粉砕した薬物が凝集してしまい、必要とする粒子径の薬物が得られない。そのため、上記の粉砕方法では医薬品を製造することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３２７９５７４号公報
【特許文献２】特許第３６０２５４６号公報
【特許文献３】特開２００４−９９４４２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】「最近の製剤技術とその応用I」医薬ジャーナル社発行、ｐ．１５７−１５９、１９８３年
【非特許文献２】「最近の製剤技術とその応用II」医薬ジャーナル社発行、ｐ．１５８−１６２、１９８５年
【発明の概要】
【０００９】
上記の経口吸収を改善する方法を、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールのような難溶性の薬物の粉砕に試みたものの、当該化合物の安定性や溶解性あるいは服用性などの点において、満足できるものが得られていない。
【００１０】
このような技術的背景において、本発明者らは、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールを、特定の界面活性剤を用いて、湿式で粉砕させることで、製造工程中粒子同士の凝集が起きず、且つ、粒度分布が狭く微細な粒子が得られ、しかも経時的にも粒子同士の凝集を起こさない物理化学的安定性に優れた組成物を製造できることを見出した。本発明者らは、また、特定の高分子化合物を更に用いることで、造粒工程において、粒子同士の凝集を起こさない微細な粒子を含む組成物を製造できることを見出した。本発明者らは、更に、これらの組成物が高い溶出性と高い経口吸収性を示すことを見出した。本発明は上記知見に基づくものである。
【００１１】
すなわち、本発明は、経口吸収性が改善された、難溶性の薬物を含んでなる組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【００１２】
本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）難溶性の薬物および親水性界面活性剤を含んでなる組成物。
（２）難溶性の薬物がトリテルペン誘導体またはその薬学上許容される塩である、上記（１）に記載の組成物。
（３）難溶性の薬物が２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールまたはその薬学上許容される塩である上記（１）に記載の組成物。
（４）親水性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルまたはポリソルベートである上記（１）または（２）に記載の組成物。
（５）高分子化合物を更に含んでなる上記（１）または（２）に記載の組成物。
（６）高分子化合物が水溶性高分子である上記（５）に記載の組成物。
（７）水溶性高分子がポリビニルピロリドンまたはヒプロメロースである上記（６）に記載の組成物。
（８）親水性界面活性剤の添加量が、トリテルペン誘導体１ｇに対して１０〜４００ｍｇである上記（１）または（２）に記載の組成物。
（９）高分子化合物の添加量が、トリテルペン誘導体１ｇに対して３０〜８００ｍｇである上記（５）に記載の組成物。
（１０）２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールの累積５０％粒子径が１．５μｍ以下であり、かつ、累積９０％粒子径が３．０μｍ以下である上記（３）に記載の組成物。
（１１）２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールの累積５０％粒子径が１．０μｍ以下であり、かつ、累積９０％粒子径が２．０μｍ以下である上記（３）に記載の組成物。
（１２）難溶性の薬物および親水性界面活性剤を溶媒中で分散後、高圧ホモジナイザーにより粉砕することを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
（１３）難溶性の薬物および親水性界面活性剤を溶媒中で分散させ、高圧ホモジナイザーによる粉砕後、更に高分子化合物を溶解させることを特徴とする上記（５）に記載の組成物の製造方法。
（１４）難溶性の薬物が２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールまたはその薬学上許容される塩である、上記（１２）または（１３）に記載の製造方法。
（１５）上記（１２）〜（１４）のいずれか一項に記載の製造方法により製造することができる、難溶性の薬物および親水性界面活性剤を含んでなる組成物。
【００１３】
本発明の組成物は、凝集しない均質な粒子の薬物を含んでなるものであり、消化管内で高い溶出性を示すとともに、高い吸収性を有するため、血中濃度を大幅に引き上げることができる。従って、本発明の組成物によれば難溶性の薬物について高い治療効果を期待することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】高圧ホモジナイザーで粉砕した原薬（実施例１）およびジェットミルで粉砕した原薬（比較例１）の溶出試験結果を示したグラフである。
【図２】粉砕して得られた懸濁液中の原薬粒子の累積５０％粒子径について、５℃（□）、１５℃（○）および２５℃（▲）における経時安定性の結果を示したグラフである。
【図３】粉砕して得られた懸濁液中の原薬粒子の累積９０％粒子径について、５℃（□）、１５℃（○）および２５℃（▲）における経時安定性の結果を示したグラフである。
【図４】実施例５の細粒および比較例２の細粒の溶出試験結果を示したグラフである。
【図５】異なる賦形剤を用いて製造した錠剤（実施例６〜８）の溶出試験結果を示したグラフである。
【図６】高圧ホモジナイザーで粉砕した原薬により製造した実施例４の細粒（●）および比較例２の細粒（□）のイヌによる経口吸収性試験の結果を示したグラフである。
【図７】高圧ホモジナイザーで粉砕した原薬により製造した実施例４の細粒（●）および実施例６の錠剤（△）のイヌによる経口吸収性試験の結果を示したグラフである。
【発明の具体的説明】
【００１５】
本発明で用いられる難溶性の薬物とは、水への溶解度が低い薬物をいい、２５℃の水における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満のものをいう。本発明の難溶性の薬物としては、特許第３２７９５７４号公報に記載されているトリテルペン誘導体が挙げられ、その中で、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールが好ましい。
【００１６】
トリテルペン誘導体は下記式（Ｉ）で表すことができる。
【化１】
2010087447.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水酸基、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、または
置換されていてもよいアラルキルオキシを表し、
Ｒ２はＣ１−６アルキル、
−ＣＨ２ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアラルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニルを表す）、
ホルミル、
−ＣＯＯＲ６（ここで、Ｒ６は水素原子、またはＣ１−６アルキルを表す）、または
−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）を表し、あるいは
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、−Ｏ−ＣＲ９（Ｒ１０）−ＯＣＨ２−（ここで、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なり、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはアリールを表す）を表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
Ｃ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
ホルミル、
−ＣＯＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素原子またはＣ１−６のアルキルを表す。）、または
−ＯＲ１２（ここで、Ｒ１２はＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアラルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルカルボニル、または置換されていてもよいアリールアルケニルカルボニルを表す）
を表し、あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になってメチレン基を表し、
式中の−−−は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合を表す場合は、Ｒ４は存在しない。］
【００１７】
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖状のいずれをも意味する。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味するものとする。更に、基または基の一部としての「アリール」とは好ましくはフェニル、ナフチル、トリル、メトキシフェニルなどを意味するものとする。また、基または基の一部としての「アラルキル」とは、好ましくはフェニルＣ１−４アルキル、より好ましくはベンジル、フェネチルなどを意味するものとする。また、「アリール」または「アラルキル」上の一以上の水素原子、好ましくは一または二個の水素原子は置換されていてもよく、置換基の具体例としては水酸基、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくはＣ１−４アルコキシ、より好ましくはメトキシ）、ハロゲン原子、アミノ、ジメチルアミノ、アセトキシ、メチレンジオキシ、ニトロが挙げられる。置換されたそれらの基の例としては、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、およびジメトキシフェニルが挙げられる。
【００１８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が表すＣ１−６アルコキシは、好ましくはＣ１−４アルコキシであり、より好ましくはメトキシ、エトキシである。その具体例としてはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。Ｃ１−６アルキルカルボニルは、好ましくはＣ１−４アルキルカルボニルであり、その具体例としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。また、Ｒ１が表すアラルキルオキシは、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチルベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシが挙げられる。
また、式（Ｉ）において、Ｒ２が表す−ＣＨ２ＯＲ５は、好ましくは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−（フェニルＣ１−４アルキル）、または−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであり、より好ましくはヒドロキシメチルである。また、Ｒ２が表す−ＣＯＯＲ６は好ましくは−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルおよびＣＯＯＨである。
【００１９】
さらに、式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、−Ｏ−ＣＲ９（Ｒ１０）−ＯＣＨ２−を形成してもよい。ここで、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なり、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはアリールを表す。その好ましい例としては、Ｒ９およびＲ１０がともにＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはメチル、エチルを表す場合、またはＲ９およびＲ１０の何れか一方が水素原子であり、他方がアリール、好ましくはフェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル、である場合が挙げられる。
【００２０】
式（Ｉ）において、Ｒ３またはＲ４が表すＣ１−６アルキルは、好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはメチル、エチルである。また、Ｒ３およびＲ４が表すヒドロキシＣ１−６アルキルは、好ましくはヒドロキシＣ１−４アルキル、より好ましくはヒドロキシメチルである。
【００２１】
式（Ｉ）において、Ｒ３またはＲ４が表す−ＣＯＯＲ１１は、好ましくは−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキルを表す。
【００２２】
更に式（Ｉ）において、Ｒ３またはＲ４が表す−ＯＲ１２におけるＲ１２はＣ１−６アルキル、アラルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルカルボニル、またはアリールアルケニルカルボニルを表す。ここで、Ｃ２−６アルケニルは好ましくはＣ２−４アルケニルであり、その具体例としてはビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、２−メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。また、アラルキルの例としてはベンジル、フェネチル、メチルベンジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル等が挙げられる。Ｃ１−６アルキルカルボニルは好ましくはＣ１−４アルキルカルボニルであり、その具体例としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。また、アリールカルボニルの好ましい例としてはベンゾイル基、ナフチルカルボニルなどが挙げられる。また、Ｃ２−６アルケニルは好ましくは、Ｃ２−４アルケニルカルボニルであり、その具体例としてはアクリロイル、アリルカルボニル、ブテノイルなどが挙げられる。さらに、Ｃ２−６アルケニルカルボニルは好ましくはＣ２−４アルケニルカルボニルである。アリールアルケニルカルボニルの具体例としては、シンナモイル、フェニルブテノイルなどが挙げられる。
【００２３】
また、Ｒ３およびＲ４は一緒になってメチレン基を表していてもよい。
【００２４】
さらに、式（Ｉ）において−−−は、単結合または二重結合を表す。  
【００２５】
また、式中の−−−が二重結合を表す場合は、好ましくはＲ１は水素原子を表し、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ１およびＲ２は互いに結合して−Ｏ−ＣＲ９（Ｒ１０）−ＯＣＨ２−（ここで、Ｒ９およびＲ１０は前記と同義である）を表し、Ｒ３は水素原子を表す。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物には、種々の異性体が存在するが、本発明はその異性体およびそれらの混合物のいずれをも包含するものである。また、式（Ｉ）中の他の基に起因する異性体の存在も考えられるが、これらの異性体およびその混合物も式（Ｉ）に包含されるものである。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は好ましくは下記の式（Ｉ−１）で表される立体配置を有する。
【化２】
2010087447.tif 000004
【００２８】
トリテルペン誘導体は薬学上許容される塩の形態で本発明の組成物に使用されてもよい。トリテルペン誘導体の塩は、トリテルペン誘導体に製薬学的に許容される塩基を作用させることにより容易に塩とすることができる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ならびにピペラジン、モルホリン、ピペリジン、エチルアミン、およびトリメチルアミン等の有機塩基が挙げられる。 
【００２９】
薬物を粉砕する方法としては、粉砕時の状態から見た場合、乾式と湿式の２つの方法に大きく分けられる。粉砕時には粒子同士が擦れあうため、静電気が発生する。特に乾式粉砕では静電気の発生により粉砕機等への付着や粉砕された粒子同士が再度凝集してしまう二次凝集を引き起こし、粉砕した原薬粒子の粒度が大きくなってしまうため、所定の薬物粒子の粒子径を得ることができない。また、その粉砕した薬物を保管している間にも更に凝集が進むため、乾式粉砕は好ましい方法ではない。粒度が大きくなるということは、消化管内での薬物の吸収性が低下することを指し、製品として一定の品質が保てないことにつながる。また、凝集しやすいことは製造装置等への付着等につながり、収率を低下させたり、製造中のハンドリングを悪くさせたりする。そのため、経時的に保存しておいても粒度が変化しないことが製剤学上重要な因子である。
【００３０】
一方、湿式粉砕では乾式粉砕のような不具合がないため、本発明で用いる粉砕方法として適している。しかし、湿式粉砕でも溶液の中では粉砕された粒子が凝集することから、湿式粉砕は凝集を起こさないようにする完全な方法ではない。
【００３１】
後記実施例に示されるように、特定の界面活性剤を湿式粉砕に使用することによって薬物の粒子が凝集を起こさず、物理化学的に安定性が保たれることが判明した。すなわち、特定の界面活性剤を添加剤として加えることで、湿式粉砕でも凝集を起こさない所望の粒子径の粒子を得ることができる。
【００３２】
本発明で用いられる界面活性剤としては、親水性界面活性剤が望ましい。その中でも好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベートなどが挙げられる。本発明で用いる原薬の水への分散性および経時的な物理化学的安定性を考慮すると、ラウリル硫酸ナトリウムがより好ましい。
【００３３】
すなわち、本発明の態様の一つである組成物は、難溶性の薬物と上記界面活性剤からなる懸濁液である。
【００３４】
本発明で用いられる界面活性剤の添加量は、薬物の水への分散性並びに懸濁液の粘性と流動性の観点から、本発明で用いる薬物１ｇに対して、１０〜４００ｍｇとすることができ、好ましくは５０〜２００ｍｇであり、より好ましくは５０〜１００ｍｇである。
【００３５】
本発明の組成物の濃度は、状況に応じて、固形分の量を適時調整することができるが、湿式粉砕工程の円滑な実施および収率の観点から、懸濁液中の原薬の固形分として５〜５０％とすることができ、好ましくは２５〜４０％である。
【００３６】
本発明で用いることができる粉砕機としては、懸濁液を循環させながら、微細なスリットの間を原薬が通過するときに、高圧をかけることにより、せん断力やキャビテーションの作用により微粉砕させる高圧ホモジナイザー、懸濁液中に種々の材質や大きさのビーズを混入し攪拌することにより、ビーズの衝突等により微粉砕する湿式ビーズミル、懸濁液をクリアランスの非常に狭い、高速回転する２枚のディスク間に送液することにより発生する高速度せん断力の作用により微粉砕させる超精密粉砕機などを用いることができる。
【００３７】
本発明で使用する粉砕機としては、異物の発生がない点において、高圧ホモジナイザーが最も適している。高圧ホモジナイザーの機種としては、特に限定されないが、この高圧ホモジナイザーによる粉砕条件は、薬物の粉砕量に応じて適宜調整することが可能である。高圧ホモジナイザーの処理圧力は１５０〜２００ＭＰａが好ましく、１７０〜２００ＭＰａがより好ましく、１９０〜２００ＭＰａが特に好ましい。また、そのときの処理回数は、２０〜４０回が好ましく、２５〜３０回がより好ましい。
【００３８】
本発明の組成物の製造方法は次の通り行うことができる。すなわち、はじめに界面活性剤を水などの溶媒に溶解させ、その中に薬物を投入して、通常の攪拌機により薬物を分散させる。その分散させた溶液を、高圧ホモジナイザーを用いて粉砕することによって本発明の組成物を製造することができる。
【００３９】
本発明の組成物に含まれる薬物の粒子は、累積５０％粒子径が１．５μｍ以下であり、累積９０％粒子径が３．０μｍ以下であることが好ましい。より好ましいは、累積５０％粒子径が１．０μｍ以下であり、累積９０％粒子径が２．０μｍ以下である。なお、本発明では、粒度分布を分析する粉体集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたときに、その累積カーブが５０％および９０％となる点の粒子径をそれぞれ「累積５０％粒子径」および「累積９０％粒子径」（μｍ）とする。
【００４０】
この粉砕により得られる薬物の粒子の粒子径は、レーザー回折・散乱方式の粒度分布測定機により測定することができる。具体的には、日機装株式会社販売のマイクロトラック（商標名）などを用いるのが好ましい。
【００４１】
本発明の組成物は、製造工程中で凝集を起こさないことを特長の一つとする。ここでいう「凝集を起こさないこと」とは、懸濁液中では薬物の粒子が沈殿しない、仮に沈殿したとしても、その沈殿物を再分散した後も湿式粉砕後の粒子径を維持していること、粉末状態では懸濁液を乾燥させた薬物の粒子径が湿式粉砕後の粒子径を維持していることをいう。
【００４２】
粉砕工程から造粒工程へ移る場合に、懸濁液の状態で一定時間そのまま保管される場合がある。そのような場合であっても、本発明の組成物および懸濁液は、保存温度５〜２５℃では凝集を起こさず、物理化学的な安定性を保持する。
【００４３】
また、本発明の別な態様の組成物としては、高分子化合物を更に含んでなる本発明の組成物あるいは本発明の懸濁液が挙げられ、そのような組成物や懸濁液は顆粒の形態で提供することができる。
【００４４】
本発明の顆粒は、本発明で得られる懸濁液から製造することができる。この懸濁液を造粒あるいは乾燥することによって、薬物の顆粒を得ることが出来るが、そのまま造粒や乾燥を行うと懸濁液中の薬物の粒子が造粒時・乾燥時に凝集を起こし、目的としていた粒子径よりも遥かに大きな粒子径になってしまうため、湿式粉砕を行ったことが意味をなさなくなる。そのため、造粒時・乾燥時に凝集を起こさないように本発明の顆粒を製造することが望ましい。
【００４５】
上記の凝集を起こさない有効な方法としては、造粒前に特定の高分子化合物を本発明の懸濁液に添加する方法が挙げられる。これにより、粉砕した薬物の粒子は凝集を起こさず、薬物の粒子径が一定に保持される。この高分子化合物は造粒や乾燥前の段階で本発明の懸濁液に溶解して混合しておくことが望ましい。
【００４６】
本発明の粒子で用いられる高分子化合物としては、水溶性高分子が望ましい。その中でも好ましくは、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロースなどのポリビニル系高分子やセルロース系高分子が挙げられる。
【００４７】
本発明で用いられる高分子化合物の添加量は、本発明の原薬１ｇに対して、３０〜８００ｍｇであり、好ましくは３０〜２００ｍｇであり、より好ましくは５０〜１００ｍｇである。
【００４８】
また、本発明の組成物に、更に薬学的に許容される担体を配合することにより、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤などの経口投与できる製剤を製造することができる。これらの製剤は常法の方法により製造することができる。
【００４９】
薬学的に許容される担体としては、製剤で使用される医薬品添加物を用いることができる。具体的には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、分散剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤などが挙げられる。必要に応じて、甘味剤、防腐剤、着色剤、香料などを適宜配合することもできる。
【００５０】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、部分アルファ化デンプンなどが挙げられる。
【００５１】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンなどが挙げられる。
【００５２】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。分散剤としては、軽質無水ケイ酸、カルメロースナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００５３】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
【００５４】
コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマーＬＤなどが挙げられる。
【００５５】
可塑剤としては、トリアセチン、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。
【００５６】
甘味剤としては、アスパルテーム、キシリトール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、ステビアエキスなどが挙げられる。
【００５７】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００５８】
着色剤としては、リボフラビン類または黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素等などが挙げられる。
【００５９】
香料としては、果実系香料、果皮系香料、樹皮系香料、種子系香料、枝葉系香料、花系香料などの天然香料、または、シトラール、シトロネラール、シトロネロール、シスジャスミン、シス−３−ヘキセノールなどの合成香料などが挙げられる。
【００６０】
本発明の組成物の投与量は患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、難溶性の薬物がトリテルペン誘導体である場合には通常成人１日当たり２５〜８００ｍｇ（有効成分）であり、経口投与によって服薬することができる。
【００６１】
本発明の組成物は医薬組成物として難溶性の薬物の適応疾患の治療および予防に用いることができる。本発明の組成物の有効成分がトリテルペン誘導体である場合には、本発明による組成物は、肝疾患や鉄過剰症の治療および予防剤として用いることができる。肝疾患としては、急性および慢性ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、並びに薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、および先天性代謝異常性の肝障害が挙げられる。ここで、「肝炎」および「肝障害」とは肝臓の炎症性疾患を意味し、症状の進行によっては脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌をも含む概念として用いることとする。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例および比較例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００６３】
実施例１：原薬の粉砕
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬（製造元：明治製菓株式会社、累積５０％粒子径：約５０μｍ、累積９０％粒子径：約１００μｍ）３．０ｋｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．３ｋｇおよび精製水６．７ｋｇをそれぞれ３０：３：６７の重量比で分散させた水溶液を、高圧ホモジナイザー（機種：マイクロフルイダイザー、製造元：マイクロフルイデックス社）により、表１に示す粉砕条件（処理圧力および処理回数）で粉砕し、懸濁液を得た。この懸濁液の原薬の粒度を、粒度分布測定機（製造元：日機装株式会社、機種：マイクロトラックＸ１００）により、累積５０％粒子径および累積９０％粒子径を測定した。その結果を表１に示した。【００６４】
【表１】
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【００６５】
比較例１：原薬の粉砕
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬（製造元：明治製菓株式会社、累積５０％粒子径：約５０μｍ、累積９０％粒子径：約１００μｍ）１４ｋｇを、ジェットミル（製造元：日本ニューマチック工業、機種：ジェットミルＰＪＭ−１００）により、０．５４ＭＰａの条件下で粉砕した。粉砕して得られた原薬の粒子径について、０．０１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液に粉砕された原薬を分散させて、粒度分布測定機（製造元：日機装株式会社、機種：マイクロトラックＸ１００）により、累積５０％粒子径を測定した。その結果、粉砕した原薬の累積５０％粒子径は２．５μｍであった。【００６６】
実施例２：溶出試験（１）
実施例１（粉砕条件３）で製造した懸濁液および比較例１で得られた粉砕原薬を水に懸濁させた液について、溶出試験を実施した。
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬５０ｍｇ相当量の懸濁液をそれぞれ精密に量りとり、試験液として１％ポリソルベート８０水溶液９００ｍＬを用いて、日本薬局方の溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分１００回転（パドル回転数）で試験を行った。溶出を開始して、１５、３０、６０および１８０分後に、試験液５ｍＬをとり、孔径０．２μｍのメンブランフィルターでろ過して測定用試料とした。これらの試料を、高速液体クロマトグラフィー（製造元：株式会社島津製作所、機種：ＬＣ−１０ＡＴｖｐ）で測定し、各試料の溶出率を求めた。
その結果を図１に示した。実施例１（粉砕条件３）の２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬の溶出率は１５分で６０％を越えた。
しかし、比較例１の溶出率は３時間後で１０％と低い値を示した。
このことから高圧ホモジナイザーにより粉砕した薬物の溶出性が飛躍的に向上することが確認された。【００６７】
実施例３：粉砕した原薬粒子の懸濁液中での経時安定性
実施例１（粉砕条件３）で粉砕して得られた懸濁液を静置状態で保存して、懸濁液中の原薬粒子の粒度が経時的に変化するか確認した。懸濁液は５、１５および２５℃の各温度下、静置状態で保存した。
実施例１と同じ粒度分布測定機により、累積５０％粒子径および累積９０％粒子径を経時的に測定した。その結果をそれぞれ図２および図３に示した。累積５０％粒子径および累積９０％粒子径はともに１ヶ月間変化せず、二次凝集を起こさないことが確認された。すなわち、本願の方法で粉砕を行うことにより、懸濁液中のラウリル硫酸ナトリウムが二次凝集の発生を抑制し、物理化学的に安定な原薬粒子を得ることが確認された。【００６８】
実施例４：細粒の製造（１）
実施例１（粉砕条件２）で得られた懸濁液７．３Ｌに、４．３％ヒプロメロース（別名：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名：ＴＣ−５Ｒ、製造元：信越化学工業株式会社）水溶液７．６Ｌを加え、混合した。この混合液を、転動流動層造粒乾燥機（機種：スパイラフローＳＦＣ−１５、製造元：フロイント産業株式会社）により、クロスカルメロースナトリウム２５０ｇとＤ−マンニトール７２５０ｇとの混合物に噴霧し、造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機（機種：コーミル、製造元：クアドロ社）で整粒して細粒を製造した。【００６９】
実施例５：細粒の製造（２）
実施例１（粉砕条件２）で得られた懸濁液７．３Ｌに、４．３％ポリビニルピロリドン（グレード：Ｋ３０、製造元：ＢＡＳＦ）水溶液７．６Ｌを加え、混合した。この混合液を、転動流動層造粒乾燥機（機種：スパイラフローＳＦＣ−１５、製造元：フロイント産業株式会社）により、クロスカルメロースナトリウム２５０ｇとＤ−マンニトール７２５０ｇとの混合物に噴霧し、造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機（機種：コーミル、製造元：クアドロ社）で整粒して細粒を製造した。【００７０】
比較例２：細粒の製造
比較例１のジェットミルで粉砕して得られた、累積５０％粒子径が２．５μｍの２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬２５．０ｍｇとクロスカルメロースナトリウム８．７５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｍｇおよびＤ−マンニトール８３．７５ｍｇを造粒機（製造元：深江工業株式会社、機種：ハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）の中で混合し、精製水１３０ｍＬを噴霧しながら、湿式造粒を行い、乾燥させた。この乾燥物を粉砕機（製造元：株式会社ダルトン、機種：パワーミルＰ−０２Ｓ）で粉砕し、細粒を製造した。【００７１】
比較例３：細粒の製造
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬２．２ｋｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２２ｋｇおよび精製水４．９ｋｇをそれぞれ３０：３：６７の重量比で分散させ、懸濁液７．３Ｌを調製した。この懸濁液を実施例１で用いた高圧ホモジナイザーにより湿式粉砕した。粉砕条件は処理圧力２００ＭＰａ、処理回数は４０回で行った。粉砕後に、実施例１で用いた粒度分布測定機で累積５０％粒子径を測定した結果、累積５０％粒子径が１．０μｍの原薬が得られた。
この湿式粉砕した懸濁液には水溶性高分子を加えずに、そのままクロスカルメロースナトリウム２５０ｇとＤ−マンニトール７２５０ｇとの混合物に噴霧し、造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機（機種：コーミル、製造元：クアドロ社）で整粒して細粒を製造した。【００７２】
比較例４：細粒の製造
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬２．２ｋｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２２ｋｇおよび精製水４．９ｋｇをそれぞれ３０：３：６７の重量比で分散させ、懸濁液７．３Ｌを調製した。この懸濁液を実施例１で用いた高圧ホモジナイザーにより湿式粉砕した。粉砕条件は処理圧力２００ＭＰａ、処理回数は４０回で行った。粉砕後に、実施例１で用いた粒度分布測定機で累積５０％粒子径を測定した結果、累積５０％粒子径が１．０μｍの原薬が得られた。【００７３】
この湿式粉砕した懸濁液に、４．３％低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＬＨ−２１、製造元：信越化学工業株式会社）水溶液７．６Ｌを加え、混合した。この混合液を、転動流動層造粒乾燥機（機種：スパイラフローＳＦＣ−１５、製造元：フロイント産業株式会社）により、クロスカルメロースナトリウム２５０ｇとＤ−マンニトール７２５０ｇとの混合物に噴霧し、造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機（機種：コーミル、製造元：クアドロ社）で整粒して細粒を製造した。【００７４】
比較例５：細粒の製造
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬２．２ｋｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２２ｋｇおよび精製水４．９ｋｇをそれぞれ３０：３：６７の重量比で分散させ、懸濁液７．３Ｌを調製した。この懸濁液を実施例１で用いた高圧ホモジナイザーにより湿式粉砕した。粉砕条件は処理圧力２００ＭＰａ、処理回数は４０回で行った。粉砕後に、実施例１で用いた粒度分布測定機で累積５０％粒子径を測定した結果、累積５０％粒子径が１．０μｍの原薬が得られた。
この湿式粉砕した懸濁液に、４．３％マクロゴール（グレード：６０００、製造元：三洋化成工業株式会社）水溶液７．６Ｌを加え、混合した。この混合液を、転動流動層造粒乾燥機（機種：スパイラフローＳＦＣ−１５、製造元：フロイント産業株式会社）により、クロスカルメロースナトリウム２５０ｇとＤ−マンニトール７２５０ｇとの混合物に噴霧し、造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機（機種：コーミル、製造元：クアドロ社）で整粒して細粒を製造した。【００７５】
実施例６：錠剤の製造（１）
実施例１で得られた懸濁液４２８．６ｇに１０％ヒプロメロース（別名：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名：ＴＣ−５Ｒ、製造元：信越化学工業株式会社）水溶液２２５ｍＬを加え、混合した。この混合液を、流動層造粒乾燥機（機種：マルチプレックスグラニュレーターＭＰ−０１、製造元：株式会社パウレック）により、乳糖５４０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１９．５ｇとの混合物に噴霧し、造粒物を得た。
得られた造粒物１２４．５ｇにクロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４ｇを添加して混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を用いて、５５０ｋｇ〜５８０ｋｇの圧力で打錠を行い、８ｍｍφの錠剤を製造した。【００７６】
実施例７：錠剤の製造（２）
実施例１で得られた懸濁液４２８．６ｇに、１０％ヒプロメロース（別名：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名：ＴＣ−５Ｒ、製造元：信越化学工業株式会社）水溶液２２５ｍＬを加え、混合した。この混合液を、流動層造粒乾燥機（機種：マルチプレックスグラニュレーターＭＰ−０１、製造元：株式会社パウレック）により、Ｄ−マンニトール５４０ｇおよびクロスカルメロースナトリウム１９．５ｇとの混合物に噴霧し、造粒物を得た。
得られた造粒物１２４．５ｇにクロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４ｇを添加して混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を用いて、５５０ｋｇ〜５８０ｋｇの圧力で打錠を行い、８ｍｍφの錠剤を製造した。【００７７】
実施例８：錠剤の製造（３）
実施例１で得られた懸濁液４２８．６ｇに、１０％ヒプロメロース（別名：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名：ＴＣ−５Ｒ、製造元：信越化学工業株式会社）水溶液２２５ｍＬを加え、混合した。この混合液を、流動層造粒乾燥機（機種：マルチプレックスグラニュレーターＭＰ−０１、製造元：株式会社パウレック）により、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）５４０ｇおよびクロスカルメロースナトリウム１９．５ｇとの混合物に噴霧し、造粒物を得た。
得られた造粒物１２４．５ｇにクロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４ｇを添加して混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を用いて、５５０ｋｇ〜５８０ｋｇの圧力で打錠を行い、８ｍｍφの錠剤を製造した。【００７８】
実施例９：原薬粒子の累積５０％粒子径の測定
実施例４および５並びに比較例３〜５における細粒中の原薬粒子の累積５０％粒子径を、粒度分布測定機（製造元：日機装株式会社、機種：マイクロトラックＸ１００）により、測定した。その結果を表２に示した。実施例４および５で用いた水溶性高分子では原薬粒子は凝集を起こさないことが確認された。しかし、比較例３〜５で用いた水溶性高分子では原薬粒子の粒子径は明らかに大きくなっていることが確認された。【００７９】
【表２】
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【００８０】
実施例１０：溶出試験（２）
実施例５の細粒および比較例２の細粒について、溶出試験を実施した。２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬５０ｍｇ相当量を精密に量りとり、試験液に１％ポリソルベート８０水溶液９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法により、毎分１００回転で試験を行った。溶出開始１５、３０、６０、１２０、１８０分後、試験液５ｍＬをとり、孔径０．２μｍのメンブランフィルターでろ過して測定用試料とした。これらの試料を、高速液体クロマトグラフィー（製造元：株式会社島津製作所、機種：ＬＣ−１０ＡＴｖｐ）で測定し、各試料の溶出率を求めた。
その結果を図４に示す。６０分後の溶出率では、高圧ホモジナイザーの粉砕原薬で製造した実施例５の製剤は、ジェットミルの粉砕原薬で製造した比較例２の製剤よりも４倍以上の高い値を示した。【００８１】
実施例１１：溶出試験（３）
実施例６〜８で製造した２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬２５ｍｇ含有の錠剤の溶出試験を実施した。試験液として１％ポリソルベート８０水溶液９００ｍＬを用いて、日本薬局方の溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分５０回転（パドル回転数）で試験を行った。溶出を開始して、５、１０、１５、３０および６０分後に、試験液５ｍＬをとり、孔径０．２μｍのメンブランフィルターでろ過して測定用試料とした。これらの試料を、高速液体クロマトグラフィー（製造元：株式会社島津製作所、機種：ＬＣ−１０ＡＴｖｐ）で測定し、各試料の溶出率を求めた。その結果を図５に示した。ともに良好な溶出性を示した。【００８２】
実施例１２：イヌによる経口吸収性試験（１）
実施例４の細粒および比較例２の細粒を用いて、イヌ（雄のビーグル犬、体重約１１ｋｇ）での経口吸収性を評価した。クロスオーバー試験によりイヌ１０頭を用いて試験を行った。摂食下で２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール５０ｍｇ相当量の両製剤を水１０ｍＬで摂取させ、所定時間（１、２、４、６、８、１０および２４時間）後に採血し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで血中の薬物濃度を測定した。
その結果を図６に示した。実施例４の本発明の細粒は、比較例２の細粒と比較して、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）がともに増大し、経口吸収性が顕著に向上することが確認された。【００８３】
実施例１３：イヌによる経口吸収性試験（２）
実施例４の細粒およびの実施例６の錠剤を用いて、イヌ（雄のビーグル犬、体重約１１ｋｇ）での経口吸収性を評価した。クロスオーバー試験によりイヌ１０頭を用いて試験を行った。摂食下で２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール原薬２５ｍｇ相当量の両製剤を水１０ｍＬで摂取させ、所定時間（１、２、４、６、８、１０および２４時間）後に採血し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで血中の薬物濃度を測定した。
その結果を図７に示した。実施例４の細粒および実施例６の錠剤とも、良好な経口吸収性が確認された。【００８４】
このように本発明は、難溶性薬物である２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールの水に対する分散性および溶出性を改善することにより、高い経口吸収性を確保することを可能にするとともに、製造工程中での物理化学的安定性を持続させられるため、より均一な粒子を製造することを可能とし、高品質の製剤を提供することが可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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