(57)【要約】【課題】  ＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用及び／又はＩＬ−２産生抑制作用、及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）に基づく、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の新規かつ優れた予防又は治療方法を提供する。【解決手段】  三置換トリアジン又は三置換ピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用、及び／又はＩＬ−２産生抑制作用、及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を示すこと、そして種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患（喘息、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス等）、又は血液腫瘍（白血病等）等の予防又は治療剤となりうることを知見して本発明を完成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１１】
2010092962.tif 000184
［式中、
A1、A2、及びA3: 同一又は互いに異なって、CH又はN、ただしA1〜A3のうち2つ以上がN；
W: NH又はO；
R1:
【化１２】
2010092962.tif 000185
又は
【化１３】
2010092962.tif 000186
R2: 同一又は互いに異なって、H又はハロゲン若しくは-OHで置換されていてもよい低級アルキル；
R3: 同一又は互いに異なって、H又はハロゲン；
B1: 結合、又はC1-4アルキレン；
B2: 結合、又はC1-4アルキレン；
B3: O、S、又はNR0；
B4: CR12又はN；
R0: 同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル；
R10: H；低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、ハロゲン、-C(O)O-低級アルキル、-OH又は-O-低級アルキルで置換されていてもよい；低級アルケニル；低級アルキニル；-低級アルキレン-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい；-低級アルキレン-O-低級アルキレン-フェニル；
R11: H、R100、-C(O)R101、-C(O)OR102、-C(O)NR103R104、又は-S(O)2R105；
あるいはR10及びR11がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、その単環ヘテロ環はハロゲン若しくはOH若しくは-O-低級アルキル若しくはヘテロ環で置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、-C(O)O-低級アルキル、N(R0)2、ハロゲン、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-O-C(O)-低級アルキル、-O-低級アルキレン-フェニル又はヘテロ環基で置換されていてもよい；
R12: R0又はアミノ；
R100: 低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、ハロゲン、-C(O)N(R0)2、-C(O)O-低級アルキル、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-フェニル、-NHC(O)O-低級アルキレン-フェニル、及び-S(O)2-低級アルキルから選択される基で置換されていてもよい；低級アルケニル；低級アルキニル；
-X-シクロアルキル、ここで当該シクロアルキルは、低級アルキル、フェニル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、-O-低級アルキル、及び-低級アルキレン-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい；から選択される基で置換されていてもよい；
-X-アリール、ここで当該アリールは、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-OH、-O-低級アルキレン-フェニル、-S(O)2-低級アルキル、-N(R0)2、ピロリジニル、OHで置換されていてもよいピペリジル、モルホリニル、及びトリアゾリルから選択される基で置換されていてもよい；又は
-X-ヘテロ環基、ここで当該ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、モルホリニル、-C(O)O-低級アルキレン-フェニル、-OH、-低級アルキレン-フェニル、及び-低級アルキレン-OHから選択される基で置換されていてもよい；
R101: 低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、ハロゲン；-C(O)N(R0)2；-C(O)-ピペラジニル、ここで当該ピペラジニルは-低級アルキレン-OHで置換されていてもよい；-CN；-OH；-O-低級アルキル；-O-低級アルキレン-フェニル；-O-低級アルキレン-O-低級アルキル；-O-(-CNで置換されていてもよいフェニル)；-S(O)2-低級アルキル；-S(O)2-フェニル；-N(R0)2；-N(R0)-低級アルキル、ここで当該低級アルキルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい；-NH-フェニル；-NHC(O)-低級アルキル；-NHC(O)-フェニル；-NHC(O)-(-OHで置換されていてもよいピリジル)；-N(R0)C(O)O-低級アルキル；-NHC(O)O-低級アルキレン-フェニル；-NHS(O)2-フェニル、ここで当該フェニルは低級アルキル及びハロゲンから選択される基で置換されていてもよい；及び-NHS(O)2-チエニルから選択される基で置換されていてもよい；
-X-シクロアルキル、ここで当該シクロアルキルは、フェニル、-CN、-OH、-O-低級アルキル、及び-低級アルキレン-OHから選択される基で置換されていてもよい；
-X-フェニル、ここで当該フェニルは、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-N(R0)2、-N(R0)-低級アルキレン-OH、-N(-低級アルキレン-OH)2、-NHC(O)-低級アルキル、-N(R0)C(O)N(R0)2、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2N(低級アルキル)2、-低級アルキレン-OH、-低級アルキレン-O-低級アルキル、-X-ピペリジル、-X-モルホリニル、及び-X-(低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニル)から選択される基で置換されていてもよい；
-X-ヘテロ環基、ここで当該ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲン、-OH、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキレン-フェニル、-C(O)-(-OHで置換されていてもよいピリジル)、-C(O)-低級アルキル、オキソ、-N(R0)2、-N(R0)C(O)O-低級アルキル、-S(O)2-フェニル、低級アルキルで置換されていてもよいピペリジル、-X-ピリジル、-低級アルキレン-フェニル、-低級アルキレン-OH、-低級アルキレン-O-低級アルキル及び-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル)から選択される基で置換されていてもよい；又は
-C(O)N(R0)2；
R102: 低級アルキル；
R103: H又は低級アルキル；
R104: 低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、-CN、-OH、-O-低級アルキル、又は-N(R0)2から選択される基で置換されていてもよい；
-X-フェニル、ここで当該フェニルは、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、及び-N(R0)2から選択される基で置換されていてもよい；又は
-X-ヘテロ環基；
あるいはR103及びR104がそれらが結合するNと共にモルホリニル基を形成；
R105: 低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、ハロゲン、及び-O-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい；又はヘテロ環基から選択される基で置換されていてもよい；
低級アルケニル；
-X-シクロアルキル；
-X-アリール、ここで当該アリールは、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)N(R0)2、-CN、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ピリジル、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-フェニル、-O-低級アルキレン-CN、-X-NHC(O)-低級アルキル、-NHC(O)-モルホリニル、-S(O)2-低級アルキル、-N(R0)C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、及び-S(O)2-モルホリニルから選択される基で置換されていてもよい；
-X-ヘテロ環基、ここで当該ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)-シクロアルキル、-O-低級アルキル、-O-フェニル、オキソ、-NHC(O)-低級アルキル、モルホリニル、及びイソオキサゾリルで置換されていてもよい；又は
-N(R0)2；
X: 結合、又は低級アルキレン。］
【請求項２】
A1がCH、A2及びA3がN、又はA2がCH、A1及びA3がNである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が
【化１４】
2010092962.tif 000187
である請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
B1が結合又はメチレンであって、B2が結合である請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R2が同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルである請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R3がHである請求項５記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R10がH、ハロゲン若しくは-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-低級アルキレン-フェニル、又は-低級アルキレン-O-低級アルキレン-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
R11がR100又は-C(O)R101である請求項７記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
R10及びR11がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、その単環ヘテロ環は低級アルキル、オキソ、ハロゲノ低級アルキル、-低級アルキレン-OH、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)NR103R104、-N(R0)2、ハロゲン、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、又はヘテロ環基で置換されていてもよい請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルグリシンアミド、
N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルグリシンアミド、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン、
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-N-[(トランス-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル)メチル]ピリミジン-4-アミン、
1-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(メチル)アミノ]-2-メチルプロパン-2-オール、
1-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(エチル)アミノ]-2-メチルプロパン-2-オール、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[エチル(1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[トランス-4-(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン、
3-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(メチル)アミノ]-2-メチルブタン-2-オール、
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロヘキシル}メチル)-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
3-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(メチル)アミノ]-2-メチルブタン-2-オール、
3-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(メチル)アミノ]-2-メチルブタン-2-オール、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(1-メトキシプロパン-2-イル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[エチル(1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2S)-2-(フルオロメチル)ピロリジン-1-イル]シクロヘキシル}メチル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン、及び
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2S)-2-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]シクロヘキシル}メチル)-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-アミン
からなる群から選択される請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は血液腫瘍等の予防用若しくは治療用医薬組成物。
【請求項１３】
種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は血液腫瘍等の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１４】
種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は血液腫瘍等の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は血液腫瘍等の予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬理活性を有するへテロ環誘導体及び／又はその塩に関する。また本発明は上記へテロ環誘導体及び／又はその塩を活性成分として含む医薬又は医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、植物や酵母からヒトを始めとした哺乳類まで種を超えて普遍的に存在する、リピッドシグナリングキナーゼである。ＰＩ３Ｋは細胞膜リン脂質であるフォスファチジルイノシトール、フォスファチジルイノシトール−４−リン酸、及びフォスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸の３位水酸基をリン酸化する酵素であり、それぞれの基質からフォスファチジルイノシトール−３−リン酸、フォスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、及びフォスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）が産生される。これらの産生されたリン酸化フォスファチジルイノシトールは細胞内セカンドメッセンジャーとして機能する。特にＰＩＰ３はPleckstrin homology（ＰＨ）ドメインを有する様々な分子を細胞膜近傍に移行させ、これらの分子の活性化を誘導することから、最も重要なリン酸化フォスファチジルイノシトールと考えられている（「The Journal of Biological Chemistry」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．８３４７−８３５０）。【０００３】
ＰＩ３Ｋは様々な特徴からＣｌａｓｓ  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの３つのクラスに分類されるが、生体内でＰＩＰ３を産生する唯一の酵素はＣｌａｓｓ  Ｉ  ＰＩ３Ｋであることから、Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ＰＩ３Ｋが最も重要なクラスであると考えられる（「Biochimica et Biophysica Acta」、２００８年、第１７８４巻、ｐ．１５９−１８５）。Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ＰＩ３ＫはさらにＩＡ及びＩＢに分類される。Ｃｌａｓｓ  ＩＡ  ＰＩ３Ｋは１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０α、β、又はδ）と５０〜８５ｋＤａの調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５α、ｐ５５γ、又はｐ５０α）の組み合わせからなるヘテロ２量体で構成され、Ｃｌａｓｓ  ＩＢ  ＰＩ３Ｋは１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０γ）と１０１ｋＤａの調節サブユニット（ｐ１０１）のヘテロ２量体である（「Nature Immunology」、２００３年、第４巻、ｐ．３１３−３１９）。以下、それぞれのＰＩ３Ｋの名称を、それらに含まれる触媒サブユニットに対応してＰＩ３Ｋα、β、δ、及びγと表記する。【０００４】
ＰＩ３Ｋα及びβは生体内に幅広く存在し、これらを欠失させたマウスはいずれも胎性致死になることが報告されている（「The Journal of Biological Chemistry」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．１０９６３−１０９６８；「Mammalian Genome」、２００２年、第１３巻、ｐ．１６９−１７２）。サブタイプ選択的な化合物を用いた研究の結果、ＰＩ３Ｋαはインスリンシグナル伝達において重要な役割を果たし、ＰＩ３Ｋα阻害剤がインスリン抵抗性を惹起することが報告されている（「Cell」、２００６年、第１２５巻、ｐ．７３３−７４７）。またＰＩ３Ｋβは血小板凝集に関与し、ＰＩ３Ｋβ阻害剤が抗血栓作用を有することが報告されている（「Nature Medicine」、２００５年、第１１巻、ｐ．５０７−５１４）。これに対してＰＩ３Ｋδ又はγを欠失させたマウスはいずれも正常に誕生し、成長、寿命、及び繁殖等にも問題は認められなかった（「Science」、２０００年、第２８７巻、ｐ．１０４０−１０４６；「Molecular and Cellular Biology」、２００２年、第２２巻、ｐ．８５８０−８５９１）。特にＰＩ３Ｋδはその発現が血球及びリンパ系組織に非常に限局しており、これを欠失させたマウスにおいてはリンパ球の顕著な活性化障害が認められた。リンパ球の活性化と免疫・炎症との深い関連はよく知られており、選択的にＰＩ３Ｋδを阻害する化合物は強力なリンパ球の活性化阻害作用と安全性を兼ね備えた免疫・炎症抑制剤となる可能性がある。【０００５】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、主に活性化Ｔ細胞より産生されるサイトカインの一種である。ＩＬ−２はその受容体であるＩＬ−２受容体を介し、リンパ球の増殖及び活性化を誘導する。ＩＬ−２は免疫系の活性化シグナル伝達において非常に重要な分子であり、その産生抑制剤（例えばタクロリムス及びシクロスポリンＡ）は免疫抑制剤として臨床的に使用されている。またバシリキシマブ（Basiliximab）及びダクリズマブ（Daclizumab）のような抗ＩＬ−２受容体モノクローナル抗体も免疫抑制剤として臨床的に使用されている。【０００６】
B細胞は、T細胞とならぶリンパ球の主要サブセットの一つであり、液性免疫の主体をなす細胞である。液性免疫は、病原菌等の感染防御において極めて重要な役割を果たしているが、関節リウマチ等の自己免疫疾患においては、液性免疫の異常な活性化が起こっており、これが病態形成に深く関与していることが知られている。実際抗CD20抗体であるリツキシマブ（Rituximab）は，関節リウマチに対する治療薬として臨床的に使用されている。【０００７】
ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤としてはキナゾリン−４−オン誘導体（特許文献１〜３）が報告され、炎症、免疫疾患、血液腫瘍（白血病等）等への有用性が示されている。別のＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤としてはチアゾリルウレア誘導体（特許文献４）が報告され、炎症、免疫疾患等への有用性が示されている。【０００８】
トリアジン及びピリミジン誘導体としては、以下のような化合物が報告されている。特許文献５〜９では式（Ａ）の化合物が抗腫瘍活性を有することが示されている。特許文献１０及び非特許文献１において式（Ａ）の化合物の免疫系細胞におけるＰＩ３Ｋ阻害作用が報告され、式（Ａ）の化合物の免疫抑制剤としての有用性が示された。しかし本願記載の化合物の開示はなく、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用に関する詳細な記載もない。
（式中、R3はH又はジフルオロメチル基等、R6はモルホリノ基、ピペリジノ基等の環基、又はC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、モルホリノC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ基等を示す。他の記号は該公報参照。）【０００９】
特許文献１１〜２２では式（Ｂ−１）〜（Ｂ−４）の化合物がＰＩ３Ｋ阻害作用を有することが示されている。しかし本願記載の化合物の開示はなく、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用に関する記載もない。
（式中の記号は該公報参照。）【００１０】
特許文献２３及び２４では式（Ｃ）で代表される化合物がＰＩ３Ｋ阻害作用を有することが示されている。しかし本願記載の化合物の開示はない。
【化１】
2010092962.tif 000002
【００１１】
非特許文献２では式（Ｄ）の２級アミン化合物がＬｃｋ阻害作用及びＩＬ−２産生抑制作用を有し、自己免疫疾患及び臓器移植における拒絶反応への応用が示唆されている。しかしＰＩ３Ｋ阻害作用に関する記載はない。
【化２】
2010092962.tif 000003
（式中、R1はモルホリノ基等、R2はH又はメチルを示す。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０１／８１３４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０３５０７５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／１１３５５６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０００４２１号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第１０２０４６２号明細書
【特許文献６】国際公開第００／４３３８５号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第１３８９６１７号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第１５５７４１５号明細書
【特許文献９】欧州特許出願公開第１７４１７１４号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第１８６４６６５号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００８／０３２０２７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００８／０３２０２８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００８／０３２０３３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００８／０３２０３６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／０３２０４１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００８／０３２０６０号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００８／０３２０６４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００８／０３２０７２号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００８／０３２０７７号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００８／０３２０８６号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００８／０３２０８９号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００８／０３２０９１号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００７／０４２８１０号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００８／１２５８３９号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（Journal of the National Cancer Institute）」、２００６年、第９８巻、ｐ．５４５−５５６
【非特許文献２】「バイオオーガニック・アンド・メディシィナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）」、２００６年、第１６巻、ｐ．５９７３−５９７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の予防又は治療剤となりうる、医薬として有用な新規な化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らはＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用、及び／又はＩＬ−２産生抑制作用、及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有する化合物について鋭意検討した結果、新規なトリアジン又はピリミジン誘導体が優れたＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用、及び／又はＩＬ−２産生抑制作用、及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有し、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の予防又は治療剤となりうることを知見して本発明を完成した。【００１６】
即ち、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化３】
2010092962.tif 000004
［式中、
A1、A2、及びA3: 同一又は互いに異なって、CH又はN、ただしA1〜A3のうち2つ以上がN；
W: NH又はO；
R1:
【化４】
2010092962.tif 000005
又は
【化５】
2010092962.tif 000006
R2: 同一又は互いに異なって、H又はハロゲン若しくは-OHで置換されていてもよい低級アルキル；
R3: 同一又は互いに異なって、H又はハロゲン；
B1: 結合、又はC1-4アルキレン；
B2: 結合、又はC1-4アルキレン；
B3: O、S、又はNR0；
B4: CR12又はN；
R0: 同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル；
R10: H；低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、ハロゲン、-C(O)O-低級アルキル、-OH又は-O-低級アルキルで置換されていてもよい；低級アルケニル；低級アルキニル；-低級アルキレン-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい；-低級アルキレン-O-低級アルキレン-フェニル；
R11: H、R100、-C(O)R101、-C(O)OR102、-C(O)NR103R104、又は-S(O)2R105；
あるいはR10及びR11がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、その単環ヘテロ環はハロゲン若しくはOH若しくは-O-低級アルキル若しくはヘテロ環で置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、-C(O)O-低級アルキル、N(R0)2、ハロゲン、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-O-C(O)-低級アルキル、-O-低級アルキレン-フェニル又はヘテロ環基で置換されていてもよい；
R12: R0又はアミノ；
R100: 低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、ハロゲン、-C(O)N(R0)2、-C(O)O-低級アルキル、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-フェニル、-NHC(O)O-低級アルキレン-フェニル、及び-S(O)2-低級アルキルから選択される基で置換されていてもよい；低級アルケニル；低級アルキニル；
-X-シクロアルキル、ここで当該シクロアルキルは、低級アルキル、フェニル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、-O-低級アルキル、及び-低級アルキレン-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい；から選択される基で置換されていてもよい；
-X-アリール、ここで当該アリールは、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-OH、-O-低級アルキレン-フェニル、-S(O)2-低級アルキル、-N(R0)2、ピロリジニル、OHで置換されていてもよいピペリジル、モルホリニル、及びトリアゾリルから選択される基で置換されていてもよい；又は
-X-ヘテロ環基、ここで当該ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、モルホリニル、-C(O)O-低級アルキレン-フェニル、-OH、-低級アルキレン-フェニル、及び-低級アルキレン-OHから選択される基で置換されていてもよい；
R101: 低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、ハロゲン；-C(O)N(R0)2；-C(O)-ピペラジニル、ここで当該ピペラジニルは-低級アルキレン-OHで置換されていてもよい；-CN；-OH；-O-低級アルキル；-O-低級アルキレン-フェニル；-O-低級アルキレン-O-低級アルキル；-O-(-CNで置換されていてもよいフェニル)；-S(O)2-低級アルキル；-S(O)2-フェニル；-N(R0)2；-N(R0)-低級アルキル、ここで当該低級アルキルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい；-NH-フェニル；-NHC(O)-低級アルキル；-NHC(O)-フェニル；-NHC(O)-(-OHで置換されていてもよいピリジル)；-N(R0)C(O)O-低級アルキル；-NHC(O)O-低級アルキレン-フェニル；-NHS(O)2-フェニル、ここで当該フェニルは低級アルキル及びハロゲンから選択される基で置換されていてもよい；及び-NHS(O)2-チエニルから選択される基で置換されていてもよい；
-X-シクロアルキル、ここで当該シクロアルキルは、フェニル、-CN、-OH、-O-低級アルキル、及び-低級アルキレン-OHから選択される基で置換されていてもよい；
-X-フェニル、ここで当該フェニルは、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-N(R0)2、-N(R0)-低級アルキレン-OH、-N(-低級アルキレン-OH)2、-NHC(O)-低級アルキル、-N(R0)C(O)N(R0)2、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2N(低級アルキル)2、-低級アルキレン-OH、-低級アルキレン-O-低級アルキル、-X-ピペリジル、-X-モルホリニル、及び-X-(低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニル)から選択される基で置換されていてもよい；
-X-ヘテロ環基、ここで当該ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲン、-OH、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキレン-フェニル、-C(O)-(-OHで置換されていてもよいピリジル)、-C(O)-低級アルキル、オキソ、-N(R0)2、-N(R0)C(O)O-低級アルキル、-S(O)2-フェニル、低級アルキルで置換されていてもよいピペリジル、-X-ピリジル、-低級アルキレン-フェニル、-低級アルキレン-OH、-低級アルキレン-O-低級アルキル及び-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル)から選択される基で置換されていてもよい；又は
-C(O)N(R0)2；
R102: 低級アルキル；
R103: H又は低級アルキル；
R104: 低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、-CN、-OH、-O-低級アルキル、又は-N(R0)2から選択される基で置換されていてもよい；
-X-フェニル、ここで当該フェニルは、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、及び-N(R0)2から選択される基で置換されていてもよい；又は
-X-ヘテロ環基；
あるいはR103及びR104がそれらが結合するNと共にモルホリニル基を形成；
R105: 低級アルキル、ここで当該低級アルキルは、ハロゲン、及び-O-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい；又はヘテロ環基から選択される基で置換されていてもよい；
低級アルケニル；
-X-シクロアルキル；
-X-アリール、ここで当該アリールは、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)N(R0)2、-CN、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ピリジル、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-フェニル、-O-低級アルキレン-CN、-X-NHC(O)-低級アルキル、-NHC(O)-モルホリニル、-S(O)2-低級アルキル、-N(R0)C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、及び-S(O)2-モルホリニルから選択される基で置換されていてもよい；
-X-ヘテロ環基、ここで当該ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)-シクロアルキル、-O-低級アルキル、-O-フェニル、オキソ、-NHC(O)-低級アルキル、モルホリニル、及びイソオキサゾリルで置換されていてもよい；又は
-N(R0)2；
X: 結合、又は低級アルキレン。］
本明細書中において、上で定義された記号は特に断らない限り同じ意味で用いる。【００１７】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の予防用若しくは治療用医薬組成物、即ち式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の予防剤若しくは治療剤に関する。【００１８】
また、本発明は種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用に関する。【００１９】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の予防若しくは治療方法に関する。【００２０】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤、及び／又はＩＬ−２産生抑制剤に関する。【００２１】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物若しくはその塩、及び製薬学的に許容される担体、溶剤、若しくは賦形剤を混合する工程を含む、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の予防若しくは治療用医薬組成物を生産する方法に関する。【００２２】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び式（Ｉ）の化合物又はその塩が、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等を治療若しくは予防するために使用され得る若しくは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージに関する。
【発明の効果】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用、及び／又はＩＬ−２産生抑制作用、及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有することから、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍等の予防又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の定義において「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、及び「アルキレン」とは、特に断らない限り、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。【００２５】
「低級アルキル」とは、炭素数が1乃至７（以下C1-7と表記する）のアルキル、さらに別の態様としては炭素数が1乃至６（以下C1-6と表記する）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。別の態様としてはC1-4アルキルであり、さらに別の態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル基である。【００２６】
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,1-ジメチル-2-プロペニルである。【００２７】
「低級アルキニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、1,3-ペンタジイニル等である。別の態様としては、C2-4アルキニルであり、さらに別の態様としては、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1-メチル-2-プロピニル基である。【００２８】
「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。別の態様としてはC1-5アルキレンであり、さらに別の態様としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン基である。【００２９】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。【００３０】
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された低級アルキルである。別の態様としては１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としてはトリフルオロメチル基である。【００３１】
「シクロアルカン」とは、C3-10の飽和炭化水素環であり、架橋を有していてもよい。【００３２】
「シクロアルキル」とは、シクロアルカンから水素を１つ除いてできるC3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル基等である。別の態様としてはC3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基である。【００３３】
「シクロアルケン」とは、C4-15のシクロアルケンである。【００３４】
「シクロアルケニル」とは、シクロアルケンから水素を１つ除いてできるC4-15のシクロアルケニルである。【００３５】
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、インデニル、フルオレニル基等である。別の態様としてはフェニル、ナフチル、インダニル基であり、さらに別の態様としてはフェニル基である。【００３６】
「ヘテロ環」基とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ii）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二乃至三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。
「ヘテロ環」基としては例えばアジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、チオモルホリニル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンズチアゾリル、テトラヒドロベンズチアゾリル、カルバゾリル、インドリル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、クロマニル、ジヒドロベンズオキサジニル、1,4-ベンゾジオキシニル基が挙げられる。別の態様としては５〜１０員の単環乃至二環式へテロ環基である。さらに別の態様としてはアゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、イソチアゾリジニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インドリニル、ジヒドロベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ジヒドロベンズチアゾリル、テトラヒドロベンズチアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、ジヒドロベンズオキサジニル、1,4-ベンゾジオキシニルである。【００３７】
「飽和ヘテロ環」基とは、上記「ヘテロ環」基のうち、環を構成する結合が単結合のみからなるものを意味する。
「飽和ヘテロ環」基としては例えばアゼチジル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、イソチアゾリジニル、チオモルホリニル基が挙げられる。【００３８】
本明細書において「置換されていてもよい」とは、無置換、又は置換基を１乃至５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。【００３９】
「ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤」とは、ＰＩ３Ｋαの阻害活性が、ＰＩ３Ｋδの阻害活性に対してIC50値において10倍以上、別の態様としては30倍以上、さらに別の態様としては100倍以上の数値を示す阻害剤を意味する。【００４０】
本発明の式（Ｉ）の化合物のある態様を以下に示す。
（１）A3がNである化合物、別の態様としてはA1、A2及びA3がNである化合物、さらに別の態様としてはA1がCH、A2及びA3がN、又はA2がCH、A1及びA3がNである化合物、さらに別の態様としてはA1がCH、A2及びA3がNである化合物、さらに別の態様としてはA2がCH、A1及びA3がNである化合物。
（２）WがNHである化合物、別の態様としてはWがOである化合物。
（３）R1が
【化６】
2010092962.tif 000007
である化合物。
（４）R2が同一又は互いに異なって、H又はハロゲン若しくは-OHで置換されていてもよい低級アルキルである化合物、別の態様としてはR2が同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、さらに別の態様としてはR2がHである化合物、さらに別の態様としてはR2が低級アルキルである化合物、さらに別の態様としてはR2がハロゲン若しくは-OHで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（５）R3がHである化合物。
（６）B1が結合である化合物、別の態様としてはB1がC1-4アルキレンである化合物、さらに別の態様としてはB1がメチレンである化合物、さらに別の態様としてはB1が結合又はメチレンである化合物。
（７）B2が結合である化合物、別の態様としてはB2がC1-4アルキレンである化合物、さらに別の態様としてはB2がメチレンである化合物、さらに別の態様としてはB2が結合又はメチレンである化合物。
（８）R10がH、ハロゲン若しくは-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-低級アルキレン-フェニル、又は-低級アルキレン-O-低級アルキレン-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい化合物、別の態様としてはR10がH、低級アルキル、又は-低級アルキレン-O-低級アルキルである化合物、さらに別の態様としてはR10がHである化合物、さらに別の態様としてはR10が低級アルキルである化合物、さらに別の態様としてはR10が-低級アルキレン-O-低級アルキルである化合物。
（９）R11がR100又は-C(O)R101である化合物、別の態様としてはR11がR100である化合物、さらに別の態様としてはR11が-C(O)R101である化合物、さらに別の態様としてはR11が-C(O)OR102である化合物、さらに別の態様としてはR11が-C(O)NR103R104である化合物、さらに別の態様としてはR11が-S(O)2R105である化合物。
（１０）R10及びR11がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、その単環ヘテロ環は低級アルキル、オキソ、ハロゲノ低級アルキル、-低級アルキレン-OH、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)NR103R104、N(R0)2、ハロゲン、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、又はヘテロ環基で置換されていてもよい化合物、別の態様としてはR10及びR11がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、その単環ヘテロ環は低級アルキル、又はオキソである化合物。
（１１）R100が-OH、ハロゲン、及び-O-低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである化合物、別の態様としてはR100がハロゲン、及び-O-低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（１２）R101がハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、及び-N(R0)2からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（１３）上記（１）乃至（１２）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００４１】
上記（１３）の化合物の具体例として、以下の化合物が挙げられる。
（１４）A1がCH、A2及びA3がN、又はA2がCH、A1及びA3がNである、（３）記載の化合物。
（１５）B1が結合又はメチレンであって、B2が結合である、（１４）記載の化合物。
（１６）R2が同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルである、（１５）記載の化合物。
（１７）R3がHである、（１６）記載の化合物。
（１８）R10がH、ハロゲン若しくは-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-低級アルキレン-フェニル、又は-低級アルキレン-O-低級アルキレン-フェニル、ここで当該フェニルは-O-低級アルキルで置換されていてもよい、（１７）記載の化合物。
（１９）R10がH、低級アルキル、又は-低級アルキレン-O-低級アルキルである、（１７）記載の化合物。
（２０）R11がR100又は-C(O)R101である、(１８)又は（１９）記載の化合物。
（２１）R100が-OH、ハロゲン、及び-O-低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである、（２０）記載の化合物。
（２２）R100がハロゲン、及び-O-低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである、（２０）記載の化合物。
（２３）R101がハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、及び-N(R0)2からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである、（２０）記載の化合物。
（２４）R10及びR11がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、その単環ヘテロ環は低級アルキル、オキソ、ハロゲノ低級アルキル、-低級アルキレン-OH、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)NR103R104、N(R0)2、ハロゲン、-CN、-OH、-O-低級アルキル、-低級アルキレン-O-低級アルキル、又はヘテロ環基で置換されていてもよい、（１７）記載の化合物。
（２５）R10及びR11がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環ヘテロ環基を形成し、その単環ヘテロ環は低級アルキル又はオキソで置換されていてもよい、（１７）記載の化合物。
（２６）N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルグリシンアミド、
N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルグリシンアミド、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン、
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-N-[(トランス-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル)メチル]ピリミジン-4-アミン、
1-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(メチル)アミノ]-2-メチルプロパン-2-オール、
1-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(エチル)アミノ]-2-メチルプロパン-2-オール、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[エチル(1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[トランス-4-(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン、
3-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(メチル)アミノ]-2-メチルブタン-2-オール、
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]シクロヘキシル}メチル)-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
3-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(メチル)アミノ]-2-メチルブタン-2-オール、
3-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(メチル)アミノ]-2-メチルブタン-2-オール、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(1-メトキシプロパン-2-イル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[エチル(1-メトキシプロパン-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2S)-2-(フルオロメチル)ピロリジン-1-イル]シクロヘキシル}メチル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン、及び
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2S)-2-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]シクロヘキシル}メチル)-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-アミン
からなる群より選択される式（Ｉ）記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００４２】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明はそれ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００４３】
また、式（Ｉ）の化合物には不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００４４】
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００４５】
また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合があり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００４６】
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００４７】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては、例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００４８】
（第１製法）
【化７】
2010092962.tif 000008
（式中、L1は脱離基を示す。以下同様。）
式（Ｉ）の化合物は、化合物（１）と化合物（２）との反応により得ることができる。脱離基の例にはハロゲン、メチルスルフィニル、又はメチルスルホニル基が含まれる。
この反応では、化合物（１）と化合物（２）とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン-等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第２版、第１巻、Academic Press Inc.、１９９１年
日本化学会編、「第５版  実験化学講座（第１４巻）」、丸善、２００５年【００４９】
（第２製法）
【化８】
2010092962.tif 000009
式（Ｉ−ａ）の化合物は、化合物（３）と化合物（４）との反応により得ることができる。反応条件は第１製法と同様である。【００５０】
式（Ｉ）の化合物における基R1及びR2上の種々の置換基は、式（Ｉ）の化合物を原料として、後述の実施例記載の反応、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、O-アルキル化、N-アルキル化、還元、加水分解、アミド化等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。【００５１】
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。【００５２】
（原料合成１）
【化９】
2010092962.tif 000010
化合物（７）は、化合物（５）と化合物（６）との反応により得ることができる。この反応では、化合物（５）と化合物（６）とを当量若しくは一方を過剰量用い、塩基の存在下、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としてはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。クラウンエーテル等の添加が反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物（１ａ）は、化合物（７）と化合物（８）とを塩基の存在下反応させることにより得ることができる。【００５３】
（原料合成２）
【化１０】
2010092962.tif 000011
（式中、Oxは酸化剤を、pは1又は2を示す。以下同様。）
化合物（１０）は、化合物（９）と化合物（８）とを塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
化合物（１２）は、化合物（１０）と化合物（１１）とを塩基の存在下反応させることにより得ることができる。反応混合物をマイクロ波照射により加熱するのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物（１ｂ）は、化合物（１２）の酸化反応により得ることができる。酸化反応は、化合物(１２)とm-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等の酸化剤を当量若しくは一方を小過剰量用いて、冷却下乃至加熱下に行うことができる。溶媒としては芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒を単独で、又は２種以上混合して用いることができる。
また上記と同様の反応条件で化合物（１０）と化合物（２）との反応により化合物（１３）を得、引き続いて化合物（３ａ）を得ることもできる。【００５４】
その他の原料化合物(３)は、例えば以下の文献に記載の方法を参考に製造することができる。WO2002/088112、EP1389617、WO2008/032033、WO2008/032036、WO2008/032041、又はWO2008/032060。【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００５６】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
１．ＰＩ３Ｋδ酵素阻害活性
実験にはPI3-Kinase HTRF Assay kit（Millipore社、カタログ番号33-016）とヒトＰＩ３Ｋδ酵素（Millipore社、カタログ番号14-604）を使用した。測定法は添付の説明書に従った。以下に概略を示す。
ＰＩ３Ｋδ（10ng/well）、phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate（10μM）、ATP（30μM）、及び試験化合物を384穴プレートで混和し（total 20μL）、室温で30分間インキュベートした。EDTA及びbiotin化phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphateを添加し、反応を停止させた。その後Europiumラベル化抗GST抗体、GST結合GRP1 PHドメイン、及びstreptavidin-APCを添加し、終夜インキュベートした。HTRFプレートリーダーを用いてHTRF ratioを測定した。酵素未添加時の抑制率を100％、酵素添加で試験化合物未添加時の抑制率を0％とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。【００５７】
２．ＰＩ３Ｋα酵素阻害活性
ヒトＰＩ３Ｋα（12ng/well、Millipore社、カタログ番号14-602）、phosphatidylinositol（0.2μg/well）、及び試験化合物を反応バッファー（50mM Hepes、10mM NaCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、2mM DTT、pH 7.3）中にて384穴プレートで混和し（total 10μL）、37℃で３時間インキュベーションした。反応後、Kinase-Glo Plus試薬（プロメガ社、カタログ番号V3772）を10μL添加し、発光をルミノメーターで測定した。酵素未添加時の抑制率を100％、試験化合物未添加時の抑制率を0％とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。【００５８】
いくつかの化合物の結果を表１及び表２に示す。表中Exは後記実施例化合物番号、PI3KδはPI3Kδ酵素阻害活性のIC50値(nM)、及びPI3KαはPI3Kα酵素阻害活性のIC50値(nM)を示す。【００５９】
【表１】
2010092962.tif 000012
【００６０】
【表２】
2010092962.tif 000013
【００６１】
３．ラット in vivo IL-2産生抑制試験
実験には雄性LEW/CrlCrlj ラット（日本チャールスリバー）（６週齢、体重130-180g）を使用した。試験化合物は0.5％メチルセルロース溶液に懸濁させ、5mL/kgを経口投与した。IL-2産生は、コンカナバリンA（フナコシ株式会社、カタログ番号L-1000）を15mg/kgの用量で尾静注することにより惹起した。
試験は以下に示すプロトコールにて行った。コンカナバリンAを投与する２時間又は16時間前に試験化合物をラットに経口投与した。コンカナバリンAを投与し、３時間後に採血を行った。血中のIL-2濃度をELISAキット（R&D Systems, Inc.、カタログ番号DY502E）を用いて定量した。Vehicleを投与したコントロール群のIL-2産生量に対する試験化合物投与群のIL-2産生量から抑制率を算出した。【００６２】
その結果、式（Ｉ）の化合物はすぐれたIL-2産生抑制活性を有することが確認された。例えばコンカナバリンAを投与する２時間前に試験化合物（10mg/kg）を投与した場合、実施例４、１１、２４、４０、４６、１９４、２０１、２０２、２０６、及び２１９の化合物はそれぞれ８３％、８０％、７９％、９４％、７１％、８９％、７６％、８０％、８３％、及び７８％の抑制活性を示した。【００６３】
４．ラットB細胞増殖抑制試験
雄性LEW/CrlCrlj ラット（日本チャールスリバー）から調製した脾細胞 (1.0 x 105 cells/well)、マウスF(ab')2フラグメント抗-ラットIgM (3μg/well、SouthernBiotech社、カタログ番号 3082-14)及び、DMSOに溶解させた試験化合物（最終DMSO濃度 0.1%）を、10％FCS含有RPMI-1640 培地を用いて96穴プレートで混和した（total 200μL）。CO2インキュベーター内で48時間培養し、培養終了の4時間前に[3H] Thymidine (925GBq/mmol、Moravek Biochemicals社、 カタログ番号 MT6038) を0.037MBq/well添加した。セルハーベスターを用いて、GF/Cガラスフィルターに細胞を回収し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。IgM未添加時のdpm (disintegration per minute) を抑制率100 %、試験化合物未添加時のdpmを抑制率0％とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。【００６４】
いくつかの化合物の結果を表３に示す。表中Exは後記実施例化合物番号、IC50値(nM)は、B細胞増殖抑制活性を示す。【００６５】
【表３】
2010092962.tif 000014
【００６６】
上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物は優れたＰＩ３Ｋδ選択的阻害作用、及び／又はＩＬ−２産生抑制作用及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）を有することが確認された。したがって種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び／又は血液腫瘍等の予防又は治療剤として使用しうる。【００６７】
上記種々の臓器移植とは、例えば、腎臓、肝臓、心臓等の移植を示す。上記拒絶反応には、T細胞が関わるT細胞関連型拒絶反応、B細胞が関わる抗体関連型拒絶反応が含まれる。上記アレルギー疾患とは、喘息、アトピー性皮膚炎等である。上記自己免疫疾患とは、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス等である。血液腫瘍とは、白血病等である。【００６８】
また、式（Ｉ）の化合物はＰＩ３Ｋδ阻害作用がＰＩ３Ｋα阻害作用よりも非常に強い選択的阻害剤であるので、ＰＩ３Ｋα阻害作用に基づくインスリン抵抗性を惹起しないすぐれた免疫抑制剤となりうる。【００６９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００７０】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は２種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００７１】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の溶剤、懸濁剤、又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール若しくはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００７２】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００７３】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００７４】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
（実施例）【００７６】
以下、実施例に基づき式（Ｉ）の化合物及びその原料化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００７７】
また製造例、実施例、及び後記表中以下の略号を用いる。
PEx： 製造例番号、Ex: 実施例番号、Syn： 同様の方法で製造した実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、No： 化合物番号、Str: 構造式、DATA： 物理化学データ、EI+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す)、ESI+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+)、ESI-: m/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-)、FAB+: 質量分析におけるm/z値(断りのない場合(M+H)+)、NMR1： DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2： CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3: CD3OD中の1H NMRにおけるδ(ppm)、s: 一重線（スペクトル）、d: 二重線（スペクトル）、t: 三重線（スペクトル）、q: 四重線（スペクトル）、br: 幅広線（スペクトル）（例：br-s）、RT: HPLCでの保持時間（分）。また、構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HClは二塩酸塩であることを意味する。【００７８】
製造例１
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(5g)のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に炭酸カリウム（5.3g）と2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（3.9g）を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物に水（300mL）を加え、酢酸エチル（300mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10〜40：60）により精製し、1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（5.49g）を白色粉末として得た。【００７９】
製造例２
1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（2.2g）のN,N-ジメチルホルムアミド（11mL）溶液に炭酸カリウム（1.4g）とモルホリン（0.88mL）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（150mL）を加え、酢酸エチル（150mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（150mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜50：50）にて精製し、2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルファニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.1g）を白色粉末として得た。【００８０】
製造例３
2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルファニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（3g）のジクロロメタン（60mL）溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸（75％、含水）（1.9g）を加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えてジクロロメタン（200mL）で抽出した。有機層を水（200mL）、飽和食塩水（200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0〜98：2）により精製し、2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルフィニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.8ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。本化合物のシリカゲルＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝10：1）におけるRf値は0.56であった。【００８１】
製造例４
2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルファニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.1g）のジクロロメタン（21mL）溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸（75％、含水）（2.7g）を加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えてジクロロメタン（200mL）で抽出した。有機層を水（200mL）、飽和食塩水（200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0〜98：2）により精製し、2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルホニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.27g）を淡黄色アモルファスとして得た。本化合物のシリカゲルＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝10：1）におけるRf値は0.67であった。【００８２】
製造例５
1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール(150mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)溶液にtert-ブチル (トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カーバメート(125mg)、炭酸セシウム(225mg)を加え、混合物を室温で1時間、60℃で1時間、120℃で3時間攪拌した。反応混合物に水(20mL)を注ぎ、ヘキサン：酢酸エチル(1:1, 100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90：10〜60：40)にて精製することにより、tert-ブチル [トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]カーバメート(129mg)を白色アモルファスとして得た。【００８３】
製造例６
4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1.00g)にジフルオロ酢酸(1mL)を加え、混合物を90℃で6時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL)を加えた。混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としたのち、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜0：100)にて精製することにより、2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール(1.22g)を白色粉末として得た。【００８４】
製造例７
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(1.4g)と2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール(1.2g)のN,N-ジメチルホルムアミド(28mL)溶液に炭酸カリウム(1.48g)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95：5〜70：30)にて精製することにより、２種類の化合物をそれぞれ白色粉末として得た。
1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール：319mg、シリカゲルＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）におけるRf値 0.51。
1-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-2-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール：438mg、シリカゲルＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）におけるRf値 0.46。【００８５】
製造例８
60%水素化ナトリウム（417mg)をテトラヒドロフラン(24mL)に懸濁し、tert-ブチル (トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カーバメート(1.87g)、15-クラウン-5 (1.73mL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に4,6-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(1.97g)を加え60℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝93：7〜70：30)にて精製することにより、tert-ブチル {トランス-4-[(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}カーバメート (598mg)を白色粉末として得た。【００８６】
製造例16
60%水素化ナトリウム（288mg）をジメトキシエタン（15mL）に懸濁して、tert-ブチル [トランス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カーバメート (750mg)、1,4,7,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカンを加え室温で30分攪拌した。続いて4,6-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(743mg)を加え80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に加え、酢酸エチル(200mL)で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95：5から85：15)を用いて精製し、目的の化合物tert-ブチル (トランス-4-{[(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)カーバメート (290mg)を白色粉末として得た。【００８７】
製造例23
2-(ジフルオロメチル)-1-[6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]dec-8-イルメトキシ)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（1.3g）をジクロロメタン（20mL）に溶解してm-クロロ過安息香酸（75％、含水）（712mg）を0℃で加え30分攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（30mL）を加え、クロロホルム（100mL）で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、モルホリン（1.22mL）を加え室温で2時間攪拌した。反応混合物を水（50mL）に注ぎ、酢酸エチル（200mL）で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95：5から80：20)を用いて精製し、目的の化合物2-(ジフルオロメチル)-1-[6-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]dec-8-イルメトキシ)-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（1.21g）を白色粉末として得た。【００８８】
製造例24
2-(ジフルオロメチル)-1-[6-(1,4-ジオキソスピロ[4.5]dec-8-イルメトキシ)-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール(1.2g)をテトラヒドロフラン(12mL)-水(12mL)に溶解して4-メチルベンゼンスルホン酸1水和物(2.27g)を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水(30mL)を加え酢酸エチル（100mL）で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80：20から40：60)を用いて精製し、目的の化合物4-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}オキシ)メチル]シクロヘキサノン（941mg）を白色粉末として得た。【００８９】
実施例１
2-(ジフルオロメチル)-1-[2-(メチルスルホニル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール（2.27g）のN,N-ジメチルアセトアミド（57mL）溶液にトランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン（5.45g）と炭酸カリウム（1.15g）を加え、混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、水（300mL）を加えて酢酸エチル（300mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝25：75〜0：100、続いてクロロホルム：メタノール＝100：0〜97：3）により精製し、トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（2.21g）を淡黄色粉末として得た。【００９０】
実施例２
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（50mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液にメトキシ酢酸（9μL）と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（15mg）、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（22mg）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-メトキシアセトアミド（32mg）を白色粉末として得た。【００９１】
実施例３
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（50mg）のジクロロメタン（1.25mL）溶液にトリエチルアミン（47μL）とプロパン-1-スルホニルクロリド（12μL）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したしたのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100）により精製し、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]プロパン-1-スルホンアミド（46mg）を白色粉末として得た。【００９２】
実施例４
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（250mg）のジクロロメタン（4.5mL）溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液（0.443mL）とナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（476mg）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水（30mL）を加え、クロロホルム（100mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜90：10)にて精製することにより、トランス-N'-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン（216mg）を白色粉末として得た。【００９３】
実施例５
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（30mg）のジクロロメタン（1.2mL）溶液にイソシアン酸メチル（4.2μL）を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製して1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンジイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-3-メチルウレア(28mg)を白色粉末として得た。【００９４】
実施例６
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（70mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.4mL）溶液にトリエチルアミン(44μL)と1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)(26mg)を加え、混合物を室温で一時間撹拌した。マススペクトルにて反応の進行を確認した後、反応混合物に2-(モルホリン-4-イル)エタンアミン（25μL）を加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物に水(20mL)を加えてクロロホルム(10mL)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：80)にて精製して、1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-3-(2-モルホリン-4-イルエチル)ウレア(62mg)を白色粉末として得た。【００９５】
実施例７
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（1.86g）のジクロロメタン（37mL）溶液にトリエチルアミン（1.46mL）とジ-tert-ブチル ジカーボネート（1.1g）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜50：50）により精製し、tert-ブチル [トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]カーバメート(2.04g)を白色粉末として得た。【００９６】
実施例８
tert-ブチル (2-{[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキサン]アミノ}-2-オキソエチル)カーバメート（138mg）の1,4-ジオキサン（1.4mL）溶液に4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液（574μL）を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に2M アンモニア / エタノール溶液（2mL）を加えて減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100、続いてクロロホルム：メタノール＝100：0〜98：2）により精製し、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズトリアゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]グリシンアミド（74mg)を白色粉末として得た。【００９７】
実施例９
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（200mg）のジクロロメタン（2mL）溶液に氷冷下トリエチルアミン（63μL）とブロモアセチル クロリド（37μL）を加え、混合物を0℃で30分攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、2-ブロモ-N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]アセトアミド（207mg）を白色粉末として得た。【００９８】
実施例１０
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（300mg）のN,N-ジメチルアセトアミド（6mL）溶液にトリエチルアミン（0.261mL）、ビス(2-ブロモエチル)エーテル（0.12mL）を加え、混合物を70℃で終夜攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（0.261mL）、ビス(2-ブロモエチル)エーテル（0.12mL）を追加し、70度で終夜攪拌した。反応混合物に水（30mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜80：20) にて精製することにより、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-(トランス-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン（231mg）を白色粉末として得た。【００９９】
実施例１１
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（50mg）のジクロロメタン（1mL）溶液にトリエチルアミン（0.047mL）、4-クロロブタノイル クロリド（0.014mL）を加え、混合物を氷冷下で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮したのち、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（13.5mg）を加えて0℃で30分、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水（30mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜100：0)にて精製することにより、1-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]ピロリジン-2-オン（40mg）を白色粉末として得た。【０１００】
実施例１２
2-ブロモ-N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]アセトアミド（50mg）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（0.5mL）溶液に炭酸カリウム（24mg）とピロリジン（15μL）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100、続いてクロロホルム：メタノール＝100：0〜90：10）により精製し、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-ピロリジン1-イルアセトアミド（49mg）を白色粉末として得た。【０１０１】
実施例１３
60%水素化ナトリウム（2.8mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）懸濁液に3-クロロ-N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]プロパン-1-スルホンアミド（35mg）を加え、混合物を0℃で１時間、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水（20mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：50〜100：0)にて精製することにより、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[トランス-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリン-2-イル)シクロヘキシル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン（31.6mg）を白色粉末として得た。【０１０２】
実施例１４
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-N'-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン（53mg）のピリジン（468μL）溶液に無水酢酸（14μL）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-N-メチルアセトアミド(55mg)を白色粉末として得た。【０１０３】
実施例１５
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（1g）のエタノール（20mL）溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール（336mg）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（170mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（200mL）を加え、酢酸エチル（200mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100、続いてクロロホルム：メタノール＝100：0〜98：2）により精製し、トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-N'-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン（890mg）を白色粉末として得た。【０１０４】
実施例１６
N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルグリシンアミド（100mg）をジクロロメタン（20mL）- メタノール（4mL）混合溶媒に溶かし、2M 塩化水素 / エタノール溶液（0.3mL）を加えて室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール（30mL）を加えて、再度溶媒を減圧留去した。生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルグリシンアミド塩酸塩（93mg）を白色粉末として得た。【０１０５】
実施例１７
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン(65mg)のジクロロメタン（1.3mL）溶液にトリエチルアミン（20μL）と3-ブロモプロピオニル クロリド（25mg）を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。
この固体を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（1.3mL）に溶かし、炭酸カリウム（61mg）とピロリジン（18μL）を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100、続いてクロロホルム：メタノール＝100：0〜90：10）により精製し、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-3-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド(13mg)を白色粉末として得た。【０１０６】
実施例１８
トランス-N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（100mg）、ピリジン（0.04mL）とジクロロメタン（1mL）の混合物に、氷冷下で3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド（0.04mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50〜0：100)を行い目的のフラクションを集め濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（27mg）を加えて0℃で１時間、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40〜0：100)にて精製することにより、6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[トランス-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリン-2-イル)シクロヘキシル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-アミン（27mg）を淡褐色粉末として得た。【０１０７】
実施例１９
tert-ブチル  [(1R)-3-(ベンジルオキシ)-1-{[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]カルバモイル}プロピル]カーバメート（180mg）のメタノール（3mL）溶液に10% パラジウム-炭素(50%、含水)を加え、１気圧の水素雰囲気下で9時間攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60〜0：100)にて精製することにより、tert-ブチル  [(1R)-1-{[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]カルバモイル}-3-ヒドロキシプロピル]カーバメート（143mg）を白色粉末として得た。【０１０８】
実施例２０
トランス-N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（40mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.4mL）溶液にN-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルアラニン（21mg）、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシド  ヘキサフルオロホスファート(HATU)（51mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.079mL）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水（20mL）を加えた。生じた粉末をろ取し、イソプロピルエーテルで洗い、減圧乾燥することにより、tert-ブチル  (2-{[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)カーバメート（56mg）を白色粉末として得た。【０１０９】
実施例２１
(3R)-N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]ピペリジン-3-カルボキサミド（50mg）のジクロロメタン（1mL）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（0.022mL）を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（57mg）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（5mL）と水（5mL）を加え、クロロホルム（100mL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50）により精製し、目的のフラクションを集め濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液を加え室温で10分間攪拌したのち濃縮し、(3R)-N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩（41mg）を白色粉末として得た。【０１１０】
実施例２２
tert-ブチル [トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]カーバメート（7.6g）のクロロホルム（76mL）溶液に、0℃でm-クロロ過安息香酸（75％、含水）（3.81g）を加え20分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（50mL）を加え、クロロホルム（200mL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をN,N-ジメチルアセトアミド（40mL）に溶解し、モルホリン（6.57mL）を加え100℃で3時間攪拌した。反応混合物を水（200mL）に注ぎ、酢酸エチル（500mL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜0：100）にて精製することにより、tert-ブチル [トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]カーバメート（7.88g）を白色粉末として得た。【０１１１】
実施例２３
トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキサンアミン（40mg）のN,N-ジメチルアセトアミド(1mL)溶液にトリエチルアミン(0.05mL)、ビス(2-ブロモエチル)エーテル(0.025mL)を加え、混合物をマイクロ波照射により加熱して120℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40〜20：80)により精製し、目的のフラクションを集め濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液を加え室温で10分間攪拌したのち濃縮し、2-(ジフルオロメチル)-1-{2-モルホリン-4-イル-6-[(トランス-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル)オキシ]ピリミジン-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール塩酸塩（36mg）を白色粉末として得た。【０１１２】
実施例２４
トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキサンアミン（50mg）のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にN,N-ジメチルグリシン（13mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（17mg）、及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（24mg）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100）により精製し、目的のフラクションを集め濃縮した。残渣をクロロホルム(1mL)-メタノール(0.5mL)に溶解し、4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液(0.2mL)を加え室温で10分間攪拌したのち濃縮し、N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}オキシ)シクロヘキシル]-N,N-ジメチルグリシンアミド塩酸塩(41mg)を白色粉末として得た。【０１１３】
実施例２５
トランス-4-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}オキシ)メチル]シクロヘキサンアミン（55mg）のメタノール(1.65mL)溶液にジビニルスルホン(0.012mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜98：2）により精製し、目的のフラクションを集め濃縮した。残渣をクロロホルム(1mL)-メタノール(0.5mL)に溶解し、4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液(0.2mL)を加え室温で10分攪拌したのち濃縮し、2-(ジフルオロメチル)-1-(6-{[トランス-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]メトキシ}-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール塩酸塩(71mg)を白色粉末として得た。【０１１４】
実施例２６
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[トランス-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン（80mg）のN,N-ジメチルアセトアミド（0.8mL）溶液に1-ブロモ-2-フルオロエタン（26mg）と炭酸カリウム(52mg)を加え、混合物をマイクロ波照射により加熱して100℃で1時間攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)により精製して、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン(34mg)を無色油状物として得た。【０１１５】
実施例２２５
N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]-3-(4-ヨードフェニル)プロパンアミド(80mg）をジメチルホルムアミド（800μl）に溶解して、シアン化亜鉛(40mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(13mg）を加えて120℃で4時間攪拌した。セライトろ過にてPdを除去した。ろ液に水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、3-(4-シアノフェニル)-N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)シアノヘキシル]プロパンアミド（41mg）を褐色油状物として得た。【０１１６】
実施例２３９
N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]エテンスルホンアミド(100mg)とピロリジン（155μl）の混合物をイソプロパノール(1.6mL)に溶解しマイクロウェーブ反応装置を用いて170℃で7分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（10mL）に溶解し、飽和塩化アンモニウム(10mL)に加え酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0から99：1)を用いて精製した。目的のフラクションを濃縮し、残渣をメタノール（1mL）に溶解し、4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液(0.05mL)を加え室温で10分攪拌後濃縮した。これによりN-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-2-ピロリジン-1-イルエタンスルホンアミド塩酸塩(105mg)を白色粉末として得た。【０１１７】
実施例２４５
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-yl-N-{[トランス-4-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}ピリミジン-2-アミン（64mg）を塩化メチレン（1.3mL）に溶解してm-クロロ過安息香酸（75％、含水）（83mg）を0℃で加えて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（10mL）を加え、クロロホルム（15mL）で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝1000：0から0：100)を用いて精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-N-{[トランス-4-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}ピリミジン-2-アミン（27mg）を白色粉末として得た。【０１１８】
実施例２５８
N-{[トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル}-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリジン-2-アミン（80mg）をメタノール(2.4mL)に溶解してジビニルスルホン(17μl)を加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのみ）を用いて精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]シクロヘキシルメチル)-6-モルホリン-4-イルピリジン-2-アミン(40mg)を白色粉末として得た。【０１１９】
実施例２７５
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリジン-2-アミン（70mg）をメタノール（1.4mL）に溶解し、モレキュラーシーブス4A(100mg)、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(163μl)、ナトリウムトリシアノボロヒドリド（54mg）、酢酸(78μl）を加えて、窒素雰囲気下、5時間、加熱還流下攪拌した。飽和重曹水（10mL）を加え、酢酸エチル（15mL）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90：10から40：60)を用いて精製し、N-(トランス-4-[シクロプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリジン-2-アミン（9.7mg）を白色粉末として得た。【０１２０】
実施例２７９
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ジベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[トランス-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-6-モルホリン-4-イルピリジン-2-アミン（80mg）をＮ-メチルピロリドン（800μl）に溶解して、炭酸カリウム(130mg）、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（109mg）を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて200℃で1時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：70から60：40)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのみ)を用いて精製し、N-({トランス-4-[(2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリジン-2-アミン（24mg）を無色油状物として得た。【０１２１】
実施例２８９
tert-ブチル {トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}カーバメート(180mg)を1,4-ジオキサン(1.8mL)に溶かし、4M 塩化水素/ 1,4-ジオキサン溶液を加えて室温で4時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(5mL)を加え、生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後減圧乾燥し、N-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-アミン ２塩酸塩（131ｍｇ）を白色粉末として得た。【０１２２】
実施例２９５
4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキサノン(550mg)をジクロロエタン(11mL)に溶解してtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキレート(673mg)を加え10分攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（766mg）を加え室温で3時間攪拌した。水（50mL）を加え、クロロホルム（200mL）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90：10から70：30)を用いて精製し、2種類の化合物をそれぞれ白色粉末として得た。
tert-ブチル 4-{cis-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}ピペラジン-1-カルボキシレート : 472mg、アミノシリカゲルTLC (ヘキサン：酢酸エチル = 1:1) におけるRf値0.42。
tert-ブチル 4-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}ピペラジン-1-カルボキシレート ： 290mg、アミノシリカゲルTLC (ヘキサン：酢酸エチル = 1:1) におけるRf値0.30。【０１２３】
実施例３２５
N-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン(250mg）をジメチルアセトアミド（2.5mL）に溶解して、2-フルオロプロピル-4-メチルベンゼンスルホネート（165mg）、炭酸カリウム(168mg）を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で1時間、次いで120℃で1.5時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-フルオロプロピル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン（183mg）を白色粉末として得た。【０１２４】
実施例３２６
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-フルオロエチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリジン-2-アミン(50mg）をジメチルアセトアミド（500μl）に溶解して、リン酸カリウム(140mg）、3-ブロモプロパン-1-オール（26μl）を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で2時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40)を用いて精製し、3-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(2-フルオロエチル)アミノ]プロパン-1-オール（21mg）を白色粉末として得た。【０１２５】
実施例３２８
N-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン(100mg）をジメチルアセトアミド（1mL）に溶解して、2-フルオロプロピル-4-メチルベンゼンスルホネート（127mg）、炭酸カリウム(101mg）を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて160℃で1時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、3-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}-5-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン（39mg）を白色粉末として得た。【０１２６】
実施例３３３
N-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン(50mg）をジメチルアセトアミド（500μl）に溶解して、2-フルオロプロピル-4-メチルベンゼンスルホネート（63mg）、リン酸カリウム(103mg）を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて200℃で1時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、N-({トランス-4-[ビス(2-フルオロプロピル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン（8mg）を白色粉末として得た。【０１２７】
実施例３３５
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-フルオロ-1-メチルエチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン(150mg）をジメチルアセトアミド（1.5mL）に溶解して、炭酸カリウム(120mg）、水(5μl）を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて160℃で2時間、180℃で3時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：80)を用いて精製し、3-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン（66mg）を白色粉末として得た。【０１２８】
実施例３４３
N-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン(200mg）をエタノール（4mL）に溶解して、2-(フルオロメチル)オキシラン（34μl）、ジイソプロピルエチルアミン(99μl）を加えて80℃で6時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、1-({トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)-3-フルオロプロパン-2-オール（128mg）を白色粉末として得た。【０１２９】
実施例３４５
1-({トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)-3-フルオロプロパン-2-オール(100mg)をジメチルアセトアミド(2mL)に溶解して、ジエチルカーボネート(34μl)、ナトリウムメトキシド(30mg)を加えて室温で2時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、3-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}-5-(フルオロメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン（50mg）を白色粉末として得た。【０１３０】
実施例３５３
1-({トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)-3-ブタン-2-オール(40mg)をテトラヒドロフラン(800μl)に溶解して、カルボニルジイミダゾール(73mg)、トリエチルアミン(32μl)を加えて室温で3時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、3-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}-5-(エチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン（32mg）を白色粉末として得た。【０１３１】
実施例３８６
4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-({トランス-4-[(2-フルオロ-1-メチルエチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン(100mg）をジクロロメタン（1.5mL）に溶解し、1,4-ジオキサン-2,5-ジオール（28mg）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（61mg）を加えて室温で3時間攪拌した。水（10mL）を加え、クロロホルム（15mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40)を用いて精製し、2-[{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}(1-フルオロプロパン-2-イル)アミノ]エタノール（80mg）を白色粉末として得た。【０１３２】
実施例４１７
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（100mg）をエタノール（2mL）に溶解し、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール（17mg）を加えて室温で5時間攪拌した後、反応混合物にテトラヒドロホウ素ナトリウム（170mg）加え、室温で1時間攪拌した。飽和重曹水（100mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で抽出し、飽和食塩水（100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50から0：100）、クロロホルム：メタノール（100：0から98：2）を用いて精製し、フリー体（35mg）を得た。
フリー体をジオキサン（2mL）に溶かし、4M 塩化水素 / 1,4-ジオキサン溶液(55μL)を加え、ジイソプロピルエーテル(5mL)を加え、析出した固体をろ取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、トランス-N'-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン 2塩酸塩（31ｍｇ）を白色粉末として得た。【０１３３】
実施例４３３
1-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アゼチジン-3-オール(55mg）をジクロロエタン（550μl）に溶解して、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(21μl）を加えて0℃で2時間、室温で3時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40)を用いて精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[トランス-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]メチル}-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-アミン（8.7mg）を白色粉末として得た。【０１３４】
実施例４３６
N-[(トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-アミン(100mg）をクロロホルム（2mL）に溶解して、1-クロロ-2-イソシアネートエタン（21μl）と炭酸カリウム(76mg)を加えて室温で1時間攪拌した。ウレア形成の進行を確認後、加熱還流下6時間攪拌した。水（10mL）を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を用いて精製し、1-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}イミダゾリジン-2-オン（35mg）を白色粉末として得た。【０１３５】
実施例４３９
1-({トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール（100mg）をエタノール（2mL）に溶解し、トリエチルアミン(31μl)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール（82mg）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にリチウムボロヒドリド（4.8mg）を加えさらに室温で1時間攪拌した。水（10mL）を加え、酢酸エチル（15mL）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30)を用いて精製し、4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-{[トランス-4-(5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル]メチル}-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-アミン（68mg）を白色粉末として得た。【０１３６】
実施例５４０
1-({トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール（100mg）をジメチルアセトアミド（2mL）に溶解してクロロアセチルクロライド(36μl)、カリウム tert-ブトキシド(102mg)を加えて室温で20時間攪拌した。飽和食塩水(10mL)を加えて酢酸エチル（15mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40)を用いて精製し、4-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}-6,6-ジメチルモルホリン-3-オン（35mg）を白色粉末として得た。【０１３７】
実施例５４２
1-({トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール（100mg）をジメチルアセトアミド（2mL）に溶解してメチルブロモアセテート(22μl)、トリエチルアミン(35μl)を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で3時間攪拌した。続いて、4-メチルベンゼンスルホン酸(78mg)を加えてマイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で30分間攪拌した。飽和重曹水(10mL)にて水層を塩基性とした後、酢酸エチル（15mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40)を用いて精製し、4-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イルl)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}-6,6-ジメチルモルホリン-2-オン（20mg）を淡黄色粉末として得た。【０１３８】
実施例５５４
メチル-N-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}グリシナート(80mg)をテトラヒドロフラン(1.6mL)に溶解し、氷冷下、触媒量の亜鉛(II)クロライド(2mg)とエチルマグネシウムブロマイド(1.06M テトラヒドロフラン溶液、428μl)を加えて0℃で1時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水(10mL)を加えて酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、3-[({トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]ペンタン-3-オール(17mg)を白色粉末として得た。【０１３９】
実施例５５５
1-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}ピペリジン-3-イルアセテート(50mg)をメタノール(500μl)に溶解し、炭酸カリウム(36mg)と水(5μl)を加えて加熱還流下2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水(10mL)を加えて酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60)を用いて精製し、1-{トランス-4-[({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}ピペリジン-3-オール(26mg)を白色粉末として得た。【０１４０】
実施例５７０
トランス-N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン(100mg)を塩化メチレンに(1mL)溶解させ、氷冷下トリエチルアミン（47μl)と2,4-ジブロモブタノイルクロリド(45μl)を加え、０℃で1時間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30から50:50)にて精製し、対応するアシル体(80mg 19%）を得た。得られたアシル体をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、カリウム tert-ブトキシド(15mg)を加えて室温で1時間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50から0:100)にて精製し、3-ブロモ-1-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]ピロリジン-2-オン(60mg)を淡黄色粉末として得た。【０１４１】
実施例Ａ１
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）、プロピオン酸（1.9mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.4mg）、及びトリエチルアミン（3.5μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に室温にてPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide：バイオタージ社)（100mg）を加え終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）及びMP-カルボナート（MP-Carbonate：バイオタージ社)（50mg）を加え4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]プロパンアミド（9.4mg）を得た。
ここでRTを求めるために行ったHPLCの条件を以下に示す。
カラム：Wakosil-II 5C18AR（和光純薬）（粒径：5μm、内径：2.0mm、長さ：30mm）
移動相：A液 5mMトリフルオロ酢酸水溶液、B液 メタノール
流速：1.2mL/min；検出波長：254nm；カラム温度：35.0℃；注入量：5μL【０１４２】
【表４】
2010092962.tif 000015
【０１４３】
実施例Ｂ１
エタンスルホニルクロリド（3.9mg）に対し、トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）及びトリエチルアミン（8.4μL）のジクロロメタン（0.5mL）溶液を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）、PS-トリスアミン（PS-Trisamine：バイオタージ社)（50mg）、及びジクロロメタン（1.0mL）を加え4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をHPLCにて分取精製を行い、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド（8.0mg）を得た。
ここでRTを求めるために行ったHPLCの条件を以下に示す。
カラム：ACQUITY UPLC HSS T3（粒径：1.8μm、内径：2.1mm、長さ：50mm）
移動相：A液 0.1%ギ酸水溶液、B液 0.1%ギ酸 - メタノール溶液
流速：0.70mL/min；検出波長：254nm；カラム温度：40.0℃；注入量：2μL【０１４４】
【表５】
2010092962.tif 000016
【０１４５】
実施例Ｃ１
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）及びアセトアルデヒド（1.1mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.3mL）/酢酸（0.03mL）溶液に、室温にてMP-トリアセトキシボロヒドリド（MP-Triacetoxyborohydride：バイオタージ社）(75mg)を加え終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）及びN,N-ジメチルホルムアミド（0.3mL）を加え4時間攪拌し、BondElut（登録商標）SCX（溶出液：濃アンモニア水/メタノール=1/9）を用いた固相抽出により精製した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をHPLCにて分取精製を行い、トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}-N'-エチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン（0.6mg）を得た。
RTを求めるために行ったHPLCの条件は実施例Ｂ１と同じである。【０１４６】
実施例Ｄ１
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）、プロピオン酸（1.9mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.4mg）、及びトリエチルアミン（3.5μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、室温にてPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide：バイオタージ社)（100mg）を加え終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）及びMP-カルボナート（MP-Carbonate：バイオタージ社)（50mg）を加え4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]プロパンアミド（6.7mg）を得た。
RTを求めるために行ったHPLCの条件は実施例Ｂ１と同じである。【０１４７】
実施例Ｅ１
メタンスルホニルクロリド（3.4mg）に対し、トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）及びトリエチルアミン（8.4μL）のジクロロメタン（0.5mL）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）、PS-トリスアミン（PS-Trisamine：バイオタージ社)（50mg）、及びジクロロメタン（1.0mL）を加え4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をHPLCにて分取精製を行い、N-[トランス-4-({4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}アミノ)シクロヘキシル]メタンスルホンアミド（6.5mg）を得た。
RTを求めるために行ったHPLCの条件は実施例Ｂ１と同じである。【０１４８】
実施例Ｆ１
トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）及びアセトアルデヒド（1.1mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.3mL）/酢酸（0.03mL）溶液に、室温にてMP-トリアセトキシボロヒドリド（MP-Triacetoxyborohydride：バイオタージ社）(75mg)を加え終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）及びN,N-ジメチルホルムアミド（0.3mL）を加え4時間攪拌し、BondElut（登録商標）SCX（溶出液：濃アンモニア水/メタノール=1/9）を用いた固相抽出により精製した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をHPLCにて分取精製を行い、トランス-N-{4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル}-N'-エチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン（0.5mg）を得た。
RTを求めるために行ったHPLCの条件は実施例Ｂ１と同じである。【０１４９】
実施例Ｇ１
トランス-N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）、プロピオン酸（1.9mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.4mg）、及びトリエチルアミン（6.9μL）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、室温にてPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide：バイオタージ社)（100mg）を加え終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）及びMP-カルボナート（MP-Carbonate：バイオタージ社)（50mg）を加え4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をHPLCにて分取精製を行い、N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]プロパンアミド（7.4mg）を得た。
RTを求めるために行ったHPLCの条件は実施例Ｂ１と同じである。【０１５０】
実施例Ｈ１
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルクロリド（5.9mg）に対し、トランス-N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）及びトリエチルアミン（8.4μL）のジクロロメタン（0.5mL）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）、PS-トリスアミン（PS-Trisamine：バイオタージ社)（50mg）、及びジクロロメタン（1.0mL）を加え4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をHPLCにて分取精製を行い、N-[トランス-4-({6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}アミノ)シクロヘキシル]-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミド（8.9mg）を得た。
RTを求めるために行ったHPLCの条件は実施例Ｂ１と同じである。【０１５１】
実施例Ｊ１
トランス-N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン（11.1mg）及びアセトアルデヒド（1.1mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.3mL）/酢酸（0.03mL）溶液に、室温にてMP-トリアセトキシボロヒドリド（MP-Triacetoxyborohydride：バイオタージ社）(75mg)を加え終夜撹拌した。反応混合物に室温にてPS-ベンズアルデヒド(PS-Benzaldehyde：バイオタージ社)（50mg）及びN,N-ジメチルホルムアミド（0.3mL）を加え4時間攪拌し、BondElut（登録商標）SCX（溶出液：濃アンモニア水/メタノール=1/9）を用いた固相抽出により精製した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をHPLCにて分取精製を行い、トランス-N-{6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル}-N'-エチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン（0.3mg）を得た。
RTを求めるために行ったHPLCの条件は実施例Ｂ１と同じである。【０１５２】
各実施例化合物の構造を表１７〜８８に、製造法及び物理化学的データを表８９〜１２９に示す。また実施例Ａ１〜Ｊ１の方法と同様にして製造した各実施例化合物の構造を表１３０〜１６５に、物理化学的データを表１６６〜１７２に示す。【０１５３】
物理化学データのSynのカラム中に、番号が2つ以上入っている場合は、番号の記載順に製造したことを意味する。【０１５４】
【表６】
2010092962.tif 000017
【０１５５】
【表７】
2010092962.tif 000018
【０１５６】
【表８】
2010092962.tif 000019
【０１５７】
【表９】
2010092962.tif 000020
【０１５８】
【表１０】
2010092962.tif 000021
【０１５９】
【表１１】
2010092962.tif 000022
【０１６０】
【表１２】
2010092962.tif 000023
【０１６１】
【表１３】
2010092962.tif 000024
【０１６２】
【表１４】
2010092962.tif 000025
【０１６３】
【表１５】
2010092962.tif 000026
【０１６４】
【表１６】
2010092962.tif 000027
【０１６５】
【表１７】
2010092962.tif 000028
【０１６６】
【表１８】
2010092962.tif 000029
【０１６７】
【表１９】
2010092962.tif 000030
【０１６８】
【表２０】
2010092962.tif 000031
【０１６９】
【表２１】
2010092962.tif 000032
【０１７０】
【表２２】
2010092962.tif 000033
【０１７１】
【表２３】
2010092962.tif 000034
【０１７２】
【表２４】
2010092962.tif 000035
【０１７３】
【表２５】
2010092962.tif 000036
【０１７４】
【表２６】
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【０１７５】
【表２７】
2010092962.tif 000038
【０１７６】
【表２８】
2010092962.tif 000039
【０１７７】
【表２９】
2010092962.tif 000040
【０１７８】
【表３０】
2010092962.tif 000041
【０１７９】
【表３１】
2010092962.tif 000042
【０１８０】
【表３２】
2010092962.tif 000043
【０１８１】
【表３３】
2010092962.tif 000044
【０１８２】
【表３４】
2010092962.tif 000045
【０１８３】
【表３５】
2010092962.tif 000046
【０１８４】
【表３６】
2010092962.tif 000047
【０１８５】
【表３７】
2010092962.tif 000048
【０１８６】
【表３８】
2010092962.tif 000049
【０１８７】
【表３９】
2010092962.tif 000050
【０１８８】
【表４０】
2010092962.tif 000051
【０１８９】
【表４１】
2010092962.tif 000052
【０１９０】
【表４２】
2010092962.tif 000053
【０１９１】
【表４３】
2010092962.tif 000054
【０１９２】
【表４４】
2010092962.tif 000055
【０１９３】
【表４５】
2010092962.tif 000056
【０１９４】
【表４６】
2010092962.tif 000057
【０１９５】
【表４７】
2010092962.tif 000058
【０１９６】
【表４８】
2010092962.tif 000059
【０１９７】
【表４９】
2010092962.tif 000060
【０１９８】
【表５０】
2010092962.tif 000061
【０１９９】
【表５１】
2010092962.tif 000062
【０２００】
【表５２】
2010092962.tif 000063
【０２０１】
【表５３】
2010092962.tif 000064
【０２０２】
【表５４】
2010092962.tif 000065
【０２０３】
【表５５】
2010092962.tif 000066
【０２０４】
【表５６】
2010092962.tif 000067
【０２０５】
【表５７】
2010092962.tif 000068
【０２０６】
【表５８】
2010092962.tif 000069
【０２０７】
【表５９】
2010092962.tif 000070
【０２０８】
【表６０】
2010092962.tif 000071
【０２０９】
【表６１】
2010092962.tif 000072
【０２１０】
【表６２】
2010092962.tif 000073
【０２１１】
【表６３】
2010092962.tif 000074
【０２１２】
【表６４】
2010092962.tif 000075
【０２１３】
【表６５】
2010092962.tif 000076
【０２１４】
【表６６】
2010092962.tif 000077
【０２１５】
【表６７】
2010092962.tif 000078
【０２１６】
【表６８】
2010092962.tif 000079
【０２１７】
【表６９】
2010092962.tif 000080
【０２１８】
【表７０】
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【０２１９】
【表７１】
2010092962.tif 000082
【０２２０】
【表７２】
2010092962.tif 000083
【０２２１】
【表７３】
2010092962.tif 000084
【０２２２】
【表７４】
2010092962.tif 000085
【０２２３】
【表７５】
2010092962.tif 000086
【０２２４】
【表７６】
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【０２２５】
【表７７】
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【０２２６】
【表７８】
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【０２２７】
【表７９】
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【０２２８】
【表８０】
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【０２２９】
【表８１】
2010092962.tif 000092
【０２３０】
【表８２】
2010092962.tif 000093
【０２３１】
【表８３】
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【０２３２】
【表８４】
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【０２３３】
【表８５】
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【０２３４】
【表８６】
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【０２３５】
【表８７】
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【０２３６】
【表８８】
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【０２３７】
【表８９】
2010092962.tif 000100
【０２３８】
【表９０】
2010092962.tif 000101
【０２３９】
【表９１】
2010092962.tif 000102
【０２４０】
【表９２】
2010092962.tif 000103
【０２４１】
【表９３】
2010092962.tif 000104
【０２４２】
【表９４】
2010092962.tif 000105
【０２４３】
【表９５】
2010092962.tif 000106
【０２４４】
【表９６】
2010092962.tif 000107
【０２４５】
【表９７】
2010092962.tif 000108
【０２４６】
【表９８】
2010092962.tif 000109
【０２４７】
【表９９】
2010092962.tif 000110
【０２４８】
【表１００】
2010092962.tif 000111
【０２４９】
【表１０１】
2010092962.tif 000112
【０２５０】
【表１０２】
2010092962.tif 000113
【０２５１】
【表１０３】
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【０２５２】
【表１０４】
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【０２５３】
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【０２５４】
【表１０６】
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【０２５５】
【表１０７】
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【０２５６】
【表１０８】
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【０２５７】
【表１０９】
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【０２５８】
【表１１０】
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【表１１１】
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【０２６０】
【表１１２】
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【表１１８】
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【表１１９】
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【表１２０】
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【表１２１】
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【０２７０】
【表１２２】
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【表１２３】
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【表１２４】
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【表１２５】
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【表１２８】
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【０２７７】
【表１２９】
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【表１３０】
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【表１３１】
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【０２８０】
【表１３２】
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【表１３４】
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【０２８３】
【表１３５】
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【０２８４】
【表１３６】
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【０２８５】
【表１３７】
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【０２８６】
【表１３８】
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【０２８７】
【表１３９】
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【０２８８】
【表１４０】
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【０２８９】
【表１４１】
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【０２９０】
【表１４２】
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【０２９１】
【表１４３】
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【０２９２】
【表１４４】
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【０２９３】
【表１４５】
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【０２９４】
【表１４６】
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【表１４７】
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【０２９６】
【表１４８】
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【０２９７】
【表１４９】
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【０２９８】
【表１５０】
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【０２９９】
【表１５１】
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【０３００】
【表１５２】
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【０３０１】
【表１５３】
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【０３０２】
【表１５４】
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【０３０３】
【表１５５】
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【０３０４】
【表１５６】
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【０３０５】
【表１５７】
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【０３０６】
【表１５８】
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【０３０７】
【表１５９】
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【０３０８】
【表１６０】
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【０３０９】
【表１６１】
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【０３１０】
【表１６２】
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【０３１１】
【表１６３】
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【０３１２】
【表１６４】
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【０３１３】
【表１６５】
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【０３１４】
【表１６６】
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【０３１５】
【表１６７】
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【０３１６】
【表１６８】
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【０３１７】
【表１６９】
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【０３１８】
【表１７０】
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【０３１９】
【表１７１】
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【０３２０】
【表１７２】
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【産業上の利用可能性】
【０３２１】
本発明医薬の有効成分である化合物は、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害作用、及び／又はＩＬ−２産生抑制作用、及び／又はB細胞増殖抑制作用（活性化抑制作用を含む）と、これに基づく良好な薬理作用を有することから、本発明の医薬組成物は、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患（喘息、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス等）、及び血液腫瘍（白血病等）等の予防又は治療剤として使用しうる。
【国際調査報告】
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