(57)【要約】  本発明は、医薬品として有用な、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の新規結晶形及びその製造方法に関する。  本発明は、Ａ型結晶及びＢ型結晶と称される安定な２つの結晶多形と、かかる結晶多形をそれぞれ単一の結晶として得ることができる製造方法とを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の実質的に純粋な結晶。
【請求項２】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．５、５．７、４．９、及び、４．２オングストロームに主要なピークを示す、請求項１に記載の結晶（Ａ型結晶）。
【請求項３】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θが、１０．４±０．２、１５．７±０．２、１８．２±０．２、及び、２１．０±０．２（度）に主要なピークを示す、請求項１に記載の結晶（Ａ型結晶）。
【請求項４】
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを良溶媒中でメタンスルホン酸と反応させた後に、貧溶媒を分割添加し、且つ冷却撹拌することを特徴とする、請求項２又は３に記載のＡ型結晶の製造方法。
【請求項５】
初回の貧溶媒の分割添加開始時の温度が２０℃乃至６０℃である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
冷却撹拌時の温度が０℃乃至２５℃である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
冷却撹拌後に、更に貧溶媒を滴下若しくは添加する、請求項４に記載の製造方法。
【請求項８】
良溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項９】
貧溶媒が酢酸エチルである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１０】
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩を良溶媒で溶解させた後に、貧溶媒及びＡ型結晶の種晶を添加することによる再結晶化を特徴とする、請求項２又は３に記載のＡ型結晶の製造方法。
【請求項１１】
再結晶化における晶析温度が２０℃乃至６０℃である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
良溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
貧溶媒が酢酸エチルである、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１０．９、５．４、５．２、及び、４．７オングストロームに主要なピークを示す、請求項１に記載の結晶（Ｂ型結晶）。
【請求項１５】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θが、８．１±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、及び、１８．９±０．２（度）に主要なピークを示す、請求項１に記載の結晶（Ｂ型結晶）。
【請求項１６】
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩のＡ型結晶からの固相転移を特徴とする、請求項１４又は１５に記載のＢ型結晶の製造方法。
【請求項１７】
固相転移が２７０℃乃至上２８０℃で実施される、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩を良溶媒で溶解させた後に、貧溶媒及びＢ型結晶の種晶を添加することによる再結晶化を特徴とする、請求項１４又は１５に記載のＢ型結晶の製造方法。
【請求項１９】
再結晶化における晶析温度が４０℃乃至８０℃である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
良溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
貧溶媒が酢酸エチルである、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２２】
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩のＢ型結晶からの溶媒媒介転移を特徴とする、請求項２又は３に記載のＡ型結晶の製造方法。
【請求項２３】
溶媒媒介転移に用いる溶媒がジメチルスルホキシド及び酢酸エチルの混合溶液である、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
Ａ型結晶の種晶を添加することを含む、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２５】
請求項１、２、３、１４及び１５のいずれか１項に記載の４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１、２、３、１４及び１５のいずれか１項に記載の４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とするｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
【請求項２７】
請求項１、２、３、１４及び１５のいずれか１項に記載の４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とするリウマチ治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の新規結晶形及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）は医薬品として有用な化合物であり、例えば特許文献１に開示されている。【０００３】
特許文献１には、化合物（Ｉ）は、実施例８０として、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づく優れた炎症性サイトカイン産生抑制作用（特に、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６産生抑制作用）を有し、炎症性サイトカインが関与する疾患（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性疾患、敗血症、乾せん、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、糖尿病、動脈硬化症等）の予防剤又は治療剤として有用であることが記載されている。しかしながら、化合物（Ｉ）の結晶多形の存在についての記載はなく、示唆も全くされていない。【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０２９０４３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは化合物（Ｉ）に関して研究してきた過程において、特許文献１記載の方法で製造した化合物（Ｉ）は、単一の結晶でなく数種の結晶形が混在していること、製造条件の違いにより混合している結晶形の比率が異なり、品質の制御が非常に困難であることを発見した。【０００６】
一般に、結晶多形が存在する化合物は、結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点に違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招いたりすることが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。【０００７】
化合物（Ｉ）は上述したように結晶多形が存在し、しかも製造方法の違いにより結晶形の比率が異なるものが得られ、一定の品質のものさえ得られていなかった。それ故、医薬品としての必須要件である一定の作用効果と品質を確保するために、本化合物の安定な結晶形を見出し、さらにその結晶多形を常に一定して得るための製造方法を確立することが切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、炎症性サイトカインが関与する疾患の予防剤又は治療剤として有用な化合物（Ｉ）の結晶に関して鋭意検討した結果、Ａ型結晶及びＢ型結晶の２つの結晶多形が存在すること、及び、Ａ型結晶とＢ型結晶のそれぞれを単一の結晶として製造できることを見出し、本発明をなすに至った。【０００９】
すなわち本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）【００１０】
【化１】
2010029938.tif 000002
で示される、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の実質的に純粋な結晶、
（２）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．５、５．７、４．９、及び、４．２オングストロームに主要なピークを示す、（１）に記載の結晶（Ａ型結晶）、
（３）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θが、１０．４±０．２、１５．７±０．２、１８．２±０．２、及び、２１．０±０．２（度）に主要なピークを示す、請求項１に記載の結晶（Ａ型結晶）。
（４）４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを良溶媒中でメタンスルホン酸と反応させた後に、貧溶媒を分割添加し、且つ冷却撹拌することを特徴とする、（２）又は（３）に記載のＡ型結晶の製造方法、
（５）初回の貧溶媒の分割添加開始時の温度が２０℃乃至６０℃である、（４）に記載の製造方法、
（６）冷却撹拌時の温度が０℃乃至２５℃である、（４）に記載の製造方法、
（７）冷却撹拌後に、更に貧溶媒を滴下若しくは添加する、（４）に記載の製造方法、
（８）良溶媒がジメチルスルホキシドである、（４）に記載の製造方法。
（９）貧溶媒が酢酸エチルである、（４）に記載の製造方法。
（１０）４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩を良溶媒で溶解させた後に、貧溶媒及びＡ型結晶の種晶を添加することによる再結晶化を特徴とする、（２）又は（３）に記載のＡ型結晶の製造方法、
（１１）再結晶化における晶析温度が２０℃乃至６０℃である、（１０）に記載の製造方法、
（１２）良溶媒がジメチルスルホキシドである、（１０）に記載の製造方法。
（１３）貧溶媒が酢酸エチルである、（１０）に記載の製造方法。
（１４）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１０．９、５．４、５．２、及び、４．７オングストロームに主要なピークを示す、（１）に記載の結晶（Ｂ型結晶）、
（１５）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θが、８．１±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、及び、１８．９±０．２（度）に主要なピークを示す、（１）に記載の結晶（Ｂ型結晶）。
（１６）４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩のＡ型結晶からの固相転移を特徴とする、（１４）又は（１５）に記載のＢ型結晶の製造方法、
（１７）固相転移が２７０℃乃至上２８０℃で実施される、（１６）に記載の製造方法、
（１８）４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩を良溶媒で溶解させた後に、貧溶媒及びＢ型結晶の種晶を添加することによる再結晶化を特徴とする、（１４）又は（１５）に記載のＢ型結晶の製造方法、
（１９）再結晶化における晶析温度が４０℃乃至８０℃である、（１８）に記載の製造方法、
（２０）良溶媒がジメチルスルホキシドである、（１８）に記載の製造方法、
（２１）貧溶媒が酢酸エチルである、（１８）に記載の製造方法、
（２２）４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩のＢ型結晶からの溶媒媒介転移を特徴とする、（２）又は（３）に記載のＡ型結晶の製造方法、
（２３）溶媒媒介転移に用いる溶媒がジメチルスルホキシド及び酢酸エチルの混合溶液である、（２２）に記載の製造方法、
（２４）Ａ型結晶の種晶を添加することを含む、（２２）に記載の製造方法、
（２５）上記（１）、（２）、（３）、（１４）及び（１５）のいずれかに記載の４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とする医薬組成物、
（２６）上記（１）、（２）、（３）、（１４）及び（１５）のいずれかに記載の４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とするｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
（２７）上記（１）、（２）、（３）、（１４）及び（１５）のいずれかに記載の４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の結晶を有効成分とするリウマチ治療薬、
である。【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）の結晶は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水を含む化合物（Ｉ）の結晶も本発明に包含される。更に任意の量の溶媒を含有する化合物（Ｉ）の溶媒和物の結晶も本発明に包含される。【００１２】
本発明において、化合物（Ｉ）の結晶には、アモルファス状（無定形）の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物も本発明に包含される。すなわち、本発明の結晶は、好適には、５０％以上の結晶性物質を含有するものであり、より好適には、８０％以上であり、さらに好適には、９０％以上であり、特に好適には、９５％以上であり、最も好適には、９７％以上である。【００１３】
本発明において、結晶（結晶性物質）とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶解析、示差走査熱量分析等）で調べることができる。例えば、ある固体について銅のＫα線の照射で得られるＸ線による粉末Ｘ線結晶解析を行い、そのＸ線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定される。そのような結晶化度の低い結晶も本発明の結晶に包含されうる。【００１４】
銅のＫα線を使用した粉末結晶解析においては、通常、銅のＫα線（Ｋα１線及びＫα２線が分離されていないもの）が試料に照射される。Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Ｋα線に由来する回折から取り出されたＫα１線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図、及び、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図を包含し、好適には、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図である。【００１５】
本発明の、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩のＡ型結晶は、例えば、図１、図４又は図５に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが８．５、５．７、４．９、及び、４．２オングストローム（すなわち、回折角度２θが、１０．４、１５．７、１８．２、及び、２１．０（度））に主要なピークを示す結晶である。【００１６】
本発明の、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩のＢ型結晶は、例えば、図２又は図３に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが１０．９、５．４、５．２、及び、４．７オングストローム（すなわち、回折角度２θが、８．１、１６．３、１７．０、及び、１８．９（度））に主要なピークを示す結晶である。【００１７】
以下の図１乃至図５の粉末Ｘ線回折図において、縦軸には回折強度［カウント／秒（ｃｐｓ）］を示し、横軸には回折角度２θ（度）を示す。また、面間隔ｄ（オングストローム）は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。上記式において、Ｋα線の波長λは、１．５４オングストロームであり、Ｋα１線の波長λは、１．５４１オングストロームである。回折角度２θは、測定条件等によりその位置及び相対強度が多少変化し得るものであるため、回折角度２θの値がわずかに異なる場合（±０．２）であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきである。面間隔ｄの値がわずかに異なる場合についても同様である。【００１８】
本明細書中で使用されている用語「実質的に純粋な」は、Ａ型又はＢ型の結晶相の純度に言及する際に使用される。本発明において、実質的に純粋な結晶とは、全結晶性物質の９０％以上がＡ型結晶、又はＢ型結晶であるものを意味し、好適には、９５％以上がＡ型結晶、又はＢ型結晶であるものを意味する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、従来、Ａ型及びＢ型結晶の様々な比率の混合物形態でしか得ることが出来なかった、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩（化合物（Ｉ））を、実質的に純粋なＡ型結晶及びＢ型結晶として提供することが可能となった。本発明により提供される、化合物（Ｉ）のＡ型結晶及びＢ型結晶は、溶解度や溶解速度などの原薬物性、化学的安定性、流動性や圧縮性などの粉体物性に関して優れた特性を有し、また、温血動物へ投与したときに安定した体内動態及び薬効発現プロファイルを示すことができる。また本発明は、簡便で且つ再現性に優れたそれらの製造方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１で得られたＡ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。
【図２】実施例２で得られたＢ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。
【図３】実施例３で得られたＢ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。
【図４】実施例４で得られたＡ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。
【図５】実施例５で得られたＡ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶及びＢ型結晶は、実施例でも説明するが、以下に記載した方法で製造することができる。すなわちＡ型結晶及びＢ型結晶は、
（ｉ）フリー体である４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、そのメタンスルホン酸塩の形成と、続く結晶化による製造、
（ii）化合物（Ｉ）の再結晶化による製造、
（iii）化合物（Ｉ）の結晶多形転移による製造
により、取得が可能である。【００２２】
（ｉ）メタンスルホン酸塩の形成と、続く結晶化による製造
良溶媒中、フリー体である４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールをメタンスルホン酸と反応させた後に、貧溶媒を分割添加し、且つ冷却撹拌することにより、化合物（Ｉ）のＡ型結晶を製造することができる。ここで、貧溶媒の分割添加及び冷却撹拌は、例えば、メタンスルホン酸を滴下若しくは添加後、必要量の貧溶媒の一部を滴下若しくは添加し、結晶が析出し始めるまで撹拌し、次いで冷却下にて一定時間撹拌後、残りの貧溶媒を滴下若しくは添加することにより、実施することができる。【００２３】
本発明において「良溶媒」とは、反応を阻害せず、且つ化合物（Ｉ）が溶けやすいものであれば特に限定はなく、具体的には、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類；酢酸またはプロピオン酸のようなカルボン酸類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシドのような含硫黄溶媒類；或いは水等を挙げることができる。好適には、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、ジメチルスルホキシド又は水であり、特に好適には、２，２，２−トリフルオロエタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド又は水である。
これらの良溶媒を、単独で、又は２種以上を混合して使用してもよい。【００２４】
本発明において「貧溶媒」とは、反応を阻害せず、且つ化合物（Ｉ）が溶けにくいものであれば特に限定はなく、具体的には、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；２−プロパノール、１−ブタノールのようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン又はジエチルケトンのようなケトン類；或いは酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類等を挙げることができる。好適には、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−プロパノール、アセトン又は酢酸エチルであり、特に好適には、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−プロパノール、アセトン又は酢酸エチルである。
これらの貧溶媒を、単独で、又は２種以上を混合して使用してもよい。【００２５】
メタンスルホン酸塩の形成と、続く結晶化による製造において、良溶媒の使用量は、用いる溶媒の種類によって変化するが、化合物（Ｉ）のフリー体である４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール １ｇに対して、好適には溶媒１ｍｌ乃至１００ｍｌであり、更に好適には２ｍｌ乃至５０ｍｌであり、特に好適には３ｍｌ乃至２０ｍｌである。【００２６】
メタンスルホン酸の使用量は、化合物（Ｉ）のフリー体１モルに対して、好適には０．５モル乃至５．０モルであり、更に好適には０．９モル乃至２．０モルであり、最も好適には０．９５モル乃至１．５モルである。メタンスルホン酸を滴下若しくは添加する時の温度は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至９０℃であり、更に好適には、１０℃乃至８０℃であり、最も好適には、２０℃乃至７５℃である。【００２７】
貧溶媒の分割添加は、必要量の貧溶媒を少なくとも２回に分けて、任意の時点で適宜実施すればよいが、好適には、メタンスルホン酸の滴下若しくは添加後、冷却撹拌の前に、初回添加を実施する。良溶媒量に対して、冷却撹拌までに必要量の一部として滴下若しくは添加する貧溶媒量（初回添加量）は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、好適には１０倍（体積比）以下、更に好適には５倍（体積比）以下であり、例えば、良溶媒がジメチルスルホキシド、貧溶媒が酢酸エチルの場合、好適には１０倍（体積比）以下であり、更に好適には、３倍（体積比）以下である。【００２８】
初回に貧溶媒を滴下若しくは添加する時の温度は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、典型的には、メタンスルホン酸の滴下若しくは添加時の温度で行われる。かかる温度は、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至９０℃であり、更に好適には、１０℃乃至８０℃であり、最も好適には、２０℃乃至６０℃である。【００２９】
冷却撹拌時の温度は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、通常−８０℃乃至４０℃であり、好適には−２０℃乃至４０℃であり、更に好適には、−１０℃乃至３０℃であり、最も好適には、０℃乃至２５℃である。【００３０】
貧溶媒の分割添加として、好適には、冷却撹拌の後に、少なくとも１回の更なる添加を実施する。良溶媒量に対して、必要量の残りとして滴下若しくは添加する貧溶媒量は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、好適には２０倍（体積比）以下、更に好適には１０倍（体積比）以下であり、例えば、良溶媒がジメチルスルホキシド、貧溶媒が酢酸エチルの場合、好適には２０倍（体積比）以下であり、更に好適には、５倍（体積比）以下である。【００３１】
冷却撹拌の後に、更なる貧溶媒を滴下若しくは添加する場合の温度は、用いる溶媒の種類や量等によって変化するが、典型的には、冷却撹拌時の温度で行われる。かかる温度は、通常−８０℃乃至４０℃であり、好適には−２０℃乃至４０℃であり、更に好適には−１０℃乃至３０℃であり、最も好適には０℃乃至２５℃である。【００３２】
用いる貧溶媒の滴下若しくは添加時間は、溶媒の種類や量又は反応温度等によって変化するが、通常、それぞれ５分間乃至４８時間であり、好適には１０分間乃至２４時間である。【００３３】
用いる良溶媒と貧溶媒（必要量）の体積比率は、好適には１９：１ から １：１９であり、更に好適には９：１から１：９であり、特に好適には５：１から１：５である。【００３４】
用いる溶媒量（良溶媒と貧溶媒の総量）は、化合物（Ｉ）のフリー体１ｇに対して、好適には溶媒１ｍｌから１００ｍｌであり、更に好適には２ｍｌから５０ｍｌであり、特に好適には５ｍｌから２０ｍｌである。【００３５】
（ii）化合物（Ｉ）の再結晶化による製造
再結晶化によりＡ型結晶及びＢ型結晶を取得しようとする場合、目的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。その量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して通常、０．０００１ｇから０．２ｇ、好適には０．００１ｇから０．１ｇの範囲である。また、それら種晶は、あらかじめ細かく粉砕しておくことが好ましい。
種晶を添加する際の化合物（Ｉ）の溶液濃度は、取得しようとする結晶の過飽和領域であることが好ましい。【００３６】
再結晶化は、良溶媒を用いて実施される。再結晶化に用いる良溶媒は、反応を阻害せず、化合物（Ｉ）が溶けやすいものであれば特に限定はなく、その具体例及び好適な例は、上記と同義である。【００３７】
再結晶化は、好適には、前記良溶媒と共に貧溶媒を用いて実施される。再結晶化に用いる貧溶媒は、反応を阻害せず、化合物（Ｉ）が溶けにくいものであれば特に限定はなく、その具体例及び好適な例は、上記と同義である。【００３８】
再結晶化における晶析温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、Ａ型結晶の場合、好適には０℃乃至９０℃であり、更に好適には、１０℃乃至８０℃であり、最も好適には、２０℃乃至６０℃である。
Ｂ型結晶の場合、好適には０℃乃至９０℃であり、更に好適には、１０℃乃至８０℃であり、最も好適には、４０℃乃至８０℃である。【００３９】
再結晶化における貧溶媒の滴下若しくは添加時間は、用いる溶媒の種類や量及び反応温度等によって変化するが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には１０分間乃至２４時間である。【００４０】
再結晶化において、化合物（Ｉ）のＡ型結晶及びＢ型結晶を得るために用いられる好ましい良溶媒と貧溶媒の具体的組合せとしては、水と２−プロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノールと酢酸エチル、酢酸とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシドとアセトン、及びジメチルスルホキシドと酢酸エチル等が挙げられる。また単一の溶媒では、酢酸が挙げられる。【００４１】
再結晶化に用いる良溶媒と貧溶媒の体積比率は、好適には１９：１ から １：１９であり、更に好適には９：１から１：９であり、特に好適には５：１から１：５である。【００４２】
再結晶化に用いる溶媒の総量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好適には１ｍｌから１００ｍｌであり、更に好適には２ｍｌから５０ｍｌであり、特に好適には５ｍｌから２０ｍｌである。【００４３】
再結晶化に用いる溶媒は、水を含有していてもよい。溶媒に対する水の含有量は、その溶媒によって異なるが、０から該溶媒に対しての水が飽和する量の範囲である。具体的には、例えば溶媒が酢酸エチルの場合、酢酸エチル１ｇに対して水の含有量は、０から０．０３３ｇである。【００４４】
（iii）化合物（Ｉ）の結晶多形転移による製造
Ｂ型結晶はＡ型結晶から、また、Ａ型結晶はＢ型結晶から、それぞれ結晶多形転移することによっても製造できる。【００４５】
本明細書中、結晶多形転移には、固体のまま晶形が転移する固相転移、及び溶媒を介して起こる溶媒媒介転移が含まれる。すなわち結晶多形転移は、単一の溶媒若しくは複数の溶媒の混合溶媒の存在下で実施してもよく、又は無溶媒で実施してもよい。【００４６】
結晶多形転移のうち、固相転移により化合物（Ｉ）のＡ型結晶からＢ型結晶を得るための加熱温度としては、好適には２６０℃から２９０℃であり、更に好適には２７０℃から２８０℃である。【００４７】
結晶多形転移のうち、溶媒媒介転移により化合物（Ｉ）のＢ型結晶からＡ型結晶を得るための溶媒としては、良溶媒が挙げられる。溶媒媒介転移に用いる良溶媒は、反応を阻害せず、化合物（Ｉ）が溶けやすいものであれば特に限定はなく、その具体例及び好適な例は、上記と同義である。溶媒媒介転移は、好適には、良溶媒と貧溶媒の混合溶媒を用いて実施される。溶媒媒介転移に用いる貧溶媒は、反応を阻害せず、化合物（Ｉ）が溶けにくいものであれば特に限定はなく、その具体例及び好適な例は、上記と同義である。特に好適には、ジメチルスルホキシドと酢酸エチルの混合溶媒が挙げられる。【００４８】
溶媒媒介転移における良溶媒と貧溶媒、例えばジメチルスルホキシドと酢酸エチルの体積比率は、好適には１９：１ から １：１９であり、更に好適には９：１から１：９であり、特に好適には５：１から１：２である。【００４９】
溶媒媒介転移に用いる溶媒の総量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好適には１ｍｌから１００ｍｌであり、更に好適には２ｍｌから５０ｍｌであり、特に好適には５ｍｌから２０ｍｌである。また溶媒は、水を含有していてもよい。溶媒に対する水の含有量は、その溶媒によって異なるが、０から該溶媒に対しての水が飽和する量の範囲である。具体的には、例えば溶媒が酢酸エチルの場合、酢酸エチル１ｇに対して水の含有量は、０から０．０３３ｇである。【００５０】
再結晶化及び／又は溶媒媒介転移において、化合物（Ｉ）の実質的に純粋なＡ型結晶又はＢ型結晶を製造するために用いる化合物（Ｉ）の粗体の結晶型は、Ａ型結晶、Ｂ型結晶又はそれらの混合物でもよく、アモルファスを含有していてもよい。
上記（ｉ）乃至（iii）で詳述したような、本発明の製造方法において得られた結晶は、常温、あるいは適切な加温又は加熱条件下、必要に応じて減圧下又は常圧下において、適宜乾燥してもよい。【００５１】
本発明の化合物（Ｉ）は、特許文献１に記載のように、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づく優れた炎症性サイトカイン産生抑制作用（特に、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６産生抑制作用）を有し、良好な経口吸収性及び低毒性を示すとともに、医薬品としての安定性にも優れているので、医薬組成物の有効成分として、特に、リウマチのような炎症性サイトカインが関与する疾患の予防剤又は治療剤の有効成分として有用である。【００５２】
本発明の化合物（Ｉ）の結晶の投与形態としては、固体投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等による経口投与、又は座剤等による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。【００５３】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等を挙げることができる。【００５４】
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋等のワックス類；硼酸；グリコール；ＤＬ−ロイシン；フマル酸若しくはアジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等を挙げることができる。【００５５】
結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；又はポリエチレングリコールを挙げることができる。崩壊剤は、例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム若しくはカルボキシメチルスターチ等の化学修飾された、デンプン又はセルロース誘導体；又は架橋ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸を挙げることができる。矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等を挙げることができる。【００５６】
本発明の化合物（Ｉ）の結晶の使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ）、上限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【００５７】
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００５８】
（実施例１）
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ａ型結晶の製造
ＷＯ２００４／０２９０４３パンフレット記載の実施例５０と同様にして得られた４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール１．４０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド６ｍｌの溶液に、４５℃で、メタンスルホン酸２８５μｌ（４．４０ｍｍｏｌ）を４分間かけて添加し、同温度で３０分間撹拌した。次いで酢酸エチル６ｍｌを５０分間かけて添加した後、２０℃へ冷却し、２４時間撹拌した。更に、酢酸エチル１２ｍｌを同冷却温度で４０分間かけて添加した後、１０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄後、６０℃で１時間減圧乾燥させることにより４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ａ型結晶１．５２ｇ（収率８５％）を得た。
実施例１で得られたＡ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。【００５９】
（実施例２）
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ｂ型結晶の製造
実施例１と同様にして得られた４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ａ型結晶１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を電気炉（ＫＢＦ８４８Ｎ；光洋サーモシステム株式会社製）内にて、２７０℃から２８０℃で１０分間加熱させ、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ｂ型結晶９９ｍｇ（収率９９％）を得た。
実施例２で得られたＢ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。【００６０】
（実施例３）
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ｂ型結晶の製造
ＷＯ２００４／０２９０４３パンフレット記載の実施例８０と同様にして得られた４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩１．１２ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド３．７５ｍｌの溶液に、７５℃で、酢酸エチル１．８８ｍｌを５分間かけて添加した。次いで実施例２で得られたＢ型結晶１５ｍｇを種晶として添加し、酢酸エチル９．３７ｍｌを２５分間かけて添加した。１０分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル４０ｍｌで洗浄後、６０℃で１時間減圧乾燥させることにより４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ｂ型結晶９５４ｍｇ（収率８５％）を得た。
実施例３で得られたＢ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。【００６１】
（実施例４）
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ａ型結晶の製造
実施例３と同様にして得られた４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ｂ型結晶６７０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド２．２５ｍｌの溶液に、４５℃で、酢酸エチル１．１３ｍｌを１０分間かけて添加した。次いで実施例１で得られたＡ型結晶６．７ｍｇを種晶として添加し、酢酸エチル５．６３ｍｌを５０分間かけて添加した。１０分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄後、６０℃で１時間減圧乾燥させることにより４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ａ型結晶５５３ｍｇ（収率８３％）を得た。
実施例４で得られたＡ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。【００６２】
（実施例５）
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ａ型結晶の製造
実施例３と同様にして得られた４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ｂ型結晶２００ｍｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド―酢酸エチル（１：１（体積比））混合溶液２ｍｌを添加し、懸濁液にて、７５℃で１時間撹拌した。次いで、４５℃に冷却し、同温度で１時間撹拌後、実施例１で得られたＡ型結晶５ｍｇを種晶として添加した。更に２５℃に冷却し、同温度で６６時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄後、６０℃で１時間減圧乾燥させることにより、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩Ａ型結晶１３０ｍｇ（収率６５％）を得た。
実施例５で得られたＡ型結晶について、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。【００６３】
（比較例１）
ＷＯ２００４／０２９０４３パンフレット記載の実施例５０と同様にして得られた４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール３５０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１．５ｍｌの溶液に、４５℃で、メタンスルホン酸７１．５μｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を３０分間で添加し、同温度で３０分間撹拌した。次いで酢酸エチル４．５ｍｌを３０分間で添加し、更に５分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル３０ｍｌで洗浄後、６０℃で１時間減圧乾燥させることにより、４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩３３９ｍｇ（収率７６％）を得た。粉末Ｘ線回析パターンから、得られた結晶は、Ａ型結晶とＢ型結晶の混合物であった。【００６４】
製剤例
（製剤例１）（ハードカプセル剤）
５０ｍｇの実施例１の化合物（Ｉ）のＡ型結晶、１２８．７ｍｇのラクトース、７０ｍｇのセルロース及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【００６５】
（製剤例２）（錠剤）
５０ｍｇの実施例１の化合物（Ｉ）のＡ型結晶、１２４ｍｇのラクトース、２５ｍｇのセルロース及び１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明により、サイトカイン抑制作用に起因する慢性関節リウマチ疾患の治療又は予防作用を有する４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール  メタンスルホン酸塩の実質的に純粋なＡ型結晶及びＢ型結晶、並びにそれらの製造方法が得られる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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