(57)【要約】  ３，６−ジ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の工業的に有用で新規な製造方法を提供する。  本発明は、６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを出発物質とした、パラジウムによるＣ−Ｈ活性化を利用した芳香族置換反応を用いた３，６−ジ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の製造方法を提供するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018168815.tif 000014
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）：
【化２】
2018168815.tif 000015
（式中、ＰＧは、窒素原子の保護基を示す。）で表される化合物またはその塩を、溶媒中でパラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を包含することを特徴とする、
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018168815.tif 000016
（式中の各記号は前述したとおり。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
上記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム及びトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンからなる触媒である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４】
塩基が、炭酸カリウムである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
溶媒がジエチレングリコールジメチルエーテルである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造方法を用いて式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造し、
式（ＩＶ）：
【化４】
2018168815.tif 000017
で表される化合物またはその塩と反応させる工程：及び
窒素原子上のＰＧを脱保護する工程を包含することを特徴とする、式（Ｖ）：
【化５】
2018168815.tif 000018
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載の製造方法を用いて式（Ｖ）で表される化合物を製造し、次いで、アジピン酸を用いて塩化する工程を包含することを特徴とする、式（Ｖ）で表される化合物のアジピン酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，６−ジ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，６−ジ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、医薬あるいはその製造原料として有用であり、腫瘍の治療に有用であることが知られている（特許文献１）。【０００３】
特許文献１において、全ての３，６−ジ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを出発物質として、芳香族求核置換反応を用いて６位に置換基を導入し、それに続いて鈴木−宮浦カップリング反応を用いて３位に置換基を導入して合成されている（特許文献１、例えば実施例２１）。【０００４】
また、３，６−ジ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の別の合成法としては、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを出発物質として、当該化合物の３位にパラジウムによるＣ−Ｈ活性化を利用した芳香族置換反応を用いてアリール基を導入する方法が知られている（非特許文献１）。【０００５】
特許文献１の合成方法は、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環上の鈴木−宮浦カップリング反応の反応点には、ハロゲン原子が必須であるという制約があり、非特許文献１の合成方法は、大量のパラジウム触媒を必要とし、また、導入するアリール基上に電子供与性の置換基が存在する場合には収率が中程度となってしまうという欠点があった（非特許文献１、例えばＴａｂｌｅ２ Ｅｎｔｒｙ１１ ）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１３１８３５７８
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８６２−８７１（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを出発物質とした、パラジウムによるＣ−Ｈ活性化を利用した芳香族置換反応を用いた３，６−ジ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の製造方法であって、パラジウム触媒の使用量が少なく、かつ、複雑な構造の電子供与性の置換基を有したアリール基を高収率で導入することができる、工業的に有用で新規な方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次の（１）〜（７）に関する。
（１）式（Ｉ）：【００１０】
【化１】
2018168815.tif 000002
【００１１】
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）：【００１２】
【化２】
2018168815.tif 000003
【００１３】
（式中、ＰＧは、窒素原子の保護基を示す。）で表される化合物またはその塩を、溶媒中でパラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を包含することを特徴とする、
式（ＩＩＩ）：【００１４】
【化３】
2018168815.tif 000004
【００１５】
（式中の各記号は前述したとおり。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
（２）上記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、（１）に記載の製造方法。
（３）パラジウム触媒が、酢酸パラジウム及びトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンからなる触媒である、（１）または（２）のいずれかに記載の製造方法。
（４）塩基が、炭酸カリウムである、（１）乃至（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（５）溶媒がジエチレングリコールジメチルエーテルである、（１）乃至（４）のいずれか１に記載の製造方法。
（６）（１）乃至（５）のいずれか１に記載の製造方法を用いて式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造し、
式（ＩＶ）：【００１６】
【化４】
2018168815.tif 000005
【００１７】
で表される化合物またはその塩と反応させる工程：及び
窒素原子上のＰＧを脱保護する工程を包含することを特徴とする、式（Ｖ）：【００１８】
【化５】
2018168815.tif 000006
【００１９】
で表される化合物またはその塩の製造方法。
（７）（６）に記載の製造方法を用いて式（Ｖ）で表される化合物を製造し、次いで、アジピン酸を用いて塩化する工程を包含することを特徴とする、式（Ｖ）で表される化合物のアジピン酸塩の製造方法。【００２０】
本発明において、「パラジウム触媒」とは、２価のパラジウム触媒、または０価のパラジウム触媒のことを言う。例えば、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。
本発明の「パラジウム触媒」には、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム化合物に、例えば、トリフェニルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン等の単座配位型ホスフィン配位子、或いは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン等の二座配位型ホスフィン配位子等を作用させて反応系内で調製された触媒も含む。【００２１】
本発明は、極微量のパラジウム触媒を用いて反応を行なうことができる。使用するパラジウム触媒の量は、式（Ｉ）の化合物に対して、好ましくは、０．５〜１０mol%、より好ましくは１〜５mol%である。より好ましくは、２mol%である。【００２２】
本発明において用いることのできる窒素原子の保護基（ＰＧ）は、窒素原子の求電子付加反応への反応性を低下させるような置換基であればよく、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載のものを使用することができる。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基である。【００２３】
本発明において用いることのできる溶媒は、パラジウムによるＣ−Ｈ活性化反応を用いた芳香族置換反応を阻害しないものであればよい。例えば、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等があげられる。水と混和する溶媒が好ましく、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル等があげられる。【００２４】
本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物、及び式（Ｖ）で表される化合物は、酸と反応させることにより塩にすることができる。【００２５】
例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【００２６】
本発明の、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩、式（Ｖ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。【００２７】
本発明の、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩、及び式（Ｖ）で示される化合物またはその塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを出発物質とした、パラジウムによるＣ−Ｈ活性化を利用した芳香族置換反応を用いた３，６−ジ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の製造方法であって、パラジウム触媒の使用量が少なく、かつ、複雑な構造の電子供与性の置換基を有したアリール基を高収率で導入することができる、工業的に有用で新規な方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明について説明する。本発明の反応条件はこれらに限定して解釈されるべきではない。本発明では、化合物の官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載のものを参考にすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】実施例７で得られた化合物（６）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００３２】
尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
g : グラム，mL: ミリリットル，L：リットル，MHz : メガヘルツ。【００３３】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR：４００ＭＨｚ)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、二重の二重線をdd、多重線をm、ブロードをbrで示した。【００３４】
また、粉末Ｘ線回折分析機器、及び分析条件は下記の通りである。
装置：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｘｓ株式会社  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤＳ  ＣＳＴ
Ｘ線源：ＣｕＫα  λ=１．５４オングストローム
方法：反射法
管電圧：４０  ｋＶ
管電流：４０  ｍＡ
走査範囲：２〜４２°
走査速度：１０°／ｍｉｎ【００３５】
［実施例１］
tert-ブチル[(2R)-1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル]カルバメート(1)【００３６】
【化６】
2018168815.tif 000007
【００３７】
窒素雰囲気下、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(100 g, 0.57 mol, 1 equiv.)、N-メチルピロリドン(500 mL)及びD-アラニノール(51.5 g, 0.69 mol, 1.2 equiv.)を加え、カリウム tert-ブトキシド(96.1 g, 0.86 mol, 1.5 equiv.)を40°C以下で添加した。内温約65°Cで3時間撹拌し、20°C以下に冷却して酢酸イソプロピル(500 mL)、水(1000 mL)を添加し、撹拌した。静置、分液後、水層を酢酸イソプロピル(500 mL)で2回抽出を行い、全ての有機層を合わせた。合わせた有機層を水(500 mL)で2回洗浄し、得られた有機層を300 mLまで減圧濃縮した。さらにエタノール(1000 mL)を加え、300 mLまで減圧濃縮する操作を2回繰り返した。この溶液に、テトラヒドロフラン(200 mL)を加えて5°C以下に冷却した。二炭酸-tert-ブチル(162 g, 0.74mol, 1.3 equiv.)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、6°C以下で約2時間かけて滴下した。5°C以下で1時間撹拌後、約20°Cに昇温し、終夜撹拌した。エタノール(230 mL)を添加後、水(800 mL)を1.5時間かけて滴下した。約50°Cで1時間以上撹拌後、25°Cに徐冷し、終夜攪拌した。析出した固体をろ過し、エタノール(230 mL)と水(270 mL)の混合液で洗浄した。外温40°Cで真空乾燥し、表記化合物(1)(170 g) を得た。【００３８】
［実施例２］
6-フルオロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン メタンスルホン酸塩(2)【００３９】
【化７】
2018168815.tif 000008
【００４０】
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド(1500 mL)に順次、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド(445 g, 1.95 mol, 1 equiv.)、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(300 g, 1.95 mol, 1 equiv.)(例えばCombi-Block社等から購入可能)を加えた。さらにフッ化セシウム(534 g, 3.51 mol, 1.8 equiv.)を加えた後、内温79~81 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却し、トルエン(1500 mL)、炭酸水素ナトリウム(48 g, 0.59 mol, 0.3 equiv.)を加えた後、水(1500 mL)を添加した。アセトニトリル(600 mL)を加え、撹拌した後、有機層と水層を分離した。さらにこの水層をトルエン(1500 mL)とアセトニトリル(300 mL)の混合液による抽出操作を3回行い、全ての有機層を合わせた。合わせた有機層を減圧濃縮により、2400 mLに液量を調整し、トルエン(150 mL)にて湿潤させた活性炭(30 g)を加えた。25 ℃付近にて1時間撹拌した後、ろ過し、トルエン(750 mL)にて洗浄を行った。アセトニトリル(900 mL)を加えた後、メタンスルホン酸(188 g, 1.95 mol, 1 equiv.) を1時間かけて、内温22〜37 ℃にて滴下した。27〜31 ℃で1.5時間撹拌した後、析出した固体をろ過し、トルエン(900 mL)にて洗浄した。減圧下、外温40 ℃にて5時間乾燥し、表記化合物(2)(396.9 g)を得た。【００４１】
［実施例３］
tert-ブチル{(2R)-1-[4-(6-フルオロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロパン-2-イル}カルバメート (3)【００４２】
【化８】
2018168815.tif 000009
【００４３】
窒素雰囲気下、メチルtert-ブチルエーテル(12 L)、水(2.6 L)、炭酸カリウム(691 g, 5.0 mol, 1.1 equiv.)、式(2)の化合物(1.17 kg, 5.0 mol, 1.1 equiv.)を順次加えた。内温19 ℃にて5分撹拌し静置した後、水層を排出した。得られた有機層を減圧濃縮し、液量を(7.5 L)に調整した。ジエチレングリコールジメチルエーテル(7.5 L)を加え、再度減圧濃縮を行い、液量を(8.25 L)に調整した。この溶液に、式(1)の化合物(1.5 kg, 4.54 mol, 1 equiv.)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン27.7 g, 0.09 mol, 0.02 equiv.)、炭酸カリウム(1.26 kg, 9.12 mol)、酢酸パラジウム20.4 g, 0.09 mol, 0.02 equiv.)を順次加え、ジエチレングリコールジメチルエーテル(0.3 L)にて洗いこみを行った。内温95~108 ℃にて9時間撹拌した後、内温58~61 ℃にて11時間撹拌した。精製水(7.5 L)を加え、内温71 ℃に加温した後、水層を排出した。有機層に1-メチルイミダゾール(1.5 L)を加え、冷却した。25~30 ℃にて40分撹拌した後、水(9 L)を内温25~29 ℃にて断続的に1.5時間かけて加えた。25 ℃付近にて19時間撹拌した後、結晶をろ過し、ジエチレングリコールジメチルエーテル(3 L)と水(3 L )の混合液、及び水(3 L)にて洗浄した。得られた固体を減圧下、外温40 ℃にて乾燥し、表記化合物(3)(1.65 kg, 94.1%(グロス重量))を取得した。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ=1.32 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 4.00 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 4.10 (brs, 1H), 4.80 (brs, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (dd, J=7.6, 6.0 Hz, 1H)【００４４】
［実施例４］
tertブチル{(2R)-1-[4-(6-{[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロパン-2-イル}カルバメート 塩酸塩 (4)【００４５】
【化９】
2018168815.tif 000010
【００４６】
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド(2.4 L)に(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エタンアミン(400 g, 2.87 mol, 1 equiv.)、リン酸三ナトリウム(471 g, 2.87 mol, 1 equiv.)、式(3)の化合物(1.22 kg(ネット重量1.12 kg), 3.16 mol, 1.1 equiv)を順次加えた。この混合液を加温し、内温95~99 ℃にて55時間撹拌した。冷却し、内温24 ℃にてシクロペンチルメチルエーテル(4 L)、水(8 L)を加えた。50 ℃に加温し、水層を排出した後、残った有機層に水(4 L)を加え、再度水層を排出した。得られた有機層を減圧濃縮し、液量を(4 L)に調整し、この液をシクロペンチルメチルエーテル(0.4 L)を用いてろ過した。
得られた溶液から5/8の量を抜き出し、以降の反応に用いた。溶液にシクロペンチルメチルエーテル(0.25 L)、テトラヒドロフラン(3 L )、水(0.05 L) を順次加え、内温23 ℃にて濃塩酸(74.9 g, 1.15 mol, 0.4 equiv.)を加えた。25 ℃で1.5時間撹拌した後、シクロペンチルメチルエーテル(1.5 L)、テトラヒドロフラン(1.5 L)の混合液を加えた。さらに1.5時間撹拌した後、濃塩酸(112 g, 1.72 mol, 0.6 equiv.)を3回に分けて1時間おきに添加した。内温25 ℃にて18時間撹拌した後、析出した固体をろ過し、シクロペンチルメチルエーテル(1.25 L)、テトラヒドロフラン(1.25 L)、水(0.025 L)の混合液で洗浄した。減圧下、外温40 ℃にて乾燥し、表記化合物(4)(808.0 g) を得た。【００４７】
［実施例５］
3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミン 2塩酸塩 (5)【００４８】
【化１０】
2018168815.tif 000011
【００４９】
窒素雰囲気下、式(4)の化合物(120.0 g)をエタノール(1080 mL)に溶解させた後、エタノール(60 mL)を用いて湿潤させた活性炭(12 g)を添加した。1時間撹拌した後、ろ過し、エタノール(120 mL)にて洗浄した。得られた溶液に濃塩酸(43.3 g)を加え、加温し65~70 ℃にて4時間撹拌した。内温20 ℃まで2時間かけて冷却し、そのままの温度で1時間撹拌した後、さらに1 ℃まで1時間かけて冷却した。内温-1~1 ℃にて19.5時間撹拌した後、析出した固体をろ過し、冷却したエタノール(240 mL)と水(6 mL)の混合液にて洗浄した。減圧下、外温40 ℃にて乾燥し、表記化合物(5)(100.5 g)を得た。【００５０】
［実施例６］
3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミン (V)
窒素雰囲気下、式(5)の化合物(75.5 g, 0.17 mol)とエタノール(604 mL)、水(604 mL)を混合した後、内温50 ℃に加温し溶解した。内温50 ℃にて25%水酸化ナトリウム水溶液(68.1 g)を3分間で添加した。その後内温1 ℃まで1.5時間かけて冷却し、18.5時間攪拌した。析出した固体をろ過し、冷却したエタノール(151 mL)と水(151 mL)の混合液にて洗浄した。減圧下、外温40 ℃にて乾燥し、表記化合物(V)(58.8 g)を得た。【００５１】
［実施例７］
3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミン アジピン酸塩 (6)【００５２】
【化１１】
2018168815.tif 000012
【００５３】
窒素雰囲気下、式(V)の化合物(30.0 g, 1 equiv.)にエタノール(90 mL)を加え、50 ℃に加温し溶解させた後、ろ過した。アジピン酸(11.4 g, 1.1 equiv.)をエタノール(75 mL)、水(75 mL)の混合液に溶解した後、ろ過し、3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミン溶液に加えた。水(54 mL )を加え、内温27 ℃にて種結晶＊30.0 mg (0.1%重量)を添加し、18時間撹拌した。水(306 mL )を内温41 ℃付近で1.3時間かけて加えた後、2時間撹拌した。さらに内温-1 ℃まで1.5時間かけて冷却し、16.5時間撹拌した。結晶をろ過し、冷却したエタノール(18 mL)と水(42 mL )の混合液にて洗浄した。減圧下、外温40 ℃にて乾燥し、表記化合物(6)の結晶( 37.2 g)を得た。得られた結晶についてのXRDチャートを図１に記載した。
＊結晶は反応液を長時間攪拌すれば自然と析出するが、ここでは結晶析出までの時間短縮のため、予め同様の実験で取得してあった結晶を種結晶として加えた。【００５４】
［参考例］
tert-ブチル{(2R)-1-[4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ]プロパン-2-イル}カルバメート (7)【００５５】
【化１２】
2018168815.tif 000013
【００５６】
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン及び式(1)の化合物を用いて非特許文献１に記載の条件(酢酸パラジウム0.1 equiv.、トリフェニルホスフィン0.2 equiv.、炭酸カリウム2 equiv.、トルエン110℃、24時間)にて反応を行なったところ、HPLC上で式(7)の化合物は1.4%程度の反応率であった。【００５７】
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを出発物質として用いた場合、非特許文献1に記載の事実に反して、複雑な構造の電子供与性の置換基を有したアリール基の導入は、極めて収率が低下することが判明した。これに対し、6-フルオロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを出発物質として用いた実施例3は、パラジウム触媒使用量が参考例の1/5にも関わらず、高い反応率を有し、本発明の優れた効果を示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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