(57)【要約】  新たな医薬として有用なイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体の提供。  一般式（１）（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳを示し；  Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基等を示し；  Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基等を示すか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、任意の位置へ２つの炭素間で架橋していてもよく；  ｌ、ｍ及びｎは１〜４の数を示す。）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。2010146881.tif 000192
2010146881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2010146881.tif 000191
（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アリール基、アミノ基又はアミノアルキルチオ基を示し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基、アルキルアミノアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、任意の位置へ２つの炭素間で架橋していてもよく；
ｌ、ｍ及びｎは１〜４の数を示す。）
で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳであり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲノＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、フェニル基、アミノ基又はアミノＣ１−８アルキルチオ基であり；Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ2−８アルケニル基、アミノ基、アミノＣ１−８アルキル基、ハロゲノＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−８アルカノイル基、アミノＣ２−８アルカノイル基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、又はメルカプト基であるか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって架橋Ｃ１−３のアルキレン基又はアルケニレン基を形成し；l及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１−８アルキル基、フェニル基、又はアミノＣ１−８アルキルチオ基であり；Ｒ３及びＲ４が水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アミノＣ１−８アルキル基又はハロゲノＣ１−８アルキル基、アミノＣ１−８アルカノイル基又はＣ１−８アルキルアミノ基又はＣ１−８アルカノイル基であるか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって架橋Ｃ１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１又は２記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノアルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基であり；Ｒ３及びＲ４が水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルキル基、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アミノＣ１−８アルカノイル基であるか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって架橋Ｃ１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１〜３のいずれか１項記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノアルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基であり；Ｒ３及びＲ４が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、又はアミノ基であるか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって架橋Ｃ１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１〜４のいずれか１項記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−ブロモ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−８−フルオロイソキノリン、
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｒ、Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン、
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−（４−アミノブチル）−１、４−ジアゼピン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン
から成る群より選択される化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害の予防治療薬である請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害を予防又は治療するための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害の予防治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障、循環器系疾患、神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患又は障害の予防治療に有用なイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソキノリン骨格を有する化合物の中には、医薬として有用な化合物が数多く存在する。しかし、イソキノリン骨格の６位がアミノスルホニル基で置換されている化合物に関する報告は少なく、特許文献１にカンナビノイド受容体アンタゴニストが、特許文献２にミトコンドリアＦ１Ｆ０ＡＴＰａｓｅ阻害剤が、非特許文献１にフェノキシ基を有する化合物の製造法が開示されているのがそれらに該当する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国公開公報ＵＳ−２００６００７９５５６
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ２００６／０７３４４８
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Tetrahedron Letters 44, 4873-4876(2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、医薬として有用な新規イソキノリン−６−スルホンアミド誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、イソキノリン骨格の６位に種々の置換基を導入すべく検討し、６−クロロスルホニルイソキノリンを鍵中間体として利用し、下記一般式（１）で表される新規なイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体を種々合成した。これらの化合物の薬理作用を検討した結果、これらが優れた眼圧降下作用、血圧降下作用、神経細胞の軸索伸展作用等を有し、緑内障、循環器系疾患、神経変性又は神経損傷に起因する疾患又は障害の予防治療のための有効成分として有用であることを見出した。【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）【０００８】
【化１】
2010146881.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アリール基、アミノ基又はアミノアルキルチオ基を示し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基、アルキルアミノアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、任意の位置へ２つの炭素間で架橋していてもよく；
ｌ、ｍ及びｎは１〜４の数を示す。）
で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。【００１０】
また本発明は、上記一般式（１）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害を予防又は治療するための上記一般式（１）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式（１）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害の予防治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体は、優れた眼圧降下作用、血圧降下作用、血管拡張作用、神経軸索伸展作用等を有し、緑内障、循環器系疾患、神経変性又は神経損傷に起因する疾患又は障害の予防治療のための有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一般式（１）中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳを示すが、Ｘとしては直接結合又はＮＨがより好ましく、ＮＨが特に好ましい。また、Ｙは直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ又はＯがより好ましく、直接結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＯが特に好ましい。
【００１３】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アリール基、アミノ基又はアミノアルキルチオ基を示す。
【００１４】
ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
【００１５】
アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状、又は環状のアルキル基（Ｃ1-8アルキル基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基を挙げることができる。なかでも炭素数１〜３のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【００１６】
ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノＣ１−８アルキル基が好ましく、ハロゲノＣ１−６アルキル基がより好ましい。具体例としてはクロロメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００１７】
アルケニル基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基(Ｃ2-8アルケニル基)が挙げられ、炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−メタリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。
【００１８】
アルコキシ基としては炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基(Ｃ1-8アルコキシ基)が挙げられ、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。
【００１９】
アルキルチオ基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基（Ｃ1-8アルキルチオ基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルキルチオ基が好ましい。具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−プロピルチオ基等が挙げられる。
【００２０】
アリール基としては、Ｃ6-14アリール基が挙げられ、フェニル基、ナフチル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。
【００２１】
アミノアルキルチオ基としては、アミノ−Ｃ1-8アルキルチオ基が好ましく、さらにアミノ−Ｃ1-6アルキルチオ基が好ましい。具体例としては、アミノメチルチオ基、アミノエチルチオ基、アミノプロピルチオ基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ1及びＲ2としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノＣ1-8アルキル基、フェニル基、Ｃ2-8アルケニル基、ヒドロキシ基、アミノ基又はアミノＣ1-8アルキルチオ基であるのが好ましい。また、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基又はハロゲノＣ1-6アルキル基であるのがより好ましい。さらに、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-3アルキル基であるのが好ましい。
【００２３】
Ｒ1はイソキノリン骨格の１位、３位及び４位のいずれに置換していてもよい。また、Ｒ2はイソキノリン骨格の５位、７位及び８位のいずれに置換していてもよい。
【００２４】
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基、アルキルアミノアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ3とＲ4が一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、任意の位置へ２つの炭素間で架橋していてもよい。
【００２５】
アルキル基、アルケニル基及びハロゲノアルキル基としては、前記Ｒ1及びＲ2の例として示したものが挙げられる。
アルキルアミノ基としては、Ｃ1-8アルキルアミノ基が好ましく、具体例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、ジ−Ｃ1-8アルキルアミノ基が好ましく、具体例としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。アミノアルキル基としては、アミノＣ1-8アルキル基が好ましく、具体例としてはアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基等が挙げられる。
【００２６】
アルカノイル基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基（Ｃ2-8アルカノイル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルカノイル基が好ましい。具体例としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。アミノアルカノイル基としては、アミノ−Ｃ2-8アルカノイル基が挙げられ、アミノ−Ｃ2-6アルカノイル基が好ましい。具体例としてはアミノアセチル基、アミノプロピオニル基、アミノブチリル基等が挙げられる。
【００２７】
アルキルアミノアルカノイル基としては、Ｃ1-8アルキルアミノＣ2-8アルカノイル基が挙げられ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ2-4アルカノイル基が好ましく、具体例としてはメチルアミノアセチル基、メチルアミノプロピオニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、Ｃ1-8アルコキシカルボニル基が挙げられ、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。
【００２８】
これらのＲ3及びＲ4は、一般式（１）中の環状アミノ基のいずれの位置に置換していてもよいが、炭素原子上、及びＸ、ＹがＮＨ又はＣＨ＝ＣＨの場合の窒素原子又は炭素原子上に置換しているのが好ましく、炭素原子上に置換しているのがより好ましい。
【００２９】
Ｒ3及びＲ4が一緒になって形成されるアルキレン基としては、Ｃ1-3アルキレン基、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられ、特にメチレン基、エチレン基が好ましい。Ｒ3及びＲ4が一緒になって形成されるアルケニレン基としては、Ｃ2-4アルケニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−等が挙げられる。これらのアルキレン基又はアルケニレン基は、式（１）中の窒素含有飽和複素環上の任意の位置へ２つの炭素間で架橋してもよい。そのような架橋としては、架橋Ｃ1-3アルキレン基、すなわち−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−による架橋が好ましい。
【００３０】
Ｒ3及びＲ4としては、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、アミノ基、アミノＣ1-8アルキル基、ハロゲノＣ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-8アルキルアミノ基、Ｃ2-8アルカノイル基、アミノＣ2-8アルカノイル基、Ｃ1-8アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ3とＲ4とが一緒になって架橋Ｃ1-3アルキレン基を形成するのが好ましい。
また、Ｒ3及びＲ4としては、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1-8アルキル基、アミノ基、Ｃ1-8アルキルアミノ基、アミノＣ1-8アルキル基又はハロゲノＣ1-8アルキル基であるか、あるいはＲ3とＲ4とが一緒になって架橋Ｃ1-3のアルキレン基を形成するのがより好ましい。
さらにＲ3及びＲ4は水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はハロゲノＣ1-6アルキル基であるのが好ましい。
【００３１】
尚、Ｒ3及びＲ4が一般式（１）中のＸ及び／又はＹのＮＨの窒素原子上に置換する場合、その置換基は、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、ハロゲノＣ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルカノイル基、アミノＣ2-8アルカノイル基、アミノＣ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルカノイル基又はＣ1-8アルコキシカルボニル基であることが好ましい。
【００３２】
ｌ、ｍ及びｎは１〜４の数を示すが、ｌ及びｍはそれぞれ独立して１〜３の数が好ましい。また、ｎは２〜３の数が好ましく、２が特に好ましい。
【００３３】
一般式（１）中の窒素含有複素環の具体例としては、例えば、ピロリジノ、イミダゾリジル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１，４−ジアゼパニル、１，４−ジアゾカニル、１，４−ジアゾノニル、１，４−ジアゼカニル、１，５−ジアゼカニル、テトラヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゾシニル、１，４，７−オキサジアゾナニル、１，４，７−チアジアゾナニル、１，４，７−トリアゾナニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを挙げることができる。
【００３４】
一般式（１）の化合物のうち、好ましい例としては、次の化合物が挙げられる。
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−ブロモ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−８−フルオロイソキノリン、
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン、
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−（４−アミノブチル）−１、４−ジアゼピン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン
から成る群より選択される化合物、その塩又はその溶媒和物。
【００３５】
本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、酸付加塩が挙げられる。具体的には、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
【００３６】
本発明化合物（１）は、例えば、次の方法によって製造することができる。
製造法１
【００３７】
【化２】
2010146881.tif 000004
【００３８】
（式中、Ｌ１はヒドロキシ又は脱離基を示し、Ｒ１〜Ｒ４、ＸとＹ、l、ｍ及びｎは前記と同じ。）
【００３９】
脱離基としてのＬ１は、後記するスルホン酸の反応性誘導体の残基を挙げることができる。Ｘ及びＹがＮのときに用いられる保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル等のアシル基、ベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、ベンジル等のアラルキル基を挙げることができる。Ｘ、Ｙが直接結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓのとき保護基は必要ない。
【００４０】
一般式（３）で表されるアミンを適当な溶媒中、一般式（２）で表されるスルホン酸、又はその反応性誘導体と反応させ、必要により保護基を除去して化合物（１）を製造する。反応溶媒としては、反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、ピリジン、アセトニトリル、又はこれらの混合物を用いることができる。
【００４１】
スルホン酸の反応性誘導体としては、スルホン酸ハライド（例、スルホン酸クロライド、スルホン酸ブロマイド）、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリド等が用いられる。特にスルホン酸ハライドが好ましい。
【００４２】
本反応においては、適当な塩基の存在下に行うのが好ましい。かかる塩基としては、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のようなアルカリ、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等の有機第３級アミンを用いることができる。溶媒としてピリジンのような塩基性溶媒を使用すれば、かかる塩基は不要であり、好ましい。
【００４３】
通常、本反応は室温で進行する場合が多いが、必要に応じて冷却又は加熱して、−７８〜１５０℃、好ましくは、０〜１２０℃で行うことができる。塩基を使用する場合、反応性誘導体（２）の使用量は、アミン（３）に対して１〜１０倍モルの範囲が好ましく、より好ましくは、１〜３倍モルである。塩基の使用量は、アミン（３）に対して１〜１０倍モルの範囲が好ましく、より好ましくは、１〜３倍モルである。塩基を使用しない場合は、スルホン酸又は反応性誘導体（２）の使用量は、アミン（３）に対して等モル以下、好ましくは、０．５〜０．１倍モルの範囲である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常、５分〜７０時間である。必要により、次いでそれ自体公知の方法で保護基を除去する。
【００４４】
製造法２
【００４５】
【化３】
2010146881.tif 000005
【００４６】
（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、どちらか一方が水素原子の場合、他方はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。Ｒ１０は、Ｒ２の前記定義のうちハロゲン原子を除いたもの、Ｒ１１は、Ｒ１の前記定義のうちハロゲン原子を除いたものを示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、l、ｍ及びｎは前記と同じ。）
【００４７】
Ｒ８及びＲ９で表されるハロゲンとしては、塩素又は臭素が好ましい。
一般式（１ａ）で表されるハロゲン体をＲ１０及びＲ１１に対応するグリニヤール試薬若しくはアルキルリチウムなどの有機金属試薬、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、ナトリウムアルコラート（例、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート）などのアルカリ、又はシアン化カリウムで処理することにより化合物（１ｂ）を製造する。本反応は、公知の方法に準じて行うことができる。
またパラジウム触媒存在下に行なわれる鈴木―宮浦カップリングを用いても合成できる。
【００４８】
一般式（１）中の窒素含有複素環が環状ジアミノである化合物（１ｄ）は、以下のようにして製造することもできる。
【００４９】
製造法３
【００５０】
【化４】
2010146881.tif 000006
【００５１】
（式中、Ｌ２は脱離基を示し、Ｒ１〜Ｒ４、Ｙ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ。）
【００５２】
脱離基としてのＬ２は、塩素若しくは臭素等のハロゲン又はアセチルオキシ、メシルオキシ若しくはトシルオキシ等のアシルオキシ基を挙げることができる。
化合物（１ｃ）をＸに対応するアミン、グアニジン又はアンモニアと反応させることにより化合物（１ｄ）を製造する。本反応は、公知の方法（Acta Chemica Scand., 45,621(1991)）に準じて行うことができる。
【００５３】
製造法４
【００５４】
【化５】
2010146881.tif 000007
【００５５】
（式中、Ｒ１２は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｌ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｙ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ。）
【００５６】
化合物（１ｅ）と化合物（１ｆ）とを反応させ、必要により、酸又はアルカリ処理して保護基を除去することにより化合物（１ｄ）を製造する。本反応は、公知の方法（Acta Chemica Scand., 45, 621(1991)）に準じて行うことができる。
【００５７】
製造法５
【００５８】
【化６】
2010146881.tif 000008
【００５９】
（式中、Ｒ１２は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１〜Ｒ４、Ｙ、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ。）
化合物（１ｄ）は、化合物（１ｇ）をトリフェニルホスフィンなどの有機リン試薬とアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾ試薬を用いて分子内脱水反応（いわゆる光延反応）を行い、続いて保護基Ｒ１２を除去することによって得ることができる。
【００６０】
製造法６
【００６１】
【化７】
2010146881.tif 000009
【００６２】
（式中、Ｒ１２は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１〜Ｒ４、Ｙ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｌ１、Ｌ２は、前記と同じ。）
【００６３】
（第１工程）アミノアルキルアルコールと化合物（２）を製造法１と同様に反応させることにより、化合物（１ｈ）を製造する。
（第２工程）化合物（１ｈ）のヒドロキシ基をそれ自体公知の方法で、ハロゲン（例、塩素、臭素）、アシルオキシ（例、トシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、アセチルオキシ）に変換して、その後化合物（１ｉ）を製造する。
（第３工程）化合物（１ｉ）とアミノアルキルアルコールを適当な溶媒中、塩基の存在又は不存在下で、製造法１と同様に反応させることにより、化合物（１ｇ）を製造する。
また、化合物（１ｇ）は、化合物（２）と対応するアミノアルコールを反応させることにより1工程で合成することも可能である。
（第４工程）化合物（１ｇ）の２級アミノの窒素原子を必要に応じて、公知の方法で保護した後、常法に従い化合物（１ｇ）を化合物（１ｊ）に変換することができる。
（第５工程）化合物（１ｊ）を適当な溶媒中、塩基で処理し、必要により酸又はアルカリ処理して保護基を除去して化合物（１ｄ）を製造する。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等の有機第３級アミンを用いることができる。反応溶媒として製造法１で例示したものを用い、同様の反応条件で反応させる。
また、化合物（１ｄ）は製造法５に従い、分子内脱水反応（いわゆる光延反応）と続くＲ12の脱保護により合成することもできる。
【００６４】
上記の製造法において、水酸基やアミノ基は、必要により、通常用いられる保護基で保護し、上記反応に付した後、酸処理、アルカリ処理、接触還元等のそれ自体公知の方法で保護基を除去することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルを用いることができる。水酸基の保護基としては、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等を用いることができる。ベンジル基で水酸基を保護した場合、接触還元の際、同時に脱ベンジル化を受け、遊離の水酸基となる。
【００６５】
出発原料（２）は、市販品の６−アミノイソキノリン（２ｄ）か６−ブロモイソキノリン（２ｃ）を用いて製造することができる。また他に、以下に示す方法によっても合成することもできる。
【００６６】
【化８】
2010146881.tif 000010
【００６７】
（式中、Ｒ１４はアルキル基を示し、Ｌ３はメタンスルホニル基やトルエンスルホニル基などの脱離基を示す。Ｒ１、Ｒ２及びＬ１は前記と同じ。）
式中Ｒ１３はホルミル基、ハロメチル基、ハロゲン又はアセチルオキシメチル、メシルオキシメチル若しくはトシルオキシメチル等のアシルオキシメチルを挙げることができる。Ｒ１３がホルミル基の場合、還元的アミノ化により２級アミンを合成し、その後トシル基やメシル基で代表されるスルホニルハライドと反応させることにより化合物（２ｂ）を合成できる。Ｒ１３がハロメチル基、ハロゲン又はアセチルオキシメチル、メシルオキシメチル若しくはトシルオキシメチル等のアシルオキシメチルの場合、アミンによる置換反応により化合物（２ｂ）を合成できる。化合物（２ｂ）を強酸、及びルイス酸存在下反応させることにより、化合物（２ｃ）を合成できる。化合物（２ｃ）から化合物（２）の合成は、公知の方法を用いて合成できる。
【００６８】
本発明化合物には、不斉炭素を有し、光学異性体が存在するものもある。これらの各異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。通常はラセミ体で得られる。これらのラセミ体はそのままでも薬理活性を有するが、所望によりそれぞれの異性体に分割することができる。例えば、異性体混合物を公知の光学分割法、例えば、光学活性なカルボン酸（例、（＋）−又は（−）−酒石酸、（＋）−又は（−）−リンゴ酸）又は光学活性なスルホン酸（例、（＋）−ショウノウスルホン酸）との塩を生成させ、分別結晶する方法、光学活性カラムを用いる方法によって分離することができる。また、光学異性体は、光学活性な原料化合物（Ｓ配置又はＲ配置）を用いることにより得ることができる。
本発明化合物は、公知の方法により、前記した塩を形成させることができる。例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液又はエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
【００６９】
本発明化合物又はその塩を適当な溶媒（水も含む）から再結晶することにより溶媒和物（水和物も含む）が得られる場合がある。これらの溶媒和物も本発明に含まれる。例えば、本発明化合物の水和物は、本発明化合物を含水アルコールから再結晶することにより得られる場合がある。
本発明化合物は、結晶多形をとる場合がある。その結晶多形も本発明に含まれる。
【００７０】
このようにして製造される本発明化合物は、それ自体公知の手段により、遊離塩基の形又は酸付加塩の形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【００７１】
本発明化合物は、後述の実施例に示すように、優れた眼圧降下作用、血圧降下作用、血管拡張作用、神経細胞の軸索伸展作用、及び脊髄損傷後の運動機能回復作用を有する。従って、本発明化合物は、緑内障、循環器系疾患、神経変性又は神経損傷に起因する疾患若しくは障害の治療薬として有用である。
【００７２】
尚、本発明における緑内障には、原発開放隈角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隈角緑内障、慢性閉塞隈角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、色素緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム(piateau iris syndrome)などが含まれる。
【００７３】
また、本発明における循環器系疾患には、高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害、心臓病、及び末梢循環障害を含むがこれらに限定されない。
より詳細には、高血圧症としては、本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血圧、医原生高血圧、肺高血圧症等が例示され、動脈硬化症としては、冠動脈・腹部大動脈・腎動脈・頚動脈・眼底動脈・脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたものが例示される。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、クモ膜下出血、脳低酸素症、脳浮腫、脳炎、脳膿瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止、手術時の深麻酔等が例示される。心臓病は、うっ血性心不全、急性心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心筋梗塞、虚血性心筋症、異型狭心症、安定狭心症、労作性狭心症、冠レン縮性狭心症、梗塞後狭心症、不安定狭心症、不整脈、急性心臓死等を含む。
末梢循環障害には、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、レイノー症候群等の動脈疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷・凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび・あかぎれ、脱毛が含まれる。
【００７４】
神経変性又は神経損傷に起因する疾患若しくは障害としては、中枢神経系に関する疾患として、例えば、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全汎脳炎パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘性脳炎、グアムパーキンソン症候群―痴呆症複合病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、脊髄小脳変性症、前頭側頭骨痴呆症、ハンティントン病、ＡＩＤＳ関連痴呆症を含む慢性神経変性症状、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び神経外傷、例えば、急性脳梗塞、脳梗塞後の機能障害、脳出血、外傷性脳損傷、脊髄損傷、を含むがこれらに限定されない。
また、末梢神経系に関する疾患として、例えば、三叉神経障害、顔面神経障害、単ニューロパチー、多発性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、外傷性神経麻痺を含むがこれらに限定されない。
また、網膜神経及び視神経に関する疾患として例えば、緑内障、加齢黄斑変性症、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症、網膜神経炎、視神経炎、視神経断裂、外傷性視神経症を含むがこれらに限定されない。
【００７５】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組み合わせて使用することができる。
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組合わせて、調製することができる。
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物に組合わせて、調製することができる。
【００７６】
尚、注射剤又は点眼剤の場合、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
【００７７】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
また、点眼剤であれば通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。静脈内投与の場合、１日あたり、０．１〜１００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。経口投与の場合、１日あたり、１〜１，０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１０〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、１日２〜３回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００７８】
以下に合成中間体及び本発明化合物の製造例、次いで生物活性の評価例を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、特記なき限り化学構造式中のＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。【００７９】
製造例
（参考例１）
６−アミノイソキノリン（参考化合物１）の合成【００８０】
【化９】
2010146881.tif 000011
【００８１】
オートクレーブに６−ブロモイソキノリン（ＷＯ  ２００８／０７７５５３を参照）１７．２ｇを秤量し、２８％アンモニア水２００ｍＬ及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物１０．８ｇを加え密封した後、１９０度で６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を１０％水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬ中に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンにて懸濁後、ろ取し目的物１０．２ｇを淡褐色結晶として得た（８５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)： 5.54 (br s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H ), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H)【００８２】
（参考例２）
６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）の合成【００８３】
【化１０】
2010146881.tif 000012
【００８４】
６−アミノイソキノリン（参考化合物１）４．０ｇを０度にて濃塩酸（３５％）４０ｍＬに懸濁させ、亜硝酸ナトリウム４．０ｇを少量ずつ加え、３０分間撹拌した。この反応液を０度にて、亜硫酸水素ナトリウムと硫酸から発生させた亜硫酸ガスで飽和させた酢酸２０ｍＬと塩化銅２９８ｍｇからなる混合液へ滴下し、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し得られたジクロロメタン溶液は、目的物が不安定なため、更なる精製をせずに次の反応に使用した。【００８５】
（参考例３）
６−クロロスルホニル−８−フルオロイソキノリン（参考化合物３）の合成【００８６】
【化１１】
2010146881.tif 000013
【００８７】
参考化合物３は参考化合物１及び２の製造方法に準じて、６−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（ＷＯ  ２００８／０７７５５３を参考に合成）を用いて合成した。得られたジクロロメタン溶液は、更なる精製をせずに次の反応に使用した。【００８８】
（参考例４）
５−ブロモ−６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物４）の合成【００８９】
【化１２】
2010146881.tif 000014
【００９０】
参考化合物４は参考化合物２の製造方法に準じて、６−アミノ−５−ブロモイソキノリン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 13,1345(2003)を参照）を用いて合成した。得られたジクロロメタン溶液は、更なる精製をせずに次の反応に使用した。【００９１】
（参考例５）
６−クロロスルホニル−７−フルオロイソキノリン（参考化合物５）の合成【００９２】
【化１３】
2010146881.tif 000015
【００９３】
参考化合物５は参考化合物１及び２の製造方法に準じて、６−ブロモ−７−フルオロイソキノリン（ＷＯ  ２００８／０７７５５３を参考に合成）を用いて合成した。得られたジクロロメタン溶液は、更なる精製をせずに次の反応に使用した。【００９４】
（参考例６）
６−クロロスルホニル−５−ニトロイソキノリン（参考化合物６）の合成【００９５】
【化１４】
2010146881.tif 000016
【００９６】
参考化合物６は参考化合物１及び２の製造方法に準じて、６−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 16,3150(2006)を参照）を用いて合成した。得られたジクロロメタン溶液は、更なる精製をせずに次の反応に使用した。【００９７】
（参考例７）
以下、参考化合物７〜３４は、ＷＯ２００６／１１５２４４及びＵＳ２００８／０６４６８１に準じて合成した。【００９８】
（Ｓ）−２−アミノ−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）アミノ｝プロパン（参考化合物７）【００９９】
【化１５】
2010146881.tif 000017
【０１００】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.23 (br s, 2H)【０１０１】
（２Ｒ，２’Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）プロピルアミン（参考化合物８）【０１０２】
【化１６】
2010146881.tif 000018
【０１０３】
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 1.10 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 2.67-2.69 (m, 2H), 3.29 (br s, 3H), 3.41 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 4.03 (br s, 2H)【０１０４】
（Ｓ）−２−アミノ−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）アミノ｝プロパン（参考化合物９）【０１０５】
【化１７】
2010146881.tif 000019
【０１０６】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.06 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.74 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.61 (m, 3H), 4.56 (br s, 2H)【０１０７】
（Ｓ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン（参考化合物１０）【０１０８】
【化１８】
2010146881.tif 000020
【０１０９】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.70 (br s, 2H), 3.00 (br s, 1H), 3.09-3.11 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.44 (br s, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.97 (br s, 2H)【０１１０】
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）アミノ｝プロパン（参考化合物１１）【０１１１】
【化１９】
2010146881.tif 000021
【０１１２】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.75 (s, 2H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.13 (br s, 2H)【０１１３】
１−｛（２−アミノ−１−メチルエチル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロパン（参考化合物１２）【０１１４】
【化２０】
2010146881.tif 000022
【０１１５】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 3.10-3.15 (br m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.98 (br s, 2H)【０１１６】
２−アミノ−４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）アミノ｝ブタン（参考化合物１３）【０１１７】
【化２１】
2010146881.tif 000023
【０１１８】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.07 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.56-1.66 (m, 2H), 2.71-2.91 (br m, 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.89 (br s, 2H)【０１１９】
（Ｒ）−４−（２−アミノエチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物１４）【０１２０】
【化２２】
2010146881.tif 000024
【０１２１】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.67 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (br s, 4H), 3.79-3.86 (m, 1H)【０１２２】
（Ｓ）−４−（２−アミノエチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物１５）【０１２３】
【化２３】
2010146881.tif 000025
【０１２４】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.02 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.65 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.78-3.82 (m, 1H)【０１２５】
（３Ｓ， ２’Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ブチルアミン（参考化合物１６）【０１２６】
【化２４】
2010146881.tif 000026
【０１２７】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.51-1.57 (br s, 2H), 1.65 (br s, 2H), 3.00-3.48(m, 4H), 3.64 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H)【０１２８】
（３Ｒ, ２’Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ブチルアミン（参考化合物１７）【０１２９】
【化２５】
2010146881.tif 000027
【０１３０】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.09 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.54-1.59 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 2.97-3.35 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H)【０１３１】
（２’Ｓ, ３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブチル）プロピルアミン（参考化合物１８）【０１３２】
【化２６】
2010146881.tif 000028
【０１３３】
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 0.01 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.09-1.13 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.55-1.60 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.56-3.76 (m, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H)【０１３４】
（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）ブタン（参考化合物１９）【０１３５】
【化２７】
2010146881.tif 000029
【０１３６】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.20-1.28 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.63-1.67 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.44-3.66 (m, 5H), 4.66 (br s, 2H)【０１３７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロピルアミン（参考化合物２０）【０１３８】
【化２８】
2010146881.tif 000030
【０１３９】
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:1.44 (s, 9H), 1.64-1.75 (m, 5H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 4.25-4.47 (m, 2H)【０１４０】
１−（２−アミノエチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物２１）【０１４１】
【化２９】
2010146881.tif 000031
【０１４２】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 3.08-3.21 (m, 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.59-3.72 (m, 4H)【０１４３】
（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノプロピル）アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物２２）【０１４４】
【化３０】
2010146881.tif 000032
【０１４５】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52 (s, 2H), 1.47-1.74 (m, 2H), 3.07-3.23 (m, 3H), 3.23 (br s, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.02 (br s, 2H)【０１４６】
（Ｒ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノプロピル）アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシブタン（参考化合物２３）【０１４７】
【化３１】
2010146881.tif 000033
【０１４８】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.49 (s, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.23 (br s, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (br s, 2H)【０１４９】
（Ｒ）−４−アミノ−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−２−メチルブタン（参考化合物２４）【０１５０】
【化３２】
2010146881.tif 000034
【０１５１】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.26 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.87 (br s, 3H), 2.68 (dt, J = 7.6, 14.2 Hz, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.30 (br s,2H), 3.47 (dt, J = 5.0, 14.7 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H)【０１５２】
（Ｒ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノエチル）アミノ｝−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン（参考化合物２５）【０１５３】
【化３３】
2010146881.tif 000035
【０１５４】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.55 (br s, 3H), 1.61-1.71 (m, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21-3.29 (m, 4H), 3.46-3.52 (m, 2H)【０１５５】
（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシブチルアミノ）ブタン（参考化合物２６）【０１５６】
【化３４】
2010146881.tif 000036
【０１５７】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 6H), 2.86-2.89 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 3H), 3.65-3.67 (m, 4H), 4.56 (br s, 2H)【０１５８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）プロピルアミン（参考化合物２７）【０１５９】
【化３５】
2010146881.tif 000037
【０１６０】
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:1.44 (s, 9H), 1.54-1.63 (m, 5H), 2.86-2.89 (br s, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.48-3.49 (m, 1H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.27-4.54 (m, 2H)【０１６１】
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミン（参考化合物２８）【０１６２】
【化３６】
2010146881.tif 000038
【０１６３】
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 4H), 2.87-2.90 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 3H), 3.54 (br s, 2H)【０１６４】
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミンの合成（参考化合物２９）【０１６５】
【化３７】
2010146881.tif 000039
【０１６６】
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.59-1.67 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.24-3.37 (m, 3H), 3.54 (br s, 2H)【０１６７】
（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノプロピル）アミノ｝−４−ヒドロキシペンタン（参考化合物３０）【０１６８】
【化３８】
2010146881.tif 000040
【０１６９】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.73 (br s, 5H), 3.08-3.16 (m, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H)【０１７０】
（Ｒ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−アミノプロピル）アミノ｝−４−ヒドロキシペンタン（参考化合物３１）【０１７１】
【化３９】
2010146881.tif 000041
【０１７２】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.68 (br s, 5H), 3.11-3.20 (m, 3H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H)【０１７３】
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）プロピルアミン（参考化合物３２）【０１７４】
【化４０】
2010146881.tif 000042
【０１７５】
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.56 (br s, 3H), 3.24-3.34 (m, 3H), 3.54-3.75 (m, 8H)【０１７６】
（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−［２−｛（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン（参考化合物３３）【０１７７】
【化４１】
2010146881.tif 000043
【０１７８】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.12-3.52 (m, 11H), 3.64-3.73 (m, 2H)【０１７９】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン（参考化合物３４）【０１８０】
【化４２】
2010146881.tif 000044
【０１８１】
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.24-1.33 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 22H), 1.49-1.69 (m, 3H), 2.88-3.13 (m, 6H), 3.44-3.54 (m, 4H), 4.68 (br s, 2H)【０１８２】
（参考例８）
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンチルアミン（参考化合物３５）の合成【０１８３】
ステップ１
Ｎ−[（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−ブト−２−エニル]−トリフルオロアセトアミドの合成【０１８４】
【化４３】
2010146881.tif 000045
【０１８５】
J. Med. Chem. 2007, 50, 5627-5643に従って合成された（２Ｒ）−（２−トリフルオロアセトアミドプロピル）トリフェニルホスホニウムヨージド（８．３ｇ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液１８．７ｍＬ） をゆっくりと滴下し、滴下後室温で２０分間撹拌した。続いて−７８℃に冷却し、２−ベンジロキシアセトアルデヒド（２．３５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。徐々に室温に戻しながら室温で１２時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、目的物を淡黄色油状物として得た（２．３０ｇ、５２．６％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 4.14 -4.16 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.58-4.63 (m, 0.5H), 4.77-4.79 (m, 0.5H), 5.46-5.50 (m, 0.5H), 5.75 -5.80 (m, 1.5H), 6.17 (br s, 0.5H), 6.43 (br s, 0.5H), 7.30-7.41 (m, 5H)  【０１８６】
ステップ２
（Ｒ）−４−（トリフルオロアセチルアミノ）−１−ペンタノールの合成【０１８７】
【化４４】
2010146881.tif 000046
【０１８８】
ステップ１で得られた生成物（１．０ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、セライトろ過をした。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解した。ここへ再び１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下７０℃で１６時間撹拌した。室温に戻し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、セライトろ過をした。ろ液を減圧濃縮し、目的物を無色油状物として得た（６７６ｍｇ、９８．３％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.52 (dd, J = 5.0 Hz, 1H), 1.59 -1.69 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H)【０１８９】
ステップ３
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ペンタノールの合成【０１９０】
【化４５】
2010146881.tif 000047
【０１９１】
ステップ２で得られた生成物（３．００ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）−水（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、８０℃で３０時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し、減圧濃縮した。メタノールを加え、析出した余剰の炭酸カリウムをろ過によって取り除いた。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．１０ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（２．５５ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、目的物を白色固体として得た（９００ｍｇ、２５．２％、２工程）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.25-1.31 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 3H), 4.59-4.70 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 5H)【０１９２】
ステップ４
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンチルアミン（参考化合物３５）の合成【０１９３】
【化４６】
2010146881.tif 000048
【０１９４】
ステップ３で得られた化合物（１．０ｇ）を用いて、ＷＯ２００６／１１５２４４及びＵＳ２００８／０６４６８１に準じて合成した（６３１ｍｇ、９７．７％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.27-1.31 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H)【０１９５】
（参考例９）
（Ｒ、Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１、２，３，４，５、８−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゾシン（参考化合物３６）の合成【０１９６】
ステップ１
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（アリルアミノ）プロパン−２−イル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成【０１９７】
【化４７】
2010146881.tif 000049
【０１９８】
（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル  メタンスルホネート８．２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液にアリルアミン５．４ｍＬを加え、８０度で１６時間攪拌する。反応終了後、反応液を室温に戻し、これに飽和食塩水１００ｍＬを加える。この混合液から酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物７ｇを黄色油状物質として得た（９６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.60 (ddd, J = 26.7, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50-3.52 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 3H), 5.72-5.75 (m, 1H), 6.21 (br s,1H), 7.73-7.74 (m, 3H), 8.16-8.18 (m, 1H)【０１９９】
ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝プロパン−２−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成【０２００】
【化４８】
2010146881.tif 000050
【０２０１】
ステップ１で得た化合物７ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に、室温で攪拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液５０ｍＬと二炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル６．１ｇを加え、室温で６時間反応させた。反応終了後、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物８ｇを黄色油状物質として得た（８６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.13 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 5.68 (br s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H) 【０２０２】
ステップ３
（Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−[１−{アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ}プロパン−２−イル]−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成【０２０３】
【化４９】
2010146881.tif 000051
【０２０４】
ステップ２で得た化合物１ｇとトリフェニルホスフィン２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解させた溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、アリルアルコール０．４ｍＬとジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．５ｍＬを滴下した後、１６時間反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物５５０ｍｇを無色油状物質として得た（５０％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.20-3.43 (m, 2H), 3.69-3.83 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.02-5.20 (m, 4H), 5.69-5.78 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 3H), 8.04 (s, 1H)【０２０５】
ステップ４
（Ｒ、Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１、２，３，４，５、８−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゾシンの合成【０２０６】
【化５０】
2010146881.tif 000052
【０２０７】
ステップ３で得た化合物５５０ｍｇとＲｕ触媒２１ｍｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解させ、アルゴン雰囲気下攪拌しながら加熱還流した。１６時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物５００ｍｇを無色結晶物質として得た（９７％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.07 (d, J = 4.6 Hz, 1.5H), 1.09 (d, J = 4.6 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 3.47-3.65 (m, 1H), 3.80 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.06-4.28 (m, 5H), 5.71 (s, 2H), 7.66-7.69 (m, 3H), 8.03 (s, 1H)【０２０８】
ステップ５
（Ｒ、Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１、２，３，４，５、８−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゾシン（参考化合物３６）の合成【０２０９】
【化５１】
2010146881.tif 000053
【０２１０】
ステップ４で得た化合物６０ｍｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解させ、これに室温で攪拌しながら炭酸カリウム１００ｍｇとチオフェノール０．０３ｍＬを加えた。室温で６時間攪拌した後、反応液を水で希釈しジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製し、目的物２５ｍｇを無色油状物質として得た（７６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.04 (d, J = 3.1 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 3.1 Hz, 1.5H), 1.46 (s, 9H), 1.78 (br s,1H), 2.82 (dd, J = 9.8, 13.4 Hz, 0.5H), 2.92 (dd, J = 9.8, 14.0 Hz, 0.5H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 4.9, 15.9 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.87 (d, J = 17.4 Hz, 0.5 H), 3.89 (d, J = 17.4 Hz, 0.5H), 4.16 (dd, J = 4.6, 17.4 Hz, 0.5H), 4.35 (dd, J = 3.4, 17.4 Hz, 0.5H), 5.60-5.76 (m, 2H)【０２１１】
（参考例１０）
２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルプロパン（参考化合物３７）の合成【０２１２】
ステップ１
ベンジル １−ヒドロキシ２−メチルプロパン−２−イルカルバメートの合成【０２１３】
【化５２】
2010146881.tif 000054
【０２１４】
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール３．０ｇをジクロロメタン１００ｍＬに溶解させた後、水１００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム８．４ｇを加えた。この溶液に、クロロギ酸ベンジル５．７ｇを滴下し、室温にて１６時間攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物７．６ｇを無色油状物質として得た（８６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.28 (s, 6H), 1.51 (br s,1H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H)【０２１５】
ステップ２
ベンジル ２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成【０２１６】
【化５３】
2010146881.tif 000055
【０２１７】
塩化オキザリル５ｍＬを、ジクロロメタン３０ｍＬに溶解させた後、−７８度に冷却し、ジメチルスルホキシド１．４ｍＬを加え、１０分間攪拌した。この反応液に、ベンジル−１−ヒドロキシ２−メチルプロパン−２−イルカルバメート１．５ｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液を滴下し、１０分間攪拌した。
この反応液に、トリエチルアミン３．６ｍＬを滴下し、１０分間攪拌した後、−１０度まで徐々に昇温しつつ、１時間半攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物９６０ｍｇを白色固体として得た。（６５％）
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.39 (s, 6H), 5.09 (s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 9.43 (s, 1H)【０２１８】
ステップ３
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２メチルプロパンの合成【０２１９】
【化５４】
2010146881.tif 000056
【０２２０】
ベンジル  ２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート９６０ｍｇのメタノール３０ｍＬ溶液に、３−アミノプロパノール４８６ｍｇ、酢酸３１１μＬを加えた後、０度に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５３７ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル４０ｍＬ×３にて抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物１．４ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液７．９ｍＬ、水２０ｍＬを加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１．４１ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル３０ｍＬ×３にて抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１．１ｇを無色油状物質として得た。（６７％）
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.33 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.79 (m, 3H), 3.29-3.63 (br m, 6H), 5.04 (s, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H)【０２２１】
ステップ４
２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルプロパン（参考化合物３７）の合成【０２２２】
【化５５】
2010146881.tif 000057
【０２２３】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２メチルプロパン１．１ｇのエタノール３０ｍＬ溶液に、パラジウム‐炭素０．１１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、目的物を得た。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.15 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.75 (br s, 2H), 1.95 (br s, 3H), 3.12 (br s, 2H), 3.53 (br s, 4H) 【０２２４】
（実施例１）
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１）の合成
ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０２２５】
【化５６】
2010146881.tif 000058
【０２２６】
６−アミノイソキノリン（参考化合物１）５００ｍｇから参考例２に従い合成した６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液１００ｍＬにトリエチルアミン０．５ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン０．５ｇを室温で攪拌しながら加え、６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１５０ｍｇを白色結晶として得た（２３％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：2.42 (s,9H), 3.11 (d, J= 4.9 Hz, 4H), 3.40 (s, 4H), 7.56 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)【０２２７】
ステップ２
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩の合成【０２２８】
【化５７】
2010146881.tif 000059
【０２２９】
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン１５０ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、これに攪拌しながら４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液１ｍＬを滴下した後、室温で３時間反応させた。反応液を留去し、得られた残渣をメタノール０．５ｍＬに溶解させた後、酢酸エチル５ｍＬを激しく攪拌しながら加え、析出した白色結晶をろ取し、乾燥させ、目的物３５ｍｇを白色結晶物質として得た（２５％）。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δppm)：2.98 (d, J= 4.3 Hz, 4H), 3.39 (s, 4H), 4.33 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (br s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 5.5, 11.0 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H)
融点：２４２度【０２３０】
（実施例２）
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２）の合成【０２３１】
ステップ１
（Ｒ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０２３２】
【化５８】
2010146881.tif 000060
【０２３３】
実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを用いて製造した（８２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.37 (s, 9H), 1.77-1.80 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)【０２３４】
ステップ２
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２）の合成【０２３５】
【化５９】
2010146881.tif 000061
【０２３６】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物２を得た（６７％）。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δppm)：1.83-1.85 (m, 1H), 2.03-2.06 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 7.0, 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 7.9, 16.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H)
融点：２８１度【０２３７】
（実施例３）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３）の合成【０２３８】
ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０２３９】
【化６０】
2010146881.tif 000062
【０２４０】
実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼパンを用いて製造した（５４％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.41 (s, 9H), 1.96-1.97 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 4H), 7.78 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 HZ, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０２４１】
ステップ２
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３）の合成【０２４２】
【化６１】
2010146881.tif 000063
【０２４３】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物３を得た（４２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)： 1.99-2.03 (m, 2H), 3.27 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.65 (dd, J = 5.2, 8.2 Hz, 1H)
融点：２０４度【０２４４】
（実施例４）
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４）の合成【０２４５】
ステップ１
６−｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成【０２４６】
【化６２】
2010146881.tif 000064
【０２４７】
実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを用いて製造した（４８％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.40 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)【０２４８】
ステップ２
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４）の合成【０２４９】
【化６３】
2010146881.tif 000065
【０２５０】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、化合物４を得た（３１％）。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δppm)：1.54 (dd, J= 3.8, 11.7 Hz, 2H), 1.94 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 3.01-3.03 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.13 (bs s, 2H), 8.01 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.02 (br s, 2H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.73 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H)
融点：２９０度【０２５１】
（実施例５）
５−ブロモ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物５）の合成【０２５２】
【化６４】
2010146881.tif 000066
【０２５３】
参考化合物４及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼパンを用い、実施例１に準じて、化合物５を得た。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δppm)：2.05 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 4.96 (br s, 1H), 8.12 (br s, 2H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H)
融点：２１５度【０２５４】
（実施例６）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−８−フルオロイソキノリン二塩酸塩（化合物６）の合成【０２５５】
【化６５】
2010146881.tif 000067
【０２５６】
参考化合物３及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼパンを用い、実施例１に準じて、化合物６を得た。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δppm)： 1.96-2.00 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.52 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 9.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (br s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H)
融点：２０８度【０２５７】
（実施例７）
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物７）の合成【０２５８】
ステップ１
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリンの合成【０２５９】
【化６６】
2010146881.tif 000068
【０２６０】
実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いて製造した（８５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.39-1.43 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.74 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 4.36 (s, 0.5 H), 4.47 (s, 0.5 H), 4.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H)【０２６１】
ステップ２
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物７）の合成【０２６２】
【化６７】
2010146881.tif 000069
【０２６３】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、化合物７を得た（９５％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 2.2, 10.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
融点：１９２度【０２６４】
（実施例８）
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物８）の合成【０２６５】
ステップ1
（Ｒ，Ｚ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０２６６】
【化６８】
2010146881.tif 000070
【０２６７】
実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに参考化合物３６を用いて製造した（無色油状物質、６８％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.98 (d, J = 5.2 Hz, 1.5H), 1.00 (d, J = 5.2 Hz, 1.5Hz), 1.47 (s, 9H), 3.59 (m, 3H), 3.71 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 5.61-5.70 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０２６８】
ステップ２
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０２６９】
【化６９】
2010146881.tif 000071
【０２７０】
ステップ１で得た化合物１００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、これにトリフルオロ酢酸１ｍＬを室温で滴下した後、６時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行った後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物４０ｍｇを淡黄色油状物質として得た（５３％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.96 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.59 (br s, 1H), 2.73 (dd, J = 2.4, 14.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 6.1, 14.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 4.3, 16.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 5.2, 16.2 Hz, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 5.5, 16.5 Hz, 1H), 5.53-5.57 (m, 1H), 5.83-5.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０２７１】
ステップ３
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物８）の合成【０２７２】
【化７０】
2010146881.tif 000072
【０２７３】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ、Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、目的物を白色結晶物質として得た（８１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.11 (dd, J = 3.1, 14.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.9, 13.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.53 (m, 3H), 5.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 6.7, 14.6 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H)
［α］２５Ｄ−５９．０（ｃ＝０．０３１，Ｈ２Ｏ）【０２７４】
（実施例９）
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩（化合物９）の合成【０２７５】
ステップ１
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０２７６】
【化７１】
2010146881.tif 000073
【０２７７】
実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて製造した（５７％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：3.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H)【０２７８】
ステップ２
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩（化合物９）の合成【０２７９】
【化７２】
2010146881.tif 000074
【０２８０】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物９を得た（７９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)
融点：２０２度【０２８１】
（実施例１０）
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物１０）の合成【０２８２】
ステップ１
（Ｓ）−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成【０２８３】
【化７３】
2010146881.tif 000075
【０２８４】
（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン４２３ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解しトリエチルアミン０．５ｍＬを加えた溶液に、６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液１００ｍＬを室温で攪拌しながら加え、６時間反応させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物５６０ｍｇを無色油状物質として得た（６５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.37 (s, 9H), 1.79 (br s, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)【０２８５】
ステップ２
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成【０２８６】
【化７４】
2010146881.tif 000076
【０２８７】
ステップ１で得た（Ｓ）−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に、氷冷下攪拌しながら水素化ナトリウム２６５ｍｇを加えた。そのまま３０分間攪拌した後、反応液にヨウ化メチル０．８ｍＬを滴下し、さらに３０分間攪拌し反応させた。反応液に氷冷しながら水を少量ずつ滴下し反応を終了させた後、これに水５０ｍＬを加え、エーテル５０ｍＬで３回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１００ｍｇを無色油状物質として得た（１９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.13 (s, 9H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)【０２８８】
ステップ３
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成【０２８９】
【化７５】
2010146881.tif 000077
【０２９０】
実施例８のステップ２の方法に準じて、（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、目的物を得た（淡黄色油状物質、５４％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.57 (br s, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 4.6, 10.1 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)【０２９１】
ステップ４
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物１０）の合成【０２９２】
【化７６】
2010146881.tif 000078
【０２９３】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、化合物１０を得た（白色結晶物質、９０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.97-2.03 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 6.4, 11.3 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 3.4, 6.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
融点：１８９度
［α］２５Ｄ＋３０．３（ｃ＝０．０３８，Ｈ２Ｏ）【０２９４】
（実施例１１）
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物１１）の合成【０２９５】
ステップ１
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成【０２９６】
【化７７】
2010146881.tif 000079
【０２９７】
実施例１０のステップ１で得た（Ｓ）−６−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に、氷冷下攪拌しながら水素化ナトリウム２６５ｍｇを加えた。そのまま３０分間攪拌した後、反応液にヨウ化ブチル０．８ｍＬを滴下し、さらに３０分間攪拌し反応させた。反応液に氷冷しながら水を少量ずつ滴下し反応を終了させた後、これに水５０ｍＬを加え、エーテル５０ｍＬで３回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物３５０ｍｇを無色油状物質として得た（６１％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)【０２９８】
ステップ２
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成【０２９９】
【化７８】
2010146881.tif 000080
【０３００】
実施例８のステップ２の方法に準じて、（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、目的物を得た（淡黄色油状物質、８５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.29 (m, 5H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 4.9, 10.4 Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 6.1, 10.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)【０３０１】
ステップ３
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物１１）の合成【０３０２】
【化７９】
2010146881.tif 000081
【０３０３】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリンを用いることにより、化合物１１を得た（白色結晶物質、７８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 3H), 3.71-3.74 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54-8.59 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)
融点：２０７度
［α］２５Ｄ＋３０．０（ｃ＝０．０５３，Ｈ２Ｏ）【０３０４】
（実施例１２）
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１２）の合成【０３０５】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３０６】
（１）（Ｓ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピルアミノ）−１−メチルエチルアミノスルホニル｝イソキノリンの合成【０３０７】
【化８０】
2010146881.tif 000082
【０３０８】
６−アミノイソキノリン（参考化合物１）２ｇから参考例２に従い合成した６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液２００ｍＬに、参考化合物９（５．５ｇ）のジクロロメタン２００ｍＬ溶液を室温で攪拌しながら加え、１６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物２．７ｇを無色油状物質として得た（３１％）。【０３０９】
（２）（Ｓ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−メチルエチルアミノスルホニル｝イソキノリンの合成【０３１０】
【化８１】
2010146881.tif 000083
【０３１１】
（１）で得た化合物２．７ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し室温で攪拌しながら１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液１５ｍＬを加えた後、１２時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１．５ｇを無色油状物質として得た（７１％）。【０３１２】
別の合成方法として、（Ｓ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン（参考化合物１０）７９２ｍｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解しトリエチルアミン０．８ｍＬを加えた溶液に、６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液２００ｍＬを室温で攪拌しながら加え、６時間反応させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１．０５ｇを無色油状物質として得た（８７％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.12 (s, 1.5H), 1.13(s, 1.5H), 1.48 (m, 9H), 1.62 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 4H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)【０３１３】
（３）（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３１４】
【化８２】
2010146881.tif 000084
【０３１５】
（２）で得た化合物１．５ｇ及びトリフェニルホスフィン１．２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解しアルゴン雰囲気下攪拌しながらジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．９ｍＬを室温で滴下した後、１６時間反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物１．１ｇを無色油状物質として得た（７６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.95 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.46 (s, 9H), 1.73-1.78 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.43 (dd, J= 6.7, 12.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)【０３１６】
ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩の合成
（１）（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３１７】
【化８３】
2010146881.tif 000085
【０３１８】
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン１．１ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、これにトリフルオロ酢酸１．８ｍＬを室温で滴下した後、６時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行った後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．０５）で精製し、目的物０．４ｇを白色結晶物質として得た（４８％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66-1.79 (m, 3H), 2.49 (dd, J= 8.5, 14.6 Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 3.01 (td, J = 4.1, 9.0 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.4, 13.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０３１９】
（２）（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１２）の合成【０３２０】
【化８４】
2010146881.tif 000086
【０３２１】
（１）で得た化合物０．４ｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、攪拌しながら４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液３．３ｍＬを滴下した後、室温で３時間反応させた。反応液を減圧留去し、得られた残渣をメタノール１ｍＬに溶解させた後、これに酢酸エチル１０ｍＬを激しく攪拌しながら加え、白色結晶を析出させた。析出した白色結晶をろ取し、減圧乾燥させ、目的物０．３５ｇを白色結晶物質として得た（７１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.8, 14.3 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
融点：２３２度
［α］２５Ｄ＋８８．３（ｃ＝０．０４３，Ｈ２Ｏ）【０３２２】
（実施例１３）
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１３）の合成【０３２３】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３２４】
【化８５】
2010146881.tif 000087
【０３２５】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物７を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.95 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)【０３２６】
ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１３）の合成【０３２７】
【化８６】
2010146881.tif 000088
【０３２８】
化合物１３は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.07 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.97 (td, J = 4.3, 12.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.96 (d, 15.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.65-9.66 (m, 1H)
融点：２２９度
［α］２５Ｄ＋３９．７（ｃ＝０．０４５，Ｈ２Ｏ）【０３２９】
（実施例１４）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１４）の合成【０３３０】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３３１】
【化８７】
2010146881.tif 000089
【０３３２】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物２３を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 3H), 3.62 (td, J = 4.9, 9.8 Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０３３３】
ステップ  ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１４）の合成【０３３４】
【化８８】
2010146881.tif 000090
【０３３５】
化合物１４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.63 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.76-2.01 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 7.6, 13.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)
融点：１９７度
［α］２４Ｄ−６０．８（ｃ＝０．０４６，Ｈ２Ｏ）【０３３６】
（実施例１５）
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１５）の合成【０３３７】
ステップ１
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３３８】
【化８９】
2010146881.tif 000091
【０３３９】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物４を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.49 (d, J = 2.4 Hz, 9H), 1.83-1.94 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 18.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０３４０】
ステップ２
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１５）の合成【０３４１】
【化９０】
2010146881.tif 000092
【０３４２】
化合物１５は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.03 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.41 (td, J = 4.3, 9.2 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.04 (dt, J = 5.3, 10.4 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H)
融点：２５１度【０３４３】
（実施例１６）
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１６）の合成【０３４４】
ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３４５】
【化９１】
2010146881.tif 000093
【０３４６】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１２を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.07 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.95 (br s, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.77-3.94 (m, 3H), 4.32-4.47 (m, 1H), 4.94-4.95 (m, 1H), 7.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H)【０３４７】
ステップ２
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１６）の合成【０３４８】
【化９２】
2010146881.tif 000094
【０３４９】
化合物１６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 3H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.9, 10.4 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)
融点：吸湿性により測定不可【０３５０】
（実施例１７）
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１７）の合成【０３５１】
ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３５２】
【化９３】
2010146881.tif 000095
【０３５３】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１３を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.97-1.11 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.54-1.73 (m, 2H), 2.56 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)【０３５４】
ステップ２
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１７）の合成【０３５５】
【化９４】
2010146881.tif 000096
【０３５６】
化合物１７は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
融点：８４度（吸湿性のため、測定途中で潮解）【０３５７】
（実施例１８）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１８）の合成【０３５８】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３５９】
【化９５】
2010146881.tif 000097
【０３６０】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１１を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.95 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.67-1.91 (m, 2H), 3.06-3.20 (m, 3H), 3.60-3.76 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.6 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J = 15.6 Hz, 0.5H), 4.43 (td, J = 6.3, 12.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０３６１】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１８）の合成【０３６２】
【化９６】
2010146881.tif 000098
【０３６３】
化合物１８は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.97-2.09 (m, 2H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 4.5, 9.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 6.1, 14.6 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 5.3, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 5.0, 12.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)
融点：２２４度
［α］２４Ｄ−８４．３（ｃ＝０．０４３，Ｈ２Ｏ）【０３６４】
（実施例１９）
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１９）の合成【０３６５】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３６６】
【化９７】
2010146881.tif 000099
【０３６７】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２を用い、参考化合物１０の代わりに参考化合物１９を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.62-0.75 (m, 3H), 1.39-1.46 (m, 11H), 1.70-1.76 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.39-3.61 (m, 4H), 3.81-4.12 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０３６８】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物１９）の合成【０３６９】
【化９８】
2010146881.tif 000100
【０３７０】
化合物１９は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δppm)：0.57 (t, J = 7.2 H, 3H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.88-1.90 (m, 3H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 3H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.46(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 3H), 9.13 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H)
融点：１９９〜２００度
［α］２６Ｄ−３５．０（ｃ＝０．０４９，Ｈ２Ｏ）【０３７１】
（実施例２０）
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２０）の合成【０３７２】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３７３】
【化９９】
2010146881.tif 000101
【０３７４】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２を用い、参考化合物１０の代わりに参考化合物２６を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.47-0.50 (m, 3H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.71-1.85 (m, 4H), 2.96-3.24 (m, 2H), 3.46-3.94 (m, 5H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０３７５】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２０）の合成【０３７６】
【化１００】
2010146881.tif 000102
【０３７７】
化合物２０は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δppm)：0.55 (t, J = 7.2 H, 3H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.36-142 (m, 1H), 1.60-1.84 (m, 4H), 3.06-3.17 (m, 4H),3.26-3.48 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57-8.59 (m, 4H), 8.81 (s, 1H), 9.18 (bs, 1H), 9.47 (br s, 1H)
融点：９９〜１００度
［α］２５Ｄ−２１．３（ｃ＝０．０４３，Ｈ２Ｏ）【０３７８】
（実施例２１）
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２１）の合成【０３７９】
ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３８０】
【化１０１】
2010146881.tif 000103
【０３８１】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物２１を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.46 (s, 9H), 1.57 (s, 4H), 1.61-1.67 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.28 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)【０３８２】
ステップ２
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２１）の合成【０３８３】
【化１０２】
2010146881.tif 000104
【０３８４】
化合物２１は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.92-1.95 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 2H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
融点：吸湿性により測定不可【０３８５】
（実施例２２）
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２２）の合成【０３８６】
ステップ１
６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアミノスルホニル｝イソキノリンの合成【０３８７】
【化１０３】
2010146881.tif 000105
【０３８８】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２メチルプロパン（参考化合物３７）５５０ｍｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．７ｍＬを加えた。この反応液に、参考例２に従い合成した６−クロロスルホニルイソキノリン（参考化合物２）のジクロロメタン溶液１００ｍＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタン２０ｍＬ×３にて抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１４０ｍｇを褐色油状物質として得た（１４％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.24 (s, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.69-1.77 (m, 3H), 3.16-3.67 (br m, 6H), 5.92 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)【０３８９】
ステップ２
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３９０】
【化１０４】
2010146881.tif 000106
【０３９１】
６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１，１−ジメチルエチルアミノスルホニル｝イソキノリン１４０ｍｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に、トリフェニルホスフィン１６８ｍｇを加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１３０μＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチル５０ｍＬ×３にて抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物のジクロロメタン６ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、炭酸水素ナトリウムにて中和した後、ジクロロメタン１０ｍＬ×３にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を濃縮して得られた粗生成物を、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物６４ｍｇを褐色油状物質として得た（６３％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.51 (s, 6H), 1.54-1.65 (m, 2H),1.94 (br s, 1H),  2.80-2.85 (m, 4H), 3.60-3.66 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)【０３９２】
ステップ３
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２２）の合成【０３９３】
【化１０５】
2010146881.tif 000107
【０３９４】
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン６４ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、これに攪拌しながら１Ｍ塩酸−ジエチルエーテル溶液１ｍＬを滴下した後、室温で３時間反応させた。反応液を留去し、得られた残渣をメタノール０．５ｍＬに溶解させた後、酢酸エチル５ｍＬを激しく攪拌しながら加え、析出した黄色固体を乾燥させ、目的物６８ｍｇを黄色固体として得た（８７％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.40 (s, 6H), 1.87-1.94 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 8.5-8.59 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)【０３９５】
（実施例２３）
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２３）の合成【０３９６】
ステップ１
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０３９７】
【化１０６】
2010146881.tif 000108
【０３９８】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物４を用い、参考化合物９の代わりに参考化合物２３を用いて合成した（無色油状物質、４１％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.89 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.48 (d, J = 8.5 Hz, 9H), 1.83-2.00 (m, 4H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.39-3.52 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 8.03 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０３９９】
ステップ２
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２３）の合成【０４００】
【化１０７】
2010146881.tif 000109
【０４０１】
化合物２３は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、６４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 3.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.49-3.54 (m,1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 4.04 (dt, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 13.7 Hz, 2H), 8.66 (dd, J = 6.9, 12.5 Hz, 2H), 9.63 (s, 1H)
融点：１９２度【０４０２】
（実施例２４）
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２４）の合成【０４０３】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４０４】
【化１０８】
2010146881.tif 000110
【０４０５】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物２２を用いて合成した（無色油状物質、３２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.62 (td, J = 4.9, 9.8 Hz, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)【０４０６】
ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２４）の合成【０４０７】
【化１０９】
2010146881.tif 000111
【０４０８】
化合物２４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、２１％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.77-2.07 (m, 4H), 3.16-3.47 (m, 4H), 3.45 (ddd, J = 1.8, 7.9, 13.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 4.7, 15.2 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
融点：１８２度【０４０９】
（実施例２５）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン二塩酸塩（化合物２５）の合成【０４１０】
ステップ１
（Ｒ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−メチルエチルアミノスルホニル｝−７−フルオロイソキノリンの合成【０４１１】
【化１１０】
2010146881.tif 000112
【０４１２】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物５を用い、参考化合物９の代わりに参考化合物１１を用いて合成した（褐色油状物質、３５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.13 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.58 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.93 (br s, 1H), 3.03 (dd, J = 4.8, 14.5 Hz, 1H), 3.17-3.34 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.59-3.75 (m, 2H), 5.54 (br s, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)【０４１３】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリンの合成【０４１４】
【化１１１】
2010146881.tif 000113
【０４１５】
実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−メチルエチルアミノスルホニル｝−７−フルオロイソキノリンを用いて合成した（褐色油状物質、６７％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 3H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 7.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)【０４１６】
ステップ３
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン二塩酸塩（化合物２５）の合成【０４１７】
【化１１２】
2010146881.tif 000114
【０４１８】
化合物２５は、実施例２２のステップ３の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリンを用いて合成した（淡黄色結晶物質、８２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.56-3.60 (dd, J = 5.9, 14.7 Hz, 1H), 3.97-4.00 (dt, J = 4.3, 15.7 Hz, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H)
［α］２４Ｄ−９１．３（ｃ＝０．０４８，Ｈ２Ｏ）【０４１９】
（実施例２６）
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２６）の合成【０４２０】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４２１】
【化１１３】
2010146881.tif 000115
【０４２２】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物２０を用いて合成した（無色油状物質、４６％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:1.47 (s, 9H), 1.65-1.78 (m, 2H), 3.03-3.26 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.68-3.81 (m, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)【０４２３】
ステップ２
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２６）の合成【０４２４】
【化１１４】
2010146881.tif 000116
【０４２５】
化合物２６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、２０％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）: 2.05-2.12 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H)【０４２６】
（実施例２７）
（Ｒ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２７）の合成【０４２７】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４２８】
【化１１５】
2010146881.tif 000117
【０４２９】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物２７を用いて合成した（無色油状物質、６６％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:1.44 (s, 9H), 1.71-1.89 (m, 4H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.31-4.47 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)【０４３０】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２７）の合成【０４３１】
【化１１６】
2010146881.tif 000118
【０４３２】
化合物２７は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５０％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）: 1.59-1.60 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33(br s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H)
［α］２４Ｄ−５２．９（ｃ＝０．０３４，Ｈ２Ｏ）【０４３３】
（実施例２８）
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２８）の合成【０４３４】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４３５】
【化１１７】
2010146881.tif 000119
【０４３６】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３０を用いて合成した（無色油状物質、４５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.92 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.59 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 8.0, 15.3 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０４３７】
ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２８）の合成【０４３８】
【化１１８】
2010146881.tif 000120
【０４３９】
化合物２８は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、４２％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.73-1.84 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 6.1, 11.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
融点：吸湿性により測定不可
［α］２４Ｄ＋３６．９（ｃ＝０．０２１，Ｈ２Ｏ）【０４４０】
（実施例２９）
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２９）の合成【０４４１】
ステップ１
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４４２】
【化１１９】
2010146881.tif 000121
【０４４３】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物４を用い、参考化合物９の代わりに参考化合物１１を用いて合成した（褐色油状物質、３６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.84 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 9H), 1.78-1.96 (m, 2H), 3.16-3.32 (m, 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.98-4.13 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.1, 6.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０４４４】
ステップ２
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物２９）の合成【０４４５】
【化１２０】
2010146881.tif 000122
【０４４６】
化合物２９は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、１４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.45 (dt, J = 4.5, 13.7 Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 2H), 4.08 (dt, J = 4.7, 15.4 Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.60 (s, 1H)
融点：吸湿性のため測定不可【０４４７】
（実施例３０）
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３０）の合成【０４４８】
ステップ１
（Ｒ）−６−［３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル｝ブチルアミノスルホニル］イソキノリンの合成【０４４９】
【化１２１】
2010146881.tif 000123
【０４５０】
実施例２２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物３６の代わりに参考化合物２４を用いて合成した（褐色油状物質、８７％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-1.90 (br m, 2H), 2.80-3.53 (br m, 6H), 3.68-3.82 (br m, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)【０４５１】
ステップ２
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４５２】
【化１２２】
2010146881.tif 000124
【０４５３】
実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−［３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル｝ブチルアミノスルホニル］イソキノリンを用いて合成した（褐色油状物質、４９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 9.2, 13.5 Hz, 1H), 3.06-3.30 (m, 5H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.49 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1,83, 8.55 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)【０４５４】
ステップ３
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３０）の合成【０４５５】
【化１２３】
2010146881.tif 000125
【０４５６】
化合物３０は、実施例２２のステップ３の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、８９％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.56-8.59 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.67 (s, 1H) 
［α］２５Ｄ＋９．７（ｃ＝０．０５９，Ｈ２Ｏ）【０４５７】
（実施例３１）
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３１）の合成【０４５８】
（Ｒ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）エチルアミノスルホニル｝イソキノリンの合成【０４５９】
【化１２４】
2010146881.tif 000126
【０４６０】
実施例２２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物３６の代わりに参考化合物２５を用いて合成した（褐色油状物質、８２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.66 (br m, 4H), 3.04-3.50 (m, 8H), 5.76 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)【０４６１】
ステップ２
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４６２】
【化１２５】
2010146881.tif 000127
【０４６３】
実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）エチルアミノスルホニル｝イソキノリンを用いて合成した（褐色油状物質、５２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37-1.52 (br m,2H), 1.89-1.99 (br m, 2H), 2.91-3.20 (m, 6H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)【０４６４】
ステップ３
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３１）の合成【０４６５】
【化１２６】
2010146881.tif 000128
【０４６６】
化合物３１は、実施例２２のステップ３の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、８３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)
［α］２４Ｄ＋９．６（ｃ＝０．０５０，Ｈ２Ｏ）【０４６７】
（実施例３２）
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３２）の合成【０４６８】
ステップ１
（Ｒ）−６−{２−（３−ヒドロキシブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノスルホニル}イソキノリンの合成【０４６９】
【化１２７】
2010146881.tif 000129
【０４７０】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１４を用いて合成した（淡黄色油状物質、７４％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.91 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.44 (br s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.80 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０４７１】
ステップ２
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３２）の合成【０４７２】
【化１２８】
2010146881.tif 000130
【０４７３】
化合物３２は、実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｒ）−６−{２−（３−ヒドロキシブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノスルホニル}イソキノリンを用いて合成した得た（白色結晶物質、５０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.63-1.72 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 7.1, 17.6 Hz, 1H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 3H), 4.00 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 6.3, 9.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
融点：吸湿性のため測定不可【０４７４】
（実施例３３）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３３）の合成【０４７５】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４７６】
【化１２９】
2010146881.tif 000131
【０４７７】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３１を用いて合成した（無色油状物質、７２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.91 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.85 (br s, 3H), 1.93-1.98 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 6.8, 15.3 Hz, 1H), 3.40-3.49 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０４７８】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３３）の合成【０４７９】
【化１３０】
2010146881.tif 000132
【０４８０】
化合物３３は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、４４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.63 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.69-1.89 (m, 6H), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.42-3.48 (m, 2H), 4.42 (br s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 3.0, 6.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)
融点：吸湿性により測定不可【０４８１】
（実施例３４）
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３４）の合成【０４８２】
ステップ１
（Ｓ）−６−{２−（３−ヒドロキシブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノスルホニル}イソキノリンの合成【０４８３】
【化１３１】
2010146881.tif 000133
【０４８４】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１５を用いて合成した（淡黄色油状物質、４６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 11H), 1.91 (br s, 1H), 3.02 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.80 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０４８５】
ステップ２
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４８６】
【化１３２】
2010146881.tif 000134
【０４８７】
実施例２２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−{２−（３−ヒドロキシブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノスルホニル}イソキノリンを用いて合成した（褐色油状物質、２８％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.70 (br s, 2H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 9.2, 13.4 Hz, 1H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０４８８】
ステップ３
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３４）の合成【０４８９】
【化１３３】
2010146881.tif 000135
【０４９０】
化合物３４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５０％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.78 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.67 (dt, J =8.4, 19.1 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 7.5, 16.5 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 3H), 3.98 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
融点：吸湿性のため測定不可【０４９１】
（実施例３５）
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３５）の合成【０４９２】
ステップ１
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０４９３】
【化１３４】
2010146881.tif 000136
【０４９４】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物１７を用いて合成した（無色油状物質、５５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm):1.09-1.21 (m, 3H), 1.31-1.43 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.88-2.16 (br m, 2H), 3.36-3.79 (br m, 6H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)【０４９５】
ステップ２
６−｛（２Ｒ，７Ｒ）−２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル｝イソキノリン二塩酸塩（化合物３５）の合成【０４９６】
【化１３５】
2010146881.tif 000137
【０４９７】
化合物３５は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（２Ｒ，７Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３８％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)
［α］２５Ｄ−６４．３（ｃ＝０．０３３，Ｈ２Ｏ）【０４９８】
（実施例３６）
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３６）の合成【０４９９】
ステップ１
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５００】
【化１３６】
2010146881.tif 000138
【０５０１】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物１８を用いて合成した（淡黄色油状物質、５８％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 1.20-1.35 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.04-2.05 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 3H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)【０５０２】
ステップ２
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３６）の合成【０５０３】
【化１３７】
2010146881.tif 000139
【０５０４】
化合物３６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５７％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）: 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H),  8.73-8.76 (m, 2H), 9.63 (s, 1H)
［α］２５Ｄ−２２．５（ｃ＝０．０３０，Ｈ２Ｏ）【０５０５】
（実施例３７）
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３７）の合成【０５０６】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５０７】
【化１３８】
2010146881.tif 000140
【０５０８】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３５を用いて合成した（無色油状物質、６６％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）:0.65 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.50-3.52 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (br s, 1H)【０５０９】
ステップ２
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩の合成【０５１０】
【化１３９】
2010146881.tif 000141
【０５１１】
化合物３７は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５８％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）:0.56 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 3H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
［α］２５Ｄ−９５．３（ｃ＝０．０３５，Ｈ２Ｏ）【０５１２】
（実施例３８）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３８）の合成【０５１３】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５１４】
【化１４０】
2010146881.tif 000142
【０５１５】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物２９を用いて合成した（無色油状物質、４５％）。
スペクトル（CDCl3, δ ppm）:0.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 3H), 3.17 -3.22 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H) 【０５１６】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物３８）の合成【０５１７】
【化１４１】
2010146881.tif 000143
【０５１８】
化合物３８は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５４％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）:0.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.87-1.99 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.29-3.30 (m, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
［α］２５Ｄ−６５．９（ｃ＝０．０３３，Ｈ２Ｏ）【０５１９】
（実施例３９）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン二塩酸塩（化合物３９）の合成【０５２０】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリンの合成【０５２１】
【化１４２】
2010146881.tif 000144
【０５２２】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物２の代わりに参考化合物６を用い、参考化合物９の代わりに参考化合物２３を用いて合成した（無色油状物質、３３％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.86 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 9H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 4H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０５２３】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン二塩酸塩（化合物３９）の合成【０５２４】
【化１４３】
2010146881.tif 000145
【０５２５】
化合物３９は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、７４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.68 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 5.8, 13.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.2, 15.9 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 8.61-8.64 (m, 2H), 9.56-9.63 (m, 1H)
［α］２５Ｄ＋６５．９（ｃ＝０．０６４，Ｈ２Ｏ）【０５２６】
（実施例４０）
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４０）の合成【０５２７】
ステップ１
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５２８】
【化１４４】
2010146881.tif 000146
【０５２９】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物８を用いて合成した（淡黄色油状物質、６４％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 1.25 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.23 (br s, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.62 (br s, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０５３０】
ステップ２
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４０）の合成【０５３１】
【化１４５】
2010146881.tif 000147
【０５３２】
化合物４０は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ６−ジメチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、４５％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）: 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
［α］２５Ｄ−３８．２（ｃ＝０．０３８，Ｈ２Ｏ）【０５３３】
（実施例４１）
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４１）の合成【０５３４】
ステップ１
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５３５】
【化１４６】
2010146881.tif 000148
【０５３６】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物１６を用いて合成した（淡黄色油状物質、２９％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.62 (br s, 2H), 3.46-3.69 (m, 4H), 4.11-4.18 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)【０５３７】
ステップ２
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４１）の合成【０５３８】
【化１４７】
2010146881.tif 000149
【０５３９】
化合物４１は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３６％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）: 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (m, 2H), 9.66 (s, 1H)【０５４０】
（実施例４２）
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４２）の合成【０５４１】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５４２】
【化１４８】
2010146881.tif 000150
【０５４３】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物２８を用いて合成した（無色油状物質、５８％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 0.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)【０５４４】
ステップ２
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４２）の合成【０５４５】
【化１４９】
2010146881.tif 000151
【０５４６】
化合物４２は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３５％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）: 0.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 3H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)
［α］２５Ｄ＋４７．９（ｃ＝０．０３５，Ｈ２Ｏ）【０５４７】
（実施例４３）
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４３）の合成【０５４８】
ステップ１
（Ｒ）−６−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５４９】
【化１５０】
2010146881.tif 000152
【０５５０】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３２を用いて合成した（無色油状物質、６８％）。
1H-NMRスペクトル（CDCl3, δ ppm）: 0.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.03-3.18 (m, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.81-3.98 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)【０５５１】
ステップ２
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４３）の合成【０５５２】
【化１５１】
2010146881.tif 000153
【０５５３】
化合物４３は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、７７％）。
1H-NMRスペクトル（D2O, δ ppm）: 0.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.17 (dd, J = 3.2, 14 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
［α］２５Ｄ−３８．１（ｃ＝０．０３５，Ｈ２Ｏ）【０５５４】
（実施例４４）
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物４４）の合成【０５５５】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４、７−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５５６】
【化１５２】
2010146881.tif 000154
【０５５７】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物９の代わりに参考化合物３３を用いて合成した（無色油状物質、４３％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.52-0.67 (br m, 3H), 1.46 (dd, J = 8.2, 13.1 Hz, 9H), 1.56 (s, 9H), 3.06 (br s, 2H), 3.28-3.50 (m, 5H), 3.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.9, 13.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H)【０５５８】
ステップ２
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物４４）の合成【０５５９】
【化１５３】
2010146881.tif 000155
【０５６０】
化合物４４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４、７−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.60 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.14 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.84 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)
［α］２５Ｄ−５９．０（ｃ＝０．０４０，Ｈ２Ｏ）【０５６１】
（実施例４５）
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４５）の合成【０５６２】
ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５６３】
【化１５４】
2010146881.tif 000156
【０５６４】
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン２００ｍｇのジクロロメタン５０ｍＬ溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１５０ｍｇ及びトリエチルアミン０．２ｍＬを加えた溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン３００ｍｇを加え、室温で１６時間、攪拌した。反応終了後、反応液を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１４６ｍｇを無色油状物質として得た（５２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.42 (s, 9H), 2.02-2.04 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 3.25-3.46 (m, 4H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)【０５６５】
ステップ２
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４５）の合成【０５６６】
【化１５５】
2010146881.tif 000157
【０５６７】
化合物４５は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.99-2.03 (m, 2H), 3.27 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.62-9.65 (m, 1H)
融点：吸湿性により測定不可【０５６８】
（実施例４６）
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４６）の合成【０５６９】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５７０】
【化１５６】
2010146881.tif 000158
【０５７１】
実施例４５のステップ１の製造方法に準じて、６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（３９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H) 1.60-1.70 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.02-3.21 (m, 3H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.45-4.53 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H)【０５７２】
ステップ２
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４６）の合成【０５７３】
【化１５７】
2010146881.tif 000159
【０５７４】
化合物４６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 5H), 3.50-3.57 (m, 2H), 4.05-4.40 (m, 2H), 7.98-8.28 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
融点：１９０〜１９１度【０５７５】
（実施例４７）
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４７）の合成【０５７６】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５７７】
【化１５８】
2010146881.tif 000160
【０５７８】
実施例４５のステップ１の製造方法に準じて、６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（淡黄色油状物質、６７％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 4H), 3.03-3.06 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.4, 7.9, 14.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 3.7, 17.1 Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)【０５７９】
ステップ２
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４７）の合成【０５８０】
【化１５９】
2010146881.tif 000161
【０５８１】
化合物４７は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.78-1.93 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 11.2, 15.5 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 7.7, 14.7 Hz, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)
［α］２３Ｄ−３６．３（ｃ＝０．０４２，Ｈ２Ｏ）【０５８２】
（実施例４８）
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４８）の合成【０５８３】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルサルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０５８４】
【化１６０】
2010146881.tif 000162
【０５８５】
実施例４５のステップ１の製造方法に準じて、６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（淡黄色油状物質、５２％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.63 (s, 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.59-3.73 (m, 2H), 3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)【０５８６】
ステップ２
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩（化合物４８）の合成【０５８７】
【化１６１】
2010146881.tif 000163
【０５８８】
化合物４８は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルサルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、５３％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.64-1.90 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.97 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 4.3, 14.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
［α］２５Ｄ−１２．４（ｃ＝０．０５５，Ｈ２Ｏ）【０５８９】
（実施例４９）
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン（化合物４９）の合成【０５９０】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−５−メチルイソキノリンの合成【０５９１】
【化１６２】
2010146881.tif 000164
【０５９２】
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン１００ｍｇ、メチルボロン酸１５ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１２ｍｇ及びリン酸カリウム１３１ｍｇを１，４−ジオキサン１０ｍＬに懸濁させ、アルゴンガス雰囲気下、１００度で１０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物７０ｍｇを無色油状物質として得た（８１％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.95 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.50 (s, 4.5H), 1.62 (s, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.03-3.20 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 4H), 4.27 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 4.28 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H)【０５９３】
ステップ２
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン（化合物４９）の合成【０５９４】
【化１６３】
2010146881.tif 000165
【０５９５】
化合物４９は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−５−メチルイソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、３４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.43 (td, J = 4.7, 9.0 Hz, 1H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 4.31 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H)
融点：２２５度【０５９６】
（実施例５０）
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５０）の合成【０５９７】
ステップ１
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシドの合成【０５９８】
【化１６４】
2010146881.tif 000166
【０５９９】
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン３４０ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０度にてｍ−クロロ過安息香酸２４４ｍｇを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８：１）にて精製し、目的物３２０ｍｇを無色油状物として得た（９１％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 3H), 3.68-3.92 (m, 3H), 4.35-4.45 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)【０６００】
ステップ２
（Ｓ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０６０１】
【化１６５】
2010146881.tif 000167
【０６０２】
（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシド３２０ｍｇをジクロロメタンに溶解し、０度にてクロロ炭酸エチル０．１ｍＬ、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタンチオール０．４２ｍＬ、及びトリエチルアミン０．２１ｍＬを加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝４：１）にて精製し、目的物２２３ｍｇを無色油状物として得た（５１％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.88-0.98 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.67-1.72 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 3H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.27-8.29 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H)【０６０３】
ステップ３
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５０）の合成【０６０４】
【化１６６】
2010146881.tif 000168
【０６０５】
化合物５０は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 3H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
融点：１７４〜１７５度
［α］２５Ｄ＋４６．４（ｃ＝０．０３４，Ｈ２Ｏ）【０６０６】
（実施例５１）
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５１）の合成【０６０７】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシドの合成【０６０８】
【化１６７】
2010146881.tif 000169
【０６０９】
実施例５０のステップ１の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（無色油状物質、６８％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.62 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 3.18-3.33 (m, 3H), 3.62-3.93 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)【０６１０】
ステップ２
（Ｒ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０６１１】
【化１６８】
2010146881.tif 000170
【０６１２】
実施例５０のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシドを用いて合成した（無色油状物質、４９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.29 (m, 1H), 1.43 (s, 18H), 2.11 (s, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H)【０６１３】
ステップ３
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５１）の合成【０６１４】
【化１６９】
2010146881.tif 000171
【０６１５】
化合物５１は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、６４％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (dt, J = 8.4, 18.7 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 7.6, 12.3 Hz, 1H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.14-4.16 (m, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.2, 5.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H)
融点：１８７度
［α］２５Ｄ−７０．２（ｃ＝０．０３２，Ｈ２Ｏ）【０６１６】
（実施例５２）
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５２）の合成【０６１７】
ステップ１
（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシドの合成【０６１８】
【化１７０】
2010146881.tif 000172
【０６１９】
実施例５０のステップ１の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（無色油状物質、５６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.65-1.74 (m, 4H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.28-3.60 (m, 5H), 4.21-4.27 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 16.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)【０６２０】
ステップ２
（Ｒ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０６２１】
【化１７１】
2010146881.tif 000173
【０６２２】
実施例５０のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシドを用いて合成した（無色油状物質、４４％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.42 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.35-3.58 (m, 8H), 4.21-4.35 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H)【０６２３】
ステップ３
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン三塩酸塩（化合物５２）の合成【０６２４】
【化１７２】
2010146881.tif 000174
【０６２５】
化合物５２は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｒ）−１−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ｝−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（白色結晶物質、４７％）。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：0.60 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 7.3, 13.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.42 (s, 1H)
融点：２０９〜２１３度
［α］２３Ｄ−３５．９（ｃ＝０．０４０，Ｈ２Ｏ）【０６２６】
（実施例５３）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン  二塩酸塩（化合物５３）の合成【０６２７】
ステップ１
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシドの合成【０６２８】
【化１７３】
2010146881.tif 000175
【０６２９】
実施例５０のステップ１に準じて（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（無色油状物質、９９％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.41 (s, 9H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.48-3.59 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)【０６３０】
ステップ２
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−１−メトキシイソキノリンの合成【０６３１】
【化１７４】
2010146881.tif 000176
【０６３２】
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシド３００ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液に０度で攪拌しながらトリエチルアミン０．２ｍＬ及びクロロ炭酸エチル０．１ｍＬを滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル２０ｍＬを加え、析出した不溶物をろ過により除去した。ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物１１０ｍｇを白色結晶として得た（３６％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.41 (s, 9H), 1.94-1.96 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H)【０６３３】
ステップ３
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５３）の合成【０６３４】
【化１７５】
2010146881.tif 000177
【０６３５】
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−１−メトキシイソキノリン１１０ｍｇを１，４−ジオキサン２ｍＬと水１．５ｍＬに溶解させ、これに４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液４ｍＬを滴下した後、９０度で１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール５ｍＬに溶解させた後、酢酸エチル５ｍＬを激しく攪拌しながら加えた。析出した白色結晶をろ取し、減圧乾燥させ、目的物６４ｍｇを白色結晶物質として得た（７２％）。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δ ppm)：1.95-1.99 (m, 2H), 2.01 (br s, 1H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.34-3.36 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65 (br s, 1H), 11.5 (s, 1H)
融点：２６６−２６７度【０６３６】
(実施例５４)
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩  （化合物５４）の合成【０６３７】
ステップ１
１−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０６３８】
【化１７６】
2010146881.tif 000178
【０６３９】
実施例５３のステップ１で得た６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシド５１０ｍｇのピリジン２０ｍＬ溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル３１０ｍｇを加え室温で１６時間攪拌した後、反応溶媒を減圧留去して得られた残渣に２−エタノールアミン９ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ込み析出した白色結晶をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、目的物３８０ｍｇを白色結晶として得た（７５％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.41 (s, 9H), 2.15-2.20 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)【０６４０】
ステップ２
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩  （化合物５４）の合成【０６４１】
【化１７７】
2010146881.tif 000179
【０６４２】
化合物５４は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに１−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した（９２％）。
1H-NMRスペクトル (DMSO-d6, δ ppm)：1.95-2.00 (m, 2H), 2.11 (br s, 1H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
融点：２１４−２１５度【０６４３】
(実施例５５)
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩  （化合物５５）の合成【０６４４】
ステップ１
１−ニトリル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０６４５】
【化１７８】
2010146881.tif 000180
【０６４６】
実施例５３のステップ１で得られた６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン  ２−オキシド４５０ｍｇに蒸留水４ｍＬを加え、さらにシアン化カリウム２５０ｍｇ、塩化ベンゾイル３２０ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、目的物３１３ｍｇを淡黄色固体として得た（６８％）。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.41 (s, 9H), 1.97 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H)【０６４７】
ステップ２
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩  （化合物５５）の合成【０６４８】
【化１７９】
2010146881.tif 000181
【０６４９】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに１−ニトリル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物５５を得た。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：2.11-2.13 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 4H), 3.48 (t. J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (t. J = 6.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H)【０６５０】
(実施例５６)
（Ｓ）−６−｛２−（４−アミノブチル）−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル｝イソキノリン三塩酸塩  （化合物５６）の合成【０６５１】
ステップ１
（Ｓ）−６−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル｝イソキノリンの合成【０６５２】
【化１８０】
2010146881.tif 000182
【０６５３】
実施例１２のステップ１の製造方法に準じて、参考化合物１０の代わりに参考化合物３４を用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.11-1.27 (m, 2H), 1.35-1.37 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (S, 9H), 1.70-2.05 (m, 4H), 2.87-3.03 (m, 3H), 3.30-3.65 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)【０６５４】
ステップ２
（Ｓ）−６−｛２−（４−アミノブチル）−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル｝イソキノリン三塩酸塩  （化合物５６）の合成【０６５５】
【化１８１】
2010146881.tif 000183
【０６５６】
化合物５６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.04-1.14 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 3H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
融点：３８〜４０度
［α］２５Ｄ−２２．９（ｃ＝０．０４８３，Ｈ２Ｏ）【０６５７】
(実施例５７)
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩（化合物５７）の合成【０６５８】
ステップ１
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０６５９】
【化１８２】
2010146881.tif 000184
【０６６０】
実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりにイソニペコチン酸メチルを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.80-1.87 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 2H),7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)【０６６１】
ステップ２
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩の合成【０６６２】
【化１８３】
2010146881.tif 000185
【０６６３】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物５７を得た。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.61-1.69 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 2H),8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65-8.67 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)【０６６４】
(実施例５８)
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩（化合物５８）の合成【０６６５】
ステップ１
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０６６６】
【化１８４】
2010146881.tif 000186
【０６６７】
実施例１のステップ１において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.95-2.01 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 3H), 4.42 (br s 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H)【０６６８】
ステップ２
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン塩酸塩の合成【０６６９】
【化１８５】
2010146881.tif 000187
【０６７０】
実施例１のステップ２において、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いることにより、化合物５８を得た。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.63-1.76 (m, 2H), 3.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 3H), 4.13-4.14 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H)【０６７１】
(実施例５９)
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩  （化合物５９）の合成【０６７２】
ステップ１
５−フェニル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの合成【０６７３】
【化１８６】
2010146881.tif 000188
実施例５の過程において得られる５−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン１４６ｍｇ、フェニルボロン酸５０ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム８０ｍｇ、リン酸カリウム６００ｍｇの混合物にトルエン１０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、１２０度で１２時間撹拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製し、目的物１１４ｍｇを白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル (CDCl3, δ ppm)：1.43 (s, 9H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 4H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31-7.32 (m, 2H), 7.53-7.54 (m, 3H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H),9.36 (s, 1H)【０６７４】
ステップ２
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン二塩酸塩  （化合物５９）の合成【０６７５】
【化１８７】
2010146881.tif 000189
【０６７６】
化合物５６は、実施例１２のステップ２の製造方法に準じて、（Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンの代わりに５−フェニル−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリンを用いて合成した。
1H-NMRスペクトル (D2O, δ ppm)：1.85-1.90 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 4H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H),9.35 (s, 1H)【０６７７】
生物活性の評価
評価例１
本発明化合物のラットにおける血圧降下作用
ラット（ＳＤ、性別：雄性、１群６匹）に本発明化合物を腹腔内投与した際の血圧降下作用を評価した。被験化合物としては実施例１８を使用した。【０６７８】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。【０６７９】
（試験方法）
ラット（１群６匹）に被験薬物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に投与し、ソフトロン社製非観血血圧測定装置ＢＰ−９８Ａを用いて血圧と脈拍数を経時的に測定した。【０６８０】
（結果）
本発明化合物を投与した動物の収縮期血圧は投与前値に比較して最大３０％以上降下し、本発明化合物は優れた血圧降下作用を有することが明らかとなった。また同時に測定した脈拍数は増加し、これは血管拡張による血圧降下が生じその代償としての脈拍数増加と認められた。これらの結果から、本発明化合物は高血圧症を始めとする循環器疾患の治療剤として有用であることがわかった。【０６８１】
評価例２
本発明化合物の高血圧自然発症ラットにおける血圧降下作用
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ/Izm、性別：雄性、１群４〜６匹）に本発明化合物を腹腔内投与し血圧降下作用を評価した。被験化合物としては実施例３２、３４、３５を使用した。【０６８２】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。【０６８３】
（試験方法）
動物（１群４〜６匹）に被験薬物を１０ｍｇ／ｋｇ（実施例３４のみ３０ｍｇ／ｋｇ）の用量で腹腔内に投与し、ソフトロン社製非観血血圧測定装置ＢＰ−９８Ａを用いて血圧と脈拍数を経時的に測定した。【０６８４】
（結果）
本発明化合物を投与した動物の収縮期血圧は投与前値に比較して最大で実施例３４及び３５は３０％以上降下させた。実施例３２は１６％降下させた。このように本発明化合物は優れた血圧降下作用を有することが明らかとなった。また同時に測定した脈拍数は増加していた。これは、血管拡張による血圧降下が生じ、その代償としての脈拍数増加と認められた。これらの結果から、本発明化合物は高血圧症を始めとする循環器疾患の治療剤として有用であることがわかった。【０６８５】
評価例３
本発明化合物のウサギにおける眼圧降下作用
ウサギ（ニュージーランド白色、性別：雄性、一群３〜７）に本発明化合物を投与した際の眼圧降下作用を評価した。【０６８６】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を基剤（リン酸二水素ナトリウム二水和物１．０４ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇを精製水に溶解し水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調製し全量を１００ｍＬにした）に溶解し、１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の被験化合物溶液を調製した。【０６８７】
（試験方法）
ウサギに被験化合物投与直前にティオラト社製トノベット手持眼圧計を用いて眼圧を測定した。片眼に被験化合物溶液を、対側眼に基剤のみをそれぞれ０．０４ｍＬ点眼し、同様に眼圧を経時的に測定した。基剤投与眼の眼圧に対する被験化合物溶液投与眼の眼圧の割合を降下度として算出した。【０６８８】
（結果）
各被験化合物の最大降下度を表１に示した。表１に示したように、本発明化合物はいずれも優れた眼圧降下作用を示した。このことから、本発明化合物は緑内障治療薬として有用であることがわかった。【０６８９】
【表１】
2010146881.tif 000190
【０６９０】
評価例４
神経細胞軸索伸展作用
本発明化合物の神経変性疾患治療剤としての有用性を調べるため、神経モデル細胞として多用されるＮＧ１０８−１５細胞を本発明化合物存在下で培養し、神経軸索伸展作用を評価した。被験化合物としては実施例１５及び４９を使用した。【０６９１】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。【０６９２】
（試験方法）
ＮＧ１０８−１５細胞（ＡＴＣＣより入手）は、５％ウシ胎児血清及び１×ＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）を含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。２４ウェルプレートに１２,０００細胞／ウェルとなるように細胞を撒き、３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気の環境下１２時間の静置培養後、終濃度１０，３，１，０．３μｍｏｌ／Ｌとなるように被験化合物を添加した。その後２４時間後に倒立顕微鏡下で神経軸索伸展の程度を観察した。【０６９３】
（結果）
化合物添加培養液で培養したＮＧ１０８−１５細胞では化合物無添加で培養した細胞と比較して顕著な軸索伸展が認められた。本発明化合物は神経細胞の軸索伸展作用を有することがわかった。【０６９４】
評価例５
本発明化合物のマウス脊髄損傷モデルにおける運動機能回復作用
本発明化合物の脊髄損傷治療剤としての有用性を調べるため、マウスの脊髄損傷モデルを作成し、脊髄損傷後の運動機能の回復作用を検討した。【０６９５】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物として実施例１４を生理食塩水に溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。【０６９６】
（試験方法）
論文（Acta Neuropathol. 100, 13-22(2000)）に記載の方法に従い、Ｃ５７ＢＬ／６Ｃｒマウス（雌、体重１９ｇ前後、１群６〜８匹）をハロタン吸入麻酔し、第８胸椎レベルの脊髄を２０ｇの重りで５分間圧迫することによって脊髄損傷モデルを作製した。被験化合物は手術日から連続して１日１回７日間３ｍｇ／ｋｇの用量を腹腔内に投与した。脊髄損傷モデル作製後１，４，７，１０，１４日後に、J. Neurosurg. 93(1 Suppl.), 94,101(2000)に記載の行動スコアを一部修正して神経障害の程度を評点した。行動スコアの詳細は次の通りである。
オープン−フィールド移動行動（０〜４２点）
つま先の拡がり（０〜５点）
接地反応（０〜５点）
引っ込め反応（伸展刺激、痛み刺激、加圧刺激に対する反応それぞれで０−５点）
正姿勢反応（０〜５点）
このスコアによれば正常動物は０点、最も重篤な障害を持つ動物は７２点となる。【０６９７】
（結果）
術後１４日目における各群の神経障害のスコアは、生理食塩水投与群が４１点であったのに対し、被験化合物投与群は３３点であった。本発明化合物は脊髄損傷後の運動機能の回復作用を示した。このことから本発明化合物は脊髄損傷の治療薬として有用であることがわかった。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月27日(2011.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2010146881.tif 000193
（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アリール基、アミノ基又はアミノアルキルチオ基を示し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲノアルキル基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基、アルキルアミノアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基又はメルカプト基を示すか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になってアルキレン基又はアルケニレン基を形成し、任意の位置へ２つの炭素間で架橋していてもよく；
ｌ、ｍ及びｎは１〜４の数を示す。）
で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｘ、Ｙがそれぞれ独立して直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ又はＳであり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲノＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、フェニル基、アミノ基又はアミノＣ１−８アルキルチオ基であり；Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ2−８アルケニル基、アミノ基、ハロゲノＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−８アルカノイル基、アミノＣ２−８アルカノイル基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、又はメルカプト基であるか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって架橋Ｃ１−３のアルキレン基又はアルケニレン基を形成し；l及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１−８アルキル基、フェニル基、又はアミノＣ１−８アルキルチオ基であり；Ｒ３及びＲ４が水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、又はハロゲノＣ１−８アルキル基、アミノＣ１−８アルカノイル基又はＣ１−８アルキルアミノ基又はＣ１−８アルカノイル基であるか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって架橋Ｃ１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１又は２記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノアルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基であり；Ｒ３及びＲ４が水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルキル基、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、アミノＣ１−８アルカノイル基であるか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって架橋Ｃ１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１〜３のいずれか１項記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ｘが直接結合又はＮＨであり；Ｙが直接結合、ＣＨ＝ＣＨ、又はＯであり；Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノアルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基であり；Ｒ３及びＲ４が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、又はアミノ基であるか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって架橋Ｃ１−３のアルキレン基を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して１〜３であり；ｎが２〜３である請求項１〜４のいずれか１項記載のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−ブロモ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−８−フルオロイソキノリン、
６−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｒ，Ｚ）−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゾシン−１（８Ｈ）−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（モルホリン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−｛３−（Ｎ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イルスルホニル｝イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−エチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（２，２−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−７−フルオロイソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−フルオロメチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（６−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｒ，７Ｒ）−６−（２，７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｒ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（８−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）−５−ニトロイソキノリン、
（２Ｒ, ６Ｒ）−６−（２, ６−ジメチルピペラジン−1−イルスルホニル）イソキノリン、
（２Ｓ, ７Ｓ）−６−（２, ７−ジメチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−メチル−１，５−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，４, ７−オキサジアゾナン−４−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４，７−トリアゾナン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−グリシル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−グリシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−６−（４−サルコシル−２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−５−メチル−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１−アミノ−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
１−ニトリル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（２−（４−アミノブチル）−１，４−ジアゼピン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
６−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニル）イソキノリン、
５−フェニル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）イソキノリン
から成る群より選択される化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
緑内障、循環器疾患、又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害の予防治療薬である請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010146881.tif 000194
2010146881.tif 000195
2010146881.tif 000196
2010146881.tif 000197
2010146881.tif 000198
2010146881.tif 000199
2010146881.tif 000200