(57)【要約】【課題】  本発明は、医薬組成物、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用なGPR40アゴニスト作用を有する化合物を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明者らは、GPR40アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、２若しくは３環部分にメチレンを介してカルボン酸が結合し、また、２若しくは３環部分に-O-メチレン若しくは-NH-メチレンを介して６員単環芳香環で置換されたベンゼン環が結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が優れたGPR40アゴニスト活性を有することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを見出し、本発明を完成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１】
2010123016.tif 000085
（式中、
Lは、O、又は、NHであり、
R1は、H、又は、低級アルキルであり、
Xは、1,2-フェニレン、又は、-Z-C(R2)(R3)-であり、
Zは、O、又は、CH2であり、
R2及びR3は、R2とR3が一体となって置換されていてもよいC2-7アルキレンであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
R10は、H、OH、-O-(置換されていてもよいヘテロ環基)、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、
R101及びR102は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、
R101とR102が互いに一体となってオキソ(=O)であり、
nは、1、2、3、又は、4であり、
R103は、H、OH、ハロゲン、NRN1RN2、-SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいアリール、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RN1及びRN2は、互いに同一又は異なって、H、-SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Ya及びYbは、互いに同一又は異なって、N、又は、C-RYであり、
RYは、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)である。）
【請求項２】
式（Ｉ’）の化合物又はその塩。
【化２】
2010123016.tif 000086
（式中、
Lは、O、又は、NHであり、
R1は、H、又は、低級アルキルであり、
Xは、1,2-フェニレン、又は、-Z-C(R2)(R3)-であり、
Zは、O、又は、CH2であり、
R2及びR3は、R2とR3が一体となってC2-7アルキレンであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルであり、
R10は、H、OH、-O-ヘテロ環基、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、
R101及びR102は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、
R101とR102が互いに一体となってオキソ(=O)であり、
nは、1、2、3、又は、4であり、
R103は、H、OH、ハロゲン、NRN1RN2、-SO2-低級アルキル、あるいは、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキル、又は、低級アルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RN1及びRN2は、互いに同一又は異なって、H、-SO2-低級アルキル、又は、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ya及びYbは、互いに同一又は異なって、N、又は、C-RYであり、
RYは、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルである。）
【請求項３】
Xが、1,2-フェニレンであり、R4、R5、R6、R7、R8及びR9が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R1が、Hであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、-O-(CR101R102)n-R103であり、nが、2、3、又は、4であり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、CH2であり、R2及びR3が、一体となってC2-7アルキレンであり、R4、R5、R6、R7、R8及びR9が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルである請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R1が、H、メチル、又は、エチルであり、R2及びR3が、一体となってエチレンであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、-O-(CR101R102)n-R103であり、nが、2、3、又は、4であり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R1が、Hであり、R6が、メチルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、メチルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、Oであり、R2及びR3が、一体となってC2-7アルキレンであり、R4、R5、R6、R7、R8及びR9が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
R1が、H、メチル、又は、エチルであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、Oであり、R2及びR3が、一体となってエチレンであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、-O-(CR101R102)n-R103であり、nが、2、3、又は、4であり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
R1が、Hであり、R6が、メチルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、メチルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである請求項９記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
(3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸、
{5'-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸、
{5'-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸、
{3-[(2,2’,6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレンf-9-イル}酢酸、
{3-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸、
{3-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸、
[5'-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-
ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
(5'-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸、
(5'-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸、
[5'-({[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ [1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
(6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
{6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{6-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニルl-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
[5'-({[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ [シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[5'-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[5'-({3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[(1'S)-5'-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ [シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[(1'R)-5'-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ [シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
(6-{[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
{6-[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{6-[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
(6-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
(6-{[4'-(3-メトキシプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ [1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
[(9S)-3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル]酢酸、
[(9R)-3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル]酢酸、
[(3R)-6-{[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-{[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
[(3R)-6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ [1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
[(3S)-6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ [1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
[(3R)-6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
{(3R)-6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3S)-6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3R)-6-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3S)-6-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
[(1'S)-5'-({[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[(1'R)-5'-({[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
{(3R)-6-[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3S)-6-[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3R)-6-[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、又は、
{(3S)-6-[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物又はその塩を含有するGPR40が関与する疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物。
【請求項１４】
GPR40が関与する疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１５】
GPR40が関与する疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるGPR40が関与する疾患の予防若しくは治療方法。
【請求項１７】
GPR40が関与する疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用な新規なカルボン酸化合物またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病 (IDDM)とインスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)に大別される。インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は、主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。【０００３】
最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症ならびに進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている。食後高血糖はたとえ軽度であっても心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような知見により、食後高血糖に対する薬物治療の必要性が認識されるようになっている。【０００４】
現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア（SU）剤が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、SU剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。【０００５】
GPR40は、脂肪酸の受容体として同定された膵臓のβ細胞に高発現しているG蛋白質共役型受容体であり、脂肪酸のインスリン分泌作用に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
従って、GPR40アゴニストはインスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の是正が期待されることから、インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病の予防・治療剤として有用である。【０００６】
特許文献１では、広範な化合物を含む式（Ａ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願発明の構造を有する化合物の具体的開示はない。
【化３】
2010123016.tif 000002
（式中、環Pは置換基を有していてもよい芳香環を、環Qは
【化４】
2010123016.tif 000003
以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を、X及びYはスペーサーを、
【化５】
2010123016.tif 000004
はカチオンを放出しうる基を示す。）【０００７】
特許文献２では、式（Ｂ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化６】
2010123016.tif 000005
（式中の記号は当該公報参照。）【０００８】
特許文献３では、式（Ｃ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化７】
2010123016.tif 000006
（式中の記号は当該公報参照。）【０００９】
特許文献４では、式（D）のオキサゾリジンジオン化合物が血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化８】
2010123016.tif 000007
（式中の記号は当該公報参照。）【００１０】
特許文献５では、式（E）の化合物が、高脂血症、高血糖症、肥満等に有用であることが報告されている。
【化９】
2010123016.tif 000008
（式中のＡは酸素原子又は硫黄原子を意味する。他の記号は当該公報参照。）【００１１】
非特許文献２では、式（F）のオキサジアゾリジンジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化１０】
2010123016.tif 000009
（式中、ＸはO、S又はNを、YはC又はNを、ｎは１又は２を意味する。他の記号は当該文献参照。）【００１２】
特許文献６では、式（G）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１１】
2010123016.tif 000010
（式中の記号は当該公報参照。）【００１３】
特許文献７では、式（H）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１２】
2010123016.tif 000011
（式中、
【化１３】
2010123016.tif 000012
は、
【化１４】
2010123016.tif 000013
を、他の記号は当該公報参照。）【００１４】
特許文献８では、式（Ｊ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１５】
2010123016.tif 000014
（式中の記号は当該公報参照。）【００１５】
特許文献９では、式（Ｋ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病（IDDM、NIDDM等）等のGPR40が関与する疾患の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１６】
2010123016.tif 000015
（式中の記号は当該公報参照。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第2004/041266号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005/063729号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/063725号パンフレット
【特許文献４】日本国特許出願  特開平2000-212174号公報
【特許文献５】日本国特許出願  特開平7-2848号公報
【特許文献６】国際公開第2005/087710号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2004/106276号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2008/001931号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2008/066097号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】「ネイチャー(Nature)」、（英国）、2003年、422巻、p.173-176
【非特許文献２】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry)」、（仏国）、2001年、36巻、p.31-42
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、医薬組成物、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用なGPR40アゴニスト作用を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、GPR40アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、２若しくは３環部分にメチレンを介してカルボン酸が結合し、また、２若しくは３環部分に-O-メチレン若しくは-NH-メチレンを介して６員単環芳香環で置換されたベンゼン環が結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が優れたGPR40アゴニスト活性を有することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを見出し、本発明を完成した。【００２０】
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるカルボン酸化合物又はその製薬学的に許容される塩並びに式（Ｉ）で示されるカルボン酸化合物又はその製薬学的に許容される塩を有する組成物に関する。
【化１７】
2010123016.tif 000016
（式中、
Lは、O、又は、NHであり、
R1は、H、又は、低級アルキルであり、
Xは、1,2-フェニレン、又は、-Z-C(R2)(R3)-であり、
Zは、O、又は、CH2であり、
R2及びR3は、R2とR3が一体となって置換されていてもよいC2-7アルキレンであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
R10は、H、OH、-O-(置換されていてもよいヘテロ環基)、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、
R101及びR102は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、
R101とR102が互いに一体となってオキソ(=O)であり、
nは、1、2、3、又は、4であり、
R103は、H、OH、ハロゲン、NRN1RN2、-SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいアリール、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RN1及びRN2は、互いに同一又は異なって、H、-SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Ya及びYbは、互いに同一又は異なって、N、又は、C-RYであり、
RYは、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、又は、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)である。）【００２１】
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。また、R10における-O-(CR101R102)n-R103のnが2、3若しくは4のとき、CR101R102は、互いに同一又は異なっていてもよく、例えば、n=2の場合、-O-C(=O)-CH2-R103であってもよい。【００２２】
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するGPR40が関与する疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するGPR40が関与する疾患の予防若しくは治療剤に関する。
また、本発明は、GPR40が関与する疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、GPR40が関与する疾患の予防若しくは治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるGPR40が関与する疾患の予防若しくは治療方法に関する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。尚、本明細書において「式（Ｉ）の化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。
【００２５】
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルである。
【００２６】
「アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-6アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキレンであり、また、更に別の態様としては、C2-7アルキレンである。
【００２７】
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。
【００２８】
「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環（これら二〜三環式ヘテロ環はスピロ環を含む）、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
【００２９】
「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
【００３０】
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
【００３１】
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
【００３２】
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9, 10-ジヒドロアクリジン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、10H-フェノチアジン、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。
【００３３】
「含窒素へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
【００３４】
「含窒素単環式飽和へテロ環」基とは、上記の「単環式飽和へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
【００３５】
「含窒素単環式不飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（２）（ａ）、（２）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
【００３６】
「含窒素縮合多環式飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（３）（ａ）、（３）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
【００３７】
「含窒素縮合多環式不飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
【００３８】
「６員単環芳香環」とは、上記「アリール」及び「ヘテロ環」のうち、芳香族性を有する６員環構造の単環式の環基をいう。例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル等である。
【００３９】
尚、上記の「アリール」及び「ヘテロ環」基は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。
【００４０】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、Ｆ、Cl、Brである。
【００４１】
「R2とR3が一体となってC2-7アルキレン」とは、R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一体となってC3-8の飽和炭化水素環を形成することを示す。当該飽和炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等である。別の態様としては、C2-6アルキレンであり、さらに別の態様としては、C2-4アルキレンである。
【００４２】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。例えば、-NRN1RN2においてRN1及びRN2が共に低級アルキルの場合、本置換基はエチルメチルアミノ基を包含する。
【００４３】
R103における「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては、例えば、下記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、下記の（a）、（b）、（f）及び（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、下記の（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
（a）ハロゲン。
（b）-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（c）１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ニトロ。
（d）-SH、-S-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（e）-SO2-低級アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-ヘテロ環基、-SO2-アリール、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル。
（f）-CHO、-CO-低級アルキル、-CO-シクロアルキル、-CO-単環式飽和ヘテロ環基（このヘテロ環基は、ハロゲン、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）、シアノ。
（g）アリール若しくはシクロアルキル。なお、これらの基は、ハロゲン、低級アルキル若しくは-O-低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよい。
（h）ヘテロ環基。なお、このヘテロ環基は、ハロゲン、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい。
（i）上記（a）〜（h）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
【００４４】
「R2とR3が一体となって置換されていてもよいC2-7アルキレン」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、上記の（a）、（b）、（f）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、上記の（a）及び（b）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００４５】
R10における「置換されていてもよいヘテロ環基」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、上記の（a）、（b）、（f）及び（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、上記の（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００４６】
R101及びR102における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、上記の（a）〜（e）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、上記の（b）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００４７】
R103における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、上記の（g）及び（h）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、上記の（g）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００４８】
R4、R5、R6、R7、R8及びR9における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、上記の（a）、(b）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、上記の（a）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００４９】
R11、R12及びR13における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、上記の（a）、(b）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、上記の（a）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００５０】
RN1及びRN2における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、上記の（a）、(b）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、上記の（a）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００５１】
RYにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。また、別の態様としては、例えば、上記の（a）、(b）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。更に別の態様としては、例えば、上記の（a）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
【００５２】
本発明化合物（Ｉ）のある態様として、式（Ｉ’）の化合物又はその塩が示される。
【化１８】
2010123016.tif 000017
（式中、
Lは、O、又は、NHであり、
R1は、H、又は、低級アルキルであり、
Xは、1,2-フェニレン、又は、-Z-C(R2)(R3)-であり、
Zは、O、又は、CH2であり、
R2及びR3は、R2とR3が一体となってC2-7アルキレンであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルであり、
R10は、H、OH、-O-ヘテロ環基、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、
R101及びR102は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキル、あるいは、
R101とR102が互いに一体となってオキソ(=O)であり、
nは、1、2、3、又は、4であり、
R103は、H、OH、ハロゲン、NRN1RN2、-SO2-低級アルキル、あるいは、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキル、又は、低級アルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RN1及びRN2は、互いに同一又は異なって、H、-SO2-低級アルキル、又は、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ya及びYbは、互いに同一又は異なって、N、又は、C-RYであり、
RYは、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルである。）
本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）のある態様を以下に示す。
（１）R1が、H、メチル、又は、エチルである化合物。
（２）R1が、Hである化合物。
（３）Xが、1,2-フェニレンである化合物。
（４）Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、CH2である化合物。
（５）Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、Oである化合物。
（６）R2及びR3が、一体となってC2-7アルキレンである化合物。
（７）R2及びR3が、一体となってエチレンである化合物。
（８）R6が、低級アルキルである化合物。
（９）R6が、メチルである化合物。
（１０）R4、R5及びR7が、Hである化合物。
（１１）R8及びR9が、低級アルキルである化合物。
（１２）R8及びR9が、メチルである化合物。
（１３）R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルである化合物。
（１４）R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシである化合物。
（１５）Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の別の態様としては、上記（１）〜（１５）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物であり、具体的には、以下の化合物があげられる。
（１６）R1が、H、メチル、又は、エチルであり、Xが、1,2-フェニレンであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（１７）R1が、H、メチル、又は、エチルであり、Xが、1,2-フェニレンであり、R6が、メチルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、メチルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（１８）R1が、Hであり、Xが、1,2-フェニレンであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（１９）R1が、Hであり、Xが、1,2-フェニレンであり、R6が、メチルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、メチルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（２０）R1が、H、メチル、又は、エチルであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、CH2であり、R2及びR3が、一体となってC2-7アルキレンであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（２１）R1が、H、メチル、又は、エチルであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、CH2であり、R2及びR3が、一体となってエチレンであり、R6が、メチルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、メチルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（２２）R1が、Hであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、CH2であり、R2及びR3が、一体となってC2-7アルキレンであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（２３）R1が、Hであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、CH2であり、R2及びR3が、一体となってエチレンであり、R6が、メチルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、メチルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（２４）R1が、H、メチル、又は、エチルであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、Oであり、R2及びR3が、一体となってC2-7アルキレンであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（２５）R1が、H、メチル、又は、エチルであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、Oであり、R2及びR3が、一体となってエチレンであり、R6が、メチルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、メチルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（２６）R1が、Hであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、Oであり、R2及びR3が、一体となってC2-7アルキレンであり、R6が、低級アルキルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、低級アルキルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
（２７）R1が、Hであり、Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、Oであり、R2及びR3が、一体となってエチレンであり、R6が、メチルであり、R4、R5及びR7が、Hであり、R8及びR9が、メチルであり、R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシであり、Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の更に別の態様としては、以下の化合物があげられる。
（２８）R4、R5、R6、R7、R8及びR9が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルである化合物。
（２９）R4、R5、R6、R7、R8及びR9が、互いに同一又は異なって、H、又は、メチルである化合物。
（３０）Ya及びYbが、Nである化合物.。
（３１）Ya及びYbが、C-RYである化合物。
（３２）Lが、Oである化合物。
（３３）Lが、NHである化合物。
（３４）R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103である化合物。
（３５）R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルである化合物。
（３６）R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルである化合物。
（３７）nが、2、3、又は、4である化合物。
（３８）R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルである化合物。
（３９）R103が、OH、又は、メトキシである化合物。
（４０）R11、R12及びR13が、Hである化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の更に別の態様としては、上記（１）〜（１５）及び（２８）〜（４０）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物であり、具体的には、以下の化合物があげられる。
（４１）R6が、低級アルキルである（２８）記載の化合物。
（４２）R6が、メチルである（２８）〜（２９）記載の化合物。
（４３）R4、R5及びR7が、Hである（２８）〜（２９）記載の化合物。
（４４）R8及びR9が、低級アルキルである（２８）記載の化合物。
（４５）R8及びR9が、メチルである（２８）〜（２９）記載の化合物。
（４６）R1が、H、メチル、又は、エチルである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（４５）記載の化合物。
（４７）R1が、Hである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（４５）記載の化合物。
（４８）Xが、1,2-フェニレンである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（４７）記載の化合物。
（４９）Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、CH2である（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（４７）記載の化合物。
（５０）Xが、-Z-C(R2)(R3)-であり、Zが、Oである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（４７）記載の化合物。
（５１）R2及びR3が、一体となってC2-7アルキレンである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、（４１）〜（４７）、又は、（５０）記載の化合物。
（５２）R2及びR3が、一体となってエチレンである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、（４１）〜（４７）、又は、（５０）記載の化合物。
（５３）R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103である（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（５２）記載の化合物。
（５４）R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（５３）記載の化合物。
（５５）R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（５３）記載の化合物。
（５６）nが、2、3、又は、4である（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（５５）記載の化合物。
（５７）R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（５６）記載の化合物。
（５８）R103が、OH、又は、メトキシである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（５６）記載の化合物。
（５９）R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキルである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（５２）記載の化合物。
（６０）R10が、H、又は、-O-(CR101R102)n-R103であり、R101及びR102が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、メチルであり、nが、2、3、又は、4であり、R103が、OH、又は、メトキシである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（５２）記載の化合物。
（６１）Ya及びYbが、Nである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（６０）記載の化合物。
（６２）Ya及びYbが、C-RYである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（６０）記載の化合物。
（６３）Ya及びYbが、C-RYであり、RYがHである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（６０）記載の化合物。
（６４）Lが、Oである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（６３）記載の化合物。
（６５）Lが、NHである（８）〜（１２）、（２８）〜（２９）、又は、（４１）〜（６３）記載の化合物。
（６６）R11、R12及びR13が、Hである（１）〜（３９）、又は、（４１）〜（６５）記載の化合物。
【００５３】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
(3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸、
{5'-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸、
{5'-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸、
{3-[(2,2’,6’-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレンf-9-イル}酢酸、
{3-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸、
{3-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸、
[5'-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-
ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
(5'-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸、
(5'-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸、
[5'-({[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ [1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
(6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
{6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{6-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニルl-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
[5'-({[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ [シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[5'-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[5'-({3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[(1'S)-5'-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ [シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[(1'R)-5'-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ [シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
(6-{[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
{6-[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{6-[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
(6-{[4'-(2-エトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
(6-{[4'-(3-メトキシプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ [1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
[(9S)-3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル]酢酸、
[(9R)-3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル]酢酸、
[(3R)-6-{[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-{[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
[(3R)-6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ [1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸、
[(3S)-6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ [1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
[(3R)-6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル]酢酸、
{(3R)-6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3S)-6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3R)-6-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3S)-6-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
[(1'S)-5'-({[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
[(1'R)-5'-({[4'-(2-メトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸、
{(3R)-6-[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3S)-6-[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、
{(3R)-6-[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸、又は、
{(3S)-6-[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、それらに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００５５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００５６】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００５７】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００５８】
尚、本明細書においては、以下の記号を用いる。
Pr：製造例番号、
Ex：実施例番号、
Data：物理化学的データ、
FAB+：FAB-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
FAB-：FAB-MS (陰イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
ESI+：ESI-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
ESI-：ESI-MS (陰イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
EI：EI-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除きM+ピークを示す、
NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、
NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、
Structure：構造式（*：不斉炭素が存在することにより立体異性体を有することになる化合物で、絶対配置が決定していない化合物。）、
TBDMS：tert-ブチルジメチルシリル、
NMP：N-メチル-2-ピロリドン、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
EtOAc：酢酸エチル、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
CDI：カルボニルジイミダゾール、
DBU：ジアザビシクロウンデセン。
【００５９】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。特に、以下の製造例及び実施例化合物うち、OHを有する化合物を用いるときは、このOH基が副反応を起こさないように適切な保護基を導入して反応を進行させるのが望ましい場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００６０】
（第１製法）
【化１９】
2010123016.tif 000018
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（８）の水素添加反応により得ることができる。
この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（８）を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物（８）に対し等量〜過剰量のシクロヘキセン、ギ酸またはギ酸アンモニウム等を水素源として用いることもできる。
また、本反応は、化合物（８）をメタノールの存在下でマグネシウムと接触させることによっても行える場合がある。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
【００６１】
（第２製法）
【化２０】
2010123016.tif 000019
本発明化合物（Ｉ）のうちR1=Hである化合物（Ｉａ）は、化合物（１０）の酸化反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（１０）を等量若しくは過剰量の酸化剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、水或いはこれらの混合物が挙げられる。酸化剤としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムが好適に用いられる。また、亜塩素酸ナトリウムを酸化剤として用いる場合、反応系中で発生する塩素化合物を捕捉するために2-メチル-2-ブテンのような化合物を用い、リン二水素ナトリウム等の酸の条件下で行うと反応を有利に進行させることができる場合がある。
〔文献〕
B. M. Trost著、「Comprehensive Organic Synthesis」、第7巻、1991年
M. Hudlicky著、「Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph :186)」、ACS、1990年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」17巻(2005年)(丸善)
【００６２】
（第３製法）
【化２１】
2010123016.tif 000020
本発明化合物（Ｉ）のうちLがOである化合物（Ｉｃ）は、化合物（６）と化合物（１８ｃ）との光延反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、アゾ化合物及びリン化合物の存在下、化合物（６）を等量若しくは過剰量の（１８ｃ）と通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、或いはこれらの混合物が挙げられる。アゾ化合物としては、例えば、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いることができ、リン化合物としては、例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好適に用いられる。また、アゾ化合物及びリン化合物の代わりに、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホランや(シアノメチレン）トリブチルホスホラン等のリンイリド化合物を用いることもできる。
【００６３】
（第４製法）
【化２２】
2010123016.tif 000021
本発明化合物（Ｉｄ）は、化合物（７）と化合物（１８ｄ）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（７）と等量若しくは一方を過剰量の化合物（１８ｄ）を用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、化合物（７）と化合物（１８ｄ）との縮合により生成するイミンが、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、このイミン中間体を生成させ、必要により一旦単離し、次いで、還元反応に付し化合物（Iｄ）を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００６４】
（その他の製法）
式（Ｉ）における種々の置換基は、本発明化合物（Ｉ）を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、加水分解、アルキル化、ハロゲン化、水素添加等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。その例をいくつか示す。尚、R10において、ジヒドロキシ基を有する化合物は、メチレンジオキシ基やジメチルメチレンジオキシ基を有する化合物を加水分解することにより得ることができる。
【００６５】
（第５製法）
【化２３】
2010123016.tif 000022
（式中、Lvは脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）とR1a-Lvとの反応により得ることができる。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物（Ｉａ）と等量若しくは過剰量のR1a-Lvとを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定はされないが、例えばウルマン（Ullmann）反応やブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応等に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン(Xantphos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
更に、上記反応は、縮合剤の存在下で行うこともできる。ここで用いられる縮合剤の例としては、特に限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００６６】
（原料合成１）
【化２４】
2010123016.tif 000023
（式中、Rは、低級アルキルを、RBは、H、又は、低級アルキル若しくは２つのRBが一体となってC2-7アルキレンを示す。）
化合物（７）は、化合物（１）から製造できる。
まず、化合物（２）は、化合物（１）のボロン酸エステル化反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃で、化合物（１）及び等量若しくは過剰量のとボロン酸エステル化試薬との混合物を有機金属化合物の存在下で通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。ボロン酸エステル化試薬の例としては、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル等が挙げられる。本反応に用いられる有機金属化合物の例としては、n-ブチルリチウム等の有機リチウム化合物が挙げられる。
尚、化合物（２）のうちRBがHの化合物は、前述のウッツらの文献を参照して、化合物（２）を加水分解反応に付することにより得ることができる。
更に、化合物（５）は、化合物（２）と化合物（３Ｒ）とのカップリング反応により得ることができる。
この反応では、化合物（２）と等量若しくは過剰量の化合物（３Ｒ）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定されないが、例えば鈴木-宮浦クロスカップリング反応に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、酢酸パラジウム(ＩＩ)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(ＩＩ)等を用いることができる。また、金属パラジウム（0）を用いてカップリング反応を行うこともできる。
化合物（６）は、化合物（５）の還元反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（５）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄、白金等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
最後に、化合物（７）は、化合物（６）の酸化反応により製造できる。ここで、酸化反応は、（第２製法）記載の反応条件を用いて実施できる。また、本反応においては、スワン(Swern)酸化等のDMSO酸化又はデスマーチン(Dess-Martin)試薬を用いた酸化が好適に用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００６７】
（原料合成２）
【化２５】
2010123016.tif 000024
化合物（８ｃ）は、化合物（６）から製造できる。
まず、化合物（７ｃ）は、化合物（６）の置換反応により得ることができる。この反応では、（その他の製法）の（第２製法）記載の方法により製造できる。
次に、化合物（８ｃ）は、化合物（７ｃ）をリフォマトスキー（Reformatsky）反応に付することにより得ることができる。
この反応では、化合物（７ｃ）と等量若しくは過剰量の化合物（２０）を用い、これらの混合物を、亜鉛粉末の存在下、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは0℃から200℃、更に好ましくは20℃から120℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。また、亜鉛粉末と化合物（２０）をあらかじめ処理し、リフォマトスキー試薬として反応に用いることもできる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
Synthesis 2006, 4, 629-632
【００６８】
（原料合成３）
【化２６】
2010123016.tif 000025
化合物（１０）は、化合物（７ｂ）から製造できる。
まず、化合物（９）は、化合物（７ｂ）をカップリング反応及び水素添加反応に付することにより得ることができる。ここで、カップリング反応は、後述する（原料合成４）記載の反応条件を、水素添加反応は、前述の（第１製法）記載の反応条件を用いて実施できる。
次に、化合物（１０）は、化合物（９）の還元反応により得ることができる。本反応では、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄、白金等の金属還元剤、その他、前述の（原料合成１）記載の文献中の還元剤が用いられる。
【００６９】
（原料合成４）
【化２７】
2010123016.tif 000026
（式中、Pr1は、保護基を、RPは、低級アルキルを示す。）
化合物（１６）は、化合物（１２Ｐ）から製造できる。
まず、化合物（１５Ｐ）は、化合物（１２Ｐ）とリン酸エステルとのカップリング反応により得ることができる。本反応は、特に限定はされないが、例えば、ホーナー-エモンズ（Horner-Emmons）反応やウィティッヒ（Wittig）反応により行うことができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20 ℃から80 ℃で、化合物（１２Ｐ）を等量若しくは過剰量のリン酸エステル化合物（２１）の存在下で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物が挙げられる。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。リン酸エステル化合物（２１）の例としては、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル等が挙げられる。また、本反応は、リン酸エステル化合物（２１）の代わりにリン化合物の存在下で化合物（２２）を用いることによっても行うことができる。リン化合物の例としては、アルキルトリフェニルホスホニウム塩が好適に用いられ、より具体的には、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム  クロリド、(メチルチオメチル)トリフェニルホスホニウム等があげられる。
次に、化合物（１６）は、化合物（１５Ｐ）を水素添加反応及び脱保護反応に付することにより得ることができる。ここで水素添加反応は、製造法（第１製法）記載の反応条件を用いて、また脱保護反応は前述のウッツらの文献を参照して実施できる。
【００７０】
（原料合成５）
【化２８】
2010123016.tif 000027
化合物（１８ｂ）は、化合物（１６Ｐ）を還元反応、酸化反応、置換反応及び脱保護反応に付することにより得ることができる。還元反応は、（原料合成１）記載の反応条件を、酸化反応は（第２製法）記載の反応条件を、置換反応は（第５製法）記載の反応条件をそれぞれ用いることができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験法１：GPR40アゴニスト活性測定
i) ヒトGPR40のクローニング
以下に示す手順に従って、ヒトgenomic DNA（Clontech社）をテンプレートとして、PCR法により、GPR40の全長配列を取得した。
配列番号1で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをフォワードプライマーとして、配列番号2で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをリバースプライマーとして用いた。なお、前記フォワードプライマー及びリバースプライマーの各々の5’末端には、XbaI認識部位を含む塩基配列が付加されている。PCRは、Taq DNAポリメラーゼ（Ex Taq DNA polymerase；タカラバイオ社）を用いて、5 ％ジメチルスルホキシド（DMSO）存在下で、94 ℃（15秒間）／55 ℃（30秒間）／72 ℃（1分間）からなるサイクルを30回繰り返した。その結果、約0.9 kbpのDNA断片が増幅された。このDNA断片をXbaIで消化した後、プラスミドpEF-BOS-dhfr（Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990）のXbaI部位に挿入することにより、プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を得た。
プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40におけるGPR40遺伝子の塩基配列は、DNAシークエンサー（ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems社）を用いてジデオキシターミネーター法により決定した。GPR40遺伝子の塩基配列は、配列番号3で表される塩基配列のとおりであった。配列番号3で表される塩基配列は、903塩基のオープンリーディングフレーム（ORF）を有しており、このORFから予測されるアミノ酸配列（300アミノ酸）は、配列番号4で表されるアミノ酸配列のとおりであった。
ii) GPR40安定発現細胞の取得
GPR40タンパク質を発現させる細胞としてCHO dhfr-細胞(ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)遺伝子欠失のCHO細胞)を使用した。また、GPR40タンパク質を発現させるための発現プラスミドとして、前記 i) で得られたプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を用いた。6ウェルプレート（旭テクノグラス社）に、CHO dhfr-細胞を、80-90 ％コンフルエントとなるように、10 ％牛胎児血清（FCS）を含むαMEM培地中で播種して一晩培養後、１ウェル当たり2μgのプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を、トランスフェクション試薬（Lipofectamine2000; Invitrogen社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入から24時間培養した後、細胞を希釈して播種し直した。その際、10 ％ FCSを含むαMEM培地から、10 ％ FCSを含むが、核酸を含まないαMEM培地に変更した。20日間培養したのち、形成された細胞のコロニーを個別に回収して培養してGPR40を安定に発現するCHO細胞を取得した。この中から内在性リガンドであるオレイン酸、リノール酸に反応性の高い細胞を選択した。
iii) GPR40アゴニスト活性測定
本試験は細胞内カルシウム濃度の変動を指標とし、FLIPR（登録商標、モレキュラーデバイス社）で測定した。以下、試験方法について示す。
ヒトGPR40を発現させたCHO細胞株を384穴ブラックプレート（ベクトン・デッキンソン社）に1穴あたり6×103個で撒き、CO2インキュベーターで一晩培養した。
発光色素はCalcium-3 アッセイキット（モレキュラーデバイス社）を使用し、1瓶に対してHBSS-HEPESバッファー（PH 7.4、1×HBSS、20 mM HEPES、インビトロジェン社）10 mlに溶解した。プロベネシド（シグマ社）35.68 mgを1 M NaOH 250μlで溶解後、HBSS-HEPESバッファー250μlを加えて調製した。蛍光色素溶液はプレート1枚あたり、HBSS-HEPESバッファー16 ml、蛍光色素640μl、32μlプロベネシドを混合し、調製した。プレートの培地を除き、蛍光色素溶液を１穴あたり40μl分注後、室温で2時間インキュベートした。被検化合物はDMSOで溶解後、HBSS-HEPESバッファーで希釈し、10μlをプレートに分注により、反応を開始し、細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPRで測定した。測定1分後の蛍光強度変化の用量反応曲線により、被検化合物のEC50値を算出した。
その結果、本発明化合物は、GPR40アゴニスト活性を示した。本発明化合物の代表的な化合物のEC50値を表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
【００７３】
【表１】
2010123016.tif 000028
試験方法２：MIN6細胞を用いたインスリン分泌促進作用
本試験では、マウス膵β細胞株であるMIN6細胞を用いて被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下、試験方法を示す。
96穴プレートに5x104個/穴(200μl)になるようにMIN6細胞を撒いた。培地は10 %  FBS、55μM  2-メルカプトエタノール、100 U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEM（25 mMグルコース）を用いた。2日後に培地をアスピレーターで除き、37 ℃に暖めた2.8 mMグルコースを含むKRB-HEPES（116 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、0.25 mM CaCl2、25 mM NaHCO3、0.005 % FFA Free BSA、24 mM HEPES（pH 7.4））200μlで一度洗い、再度、同緩衝液200μlをいれて1時間、37 ℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、再度、緩衝液で洗浄（200μl）後、2.8 mM または22.4 mM グルコースを含むKRB-HEPESに所定の濃度の被検化合物を添加したものを、各穴に100 μlずつ加え、2時間37 ℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、100倍希釈して、インスリン濃度をインスリンRIAキット（アマシャムRI社）を用いて定量した。
その結果、本発明化合物は優れたインスリン分泌促進作用を有することが確認された。
試験方法３：正常マウス単回経口糖負荷試験
本試験では正常マウスを用いて被検化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討した。以下、試験方法を示す。
1週間予備飼育した雄性ICRマウス（6週齢）を一晩絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は0.01 M 水酸化ナトリウム水溶液を投与溶媒として用い、グルコース（2 g/kg）負荷30分前に10 mg/kg経口投与した。対照群は0.01 M 水酸化ナトリウム水溶液投与とした。グルコース負荷30分時の対照群に対する血糖上昇抑制率（%）を算出した。
代表的な化合物の試験結果を、表２に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。その結果、本発明化合物は優れた血糖上昇抑制作用を有することが確認された。
【００７４】
【表２】
2010123016.tif 000029
【００７５】
（比較実験）
国際公開第2005/087710号パンフレットに記載された実施例72の化合物を上記試験方法３と同様の方法を用いて10 mg/kg経口投与時における血糖上昇抑制率を測定すると、9%であり、30 mg/kgで経口投与したときの血糖上昇抑制率は20%であった。一方、本発明化合物の中には、0.3 mg/kgで経口投与したときにも20%以上の血糖上昇抑制作用を示す化合物があった。従って、本発明化合物が当該化合物よりも低用量で効果的に血糖上昇抑制作用を示すことが明らかとなった。尚、本試験は、血糖上昇抑制率が20%以上を示した最小投与量、又は対照群に対して有意（Dunnet 多重比較検定）な低下を示した最小投与量を、最小有効用量（MED）とした。
【００７６】
以上より、式（Ｉ）の化合物は優れたGPR40アゴニスト作用を有し、強力なインスリン分泌促進作用及び血糖上昇抑制作用の効果を有することが確認された。従って、インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防・治療剤として利用できる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００７８】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００７９】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００８０】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００８１】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００８２】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００８４】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００８５】
製造例１
窒素気流下、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(150.00 g)のアセトニトリル(1200 mL)溶液に炭酸カリウム(257.80 g)を加えた。続いてクロロメチルメチルエーテル(68 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物に炭酸カリウム(25.80 g)を加え室温で15分間撹拌した。続いて、反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(5.6 mL)を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。最後に、反応混合物に室温でクロロメチルメチルエーテル(2.8 mL)を滴下し、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで希釈後、1 M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン(180.30 g)を薄黄色固体として得た。【００８６】
製造例1の方法と同様にして後記表に示す製造例1-1の化合物を製造した。【００８７】
製造例２
窒素気流下、2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン(124.36 g)のTHF(845 mL)溶液に、ドライアイス-アセトン浴で冷却下、1.55M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(360 mL)を滴下し、同温で0.5時間撹拌した。次に、反応混合物にホウ酸トリイソプロピル(135 mL)のTHF(150 mL)溶液を滴下し、同温で0.5時間撹拌した。ドライアイス-アセトン浴をはずし、約5℃になるまで昇温させながら1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(400 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水(300 mL)及びヘプタン(200 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。その後、氷冷下で0.5時間撹拌し、固体を濾取して水(100 mL)及びヘプタン(100 mL)で洗浄した。得られた固体を減圧下加熱乾燥することにより、[4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸(100.53 g)を白色固体として得た。【００８８】
製造例３
3-ブロモ-2-メチル安息香酸(112.0 g)及びメタノール(1000 mL)の混合物に濃硫酸(31 mL)を撹拌下で加えた。この反応混合物を加熱還流下で22時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(110 mL)及び炭酸水素ナトリウム(50 g)を少しずつ加えて、pH 7〜8とした。更に水(200 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(116.4 g)を淡黄色固体として得た。【００８９】
製造例４
{5'-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸(56.25 g)、炭酸水素カリウム(20.00 g)、ヨウ化メチル(12.7 mL)及びDMF(850 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素カリウム(5.30 g)及びヨウ化メチル(3.3 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に水(1000 mL)を加え、トルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより{5'-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸メチル(26.50 g)を淡褐色飴状物として得た。【００９０】
製造例５
窒素気流下、[4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸(86.00 g)、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(86.00 g)、リン酸三カリウム(239.07 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.55 g)及び酢酸パラジウム(II) (0.85 g)を混合した後、トルエン(1290 mL)及び水(129 mL)を加えた。反応混合物を70 ℃まで昇温し、同温で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(300 mL)を加えてセライト濾過後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-トルエン-酢酸エチル)で精製することにより、4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(105.93 g)を薄黄色結晶として得た。【００９１】
製造例5の方法と同様にして後記表に示す製造例5-1から5-2の化合物を製造した。【００９２】
製造例６
5-ブロモ-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン(7.21 g)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(6.10 g)、酢酸パラジウム(II) (242 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(848 mg)、リン酸三カリウム(12.7 g)、トルエン(100 mL)及び水(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチル安息香酸メチル(7.30 g)を淡黄色油状物として得た。【００９３】
製造例6の方法と同様にして後記表に示す製造例6-1から6-4の化合物を製造した。【００９４】
製造例７
窒素気流下、氷冷下にてTHF (300 mL)に水素化アルミニウムリチウム(4.00 g)を加え、次いで4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(25.00 g)のTHF(100 mL)溶液を滴下した。反応混合物を氷冷下10分間撹拌した後、氷浴をはずし、室温まで昇温させながら40分間撹拌した。反応混合物に氷冷下で硫酸ナトリウム十水和物(35.00 g)を少しずつ加えた後、氷浴をはずし、室温まで昇温させながら0.5時間撹拌した。セライト濾過にて不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メタノール(21.88 g)を無色飴状物として得た。【００９５】
製造例7の方法と同様にして後記表に示す製造例7-1から7-6の化合物を製造した。【００９６】
製造例８
[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メタノール(1.13 g)、3-フルオロ-9H-フルオレン-9-オン(785 mg)及びDMF (10 mL)の混合物に水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、210 mg)を加え、室温で1時間攪拌後、50℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物に水(40 mL)を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、3-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-オン(1.36 g)を黄色アモルファス固体として得た。【００９７】
製造例8の方法と同様にして後記表に示す製造例8-1から8-6の化合物を製造した。【００９８】
製造例９
窒素気流下、3-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-オン(1.35 g)のTHF (20 mL)溶液に亜鉛粉末(570 mg)を加え、その後ブロモ酢酸エチル(0.78 mL)のTHF (10 mL)溶液の約2 mLを加えた。この混合物を80 ℃で10分間撹拌後、先のブロモ酢酸エチル(0.78 mL)のTHF (10 mL)溶液の残り全量を滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで放冷しながら45分間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸(10 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌後、50 ℃で更に1時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸(10 mL)を加え、更に1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、(3-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イリデン)酢酸エチル(1.22g)を黄色アモルファス固体として得た。【００９９】
製造例9の方法と同様にして後記表に示す製造例9-1から9-2の化合物を製造した。【０１００】
製造例１０
(3-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イリデン)酢酸エチル(1.20 g)、1 M塩酸(5 mL)、エタノール(10 mL)及びTHF (2 mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した後、濃塩酸(1 mL)を加え、室温で16時間撹拌後、50 ℃で更に4時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた黄色アモルファス固体(1.17 g)に、DMF (10 mL)、酢酸 2-ブロモエチル(0.37 mL)及び炭酸セシウム(1.6 g)を加え、50 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に水(50 mL)を加えトルエン-酢酸エチル溶液で抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、(3-{[4'-(2-アセトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イリデン)酢酸エチル(950 mg)を黄色油状物として得た。【０１０１】
製造例１１
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(50.00 g)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(47.00 mL)、ピリジン 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(12.00 g)及びジクロロメタン(500 mL)の混合物を室温で17.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(67.57 g)を無色油状物として得た。【０１０２】
製造例１２
窒素気流下、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(67.57 g)のTHF (850 mL)溶液をドライアイス-アセトン浴で冷却した。1.66 M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(160 mL)を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(55 mL)のTHF (150 mL)溶液を滴下した。ドライアイス-アセトン浴をはずし、室温まで昇温させながら2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水(400 mL)を加えて酢酸エチル(500 mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(300 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール(75 mL)を加え、氷-メタノール浴にて冷却下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、減圧下乾燥することにより、2-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(58.53 g)を白色固体として得た。また、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製することにより2-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(9.16 g)を白色固体として得た。【０１０３】
製造例１３
窒素雰囲気下、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(53.00 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(88.10 g)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(8.12 g)、トリフェニルホスフィン(6.07 g)、酢酸カリウム(68.10 g)、ジオキサン(530 mL)の混合物を100 ℃で29時間加熱撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(54.00 g)を無色油状物として得た。【０１０４】
製造例１４
[2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノール(35.35 g)のクロロホルム(300 mL)溶液に二酸化マンガン(70.00 g)を加え、反応混合物を60 ℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト濾過にて不溶物を濾別後、クロロホルムで洗浄した。濾液に無水硫酸マグネシウムと活性炭(3.00 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去することにより、2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド(37.82 g)を褐色飴状物として得た。【０１０５】
製造例14の方法と同様にして後記表に示す製造例14-1から14-11の化合物を製造した。【０１０６】
製造例１５
2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド(35.13 g)のTHF(350 mL)溶液に1M塩酸(350 mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムと活性炭(3.00 g)を加えた。セライト濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。残渣にヘプタン(100 mL)を加え、氷冷下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ヘプタン(20 mL)で洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(22.46 g)を淡黄色固体として得た。【０１０７】
製造例１６
4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(2.00 g)のDMF (20 mL)溶液に、炭酸セシウム(8.13 g)と安息香酸 2-ブロモエチル(1.70 mL)を加えた。反応混合物を70 ℃まで昇温し、14時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(100 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、安息香酸 2-[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(1.56 g)を無色油状物として得た。【０１０８】
製造例16の方法と同様にして後記表に示す製造例16-1から16-13の化合物を製造した。【０１０９】
製造例１７
4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(29.55 g)、炭酸カリウム(31.00 g)及びアセトン(280 mL)の混合物に3-ブロモジヒドロフラン-2(3H)-オン(25 mL)を加えた。反応混合物を60 ℃まで昇温し、12時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、4-フルオロ-2-[(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]安息香酸メチル(31.90 g)を白色固体として得た。【０１１０】
製造例１８
4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(500 mg)、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.53 mL)、リン酸カリウム(1.30 g)及びDMF (8 mL)の混合物を65 ℃で15.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。さらに、水層をトルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、4'-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(775 mg)を無色飴状物として得た。【０１１１】
製造例18の方法と同様にして後記表に示す製造例18-1から18-6の化合物を製造した。【０１１２】
製造例１９
4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(800 mg)、ブロモ酢酸エチル(0.45 mL)、炭酸カリウム(1.30 g)及びアセトン(15 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物にブロモ酢酸エチル(0.30 mL)を加え、室温で13.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]酢酸エチル(962 mg)を無色飴状物として得た。【０１１３】
製造例２０
安息香酸 2-[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(740 mg)及びメタノール(7.5 mL)の混合物に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(80 mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去することにより、安息香酸 2-{[3'-(ヒドロキシメチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(670 mg)を無色飴状物として得た。【０１１４】
製造例20の方法と同様にして後記表に示す製造例20-1から20-3の化合物を製造した。【０１１５】
製造例２１
水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、2.10 g)及びビス(2-メトキシエチル)エーテル(50 mL)の混合物に氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(11.0 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に3-(ベンジロキシ)-9H-フルオレン-9-オン(5.03 g)のビス(2-メトキシエチル)エーテル(50 mL)溶液を加え、反応混合物を150℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水(300 mL)を加え、酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、得られた黄色油状物(12.3 g)をトルエン(60 mL)で希釈後、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、[3-(ベンジロキシ)-9H-フルオレン-9-イリデン]酢酸エチル(6.13 g)を黄色油状物として得た。【０１１６】
製造例２２
窒素気流下、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、1.30 g)及びDMF (70 mL)の混合物に、氷冷下にて(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(4.80 mL)を少しずつ加え、同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に5'-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(4.83 g)のDMF (30 mL)溶液を加え、60 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えてトルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、[5'-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-イリデン]アセトニトリル(3.69 g)を白色アモルファス固体として得た。【０１１７】
製造例22の方法と同様にして後記表に示す製造例22-1から22-3の化合物を製造した。【０１１８】
製造例２３
水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、15.0 g)及びDMF(230 mL)の混合物に氷冷下でシアノメチルホスホン酸ジエチル(59.0 mL)を滴下した。反応混合物を氷冷下45分間撹拌した後、1'-オキソ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸メチル(26.4 g)のDMF (230 mL)溶液を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に5 M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。その後、水(500 mL)を加え、氷冷下で1M塩酸(300 mL)を加えた。更に水(500 mL)を加えた後、室温で0.5時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水洗後、減圧下加熱乾燥することにより、1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸(30.9 g)を緑褐色固体として得た。【０１１９】
製造例２４
[3-(ベンジロキシ)-9H-フルオレン-9-イリデン]酢酸エチル(6.13 g)、エタノール(60 mL)及び酢酸エチル(15 mL)の混合物に窒素雰囲気下、10 %パラジウム-活性炭(900 mg)を加えた。次に、3.0〜4.0 kg/cm2の水素雰囲気下にし、室温で8時間撹拌した。触媒をセライト濾過により除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、(3-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-イル)酢酸エチル(4.49 g)を無色飴状物として得た。【０１２０】
製造例２５
窒素気流下、NMP (250 mL)に氷冷下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、21.00 g)を加え、同温で10分間撹拌した。その後、5-フルオロインダン-1-オン(15.00 g)と1,2-ジブロモエタン(30 mL)のNMP (50 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、同温で10分間撹拌した。さらに、1,2-ジブロモエタン(10 mL)を滴下し、反応混合物を同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、トルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(10.06 g)を薄黄色固体として得た。【０１２１】
製造例25の方法と同様にして後記表に示す製造例25-1から25-2の化合物を製造した。【０１２２】
製造例２６
[5'-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-イリデン]アセトニトリル(3.69 g)及びメタノール(65 mL)の混合物にマグネシウム(切削片状、1.70 g)を加えた。反応混合物に、マグネシウム(切削片状、0.10 g)、ヨウ素(1欠片)及びメタノール(5 mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌したものを3滴加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び1 M塩酸を加え、室温で0.5時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、(5'-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)アセトニトリル(2.59 g)を黄色飴状物として得た。【０１２３】
製造例26の方法と同様にして後記表に示す製造例26-1から26-4の化合物を製造した。【０１２４】
製造例２７
(5'-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)アセトニトリル(2.59 g)のTHF (30ml)及びメタノール(13 mL)溶液に1 M塩酸(24 mL)を加え、55 ℃で15.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、{5'-[(4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(2.36 g)を淡黄色アモルファス固体として得た。【０１２５】
製造例27の方法と同様にして後記表に示す製造例27-2の化合物を製造した。【０１２６】
製造例２８
窒素気流下、{5'-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(400 mg)のトルエン(10 mL)溶液をドライアイス-アセトン浴にて冷却した。反応混合物に0.99 M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(1.00 mL)を滴下にて加え、同温で15分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温まで昇温しながら1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮することにより、{5'-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトアルデヒド(383 mg)を無色飴状物として得た。【０１２７】
製造例28の方法と同様にして後記表に示す製造例28-1から28-4の化合物を製造した。【０１２８】
製造例２９
2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-安息香酸メチル(2.21 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、0 ℃にて1.0 M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(22 mL)を滴下した後、同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(25 mL)を加え、セライト濾過後、酢酸エチル-ジエチルエーテル溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して、(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール(1.90 g)を無色油状物として得た。【０１２９】
製造例３０
窒素気流下、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-N-メトキシ-N,2,2',6'-テトラメチルビフェニル-3-カルボキサミド(131.00 g)のトルエン(1000 mL)溶液をドライアイス-アセトン浴にて冷却した。反応混合物に0.99 M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(352 mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温まで昇温し、1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を分液し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(111.51 g)を白色固体として得た。【０１３０】
製造例３１
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(168.40 g)、メタノール(500 mL)及びTHF (500 mL)の混合物に5 M水酸化ナトリウム水溶液(135 mL)を加え、65 ℃で4時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水(500 mL)を加え、さらに氷冷下で1 M塩酸(600 mL)を滴下し、次いで10 %クエン酸水溶液(350 mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸(160.08 g)を黄色固体として得た。【０１３１】
製造例３２
[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]酢酸エチル(1.31 g)のTHF (13 mL)及びメタノール(13 mL)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えて酸性(pH 1)とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]酢酸(1.19 g)を白色アモルファス固体として得た。【０１３２】
製造例３３
4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(763 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.80 mL)、無水酢酸(0.50 mL)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40 mg)を加えて氷浴をはずし、室温まで昇温させながら8時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(0.80 mL)、無水酢酸(0.50 mL)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40 mg)を加え、55 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1 M塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、酢酸 3-[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-1,1-ジメチルプロピル(676 mg)を無色飴状物として得た。【０１３３】
製造例33の方法と同様にして後記表に示す製造例33-1から33-2の化合物を製造した。【０１３４】
製造例３４
5'-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(41.00 g)、酢酸パラジウム(II) (3.88 g)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(7.13 g)、トリエチルアミン(48.2 mL)、DMF (230 mL)及びメタノール(115mL)の混合物を一酸化炭素気流下、室温で15分間撹拌した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、70 ℃で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水、酢酸エチルおよびトルエンを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を分液し、水層をトルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製することにより、1'-オキソ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸メチル(35.85 g)を淡黄色固体として得た。【０１３５】
製造例３５
1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸(57.60 g)、トリエチルアミン(70.0 mL)、tert-ブタノール(350 mL)及びトルエン(700 mL)の混合物にアジ化リン酸ジフェニル(75.0 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を100 ℃でさらに24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、tert-ブチル [1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]カルバマート(53.00 g)を淡黄色固体として得た。【０１３６】
製造例３６
tert-ブチル [1'-(2-オキソエチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]カルバマート(2.07 g)、2-メチル-2-ブテン(2.4 mL)及びジオキサン(40 mL)の混合物に氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(1.20 g)、リン酸二水素ナトリウム(3.30 g)及び水(10 mL)の混合物を加えた。反応混合物を氷冷下、0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、{5'-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸(1.25 g)を淡褐色飴状物として得た。【０１３７】
製造例３７
{5'-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸メチル(26.50 g)及び4 M塩化水素 ジオキサン溶液(250 mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF (100 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、(5'-アミノ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸メチル(16.50 g)を橙色固体として得た。【０１３８】
製造例37の方法と同様にして後記表に示す製造例37-1から37-2の化合物を製造した。【０１３９】
製造例３８
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸(160.08 g)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(64.30 g)及びDMF(800 mL)の混合物にトリエチルアミン(70 mL)、N-メトキシメタンアミン 塩酸塩(46.40 g)及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(91.20 g)を順次加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(1000 mL)を加え、トルエンで抽出した。有機層を水、5 %クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を約70 ℃に加温し、ヘプタン(1000 mL)を滴下にて加えた。室温まで放冷し、次いで氷冷下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ヘプタンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-N-メトキシ-N,2,2',6'-テトラメチルビフェニル-3-カルボキサミド(154.05 g)を白色固体として得た。【０１４０】
製造例３９
酢酸 [4'-(3-アミノプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル(1.40g)のジクロロメタン(20 mL)溶液に氷冷下でトリエチルアミン(0.86 mL)、無水プロパン酸(0.60 mL)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(60 mg)を加えて氷浴をはずし、室温まで昇温させながら14.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、酢酸 {2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(プロピオニルアミノ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メチル(1.57 g)を無色飴状物として得た。【０１４１】
製造例39の方法と同様にして後記表に示す製造例39-1の化合物を製造した。【０１４２】
製造例４０
5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-オール(1.00 g)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.59 mL)、炭酸カリウム(1.36 g)及びDMF (10 mL)の混合物を100 ℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に戻し、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.50 mL)を加えた後、混合物を100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5-ブロモ-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン(1.01 g)を無色油状物として得た。【０１４３】
製造例40の方法と同様にして後記表に示す製造例40-1から40-4の化合物を製造した。【０１４４】
製造例４１
5-ブロモ-2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-4,6-ジメチルピリミジン(3.62 g)のTHF (30 mL)溶液に1 M塩酸(30 mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、2-{[(5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}プロパン-1,3-ジオール(3.08 g)を白色固体として得た。【０１４５】
製造例４２
2-{[(5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}プロパン-1,3-ジオール(3.08 g)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(4.80 g)、イミダゾール(2.90 g)及びDMF (25 mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、トルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5-ブロモ-2-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)プロポキシ]-4,6-ジメチルピリミジン(5.40 g)を無色油状物として得た。【０１４６】
製造例４３
4-フルオロ-2-[(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]安息香酸メチル(31.78 g)のメタノール(500 mL)溶液に5 M水酸化ナトリウム水溶液(125 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に1 M塩酸(650 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣を2-プロパノール-クロロホルム溶液で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し、薄黄色固体(36.15g)を得た。
得られた固体(36.15 g)をジオキサン(320 mL)に溶解し、トルエン(320 mL)及び4-メチルベンゼンスルホン酸 一水和物(9.00 g)を加え、ディーン-スターク装置を取り付け、加熱還流下で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、THF-クロロホルム溶液で抽出した後に、2-プロパノール-クロロホルム溶液で再度抽出し、これらをあわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4-フルオロ-2-[(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]安息香酸(27.90 g)を薄褐色固体として得た。【０１４７】
製造例４４
4-フルオロ-2-[(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]安息香酸(27.90 g)に無水酢酸(350 mL)及びトリエチルアミン(80 mL)を加え、加熱還流下で4.5時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、6-フルオロ-4',5'-ジヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,3'-フラン]-2',3-ジオン(19.49 g)を薄黄色固体として得た。【０１４８】
製造例４５
6-フルオロ-4',5'-ジヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,3'-フラン]-2',3-ジオン(19.48 g)、塩化ナトリウム(1.13 g)及びDMSO (200 mL)の混合物を150 ℃まで昇温し、同温で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、トルエン-酢酸エチル溶液及び酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、6-フルオロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-オン(13.18 g)を薄黄色固体として得た。【０１４９】
製造例４６
窒素気流下、[5'-(メトキシメトキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]アセトニトリル(12.23 g)のトルエン(180 mL)溶液に、ドライアイス-アセトン浴による冷却下で1.01 M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(150 mL)を滴下した。反応混合物を徐々に0 ℃まで昇温し、氷冷下で飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(400 mL)を少しずつ加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、室温でしばらく撹拌後、セライト濾過した。濾液を分液し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、黄色油状物(12.33 g)を得た。
得られた黄色油状物(12.23 g)及び2-メチル-2-ブテン(17.6 mL)のジオキサン(280 mL)溶液に、氷冷下で亜塩素酸ナトリウム(7.02 g)、リン酸二水素ナトリウム(23.70 g)及び水(70ml)の混合物を滴下した。滴下終了後、同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、分液した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、黄色シロップ状物質(8.46 g)を得た。
得られた黄色シロップ状物質(8.46 g)のDMF (130 mL)溶液に炭酸水素カリウム(6.46 g)及びヨウ化メチル(6.0 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、[5'-(メトキシメトキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸メチル(5.82 g)を黄色油状物として得た。【０１５０】
製造例４７
酢酸 [4'-(3-アミノプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル(600 mg)のジクロロメタン(10 mL)に氷冷下でトリエチルアミン(0.30 mL)、メタンスルホニルクロリド(0.15 mL)を加えて氷浴をはずし、室温まで昇温させながら14.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、酢酸 (2,2',6'-トリメチル-4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}ビフェニル-3-イル)メチル(725 mg)を無色飴状物として得た。【０１５１】
製造例47の方法と同様にして後記表に示す製造例47-1の化合物を製造した。【０１５２】
製造例４８
酢酸 (2,2',6'-トリメチル-4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}ビフェニル-3-イル)メチル(725 mg)のTHF (6 mL)及びメタノール(6 mL)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に10 %クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、N-(3-{[3'-(ヒドロキシメチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)メタンスルホンアミド(668 mg)を無色飴状物として得た。【０１５３】
製造例48の方法と同様にして後記表に示す製造例48-1から48-3の化合物を製造した。【０１５４】
製造例４９
N-(3-{[3'-(ヒドロキシメチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)プロパンアミド(801 mg)、トリエチルアミン(0.35 mL)及びジクロロメタン(12 mL)の混合物を氷冷し、クロロ(トリメチル)シラン(0.30 mL)を加えて10分間撹拌した。氷浴をはずし、室温まで昇温させながら1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にTHFを加えた。不溶物を濾別し、THFで洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF (10 mL)に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、100 mg)を加え、同温で15分間撹拌した。反応混合物に氷冷下でヨウ化メチル(0.15 mL)を加えて氷浴をはずし、室温まで昇温させながら40分間撹拌し、さらにヨウ化メチル(0.20 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で10分間撹拌し、さらに1 M塩酸を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、N-(3-{[3'-(ヒドロキシメチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)-N-メチルプロパンアミド(243 mg)を無色飴状物として得た。【０１５５】
製造例５０
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.00 g)のピリジン(10 mL)溶液に、氷冷下で4-メチルベンゼンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4-メチルベンゼンスルホン酸 テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2.72 g)を薄橙色油状物として得た。【０１５６】
製造例50の方法と同様にして後記表に示す製造例50-1の化合物を製造した。【０１５７】
製造例５１
後述する実施例12の方法と同様にして後記表に示す製造例51及び製造例51-1〜51-3の化合物を製造した。【０１５８】
製造例５２
後述する実施例10の方法と同様にして後記表に示す製造例52及び製造例52-1〜52-3の化合物を製造した。【０１５９】
製造例化合物の構造を表３〜表２０及び表５７に、物理化学的データを表２１〜表２５にそれぞれ示す。【０１６０】
【表３】
2010123016.tif 000030
【０１６１】
【表４】
2010123016.tif 000031
【０１６２】
【表５】
2010123016.tif 000032
【０１６３】
【表６】
2010123016.tif 000033
【０１６４】
【表７】
2010123016.tif 000034
【０１６５】
【表８】
2010123016.tif 000035
【０１６６】
【表９】
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【０１６７】
【表１０】
2010123016.tif 000037
【０１６８】
【表１１】
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【０１６９】
【表１２】
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【０１７０】
【表１３】
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【０１７１】
【表１４】
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【０１７２】
【表１５】
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【０１７３】
【表１６】
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【０１７４】
【表１７】
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【０１７５】
【表１８】
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【０１７６】
【表１９】
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【０１７７】
【表２０】
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【０１７８】
【表２１】
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【０１７９】
【表２２】
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【０１８０】
【表２３】
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【０１８１】
【表２４】
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【０１８２】
【表２５】
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【０１８３】
実施例１
(3-{[4'-(2-アセトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イリデン)酢酸エチル(470 mg)、10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、100 mg)及びエタノール(5 mL)の混合物を、水素（1.94 atm)雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、(3-{[4'-(2-アセトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸エチル(368 mg)を無色油状物として得た。【０１８４】
実施例1の方法と同様にして後記表に示す実施例1-1の化合物を製造した。【０１８５】
実施例２
(3-{[4'-(2-アセトキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸エチル(358 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)、エタノール(5 mL)及びTHF (5 mL)の混合物を50 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 M塩酸(2 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して得られた黄色油状物(113 mg)に、THF及び1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.22 mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製して得られた残渣(95 mg)にジエチルエーテルを加え固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、(3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸ナトリウム(71 mg)を白色固体として得た。【０１８６】
実施例2の方法と同様にして後記表に示す実施例2-1から2-2の化合物を製造した。【０１８７】
実施例３
安息香酸 2-{[3'-({[9-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-9H-フルオレン-3-イル]オキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(835 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(7.0 mL)、THF (4.5 mL)およびエタノール(4.5 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(8 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、(3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸(501 mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。【０１８８】
実施例3の方法と同様にして後記表に示す実施例3-1の化合物を製造した。【０１８９】
実施例４
{5'-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトアルデヒド(383 mg)、2-メチル-2-ブテン(0.23 mL)及びジオキサン(8 mL)の混合物に、氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム(120 mg)、リン酸二水素ナトリウム(340 mg)及び水(2 mL)の混合物を加え室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF (5 mL)に溶解し、1 M塩酸(4 mL)を加えて室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、微淡褐色油状物(316 mg)を得た。得られた微淡褐色油状物(316 mg)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.65 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し白色アモルファス固体を得た。これにジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、{5'-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸ナトリウム(60 mg)を白色固体として得た。【０１９０】
実施例4の方法と同様にして後記表に示す実施例4-1の化合物を製造した。【０１９１】
実施例５
(5'-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)アセトアルデヒド(374 mg)、2-メチル-2-ブテン(0.22 mL)及びジオキサン(8 mL)の混合物に、氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム(110 mg)、リン酸二水素ナトリウム(300 mg)及び水(2 mL)の混合物を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF (5 mL)に溶解し、1 M塩酸(3 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に1M塩酸を加えて酸性(pH 1)とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF (5 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.3 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、(5'-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸ナトリウム(54 mg)を白色固体として得た。【０１９２】
実施例６
{3-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸エチル(717mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)、エタノール(3 mL)及びTHF (3 mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物に水(15 mL)及び1M塩酸(3 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して得られた黄色油状物(672 mg)に、THF及び1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え減圧下溶媒を留去した後、エタノール及び1 M塩化カルシウム水溶液(0.75 mL)を加え減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-希塩酸)で精製し、黄色アモルファス固体(241 mg)を得た。得られた黄色アモルファス固体にTHF及び1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.54 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル、水及び1 M塩化カルシウム水溶液(0.27 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、水洗後、減圧下加熱乾燥することにより、{3-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸 0.5カルシウム塩(216 mg)を微黄色固体として得た。【０１９３】
実施例７
{3-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イリデン}酢酸エチル(600 mg)、メタノール(10 mL)及びTHF (1 mL)の混合物にマグネシウム(切削片状、250 mg)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸(20 mL)及び酢酸エチルを加えしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、{3-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸エチル(192 mg)を無色油状物として得た。【０１９４】
実施例８
{3-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸エチル(182 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.65 mL)、エタノール(2 mL)及びTHF (2 mL)の混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物に水(10 mL)及び1 M塩酸(0.7 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた黄色油状物（172 mg）にTHF及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.32 mL)を加え、減圧下溶媒を留去した後、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣(153 mg)にアセトニトリル及びジエチルエーテルを加えた。固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより、{3-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-9H-フルオレン-9-イル}酢酸ナトリウム(73 mg)を白色固体として得た。【０１９５】
実施例8の方法と同様にして後記表に示す実施例8-1から8-23の化合物を製造した。【０１９６】
実施例９
{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトアルデヒド(342 mg)、2-メチル-2-ブテン(0.30ml)及びジオキサン(8 mL)の混合物に、氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム(150 mg)、リン酸二水素ナトリウム(400 mg)及び水(2 mL)の混合物を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をTHFに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.80 mL)を加え、減圧下濃縮した後、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製した。得られた油状物(73 mg)にメタノール及び1M塩化カルシウム水溶液(0.10 mL)を加え、減圧下濃縮した後、残渣に水を加え固体を濾取し水洗後、減圧下加熱乾燥することにより、{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸 0.5カルシウム塩(57 mg)を白色固体として得た。【０１９７】
実施例１０
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(300 mg)、(5'-アミノ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸メチル(200 mg)、酢酸(0.25 mL)及びTHF (7 mL)の混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。その後、氷浴をはずし、室温まで昇温させながら17時間撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、(5'-{[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸メチル(426 mg)を褐色油状物として得た。【０１９８】
実施例10の方法と同様にして後記表に示す実施例10-1から10-22の化合物を製造した。【０１９９】
実施例１１
(5'-{[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸メチル(426 mg)のTHF (3 mL)及びメタノール(3 mL)溶液に1 M塩酸(3 mL)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を50 ℃まで昇温し、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液(30 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(5 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.82 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、(5'-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸ナトリウム(220 mg)を白色固体として得た。【０２００】
実施例11の方法と同様にして後記表に示す実施例11-1の化合物を製造した。【０２０１】
実施例１２
[3-(2-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-メチルフェニル]メタノール(1.14 g)、(3-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-イル)酢酸エチル(0.92 g)、トリブチルホスフィン(1.2 mL)およびTHF (12 mL)の混合溶液に、氷冷下、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.20 g)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製することにより、(3-{[3-(2-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸エチル(1.30 g)を淡黄色アモルファス固体として得た。【０２０２】
実施例12の方法と同様にして後記表に示す実施例12-1から12-6の化合物を製造した。【０２０３】
実施例１３
(3-{[3-(2-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸エチル(1.30 g)、1 M塩酸(6 mL)およびTHF (6 mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸(6 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を減圧下乾燥して、(3-{[3-(2-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸エチル(1.15 g)を淡黄色アモルファス固体として得た。【０２０４】
実施例13の方法と同様にして後記表に示す実施例13-1から13-3の化合物を製造した。【０２０５】
実施例１４
(5'-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)アセトアルデヒド(457 mg)、2-メチル-2-ブテン(0.30 mL)及びジオキサン(10 mL)の混合物に、氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム(150 mg)、リン酸二水素ナトリウム(420 mg)及び水(3 mL)の混合物を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(6 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、(5'-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸ナトリウム(252 mg)を淡青色固体として得た。【０２０６】
実施例１５
[5'-({[4'-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸メチル(1.11 g)のTHF (6 mL)及びメタノール(6 mL)溶液に1 M塩酸(5 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、1 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。その後、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、50 ℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液(50 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.5g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、白色アモルファス固体(789 mg)を得た。
得られた白色アモルファス固体をメタノール(5 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、[5'-({[4'-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸ナトリウム(670 mg)を白色固体として得た。【０２０７】
実施例１６
(6-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)アセトニトリル(6.08 g)のエタノール(125 mL)溶液に水(30 mL)、水酸化カリウム(60.00 g)を加え、スチール製オートクレーブ中、150 ℃で8時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に1 M塩酸(1100 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し、薄褐色アモルファス固体(6.95 g）を得た。
得られた薄褐色アモルファス固体(6.95 g)のDMF (100 mL)溶液に炭酸水素カリウム(2.60 g)及びヨウ化メチル(2.40 mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素カリウム(2.60 g)及びヨウ化メチル(2.40 mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素カリウム(2.60g)及びヨウ化メチル(2.40 mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、(6-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸メチル(5.60g)を無色シロップ状物質として得た。【０２０８】
実施例１７
(6-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸メチル(5.59 g)のメタノール(100 mL)及びTHF (15 mL)溶液に室温で濃塩酸(2.50 mL)を加え、55 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、(6-{[4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸メチル(5.02 g)を白色アモルファス固体として得た。【０２０９】
実施例１８
[5'-({3-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸メチル(843 mg)のTHF (8mL)溶液に氷冷下で1 MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(4.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に10 %クエン酸水溶液(10 mL)及び水(10 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、[5'-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸メチル(589 mg)を白色アモルファス固体として得た。【０２１０】
実施例18の方法と同様にして後記表に示す実施例18-1の化合物を製造した。【０２１１】
実施例１９
{[3'-({[1'-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]アミノ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}酢酸のDMF (8 mL)溶液に1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(120 mg)、トリエチルアミン(0.13 mL)、メチルアミン 塩酸塩(60 mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(170 mg)を加え、室温で14.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、{5'-[({2,2',6'-トリメチル-4'-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ビフェニル-3-イル}メチル)アミノ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸メチル(320 mg)を白色アモルファス固体として得た。【０２１２】
実施例19の方法と同様にして後記表に示す実施例19-1から19-2の化合物を製造した。【０２１３】
実施例２０
(6-{[4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸メチル(206 mg)のDMF (4 mL)溶液に炭酸セシウム(220 mg)及び酢酸 2-ブロモエチル(0.06 mL)を加え、反応混合物を65 ℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール(3 mL)及びTHF (3 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を50 ℃まで昇温し、2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 M塩酸(3.0 mL)及び水(30 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、微黄色アモルファス固体(191 mg)を得た。得られた微黄色アモルファス固体(191 mg)をメタノール(2 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.39 mL)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより、(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-リメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸ナトリウム(170 mg)を薄黄色固体として得た。【０２１４】
実施例２１
(6-{[4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸メチル(274 mg)のDMF (5 mL)溶液に炭酸セシウム(293 mg)及び4-メチルベンゼンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-メチルブチル(185 mg)を加え、反応混合物を65 ℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール(3 mL)及びTHF (3 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.0 mL)を加えた。反応混合物を50 ℃まで昇温し、2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 M塩酸(3.5 mL)及び水(30 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、褐色シロップ状物質(331 mg)を得た。得られた褐色シロップ状物質(331 mg)をメタノール(1 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.60 mL)を加えた。この溶液をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、微黄色アモルファス固体(221 mg)を得た。得られた固体(221 mg)にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより、(6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸ナトリウム(175 mg)を微黄色固体として得た。【０２１５】
実施例21の方法と同様にして後記表に示す実施例21-1から21-6の化合物を製造した。【０２１６】
実施例２２
{6-[(4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸メチル(356 mg)のDMF (6 mL)溶液に炭酸セシウム(380 mg)及び4-メチルベンゼンスルホン酸 [(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル(250 mg)を加え、反応混合物を65 ℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール(4 mL)及びTHF (4 mL)に溶解し、1 M塩酸(4 mL)を加え、50 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に5 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 M塩酸(10 mL)及び水(20 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(1 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.80 mL)を加え、ODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、薄黄色アモルファス固体(305 mg)を得た。得られた薄黄色アモルファス固体(305 mg)にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、{6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸ナトリウム(266 mg)を薄黄色固体として得た。【０２１７】
実施例22の方法と同様にして後記表に示す実施例22-1から22-3の化合物を製造した。【０２１８】
実施例２３
[5'-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸メチル(589 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)、THF (3 mL)及びエタノール(3 mL)の混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物に10 %クエン酸水溶液(12 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、白色アモルファス固体(551 mg)を得た。得られた白色アモルファス固体にヘキサンを加え撹拌した。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、[5'-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸(462 mg)を白色粉末固体として得た。【０２１９】
実施例23の方法と同様にして後記表に示す実施例23-1から23-3の化合物を製造した。【０２２０】
実施例２４
(5'-アミノ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸メチル(400 mg)、3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンズアルデヒド(625 mg)、酢酸(0.52 ml)及びTHF (7 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(740 mg)を加え、室温でさらに5時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、黄色アモルファス固体(977 mg)を得た。
得られた黄色アモルファス固体(977 mg)のTHF (10 mL)及びメタノール(10 mL)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(9 mL)を加えた。反応混合物を50 ℃で1時間撹拌後、室温まで放冷し、室温で12時間静置した。反応混合物に10 %クエン酸水溶液(20 mL)及び水(30 mL)を加え、2-プロパノール-クロロホルム溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)を加え、ODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)にて精製し、薄黄色アモルファス固体(792 mg)を得た。得られた薄黄色アモルファス固体(792 mg)にジイソプロピルエーテル(12 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、[5'-({3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸ナトリウム(736 mg)を薄黄色固体として得た。【０２２１】
実施例２５
[5'-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸(100 mg)をHPLC[ダイセル(Daicel)社 CHIRALPAK AD-H, セミ分取カラム(10 x 250 mm, 5μm), 移動相: ヘキサン / エタノール = 70 / 30 (0.1% トリフルオロ酢酸添加)]にて光学分割することにより、[5'-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル] メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸の光学活性体25a及び25bを第一ピーク、第二ピークとしてそれぞれ39 mg、40 mg分取した(>99%ee)(絶対配置は未決定)。【０２２２】
実施例25の方法と同様にして、後記表に示す実施例25-1a及び25-1bから25-7a及び25-7bの化合物を分取した。【０２２３】
実施例２６
[5'-({3-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸メチル(878 mg)のTHF (4.5 ml)溶液に1 M塩酸(9 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に5 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液(10 mL)を加えた後、2-プロパノール-クロロホルム溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、淡黄色アモルファス固体(736 mg)を得た。得られた淡黄色アモルファス固体にヘキサンを加え、撹拌した。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、[5'-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]酢酸(573 mg)を白色粉末固体として得た。【０２２４】
実施例26の方法と同様にして後記表に示す実施例26-1から26-3の化合物を製造した。【０２２５】
実施例２７
(5'-{[3-(2-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸メチル(850 mg)のTHF (4.5 mL)溶液に1 M塩酸(9 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に5 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、50 ℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液(10 mL)を加えた後、2-プロパノール-クロロホルム溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過にて乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、淡褐色アモルファス固体(770 mg)を得た。得られた淡褐色アモルファス固体にヘキサンを加え撹拌した。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、(5'-{[3-(2-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)酢酸(642 mg)を淡褐色粉末固体として得た。【０２２６】
実施例27の方法と同様にして後記表に示す実施例27-1の化合物を製造した。【０２２７】
実施例２８
(6-{[4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸メチル(300 mg)のDMF (4 mL)溶液にリン酸カリウム(350 mg)及び(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.17 mL)を加え、反応混合物を65 ℃で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、トルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。さらに、水層をトルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、無色油状物を得た。
得られた無色油状物をメタノール(2 mL)及びTHF (2 mL)に溶解し、1 M塩酸(1 mL)を加え、50 ℃で61時間撹拌した後、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.6 mL)を加え、50 ℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、室温で39時間静置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、(6-{[4'-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸ナトリウム(278 mg)を白色固体として得た。【０２２８】
実施例２９
(6-{[4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル)酢酸メチル(300 mg)のDMF (4 mL)溶液にリン酸カリウム(350 mg)及びtert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバマート(180 mg)を加え、反応混合物を65 ℃で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、トルエン-酢酸エチル溶液で抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、無色油状物を得た。
得られた無色油状物のメタノール(1 mL)溶液に4 M塩化水素ジオキサン溶液(1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.12 mL)、メタンスルホニルクロリド(0.06 mL)を加えて室温で41.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF (2 mL)及びメタノール(2 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加えて55 ℃で7時間撹拌した後、室温まで放冷し、室温で16時間静置し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、{6-[(2,2',6'-トリメチル-4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-3-イル}酢酸ナトリウム(107 mg)を白色固体として得た。【０２２９】
実施例３０
(3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸(1.26g)をHPLC[ダイセル(Daicel)社CHIRALCEL OJ-H, セミ分取カラム(10 x 250 mm, 5 μm), 移動層: ヘキサン / エタノール = 60 / 40]にて光学分割することにより、(3-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)- 2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-9H-フルオレン-9-イル)酢酸の光学活性体30a及び30bを第一ピーク、第二ピークとしてそれぞれ389 mg、438 mg分取した(>99%ee)(絶対配置は未決定)。【０２３０】
実施例３１
実施例20の方法と同様にして後記表に示す実施例31及び31-1から31-2の化合物を製造した。【０２３１】
実施例３２
実施例22の方法と同様にして後記表に示す実施例32及び32-1の化合物を製造した。【０２３２】
実施例３３
窒素気流下、{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(340 mg)のトルエン(10 mL)溶液に、-55 ℃以下で0.99 M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.3 mL）を滴下し、同温で45分間撹拌した後、さらに0.99 M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(1 mL）を加え、同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、白色アモルファス固体(350 mg)を得た。
得られた白色アモルファス固体(350 mg)、2-メチル-2-ブテン(0.30 mL)及びジオキサン(8 mL)の混合物に、氷冷下亜塩素酸ナトリウム(150 mg)、リン酸二水素ナトリウム(400 mg)及び水(2 mL)の混合物を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をTHFに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.80 mL)を加え、減圧下濃縮した後、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製した。得られた油状物(73 mg)にメタノール及び1 M塩化カルシウム水溶液(0.10 mL)を加え溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、減圧下加熱乾燥することにより、{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}酢酸 0.5カルシウム塩(57 mg)を白色固体として得た。【０２３３】
実施例化合物の構造を表２６〜表４４に、物理化学的データを表４５〜表５６にそれぞれ示す。【０２３４】
【表２６】
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【０２３５】
【表２７】
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【０２３６】
【表２８】
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【０２３７】
【表２９】
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【０２３８】
【表３０】
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【０２３９】
【表３１】
2010123016.tif 000058
【０２４０】
【表３２】
2010123016.tif 000059
【０２４１】
【表３３】
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【０２４２】
【表３４】
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【０２４３】
【表３５】
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【０２４４】
【表３６】
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【０２４５】
【表３７】
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【０２４６】
【表３８】
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【０２４７】
【表３９】
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【０２４８】
【表４０】
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【０２４９】
【表４１】
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【０２５０】
【表４２】
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【０２５１】
【表４３】
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【０２５２】
【表４４】
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【０２５３】
【表４５】
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【０２５４】
【表４６】
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【０２５５】
【表４７】
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【０２５６】
【表４８】
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【０２５７】
【表４９】
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【０２５８】
【表５０】
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【０２５９】
【表５１】
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【０２６０】
【表５２】
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【０２６１】
【表５３】
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【０２６２】
【表５４】
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【０２６３】
【表５５】
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【０２６４】
【表５６】
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【０２６５】
【表５７】
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【産業上の利用可能性】
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有し、インスリン分泌促進剤、或いは、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）、インスリン抵抗性疾患及び肥満等のGPR40が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
【配列表フリーテキスト】
【０２６７】
以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。また、配列表の配列番号２の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。
【配列表】
2010123016000001.app
【国際調査報告】
2010123016.tif 000087
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2010123016.tif 000089
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