(57)【要約】  ５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、リン酸塩及びアミノ酸よりなる群から選ばれる塩基と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物を得る５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法、並びに、上記製造方法で得られる５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、リン酸塩及びアミノ酸よりなる群から選ばれる塩基と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物を得る５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
【請求項２】
塩基が、リン酸塩である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
塩基が、リン酸のアルカリ金属塩である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
塩基が、リン酸水素二カリウムである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
塩基が、アミノ酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
塩基が、酸性アミノ酸及び中性アミノ酸よりなる群から選ばれるアミノ酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
塩基が、中性アミノ酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
塩基が、セリン、アラニン、β−アラニン、スレオニン、グリシン又はシステインである請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
塩基が、アラニン、β−アラニン、スレオニン又はシステインである請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
酸性塩が塩酸塩の水和物である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
酸性溶媒が塩酸である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法で得られる５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（以下、「化合物Ａ」ともいう）は、制癌剤として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
化合物Ａは、例えば、２−アミノマロンアミドから製造される（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３及び非特許文献１参照）。
非特許文献１には、２−アミノマロンアミドをエチルホルムイミダートと反応させることによって化合物Ａが得られることが記載されている。しかしながら、この製造方法は、収率が低く、満足できるものではない。【０００３】
特許文献１には、２−アミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩をベンゼンスルホン酸の存在下、オルトギ酸トリメチルと反応することによって化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が得られることが記載されている。さらに、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を炭酸水素ナトリウムで中和することによって化合物Ａが得られることが記載されている。
しかし、この製造方法は、遺伝毒性を有するベンゼンスルホン酸エステルが生成すること、大過剰のオルトギ酸トリメチルが必要であること、等の欠点を有する。従ってこの製造方法は、工業的に優れた製造方法とは言い難い。また、得られた化合物Ａは、着色し、保存時の着色安定性に劣るものである。特許文献１の試験例１及び試験例２には、化合物Ａのスルホン酸塩及び化合物Ａの塩酸塩は、安定であったが、化合物Ａは、藍色又は青色に変色したことが記載されている。さらに、特許文献１には、保存時の着色安定性に優れる化合物Ａを得るためには、化合物Ａに微量の酸を含有させることが必要であると記載されている。そして、実施例６には、約２．５％の安息香酸を含有する化合物Ａが記載されている。【０００４】
特許文献２には、硫酸の存在下、２−アミノマロンアミドをオルトギ酸トリエチルと反応させることによって化合物Ａの粗結晶が得られることが記載されている。しかし、この製造方法は、大過剰のオルトギ酸トリエチルが必要であること、大量の活性炭が必要であること、等の欠点を有する。従ってこの製造方法は、工業的に優れた製造方法とは言い難い。さらに、特許文献２には、化合物Ａの粗結晶を酸と反応させた後、アンモニアで中和することによって化合物Ａが得られることが記載されている。【０００５】
特許文献３には、以下の製造方法が記載されている。２−アミノマロンアミドを、カルボン酸類の存在下、化合物と反応させ、化合物Ａを得る。得られた化合物Ａを酸性化合物と反応させ、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を得る。さらに、得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を酸性溶媒の存在下、塩と反応させ、化合物Ａ・３／４水和物を得る。【０００６】
化合物Ａの製剤化においては、酸性物質を含有させることにより、青色の着色を防止できることが知られている（例えば、特許文献４参照）。特許文献４には、「本化合物は、それ自体、酸素、熱、光等によって着色を示す性状を有しており、例えば、経口剤に応用した場合、共存する賦形剤の相互作用を受け、さらに複雑な反応経路でより一層顕著な着色を示す傾向が認められる。」と記載されている。【０００７】
これまで、化合物Ａは、青色に着色し、保存時の着色安定性に問題があるとされていた。そして、保存時の着色安定性に優れた化合物Ａを得るためには、（１）化合物Ａの酸性塩の製造、（２）酸性物質の共存、又は、（３）微量の酸性物質の含有、が必要であるとされていた。
また、特許文献３は、これらの課題を改善し、添加物を併用しなくとも保存時の着色安定性に優れる化合物Ａ・３／４水和物の製造方法が記載されている。【０００８】
特許文献１：国際公開第２００９／０３５１６８号
特許文献２：特開昭５８−２４５６９号公報
特許文献３：国際公開第２０１３／０４７７５８号
特許文献４：特開昭６０−１８５７２７号公報【０００９】
非特許文献１：ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（J．Am．Chem．Soc．）、第７４巻、第２８９２〜２８９４頁、１９５２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
高純度であり、保存前と保存後との色差が極めて小さく、長期間の保存時の着色安定性に優れる化合物Ａ・３／４水和物の製造方法が強く望まれている。
また、特許文献３の製造方法は、化合物Ａ・３／４水和物に最終工程の結晶化に使用した溶媒が残留した場合、溶媒を完全に除去した場合に比べ、保存時の着色安定性が低下することを見出した。
化合物Ａ・３／４水和物に最終工程の結晶化に使用した溶媒が残留した場合でも着色しにくい、洗浄負荷を低減できる製造方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、以下の［１］〜［１２］を見出し、本発明を完成させた。前記課題を解決するための具体的手段は、以下の通りである。【００１２】
［１］  ５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、リン酸塩及びアミノ酸よりなる群から選ばれる塩基と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物を得る５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
［２］  塩基が、リン酸塩である［１］に記載の製造方法。
［３］  塩基が、リン酸のアルカリ金属塩である［１］に記載の製造方法。
［４］  塩基が、リン酸水素二カリウムである［１］に記載の製造方法。
［５］  塩基が、アミノ酸である［１］に記載の製造方法。
［６］  塩基が、酸性アミノ酸及び中性アミノ酸よりなる群から選ばれるアミノ酸である［１］に記載の製造方法。
［７］  塩基が、中性アミノ酸である［１］に記載の製造方法。
［８］  塩基が、セリン、アラニン、β−アラニン、スレオニン、グリシン又はシステインである［１］に記載の製造方法。
［９］  塩基が、アラニン、β−アラニン、スレオニン又はシステインである［１］に記載の製造方法。
［１０］  酸性塩が塩酸塩の水和物である［１］〜［９］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１１］  酸性溶媒が塩酸である［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１２］  ［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の製造方法で得られる５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、高純度であり、保存前と保存後との色差が極めて小さく、長期間の保存時の着色安定性に優れる化合物Ａ・３／４水和物の製造方法を提供することができる。
また、本発明によれば、化合物Ａ・３／４水和物に最終工程の結晶化に使用した溶媒が残留した場合でも着色しにくい、洗浄負荷を低減できる化合物Ａ・３／４水和物の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】試験例２の実施例１のＨＰＬＣの測定結果のチャートである。
【図２】試験例２の実施例７のＨＰＬＣの測定結果のチャートである。
【図３】試験例２の比較例１のＨＰＬＣの測定結果のチャートである。
【図４】試験例２のブランクのＨＰＬＣの測定結果のチャートである。
【図５】試験例２の実施例１、実施例７、比較例１及びブランクのＨＰＬＣの測定結果のチャートの保持時間２７．０分付近を重ね合わせ、拡大したチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明について以下に詳述する。本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
さらに、本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１６】
なお、本明細書において以下の用語は、特に断らない限り、以下のように定義される。
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又は２−メチル−２−プロパノールなどのＣ１−6のアルコール類を意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどのＣ１−6のケトン類を意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルなどのＣ１−6のカルボン酸のＣ１−３アルキルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は１−メチル−２−ピロリドンなどを意味する。
アルカリ金属塩とは、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などを意味する。
アミノ酸とは、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸及びδ−アミノ酸などのアミノ酸が挙げられ、中性アミノ酸、酸性アミノ酸及び塩基性アミノ酸を意味する。また、Ｄ体、Ｌ体及びＤ／Ｌ体のアミノ酸を意味する。
中性アミノ酸とは、グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシンなどの側鎖にアルキル基を有するアミノ酸、セリン、スレオニンなどの側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸、システイン及びメチオニンなどの側鎖に硫黄を含むアミノ酸、アスパラギン及びグルタミンなどの側鎖にアミド基を有するアミノ酸、プロリン及びヒドロキシプロリンなどの側鎖にイミノ基を有するアミノ酸並びにフェニルアラニン、チロシン及びトリプトファンなどの側鎖にフェニル基を有するアミノ酸などが挙げられる。
酸性アミノ酸とは、アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性の側鎖を有するアミノ酸を意味する。
塩基性アミノ酸とは、リシン、アルギニン及びヒスチジンなどの塩基性の側鎖を有するアミノ酸を意味する。
【００１７】
＜本発明の製造方法＞
本発明の製造方法は、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、リン酸塩及びアミノ酸よりなる群から選ばれる塩基と反応させ、化合物Ａ・３／４水和物を得る工程を含み、必要に応じ、ろ取、洗浄及び乾燥などの後処理工程及び／又はその他の工程を含んで構成される。
【００１８】
本発明の製造方法によって得られる化合物Ａ・３／４水和物は、保存時の着色安定性が優れ、高純度である、等の特徴を有している。
さらに、本発明の製造方法によって得られる化合物Ａ・３／４水和物は、最終工程の結晶化に使用した溶媒が残留した場合でも着色しにくいという特徴を有している。
すなわち、本発明の製造方法は、医薬品として用いられる化合物Ａ・３／４水和物の工業的な製造方法として有用である。
【００１９】
＜化合物Ａ・３／４水和物＞
本発明の製造方法によって得られる化合物Ａ・３／４水和物は、無色又は微黄色であることが好ましく、無色であることがより好ましい。
【００２０】
本発明の化合物Ａ・３／４水和物は、６０℃、相対湿度７５％の条件で５日間保存した後における保存前との色差（ΔＥ）が６以下であることが好ましく、６０℃、相対湿度７５％の条件で５日間保存した後における保存前との色差（ΔＥ）が３以下であることがより好ましい。
本発明の化合物Ａ・３／４水和物の色差は、分光色差計を用いて反射法で測定される。
本発明の化合物Ａ・３／４水和物の純度は、９９．９％以上が好ましく、試験例２の条件でＨＰＬＣ分析を行った際、保持時間２７．０分の成分が検出されないことが好ましい。
【００２１】
つぎに、本発明の製造方法について説明する。
なお、本願で使用した化合物Ａの酸性塩又はその水和物は、例えば、特許文献３に記載の方法で製造した。
【００２２】
（製造方法１）
化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、リン酸塩と反応させることによって、化合物Ａ・３／４水和物を製造することができる。
【００２３】
【化１】
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【００２４】
酸性溶媒としては、例えば、鉱酸の水溶液が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸及び硝酸が挙げられ、塩酸が好ましい。塩酸を用いることにより、より低温条件下で均一な化合物Ａ・３／４水和物を製造することができる。
酸性溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物Ａの酸性塩又はその水和物に対し、５倍量（ｖ／ｗ）〜５０倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
酸性溶媒の濃度は、特に限定されないが、例えば、塩酸を用いる場合、塩酸の濃度は、０．３ｍｏｌ／Ｌ〜０．８ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．４ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００２５】
リン酸塩としては、リン酸のアルカリ金属塩が好ましく、第一酸解離定数（以下、ｐＫａ１ともいう）が２〜４であるリン酸のアルカリ金属塩がより好ましく、ｐＫａ１が２〜３であるリン酸のアルカリ金属塩がさらに好ましい。
具体的には、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸三ナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましく、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２〜３であるリン酸のアルカリ金属塩である、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸二水素ナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種がより好ましく、リン酸水素二カリウムがさらに好ましい。
【００２６】
リン酸塩の使用量は、化合物Ａの酸性塩又はその水和物の種類、塩の種類並びに酸性溶媒の種類及び濃度に応じ、適宜選択できる。例えば、リン酸塩を添加した後の化合物Ａの懸濁液又は溶液のｐＨが１〜４となるようにリン酸塩の使用量を調整することが好ましく、ｐＨが１．５〜２．５となるようにリン酸塩の使用量を調整することがより好ましい。
具体的には、０．４ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸に化合物Ａの塩酸塩を溶解させた後、リン酸のアルカリ金属塩としてリン酸水素二カリウムと反応させる場合、リン酸水素二カリウムの使用量は、化合物Ａの塩酸塩１モル当量に対し、０．５倍モル当量〜２．５倍モル当量が好ましく、０．５倍モル当量〜１．５倍モル当量がより好ましい。
【００２７】
本製造方法に使用される化合物Ａの酸性塩又はその水和物としては、酸性塩の水和物が好ましく、塩酸塩の水和物がより好ましく、塩酸塩の二水和物がさらに好ましい。
【００２８】
本製造方法は、化合物Ａの酸性塩又はその水和物の懸濁液又は溶液にリン酸のアルカリ金属塩を添加することによって行うこともでき、化合物Ａの酸性塩溶液にリン酸のアルカリ金属塩を添加する方法が好ましい。
具体的には、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を酸性溶媒に加え、必要に応じ、加熱し、化合物Ａの酸性塩溶液を調製し、得られた溶液にリン酸塩を添加することで行うことができる。
【００２９】
本製造方法において用いるリン酸のアルカリ金属塩を構成する酸と塩基を、酸、塩基の順で個別に化合物Ａの酸性塩又はその水和物の懸濁液又は溶液中に添加してもよい。
例えば、リン酸のアルカリ金属塩としてリン酸水素二カリウムを用いる代わりに、化合物Ａの酸性塩又はその水和物の懸濁液又は溶液にリン酸を添加した後に水酸化カリウム等を添加してもよい。
【００３０】
本製造方法における反応温度は、１５℃〜６０℃が好ましく、４０℃〜５０℃がより好ましい。
本製造方法における反応時間は、例えば、１分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
また、反応雰囲気は、特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、たとえば、アルゴン雰囲気及び窒素雰囲気等が挙げられる。
本製造方法においては、必要に応じ、種晶を添加してもよい。
なお、種晶は、たとえば、特許文献３の実施例１２（２）に記載の方法と同様にして製造した結晶の一部でもよく、本発明の製造方法で製造した結晶の一部でもよい。
【００３１】
（製造方法２）
化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、アミノ酸と反応させることによって、化合物Ａ・３／４水和物を製造することができる。
【００３２】
【化２】
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【００３３】
酸性溶媒としては、例えば、鉱酸の水溶液が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸及び硝酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。塩酸を用いることにより、より低温条件下で均一な化合物Ａ・３／４水和物を製造することができる。
酸性溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物Ａの酸性塩又はその水和物に対し、５倍量（ｖ／ｗ）〜５０倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
酸性溶媒の濃度は、特に限定されない。例えば、塩酸を用いる場合、塩酸の濃度は、０．３ｍｏｌ／Ｌ〜０．８ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．４ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００３４】
アミノ酸としては、酸性及び中性アミノ酸が好ましく、中性アミノ酸がより好ましく、ｐＫａ１が２〜４であるアミノ酸がさらに好ましく、ｐＫａ１が２〜３であるアミノ酸がよりさらに好ましい。
具体的には、セリン、アラニン、β−アラニン、スレオニン、グリシン又はシステインが好ましく、アラニン、β−アラニン、スレオニン又はシステインがより好ましい。
【００３５】
アミノ酸の使用量は、化合物Ａの酸性塩又はその水和物の種類、塩の種類並びに酸性溶媒の種類及び濃度に応じ、適宜選択できる。例えば、アミノ酸を添加した後の化合物Ａの懸濁液又は溶液のｐＨが１〜４となるようにアミノ酸の使用量を調整することが好ましく、ｐＨが１．５〜２．５となるようにアミノ酸の使用量を調整することがより好ましい。
具体的には、０．４ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸に化合物Ａの塩酸塩を溶解させた後、アミノ酸と反応させる場合、アミノ酸の使用量は、化合物Ａの塩酸塩１モル当量に対し、０．５倍モル当量〜５倍モル当量が好ましく、１．５倍モル当量〜２．５倍モル当量がより好ましい。
【００３６】
本製造方法に使用される化合物Ａの酸性塩又はその水和物としては、酸性塩の水和物が好ましく、塩酸塩の水和物がより好ましく、塩酸塩の二水和物がさらに好ましい。
【００３７】
本製造方法は、化合物Ａの酸性塩又はその水和物の懸濁液又は溶液にアミノ酸を添加することによって行うこともでき、化合物Ａの酸性塩又はその水和物の溶液にアミノ酸を添加する方法が好ましい。
具体的には、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を酸性溶媒に加え、必要に応じ、加熱して化合物Ａの酸性塩溶液を調製し、得られた溶液にアミノ酸を添加することで行うことができる。
【００３８】
本製造方法における反応温度は、１５℃〜６０℃が好ましく、４０℃〜５０℃がより好ましい。
本製造方法における反応時間は、例えば、１分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
また、反応雰囲気は、特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、たとえば、アルゴン雰囲気及び窒素雰囲気等が挙げられる。
本製造方法においては、必要に応じ、種晶を添加してもよい。
なお、種晶は、たとえば、特許文献３の実施例１２（２）に記載の方法と同様にして製造した結晶の一部でもよく、本発明の製造方法で製造した結晶の一部でもよい。
【００３９】
本発明の製造方法によって得られる化合物Ａ・３／４水和物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法に従い、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じ、適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与等）投与により、１日、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
製剤の形態は、錠剤であることが好ましい。例えば、国際公開第２０１４／１１２５３０号（米国特許出願公開第２０１５／００５７３２４号明細書）に記載の錠剤の形態、製造方法、添加剤及び説明などを援用及び参酌でき、これらの内容は、本願明細書に組み込まれる。
好ましい錠剤は、化合物Ａ・３／４水和物、二酸化ケイ素及び結晶セルロースを含有する。結晶セルロースを添加することにより錠剤がキャップ状に剥離するキャッピングを防止できる。
結晶セルロースを添加する場合、結晶セルロースの含有量は、錠剤質量の０．１質量％〜２０質量％が好ましく、１質量％〜１５質量％がより好ましく、２質量％〜１２質量％がさらに好ましく、３質量％〜１０質量％が最も好ましい。
結晶セルロースを添加する場合、化合物Ａ・３／４水和物の含有量は、錠剤質量の６０質量％〜８０質量％が好ましく、６５質量％〜７５質量％がより好ましい。
上記の錠剤には、国際公開第２０１４／１１２５３０号に記載の他の添加剤をさらに含有させてもよく、添加剤として好適な種類及び量は、国際公開第２０１４／１１２５３０号の記載を援用及び参酌できる。
本発明の有用性を以下の実施例で説明する。
【実施例】
【００４０】
本発明を参考例、実施例及び比較例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。なお、特に断りのない限り「％」は、「質量％」を意味する。
赤外吸収スペクトル（以下、ＩＲという。）は、ＡＴＲ法（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ法）により測定した。
含水率は、カールフィッシャー法により測定した。
実施例及び比較例で用いた種晶は、特許文献３に記載の方法と同様にして製造した。【００４１】
参考例１
特許文献３の実施例９（１）に記載の方法と同様にして、２−アミノマロンアミド１０．０ｇを用い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１６．４ｇを得た。【００４２】
参考例２
特許文献３の実施例１２（１）に記載の方法と同様にして、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１５．０ｇを用い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１３．９ｇを得た。【００４３】
実施例１
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１０．０ｇを加え、４７℃に加熱して溶解させた。得られた溶液に４６〜４７℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素一カリウム水溶液１０ｍＬを滴下した。得られた溶液に５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物５０ｍｇを種晶として添加し、４６〜４８℃で３０分間撹拌した。反応混合物の結晶の析出を確認した後、この溶液に４７〜４８℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素一カリウム水溶液６０ｍＬを滴下した。反応混合物を０℃に冷却後、１時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。
得られた結晶を２分割し、一方の結晶を風乾することで、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．２３ｇを得た。
また、他方の結晶をアセトン５．０ｍＬ及び水１０．０ｍＬの混合液並びにアセトン１５．０ｍＬで順次洗浄した後、風乾することで白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の洗浄品２．９４ｇを得た。それぞれのＩＲは、一致した。
含水率：未洗浄品：９．８％，洗浄品：８．８％
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３７，  １６１８，  １５８７，  １４３６【００４４】
実施例２
実施例１と同様にして、塩基として１．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二カリウム水溶液４０ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．３３ｇ及び洗浄品３．０６ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例１のＩＲと一致した。【００４５】
実施例３
実施例１と同様にして、塩基として０．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム水溶液６０ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．２２ｇ及び洗浄品３．１１ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例１のＩＲと一致した。【００４６】
実施例４
実施例１と同様にして、塩基として１．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素ナトリウム水溶液２０５ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．５４ｇ及び洗浄品２．３７ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例１のＩＲと一致した。【００４７】
実施例５
実施例１と同様にして、塩基として０．７５ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二ナトリウム水溶液８０ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．００ｇ及び洗浄品３．５６ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例１のＩＲと一致した。【００４８】
実施例６
実施例１と同様にして、塩基として０．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸ナトリウム水溶液６０ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．２１ｇ及び洗浄品３．１６ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例１のＩＲと一致した。【００４９】
実施例７
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１０．０ｇを加え、４７℃に加熱し、溶解させた。得られた溶液に４６〜４７℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのβ−アラニン水溶液１０ｍＬを滴下した。得られた溶液に５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物５０ｍｇを種晶として添加し、４６〜４７℃で４０分間撹拌した。反応混合物の結晶の析出を確認した後、４６〜４８℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのβ−アラニン水溶液５０ｍＬを滴下した。反応混合物を０℃に冷却後、１時間４０分撹拌し、析出した結晶を濾取した。
得られた結晶を２分割し、一方の結晶を風乾することで、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．５２ｇを得た。
他方の結晶をアセトン５．０ｍＬ及び水１０．０ｍＬの混合液並びにアセトン１５．０ｍＬで順次洗浄した後に風乾し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の洗浄品２．６５ｇを得た。それぞれのＩＲは、一致した。
含水率：未洗浄品９．１％，洗浄品８．５％
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３８，  １６１６，  １５８７，  １４３６【００５０】
実施例８
実施例７と同様にして、塩基として１．５ｍｏｌ／ＬのＬ−アラニン水溶液６８ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．２８ｇ及び洗浄品３．１５ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例７のＩＲのＩＲと一致した。【００５１】
実施例９
実施例７と同様にして、塩基として１．５ｍｏｌ／ＬのＬ−セリン水溶液６５ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．２９ｇ及び洗浄品３．１８ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例７のＩＲと一致した。【００５２】
実施例１０
実施例７と同様にして、塩基として１．２５ｍｏｌ／ＬのＬ−スレオニン水溶液１０５ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．１８ｇと洗浄品２．９４ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例７のＩＲと一致した。【００５３】
実施例１１
実施例７と同様にして、塩基として１．５ｍｏｌ／Ｌのグリシン水溶液７０ｍＬを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．１８ｇ及び洗浄品３．１０ｇを得た。ＩＲは、実施例７のＩＲと一致した。【００５４】
実施例１２
実施例７と同様にして、塩基として１．５ｍｏｌ／ＬのＬ−システイン水溶液１３０ｍLを使用し、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．２０ｇ及び洗浄品３．１４ｇを得た。それぞれのＩＲは、実施例７のＩＲと一致した。【００５５】
比較例１
特許文献３の実施例１２（２）に記載の方法と同様にして、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１０．０ｇを用い、反応混合物より析出した結晶を濾取した。
得られた結晶を２分割し、一方の結晶を風乾することで、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．２９ｇを得た。
他方の結晶をアセトン５．０ｍＬ及び水１０．０ｍＬの混合液並びにアセトン１５．０ｍＬで順次洗浄した後に風乾することで、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の洗浄品３．３１ｇを得た。ＩＲは、実施例１のＩＲと一致した。【００５６】
比較例２
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い、製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１０．０ｇを加え、４７℃に加熱し、溶解させた。得られた溶液に４６〜４７℃で３．０ｍｏｌ／Ｌギ酸カリウム溶液を５．０ｍＬ滴下した。得られた溶液に５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物５０ｍｇを種晶として添加し、４７〜４８℃で２時間１５分撹拌した。反応混合物の結晶の析出を確認した後、４７〜４８℃で３．０ｍｏｌ／Ｌギ酸カリウム溶液を滴下した。反応混合物を０℃に冷却後、結晶を濾取した。
得られた結晶を２分割し、一方を風乾することで、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の未洗浄品３．３５ｇを得た。
他方の結晶をアセトン５．０ｍＬ及び水１０．０ｍＬの混合液並びにアセトン１５．０ｍＬで洗浄した後に風乾することで、白色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の洗浄品３．２９ｇを得た。ＩＲは、実施例１のＩＲと一致した。【００５７】
製剤例１
５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物２７６．５９ｇに乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ社製）３９．４６ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業（株）製）３２．０１ｇ及び結晶セルロース（ＫＧ−１０００、旭化成（株）製）２０．０１ｇを加え、混合物を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）１２．００ｇを水４５６．００ｇに溶解させ、さらに軽質無水ケイ酸（アエロジル−２００、日本アエロジル（株）製）１２．００ｇを分散させた水溶液を調製した。調製した水溶液を得られた混合物に噴霧し、流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１、（株）パウレック製）で造粒した後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末３６０．３８ｇに目開き１８０μｍの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム（メルク社製）７．３５ｇを加え、Ｖ型混合機（混合器Ｓ−５形、筒井理化学器械（株）製）で３０ｒｐｍ、６０分間、混合し、混合末を得た。得られた混合末を錠剤径８．５ｍｍのダブルアール（１２Ｒ×３Ｒｍｍ）面の杵を用いたロータリー型打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ  Ｂ−１０、ＲＩＶＡ社製）により打錠圧１０ｋＮで打錠し、１錠あたり３２０ｍｇの円形の素錠を得た。素錠の錠剤硬度は、錠剤硬度計８Ｍ（シュロイニゲル社製）を使用し、測定した結果、７６Ｎであった。
得られた素錠に１錠あたり１２ｍｇの割合でコーティング剤（オパドライ０３Ａ４７０００１  ＴＡＮ（ヒプロメロース２９１０：６０．００％、タルク：２０．００％、酸化チタン：１８．８６％、黄色三二酸化鉄：１．００％、黒酸化鉄：０．１４％）、日本カラコン合同会社製）をコーティング機（ＤＲＣ−２００、（株）パウレック製）にてコーティングし、円形のフィルムコーティング錠を得た。【００５８】
本発明の有用性を以下の試験例で説明する。
なお、各試験例においては、各参考例、実施例又は比較例で得られた化合物Ａ・３／４水和物の洗浄品及び未洗浄品をそれぞれ使用した。【００５９】
試験例１（保存時の着色安定性試験）
試験物質として、実施例１〜１２で得られた化合物Ａ・３／４水和物（洗浄品）をそれぞれ使用した。
試験物質約１ｇを厚さ０．０４ｍｍのポリエチレン製袋を二枚に重ねた保存袋に入れ、それぞれのポリエチレン製袋に封をし、空気雰囲気下、遮光、６０℃、相対湿度７５％の条件で５日間保存した。
試験後の色調を肉眼で観察した。また、試験前後の結晶の色の変化を分光色差計で測定し、色差を求めた。
結果を表１に示す。【００６０】
測色計：日本電色工業株式会社製の分光色差計ＳＥ２０００型
測定法：反射法【００６１】
【表１】
2019082898.tif 000005
【００６２】
実施例１〜１２の化合物は、加速試験後の色調は、何れも白色であり、さらに、加速試験前後の色差（ΔＥ）が何れも６以下であり、保存時の着色安定性に優れていた。【００６３】
試験例２
試験物質として、実施例１〜１２並びに比較例１及び２の化合物Ａ・３／４水和物（洗浄品）をそれぞれ使用した。
ＨＰＬＣ測定により、化合物Ａ・３／４水和物の品質を評価した。なお、定量は、ＨＰＬＣの面積％により求めた。
結果を表２及び図１〜５に示す。【００６４】
ＨＰＬＣ装置：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステム（（株）島津製作所製）
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：６．０×２５０ｍｍ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８，粒子径５μｍ（ワイエムシィ社製）
測定波長：２２０ｎｍ
カラム温度：３０℃
移動相Ａ：０．１％リン酸／水
移動相Ｂ：０．１％リン酸／アセトニトリル
グラジエント条件：
０〜１０分：移動相Ｂ  ０％
１０〜３０分：移動相Ｂ  ０％→５０％（直線グラジエント）
３０〜３５分：移動相Ｂ  ５０％
流速：０．７５ｍＬ／分
注入量：１０μL【００６５】
【表２】
2019082898.tif 000006
【００６６】
実施例１〜１２並びに比較例１及び２の化合物は、それぞれ９９．９％以上の純度であった。【００６７】
一方、実施例１〜１２の化合物は、比較例１及び２の化合物に含まれる保持時間２７．０分の成分を含まなかった。本発明の製造方法で得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物は、比較例１及び２と比較し、より高純度であった。【００６８】
試験例３
試験物質として、実施例１〜１２並びに比較例１及び２で得られた化合物Ａ・３／４水和物（未洗浄品）をそれぞれ使用した。
試験方法は、試験例１と同様に実施した。
結果を表３に示す。【００６９】
【表３】
2019082898.tif 000007
【００７０】
実施例１〜１２の化合物Ａ・３／４水和物（未洗浄品）は、比較例１及び２の化合物Ａ・３／４水和物（未洗浄品）と比較し、試験前後の色差が小さく、保存時の着色安定性が大幅に向上していた。
すなわち、本発明の製造方法によって得られる化合物Ａ・３／４水和物は、最終工程の結晶化に使用した溶媒が残留した場合でも着色しにくいという特徴を有している。【００７１】
２０１７年１０月２７日に出願された日本国特許出願第２０１７−２０８５７０号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の製造方法によって得られる化合物Ａ・３／４水和物は、保存時の着色安定性が優れ、高純度である特徴を有している。
さらに、本発明の製造方法によって得られる化合物Ａ・３／４水和物は、最終工程の結晶化に使用した溶媒が残留した場合でも着色しにくいという特徴を有している。
本発明の製造方法は、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の工業的な製造方法として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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