(57)【要約】  本発明は、新規摂食抑制剤を提供することを、目的とする。  また、本発明は、末梢投与等の通常の投与形態でも、高い摂食抑制作用を表すＮＭＵ誘導体を提供することを、目的とする。これらの目的は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩によって達成される。式（Ｉ）中、Ｙは、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを表し、Ｘはメトキシポリエチレングリコールを表し；Ｘ’は存在しないか、またはメトキシポリエチレングリコールを表し、式：Ｌａ−Ｌｂ−［Ｌｃ］ｊで表される部分は、リンカーを表す。2010116752.tif 000090
2010116752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010116752.tif 000083
［式中、
Ｙは、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを表し、
前記アミノ酸置換は、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｐｈｅ、ＮＭｅＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、ＮＭｅＰｈｅ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ（ＰＯ３Ｈ２）、Ｈｓｅ、Ｎａｌ（１）、Ｎａｌ（２）、Ｐｈｅ（４Ｆ）、またはＡｉｂへの置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（Ｍｅ）、Ｌｙｓ、ＮＭｅＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｂｕ、またはＡｉｂへの置換、
(4)第４位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、ＮＭｅＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４Ｆ）、Ｐｙａ（４）、αＭｅＰｈｅ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(5)第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、Ｐｙａ（４）、Ｈｓｅ、またはＡｉｂへの置換、
(6)第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、Ｈｙｐ、ＮＭｅＡｌａ、ＭｅＧｌｙ、ＮＭｅＳｅｒ、Ｄ−ＮＭｅＡｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、および
(8)第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ａｂｕ、ＮＭｅＡｓｎ、またはＡｉｂへの置換
から選択され；
Ｘはメトキシポリエチレングリコールを表し；
Ｘ’は存在しないか、またはメトキシポリエチレングリコールを表し；
Ｌａは、式
【化２】
2010116752.tif 000084
（式中、
Ｒは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または
【化３】
2010116752.tif 000085
を表し、および
ｎは０〜５の整数を表す。）で表される２価または３価の基を表し；
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは１〜５の整数を表す。）
を表し；
Ｌｃは、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【化４】
2010116752.tif 000086
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１５の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【化５】
2010116752.tif 000087
から選択される２価の基を表し、および
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）を表し；および
ｊは１〜３の整数を表す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
前記アミノ酸置換が、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇまたはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、またはＡｉｂへの置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇまたはＡｉｂへの置換、
(4)第４位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、ＮＭｅＰｈｅ、またはＡｉｂへの置換、
(5)第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＡｉｂへの置換、
(6)第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換、および
(8)第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、またはＡｉｂへの置換
から選択される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
前記アミノ酸置換が、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｇｌｎへの置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＶａｌへの置換、
(4)第５位のＡｒｇの、Ｇｌｎ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、および
(5)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換から選択される
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
前記アミノ酸置換が、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＮＭｅＴｙｒ、またはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＮａｌ（２）への置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｃｈａ、またはＮＭｅＬｅｕへの置換、
(4)第４位のＰｈｅの、Ｔｒｐへの置換、
(5)第５位のＡｒｇの、Ｇｌｎ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、
(6)第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＮＭｅＡｌａへの置換、および
(7)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）、またはＮＭｅＡｒｇへの置換
から選択される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｙが、配列番号：２〜配列番号：２０から選択されるいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｌｃにおける最もＬｂに近い窒素原子から、ニューロメジンＵのＮ末端の窒素原子までの距離が、３．５〜３０Åである請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｌｃが、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−（ｍ１は０〜１５の整数）で表される２価の基を表し、Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。］
で表される２価の基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｌｃが、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１０の整数を表し、
Ｚｃは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【化６】
2010116752.tif 000088
（式中、
ｕは１〜１０の整数を表し、
ｖは１〜１０の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基（Ｘは前記と同意義を表す。）を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表す）を表し、
ｍ２は０〜５の整数を表す。）
から選択される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。］
で表される２価の基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｌｃが、
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
［式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【化７】
2010116752.tif 000089
を表し、
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、結合手、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。］
で表される２価の基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその塩を含有する摂食抑制剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその塩を含有する肥満症の予防または治療剤。
【請求項１２】
哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする肥満症の予防または治療方法。
【請求項１３】
肥満症の予防または治療剤を製造するための請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロメジンＵ誘導体に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ニューロメジンＵ  （Ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ  Ｕ，  ＮＭＵ）は子宮平滑筋の収縮活性を指標にブタ小腸から２５アミノ酸残基からなるペプチド、あるいは８アミノ酸残基からなるペプチドとして初めて単離された。これらのペプチドは、そのアミノ酸残基数から、ブタＮＭＵ−２５あるいはブタＮＭＵ−８と記される。ブタＮＭＵ−８はブタＮＭＵ−２５のＣ末端８残基からなり、ブタＮＭＵ−２５が切断されて生じたものである。
ヒトでは同様にＮＭＵ−２５が知られ、Ｃ末端８残基のアミノ酸配列はブタＮＭＵ−８と同一配列である。
また、ラットＮＭＵのアミノ酸残基数は２３であり、ＮＭＵ−２３と記され、Ｃ末端８残基のアミノ酸配列はブタＮＭＵ−８と１残基異なる。
【０００３】
ＮＭＵの受容体としては、オーファンＧＰＣＲであったＦＭ３が先ず同定され、続いてＴＧＲ１が同定された。今日では、これらの受容体はそれぞれＮＭＵＲ１、ＮＭＵＲ２と呼ばれている。ＦＭ３が主に腸管に分布するのに対し、ＴＧＲ１は視床下部に局在する。
さらに、ＴＧＲ１の受容体として新規ペプチドがラット脳から単離された。このペプチドは視床下部内の視交叉上核に局在することから、視交叉上核（ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ  ｎｕｃｌｅｕｓ）の頭文字に因んでニューロメジンＳ（Ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ  Ｓ，  ＮＭＳ）と命名された。
ヒトＮＭＳは３３アミノ酸残基からなるが、そのＣ末端８アミノ酸残基のアミノ酸配列はラットＮＭＵ−２３のＣ末端８残基のアミノ酸配列と同一であった。
ＮＭＵＲ１、ＮＭＵＲ２はＮＭＵ、ＮＭＳ、ＮＭＵ−８にほぼ同等の親和性を表し、これらの受容体がＮＭＵとＮＭＳの共通配列であるＣ末端８残基からなるアミノ酸配列を強く認識していることが示唆された。
ラットＮＭＵ−２３のラット脳室内投与は摂食抑制をひき起こす。室傍核（ＰＶＮ）や弓状核（ＡＲＣ）に対するＮＭＵの局所投与は、脳室内投与の場合と同様に、摂食抑制作用を現すことが報告されており、ＮＭＵの作用部位はＰＶＮとＡＲＣであると考えられている。また、抗ＮＭＵ抗体の脳室内投与は摂食量を増加させることが示され、中枢のＮＭＵが生理的にも摂食抑制効果を及ぼしていることが示された。さらに、ＮＭＵ  ＫＯマウスが肥満の表現型をとること、ＮＭＵ過剰発現マウスが低体重、低摂食量を現すことも報告され、内因性のＮＭＵの生理的意義が明らかにされた。
また、ＮＭＵの脳室内投与が体温上昇、熱産生、酸素消費を上昇させることが報告されている。この作用は交感神経による脂肪組織と筋肉系の活性化によるものと考えられている。
ＮＭＵの脳室内投与により胃酸分泌抑制と胃排出抑制（ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）が起こることも報告されており、この作用はＣＲＨ分泌を経由した中枢性作用と考えられる。これらの作用は摂食量を低下させる方向に作用する。
末梢投与による腸管に対する作用は詳しく検討されていないが、ＮＭＵＲ１が腸管に発現していることから、ＮＭＵが末梢投与により、腸管に対して何らかの作用を及ぼすことも考えられる。そのような推察から、ＮＭＵ末梢投与による胃や腸管に対する作用が検討され、大腸特異的なｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙが見出されている。
【０００４】
特許文献１および２には、ＮＭＵを末梢投与することで摂食抑制効果が得られることが開示されている。
本発明者等もまた、独自に、ＮＭＵ−２３が末梢投与的にも摂食抑制作用を現すことを見出していた。一方、ＮＭＵ−８は受容体ＮＭＵＲ１やＮＭＵＲ２に対して十分に強いアゴニスト活性を有するにもかかわらず、末梢投与的には摂食抑制作用を現すことはなかった。
ニューロメジンＵが摂食抑制剤として有用であるためには、末梢投与等の通常の投与形態でも、高い摂食抑制作用を現すことがきわめて重要である。
【０００５】
また、医薬分野における化学修飾用途に用いられるＰＥＧ誘導体としては、種々の化合物が公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２００７／０７５４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００７／１０９１３５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新規摂食抑制剤を提供することを目的とする。
本発明はまた、末梢投与等の通常の投与形態でも高い摂食抑制作用を表すニューロメジンＵ誘導体を提供すること、を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、末梢投与的には摂食抑制作用を現さなかったことの原因は、ＮＭＵ−８の血中での不安定性にあると推測した。さらに、本発明者らは、血中安定性の高いＮＭＵ−８誘導体（または修飾体）であれば十分な摂食抑制作用を発揮すると推察した。
そこで、ニューロメジンＵのアミノ配列のＣ末端の８アミノ酸のアミノ酸配列からなるポリペプチドのアミノ酸を１〜４個置換した特定のポリペプチドに、リンカーを介して、メトキシポリエチレングリコールが結合しているニューロメジンＵ誘導体を創製し、このようなＮＭＵ−８修飾体が末梢投与的にも十分に強い摂食抑制作用や体重減少作用を現すことを明らかにした。【０００９】
本知見に基づき、本発明者らは、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜[９]の化合物、［１０］〜［１１］の剤、［１２］の方法、および［１３］の使用等を提供するものである。
［１］
式【００１１】
【化１】
2010116752.tif 000003
［式中、
Ｙは、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを表し、
前記アミノ酸置換は、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇＰｈｅ、ＮＭｅＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、ＮＭｅＰｈｅ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ（ＰＯ３Ｈ２）、Ｈｓｅ、Ｎａｌ（１）、Ｎａｌ（２）、Ｐｈｅ（４Ｆ）、またはＡｉｂへの置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（Ｍｅ）、Ｌｙｓ、ＮＭｅＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｂｕ、またはＡｉｂへの置換、
(4)第４位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、ＮＭｅＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４Ｆ）、Ｐｙａ（４）、αＭｅＰｈｅ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(5)第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、Ｐｙａ（４）、Ｈｓｅ、またはＡｉｂへの置換、
(6)第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、Ｈｙｐ、ＮＭｅＡｌａ、ＭｅＧｌｙ、ＮＭｅＳｅｒ、Ｄ−ＮＭｅＡｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、および
(8)第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ａｂｕ、ＮＭｅＡｓｎ、またはＡｉｂへの置換
から選択され；
Ｘはメトキシポリエチレングリコールを表し；
Ｘ’は存在しないか、またはメトキシポリエチレングリコールを表し；
Ｌａは、式【００１２】
【化２】
2010116752.tif 000004
（式中、
Ｒは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または【００１３】
【化３】
2010116752.tif 000005
を表し、および
ｎは０〜５の整数を表す。）で表される２価または３価の基を表し；
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは１〜５の整数を表す。）
を表し；
Ｌｃは、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、【００１４】
【化４】
2010116752.tif 000006
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１５の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、【００１５】
【化５】
2010116752.tif 000007
から選択される２価の基を表し、および
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）を表し；および
ｊは１〜３の整数を表す。］
で表される化合物またはその塩。
［２］
前記アミノ酸置換が、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇまたはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、またはＡｉｂへの置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇまたはＡｉｂへの置換、
(4)第４位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、ＮＭｅＰｈｅ、またはＡｉｂへの置換、
(5)第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＡｉｂへの置換、
(6)第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換、および
(8)第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、またはＡｉｂ
への置換
から選択される前記［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］
前記アミノ酸置換が、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｇｌｎへの置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＶａｌへの置換、
(4)第５位のＡｒｇの、Ｇｌｎ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、および
(5)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換から選択される
前記［１］に記載の化合物またはその塩。
［４］
前記アミノ酸置換が、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＮＭｅＴｙｒ、またはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＮａｌ（２）への置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｃｈａ、またはＮＭｅＬｅｕへの置換、
(4)第４位のＰｈｅの、Ｔｒｐへの置換、
(5)第５位のＡｒｇの、Ｇｌｎ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、
(6)第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＮＭｅＡｌａへの置換、および
(7)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）、またはＮＭｅＡｒｇへの置換
から選択される前記［１］に記載の化合物またはその塩。
［５］
Ｙが、配列番号：２〜配列番号：２０から選択されるいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである前記［１］に記載の化合物またはその塩。
［６］
Ｌｃにおける最もＬｂに近い窒素原子から、ニューロメジンＵのＮ末端の窒素原子までの距離が、３．５〜３０Åである前記［１］に記載の化合物またはその塩。
［７］
Ｌｃが、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−（ｍ１は０〜１５の整数）で表される２価の基を表し、Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。］
で表される２価の基である前記［１］に記載の化合物またはその塩。
［８］
Ｌｃが、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１０の整数を表し、
Ｚｃは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、【００１６】
【化６】
2010116752.tif 000008
（式中、
ｕは１〜１０の整数を表し、
ｖは１〜１０の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基（Ｘは前記と同意義を表す。）を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表す）を表し、
ｍ２は０〜５の整数を表す。）
から選択される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。］
で表される２価の基である前記［１］に記載の化合物またはその塩。
［９］
Ｌｃが、
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
［式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、【００１７】
【化７】
2010116752.tif 000009
を表し、
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、結合手、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。］
で表される２価の基である前記［１］に記載の化合物またはその塩。
［１０］
前記［１］に記載の化合物またはその塩を含有する摂食抑制剤。
［１１］
前記［１］に記載の化合物またはその塩を含有する肥満症の予防または治療剤。
［１２］
哺乳動物に対して前記［１］に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする肥満症の予防または治療方法。
［１３］
肥満症の予防または治療剤を製造するための前記［１］に記載の化合物またはその塩の使用。【００１８】
さらに、本発明は、以下の［１４］および[１５］の化合物等を提供するものである。
［１４］
式【００１９】
【化８】
2010116752.tif 000010
［式中、
Ｙは、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを表し、
前記配列番号：１で表されるアミノ酸配列におけるアミノ酸置換は、
(1）第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇまたはＰｒｏへの置換、
(2）第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、またはＡｉｂへの置換、
(3）第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇまたはＡｉｂへの置換、
(4）第４位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、ＮＭｅＰｈｅ、またはＡｉｂへの置換、
(5）第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＡｉｂへの置換、
(6）第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7）第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換、および
(8）第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、またはＡｉｂ
への置換から選択され；
Ｘはメトキシポリエチレングリコール（但し、複数のＸで表されるメトキシポリエチレングリコールは、同一であっても異なっていてもよい。）を表し；
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは１〜５の整数を表す。）
を表し；
Ｌｃは、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、【００２０】
【化９】
2010116752.tif 000011
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１５の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、【００２１】
【化１０】
2010116752.tif 000012
から選択される２価の基を表し、および
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）を表し；
ｋは１〜１００の整数を表し；
ｍは１〜１００の整数を表し；
ｐは１〜１００の整数を表し；および
ｊは０〜３の整数を表す。］
で表される化合物またはその塩。
［１５］
式【００２２】
【化１１】
2010116752.tif 000013
［式中、
Ｙは、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを表し、
前記配列番号：１で表されるアミノ酸配列におけるアミノ酸置換は、
(1）第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇまたはＰｒｏへの置換、
(2）第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、またはＡｉｂへの置換、
(3）第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇまたはＡｉｂへの置換、
(4）第４位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、ＮＭｅＰｈｅ、またはＡｉｂへの置換、
(5）第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＡｉｂへの置換、
(6）第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7）第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換、および
(8）第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、またはＡｉｂ
への置換から選択され；
Ｘは、メトキシポリエチレングリコール（但し、複数のＸで表されるメトキシポリエチレングリコールは、同一であっても異なっていてもよい。）を表し、
Ｘ’’は、ポリエチレングリコール（但し、複数のＸ’’で表されるポリエチレングリコールは、同一であっても異なっていてもよい。）を表し、
Ｌｃは、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、【００２３】
【化１２】
2010116752.tif 000014
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１５の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、【００２４】
【化１３】
2010116752.tif 000015
から選択される２価の基を表し、および
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）を表し；
Ｒは、各出現において同一または異なって、
結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または【００２５】
【化１４】
2010116752.tif 000016
）から選択される２価の基を表し；
ｈ３は０〜３の整数を表し；および
ｉ３、ｊ３、ｋ３、ｍ３およびｎ３は、それぞれ同一または異なって、０〜５の整数を表す。］
で表される化合物またはその塩。
前記化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）をまとめて、本発明の化合物（または本発明のニューロメジンＵ誘導体）と称する場合がある。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のニューロメジンＵ誘導体は、高い安定性を有し、末梢投与等の通常の投与形態でも、高い摂食抑制作用を現し、摂食抑制剤として有用である。
さらに本発明のニューロメジンＵ誘導体は、高い安定性を有し、末梢投与等の通常の投与形態でも、高い抗肥満作用を現し、肥満症の予防または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書中、「直鎖Ｃ１−５アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｎ−ペンチルが挙げられる。なお、慣例に従い、メチル（ＣＨ３）をＭｅと表記する場合がある。
本明細書において、アミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものである。その例を下記する。
またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を表すものとする。
【００２８】
Ｇｌｙ：グリシン
Ａｌａ：アラニン
Ｖａｌ：バリン
Ｌｅｕ：ロイシン
Ｉｌｅ：イソロイシン
Ｓｅｒ：セリン
Ｔｈｒ：スレオニン
Ｃｙｓ：システイン
Ｍｅｔ：メチオニン
Ｇｌｕ：グルタミン酸
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｌｙｓ：リジン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｐｒｏ：プロリン
Ａｓｎ：アスパラギン
Ｇｌｎ：グルタミン
Ａｉｂ：２−アミノイソ酪酸
Ａｒｇ（Ｍｅ）：Ｎω−メチルアルギニン
Ｃｈａ：β−シクロヘキシルアラニン
Ｎｌｅ：ノルロイシン
ＮＭｅＡｒｇ：Ｎα−メチルアルギニン
ＮＭｅＰｈｅ：Ｎ−メチルフェニルアラニン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
ＮＭｅＴｙｒ：Ｎα−メチルチロシン
Ｄ−Ｔｙｒ：Ｄ−チロシン
Ｔｙｒ（ＰＯ３Ｈ２）：Ｏ-ホスフォチロシン
Ｈｓｅ：ホモセリン
Ｎａｌ（１）：１−ナフチルアラニン
Ｎａｌ（２）：２−ナフチルアラニン
Ｌｅｕ（Ｍｅ）：γ−メチルロイシン
ＮＭｅＬｅｕ：Ｎα−メチルロイシン
Ｄ−Ｌｅｕ：Ｄ−ロイシン
Ｄ−Ａｌａ：Ｄ−アラニン
Ａｂｕ：２−アミノブタン酸
Ｐｈｅ（４Ｆ）：４−フルオロフェニルアラニン
Ｐｙａ（４）：４−ピリジルアラニン
αＭｅＰｈｅ：Ｃα−メチルフェニルアラニン
Ｏｒｎ：オルニチン
Ｄｂｕ：２，４−ジアミノブタン酸
Ｈｙｐ：トランス−４−ヒドロキシプロリン
ＮＭｅＡｌａ：Ｎα−メチルアラニン
ＭｅＧｌｙ：Ｎ−メチルグリシン
ＮＭｅＡｓｎ：Ｎα−メチルアスパラギン
【００２９】
本明細書において、ペプチドは、ペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）で記載される。
【００３０】
本発明の化合物は、概略を述べれば、ＮＭＵのＣ末端８残基のアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドに、リンカーを介して、メトキシポリエチレングリコールが結合しているものである。すなわち、これらの化合物は、ニューロメジンＵ誘導体であり、かつコンジュゲートである。
当該ＮＭＵのＣ末端８残基のアミノ酸配列は、配列番号：１（Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２）で表されるアミノ酸配列である。
なお、本明細書中、「配列番号：１で表されるアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド」を、単に「本発明で用いられるペプチド」と略称する場合がある。本発明で用いられるペプチドにおけるアミノ酸残基の位置については、ペプチド表記における慣例に従い、Ｎ末端のアミノ酸残基を第１位とする。
本発明で用いられるペプチドは、好ましくは、そのＮ末端のαアミノ基で、リンカーと結合する。
【００３１】
以下に、式（Ｉ）で用いられている用語、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）において式（Ｉ）と共通して用いられている用語を説明する。
Ｙは、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド、すなわち、本発明で用いられるペプチドを表す。
なお、前記アミノ酸置換の数が、３または４個である場合、当該アミノ酸置換は、第１位のＴｙｒの置換、第２位のＰｈｅの置換、第３位のＬｅｕの置換、第５位のＡｒｇの置換および第６位のＰｒｏの置換のいずれかを含むことが好ましい。
＜態様１＞
当該配列番号：１で表されるアミノ酸配列における前記アミノ酸置換は、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｐｈｅ、ＮＭｅＴｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、ＮＭｅＰｈｅ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ（ＰＯ３Ｈ２）、Ｈｓｅ、Ｎａｌ（１）、Ｎａｌ（２）、Ｐｈｅ（４Ｆ）、またはＡｉｂへの置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ（Ｍｅ）、Ｌｙｓ、ＮＭｅＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｂｕ、またはＡｉｂへの置換、
(4)第４位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、ＮＭｅＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４Ｆ）、Ｐｙａ（４）、αＭｅＰｈｅ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(5)第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、Ｐｙａ（４）、Ｈｓｅ、またはＡｉｂへの置換、
(6)第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、Ｈｙｐ、ＮＭｅＡｌａ、ＭｅＧｌｙ、ＮＭｅＳｅｒ、Ｄ−ＮＭｅＡｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、および
(8)第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ａｂｕ、ＮＭｅＡｓｎ、またはＡｉｂ
への置換
から選択される。
【００３２】
より好ましくは、前記アミノ酸置換は、
(1)第１位のＴｙｒの、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＮＭｅＴｙｒ、またはＰｒｏへの置換、
(2)第２位のＰｈｅの、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、またはＮａｌ（２）への置換、
(3)第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｃｈａ、またはＮＭｅＬｅｕへの置換、
(4)第４位のＰｈｅの、Ｔｒｐへの置換、
(5)第５位のＡｒｇの、Ｇｌｎ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、
(6)第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＮＭｅＡｌａへの置換、および
(7)第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）、またはＮＭｅＡｒｇへの置換
から選択される。
【００３３】
＜態様２＞
本発明の別の態様においては、当該配列番号：１で表されるアミノ酸配列におけるアミノ酸置換は、
(1）第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＰｒｏへの置換、
(2）第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、またはＡｉｂへの置換、
(3）第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＡｉｂへの置換、
(4）第４位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、ＮＭｅＰｈｅ、またはＡｉｂへの置換、
(5）第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＡｉｂへの置換、
(6）第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7）第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換、および
(8）第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、またはＡｉｂへの置換
から選択される。
【００３４】
より好ましくは、前記配列番号：１で表されるアミノ酸配列におけるアミノ酸置換は、
(1）第１位のＴｙｒの、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＰｒｏへの置換、
(2）第２位のＰｈｅの、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、またはＣｈａへの置換、
(3）第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、ＮＭｅＡｒｇまたはＡｉｂへの置換、
(4）第４位のＰｈｅの、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｃｈａ、またはＮＭｅＰｈｅへの置換、
(5）第５位のＡｒｇの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、
(6）第６位のＰｒｏの、Ａｌａ、またはＡｉｂへの置換、
(7）第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換、および
(8）第８位のＡｓｎの、Ｎｌｅ、Ｇｌｎ、またはＡｓｐへの置換
から選択される。
【００３５】
より好ましくは、前記アミノ酸置換は、
(1）第１位のＴｙｒの、Ａｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＰｒｏへの置換、
(2）第２位のＰｈｅの、Ｇｌｎ、またはＴｙｒへの置換、
(3）第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｖａｌ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、
(4）第５位のＡｒｇの、Ｇｌｎ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、および
(5）第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換
から選択される。
【００３６】
代謝安定性の観点から好ましくは、前記アミノ酸置換は、
(1）第５位のＡｒｇの、ＮＭｅＡｒｇへの置換
(2）第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換、または
その両方を含む。
さらに好ましくは、前記アミノ酸置換は、
(1）第２位のＰｈｅの、Ｎａｌ（２）への置換、
(2)第６位のＰｒｏの、ＮＭｅＡｌａへの置換、または
その両方を含む。
【００３７】
当該アミノ酸置換の数は、１または２個が好ましく、１個がより好ましい。
【００３８】
本発明で用いられるペプチドは、好ましくは、ニューロメジンＵと実質的に同質の活性を有する。
「ニューロメジンＵと実質的に同質の活性」としては、ＦＭ３結合活性、ＴＧＲ１結合活性、および摂食抑制活性等が挙げられる。実質的に同質とは、それらの性質が性質的に（例、生理学的に、または薬理学的に）同質であることを表す。したがって、これらの活性が同等（例、約０．０１〜１００倍、好ましくは約０．１〜１０倍、より好ましくは０．５〜２倍）であることが好ましいが、これらの活性の高さは異なっていてもよい。これらの活性は、本明細書の実施例に記載の方法に準じて測定することができる。
【００３９】
本発明で用いられるペプチドは、特に好ましくは、以下の配列番号：２〜配列番号：２０から選択されるいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：２）
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：３）
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：４）
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：５）
Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：６）
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｃｈａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：７）
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：８）、
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：９）、
Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１０）
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−ＮＨ２（配列番号：１１）
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＭｅＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１２）
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１３）
Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−ＮＭｅＬｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＭｅＡｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１４）
ＮＭｅＴｙｒ−Ｐｈｅ−ＮＭｅＬｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＭｅＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１５）
Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＭｅＡｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１６）
Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＭｅＡｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１７）
Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１８）
Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：１９）
Ｔｙｒ−Ｎａｌ（２）−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＭｅＡｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（配列番号：２０）である。
本発明の別の態様（態様２）においては、本発明で用いられるペプチドは、特に好ましくは、配列番号：２〜配列番号：９から選択されるいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。
上記から明らかなように、配列番号：２〜２０において、Ｃ末端はアミド化されている（すなわち、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）中の−ＯＨが、−ＮＨ２で置換されている）。
【００４０】
本発明で用いられるペプチドは、温血動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、ウマ、トリ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー）の細胞［例えば、脾細胞、神経細胞、グリア細胞、膵臓β細胞、骨髄細胞、メサンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、表皮細胞、上皮細胞、杯細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、線維細胞、筋細胞、脂肪細胞、免疫細胞（例、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、単球、樹状細胞）、巨核球、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、乳腺細胞、肝細胞もしくは間質細胞、またはこれら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくはガン細胞］に由来するペプチドであっても、あるいはそれらの細胞が存在するあらゆる組織［例えば、脳、脳の各部位（例、嗅球、扁桃核、大脳基底球、海馬、視床、視床下部、大脳皮質、延髄、小脳）、脊髄、下垂体、胃、膵臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺、消化管（例、大腸、小腸）、血管、心臓、胸腺、脾臓、顎下腺、末梢血、前立腺、睾丸、卵巣、胎盤、子宮、骨、関節、脂肪組織、骨格筋、腹膜］に由来するペプチドであってよい。また、本発明で用いられるペプチドは、化学合成もしくは無細胞翻訳系で合成されたペプチドであってもよい。あるいは、本発明で用いられるペプチドは、そのアミノ酸配列をコードする塩基配列を含有する核酸を導入された形質転換体から産生された組換えペプチドであってもよい。
【００４１】
Ｘはメトキシポリエチレングリコールを表す。
Ｘ’は存在しないか、またはメトキシポリエチレングリコールを表す。
Ｘ’ は存在しないことが、望ましい。
Ｘ、およびＸ’で表される「メトキシポリエチレングリコール」は、直鎖状でもよく、分枝していてもよい。当該「メトキシポリエチレングリコール」および「ポリエチレングリコール」の分子量（または平均分子量）は、特に限定されるものではないが、それぞれ、約１０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、好ましくは、約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、より好ましくは、約２０，０００ダルトン〜約３５，０００ダルトンの分子量（または、平均分子量）、更に好ましくは、約２０，０００ダルトンである。
【００４２】
当該「メトキシポリエチレングリコール」は、式：ＭｅＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−で表される。ここで、ｎは、重合度（または、平均重合度）を表し、好ましくは約３５０〜約１３５０、より好ましくは、約４５０〜約１３５０である。
【００４３】
式（Ｉ）中の部分構造：
【００４４】
【化１５】
2010116752.tif 000017
で表される部分は、Ｘ、およびＸ’で表される「メトキシポリエチレングリコール」とＹで表されるポリペプチドとを連結するリンカーである。当該リンカーは、特に限定されず、ポリペプチドのＰＥＧ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）に汎用されるリンカー等を用いることができる。
【００４５】
Ｌａは、式
【００４６】
【化１６】
2010116752.tif 000018
（式中、
Ｒは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または
【００４７】
【化１７】
2010116752.tif 000019
を表す。
【００４８】
Ｌａは、好ましくは、
式
【００４９】
【化１８】
2010116752.tif 000020
（式中、Ｒは結合手を表し、ｎは０の整数を表す。）
で表される２価または３価の基である。
すなわち、Ｌａは好ましくは、結合手、または
【００５０】
【化１９】
2010116752.tif 000021
である。
【００５１】
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは１〜５の整数を表す。）
を表す。
【００５２】
Ｌｂは、好ましくは、
−（ＣＨ２）ｉ−
（式中、ｉは３の整数を表す。）
である。
【００５３】
Ｌｃは、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【００５４】
【化２０】
2010116752.tif 000022
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１５の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【００５５】
【化２１】
2010116752.tif 000023
から選択される２価の基を表し、および
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）
を表す。
【００５６】
Ｌｃは、好ましくは、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、
【００５７】
【化２２】
2010116752.tif 000024
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基（Ｘは前記と同意義を表す。）を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表す。）から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１０の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０を表し、
Ｚｃ’は、
【００５８】
【化２３】
2010116752.tif 000025
から選択される２価を表し、
ｍ２’は０〜２の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基である。
【００５９】
ｊは１〜３の整数を表す。
ｊは、好ましくは１〜２の整数である。
【００６０】
Ｌｃにおける最もＬｂに近い窒素原子から、Ｙで表されるポリペプチドのＮ末端の窒素原子までの距離は、好ましくは、３．５〜３０Åであり、より好ましくは、３．５〜１５Åである。
【００６１】
好ましくは、Ｌｃが、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−（ｍ１は０〜１５の整数）で表される２価の基であり、Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。］で表される２価の基である。
ここで、好ましくは、式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−のＮＨの窒素原子から、Ｙで表されるポリペプチドのＮ末端の窒素原子までの距離が、３．５〜７．０Åである。
なお、式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−のＮＨの窒素原子とは、下記でアスタリスク（＊）を付した窒素原子である。
−Ｎ＊Ｈ−Ｑｃ−Ｃｂ−
【００６２】
また、好ましくは、Ｌｃが、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１０の整数を表し、
Ｚｃは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【００６３】
【化２４】
2010116752.tif 000026
（式中、
ｕは１〜１０の整数を表し、
ｖは１〜１０の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基（Ｘは前記と同意義を表す。）を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表す）を表し、
ｍ２は０〜５の整数を表す。）
から選択される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。］
で表される２価の基である。
ここで、好ましくは、式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−におけるＮＨの窒素原子からＺｃにおける−（ＣＨ２）ｍ１−部に最も近い原子までの距離が、３．５〜１０Åであり、かつ
Ｚｃにおける−（ＣＨ２）ｍ１−部に最も近い原子からＹで表されるポリペプチドのＮ末端の窒素原子までの距離が、３．５〜７．０Åである。
【００６４】
また、好ましくは、Ｌｃが、
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
［式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【００６５】
【化２５】
2010116752.tif 000027
を表し、
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、結合手、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。］で表される２価の基である。
ここで、好ましくは、Ｚｃ’における最もＬｂに近い窒素原子から、
Ｙで表されるポリペプチドのＮ末端の窒素原子までの距離が、５〜１０Åである。
【００６６】
これらの原子間距離は、化合物もしくは化合物の部分構造の三次元分子モデルを市販の分子モデリングおよび計算ソフト（たとえば、Gaussian, MOPAC, AMBER, CHARMM, MOE, Insightなど,菱化システムで販売）を用いて、延びた(extended）構造としてエネルギー安定化計算を実施し、出力された三次元の安定構造における原子間距離である。この原子間距離は各ソフトにおいて、X線結晶構造解析(例えばケンブリッジ構造データベースなど）から見積もられた原子間距離に相当するように、あらかじめパラメータを設定しており、通常の重原子20個程度の分子ならその誤差は0.2Å以下である。（AMBERの場合、J.Am.Chem. Soc, 106, 765 −784）
【００６７】
（Ｌｃ）ｊとしては好ましくは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍｃ１−ＣＯ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍｃ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍｃ３−ＣＯ−、
【００６８】
【化２６】
2010116752.tif 000028
【００６９】
【化２７】
2010116752.tif 000029
【００７０】
【化２８】
2010116752.tif 000030
（式中、ｍｃ１は１〜１１の整数を表し、ｍｃ２およびｍｃ３はそれぞれ１〜５の整数を表し（但し、好ましくはｍｃ２とｍｃ３の和は４〜７である。）、ｍｃ４は１〜５の整数を表し、Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基である。
【００７１】
また、Ｌｂが結合手であり、かつ
（Ｌｃ）ｊが
【００７２】
【化２９】
2010116752.tif 000031
であることが好ましい。
【００７３】
部分構造：
【００７４】
【化３０】
2010116752.tif 000032
で表される部分は、好ましくは、
【００７５】
【化３１】
2010116752.tif 000033
である。
【００７６】
部分構造：
【００７７】
【化３２】
2010116752.tif 000034
で表される部分は、特に好ましくは、
【００７８】
【化３３】
2010116752.tif 000035
または
【００７９】
【化３４】
2010116752.tif 000036
である。
【００８０】
式（Ｉ）で表される化合物の好適な例は、
式
【００８１】
【化３５】
2010116752.tif 000037
［式中、
Ｙは、配列番号：２〜配列番号：２０から選択されるいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを表し、
Ｘはメトキシポリエチレングリコールを表し；
Ｘ’は存在せず；
Ｌａは、式
【００８２】
【化３６】
2010116752.tif 000038
（式中、
Ｒは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または
【００８３】
【化３７】
2010116752.tif 000039
を表し、および
ｎは０〜５の整数を表す。）で表される２価または３価の基を表し；
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは１〜５の整数を表す。）
を表し；
Ｌｃは、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１０の整数を表し、
Ｚｃは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【００８４】
【化３８】
2010116752.tif 000040
（式中、
ｕは１〜１０の整数を表し、
ｖは１〜１０の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基（Ｘは前記と同意義を表す。）を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表す）を表し、
ｍ２は０〜５の整数を表す。）
から選択される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基であり；および
ｊは１〜３の整数を表す。］
で表される化合物またはその塩
である。
ここで部分構造：
【００８５】
【化３９】
2010116752.tif 000041
で表される部分として、好ましくは、
【００８６】
【化４０】
2010116752.tif 000042
である。  
【００８７】
式（Ｉ）で表される化合物の別の好適な例は、
式
【００８８】
【化４１】
2010116752.tif 000043
［式中、
Ｙは、配列番号：２〜配列番号：２０から選択されるいずれか一つで表されるアミノ酸配
Ｘはメトキシポリエチレングリコールを表し；
Ｘ’は存在せず；
Ｌａは、式
【００８９】
【化４２】
2010116752.tif 000044
（式中、
Ｒは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または
【００９０】
【化４３】
2010116752.tif 000045
を表し、および
ｎは０〜５の整数を表す。）で表される２価または３価の基を表し；
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは１〜５の整数を表す。）
を表し；
Ｌｃが、式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【００９１】
【化４４】
2010116752.tif 000046
を表し、
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、結合手、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基を表し；および
ｊは１〜３の整数を表す。］
で表される化合物またはその塩
である。
ここで部分構造：
【００９２】
【化４５】
2010116752.tif 000047
で表される部分として、好ましくは、
【００９３】
【化４６】
2010116752.tif 000048
である。
【００９４】
式（Ｉ）で表される化合物のさらに別の好適な例は、
式
【００９５】
【化４７】
2010116752.tif 000049
［式中、
Ｙは、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において１〜４個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドを表し、
前記配列番号：１で表されるアミノ酸配列におけるアミノ酸置換は、
前記アミノ酸置換が、
(1）第１位のＴｙｒの、Ａｒｇ、ＮＭｅＡｒｇまたはＰｒｏへの置換、
(2）第２位のＰｈｅの、Ｇｌｎへの置換、
(3）第３位のＬｅｕの、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｖａｌ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、
(4）第５位のＡｒｇの、Ｇｌｎ、またはＮＭｅＡｒｇへの置換、および
(5）第７位のＡｒｇの、Ａｒｇ（Ｍｅ）への置換から選択され；
Ｘはメトキシポリエチレングリコールを表し；
Ｘ’は存在しないか、またはメトキシポリエチレングリコールを表し；
Ｌａは、式
【００９６】
【化４８】
2010116752.tif 000050
（式中、
Ｒは、結合手を表し、
ｎは０の整数を表す。）で表される２価または３価の基であり；
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは整数３を表す。）
であり；および
Ｌｃは、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は整数０を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、
【００９７】
【化４９】
2010116752.tif 000051
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基（Ｘは前記と同意義を表す。）を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表す。）から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１０の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０を表し、
Ｚｃ’は、
【００９８】
【化５０】
2010116752.tif 000052
から選択される２価の基を表し、
ｍ２’は０〜２の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）であり；および
ｊは１〜２の整数である。］で表される化合物またはその塩である。
【００９９】
前記では、直鎖状のリンカー、および２枝に分枝し、２つのメトキシポリエチレングリコールを結合できるリンカーを説明したが、本発明の別の態様においては、より多くの数に分枝し、これによって、より多くの数のメトキシポリエチレングリコールを結合するリンカーが用いられる。
例えば、４枝のリンカーの構造は、２枝のリンカーのアルキレン部分を分枝させることにより、容易に設計できる。
例えば、２枝のリンカーを有する本発明のニューロメジンＵ誘導体が次の構造：
【０１００】
【化５１】
2010116752.tif 000053
を有する場合、４枝のリンカーの構造は、次のように設計できる。
【０１０１】
【化５２】
2010116752.tif 000054
また、例えば、２枝のリンカーを有する本発明のニューロメジンＵ誘導体が次の構造：  
【０１０２】
【化５３】
2010116752.tif 000055
を有する場合、４枝のリンカーの構造は、次のように設計できる。
【０１０３】
【化５４】
2010116752.tif 000056
同様に、６枝、８枝、１０枝、・・・および３２枝のリンカーを設計でき、これらもまた、本発明のニューロメジンＵ誘導体に用いることができる。
【０１０４】
以下に、４枝のリンカーを有する本発明のニューロメジンＵ誘導体を説明する。
このようなニューロメジンＵ誘導体の一態様は、すなわち、前記化合物（ＩＩ）である。
式（ＩＩ）において、
ｋは１〜１００の整数を表し、
ｍは１〜１００の整数を表し、
ｐは１〜１００の整数を表す。
その他の記号は、前記で説明した通りである。
【０１０５】
４枝のリンカーを有する本発明のニューロメジンＵ誘導体の別の一態様は、すなわち、前記化合物（ＩＩＩ）である。
式（ＩＩＩ）において、
ｈ３は０〜３の整数を表し；および
ｉ３、ｊ３、ｋ３、ｍ３およびｎ３は、それぞれ同一または異なって、０〜５の整数を表す。
その他の記号は、前記で説明した通りである。
【０１０６】
［製造方法］
以下に、本発明のニューロメジン誘導体の製造方法を説明する。
【０１０７】
本発明のニューロメジン誘導体は、例えば、本発明で用いられるペプチドに、リンカーを介してメトキシポリエチレングリコールを結合させることにより、製造することができる。
【０１０８】
本発明のニューロメジン誘導体に用いられるペプチドは、前述した温血動物の細胞または組織から自体公知のペプチドの精製方法によって調製することができる。具体的には、温血動物の組織または細胞をホモジナイズし、可溶性画分を逆相クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー等で分離精製することによって、本発明のニューロメジン誘導体を調製することができる。
【０１０９】
また、本発明のニューロメジン誘導体に用いられるペプチドは、市販品としても入手可能である。
【０１１０】
本発明のニューロメジン誘導体に用いられるペプチドは、自体公知のペプチド合成法に従って製造することもできる。
【０１１１】
ペプチド合成法は、例えば、固相合成法、液相合成法のいずれであってもよい。本発明のニューロメジン誘導体を構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを縮合し、生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的とするペプチドを製造することができる。
【０１１２】
ここで、縮合や保護基の脱離は、自体公知の方法、例えば、以下の（１）〜（５）に記載された方法に従って行われる：
（１）  Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  および  Ｍ．Ａ．  Ｏｎｄｅｔｔｉ、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９６６年）
（２）  ＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＬｕｅｂｋｅ、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９６５年）
（３）  泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、  丸善（株）  （１９７５年）
（４）  矢島治明および榊原俊平、生化学実験講座  １、蛋白質の化学ＩＶ、２０５、（１９７７年）
（５）  矢島治明監修、続医薬品の開発、第１４巻、ペプチド合成、広川書店
このようにして得られた本発明のニューロメジン誘導体は、公知の精製法により単離・精製することができる。
【０１１３】
さらに、本発明で用いられるペプチドは、それをコードする核酸を含有する形質転換体を培養し、得られる培養物から本発明で用いられるペプチドを分離精製することによって製造することもできる。
【０１１４】
本発明で用いられるペプチドをコードする核酸はＤＮＡであってもＲＮＡであってもよく、あるいはＤＮＡ／ＲＮＡキメラであってもよい。好ましくはＤＮＡが挙げられる。また、該核酸は二本鎖であっても、一本鎖であってもよい。二本鎖の場合は、二本鎖ＤＮＡ、二本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡ：ＲＮＡのハイブリッドでもよい。一本鎖の場合は、センス鎖（即ち、コード鎖）であっても、アンチセンス鎖（即ち、非コード鎖）であってもよい。
【０１１５】
本発明で用いられるペプチドをコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ、温血動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、ウマ、トリ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー）のあらゆる細胞［例えば、脾細胞、神経細胞、グリア細胞、膵臓β細胞、骨髄細胞、メサンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、表皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、線維細胞、筋細胞、脂肪細胞、免疫細胞（例、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、単球、樹状細胞）、巨核球、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、乳腺細胞、肝細胞もしくは間質細胞、またはこれら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくはガン細胞などや血球系の細胞］、あるいはそれらの細胞が存在するあらゆる組織［例えば、脳、脳の各部位（例、嗅球、扁頭核、大脳基底球、海馬、視床、視床下部、視床下核、大脳皮質、延髄、小脳、後頭葉、前頭葉、側頭葉、被殻、尾状核、脳染、黒質）、脊髄、下垂体、胃、膵臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺、消化管（例、大腸、小腸）、血管、心臓、胸腺、脾臓、顎下腺、末梢血、末梢血球、前立腺、睾丸、卵巣、胎盤、子宮、骨、関節、骨格筋、腹膜］由来のｃＤＮＡ、あるいは合成ＤＮＡなどが挙げられる。
【０１１６】
本発明で用いられるペプチドをコードするゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡは、上記した細胞・組織より調製したゲノムＤＮＡ画分および全ＲＮＡもしくはｍＲＮＡ画分をそれぞれ鋳型として用い、自体公知の方法にしたがって、例えば、Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ（以下、「ＰＣＲ法」と略称する）およびＲｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ−ＰＣＲ（以下、「ＲＴ−ＰＣＲ法」と略称する）によって、直接増幅することもできる。あるいは、本発明で用いられるペプチドをコードするゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡは、上記した細胞・組織より調製したゲノムＤＮＡおよび全ＲＮＡもしくはｍＲＮＡの断片を適当なベクター中に挿入して調製されるゲノムＤＮＡライブラリーおよびｃＤＮＡライブラリーから、自体公知の方法にしたがって、例えば、コロニーもしくはプラークハイブリダイゼーション法またはＰＣＲ法などにより、それぞれクローニングすることもできる。ライブラリーに使用するベクターとしては、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどが挙げられるが、それらのいずれを用いてもよい。
【０１１７】
本発明のニューロメジン誘導体は、例えば、次のいずれかの方法で、合成することができる。
（１）本発明で用いられるペプチドのアミノ基に、活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥＧＣ−３０ＴＳ（商品名）、日本油脂）を結合させる。
（２）本発明で用いられるペプチドのアミノ基に、アルデヒドを有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＡＬ（商品名）、日本油脂）を結合させる。
（３）本発明で用いられるペプチドに二価性架橋試薬（例、ＧＭＢＳ（同仁化学）、ＥＭＣＳ（同仁化学）、ＫＭＵＳ（同仁化学）、ＳＭＣＣ（Ｐｉｅｒｃｅ））を結合させ、ついで、チオール基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００−ＳＨ（商品名）、日本油脂）を結合させる。この場合、本発明のニューロメジン誘導体におけるリンカーは、ＰＥＧ試薬と二価性架橋試薬とに由来する。
（４）本発明で用いられるペプチドに、ＳＨ導入剤（例、Ｄ−システイン残基、Ｌ−システイン残基、Ｔｒａｕｔ’ｓ  試薬）を導入し、このチオール基に、マレイミド基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＭＡ（商品名）、日本油脂）を反応させる。この場合、本発明のニューロメジン誘導体におけるリンカーは、ＰＥＧ試薬とＳＨ導入剤とに由来する。
（５）本発明で用いられるペプチドに、ＳＨ導入剤（例、Ｄ−システイン残基、Ｌ−システイン残基、Ｔｒａｕｔ’ｓ  試薬）を導入し、このチオール基に、ヨードアセトアミド基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＩＡ（商品名）、日本油脂）を反応させる。この場合、本発明のニューロメジン誘導体におけるリンカーは、ＰＥＧ化試薬とＳＨ導入剤とに由来する。
（６）本発明で用いられるペプチドのＮ末端アミノ基に、ω−アミノカルボン酸あるいはα−アミノ酸をリンカーとして導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥＧＣ−３０ＴＳ（商品名）、日本油脂）を反応させる。この場合、本発明のニューロメジン誘導体におけるリンカーは、ＰＥＧ化試薬とω−アミノカルボン酸、あるいはＰＥＧ化試薬とα−アミノ酸とに由来する。
（７）本発明で用いられるペプチドのＮ末端アミノ基に、ω−アミノカルボン酸あるいはα−アミノ酸をリンカーとして導入し、このリンカーに由来するアミノ基に、アルデヒド基を有するＰＥＧ化試薬（例、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＭＥ−３００ＡＬ（商品名）、日本油脂）を反応させる。この場合、本発明のニューロメジン誘導体におけるリンカーは、ＰＥＧ化試薬とω−アミノカルボン酸、あるいはＰＥＧ化試薬とα−アミノ酸とに由来する。
【０１１８】
上記の、各試薬は、例えば市販品として入手可能であり、各反応は、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。
【０１１９】
本発明のニューロメジンＵ誘導体は、塩であってもよい。このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１２０】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１２１】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１２２】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０１２３】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１２４】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【０１２５】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１２６】
上記合成方法により、本発明のニューロメジンＵ誘導体が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる本発明のニューロメジンＵ誘導体は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
【０１２７】
本発明のニューロメジンＵ誘導体が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明のニューロメジンＵ誘導体がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
【０１２８】
本発明のニューロメジンＵ誘導体に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【０１２９】
また、本発明のニューロメジンＵ誘導体は、水和物又は非水和物であってもよい。また、本発明のニューロメジンＵ誘導体は、溶媒和物又は無溶媒和物であってもよい。
【０１３０】
本発明のニューロメジンＵ誘導体は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）などで標識されていてもよい。また、本発明のニューロメジンＵ誘導体は重水素で変換されていても良い。
【０１３１】
本発明のニューロメジンＵ誘導体は、摂食抑制剤、または肥満症の予防または治療剤として有用である。
本発明のニューロメジンＵ誘導体は、安全且つ低毒性であるので、摂食抑制剤、または肥満症の予防または治療剤として、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、トリ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー等）に対して、末梢投与等の通常の投与形態で使用することができる。
【０１３２】
本発明のニューロメジンＵ誘導体は、通常、薬理学的に許容し得る担体と共に、自体公知の方法（例、日本薬局方に記載の方法）に従って製剤化して得られる医薬組成物として用いられる。
【０１３３】
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、その具体例としては、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。製剤化の際には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いてもよい。
【０１３４】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどが挙げられる。
【０１３５】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、ポリエチレングリコール６０００などが挙げられる。
【０１３６】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０１３７】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
【０１３８】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
【０１３９】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１４０】
懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【０１４１】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、キシリトール、果糖などが挙げられる。
【０１４２】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【０１４３】
無痛化剤の好適な例としては、プロピレングリコール、塩酸リドカイン、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０１４４】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０１４５】
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
【０１４６】
着色剤の好適な例としては、水溶性着色タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
【０１４７】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０１４８】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１４９】
上記医薬組成物中のニューロメジンＵ誘導体の含量は、例えば、０．１〜１００重量％である。
【０１５０】
以下に、経口剤および非経口剤の製造法について具体的に説明する。経口剤は、活性成分に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸）、崩壊剤（例、炭酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、メチルセルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイドシリカ、ポリエチレングリコール６０００）などを添加して圧縮成形することにより製造される。
【０１５１】
さらに、味のマスキング、腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤にコーティングを行ってもよい。コーティング剤としては、例えば、腸溶性ポリマー（例、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース）、胃溶性ポリマー（例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、水不溶性ポリマー（例、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体）、ワックスなどが用いられる。コーティングを行う場合、上記コーティング剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤；酸化チタン、三二酸化鉄等の遮光剤を用いてもよい。
【０１５２】
注射剤は、活性成分を分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ  ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、果糖）などと共に、水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油；プロピレングリコール、マクロゴール、トリカプリリン）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により、溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム）、懸濁化剤（例、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子）、緩衝化剤（例、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例、プロピレングリコール、塩酸リドカイン、ベンジルアルコール）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸）等の添加物を用いてもよい。
【０１５３】
外用剤は、活性成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造される。
例えば、上記固状の組成物は、活性成分をそのまま、あるいは賦形剤（例、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、白糖）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体）などを添加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれもｐＨ調節剤（例、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸）などを含んでいてもよい。坐剤は、活性成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。該組成物の製造の際に用いられる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類〕、中級脂肪酸トリグリセライド〔例、ミグリオール類〕、植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油）などが挙げられる。水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【０１５４】
本発明のニューロメジンＵ誘導体の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによって適宜選択することができる。本発明のニューロメジンＵ誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を成人患者に皮下投与する場合の投与量は、活性成分であるニューロメジンＵ誘導体の１回量として、通常約５〜５０００μｇ／ヒト、好ましくは約５０〜５００μｇ／ヒトである。この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１５５】
本発明のニューロメジンＵ誘導体、例えば、その作用（例、摂食抑制効果、肥満症の予防または治療効果）の増強、または、その使用量の低減等を目的として、本発明のニューロメジンＵ誘導体に悪影響を及ぼさない薬剤と併用することができる。このような薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、および「高脂血症治療薬」等が挙げられる。これらの薬剤（以下、併用用薬剤と略記する場合がある）は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
【０１５６】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、エダグリタゾン（Ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、メタグリダセン（Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）、ナベグリタザール（Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ＡＭＧ−１３１、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｔ−６６６６、ＴＳ−０２１）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、ＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ）等が挙げられる。
【０１５７】
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ）が挙げられる。
【０１５８】
上記「抗肥満薬」としては、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ））、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）等が挙げられる。
【０１５９】
上記「高脂血症治療薬」としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））等が挙げられる。
【０１６０】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１６１】
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【０１６２】
本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１−１】ＦＭ３膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ａ、Ｂ）である。
【図１−２】ＦＭ３膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｃ〜Ｅ）である。
【図１−３】ＦＭ３膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｆ〜Ｊ）である。
【図１−４】ＦＭ３膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｋ）である。
【図１−５】ＦＭ３膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｌ〜Ｎ）である。
【図１−６】ＦＭ３膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｏ〜Ｒ）である。
【図１−７】ＦＭ３膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｓ〜Ｖ）である。
【図２−１】ＴＧＲ１膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ａ、Ｂ）である。
【図２−２】ＴＧＲ１膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｃ〜Ｅ）である。
【図２−３】ＴＧＲ１膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｆ〜Ｊ）である。
【図２−４】ＴＧＲ１膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｋ）である。
【図２−５】ＴＧＲ１膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｌ〜Ｎ）である。
【図２−６】ＴＧＲ１膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｏ〜Ｒ）である。
【図２−７】ＴＧＲ１膜画分に対して濃度を変えたＮＭＵ誘導体およびＰＥＧコンジュゲートを添加したときの１２５Ｉ−ＮＭＵ８結合阻害を表したグラフ（化合物Ｓ〜Ｖ）である。
【図３】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を１００ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ａ、Ｂ）である。
【図４】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を１００ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ｃ〜Ｅ）である。
【図５】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を１００ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ｆ〜Ｊ）である。
【図６】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ｃ、Ｊ）である。
【図７】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ｋ）である。
【図８】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ｌ、Ｍ、Ｎ）である。
【図９】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ｐ、Ｑ）である。
【図１０】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ｔ、Ｖ）である。
【図１１】マウス絶食再給餌試験においてＮＭＵ−ＰＥＧ化体を皮下投与したときのマウス摂餌量の変化を表すグラフ（化合物Ｓ、Ｕ）である。
【実施例】
【０１６５】
以下に試験例、参考例、および実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【０１６６】
実施例において、配列番号：１、または配列番号：１からなるペプチドをNMU-8と表記する場合がある。
また、アミノ酸の後ろに付した数字は、アミノ酸番号を示す。配列番号１におけるアミノ酸番号を以下に示す。すなわち、NMU-8のN末端のTyrの位置を1位、C末端のAsnの位置を8位とする。
Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
1   2   3   4   5   6   7   8
例えば、化合物1（参考例１）のβ-Ala0, Gln5-NMU-8はNMU-8のＮ末端（0位）にβ-Alaを伸長し、5位のArgがGlnに置換したペプチドであることを意味する。
なお、これは便宜的な表記であって、当該β-Alaはリンカーであり、本発明で用いられるポリペプチドを構成するものではない。【０１６７】
以下に、試験例、参考例、および実施例の化合物を示す。なお、当該化学式中のポリペプチド部分の塩基配列は、それぞれ、前記で配列番号２〜２０として記載されている。
ここで、β−Ａｌａのα位のカルボキシル基は、本発明で用いられるペプチドのＮ末のアミノ酸残基のアミノ基（α位のアミノ基）と結合している。また、「-NH2」は、本発明で用いられるペプチドのＣ末のアミノ酸残基のカルボキシル基（-COOH）中の-OHが、-NH2で置換されていることを示す。【０１６８】
（化合物１）
β-Ala0,Gln5-NMU-8
β-Ala-Tyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：２
（化合物２）
β-Ala0,Gln3-NMU-8
β-Ala-Tyr-Phe-Gln-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：３
（化合物３）
β-Ala0,Arg3-NMU-8
β-Ala-Tyr-Phe-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：４
（化合物４）
β-Ala0,Val3-NMU-8
β-Ala-Tyr-Phe-Val-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：５
（化合物５）
β-Ala0,Tyr2-NMU-8
β-Ala-Tyr-Tyr-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：６
（化合物６）
β-Ala0,Cha3-NMU-8
β-Ala-Tyr-Phe-Cha-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：７
（化合物７）
β-Ala0,Arg1-NMU-8
β-Ala-Arg-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：８
（化合物８）
β-Ala0,Pro1-NMU-8
β-Ala-Pro-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：９
（化合物９）
Arg3-NMU-8
Tyr-Phe-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：４
（化合物１０）
NpipAc-Arg3-NMU-8
NpipAc-Tyr-Phe-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：４
（化合物１１）
NpipAc0,Phe1,Trp2,Ala6-NMU-8
NpipAc−Phe−Trp−Leu−Phe−Arg−Ala−Arg−Asn−NH2
配列番号：１０
（化合物１２）
β-Ala0,Asp8-NMU-8
β-Ala−Tyr−Phe−Leu−Phe−Arg−Pro−Arg−Asp−NH2
配列番号：１１
（化合物１３）
β-Ala0,NMeArg5-NMU-8
β-Ala−Tyr−Phe−Leu−Phe−NMeArg−Pro−Arg−Asn−NH2
配列番号：１２
（化合物１４）
β-Ala0,Arg(Me)7-NMU-8
β-Ala−Tyr−Phe−Leu−Phe−Arg−Pro−Arg(Me)−Asn−NH2
配列番号：１３
（化合物１５）
β-Ala0,NMeLeu3,NMeArg7-NMU-8
β-Ala−Tyr−Phe−NMeLeu−Phe−Arg−Pro−NMeArg−Asn−NH2
配列番号：１４
（化合物１６）
β-Ala0,NMeTyr1,NMeLeu3,NMeArg5-NMU-8
β-Ala−NMeTyr−Phe−NMeLeu−Phe−NMeArg−Pro−Arg−Asn−NH2
配列番号：１５
（化合物１７）
β-Ala0,Trp2,NMeAla6-NMU-8
β-Ala−Tyr−Trp−Leu−Phe−Arg−NMeAla−Arg−Asn−NH2
配列番号：１６
（化合物１８）
β-Ala0,Glu2,NMeAla6-NMU-8
β-Ala−Tyr−Glu−Leu−Phe−Arg−NMeAla−Arg−Asn−NH2
配列番号：１７
（化合物１９）
NpipAc0,Glu2,Ala6-NMU-8
NpipAc−Tyr−Glu−Leu−Phe−Arg−Ala−Arg−Asn−NH2
配列番号：１８
（化合物２０）
NpipAc0,Trp2,Ala6-NMU-8
NpipAc−Tyr−Trp−Leu−Phe−Arg−Ala−Arg−Asn−NH2
配列番号：１９
（化合物２１）
NpipAc0,Glu2,NMeAla6-NMU-8
NpipAc−Tyr−Glu−Leu−Phe−Arg−NMeAla−Arg−Asn−NH2
配列番号：１７
（化合物２２）
NpipAc0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8
NpipAc−Tyr−Nal(2)−Leu−Phe−Arg−NMeAla−Arg−Asn−NH2
配列番号：２０【０１６９】
（化合物Ａ）
PEG30k-NH-β-Ala0,Gln5-NMU-8
PEG30K-NH-β-Ala-Tyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：２【０１７０】
【化５５】
2010116752.tif 000057
（化合物Ｂ）
PEG30K-NH-β-Ala0,Gln3-NMU-8
PEG30K-NH-β-Ala-Tyr-Phe-Gln-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：３【０１７１】
【化５６】
2010116752.tif 000058
（化合物Ｃ）
PEG30K-NH-β-Ala0,Arg3-NMU-8
PEG30K-NH-β-Ala-Tyr-Phe-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：４【０１７２】
【化５７】
2010116752.tif 000059
（化合物Ｄ）
PEG30K-NH-β-Ala0,Val3-NMU-8
PEG30K-NH-β-Ala-Tyr-Phe-Val-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：５【０１７３】
【化５８】
2010116752.tif 000060
（化合物Ｅ）
PEG30K-NH-β-Ala0,Tyr2-NMU-8
PEG30K-NH-β-Ala-Tyr-Tyr-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：６【０１７４】
【化５９】
2010116752.tif 000061
（化合物Ｆ）
PEG30K-NH-β-Ala0,Cha3-NMU-8
PEG30K-NH-β-Ala-Tyr-Phe-Cha-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：７【０１７５】
【化６０】
2010116752.tif 000062
（化合物Ｇ）
PEG30K-NH-β-Ala0,Arg1-NMU-8
PEG30K-NH-β-Ala-Arg-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：８【０１７６】
【化６１】
2010116752.tif 000063
（化合物Ｈ）
PEG30K-NH-β-Ala0,Pro1-NMU-8
PEG30K-NH-β-Ala-Pro-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
配列番号：９【０１７７】
【化６２】
2010116752.tif 000064
（化合物Ｉ）
PEG20k- NpipAc0,Arg3-NMU-8
PEG20k- NpipAc-Tyr-Phe-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2、
配列番号：４【０１７８】
【化６３】
2010116752.tif 000065
（化合物Ｊ）
PEG30k- NpipAc0,Arg3-NMU-8
PEG30k- NpipAc-Tyr-Phe-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2、
配列番号：４【０１７９】
【化６４】
2010116752.tif 000066
（化合物Ｋ）
PEG20k-NpipAc0,Phe1,Trp2,Ala6-NMU-8
PEG20k-NpipAc−Phe−Trp−Leu−Phe−Arg−Ala−Arg−Asn−NH2
配列番号：１０【０１８０】
【化６５】
2010116752.tif 000067
（化合物Ｌ）
PEG30k-NH-β-Ala0,Asp8-NMU-8
PEG30k-NH-β-Ala−Tyr−Phe−Leu−Phe−Arg−Pro−Arg−Asp−NH2
配列番号：１１【０１８１】
【化６６】
2010116752.tif 000068
（化合物Ｍ）
PEG30k-NH-β-Ala0,NMeArg5-NMU-8
PEG30k-NH-β-Ala−Tyr−Phe−Leu−Phe−NMeArg−Pro−Arg−Asn−NH2
配列番号：１２【０１８２】
【化６７】
2010116752.tif 000069
（化合物Ｎ）
PEG30k-NH-β-Ala0,Arg(Me)7-NMU-8
PEG30k-NH-β-Ala−Tyr−Phe−Leu−Phe−Arg−Pro−Arg(Me)−Asn−NH2
配列番号：１３【０１８３】
【化６８】
2010116752.tif 000070
（化合物Ｏ）
PEG20k-NH-β-Ala0,NMeLeu3,NMeArg7-NMU-8
PEG20k-NH-β-Ala−Tyr−Phe−NMeLeu−Phe−Arg−Pro−NMeArg−Asn−NH2
配列番号：１４【０１８４】
【化６９】
2010116752.tif 000071
（化合物Ｐ）
PEG20k-NH-β-Ala0,NMeTyr1,NMeLeu3,NMeArg5-NMU-8
PEG20k-NH-β-Ala−NMeTyr−Phe−NMeLeu−Phe−NMeArg−Pro−Arg−Asn−NH2
配列番号：１５【０１８５】
【化７０】
2010116752.tif 000072
（化合物Ｑ）
PEG20k-NH-β-Ala0,Trp2,NMeAla6-NMU-8
PEG20k-NH-β-Ala−Tyr−Trp−Leu−Phe−Arg−NMeAla−Arg−Asn−NH2
配列番号：１６【０１８６】
【化７１】
2010116752.tif 000073
（化合物Ｒ）
PEG20k-NH-β-Ala0,Glu2,NMeAla6-NMU-8
PEG20k-NH-β-Ala−Tyr−Glu−Leu−Phe−Arg−NMeAla−Arg−Asn−NH2
配列番号：１７【０１８７】
【化７２】
2010116752.tif 000074
（化合物Ｓ）
PEG20k-NpipAc0,Glu2,Ala6-NMU-8
PEG20k-NpipAc−Tyr−Glu−Leu−Phe−Arg−Ala−Arg−Asn−NH2
配列番号：１８【０１８８】
【化７３】
2010116752.tif 000075
（化合物Ｔ）
PEG20k-NpipAc0,Trp2,Ala6-NMU-8
PEG20k-NpipAc−Tyr−Trp−Leu−Phe−Arg−Ala−Arg−Asn−NH2
配列番号：１９【０１８９】
【化７４】
2010116752.tif 000076
（化合物Ｕ）
PEG20k-NpipAc0,Glu2,NMeAla6-NMU-8
PEG20k-NpipAc−Tyr−Glu−Leu−Phe−Arg−NMeAla−Arg−Asn−NH2
配列番号：１７【０１９０】
【化７５】
2010116752.tif 000077
（化合物Ｖ）
PEG20k-NpipAc0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8
PEG20k-NpipAc−Tyr−Nal(2)−Leu−Phe−Arg−NMeAla−Arg−Asn−NH2
配列番号：２０【０１９１】
【化７６】
2010116752.tif 000078
【０１９２】
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
略号：  名称
Ac：  アセチル
Abu：  2-アミノブタン酸
AcOEt：  酢酸エチル
AcOH：  酢酸
Aib：  α-アミノイソブタン酸
Arg(Me)：  Nω-メチルアルギニン
Arg(Pbf)：  Nω-2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルアルギニン
β-Ala：  ベータアラニン
Boc：  tert-ブトキシカルボニル
But：  tert-ブチル
Bzl：  ベンジル
Cha：  β-シクロヘキシルアラニン
Dbu：  2,4-ジアミノブタン酸
DCM：  ジクロロメタン
DEA：  ジエチルアミン
DIEA：  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPCDI：  1,3-ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP：  4-ジメチルアミノピリジン
DMF：  N,N-ジメチルホルムアミド
EDT：  1,2-エタンジチオール
Fmoc：  9-フルオレニルメトキシカルボニル
HOAt：  1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt：  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOOBt：  3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
HONB：  N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Hse：  ホモセリン
Hyp：  トランス-4-ヒドロキシプロリン
Leu(Me)：  γ-メチルロイシン
MBHA：  p-メチルベンズヒドリルアミン
MeOH：  メタノール
αMePhe ：Cα-メチルフェニルアラニン
Nal(1)：  1-ナフチルアラニン
Nal(2)：  2-ナフチルアラニン
Nle：  ノルロイシン
NMeAla ：  Nα-メチルアラニン
NMeArg ：  Nα-メチルアルギニン
NMeAsn ：  Nα-メチルアスパラギン
NMeLeu ：  Nα-メチルロイシン
NMePhe ：  Nα-メチルフェニルアラニン
NMeSer ：  Nα-メチルセリン
NMeTyr ：  Nα-メチルチロシン
NpipAc：  2-(ピペラジン-1-イル)アセチル
OBut：  tert-ブトキシ
Orn：  オルニチン
Pbf：  2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルフォニル
Phe(4F)：  4-フルオロフェニルアラニン
PhOH：  フェノール
PhSMe：  チオアニソール
Pya(4)：  4-ピリジルアラニン
PyAOP：  (7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBOP：  (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBrop：  ブロモ-トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
MeGly：  N-メチルグリシン
TIS：  トリイソプロピルシラン
Trt：  トリチル
TFA：  トリフルオロ酢酸
TFE：  トリフルオロエタノール
Tyr(PO3H2) ：O-ホスフォチロシン
Z:   ベンジルオキシカルボニル【０１９３】
参考例１
（合成法ａ）:β-Ala0,Gln5-NMU-8(化合物1)の製造
Fmoc-NH-SAL樹脂(渡辺化学、0.59 mmol/g)425 mgを出発物質とし、Model 433A Peptide Synthesizer(Applied Biosystems 製)を用いた通常のFmoc strategy(HBTU/HOBt)にしたがいFmoc-アミノ酸を順次縮合してβ-Ala-Tyr(But)-Phe-Leu-Phe-Gln(Trt)-Pro-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-NH-SAL樹脂を881 mg取得した。得られたペプチド樹脂にTFA-TIS-H2O(95:2.5:2.5)を7.94 mL加えて室温で2時間処理し、ジエチルエーテル沈殿し、粗ペプチドを白色粉末とした。得られた粗ペプチドを、ODSカラムを用いた分取HPLC(Shimadzu LC-8A System、YMC-Pack ODS-A、３０×２５０ mm)で精製した。A液: 0.1% TFA-水、B液: 0.1% TFA含有アセトニトリルによるA/B: 85.3/14.7~65.3/34.7への直線型濃度勾配(80分)、流量20 mL/分で溶出した。目的物を含む溶出画分を集めて濃縮、凍結乾燥して、107 mgの白色粉末を得た。【０１９４】
質量分析による(M+H)+ 1154.6（計算値 1154.6）
HPLC溶出時間：13.8 分
溶出条件
カラム：Wakosil-II 5C18 HG（4.6×100 mm）
溶離液：A液: 0.1% TFA-水、: 0.1% TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜50/50へ直線型濃度勾配溶出（25分）
流速：1.0 ml/分【０１９５】
参考例２
（合成法ｂ）：β-Ala0,Arg1-NMU-8（化合物７）の製造
シーバー・アミド・レジン（Sieber amide resin）（Nova、0.64 mmol/g）391 mgを出発物質とし、Model 433A Peptide Synthesizer（Applied Biosystems 製）を用いた通常のＦｍｏｃ  ストラテジー（Fmoc strategy）（DCC/HOBt）にしたがいFmoc-アミノ酸を順次縮合してPhe-Leu-Phe-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-NH-Sieber amide resinを763 mg取得した。得られた樹脂61.1 mg（0.02 mmol）をDMFにて洗浄、膨潤した後、Fmoc-Arg(Pbf) 51.9 mg（0.08 mmol）、0.5 M HOAt/DMF溶液0.16 mL（0.08 mmol）、 DIPCDI 13.9μL（0.08 mmol）で120分処理し、Arg(Pbf)残基を導入した。反応終了後、樹脂を洗浄し、20%ピペリジン/DMF処理によってN末端Fmoc基を除去した。同様の手順にてBoc-β-Alaを導入した。得られたペプチド樹脂にTFA: チオアニソール: ｍ−クレソール（m-cresol: H2O: EDT: TIS（80:5:5:5:2.5:2.5）を0.6 mL加えて室温で90分間処理し、ジエチルエーテル沈殿し、粗ペプチドを白色粉末とした。得られた粗ペプチドを、ODSカラムを用いた分取HPLC（Shimadzu LC-8A System、Daisopak-SP100-5-ODS-P、20×250 mm）で精製した。A液: 0.1% TFA-水、B液: 0.1% TFA含有アセトニトリルによるA/B: 88/12〜68/32への直線型濃度勾配（120分）流量15 mL/分で溶出した。目的物を含む溶出画分を集めて濃縮、凍結乾燥して、11.2 mgの白色粉末を得た。【０１９６】
質量分析による(M+H)+ 1175.5（計算値 1175.7）
HPLC溶出時間：10.6 分
溶出条件
カラム：Wakosil-II 5C18 HG（4.6×100 mm）
溶離液：A液: 0.1% TFA-水、: 0.1% TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜50/50へ直線型濃度勾配溶出（25分）
流速：1.0 ml/分【０１９７】
参考例３
（合成法ｃ）：2-(ピペラジン-1-イル）アセチル-Arg3-NMU8（化合物10）の製造
9 μmol（10.6 mg）のArg3-NMU8（化合物9）を1000 μLのジメチルホルムアミドに溶解し、さらに該溶液に、あらかじめ18 μmol相当の2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル）酢酸（Fluorochem. Ltd.）を500 μLのジメチルホルムアミドに溶解したものに対して13.5 μmolのシアノリン酸ジエチルと36 μmolのトリエチルアミンを加えた溶液を加え、室温で1時間反応させた。反応液をエバポレートした後、100 μLの蒸留水に溶解し、さらに1.9 mLのトリフルオロ酢酸を加え、室温で30分間反応させることでBoc基を除去した。反応液をジエチルエーテルで15倍に希釈し、よく混合した後、4℃、3000 rpm、15分間の条件で遠心した。上澄みをデカンテーションで捨て、ペレットに対して再度15 mLのジエチルエーテルを加え、よく混合した後、同様の操作を繰り返した。得られたぺレットを室温で乾燥後、6 mLの0.1 M酢酸に溶かし、A液100%−B液（0.1%トリフルオロ酢酸／80%アセトニトリル）0%で平衡化したCAPCELL PAKカラムCNカラム（UG120、３０×２５０ mm、資生堂）に流速30.0 mL／minでインジェクトし、A液85%−B液15％まで急激に上昇させた後、さらに40分かけてA液45％−B液55％まで直線的に上昇させ、2-(ピペラジン-1-イル）アセチル-Arg3-NMU8を溶出した。目的物のピークを分取して、凍結乾燥した。【０１９８】
参考例４
参考例1〜３の方法に準じて、化合物２〜６、化合物８〜９、および化合物１１〜２２を合成した。
下記の表1（表１−１、表１−２）に合成法を示す。【０１９９】
実施例１
（合成法ｄ）：PEG-Aldehydeを用いたNMU誘導体PEGコンジュゲートの調製（1）
NMU-8誘導体（β-Ala0,Gln5-NMU-8、β-Ala0,Gln3-NMU-8、β-Ala0,Arg3-NMU-8、β-Ala0,Val3-NMU-8、β-Ala0,Cha3-NMU-8、β-Ala0,Tyr2-NMU-8、β-Ala0,Arg1-NMU-8およびβ-Ala0,Pro1-NMU-8）2.0 μmolと4.0μmol（〜120 mg）のアルデヒド基導入PEG（SUNBRIGHT ME-300AL、日本油脂）を1000μLのジメチルホルムアミドに溶解し、さらに該溶液に40 μmol相当のシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを添加して、室温で2時間反応させた。
反応液に終濃度が0.1 Mになるように酢酸を加え、さらに40 mLの0.1 M酢酸によって希釈した後、SP-Sephadex C50イオン交換カラム（容量10 mL）にロードした。0.1 M酢酸、次いで10 mMギ酸アンモニウム／0.1 M酢酸で該カラムを洗浄後、2 Mギ酸アンモニウム／20%アセトニトリル、次いで3.2 Mギ酸アンモニウム／20%アセトニトリルを用いてNMU-8誘導体PEGコンジュゲートを該カラムから溶出した。
得られた溶出液を、A液100%−B液0%で平衡化したCAPCELL PAKカラムCNカラム（UG120、３０×２５０ mm、資生堂）に流速30.0 mL／minでインジェクトし、A液55%−B液45%まで急激に上昇させた後、さらに40分かけてA液15%−B液85％まで直線的に上昇させ、NMU-8誘導体PEGコンジュゲートを溶出した。NMU-8誘導体PEGコンジュゲート（PEG30k-NH-β-Ala0,Gln5-NMU-8（化合物Ａ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Gln3-NMU-8（化合物Ｂ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Arg3-NMU-8（化合物Ｃ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Val3-NMU-8（化合物Ｄ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Tyr2-NMU-8（化合物Ｅ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Cha3-NMU-8（化合物Ｆ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Arg1-NMU-8（化合物Ｇ）およびPEG30k-NH-β-Ala0,Pro1-NMU-8（化合物Ｈ））のピークを分取し、さらに凍結乾燥した。
得られたNMU-8 PEGコンジュゲートの凍結乾燥品を蒸留水に溶解し、ペプチド濃度をアミノ酸分析により測定した。【０２００】
実施例２
（合成法ｅ）：PEG-アルデヒドを用いたNMU誘導体PEGコンジュゲートの調製（2）
2.0 μmolの2-(ピペラジン-1-イル)アセチル-Arg3-NMU8（化合物１０）と4.0 μmol（〜120、または80 mg）のアルデヒド基導入PEG（SUNBRIGHT ME-200ALまたはSUNBRIGHT ME-300AL、日本油脂）を1000 μLのジメチルホルムアミドに溶解し、さらに該溶液に40 μmol相当のシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを添加して、室温で2時間反応させた。反応液に終濃度が0.1 Mになるように酢酸を加え、さらに40 mLの0.1 M酢酸によって希釈した後、SP-Sephadex C50イオン交換カラム（容量10 mL）にロードした。0.1 M酢酸、次いで10 mMギ酸アンモニウム／0.1 M酢酸で該カラムを洗浄後、2 Mギ酸アンモニウム／20%アセトニトリル、次いで3.2 Mギ酸アンモニウム／20%アセトニトリルを用いてNMU-8誘導体PEGコンジュゲートを該カラムから溶出した。
得られた溶出液を、A液100%−B液0%で平衡化したCAPCELL PAKカラムCNカラム（UG120、３０×２５０ mm、資生堂）に流速30.0 mL／minでインジェクトし、A液55%−B液45%まで急激に上昇させた後、さらに40分かけてA液15%−B液85％まで直線的に上昇させ、NMU-8誘導体PEGコンジュゲートを溶出した。NMU-8誘導体PEGコンジュゲートPEG20k-NpipAc-Arg3-NMU-8（化合物Ｉ）およびPEG30k-NpipAc-Arg3-NMU-8（化合物Ｊ）のピークを分取して、凍結乾燥した。【０２０１】
実施例３
（合成法ｆ）：PEG-アルデヒドを用いたNMU誘導体PEGコンジュゲートの調製（3）
NMU-8誘導体（β-Ala0,Asp8-NMU-8、β-Ala0,NMeArg5-NMU-8、β-Ala0,Arg(Me)7-NMU-8、β-Ala0,NMeLeu3,NMeArg7-NMU-8、β-Ala0,NMeTyr1,NMeLeu3,NMeArg5-NMU-8、β-Ala0,Trp2,NMeAla6-NMU-8およびβ-Ala0,Glu2,NMeAla6-NMU-8）4.0μmolと6.0μmol（〜180mgまたは120mg）のアルデヒド基導入PEG（SUNBRIGHT ME-300ALまたはME-200AL、日本油脂）を1000μLのジメチルホルムアミドに溶解し、さらに該溶液に80μmol相当のシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを添加して、室温で2時間反応させた。反応液に終濃度が0.1Mになるように酢酸を加え、さらに40mLの0.1M酢酸によって希釈した後、SP-Sephadex C50イオン交換カラム（容量10mL）にロードした。0.1M酢酸、次いで10mMギ酸アンモニウム／0.1 M酢酸で該カラムを洗浄後、2Mギ酸アンモニウム／20%アセトニトリル、次いで3.2 Mギ酸アンモニウム／20%アセトニトリルを用いてNMU-8誘導体PEGコンジュゲートを該カラムから溶出した。
得られた溶出液を、A液100%−B液0%で平衡化したCAPCELL PAKカラムCNカラム（UG120、３０×２５０mm、資生堂）に流速30.0mL／minでインジェクトし、A液60%−B液40%まで急激に上昇させた後、さらに40分かけてA液20%−B液80％まで直線的に上昇させ、NMU-8誘導体PEGコンジュゲートを溶出した。NMU-8誘導体PEGコンジュゲート（PEG30k-NH-β-Ala0,Asp8-NMU-8（化合物L）、PEG30k-NH-β-Ala0,NMeArg5-NMU-8（化合物M）、PEG30k-NH-β-Ala0,Arg(Me)7-NMU-8（化合物N）、PEG20k-NH-β-Ala0,NMeLeu3,NMeArg7-NMU-8（化合物O）、PEG20k-NH-β-Ala0,NMeTyr1,NMeLeu3,NMeArg5-NMU-8（化合物P）、PEG20k-NH-β-Ala0,Trp2,NMeAla6-NMU-8（化合物Q）およびPEG20k-NH-β-Ala0,Glu2,NMeAla6-NMU-8（化合物R））のピークを分取し、さらに凍結乾燥した。【０２０２】
実施例４
（合成法ｇ）：PEG-アルデヒドを用いたNMU誘導体PEGコンジュゲートの調製（4）
4.0 μmolの2-(ピペラジン-1-イル）アセチル-[Phe1,Trp2,Ala6]-NMU-8、2-(ピペラジン-1-イル）アセチル-[Glu2,Ala6]-NMU8、2-(ピペラジン-1-イル）アセチル-[Trp2,Ala6]-NMU8、2-(ピペラジン-1-イル）アセチル-[Glu2,NMeAla6]-NMU8および2-(ピペラジン-1-イル）アセチル-[Nal(2)2,NMeAla6]-NMU8と6.0μmol（〜120 mg）のアルデヒド基導入PEG（SUNBRIGHT ME-200AL、日本油脂）を1000μLのジメチルホルムアミドに溶解し、さらに該溶液に80 μmol相当のシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを添加して、室温で2時間反応させた。反応液に終濃度が0.1 Mになるように酢酸を加え、さらに40mLの0.1M酢酸によって希釈した後、SP-Sephadex C50イオン交換カラム（容量10 mL）にロードした。0.1 M酢酸、次いで10 mMギ酸アンモニウム／0.1 M酢酸で該カラムを洗浄後、2 Mギ酸アンモニウム／20%アセトニトリル、次いで3.2 Mギ酸アンモニウム／20%アセトニトリルを用いてNMU-8誘導体PEGコンジュゲートを該カラムから溶出した。
得られた溶出液を、A液100%−B液0%で平衡化したCAPCELL PAKカラムCNカラム（UG120、３０×２５０ mm、資生堂）に流速30.0 mL／minでインジェクトし、A液60%−B液40%まで急激に上昇させた後、さらに40分かけてA液20%−B液80％まで直線的に上昇させ、NMU-8誘導体PEGコンジュゲートを溶出した。NMU-8誘導体PEGコンジュゲート（PEG20k-NPipAc-Phe1,Trp2,Ala6-NMU-8（化合物K）、PEG20ｋ-NpipAc-Glu2,Ala6-NMU8（化合物S）、PEG20ｋ-NpipAc-Trp2,Ala6-NMU8（化合物T）、PEG20ｋ-NpipAc-Glu2,NMeAla6-NMU8（化合物U）およびPEG20ｋ-NpipAc-Nal(2)2,NMeAla6-NMU8（化合物V））のピークを分取し、さらに凍結乾燥した。【０２０３】
前記で合成した各化合物の構造および物理化学的性質などを以下の表1に示す。
なお、表中に記載の「合成法」の表示は、
参考例１〜３に記載の化合物については、各化合物の「合成法」の欄に記載の合成法ａ〜ｃで各々合成したこと、
参考例１〜３に記載のない化合物については、各化合物の「合成法」の欄に記載の合成法に準じて合成したことを意味する。
また、表中に記載の「分析条件」の表示は、以下のＨＰＬＣ分析条件ｈ〜ｎを示す。
h:  Wakosil-II 5C18 HG 4.6×100 mm, グラジエント0-50%B (A: DW/0.1%TFA, B: 100%AcCN/0.1%TFA), 0-25 min, 1 mL/min 
i:  カプセルパックUG120, CN ３０×２５０ mm, グラジエント20-60%B (A: DW/0.1%TFA, B: 80%AcCN/0.1%TFA), 3-43 min, 30mL/min
j:  Merck Chromolith Performance RP-18e 4.6×100 mm, グラジエント5-65%B (A: DW/0.1%TFA, B: 100%AcCN/0.1%TFA), 0-10 min, 3 mL/min 
k:  カプセルパックUG120, C1 ３０×２５０ mm, グラジエント40-80%B (A: DW/0.1%TFA, B: 80%AcCN/0.1%TFA), 6-46 min, 30mL/min
l:  カプセルパックUG120, CN ３０×２５０ mm, グラジエント40-80%B (A: DW/0.1%TFA, B: 80%AcCN/0.1%TFA), 3-43 min, 30mL/min
m:  カプセルパックUG120, CN ３０×２５０ mm, グラジエント45-85%B (A: DW/0.1%TFA, B: 80%AcCN/0.1%TFA), 3-43min, 30mL/min
n: カプセルパックUG120, CN 50×250 mm, グラジエント40-80%B (A: DW/0.1%TFA, B: 80%AcCN/0.1%TFA), 10-50min, 60mL/min【０２０４】
【表１−１】
2010116752.tif 000079
【０２０５】
【表１−２】
2010116752.tif 000080
【０２０６】
試験例１
ＮＭＵ−８誘導体およびＰＥＧコンジュゲートの受容体結合試験
ヒトＦＭ３発現ＣＨＯ細胞（ｄｈｆｒ−）およびヒトＴＧＲ１発現ＣＨＯ細胞（ｄｈｆｒ−）を１０％透析ＦＢＳ含有ＭＥＭα（Invitrogen）培地を用いて３７℃、５％二酸化炭素の条件で培養した。１０ｍＬの０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有Ｄ−ＰＢＳ（Invitrogen）で接着細胞を剥離し、４℃、1000 rpm、10minの条件で遠心し、細胞を回収した。得られた細胞ペレットに対して、ホモジナイズバッファー（10mM NaHCO3(pH 7.4）、5mM EDTA、プロテアーゼ阻害剤= 0.5mM PMSF、10μg/mL ペプスタチンＡ（Pepstatin A）、 20μg/mL ロイペプチン（Leupeptin）、4μg/mL E-64）を１５ｍＬ加え、ポリトロンホモジナイザー（Kinematica GmbH）を用いて細胞膜を破砕し、４℃、1000 g、10minの条件で遠心し、上清を収集した。これをさらに２回繰り返し、４℃、３０，０００  ｒｐｍ、６０ｍｉｎ条件で超遠心後、ペレットに８ｍＬのホモジナイズバッファーを加え、均一に懸濁して膜画分を調製した。ＦＭ３発現ＣＨＯ細胞膜画分のタンパク質濃度は１．２ｍｇ／ｍＬであり、ＴＧＲ１発現ＣＨＯ細胞膜画分のタンパク質濃度は１．１ｍｇ／ｍＬであった。
表２（表２−１、表２−２）の各ＮＭＵ−８誘導体およびＰＥＧコンジュゲートの各受容体への親和性を、ＦＭ３膜画分またはＴＧＲ１膜画分への１２５Ｉ−ＮＭＵ８標識リガンド結合阻害により評価した。すなわち、ＤＭＳＯに溶解したＮＭＵ誘導体やＰＥＧコンジュゲートの希釈列各２μＬを用意し、反応バッファー（50mM HEPES、1mM EDTA、プロテアーゼ阻害剤（0.5mM PMSF、10μg/mL ペプスタチンＡ（Pepstatin A）、20μg/mL ロイペプチン（Leupeptin）、4μg/mL E-64）、pH6.8、0.1% BSA）により希釈した各膜画分溶液１００μＬを添加し、同じく反応バッファーにより希釈した標識リガンド１００μＬ（終濃度１３５ｐＭ）を加え、よく混合した後、２５℃、７０分間反応させた。上述の操作で、ファイルターに残存する標識リガンドの結合量を液体シンチレーション法によりトップカウント（パーキンエルマー）により測定し、グラフパッドＰＲＩＳＭを用いてＩＣ５０値を求めた（図１（ＦＭ３受容体結合）、図２（ＴＧＲ１受容体結合）、表２）。図１および図２において、横軸は各誘導体の濃度の対数値を表し、縦軸はＮＭＵ−８の結合により算出した０−１００％の残存放射活性により規格化した各誘導体の結合阻害率である。表２はＮＭＵ−８の親和性を１としたときのＩＣ５０値の比を示す。【０２０７】
【表２−１】
2010116752.tif 000081
【０２０８】
【表２−２】
2010116752.tif 000082
【０２０９】
試験例２
ＮＭＵ−８誘導体  ＰＥＧコンジュゲートのマウス摂食抑制活性
日本チャールスリバーより納入された７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、導入後５〜１０日間、温湿度・調光時間が調節された飼育環境下（２５℃、１２時間明期−１２時間暗期、８：００にライト点灯）にて、１ケージあたり４匹ずつ群飼した。該マウスを５−８日間ハンドリングした後、フロアメッシュを敷いた各ケージに１匹ずつ単飼し、ペプチド（コンジュゲート）投与前３日間、皮下投与に馴化させた。馴化させた該マウスをペプチド（コンジュゲート）投与前日の１８：００から１６時間絶食させ（ただし、水は自由に飲めるようにさせた）、次いで投与当日の１０：００に、生理食塩水に溶解したPEG-NMU8誘導体コンジュゲート、すなわち、PEG30k-NH-β-Ala0,Gln5-NMU-8（化合物Ａ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Gln3-NMU-8（化合物Ｂ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Arg3-NMU-8（化合物Ｃ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Val3-NMU-8（化合物Ｄ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Tyr2-NMU-8（化合物Ｅ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Cha3-NMU-8（化合物Ｆ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Arg1-NMU-8（化合物Ｇ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Pro1-NMU-8（化合物Ｈ）、PEG20ｋ-NpipAc-Arg3-NMU8（化合物Ｉ）およびPEG30ｋ-NpipAc-Arg3-NMU8（化合物Ｊ）の各溶液１００μＬを投与量が１００ｎｍｏｌ／ｋｇになるように該マウスに皮下投与した。ペプチド（コンジュゲート）溶液投与後、直ちに秤量済みのＭＦ飼料（オリエンタル酵母工業）を該マウスに与え自由に食べさせ、さらに３、６、２４時間後に飼料残量を秤量した。３、６、２４時間摂餌量は、最初に与えた飼料量から、それぞれ３、６、２４時間後の飼料残量を差し引くことにより算出した。結果を図３〜６に示す。図６には、化合物ＣとＪの各溶液１００μＬを、投与量が３０ｎｍｏｌ／ｋｇになるように該マウスに皮下投与した結果も示す。
図３において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ａ、Ｂを示す。各ＮＭＵ−ＰＥＧ化体投与群の摂餌量を生理食塩水の摂餌量と2群の検定により検定した。下記のようにアステリスクの数で危険率を表した。
危険率が0.01より小さかった（P < 0.01）場合：**
危険率が0.001より小さかった（P < 0.001）場合：***
図４において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ｃ、Ｄ、Ｅを示す。各ＮＭＵ−ＰＥＧ化体投与群の摂餌量を生理食塩水の摂餌量と2群の検定により検定した。下記のようにアステリスクの数で危険率を表した。
危険率が0.05より小さかった（P < 0.05）場合：*
危険率が0.01より小さかった（P < 0.01）場合：**
危険率が0.001より小さかった（P < 0.001）場合：***
図５において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊを示す。各ＮＭＵ−ＰＥＧ化体投与群の摂餌量を生理食塩水の摂餌量と2群の検定により検定した。下記のようにアステリスクの数で危険率を表した。
危険率が0.05より小さかった（P < 0.05）場合：*
危険率が0.01より小さかった（P < 0.01）場合：**
危険率が0.001より小さかった（P < 0.001）場合：***
図６において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ｃ  ３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｃ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｊ  ３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｊ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇを示した。
#：摂餌量をウイリアム検定により検定し、危険率が0.025より小さかった（P < 0.025）。
図３〜６から明らかなように、各ＮＭＵ−８  ＰＥＧコンジュゲートは、マウスの摂餌量を有意に抑制した。【０２１０】
試験例３
ＮＭＵ−８誘導体  ＰＥＧコンジュゲートのマウス摂食抑制活性（２）
日本チャールスリバーより納入された６〜７週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、導入後９〜１２日間、温湿度・調光時間が調節された飼育環境下（２５℃、１２時間明期−１２時間暗期、８：００にライト点灯）にて、１ケージあたり４匹ずつ群飼した。該マウスを５−８日間ハンドリングした後、フロアメッシュを敷いた各ケージに１匹ずつ単飼し、ペプチド（コンジュゲート）投与前３日間、皮下投与に馴化させた。馴化させた該マウスをペプチド（コンジュゲート）投与前日の１８：００から１６時間絶食させ（ただし、水は自由に飲めるようにさせた）、次いで投与当日の１０：００に、生理食塩水に溶解したPEG-NMU8誘導体コンジュゲート、すなわち、PEG20k-NPipAc-Phe1,Trp2,Ala6-NMU-8（化合物Ｋ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Asp8-NMU-8（化合物Ｌ）、PEG30k-NH-β-Ala0,NMeArg5-NMU-8（化合物Ｍ）、PEG30k-NH-β-Ala0,Arg(Me)7-NMU-8（化合物Ｎ）、PEG20k-NH-β-Ala0,NMeTyr1,NMeLeu3,NMeArg5-NMU-8（化合物Ｐ）、PEG20k-NH-β-Ala0,Trp2,NMeAla6-NMU-8（化合物Ｑ）、PEG20k-NH-β-Ala0,Glu2,NMeAla6-NMU-8（化合物Ｒ）、PEG20ｋ-NpipAc-Glu2,Ala6-NMU8（化合物Ｓ）、PEG20ｋ-NpipAc-Trp2,Ala6-NMU8（化合物Ｔ）、PEG20ｋ-NpipAc-Glu2,NMeAla6-NMU8（化合物Ｕ）およびPEG20ｋ-NpipAc-Nal(2)2,NMeAla6-NMU8（化合物Ｖ）の各溶液１００μＬを投与量が１００ｎｍｏｌ／ｋｇになるように該マウスに皮下投与した。ペプチド（コンジュゲート）溶液投与後、直ちに秤量済みのＭＦ飼料（オリエンタル酵母工業）を該マウスに与え自由に食べさせ、さらに３、６、２４時間後に飼料残量を秤量した。３、６、２４時間摂餌量は、最初に与えた飼料量から、それぞれ３、６、２４時間後の飼料残量を差し引くことにより算出した。結果を図７〜１１に示す。
図７において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ｋ  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｋ  ３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｋ  ３００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｋ  ３０００ｎｍｏｌ／ｋｇ。＃：摂餌量をウイリアム検定により検定し、危険率が０．０２５より小さかった(P < 0.025)ことを示す。
マウスは、１０週齢、平均体重２４．５ｇであり、例数は、５から６匹である。
図８において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ｌ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｍ  ３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｍ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｎ  ３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｎ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇ。#：摂餌量をウイリアム検定により検定し、危険率が0.025より小さかった（P < 0.025）ことを示す。＊＊：化合物Ｌ 100 nmol/kg 投与群の摂餌量を生理食塩水の摂餌量と2群の検定により検定し、危険率が0.01より小さかった（P < 0.01）ことを示す。
マウスは、９週齢、平均体重２３．６ｇであり、例数は５から６匹である。
図９において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ｐ  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｐ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｐ  １０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｑ  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｑ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｑ  １０００ｎｍｏｌ／ｋｇ。＃：摂餌量をウイリアム検定により検定し、危険率が０．０２５より小さかった(P < 0.025)ことを示す。
マウスは、１０週齢、平均体重  ２４．８ｇであり、例数は、５匹である。
図１０において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ｔ  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｔ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｔ  １０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｖ  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｖ  １００ｎｍｏｌ／ｋｇ、化合物Ｖ  １０００ｎｍｏｌ／ｋｇ。＃：摂餌量をウイリアム検定により検定し、危険率が０．０２５より小さかった(P < 0.025)ことを示す。
マウスは１０週齢、平均体重２４．８ｇであり、例数は４から５匹である。
図１１において、各カラムの左から生理食塩水、化合物Ｓ 100 nmol/kg、化合物Ｓ 1000 nmol/kg、化合物Ｕ 10 nmol/kg、化合物Ｕ 100 nmol/kg、化合物Ｕ 1000 nmol/kg、化合物Ｋ 100 nmol/kg。#：摂餌量をウイリアム検定により検定し、危険率が0.025より小さかった（P < 0.025）ことを示す。
マウスは、１０週齢であり、平均体重２４．６ｇ、例数は５匹である。
図７〜１１から明らかなように、各ＮＭＵ−８  ＰＥＧコンジュゲートは、マウスの摂餌量を有意に抑制した。
【産業上の利用可能性】
【０２１１】
本発明の化合物は、摂食抑制剤または肥満症の予防・治療剤として使用できる。
【配列表フリーテキスト】
【０２１２】
［配列番号：２］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：３］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：４］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：５］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：６］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
３位のアラニンがシクロヘキシルで置換されている。すなわち、３位はβ−シクロヘキシルアラニンである。
［配列番号：７］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：８］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：９］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：１０］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：１１］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：１２］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：１３］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
７位のアルギニンがメチルで置換され、７位はＮα−メチルアルギニンになっている。
［配列番号：１４］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
３位のロイシンがメチルで置換されている。すなわち、３位はＮα−メチルロイシンである。
７位のアルギニンがメチルで置換され、Ｎω-メチルアルギニンになっている。
である。
［配列番号：１５］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
１位のチロシンがメチルで置換されている。すなわち、１位はＮα−メチルチロシンである。
３位のロイシンがメチルで置換されている。すなわち、３位はＮα−メチルロイシンである。
５位のアルギニンがメチルで置換されている。すなわち、５位はＮα−メチルアルギニンである。
［配列番号：１６］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
６位がＮα-メチルアラニンである。
［配列番号：１７］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
６位がＮα-メチルアラニンである。
位のがメチルで置換されている。すなわち、位はである。
［配列番号：１８］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：１９］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
［配列番号：２０］
ＮＭＵ−８の変種である。
８位（Ｃ末）がアミド化されている。
２位の
６位がＮα-メチルアラニンである。
【図１−１】
2010116752.tif 000091
【図１−２】
2010116752.tif 000092
【図１−３】
2010116752.tif 000093
【図１−４】
2010116752.tif 000094
【図１−５】
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【図１−６】
2010116752.tif 000096
【図１−７】
2010116752.tif 000097
【図２−１】
2010116752.tif 000098
【図２−２】
2010116752.tif 000099
【図２−３】
2010116752.tif 000100
【図２−４】
2010116752.tif 000101
【図２−５】
2010116752.tif 000102
【図２−６】
2010116752.tif 000103
【図２−７】
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【図３】
2010116752.tif 000105
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2010116752.tif 000109
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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