(57)【要約】  式(I)で表わされる1,5-D-アンヒドログルシトールを含有してなる浸透圧調整剤、ならびに該調整剤を含有する腹膜透析液、眼科用組成物、及び輸液剤。本発明の浸透圧調整剤は、生体適合性に優れ、安全性に問題がなく、かつ、生体内の蓄積性がないため、腹膜透析液、眼科用組成物、輸液剤等の浸透圧調整を要する組成物に、好適に使用することができる。また、本発明の浸透圧調整剤は、他の成分と反応したり、分解したりすることもなく安定な物質であるため、該調整剤を含有する腹膜透析液、眼科用組成物、及び輸液剤は、使用直前に他の成分と配合するというような製剤学的な工夫を要しない形態をとることができる。
2010106871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2010106871.tif 000010
で表わされる1,5-D-アンヒドログルシトールを含有してなる、浸透圧調整剤。
【請求項２】
浸透圧の調整における使用のための、式(I)：
【化２】
2010106871.tif 000011
で表わされる1,5-D-アンヒドログルシトール。
【請求項３】
式(I)：
【化３】
2010106871.tif 000012
で表わされる1,5-D-アンヒドログルシトールを浸透圧の調整を必要とする患者に投与する工程を含む、該患者における浸透圧調整方法。
【請求項４】
請求項１記載の浸透圧調整剤を含有してなる腹膜透析液。
【請求項５】
腹膜透析液の製造のための請求項１記載の浸透圧調整剤の使用。
【請求項６】
請求項１記載の浸透圧調整剤を含有してなる眼科用組成物。
【請求項７】
眼科用組成物の製造のための請求項１記載の浸透圧調整剤の使用。
【請求項８】
請求項１記載の浸透圧調整剤を含有してなる輸液剤。
【請求項９】
輸液剤の製造のための請求項１記載の浸透圧調整剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、浸透圧調整剤に関する。さらに詳しくは、1,5-D-アンヒドログルシトール(本明細書では「1,5-ＡＧ」と略す場合がある)を含有する浸透圧調整剤、浸透圧の調整に使用するための1,5-ＡＧ、浸透圧調整方法、ならびに、前記調整剤を含有する腹膜透析液、眼科用組成物、輸液剤、及びこれらを製造するための前記調整剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全疾患の患者に対する有効な治療法の一つとして腹膜透析法がある。腹膜透析法は、腹膜透析液を腹腔内に一定時間貯留させることにより、腹膜を通して体内の老廃物を透析液内に移動させ、これを体外に排出するという治療法であるが、該透析液としては、高濃度のブドウ糖(グルコース)液がよく知られている。【０００３】
高濃度のグルコースを含有する透析液は、グルコースの分解を抑制するために酸性に保持されており、腹膜等への刺激性が問題となる。また、透析液の滅菌処理によって、グルコース変性物(glucose degradation products、GDP)が増加したり、透析液の貯留中にグルコースとアミノ酸とが反応してアドバンスド グライケーション エンドプロダクツ(advanced glycation end-products、AGE)と呼ばれる反応性の強い化合物が生成されたりする。これらの化合物はタンパク質の分子間架橋を促進するために、該透析液を長期間使用すると、腹膜が硬化、肥厚化して腹膜硬化症等の副作用が問題となる。【０００４】
これに対して、特許文献１では、タンパク質の架橋反応を阻害、又は結合を解離する物質として、還元剤あるいは抗酸化剤を添加したグルコース含有腹膜透析液が開示されている。また、特許文献２の腹膜透析液ではトレハロースを浸透圧剤として用い、トレハロースがグルコースに代わる新たな浸透圧物質として注目されている。【０００５】
また、トレハロースについては、長時間にわたって眼内圧を維持できることから、白内障手術や硝子体手術の眼内灌流・洗浄剤に、又は一般的な点眼剤等に配合されて、眼科用の医薬組成物の成分としても有効であることが報告されている(特許文献３参照)。【０００６】
特許文献４では、トレハロースの関連物質である、ネオトレハロース(Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル β−Ｄ−グルコピラノシド、別名α、β−トレハロース)が、高濃度で血液と等張となり、保存安定性が高く、しかも生体でエネルギー源となる糖質として、輸液に含有されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００２−３１５８２５号公報
【特許文献２】特許第３５８９７０１号公報
【特許文献３】特開平９−２３５２３３号公報
【特許文献４】特許第３２７５１８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
トレハロースは２分子のグルコース同士が還元性基同士で結合した、還元性を示さない安定な二糖類である。しかしながら、経静脈で投与されたトレハロースの代謝排泄過程は十分に解明されていないため、安全性が未だ不明である。【０００９】
また、従来のグルコースを含有する透析液の場合、添加剤等を配合してタンパク質の架橋反応を抑制できたとしても、大量のグルコースが体内に吸収されることには変わりなく、血糖値が上昇して糖尿病等の患者では病態の悪化を招くことになる。【００１０】
本発明の課題は、生体適合性に優れ、安全性に問題がなく、かつ、血糖値を上昇させない浸透圧調整剤、浸透圧の調整に使用するための化合物、浸透圧調整方法、ならびに、前記調整剤を含有する腹膜透析液、眼科用組成物、輸液剤、及びこれらを製造するための前記調整剤の使用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、
〔１〕  式(I)：【００１２】
【化１】
2010106871.tif 000003
【００１３】
で表わされる1,5-D-アンヒドログルシトールを含有してなる、浸透圧調整剤、
〔２〕  浸透圧の調整における使用のための、前記式(I)で表わされる1,5-D-アンヒドログルシトール、
〔３〕  前記式(I)で表わされる1,5-D-アンヒドログルシトールを浸透圧の調整を必要とする患者に投与する工程を含む、該患者における浸透圧調整方法、
〔４〕  前記〔１〕記載の浸透圧調整剤を含有してなる腹膜透析液、
〔５〕  腹膜透析液の製造のための前記〔１〕記載の浸透圧調整剤の使用、
〔６〕  前記〔１〕記載の浸透圧調整剤を含有してなる眼科用組成物、
〔７〕  眼科用組成物の製造のための前記〔１〕記載の浸透圧調整剤の使用、
〔８〕  前記〔１〕記載の浸透圧調整剤を含有してなる輸液剤、及び
〔９〕  輸液剤の製造のための前記〔１〕記載の浸透圧調整剤の使用
に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の浸透圧調整剤は、生体適合性に優れ、安全性に問題がなく、かつ、血糖値を上昇させないため、糖尿病等の患者であっても使用が可能であるという効果を奏するものである。また、本発明の浸透圧調整剤は、他の成分と反応したり、分解したりすることもなく安定な物質であるため、該調整剤を含有する腹膜透析液、眼科用組成物、及び輸液剤は、使用直前に他の成分と配合するというような製剤学的な工夫を要しない形態をとることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、1,5-ＡＧ含有腹膜透析液及びグルコース含有腹膜透析液を腹腔内投与した際の血糖値変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、浸透圧調整剤として、1,5-D-アンヒドログルシトール(1,5-ＡＧ)を用いることに大きな特徴を有する。なお、本明細書において、「浸透圧調整」とは、所望の浸透圧に調整又は維持することを意味する。
【００１７】
1,5-ＡＧは、D-グルコースの１位が還元された非還元糖であり、具体的には、式(I)：
【００１８】
【化２】
2010106871.tif 000004
【００１９】
で表わされる。一般的に、還元糖は、環のアノマー位にヒドロキシ基を有して、６員環状態(閉環状態)と開環した状態の平衡状態をとることから、反応性が高く、中性やアルカリ性条件下では不安定であり、分解して着色する。一方、非還元糖は、環のアノマー位に反応性官能基を有さないため、閉環状態を維持して反応性が低く、液性に関係なく安定である。よって、1,5-ＡＧは上記構造をとることから、反応性が低く安定な非還元糖であると言える。また、1,5-ＡＧは、体内に最も多く存在するポリオールの一つであり、尿中より体外に排泄される。これらより、1,5-ＡＧは生体適合性に優れ、安全性に問題がなく、かつ、生体内の蓄積性がないことが明らかである。
【００２０】
また、浸透圧は溶液中の溶質モル濃度に比例するが、1,5-ＡＧが単糖類であるのに対し、トレハロースは二糖類であるため、1,5-ＡＧはトレハロースに比べて約半分の使用量で同程度の浸透圧を示し、より少量で浸透圧調整効果が得られることになる。
【００２１】
またさらに、1,5-ＡＧは体内に吸収されると、例えば、食後の過血糖や食後の高脂血症等における血糖値や血中中性脂肪値の上昇抑制に効果があることが判明した。近年の透析導入原疾患の第１位は糖尿病性腎症であり、その数は年々増加の一途を辿っていることから、血糖をコントロール出来る透析液が求められている。グルコースを含有する透析液は、血糖値を上昇させ、さらには脂質代謝異常等の障害を招くため、糖尿病性腎症等の血糖コントロールを要する疾患患者への適用が制限される。しかしながら、1,5-ＡＧを含有する透析液は、前記効果を奏することから、血糖コントロールが可能な透析液として有用であることが示唆される。よって、本発明はまた、浸透圧の調整における使用のための1,5-ＡＧを提供する。
【００２２】
1,5-ＡＧは、市販品であっても、当該分野で公知の方法〔例えば、特開２００８−５４５３１号公報、J. Am. Chem. Soc. 72, 4547(1950)に記載の方法〕により合成されたものであってもよい。市販品としては、1,5-anhydro-D-glucitol(和光純薬社製)等が例示される。
【００２３】
本発明の浸透圧調整剤は、生体適合性に優れ、安全性に問題がなく、かつ、血糖値を上昇させないことから、本発明ではさらに、本発明の浸透圧調整剤を含有する腹膜透析液、眼科用組成物、及び輸液剤を提供する。
【００２４】
本発明の腹膜透析液としては、本発明の浸透圧調整剤を、公知の腹膜透析液に含まれる成分と組み合わせて製剤化したものが挙げられる。具体的には、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン等の陽イオンや、塩素イオン、酢酸イオン等の陰イオンを電解質として組み合わせることができる。また、1,5-ＡＧと同じ用途に使用可能な他の成分として、例えば公知の浸透圧調整作用を有する成分、具体的にはグルコース、トレハロース等を配合することもできる。
【００２５】
本発明の腹膜透析液における、1,5-ＡＧの含有量は、0.01〜10w/v ％が好ましく、0.1〜5w/v ％がより好ましく、2〜5w/v ％がさらに好ましい。
【００２６】
本発明の腹膜透析液は、1,5-ＡＧを含有するのであれば、公知の方法に従って調製することができる。また、得られた腹膜透析液は滅菌処理を要するが、その方法としては、1,5-ＡＧが高温でも安定なことから、加熱滅菌、濾過滅菌のいずれの方法であってもよい。
【００２７】
透析液の形態としては、1,5-ＡＧが安定な非還元糖であり、他の成分と反応したり、液性によって分解したりすることもないことから、使用直前に1,5-ＡＧとその他の成分を混合するというような製剤学的な工夫を要せず、一剤型、二剤型等の公知の形態であれば特に限定はない。
【００２８】
腹膜透析液の浸透圧は、300〜700mOsm/Lが好ましく、300〜500mOsm/Lがより好ましい。本明細書において、浸透圧は公知の浸透圧計(例えば、FISKE社製、MARK３型)を用いて測定することができる。
【００２９】
また、腹膜透析液のpH(25℃)は、3〜9が好ましく、5〜8がより好ましく、6〜8がさらに好ましく、6.8〜7.5がさらに好ましい。
【００３０】
本発明の腹膜透析液は、血糖値の上昇や脂質代謝異常等の障害を招く恐れがないため、使用が制限されず、その使用量は、使用目的及び当該腹膜透析液の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。また、使用期間も任意である。
【００３１】
本発明の眼科用組成物としては、1,5-ＡＧを含有するものであれば特に限定はなく、眼科手術に用いる眼内灌流・洗浄液、あるいは点眼剤、眼軟膏剤等の直接目に適用する組成物、及びコンタクトの洗浄液、保存液等の眼科用医療用具に使用する組成物が挙げられる。また、1,5-ＡＧが溶液状態でも安定であるため、前記組成物としては液剤や軟膏剤であっても、用時溶解型の固形剤であってもよい。これらの組成物においては、1,5-ＡＧが安定な非還元糖であることから、当該分野で公知の他の成分を限定なく配合することができ、また、1,5-ＡＧと同じ用途に使用可能な他の成分として、例えば公知の浸透圧調整作用を有する成分、具体的にはグルコース、トレハロース等を配合することもできる。
【００３２】
本発明の眼科用組成物における1,5-ＡＧの含有量は、組成物が液剤である場合、0.01〜10w/v ％が好ましく、0.1〜5w/v ％がより好ましく、1〜5w/v ％がさらに好ましい。なお、固形剤である場合には、調製される溶液中の最終濃度が前記範囲内に相当するよう、固形剤中の含有量を設定すればよい。また、組成物が軟膏剤である場合には、0.01〜10重量％が好ましく、0.1〜5重量％がより好ましい。
【００３３】
本発明の眼科用組成物は、1,5-ＡＧを含有するのであれば、公知の方法に従って調製することができる。また、直接目に適用する組成物は滅菌処理を要するが、その方法としては、1,5-ＡＧが高温でも安定なことから、加熱滅菌、濾過滅菌のいずれの方法であってもよい。
【００３４】
眼科用組成物の浸透圧は、100〜700mOsm/Lが好ましく、200〜500mOsm/Lがより好ましい。なお、組成物が固形剤である場合には、溶解後の溶液の浸透圧が前記範囲内にあることが望ましい。
【００３５】
また、眼科用組成物のpH(25℃)は、1,5-ＡＧが中性領域でも安定であることから、3〜9が好ましく、6〜8がより好ましく、6.8〜7.5がさらに好ましい。なお、組成物が固形剤である場合には、調製される溶液のpHが前記範囲内にあることが望ましい。
【００３６】
本発明の眼科用組成物は、1,5-ＡＧが安定なため液性を中性とすることができるので、例えば、点眼剤等においては適用部位への刺激が抑えられ、その使用量は、使用目的及び当該眼科用組成物の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。また、使用期間も任意である。
【００３７】
本発明の輸液剤としては、1,5-ＡＧを含有するものであれば特に限定はなく、主に電解質補給を目的とする電解質輸液剤、主に水分補給を目的とする水分輸液剤、主に栄養補給を目的とする栄養輸液剤、その他の輸液剤(血漿増量剤、浸透圧利尿剤、脳圧降下剤等)のいずれであってもよい。
【００３８】
従来の市販の輸液剤には、グルコース、デキストラン、マンニトール等の糖類が配合されている。なかでも、グルコースを含有する輸液剤は、エネルギー補給を目的として高濃度で含有する輸液剤以外のものであっても、例えば、薬剤の点滴投与の媒体として使用することでエネルギーが摂取されることになる。このような輸液剤において、1,5-ＡＧはグルコースと同程度の浸透圧を示すことから、グルコースの代替品として配合することにより、浸透圧を変動させずにエネルギー摂取を抑制することができる。
【００３９】
また、急性腎不全の予防及び治療、眼内圧降下や脳圧降下を目的として、マンニトールを配合して浸透圧を高めた浸透圧利尿剤の輸液剤が市販されている。1,5-ＡＧについても、高浸透圧となるように輸液剤に配合することで、同様に利尿効果が奏されると推定される。
【００４０】
輸液剤は、1,5-ＡＧが安定な非還元糖であることから、公知の輸液剤に含有される成分を1,5-ＡＧと共に配合することができる。また、1,5-ＡＧと同じ用途に使用可能な他の成分として、例えば公知の浸透圧調整作用を有する成分、具体的にはグルコース、トレハロース等も配合することもできる。
【００４１】
本発明の輸液剤における1,5-ＡＧの含有量は、0.01〜30w/v ％が好ましく、0.1〜20w/v ％がより好ましい。
【００４２】
本発明の輸液剤は、1,5-ＡＧを含有するのであれば、公知の方法に従って調製することができる。また、得られた輸液剤は滅菌処理を要するが、その方法としては、1,5-ＡＧが高温でも安定なことから、加熱滅菌、濾過滅菌のいずれの方法であってもよい。
【００４３】
輸液剤の形態としては、1,5-ＡＧが安定な非還元糖であり、他の配合成分と反応したり、分解して着色したりすることもないことから、使用直前に1,5-ＡＧとその他の成分を混合するというような製剤学的な工夫を要せず、一剤型、二剤型等の公知の形態であれば特に限定はない。
【００４４】
輸液剤の浸透圧は、300〜2500mOsm/Lが好ましく、300〜2000mOsm/Lがより好ましい。
【００４５】
また、輸液剤のpH(25℃)は、3〜9が好ましく、4〜8がより好ましく、6.8〜7.5がさらに好ましい。
【００４６】
本発明の輸液剤は、血糖値を上昇させることがないため、血糖コントロールを要する患者であっても使用が制限されず、その使用量は、使用目的及び当該輸液剤の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。また、使用期間も任意である。
【００４７】
本発明の腹膜透析液、眼科用組成物、及び輸液剤の投与対象者としては、好ましくは腹膜透析治療や点眼治療を要するヒト、あるいは輸液剤による補給や点滴治療を要するヒトであるが、ペット動物等であってもよい。
【００４８】
また、本発明は、別の態様として、本発明の腹膜透析液、眼科用組成物、及び輸液剤の製造のための、本発明の浸透圧調整剤の使用を提供する。
【００４９】
このように、1,5-ＡＧを含有する腹膜透析液、眼科用組成物、及び輸液剤は、浸透圧を調整する作用を有することから、本発明はまた、浸透圧を調整するための1,5-ＡＧの使用、さらには、投与対象者、具体的には、浸透圧の調製を必要とする患者に1,5-ＡＧを投与する工程を含む、該患者における浸透圧調整方法を提供する。
【００５０】
投与方法や投与量は、1,5-ＡＧが生体内に取り込まれるのであれば、形態に応じて適宜設定することができる。
【実施例】
【００５１】
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。なお、実施例で用いた1,5-D-アンヒドログルシトール(1,5-ＡＧ)は、J. Am. Chem. Soc. 72, 4547(1950)に記載の方法に従って合成したものを用いた。【００５２】
実施例１  (浸透圧)
表１に示す試料をイオン交換水に溶解して、試料濃度が15、7.5、3.75w/v ％となるように水溶液を調製し、浸透圧計(FISKE社製、MARK３型)を用いて浸透圧を測定した。結果を表１に示す。【００５３】
【表１】
2010106871.tif 000005
【００５４】
表１より、1,5-ＡＧは、グルコースとほぼ同程度の浸透圧を示し、また、二糖類のラクトース、マルトース及びトレハロースと比較すると、試料濃度が同じである場合は、1,5-ＡＧが２倍程度高い浸透圧を示すことが分かる。【００５５】
実施例２  (溶液安定性)
表２に示す試料を、0.05Mの酢酸緩衝液(pH4.5)又はリン酸緩衝液(pH7.5)に終濃度5w/v ％になるように溶解し、これにグリシンを終濃度1w/v ％となるように添加したサンプル、あるいは無添加のサンプルを調製して、それぞれ0.44μmのフィルターで濾過した。濾液は、PP(ポリプロピレン)製の容器に入れて密封後、オートクレーブにて121℃、20分の熱処理を行った。熱処理前後の濾液についてpHを測定し、また、以下の方法に従って評価を行った。結果を表２に示す。【００５６】
＜外観＞
熱処理前後の濾液について外観を観察し、以下の基準に従って評価する。【００５７】
〔評価基準〕
Ａ：強い着色が認められる
Ｂ：弱い着色が認められる
Ｃ：着色がない【００５８】
＜安定性＞
熱処理前後の濾液について、熱処理前の濾液はそのまま、熱処理後の濾液は冷却後に、分光光度計(島津製作所社製、UV  mini1240型)を用いて、層長1cmのセルで波長284nm及び480nmの吸光度(Abs284nm、Abs480nm)を測定する。なお、波長284nmはグルコース分解産物の１つである５−ヒドロキシメチルフルフラール類の吸収の極大波長であり、波長480nmは糖とアミノ酸とのメイラード反応(褐変反応)産物に関する波長である。いずれの波長においても、吸光度が高いほど試料が分解又はアミノ酸と反応していることを示すが、吸光度が0.1以下の場合は、分解(褐変反応)産物の含有量が微量であり安定であることを示す。【００５９】
【表２】
2010106871.tif 000006
【００６０】
表２より、グルコースは還元糖が比較的安定である弱酸性においても、284nmでの吸光度が増加し、アミノ酸(グリシン)が存在する条件下ではより顕著に増加した。一方、1,5-ＡＧは、弱酸性(pH4.5)及び中性領域(pH7.5)のいずれにおいても、また、アミノ酸が存在しても安定であることが明らかとなった。目視による外観観察では、グルコースは、グリシン非存在下ではpH7.5で、グリシン存在下ではpH4.5及びpH7.5のいずれにおいても、着色が認められた。また、1,5-ＡＧはいずれの場合にも着色はなく無色透明であった。なおpHについては、1,5-ＡＧはアミノ酸添加、加熱処理による変化が認められなかったのに対し、グルコースのpH7.5溶液では低下が見られ、特にグリシン添加溶液において顕著であった。【００６１】
実施例３  (透析用溶液)
イオン交換水１Lに、塩化ナトリウム5.38g、水酸化ナトリウム1.6g、水酸化カルシウム二水和物0.25g、及び塩化マグネシウム六水和物0.05gを溶解した後、1M 酢酸を用いてpHを7に調整した。この無機塩溶液に終濃度4、2、1w/v ％となるように表３に示す試料を溶解して、0.44μmのフィルターで濾過した。得られた濾液をPP(ポリプロピレン)製の容器に分注して密封後、オートクレーブを用いて121℃、20分の熱処理(滅菌処理)を行った。加熱前後の各試料の浸透圧、pHを測定し、また、実施例２と同様にして、外観、安定性(波長284nmのみ)の評価を行い、滅菌処理の影響を調べた。結果を表３に示す。【００６２】
【表３】
2010106871.tif 000007
【００６３】
表３より、加熱処理の前後で1,5-ＡＧ、グルコースの両糖ともに浸透圧に大きな変化がなかった。pHについては、1,5-ＡＧは変化が認められなかったのに対し、グルコースは加熱処理により低下が見られた。外観は、グルコース濃度に比例して加熱による着色が観察された。また、安定性については、Abs284nmの値の増加は1,5-ＡＧでは殆ど認められなかったのに対し、グルコースはいずれの試料濃度においても増加し、試料濃度が高いほど増加程度も大きいものであった。これらより、1,5-ＡＧを含有する透析用溶液は、グルコースを含有する透析用溶液に比べて、滅菌処理による品質劣化が少なく、安定した品質のものを供給することが出来ることが示唆される。【００６４】
実施例４  (眼科用組成物)
イオン交換水100mLに、塩化ナトリウム0.4g、塩化カリウム0.15g、リン酸二水素ナトリウム0.2g、及びホウ砂0.15gを溶解した後、0.1M 水酸化ナトリウムを用いてpHを7に調整した。この無機塩溶液に終濃度1.75w/v ％となるように表４に示す試料を溶解して、0.44μmのフィルターで濾過した。得られた濾液をPP(ポリプロピレン)製の容器に分注して密封後、オートクレーブを用いて121℃、20分の熱処理(滅菌処理)を行った。加熱前後の各試料の浸透圧、pHを測定し、また、実施例２と同様にして、外観、安定性(波長284nmのみ)の評価を行い、滅菌処理の影響を調べた。結果を表４に示す。【００６５】
【表４】
2010106871.tif 000008
【００６６】
表４より、加熱処理の前後で1,5-ＡＧ、グルコースの両糖ともに浸透圧に大きな変化がなかった。pHについては、1,5-ＡＧは変化が認められなかったのに対し、グルコースは加熱処理により低下が見られた。外観は、グルコースの方は加熱処理により褐色に変化したが1,5-ＡＧは変化が見られなかった。また、波長284nmの吸光度の増加は1,5-ＡＧでは認められなかったのに対し、グルコースは増加が確認された。これらより、1,5-ＡＧを含有する眼科用組成物は、グルコースを含有する眼科用組成物に比べて、滅菌処理による品質劣化が少なく、安定した品質のものを供給することが出来ることが示唆される。【００６７】
実施例５  (輸液剤用溶液)
イオン交換水100mLに、塩化ナトリウム0.9g、及び表５に示す試料5gを溶解して、糖加生理食塩水を調製した。また、同様に、イオン交換水100mLに、塩化ナトリウム0.859g、塩化カリウム0.029g、塩化カルシウム二水和物0.033g、及び表５に示す試料5gを溶解して、糖加リンゲル液を調製した。得られた溶液の浸透圧を測定した。結果を表５に示す。【００６８】
【表５】
2010106871.tif 000009
【００６９】
表５より、いずれの輸液剤においても、1,5-ＡＧ、グルコースの両糖ともに同程度の浸透圧を示した。これより、市販の糖加生理食塩水や糖加リンゲル液に含まれるグルコースを1,5-ＡＧで代替することが可能になると示唆される。また、実施例２の結果より、グルコースとアミノ酸を含有する溶液は加熱により着色するが、1,5-ＡＧとアミノ酸を含有する溶液は着色せず、pHも変化しないことから、1,5-ＡＧはアミノ酸を含む輸液剤に配合しても輸液剤の成分変化が起こらず、アミノ酸含有輸液剤への応用に適していると考えられる。【００７０】
実施例６  (血糖値)
＜試料調製＞
1,5-ＡＧ 46g、塩化ナトリウム5.38g、水酸化ナトリウム1.6g、塩化カルシウム二水和物0.257g、及び塩化マグネシウム六水和物0.0508gを蒸留水に溶解し、1Mの酢酸を用いてpHを約7に調整した後、蒸留水で全液量を1000mLとした(1,5-ＡＧ終濃度：4.6w/v ％)。その後、メンブレンフィルター(0.22μm)で濾過後、濾液を日本薬局方一般試験法のプラスチック容器試験法に適合したポリエチレン製ソフトバッグに充填し、121℃で20分間高圧蒸気滅菌を行い、浸透圧約500mOsm/Lの1,5-ＡＧ含有腹膜透析液を得た。また、比較例として、1,5-ＡＧ含有腹膜透析液と同じ浸透圧になるよう、1,5-ＡＧの代わりにグルコース50gを添加して、グルコース含有腹膜透析液を調製した(グルコース終濃度：5.0w/v ％)。【００７１】
＜動物試験＞
一晩絶食させた7週齢のddy系雄性マウス(Japan SLC, Inc.社より購入、平均体重30g)を用い(一群各5匹)、各群のマウスに上記で調製した1,5-ＡＧ含有腹膜透析液又はグルコース含有腹膜透析液を、腹腔内に50mL/kgの用量で投与した。投与後15、30、60及び120分の間隔で尾静脈から採血して、血糖値をアントセンスIII(バイエルメディカル社製)を用いて測定し、透析液の血糖値への影響を調べた。結果を図１に示す。【００７２】
図１より、グルコース含有腹膜透析液では明らかな血糖値の上昇が認められたのに対し、1,5-ＡＧ含有腹膜透析液では血糖値の上昇は認められなかった。この結果より、1,5-ＡＧ含有腹膜透析液は、透析によって血糖値を変化させることなく、血糖コントロールが可能な透析液として安全に使用できることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明の浸透圧調整剤は、生体適合性に優れ、安全性に問題がなく、かつ、生体内の蓄積性がないため、腹膜透析液、眼科用組成物、輸液剤等の浸透圧調整を要する組成物に、好適に使用することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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