(57)【要約】  本発明に係る複合膜は、親水性高分子からなる支持体（Ｂ）に、疎水性高分子（Ａ）を塗布した複合膜であって、該疎水性高分子が該支持体の表面及び／又は内部に存在することを特徴とする。また、本発明に係るイオントフォレーシス装置は、作用側電極構造体、非作用側電極構造体、並びに該作用側電極構造体の作用側電極と該非作用側電極構造体の非作用側電極の間に異なる極性で接続される直流電源を有し、該直流電源により、イオン性薬剤を生体に投与するためのイオントフォレーシス装置であって、該非作用側電極構造体は該非作用側電極と非作用側電解液保持部を有し、一方、該作用側電極構造体は該作用側電極と電解液保持部と該イオン性薬剤を保持する薬液保持部、及び該電解液保持部と該薬液保持部の間に配置された隔膜を有し、該隔膜が前記複合膜であることを特徴とする。
2010061820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性高分子からなる支持体（Ｂ）に、疎水性高分子（Ａ）を塗布した複合膜であって、該疎水性高分子（Ａ）が該支持体（Ｂ）の表面及び／又は内部に存在することを特徴とする複合膜。
【請求項２】
前記複合膜の多層構造が、Ａ／Ｂ型、Ａ／Ｂ／Ａ型又はＢ／Ａ／Ｂ型のいずれかである、請求項１に記載の複合膜。
【請求項３】
前記疎水性高分子（Ａ）が前記複合膜の表面に層を形成し、そして該層の表面に存在する細孔の孔径が０．０１μｍ以下であり、かつ、該層の厚みが０．０１〜１０μｍである、請求項１又は２に記載の複合膜。
【請求項４】
前記疎水性高分子（Ａ）が前記支持体（Ｂ）の表面及び内部に存在し、該疎水性高分子（Ａ）の内部浸透率が１〜９５ｗｔ％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合膜。
【請求項５】
前記支持体（Ｂ）の空孔率が１０％以上であり、前記疎水性高分子（Ａ）と接する面の最大孔径が２０ｎｍ以上であり、かつ、前記支持体（Ｂ）が前記疎水性高分子（Ａ）と接する面の表面空孔率が１０％以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合膜。
【請求項６】
前記複合膜の厚みが５μｍ以上であり、かつ、前記疎水性高分子（Ａ）の含有率が０．１〜５０ｗｔ％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合膜。
【請求項７】
前記疎水性高分子（Ａ）が、セルロース誘導体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合膜。
【請求項８】
前記親水性高分子が、再生セルロースである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の複合膜。
【請求項９】
前記複合膜のスクロースの阻止率が７０％以上、かつ、塩化ナトリウムの阻止率が４０％以下である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合膜。
【請求項１０】
作用側電極構造体、非作用側電極構造体、並びに該作用側電極構造体の作用側電極と該非作用側電極構造体の非作用側電極の間に異なる極性で接続される直流電源を有し、該直流電源により、イオン性薬剤を生体に投与するためのイオントフォレーシス装置であって、該非作用側電極構造体は、該非作用側電極と非作用側電解液保持部を有し、一方、該作用側電極構造体は、該作用側電極と電解液保持部と該イオン性薬剤を保持する薬液保持部、及び該電解液保持部と該薬液保持部の間に配置された隔膜を有し、該隔膜が請求項１〜９のいずれか１項に記載の複合膜であることを特徴とする前記イオントフォレーシス装置。
【請求項１１】
前記隔膜を介しての、２５℃、０．４ｍｏｌ／Ｌの塩酸リドカイン水溶液からの塩酸リドカイン透過量が、５．０×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２以下であり、かつ、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ２で測定される膜抵抗測定において前記隔膜の両表面の電位差が１０Ｖ以下である、請求項１０に記載のイオントフォレーシス装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性液体中での耐久性及び形態安定性に優れ、水性液体中の低分子物質の分画用途などに好適な複合膜、及び該複合膜を組み込んだことを特徴とする、生体に有用なイオン性の薬剤を電圧により駆動して経皮的に生体内へ移行させるイオントフォレーシスに使用するイオントフォレーシス装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
水性液体中のイオン、低分子物質などのナノオーダーの物質を分離する手段として、膜分離技術は非常に有用な技術である。膜分離技術の利点が活かせる分野として、（１）低温で濃縮、精製、回収を必要とする分野（食品、生化学工業分野）、（２）無菌、無塵を必要とする分野（製薬、医療機関、電子工業分野）、（３）微量な高価物質の濃縮回収（原子力、重金属分野）、（４）特殊少量分離分野（医薬分野）、（５）エネルギー多消費分野（蒸留代替）などが挙げられる。
これらの分野では、水性液体中からの物質分離が主であるため、利用する膜として、親水性で、それぞれの用途に適した孔径、膜構造を有し、かつ力学特性に優れ、取り扱いが容易な膜が望まれている。【０００３】
但し、親水性高分子は、水性液体中において膨潤する特性を有する。そのため、水系での精密ろ過や高分子物質の分離、精製用途において非常に好適であるが、非常に低分子量の物質、特に分子量が１０００以下の物質の分離、分画には適用が難しいという問題がある。
例えば、親水性高分子の代表的な素材として、セルロースがある。このセルロースのみから構成される、小孔径で物質の分画用途に使用される膜として、セロハン（登録商標）が挙げられる。このセロハン（登録商標）は透析膜として、幅広い範囲で利用されているが、その分画分子量は１０００〜５００００程度であり、分子量１０００以下の物質の分画性は持ち合わせていない。これは、セロハン（登録商標）は乾燥状態では緻密な構造であるが、水性液体に浸漬した際には、膜が膨潤し、微細な孔が拡がる。その結果、分子量１０００以下の物質を分画する能力を有さなくなるからであると推察される。
このように、親水性高分子のみからなる膜では、水中における膨潤により、孔径が変化するなど、形態安定性が不十分となり、結果として、分子量１０００以下の物質の分画は困難であった。【０００４】
膜の膨潤を抑制する方法として、親水性高分子のみでなく、親水性高分子と疎水性高分子を複合化する方法がある。
そのような例として、高分子微多孔膜の表面に、実質的に分離能を有するセルロース層を具備したセルロース複合膜が開示されている（例えば、以下の特許文献１参照）。この複合膜は高分子多孔膜上にセルロースエステルの溶液を塗布し、その後、セルロースエステルを加水分解することで再生セルロースとしたセルロース複合膜である。この複合膜は中〜低分子量有機物の分離を目的とするため、膜表面での有機物質の吸着を抑制する狙いで、セルロースエステルを加水分解し、再生セルロースとしている。再生セルロースは親水性であるため、有機物の疎水吸着を抑制されるが、水系液体中でのセルロース層の膨潤は避けられないため、分子量５０００の物質を分画するのは困難である。実際にポリエチレングリコール６０００（分子量６０００）を用いてその阻止性を評価したところ、阻止率は２４％と低かった。
また、セルロース層に欠陥が発生するのを避けるために、支持層となる高分子多孔膜の表面孔径を１００ｎｍ以下としている。このため、セルロースエステル溶液を塗布する際に、該溶液が、該高分子多孔膜内に侵入せず、得られる複合膜は完全な二層構造からなる膜となる。そのため、該高分子多孔膜の素材が合成高分子の場合には、水系液体に浸漬する際に、多孔膜層とセルロース層の膨潤の度合いが異なる為に、その境界層に応力が発生する。その場合に、その応力に打ち勝つ結合力が存在しないため、結果として、多孔膜層とセルロース層が剥離するという形態安定性にも問題が残る。【０００５】
このような、セルロース層の膨潤による孔径拡大を抑制する膜として、セルロース層を塗布後、セルロース層を架橋処理した複合膜が開示されている（例えば、以下の特許文献２参照）。この膜では、セルロース層が架橋処理されているために、そのセルロース層の孔径は十分に小さく、主な用途は、気体の濃縮分離処理である。また、水性液体中においても、膜の膨潤が小さく、孔径の変化も比較的小さい。しかしながら、セルロース層の塗布が、異方性多孔膜の緻密表面側になされるため、塗布するセルロース系溶液が、該多孔膜内侵入することはなく、得られる複合膜は完全な二層構造の膜となる。そのため、該多孔膜を、水系液体に浸漬する際に、その境界層に応力が発生し、その応力に打ち勝つ結合力が存在しないため、結果として、多孔膜層と架橋セルロース層が剥離するという形態安定性の問題が残る。
このような現状から、水性液体中での耐久性及び形態安定性に優れ、水性液体中の低分子物質の分画用途などに好適な複合膜に関する提案が切望されている。【０００６】
一方、イオントフォレーシスは、生体に有用なイオン性の薬剤を、電圧により駆動して、経皮的に生体内へ移行させるものであり、無痛で、所望の患部に所望の量の薬剤を投与することが可能であるという利点を有する、薬剤の投与方法である。
図１に上記イオントフォレーシスを行うための装置であるイオントフォレーシス装置の基本的な構成を示す（以下の特許文献３参照）。
イオントフォレーシス装置は、電極１１１と正又は負のイオンに解離する薬剤の溶液（薬液）を保持する薬液保持部１１２を有する作用側電極構造体１１０と、電極１２１と電解液を保持する電解液保持部１２２を有する非作用側電極構造体１２０、及び該電極１１１と該電極１２１の間に接続される電源１３０を備えており、前記薬液保持部と前記電解液保持部を皮膚に接触させた状態で、前記電極１１１に薬剤イオンと同一極性の電圧を、そして前記電極１２１に反対極性の電圧を印加することにより、前記薬剤イオンが生体に投与される。
このようなイオントフォレーシス装置における課題の一つとして作用側電極構造体１１０と非作用側電極構造体１２０において生じる種々の電極反応がある。
例えば、薬剤がカチオン性薬剤である場合には、薬剤の溶剤である水が電極１１１において電気分解され、水素イオンや酸素ガスを発生する場合がある。また、電極１２１においては水酸基イオンや水素ガスが発生する場合がある。更に、薬剤の種類によっては、薬剤イオンが電極反応によって変質する場合があり、更に薬液保持部１１２に塩素イオンが含まれる場合には、塩素ガスや次亜塩素酸が発生する場合がある。
一方、薬剤がアニオン性薬剤である場合には、水が電極１１１において電気分解され、水酸基イオンや水素ガスが発生する場合がある。また、電極１２１においては、水素イオンや酸素ガスを発生する場合がある。また、薬剤の種類によっては、薬剤イオンが電極反応によって変質する場合があり、更に電解液保持部１２２に塩素イオンが含まれる場合には、塩素ガスや次亜塩素酸が発生する場合がある。【０００７】
作用側電極構造体１１０や非作用側電極構造体１２０において、上記のようなガスが発生した場合には、電極１１１から薬液への通電、及び電極１２１から電極液への通電が阻害されることになる。また、水素イオン、水酸基イオン、次亜塩素酸が発生した場合には、これらが生体界面に移行することで、生体に有害な作用を及ぼすことになる。また、薬剤が変質すると、所望の薬効が得られなくなる場合や、生体にとって、有害な物質が生成されるなど、好ましくない状況を生じる場合がある。【０００８】
上記のような問題を解決できるイオントフォレーシス装置として、特許文献３には、陽極に銀電極、陰極に塩化銀電極を用いたイオントフォレーシス装置が提案されている。
このイオントフォレーシス装置では、通電時に、陽極の銀は酸化されて不溶性の塩化銀となり、陰極では塩化銀が還元されて金属銀となる反応が優先的に生じるため、上記のような電極反応による各種ガスの発生や各種イオンの生成を抑制することができる。
しかし、このイオントフォレーシス装置では、装置の保存中における銀電極の溶解を防止することが難しく、特にカチオン性の薬剤を投与する場合には、適用できる薬剤の種類が極めて限定されてしまう。また、銀電極から塩化銀が生成される際のモルフォロジー変化が大きいために、そのようなモルフォロジーの変化が装置の特性に影響を与えないための特別の配慮が必要となり、装置の形態に大きな制約を生じる問題もある。更に、このイオントフォレーシス装置では、必ずしも通電時の電極反応による薬剤の変質の問題は解消されない。【０００９】
上記の問題を解決するための他のイオントフォレーシス装置として、特許文献４には、図２に示すイオントフォレーシス装置が提案されている。
このイオントフォレーシス装置は、電極２１１に接触する電解液保持部２１２と電解液保持部２１２の前面側に配置される第二導電型イオン交換膜２１３と、イオン交換膜２１３の前面側に配置される第一導電型の薬剤イオンを含む薬液を保持する薬液保持部２１４と、薬液保持部２１４の前面側に配置される第一導電型イオン交換膜２１５を備える作用側電極構造体２１０、及び電極２２１と電解液保持部２２２を備える非作用側電極構造体２２０、並びに及び電極２１１と電極２２１の間に接続される電源２３０から構成されている。尚、「第一導電型」とは正又は負の電気極性を意味し、「第二導電型」とは第一導電型とは反対の電気極性（負又は正）を意味する。また、「前面側」とは「皮膚側」を意味する。
このイオントフォレーシス装置では、作用側電極構造体中の電解液と薬液とが第二導電型の第二イオン交換膜２１３によって分離されているため、電解液の組成を薬液と独立に選択可能である、したがって、塩素イオンを含まない電解液を使用することが可能であり、電解液中の電解質として、水の電気分解よりも酸化又は還元電位の低いものを選択することで、水の電気分解に起因する水素ガスや酸素ガス、水酸基イオンや水素イオンの生成を抑制することが可能である。さらに、このイオントフォレーシス装置では、薬剤イオンの電解液保持部２１２への移行が第二イオン交換膜２１３により抑制されるため、電極反応による薬物イオンの変質も抑制される。【００１０】
しかし、上記の特許文献４に記載のイオントフォレーシス装置では、薬液保持部２１４の薬液を電解液保持部２１２の電解液から完全に分離することが難しい。
つまり、電解液保持部２１２の電解液中には、電解質が解離して生じる、第一導電型イオン、第二導電型イオン、及び未解離の電解質分子が共存して存在するが、第二導電型のイオンや電解質分子は第二導電型のイオン交換膜２１３を通過して、薬液保持部２１４に移行しうるため、薬剤イオンや電解質の種類又はその組み合わせによっては、装置を一定期間以上に渡って存置するうちに、これらのイオン又は分子が薬液保持部２１４に移行して薬剤イオンに作用し、薬液の変色、薬液保持部における結晶の析出、又は薬剤の変質による薬効の低下や有害物質の生成などの好ましくない現象が生じる場合がある。【００１１】
上記問題を解決するめための他のイオントフォレーシス装置として、特許文献５は、図３に示すイオントフォレーシス装置を開示している。
このイオントフォレーシス装置は、電極３１１と、電極３１１に接触し電極３１１の前面に配置される電解液保持部３１２と、電解液保持部３１２の前面側に配置される第一導電型イオン交換膜３１３と、第一導電型イオン交換膜３１３の前面側に配置される第二導電型イオン交換膜３１４と、第二導電型イオン交換膜３１４の前面側に配置される第一導電型の薬剤イオンを含む薬液を保持する薬液保持部３１５と、薬液保持部３１５の前面側に配置される第一導電型イオン交換膜３１６とを備える作用側電極構造体３１０、及び電極３２１と、電極３２１と接触し電極３２１の前面側に配置される電解液保持部３２２と、電解液３２２の前面側に配置される第一導電型イオン交換膜３２３と、第一導電型イオン交換膜３２３の前面側に配置される電解液保持部３２４と、電解液保持部３２４の前面側に配置される第二導電側イオン交換膜３２５とを備える非作用側電極構造体３２０、並びに電極３１１と電極３２１の間に接続される電源３３０から構成されている。つまり、このイオントフォレーシス装置は、特許文献２の図２の装置と比較して、作用側電極構造体中の電解液保持部と薬液保持部との間に、第二導電型イオン交換膜３１４に加えて、第一導電型イオン交換膜３１３を備えている。【００１２】
通常、装置の保管中に、電解液保持部及び薬液保持部中の各イオン成分は、拡散作用により、それぞれ、薬液保持部及び電解液保持部へと移行しようとするが、薬液中の第一導電型薬剤イオンの電解保持部への移行が、第二導電型イオン交換膜により抑制されるため、装置を長期間保管後に装置に通電し、薬剤を皮膚へ投与する際に発生する電極３１１近傍での薬剤の分解を抑制できる。また、電解液中の第二導電型イオンの薬液保持部への移行が、第一導電型イオン交換膜により抑制されるため、装置保管中の薬液の変色、薬液保持部における結晶の析出や薬剤の変質による薬効の低下や有害物質の生成などを抑制することが可能となり、装置をより長期間、保管することが可能となる。
しかしながら、薬剤イオンの投与には、薬剤対イオンが電解液保持部に移行することや、電解液中の第一導電型イオンが薬液保持部に移行することが必要であるが、第一導電型及び第二導電型の２枚のイオン交換膜を電解液保持部と薬液保持部の間に設置することで、上記の移行が困難となり、実用上別の問題が発生することになる。【００１３】
このような新たな問題を回避するには、イオン交換膜の輸率を低く抑えることで、薬剤イオンの通電性を確保することとなるが、それでは、当初の目的である第一導電型薬剤イオンの電解液中への移行や、電解液中の第二導電型イオンの薬液保持部への移行を抑制するのが困難となる。
また、たとえ、上記の通電性と、各イオンの移行の抑制度合いについて、双方を良いバランスで満たす程度の輸率を有するイオン交換膜を用いたとしても、未解離の状態で存在する電解質分子や薬剤分子の移行を抑制することは困難であり、薬液の変色、薬液保持部における結晶の析出、薬剤の変質による薬効の低下や有害物質の生成などの問題を完全に解決するには至らない。
そこで、特許文献５には、電解液保持部と薬剤保持部の間に、上記２枚のイオン交換膜と併せて、さらに多孔質分離膜を配置することが提案されている。これにより、未解離の電解質分子や薬剤分子が、それぞれ薬液保持部、電解液保持部に移行することが抑制される。【００１４】
特許文献５で提案された多孔質分離膜は、高分子材料、セラミックス系材料など、任意の素材のものが使用できるとされている。しかしながら、例えば、移行を抑制したい薬剤が麻酔薬である塩酸リドカイン（分子量２７０）のような極めて小さな分子の場合、その多孔性分離膜の細孔は極めて小さい必要がある。このとき多孔性分離膜がポリアミド系、ポリスルホン系、ポリカーボネー系、酢酸セルロース系などの疎水性高分子材料のみから構成される場合は、装置の長期保管中に、薬剤等の移行は阻止できるが、その後の使用する際の薬剤イオンの通電性を確保することが困難となる。また、多孔性分離膜がポリビニルアルコール系、セルロース系などの親水性高分子材料のみから構成される場合は、薬液や電解液の溶媒である水と接触することにより膜が膨潤し、その細孔サイズが拡大するため、塩酸リドカインのような分子量及びサイズの小さな薬剤の移行を阻止することは困難であり、結果として、上記問題を解決するには至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平３−６８４３０号公報
【特許文献２】特開昭６３−１９４７０１号公報
【特許文献３】米国特許第４７４４７８７号公報
【特許文献４】特許第３０４０５１７号公報
【特許文献５】特開２００７−３７６４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明が解決しようとする課題は、水性液体中での耐久性及び形態安定性に優れ、水性液体中の低分子物質の分画用途などに好適な複合膜を提供することであり、更には該複合膜を組み込んだことを特徴とするイオントフォレーシス装置において、装置を一定期間以上保管した場合に、薬剤分子と薬剤分子の解離により生成するイオン、電解質分子と電解質分子の解離により生成するイオン等が、それぞれの保持部から、拡散により、電解液保持部や薬液保持部へ移行することにより発生する、薬液の変色、薬液保持部での結晶の析出、薬効の低下、薬剤の変質による有害物質の生成、薬剤の分解、薬剤の投与効率の低下等を抑止又は抑制することができるイオントフォレーシス装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討し、実験を重ねた結果、疎水性高分子と親水性高分子からなる複合膜が水性液体中の低分子物質の分画性能に優れることを見出すとともに、該複合膜を作用極側構造体の電解液保持部と薬液保持部の間に隔膜として設置することにより、薬剤の変質や有害物質の生成が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。【００１８】
すなわち、本発明は以下の通りのものである。
［１］親水性高分子からなる支持体（Ｂ）に、疎水性高分子（Ａ）を塗布した複合膜であって、該疎水性高分子（Ａ）が該支持体（Ｂ）の表面及び／又は内部に存在することを特徴とする複合膜。【００１９】
［２］前記複合膜の多層構造が、Ａ／Ｂ型、Ａ／Ｂ／Ａ型又はＢ／Ａ／Ｂ型のいずれかである、前記［１］に記載の複合膜。【００２０】
［３］前記疎水性高分子（Ａ）が前記複合膜の表面に層を形成し、そして該層の表面に存在する細孔の孔径が０．０１μｍ以下であり、かつ、該層の厚みが０．０１〜１０μｍである、前記［１］又は［２］に記載の複合膜。【００２１】
［４］前記疎水性高分子（Ａ）が前記支持体（Ｂ）の表面及び内部に存在し、該疎水性高分子（Ａ）の内部浸透率が１〜９５ｗｔ％である、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の複合膜。【００２２】
［５］前記支持体（Ｂ）の空孔率が１０％以上であり、前記疎水性高分子（Ａ）と接する面の最大孔径が２０ｎｍ以上であり、かつ、前記支持体（Ｂ）が前記疎水性高分子（Ａ）と接する面の表面空孔率が１０％以上である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の複合膜。【００２３】
［６］前記複合膜の厚みが５μｍ以上であり、かつ、前記疎水性高分子（Ａ）の含有率が０．１〜５０ｗｔ％である、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の複合膜。【００２４】
［７］前記疎水性高分子（Ａ）が、セルロース誘導体である、前記［１］〜［６］のいずれかに記載の複合膜。【００２５】
［８］前記親水性高分子が、再生セルロースである、前記［１］〜［７］のいずれかに記載の複合膜。【００２６】
［９］前記複合膜のスクロースの阻止率が７０％以上、かつ、塩化ナトリウムの阻止率が４０％以下である、前記［１］〜［８］のいずれかに記載の複合膜。【００２７】
［１０］作用側電極構造体、非作用側電極構造体、並びに該作用側電極構造体の作用側電極と該非作用側電極構造体の非作用側電極の間に異なる極性で接続される直流電源を有し、該直流電源により、イオン性薬剤を生体に投与するためのイオントフォレーシス装置であって、該非作用側電極構造体は、該非作用側電極と非作用側電解液保持部を有し、一方、該作用側電極構造体は、該作用側電極と電解液保持部と該イオン性薬剤を保持する薬液保持部、及び該電解液保持部と該薬液保持部の間に配置された隔膜を有し、該隔膜が前記［１］〜［９］のいずれかに記載の複合膜であることを特徴とする前記イオントフォレーシス装置。【００２８】
［１１］前記隔膜を介しての、２５℃、０．４ｍｏｌ／Ｌの塩酸リドカイン水溶液からの塩酸リドカイン透過量が、５．０×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２以下であり、かつ、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ２で測定される膜抵抗測定において前記隔膜の両表面の電位差が１０Ｖ以下である、前記［１０］に記載のイオントフォレーシス装置。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の複合膜は、水性液体中での耐久性及び形態安定性に優れるため、水性液体中の低分子物質の分画用途などに好適に使用できる。また、該複合膜の特性を生かしたイオントフォレーシス装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】特許文献３に開示される従来技術のイオントフォレーシス装置の概略図である。
【図２】特許文献４に開示される従来技術のイオントフォレーシス装置の概略図である。
【図３】特許文献５に開示される従来技術のイオントフォレーシス装置の概略図である。
【図４】本願発明の一実施形態のイオントフォレーシス装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の複合膜は、親水性高分子からなる支持体（Ｂ）に、疎水性高分子（Ａ）を塗布した複合膜であって、該疎水性高分子（Ａ）が該支持体の表面及び／又は内部に存在することを特徴とする。
膜の一部にそれぞれ性質の異なる高分子が存在することで、親水性高分子は疎水性高分子の、疎水性高分子は親水性高分子の問題点を補完することができる。
すなわち、親水性高分子のみでは、該膜がいかに緻密であろうとも、水性液体中では膨潤し、該膜の孔径は拡大する。そのため、高分子の分離、分画では問題にならないが、分子量１０００以下の低分子の分離、分画は困難となる。
しかし、親水性高分子からなる支持体に疎水性高分子を塗布した複合膜では、疎水性高分子層が、水性液体中においても膨潤しないため、結果として複合膜が、水性液体中において、耐久性及び形態安定性に優れた膜となる。このとき、疎水性高分子層を分画分子のサイズに適した孔径に制御しておけば、この層の存在により、低分子の分画も可能となる。
【００３２】
一方、分子量１０００以下の低分子を分画したり、分子量１０００以下の低分子の移行を阻止又は抑制するための隔膜に用いる場合、疎水性高分子のみで構成した膜を使用すると、該層の孔径は非常に小さく緻密であるため、水系液体の透過が非常に困難となったり、イオントフォレーシス装置の隔膜として組み込んだ場合には、薬剤イオンを生体内へ移行させる際の通電性を確保することが難しくなる。したがって、疎水性高分子層は可能な限り薄いことが望ましい。ただし、疎水性高分子層が薄くなると層の強度が低下し、また取り扱いも困難となるため、このような薄い疎水性高分子層をサポートするために、通電性源である各種イオンの透過性能に優れる親水性高分子からなる支持膜が必要となる。
【００３３】
また、複合膜内において、疎水性高分子層を有しない場合には上記のような効果を発現できないが、親水性高分子からなる支持体上に、疎水性高分子を塗布した複合膜では、少なくともその塗布側の表面に疎水性高分子層が形成されるため、上記効果が発現される。
また、疎水性高分子の一部が親水性支持膜の内部へ侵入し、疎水性高分子と親水性高分子が混在する層（Ｃ層）が存在する状態は、複合膜の水性液体中での耐久性、形態安定性の観点から好ましい態様の一つである。
このＣ層とは、例えば、Ｂ層を形成する親水性高分子の膜の表面に、Ａ層を形成する疎水性高分子溶液を塗工して複合膜を形成する際に、親水性高分子膜の表面の細孔から、疎水性高分子の溶液が侵入して、膜の内部で固化することで、親水性高分子と疎水性高分子が強固に結合した状態の層のことを言い、この状態は、一般にアンカー効果と呼ばれる状態と同様の状態にある。
このようなＣ層を有さない膜を、水性液体中に浸漬すると、Ａ層とＢ層では、その高分子の膨潤性が異なる為に、Ａ層とＢ層の界面に応力が発生した際に、その応力に打ち勝って、二層が接合状態を維持するのが難しい場合がある。これに対し、Ｃ層を有する膜では、Ｃ層の存在により、Ａ層とＢ層が強固に接合され、Ａ層とＢ層が剥離しにくくなり、結果として、耐久性、形態安定性により優れた複合膜となり好ましい。
【００３４】
Ｃ層を形成する為には、上述の通り、Ａ層を形成する疎水性高分子がＢ層を形成する親水性高分子の膜の内部へ浸透することが必要であるが、該疎水性高分子の内部浸透率は１〜９５ｗｔ％が好ましい。１ｗｔ％未満では、アンカー効果による形態安定性は期待できない、また９５ｗｔ％より多い場合は、複合膜中のＡ層にピンホールが形成される可能性があり、低分子の分画性の観点より好ましくない。より好ましくは１０〜９０ｗｔ％、さらに好ましくは２０〜９０％、特に好ましくは３０〜９０ｗｔ％である。
【００３５】
また、本発明の複合膜が多層構造をとり、その多層構造がＡ／Ｂ型、Ａ／Ｂ／Ａ型、Ｂ／Ａ／Ｂ型のいずれかであることも好ましい態様である。尚、これらの多層構造の表現では、例えばＡ／Ｂ型であれば、Ａの一部がＢの内部に存在してもよい。また、Ａ／Ｂ／Ａ型であれば、Ａは疎水性高分子であれば、その他の制限は無く、Ａは同一種でも異種でもどちらでもよい。Ｂ／Ａ／Ｂ型のＢについても同様である。加えて、Ａ／Ｂ／Ａ型であれば、そのＡ層、Ｂ層ともに、一層であることには制限されず、多層であってもよい。また上記同様に、多層である場合、同じ高分子でも異なる高分子の多層構造であってもよい。
Ａ／Ｂ型であれば、ＡがＢの内部に存在することは、好ましい態様の一つであることは上述の通りである。しかし、存在する量が少ない場合や、殆どない場合でも、例えばＡ／Ｂ／Ａ型のように、疎水性高分子層で親水性高分子層を挟み込むような構造であることは好ましい態様の一つである。これにより、水性液体浸漬時の、膨潤特性の違いによる、複合膜の形態変化が抑制される。つまり、Ａ／Ｂ型であれば、Ａ層、Ｂ層の厚みにも依るが、各層の膨潤特性の違いにより、Ａ層は伸びないが、Ｂ層は伸びようとするために、Ａ層を内側に、Ｂ層を外側にして、複合膜が丸くなる現象が認められる場合がある。この場合、Ａ層とＢ層の界面には応力が発生しており、層の剥離を引き起こす場合がある。しかし、例えば、Ａ／Ｂ／Ａ型のような構造であれば、両表面のＡ層の厚みにも依るが、上述のような膜が丸くなる現象は認められず、層の剥離も起こらず、耐久性、寸法安定性に優れた複合膜である。
【００３６】
また上記のような、分子量１０００以下の物質の分画性を有する、すなわち、分子量１０００以下の物質の移行を阻止又は制御する為には、疎水性ポリマー層（Ａ層）が、複合膜の表面に面して存在する場合、該Ａ層の外部に面する表面のうち少なくとも一方の表面に存在する細孔の孔径が０．０１μｍ以下、該Ａ層の厚みが０．０１〜１０μｍであることは好ましい態様の一つである。
上記、表面細孔孔径は、分画対象の物質の大きさや形により、適切に設定すべきであるが、より好ましくは０．００５μｍ以下、さらに好ましくは０．００３μｍ以下、最も好ましくは０．００１μｍ以下である。表面細孔孔径は、塗布する疎水性ポリマー溶液のポリマー濃度や塗布後の乾燥速度により制御することができる。
また、該Ａ層の厚みも分離対象の物質により、適切に設定されるべきであり、水性液体の透過性やイオントフォレーシス装置内部の薬剤対イオンや第一導電型電解質イオンの透過性の観点から、より好ましくは０．０１〜５μｍ、さらに好ましくは０．０１〜３μｍ、特に好ましくは０．０１〜１μｍ、最も好ましくは０．０１〜０．５μｍである。
【００３７】
また、Ｂの空孔率が１０％以上であり、Ａと接する面に存在する細孔の最大孔径が２０ｎｍ以上であり、かつ、表面空孔率が１０％以上であることは好ましい態様の一つである。このような構造であれば、例えばＢ層を形成する親水性高分子の膜の表面に、Ａ層を形成する疎水性高分子溶液を塗工して複合膜を形成する際に、上記のＣ層を形成しやすくなり、その結果、耐久性、形態安定性に優れた複合膜が得られやすくなるので望ましい。
【００３８】
ここで、最大孔径とは、バブルポイント法に準拠した方法により得られた、膜状物の構造的特徴を示す孔径である。つまり、バブルポイント法での最大孔径とは、膜の一部に存在する、最も緻密な構造の層（最も孔径の小さい層）における最も大きな孔の径をいう。これは膜の分離特性、分画性能、すなわち、ある大きさの物質が該膜を通過するかどうかを決定付ける重要な特性である。
ここで、支持体（Ｂ）において、この緻密な層が支持体内でＡと接する面に存在する場合は、測定結果（最大孔径）そのものが、Ａと接する面の最大孔径と言える。また、緻密な層がＡと接する面に存在しない場合は、測定結果はＡと接する面の最大孔径と一致しないが、この場合、Ａと接する面の構造が、Ｂにおいて最も緻密な層でない（最も孔径の小さい層でない）という場合である為、Ａと接する面の孔径は、測定結果の最大孔径より大きいといえる。
よって、バブルポイント法による膜の最大孔径を測定することで、Ａと接する面の最大孔径は、測定結果と一致するか、もしくはそれより大きな値であるといえ、バブルポイント法による最大孔径の測定結果が２０ｎｍ以上であれば、ＢのＡと接する面の最大孔径は２０ｎｍ以上であると言える。
【００３９】
支持体（Ｂ）を構成する親水性高分子からなる支持体の空孔率は、より好ましくは２０％以上であり、更に好ましくは３０％以上であり、更により好ましくは４０％以上である。また、膜の表面のうち、疎水性高分子と接する面の最大孔径は、より好ましくは３０ｎｍ以上、更に好ましくは５０ｎｍ以上、特にこのましくは１００ｎｍ以上である。また、表面空孔率は、より好ましくは２０％以上であり、更に好ましくは３０％以上、更により好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上である。空孔率及び表面空孔率の上限は、機械的強度の観点から、好ましくは９０％以下、より好ましくは８０％以下である。
また、本発明の複合膜は、機械的強度や取扱い性の観点からその厚みが５μｍ以上であることが好ましい。下限は、用途にもよるが１ｍｍ以下が好ましい。疎水性高分子の含有率は０．１〜５０ｗｔ％であることが好ましい。疎水性高分子は、主に、複合膜の耐久性と形態安定性の向上、低分子の分画性能などを発現させるが、その含有率が多いと、水系液体の透過性が低下したり、イオントフォレーシス装置を使用する際の薬剤対イオンや電解質イオンの透過性が低下したりする為、薬剤イオンを所望の量だけ、生体内に投与するには大きな電圧を印加する必要があり、生体への影響を考慮すると好ましくない。また、含有量が少ないと、上記性能を発現することが困難となるため、疎水性高分子の含有量は０．１〜５０％が好ましく、より好ましくは０．１〜３０ｗｔ％、さらに好ましくは０．１〜２０ｗｔ％、特に好ましくは０．１〜１０ｗｔ％、最も好ましくは０．１〜５％である。
【００４０】
本発明の複合膜を構成する疎水性高分子とは、水に対して貧溶媒性を示す高分子を意味する。水に対して貧溶媒性を示すものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ニトロセルロースなどのセルロース誘導体；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリスチレン、ポリ−Ｎ−ビニルカルバゾール、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリロニトリル、ポリメチルビニルエーテルなどのビニルポリマー；ポリメチルアクリレート、ポリエチルアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレートなどのアクリルポリマー；ポリカプロラクトン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリシクロヘキシルジメチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレートなどのポリエステル；ビスフェノールＡとホスゲンとの界面重縮合やビスフェノールＡとジフェニルカーボネートとのエステル交換により得られるポリカーボネート；ビスフェノールＡと芳香族ジカルボン酸との重縮合により得られるポリアリレート；ピロメリト酸無水物と芳香族ジアミンとの重縮合により得られるポリイミド、トリメリト酸と芳香族ジアミンとの重縮合により得られるポリアミドイミド、４，４’−［イソプロピリデンビス（ｐ−フェニレンオキシ）］ジフタル酸二無水物と芳香族ジアミンとの重縮合により得られるポリエーテルイミドなどのポリイミド；ジクロロジフェニルスルホンとビスフェノールＡとの重縮合により得られるポリスルホン、ジクロロジフェニルスルホンとジヒドロキシジフェニルスルホンとの重縮合により得られるポリエーテルスルホン、２，６−ジメチルフェノールの酸化重合により得られるポリフェニレンエーテル、ジハロゲノベンゾフェノンとヒドロキノンとの重縮合により得られるポリエーテルエーテルケトンなどのポリエーテル；ポリジメチルシロキサン、ポリジプロピルシロキサン、ポリジフェニルシロキサンなどのポリシロキサン；などが挙げられる。
【００４１】
ここで、「ポリマー」とは、特に断らない限り、単独ポリマーだけでなく、５０ｍｏｌ％以下の共重合可能な他のモノマーを共重合させた交互共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体を含んだものであっても構わない。また、これらのポリマーは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。上記疎水性高分子において、溶媒に対する溶解性、溶解後の溶液にした際の取り扱い性、低分子の分画性能等の観点から、疎水性を示す高置換度セルロース誘導体が特に好ましい。疎水性を示す高置換度セルロース誘導体としては、具体的には、置換度２．２以上の酢酸セルロース、置換度１．５以上のエチルセルロース、置換度１．５以上のニトロセルロースが挙げられる。置換度２．２以上の酢酸セルロースは特に好ましい。
【００４２】
また、本発明の複合膜を構成する親水性高分子とは、水には溶解しないが高分子中に水を含み系全体にわたって２次元的又は３次元的な支持構造を有する高分子を意味する。なお、水には溶解しないとは、２５℃における中性ｐＨでの水への実質的溶解度が０．５ｇ／水１００ｇ以下である場合をいう。
親水性高分子は、上記のような特性を有するものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、天然セルロース、再生セルロース、微生物産生セルロースなどのセルロース；置換度が低いカルボキシメチルセルロースエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのポリアルキレンオキサイド；２−ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、４−ヒドロキシブチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート等のアクリル酸またはメタクリル酸のエステル類を重合して高分子としたものなどが挙げられる。
上記のうち、親水性の程度、複合化に関する操作の容易さ、疎水性高分子の好ましい例である高置換度セルロース誘導体との親和性の観点から、再生セルロースや天然セルロースが好ましく、再生セルロースがより好ましい。
【００４３】
なかでも、Ａに高置換度セルロース誘導体、Ｂに再生セルロースとする組み合わせの場合、他の高分子の組み合わせにはない高い親和性が発現し最も好ましい。その結果、Ｃ層の厚みが厚い場合は述べるまでも無いが、Ｃ層の厚みが薄い場合や、殆どない場合でも、ＡとＢの接合面は強固に接合され、特に水性液体中において、高い耐久性と形態安定性が発現する。
本発明の複合膜は、スクロース水溶液（ＭＷ：３４０、濃度：５００ｐｐｍ、２５℃）の阻止率が７０ｗｔ％以上であることが好ましく、より好ましくは８０ｗｔ％以上、さらに好ましくは９０ｗｔ％以上である。また、塩化ナトリウム（ＭＷ：５８．５（塩素イオン：３５．５、ナトリウムイオン：２３）、濃度：５００ｐｐｍ、２５℃）の阻止率が４０ｗｔ％以下である事が好ましく、より好ましくは３０ｗｔ％以下、さらに好ましくは２０ｗｔ％以下である。該数値をみたせば、分子量３００〜１０００程度の低分子を分画しつつ、分子量１００以下のイオンの透過は妨げないという分画性を有した、選択透過膜として使用可能である。
【００４４】
次に、複合膜の製造方法について説明する。
一つの方法として、まず、親水性高分子からなる支持体（Ｂ）を作製する。その作製方法は、親水性高分子を含有する液体を、フィルムダイ、ドクターブレード等を用いて、平膜状に流延する。この時、流延の方法は上記方法に限定されず、また、用いるダイ等も、その形状は特に限定されず、公知のものを適用できる。
流延された親水性高分子溶液より、種々の方法で溶媒等を除去し、その後、洗浄工程、溶媒置換工程、乾燥工程を経て、親水性高分子からなる支持体（Ｂ）を得る。この支持体（Ｂ）は、空孔率が１０％以上であり、疎水性高分子（Ａ）と接する面の最大孔径が２０ｎｍ以上であり、かつ、支持体（Ｂ）が疎水性高分子（Ａ）と接する面の表面空孔率が１０％以上であることが好ましい。
【００４５】
次いで、該親水性高分子からなる支持体（Ｂ）に疎水性高分子（Ａ）を塗布する。ここで塗布とは、塗布、含浸など公知のいかなる方法を用いてもよく、特に制限されない。その後、種々の方法で、疎水性高分子を含有する液体中の溶媒などを除去し、必要に応じて、洗浄工程、乾燥工程を経て、疎水性高分子と親水性高分子が複合化された複合膜を得る。
上記の方法では、まず親水性高分子支持体（Ｂ）を作製した後に、そこに疎水性高分子（Ａ）層を形成させる操作について説明したが、逆に、まず疎水性高分子膜を作製した後、親水性高分子層を形成させる操作を行ってもよい。
また、疎水性高分子層および親水性高分子層を複数有するような複合膜を作製するには、上記のような操作を複数回実施すればよく、所望の積層構造に応じて、適宜必要な操作を実施すればよく、何ら制限されない。
【００４６】
ここで、より具体的に説明するために、疎水性高分子として好適な一例である酢酸セルロース（置換度：約２．５）、親水性高分子として好適な一例である再生セルロースを用いた場合の複合膜の作製方法について述べるが、それぞれの高分子が、上記に制限されるものではない。また複合方法として、ここでは、まず再生セルロース支持体を作製した後、その表面に酢酸セルロース溶液を塗布して、酢酸セルロース層を形成させるが、これも制限されない。
【００４７】
まず、再生セルロース支持体を作製するにあたり、セルロース原料としては、特に制限されるものではないが、例えば、コットンリンター、パルプ、古紙、細菌産生セルロース、再生セルロース等が挙げられる。
溶媒についても、例えば、銅アンモニア、苛性ソーダ、硫酸、液体アンモニア／チオシアン酸アンモン、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、ＤＭＡｃ／ＬｉＣｌ等、セルロースに対して溶解能を有する溶媒が挙げられる。これらの溶媒の中では、セルロース溶液としての溶解安定性の観点から、銅アンモニア溶液が好ましい。
上記のような溶媒に、セルロースを溶解させて作製したドープにおけるセルロース濃度は２〜２０ｗｔ％の範囲が好ましく、より好ましくは３〜１５ｗｔ％、さらに好ましくは４〜１２ｗｔ％である。セルロース濃度が上記の範囲であると、セルロースが溶媒に均一に溶解され、後述する平膜状への流延工程において、流延厚を制御することが容易であり、また、強度的にも優れた再生セルロース支持体が得られる。次いで、このセルロース溶液をフィルムダイ、ドクターブレード等を用いて、フィルム状に流延する。
【００４８】
この後の工程については、本発明において好適なセルロース溶液である、銅アンモニアセルロース溶液を例に挙げて説明する。
セルロース溶液を流延した後、上記フィルム状セルロース溶液を、凝固媒体中に導入し、膜の構造を形成させる（以下以後、凝固工程ともいう。）。使用する凝固液は、アンモニアを溶解する液体であればよく、特に、水、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性水溶液、希硫酸等の酸性水溶液、アセトン等の有機溶剤を含む水溶液が好適である。続いて、セルロースを溶解している溶媒等を抽出除去するか、その溶解能を低めて、固化されたセルロース多孔膜とする（以下、再生工程ともいう。）。
この再生工程において使用する再生液は、セルロースと錯体を形成している銅を溶出できる酸であればよく、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭酸、フッ化水素酸等の無機酸及びその誘導体、酢酸、蓚酸、酒石酸等の有機酸が使用できる。好ましくは硫酸である。その濃度は、再生が完結する最低限の濃度であればよく、経済性を考慮すれば、１５ｗｔ％以下が望ましい。再生する方法は、酸で満たされた槽中に浸漬するか、シャワー等の装置を用いて吹き付けるなどして行われる。
【００４９】
再生工程の後、水その他の洗浄剤により洗浄される。その後、再生セルロース支持体は、必要に応じて、適切な有機溶媒で多孔膜が保持する水分を置換してもよい。こうすることで、後述する乾燥工程で加熱しながら乾燥を実施する場合、乾燥により膜が収縮する度合いを抑制することができる。その結果、疎水性高分子（Ａ）の内部浸透率が１〜９５ｗｔ％であるやや多孔質な再生セルロース支持体が得られる。
【００５０】
最後に、上記工程を経た再生セルロース支持体を乾燥する。この条件についても、特に制限されるものではなく、例えば、室温での自然乾燥、加熱乾燥（４０〜２００℃）、凍結乾燥など、膜の使用目的や用途に応じた条件を任意に選ぶことができる。
上記の方法で得られた再生セルロース支持体に、酢酸セルロース層を複合化する。
ここで用いる酢酸セルロースは、疎水性能を有する程度の置換度である必用があり、例えば、和光純薬製酢酸セルロース（置換度：約２．５）等を用いればよい。
溶媒は、上記酢酸セルロースに対し、良好な溶解性を有する溶媒であればよく、溶解安定性、取り扱い性の観点から、アセトン溶媒が好ましい。
上記溶媒を用い、溶解させて作製した酢酸セルロース溶液のポリマー濃度は、０．１〜２０ｗｔ％の範囲が好ましく、より好ましくは、３〜１５ｗｔ％、さらに好ましくは、５〜１５ｗｔ％である。酢酸セルロースの濃度が上記の範囲であると、後述する、再生セルロース支持体への複合化の操作が容易となるので好ましい。
【００５１】
上記酢酸セルロース溶液を、再生セルロース支持体の表面に塗布して、複合化させる。この際、塗布には、ドクターブレード等、公知の方法を使用できる。また、このとき再生セルロース支持体の表面が、空孔率が１０％以上であり、疎水性高分子（Ａ）と接する面の最大孔径が２０ｎｍ以上であり、かつ、セルロース支持体が疎水性高分子（Ａ）と接する面の表面空孔率が１０％以上であれば、酢酸セルロース溶液が再生セルロース支持体の内部にまで浸透し、隔膜の多層構造が、Ａ／Ｂ型、Ａ／Ｂ／Ａ型、Ｂ／Ａ／Ｂ型のような再生セルロースと酢酸セルロースが混在した層が形成される。すると前述のアンカー効果により、複合膜の耐久性、形態安定性が向上するので、好ましい。塗布は一方の表面であっても、両方の表面であってもよい。
【００５２】
その後、必用に応じて、溶媒除去、乾燥を実施すればよい。溶媒除去、乾燥の方法については、公知の方法のうち、適切な方法を用いればよく、例えば、乾燥方法であれば、室温での自然乾燥、加熱乾燥（４０〜２００℃）などが挙げられる。
上記のようにして作製した複合膜を、電解液保持部と薬液保持部の間に隔膜として設置して、イオントフォレーシス装置を作製する。複合膜以外の装置に用いる部材には、後述する部材を用いることができる。このようにして作製したイオントフォレーシス装置は、装置を保管中に、薬剤分子と薬剤分子の解離により生成するイオン、電解質分子と電解質分子の解離により生成するイオン等が、それぞれの保持部から、拡散により、電解液保持部や薬液保持部へ移行することが抑止又は抑制される。これにより、薬液の変色、薬液保持部での結晶の析出、薬効の低下、薬剤の変質による有害物質の生成、薬剤の分解、薬剤の投与効率の低下等の問題のないイオントフォレーシス装置を作製することができるので、該複合膜は、イオントフォレーシスにおいて極めて好適に利用可能であるといえる。
【００５３】
以下、上記複合膜を組み込んだイオントフォレーシス装置について詳述する。
図４に、本発明のイオントフォレーシス装置の構成の一例を示す。
以下の説明では、便宜上、薬剤が正のイオンに解離する薬剤（例えば、麻酔薬である塩酸リドカインや麻酔薬である塩酸モルヒネなど）を投与するためのイオントフォレーシス装置を例として説明するが、薬剤が負のイオンに解離する薬剤（例えば、ビタミン剤であるアスコルビン酸など）を投与するための装置である場合は、以下の説明における、電源、各電極部材、各イオン交換膜の極性が逆になる。
【００５４】
図４に示すように、本発明のイオントフォレーシス装置は、構成要素として、作用側電極構造体４１０、及び非作用側電極構造体４２０、並びに該作用側電極構造体の作用側電極と該非作用側電極構造体の非作用側電極の間に異なる極性で接続される直流電源４３０を有する。
直流電源４３０は、通常のイオントフォレーシス装置にて使用される電源で構わない。また、電源、作用側電極構造体、及び非作用側電極構造体がひとつの外装材料の中に組み込まれて使用される場合には、電源部に電池を使用することができ、該電池として、コイン型酸化銀電池、空気亜鉛電池、リチウムイオン電池などを用いることができる。
作用側電極構造体４１０は、電源４３０の正極に接続された電極４１１、該正極４１１と接触するように前面側に配置された電解液保持部４１２、該電解液保持部４１２の前面側に配置された隔膜４１３、該隔膜４１３の前面側に配置された薬液保持部４１４、該薬液保持部４１４の前面側に配置されたカチオン交換膜４１５を備え、その全体が樹脂フィルムやプラスチック材料などで構成されるカバー又は容器４１６に収容されている。
一方、非作用側構造体４２０は、電源４３０の負極に接続された電極４２１、該負極４２１と接触するように前面側に配置された電解液保持部４２２、該電解液保持部４２２の前面側に配置されたカチオン交換膜４２３、該カチオン交換膜４１３の前面側に配置された電解液保持部４２４、該電解液保持部４２４の前面側に配置されたアニオン交換膜４２５を備え、その全体が樹脂フィルムやプラスチック材料などで構成されるカバー又は容器４２６に収容されている。
【００５５】
電極４１１及び電極４２１として、通常の電気化学プロセスにおいて使用される電極を何ら制限なく使用することができる。例えば、金、白金、銀、銅、ニッケル、亜鉛、炭素などの電子導電体、半導体電極、銀／塩化銀などの自己犠牲電極などが例示され、これらを単独で又は組み合わせて使用することができる。
電解液保持部４１２、４２２、４２４は通電性を確保するための電解液を保持するためのものであり、この電解液としては、リン酸緩衝食塩水、生理食塩水などが通常使用される。また、この電解液は、水の電解反応によるガスの発生やこれによる導電抵抗の増大、又はｐＨ変化をより効果的に防止するために、水の電解反応よりも酸化又は還元されやすい電解質を添加することが可能であり、経済性、生体安全性の観点から、例えば、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄などの無機化合物、アスコルビン酸やアスコルビン酸ナトリウムなどの医薬剤、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸及び／又はその塩などが好ましく使用でき、また上記を混合して使用することもできる。
【００５６】
薬液保持部４１４には、薬効を担う正の薬剤イオンとその対イオンである負の薬剤対イオンに解離する薬剤の水溶液が保持される。正のイオン性薬剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカインなどの麻酔剤、マイトマイシン、塩酸ブレオマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、塩酸モルフィネなどの鎮痛剤、酢酸メドロキシプロゲステロンなどのステロイド類、ヒスタミンなどが挙げられる。一方、負のイオン性薬剤としては、ビタミンB２、ビタミンB１２、ビタミンC、ビタミンE、葉酸などのビタミン剤、アスピリン、イブプロフェンなどの抗炎症剤、デキサメタゾン系水溶性製剤などの副腎皮質ホルモン、ベンジルペニシリンカリウムなどの抗生物質などが挙げられる。
上記の電解液保持部及び薬液保持部は、それぞれの液を液体状態で保持するものとしてもよいが、下記のような吸収性の薄膜担体に電解液及び薬液を含浸保持させることで、その取り扱い性を向上させることも可能である。
この場合の吸水性の薄膜担体として使用できる材料としては、ガーゼ、ろ紙などのほかに、アクリルヒドロゲル、セグメント化ポリウレタン系ゲルなどのゲル膜を使用することができ、上記溶液を２０〜６０ｗｔ％の含浸率で含浸させることにより、高いドラッグデリバリー性を得ることができる。
【００５７】
作用側電極構造体において電解液保持部と薬液保持部との間に設置される隔膜は、親水性高分子からなる支持体（Ｂ）に、疎水性高分子（Ａ）を塗布した複合膜であって、該疎水性高分子（Ａ）が該親水性高分子からなる支持体の表面及び／又は内部に存在することを特徴とするものである。膜の一部にそれぞれ性質の異なる高分子が存在することで、親水性高分子は疎水性高分子の問題点を、そして疎水性高分子は親水性高分子の問題点を、それぞれ、補完することができる。
すなわち、膜が親水性高分子のみから構成される場合は、膜がいかに緻密であろうとも、水性液体中では膨潤し、該膜の孔径は拡大する。そのため、高分子の移行を抑制する上では問題にならないが、例えば塩酸リドカイン（分子量２７０）のような分子量１０００以下の低分子の移行を抑制することは困難となる。
これに対し、親水性高分子からなる支持体に疎水性高分子を塗布した膜では、疎水性高分子層が、水性液体中においても膨潤しないため、結果として膜が、電解液、薬液などの水性液体と接触していても、耐久性、形態安定性に優れた膜となる。このとき、疎水性高分子層に存在する細孔の孔径を、移行を阻止又は抑制したい分子のサイズに適した孔径に制御しておけば、この層の存在により、低分子の移行阻止又は抑制も可能となる。
【００５８】
本明細書中、「分子又はイオンの移行の阻止」とは、必ずしも完全な阻止を意味するのではなく、例えばある程度の速度をもって電解質分子や薬剤分子の移行が生じる場合であっても、使用上必要となる期間にわたって、薬剤の投与効率の低下や電解液保持部での薬剤の分解を生じることなく、作用側構造体を存置できる程度に電解質分子や薬剤分子の移行が制限される場合を含む。また、電解液保持部には２種類以上の電解質を溶解した電解液が、同様に、薬液保持部には、２種類以上の薬剤が溶解した薬液が使用される場合があり、更には、電解液保持部に保持される電解質の種類によっては、薬剤保持部に移行しても薬剤の投与効率に影響を与えない電解質も存在し、同様に、薬剤保持部に保持される薬剤の種類によっては、電解液保持部に移行しても分解により有害物質を生じない薬剤も存在しうるが、そのような場合には、薬剤保持部に移行した場合に、薬剤の投与効率を低下させる電解質分子、及び通電時に分解して有害物質を生成する薬剤分子のみの移行を阻止できる隔膜を使用すれば十分である。
【００５９】
また本発明の隔膜として用いられる複合膜を介しての２５℃、０．４ｍｏｌ／Ｌの塩酸リドカイン水溶液からの塩酸リドカイン透過量が、５．０×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２以下であり、かつ、膜抵抗測定において、電流密度０．５ｍＡ／ｃｍ２で測定される膜の両表面の電位差が１０Ｖ以下であることは、好ましい態様の一つである。該塩酸リドカインの透過量は、より好ましくは４．０×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２以下、さらに好ましくは３．０×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２以下である。膜抵抗については、より好ましくは５Ｖ以下であり、さらに好ましくは３Ｖ以下である。上記数値を満たすことは、用いる薬剤が、塩酸リドカイン（分子量２７０）のような小さな分子であっても、装置保管中における、薬剤イオンの電解液保持部への移行や、電解質分子の薬液保持部への移行を高度に抑止又は抑制させることができる上に、通電使用時の薬剤イオンの効率的な生体内への移行を妨げないために、好適である。
【００６０】
また、本発明のイオントフォレーシス装置には、作用側電極構造体の電解液保持部と薬液保持部の間に、親水性高分子と疎水性高分子とからなる複合隔膜のほかに、第一イオン導電型及び／又は第二イオン導電型のイオン交換膜を配置してもよい（図示しない）。輸率を適切に設定したイオン交換膜を配置することで、上記複合隔膜の機能を補完することが可能である。
イオン交換膜４１５、４２３、４２５については、何ら制限なく市販のイオン交換膜を用いることが可能である。
ここで、イオン交換膜としては、イオン交換樹脂を膜状に形成したものの他、イオン交換樹脂をバインダーポリマー中に分散させ、これを加熱成型などにより製膜することで得られる不均質イオン交換膜や、イオン交換基を導入可能な官能基を有する樹脂を溶媒に溶解させたものを、多孔質フィルムなどの基材に含浸充填させ、重合又は溶媒除去を行った後にイオン交換基の導入処理を行うことにより得られる均質イオン交換膜など各種のものが知られており、これらを何ら制限なく使用することができる。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例等により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、各測定方法等は以下のとおりである。
（１）複合膜の内部構造および積層構造の確認
複合膜を液体窒素に浸漬し、凍結割断して、膜の横断面切片を調整した後、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ：日本電子（株）製：ＪＳＭ−６３８０）で観察し、該膜の内部構造及び積層構造を確認した。
（２）複合膜の疎水性高分子（Ａ）層の表面細孔孔径
Ａ層の表面をＳＥＭで観察し、その孔径を評価した。０．０１μｍ以下の孔であれば、ＳＥＭでの観察は不可能である為、孔が観察できない場合は、該表面細孔孔径が０．０１μｍ以下であるとした。
（３）複合膜の疎水性高分子（Ａ）層の厚み
上記（１）の層構造の確認と同様に、ＳＥＭによる複合膜の断面観察を実施し、厚みを測定した。ＡがＢの内部にまで浸透し、ＡとＢの境界層が明確でない場合は、複合膜全体の膜厚を測定し、下記（５）の方法で予め求めたＢの膜厚を差し引いて、Ａ層の厚みとした。複合膜の膜厚は、１枚の膜について、５つの横断面切片を調整し、一つの切片について、５点測定し、合計２５点の測定結果の平均値を用いた。
（４）複合膜の疎水性高分子（Ａ）の親水性高分子支持体（Ｂ）への内部浸透率
上記（３）より、Ａ層の厚みを求め、これと各物質の比重と膜の面積から、表面に存在するＡ層の重量を計算により求めた。
また、下記（９）により、複合膜中のＡの重量を求めた。これと上記Ａ層の重量より、Ａの内部浸透率を計算により求めた。
内部浸透率（％）＝｛１−（表面Ａ層の重量）／（複合膜中のＡの重量）｝×１００【００６２】
（５）複合膜の親水性高分子支持体（Ｂ）の膜厚
上記（１）と同様に膜の横断面切片を調製し、ＳＥＭで観察して、その膜厚を測定した。１枚の膜について、５つの横断面切片を調製し、一つの切片について、５点測定した。合計２５点の測定結果の平均値を膜厚ｄ（μｍ）とした。
（６）複合膜の親水性高分子支持体（Ｂ）の空孔率
親水性高分子支持体（Ｂ）を真空中で乾燥し、水分率を０．５％以下とする。乾燥後の親水性高分子支持体（Ｂ）の重量Ｗ（ｇ）とその体積Ｖ（ｃｍ３）を測定して、次式を用いて空孔率ε（％）を算出した。式中のρは親水性高分子の密度（ｇ／ｃｍ３）を意味する。
空孔率ε（％）＝｛１−Ｗ／（ρ×Ｖ）｝×１００
（７）複合膜の親水性高分子支持体（Ｂ）のＡと接する面の最大孔径
バブルポイント法に準拠し、湿潤液体として表面張力γが９〜２４ｍＮ／ｍのフロンないしアルコールを使用して測定した。湿潤曲線について、印加圧力及び空気透過量の測定を昇圧モードで行い、得られた湿潤曲線における最初のバブルが発生した圧力ＰBP（Ｐａ）から、次式により最大孔径ＤBP（ｎｍ）を求めた。
最大孔径ＤBP（ｎｍ）＝１０6×２．８６０×γ／ＰBP
ただし、測定装置上の制約により、最大孔径が１５ｎｍ以下の場合には測定できなかった。
（８）複合膜の親水性高分子支持体（Ｂ）のＡと接する面の表面空孔率
Ａを塗布する側のＢの表面をＳＥＭで観察し、その写真を得た。表面上の孔かどうかの判定が困難な場合には、写真上で観察される孔を、全て表面上の孔とみなした。次に、この表面の孔に対して、画像処理装置（例えば、旭化成（株）製：ＩＰ１０００−ＰＣ）による解析を行い、各々の孔の面積を求めた。その各々の孔の面積を合わせた値（Ｓp）と、観察した膜の面積（Ｓt）から、下式により、表面空孔率を求めた。
表面空孔率（％）＝（Ｓp／Ｓt）×１００【００６３】
（９）複合膜の疎水性高分子の含有率
親水性高分子膜に疎水性高分子を塗布などして複合化する場合は、予め、親水性高分子膜の重量を測定し、その後、疎水性高分子溶液を塗布するなどして、複合膜を作製後、改めて、複合膜全体の重量を測定する。この重量変化より、計算によりそれぞれの高分子の含有率を求めた。
また、疎水性高分子膜を作製した後に親水性高分子溶液を塗布するなどして、複合膜を作製する場合も同様の方法で実施した。
加えて、それぞれの高分子層を複数層積層する場合は、積層前の重量と含有率を把握した上で、積層後の重量を測定し、その重量変化より、計算によりそれぞれの高分子成分の含有率を求めた。
（１０）複合膜の水性液体接触下での形態安定性評価
複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したのち、膜の状態を観察し、層の剥離などの形態変化がないかを目視により評価判定した。
○：  剥離無し
×：  剥離あり
（１１）複合膜の分画性評価（低分子阻止率）
濃度５００ｐｐｍのスクロース水溶液と塩化ナトリウム水溶液を調製し、温度：２５℃、ろ過圧：０．１５ＭＰａにて透過実験を行い、その結果と下式より、阻止率を算出した。
阻止率（％）＝｛１−（透過液の溶質濃度／供給液の溶質濃度）｝×１００【００６４】
（１２）複合膜（隔膜）の薬剤透過量の評価
２室ガラスセル（ビードレックス製  ＫＨ−５５Ｐ／膜面積：５ｃｍ２）に該複合膜（予め蒸留水中に２４時間浸漬済み）を挟み、両側に塩酸リドカイン水溶液（０．４ｍｏｌ／Ｌ）及び電解液（フマル酸ジナトリウム：０．４ｍｏｌ／Ｌ、アスコルビン酸ナトリウム：０．０２ｍｏｌ／Ｌ）で満たし、２５℃で静置した。３０日経過後に電解液側から液を抜き取り、液体クロマトグラフにより、電解液側へ透過した塩酸リドカイン量を測定した。
その測定結果について膜の単位面積（１ｃｍ２）、単位時間（１ｈｒ）当たりのリドカイン透過量（ｍｏｌ／Ｌ）として評価した。
（１３）複合膜（隔膜）の電気抵抗測定
上記（１１）と同様に、ガラスセル、複合膜、各溶液をセットし、そこに、塩酸リドカイン溶液側に補助電極（銀）と参照電極（塩化銀）を、電解液側に作用電極（銀）を浸し、電極と接続されたガルバノスタット（北斗電工製  ＨＡＬ−３００１）で２．５ｍＡの電流を流し（電流密度：０．５ｍＡ／ｃｍ２）、２５℃において、電極間の電位差を測定した。またこれと併せて、該複合膜を設置しない場合の電極間の電位差も求め、該膜を設置したときの値から設置しない場合の値を引いて、測定対象の該複合膜の電気抵抗とした。【００６５】
以下の実施例と比較例に用いた溶液と支持体は、下記の通りのものであった。
［疎水性高分子溶液１］
酢酸セルロース（和光純薬工業製）を、アセトンに、濃度が１０ｗｔ％となるように溶解して、調製した。
［疎水性高分子溶液２］
和光純薬工業製エチルセルロース（エトキシル基含有量：約４９ｗｔ％）を、クロロホルム（９０ｗｔ％）／トルエン（１０ｗｔ％）の混合溶液に、濃度が５ｗｔ％となるように溶解して、調製した。
［疎水性高分子溶液３］
和光純薬工業製ニトロセルロース溶液（商品名：コロジオン、濃度：５ｗｔ％）を用いた。
［親水性高分子溶液１］
公知の方法に従い、コットンリンターをセルロース源として、銅アンモニア溶液に溶解させ、組成が（セルロース：８ｗｔ％、アンモニア：６ｗｔ％、銅：３ｗｔ％、その他殆どが水）である銅アンモニアセルロース溶液を調製した。【００６６】
［親水性高分子支持体１］
上記の親水性高分子溶液１の調製で作製した銅アンモニアセルロース溶液を、ドクターブレードを用いて、ガラス板上に２５０μｍ厚で流延した。次いで、フィルム状となった該溶液を、ガラス板と共に、凝固浴（水：３０℃）に２０分間浸漬し、凝固した。次いで、硫酸浴（３ｗｔ％／２５℃）に２０分間浸漬し、溶媒除去を行った後、水により洗浄した。
水洗浄後の該膜を、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ：１００ｗｔ％／２５℃）に２時間浸漬して、膜が保持する水分をＩＰＡで置換した。その後、加熱乾燥（１５０℃／１０分）を行い、薄く白みがかった半透明な再生セルロース膜を得た。
この膜は、空孔率４２％、Ａを塗布する面の最大孔径は２００ｎｍ以上、表面空孔率６８％、厚み３２μｍであった。【００６７】
［親水性高分子支持体２］
上記の親水性高分子支持体１において、凝固浴を（苛性ソーダ（１１ｗｔ％）：２５℃）とし、水洗後のＩＰＡでの水分の置換を実施しなかった以外は、親水性高分子支持体１と同様にして、厚み１５μｍの透明な再生セルロース膜を得た。
この膜は、空孔率３％、両面とも電子顕微鏡で観察可能な孔は存在せず、表面空孔率の算出も出来なかった。【００６８】
［親水性高分子支持体３］
市販の親水性ポリエーテルスルホン膜（ポール社製、商品名：スーポア、公称孔径：０．１μｍ）を利用した。この膜は、空孔率６０％、Ａを塗布する面の最大孔径は２００ｎｍ以上であり、表面空孔率は４８％、厚み１３２μｍであった。【００６９】
［親水性高分子支持体４］
再生セルロース製不織布（旭化成せんい製、製品名：ＳＥ１０３）をカレンダー加工（線圧：４０００ｋｇ／ｃｍ）した薄膜を利用した。この膜は、空孔率２５％、Ａを塗布する面の最大孔径は１μｍ以上であり、表面空孔率は２２％、厚み１５０μｍであった。
［疎水性高分子支持体１］
ポリエチレンテレフタレート製不織布をカレンダー加工（線圧：４０００ｋｇ／ｃｍ）した薄膜を利用した。この膜は、空孔率２２％、Ａを塗布する面の最大孔径は１μｍ以上であり、表面空孔率は２４％、厚み１４０μｍであった。【００７０】
［実施例１］
上記［親水性高分子支持体１］で得られた再生セルロース支持体の一方の表面に、上記［疎水性高分子溶液１］で得られた酢酸セルロース溶液（１０ｗｔ％）を、ドクターブレードを用いて、ドクターブレードの設定厚を５０μｍに設定して、塗工した。その後、２５℃で２４時間乾燥させて、複合膜を得た。
この膜の断面をＳＥＭで観察したところ、酢酸セルロース層とセルロース層の境界が鮮明でなく、酢酸セルロース成分が、セルロース膜の表面及び内部に存在する構造であった。
また、該複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、膜の形態に変化は無く、酢酸セルロース層とセルロース層の剥離は認められなかった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後の塩酸リドカイン透過量は１．０×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２、電気抵抗は０．５Vであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７１】
［実施例２］
疎水性高分子溶液として、［疎水性高分子溶液２］で得られたエチルセルロース溶液（５ｗｔ％）を用いたこと以外は実施例１と同様に操作して、複合膜を得た。
この膜の断面をＳＥＭで観察したところ、エチルセルロース層とセルロース層の境界が鮮明でなく、エチルセルロース成分が、セルロース膜の表面及び内部に存在する構造であった。
この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、膜の形態に変化は無く、エチルセルロース層とセルロース層の剥離は認められなかった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後の塩酸リドカイン透過量は２．０×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２、電気抵抗は３．１Vであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７２】
［実施例３］
疎水性高分子溶液として、［疎水性高分子溶液３］で得られた硝酸セルロース溶液（５ｗｔ％）を用いたこと以外は実施例１と同様に操作して、複合膜を得た。
この膜の断面をＳＥＭで観察したところ、硝酸セルロース層とセルロース層の境界が鮮明でなく、硝酸セルロース成分が、セルロース膜の表面及び内部に存在する構造であった。
この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、膜の形態に変化は無く、硝酸セルロース層とセルロース層の剥離は認められなかった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後の塩酸リドカイン透過量は２．５×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２、電気抵抗は４．３Vであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７３】
［比較例１］
親水性高分子膜を、親水性高分子支持体２で得られた膜とした以外は、実施例１と同様に操作して、複合膜を得た。
この膜の断面をＳＥＭで観察したところ、セルロース層に接してエチルセルロース層が存在する二層構造であった。
この複合膜を２５℃の蒸留水に１時間浸漬したところ、膜がエチルセルロース層を内側として、丸くなり、エチルセルロース層とセルロース層が完全に剥れた状態となり、複合膜として存在できなかった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７４】
［実施例４］
親水性高分子支持体２で得られた再生セルロース膜の両方の表面に、疎水性高分子溶液１で得られたエチルセルロース溶液（５ｗｔ％）を、ドクターブレードを用いて、ドクターブレードの設定厚を５０μｍに設定して、塗工した。その後、２５℃で２４時間乾燥させて、複合膜を得た。
この膜の断面をＳＥＭで観察したところ、セルロース層をエチルセルロース層で挟んだ三層構造であった。
この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、膜の形態に変化は無く、エチルセルロース層とセルロース層の剥離は認められなかった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７５】
［実施例５］
上記親水性高分子支持体２である再生セルロース膜の両方の表面に、［疎水性高分子溶液１］で得られた酢酸セルロース溶液（１０ｗｔ％）を、ドクターブレードを用いて、ドクターブレードの設定厚を５０μｍに設定して、塗工した。その後、２５℃で２４時間乾燥させて、複合膜を得た。
この膜の断面をＳＥＭで観察したところ、セルロース層を酢酸セルロース層で挟んだ三層構造であった。
この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、膜の形態に変化は無く、酢酸セルロース層とセルロース層の剥離は認められなかった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後の塩酸リドカイン透過量は確認されず、電気抵抗は３．５Vであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７６】
［実施例６］
親水性高分子支持体に［親水性高分子支持体３］を用いたこと以外は実施例１と同様に操作して、複合膜を得た。
この膜の断面をＳＥＭで観察したところ、酢酸セルロース層、ポリエーテルスルホン層との境界が鮮明でなく、酢酸セルロース成分が、ポリエーテルスルホン支持膜の表面及び内部に存在する構造であった。
この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、膜の形態に変化は無く、酢酸セルロース層とポリエーテルスルホン層の剥離は認められなかった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後の塩酸リドカイン透過量は１．５×１０−７ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２、電気抵抗は２．４Vであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７７】
［実施例７］
親水性高分子支持体に［親水性高分子支持体４］を用いたこと以外は実施例１と同様に操作して、複合膜を得た。
この膜の断面をＳＥＭで観察したところ、酢酸セルロース層と再生セルロース層との境界が鮮明でなく、酢酸セルロース成分が、ポリエーテルスルホン支持膜の表面及び内部に存在する構造であった。
この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、膜の形態に変化は無く、酢酸セルロース層と再生セルロース層の剥離は認められなかった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後の塩酸リドカイン透過量は確認されず、電気抵抗は０．７Vであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７８】
［比較例２］
親水性高分子支持体２の膜に疎水性高分子を塗布せずにそのまま使用した。
この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、膜が膨潤し、膜厚方向に約１００％、面積方向に約１０％程度広がった。この膜を用いて低分子の分画性を評価したところ、スクロースの阻止性が約１５％で、低分子の分画性能が無かった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後の塩酸リドカイン透過量は２．５×１０−６ｍoｌ／L・ｈｒ・ｃｍ２、電気抵抗は０．４Vであった。
該膜は塩酸リドカインの透過量が多く、イオントフォレーシス装置の隔膜としては不向きであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００７９】
［比較例３］
ガラス基板上に［疎水性高分子溶液１］を塗布し、乾燥後に得られた膜をガラス基板から剥がし、疎水性高分子のみからなる膜を得た。この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、ほとんど膜の変形は認められなかった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後のリドカイン透過は認められず、電気抵抗は１０V以上であった（装置の測定上限が１０Ｖであるため、正確な値は不明。）該膜は電気抵抗が高く、イオントフォレーシス装置の隔膜としては不向きであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００８０】
［比較例４］
支持膜に疎水性高分子支持体１を用いたこと以外は、実施例１と同様に操作して複合膜を得た。この複合膜を２５℃の蒸留水に２４時間浸漬したところ、ほとんど膜の変形は認められなかった。
その後、該膜の塩酸リドカイン透過量と電気抵抗について測定したところ、３０日後のリドカイン透過は認められず、電気抵抗は１０V以上であった。該膜は電気抵抗が高く、イオントフォレーシス装置の隔膜としては不向きであった。
その他の測定値などを以下の表１に示す。【００８１】
【表１】
2010061820.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の複合膜は、水性液体中での耐久性および形態安定性に優れるため、水性液体中の低分子物質の分画用途などに好適な複合膜である。かかる複合膜をイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体中の電解液保持部と薬剤保持部の間に設置される、疎水性高分と親水性高分子を複合して成る隔膜として使用すれば、該装置を一定期間以上保管した場合に、薬剤分子と薬剤分子の解離により生成するイオン、電解質分子と電解質分子の解離により生成するイオン等が、それぞれの保持部から、拡散により、電解液保持部や薬液保持部へ移行することが抑止又は抑制される。このように、本発明の複合膜は、薬液の変色、薬液保持部での結晶の析出、薬効の低下、薬剤の変質による有害物質の生成、薬剤の分解、薬剤の投与効率の低下等の問題のないイオントフォレーシス装置に好適に利用可能である。
【符号の説明】
【００８３】
１１０    特許文献３の作用側電極構造体
１１１    特許文献３の作用側電極構造体の電極
１１２    特許文献３の薬液保持部
１２０    特許文献３の非作用側電極構造体
１２１    特許文献３の非作用側電極構造体の電極
１２２    特許文献３の非作用側電極構造体の電解液保持部
１３０    特許文献３の電源
２１０    特許文献４の作用側電極構造体
２１１    特許文献４の作用側電極構造体の電極
２１２    特許文献４の作用側電極構造体の電解液保持部
２１３    特許文献４の作用側電極構造体の第二導電型イオン交換膜
２１４    特許文献４の作用側電極構造体の薬液保持部
２１５    特許文献４の作用側電極構造体の第一導電型イオン交換膜
２２０    特許文献４の非作用側電極構造体
２２１    特許文献４の非作用側電極構造体の電極
２２２    特許文献４の非作用側電極構造体の電解液保持部
２３０    特許文献４の電源【００８４】
３１０    特許文献５の作用側電極構造体
３１１    特許文献５の作用側電極構造体の電極
３１２    特許文献５の作用側電極構造体の電解液保持部
３１３    特許文献５の作用側電極構造体の第一導電型イオン交換膜
３１４    特許文献５の作用側電極構造体の第二導電型イオン交換膜
３１５    特許文献５の作用側電極構造体の薬液保持部
３１６    特許文献５の作用側電極構造体の第一導電型イオン交換膜
３２０    特許文献５の非作用側電極構造体
３２１    特許文献５の非作用側電極構造体の電極
３２２    特許文献５の非作用側電極構造体の電解液保持部
３２３    特許文献５の非作用側電極構造体の第一導電型イオン交換膜
３２４    特許文献５の非作用側電極構造体の電解液保持部
３２５    特許文献５の非作用側電極構造体の第二導電型イオン交換膜
３３０    特許文献５の電源【００８５】
４１０    本願発明に係る装置の作用側電極構造体
４１１    本願発明に係る装置の作用側電極構造体の電極
４１２    本願発明に係る装置の作用側電極構造体の電解液保持部
４１３    本願発明に係る装置の作用側電極構造体の隔膜
４１４    本願発明に係る装置の作用側電極構造体の薬液保持部
４１５    本願発明に係る装置の作用側電極構造体のカチオン交換膜
４１６    本願発明に係る装置の作用側電極構造体のカバー又は容器
４２０    本願発明に係る装置の非作用側電極構造体
４２１    本願発明に係る装置の非作用側電極構造体の電極
４２２    本願発明に係る装置の非作用側電極構造体の電解液保持部
４２３    本願発明に係る装置の非作用側電極構造体のカチオン交換膜
４２４    本願発明に係る装置の非作用側電極構造体の電解液保持部
４２５    本願発明に係る装置の非作用側電極構造体のアニオン交換膜
４２６    本願発明に係る装置の非作用側電極構造体のカバー又は容器
４３０    本願発明に係る装置の電源
【図１】
2010061820.tif 000004
【図２】
2010061820.tif 000005
【図３】
2010061820.tif 000006
【図４】
2010061820.tif 000007
【国際調査報告】
2010061820.tif 000008
2010061820.tif 000009
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