(57)【要約】  本発明は、難水溶性成分を液剤に可溶化させること、難水溶性成分含有液剤を提供すること、難水溶性成分の水（例えば、中性、弱酸性、弱塩基性）への溶解性を増大させること、及び／又は難水溶性成分含有液剤を医薬品として実用上充分な程度に安定化させること等を目的とする。  本発明は、塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするアニオンミセルが、その周囲において、保護剤で保護されていることを特徴とするミセル、又は酸性下でカチオン化する官能基を有し、カチオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするカチオンミセルが、その周囲において、保護剤で保護されていることを特徴とするミセルを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするアニオンミセルが、その周囲において、保護剤で保護されていることを特徴とするミセル。
【請求項２】
保護剤の、アニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する原子の電子密度が、当該アニオンミセルのアニオン化した官能基の電子密度と比較して小さいことを特徴とする請求項１に記載のミセル。
【請求項３】
保護剤の、アニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する原子と、当該アニオンミセルのアニオン化した官能基とが、水素結合により結合していることを特徴とする請求項１又は２に記載のミセル。
【請求項４】
保護剤が、水中でヒドロキシ基（−ＯＨ）を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のミセル。
【請求項５】
保護剤が、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸エステル、グリチルリチン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリソルベート８０からなる群より選択される１以上であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のミセル。
【請求項６】
前記成分が、ｐＨ６から８の中性領域において水への溶解度が低い成分であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のミセル。
【請求項７】
前記成分が、フェキソフェナジン、レバミピド、インドメタシン、Ｌ−カルボシステイン、イブプロフェン、及びウルソデオキシコール酸並びにこれらの塩からなる群より選択される１以上であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のミセル。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載のミセルを含有する、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分が可溶化されている液剤。
【請求項９】
前記成分の濃度が０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項８に記載の液剤。
【請求項１０】
長期保存時のｐＨが５〜９である請求項８又は９に記載の液剤。
【請求項１１】
点眼剤又は点鼻剤であることを特徴とする請求項８〜１０のいずれかに記載の液剤。
【請求項１２】
下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含有する、塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されているミセルの製造方法。
（Ａ）塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分含有水懸濁液を塩基性にする工程
（Ｂ）保護剤を添加する工程
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法により製造された、塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されているミセル。
【請求項１４】
塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分のアニオンミセルを形成させる工程を含有することを特徴とする塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分の溶解性を増大させる方法。
【請求項１５】
酸性下でカチオン化する官能基を有し、カチオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするカチオンミセルが、その周囲において、保護剤で保護されていることを特徴とするミセル。
【請求項１６】
保護剤の、カチオンミセルのカチオン化した官能基と結合する原子の電子密度が、当該カチオンミセルのカチオン化した官能基の電子密度と比較して大きいことを特徴とする請求項１５に記載のミセル。
【請求項１７】
保護剤の、カチオンミセルのカチオン化した官能基と結合する原子と、当該カチオンミセルのカチオン化した官能基とが、カチオン−パイ（π）相互作用により結合していることを特徴とする請求項１５又は１６に記載のミセル。
【請求項１８】
保護剤が、パイ（π）電子を有することを特徴とする請求項１５〜１７のいずれかに記載のミセル。
【請求項１９】
保護剤が、チロキサポールであることを特徴とする請求項１５〜１８のいずれかに記載のミセル。
【請求項２０】
請求項１５〜１９に記載のミセルにおいて、保護剤が存在する層の外側に密接して、更に界面活性剤が存在する層を有することを特徴とする請求項１５〜１９に記載のミセル。
【請求項２１】
前記成分が、ブリンゾラミド、トリメブチン、アミノ安息香酸エチル、バクロフェン、メトクロプラミド、及びリドカイン、並びにこれらの塩からなる群より選択される１以上であることを特徴とする請求項１５〜２０のいずれかに記載のミセル。
【請求項２２】
請求項１５〜２１のいずれかに記載のミセルを含有する、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分が可溶化されている液剤。
【請求項２３】
前記成分の濃度が０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項２２に記載の液剤。
【請求項２４】
長期保存時のｐＨが５〜９である請求項２２又は２３に記載の液剤。
【請求項２５】
点眼剤又は点鼻剤であることを特徴とする請求項２２〜２４のいずれかに記載の液剤。
【請求項２６】
下記工程（ａ）及び（ｂ）を含有する、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分を構成単位とするカチオンミセルが保護剤で保護されているミセルの製造方法。
（ａ）酸性下でカチオン化する官能基を有する成分含有水懸濁液を酸性にする工程
（ｂ）保護剤を添加する工程
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法により製造された、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分を構成単位とするカチオンミセルが保護剤で保護されているミセル。
【請求項２８】
酸性下でカチオン化する官能基を有する成分のカチオンミセルを形成させる工程を含有することを特徴とする酸性下でカチオン化する官能基を有する成分の溶解性を増大させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難水溶性成分可溶化ミセル及びそれを含有する液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェキソフェナジンは、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬であり、アレルギー性鼻炎（花粉症等）、蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒の治療に用いられているが、難水溶性であるため（ｐＨ７で０．０１％（ｗ／ｖ）以下；非特許文献１）、液剤（特に点眼剤、点鼻剤等）の形態として使用されていない。フェキソフェナジン製剤としては懸濁液製剤が知られている（特許文献１）。しかし、懸濁剤は用事に使用者が念入りに容器を振盪し、有効成分を均一に分散させてから使用する必要がある等、煩雑な調製工程を要する。フェキソフェナジン等の難水溶性成分の液剤としての製剤化には莫大な設備投資、高額な生産コストを要し、また懸濁剤はメンブランフィルター濾過を行うことができないため、無菌性及び品質の保証は困難と思われていた。
他方、シクロデキストリンへの包接によるフェキソフェナジン可溶化技術が知られている（特許文献２）。しかし、本願発明者らの検証によれば、特許文献２の実施例５に記載の製造方法により製造されたフェキソフェナジン含有製剤については室温下又はｐＨ６〜７でのフェキソフェナジンの大量析出が確認されており、当該技術はフェキソフェナジン含有液剤の医薬品としての使用を目的とした場合に致命的な欠点を含んでいる。なお当該技術により製造されたフェキソフェナジン含有溶液には、フェキソフェナジンを構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されているミセルは存在しない。他の難水溶性成分についてもフェキソフェナジンと同様である。【０００３】
そこで、液剤として実用上充分な安定性を有する難水溶性成分含有液剤が望まれていた。この場合の安定性には、ヒト粘膜適用可能なｐＨ範囲であるｐＨ５〜９で難水溶性成分の水溶性が優れている（難水溶性成分が析出しにくい）こと、室温で長期安定であること、及び／又は製剤安定性に優れること等が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５３０８８２４号
【特許文献２】特表２００３−５１９０８３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】アレグラ（登録商標）錠  インタビューフォーム
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、難水溶性成分を液剤に可溶化させること、難水溶性成分含有液剤を提供すること、難水溶性成分の水（例えば、中性、弱酸性、弱塩基性）への溶解性を増大させること、及び／又は上記安定性に係わる課題を解決すること等を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、難水溶性成分を構成単位とするアニオンミセルまたはカチオンミセルが、保護剤で保護されているミセルを製造することによって、難水溶性成分を可溶化できること、並びに上記課題を解決できることを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
〔１〕塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするアニオンミセルが、その周囲において、保護剤で保護されていることを特徴とするミセル。
〔２〕保護剤の、アニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する原子の電子密度が、当該アニオンミセルのアニオン化した官能基の電子密度と比較して小さいことを特徴とする前記〔１〕に記載のミセル。
〔３〕保護剤の、アニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する原子と、当該アニオンミセルのアニオン化した官能基とが、水素結合により結合していることを特徴とする前記〔１〕又は〔２〕に記載のミセル。
〔４〕保護剤が、水中でヒドロキシ基（−ＯＨ）を有することを特徴とする前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のミセル。
〔５〕保護剤が、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸エステル、グリチルリチン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリソルベート８０からなる群より選択される１以上であることを特徴とする前記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のミセル。
〔６〕前記成分が、ｐＨ６から８の中性領域において水への溶解度が低い成分であることを特徴とする前記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のミセル。
〔７〕前記成分が、フェキソフェナジン、レバミピド、インドメタシン、Ｌ−カルボシステイン、イブプロフェン、及びウルソデオキシコール酸並びにこれらの塩からなる群より選択される１以上であることを特徴とする前記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のミセル。
〔８〕前記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載のミセルを含有する、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分が可溶化されている液剤。
〔９〕前記成分の濃度が０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする前記〔８〕に記載の液剤。
〔１０〕長期保存時のｐＨが５〜９である前記〔８〕又は〔９〕に記載の液剤。
〔１１〕点眼剤又は点鼻剤であることを特徴とする前記〔８〕〜〔１０〕のいずれかに記載の液剤。
〔１２〕下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含有する、塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されているミセルの製造方法。
（Ａ）塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分含有水懸濁液を塩基性にする工程
（Ｂ）保護剤を添加する工程
〔１３〕前記〔１２〕に記載の方法により製造された、塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されているミセル。
〔１４〕塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分のアニオンミセルを形成させる工程を含有することを特徴とする塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分の溶解性を増大させる方法。
〔１５〕酸性下でカチオン化する官能基を有し、カチオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするカチオンミセルが、その周囲において、保護剤で保護されていることを特徴とするミセル。
〔１６〕保護剤の、カチオンミセルのカチオン化した官能基と結合する原子の電子密度が、当該カチオンミセルのカチオン化した官能基の電子密度と比較して大きいことを特徴とする前記〔１５〕に記載のミセル。
〔１７〕保護剤の、カチオンミセルのカチオン化した官能基と結合する原子と、当該カチオンミセルのカチオン化した官能基とが、カチオン−パイ（π）相互作用により結合していることを特徴とする前記〔１５〕又は〔１６〕に記載のミセル。
〔１８〕保護剤が、パイ（π）電子を有することを特徴とする前記〔１５〕〜〔１７〕のいずれかに記載のミセル。
〔１９〕保護剤が、チロキサポールであることを特徴とする前記〔１５〕〜〔１８〕のいずれかに記載のミセル。
〔２０〕前記〔１５〕〜〔１９〕に記載のミセルにおいて、保護剤が存在する層の外側に密接して、更に界面活性剤が存在する層を有することを特徴とする前記〔１５〕〜〔１９〕に記載のミセル。
〔２１〕前記成分が、ブリンゾラミド、トリメブチン、アミノ安息香酸エチル、バクロフェン、メトクロプラミド、及びリドカイン、並びにこれらの塩からなる群より選択される１以上であることを特徴とする前記〔１５〕〜〔２０〕のいずれかに記載のミセル。
〔２２〕前記〔１５〕〜〔２１〕のいずれかに記載のミセルを含有する、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分が可溶化されている液剤。
〔２３〕前記成分の濃度が０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする前記〔２２〕に記載の液剤。
〔２４〕長期保存時のｐＨが５〜９である前記〔２２〕又は〔２３〕に記載の液剤。
〔２５〕点眼剤又は点鼻剤であることを特徴とする前記〔２２〕〜〔２４〕のいずれかに記載の液剤。
〔２６〕下記工程（ａ）及び（ｂ）を含有する、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分を構成単位とするカチオンミセルが保護剤で保護されているミセルの製造方法。
（ａ）酸性下でカチオン化する官能基を有する成分含有水懸濁液を酸性にする工程
（ｂ）保護剤を添加する工程
〔２７〕前記〔２６〕に記載の方法により製造された、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分を構成単位とするカチオンミセルが保護剤で保護されているミセル。
〔２８〕酸性下でカチオン化する官能基を有する成分のカチオンミセルを形成させる工程を含有することを特徴とする酸性下でカチオン化する官能基を有する成分の溶解性を増大させる方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、難水溶性成分を液剤に可溶化させること、難水溶性成分含有液剤を提供すること、難水溶性成分の水（例えば、中性、弱酸性、弱塩基性）への溶解性を増大させること、及び／又は上記安定性に係わる課題を解決すること等が可能である。難水溶性成分が生理活性成分又は医薬有効成分である場合、その生理活性又は薬効を維持したまま、それを可溶化し得る点でも本発明は優れている。なお、本明細書における「安定」とは成分が化学的に分解、または他物質と結合して別物質に変化することが抑止された状態を意味するものでは無く、可溶化された成分が水中でその可溶化状態を維持し、非溶解状態になることを抑止された状態を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ミセルα又はβの例の二次元的模式図（一例）を示す。
【図２】図２は、ミセルα２又はβ２の例の二次元的模式図（一例）を示す。
【図３】図３は、アニオンミセルの模式図（一例）を示す。
【図４】図４は、ミセルαの例の模式図を示す。
【図５】図５は、ミセルαの例の模式図を示す。
【図６】図６は、ミセルαの例の模式図を示す。
【図７】図７は、カチオンミセルの模式図（一例）を示す。
【図８】図８は、ミセルβの例の模式図を示す。
【図９】図９は、試料１〜７の波長２６８ｎｍでの吸光度を測定した結果を示す図である。
【図１０】図１０は、試料１〜７の最大吸収波長（λｍａｘ）付近で紫外線吸収スペクトルを測定した結果を示す図である。
【図１１】図１１は、製造例８０のアニオンミセルの粒度分布測定結果を示す図である。
【図１２】図１２は、製造例８１のミセルの粒度分布測定結果を示す図である。
【図１３】図１３は、製造例８２のミセルの粒度分布測定結果を示す図である。
【図１４】図１４は、フェキソフェナジンの薬効確認試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明において「室温」とは特に断りがない限り第十七改正日本薬局方における室温を意味する。具体的には１〜３０℃である。なお「なりゆき室温」とは「室温」とは異なる概念であり、通常の居室において温度湿度が制御されていない状態を指す。
【００１２】
ミセル
本発明は、ｐＨ７を除くｐＨ領域で負又は正に荷電する官能基を有する成分を構成単位とする負又は正に荷電しているミセルが保護剤で保護されていることを特徴とするミセルを提供する。すなわち、本発明は、（α）塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能な成分を構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されていることを特徴とするミセル（以下、ミセルαとも称する）、及び／又は、（β）酸性下でカチオン化する官能基を有する成分を構成単位とするカチオンミセルが保護剤で保護されていることを特徴とするミセル（以下、ミセルβとも称する）を提供する。
【００１３】
各々のミセルの一例を２次元的に図示したものが図１または２である。
ここで、図１または２において、Ａ核は成分によって構成されているアニオンミセルまたはカチオンミセルであり、その周囲を保護剤が取り囲んでＰ層が形成されており、Ａ核およびＰ層全体としてミセルαまたはミセルβを形成している。
【００１４】
図１がミセルαを示す場合において、アニオンミセル（以降これをＡ核ともいう。）表面すなわちアニオンミセルのアニオン化した官能基は負に帯電している。保護剤が存在する層（以降これをＰ層ともいう。）の中の保護剤の、Ａ核表面すなわちアニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する原子の電子密度は、Ａ核表面すなわちアニオンミセルのアニオン化した官能基の電子密度と比較して小さく、Ａ核表面すなわちアニオンミセルのアニオン化した官能基と分子間相互作用（例えば、水素結合）を形成している。
【００１５】
図１がミセルβを示す場合において、カチオンミセル（以降これをＡ核ともいう。）表面すなわちカチオンミセルのカチオン化した官能基は正に帯電している。保護剤が存在する層（以降これをＰ層ともいう。）の中の保護剤の、Ａ核表面すなわちカチオンミセルのカチオン化した官能基と結合する原子の電子密度は、Ａ核表面すなわちカチオンミセルのカチオン化した官能基の電子密度と比較して大きく、Ａ核表面すなわちカチオンミセルのカチオン化した官能基と分子間相互作用（例えば、カチオン−π相互作用）を形成している。
【００１６】
保護剤によってアニオンミセルまたはカチオンミセルが保護された状態で、保護剤が存在する層の外側に存在する官能基が疎水性の場合には、保護剤が存在する層の外側に密接してさらに界面活性剤を付随させてもよい。この界面活性剤は図２においてＳ層に相当する。保護剤が存在する層の外側に密接してさらに界面活性剤を付随させることにより、ミセルαまたはβの親水性を一層向上させることができる。界面活性剤は、好ましくは長鎖（例えば炭素原子数７又は８以上）のアルキル基を有する化合物である。界面活性剤として具体的にはポリソルベート８０(ＴＯ−１０Ｍ)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ６０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＭＹＳ−４０）、マクロゴール（ＰＥＧ４００）、マクロゴール（ＰＥＧ４０００）又はマクロゴール（ＰＥＧ６０００）等が挙げられる。
言い換えると、図２は、ミセルαまたはβの保護剤が存在する層の外側に密接してさらに界面活性剤を付随させたミセルα２またはβ２を示す。
【００１７】
図２がミセルα２を示す場合において、アニオンミセル（以降これをＡ核ともいう。）表面すなわちアニオンミセルのアニオン化した官能基は負に帯電している。保護剤が存在する層（以降これをＰ層ともいう。）の中の保護剤の、Ａ核表面すなわちアニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する原子の電子密度は、Ａ核表面すなわちアニオンミセルのアニオン化した官能基の電子密度と比較して小さく、Ａ核表面すなわちアニオンミセルのアニオン化した官能基と分子間相互作用（例えば、水素結合）を形成している。
図２において、Ｐ層の外側と密接している界面活性剤によって構成されるＳ層が示されている。Ｓ層の界面活性剤は、Ｐ層に存在する保護剤の疎水性置換基等の置換基と、分子間相互作用（例えばファンデルワールス力など）により結合し、この分子間相互作用がＰ層の外側表面で複数生じていることで、Ｐ層の外側と密接している界面活性剤が存在するＳ層が形成されている。
【００１８】
図２がミセルβ２を示す場合において、カチオンミセル（以降これをＡ核ともいう。）表面すなわちカチオンミセルのカチオン化した官能基は正に帯電している。保護剤が存在する層（以降これをＰ層ともいう。）の中の保護剤の、Ａ核表面すなわちカチオンミセルのカチオン化した官能基と結合する原子の電子密度は、Ａ核表面すなわちカチオンミセルのカチオン化した官能基の電子密度と比較して大きく、Ａ核表面すなわちカチオンミセルのカチオン化した官能基と分子間相互作用（例えば、カチオン−π相互作用）を形成している。
図２において、Ｐ層の外側と密接している界面活性剤によって構成されるＳ層が示されている。Ｓ層の界面活性剤は、Ｐ層に存在する保護剤の疎水性置換基等の置換基と、分子間相互作用（例えばファンデルワールス力など）により結合し、この分子間相互作用がＰ層の外側表面で複数生じていることで、Ｐ層の外側と密接している界面活性剤が存在するＳ層が形成されている。
【００１９】
ミセルα
〔成分〕
ミセルαにおける成分は、塩基性下でアニオン化する官能基を有し、アニオンミセルを形成可能である。ミセルαにおける成分は、例えばｐＨ７超〜ｐＨ１４、ｐＨ８〜１４、ｐＨ９〜１４、ｐＨ１０〜１４、ｐＨ１１〜ｐＨ１４、ｐＨ１２〜１４又はｐＨ１３〜１４の下でアニオン化する官能基を有することが好ましく、ｐＨ１２〜１４又はｐＨ１３〜１４の下でアニオン化する官能基を有することがより好ましい。
塩基性下でアニオン化する官能基として、例えばカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、ホスホリル基（−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）ＯＨ）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、スルホンアミドが挙げられる。
なお、塩基性下でアニオン化する官能基は、酸性下（例えばｐＨ７未満、ｐＨ６以下、ｐＨ５以下等）でアニオン化状態であってもよい。
また、ミセルαにおける成分は、塩基性下でアニオン化する官能基の他に、酸性下でカチオン化する官能基を有していてもよく、有していなくてもよい。
本願の目的の１つは難水溶性成分を可溶化することにあるため、ミセルαにおける成分としては、通例、水への溶解度が低い成分が選択される。特に、本願発明の技術を用いて、液剤等の医薬品を製造するには、後述のとおり、液剤の長期保存時や使用時においてｐＨが中性付近であることが刺激性の観点などから求められることがあるため、ｐＨ６から８の中性領域において水への溶解度が低い成分であると、より本願発明の効果が生かせるため好ましい。ｐＨ６から８の中性領域において水への溶解度が低い成分として、ｐＨ６から８の中性領域において水（例えば２０℃）への溶解度が１ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であることが好ましく、０．１ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であることがより好ましく、０．００１ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であることがより好ましい。また、ｐＨ６から８の中性領域において水への溶解度が低い成分として、第十七改正日本薬局方等の公定書に水に溶けにくい旨記載されている医薬品の有効成分であってもよい。
また、本開示において長期保存時とは、液剤製造から１週間保存時であってもよく、好ましくは２週間保存時であってもよく、より好ましくは４週間であってもよい。尚、保存期間における保存温度は４０℃であってもよく、２５℃であってもよい。
ミセルαにおける成分として、以下の化合物が例示される。
【表１】
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【００２０】
〔アニオンミセル〕
アニオンミセルとは、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分が形成するミセルであって、ミセル形成時にそのミセル表層を構成する官能基が負に帯電しているものをいう。アニオンミセルは、模式図１または２においてＡ核に相当するものである。
図３は、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分を構成単位とするアニオンミセルの例としての模式図である。図３における負電荷は、塩基性下でアニオン化する官能基のアニオン化している部分を示す。図３における負電荷に結合している直線で示されている部分は、塩基性下でアニオン化する官能基のアニオン化している部分以外の、成分の部分が簡略化されて示されたものである。すなわち、図３における負電荷とそれに結合する直線からなる１単位は、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分１単位を示す。言い換えると、アニオンミセルにおいて、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分が構成単位である。なお、構成単位は複数種存在していてもよく、同一構成単位からなるミセルが複数種存在していてもよく、複数の構成単位で構成されたミセルが、１種又は複数種存在していてもよい。
ミセルの会合の仕方として、一般的に、Ｈ型会合体とＪ型会合体の２通りが知られている。Ｈ型会合体は、各構成単位が互いに向きを反対にして並列的に重なることで形成される会合体であり、一方、Ｊ型会合体は、各構成単位の向きは同じであるが、斜めにずれて重なることにより形成される会合体である。本発明においてアニオンミセルは、図３で示されるようにＪ型会合していることが好ましい。各構成単位が単一分散している場合に比べてＪ型会合が起これば紫外−可視領域の吸収スペクトルが長波長側にシフトすることで評価できる。
【００２１】
〔保護剤〕
前述のアニオンミセルが形成された時点で、成分によっては充分に溶解性が向上し、安定なアニオンミセルとなることがあるが、成分によってはアニオンミセルの安定性が不充分なことがある。特に本願発明のアニオンミセルを含む液剤のｐＨを中性付近に戻して長期保存を行う場合には、当該ｐＨ領域においてアニオンミセルが崩壊してしまうことがある。このような場合、保護剤を添加することにより、アニオンミセルの崩壊を防ぐことが可能となる。
保護剤は、前記アニオンミセルと何らかの化学結合により結合し、前記アニオンミセルを保護するものである。具体的には、前記アニオンミセルを水中で安定して存在させる性質を有することが好ましい。
保護剤は、水中でヒドロキシ基（−ＯＨ）を有することが好ましい。水中で有するヒドロキシ基（−ＯＨ）の１分子あたりの数は１以上であることが好ましく、２、３、４、５、６、７、又は８以上であることがより好ましい。
保護剤は、水中で２以上のヒドロキシ基（−ＯＨ）を有し、アニオンミセルのアニオン化した官能基と化学結合（例えば水素結合）する２以上のヒドロキシ基間に直鎖状、分枝状又は環状構造の分子骨格を１以上有することが好ましい（例として図４参照）。アニオンミセルと化学結合（例えば水素結合）する２以上のヒドロキシ基間の分子骨格における元素数は、１以上であることが好ましく、２、３、４、５、６、７、又は８以上であることがより好ましい。分子骨格を２以上有する場合において、アニオンミセルのアニオン化した官能基と化学結合（例えば水素結合）する２以上のヒドロキシ基間に２分子以上の前記分子骨格を有する保護剤が化学結合（例えば水素結合）により結合して存在していてもよい（例として図５及び６参照）。
このような保護剤として、例えば、水溶性高分子、多価アルコール、又は糖アルコール等が挙げられ、中でも水溶性高分子が好ましい。
保護剤として例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール（例えばＤ−ソルビトール等）、マンニトール、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸エステル、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース（例えばメチルセルロース１５又はメチルセルロース４００等）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン（例えばポビドンＫ３０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベート８０、マクロゴール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００又はＰＥＧ６０００等）、並びにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００２２】
〔保護剤とアニオンミセルとの関係〕
図４〜６に、ミセルαの例としての模式図を示すが、ミセルαはこれらに限定されない。
図４において、内側の枠内で示されたアニオンミセル表面は負に帯電している。内側の枠から外側の枠までの間の保護剤が存在する層の中で代表例として示された保護剤１分子のアニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する水素原子の電子密度はアニオンミセルのアニオン化した官能基の電子密度と比較して小さく、当該水素原子は、アニオンミセルのアニオン化した官能基と化学結合（例えば、水素結合）している。すなわち、図４中点線は化学結合（例えば、水素結合）を示す。
図５において、内側の枠内で示されたアニオンミセル表面は負に帯電している。内側の枠から外側の枠までの間の保護剤が存在する層の中で代表例として示された保護剤２分子のアニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する水素原子の電子密度はアニオンミセルのアニオン化した官能基の電子密度と比較して小さく、アニオンミセルのアニオン化した官能基と化学結合（例えば、水素結合）している。また、保護剤２分子は、互いに化学結合（例えば、水素結合）している。すなわち、図５中点線は化学結合（例えば、水素結合）を示す。
図６は、図５のミセルαと同じミセルについて、保護剤とアニオンミセルとの化学結合を詳細に示す。
保護剤の、アニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する原子の電子密度は、当該アニオンミセルのアニオン化した官能基の電子密度と比較して小さいことが好ましい。
保護剤の、アニオンミセルのアニオン化した官能基と結合する原子と、当該アニオンミセルのアニオン化した官能基とは、水素結合、共有結合、ファンデルワールス力による結合、又はイオン結合等の化学結合により結合していることが好ましく、水素結合により結合していることがより好ましい。
【００２３】
〔ミセルの物性・特徴〕
ミセルの粒度分布を公知の方法により測定することにより、ミセルの物性を確認することができる。本発明のミセルαにおいて、アニオンミセルの直径、及びミセルαの直径を測定したとき、ミセルαの直径がアニオンミセルの直径よりも大きい。アニオンミセルの直径は、構成成分の分子量や成分の濃度等によって大きく異なるが、通例０．１ｎｍ以上、１００ｎｍ以下であり、特に１ｎｍ以上１０ｎｍ以下であることが好ましい。ミセルαの直径は通例０．２ｎｍ以上、１５０ｎｍ以下であり、特に１．５ｎｍ以上２０ｎｍ以下であることが好ましい。
また、ミセルα含有水溶液に、大量のカウンターイオン（カチオン）（例えば塩化ナトリウム）を添加して電荷を消失させることにより、又は無機塩（例えば塩化ナトリウム）を添加して臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を低下させることにより、成分が析出することを確認することで、ミセルαの存在を確認することができる。
【００２４】
〔液剤〕
本発明は、ミセルαを含有する、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分が可溶化されている液剤を提供する。本発明の液剤中のミセルαの下限濃度は特に限定されないが、成分（塩でない）として、例えば０．０１％（ｗ／ｖ）以上、０．０２％（ｗ／ｖ）以上、０．０３％（ｗ／ｖ）以上、０．０４％（ｗ／ｖ）以上、０．０５％（ｗ／ｖ）以上、０．０７％（ｗ／ｖ）以上、０．０９％（ｗ／ｖ）以上、０．１％（ｗ／ｖ）以上、０．２％（ｗ／ｖ）以上である。本発明の液剤中のミセルαの上限濃度は特に限定されないが、成分（塩でない）として、例えば５．０％（ｗ／ｖ）以下、３．０％（ｗ／ｖ）以下、１．０％（ｗ／ｖ）以下、０．５％（ｗ／ｖ）以下、０．３％（ｗ／ｖ）以下、０．２５％（ｗ／ｖ）以下、０．２％（ｗ／ｖ）以下、０．１５％（ｗ／ｖ）以下、０．１％（ｗ／ｖ）以下である。上記列記された下限濃度と上限濃度とのあらゆる組み合わせが本発明に含まれる。なお、上記ミセルαの濃度は、下記製造方法の任意の段階で容易に調節できる。
本発明の液剤の長期保存時のｐＨは、特に限定されず、中性付近〜酸性付近、中性付近〜塩基性付近、中性付近〜弱酸性付近、中性付近〜弱塩基性付近等であってもよいが、中性付近であることが好ましい。この場合の中性付近とは、例えば、ｐＨ５〜９、５．５〜８．５、６〜８、６．５〜７．５等である。ｐＨの調節は公知手段（例えば、塩酸、硫酸、又は硝酸等を添加する手段）に従って行われる。本発明の液剤は、中性付近でも難水溶性成分が溶解されているので点眼剤、点鼻剤、又は経口液剤として特に有用である。点眼剤、点鼻剤、又は経口液剤として使用される場合の成人の１日当たりの投与量は成分（塩でない）として、０．０１〜１００００ｍｇであってもよい。経口液剤として使用される場合の成人の１日当たりの投与量は成分（塩でない）として、１〜１００００ｍｇであってもよく、０．１〜１０００ｍｇであってもよく、１〜１００ｍｇであってもよい。１日当たりの投与量を１〜数回に分けて投与してもよい。
本発明の液剤は、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分が生理活性成分又は医薬成分である場合、その活性又は薬効を奏することができる。当該成分がアレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎）に伴うそう痒の予防及び／又は治療に有用である場合、本発明の液剤は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎）に伴うそう痒の予防及び／又は治療に有用である。
【００２５】
〔製造方法〕
本発明は、下記工程（Ａ）及び（Ｂ）を含有する、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分を構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されているミセルαの製造方法を提供する。
（Ａ）塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分含有水懸濁液を塩基性にする工程
（Ｂ）保護剤を添加する工程
【００２６】
ミセルαの製造方法において、（Ａ）塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分含有水懸濁液を塩基性にする工程では、例えば所望の比率の当該成分と水とを混合し、常法により攪拌し、得られた懸濁液に塩基を添加することで、該懸濁液を塩基性にする。該懸濁液中の当該成分濃度は、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ；critical micelle concentration）以上であることが好ましい。また、当該成分と水との比率（当該成分（ｇ）：水（ｍＬ））は、当該成分によって適宜変更し得るが、具体的には、（０．００１：１００）以上（５：１００）以下、（０．０１：１００）以上（３：１００）以下、（０．１：１００）以上（１：１００）以下等であってもよい。この場合の塩基性は、当該成分によって適宜変更し得るが、当該成分が一部（例えば５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上）又は全部溶解するｐＨであることが好ましく、具体的には、ｐＨ９以上１４以下、ｐＨ１０以上１３以下、ｐＨ１１以上１３以下、ｐＨ１１．５以上１３以下、又はｐＨ１１．７以上１２．９以下等が挙げられる。当該成分がフェキソフェナジンである場合、ｐＨが１２以上であることが好ましい。ｐＨ調節に用いる塩基は強塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、弱塩基（例えばアンモニア、トロメタモール等）のいずれであってもよいが、強塩基であることが好ましい。
【００２７】
ミセルαの製造方法において、（Ｂ）保護剤を添加する工程では、（Ａ）の工程により得られる成分含有組成物に所望量の保護剤を添加する。成分と保護剤のモル比（成分：保護剤）は、保護剤により適宜変更し得るが、例えば、（１００：１）〜（１：１００）であってもよい。
【００２８】
前述の（Ａ）および（Ｂ）の工程により、ミセルαは充分な安定性を得られており、このままでも利用できるが、例えば、本発明を医薬品に用いる場合には、ミセルαを含有する液を、そのままのｐＨでヒトに適用すると刺激が強く、使用しづらいことがある。そのような場合、ミセルαの製造方法において、さらに（Ｂ）工程の後に（Ｃ）ｐＨをヒト適用可能範囲にする工程を含有していてもよい。
（Ｃ）ｐＨをヒト適用可能範囲にする工程では、（Ｂ）の工程により得られる成分含有組成物に、ｐＨ調節剤、ｐＨ緩衝剤等を添加することにより、組成物のｐＨをヒト適用可能範囲にする。ｐＨ調節剤又はｐＨ緩衝剤として例えば、塩酸、クエン酸、及びリン酸、並びにこれらの塩等が挙げられる。ヒト適用可能範囲とは、例えば、ヒトに点眼投与、点鼻投与、液剤としての経口投与等することが可能な範囲のことをいう。この場合のヒト適用可能範囲とは例えば、ｐＨ５〜９、好ましくはｐＨ６〜８、さらに好ましくはｐＨ６〜７、ｐＨ７〜８等である。
このようにｐＨをヒト適用可能範囲に変化させても、前述の（Ａ）および（Ｂ）の工程等によって製造されたミセルαは、容易に崩壊せず、本発明の効果を奏し得る。
【００２９】
上記製造方法により製造されたミセル
本発明は、上記製造方法により製造された、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分を構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されているミセル（ミセルαともいう）を提供する。ミセルαについてはミセルαの説明を参照することができる。
【００３０】
〔成分溶解性増大方法〕
本発明は、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分のアニオンミセルを形成させる工程を含有することを特徴とする塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分の溶解性を増大させる方法を提供する。塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分の溶解性とは、液性が中性付近（例えば、ｐＨ６〜８、ｐＨ６．５〜７．５等）の場合の当該成分の溶解性である。塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分の溶解性を増大させる方法は、さらに、形成したアニオンミセルを保護剤で保護する工程を含有することが好ましい。
【００３１】
使用
本発明は、塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分を高濃度に溶解した液剤を製造するための、ミセルαの使用を包含する。
【００３２】
ミセルβ
〔成分〕
成分は、酸性下でカチオン化する官能基を有する。
ミセルβにおける成分は、酸性下でカチオン化する官能基を有する。ミセルβにおける成分は、例えばｐＨ１〜ｐＨ７未満、ｐＨ１〜６、ｐＨ１〜５、ｐＨ１〜４、ｐＨ１〜３、ｐＨ１〜２．５又はｐＨ１〜２の下でカチオン化する官能基を有することが好ましく、ｐＨ１〜２．５又はｐＨ１〜２の下でカチオン化する官能基を有することがより好ましい。
酸性下でカチオン化する官能基として、例えばアミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
なお、酸性下でカチオン化する官能基は、塩基性下（例えばｐＨ７超、ｐＨ８以上、ｐＨ９以上等）でカチオン化状態であってもよい。
また、ミセルβにおける成分は、酸性下でカチオン化する官能基の他に、塩基性下でアニオン化する官能基を有していてもよく、有していなくてもよい。ｐＨ６から８の中性領域において水への溶解度が低い成分として、ｐＨ６から８の中性領域において水（例えば２０℃）への溶解度が１ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であることが好ましく、０．１ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であることがより好ましく、０．００１ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であることがより好ましい。また、ｐＨ６から８の中性領域において水への溶解度が低い成分として、第十七改正日本薬局方等の公定書に水に溶けにくい旨記載されている医薬品の有効成分であってもよい。
また、本開示において長期保存時とは、液剤製造から１週間保存時であってもよく、好ましくは２週間保存時であってもよく、より好ましくは４週間保存時であってもよい。尚、保存期間における保存温度は４０℃であってもよく、２５℃であってもよい。
ミセルβにおける成分として、以下の化合物が例示される。
【表２】
2018221713.tif 000004
【００３３】
〔カチオンミセル〕
カチオンミセルとは、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分が形成するミセルであって、ミセル形成時にそのミセル表層を構成する官能基が正に帯電しているものをいう。カチオンは、模式図１または２においてＡ核に相当するものである。
図７は、カチオンミセルβの例としての模式図である。図７における正電荷は、酸性下でカチオン化する官能基のカチオン化している部分を示す。図７における正電荷に結合している直線で示されている部分は、酸性下でカチオン化する官能基のカチオン化している部分以外の、成分の部分が簡略化されて示されたものである。すなわち、図７における正電荷とそれに結合する直線からなる１単位は、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分１単位を示す。言い換えると、カチオンミセルにおいて、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分が構成単位である。なお、構成単位は複数種存在していてもよく、その場合、同一構成単位からなるミセルが複数種存在していてもよく、複数の構成単位で構成されたミセルが、１種又は複数種存在していてもよい。
ミセルの会合の仕方として、一般的に、Ｈ型会合体とＪ型会合体の２通りが知られている。Ｈ型会合体は、各構成単位が互いに向きを反対にして並列的に重なることで形成される会合体であり、一方、Ｊ型会合体は、各構成単位の向きは同じであるが、斜めにずれて重なることにより形成される会合体である。本発明においてカチオンミセルは、図７で示されるようにＪ型会合している。各構成単位が単一分散している場合に比べてＪ型会合が起これば紫外−可視領域の吸収スペクトルが長波長側にシフトすることで評価できる。
【００３４】
〔保護剤〕
前述のカチオンミセルが形成された時点で、成分によっては充分に溶解性が向上し、安定なカチオンミセルとなることがあるが、成分によってはカチオンミセルの安定性が不充分なことがある。特に本願発明のカチオンミセルを含む液剤のｐＨを中性付近に戻して長期保存を行う場合には、当該ｐＨ領域においてカチオンミセルが崩壊してしまうことがある。このような場合、保護剤を添加することにより、カチオンミセルの崩壊を防ぐことが可能となる。
保護剤は、前記カチオンミセルを保護するものであればよいが、具体的には、前記カチオンミセルを水中で安定して存在させる性質を有することが好ましい。
保護剤は、水中でパイ（π）電子を有することが好ましい。π電子とは、π結合に関与し、ｐ軌道上に存在する電子である。ｐ軌道はｚ軌道上に対称に存在するためｚ軸正方向と負方向のｐ軌道のπ電子に由来する部分負電荷から生じた双極子モーメントが相殺されるが、部分負電荷によって誘導された帯電化が新たな双極子モーメントを生じさせ、その結果電気四重極モーメントを形成する。この電気四重極モーメントがカチオンとの分子間相互作用の駆動力となる。このπ電子とカチオンの分子間相互作用（カチオン−π相互作用）は、非共有結合性の分子間相互作用を示し、その結合エネルギーは、水素結合に匹敵する。保護剤は、カチオンミセル表面と分子間相互作用（例えばカチオン−π相互作用）を示すことが好ましい（例として図８参照）。
このような保護剤として、例えばπ電子が安定化された状態で存在する化合物が好ましく、具体的には置換基としてフェニル基を有する化合物又はフェニル誘導体等が好ましい。
保護剤として例えば、置換されていてもよいベンゼン環を１〜１０有する化合物（置換基は、同一又は異なっていてもよく、−Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍＨ（ｍは、８〜１０の整数を表す。）、又は（Ｃ１〜１０）アルキル基である。（ここで（Ｃ１〜１０）アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ターシャリーペンチル基、ネオペンチル基、２，３‐ジメチルプロピル基、１‐エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２‐メチルブチル基、ノルマルヘキシル基、イソヘキシル基、２‐ヘキシル基、３‐ヘキシル基、２‐メチルペンチル基、３‐メチルペンチル基、１，１，２‐トリメチルプロピル基、３，３‐ジメチルブチル基、ノルマルへプチル基、ノルマルオクチル基、ノルマルノニル基、ノルマルデシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜１０個のアルキル基を示す。））が挙げられる。
また、保護剤として下記一般式（Ｉ）（式中、ｍは８〜１０の整数を、ｎは１〜５の整数を表す。）で示されるチロキサポールが例示できる。
【００３５】
【化１】
2018221713.tif 000005
【００３６】
〔保護剤とカチオンミセルとの関係〕
図８に、ミセルβの例としての模式図を示すが、ミセルβはこれらに限定されない。
図８において、内側の枠内で示されたカチオンミセル表面は正に帯電している。内側の枠から外側の枠までの間の保護剤が存在する層の中で代表例として示された保護剤１分子のカチオンミセルに存在するカチオン化した官能基と結合するベンゼン環の電子密度は、カチオンミセル表面の電子密度と比較して大きく、カチオンミセル表面と分子間相互作用（例えば、カチオン−π相互作用）を形成している。すなわち、図８中矢印（→）は分子間相互作用（例えば、カチオン−π相互作用）を表している。
【００３７】
〔ミセルの物性・特徴〕
ミセルの粒度分布を公知の方法により測定することにより、ミセルの物性を確認することができる。本発明のミセルβにおいて、カチオンミセルの直径、及びミセルβの直径を測定する場合、ミセルβの直径がカチオンミセルの直径よりも大きい。カチオンミセルの直径は、構成成分の分子量や成分の濃度等によって大きく異なるが、通例０．１ｎｍ以上、１００ｎｍ以下であり、特に１ｎｍ以上１０ｎｍ以下であることが好ましい。ミセルβの直径は通例０．２ｎｍ以上、１５０ｎｍ以下であり、特に１．５ｎｍ以上２０ｎｍ以下であることが好ましい。
また、ミセルβ含有水溶液に、大量のカウンターイオン（アニオン）（例えば塩化ナトリウム）を添加して電荷を消失させることにより、又は無機塩（例えば塩化ナトリウム）を添加して臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を低下させることにより、成分が析出することを確認することで、ミセルβの存在を確認することができる。
【００３８】
〔液剤〕
本発明は、ミセルβを含有する、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分が可溶化されている液剤を提供する。本発明の液剤中のミセルβの下限濃度は特に限定されないが、成分（塩でない）として、例えば０．０１％（ｗ／ｖ）以上、０．０２％（ｗ／ｖ）以上、０．０３％（ｗ／ｖ）以上、０．０４％（ｗ／ｖ）以上、０．０５％（ｗ／ｖ）以上、０．０７％（ｗ／ｖ）以上、０．０９％（ｗ／ｖ）以上、０．１％（ｗ／ｖ）以上、０．２％（ｗ／ｖ）以上である。本発明の液剤中のミセルβの上限濃度は特に限定されないが、成分（塩でない）として、例えば５．０％（ｗ／ｖ）以下、３．０％（ｗ／ｖ）以下、１．０％（ｗ／ｖ）以下、０．５％（ｗ／ｖ）以下、０．３％（ｗ／ｖ）以下、０．２５％（ｗ／ｖ）以下、０．２％（ｗ／ｖ）以下、０．１５％（ｗ／ｖ）以下、０．１％（ｗ／ｖ）以下である。上記列記された下限濃度と上限濃度とのあらゆる組み合わせが本発明に含まれる。なお、上記ミセルβの濃度は、下記製造方法の任意の段階で容易に調節できる。
本発明の液剤の長期保存時のｐＨは、特に限定されず、中性付近〜酸性付近、中性付近〜塩基性付近、中性付近〜弱酸性付近、中性付近〜弱塩基性付近等であってもよいが、中性付近であることが好ましい。この場合の中性付近とは、例えば、ｐＨ５〜９、５．５〜８．５、６〜８、６．５〜７．５等である。ｐＨの調節は公知手段（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等を添加する手段）に従って行われる。本発明の液剤は、中性付近でも難水溶性成分が溶解されているので点眼剤、点鼻剤、又は経口液剤として特に有用である。点眼剤、点鼻剤、又は経口液剤として使用される場合の成人の１日当たりの投与量は成分（塩でない）として、０．０１〜１００００ｍｇであってもよい。経口液剤として使用される場合の成人の１日当たりの投与量は成分（塩でない）として、１〜１００００ｍｇであってもよく、０．１〜１０００ｍｇであってもよく、１〜１００ｍｇであってもよい。１日当たりの投与量を１〜数回に分けて投与してもよい。
本発明の液剤は、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分が生理活性成分又は医薬成分である場合、その活性又は薬効を奏することができる。当該成分がアレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎）に伴うそう痒の予防及び／又は治療に有用である場合、本発明の液剤は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎）に伴うそう痒の予防及び／又は治療に有用である。
【００３９】
〔製造方法〕
本発明は、下記工程（ａ）及び（ｂ）を含有する、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分を構成単位とするカチオンミセルが保護剤で保護されているミセルβの製造方法を提供する。
（ａ）酸性下でカチオン化する官能基を有する成分含有水懸濁液を酸性にする工程
（ｂ）保護剤を添加する工程
【００４０】
ミセルβの製造方法において、（ａ）酸性下でカチオン化する官能基を有する成分含有水懸濁液を酸性にする工程では、例えば所望の比率の当該成分と水とを混合し、常法により攪拌し、得られた懸濁液に酸を添加することで、該懸濁液を酸性にする。該懸濁液中の当該成分濃度は、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）以上であることが好ましい。また、当該成分と水との比率（当該成分（ｇ）：水（ｍＬ））は、当該成分によって適宜変更し得るが、具体的には、（０．００１：１００）以上（５：１００）以下、（０．０１：１００）以上（３：１００）以下、（０．１：１００）以上（１：１００）以下等であってもよい。この場合の酸性は、当該成分によって適宜変更し得るが、当該成分が一部（例えば５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上）又は全部溶解するｐＨであることが好ましく、具体的には、ｐＨ１以上７未満、ｐＨ１以上６以下、ｐＨ１以上５以下、ｐＨ１以上４以下、ｐＨ１以上３以下、ｐＨ１以上２．５以下、又はｐＨ１以上２.２以下等が挙げられる。当該成分がブリンゾラミドである場合、酸性を示すｐＨが２以下であることが好ましい。酸は強酸（例えば塩酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素、過塩素酸、臭化水素等）、弱酸（例えばクエン酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、硫化水素等）のいずれであってもよいが、強酸であることが好ましい。
【００４１】
ミセルβの製造方法において、（ｂ）保護剤を添加する工程では、（ａ）の工程により得られる成分含有組成物に所望量の保護剤を添加する。成分と保護剤のモル比（成分：保護剤）は、保護剤により適宜変更し得るが、例えば、（１００：１）〜（１：１０００）であってもよい。
保護剤の種類によっては、疎水基がミセルβの外側に位置するため、ミセルβの溶解性が所望の程度に達しないことがある。そのような場合、必要に応じてミセルβの製造方法において、さらに（ｂ）工程と同時又は（ｂ）工程の後に（ｃ）界面活性剤を添加する工程を含有していてもよい。（ｃ）工程では、（ｂ）の工程により得られる成分含有組成物に所望量の界面活性剤を添加する。成分と界面活性剤のモル比（成分：界面活性剤）は、界面活性剤により適宜変更し得るが、例えば、（１００：１）〜（１：１０００）であってもよい。
【００４２】
前述の（ａ）および（ｂ）の工程、または必要に応じて（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の工程により、ミセルβは充分な安定性を得られており、このままでも利用できるが、例えば、本発明を医薬品に用いる場合には、ミセルβを含有する液を、そのままのｐＨでヒトに適用すると刺激が強く、使用しづらいことがある。そのような場合、ミセルβの製造方法において、さらに（ｂ）又は（ｃ）工程の後に（ｄ）ｐＨをヒト適用可能範囲にする工程を含有していてもよい。ミセルβの製造方法において、（ｂ）工程の後に（ｄ）工程を含有する場合、（ｄ）工程の後に（ｃ）工程を含有してもよい。
（ｄ）ｐＨをヒト適用可能範囲にする工程では、（ｂ）又は（ｃ）の工程により得られる成分含有組成物に、ｐＨ調節剤、ｐＨ緩衝剤等を添加することにより、組成物のｐＨをヒト適用可能範囲にする。ｐＨ調節剤又はｐＨ緩衝剤として例えば、塩酸、クエン酸、及びリン酸、並びにこれらの塩等が挙げられる。ヒト適用可能範囲とは、例えば、ヒトに点眼投与、点鼻投与、液剤としての経口投与等することが可能な範囲のことをいう。この場合のヒト適用可能範囲とは例えば、ｐＨ５〜９、好ましくはｐＨ６〜８、さらに好ましくはｐＨ６〜７、ｐＨ７〜８等である。
【００４３】
上記製造方法により製造されたミセル
本発明は、上記製造方法により製造された、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分を構成単位とするカチオンミセルが保護剤で保護されているミセル（ミセルβともいう。）を提供する。ミセルβについてはミセルβの説明を参照することができる。
【００４４】
〔成分溶解性増大方法〕
本発明は、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分のカチオンミセルを形成させる工程を含有することを特徴とする酸性下でカチオン化する官能基を有する成分の溶解性を増大させる方法を提供する。酸性下でカチオン化する官能基を有する成分の溶解性とは、液性が中性付近（例えば、ｐＨ６〜８、ｐＨ６．５〜７．５等）の場合の当該成分の溶解性、液性が塩基性付近（例えば、ｐＨ８〜１４、ｐＨ８〜１０、ｐＨ８〜９等）の場合の当該成分の溶解性、液性が酸性付近（例えば、ｐＨ３〜６、ｐＨ４〜６、ｐＨ５〜６等）の場合の当該成分の溶解性であってもよい。酸性下でカチオン化する官能基を有する成分の溶解性を増大させる方法は、さらに、形成したカチオンミセルを保護剤で保護する工程を含有することが好ましい。
【００４５】
使用
本発明は、酸性下でカチオン化する官能基を有する成分を高濃度に溶解した液剤を製造するための、ミセルβの使用を包含する。
【実施例】
【００４６】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。各表内における室温の表現は「なりゆき室温」を意味する。【００４７】
（１）塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分
〔試験例１〕フェキソフェナジン塩酸塩
下記表３に示す手順で、フェキソフェナジン含有液体組成物を製造し、製造直後、製造１〜４週間後（なりゆき室温、５℃、４０℃条件下）に、フェキソフェナジンの可溶化を確認した（表４〜６）。なお、表４〜６中「○」は目視により析出が観察されなかったことを、「×」は目視により析出が観察されたことを、「−」は試験未実施を、それぞれ意味する。なお、ある条件下で析出が確認された場合、それ以降の同条件での試験は実施していない。【００４８】
【表３】
2018221713.tif 000006
【００４９】
【表４】
2018221713.tif 000007
【００５０】
【表５】
2018221713.tif 000008
【００５１】
【表６】
2018221713.tif 000009
【００５２】
上記表４及び５から明らかなように、ｐＨを塩基性にし、その後保護剤を添加することで、その後ｐＨを中性付近に調節してもアニオンミセルが保護剤で保護されているミセルが形成されるため、フェキソフェナジンの可溶化が可能となった。
一方、上記表６から明らかなように、比較例では、ｐＨを塩基性にしないまま保護剤を添加したため、アニオンミセルが形成されず、該アニオンミセルが保護剤で保護されているミセルも形成されず、フェキソフェナジンを可溶化することができなかった。【００５３】
〔試験例２〕その他の塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分
塩基性下でアニオン化する官能基を有する成分として、フェキソフェナジンの代わりにレバミピド、インドメタシン、Ｌ−カルボシステイン、イブプロフェン又はウルソデオキシコール酸を用い、表７に示す組成で上記成分含有液体組成物を製造した以外は試験例１の実施例と同様の手順で、各サンプルの製造直後、製造１週間後（なりゆき室温、４０℃条件下）に、上記成分の可溶化を確認した（表７）。なお、表７中「○」は目視により析出が観察されなかったことを意味する。【００５４】
【表７】
2018221713.tif 000010
【００５５】
上記表７から明らかなように、上記成分についても、ｐＨを塩基性にし、その後保護剤を添加することで、その後ｐＨを中性付近に調節してもアニオンミセルが保護剤で保護されているミセルが形成されるため、上記成分の可溶化が可能となった。【００５６】
（２）酸性下でカチオン化する官能基を有する成分
〔試験例３〕ブリンゾラミド
下記表８に示す手順で、ブリンゾラミド含有液体組成物を製造し、製造直後、製造１〜４週間後（なりゆき室温、５℃、４０℃条件下）に、ブリンゾラミドの可溶化を確認した（表９及び１０）。なお、表９及び１０中「○」は目視により析出が観察されなかったことを、「×」は目視により析出が観察されたことを、「−」は試験未実施を、それぞれ意味する。なお、ある条件下で析出が確認された場合、それ以降の同条件での試験は実施していない。【００５７】
【表８】
2018221713.tif 000011
【００５８】
【表９】
2018221713.tif 000012
【００５９】
【表１０】
2018221713.tif 000013
【００６０】
上記表９から明らかなように、ｐＨを酸性にし、その後保護剤を添加することで、その後ｐＨを中性付近に調節してもカチオンミセルが保護剤で保護されているミセルが形成されるため、ブリンゾラミドの可溶化が可能となった。
一方、上記表１０から明らかなように、比較例では、ｐＨを酸性にしないまま保護剤を添加したため、カチオンミセルが形成されず、該カチオンミセルが保護剤で保護されているミセルも形成されず、ブリンゾラミドを可溶化することができなかった。【００６１】
〔試験例４〕その他の酸性下でカチオン化する官能基を有する成分
酸性下でカチオン化する官能基を有する成分として、ブリンゾラミドの代わりにトリメブチン、アミノ安息香酸エチル、バクロフェン、メトクロプラミド、又はリドカイン塩酸塩を用い、表１１に示す組成で上記成分含有液体組成物を製造した以外は試験例３の実施例と同様の手順で、各サンプルの製造直後、及び製造１週間後（なりゆき室温、及び４０℃条件下）に、上記成分の可溶化を確認した（表１１）。なお、表１１中「○」は目視により析出が観察されなかったことを意味する。【００６２】
【表１１】
2018221713.tif 000014
【００６３】
上記表１１から明らかなように、上記成分についても、ｐＨを酸性にし、その後保護剤を添加することで、その後ｐＨを中性付近に調節してもカチオンミセルが保護剤で保護されているミセルが形成されるため、上記成分の可溶化が可能となった。【００６４】
（３）ミセル形成の確認
（３−１）確認１
＜１＞下記表１２に示される試料を作製するために、ビーカーに各量のフェキソフェナジン塩酸塩をそれぞれ量り取り、ｐＨ１２．５に調製した水酸化ナトリウム水溶液５ｍLを正確に加え１５分撹拌し溶解させた。試料３〜７においては、表１２に記載の量の固体の水酸化ナトリウムを溶解するまで添加した。
＜２＞＜１＞で調製されたフェキソフェナジン水溶液を全てｐＨ１２．５に調製した。
＜３＞各試料の紫外線吸収スペクトルを測定し、波長２６８ｎｍでの吸光度を測定した（表１２）。【００６５】
各試料の吸光度の結果を表１２に、縦軸に吸光度、横軸にフェキソフェナジン濃度を定めプロットしたグラフを図９に示す。【００６６】
【表１２】
2018221713.tif 000015
【００６７】
図９において、フェキソフェナジン低濃度域の点を結び、直線が得られた。また、フェキソフェナジン高濃度域の点を結び、直線が得られた。
２つの直線の交点は臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を表し、その値は１ｍｇ／ｍＬ（０．１％ｗ／ｖ）であった。
この結果より、０．１％ｗ／ｖフェキソフェナジンアニオン溶液は、ミセル構造を有することが確認された。【００６８】
（３−２）確認２
試料１〜７の最大吸収波長（λｍａｘ）（下記表１３を参照）付近で紫外線吸収スペクトルを測定した。【００６９】
【表１３】
2018221713.tif 000016
【００７０】
結果を図１０に示す。図１０に示されるように、ＣＭＣを超えた濃度である試料４から試料７に向けて、スペクトルのピークが長波長側に７ｎｍ程度シフトすることが観測された。また、試料４を測定後、試料２と同様の濃度に希釈し、即時測定した結果、そのスペクトルは試料２と完全に一致し、その可逆性が示された。
これらの結果からフェキソフェナジンアニオンはＣＭＣを超えた濃度、すなわちミセル構造を形成している濃度域でＪ型会合の挙動を示すことが確認された。【００７１】
（３−３）確認３
下記表１４に示される製造例８０のアニオンミセルを製造した。また、上記表３の実施例の手順に従って製造例８１及び８２のミセルを製造した。【００７２】
【表１４】
2018221713.tif 000017
【００７３】
動的光散乱式（ＤＬＳ）ナノ粉末粒度分布測定装置（スペクトリス株式会社 マルバーン事業部製、ゼータサイザーナノＺＳ）を用いて、製造例８０のアニオンミセル並びに製造例８１及び８２のミセルの粒度分布を測定した。
その結果、製造例８０のアニオンミセルの直径は約１．４ｎｍ（表１５、図１１）、製造例８１のミセルの直径は約１．９ｎｍ（表１６、図１２）、製造例８２のミセルの直径は約１．５ｎｍ（表１７、図１３）であった。
尚、製造例８０のアニオンミセル並びに製造例８１及び８２のミセルの粒度分布の測定条件は以下の通りである。
〔製造例８０〕条件：試料RI:１．６０°分散媒RI:１．４７４  粘度:０．９４ ｍｐａ・ｓ  温度:２５℃
〔製造例８１〕条件：試料RI:１．６０°分散媒RI:１．３３７  粘度:１．２４ ｍｐａ・ｓ  温度:２５℃
〔製造例８２〕条件：試料RI:１．６０°分散媒RI:１．３３７  粘度:１．１５ ｍｐａ・ｓ  温度:２５℃【００７４】
【表１５】
2018221713.tif 000018
【００７５】
【表１６】
2018221713.tif 000019
【００７６】
【表１７】
2018221713.tif 000020
【００７７】
以上の粒子径比較により、製造例８１においてフェキソフェナジンの周囲をヒドロキシプロピルメチルセルロース(本明細書においては、ヒプロメロースまたはＨＰＭＣともいう。)が覆い、さらにグリセリンがＨＰＭＣの周囲を覆っていることが確認された。【００７８】
（３−４）確認４
製造例８０のアニオンミセル含有溶液、製造直後若しくは４０℃で６ヶ月保存後の製造例８１のミセル含有溶液、又は製造直後若しくは４０℃で６ヶ月保存後の製造例８０のミセル含有溶液５ｍＬに塩化ナトリウムを１００ｍｇ添加した。いずれの溶液も瞬時にフェキソフェナジンが析出した。これは、ミセル崩壊によるものであり、いずれの溶液においてもミセル形成を確認できた。【００７９】
（４）特表２００３−５１９０８３の実施例５に記載の製剤に関する確認
特表２００３−５１９０８３の実施例５に記載の製剤は、本発明におけるミセルβと異なることを下記のようにして確認した。
（４−１）
特表２００３−５１９０８３実施例５の記載に基づき製剤を調製後、製剤をなりゆき室温に放置した。結果を下記表１８に示す。【００８０】
【表１８】
2018221713.tif 000021
【００８１】
（４−２）
特表２００３−５１９０８３実施例５の記載に基づき製剤を調製後、製剤のｐＨを測定した。製剤のｐＨは３．１６であった。
そこで、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した結果、ｐＨ６で白濁し、ｐＨ７で大量析出した。【００８２】
以上、特表２００３−５１９０８３の実施例５に記載の製剤においては、室温下での安定性が著しく悪く、非常に低いｐＨ下のもと１時間のみフェキソフェナジンを溶解できる可溶化法であり、特に医薬品としての使用を目的とした場合には実用的でない。【００８３】
（５）フェキソフェナジンの薬効確認試験
ラット（Ｗｉｓｔａｒ系、雄性、搬入時５週齢、日本エスエルシー社より購入）を麻酔下で、予め作製した卵白アルブミン抗血清（抗体価３）を両下眼瞼結膜下に注射することにより受動感作した（１０μＬ／眼、ｎ＝６／群）。その４８時間後に、惹起溶液１ｍＬを静脈内投与し、結膜局所にアレルギー反応を惹起した。試験液をアレルギー惹起１５分前及び直前に点眼投与した（計２回）。反応惹起３０分後にラットを安楽死させ、眼瞼結膜を結膜円蓋部に沿って摘出し、組織重量を測定後、抽出液を添加して一晩抽出した。一晩経過した抽出液を遠心分離し、上清の６２０ｎｍの吸光度を測定した。群３は製造例１４、群４は製造例３２を用いた。
（評価方法）
アレルギー反応により、血管透過性が亢進するとエバンスブルーが漏出するため、漏出色素量が少ない程、血管透過性の亢進が抑制され、抗アレルギー効果有りと判断される。予め作成した検量線を用いて単位組織あたりの漏出色素量（μｇ／ｇ）を求め、抑制効果の指標とした。
群１：生理食塩水
群２：ザジテン（登録商標）点眼液０．０５％
群３：フェキソフェナジン可溶化製剤０．１％
群４：フェキソフェナジン可溶化製剤０．３％【００８４】
結果を図１４に示す。図１４から明らかなように、フェキソフェナジンを構成単位とするアニオンミセルが保護剤で保護されているミセルの形成によって、フェキソフェナジンの薬効は低くなることはなく、維持された。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明は、難水溶性成分の可溶化技術を提供するものであり、あらゆる技術分野に応用可能であるが、特に医薬の分野で利用され得る。
【図１】
2018221713.tif 000022
【図２】
2018221713.tif 000023
【図３】
2018221713.tif 000024
【図４】
2018221713.tif 000025
【図５】
2018221713.tif 000026
【図６】
2018221713.tif 000027
【図７】
2018221713.tif 000028
【図８】
2018221713.tif 000029
【図９】
2018221713.tif 000030
【図１０】
2018221713.tif 000031
【図１１】
2018221713.tif 000032
【図１２】
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【図１３】
2018221713.tif 000034
【図１４】
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【国際調査報告】
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