(57)【要約】本発明は、緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して効果を示す緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤を見出すことを目的とする。オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことがわかった。従って、本発明のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対しても緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防することができる医薬製剤として有用である。
2019131901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤であって、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される医薬製剤。
【請求項２】
前記緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防が、前記他の緑内障または高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防を行った後、さらに前記有効成分によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するものである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記他の緑内障または高眼圧症治療薬の有効成分がプロスタグランジンＦ2α誘導体である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記他の緑内障または高眼圧症治療薬有効成分がラタノプロストである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ  イソプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
点眼剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤であって、前記緑内障が、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、医薬製剤。
【請求項１０】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防する方法であって、前記患者が、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者である、方法。
【請求項１１】
前記緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防が、前記他の緑内障または高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防を行った後、さらに前記有効成分によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記他の緑内障または高眼圧症治療薬の有効成分がプロスタグランジンＦ2α誘導体である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記他の緑内障または高眼圧症治療薬有効成分がラタノプロストである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬製剤中におけるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬製剤中におけるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ  イソプロピルである、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与が点眼投与である、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための方法であって、前記緑内障が、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、方法。
【請求項１９】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防する方法であって、以下の工程
（１）オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の他の緑内障または高眼圧症治療薬を患者に投与する第一の処置工程、
（２）上記第一の処置工程では治療が不十分若しくは予防効果が不十分であるか否か判断する工程、
（３）上記第一の処置工程では治療が不十分若しくは予防効果が不十分である場合、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を患者にさらに投与する第二の処置工程、
を含む方法。
【請求項２０】
緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤であって、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。【０００３】
薬物療法には、交感神経作動薬（ジピベフリンなどの非選択性刺激薬、ブリモニジンなどのα2受容体作動薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール（Metipranolol）などのβ受容体遮断薬、塩酸ブナゾシンなどのα1受容体遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミドなど）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（リパスジル）などの薬物が使用されている。【０００４】
これら薬物の中で、ラタノプロストを含有する点眼剤は、１９９６年に国際誕生して以来、その強力な眼圧下降作用と良好な認容性から世界各国で広く使用されている。しかしながら、ラタノプロストには効果が不十分な患者が一定数存在することが知られている。【０００５】
一方、オミデネパグは、特許文献１及び特許文献２に膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物の一つとして記載されている化合物である。それらピリジルアミノ酢酸化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することから（特許文献２）、眼圧下降作用が期待され、緑内障治療剤となりうることが記載されている（特許文献１）。
さらに、特許文献３及び４には、オミデネパグにチモロール等の他の緑内障治療薬を組み合わせることで眼圧下降作用が増強されることが記載され、特許文献５には、オミデネパグが特定の含有量のときに特に優れた眼圧下降作用を示すことが記載され、特許文献６には、オミデネパグが高度に上昇した眼圧を伴う疾患の治療剤として有用であることが記載されている。
また、特許文献７〜９には、オミデネパグを有効成分として含有する特定の製剤が記載されている。【０００６】
なお、特許文献１〜９並びに本明細書に記載した文献の全ての記載内容は、本明細書の開示として援用する。【０００７】
しかしながら、いずれの文献にも、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対してどのような効果を示すかについては全く記載されておらず、また、そのような効果に関する他の文献や研究報告もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４／００１８３９６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４／００１８３５０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１５／０１９６５４１号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１７／００６９８５号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１６／０３１７５１２号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１６／０３１７６６４号明細書
【特許文献９】国際公開第２０１７／００２９４１号パンフレット
【発明の概要】
【０００９】
緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して効果を示す緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで、本発明者等は鋭意研究した結果、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。具体的に、本発明は以下を提供する。【００１１】
〔１〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤であって、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される医薬製剤。
〔２〕
前記緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防が、前記他の緑内障または高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防を行った後、さらに前記有効成分によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するものである、前記〔１〕に記載の医薬製剤。
〔３〕
前記他の緑内障または高眼圧症治療薬の有効成分がプロスタグランジンＦ2α誘導体である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の医薬製剤。
〔４〕
前記他の緑内障または高眼圧症治療薬有効成分がラタノプロストである、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔５〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔６〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔７〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ  イソプロピルである、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔８〕
点眼剤である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔９〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤であって、前記緑内障が、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、医薬製剤。
〔１０〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防する方法であって、前記患者が、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者である、方法。
〔１１〕
前記緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防が、前記他の緑内障または高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防を行った後、さらに前記有効成分によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するものである、前記〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕
前記他の緑内障または高眼圧症治療薬の有効成分がプロスタグランジンＦ2α誘導体である、前記〔１０〕又は〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕
前記他の緑内障または高眼圧症治療薬有効成分がラタノプロストである、前記〔１０〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１４〕
前記医薬製剤中におけるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）である、前記〔１０〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１５〕
前記医薬製剤中におけるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、前記〔１０〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１６〕
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ  イソプロピルである、前記〔１０〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１７〕
前記投与が点眼投与である、前記〔１０〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１８〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための方法であって、前記緑内障が、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、方法。
〔１９〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防する方法であって、以下の工程
（１）オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の他の緑内障または高眼圧症治療薬を患者に投与する第一の処置工程、
（２）上記第一の処置工程では治療が不十分若しくは予防効果が不十分であるか否か判断する工程、
（３）上記第一の処置工程では治療が不十分若しくは予防効果が不十分である場合、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を患者にさらに投与する第二の処置工程、
を含む方法。
〔２０〕
緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための薬剤の製造における、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。【００１２】
なお、前記〔１〕から〔２０〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。【００１３】
後述の実施例で詳細に説明するが、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことがわかった。従って、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対しても緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】臨床試験における眼圧変化量の経時的な変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００１６】
［医薬製剤］
本発明の医薬製剤に含有されるオミデネパグは、下記式（１）：
2019131901.tif 000003
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号；１１８７４５１−４１−７）であり、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸ともいう。
【００１７】
本発明の医薬製剤に含有されるオミデネパグのエステルは、オミデネパグのカルボキシル基が炭素数１〜６の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが好ましく、より好ましくは、オミデネパグのカルボキシル基が炭素数２〜５、さらに好ましくは炭素数３〜４の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが好適である。具体的なエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル又はｎ−ヘキシルエステルが挙げられ、好ましくは、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステルが挙げられ、より好ましくは、イソプロピルエステルが挙げられる。オミデネパグのイソプロピルエステルは、具体的には、下記式（２）：
2019131901.tif 000004
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号；１１８７４５１−１９−９）であり、オミデネパグ  イソプロピル又は（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルともいう。
【００１８】
本発明の医薬製剤に含有されるオミデネパグの塩又はオミデネパグのエステルの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００１９】
本発明の医薬製剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書（特許文献１）や米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書（特許文献２）に記載の方法、当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。当該製造方法において、本発明の医薬製剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量、添加剤の種類や量、投与形態等の好ましい範囲は、これらの文献に記載したとおりの態様を採用できる。なお、本願で使用する「オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩」の語は、（１）オミデネパグ、（２）オミデネパグのエステル、（３）オミデネパグの塩、及び（４）オミデネパグのエステルの塩、を含む意味である。
【００２０】
本発明の医薬製剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、その下限は、例えば０．０００００１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００００１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００００３％（ｗ／ｖ）、０．０００１％（ｗ／ｖ）、０．００１（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）又は１％（ｗ／ｖ）である。上記含有量の上限は、例えば３０％（ｗ／ｖ）、２５％（ｗ／ｖ）、２０％（ｗ／ｖ）、１５％（ｗ／ｖ）又は１２％（ｗ／ｖ）であってもよく、また、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）又は０．００２７％（ｗ／ｖ）であってもよい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、例えば、０．０００００１〜３０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００００１〜２５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００００３〜２０％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは０．０００１〜１５％（ｗ／ｖ）であり、特に好ましくは０．００１３〜１２％（ｗ／ｖ）であり、殊更に好ましくは０．００１５〜１０％（ｗ／ｖ）である。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、医薬製剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分（オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩）や添加剤（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、オミデネパグ０．０１％（ｗ／ｖ）とは、医薬製剤１００ｍＬ中に含まれるオミデネパグの含有量が０．０１ｇであることを意味する。
【００２１】
本発明の医薬製剤が点眼剤の場合、本発明の医薬製剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量の下限は０．０００３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、上記含有量の上限は、０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２７％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０００３〜０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１３〜０．００３％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましく、０．００１５〜０．００２７％（ｗ／ｖ）が格別好ましい。より具体的には、０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）、０．００３０％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）及びこれらの量を上限又は下限とする範囲が好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、上記含有量は点眼剤の好ましい例であるが、点眼剤に限られたものではない。
【００２２】
本発明の医薬製剤が眼科用注射剤の場合、本発明の医薬製剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量の下限は０．０００００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００００３（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００００１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００００３％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。また、上記含有量の上限は、３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０００００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００００３〜１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００００５〜１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００００１〜０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００００３〜０．０１％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。なお、上記含有量は眼科用注射剤の好ましい例であるが、眼科用注射剤に限られたものではない。
【００２３】
尚、本発明の医薬製剤がオミデネパグ又はそのエステルの塩を含有する場合、塩が遊離した時のオミデネパグ又はそのエステルの含有量が前記の範囲となることを意味する。
【００２４】
［添加剤］
本発明の医薬製剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、基剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
【００２５】
本発明の医薬製剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤を適宜配合することができる。
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
より具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシル３５ヒマシ油が最も好ましい。
【００２６】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が最も好ましい。
【００２７】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられ、ポリソルベート８０が最も好ましい。
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
【００２８】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
【００２９】
本発明の医薬製剤に界面活性剤を配合する場合、その含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができる。具体的に、下限は０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。上限は１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、３％（ｗ／ｖ））が特に好ましく、２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０３〜４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３０】
本発明の医薬製剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。
緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。より具体的には、リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸又はその塩としては、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。中でも、ホウ酸若しくはその塩、又は、クエン酸若しくはその塩が好ましい。
【００３１】
本発明の医薬製剤に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３２】
本発明の医薬製剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。
等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の医薬製剤に等張化剤を配合する場合、その含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３３】
本発明の医薬製剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。
安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。本発明の医薬製剤に安定化剤を配合する場合、その含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３４】
本発明の医薬製剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。
防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。本発明の医薬製剤に防腐剤を配合する場合、その含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。また、防腐剤を含有しない場合も好ましい。
【００３５】
本発明の医薬製剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の医薬製剤に抗酸化剤を配合する場合、その含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３６】
本発明の医薬製剤には、医薬品の添加物として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができる。
粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
本発明の医薬製剤に粘稠化剤を配合する場合、その含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３７】
本発明の医薬製剤には、医薬品の添加物として使用可能な基剤を適宜配合することができる。
基剤の例としては、水、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ４００等のポリエチレングルコール、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、安息香酸ベンジル、白色ワセリン、流動パラフィン等が挙げられ、水、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ４００が好ましい。
【００３８】
本発明の医薬製剤のｐＨは、４．０〜８．０が好ましく、４．５〜７．５がより好ましく、５．０〜７．０が特に好ましく、５．５〜６．１が最も好ましい。また、ｐＨが６．０〜８．０であってもよい。本発明の医薬製剤は、当該ｐＨを調整するためのｐＨ調整剤として、例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を添加してもよい。
【００３９】
［用途］
本発明における医薬製剤は、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対しても優れた眼圧下降作用を示すことから、緑内障治療若しくは予防剤、及び／又は、高眼圧症治療若しくは予防剤、及び／又は眼圧下降剤として有用である。本発明における緑内障としては、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateau iris syndrome等が、好ましくは原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障が挙げられ、特に本発明の医薬製剤は原発開放隅角緑内障に有効である。
【００４０】
本発明の医薬製剤は、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して投与されることが好ましい。他の緑内障または高眼圧症治療薬とは、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の有効成分（他の有効成分）を含有する緑内障または高眼圧症治療薬の中のいずれかを指し、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の有効成分とは、具体的には、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
【００４１】
非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α2受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α1受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられ、プロスタグランジン類の具体例としては、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストが挙げられ、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、ファスジルが挙げられ、中でも、プロスタグランジン類が好ましく、プロスタグランジンＦ2α誘導体がより好ましく、ラタノプロストがさらに好ましく、ラタノプロスト点眼液が特に好ましく、０．００５％ラタノプロスト点眼液が最も好ましい。
【００４２】
他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者とは、他の緑内障または高眼圧症治療薬による治療で十分な効果が得られない患者であり、具体的には、他の緑内障または高眼圧症治療薬による治療によって、治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降率（眼圧下降率：［治療前眼圧(mmHg)−治療後眼圧(mmHg)］／［治療前眼圧(mmHg)］×１００）が１８％以下、好ましくは１７％以下、より好ましくは１６％以下、さらに好ましくは１５％以下、もっと好ましくは１４％以下、殊更好ましくは１３％以下、特に好ましくは１２％以下、最も好ましくは１０％以下である患者であることが好ましい。また、他の緑内障または高眼圧症治療薬による治療によって、治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降幅（＝眼圧変化量：［治療前眼圧(mmHg)−治療後眼圧(mmHg)］）が４．５ｍｍＨｇ以下、好ましくは４．２ｍｍＨｇ以下、より好ましくは４ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは３．７ｍｍＨｇ以下、もっと好ましくは３．５ｍｍＨｇ以下、殊更好ましくは３．２ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは３ｍｍＨｇ以下、最も好ましくは２．５ｍｍＨｇ以下である患者であることも好ましい。この他の緑内障または高眼圧症治療薬による治療は、通常、１日１〜３回、１回につき１〜３滴点眼投与され、１週間以上、好ましくは２週間以上、より好ましくは４週間以上、さらに好ましくは２ケ月以上、特に好ましくは６ケ月以上、最も好ましくは１年以上の期間行われることが好ましい。また、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者には、副作用などのために、他の緑内障または高眼圧症治療薬を使用できない患者や治療できない患者も含まれる。なお、本発明の医薬製剤が対象とする患者は、ウシやブタ等の家畜、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトを含む哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【００４３】
一方、本発明の医薬製剤によって、他の緑内障または高眼圧症治療薬で治療している患者の眼圧を、上述のような効果不十分と思われる程度の眼圧下降率及び眼圧変化量であっても、さらに下降させることができる。本発明の医薬製剤による治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降率（眼圧下降率）は、少なくとも５％、例えば６％以上、好ましくは７％以上、より好ましくは８％以上、さらに好ましくは９％以上、もっと好ましくは１０％以上、殊更好ましくは１１％以上、特に好ましくは１２％以上、最も好ましくは１３％以上となることが好適である。本発明の医薬製剤による当該眼圧下降率の上限値としては、例えば４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２８％以下、もっと好ましくは２６％以下、殊更好ましくは２４％以下、特に好ましくは２２％以下、最も好ましくは２０％以下を挙げることができ、上記下限値と上限値を適宜組みあわせた範囲を適宜選択できる。好ましい本発明の医薬製剤による当該眼圧下降率は、例えば、５〜４０％、好ましくは７〜３５％、より好ましくは９〜３０％である。
また、本発明の医薬製剤によって、本発明の医薬製剤による治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降幅（眼圧変化量）は、少なくとも１．０ｍｍＨｇ以上、好ましくは１．２ｍｍＨｇ以上、より好ましくは１．４ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは１．６ｍｍＨｇ以上、もっと好ましくは１．８ｍｍＨｇ以上、殊更好ましくは２．０ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは２．５ｍｍＨｇ以上、最も好ましくは２．９ｍｍＨｇ以上であることが好適である。本発明の医薬製剤による当該眼圧変化量の上限値としては、例えば１０．０ｍｍＨｇ以下、好ましくは８．０ｍｍＨｇ以下、より好ましくは６．０ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは５．５ｍｍＨｇ以下、もっと好ましくは５．０ｍｍＨｇ以下、殊更好ましくは４．５ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは４．０ｍｍＨｇ以下、最も好ましくは３．２ｍｍＨｇ以下を挙げることができ、上記下限値と上限値を適宜組みあわせた範囲を適宜選択できる。好ましい本発明の医薬製剤による当該眼圧変化量は、例えば、１．０〜１０．０ｍｍＨｇ、好ましくは１．４〜８．０ｍｍＨｇ、より好ましくは１．８〜６．０ｍｍＨｇである。
なお、ここで定義した「本発明の医薬製剤による治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降率（眼圧下降率）」及び「下降幅（眼圧変化量）」は、後述する［投与方法］の（３）に示すような第二の処置工程での眼圧の下降率及び下降幅を意味し、［投与方法］の（１）に示す第一の処置工程のような、前記他の緑内障または高眼圧症治療薬による治療による眼圧降下率及び眼圧変化量を含まない。従って、オミデネパグ等を有効成分とする本発明の医薬製剤は、ラタノプロスト等を有効成分とする他の緑内障または高眼圧症治療薬の治療効果に上乗せして眼圧を下降できる。
【００４４】
本発明の医薬製剤は、より強力に眼圧を下降させるために、１又は複数、好ましくは１〜３の、より好ましくは、１又は２の追加の緑内障または高眼圧症治療薬と併用（例えばキットとして併用）されてもよく、追加の有効成分を含有してもよい。追加の緑内障または高眼圧症治療薬としては、特に制限はなく、具体的には、市販又は開発中の緑内障または高眼圧症治療薬等が好ましく、市販の緑内障または高眼圧症治療薬等がより好ましく、本化合物と作用機序の異なる市販の緑内障または高眼圧症治療薬等が特に好ましい。より具体的には、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などを有効成分として含有する緑内障または高眼圧症治療薬が挙げられる。追加の有効成分は、具体的には、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。なお、本発明の医薬製剤が当該追加の緑内障または高眼圧症治療薬と併用される場合、又は、当該追加の有効成分を含有する場合、上述した「本発明の医薬製剤による治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降率（眼圧下降率）」及び「下降幅（眼圧変化量）」は、当該追加の緑内障若しくは高眼圧症治療薬、又は、当該追加の有効成分の効果を除外した部分を意味する。
【００４５】
非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α2受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α1受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられ、プロスタグランジン類の具体例としては、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストが挙げられ、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、ファスジルが挙げられる。
【００４６】
［投与形態］
本発明の医薬製剤は、経口でも、非経口でも投与することができ、例えば、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与であってもよい。本発明の医薬製剤の剤形としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、涙点プラグ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤、眼科用注射剤、涙点プラグが好ましい。眼科用注射剤としては、硝子体内投与、前房内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与又はテノン嚢下投与用の注射剤が挙げられる。本発明の医薬製剤の剤形は、薬品の技術分野における通常の方法に従って製造することができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、上記の添加剤のほか、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤等を必要に応じて使用して、製剤化することができる。
【００４７】
本発明の医薬製剤は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができ、点眼剤として使用する場合は、点眼のし易さ（容器の硬さ）や本化合物の安定性等の観点で、ポリエチレン製の容器に入れて保存することが好ましい。
【００４８】
［用法・用量］
本発明の医薬製剤の用法・用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法・用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、医薬製剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
具体的には、点眼剤の場合、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５〜約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２〜約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
【００４９】
眼科用注射剤の場合は、１回につき、１〜１０００μＬが好ましく、５〜７００μＬがより好ましく、１０〜５００μＬがさらに好ましく、２０〜３００μＬが最も好ましい。薬物の投与量では、０．０００１〜３００００μｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０００５〜１００００μｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．００１〜５０００μｇ／ｅｙｅが最も好ましい。本発明の医薬製剤を眼科用注射剤で連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回又は６カ月に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
【００５０】
経口剤の場合は、１日当り０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇを１〜数回（２〜５回、好ましくは２〜３回）に分けて投与することができる。
【００５１】
［投与方法］
本発明の医薬製剤は、上記他の緑内障または高眼圧症治療薬による治療又は予防で十分な効果が得られない又は得られないと見込まれる場合に、続いて投与される。すなわち、本発明の医薬製剤の投与方法は、
（１）オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の上記他の有効成分により緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防する第一の処置工程、
（２）上記第一の処置工程では治療が不十分若しくは予防効果が不十分であるか否か判断する任意工程、
（３）前記第一の処置工程に続き、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬製剤を投与して緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防する第二の処置工程、
を含む。
上記のような投与方法に基づいて本発明の医薬製剤を患者に投与することにより、上記他の有効成分による治療または予防による効果にかかわらず、若しくは当該効果が不十分であった場合に、本発明の医薬製剤により追加的に眼圧降下作用等が得られることとなり、さらに緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防することができる。
【００５２】
上記投与方法をより具体的に説明すると、まず第１に本発明のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩以外の上記他の緑内障または高眼圧症治療薬（他の有効成分）を投与し、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防を行う。その後、当該他の有効成分では治療効果が不十分又は予防効果が不十分であると見込まれる場合、「当該他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障」または「当該他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症」であると判断し、引き続き、本発明のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を投与する。ここで「治療効果が不十分である」及び「予防効果が不十分であると見込まれる」場合とは、上述した「他の緑内障または高眼圧症治療薬による治療で十分な効果が得られない患者」の眼圧降下率及び眼圧降下幅程度の場合の他、眼圧の絶対値が依然として緑内障や高眼圧症と判断される程度に高い状態、例えば、２２ｍｍＨｇ以上、好ましくは２１．５ｍｍＨｇ以上、より好ましくは２１ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは２０．５ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは２０ｍｍＨｇ以上である場合も含む。このような上記他の有効成分の投与によっても引き続き緑内障や高眼圧症が治癒等しない若しくは再発の潜在的危険性が残る場合、第２次的投与手段として本発明の医薬製剤が使用されることが適当である。このように、本発明の医薬製剤は、これまではラタノプロスト等の上記他の有効成分による緑内障若しくは高眼圧症の治療等が不十分であった場合の他、当該他の有効成分で十分治療または予防が完了していたと思われていた場合も、さらに進んで治療または予防を完了させることができるという予想外の作用効果を奏するものであり、かつ、従来とは異質の課題を解決するものである。
例えば、他の有効成分としてラタノプロストを挙げると、ラタノプロストによって緑内障若しくは高眼圧症の治療及び予防を行った後、さらに眼圧の下降が必要な場合、又は、ラタノプロストでは治療または予防後に眼圧の再上昇（リバウンド）が起こる又は見込まれる場合に、本発明の医薬製剤によって当該眼圧下降の要求又は眼圧の再上昇（リバウンド）防止に対する効果が期待できる。
【００５３】
以下に本発明の製剤例及び臨床試験結果に関する実施例を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５４】
[製剤例]
本発明のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、上記のような医薬製剤の製造に使用することができる。以下に本発明の医薬製剤における代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。【００５５】
［製剤例１］
点眼剤１（１００ｍＬ中）
オミデネパグ  イソプロピル    ０．００２ｇ
ホウ酸                        ０．２ｇ
グリセリン                    ２．０ｇ
ポリソルベート８０            ０．５ｇ
エデト酸二ナトリウム            ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物        ０．００５ｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００５６】
［製剤例２］
点眼剤２（１００ｍＬ中）
オミデネパグ  イソプロピル    ０．００２ｇ
リン酸二水素ナトリウム        ０．２ｇ
グリセリン                    ２．０ｇ
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ          ０．８ｇ
エデト酸二ナトリウム            ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物        ０．００５ｇ
希塩酸                            適量
水酸化ナトリウム                  適量
精製水                            適量【００５７】
［製剤例３］
点眼剤３（１００ｍＬ中）
オミデネパグ  イソプロピル            ０．００２ｇ
クエン酸三ナトリウム                  ０．２ｇ
グリセリン                            ２．０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０    ０．３ｇ
エデト酸二ナトリウム                    ０．０５ｇ
ベンザルコニウム塩化物                ０．００５ｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量【００５８】
［製剤例４］
注射剤１（１００ｍＬ中）
オミデネパグ                  ０．００３ｇ
ＰＥＧ４００                      適量【００５９】
［製剤例５］
注射剤２（１００ｍＬ中）
オミデネパグ                  ０．０００３ｇ
ＰＥＧ４００                      適量【００６０】
なお、前記製剤例１〜５において、オミデネパグおよび／又は添加剤の種類および／又は配合量を適宜調整することで、所望の医薬製剤を得ることができる。特に、前記製剤例１〜５のオミデネパグの配合量を、０．００１ｇ、０．００１１ｇ、０．００１２ｇ、０．００１３ｇ、０．００１４ｇ、０．００１５ｇ、０．００１６ｇ、０．００１７ｇ、０．００１８ｇ、０．００１９ｇ、０．００２１ｇ、０．００２２ｇ、０．００２３ｇ、０．００２４ｇ、０．００２５ｇ、０．００２６ｇ、０．００２７ｇ、０．００２８ｇ、０．００２９ｇ、０．００３ｇとすることで、所望の医薬製剤を得ることができる。【００６１】
［臨床試験］
他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対するオミデネパグ  イソプロピルの効果を検討した。【００６２】
１．点眼剤の調製
精製水にオミデネパグ  イソプロピル、ポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を溶解させ、pH調整後、精製水を加えて全量調整し、０．００２％（ｗ／ｖ）オミデネパグ  イソプロピル点眼剤Ａを製造した。【００６３】
２．試験方法
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に１〜４週間のウォッシュアウト(washout)期間の後、導入期（−８週〜ベースライン）としてラタノプロスト点眼液０．００５％を８週間にわたって１日１回１滴、両眼点眼した。導入期終了時に点眼開始時からの眼圧の下降率が１５％以下であったラタノプロスト点眼液治療抵抗性の原発開放隅角緑内障（ヒト、２１人）又は高眼圧症患者（ヒト、５人）が治療期（ベースライン〜４週）に移行し、上記０．００２％（ｗ／ｖ）オミデネパグ  イソプロピル点眼剤Ａを４週間にわたって、１日１回１滴（約０．０３ｍL）、毎日両眼点眼した。【００６４】
３．試験結果及び考察
結果を図１に示す。【００６５】
導入期のラタノプロスト点眼液０．００５％から治療期の０．００２％（ｗ／ｖ）オミデネパグ  イソプロピル点眼剤に切り替えた時点（ベースライン）から治療期終了時点（４週）となる点眼後4週の眼圧変化量（平均値±標準誤差）は−２．９９±０．４３ｍｍHgであり、統計的に有意な眼圧下降（Ｐ＜０．０００１）が認められ、ベースラインの時点の眼圧に対する治療期終了時点（４週）の眼圧の下降率（眼圧下降率）は１３．２％であった。このことから、オミデネパグ  イソプロピルは、ラタノプロスト治療抵抗性の患者に対して、ラタノプロスト点眼時以上に優れた眼圧を下降させることがわかった。
以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他の緑内障または高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことがわかった。
【図１】
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【国際調査報告】
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