(57)【要約】  本発明は、スキームＩで示されるカルボン酸化合物の製造方を提供する。2010110352.tif 000055
2010110352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2010110352.tif 000037
を有する化合物又はその塩。
【請求項２】
構造式：
【化２】
2010110352.tif 000038
を有する化合物。
【請求項３】
構造式：
【化３】
2010110352.tif 000039
を有する化合物又はその塩。
【請求項４】
構造式：
【化４】
2010110352.tif 000040
を有する化合物の製造方法であって、構造式：
【化５】
2010110352.tif 000041
を有する化合物又はその塩をグリシジル化する工程を含む、製造方法。
【請求項５】
構造式：
【化６】
2010110352.tif 000042
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、
(i)構造式：
【化７】
2010110352.tif 000043
を有する化合物又はその塩をグリシジル化して、構造式：
【化８】
2010110352.tif 000044
を有する化合物を製造する工程、及び
(ii)式ＩＩＩの化合物を構造式：
【化９】
2010110352.tif 000045
を有する化合物又はその塩と反応させる工程
を含む、製造方法。
【請求項６】
構造式：
【化１０】
2010110352.tif 000046
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、
(i)構造式：
【化１１】
2010110352.tif 000047
を有する化合物又はその塩をグリシジル化して、構造式：
【化１２】
2010110352.tif 000048
を有する化合物を製造する工程、
(ii)式ＩＩＩの化合物を構造式：
【化１３】
2010110352.tif 000049
を有する化合物又はその塩と反応させて、構造式：
【化１４】
2010110352.tif 000050
を有する化合物又はその塩を製造する工程、及び
(iii)式Ｖの化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程
を含む、製造方法。
【請求項７】
構造式：
【化１５】
2010110352.tif 000051
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、構造式：
【化１６】
2010110352.tif 000052
を有する化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程
を含む、製造方法。
【請求項８】
構造式：
【化１７】
2010110352.tif 000053
を有する化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程が、構造式：
【化１８】
2010110352.tif 000054
を有する化合物又はその塩をエステル交換した後、アルカリ加水分解する工程である、請求項６又は７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルボン酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、骨粗鬆症の治療に有用な化合物が記載されている。
［引用文献リスト］
［特許文献］【０００３】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０９４３６２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、骨粗鬆症の治療に有用な構造式【０００５】
【化１】
2010110352.tif 000003
【０００６】
で表される化合物Ｉ又はその塩の新規な製造方法等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、スキームＩ【０００８】
【化２】
2010110352.tif 000004
【０００９】
で表される有用な製造方法を見出した。
スキームＩ中、各化合物は以下のとおりである：
化合物Ｉ：
２’−（（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−３−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
化合物ＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−２’−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−カルボキシレート
化合物ＩＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−２’−［（１Ｒ）−１−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボキシレート
化合物ＩＶ：
［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミン
化合物Ｖ：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２’−（（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−３−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−カルボキシレート【００１０】
本発明は以下を包含する：
［１］構造式：【００１１】
【化３】
2010110352.tif 000005
【００１２】
を有する化合物又はその塩。
［２］構造式：【００１３】
【化４】
2010110352.tif 000006
【００１４】
を有する化合物。
［３］構造式：【００１５】
【化５】
2010110352.tif 000007
【００１６】
を有する化合物又はその塩。
［４］構造式：【００１７】
【化６】
2010110352.tif 000008
【００１８】
を有する化合物の製造方法であって、構造式：【００１９】
【化７】
2010110352.tif 000009
【００２０】
を有する化合物又はその塩をグリシジル化する工程を含む、製造方法。
［５］構造式：【００２１】
【化８】
2010110352.tif 000010
【００２２】
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、
(i)構造式：【００２３】
【化９】
2010110352.tif 000011
【００２４】
を有する化合物又はその塩をグリシジル化して、構造式：【００２５】
【化１０】
2010110352.tif 000012
【００２６】
を有する化合物を製造する工程、及び
(ii)式ＩＩＩの化合物を構造式：【００２７】
【化１１】
2010110352.tif 000013
【００２８】
を有する化合物又はその塩と反応させる工程
を含む、製造方法。
［６］構造式：【００２９】
【化１２】
2010110352.tif 000014
【００３０】
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、
(i)構造式：【００３１】
【化１３】
2010110352.tif 000015
【００３２】
を有する化合物又はその塩をグリシジル化して、構造式：【００３３】
【化１４】
2010110352.tif 000016
【００３４】
を有する化合物を製造する工程、
(ii)式ＩＩＩの化合物を構造式：【００３５】
【化１５】
2010110352.tif 000017
【００３６】
を有する化合物又はその塩と反応させて、構造式：【００３７】
【化１６】
2010110352.tif 000018
【００３８】
を有する化合物又はその塩を製造する工程、及び
(iii)式Ｖの化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程
を含む、製造方法。
［７］構造式：【００３９】
【化１７】
2010110352.tif 000019
【００４０】
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、構造式：【００４１】
【化１８】
2010110352.tif 000020
【００４２】
を有する化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程
を含む、製造方法。
［８］構造式：【００４３】
【化１９】
2010110352.tif 000021
【００４４】
を有する化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程が、構造式：【００４５】
【化２０】
2010110352.tif 000022
【００４６】
を有する化合物又はその塩をエステル交換した後、アルカリ加水分解する工程である、上記［６］又は［７］に記載の製造方法。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明に用いる化合物は、その化合物の塩であってもよい。
本発明における化合物の塩としては、製薬上許容される塩が好ましい。製薬上許容される塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００４８】
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００４９】
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００５０】
本発明は、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶまたは化合物Ｖ）またはその塩の溶媒付加形態（「溶媒和物」）も含む。いくつかの化合物は、結晶性の固体状態において、固定されたモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、そうして溶媒和物を形成する。本発明の化合物またはその塩および溶媒の結晶化によって３次元の状態で形成される物質を、本明細書では溶媒和物と呼ぶ。溶媒は、様々な様式で本発明の化合物またはその塩の結晶性の固体形態と会合し得る。その相互作用は、弱い結合（例えば、水素結合、ファンデルワールス力、および双極子−双極子相互作用）によるものであるか、または取込み（例えば液体封入）によるものであり得る。
溶媒和物は様々な方法によって形成することができ、その多くは当該分野で公知である。本発明の化合物またはその塩は、あらゆる適切な方法（例えば、結晶化、凍結乾燥、フィルム・コーティング、噴霧乾燥、懸濁、湿潤、粉砕、蒸気吸着など）によって、一つまたはそれ以上の溶媒と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物またはその塩は、特定の溶媒と組み合わせて、沸騰まで加熱することができる。次いで溶液をゆっくりと冷却して、溶媒和物の結晶を形成することができる。冷却は、室温または低温（例えば、氷浴および／または冷却条件下）で行うことができる。温度制御は、溶媒和物の形成に影響し得る。典型的には、低温が溶媒和物の形成に有利である。形成された溶媒和物は、分析法（例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）単独またはこれと赤外分光（ＩＲ）および／または質量分析との組合せ、Ｘ線粉末回折、水分吸着実験、高温偏光顕微鏡法、或いはこれらの方法の組合せ）によって特徴付けることができる。溶媒和物を調製する様々な技術は該分野で公知である。例えば、J. Keith Guillory, “Generation of Polymorphs, Hydrates, and Solvates, and Amorphous Solids,” Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 95 (Polymorphism in Pharmaceutical Solids): 183-226 (1999); および Greisser, U., “The Importance of Solvates” in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed., (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2006), pages 211-233 を参照。
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。化学量論的溶媒和物は、本発明の化合物またはその塩に対して固定比（但し整数比とは限らない）の溶媒を意味する（例えば、１、２、３、４、５、６などの溶媒配位数）。化学量論的溶媒和物の好ましい溶媒配位数は１である。非化学量論的溶媒和物は、侵入型固溶体または侵入型共結晶であり得る。溶媒和物の溶媒含有量は、どんな適切な値でもよく、溶媒配位数が非整数（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９など）であるような倍数の化合物モル比を含む。構造中の溶媒量は、一般に、固体環境中の溶媒分圧、および温度に依存する（Greisser, U., “The Importance of Solvates” in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed., (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2006), pages 211-233）。
溶媒は、どんな適切な溶媒でもよい。即ち、本発明の化合物またはその塩の溶媒和物が形成され得る限り、溶媒は特に限定されない。溶媒和物の形成に有用な溶媒としては、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、アルカン類、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、およびこれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、溶媒混合物（例えば、上記溶媒の二つまたはそれ以上の組合せ）を含む。好ましい溶媒としては、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、およびアルカン類が挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は「水和物」であり、一方、溶媒がアルコールであるときは、形成される溶媒和物は「アルコール和物」である。溶媒和物の形成に有用な好ましい溶媒の具体例としては、水、Ｃ１−４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノール）、Ｃ１−４エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、Ｃ１−６（好ましくはＣ１−４）アルキルアセテートのエステル（例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、およびブチルアセテート）、Ｃ５−７アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、およびこれらの組合せが挙げられる。混合溶媒としては、例えば、水／エタノール、水／メタノール、水／アセトン、水／ヘキサン、および水／ＤＭＦが挙げられる。
【００５１】
次に、本発明の製造方法の一例を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程又は部位から反応を行えばよい。
また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。各工程で得られる化合物は、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用される常法で精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
なお、１重量に対して１容量とは、例えば、１ｋｇに対して１Ｌの比率を意味する。
【００５２】
第１工程
化合物ＩＩの製造
【００５３】
【化２１】
2010110352.tif 000023
【００５４】
本工程は、
(1-i)（Ｒ）−１−フェニルエタノール（以下、化合物ＶＩと略す場合がある。）から化合物ＶＩのジアニオンを調製した後、当該ジアニオンをホウ酸エステルを用いてボリル化する工程、および(1-ii)当該ボリル化物をｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（以下、化合物ＶＩＩと略す場合がある。）と反応させる工程
により、化合物ＩＩを製造する工程である。
【００５５】
(1-i)工程
化合物ＶＩからそのジアニオンを調製した後、当該ジアニオンを、ホウ酸エステルを用いてボリル化する。
該ジアニオンの調製は、好ましくは、溶媒中、塩基存在下、及び添加剤存在下又は非存在下で行われる。
ジアニオンの調製に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒はｎ−ヘキサンである。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＶＩの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約５容量乃至約２０容量である。
該ジアニオンの調製に用いる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。塩基の使用量は、化合物ＶＩの１モルに対し、通常、約２モル乃至約５モルであり、好ましくは約２モル乃至約３モルである。
該ジアニオンの調製に用いる添加剤としては、例えば、１，４-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（以下、ＤＡＢＣＯと略す場合がある。）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（以下、ＴＭＥＤＡと略す場合がある。）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の３級の有機アミン類が挙げられ、好ましくはＴＭＥＤＡである。添加剤の使用量は、化合物ＶＩの１モルに対し、通常、０モル乃至約４モルであり、好ましくは約０．５モル乃至約２モルである。
該ジアニオンの調製のための反応温度は、通常、約−５０℃乃至約１５０℃で、好ましくは室温乃至約８０℃である。
該ジアニオンの調製のための反応時間は、通常、約３０分乃至約４日間で、好ましくは約１時間乃至約２４時間である。
このように調製されたジアニオンは、通常、反応終了後の反応液のままか、または濃縮後に次のボリル化に供される。好ましくは、反応終了後の反応液のままで次のボリル化に供される。
【００５６】
次いで、上記ジアニオンを、ホウ酸エステルを用いてボリル化する。このボリル化は、好ましくは、溶媒中で行われる。
該ボリル化に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒はｎ−ヘキサンである。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＶＩの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約５容量乃至約２０容量である。なお、上記工程で調製されたジアニオンを反応終了後の反応液のままで使用する場合は、新たに溶媒を加えてもよく、この場合、ジアニオンの調製に用いた溶媒と異なる溶媒でもよい。また、上記工程で調製されたジアニオンを濃縮後に使用する場合も、ジアニオンの調製に用いた溶媒と異なる溶媒を加えてもよい。
該ボリル化に用いるホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリ−ｎ−ブチル等が挙げられ、好ましくは、ホウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリ−ｎ−ブチルである。ホウ酸エステルの使用量は、化合物ＶＩの１モルに対し、通常、約０．５モル乃至約２０モルであり、好ましくは約０．５モル乃至約５モルである。
ボリル化の反応温度は、通常、約−１００℃乃至約１５０℃で、好ましくは約−５０℃乃至約８０℃である。
ボリル化の反応時間は、通常、約３０分乃至約４日間で、好ましくは約1時間乃至約１２時間である。
反応終了後、常法の操作にて反応液を処理し、必要により精製して、次の工程に供される。
【００５７】
(1-ii)工程
(1-i)工程で得られたボリル化物を化合物ＶＩＩと反応させることにより、化合物ＩＩを製造する。
該反応は、好ましくは、Suzukiカップリングに準じて行われ、溶媒中、塩基及び金属触媒存在下で行われる。
該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、アニソール等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１−プロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は水とテトラヒドロフランとの混合溶媒である。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＶＩＩの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約５容量乃至約２０容量である。
該反応に用いる塩基としては、例えば、Suzukiカップリングで使用されている公知の塩基であればよく、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のリン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のカルボン酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ-ブトキシド等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド等が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。塩基の使用量は、化合物ＶＩＩの１モルに対し、通常、約０．３乃至約２０モルであり、好ましくは約1モル乃至約５モルである。
該反応に用いる金属触媒としては、例えば、Suzukiカップリングの触媒作用を有する公知の金属触媒であればよく、一般的にはパラジウム触媒が用いられる。例えば、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）などが挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用してもよく、また、反応系中で調整したものを、精製せずにそのまま用いてもよい。本反応における好ましい金属触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）である。金属触媒の使用量は、化合物ＶＩＩの１モルに対し、通常、約０．０１％モル乃至約２０％モルであり、好ましくは約０．０５％モル乃至約１％モルである。
該反応では、上記金属触媒と一緒に配位子（リガンド）を用いてもよく、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。配位子の使用量は、特に制限されないが、好ましくは、触媒の金属原子１個に対し０個乃至５個である。
該反応の反応温度は、通常、約−５０℃乃至約２００℃で、好ましくは約５０乃至約１００℃である。
該反応の反応時間は、通常、約１時間乃至約２４時間で、好ましくは約２時間乃至約１０時間である。
反応終了後、常法の操作により反応液を処理し、必要により精製して、化合物ＩＩが得られる。また、必要に応じて、化合物ＩＩの種晶を用いて晶析してもよい。
【００５８】
第２工程
化合物ＩＩＩの製造
【００５９】
【化２２】
2010110352.tif 000024
【００６０】
本工程は、化合物ＩＩをグリシジル化することにより、化合物ＩＩＩを製造する工程である。
【００６１】
該グリシジル化は、好ましくは、グリシジル化合物又はその溶媒和物を用いて、溶媒中、塩基存在下で行われる。
該グリシジル化合物はグリシジル基を有する化合物を意味し、例えば、３−ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）−グリシジル（別名（Ｒ）−グリシジルノシレート）、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−グリシジル（別名（Ｒ）−グリシジルトシレート）、（Ｓ）−エピクロロヒドリン等が挙げられ、３−ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）−グリシジル、（Ｓ）−エピクロロヒドリンが好ましい。グリシジル化合物又はその溶媒和物の使用量は、化合物ＩＩの１モルに対し、通常、約１乃至約５モルであり、好ましくは約１モル乃至約２モルである。
該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、アニソール等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。ここで、グリシジル化合物又はその溶媒和物として（Ｓ）−エピクロロヒドリンを用いる場合は、水と上記有機溶媒との混合溶媒が好ましく、水とトルエンとの混合溶媒がさらに好ましい。３−ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）−グリシジルを用いる場合は、上記有機溶媒が好ましく、１，２−ジメトキシエタン又はジグリムがさらに好ましい。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＩＩの１重量に対して約1容量乃至約５０容量を、好ましくは約２容量乃至約１０容量である。
該反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物ＩＩの１モルに対し、通常、約１乃至約２０モルであり、好ましくは約１モル乃至約５モルである。
該反応の反応温度は、通常、約０℃乃至約１５０℃で、好ましくは約１５℃乃至約１００℃である。
該反応の反応時間は、通常、約１時間乃至約４日間で、好ましくは約５時間乃至約２日間である。
反応終了後、常法の操作にて反応液を処理し、必要により精製して、化合物ＩＩＩが得られる。
【００６２】
第３工程
化合物Ｖの製造
【００６３】
【化２３】
2010110352.tif 000025
【００６４】
本工程は、化合物ＩＩＩを化合物ＩＶと反応させることにより、化合物Ｖを製造する工程である。
【００６５】
該反応は、好ましくは、溶媒中又は非溶媒下で行われる。
該反応で溶媒を用いる場合には、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１−プロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒はメタノールまたはトルエンである。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＩＩＩの１重量に対して０容量乃至約１００容量、好ましくは約２容量乃至約１０容量である。
化合物ＩＶの使用量は、化合物ＩＩＩの１モルに対し、通常、約１乃至約５モルであり、好ましくは約１モル乃至約２モルである。
該反応の反応温度は、通常、約１５℃乃至約２００℃で、好ましくは約５０℃乃至約１５０℃である。
該反応の反応時間は、通常、約２時間乃至約４日間で、好ましくは約５時間乃至約２４時間である。
反応終了後、常法の操作により反応液を処理し、必要により精製して、化合物Ｖが得られる。あるいは反応液をそのまま次の工程に供することもできる。
【００６６】
第４工程
化合物Ｉの製造
【００６７】
【化２４】
2010110352.tif 000026
【００６８】
本工程は、化合物Ｖを、(i)アルカリ加水分解することにより、或いは(ii)エステル交換した後アルカリ加水分解することにより、化合物Ｉを製造する工程である。
【００６９】
(i)アルカリ加水分解による方法
該アルカリ加水分解は、好ましくは、水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、塩基存在下で行われる。
該アルカリ加水分解に用いる溶媒としては、アルカリ加水分解で一般的に用いる溶媒であればよく、通常、水、又は水と有機溶媒との混合溶媒が用いられる。有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１−プロピルアルコール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を、水と混合して加水分解反応に使用することができる。本反応における好ましい有機溶媒はアルコール系溶媒であり、特にメタノールが好ましい。有機溶媒の使用量は、通常、化合物Ｖの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約２容量乃至約１０容量であり、水の使用量は、用いる有機溶媒の１容量に対して約０．０５容量乃至約２容量である。
該アルカリ加水分解反応に必要な塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。塩基の使用量は、化合物Ｖの１モルに対し、通常、約1モル乃至約２０モルであり、好ましくは約１モル乃至約５モルである。
アルカリ加水分解の反応温度は、通常、室温乃至約２００℃で、好ましくは約５０℃乃至約１００℃である。
アルカリ加水分解の反応時間は、通常、約３時間乃至約７日間で、好ましくは約１０時間乃至約３日間である。
(ii)エステル交換した後アルカリ加水分解する方法
該エステル交換は、好ましくは、アルカリ金属アルコキシドを用いて、有機溶媒中で行われる。
該エステル交換に用いるアルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムイソプロポキシド等の一級アルコール又は二級アルコールから誘導されるアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。好ましくは、一級アルコールから誘導されるアルカリ金属アルコキシドであり、特にナトリウムメトキシドが好ましい。アルカリ金属アルコキシドの使用量は、化合物Ｖの１モルに対し、通常、約０．１モル乃至約２０モルであり、好ましくは約１モル乃至約５モルである。該アルカリ金属アルコキシドは、反応系中で調製したものを用いてもよい。
該エステル交換に用いる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１−プロピルアルコール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における溶媒及びアルカリ金属アルコキシドとの組み合わせとして、好ましくは、メタノール及びナトリウムメトキシドの組み合わせ、並びにエタノール及びナトリウムエトキシドの組み合わせである。本反応における好ましい溶媒はメタノールである。有機溶媒の使用量は、通常、化合物Ｖの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約２容量乃至約１０容量である。
エステル交換の反応温度は、通常、室温乃至約２００℃で、好ましくは約５０℃乃至約１００℃である。
エステル交換の反応時間は、通常、約２時間乃至約４日間で、好ましくは約５時間乃至約２日間である。
【００７０】
エステル交換後、アルカリ加水分解を行う。該アルカリ加水分解は、エステル交換後の反応溶液に水を添加することにより行われる。水の使用量は、エステル交換で用いた有機溶媒の１容量に対して約０．０５容量乃至約２容量である。
アルカリ加水分解の反応温度は、通常、室温乃至約２００℃で、好ましくは約５０℃乃至約１００℃である。
アルカリ加水分解の反応時間は、通常、約１０分乃至約４日間で、好ましくは約１時間乃至約２４時間である。
当該工程の好適な態様は、(ii)エステル交換した後アルカリ加水分解する方法である。
反応終了後、常法の操作により反応液を処理し、必要により精製して、化合物Ｉが得られる。また、必要に応じて、化合物Ｉの種晶を用いて晶析してもよい。
【実施例】
【００７１】
実施例中、次の略号を使用することもある。
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ：メルカプトプロピル  ファンクショナライズド  シリカ  ゲル
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン【００７２】
実施例１
化合物ＩＩの製造【００７３】
【化２５】
2010110352.tif 000027
【００７４】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ジヒドロキシボリル−２−メチルベンゾエート（化合物ＶＩＩＩと略す場合がある。）及びトリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルフェニル）ボロキシン（化合物ＩＸと略す場合がある。）の混合物の製造【００７５】
【化２６】
2010110352.tif 000028
【００７６】
窒素雰囲気下、ホウ酸トリイソプロピル(73.7g) と化合物ＶＩＩ(96.5g)のＴＨＦ(0.48L)溶液に、1.6mol/L ｎ−ブチルリチウム/ｎ−ヘキサン溶液(0.25L)を−60℃〜−70℃で滴下し、同温で１時間攪拌後、−10℃まで昇温した。反応液に２Ｎ塩酸(0.23L)を加え、有機層を水(0.24L)で２回洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン(0.29L)を加え、減圧濃縮し、再びトルエン(0.19L)を加えてから75℃まで加温し、ｎ−ヘプタン(0.19L)を滴下した。室温まで冷却後、析出物を濾取し、減圧乾燥し、化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＩＸを含む混合物(44.9g，収率53.4%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.54（s，2H），1.55（s，7H），2.47（s，0.7H），2.53（s，2.3H），7.66-7.77（m，3H），8.19(broad s，0.4H)【００７７】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−２’−［（１Ｒ）−１−アセチルオキシエチル］ビフェニル−４−カルボキシレート（化合物ＸＩＩと略す場合がある。）の製造【００７８】
【化２７】
2010110352.tif 000029
【００７９】
窒素雰囲気下、（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エタノール（化合物Ｘと略す場合がある。）(20.0g)のトルエン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(16.5mL)、無水酢酸(10.3mL)を順次添加し、最後に４−ジメチルアミノピリジン(608mg)を添加した。室温で１時間攪拌し、氷水(60mL)を加え、有機層を水で洗浄(60mL×２回)後、減圧濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフランを加え減圧濃縮(100mL)し、この操作を２回行った。得られた濃縮残渣に、ＴＨＦ(120mL)、水(40mL)、化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＩＸを含む混合物(24.6g)を添加し、窒素雰囲気下、室温で10分間激しく攪拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム(698mg)を添加し、リン酸三カリウム(31.6g)の水(80mL)溶液を、60〜70℃で滴下した。同温にて4時間攪拌し、室温まで冷却後、分液した。有機層にトルエン(100mL)を添加し、ジエチレントリアミン(10.3g)と水(120mL)との混合液×2回、酢酸(6mL)と水(120mL)との混合液×1回、水(120mL)×1回で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、メタノール(120mL)、Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ (2g)を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液を濾過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、表題化合物を得た。全量を次の工程で使用した。【００８０】
工程３
化合物ＩＩの製造【００８１】
【化２８】
2010110352.tif 000030
【００８２】
窒素雰囲気下、前工程で得られた化合物ＸＩＩに、メタノール(80mL)を加え、氷水で冷却しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(27.3mL)、ＴＨＦ(80mL)を順次加えた。同温で1.5時間攪拌後、酢酸(1.14mL)を加え、反応液の全体量が約半分になるまで減圧濃縮した。この溶液に、ｎ−ヘキサン(150mL)、酢酸エチル(150mL)を加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後にｎ−ヘプタン(400mL)を加え、析出した固体を濾取し、母液から同様の操作を２回行った。これらの固体を１つに合わせて減圧乾燥し、表題化合物(結晶、27.2g，化合物Ｘからの収率87.5%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.19（d，J=6.4Hz，3H），1.57（s，9H），2.54（s，3H）， 4.69-4.75（m，1H），5.07（d，J=4.0Hz，1H），7.11-7.13（m，1H），7.22-7.24（m，2H），7.28-7.32（m，1H），7.39-7.43（m，1H），7.64-7.66（m，1H），7.78-7.80（m，1H）【００８３】
実施例２
２’−（（１Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−３−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸  １／２硫酸塩  １／２水和物（化合物Ｉ−ａと略す場合がある。）の製造【００８４】
【化２９】
2010110352.tif 000031
【００８５】
工程１
化合物ＩＩの製造【００８６】
【化３０】
2010110352.tif 000032
【００８７】
窒素雰囲気下、1.6mol/L ｎ−ブチルリチウム/ｎ−ヘキサン溶液(7.22L)に化合物ＶＩ(632g)、ｎ−ヘキサン(0.63L)、ＴＭＥＤＡ(720g)を、順次氷冷下で滴下し、滴下終了後50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、この溶液を、ホウ酸トリイソプロピル(1.94kg)に、室温で滴下し、滴下終了後さらに40℃で2時間攪拌した。この反応液に、35w/w%塩酸(2.16kg)と水(2.5L)との混合液を、氷冷下滴下し、室温で分液した。次いで、有機層を10w/w%食塩水(1.9L)で洗浄し、減圧濃縮して、濃縮液(959g)を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮液(959g)に、ＴＨＦ(4.8L)、水(1.8L)、化合物ＶＩＩ(1.00kg)を添加し、室温で10分間激しく攪拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド(13.0g)を添加し、リン酸三カリウム(1.18kg)の水(3.0L)溶液を、65℃で1時間かけて滴下した。同温にてさらに1.5時間攪拌し、室温まで冷却後、分液した。トルエン(5.0L)を添加し、ジエチレントリアミン(381g)と水(5.0L)との混合液で2回洗浄し、酢酸(0.25L)と水(5.0L)との混合液、水(5.0L)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、さらに、メタノール(5.0L)を加えて減圧濃縮する操作を2回行った。濃縮液に、メタノールを加えて全体量を5.0Lとし、Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ(15.3g)を加え、室温で終夜攪拌した。この溶液を濾過し、濾取物をメタノール(3.4L)で洗浄した。濾液と洗液を合わせた溶液に、水(1.8L)を室温で滴下し、種晶(0.15g)を添加した後に、同温で70分間攪拌した。さらに、水(3.0L)を、同じく室温で滴下し、同温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール(2.2L)と水(1.4L)との混合液で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(結晶、1.10kg，化合物ＶＩＩからの収率95.5%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.18（d，J=6.3Hz，3H），1.55（s，9H），2.52（s，3H）， 4.68-4.73（m，1H），5.05（d，J=4.2Hz，1H），7.10-7.12（m，1H），7.21-7.23（m，2H），7.26-7.30（m，1H），7.38-7.42（m，1H），7.62-7.65（m，1H），7.77-7.79（m，1H）
ここで種晶として使用した化合物ＩＩの結晶は、例えば、実施例１の方法により得た結晶であってもよく、上記工程１により別途得られた結晶であってもよい。
化合物ＩＩを結晶として得ることができるため、品質のコントロール容易性の観点から改善された製造方法を提供することができる。【００８８】
工程２
化合物ＩＩＩの製造【００８９】
【化３１】
2010110352.tif 000033
【００９０】
窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(109g)のＤＭＥ(0.75L)溶液に、化合物ＩＩ(500g)と３−ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）−グリシジル(498g)のＤＭＥ(1.0L)溶液を、氷冷下滴下した。ＤＭＥ(0.25L)で滴下ロートを洗い、その洗液も氷冷下で滴下し、滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応液に、水(2.0L)を氷冷下滴下し、トルエン(2.0L)を加えて室温で抽出した。分液後、10w/w%食塩水(2.0L)で2回洗浄し、有機層を減圧濃縮した。次いで濃縮液にメタノール(2.0L)を加えて減圧濃縮する操作を2回行った。最後に、全体量が2.0Lになる様にメタノールを加えて、そのまま次の工程に使用した。
同様にして得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.27（d，J=6.4Hz，3H），1.57（s，9H）， 2.43（dd，J=2.7，5.1Hz，1H），2.54（s，3H），2.65（dd，J=4.2，5.1Hz，1H），2.97-3.05（m，2H），3.43（dd，J=2.4，11.0Hz，1H），4.49（q，J=6.4Hz，1H），7.17（dd，J=1.1，7.5Hz，1H），7.20-7.22（m，2H），7.33-7.37（m，1H），7.44-7.48（m，1H），7.54-7.57（m，1H），7.80（d，J=7.7Hz，1H）
化合物ＩＩを用いることにより、グリシジル化の反応進行度の観点で改善された製造方法を提供することができる。【００９１】
工程３
化合物Ｖの製造【００９２】
【化３２】
2010110352.tif 000034
【００９３】
窒素雰囲気下、前工程で得られたメタノール溶液(1.0L)に、化合物ＩＶ(194g)を添加し、還流下終夜攪拌した。同じスケールで同じ操作を行い、2つの反応液を合わせて次の工程に使用した。
同様にして得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：0.89（s，3H），0.91（s，3H），1.26（d，J=6.3Hz，3H），1.56（s，9H），2.37-2.41（m，1H），2.53-2.58（m，6H），3.05-3.12（m，2H），3.47-3.54（m，1H），4.40-4.45（m，1H），4.61（d，J=4.9Hz，1H），7.00（dd，J=1.6，8.1Hz，1H），7.15-7.21（m，4H），7.32-7.46（m，3H），7.52-7.54（m，1H），7.79-7.81（m，1H）【００９４】
工程４
化合物Ｉの製造【００９５】
【化３３】
2010110352.tif 000035
【００９６】
窒素雰囲気下、前工程で得られたメタノール溶液に、28w/w%のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(618g)を添加し、還流下6時間攪拌した。水(0.50L)を添加し、さらに、還流下2時間攪拌した。室温まで冷却後、ｎ−ヘプタン(1.0L)で2回洗浄した。分液後、下層のメタノール溶液に、メタノール(80mL)と水(0.30L)を順次添加し、45℃で攪拌下、酢酸(202g)を滴下した。種晶(0.25g)を添加後、同温で5時間攪拌し、次いで室温で4日間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール(1.3L)と水(0.40L)との混合液で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物(結晶、579g，化合物ＩＩからの収率70.4%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.01（s，3H），1.03（s，3H），1.27（d，J=6.3Hz，3H），2.55-2.57（m，4H），2.74-2.78（m，3H），3.13（d，J=5.7Hz，2H），3.67-3.70（m，1H），4.46-4.51（m，1H），7.03-7.05（m，1H），7.13-7.18（m，3H），7.22-7.26（m，1H），7.32-7.36（m，1H），7.41-7.46（m，2H），7.54（dd，J=1.1，7.9Hz，1H），7.80-7.82（m，1H）
MS(ESI，m／z) 514(M+H)+
ここで、種晶として使用した化合物Ｉの結晶は、例えば、下記方法により得た結晶であっても、上記工程４により別途得られた結晶であってもよい。
国際公開公第ＷＯ２００４／０９４３６２号に記載の化合物Ｉ（500mg)に、メタノール(5 ml)を加えて、２時間加熱還流した後、反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾過して表記化合物（400 mg）を得た。【００９７】
工程５
化合物Ｉ−ａの製造【００９８】
【化３４】
2010110352.tif 000036
【００９９】
窒素雰囲気下、化合物Ｉ(20.0g)に、水(30mL)、１−プロパノール(0.12L)を順次添加し、得られた懸濁液を60℃に加温し、溶解を確認後、濾過し、濾過物を１−プロパノール(24mL)と水(6mL)との混合液で洗浄した。濾液と洗液を合わせた溶液に、96w/w%硫酸(2.08g)と水(20mL)との混合液、水(0.20L)を順次70℃で滴下し、同温で種晶(10mg)を添加した。60〜70℃で２．５時間攪拌し、室温まで冷却後、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、１−プロパノール(20mL)と水(40mL)との混合液、水(40mL)で順次洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(結晶、19.4g, 収率87.2%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.09（s，3H），1.09（s，3H），1.30（d，J=6.0Hz，3H），2.57（s，3H），2.62-2.67（m，1H），2.83-2.90（m，3H），3.14（d，J=5.3Hz，2H），3.71-3.77（m，1H），4.44-4.49（m，1H），7.07（d，J=8.1Hz，1H），7.18-7.20（m，3H），7.27（d，J=10.5Hz，1H），7.36（dd，J=7.4，7.4Hz，1H），7.44-7.51（m，2H），7.55（d，J=7.9Hz，1H），7.88（d，J=7.9Hz，1H）
MS(ESI，m／z) 514(M+H)+
ここで種晶として使用される化合物Ｉ−ａの結晶は、例えば、ＷＯ２００４／０９４３６２号に従って得た結晶でも、工程５により別途得られた結晶であってもよい。
【国際調査報告】
2010110352.tif 000056
2010110352.tif 000057