(57)【要約】  本発明の目的は、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬の組み合わせを見出すことである。  オミデネパグとリパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとを組み合わせることで、眼圧下降作用をお互いに補完及び／又は増強する。投与の形態としては、併用投与しても、配合剤として投与してもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤。
【請求項２】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する配合剤である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が、異なる時間に、又は、同時に投与される、請求項１に記載の予防又は治療剤。
【請求項４】
リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤。
【請求項５】
リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と異なる時間に、又は、同時に投与される、請求項４に記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ  イソプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
【請求項７】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル一塩酸塩二水和物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
【請求項８】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの二メシル酸塩または二塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤に関する。また、本発明は、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。【０００３】
薬物療法には、交感神経作動薬（ジピベフリンなどの非選択性刺激薬、ブリモニジンなどのα２受容体作動薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール（Ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）などのβ受容体遮断薬、塩酸ブナゾシンなどのα１受容体遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミドなど）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（リパスジル）などの薬物が使用されている。【０００４】
また、より強力な眼圧下降の効果を得るために、眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することが複数報告されている。例えば、特許第２７２６６７２号公報（特許文献２）には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第２００２／３８１５８号（特許文献３）には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第２００４／０１９９５１号（特許文献４）には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第２００４／０４５６４４号（特許文献５）にはＲｈｏキナーゼ阻害剤及びβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。また、ドルゾラミドとチモロールの配合剤、ラタノプロストとチモロールの配合剤、ブリモニジンとチモロールの配合剤などが市販されている（非特許文献１）。【０００５】
ところで、オミデネパグは、特許文献６及び特許文献７に膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物の一つとして記載されている化合物である。これらピリジルアミノ酢酸化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することから、眼圧下降作用が期待され、緑内障治療剤となりうることが記載されている。
さらに、特許文献８には、オミデネパグが特定の含有量のときに特に優れた眼圧下降作用を示すことが記載され、特許文献９には、オミデネパグが高度に上昇した眼圧を伴う疾患の治療剤として有用であることが記載されている。また、特許文献１０〜１２には、オミデネパグを有効成分として含有する特定の製剤が記載されている。【０００６】
特許文献１３及び１４には、オミデネパグにチモロール等の他の緑内障治療薬を組み合わせることで眼圧下降作用が増強されることが記載され、オミデネパグとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組合せについても記載がある。しかしながら、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として、リパスジルやＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの具体的な記載はなく、オミデネパグと、リパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを組み合わせて使用した場合に、如何なる効果が示されるのかについて全く記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１１３９５７号
【特許文献２】特許第２７２６６７２号公報
【特許文献３】国際公開第２００２／３８１５８号
【特許文献４】国際公開第２００４／０１９９５１号
【特許文献５】国際公開第２００４／０４５６４４号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１５／０１９６５４１号明細書
【特許文献９】国際公開第２０１７／００６９８５号パンフレット
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１６／０３１７５１２号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１６／０３１７６６４号明細書
【特許文献１２】国際公開第２０１７／００２９４１号パンフレット
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１４／００１８３９６号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１４／００１８３５０号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１０，４，１−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬の新規な組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、オミデネパグとリパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強することを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
すなわち、本発明は以下に関する。【００１２】
（１）オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤。
（２）オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する配合剤である、前記（１）に記載の予防又は治療剤。
（３）オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が、異なる時間に、又は、同時に投与される、前記（１）に記載の予防又は治療剤。
（４）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤。
（５）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と異なる時間に、又は、同時に投与される、前記（４）に記載の予防又は治療剤。
（６）オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ  イソプロピルである、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（７）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル一塩酸塩二水和物である、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の予防又は治療剤。
（８）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの二メシル酸塩または二塩酸塩である、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の予防又は治療剤。【００１３】
また、本発明は以下にも関する。【００１４】
（９）オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせたことを特徴とする眼圧下降剤。
（１０）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する眼圧下降剤。【００１５】
さらに、本発明は以下にも関する。【００１６】
（１１）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療用組成物。
（１２）治療有効量のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩、並びに治療有効量のリパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療方法。
（１３）緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療のための医薬の製造のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
（１４）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療のための医薬の製造のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用。
（１５）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療における使用のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩。
（１６）緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療における使用のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせ。【００１７】
さらに、本発明は以下にも関する。【００１８】
（１７）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する眼圧下降用組成物。
（１８）治療有効量のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩、並びに治療有効量のリパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、眼圧下降方法。
（１９）眼圧下降のための医薬の製造のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
（２０）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、眼圧下降のための医薬の製造のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用。
（２１）リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、眼圧下降における使用のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩。
（２２）眼圧下降における使用のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせ。【００１９】
なお、前記（１）から（２２）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００２０】
オミデネパグとリパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。さらに、本発明によれば、医薬品として十分な安全性が確保される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】オミデネパグ  イソプロピルとリパスジルの単独および併用各投与群の経時的な眼圧下降幅の変化を示すグラフである。
【図２】オミデネパグ  イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの単独および併用各投与群の経時的な眼圧下降幅の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２３】
本発明は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤であり、以下、これらを単に「治療剤等」ともいう。
【００２４】
本発明の治療剤等において、オミデネパグは、下記式（１）：
【化１】
2019124487.tif 000003
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１１８７４５１−４１−７）であり、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸ともいう。
【００２５】
本発明の治療剤等において、オミデネパグのエステルは、オミデネパグのカルボキシル基が炭素数１〜６の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが好ましく、より好ましくは、オミデネパグのカルボキシル基が炭素数２〜５、さらに好ましくは炭素数３〜４の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが好適である。具体的なエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル又はｎ−ヘキシルエステルが挙げられ、好ましくは、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステルが挙げられ、より好ましくは、イソプロピルエステルが挙げられる。オミデネパグのイソプロピルエステルは、具体的には、下記式（２）：
【化２】
2019124487.tif 000004
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１１８７４５１−１９−９）であり、オミデネパグ  イソプロピル又は（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルともいう。ＥＰ２アゴニスト作用を有し、眼圧下降作用を示すことから、緑内障及び高眼圧症の治療剤として開発されている。
【００２６】
本発明の治療剤等において、オミデネパグの塩又はオミデネパグのエステルの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の治療剤等において、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書（特許文献６）、米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書（特許文献７）、米国特許出願公開第２０１７／０１２１２８８号明細書、米国特許出願公開第２０１７／０１１４０４３号明細書に記載の方法、当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。なお、本願で使用する「オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩」の語は、（１）オミデネパグ、（２）オミデネパグのエステル、（３）オミデネパグの塩、及び（４）オミデネパグのエステルの塩、を含む意味である。
【００２８】
オミデネパグ若しくはそのエステルまたはそれらの塩に幾何異性体および／または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００２９】
オミデネパグ若しくはそのエステルまたはそれらの塩にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。
【００３０】
オミデネパグ若しくはそのエステルまたはそれらの塩に結晶多形および／または結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および／または結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および／または状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および／またはその全体を意味する。
【００３１】
本発明の治療剤等において、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
【００３２】
本発明の治療剤等において、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、点眼剤の場合、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量の下限は０．０００３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、上記含有量の上限は、０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２７％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０００３〜０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１〜０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１３〜０．００３％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましく、０．００１５〜０．００２７％（ｗ／ｖ）が格別好ましい。より具体的には、０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）、０．００３０％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）及びこれらの量を上限又は下限とする範囲が好ましい。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、薬剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分（オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩等）や添加剤（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、オミデネパグ０．０１％（ｗ／ｖ）とは、薬剤１００ｍＬ中に含まれるオミデネパグの含有量が０．０１ｇであることを意味する。
【００３３】
尚、これらオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量は、オミデネパグ又はそのエステルが塩や水和物や溶媒和物の形態である場合、オミデネパグ又はそのエステルのフリー体、塩、水和物及び溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。
【００３４】
本発明の治療剤等において、リパスジルは、下記式（３）：
【化３】
2019124487.tif 000005
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：２２３６４５−６７−８）であり、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１，４−ホモピペラジンともいう。Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有し、線維柱帯−シュレム管を介する主流出路からの房水流出を促進することから、緑内障及び高眼圧症の治療剤として販売されている（グラナテック（登録商標）点眼液０．４％）。
【００３５】
本発明の治療剤等において、リパスジルの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩、更に好ましくは、一塩酸塩が挙げられる。
【００３６】
リパスジルまたはその塩に幾何異性体および／または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
リパスジルまたはその塩にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。
【００３８】
リパスジルまたはその塩に結晶多形および／または結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および／または結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および／または状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および／またはその全体を意味する。
【００３９】
本発明の治療剤等において、リパスジル又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。リパスジルの塩及び水和物として、リパスジル一塩酸塩二水和物（ＣＡＳ登録番号；８８７３７５−６７−９）が最も好ましい。本発明の治療剤等において、リパスジル若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を単に「リパスジル」ともいう。
【００４０】
本発明の治療剤等において、リパスジル又はその塩の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、点眼剤の場合、リパスジル又はその塩の含有量の下限は０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、上記含有量の上限は、３％（ｗ／ｖ）が好ましく、２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．６％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜０．６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．４％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４１】
尚、これらリパスジル又はその塩の含有量は、リパスジルが塩や水和物や溶媒和物の形態である場合、リパスジルのフリー体、塩、水和物及び溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。
【００４２】
本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌは、下記式（４）：
【化４】
2019124487.tif 000006
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２５４０３２−６６−０）であり、［４−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル］メチル  ２，４−ジメチルベンゾエートともいう。Ｒｈｏキナーゼ阻害作用とノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＰ）阻害作用を有し、眼圧下降作用を示すことから、緑内障および高眼圧症の治療剤として米国で販売されている（ＲＨＯＰＲＥＳＳＡ（登録商標）０．０２％）。
【００４３】
本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）または塩酸塩が挙げられ、より好ましくは二メシル酸塩（二メタンスルホン酸塩）または二塩酸塩が挙げられる。
【００４４】
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩に幾何異性体および／または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。
【００４６】
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩に結晶多形および／または結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および／または結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および／または状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および／またはその全体を意味する。
【００４７】
本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの塩および水和物として、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ二メシル酸塩（ＣＡＳ登録番号：１４２２１４４−４２−０）が最も好ましい。本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を単に「Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ」ともいう。
【００４８】
本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ又はその塩の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、点眼剤の場合、本発明の薬剤に含有されるＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ又はその塩の含有量の下限は０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、上記含有量の上限は、０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０６％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００３〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜０．０６％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１〜０．０４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４９】
尚、これらＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ又はその塩の含有量は、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌが塩や水和物や溶媒和物の形態である場合、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌのフリー体、塩、水和物及び溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。
【００５０】
本発明の治療剤等において、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の他に、さらに、１又は複数の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬とを組み合わせて使用してもよい。他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬は、眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよく、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類などが挙げられる。
【００５１】
非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α２受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α１受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられ、プロスタグランジン類の具体例としては、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストが挙げられる。これらは、医薬として許容される塩の形態も含む。塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００５２】
さらに、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
【００５３】
本発明の治療剤等において、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬と組み合わせて使用する場合、その含有量は、特に制限されず、含有される予防又は治療薬の種類や投与形態にもよるが、点眼剤の場合の好ましい含有量は以下の通りである。
【００５４】
非選択性交感神経作動薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ジピベフリンの場合には、０．００１〜３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０４〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）又は０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００５５】
α２受容体作動薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ブリモニジンの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）、０．１５％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）又は０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、アプラクロニジンの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００５６】
α１受容体遮断薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ブナゾシンの場合には、０．００１〜０．３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００３〜０．０３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００５７】
β受容体遮断薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、チモロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）又は０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、ベフノロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）又は１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。カルテオロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。ニプラジロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。ベタキソロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）又は０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。レボブノロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）又は０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。メチプラノロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００５８】
副交感神経作動薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ピロカルピンの場合には、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）又は４％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００５９】
炭酸脱水酵素阻害剤の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ドルゾラミドの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、ブリンゾラミドの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、アセタゾラミドの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。なお、アセタゾラミドを経口投与する場合には、１日量として２５０〜１０００ｍｇを使用することができる。
【００６０】
プロスタグランジン類の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ラタノプロストの場合には、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。イソプロピルウノプロストンの場合には、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１２〜０．１５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１２％（ｗ／ｖ）又は０．１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。ビマトプロストの場合には、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．０３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）又は０．０３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。トラボプロストの場合には、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００４％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００６１】
なお、これら他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬の含有量は、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬が塩や水和物や溶媒和物の形態である場合、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬のフリー体、塩、水和物及び溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。
【００６２】
本発明の治療剤等は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることで緑内障若しくは高眼圧症を予防又は治療するところに特徴がある。本発明の治療剤等における緑内障としては、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ  ｉｒｉｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅなどが例示される。
【００６３】
本発明の治療剤等において、投与形態としては、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する製剤と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する別の製剤を投与（併用投与）してもよく、また、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する１つの製剤（配合剤）で投与してもよい。また、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の他に、さらに、１又は複数の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬を含有する場合は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬を併用投与してもよく、これらのうち任意の成分を配合した配合剤と残りの成分とを併用投与してもよく、すべての成分を配合した配合剤としてもよい。
【００６４】
本発明の治療剤等は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤又は眼軟膏が好ましい。
【００６５】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。例えば、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の製剤は、国際公開第２００９／１１３６００号又は国際公開第２０１０／１１３９５７号に記載の製剤例を参考にして調製することができる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤や他の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬の製剤としては、既に市販されているリパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ、ジピベフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、ブナゾシン、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ピロカルピン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、コソプト（登録商標）配合点眼液、ザラカム（登録商標）配合点眼液、デュオトラバ（登録商標）配合点眼液などの製剤又はそれに準じたものを使用することもできる。
【００６６】
また、おのおのの成分を配合した１つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。
【００６７】
点眼剤とする場合は、精製水、緩衝液などにオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩や、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を添加・攪拌した後、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整することで所望の点眼剤を調製できる。また、必要に応じて点眼剤に汎用されている添加剤を用いることができ、添加剤としては、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤などが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリンなどが挙げられ、緩衝化剤としては、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、安定化剤としては、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられ、防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどが挙げられる。
【００６８】
点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４〜８の範囲が好ましく、ｐＨ５〜７の範囲がより好ましい。
【００６９】
眼軟膏とする場合は、汎用される基剤を用いて調製することができ、基剤としては、白色ワセリン、流動パラフィンなどが挙げられる。
【００７０】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とする場合は、増量剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、皮膜剤などを必要に応じて加え調製することができる。増量剤としては、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油などが挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられ、コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などが挙げられ、皮膜剤としては、ゼラチン皮膜などが挙げられる。
【００７１】
本発明の治療剤等の投与方法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年齢、体重、投与経路、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する配合剤の場合は、１日に１〜５回投与することができ、１日に１回または２回投与することが好ましく、１日に１回投与することが最も好ましい。オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する製剤と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する製剤を併用投与する場合は、それぞれの製剤を、異なる時間に、または、同時に、１日に１〜３回投与することができ、１日に１回または２回投与することが好ましく、１日に１回投与することが最も好ましい。なお、併用投与において、異なる時間に製剤を投与する場合は、製剤を投与する順番に制限はなく、一の製剤が投与された後、１２時間以内、好ましくは６時間以内、より好ましくは１時間以内、さらに好ましくは３０分以内、特に好ましくは５分以内、最も好ましくは速やかに他の製剤が投与されればよい。上記投与方法において、点眼投与の場合は、１回につき、１〜３滴投与することが好ましく、１または２滴投与することがより好ましく、１滴投与することが最も好ましい。
【００７２】
上記本発明の治療剤等の詳細な説明は、本発明のリパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤にも適用される。上記本発明の治療剤等の詳細な説明は、本発明のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせたことを特徴とする眼圧下降剤にも適用される。上記本発明の治療剤等の詳細な説明は、本発明のリパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する眼圧下降剤にも適用される。
【００７３】
また、上記本発明の治療剤等の詳細な説明は、本発明の以下に示す態様にも適用される。
【００７４】
本発明の一態様は、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療用組成物である。
【００７５】
本発明の一態様は、治療有効量のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩、並びに治療有効量のリパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療方法である。
【００７６】
本発明の一態様は、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療のための医薬の製造のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせの使用である。
【００７７】
本発明の一態様は、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療のための医薬の製造のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用である。
【００７８】
本発明の一態様は、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療における使用のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩である。
【００７９】
本発明の一態様は、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療における使用のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせである。
【００８０】
本発明の一態様は、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する眼圧下降用組成物である。
【００８１】
本発明の一態様は、治療有効量のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩、並びに治療有効量のリパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、眼圧下降方法である。
【００８２】
本発明の一態様は、眼圧下降のための医薬の製造のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせの使用である。
【００８３】
本発明の一態様は、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、眼圧下降のための医薬の製造のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用である。
【００８４】
本発明の一態様は、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、眼圧下降における使用のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩である。
【００８５】
本発明の一態様は、眼圧下降における使用のための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせである。
【実施例】
【００８６】
以下に製剤例及び薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００８７】
［製剤例］
本発明におけるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤とを配合した点眼剤と眼軟膏の具体的な製剤例を以下に示す。【００８８】
［製剤例１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
オミデネパグ  イソプロピル            ０．００２ｇ
リパスジル一塩酸塩二水和物            ０．４８９６ｇ
リン酸二水素ナトリウム                ０．１５ｇ
グリセリン                              適量
ポリオキシル３５ヒマシ油              １．７ｇ
エデト酸ナトリウム                    ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム                  ０．００５ｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量【００８９】
［製剤例２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
オミデネパグ  イソプロピル            ０．００２ｇ
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ                  ０．０２ｇ
リン酸二水素ナトリウム                ０．１５ｇ
グリセリン                              適量
ポリオキシル３５ヒマシ油              １．７ｇ
エデト酸ナトリウム                    ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム                  ０．００５ｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量【００９０】
［製剤例３］
点眼剤（１００ｍＬ中）
オミデネパグ  イソプロピル            ０．００２ｇ
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ  二メシル酸塩    ０．０２ｇ
リン酸二水素ナトリウム                ０．１５ｇ
グリセリン                              適量
ポリオキシル３５ヒマシ油              １．７ｇ
エデト酸ナトリウム                    ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム                  ０．００５ｇ
希塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                                  適量【００９１】
［製剤例４］
眼軟膏（１００ｇ中）
オミデネパグ  イソプロピル            ０．０１ｇ
リパスジル一塩酸塩二水和物            ０．５ｇ
流動パラフィン                      １０．０ｇ
白色ワセリン                            適量【００９２】
［製剤例５］
眼軟膏（１００ｇ中）
オミデネパグ  イソプロピル            ０．０１ｇ
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ                  ０．５ｇ
流動パラフィン                      １０．０ｇ
白色ワセリン                            適量【００９３】
上記処方において、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤、及び、添加剤の種類及び量を変えて、所望の組み合わせ及び所望の濃度の点眼剤及び眼軟膏を調製することができる。【００９４】
［薬理試験］
［実施例１］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩とリパスジルとの組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）にオミデネパグ  イソプロピルとリパスジルを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。【００９５】
（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整した。【００９６】
（２）オミデネパグ  イソプロピル溶液の調製
精製水にオミデネパグ  イソプロピル、ポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整し、０．０００６ｗ／ｖ％  オミデネパグ  イソプロピル溶液を調製した。【００９７】
（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。【００９８】
（４）リパスジル溶液の調製
市販のリパスジル点眼液をそのまま使用した。【００９９】
（試験方法）
オミデネパグ  イソプロピルとリパスジルとを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対象として、オミデネパグ  イソプロピルを単独投与又はリパスジルを単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤及び生理食塩水を投与した。【０１００】
（試験に使用した薬剤及び動物）
オミデネパグ  イソプロピル溶液：０．０００６ｗ／ｖ％  オミデネパグ  イソプロピル溶液（点眼量：２０μＬ）
リパスジル溶液：リパスジル点眼液（商品名：グラナテック（登録商標）点眼液０．４％、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群７頭）【０１０１】
（投与方法及び測定方法）
〔１〕オミデネパグ  イソプロピルとリパスジルとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の片眼に一滴点眼し局所麻酔をした。【０１０２】
（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。【０１０３】
（３）オミデネパグ  イソプロピル溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいて（約５分後）、リパスジル溶液を同一眼に点眼した。【０１０４】
（４）オミデネパグ  イソプロピル溶液点眼後２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。【０１０５】
〔２〕オミデネパグ  イソプロピルの単独投与
リパスジル溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。【０１０６】
〔３〕リパスジルの単独投与
オミデネパグ  イソプロピル溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。【０１０７】
〔４〕コントロール
オミデネパグ  イソプロピル溶液を基剤に、リパスジル溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。【０１０８】
（結果及び考察）
各投与群の経時的な眼圧値の変化量を図１及び表１に示す。眼圧値の変化量は、各個体の各測定時点について投与前の値（０時間）からの差を各群ともに７頭の平均値±ＳＥＭで示す。ここで、有意性はＤｕｎｎｅｔｔ−Ｈｓｕ検定により評価し、コントロール群に対する有意水準は、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１で示し、オミデネパグ  イソプロピル投与群に対する有意水準は、††：ｐ＜０．０１、†††：ｐ＜０．００１で示し、リパスジル投与群に対する有意水準は、♯：ｐ＜０．０５、♯♯：ｐ＜０．０１、♯♯♯：ｐ＜０．００１で示した。【０１０９】
【表１】
2019124487.tif 000007
【０１１０】
図１及び表１から明らかなように、オミデネパグ  イソプロピルとリパスジルの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、オミデネパグ  イソプロピル投与群およびリパスジル投与群よりも優れた眼圧下降作用およびその作用の持続効果を示した。全ての測定時間において、オミデネパグ  イソプロピルとリパスジルの併用投与群の眼圧値の変化量は、オミデネパグ  イソプロピル投与群およびリパスジル投与群の眼圧値の変化量の和よりも大きく、眼圧下降作用の相乗的な効果が確認された。【０１１１】
以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩とリパスジルを組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降作用およびその作用の持続効果が得られることがわかった。【０１１２】
［実施例２］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩とＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとの組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）にオミデネパグ  イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。【０１１３】
（被験化合物溶液の調製）
（１）オミデネパグ  イソプロピル溶液の基剤の調製
精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整した。【０１１４】
（２）オミデネパグ  イソプロピル溶液の調製
精製水にオミデネパグ  イソプロピル、ポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整し、０．０００６ｗ／ｖ％  オミデネパグ  イソプロピル溶液を調製した。【０１１５】
（３）Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液の調製
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの二メシル酸塩を、可溶化剤を含む生理食塩水に溶解した後、汎用される方法を用いて、所望の濃度のＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液を調製した。【０１１６】
（試験方法）
オミデネパグ  イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対象として、オミデネパグ  イソプロピルを単独投与又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールにはオミデネパグ  イソプロピル溶液の基剤及びＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液の基剤を投与した。【０１１７】
（試験に使用した薬剤及び動物）
オミデネパグ  イソプロピル溶液：０．０００６ｗ／ｖ％  オミデネパグ  イソプロピル溶液（点眼量：２０μＬ）
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液：０．０１ｗ／ｖ％  Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液（点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群８頭）【０１１８】
（投与方法及び測定方法）
〔１〕オミデネパグ  イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の片眼に一滴点眼し局所麻酔をした。【０１１９】
（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。【０１２０】
（３）オミデネパグ  イソプロピル溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいて（約５分後）、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液を同一眼に点眼した。【０１２１】
（４）オミデネパグ  イソプロピル溶液点眼後２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。【０１２２】
〔２〕オミデネパグ  イソプロピルの単独投与
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液をＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液の基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。【０１２３】
〔３〕Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの単独投与
オミデネパグ  イソプロピル溶液をオミデネパグ  イソプロピル溶液の基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。【０１２４】
〔４〕コントロール
オミデネパグ  イソプロピル溶液をオミデネパグ  イソプロピル溶液の基剤に、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液をＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液の基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。【０１２５】
（結果及び考察）
各投与群の経時的な眼圧値の変化量を図２及び表２に示す。眼圧値の変化量は、各個体の各測定時点について投与前の値（０時間）からの差を各群ともに８頭の平均値±ＳＥＭで示す。ここで、有意性はＤｕｎｎｅｔｔ−Ｈｓｕ検定により評価し、コントロール群に対する有意水準は、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１で示し、オミデネパグ  イソプロピル投与群に対する有意水準は、†：ｐ＜０．０５、††：ｐ＜０．０１、†††：ｐ＜０．００１で示し、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ投与群に対する有意水準は、♯♯：ｐ＜０．０１、♯♯♯：ｐ＜０．００１で示した。【０１２６】
【表２】
2019124487.tif 000008
【０１２７】
図２及び表２から明らかなように、オミデネパグ  イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、オミデネパグ  イソプロピル投与群およびＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ投与群よりも優れた眼圧下降作用およびその作用の持続効果を示した。全ての測定時間において、オミデネパグ  イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの併用投与群の眼圧値の変化量は、オミデネパグ  イソプロピル投与群およびＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ投与群の眼圧値の変化量の和よりも大きく、眼圧下降作用の相乗的な効果が確認された。【０１２８】
以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩とＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降作用およびその作用の持続効果が得られることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用である。
【図１】
2019124487.tif 000009
【図２】
2019124487.tif 000010
【国際調査報告】
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