(57)【要約】  本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低い、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物を提供する。  本発明は、式（Ｉ）：2010087454.tif 000099（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）で示される化合物またはその塩に関する。
2010087454.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010087454.tif 000097
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環を；
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；および
Ｒ４およびＲ５は、
（１）独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５または６員複素環基を示すか、あるいは、
（２）Ｒ４とＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって、置換された４ないし６員の含窒素複素環を形成してもよい。
但し、
Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子である場合、他方は式：−Ｘ１−ＲＡ１
（式中、
Ｘ１は、結合手またはＣ１−６アルキレン基を；
ＲＡ１は、式：−Ｙ−Ｓ(Ｏ)ｍ１−ＲＢ１
（式中、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；ＲＢ１は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）
で表される基、または、式：
【化２】
2010087454.tif 000098
（式中、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；ＲＢ２は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）
で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい））
で表される基ではない。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
（ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｂ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；および
Ｒ５が、水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４とＲ５が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基で置換された４ないし６員の含窒素複素環を形成し、該含窒素複素環はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ４が、
（ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｂ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；および
Ｒ５が、水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり；および
Ｒ４とＲ５が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基で置換された５または６員の含窒素複素環を形成し、該含窒素複素環はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
【請求項１０】
Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
【請求項１１】
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
【請求項１２】
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
【請求項１３】
Ｎ−｛３−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含む、医薬。
【請求項１６】
メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
摂食抑制剤である、請求項１５記載の医薬。
【請求項１８】
肥満症の予防または治療剤である、請求項１５記載の医薬。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法。
【請求項２０】
肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用なキノリン誘導体に関する。【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻、６７０頁、１９９８年）。これらのことから、ＭＣＨ受容体拮抗薬は、優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。【０００３】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物としては、以下の化合物が知られている。
１）ＷＯ０１／２１５７７（特許文献１）には、式：【０００４】
【化１】
2010087454.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を；
Ｘは、主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを；
Ｙは、結合手または主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを；
Ａｒは、４ないし８員非芳香環と縮合していてもよく、さらに置換基を有していてもよい単環式芳香環を；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は、Ａｒとともにスピロ環を形成するか、Ｒ２は、隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩を含むメラニン凝集ホルモン拮抗剤が開示されている。
２）ＷＯ０１／８２９２５（特許文献２）には、式：【０００６】
【化２】
2010087454.tif 000004
【０００７】
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を示し；
ＸおよびＹは、同一または異なって主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ａｒは、置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒとともに置換基を有していてもよい含窒素縮合環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩を含有してなるメラニン凝集ホルモン拮抗剤が開示されている。
３）ＷＯ０１／８７８３４（特許文献３）には、式：【０００８】
【化３】
2010087454.tif 000005
【０００９】
［式中、
Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｘは、結合手または主鎖の原子数１ないし１０のスペーサーを示し；
Ｙは、主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ａ環は、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｂ環は、さらに置換基を有していてもよい５ないし９員含窒素非芳香族複素環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ２は、隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩を含有してなるメラニン凝集ホルモン拮抗剤が開示されている。
４）ＷＯ０３／０３５６２４（特許文献４）には、式：【００１０】
【化４】
2010087454.tif 000006
【００１１】
［式中、
Ａｒは、置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｘは、結合手または主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、
Ｒ１とＲ２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｙは、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基（ＣＯを除く）を示し；
Ｒ３は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し；
環Ａおよび環Ｂは、さらに置換基を有していてもよく、環Ｂがさらなる置換基を有するときは、該置換基はＲ１と結合して環を形成してもよい］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが開示されている。
５）ＷＯ２００４／０７２０１８（特許文献５）には、式：【００１２】
【化５】
2010087454.tif 000007
【００１３】
［式中、
Ａｒ１は置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｒは水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよいピリジルを示し；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３およびＲａ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいピリジル、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ホルミル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルまたはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを示し；
Ａｒは置換基を有していてもよい単環式芳香環を示し；
Ｙはハロゲン化されていてもよいアルキレン基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、（１）同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、（２）Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するか、（３）Ｒ１とＹとは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキルを示す。ただし、Ｒ１とＲ２とが隣接する窒素原子とともに形成する含窒素複素環がピペラジンの場合またはＲがＣ１−４アルキルの場合、Ａｒ１は置換基を有する環状基を示す］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
６）ＷＯ２００６／１１８３２０（特許文献６）には、式：【００１４】
【化６】
2010087454.tif 000008
【００１５】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよい環を示し；
Ａは、主鎖原子数１ないし４のスペーサーを示し；
Ｂは、結合手、Ｃ１−１０アルキレン基または酸素原子を示し；
Ｒ３およびＲ５は、独立して水素原子または置換基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換基を示すか、Ｒ１は、Ｒ２またはＢと結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成するか、Ｒ１は、Ａｒと結合して置換されていてもよい含窒素縮合複素環を形成する］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
７）特開２００８−８８１２０（特許文献７）には、式：【００１６】
【化７】
2010087454.tif 000009
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、メチル基またはハロゲン原子を示し；
Ｘは、ヒドロキシ基またはオキソ基で置換されたＣ４−７炭化水素基を示す］
で表される化合物またはその塩が開示されている。【００１８】
８）ＷＯ２００９／１２３１９４（特許文献８）には、式：【００１９】
【化８】
2010087454.tif 000010
【００２０】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ３は、式：−Ｙ−Ｓ（Ｏ）ｍ１−Ｒ４ａ（ここで、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；Ｒ４aは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、あるいは、式：【００２１】
【化９】
2010087454.tif 000011
【００２２】
（ここで、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；Ｒ４ｂは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）を；
Ｒ５は、さらに置換されていてもよい５または６員の環状基を；
Ｘ１は、結合手またはＣ１−６アルキレン基を；
Ｘ２は、結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す］で表される化合物またはその塩が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０１／８７８３４号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０３／０３５６２４号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ２００４／０７２０１８号パンフレット
【特許文献６】ＷＯ２００６／１１８３２０号パンフレット
【特許文献７】特開２００８−８８１２０号公報
【特許文献８】ＷＯ２００９／１２３１９４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低い、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性（特に、創薬において、しばしば問題となる、心毒性（例、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）阻害活性）、ホスホリピドーシス（ＰＬｓｉｓ）誘発能等）も低い化合物について鋭意検討を行なった結果、以下で説明する化合物（Ｉ）が、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低いことを見出し、本発明を完成するに至った。【００２６】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：【００２７】
【化１０】
2010087454.tif 000012
【００２８】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環を；
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；および
Ｒ４およびＲ５は、
（１）独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５または６員複素環基を示すか、あるいは、
（２）Ｒ４とＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって、置換された４ないし６員の含窒素複素環を形成してもよい。
但し、
Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子である場合、他方は式：−Ｘ１−ＲＡ１
（式中、
Ｘ１は、結合手またはＣ１−６アルキレン基を；
ＲＡ１は、式：−Ｙ−Ｓ（Ｏ）ｍ１−ＲＢ１
（式中、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；ＲＢ１は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）
で表される基、または、式：【００２９】
【化１１】
2010087454.tif 000013
【００３０】
（式中、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；ＲＢ２は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）
で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい））
で表される基ではない。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）；
［２］Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子である、上記［１］記載の化合物；
［３］Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基である、上記［１］記載の化合物；
［４］Ｒ３が、水素原子またはメチル基である、上記［１］記載の化合物；
［５］Ｒ４が、
（ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｂ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；および
Ｒ５が、水素原子である、上記［１］記載の化合物；
［６］Ｒ４とＲ５が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基で置換された４ないし６員の含窒素複素環を形成し、該含窒素複素環はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、上記［１］記載の化合物；
［７］環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ４が、
（ａ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、および５または６員の含酸素複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｂ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；および
Ｒ５が、水素原子である、上記［１］記載の化合物；
［８］環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり；および
Ｒ４とＲ５が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基で置換された５または６員の含窒素複素環を形成し、該含窒素複素環はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、上記［１］記載の化合物；
［９］Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩；
［１０］Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩；
［１１］Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩；
［１２］Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩；
［１３］Ｎ−｛３−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩；
［１４］上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１５］上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含む、医薬；
［１６］メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、上記［１５］記載の医薬；
［１７］摂食抑制剤である、上記［１５］記載の医薬；
［１８］肥満症の予防または治療剤である、上記［１５］記載の医薬；
［１９］上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
［２０］肥満症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００３１】
化合物（Ｉ）は、高いＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は、安全な肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。【００３２】
（発明の詳細な説明）
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。【００３３】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１,２,２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。【００３４】
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等を意味する。【００３５】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。なかでも、メトキシ、イソプロポキシが好ましい。【００３６】
環Ａは、さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環」の「テトラヒドロフラン環」は、基−ＣＨ２−Ｏ−に加えて、置換可能な位置に、１ないし４個の置換基を有していてもよく、置換基が２個以上である場合は、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基としては、例えば、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、
フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（７）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１２）カルボキシ基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｆ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
（ｈ）芳香族複素環基（例、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１８）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（１９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
（２０）メルカプト基；
（２１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２２）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２３）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２４）シアノ基；
（２５）ニトロ基；
（２６）ハロゲン原子；
（２７）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（２８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（２９）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
（３０）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル）；
（３２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で１ないし３個置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）；
（３３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（３４）オキソ基；
等が挙げられる。【００３７】
環Ａは、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）Ｃ１−６アルコキシ基；
（３）オキソ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環である。
環Ａは、より好ましくは、テトラヒドロフラン環である。【００３８】
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を示す。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。【００３９】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル基（例、メチル基）を示す。
Ｒ２は、好ましくは、フッ素原子またはメチル基である。【００４０】
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル基）を示す。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはメチル基である。【００４１】
Ｒ４およびＲ５は、
（１）独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５または６員複素環基を示すか、あるいは、
（２）Ｒ４とＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって、置換された４ないし６員の含窒素複素環を形成してもよい。
但し、前記Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子である場合、他方は式：−Ｘ１−ＲＡ１
［ここで、
Ｘ１は、結合手またはＣ１−６アルキレン基を；
ＲＡ１は、式：−Ｙ−Ｓ（Ｏ）ｍ１−ＲＢ１
（式中、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；ＲＢ１は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）
で表される基、または、式：【００４２】
【化１２】
2010087454.tif 000014
【００４３】
（式中、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；ＲＢ２は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）
で表される環状基（該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）］
で表される基ではない。【００４４】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル等である。より好ましくは、メチル、イソブチル等である。【００４５】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環」の「テトラヒドロフラン環」が有していてもよい置換基として例示した（１）〜（２９）と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等である。より好ましくは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、５または６員の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）である。【００４６】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としての「５または６員の含酸素複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の酸素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５または６員の含酸素複素環基が挙げられる。
該「５または６員の含酸素複素環基」の具体例としては、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）、ピラニル（例、２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、オキサゾリニル（例、２，５−ジヒドロオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−３−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）等が挙げられる。より好ましくは、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等である。【００４７】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）；
（４）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）； 
（５）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）；
（６）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル）等である。【００４８】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）；
（４）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）； 
（５）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル）等である。【００４９】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。より好ましくは、シクロヘキシル等である。【００５０】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の置換基としては、環Ａで示される「さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環」の「テトラヒドロフラン環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等である。より好ましくは、ヒドロキシ基、メチル基等である。
該「Ｃ１−６シクロアルキル基」は、置換可能な位置に、１ないし５個、好ましくは、１ないし３個、より好ましくは１または２個の置換基を有していてもよく、置換基が２個以上である場合は、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５１】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）；
（４）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）オキソ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）等である。【００５２】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」は、より好ましくは、
（１）ヒドロキシ基；
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）等である。【００５３】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよい５または６員複素環基」の「５または６員複素環基」としては、５または６員の芳香族複素環基、５または６員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
「５または６員の芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員の芳香族複素環基等が挙げられる。
５または６員の芳香族複素環基の具体例としては、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，３，５−トリアジン−１−イル）等が挙げられる。
「５または６員の非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
５または６員の非芳香族複素環基の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル）、ジヒドロピロリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリニル（例、２，５−ジヒドロオキサゾール−３−イル、３，４−ジヒドロオキサゾール−３−イル）、チアゾリニル（例、２，５−ジヒドロチアゾール−３−イル、３，４−ジヒドロチアゾール−３−イル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリン−３−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−３−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、オキソテトラヒドロピリダジニル（例、３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）等が挙げられる。
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよい５または６員複素環基」の「５または６員複素環基」は、好ましくは、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等である。【００５４】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよい５または６員複素環基」の「５または６員複素環基」の置換基としては、環Ａで示される「さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環」の「テトラヒドロフラン環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該「５または６員複素環基」の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等である。より好ましくは、ヒドロキシ基、メチル基等である。
該「５または６員複素環基」は、置換可能な位置に、１ないし５個（好ましくは、１または２個）の置換基を有していてもよく、置換基が２個以上である場合は、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５５】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよい５または６員複素環基」は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）等である。【００５６】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよい５または６員複素環基」は、より好ましくは、５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）等である。【００５７】
Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換された４ないし６員の含窒素複素環」の「４ないし６員の含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい４ないし６員の含窒素複素環が挙げられる。
該「４ないし６員の含窒素複素環」の具体例としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾリン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、アゼピン、ジヒドロピロール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン等である。【００５８】
Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換された４ないし６員の含窒素複素環」の「４ないし６員の含窒素複素環」の置換基としては、環Ａで示される「さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環」の「テトラヒドロフラン環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該「４ないし６員の含窒素複素環」の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等である。より好ましくは、ヒドロキシ基、メチル基等である。
該「４ないし６員の含窒素複素環」は、置換可能な位置に、１ないし５個（好ましくは、１または２個）の置換基を有し、置換基が２個以上である場合は、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５９】
Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換された４ないし６員の含窒素複素環」は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）オキソ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された、４ないし６員含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）等である。【００６０】
Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換された４ないし６員の含窒素複素環」は、より好ましくは、ヒドロキシ基で置換された４ないし６員の含窒素複素環（好ましくは、ヒドロキシ基で置換された５または６員の含窒素複素環（例、ピペリジン））であって、該含窒素複素環がＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい含窒素複素環等である。【００６１】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、
１）Ｒ４およびＲ５が、独立して、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｄ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）、
（ｆ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｖ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル）、
（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｅ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｖ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｆ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）等であるか、あるいは、
２）Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基、
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（６）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された、４ないし６員含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）等を形成する。【００６２】
Ｒ４およびＲ５は、より好ましくは、
１）Ｒ４およびＲ５が、独立して、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｄ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、
（４）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）等であるか、あるいは、
２）Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基で置換された４ないし６員の含窒素複素環（好ましくは、ヒドロキシ基で置換された５または６員の含窒素複素環（例、ピペリジン））であって、該含窒素複素環がＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい含窒素複素環等を形成する。【００６３】
また、Ｒ４およびＲ５は、さらに好ましくは、
Ｒ４が、
（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｉｖ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
（ｖ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル）、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、または
（３）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
であり；および
Ｒ５が、水素原子である。【００６４】
Ｒ４およびＲ５は、特に好ましくは、
Ｒ４が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、および
（ｃ）５または６員の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル）、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）であり；および
Ｒ５が、水素原子である。【００６５】
また、Ｒ４およびＲ５の別のさらに好ましい態様としては、
Ｒ４とＲ５が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基で置換された４ないし６員の含窒素複素環（好ましくは、ヒドロキシ基で置換された５または６員の含窒素複素環（例、ピペリジン））を形成し、該含窒素複素環はＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいものが挙げられる。【００６６】
化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好ましい。
［化合物Ａ１］
環Ａが、
（１）Ｃ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（３）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；および
Ｒ４およびＲ５が、
１）独立して、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｄ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）、
（ｆ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｖ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル）、
（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｅ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｖ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｆ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、あるいは、
２）Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（６）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された、４ないし６員含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）を形成する；
化合物（Ｉ）。【００６７】
［化合物Ａ２］
環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；および
Ｒ４およびＲ５が、
１）独立して、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｄ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）、
（ｆ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｖ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル）、
（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｅ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｉｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｖ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｆ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、あるいは、
２）Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（６）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された、４ないし６員含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）を形成する；
化合物（Ｉ）。【００６８】
［化合物Ａ３］
環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；および
Ｒ４およびＲ５が、
１）独立して、
（１）水素原子
（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｄ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、
（４）５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）であるか、あるいは、
２）Ｒ４およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基で置換された４ないし６員の含窒素複素環（例、ピペリジン）であって、該含窒素複素環がＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する；
化合物（Ｉ）。【００６９】
［化合物Ｂ１］
環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ４が、
（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｉｖ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
（ｖ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし６員の含酸素複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル）、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、または
（３）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
であり；および
Ｒ５が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。【００７０】
［化合物Ｃ１］
環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基であり；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ４が、
（１）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、および
（ｉｉｉ）５または６員の含酸素複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル）、または
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）
であり；および
Ｒ５が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。【００７１】
［化合物Ｃ２］ 
環Ａが、テトラヒドロフラン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ２が、フッ素原子またはメチル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基（好ましくは、水素原子）であり；および
Ｒ４とＲ５が、隣接する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基で置換された５または６員の含窒素複素環（例、ピペリジン）を形成し、該含窒素複素環はＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
化合物（Ｉ）。【００７２】
［化合物Ｄ］
Ｎ−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛３−［（エチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［３−（｛［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝メチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［２−（１−メチルエトキシ）エチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛８−メチル−３−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［３−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［２−（１−メチルエトキシ）エチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛３−［（シクロブチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛３−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミドまたはその塩。
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
２−フルオロ−Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
２−フルオロ−Ｎ−｛８−メチル−３−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛３−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。【００７３】
［化合物Ｅ］
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。
Ｎ−｛３−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミドまたはその塩。【００７４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。【００７５】
化合物（Ｉ）は、無水物（非水和物）、水和物のいずれであってもよい。また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物、溶媒和物のいずれであってもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【００７６】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
該光学異性体は、自体公知の方法（例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）により製造することができる。【００７７】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【００７８】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。【００７９】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基、または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【００８０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。
これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【００８１】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【００８２】
化合物（Ｉ）は、以下に詳述する［製造法１−１］ないし［製造法３−１］、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した化合物（Ｉ）の塩として例示したものなどが用いられる。
下記の［製造法１−１］ないし［製造法３−１］において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
下記の製造法において、「室温」とは１５〜３０℃を示す。
以下、各反応で用いられる溶媒について説明する。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸等が挙げられる。【００８３】
［製造法１−１］
化合物（Ｉ）は、例えば、下記の反応式１に示す化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
（反応式１）【００８４】
【化１３】
2010087454.tif 000015
【００８５】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
即ち、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）に対し１当量ないし５０当量（好ましくは１．２当量ないし５当量）の化合物（ＩＩＩ）とを、不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、有機酸系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸などが好ましい。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、通常１当量ないし２０当量、好ましくは１当量ないし５当量である。
反応温度は、通常−２０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし６０℃である。反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
また、本反応は、酸の存在下に行うこともできる。用いられる酸としては、例えば、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸などの無機酸；四塩化チタン、チタンイソプロポキシドなどのルイス酸が挙げられる。酸の使用量は、有機酸やルイス酸の場合、化合物（ＩＩ）に対し、通常０．０１当量ないし１００当量、無機酸の場合、化合物（ＩＩ）に対し、通常０．０１当量ないし１０当量である。また、有機酸を用いる場合には、過剰量の有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、以下の［製造法２−１］に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、以下の化合物（ＩＩａ）から自体公知の酸化反応によって製造することができる。【００８６】
［製造法１−２］
化合物（Ｉ）は、例えば、下記の反応式２に示す化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）のアミノ化反応によっても製造することができる。
（反応式２）【００８７】
【化１４】
2010087454.tif 000016
【００８８】
［式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。
該「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどである。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトン、エタノール、ピリジンなどが好ましい。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）に対し、通常、１当量ないし１００当量である。また、過剰量の化合物（ＩＩＩ）を反応溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常約−２０℃ないし２００℃、好ましくは室温ないし１００℃である。反応時間は、例えば約０．５時間ないし１日である。
本反応は、必要に応じ、塩基の共存下に行ってもよい。
該「塩基」としては、例えば、
１）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド）などの強塩基；
２）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；
３）アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン））、塩基性複素環化合物（例、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン）などの有機塩基；
などが挙げられる。
上記した塩基のなかでも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対し、通常、０．１当量ないし１００当量、好ましくは１当量ないし１０当量である。
化合物（ＩＶ）は、以下の［製造法２−２］または［製造法２−３］に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法に従って製造することができる。【００８９】
［製造法２−１］
化合物（ＩＩ）のＲ３が水素である化合物（ＩＩａ）は、例えば、下記の反応式３に示す方法で製造することができる。
（反応式３）【００９０】
【化１５】
2010087454.tif 000017
【００９１】
［式中、Ｘ−はテトラヒドロフルオロホウ酸アニオン等の対アニオンを、その他の記号は前記と同意義を示す］
化合物（Ｖ）を、例えば、塩化オキサリルや塩化チオニルなどのハロゲン化剤と反応させてカルボン酸ハロゲン化物である化合物（Ｖａ）へと変換し、次にトリエチルアミンなどの塩基の存在下に化合物（ＶＩ）と反応させて、化合物（ＶＩａ）を得る。また、化合物（Ｖ）を直接化合物（ＶＩ）に、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド誘導体などの縮合剤と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールや４−ジメチルアミノピリジンなどの添加剤の存在下に反応させることでも、化合物（ＶＩａ）を得ることができる。
化合物（ＶＩａ）のニトロ基を接触水素添加、もしくは、鉄や塩化スズなどの還元剤を用いて還元することにより、化合物（ＶＩｂ）へと変換する。
続いて、例えば、１−ブタノール中、モルホリン存在下に化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩ）とを８０℃で終夜反応させることにより、化合物（ＩＩａ）を得ることができる。
化合物（Ｖ）は、自体公知の方法、または後述の［製造法３−１］に従って製造することができる。
化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６４１−６４５（１９８８）に記載された方法などで調製することができる。【００９２】
［製造法２−２］
化合物（ＩＶ）のＲ３が水素である化合物（ＩＶａ）は、例えば、下記の反応式４に示す方法で製造することができる。
（反応式４）【００９３】
【化１６】
2010087454.tif 000018
【００９４】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
化合物（ＩＩａ）を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムや水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることで、化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
次に、化合物（ＶＩＩＩ）に、例えば、ハロゲン化剤やスルホニル化剤などを反応させることで、化合物（ＩＶａ）を得る。ここで、化合物（ＶＩＩＩ）に、例えば、塩化チオニルや三臭化りんなどのハロゲン化剤と反応させることで、Ｌがハロゲン原子の化合物（ＩＶａ）を得る。また、化合物（ＶＩＩＩ）に、例えば、トリエチルアミンなどの塩基存在下に、メタンスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させることで、Ｌがスルホニルオキシ（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ）の化合物（ＩＶａ）を得ることができる。【００９５】
［製造法２−３］
化合物（ＩＶ）のＲ３がＣ１−６アルキル基である化合物（ＩＶｂ）は、例えば、下記の反応式５に示す方法で製造することができる。
（反応式５）【００９６】
【化１７】
2010087454.tif 000019
【００９７】
［式中、ＲａはＣ１−６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
化合物（ＩＩａ）を、例えば、臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬や、アルキルリチウムなどのアルキル化剤と反応させることで、化合物（ＶＩＩＩａ）を得る。
次に、化合物（ＶＩＩＩａ）に、例えば、ハロゲン化剤やスルホニル化剤などを反応させることで、化合物（ＩＶｂ）を得る。ここで、化合物（ＶＩＩＩａ）に、例えば、塩化チオニルや三臭化りんなどのハロゲン化剤を反応させて、Ｌがハロゲン原子の化合物（ＩＶｂ）を得る。また、化合物（ＶＩＩＩａ）に、例えば、トリエチルアミンなどの塩基存在下に、メタンスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤を反応させることで、Ｌがスルホニルオキシ（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ）の化合物（ＩＶｂ）を得ることができる。【００９８】
［製造法３−１］
化合物（Ｖ）は、例えば、下記の反応式６に示す方法で製造することができる。
（反応式６）【００９９】
【化１８】
2010087454.tif 000020
【０１００】
［式中、ＲｂとＲｃはＣ１−６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
化合物（ＩＸ）を常法のエステル化反応により化合物（ＩＸａ）へと変換し、続いて、例えば、水素化ホウ素ナトリウムや水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることで、化合物（ＩＸｂ）を得る。また、化合物（ＩＸ）を、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と直接反応させることでも、化合物（ＩＸｂ）を得ることができる。
次に、その化合物（ＩＸｂ）と化合物（Ｘ）を原料とし、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンを用いる光延反応などのエーテル化反応を行うことによって、化合物（Ｖｂ）を得る。
そのエステル化合物（Ｖｂ）に常法の加水分解反応を行うことにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。
化合物（ＩＸ）および化合物（Ｘ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。【０１０１】
かくして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。【０１０２】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０１０３】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１０４】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１０５】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１０６】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキル−アセタール）等が挙げられる。【０１０７】
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１０８】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、化合物（Ｉ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として原料として次の工程に供されてもよい。【０１０９】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。
また、本発明化合物は、毒性（例えば、心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低い。
さらに、本発明化合物は、経口吸収性に優れている。
さらに、本発明化合物は、脳内移行性に優れている。【０１１０】
したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。【０１１１】
ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症等が挙げられる。【０１１２】
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病、境界型糖尿病）、耐糖能不全（ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance））、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、膝関節炎、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。
さらに、本発明化合物は、摂食抑制薬としても有用である。
本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。
さらに、本発明化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ（non-alcoholic steatohepatitis））、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ（non-alcoholic fatty liver disease））の予防・治療薬としても有用である。【０１１３】
また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少等が挙げられる。色素増強としては、抗癌剤等に起因する薬剤性色素沈着；内分泌・代謝障害疾患（例、Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症等の疾患に伴う色素沈着および色素失調症等が挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失等が挙げられる。【０１１４】
本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼け等による色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。【０１１５】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物として用いられる。【０１１６】
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。【０１１７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。【０１１８】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。【０１１９】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。【０１２０】
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０１２１】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０１２２】
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。【０１２３】
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。【０１２４】
前記医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１ないし１００重量％である。【０１２５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回（例、１〜３回）に分けて投与することができる。【０１２６】
本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病、うつ病、不安症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、また、合併症の予防・治療と生命予後改善を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「利尿剤」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用薬剤は低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでもよい。またこれらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。【０１２７】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０１２８】
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０１２９】
上記「抗肥満薬」としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０１３０】
上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピン）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）、クロニジン等が挙げられる。【０１３１】
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。【０１３２】
上記「抗動脈硬化薬」としては、例えば、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブ）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4F）、HDL製剤（例、CSL-111）等が挙げられる。【０１３３】
上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０１３４】
上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０１３５】
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。【０１３６】
上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。【０１３７】
上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セリプリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベクド等が挙げられる。【０１３８】
上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン 、クロルプロマジン 、フェノバルビタール、スルトプリド 、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン 、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド 、ハロペリドール、ピモジド 、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。【０１３９】
上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。【０１４０】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【実施例】
【０１４１】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例および実施例中、「室温」は１５〜３０℃を示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。
以下の参考例および実施例中で使われている、２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン  ビステトラフルオロボラートは、Ｆ．Ｗｕｄｌらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８，６４１−６４４．）により調製した。【０１４２】
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
Ａｃ  ：  アセチル
Ｍｅ  ：  メチル
ｓ    ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ    ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ    ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ    ：  クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ  ：  ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ  ：  ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ    ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ  ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ    ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ  ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：  重クロロホルム
ＤＭＡ    ：  ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ    ：  テトラヒドロフラン
ＮＭＰ    ：  １−メチル−２−ピロリドン
ＤＭＦ    ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ：  ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ：  プロトン核磁気共鳴
ＦＡＢＭＳ（ｐｏｓ）：  高速原子衝撃質量分析法（Ｆａｓｔ  Ａｔｏｍ  Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）における（＋）法で測定した質量スペクトル【０１４３】
参考例１
４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸
テトラヒドロフルフリルアルコール（２５ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３８ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（７２ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（１３６ｍＬ、４０％トルエン溶液）を０℃でゆっくりと滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、トリフェニルホスフィンオキシドを酢酸エチル−ヘキサンから析出させ、グラスフィルターでろ過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除き、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝７０：１０（容積比）］により精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）に溶かし、８規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、０℃に冷却し、６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物１７ｇ（収率３１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 - 1.72 (1 H, m), 1.76 - 1.87 (2 H, m), 1.89 - 2.06 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.82 - 4.06 (2 H, m), 4.12 - 4.20 (1 H, m), 6.99 - 7.04 (2 H, m), 7.85 - 7.90 (2 H, m), 12.61 (1 H, s). 【０１４４】
参考例２
Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド
参考例１で得た４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸（１７．０ｇ）、二塩化オキサリル（１９．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に混合させ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）を加えた。この混合物に氷冷下で２−メチル−３−ニトロアニリン（１０．３ｇ）とトリエチルアミン（１３．９ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）の溶液を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、結晶を得た。得られた結晶、還元鉄（１９．５ｇ）および塩化カルシウム（３．９ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）の混合溶媒を９０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物をろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にモルホリン（２６．２ｍＬ）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン  ビステトラフルオロボラート（３５．７ｇ）および１−ブタノール（３００ｍＬ）を加え、９０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、４時間室温で攪拌した。析出した結晶をろ取、酢酸および水で洗浄、乾燥し、表題化合物７．０ｇ（収率２３％）を褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.82 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.69 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.0 Hz), 3.78 (1 H, q, J=6.0 Hz), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 4.16 - 4.21 (1 H, m), 7.10 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 - 8.07 (3 H, m), 8.92 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.30 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.18 (1 H, s), 10.25 (1 H, s).【０１４５】
参考例３
４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸
テトラヒドロフラン−３−イルメタノール（２１．８９ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３３．５ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（６４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（１２０ｍＬ、４０％トルエン溶液）を０℃にてゆっくりと滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、トリフェニルホスフィンオキシドを酢酸エチル−ヘキサンから析出させ、グラスフィルターでろ過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除き、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１０（容積比）］により精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）に溶かし、８規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、０℃に冷却し、６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物２３ｇ（収率４８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 - 1.71 (1 H, m), 1.97 - 2.08 (1 H, m), 2.60 - 2.73 (1 H, m), 3.48 - 3.56 (1 H, m), 3.62 - 3.69 (1 H, m), 3.73 - 3.82 (2 H, m), 3.88 - 4.04 (2 H, m), 7.02 (2 H, d, J=9.3 Hz), 7.88 (2 H, d, J=9.3 Hz), 12.59 (1 H, br).【０１４６】
参考例４
Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド
参考例３で得た４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸（２２．２ｇ）、二塩化オキサリル（１０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に混合させ、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。この混合物に氷冷下で２−メチル−３−ニトロアニリン（１４．１ｇ）とトリエチルアミン（１６．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、結晶を得た。得られた結晶、還元鉄（２６．０ｇ）および塩化カルシウム（５．６ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒を９０℃で１６時間加熱攪拌した。反応混合物をろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にモルホリン（２６．２ｍＬ）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン  ビステトラフルオロボラート（３５．７ｇ）および１−ブタノール（３００ｍＬ）を加え、９０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、４時間室温で攪拌した。析出した結晶を酢酸および水で洗浄、ろ取、乾燥し、表題化合物１８．０ｇ（収率５０％）を褐色結晶として得た。
FABMS(pos): 391 [MH]+【０１４７】
参考例５
４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸
（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２３．２ｇ）のトルエン（２４０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１００ｍＬ、２．０Ｍヘキサン溶液）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した後、反応溶液を濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（１００ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、０℃で２時間攪拌した。反応溶液に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で、発泡しなくなるまで注意深く、ゆっくりと加えた後、室温で２時間攪拌した。反応溶液をセライトでろ過して不溶物を除去し、減圧下にて溶媒を留去し、無色液体（１８．０ｇ）を得た。その得られた無色液体（１８．０ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７．４ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（５３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（９９ｍＬ、４０％トルエン溶液）を０℃にてゆっくりと滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、トリフェニルホスフィンオキシドを酢酸エチル−ヘキサンから析出させ、グラスフィルターでろ過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除き、母液を濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（容積比）］により精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）に溶かし、８規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、０℃に冷却し、６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物３８．６ｇ（収率８７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 - 1.72 (1 H, m), 1.75 - 1.92 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (1 H, m), 3.67 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.77 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.81 - 4.06 (2 H, m), 4.12 - 4.20 (1 H, m), 7.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.4 Hz), 12.60 (1 H, s).【０１４８】
参考例６
Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド
参考例５で得た４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（３８．３ｇ）、二塩化オキサリル（１７．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に混合させ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加えた。この混合物に氷冷下で２−メチル−３−ニトロアニリン（２５ｇ）とトリエチルアミン（２８．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、結晶を得た。得られた結晶のメタノール（５００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下にて室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にモルホリン（７８ｍＬ）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン  ビステトラフルオロボラート（１０７ｇ）および１−ブタノール（５００ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（７０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を加え、２時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル］により精製し、表題化合物５４ｇ（収率８１％）を褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.81 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.04 (1 H, m), 2.69 (3 H, s), 3.68 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.78 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.99 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 - 7.12 (2 H, m), 7.81 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 - 8.06 (3 H, m), 8.91 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.30 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.17 (1 H, s), 10.24 (1 H, s).【０１４９】
参考例７
（２Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアルコール
（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（４６．４ｇ）のトルエン（４８０ｍＬ）およびメタノール（１６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２００ｍＬ、２．０Ｍヘキサン溶液）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した後、反応溶液を濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（２００ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、０℃で２時間攪拌した。反応溶液に硫酸ナトリウム十水和物を０℃で、発泡しなくなるまで注意深く、ゆっくりと加えた後、室温で２時間攪拌した。反応溶液をセライトでろ過して不溶物を除去し、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物２８．７ｇ（収率７０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 - 1.70 (1 H, m), 1.85 - 1.99 (3 H, m), 2.56 - 2.62 (1 H, m), 3.46 - 3.54 (1 H, m), 3.63 - 3.70 (1 H, m), 3.74 - 3.90 (2 H, m), 3.97 - 4.05 (1 H, m).【０１５０】
参考例８
４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸
参考例７で得た（２Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアルコール（２８．７ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４４ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（８５ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（９９ｍＬ、４０％トルエン溶液）を０℃にてゆっくりと滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、トリフェニルホスフィンオキシドを酢酸エチル−ヘキサンから析出させ、グラスフィルターでろ過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除き、母液を濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（容積比）］により精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）に溶かし、８規定水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、０℃に冷却し、６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物４７ｇ（収率７５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.82 - 1.92 (2 H, m), 1.95 - 2.04 (1 H, m), 3.68 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.78 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.95 - 4.06 (2 H, m), 4.14 - 4.19 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.4 Hz), 12.62 (1 H, s).【０１５１】
参考例９
Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド
参考例８で得た４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（４５ｇ）、二塩化オキサリル（１９．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）に混合させ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加えた。この混合物に氷冷下で２−メチル−３−ニトロアニリン（２９．５ｇ）とトリエチルアミン（３２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、結晶を得た。得られた結晶のメタノール（６００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下にて室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にモルホリン（１０２ｍＬ）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン  ビステトラフルオロボラート（１３９ｇ）および１−ブタノール（５００ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（７０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を加え、２時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル］により精製し、表題化合物５０ｇ（収率６６％）を褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.69 - 1.75 (1 H, m), 1.84 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.07 (1 H, m), 2.69 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.99 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.22 (1 H, m), 7.10 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 - 8.05 (3 H, m), 8.89 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.29 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.17 (1 H, s), 10.24 (1 H, s).【０１５２】
参考例１０
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５０．０ｇ）および濃硫酸（１０ｍＬ）のメタノール（７００ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、生成した無色結晶を水で洗浄し、乾燥後、表題化合物５１ｇ（収率９４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.79 (3 H, s), 6.61 - 6.72 (2 H, m), 7.73 - 7.79 (1 H, m), 10.80 (1 H, br).【０１５３】
参考例１１
２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸
参考例７で得た（２Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアルコール（３０．０ｇ）、参考例１０で得た２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５０．０ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（８８．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（１６６ｍＬ、４０％トルエン溶液）を０℃にてゆっくりと滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、トリフェニルホスフィンオキシドを酢酸エチル−ヘキサンから析出させ、グラスフィルターでろ過してトリフェニルホスフィンオキシドを取り除き、母液を濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（容積比）］により精製し、無色結晶を得た。得られた無色結晶をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かし、８規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、６０℃で３時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、０℃に冷却し、６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物６０．０ｇ（収率８５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.60 - 1.71 (1 H, m), 1.75 - 1.92 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.77 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.96 - 4.09 (2 H, m), 4.12 - 4.20 (1 H, m), 6.84 - 6.92 (2 H, m), 7.78 - 7.84 (1 H, m), 12.85 (1 H, br).【０１５４】
参考例１２
２−フルオロ−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド
参考例１１で得た２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸（１１．０ｇ）、二塩化オキサリル（４．７４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に混合させ、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。この混合物に氷冷下で２−メチル−３−ニトロアニリン（６．８５ｇ）とトリエチルアミン（８．３６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、結晶を得た。得られた結晶のメタノール（７５０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下にて室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にモルホリン（２３ｍＬ）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン  ビステトラフルオロボラート（３０．０ｇ）および１−ブタノール（３００ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、２時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物１６ｇ（収率８７％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.83 - 1.93 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.72 (3 H, s), 3.71 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 4.00 - 4.09 (2 H, m), 4.11 - 4.20 (1 H, m), 6.93 - 7.04 (2 H, m), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.97 - 8.08 (2 H, m), 8.91 (1 H, s), 9.29 (1 H, s), 10.03 (1 H, s), 10.24 (1 H, s).【０１５５】
参考例１３
ベンジル  （ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート
ベンジル  （ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート
窒素雰囲気下、ベンジル  （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（２０１ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。同温でメチルリチウム−臭化リチウム錯体のＴＨＦ溶液（１．５Ｍ、１．６３ｍＬ）を滴下し、３．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温まで昇温し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝７：１３（容積比）］により精製し、表題化合物ｃｉｓ体１３３ｍｇ（収率６２％）を無色油状物として、表題化合物ｔｒａｎｓ体３３．９ｍｇ（収率１６％）を無色油状物として得た。
cis体:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (1 H, br. s.), 1.23 (3 H, s), 1.41 - 1.71 (6 H, m), 1.74 - 1.88 (2 H, m), 3.48 (1 H, br. s.), 4.65 (1 H, br. s.), 5.09 (2 H, s), 7.28 - 7.39 (5 H, m).
trans体:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.19 - 1.30 (4 H, m), 1.31 - 1.47 (2 H, m), 1.47 - 1.70 (4 H, m), 1.88 - 2.03 (2 H, m), 3.57 - 3.72 (1 H, m), 4.69 (1 H, br. s.), 5.09 (2 H, s), 7.29 - 7.40 (5 H, m).【０１５６】
参考例１４
ｃｉｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
参考例１３で得たベンジル  （ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート（２８．７６ｇ）と活性炭担持水酸化パラジウム（Ｐｄ：２０％、２．８７６ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）の混合溶媒中で混合し、１気圧の水素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥することにより表題化合物１３．６７ｇ（収率９５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06 (3 H, s), 1.17 - 1.57 (8 H, m), 2.42 - 2.47 (1 H, m).【０１５７】
参考例１５
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
参考例１３で得たベンジル  （ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバマート（１００ｇ）とパラジウム炭素（Ｐｄ：５％、１０ｇ）をメタノール（１Ｌ）中で混合し、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物４９．３ｇ（収率１００％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.18 - 1.87 (14 H, m), 2.76 - 2.87 (1 H, m).【０１５８】
参考例１６
ベンジル  ４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
メチルマグネシウムクロリド（９．５３ｍＬ、３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）をテトラヒドロフラン（４５．５ｍＬ）に加えた。ベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５．００ｇ）をテトラヒドロフラン（８．８ｍＬ）に溶かし、氷冷したメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液に滴下した後、室温で１４時間攪拌した。反応液を氷冷し、塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム１．４１ｇ、水１５ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで分液抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（容積比）→６０：４０（容積比）］で精製した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物４．２０ｇ（収率７９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (3 H, s), 1.31 - 1.52 (4 H, m), 3.20 (2 H, br. s), 3.63 (2 H, dt, J=13.0, 3.9 Hz), 4.35 (1 H, s), 5.06 (2 H, s), 7.26-7.54 (5 H, m)【０１５９】
参考例１７
４−メチルピペリジン−４−オール  一塩酸塩
ベンジル  ４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（６．２８ｇ）をメタノール（１２５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（９００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール（２５ｍｌ）で希釈し、１規定塩酸（２５．２ｍｌ）を加えた。減圧下濃縮し、得られた固体をアセトンで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物３．５７ｇ（９３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.16 (3 H, s), 1.54 - 1.74 (4 H, m), 2.95 - 3.08 (4 H, m), 4.70 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 9.00 (1 H, s).【０１６０】
実施例１
Ｎ−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１６１】
【化１９】
2010087454.tif 000021
【０１６２】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．０ｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３２１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２８０ｍｇ（収率２４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (6 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.94 - 2.05 (1 H, m), 2.42 (2 H, s), 2.64 (3 H, s), 3.33 (1 H, br), 3.66 - 3.73 (1 H, m), 3.77 - 3.84 (1 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.22 (2 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
融点:138℃
元素分析値(C27H33N3O4・0.25H2O)
計算値:C, 69.28; H, 7.21; N, 8.98.
実測値:C, 69.26; H, 7.13; N, 8.68.【０１６３】
実施例２
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１６４】
【化２０】
2010087454.tif 000022
【０１６５】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．０ｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４１５ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１３０ｍｇ（収率１０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 - 1.14 (4 H, m), 1.72 - 2.01 (9 H, m), 2.10 - 2.37 (2 H, m), 2.63 (3 H, s), 3.68 - 3.71 (1 H, m), 3.79 - 3.81 (1 H, m), 3.91 (2 H, s), 4.00 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.19 (1 H, m), 4.45 (1 H, s), 7.08 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:155℃【０１６６】
実施例３
Ｎ−［３−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１６７】
【化２１】
2010087454.tif 000023
【０１６８】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．０ｇ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール（５４６ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３９５ｍｇ（収率３２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 - 1.23 (4 H, m), 1.59 - 2.08 (9 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.17 - 3.19 (1 H, m), 3.66 - 3.91 (3 H, m), 3.98 - 4.10 (3 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 4.64 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:197℃
元素分析値(C29H35N3O4・0.2H2O)
計算値:C, 70.62; H, 7.23; N, 8.52.
実測値:C, 70.81; H, 7.28; N, 8.31.【０１６９】
実施例４
Ｎ−［３−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝メチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１７０】
【化２２】
2010087454.tif 000024
【０１７１】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．３ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール（６３３ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物５９．２ｍｇ（収率４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 - 1.46 (3 H, m), 1.53 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.76 (1 H, m), 1.77 - 1.94 (3 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.23 (1 H, br), 2.63 (3 H, s), 2.78 - 2.81 (1 H, m), 3.66 - 3.73 (1 H, m), 3.77 - 3.84 (2 H, m), 3.92 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 4.51 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O4)
計算値:C, 70.71; H, 6.99; N, 8.84.
実測値:C, 70.48; H, 7.02; N, 8.68.【０１７２】
実施例５
Ｎ−（３−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド  一塩酸塩【０１７３】
【化２３】
2010087454.tif 000025
【０１７４】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．０ｇ）、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン  ０．５オキサレート（６００ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）と酢酸（５．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られたアモルファスを酢酸エチルに溶かし、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（０．１５ｍＬ）を加えた。得られた固体を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより表題化合物１０１ｍｇ（収率８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (6 H, s), 1.68 - 1.72 (1 H, m), 1.87 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.00 (2 H, m), 2.68 (3 H, s), 2.97 - 3.00 (1 H, m), 3.11 (3 H, s), 3.68 - 3.81 (2 H, m), 4.02 - 4.06 (2 H, m), 4.16 - 4.20 (1 H, m), 4.42 (2 H, s), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.72 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 9.27 (2 H, br), 10.25 (1 H, s).【０１７５】
実施例６
Ｎ−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１７６】
【化２４】
2010087454.tif 000026
【０１７７】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．１ｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３５１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物５８ｍｇ（収率４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (6 H, s), 1.66 - 1.72 (1 H, m), 1.99 - 2.08 (1 H, m), 2.31 (1 H, br), 2.48 (2 H, s), 2.64 (3 H, s), 2.69 - 2.72 (1 H, m), 3.54 - 3.58 (1 H, m), 3.63 - 3.71 (1 H, m), 3.75 - 3.84 (2 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.99 - 4.08 (2 H, m), 4.21 (1 H, s), 7.09 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
元素分析値(C27H33N3O4・0.75H2O)
計算値:C, 67.97; H, 7.29; N, 8.81.
実測値:C, 67.85; H, 6.90; N, 8.43.【０１７８】
実施例７
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１７９】
【化２５】
2010087454.tif 000027
【０１８０】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．１ｇ）、イソプロピルアミン（２３３ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物７８９ｍｇ（収率６５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.67 - 1.71 (1 H, m), 2.03 - 2.07 (1 H, m), 2.50 - 2.54 (2 H, m), 2.63 (3 H, s), 2.69 - 2.77 (2 H, m), 3.54 - 3.58 (1 H, m), 3.66 - 3.71 (1 H, m), 3.79 - 3.84 (2 H, m), 3.89 - 4.04 (3 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:106℃
元素分析値(C26H31N3O3・3.0H2O)
計算値:C, 64.05; H, 7.65; N, 8.62.
実測値:C, 64.03; H, 7.38; N, 8.31.【０１８１】
実施例８
Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１８２】
【化２６】
2010087454.tif 000028
【０１８３】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．５ｇ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（７４３ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物１８７ｍｇ（収率１０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 - 1.37 (2 H, m), 1.65 - 1.74 (1 H, m), 1.80 - 1.84 (2 H, m), 1.99 - 2.10 (1 H, m), 2.58 (2 H, s), 2.61 - 2.73 (1 H, m),2.63 (3 H, s), 3.22 - 3.39 (4 H, m), 3.54 - 3.63 (1 H, m), 3.66 - 3.75 (1 H, m), 3.77 - 3.85 (3 H, m), 3.94 (1 H, s), 3.98 - 4.08 (2 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O4・1.6H2O)
計算値:C, 66.67; H, 7.23; N, 8.33.
実測値:C, 66.50; H, 7.06; N, 8.03.【０１８４】
実施例９
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１８５】
【化２７】
2010087454.tif 000029
【０１８６】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．５ｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（６２２ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物８２０ｍｇ（収率４３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 - 1.14 (4 H, m), 1.63 - 1.74 (2 H, m), 1.78 - 1.91 (4 H, m), 1.99 - 2.10 (1 H, m), 2.36 - 2.38 (1 H, m), 2.63 (3 H, s), 2.64 - 2.71 (1 H, m), 3.32 - 3.34 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (1 H, m), 3.63 - 3.70 (1 H, m), 3.75 - 3.84 (2 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.95 - 4.08 (2 H, m), 4.44 (1 H, d, J=3.9 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
元素分析値(C29H35N3O4・0.4H2O)
計算値:C, 70.11; H, 7.26; N, 8.46.
実測値:C, 70.41; H, 7.25; N, 8.49.【０１８７】
実施例１０
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１８８】
【化２８】
2010087454.tif 000030
【０１８９】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（２．５ｇ）、テトラヒドロフルフリルアミン（１．０１ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．９３ｇ（収率６３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50 - 1.58 (1 H, m), 1.66 - 2.08 (6 H, m), 2.57 - 2.59 (2 H, m), 2.63 (3 H, s), 3.27 - 3.32 (2 H, m), 3.56 - 3.66 (1 H, m), 3.68 - 3.84 (3 H, m), 3.86 - 3.93 (4 H, m), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O4・2.5H2O)
計算値:C, 64.60; H, 7.36; N, 8.07.
実測値:C, 64.47; H, 7.20; N, 8.08.【０１９０】
実施例１１
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１９１】
【化２９】
2010087454.tif 000031
【０１９２】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（２．５ｇ）、ネオペンチルアミン（８７２ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．７９ｇ（収率６１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (9 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.84 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.15 (1 H, br), 2.27 (2 H, s), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=8.1 Hz), 3.79 (1 H, q, J=8.1 Hz), 3.92 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C28H35N3O3・0.4H2O)
計算値:C, 71.74; H, 7.70; N, 8.96.
実測値:C, 71.98; H, 7.47; N, 8.75.【０１９３】
実施例１２
Ｎ−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１９４】
【化３０】
2010087454.tif 000032
【０１９５】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（２．５ｇ）、シクロプロピルアミン（５７１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．８６ｇ（収率６７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.25 - 0.29 (2 H, m), 0.32 - 0.40 (2 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.82 - 1.97 (2 H, m), 2.00 - 2.11 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.88 (1 H, br), 3.70 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.80 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.84 (2 H, s), 3.93 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
元素分析値(C26H29N3O3・1.5H2O)
計算値:C, 68.10; H, 7.03; N, 9.16.
実測値:C, 68.16; H, 6.91; N, 9.12.【０１９６】
実施例１３
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０１９７】
【化３１】
2010087454.tif 000033
【０１９８】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（２．５ｇ）、イソプロピルアミン（５９１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．２０ｇ（収率４３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (6 H, d, J=6.3 Hz), 1.63 - 1.77 (1 H, m), 1.80 - 1.94 (2 H, m), 1.97 - 2.08 (1 H, m), 2.21 (1 H, br), 2.64 (3 H, s), 2.69 - 2.80 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.81 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.90 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C26H31N3O3・1.5H2O)
計算値:C, 67.80; H, 7.44; N, 9.12.
実測値:C, 68.00; H, 7.37; N, 9.18.【０１９９】
実施例１４
Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０２００】
【化３２】
2010087454.tif 000034
【０２０１】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（２．５ｇ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１．３７ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３００ｍｇ（収率１０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 - 1.37 (2 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.80 - 1.94 (4 H, m), 1.97 - 2.06 (1 H, m), 2.42 (1 H, br), 2.59 - 2.69 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.23 - 3.39 (2 H, m), 3.69 (1 H, q, J=8.1 Hz), 3.76 - 3.85 (3 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O4・1.0H2O)
計算値:C, 68.13; H, 7.15; N, 8.51.
実測値:C, 68.00; H, 6.97; N, 8.39.【０２０２】
実施例１５
Ｎ−（３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０２０３】
【化３３】
2010087454.tif 000035
【０２０４】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（２．５ｇ）、シクロプロピルメチルアミン（７１１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．６ｇ（収率５６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.08 - 0.13 (2 H, m), 0.38 - 0.44 (2 H, m), 0.91 - 0.95 (1 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.81 - 1.91 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (1 H, m), 2.31 (1 H, br), 2.42 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=8.1 Hz), 3.80 (1 H, q, J=8.1 Hz), 3.92 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.16 - 4.22 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C27H31N3O3・0.2H2O)
計算値:C, 72.20; H, 7.05; N, 9.36.
実測値:C, 72.28; H, 7.06; N, 9.29.【０２０５】
実施例１６
Ｎ−｛３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０２０６】
【化３４】
2010087454.tif 000036
【０２０７】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．５ｇ）、シクロペンチルアミン（５１１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物５８２ｍｇ（収率３３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 - 1.49 (4 H, m), 1.63 - 1.76 (5 H, m), 2.01 - 2.08 (1 H, m), 2.63 (3 H, s), 2.65 - 2.71 (1 H, m), 3.03 - 3.07 (1 H, m), 3.29 - 3.35 (1 H, m), 3.54 - 3.58 (1 H, m), 3.66 - 3.71 (1 H, m), 3.75 - 3.84 (2 H, m), 3.90 (2 H, s), 3.95 - 4.04 (2 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:148-149℃
元素分析値(C28H33N3O3・0.5H2O)
計算値:C, 71.77; H, 7.31; N, 8.97.
実測値:C, 71.47; H, 7.23; N, 8.83.【０２０８】
実施例１７
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２０９】
【化３５】
2010087454.tif 000037
【０２１０】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミン（１．１ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．６８ｇ（収率４６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.47 - 1.63 (1 H, m), 1.66 - 1.91 (6 H, m), 1.93 - 2.08 (1 H, m), 2.29 (1 H, br), 2.56 - 2.59 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.56 - 3.81 (5 H, m), 3.83 - 4.00 (2 H, m), 4.01 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O4・2.0H2O)
計算値:C, 65.73; H, 7.29; N, 8.21.
実測値:C, 66.02; H, 7.19; N, 8.32.【０２１１】
実施例１８
Ｎ−（３−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド  二塩酸塩【０２１２】
【化３６】
2010087454.tif 000038
【０２１３】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン  ０．５オキサレート（１．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られたアモルファスを酢酸エチルに溶かし、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。得られた固体を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより表題化合物３８８ｍｇ（収率１４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (6 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.84 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (2 H, m), 2.69 (3 H, s), 2.96 - 3.00 (1 H, m), 3.11 (3 H, s), 3.70 (1 H, q, J=7.5 Hz), 3.80 (1 H, q, J=7.5 Hz), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 4.44 (2 H, s), 4.69 (1 H, br), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.78 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.78 (1 H, s), 9.23 (1 H, s), 9.30 (2 H, br), 10.29 (1 H, s).
元素分析値(C28H37N3O4Cl2・1.5H2O)
計算値:C, 58.23; H, 6.98; N, 7.28.
実測値:C, 57.97; H, 6.88; N, 7.68.【０２１４】
実施例１９
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２１５】
【化３７】
2010087454.tif 000039
【０２１６】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミン（１．１ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２．２ｇ（収率６０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.47 - 1.58 (1 H, m), 1.63 - 1.91 (6 H, m), 1.93 - 2.08 (1 H, m), 2.31 (1 H, br), 2.56 - 2.58 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.41 - 3.81 (5 H, m), 3.90 (2 H, s), 3.93 - 4.09 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O4・1.75H2O)
計算値:C, 66.32; H, 7.25; N, 8.29.
実測値:C, 66.22; H, 7.28; N, 8.33.【０２１７】
実施例２０
Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２１８】
【化３８】
2010087454.tif 000040
【０２１９】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．５ｇ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（３．５７ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物５８３ｍｇ（収率１４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.28 - 1.33 (2 H, m), 1.69 - 1.73 (1 H, m), 1.78 - 1.86 (4 H, m), 1.98 - 2.03 (1 H, m), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.23 - 3.30 (2 H, m), 3.66 - 3.83 (4 H, m), 3.94 (2 H, s), 4.01 - 4.06 (2 H, m), 4.16 - 4.20 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O4・0.75H2O)
計算値:C, 68.76; H, 7.11; N, 8.59.
実測値:C, 68.77; H, 7.09; N, 8.68.【０２２０】
実施例２１
Ｎ−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２２１】
【化３９】
2010087454.tif 000041
【０２２２】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．０ｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．７８ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物７９０ｍｇ（収率３３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (6 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.84 - 1.90 (4 H, m), 1.97 - 2.03 (1 H, m), 2.18 (1 H, s), 2.64 (3 H, s), 3.68 - 3.73 (1 H, m), 3.77 - 3.83 (1 H, m), 3.95 (2 H, s), 4.02 - 4.06 (2 H, m), 4.21 (2 H, s), 7.08 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C27H33N3O4・0.2H2O)
計算値:C, 69.42; H, 7.21; N, 8.99.
実測値:C, 69.54; H, 7.17; N, 8.98.【０２２３】
実施例２２
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２２４】
【化４０】
2010087454.tif 000042
【０２２５】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．１５ｇ）、１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（５００ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物７８０ｍｇ（収率３３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (3 H, s), 1.69 - 1.74 (1 H, m), 1.86 - 1.93 (4 H, m), 1.99 - 2.01 (1 H, m), 2.65 (3 H, s), 2.68 (2 H, s), 3.68 - 3.72 (1 H, m), 3.79 - 3.81 (1 H, m), 3.94 (2 H, s), 4.01 - 4.06 (2 H, m), 4.16 - 4.18 (2 H, m), 4.35 (2 H, d, J=4.8 Hz), 7.07 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O4・1.7H2O)
計算値:C, 66.44; H, 7.25; N, 8.30.
実測値:C, 66.64; H, 7.05; N, 8.00.【０２２６】
実施例２３
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２２７】
【化４１】
2010087454.tif 000043
【０２２８】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（１．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物４６２ｍｇ（収率１４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 - 1.72 (1 H, m), 1.87 - 1.92 (4 H, m), 1.97 - 2.01 (1 H, m), 2.54 (1 H, br), 2.64 (3 H, s), 2.69 - 2.79 (2 H, m), 3.68 - 3.73 (1 H, m), 3.76 - 3.81 (1 H, m), 3.93 (2 H, s), 3.98 - 4.06 (2 H, m), 4.17 - 4.18 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
元素分析値(C26H28N3O3F3・3.5H2O)
計算値:C, 56.72; H, 6.41; N, 7.63.
実測値:C, 56.54; H, 6.18; N, 7.79.【０２２９】
実施例２４
Ｎ−｛３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２３０】
【化４２】
2010087454.tif 000044
【０２３１】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．０ｇ）、シクロペンチルアミン（８５１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．０６ｇ（収率４５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 - 1.49 (4 H, m), 1.62 - 1.75 (5 H, m), 1.79 - 1.94 (2 H, m), 1.97 - 2.01 (1 H, m), 2.41 (1 H, br), 2.64 (3 H, s), 2.99 - 3.07 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.0 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.0 Hz), 3.88 (2 H, s), 3.98 - 4.09 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
元素分析値(C28H33N3O3・1.0H2O)
計算値:C, 70.42; H, 7.39; N, 8.80.
実測値:C, 70.65; H, 7.23; N, 8.90.【０２３２】
実施例２５
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２３３】
【化４３】
2010087454.tif 000045
【０２３４】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．０ｇ）、ネオペンチルアミン（１．７４ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．７９ｇ（収率６１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (9 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.82 - 1.91 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.13 (1 H, br), 2.27 (2 H, s), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=8.1 Hz), 3.80 (1 H, q, J=8.1 Hz), 3.92 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:110-111℃
元素分析値(C28H35N3O3・1.5H2O)
計算値:C, 68.83; H, 7.84; N, 8.60.
実測値:C, 68.55; H, 7.81; N, 8.66.【０２３５】
実施例２６
Ｎ−（３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２３６】
【化４４】
2010087454.tif 000046
【０２３７】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．０ｇ）、シクロプロピルメチルアミン（１．４４ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物７２０ｍｇ（収率３２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.11 - 0.12 (2 H, m), 0.38 - 0.44 (2 H, m), 0.90 - 0.96 (1 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.86 - 1.91 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.44 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.63 (3 H, s), 3.32 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.94 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C27H31N3O3・1.8H2O)
計算値:C, 67.85; H, 7.30; N, 8.79.
実測値:C, 66.91; H, 7.38; N, 8.65.【０２３８】
実施例２７
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２３９】
【化４５】
2010087454.tif 000047
【０２４０】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．５ｇ）、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミン（１．１ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．４ｇ（収率４６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.52 - 1.56 (2 H, m), 1.69 - 1.93 (6 H, m), 2.59 (2 H, d, J=5.7 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.32 (1 H, br), 3.59 - 3.89 (4 H, m), 3.91 - 3.98 (3 H, m), 4.01 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:92-94℃
元素分析値(C28H33N3O4・0.5H2O)
計算値:C, 69.40; H, 7.07; N, 8.67.
実測値:C, 69.35; H, 6.98; N, 8.62.【０２４１】
実施例２８
Ｎ−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２４２】
【化４６】
2010087454.tif 000048
【０２４３】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．７８ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．０ｇ（収率２８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.11 (6 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.82 - 1.91 (2 H, m), 1.90 (1 H, br), 1.97 - 2.06 (1 H, m), 2.42 (2 H, s), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.77 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.94 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.20 (2 H, s), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
元素分析値(C27H33N3O4・0.2H2O)
計算値:C, 69.42; H, 7.21; N, 8.99.
実測値:C, 69.35; H, 7.11; N, 8.90.【０２４４】
実施例２９
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２４５】
【化４７】
2010087454.tif 000049
【０２４６】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミン（１．１ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．９ｇ（収率５２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50 - 1.58 (1 H, m), 1.66 - 1.97 (6 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 2.25 (1 H, br), 2.58 (2 H, d, J=6.0 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.56 - 3.90 (5 H, m), 3.93 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
融点:93-94℃
元素分析値(C28H33N3O4・1.8H2O)
計算値:C, 66.20; H, 7.26; N, 8.27.
実測値:C, 65.86; H, 6.84; N, 8.29.【０２４７】
実施例３０
Ｎ−（３−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド  二塩酸塩【０２４８】
【化４８】
2010087454.tif 000050
【０２４９】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．１５ｇ）、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン  ０．５オキサレート（１．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られたアモルファスを酢酸エチルに溶かし、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。得られた固体を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより表題化合物４９７ｍｇ（収率１７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (6 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.73 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.71 (3 H, s), 3.01 (2 H, s), 3.12 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=7.8 Hz), 3.78 (1 H, q, J=7.8 Hz), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 4.48 (2 H, s), 7.09 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.07 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.98 (1 H, s), 9.34 (1 H, s), 9.43 (3 H, br), 10.42 (1 H, s).
融点:235-237℃
元素分析値(C28H37N3O4Cl2・0.5H2O)
計算値:C, 60.11; H, 6.85; N, 7.51.
実測値:C, 59.94; H, 6.72; N, 7.52.【０２５０】
実施例３１
Ｎ−｛８−メチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２５１】
【化４９】
2010087454.tif 000051
【０２５２】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（３．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物５７６ｍｇ（収率１６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 - 1.38 (2 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.80 - 1.94 (4 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.35 (1 H, br), 2.63 (3 H, s), 3.23 - 3.27 (2 H, m), 3.66 - 3.73 (1 H, m), 3.76 - 3.85 (4 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
融点:158-159℃
元素分析値(C28H33N3O4)
計算値:C, 70.71; H, 6.99; N, 8.84.
実測値:C, 70.44; H, 6.84; N, 8.86.【０２５３】
実施例３２
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２５４】
【化５０】
2010087454.tif 000052
【０２５５】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１．３２ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．６２ｇ（収率４３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 - 1.21 (2 H, m), 1.63 - 1.75 (4 H, m), 1.82 - 1.94 (2 H, m), 1.97 - 2.06 (1 H, m), 2.45 (2 H, d, J=6.3 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.23 - 3.32 (2 H, m), 3.66 - 3.73 (1 H, m), 3.76 - 3.85 (3 H, m), 3.93 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:92-94℃
元素分析値(C29H35N3O4・1.5H2O)
計算値:C, 67.42; H, 7.41; N, 8.13.
実測値:C, 67.53; H, 7.27; N, 8.17.【０２５６】
実施例３３
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２５７】
【化５１】
2010087454.tif 000053
【０２５８】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１．３２ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物９８０ｍｇ（収率２６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 - 1.17 (2 H, m), 1.63 - 1.66 (4 H, m), 1.86 - 1.90 (2 H, m), 1.95 - 2.02 (1 H, m), 2.38 (1 H, br), 2.41 (2 H, d, J=6.3 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.23 - 3.33 (2 H, m), 3.68 - 3.72 (1 H, m), 3.77 - 3.83 (3 H, m), 3.90 (2 H, s), 3.98 - 4.06 (2 H, m), 4.16 - 4.20 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
元素分析値(C29H35N3O4・1.0H2O)
計算値:C, 68.62; H, 7.35; N, 8.28.
実測値:C, 68.41; H, 7.28; N, 8.39.【０２５９】
実施例３４
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２６０】
【化５２】
2010087454.tif 000054
【０２６１】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．１５ｇ）、１−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（５００ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物９６０ｍｇ（収率４１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 (3 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.86 - 1.89 (4 H, m), 1.97 - 2.04 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.67 (2 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.94 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 (2 H, d, J=5.4 Hz), 4.35 (2 H, d, J=5.4 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
融点:117-119℃
元素分析値(C28H33N3O4・1.9H2O)
計算値:C, 65.97; H, 7.28; N, 8.24.
実測値:C, 66.05; H, 7.03; N, 8.25.【０２６２】
実施例３５
Ｎ−｛３−［（エチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２６３】
【化５３】
2010087454.tif 000055
【０２６４】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、エチルアミン（４ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３９２ｍｇ（収率３７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.64 - 1.75 (1 H, m), 1.77 - 1.92 (2 H, m), 1.94 - 2.08 (1 H, m), 2.42 (1 H, br), 2.57 (2 H, q, J=7.2 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
融点:149-151℃
元素分析値(C25H29N3O3・1.9H2O)
計算値:C, 66.18; H, 7.29; N, 9.26.
実測値:C, 66.23; H, 7.09; N, 9.20.【０２６５】
実施例３６
Ｎ−｛３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２６６】
【化５４】
2010087454.tif 000056
【０２６７】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、シクロペンチルアミン（８５１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３７５ｍｇ（収率３２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37 - 1.49 (4 H, m), 1.62 - 1.75 (5 H, m), 1.82 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.05 (1 H, m), 2.29 (1 H, br), 2.63 (3 H, s), 3.03 (1 H, t, J=6.0 Hz), 3.70 (1 H, q, J=6.1 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.1 Hz), 3.88 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
融点:152-153℃
元素分析値(C28H33N3O3)
計算値:C, 73.18; H, 7.24; N, 9.14.
実測値:C, 72.92; H, 7.25; N, 9.08.【０２６８】
実施例３７
Ｎ−（３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２６９】
【化５５】
2010087454.tif 000057
【０２７０】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、シクロプロピルメチルアミン（７１１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２９８ｍｇ（収率２６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.10 - 0.15 (2 H, m), 0.39 - 0.45 (2 H, m), 0.92 - 0.95 (1 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.83 - 1.90 (2 H, m), 1.98 - 2.05 (1 H, m), 2.46 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.49 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.96 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
融点:156-158℃
元素分析値(C27H31N3O3・1.5H2O)
計算値:C, 68.62; H, 7.25; N, 8.89.
実測値:C, 68.53; H, 6.89; N, 8.81.【０２７１】
実施例３８
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２７２】
【化５６】
2010087454.tif 000058
【０２７３】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．６ｇ）、イソブチルアミン（７３０ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物７０４ｍｇ（収率３８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.66 - 1.75 (2 H, m), 1.84 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.25 (1 H, br), 2.34 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.63 (3 H, s), 3.72 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.81 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.98 - 4.09 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:142-143℃
元素分析値(C27H33N3O3・1.0H2O)
計算値:C, 69.65; H, 7.58; N, 9.03.
実測値:C, 69.77; H, 7.50; N, 9.04.【０２７４】
実施例３９
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２７５】
【化５７】
2010087454.tif 000059
【０２７６】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３．０ｇ）、ネオペンチルアミン（２．５ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．１８ｇ（収率３３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (9 H, s), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.86 - 1.89 (4 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.14 (1 H, br), 2.27 (2 H, s), 2.64 (3 H, s), 3.71 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.82 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.92 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.02 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
融点:114-116℃
元素分析値(C28H35N3O3・1.5H2O)
計算値:C, 68.83; H, 7.84; N, 8.60.
実測値:C, 68.58; H, 7.68; N, 8.61.【０２７７】
実施例４０
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２７８】
【化５８】
2010087454.tif 000060
【０２７９】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．６ｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（９４４ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物４００ｍｇ（収率２０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 - 1.12 (4 H, m), 1.66 - 1.73 (1 H, m), 1.75 - 2.07 (7 H, m), 2.38 (1 H, br), 2.63 (3 H, s), 3.33 - 3.39 (2 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.93 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:182-183℃ 
元素分析値(C29H35N3O4・0.3H2O)
計算値:C, 70.36; H, 7.25; N, 8.49.
実測値:C, 70.47; H, 7.22; N, 8.52.【０２８０】
実施例４１
Ｎ−［３−（｛［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝メチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド  二塩酸塩【０２８１】
【化５９】
2010087454.tif 000061
【０２８２】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．６ｇ）、１−（アミノメチル）シクロヘキサノール  塩酸塩（１．３６ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られたアモルファスを酢酸エチルに溶かし、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。得られた固体を酢酸エチル−メタノールで再結晶することにより表題化合物２９２ｍｇ（収率１２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 - 1.23 (1 H, m), 1.41 - 1.57 (9 H, m), 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.73 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.08 (1 H, m), 2.71 (3 H, s), 2.91 - 2.94 (2 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 4.47 (2 H, s), 6.38 (2 H, br), 7.10 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.94 (1 H, s), 9.30 (1 H, s), 9.41 (2 H, br), 10.39 (1 H, s).
融点:242-244℃
元素分析値(C30H39N3O4Cl2・0.5H2O)
計算値:C, 61.53; H, 6.89; N, 7.18.
実測値:C, 61.48; H, 6.82; N, 7.25.【０２８３】
実施例４２
Ｎ−（３−｛［（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０２８４】
【化６０】
2010087454.tif 000062
【０２８５】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（３．２ｇ）、４−アミノアダマンタン−１−オール  塩酸塩（３．４６ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．４ｇ（収率２３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07 - 1.11 (1 H, m), 1.17 - 1.30 (2 H, m), 1.58 (3 H, s), 1.66 - 1.80 (1 H, m), 1.85 - 2.05 (6 H, m), 2.15 - 2.20 (2 H, m), 2.37 (1 H, br), 2.64 (3 H, s), 2.69 (2 H, s), 3.27 - 3.39 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 4.30 (1 H, s), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.02 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).【０２８６】
実施例４３
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［２−（１−メチルエトキシ）エチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０２８７】
【化６１】
2010087454.tif 000063
【０２８８】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（３．２ｇ）、２−（１−メチルエトキシ）エタンアミン（１．７３ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物９８０ｍｇ（収率２５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.84 - 1.97 (2 H, m), 2.00 - 2.05 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.66 - 2.70 (2 H, m), 3.33 (1 H, br), 3.44 - 3.48 (2 H, m), 3.51 - 3.57 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.94 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.02 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
元素分析値(C28H35N3O4・1.8H2O)
計算値:C, 65.94; H, 7.63; N, 8.24.
実測値:C, 65.73; H, 7.23; N, 8.24.【０２８９】
実施例４４
Ｎ−（３−｛［（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド【０２９０】
【化６２】
2010087454.tif 000064
【０２９１】
参考例２で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．５ｇ）、３−アミノアダマンタン−１−オール  塩酸塩（１．２９ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１７２ｍｇ（収率８％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (2 H, br), 1.53 - 1.56 (9 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.72 - 1.91 (2 H, m), 1.94 - 2.05 (1 H, m), 2.15 (2 H, br), 2.63 (3 H, s), 3.33 - 3.39 (2 H, m), 3.69 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.79 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.90 (2 H, s), 3.98 - 4.09 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 4.41 (1 H, s), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
元素分析値(C33H39N3O4・0.5H2O)
計算値:C, 71.97; H, 7.32; N, 7.63.
実測値:C, 72.21; H, 7.20; N, 7.57.【０２９２】
実施例４５
Ｎ−｛８−メチル−３−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２９３】
【化６３】
2010087454.tif 000065
【０２９４】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、ｎ−プロピルアミン（４１４ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物５２３ｍｇ（収率４７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.40 - 1.52 (2 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.82 - 1.98 (4 H, m), 2.00 - 2.06 (1 H, m), 2.51 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.31 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.78 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:121-122℃
元素分析値(C26H31N3O3・1.6H2O)
計算値:C, 67.54; H, 7.46; N, 9.09.
実測値:C, 67.27; H, 7.20; N, 8.86.【０２９５】
実施例４６
Ｎ−［３−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２９６】
【化６４】
2010087454.tif 000066
【０２９７】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール  塩酸塩（１．５２ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物７８ｍｇ（収率６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 - 1.17 (6 H, m), 1.59 - 2.00 (8 H, m), 2.26 (1 H, br), 2.64 (3 H, s), 3.16 - 3.19 (1 H, m), 3.68 - 3.73 (1 H, m), 3.77 - 3.91 (2 H, m), 4.00 - 4.05 (2 H, m), 4.17 - 4.19 (1 H, m), 4.64 - 4.67 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.78 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.05 (1 H, s).
融点:142-143℃
元素分析値(C29H35N3O4・0.6H2O)
計算値:C, 69.60; H, 7.29; N, 8.40.
実測値:C, 69.30; H, 7.09; N, 8.16.【０２９８】
実施例４７
Ｎ−［３−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝メチル）−８−メチルキノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０２９９】
【化６５】
2010087454.tif 000067
【０３００】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（１．１５ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物４４３ｍｇ（収率３５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 - 1.19 (6 H, m), 1.59 - 2.05 (8 H, m), 2.23 - 2.30 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.18 - 3.20 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.80 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 4.65 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:157-158℃
元素分析値(C29H35N3O4・0.4H2O)
計算値:C, 70.11; H, 7.26; N, 8.46.
実測値:C, 70.35; H, 7.14; N, 8.40.【０３０１】
実施例４８
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３０２】
【化６６】
2010087454.tif 000068
【０３０３】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１．１５ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３３ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物５７３ｍｇ（収率４６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07 - 1.12 (4 H, m), 1.66 - 2.06 (8 H, m), 2.20 - 2.37 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.34 (1 H, br), 3.72 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.82 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.92 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 4.44 - 4.48 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:183-184℃
元素分析値(C29H35N3O4・0.5H2O)
計算値:C, 69.86; H, 7.28; N, 8.43.
実測値:C, 70.15; H, 7.01; N, 8.47.【０３０４】
実施例４９
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［２−（１−メチルエトキシ）エチル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３０５】
【化６７】
2010087454.tif 000069
【０３０６】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、２−（１−メチルエトキシ）エタンアミン（１．０３ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３３ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２８０ｍｇ（収率２３％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08 (6 H, d, J=6.0 Hz), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.82 - 1.94 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.26 (1 H, br), 2.64 (3 H, s), 2.65 - 2.69 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.49 - 3.57 (1 H, m), 3.70 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.93 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.15 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:111-113℃
元素分析値(C28H35N3O4・2.0H2O)
計算値:C, 65.48; H, 7.65; N, 8.18.
実測値:C, 65.49; H, 7.48; N, 8.04.【０３０７】
実施例５０
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３０８】
【化６８】
2010087454.tif 000070
【０３０９】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．００ｇ）と参考例１５で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３９７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に加え、室温で２時間攪拌した。５℃に冷却し、酢酸（０．４４０ｍＬ）を滴下し、さらに同温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を氷冷し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５．６ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄、乾燥した。得られた結晶を酢酸エチル−水−ｎ−ヘプタンで再結晶することにより表題化合物１．１８ｇ（収率９２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.18 - 1.37 (4 H, m), 1.48 - 2.21 (9 H, m), 2.43 - 2.49 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (2 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.97 - 4.14 (3 H, m), 4.15 - 4.25 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.06 (1 H, s).
融点:169℃
元素分析値(C30H37N3O4・1.4H2O)
計算値:C, 68.13; H, 7.59; N, 7.95.
実測値:C, 68.07; H, 7.46; N, 7.81.【０３１０】
実施例５０−１
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（６．３ｋｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３８Ｌ）に懸濁させた。参考例１５で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２．５ｋｇ）を加えた。２０〜３０℃で、酢酸（６．３Ｌ）を滴下し、２０〜３０℃で１時間攪拌した。窒素気流下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．１３ｋｇ）加えた。２０〜３０℃で３時間１０分攪拌した。４０℃に加熱し、４規定  水酸化ナトリウム水溶液（３８Ｌ）を４０〜５５℃で２０分で滴下した。４５〜５５℃で３０分攪拌した後、３０℃に３５分で冷却した。２０〜３０℃で１時間攪拌した。反応液をろ過し、上水（６３Ｌ）で洗浄した。ろ取した結晶を減圧乾燥し、結晶７．７７ｋｇを得た。このうち７．７６ｋｇをエタノール（５４Ｌ）に懸濁させ、６２℃に加熱し溶解させた。加圧除塵ろ過し、エタノール（１６Ｌ）で洗浄した。ろ洗液を再度６２℃に加熱し溶解させた。６０〜６５℃で精製水（３１Ｌ）を滴下した。５０℃で３５分間冷却した。４５〜５０℃で１時間攪拌後、３０℃で３５分間冷却し、２０〜３０℃で１時間攪拌した。さらに１０℃で３０分間冷却し、０〜１０℃で２時間攪拌した。ろ過し、精製水（１６Ｌ）で洗浄した。ろ取した結晶を減圧乾燥し、表題化合物を６．９６ｋｇ（収率８３％）得た。
元素分析値(C30H37N3O4・1.3H2O)
計算値:C, 68.37; H, 7.57; N, 7.97.
実測値:C, 68.28; H, 7.63; N, 7.95.【０３１１】
実施例５０−２
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド
実施例５０で得たＮ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１６．０ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、不溶物をろ去した。ろ液に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製した。得られた粗体（１２．８ｇ）のうち１２．０ｇをメタノール（１２０ｍＬ）に５５℃で溶解し、同温度でイソプロピルエーテル（２４０ｍL）で希釈、種晶を添加し、５℃まで徐冷した。析出した結晶をろ取し、メタノール（２０ｍL）とイソプロピルエーテル（４０ｍL）の混液で洗浄、乾燥することにより表題化合物（６．６４ｇ）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.18 - 1.36 (4 H, m), 1.47 - 2.09 (8 H, m), 2.15 (1 H, s), 2.43 - 2.50 (1 H, m), 2.63 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (2 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.98 - 4.11 (2 H, m), 4.11 (1 H, s), 4.15 - 4.24 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.78 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=9.1 Hz), 8.20 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.05 (1 H, s).
融点：165℃
元素分析値(C30H37N3O4)
計算値:C, 71.54; H, 7.40; N, 8.34.
実測値:C, 71.45; H, 7.35; N, 8.40.【０３１２】
実施例５１
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３１３】
【化６９】
2010087454.tif 000071
【０３１４】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（５００ｍｇ）と参考例１５で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３３１ｍｇ）と酢酸（２．５７ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）に加え、室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４３ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を氷冷し、８規定水酸化ナトリウム水溶液（６．４０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで分液抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：２（容積比）］、次いで、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］で精製した。得られた固体を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物３４０ｍｇ（収率５３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.21 - 1.37 (4 H, m), 1.48 - 2.10 (9 H, m), 2.44 - 2.53 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (2 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.98 - 4.09 (2 H, m), 4.10 (1 H, s), 4.15 - 4.24 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.04 (1 H, s).
融点:167℃【０３１５】
実施例５２
Ｎ−（３−｛［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３１６】
【化７０】
2010087454.tif 000072
【０３１７】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３９０ｍｇ）と参考例１４で得たｃｉｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２６２ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を滴下した。混合物を水に注ぎ、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物２０５ｍｇ（収率４１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (3 H, s), 1.34 - 1.52 (4 H, m), 1.69 (2 H, d, J=11.7 Hz), 1.75 - 1.89 (3 H, m), 1.92 - 2.05 (2 H, m), 2.05 - 2.19 (1 H, m), 2.46 - 2.58 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 3.81 - 3.91 (1 H, m), 3.92 - 4.01 (1 H, m), 4.04 (2 H, s), 4.06 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.26 - 4.39 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.25 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.89 (1 H, d, J=1.9 Hz).
融点:159-161℃
元素分析値(C30H37N3O4・0.2H2O)
計算値:C, 71.04; H, 7.43; N, 8.28.
実測値:C, 71.10; H, 7.45; N, 8.11.【０３１８】
実施例５３
Ｎ−（３−｛［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３１９】
【化７１】
2010087454.tif 000073
【０３２０】
参考例６で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（３９０ｍｇ）と参考例１４で得たｃｉｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（２６２ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を滴下した。混合物を水に注ぎ、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物２３８ｍｇ（収率４７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (3 H, s), 1.34 - 1.51 (4 H, m), 1.64 - 1.75 (2 H, m), 1.75 - 1.88 (3 H, m), 1.91 - 2.04 (2 H, m), 2.05 - 2.19 (1 H, m), 2.45 - 2.58 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 3.81 - 3.91 (1 H, m), 3.92 - 4.01 (1 H, m), 4.04 (2 H, s), 4.06 (2 H, d, J=5.3 Hz), 4.26 - 4.38 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1 H, br. s.), 7.92 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.25 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:163-164℃
元素分析値(C30H37N3O4)
計算値:C, 71.54; H, 7.40; N, 8.34.
実測値:C, 71.24; H, 7.24; N, 8.13.【０３２１】
実施例５４
Ｎ−（３−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３２２】
【化７２】
2010087454.tif 000074
【０３２３】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、ペンタン−３−アミン（８７２ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３６２ｍｇ（収率３１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (6 H, d, J=7.5 Hz), 1.37 - 1.46 (4 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.84 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.34 - 2.38 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.90 (2 H, s), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:113-115℃
元素分析値(C28H35N3O3・0.2H2O)
計算値:C, 72.29; H, 7.67; N, 9.03.
実測値:C, 72.44; H, 7.55; N, 9.06.【０３２４】
実施例５５
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３２５】
【化７３】
2010087454.tif 000075
【０３２６】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、（２Ｒ）−ブタン−２−アミン（５００ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３６２ｍｇ（収率３４％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.03 (3 H, d, J=6.0 Hz), 1.29 - 1.36 (1 H, m), 1.46 - 1.53 (1 H, m), 1.66 - 1.73 (1 H, m), 1.75 - 1.92 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (1 H, m), 2.49 - 2.58 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.92 (2 H, d, J=7.8 Hz), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:118-119℃
元素分析値(C27H33N3O3・1.6H2O)
計算値:C, 68.07; H, 7.66; N, 8.82.
実測値:C, 68.79; H, 7.33; N, 8.69.【０３２７】
実施例５６
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３２８】
【化７４】
2010087454.tif 000076
【０３２９】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．０ｇ）、（２Ｓ）−ブタン−２−アミン（１．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６７ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物８２０ｍｇ（収率３６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.03 (3 H, d, J=6.3 Hz), 1.28 - 1.35 (1 H, m), 1.44 - 1.53 (1 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.82 - 1.92 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.53 - 2.56 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.90 (2 H, d, J=7.5 Hz), 3.97 - 4.09 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.02 (1 H, s).
融点:122-123℃
元素分析値(C27H33N3O3・0.4H2O)
計算値:C, 71.31; H, 7.49; N, 9.24.
実測値:C, 71.53; H, 7.46; N, 9.09.【０３３０】
実施例５７
Ｎ−｛３−［（シクロブチルアミノ）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３３１】
【化７５】
2010087454.tif 000077
【０３３２】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、シクロブタンアミン（８００ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３３ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３０２ｍｇ（収率２６％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.52 - 1.75 (5 H, m), 1.82 - 1.94 (2 H, m), 1.98 - 2.12 (3 H, m), 2.49 - 2.50 (1 H, m), 2.63 (3 H, s), 3.17 - 3.22 (1 H, m), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.77 - 3.81 (3 H, m), 4.00 - 4.10 (2 H, m), 4.17 - 4.21 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 10.04 (1 H, s).
融点:142-144℃
元素分析値(C27H31N3O3・0.2H2O)
計算値:C, 72.20; H, 7.05; N, 9.36.
実測値:C, 72.26; H, 7.07; N, 9.37.【０３３３】
実施例５８
Ｎ−［８−メチル−３−（｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝メチル）キノリン−７−イル］−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３３４】
【化７６】
2010087454.tif 000078
【０３３５】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（２．０ｇ）、（Ｒ）−（−）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミン（２．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．７ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層をクエン酸（４．０ｇ）の水（４０ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物５２０ｍｇ（収率２１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (9 H, s), 0.98 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.66 - 1.91 (4 H, m), 1.98 - 2.06 (1 H, m), 2.17 - 2.19 (1 H, m), 2.49 - 2.50 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.77 - 3.83 (3 H, m), 3.99 - 4.08 (2 H, m), 4.15 - 4.19 (1 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
融点:140-141℃
元素分析値(C29H37N3O3)
計算値:C, 73.23; H, 7.84; N, 8.83.
実測値:C, 73.09; H, 7.68; N, 8.66.【０３３６】
実施例５９
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０３３７】
【化７７】
2010087454.tif 000079
【０３３８】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．７７６ｇ）と２−メチルプロパン−１−アミン（４３５ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）と酢酸（３．０ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８２ｇ）を加え、室温で８９時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、４規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を滴下した。有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を氷冷した酢酸エチルに懸濁させ、沈殿をろ取し、氷冷した酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物８９０ｍｇ（収率５０％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.70 - 1.88 (2 H, m), 2.08 - 2.24 (1 H, m), 2.49 (2 H, d, J=6.8 Hz), 2.72 - 2.88 (4 H, m), 3.70 - 3.86 (2 H, m), 3.86 - 4.07 (6 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.85 - 7.98 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.25 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:132℃
元素分析値(C27H33N3O3・0.7H2O)
計算値:C, 70.47; H, 7.53; N, 9.13.
実測値:C, 70.51; H, 7.35; N, 9.07.【０３３９】
実施例６０および実施例６１
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０３４０】
【化７８】
2010087454.tif 000080
【０３４１】
実施例５９で得たＮ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（６９５ｍｇ）をＨＰＬＣ光学分割［カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝７００：３００：１（容積比）］し、それぞれ酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、保持時間小成分（実施例６０）２５３ｍｇ（９９．４％ｅｅ）を無色固体として、保持時間大成分（実施例６１）２１０ｍｇ（９８．３％ｅｅ）を無色固体として得た。
保持時間小成分:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (6 H, d), 1.69 - 1.87 (2 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 2.49 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.71 - 2.87 (4 H, m), 3.70 - 3.86 (2 H, m), 3.88 - 4.06 (6 H, m), 7.01 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.25 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:133-134℃
保持時間大成分:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (6 H, d), 1.70 - 1.89 (2 H, m), 2.06 - 2.23 (1 H, m), 2.49 (2 H, d, J=6.8 Hz), 2.70 - 2.88 (4 H, m), 3.70 - 3.86 (2 H, m), 3.88 - 4.07 (6 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.05 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.25 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:130-131℃
元素分析値(C27H33N3O3・0.2H2O)
計算値:C, 71.88; H, 7.46; N, 9.31.
実測値:C, 72.08; H, 7.48; N, 9.25.【０３４２】
実施例６２
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０３４３】
【化７９】
2010087454.tif 000081
【０３４４】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．７７６ｇ）と２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（５１９ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）と酢酸（３．０ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８２ｇ）を加え、室温で８９時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、４規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を滴下した。有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９７：３（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）］により精製し、得られた固体を氷冷した酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させた。沈殿をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物５２６ｍｇ（収率２９％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (9 H, s), 1.70 - 1.85 (1 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 2.40 (2 H, s), 2.71 - 2.87 (4 H, m), 3.71 - 3.86 (2 H, m), 3.88 - 4.07 (6 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.86 - 7.97 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.24 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.92 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:129℃
元素分析値(C28H35N3O3・0.1H2O)
計算値:C, 72.57; H, 7.66; N, 9.07.
実測値:C, 72.41; H, 7.56; N, 9.01.【０３４５】
実施例６３
Ｎ−（８−メチル−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０３４６】
【化８０】
2010087454.tif 000082
【０３４７】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．７７６ｇ）と１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（６８６ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）と酢酸（３．０ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８２ｇ）を加え、室温で８９時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、４規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を滴下した。有機層を水で二度、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝２０：８０（容積比）］により精製し、得られた固体を氷冷した酢酸エチルに懸濁させた。沈殿をろ取し、氷冷した酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物１．４１５ｇ（収率７３％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (2 H, qd, J=12.0, 3.9 Hz), 1.63 - 1.85 (4 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 2.57 (2 H, s), 2.72 - 2.86 (4 H, m), 3.39 (2 H, td, J=11.8, 2.1 Hz), 3.70 - 3.86 (2 H, m), 3.88 - 4.06 (8 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.86 - 7.96 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:122-123℃
元素分析値(C29H35N3O4・H2O)
計算値:C, 68.62; H, 7.35; N, 8.28.
実測値:C, 68.76; H, 7.07; N, 8.27.【０３４８】
実施例６４
Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０３４９】
【化８１】
2010087454.tif 000083
【０３５０】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（３９０ｍｇ）と参考例１５で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（１２９ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を滴下した。混合物を水に注ぎ、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝４０：６０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、減圧乾燥することにより、表題化合物２２６ｍｇ（収率４５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3 H, s), 1.33 - 1.52 (5 H, m), 1.69 - 1.83 (3 H, m), 1.86 - 1.99 (2 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 2.64 - 2.87 (5 H, m), 3.70 - 4.08 (9 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.85 - 7.96 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:98-101℃
元素分析値(C30H37N3O4・1.6H2O)
計算値:C, 67.67; H, 7.61; N, 7.89.
実測値:C, 67.68; H, 7.43; N, 7.69.【０３５１】
実施例６５
Ｎ−（３−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０３５２】
【化８２】
2010087454.tif 000084
【０３５３】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．４２０ｇ）と２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン  シュウ酸塩  ０．５水和物（９２１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で４．５時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５４１ｇ）を加え、室温で６３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、０℃で４規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を滴下した。混合物を水に注ぎ、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝７５：２５（容積比）］およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９６：４（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物１．１１９ｇ（収率６４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (6 H, s), 1.70 - 1.84 (1 H, m), 2.07 - 2.23 (1 H, m), 2.61 (2 H, s), 2.72 - 2.87 (4 H, m), 3.18 (3 H, s), 3.70 - 3.87 (2 H, m), 3.87 - 4.08 (6 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.85 - 7.97 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.25 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.92 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:137℃
元素分析値(C28H35N3O4)
計算値:C, 70.42; H, 7.39; N, 8.80.
実測値:C, 69.15; H, 7.36; N, 8.70.【０３５４】
実施例６６
Ｎ−｛３−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド【０３５５】
【化８３】
2010087454.tif 000085
【０３５６】
参考例４で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）安息香酸アミド（１．４２０ｇ）と参考例１７で得た４−メチルピペリジン−４−オール  一塩酸塩（６６１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で４．５時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５４１ｇ）を加え、室温で６３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、０℃で４規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を滴下した。混合物を水に注ぎ、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝４０：６０（容積比）］により精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物４２１ｍｇ（収率２４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (1 H, s), 1.25 (3 H, s), 1.58 - 1.85 (5 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 2.45 (2 H, td, J=10.8, 3.0 Hz), 2.55 - 2.66 (2 H, m), 2.73 - 2.86 (4 H, m), 3.68 - 3.86 (4 H, m), 3.88 - 4.07 (4 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.86 - 7.97 (3 H, m), 8.03 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.26 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
融点:160-162℃
元素分析値(C29H35N3O4・0.3H2O)
計算値:C, 70.36; H, 7.25; N, 8.49.
実測値:C, 70.42; H, 7.07; N, 8.43.【０３５７】
実施例６７
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３５８】
【化８４】
2010087454.tif 000086
【０３５９】
参考例１２で得た２−フルオロ−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．５ｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（９８２ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物９００ｍｇ（収率５１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (6 H, s), 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.83 - 1.93 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.16 (1 H, br), 2.41 (2 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.9 Hz), 3.94 (2 H, s), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 4.14 - 4.20 (2 H, m), 6.91 - 7.02 (2 H, m), 7.70 - 7.79 (3 H, m), 8.18 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.89 (1 H, d, J=2.4 Hz).
融点:167-168℃
元素分析値(C27H32N3O4F)
計算値:C, 67.34; H, 6.70; N, 8.73.
実測値:C, 67.17; H, 6.71; N, 8.70.【０３６０】
実施例６８
Ｎ−（３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−２−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３６１】
【化８５】
2010087454.tif 000087
【０３６２】
参考例１２で得た２−フルオロ−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、ネオペンチルアミン（１．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物４９０ｍｇ（収率４２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (9 H, s), 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.83 - 1.93 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.15 (1 H, br), 2.26 (2 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.3 Hz), 3.92 (2 H, s), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 4.14 - 4.20 (1 H, m), 6.91 - 7.02 (2 H, m), 7.70 - 7.78 (3 H, m), 8.17 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.89 (1 H, d, J=2.4 Hz).
融点:134-135℃
元素分析値(C28H34N3O3F)
計算値:C, 70.12; H, 7.15; N, 8.76.
実測値:C, 69.96; H, 7.13; N, 8.70.【０３６３】
実施例６９
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３６４】
【化８６】
2010087454.tif 000088
【０３６５】
参考例１２で得た２−フルオロ−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．５ｇ）、参考例１５で得たｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（６００ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物７０１ｍｇ（収率３７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.23 - 1.35 (4 H, m), 1.56 - 1.59 (2 H, m), 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.82 - 1.90 (4 H, m), 1.97 - 2.07 (1 H, m), 2.20 (1 H, br), 2.67 (3 H, s), 3.33 (1 H, br), 3.69 (1 H, q, J=7.5 Hz), 3.79 (1 H, q, J=7.5 Hz), 3.90 (2 H, s), 3.99 - 4.10 (3 H, m), 4.16 - 4.19 (1 H, m), 6.92 - 7.02 (2 H, m), 7.69 - 7.79 (3 H, m), 8.19 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 9.89 (1 H, s).
融点:171-172℃
元素分析値(C30H36N3O4F)
計算値:C, 69.08; H, 6.96; N, 8.06.
実測値:C, 68.86; H, 6.98; N, 7.99.【０３６６】
実施例７０
２−フルオロ−Ｎ−（８−メチル−３−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝キノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３６７】
【化８７】
2010087454.tif 000089
【０３６８】
参考例１２で得た２−フルオロ−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、イソブチルアミン（１．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物７００ｍｇ（収率６１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.64 - 1.74 (2 H, m), 1.82 - 1.93 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (1 H, m), 2.34 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.67 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.99 - 4.11 (3 H, m), 4.14 - 4.20 (1 H, m), 6.91 - 7.02 (2 H, m), 7.69 - 7.79 (3 H, m), 8.18 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.89 (1 H, d, J=2.7 Hz).
融点:133-134℃
元素分析値(C27H32N3O3F)
計算値:C, 69.66; H, 6.93; N, 9.03.
実測値:C, 69.53; H, 6.89; N, 8.97.【０３６９】
実施例７１
２−フルオロ−Ｎ−｛８−メチル−３−［（プロピルアミノ）メチル］キノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３７０】
【化８８】
2010087454.tif 000090
【０３７１】
参考例１２で得た２−フルオロ−Ｎ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（１．０ｇ）、ｎ−プロピルアミン（１．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）と酢酸（７．０ｍＬ）に懸濁させ室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にして、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１００（容積比）→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０（容積比）］により精製し、表題化合物６８０ｍｇ（収率６１％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (3 H, t, J=7.5 Hz), 1.40 - 1.52 (2 H, m), 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.79 - 1.90 (2 H, m), 1.93 - 2.07 (1 H, m), 2.39 (1 H, br), 2.47 - 2.52 (2 H, m), 2.67 (3 H, s), 3.69 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.79 (1 H, q, J=6.6 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 4.14 - 4.20 (1 H, m), 6.91 - 7.02 (2 H, m), 7.69 - 7.79 (3 H, m), 8.18 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.89 (1 H, d, J=2.4 Hz).
融点:120-121℃
元素分析値(C26H30N3O3F)
計算値:C, 69.16; H, 6.70; N, 9.31.
実測値:C, 68.94; H, 6.71; N, 9.20.【０３７２】
実施例７２
Ｎ−｛３−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−８−メチルキノリン−７−イル｝−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド【０３７３】
【化８９】
2010087454.tif 000091
【０３７４】
参考例９で得たＮ−（３−ホルミル−８−メチルキノリン−７−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］安息香酸アミド（５１５ｍｇ）と参考例１７で得た４−メチルピペリジン−４−オール  一塩酸塩（３００ｍｇ）と酢酸（２．６４ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．９２ｍＬ）に加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を氷冷し、８規定水酸化ナトリウム水溶液（６．５９ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで分液抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］で精製した。得られた固体を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物１３９ｍｇ（収率２１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3 H, s), 1.48 (4 H, t, J=5.4 Hz), 1.63 - 2.09 (4 H, m), 2.44 (4 H, d, J=5.5 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.65 - 3.85 (4 H, m), 3.98 - 4.10 (1 H, m), 4.10 (2 H, s), 4.15 - 4.24 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.85 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.06 (1 H, s).
融点:169-174℃
元素分析値(C29H35N3O4・0.6H2O)
計算値:C, 69.60; H, 7.29; N, 8.40.
実測値:C, 69.35; H, 7.20; N, 8.37.【０３７５】
製剤例１
（１）実施例１で得られた化合物              ５０ｍｇ
（２）ラクトース                            ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                  １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）              ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ２０ｍｇ    
計    １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。【０３７６】
実験例１  被験化合物のＧＴＰγＳバインディングアッセイを用いたＭＣＨ受容体アンタゴニスト活性の測定
ＷＯ０１／８２９２５に記載のヒトＳＬＣ−１発現ＣＨＯ細胞クローン５７およびラットＳＬＣ−１発現ＣＨＯ細胞クローン４４を用いて、以下の方法によりＳＬＣ−１発現ＣＨＯ細胞膜画分を調製した。５ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を添加したリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）にヒトおよびラットＳＬＣ−１発現ＣＨＯ細胞（１ｘ１０８個）を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー（１０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を１０ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分間遠心して得られた上清をさらに１００，０００×ｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１μＭ  ＧＤＰ（グアノシン５’−二リン酸）、０．２５ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１ｍｇ／ｍｌペプスタチン、２０ｍｇ／ｍｌロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌフォスフォラミドン］に懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注後−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
被験化合物のＭＣＨ受容体アンタゴニスト活性の測定は以下の通り実施した。ポリプロピレン製の９６穴プレートに、アッセイバッファーで希釈したＳＬＣ−１発現ＣＨＯ細胞膜画分１７１μｌを分注した後、ＤＭＳＯ溶液で希釈した３ｘ１０−１０Ｍ  ＭＣＨ  ２μｌ、種々の濃度に希釈した被験化合物溶液２μｌ、および［３５Ｓ］−Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ５’−（γ−ｔｈｉｏ）ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（第一化学薬品社製）２５μｌを、それぞれ添加した（細胞膜終濃度：２０μｇ／ｍｌ、［３５Ｓ］−Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ５’−（γ−ｔｈｉｏ）ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ終濃度：０．３３ｎＭ）。この反応液を２５℃で１時間、攪拌しながら反応させた後、グラスフィルター（ＧＦ−Ｃ）を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液  ｐＨ７．５）３００μｌで３回洗浄した。グラスフィルターに液体シンチレーターを５０ｍｌ添加し、残った放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
結合阻害率（％）＝（被験化合物とＭＣＨを添加したときの放射活性−ＤＭＳＯ溶液を添加したときの放射活性）／（ＭＣＨを添加したときの放射活性−ＤＭＳＯ溶液を添加したときの放射活性）ｘ１００として、結合阻害率（％）から被験化合物のＩＣ５０値を算出した。
結果を表１−１および表１−２に示す。【０３７７】
【表１−１】
2010087454.tif 000092
【０３７８】
【表１−２】
2010087454.tif 000093
【０３７９】
表１−１および表１−２から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体拮抗活性を有する。【０３８０】
実験例２  高脂肪食雄性Ｆ３４４/Ｊｃｌラットを用いた摂食抑制作用の評価
動物は５週齢より高脂肪食(リサーチダイエットＤ１２４５１)を負荷した雄性Ｆ３４４/Ｊｃｌラット（４１〜４２週齢）を用いた。実験開始２週間前より単飼育とし、粉末高脂肪食（Ｄ１２４５１Ｍ）を与え、水道水０．５ｍＬを慣らし投与して馴化した。実験開始前日１７：００から翌日９：００までの摂餌量を測定し、この摂餌量と前日の体重を指標に群分けした。実験開始日および翌日の１７：００に対照群に０．５％メチルセルロース溶液を、化合物投薬群に化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（１０ｍｇ/ｋｇ）を２ｍＬ/ｋｇで強制経口投与した（対照群、化合物投薬群いずれも１群６匹）。初回投与から４８時間後の摂餌量を測定した。各化合物投薬群の対照群に対する摂食抑制率を算出した。結果を表２に示す。【０３８１】
【表２】
2010087454.tif 000094
【０３８２】
表２から明らかなように、本発明化合物は肥満ラットモデルにおいて優れた摂食抑制作用を示す。【０３８３】
以下の実験例３および実験例４において、本発明化合物との比較対象として、特開２００８−０８８１２０の実施例５に記載の4-(シクロプロピルメトキシ)-N-[3-[[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]メチル]-8-メチルキノリン-7-イル]安息香酸アミド（以下、「比較例１」という）、および、同文献の実施例９に記載の4-(シクロプロピルメトキシ)-N-[3-[[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]メチル]-8-メチルキノリン-7-イル]安息香酸アミド（以下、「比較例２」という）を用いた。
比較例１および比較例２は、それぞれ、特開２００８−０８８１２０の記載に従って製造した。【０３８４】
実験例３  HERG阻害活性の評価
MEM培地、MEM非必須アミノ酸溶液、ピルビン酸ナトリウム溶液、G418硫酸塩溶液（ジェネティシン）をInvitrogen社（Carlsbad, CA）から購入した。ウシ血清アルブミン（BSA, Fatty Acid Free）は、和光純薬（Osaka, Japan）の製品を用いた。牛胎児血清（FCS）は、Trau Scientific Ltd.（Melbourne, Australia）の製品を用いた。
HERG発現細胞HERG.T.HEKは、Wisconsin ALUMNI Research Foundationより入手した細胞を用いた。HERG.T.HEKは、10％ FCS、1mM MEM非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム、500μg/mlジェネティシンを含むMEM培地を用いて、37℃、5％ CO2存在下で、維持および継代した。
80-90%コンフルエントの細胞を、トリプシン処理により回収し、IVF dish（Falcon, Franklin Lakes, NJ）に播いた。2−3時間後、細胞外液（137mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、10mM HEPES、11mM dextrose：pH7.4）で潅流しながら、電極内液（7mM NaCl、130mM KCl、1mM MgCl2、5mM HEPES、5mM EGTA、5mM ATP-Na：pH7.2）を満たしたガラス電極（抵抗値2-3 MΩ）に細胞を接着させ、パッチクランプアンプAXOPATCH 200B（Axon instruments, Foster City, CA）を用いて、whole-cell configurationの形成および電位固定プロトコールによる刺激を行った（holding potential -75mV、一次電圧10mV:0.5sec、二次電圧-40mV:0.5sec、刺激頻度10sec）。予備刺激を与え、電流波形が安定した時点でHERG電流値（peak tail current）を計測した。
被験化合物添加時におけるHERG電流測定の際には、まず細胞外液で細胞を潅流し、波形が安定した後に、10μMの被験化合物を含む細胞外液で潅流した。それぞれの潅流条件での電流波形が安定した時点で、HERG電流を測定した。
被験化合物によるHERG電流阻害率（％）は、被験化合物非添加時のHERG電流値を100％として算出した。結果を表３に示す。【０３８５】
【表３】
2010087454.tif 000095
【０３８６】
表３から明らかなように、本発明化合物のHERG阻害活性は低く、低毒性であることが示された。【０３８７】
実験例４  PLsisの評価
DMEM培地、L-グルタミン、ペニシリン-ストレプトマイシン、ピルビン酸、およびＮ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）−１，２−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン トリエチルアンモニウム塩（NBD-PE）を、Invitrogen社から購入した。ウシ血清アルブミン（BSA）は、Thermo Trace Ltd.（Melbourne, Australia）の製品を用い、Amiodaroneは、ICN（Costa Mesa, CA）の製品を用いた。被験化合物を、10mM DMSO溶液で用いた。
L-グルタミン、ピルビン酸、およびペニシリン-ストレプトマイシンを追補したDMEM培地に、終濃度5 vol%でFBSを添加し、実験に供した。培養を、5%炭酸ガス-95％空気を気相とし、37℃に設定したCO2インキュベーター中で行った。HepG2細胞を、培養液に50×104cells/mLとなるよう懸濁し、96穴プレートに、50μL/wellずつ播種後、24時間前培養した。前培養後に、培養液を除去し、60μM NBD-PEを含有する培養液を50μL/well、ならびに0、6μMおよび20μMの被験化合物を含有する培養液をそれぞれ各50μL/wellずつ、HepG2細胞に添加し、24時間培養した。陽性対照は、終濃度10μM Amiodaroneを用いた。
被験化合物に24時間曝露後、細胞に取り込まれたNBD-PEの蛍光強度（Ex. 485 nm、Em.538 nm）を蛍光光度計で測定した。0μM被験化合物溶液を添加した測定値をブランクとして差し引いた後に、10μM Amiodaroneを添加した測定値に対する相対値を算出し、被験化合物の単位濃度当りの最大値をホスホリピドーシス（PLsis）誘発ポテンシャルとして得た。結果を表４に示す。【０３８８】
【表４】
2010087454.tif 000096
【０３８９】
表４から明らかなように、本発明化合物のPLsis誘発ポテンシャルは低く、低毒性であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０３９０】
化合物（Ｉ）は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低いので、該化合物は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。【０３９１】
本出願は、日本で出願された特願２００９−０２０５７５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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