(57)【要約】  本発明は、医薬として有用な新規プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の新規製造方法、並びにその中間体に関する。本発明によれば、下式３で表される化合物から式１で表される化合物への変換工程を含む新規プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容できる塩の製造方法を提供することができる。2019087948.tif 000070 （式中の各記号の定義は、明細書に記載のとおりである。）
2019087948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式３で表される化合物。
【化１】
2019087948.tif 000045
ただし、式３中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
Ｒ３は、水酸基の保護基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【請求項２】
式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法であって、式３で表される化合物の水酸基を保護し、続くＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応により前記式１で表される化合物に変換する製造方法。
【化２】
2019087948.tif 000046
ただし、式１中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表す。
【化３】
2019087948.tif 000047
ただし、式３中、Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２と異なる水酸基の保護基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し；Ｒ及び波線で結合したメチル基は、前記と同義を表す。
【請求項３】
請求項２に記載の式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の、水酸基を酸化した後に、Ｒ１及びＲ２を除去する、式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法。
【化４】
2019087948.tif 000048
ただし、式２中、Ｒ及び波線で結合したメチル基は、請求項２と同義を表す。
【請求項４】
前記式３で表される化合物が、式４で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、Ｒ４を除去して製造される、請求項２に記載の製造方法。
【化５】
2019087948.tif 000049
ただし、式４中、Ｒ３、Ｒ、波線で結合したメチル基及びＺは請求項２と同義を表し；Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表す。
【請求項５】
前記式４で表される化合物が、式５で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式６で表される化合物と反応させる、請求項４に記載の製造方法。
【化６】
2019087948.tif 000050
ただし、式５中、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項４と同義を表す。
【化７】
2019087948.tif 000051
ただし、式６中、Ｒ’は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ及び波線で結合したメチル基は、請求項４と同義を表す。
【請求項６】
前記式５で表される化合物が、式７で表される化合物をアリールセレノ化することにより、式８で表される化合物に変換した後に、
水酸基を保護した後に、Ｒ５を除去することにより、式９で表される化合物に変換後、アリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入する、請求項５に記載の製造方法。
【化８】
2019087948.tif 000052
ただし、式７中、Ｒ４及びＺは、請求項５と同義を表し；
Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４と異なる水酸基の保護基を表す。
【化９】
2019087948.tif 000053
ただし、式８中、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、前記と同義を表し；
Ａｒは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。
【化１０】
2019087948.tif 000054
ただし、式９中、Ｒ３は、請求項５と同義を表し；
Ｒ４、Ａｒ及びＺは、前記と同義を表す。
【請求項７】
式４で表される化合物。
【化１１】
2019087948.tif 000055
ただし、式４中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
Ｒ３は、水酸基の保護基を表し；
Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【請求項８】
式３で表される化合物の製造方法であって、式４で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、Ｒ４を除去する、製造方法。
【化１２】
2019087948.tif 000056
ただし、式３中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
Ｒ３は、水酸基の保護基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【化１３】
2019087948.tif 000057
ただし、式４中、Ｒ３、Ｒ、波線で結合したメチル基、及びＺは前記と同義を表し；
Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表す。
【請求項９】
式５で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式６で表される化合物と反応させる、式４で表される化合物の製造方法。
【化１４】
2019087948.tif 000058
ただし、式５中、Ｒ３は、水酸基の保護基を表し；
Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【化１５】
2019087948.tif 000059
ただし、式６中、Ｒ’は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し、波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表す。
【化１６】
2019087948.tif 000060
ただし、式４中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、波線で結合したメチル基及びＺは、前記と同義を表す。
【請求項１０】
式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法であって、
式７で表される化合物をアリールセレノ化することにより、式８で表される化合物に変換し、
式８で表される化合物の水酸基を保護した後に、Ｒ５を除去することにより、式９で表される化合物に変換し、
式９で表される化合物のアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入することにより、式５で表される化合物に変換し、
式５で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式６で表される化合物と反応させて、式４で表される化合物に変換し、
式４で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、Ｒ４を除去して、式３で表される化合物に変換し、
式３の化合物の水酸基を保護し、続くＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応により、式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に変換し、且つ式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の水酸基を酸化した後に、Ｒ１及びＲ２を除去することにより、前記式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に変換する、製造方法。
【化１７】
2019087948.tif 000061
ただし、式２中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表す。
【化１８】
2019087948.tif 000062
ただし、式７中、Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し；
Ｒ４は、水酸基の保護基を表し；
Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４と異なる水酸基の保護基を表す。
【化１９】
2019087948.tif 000063
ただし、式８中、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、前記と同義を表し；
Ａｒは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。
【化２０】
2019087948.tif 000064
ただし、式９中、Ｒ４、Ａｒ及びＺは、前記と同義を表し；
Ｒ３は、Ｒ４と異なる水酸基の保護基を表す。
【化２１】
2019087948.tif 000065
ただし、式５中、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、前記と同義を表す。
【化２２】
2019087948.tif 000066
ただし、式６中、Ｒ’は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ及び波線で結合したメチル基は、前記と同義を表す。
【化２３】
2019087948.tif 000067
ただし、式４中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、波線で結合したメチル基及びＺは、前記と同義を表す。
【化２４】
2019087948.tif 000068
ただし、式３中、Ｒ、Ｒ３、波線で結合したメチル基及びＺは、前記と同義を表す。
【化２５】
2019087948.tif 000069
ただし、式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表し；
Ｒ、波線で結合したメチル基は、前記と同義を表す。
【請求項１１】
式３において、波線で結合したメチル基が、請求項１と同義であり、Ｒが、エチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ３が、アセチル基であり、且つＺが、メチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式４において、波線で結合したメチル基が、請求項７と同義であり、Ｒが、エチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ３が、アセチル基であり、Ｒ４が、２−テトラヒドロピラニル基であり、且つＺが、メチル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
式１中の波線で結合したメチル基が、請求項２と同義であり、Ｒが、エチル基又はシクロプロピル基であり、且つＲ１及びＲ２が、２−テトラヒドロピラニル基であり、並びに式３中の波線で結合したメチル基が、請求項２と同義であり、Ｒが、式１中のＲと同義であり、Ｒ３が、アセチル基であり、且つＺが、メチル基である、請求項２に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン類のω鎖にアルキニル基を有する新規プロスタグランジン誘導体、その薬学的に許容できる塩、又はそれらのシクロデキストリン包接化合物、特に、プロスタグランジン類の２位に二重結合を有し、ω鎖にアルキニル基を有する新規プロスタグランジン誘導体の新規製造方法、並びにその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然のプロスタグランジン（以下、プロスタグランジンを「ＰＧ」と記す。）類は生体内において合成される一群の生理活性物質で、種々の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細胞機能を調節している。特に天然のＰＧ類の一種であるＰＧＥ１類は、例えば血管拡張作用、血管形成作用、血小板凝集抑制作用、上皮再生促進作用等を有しており、上記のような疾患の薬物療法において、抗血小板剤、末梢血流障害の改善剤等として用いられている。ＰＧＥ類はさらに他の適応症に応用できる可能性もあるが、天然のＰＧＥ類は化学的、代謝的に極めて不安定であるため、より安定で効果が高く、副作用の少ないＰＧＥ誘導体の開発研究が鋭意検討されている。【０００３】
ＰＧの２位に二重結合を有するＰＧ誘導体やその製造法については、下記の特許文献１〜５、及び非特許文献１又は２に報告されている。また、ＰＧのω鎖にアルキニル基を有するＰＧ誘導体やその製造法については、下記の特許文献６及び７に報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭５０−７１６４９号公報
【特許文献２】特開昭５０−１１６４５２号公報
【特許文献３】特開昭５２−８５１５１号公報
【特許文献４】特開昭５３−１４９９５４号公報
【特許文献５】特開昭５５−１００３６０号公報
【特許文献６】特開昭５１−１３１８６０号公報
【特許文献７】特開昭５４−１２３５２号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ann. Acad. N. Y. Sci., 1971, vol.180, p.181.
【非特許文献２】Prostaglandins, 1974, vol.8, p.341.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、血流障害の治療剤として有用な新規プロスタグランジン誘導体の新規製造方法等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、新規プロスタグランジン誘導体を合成し、その物性や生理活性を明らかにすべく検討を行ってきた。その結果、抗血小板剤、血流改善剤として有用である下記式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の収率の良い製造方法を見出した。また、下記式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造にあたり、中間体として有用な下記式３で表される新規化合物及び下記式４で表される新規化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］    式３で表される化合物。【０００８】
【化１】
2019087948.tif 000003
【０００９】
ただし、式３中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
Ｒ３は、水酸基の保護基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。
［２］    式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法であって、式３で表される化合物の水酸基を保護し、続くＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応により上記式１で表される化合物に変換する製造方法。【００１０】
【化２】
2019087948.tif 000004
【００１１】
ただし、式１中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表す。【００１２】
【化３】
2019087948.tif 000005
【００１３】
ただし、式３中、Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２と異なる水酸基の保護基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し；Ｒ及び波線で結合したメチル基は、上記と同義を表す。
［３］    上記［２］に記載の式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の、水酸基を酸化した後に、Ｒ１及びＲ２を除去する、式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法。【００１４】
【化４】
2019087948.tif 000006
【００１５】
ただし、式２中、Ｒ及び波線で結合したメチル基は、［２］と同義を表す。
[４］    上記式３で表される化合物が、式４で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、Ｒ４を除去して製造される、上記［２］に記載の製造方法。【００１６】
【化５】
2019087948.tif 000007
【００１７】
ただし、式４中、Ｒ３、Ｒ、波線で結合したメチル基及びＺは、［２］と同義を表し；Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表す。
［５］    上記式４で表される化合物が、式５で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式６で表される化合物と反応させる、上記［４］に記載の製造方法。【００１８】
【化６】
2019087948.tif 000008
【００１９】
ただし、式５中、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、［４］と同義を表す。【００２０】
【化７】
2019087948.tif 000009
【００２１】
ただし、式６中、Ｒ’は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ及び波線で結合したメチル基は、［４］と同義を表す。
［６］    上記式５で表される化合物が、式７で表される化合物をアリールセレノ化することにより、式８で表される化合物に変換した後に、水酸基を保護した後に、Ｒ５を除去することにより、式９で表される化合物に変換後、アリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入する、上記［５］に記載の製造方法。【００２２】
【化８】
2019087948.tif 000010
【００２３】
ただし、式７中、Ｒ４及びＺは、［５］と同義を表し；
Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４と異なる水酸基の保護基を表す。【００２４】
【化９】
2019087948.tif 000011
【００２５】
ただし、式８中、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記と同義を表し；
Ａｒは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。【００２６】
【化１０】
2019087948.tif 000012
【００２７】
ただし、式９中、Ｒ３は、［５］と同義を表し；
Ｒ４、Ａｒ及びＺは、上記と同義を表す。
［７］    式４で表される化合物。【００２８】
【化１１】
2019087948.tif 000013
【００２９】
ただし、式４中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
Ｒ３は、水酸基の保護基を表し；
Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。
［８］    式３で表される化合物の製造方法であって、式４で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、Ｒ４を除去する、製造方法。【００３０】
【化１２】
2019087948.tif 000014
【００３１】
ただし、式３中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
Ｒ３は、水酸基の保護基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。【００３２】
【化１３】
2019087948.tif 000015
【００３３】
ただし、式４中、Ｒ３、Ｒ、波線で結合したメチル基、及びＺは上記と同義を表し；
Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表す。
［９］    式５で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式６で表される化合物と反応させる、式４で表される化合物の製造方法。【００３４】
【化１４】
2019087948.tif 000016
【００３５】
ただし、式５中、Ｒ３は、水酸基の保護基を表し；
Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。【００３６】
【化１５】
2019087948.tif 000017
【００３７】
ただし、式６中、Ｒ’は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し、波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表す。【００３８】
【化１６】
2019087948.tif 000018
【００３９】
ただし、式４中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、波線で結合したメチル基及びＺは、上記と同義を表す。
［１０］    式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の製造方法であって、
式７で表される化合物をアリールセレノ化することにより、式８で表される化合物に変換し、
式８で表される化合物の水酸基を保護した後に、Ｒ５を除去することにより、式９で表される化合物に変換し、
式９で表される化合物のアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入することにより、式５で表される化合物に変換し、
式５で表される化合物の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、式６で表される化合物と反応させて、式４で表される化合物に変換し、
式４で表される化合物のカルボニル基を還元した後に、Ｒ４を除去して、式３で表される化合物に変換し、
式３の化合物の水酸基を保護し、続くＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応により、式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に変換し、且つ式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の水酸基を酸化した後に、Ｒ１及びＲ２を除去することにより、上記式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩に変換する、製造方法。【００４０】
【化１７】
2019087948.tif 000019
【００４１】
ただし、式２中、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し；
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表す。【００４２】
【化１８】
2019087948.tif 000020
【００４３】
ただし、式７中、Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し；
Ｒ４は、水酸基の保護基を表し；
Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４と異なる水酸基の保護基を表す。【００４４】
【化１９】
2019087948.tif 000021
【００４５】
ただし、式８中、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記と同義を表し；
Ａｒは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。【００４６】
【化２０】
2019087948.tif 000022
【００４７】
ただし、式９中、Ｒ４、Ａｒ及びＺは、上記と同義を表し；
Ｒ３は、Ｒ４と異なる水酸基の保護基を表す。【００４８】
【化２１】
2019087948.tif 000023
【００４９】
ただし、式５中、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、上記と同義を表す。【００５０】
【化２２】
2019087948.tif 000024
【００５１】
ただし、式６中、Ｒ’は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ及び波線で結合したメチル基は、上記と同義を表す。【００５２】
【化２３】
2019087948.tif 000025
【００５３】
ただし、式４中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、波線で結合したメチル基及びＺは、上記と同義を表す。【００５４】
【化２４】
2019087948.tif 000026
【００５５】
ただし、式３中、Ｒ、Ｒ３、波線で結合したメチル基及びＺは、上記と同義を表す。【００５６】
【化２５】
2019087948.tif 000027
ただし、式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表し；
Ｒ、波線で結合したメチル基は、上記と同義を表す。
［１１］    式３において、波線で結合したメチル基が、上記［１］と同義であり、Ｒが、エチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ３が、アセチル基であり、且つＺが、メチル基である、上記［１］に記載の化合物。
［１２］    式４において、波線で結合したメチル基が、上記［７］と同義であり、Ｒが、エチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ３が、アセチル基であり、Ｒ４が、２−テトラヒドロピラニル基であり、且つＺが、メチル基である、上記［７］に記載の化合物。
［１３］    式１中の波線で結合したメチル基が、上記［２］と同義であり、Ｒが、エチル基又はシクロプロピル基であり、且つＲ１及びＲ２が、２−テトラヒドロピラニル基であり、並びに式３中の波線で結合したメチル基が、上記［２］と同義であり、Ｒが、式１中のＲと同義であり、Ｒ３が、アセチル基であり、且つＺが、メチル基である、上記［２］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００５７】
本発明の製造方法によれば、血流障害の治療剤として有用な新規プロスタグランジン誘導体を、取り扱いの容易な化合物を経由し、簡便な操作にて収率よく製造することができる。また、本発明は該製造方法において有用な新規な中間体を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
[用語の定義]
本明細書における用語の意味は以下の通りである。
「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
式で表される化合物は、「化合物」の後に式の番号を付して示す。例えば、式１で表される化合物は、「化合物（１）」と示す。
【００５９】
「炭素数２〜３のアルキル基」は、炭素数２〜３の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を例示できる。
「炭素数１〜４のアルキル基」は、炭素数１〜４の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を例示できる。
「炭素数１〜８のアルキル基」は、炭素数１〜８の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基を例示できる。
【００６０】
「炭素数３〜５のシクロアルキル基」は、炭素数３〜５のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基を例示できる。
【００６１】
「置換基」は、公知の置換基であり、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択される基を意味する。
「置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基」、「置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基」は、上記アルキル基の水素原子の１個以上が、置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基が挙げられる。
「置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基」は、置換基の炭素数を含めず、環を構成する炭素数が３〜５であるシクロアルキル基を意味する。置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基の例として、２−メチルシクロプロピル基、１−メチルシクロペンチル基を挙げることができる。
【００６２】
「ハロゲン原子」は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子を意味する。
【００６３】
「炭素数１〜８のアルコキシ基」は、炭素数１〜８のアルキル基の結合末端に酸素原子が結合した基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を例示できる。
【００６４】
「アリール基」は、炭素数６〜１８の芳香族炭化水素基を意味し、フェニル基、ナフチル基、アントリル基を例示でき、フェニル基が好ましい。
【００６５】
「置換基を有するアリール基」は、上記アリール基の水素原子の１個以上が、置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等。）が例示できる。置換基を有するアリール基として、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基を例示できる。
【００６６】
「水酸基の保護基」は、本発明の製造方法における各反応により脱保護せず、且つ他の化学的方法（例えば、有機合成化学で一般的に用いられる、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法）により脱保護して、水酸基（−ＯＨ）となる保護基を意味する。該保護基は、一般的に水酸基の保護基として知られる公知ないしは周知の保護基から選択される。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ．ａｌ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ.，  ２００７）により、当業者には公知である、具体的には、アシル基、トリオルガノシリル基、アルコキシアルキル基、環状エーテル構造を有する１価の基が例示できる。アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基が好ましい。トリオルガノシリル基としては、アルキル基、アリール基、アルアルキル基又はアルコキシ基がケイ素原子に３個結合した基が好ましい。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、又はトリイソプロピルシリル基がより好ましい。アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基が好ましい。環状エーテル構造を有する１価基としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基が好ましい。アセチル基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基が特に好ましい。
当該水酸基の保護基は、常法により容易に脱保護できる。具体的には、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ．ａｌ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，２００７）に記載の方法により脱保護することができる。
保護された水酸基を脱保護することを、例えば、ＯＲ４から「Ｒ４を除去する」と表記する場合がある。その場合のＲ４除去後の基は、水酸基（−ＯＨ）となる。
【００６７】
「薬学的に許容できる塩」は、無毒の無機塩基由来の塩又は無毒の有機塩基由来の塩が挙げられ、無毒の無機塩基由来の塩が好ましい。
無機塩基由来の塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩の他、リチウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩も挙げられ、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより好ましい。
有機塩基由来の塩の例としては、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、これらの置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン等の有機アミン、塩基性アミノ酸、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。有機アミン及び塩基性アミノ酸の例としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、モルホリン、Ｎ−エチル−モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、メチルグルカミン、リジン、アルギニン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミンが挙げられる。
【００６８】
[本発明の製造ルート]
以下のスキーム１に、本発明の製造ルートの概要を示す。以下、本発明の実施態様について、スキーム１の工程毎に詳細に説明するが、本発明の実施態様では、各工程をそれぞれ独立に実施してもよく、また一部又は全部を連続的に実施してもよい。複数の工程を連続的に実施する場合は、工程毎に反応を停止させた後に次の工程を行ってもよく、反応を停止させずに次の工程を行ってもよい。また、工程終了後に精製を行った後に次の工程を行ってもよく、精製を行わずに次の工程を行ってもよい。これらの工程を実施する、しないは、任意に選択すればよい。また複数の工程の反応は、同じ反応容器で行ってもよく、異なる反応容器で行ってもよい。
【００６９】
【化２６】
2019087948.tif 000028
【００７０】
Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表す。
Ｒ’は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を表す。
Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２と異なる水酸基の保護基を表す。
Ｒ４は、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表す。
Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４と異なる水酸基の保護基を表す。
Ａｒは、アリール基又は置換基を有するアリール基を表す。
波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表す。
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００７１】
[化合物（７）→化合物（８）の製造工程（工程１）]
化合物（７）をアリールセレノ化して、化合物（８）を製造することができる。以下、化合物（７）をアリールセレノ化することにより、化合物（８）に変換する工程を工程１という。
【００７２】
【化２７】
2019087948.tif 000029
【００７３】
化合物（７）において、Ｒ４及びＲ５は、互いに異なる水酸基の保護基であり、好ましくは、Ｒ４が酸の添加により除去可能な基であり、Ｒ５がフッ化物イオンにより除去可能な基である。中でも、Ｒ４としては、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基等のアルコキシアルキル基；２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の環状エーテル構造を有する１価の基がより好ましく、Ｒ５としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等のトリオルガノシリル基がより好ましい。
Ｚは、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくは、メチル基又はエチル基である。
Ｒ４が２−テトラヒドロピラニル基（以下、「ＴＨＰ」という。）であり、Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（以下、「ＴＢＳ」という。）であり、Ｚがメチルである化合物（７）が最も好ましい。
【００７４】
化合物（７）は、公知の方法（例えば、特開昭５２−２７７５３号公報に記載の方法。）又はそれに準じた方法で製造した場合、反応後の後処理を行った後、工程１の出発化合物として用いてもよく、さらに精製して高純度化して用いてもよい。化合物（７）が、水、空気、熱等の影響を受けて分解する可能性がある場合は、精製工程を行わずに工程１の反応に用いるのが好ましい。
【００７５】
化合物（８）において、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記と同義である。
Ａｒは、アリール基又は置換基を有するアリール基であり、好ましくは、アリール基、又はハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基若しくは炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基を有するアリール基であり、より好ましくはフェニル基又はハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のアルコキシ基を有するフェニル基（例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基等。）であり、さらに好ましくはフェニル基である。
【００７６】
工程１のアリールセレノ化の際に使用するセレニル化剤としては、特に限定されないが、例えば、ジフェニルジセレニド（ＰｈＳｅＳｅＰｈ）、フェニルセレニルハライド（ＰｈＳｅＸ，Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）等は、容易に市販品（例えば、シグマ−アルドリッチ社製等。）を入手できるので、好適に使用できる。
セレニル化剤の使用量は、化合物（７）の１モルに対して、１．０〜５．０モルが好ましく、１．２〜４．０モルがより好ましく、１．５〜３．５モルが更に好ましい。
【００７７】
工程１においては、最初に化合物（７）のエステル基のα位にエノラートアニオンを生成させるため、塩基の存在下で反応を行う。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属塩等を例示できる。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドが好ましく、リチウムジイソプロピルアミドがより好ましい。
塩基の使用量は、化合物（７）の１モルに対して、１．０〜８．０モルが好ましく、１．５〜６．０モルがより好ましく、２．０〜４．０モルが更に好ましい。
【００７８】
工程１の反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。該溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、ジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、エーテルを用いることが好ましく、ジエチルエーテル又はＴＨＦを用いることがより好ましく、ＴＨＦを用いることが更に好ましい。
【００７９】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（７）の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、１０〜４０倍量がより好ましい。
【００８０】
工程１における反応温度は、下限を−８０℃程度とし、上限は溶媒の沸点として適宜調節するのが好ましく、反応速度と反応効率の観点から、例えば、−７８〜０℃の低温下でエノラートアニオンを生成させ、セレニル化剤を添加した後、−７８℃付近で保持して反応させることが好ましい。エノラートアニオンを生成させる温度としては、−７８〜−４０℃がより好ましく、−７８℃が更に好ましい。反応時間は、基質や溶媒の量、種類、及び反応温度等に応じて適宜設定され、反応速度と反応効率の観点から、５分〜２４時間が好ましく、１０分〜６時間がより好ましく、３０分〜２時間が更に好ましい。反応雰囲気は、使用する塩基の種類等に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、化合物（７）のエノラートアニオンの分解を防ぐため、窒素若しくはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下が好ましい。
【００８１】
化合物（７）のアリールセレノ化により生成する反応粗生成物は、そのまま次の反応に用いてもよいし、反応粗生成物中に含まれる副生物を除去するために、反応粗生成物から化合物（８）を単離・精製してもよい。単離・精製方法としては、当業者に公知ないしは周知の方法である溶媒抽出、蒸留、昇華、晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、溶媒洗浄等の方法が採用できる。
【００８２】
[化合物（８）→化合物（９）の製造工程（工程２）]
化合物（８）の水酸基を保護した後に、Ｒ５を除去することにより、化合物（９）を製造することができる。以下、化合物（８）の水酸基を保護した後に、Ｒ５を除去することにより、化合物（９）に変換する工程を工程２という。
【００８３】
【化２８】
2019087948.tif 000030
【００８４】
化合物（８）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及びＡｒは、上記と同義である。
Ｒ４がＴＨＰであり、Ｒ５がＴＢＳであり、Ｚがメチル基であり、且つＡｒがフェニル基である化合物（８）が最も好ましい。
【００８５】
化合物（９）において、Ｒ４、Ｚ及びＡｒは、上記と同義である。
Ｒ３は、Ｒ４及びＲ５と異なる水酸基の保護基であり、好ましくは、Ｒ３は塩基性条件により除去可能な基である。Ｒ３としては、アシル基がより好ましい。アシル基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基が好ましく、アセチル基がより好ましい。
【００８６】
工程２における水酸基を保護する工程は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，２００７）」等に記載の方法により容易に行うことができる。
具体的には、例えば、Ｒ３がアシル基の場合は、ハロゲン化アシル又は対応する酸無水物と水酸基との反応により水酸基をアシル基で保護することができる。当該反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
【００８７】
水酸基のアシル化剤（保護化剤）としては、特に限定されないが、例えば、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル等のアシル化剤を、好適に使用することができる。反応条件が温和であることから、無水酢酸を用いることが好ましい。
アシル化剤の使用量は、化合物（８）の１モルに対して、１．０〜５．０モルが好ましく、１．０〜４．０モルがより好ましく、１．２〜３．０モルが更に好ましい。また、過剰量のアシル化剤を反応剤兼溶媒として使用することも可能である。アシル化剤を反応剤兼溶媒として用いる場合の塩基の使用量は、化合物（８）の１モルに対して、３．０〜３０モルが好ましく、４．０〜２０モルがより好ましく、５．０〜１５モルが更に好ましい。
【００８８】
当該水酸基を保護する工程は、無溶媒又は溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素化合物；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、芳香族炭化水素化合物、エーテル又はハロゲン化炭化水素化合物を用いることが好ましく、ジエチルエーテル、ベンゼン、クロロホルム、石油エーテル等を用いることが更に好ましい。
【００８９】
当該反応において使用される塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。上記塩基は、１種類を用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いても良い。中でも、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンを用いることが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（８）の１モルに対して、０．０５〜１０モルが好ましく、１．０〜５．０モルがより好ましく、１．２〜２．０モルが更に好ましい。また、過剰量の塩基を反応剤兼溶媒として使用することも可能である。過剰の塩基を反応剤兼溶媒として用いる場合の塩基の使用量は、化合物（８）の１モルに対して、３〜５０モルが好ましく、４〜４０モルがより好ましく、５〜３０モルが更に好ましい。
【００９０】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−３０〜１５０℃であり、−２０〜１２０℃が好ましい。反応時間は３０分〜２０時間である。
【００９１】
工程２におけるＲ５の除去は、Ｒ３及びＲ４が除去されない反応条件下で、上記同様の脱保護方法により容易に行うことができる。
具体的には、例えば、Ｒ５がトリオルガノシリル基である場合は、後述の脱保護剤との反応によりＲ５を容易に除去することができる。
【００９２】
脱保護剤としては、フッ化物イオンを発生する化合物であれば特に限定されないが、Ｒ５がトリオルガノシリル基（例、ＴＢＳ）の場合は、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを好適に使用することができる。
脱保護剤の使用量は、化合物（８）の１モルに対して、１．０〜５．０モルが好ましく、１．１〜３．０モルがより好ましく、１．２〜２．０モルが更に好ましい。
【００９３】
当該反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、エーテルを用いることが好ましく、ＴＨＦを用いることがより好ましい。
【００９４】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（８）の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、５〜４０倍量がより好ましい。
【００９５】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−３０〜１５０℃であり、−２０〜１２０℃が好ましい。反応時間は３０分〜１００時間である。
【００９６】
化合物（８）の水酸基の保護、及びＲ５の除去による反応粗生成物は、そのまま次の反応に用いてもよいが、反応粗生成物中に含まれる副生物を除去するために、反応粗生成物から化合物（９）を単離・精製することが好ましい。単離・精製方法としては、上記工程１に記載の方法が採用できる。
【００９７】
[化合物（９）→化合物（５）の製造工程（工程３）]
化合物（９）のアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入することにより、化合物（５）を製造することができる。以下、化合物（９）のアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入することにより、化合物（５）に変換する工程を工程３という。
【００９８】
【化２９】
2019087948.tif 000031
【００９９】
化合物（９）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びＡｒは、上記と同義である。
Ｒ３がアセチル基であり、Ｒ４がＴＨＰであり、Ｚがメチル基であり、且つＡｒがフェニル基である化合物（９）が最も好ましい。
【０１００】
化合物（５）において、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、上記と同義である。
Ｒ３がアセチル基であり、Ｒ４がＴＨＰであり、且つＺがメチル基である化合物（５）が最も好ましい。
【０１０１】
工程３におけるアリールセレニル基を酸化的に脱離させて二重結合を導入する工程は、自体公知の方法（例えば、「実験化学講座１７有機化合物の合成Ｖ酸化反応」ｐ．２０７−２０９（丸善）に記載の方法。）、又はそれに準じた方法により容易に行うことができる。
具体的には、例えば、塩基存在下、化合物（９）を酸化剤と反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。
【０１０２】
当該反応において使用される酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、過酸化水素水、オゾン、ｍ−クロロ過安息香酸が挙げられる。中でも、過酸化水素水又はｍ−クロロ過安息香酸が好ましく、過酸化水素水（例えば、３０％過酸化水素水）がより好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物（９）の１モルに対して、１．０〜１０モルが好ましく、１．０〜６．０モルがより好ましく、２．０〜５．０モルが更に好ましい。
【０１０３】
当該反応において使用される塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。酸化剤として、過酸化水素水を使用する場合は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンを用いることが好ましく、炭酸水素ナトリウ又はピリジンがより好ましい。
塩基の使用量は、化合物（９）の１モルに対して、１．０〜５．０モルが好ましく、１．１〜４．０モルがより好ましく、１．２〜３．５モルが更に好ましい。
【０１０４】
工程３の反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等のエステル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素化合物；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、エーテル及びエステルの混合溶媒又はハロゲン化炭化水素化合物を用いることが好ましく、ＴＨＦ及び酢酸エチルの混合溶媒又はジクロロメタンを用いることがより好ましい。
【０１０５】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（９）の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、１０〜４０倍量がより好ましい。
【０１０６】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−３０〜１５０℃であり、好ましくは、−１０〜４０℃である。また、反応時間は３０分〜１００時間である。
【０１０７】
[化合物（５）→化合物（４）の製造工程（工程４）]
化合物（５）の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、化合物（６）とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、化合物（４）を製造することができる。以下、化合物（５）の水酸基を酸化して対応するアルデヒドに変換した後に、化合物（６）と反応させて、化合物（４）に変換する工程を工程４という。
【０１０８】
【化３０】
2019087948.tif 000032
【０１０９】
化合物（５）において、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、上記と同義である。
Ｒ３がアセチル基であり、Ｒ４がＴＨＰであり、且つＺがメチル基である化合物（５）が最も好ましい。
【０１１０】
化合物（６）において、Ｒは、炭素数２〜３のアルキル基、置換基を有する炭素数２〜３のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基又は置換基を有する炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し、Ｒ’は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、波線で結合したメチル基は、α−配置、β−配置、又はα−配置及びβ−配置の混合配置であるメチル基を表す。
Ｒがエチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ’がメチル基である化合物（６）が最も好ましい。
【０１１１】
化合物（４）において、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、波線で結合したメチル基及びＺは、上記と同義である。
Ｒがエチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ３がアセチル基であり、Ｒ４がＴＨＰであり、且つＺがメチル基である化合物（４）が最も好ましい。
【０１１２】
工程４における水酸基のアルデヒドへの酸化工程は、自体公知の方法（例えば、「実験化学講座１５有機化合物の合成IIIアルデヒド・ケトン・キノン」ｐ．９−４４（丸善）に記載の方法。）、又はそれに準じた方法により容易に行うことができる。
具体的には、化合物（５）を酸化剤と反応させることにより、対応するアルデヒドを製造することができる。
【０１１３】
当該反応において使用される酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という。）−塩化オキサリル（スワーン酸化）、ピリジン−三酸化硫黄（ＳＯ３−Ｐｙ）−ＤＭＳＯ（パリック・デーリング酸化）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）、ジョーンズ試薬（無水クロム酸の濃硫酸溶液）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル及びヨードベンゼンジアセテート、又は２−アザアダマンタンＮ−オキシル及びヨードベンゼンジアセテートが挙げられる。中でも、緩和な反応条件で反応させることができ、後処理も簡便に行えることから、ピリジン−三酸化硫黄（ＳＯ３―Ｐｙ）−ＤＭＳＯが好ましい。
ピリジン−三酸化硫黄（ＳＯ３―Ｐｙ）−ＤＭＳＯを使用する場合は、当該酸化反応は、塩基存在下で行われる。
酸化剤の使用量は、化合物（５）の１モルに対して、１．０〜１０モルが好ましく、１．１〜６．０モルがより好ましく、１．２〜４．０モルが更に好ましい。
【０１１４】
当該反応において使用される塩基としては、特に限定されないが、例えば、有機塩基を用いることができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンを用いることが好ましく、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが更に好ましい。
塩基の使用量は、化合物（５）の１モルに対して、１．０〜１５モルが好ましく、１．１〜１０モルがより好ましく、１．２〜８．０モルが更に好ましい。
【０１１５】
工程４の上記酸化工程は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等のエステル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素化合物；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、エステルを用いることが好ましく、酢酸エチルを用いることがより好ましい。
【０１１６】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（５）の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、１０〜４０倍量がより好ましい。
【０１１７】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−７８〜１５０℃であり、好ましくは、−４０〜４０℃である。また、反応時間は２０分〜１００時間である。
【０１１８】
化合物（５）の対応するアルデヒドは、化合物（６）とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、化合物（４）へと変換することができる。
【０１１９】
工程４におけるホーナー・ワズワース・エモンズ反応工程は、自体公知の方法（例えば、特公昭６０−３６４２２号公報に記載の方法。）、又はそれに準じた方法により容易に行うことができる。
具体的には、溶媒に化合物（６）を溶解させ、塩基を作用させてアニオンを発生させる。ここに化合物（５）の対応するアルデヒドを加え、一定時間反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。
【０１２０】
ホーナー・ワズワース・エモンズ反応工程の溶媒としては、該反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル；ＤＭＳＯ等のスルホキシド；アセトニトリル等のニトリルが挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、エーテル又はニトリルを用いることが好ましく、アセトニトリルを用いることがより好ましい。
【０１２１】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（５）の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、１０〜４０倍量がより好ましい。
【０１２２】
当該反応において使用される塩基としては、特に限定されないが、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属塩；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基を用いることが好ましく、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが更に好ましい。また、水酸基の保護基が塩基性条件下で不安定である場合は、上記有機塩基と塩化リチウムを併用するのが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（５）の１モルに対して、１．０〜５．０モルが好ましく、１．１〜３．０モルがより好ましく、１．２〜２．０モルが更に好ましい。
【０１２３】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−７８〜１５０℃であり、好ましくは、１０〜４０℃である。また、反応時間は３０分〜１００時間である。
【０１２４】
[化合物（４）→化合物（３）の製造工程（工程５）]
化合物（４）のカルボニル基を還元した後に、Ｒ４を除去することにより、化合物（３）を製造することができる。以下、化合物（４）のカルボニル基を還元した後に、Ｒ４を除去して、化合物（３）に変換する工程を工程５という。
【０１２５】
【化３１】
2019087948.tif 000033
【０１２６】
化合物（４）において、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、波線で結合したメチル基及びＺは、上記と同義である。
【０１２７】
化合物（３）において、Ｒ、Ｒ３、波線で結合したメチル基及びＺは、上記と同義である。
Ｒがエチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ３がアセチル基であり、且つＺがメチル基である化合物（３）が最も好ましい。
【０１２８】
工程５におけるカルボニル基から水酸基への還元工程は、自体公知の方法（例えば、「実験化学講座１４有機化合物の合成IIアルコール・アミン」ｐ．１−４９（丸善）又は「実験化学講座１９有機化合物の合成VII不斉合成・ラジカル反応」ｐ．９０−１１２（丸善）に記載の方法。）、又はそれに準じた方法により容易に行うことができる。
具体的には、化合物（４）を還元剤と反応させることにより、カルボニル基が水酸基に還元された化合物（以下、「ヒドロキシ体」という。）を製造することができる。
【０１２９】
当該反応において使用される還元剤としては、特に限定されないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム−塩化セリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化カルシウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、β−クロロジイソピノカンフェイルボラン、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素ナトリウムが挙げられる。立体選択的に還元反応を行う場合は、キラルオキサザボロリジン触媒とボラン（例えば、ジエチルアニリンボラン、ボランＴＨＦ錯体、ジメチルスルフィドボラン。）を用いて、ケトンの不斉還元を行うコーリー・バクシ・柴田（ＣＢＳ）還元を使用することが最も好ましい。
ＣＢＳキラルオキサザボロリジン触媒は、市販品をそのまま使用することが可能であり、また、自体公知の方法（例えば、米国特許７５８６０１５号に記載の方法。）又はそれに準じた方法により容易に製造することもできる。
還元剤の使用量は、化合物（４）の１モルに対して、０．２〜５．０モルが好ましく、０．３〜３．０モルがより好ましく、０．５〜２．０モルが更に好ましい。
ＣＢＳキラルオキサザボロリジン触媒の使用量は、化合物（４）の１モルに対して、０．０１〜５．０モルが好ましく、０．２〜３．０モルがより好ましく、１．０〜２．０モルが更に好ましい。
【０１３０】
工程５における還元反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。立体選択的に還元反応を行う場合の溶媒としては、芳香族炭化水素化合物を用いることが好ましく、トルエンを用いることが最も好ましい。
【０１３１】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（４）の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、５〜４０倍量がより好ましい。
【０１３２】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−３０〜１００℃であり、好ましくは、−１０〜４０℃である。また、反応時間は２０分〜１００時間である。
【０１３３】
化合物（４）のヒドロキシ体からＲ４を除去することにより、化合物（３）へと変換することができる。
【０１３４】
工程５における化合物（４）のカルボニル基を水酸基に還元した化合物のＲ４を除去して、化合物（３）へと変換する工程は、Ｒ３が除去されない反応条件下で上記同様の脱保護方法により容易に行うことができる。
具体的には、例えば、Ｒ４がメトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基等のアルコキシアルキル基；２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の環状エーテル構造を有する酸の添加により除去可能な１価の基である場合には、溶媒の存在下、脱保護剤として酸を添加することにより行うことができる。
【０１３５】
当該反応において脱保護剤として使用される酸としては、特に限定されないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸が挙げられ、好ましくは、塩酸又は酢酸であり、より好ましくは塩酸である。塩酸は、０．１Ｎの塩酸として用いることが好ましい。
酸の使用量は、化合物（４）のヒドロキシ体の1モルに対して、０．０２〜１０モル、好ましくは０．０５〜５．０モル、より好ましくは０．１〜４．０モルである。また、過剰量の酸を反応剤兼溶媒として使用することも可能である。過剰量の酸を反応剤兼溶媒として使用する場合の酸の使用量は、化合物（４）のヒドロキシ体の１モルに対して、３．０〜５０モル、好ましくは４．０〜３０モル、より好ましくは５．０〜２０モルである。
【０１３６】
工程５におけるＲ４の除去は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；アセトニトリル等のニトリル；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、エーテル、アルコール、ニトリル又はアルコール及びニトリルの混合溶媒を用いることが好ましく、メタノール及びアセトニトリルの混合溶媒を用いることがより好ましい。メタノール及びアセトニトリルの混合溶媒は、メタノールとアセトニトリルの容積比（メタノール：アセトニトリル）が約１：２である混合溶媒が更に好ましい。
【０１３７】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（４）のヒドロキシ体の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、４〜４０倍量がより好ましい。
【０１３８】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−１０〜１００℃であり、好ましくは、１０〜６０℃であり、より好ましくは、２０〜５０℃である。また、反応時間は２０分〜４８時間である。
【０１３９】
工程５で得られた化合物（３）の反応粗生成物は、そのまま次の反応に用いてもよいし、反応粗生成物中に含まれる副生物を除去するために、反応粗生成物から化合物（３）を単離・精製してもよい。単離・精製方法としては、上記工程１に記載の方法が採用できる。
【０１４０】
[化合物（３）→化合物（１）の製造工程（工程６）]
化合物（３）の２個の水酸基を保護し、続くＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応により、化合物（１）又はその薬学的に許容できる塩を製造することができる。以下、化合物（３）の水酸基を保護し、続くＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応により、化合物（１）又はその薬学的に許容できる塩に変換する工程を工程６という。
【０１４１】
【化３２】
2019087948.tif 000034
【０１４２】
化合物（３）において、Ｒ、Ｒ３、波線で結合したメチル基及びＺは、上記と同義である。
【０１４３】
化合物（１）において、Ｒ及び波線で結合したメチル基は、上記と同義である。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｒ３と異なる水酸基の保護基を表す。Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基等のアルコキシアルキル基；２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の環状エーテル構造を有する酸の添加により除去可能な１価の基であり、より好ましくは、Ｒ１及びＲ２が共にメトキシメチル基又は２−テトラヒドロピラニル基である。
Ｒがエチル基又はシクロプロピル基であり、Ｒ１及びＲ２が共にＴＨＰである化合物（１）が最も好ましい。
【０１４４】
工程６における２個の水酸基を保護する工程は、上記公知の水酸基保護方法により容易に行うことができる。
具体的には、例えば、Ｒ１及びＲ２がＴＨＰの場合は、酸触媒存在下、化合物（３）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応により、化合物（３）の２個の水酸基をＴＨＰで保護することができる。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの使用量は、化合物（３）の1モルに対して、２．０〜６．０モルが好ましく、好ましくは２．４から４．０モルである。
【０１４５】
当該反応において使用される酸触媒としては、特に限定されないが、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート、塩酸、塩化ホスホリルが挙げられる。中でも、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物が最も好ましい。
酸触媒の使用量は、化合物（３）の１モルに対して、０．０００１〜０．５モルが好ましく、０．００１〜０．２モルがより好ましく、０．００５〜０．１モルが更に好ましい。
【０１４６】
当該反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素化合物を用いることが好ましく、ジクロロメタンを用いることが最も好ましい。
【０１４７】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（３）の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、１０〜４０倍量がより好ましい。
【０１４８】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−３０〜１００℃であり、好ましくは、０〜４０℃である。また、反応時間は２０分〜２４時間である。
【０１４９】
化合物（３）の水酸基を保護した化合物（以下、「水酸基保護体」という。）からＲ３の除去とエステル基（ＣＯ２Ｚ基）の加水分解反応により、化合物（１）へと変換することができる。
【０１５０】
工程６における、化合物（３）の水酸基保護体からＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応により、化合物（１）へと変換する工程は、Ｒ１及びＲ２が除去されない反応条件下で、上記公知の脱保護方法により、Ｒ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応（Ｚの除去）を容易に行うことができる。
Ｒ３がアシル基のように塩基性条件下で除去可能な基である場合は、ＣＯ２Ｚ基の加水分解反応も同時に進行するので、効率的に化合物（１）へと変換することができるという点で好ましい。
【０１５１】
当該工程においてＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応に使用される塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、又は炭酸カリウムが挙げられる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムが好ましく、反応の加速と収率の改善に有効であることから、水酸化リチウム（例えば、水酸化リチウム一水和物。）がより好ましい。
上記塩基の使用量は、化合物（３）の水酸基保護体1モルに対して、１．０〜３０モル、好ましくは１．２〜１５モルである。
【０１５２】
工程６におけるＲ３の除去及びＣＯ２Ｚ基の加水分解反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、エーテルを用いることが好ましく、ＴＨＦを用いることがより好ましい。
【０１５３】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（３）の水酸基保護体の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、４〜４０倍量がより好ましい。
【０１５４】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は−１０〜１００℃であり、好ましくは、１０〜６０℃であり、より好ましくは、２０〜５０℃である。また、反応時間は２０分〜７２時間である。
【０１５５】
工程６で得られた化合物（１）の反応粗生成物は、そのまま次の反応に用いてもよいし、反応粗生成物中に含まれる副生物を除去するために、反応粗生成物から化合物（１）を単離・精製してもよい。単離・精製方法としては、上記工程１に記載の方法が採用できる。
【０１５６】
[化合物（１）→化合物（２）の製造工程（工程７）]
化合物（１）又はその薬学的に許容できる塩の水酸基を酸化した後に、Ｒ１及びＲ２を除去することにより、化合物（２）又はその薬学的に許容できる塩を製造することができる。以下、化合物（１）又はその薬学的に許容できる塩の水酸基を酸化した後に、Ｒ１及びＲ２を除去することにより、化合物（２）又はその薬学的に許容できる塩に変換する工程を工程７という。
【０１５７】
【化３３】
2019087948.tif 000035
【０１５８】
化合物（１）において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及び波線で結合したメチル基は、上記と同義である。
【０１５９】
化合物（２）において、Ｒ及び波線で結合したメチル基は、上記と同義である。
Ｒがエチル基又はシクロプロピル基である化合物（２）が最も好ましい。
【０１６０】
工程７における化合物（１）の水酸基を酸化する工程は、自体公知の方法（「実験化学講座１５有機化合物の合成IIIアルデヒド・ケトン・キノン」ｐ．１６３〜２１１（丸善）に記載の方法。）、又はそれに準じた方法により、容易に行うことができる。
具体的には、化合物（１）を酸化剤と反応させることにより、化合物（１）における水酸基をカルボニル基に変換した化合物（以下、「カルボニル体」という。）へと変換することができる。
【０１６１】
当該反応において使用される酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、ＤＭＳＯ−塩化オキサリル（スワーン酸化）、ピリジン−三酸化硫黄（ＳＯ３―Ｐｙ）−ＤＭＳＯ（パリック・デーリング酸化）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）、ジョーンズ試薬（無水クロム酸の濃硫酸溶液）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル及びヨードベンゼンジアセテート、又は２−アザアダマンタンＮ−オキシル及びヨードベンゼンジアセテートが挙げられる。中でも、反応収率や実験操作の簡便性の観点からデス−マーチン試薬が最も好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物（１）の１モルに対して、１．０〜５．０モルが好ましく、１．１〜３．０モルがより好ましく、１．２〜１．５モルが更に好ましい。
【０１６２】
当該反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒を用いることが好ましく、ジクロロメタンを用いることが最も好ましい。
【０１６３】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（１）の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、１０〜４０倍量がより好ましい。
【０１６４】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は０〜１００℃であり、好ましくは、１０〜４０℃である。また、反応時間は１０分〜２４時間である。
【０１６５】
化合物（１）のカルボニル体からＲ１及びＲ２を除去することにより、化合物（２）を製造することができる。
【０１６６】
工程７における、化合物（１）のカルボニル体からＲ１及びＲ２を除去することにより、化合物（２）へと変換する工程は、上記公知の脱保護方法により容易に行うことができる。
具体的には、例えば、Ｒ１及びＲ２が上記のように酸の添加により除去可能な１価の基（好ましくは、２−テトラヒドロピラニル基）である場合は、酸の添加により、効率的に化合物（２）へと変換することができる。
【０１６７】
当該工程において脱保護剤として使用される酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられ、好ましくは酢酸、塩酸であり、塩酸がより好ましい。塩酸は、０．１Ｎの塩酸として用いることが好ましい。
酸の使用量は、化合物（１）のカルボニル体1モルに対して、０．０２〜１０モル、好ましくは０．０５〜５．０モル、より好ましくは０．１〜４．０モルである。また、過剰量の酸を溶媒として使用することも可能である。過剰量の酸を溶媒として使用する場合の酸の使用量は、化合物（１）のカルボニル体の1モルに対して、３．０〜５０モル、好ましくは４．０〜３０モル、より好ましくは５．０〜２０モルである。
【０１６８】
当該工程におけるＲ１及びＲ２の除去は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；アセトニトリル等のニトリル；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素化合物；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素化合物が挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、反応収率の観点から、エーテル、アルコール、ニトリル又はアルコール及びニトリルを用いることが好ましく、メタノール及びアセトニトリルの混合溶媒を用いることがより好ましい。メタノール及びアセトニトリルの混合溶媒は、メタノールとアセトニトリルの容積比（メタノール：アセトニトリル）が約１：２である混合溶媒がさらに好ましい。
【０１６９】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（１）のカルボニル体の質量に対して、２〜１００倍量が好ましく、４〜４０倍量がより好ましい。
【０１７０】
反応温度や反応時間等の反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒等によって異なるが、通常、反応温度は、−１０〜１００℃であり、好ましくは、１０〜６０℃であり、より好ましくは、２０℃〜５０℃である。また、反応時間は２０分〜４８時間である。
【０１７１】
式２で示される化合物は、抗血小板剤、血流改善剤として有用である。本発明の製造方法により、式２で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を良好な収率で製造することができる。
本発明の製造方法によれば、合成の初期段階でプロスタグランジンの２位の二重結合を導入することにより、合成の最終段階で導入する場合に比べて、目的物の純度を向上させやすく、式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を簡便且つ高純度で製造できる。特に、該二重結合の導入反応で問題となる類縁物質の含有量を制御しやすく、医薬品に必要とされる高純度の化合物を安定的に且つ効率的に製造できる。
本発明の製造方法の具体的な特徴として、以下が挙げられる。
【０１７２】
（Ａ）プロスタグランジン２位の二重結合を合成の初期段階で導入しておくことにより、合成の最終段階で導入するよりも、各工程における目的物の純度が向上し、結果として、化合物（２）又はその薬学的に許容できる塩を簡便且つ高純度で製造することができる。特に、本発明の製造方法は、通常の二重結合の導入反応で問題となる幾何異性体（Ｚ体）や二重結合部分が単結合のジヒドロ体等の類縁物質の含有量を制御しやすいため、医薬品に必要な高純度の化合物を安定的に且つ効率的に製造することができる。
【０１７３】
（Ｂ）水酸基の保護基を使い分けることにより、多段階反応を効率的に進めることができる。 
【０１７４】
（Ｃ）工程５において、コーリー・バクシ・柴田（ＣＢＳ）還元を使用することにより、高立体選択的還元を行うことができる。
【０１７５】
（Ｄ）化合物（３）及び化合物（４）は、本製造方法における重要な中間体であり、これらを経由することにより、効率の良い製造方法を提供することができる。
【実施例】
【０１７６】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１７７】
％は、収率についてはｍｏｌ％を示し、その他については特記しない限り質量％を表す。また、室温とは、特記しない限り、１５〜３０℃の温度を表す。以下の１Ｈ−ＮＭＲ値は、分解能４００ＭＨｚで測定した。【０１７８】
参考例１
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル（化合物（７ａ））の製造【０１７９】
【化３４】
2019087948.tif 000036
【０１８０】
４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０７ｇ）のＴＨＦ（６５７ｍＬ）の懸濁液に、１Ｍのカリウムビストリメチルシリルアミド（ＫＨＭＤＳ）（４８３ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。次いで、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（３０ｇ）のＴＨＦ（３７７ｍＬ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した後、室温まで昇温して終夜撹拌して混合物を得た。該混合物に水を加えてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した後、クエン酸二ナトリウムで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、アセトン（１４４０ｍＬ）を加え、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＥｔＮ）（５８．８ｍＬ）、ヨウ化メタン（ＭｅＩ）（２２．１ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（６８．６ｍＬ）を加えた後、室温で３．５時間撹拌した。次いで、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、粘性油状物（２６．４ｇ）を得た。当該油状物（２６．４ｇ）に酢酸エチル（１４９４ｍＬ）を加え、触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（９．９ｇ）を用いて水素雰囲気下４０分間撹拌した。該触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖｏｌ）の混合溶液からヘキサン：酢酸エチル＝１：３（ｖｏｌ）の混合溶液へとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（７ａ）（２０．２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.68 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.38 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 1H), 2.24 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.15 (m, 21H), 0.87(d, J=3.0 Hz, 9H), 0.03(d, J=3.0 Hz, 6H)【０１８１】
参考例２
（Ｓ）−（＋）−（６−シクロプロピル−３−メチル−２−オキソヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホン酸ジメチルエステル（化合物（６ａ））の製造【０１８２】
【化３５】
2019087948.tif 000037
【０１８３】
メチルホスホン酸ジメチル（１３．３ｇ）にＴＨＦ（７６．１ｍＬ）を加え、−７８℃で２．６５Ｍのｎ−ブチルリチウム（３９．５ｍＬ）を滴下して−７８℃で１時間撹拌した後、（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−メチルペンタ−４−イン酸メチルエステル（７．５０ｇ）のＴＨＦ（３２．６ｍＬ）溶液を加え、同温で４時間撹拌して混合物を得た。該混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖｏｌ）の混合溶液からヘキサンへとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（６ａ）（７．１０ｇ）を得た。収率６１％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (ddd, J= 14.4, 22.8, 28.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.33 (dddd, J= 2.0, 6.8, 16.8, 44.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).【０１８４】
例１
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）２−フェニルセレノヘプタン酸メチルエステル（化合物（８ａ））の製造（工程１）【０１８５】
【化３６】
2019087948.tif 000038
【０１８６】
参考例１で製造した化合物（７ａ）の１５．０ｇをＴＨＦの３５０ｍＬに溶解し、−７８℃で１．１２Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のＴＨＦ溶液（１０４ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した後、ジフェニルジセレニド（ＰｈＳｅＳｅＰｈ）（２４．８ｇ）をＴＨＦ（５３ｍＬ）に溶解した溶液を−７８℃で滴下し、同温で約２時間撹拌して混合物を得た。該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物（８ａ）の粗生成物（１９．９ｇ）を得た。【０１８７】
例２
（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）２−フェニルセレノヘプタン酸メチルエステル（化合物（９ａ））の製造（工程２）【０１８８】
【化３７】
2019087948.tif 000039
【０１８９】
例１で得られた化合物（８ａ）の粗生成物（１９．９ｇ）にピリジン（３３．３ｍＬ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（３３．３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（３８７ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した後、水を加えて、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮後、ＴＨＦ（１７６ｍＬ）を加えて氷冷した後、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（６３．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌して混合物を得た。該混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖｏｌ）の混合溶液からヘキサン：酢酸エチル＝１：３（ｖｏｌ）の混合溶液へとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（９ａ）（１４．１ｇ）を油状物として得た。２位の二重結合部分の幾何異性体（Ｚ体）や二重結合部分が単結合のジヒドロ体の含有量はいずれも０．１％以下であった。【０１９０】
例３
（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸メチルエステル（化合物（５ａ））の製造（工程３）【０１９１】
【化３８】
2019087948.tif 000040
【０１９２】
例２で得られた化合物（９ａ）（１４．１ｇ）にジクロロメタン（２１１ｍＬ）を加えて撹拌した後、ピリジン（４．１０ｍＬ）、３０％の過酸化水素水（１０．４ｍＬ）を加えて、０℃で１時間撹拌して反応混合物を得た。該反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した後、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖｏｌ）の混合溶液から、酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール＝２０：１（ｖｏｌ）の混合溶液へとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（５ａ）（９．０６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.94 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.72 (m, 0.55H), 4.54 (m, 0.45H), 4.15-4.04 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.04 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.15 (m, 18H).【０１９３】
例４
（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−オキソヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸メチルエステル（化合物（４ａ））の製造（工程４）【０１９４】
【化３９】
2019087948.tif 000041
【０１９５】
例３で得られた化合物（５ａ）（９．０６ｇ）を酢酸エチル（１４６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＥｔＮ）（２３．８ｍＬ）を加えた後、ＳＯ３−ピリジン（ＳＯ３−Ｐｙ）（１０．９ｇ）をＤＭＳＯ（２７．２ｍＬ）に溶解した溶液を加え、−１０℃で３０分間撹拌して第１の混合物を得た。該第１の混合物に、酢酸エチル（２２６ｍＬ）及び１Ｎの塩酸（９０．６ｍＬ）を注ぎ、水を加えて分液し、得られた第１の有機層を減圧濃縮した。減圧濃縮して得られた組成物にヘキサンを加え、硫酸銅水溶液、飽和食塩水及び水の順に洗浄した後、得られた第２の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物（５ａ）に対応するアルデヒド（７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ホルミル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル）（８．６ｇ）を得た。【０１９６】
塩化リチウム（１．１０ｇ）を１７０℃に加熱し、減圧乾燥した後、アセトニトリル（４３．２ｍＬ）を加え、参考例２と同様に合成した化合物（６ａ）（６．６９ｇ）をアセトニトリル（８６．４ｍＬ）に溶解した溶液と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＥｔＮ）（３．７６ｍＬ）を滴下して、２５℃で１時間撹拌した後、上記化合物（５ａ）に対応するアルデヒド（８．６ｇ）をアセトニトリル（８６．４ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、同温で１５時間撹拌して第２の混合物を得た。該第２の混合物に酢酸エチル（１０３ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０３ｍＬ）を加え、水で希釈して分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた第３の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４（ｖｏｌ）の混合溶液から、酢酸エチルへとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（４ａ）（８．１３ｇ）を無色油状物として得た。化合物（５ａ）から化合物（４ａ）を得る反応における収率は６１％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.92 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H),δ6.80-6.68 (m, 1H), δ6.32-6.24 (m, 1H), 5.79 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.12 (brt, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.65 (s, 3H),3.50-3.38 (m, 1H), 3.14-2.83 (m, 1H), 2.75-2.16 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.05 (m, 22H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75-0.54 (m, 4H).【０１９７】
例５
（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸メチルエステル（化合物（３ａ））の製造（工程５）【０１９８】
【化４０】
2019087948.tif 000042
【０１９９】
例４で得られた化合物（４ａ）（８．１３ｇ）をトルエン（５８．４ｍＬ）に溶解し、１ＭのＲ−（＋）−２−メチルオキサザボロリジン（ＣＢＳ）トルエン溶液を加え、氷冷下（−１０℃〜５℃）で３０分撹拌した後、ジエチルアニリンボラン（ＤＥＡＮＢ）（２．７９ｍＬ）を滴下し、氷冷下（−１０℃〜５℃）で１５時間撹拌して混合物を得た。該混合物を酢酸エチルで希釈し、メタノール（３．１ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸及び水を加えて分液し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物（３ａ）の粗生成物（６．５３ｇ）を得た。【０２００】
得られた化合物（３ａ）の粗生成物（６．５３ｇ）、アセトニトリル（２４．３ｍＬ）、メタノール（１２．１ｍＬ）を加えて溶解し、０．１Ｎの塩酸（１２．２ｍＬ）を加え、３５℃で３時間撹拌した後、０．１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．２ｍＬ）、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。減圧濃縮により得られた組成物を、ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３（ｖｏｌ）の混合溶液から、酢酸エチルへとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（３ａ）（６．３５ｇ）とその立体異性体（１５位の水酸基の立体が逆の化合物）（０．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.93 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H), δ5.65-5.45 (m, 2H), 5.15 (brs, 1H), 4.14-3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 1H), 2.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 12H), 0.96 (m, 3H),0.72-0.58 (m, 4H).【０２０１】
例６
（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸（化合物（１ａ））の製造（工程６）【０２０２】
【化４１】
2019087948.tif 000043
【０２０３】
例５で得られた化合物（３ａ）（５．２２ｇ）をジクロロメタン（７５．７ｍＬ）に溶解し、０℃で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）（３．２２ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）（５６．６ｍｇ）を加え、同温で３０分間撹拌して第１の混合物を得た。該第１の混合物にジクロロメタン（７５．７ｍＬ）、水（８３．５ｍＬ）を加えて分液後、得られた水層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物（３ａ）の水酸基をＴＨＰで保護した化合物（以下、化合物（３ａ´）という。）の粗生成物（７．１９ｇ）を得た。
上記化合物（３ａ´）の粗生成物（７．１９ｇ）をＴＨＦ（４６．０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４．９１ｇ）を加えた後、４０℃に昇温し、１５時間撹拌して第２の混合物を得た。該第２の混合物を酢酸エチル（４６．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖｏｌ）の混合溶液から、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３（ｖｏｌ）の混合溶液へとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（１ａ）（５．２１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.00-6.87 (m, 1H), 5.81 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 5.63-5.41, 5.30-5.18 (m, 2H), 4.82-4.60 (m, 2H), 4.13 -3.75 (m, 6H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.59-1.00 (m, 28H), 0.92 (m, 3H), 0.74-0.63 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H).【０２０４】
例７
（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸（化合物（２ａ））の製造（工程７）【０２０５】
【化４２】
2019087948.tif 000044
【０２０６】
例６で得られた化合物（１ａ）（５．２１ｇ）をジクロロメタン（５２．２ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デスマーチンペルヨージナン；デス−マーチン試薬）（４．５５ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌して第１の混合物を得た。該第１の混合物をジクロロメタン（５２．３ｍＬ）で希釈して、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて２時間撹拌した後、水を加え分液した。得られた水層をジクロロメタンで抽出した後、得られた有機層を合わせ、水、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物（１ａ）のカルボニル体の粗生成物（４．６９ｇ）を得た。【０２０７】
上記化合物（１ａ）のカルボニル体の粗生成物（４．６９ｇ）をアセトニトリル（１６．６ｍＬ）、メタノール（８．３１ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎの塩酸（８．３１ｍＬ）を加え、３５℃で３時間撹拌して第２の混合物を得た。該第２の混合物に０．１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（８．３１ｍＬ）、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。減圧濃縮して得られた組成物を、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２（ｖｏｌ）の混合溶液から、酢酸エチルを経て、酢酸エチル：メタノール＝２０：１（ｖｏｌ）の混合溶液へとグラジェントをかけた移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物（２ａ）（２．９４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.98 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.66 (brs, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 18.2, 7.4 Hz, 1H), 2.40-1.00 (m, 16H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).
【産業上の利用可能性】
【０２０８】
本発明は、血流改善剤として有用な新規化合物（２）又はその薬学的に許容できる塩を良好な収率で製造する方法を提供することができる。
また、本発明による化合物（３）及び化合物（４）は、化合物（２）又はその薬学的に許容できる塩を製造するための合成中間体として有用である。
さらに、本発明の製造方法は、取り扱いの容易な化合物を経由し、簡便な操作にて行うことができることから、工業的な大量合成法として有用である。【０２０９】
本出願は、特願２０１７−２１０３１１を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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2019087948.tif 000072
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