(57)【要約】  本発明は、優れたニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。  一般式（Ｉ）2010106988.tif 000126  ［式中、  Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基等；Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基等；Ｌ２はカルボニル基等；Ｅは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基等；ｍは、１乃至４の整数；ｎは、０乃至４の整数；ｐは、０乃至２の整数；ｑは、１乃至１０の整数；ｒは、１又は２；ｓは、０又は１；置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
2010106988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2010106988.tif 000120
［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示し（Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、Ｒ１の任意の炭素原子はＬ１の任意の炭素原子と結合してもよい。）、
Ｌ２は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基、式−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基、式−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表わされる基又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基を示し（Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示す（Ｒ２及びＲ５が共にＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、任意の炭素原子同士で結合してもよい。）。）、
Ｅは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基（ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している）を示し（Ｒ１又はＲ５がＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、Ｒ１又はＲ５の任意の炭素原子はＥの任意の炭素原子と結合してもよい。）、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、０乃至４の整数を示し、
ｐは、０乃至２の整数を示し、
ｑは、１乃至１０の整数を示し、
ｒは、１又は２を示し、
ｓは、０又は１を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）
【化２】
2010106988.tif 000121
又は一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2010106988.tif 000122
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）
【化４】
2010106988.tif 000123
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ１が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ１が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ５が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ５が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、Ｅが、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＶ）で表される基、式（Ｖ）で表される基、式（ＶＩ）で表される基、式（ＶＩＩ）で表される基、式（ＶＩＩＩ）で表される基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基（式中、Ｃｎ及びＣｐは、単結合を示し、Ｃｎは、式−（ＣＨ２）ｎ−で表わされる基に結合し、Ｃｐは、式−（ＣＨ２）ｐ−で表わされる基に結合する。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【化５】
2010106988.tif 000124
【請求項１４】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、Ｅが、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基（式中、Ｃｎ及びＣｐは、単結合を示し、Ｃｎは、式−（ＣＨ２）ｎ−で表わされる基に結合し、Ｃｐは、式−（ＣＨ２）ｐ−で表わされる基に結合する。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【化６】
2010106988.tif 000125
【請求項１５】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項において、ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項において、ｐが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項において、ｐが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１乃至１７から選択されるいずれか一項において、ｑが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２０】
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート。
【請求項２１】
ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有する部分構造並びにムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する部分構造の両方を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１乃至２２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２４】
医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する請求項２３に記載された医薬組成物。
【請求項２５】
医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
【請求項２９】
医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、請求項２６乃至２８から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
【請求項３０】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至２２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項３１】
医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、請求項３３に記載された使用。
【請求項３５】
請求項１乃至２２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項３６】
疾病が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１乃至２２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項３７に記載された方法。
【請求項３９】
温血動物がヒトである請求項３５乃至３８から選択されるいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では、気管支収縮、気道炎症、粘液分泌、咳嗽などが亢進している。サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡが気道収縮作用、炎症作用、咳、粘液分泌に関与しており、サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡの両受容体（ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２受容体）に拮抗する化合物は、上記の生理作用を抑制する可能性がある（非特許文献１、非特許文献２）。ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２両受容体に拮抗する非ペプチド性低分子化合物は開示されている（特許文献１、特許文献２）が、薬剤使用としての認可は得られていない。一方、アセチルコリンはムスカリン性Ｍ３受容体に作動することにより、強い気道収縮作用を惹起する（非特許文献３）。ムスカリン性Ｍ３受容体に拮抗する化合物は気管支拡張作用を有する化合物があり（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、気管支拡張薬剤として使用されている（非特許文献４）。ムスカリン性Ｍ３受容体およびニューロキニン受容体の両者を拮抗することでより、各々単独で発揮される気管支拡張作用を上回る強い気管支拡張作用を発揮することが開示されている（特許文献６）。しかしながら、ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２両受容体に拮抗する化合物が気管支喘息あるいはＣＯＰＤ治療薬として上市されていないことから、単剤を併用することは出来ないという問題点がある。ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリン性Ｍ３すべての受容体を拮抗することで、強い気管支拡張作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用を有する単一の化合物が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ６５１１９７５号公報
【特許文献２】ＵＳ７３６５０６７号公報
【特許文献３】ＵＳ２００４／１６７１６７号公報
【特許文献４】ＵＳ２００５／２０３１３１号公報
【特許文献５】ＵＳ２００６／２８１７４０号公報
【特許文献６】特開２００６−１６０６３９号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】アメリカン  レビュー  オブ  レスピラトリー  ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１１８７−１１９８ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１１８７−１１９８）
【非特許文献２】アメリカン  レビュー  オブ  レスピラトリー  ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１３９１−１３９９ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１３９１−１３９９）
【非特許文献３】ライフ  サイエンス，１９９３年，５２巻，５２１−５２７ページ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５２１−５２７）
【非特許文献４】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー，２００６年，５３３巻，３６−３９ページ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，ｖｏｌ．５３３，ｐａｇｅｓ３６−３９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者等は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに拮抗作用を有する単一の化合物の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、単一ですべての受容体に拮抗作用を示し、持続的に薬効を示す化合物を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）【０００７】
【化１】
2010106988.tif 000003
【０００８】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示し（Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、Ｒ１の任意の炭素原子はＬ１の任意の炭素原子と結合してもよい。）、
Ｌ２は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基、式−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基、式−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表わされる基又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基を示し（Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示す（Ｒ２及びＲ５が共にＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、任意の炭素原子同士で結合してもよい。）。）、
Ｅは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基（ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している）を示し（Ｒ１又はＲ５がＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、Ｒ１又はＲ５の任意の炭素原子はＥの任意の炭素原子と結合してもよい。）、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、０乃至４の整数を示し、
ｐは、０乃至２の整数を示し、
ｑは、１乃至１０の整数を示し、
ｒは、１又は２を示し、
ｓは、０又は１を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。【０００９】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）【００１０】
【化２】
2010106988.tif 000004
【００１１】
又は一般式（ＩＩＩ）【００１２】
【化３】
2010106988.tif 000005
【００１３】
である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１４】
（３）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１５】
（４）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩＩ）である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１６】
（５）  （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１７】
（６）  （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１８】
（７）  （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１９】
（８）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２０】
（９）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２１】
（１０）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２２】
（１１）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２３】
（１２）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２４】
（１３）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２５】
（１４）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２６】
（１５）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２７】
（１６）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項において、
Ｅが、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２８】
（１７）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項において、
Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＶ）で表される基、式（Ｖ）で表される基、式（ＶＩ）で表される基、式（ＶＩＩ）で表される基、式（ＶＩＩＩ）で表される基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基（式中、Ｃｎ及びＣｐは、単結合を示し、Ｃｎは、式−（ＣＨ２）ｎ−で表わされる基に結合し、Ｃｐは、式−（ＣＨ２）ｐ−で表わされる基に結合する。）である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２９】
【化４】
2010106988.tif 000006
【００３０】
（１８）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項において、
Ｅが、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３１】
（１９）  （１）乃至（１８）から選択されるいずれか一項において、
ｎが、０乃至２の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３２】
（２０）  （１）乃至（１８）から選択されるいずれか一項において、
ｎが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３３】
（２１）  （１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項において、
ｐが、０又は１である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３４】
（２２）  （１）乃至（２０）から選択されるいずれか一項において、
ｐが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３５】
（２３）  （１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項において、
ｑが、１乃至６の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３６】
（２４）  （１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項において、
ｑが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３７】
（２５）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、Ｅが、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、ｎが、０乃至２の整数であり、ｐが、０又は１であり、ｑが、１乃至６の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３８】
（２６）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＶ）で表される基、式（Ｖ）で表される基、式（ＶＩ）で表される基、式（ＶＩＩ）で表される基、式（ＶＩＩＩ）で表される基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基であり、ｎが、０又は１であり、ｐが、０であり、ｑが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３９】
（２７）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ５が、メチル基であり、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基であり、ｎが、０又は１であり、ｐが、０であり、ｑが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４０】
（２８）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、Ｅが、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、ｎが、０乃至２の整数であり、ｐが、０又は１であり、ｑが、１乃至６の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４１】
（２９）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＶ）で表される基、式（Ｖ）で表される基、式（ＶＩ）で表される基、式（ＶＩＩ）で表される基、式（ＶＩＩＩ）で表される基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基であり、ｎが、０又は１であり、ｐが、０であり、ｑが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４２】
（３０）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ５が、メチル基であり、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基であり、ｎが、０又は１であり、ｐが、０であり、ｑが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４３】
（３１）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、Ｅが、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、ｎが、０乃至２の整数であり、ｐが、０又は１であり、ｑが、１乃至６の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４４】
（３２）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＶ）で表される基、式（Ｖ）で表される基、式（ＶＩ）で表される基、式（ＶＩＩ）で表される基、式（ＶＩＩＩ）で表される基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基であり、ｎが、０又は１であり、ｐが、０であり、ｑが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４５】
（３３）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒ１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ５が、メチル基であり、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基であり、ｎが、０又は１であり、ｐが、０であり、ｑが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４６】
（３４）  1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−（２−｛［４−（１−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝ピペリジン−４-イル）ブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛５−［｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛５−［｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４７】
（３５）  1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−（２−｛［４−（１−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝ピペリジン−４-イル）ブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛５−［｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛５−［｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート。【００４８】
（３６）  1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。【００４９】
（３７）  1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート。【００５０】
（３８）  ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩。【００５１】
（３９）  ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有する部分構造並びにムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する部分構造の両方を有する化合物又はその薬理上許容される塩。【００５２】
（４０）  （１）乃至（３９）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。【００５３】
（４１）  医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する（４０）に記載された医薬組成物。【００５４】
（４２）  医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための（４０）に記載された医薬組成物。【００５５】
（４３）  医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（４０）に記載された医薬組成物。【００５６】
（４４）  医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（４０）に記載された医薬組成物。【００５７】
（４５）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための（４０）に記載された医薬組成物。【００５８】
（４６）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための（４０）に記載された医薬組成物。【００５９】
（４７）  医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための（４０）に記載された医薬組成物。【００６０】
（４８）  医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、（４３）乃至（４７）から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。【００６１】
（４９）  医薬組成物を製造するための、（１）乃至（３９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。【００６２】
（５０）  医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である（４９）に記載の使用。【００６３】
（５１）  医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（４９）に記載の使用。【００６４】
（５２）  医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（４９）に記載の使用。【００６５】
（５３）  医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（４９）に記載の使用。【００６６】
（５４）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である（４９）に記載の使用。【００６７】
（５５）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための組成物である（４９）に記載の使用。【００６８】
（５６）  医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（４９）に記載の使用。【００６９】
（５７）  医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、（５２）乃至（５６）から選択されるいずれか一項に記載された使用。【００７０】
（５８）  （１）乃至（３９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。【００７１】
（５９）  疾病が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患である（５８）に記載の方法。【００７２】
（６０）  疾病が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患である（５８）に記載の方法。【００７３】
（６１）  疾病が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患である（５８）に記載の方法。【００７４】
（６２）  疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である（５８）に記載の方法。【００７５】
（６３）  疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大である（５８）に記載の方法。【００７６】
（６４）  疾病が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患である（５８）に記載の方法。【００７７】
（６５）  （１）乃至（３９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項（６０）乃至（６４）から選択されるいずれか一項に記載された方法、
及び、
（６６）  温血動物がヒトである請求項（５８）乃至（６５）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。【００７８】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。【００７９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。【００８０】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基である。【００８１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1−Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。【００８２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。【００８３】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。【００８４】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）である。【００８５】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。【００８６】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。【００８７】
本発明において、「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル基」は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基である。好適には、シクロプロピルメチル基である。【００８８】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、ピリジル基又はピリミジニル基である。【００８９】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３においては、より好適には、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基又は３−ブロモ−４−フルオロフェニル基であり、更により好適には、４−フルオロフェニル基であり、Ｒ４においては、より好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基であり、更により好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。【００９０】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基又はピリミジニル基である。【００９１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」は、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、好適には、炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基（Ｃ１−Ｃ８アルキレン基）であり、より好適には、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である。【００９２】
本発明において、「メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基」は、前記「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」のメチレン基の一つが酸素原子に置き換わった基である。例えば、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシメチレン、エチレンオキシエチレン、メチレンオキシトリメチレン、メチレンオキシテトラメチレン又はメチレンオキシペンタメチレン基であり、好適には、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、より好適には、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。【００９３】
本発明において、「式−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基」は、「式Ｒ５ＮＨ２で表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である。【００９４】
本発明において、「式−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基又はシクロメチルアミノカルボニル基であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基である。【００９５】
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、カルボニルアミノ基、カルボニルメチルアミノ基又はカルボニルシクロメチルアミノ基であり、より好適には、カルボニルメチルアミノ基である。【００９６】
本発明において、「式−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、アミノカルボニルオキシ基である。【００９７】
本発明において、「式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、オキシカルボニルアミノ基である。【００９８】
本発明において、「フェニレン基」は、ベンゼンから水素２原子を取去ってできる２価の基であり、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基又は１，４−フェニレン基である。好適には、１，３−フェニレン基又は１，４−フェニレン基であり、より好適には、１，４−フェニレン基である。【００９９】
本発明において、「ヘテロアリレン基」は、前記「複素環基」の「複素環」（ただし、炭素原子を２個以上含む。）の異なる２個の炭素原子からそれぞれ水素１原子を取去ってできる２価の基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基又はベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基又はベンゾチアゾリレン基である。【０１００】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基」は、フェニレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されているフェニレン基である。好適には、フェニレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されているフェニレン基であり、より好適には、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、式（ＩＶ）で表される基、式（Ｖ）で表される基又は式（ＶＩ）で表される基であり、更により好適には、１，４−フェニレン基である。【０１０１】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基」は、ヘテロアリレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されているヘテロアリレン基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ベンゾチアゾリレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されているチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、２，５−チエニレン基、式（ＶＩＩ）で表される基、式（ＶＩＩＩ）で表される基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基であり、更により好適には、２，５−チエニレン基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基である。【０１０２】
本発明において、「ｓが１を示す」場合は、Ｌ１は、フェニル基の２位、３位又は４位に結合するが、好適には、３位又は４位に結合する。【０１０３】
本発明において、好適なＲ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ１は、水素原子、メチル基又はエチル基であり、更により好適なＲ１は、水素原子又はメチル基である。【０１０４】
本発明において、好適なＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ２は、メチル基である。【０１０５】
本発明において、好適なＲ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適なＲ３は、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基又は３−ブロモ−４−フルオロフェニル基であり、更により好適なＲ３は、４−フルオロフェニル基である。【０１０６】
本発明において、好適なＲ４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適なＲ４は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基であり、更により好適なＲ４は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。【０１０７】
本発明において、好適なＬ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、より好適なＬ１は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、更により好適なＬ１は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。【０１０８】
本発明において、好適なＬ２は、式−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−で表わされる基である。【０１０９】
本発明において、好適なＲ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好適なＲ５は、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、更により好適なＲ５は、メチル基である。【０１１０】
本発明において、好適なＥは、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、より好適なＥは、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＶ）で表される基、式（Ｖ）で表される基、式（ＶＩ）で表される基、式（ＶＩＩ）で表される基、式（ＶＩＩＩ）で表される基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基であり、更により好適なＥは、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基、式（ＩＸ）で表される基、式（Ｘ）で表される基、式（ＸＩ）で表される基又は式（ＸＩＩ）で表される基である。【０１１１】
本発明において、好適なｍは、２である。【０１１２】
本発明において、好適なｎは、０乃至２の整数であり、より好適なｎは、０又は１である。【０１１３】
本発明において、好適なｐは、０又は１であり、より好適なｐは、０である。【０１１４】
本発明において、好適なｑは、１乃至６の整数であり、より好適なｑは、２又は３である。【０１１５】
本発明において、好適なｒは、１である。【０１１６】
本発明において、好適なｓは、０である。【０１１７】
本発明において、好適な一般式（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）であり、より好適な一般式（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）である。【０１１８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。【０１１９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。【０１２０】
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。【０１２１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。【０１２２】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。【０１２３】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【０１２４】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【０１２５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。【０１２６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。【０１２７】
「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」とは、ニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用、ニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用の全ての拮抗作用を有する化合物である。【０１２８】
「ニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンＮＫ１受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、サブスタンスＰ誘発気道収縮等のニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。【０１２９】
掛かる方法とは、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌ．５８６，ｐａｇｅｓ３０６−３１２）記載の測定法（２．３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）に従い、ニューロキニンＮＫ１受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、文献（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９６２，ｖｏｌ．１９，ｐａｇｅｓ１６８−１８２，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，ｖｏｌ．２３１，ｐａｇｅｓ３１−３８を改変）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。【０１３０】
サブスタンスＰの受容体は、ニューロキニンＮＫ１受容体である。【０１３１】
「ニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンＮＫ２受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、ニューロキニンＡ誘発気道収縮等のニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。【０１３２】
掛かる方法とは、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌ．５８６，ｐａｇｅｓ３０６−３１２）記載の測定法（２．３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）に従い、ニューロキニンＮＫ２受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、測定法（２．６  Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。【０１３３】
「ムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する」とは、ムスカリンＭ３受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、アセチルコリン誘発気道収縮等のムスカリンＭ３受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。【０１３４】
掛かる方法とは、文献（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５３７−５４４）記載の測定法（Ｈｕｍａｎ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ．）に従い、ムスカリンＭ３受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、測定法（Ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｄｏｇｓ．を改変）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。【０１３５】
掛かる「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法も本発明に包含される。該方法は、（ｉ）被験化合物がニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程、（ｉｉ）該被験化合物がニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程及び（ｉｉｉ）該被験化合物がムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程を含むことからなる。該方法において工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）は、任意の順序で、あるいは２つ以上の工程を同時に並行して行うことができる。工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）のいずれにおいても各受容体拮抗作用を有すると判定された被験化合物を「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」として同定する。【０１３６】
工程（ｉ）は（ａ）被験化合物のニューロキニンＮＫ１受容体結合能を測定する工程及び（ｂ）該化合物がニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストとしては、例えば、サブスタンスＰ等をあげることができる。ニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用としては、例えば、サブスタンスＰ誘発気道収縮等を挙げることができる。【０１３７】
工程（ｉｉ）は（ｃ）被験化合物のニューロキニンＮＫ２受容体結合能を測定する工程及び（ｄ）該化合物がニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストとしては、例えば、ニューロキニンＡ等をあげることができる。ニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用としては、例えば、ニューロキニンＡ誘発気道収縮等を挙げることができる。【０１３８】
工程（ｉｉｉ）は（ｅ）被験化合物のムスカリンＭ３受容体結合能を測定する工程及び（ｆ）該化合物がムスカリンＭ３受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ムスカリンＭ３受容体アゴニストとしては、例えば、アセチルコリン、methacholine等をあげることができる。ムスカリンＭ３受容体アゴニストの作用としては、例えば、アセチルコリン誘発気道収縮等を挙げることができる。【０１３９】
上記の各受容体結合能を測定する工程には、該受容体ポリペプチドを内在性に発現している動物の組織もしくは細胞、または、組換え受容体ポリペプチドを発現している遺伝子導入動物若しくは細胞の膜画分、無傷な細胞（intact cell）等、および、標識した各受容体結合物質を用いることができる。【０１４０】
また、本発明の方法において「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」と同定された化合物は、後述するように、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。従って、本発明の「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法は、かかる疾患の予防若しくは治療剤を同定する方法としても本発明に含まれる。【０１４１】
ニューロキニンＮＫ１及び／又はニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有する化合物として、多様な構造を有している化合物が知られている。例えば、ＵＳ６５１１９７５号公報、ＵＳ７３６５０６７号公報、ＵＳ２００３／４１５７号公報、ＵＳ５５１２５７０号公報、ＵＳ５５７６３１７号公報、ＥＰ４４３１３２号公報、ＥＰ５０８０８９３号公報、Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18 (12):1843-1864等である。【０１４２】
ムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物として、多様な構造を有している化合物が知られている。例えば、ＵＳ２００４／１６７１６７号公報、ＵＳ２００５／２０３１３１号公報、ＵＳ２００６／２８１７４０号公報、ＵＳ７０７０８００号公報、ＵＳ２００５／２０３１６７号公報、ＥＰ１２１３２８１号公報、ＵＳ３４７２８６１号公報、Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16 (9):1315-1320、Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16 (9):1321-1326等である。
【発明の効果】
【０１４３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。【０１４４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の三大愁訴として、息切れ、慢性の咳、慢性の喀痰分泌がある。また、疾患の根本原因は気道の炎症である。ニューロキニンＡやサブスタンスＰは、ＣＯＰＤの咳や痰、さらには炎症に関与している報告があり、また、アセチルコリンは息切れに関与している。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体を同時に拮抗することで、ＣＯＰＤの主要症状をすべて抑えると共に、根本原因である炎症も取り除くことで、病態進行抑制にも寄与できる。【０１４５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、持続的に薬効を示す。【０１４６】
ニューロキニンＮＫ１受容体拮抗剤、ニューロキニンＮＫ２受容体拮抗剤、又は、ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２受容体拮抗剤で見られた細胞傷害性などが、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩では、低減されている。【０１４７】
ニューロキニンＮＫ１受容体拮抗剤、ニューロキニンＮＫ２受容体拮抗剤（或いは、ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２受容体拮抗剤）及びムスカリンＭ３受容体拮抗剤の配合剤又は併用では、肺内の分布をそれぞれ確認する必要があるが、それは非常に煩雑を極める。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩のように単一化合物であれば、肺内の化合物分布は容易に確認でき、化合物が患部に達していることで薬効発現していることが容易に確認できる。【０１４８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、安全性の高い点においても優れている。
【発明を実施するための形態】
【０１４９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｉ法に従って製造することができる。
【０１５０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物から選択される複数の化合物を順番に結合させて合成することができる。ただし、結合させる順番は任意であり、どの順番に結合させてもよい。また、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W.
Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０１５１】
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、ＵＳ２００５／２０３１３１号公報に従って製造される。
【０１５２】
【化５】
2010106988.tif 000007
【０１５３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、前述したものと同意義を示し、Ｘは、脱離基を示す。
【０１５４】
Ｘの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。
【０１５５】
下記Ａ法乃至Ｉ法で、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物の結合部位の結合方法を示す。
【０１５６】
下記Ａ法乃至Ｉ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【０１５７】
下記Ａ法乃至Ｉ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【０１５８】
下記Ａ法乃至Ｉ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体である。
【０１５９】
下記Ａ法乃至Ｉ法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、ＤＭＡＰである。
【０１６０】
下記Ａ法乃至Ｉ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１６１】
下記Ａ法乃至Ｉ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。）によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１６２】
Ａ法は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のアミノ基と一般式（ＸＩＶ）で表される化合物、一般式（ＸＶ）で表される化合物又は一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のカルボキシル基を結合させる方法であり、（ｉ）又は（ｉｉ）の工程がある。
【０１６３】
（ｉ）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物、一般式（ＸＶ）で表される化合物又は一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と反応させることによって行なわれる。
【０１６４】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１６５】
本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤；三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類；クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類；塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物；無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物；ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、トリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。
【０１６６】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰであり、更により好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１６７】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１６８】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間である。
【０１６９】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＩＶ）で表される化合物、一般式（ＸＶ）で表される化合物又は一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１７０】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
【０１７１】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰであり、より好適には、ＥＤＣＩである。
【０１７２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
【０１７３】
本工程において使用される添加剤は、好適には、ＤＭＡＰである。
【０１７４】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至８０℃、より好適には２０℃乃至５０℃である。
【０１７５】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１７６】
Ｂ法は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物の脱離基を脱離させることで、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＸ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物のアミノ基を脱離基の隣位の炭素原子に結合させる工程である。
【０１７７】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＸ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１７８】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。
【０１７９】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１８０】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０１８１】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１８２】
Ｃ法は、一般式（ＸＶ）で表される化合物の水酸基を酸化してアルデヒド基に変換した後、そのアルデヒド基と一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＸ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物のアミノ基を結合させる工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０１８３】
（ｉ）本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶ）で表される化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。
【０１８４】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
【０１８５】
本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のようなクロム酸類；ＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）のようなオキソアンモニウム類；テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬）、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、オキソン（ＴＭ）（Ｏｘｏｎｅ：２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、デス・マーチン試薬又はＴＥＭＰＯであり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。
【０１８６】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至３０℃である。
【０１８７】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６時間であり、好適には、３０分間乃至３時間である。
【０１８８】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、前記（ｉ）で得られたアルデヒド化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＸ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物と反応させることにより行なわれる。
【０１８９】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコ−ル類、カルボン酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、酢酸、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。
【０１９０】
本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元；又は、水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元である。
【０１９１】
本工程において使用される水素化ホウ素アルカリ金属類は、好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。
【０１９２】
本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。
【０１９３】
本工程における接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常１気圧乃至１０気圧である。
【０１９４】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至７０℃である。
【０１９５】
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１９６】
Ｄ法は、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のアミノ基を、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶ）で表される化合物の脱離基を脱離させることで、脱離基の隣位の炭素原子に結合させる工程である。
【０１９７】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物と一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を反応させることにより、前記Ｂ法の工程と同様に行われる。
【０１９８】
Ｅ法は、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のアミノ基と一般式（ＸＩＸ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物のアルデヒド基を結合させる工程である。
【０１９９】
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ｃ法の（ｉｉ）工程と同様に行われる。
【０２００】
Ｆ法は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物のアミノ基と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のカルボキシル基を結合させる工程である。
【０２０１】
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を反応させることにより行なわれる。
【０２０２】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０２０３】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又はＥＤＣＩであり、より好適には、塩化ピバロイルである。
【０２０４】
本工程において使用される塩基は、好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０２０５】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０２０６】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【０２０７】
Ｇ法は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のアミノ基を、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物の脱離基を脱離させることで、脱離基の隣位の炭素原子に結合させる工程である。
【０２０８】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０２０９】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、アセトニトリルである。
【０２１０】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０２１１】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０２１２】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０２１３】
Ｈ法は、一般式（ＸＸ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基と一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物のアミノ基を結合させる工程である。
【０２１４】
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸ）で表される化合物、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０２１５】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０２１６】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又はＥＤＣＩであり、より好適には、ＥＤＣＩである。
【０２１７】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
【０２１８】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０２１９】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【０２２０】
Ｉ法は、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物のアミノ基と一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基を結合させる工程である。
【０２２１】
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物又は一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を反応させることにより、前記Ｈ法の工程と同様に行われる。
【０２２２】
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を用いて、Ａ法乃至Ｉ法を使用し、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する組合せを、（ａ）乃至（ｌ）に示す。
【０２２３】
（ａ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＩＶ）ーＢー（ＸＶＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２２４】
上記は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の結合部位と一般式（ＸＩＶ）で表される化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物の結合部位と一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の結合部位はＢ法を使用して結合させ、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の結合部位と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の結合部位はＦ法を使用して結合させ、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の結合部位と一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物の結合部位はＧ法を使用して結合させて、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することを意味する。以下の（ｂ）乃至（ｌ）も同様のことを意味する。
【０２２５】
（ｂ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＩＶ）ーＢー（ＸＸ）ーＨー（ＸＸＩＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２２６】
（ｃ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＩＶ）ーＢー（ＸＸＩＶ）ーＩー（ＸＸＶＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２２７】
（ｄ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶ）ーＣー（ＸＶＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２２８】
（ｅ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶ）ーＣー（ＸＸ）ーＨー（ＸＸＩＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２２９】
（ｆ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶ）ーＣー（ＸＸＩＶ）ーＩー（ＸＸＶＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２３０】
（ｇ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶＩ）ーＤー（ＸＶＩＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２３１】
（ｈ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶＩ）ーＥー（ＸＩＸ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２３２】
（ｉ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶＩ）ーＤー（ＸＸＩ）ーＨー（ＸＸＩＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２３３】
（ｊ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶＩ）ーＥー（ＸＸＩＩ）ーＨー（ＸＸＩＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２３４】
（ｋ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶＩ）ーＤー（ＸＸＶ）ーＩー（ＸＸＶＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２３５】
（ｌ）：（ＸＩＩＩ）ーＡー（ＸＶＩ）ーＥー（ＸＸＶＩ）ーＩー（ＸＸＶＩＩ）ーＦー（ＸＸＶＩＩＩ）ーＧー（ＸＸＩＸ）。
【０２３６】
上記において、アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic
Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０２３７】
上記において、ヒドロキシ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルのようなＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコ��シ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０２３８】
上記において、カルボキシル基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０２３９】
上記において、アミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０２４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２４１】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
【０２４２】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
【０２４３】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【０２４４】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【０２４５】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
【０２４６】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
【０２４７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の化合物を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
【０２４８】
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の化合物を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
【０２４９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【０２５０】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．５μｇ／ｋｇ）、上限として、１００００μｇ／ｋｇ（好ましくは１０００μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２５１】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【０２５２】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、もしくは富士シリシア社製のＴＬＣ plates ＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、ＳＫ−３４（７０〜２３０メッシュ）、関東化学社製のシリカゲル６０Ｎ（４０〜５０μｍ）、富士シリシア社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ  ＤＭ１０２０（１００〜２００メッシュ）、ＤＭ２０３５ＳＧ（２００〜３５０メッシュ）もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−ｐｒｅｐ４）とディスポーザブルカラム（モリテックス社、山善社、和光純薬社）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。逆相分取クロマトグラフィーにはWaters社製のXTerra Prep MS C18 OBD（５μｍ、３０×１００ｍｍ）または、XBridge Prep C18 OBD（５μｍ、３０×１５０ｍｍ）カラムを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。【０２５３】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。【０２５４】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom
Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。【０２５５】
［実施例１］
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０２５６】
【化６】
2010106988.tif 000008
【０２５７】
［実施例１ａ］1-{2-[(6-アミノヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２３６ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）及び6-ブロモヘキサノイル クロリド（０．２３２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１１０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（×３）及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）に氷冷下、トリフェニルホスフィン（５５５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、水（３８μＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、反応液の溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４９３ｍｇ，収率７５％）を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 467(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2935, 1716, 1634, 1522, 1450, 1303, 1227, 1045,
749, 703 cm-1.
［実施例１ｂ］（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン
（２Ｒ）−１−アミノ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（１２８．９２ｇ、０．４１１ｍｏｌ）のベンゼン（１０００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１８．５０ｇ、０．６１７ｍｏｌ）を加え、水分分離器を取り付けて４時間攪拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して（５Ｒ）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジンの粗製物１３９．４３ｇを褐色油状物として得た。【０２５８】
得られた粗製物（１３９．４３ｇ）、トリエチルアミン（６９ｍＬ，０．４９５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０２ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１００ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記目的化合物１３１．７６ｇ（収率６２％）を淡黄色油状物として得た。
［実施例１ｃ］２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エタノール
実施例１ｂで得られた化合物（１３１．７６ｇ，０．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５０８ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン→５０％）で精製して、標記目的化合物１０２．１１ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
［実施例１ｄ］２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル  メタンスルホネート
実施例１ｃで得られた化合物（１０２．１１ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３ｍＬ，０．４５２ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．７６ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（２６ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン→５０％）で精製して、標記目的化合物１０８．２１ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs),
3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m),
7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+;
IR(ATR) νmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681,
527cm-1.
［実施例１ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（アリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート  （５０．０ｇ，  １６４．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム（含量５５％、１０．７９ｇ、２４７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド（２８．５ｍＬ、３２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を滴下して加えたのち、酢酸エチル（３００ｍＬ、８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、０％→２０％）で精製して、標記目的化合物５７．１５ｇを無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H,
m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m),
5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1.
［実施例１ｆ］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１ｅで得られた化合物（５７．１５ｇ）をアセトン（４００ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（２１．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ｔ−ブタノール溶液、８．３９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２６ｇ、１００ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート  ６９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。【０２５９】
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．８７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３００、１５０、１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５２ｇを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H,
m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm-1.
［実施例１ｇ］｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｆで得られた粗製物（５９．５２ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とｔ−ブタノール（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メチル−２−ブテン（８７．３ｍＬ）を加えた。氷冷攪拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６４．２７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を順次添加し、水冷下で２．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０６ｍＬ）を滴下した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えたのち、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を氷冷し、４規定塩酸（１６０ｍＬ）を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物５０．６４ｇを白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H,
m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15
(1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H,
m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 362 ((M+H)+).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm-1.
［実施例１ｈ］エチル  ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート
実施例１ｇで得られた化合物（２８．２０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２８０ｍＬ）に氷冷攪拌下で塩化チオニル（１２．３ｍＬ、１５６ｍｏｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離したのち、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物３２．１ｇを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/z: 290 ((M+H)+).
［実施例１i］エチル  ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート
実施例１ｈで得られた粗製物（３２．１ｇ）と実施例１ｄで得られた化合物（３７．６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１６０ｍＬ）に室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム（７．１５ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４時間攪拌還流した。反応液を室温まで放冷したのち、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１―０／１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物４７．８ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz),
1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m),
2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m),
5.20-5.40 (1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
m/z: 723 ((M+H)+).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758,
682 cm-1.
［実施例１ｊ］｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｉで得られた化合物（３４．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、１規定塩酸（７１ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物３２．６ｇ（収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H,
m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m),
5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m).
MS (FAB+) m/z: 695 ((M+H)+).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm-1.
［実施例１ｋ］2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド 
実施例１ｊで得られた化合物（８００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．１５６ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液をＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（５８８ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１９ｍＬ）に氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５６６ｍｇ，収率６３％）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 778 (M+).
IR(ATR) νmax 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757
cm-1.
［実施例１ｌ］N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-5-ホルミル-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
実施例１ｋで得られた化合物（７３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸（４０ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１４４ｍｇ，収率６１％）を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.67-1.77 (1H, m), 1.83-1.96
(2H, m), 2.02-2.29 (6H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.56-2.80 (2H, m), 2.85-3.01
(6H, m), 3.03-3.22 (4H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.75-3.82
(0.5H, m), 3.85-3.91 (0.5H, m), 3.96-4.03 (0.5H, m), 4.03-4.23 (3.5H, m), 4.88
(0.5H, m), 5.05 (0.5H, m), 5.25 (0.5H, m), 5.35 (0.5H, m), 7.04-7.13 (3H, m),
7.14-7.20 (4H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.90-7.95 (2H, m),
7.98-8.01(1H, m), 9.93 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 916 (M+).
［実施例１m］1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１ａで得られた化合物（７３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）及び実施例１ｌで得られた化合物（１４４ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１５分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のメタノール溶液（２ｍＬ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝４０：６０−１００：０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５７ｍｇ，収率２７％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139,
755 cm-1。【０２６０】
［実施例２］
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０２６１】
【化７】
2010106988.tif 000009
【０２６２】
［実施例２ａ］1-(2-{メチル[6-(メチルアミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２３６ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）及び6-ブロモヘキサノイル クロリド（０．２３２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４０％メチルアミン−メタノール溶液（５．７６ｍＬ，５６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７．５時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５７４ｍｇ，収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 481(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1719, 1638, 1521, 1449, 1303, 1223, 1045, 749,
704 cm-1.
［実施例２ｂ］1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２ａで得られた化合物（１５７ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１mに記載した方法に従い、標記目的化合物（８７ｍｇ，収率３７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1729, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1138,
755 cm-1。【０２６３】
［実施例３］
1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート【０２６４】
【化８】
2010106988.tif 000010
【０２６５】
［実施例３ａ］2-ホルミル安息香酸ベンジル
2-ホルミル安息香酸（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．３９６ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（×３）、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去し、標記目的化合物（７９５ｍｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.42 (2H, s), 7.35-7.42 (4H,
m), 7.45-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, ddd, J =
6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.8, 2.0
Hz), 10.63 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 241 (M+H)+.
［実施例３ｂ］ベンジル 2-{[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例２ａで得られた化合物（３６８ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）及び実施例３ａで得られた化合物（１８４ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のメタノール溶液（３ｍＬ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９８ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２４８ｍｇ，収率４６％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.26-1.32 (2H, m), 1.42-1.49
(2H, m), 1.54-1.68 (4H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.23-2.32 (6H, m),
2.44-2.47 (2H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 2.92 (1.5H, s), 2.97 (1.5H, s), 3.35 (1H,
t, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.58 (1H,
s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.35-7.39 (5H, m),
7.41 -7.45 (2H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.68-7.77 (2H, m),
7.91-7.89 (1H, m), 8.11-8.09 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 704 (M+).
［実施例３ｃ］1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート
１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，５０ｍｇ）に実施例３ｂで得られた化合物（２４８ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて４時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン及びトルエン（×２）で共沸した。残渣を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、実施例１ｋで得られた化合物（２７４ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−酢酸エチル：メタノール＝４０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝４０：６０−９０：１０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１１９ｍｇ，収率２５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1730, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139,
753 cm-1。【０２６６】
［実施例４］
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０２６７】
【化９】
2010106988.tif 000011
【０２６８】
［実施例４ａ］メチル 5-アミノチオフェン-2-カルボキシレート
2-ホルミル安息香酸に代わり、5-アミノチオフェン-2-カルボン酸（１．００ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を、臭化ベンジルに代わり、ヨウ化メチル（１．４４ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．０４ｇ，収率９７％）を暗褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.81 (3H, s), 6.09 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (EI) m/z: 157 (M+).
［実施例４ｂ］メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート
実施例４ａで得られた化合物（９４７ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解し、ジ−tert−ブチル  ジカーボネート（１．５８ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下、４８時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１−４：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（９７１ｍｇ，収率６８％）を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 3.84 (3H, s),
6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (EI) m/z: 257 (M+).
［実施例４ｃ］5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸
実施例４ｂで得られた化合物（５６８ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（８．８２ｍＬ，８．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃にて４時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に塩化メチレン及び１Ｎ  塩酸を加え、塩化メチレン（×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して標記目的化合物（４９３ｍｇ，収率９２％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.54 (9H, s), 6.53 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.24 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 244 (M+H)+.
［実施例４ｄ］tert-ブチル
{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}カーバメート
実施例４ｃで得られた化合物（９４ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（８０μＬ，０．５７８ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（５２μＬ，０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液に氷冷下、実施例１ｋで得られた化合物（３００ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３６６ｍｇ，収率９４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1004 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3436, 2931, 1648, 1509, 1359, 1281, 1160, 1141, 758 cm-1.
［実施例４ｅ］5-アミノ-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
実施例４ｄで得られた化合物（３４３ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２６７ｍｇ，収率８６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 904 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3320, 2928, 1647, 1604, 1470, 1359, 1281, 1180, 1138,
758 cm-1.
［実施例４ｆ］1-{2-[(6-ヒドロキシヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（５．００ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）及び6-ブロモヘキサノイル クロリド（２．３２ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．０８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（３７３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１５．５時間攪拌した。反応液にメタノール（４７ｍＬ）及び炭酸カリウム（５．８５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。塩化メチレンで希釈した後、水及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン（×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５．９３ｇ，収率９０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 468 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045,
746, 707 cm-1.
［実施例４ｇ］1-{2-[メチル(6-オキソヘキサノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４ｆで得られた化合物（２．５０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．８０ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５８ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、サルファートリオキシド−ピリジンコンプレックス（４．１７ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：０−１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２．３２ｇ，収率９３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.66-1.69 (6H, m), 1.90-1.94
(2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s),
3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75
(1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33-7.40
(3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466 (M+H)+.
［実施例４ｈ］1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４ｇで得られた化合物（１３５ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）及び実施例４ｅで得られた化合物（２１８ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去した（×２）。得られた残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、酢酸（４３μＬ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４．５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：１−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。得られた粗製物（１７０ｍｇ）のうち、７５ｍｇをさらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝４０：６０−１００：０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４３ｍｇ，収率２５％）を淡赤色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3290, 2932, 1729, 1646, 1450, 1359, 1281, 1065, 756 cm-1。【０２６９】
［実施例５］
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０２７０】
【化１０】
2010106988.tif 000012
【０２７１】
［実施例５ａ］メチル 6-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボキシレート
5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-カルボン酸（７００ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．８０５ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．５２４ｍＬ，４．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液をＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（１．１８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下滴下し、室温にて終夜撹拌した。氷冷下、トリエチルアミン（４．０３ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニル  クロリド（４．１４ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．２３ｇ，収率８０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.89-2.00 (2H, m), 2.87 (2H,
brs), 2.94-2.98 (3H, m), 3.04 (1H, brs), 3.13 (1H, brs), 3.22-3.23 (1H, m),
3.30-3.42 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.95-3.98 (2H, m), 5.05 (1H, s), 5.13
(1H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.63 -7.72 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m), 9.11-9.17
(1H, m).
MS (ESI) m/z: 399 (M+).
［実施例５ｂ］6-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボン酸
実施例５ａで得られた化合物（１．２３ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（９．２４ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃にて１０時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水（×２）で抽出した後、水層を１Ｎ  塩酸でｐＨ３にし、塩化メチレン（×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して標記目的化合物（７９９ｍｇ，収率６８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.02-1.96 (2H, m), 2.89 (1H,
brs), 2.95 (2H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.05 (1H, brs), 3.14 (1H, brs), 3.25-3.28
(2H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 5.07 (1H, s), 5.14 (1H, s),
7.24-7.38 (5H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 8.39-8.44 (1H, m), 9.16-9.23 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 385 (M+).
［実施例５ｃ］ベンジル {3-[{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例５ｂで得られた化合物（３５０ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，３．１８ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて４５分攪拌した。氷冷下、メタノール（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１２４ｍｇ，収率３７％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.81-1.98 (2H, m), 2.78-2.85
(2H, m), 2.96-2.97 (2H, m), 3.05-3.17 (3H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.39-3.40
(1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 4.69-4.76 (2H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 7.28-7.36
(5H, m), 7.45-7.61 (1H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.48 (0.6H, s), 8.53 (0.4H, s).
MS (ESI) m/z: 371 (M+). 
［実施例５ｄ］N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-5-(ヒドロキシメチル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，８０ｍｇ）に実施例５ｃで得られた化合物（１２４ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル−メタノール溶液（１：１，１２ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで共沸し（×２）、脱Ｃｂｚ体を得た。実施例１jで得られた化合物（２３２ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（４５μＬ，０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液を得られた脱Ｃｂｚ体の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１−３０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１８９ｍｇ，収率６２％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 913 (M+).
［実施例５ｅ］1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例５ｄで得られた化合物（１８９ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（４３μＬ，０．２４８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１９μＬ，０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた後、同温にて１５分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶剤を減圧留去して得られた残渣と実施例２ａで得られた化合物（５０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下５時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−３０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−７０：３０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３９ｍｇ，収率２７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1376 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2934, 1729, 1645, 1512, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139,
755 cm-1。【０２７２】
［実施例６］
1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０２７３】
【化１１】
2010106988.tif 000013
【０２７４】
［実施例６ａ］ベンジル {3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例５ｂで得られた化合物（４４９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をtert−ブタノール（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（０．２５１ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下３時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３３９ｍｇ，収率６４％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.54 (9H, s), 1.94-1.97 (2H,
m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.23-3.25 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.47-3.57 (2H, m),
5.09 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 (1H, m), 7.33-7.41 (5H, m), 7.60-7.68
(1H, m), 8.02 (1H, brs), 8.20-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 456 (M+).
［実施例６ｂ］ベンジル {3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例６ａで得られた化合物（１７０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％，２０ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（３５μＬ，０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物（１７８ｍｇ，収率１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.92-1.98 (2H,
m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m),
5.08 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 (1H, m), 7.33-7.36 (5H, m), 7.59-7.70
(1H, m), 8.43-8.52 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 470 (M+).
［実施例６ｃ］tert-ブチル
{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}メチルカーバメート
実施例６ｂで得られた化合物（１７８ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１６３ｍｇ，収率５６％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.76-1.82 (1H,
m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.05-2.29 (6H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.59-2.78 (3H, m),
2.84 (1H, brs), 2.89-2.91 (3H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.13 (3H, m),
3.27-3.31 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m),
3.87-3.91 (0.5H, m) , 3.98-4.03 (0.5H, m), 4.07-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.89 (0.5H,
brs), 5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.32-5.35 (0.5H, brs),
7.07-7.11 (3H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.38 (1H, brs), 7.64-7.70 (2H, m), 7.93
(2H, brs), 7.99 (1H, brs), 8.52-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 1013 (M+).
［実施例６ｄ］N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-5-(メチルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例６ｃで得られた化合物（１６３ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（０．８０５ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１−１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１２７ｍｇ，収率８６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 913 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1648, 1591, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 758, 682
cm-1.
［実施例６ｅ］1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例６ｄで得られた化合物（１０７ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（６９ｍｇ，収率４３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1362 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1728, 1646, 1585, 1359, 1281, 1139, 847, 754 cm-1。【０２７５】
［実施例７］
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０２７６】
【化１２】
2010106988.tif 000014
【０２７７】
実施例１ａで得られた化合物（６８ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（４０ｍｇ，収率２０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1362 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1726, 1643, 1512, 1359, 1281, 1180, 1139, 848,
753 cm-1。【０２７８】
［実施例８］
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０２７９】
【化１３】
2010106988.tif 000015
【０２８０】
［実施例８ａ］tert-ブチル
{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチルカーバメート
実施例４ｂで得られた化合物（５００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％，１０２ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１８１ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（７．７６ｍＬ，７．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃にて１．５時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び１Ｎ  塩酸を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去してカルボン酸体（４２７ｍｇ）を得た。得られたカルボン酸体（５６ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（４５μＬ，０．３２７ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２８μＬ，０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。実施例１ｋで得られた化合物（１７０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１５９ｍｇ，収率７２％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 1.69-1.76 (1H,
m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.07-2.27 (6H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.58-2.79 (3H, m),
2.88 (3H, brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.07 (3H, m), 3.18-3.22
(3H, m), 3.34-3.36 (2H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.87-3.92
(1H, m) , 3.96-4.01 (0.5H, m), 4.05-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.88 (0.5H, brs),
5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.32-5.35 (0.5H, brs), 6.40-6.43
(1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.16-7.21 (4H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.92 (2H,
brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 1018 (M+H) +.
［実施例８ｂ］N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-5-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド
実施例８ａで得られた化合物（１５９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４１ｍｇ，収率９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.71-1.76 (1H, m), 1.85-1.91
(2H, m), 2.09-2.26 (6H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.60-2.76 (3H, m), 2.88 (3H,
brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.17-3.21 (3H, m),
3.30-3.36 (3H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.76-3.79 (1H, m), 3.89-3.91 (1H, m) ,
3.97-4.02 (0.5H, m), 4.06-4.25 (3.5H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.87 (0.5H, brs),
5.05 (0.5H, brs), 5.25 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H, brs), 5.86-5.88 (1H, m),
7.05-7.13 (3H, m), 7.15-7.18 (4H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.92 (2H, brs), 7.99
(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 917 (M+).
［実施例８ｃ］1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８ｂで得られた化合物（１４１ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（４５ｍｇ，収率２１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1729, 1648, 1495, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm-1。【０２８１】
［実施例９］
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０２８２】
【化１４】
2010106988.tif 000016
【０２８３】
［実施例９ａ］5-アミノ-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例６ａで得られた化合物（１６３ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、縮合体（１９６ｍｇ）を得た。【０２８４】
得られた縮合体を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４８ｍｇ，収率６４％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73-1.80 (1H, m), 1.89-1.95
(2H, m), 2.07-2.25 (3H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.86-2.90
(2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.06-3.08 (2H, m), 3.14-3.15 (1H, m), 3.26-3.34
(3H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.63-3.67 (0.5H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 3.76-3.79
(0.5H, m) , 3.89 (2H, brs), 4.06-4.24 (1H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.88 (0.5H,
brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.24 (0.5H, brs), 5.35 (0.5H, brs), 6.97-7.02(1H, m),
7.05-7.12 (2H, m), 7.15-7.20 (4H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.59-7.57 (2H, m),
7.92 (2H, brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 898 (M+).
［実施例９ｂ］1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例９ａで得られた化合物（２０５ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（８３ｍｇ，収率２７％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1729, 1645, 1588, 1512, 1359, 1281, 1139, 847,
754 cm-1。【０２８５】
［実施例１０］
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０２８６】
【化１５】
2010106988.tif 000017
【０２８７】
［実施例１０ａ］6-アミノ-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルニコチンアミド
実施例１ｋで得られた化合物（２００ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、6-アミノピリジン-3-カルボン酸（３６ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（７４ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ，０．０２５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１９６ｍｇ，収率８５％）を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73-1.80 (1H, m), 1.86-1.96
(2H, m), 2.06-2.28 (3H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.85-2.93
(5H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.05-3.12 (3H, m), 3.19-3.18 (1H, m), 3.34-3.43
(3H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.75-3.80 (0.5H, m), 3.85-3.89 (0.5H, m), 3.96-4.23
(4H, m), 4.87 (0.5H, brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.26 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H,
brs), 6.33-6.82(1H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.34-7.40 (2H,
m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.93 (2H, brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 898 (M+).
［実施例１０ｂ］1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１０ａで得られた化合物（２０５ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（８３ｍｇ，収率２７％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1728, 1645, 1605, 1519, 1359, 1281, 1180, 1139,
754 cm-1。【０２８８】
［実施例１１］
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリダジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０２８９】
【化１６】
2010106988.tif 000018
【０２９０】
［実施例１１ａ］6-クロロピリダジン-3-カルボン酸
3-クロロ-6-メチルピリダジン（３．００ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ニクロム酸カリウム（８．２４ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温にて１．５時間攪拌し、さらに５０℃にて６０時間攪拌した。反応液を氷水にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して標記目的化合物（１．２７ｇ，収率３４％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32
(1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 159 (M+H) +.
［実施例１１ｂ］1-{2-[{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸（７２０ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．５９０ｍＬ，４．２５ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．４１８ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１．００ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．５９ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33-1.43 (2H, m), 1.43 (9H,
s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.60-1.69 (4H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.24-2.34 (4H, m),
2.45-2.48 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 2.93 (1.3H, s), 3.00 (1.7H, s), 3.08-3.12
(2H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.45-3.48 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 4.69-4.75
(1H, m), 6.58 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (3H,
m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
［実施例１１ｃ］1-{2-[(6-アミノヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 二塩酸塩
実施例１１ｂで得られた化合物（１．５９ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（７．００ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２０分間攪拌した。不溶物が析出したのでメタノール（４ｍＬ）を加え、室温にて４０分間攪拌した。溶剤を減圧留去して、標記目的化合物（１．６０ｇ，収率１００％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 467 (M+H)+.
［実施例１１ｄ］1-[2-(メチル{6-[(6-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}ピリダジン-３-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１１ａで得られた化合物（１００ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１０５ｍＬ，０．７５７ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（７８μＬ，０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。tert-ブチル
メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，９７−１０１．に記載）（１２８ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、粗製のＢｏｃ体（２０２ｍｇ）を得た。【０２９１】
得られた粗製のＢｏｃ体、実施例１１ｃで得られた化合物（２６３ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）及び実施例１ａで得られた化合物（４７ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１９６ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、３６時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、粗製のアミノアルキル化体（１０８ｍｇ）を得た。【０２９２】
粗製のアミノアルキル化体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（２．５０ｍＬ，４．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１−塩化メチレン：メタノール＝１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５９ｍｇ，収率１５％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.30-1.33 (2H, m), 1.44-1.72
(14H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.24-2.38 (3H, m), 2.46-2.48 (4H, m), 2.68-2.72
(2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.08-3.11 (1H, m), 3.27-3.29 (1H, m), 3.35-3.39
(1H, m), 3.46-3.49 (3H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 4.69-4.75
(1H, m), 6.61-6.73 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.35-7.43
(2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.06-8.10 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 673 (M+H)+.
［実施例１１ｅ］1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリダジン-３-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１jで得られた化合物（６７ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１８μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（１２μＬ，０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。実施例１１ｄで得られた化合物（５９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて２時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１−２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％ギ酸アンモニウム水溶液＝５０：５０−６０：４０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５３ｍｇ，収率４１％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1643, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm-1。【０２９３】
［実施例１２］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０２９４】
【化１７】
2010106988.tif 000019
【０２９５】
［実施例１２ａ］tert-ブチル (3-{[(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸（１５０ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１３５ｍＬ，０．９７２ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．１００ｍＬ，０．８１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。tert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，９７−１０１．に記載）（１６４ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて２時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３００ｍｇ，収率１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.37 (3H, s), 1.47 (6H, s),
1.72-1.80 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.71(1H, brs), 2.85-2.91 (4H, m),
3.04-3.17 (3H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m),
8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+ (脱Boc体).
［実施例１２ｂ］tert-ブチル (3-{[(4-アミノ-2-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例１２ａで得られた化合物（３００ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８ｍＬ）を１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，３０ｍｇ）に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて３０分間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、更に１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，９０ｍｇ）を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて３０分間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物（２６０ｍｇ，収率９５％）を淡褐色油状物として得た。
IR(KBr) νmax 3405, 3238, 1689, 1628, 1611, 1483, 1407, 1327, 1167,
534 cm-1.
［実施例１２ｃ］1-{2-[{6-[(3-フルオロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４ｇで得られた化合物（２７４ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）及び実施例１２ｂで得られた化合物（２００ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、酢酸（１００μＬ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、粗製のＢｏｃ体（２２６ｍｇ）を得た。【０２９６】
得られた粗製のＢｏｃ体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（２．１５ｍＬ，８．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１．５時間攪拌した。さらに４Ｎ  塩酸−ジオキサン（１．０８ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２．５時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−塩化メチレン：メタノール＝１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１８６ｍｇ，収率４６％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.45 (2H, m), 1.62-1.71
(6H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (4H, m), 2.68-2.71
(3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.05 (3H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m),
3.46-3.49 (2H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.22 (1H, dd, J =
12.7, 2.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.17 (2H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.50 (2H,
m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 689 (M+H)+.
［実施例１２ｄ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１２ｃで得られた化合物（１２０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０８ｍｇ，収率４５％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1729, 1628, 1512, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139,
756 cm-1。【０２９７】
［実施例１３］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０２９８】
【化１８】
2010106988.tif 000020
【０２９９】
［実施例１３ａ］tert-ブチル (3-{[(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
３-フルオロ-4-ニトロ安息香酸（１５０ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２７５ｍｇ，収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38 (4H, s), 1.47 (5H, s),
1.74-1.80 (1H, m), 1.88-1.92 (1H, m), 2.74(1H, brs), 2.85-2.95 (4H, m),
3.04-3.12 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m),
7.28-7.38 (2H, m), 8.10-8.13 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H) + (脱Boc体).
［実施例１３ｂ］tert-ブチル (3-{[(4-アミノ-3-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例１３ａで得られた化合物（２７５ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４５ｍｇ，収率９７％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.82-1.84 (2H,
m), 2.83(3H, brs), 3.03 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.90
(2H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 339 (M+H)+.
［実施例１３ｃ］1-{2-[{6-[(2-フルオロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１３ｂで得られた化合物（２７５ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２０３ｍｇ，収率５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2H, m), 1.62-1.72
(6H, m), 1.88-1.94 (4H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.48 (4H, m), 2.58-2.64
(1H, m), 2.68-2.74 (2H, m),2.94 -3.03 (6H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.29-3.39
(2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.49-3.54 (2H, m),
4.70-4.74 (1H, m), 6.59-6.65 (2H, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.20-7.23 (1H, m),
7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 689 (M+H)+.
［実施例１３ｄ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１３ｃで得られた化合物（１２０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１eに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４８ｍｇ，収率６２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+.
［実施例１３ｅ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例１３ｄで得られた化合物（１４８mg）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（０．１０８ｍＬ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物（１２７ｍｇ，収率８０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1731, 1647, 1438, 1359, 1282, 1224, 1178, 1138,
753 cm-1。【０３００】
［実施例１４］
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩【０３０１】
【化１９】
2010106988.tif 000021
【０３０２】
［実施例１４ａ］1-{2-[{6-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
5-ブロモ-2-クロロピリミジン（１２４ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）及び実施例１ａで得られた化合物（３００ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３４ｍＬ，０．９６５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１９時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２９９ｍｇ，収率７５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.45 (2H, m), 1.59-1.73
(6H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.25-2.36 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.67-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3H, m), 3.35-3.40 (3H, m), 3.47 (1H, t, J = 7.3
Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 6.62-6.75 (1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 8.07-8.10 (1H, m),
8.22-8.24 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 623 (M+H)+.
［実施例１４ｂ］ベンジル 2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
実施例１４ａで得られた化合物（２７９ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０６７１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７４ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ，８．９４ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（０．９２６ｍＬ，８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。系中を一酸化炭素雰囲気に置換し、９０℃にて１７．５時間攪拌した後、酢酸パラジウム（３０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４８ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、９０℃にて２９時間攪拌した。さらに酢酸パラジウム（３０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４８ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、９０℃にて６０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物をろ別した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−１：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１８２ｍｇ，収率６０％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.46 (2H, m), 1.59-1.71
(6H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.24-2.37 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.46-3.51 (3H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.68-6.71 (1H, m), 6.63-6.75 (1H, m),
7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.42 (8H, m), 7.45-7.49 (2H, m),
8.06-8.10 (1H, m), 8.75-8.89 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 679 (M+H)+.
［実施例１４ｃ］1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例１４ｂで得られた化合物（１８２ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物のフリー体を得た。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％ギ酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−６５：３５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。得られた標記目的化合物のフリー体(１５４ｍｇ)をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（０．６８５ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物（１７６ｍｇ，収率５７％）を淡褐色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2936, 1726, 1649, 1450, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138,
753 cm-1。【０３０３】
［実施例１５］
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０３０４】
【化２０】
2010106988.tif 000022
【０３０５】
［実施例１５ａ］2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]アセタミド
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５７ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｋに記載した方法に従い、標記目的化合物（７１ｍｇ，収率４３％）を黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 765 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1649, 1510, 1435, 1359, 1281, 1181, 1138, 848,
758 cm-1.
［実施例１５ｂ］tert-ブチル 4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)アミノ]ベンゾエート
エチル 6-ブロモヘキサン酸（８．４４ｍＬ，４９．７ｍｍｏｌ）及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（６．４１ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６４ｍＬ，４９．７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で３日間攪拌した。ヨウ化カリウム（８．２５ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５０℃で４日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×２）を用いて抽出した。得られた有機層を水（×３）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−４：１、Ｖ／Ｖ)で精製した。得られた白色固体にヘキサン−ジクロロメタンの混合溶媒を加えてろ取し、標記化合物（５．５４ｇ，収率５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.26 (2H, t, J = 7.3 Hz),
1.39-1.48 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.59 - 1.73 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (1H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.52 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS(FAB) m/z: 335 (M)+.
IR(KBr) νmax 3385, 1727, 1682, 1602, 1288, 1269, 1158, 1113, 842,
772 cm-1.
［実施例１５ｃ］tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)ベンゾエート
実施例１５ｂで得られた化合物（３１０ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．３９ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えて、同温で３．５時間攪拌した。１Ｎ  塩酸水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（２１８ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２３５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過により乾燥剤を除去した後、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−酢酸エチル：メタノール＝９：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（１３３ｍｇ，収率３４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 643 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2932, 1696, 1605, 1523, 1292, 1160, 1045, 772, 749,
702 cm-1.
［実施例１５ｄ］1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１５ｃで得られた化合物（２１９ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（５．１０ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸（２３０ｍｇ）を得た。得られた粗製のカルボン酸（７４ｍｇ）と実施例１５ａで得られた化合物（７１ｍｇ，０．０９２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（３１ｍｇ，収率２５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1729, 1647, 1610, 1449, 1359, 1281, 1179, 1140,
762 cm-1。【０３０６】
［実施例１６］
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３０７】
【化２１】
2010106988.tif 000023
【０３０８】
実施例１５ｄで得られた化合物（３１ｍｇ，０．０２３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（３１ｍｇ，収率９３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2958, 1738, 1649, 1512, 1451, 1360, 1225, 1180, 1139,
754 cm-1。【０３０９】
［実施例１７］
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３１０】
【化２２】
2010106988.tif 000024
【０３１１】
実施例１mで得られた化合物（４９ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキサルデヒド（８μＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）をエタノール−塩化メチレン（１：１，２ｍＬ）に溶解し、１時間室温にて攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボキサルデヒド（３２μＬ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。エタノール（１．５ｍＬ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．０５３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体（４８ｍｇ）を得た。【０３１２】
標記目的化合物のフリー体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（３４μＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物（４７ｍｇ，収率８５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1421 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2958, 1737, 1644, 1451, 1360, 1282, 1226, 1179, 1139,
753 cm-1。【０３１３】
［実施例１８］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３１４】
【化２３】
2010106988.tif 000025
【０３１５】
［実施例１８ａ］tert-ブチル 4-アミノ-2-メチルベンゾエート
2-メチル-4-ニトロ安息香酸（７００ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド（１．４７ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、tert−ブタノール（０．３６９ｍＬ，３．８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間、室温にて２時間撹拌した。さらにtert−ブタノール（０．３６９ｍＬ，３．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去し、水を加えた後に酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を１Ｎ  塩酸、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣の酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，２２２ｍｇ）に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて２時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物（８３５ｍｇ，収率１００％）を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.52 (3H, s),
6.70-6.72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 208 (M+H)+.
［実施例１８ｂ］tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-2-メチルベンゾエート
実施例４ｇで得られた化合物（１３５ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）及び実施例１８ａで得られた化合物（１０３ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（７３μＬ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３７ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−１：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１１４ｍｇ，収率４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.48 (2H, m), 1.56 (9H,
s), 1.59-1.72 (5H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.26-2.37 (4H, m), 2.45-2.50 (2H, m),
2.53 (3H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.1 Hz),
3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.99-4.04 (1H, m),
4.71-4.75 (1H, m), 6.34-6.39 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 7.12-7.16 (1H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6
Hz), 8.09-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
［実施例１８ｃ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例１８ｂで得られた化合物（１００ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（２．３０ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例１ｋで得られた化合物（１０８ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅおよび実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（４０ｍｇ，収率２０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1726, 1639, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
752 cm-1。【０３１６】
［実施例１９］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３１７】
【化２４】
2010106988.tif 000026
【０３１８】
［実施例１９ａ］tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-3-メチルベンゾエート
4-メチル-4-ニトロ安息香酸（７００ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ａに記載した方法に従い、粗製のアニリン体を得た。【０３１９】
得られた粗製のアニリン体（９８ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１７ｍｇ，収率４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44-1.50 (2H, m), 1.56 (9H,
s), 1.58-1.61 (1H, m), 1.67-1.73 (4H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.13 (3H, s),
2.24-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m),
3.21-3.24 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz),
3.89-4.00 (1H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.58 (1H, brs),
7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.35-7.43 (4H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
7.67 (1H, s), 7.76-7.78 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
［実施例１９ｂ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例１９ａで得られた化合物（１１７ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（８１ｍｇ，収率５３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2934, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1139,
753 cm-1。【０３２０】
［実施例２０］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３２１】
【化２５】
2010106988.tif 000027
【０３２２】
［実施例２０ａ］tert-ブチル 4-アミノ-2-メトキシベンゾエート
2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸（７００ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（７３５ｍｇ，収率９５％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55 (9H, s), 3.85 (3H, s),
3.98 (2H, brs), 6.19-6.22 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 168 (M+H) +(脱tBu体).
［実施例２０ｂ］tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-2-メトキシベンゾエート
実施例２０ａで得られた化合物（１０６ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１９１ｍｇ，収率６６％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.49 (2H, m), 1.58 (9H,
s), 1.62-1.71 (5H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.47 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.00 (3H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.37 (1H, t,
J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.11-4.16 (1H, m),
4.69-4.76 (1H, m), 6.06-6.13 (2H, m), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m),
7.20-7.21 (1H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.8
Hz), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 673 (M+H)+.
［実施例２０ｃ］1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２０ｂで得られた化合物（１９１ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（４．３０ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１３．５時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１９８ｍｇ，収率８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.46 (11H, m), 1.60-1.72
(8H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.47 (2H, m), 2.69-2.74
(3H, m), 2.85 -2.88 (4H, m), 2.94 -3.05 (6H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.27-3.32
(1H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.50-3.54 (1H, m),
3.76-3.78 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.08-6.19 (2H, m), 6.58-6.70 (1H, m),
6.97-7.05 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m),
7.47-7.52 (2H, m),8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 801 (M+H)+.
［実施例２０ｄ］1-{2-[{6-[(3-メトキシ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２０ｃで得られた化合物（１９８ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１６５ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2H, m), 1.62-1.72
(6H, m), 1.91-1.98 (4H, m), 2.24-2.37 (5H, m), 2.46-2.51 (4H, m), 2.68-2.76
(2H, m), 2.86 -2.96 (3H, m), 3.05 -3.15 (3H, m), 3.05 -3.15 (3H, m), 3.20-3.25
(1H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.59-3.66 (1H, m),
3.77-3.79 (3H, m), 3.90-3.92 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.10-6.20 (2H, m),
6.58-6.61 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m),
7.36-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 701 (M+H)+.
［実施例２０ｅ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例２０ｄで得られた化合物（１４０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１eおよび実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１６３ｍｇ，収率５５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1377 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138,
753 cm-1。【０３２３】
［実施例２１］
1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３２４】
【化２６】
2010106988.tif 000028
【０３２５】
［実施例２１ａ］tert-ブチル
{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カーバメート
実施例１jで得られた化合物（１３５ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（８１μＬ，０．５８３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２５μＬ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液にtert-ブチル [2-(メチルアミノ)エチル]カーバメート 塩酸塩（４５ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−１：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１５０ｍｇ，収率９１％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 851 (M+H)+.
［実施例２１ｂ］N-(2-アミノエチル)-2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチルアセタミド
実施例２１ａで得られた化合物（１５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２５ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 751 (M+H)+.
［実施例２１ｃ］1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例１５ｃで得られた化合物（９６ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（２．３０ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例２１ｂで得られた化合物（１２４ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅおよび実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（８６ｍｇ，収率４０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2939, 1724, 1636, 1513, 1449, 1361, 1282, 1176, 1139,
754 cm-1。【０３２６】
［実施例２２］
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩【０３２７】
【化２７】
2010106988.tif 000029
【０３２８】
［実施例２２ａ］tert-ブチル
4-[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例１５ｃで得られた化合物（１５１ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、３５％ホルマリン水溶液（０．５９０ｍＬ，６．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去した（×２）。得られた残渣を塩化メチレン−エタノール（１：１，２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝５５：４５−６０：４０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（７２ｍｇ，収率４７％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1732, 1696, 1644, 1605, 1293, 1161, 770, 701 cm-1.
［実施例２２ｂ］
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例２２ａで得られた化合物（７２ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（１．６０ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１８時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例２１ｂで得られた化合物（８４ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅおよび実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（６９ｍｇ，収率４３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2933, 1726, 1645, 1450, 1360, 1282, 1225, 1138, 753 cm-1。【０３２９】
［実施例２３］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０３３０】
【化２８】
2010106988.tif 000030
【０３３１】
{[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸（ＥＰ１７４６０９５  Ａ１に記載）（１．２０ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．０３ｇ，収率６９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 943 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1693, 1645, 1476, 1375, 1281, 1138, 905, 756, 681
cm-1.
［実施例２３ｂ］2-{[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド
二塩酸塩
実施例２３ａで得られた化合物（９７２mｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（７５０ｍｇ）を得た。得られたフリー体を用いて、実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（２０３ｍｇ，収率５０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 843 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 2724, 1646, 1474, 1441, 1376, 1282, 1137, 905,
759, 681 cm-1.
［実施例２３ｃ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１５ｃで得られた化合物（９６ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（２．３０ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１８時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸を得た。得られた粗製のカルボン酸と実施例２３ｂで得られた化合物（１３８ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（114ｍｇ，収率54％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1411 (M+H)+。【０３３２】
［実施例２４］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３３３】
【化２９】
2010106988.tif 000031
【０３３４】
MS (FAB) m/z: 1411 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1638, 1521, 1477, 1450, 1282, 1138, 753,
681 cm-1。【０３３５】
［実施例２５］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３３６】
【化３０】
2010106988.tif 000032
【０３３７】
(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン（１．６５ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４０％メチルアミン−メタノール溶液（１３．３ｍＬ，１３０．０ｍｍｏｌ）に加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１−塩化メチレン：メタノール＝１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（８６４ｍｇ，収率６５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s),
1.78 (2H, tt, J = 6.8, 6.1 Hz), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73
(2H, t, J = 6.1 Hz).
［実施例２５ｂ］tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート
実施例２５ａで得られた化合物（８６４ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、ジ−tert−ブチル  ジカーボネート（１．０２ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び１Ｎ
塩酸を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液，６．３８ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（７３９ｍｇ，収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ  1.47
(9H, s), 1.66-1.69 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.38-3.40 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m),
3.76 (1H, brs).
［実施例２５ｃ］tert-ブチル [3-(シクロプロピルアミノ)プロピル]メチルカーバメート
実施例２５ｂで得られた化合物（３００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．３２３ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．１４７ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、同温にて１０分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶剤を減圧留去して得られた残渣を、氷冷下、シクロプロピルアミン（１．８２ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に滴下し、６０℃にて７２時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に１Ｎ  水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１−１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２１５ｍｇ，収率５９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ  0.33-0.46
(4H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.68 (2H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.69 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.84 (3H, s), 3.26-3.28 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 229 (M+H)+.
［実施例２５ｄ］1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１５ｃで得られた化合物（１８０ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（４．２０ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２３４ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（３６μＬ，０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分撹拌した。実施例２５ｃで得られた化合物（１４１ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（３ｍＬ）を氷冷下滴下し、加熱還流下２４時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１８５ｍｇ，収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.48-0.50 (2H, m), 0.68-0.69
(2H, m),1.47 (9H, s), 1.65-1.74 (6H, m), 1.90-1.96 (4H, m), 2.27-2.39 (4H, m),
2.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 2.85 -2.87 (4H, m), 2.96 -3.02
(3H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.27-3.32 (2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.8 Hz),
3.52 (4H, quint, J = 6.8 Hz), 3.87-3.90 (1H, m), 4.71-4.76 (1H, m), 6.54 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 6.61 (1H, brs), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.36-7.45
(5H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 8.10-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 797 (M+H)+.
［実施例２５ｅ］1-{2-[{6-[(4-{シクロプロピル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２５ｄで得られた化合物（１８５ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４９ｍｇ，収率９２％）を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 697 (M+H)+.
［実施例２５ｆ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例２５ｅで得られた化合物（１００ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１eおよび実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（６１ｍｇ，収率２９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1728, 1641, 1512, 1438, 1360, 1282, 1138, 848,
753 cm-1。【０３３８】
［実施例２６］
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０３３９】
【化３１】
2010106988.tif 000033
【０３４０】
エチル ヒドロキシアセテート（６００ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％，２７７ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン（１．４６ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて６．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水（×３）及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（８４２ｍｇ，収率５３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s),
1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83 (2H, tt, J = 6.3, 6.1 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3
Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 277 (M+H)+.
［実施例２６ｂ］1-(2-{[(3-ヒドロキシプロポキシ)アセチル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２６ａで得られた化合物（１６６ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）をエタノール（１．８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．８０ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び１Ｎ  塩酸を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去してカルボン酸体（１２７ｍｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。【０３４１】
得られたカルボン酸体を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１０７ｍＬ，０．５１１ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（６９μＬ，０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート（１８１ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、無色油状の縮合体（２７５ｍｇ、収率９２％）を得た。【０３４２】
縮合体をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液，１．１３ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ  水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−酢酸エチル：メタノール＝２０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１７５ｍｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.64-1.67 (2H, m), 1.83 (2H,
tt, J = 5.8, 5.6 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.48 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.67-2.74 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14-4.22
(2H, m), 4.70-4.74 (1H, m) 6.60 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),
7.34-7.44 (3H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 470 (M+H)+.
［実施例２６ｃ］1-(2-{メチル[(3-オキソプロポキシ)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２６ｂで得られた化合物（２７５ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（２２２ｍｇ，収率８１％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ  1.62-1.70
(2H, m ), 1.91-1.95 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.67-2.75
(3H, m), 2.89-3.02 (3H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.50 (2H, m),
3.86-3.90 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.13
(1H, t, J = 7.1 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.1
Hz), 8.09-8.11 (1H, m), 9.82 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 468 (M+H)+.
［実施例２６ｄ］tert-ブチル
4-[(3-{2-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}プロピル)アミノ]ベンゾエート
実施例２６ｃで得られた化合物（２２２ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（９２ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１９２ｍｇ，収率６３％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ  1.59
(9H, s), 1.59-1.68 (2H, m ), 1.88-1.93 (4H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.49 (2H,
quint, J = 6.8 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.29-3.36 (2H, m), 3.50
(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.69-4.74
(1H, m), 5.17-5.20 (1H, m), 6.55-6.60 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.8
Hz), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 645 (M+H)+.
［実施例２６ｅ］1-{2-[{[3-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２６ｄで得られた化合物（１９２ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（４．５０ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１７．５時間攪拌した。溶剤を減圧留去した後、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７７ｍｇ，収率７７％）を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 773 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1689, 1606, 1520, 1448, 1393, 1205, 1160, 1043,
747 cm-1.
［実施例２６ｆ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２６ｅで得られた化合物（１２０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、脱Ｂｏｃ体を得た。得られた脱Ｂｏｃ体を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（８５ｍｇ，収率４１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1730, 1649, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 838,
756 cm-1。【０３４３】
［実施例２７］
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩【０３４４】
【化３２】
2010106988.tif 000034
【０３４５】
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2932, 1731, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138,
753 cm-1。【０３４６】
［実施例２８］
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０３４７】
【化３３】
2010106988.tif 000035
【０３４８】
エチレングリコール（２．４２ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３７７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７７ｍｇ，純度８５％，１．１７ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸tert-ブチル（５．７２ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−２：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．６６ｇ，収率２２％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.44 (1H, brs),
2.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.73-3.76 (4H, m).
［実施例２８ｂ］tert-ブチル 3-(2-オキソエトキシ)プロパノエート
実施例２８ａで得られた化合物（１９９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（１６９ｍｇ，収率８６％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.46 (9H, s), 2.56 (2H, t, J =
6.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H, s), 9.73 (1H, s).
［実施例２８ｃ］tert-ブチル メチル(3-{メチル[(4-ニトロフェニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カーバメート
4-ニトロ安息香酸（９３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１６２ｍｇ，収率９２％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ  1.37
(4.5H, s), 1.47 (4.5H, s), 1.75-1.79 (1H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.69-2.73 (2H,
m), 2.90 (1.5H, s), 2.94 (1.5H, s), 3.08-3.11 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m),
3.32-3.34 (1H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 8.28 (2H, d, J = 8.8
Hz).
MS (APCI) m/z: 252 (M+H) +  （脱Boc体）.
［実施例２８ｄ］tert-ブチル (3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，１６ｍｇ）に実施例２８ｃで得られた化合物（１６２ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて１．５時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物（１５０ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ  1.44
(9H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 2.80-2.83 (3H, m), 3.03 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m),
3.39-3.44 (2H, m), 3.81-3.83 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (2H, d, J
= 8.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 322 (M+H)+.
［実施例２８ｅ］tert-ブチル
3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノエート
実施例２８ｂで得られた化合物（８７ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）と実施例２８ｄで得られた化合物（１５０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１８８ｍｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s),
1.54-1.58 (2H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80-2.86 (3H,
m), 3.03 (3H,s), 3.18-3.23 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.40-3.45 (2H,
m), 3.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 494 (M+H)+.
［実施例２８ｆ］1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２８ｅで得られた化合物（１８８ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン（×２）で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３１８ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）及びジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト（１８３ｍｇ，０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８．５時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（７９μＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（４９μＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（２９６ｍｇ，０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１９６ｍｇ，収率６６％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.67 (6H,
m), 1.98-2.05 (4H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.56-2.65 (2H,
m),2.67-2.73 (2H, m), 2.80 -2.84 (2H, m), 2.97 -3.03 (3H, m), 3.19-3.28 (3H,
m), 3.37-3.51 (4H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m),
4.68-4.74 (1H, m), 6.58-6.60 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.27 (2H, m),
7.34-7.43 (5H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 773 (M+H)+.
［実施例２８ｇ］1-{2-[メチル(3-{2-[(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]エトキシ}プロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２８ｆで得られた化合物（１９５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５９ｍｇ，収率９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.64-1.71 (6H, m), 1.82-1.93
(4H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.1 Hz),
2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67 -2.75 (2H, m), 2.97 -3.03 (4H, m), 3.26-3.30
(2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69-3.72 (2H, m),
3.79-3.82 (2H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 6.58-6.63 (3H, m), 7.11-7.21 (2H, m),
7.23-7.24 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 673 (M+H)+.
［実施例２８ｈ］1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例２８ｇで得られた化合物（１５９ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１９０ｍｇ，収率５６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1729, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 839,
755 cm-1。【０３４９】
［実施例２９］
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩【０３５０】
【化３４】
2010106988.tif 000036
【０３５１】
実施例２８hで得られた化合物（190ｍｇ）を用いて、実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（２０１ｍｇ，収率９８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1137,
753 cm-1。【０３５２】
［実施例３０］
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩【０３５３】
【化３５】
2010106988.tif 000037
【０３５４】
シアノ酢酸（２．５０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）に溶解し、メチル 3-オキソブタノエート（２．９７ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５３０ｍｇ，６．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．７８７ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスタークを用いて加熱還流下、３１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（３．１２ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）、及び硫黄（９５９ｍｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１−４：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２．４０ｇ，収率６１％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.42 (3H, s), 3.78 (3H, s),
4.23 (2H, brs), 5.95 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 172 (M+H)+.
［実施例３０ｂ］メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-カルボキシレート
実施例３０ａで得られた化合物（３４２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４４９ｍｇ，収率８３％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.47 (3H, s),
3.80 (3H, s), 6.32 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 272 (M+H)+.
［実施例３０ｃ］tert-ブチル
{3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例３０ｂで得られた化合物（４４９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｃに記載した方法に従い、粗製のカルボン酸体（３４１ｍｇ）を得た。得られた粗製のカルボン酸体（１９４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２９ｍｇ，収率３１％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
［実施例３０ｄ］tert-ブチル (3-{[(5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例３０ｃで得られた化合物（１２９ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣にトルエン（×２）を加え、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３１８ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）及びジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト（２４４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（７８ｍｇ，収率７８％）を黄色油状物として得た。
MS (APCI) m/z: 342(M+H)+.
［実施例３０e］1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３０ｄで得られた化合物（７８ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１２ｍｇ，収率６２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.61-1.69 (6H,
m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.24-2.35 (4H, m), 2.46
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.93 -3.03
(6H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.36 (1H, t, J = 7.3 Hz),
3.41-3.49 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m),
7.19-7.22 (1H, m), 7.32-7.43 (4H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 791 (M+H)+.
［実施例３０ｆ］1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例３０eで得られた化合物（１１２ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、粗製の脱Ｂｏｃ体（８０ｍｇ）を得た。得られた粗製の脱Ｂｏｃ体を用いて、実施例１１ｅおよび実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（３４ｍｇ，収率２０％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2936, 1725, 1646, 1439, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138,
753 cm-1。【０３５５】
［実施例３１］
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０３５６】
【化３６】
2010106988.tif 000038
【０３５７】
［実施例３１ａ］1-{2-[(5-ヒドロキシペンタノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
5-ブロモペンタノイル クロリド（０．１２５ｍＬ，０．９３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｆに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４２ｍｇ，収率６３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.59-1.69 (3H, m), 1.77 (3H,
quint, J = 7.1 Hz), 1.90-1.94 (3H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 2.36 (2H, quint, J =
6.8 Hz), 2.46-2.49 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.94-3.01 (3H, m), 3.38 (1H, t,
J = 6.8 Hz), 3.50 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.60-3.64 (2H, m), 4.71-4.74 (1H, m),
6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m),
7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.09-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 454 (M+H)+.
［実施例３１ｂ］tert-ブチル
4-({5-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-5-オキソペンチル}アミノ)ベンゾエート
実施例３１ａで得られた化合物（２４２ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｇに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体（２５２ｍｇ）を得た。得られた粗製のアルデヒド体とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（９２ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３１ｍｇ，収率６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.56 (9H, s) 1.64-1.72 (4H, m),
1.74-1.79 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.34-2.40 (2H, m),
2.45-2.49 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.94-3.00 (3H, m), 3.17-3.20 (2H, m),
3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.27-4.29 (1H, m),
4.69-4.75 (1H, m), 6.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.58-6.60 (1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
［実施例３１ｃ］1-(2-{[5-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３１ｂで得られた化合物（２３１ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（５．５０ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１８時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１９９ｍｇ，収率７２％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.57 (3H,
m), 1.64-1.69 (3H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.90-1.94 (1H, m),
2.25-2.30 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m),
2.82 -2.84 (3H, m), 2.94 -3.03 (6H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m),
3.36-3.50 (5H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.58-6.60 (1H,
m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 757 (M+H)+.
［実施例３１ｄ］1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３１ｃで得られた化合物（１９９ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、粗製の脱Ｂｏｃ体を得た。得られた粗製の脱Ｂｏｃ体を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３２ｍｇ，収率６６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1728, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1139, 838,
755 cm-1。【０３５８】
［実施例３２］
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３５９】
【化３７】
2010106988.tif 000039
【０３６０】
実施例３１ｄで得られた化合物（９０ｍｇ）を用いて、実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（９５ｍｇ，収率９８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2933, 1730, 1642, 1450, 1360, 1282, 1224, 1177, 1138,
753 cm-1。【０３６１】
［実施例３３］
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０３６２】
【化３８】
2010106988.tif 000040
【０３６３】
［実施例３３ａ］1-{2-[(4,4-ジメトキシブタノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
メチル 4,4-ジメトキシブタノエート（６００ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５．５５ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて５．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ  塩酸を加えてｐＨ４にした後、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去してカルボン酸体（４９９ｍｇ）を得た。得られたカルボン酸体（１６８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（４００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（４９９ｍｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 484 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2948, 1724, 1651, 1528, 1280, 1233, 1124, 1057, 748 cm-1.
［実施例３３ｂ］1-{2-[メチル(4-オキソブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３３ａで得られた化合物（３００ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で加えて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物（２６１ｍｇ，収率９８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.62-1.70 (2H, m), 1.90-1.94
(2H, m), 2.24-2.33 (2H, m), 2.45-2.48 (1H, m), 2.51 (1H, t, J = 6.8 Hz),
2.61-2.72 (4H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.05 (1.8H, s), 3.41
(0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 6.59 (1H,
s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m),
8.09-8.11 (1H, m) , 9.86 (1H, s).
［実施例３３ｃ］tert-ブチル
4-({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}アミノ)ベンゾエート
実施例３３ｂで得られた化合物（１３０ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（９２ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５１ｍｇ，収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55 (3.9H, s), 1.56 (5.1H, s),
1.62-1.67 (1H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m),
2.40-2.48 (4H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 2.95 (1.3H, s), 2.99
(1.7H, s), 3.21-3.24 (2H, m), 3.35 (1.3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 (1.7H, t, J =
7.1 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.51 (2H, d, J = 8.5 Hz),
6.58-6.61 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),7.34-7.40 (3H, m),
7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 615 (M+H)+.
［実施例３３ｄ］1-(2-{[4-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３３ｃで得られた化合物（１５１ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（３．６８ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２０時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４７ｍｇ，収率８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33 (9H, s), 1.62-1.67 (2H,
m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m),
2.40-2.49 (4H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.95-3.03 (6H, m),
3.18-3.22 (3H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m),
6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.58-6.62 (1H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.24 (1H,
m), 7.34-7.38 (4H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 743 (M+H) +.
［実施例３３e］1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３３ｄで得られた化合物（１４７ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、粗製の脱Ｂｏｃ体を得た。得られた脱Ｂｏｃ体を用いて実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４４ｍｇ，収率５５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1644, 1512, 1359, 1281, 1178, 1138, 838,
755 cm-1。【０３６４】
［実施例３４］
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０３６５】
【化３９】
2010106988.tif 000041
【０３６６】
実施例３３eで得られた化合物（１４４ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４９ｍｇ，収率９６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2932, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1139,
753 cm-1。【０３６７】
［実施例３５］
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０３６８】
【化４０】
2010106988.tif 000042
【０３６９】
［実施例３５ａ］tert-ブチル 4-(メチルアミノ)ベンゾエート
4-(メチルアミノ)ベンゾエート（２．００ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（６６ｍＬ）に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２．１４ｇ，収率７８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.88 (3H, s),
6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 208 (M+H)+.
［実施例３５ｂ］tert-ブチル
4-[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例３３ｂで得られた化合物（１３０ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）と実施例３５ａで得られた化合物（６２ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（９４ｍｇ，収率５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55-1.56 (9H, m), 1.62-1.67
(2H, m), 1.89-1.96 (4H, m), 2.18-2.39 (5H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.59-2.65
(1H, m), 2.71-2.74 (1H, m), 2.94 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 2.7 Hz),
3.27-3.34 (1H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.59-6.65 (3H, m),
7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m),
7.47-7.50 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
［実施例３５ｃ］1-{2-[{4-[{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３５ｂで得られた化合物（９４ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（２．２４ｍＬ，８．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２０時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（８１ｍｇ，収率７２％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.59-1.66 (2H,
m), 1.82-1.85 (2H, m), 1.90-1.95 (4H, m), 2.22-2.36 (4H, m), 2.40-2.49 (2H, m),
2.64-2.76 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.94-3.03 (9H, m), 3.19-3.23 (2H, m),
3.30-3.41 (1H, m), 3.40-3.50 (6H, m), 4.49-4.74 (1H, m), 6.59-6.67 (3H, m),
7.12-7.15 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.41-7.43 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 757 (M+H)+.
［実施例３５ｄ］1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３５ｃで得られた化合物（８１ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、粗製の脱Ｂｏｃ体を得た。得られた粗製の脱Ｂｏｃ体を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１８ｍｇ，収率８３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1728, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 839,
755 cm-1。【０３７０】
［実施例３６］
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩【０３７１】
【化４１】
2010106988.tif 000043
【０３７２】
実施例３５ｄで得られた化合物（１１８ｍｇ）を用いて、実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２５ｍｇ，収率９８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1725, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138,
753 cm-1。【０３７３】
［実施例３７］
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０３７４】
【化４２】
2010106988.tif 000044
【０３７５】
実施例３１ａで得られた化合物（１１４ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｇに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体（１１５ｍｇ）を得た。得られた粗製のアルデヒド体と実施例３５ａで得られた化合物（５２ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（７３ｍｇ，収率４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.56 (9H, s) 1.64-1.65 (6H, m),
1.90-1.93 (2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.43-2.48 (2H, m), 2.65-2.74 (2H, m),
2.93-3.01 (6H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.47
(1H, t, J = 6.8 Hz), 4.69-4.75 (1H, m), 6.60 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, t,
J = 7.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1
Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 643 (M+H)+.
［実施例３７ｂ］1-{2-[{5-[{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３７ａで得られた化合物（７３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（１．７０ｍＬ，６．８１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５．５時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（６７ｍｇ，収率７６％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.57 (4H,
m), 1.61-1.67 (4H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m),
2.44-2.48 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 -2.84 (3H, m), 2.93 -3.04 (12H, m),
3.20-3.24 (1H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.42-3.49 (2H, m), 4.70-4.74 (1H, m),
6.61 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.31-7.44 (5H,
m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 771 (M+H) +.
［実施例３７ｃ］1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３７ｂで得られた化合物（６７ｍｇ，０．０８６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、粗製の脱Ｂｏｃ体を得た。得られた粗製の脱Ｂｏｃ体を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（９６ｍｇ，収率８２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1729, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 847,
756 cm-1。【０３７６】
［実施例３８］
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩【０３７７】
【化４３】
2010106988.tif 000045
【０３７８】
実施例３７ｃで得られた化合物（９６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０３ｍｇ，収率９９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
753 cm-1。【０３７９】
［実施例３９］
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート  三塩酸塩【０３８０】
【化４４】
2010106988.tif 000046
【０３８１】
ピメリン酸モノメチルエステル（７９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート（１５９ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３５ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35-1.41 (2H, m), 1.63-1.68
(5H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.27-2.346 (6H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.68-2.75 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.45-3.49 (2H,
t, J = 6.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.11-7.15
(1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49 (2H, t,
J = 7.3 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 510 (M+H)+.
［実施例３９ｂ］1-{2-[(7-ヒドロキシヘプタノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
水素化ホウ素リチウム（３９ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に懸濁し、メタノール（７３μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）及び実施例３９ａで得られた化合物（２３５ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１６３ｍｇ，収率７５％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 482 (M+H)+.
［実施例３９ｃ］tert-ブチル
4-({7-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプチル}アミノ)ベンゾエート
実施例３９ｂで得られた化合物（９４ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｇに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体を得た。得られた粗製のアルデヒド体とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（６２ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（６６ｍｇ，収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38-1.45 (4H, m), 1.56 (9H, s)
1.62-1.68 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8
Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.37
(0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04-4.08 (1H, m), 4.70-4.75
(1H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H. brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23
(1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.80
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
［実施例３９ｄ］1-(2-{[7-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例３９ｃで得られた化合物（６６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（１．５１ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１９．５時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（６３ｍｇ，収率８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.61-1.68 (8H,
m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 (3H, brs), 2.94 -3.03 (8H, m), 3.12 (2H, t, J
= 6.8 Hz), 3.18-3.23 (2H, m), 3.36-3.48 (4H, m), 4.70-4.73 (1H, m), 6.54 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.34-7.40
(3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 785 (M+H)+.
［実施例３９ｅ］1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例３９ｄで得られた化合物（６７ｍｇ，０．０８０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、粗製の脱Ｂｏｃ体を得た。得られた粗製の脱Ｂｏｃ体を用いて、実施例１１ｅおよび実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（８５ｍｇ，収率７２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1727, 1642, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1138,
753 cm-1。【０３８２】
［実施例４０］
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩【０３８３】
【化４５】
2010106988.tif 000047
【０３８４】
［実施例４０ａ］tert-ブチル
4-[{7-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプチル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例３９ｂで得られた化合物（１６３ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４ｇに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体（１６０ｍｇ）を得た。得られた粗製のアルデヒド体をと実施例３５ａで得られた化合物（６９ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（５８ｍｇ，収率２６％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34-1.36 (4H, m), 1.56 (9H, s)
1.57-1.68 (6H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.25-2.33 (4H, m), 2.44-2.49 (2H, m),
2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.01 (6H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21-7.23 (1H,
m), 7.35-7.38 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.47-7.50 (2H, m), 7.82-7.88
(2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 671 (M+H)+.
［実施例４０ｂ］1-[2-(メチル{7-[メチル(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘプタノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４０ａで得られた化合物（５８ｍｇ，０．０８６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  塩酸−ジオキサン（１．３０ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１９．５時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン（×２）で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例１２ａに記載した方法に従い、粗製のＢｏｃ体（４３ｍｇ）を得た。得られた粗製のＢｏｃ体を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３１ｍｇ，収率５１％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 699 (M+H) +.
［実施例４０ｃ］1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例４０ｂで得られた化合物（３１ｍｇ，０．０４４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅおよび実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（４９ｍｇ，収率７４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
753 cm-1。【０３８５】
［実施例４１］
１−｛２−［｛６−［｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０３８６】
【化４６】
2010106988.tif 000048
【０３８７】
［実施例４１ａ］Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１ｋで得られた化合物（１５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３−ホルミル安息香酸（４３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて１５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１４７ｍｇ、収率８３．８％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 911 (M+H)+.
［実施例４１ｂ］１−｛２−［｛６−［｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例４１ａで得られた化合物（１４７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、実施例２ａで得られた化合物（１６４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した後、更に逆相分取カラムクロマトグラフィー（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０Φ  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物（６０．０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
［実施例４１ｃ］１−｛２−［｛６−［｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例４１ｂで得られた化合物（６０．０ｍｇ、４３．６μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３３μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え１０分攪拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（３２．４ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2940, 1730, 1645, 1281, 1225, 1175, 1138, 848, 752 cm-1。【０３８８】
［実施例４２］
１−（２−｛［６−（｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０３８９】
【化４７】
2010106988.tif 000049
【０３９０】
実施例１ａで得られた化合物（８５．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１ｂおよび実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（６０．０ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2935, 1729, 1644, 1449, 1359, 1281, 1138, 752, 704 cm-1。【０３９１】
［実施例４３］
１−（２−｛［６−（｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０３９２】
【化４８】
2010106988.tif 000050
【０３９３】
［実施例４３ａ］tert-ブチル  ３−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）ベンゾエート
実施例４ｇで得られた化合物（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下でtert-ブチル  ３−アミノベンゾエート（５４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、  ０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（８０．０ｍｇ、収率５８％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 643 (M+H)+.
［実施例４３ｂ］3-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸
実施例４３ａで得られた化合物（８０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物を得た。
［実施例４３ｃ］１−（２−｛［６−（｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例４３ｂで得られた粗製物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、実施例１ｋで得られた化合物（９３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３３．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製後、逆相分取カラムクロマトグラフィー（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０Φ  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物（５１．０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
［実施例４３ｄ］１−（２−｛［６−（｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例４３ｃで得られた化合物（５１．０ｍｇ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（３９．１ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1728, 1646, 1360, 1282, 1225, 1176, 1139, 752 cm-1。【０３９４】
［実施例４４］
１−｛２−［｛６−［｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０３９５】
【化４９】
2010106988.tif 000051
【０３９６】
［実施例４４ａ］tert-ブチル  ３−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ベンゾエート
実施例４３ａで得られた化合物（１２０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）と３５％ホルマリン水溶液（８５μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１１８ｍｇ、収率９６％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 657 (M+H)+.
［実施例４４ｂ］１−｛２−［｛６−［｛３−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例４４ａで得られた化合物（１１８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３ｂ、実施例４３ｃおよび実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（４３．０ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 1730, 1646, 1359, 1281, 1223, 1175, 1282, 1224, 1175 cm-1。【０３９７】
［実施例４５］
１−（２−｛［６−（ベンジル｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０３９８】
【化５０】
2010106988.tif 000052
【０３９９】
［実施例４５ａ］Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド
４−ホルミル安息香酸（１７４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（６６３ｍｇ、収率９５％）をを白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 911 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1704, 1644, 1359, 1281, 1177, 1138, 846, 758,
682 cm-1.
［実施例４５ｂ］4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルベンズアミド
実施例４５ａで得られた化合物（１５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（２０μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１５１ｍｇ、収率９２％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1003 (M+H)+.
［実施例４５ｃ］１−（２−｛［６−（ベンジル｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例４５ｂで得られた化合物（１５１ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（７７．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（１３０ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。【０４００】
得られたフリー体（１３０ｍｇ、８９．６μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１００ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1451 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2934, 1727, 1645, 1360, 1281, 1224, 1177, 1139, 754 cm-1。【０４０１】
［実施例４６］
１−（２−｛［６−（イソプロピル｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４０２】
【化５１】
2010106988.tif 000053
【０４０３】
実施例４５ａで得られた化合物（９０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（２１μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４５ｂおよび実施例４５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（６０．０ｍｇ、収率２４％）を薄黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1403 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2936, 1730, 1645, 1360, 1281, 1224, 1174, 1139, 754 cm-1。【０４０４】
［実施例４７］
１−｛２−［（３−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４０５】
【化５２】
2010106988.tif 000054
【０４０６】
［実施例４７ａ］１−（２−｛［（３−ホルミルフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３−ホルミル安息香酸（４２５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．０８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ，８．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．５４ｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5-3.7 (15H, m), 6.6 (1H, s),
7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6
(1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 10.0 (1H, s).
［実施例４７ｂ］１−｛２−［メチル（｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例４７ａで得られた化合物（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｏｌ）を４０％メチルアミン／メタノール溶液（５ｍＬ）に溶解した。氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１０８ｍｇ、収率７０％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 501 (M+H)+.
［実施例４７ｃ］１−｛２−［（３−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例４７ｂで得られた化合物（１０８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と実施例４５ａで得られた化合物（１００ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（４０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。【０４０７】
得られたフリー体（４０ｍｇ、２８．７μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（３０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1395 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2937, 1731, 1638, 1359, 1281, 1180, 1139, 848, 753 cm-1。【０４０８】
［実施例４８］
１−｛２−［｛６−［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−２，６−ジメチルベンジル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４０９】
【化５３】
2010106988.tif 000055
【０４１０】
［実施例４８ａ］４−｛［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメチル安息香酸
４−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去し、氷冷下にて酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５８４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、tert-ブチル  （４−シアノ−２，６−ジメチルベンジル）メチルカーバメート（５５０ｍｇ、収率９０％）を無色油状物質として得た。【０４１１】
得られたtert-ブチル  （４−シアノ−２，６−ジメチルベンジル）メチルカーバメート（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温下、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、１６時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下、反応液に１規定塩酸水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物（１８４ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 294 (M+H)+.
［実施例４８ｂ］
tert-ブチル {4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}メチルカーバメート
実施例４８ａで得られた化合物（４５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）と実施例１ｋで得られた化合物（１５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２９ｍｇ、収率６４％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1054 (M+H)+.
［実施例４８ｃ］N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N,3,5-トリメチル-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンズアミド
実施例４８ｂで得られた化合物（１２９ｍｇ、０．１８２ｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２４ｍｇ、収率７１％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 954 (M+H)+.
［実施例４８ｄ］1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例４８ｃで得られた化合物（１２４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（６６．６ｍｇ、０．１４３ｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物を用いて、実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（８０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。【０４１２】
得られたフリー体（８０ｍｇ、５７．０μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（７３ｍｇ、収率８５％）を薄黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1403 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3415, 2932, 1727, 1642, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138, 753 cm-1。【０４１３】
［実施例４９］
１−｛２−［｛６−［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４１４】
【化５４】
2010106988.tif 000056
【０４１５】
実施例４５ａで得られた化合物と２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４５ｂおよび実施例４５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７．０ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1431 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2924, 1726, 1644, 1360, 1224, 1139, 848, 753 cm-1。【０４１６】
［実施例５０］
１−｛２−［｛６−［（２−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４１７】
【化５５】
2010106988.tif 000057
【０４１８】
［実施例５０ａ］４−｛２−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝安息香酸
４−｛２−［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル（０．９４ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）、５５％水素化ナトリウム（１９８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、メチル  ４−｛２−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（３８４ｍｇ、収率８７％）を無色油状物質として得た。【０４１９】
得られたメチル  ４−｛２−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで洗浄した後、水層を１規定塩酸水溶液でｐＨ３とした後、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し、粗製の標記目的化合物（１４０ｍｇ、収率７４％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 280 (M+H)+.
［実施例５０ｂ］tert-ブチル
(2-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)メチルカーバメート
実施例５０ａで得られた化合物（１４０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）と実施例１ｋで得られた化合物（２６０ｍｇ、３３４ｍｏｌ）を用いて、実施例４１ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（３２０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
［実施例５０ｃ］N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-4-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド
実施例５０ｂで得られた化合物（３２０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２７７ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
［実施例５０ｄ］１−｛２−［｛６−［（２−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例５０ｃで得られた化合物（１３５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（６７ｍｇ、０．１４４ｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物を用いて、実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（７７ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。【０４２０】
得られたフリー体（７７ｍｇ、５５．４μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（５６ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1389 (M+H+) (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2959, 2930, 1729, 1645, 1463, 1281, 1136, 1072, 746 cm-1。【０４２１】
［実施例５１］
１−｛２−［（３−｛［（２−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝エチル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４２２】
【化５６】
2010106988.tif 000058
【０４２３】
実施例４７ａで得られた化合物（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と実施例５０ｃで得られた化合物を用いて、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（４７ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1409 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2934, 1638, 1282, 1225, 1181, 1138, 752 cm-1。【０４２４】
［実施例５２］
１−（２−｛［６−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］ブトキシ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４２５】
【化５７】
2010106988.tif 000059
【０４２６】
［実施例５２ａ］2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-(4-ヒドロキシブチル)-N-メチルアセタミド
実施例１jで得られた化合物（４００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．１１ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて１５分攪拌した。続いて氷冷下、４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール（１７８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３４７ｍｇ、収率７７％）を無色油状物質として得た。
［実施例５２ｂ］4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル (4-ホルミルフェニル)カーバメート
実施例５２ａで得られた化合物（３４７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、４−イソシアネートベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１５：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３０１ｍｇ、収率７３％）を無色油状物質として得た。
［実施例５２ｃ］１−（２−｛［６−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］ブトキシ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例５２ｂで得られた化合物（３０１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（１９７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物を用いて実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（４４ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。【０４２７】
得られたフリー体（４４ｍｇ、３１．９μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（３５ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1377 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1725, 1647, 1528, 1360, 1281, 1225, 1139, 753 cm-1。【０４２８】
［実施例５３］
１−（２−｛［６−（｛４−［（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４２９】
【化５８】
2010106988.tif 000060
【０４３０】
３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（１５４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２に記載した方法に従い、標記目的化合物（５８ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1363 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2944, 1726, 1648, 1525, 1359, 1281, 1226, 1139, 847, 754 cm-1。【０４３１】
［実施例５４］
１−｛２−［｛６−［（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−２−チエニル｝メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４３２】
【化５９】
2010106988.tif 000061
【０４３３】
実施例１mで得られた化合物（４３ｍｇ、３１．４μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（３０ｍｇ、収率６５％）を薄黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1367 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2934, 1728, 1647, 1449, 1359, 1281, 1224, 1177, 1139, 753 cm-1。【０４３４】
［実施例５５］
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４３５】
【化６０】
2010106988.tif 000062
【０４３６】
［実施例５５ａ］tert-ブチル (3-{[(5-ホルミル-2-チエニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．９２ｍｏｌ）とtert-ブチル  メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメート（４６６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例４１aに記載した方法に従い、標記目的化合物（５１７ｍｇ、収率８３％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 240 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2975, 1681, 1626, 1486, 1400, 1211, 1162, 1040, 822, 739 cm-1.
［実施例５５ｂ］tert-ブチル
(3-{[(5-{[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]メチル}-2-チエニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例５５ａで得られた化合物（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（８０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物を用いて、実施例４５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２２ｍｇ、収率６７％）を無色油状物質として得た。
［実施例５５ｃ］1-{2-[{6-[({5-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例５５ｂで得られた化合物（１２２ｍｇ、０．３０７ｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（１７１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例４５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１８１ｍｇ、収率６９％）を無色油状物質として得た。
［実施例５５ｄ］1-{2-[(6-{(2,2-ジメチルプロピル)[(5-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}-2-チエニル)メチル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例５５ｃで得られた化合物（１８１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載に従い、標記目的化合物（１６０ｍｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 761 (M+H)+.
［実施例５５ｅ］1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例５５ｄで得られた化合物（１６０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅの記載に従い、標記目的化合物のフリー体（１３４ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。【０４３７】
得られたフリー体（１３４ｍｇ、９３．２μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３４ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1437 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1735, 1649, 1359, 1281, 1224, 1179, 1139, 847, 753 cm-1。【０４３８】
［実施例５６］
１−｛２−［｛６−［（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−２−チエニル｝メチル）（プロピル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４３９】
【化６１】
2010106988.tif 000063
【０４４０】
プロパン−１−アミン（５４ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５５に記載した方法に従い、標記目的化合物（９４ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1409 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2933, 1735, 1649, 1359, 1280, 1224, 1178, 1139, 847, 753 cm-1。【０４４１】
［実施例５７］
１−｛２−［｛６−［（４−｛２−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２-オキソエチル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４４２】
【化６２】
2010106988.tif 000064
【０４４３】
［実施例５７ａ］2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-(3-{メチル[(4-ニトロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)アセタミド
（４−ニトロフェニル）酢酸（５２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）と実施例１ｋで得られた化合物（１８６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１ａに記載した方法に従って、標記目的化合物（２１２ｍｇ、収率９４％）を無色油状物質として得た。
［実施例５７ｂ］2-(4-アミノフェニル)-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルアセタミド
実施例５７ａで得られた化合物（２１２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（４２ｍｇ、２０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１９４ｍｇ、収率９８％）を黄色油状物質として得た。
［実施例５７ｃ］１−｛２−［｛６−［（４−｛２−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２-オキソエチル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例５７ｂで得られた化合物（１９４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（１０２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（９５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
［実施例５７ｄ］１−｛２−［｛６−［（４−｛２−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２-オキソエチル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例５７ｃで得られた化合物（３０ｍｇ、２２．０μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2937, 1724, 1644, 1513, 1438, 1360, 1281, 1224, 1174, 1138 cm-1。【０４４４】
［実施例５８］
１−｛２−［｛６−［（４−｛２−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２-オキソエチル｝フェニル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４４５】
【化６３】
2010106988.tif 000065
【０４４６】
実施例５７ｃで得られた化合物（９５ｍｇ、６９．８μｍｍｏｌ）と３５％ホルマリン水溶液（６μＬ、７６．８μｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した。得られた混合物を用いて実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（４０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。【０４４７】
得られたフリー体（４０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（３５ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3425, 2933, 1725, 1645, 1360, 1282, 1224, 1175, 1138, 752 cm-1。【０４４８】
［実施例５９］
１−｛２−［（６−｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１-イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４４９】
【化６４】
2010106988.tif 000066
【０４５０】
［実施例５９ａ］tert-ブチル
5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]インドリン-1-カルボキシレート
１−（tert-ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（ＷＯ２００４／６９７９２  Ａ２（２００４／０８／１９））（５１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と実施例１ｋで得られた化合物（１００ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例４１ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４４ｍｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
［実施例５９ｂ］N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
実施例５９ａで得られた化合物（１４４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０２ｍｇ、収率８６％）を無色油状物質として得た。
［実施例５９ｃ］１−｛２−［（６−｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１-イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例５９ｂで得られた化合物（１０２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（６１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を用いて実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（４５ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。【０４５１】
得られたフリー体（４５ｍｇ、３２．８μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２１ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3418, 2933, 1726, 1449, 1360, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。【０４５２】
［実施例６０］
１−｛２−［（６−｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）-イル｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４５３】
【化６５】
2010106988.tif 000067
【０４５４】
１−（tert-ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（６３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５９に記載した方法に従い、標記目的化合物（８２ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1387 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3417, 1721, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1174, 1137, 752 cm-1。【０４５５】
［実施例６１］
１−｛２−［｛６−［（２−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４５６】
【化６６】
2010106988.tif 000068
【０４５７】
［実施例６１ａ］２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、（３−ブロモプロポキシ）（tert-ブチル）ジメチルシラン（２．６２ｍＬ，１１．３ｍｏｌ）、５５％水素化ナトリウム（２５９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（２２．５ｍＬ，２２．５ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．９３ｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+.
［実施例６１ｂ］tert-ブチル  ［３−（６−ヒドロキシ−１-オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）-イル）プロピル］メチルカーバメート
実施例６１ａで得られた化合物（１．９３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて塩化メタンスルホニル（０．６５５ｍＬ，８．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温で１５分攪拌した。応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。【０４５８】
得られた残渣に、氷冷下、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で７時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、６−メトキシ−２−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、収率７２％）を無色油状物質として得た。【０４５９】
得られた６−メトキシ−２−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）に、氷冷下、４７％臭化水素水（１６ｍＬ）を加え、１２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。【０４６０】
得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９６７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（９７１ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+ (脱Ｂｏｃ体).
［実施例６１ｃ］メチル  ２−｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート
実施例６１ｂで得られた化合物（０．４７１ｇ、１．４１ｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３５５ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温で１５分攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、tert-ブチル  ［３−（６−ヒドロキシ−１-オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）-イル）プロピル］メチルカーバメートを白色固体として得た。【０４６１】
得られたtert-ブチル  ［３−（６−ヒドロキシ−１-オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）-イル）プロピル］メチルカーバメートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール、１０／１の混合溶媒（１１ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（６５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、１，３−ジフェニルホスフィノプロパン（１２０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４０５ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、６５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５３５ｍｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.87 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.9 (3H, s),
7.9 (1H, s), 8.0 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.1 (1H, d, J=8.5 Hz).
［実施例６１ｄ］tert-ブチル  ［３−（６−アミノ−１-オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）-イル）プロピル］メチルカーバメート
実施例６１ｃで得られた化合物（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール、１／１の混合溶媒（６ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に１規定塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド（０．２３８ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５４ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（０．２２８ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／メタノール、１／２の混合溶媒（１２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム‐炭素（５３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１４９ｍｇ、収率８１％）を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.8-2.9 (5H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 6.4 (1H,
s), 6.6 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J=8.5 Hz).
［実施例６１ｅ］１−｛２−［｛６−［（２−｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例６１ｄで得られた化合物（１４９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（２５０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例４５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（８５ｍｇ、収率２４％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 783 (M+H)+.
［実施例６１ｆ］１−｛２−［｛６−［（２−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例６１ｅで得られた化合物（８５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ｄに記載した方法に従い、脱Ｂｏｃ体である１−（２−｛メチル［６−（｛２−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート（５２ｍｇ、収率７０％）を無色油状物質として得た。【０４６２】
得られた脱Ｂｏｃ体を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（８２ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。【０４６３】
得られたフリー体（８２ｍｇ、６０．３μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（５９ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1359 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2932, 1735, 1642, 1602, 1478, 1359, 1281, 1139, 752 cm-1。【０４６４】
［実施例６２］
１−｛２−［｛６−［（２−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４６５】
【化６７】
2010106988.tif 000069
【０４６６】
［実施例６２ａ］ベンジル  （２−｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）メチルカーバメート
実施例６１ｃで得られた化合物（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール、１／１の混合溶媒（６ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に１規定塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド（０．２３８ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５４ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（０．２２８ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去して得られた粗製のベンジル  （２−｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）カーバメート（３５４ｍｇ、０．７５７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル（０．２３６ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、５５％水素化ナトリウム（４０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３２０ｍｇ、収率８８％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 382 (M+H)+ (脱Ｂｏｃ体).
［実施例６２ｂ］tert-ブチル  メチル｛３−［６−（メチルアミノ）−１-オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）-イル］プロピル｝カーバメート
実施例６２ａで得られた化合物（３２０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（６４ｍｇ、２０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（２１３ｍｇ、収率９２％）を黄色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.4 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.8-2.9 (8H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 6.3 (1H,
s), 6.5 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J=8.5 Hz).
［実施例６２ｃ］１−｛２−［｛６−［（２−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例６２ｂで得られた化合物（２１３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物を用いて実施例４５ｂおよび実施例６１ｆに記載した方法に従い、標記目的化合物（２７ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3415, 2934, 1644, 1615, 1507, 1360, 1282, 1230, 1136, 752 cm-1。【０４６７】
［実施例６３］
１−｛２−［｛６−［（２−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４６８】
【化６８】
2010106988.tif 000070
【０４６９】
［実施例６３ａ］tert-ブチル  ６−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸
tert-ブチル  ６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸（２２７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（６３８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例４５ｂの記載の方法に従って、標記目的化合物（１２２ｍｇ、収率１９％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 698 (M+H)+.
［実施例６３ｂ］１−（２−｛メチル［６−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イルアミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例６３ａで得られた化合物（１２２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（９４ｍｇ、収率９０％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 598 (M+H)+.
［実施例６３ｃ］メチル  ４−（メチルアミノ）ブタン酸  塩酸塩
４−（メチルアミノ）ブタン酸  塩酸塩（２２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をメタノール（５６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化チオニル（４２ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた白色固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）−ヘキサン（３００ｍＬ）の混合溶媒を用いて洗浄して、標記化合物（２１．２ｇ、収率８８％）を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.13-2.29 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.04
Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m).
MS (EI) m/z: 131 (M)+ （フリー体）.
IR (KBr) νmax 2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884,
752 cm-1.
［実施例６３ｄ］メチル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例６３ｃで得られた化合物（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および実施例１ｊで得られた化合物（２００ｍｇ、０．２８８mmol）を用いて実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７２ｍｇ、収率７４％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 808 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758,
682 cm-1.
［実施例６３ｅ］4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタン酸
実施例６３ｄで得られた化合物（１７２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）−水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えて、同温で４時間攪拌した。反応終了後、１規定塩酸を加えて、ジクロロメタン（３回）を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：８：２、Ｖ／Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（８３ｍｇ、収率４９％）を得た。
MS (FAB) m/z: 794 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682
cm-1.
［実施例６３ｆ］１−｛２−［｛６−［（２−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例６３ｅで得られた化合物（８３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と実施例６３ｂで得られた化合物（９３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３ｃおよび実施例４１ｃの記載に従い、標記目的化合物（７７ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3414, 2938, 1643, 1438, 1359, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。【０４７０】
［実施例６４］
１−｛２−［｛６−［（２−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  四塩酸塩【０４７１】
【化６９】
2010106988.tif 000071
【０４７２】
［実施例６４ａ］１−｛２−［｛６−［（２−｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例６３ｂで得られた化合物（４７ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）とtert-ブチル  メチル（３-オキソプロピル）カーバメート（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２；  １９；  ２００４；  ５１４７−５１６０）（１８ｍｇ、９４．３μｍｏｌ）を用いて実施例４１aの記載した方法に従い、標記目的化合物（４８ｍｇ、収率７９％）を無色油状物質として得た。
［実施例６４ｂ］１−（２−｛メチル［６−（｛２−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例６４ａで得られた化合物（４８ｍｇ、６２．４μｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３７ｍｇ、収率８８％）を無色油状物質として得た。
［実施例６４ｃ］１−｛２−［｛６−［（２−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６-イル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  四塩酸塩
実施例６４ｂで得られた化合物（３７ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）および実施例１ｊで得られた化合物（５８ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（３７ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。【０４７３】
得られたフリー体（３７ｍｇ、２７．５μｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２５ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1345 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3420, 2934, 1643, 1512, 1438, 1360, 1282, 1177, 1137, 753 cm-1。【０４７４】
［実施例６５］
１−（２−｛［３−（１−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝ピペリジン−４-イル）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４７５】
【化７０】
2010106988.tif 000072
【０４７６】
［実施例６５ａ］tert-ブチル  ４−［４−（３−メトキシ−３-オキソプロピル）ピペリジン−１-イル］ベンゾエート
メチル  ３−（ピペリジン−４-イル）プロパノエート（ＷＯ２００４／９２１２４  Ａ２）（２０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、tert-ブチル  ４−フルオロベンゾエート（１４１ｍｇ、１．１１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、１．１１ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１２６ｍｇ、収率３１％）を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.6 (10H,
m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.7
(3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.8-7.9 (2H, m).
［実施例６５ｂ］tert-ブチル  ４−（４−｛３−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−３-オキソプロピル｝ピペリジン−１-イル）ベンゾエート
実施例６５ａで得られた化合物（１２６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６９７ｍＬ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、１規定塩酸水溶液（１．０４ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を用いて実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７８ｍｇ、収率７５％）を無色油状物質として得た。
［実施例６５ｃ］1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-４-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例６５ｂで得られた化合物（１７８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１６時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。【０４７７】
残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１ｍＬ）、塩化ピバロイル（３４μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温で１５分攪拌した。続いて氷冷下、tert-ブチル  メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメート（６３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：９、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１６１ｍｇ、収率５７％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 797 (M+H)+.
［実施例６５ｄ］１−（２−｛［３−（１−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝ピペリジン−４-イル）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例６５ｃで得られた化合物（１６１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６ｄの記載した方法に従い、脱Ｂｏｃ体である１−［２−（メチル｛３−［１−（４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４-イル］プロパノイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート（１２９ｍｇ、収率９２％）を無色油状物質として得た。【０４７８】
得られた脱Ｂｏｃ体を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（２０１ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。【０４７９】
得られたフリー体（１７５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例４１ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５０ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1372 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3424, 2928, 1737, 1639, 1450, 1282, 1225, 1181, 1139, 755 cm-1。【０４８０】
［実施例６６］
１−（２−｛［４−（１−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝ピペリジン−４-イル）ブタノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０４８１】
【化７１】
2010106988.tif 000073
【０４８２】
メチル  ４−（ピペリジン−４-イル）ブタノエート（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６５に記載した方法に従い、標記目的化合物（１７５ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1387 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2935, 1726, 1644, 1360, 1282, 1225, 1181, 1138, 753 cm-1。【０４８３】
［実施例６７］
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート【０４８４】
【化７２】
2010106988.tif 000074
【０４８５】
［実施例６７ａ］メチル 4-{[(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾエート
4-(アミノメチル)安息香酸メチル(６．８８ｇ， ３４．２ｍｍｏｌ)、及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド(４．６０ｇ、 ３７．７ｍｍｏｌ)をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、６時間加熱還流した後、水素化ホウ素ナトリウム（２．０７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を室温で加えて、室温で１時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再沈殿して、標記化合物（４．９０ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
MS (EI) m/z: 271 (M)+.
IR (KBr) νmax 1718, 1518, 1444, 1282, 1251, 1109, 820, 783, 759, 706
cm-1.
［実施例６７ｂ］1-{2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例６７ａで得られた化合物（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）−水（１１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、トリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びジ-tert-ブチル ジカーボネート（２．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えて、室温で６時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣にジクロロメタンを加えて、１規定塩酸水溶液で洗浄し、さらに水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をメタノール（５５ｍＬ）−水（５５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１６．７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を室温で加えて、同温で１時間攪拌した後、５０℃で１９時間攪拌した。反応終了後、１規定塩酸を加えて、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、溶媒を減圧留去して、生じた沈殿をジクロロメタン−ヘキサン混合溶媒で洗浄し、粗製の4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}安息香酸（２．７５ｇ、収率６９％）を得た。【０４８６】
得られた粗製物（４９８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート（４４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いて実施例４１ａに記載した方法に従い、標記目的化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液（ｗ／ｗ）、１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（３１８ｍｇ、収率３６％）を得た。
MS (FAB) m/z: 693 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1734, 1691, 1612, 1517, 1238, 1163, 1045, 751,
704 cm-1.
［実施例６７ｃ］4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例６７ｂで得られた化合物（１３７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）と実施例６３ｅで得られた化合物（１５８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５６．９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を室温で加えて、同温で３時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液（ｗ／ｗ）、７０：３０−８０：２０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記化合物（２６９ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。MS (FAB) m/z: 1468 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1693, 1646, 1510, 1359, 1281, 1140, 848, 756,
705 cm-1.
［実施例６７ｄ］4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例６７ｃで得られた化合物（２２０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液（ｗ／ｗ）、１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記化合物（３３ｍｇ、収率１６％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1368 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1645, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
704 cm-1。【０４８７】
［実施例６８］
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート【０４８８】
【化７３】
2010106988.tif 000075
【０４８９】
［実施例６８ａ］エチル 7-(メチルアミノ)ヘプタノエート
エチル 7-ブロモヘプタノエート（６．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、室温でN-メチル-ベンジルアミン（６．５３ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．９９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加して６時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製のエチル 7-[ベンジル(メチル)アミノ]ヘプタノエート（１１．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。得られた粗製物をエタノール６０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム‐炭素（０．７２ｇ）を加えて、水素雰囲気下、６０℃で１６時間攪拌した。放冷後、不要物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０―１０／１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４．６７ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.30-1.70 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.4
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz).
［実施例６８b］エチル
7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
実施例１jで得られた化合物（６２５ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．３７６ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びクロロ蟻酸イソブチル（１８３μL、１．３５ｍｍｏｌ）を加えて、同温で攪拌した。再び氷冷下において、実施例６８ａで得られた化合物（４６７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２回）を用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（６１５ｍｇ、収率７９％）を得た。
MS (FAB) m/z: 864 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1731, 1645, 1358, 1279, 1176, 1136, 906, 847,
757 cm-1.
［実施例６８ｃ］7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタン酸
実施例６８ｂで得られた化合物（５９５ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）、及びメタノール（４滴）を加えて室温で攪拌した。反応終了後、１規定塩酸及び水を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記化合物（２３３ｍｇ、収率４０％）を得た。
MS (FAB) m/z: 836 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1652, 1511, 1433, 1359, 1281, 1181, 1139, 758,
682 cm-1.
［実施例６８ｄ］4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
実施例６７ｂで得られた化合物（１２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）と実施例６８ｃで得られた化合物（１５９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．４ｍＬ）に溶解させて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０―１０／１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、粗製の4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート（７８ｍｇ、収率３０％）を得た。【０４９０】
得られた粗製物（７８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトルエン及びアセトニトリルを加え、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝５：５：０−０：１０：０−０：８：２、Ｖ／Ｖ／Ｖ）および逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、６０：４０−１００：０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記化合物（５２ｍｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1410 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 755,
704 cm-1。【０４９１】
［実施例６９］
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート【０４９２】
【化７４】
2010106988.tif 000076
【０４９３】
［実施例６９ａ］エチル 6-(メチルアミノ)ヘキサノエート
エチル 7-ブロモヘキサン酸（６．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ベンジルメチルアミン（６．５２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６８ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（４．６５ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.28-1.70 (6H, m), 2.30 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.4
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz).
［実施例６９ｂ］エチル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
実施例６９ａで得られた化合物（２７２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．０eq.）を用いて実施例６８bに記載した方法に従い、標記目的化合物（358ｍｇ、収率８０％）を得た。
MS (FAB) m/z: 850 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1729, 1642, 1357, 1278, 1174, 1134, 906, 838,
750cm-1.
［実施例６９ｃ］7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタン酸
実施例６９bで得られた化合物(２８０ｍｇ, 0.33mmol)を用いて実施例６８cに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−３０：７０−５０：５０−１００：０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記化合物（１００ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 822 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1651, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm-1.
［実施例６９ｄ］4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
実施例６７ｂで得られた化合物（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と実施例６９ｃで得られた化合物（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６８ｄに記載した方法に従い、標記化合物（２７ｍｇ、収率１７％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1396 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
705 cm-1。【０４９４】
［実施例７０］
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート【０４９５】
【化７５】
2010106988.tif 000077
【０４９６】
［実施例７０ａ］メチル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
メチル N-メチルグリシネート 塩酸塩（１７８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例６８bに記載した方法に従い、標記目的化合物（４５４ｍｇ、収率６８％）を得た。
MS (FAB) m/z: 780 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2928, 1752, 1653, 1359, 1282, 1139, 907, 848, 758, 682
cm-1.
［実施例７０ｂ］N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシン
実施例７０ａで得られた化合物（４００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例６３ｅに記載した方法に従い、標記化合物（３５３ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 766 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1738, 1657, 1360, 1282, 1182, 1139, 848, 759,
682 cm-1.
［実施例７０ｃ］4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
実施例６７ｂで得られた化合物（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）と実施例７０ｂで得られた化合物（１２１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を用いて実施例６８ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（７５ｍｇ、収率３２％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1340 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1650, 1510, 1359, 1281, 1140, 847, 756,
705 cm-1。【０４９７】
［実施例７１］
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニネート【０４９８】
【化７６】
2010106988.tif 000078
【０４９９】
［実施例７１ａ］メチル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニン酸
メチル  N-メチル-β-アラニネート 塩酸塩（１９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例６８bに記載した方法に従い、標記目的化合物（４２８ｍｇ、収率６３％）を得た。
MS (ESI) m/z: 794 (M+H)+.
［実施例７１ｂ］N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニン
実施例７１ａで得られた化合物（４１５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例６３ｅに記載した方法に従い、標記化合物（３６９ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 780 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2938, 1728, 1654, 1511, 1360, 1282, 1179, 1139,
907,848,682 cm-1.
［実施例７１ｃ］4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニネート
実施例６７ｂで得られた化合物（１０５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）と実施例７１ｂで得られた化合物（１５３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例６８ｄに記載した方法に従い、標記化合物（９２ｍｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1354 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1646, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
704 cm-1。【０５００】
［実施例７２］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５０１】
【化７７】
2010106988.tif 000079
【０５０２】
実施例１５cで得られた化合物（３５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（１．３６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、メタノール（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間、５０℃で４時間、７０℃で２時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸の二塩酸塩を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例１ｋで得られた化合物（３８５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５１μＬ，１．０９mmol）および4-（ジメチルアミノ）ピリジン（３．０ｍｇ）を加えて30分間室温で撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１：０−０：９：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、粗精製の標記化合物（６７０ｍｇ）を得た。得られた粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（５９ｍｇ，収率１８％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1729, 1645, 1609, 1359, 1281, 1139, 837, 758,
705 cm-1。【０５０３】
［実施例７３］
１−｛２−［（６−｛［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０５０４】
【化７８】
2010106988.tif 000080
【０５０５】
［実施例７３ａ］Ｎ−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロベンズアミド
３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）にトルエン３０ｍＬを加え、氷冷攪拌下でトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。滴下終了後、４−ニトロベンゾイルクロリド（９２８ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、０．１規定塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶として標記目的化合物（１．１１ｇ、収率７７％）を得た。
MS(APCI) m/z: 287(M+H)+．
［実施例７３ｂ］tert-ブチル  メチル｛３−［（４−ニトロベンゾイル）アミノ］プロピル｝カーバメート
実施例７３ａで得られた化合物（１．１０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）に９．８Ｍ  Ｎ−メチルアミン／メタノール溶液１０ｍＬを加え、４．５時間室温攪拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣を、再度、メタノール−トルエンの混合溶液に溶解した後、溶剤を減圧乾固した。得られた残渣（１．２９ｇ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）を加えて室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、０．１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１０：１−５０：５０、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（１．３１ｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 338(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3323, 2976, 2932, 1667, 1602, 1727, 1348, 1158,
871,720 cm-1.
［実施例７３ｃ］tert-ブチル  ｛３−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］プロピル｝メチルカーバメート
実施例７３ｂで得られた化合物（１．２７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム‐炭素１００ｍｇを加え、水素雰囲気下、２時間室温攪拌した。反応液をセライトろ過したのち、ろ液の溶剤を減圧留去し、標記目的化合物（１．１４ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 308(M+H)+.
IR(KBr) νmax 3439, 3338, 3226, 1672, 1629, 1604, 1553, 1511, 1298,
1186, 1152, 876, 843, 771 cm-1.
［実施例７３ｄ］１−｛２−［（６−｛［４−（｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例７３ｃで得られた化合物（９２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（１２８ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５０ｍｇ、収率６６％）を淡黄色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 757(M+H)+．
IR(liquid film) νmax 3344, 2933, 1692, 1632, 1607, 1518, 1398, 1302,
1157, 1045, 836, 750, 703, 664 cm-1.
［実施例７３ｅ］１−［２−（メチル｛６−［（４−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例７３ｄで得られた化合物（１３５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．０ｍＬに溶解したのち、２規定  塩酸／メタノール溶液２．０ｍＬを加え、１６時間室温撹拌した。溶媒にトルエン１０ｍＬを加えた後、溶剤を減圧留去して粗製の標記目的化合物を得た。
MS(APCI) m/z: 657 (M+H)+.
［実施例７３ｆ］１−｛２−［（６−｛［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例７３ｅで得られた粗製物（１４０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（４９ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
［実施例７３ｇ］１−｛２−［（６−｛［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバモイル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例７３ｆで得られた化合物（４９ｍｇ、0.037ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬ溶解し、４規定塩酸‐ジオキサン溶液５６μＬを室温で加え、撹拌した。反応溶液にｎ−ヘキサン５ｍＬを加えて室温撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体にｎ−ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、標記目的化合物（４４ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.(フリー体)
IR (KBr) νmax 2932, 1729, 1642, 1610, 1511, 1358, 1281, 1139, 838,
756, 704, 680 cm-1。【０５０６】
［実施例７４］
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５０７】
【化７９】
2010106988.tif 000081
【０５０８】
［実施例７４ａ］メチル 4-{[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例２ａで得られた化合物（１２８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）と4−ホルミルベンゾエートメチル（６５．６ｍｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記化合物（１１０ｍｇ、収率６５％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z: 629 (M+H)+.
IR (Liquid film) νmax 2945, 1722, 1644, 1521, 1449, 1437, 1280,
1111, 1045, 757 cm-1.
［実施例７４ｂ］1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例７４ａで得られた化合物（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．４ｍＬ）−水（１．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２１４ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した後、５０℃で２時間攪拌した。１規定塩酸水溶液（０．３００ｍＬ）、及びトルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣と実施例１ｋで得られた化合物（７４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記化合物（６３ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1644, 1449, 1359, 1180, 1139, 847, 755,
703 cm-1。【０５０９】
［実施例７５］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５１０】
【化８０】
2010106988.tif 000082
【０５１１】
実施例１ａで得られた化合物（１０９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と実施例４５aで得られた化合物（１４２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１mに記載した方法に従い、標記化合物（５１ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2928, 1728, 1644, 1449, 1281, 1180, 1139, 847, 755,
703 cm-1。【０５１２】
［実施例７６］
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５１３】
【化８１】
2010106988.tif 000083
【０５１４】
実施例２２ａで得られた化合物（１４７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で６時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えて、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例１ｋで得られた化合物（１１６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記化合物（５７ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2927, 1730, 1646, 1608, 1449, 1359, 1182, 1139, 847,
759 cm-1。【０５１５】
［実施例７７］
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５１６】
【化８２】
2010106988.tif 000084
【０５１７】
［実施例７７ａ］tert-ブチル [4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブチル]メチルカーバメート
4-ブロモ-N,N-ビス(トリメチルシリル)アニリン（１．６４ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させ、−７８℃にて１．６規定ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３．２３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに−７８℃でtert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}メチルカーバメート（１．２６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９ｍＬ）を加えた。室温まで昇温し、水（２ｍＬ）を加えた後、１規定テトラブチルアンモニウムフロリド（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−２：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（１．３２ｇ、収率７１％）を得た。
MS (FAB) m/z: 293 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3442, 3361, 1677, 1660, 1634, 1594, 1173, 984, 828,
773 cm-1.
［実施例７７ｂ］エチル 6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノエート
実施例７７ａで得られた化合物（１．８０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５bに記載した方法に従って、標記化合物（２．００ｇ、収率７５％）を褐色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 435 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1690, 1594, 1392, 1364, 1247, 1160, 1032, 824,
770 cm-1.
［実施例７７ｃ］1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例７７ｂで得られた化合物（４７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）−水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．６２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌した。反応終了後、１規定塩酸水溶液を加えた後、ジクロロメタン（３回）を用いて抽出した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣と、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（３４６ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３７５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、を加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３回）を用いて抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１−０：１、  Ｖ／Ｖ）を用いて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１、Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物（２９８ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 742 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3347, 2934, 1693, 1599, 1523, 1175, 1045, 770, 749,
703 cm-1.
［実施例７７ｄ］1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例７７ｃで得られた化合物（２８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（０．９４３ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して粗製の1-(2-{メチル[6-({4-[4-(メチルアミノ)ブタノイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート  3塩酸塩を得た。得られた粗製物を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記化合物（５０ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1318 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1729, 1647, 1599, 1359, 1281, 1177, 1139, 838,
754 cm-1。【０５１８】
［実施例７８］
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０５１９】
【化８３】
2010106988.tif 000085
【０５２０】
文献（Eur. J. Org. Chem.; EN; 8; 2001; 1549）記載の化合物である[(4-ブロモベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（２．３０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（４．３７ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加えて、同温で３０分攪拌した。さらに、文献（Bio. Org. Med. Chem.  ２００４，  １２，  ５１４７−５１６０）記載の化合物であるtert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}メチルカーバメート（１．６５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．６ｍＬ）を−７８℃で加えて、室温まで昇温した。反応終了後、１規定テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、さらに１規定塩酸を加えた。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−１：２、Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物（１．２９ｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 308 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 3412, 2975, 2929, 1669, 1394, 1365, 1161, 1136, 1051,
771 cm-1.
［実施例７８ｂ］1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例７８ａで得られた化合物（６５１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して、氷冷下、トリエチルアミン（０．５９０ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．２４５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製の4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル
メタンスルホネート（８５１ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０５２１】
得られた粗製物（５４３ｍｇ）と実施例２ａで得られた化合物（５９１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２８ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１、Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物（４６４ｍｇ、収率４９％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 770 (M+H)+.
IR (Liquid film) νmax 2937, 1688, 1521, 1450, 1208, 1045, 874, 770,
749, 703 cm-1.
［実施例７８ｃ］1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例７８ｂで得られた化合物（４６０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／ジオキサン溶液（１．４９ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１ｍＬ）を加えて、室温で５時間半攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の1-(2-{メチル[6-(メチル{4-[4-(メチルアミノ)ブタノイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート  3塩酸塩を得た。得られた粗製物を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記化合物（１０１ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1346 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1730, 1646, 1359, 1281, 1179, 1139, 847, 754,
703 cm-1。【０５２２】
［実施例７９］
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシブチル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０５２３】
【化８４】
2010106988.tif 000086
【０５２４】
実施例７８ｃで得られた化合物（５８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−９５：５、  Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％蟻酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記化合物（５１ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2941, 1729, 1645, 1358, 1280, 1180, 1139, 847, 751,
703 cm-1。【０５２５】
［実施例８０］
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０５２６】
【化８５】
2010106988.tif 000087
【０５２７】
［実施例８０ａ］1-(2-{[6-({4-[(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１５cで得られた化合物（１１８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応終了後、トルエン（３０ｍＬ×２）を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸（１．４８３ｇ）を黄色固体として得た。【０５２８】
得られた粗製物（１６３ｍｇ）にジクロロメタン（４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．０３７２ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４０分攪拌した。その後、氷冷下で、文献（J. Org. Chem.; EN; 64; 20; 1999; 7515）記載の化合物である4-(メチルアミノ)ブタン-1−オール（６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で９０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（２回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１：０−０：９：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物（１１２ｍｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 672 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2933, 1717, 1607, 1521, 1206, 1060, 1044, 832, 747,
703 cm-1.
［実施例８０ｂ］1-[2-(メチル{6-[(4-{メチル[4-(メチルアミノ)ブチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８０ａで得られた化合物（１０７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．０１８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分攪拌した。さらに氷冷下、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．０１８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、４０％メチルアミン／メタノール溶液（６ｍＬ）を加えて、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１：０−０：９：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物（８４ｍｇ、収率７７％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 685 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2930, 1714, 1605, 1448, 1221, 1206, 1043, 831, 747,
702 cm-1.
［実施例８０ｃ］1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例８０ｂで得られた化合物（８４ｍｇ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記化合物のフリー体を得た。【０５２９】
得られた標記化合物のフリー体を用いて実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記化合物（５３ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ （フリー体）.
IR (KCl) νmax 3414, 2936, 1724, 1637, 1360, 1282, 1138, 848, 760,
702 cm-1。【０５３０】
［実施例８１］
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシブチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５３１】
【化８６】
2010106988.tif 000088
【０５３２】
実施例７７ｄで得られた化合物（９９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７９ａに記載した方法に従って、標記化合物（４１ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1320 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2930, 1732, 1644, 1522, 1359, 1281, 1139, 847, 754,
703 cm-1．
［実施例８２］
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート三塩酸塩【０５３３】
【化８７】
2010106988.tif 000089
【０５３４】
［実施例８２ａ］N-(4-アミノフェニル)-4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタナミド
実施例６３ｅで得られた化合物（１６３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）とベンゼン-1,4-ジアミン（１１１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）−アセトニトリル（８ｍＬ）の混合溶媒に縣濁させ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（５９．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。さらに、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（５９．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン（２回）を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（１４１ｍｇ、収率７８％）を淡桃色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 884 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2932, 1649, 1515, 1359, 1281, 1181, 1138, 838, 758,
682 cm-1.
［実施例８２ｂ］1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例８２ａで得られた化合物（１４２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１mに記載した方法に従い、標記化合物のフリー体を得た。得られた標記フリー体を用いて実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記化合物（２８ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3417, 2934, 1725, 1644, 1513, 1360, 1282, 1138, 837,
760 cm-1。【０５３５】
［実施例８３］
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５３６】
【化８８】
2010106988.tif 000090
【０５３７】
［実施例８３ａ］tert-ブチル (4-アミノフェニル)メチルカーバメート
N-メチル-4-ニトロアニリン（２．０８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３７ｍＬ)に溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（３．５８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸カリウム水溶液（２回）、及び飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製のtert-ブチル メチル(4-ニトロフェニル)カーバメート（３．４９ｇ）を得た。得られた粗製物（３．３０ｇ）を酢酸エチル（６５ｍＬ）-メタノール（６５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３３０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．９０ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 222 (M)+.
IR (KBr) νmax 3443, 3354, 1678, 1519, 1366, 1148, 974, 860, 831, 571
cm-1.
［実施例８３ｂ］1-(2-{[6-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８３ａで得られた化合物（１８９ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）と、実施例４ｇで得られた化合物（１９８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記化合物（２６６ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 672 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2929, 1688, 1633, 1363, 1204, 1147, 1042, 824, 747,
702 cm-1.
［実施例８３ｃ］ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例８３ｂで得られた化合物（２５７ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（１０７ｍＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）、ベンジル
クロロカーボネート（０．０８２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し（３回）、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、５５％水素化ナトリウム／パラフィン（２５．０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ベンジル
クロロカーボネート（０．０８２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（２３５ｍｇ、収率７６％）を褐色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 806 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1697, 1515, 1365, 1301, 1206, 1149, 1044, 750,
701 cm-1.
［実施例８３ｄ］ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}[4-(メチルアミノ)フェニル]カーバメート
実施例８３ｃで得られた化合物（２０４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記化合物（１３４ｍｇ、収率７５％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z: 706 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1693, 1521, 1448, 1404, 1284, 1205, 1043, 748,
699 cm-1.
［実施例８３ｅ］1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８３ｄで得られた化合物（１１３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）と実施例６３ｅで得られた化合物（１１６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４ｍｇ、３μｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチル（３回）を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し、粗製のベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート（１８０ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。【０５３８】
得られた粗製物（１６５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）−メタノール（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１６５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１０：０−０：９：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ）および逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ）（展開溶媒；アセトニトリル：０．１％蟻酸アンモニウム水溶液＝１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（101mg、収率６８％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933,1732,1647,1522,1359,12181,1139,904,837,755,702 cm-1。【０５３９】
［実施例８４］
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０５４０】
【化８９】
2010106988.tif 000091
【０５４１】
実施例８３ｅで得られた化合物（101ｍｇ、0.075ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（７３ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ （フリー体）.
IR (KBr) νmax 3422, 2934, 1728, 1649, 1512, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。【０５４２】
［実施例８５］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０５４３】
【化９０】
2010106988.tif 000092
【０５４４】
［実施例８５ａ］tert-ブチル {3-[(4-アミノ-2-クロロベンゾイル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
4-アミノ-3-クロロ安息香酸（４０１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート（４７３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２ａの記載した方法に従い、標記化合物（６２１ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 356 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 3349, 2975, 2931, 1677, 1602, 1396, 1161, 1136, 1087,
823 cm-1.
［実施例８５ｂ］1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８５ａで得られた化合物（１４９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（１６３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記化合物（１６６ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 805 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3339, 2934, 1731, 1693, 1631, 1607, 1521, 1207, 1045,
749 cm-1.
［実施例８５ｃ］1-{2-[{6-[(3-クロロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８５ｂで得られた化合物（１６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を用いて実施例８３ｄに記載した方法に従って、標記化合物（１２５ｍｇ、収率８９％）を得た。
MS (FAB) m/z: 705 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2942, 1721, 1627, 1607, 1520, 1449, 1222, 1207, 1045,
749 cm-1.
［実施例８５ｄ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例８５ｃで得られた化合物（９２．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）と実施例１jで得られた化合物（１０８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）より、実施例８０ｃに記載した方法に従って、標記化合物（６５ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)+ （フリー体）.
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1726, 1641, 1360, 1282, 1139, 848, 760,
702 cm-1。【０５４５】
［実施例８６］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０５４６】
【化９１】
2010106988.tif 000093
【０５４７】
［実施例８６ａ］tert-ブチル [3-(イソプロピルアミノ)プロピル]メチルカーバメート
tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート（４３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．６３３ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．２６２ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えて同温で１０分攪拌した。さらにイソプロピルアミン（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１、Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物（３６２ｍｇ、収率７３％）を得た。
MS (FAB) m/z: 231 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2974, 1686, 1393, 1364, 1151, 1040, 934, 771, 553, 527
cm-1.
［実施例８６ｂ］1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１５cで得られた化合物（１１８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応終了後、トルエン（３０ｍＬ×２）を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸（１．４８３ｇ）を黄色固体として得た。得られた粗製物（３４５ｍｇ）にジクロロメタン（４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５４８ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．１０６ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分間攪拌した。さらに、実施例８６ａで得られた化合物（２７２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３日間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン（３回）を加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（１５２ｍｇ、収率３１％）を得た。
MS (FAB) m/z: 799 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2933, 1686, 1607, 1438, 1206, 1152, 1043, 831, 748,
703 cm-1.
［実施例８６ｃ］1-{2-[{6-[(4-{イソプロピル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８６ｂで得られた化合物（１４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）より、実施例８３ｄに記載した方法に従って、標記化合物（７３ｍｇ、収率６０％）を得た。
MS (FAB) m/z: 699 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2941, 1715, 1610, 1524, 1449, 1207, 1045, 829, 748,
702 cm-1.
［実施例８６ｄ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例８６ｃで得られた化合物（５１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）と実施例１jで得られた化合物（１０１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）より、実施例８０ｃに記載した方法に従って、標記化合物（９２ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+ （フリー体）.
IR (KBr) νmax 3422, 2936, 1726, 1645, 1359, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。【０５４８】
［実施例８７］
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０５４９】
【化９２】
2010106988.tif 000094
【０５５０】
［実施例８７ａ］tert-ブチル [3-(メトキシアミノ)プロピル]メチルカーバメート
tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート（５５１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．８１１ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．３３７ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えて、同温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１、Ｖ／Ｖ)を用いてショートパスを行い、粗製の3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル メタンスルホネートを無色油状物として得た。得られた粗製物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０７ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（２．４３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１４時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１：０−０：９：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物（３６２ｍｇ、収率１９％）を得た。
MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2975, 2934, 1685, 1392, 1365, 1150, 1048, 877, 771 cm-1.
［実施例８７ｂ］1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１５cで得られた化合物（１１８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応終了後、トルエン（３０ｍＬ×２）を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸（１．４８３ｇ）を黄色固体として得た。得られた粗製物（３７０ｍｇ）と実施例８７aで得られた化合物（１１５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、及び2-クロロ-1-メチルピリジニウム ブロミド（２０２ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン（３回）を加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１：０−０：９：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記化合物（１３８ｍｇ、収率３３％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 787 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1690, 1603, 1521, 1393, 1205, 1155, 1044, 831,
751 cm-1.
［実施例８７ｃ］1-{2-[{6-[(4-{メトキシ[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８７ｂで得られた化合物（１３０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．６ｍ）−メタノール（１．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（０．４１２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（４８ｍｇ、収率４２％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 687 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2935, 1716, 1605, 1523, 1225, 1061, 1045, 832, 751, 703
cm-1.
［実施例８７ｄ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例８７ｃで得られた化合物（４７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１jで得られた化合物（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）より、実施例８０ｃに記載した方法に従って、標記化合物（７０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1363 (M+H)+ （フリー体）.
IR (KBr) νmax 3421, 2935, 1727, 1647, 1360, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。【０５５１】
［実施例８８］
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩【０５５２】
【化９３】
2010106988.tif 000095
【０５５３】
［実施例８８ａ］1-{2-[{6-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
メチル 6-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]ヘキサノエート（３３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．４６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後１規定塩酸（２．４６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（５７８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３４２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１０：０−０：９：１、  Ｖ／Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記化合物（２９１ｍｇ、収率３４％）を得た。
MS (FAB) m/z: 526 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3308, 2933, 1728, 1626, 1521, 1449, 1207, 1044, 749,
703 cm-1.
［実施例８８ｂ］エチル [2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-1,3-チアゾール-４-イル]アセテート
実施例８８ａで得られた化合物（５０３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、さらにエチル
4-クロロ-3-オキソブタノエート（０．１４３ｍＬ、１．０５４ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１：０−０：９：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ)で精製し、標記化合物（５９４ｍｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 636 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1728, 1629, 1519, 1448, 1204, 1145, 1042, 747,
702 cm-1.
［実施例８８ｃ］1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８８ｂで得られた化合物（２６１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を用いて、文献（J. Med. Chem.;
EN; 1999, 33, 97）記載の化合物であるtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート（１２４ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８８ａに記載された方法に従って、標記化合物（９１ｍｇ、収率２８％）を得た。
MS (FAB) m/z: 792 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2935, 1692, 1637, 1523, 1449, 1207, 1161, 1045, 749,
702 cm-1.
［実施例８８ｄ］1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例１jで得られた化合物（９１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０３０３ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、及び塩化ピバロイル（０．０１４６ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分攪拌した。反応液に実施例８８ｃで得られた化合物（８７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）溶液に４規定塩酸／ジオキサン溶液（２７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌後に溶媒を減圧留去して得られた残渣を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン（３回）を用いて抽出した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０−０：１：０−０：９：１、  Ｖ／Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物のフリー体の粗精製物を得た。これを逆相液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０  ｘ  １００ｍｍ）（展開溶媒；アセトニトリル：０．１％蟻酸アンモニウム水溶液＝１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記化合物のフリー体を得た。得られた標記化合物のフリー体に４規定塩酸／ジオキサン溶液を加えた後に減圧濃縮し、標記化合物（２５ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1368 (M+H)+ （フリー体）.
IR (KBr) νmax 3422, 2935, 1725, 1644, 1360, 1282, 1139, 753, 704,
682 cm-1。【０５５４】
［実施例８９］
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５５５】
【化９４】
2010106988.tif 000096
【０５５６】
［実施例８９ａ］5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸
実施例３０ｂで得られた化合物（１．８１ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２６．７ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１９．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２６．７ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃にて２４時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去して得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、水（×２）で抽出した。得られた水層を１Ｎ  塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチル（×２）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン（×２）で共沸し、標記目的化合物（１．２３ｇ，収率６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.35 (3H, s),
6.38 (1H, s), 10.79 (1H, brs), 12.29 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 258 (M+H)+.
［実施例８９ｂ］tert-ブチル
{2-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカーバメート
実施例８９ａで得られた化合物（６００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、及び、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，９７．）に記載のあるtert-ブチル メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カーバメート（４３９ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２３ｍＬ）に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（６７０ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、及び、４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に１Ｎ  塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（７５７ｍｇ，収率７９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.51 (9H, s),
2.18 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 3.59-3.64 (2H, m),
6.28 (1H, s), 6.96 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 428 (M+H)+.
［実施例８９ｃ］tert-ブチル (2-{[(5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)メチルカーバメート
実施例８９ｂで得られた化合物（３５０ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン（×２）で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５６９ｍＬ，４．１０ｍｍｏｌ）、及び、ジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト（２１５ｍｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２６７ｍｇ，収率１００％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.14 (3H, s),
2.85 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.39-3.46 (2H, m), 3.58-3.63 (2H, m), 3.87 (2H,
brs), 5.91 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 328 (M+H)+.
［実施例８９ｄ］1-(2-{[6-({5-[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチルチオフェン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例４ｇで得られた化合物（２１０ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、及び、実施例８９ｃで得られた化合物（１３４ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（７９μＬ）、及び、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−酢酸エチル：メタノール＝５０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１５３ｍｇ，収率４９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.45 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.62-1.69 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.94 (1.3H, s), 3.00
(1.7H, s), 3.08-3.12 (5H, m), 3.36-3.49 (4H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 4.06-4.11
(1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m),
7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
8.08-8.11(1H, m).
MS (APCI) m/z: 777 (M+H)+.
［実施例８９ｅ］1-[2-(メチル{6-[(4-メチル-5-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}チオフェン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８９ｄで得られた化合物（１５３ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を２Ｎ  塩酸−メタノール（２．０１ｍＬ，４．０１ｍｍｏｌ）に溶解し、室温にて２時間攪拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０にした。酢酸エチル（×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−塩化メチレン：メタノール＝１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１２２ｍｇ，収率９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.44 (2H, m), 1.52-1.57
(2H, m), 1.63-1.68 (6H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.27-2.35 (4H, m),
2.43-2.49 (4H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.94 (1.1H, s),
3.00 (1.9H, s), 3.07-3.13 (4H, m), 3.38 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.49 (1H, m),
3.58 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-4.08 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.60
(1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.35-7.38
(3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.11(1H, m).
MS (APCI) m/z: 677 (M+H)+.
［実施例８９ｆ］1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８９ｅで得られた化合物（１２２ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２１ｍｇ，収率４９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139,
754 cm-1。【０５５７】
［実施例９０］
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０５５８】
【化９５】
2010106988.tif 000097
【０５５９】
［実施例９０ａ］tert-ブチル {5-[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチルチオフェン-2-イル}メチルカーバメート
実施例８９ｂで得られた化合物（４０７ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に、氷冷下、水素化ナトリウム（５０ｍｇ，５５％、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（０．１１９ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（×３）、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４１８ｍｇ，収率９９％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.54 (9H, s),
2.20 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m),
3.61-3.64 (2H, m), 6.24 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
［実施例９０ｂ］tert-ブチル メチル[2-(メチル{[3-メチル-5-(メチルアミノ)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カーバメート
実施例８９ｃに記載した方法に従い、実施例９０ａで得られた化合物（４１８ｍｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５８ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ）、及び、ジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト（２４８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を用いて、標記目的化合物（３１９ｍｇ，収率９９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.17 (3H, s),
2.85 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41-3.46 (2H, m), 3.59-3.63 (2H, m),
3.98 (1H, brs), 5.73 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 342 (M+H)+.
［実施例９０ｃ］1-[2-(メチル{6-[メチル(4-メチル-5-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}チオフェン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８９ｄに記載した方法に従い、実施例４ｇで得られた化合物（２４０ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）、実施例９０ｂで得られた化合物（１６０ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）、酢酸（９１μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）、及び、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）を用いて、粗製のアミノ化体（１８９ｍｇ）を得た。【０５６０】
実施例８９ｅに記載した方法に従い、得られた粗製のアミノ化体、及び、２Ｎ  塩酸−メタノール（２．３９ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）を用いて、標記目的化合物（１４９ｍｇ，収率４２％）を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32-1.37 (3H, m), 1.59-1.69 (6H, m),
1.88-1.94 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.24-2.34 (4H, m), 2.43-2.48 (5H, m),
2.67-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.88 (3H, s), 2.93 (1H, s), 3.00
(2H, s), 3.08 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m),
3.57-3.60 (2H, m), 4.72 (1H, brs), 6.58-6.62 (1H, m), 7.11-7.15 (2H, m),
7.20-7.26 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
8.09-8.10(1H, m).
MS (APCI) m/z: 691 (M+H)+.
［実施例９０ｄ］1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例９０ｃで得られた化合物（１４９ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（２１７ｍｇ，収率７３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139,
754 cm-1。【０５６１】
［実施例９１]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５６２】
【化９６】
2010106988.tif 000098
【０５６３】
１−（３−ブロモ−4-フルオロフェニル）エタノン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下、３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液（１１．５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。その後、氷冷攪拌下、酢酸（１ｍＬ）を加え加熱還流下、４時間攪拌した。反応終了後、氷冷攪拌下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（２．０６ｇ、収率４２％）を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 500MHz) : δ 2.1 (3H, s), 5.1 (1H, s), 5.3
(1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m).
［実施例９１ｂ］３−（３−ブロモ−4-フルオロフェニル）ブト−３−エン−１−オール
モレキュラーシブス４Ａ（３．１４ｇ）、ボロントリフルオリド  ジエチルエーテル錯体（２．１６ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３１ｍＬ）に加え、室温にて１時間攪拌した。その後、−５度にてパラホルムアルデヒド（０．４６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、実施例９１ａで得られた化合物（３．１４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１８時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１−３：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（１．２４ｇ、収率３５％）を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 1.3-1.4 (1H, m), 2.7-2.8 (2H,
m), 3.7-3.8 (1H, m), 5.2 (1H, s), 5.4 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H,
m), 7.6-7.7 (1H, m).
［実施例９１ｃ］｛［３−（３−ブロモ−4-フルオロフェニル）ブト−３−エン−１-イル］オキシ｝（tert-ブチル）ジメチルシラン
実施例９１ｂで得られた化合物（２．１７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３３ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下、イミダゾール（０．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、tert-ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．６０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（３．０２ｇ、収率９５％）を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 0.0 (6H, s), 0.9 (9H, s),
2.6-2.7 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 5.1 (1H, s), 5.3 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m),
7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m).
［実施例９１ｄ］（２Ｒ）−２−（３−ブロモ−4-フルオロフェニル）−４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−１，２−ジオール
実施例９１ｃで得られた化合物（２．６２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール／水＝１／１の混合溶媒（１３０ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下、ＡＤ−ｍｉｘ−β（１４．６ｇ）を加え、水浴にて１６時間攪拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（２．８５ｇ、収率８９％）を黄油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 393 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1493, 1471, 1389, 1255, 1066, 1045, 891, 825, 777, 710 cm-1.
ＨＰＬＣ分析  カラム：ダイセル社のＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＦ（０．４６ｃｍφｘ２５ｃｍＬ）；  展開溶媒： 97:3 n-ヘキサン:2-プロパノール; 流速：0.5ml/min; tR(R)=16.4min, tR(S)=18.6min；光学純度：９６．６％ee.
［実施例９１ｅ］（２Ｒ）−２−（３−ブロモ−4-フルオロフェニル）−４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシブチル  メタンスルホネート
実施例９１ｄで得られた化合物（１．５０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル（０．３５ｍＬ，４．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温で４時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記化合物（１．９８ｇ）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 471 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1494, 1354, 1255, 1174, 1079, 962, 896, 824, 778, 527 cm-1.
［実施例９１ｆ］（２Ｒ）−１−アミノ−２−（３−ブロモ−4-フルオロフェニル）−４−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−２−オール
実施例９１ｅで得られた化合物（１．７９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、フタルイミドのカリウム塩（１．４１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、１１０度で１８時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣（３．０ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、ヒドラジン１水和物（０．７４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、６０度で３．５時間攪拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記化合物（１．７１ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 392 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1493, 1471, 1388, 1253, 1070, 891, 828, 775, 695, 666 cm-1.
［実施例９１ｇ］(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾリジン
実施例９１ｆで得られた化合物（０．９０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂに記載した方法に従い、標記化合物（６６９ｍｇ、収率４８％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 644 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1650, 1356, 1278, 1176, 1135, 1090, 905, 827, 776, 681 cm-1.
［実施例９１ｈ］2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エタノール
実施例９１ｇで得られた化合物（０．６７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｃの記載の方法に従い、標記化合物（４３８ｍｇ、収率７９％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 530 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1640, 1358, 1277, 1174, 1131, 1046, 906, 756, 700, 681 cm-1.
［実施例９１ｉ］2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル
メタンスルホネート
実施例９１ｈで得られた化合物（４３８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄに記載の方法に従い、標記化合物（４７０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 608 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1646, 1355, 1277, 1170, 1129, 1046, 957, 906, 681, 527 cm-1.
［実施例９１ｊ］エチル {[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセテート
実施例９１ｉで得られた化合物（４７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と実施例１ｈで得られた化合物（３３５．４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉに記載した方法に従い、標記化合物（４１５ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 801 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 1755, 1652, 1432, 1358, 1281, 1182, 1137, 906, 757, 682 cm-1.
［実施例９１ｋ］{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸
実施例９１ｊで得られた化合物（４１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１jに記載した方法に従い、標記目的化合物（３７９ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 773 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 1651, 1431, 1359, 1281, 1179, 1138, 1109, 907, 758, 682 cm-1.
［実施例９１l］1-[2-(メチル{6-[(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１５cで得られた化合物（１．０１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（１１．８ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）安息香酸を得た。得られた粗製のカルボン酸体とＮ，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン  （１．６０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（９６０ｍｇ、収率９１％）を白色個体として得た。
MS (FAB) : m/z 671 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3308, 2937, 2797, 1715, 1610, 1528, 1480, 1231, 1046, 833, 749,
702 cm-1.
［実施例９１ｍ］1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例９１ｋで得られた化合物（１７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と実施例９１lでで得られた化合物（１４７．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２７ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1425 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1732, 1645, 1495, 1358, 1281, 1179, 1139, 1045, 757 cm-1。【０５６４】
［実施例９２］
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５６５】
【化９７】
2010106988.tif 000099
【０５６６】
［実施例９２ａ］tert-ブチル
4-{[4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)フェニル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
実施例１５cで得られた化合物（２００ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンに溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（４．６７ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）安息香酸を得た。得られた粗製のカルボン酸体とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート（５８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン（０．２５９ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）、及び、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重曹水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（９８ｍｇ，収率４２％）を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.64-1.70 (6H, m), 1.89-1.95
(2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz),
2.68-2.75 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.35-3.39
(1H, m), 3.43-3.50 (6H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 3.98 (1H, brs), 4.70-4.75 (1H,
m), 6.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.56-6.59(1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.29
(4H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11
(1H, m).
MS (APCI) m/z: 755 (M+H)+.
［実施例９２ｂ］1-{2-[メチル(6-{[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８９ｅに記載した方法に従い、実施例９２ａで得られた化合物（９８ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）、及び、２Ｎ  塩酸−メタノール（１．３０ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を用いて、標記目的化合物（６６ｍｇ，収率７８％）を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.48 (2H, m), 1.62-1.72 (5H, m), 1.88-1.96
(2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.75 (2H, m),
2.86-2.88 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.37 (1H,
t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.58-3.62 (4H, m), 3.93-3.96 (1H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.60-6.61(1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (3H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42-7.44 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 655 (M+H)+.
［実施例９２ｃ］1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１jで得られた化合物（７４ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１７μＬ，０．１２１ｍｍｏｌ）、及び、塩化ピバロイル（１３μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２５分間撹拌した。反応液に実施例９２ｂで得られた化合物（６６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．５ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて２．５日間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−４０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（Waters, XTerra Prep MS C18 OBD，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％ギ酸アンモニウム水溶液＝６０：４０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（８９ｍｇ，収率６６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1331(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1734, 1645, 1436, 1359, 1281, 1180, 1138, 839,
757 cm-1。【０５６７】
［実施例９３］
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５６８】
【化９８】
2010106988.tif 000100
【０５６９】
［実施例９３ａ］2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸（１．５８ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）、及び、臭化第二銅（２．１８ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶解し、亜硝酸tert-ブチル（１．４５ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４１ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温にて１９．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ  塩酸を加えた後に、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物（２．０２ｇ，収率９６％）を黄色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (2H, s), 8.78 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 258 (M+H)+.
［実施例９３ｂ］tert-ブチル (3-{[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-６-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例８９ｂに記載した方法に従い、実施例９３ａで得られた化合物（１００ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、tert-ブチル
メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート（７８ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、及び、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）を用いて、標記目的化合物（１３２ｍｇ，収率７７％）を黄色油状物として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34-1.45 (9H, m), 1.75-1.96 (2H, m),
2.67-2.75 (1.5H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.98-3.00 (1.5H, m), 3.06-3.13 (2H, m),
3.23-3.38 (2H, m), 3.54- 3.59 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m),
8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 342 (M+H)+ （脱Boc体）.
［実施例９３ｃ］1-(2-{[6-({6-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１ａで得られた化合物（１３３ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、及び、実施例９３ｂで得られた化合物（１３２ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６２μＬ，０．４４７ｍｍｏｌ）を加えて、加熱還流下、１５時間攪拌した。反応液に、更に実施例１ａで得られた化合物（１３３ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（２ｍＬ）を加え、加熱還流下、２４時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン（６２μＬ，０．４４７ｍｍｏｌ）を追加し、加熱還流下、更に２４時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−５０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１５７ｍｇ，収率６４％）を淡黄色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35-1.54 (9H, m), 1.61-1.76 (7H, m),
1.82-1.94 (4H, m), 2.24-2.39 (5H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.67-2.75 (3H, m),
2.80-2.87 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.03-3.05 (2H, m), 3.23-3.28 (2H, m),
3.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.46-3.51 (4H, m), 4.69-4.75 (2H, m), 5.66-5.70 (1H,
m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.22 (1H, m),
7.30-7.32 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m),
7.66 (1H, brs), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 828 (M+H)+.
［実施例９３ｄ］1-[2-(メチル{6-[(6-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例８９ｅに記載した方法に従い、実施例９３ｃで得られた化合物（１５７ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、及び、２Ｎ  塩酸−メタノール（１．９０ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）を用いて、標記目的化合物（１０１ｍｇ，収率７３％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 728 (M+H)+.
［実施例９３ｅ］1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例９２ｃに記載した方法に従い、実施例１jで得られた化合物（１０１ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（１８μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）、及び、実施例９３ｄで得られた化合物（１０１ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を用いて、標記目的化合物（４７ｍｇ，収率２４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1404 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930 1732, 1642, 1537, 1438, 1359, 1281, 1138, 838, 756
cm-1。【０５７０】
[実施例９４]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０５７１】
【化９９】
2010106988.tif 000101
【０５７２】
[実施例９４ａ]エチル  Ｎ−｛４−［｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝−β−アラニネート
４−［（３−エトキシ−３-オキソプロピル）アミノ］安息香酸（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（ＵＳ５９７７１０１  Ａ１）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し氷冷下、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．１０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて１５分攪拌した。続いて氷冷下、tert-ブチル  メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメート（１７９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：９、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（３１５ｍｇ、収率８９％）を微黄色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 422 (M+H)+ (フリー体).
[実施例９４ｂ]１−（２−｛［３−（｛４−［｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）プロパノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例９４ａで得られた化合物（３５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に１規定塩酸水溶液（１．２６ｍＬ、  １．２６ｍｍｏｌ）を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し粗製のＮ−｛４−［｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝−β−アラニンを得た。【０５７３】
得られた粗製物を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し氷冷下、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．１０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて１５分攪拌した。続いて氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート（４４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（３７９ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 729 (M+H)+ (フリー体).
[実施例９４ｃ]１−（２−｛メチル［Ｎ−（４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝フェニル）−β−アラニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例９４ｂで得られた化合物（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５．１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（９８ｍｇ、収率７６％）を無色油状物質として得た。
[実施例９４ｄ]1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例１jで得られた化合物（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と実施例９４ｃで得られた化合物（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1305 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2928, 1734, 1644, 1610, 1359, 1281, 1179, 1138, 1045, 758 cm-1。【０５７４】
[実施例９５]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５７５】
【化１００】
2010106988.tif 000102
【０５７６】
[実施例９５ａ]エチル  Ｎ−｛４−［｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニネート
実施例９４ａで得られた化合物（２３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド(１７９ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ)および１０％パラジウム／炭素（４８ｍｇ、２０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、６０度で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をメタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（１７２ｍｇ、  収率７０％）を薄桃色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 436 (M+H)+ (フリー体).
IR (ATR) νmax 1730, 1688, 1606, 1482, 1392, 1364, 1161, 1046, 824, 763 cm-1.
[実施例９５ｂ]1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例９５ａで得られた化合物（１７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて実施例９４ｂ、実施例９４ｃおよび実施例９４ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2935, 1732, 1644, 1609, 1358, 1281, 1182, 1138, 1045, 758 cm-1。【０５７７】
[実施例９６]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５７８】
【化１０１】
2010106988.tif 000103
【０５７９】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）とtert-ブチル  メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメート（６５２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２aに記載した方法に従い、標記化合物（６５５ｍｇ、収率６８％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 386 (M+H)+ (フリー体).
[実施例９６ｂ]１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例９６ａで得られた化合物（２１９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（２９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２０９ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 835 (M+H)+ (フリー体).
[実施例９６ｃ]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例９６ｂで得られた化合物（２９３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例９４ｂ、実施例９４ｃおよび実施例９４ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1411 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1644, 1608, 1359, 1281, 1219, 1178, 1138, 1045, 753 cm-1。【０５８０】
[実施例９７]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０５８１】
【化１０２】
2010106988.tif 000104
【０５８２】
[実施例９７ａ]１−（２−｛［６−（｛４−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
tert-ブチル  （４−アミノフェニル）メチルカーバメート（５７３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と実施例４ｇで得られた化合物（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（５９３ｍｇ、収率６９％）を無色油状物質として得た。
[実施例９７ｂ]ベンジル  ｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝｛４−［（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝カーバメート
実施例９７ａで得られた化合物（５９３ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解し、氷冷下、５５％水素化ナトリウム（４２ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で１５分攪拌した。その後、クロロ蟻酸ベンジル（０．１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１:５−１:１５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（６６０ｍｇ、収率９３％）を無色油状物質として得た。
[実施例９７ｃ]ベンジル  ｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝［４−（メチルアミノ）フェニル］カーバメート
実施例９７ｂで得られた化合物（６６０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記化合物（５７４ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
[実施例９７ｄ]ベンジル  ｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（４−｛［Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニル］（メチル）アミノ｝フェニル）カーバメート
Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニン（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と実施例９７ｃで得られた化合物（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて実施例４１ａに記載した方法に従い、標記化合物（１９０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 791 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例９７ｅ]ベンジル  ｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝｛４−［メチル（Ｎ−メチル−β−アラニル）アミノ］フェニル｝カーバメート
実施例９７ｄで得られた化合物（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて実施例６ｄに記載した方法に従い、標記化合物（１３３ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 791 (M+H)+ (フリー体).
[実施例９７ｆ]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)カーバメート
実施例１jで得られた化合物（１１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と実施例９７eで得られた化合物（１３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１８０ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1467 (M+H)+ (フリー体).
IR (ATR) νmax 2934, 1709, 1650, 1512, 1359, 1281, 1177, 1138, 1045, 754 cm-1.
[実施例９７ｇ]1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例９７ｆで得られた化合物（１８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム／炭素（３６ｍｇ、２０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をメタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、３０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（１４１ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2932, 1733, 1647, 1523, 1438, 1359, 1281, 1178, 1139, 754 cm-1。【０５８３】
[実施例９８]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート【０５８４】
【化１０３】
2010106988.tif 000105
【０５８５】
実施例９７ｇで得られた化合物（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３５％ホルマリン水溶液（４６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例４１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（６２ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1732, 1649, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 1045, 756 cm-1。【０５８６】
[実施例９９]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート【０５８７】
【化１０４】
2010106988.tif 000106
【０５８８】
[実施例９９ａ]tert-ブチル  ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、ろ過し、ろ物をヘキサンで洗浄した。得られたろ物をエタノールで再結晶することにより、標記化合物（０．９７ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
MS (EI+) : m/z 770 (M+) (フリー体).
[実施例９９ｂ]tert-ブチル  ５−クロロ−４−［（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）アミノ］−２−メトキシベンゾエート
実施例９９ａで得られた化合物（４８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、５５％水素化ナトリウム（８９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて２０分攪拌した。その後、エチル  ６−ブロモヘキサノエート（６２３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：３、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（３３８ｍｇ、収率４５％）を薄橙色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 399 (M+) (フリー体).
IR (KBr) νmax 1600, 1568, 1454, 1366, 1336, 1240, 1221, 1159, 1087, 1036 cm-1.
[実施例９９ｃ]tert-ブチル  ５−クロロ−４−［（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）（メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾエート
実施例９９ｂで得られた化合物（２１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と３５％ホルマリン水溶液（０．３４ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した混合物をジクロロエタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５３３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２００ｍｇ、収率６０％）を薄橙色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 414 (M+H)+ (フリー体).
[実施例９９ｄ]tert-ブチル  ４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート
実施例９９ｃで得られた化合物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、  １．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に１規定塩酸水溶液（１．００ｍＬ、  １．００ｍｍｏｌ）を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し粗製の６−｛［４−（tert-ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］（メチル）アミノ｝ヘキサン酸（１８９ｍｇ）を得た。【０５８９】
得られた粗製物（１８９ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し氷冷下、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（５６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて１５分攪拌した。続いて氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート（２４２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：９、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記化合物（３０５ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 665 (M+H)+ (フリー体).
[実施例９９ｅ]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例９９ｄで得られた化合物（３０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例９４ｂ、実施例９４ｃおよび実施例９４ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０２ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1425 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2933, 1733, 1643, 1359, 1281, 1224, 1180, 1138, 1045, 753 cm-1。【０５９０】
［実施例１００］
１−｛２−［｛４−［（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝アミノ）メチル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０５９１】
【化１０５】
2010106988.tif 000107
【０５９２】
［実施例１００ａ］ベンジル  メチル  ４，４’−［イミノビス（メチレン）］ジベンゾエート
４−ホルミル安息香酸ベンジル（６１８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）安息香酸メチル  塩酸塩（６２２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）にトルエン２０ｍＬ、メタノール２．０ｍＬを加えて溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた白色個体を２−プロパノール１５ｍＬに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．６４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えて５時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０−８０：２０、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（０．５４ｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 3.856 (2H, s), 3.864 (2H, s),
3.91 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.10-7.50 (9H, m), 8.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.05
(2H, d, J=8.6 Hz).
MS(ESI) m/z: 390 (M+H)+.
［実施例１００ｂ］ベンジル  メチル  ４，４’−｛［（tert-ブトキシカルボニル）イミノ］ビス（メチレン）｝ジベンゾエート
実施例１００ａで得られた化合物（０．５３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（３７９μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、０．１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−６０：４０、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（４４３ｍｇ、収率６７％）を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.47 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.38
(2H, brs), 4.49 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 7.19-7.47 (9H, m), 7.99 (2H, d, J=8.3
Hz), 8.04 (2H, d, J=7.8 Hz).
MS(FAB+) m/z: 490 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2976, 1721, 1695, 1612,1456, 1496, 1275, 1174,
1164, 1110, 1019, 753 cm-1.
［実施例１００ｃ］４−（｛（tert-ブトキシカルボニル）［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］アミノ｝メチル）安息香酸
実施例１００ｂで得られた化合物（４２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム‐炭素（４２ｍｇ）を加えた後、常圧水素雰囲気下、２時間室温撹拌した。１０％パラジウム‐炭素（１２０ｍｇ）を追加した後、常圧水素雰囲気下、さらに２．５時間室温撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗製の標記目的化合物３４４ｍｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
［実施例１００ｄ］メチル  ４−｛［｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
実施例１００ｃで得られた化合物（２３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６．０ｍＬに溶解し、１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート（２２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６３μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０−２０：８０、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（４２０ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.10-3.85 (15H, m), 4.12 and
4.13 (total 3H, each s), 4.36 (2H, brs), 4.47 (2H, brs), 4.63-4.80 (2H, m),
6.59 (1H, s), 7.04-7.51 (13H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.10 (1H, brs).
MS(FAB+) m/z: 735 (M+H)+.
［実施例１００ｅ］４−｛［｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
実施例１００ｄで得られた化合物（３２０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン４ｍＬ、メタノール４ｍＬを加えて溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１００μＬ）を加えて室温で５時間撹拌した。５規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）を追加して室温で１５時間撹拌した後、さらに５規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）を追加して室温で５時間撹拌した。反応液に５規定塩酸水溶液（５００μＬ）を加えて中和した後、メタノール１０ｍＬおよびトルエン１０ｍＬを加えて溶媒を減圧留去した。得られた残渣に再度メタノール１０ｍＬおよびトルエン１０ｍＬを加えて溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物（４６１ｍｇ）を白色固体として得た。
［実施例１００ｆ］１−｛２−［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例１００ｅで得られた粗製物（４６１ｍｇ）、１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート（３３９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２１μＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩を加え、１２時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチルメタノール、５０：５０−０：１００、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（５８８ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1401 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1693, 1633, 1513, 1404, 1359, 1281, 1171, 1139, 1072,
848, 756,682 cm-1.
［実施例１００ｇ］１−｛２−［｛４−［（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝アミノ）メチル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例１００ｆで得られた化合物（１７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６．０ｍＬ−メタノール１．０ｍＬの混合溶液に溶解し、４規定  塩酸−ジオキサン溶液６．０ｍＬを加え、２時間室温撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０−９０：１０、Ｖ／Ｖ）および逆相分取クロマトグラフィー（ウォーターズ社製、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム，３０ｍｍ ID×１５０ｍｍ,５μｍ，０．１％  （ｗ／ｖ）  ギ酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、５０：５０−３０：７０）を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体（１２６ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。【０５９３】
得られたフリー体（１２６ｍｇ）を用いて実施例７３ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１８ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
MS(ESI+) m/z: 1381 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3422, 2932,1726,1640, 1513,1449, 1438, 1360, 1282,
1139, 848,759, 682 cm-1。【０５９４】
［実施例１０１］
１−｛２−［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０５９５】
【化１０６】
2010106988.tif 000108
【０５９６】
実施例１００ｆで得られた化合物（１６８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬ−メタノール２ｍＬの混合溶液に溶解し、４規定  塩酸−ジオキサン溶液１０ｍＬを加え、２時間室温撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣（１７０ｍｇ）をメタノール１．０ｍＬ−トルエン４．０ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン０．１０ｍＬおよびホルマリン水溶液０．５０ｍＬを加え、室温で２０分間攪拌した。【０５９７】
反応溶液を減圧乾固し、得られた白色固体をジクロロメタンーメタノール（１０：１）の混合溶液６．０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１３６ｍｇ（０．６４１ｍｍｏｌ）を加えて１６時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０−９０：１０、Ｖ／Ｖ）および逆相分取クロマトグラフィー（ウォーターズ社製、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム，３０ｍｍ ID×１５０ｍｍ,５μｍ，０．１％  （ｗ／ｖ）  ギ酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、５０：５０−３０：７０）を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体（１１９ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。得られたフリー体（１１９ｍｇ）を用いて実施例７３ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０８ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
MS(ESI+) m/z: 1395 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1725, 1639, 1513, 1480, 1360, 1282, 1223, 1180,
1138, 849, 757, 705, 682 cm-1。【０５９８】
［実施例１０２］
１−（２−｛［６−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−2−イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］ブトキシ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０５９９】
【化１０７】
2010106988.tif 000109
【０６００】
［実施例１０２ａ］４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−2−イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  （４−ホルミルフェニル）カーバメート
（２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−2-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］−2-イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド）  １．００ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、４−イソシアネートベンズアルデヒド  ２４４ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）をトルエン５．０ｍＬに溶解し、３．５時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール、７０：３０−０：１００：０−０：９０：１０、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物１．１４ｇ（収率９７％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 991 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1735, 1694, 1645, 1536, 1375, 1281, 1219, 1138,
905, 837, 756, 681 cm-1.
［実施例１０２ｂ］１−（２−｛［６−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−2−イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］ブトキシ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例１１ｃで得られた化合物（１１１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、実施例１０２ａで得られた化合物（２１２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬ‐トルエン１０ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン（７５μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール２ｍＬとトルエン１０ｍＬに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加えて６３時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０−９０：１０、Ｖ／Ｖ）、および逆相分取クロマトグラフィー（ウォーターズ社製、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム，３０ｍｍ ID×１５０ｍｍ,５μｍ，０．１％（ｗ／ｖ）  ギ酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、５０：５０−３０：７０）で精製し、標記目的化合物のフリー体（１９９ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。【０６０１】
得られたフリー体（１５３ｍｇ）を用いて実施例７３ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５６ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1441 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3420, 2938, 1725, 1645, 1527, 1281, 1225, 1067, 905,
753, 681 cm-1。【０６０２】
［実施例１０３］
１−｛２−［｛６−［｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−2-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］ブトキシ｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０６０３】
【化１０８】
2010106988.tif 000110
【０６０４】
実施例１０２ｂで得られた化合物（１０７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０１に記載した方法と同様に反応を行い、標記目的化合物（８１ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1455 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2938, 1725, 1645, 1529, 1474, 1450, 1281, 1225,
1138, 904, 753, 681 cm−１。【０６０５】
［実施例１０４］
１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０６０６】
【化１０９】
2010106988.tif 000111
【０６０７】
［実施例１０４ａ］エチル  ２−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例１１ｃで得られた化合物（２０５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、エチル  ２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１２μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）に１−ブタノール（３．０ｍＬ）を加え、１６０℃で２３時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０−０：１００、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（１８６ｍｇ、７９％）を無色油状物として得た。
MS(APCI) m/z: 622 (M+H)+．
［実施例１０４ｂ］１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例１０４ａで得られた化合物のエタノール溶液（３．０ｍＬ）に１０規定  水酸化ナトリウム水溶液（２７２μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。氷冷後、６規定  塩酸水溶液（４５３μＬ）を加えたのち、溶剤を減圧留去した。残渣にメタノール（２ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加えて、再度溶剤を減圧留去し、粗製の２−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（３５７ｍｇ）を得た。【０６０８】
得られた粗製のカルボン酸体（３５７ｍｇ）と実施例１ｋで得られた化合物（１３５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（２４ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。【０６０９】
得られたフリー体（２４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を用いて実施例７３ｇと同様に操作を行い、標記目的化合物（２２ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1354 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2934, 1726, 1645, 1511, 1438, 1360, 1281, 1138,
1044, 753, 701, 681 cm-1。【０６１０】
［実施例１０５］
１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０６１１】
【化１１０】
2010106988.tif 000112
【０６１２】
［実施例１０５ａ］tert-ブチル  ２−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
tert-ブチル  ２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２４７ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、実施例１１ｃで得られた化合物（１９９ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１８０μＬ）およびｎ−ブタノール  ４．０ｍＬを用いて、実施例１０４ｂと同様に操作を行い、標記目的化合物（７０ｍｇ、収率２９％）を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 664 (M+H)+.
IR(Thin film) νmax 2933, 1729, 1693, 1632, 1523, 1450, 1368, 1324,
1285, 1208, 1093, 1045, 753, 703 cm-1.
［実施例１０５ｂ］１−（２−｛［６−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例１０５ａで得られた化合物（６６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、粗製の２−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を得た（７０ｍｇ）。得られた粗製のカルボン酸（７０ｍｇ）と実施例１ｋで得られた化合物（９８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０−９０：１０、Ｖ／Ｖ）、および逆相分取クロマトグラフィー（ウォーターズ社製、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム，３０ｍｍ ID×１５０ｍｍ,５μｍ，０．１％（ｗ／ｖ）  ギ酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル、５０：５０−３０：７０）で精製し、標記目的化合物のフリー体（５６ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。【０６１３】
得られたフリー体（５６ｍｇ）を用いて実施例７３ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（５６ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2930, 1726, 1641, 1511, 1438, 1360, 1281, 1224,
1138, 848,753, 702, 681 cm-1。【０６１４】
［実施例１０６］
１−｛２−［｛６−［｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０６１５】
【化１１１】
2010106988.tif 000113
【０６１６】
［実施例１０６ａ］tert-ブチル  ２−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
tert-ブチル  ２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１３４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、実施例２ａで得られた化合物（１９３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μＬ）およびｎ−ブタノール４．０ｍＬを用いて、実施例１０４ｂと同様に操作を行い、標記目的化合物（２４２ｍｇ、収率８９％）を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 678 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1731, 1693, 1643, 1540, 1449, 1325, 1283,
1207, 1092, 1045, 752,704 cm-1.
［実施例１０６ｂ］１−｛２−［｛６−［｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例１０６ａで得られた化合物（１３６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（８０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1382 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3436, 2936, 1651, 1511, 1460, 1361, 1282, 1175, 1138,
908, 848, 761, 682 cm-1。【０６１７】
［実施例１０７］
１−（２−｛［６−（｛５−［｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０６１８】
【化１１２】
2010106988.tif 000114
【０６１９】
実施例１０５ａで得られた化合物（１５４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と実施例１５ａで得られた化合物の二塩酸塩（２１４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２３ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1354 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2933, 1726, 1638, 1512, 1281, 1224, 1175, 1137,
1044, 907, 848, 753, 702, 681 cm-1。【０６２０】
［実施例１０８］
１−｛２−［｛６−［｛５−［｛２−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］−４−メチル−１，３−チアゾール−2-イル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０６２１】
【化１１３】
2010106988.tif 000115
【０６２２】
実施例１０６ａで得られた化合物（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）と実施例１５ａで得られた化合物の二塩酸塩（１３６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（６９ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3422, 2933, 1725, 1644, 1512, 1360, 1281, 1224, 1176,
1138, 904, 848,753, 702, 681 cm-1。【０６２３】
［実施例１０９］
１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート【０６２４】
【化１１４】
2010106988.tif 000116
【０６２５】
［実施例１０９ａ］tert-ブチル  ４−［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
実施例１５cで得られた化合物（１．０１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に４規定  塩酸／ジオキサン２５ｍＬを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−2-イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１-イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）安息香酸  二塩酸塩を白色固体として得た。得られた粗製のカルボン酸体とtert-ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 769 (M+H)+.
IR(Thin film) νmax 2934, 1691, 1610, 1524, 1416, 1365, 1303, 1249,
1170, 1122, 1060, 1045, 831, 751, 703 cm-1．
［実施例１０９ｂ］１−｛２−［（６−｛［４−（１，４−ジアゼパン−１-イルカルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩
実施例１０９ａで得られた化合物（２２０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７３ｅに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物（０．２４ｇ、定量的）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 669 (M+H)+.
［実施例１０９ｃ］１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例１０９ｂで得られた化合物（０．２４ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（０．１０４ｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(Kbr) νmax 2933, 1720, 1640, 1437, 1360, 1278, 1180, 1038, 848,
754, 703 cm-1。【０６２６】
［実施例１１０］
１−｛２−［｛６−［（４−｛［４−（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（4-フルオロフェニル）−1,3-オキサゾリジン−5-イル］エチル｝−2,3-ジヒドロスピロ［インデン-１，４’−ピペリジン］-2-イル]オキシ}アセチル）−１，４−ジアゼパン−１-イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート  三塩酸塩【０６２７】
【化１１５】
2010106988.tif 000117
【０６２８】
実施例１０９ｃで得られた化合物（０．１０４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を用いて実施例７３ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０１ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(KCl) νmax 2934, 1725, 1643, 1436, 1360, 1280, 1223, 1181, 1138,
1044, 848, 753, 681 cm-1.
EA Anal. Calcd for C74H86Cl3F7N8O8.2H2O:
C, 59,62; H, 6.08; N, 7.52; Cl, 7.13. Found C, 59.92; H, 6.42; N, 7.23; Cl,
6.76。【０６２９】
［実施例１１１］
１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル
ビフェニル−２−イルカーバメート【０６３０】
【化１１６】
2010106988.tif 000118
【０６３１】
［実施例１１１ａ］２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホネート
２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール（１．７６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）と水（０．９ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。氷冷攪拌下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．４８ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８．２ｍＬ）を滴下して加えた後、そのまま５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製の２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール（３．７４ｇ）を無色油状物として得た。【０６３２】
得られた粗製物（３．７４ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６３ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（９５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷攪拌下、クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．８１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、１時間室温攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１０：０−２：１）で精製し、標記目的化合物（４．０８ｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。
MS(ESI+) m/z: 640 (M+H)+.
［実施例１１１ｂ］エチル  ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート
実施例１１１ａで得られた化合物（１．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｉに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７１ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 737 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2926, 1751, 1645, 1511, 1477, 1441, 1376, 1280, 1136,
1030, 1006, 905, 839, 755, 682, 848 cm-1.
［実施例１１１ｃ］｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１１１ｂで得られた化合物（１．６９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｊに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７１ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
［実施例１１１ｄ］１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル
ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例９１ｌで得られた化合物の三塩酸塩（２６９ｍｇ）と実施例１１１ｃで得られた化合物（２００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（２００ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1361 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1726, 1641, 1512, 1481, 1408,1281, 1139,
1099,1044, 905, 848, 754, 681 cm-1.
［実施例１１２］
１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル
ビフェニル−２−イルカーバメート  三塩酸塩【０６３３】
【化１１７】
2010106988.tif 000119
【０６３４】
実施例１１１ｄで得られた化合物（１３９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例７３ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３８ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1641, 1281, 1099, 1044, 905, 848, 754, 680
cm-1.
EA Anal. Calcd for C75H87F7N8O8・3HCl・1.5H2O: C, 60.14; H, 6.26;
N, 7.48. Found C, 60.42; H, 6.14; N, 7.04。【０６３５】
（試験例１）
［モルモットサブスタンスP受容体への結合試験］
肺粗膜標本の作製および当該標本への被験物質の結合試験は、欧州特許出願公開0336230A2号公報記載の方法に準じて行った。【０６３６】
被験物質のサブスタンスP受容体への結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびサブスタンスP受容体に対する[3H]substance Pの親和性（Kd）より、被験物質のサブスタンスP受容体への親和性（Ki）として算出した。【０６３７】
結果を表１に示す。
（表１）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１      １．５
４      １．８
５      １．５
７      ０．５７
８      ２．６
９      ２．１
１３      ２．６
１４      １．９
１５      １．５
１６      ２．５
１８      １．８
２５      １．７
２７      １．２
２９      １．４
３０      １．９
３２      １．３
３４      １．０
３６      １．４
３８      １．５
３９      １．２
４０      １．６
４１      ０．９６
４３      １．６
６６      ２．１
７２      １．４
７４      ０．８７
７５      １．０
７６      ２．７
８２      ４．５
８４      ２．７
８５      ２．２
８８      １．１
８９      ０．７４
９３      １．０
９４      ０．８１
９５      １．４
１０５      ２．１
１０６      ３．１
１０７      １．２
１０８      １．３
１１０      １．７
−−−−−−−−−−−−−−。【０６３８】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたサブスタンスP受容体への結合作用を有する。【０６３９】
（試験例２）
［モルモットNK2受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK2受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、[3H]SR 48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK2受容体への親和性を算出できる。【０６４０】
（試験例３）
［モルモットM3受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM3受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM3受容体への親和性を算出できる。【０６４１】
（試験例４）
［ヒトNK1 受容体結合試験］
ヒト型NK1受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK1受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、[3H]substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK1受容体への親和性を算出できる。【０６４２】
（試験例５）
［ヒトNK2 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.04% bovine serum albumin (BSA)を含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[3H]SR 48968（GEヘルスケア・ジャパン（株））を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6
mM塩化マンガン４水和物、800 μg/mL  BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした（[3H]SR 48968は、最終濃度1 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel , Biomedical
Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin
Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR）にて放射活性を測定した。
NK2 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびNK2受容体に対する[3H]SR 48968の親和性（Kd）より、被験物質のNK2受容体への親和性（Ki）として算出した。【０６４３】
結果を表２に示す。
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１      ０．５７
４      ０．６２
５      ０．４８
７      ０．１７
８      ０．３８
９      ０．６６
１３      ０．６５
１４      ０．６７
１５      ０．９１
１６      ０．４９
１８      ０．４２
２５      ０．７７
２７      ０．７６
２９      ０．７６
３０      ０．７１
３２      ０．７４
３４      ０．５４
３６      ０．９６
３８      ０．８９
３９      ０．８２
４０      ０．８３
４１      ０．２６
４３      １．３
６６      ０．８６
７２      ０．５２
７４      ０．１４
７５      ０．２５
７６      １．０
８２      ０．６０
８４      ０．８９
８５      １．０
８８      ０．７２
８９      ０．７５
９３      ０．５５
９４      ０．７５
９５      ０．８１
１０５      ０．８５
１０６      ０．３４
１０７      ０．５９
１０８      ０．７９
１１０      ０．６０
−−−−−−−−−−−−−−。【０６４４】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ２受容体結合作用を有する。【０６４５】
（試験例６）
［ヒトM3 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型M3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.5 mM EDTAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl
chloride（GEヘルスケア・ジャパン（株））を0.5
mM EDTAを含む 50 mMトリス−塩酸（pH7.4）で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置（Brandel, Biomedical
Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した（[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM）。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR）にて放射活性を測定した。
M3 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびM3受容体に対する[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性（Kd）より、被験物質のM3受容体への親和性（Ki）として算出した。【０６４６】
結果を表３に示す。
（表３）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１      １．４
４      ２．１
５      ０．６９
７      ０．９０
８      １．９
９      １．３
１３      １．２
１４      ０．９３
１５      １．２
１６      ２．４
１８      １．２
２５      １．４
２７      １．４
２９      １．７
３０      ０．６２
３２      １．１
３４      １．５
３６      １．８
３８      １．８
３９      １．４
４０      ２．０
４１      １．４
４３      ２．６
６６      １．５
７２      １．６
７４      ０．３２
７５      ０．５２
７６      ３．４
８２      １．６
８４      １．２
８５      １．９
８８      ０．３１
８９      １．２
９３      ０．６０
９４      ２．０
９５      ２．１
１０５      １．４
１０６      １．３
１０７      １．４
１０８      ３．０
１１０      ０．９３
−−−−−−−−−−−−−−。【０６４７】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたムスカリンＭ３受容体結合作用を有する。【０６４８】
（試験例７）
[Methacholine気道収縮の抑制作用（in vivo, 気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、ムスカリン受容体アゴニストであるmethacholineによる気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL 液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/body, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg, 60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research
Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、methacholine 30 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B ）を用いて、methacholine刺激の60分前に気管内投与した。
Methacholine投与後10 分間の増加気道内圧面積値をmethacholine誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。【０６４９】
結果を表４に示す。
（表４）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例    ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１      １７．７
４      ２５．２
９      １６．４
１４      １２．９
１５      ３７．５
１６      １９．１
１８      ３８．９
２５      ４５．９
２７      ２１．８
２９      ２６．６
３０        ８．８
３２      ３５．６
３４      ２５．１
３６      １４．６
３８      ２５．７
３９      ５５．９
４０      ７５．４
４３      ７５．７
７２      ６３．５
７４      ４３．０
７６      ２９．２
８４      １４．３
８５      ３２．７
８８        ６．０
９３      ３７．２
９４      ３９．５
９５      ４６．２
１０５      ４０．０
１１０      ３１．８
−−−−−−−−−−−−−−−−。【０６５０】
上記の結果から、本発明の化合物は、ムスカリンＭ３受容体に対して優れた拮抗作用を有する。【０６５１】
（試験例８）
[Substance P誘発気道収縮の抑制作用（in vivo, 気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、NK1受容体アゴニストであるsubstance P（SP）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/body, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg、60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile
Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、SP 20 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具（Penn-century. Inc., model 1A-1B）を用いて、SP刺激の60分前に気管内投与した。
SP投与後10分間の増加気道内圧面積値をSP誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。【０６５２】
結果を表５に示す。
（表５）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例    ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１      １４．７
９      ３４．８
１４      １７．２
１５      ２２．４
１６      １６．０
１８      ６１．４
２５      ４３．７
２７      ２２．９
２９      ２９．２
３０      ３８．８
３２      ２０．２
３４      ３０．８
３６      ２３．６
３８      １６．１
３９      ３８．８
４０      １９．１
４３      ７６．６
７２      ２６．６
７４      １７．４
７６      ６２．２
８４      ３５．７
８５      ３７．３
９３      ４１．６
９４        ８．７
９５      ２２．５
１０５      ２７．３
１１０      １７．４
−−−−−−−−−−−−−−−−。【０６５３】
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ１受容体に対して優れた拮抗作用を有する。【０６５４】
（試験例９）
[Neurokinin A誘発気道収縮の抑制作用（in vivo,気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、NK２受容体アゴニストであるneurokinin A（NKA）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/body, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg、60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile
Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、NKA 4 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具（Penn-century. Inc., model 1A-1B）を用いて、NKA刺激の60分前に気管内投与した。
NKA投与後10 分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。【０６５５】
結果を表６に示す。
（表６）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例    ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１        ４．９
９      ３７．４
１４      ２８．４
１５      ３７．７
１６      ２８．６
１８      ４５．３
２５      ７２．７
２７      １３．５
２９      ４３．８
３０      ６３．２
３２      ３５．６
３４      ３０．０
３６      １６．８
３８      ２５．３
３９      ３３．６
４０      ５７．３
４３      ２４．１
７２      １５．１
７４      １２．７
７６      １７．６
８４      ２２．１
９３      ４３．７
９４      ４３．１
９５      ３９．０
１０５      １３．６
１１０      １３．５
−−−−−−−−−−−−−−−−。【０６５６】
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ２受容体に対して優れた拮抗作用を有する。【０６５７】
表１乃至表６の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに対して優れた拮抗作用を有し、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。【０６５８】
製剤例
製剤例１  散剤
実施例１の化合物  ５ｇ、乳糖  ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン  １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。【０６５９】
製剤例２  顆粒剤
実施例１の化合物  ５ｇ、乳糖  ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液  ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。【０６６０】
製剤例３  錠剤
実施例７４の化合物  ５ｇ、乳糖  ９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース  ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム  １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。【０６６１】
製剤例４  吸入用液剤１
実施例９の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。【０６６２】
製剤例５  吸入用液剤２
実施例７５の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。【０６６３】
製剤例６  吸入用散剤
実施例９の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。【０６６４】
製剤例７  エアゾール剤
実施例７５の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０６６５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2010106988.tif 000127
2010106988.tif 000128
2010106988.tif 000129
2010106988.tif 000130
2010106988.tif 000131
2010106988.tif 000132
2010106988.tif 000133
2010106988.tif 000134
2010106988.tif 000135
2010106988.tif 000136
2010106988.tif 000137