(57)【要約】  本開示は、下記式（５）：  ［化１］2019131715.tif 000023の化合物、すなわち（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の、工業的に好ましく、経済的な、そして環境に優しい、製造方法を提供する。  本開示は、下記反応式：   ［化２］2019131715.tif 000024で表される反応を、ニトリル溶媒の存在下で式（３）の化合物をハロゲン化剤と反応させて式（４）の化合物を製造し、式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する方法に関する。
2019131715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）：
【化１】
2019131715.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよく、
Ｘはハロゲンである。）
の化合物の製造方法であって、
以下の工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）を含む方法：
工程（Ｃ）  式（３）の化合物をニトリル溶媒の存在下でハロゲン化剤と反応させて、式（４）の化合物を製造する、
【化２】
2019131715.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
工程（Ｄ）  式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する。
【化３】
2019131715.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
【請求項２】
工程（Ｃ）の反応が、ニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜２．０Ｌである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．５Ｌである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．０Ｌである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜０．４０Ｌである、請求項２から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．３３Ｌである、請求項２から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、請求項２から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項２から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項２から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒の存在下で行われる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜２．０Ｌである、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．５Ｌである、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１５】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．０Ｌである、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１６】
工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜０．４０Ｌである、請求項１２から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．３３Ｌである、請求項１２から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応が、同一溶媒中で行われる、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
工程（Ｃ）と工程（Ｄ）が、同一の反応容器中で行われる、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ニトリル溶媒がアセトニトリルである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ハロゲン化剤が塩素である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
イソチオウロニウム化剤がチオ尿素である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子である、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（５）：【０００２】
【化１】
2019131715.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、後述の通りである。）の化合物、すなわち（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式（５）の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物は、医薬及び農薬等の製造中間体として有用である。WO2002/062770（特許文献１）は有用な除草剤を開示する。その中でも、ピロキサスルホン（Pyroxasulfone）は優れた除草活性を有する除草剤としてよく知られている。更に、特表2013-512201（特許文献２）及びWO2006/068092（特許文献３）は、式（５）の化合物が特許文献１に記載の除草剤の重要中間体であることを開示する。【０００４】
特表2013-512201（特許文献２）は、（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法を開示する。特許文献２に記載の具体的で且つ最も好ましい方法では、反応溶媒としてｔｅｒｔ−ブタノールを用いて、３−無置換−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物をハロゲン化剤（例えば、塩素化剤）と反応させて、３−ハロゲン化−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物（例えば、３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物）を製造し、次いで同一の反応溶媒中でこれをチオ尿素と反応させて、目的の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物を得る（例えば、特許文献２の実施例６を参照）。【０００５】
WO2006/068092（特許文献３）は、酸存在下で３−ハロゲン化−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物をチオ尿素と反応させることによる（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法を開示する。特に、特許文献３は、酸が効果的であることを記載する。つまり、特許文献３によれば、３−ハロゲン化−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物のチオ尿素との反応には酸が必須である。当該酸は触媒量であってもよいが、短い反応時間で高い収率を得るためには、ある程度の量の酸が必要であると理解される（例えば、特許文献３の実施例４及び５を参照）。【０００６】
特表2013-512201（特許文献２）は、特許文献２の方法においては酸の追加添加は必要でないと、記載する（特許文献２、段落００６４を参照）。特許文献２の方法においては、３−無置換−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物を塩素と反応させて、３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物を製造した後、精製することなく直接、同一の反応槽内ですなわちワンポットプロセスで、チオ尿素との反応を行っている（例えば、特許文献２の実施例６及び段落００６０を参照）。塩素化の後、精製することなく、ワンポットプロセスで、チオ尿素との反応を行えば、塩素化で生成した塩化水素が除去されずに反応系内に残存して、チオ尿素との反応における酸触媒になると推測される。従って、チオ尿素との反応前の酸の追加添加は、特許文献２の方法では必要でないのである。【０００７】
【化２】
2019131715.tif 000004
【０００８】
なお、特許文献２の方法では酸の追加添加は必要ないが、特許文献２の方法におけるチオ尿素との反応でも酸自体は必須であり、酸は前工程の塩素化で生成して且つ残存した酸が利用されていると理解されるのである（上図を参照）。【０００９】
しかしながら、特許文献２の実施例６では、反応を完結させるために、反応温度２０℃で６０時間以上の長い反応時間を要している。経済効率等の観点から、一般的にも反応は常温付近で且つ短時間で完結することが好ましいが、特許文献２の方法では、常温付近では長い反応時間を必要とすると理解される。長い反応時間は経済的ではなく、工業的に好ましくない。また、特許文献２の実施例６の収率は５９％に留まり、特許文献２の方法は収率の点でも経済的ではなく、工業的に好ましくない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開２００２／０６２７７０号
【特許文献２】特表２０１３−５１２２０１号公報
【特許文献３】国際公開２００６／０６８０９２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記した従来技術における１以上の欠点又は問題を解決することができる、上記式（５）の化合物、すなわち目的の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の工業的に好ましい製造方法が望まれていた。従って、本開示の目的は、工業的に好ましく、経済的な、そして環境に優しい、目的化合物の製造方法を提供することにある。本開示の具体的な目的は、短時間で且つ高い収率で、目的化合物を製造できる方法を提供することにある。本開示の他の具体的な目的は、特殊な装置を必要とせずに、簡単な操作により、目的化合物を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記のような状況に鑑み、本発明者が式（５）の化合物の製造方法について鋭意研究した。その結果、意外にも、式（５）の化合物の以下の製造方法を提供することにより、前記課題が解決可能であることが見出された。本発明者はこの知見に基づき本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、一つの態様では、本発明は以下の通りである。【００１４】
〔Ｉ−１〕  式（５）：【００１５】
【化１】
2019131715.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよく、
Ｘはハロゲンである。）
の化合物の製造方法であって、
以下の工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）を含む方法：
工程（Ｃ）  式（３）の化合物をニトリル溶媒の存在下でハロゲン化剤と反応させて、式（４）の化合物を製造する、【００１７】
【化２】
2019131715.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
工程（Ｄ）  式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する。【００１９】
【化３】
2019131715.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）【００２１】
〔Ｉ−２〕  工程（Ｃ）の反応が、ニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ−１〕に記載の方法。【００２２】
〔Ｉ−３〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜２．０Ｌである、〔Ｉ−１〕又は〔Ｉ−２〕に記載の方法。【００２３】
〔Ｉ−４〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．５Ｌである、〔Ｉ−１〕又は〔Ｉ−２〕に記載の方法。【００２４】
〔Ｉ−５〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．０Ｌである、〔Ｉ−１〕又は〔Ｉ−２〕に記載の方法。【００２５】
〔Ｉ−６〕  工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜０．４０Ｌである、〔Ｉ−２〕から〔Ｉ−５〕のいずれか１項に記載の方法。【００２６】
〔Ｉ−７〕  工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．３３Ｌである、〔Ｉ−２〕から〔Ｉ−５〕のいずれか１項に記載の方法。【００２７】
〔Ｉ−８〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ−２〕から〔Ｉ−７〕のいずれか１項に記載の方法。【００２８】
〔Ｉ−９〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ−２〕から〔Ｉ−７〕のいずれか１項に記載の方法。【００２９】
〔Ｉ−１０〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ−２〕から〔Ｉ−７〕のいずれか１項に記載の方法。【００３０】
〔Ｉ−１１〕  工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−１０〕のいずれか１項に記載の方法。【００３１】
〔Ｉ−１２〕  工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−１０〕のいずれか１項に記載の方法。【００３２】
〔Ｉ−１３〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜２．０Ｌである、〔Ｉ−１１〕又は〔Ｉ−１２〕に記載の方法。【００３３】
〔Ｉ−１４〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．５Ｌである、〔Ｉ−１１〕又は〔Ｉ−１２〕に記載の方法。【００３４】
〔Ｉ−１５〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．０Ｌである、〔Ｉ−１１〕又は〔Ｉ−１２〕に記載の方法。【００３５】
〔Ｉ−１６〕  工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜０．４０Ｌである、〔Ｉ−１２〕から〔Ｉ−１５〕のいずれか１項に記載の方法。【００３６】
〔Ｉ−１７〕  工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．３３Ｌである、〔Ｉ−１２〕から〔Ｉ−１５〕のいずれか１項に記載の方法。【００３７】
〔Ｉ−１８〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ−１２〕から〔Ｉ−１７〕のいずれか１項に記載の方法。【００３８】
〔Ｉ−１９〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ−１２〕から〔Ｉ−１７〕のいずれか１項に記載の方法。【００３９】
〔Ｉ−２０〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ−１２〕から〔Ｉ−１７〕のいずれか１項に記載の方法。【００４０】
〔Ｉ−２１〕  工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応が、同一溶媒中で行われる、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２０〕のいずれか１項に記載の方法。【００４１】
〔Ｉ−２２〕  工程（Ｃ）と工程（Ｄ）が、同一の反応容器中で行われる、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２１〕のいずれか１項に記載の方法。【００４２】
〔Ｉ−２３〕  ニトリル溶媒がアセトニトリルである、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２２〕のいずれか１項に記載の方法。【００４３】
〔Ｉ−２４〕  ハロゲン化剤が塩素である、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２３〕のいずれか１項に記載の方法。【００４４】
〔Ｉ−２５〕  イソチオウロニウム化剤がチオ尿素である、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２４〕のいずれか１項に記載の方法。【００４５】
〔Ｉ−２６〕  Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子である、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２５〕のいずれか１項に記載の方法。【００４６】
〔Ｉ−２７〕  工程（Ｃ）の反応が−５℃〜５０℃で行われる、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２６〕のいずれか１項に記載の方法。【００４７】
〔Ｉ−２８〕  工程（Ｃ）の反応が０℃〜３０℃で行われる、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２６〕のいずれか１項に記載の方法。【００４８】
〔Ｉ−２９〕  工程（Ｄ）の反応が０℃〜６０℃で行われる、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２８〕のいずれか１項に記載の方法。【００４９】
〔Ｉ−３０〕  工程（Ｄ）の反応が１５℃〜４０℃で行われる、〔Ｉ−１〕から〔Ｉ−２８〕のいずれか１項に記載の方法。【００５０】
別の態様では、本発明は以下の通りである。【００５１】
〔ＩＩ−１〕  式（５）：【００５２】
【化１１】
2019131715.tif 000008
【００５３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよく、
Ｘはハロゲンである。）
の化合物の製造方法であって、
以下の工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）を含む方法：
工程（Ｃ）  式（３）の化合物をニトリル溶媒及び水溶媒の存在下でハロゲン化剤と反応させて、式（４）の化合物を製造する、【００５４】
【化１２】
2019131715.tif 000009
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
工程（Ｄ）  式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する。【００５６】
【化１３】
2019131715.tif 000010
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）【００５８】
〔ＩＩ−２〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１〜５．０Ｌである、〔ＩＩ−１〕に記載の方法。【００５９】
〔ＩＩ−３〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．３〜３．０Ｌである、〔ＩＩ−１〕に記載の方法。【００６０】
〔ＩＩ−４〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜２．０Ｌである、〔ＩＩ−１〕に記載の方法。【００６１】
〔ＩＩ−５〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜２．０Ｌである、〔ＩＩ−１〕に記載の方法。【００６２】
〔ＩＩ−６〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜１．５Ｌである、〔ＩＩ−１〕に記載の方法。【００６３】
〔ＩＩ−７〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．５Ｌである、〔ＩＩ−１〕に記載の方法。【００６４】
〔ＩＩ−８〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．０Ｌである、〔ＩＩ−１〕に記載の方法。【００６５】
〔ＩＩ−９〕  工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜１．００Ｌである、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−８〕のいずれか１項に記載の方法。【００６６】
〔ＩＩ−１０〕  工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜０．４０Ｌである、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−８〕のいずれか１項に記載の方法。【００６７】
〔ＩＩ−１１〕  工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１３〜０．４０Ｌである、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−８〕のいずれか１項に記載の方法。【００６８】
〔ＩＩ−１２〕  工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．４０Ｌである、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−８〕のいずれか１項に記載の方法。【００６９】
〔ＩＩ−１３〕  工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．３３Ｌである、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−８〕のいずれか１項に記載の方法。【００７０】
〔ＩＩ−１４〕  工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１３〜０．３５Ｌである、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−８〕のいずれか１項に記載の方法。【００７１】
〔ＩＩ−１５〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が５ｖｏｌ％以上５０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１４〕のいずれか１項に記載の方法。【００７２】
〔ＩＩ−１６〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１４〕のいずれか１項に記載の方法。【００７３】
〔ＩＩ−１７〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１４〕のいずれか１項に記載の方法。【００７４】
〔ＩＩ−１８〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１４〕のいずれか１項に記載の方法。【００７５】
〔ＩＩ−１９〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１４〕のいずれか１項に記載の方法。【００７６】
〔ＩＩ−２０〕  工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−１４〕のいずれか１項に記載の方法。【００７７】
〔ＩＩ−２１〕  工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−２０〕のいずれか１項に記載の方法。【００７８】
〔ＩＩ−２２〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１〜５．０Ｌである、〔ＩＩ−２１〕に記載の方法。【００７９】
〔ＩＩ−２３〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．３〜３．０Ｌである、〔ＩＩ−２１〕に記載の方法。【００８０】
〔ＩＩ−２４〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜２．０Ｌである、〔ＩＩ−２１〕に記載の方法。【００８１】
〔ＩＩ−２５〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜２．０Ｌである、〔ＩＩ−２１〕に記載の方法。【００８２】
〔ＩＩ−２６〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜１．５Ｌである、〔ＩＩ−２１〕に記載の方法。【００８３】
〔ＩＩ−２７〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．５Ｌである、〔ＩＩ−２１〕に記載の方法。【００８４】
〔ＩＩ−２８〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．０Ｌである、〔ＩＩ−２１〕に記載の方法。【００８５】
〔ＩＩ−２９〕  工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜１．００Ｌである、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−２８〕のいずれか１項に記載の方法。【００８６】
〔ＩＩ−３０〕  工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜０．４０Ｌである、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−２８〕のいずれか１項に記載の方法。【００８７】
〔ＩＩ−３１〕  工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１３〜０．４０Ｌである、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−２８〕のいずれか１項に記載の方法。【００８８】
〔ＩＩ−３２〕  工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．４０Ｌである、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−２８〕のいずれか１項に記載の方法。【００８９】
〔ＩＩ−３３〕  工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．３３Ｌである、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−２８〕のいずれか１項に記載の方法。【００９０】
〔ＩＩ−３４〕  工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１３〜０．３５Ｌである、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−２８〕のいずれか１項に記載の方法。【００９１】
〔ＩＩ−３５〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が５ｖｏｌ％以上５０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−３４〕のいずれか１項に記載の方法。【００９２】
〔ＩＩ−３６〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−３４〕のいずれか１項に記載の方法。【００９３】
〔ＩＩ−３７〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−３４〕のいずれか１項に記載の方法。【００９４】
〔ＩＩ−３８〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−３４〕のいずれか１項に記載の方法。【００９５】
〔ＩＩ−３９〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−３４〕のいずれか１項に記載の方法。【００９６】
〔ＩＩ−４０〕  工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ−２１〕から〔ＩＩ−３４〕のいずれか１項に記載の方法。【００９７】
〔ＩＩ−４１〕  工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応が、同一溶媒中で行われる、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−４０〕のいずれか１項に記載の方法。【００９８】
〔ＩＩ−４２〕  工程（Ｃ）と工程（Ｄ）が、同一の反応容器中で行われる、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−４１〕のいずれか１項に記載の方法。【００９９】
〔ＩＩ−４３〕  ニトリル溶媒がアセトニトリルである〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−４２〕のいずれか１項に記載の方法。【０１００】
〔ＩＩ−４４〕  ハロゲン化剤が塩素化剤又は臭素化剤である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−４３〕のいずれか１項に記載の方法。【０１０１】
〔ＩＩ−４５〕  ハロゲン化剤が塩素又は臭素である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−４３〕のいずれか１項に記載の方法。【０１０２】
〔ＩＩ−４６〕  Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが塩素原子又は臭素原子である、〔ＩＩ−４４〕又は〔ＩＩ−４５〕に記載の方法。【０１０３】
〔ＩＩ−４７〕  Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子又は臭素原子である、〔ＩＩ−４４〕又は〔ＩＩ−４５〕に記載の方法。【０１０４】
〔ＩＩ−４８〕  ハロゲン化剤が塩素化剤である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−４３〕のいずれか１項に記載の方法。【０１０５】
〔ＩＩ−４９〕  ハロゲン化剤が塩素である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−４３〕のいずれか１項に記載の方法。【０１０６】
〔ＩＩ−５０〕  Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｘが塩素原子である、〔ＩＩ−４８〕又は〔ＩＩ−４９〕に記載の方法。【０１０７】
〔ＩＩ−５１〕  Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子である〔ＩＩ−４８〕又は〔ＩＩ−４９〕に記載の方法。【０１０８】
〔ＩＩ−５２〕  イソチオウロニウム化剤がチオ尿素である、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−５１〕のいずれか１項に記載の方法。【０１０９】
〔ＩＩ−５３〕  工程（Ｃ）の反応が−５℃〜５０℃で行われる、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−５２〕のいずれか１項に記載の方法。【０１１０】
〔ＩＩ−５４〕  工程（Ｃ）の反応が０℃〜３０℃で行われる、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−５２〕のいずれか１項に記載の方法。【０１１１】
〔ＩＩ−５５〕  工程（Ｄ）の反応が０℃〜６０℃で行われる、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−５４〕のいずれか１項に記載の方法。【０１１２】
〔ＩＩ−５６〕  工程（Ｄ）の反応が１５℃〜４０℃で行われる、〔ＩＩ−１〕から〔ＩＩ−５４〕のいずれか１項に記載の方法。
【発明の効果】
【０１１３】
本開示により一般式（５）の化合物の新規な製造方法が提供される。本開示によれば、上記した従来技術における１以上の欠点または問題を解決することができる、一般式（５）の化合物の製造方法が提供される。【０１１４】
本開示によれば、短時間で且つ高い収率で、目的化合物を製造できる。本開示によれば、特殊な装置を必要とせずに、簡単な操作により、目的化合物を製造できる。【０１１５】
本開示の方法は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境に優しく、高い工業的な利用価値を有する。
【発明を実施するための形態】
【０１１６】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０１１７】
本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。
【０１１８】
ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。
【０１１９】
(Ｃａ−Ｃｂ)は、炭素原子数がａ〜ｂ個であることを意味する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」の「（Ｃ１−Ｃ４）」は、アルキルの炭素原子数が１〜４であることを意味する
【０１２０】
本明細書中、「アルキル」のような一般的用語は、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖の両方を含むと理解される。しかしながら、「ブチル」のような具体的な用語が使用された場合は、これは「ノルマルブチル」、すなわち「ｎ−ブチル」に対して特異的である。言い換えれば、具体的な用語「ブチル」は直鎖の「ノルマルブチル」を意味する。そして「ｔｅｒｔ−ブチル」のような分枝鎖異性体は、意図した場合に具体的に言及される。
【０１２１】
接頭語「ｎ−」、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」、「ｉ−」、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」、［ｎｅｏ−］、「ｃ−」及び「ｃｙｃ−」、「ｏ−」、「ｍ−」、並びに「ｐ−」は、それらの以下の通常の意味を有する：ノルマル、セカンダリー（「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」）、イソ、ターシャリー（「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」）、ネオ、シクロ（「ｃ−」及び「ｃｙｃ−」）、オルソ、メタ、並びにパラ。
【０１２２】
本明細書中、以下の略語が使用されることがある：
「Ｍｅ」はメチルを意味する。
「Ｅｔ」はエチルを意味する。
「Ｐｒ」、「ｎ−Ｐｒ」及び「Ｐｒ−ｎ」はプロピル（すなわち、ノルマルプロピル）を意味する。
「ｉ−Ｐｒ」及び「Ｐｒ−ｉ」はイソプロピルを意味する。
「Ｂｕ」、「ｎ−Ｂｕ」及び「Ｂｕ−ｎ」はブチル（すなわち、ノルマルブチル）を意味する。
「ｓ−Ｂｕ」及び「Ｂｕ−ｓ」はｓｅｃ−ブチルを意味する。
「ｉ−Ｂｕ」及び「Ｂｕ−ｉ」はイソブチルを意味する。
「ｔ−Ｂｕ」及び「Ｂｕ−ｔ」はｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
「Ｐｅｎ」、「ｎ−Ｐｅｎ」および「Ｐｅｎ−ｎ」はペンチル（すなわち、ノルマルペンチル）を意味する。
「Ｈｅｘ」、「ｎ−Ｈｅｘ」および「Ｈｅｘ−ｎ」はヘキシル（すなわち、ノルマルヘキシル）を意味する。
「Ｄｅｃ」、「ｎ−Ｄｅｃ」および「Ｄｅｃ−ｎ」はデシル（すなわち、ノルマルデシル）を意味する。
「ｃ−Ｐｒ」および「Ｐｒ−ｃ」はシクロプロピルを意味する。
「ｃ−Ｂｕ」および「Ｂｕ−ｃ」はシクロブチルを意味する。
「ｃ−Ｐｅｎ」および「Ｐｅｎ−ｃ」はシクロペンチルを意味する。
「ｃ−Ｈｅｘ」および「Ｈｅｘ−ｃ」はシクロヘキシルを意味する。
「Ｐｈ」はフェニルを意味する。
「Ｂｎ」はベンジルを意味する。
【０１２３】
「Ｍｓ」はメチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）を意味する。
「Ｔｓ」はトシル（４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−）を意味する。
「Ｔｆ」はトリフルオロメチルスルホニル（ＣＦ３ＳＯ２−）を意味する。
「Ａｃ」は、アセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を意味する。
【０１２４】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの例は、上記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例のうちの適切な例である。
【０１２６】
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルとは、同一または異なる１〜１３個のハロゲン原子により置換されている、炭素原子数が１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する（ここで、ハロゲン原子は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル、ヘプタフルオロプロピル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２，２，３，３，４，４，４−へプタフルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル等を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルは、同一または異なる１〜９個のハロゲン原子により置換されている、炭素原子数が１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する（ここで、ハロゲン原子は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルの例は、上記の（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【０１２９】
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルの例は、ビニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルの例は、上記の（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルを意味する。（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルの例は、上記の（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味する（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−を意味する（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシの例は、上記の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
環式の炭化水素基は、環を構成する原子が全て炭素原子である芳香族又は非芳香族の、単環式又は多環式の環式基を意味する。
【０１３６】
一つの態様では、環式の炭化水素基の例は、芳香族又は非芳香族の、単環式、二環式又は三環式の３〜１４員（好ましくは５〜１４員、より好ましくは５〜１０員）の環式の炭化水素基を含むが、これらに限定されない。別の態様では、環式の炭化水素基の例は、芳香族又は非芳香族の、単環式又は二環式（好ましくは単環式）の４〜８員（好ましくは５〜６員）の環式の炭化水素基を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
環式の炭化水素基の例は、シクロアルキル、アリール等を含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
アリールは、上記で定義した通りの環式の炭化水素基のうち、芳香族の環式基である。
【０１３９】
上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は、可能であれば、非縮合環式（例えば、単環式又はスピロ環式）および縮合環式の環式基を包含してもよい。
【０１４０】
上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は、可能であれば、不飽和、部分飽和又は飽和のいずれでもよい。
【０１４１】
上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は炭素環基とも言う。
【０１４２】
炭素環は、上記で定義または例示した通りの環式の炭化水素基に相当する環である。
【０１４３】
本明細書中、用語「置換されていてもよい」における「置換基」については、それらが化学的に許容され、本発明の効果を示す限りは、特に制限はない。
【０１４４】
本明細書中、「置換されていてもよい」との用語に関する「置換基」の例は、置換基群（ａ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１〜４個の置換基）を含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
置換基群（ａ）は、ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシ基；アミノ基；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；フェニル；フェノキシ等を含む群である。
【０１４６】
加えて、置換基群（ａ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１〜４個の置換基）は、それぞれ独立して、置換基群（ｂ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１〜４個の置換基）を有していてもよい
【０１４７】
ここで、置換基群（ｂ）は置換基群（ａ）と同じである。
【０１４８】
本明細書中、異性体を有する化合物は、全ての異性体と任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。例えば、キシレンは、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン及び任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。例えば、ジクロロベンゼンは、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン及び任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。
【０１４９】
本発明による方法は、一つの態様では、以下のスキーム（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記の〔１〕に記載の通りである。）を含む。
【０１５０】
【化２１】
2019131715.tif 000011
【０１５１】
（工程（Ｃ））
工程（Ｃ）について説明する。
【０１５２】
工程（Ｃ）の反応はハロゲン化（好ましくは塩素化）である。
【０１５３】
工程（Ｃ）は、式（３）の化合物、すなわち３−無置換−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物をニトリル溶媒の存在下でハロゲン化剤（好ましくは塩素化剤）と反応させることにより、式（４）の化合物、すなわち３−ハロゲン化−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物（好ましくは３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物）を製造する工程である。３−ハロゲン化−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物は３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物とも言う。言い換えれば、工程（Ｃ）は、式（３）の化合物をニトリル溶媒の存在下でハロゲン化（好ましくは塩素化）することにより、式（４）の化合物を製造する工程である。
【０１５４】
【化２２】
2019131715.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で定義した通りである。）
【０１５５】
（工程（Ｃ）の原料；式（３）の化合物）
工程（Ｃ）の原料として、式（３）の化合物を用いる。式（３）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。式（３）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−エチル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５，５−ジエチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−イソプロピル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（クロロメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−シクロプロピル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−エン、１−メチル−２−メチル［４．４］ノナ−２−エン、１−メチル−２−メチル［４．５］デカ−２−エン、５−ブチル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−メチル−５−（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−メチル−５−（４−メチルペンチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、４’Ｈ−スピロ［フルオレン−９，５’−イソオキサゾール］、５，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５，５−ビス（４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５，５−ビス（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５，５−ビス（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−エチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（４−メチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール等。生成物の有用性等の観点から、一般式（３）の化合物の好ましい具体的な例は、５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−エチル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５，５−ジエチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、より好ましくは５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールである。
【０１５６】
（工程（Ｃ）のハロゲン化剤）
工程（Ｃ）で使用されるハロゲン化剤は、反応が進行する限りは、いずれのハロゲン化剤でもよい。工程（Ｃ）で使用できるハロゲン化剤の例は、塩素化剤及び臭素化剤等、好ましくは塩素化剤を含む。
【０１５７】
（工程（Ｃ）の塩素化剤）
工程（Ｃ）で使用される塩素化剤は、反応が進行する限りは、いずれの塩素化剤でもよい。工程（Ｃ）で使用できる塩素化剤の例は、塩素（すなわち、塩素分子；Ｃｌ２、言い換えれば、単体の塩素）、塩化スルフリル、Ｎ−クロロイミド類（例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン等）、次亜塩素酸エステル（例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル等）等を含むが、これらに限定されるものではない。反応性、選択性および経済効率等の観点から、工程（Ｃ）の塩素化剤の好ましい例は、塩素（すなわち、塩素分子；Ｃｌ２）である。
【０１５８】
工程（Ｃ）の塩素化剤は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。工程（Ｃ）の塩素化剤の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（Ｃ）の塩素化剤の形態は、当業者が適切に選択することができる。
【０１５９】
工程（Ｃ）の塩素化剤として塩素（すなわち、塩素分子；Ｃｌ２）を用いるときは、その形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。その形態の例はガス、液体、好ましくはガスを含む。従って、例えば、塩素ガス、液化塩素、好ましくは塩素ガスが用いられる。
【０１６０】
工程（Ｃ）の塩素化剤の使用量は、当業者が適切に調整することができる。しかしながら、工程（Ｃ）の塩素化剤として塩素（すなわち、塩素分子；Ｃｌ２、好ましくは塩素ガス）を用いるときは、その使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、式（３）の化合物１モルに対して、０．５〜２．０モル、好ましくは０．９〜２．０モル、より好ましくは０．９〜１．５モル、更に好ましくは１．０〜１．２モルの範囲を例示できる。前述の他の塩素化剤を用いるときも、同じ使用量を例示できる。
【０１６１】
（工程（Ｃ）の臭素化剤）
工程（Ｃ）で使用される臭素化剤は、反応が進行する限りは、いずれの臭素化剤でもよい。工程（Ｃ）で使用できる臭素化剤の例は、臭素（すなわち、臭素分子；Ｂｒ２、言い換えれば、単体の臭素）、Ｎ−ブロモイミド類（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等）等を含むが、これらに限定されない。
【０１６２】
工程（Ｃ）の臭素化剤は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。工程（Ｃ）の臭素化剤の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（Ｃ）の臭素化剤の形態は、当業者が適切に選択することができる。工程（Ｃ）の臭素化剤の使用量は、当業者が適切に調整することができる。
【０１６３】
（工程（Ｃ）の溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、工程（Ｃ）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。収率、副生成物抑制、反応性、経済効率等の観点から、好ましくは工程（Ｃ）の反応はニトリル溶媒の存在下で行われ、より好ましくは工程（Ｃ）の反応はニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる。反応が進行する限りは、ニトリル溶媒及び水溶媒以外の溶媒を併用してもよい。ニトリル溶媒及び水溶媒以外の溶媒の例は、後述する工程（Ｄ）で使用できる溶媒の例のうちの適切な例を参照できる。反応が進行する限りは、溶媒は、単層でも二層に分離してもよいが、均一な単層であることが好ましい。
【０１６４】
反応が進行する限りは、工程（Ｃ）のニトリル溶媒の例は、アセトニトリル、プロピオニトリル等及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。しかしながら、上記と同様の観点から、好ましいニトリル溶媒はアセトニトリルである。
【０１６５】
従って、収率、副生成物抑制、反応性および経済効率等の観点から、工程（Ｃ）の反応溶媒の好ましい例は、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、水及びこれらの任意の割合の任意の組み合わせである。より好ましい例は、アセトニトリルと水の混合溶媒（すなわち、含水アセトニトリル）である。ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリル、より好ましくは含水アセトニトリル）の効果は、後述する実施例により説明される。加えて、取り扱いの容易さ及びリサイクルの観点からも、特表2013-512201（特許文献２）において具体的で且つ最も好ましい反応溶媒であるｔｅｒｔ−ブタノールよりも、本発明のニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリル、より好ましくは含水アセトニトリル）が工業的に好ましいことが、本発明の検討の中で予期せずして判明した。例えば、溶媒の安定性、塩素化工程で生成した塩化水素の次工程の酸触媒としての有効利用、反応混合物の粘性と均一性、還流冷却器又はプラントのパイプラインの閉塞を起こす可能性などの点から、本発明の溶媒系は公知技術（特許文献２）の溶媒系よりも優れていることが判明した。
【０１６６】
上記と同様の観点から、一つの態様では、工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量は、式（３）の化合物１モルに対して、通常０．１〜５．０Ｌ（リットル）、好ましくは０．３〜４．０Ｌ、より好ましくは０．３〜３．０Ｌ、更に好ましくは０．４〜３．０Ｌ、更に好ましくは０．４〜２．０Ｌ、更に好ましくは０．５〜２．０Ｌ、更に好ましくは０．５〜１．０Ｌである。別の態様では、好ましくは０．１〜２．０Ｌ、より好ましくは０．２〜２．０Ｌ、更に好ましくは０．３〜２．０Ｌ、更に好ましくは０．３〜１．５Ｌ、更に好ましくは０．４〜１．５Ｌ、更に好ましくは０．５〜１．５Ｌ、更に好ましくは０．５〜１．０Ｌである。
【０１６７】
上記と同様の観点から、一つの態様では、工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量は、式（３）の化合物１モルに対して、通常０．００〜１．００Ｌ、好ましくは０．１０〜１．００Ｌ、より好ましくは０．１０〜０．８０Ｌ、更に好ましくは０．１０〜０．５０Ｌ、更に好ましくは０．１０〜０．４０Ｌ、更に好ましくは０．１３〜０．４０Ｌ、更に好ましくは０．１５〜０．４０Ｌ、更に好ましくは０．１５〜０．３３Ｌであり、０．１３〜０．３５Ｌの範囲もまた言及される。
【０１６８】
上記と同様の観点から、一つの態様では、工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリル）と水の混合溶媒に対する水の含有量（ｖｏｌ％）は、通常０（ゼロ）ｖｏｌ％から５０ｖｏｌ％以下、好ましくは０（ゼロ）ｖｏｌ％超から５０ｖｏｌ％以下、より好ましくは５ｖｏｌ％以上５０ｖｏｌ％以下であり、更に好ましくは５％ｖｏｌ以上４０ｖｏｌ％以下、更に好ましくは１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下、更に好ましくは１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下、更に好ましくは２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下、更に好ましくは２０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である。１０％ｖｏｌ以上３０ｖｏｌ％以下の範囲もまた言及される。
【０１６９】
（工程（Ｃ）の反応温度）
工程（Ｃ）の反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、−３０℃（マイナス３０℃）〜１６０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃、より好ましくは−１０℃〜４０℃、更に好ましくは−５℃〜３０℃、更に好ましくは０℃〜３０℃の範囲を例示できる。上記と同様の観点から、別の態様では、好ましくは−５℃〜５０℃、より好ましくは−５℃〜４０℃、更に好ましくは０℃〜４０℃、更に好ましくは０℃〜３０℃の範囲を例示できる。
【０１７０】
（工程（Ｃ）の反応時間）
工程（Ｃ）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間、より好ましくは１時間〜１２時間の範囲を例示できる。
【０１７１】
（工程（Ｃ）の生成物；式（４）の化合物）
工程（Ｃ）の生成物は、原料として用いた式（３）の化合物のイソオキサゾリン環の３位がハロゲン化された式（４）の化合物である。
【０１７２】
式（４）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−ブロモ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−クロロ−５−エチル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−ブロモ−５−エチル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−クロロ−５，５−ジエチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−ブロモ−５，５−ジエチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール等。
【０１７３】
経済効率、生成物の有用性等の観点から、一般式（４）の化合物のより好ましい具体的な例は、３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−クロロ−５−エチル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−クロロ−５，５−ジエチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、更に好ましくは３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールである。工程（Ｃ）の生成物である一般式（４）の化合物は、工程（Ｄ）の原料として使用することができる。
【０１７４】
（工程（Ｄ））
工程（Ｄ）について説明する。
【０１７５】
工程（Ｄ）の反応はイソチオウロニウム化である。
【０１７６】
工程（Ｄ）は、式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応することにより、式（５）の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩化合物（すなわち、イソチオウロニウム化合物）を製造する工程である。「イソチオウロニウム（isothiouronium）」は「イソチウロニウム（isothiuronium）」とも言う。
【０１７７】
【化３１】
2019131715.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で定義した通りである。）
【０１７８】
（工程（Ｄ）原料；式（４）の化合物）
本発明方法の原料として、式（４）の化合物を用いる。式（４）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。加えて、式（４）の化合物は、上記工程（Ｃ）の方法により製造することができる。この場合、式（４）の化合物は、工程（Ｃ）で単離して次工程に用いてもよく、更に精製して次工程に用いてもよく、又は単離することなく次工程に用いてもよい。
【０１７９】
式（４）の化合物を工程（Ｃ）で単離又は精製しない場合は、工程（Ｃ）を実施した同一の反応容器内で工程（Ｄ）を実施してもよい。
【０１８０】
式（４）の化合物の具体的な例、好ましい具体的な例、より好ましい具体的な例、及び更に好ましい具体的な例は、上記の通りである。
【０１８１】
（工程（Ｄ）のイソチオウロニウム化剤）
工程（Ｄ）で使用されるイソチオウロニウム化剤は、反応が進行する限りは、いずれのイソチオウロニウム化剤でもよい。しかしながら、工程（Ｄ）で使用されるイソチオウロニウム化剤としては、一般的にチオ尿素が用いられる。
【０１８２】
工程（Ｄ）のイソチオウロニウム化剤としてチオ尿素を用いるときは、チオ尿素の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、式（４）の化合物１モルに対して、０．５〜２．０モル、好ましくは０．９〜１．５モル、より好ましくは１．０〜１．２モルの範囲を例示できる。チオ尿素以外のイソチオウロニウム化剤を用いるときも、同じ使用量を例示できる。
【０１８３】
（工程（Ｄ）の溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、工程（Ｄ）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程（Ｃ）を実施した同一の反応容器内で工程（Ｄ）を実施する場合、更に溶媒を加えなくともよいし、又は溶媒を加えてもよい。更に、工程（Ｃ）の反応混合物を他の反応容器へ移送した後、式（４）の化合物を単離することなく、工程（Ｄ）の反応を実施する場合も、更に溶媒を加えなくともよいし、又は溶媒を加えてもよい。いずれの場合も、加える溶媒は、工程（Ｄ）の反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。更に、反応が進行する限りは、工程（Ｃ）と工程（Ｄ）の間で、工程（Ｃ）で使用された溶媒の一部を又は全部を除去してもよい。除去される溶媒の量は特に制限されない。工程（Ｃ）で式（４）の化合物を単離又は精製した後に工程（Ｄ）を実施する場合、工程（Ｄ）の溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
【０１８４】
工程（Ｄ）の反応溶媒について、上記のいずれの場合も使用できる溶媒の例は、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等）及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されはない。工程（Ｄ）の反応溶媒の使用量は、反応系の撹拌が十分にできる限りは、いずれの量でもよい。２種以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、その割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。反応が進行する限りは、溶媒は、単層でも二層に分離してもよいが、均一な単層であることが好ましい。
【０１８５】
しかしながら、反応の円滑な進行、経済効率等の観点から工程（Ｄ）の溶媒の好ましい例、より好ましい例は、工程（Ｃ）のそれらに同じである。これらの場合、工程（Ｄ）で使用される溶媒の量（すなわち、ニトリル溶媒と水溶媒の量）の好ましい例、より好ましい例、更に好ましい例は、工程（Ｃ）のそれらに同じである。加えて、ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリル）と水の混合溶媒に対する水の含有量（ｖｏｌ％）の好ましい例、より好ましい例、更に好ましい例も工程（Ｃ）のそれらに同じである。
【０１８６】
更に、上記と同様の観点から、一つの態様では、工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応は、好ましくは同一溶媒で行われるが、これに限定されない。
【０１８７】
（工程（Ｄ）の反応温度）
工程（Ｄ）の反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、−３０℃（マイナス３０℃）〜１６０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃、より好ましくは０℃〜４０℃、更に好ましくは１０℃〜４０℃、更に好ましくは１０℃〜３０℃、更に好ましくは１５℃〜３０℃の範囲を例示できる。上記と同様の観点から、別の態様では、好ましくは０℃〜８０℃、より好ましくは０℃〜６０℃、更に好ましくは１５℃〜６０℃、更に好ましくは１５℃〜４０℃の範囲を例示できる。
【０１８８】
（工程（Ｄ）の反応時間）
工程（Ｄ）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間、より好ましくは１時間〜１２時間、更に好ましくは１時間〜８時間の範囲を例示できる。
【０１８９】
（工程（Ｄ）の生成物；式（５）の化合物）
工程（Ｄ）の生成物は、原料として用いた一般式（４）の化合物に対応する式（５）のチオカルボキサミジン塩化合物（すなわち、イソチオウロニウム化合物）である。
【０１９０】
式（４）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン臭化水素酸塩、［５−エチル−５−メチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５−エチル−５−メチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン臭化水素酸塩、［５，５−ジエチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５，５−ジエチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン臭化水素酸塩等。
【０１９１】
経済効率、生成物の有用性等の観点から、一般式（４）の化合物のより好ましい具体的な例は、［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５−エチル−５−メチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５，５−ジエチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、更に好ましくは［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩である。
【０１９２】
別段に示されない限り、本明細書で使用される量、大きさ、濃度、反応条件などの特徴を表す数字は、用語「約」によって修飾されると理解される。いくつかの態様では、開示された数値は、報告された有効数字の桁数と、通常の丸め手法を適用して解釈される。いくつかの態様では、開示された数値は、それぞれの試験測定方法に見られる標準偏差から必然的に生じる誤差を含むと解釈される。
【０１９３】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されない。
【０１９４】
本明細書中、実施例及び比較例の分析には、次の機器及び条件を用いた。
【０１９５】
（１Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ核磁気共鳴スペクトル）
機器：ＪＥＯＬ  ＪＭＮ−ＥＣＳ−３００又はＪＥＯＬ  ＪＭＮ−Ｌａｍｂｄａ−４００（ＪＥＯＬ  ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）、溶媒：ＣＤＣｌ３及び／又はＤＭＳＯ−ｄ６、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ）及びその他。
【０１９６】
（ＧＣ分析：ガスクロマトグラフィー分析）
ＧＣ−２０２５（株式会社島津製作所製）、検出方法：ＦＩＤ
【０１９７】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析方法；ＧＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
文献（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９  分析化学  ＩＩ」、第６０〜８６頁（１９７７年）、発行者  飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な固定相液体に関しては、第６６頁を参照できる。）
文献（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１  分析化学」第５版、第１２１〜１２９頁（２００７年）、発行者  村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、中空キャピラリー分離カラムの具体的な使用方法に関しては、第１２４〜１２５頁を参照できる。）
【０１９８】
（ＧＣ−ＭＳ分析：ガスクロマトグラフィー質量分析）
分析装置：６８９０Ｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ＧＣ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、質量検出器：５９７３Ｎ  ＭＳＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）
【０１９９】
本明細書中、室温及び常温は１５℃から３０℃である。
【０２００】
実施例１
［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）の製造
工程（Ｃ；塩素化）及び工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
【０２０１】
【化５１】
2019131715.tif 000014
【０２０２】
（１）３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の製造
工程（Ｃ；塩素化）
５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３−ａ；１８６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をアセトニトリル（０．９４ｍｌ、０．５Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３−ａ）を基準）及び水（０．２８ｍｌ、０．１５Ｌ／ｍｏｌ、（３−ａ）を基準）に溶解した。そこに塩素ガス（ガスとして５０ｍｌ、２５℃でガスタイトシリンジにより計量、ガス比重２．９３５ｇ／Ｌ（リットル）（２５℃）、０．１４７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を２５〜３０℃で導入し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ−ＭＳ分析により、目的の３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の生成を確認した。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；
３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ；目的中間体）：９９％。
【０２０３】
（２）［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）の製造
工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
次いで、そこにチオ尿素（１４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ；３８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率：９８％）を得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）： １．４８（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），９．６３（ｂｓ，２Ｈ），９．８８（ｂｓ，２Ｈ）．
【０２０５】
実施例２〜２１及び比較例１
３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の製造
工程（Ｃ；塩素化）
【０２０６】
【化５２】
2019131715.tif 000015
【０２０７】
下記の表１に示すように溶媒を変更した以外は、実施例１（１）と同様にして、工程（Ｃ）の塩素化を行った。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果を、目的生成物、原料、それ以外の副生成物それぞれについて下記の表１に示す。加えて、実施例１（１）の結果も表１に示す。
【０２０８】
【表１】
2019131715.tif 000016
【０２０９】
均一性○：反応液は均一であった。
均一性×：反応液は二層に分離した。
【０２１０】
ニトリル溶媒だけを反応溶媒に用いた場合、反応が進行した。しかしながら、副生成物も生成した（実施例２、７、１６、１７及び２１を参照）。一方で、水だけを反応溶媒に用いたときは、収率が４５％と低かった（比較例１を参照）。ニトリル溶媒と水溶媒の存在下でも反応が進行したが、多数の少量の不純物が副生成物として生成したために、収率が低い例もあった（実施例８、９、１４、１５及び１８を参照）。しかしながら、驚くべきことに、適切な量のニトリル溶媒と適切な量の水溶媒の存在下では、不純物（副生成物）の生成が抑制されて、極めて高い収率が達成された。ニトリル溶媒がアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）であるときに、この驚くべき効果は特に観察され、そして極めて満足できる収率が得られた（実施例１、４、５、１０及び１１を参照）。また、本発明の方法によれば、工程（Ｄ）も短時間の反応で極めて高い収率が達成された（実施例１（２）を参照）。
【０２１１】
実施例２２
３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の製造
工程（Ｃ；塩素化）
【０２１２】
【化５３】
2019131715.tif 000017
【０２１３】
５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３−ａ；５．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をアセトニトリル（２５ｍｌ、０．５Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３−ａ）を基準）及び水（１０ｍｌ、０．２Ｌ／ｍｏｌ、（３−ａ）を基準）に溶解した。マグネチックスターラーで撹拌しながら、そこに塩素ガス（２．６ｍｌ、−７０℃で液化させて計量、比重１．６４（−７０℃）、４．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を２〜５℃で３０分かけて導入し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；
３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ；目的生成物）：９８％。
【０２１４】
反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（２５ｍｌ）、１Ｍチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）水溶液（５ｍｌ）と飽和食塩水（１０ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離し、有機層を得た。有機層を少量の飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、減圧下で有機層の量が約１０ｍｌになるまで濃縮した。そこにジクロロメタン（２５ｍｌ）を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を蒸留により精製し、３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ、無色油状物、５．８ｇ、純度：９９．９％（ＧＣ面積百分率）、４３．４ｍｍｏｌ、収率８６％、沸点：７０−７２℃／２０Ｔｏｒｒ、）を得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）： １．４６（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ）．
【０２１６】
実施例２３
［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−a）の製造
工程（Ｃ；塩素化）及び工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
【０２１７】
【化５４】
2019131715.tif 000018
【０２１８】
（１）３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の製造
工程（Ｃ；塩素化）
５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３−ａ；１０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をアセトニトリル（５０ｍｌ、０．５Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３−ａ）を基準）及び水（２０ｍｌ、０．２Ｌ／ｍｏｌ、（３−ａ）を基準）に溶解した。マグネチックスターラーで撹拌しながら、そこに塩素ガス（５．２ｍｌ、−７０℃で液化させて計量、比重１．６４（−７０℃）、８．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を２〜５℃で１時間かけて導入し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；
３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ；目的中間体）：９８％。
【０２１９】
（２）［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）の製造
工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
次いで、そこにチオ尿素（８．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を加え、３０℃で７時間撹拌した。反応混合物のＮＭＲ分析により、目的の［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）の生成を確認した。３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）への転化率はチオ尿素を加えてから４時間後に９０％であり、チオ尿素を加えてから７時間後は９９％であった。溶媒として用いたアセトニトリルの分解により生成する可能性があったアセトアミド及び酢酸は観察されなかった。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。エタノール（２０ｍｌ）とトルエン（８０ｍｌ）を加えて濃縮する操作を２回行い、得られた粗製の固体をイソプロピルアルコール（１００ｍｌ）に溶解し、不溶物を濾過により除き、得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、酢酸エチルを用いて濾過し洗浄して、［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ；無色固体、１７．５ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、収率：８３％）を得た。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）： １．４８（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），９．６３（ｂｓ，２Ｈ），９．８８（ｂｓ，２Ｈ）．
【０２２１】
比較例２
反応溶媒としてｔｅｒｔ−ブタノールを用いた［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）の製造
工程（Ｃ；塩素化）及び工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
【０２２２】
【化５４】
2019131715.tif 000019
【０２２３】
（１）３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の製造
工程（Ｃ；塩素化）
５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３−ａ；１０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ、０．２Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３−ａ）を基準、特表２０１３−５１２２０１号公報（特許文献２）の実施例６と同じ量のｔｅｒｔ−ブタノールを用いた）に溶解した。マグネチックスターラーで撹拌しながら、そこに塩素ガス（５．２ｍｌ、−７０℃で液化させて計量、比重１．６４（−７０℃）、８．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を２０〜２５℃で１時間かけて導入し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；
３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ；目的中間体）：９８％。
【０２２４】
（２）［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）の製造
工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
次いで、そこにチオ尿素（８．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を加え、３０℃で撹拌した。１時間後、［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）と推定される白色固体が析出して撹拌が不可能となった。反応混合物のＮＭＲ分析の結果、３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）への転化率は６３％であった。この時点で、前工程で発生する塩化水素の理論量の１５％がｔｅｒｔ−ブタノールとの反応によりｔｅｒｔ−ブチルクロライドに変換されていた。ｔｅｒｔ−ブチルクロライドの量は、ｔｅｒｔ−ブチルクロライドのメチル由来のピーク面積と目的生成物（５−ａ）のイソオキサゾリン環上のメチル由来のピーク面積の比から算出した。
【０２２５】
そこにｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ、０．５Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３−ａ）を基準）を加え、撹拌されていることを確認して反応を継続した。チオ尿素を加えてから７時間後、反応混合物の一部をサンプリングしてＮＭＲにより分析した。その結果、３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４−ａ）の［５，５−ジメチル（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５−ａ）への転化率は８６％であった。この時点で、前工程で発生する塩化水素の理論量の４９％がｔｅｒｔ−ブチルクロライドに変換されていた。
【産業上の利用可能性】
【０２２６】
本開示の方法により製造される式（５）の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物は、医薬及び農薬等、とりわけ除草剤ピロキサスルホンの製造中間体として有用である。本開示によれば、短時間で且つ高い収率で、目的化合物を製造できる。本開示によれば、特殊な装置を必要とせずに、簡単な操作により、目的化合物を製造できる。従って、本開示の方法は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境に優しく、高い工業的な利用価値を有する。要するに、本開示は高い産業上の利用可能性を有する。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月29日(2019.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）：
【化１】
2019131715.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよく、
Ｘはハロゲンである。）
の化合物の製造方法であって、
以下の工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）を含む方法：
工程（Ｃ）  式（３）の化合物をニトリル溶媒及び水溶媒の存在下でハロゲン化剤と反応させて、式（４）の化合物を製造する、
【化２】
2019131715.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
工程（Ｄ）  式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する。
【化３】
2019131715.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
【請求項２】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜２．０Ｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．５Ｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．０Ｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜０．４０Ｌである、請求項２から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．３３Ｌである、請求項２から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、請求項２から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項２から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項２から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒の存在下で行われる、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４〜２．０Ｌである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．５Ｌである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５〜１．０Ｌである、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１５】
工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０〜０．４０Ｌである、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５〜０．３３Ｌである、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、請求項１１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項１１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項１１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応が、同一溶媒中で行われる、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
工程（Ｃ）と工程（Ｄ）が、同一の反応容器中で行われる、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ニトリル溶媒がアセトニトリルである、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ハロゲン化剤が塩素である、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
イソチオウロニウム化剤がチオ尿素である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
2019131715.tif 000028
2019131715.tif 000029
2019131715.tif 000030
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