(57)【要約】  本発明は、慢性疼痛の予防または治療のための医薬および慢性疼痛の予防または治療方法を提供する。セロトニン３受容体アゴニスト、例えば下記式（Ｉ）：2019004292.tif 000027［式中、ｍは１〜４の整数であり；Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、慢性疼痛の予防または治療に有用である。前記医薬組成物は、急性疼痛の予防または治療にも有用である。さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法を提供する。
2019004292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニストおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
慢性疼痛が中枢機能障害性疼痛である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
慢性疼痛が情動成分に由来する疼痛を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
セロトニン３受容体アゴニストが下記式（Ｉ）：
【化１】
2019004292.tif 000024
［式中、
ｍは１〜４の整数であり；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲン原子である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
各Ｒ１が塩素原子である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｍが１である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が下記式（Ｉ’）：
【化２】
2019004292.tif 000025
［式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
セロトニン３受容体アゴニストが下記式：
【化３】
2019004292.tif 000026
で示される化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン３受容体アゴニストを用いた慢性疼痛の予防または治療のための医薬および慢性疼痛の予防または治療方法に関する。本発明はまた、セロトニン３受容体アゴニストを用いた慢性疼痛および急性疼痛の予防または治療のための医薬ならびに慢性疼痛および急性疼痛の予防または治療方法に関する。さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進国において多くの人々が慢性疼痛に苦しんでおり、社会的な問題となっている。慢性疼痛の例として、原因となる疾患や障害が特定できる慢性筋骨格痛等や、原因となる異常が見られない中枢機能障害性疼痛等が知られている（非特許文献１）。このうち、中枢機能障害性疼痛は中枢神経系で痛みが感作され、患部の損傷や炎症が治癒した後でも強い痛みを継続的に感じる。一方、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ；  ＩＡＳＰ）は、痛みを「実際に組織損傷が起こったか、あるいは組織損傷の可能性があるとき、またはそのような損傷を表す言葉によって述べられる不快な感覚と情動体験」と定義している。すなわち、脳が痛みを感じる場合、痛みは、痛覚を伝える知覚成分と、不安、恐怖、嫌悪等の感情に影響される情動成分に分けることができると考えられている。中枢機能障害性疼痛は痛みの情動成分に起因する部分が大きいと考えられている。しかしながら、中枢機能障害性疼痛の詳細なメカニズムは未だ解明されておらず、オピオイドや非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）等の既存の疼痛治療剤では十分な治療効果が得られていない。また、オピオイドによる依存症や、非ステロイド性抗炎症薬による胃腸障害等の副作用の問題もある。【０００３】
一方、下記式で示される化合物（ＳＲ５７２２７Ａ；化合物名：１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン；以下「化合物Ａ」とも称する）等が知られており、当該化合物等がセロトニン３受容体アゴニストであることも知られている（特許文献１および２）。
【化１】
2019004292.tif 000003
しかしながら、当該化合物等のセロトニン３受容体アゴニストが慢性疼痛の予防または治療に有効であることは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭５６−３６４８１号公報
【特許文献２】特開平７−１４５１６６号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】痛みの集学的診療：痛みの教育コアカリキュラム  第４章「痛みと脳」（編集：日本疼痛学会  痛みの教育コアカリキュラム編集委員会）真興交易（株）医書出版部；ｐ．４３−４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記のような従来技術における課題を解決すべくなされたものであり、慢性疼痛の予防または治療のための医薬および慢性疼痛の予防または治療方法を提供する。本発明はまた、慢性疼痛および急性疼痛の予防または治療のための医薬ならびに慢性疼痛および急性疼痛の予防または治療方法を提供する。さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、セロトニン３受容体アゴニストが慢性疼痛の予防または治療効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。【０００８】
即ち、本発明は、以下の［１］〜［１０］に関する。
［１］
慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニストおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物；
［２］
慢性疼痛が中枢機能障害性疼痛である、上記［１］に記載の医薬組成物；
［３］
慢性疼痛が情動成分に由来する疼痛を含む、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物；
［４］
セロトニン３受容体アゴニストが下記式（Ｉ）：
【化２】
2019004292.tif 000004
［式中、
ｍは１〜４の整数であり；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、上記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［５］
Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲン原子である、上記［４］に記載の医薬組成物；
［６］
各Ｒ１が塩素原子である、上記［４］に記載の医薬組成物；
［７］
ｍが１である、上記［４］〜［６］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［８］
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が下記式（Ｉ’）：
【化３】
2019004292.tif 000005
［式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、上記［４］〜［７］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［９］
セロトニン３受容体アゴニストが下記式：
【化４】
2019004292.tif 000006
で示される化合物である、上記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［１０］
慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、上記［１］〜［９］のいずれか１つに記載の医薬組成物；ならびに
［１１］
セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法。【０００９】
また、本発明は、以下の［１２］〜［１７］に関する。
［１２］
慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニスト；
［１３］
慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニスト；
［１４］
セロトニン３受容体アゴニストを投与することを含む、慢性疼痛を予防または治療する方法；
［１５］
セロトニン３受容体アゴニストを投与することを含む、慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療する方法；
［１６］
慢性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、セロトニン３受容体アゴニストの使用；ならびに
［１７］
慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、セロトニン３受容体アゴニストの使用。【００１０】
さらに、本発明は、以下の［１８］〜［２１］に関する。
［１８］
急性疼痛を予防または治療するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物；
［１９］
急性疼痛を予防または治療するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩；
［２０］
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、急性疼痛を予防または治療する方法；ならびに
［２１］
急性疼痛を予防または治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、既存の疼痛治療剤とは異なるセロトニン３受容体をターゲットとしているため、オピオイドや非ステロイド性抗炎症薬等の従来の疼痛治療剤では十分な効果が得られていない慢性疼痛を予防または治療する効果を有する。また、本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、中枢機能障害性疼痛を予防または治療する効果を有する。また、本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、知覚成分に由来する疼痛に対する予防または治療効果に加え、情動成分に由来する疼痛を予防または治療する効果がある。このため、本発明は、既存の疼痛治療剤では十分な予防または治療効果が得られていない慢性疼痛に対する予防または治療薬および予防または治療方法を提供することができる。さらに、本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、急性疼痛を予防または治療する効果をも有する。また、本発明によれば、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定することで、慢性疼痛を予防または治療するための化合物をスクリーニングすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】化合物Ａおよび既存薬による疼痛治療効果を示す。「Ｆ」はホルマリンのみを投与した群、「Ｆ−化合物Ａ」はホルマリン投与前に化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した群、「Ｆ−フェンタニル」はホルマリン投与前にフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与した群、および「Ｆ−フルボキサミン」はホルマリン投与前にフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．Ｆ（ホルマリン投与群））を示す。
【図２】情動成分に由来する痛みを示す。痛み条件群はテスト期ｄａｙ４においてｄａｙ１、２と同じ条件下にさらされた群を示し、コントロール群はテスト期ｄａｙ４においてｄａｙ１、２と異なる新規環境にさらされた群を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．痛み条件群）を示す。
【図３】化合物Ａおよび既存薬の情動成分に由来する痛みに対する治療効果を示す。それぞれ、ビヒクル投与群、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群、フェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）投与群、またはフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．ビヒクル投与群）を示す。
【図４】化合物Ａの行動量への影響を示す。それぞれ、ビヒクル投与群、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群、および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群を示す。
【図５】ｐｈａｓｅ１（ホルマリン投与後０〜５分）における化合物Ａによる急性疼痛治療効果を示す。それぞれ、ビヒクル投与群、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）投与群、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群、または化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．ビヒクル投与群）を示す。
【図６】ｐｈａｓｅ２（ホルマリン投与後５〜３０分）における化合物Ａによる急性疼痛治療効果を示す。図中、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ．ビヒクル投与群）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
【００１４】
本明細書で用いられている用語「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。フッ素原子および塩素原子が好ましい。
【００１５】
本明細書で用いられている用語「慢性疼痛」は長期間持続する疼痛であり、当該技術分野で通常用いられている意味を有し、限定されるものではないが、神経障害性疼痛（例えば糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛等）、侵害受容性疼痛（例えば関節リウマチ等）、および中枢機能障害性疼痛（例えば線維筋痛症等）等を含む。１つの実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、中枢機能障害性疼痛の予防または治療に用いられる。本明細書において中枢機能障害性疼痛とは、原因となるような構造的な異常が見られない痛みの病態を指す。
【００１６】
本明細書で用いられている用語「急性疼痛」は原因が明確で、原因となった創傷等が修復する過程で基本的には改善する疼痛であり、当該技術分野で通常用いられている意味を有し、限定されるものではないが、侵害受容性疼痛（例えば外傷痛、術後痛等）を含む。
【００１７】
また、疼痛は、侵害刺激の痛覚に起因する知覚成分と、侵害刺激を経験または学習することに起因し、不安、恐怖、嫌悪等の感情により増強される情動成分に分けることができると考えられている（非特許文献１等）。本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、知覚成分に由来する疼痛に対する予防または治療効果に加え、情動成分に由来する疼痛に対しても効果を有し、該疼痛の予防または治療に特に有用である。本明細書において、情動成分による疼痛とは、機械的および化学的な刺激によって引き起こされるのではなく、不安等によって引き起こされる痛みを示す。１つの実施態様では、慢性疼痛は知覚成分に由来する疼痛を含む。別の実施態様では、慢性疼痛は情動成分に由来する疼痛を含む。別の実施態様では、慢性疼痛は知覚成分に由来する疼痛および情動成分に由来する疼痛を含む。
【００１８】
本明細書における疼痛の「予防」および疼痛を「予防すること」とは、疼痛を発症する恐れがある対象において、疼痛を未然に防ぐことを指す。
【００１９】
本明細書における疼痛の「治療」および疼痛を「治療すること」とは、疼痛を発症している対象において、疼痛を軽減、緩和、改善、または部分的もしくは完全に排除すること等を指す。
【００２０】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、セロトニン３受容体に結合してセロトニンと同様の作用をもたらす物質であり、限定されるものではないが、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を挙げることができる。
【００２１】
１つの実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（Ｉ）：
【化５】
2019004292.tif 000007
［式中、
ｍは１〜４の整数であり；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
ｍは１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数、より好ましくは１〜２の整数、とりわけ好ましくは１である。
【００２３】
Ｒ１におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００２４】
Ｒ１における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００２５】
Ｒ１における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
【００２６】
Ｒ１における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
【００２７】
１つの実施態様では、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン原子であり、好ましくは、各Ｒ１は塩素原子である。
【００２８】
別の実施態様では、ｍは１である。別の実施態様では、Ｒ１はハロゲン原子であり、ｍは１である。
【００２９】
別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（Ｉ’）：
【化６】
2019004292.tif 000008
［式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００３０】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は下記式：
【化７】
2019004292.tif 000009
で示される化合物（すなわち化合物Ａ（ＳＲ５７２２７Ａ、化合物名：１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン））である。
【００３１】
別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（ＩＩ）：
【化８】
2019004292.tif 000010
［式中、
ｎは１〜４の整数であり；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００３２】
ｎは１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数、より好ましくは１〜２の整数、とりわけ好ましくは１である。
【００３３】
Ｒ２におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００３４】
Ｒ２における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００３５】
Ｒ２における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
【００３６】
Ｒ２における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
【００３７】
１つの実施態様では、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であり、好ましくは、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子または塩素原子である。
【００３８】
別の実施態様では、ｎは１である。別の実施態様では、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは１である。
【００３９】
別の実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（ＩＩ’）：
【化９】
2019004292.tif 000011
［式中、Ｒ２は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００４０】
好ましい実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式：
【化１０】
2019004292.tif 000012
で示される化合物（化合物名：ｍ−クロロフェニルビグアニド塩酸塩；以下「化合物Ｂ」とも称する）；または下記式：
【化１１】
2019004292.tif 000013
で示される化合物（化合物名：１−フェニルビグアニド塩酸塩；以下「化合物Ｃ」とも称する）である。
【００４１】
別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2019004292.tif 000014
［式中、
ｏは１〜４の整数であり；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は水素原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
ｏは１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数、より好ましくは１〜２の整数、とりわけ好ましくは１である。
【００４３】
Ｒ３におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００４４】
Ｒ３における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００４５】
Ｒ３における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
【００４６】
Ｒ３における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
【００４７】
Ｒ４における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４８】
１つの実施態様では、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であり、好ましくは、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子または塩素原子である。
【００４９】
別の実施態様では、Ｒ４は水素原子またはメチル基である。
【００５０】
別の実施態様では、ｏは１である。別の実施態様では、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ４は水素原子またはメチル基であり、ｏは１である。
【００５１】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（ＩＩＩ’）：
【化１３】
2019004292.tif 000015
［式中、Ｒ４は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式：
【化１４】
2019004292.tif 000016
で示される化合物（化合物名：Ｎ−メチルキパジン二マレイン酸塩；以下「化合物Ｄ」とも称する）；または下記式：
【化１５】
2019004292.tif 000017
で示される化合物（化合物名：キパジン二マレイン酸塩；以下「化合物Ｅ」とも称する）である。
【００５３】
別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（ＩＶ）：
【化１６】
2019004292.tif 000018
［式中、
ｐは１〜４の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７は水素原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５４】
ｐは１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数、より好ましくは１〜２の整数、とりわけ好ましくは１である。
【００５５】
Ｒ５およびＲ６におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００５６】
Ｒ５およびＲ６における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００５７】
Ｒ５およびＲ６における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
【００５８】
Ｒ５およびＲ６における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
【００５９】
Ｒ７における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００６０】
１つの実施態様では、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびシアノ基からなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、各Ｒ５はヒドロキシ基である。
【００６１】
別の実施態様では、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択され、好ましくはメチル基である。
【００６２】
別の実施態様では、Ｒ７は水素原子またはメチル基であり、好ましくは水素原子である。
【００６３】
別の実施態様では、ｐは１である。別の実施態様では、Ｒ５はハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびシアノ基からなる群から選択され、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択され、Ｒ７は水素原子またはメチル基であり、ｐは１である。
【００６４】
別の実施態様では、式（ＩＶ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（ＩＶ’）：
【化１７】
2019004292.tif 000019
［式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００６５】
好ましい実施態様では、式（ＩＶ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式：
【化１８】
2019004292.tif 000020
で示される化合物（化合物名：２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン塩酸塩；以下「化合物Ｆ」とも称する）である。
【００６６】
別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、下記式（Ｖ）：
【化１９】
2019004292.tif 000021
［式中、
ｑは１〜４の整数であり；
Ｒ８およびＲ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１０は水素原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択される］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００６７】
ｑは１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数、より好ましくは１〜２の整数、とりわけ好ましくは１である。
【００６８】
Ｒ８およびＲ９におけるハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００６９】
Ｒ８およびＲ９における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基およびトリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００７０】
Ｒ８およびＲ９における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基が好ましく、メトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が特に好ましい。
【００７１】
Ｒ８およびＲ９における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチルチオ基が好ましく、メチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基が特に好ましい。
【００７２】
Ｒ１０における１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００７３】
１つの実施態様では、Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびシアノ基からなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、各Ｒ８は水素原子である。
【００７４】
別の実施態様では、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基からなる群から選択され、好ましくは水素原子である。
【００７５】
別の実施態様では、Ｒ１０は水素原子またはメチル基であり、好ましくはメチル基である。
【００７６】
別の実施態様では、ｑは１である。別の実施態様では、Ｒ８は水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ９は水素原子またはメチル基であり、Ｒ１０は水素原子またはメチル基であり、ｑは１である。
【００７７】
別の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式（Ｖ’）：
【化２０】
2019004292.tif 000022
［式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００７８】
好ましい実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、下記式：
【化２１】
2019004292.tif 000023
で示される化合物（ＲＳ５６８１２塩酸塩；化合物名：（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド塩酸塩；以下「化合物Ｇ」とも称する）である。
【００７９】
１つの実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、または（Ｖ’）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＶ’）、または（Ｖ’）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧである。別の実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、またはＧである。
【００８０】
好ましい実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。より好ましい実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、式（Ｉ’）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。さらに好ましい実施態様では、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、化合物Ａである。
【００８１】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明の有効成分はこれらの内のいずれか１個の立体異性体およびその混合物をいずれも包含する。
また、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物は、幾何異性体としてシスおよびトランス異性体を含み得て、更に分子内に軸不斉を有する場合には軸不斉に基づく異性体を含み得て、これらの内のいずれか１個の異性体またはその混合物をいずれも包含する。
【００８２】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
【００８３】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物は、遊離の形でも、また医薬的に許容される塩の形でも存在することができる。医薬的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、二マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩等の酸付加塩；リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩等の金属塩；ならびにアンモニウム塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、トリエタノールアミン塩、およびトリエチルアミン塩等の塩基付加塩等が挙げられる。
【００８４】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物、共結晶等をいずれも含む。
【００８５】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、その１種または２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、必要に応じて、本発明の有効成分と医薬的に許容される担体を混合し、当業者に周知な形態の製剤として提供することができる。
【００８６】
その様な担体としては、賦形剤（例えば、マンニトール、ソルビトールの如き糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンの如きデンプン誘導体；または、結晶セルロースの如きセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムの如きステアリン酸金属塩；またはタルク等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムの如きセルロース誘導体等）、防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンの如きパラオキシ安息香酸エステル類；またはクロロブタノール、ベンジルアルコールの如きアルコール類等）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、硫酸またはリン酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸またはリンゴ酸等の有機酸、あるいはこれらの塩等）、ならびに希釈剤（例えば、注射用水等）等の通常使用される医薬製剤用担体を、単独または２種以上を混合して配合することができる。
【００８７】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、必要に応じて上記の担体と混合した後、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉末剤、溶液製剤、懸濁液製剤、もしくは乳化液製剤等の剤形で経口投与することができ、または坐剤、注射剤、静脈内点滴剤、もしくは吸入製剤等の剤形で非経口投与することができる。
【００８８】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、上記の剤形に製剤化した後、患者、例えばヒトまたは動物、好ましくはヒトに投与される。
【００８９】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の投与量および投与回数は、疼痛の重篤度、患者の年齢、体重、性別、薬物の種類、剤形、投与経路等の条件によって適宜変化しうる。ヒトに投与する場合、有効成分は、例えば非経口的には皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または直腸内等に、１回の投与当たり、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは約３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、また経口的には約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは約３０〜３００ｍｇ／ｋｇ体重投与される。また、投与回数は、１日当たり１回または複数回、例えば１日当たり１〜３回、１〜２回、または１回であってよい。
【００９０】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のいずれかで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、好ましくはその１種、例えば化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧが単独で投与されるが、必要に応じて、本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストの２種以上を組み合わせて投与してもよく、さらに他の薬物、例えば他の疼痛治療剤と組み合わせて投与してもよい。そのような他の疼痛治療剤としては、オピオイド、例えばコデイン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、レミフェンタニル、メペリジン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ペチジン、ブトルファノール、トラマドール、ナロキソン；非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリン、エテンザミド、ジフルニサル、ロキソニン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、およびインドメタシン；ならびにプレガバリンおよびフルボキサミン、またはその医薬的に許容し得る塩等を挙げることができる。
【００９１】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストが２種以上組み合わせて用いられる場合、または、他の薬物と組み合わせて用いられる場合、各薬物は同時に投与されてもよく、逐次的に投与されてもよく、または別々に投与されてもよい。また、各薬物は、２種以上の薬物を含む合剤として製剤化されてもよく、または、各薬物が別々の組成物として製剤化されてもよい。
【００９２】
本発明の有効成分であるセロトニン３受容体アゴニストは、市販されているものを用いてもよく、または、公知の方法に従って製造してもよい。例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、特許文献１または２に記載の方法で製造することができる。また、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧは市販のものを用いることもできる。
【００９３】
さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法に関する。
本発明のスクリーニング方法は、例えば化合物ライブラリーについてセロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む。
化合物ライブラリーは、公知のものであってもなくてもいずれでもよい。公知の化合物ライブラリーとしては、既に食品（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ））または医薬品（例えば、欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ））の承認を得た化合物を集めた化合物ライブラリー（例えば、ＰＲＥＳＴＷＩＣＫ  ＣＨＥＭＩＣＡＬライブラリー）（これは、特許期間が満了した化合物を集めたものである）、および未だそれら食品または医薬品の承認を得ていない化合物を集めた化合物ライブラリー等が挙げられる。
また、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する方法として、細胞（アフリカツメガエルの卵母細胞やＨＥＫ２９３細胞等）にセロトニン３受容体のサブユニットであるＡ、またはＡおよびＢのｃＤＮＡを細胞に発現させ、電気生理学的に細胞内に流入する電流を計測する方法（Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ４１５（２）  （２０１１）  ４１６−２０）やｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｙｅを使用して蛍光強度を計測することによって細胞内に流入する電流を計測する方法（Ｌｕｍｍｉｓ  Ｓ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７３  （２０１３）  ２４１−２４６）等が挙げられる。いずれの方法等においても、化合物を細胞に投与することで得られる応答を調べることにより、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定することができる。
本発明のスクリーニング方法は、測定したセロトニン３受容体アゴニスト活性に基づいて化合物を選別する工程をさらに含んでもよい。
本発明のスクリーニング方法で得られた化合物は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を有するため、慢性疼痛の予防または治療に用いることができる。
【００９４】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００９５】
下記の実験１〜５は、文献（Ｍ  Ｎａｋａｍｕｒａ−Ｋｉｔａｍｕｒａ  ｅｔ．ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４０６（２０１１），８−１７；Ｍ  Ｎａｋａｍｕｒａ−Ｋｉｔａｍｕｒａ  ｅｔ．ａｌ．  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２７（２０１２），１５３−１６４）記載の方法に、少しの修正を加えて行った。
５週齢の雄性ｄｄＹマウス（日本ＳＬＣ）を実験に使用した。触覚、視覚、感覚等、外的感覚・知覚刺激としての環境文脈は黒色円筒形ポリプロピレン製ボックス（直径９．５ｃｍ、高さ７ｃｍ、底に円形シャーレ直径８．５ｃｍ）および半透明ポリプロピレン製ボックス（縦１４ｃｍ  ｘ  横９．５ｃｍ  ｘ  高さ５ｃｍ、床に網状プレート）の２種類を使用した。
ｄａｙ０にマウスを実験室に移動し、黒色円筒形ボックスに１匹ずつ入れ、３０分間の順化を行った。【００９６】
実験１：化合物Ａおよび既存薬による疼痛治療効果
（実験方法）
ｄａｙ１に、疼痛誘発物質であるホルマリン（０．６７％、２０μＬ）投与３０分前に、疼痛治療剤として化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）、もしくはフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはホルマリン投与１５分前にフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）をマウスに腹腔内注射した。なお、実験１〜５における各薬物はいずれも、５％ＤＭＳＯを含む生理食塩水に溶解したものを用いた。その後マウスを黒色円形ボックスに入れ、ホルマリンを左足裏に投与し、投与足の足舐め行動（ｌｉｃｋｉｎｇ）や噛みつき行動（ｂｉｔｉｎｇ）を５分間計測した。マウスが痛みを感じると足舐め行動や噛みつき行動を行うため、これらの時間を測定することで各薬物の疼痛治療効果を評価することができる。なお、ホルマリンのみを投与した群（Ｆ）は１７匹、ホルマリン投与前に化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した群（Ｆ−化合物Ａ）は７匹、ホルマリン投与前にフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与した群（Ｆ−フェンタニル）は７匹、およびホルマリン投与前にフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群（Ｆ−フルボキサミン）は１１匹のマウスを用いた。【００９７】
（結果）
化合物Ａは、ホルマリンによる足舐め行動や噛みつき行動を有意に抑制することができた。特に、化合物Ａは、フルボキサミン等の既存薬よりも少ない用量で、これらの既存薬よりも優れた疼痛治療効果を示した（図１）。【００９８】
実験２：情動成分に由来する痛み
（実験方法）
ｄａｙ１にマウスを黒色円形ボックス（痛み条件群）または半透明ボックス（コントロール群）に入れ、５分後、各群のマウスに音刺激を与え（３０００Ｈｚ、７５ｄＢ、５ｓｅｃ、１ｓｅｃ／１ｓｅｃ、ｏｎ／ｏｆｆ、Ｓｙｓｔｅｍ３  音響システム、バイオリサーチセンター）、直ちにホルマリン（０．６７％、２０μＬ）を各群のマウスの左足裏に注射した（２７ゲージニードル）。ｄａｙ２に各マウスをｄａｙ１と同じボックスに入れ、音刺激を与えた後、ホルマリン注射をｄａｙ１と逆の右足裏に与えた。【００９９】
テスト期ｄａｙ４に、痛み条件群とコントロール群の各マウスを黒色円形ボックスに入れた。５分後、痛み条件群にのみ音刺激を与えた。その後直ちに、各マウスに、ホルマリンの代わりに生理食塩水を左足裏に注射し、投与していない右足裏の足舐め行動や噛みつき行動を５分間計測した。痛み条件群（テスト期ｄａｙ４において、ｄａｙ１、２と同じ条件下で生理食塩水を注射された群）は条件付けに由来する痛み、すなわち、ｄａｙ１、２で痛みを経験および学習したことによる痛みを感じる。一方、コントロール群（テスト期ｄａｙ４において、ｄａｙ１、２と異なる新規環境で生理食塩水を注射された群）は、新規環境にさらされているため、ｄａｙ１、２の条件付けに由来する痛みはない。なお、痛み条件群は３６匹、およびコントロール群は１５匹のマウスを用いた。【０１００】
（結果）
痛み条件群はコントロール群よりも足舐め行動や噛みつき行動の秒数が有意に増加していた（図２）。この差を情動成分に由来する痛みの指標とし、以下の実験３で情動成分に由来する痛みの治療効果を評価した。【０１０１】
実験３：化合物Ａおよび既存薬の情動成分に由来する痛みの治療効果
（実験方法）
ｄａｙ１にマウスを黒色円形ボックス（痛み条件群）に入れ、５分後、各マウスに音刺激を与え（３０００Ｈｚ、７５ｄＢ、５ｓｅｃ、１ｓｅｃ／１ｓｅｃ、ｏｎ／ｏｆｆ、Ｓｙｓｔｅｍ３  音響システム、バイオリサーチセンター）、直ちにホルマリン（０．６７％、２０μＬ）をマウスの左足裏に注射した（２７ゲージニードル）。ｄａｙ２に各マウスをｄａｙ１と同じボックスに入れ、音刺激を与えた後、ホルマリン注射をｄａｙ１と逆の右足裏に与えた。【０１０２】
テスト期ｄａｙ４に、各マウスに、生理食塩水投与３０分前に、ビヒクル（５％ＤＭＳＯを含む生理食塩水）、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇ）、もしくはフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、または生理食塩水投与１５分前にフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。その後、各マウスを黒色円形ボックスに入れた。５分後、痛み条件群に音刺激を与えた。その後直ちに、各マウスに、ホルマリンの代わりに生理食塩水を左足裏に注射し、投与していない右足裏の足舐め行動や噛みつき行動を５分間計測した。各薬物についてビヒクル投与群との差を計算し、情動成分に由来する痛みに対する治療効果を評価した。なお、ビヒクル投与群は３６匹、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群は７匹、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群は３匹、フェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）投与群は３匹、およびフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群は７匹のマウスを用いた。【０１０３】
（結果）
化合物Ａは５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのいずれの濃度においても、情動成分に由来する痛みに対して非常に強い治療効果を示した。また、各既存薬と比較しても、有意に優れた治療効果を示した（図３）。さらに、化合物Ｂ、Ｃ、Ｆ、およびＧについても類似の方法で実験を行い、情動成分に由来する痛みに対して治療効果を示すことを確認することができた。【０１０４】
実験４：化合物Ａの行動量への影響
（実験方法）
化合物Ａの行動量に対する影響を検討するため、マウスに化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％ＤＭＳＯを含む生理食塩水）を腹腔内投与し、３０分後にｓｕｐｅｒｍｅｘ（室町機械）を用いてマウスの行動量を５分間計測した。なお、ビヒクル投与群は７匹、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群は７匹、および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群は６匹のマウスを用いた。【０１０５】
（結果）
化合物Ａの５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与による行動量への影響は認められなかった（図４）。すなわち、化合物Ａはマウスの行動量自体を抑制するものではないことが立証された。従って、化合物Ａによる足舐め行動や噛みつき行動の抑制効果は、化合物Ａによる疼痛治療効果によるものであることが立証された。【０１０６】
実験５：化合物Ａによる急性疼痛治療効果
（実験方法）
ホルマリン（０．６７％、２０μＬ）投与３０分前にビヒクル（５％ＤＭＳＯを含む生理食塩水）、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）、または化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに腹腔内注射した。その後マウスを黒色円形ボックスに入れ、ホルマリンを足底に投与後、投与足の足舐め行動および噛みつき行動を計測した。０〜５分の足舐め行動および噛みつき行動をｐｈａｓｅ１、ならびに５〜３０分の足舐め行動および噛みつき行動をｐｈａｓｅ２とした。ｐｈａｓｅ２では、５分毎の足舐め行動および噛みつき行動の時間の平均値を算出した。なお、ｐｈａｓｅ１ではビヒクル投与群は８匹、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（１））は６匹、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（５））は８匹、および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（１０））は８匹のマウスを用い、ｐｈａｓｅ２ではビヒクル投与群は７匹、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（１））は８匹、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（５））は８匹、および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群（化合物Ａ（１０））は７匹のマウスを用いた。【０１０７】
（結果）
化合物Ａは、ホルマリンによる足舐め行動や噛みつき行動を、用量依存的かつ有意に抑制することができた（図５および図６）。すなわち、化合物Ａは、急性疼痛に対しても優れた疼痛治療効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、従来の疼痛治療剤では十分な効果が得られていない慢性疼痛の予防または治療効果を有する。また、本発明の有効成分として用いられるセロトニン３受容体アゴニストは、情動成分に由来すると考えられる疼痛に対しても優れた予防または治療効果を有する。このため、本発明は、慢性疼痛に対する優れた予防または治療薬および予防または治療方法を提供することができる。本発明はまた、慢性疼痛および急性疼痛に対する優れた予防または治療薬および予防または治療方法を提供することができる。さらに本発明は、セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法を提供することができる。
【図１】
2019004292.tif 000028
【図２】
2019004292.tif 000029
【図３】
2019004292.tif 000030
【図４】
2019004292.tif 000031
【図５】
2019004292.tif 000032
【図６】
2019004292.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
侵害刺激を経験または学習することに起因する情動成分に由来する慢性疼痛を予防または治療するための、セロトニン３受容体アゴニストおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、セロトニン３受容体アゴニストが下記式（Ｉ）：
【化１】
2019004292.tif 000034
［式中、
ｍは１〜４の整数であり；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチルチオ基からなる群からそれぞれ独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、医薬組成物。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
Ｒ１がそれぞれ独立してハロゲン原子である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
各Ｒ１が塩素原子である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｍが１である、請求項１または５〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が下記式（Ｉ’）：
【化２】
2019004292.tif 000035
［式中、Ｒ１は前記と同一意味を有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１または５〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
セロトニン３受容体アゴニストが下記式：
【化３】
2019004292.tif 000036
で示される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
侵害刺激を経験または学習することに起因する情動成分に由来する慢性疼痛および急性疼痛を予防または治療するための、請求項１または５〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セロトニン３受容体アゴニスト活性を測定する工程を含む、侵害刺激を経験または学習することに起因する情動成分に由来する慢性疼痛を予防または治療するための化合物のスクリーニング方法。
【国際調査報告】
2019004292.tif 000037
2019004292.tif 000038
2019004292.tif 000039
2019004292.tif 000040