(57)【要約】本発明は、式（２）2018194077.tif 000065［式中、Ｑはピリジル基等を表し、Ｒ1は、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ2は１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等を表し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は水素原子等を表し、ｎは０等を表す。］で表される化合物と、有機系酸化剤とを反応させる工程を含む、農薬又はその製造中間体等に有用な式（４）2018194077.tif 000066で表される化合物の製造方法を提供する。
2018194077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2018194077.tif 000054
［式中、
Ｑは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基（該ピリジル基、該ピリミジニル基、該ピラジニル基、及び該ピリダジニル基は、それぞれ独立して、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよい。）を表し、
Ｒ1は、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ2は、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基（該Ｃ１−Ｃ６アルキル基、該アリール基、及び該へテロアリール基は、それぞれ独立して、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよい。）、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）yＲ10、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、ハロゲン原子、又は水素原子を表し、
Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基（該アリール基及び該へテロアリール基は、それぞれ独立して、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよい。）、又は水素原子を表し、
Ｒ10及びＲ11は、同一または相異なり、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、そして、
ｎ及びｙは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す。］
で表される化合物と、キノン系酸化剤、Ｎ−ハロスクシンイミド系酸化剤、超原子価ヨウ素系酸化剤、及びＮ−オキシド化合物からなる群より選ばれる有機系酸化剤とを反応させる工程を含む、式（４）
【化２】
2018194077.tif 000055
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ3が、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）yＲ10、又は水素原子であり、Ｒ4及びＲ5が、水素原子である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1が、エチル基であり、Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ3が、水素原子又はベンジルオキシ基であり、Ｒ4及びＲ5が、水素原子であり、ｎが、２であり、そして、Ｑが、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であって、これらの基は各々、ハロゲン原子、又は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
有機系酸化剤が、式（７）
【化３】
2018194077.tif 000056
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を表す。］
で表されるｐ−キノン系酸化剤、式（８）
【化４】
2018194077.tif 000057
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表されるｏ−キノン系酸化剤、又はＮ−ハロスクシンイミド系酸化剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（６）
【化５】
2018194077.tif 000058
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物及び式（３）
【化６】
2018194077.tif 000059
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物を、
Ｒ2ＯＨ
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表されるアルコール存在下において反応させて、式（２）で表される化合物を得る工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
式（５ａ）
【化７】
2018194077.tif 000060
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物又は式（５ｂ）
【化８】
2018194077.tif 000061
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物とアンモニア又はアンモニウム塩とを
Ｒ2ＯＨ
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表されるアルコール存在下で反応させて、式（２）で表される化合物を得る工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
式（１）
【化９】
2018194077.tif 000062
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物とアンモニア又はアンモニウム塩とを反応させて、式（６）で表される化合物を得る工程を含む、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
式（１）
【化１０】
2018194077.tif 000063
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物と式（３）
【化１１】
2018194077.tif 000064
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（５ａ）で表される化合物又は式（５ｂ）で表される化合物を得る工程を含む、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、日本国特許出願２０１７−０８２６７８号（２０１７年４月１９日出願）に基づくパリ条約上の優先権および利益を主張するものであり、ここに引用することによって、上記出願に記載された内容の全体が、本明細書中に組み込まれるものとする。【０００２】
本発明は、ピリジン化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ピリジン化合物は、医薬、農薬及び液晶等の製造中間体及び最終製品として重要な化合物群である。例えば、特許文献１には、ピリジン構造を有する化合物が有害節足動物防除剤として有用であることが記載されており、その製造方法として、アクロレインに対してエナミン化合物を付加させた後、得られた化合物に対してメタンスルホニルクロリドとトリエチルアミンを作用させる方法が知られている。しかしながら、特許文献１に記載の方法では目的とするピリジン化合物の収率が３０％にも満たず、より効率的なピリジン環構築法が求められていた。
ピリジン化合物を得る方法として、３−アミノクロトン酸エチルエステルに対しアクロレインを作用させてジヒドロピリジン化合物を取得し、さらにクロラニルを用いて該ジヒドロピリジン化合物を酸化する方法も知られている（たとえば特許文献２参照）。しかしながら、特許文献２に記載の製造方法において単離する必要のあるジヒドロピリジン化合物は、一般的に光や熱に敏感であり、さらに、水やアルコール等の求核剤により分解される性質を有している。そのため、該ジヒドロピリジン化合物から誘導して得られるピリジン化合物の収率は、３０％にも満たない。
また、α−ヒドロキシジヒドロピラン化合物に対して酢酸アンモニウムを作用させてα−ヒドロキシテトラヒドロピリジン化合物を得た後、４−トルエンスルホン酸の存在下で該化合物を脱水してジヒドロピリジン化合物を取得し、さらに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いて該ジヒドロピリジン化合物を酸化する方法も知られている（たとえば非特許文献１参照）。しかし、非特許文献１において、α−ヒドロキシテトラヒドロピリジン化合物の生成反応の収率は、基質によって大きく異なることが記されている。特に、α−ヒドロキシジヒドロピラン化合物の６位に電子求引性の置換基を有する場合、α−ヒドロキシテトラヒドロピリジン化合物の生成反応が非常に遅いため副生成物が生成し、ピリジン環構築のための中間体であるα−ヒドロキシテトラヒドロピリジン化合物が低収率でしか得られない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１６／１２１９６９号
【特許文献２】特開平５−３１０６９６号公報
【０００５】
【非特許文献１】Valentine G. Nenajdenko、他2名、Efficient route to 6-CF3-substituted nicotinic acid derivatives、Journal of Fluorine Chemistry、Vol. 127、p. 865-873、2006年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、一般的に光や熱に敏感であり、水等の求核剤に対して不安定であることが知られているジヒドロピリジン化合物又はα−ヒドロキシテトラヒドロピリジン化合物を経由しない、効率的なピリジン化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ピリジン化合物を製造する方法について検討した結果、ケトン化合物に対して、α，β−不飽和アルデヒド化合物及び、アンモニア又はアンモニウム塩を作用させて、安定な環状ヘミアミナールエーテル化合物を得、該化合物に対し有機系酸化剤を作用させることにより、ピリジン化合物を効率よく製造できることを見出した。【０００８】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（２）
【化１】
2018194077.tif 000003
［式中、
Ｑは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基（該ピリジル基、該ピリミジニル基、該ピラジニル基、及び該ピリダジニル基は、それぞれ独立して、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよい。）を表し、
Ｒ1は、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ2は、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基（該Ｃ１−Ｃ６アルキル基、該アリール基、及び該へテロアリール基は、それぞれ独立して、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよい。）、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）yＲ10、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、ハロゲン原子、又は水素原子を表し、
Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基（該アリール基及び該へテロアリール基は、それぞれ独立して、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよい。）、又は水素原子を表し、
Ｒ10及びＲ11は、同一または相異なり、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、そして、
ｎ及びｙは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す。］
で表される化合物と、キノン系酸化剤、Ｎ−ハロスクシンイミド系酸化剤、超原子価ヨウ素系酸化剤、及びＮ−オキシド化合物からなる群より選ばれる有機系酸化剤とを反応させる工程を含む、式（４）
【化２】
2018194077.tif 000004
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物の製造方法。
［２］  Ｒ3が、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）yＲ10、又は水素原子であり、Ｒ4及びＲ5が、水素原子である、［１］に記載の製造方法。
［３］  Ｒ1が、エチル基であり、Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ3が、水素原子又はベンジルオキシ基であり、Ｒ4及びＲ5が、水素原子であり、ｎが、２であり、そして、Ｑが、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基であって、これらの基は各々、ハロゲン原子、又は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい、［１］に記載の製造方法。
［４］  有機系酸化剤が、式（７）
【化３】
2018194077.tif 000005
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を表す。］
で表されるｐ−キノン系酸化剤、式（８）
【化４】
2018194077.tif 000006
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表されるｏ−キノン系酸化剤、又はＮ−ハロスクシンイミド系酸化剤である、［１］〜［３］のいずれか一つに記載の製造方法。
［５］  式（６）
【化５】
2018194077.tif 000007
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物及び式（３）
【化６】
2018194077.tif 000008
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物を、
Ｒ2ＯＨ
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表されるアルコール存在下において反応させて、式（２）で表される化合物を得る工程を含む、［１］〜［４］のいずれか一つに記載の製造方法。
［６］  式（５ａ）
【化７】
2018194077.tif 000009
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物又は式（５ｂ）
【化８】
2018194077.tif 000010
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物とアンモニア又はアンモニウム塩とを
Ｒ2ＯＨ
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表されるアルコール存在下で反応させて、式（２）で表される化合物を得る工程を含む、［１］〜［４］のいずれか一つに記載の製造方法。
［７］  式（１）
【化９】
2018194077.tif 000011
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物とアンモニア又はアンモニウム塩とを反応させて、式（６）で表される化合物を得る工程を含む、［５］に記載の製造方法。
［８］  式（１）
【化１０】
2018194077.tif 000012
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物と式（３）
【化１１】
2018194077.tif 000013
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（５ａ）で表される化合物又は式（５ｂ）で表される化合物を得る工程を含む、［６］に記載の製造方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明における置換基について説明する。
「置換基を有していてもよい」とは、置換基を有しているか、又は有していないことを意味する。２以上の置換基を有している場合、それらの置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｑで示されるピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基が有していてもよい酸化反応に不活性な置換基としては、例えば、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１以上のＣ１−Ｃ６アルキル基を有していてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、１以上のニトロ基を有していてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、ＯＲ12、ＮＲ13Ｒ14、シアノ基、ニトロ基、及びハロゲン原子が挙げられ、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ＯＲ12、ニトロ基、及びハロゲン原子が好ましく、ＯＲ12、及びハロゲン原子がより好ましい。
Ｒ12は、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１０鎖式炭化水素基、１以上のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシ）Ｃ２−Ｃ５アルキル基、１以上のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルファニル）Ｃ２−Ｃ５アルキル基、１以上のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルフィニル）Ｃ２−Ｃ５アルキル基、１以上のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル）Ｃ２−Ｃ５アルキル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、１以上のＣ１−Ｃ６アルキル基を有していてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、１以上のニトロ基を有していてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、１以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、群Ｇより選ばれる１以上の置換基を有する（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又は群Ｇより選ばれる１以上の置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を表す。
群Ｇ：ハロゲン原子、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群。
Ｒ13及びＲ14は、同一又は相異なり、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６鎖式炭化水素基を表す。
Ｒ3で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基が有していてもよい酸化反応に不活性な置換基としては、例えば、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、シアノ基、及びハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ3で示されるアリール基又はヘテロアリール基が有していてもよい酸化反応に不活性な置換基としては、例えば、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６鎖式炭化水素基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ＮＲ15Ｒ16、Ｃ（Ｏ）Ｒ15、ＯＣ（Ｏ）Ｒ15、Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、シアノ基、ニトロ基、及びハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ15及びＲ16は、同一又は相異なり、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
Ｒ4及びＲ5で示されるアリール基又はヘテロアリール基が有していてもよい酸化反応に不活性な置換基としては、例えば、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６鎖式炭化水素基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ＮＲ17Ｒ18、Ｃ（Ｏ）Ｒ17、ＯＣ（Ｏ）Ｒ17、Ｃ（Ｏ）ＯＲ17、シアノ基、ニトロ基、及びハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ17及びＲ18は、同一又は相異なり、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
Ｒ10及びＲ11で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基が有していてもよい酸化反応に不活性な置換基としては、例えば、群Ｄより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいアリール基、群Ｄより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、及びＳ（Ｏ）2Ｒ19が挙げられる。
群Ｈ：１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６鎖式炭化水素基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群。
群Ｄ：１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６鎖式炭化水素基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ＮＲ17Ｒ18、Ｃ（Ｏ）Ｒ17、ＯＣ（Ｏ）Ｒ17、Ｃ（Ｏ）ＯＲ17、シアノ基、ニトロ基、及びハロゲン原子からなる群。
Ｒ19は、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６鎖式炭化水素基、又は群Ｃより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
群Ｃ：１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６鎖式炭化水素基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ＮＲ15Ｒ16、Ｃ（Ｏ）Ｒ15、ＯＣ（Ｏ）Ｒ15、Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、シアノ基、ニトロ基、及びハロゲン原子からなる群。
【００１０】
本明細書における「ＣＸ−ＣＹ」との表記は、炭素原子数がＸ乃至Ｙであることを意味する。例えば「Ｃ１−Ｃ６」の表記は、炭素原子数が１乃至６であることを意味する。
本明細書中「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
「鎖式炭化水素基」とは、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を表す。
「アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（または、ｔ−ブチル基）、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、及びデシル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、及びデセニル基が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、及びデシニル基が挙げられる。
「アルコキシ基」（本明細書では、「アルキルオキシ基」ともいう）としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、及びベンジルオキシ基が挙げられる。
「アルケニルオキシ基」としては、例えばビニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−イソブテニルオキシ基、２−イソブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、２−ペンテニルオキシ基、３−ペンテニルオキシ基、及び４−ペンテニルオキシ基が挙げられる。
「アルキニルオキシ基」としては、例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、１−ペンチニルオキシ基、２−ペンチニルオキシ基、３−ペンチニルオキシ基、４−ペンチニルオキシ基、１−ヘキシニルオキシ基、２−ヘキシニルオキシ基、及び３−ヘキシニルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ１０ハロアルキル基」とは、Ｃ２−Ｃ１０アルキル基の１以上の水素原子がハロゲン原子で置換された基を表す。「Ｃ２−Ｃ１０ハロアルキル基」としては、例えば、クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、１−メチル−２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、ペルフルオロヘキシル基及びペルフルオロデシル基が挙げられる。
「１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の１以上の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい基を表し、例えば、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロプロピル基が挙げられる。
「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の１以上の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい基を表し、例えば、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ基、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロプロポキシ基が挙げられる。
「１以上のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシ）Ｃ２−Ｃ５アルキル基」とは、（Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシ）及び／または（Ｃ２−Ｃ５アルキル）が１以上のハロゲン原子を有する基を表し、例えば、２−（トリフルオロメトキシ）エチル基、２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル、２，２−ジフルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル基、及び３−（２−クロロエトキシ）プロピル基が挙げられる。
「１以上のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルファニル）Ｃ２−Ｃ５アルキル基」とは、（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルファニル）及び／または（Ｃ２−Ｃ５アルキル）が１以上のハロゲン原子を有する基を表し、例えば、２，２−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチルチオ）エチル基が挙げられる。
「１以上のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルフィニル）Ｃ２−Ｃ５アルキル基」とは、（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルフィニル）及び／または（Ｃ２−Ｃ５アルキル）が１以上のハロゲン原子を有する基を表し、例えば、２，２−ジフルオロ−２−（トリフルオロメタンスルフィニル）エチル基が挙げられる。
「１以上のハロゲン原子を有する（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル）Ｃ２−Ｃ５アルキル基」とは、（Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル）及び／または（Ｃ２−Ｃ５アルキル）が１以上のハロゲン原子を有する基を表し、例えば、２，２−ジフルオロ−２−（トリフルオロメタンスルホニル）エチル基が挙げられる。
「群Ｇより選ばれる１以上の置換基を有する（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル基」とは、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）及び／または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）が群Ｇより選ばれる１以上の置換基を有する基を表し、例えば、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル基、［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル基、［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル基、２−シクロプロピル−１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、２−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル基、及び１，１，２，２−テトラフルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル基が挙げられる。
「群Ｇより選ばれる１以上の置換基を有するＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」とは、例えば、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロピル基、及び４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル基が挙げられる。
「アルキルスルファニル基」とは、前記アルキル基を有するスルファニル基を表し、例えばメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、及びイソプロピルスルファニル基が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」とは、前記アルキル基を有するスルフィニル基を表し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、及びイソプロピルスルフィニル基が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキル基を有するスルホニル基を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、及びイソプロピルスルホニル基が挙げられる。
「アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」としては、フェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
「５又は６員芳香族複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
「３−７員非芳香族複素環基」としては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピリミジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ピペラジン環、アゼパン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、１，３−オキサジナン環、モルホリン環、１，４−オキサゼパン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、１，３−チアジナン環、チオモルホリン環、１，４−チアゼパン環等が挙げられる。
【００１１】
「アンモニア又はアンモニウム塩」としては、アンモニアガス、アンモニアメタノール溶液、アンモニアエタノール溶液、アンモニア２−プロパノール溶液、アンモニア１，４−ジオキサン溶液、アンモニアテトラヒドロフラン溶液、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸三アンモニウム、リン酸二アンモニウム、クエン酸一アンモニウム、クエン酸二アンモニウム、クエン酸三アンモニウム、コハク酸二アンモニウム、アミド硫酸アンモニウム等が挙げられる。
「Ｎ−ハロスクシンイミド系酸化剤」としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等が挙げられる。
「キノン系酸化剤」としては、ｐ−キノン系酸化剤及びｏ−キノン系酸化剤等が挙げられる。
「Ｒ2ＯＨ（Ｒ2は、前記と同じ意味を表す）で表されるアルコール」としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。
【００１２】
本明細書中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す。
【００１３】
本明細書中に記載する化合物は、例えば以下に示す互変異性体を有することがある。
【化１２】
2018194077.tif 000014
【００１４】
式（２）で示される化合物の態様としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。 
式（２）において、Ｑが酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいピリジル基、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいピリミジニル基、又は酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいピラジニル基である化合物；
式（２）において、Ｑが、群Ｉより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基、群Ｉより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリミジニル基、又は群Ｉより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピラジニル基である化合物；
群Ｉ：１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、１以上のＣ１−Ｃ６アルキル基を有していてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、１以上のニトロ基を有していてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、ＯＲ12、ＮＲ13Ｒ14、シアノ基、ニトロ基、及びハロゲン原子からなる群。
式（２）において、Ｑが、群Ｊより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基、群Ｊより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリミジニル基、又は群Ｊより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピラジニル基である化合物；
群Ｊ：１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ＯＲ12、ニトロ基、及びハロゲン原子からなる群。
式（２）において、Ｑが、群Ｋより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基、群Ｋより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリミジニル基、又は群Ｋより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピラジニル基である化合物；
群Ｋ：ＯＲ12、及びハロゲン原子からなる群。
式（２）において、Ｑが、群Ｌより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基、群Ｌより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリミジニル基、又は群Ｌより選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピラジニル基である化合物；
群Ｌ：１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群。
式（２）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基である化合物；
式（２）において、Ｒ2がメチル基又はエチル基である化合物；
式（２）において、Ｒ3が酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）yＲ10、ハロゲン原子、又は水素原子である化合物；
式（２）において、Ｒ3が酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）yＲ10、又は水素原子である化合物；
式（２）において、Ｒ3がＯＲ10又は水素原子である化合物；
式（２）において、Ｒ10がメチル基、エチル基、プロピル基、又はベンジル基である化合物；
式（２）において、Ｒ11がメチル基、エチル基、プロピル基、又はベンジル基である化合物；
式（２）において、Ｒ4及びＲ5が、同一又は相異なり、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物；
式（２）において、Ｒ4及びＲ5が、同一又は相異なり、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいアリール基又は酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール基である化合物；
式（２）において、Ｒ4及びＲ5が水素原子である化合物；
式（２）において、ｎが１又は２である化合物。
【００１５】
本発明において、Ｒ1は、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、又はペンタフルオロエチル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
本発明において、Ｒ2は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はベンジル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。
本発明において、Ｒ3は、酸化反応に不活性な１以上の置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）yＲ10、ハロゲン原子、又は水素原子が好ましく、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、Ｓ（Ｏ）yＲ10、又は水素原子がより好ましく、ＯＲ10又は水素原子が特に好ましい。
本発明において、Ｒ10は、メチル基、エチル基、プロピル基、又はベンジル基が好ましい。
本発明において、Ｒ11は、メチル基、エチル基、プロピル基、又はベンジル基が好ましい。
本発明において、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は水素原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
本発明において、ｎは、１又は２が好ましく、２がより好ましい。
【００１６】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１７】
本発明では、以下の工程により、式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）とも記す。）を有機系酸化剤の存在下で酸化し、式（４）で表される化合物（以下、化合物（４）とも記す。）を製造する。
【化１３】
2018194077.tif 000015
有機系酸化剤としては、式（７）
【化１４】
2018194077.tif 000016
［式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン原子、又はシアノ基を表す。］
で表されるｐ−キノン系酸化剤（以下、化合物（７）とも記す。）；式（８）
【化１５】
2018194077.tif 000017
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
で表されるｏ−キノン系酸化剤（以下化合物（８）とも記す。）；Ｎ−ハロスクシンイミド系酸化剤；（ジクロロヨード）ベンゼン、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン、［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、２−ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨウ素系酸化剤；ピリジンＮ−オキシド、４−クロロピリジンＮ−オキシド、４−メチルピリジンＮ−オキシド、２，６−ジクロロピリジンＮ−オキシド、２，６−ジブロモピリジンＮ−オキシド、４−シアノピリジンＮ−オキシド、４−メトキシピリジンＮ−オキシド、４−（ジメチルアミノ）ピリジンＮ−オキシド、４−ニトロピリジンＮ−オキシド、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド、イソニコチン酸Ｎ−オキシド、４−フェニルピリジンＮ−オキシド、４−ニトロキノリンＮ−オキシド、２，６−ルチジンＮ−オキシド等のＮ−オキシド化合物等が挙げられ、好ましくは化合物（７）、化合物（８）又はＮ−ハロスクシンイミド系酸化剤、さらに好ましくは化合物（７）又は化合物（８）が挙げられる。
有機系酸化剤の使用量は、化合物（２）１モルに対して通常１〜１０モルの割合、好ましくは１〜５モルの割合である。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸、ギ酸等のカルボン酸溶媒；水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（２）の重量に対し、通常１〜２０倍の重量であり、好ましくは３〜２０倍の重量である。
酸化反応の促進を目的として酸を添加してもよい。酸としては、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、３−フェニルアクリル酸、安息香酸、４−クロロ安息香酸、テレフタル酸、イソフタル酸、１−ナフタレンカルボン酸等のカルボン酸；リン酸；メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸一水和物等のスルホン酸；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素等のハロゲン化水素；次亜塩素酸、亜塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、ヨウ素酸等のハロゲンオキソ酸；硫酸、硝酸、テトラフルオロホウ酸、クロム酸等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（２）１モルに対して通常０．０１〜１００モルの割合、好ましくは１〜１０モルの割合である。
化合物（２）と有機系酸化剤を混合する順序として、化合物（２）と溶媒を混合した後有機系酸化剤を加える方法と、有機系酸化剤と溶媒を混合した後化合物（２）の結晶又は化合物（２）の溶液を加える方法等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃の範囲内である。
反応時間は、通常０．５〜３０時間、好ましくは０．５〜２０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物と水とを混合した後、有機溶媒で抽出を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及びアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の水溶液を混合した後、有機溶媒で抽出を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（４）を単離することができる。単離された化合物（４）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００１８】
化合物（２）は、例えば以下の方法により製造することができる。すなわち、例えば、式（６）で表される化合物（以下、化合物（６）とも記す。）と式（３）で表される化合物（以下、化合物（３）とも記す。）とを反応させる方法、及び、式（５ａ）で表される化合物（以下、化合物（５ａ）とも記す。）又は式（５ｂ）で表される化合物（以下、化合物（５ｂ）とも記す。）とアンモニア又はアンモニウム塩とをアルコールの存在下で反応させる方法が挙げられる。
【化１６】
2018194077.tif 000018
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
【００１９】
まず、化合物（６）及び化合物（３）から化合物（２）を得る方法について説明する。
化合物（６）と化合物（３）とを反応させることにより化合物（２）を得ることができる。
化合物（３）は、市販の化合物であるか、又はＥｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ４２０５−４２１６に記載の方法により製造することができる。
化合物（３）の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常０．８〜１０モルの割合、好ましくは１〜５モルの割合である。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ギ酸、酢酸等のカルボン酸溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（６）の重量に対し、通常１〜１０倍の重量、好ましくは２〜８倍の重量である。
反応促進を目的として酸を添加してもよい。酸としては、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、３−フェニルアクリル酸、安息香酸、４−クロロ安息香酸、テレフタル酸、イソフタル酸、１−ナフタレンカルボン酸等のカルボン酸；リン酸；メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸一水和物等のスルホン酸；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素等のハロゲン化水素；次亜塩素酸、亜塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、ヨウ素酸等のハロゲンオキソ酸；硫酸、硝酸、テトラフルオロホウ酸、クロム酸等が挙げられ、好ましくはカルボン酸、さらに好ましくは酢酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（６）１モルに対して、通常０．０１〜１０モルの割合である。
反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃の範囲内である。
反応時間は、通常０．５〜２０時間、好ましくは０．５〜１２時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物を濃縮する；反応混合物と水とを混合した後、有機溶媒で抽出を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及びアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の水溶液を混合した後、有機溶媒で抽出を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（２）を単離することができる。単離された化合物（２）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００２０】
化合物（６）は、例えば、式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも記す。）とアンモニア又はアンモニウム塩とを反応させることにより製造することができる。
【化１７】
2018194077.tif 000019
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
アンモニア又はアンモニウム塩の使用量は、化合物（１）１モルに対して、有効窒素原子数換算で通常１〜１０モルの割合、好ましくは２〜５モルの割合である。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（１）の重量に対し、通常１〜１０倍の重量であり、好ましくは１〜５倍の重量である。
【００２１】
化合物（６）は、例えば、式（９）で表される化合物（以下、化合物（９）とも記す。）と式（１１）で表される化合物（以下、化合物（１１）とも記す。）とを、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【化１８】
2018194077.tif 000020
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
化合物（９）は、市販の化合物であるか、公知の方法に準じて製造することができる。
化合物（１１）は、市販の化合物であるか、又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  ２０１１，  ３４１（１−２），  ５７−６２に記載の方法により製造することができる。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応に用いられる塩基としては、例えばブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及び、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げられる。
反応には、化合物（９）１モルに対して、化合物（１１）が通常０．８〜５モルの割合、塩基が通常１〜５モルの割合で用いられる。好ましくは、化合物（９）１モルに対して、化合物（１１）が１．０〜１．１モルの割合、塩基が１〜２モルの割合で用いられる。
反応温度は、通常−７８〜１００℃の範囲内である。
反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を濃縮することにより、化合物（６）を得ることができる。また単離した化合物（６）をさらに再結晶、クロマトグラフィー又は塩析等の方法により精製することもできる。
【００２２】
次に、化合物（５ａ）又は化合物（５ｂ）から化合物（２）を得る方法について説明する。
化合物（５ａ）又は化合物（５ｂ）とアンモニア又はアンモニウム塩とをアルコールの存在下で反応させることにより、化合物（２）を得ることができる。
アンモニア又はアンモニウム塩の使用量は、化合物（５ａ）又は化合物（５ｂ）１モルに対して、有効窒素原子数換算で通常１〜１０モルの割合、好ましくは５〜１０モルの割合である。
アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール及びこれらの混合物が挙げられる。
アルコールの使用量は、化合物（５ａ）又は化合物（５ｂ）の重量に対し、通常０．５〜１０倍の重量である。
該アルコールを溶媒として用いて反応を行うことができるが、さらに他の溶媒を混合して反応を行ってもよい。
他の溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ギ酸、酢酸等のカルボン酸溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
他の溶媒の使用量は、化合物（５ａ）又は化合物（５ｂ）の重量に対し、通常０．５〜１０倍の重量である。
反応促進を目的として酸の添加が可能であり、酸としては、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、３−フェニルアクリル酸、安息香酸、４−クロロ安息香酸、テレフタル酸、イソフタル酸、１−ナフタレンカルボン酸等のカルボン酸；リン酸；メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸一水和物等のスルホン酸；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素等のハロゲン化水素；次亜塩素酸、亜塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、ヨウ素酸等のハロゲンオキソ酸；硫酸、硝酸、テトラフルオロホウ酸、クロム酸等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（５ａ）又は化合物（５ｂ）１モルに対して、通常０．０１〜１０モルの割合である。
反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃の範囲内である。
反応時間は、通常０．５〜３０時間、好ましくは０．５〜２５時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、反応混合物を濃縮する；反応混合物と水とを混合した後、有機溶媒で抽出を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する；反応混合物及びアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の水溶液を混合した後、有機溶媒で抽出を行い、得られた有機層を乾燥又は濃縮する等の後処理操作を行うことにより化合物（２）を単離することができる。単離された化合物（２）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００２３】
化合物（５ａ）又は化合物（５ｂ）は、例えば以下の方法により製造することができる。すなわち、化合物（１）と化合物（３）とを反応させる方法が挙げられる。
【化１９】
2018194077.tif 000021
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
化合物（１）と化合物（３）との反応は、例えば塩基の存在下で行うことができる。
塩基としては、トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−メチルモルホリン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン等のアミン系塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．０１〜１０モルの割合、好ましくは０．０１〜５モルの割合である。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（１）の重量に対し、通常１〜１０倍の重量である。
反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃の範囲内である。
反応時間は、通常０．５〜１０時間、好ましくは０．５〜６時間の範囲内である。
【００２４】
上記の方法で製造された各中間体、すなわち化合物（５ａ）、化合物（５ｂ）、化合物（６）及び化合物（２）は、上記の方法で単離することができるが、各中間体を単離せずに、該中間体を含む反応混合物を各々の次工程に供することもできる。すなわち、下図に示すように、化合物（１）から中間体を単離することなく化合物（４）を製造することが可能である。
【化２０】
2018194077.tif 000022
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
【００２５】
化合物（１）は、例えば、化合物（９）と化合物（１１）とを、塩基の存在下で付加反応させた後に加水分解することにより製造することができる。
【化２１】
2018194077.tif 000023
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
付加反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
付加反応に用いられる塩基としては、例えばブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及び、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げられる。
付加反応には、化合物（９）１モルに対して、化合物（１１）が通常０．８〜５モルの割合、塩基が通常１〜５モルの割合で用いられる。好ましくは、化合物（９）１モルに対して、化合物（１１）が０．８〜１．１モルの割合、塩基が１〜２モルの割合で用いられる。
反応温度は、通常−７８〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃の範囲内である。
反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲内である。
【００２６】
加水分解反応は、通常、酸の存在下で行う。
加水分解反応に用いられる酸としては、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、３−フェニルアクリル酸、安息香酸、４−クロロ安息香酸、テレフタル酸、イソフタル酸、１−ナフタレンカルボン酸等のカルボン酸；リン酸；メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸一水和物等のスルホン酸；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素等のハロゲン化水素；次亜塩素酸、亜塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、ヨウ素酸等のハロゲンオキソ酸；硫酸、硝酸、テトラフルオロホウ酸、クロム酸等が挙げられる。
加水分解反応には、化合物（９）１モルに対して、酸が通常３〜２０モルの割合、好ましくは、３〜１０モルの割合で用いられる。
反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内である。
反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲内である。
反応混合物を有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（１）を単離することができる。また単離した化合物（１）をさらに再結晶、クロマトグラフィー又は塩析等の方法により精製することもできる。
【００２７】
また、化合物（１）は、例えば、式（１０）で表される化合物（以下、化合物（１０）とも記す。）と、化合物（１１）とを、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【化２２】
2018194077.tif 000024
［式中、Ｘは、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、又はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
化合物（１０）は、市販の化合物であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えばブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及び、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げられる。
反応には、化合物（１０）１モルに対して、化合物（１１）が通常０．８〜５モルの割合、塩基が通常１〜５モルの割合で用いられる。好ましくは、化合物（１０）１モルに対して、化合物（１１）が０．８〜１．１モルの割合、塩基が１〜２モルの割合で用いられる。
反応温度は、通常−７８〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃の範囲内である。
反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（１）を単離することができる。また単離した化合物（１）をさらに再結晶、クロマトグラフィー又は塩析等の方法により精製することもできる。
【００２８】
また、化合物（１）は、例えば、化合物（１０）と、式（１５）で表される化合物（以下、化合物（１５）とも記す。）とを、塩基の存在下で反応させた後、酸の存在下で脱アセチル化反応を行うことにより製造することができる。
【化２３】
2018194077.tif 000025
［式中、記号は前記と同じ意味を表す。］
化合物（１５）は、市販の化合物であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（１０）の重量に対し、通常１〜２０倍の重量であり、好ましくは３〜１０倍の重量である。
化合物（１５）と化合物（１０）との反応に使用する塩基としては、トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−メチルモルホリン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン等のアミン系塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１０）１モルに対し、通常０．５〜５モルの割合、好ましくは、０．８〜４モルの割合で用いられる。
化合物（１５）の使用量は、化合物（１０）１モルに対し、通常０．８〜５モルの割合、好ましくは、０．８〜３モルの割合で用いられる。
反応の促進を目的として、ルイス酸を添加することができる。
ルイス酸としては、塩化マグネシウム、塩化スカンジウム、塩化亜鉛等のハロゲン化金属が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、化合物（１０）１モルに対し、通常０．５〜３モルの割合、好ましくは、１〜２モルの割合である。
化合物（１５）と化合物（１０）との反応温度は、通常−２０〜７０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内である。
化合物（１５）と化合物（１０）との反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲内である。
【００２９】
脱アセチル化反応に使用する酸として、例えば、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、３−フェニルアクリル酸、安息香酸、４−クロロ安息香酸、テレフタル酸、イソフタル酸、１−ナフタレンカルボン酸等のカルボン酸；リン酸；メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸一水和物等のスルホン酸；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素等のハロゲン化水素；次亜塩素酸、亜塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、ヨウ素酸等のハロゲンオキソ酸；硫酸、硝酸、テトラフルオロホウ酸、クロム酸等が挙げられる。
脱アセチル化反応における酸の使用量は、化合物（１０）１モルに対し、通常１〜５モルの割合、好ましくは１〜３モルの割合である。
脱アセチル化反応の反応温度は、通常−２０〜７０℃の範囲内、好ましくは０〜５０℃の範囲内である。
脱アセチル化反応の反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（１）を得ることができる。また単離した化合物（１）をさらに再結晶、クロマトグラフィー又は塩析等の方法により精製することもできる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
実施例において、「部」は特に記載がない場合、重量部を意味する。【００３１】
実施例１
【化２４】
2018194077.tif 000026
国際公開第２０１６／１２１９６９号を参考に合成した式（６−１）で表される化合物１０．０ｇ、エタノール４０ｇ及び酢酸０．２５ｇを混合し、６０℃に昇温した。該混合物にアクロレイン２．８ｇを滴下し、６０℃で３時間撹拌した。該反応物を減圧濃縮して式（２−１）で表される化合物１３．４ｇを得た。【００３２】
式（６−１）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.40 (3H, t, J=7.6Hz), 3.09 (2H, q, J=7.6Hz), 3.92 (3H, s), 5.26 (1H, s), 6.81 (2H, br), 7.24 (1H, d, J=2.8Hz), 7.64(1H, d, J=8.8Hz), 8.30(1H, d, J=2.8Hz)【００３３】
式（２−１）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.23 (6H, m), 2.63 (2H, m), 2.92(2H, m), 3.46(1H, m), 3.74(2H, m), 3.88(3H, s), 3.91(1H, d, J=4.0Hz), 4.69(1H, m), 5.16(1H, m), 7.20(1H, dd, J=3.2, 8.8Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz), 8.25(1H, d, J=2.8Hz)【００３４】
実施例２
【化２５】
2018194077.tif 000027
ベンゾキノン０．２２８ｇ及び酢酸２ｍＬを混合し、６０℃に昇温した。式（２−１）で表される化合物０．６０ｇを３回に分けて３０分かけて加えた。該混合物に対して酢酸２ｍＬを加え、６０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、式（４−１）で表される化合物が７８％収率で得られたことを確認した。【００３５】
実施例３
【化２６】
2018194077.tif 000028
式（２−１）で表される化合物０．１ｇ、クロラニル０．０８ｇ及び酢酸１．０ｇを混合し、２０℃で３時間撹拌した後、６０℃に昇温してさらに２時間撹拌した。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、式（４−１）で表される化合物が面積百分率値９３％で生成していることを確認した。【００３６】
実施例４
【化２７】
2018194077.tif 000029
式（２−１）で表される化合物０．０５ｇ、ベンゾキノン０．０２ｇ、４−トルエンスルホン酸一水和物１．５ｍｇ及びトルエン０．５０ｇを混合し、２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、式（４−１）で表される化合物が面積百分率値９０％で生成していることを確認した。【００３７】
実施例５
【化２８】
2018194077.tif 000030
式（２−１）で表される化合物０．０５ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．０３ｇ、及び酢酸０．５ｇを混合し、２０℃で５時間撹拌した後、６０℃に昇温してさらに４時間撹拌した。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、式（４−１）で表される化合物が生成していることを確認した。【００３８】
実施例６
【化２９】
2018194077.tif 000031
式（１−２）で表される化合物１．０ｇ、トルエン１．０ｇ、メタノール１．０ｇ、トリエチルアミン０．０２ｇ及びアクロレイン０．２４ｇを混合し、２０℃で３時間撹拌した。該混合物に対し酢酸アンモニウム０．３３ｇを加え、さらに２０℃で１５時間撹拌した。該混合物にベンゾキノン０．７８ｇ及び酢酸３．０ｇを加え、６０℃に昇温して６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物に対し、メチルイソブチルケトン７．０ｇ、水６．０ｇ及び２４％水酸化ナトリウム水溶液３．６ｇを加えて分液し、水層を除去した。得られた有機層に対し２４％水酸化ナトリウム水溶液１．７８ｇを加えて分液し、水層を除去した。得られた有機層を水３．０ｇで２回洗浄した後、濃縮乾固することにより、式（４−２）で表される化合物を０．８ｇ得た。【００３９】
式（１−２）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.48(3H, t, J=7.6Hz), 3.28(2H, q, J=7.6Hz), 4.89(2H, s), 8.70(1H, d, J=1.2Hz), 9.08(1H, d, J=1.2Hz)【００４０】
実施例７
【化３０】
2018194077.tif 000032
式（６−２）で表される化合物０．１ｇ、ベンゾキノン０．０５ｇ、テトラヒドロフラン１ｇ、酢酸０．０２ｇ及びアクロレイン０．０３ｇを２０℃で混合し、４０℃に昇温して４時間撹拌した。その後６０℃に昇温してさらに１１時間撹拌した。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、式（４−２）で表される化合物が面積百分率値７０％で生成していることを確認した。【００４１】
式（６−２）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.42 (3H, t, J=7.6Hz), 3.12 (2H, q, J=7.6Hz), 5.44 (1H, s), 6.68 (2H, br), 8.62 (1H, d, J=1.2Hz), 8.76 (1H, d, J=1.6Hz)【００４２】
実施例８
【化３１】
2018194077.tif 000033
式（１−２）で表される化合物５．０ｇ、トルエン１２．５ｇ、メタノール１２．５ｇ、トリエチルアミン０．４ｇ及びアクロレイン１．４ｇを混合し、２０℃で１時間撹拌した。該混合物に対し酢酸アンモニウム１．９ｇを加え、さらに２０℃で７時間撹拌した。水１０ｇ及び酢酸エチル２５ｇを加えて分液し、水層を除去した。得られた有機層を水１０ｇで洗浄した後、減圧濃縮することにより、式（２−２）で表される化合物を６．０ｇ得た。【００４３】
式（２−２）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.77(1H, ddt, J=2.4, 5.6, 13.2Hz), 2.22(1H, ddd, J=1.6, 4.4, 12.4Hz), 2.53(1H, ddd, J=2.8, 5.6, 16.0Hz), 2.69(1H, ddd, J=2.0, 5.6, 16.0Hz), 2.96(2H, m), 3.41(3H, s), 4.60(1H, dd, J=2.8, 6.4Hz), 5.12(1H, br s), 8.54(2H, m) 【００４４】
実施例９
【化３２】
2018194077.tif 000034
式（１−２）で表される化合物０．２ｇ、メタノール１．０ｇ及び酢酸アンモニウム０．３ｇを混合し、２０℃で２時間、続いて４０℃に昇温して１０時間撹拌した。該混合物に対して酢酸０．００５ｇ及びアクロレイン０．２ｇを加え、６０℃に昇温して６時間撹拌した。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、式（２−２）で表される化合物が面積百分率値７１％で生成していることを確認した。【００４５】
実施例１０
【化３３】
2018194077.tif 000035
式（２−２）で表される化合物３．５ｇ、ベンゾキノン１．３ｇ、メチルイソブチルケトン７．０ｇ及び酢酸３．５ｇを混合し、６０℃で１１時間撹拌した。２０℃まで冷却した後、メチルイソブチルケトン２１ｇ、水２１ｇ及び２４％水酸化ナトリウム水溶液９．７ｇを加えて分液し、水層を除去した。得られた有機層を水７ｇ及び２４％水酸化ナトリウム水溶液２．８ｇで１回、水７ｇで２回洗浄した後、濃縮乾固することにより、式（４−２）で表される化合物の粗生成物を得た。該粗生成物をメチルイソブチルケトン７．０ｇ及びヘプタン１４ｇから再結晶し、析出物を濾過し、減圧下で乾燥することにより、式（４−２）で表される化合物の結晶を２．６ｇ得た。【００４６】
実施例１１
【化３４】
2018194077.tif 000036
Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ４２０５−４２１６に記載の方法で合成した２−（ベンジルオキシ）−２−プロペナール４．２ｇ、式（６−４）で表される化合物６．５ｇ、酢酸５２μＬ及びメタノール１０ｍＬを混合し、７０℃に昇温して１２時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮物に対して２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン４．５ｇ及びトルエン４０ｍＬを加え、１００℃に昇温して５時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、式（４−４）で表される化合物４．０ｇを得た。【００４７】
式（６−４）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.40 (3H, t, J=7.4Hz), 3.10 (2H, q, J=7.4Hz), 4.62 (2H, t, J=11.8Hz), 6.11 (1H, s), 6.68 (2H, br), 8.52 (2H, s)【００４８】
式（４−４）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.31 (3H, t, J=7.4Hz), 3.79 (2H, q, J=7.5Hz), 4.60 (2H, t, J=11.8Hz), 5.26 (2H, s), 7.52-7.33 (5H, m), 7.96 (1H, d, J=2.7Hz), 8.57 (2H, s), 8.67 (1H, d, J=2.7Hz)【００４９】
実施例１２
【化３５】
2018194077.tif 000037
２−（ベンジルオキシ）−２−プロペナール１．０ｇ、式（６−１ｃ）で表される化合物１．８５ｇ、酢酸２９．４μＬ及びメタノール２ｍＬを混合し、６０℃に昇温して６時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮物に対して２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１．２８ｇ及びトルエン２０ｍＬを加え、１００℃に昇温して２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、式（４−１ｃ）で表される化合物を９００ｍｇ得た。【００５０】
式（４−１ｃ）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 3.86 (2H, q, J=7.2Hz), 4.52 (2H, dt, J=1.2, 12.4Hz), 5.25 (2H, s), 7.42 (6H, m), 7.79 (1H, dd, J=0.8, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=2.4Hz), 8.33 (1H, dd, J=0.4, 2.8Hz), 8.59 (1H, d, J=2.8Hz)【００５１】
実施例１３
【化３６】
2018194077.tif 000038
２−（ベンジルオキシ）−２−プロペナール９．７ｇ、式（６−２）で表される化合物１３．５ｇ、酢酸３００μＬ及びメタノール６０ｍＬを混合し、７０℃に昇温して１４時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮物に対して２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン２２．３ｇ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加え、６０℃に昇温して４時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈した後にセライト（登録商標）で濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、式（４−２ａ）で表される化合物を６．０ｇ得た。【００５２】
式（４−２ａ）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.32 (3H, t, J=7.6Hz), 3.80 (2H, q, J=7.6Hz) , 5.27 (2H, s), 7.41 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=2.8Hz), 8.55 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=2.4Hz), 8.84 (1H, d, J=1.2Hz)【００５３】
実施例１４
【化３７】
2018194077.tif 000039
式（６−２）で表される化合物１３．０ｇ、メタノール３９．０ｇ及び酢酸０．３ｇを混合し、６０℃に昇温した。該混合物に対しアクロレイン３．８ｇを滴下し、６０℃で８時間撹拌した。２０℃に冷却した後、溶媒を留去して式（２−２）で表される化合物の粗生成物を２０．４ｇ得た。該粗生成物を酢酸エチル９．３ｇから再結晶し、析出物を濾過し、減圧下で乾燥することにより、式（２−２）で表される化合物を１２．７ｇ得た。【００５４】
実施例１５
【化３８】
2018194077.tif 000040
式（６−３）で表される化合物５．００ｇ、メタノール１５．００ｇ及び酢酸０．１２ｇを混合し、６０℃に昇温した。該混合物に対しアクロレイン１．３８ｇを３５分かけて滴下し、６０℃で３時間撹拌した。２０℃に冷却した後、減圧濃縮して溶媒を留去することで、式（２−３ａ）で表される化合物を６．５ｇ得た。【００５５】
式（６−３）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 3.11 (2H, q, J=7.2Hz), 4.03 (3H, s), 5.31 (1H, s), 6.69 (2H, br), 8.21 (1H, d, J=1.2Hz), 8.52 (1H, d, J=1.2Hz)【００５６】
式（２−３ａ）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.53 (1H, dd, J=2.8, 5.2Hz), 2.70(1H, dd, J=2.0, 5.2Hz), 2.95(2H, m), 3.40(3H, s), 3.49(1H, s), 4.00(3H, s), 4.04(1H, dd, J=3.2, 11.2Hz), 4.59(1H, m), 5.17(1H, br s), 8.15(1H, d, J=1.6Hz), 8.32(1H, d, J=1.6Hz)【００５７】
実施例１６
【化３９】
2018194077.tif 000041
式（２−３ｂ）で表される化合物１．００ｇ、ベンゾキノン０．３８ｇ及びトルエン１０．００ｇを混合し、１００℃に昇温して６時間撹拌した。該混合物を４０℃まで冷却し、アセトン１０．００ｇを加えた。得られた混合物を３０℃まで冷却した後、水１０．００ｇ及び４８％水酸化カリウム水溶液０．３７ｇを混合して撹拌した。４０℃に昇温した後、分液して水層を除去し、有機層を１４．３２ｇ得た。該有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより、式（４−３）で表される化合物を収率８４％で得たことを確認した。【００５８】
参考例１
４８％水酸化ナトリウム水溶液７９．３ｇ及び水２８０ｇの混合物に、クロロアセトン８０．０ｇ及びエタンチオール５９．１ｇを２０℃で滴下し、１０℃から２０℃に保温して１時間撹拌した。該混合物をメチルｔ−ブチルエーテル１６０ｇで抽出し、得られた有機層を水１００ｇにて洗浄した後、濃縮することで、１−（エチルチオ）−２−プロパノンを含む粗生成物１０４．９ｇを得た。氷浴下で該粗生成物、タングステン酸ナトリウム５．７ｇ及び水３０６．６ｇを混合し、撹拌している混合物に対して、３５％過酸化水素水１８４．８ｇを滴下した後、２０℃で３時間撹拌した。２２％亜硫酸ナトリウム水溶液１１８．９ｇを加えて２０℃で３０分撹拌した後、塩化ナトリウム１２０ｇを加えた。酢酸エチル４０８．８ｇで５回抽出し、全ての有機層を合一して濃縮した。得られた濃縮物をトルエンで希釈し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。濾過により硫酸ナトリウムを除き、減圧濃縮して有機溶媒を留去し、１−（エタンスルホニル）−２−プロパノンを１１０．３ｇ得た。【００５９】
参考例２
亜硫酸ナトリウム５８重量部及び炭酸水素ナトリウム４４重量部を、水１５０重量部中２０℃で撹拌し、その後内温を５０℃に昇温する。該混合物に対し、エタンスルホニルクロリド３４重量部を４５分以上かけて滴下し、５０℃で５時間撹拌した後、濃硫酸５．１重量部を滴下する。該混合物を５０℃で１時間撹拌した後、７０℃に昇温しクロロアセトン２２．６重量部を１０分以上かけて滴下する。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した後、５０℃で酢酸エチルを用いて抽出し、得られた有機層を濃縮して１−（エタンスルホニル）−２−プロパノンを得る。【００６０】
参考例３
塩化マグネシウム１９．４ｇ及びテトラヒドロフラン４５ｇを２０℃で混合した後、トリエチルアミン３４．３ｇを２０℃で２０分かけて滴下した。得られた混合物に対し、１−（エタンスルホニル）−２−プロパノン３０．６ｇ及びテトラヒドロフラン１５ｇの混合物を２０℃で４０分かけて滴下し、２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に対し、国際公開第２０１０／１０３４３８号を参考に合成した５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸クロリド３０．０ｇ及びトルエン６０ｇの混合物を２０℃で３０分かけて滴下し、２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却した後、３５％塩酸３５．３ｇ及び水６０ｇの混合物を０℃で２０分かけて滴下した後、トルエン６０ｇ、水３０ｇ及びテトラヒドロフラン６０ｇの混合物を加えて２０℃で２４時間撹拌した。分液により水層を除去し、得られた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｇにて１回、水６０ｇにて１回洗浄した。該有機層から不溶物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固して式（１−２）
【化４０】
2018194077.tif 000042
で表される化合物の粗生成物を４１．５ｇ得た。該粗生成物に対しトルエン３０ｇを加え、７０℃に昇温して３０分保温することで完全に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却して１．５時間保温した後、生じた結晶を濾過により取得した。０℃に冷却したトルエン３０ｇで該結晶を洗浄した後、減圧下で乾燥させ、式（１−２）で表される化合物３３．０ｇを得た。【００６１】
参考例４
【化４１】
2018194077.tif 000043
式（１−２）で表される化合物６ｇ、酢酸アンモニウム９．３ｇ及びメタノール１８ｇを２０℃にて混合し、７０℃に昇温して２時間撹拌した。得られた混合物を２０℃に冷却した後、酢酸エチル３９ｇ及び水２０ｇを加えて抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮し、式（６−２）で表される化合物を５．７ｇ得た。【００６２】
参考例５
５−クロロ−２−シアノピリミジン１３ｇ、水素化ナトリウム（６０％、油状）４．６ｇ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール１２ｍＬ、及びＤＭＦ９６ｍＬの混合物を、２０℃にて１日撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、式（９−４）
【化４２】
2018194077.tif 000044
で表される化合物を１１ｇ得た。【００６３】
式（９−４）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 4.65 (2H, t, J=11.7Hz), 8.57 (2H, s)【００６４】
参考例６
エチルメチルスルホン５．８ｇ、及びＴＨＦ９０ｍＬの混合物に、氷冷下で２．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液２０ｍＬを加えた。この混合物を氷冷下で１時間撹拌した。得られた反応混合物に、氷冷下で式（９−４）で表される化合物１１ｇ及びＴＨＦ３０ｍＬの混合物を滴下した後、２０℃に昇温し、５時間撹拌した。得られた混合物に１Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、式（１−４）
【化４３】
2018194077.tif 000045
で表される化合物を８．０ｇ得た。【００６５】
式（１−４）で表される化合物
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ(ppm): 1.51-1.37 (3H, m), 3.30 (2H, q, J=7.5Hz), 4.68 (2H, t, J=11.8Hz), 4.98 (2H, s), 8.67 (2H, s)【００６６】
参考例７
式（１−４）で表される化合物７．８ｇ、酢酸アンモニウム８．３ｇ、及びメタノール２２ｍＬの混合物を６０℃で１０時間加熱撹拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、式（６−４）
【化４４】
2018194077.tif 000046
で表される化合物６．５ｇを得た。【００６７】
比較例１
［表１］に示す無機系酸化剤、添加剤、溶媒、及び反応温度で行う以外は実施例２と同様にして、式（２−１）で表される化合物を酸化した場合に、式（４−１）で表される化合物（以下、化合物（４−１）とも記す。）が得られた結果を［表１］に示す。
【化４５】
2018194077.tif 000047
【表１】
2018194077.tif 000048
【００６８】
比較例２、比較例３及び実施例１７
【化４６】
2018194077.tif 000049
［表２］に示す溶媒、酸、及び反応温度で行う以外は実施例１と同様にして、式（６−１）で表される化合物とアクロレインとを反応させた場合に、式（２−１ｂ）で表される化合物（以下、化合物（２−１ｂ）とも記す。）又は式（２−１）で表される化合物（以下、化合物（２−１）とも記す。）が得られた結果を［表２］に示す。
【表２】
2018194077.tif 000050
【００６９】
比較例４
【化４７】
2018194077.tif 000051
式（２−２）で表される化合物（以下、化合物（２−２）とも記す。）０．１ｇを酢酸０．０６ｇ及びトルエン０．５ｇに２０℃で溶解させ、６０℃に昇温して６時間撹拌した。６０℃での撹拌を開始してから１時間、３時間及び６時間経過時にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーで分析した。分析の結果を［表３］に示す。
【表３】
2018194077.tif 000052
低収率ながら式（１２−２）で表される化合物（以下、化合物（１２−２）とも記す。）が生成したことを確認した。しかしながら、反応の進行が遅く、且つ生成物である化合物（１２−２）が不安定であるため、反応時間の延長に伴い、タール分を含む多数の副生成分が生成することも確認した。
６０℃で６時間撹拌した後、得られた混合物を２０℃まで冷却し、水を加えて分液した。得られた有機層を減圧濃縮したところ、化合物（１２−２）の二量化が進行し、化合物（１２−２）を単離することはできなかった。【００７０】
比較例５
【化４８】
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式（６−２）で表される化合物０．１ｇ、ピペリジン０．０１ｇ及びアクロレイン０．０３ｇをテトラヒドロフラン１ｇに溶解させ、６０℃に昇温して４時間撹拌した。反応を促進するため該混合液にアクロレインを０．０５ｇ追加し、６０℃でさらに５時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、式（１３−２）で表される化合物（以下、化合物（１３−２）とも記す。）が面積百分率値６７％で生成したことを確認した。しかしながら、化合物（１３−２）は減圧濃縮条件下（１０ｍｂａｒ、水浴３０℃、１０分間）で分解及び複雑化が進行し、複雑な混合物を与えることをＮＭＲで確認した。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明の方法により、農薬又はその製造中間体等に有用なピリジン化合物を製造することができる。
【国際調査報告】
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