(57)【要約】【課題】安全に使用できると共に安価に製造できる組成物を用いて、胃酸分泌抑制剤やカリウムチャンネル阻害剤として機能する医薬品や、医薬部外品、飲食品を提供すること。【解決手段】冷感を有する化合物である冷感組成物を１種もしくは複数種含み、それを摂取する生体に効果をもたらすに足る有意な量を含有する。【選択図】図３
2010087150.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃酸分泌を抑制する剤であって、
冷感を有する化合物である冷感組成物を１種もしくは複数種含む
ことを特徴とする胃酸分泌抑制剤。
【請求項２】
冷感組成物が、
メントール、メントン、イソプレゴール、３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、２−（メントキシ）エタン−１−オール、２−[２−（メントキシ）エトキシ]エタン−１−オール、３−（メントキシ）プロパン−１−オール、２−メチル−３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、パラメンタン−３，８−ジオール、３−ヒドロキシブタン酸メンチル、１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン、Ｎ−エチルメンチルカルボキサミド、乳酸メンチル、Ｎ−メチル−（２，２−イソプロピルメチル−３−メチルブタンアミドから選ばれる少なくとも１種以上である
請求項１に記載の胃酸分泌抑制剤。
【請求項３】
冷感組成物が、パラメンタン骨格をもち、その３位に極性部位を有する
請求項２に記載の胃酸分泌抑制剤。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかに記載の胃酸分泌抑制剤が主成分もしくは副成分として、他の組成物に混合され、医薬品、医薬部外品、もしくは飲食品に製造された
ことを特徴とする医薬品、医薬部外品、もしくは飲食品。
【請求項５】
請求項１ないし３のいずれかに記載の冷感組成物が、カリウムチャンネルを阻害する
ことを特徴とするカリウムチャンネル阻害剤。
【請求項６】
冷感組成物が、不整脈の改善に有効である作用を有する
請求項５に記載のカリウムチャンネル阻害剤。
【請求項７】
冷感組成物が、狭心症の改善に有効である作用を有する
請求項５に記載のカリウムチャンネル阻害剤。
【請求項８】
冷感組成物が、消化系食道炎の改善に有効である作用を有する
請求項５に記載のカリウムチャンネル阻害剤。
【請求項９】
冷感組成物が、運動性障害の改善に有効である作用を有する
請求項５に記載のカリウムチャンネル阻害剤。
【請求項１０】
冷感組成物が、胃腸障害の改善に有効である作用を有する
請求項５に記載のカリウムチャンネル阻害剤。
【請求項１１】
冷感組成物が、ぜん息の改善に有効である作用を有する
請求項５に記載のカリウムチャンネル阻害剤。
【請求項１２】
冷感組成物が、高血糖症の改善に有効である作用を有する
請求項５に記載のカリウムチャンネル阻害剤。
【請求項１３】
請求項５ないし１２のいずれかに記載のカリウムチャンネル阻害剤が主成分もしくは副成分として、他の組成物に混合され、医薬品、医薬部外品、もしくは飲食品に製造された
ことを特徴とする医薬品、医薬部外品、もしくは飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤、並びに、それを含有する医薬品、医薬部外品、飲食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムチャンネルは、非常に多様なファミリーであることが知られており、種々の生理活性に重要な役割を果たしている。その阻害剤は、種々の医薬品として有望な化合物である。例えば、不整脈、狭心症、消化性食道炎、運動性障害（便秘及び下痢を含む）、胃腸障害（過敏腸症候群を含む）、ぜん息、高血糖などが挙げられる。このため、数多くのカリウムチャンネル阻害剤が開発され、医薬品として利用されている。【０００３】
例えば特許文献１では、シクロヘキサン環をもつ化合物をカリウムチャンネル阻害剤として、上記を含む数多くの症状に有効であることが示されている。しかしながら、阻害剤の開発では、多くの場合、非常に複雑な分子を設計しなければならず、安価な製品の提供の趣旨では不利となっている。【０００４】
一方、近年、代替療法としてハーブを用いることが注目され、天然ミントも、数多くの生理活性を有することが知られている。
天然ミントは、食品として広く用いられ、入手容易であり、かつ安全に健康に寄与する。例えば整腸作用については、その主成分であるメントール、メントンが重要な役割を果たす。
本発明者らは、これに関連して、特許文献２及び３を開示している。【０００５】
メントールやメントンの作用機構は、大腸Cl- 分泌抑制が大きく関与していると考えられる。すなわち、腸管の上皮細胞における腸液分泌（Cl- 分泌)は、図１に示す通り、漿膜側のNa・K・2Cl共輸送体でNa+ , K+ , 及びCl- が漿膜側から細胞内に取り込まれることによるが、K＋の循環が起こらないとCl- 分泌はスムースに進行しない。
一方、この役割を果たしている主要なK+チャネルのひとつにKCNQ1(別名Kv7.1,KVLQT1)がある。chromanol293Bは、KCNQ1 K+チャネルを阻害しCl- 分泌を抑制することが知られており、実験により、冷感物質はchromanol293Bと共通のメカニズムでCl- 分泌を抑制することが示された。
これにより、冷感物質はKCNQ1 K＋チャネルを阻害する作用をもつことが示唆された。【０００６】
KCNQ1 K+ チャネルは、いくつかの組織で重要な役割を果たしていることが知られていることから、メントールやメントンなどには、広く健康増進作用に対しての効果が期待される。
しかしながら、メントールやメントンは勿論のこと、それらの類縁物質、誘導体、或いは同様の冷感効果を有する化合物群、いわゆる冷感剤には、その生理活性については未知の部分が多く、カリウムチャンネルへの作用については全く知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００６−５０８０１６号公報
【特許文献２】特願２００６−９７８９０号公報
【特許文献３】特願２００７−２６９７０６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明では、安全に使用できると共に安価に製造できる組成物を用いて、胃酸分泌抑制剤やカリウムチャンネル阻害剤として機能する医薬品や、医薬部外品、飲食品を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明の胃酸分泌抑制剤は、次の構成を備える。すなわち、冷感を有する化合物である冷感組成物を１種もしくは複数種含み、それを摂取する生体に効果をもたらすに足る有意な量を含有することを特徴とする。【００１０】
用いる冷感組成物としては、メントール、メントン、イソプレゴール、３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、２−（メントキシ）エタン−１−オール、２−[２−（メントキシ）エトキシ]エタン−１−オール、３−（メントキシ）プロパン−１−オール、２−メチル−３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、パラメンタン−３，８−ジオール、３−ヒドロキシブタン酸メンチル、１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン、Ｎ−エチルメンチルカルボキサミド、乳酸メンチル、Ｎ−メチル−（２，２−イソプロピルメチル−３−メチルブタンアミドから選ばれる少なくとも１種以上が有用である。【００１１】
冷感組成物に、パラメンタン骨格をもち、その３位に極性部位を有するものを用いてもよい。【００１２】
上記の胃酸分泌抑制剤を主成分もしくは副成分とし、他の組成物に混合し、医薬品、医薬部外品、もしくは飲食品として製造したものを提供してもよい。【００１３】
また、本発明では、前記の冷感組成物をカリウムチャンネルを阻害する剤として用い、カリウムチャンネル阻害剤として提供してもよい。【００１４】
そのような剤には、冷感組成物が不整脈の改善に有効である作用を有するカリウムチャンネル阻害剤、冷感組成物が狭心症の改善に有効である作用を有するカリウムチャンネル阻害剤、冷感組成物が消化系食道炎の改善に有効である作用を有するカリウムチャンネル阻害剤、  冷感組成物が運動性障害の改善に有効である作用を有するカリウムチャンネル阻害剤、冷感組成物が胃腸障害の改善に有効である作用を有するカリウムチャンネル阻害剤、冷感組成物がぜん息の改善に有効である作用を有するカリウムチャンネル阻害剤、冷感組成物が高血糖症の改善に有効である作用を有するカリウムチャンネル阻害剤が挙げられる。【００１５】
上記のカリウムチャンネル阻害剤を主成分もしくは副成分とし、他の組成物に混合し、医薬品、医薬部外品、もしくは飲食品として製造したものを提供してもよい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の胃酸分泌抑制剤によると、冷感組成物の作用によって、副作用なく有効に、胃酸分泌抑制に寄与する。また、カリウムチャンネル阻害剤としては、不整脈、狭心症、消化性食道炎、運動性障害（便秘及び下痢を含む）、胃腸障害（過敏腸症候群を含む）、ぜん息、高血糖などの症状や疾病の改善に有効に寄与する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】腸管の上皮細胞における腸液分泌（Cl- 分泌)のメカニズムを示す説明図
【図２】Ussing chamberによる短絡電流測定形態を示す説明図
【図３】漿膜側へ冷感組成物化合物１投与及びchromanol293B投与のCl- 分泌に及ぼす効果を示す短絡電流変化のグラフ
【図４】同、別実施例グラフ
【図５】漿膜側へ冷感組成物menthol投与及びchromanol293B投与のCl- 分泌に及ぼす効果を示す短絡電流変化のグラフ
【図６】Ussing chamberによる胃酸分泌測定の方法を示す説明図
【図７】（ａ）冷感組成物化合物１投与の効果を示すｐＨグラフ、（ｂ）冷感組成物ｌ−メントール投与の効果を示すｐＨグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に、本発明の実施形態を説明する。なお、本発明の趣旨から逸脱しない範囲で、適宜設計変更可能であり、前記特許文献や従来公知の技術を援用可能である。
メントールを初めとする冷感剤には、その生理活性については未知の部分が多く、カリウムチャンネルへの作用については報告がなかった。
本発明者は、カリウムチャンネル阻害剤として冷感作用をもつ化合物群に着目し、その有効性についてカリウムチャンネルが関与している腸Cl- 分泌及び胃酸分泌の両者の抑制について検証実験を行い、それによって得た知見に基づき、本発明に至った。
【００１９】
本発明の胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤、または、それを含有する医薬品、医薬部外品もしくは飲食品は、必要に応じて更なる種々の薬効成分を含み得るか、または、それらと組み合わせて使用され得る。
その薬効成分の種類や総量は特に制限されず、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、他の止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン類、アミノ酸、他の生薬類などが例示できる。本発明において好適な更なる成分としては例えば、次のような成分が挙げられる。
【００２０】
制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系制酸剤、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム及び水酸化カルシウムなどのカルシウム系制酸剤、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等のナトリウム系制酸剤、ポリアミノメチレン樹脂等の陰イオン交換樹脂、ファモチジン、ラニチジン及びシメチジン等のＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、その他、胃ムチン、烏賊骨、石決明、牡蠣、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキスなどが挙げられる。
【００２１】
健胃剤としては、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；カルニチン、ネオスチグミン、ベタネコール、カルプロニウム、トラゾリン等の副交感神経興奮剤；メトクロプラミド、ドンペリドン、スルピリド等の抗ドパミン薬；トリメブチン、グルタミン酸などが挙げられる。
【００２２】
消化剤としては、澱粉消化酵素、蛋白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩酸塩、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、デヒドロコール酸、動物胆などが挙げられる。
上記酵素としては、例えば、ジアスターゼ、パンクレアチン、ペプシン、プチアリン、β−ガラクトシダーゼ、アミラーゼ、トリプシン、パパイン、プロテアーゼ、リパーゼ、セルラーゼ、パンクレアチンなどが挙げられる。
【００２３】
整腸剤としては、整腸生菌成分、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコなどが挙げられる。
【００２４】
他の止瀉剤としては、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ、ヨウバイヒなどが挙げられる。
【００２５】
鎮痛鎮痙剤としては、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、延胡索、甘草、厚朴、芍薬、臭化チメピジウム、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロート根総アルカノイドクエン酸塩などが挙げられる。
【００２６】
ビタミン類としては、ビタミンＡ類としては例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など、ビタミンＢ類としては例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容されるこれらの塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＣ類としては例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体またはその薬理学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＤ類としては例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩など、ビタミンＥ類としては例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩（例えば、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など、その他のビタミン類としては例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン及びその薬理学的に許容される塩（塩化カルニチンなど）などが挙げられる。
【００２７】
アミノ酸としては、例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、アミノエチルスルホン酸、並びにそれらの薬学上許容される塩（アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、塩酸システインなど）などが挙げられる。
【００２８】
生薬類としては、加工大蒜、ニンジン、ヨクイニン、カミツレ、ケイヒ、葛根湯、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キョウニン、シャゼンジ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、トコン、バイモ、アセンヤク、ウイキョウ、オウゴン、カロニン、ケイヒ、ゴオウ、ゴミン、サイシン、シオン、ジャコウ、シャジン、ショウキョウ、ソウハクヒ、ソヨウ、チクセツニンジン、チンピ、ニンジン、バクモンドウ、ハンゲなどが挙げられる。
【００２９】
上述のような更なる成分の含有量は、所望される効果や適用される被験体の年齢や状態などの種々の要因により適宜変動され得るが、例えば胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤、または、それを含有する医薬品、医薬部外品もしくは飲食品の全体に対して０．００１〜８０質量％、好ましくは０．００１〜３０質量％、より好ましくは０．００１〜１０質量％などであり得る。
【００３０】
本発明の胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤、または、それを含有する医薬品、医薬部外品もしくは飲食品の剤形は特に制限されず、通常使用され得る任意の剤形をとることができる。例えば、固形剤、半固形剤、液剤が挙げられ、好ましくは固形剤または液剤（例えば、煎剤や浸剤など）であり、最も好ましくは固形剤である。
また、本発明の製剤は、錠剤（素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、フィルムコーティング錠などを含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤などの剤形であり得て、より好ましくは錠剤の剤形であり、特に好ましくは、胃酸過多の症状を感じたときに水無しでも手軽に服用することのできる口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠などのような剤形、または不快な味を遮断することができる糖衣錠やフィルムコーティング錠などのような剤形である。
【００３１】
本発明の胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤、または、それを含有する医薬品、医薬部外品もしくは飲食品は、本発明の効果及び製剤的な安定性などを損なわない限り上記成分の他に、用途あるいは剤形などに応じて、医薬品、医薬部外品、飲食品に通常使用され得る任意の成分を適宜配合してもよい。
配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、担体成分または添加剤などが挙げられる。
固形剤における担体成分または添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、甘味剤、着香剤の他、崩壊補助剤、発泡剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが例示できる。また、液剤における担体成分または添加剤としては、例えば、溶剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、前記界面活性剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香剤の他、防腐・抗菌剤、キレート剤、可溶化剤または溶解補助剤、安定化剤、流動化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、等張化剤、分散剤などが例示できる。
以下に、任意に配合できる成分を具体的に例示するが、これらの成分に限定されるものではない。
【００３２】
賦形剤としては、Ｄ−ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、βーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリンなどが挙げられる。
好ましくは、マンニトールやクロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸であるが、特に限定されない。
【００３３】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
【００３４】
結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。
【００３５】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。
好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであるが、特に限定されない。
【００３６】
抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸などが挙げられる。
【００３７】
コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテート、セラックなどが挙げられる。
【００３８】
着色剤としては、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用黄色４号金属レーキ、銅クロロフィンナトリウム、リボフラビン、ウコン抽出液、カロチン液などが挙げられる。
【００３９】
矯味剤としては、アスパルテーム、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなどが挙げられる。
【００４０】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００４１】
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなどが挙げられる。
【００４２】
甘味剤としては、ショ糖、マンニトール、アスパルテームなどの天然または合成甘味剤が挙げられる。
【００４３】
着香剤としては、カンフル、ボルネオール、シンナムアルデヒドなどが挙げられる。
【００４４】
溶剤としては、水、エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、ベヘニルアルコール、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノールなどが挙げられる。
【００４５】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウムなどが挙げられる。
【００４６】
懸濁化剤としては、カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガントなどが挙げられる。
【００４７】
消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン、シリコン消泡剤などが挙げられる。
【００４８】
粘稠剤としては、キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、デキストリンなどが挙げられる。
【００４９】
溶解補助剤としては、エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴールなどが挙げられる。
【００５０】
本発明の胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤、または、それを含有する医薬品、医薬部外品もしくは飲食品は、当該技術分野における慣用の方法をそのまま或いは適宜応用して製造することができる。
例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して、直接的にこの混合物を圧縮成形することにより調製でき（直打法）、ドロップ剤は型に注入する方法で調製してもよい。更に、固形剤のうち顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製してもよく、また錠剤は、上記の造粒法と打錠法（湿式打錠法など）等を適宜組み合わせても調製できる（間接圧縮法）。更に、カプセル剤は、慣用の方法により、カプセル（軟質または硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤など）を充填することにより調製できる。錠剤は、コーティングを施し、糖衣錠やフィルムコーティング錠としてもよい。更に、錠剤は単層錠であっても、二層錠などの積層錠であってもよい。液剤は、各成分を担体成分である水性媒体（精製水、熱精製水、エタノール含有精製水など）に溶解または分散させ、必要により加熱、濾過、布ごしまたは滅菌処理し、所定の容器に充填し、滅菌処理することなどにより調製できる。
【実施例】
【００５１】
以下に実施例を数例挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
［調製例１]
次のように、大腸粘膜標本を作製した。
マウスを頚椎脱臼し、腹部切開後、盲腸を摘出した。盲腸と小腸及び大腸との境界部分を切断して、盲腸を摘出した。盲腸内にハサミを入れてシート状に切り開いた。内容物を完全に除去するために、盲腸をピンセットでつまみ、代用液で洗浄した。ラバーの敷かれたシャーレに代用液を入れて、漿膜側を上にして貼り付けた。常にシャーレ内の代用液に95% O2／5% CO2を通気した状態で、ピンセットを用いて筋層を剥離し、粘膜及び粘膜下層からなる標本を作製した。これを４分割して実験に用いた。
【実施例１】
【００５２】
図２は、Ussing chamberによる短絡電流(Isc)の測定形態を示す説明図である。
窓の面積0.2 cm2 、代用液5 mLを含む2つのUssing typeのチャンバーの間に粘膜標本を装着した。電位差測定用には、チャンバーの両側に一対のカロメル電極を1MKCl ／2%寒天溶液塩橋によって接続した。通電用には1MNaCl／2%寒天溶液塩橋によって接続したAg／AgCl電極を装着した。これらをボルテージクランプ装置に接続し、短絡電流Iscを測定した。Iscは粘膜側より漿膜側への電流を正とした。【００５３】
図３は、漿膜側へ冷感組成物２−メチル−３−（メントキシ）プロパン−１，２−ジオール（化合物１）投与及びchromanol293B投与のCl- 分泌に及ぼす効果を示すIscグラフである。
テトロドトキシン（TTX）を漿膜側に投与し神経を遮断後、フォルスコリン (FK)を漿膜側に投与した。細胞内cAMPを上昇させるフォルスコリンにより、Iscは大きく上昇した。このcAMP依存性のIsc上昇の少なくとも一部はCl- 分泌機構活性化によるものである。
その後、前記化合物１を漿膜側に投与したところ、Iscは低下した（Cl- 分泌は抑制された）。更にchromanol293B（K+ チャンネルＫＣＮＱ１を阻害する）を漿膜側に投与したが、chromanol293B投与で見られるIsc抑制反応（図４に示す実施例２）は消失した。最後にNa+ ・K+ ・2Cl- 共輸送体阻害剤（Cl- 分泌を阻害する）を漿膜側に投与したところ、Iscの僅かな低下が見られた。この僅かな低下は、Cl- 分泌を支える漿膜側のK+ チャネルとしてKCNQ1以外も一部関与しているため（図１）、KCNQ1を完全に阻害してもCl- 分泌は完全に抑制されず、その残された部分の抑制を表わしている。
【実施例２】
【００５４】
図４も、同様に漿膜側へ冷感組成物化合物１投与及びchromanol293B投与のCl- 分泌に及ぼす効果を示すIscグラフである。
図３に示した実施例１と同様の実験であるが、chromanol193Bを先に投与した。図３で見られた化合物１によるIsc低下はchromanol193B投与後の場合には見られなかった。
【実施例３】
【００５５】
図５も、同様に漿膜側へ冷感組成物のmenthol投与及びchromanol293B投与のCl- 分泌に及ぼす効果を示すIscグラフである。
この場合も、mentholによるIsc低下はchromanol193B投与後の場合には見られなかった。【００５６】
［調製例２］
次のように、胃標本を作製した。
マウスを頸椎脱臼し、腹部切開後、胃を摘出した。胃酸分泌部を切り出し、代用液で洗浄後、２分割した。
この標本を用いて胃酸分泌活性を以下のようにして測定した。
【実施例４】
【００５７】
【実施例５】
【００５８】
図６は、Ussing chamberによる胃酸分泌測定形態を示す説明図である。
窓の面積0.2 cm2 、代用液10 mLを含む２つの向かい合ったチャンバーの間に標本を装着した。37℃にてｐＨ電極を用い管腔側を浸す代用液のｐＨの低下を継時的に測定した。実験終了後測定されたｐＨの低下と予め測定しておいた代用液の緩衝能から、胃酸分泌速度を算出した。胃酸分泌を刺激するためにHistamine（1mM）を予め漿膜側の代用液に投与して実験を行った。【００５９】
図７（ａ）（ｂ）はそれぞれ、実施例４、５に対応し、冷感組成物化合物１とｌ−メントール投与の効果を示すｐＨグラフである。
ｌ−メントール及び化合物１は、最終濃度がそれぞれ50μMと100μMになるように管腔側の代用液に投与した。その際、DMSOを溶媒とし目的終濃度の1000倍に調整したstock solutionより投与した。投与した時刻は、それぞれ20分、14分経過時である。
胃酸分泌速度（microEq/cm2 /h）の算出値を、表１に示す。
胃酸分泌速度は、化合物１（100μＭ）により75％（実施例１）、１−メントールにより５７％（実施例２）抑制された。【００６０】
【表１】
2010087150.tif 000003
【００６１】
なお、上述の実施例に示した冷感組成物に限らず、ｌ−イソプレゴール、２−[２−（ｌ−メントキシ）エトキシ]エタン−１−オール、２−（ｌ−メントキシ）エタン−１−オール、パラメンタン−３，８−ジオール、３−ヒドロキシブタン酸ｌ−メンチル、１−（２−ヒドロキシ−４−メチル-シクロヘキシル）−エタノン、Ｎ−エチル−ｌ−メンチルカルボキサミド、乳酸ｌ−メンチル、Ｎ−メチル−（２，２−イソプロピルメチル−３−メチルブタンアミド、または、これらに相応する冷感組成物でも、同様の効果を得られる。【００６２】
また、上述の実施例に示した実験結果は、Ｌ体を用いた例であるが、Ｄ体やＤＬ体などの光学異性体でも、同様の効果を得られる。
以上のように、本発明によると、冷感組成物の作用によってカルシウムチャンネルが阻害され胃酸分泌が抑制されることが示された。【００６３】
本発明による胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤を下記に数例挙げるが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。【００６４】
胃酸分泌抑制剤の一処方例を、表２に示す。【００６５】
【表２】
2010087150.tif 000004
【００６６】
抗不整脈剤の一処方例を、表３に示す。【００６７】
【表３】
2010087150.tif 000005
【００６８】
抗狭心症剤の一処方例を、表４示す。【００６９】
【表４】
2010087150.tif 000006
【００７０】
消化系食道炎抑制剤の一処方例を、表５に示す。【００７１】
【表５】
2010087150.tif 000007
【００７２】
消化運動性障害抑制剤の一処方例を、表６に示す。【００７３】
【表６】
2010087150.tif 000008
【００７４】
胃腸障害抑制剤の一処方例を、表７に示す。【００７５】
【表７】
2010087150.tif 000009
【００７６】
ぜん息抑制剤の一処方例を、表８に示す。【００７７】
【表８】
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【００７８】
血糖低下剤の一処方例を、表９に示す。【００７９】
【表９】
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【産業上の利用可能性】
【００８０】
以上のように、本発明によると、冷感組成物の作用によって、副作用なく有効に胃酸分泌抑制に寄与し、また、カリウムチャンネル阻害剤として、不整脈や、狭心症、消化性食道炎、運動性障害（便秘及び下痢を含む）、胃腸障害（過敏腸症候群を含む）、ぜん息、高血糖などの症状や疾病の改善に有効であり、産業上非常に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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