(57)【要約】  次式の一般式（Ｉ）2010027005.tif 000063［式中、−−−は一重結合又は二重結合、Ｌは−ＮＨ−等である。Ｘ１は、Ｎ又はＣで、Ｘ１がＮの時、Ｘ２はＣ−Ｒであり、Ｘ１がＣの時、Ｘ２はＮ−Ｒ１等である。Ｙは同一または異なってもよくＣＨ２等などである。Ａは、下記の一般式2010027005.tif 000064〔式中、ｍは０〜１、−−−は一重結合又は二重結合、Ｘは０等、Ｒ３〜Ｒ９同一又は異なってもよく水酸基等〕で表される非天然糖残基である。Ｂは、下記の一般式2010027005.tif 000065｛式中、ｎ及びｋは０〜５、−−−は一重結合又は二重結合、Ｚ１〜Ｚ１６は同一又は異なってもよくＣＨ等。Ｒ１０とＲ１１は、同一又は異なってもよく低級アルコキシ基（炭素数１〜５）等、Ｒ１５は水素原子等｝で表される基］で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。この化合物は、ＣＮＴ２阻害活性に優れ、生体内での安定性、物理化学的安定性に優れており、高尿酸血症療薬として有用である。
2010027005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式（Ｉ）：
2010027005.tif 000053
［式中、ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｘ１はＮ又はＣである。Ｘ１がＮの時、Ｘ２はＣ−Ｒであり、Ｘ１がＣの時、Ｘ２はＮ−Ｒ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ又はＳである。ここでＲは水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、飽和炭素環を含む低級アルキル基（炭素数３〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルコキシアルキル基（炭素数２〜５）、低級ヒドロキシアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数２〜５）、低級アミノアルキル基（炭素数１〜５）、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルカノイル基、シアノ基、ハロゲン原子である。また、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）又は低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）である。
Ｌは、Ｎ−Ｒ１、ＣＲ１Ｒ２、低級アルケニレン（炭素数２〜５）、低級アルキニレン（炭素数２〜５）、又はＳ（Ｏ）ｖで表される基である。ここでＲ１及びＲ２は、上記と同じである。ｖは０〜２である。
Ｙは同一または異なってもよくＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＳＨ、ＣＨ−ハロゲン原子、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ハロゲン原子である。
Ａは、下記の一般式
2010027005.tif 000054
｛式中、ｍは０〜１であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｖ、Ｎ−Ｒ１、ＣＦ２又は−（＝ＣＨ２）−である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、低級アルキルアミノ基（炭素数１〜５）、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、飽和炭素環を含む低級アルキル基（炭素数３〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は炭素環又はヘテロ環を形成してもよい。ｕは０〜５である。
但し、一般式（Ｉ）において、Ｘ１がＮ、Ｘ２がＣ−ＣＮであり、且つ該基Ａの一般式のＸが０で、−−−が一重結合でり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が水酸基のときは、Ｒ４は水素原子でない。｝
で表される基である。
Ｂは、下記一般式
2010027005.tif 000055
｛式中、ｉ及びｋは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５及びＺ１６は、同一又は異なってもよくＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨである。
Ｒ１０とＲ１１は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１５、−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ１５−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１６、−低級アルケニレン（炭素数２〜５）−Ｒ１５、−低級アルキニレン（炭素数２〜５）−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル基（炭素数３〜８）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−Ｄ−（ＣＨ２）ｔ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、又は次の一般式で表される基である。
2010027005.tif 000056
上記式中、ｏ及びｐは同一又は異なってもよく０〜１５、ｔは１〜５、ｑは０〜２、ｄ、ｋ及びｊは０〜５である。
Ｄ及びＥは同一又は異なってもよく、単結合（−）、−ＣＯＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ  Ｒ１２  Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ  Ｒ１２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を示す。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基（炭素数１〜５）又はヒドロキシ低級アルキル基（炭素数１〜５）であり、環を形成してもよい。
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基（炭素数１〜５）、低級アルケニレン基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、−Ｓ（Ｏ）ｑ−低級アルキル基（炭素数１〜５）、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）、アミノ酸残基、糖残基、又は次の一般式で表される基である。
2010027005.tif 000057
上記式中、Ｒ１８、Ｒ１９は水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキルカルボニル基（炭素数１〜５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、低級ヒドロキシアルキル基（炭素数１〜５）、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＮＨ２である。
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基（炭素数１〜５）、低級アルケニレン基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、−Ｓ（Ｏ）ｑ−低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）である。
Ｒ２３は低級アルキル基（炭素数１〜５）である｝
で表される基である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項２】
次式の一般式（ＩＩ）：
2010027005.tif 000058
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ及びＹは前述と同意である。ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項３】
次式の一般式（ＩＩＩ）：
2010027005.tif 000059
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１及びＹは前述と同意である。ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項４】
次式の一般式（ＩＶ）：
2010027005.tif 000060
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前述と同意である。ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ａが、次式の一般式：
2010027005.tif 000061
［式中、Ｘは０であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。ｕは０〜５である。
Ｒ５は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。
Ｒ９は水酸基又はハロゲン原子である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は環を形成してもよい。］
で示される基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項６】
Ａが、次式の一般式：
2010027005.tif 000062
［式中、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。
Ｒ９は水酸基又はハロゲン原子である。ｕは０〜５である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は環を形成してもよい。］
で示される基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項７】
ＡがＮｏｒｔｈｅｒｎ−ｌｏｃｋコンフォーメーションを優位に取り得る五員環である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項８】
ＬがＮ−Ｒ１であり、Ｒ１が水素原子である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１０】
血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれかに記載の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１３】
請求項９〜１１のいずれかに記載の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−３アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ５レセプターアンタゴニスト、ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６アゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−３レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ＰＰＡＲリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−Ｂ阻害剤、ジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト、ＥＴレセプターアンタゴニスト、ＡＩＩ受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換アミン誘導体に関する。またこの置換アミン誘導体を有効成分とする医薬組成物、特に血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に用いられる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
通風（ｇｏｕｔ）は、高尿酸血症と尿酸塩の沈着により関節障害、腎障害、尿路結石、心血管障害を伴うプリン代謝異常であり、原因不明の原発性（狭義の通風）と先天代謝異常や悪性腫瘍の化学療法時の高尿酸血症による続発性のものがある。尿酸は食餌と生体内の核酸合成のプリン体に由来し、その最終産物として腎から尿中に排泄される。高尿酸血症は、これらのプリン体の摂取過剰、尿酸の合成亢進あるいは尿中排泄低下により生じる。高尿酸血症に対する治療薬は、従来、尿酸の合成を阻止する尿酸合成阻害剤と尿酸の排泄を促す尿酸排泄促進剤に大別され、種々の薬剤が報告されているが、未だ課題を残しており、より効果の高く、副作用の少ない高尿酸血症治療薬の開発が望まれている。また近年、高尿酸血症とメタボリック・シンドロームとの関連も報告されている。
ヒトにおける核酸の消化吸収経路は、摂取した食物由来の核酸や核たんぱく質が腸管内で放出され、この腸管内で放出された核酸は、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ等によってモノヌクレオチドとなり、さらにヌクレオチダーゼ及びホスファターゼによってヌクレオシドに分解され、ヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜たんぱく質の関与によって吸収される。そして、ヌクレオシド輸送担体の研究に関し、プリンヌクレオシドは主に小腸に分布しているＣＮＴ２と呼ばれるサブタイプによって取り込まれることが報告されている（非特許文献１）。この報告に基づけば、ＣＮＴ２を阻害することによって、小腸でのプリンヌクレオシドの吸収を阻止することができ、もって血漿中の尿酸値を低下させて高尿酸血症を治療することができる。この考えに基づいて、ＣＮＴ２を阻害する剤、すなわちＣＮＴ２阻害剤が提案されている。そして、ＣＮＴ２阻害剤として、次式の化学式１、化学式２、化学式３及び化学式４の一般式で表される化合物が提案されている（特許文献１〜４）。
【化１】
2010027005.tif 000003
【化２】
2010027005.tif 000004
【化３】
2010027005.tif 000005
【化４】
2010027005.tif 000006
これらの化合物は、尿酸抑制作用を示すが、ここで報告されている化合物はその活性が充分であるとは言えず、生体内での安定性や物理化学的安定性も充分ではない。
上記の引用した文献は、次のとおりである。
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７８８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０３０８０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１１５１３７号パンフレット
【特許文献４】日本国特開２００７−２７７２０３号公報
【非特許文献１】Ｈｏ−Ｃｈｕｌ  Ｓｈｉｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２９，（２）２４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ＣＮＴ２阻害活性に優れ、生体内での安定性が良く、物理化学的安定性に優れた化合物を提供すること、またこのＣＮＴ２阻害作用を利用して、薬効が良く、副作用の少ない高尿酸血症治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、化合物中の糖残基としてリボースを有する特許文献１〜４の化合物は、物理的に、且つ腸に存在するリボヌクレアーゼやデオキシリボヌクレアーゼに対する安定性が劣ると考え、ＣＮＴ２阻害活性に優れ、安定性がよい化合物について種々検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が安定性よく、優れたＣＮＴ２阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次式の一般式（Ｉ）：
2010027005.tif 000007
［式中、ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｘ１はＮ又はＣである。Ｘ１がＮの時、Ｘ２はＣ−Ｒであり、Ｘ１がＣの時、Ｘ２はＮ−Ｒ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ又はＳである。ここでＲは水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、飽和炭素環を含む低級アルキル基（炭素数３〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルコキシアルキル基（炭素数２〜５）、低級ヒドロキシアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数２〜５）、低級アミノアルキル基（炭素数１〜５）、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルカノイル基、シアノ基、ハロゲン原子である。また、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）又は低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）である。
Ｌは、Ｎ−Ｒ１、ＣＲ１Ｒ２、低級アルケニレン（炭素数２〜５）、低級アルキニレン（炭素数２〜５）、又はＳ（Ｏ）ｖで表される基である。ここでＲ１及びＲ２は、上記と同じである。ｖは０〜２である。
Ｙは同一または異なってもよくＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＳＨ、ＣＨ−ハロゲン原子、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ハロゲン原子である。
Ａは、下記の一般式
2010027005.tif 000008
｛式中、ｍは０〜１であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｖ、Ｎ−Ｒ１、ＣＦ２又は−（＝ＣＨ２）−である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、低級アルキルアミノ基（炭素数１〜５）、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、飽和炭素環を含む低級アルキル基（炭素数３〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は炭素環又はヘテロ環を形成してもよい。ｕは０〜５である。
但し、一般式（Ｉ）において、Ｘ１がＮ、Ｘ２がＣ−ＣＮであり、且つ該基Ａの一般式のＸが０で、−−−が一重結合でり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が水酸基のときは、Ｒ４は水素原子でない。｝
で表される基である。
Ｂは、下記一般式
2010027005.tif 000009
｛式中、ｉ及びｋは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５及びＺ１６は、同一又は異なってもよくＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨである。
Ｒ１０とＲ１１は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１５、−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ１５−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１６、−低級アルケニレン（炭素数２〜５）−Ｒ１５、−低級アルキニレン（炭素数２〜５）−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル基（炭素数３〜８）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−Ｄ−（ＣＨ２）ｔ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、又は次の一般式で表される基である。
2010027005.tif 000010
上記式中、ｏ及びｐは同一又は異なってもよく０〜１５、ｔは１〜５、ｑは０〜２、ｄ、ｋ及びｊは０〜５である。
Ｄ及びＥは同一又は異なってもよく、単結合（−）、−ＣＯＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ  Ｒ１２  Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ  Ｒ１２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を示す。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基（炭素数１〜５）又はヒドロキシ低級アルキル基（炭素数１〜５）であり、環を形成してもよい。
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基（炭素数１〜５）、低級アルケニレン基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、−Ｓ（Ｏ）ｑ−低級アルキル基（炭素数１〜５）、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）、アミノ酸残基、糖残基、又は次の一般式で表される基である。
2010027005.tif 000011
上記式中、Ｒ１８、Ｒ１９は水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキルカルボニル基（炭素数１〜５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、低級ヒドロキシアルキル基（炭素数１〜５）、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＮＨ２である。
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基（炭素数１〜５）、低級アルケニレン基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、−Ｓ（Ｏ）ｑ−低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）である。
Ｒ２３は低級アルキル基（炭素数１〜５）である｝
で表される基である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。
具体的には、次式の一般式（ＩＩ）〜（ＩＶ）：
2010027005.tif 000012
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前述と同意である。ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が挙げられる。
上記の一般式（Ｉ）化合物において、Ａが次式の一般式：
2010027005.tif 000013
｛式中、Ｘは０であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。ｕは０〜５である。
Ｒ５は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。
Ｒ９は水酸基又はハロゲン原子である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は環を形成してもよい。｝
で示される基である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、上記の一般式（Ｉ）化合物において、Ａが次式の一般式：
2010027005.tif 000014
｛式中、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。
Ｒ９は水酸基又はハロゲン原子である。ｕは０〜５である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は環を形成してもよい。｝
で示される基である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、上記の一般式（Ｉ）化合物において、ＡがＮｏｒｔｈｅｒｎ−ｌｏｃｋコンフォーメーションを優位に取り得る五員環である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。上記の一般式（Ｉ）化合物において、ＬはＮ−Ｒ１であり、Ｒ１が水素原子である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、本発明は、上記の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬に用いられる。この血漿尿酸値異常に起因する疾患は、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である。また本発明は、上記の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
更に本発明は、上記の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−３アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ５レセプターアンタゴニスト、ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６アゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−３レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ＰＰＡＲリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−Ｂ阻害剤、ジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト、ＥＴレセプターアンタゴニスト、ＡＩＩ受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、加水分解されにくく、物理化学的にも安定で、またＣＮＴ２阻害活性が優れている。特に、フラノース環のコンフォーメーションを固定した化合物は安定性がよく、殊に、この固定を、Ｎｏｒｔｈｅｒｎに固定したものは、加水分解に対する安定性、物理化学的安定性、ＣＮＴ２阻害活性が一段と増加する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は優れたＣＮＴ２阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制され、血漿尿酸値低下剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
第１図は、本発明化合物のｐＨ３溶液中での安定性を試験した試験例３の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物につき詳述する。Ｘ１は、Ｎ又はＣである。Ｘ１がＮのとき、Ｘ２はＣ−Ｒであり、Ｘ１がＣのとき、Ｘ２はＮ−Ｒ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ又はＳである。ここでＲは水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、飽和炭素環を含む低級アルキル基（炭素数３〜５）、低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルコキシアルキル基（炭素数２〜５）、低級ヒドロキシアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数２〜５）、低級アミノアルキル基（炭素数１〜５）、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルカノイル基、シアノ基、ハロゲン原子である。また、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）又は低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）である。ここでいう炭素数は、基全体の炭素数である。
Ｌは、Ｎ−Ｒ１、ＣＲ１Ｒ２、分岐してもよいアルケニレン（例えば、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−ＣＨ２（ＣＨ＝ＣＨ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２（ＣＨ＝ＣＨ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨＣＨ３）（ＣＨ＝ＣＨ）−、−（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨＣＨ３）−等）、分岐してもよいアルキニレン（例えばエチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基、イソブテン基、ペンテン基、イソペンテン基、２，２−ジメチルプロペン基等）、又はＳ（Ｏ）ｖ（例えば、スルフィド基、スルホキシド基、スルホニル基等）である。
Ｙは同一または異なってもよくＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＳＨ、−ＣＨ−ハロゲン原子、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＳＨ、−Ｃ−ハロゲン原子である。
Ａは次式で表される基である。
2010027005.tif 000015
このＡの骨格をなす五員環は、多くのコンフォーメーションをとることが知られている。これらのすべてのコンフォーメーションはｐｓｅｕｄｅｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｃｙｃｌｅ上の角度Ｐとして表されている。代表例としてＰ＝０°、Ｐ＝９０°、Ｐ＝１８０°、Ｐ＝２７０°のコンフォーメーションはそれぞれＮｏｒｔｈｅｒｎ、Ｅａｓｔｅｒｎ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ、Ｗｅｓｔｅｒｎと呼ばれている（Ｃ．Ａｌｔｏｎａ，Ｍ．Ｊ．Ｓｕｎｄａｒａｌｉｎｇｈａｍ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，８２０５）。下式はリボースの例である。式中、Ａｒはプリン、ピリミジンである。
2010027005.tif 000016
多くのコンフォーメーションを取るヌクレオシドのＮｏｒｔｈｅｒｎとＳｏｕｔｈｅｒｎのコンフォーメーションを優位に取り得る化合物が、抗ウィルス剤などの分野で報告されている（Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｋ．Ｗａｔｔｓ，Ｋａｓｈｉｎａｔｈ  Ｓａｄａｌａｐｕｒｅ，Ｎｉｌｏｕｆａｒ  Ｃｈｏｕｂｄａｒ，Ｂ．Ｍａｒｉｏ  Ｐｉｎｔｏ，Ｍａｓａｄ  Ｊ．Ｄａｍｈａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，９２１、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｅ．Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｍａｑｂｏｏｌ  Ａ．Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ａｂｄａｌｌａｈ  Ｅｚｚｉｔｏｕｎｉ，Ｐａｍｅｌａ  Ｒｕｓｓ，Ｊｉａｎｙｉｎｇ  Ｗａｎｇ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｗ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｍａｒｋ  Ｄ．Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，３７３９）。しかし、ＣＮＴ２阻害剤について、ヌクレオシドの安定コンフォーメーションを固定した化合物は報告されていない。Ｎｏｒｔｈｅｒｎ、Ｅａｓｔｅｒｎ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ、Ｗｅｓｔｅｒｎのコンフォーメーションのどれが活性配座であるかを予想するのは困難であるが、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ−ｌｏｃｋのコンフォーメーションの化合物が、従来から知られている化合物に比し、ＣＮＴ２阻害活性が格段に増加し、かつ加水分解がされにくく物理化学的にも安定であった。
上記のＡの式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７とＲ８は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等）、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等）、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−ブロモブチル基、５−クロロプロピル基等）、低級アルケニル基（例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基等）が挙げられる。Ｒ９は水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、が挙げられる。
前記のＢの式中のＲ１０とＲ１１は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等）、ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等）、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基（例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等）、低級アルキニル基（例えばエチニル基、プロパルギル基等）、水酸基、置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（例えばクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ヨードプロポキシ基、４，４−ジフルオロブトキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等）が挙げられる。
また、Ｒ１２、Ｒ１３とＲ１４は同一又は異なってもよく水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、環を形成してもよい低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）が挙げられる。
Ｒ１５、Ｒ１６とＲ１７は水素原子、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等）、ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等）、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基（例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基等）、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等）、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等）が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基（例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等）、アミノ酸残基（例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、２−アミノアジピン酸、２−アミノイソブチル酸、３−アミノアジピン酸、３−アミノイソブチル酸、β−アラニン、２−アミノピメン酸、２−アミノブチル酸、２、４−ジアミノブチル酸、４−アミノブチル酸、デスモシン、ピペリジンカルボン酸、２、２−ジアミノピメン酸、６−アミノカプロン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノヘプタノン酸、Ｎ−エチルグリシン、２−（２−チエニル）グリシン、３−（２−チエニル）アラニン、ペニシラミン、サルコシン、Ｎ−エチルアスパラギン、Ｎ−メチルイソロイシン、ヒドロキシレジン、６−Ｎ−メチルリジン、Ａｌｌｏーヒドロキシリジン、Ｎ−メチルバリン、３−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、４−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、Ａｌｌｏーイソロイシンおよびその誘導体等）、糖残基（例えばアルドース、ケトースから誘導されアミノ糖、アミノアルコール、糖酸を含むグルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノー１，２−プロパンジオール、グルカール酸、ガラクタール酸等のＯ−配糖体、Ｎ−配糖体、Ｃ−配糖体等）、
2010027005.tif 000017
Ｒ１８とＲ１９は水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）、低級アルキルカルボニル基（例えば、メチルケトン基、エチルケトン基、プロピルケトン基、ブチルケトン基、ペンチルケトン基）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基）、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基（例えば、メチルベンゼンスルホニル基、エチルベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ブロモベンゼンスルホニル基）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基）、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基（例えば、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブトキシエトキシ基、ペントキシエトキシ基）、置換基を有してもよいアミノエトキシ基（例えば、アミノエトキシ基、メチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、エチルアミノエトキシ基、プロピルアミノエトキシ基、ブチルアミノエトキシ基、ペンチルアミノエトキシ基）、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＮＨ２が挙げられる。Ｒ２０、Ｒ２１とＲ２２は水素原子、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等）、ヘテロシクロアルキル基（例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等）、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基（例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基等）、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等）が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基（例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等）、Ｒ２２は低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）が挙げられる。Ｒ２４は水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）又は低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−ブロモブタン基、５−クロロプロパン基等）である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ１がＮ、Ｘ２がＣ−ＣＮであり、且つ基Ａの一般式のＸが０で、−−−が一重結合でり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が水酸基のときは、Ｒ４が水素原子でない化合物が、安定性、ＣＮＴ２阻害作用の点ですぐれ、好ましい。このとき、Ｒ４は低級アルキル基、特にメチル基が好ましい。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ又はその水和物である。この本発明の化合物は、いかなる立体異性体、光学異性体、互変異性体及びそれらの任意の混合物等を包含する。また、「その医薬上許容される塩」は、本発明化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合でない本発明化合物の付加塩を指す。本発明化合物の付加塩を形成するものとしては、ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ出版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（２００２）」に記載されているものが挙げられる。例えば、酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸，硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等から誘導される。塩基付加塩は水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等から誘導される。
「そのプロドラッグ」は、生体内における生理条件下で、酵素や胃液等による反応により、本発明化合物に変換される化合物を指す。例えば、酵素的に酸化反応、還元反応、加水分解反応を起こし本発明化合物に変化される化合物、また胃酸などで加水分解反応して本発明化合物に変化される化合物などである。このプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，２１５７，１９８５．に記載されている基や広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設１６３頁に記載されている基が挙げられる。「その水和物」は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が、水分を吸収して、水和物になったものを指す。また、「その溶媒和物」は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が、溶媒中に放置されたり、或いは再結晶されるときに、溶媒和物になったものを指す。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物を具体的に以下に例示する。
（１）４−アミノ−６−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
（２）５−（４−｛［４−アミノ−５−シアノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］メチル｝−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンタン酸  エチルエステル
（３）４−アミノ−６−｛［２−（４−クロロブトキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
（４）４−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−｛［２−（４−モルホリン−４−イルブトキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
（５）４−アミノ−６−（｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブトキシ］−ビフェニル−４−イルメチル｝−アミノ）−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
（６）４−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−｛［２−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
（７）５−（４−｛［４−アミノ−５−シアノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］メチル｝−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンタン酸メチルアミド
（８）４−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−｛［２−（４−ヒドロキシブトキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
（９）５−（４−｛［５−シアノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］メチル｝−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンタン酸  エチルエステル
上記（１）、（２）−−−（９）の化合物は以下においてそれぞれ化合物（１）、化合物（２）−−−化合物（９）として引用する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を説明する。本発明化合物は、以下の方法で製造することができる。製造に使用する保護基はＷＩＬＥＹ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）」に記載されている保護基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）のＬ基がＮ−Ｒ１であり、Ｒ１が水素原子である場合の化合物の製造方法の概略工程を次に示す。
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上記のその化合物を製造する工程１〜工程７を、以下に説明する。
（１）工程１
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一般式２で表される化合物と、一般式３で表される化合物を無溶媒下又は不活性溶媒中で反応させてイミン４とする。反応に用いられる溶媒としてはトルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、必要によってはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて反応によって生じた水を除去する。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、数時間から数日である。得られたイミンは不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化ホウ酸ナトリウム、トリアセトキシホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元しアミンにする。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常３０分間から数日である。
本工程はイミンを精製し単離した後に還元を行ってもよいが、イミンを精製することなく還元を行うこともできる。本工程において出発原料として用いられる原料の前記一般式２で表される化合物は、市販品を購入するか、或いは公知の方法（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６（１３）２８９１−２８２３．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７７，２５（４），５７５−５７８．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７０，２６，４２５１−４２５９．等に記載の方法）又はそれに準拠した方法で製造できる。その製造例を、次の工程２で説明する。
（２）工程２
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一般式５で表される化合物（式中、Ｘはハロゲン原子）に、不活性溶媒中で、アジ化ナトリウムを反応させ、一般式６で表される化合物を合成する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは１５０℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常１時間から数日である。
一般式６で表される化合物を、一般的なアジドの還元方法を用い還元する。水素添加反応による方法は不活性溶媒中パラジウム炭素、酸化白金等の金属触媒を用い接触還元する。この反応では塩酸等の酸を存在させてもよい。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、エタノール等のアルコールそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエタノールである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常１時間から数日である。
（３）工程３
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一般式５で表される化合物に、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式７で表される化合物を反応させ、前記一般式１で表される化合物を合成する。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、イソプロパノール等のアルコールそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはイソプロパノールである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは１００℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常１時間から数日である。
（４）工程４
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一般式８で表される化合物（例えば２−クロロベンズイミダゾール）と、一般式９で表される糖誘導体化合物（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，３３０９−３３１２．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，４１７２−４１７８．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，２８５−２８７．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，３９８５−３９９３．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，４２０７−４２１０．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００５，４６，８９１３−８９１５．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，８９８１−８９８２．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，３９９３−３９９６．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，１１４０−１１４８．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，５９７−５９９．，ＮＵＣＬＥＯＳＩＤＥ＆ＮＵＣＬＥＯＴＩＤＥ，１９９４，１３，２０３５−２０５０．に記載の方法で得られる化合物）とを、不活性溶媒中、一般的な光延反応の条件に従い結合し、一般式５で表される化合物を合成することもできる。
反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン試薬存在下、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート等のアゾカルボキシレートを用い行う。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常３０分間から数日である。また、ホスフィン試薬の存在しない条件でも、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホランを用いても同様の反応を行うことができる。反応に用いられる溶媒はベンゼン、トルエンなどが挙げられる。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常３０分間から数日である。
（５）工程５
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一般式５で表される化合物は、一般式８で表される化合物とＲが脱離基の一般式１０で表される糖誘導体（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１７５４−１７５９．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，４０１８−４０２０．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，２７３−２８１．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，９２１−９２５．，ＷＯ  ２００４／００２４２２  ＷＯ  ０３／０６８１６２．等に記載の方法で得られる化合物）とをカップリングし得ることもできる。一般式８で表される化合物をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素、トリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤又は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の塩基を用いて前処理し、不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化スズ等のルイス酸存在化にカップリングすることが出来る。反応に用いられる溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常１時間から１日である。
一般式３で表される化合物は市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法等により製造することもでき、その製造例を次の工程６に示す。
（６）工程６
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前記一般式３で表される化合物は、一般的なニトリルの還元により合成する。還元は不活性溶媒中水素化ジイソプロピルアルミニウム等を用い、その後塩酸等を用い加水分解する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常１時間から数日である。
（７）工程７
2010027005.tif 000025
一般式７で表される化合物は一般的なニトリルの還元により合成する。還元は、不活性溶媒中水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ酸リチウム等を用いて行う。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常１時間から数日である。
本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患、例えば通風の予防又は治療薬とコルヒチン、例えばインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ又はテノキシカムである抗ステロイド性炎症薬、例えばアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、ＦＹＸ−０５１又はＹ−７００である尿酸合成阻害薬、例えばプロベネシド、ブコローム又はベンズブロマロンである尿酸排泄促進薬、例えば炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリウムである尿アルカリ化薬、例えばクロロチアジド、トリクロロメチアジド、フロセミド又はトリアムテレンである降圧利尿薬、例えばロサルタン又はイルベサルタンであるＡＴ−１レセプターアンタゴニスト、例えばジルチアゼム、ベラパミル又はアムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー、例えばカプトプリル又はシラゾプリルであるＡＣＥ阻害剤、例えばメトホルミン又はフェンホルミンであるビグアナイド系血糖降下剤、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ＯＮＯ−５１２９、Ｋ−１１１又はＭＣＣ−５５５であるＰＰＡＲリガンドアゴニスト又はアンタゴニスト、例えばミグリトール、アカルボース又はボグリボースであるα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばシタグリプチン、ＴＳ−０２１、ＳＹＲ−３２２、ＴＡ−６６６６又はビルダグリプチンであるジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、例えばクロルプロマジン、グリメプリド又はトルブタミドであるインスリン分泌促進薬、例えばオレルスタット又はセチリスタットであるリパーゼ阻害剤、例えばＣＬ３１６２４３であるβ−３アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばリモナバントであるカンナビノイドアンタゴニスト、例えばロサルタン、カンデサルタン又はテルミサルタンであるＡＩＩ受容体拮抗薬、例えばシブトラミン又はＳ−２３６７である抗肥満薬から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせて用いることができる。
本発明化合物の経口投与のための固体成分としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有してもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈液としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油；エチルアルコールのようなアルコール類；ポリソルベート８０（商品名）等がある。
これら組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶液に溶解して使用することも出来る。
次に、本発明の一般式（１）で表される化合物の薬理試験及びその結果を説明する。
〔試験例１〕
ヒトＣＮＴ２を介したアデノシン取り込み阻害の測定
「取り込み緩衝液」は、１４０ｍＬ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭヘペス（ＨＥＰＥＳ）２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び５ｍＭグルコースを含むｐＨ７．４の緩衝液に、アデノシン非放射ラベル体（シグマ社製）と３Ｈラベル体（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）のアデノシンの最終濃度が１０μＭとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに変えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調整した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、ＮＢＭＰＲを最終濃度が１０μＭとなるように加えた。
化合物の阻害活性を測定する場合には、化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトＣＮＴ２一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（アデノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液）を１穴あたり５００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液を１穴あたり３００μＬずつ加え３７℃で静置した。３０分後に測定用緩衝液、基礎取り込み用緩衝液を除去し、１穴あたり５００μＬの洗浄用緩衝液（１０μＬ非放射ラベル体アデノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液）で２回洗浄した。１穴あたり２００μＬの０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液１００μＬガラスバイアルに移した。５ｍＬの液体シンチレーターＡＣＳ−ＩＩ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）を加えて混和し、シンチレーションカウンター（アロカ社製）にて放射活性を計測した。対照群の取りこみから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるアデノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がアデノシンの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を回帰直線式により算出した。結果を第１表に示す。非天然糖の残基を有する化合物（１）−（９）は、高いＣＮＴ２阻害作用を有した。ＩＣ５０値１〜１０ｎＭをＡ、１０〜１００ｎＭをＢ、１００ｎＭ以上をＣと表す。
【表１】
2010027005.tif 000026
〔試験例２〕
４週齢の雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー株式会社）を購入し、１週間以上の検疫期間を経た動物を実験に使用した。試験前日より約２４時間絶食したラットの体重を測定し、群分けソフト（Ｓｔａｔ  Ｌｉｇｈｔ  ＃１１、ユックムス社製）を用いて群分けを行った。被験物質および［３Ｈ］アデノシン溶液（４μＣｉ／ｍＬ）をそれぞれ２ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与し、１５分後眼窩静脈叢より約５００μＬ採血した。血液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心し、得られた血清１００μＬに３０％過酸化水素水１３μＬを加え約１０分間放置した後、液体シンチレーションカクテル（ＡＣＳ−ＩＩ、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）を５ｍＬ加え十分混和してから液体シンチレーションカウンター（アロカ社製）で放射活性を測定した。
アデノシン吸収の阻害率を下記式より算出し、阻害率とその時の対数用量から回帰直線を求め、アデノシン吸収を５０％阻害する被験物質の用量（ＥＤ５０値）を回帰直線式から算出した。その結果を第２表に示す。非天然糖の残基を有する化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（７）、（８）は、高いＥＤ５０値を示した。
阻害率（％）＝｛１−被験物質投与ラットの血清中放射活性（ｄｐｍ）／溶媒投
与ラットの血清中放射活性（ｄｐｍ）｝×１００
【表２】
2010027005.tif 000027
〔試験例３〕
ｐＨ３の溶液中の安定性
ｐＨ３の酢酸緩衝液１．９８ｍＬに比較化合物又は化合物（１）の１０−３Ｍのメタノール溶液を０．０２ｍＬ添加した（最終濃度は１０−５Ｍ）。その溶液を２５℃でインキュベーションし、２時間後、４時間後及び２０時間後に反応液を採取した。得られた各反応液０．５ｍＬを中和して、１ｍＬとし、内部標準物質として１０−３Ｍの４−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルエステルのメタノール溶液を０．０１ｍＬ添加した。以下に示した測定条件によりＨＰＬＣ測定をおこない、内部標準物質の量と化合物の量との比率（ＩＳ  ｒａｔｉｏ）を算出した。また、被験薬の残存率（％）は、インキュベーション前の上記と同様の操作で得られたＩＳ  ｒａｔｉｏとの比較により求めた。この２０時間後の比較化合物及び化合物（１）の残存率を第３表に示した。また２時間後、４時間後及び２０時間後における比較化合物及び化合物（１）の残存率の推移を第１図に示した。非天然糖の残基を有する化合物（１）は、天然糖の残基を有する比較化合物に比べ、ｐＨ３の溶液中での安定性が優れている。
ＨＰＬＣ測定条件
・使用カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（φ４．６×１５０ｍｍ）
・溶離液：２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ６）／ＣＨ３ＣＮ＝７／３（ｗ／ｗ）
・検出波長：２５０ｎｍ
・流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量：０．０２ｍＬ
・測定時間：２０ｍｉｎ
【表３】
2010027005.tif 000028
2010027005.tif 000029
次に、参考例及び実施例を示す。参考例は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造例である実施例で用いる原料化合物の製造方法を示した例である。
参考例１
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１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース１０．２８２ｇと４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル４．２１５ｇのアセトニトリル１８０ｍＬ懸濁液に氷冷下、ＤＢＵ８．０ｍＬとＴＭＳＯＴｆ１２．８ｍＬを加え、６０℃で１７時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム）に付し、上記の表題化合物５．３９４ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６８（ｓ，３Ｈ），４．７８−４．９０（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
参考例２
2010027005.tif 000031
参考例１で得た化合物４．３９４ｇのＭｅＯＨ１３０ｍＬ溶液にＮａＯＭｅ１７１ｍｇを加え、室温で４．５時間撹拌した。反応液に活性型Ｄｏｗｅｘを加えｐＨ＝５とした後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、表題化合物１．０３６ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３２（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１】
【０００８】
2010027005.tif 000032
上記の式で表される化合物（１）を、次の方法で製造した。
参考例２で得た化合物２００ｍｇのイソブタノール５ｍＬ溶液に、Ｃ−ビフェニル−４−イル−メチルアミン２２９ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍＬを加え１４時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、表題化合物（１）の６３ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）．
同様の方法で以下の化合物（２）〜（６）を合成した。
化合物（２）
2010027005.tif 000033
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．８６（Ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−４．０８（ｍ，７Ｈ），４．１９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），４．６３−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．０８−７．４６（ｍ，８Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．
化合物（３）
2010027005.tif 000034
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．８６（Ｓ，３Ｈ），１．８０−１．８３（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−４．２１（ｍ，６Ｈ），４．６４−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．
化合物（４）
2010027005.tif 000035
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．８６（Ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，６Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．８７−４．２１（ｍ，６Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．
化合物（５）
2010027005.tif 000036
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８６−０．９１（ｍ，１１Ｈ），１．５６−１．７６（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−４．２２（ｍ，６Ｈ），４．６６−４．８２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．
化合物（６）
2010027005.tif 000037
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．８６（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．６８（ｍ，１０Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，６Ｈ），３．８７−４．２１（ｍ，６Ｈ），４．６５−４．７６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２】
【０００９】
2010027005.tif 000038
上記の化合物（２）５０ｍｇのＥｔＯＨ２ｍＬ溶液に１０％ＮａＯＨ０．２ｍＬを加え、１時間撹拌した。反応液に活性型Ｄｏｗｅｘを加えｐＨ＝５とした後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣のＤＭＦ３ｍＬ溶液にジメチルアミン塩酸塩３４ｍｇ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物３８ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４８ｍｇ、トリエチルアミン０．１２ｍＬを加え、室温で１３．５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、上記の表題化合物（７）の３６ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．８６（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．８８（ｍ，６Ｈ），３．８７−４．２１（ｍ，６Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３】
【００１０】
2010027005.tif 000039
上記で得た化合物（５）２３３ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液にフッ化アンモニウム３７６ｍｇを加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、上記の表題化合物（８）の１３０ｍｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．８６（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−４．２１（ｍ，６Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４】
【００１１】
2010027005.tif 000040
上記の化合物（２）１．１６５ｇの酢酸３０ｍＬ溶液に、亜硝酸ナトリウム１．９１５ｇの水１０ｍＬ溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、上記の表題化合物（９）の５２５ｍｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−４．１１（ｍ，８Ｈ），４．５５−４．６８（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），１２．２４（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）．
実施例１と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
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実施例２と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
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実施例３と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
2010027005.tif 000043
2010027005.tif 000044
また、以下に記載する化合物についても、上記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして製造することができる。
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【産業上の利用可能性】
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は優れたＣＮＴ２阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制され、血漿尿酸値低下剤として有用である。
【図１】
2010027005.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月22日(2010.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式（Ｉ）：
2010027005.tif 000067
［式中、ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｘ１はＮ又はＣである。Ｘ１がＮの時、Ｘ２はＣ−Ｒであり、Ｘ１がＣの時、Ｘ２はＮ−Ｒ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ又はＳである。ここでＲは水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、飽和炭素環を含む低級アルキル基（炭素数３〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルコキシアルキル基（炭素数２〜５）、低級ヒドロキシアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数２〜５）、低級アミノアルキル基（炭素数１〜５）、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルカノイル基、シアノ基、ハロゲン原子である。また、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）又は低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）である。
Ｌは、Ｎ−Ｒ１、ＣＲ１Ｒ２、低級アルケニレン（炭素数２〜５）、低級アルキニレン（炭素数２〜５）、又はＳ（Ｏ）ｖで表される基である。ここでＲ１及びＲ２は、上記と同じである。ｖは０〜２である。
Ｙは同一または異なってもよくＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＳＨ、ＣＨ−ハロゲン原子、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ハロゲン原子である。
Ａは、下記の一般式
2010027005.tif 000068
｛式中、ｍは０〜１であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｖ、Ｎ−Ｒ１、ＣＦ２又は−（＝ＣＨ２）−である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、低級アルキルアミノ基（炭素数１〜５）、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、飽和炭素環を含む低級アルキル基（炭素数３〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は炭素環又はヘテロ環を形成してもよい。ｕは０〜５である。
但し、一般式（Ｉ）において、Ｘ１がＮ、Ｘ２がＣ−ＣＮであり、且つ該基Ａの一般式のＸが０で、−−−が一重結合でり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が水酸基のときは、Ｒ４は水素原子でない。｝
で表される基である。
Ｂは、下記一般式
2010027005.tif 000069
｛式中、ｉ及びｋは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５及びＺ１６は、同一又は異なってもよくＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＨである。
Ｒ１０とＲ１１は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１５、−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ１５−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１６、−低級アルケニレン（炭素数２〜５）−Ｒ１５、−低級アルキニレン（炭素数２〜５）−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル基（炭素数３〜８）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル基−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｏ−Ｄ−（ＣＨ２）ｔ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１５、又は次の一般式で表される基である。
2010027005.tif 000070
上記式中、ｏ及びｐは同一又は異なってもよく０〜１５、ｔは１〜５、ｑは０〜２、ｄ、ｋ及びｊは０〜５である。
Ｄ及びＥは同一又は異なってもよく、単結合（−）、−ＣＯＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ  Ｒ１２Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ  Ｒ１２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を示す。
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基（炭素数１〜５）又はヒドロキシ低級アルキル基（炭素数１〜５）であり、環を形成してもよい。
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基（炭素数１〜５）、低級アルケニレン基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、−Ｓ（Ｏ）ｑ−低級アルキル基（炭素数１〜５）、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）、アミノ酸残基、糖残基、又は次の一般式で表される基である。
2010027005.tif 000071
上記式中、Ｒ１８、Ｒ１９は水素原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキルカルボニル基（炭素数１〜５）、低級アルキルスルホニル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、低級ヒドロキシアルキル基（炭素数１〜５）、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＮＨ２である。
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいシクロアルキル基（炭素数３〜８）、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基（炭素数１〜５）、低級アルケニレン基（炭素数２〜５）、低級アルキニル基（炭素数２〜５）、水酸基、低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、低級ハロアルコキシ基（炭素数１〜５）、低級アルコキシカルボニル基（炭素数１〜５）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環（炭素数５〜１０）、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環（炭素数１〜１０）、置換基を有してもよいベンジル基、−Ｓ（Ｏ）ｑ−低級アルキル基（炭素数１〜５）、置換基を有してもよいアミノ基（４級化されてもよい）である。
Ｒ２３は低級アルキル基（炭素数１〜５）である｝
で表される基である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項２】
次式の一般式（ＩＩ）：
2010027005.tif 000072
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ及びＹは前述と同意である。ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項３】
次式の一般式（ＩＩＩ）：
2010027005.tif 000073
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１及びＹは前述と同意である。ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項４】
次式の一般式（ＩＶ）：
2010027005.tif 000074
［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前述と同意である。ｎ及びｗは０〜５である。−−−は一重結合又は二重結合である。］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ａが、次式の一般式：
2010027005.tif 000075
［式中、Ｘは０であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。ｕは０〜５である。
Ｒ５は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。
Ｒ９は水酸基又はハロゲン原子である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は環を形成してもよい。］
で示される基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項６】
Ａが、次式の一般式：
2010027005.tif 000076
［式中、−−−は一重結合又は二重結合である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−（ＣＨ２）ｕ−低級アルコキシ基（炭素数１〜５）、ハロゲン原子、ハロアルキル基（炭素数１〜５）、低級アルキル基（炭素数１〜５）、低級アルケニル基（炭素数２〜５）、又は低級アルキニル基（炭素数２〜５）である。
Ｒ９は水酸基又はハロゲン原子である。ｕは０〜５である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は環を形成してもよい。］
で示される基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項７】
ＡがＮｏｒｔｈｅｒｎ−ｌｏｃｋコンフォーメーションを優位に取り得る五員環である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項８】
ＬがＮ−Ｒ１であり、Ｒ１が水素原子である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１０】
血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれかに記載の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１３】
請求項９〜１１のいずれかに記載の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−３アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ５レセプターアンタゴニスト、ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６アゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−３レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ＰＰＡＲリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−Ｂ阻害剤、ジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト、ＥＴレセプターアンタゴニスト、ＡＩＩ受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【国際調査報告】
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