(57)【要約】【課題】（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリン（化合物A）を、医薬品又は医薬品の原体として使用するための、保存安定性が高く、特に湿度及び光に対する安定性を有する化合物Aの酸付加塩及びその新規結晶の提供。【解決手段】化合物Aと、ベンゼンスルホン酸及び臭化水素酸から選択される酸との酸付加塩は、結晶として単離され、室温で固体であり、医薬品又は医薬品の原体として使用するに際して問題となる程度の吸湿性を示さず、湿度及び光に対する安定性を有する医薬品又は医薬品原体としてきわめて有用な化合物である。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゼンスルホン酸及び臭化水素酸からなる群から選択される製薬学的に許容される酸と（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリンとの塩。
【請求項２】
塩が（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリン  ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
請求項２に記載の塩の結晶。
【請求項４】
DSCにおける吸熱オンセット温度が139-141℃付近である、請求項３に記載の結晶。
【請求項５】
線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、６．１付近，１５．８付近，２３．５付近，及び２４．８付近にピークを示すことを特徴とする、請求項３に記載の結晶。
【請求項６】
結晶がα形結晶である、請求項３、４又は５に記載の結晶。
【請求項７】
DSCにおける吸熱オンセット温度が137-139℃付近である、請求項３に記載の結晶。
【請求項８】
線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、７．１付近，１０．０付近，及び１７．３付近，及び２３．３付近にピークを示すことを特徴とする、請求項３に記載の結晶。
【請求項９】
結晶がβ形結晶である、請求項３、７又は８に記載の結晶。
【請求項１０】
塩が（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリン  臭化水素酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の塩の結晶。
【請求項１２】
DSCにおける吸熱オンセット温度が165-167℃付近である、請求項１１に記載の結晶。
【請求項１３】
線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、１８．０付近，１８．３付近，２２．３付近，及び，２３．２付近にピークを示すことを特徴とする、請求項１１に記載の結晶。
【請求項１４】
結晶がα形結晶である、請求項１１、１２又は１３に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特にセロトニン及びノルエピネフリンの再取り込み阻害剤(以下SNRIという)として有用な、（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリン（以下、化合物Aと言う。）の新規な酸付加塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸インデロキサジンは、以下の化学構造を有し、セロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害する作用及び抗うつ作用を有することが知られている。日本及び韓国で、脳卒中後のうつ、情緒障害、意欲低下などの脳血管障害を伴う精神科的症状の治療に用いられていた（特許文献１、非特許文献１及び２）。【０００３】
【化１】
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【０００４】
インデロキサジンの光学活性体である化合物Aは、セロトニン及びノルエピネフリンの再取り込み阻害作用を有すること（非特許文献１）及び、神経因性疼痛及び糖尿病性神経障害に対して有用であることが本願優先日後の国際公開公報によって知られている（特許文献２及び３）。【０００５】
化合物Aと製薬学的に許容される酸との付加塩としては、化合物Aの塩酸塩が報告されているのみ（非特許文献１、特許文献２及び３）で、他の製薬学的に許容される酸との付加塩に関しては、具体的に知られている酸付加塩はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第4109088号明細書
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００８／１１１６６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００８／１１１６６９号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin）」、1985年、第33巻、9号、p3766-3774
【非特許文献２】「ニューロファーマコロジー（Neuropharmacology）」1998年，37巻，p1169-1176
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
化合物Aの塩酸塩は、神経因性疼痛の病態モデルであるL5/L6脊髄神経結紮モデルにおいて、神経障害により生じた痛覚閾値低下を正常レベルまでに回復させる鎮痛作用があることが見出された。塩酸インデロキサジンは、室温付近における相対湿度が93%で14日間保存しても、ほとんど吸湿による重量増加が認められず、一般的な保存条件（室温、気密、遮光、36ヶ月）で安定な化合物である。しかしながら、その光学活性体である化合物Aの塩酸塩は、無水物として得ることができる（Chemical and Pharmaceutical Bulletin  1985年、第33巻、9号、ｐ3766-3774）が、一般的な環境下における相対湿度であるおよそ75%（室温）において吸湿して潮解し、さらには、光に対する安定性が高くない性質を有する酸付加塩であることが判明した。
従って、より安全な医薬品又は医薬品の原体を供給するために、吸湿性がより低く加湿条件下での安定性に優れ、光に対するより高い安定性を有する、塩酸塩以外の製薬学的に許容される酸と、化合物Aとの酸付加塩を見出すことが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、種々の化合物Aの酸付加塩について検討を行ったが、製薬学的に許容される酸との塩であって、室温で固体として得られる酸付加塩は非常に少なかった。その中で、意外にも化合物Aの特定の酸付加塩が、公知化合物である塩酸塩と比較して吸湿性、加湿条件下での安定性に優れ、光に対する優れた安定性を有することを見出し、本発明を完成させた。【００１０】
即ち、本発明の目的は、ベンゼンスルホン酸及び臭化水素酸からなる群から選択される製薬学的に許容される酸と（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリンとの塩を提供することである。【００１１】
本発明の他の目的は、ベンゼンスルホン酸及び臭化水素酸からなる群から選択される製薬学的に許容される酸と（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリンとの塩の有効量を含有し、更に製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の、化合物Aの上記特定の酸付加塩は、公知化合物である化合物A  塩酸塩と比較し、吸湿性及び加湿条件下での安定性が改善し、また、光に対する安定性が格段に向上した、医薬品又は医薬品原体としてきわめて有用な化合物である。
特に、一般的に知られているように、吸湿性及び加湿条件下での安定性が改善された医薬品又は医薬品原体は、その保管状態での湿度における保存上、及び品質管理上の問題が軽減され、また錠剤やカプセル剤等の固形製剤を製造する際に、有効成分の重量変化に基づく製剤上の問題が軽減されることが知られている。即ち、本発明の化合物Aの上記特定の酸付加塩は、吸湿性及び加湿条件下での安定性が改善しているため、安定した保存、容易な品質管理が期待でき、製剤上においても扱いの容易な化合物であると言え、これにより、より品質の高い、より優れた医薬品の提供に資するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】公知化合物である化合物Aの塩酸塩の吸脱水等温曲線を示す図である。
【図２】実施例１の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
【図３】実施例２の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。
【図４】実施例４の化合物の吸脱水等温曲線を示す図である。  尚、図１〜図４において、縦軸は、測定開始時の化合物Aの重量に対する各相対湿度での重量の変化を、測定開始時の化合物Aの重量に対する割合（％）で示したものである。横軸は、相対湿度（％）を示す。白丸−実線の曲線は吸水等温曲線、黒丸−点線の曲線は脱水等温曲線を示す。
【図５】実施例１の化合物の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図６】実施例２の化合物の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図７】実施例３の化合物の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図８】実施例４の化合物の粉末X線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の化合物Aの特定の酸付加塩は、医薬品又は医薬品原体として使用可能な程度に湿度に対して安定であり、特に医薬品又は医薬品原体として使用する際に問題となる程度の吸湿性がなく、保存下においても化学的に安定である、若しくは安定であることが期待できる。従って、本発明のいずれの酸付加塩も医薬品又は医薬品原体として、特に固形製剤の医薬品原体として好適であるが、特に好ましくは、化合物Aと、ベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。【００１５】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）化合物A  ベンゼンスルホン酸塩の結晶。
（２）DSCにおける吸熱オンセット温度が139-141℃付近である（１）に記載の結晶。
（３）線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、６．１付近，１５．８付近，２３．５付近，及び２４．８付近にピークを示すことを特徴とする（１）に記載の結晶。
（４）線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、６．１付近，８．１付近，１１．４付近，１２．１付近，１５．８付近，２３．５付近，及び，２４．８付近にピークを示すことを特徴とする（１）に記載の結晶。
（５）DSCにおける吸熱オンセット温度が139-141℃であり、粉末Ｘ線解析において線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、６．１付近，１５．８付近，２３．５付近，及び２４．８付近にピークを示すことを特徴とする（１）に記載の結晶。
（６）DSCにおける吸熱オンセット温度が139-141℃であり、粉末Ｘ線解析において線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、６．１付近，８．１付近，１１．４付近，１２．１付近，１５．８付近，２３．５付近，及び，２４．８付近にピークを示すことを特徴とする（１）に記載の結晶。
（７）（１）〜（６）から選択される結晶がα形結晶である結晶。
（８）DSCにおける吸熱オンセット温度が137-139℃付近である（１）に記載の結晶。
（９）線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、７．１付近，１０．０付近，１７．３付近，及び２３．３付近にピークを示すことを特徴とする（１）に記載の結晶。
（１０）線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、７．１付近，８．１付近，１０．０付近，１３．５付近，１７．３付近，１９．１付近，及び２３．３付近にピークを示すことを特徴とする（１）に記載の結晶。
（１１）DSCにおける吸熱オンセット温度が137-139℃であり、粉末Ｘ線解析において線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、７．１付近，１０．０付近，１７．３付近，及び２３．３付近にピークを示すことを特徴とする（１）に記載の結晶。
（１２）DSCにおける吸熱オンセット温度が137-139℃であり、粉末Ｘ線解析において線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が、７．１付近，８．１付近，１０．０付近，及び１３．５付近，１７．３付近，１９．１付近，２３．３付近にピークを示すことを特徴とする（１）に記載の結晶。
（１３）（１）、（８）〜（１２）から選択される結晶がβ形結晶である結晶。
（１４）化合物A  ベンゼンスルホン酸塩を有効成分として含有し、さらに製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
（１５）化合物A  ベンゼンスルホン酸塩が、（１）〜（１３）のいずれかに記載の結晶である、（１４）に記載の医薬組成物。【００１６】
（１６）化合物A  臭化水素酸塩の結晶。
（１７）DSCにおける吸熱オンセット温度が165-167 ℃付近である（１６）に記載の結晶。
（１８）線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が１８．０付近，１８．３付近，２２．３付近，及び，２３．２付近のピークを示すことを特徴とする（１６）に記載の結晶。
（１９）線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が６．４付近，１４．６付近，１８．０付近，１８．３付近，２０．２付近，２２．３付近，及び，２３．２付近のピークを示すことを特徴とする（１６）に記載の結晶。
（２０）DSCにおける吸熱オンセット温度が165-167℃付近であり、線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が１８．０付近，１８．３付近，２２．３付近，及び，２３．２付近のピークを示すことを特徴とする（１６）に記載の結晶。
（２１）DSCにおける吸熱オンセット温度が165-167℃付近であり、線源としてCuを用いた粉末Ｘ線解析において、２θ（°）が６．４付近，１４．６付近，１８．０付近，１８．３付近，２０．２付近，２２．３付近，及び，２３．２付近のピークを示すことを特徴とする（１６）に記載の結晶。
（２２）（１６）〜（２１）から選択される結晶がα形結晶である結晶。
（２３）化合物A  臭化水素酸塩を有効成分として含有し、さらに製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
（２４）化合物A  臭化水素酸塩が、（１６）〜（２２）のいずれかに記載の結晶である、（２３）に記載の医薬組成物。【００１７】
尚、粉末Ｘ線回折パターンは、データの性質上、結晶の同一性認定においては、回折角や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変動し得るものであるから、厳密に解されるべきではない。また、本発明には、純粋な化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のα形結晶、β形結晶及び、化合物A  臭化水素酸塩のα形結晶に関するものが含まれるが、これらの純粋な結晶と本質的に同一視される混合物もまた、本発明に含まれる。【００１８】
各種パターンから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって、多少の誤差が生じる場合がある。従って、本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ）の値に用いられる「付近」の語は、おおよその値であることを意味し、好ましくはその値の前後0.2（°）の範囲にあればよいことを意味する。更に好ましくは、その値の前後0.1（°）の範囲にあればよいことを意味する。【００１９】
また、DSCにおける吸熱オンセット温度の値に用いられる「付近」の語は、おおよそその吸熱オンセット（補外開始）の温度の値であることを意味し、好ましくはその値の前後2℃の範囲にあればよいことを意味し、さらに好ましくはその値の前後1℃の範囲にあればよいことを意味する。【００２０】
本発明の「化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のα形結晶」は、以下のＡ法或いはＢ法のいずれの方法によっても得ることが出来る。【００２１】
Ａ法
１）化合物A  (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩を適当な溶媒に溶解させ、２）適当な塩基を用いて中和し、３）ベンゼンスルホン酸を加えて化合物A  ベンゼンスルホン酸塩として、４）適当な溶媒で晶析する。
Ｂ法
１）(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルをベンゼンスルホン酸を用いて脱Boc化反応を行なった後、２）適当な溶媒で晶析する。【００２２】
化合物Aがフリー体として溶媒中に存在する場合には、そのインデン環上の二重結合の異性化を生じやすいので、Ａ法は、好ましくは１）氷冷下で、２）炭酸水素ナトリウム等の弱塩基を用いて、３）出来る限り短時間で、行う必要がある。Ａ法で用いられる「化合物A  (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩を溶解する適当な溶媒」としては、化合物の安定性に影響を与えない不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水及びこれらの混合物が挙げられる。中和用の塩基は化合物の安定性に影響を与えない塩基であれば特に限定されないが、好ましくは、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。【００２３】
Ｂ法の脱Boc化反応に用いられるベンゼンスルホン酸は、(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルに対して1.0〜1.1等量用いて、反応に不活性な溶媒中、室温〜80℃において、通常0.1時間〜5時間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、トルエン等の炭化水素類、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。【００２４】
Ａ法及びＢ法における晶析用の溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、トルエン等の炭化水素類，酢酸エチル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。即ち、上記溶媒を用いて化合物A  ベンゼンスルホン酸塩の晶析を行なえば、化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のα形結晶を得ることが出来る。【００２５】
Ｂ法において、脱Boc化反応後、反応溶媒を留去することなく晶析を行なうこともできる。この場合の反応溶媒（即ち晶析溶媒）としては、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、トルエン等の炭化水素類，酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。【００２６】
本発明の「化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のβ形結晶」は、上記Ｂ法の晶析条件を調節することにより得ることが出来る。即ち、Ｂ法の晶析条件を選択することにより、「化合物A  ベンゼンスルホン酸塩」のα形結晶とβ形結晶のそれぞれを製造することができる。【００２７】
化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のα形結晶を、脱Boc化反応後に一旦溶媒を留去した後、晶析によって得る場合の晶析の条件を以下に示す。即ち、特定の溶媒中に、加温後における「化合物A  ベンゼンスルホン酸塩α形結晶」の溶解度の1/10以下の濃度になる量の化合物A  ベンゼンスルホン酸塩を加えて加温後、化合物A  ベンゼンスルホン酸が過飽和の状態となる温度まで1時間以上かけて冷却することにより、化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のα形結晶を得ることができる。好ましくは、晶析溶媒として酢酸エチルを用いた場合には、化合物A  ベンゼンスルホン酸塩が0.01mol/l以下の濃度となるような量を加えて70℃以上で化合物A  ベンゼンスルホン酸塩を溶解し、15℃〜25℃まで冷却すればよい。【００２８】
化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のα形結晶を、脱Boc化反応後、溶媒を留去することなく晶析を行なう事により得る場合の条件を以下に示す。即ち、反応／晶析溶媒として酢酸エチルを用いた場合には、脱Boc化反応後生成する化合物A  ベンゼンスルホン酸塩の濃度が0.3mol/l以下の濃度となるような量の(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル及びベンゼンスルホン酸を用いて70℃以上で反応を行ない、15℃〜25℃まで1時間以上かけて冷却することにより、化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のα形結晶を得ることができる。又は、反応／晶析溶媒としてアセトン−トルエンの混合溶媒を用いた場合には、生成する化合物A  ベンゼンスルホン酸塩の濃度を0.4mol/l以下の濃度となるような量の(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル及びベンゼンスルホン酸を用いて、80℃以上で脱Boc化反応を行ない、20℃〜30℃まで1時間以上かけて冷却することにより、得ることができる。【００２９】
化合物A  ベンゼンスルホン酸塩のβ形結晶を得る場合には、好ましくは、脱Boc化反応後の化合物A  ベンゼンスルホン酸塩の濃度が0.4mol/l以上の濃度となるような量の(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル及びベンゼンスルホン酸を用いて、70℃以上で脱Boc化反応を行ない、速やかに冷却、好ましくは-50℃以下まで10分以下で冷却することにより、得ることができる。【００３０】
上記以外のＢ法の晶析条件によっては、「化合物A  ベンゼンスルホン酸塩」のα形結晶とβ形結晶の混合物結晶が得られる場合がある。この場合には、反応に不活性な溶媒中、室温〜70℃において、通常0.1時間〜1日間で当該混合物の懸濁液を攪拌することにより、混合物中のβ形結晶をα形結晶に変換することができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。【００３１】
本明細書において、「製薬学的に許容される酸」とは、具体的には、特定の有機酸塩（酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、パモ酸塩等）、特定の無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、アミノ酸塩（アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）などを挙げることができる。【００３２】
本発明の化合物Aの酸付加塩は、医薬品の製造原体として、本発明の化合物Aの酸付加塩の1種以上と、製薬学的に許容される担体、賦形剤等と組み合わせて、医薬品の製造に使用することができる。医薬品の製造は、当分野にて通常使用されている方法によって行うことができる。
本発明の化合物Aの酸付加塩を含有する医薬品としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与製剤、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等の非経口投与製剤のいずれの形態であってもよい。特に、化合物Aの酸付加塩の結晶を製造原体とする、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤は、安定な固形製剤として有利である。【００３３】
経口投与のための固体組成物においては、1種以上の活性物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。【００３４】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。【００３５】
本発明の医薬組成物は、その有効成分としてSNRIである本発明の化合物Aの酸付加塩を含有しているため、SNRIが用いられる種々の疾患の治療や予防に供することができる。即ち、本発明の医薬組成物は、具体的には例えば、うつ、脳卒中後のうつ、情緒障害、意欲低下などの精神科的症状の治療剤として；アロディニア、痛覚過敏、知覚過敏、自発痛、癌性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後疼痛、線維筋痛症、腰下肢痛症、視床痛、絞扼性（圧迫性）末梢神経障害、中枢神経障害に伴う痛み、非定形性顔面痛、脊髄損傷に伴う痛み、多発性硬化症に伴う痛み、化学療法誘発ニューロパチーに伴う痛み、モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬による鎮痛効果が不十分な癌性疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛などの神経因性疼痛の治療剤若しくは予防剤として有用である。【００３６】
本発明に用いられる薬剤は、うつ、脳卒中後のうつ、情緒障害、意欲低下などの精神科的症状や神経因性疼痛を有する患者に対し投与され、1日の投与量は、通常経口投与の場合、体重当たり約0.001乃至100mg/kgが適当であり、1日1回で、あるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001乃至10mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001乃至100mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００３７】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを目的とし、本発明が下記実施例に限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者にとり種々の変更や修飾が当然であろうことは理解される。従って、その様な変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に含まれるものである。【００３８】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではなく、本発明の範囲を限定するものでもない。
なお、熱分析及び粉末X線回折は以下の方法により行った。【００３９】
（１）熱分析
（DSC）
試料およそ3 mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下（50 mL/min）において、測定範囲を室温〜300 ℃とし、昇温速度10 ℃/minで試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。（装置：TA Instrument製 Hi-Res DSC 2910）
（２）粉末X線回折
試料およそ10 mgを専用のサンプルホルダー（横5 mm、縦18 mm、深さ0.2 mm）に充填し、以下の条件下で試料の粉末X線回折を測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。（装置：MAC Science（現Bruker）製 MXP18TAHF22）
（条件）
線源：Cu、波長：1.54056 Å、測定範囲：2.50 〜 40.00 °、サンプリング間隔：0.02 °、スキャン速度：4.00 °/min、管電圧：40 kV、管電流：200 mA、発散スリット：可変 (照射幅5.00 mm)、散乱スリット：可変 (照射幅 5.00 mm)、受光スリット：0.15 mm
なお、回折角および回折強度は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の変動がある場合がある。従って、それらの数値は厳密に解されるべきではない。【００４０】
参考例１  参考例２及び３の原料化合物である、化合物Aのラセミ体  塩酸塩（塩酸インデロキサジン）の製造
米国特許第4109088号明細書に記載の方法に準じて製造した。【００４１】
参考例２  実施例１及び２の原料化合物である、化合物A  (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩の製造
参考例１で得られた化合物Aのラセミ体  塩酸塩を原料として、Chemical and Pharmaceutical Bulletin(1985年、第33巻、9号、ｐ3766-3774)に記載の方法に準じて製造した。【００４２】
参考例３  比較化合物である、化合物A  塩酸塩の製造
参考例１で得られた化合物Aのラセミ体  塩酸塩を原料として、Chemical and Pharmaceutical Bulletin(1985年、第33巻、9号、ｐ3766-3774)に記載の方法に準じて製造した。【００４３】
製造例１
4-ヒドロキシインダン-1-オン 59.26gおよび(R)-2-[(トシルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル148.58gを室温にてN-メチルピロリドン415mLに溶解した。そこに炭酸カリウム微粉末138.21gを加え、100℃で激しく撹拌しながら5時間反応させた。室温に戻した後、水831mLを30分以上かけて滴下し、結晶を析出させた。終夜撹拌後、結晶を濾取し、水295mLで洗浄後、50℃で一夜減圧乾燥して、(R)-2-{[(1-オキソインダン-4-イル)オキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 134.72gを淡褐色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）: 1.48 (9H, s), 2.68 (2H, m), 2.80-3.15 (4H, m), 3.61 (1H, m), 3.80-4.20 (6H, m), 7.03 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30-7.45 (2H, m)
MS（ES+）: 370.1[M+Na]+【００４４】
製造例２
(R)-2-{[(1-オキソインダン-4-イル)オキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 30.0gをメタノール300mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム3.27gを加え、室温にて1時間45分撹拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液150mLを加えて10分間撹拌した後、水150mLを加え、酢酸エチル300mLにて2回抽出した。得られた有機層を合わせ、40℃で減圧濃縮して褐色油状残渣を得た。その油状残渣を酢酸エチル300mLに溶解し、水300mL、食塩水330mL（水300mL+飽和食塩水30mL）で洗浄し、40℃で減圧濃縮して(R)-2-{[(1-ヒドロキシインダン-4-イル)オキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 30.42gを褐色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）: 1.48 (9H, s), 1.87-2.00(1H, m), 2.43-2.57(1H, m), 2.70-3.15 (4H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 3.73-4.20 (6H, m), 5.23(1H, m), 6.75 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21 (1H, t, J=7.6Hz)
MS（EI）:372.2[M+Na]+【００４５】
製造例３
(R)-2-{[(1-ヒドロキシインダン-4-イル)オキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 9.63gを1,2-ジクロロエタン576mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物5.23gを加え、30分間加熱還流した。室温に戻した後、二炭酸ジ-tert-ブチル6.0gおよび１M炭酸水素ナトリウム水溶液27.5mLを加え、室温にて30分間激しく撹拌した。そこに水100mLを加えて撹拌後、有機層を分取した。また水層に1,2-ジクロロエタン100mLを加えて撹拌後、有機層を分取した。得られた有機層は、合わせて40℃で減圧濃縮して褐色油状残渣を得た。得られた油状残渣を酢酸エチル200mLに溶解し、水100mLおよび水50mLで洗浄した。有機層を40℃で減圧濃縮し、9.57gの褐色油状物として得た。
同様の方法で得られた褐色油状物を集め、褐色油状物46.58gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝3:1）にて精製し、(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 30.64gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）: 1.48 (9H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.60 (1H, m), 3.75-4.25 (6H, m), 6.56 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=7.6Hz), 6.84(1H, m), 7.07 (1H, d, J=7.6Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz)
MS（ES+）:355.0[M+Na]+【００４６】
実施例１  化合物A  ベンゼンスルホン酸塩（α形結晶）の製造
化合物A  (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩1000mgを、氷冷下で酢酸エチル20ml−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlに加え、同条件で素早く攪拌した後に、有機層を分取した。得られた有機層を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで2回素早く洗浄後、氷冷した飽和食塩水10mlで素早く洗浄し、無水硫酸マグネシウムで素早く乾燥して、氷冷下で攪拌したベンゼンスルホン酸269mgのエタノール10ml溶液に添加した。得られた溶液を室温以下で減圧濃縮後、エタノール−ジエチルエーテルを用いて結晶化し、結晶を濾取して、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶をアセトン3ml−水0.1ml−ジエチルエーテル3mlより再結晶することにより、化合物A  ベンゼンスルホン酸塩422mgを白色結晶（α形結晶）として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）: 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.85 (2H, bs)
MS（EI）: 231.0
元素分析: 理論値（C14H17NO2.C6H6O3Sとして） C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; 実測値 C 61.60%, H 5.92%, N 3.47%, S 8.23%
DSCにおける吸熱オンセット温度： 140℃
実施例１の化合物の粉末X線回折パターンを図５に示す。【００４７】
実施例２  化合物A  臭化水素酸塩（α形結晶）の製造
47%臭化水素酸438mgを、室温にて水75ml−メタノール75mlの混合溶媒に溶解した。氷冷攪拌下で、ジエチルエーテル150ml次いで化合物A  (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩1500mgを添加した後に、同条件にて16時間攪拌した。静置した後に水層を分取し、ジエチルエーテル75mlで4回洗浄した。得られた水層を室温以下にて減圧濃縮した後に、トルエンで室温以下にて共沸した。得られた油状物をイソプロパノール−ジエチルエーテルを用いて結晶化した後に、結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール8ml−ジエチルエーテル10mlより再結晶することにより、化合物A  臭化水素酸塩505mgを白色結晶（α形結晶）として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）: 2.95-3.11 (2H, m), 3.16-3.46 (4H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 3.98-4.21 (4H, m), 6.58-6.65 (1H, m), 6.80-6.94 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz), 8.94 (2H, bs)
MS（ESI+）: 232.1
元素分析: 理論値（C14H17NO2.HBrとして） C 53.86%, H 5.81%, N 4.49%, Br 25.59%; 実測値 C 53.45%, H 5.65%, N 4.43%, Br 25.44%
DSCにおける吸熱オンセット温度：166 ℃
実施例２の化合物の粉末X線回折パターンを図６に示す。【００４８】
実施例３  化合物A  ベンゼンスルホン酸塩（α形結晶）の製造
(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 7.0gおよびベンゼンスルホン酸3.34gを酢酸エチル165mLにて溶解し、70℃で5時間撹拌した。結晶が析出している反応液を室温まで冷却し、室温にて一晩撹拌した。結晶を濾取し、酢酸エチル7mLにて2回洗浄後、50℃で減圧乾燥して、(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン  ベンゼンスルホン酸塩6.94g (α形結晶)を白色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）: 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.91 (2H, bs)
MS（ES+）: 232.1
元素分析: 理論値（C14H17NO2.C6H6O3Sとして） C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; 実測値 C 61.58%, H 5.88%, N 3.58%, S 8.05%
DSCにおける吸熱オンセット温度：141 ℃
実施例３の化合物の粉末X線回折パターンを図７に示す。【００４９】
実施例１で得られた化合物A  ベンゼンスルホン酸塩、実施例２で得られた化合物A  臭化水素酸塩、及び実施例３で得られた(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン  ベンゼンスルホン酸塩各々の、2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン部分の絶対立体配置について、キラルカラムを用いた下記の条件で同一性の確認を行なった。【００５０】
Agilent LC-1100シリーズ
移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン (400/600/1)
カラム：CHIRALCEL OD-H（登録商標） 0.46 x 25 cm
カラム温度：40℃
流速：0.5 mL/min
検出波長：254 nm【００５１】
上記条件において、非特許文献１記載の方法で得られた化合物A（（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリン）塩酸塩の保持時間は10 minであり、同様の方法で得られた（−）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリン塩酸塩の保持時間は23 minであることが確認された。【００５２】
実施例１及び３で得られた化合物A  ベンゼンスルホン酸塩、実施例２で得られた化合物A  臭化水素酸塩及び、参考例３で得られた化合物A  塩酸塩の保持時間はいずれも10 min であったことから、（＋）-2-［（インデン-7‐イルオキシ）メチル］モルホリンは(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリンと同一の絶対立体配置を持つことが確認された。【００５３】
実施例４  化合物A  ベンゼンスルホン酸塩（β形結晶）の製造
(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 10.0gを酢酸エチル37mlにて溶解し、80℃にて加熱撹拌した。そこへベンゼンスルホン酸4.77gの酢酸エチル5mL溶液を1分で加えて3分間撹拌した後、-75℃に冷却した酢酸エチル30mL中へ滴下した。-70℃以下で4時間撹拌後、析出している結晶を濾取し、酢酸エチル20mLにて洗浄後、50℃で減圧乾燥して、化合物A  ベンゼンスルホン酸塩6.52g (β形結晶)を白色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）: 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.91 (2H, bs)
MS（ES+）: 232.1
元素分析: 理論値（C14H17NO2.C6H6O3Sとして） C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; 実測値 C 61.19%, H 5.87%, N 3.54%, S 8.13%
DSCにおける吸熱オンセット温度138 ℃
実施例４の化合物の粉末X線回折パターンを図８に示す。【００５４】
実施例５  化合物A  ベンゼンスルホン酸塩（α形結晶）の製造
化合物A  ベンゼンスルホン酸塩(α形結晶)8gと化合物A  ベンゼンスルホン酸塩(β形結晶)2gをアセトン40mLに懸濁させ、50℃で5時間撹拌した。そこへ50℃で酢酸エチル30mLを30分かけて滴下し、50℃で2時間撹拌した後、25℃で16時間撹拌した。結晶を濾取し、酢酸エチル20mLにて洗浄後、50℃で減圧乾燥して、化合物A  ベンゼンスルホン酸塩7.18g (α形結晶)を白色結晶として得た。【００５５】
本発明の化合物Aの酸付加塩の効果は、以下の試験例によって確認された。【００５６】
試験例１  吸湿性の評価
試料およそ10 mgを専用の石英製ホルダーに充填し、温度：25℃，測定範囲：相対湿度5 〜 95%，測定間隔：相対湿度5%の条件で測定した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。（装置：VTI製 動的水蒸気吸脱着測定装置 SGA-100）
これらの試験で得られたチャートを図１〜図４に示す。また、測定条件範囲における重量変化を表１に示す。
（条件）
測定温度：25 ℃、測定前乾燥：なし、開始湿度：5 %RH、最大湿度：95 %RH、終了湿度：5 %RH、ステップ：5 %RH、平衡基準：0.03 wt% in 5 min、最大平衡化時間：180 min、サンプリング間隔：20 sec、データ記録間隔：1 min【００５７】
【表１】
2010029959.tif 000004
【００５８】
図１及び表１に示すとおり、公知化合物である化合物Aの塩酸塩は、相対湿度75%程度から急激に吸湿し、測定条件範囲内である5〜95%の相対湿度における重量変化は約50%増加し、その変化は潮解を伴うものであった。一方、図２乃至４及び表１に示すとおり、本発明の化合物Aのベンゼンスルホン酸塩及び臭化水素酸塩は、公知化合物である化合物Aの塩酸塩と比較して、吸湿性が改善されていた。特にベンゼンスルホン酸塩は、本試験での測定条件の範囲内ではほとんど重量変化が見られなかったことから、医薬品又は医薬品原体として優れた性質を有することが確認された。【００５９】
試験例２  安定性の評価
保存中の分解物の評価：試料およそ5 mgを10 mLのガラス製メスフラスコに量り取り、以下の保存条件で試験を行った。
条件１：40 ℃−相対湿度75%−開放−３ヶ月
条件２：70 ℃−遮光−密栓−２週間
条件３：25 ℃−D65（1000 lux）−密栓−２週間
保存後の試料の入ったメスフラスコの標線まで溶解溶媒で満たし、溶解したものを試料溶液とし、試料溶液中の化合物Aを定量した。なお、化合物Aの検出は254 nmのUVで行い、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。（装置：Agilent 製LC-1100シリーズ）
これらの試験結果を表２に示す。なお定量値とは，試験前の化合物Aに対する試験後の化合物Aの残存率を示している。【００６０】
【表２】
2010029959.tif 000005
【００６１】
表２に示すとおり、公知化合物である化合物Aの塩酸塩は、光に対する安定性及び加湿条件下での安定性が高くないことが明らかとなった（条件１及び３）。一方、本発明の化合物Aのベンゼンスルホン酸塩は、公知化合物である化合物Aの塩酸塩と比較して、光に対する安定性及び加湿条件下での安定性に優れ、医薬品又は医薬品原体としてより優れた性質を有することが確認された。【００６２】
試験例３ 化合物Aの神経因性疼痛に対する治療効果
神経因性疼痛に対する鎮痛作用の検証は、L5/L6脊髄神経結紮モデルを用いてKimらの方法に準じて行った。すなわち雄性SDラットの左側L5およびL6坐骨神経をペントバルビタール麻酔下で絹糸で結紮する手術を施した後、評価を実施した。評価法は動物の後肢裏におけるvon Frey Testで検討した（Pain 1992年，50巻， p355-363）。すなわち、von Frey Filamentを用いて、神経結紮ラットの手術側肢に、回避反応が認められるまで加重し、回避反応が認められる最小強度（g）を痛覚閾値として求めた。化合物評価は、安定して閾値の低下が認められる、手術日から7から14日後に実施した。化合物評価の前日にvon Frey Testを実施して痛覚閾値の平均値にバラツキが少なくなるように群分けを行った。溶媒（Vehicle）及び、化合物A 塩酸塩を化合物Aとして30mg/kgとなるように溶媒で希釈した希釈液を、各群のラットに経口投与した。溶媒は、蒸留水を用いた。痛覚閾値測定は、投与の1時間後に実施した。化合物の鎮痛作用は溶媒投与群の手術側肢の痛覚閾値低下に対する改善作用で検討した。評価方法は、S.K.Joshiらの方法（Neuroscience 2006年  143巻  p587-596）を用いて行なった。有意差検定は、Student-t検定を用い、溶媒投与群と薬物投与群との間で行った。【００６３】
（結果）
von Frey Testでの結果を表３に示す。表中の数値は，正常側肢の痛覚閾値を100%、手術側肢の痛覚閾値を0%としたときの化合物の閾値改善率の平均値±標準誤差（SEM）を表す。化合物A 塩酸塩は、30mg/kgの経口投与において、溶媒群と比較して有意な差を示し、更に正常側肢閾値レベルまでの痛覚閾値改善効果を示した。すなわち、化合物A 塩酸塩は神経障害により生じた痛覚閾値低下（アロディニアなどの感覚異常）を正常レベルまでに回復させる鎮痛作用があることが示された。【００６４】
【表３】
2010029959.tif 000006
表中の***は、Student-t検定の結果、危険率0.5%未満で、溶媒群と比較して有意な差があることを意味する。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明の、化合物Aの特定の酸付加塩は、公知化合物である化合物A  塩酸塩と比較し、吸湿性及び加湿条件下での安定性が改善し、また、光に対する安定性が格段に向上した、医薬品又は医薬品原体としてきわめて有用な化合物である。
即ち、本発明の化合物Aの上記特定の酸付加塩は、吸湿性及び加湿条件下での安定性が改善しているため、安定した保存、容易な品質管理が期待でき、製剤上においても扱いの容易な化合物であると言え、これにより、より品質の高い、より優れた医薬品の提供に資するものである。
【図１】
2010029959.tif 000007
【図２】
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【図３】
2010029959.tif 000009
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2010029959.tif 000014
【国際調査報告】
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