(57)【要約】本発明の課題は、血栓塞栓症の治療において、出血リスクが低減された活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤を提供することにある。下記の式（１）で表される化合物、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、（Ａ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；（Ｂ）該用量決定因子の基準値を定め；（Ｃ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、（Ｄ）該基準値を指標として、投与量を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤。2010071164.tif 000040
2010071164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）
【化１】
2010071164.tif 000030
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
（Ａ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｂ）該用量決定因子の基準値を定め； 
（Ｃ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、
（Ｄ）該基準値を指標として、投与量を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤。
【請求項２】
下記の式（１）
【化２】
2010071164.tif 000031
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
（Ａ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｂ）該用量決定因子の基準値を定め； 
（Ｃ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、
（Ｄ）（ｉ）該測定値が該基準値より大きい場合、投与量が、式（１）の化合物に換算して、１日当たり３０〜６０ｍｇ；又は（ｉｉ）該測定値が該基準値以下の場合、投与量が、該基準値より大きい場合の投与量の１／４量〜半量；
を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤。
【請求項３】
（ｉｉ）該用量決定因子の基準値以下の場合の投与量が、（ｉ）該用量決定因子の基準値より大きい場合の投与量の半量である請求項２に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項４】
投与が必要とされる患者の用量決定因子が、
体重；及び／又はクレアチニン・クリアランス；
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項５】
用量決定因子が、クレアチニン・クリアランスである請求項４に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項６】
クレアチニン・クリアランスの基準値が、５０ｍｌ／ｍｉｎである請求項５に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項７】
用量決定因子が、体重である請求項４に記載の血液凝固抑制剤。
【請求項８】
体重の基準値が、６５ｋｇである請求項７に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項９】
体重の基準値が、６０ｋｇである請求項７に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項１０】
下記の式（１）
【化３】
2010071164.tif 000032
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｉｉｉ）体重が６０ｋｇより重い場合、投与量が、式（１）の化合物に換算して１日当たり３０〜６０ｍｇ；又は
（ｉｖ）体重が６０ｋｇ以下の場合、投与量が、体重が６０ｋｇより重い場合の投与量の１／４量〜半量；
を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤。
【請求項１１】
（ｉｖ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量が、（ｉｉｉ）体重が６０ｋｇより大きい場合の投与量の半量である請求項１０に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項１２】
下記の式（１）
【化４】
2010071164.tif 000033
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｖ）体重が６０ｋｇより重い場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり６０ｍｇ；又は
（ｖｉ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ； 
を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤。
【請求項１３】
下記の式（１）
【化５】
2010071164.tif 000034
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｖｉｉ）体重が６０ｋｇより重い場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ；又は
（ｖｉｉｉ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり１５ｍｇ； 
を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤。
【請求項１４】
血液凝固抑制剤が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項１５】
血液凝固抑制剤が、血栓塞栓症治療剤である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項１６】
血栓塞栓症が、下記の：
脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成及び再閉塞、多臓器不全、体外循環時の血栓形成又は採血時の血液凝固、静脈血栓塞栓症及び非弁膜性心房細動； 
からなる群より選ばれる１以上の疾患或いはそれら疾患に起因する血栓塞栓症である、請求項１５に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項１７】
血栓塞栓症が、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症又は非弁膜性心房細動に基づく血栓塞栓症である、請求項１５に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項１８】
薬剤の形態が錠剤である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項１９】
錠剤が、式（１）の化合物に換算して、１錠あたり３０ｍｇ又は６０ｍｇ含み、錠剤中の有効成分を二等分する１本の割線を有する、請求項１８に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項２０】
式（１）の化合物、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物が、下記の式（１ａ）
【化６】
2010071164.tif 000035
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口血液凝固抑制剤。
【請求項２１】
下記の式（１）
【化７】
2010071164.tif 000036
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤を投与する工程を包含する血栓塞栓症の治療方法であって、
（Ｅ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｆ）該用量決定因子の基準値を定め； 
（Ｇ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し； 次いで、
（Ｈ）該基準値を指標として、投与量が決定されることを特徴とする、方法。
【請求項２２】
下記の式（１）
【化８】
2010071164.tif 000037
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤の投与量の判断基準を決める方法であって、
（Ｉ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択する工程；次いで
（Ｊ）該用量決定因子の基準値を定め、該該基準値を指標として該血液凝固抑制剤の投与量の判断基準が決定される工程；
を包含する、方法。
【請求項２３】
下記の式（１）
【化９】
2010071164.tif 000038
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤の製造のための式（１）で表される化合物の使用であって、
（Ａ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｂ）該用量決定因子の基準値を定め； 
（Ｃ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、
（Ｄ）該基準値を指標として、投与量を選択できることを特徴とする、使用。
【請求項２４】
下記の式（１）
【化１０】
2010071164.tif 000039
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する血液凝固抑制剤の投与量決定因子として、体重；及び／又はクレアチニン・クリアランスを選択する方法。
【請求項２５】
下記の（ａ）及び（ｂ）からなる血栓塞栓治療用キット。
（ａ）請求項１〜１３の経口血液凝固抑制剤；及び
（ｂ）該用量決定因子の該測定値が該基準値より大きい場合、投与量が、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０〜６０ｍｇであり；又は（ｉｉ）該用量決定因子の基準値以下の場合の投与量が、該用量決定因子の基準値より大きい場合の投与量の１／４量〜半量の選択できる旨が記載された指示書；
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血栓塞栓症治療における薬剤の投与量を、投与が必要とされる患者の用量決定因子の基準値を基に、投与量を選択できることにより、投与患者の出血リスクを減少させることを特徴とする、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式（１）で表される、Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物は、強力な活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の直接阻害作用を示し、血栓・塞栓症の予防薬、特に深部静脈血栓症（Ｄｅｅｐ  ｖｅｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＤＶＴ）、静脈血栓塞栓症（Ｖｅｎｏｕｓ  Ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ：ＶＴＥ）及び非弁膜性心房細動（Ｎｏｎ−Ｖａｌｖｕｌａｒ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ＮＶＡＦ）に基づく血栓塞栓症の予防的治療薬として、臨床試験での有用性が証明されてきている（例えば、特許文献１〜４及び非特許文献１〜３参照）。さらに、低分子ＦＸａ阻害剤は、上記以外の抗凝固薬血栓塞栓症、例えば、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、および非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）等の疾患に基づく血栓塞栓症の他、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成及び再閉塞、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成又は採血時の血液凝固等への治療効果が期待されることが報告されている（例えば、非特許文献１参照。）。【０００３】
【化１】
2010071164.tif 000003
【０００４】
不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞、体外循環時の血栓形成、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）等の疾患に基づく血栓塞栓症等の疾患は血液凝固能の亢進が重要な要因の一つであることから、用量反応性に優れ、持続性があり、出血の危険が低く、副作用の少ない、経口投与でも直ちに十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている（例えば、非特許文献２参照。）
血栓塞栓症の予防および／又は治療薬としては、注射剤としてヘパリン、経口剤としてワルファリンなどが広く用いられてきており、近年では新たに直接型トロンビン受容体阻害剤、直接型活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤などが開発されてきている。
これらのなかで、ヘパリン、低分子ヘパリン、および未分画ヘパリンのヘパリン類は、静脈内投与用注射剤や皮下投与用注製剤であり、非経口的投与である点で利便性などに問題がある。一方、ワルファリンは、効果発現までに時間がかかる点、投与患者の個体間による効果のばらつきが大きいこと、他の薬剤との薬物相互作用があり、併用するときに注意を要する点、また食餌の影響を受ける点、および投与患者に対してPT-INR（prothrombin time-international normalized ratio：プロトロンビン時間−国際標準比）のモニターリングが必要である等の問題がある。
また、上記のように血液凝固剤を用いた抗凝固薬療法においては、血栓塞栓症の予防及び／又は治療効果の反面、主薬理に基づく副作用として、出血のリスクを有することがひろく認知されており、出血リスクを軽減する薬剤の提供は極めて有用である。
主薬理作用に基づく出血リスクを低減するために、静脈内投与用注射剤、皮下投与用注射剤などの注射剤であるヘパリン類では、投与が必要とされる患者のクレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）や体重を指標として、投与する薬剤量を調節する薬剤が知られている（例えば、非特許文献３参照。）。
一般的に、注射剤では、投与量の増加にともなった血中濃度の増加が、経口剤に比べて直線的であり、また投与した患者間のバラツキが少ない。また、注射剤は、投与する量を調節しやすいことから、患者の固有因子、例えばクレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）や体重等によって、薬剤の投与量を調節することが可能な薬剤があるものと考えられる。一方、経口剤では、投与量の増加にともなう血中濃度の増加のバラツキが、投与患者間で大きな薬剤が多い。したがって、経口剤における投与量調節の困難性から、経口抗凝固剤では、クレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）や体重などの患者個人の固有因子等を指標として薬剤の投与量を調節し、抗凝固作用を維持し、かつ出血のリスクを低減させる薬剤は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５巻，６１７−６２９頁，１９７９年
【非特許文献２】Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６８巻，５０７−５１２頁，１９９２年
【非特許文献３】ＰＲＯＤＵＣＴ  ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ，ＣＬＥＸＡＮＥR  ＡＮＤ  ＣＬＥＸＡＮＥ?  ＦＯＲＴＥ，ＣＬＥＸＡＮＥR  ＰＩ  ＭＫＴ，＃６１７８ｖ１６，Ｐａｇｅ１−１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、血栓塞栓症の治療において、出血リスクが低減された活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、血栓塞栓症の治療において、投与が必要とされる患者の用量決定因子の測定値を指標に、投与量を選択できることにより、出血リスクを減少させる、Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（１）、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤を見出して本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）：下記の式（１）【００１０】
【化２】
2010071164.tif 000004
【００１１】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
（Ａ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｂ）該用量決定因子の基準値を定め；
（Ｃ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、
（Ｄ）該基準値を指標として、投与量を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤；
（２）：下記の式（１）【００１２】
【化３】
2010071164.tif 000005
【００１３】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
（Ａ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｂ）該用量決定因子の基準値を定め；
（Ｃ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、
（Ｄ）（ｉ）該測定値が該基準値より大きい場合、投与量が、式（１）の化合物に換算して、１日当たり３０〜６０ｍｇ；又は（ｉｉ）該測定値が該基準値以下の場合、投与量が、該基準値より大きい場合の投与量の１／４量〜半量；
を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤；
（３）：（ｉｉ）該用量決定因子の基準値以下の場合の投与量が、（ｉ）該用量決定因子の基準値より大きい場合の投与量の半量である（２）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（４）：投与が必要とされる患者の用量決定因子が、
体重；及び／又はクレアチニン・クリアランス；
である（１）〜（３）のいずれか１に記載の経口血液凝固抑制剤；
（５）：用量決定因子が、クレアチニン・クリアランスである（４）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（６）：クレアチニン・クリアランスの基準値が、５０ｍｌ／ｍｉｎである（５）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（７）：用量決定因子が、体重である（４）に記載の血液凝固抑制剤；
（８）：体重の基準値が、６５ｋｇである（７）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（９）：体重の基準値が、６０ｋｇである（７）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（１０）：下記の式（１）【００１４】
【化４】
2010071164.tif 000006
【００１５】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｉｉｉ）体重が６０ｋｇより重い場合、投与量が、式（１）の化合物に換算して１日当たり３０〜６０ｍｇ；又は
（ｉｖ）体重が６０ｋｇ以下の場合、投与量が、体重が６０ｋｇより重い場合の投与量の１／４量〜半量；
を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤；
（１１）：（ｉｖ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量が、（ｉｉｉ）体重が６０ｋｇより大きい場合の投与量の半量である（１０）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（１２）：下記の式（１）【００１６】
【化５】
2010071164.tif 000007
【００１７】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｖ）体重が６０ｋｇより重い場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり６０ｍｇ；又は
（ｖｉ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ；
を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤；
（１３）：下記の式（１）【００１８】
【化６】
2010071164.tif 000008
【００１９】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｖｉｉ）体重が６０ｋｇより重い場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ；又は
（ｖｉｉｉ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり１５ｍｇ；
を選択できることを特徴とする、経口血液凝固抑制剤；
（１４）：血液凝固抑制剤が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である（１）〜（１３）のいずれか１に記載の経口血液凝固抑制剤；
（１５）：血液凝固抑制剤が、血栓塞栓症治療剤である（１）〜（１３）のいずれか１に記載の経口血液凝固抑制剤；
（１６）：血栓塞栓症が、下記の：
脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成及び再閉塞、多臓器不全、体外循環時の血栓形成又は採血時の血液凝固、静脈血栓塞栓症及び非弁膜性心房細動；
からなる群より選ばれる１以上の疾患或いはそれら疾患に起因する血栓塞栓症である、（１５）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（１７）：血栓塞栓症が、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症又は非弁膜性心房細動に基づく血栓塞栓症である、（１５）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（１８）：薬剤の形態が錠剤である、（１）〜（１３）のいずれか１に記載の経口血液凝固抑制剤；
（１９）：錠剤が、式（１）の化合物に換算して、１錠あたり３０ｍｇ又は６０ｍｇ含み、錠剤中の有効成分を二等分する１本の割線を有する、（１８）に記載の経口血液凝固抑制剤；
（２０）：式（１）の化合物、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物が、下記の式（１ａ）【００２０】
【化７】
2010071164.tif 000009
【００２１】
で表される、Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である（１）〜（１３）のいずれか１に記載の経口血液凝固抑制剤；
（２１）：下記の式（１）【００２２】
【化８】
2010071164.tif 000010
【００２３】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤を投与する工程を包含する血栓塞栓症の治療方法であって、
（Ｅ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｆ）該用量決定因子の基準値を定め；
（Ｇ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し； 次いで、
（Ｈ）該基準値を指標として、投与量が決定されることを特徴とする、方法；
（２１−２）：下記の式（１）【００２４】
【化９】
2010071164.tif 000011
【００２５】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤であって、
（Ｅ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｆ）該用量決定因子の基準値を定め；
（Ｇ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、
（Ｈ´）（ｉ）該測定値が該基準値より大きい場合、投与量が、式（１）の化合物に換算して、１日当たり３０〜６０ｍｇ；又は（ｉｉ）該測定値が該基準値以下の場合、投与量が、該基準値より大きい場合の投与量の１／４量〜半量；
が決定されることを特徴とする、方法；
（２１−３）：（ｉｉ）該用量決定因子の基準値以下の場合の投与量が、（ｉ）該用量決定因子の基準値より大きい場合の投与量の半量である（２１−２）に記載の方法；
（２１−４）：投与が必要とされる患者の用量決定因子が、
体重；及び／又はクレアチニン・クリアランス；
である（２１）〜（２１−３）のいずれか１に記載の方法；
（２１−５）：用量決定因子が、クレアチニン・クリアランスである（２１−４）に記載の方法；
（２１−６）：クレアチニン・クリアランスの基準値が、５０ｍｌ／ｍｉｎである（２１−５）に記載の方法；
（２１−７）：用量決定因子が、体重である（２１−４）に記載の方法；
（２１−８）：体重の基準値が、６５ｋｇである（２１−７）に記載の方法；
（２１−９）：体重の基準値が、６０ｋｇである（２１−７）に記載の方法；
（２１−１０）：下記の式（１）【００２６】
【化１０】
2010071164.tif 000012
【００２７】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤を投与する工程を包含する血栓塞栓症の治療方法であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｉｉｉ）体重が６０ｋｇより重い場合、投与量が、式（１）の化合物に換算して１日当たり３０〜６０ｍｇ；又は
（ｉｖ）体重が６０ｋｇ以下の場合、投与量が、体重が６０ｋｇより重い場合の投与量の１／４量〜半量；
が決定されることを特徴とする、方法；
（２１−１１）：（ｉｖ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量が、（ｉｉｉ）体重が６０ｋｇより大きい場合の投与量の半量である（２１−１０）に記載の方法；
（２１−１２）：下記の式（１）【００２８】
【化１１】
2010071164.tif 000013
【００２９】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤を投与する工程を包含する血栓塞栓症の治療方法であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｖ）体重が６０ｋｇより重い場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり６０ｍｇ；又は
（ｖｉ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ；
が決定されることを特徴とする、方法；
（２１−１３）：下記の式（１）【００３０】
【化１２】
2010071164.tif 000014
【００３１】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤を投与する工程を包含する血栓塞栓症の治療方法であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｖｉｉ）体重が６０ｋｇより重い場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ；又は
（ｖｉｉｉ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり１５ｍｇ；
が決定されることを特徴とする、方法；
（２１−１４）：血液凝固抑制剤が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である（２１）〜（２１−１３）のいずれか１に記載の方法；
（２１−１５）：血液凝固抑制剤が、血栓塞栓症治療剤である（２１）〜（２１−１３）のいずれか１に記載の方法；
（２１−１６）：血栓塞栓症が、下記の：
脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成及び再閉塞、多臓器不全、体外循環時の血栓形成又は採血時の血液凝固、静脈血栓塞栓症及び非弁膜性心房細動；
からなる群より選ばれる１以上の疾患或いはそれら疾患に起因する血栓塞栓症である、（２１−１５）に記載の方法；
（２１−１７）：血栓塞栓症が、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症又は非弁膜性心房細動に基づく血栓塞栓症である、（２１−１５）に記載の方法；
（２１−１８）：薬剤の形態が錠剤である、（２１）〜（２１−１３）のいずれか１に記載の方法；
（２１−１９）：錠剤が、式（１）の化合物に換算して、１錠あたり３０ｍｇ又は６０ｍｇ含み、錠剤中の有効成分を二等分する１本の割線を有する、（２１−１８）に記載の方法；
（２１−２０）：式（１）の化合物、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物が、下記の式（１ａ）【００３２】
【化１３】
2010071164.tif 000015
【００３３】
で表される、Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である（２１）〜（２１−１３）のいずれか１に記載の方法；
（２２）：下記の式（１）【００３４】
【化１４】
2010071164.tif 000016
【００３５】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤の投与量の判断基準を決める方法であって、
（Ｉ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択する工程；次いで
（Ｊ）該用量決定因子の基準値を定め、該該基準値を指標として該血液凝固抑制剤の投与量の判断基準が決定される工程；
を包含する、方法；
（２３）：下記の式（１）【００３６】
【化１５】
2010071164.tif 000017
【００３７】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤の製造のための式（１）で表される化合物の使用であって、
（Ａ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｂ）該用量決定因子の基準値を定め；
（Ｃ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、
（Ｄ）該基準値を指標として、投与量を選択できることを特徴とする、使用；
（２３−２）：下記の式（１）【００３８】
【化１６】
2010071164.tif 000018
【００３９】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤の製造のための式（１）で表される化合物の使用であって、
（Ａ）該血液凝固抑制剤の出血リスクに関与する因子を用量決定因子として選択し；
（Ｂ）該用量決定因子の基準値を定め；
（Ｃ）投与が必要とされる患者の用量決定因子を測定し；次いで、
（Ｄ）（ｉ）該測定値が該基準値より大きい場合、投与量が、式（１）の化合物に換算して、１日当たり３０〜６０ｍｇ；又は（ｉｉ）該測定値が該基準値以下の場合、投与量が、該基準値より大きい場合の投与量の１／４量〜半量；
を選択できることを特徴とする、使用；
（２３−３）：（ｉｉ）該用量決定因子の基準値以下の場合の投与量が、（ｉ）該用量決定因子の基準値より大きい場合の投与量の半量である（２３−２）に記載の使用；
（２３−４）：投与が必要とされる患者の用量決定因子が、
体重；及び／又はクレアチニン・クリアランス；
である（２３）〜（２３−３）のいずれか１に記載の使用；
（２３−５）：用量決定因子が、クレアチニン・クリアランスである（２３−４）に記載の使用；
（２３−６）：クレアチニン・クリアランスの基準値が、５０ｍｌ／ｍｉｎである（２３−５）に記載の使用；
（２３−７）：用量決定因子が、体重である（２３−４）に記載の使用；
（２３−８）：体重の基準値が、６５ｋｇである（２３−７）に記載の使用；
（２３−９）：体重の基準値が、６０ｋｇである（２３−７）に記載の使用；
（２３−１０）：下記の式（１）【００４０】
【化１７】
2010071164.tif 000019
【００４１】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤の製造のための式（１）で表される化合物の使用であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｉｉｉ）体重が６０ｋｇより重い場合、投与量が、式（１）の化合物に換算して１日当たり３０〜６０ｍｇ；又は
（ｉｖ）体重が６０ｋｇ以下の場合、投与量が、体重が６０ｋｇより重い場合の投与量の１／４量〜半量；
を選択できることを特徴とする、使用；
（２３−１１）：（ｉｖ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量が、（ｉｉｉ）体重が６０ｋｇより大きい場合の投与量の半量である（２３−１０）に記載の使用；
（２３−１２）：下記の式（１）【００４２】
【化１８】
2010071164.tif 000020
【００４３】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤の製造のための式（１）で表される化合物の使用であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｖ）体重が６０ｋｇより重い場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり６０ｍｇ；又は
（ｖｉ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ；
を選択できることを特徴とする、使用；
（２３−１３）：下記の式（１）【００４４】
【化１９】
2010071164.tif 000021
【００４５】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する経口血液凝固抑制剤の製造のための式（１）で表される化合物の使用であって、
投与が必要とされる患者の体重の測定値を基に、
（ｖｉｉ）体重が６０ｋｇより重い場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ；又は
（ｖｉｉｉ）体重が６０ｋｇ以下の場合の投与量として、式（１）の化合物に換算し、１日当たり１５ｍｇ；
を選択できることを特徴とする、使用；
（２３−１４）：血液凝固抑制剤が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である（２３）〜（２３−１３）のいずれか１に記載の使用；
（２３−１５）：血液凝固抑制剤が、血栓塞栓症治療剤である（２３）〜（２３−１３）のいずれか１に記載の使用；
（２３−１６）：血栓塞栓症が、下記の：
脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成及び再閉塞、多臓器不全、体外循環時の血栓形成又は採血時の血液凝固、静脈血栓塞栓症及び非弁膜性心房細動；
からなる群より選ばれる１以上の疾患或いはそれら疾患に起因する血栓塞栓症である、（２３−１５）に記載の使用；
（２３−１７）：血栓塞栓症が、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症又は非弁膜性心房細動に基づく血栓塞栓症である、（２３−１５）に記載の使用；
（２３−１８）：薬剤の形態が錠剤である、（２３）〜（２３−１３）のいずれか１に記載の使用；
（２３−１９）：錠剤が、式（１）の化合物に換算して、１錠あたり３０ｍｇ又は６０ｍｇ含み、錠剤中の有効成分を二等分する１本の割線を有する、（２３−１８）に記載の使用；
（２３−２０）：式（１）の化合物、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物が、下記の式（１ａ）【００４６】
【化２０】
2010071164.tif 000022
【００４７】
で表される、Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である（２３）〜（２３−１３）のいずれか１に記載の使用；
（２４）：下記の式（１）【００４８】
【化２１】
2010071164.tif 000023
【００４９】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する血液凝固抑制剤の投与量決定因子として、体重；及び／又はクレアチニン・クリアランスを選択する方法；及び
（２５）：下記の（ａ）及び（ｂ）からなる血栓塞栓治療用キット。
（ａ）（１）〜（１２）の経口血液凝固抑制剤；及び
（ｂ）該用量決定因子の該測定値が該基準値より大きい場合、投与量が、式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０〜６０ｍｇであり；又は（ｉｉ）該用量決定因子の基準値以下の場合の投与量が、該用量決定因子の基準値より大きい場合の投与量の１／４量〜半量の選択できる旨が記載された指示書；
に関するものである。
【発明の効果】
【００５０】
本発明によれば、血栓塞栓症の治療に有効で、かつ出血リスクが低減された活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用を有する経口抗凝固剤として、Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（１）、薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する薬剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】：化合物（１ａ）の投与量（５ｍｇ〜６０ｍｇ［各投与量はフリー体である化合物（１）の量として換算したものである。］）と静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の予防効果を示す表の図である。
【図２】：化合物（１ａ）の投与量（５ｍｇ〜６０ｍｇ［各投与量はフリー体である化合物（１）の量として換算したものである。］）と静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の予防効果を示す図であり、［図１］で示した抑制効果をグラフで示した図である。
【図３】：化合物（１ａ）の投与量（５ｍｇ〜６０ｍｇ［各投与量はフリー体である化合物（１）の量として換算したものである。］）と出血イベントの発現率を示す図である。
【図４】：化合物（１ａ）の３０ｍｇ、４５ｍｇ、及び６０ｍｇ［各投与量はフリー体である化合物（１）の量として換算したものである。］投与群、及びワルファリン投与群（群）における被験者の年齢、体重、リスクファクターなどの患者背景をまとめた図である。
【図５】：化合物（１ａ）の３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ［各投与量はフリー体である化合物（１）の量として換算したものである。］投与群、及びワルファリン投与群の各群における出血イベントの発現率をグラフで示した図である。
【図６】：化合物（１ａ）投与群を被験者の体重（ＢＷ）（ＢＷ≦６０ｋｇ；及びＢＷ＞６０ｋｇ）によって２つの群に分け、ワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ）投与群と出血性イベントの発現率をグラフで示した図である。
【図７】：化合物（１ａ）投与群を被験者のクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）（Ｃｃｒ≦５０；及びＣｃｒ＞５０）によって２つの軍に分け、ワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ）投与群と出血性イベントの発現率をグラフで示した図である。
【図８】：化合物（１ａ）の投与を行った被験者の横軸に体重（ＢＷ）、縦軸にクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）とした分布を示すもので、塗りつぶし四角は出血性イベントを示した被験者を示した図である。
【図９】：［図８］の分布図を、（１）ＢＷ＞６０ｋｇ、Ｃｃｒ≦５０；（２）ＢＷ＞６０ｋｇ、Ｃｃｒ＞５０；（３）ＢＷ≦６０ｋｇ、Ｃｃｒ＞５０；及び（４）ＢＷ≦６０ｋｇ、Ｃｃｒ≦５０；の４つの群に分けたときの、（１）〜（４）の各群での出血性イベント発現率の中央値と幅を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書における「活性化血液第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害薬」の具体的な例としては、上記の式（１）で表される化合物［以下、化合物（１）と略する。］が好ましく、化合物（１）はフリー体（遊離塩基）、その水和物でもよく、また薬理学上許容される塩、塩の水和物であってもよい。
【００５３】
式（１）で表される化合物の薬理学上許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００５４】
式（１）で表される化合物の塩としては、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましく；
ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００５５】
式（１）で表される化合物として好ましいものとして、以下の
Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・塩酸塩；
Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物；
を挙げることができる。
【００５６】
上記の好ましい化合物の中で、下記の式（１ａ）
【００５７】
【化２２】
2010071164.tif 000024
【００５８】
で表される、Ｎ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（化合物１ａ）が特に好ましい。
「活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害薬」の遊離塩基（フリー体）とは、「活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害薬」と、たとえば上記の塩（酸付加塩）、及び／又は水和物を形成している酸付加塩の「酸」及び水和物の「水」を除いた化合物を意味する。例えば、上記化合物（１ａ）の遊離塩基（フリー体）とは、下記の式（１）
【００５９】
【化２３】
2010071164.tif 000025
【００６０】
で表されるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（１）を意味する。本明細書中における投与量の数値は、すべて遊離塩基（フリー体）である化合物（１）に換算したときの投与量を用いた。
活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害薬であるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（化合物１ａ）の投与量としては、遊離塩基（フリー体）［上記の化合物（１）］として、５ｍｇ〜９０ｍｇが好ましく；
１５ｍｇ〜６０ｍｇがより好ましい。
【００６１】
経口血液凝固抑制剤として投与する場合、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害薬であるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩又はそれらの水和物を、薬理学的に許容される添加剤とともに、例えば錠剤などの投与剤形で患者に投与される。その投与製剤中に含まれる、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害薬であるＮ1−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ2−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドの遊離塩基（フリー体）［上記の化合物（１）］の含有量としては、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ及び６０ｍｇが好ましく；１５ｍｇ、３０ｍｇ及び６０ｍｇが特に好ましい。上記の化合物（１）として１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ及び６０ｍｇを含有する錠剤は、錠剤を容易に、有効成分を二等分割するための割線が錠剤の形状に施されていてもよく、例えば割線付の６０ｍｇ及び３０ｍｇの錠剤を割線で分割すると、それぞれ３０ｍｇ及び１５ｍｇの錠剤とすることができ、４５ｍｇの錠剤は、３０ｍｇの錠剤と、さらに３０ｍｇの錠剤を割線で分割した１５ｍｇ錠剤をあわせることにより、所望の投与量を提供することが可能になる。したがって、上記の好ましい含有量の錠剤は、それぞれの用量のものをすべて用意しなくてもよい。したがって、上記の化合物（１）の含有量として、６０ｍｇ及び３０ｍｇ錠剤を特に好ましいとして挙げることができ、これら６０ｍｇ及び３０ｍｇの錠剤は、二等分の分割用の割線を持つものが好ましい。
本明細書におけるクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）としては、下記の式１
【００６２】
【数１】
2010071164.tif 000026
【００６３】
で表される。
【００６４】
クレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）の基準範囲としては、年齢・性別により差があり、特に加齢により有意に減少するが、男女平均して１００ｍｌ／ｍｉｎ以上を正常としている。
【００６５】
また、上記の式１に用いられている体表面積［ＢＳＡ（ｍ2）］としては、下記の式２
【００６６】
【数２】
2010071164.tif 000027
【００６７】
で表される、いわゆる「Ｄｕ  Ｂｏｉｓ式」が、欧米人の体表面積［ＢＳＡ（ｍ2）］を算出する式として報告されている（Ｄｕ  Ｂｏｉｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ，１７：８６３，１９１６）。化学療法時の体表面積には世界標準のＤ「Ｄｕ  Ｂｏｉｓ式」を使うのが望ましい。
日本人に適した式としては、下記の式３
【００６８】
【数３】
2010071164.tif 000028
【００６９】
又は下記の式４
【００７０】
【数４】
2010071164.tif 000029
【００７１】
で表される計算式（藤本他、栄養学雑誌第２８巻６号，１９６８）が知られている。
【００７２】
クレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）は、上記のように、尿中クレアチニン濃度（ｍｇ／ｄｌ）、１分間尿量（ｍｌ／ｍｉｎ）、血清中クレアチニン濃度（ｍｇ／ｄｌ）、及び体表面積（ｍ2）から容易に算出することができる。
本明細書における投与薬剤の用量決定因子としては、（Ａ）体重；及び／又は（Ｂ）クレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）を意味し；それぞれの投与薬剤の用量を決定する基準値としては、
（Ａ）体重においては：５５ｋｇ〜６５ｋｇの範囲が好ましく；６５ｋｇがより好ましく；６０ｋｇが特に好ましく；また
（Ｂ）クレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）においては：５０ｍｌ／ｍｉｎが好ましい。
【００７３】
本明細書における「用量決定因子」としては、用量決定因子がクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）である場合は、例えば患者のＣｃｒが５０ｍｌ／ｍｉｎを基準値とし、５０ｍｌ／ｍｉｎ以下（かつ３０ｍｌ／ｍｉｎ以上）の場合に投与量を減量することを選択できることであり、用量決定因子が体重（ＢＷ）である場合は、例えば患者のＢＷが６０ｋｇ以下の場合に投与量を減量することが選択できることを意味する。ここで、減量としては、３／４〜１／２に減量するのを選択することが好ましく；半量（１／２）に減量を選択することがより好ましい。
【００７４】
上記の用量決定因子としては、測定が極めて簡便である体重（ＢＷ）が好ましい。また、体重の基準値としては６０ｋｇが好ましい。
【００７５】
用量決定因子であるクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）及び体重（ＢＷ）は変動因子であることから、用量決定因子が変動することによって半量に減量する、または半量に減量したものをもとにもどしてもよいし、減量したままでもよい。
本明細書における用量決定因子による減量の好ましい態様としては以下のものを挙げることができる。例えば、用量決定因子である体重（ＢＷ）が、６０ｋｇ以下に下がった場合、投与量を半量に減量するのを選択することが好ましい。この場合、用量決定因子であるＢＷが６０ｋｇ以下に下がった時点から、一週間以上後に体重を再測定して６０ｋｇ以下であることを確認し、かつ、薬剤の投与を開始した時点の体重（初期体重）に比べて１０％以上の体重減少であった場合に半量に減量を選択することがより好ましい。さらに、半量に減量後に用量決定因子であるＢＷが、６０Ｋｇを超えた場合であっても、投与量は減量したままでよい。また、例えば、用量決定因子であるクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）が、５０ｍｌ／ｍｉｎ以下［かつ３０ｍｌ／ｍｉｎ以上（≧３０ｍｌ／ｍｉｎ〜≦５０ｍｌ／ｍｉｎ）］になった場合、投与量を半量に減量するのを選択することが好ましい。この場合、用量決定因子であるＣｃｒが５０ｍｌ／ｍｉｎ以下［かつ３０ｍｌ／ｍｉｎ以上（≧３０ｍｌ／ｍｉｎ〜≦５０ｍｌ／ｍｉｎ）］になった時点から、一週間後にＣＣｒを再測定して５０ｍｌ／ｍｉｎ以下［かつ３０ｍｌ／ｍｉｎ以上（≧３０ｍｌ／ｍｉｎ〜≦５０ｍｌ／ｍｉｎ）］であることを確認し、かつ、薬剤の投与を開始した時点のＣＣｒ（初期ＣＣｒ）に比べて２０％以上の減少であった場合に半量に減量するのを選択することがより好ましい。さらに、半量に減量後に用量決定因子であるＣＣｒが、５０ｍｌ／ｍｉｎを超えた場合であっても、投与量は減量したままでよい。
本明細書における用量決定因子の基準値を基に、投与量の適宜減量を選択することとしては、（１）体重（ＢＷ）、（２）クレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）をそれぞれ測定し、いずれの因子かが上記の基準値以下になったときに半量に減量するのが好ましい。本明細書における用量決定因子としては、体重（ＢＷ）が好ましく；の基準値以下になったときに、基準値より大きい患者への投与量の半量に減量するのを選択することがより好ましい。
本明細書における、「用量決定因子の基準値」に基づく投与量調整としては、３／４〜１／２に減量するのを選択することが好ましく；１／２に減量を選択することがより好ましい。「投与が必要とされる患者の用量決定因子の測定値を基に、該用量決定因子の基準値を指標として、投与量を選択できる」、のより具体的な態様としては、（１）６０ｍｇの投与を３０ｍｇに減量；又は（２）３０ｍｇの投与を１５ｍｇに減量；が、好ましい。
本明細書における、より具体的な好ましい態様としては、以下のものを挙げることができる。
すなわち、（Ａ）投与が必要とされる患者の体重が６０ｋｇより重い場合、のフリー体である式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲；体重が６０ｋｇ以下の場合、のフリー体である式（１）の化合物に換算し、１日当たり、体重が６０ｋｇより重い患者に対して投与される量の半量投与するのを選択することが好ましく；
（Ｂ）投与が必要とされる患者の体重が６０ｋｇより重い場合、のフリー体である式（１）の化合物に換算し、１日当たり３０ｍｇ又は６０ｍｇを投与し、体重が６０ｋｇ以下の場合、のフリー体である式（１）の化合物に換算し、１日当たり、体重が６０ｋｇより重い患者に対して投与される量の半量投与するのがより好ましい。
本明細書における血液凝固に起因する疾患としては、血栓症及び／又は塞栓症が挙げられ；血栓塞栓症としてひろく認知されている。
本明細書における、血栓塞栓症としては、例えば下記の
「脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成及び再閉塞、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成又は採血時の血液凝固、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）及び非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）」等からなる群より選ばれる１以上の疾患或いはそれら疾患に基づく血栓塞栓症；を挙げることができるが、なんらこれらの疾患のみに限定されるものではない。
血栓塞栓症としては、下記の
脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成及び再閉塞、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成又は採血時の血液凝固、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、及び非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に基づく血栓塞栓症；
が好ましく；静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）及び非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に基づく血栓塞栓症がより好ましい。
本明細書中における血栓塞栓症の検査の指標となるマーカーとしては、血清中のＤ−ダイマー（Ｄ−ｄｉｍｅｒ）、Ｆ１＋２、ＴＡＴ、可溶性フィブリン、ＰＩＣなど挙げることができる。例えば、抗Ｘａ活性、Ｄ−ダイマーとは、血栓が溶解する過程で生じる分解産
物であり、血栓症の二次線溶において上昇するマーカーであり、ＴＡＴならびにＦ１＋２はトロンビン生成のマーカーであり、凝固活性の指標である。また、可溶性フィブリンは、フィブリン生成のマーカーであり、凝固能の亢進をより反映する可能性が考えられる。ＰＩＣは、線溶系亢進の指標であり、抗Ｘａ活性は、主薬理作用を確認するためにも有効
である。
【００７６】
薬剤の投与期間としては、疾患によって異なるが、例えば関節置換手術後の血栓塞栓症予防及び／又は治療など、整形外科領域では２〜４週間と、比較的短期間であり；慢性疾患、例えば脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成又は採血時の血液凝固、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、及び非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に基づく血栓塞栓症；からなる群の疾患に起因する血栓塞栓症の予防及び／又は治療など、内科領域では、１ヶ月以上と、比較的長期間である。
本明細書における短期間としては、薬剤の投与期間として２〜４週間；好ましくは２週間以内を意味する。また、長期間としては、薬剤の投与期間として２０日を越える期間；好ましくは４週間を超える期間を意味するものである。
【００７７】
本明細書における出血リスクの「出血」のは以下の（１）〜（３）の定義に従った。
（１）大出血（Ｍａｊｏｒ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ）：（Ａ）致死的な出血、（Ｂ）２ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビン量の低下を伴う、臨床的に明らかな出血、（Ｃ）４単位（１単位は約２００ｃｃ）を超える輸血（貯血した自己血輸血を除く）を要する臨床的に明らかな出血、（Ｄ）後腹膜出血、頭蓋内出血、眼内出血又は髄腔内出血、（Ｅ）再手術を要する出血；
（２）臨床的に重要な出血（Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｎｏｎ−Ｍａｊｏｒ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ）：大出血には該当しない以下の出血を臨床的に重要な出血とする。（Ａ）長径が５ｃｍ以上の血腫、（Ｂ）外的な要因がなく発現し、５分以上継続する鼻出血或いは歯茎の出血、（Ｃ）消化管出血、（Ｄ）２４時間以降も消失しない肉眼的血尿、（Ｅ）その他、治験責任医師又は治験分担医師が臨床的に重要な出血と判断した出血；
（３）小出血（Ｍｉｎｏｒ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ）：大出血にも臨床的に重要な出血にも該当しないすべての出血事象。
本明細書におけるＱＤとは、薬剤の投与回数を示す「Ｑｕａｑｕｅ  Ｄｉｅ」の略語であり、一日に一回投与することを意味する。
本明細書における製剤としては、経口製剤を意味し、有効成分及び薬理学的に許容される添加剤とともに、例えば錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤又はシロップ剤などの投与剤形で患者に投与される。薬理学的に許容される添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を挙げることができる。
本明細書における、有意差検定、データの解析手法としては、一般的に汎用されているものである。解析においては、商業的に入手可能な汎用の統計ソフト等を使用してもよい。
【実施例】
【００７８】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
人工膝関節全置換手術を施行した患者を対象とし、化合物（１ａ）の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｅｍｂｏｌｉｓｍ：ＰＥ）の予防効果（有効性）の用量反応性の検証及び安全性について、プラセボを対照とした無作為化二重盲検用量比較試験により検討した。
投与量及び投与方法としては、手術後６〜２４時間に投与を開始し、翌日以降は原則として朝に投与した。治験薬である化合物（１ａ）を有効成分として含有する製剤を、１日１回、１１〜１４日間経口投与するものである。
投与群（グループ）としては、プラセボ群、化合物（１ａ）群（５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ［各投与量はフリー体である化合物（１）の量として換算したものである。］）計５群（グループ）に分けた。
治験方法は、治験参加者の同意を取得後、術前１４日以内に事前検査を行い、術後６〜２４時間以内に薬剤或いはプラセボの投与を開始し、１１〜１４日間投与を行った。投与終了後、２４時間以内に静脈造影検査を実施し、さらに投与終了後２５〜３５日に事後検査を行った。
主要評価項目としては、治験薬投与開始後から治験薬投与終了時の静脈造影検査実施までに認められた以下の血栓塞栓性イベントを一つ以上発現した症例の頻度を、有効性の主要評価項目として評価した。（１）ＤＶＴ（治験薬投与終了時の両側下肢の静脈造影によって評価されたＤＶＴ）、（２）確定診断された症候性のＰＥ、（３）規定の静脈造影前に確認された症候性のＤＶＴ、及び（４）ＶＴＥ（ＤＶＴ若しくはＰＥ）；を評価した。
安全性としては、大出血、臨床的に重要な出血及び小出血の発現率；を評価した。
バイオマーカーとしては、（１）抗Ｘａ活性；（２）Ｄ−ダイマー（Ｄ−ｄｉｍｅｒ）；
（３）Ｆ１＋２；（４）ＴＡＴ；（５）可溶性フィブリン；及び（６）ＰＩＣ；を評価した。なお、バイオマーカーは、有効性を探索的に検討するために設定した。Ｄ−ｄｉｍｅｒは二次線溶を反映する指標であるため設定した。ＴＡＴならびにＦ１＋２はトロンビン生成のマーカーであり、凝固活性の指標になることから設定した。また、近年測定可能となった可溶性フィブリンは、フィブリン生成のマーカーであり、凝固能の亢進をより反映する可能性が考えられるため設定した。ＰＩＣは、線溶系亢進の指標であるため設定した。抗Ｘａ活性は、主薬理作用を確認するため設定した。
主な統計解析としては、血栓塞栓性イベント発現率について、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ検定を用いて、用量反応性を検証した。また、プラセボ群と各化合物（１ａ）群の差及びその９５％信頼区間を算出し、Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定手順を用いてプラセボと各化合物（１ａ）群間の比較を行った。また、大出血の発現率、臨床的に重要な出血の発現率について、プラセボ群との各化合物（１ａ）群の差及びその９５％信頼区間を算出し、χ2検定を用いてプラセボ群と各化合物（１ａ）群の２群比較を実施した。
上記の治験は、化合物（１ａ）の後期第２相臨床試験（深部静脈血栓症）（人工膝関節全置換術患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照用量比較試験）での治療効果を評価したものである。本治験は、薬事法第１４条第３項及び第８０条の２に規定された基準ならびに平成９年３月２７日付厚生省令第２８号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」、（以下ＧＣＰ省令という）を遵守して実施されたものであり、実施に際しては、ヘルシンキ宣言の倫理的原則を遵守し、被験者の人権、福祉及び安全を最大限に確保したものである。また、本治験は、実施医療機関の治験審査委員会、又はＧＣＰ省令第２７条に規定する治験審査委員会において審査され、承認された後に実施したものであり、年に１回又は治験審査委員会の求めに応じてそれ以上の頻度で、治験の継続の可否について審査を受けたものである。［本治験のプロトコール番号：文書情報「ＰＲＴ＿ＣＰ２Ｐ３ｖ１．０Ｊ」］
＜試験結果＞  化合物（１ａ）投与群、プラセボ投与群（グループ）における各群間の被験者の年齢、体重などに大きな差は無かった。
［図１］及び［図２］に示すように、化合物（１ａ）は無症候性静脈血栓塞栓症、及び症候性静脈血栓塞栓症を、３９〜８１％、それぞれ化合物（１ａ）を５ｍｇ〜６０ｍｇ［各投与量はフリー体である化合物（１）の量として換算したものである。］の投与量に依存した抑制効果がみられ、抑制効果は、プラセボ投与に比較して有意（Ｐ≦０．００５）な抑制であった。また、［図３］に示すように、化合物（１ａ）の投与量（５ｍｇ〜６０ｍｇ）に依存して出血のイベントは増加したが、出血イベントの発現率はプラセボ投与群との差がなかった。また、血清生化学的検査結果から、化合物（１ａ）投与群とプラセボ投与群では肝機能には差がなかった。
（実施例２）
非弁膜性心房細動患者を対象として、ワルファリンカリウム（以下ワルファリン）を対照に、各化合物（１ａ）投与群の出血性イベント発現率を比較した。また、副次的に有効性評価として血栓塞栓性イベント発現頻度、薬力学的指標及びバイオマーカーを、安全性評価として有害事象と副作用の発現頻度を比較した。治験としては、多施設共同無作為化用量比較試験であり、化合物（１ａ）投与群は二重盲検であり、ワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ）投与群はオープンラベルである。対照薬のワルファリンは、非弁膜性心房細動患者の塞栓症に対する有効性が確立しているが、用量調節が容易でないためオープンラベルでの評価とし、化合物（１ａ）投与群のみ用量間の二重盲検法とした。また、化合物（１ａ）投与群である３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ［各投与量はフリー体である化合物（１）の量として換算したものである。］の３つの群（グループ）、及びワルファリン投与の合計４群は、原則１日１回１２週間経口投与した。なお、ワルファリン投与群では、ワルファリンの０．５ｍｇ錠及び１ｍｇ錠を使用し、ＰＴ−ＩＮＲを２．０以上３．０以下（７０歳以上は１．６以上２．６以下）にコントロールできる用量を原則１日１回１２週間経口投与した。
治験は、被験者の同意を取得後、登録前に頭部画像診断を実施し、出血性所見がないことを確認し、頭部画像診断（ＣＴ又はＭＲＩ）、経胸壁心エコー図検査、誘導心電図検査、血圧、脈拍数及び血液学・生化学的検査を行った。また、中央測定として、化合物（１ａ）投与群の投与開始前と治療期治験薬投与開始後４週目の治験薬服薬前（トラフ）及び治験薬服薬１〜３時間後、８週目の治験薬服薬前（トラフ）、１２週目の来院時又は中止時（可能な限り）、及び治療期治験薬投与終了後又は中止後４、８週目の来院時に、下記の薬力学的指標及びバイオマーカー測定のための採血を行った。一方、ワルファリン投与群では投薬開始前と治療期治験薬投与開始後４、８、１２週目の来院時又は中止時（可能な限り）、及び治療期治験薬投与終了後又は中止後４、８週目の来院時に下記の薬力学的指標及びバイオマーカー測定のための採血を行った。［薬力学的指標：ＰＴ、ＰＴ−ＩＮＲ、ＡＰＴＴ］；［バイオマーカー：Ｆ１＋２、ＴＡＴ、Ｄ−Ｄｉｍｅｒ］
主要評価項目としては、治療期間中に認められた出血性イベント［大出血（Ｍａｊｏｒ）、臨床的に重要な出血（Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ）、小出血（Ｍｉｎｏｒ）］の発現頻度を検討した。
また、副次評価項目として、１）血栓塞栓性イベントの発現頻度；２）有害事象及び副作用の発現頻度；３）治療期間中に認められた有害事象及び副作用の発現頻度を検討した。
薬力学的指標は、心房細動患者における抗凝固能を検討するために設定した。
バイオマーカーであるＦ１＋２ならびにＴＡＴはトロンビン生成のマーカー、Ｄ−ｄｉｍｅｒは二次線溶のマーカーであり、心房細動患者において上昇するとともにワルファリンによる抗凝固療法により低下するとの報告がある（Ｎ．Ｖｅｎｅら，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００３；９０：１１６３−７２）。また、化合物（１ａ）の前期第ＩＩ相試験において、化合物（１ａ）を投与することにより、これらのバイオマーカーの低下が認められている。したがって、本試験ではこれらのバイオマーカーに対する化合物（１ａ）及びワルファリンによる影響を検討した。
薬物動態評価項目としては、（Ａ）血漿中の化合物（１）の濃度；（Ｂ）母集団薬物動態パラメータ；（Ｃ）被験者ごとの薬物動態パラメータ；及び（Ｄ）各被験者の薬物動態パラメータと出血性イベント発現との相関；を評価した。これら評価項目の設定根拠としては、心房細動患者集団における薬物動態特性を明らかにするためである。また、出血性イベントと薬物動態パラメータの相関性は、化合物（１ａ）の臨床推奨用量を決定する際の参考とするためである。
主要評価項目の解析方法としては、主解析は、出血性イベント発現頻度について、ワルファリン投与群との各化合物（１ａ）投与群の差及びその９５％信頼区間をＳｃｏｒｅ法（事前検査において、ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ未満或いは血小板数が１０×１０4／μＬ未満）を用いて算出した。投与群ごとに出血性イベント発現頻度及びその９５％信頼区間もＳｃｏｒｅ法［登録時に活動性出血をきたしている；なお、皮下出血においては、長径５ｃｍ以上の血腫が１つ以上認められた場合。尿検査においては、肉眼的血尿、尿潜血２＋以上、尿潜血＋かつ尿沈渣赤血球が１０個／ＨＰＦ以上が認められた場合（ただし、同意日の１年前より継続的に尿潜血２＋が認められた場合は除く）。］を用いて算出した。さらに化合物（１ａ）群間においてもΧ2検定を用いた２群比較を行った。
副次解析としては、出血性イベント発現頻度について、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ検定を用いて次の仮説（対比）を有意水準片側０．０２５で検討した。副次評価項目の解析としては、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）のリスクを有する患者での、出血性イベント発現頻度について、ワルファリン群との各化合物（１ａ）群の差及びその９５％信頼区間を算出した。また、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ検定を用いて、化合物（１ａ）群の用量反応性について検討した。
本治験は、薬事法第１４条第３項及び第８０条の２に規定された基準ならびに平成９年３月２７日付厚生省令第２８号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（以下ＧＣＰ省令という）を遵守して実施する。実施に際しては、ヘルシンキ宣言の倫理的原則を遵守し、被験者の人権、福祉及び安全を最大限に確保したものである。［治験計画番号：ＤＵ−１７６ｂ−Ｃ−Ｊ２２５＿Ｖｅｒ．０３．０５．０００］
＜試験結果＞  ［図４］に示すように、各群間（グループ間）においては、被験者の年齢、体重、リスクファクターなどに大きな差は無かった。
［図５］に示すように、化合物（１ａ）の投与量が高くなるにしたがって出血性イベント［大出血（Ｍａｊｏｒ）、臨床的に重要な出血（Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ）、小出血（Ｍｉｎｏｒ）］の発現頻度が高くなったが、その発現頻度はワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ）のものと有意差がなかった。
［図６］に示すように、化合物（１ａ）投与群を被験者の体重（ＢＷ）（ＢＷ≦６０ｋｇ；及びＢＷ＞６０ｋｇ）によって２つの群に分け、ワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ）投与群と出血性イベントの発現率をグラフで示したものであり；化合物（１ａ）投与群では、化合物（１ａ）の４５ｍｇ／ｋｇ以上の投与で、被験者の体重（ＢＷ）がＢＷ≦６０ｋｇの出血性イベントが、被験者のＢＷ＞６０ｋｇの群に比べて高かった。
［図７］に示すように、化合物（１ａ）投与群を被験者のクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）（Ｃｃｒ≦５０；及びＣｃｒ＞５０）によって２つの軍に分け、ワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ）投与群と出血性イベントの発現率をグラフで示したものであり；化合物（１ａ）投与群では、４５ｍｇ／ｋｇ以上の投与を行った患者群で、被験者のクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）がＣｃｒ≦５０の出血性イベントが、被験者のＣｃｒ＞５０の群に比べて高かった。
［図８］に示すように、化合物（１ａ）の投与を行った被験者の横軸に体重（ＢＷ）、縦軸にクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）とした分布を示すものであり；塗りつぶし四角は出血性イベントを示した被験者を示したものである。［図９］は、［図８］の分布図を、（１）ＢＷ＞６０ｋｇ、Ｃｃｒ≦５０；（２）ＢＷ＞６０ｋｇ、Ｃｃｒ＞５０；（３）ＢＷ≦６０ｋｇ、Ｃｃｒ＞５０；及び（４）ＢＷ≦６０ｋｇ、Ｃｃｒ≦５０；の４つの群に分けたときの、（１）〜（４）の各群での出血性イベント発現率の中央値と幅を示す図である。その結果、（４）ＢＷ≦６０ｋｇ、Ｃｃｒ≦５０が出血性イベントの発現率が最も高く、被験者の体重（ＢＷ）がＢＷ≦６０ｋｇの群である（３）及び（４）が、被験者のクレアチニン・クリアランス（Ｃｃｒ）がＣｃｒ≦５０である（１）及び（２）の群より出血性イベントの発現率が高かった。【００７９】
また、被験者の体重（ＢＷ）を指標とし、出血性イベントの発現率のロジスティック回帰分析したとき、式「ＢＷ≦６０ｋｇ／ＢＷ＞６０ｋｇ」のオッズ比（Ｏｄｄｓ  ｒａｔｉｏ）は、（Ａ）［大出血（Ｍａｊｏｒ）、臨床的に重要な出血（Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ）］では３．３３８；（Ｂ）［大出血（Ｍａｊｏｒ）、臨床的に重要な出血（Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ）、小出血（Ｍｉｎｏｒ）］では１．７７９を示した。このことより、体重（ＢＷ）がＢＷ≦６０ｋｇの出血性イベント発現率が高いことがわかった。
さらに、心房細動患者において上昇するとともにワルファリンによる抗凝固療法により低下するとの報告がある、二次線溶のバイオマーカーであるＤ−ｄｉｍｅｒ（Ｄ−ダイマー）は、化合物（１ａ）を投与後２８日で、ワルファリンと同程度の数値を示した。また、ワルファリンの投与経歴のない被験者でも、化合物（１ａ）を投与後２８日でワルファリン投与患者と同程度の数値を示した。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の活性化血液第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤は、患者の出血リスクを減少させる血栓塞栓症治療剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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