(57)【要約】  本発明は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走及び代謝など、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などの疾患の予防・治療のために有用な式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。2010027002.tif 000111（式中、Ｕ及びＷは各々独立して＝Ｃ（−Ｒ’）−又は＝Ｎ−；Ｖ及びＸは各々独立して＝Ｃ（−Ｒ’’）−又は＝Ｎ−；Ｒ’及びＲ’’は各々独立して水素等；Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル等；Ｒ２及びＲ３は各々独立して、水素等；Ｚは単結合又は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−；Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素等；ｎは１〜２の整数である。ただし、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘのうち少なくとも１つは＝Ｎ−であり、４つ同時に＝Ｎ−ではない等の条件がある。）
2010027002.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010027002.tif 000103
（式中、
ＵおよびＷは各々独立して＝Ｃ（−Ｒ’）−または＝Ｎ−であり；
ＶおよびＸは各々独立して＝Ｃ（−Ｒ’’）−または＝Ｎ−であり；
Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、式：−ＳＯ−ＲＡで示される基、式：−ＳＯ２ＲＡで示される基または式：−ＳＲＡで示される基であり；
ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣで示される基または式：−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲＢＲＣで示される基であり；
ＲＢおよびＲＣは各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたはＲＢとＲＣは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルもしくは置換もしくは非置換のアルコキシ、
Ｒ２とＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭化水素環または置換もしくは非置換のヘテロ環を形成していてもよく、または、
Ｒ２とＲ３が一緒になって、オキソを形成してもよく；
Ｚは単結合または−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノまたはＲ４とＲ５が一緒になって、オキソを形成してもよく；
ｎは１〜２の整数である。
ただし、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘのうち少なくとも１つは＝Ｎ−であり、４つ同時に＝Ｎ−ではなく；
ＵおよびＷが各々＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、Ｘが＝Ｎ−であり、かつＲ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは非置換のシクロアルキルである場合は、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
Ｕが＝Ｎ−であり、ＶおよびＸが各々＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、かつＷが＝Ｃ（−Ｒ’）−である場合は、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
Ｕが＝Ｎ−である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のチアゾリルもしくは縮合チアゾリルではない。）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化２】
2010027002.tif 000104
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2010027002.tif 000105
が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010027002.tif 000106
（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同義）であり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは請求項１と同義）で示される基または式：−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは請求項１と同義）で示される基であり、Ｚは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、Ｒ４およびＲ５は請求項１と同義であり、ｎは１である）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化５】
2010027002.tif 000107
が、式（ＩＩ）：
【化６】
2010027002.tif 000108
（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同義であり、Ｚは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、Ｒ４およびＲ５は請求項１と同義であり、ｎは１である）である、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化７】
2010027002.tif 000109
が、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2010027002.tif 000110
（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同義であり、Ｚは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、Ｒ４およびＲ５は請求項１と同義であり、ｎは１である）である、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ’およびＲ’’が各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは請求項１と同義）で示される基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは請求項１と同義）で示される基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
ＲＢが水素であり、ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が各々水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｚが−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｎは請求項１と同義）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が各々水素であり、ｎが１である、請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
炎症の治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
炎症の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（本明細書中、以下「ＰＩ３Ｋ」とも称する。）の阻害活性を有し、がん、炎症性疾患、循環器系疾患などの種々のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患の治療・予防において有用な化合物またはその塩などに関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼは、特異的なホスホリパーゼの他に、膜脂質のホスファチジルイノシトール（本明細書以下「ＰＩ」とも称する。）からの細胞内伝達物質の生成を触媒する酵素である。ホスファチジルイノシトールの３’−ＯＨ基をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール  ４−リン酸およびホスファチジルイノシトール  ４，５−二リン酸を基質として、それぞれ、ホスファチジルイノシトール  ３リン酸、ホスファチジルイノシトール  ３，４−二リン酸およびホスファチジルイノシトール  ３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を産生する。【０００３】
このＰＩ３Ｋによってイノシトール環の３位の水酸基がリン酸化されたリン脂質（ＰＩＰ３）は、受容体刺激を介した情報伝達経路においてＰＤＫ１やＡｋｔ／ＰＫＢなどのセリン／スレオニンキナーゼを活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。このセカンドメッセンジャーは、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御するといわれている。【０００４】
ＰＩ３Ｋは、一次構造、活性の調節機構や基質の特異性からタイプＩ〜ＩＩＩの３つのグループに分類され、そのうちシグナル伝達に重要であるのはクラスＩである。【０００５】
クラスＩは、ヘテロダイマーの違いにより８５ｋＤａのサブユニットを含むＩＡ（α、β、δ）と、１０１ｋＤａのサブユニットを含むＩＢ（γ）に分類される。【０００６】
クラスＩＡは、ホルモン・増殖因子などの種々の細胞表面レセプターと会合する。シグナル伝達経路としては、プロテイン・キナーゼレセプター型であるとされている。クラスＩＢはケモカインなどのレセプターであるＧタンパク質レセプター（ＧＣＰＲ）と会合する。そして、ケモカインなどの活性化因子の刺激により、レセプターの特異的チロシン残基がリン酸化されるとＳＨ２ドメインを介して調節サブユニットが触媒サブユニットに結合し、調節サブユニットの抑制作用が減弱して酵素活性を示すといわれている。【０００７】
ＰＩＰ３は、細胞内シグナル伝達のメッセンジャーとして機能する。ＰＩＰ３のすぐ下流には、ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られる）などが知られている。これらの下流の経路において、ＰＨドメインを有する機能的タンパク質を活性化することにより、シグナルが伝達されるとされている。【０００８】
ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、種々の細胞に広く分布し、細胞増殖・糖代謝に関連する。これらの働きから、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの阻害剤は、抗がん剤などとして利用される。ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは、主に血液、免疫（リンパ）系の細胞に存在する。ＰＩ３Ｋγについては、炎症性細胞に広く分布していることも知られている。【０００９】
ＰＩ３Ｋγは、そのノックアウトマウスなどの研究から、走化因子による好中球の呼吸バースト、感染巣へのマクロファージ・好中球の遊走が障害され、Ｔ細胞・樹状細胞の機能が低下し、肥満細胞の脱顆粒が障害されアナフィラキシーが低下したことがわかっており、ＰＩ３Ｋγの阻害薬がこれらの疾患の治療薬として有用であることが理解されている。また、関節炎についての研究から、関節局所への炎症細胞浸潤の阻害薬として有用であると理解されている（非特許文献１〜非特許文献２）。また、ＰＩ３Ｋγ阻害薬を用いた研究から、肥満細胞活性化の抑制（非特許文献３）、白血球の活性化・遊走の抑制（非特許文献４〜非特許文献５）、リンパ球活性化の抑制（非特許文献６）なども報告されている。【００１０】
これらの研究から、ＰＩ３Ｋγ阻害薬は、以下の疾患・障害の治療に有用であると考えられる：血栓、アレルギー・アナフィラキシー（アレルギー疾患としては、たとえば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）、膵炎（非特許文献７）、肺炎、気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献８〜非特許文献９）、関節炎（たとえば、関節リウマチ（非特許文献８〜非特許文献９）、糸球体腎炎などの炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（非特許文献８〜非特許文献９）、自己免疫疾患、肺障害、心不全（収縮性）、心臓虚血（収縮性）、高血圧などの循環器系疾患（非特許文献１０）、創傷治癒、感染症（非特許文献１１）、新生物などのがん・腫瘍（特許文献１）、臓器移植および自己免疫疾患における免疫反応抑制（特許文献２）などの治療に有用であると考えられている。【００１１】
ＰＩ３Ｋδについては、そのノックアウトマウスなどの研究から、骨髄のＢ細胞分化障害が誘導されており、免疫調節においてその役割が期待される。【００１２】
ＰＩ３Ｋは、関節リウマチにおいても抗原提示によるＴ細胞・Ｂ細胞活性化、好中球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤、滑膜細胞増殖、肥満細胞活性化など、病態の各ステップに深く関与していると報告されている（非特許文献１２）。【００１３】
ＰＩ３キナーゼ阻害作用を有する化合物の例としては、古典的には、ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ；非特許文献１３）、２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（特許文献２）、１７β−ヒドロキシウォルトマンニンおよびその誘導体（特許文献１）などが知られている。【００１４】
医薬として有用な縮環モルホリン誘導体としては、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、非特許文献１４、非特許文献１６などに開示された化合物が知られている。【００１５】
また、特許文献１５には除草剤として有用な縮環モルホリン誘導体が開示されているが、ＰＩ３Ｋ阻害作用については開示されていない。非特許文献１５、非特許文献１７、非特許文献１８は縮環モルホリン誘導体の合成法が開示されているが、ＰＩ３Ｋ阻害作用については開示されていない。特許文献１６および非特許文献１９には、ＰＩ３Ｋ阻害作用を有する、縮合チアゾリルで置換された縮環モルホリン誘導体が開示されているが、本発明のアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクリル基、およびカルバモイル基を有する化合物については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】特開平７−１４５０５１号公報
【特許文献２】国際公開第９５／２９６７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０５６８２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０５２３７３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／００７４９１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／００６９１６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／０４０３１８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／０８９０３４号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願公開第２００７／０１１７７８５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００６／１１４７０６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／０１８４４３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／１００３４９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００２／０２００１１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００２／０１４３１５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００１／０３０７８２号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００８／０４４０２２号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】M.P.  Wymann,  et  al.,  Biochemical  Society  Transactions  2003,  31,  pp.275-280
【非特許文献２】Rueckle  T.  et  al.,  NATURE  REVIEWS  DRUG  DISCOVERY  2006,  5  pp.903-918
【非特許文献３】Laffargue  M.  et  al.,  Immunity  2002  16:  pp.441-451
【非特許文献４】Hirsch  E.  et  al.,  Science  2000  287:  pp.1049-1053
【非特許文献５】Li  Z.  et  al,,  Science  2000  287;  pp.982-983
【非特許文献６】Sasaki  T.  et  al.,  Science  2000  287;  pp.1040-1046
【非特許文献７】Lupia  E.  et  al.,  Am  J  Pathol.  2004;  165,  pp.2003-2011
【非特許文献８】Barber  DF  et  al.,  Nat  Med  2005  11:  pp.933-935
【非特許文献９】Camps,  Nat  Med  2005  11:  pp.936-943
【非特許文献１０】Campbell  et  al.,  Circ  Res.  2005,  96,  pp.197-206
【非特許文献１１】Yadav  M.  et  al.,  J  Immunol.  2006,  176,  pp.5494-503
【非特許文献１２】日本臨床免疫学会会誌Vol.  30  2007,  5  pp.369-374
【非特許文献１３】Ui  MT  et  al.,  Trends  Biochem.Sci.,  1995,  20,  pp.303-307
【非特許文献１４】Grice  C.A.  et  al.,  Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters,  2006,  16,  8,  pp.2209-2212
【非特許文献１５】Hecheng  Huaxue,  2003,  11,  6,  pp.513-516
【非特許文献１６】Chemical  &  Pharmaceutical  Bulletin,  1999,  47,  7,  pp.971-979
【非特許文献１７】Shin  D.-S.  and  Yoon  Y.-J.  et  al.,  Journal  of  Organic  Chemistry，  2003,  68,  20,  pp.7918-7920
【非特許文献１８】Enguang  Feng  et  al．，  Journal  of  Organic  Chemistry,  2009,  74,  7,  pp.2846-2849
【非特許文献１９】Benjamin  Perry  et  al．，  Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters，  2008,  18,  pp.4700-4704
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などの疾患の予防・治療のために有用な縮環モルホリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、例えば本発明は、以下の項目を提供する。【００２０】
（１）式（Ｉ）：【００２１】
【化１】
2010027002.tif 000003
【００２２】
（式中、
ＵおよびＷは各々独立して＝Ｃ（−Ｒ’）−または＝Ｎ−であり；
ＶおよびＸは各々独立して＝Ｃ（−Ｒ’’）−または＝Ｎ−であり；
Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、式：−ＳＯ−ＲＡで示される基、式：−ＳＯ２ＲＡで示される基または式：−ＳＲＡで示される基であり；
ＲＡは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣで示される基または式：−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲＢＲＣで示される基であり；
ＲＢおよびＲＣは各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたはＲＢとＲＣは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルもしくは置換もしくは非置換のアルコキシ、
Ｒ２とＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭化水素環または置換もしくは非置換のヘテロ環を形成していてもよく、または、
Ｒ２とＲ３が一緒になって、オキソを形成してもよく；
Ｚは単結合または−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノまたはＲ４とＲ５が一緒になって、オキソを形成してもよく（複数のＲ４および複数のＲ５が存在する場合であっても、それぞれのＲ４およびＲ５が異なっていても良い）；
ｎは１〜２の整数である。
ただし、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘのうち少なくとも１つは＝Ｎ−であり、４つ同時に＝Ｎ−ではなく；
ＵおよびＷが各々＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、Ｘが＝Ｎ−であり、かつＲ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは非置換のシクロアルキルである場合は、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
Ｕが＝Ｎ−であり、ＶおよびＸが各々＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、かつＷが＝Ｃ（−Ｒ’）−である場合は、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
Ｕが＝Ｎ−である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のチアゾリルもしくは縮合チアゾリルではない。）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：【００２３】
【化２】
2010027002.tif 000004
【００２４】
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２５】
（２）式（Ｉ）：【００２６】
【化３】
2010027002.tif 000005
【００２７】
が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：【００２８】
【化４】
2010027002.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２およびＲ３は上記項目（１）と同義であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは上記項目（１）と同義）で示される基または式：−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは上記項目（１）と同義）で示される基であり、Ｚは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、Ｒ４およびＲ５は上記項目（１）と同義であり、ｎは１である）である、上記項目（１）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３０】
（３）式（Ｉ）：【００３１】
【化５】
2010027002.tif 000007
【００３２】
が、式（ＩＩ）：【００３３】
【化６】
2010027002.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２およびＲ３は上記項目（１）と同義であり、Ｒ１は上記項目（２）と同義であり、Ｚは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、Ｒ４およびＲ５は上記項目（１）と同義であり、ｎは１である）である、上記項目（１）または（２）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００３５】
（４）式（Ｉ）：【００３６】
【化７】
2010027002.tif 000009
【００３７】
が、式（ＩＩＩ）：【００３８】
【化８】
2010027002.tif 000010
【００３９】
（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ２およびＲ３は上記項目（１）と同義であり、Ｒ１は上記項目（２）と同義であり、Ｚは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、Ｒ４およびＲ５は上記項目（１）と同義であり、ｎは１である）である、上記項目（１）または（２）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４０】
（５）上記Ｒ’および上記Ｒ’’が各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルである、上記項目（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４１】
（６）上記Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
上記Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記項目（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４２】
（７）上記Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４３】
（８）上記Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４４】
（９）上記ＲＢが水素であり、上記ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、上記項目（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４５】
（１０）上記Ｒ２および上記Ｒ３が各々水素である、上記項目（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４６】
（１１）上記Ｚが−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｎは上記項目（１）と同義）である、上記項目（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４７】
（１２）上記Ｒ４および上記Ｒ５が各々水素であり、ｎが１である、上記項目（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００４８】
（１３）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。【００４９】
（１４）ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤である、上記項目（１３）に記載の医薬組成物。【００５０】
（１５）炎症の治療薬および／または予防薬である、上記項目（１３）および（１４）に記載の医薬組成物。【００５１】
（１６）炎症の治療薬および／または予防薬の製造のための、上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。【００５２】
（１７）炎症の治療および／または予防のための、上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００５３】
（１８）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。【００５４】
（１９）上記項目（１３）または（１４）のいずれかに記載のＰＩ３Ｋ阻害活性を有する医薬組成物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。【００５５】
（２０）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤。【００５６】
（２１）上記阻害剤が、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに特異的なものである、上記項目（１９）に記載の阻害剤。【００５７】
（２２）上記項目（１３）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物であって、以下のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための、医薬組成物：脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患、あるいは熱傷、外傷性炎症など。【００５８】
（２３）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤。【００５９】
（２４）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤。【００６０】
（２５）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤。【００６１】
（２６）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤。【００６２】
（２７）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）。【００６３】
（２８）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。【００６４】
（２９）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。【００６５】
（３０）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。【００６６】
（３１）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬。【００６７】
（３２）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤。【００６８】
（３３）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤。【００６９】
（３４）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。【００７０】
（３５）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。【００７１】
（３６）上記項目（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。【００７２】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：【００７３】
【化９】
2010027002.tif 000011
【００７４】
（式中、
ＵおよびＷは各々独立して＝Ｃ（−Ｒ’）−または＝Ｎ−であり、
ＶおよびＸは各々独立して＝Ｃ（−Ｒ’’）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、−ＳＯ−ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡまたは−ＳＲＡであり、
ＲＡは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣまたは式：−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢおよびＲＣは各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたはＲＢとＲＣは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、
もしくはＲ２とＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭化水素環または置換もしくは非置換のヘテロ環を形成していてもよく、またはＲ２とＲ３が一緒になって、オキソを形成してもよく、
Ｚは単結合または−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノまたはＲ４とＲ５が一緒になって、オキソを形成してもよく（複数のＲ４および複数のＲ５が存在する場合であっても、それぞれのＲ４およびＲ５が異なっていても良い）、
ｎは１〜２の整数である。
ただし、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘのうち少なくとも１つは＝Ｎ−であり、４つ同時に＝Ｎ−ではなく、
ＵおよびＷが各々＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、Ｘが＝Ｎ−であり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは非置換のシクロアルキルである場合は、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ではなく、
Ｕが＝Ｎ−であり、ＶおよびＸが各々＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、Ｗが＝Ｃ（−Ｒ’）−である場合は、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ではない。）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：【００７５】
【化１０】
2010027002.tif 000012
【００７６】
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。【００７７】
１つの実施形態において、上記式（Ｉ）：【００７８】
【化１１】
2010027002.tif 000013
【００７９】
は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：【００８０】
【化１２】
2010027002.tif 000014
【００８１】
（式中、各記号は上記と同義）であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは上記と同義）または式：−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは上記と同義）である。【００８２】
１つの実施形態において、上記式（Ｉ）：【００８３】
【化１３】
2010027002.tif 000015
【００８４】
は、式（ＩＩ）：【００８５】
【化１４】
2010027002.tif 000016
【００８６】
（式中、各記号は上記と同義）である。【００８７】
１つの実施形態において、上記式（Ｉ）：【００８８】
【化１５】
2010027002.tif 000017
【００８９】
は、式（ＩＩＩ）：【００９０】
【化１６】
2010027002.tif 000018
【００９１】
（式中、各記号は上記と同義）である。【００９２】
１つの実施形態において、上記Ｒ’および上記Ｒ’’は各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルである。【００９３】
１つの実施形態において、上記Ｒ’は水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
上記Ｒ’’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。【００９４】
１つの実施形態において、上記Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは上記と同義）である。【００９５】
１つの実施形態において、上記Ｒ１は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣ（ここで、ＲＢおよびＲＣは上記と同義）である。【００９６】
１つの実施形態において、上記ＲＢは水素であり、上記ＲＣは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。【００９７】
１つの実施形態において、上記Ｒ２および上記Ｒ３は各々水素である。【００９８】
１つの実施形態において、上記Ｚは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−である。【００９９】
１つの実施形態において、上記Ｒ４および上記Ｒ５は各々水素であり、ｎは１である。【０１００】
上記実施形態の一部または全部の組合せで示される化合物を包含する。【０１０１】
１つの実施形態において、本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。【０１０２】
１つの実施形態において、上記医薬組成物は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤である。【０１０３】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。【０１０４】
１つの実施形態において、上記医薬組成物は炎症の治療薬および／または予防薬である。【０１０５】
別の局面において、炎症の治療薬および／または予防薬の製造のための、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用に関する。【０１０６】
１つの実施形態において、炎症の治療および／または予防のための、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。【０１０７】
別の局面において、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法に関する。【０１０８】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。【０１０９】
１つの実施形態では、本発明の阻害剤は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに特異的なものでありうる。【０１１０】
医薬の局面では、好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するためのものでありうる。このようなホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患としては、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患、あるいは熱傷、外傷性炎症などを挙げることができる。【０１１１】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。【０１１２】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤に関する。【０１１３】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤に関する。【０１１４】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤に関する。【０１１５】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）に関する。【０１１６】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤に関する。【０１１７】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤に関する。【０１１８】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤に関する。【０１１９】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬に関する。【０１２０】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤に関する。【０１２１】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤に関する。【０１２２】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなどに関する。【０１２３】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなどに関する。【０１２４】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなどに関する。【０１２５】
従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
【発明の効果】
【０１２６】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたＰＩ３Ｋ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよびγ阻害作用を示す化合物を包含する。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。【０１２７】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、薬物の溶解度が高い点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１２８】
以下、本発明を実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【０１２９】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【０１３０】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。例えば、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
【０１３１】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
【０１３２】
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニルが挙げられる。
【０１３３】
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニルが挙げられる。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルが挙げられる。
【０１３４】
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
【０１３５】
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
【０１３６】
本明細書中、「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
【０１３７】
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
【０１３８】
本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−ペンチルスルホニル、３−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２−ヘキシルスルホニル、３−ヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
【０１３９】
本明細書中、「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルが挙げられる。特に例えば、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【０１４０】
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【０１４１】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」とは、前記「アルキル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」、後記「ヘテロサイクリル」、前記「アシル」、前記「アルコキシカルボニル」、前記「アルキルスルホニル」、後記「アリールスルホニル」、後記「ヘテロアリールスルホニル」、後記「ヘテロサイクリルスルホニル」で１または２個所置換されていてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【０１４２】
本明細書中、「置換もしくは非置換のカルバモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が前記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノカルボニルを包含する。例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１４３】
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。これは前記「シクロアルキル」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
【０１４４】
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、後記「ヘテロサイクリル」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。
【０１４５】
本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基を包含する。また、そのような非芳香族ヘテロ環式基がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば、５〜８員環である。例えば、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【０１４６】
本明細書中、「ＲＢとＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯ、Ｓ、Ｎを有していてもよい環を包含する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族ヘテロ環もしくは非芳香族ヘテロ環であってもよい。例えば、以下のものが挙げられる：
【０１４７】
【化１７】
2010027002.tif 000019
【０１４８】
（ここで、Ｒ’’’としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ等が挙げられる）。
【０１４９】
本明細書中、「Ｒ２とＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の飽和炭化水素」とは、単環もしくは縮合環を包含し、例えば、以下のものが挙げられる：
【０１５０】
【化１８】
2010027002.tif 000020
【０１５１】
本明細書中、「Ｒ２とＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換のヘテロ環」とは、少なくとも１個のＮ、Ｏ、Ｓを環内に有する環を包含する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族ヘテロ環もしくは非芳香族ヘテロ環であってもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
【０１５２】
【化１９】
2010027002.tif 000021
【０１５３】
（ここで、Ｒ’’’’としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ等が挙げられる）。
【０１５４】
本明細書中、「Ｒ２とＲ３が一緒になって形成するオキソ」とは、以下の置換基を意味する。
【０１５５】
【化２０】
2010027002.tif 000022
【０１５６】
本明細書中、「Ｒ４とＲ５が一緒になって形成するオキソ」とは、以下の置換基を意味する。
【０１５７】
【化２１】
2010027002.tif 000023
【０１５８】
本明細書中、Ｚが−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、ｎが２である場合は、以下の置換基を包含する。
【０１５９】
【化２２】
2010027002.tif 000024
【０１６０】
本明細書中、「アルコキシ」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルチオ」および「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、前記「アルキル」を意味する。
【０１６１】
本明細書中、「アルケニルオキシ」および「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、前記「アルケニル」を意味する。
【０１６２】
本明細書中、「アルキニルオキシ」および「アルキニルカルボニル」のアルキニル部分は、前記「アルキニル」を意味する。
【０１６３】
本明細書中、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、前記「シクロアルキル」を意味する。
【０１６４】
本明細書中、「シクロアルケニルオキシ」および「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、前記「シクロアルケニル」を意味する。
【０１６５】
本明細書中、「アリールオキシ」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールカルボニル」のアリール部分は、前記「アリール」を意味する。
【０１６６】
本明細書中、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールカルボニル」および「ヘテロアリールオキシカルボニル」のヘテロアリール部分は、前記「ヘテロアリール」を意味する。
【０１６７】
本明細書中、「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルスルホニル」および「ヘテロサイクリルカルボニル」および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」のヘテロサイクリル部分は、前記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【０１６８】
本明細書中、「縮合チアゾリル」とは、チアゾリルに、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、および／または置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが縮合した基を意味する。例えば以下の基が挙げられる。
【０１６９】
【化２３】
2010027002.tif 000025
【０１７０】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」および「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「ＲＢとＲＣが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「Ｒ２とＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の飽和炭化水素」、「Ｒ２とＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換のヘテロ環」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、非置換アミノ、置換アミノ［（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ］、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、カルバモイル、アシル（例：アセチル）、アルキルチオ（例：メチルチオ）、オキソ、スルホニル（例：アルキルスルホニル、アミノスルホニル）などからなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換し得る。
【０１７１】
本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、スルフィニル、アミノなどが挙げられる。
【０１７２】
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
【０１７３】
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などのヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
【０１７４】
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。
【０１７５】
本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
【０１７６】
溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物などを挙げることができる。
【０１７７】
さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
【０１７８】
本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes  in  the  PhysIcal  and  Biomedical  Sciences,  Vol.  1,  Labeled  Compounds  (Part  A),  Chapter  6  (1987年).を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１７９】
本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が挙げられる。Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘとしては、以下の組合せが挙げられる。
【０１８０】
［Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ］＝［＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｃ（−Ｒ’’）−、＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｎ−］、［＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｃ（−Ｒ’’）−、＝Ｎ−、＝Ｃ（−Ｒ’’）−］、［＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｎ−、＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｃ（−Ｒ’’）−］、［＝Ｎ−、＝Ｃ（−Ｒ’’）−、＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｃ（−Ｒ’’）−］、［＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−、＝Ｃ（−Ｒ’’）−］、［＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｃ（−Ｒ’’）−、＝Ｎ−、＝Ｎ−］、［＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｎ−、＝Ｃ（−Ｒ’）−、＝Ｎ−］。
【０１８１】
また、式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が挙げられる。
【０１８２】
（Ａ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
ＵおよびＷが＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、
Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、
Ｘが＝Ｎ−であり、
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢが水素であり、
ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１８３】
（Ｂ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
ＵおよびＷが＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、
Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、
Ｘが＝Ｎ−であり、
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢが水素であり、
ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１８４】
（Ｃ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｕが＝Ｃ（−Ｈ）−であり、
Ｗが＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、
Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、
Ｘが＝Ｎ−であり、
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢが水素であり、
ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１８５】
（Ｄ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｕが＝Ｃ（−Ｈ）−であり、
Ｗが＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、
Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、
Ｘが＝Ｎ−であり、
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢが水素であり、
ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１８６】
（Ｅ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｕが＝Ｎ−であり、
Ｗが＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、
ＶおよびＸが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢが水素であり、
ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１８７】
（Ｆ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｕが＝Ｎ−であり、
Ｗが＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、
ＶおよびＸが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢが水素であり、
ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１８８】
（Ｇ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｕが＝Ｎ−であり、
Ｗが＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、
Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、
Ｘが＝Ｃ（−Ｈ）−であり、
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢが水素であり、
ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１８９】
（Ｈ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｕが＝Ｎ−であり、
Ｗが＝Ｃ（−Ｒ’）−であり、
Ｖが＝Ｃ（−Ｒ’’）−であり、
Ｘが＝Ｃ（−Ｈ）−であり、
Ｒ’が水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルであり、
Ｒ’’が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣであり、
ＲＢが水素であり、
ＲＣが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、
Ｚが−ＣＨ２−である。
【０１９０】
（Ｊ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１としては、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣで示される基が挙げられる。
【０１９１】
ＲＢとしては、水素が挙げられる。
【０１９２】
ＲＣとしては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
【０１９３】
ＲＣとしては、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはアシル）で置換されたＣ１―Ｃ６アルキルもしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。
【０１９４】
ＲＣとしては、（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アシル、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシまたはヘテロアリール（例えば、オキサジアゾール））で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０１９５】
ＲＣとしては、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられ、例えば、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニルが挙げられる。
【０１９６】
ＲＣとしては、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられ、例えば、置換もしくは非置換のピペリジニルが挙げられる。
【０１９７】
ＲＣが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合の置換基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシが挙げられる。
【０１９８】
Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロキノリル、クロメニル）が挙げられる。
【０１９９】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールである場合の置換基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。
【０２００】
Ｒ’としては、水素、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
【０２０１】
Ｒ’としては、（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール）で置換されたカルバモイルもしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
【０２０２】
Ｒ’としては、（カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換アミノ、置換スルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０２０３】
Ｒ’としては、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられ、例えば、チオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ベンゾモルホリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラニルが挙げられる。
【０２０４】
Ｒ’としては、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられ、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルが挙げられる。
【０２０５】
Ｒ’が置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合の置換基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。
【０２０６】
Ｒ’としては、（アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ）で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキルが挙げられる。
【０２０７】
Ｒ’としては、（アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシル、置換スルホニル、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ヘテロサイクリル（例えば、ピペリジニル）、カルバモイル）で置換されたアミノもしくは非置換のアミノが挙げられる。
【０２０８】
Ｒ’’としては、水素、置換もしくは非置換のアリール、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
【０２０９】
Ｒ’’としては、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
【０２１０】
Ｒ’’としては、カルボキシで置換されたアルキルが挙げられる。
【０２１１】
Ｒ’’としては、（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アシル、ヘテロアリール（例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル）で置換されたアミノもしくは非置換のアミノが挙げられる。
【０２１２】
Ｒ’’としては、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられ、例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、インドリルが挙げられる。
【０２１３】
Ｒ’’としては、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられ、例えば、ベンゾモルホリル、ピペラジニルが挙げられる。
【０２１４】
Ｒ’’が置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合の置換基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、ヘテロサイクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソが挙げられる。
【０２１５】
上記（Ａ）〜（Ｈ）と（Ｊ）は、一部または全部の組合せで示される化合物を包含する。
【０２１６】
（製造方法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【０２１７】
以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。
【０２１８】
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【０２１９】
原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９に記載されたもの、ＵＳ２００１／００５３８５３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３、６８、７９１８−７９２０、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
【０２２０】
本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０２２１】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０２２２】
また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【０２２３】
これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（たとえば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。
【０２２４】
本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
【０２２５】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０２２６】
（化合物Ｉの一般合成法）
【０２２７】
【化２４】
2010027002.tif 000026
【０２２８】
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ａ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ａ１）で示される化合物から、本発明の化合物Ｉを合成する方法である。式（Ａ１）より方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｆにより式（Ｃ１）で示される化合物を合成する。続いて方法Ｃにより、本発明の化合物Ｉを合成する。方法Ａ〜Ｃについて、以下に詳細に記載する。
【０２２９】
１）方法Ａ：式（Ｃ１）で示される化合物の合成法
【０２３０】
【化２５】
2010027002.tif 000027
【０２３１】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓなどの脱離基が挙げられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を示す。Ｐｇはアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ａ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ａ１）で示される化合物から、式（Ｃ１）で示される化合物を合成する方法である。ＵＳ２００１／００５３８５３Ａ１の１７頁に記載の方法により、合成される。
【０２３２】
２）方法Ｂ：式（Ｃ１）で示される化合物の合成法
【０２３３】
【化２６】
2010027002.tif 000028
【０２３４】
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｂ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｂ１）で示される化合物から、式（Ｃ１）で示される化合物を合成する方法である。
以下に詳細を示す。
【０２３５】
２）−１
【０２３６】
【化２７】
2010027002.tif 000029
【０２３７】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓなどの脱離基が挙げられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を示す。ＲＸはアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲンなどを示す。式（Ｂ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｂ１）で示される化合物を、式
【０２３８】
【化２８】
2010027002.tif 000030
【０２３９】
で示される化合物と塩基存在下で反応させることにより、式（Ｂ２）で示される化合物を合成する工程である。
【０２４０】
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、ピリジン類（ピリジン、２，６−ルチジンなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
【０２４１】
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、ピリジン、２，６−ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）などが挙げられる。
【０２４２】
好ましくは、反応溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩基として金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２４３】
２）−２
【０２４４】
【化２９】
2010027002.tif 000031
【０２４５】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＲＸはアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲンなどを示す。）
式（Ｂ２）で示される化合物のニトロ基を還元してアミノ基とした後、分子内環化することにより、式（Ｃ１）で示される化合物を合成する工程である。
【０２４６】
還元剤としては、Ｆｅ、Ｓｎ、塩化スズ（ＳｎＣｌ２）、Ｒａｎｅｙニッケルなどを用いることができる。本還元工程は酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸など）存在下で行うことができる。
【０２４７】
溶媒としては、上記工程２）−１に記載の溶媒を用いることができるが、使用する酸を溶媒として用いてもよい。
【０２４８】
−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２４９】
Ｚが−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−である場合は、上記環化反応後、還元剤と反応させることにより式（Ｃ１）で示される化合物を合成することができる。
【０２５０】
還元剤としては、例えば、テトラヒドロほう酸ナトリウム、ボラン錯体、水素化シアノほう素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどが用いられる。溶媒としては、２）−１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル溶媒中で反応を行えばよい。
【０２５１】
−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２５２】
２’）方法Ｆ：式（Ｃ１）で示される化合物の合成法
【０２５３】
【化３０】
2010027002.tif 000032
【０２５４】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）の脱離基を示す。Ｐｇはアミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｆ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｆ１）で示される化合物を、転移反応により、式（Ｆ２）で示される化合物に変換後、環化反応により式（Ｃ１）で示される化合物を合成する工程である。
【０２５５】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３、６８、７９１８−７９２０記載の方法に従い、上記２）−１記載の溶媒および塩基存在下で反応すればよい。
【０２５６】
溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、塩基として金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）を用いて、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２５７】
３）方法Ｃ：化合物Ｉの合成法
【０２５８】
【化３１】
2010027002.tif 000033
【０２５９】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）の脱離基を示す。式（Ｃ１）で示される化合物および式ＸＢ−Ｒ１は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
式（Ｃ１）で示される化合物を、塩基存在下で式ＸＢ−Ｒ１の化合物と反応させることにより、本発明の化合物Ｉを合成する工程である。溶媒、塩基は、２）−１に記載の溶媒を用いることができる。
【０２６０】
好ましい例としては、式（Ｃ１）で示される化合物とイソシアネートを塩基存在下で反応させると、Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＢＲＣで示される基である化合物Ｉを合成することができる。
【０２６１】
溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、２，６−ルチジンなど）を用いて、−２０〜５０℃で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２６２】
４）方法Ｄ：化合物ＩのＷが＝Ｃ−ＸＡの場合の化合物Ｉ’の合成法
【０２６３】
【化３２】
2010027002.tif 000034
【０２６４】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓなどの脱離基が挙げられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を示す。ＸＣはボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズなどを示す。式ＸＣ−Ｒ’は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
上記の化合物Ｉを塩基存在下、式ＸＣ−Ｒ’と反応させることにより、本発明の化合物Ｉ’を合成する工程である。
【０２６５】
溶媒、塩基は、２）−１に記載の溶媒および塩基を用いることができる。
【０２６６】
好ましくは、金属触媒（例えば、パラジウム触媒：パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、[1,1'−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）など）を用いたカップリング反応を用いることができる。
【０２６７】
例えば、溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、塩基として金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて、−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜１２時間反応すればよい。
【０２６８】
５）方法Ｅ：化合物ＩのＶが＝Ｃ−ＸＡの場合の化合物Ｉ’’の合成法
【０２６９】
【化３３】
2010027002.tif 000035
【０２７０】
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓなどの脱離基が挙げられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を示す。ＸＣはボロン、ボロン酸エステル、トリアルキルスズなどを示す。式ＸＣ−Ｒ’’は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
方法Ｄと同様の方法で、上記の化合物Ｉを塩基存在下、式ＸＣ−Ｒ’’と反応させることにより、本発明の化合物Ｉ’’を合成する工程である。
【０２７１】
方法ＤおよびＥと同様にして、Ｒ’およびＲ’’に置換基を導入することができる。
【０２７２】
本発明の製造は、上記好ましい実施形態を適宜改変し、あるいは組み合わせ、あるいは公知技術を付加することによって実施することができる。
【０２７３】
上記記載の一般合成法において、反応工程は上記に限定されず、反応手順を入れ替えて本発明の化合物を合成することができる。
【０２７４】
例えば、方法Ｄまたは方法Ｅで示される置換基変換を、方法Ａまたは方法Ｂの工程の前に行うことができる。
【０２７５】
また、保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０２７６】
（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
【０２７７】
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内、塗布などの経皮、粉末やエアロゾルなどの噴霧剤による経肺などの非経口をあげることができる。
【０２７８】
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【０２７９】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
【０２８０】
局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。
【０２８１】
本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【０２８２】
本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／人、好ましくは５〜５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
【０２８３】
本発明の化合物は全て、哺乳類におけるキナーゼ依存性疾患の制御のためのキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール−３−キナーゼに関連するものとしての治療用途に直ちに適用可能である。
【０２８４】
本発明の化合物は、好ましくは、０．１ｎmol/L〜１０μmol/Lの範囲内のＩＣ５０値をもつような化合物である。４つのタイプのクラスＩ  ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの中の１つ（たとえば、α、β、γ、δ）を特異的に阻害する能力を持つ本発明中の特定の化合物を選択できる。たとえば、γ型のみの選択的に阻害するものを利用することにより、リンパ球など炎症に関連する疾患のみを処置することができる。α型に選択的なものであれば、選択的な抗がん剤としての有用性を見出しうる。
【０２８５】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患は、過剰なホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ酵素活性により開始／維持される炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍（過増殖性失調）、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などを含む。例えば乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、ガン、アテローム性硬化症、および抗血管形成（例えば、腫瘍成長、糖尿病性網膜症）を含む。具体的には、たとえば、本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
【０２８６】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０２８７】
本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
【０２８８】
古典的なＰＩ３Ｋ阻害剤であるウォルトマンニンは、阻害選択性が低く、毒性が高いなどする結果、細胞毒性が高い。それ故、細胞毒性を計測する通常の試験を用いることにより、選択性の欠如により好ましくない副作用を引き起こしがちなＰＩ３Ｋ阻害剤（もしくは他のクラスのキナーゼの阻害剤）を同定することができる。
【０２８９】
本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、薬物の溶解度が高い点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【０２９０】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
【０２９１】
以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
【実施例】
【０２９２】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。【０２９３】
実施例中、以下の略号を使用する。
DMSO：ジメチルスルホキシド
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
Me：メチル
Ph：フェニル。【０２９４】
（化合物の同定方法）
本発明の化合物およびその中間体のＬＣ／ＭＳデータおよびＮＭＲスペクトルは、以下の３つの条件（メソッドＡ〜Ｃ）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。【０２９５】
（メソッドＡ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｎａＣ１８（２）  （５μｍ、５０×４．６ｍｍ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
０−３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。【０２９６】
（メソッドＢ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （５μｍ  ５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：２ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
０−３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。【０２９７】
（メソッドＣ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、５０×３．０ｍｍ）流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
０−３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。【０２９８】
（合成実施例）
（参考例１  化合物５の合成）【０２９９】
【化３４】
2010027002.tif 000036
【０３００】
化合物５は、ＵＳ２００１／００５３８５３の１７頁に記載の上記の方法を用いて合成した。【０３０１】
（実施例１  化合物Ｉ−４２、Ｉ−９６およびＩ−５１の合成）【０３０２】
【化３５】
2010027002.tif 000037
【０３０３】
工程１
化合物（５）（１．９０  g，７．２５  mmol）のテトラヒドロフラン（２０  mL）溶液にフェニルイソシアネート（１．０  mL，  ９．４３  mmol）とトリエチルアミン（１．５  mL，  １０．９  mmol）を入れて室温で１時間攪拌した。析出粉末をろ取し、水で洗浄した。更に得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物Ｉ−４２（１．９５  g，６３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.13  (1H,s),  7.57  (2H,d,J=8.4  Hz),  7.45  (1H,d,J=8.1  Hz),  7.37  (2H,t,J=7.5  Hz),  7.17  (1H,d,J=8.4  Hz),  7.08  (1H,t,J=7.2  Hz),  4.28  (2H,br  s),  4.03  (2H,br  s)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：  ２．５４  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３。【０３０４】
工程２
化合物Ｉ−４２（１００  mg，０．２６２  mmol）と４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（７０．８  mg，０．３９４  mmol）のジオキサン（２．０  mL）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５．２  mg，０．０１３０  mmol）と２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム溶液（０．５３  mL，  １．０５  mmol）を加えて１００℃で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物Ｉ−９６（１２３  mg，７４％）を白色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：  ２．４９  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．４。【０３０５】
工程３
化合物Ｉ−９６（５０．０  mg，０．１２８  mmol）のテトラヒドロフラン（０．５０  mL）とメタノール（０．５０  mL）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（０．２６  mL，  ０．５１４  mmol）を加えて２５℃で２時間攪拌した。反応溶液に０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸を加え，析出粉末をろ取し、水で洗浄した。更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、化合物Ｉ−５１（３２．５  mg，６７％）を茶色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ13.11  (1H,br  s),  12.59  (1H,s),  8.03-8.11  (4H,m),  7.69  (1H,d,J=8.4  Hz),  7.52-7.56  (3H,m),  7.37  (2H,t,J=8.7  Hz),  7.07  (1H,t,J=7.2  Hz),  4.36  (2H,t,J=4.8  Hz),  4.12  (2H,t,J=4.8  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．９７  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．４。【０３０６】
（実施例２  化合物Ｉ−１１３およびＩ−１４４の合成）【０３０７】
【化３６】
2010027002.tif 000038
【０３０８】
工程１
２−ニトロピリジン−３−オール（６）（１６．０  g，１１４  mmol）のジメチルホルムアミド（１２０  mL）溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６．４  g，１４８  mmol）を徐々に加えて、０℃で１時間、更に室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を飽和重曹水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物（７）（１５．５  g，６２％）を白色粉末として得た。【０３０９】
工程２
化合物（７）（６．８０  g，３１．１  mmol）のジメチルホルムアミド（８０  mL）溶液に炭酸カリウム（８．５８  g，６２．１  mmol）とエチルブロモアセテート（５．２  mL，  ４６．６  mmol）を加えて２５℃で５時間攪拌した。反応液に水（１００  mL）を注ぎ、酢酸エチルで分液した。有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物（８）（７．７５  g，７７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ7.92-8.04  (2H,m),  5.12  (2H,s),  4.13-4.20  (2H,m),  1.20  (3H,t,J=7.2  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．９１  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０。【０３１０】
工程３
化合物（８）（５．５０  g，１８．０  mmol）の酢酸（６０  mL）溶液に、鉄粉（１０．１  g，１８０  mmol）を加えて１００℃で２時間攪拌した。反応液はセライトパットを通してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物（９）（３．１２  g，７６％）白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ11.48  (1H,s),  7.31  (1H,d,J=8.1  Hz),  7.16  (1H,d,J=8.1  Hz),  4.66  (2H,s)。【０３１１】
工程４
化合物（９）（３．１２  g，１３．７  mmol）のテトラヒドロフラン（５０  mL）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（３３  mL，  ３３．０  mmol）を室温で加えて、９０℃で１．５時間攪拌した。反応液にメタノール（２．０  mL）を加えて更に９０℃で２０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物（１０）（３．１７  g，１００％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ7.04  (1H,br  s),  6.69  (1H,d,J=7.8  Hz),  6.40  (1H,d,J=7.8  Hz),  3.91  (2H,t,J=4.2Hz),  3.19-3.23  (2H,m)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．４４  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．２。【０３１２】
工程５
化合物（１０）（２．５０  g，１１．６  mmol）のジメチルホルムアミド（２０  mL）溶液にトリエチルアミン（４．８  mL，  ３４．９  mmol）とフェニルイソシアネート（１．６  mL，  １５．１  mmol）を加えて２５℃で２４時間攪拌した。反応液に水（３．０  mL）を添加し、析出粉末をろ取、水洗、乾燥することにより、目的物Ｉ−１１３（３．４  g，８５％）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ11.92  (1H,s),  7.52-7.55  (2H,m),  7.34-7.40  (3H,m),  7.28  (1H,  dd,  J=8.4  Hz,  J=1.5  Hz),  4.30  (2H,t,J=4.8  Hz),  4.04  (2H,t,J=4.8  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．４５  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．０。【０３１３】
工程６
化合物Ｉ−１１３（１００  mg，０．２９９  mmol）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．７  mg，０．０１５０  mmol）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン（３４．６  mg，０．０６００  mmol）と炭酸セシウム（２９３  mg，０．８９８  mmol）のトルエン（３．０  mL）溶液にアニリン（０．０４１  mL，  ０．４４９  mmol）を加えて、窒素置換をしてから１００℃で８時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物Ｉ−１４４（４９．３  mg，４５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.00  (1H,s),  8.92  (1H,s),  7.28-7.32  (3H,m),  7.18-7.23  (2H,m),  7.07-7.12  (2H,m),  6.88-6.94  (4H,m),  6.53  (1H,d,J=8.7  Hz),  4.19  (2H,t,J=4.5  Hz),  4.00  (2H,t,J=4.5  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．３３  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１。【０３１４】
（実施例３  化合物Ｉ−４４、Ｉ−４３、Ｉ−１１９およびＩ−１２６の合成）【０３１５】
【化３７】
2010027002.tif 000039
【０３１６】
工程１
化合物Ｉ−１１３（２．５  g，７．４８  mmol）のジメチルホルムアミド（１５  mL）とメタノール（１５  mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．２  mL，  ２９．９  mmol）、ジクロロ［１，１’−フェロセニルビス（ジフェニル−ホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．３０５  g，０．３７４  mmol）を加えて一酸化炭素置換をしてから８０℃で８時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで分液した。有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物Ｉ−４４（２．２３  g，９５％）を茶色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ13.16  (1H,s),  7.77  (1H,d,J=8.1  Hz),  7.69-7.72  (2H,m),  7.51  (1H,d,J=8.1  Hz),  7.35-7.41  (2H,m),  7.06  (1H,t,J=7.2  Hz),  4.39  (2H,t,J=5.1  Hz),  4.10  (2H,t,J=5.1  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．１４  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２。【０３１７】
工程２
化合物Ｉ−４４（５００  mg，１．６０  mmol）のテトラヒドロフラン（１．０  mL）とメタノール（１．０  mL）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（４．０  mL，  ７．９８  mmol）を加えて２５℃で３時間攪拌した。反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸を加え、析出粉末をろ取、水洗、乾燥することにより、目的物Ｉ−４３（４４０  mg，９２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ13.43  (1H,br  s),  13.31  (1H,s),  7.71-7.75  (3H,m),  7.49  (1H,d,J=8.1  Hz),  7.31-7.36  (2H,m),  7.05  (1H,t,J=7.2  Hz),  4.38  (2H,t,J=4.8  Hz),  4.10  (2H,t,J=4.8  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．６５  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．１。【０３１８】
工程３
化合物Ｉ−４３（１００  mg，０．３３４  mmol）と２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートヘキサフルオロリン酸塩（１９１  mg，０．５０１  mmol）のジメチルホルムアミド（１．０  mL）溶液にエチル３−アミノベンゾエート（０．０６５  mL，  ０．４３４  mmol）とトリエチルアミン（０．０９３  mL，  ０．６６８  mmol）を加えて２５℃で４時間攪拌した。反応液に水（２．０ｍＬ）を注ぎ、析出粉末をろ取、水洗、乾燥した。更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物Ｉ−１１９（１２０  mg，８０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.37  (1H,s),  10.74  (1H,s),  8.47  (1H,s),  8.12  (1H,d,J=9.3  Hz),  7.80  (1H,d,J=8.1  Hz),  7.74  (1H,d,J=7.8  Hz),  7.50-7.65  (4H,m),  7.22-7.27  (2H,m),  7.02  (1H,t,J=7.5  Hz),  4.40  (2H,t,J=4.8  Hz),  4.30-4.36  (2H,m),  4.12  (2H,t,J=4.8  Hz),  1.33  (3H,t,J=6.9  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．３７  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３。【０３１９】
工程４
化合物Ｉ−１１９（７０．０  mg，０．１５７  mmol）のメタノール（１．０  mL）とテトラヒドロフラン（１．０  mL）の溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（０．３９  mL，  ０．７８４  mmol）を加えて２５℃で５時間攪拌した。反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸を加え、析出粉末をろ取、水洗、乾燥することにより目的物Ｉ−１２６（６１．９  mg，９４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.65  (1H,br  s),  12.35  (1H,s),  10.70  (1H,s),  8.45  (1H,s),  8.08  (1H,d,J=8.4  Hz),  7.80  (1H,d,J=8.1  Hz),  7.71  (1H,d,J=7.5  Hz),  7.48-7.64  (4H,m),  7.22-7.27  (2H,m),  7.01  (1H,t,J=7.2  Hz),  4.40  (2H,t,J=4.5  Hz),  4.12  (2H,t,J=4.8  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．８１  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．３。【０３２０】
（実施例４  化合物Ｉ−１１２、Ｉ−１０８、Ｉ−１２０およびＩ−１２４の合成）【０３２１】
【化３８】
2010027002.tif 000040
【０３２２】
工程１
市販化合物（１１）（５．００  g，３３．３  mmol）の濃硫酸（１６．５  mL）溶液に濃硫酸（３．５  mL）と硝酸（３．５  mL，  ８４．０  mmol）を室温で１５分間かけて滴下し、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、析出粉末をろ取、水洗、乾燥することにより、目的物（１２）（３．１２  g，４８％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ11.66  (1H,s),  7.73  (1H,d,J=8.7  Hz),  7.38  (1H,d,J=8.7  Hz),  4.60  (2H,s)。【０３２３】
工程２
化合物（１２）（１．００  g，５．１２  mmol）のテトラヒドロフラン（８．０  mL）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（３３  mL，  ３３．０  mmol）を室温で加えて、９０℃で４時間攪拌した。反応液にメタノール（２．０  mL）を加えて更に９０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物（１３）（０．８９５  g，９６％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ7.58  (1H,s),  7.29  (1H,d,J=8.4  Hz),  7.00  (1H,d,J=8.4  Hz),  4.06  (2H,t,J=4.2  Hz),  3.27-3.29  (2H,m)。【０３２４】
工程３
化合物（１３）（６８８  mg，３．８０  mmol）のジメチルホルムアミド（５．０  mL）溶液にトリエチルアミン（１．１  mL，  ７．６０  mmol）とフェニルイソシアネート（０．５４  mL，  ４．９４  mmol）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液に水（１．０  mL）を添加し、析出粉末をろ取し、水洗、乾燥することにより目的物Ｉ−１１２（８１０  mg，４７％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.30  (1H,s),  8.03  (1H,d,J=9.0  Hz),  7.64-7.68  (3H,m),  7.35-7.50  (2H,m),  7.08  (1H,t,J=6.6  Hz),  4.40  (2H,t,J=4.5  Hz),  4.11  (2H,t,J=4.5  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．１５  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１。【０３２５】
工程４
化合物Ｉ−１１２（５３０  mg，１．７７  mmol）の水（５．０  mL）とエタノール（１０  mL）溶液に、鉄粉（１９７  mg，３．５３  mmol）と塩化アンモニウム（１８９  mg，３．５３  mmol）を加えて１１０℃で２時間攪拌した。反応液はセライトパットを通してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物Ｉ−１０８（２９４  mg，６２％）を得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.63  (1H,s),  7.68-7.71  (2H,m),  7.28-7.33  (2H,m),  7.11  (1H,d,J=8.7  Hz),  7.03  (1H,t,J=7.2  Hz),  6.17  (1H,d,J=8.7  Hz),  6.00  (2H,s),  4.11  (2H,t,J=4.5  Hz),  3.95  (2H,t,J=4.5  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．７０  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．３。【０３２６】
工程５
３−（メトキシカルボニル）安息香酸（５２．０  mg，０．２８９  mmol）と２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートヘキサフルオロリン酸塩（１２７  mg，０．３３３  mmol）のジメチルホルムアミド（１．０  mL）溶液に、化合物Ｉ−１０８（６０．０  mg，０．２２２  mmol）とトリエチルアミン（０．０６２  mL，  ０．４４４  mmol）を加えて２５℃で５時間攪拌した。反応液に水（５．０  mL）を注ぎ、析出粉末をろ取、水洗、乾燥した。更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物Ｉ−１２０（９０．０  mg，９４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.11  (1H,s),  11.07  (1H,br  s),  8.56  (1H,s),  8.24  (1H,d,J=7.8  Hz),  8.15  (1H,d,J=7.8  Hz),  7.69-7.73  (3H,m),  7.43  (1H,d,J=8.7  Hz),  7.27-7.33  (3H,m),  7.03  (1H,d,J=7.2  Hz),  4.25  (2H,t,J=4.2  Hz),  4.05  (2H,t,J=4.2  Hz),  3.90  (3H,s)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．２１  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３。【０３２７】
工程６
化合物Ｉ−１２０（６０．０  mg，０．１３９  mmol）のメタノール（１．０  mL）とテトラヒドロフラン（１．０  mL）の溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（０．３５  mL，  ０．６９４  mmol）を加えて、２５℃で３時間攪拌した。反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸を加え、析出粉末をろ取、水洗、乾燥することにより目的物Ｉ−１２４（１２．８  mg，２２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ13.27  (1H,br  s),  12.05  (1H,s),  11.03  (1H,s),  8.56  (1H,s),  8.16-8.22  (2H,m),  7.68-7.73  (3H,m),  7.46  (1H,d,J=8.7  Hz),  7.30-7.39  (3H,m),  7.05  (1H,t,J=7.5  Hz),  4.28  (2H,t,J=3.9  Hz),  4.07  (2H,t,J=3.9  Hz)。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．８２  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．３。【０３２８】
（実施例５  化合物Ｉ−１１４、Ｉ−１１０およびＩ−１１１の合成）【０３２９】
【化３９】
2010027002.tif 000041
【０３３０】
工程１
化合物（１４）（４．００  g，２９．４  mmol）のジメチルホルムアミド（４０  mL）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６．２７  g，３５．３  mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。飽和重曹水（１００  mL）と水（１００  mL）を加え、析出粉末をろ取、水洗した。ろ液をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物（１５）（１．７９  g，２８％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ7.62  (1H,d,J=2.1  Hz),  7.14  (1H,d,J=2.1  Hz),  6.98  (1H,br  s),  4.11  (2H,t,J=4.5  Hz),  3.36-3.40  (2H,m)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．９８  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．０。【０３３１】
工程２
化合物（１５）（１．７５  g，８．１４  mmol）のジメチルホルムアミド（１８  mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４．３  mL，  ２４．４  mmol）とフェニルイソシアネート（１．２  mL，  １０．６  mmol）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液に水（５．０  mL）を添加し、析出粉末をろ取し、水洗、乾燥することにより目的物Ｉ−１１４（１．９７  mg，７３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.25  (1H,s),  8.19  (1H,d,J=2.1  Hz),  7.71  (1H,d,J=2.1  Hz),  7.60  (1H,d,J=7.2  Hz),  7.34  (1H,t,J  =8.4  Hz),  7.06  (1H,t,J=7.5  Hz),  4.31  (2H,t,J=4.2  Hz),  4.05  (2H,t,J=4.2  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．４５  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１。【０３３２】
工程３
化合物Ｉ−１１４（１００  mg，０．２９９  mmol）と４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（８１．０  mg，０．４４９  mmol）のジメチルホルムアミド（２．０  mL）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７．３  mg，０．０１５  mmol）と２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム溶液（０．４５  mL，  ０．８９８  mmol）を加えて１００℃で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物Ｉ−１１０（４７．２  mg，４１％）を灰色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.72  (1H,s),  8.50  (1H,d,J=1.8  Hz),  8.02-8.05  (2H,m),  7.88-7.91  (2H,m),  7.82  (1H,d,J=1.8  Hz),  7.59-7.62  (2H,m),  7.31-7.36  (2H,m),  7.05  (1H,t,J=7.2  Hz),  4.34  (2H,t,J=4.5  Hz),  4.09  (2H,t,J=4.5  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．５６  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．２。【０３３３】
工程４
化合物Ｉ−１１０（３８．５  mg，０．０９９  mmol）のメタノール（１．０  mL）とテトラヒドロフラン（１．０  mL）の溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（０．２５  mL，  ０．４９４  mmol）を加えて、２５℃で４時間攪拌した。反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸を加え、析出粉末をろ取、水洗、乾燥することにより目的物Ｉ−１１１（３３．７  mg，９１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ13.02  (1H,br  s),  12.75  (1H,s),  8.51  (1H,s),  8.03-8.05  (2H,m),  7.83-7.90  (3H,m),  7.62-7.65  (2H,m),  7.33-7.38  (2H,m),  7.08  (1H,t,J=7.2  Hz),  4.36  (2H,br  s),  4.11  (2H,br  s)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．０７  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２。【０３３４】
（実施例６  化合物Ｉ−１３２の合成）【０３３５】
【化４０】
2010027002.tif 000042
【０３３６】
工程１
化合物Ｉ−１１４（５０．０  mg，０．１５０  mmol）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４３  mg，０．００３７４  mmol）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン（８．６６  mg，０．０１５  mmol）と炭酸セシウム（１４６  mg，０．４４９  mmol）のトルエン（２．０  mL）溶液にアニリン（０．０４１  mL，  ０．４４９  mmol）を加えて、窒素置換をしてから１００℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物Ｉ−１３２（１０．８  mg，２１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.41  (1H,s),  8.26  (1H,s),  7.92  (1H,d,J=2.4  Hz),  7.59-5.61  (2H,m),  7.24-7.34  (4H,m),  7.06-7.10  (4H,m),  6.86  (1H,t,J=7.2  Hz),  4.27  (2H,br  s),  4.03  (2H,br  s)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．４２  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．４。【０３３７】
（実施例７  化合物Ｉ−１４８、Ｉ−１６０およびＩ−１６１の合成）【０３３８】
【化４１】
2010027002.tif 000043
【０３３９】
工程１
化合物Ｉ−１１４（１．００  g，２．９９  mmol）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７４  mg，０．２９９  mmol）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン（６９３  mg，１．２０  mmol）と炭酸セシウム（３．９０  g，１２．０  mmol）のトルエン（５．０  mL）溶液にベンゾフェノンイミン（２．０  mL，  １２．０  mmol）を加えて、窒素置換をしてから１００℃で６時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５  mL）とテトラヒドロフラン（１５  mL）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液、抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物Ｉ−１４８（４４０  mg，５４％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.33  (1H,s),  7.53-7.57  (2H,m),  7.44  (1H,d,J=2.1  Hz),  7.28-7.33  (2H,m),  7.01  (1H,d,J=7.2  Hz),  6.66  (1H,d,J=2.1  Hz),  5.22  (2H,s),  4.20  (2H,t,J=3.9  Hz),  3.97  (2H,t,J=3.9  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．５７  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．４。【０３４０】
工程２
モノ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート（０．０３４  mL，  ０．２２２  mmol）と２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートヘキサフルオロリン酸塩（９１．０  mg，０．２４０  mmol）のジメチルホルムアミド（２．０  mL）溶液に、化合物Ｉ−１４８（５０．０  mg，０．１８５  mmol）とトリエチルアミン（０．０５１  mL，  ０．３７０  mmol）を加えて２５℃で２４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物Ｉ−１６０（３５．６  mg，４７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.41  (1H,s),  10.35  (1H,s),  8.29  (1H,d,J=2.1  Hz),  7.61-7.63  (3H,m),  7.30-7.35  (2H,m),  7.05  (1H,d,J=7.5  Hz),  4.29  (2H,t,J=4.5  Hz),  3.97  (2H,t,J=4.5  Hz),  3.38  (2H,s),  1.43  (9H,s)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．１５  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．５。【０３４１】
工程３
化合物Ｉ−１６０（３０．０  mg，０．０７３  mmol）のジクロロメタン（０．３０  mL）溶液にトリフルオロ酢酸（０．３０  mL，  ３．８６  mmol）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液、抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物Ｉ−１６１（９．９０  mg，３８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ12.41  (1H,s),  10.43  (1H,s),  8.28  (1H,d,J=2.1  Hz),  7.60-7.63  (3H,m),  7.30-7.35  (2H,m),  7.05  (1H,d,J=7.8  Hz),  4.29  (2H,br  s),  4.03  (2H,br  s),  3.37  (2H,s)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．４８  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．３。【０３４２】
（実施例８  化合物Ｉ−２６７およびＩ−２５７の合成）【０３４３】
【化４２】
2010027002.tif 000044
【０３４４】
工程１
水素化ナトリウム（１．９６  g，４９．０  mmol）のテトラヒドロフラン（２００  mL）懸濁液を０℃に冷却しておき，そこに化合物（３）（２０．０  g，４０．８  mmol）を添加し、室温で１時間攪拌した．反応液を濃縮し、酢酸エチル（５０  mL）と水（３．０  mL）を加えて分液、抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物（１７）（２．２８  mg，１５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ7.92  (1H,d,J=8.1  Hz),  7.39  (1H,d,J=8.1  Hz),  4.34  (2H,t,J=4.8  Hz),  3.79  (2H,t,J=4.8  Hz),  1.48  (9H,s)。【０３４５】
工程２
化合物（１７）（２．２８  g，６．３０  mmol）と４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．４７  g，８．１８  mmol）のジオキサン（５０  mL）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３６４  mg，０．３１５  mmol）と２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム溶液（９．４  mL，  １９．０  mmol）を加えて１００℃で６時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、更に得られた粉末を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することにより、目的物（１８）（１．３０  g，５６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ8.36  (1H,d,J=8.4  Hz),  8.14  (1H,d,J=8.4  Hz),  8.03  (1H,d,J=8.4  Hz),  7.71  (1H,d,J=8.1  Hz),  4.39  (2H,t,J=3.9  Hz),  3.87-3.88  (5H,m),  1.52  (9H,s)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．３９  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３。【０３４６】
工程３
化合物（１８）（１．０６  g，２．８６  mmol）のジクロロメタン（５．０  mL）溶液にトリフルオロ酢酸（１．１  mL，  １４．３  mmol）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液、抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物（１６）（７０６  mg，９１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ7.94-8.03  (4H,m),  7.49  (1H,d,J=7.8  Hz),  6.97  (1H,d,J=7.8  Hz),  6.44  (1H,s),  4.30  (2H,t,J=3.6  Hz),  3.85  (3H,s),  3.26  (2H,t,J=3.6  Hz)
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．６０  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．３。【０３４７】
工程４
化合物（１６）（５．００  mg，０．０１８  mmol）のジメチルホルムアミド（０．５０  mL）溶液に１−クロロ−３−イソシアネートベンゼン（８．５２  mg，０．０５５０  mmol）とジイソプロピルエチルアミン（０．００３２  mL，  ０．０１８  mmol）を加えて１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物として目的物Ｉ−２６７を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．２７  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。【０３４８】
工程５
化合物Ｉ−２６７のジメチルスルホキシド（０．５０  mL）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（０．１０  mL）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液にイオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ−Ｘ４を加えて室温で１時間攪拌した。反応液をろ過し、ジメチルスルホキシドで洗浄した。得られたろ液を濃縮することにより、目的物Ｉ−２５７（０．５０  mg，７％）を白色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．８０  min，  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２。【０３４９】
（実施例９  化合物Ｉ−２６９の合成）【０３５０】
【化４３】
2010027002.tif 000045
【０３５１】
化合物Ｉ−２５０（４０  ｍｇ、０．１０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０  ｍＬ）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、酢酸エチル溶液）（０．７４  ｍＬ、２．９６  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し化合物Ｉ−２６９（３８．０  ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．８０  ｍｉｎ、［Ｍ＋］＝３２２．１
1H-NMR  (DMSO-d6)  δ:  12.73  (1H,br  s),8.56  (1H,d,J=1.3  Hz),7.82  (2H,dd,J=5.5,1.7  Hz),7.65  (2H,d,J=8.6  Hz),7.38  (2H,t,J=7.6  Ha),7.09  (1H,t,7.0  Hz),6.84  (1H,d,J=2.3  Hz),4.36  (2H,t,J=4.4  Hz),4.12  (2H,t,J=4.4  Hz)。【０３５２】
（実施例９’  化合物Ｉ−１〜４１、４５〜５０、５２〜９５、９７〜１０７、１０９、１１５〜１１８、１２１〜１２３、１２５、１２７〜１３１、１３３〜１４３、１４５〜１４７、１４９〜１５９、１６２〜２５２、２５５、２５６、２５８〜２６６、２６８、２７０〜３３７の合成）
化合物Ｉ−１〜４１、４５〜５０、５２〜９５、９７〜１０７、１０９、１１５〜１１８、１２１〜１２３、１２５、１２７〜１３１、１３３〜１４３、１４５〜１４７、１４９〜１５９、１６２〜２５２、２５５、２５６、２５８〜２６６、２６８、２７０〜３３７についても、以上の実施例と同様に、合成した。【０３５３】
（結果）
以下の表に、化合物番号Ｉ−１〜２５２、２５５〜３３７についての物性値（保持時間、質量スペクトルまたはＮＭＲスペクトル、測定条件）を示す。表中、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の欄において、数値の後ろに（Na+）の記載があるものは、ナトリウムイオン付加分子（［Ｍ＋Ｎａ］＋）として測定された質量を示す。【０３５４】
【表１−１】
2010027002.tif 000046
【０３５５】
【表１−２】
2010027002.tif 000047
【０３５６】
【表１−３】
2010027002.tif 000048
【０３５７】
【表１−４】
2010027002.tif 000049
【０３５８】
【表１−５】
2010027002.tif 000050
【０３５９】
【表１−６】
2010027002.tif 000051
【０３６０】
【表１−７】
2010027002.tif 000052
【０３６１】
【表１−８】
2010027002.tif 000053
【０３６２】
【表１−９】
2010027002.tif 000054
【０３６３】
【表１−１０】
2010027002.tif 000055
【０３６４】
【表１−１１】
2010027002.tif 000056
【０３６５】
【表１−１２】
2010027002.tif 000057
【０３６６】
【表１−１３】
2010027002.tif 000058
【０３６７】
【表１−１４】
2010027002.tif 000059
【０３６８】
【表１−１５】
2010027002.tif 000060
【０３６９】
【表１−１６】
2010027002.tif 000061
【０３７０】
【表１−１７】
2010027002.tif 000062
【０３７１】
【表１−１８】
2010027002.tif 000063
【０３７２】
【表１−１９】
2010027002.tif 000064
【０３７３】
【表１−２０】
2010027002.tif 000065
【０３７４】
【表１−２１】
2010027002.tif 000066
【０３７５】
【表１−２２】
2010027002.tif 000067
【０３７６】
【表１−２３】
2010027002.tif 000068
【０３７７】
【表１−２４】
2010027002.tif 000069
【０３７８】
【表１−２５】
2010027002.tif 000070
【０３７９】
【表１−２６】
2010027002.tif 000071
【０３８０】
【表１−２７】
2010027002.tif 000072
【０３８１】
【表１−２８】
2010027002.tif 000073
【０３８２】
【表１−２９】
2010027002.tif 000074
【０３８３】
【表１−３０】
2010027002.tif 000075
【０３８４】
【表１−３１】
2010027002.tif 000076
【０３８５】
【表１−３２】
2010027002.tif 000077
【０３８６】
【表１−３３】
2010027002.tif 000078
【０３８７】
【表１−３４】
2010027002.tif 000079
【０３８８】
【表１−３５】
2010027002.tif 000080
【０３８９】
【表１−３６】
2010027002.tif 000081
【０３９０】
【表１−３７】
2010027002.tif 000082
【０３９１】
【表１−３８】
2010027002.tif 000083
【０３９２】
【表１−３９】
2010027002.tif 000084
【０３９３】
【表１−４０】
2010027002.tif 000085
【０３９４】
【表１−４１】
2010027002.tif 000086
【０３９５】
【表１−４２】
2010027002.tif 000087
【０３９６】
【表１−４３】
2010027002.tif 000088
【０３９７】
【表１−４４】
2010027002.tif 000089
【０３９８】
【表１−４５】
2010027002.tif 000090
【０３９９】
【表１−４６】
2010027002.tif 000091
【０４００】
【表１−４７】
2010027002.tif 000092
【０４０１】
【表１−４８】
2010027002.tif 000093
【０４０２】
【表１−４９】
2010027002.tif 000094
【０４０３】
【表１−５０】
2010027002.tif 000095
【０４０４】
【表１−５１】
2010027002.tif 000096
【０４０５】
【表１−５２】
2010027002.tif 000097
【０４０６】
【表１−５３】
2010027002.tif 000098
【０４０７】
【表１−５４】
2010027002.tif 000099
【０４０８】
【表１−５５】
2010027002.tif 000100
【０４０９】
（実施例１０  生物学的活性：ＰＩ３Ｋγ阻害活性の測定）
次に、上記実施例にて合成した各化合物について、ＰＩ３Ｋγ阻害活性の測定を行った。【０４１０】
（方法）
化合物のＰＩ３Ｋγ阻害活性はＰＩ３−キナーゼ  ＨＴＲＦTM  アッセイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて以下の手順で評価した。【０４１１】
試験プレートの各ウェルに１０％ＤＭＳＯを含む化合物溶液５μＬ（化合物濃度として２００μmol/Lまたは４０μmol/L）、基質溶液５μＬ（４０μmol/L  ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスフェート、２０mmol/L  ＭｇＣｌ２、１０mmol/L  ＤＴＴ）と酵素溶液５μＬ（８０μｇ／ｍＬ  ＰＩ−３キナーゼ  γ、１０mmol/L  ＭｇＣｌ２、５mmol/L  ＤＴＴ）を加え１０分間静置した。【０４１２】
その後、反応溶液（４０μmol/L  ＡＴＰ、１０mmol/L  ＭｇＣｌ２、５mmol/L  ＤＴＴ）を５μＬ添加し、３０分間室温にて反応させた後に、ＥＤＴＡおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェートを含む溶液５μＬを加え反応を終了させた。【０４１３】
ユーロピウムで標識した抗ＧＳＴ抗体、ＧＳＴ−タグ化ＰＨドメイン、アロフィコシアニン（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）で標識したストレプトアビジンを含む検出試薬５μＬを加え１８時間後にＨＴＲＦ（励起波長３３０ｎｍ、測定波長６２０ｎｍ、６６５ｎｍ）を測定した。【０４１４】
測定波長６６５ｎｍで得られた蛍光量を６２０ｎｍで得られた蛍光量で除した値をＨＴＲＦ比とした。化合物非存在下のＨＴＲＦ比を１００％活性、ＰＩ−３キナーゼγ非存在下のＨＴＲＦ比を０％活性として抑制率を算出し、５０μmol/Lまたは１０μmol/Lでの化合物のＰＩ３Ｋγ阻害活性とした。【０４１５】
（結果）
結果を以下の表に示す。表中、「μＭ」は「μmol/L」を表す。【０４１６】
【表２−１】
2010027002.tif 000101
【０４１７】
【表２−２】
2010027002.tif 000102
【０４１８】
（実施例１１  ＡＫＴリン酸化阻害活性の測定）
次に、ヒト単核球様細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性を測定した。【０４１９】
（方法）
（１）化合物のＡＫＴリン酸化阻害活性は以下の手順で評価した。
（２）ヒト単核球様細胞株THP-1をRPMI-1640培地で洗浄後、5%CO2存在下、37度で3時間保温した後、ハンクス平衡化塩溶液（Hank's  balanced  salt  solution＝HBSS)で洗浄し、6.6x106/mLの細胞濃度に調整し実験に使用した。
（３）細胞懸濁液30μLと、0.2%DMSO/HBSSを含む各化合物溶液60μLを混和し37度で5分間予備保温した後、4μg/mLのMCP-1を含むHBSSを30μL加え、30秒間37度で保温した。
（４）30μLの細胞溶解液（20mmol/L  Tris-HCl  (pH7.5)、150mmol/L  NaCl、1mmol/L  Na2EDTA、1  mmol/L  EGTA、1%  Triton、2.5mmol/Lピロリン酸ナトリウム、1mmol/L  β-グリセロホスフェート、1mmol/L  Na3VO4、1μg/ml  ロイペプチン、50nmol/L  APMSF）を加えて細胞を溶解させた。
（５）細胞溶解液中のAKTリン酸化量はELISA法にて測定した。
（６）抗Phospho-Akt(Ser473)抗体(クローン193H12、ウサギ由来)を固層化したマイクロウェルプレートに調整した細胞溶解液100μLを加え2時間37度にて保温し、0.05%  Tween-20を含むリン酸緩衝化生理食塩水（Phosphate  Buffered  Saline）で4回洗浄した。
（７）抗ＡＫＴ１抗体（クローン２Ｈ１０、マウス由来）を加え１時間３７度にて保温し、同様に洗浄後、ＨＲＰ標識した抗マウスＩｇＧ抗体を反応させた。
（８）３７度にて３０分間、保温した後に、同様に洗浄後、１００μＬのＴＭＢ（３，３’，５，５”−テトラメチルベンジジン）を加えて室温にて３０分間反応させた。
（９）100  μLの1mol/L硫酸を加えて呈色反応を停止させた後、450nmの吸光度を測定した。
（１０）陽性対照(化合物非存在下のサンプル)の細胞溶解液の希釈列を検量として用いMCP-1非存在下のサンプル中のAKTリン酸化量を０％活性として抑制率を算出した。各化合物は１μmol/Lで測定した。【０４２０】
（結果）各化合物の１μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４５：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４６：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３０：＞９９．５％。【０４２１】
（実施例１２  生物学的活性：ＰＩ３Ｋγ阻害活性（Ｋｉ値）の測定）
化合物のＰＩ３Ｋγ阻害活性（Ｋｉ値）は以下の手順で評価した。【０４２２】
10%DMSO、200μmol/Lを含む化合物溶液5μLを10%DMSO、化合物200、64、20、6.4、2、0.64、0.20μmol/L（必要に応じてより低濃度まで希釈する）を含む化合物溶液5μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05μmol/L（必要に応じてより低濃度）の化合物存在下での抑制率を求め、ロジスティック近似法または50%抑制を跨ぐ2濃度での直線回帰法によりIC50値を算出した。別途、化合物非存在下において反応開始時の反応溶液（40μmol/L  ATP、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）中のATP濃度を80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625μmol/Lに変更し、同様の方法にてHTRF比を測定した。PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比から各ATP濃度でのHTRF比を差し引いた値を反応速度vの定数倍としてラインウィーバー・バークプロット法によりミカエリス・メンテン定数Kmを算出した。化合物のKi値は次式によって算出した。【０４２３】
Ｋｉ  ＝  ＩＣ５０値／（１＋１０μmol/L（試験ＡＴＰ濃度）／Ｋｍ（μmol/L））
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４８：０．０２５μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−２０８：０．０３１μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４５：０．０４４μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４６：０．０４６μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４０：０．０４８μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−３３０：０．０２７μmol/L。【０４２４】
（実施例１３  生物学的活性：  ＰＩ３Ｋα阻害活性の測定）
化合物のＰＩ３Ｋα阻害活性は、以下の手順で評価した。【０４２５】
上記、実施例１０に準じて、酵素溶液（80μg/mL  PI-3キナーゼ  γ、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）の80μg/mL  PI-3キナーゼ  γを0.8μg/mL  PI-3キナーゼ  αに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50μmol/LでのPI3Kα阻害活性とした。【０４２６】
（実施例１４  生物学的活性：ＰＩ３Ｋα阻害活性（Ｋｉ値）の測定）
化合物のα阻害活性（Ｋｉ値）は以下の手順で評価した。【０４２７】
上記、実施例１２に準じて、酵素溶液（80μg/mL  PI-3キナーゼ  γ、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）の80μg/mL  PI-3キナーゼ  γを0.8μg/mL  PI-3キナーゼ  αに変更し、また、PI3Kαを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kαに対するKi値を算出した。【０４２８】
（実施例１５  PI3Kβ阻害活性の測定）
化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下の手順で評価した。【０４２９】
上記、実施例１０に準じて、酵素溶液（80μg/mL  PI-3キナーゼ  γ、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）の80μg/mL  PI-3キナーゼ  γを60μg/mL  PI-3キナーゼ  β  に変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50μmol/LでのPI3Kβ阻害活性とした。【０４３０】
（実施例１６  PI3Kβ阻害活性（Ki値）の測定）
化合物のβ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。【０４３１】
上記、実施例１２に準じて、酵素溶液（80μg/mL  PI-3キナーゼ  γ、10mmol/L  MgCl2、5mmol/L  DTT）の80μg/mL  PI-3キナーゼ  γを60μg/mL  PI-3キナーゼ  β  に変更し、また、PI3Kβを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kβに対するKi値を算出した。【０４３２】
（実施例１７  ＰＩ３ＫγとＰＩ３Ｋαの選択性の算出方法）
化合物のＰＩ３Ｋγ／α選択性は、ＰＩ３Ｋαに対するＫｉ値をＰＩ３Ｋγに対するＫｉ値で除して表した。【０４３３】
（実施例１８  ＰＩ３ＫγとＰＩ３Ｋβの選択性の算出方法）
化合物のＰＩ３Ｋγ／β選択性は、ＰＩ３Ｋβに対するＫｉ値をＰＩ３Ｋγに対するＫｉ値で除して表した。【０４３４】
以下に示す実施例１９〜２４に従って、本発明の化合物を評価した。【０４３５】
（実施例１９  溶解性試験）
（方法）
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液（0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液  250mLに0.2mol/L  NaOH試液  118mL、水を加えて1000mLとした）594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。ろ液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。【０４３６】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４８：＞５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４０：＞５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−１０９：＞５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−１：＞５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−４９：＞５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３９：＞５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３８：＞５０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３９：＞５０μmol/L。【０４３７】
（実施例２０  代謝安定性試験）
（方法）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。【０４３８】
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液（50mmol／Ｌ  Ｔris-HCl  pH7.4、150mmol／Ｌ  塩化カリウム、10mmol／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、30分間反応後の試験化合物の残存率を0分反応時の化合物量を100%として計算した。【０４３９】
（結果）化合物濃度２μmol/Lでの残存率を示す。
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４５：８８．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４６：１００％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４０：８９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ−４９：９０．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３９：８３％
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３９：１００％。【０４４０】
（実施例２１  ＣＹＰ阻害試験）
（方法）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO-脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０４４１】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド(CYP2C9)、50μｍｏｌ／Ｌ  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mgタンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20μｍｏｌ／Ｌ(４点)。【０４４２】
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L  Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’−水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０４４３】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０４４４】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４０：５種  ＞２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−４９：５種  ＞２０μmol/L
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３９：５種  ＞２０μmol/L。【０４４５】
（実施例２２  ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
（方法）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。【０４４６】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０４４７】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。【０４４８】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μmol/L以上の場合を（＋）とし、３μmol/L以下の場合を（−）とした。【０４４９】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２４０：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−４９：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−２３９：（−）。【０４５０】
（実施例２３  ＦＡＴ試験）
（方法）
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella  typhimurium  TA98株、TA100株）20μLを10mL液体栄養培地（2.5%  Oxoid  nutrient  broth  No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro  F緩衝液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド  DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9  mix  90μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０４５１】
（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４５：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１：（−）
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３８：（−）。【０４５２】
（実施例２４  ｈＥＲＧ試験）
（方法）
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human  ether-a-go-go  related  gene  (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。【０４５３】
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress  7000A,  Axon  Instruments  Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+50mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic  acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）:10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress  ver.  1、Molecular  Devices  Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。【０４５４】
（結果）化合物濃度１μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物Ｎｏ．Ｉ−１４５：１５％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１０９：１％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３９：８．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ−１３８：１１．１％。【０４５５】
（考察）
本発明の化合物は上記の通り、優れたＰＩ３Ｋ阻害作用、特にＰＩ３Ｋγ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよびγ阻害作用を示す化合物を包含する。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害  （皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。【０４５６】
（実施例２５  製剤例１    錠剤）
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物                      １００ｍｇ
乳    糖                              ６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん                        ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
タール色素                                微量。【０４５７】
（実施例２６  製剤例２    散剤）
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物                      １５０ｍｇ
乳    糖                            ２８０ｍｇ。【０４５８】
（実施例２７  製剤例３    シロップ剤）
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物                      １００ｍｇ
精製白糖                              ４０  ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル          ４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル        １０ｍｇ
チョコフレーバー                    ０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。【０４５９】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。【０４６０】
本出願は、日本で出願された特願２００８−２２８９０５および特願２００９−１６９５９８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【産業上の利用可能性】
【０４６１】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
【国際調査報告】
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