(57)【要約】  本発明の課題は、臨床的な効果が確認され、安全性が高く副作用の心配がない、肝機能障害の予防剤を提供することであり、その解決手段は、ケフィアを有効成分として含有してなる、肝機能障害の予防剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケフィアを有効成分として含有してなる、肝機能障害の予防剤。
【請求項２】
肝機能障害が、癌の治療のための化学療法及び／又は放射線療法の副作用による肝機能障害である、請求項１に記載の予防剤。
【請求項３】
癌が口腔癌である、請求項１〜２の何れかに記載の予防剤。
【請求項４】
ケフィアを有効成分として含有してなる、肝機能障害の改善剤。
【請求項５】
肝機能障害が、癌の治療のための化学療法及び／又は放射線療法の副作用による肝機能障害である、請求項４に記載の改善剤。
【請求項６】
癌が口腔癌である、請求項４〜５の何れかに記載の改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケフィアを有効成分として含有する肝機能障害予防剤に関し、特に癌治療に伴う肝機能障害の予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療の重要な手段として、化学療法や放射線療法がある。化学療法で行われる抗ガン剤の投与は、その副作用が問題とされている。重大な副作用の一つとして、肝臓の機能障害の発生が挙げられる。肝機能の障害が発生した場合には、これを放置すれば生命が脅かされる事態もあり得るために、何らかの対処が必要である。やむを得ず、抗ガン剤の投与の中止となることもあるが、副作用によって癌治療の中止や変更を余儀なくされることによる患者にとっての不利益は極めて重大である。放射線療法においても、その副作用は問題とされ、重大な副作用の一つとして、肝臓の機能障害の発生が挙げられ、同様に重大な問題がある。【０００３】
このような副作用、特に肝機能の障害に対しては、臨床的に行われる数少ない対応手段として、グリチロン錠や強力ミノファーゲンシーの投与が知られているが、これらは既に発生した機能障害に対して、これを改善するために投与されるが、肝機能障害を予防するものではない。【０００４】
肝機能の障害の予防を試みる提案として、例えば、「ブラックコホシュ植物体又はその抽出物を有効成分とする肝保護剤組成物」（特許文献１：特開２００７−５５９２９号公報）、「ホスファチジルセリン又はその塩を有効成分とすることを特徴とする肝機能改善剤」（特許文献２：特開２００５−１１２７３１号公報）などがなされている。しかし、いずれも、臨床的な効果は確認されておらず、癌治療のための抗ガン剤の投与及び放射線の照射の副作用として生じる肝機能の障害に対する予防効果は確認されていない。【０００５】
ケフィアは、ロシアのコーカサス地方原産の発酵乳であり、コーカサス地方に由来するケフィアグレイン（ケフィア粒、ケフィア菌）を種菌（スターター）として牛乳等の獣乳を発酵させて製造される。ケフィアグレインは、それ自体があたかも一つの生体として振る舞うものであるが、学術的には各種微生物が天然の共生体となったものであり、Lactobacillus kefiri、並びにLeuconostoc属、Lactococcus属 及び Acetobacter属の各種微生物の１種以上、さらに、乳糖発酵性酵母（例えばKluyveromyces marxianus）及び非乳糖発酵性酵母（例えばSaccharomyces unisporus、Saccharomyces cerevisiae、 Saccharomyces exiguus）を含んでいる。ケフィアは、発酵乳として美味である点に加えて、各種の健康維持増進機能が指摘されており、健康によい食品として普及しつつある。【０００６】
このケフィアの優れた特性を生かすために、ケフィアに種々の食品成分を添加して、さらに健康維持増進機能に優れた食品を創り出す試みが行われてきた。例えば、特許文献３（ＷＯ２００２／０７６２４０）は、ケフィアにナットウキナーゼを添加した食品を開示している。【０００７】
しかし、ケフィアについて、肝機能障害の予防作用、特に、癌治療のための抗ガン剤の投与及び放射線の照射の副作用として生じる肝機能の障害に対する予防効果は確認されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００７−５５９２９号公報
【特許文献２】特開２００５−１１２７３１号公報
【特許文献３】ＷＯ２００２／０７６２４０号  国際公開公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このような状況のもとで、臨床的な効果が確認された、肝機能の障害を予防する新規な薬剤、特に癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能の障害を予防する新規な薬剤が求められていた。【００１０】
従って、本発明の目的は、臨床的な効果が確認された、肝機能の障害を予防する新規な薬剤、特に癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能の障害を予防する新規な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、癌治療の化学療法及び／又は放射線療法を受ける患者に対して、ケフィアを投与すると、副作用として生じる肝機能の障害の予防効果が、統計的に有意に認められることを発見して、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、次の［１］〜［４］にある。
［１］
ケフィアを有効成分として含有してなる、肝機能障害の予防剤。
［２］
肝機能障害が、癌の治療のための化学療法及び／又は放射線療法の副作用による肝機能障害である、［１］に記載の予防剤。
［３］
癌が口腔癌である、［１］〜［２］の何れかに記載の予防剤。
［４］
化学療法が、超選択的動注化学療法である、［１］〜［３］の何れかに記載の予防剤。【００１３】
さらに、ケフィアは、癌治療の化学療法及び／又は放射線療法により副作用として生じる肝機能の障害に対して、その予防に優れた効果が認められると同時に、その改善にも優れた効果が認められるものであった。【００１４】
すなわち、本発明は、次の［５］〜［８］にもある。
［５］
ケフィアを有効成分として含有してなる、肝機能障害の改善剤。
［６］
肝機能障害が、癌の治療のための化学療法及び／又は放射線療法の副作用による肝機能障害である、［５］に記載の改善剤。
［７］
癌が口腔癌である、［５］〜［６］の何れかに記載の改善剤。
［８］
化学療法が、超選択的動注化学療法である、［５］〜［７］の何れかに記載の改善剤。【００１５】
さらに、本発明は、次の［９］〜［１４］にもある。
［９］
ケフィアを投与することによって、肝機能の障害を予防する方法。
［１０］
ケフィアを投与することによって、癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能の障害を予防する方法。
［１１］
ケフィアを投与することによって、肝機能の障害を改善する方法。
［１２］
ケフィアを投与することによって、癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能の障害を改善する方法。
［１３］
肝機能障害の予防剤又は改善剤を製造するための、ケフィアの使用。
［１４］
癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能障害の予防剤又は改善剤を製造するための、ケフィアの使用。【００１６】
また、本発明は、ケフィアを有効成分として含有してなる、肝機能障害の抑制剤にもある。本発明は、ケフィアを投与することによって、肝機能の障害を抑制する方法にもある。本発明は、肝機能障害の抑制剤を製造するための、ケフィアの使用にもある。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に係る肝機能障害の予防剤を使用すれば、肝機能の障害の予防、特に癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能の障害の予防が可能である。これは統計的に有意な効果が臨床的に確認されたものであり、癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能の障害の予防は、本発明によって初めて可能となった。【００１８】
本発明によれば、癌治療の化学療法及び／又は放射線療法を受ける患者は、副作用である肝機能の障害が有意に予防され、肝機能障害による癌治療計画の中断や変更を最小限に抑えることができる。これによって、癌治療計画を完遂して患者の生存をより確実なものとし、さらに副作用を回避して生活の質を高めることができる。【００１９】
さらに、本発明は、肝機能障害の予防のみならず、既に発生した肝機能障害の改善をも可能としている。すなわち、本発明に係る肝機能障害の改善剤を使用すれば、肝機能の障害の改善、特に癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能の障害の改善が可能である。従って、本発明は、癌治療の化学療法及び／又は放射線療法の副作用である肝機能の障害を改善して、癌治療の化学療法及び／又は放射線療法を受ける患者において肝機能障害による癌治療計画の中断や変更を最小限に抑えることができる。これによって、癌治療計画を完遂して患者の生存をより確実なものとし、さらに副作用を回避して生活の質を高めることができる。【００２０】
本発明に係るケフィアは、歴史的な年月の間、ヒトの飲食に供されていたものであるために、それ自体に副作用や安全性の懸念はなく、長期間にわたる継続的な投与も、安心して行うことができる。癌治療の化学療法及び／又は放射線療法は、数週間から数ヶ月の長期にわたるものとなる場合が多いために、長期間にわたる継続的な投与が安心して行えることは、本発明の大きな利点である。【００２１】
また、本発明に係るケフィアは、歴史的な年月の間、ヒトの飲食に供されていたものであるために、嗜好性に優れ、内服も容易である。癌治療の化学療法及び／又は放射線療法を受けた場合には、その副作用として吐き気等が現れることも多いために、優れた嗜好性と内服の容易さは、本発明の大きな利点である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の実施の形態を、以下に詳細に説明する。本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではない。
【００２３】
本発明に係る肝機能障害の予防剤及び改善剤は、ケフィアを有効成分として含有してなるものである。
【００２４】
本発明において使用されるケフィアは、公知の製造方法に基づいて製造することができる。ケフィアは、獣乳すなわち牛、馬、羊、山羊などの乳を発酵させて製造することができるが、好ましくは牛乳へのケフィア・グレインの添加、発酵によって製造することができる。さらに、本発明において使用されるケフィアとして、豆乳その他の植物由来原料を出発材料として、これにケフィア・グレインを添加して発酵させて製造された豆乳ケフィア及び植物性ケフィアを使用することもできる。これらの製造方法としては、例えば特開昭６２−８３８４２号公報、特開２００６−７５１７６号公報などを参照することができる。本発明において使用されるケフィアとしては、液体及び流動状のケフィア、さらにこれらの凍結乾燥品等の固体が含まれ、これらは粉末、顆粒、これらを内包するカプセル等の形態とすることもでき、公知の方法によって製剤して得られるものも含まれる。
【００２５】
好適に使用可能なケフィアとしては、市販品として、例えば、ＮＫＧケフィア−Ｄ（日本ケフィア株式会社製）、ＮＫＧケフィア−Ｐ（日本ケフィア株式会社製）、ＮＫＧ豆乳ケフィア−ＳＤ（日本ケフィア株式会社製）を挙げることができる。
【００２６】
本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤は、ケフィアを有効成分として含有してなるものである。本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤は、種々の形態のケフィアそれ自体であってもよく、ケフィア以外の成分を含有したものとすることもできる。
【００２７】
本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤は、投与方法に適した種々の形態とすることができる。本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤は、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、トローチ剤、噴霧剤、乳剤、座剤、注射剤、軟膏、テープ剤等の形態とすることができる。経口投与をする場合には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、顆粒剤、散剤等に加工して経口摂取することができる。本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤の投与は、例えば、経口投与、非経口投与が挙げられ、好ましくは経口投与又は経腸投与であり、特に好ましくは経口投与である。本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤は、飲食品や飼料等に配合して投与することもできる。
【００２８】
本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤は、飲食品の形態とすることができる。すなわち、本発明は、肝機能障害の予防又は改善のための機能性食品にもある。機能性食品とした場合に好適な形状として、タブレット状のサプリメントを例示することができる。これによって有効成分の摂取量を正確に把握することができる。さらに、本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤は、食品添加剤の形態とすることができる。すなわち、本発明は、肝機能障害の予防又は改善のための食品添加剤にもある。
【００２９】
本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤は、例えば、ケフィアを薬学的に許容され得る賦形剤等の任意の添加剤を用いて製剤化することにより製造できる。製剤化する場合、製剤中のケフィアの含有量は、通常０．０１〜５０質量％、好ましくは０．１〜２５．０質量％である。製剤化にあたっては、薬学的に許容されうる公知の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を使用できる。製剤化にあたっては、公知の製造方法を使用することができる。また、本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤には、必要に応じ、薬品及び食品の分野において慣用されている補助成分、例えば乳糖、ショ糖、液糖、蜂蜜、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、各種ビタミン類、クエン酸、リンゴ酸、アミノ酸、香料、無機塩等を添加することができる。
【００３０】
本発明に係る有効成分であるケフィアの投与量及び投与回数は、投与方法、治療期間、年齢、体重等により異なるが、投与量は、成人１日当たり通常１ｍｇ〜５０ｇの範囲から適宜選択でき、投与回数は、１日１回から数回の範囲から適宜選択できる。ケフィアは、伝統的な食品として歴史的な年月の間、飲食に供されていたものであるために、副作用の心配がなく、安全性が高いために、投与量がさらに多くても何ら問題はない。
【００３１】
本発明の肝機能障害の予防剤及び改善剤の投与は、通常は化学療法又は放射線療法の開始の１日以上前、好ましくは２日以上前、さらに好ましくは３日以上前、さらに好ましくは１週間以上前から行われる。ケフィアは、伝統的な食品として歴史的な年月の間、飲食に供されていたものであるために、化学療法又は放射線療法の開始のどれほど前から投与されていても何ら問題はない。好ましい実施の態様において、化学療法又は放射線療法が行われている期間の間、投与される。また、ケフィアは、化学療法又は放射線療法による治療期間の終了の後に、投与されて続けていても何ら問題はない。
【００３２】
本発明における「肝機能障害の予防」とは、肝機能障害を起こす蓋然性が肝障害を起こしている場合の肝機能の低下を改善すること、肝臓の機能に障害を引き起こすであろう外因のもとで、特に癌治療における化学療法又は放射線療法の行われている癌患者において、肝臓の機能の障害の発生を予防することをいい、本発明における「肝機能障害の改善」とは、肝臓の機能に障害を引き起こすであろう外因のもとで、特に癌治療における化学療法又は放射線療法の行われている癌患者において、肝臓に発生している機能の障害の程度を和らげ、肝臓の機能を改善することをいう。
【００３３】
このような肝機能障害は、臨床的には、血液中のマーカーの値、例えばＡＳＴ及びＡＬＴ等を使用して、確認することができる。ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）は、かつてＧＯＴ（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）と呼ばれ、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）は、かつてＧＰＴ（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）と呼ばれていたものである。血液中のＡＳＴ及びＡＬＴは、いずれも肝細胞の破壊に伴って増大するとされており、ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇は、肝機能の障害の発生又は進行を意味している。
【００３４】
本発明に係る有効成分であるケフィアが、どのようなメカニズムによって肝機能障害の予防及び改善の効果をもたらすかは不明であるが、ケフィアは、経口投与すなわち全身投与によって肝機能障害の予防及び改善の効果を示しているので、例えば癌患者における肝機能障害の予防及び改善の効果においても、その効果は口腔癌に限られず、全身の如何なる部位での癌についても、同様の予防及び改善の効果を示すものである。
【００３５】
本発明に係る有効成分であるケフィアによる肝機能障害の予防及び改善の効果は、特に癌治療における化学療法又は放射線療法の行われている癌患者において、臨床試験によって統計的に有意であることが確認されたものであるが、その他の外因によって生じる肝機能障害に対しても予防及び改善に有効なものである。化学療法には、肝機能障害を発生する可能性のある薬剤を投与するあらゆる種類の化学療法が含まれ、その投与方法もあらゆる種類の投与方法が含まれるが、特に高濃度の薬剤を投与する投与方法、例えば超選択的動注化学療法において有効なものである。放射線療法には、肝機能障害を発生する可能性のあるあらゆる放射線療法が含まれる。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例を示して本発明を詳細に説明する。本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００３７】
［臨床試験］
癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用に対するケフィアの効果が、次のような癌患者に対する臨床試験によって確認された。【００３８】
［対象］
Ａ群（患者Ａ〜Ｅ、超選択的動注化学療法＋ケフィア投与群）
患者Ａ：男性、５０歳代、舌部の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法（CDDP 180mg)
患者Ｂ：女性、６０歳代、頬粘膜の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法（CDDP 280mg)
患者Ｃ：女性、５０歳代、舌部の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法（CDDP 200mg)
患者Ｄ：男性、５０歳代、舌部の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法（CDDP 200mg)
患者Ｅ：女性、６０歳代、舌部の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法（CDDP 40mg)及び放射線外照射(30Gy)
Ｂ群（患者Ｋ〜Ｎ、放射線療法＋ケフィア投与群）
患者Ｋ：女性、７０歳代、下顎歯肉の扁平上皮癌、術後外照射(55Gy)
患者Ｌ：男性、５０歳代、舌部の扁平上皮癌、術後外照射（50Gy)
患者Ｍ：女性、８０歳代、下顎歯肉の扁平上皮癌、根治的外照射(36Gy)
患者Ｎ：女性、８０歳代、下顎歯肉の扁平上皮癌、根治的外照射(66Gy)
Ｃ群（患者Ｆ〜Ｊ、超選択的動注化学療法群、ケフィア非投与）
患者Ｆ：男性、６０歳代、上顎歯肉の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法(CDDP 240mg)
患者Ｇ：男性、６０歳代、舌部の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法（CDDP 260mg)
患者Ｈ：女性、７０歳代、上顎歯肉の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法(CDDP 220mg)
患者Ｉ：男性、５０歳代、口腔底の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法(CDDP 240mg)
患者Ｊ：男性、２０歳代、舌部の扁平上皮癌、超選択的動注化学療法（CDDP 180mg)
Ｄ群（患者Ｏ〜Ｑ、放射線療法群、ケフィア非投与）
患者Ｏ：女性、８０歳代、下顎歯肉の扁平上皮癌、術前 外照射(30Gy)
患者Ｐ：男性、６０歳代、口腔底の扁平上皮癌、術後 外照射(50Gy)
患者Ｑ：男性、５０歳代、口腔底の扁平上皮癌、術後 外照射(40Gy)【００３９】
［方法］
上記のように、超選択的動注化学療法または放射線療法を施行した１７名の口腔癌患者（患者Ａ〜Ｑ）をＡ〜Ｄ群の４群に分けて、Ａ群及びＢ群をケフィア投与群とし、Ｃ群及びＤ群をケフィア非投与群（対照群）として、治療中の口内炎の程度、血液データ（ＡＳＴ、ＡＬＴ）を１週間ごとに測定した。【００４０】
ケフィアの投与は、ケフィア乾燥粉末の顆粒状製剤を１回２包ずつ毎食後１回（１日あたり６包）を内服することによって行った。１包中には顆粒状製剤４ｇが含まれ、乾燥ケフィア相当量２５ｍｇ／１包であった。【００４１】
口内炎の程度は、日本癌治療学会の副作用記載様式に準じて以下のようにGrade ０から４に分類した。
Ｇｒａｄｅ０：  無
Ｇｒａｄｅ１：  疼痛、紅斑
Ｇｒａｄｅ２：  びらん、潰瘍
Ｇｒａｄｅ３：  潰瘍、流動食のみ摂取
Ｇｒａｄｅ４：  潰瘍、出血を伴う【００４２】
口内炎の程度に対してはMann-WhitneyのＵ検定、血液データ（ＡＳＴ、ＡＬＴ）に対してはｔ検定を用いて２群間の統計処理を行った。【００４３】
［結果］
表１は、Ａ群（患者Ａ〜Ｅ、超選択的動注化学療法＋ケフィア投与群）及びＣ群（患者Ｆ〜Ｊ、超選択的動注化学療法群、ケフィア非投与）における血液データ（ＡＬＴ）の値を、化学療法開始前（第０週）から第９週までまとめた表である。【００４４】
【表１】
2010064434.tif 000002
【００４５】
表２は、Ｂ群（患者Ｋ〜Ｎ、放射線療法＋ケフィア投与群）及びＤ群（患者Ｏ〜Ｑ、放射線療法群、ケフィア非投与）における血液データ（ＡＬＴ）の値を、放射線療法開始前（第０週）から第９週までまとめた表である。【００４６】
【表２】
2010064434.tif 000003
【００４７】
表３は、Ａ群（患者Ａ〜Ｅ、超選択的動注化学療法＋ケフィア投与群）及びＣ群（患者Ｆ〜Ｊ、超選択的動注化学療法群、ケフィア非投与）における血液データ（ＡＳＴ）の値を、化学療法開始前（第０週）から第９週までまとめた表である。【００４８】
【表３】
2010064434.tif 000004
【００４９】
表４は、Ｂ群（患者Ｋ〜Ｎ、放射線療法＋ケフィア投与群）及びＤ群（患者Ｏ〜Ｑ、放射線療法群、ケフィア非投与）における血液データ（ＡＳＴ）の値を、放射線療法開始前（第０週）から第９週までまとめた表である。【００５０】
【表４】
2010064434.tif 000005
【００５１】
表５は、Ａ群（患者Ａ〜Ｅ、超選択的動注化学療法＋ケフィア投与群）及びＣ群（患者Ｆ〜Ｊ、超選択的動注化学療法群、ケフィア非投与）における口内炎の程度のＧｒａｄｅ評価を、化学療法開始前（第０週）から第９週までまとめた表である。【００５２】
【表５】
2010064434.tif 000006
【００５３】
表６は、Ｂ群（患者Ｋ〜Ｎ、放射線療法＋ケフィア投与群）及びＤ群（患者Ｏ〜Ｑ、放射線療法群、ケフィア非投与）における口内炎の程度のＧｒａｄｅ評価を、放射線療法開始前（第０週）から第９週までまとめた表である。【００５４】
【表６】
2010064434.tif 000007
【００５５】
［ＡＬＴデータの分析］
ケフィア投与群（Ａ群及びＢ群）と、ケフィア非投与群（Ｃ群及びＤ群）とについての上記データ（表１及び表２）に対して、各患者について、治療期間中においてＡＬＴが最も高値を示した値と投与前のＡＬＴ値を比較し、下記の式に従って各患者ごとにＡＬＴ差の値を算出して、これをもとにケフィア投与群と非投与群の２群間で、ｔ検定を行った。【００５６】
ＡＬＴ差  ＝（治療期間中のＡＬＴの最高値）−（投与前のＡＬＴの値）【００５７】
このようにして、ＡＬＴ差についての群情報及びｔ検定（対応なし）の結果を得た。これによって得られたＡＬＴ差についての群情報を次の表７に、ｔ検定（対応なし）による結果を次の表８に示す。【００５８】
【表７】
2010064434.tif 000008
【００５９】
【表８】
2010064434.tif 000009
【００６０】
以上のように、ケフィア投与群（Ａ群及びＢ群）においては、対照群（Ｃ群及びＤ群）と比較して、超選択的動注化学療法や放射線治療中の肝機能障害の発生を示すＡＬＴの上昇は、有意に減少していた。（ｔ検定  p＜0.05）【００６１】
［ＡＳＴデータの分析］
ケフィア投与群（Ａ群及びＢ群）と、ケフィア非投与群（Ｃ群及びＤ群）とについての上記データ（表３及び表４）に対して、各患者について、治療期間中においてＡＳＴが最も高値を示した値と投与前のＡＳＴ値を比較し、下記の式に従って各患者ごとにＡＳＴ差の値を算出して、これをもとにケフィア投与群と非投与群の２群間で、ｔ検定を行った。【００６２】
ＡＳＴ差  ＝（治療期間中のＡＳＴの最高値）−（投与前のＡＳＴの値）【００６３】
このようにして、ＡＳＴ差についての群情報及びｔ検定（対応なし）の結果を得た。これによって得られたＡＳＴ差についての群情報を次の表９に、ｔ検定（対応なし）による結果を次の表１０に示す。【００６４】
【表９】
2010064434.tif 000010
【００６５】
【表１０】
2010064434.tif 000011
【００６６】
以上のように、ケフィア投与群（Ａ群及びＢ群）においては、対照群（Ｃ群及びＤ群）と比較して、超選択的動注化学療法や放射線治療中の肝機能障害の発生を示すＡＳＴの上昇は、有意傾向に減少していた。（t検定  p＜0.05）
なお、同じ群に対して、次の式によって計算して、投与前のＡＳＴの値を基準とした百分率に換算した値を用いてｔ検定を行ったところ、ケフィア投与群（Ａ群及びＢ群）においては、対照群（Ｃ群及びＤ群）と比較して、超選択的動注化学療法や放射線治療中の肝機能障害の発生を示すＡＳＴの上昇は、有意に減少していた。（t検定  p＜0.05）【００６７】
ＡＳＴ％  ＝  100％  ×  （ＡＳＴ差）／（投与前のＡＳＴの値）【００６８】
［口内炎データの分析］
表５及び表６に見られるように、ケフィア投与群（Ａ群及びＢ群）においては、対照群（Ｃ群及びＤ群）と比較して、口内炎の出現が遅くなる傾向が見られた。【００６９】
［結果のまとめ］
１．ケフィア投与群（Ａ群及びＢ群）においては、対照群（Ｃ群及びＤ群）と比較して、超選択的動注化学療法や放射線治療中の肝機能障害（ＡＳＴ、ＡＬＴの上昇）の発生は、有意に減少していた。（t検定  p＜0.05）
２．ケフィア投与群は、非投与群と比較し、口内炎の出現が遅くなる傾向が見られた。
３．ケフィアを投与した患者群でケフィアが原因と考えられるアレルギーや副作用は全くみられなかった。また、内服指示のコンプライアンスは良好であった。【００７０】
このように、ケフィアの経口投与は、化学療法（特に超選択的動注化学療法）や放射線治療中の癌患者（特に口腔癌患者）における肝機能障害の発生を、予防する効果を有していた。さらに、いかなる副作用も見られず、安全性が高いものであると同時に、全ての患者において服用の中断は見られず、内服が容易なものであった。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明に係る肝機能障害の予防剤は、肝機能の障害の予防、特に癌治療の化学療法及び放射線療法の副作用である肝機能の障害の予防の効果を有しており、有用なものである。本発明は、臨床的に確認された統計的に有意な効果を有する予防剤を、初めて提供するものである。
【国際調査報告】
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