(57)【要約】ｌ−メントールを高濃度に配合した場合であっても保存安定性に優れる医薬組成物を提供する。  下記成分（Ａ）、下記成分（Ｂ）、下記成分（Ｃ）、下記成分（Ｄ）、及び下記成分（Ｅ）を含有し、曇点が３０〜７５℃である医薬組成物。  成分（Ａ）：ｌ−メントール  成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種  成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤  成分（Ｄ）：分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール  成分（Ｅ）：水
2019088274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分（Ａ）、下記成分（Ｂ）、下記成分（Ｃ）、下記成分（Ｄ）、及び下記成分（Ｅ）を含有し、曇点が３０〜７５℃である医薬組成物。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤
成分（Ｄ）：分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール
成分（Ｅ）：水
【請求項２】
前記成分（Ｄ）の含有量に対する、前記成分（Ｃ）の含有量の重量割合［成分（Ｃ）／成分（Ｄ）］が０．２〜５．０である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記成分（Ｃ）は、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記成分（Ｃ）中のショ糖脂肪酸エステルの割合が０．１重量％以下である請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記成分（Ｄ）は、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、及びマクロゴール４００からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ｐＨが３〜８である請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記成分（Ａ）の含有量が、０．０１〜５重量％であり、
前記成分（Ｂ）の含有量が、０．１〜１０重量％であり、
前記成分（Ｃ）の含有量が、３〜１５重量％であり、
前記成分（Ｄ）の含有量が、３〜２０重量％である
請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物は乳剤であり、前記乳剤中の粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満である請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
光透過率が５０％以上である請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
消化管平滑筋蠕動抑制剤である請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｌ−メントールと、中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤と、水とを含む医薬組成物の安定化方法であって、分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコールを配合し、各成分の配合量を調整し、曇点を３０〜７５℃として乳化状態を安定化させる前記医薬組成物の安定化方法。
【請求項１２】
下記成分（Ａ）、下記成分（Ｂ）、下記成分（Ｃ）、及び水を含有する医薬組成物の曇点を測定し、前記曇点と前記医薬組成物の保管温度との差を指標にして前記医薬組成物の保存安定性を評価する方法。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤
【請求項１３】
下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
前記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
前記成分（ｂ１）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（ｂ２）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｆ）の含有量が前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である消化管平滑筋蠕動抑制剤。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種
【請求項１４】
前記成分（Ａ）の含有量が、０．８重量％を超え、３重量％以下である請求項１３に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１５】
前記成分（Ｆ）として、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートを含む請求項１３又は１４に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１６】
前記成分（Ｆ）としてショ糖脂肪酸エステルを含み、全ショ糖脂肪酸エステル中におけるショ糖脂肪酸モノエステル体の割合が５５重量％以上である請求項１３〜１５の何れか１項に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１７】
前記成分（ｂ１）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸のトリグリセライドである請求項１３〜１６の何れか１項に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１８】
前記成分（ｂ２）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸及び／又はその塩である請求項１３〜１７の何れか１項に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１９】
前記平滑筋蠕動抑制剤は乳剤であり、前記乳剤中の粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満である請求項１３〜１８の何れか１項に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項２０】
光透過率が５０％以上である請求項１３〜１９の何れか１項に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項２１】
請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
【請求項２２】
消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
前記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
前記成分（ｂ１）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（ｂ２）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｆ）の含有量が前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種
【請求項２４】
消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
前記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
前記成分（ｂ１）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（ｂ２）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｆ）の含有量が前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である医薬組成物の使用。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、医薬組成物の安定化方法、及び医薬組成物の保存安定性を評価する方法に関する。本願は、２０１７年１１月１日に、日本に出願した特願２０１７−２１２２６６号、及び２０１７年１１月２７日に、日本に出願した特願２０１７−２２７２５９号の優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
消化管平滑筋蠕動抑制剤として、従来からｌ−メントールを配合した医薬組成物（本明細書中、「製剤」と称する場合がある）の検討がなされている。ｌ−メントールは水に極めて溶けにくい性質を有するため、例えば、界面活性剤のソルビタンモノ脂肪酸エステルなどを用いて乳化する技術が開示されている（特許文献１参照）。【０００３】
また、例えば、乳剤中の平均粒子径を１００ｎｍ未満に調節する技術（特許文献２参照）や、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤と安息香酸類を併せて配合する技術（特許文献３参照）によって、安定性と高い透明性を有する消化管平滑筋蠕動抑制剤を得られることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−２９２４５０号公報
【特許文献２】国際公開第２００３／０９７０２６号パンフレット
【特許文献３】特開２００５−１７９２９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記医薬組成物は、緑内障、前立腺肥大症、不整脈などの基礎疾患を有する患者に対しても使用でき有用性が高いことから、胃内視鏡検査時及び／又は治療時（本明細書中、「胃内視鏡時」と称する場合がある）の蠕動運動抑制に広く用いられている。【０００６】
ｌ−メントールを高濃度（例えば、０．８重量％超）配合しながらも、保存安定性に優れる医薬組成物が求められている。【０００７】
本発明の目的は、ｌ−メントールを高濃度に配合した場合であっても保存安定性に優れる医薬組成物を提供することにある。【０００８】
また、その他の目的は、乳化安定性に優れる医薬組成物を得ることが可能となる医薬組成物の安定化方法を提供することにある。【０００９】
また、その他の目的は、経時的な安定性に優れる医薬組成物を設計することが可能となる医薬組成物の保存安定性を評価する方法を提供することにある。【００１０】
また、その他の目的は、高濃度のｌ−メントールを配合した場合であっても低温下での安定性に優れる消化管平滑筋蠕動抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、成分（Ａ）：ｌ−メントール、成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種、成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤、成分（Ｄ）：分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール、及び成分（Ｅ）：水を含有し、曇点が３０〜７５℃である医薬組成物とすることにより、保存安定性に優れることを見出した。【００１２】
また、本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、成分（Ａ）ｌ−メントール、成分（ｂ１）中鎖脂肪酸トリグリセライド、成分（ｂ２）中鎖脂肪酸及び／又はその塩、成分（Ｆ）ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種、及び成分（Ｇ）安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種を含有し、上記成分（Ａ）、上記成分（ｂ１）、上記成分（ｂ２）、上記成分（Ｆ）、及び上記成分（Ｇ）の含有量をそれぞれ特定の範囲とし、且つ上記成分（Ｇ）の含有量に対する、上記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が所定の割合である消化管平滑筋蠕動抑制剤とすることにより、低温下での安定性に優れることを見出した。本発明は以上の知見に基づいて完成させたものである。【００１３】
すなわち、本発明は、下記成分（Ａ）、下記成分（Ｂ）、下記成分（Ｃ）、下記成分（Ｄ）、及び下記成分（Ｅ）を含有し、曇点が３０〜７５℃である医薬組成物（以下、「第１の態様における医薬組成物」と称する場合がある。）を提供する。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤
成分（Ｄ）：分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール
成分（Ｅ）：水【００１４】
上記成分（Ｄ）の含有量に対する、上記成分（Ｃ）の含有量の重量割合［成分（Ｃ）／成分（Ｄ）］が０．２〜５．０であることが好ましい。【００１５】
上記成分（Ｃ）は、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。【００１６】
上記成分（Ｃ）中のショ糖脂肪酸エステルの割合が０．１重量％以下であることが好ましい。【００１７】
上記成分（Ｄ）は、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、及びマクロゴール４００からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。【００１８】
上記医薬組成物のｐＨが３〜８であることが好ましい。【００１９】
上記成分（Ａ）の含有量が、０．０１〜５重量％であることが好ましく、上記成分（Ｂ）の含有量が、０．１〜１０重量％であることが好ましく、上記成分（Ｃ）の含有量が、３〜１５重量％であることが好ましく、上記成分（Ｄ）の含有量が、３〜２０重量％であることが好ましい。【００２０】
上記医薬組成物は乳剤であり、上記乳剤中の粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満であることが好ましい。【００２１】
上記医薬組成物の光透過率は５０％以上であることが好ましい。【００２２】
上記医薬組成物は、消化管平滑筋蠕動抑制剤であることが好ましい。【００２３】
また本発明は上記医薬組成物を、哺乳等物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法を提供する。【００２４】
また本発明は、消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための上記医薬組成物の使用を提供する。【００２５】
また本発明は、ｌ−メントールと、中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤と、水とを含む医薬組成物の安定化方法であって、分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコールを配合し、各成分の配合量を調整し、曇点を３０〜７５℃として乳化状態を安定化させる上記医薬組成物の安定化方法を提供する。【００２６】
また本発明は、下記成分（Ａ）、下記成分（Ｂ）、下記成分（Ｃ）、及び水を含有する医薬組成物の曇点を測定し、上記曇点と上記医薬組成物の保管温度との差を指標にして上記医薬組成物の保存安定性を評価する方法を提供する。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤【００２７】
また本発明は、下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
上記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
上記成分（ｂ１）の含有量が上記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
上記成分（ｂ２）の含有量が上記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
上記成分（Ｆ）の含有量が上記成分（Ａ）、上記成分（ｂ１）、及び上記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
上記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
上記成分（Ｇ）の含有量に対する、上記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である消化管平滑筋蠕動抑制剤（以下「第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤」と称する場合がある。）を提供する。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種【００２８】
上記成分（Ａ）の含有量が、０．８重量％を超え、３重量％以下であることが好ましい。【００２９】
上記成分（Ｆ）として、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートを含むことが好ましい。【００３０】
上記成分（Ｆ）としてショ糖脂肪酸エステルを含み、全ショ糖脂肪酸エステル中におけるショ糖脂肪酸モノエステル体の割合が５５重量％以上であることが好ましい。【００３１】
上記成分（ｂ１）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸のトリグリセライドであることが好ましい。【００３２】
上記成分（ｂ２）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸及び／又はその塩であることが好ましい。【００３３】
上記平滑筋蠕動抑制剤は乳剤であり、上記乳剤中の粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満であることが好ましい。【００３４】
上記消化管平滑筋蠕動抑制剤は、光透過率が５０％以上であることが好ましい。【００３５】
また、本発明は下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
前記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
前記成分（ｂ１）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（ｂ２）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｆ）の含有量が前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法を提供する。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種【００３６】
また本発明は、消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
前記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
前記成分（ｂ１）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（ｂ２）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｆ）の含有量が前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である医薬組成物の使用を提供する。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種【００３７】
なお本明細書中「〜」とは、その前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される。【００３８】
なお本明細書中「重量％」とは、特に明記しない限り本発明の第１の態様の医薬組成物、又は第２の態様の消化管平滑筋蠕動抑制剤の総重量（１００重量％）に対しての割合をいう。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の第１の態様における医薬組成物は、ｌ−メントールを高濃度に配合した場合であっても保存安定性に優れる。また、本発明の第１の態様における医薬組成物の安定化方法によれば、乳化安定性に優れる製剤を得ることができる。また、本発明の第１の態様における医薬組成物の保存安定性を評価する方法によれば、経時的な安定性に優れた医薬組成物を容易に設計することができる。【００４０】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、高濃度のｌ−メントールを配合した場合であっても低温下での安定性に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の第１の態様における実施例１−６〜９と比較例１−４の医薬組成物を１ヵ月間４℃で保存後の外観を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
［第１の態様］
本発明の第１の態様における医薬組成物は、主に胃や大腸などの消化管内視鏡検査時及び／又は治療時（本明細書中、「消化管内視鏡時」と称する場合がある）に使用される消化管平滑筋蠕動抑制剤として用いられることが好ましい。本発明の第１の態様における医薬組成物は、ｌ−メントール；中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種；ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤；分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール；並びに水を少なくとも含む。
【００４３】
本発明の第１の態様における医薬組成物は、曇点が３０〜７５℃であり、より好ましくは３５〜７０℃であり、さらに好ましくは３５〜６５℃である。上記曇点を、上記温度範囲に制御することにより、特に低温での保管条件下における乳化安定性及び保存安定性に優れる。
【００４４】
また、本発明の第１の態様の別の側面として、ｌ−メントール；中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種；ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤；分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール；並びに水を少なくとも含み、曇点が３０〜７５℃である医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法を提供する。
【００４５】
また、本発明の第１の態様のさらに別の側面として、消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するためのｌ−メントール；中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種；ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤；分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール；並びに水を少なくとも含み、曇点が３０〜７５℃である医薬組成物の使用を提供する。
【００４６】
なお、本明細書において、ｌ−メントールを「成分（Ａ）」、上記中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種を「成分（Ｂ）」、ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤を「成分（Ｃ）」、分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコールを「成分（Ｄ）」、上記水を「成分（Ｅ）」と称する場合がある。
【００４７】
本発明の第１の態様における医薬組成物に含まれうる各成分、すなわち、上記成分（Ａ）、上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、上記成分（Ｄ）、上記成分（Ｅ）及び上記成分（Ａ）〜（Ｅ）以外の成分などの各成分は、それぞれ、１種のみを用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。
【００４８】
なお、本明細書中「曇点」とは、本発明の第１の態様における医薬組成物の温度を上昇させていったときに、製剤全体が白濁し透過性を失う温度をいう。
【００４９】
上記曇点の測定条件は次のとおりである。本発明の第１の態様における医薬組成物を密閉容器（例えば、直径２０〜４０ｍｍの円筒形透明容器、好ましくは直径３０ｍｍの円筒形透明容器）に入れて、水浴中で撹拌しながら徐々に上記医薬組成物を加温し、製剤の状態を目視で観察する。目視で観察した際に製剤全体が白濁し、透過性を失った温度を曇点として測定する。なお、加温時の昇温速度は特に限定されない。また撹拌条件は特に限定されないが、均一な熱分布とし、均質な組成物を得る観点から、高速回転による撹拌を行うことが好ましい。
【００５０】
（成分（Ａ）：ｌ−メントール）
上記成分（Ａ）は、ｌ−メントールである。ｌ−メントールが平滑筋の細胞膜上にある電位依存性Ｌ型カルシウムチャネルに結合することにより、カルシウムイオンの細胞内への流入が遮断され、膜電位の発生を消失させ、平滑筋を弛緩させると考えられている。本発明の第１の態様における医薬組成物を、消化管壁に散布することにより、ｌ−メントールが粘膜下に浸透し、直接作用して平滑筋を弛緩させ、蠕動運動を抑制することができる。
【００５１】
ｌ−メントールは、セイヨウハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）又はニホンハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｖｅｎｓｉｓ）を水蒸気蒸留することにより得られるペパーミントオイルの主成分で、その中に３０重量％以上含まれている。ｌ−メントール含有原料としては、ペパーミントオイル又はハッカ油などを用いることも可能であるが、これらのペパーミントオイルなどから分別蒸留などにより高度に精製されたものを好適に使用することができる。さらに好ましくは純度９０重量％以上のものを使用するのがよい。また、最近では、合成によっても製造されている。本発明に使用されるｌ−メントールとしては、日本薬局方記載のｌ−メントールの規格に適合するものが好適である。
【００５２】
上記成分（Ａ）の市販品としては、例えば、商品名「薄荷脳」（鈴木薄荷株式会社製）などが挙げられる。
【００５３】
本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中の、上記成分（Ａ）の含有量は、０．０１〜５重量％が好ましく、より好ましくは０．１〜４重量％であり、さらに好ましくは０．８重量％を超え、３重量％以下であり、最も好ましくは１〜２重量％である。上記含有量が、０．０１重量％以上であると、消化管の平滑筋を十分に弛緩させることができる。上記含有量が５重量％以下であると、低温下でも析出せず長期間より安定な製剤とすることができる。
【００５４】
（成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種）
上記成分（Ｂ）は、中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種である。上記成分（Ｂ）は、上記成分（Ａ）を溶媒中に溶解させる効果を有する。上記成分（Ｂ）は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【００５５】
上記中鎖脂肪酸トリグリセライドとしては、医薬品添加物として使用できるものであれば特に限定されないが、安定性に優れるという観点から、カプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）あるいはラウリン酸（炭素数１２）などの炭素数６〜１２の脂肪酸の単独又は２種以上の混合物から構成されるトリグリセライドであることが好ましい。中でも、安定性に優れるという観点から、炭素数８の脂肪酸のみで構成されるトリカプリリン（トリカプリル酸グリセリライド）を好ましく使用できる。
【００５６】
上記中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸の塩としては、医薬品添加物として使用できるものであれば特に限定されないが、安定性に優れるという観点から、カプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）あるいはラウリン酸（炭素数１２）などの炭素数６〜１２の脂肪酸及び／又はその塩が好ましい。また上記中鎖脂肪酸の塩としては、薬学的に許容されうる塩であれば特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩が好ましい。中でも炭素数８のカプリル酸及び／又はカプリル酸のアルカリ金属塩（例えば、カプリル酸ナトリウム、カプリル酸カリウムなど）を好ましく使用できる。
【００５７】
上記成分（Ｂ）は市販品を用いることができる。中鎖脂肪酸トリグリセライドの市販品としては、例えば、商品名「ココナードＲＫ」、商品名「ココナードＭＴ」、商品名「ココナードＭＬ」（以上、花王株式会社製）、商品名「パナセート８００」（日油株式会社製）などが挙げられる。上記中鎖脂肪酸としては、例えば、商品名「Ｈｅｘａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ」（和光純薬工業株式会社製）、商品名「Ｃａｐｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ」（メルクミリポア株式会社製）、商品名「Ｄｅｃａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ」（和光純薬工業株式会社製）、商品名「Ｌａｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ」（東京化成工業株式会社製）、商品名「Ｌａｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ」（和光純薬工業株式会社製）などが挙げられる。上記中鎖脂肪酸の塩としては、例えば、商品名「ｎ−Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ」（東京化成工業株式会社製）が挙げられる。
【００５８】
上記成分（Ｂ）である中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種の組み合わせについては特に制限されないが、
（ｉ）中鎖脂肪酸トリグリセライドの少なくとも１種、（ｉｉ）中鎖脂肪酸の少なくとも１種、及び（ｉｉｉ）中鎖脂肪酸の塩の少なくとも１種において、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の２以上を含むことが好ましく、特に（ｉ）及び（ｉｉ）を含むこと、又は（ｉ）及び（ｉｉｉ）を含むことがより好ましい。また、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の全てを含むことも好ましい。上記成分（Ｂ）を上記の何れかの組み合わせとすることにより、上記成分（Ａ）を溶媒中に溶解させる効果により優れ、一層安定性に優れた医薬組成物が得られる。
【００５９】
本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中の、上記成分（Ｂ）の含有量は、０．１〜１０重量％が好ましく、より好ましくは０．４〜８重量％、さらに好ましくは０．５〜７重量％である。上記含有量が０．１重量％以上であることにより、上記成分（Ａ）の溶剤としての機能をより発揮する。上記含有量が１０重量％以下であることにより、低温下における製剤の安定性をより高める。上記成分（Ｂ）の含有量は、本発明の第１の態様における医薬組成物中の全ての成分（Ｂ）の合計の含有量である。
【００６０】
（成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤）
上記成分（Ｃ）は、ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤である、本発明において成分（Ｃ）は、上記成分（Ｂ）を用いて溶解された上記成分（Ａ）と、溶媒との分離を抑制して製剤の乳化安定性及び保存安定性を高める効果を有する。すなわち、乳化の際の粒子の粒子径を調整し、粒子の合一を制御する働きを有する。上記成分（Ｃ）は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【００６１】
ここで、ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）とは、通常界面活性剤の分野で使用される親水性−疎水性のバランスであり、計算式から得られた理論値でも、実験的に求めた値でも、カタログ等に記載されているＨＬＢの数値を使用してもよい。
【００６２】
上記ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤としては、医薬品添加物として使用できるものであれば特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベートと称されることもある）、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコールポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００６３】
中でも上記成分（Ｃ）は、乳化安定性及び保存安定性を高める観点から、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００６４】
また、上記成分（Ｃ）には、析出物の発生を抑制するという観点から、ＨＬＢが１０以上のショ糖脂肪酸エステルを含まないか、含む場合であっても少量であることが好ましい。本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中の上記ショ糖脂肪酸エステルの含有量は、例えば、０．１重量％以下（すなわち、０〜０．１重量％）、好ましくは０．０１重量％以下、より好ましくは０．００１重量％以下である。
【００６５】
通常、ショ糖脂肪酸エステルには、モノエステル体の他、ジエステル体、トリエステル体、ポリエステル体などが含まれ、混合物として使用されており、低温下ではショ糖脂肪酸エステル中のジエステル体、トリエステル体、ポリエステル体は水への溶解度が低いため、析出が生じやすい傾向にある。また、低温下で析出するリスクが低い高純度のショ糖脂肪酸モノエステルは、医薬品添加物として使用するにはコスト面で現実的でないという問題がある。この点、本発明の第１の態様における医薬組成物は、ＨＬＢが１０以上のショ糖脂肪酸エステルを含まなくても、乳化安定性及び保存安定性に優れるため、析出物の発生リスクが一層低減される。
【００６６】
上記成分（Ｃ）は市販品を用いることができる。ショ糖脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、商品名「ＤＫエステルＳＳ」（ＨＬＢ：約１９）、商品名「ＤＫエステルＦ−１６０」（ＨＬＢ：１５）、商品名「ＤＫエステルＦ−１４０」（ＨＬＢ：１３）、商品名「ＤＫエステルＦ−１１０」（ＨＬＢ：１１）（以上、第一工業製薬株式会社製）、商品名「サーフホープ  Ｊ１６１６」（ＨＬＢ：１６）（三菱化学フーズ株式会社製）などが挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の市販品としては、例えば、商品名「ニッコールＨＣＯ−４０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）」（ＨＬＢ：１２．５）、商品名「ニッコールＨＣＯ−５０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０）」（ＨＬＢ：１３．５）、商品名「ニッコールＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）」（ＨＬＢ：１４）、（以上、日光ケミカルズ株式会社製）が挙げられる。ポリソルベートの市販品としては、例えば、商品名「ポリソルベート８０」（ＨＬＢ：１５）（三洋化成工業株式会社製）が挙げられる。
【００６７】
本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中の上記成分（Ｃ）の含有量は、３〜１５重量％が好ましく、より好ましくは４〜１３重量％、さらに好ましくは５〜１２重量％である。３重量％以上であると、本発明の第１の態様における医薬組成物の上記成分（Ａ）の分離を抑制し、保存安定性により優れる。１５重量％以下であると、容器への充填時や、消化管内視鏡時に消化管壁に散布した場合に、過度に泡立つことなく使用することができる。上記成分（Ｃ）の含有量は、本発明の第１の態様における医薬組成物の全ての成分（Ｃ）の合計の含有量である。
【００６８】
（成分（Ｄ）：分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール）
上記成分（Ｄ）は、分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコールである。上記成分（Ｄ）は、本発明の第１の態様における医薬組成物の曇点を降下させ、ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤と水との親和力を低下させる効果を有する。上記成分（Ｃ）と上記成分（Ｄ）を特定の重量割合で配合することにより、本発明の第１の態様における医薬組成物の曇点を特定範囲に制御することが可能となり、低温条件下における乳化安定性及び保存安定性の向上に寄与する。上記成分（Ｄ）は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【００６９】
上記成分（Ｄ）としては、医薬品添加物として使用可能なものであれば、特に制限されず、目的に応じて適宜選択することができる。上記分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコールとしては、グリセリン、マルトース、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、Ｄ−マンニトール、キシリトールなどの糖アルコールなどが挙げられる。中でも、曇点降下作用と製剤の粘度を適度に調整する作用を兼ね備える観点から、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトールが好ましい。
【００７０】
上記ポリ（オキシアルキレン）グリコールとしては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（マクロゴールと称されることもある）、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。中でも、曇点降下作用と製剤の粘度を適度に調整する作用を兼ね備える観点から、マクロゴール４００が好ましい。
【００７１】
上記成分（Ｄ）としては、曇点をより低下させ、幅広い温度での保存安定性に優れる観点から、特に、糖アルコールが好ましく、より好ましくはＤ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、さらに好ましくはＤ−マンニトールである。
【００７２】
上記成分（Ｄ）は市販品を用いることができる。グリセリンの市販品としては、例えば商品名「濃グリセリン」（花王株式会社製）が挙げられる。Ｄ−ソルビトールの市販品としては、例えば、商品名「Ｄ−ソルビトール（日局）」（純正化学株式会社製）が挙げられる。Ｄ−マンニトールの市販品としては、例えば、商品名「Ｄ−マンニトール」（東和化学工業株式会社製）が挙げられる。マクロゴール４００の市販品としては、例えば、商品名「マクロゴール４００」（三洋化成工業株式会社製）が挙げられる。
【００７３】
本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中の上記成分（Ｄ）の含有量は、３〜２０重量％が好ましく、より好ましくは５〜１８重量％、さらに好ましくは８〜１５重量％である。３重量％以上であると、製剤における曇点降下作用をより効果的に発揮する。また２０重量％以下であると、曇点降下作用を効果的に発揮しながらも、製剤の粘度を適度に調整することが可能となる。上記成分（Ｄ）の含有量は、本発明の第１の態様における医薬組成物の全ての成分（Ｄ）の合計の含有量である。
【００７４】
上記成分（Ｄ）の含有量に対する、上記成分（Ｃ）の含有量の重量割合［成分（Ｃ）／成分（Ｄ）］は、０．２〜５．０であることが好ましく、より好ましくは０．４〜４．０であり、さらに好ましくは０．６〜３．０である。上記重量割合が、上記範囲内であると、本発明の第１の態様における医薬組成物の曇点をより容易に３０〜７５℃に制御することが可能となる。
【００７５】
（成分（Ｅ）：水）
上記成分（Ｅ）は水である。上記成分（Ｅ）としては、特に限定されないが、精製水が好ましい。本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中の上記水の含有量は、乳化安定性を高める観点から、好ましくは６０．０重量％以上、より好ましくは７０．０重量％以上であり、さらに好ましくは７５．０重量％以上である。
【００７６】
（その他の成分）
本発明の第１の態様における医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内で、上記成分（Ａ）〜（Ｅ）以外の成分（その他の成分）を含んでいてもよい。上記その他の成分としては、特に限定されないが、医薬組成物に通常用いられる成分などが挙げられる。具体的には、例えば、安定化剤、ｐＨ調節剤、消泡剤、増粘剤、保存剤、緩衝剤、防腐剤などが挙げられる。
【００７７】
上記安定化剤としては、安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。また、上記安定化剤は同時に、緩衝剤、ｐＨ調節剤、防腐剤としての効果も有する。
【００７８】
上記安定化剤としては、安息香酸、パラオキシ安息香酸、安息香酸の塩、パラオキシ安息香酸の塩、安息香酸アルキルエステル、パラオキシ安息香酸アルキルエステルなどが挙げられる。また、安息香酸塩又はパラオキシ安息香酸塩の塩としては、薬学的に許容されうる塩であれば特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩が好ましい。また、安息香酸アルキルエステル又はパラオキシ安息香酸アルキルエステルとしては、安息香酸又はパラオキシ安息香酸とアルコールとの薬学的に許容されうるエステルであれば特に制限されないが、安息香酸又はパラオキシ安息香酸とアルキル基の炭素数が１〜４のアルコールとの薬学的に許容されうるエステルが好ましい。上記安定化剤は、医薬品で使用することが可能なものであれば、特に制限されず、使用することができる。他の安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウムなどが挙げられる。特に、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルを使用することが好ましい。上記安定化剤は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【００７９】
本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中の上記安定化剤の含有量は、安息香酸として０．０１〜２．０重量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜１．５重量％、さらに好ましくは０．３〜０．９重量％である。上記含有量が０．０１重量％以上であると、製剤の保存安定性をより向上させる。上記含有量が２．０重量％以下であると、低温下においても上記成分（Ａ）の析出を生じさせにくく、澄明な外観をより維持できる。上記安定化剤の含有量は、本発明の第１の態様における医薬組成物の全ての安定化剤の合計の含有量である。
【００８０】
上記ｐＨ調節剤は、医薬品で使用することが可能なｐＨ調節剤であれば、特に限定されないが、クエン酸系緩衝剤、リン酸系緩衝剤、塩酸、乳酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましく使用できる。中でもクエン酸系緩衝剤を使用することが好ましい。
【００８１】
上記消泡剤は、医薬品で使用することが可能な消泡剤であれば、特に限定されず、複数の消泡剤の混合物を使用することができる。中でも泡立ちを抑えて良好な視野を確保するという観点から、消泡剤としてシリコーンを使用することが好ましく、ジメチルポリシロキサンやジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物などのジメチルポリシロキサン系がより好ましく、ジメチルポリシロキサンが特に好ましい。
【００８２】
上記消泡剤の含有量は、特に限定されないが、泡立ちを抑えて良好な視野を確保するという観点から、本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中、０．０００１〜０．０１重量％が好ましく、より好ましくは、０．０００５〜０．００７重量％であり、さらに好ましくは０．０００７〜０．００５重量％である。上記消泡剤の含有量は、本発明の第１の態様における医薬組成物中の全ての消泡剤の含有量の合計量である。
【００８３】
上記増粘剤としては、医薬品で使用することが可能な増粘剤であれば、特に限定されないが、カラギナン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ペクチンなどが好ましく使用できる。上記増粘剤の含有量は、特に限定されないが、消化管壁へ散布時の垂下速度を所望の速度に調節する観点から、本発明の第１の態様における医薬組成物１００重量％中、０．０１〜５重量％の範囲で選択される。
【００８４】
上記保存剤としては、例えばソルビン酸、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられ、それぞれの適量を本発明の第１の態様における医薬組成物に添加することができる。
【００８５】
本発明の第１の態様における医薬組成物は、乳剤であることが好ましい。上記成分（Ａ）が均質に分散された乳剤であることにより、消化管壁に散布した際、平滑筋の蠕動運動を抑制する効果に優れる。
【００８６】
本発明の第１の態様における医薬組成物が乳剤である場合、乳剤中の粒子の平均粒子径は、１００ｎｍ未満であることが好ましく、より好ましくは７０ｎｍ以下、さらに好ましくは５０ｎｍ以下である。上記平均粒子径が１００ｎｍ未満であることにより、本発明の第１の態様における医薬組成物は澄明もしくはわずかに白色を帯びた外観を呈するため、例えば消化管の内視鏡時に消化管壁に散布してもマスキングすることはなく、観察部位の良好な視野を確保することができる。また、４℃で３ヵ月間保管後の乳剤中の粒子の平均粒子径が、１００ｎｍ未満であると、低温での保管条件下での乳化安定性及び保存安定性に優れる製剤であると評価できる。
【００８７】
上記平均粒子径（ｎｍ）の測定は、１０ｍｍセルに試料溶液を入れ、光散乱光度計（商品名「ゼータサイザーナノ  ＺＳＰ」、マルバーン社製）を用いて行うことができる。
【００８８】
本発明の第１の態様における医薬組成物の乳化形態は、水中油型、油中水型など何れでも構わないが、水中油型であることが好ましい。水中油型の乳剤であることにより、消化管壁へ散布した際に胃腸内流体などの水性媒体に接しても、観察部位で白濁することがない。また、予め乳剤中の粒子の平均粒子径を１００ｎｍ未満に制御し、且つ均質に分散されているため、澄明性が高く、観察部位の良好な視野を確保することができる。
【００８９】
本発明の第１の態様における医薬組成物の光透過率は、５０％以上であることが好ましく、７０％以上であることがより好ましい。上記光透過率が５０％以上であることにより、本発明の第１の態様における医薬組成物は澄明性が高いため、例えば消化管の内視鏡時に消化管壁に散布してもマスキングすることはなく、観察部位の良好な視野を確保することができる。また、４℃で３ヵ月間保管後の本発明の第１の態様における医薬組成物の光透過率が５０％以上であると、低温での保管条件下での乳化安定性及び保存安定性に優れる製剤であると評価できる。
【００９０】
上記光透過率（％）の測定は、１０ｍｍセルに試料溶液を入れ、紫外可視分光光度計（商品名「ＪＡＳＣＯ  Ｖ−６３０」、日本分光株式会社製）を用いて測定波長５５０ｎｍで行うことができる。
【００９１】
本発明の第１の態様における医薬組成物のｐＨは、製剤の曇点を所望の温度に制御し、且つ保存安定性に優れるという観点から、３．０〜８．０が好ましく、より好ましくは、３．０〜７．０である。上記成分（Ａ）、上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、及び水を含有する医薬組成物のｐＨを低下させると曇点も降下し、ｐＨを上昇させると曇点も上昇する。
【００９２】
（本発明の第１の態様における医薬組成物の安定化方法）
本発明の第１の態様における医薬組成物は、上述のとおり、上記成分（Ａ）〜（Ｅ）を含む上記曇点が３０〜７５℃であることにより、乳化安定性に優れる。すなわち、上記成分（Ａ）、上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、及び上記成分（Ｅ）を含む医薬組成物において、上記成分（Ｄ）を配合し、各成分の配合量を調整し、上記曇点を３０〜７５℃とすることにより、乳化状態を安定化させることができる。なお、本明細書において、上記の医薬組成物の乳化状態を安定化させる方法を「本発明の第１の態様における医薬組成物の安定化方法」と称する場合がある。
【００９３】
（本発明の第１の態様における医薬組成物の保存安定性を評価する方法）
本発明の第１の態様における医薬組成物は、曇点が３０〜７５℃であり、これにより幅広い温度における保存安定性に優れる。すなわち、上記成分（Ａ）、上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、及び水を含有する第１の態様における医薬組成物において、この医薬組成物の曇点を測定し、上記曇点と上記医薬組成物の保管温度との差を指標にして上記医薬組成物の保存安定性を評価することができる。なお、本明細書において、上記の医薬組成物の保存安定性を評価する方法を「本発明の第１の態様における医薬組成物の保存安定性を評価する方法」と称する場合がある。
【００９４】
すなわち、本発明の第１の態様における医薬組成物の保存安定性を評価する方法では、保管温度の上限値及び／又は下限値に対する曇点の温度差を求め、その温度差に基づいて保存安定性を評価することができる。曇点と保管温度の上限値の温度差［曇点−保管温度の上限値］は、±０〜＋４５℃が好ましく、より好ましくは＋１０〜＋４０℃であり、さらに好ましくは、＋１５〜＋３０℃である。上記温度差が、上記温度範囲内であると、設定している保管温度において乳化安定性及び保存安定性に優れると評価することができる。また上記温度差が、±０℃未満である場合、設定する保管温度の上限付近（例えば２５℃）での乳化安定性及び保存安定性が低下し、製剤が白濁する場合がある。また上記温度差が、＋４５℃を超えて大きい場合、保存安定性に優れる保管温度の下限値が高くなり、低温付近（例えば、４℃）での乳化安定性及び保存安定性も低下し、クリーミングや分離が発生する場合がある。なお、本明細書中「クリーミング」とは、油相と水相の密度差により、乳化粒子が浮上又は沈降して、乳化粒子が部分的に濃縮される現象を指す。
【００９５】
曇点と保管温度の下限値の温度差［曇点−保管温度の下限値］は、＋３０〜＋７５℃が好ましく、より好ましくは＋４０〜＋７０℃、さらに好ましくは＋５０〜＋６５℃である。上記温度差が、上記温度範囲内であると、設定している保管温度において乳化安定性及び保存安定性に優れると評価することができる。また上記温度差が、＋３０℃未満である場合、保存安定性に優れる保管温度の上限値が低くなり、高温付近（例えば２５℃）での乳化安定性及び保存安定性が低下し、製剤が白濁する場合がある。また上記温度差が、＋７５℃を超えて大きい場合、設定する保管温度の下限付近（例えば、４℃）での乳化安定性及び保存安定性も低下し、クリーミングや分離が発生する場合がある。
【００９６】
特に、曇点が３０〜７５℃（好ましくは３５〜７０℃、より好ましくは３５〜６５℃）である医薬組成物について、好ましく評価することができる。保管温度が１〜３０℃とする場合、上記曇点を、上記温度範囲に制御することにより、保管温度条件下における乳化安定性及び保存安定性に優れる。中でも、上記成分（Ａ）、成分（Ｂ）、成分（Ｃ）、及び成分（Ｅ）を含む医薬組成物について、好ましく評価することができる。
【００９７】
本発明の第１の態様における医薬組成物の保存安定性を評価する方法によれば、予め設定した保管温度に基づいて曇点を調整することで当該保管温度において保管安定性及び乳化安定性に優れると予測できる医薬組成物を設計できるため、経時的な安定性に優れた医薬組成物を容易に設計することができる。
【００９８】
以下に、本発明の第１の態様における医薬組成物の製造方法について説明する。
【００９９】
本発明の第１の態様における医薬組成物は、好ましくは、少なくとも下記の工程（ｌ）及び（ＩＩ）を含む方法によって製造される。
工程（ｌ）：上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、上記成分（Ｄ）を混合し、上記成分（Ｅ）に分散させ乳化する工程
工程（ＩＩ）：上記工程（ｌ）で得られた乳化物に上記成分（Ａ）を添加し、加温下で分散させ乳化する工程
【０１００】
（工程ｌ）
上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、上記成分（Ｄ）及び上記成分（Ｅ）を混合し、ホモミキサーなどの撹拌機で分散させ乳化する工程である。均質で微細な粒子を含む乳化物を得る観点から、さらに超音波処理を加えてもよいし、高圧乳化機を用いてもよい。また、上記工程ｌでは、必要に応じ、安定化剤などの他の成分を添加してもよい。予め、上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、及び上記成分（Ｄ）を上記成分（Ｅ）に分散させ乳化しておくことで、より保存安定性に優れる製剤が得られる。
【０１０１】
（工程ＩＩ）
上記工程ｌで得られた乳化物に上記成分（Ａ）を上記の重量比率で添加し、加温下で分散させ乳化する工程である。加温下でホモミキサーなどの撹拌機を用いて良く撹拌する。加熱温度は、５０℃以上であればよく、好ましくは６０〜１３０℃、より好ましくは７０〜１２１℃である。また、上記工程ＩＩでは、必要に応じ、消泡剤などの他の成分を添加してもよい。均質で微細な粒子を含む乳化物を得る観点から、さらに超音波処理を加えてもよいし、高圧乳化機を用いてもよい。
【０１０２】
（他の工程）
上記工程ｌ及びＩＩ以外の工程（他の工程）を経てもよい。上記他の工程として、例えば、上記工程ＩＩ後、冷却し、ｐＨ調節剤を添加してｐＨを３〜８に調節してもよい。また、通常の脂肪乳剤などの加熱条件（１１０〜１２１℃）で加熱滅菌をさらに行ってもよい。
【０１０３】
上記製造方法により得られた製剤は、ｌ−メントールを高濃度となるように配合した場合であっても乳化安定性及び保存安定性に優れる。また、平均粒子径を特定の範囲未満に制御した微細な粒子を含む製剤であるため、光透過率（％）が高く、澄明性が高い。
【０１０４】
また、本発明の第１の態様における医薬組成物の製造は、次の方法により行ってもよい。
【０１０５】
上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、及び安定化剤（例えば、安息香酸及び／又はその塩）を上記成分（Ｅ）に添加し、ホモミキサーなどの撹拌機で良く分散させる。次に上記成分（Ａ）を、上記成分（Ｂ）、上記成分（Ｃ）、安定化剤、及び上記成分（Ｅ）の均一な混合物に加え、加温下でホモミキサーなどの撹拌機を用いて良く撹拌する。必要により、さらに超音波処理をしたり、高圧乳化機を用いるなどして製剤の粒子がなるべく均質、且つ微細なものとなるようにする。その後、必要に応じ他の成分（ｐＨ調整剤など）を添加する。冷却後、上記成分（Ｄ）と上記成分（Ｅ）とを添加して調製する。またその後、この調製された製剤を１１５℃、３０分間オートクレーブ滅菌して調製することもできる。なお、本明細書中、室温とは、１〜３０℃の温度を意味する。
【０１０６】
本発明の第１の態様における医薬組成物は低毒性であり、消化管内に投与可能な種々の哺乳動物、特にヒトに安全に投与することができる。
【０１０７】
本発明の第１の態様における医薬組成物の適用部位は、例えば食道、胃、十二指腸、胆管、小腸、大腸、結腸、直腸などの消化管平滑筋である。例えば開腹による消化管手術時や内視鏡による手術時、内視鏡による消化管検査時及び／又は治療時、内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ＥＲＣＰ）検査時及び／又は治療時（例えば、ＥＲＣＰ検査後に引き続いて行う内視鏡的乳頭括約筋切開術（ＥＳＴ）、内視鏡的乳頭バルーン拡張術（ＥＰＢＤ）による胆道結石の採石や膵石の採石、経内視鏡的胆道ドレナージ（ＥＢＤ又はＥＲＢＤ）、膵管ドレナージによる胆汁の流れを良くする治療など）、カプセル内視鏡による検査時及び／又は治療時、その他の消化管平滑筋の蠕動を抑制する必要のある医療行為（例えば、十二指腸の乳頭開口部を弛緩してカニューレの挿管を容易にする行為など）において、噴霧器や内視鏡鉗子口などを通じて、消化管壁に直接散布される。本明細書中、「検査時」とは、検査前、検査中、又は検査後の少なくとも１つを含む意味で使用される。また、本明細書中、「治療時」とは、治療前、治療中、又は治療後の少なくとも１つを含む意味で使用される。また、本明細書中、「手術時」とは、手術前、手術中、又は手術後の少なくとも１つを含む意味で使用される。
【０１０８】
本発明の第１の態様における医薬組成物の投与量は、投与対象及び投与部位によっても異なるが、例えば、成人ヒトの、例えば胃又は大腸に対して、通常１０〜２００ｍＬが好ましく、より好ましくは２０〜１００ｍＬである。
【０１０９】
本発明の第１の態様における医薬組成物は、上記噴霧器や上記内視鏡先端の鉗子口からの一定量の直接投与を可能とするため、プレフィルドシリンジなどの押出可能な容器に一回投与分を充填することが好ましい。本発明の製品は、ボトル、バイアル、アンプルなどの容器に充填し保存することもできる。保存容器としては、ポリオレフィン系樹脂容器、環状ポリオレフィン系樹脂容器、又はポリエステル系樹脂容器を使用することが好ましい。
【０１１０】
本発明の第１の態様における医薬組成物は、ｌ−メントール（上記成分（Ａ））、中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩（上記成分（Ｂ））、ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤（上記成分（Ｃ））、分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール（上記成分（Ｄ））並びに水（上記成分（Ｅ））を含有する。ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤（上記成分（Ｃ））は、親水性が高い性質を有しているが、分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール（上記成分（Ｄ））は、非イオン性界面活性剤との親和性が水よりも強いため、親油性にする性質を有し、非イオン性界面活性剤と水との親和力を低下させる。上記性質により製剤の曇点を降下させる方向へ作用する。本発明の第１の態様における医薬組成物は、上記成分（Ａ）〜（Ｃ）、及び（Ｅ）を含む組成において、上記成分（Ｄ）を添加することにより、非イオン性界面活性剤の親水性と親油性のバランスを調節し、乳化安定性及び保存安定性を向上させるのにより適した構成とすることができる。そして、本発明の第１の態様における医薬組成物においては、曇点を３０〜７５℃に制御することにより、ｌ−メントールや界面活性剤などの析出や、乳化状態の破壊が生じないため、製剤の乳化安定性及び保存安定性を維持することができる。このため、上記成分（Ａ）を高濃度に含有する場合であっても、乳化安定性及び保存安定性に優れる医薬組成物を提供することができる。
【０１１１】
［第２の態様］
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、主に胃や大腸などの消化管内視鏡検査時及び／又は治療時（本明細書中、「消化管内視鏡時」と称する場合がある）に使用される。本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、ｌ−メントール；中鎖脂肪酸トリグリセライド；中鎖脂肪酸及び／又はその塩；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種；安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種を少なくとも含む。
【０１１２】
また、本発明の第２の態様の他の側面として、ｌ−メントール；中鎖脂肪酸トリグリセライド；中鎖脂肪酸及び／又はその塩；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種；安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種を少なくとも含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法を提供する。
【０１１３】
また、本発明の第２の態様のさらに別の側面として、消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するためのｌ−メントール；中鎖脂肪酸トリグリセライド；中鎖脂肪酸及び／又はその塩；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種；安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種を少なくとも含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１１４】
なお、本明細書において、ｌ−メントールを「成分（Ａ）」、上記中鎖脂肪酸トリグリセライドを「成分（ｂ１）」、上記中鎖脂肪酸及び／又はその塩を「成分（ｂ２）」、上記ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種を「成分（Ｆ）」、上記安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種を「成分（Ｇ）」と称する場合がある。
【０１１５】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤に含まれうる各成分、すなわち、上記成分（Ａ）、上記成分（ｂ１）、上記成分（ｂ２）、上記成分（Ｆ）、上記成分（Ｇ）及び上記成分（Ａ）〜（Ｇ）以外の成分などの各成分は、それぞれ、１種のみを用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。
【０１１６】
（成分（Ａ）：ｌ−メントール）
上記成分（Ａ）は、ｌ−メントールである。ｌ−メントールが平滑筋の細胞膜上にある電位依存性Ｌ型カルシウムチャネルに結合することにより、カルシウムイオンの細胞内への流入が遮断され、膜電位の発生を消失させ、平滑筋を弛緩させると考えられている。本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤を、消化管壁に散布することにより、ｌ−メントールが粘膜下に浸透し、直接作用して平滑筋を弛緩させ、蠕動運動を抑制することができる。
【０１１７】
ｌ−メントールは、セイヨウハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）又はニホンハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｖｅｎｓｉｓ）を水蒸気蒸留することにより得られるペパーミントオイルの主成分で、その中に３０重量％以上含まれている。ｌ−メントール含有原料としては、ペパーミントオイル又はハッカ油などを用いることも可能であるが、これらのペパーミントオイルなどから分別蒸留などにより高度に精製されたものを好適に使用することができる。さらに好ましくは純度９０重量％以上のものを使用するのがよい。また、最近では、合成によっても製造されている。本発明に使用されるｌ−メントールとしては、日本薬局方記載のｌ−メントールの規格に適合するものが好適である。
【０１１８】
上記成分（Ａ）の市販品としては、例えば、商品名「薄荷脳」（鈴木薄荷株式会社製）などが挙げられる。
【０１１９】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤１００重量％中の、上記成分（Ａ）の含有量は、０．０１〜５重量％であり、好ましくは０．１〜４重量％であり、より好ましくは０．８重量％を超え、３重量％以下であり、最も好ましくは１〜２重量％である。上記含有量が、０．０１重量％以上であることにより、消化管の平滑筋を十分に弛緩させることができる。上記含有量が５重量％以下であることにより、低温下でも析出せず長期間安定な製剤とすることができる。
【０１２０】
（成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド）
上記成分（ｂ１）は、中鎖脂肪酸トリグリセライドである。上記成分（ｂ１）は、上記成分（Ａ）を溶媒中に溶解させる効果を有する。また、上記成分（ｂ１）は、上記成分（ｂ２）及び上記成分（Ｇ）と共存させることにより、低温下での製剤の安定性を高め、上記成分（Ａ）を高濃度に配合した場合であっても、析出を抑制する効果を有する。上記成分（ｂ１）としては、特に限定されないが、カプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）あるいはラウリン酸（炭素数１２）などの炭素数６〜１２の脂肪酸の単独又は２種以上の混合物から構成されるトリグリセライドであることが好ましい。中でも炭素数８の脂肪酸のみで構成されるトリカプリリン（トリカプリル酸グリセリン）を好ましく使用できる。上記成分（ｂ１）は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【０１２１】
上記成分（ｂ１）の市販品としては、例えば、商品名「ココナードＲＫ」、商品名「ココナードＭＴ」、商品名「ココナードＭＬ」（以上、花王株式会社製）、商品名「パナセート８００」（日本油脂株式会社製）などが挙げられる。
【０１２２】
上記成分（ｂ１）は、上記成分（Ａ）に対して、０．１〜１０重量倍、好ましくは、０．２〜５重量倍使用できる。上記含有量が、０．１重量倍以上であることにより、上記成分（Ａ）の溶剤としての機能を発揮する。上記含有量が１０重量倍以下であることにより、上記成分（ｂ２）の配合量を抑えることができ、低温下における製剤の安定性をより高める。また、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤１００重量％中の、上記成分（ｂ１）の含有量は、例えば０．３〜１重量％であり、好ましくは０．４〜０．９重量％、より好ましくは０．５〜０．７重量％である。上記成分（ｂ１）の含有量は、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤中の全ての成分（ｂ１）の合計の含有量である。
【０１２３】
（成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩）
上記成分（ｂ２）中鎖脂肪酸及び／又はその塩である。上記成分（ｂ２）は、上記成分（ｂ１）と共に上記成分（Ａ）を溶媒中に溶解させる効果を有する。また、上記成分（ｂ２）は、上記成分（ｂ１）及び上記成分（Ｇ）と共存させることにより、低温下での製剤の安定性を高め、上記成分（Ａ）を高濃度に配合した場合であっても、析出を抑制する効果を有する。上記成分（ｂ２）としては、特に限定されないが、カプロン酸（炭素数６）、カプリル酸（炭素数８）、カプリン酸（炭素数１０）あるいはラウリン酸（炭素数１２）などの炭素数６〜１２の脂肪酸及び／又はその塩が好ましい。また上記中鎖脂肪酸の塩としては、薬学的に許容されうる塩であれば特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩が好ましい。中でも炭素数８のカプリル酸及び／又はカプリル酸のアルカリ金属塩（例えば、カプリル酸ナトリウム、カプリル酸カリウムなど）を好ましく使用できる。上記成分（ｂ２）は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【０１２４】
上記成分（ｂ２）の市販品としては、例えば、商品名「Ｈｅｘａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ」（和光純薬工業株式会社製）、商品名「Ｃａｐｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ」（メルクミリポア株式会社製）、商品名「Ｄｅｃａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ」（和光純薬工業株式会社製）、商品名「Ｌａｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ」（東京化成工業株式会社製）、商品名「Ｌａｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ」（和光純薬工業株式会社製）、商品名「ｎ−Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ」（東京化成工業株式会社製）などが挙げられる。
【０１２５】
上記成分（ｂ２）は、上記成分（Ａ）に対して、０．１〜１０重量倍、好ましくは０．２〜５重量倍使用できる。上記含有量が、０．１重量倍以上であることにより、上記成分（Ａ）の溶剤としての機能を発揮する。上記含有量が１０重量倍以下であることにより、低温下における製剤の安定性をより高める。また、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤１００重量％中の、上記成分（ｂ２）の含有量は、例えば０．２〜１重量％であり、好ましくは０．４〜０．９重量％、より好ましくは０．５〜０．７重量％である。上記成分（ｂ２）の含有量は、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤中の全ての成分（ｂ２）の合計の含有量である。
【０１２６】
（成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種）
上記成分（Ｆ）は、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種である。上記成分（Ｆ）は、非イオン（ノニオン）性界面活性剤である。本発明において成分（Ｆ）は、上記成分（ｂ１）及び上記成分（ｂ２）を用いて溶解された上記成分（Ａ）と、溶媒との分離を抑制して製剤の保存安定性を高める効果を有する。すなわち、乳化の際の粒子の粒子径を調整し、粒子の合一化を制御する働きを有する。上記成分（Ｆ）は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【０１２７】
中でも、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の低温保存時の安定性をより向上させる観点から、上記成分（Ｆ）としてショ糖脂肪酸エステルを含むことが好ましい。
【０１２８】
一般に、ショ糖脂肪酸エステルには、モノエステル体の他、ジエステル体、トリエステル体、ポリエステル体などが含まれ、混合物として使用される場合が多い。本発明では、全ショ糖脂肪酸エステル中におけるショ糖脂肪酸モノエステルの割合は、５５重量％以上のものが好ましく、より好ましくは６０重量％以上、さらに好ましくは６５重量％以上である。モノエステル体の割合が５５重量％以上であることにより、ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）値も高くなることから、上記成分（Ａ）の分散性がより向上し、製剤の保存安定性がより向上する。また、一般に、低温下ではショ糖脂肪酸エステル中のジエステル体、トリエステル体、ポリエステル体は水への溶解度が低いため、析出が生じやすい傾向にあるが、上記成分（Ｇ）と上記成分（ｂ２）の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］を特定範囲に制御した製剤とすることにより、上記エステル体が油界面へ吸着しやすくなり、製剤の保存安定性がより向上するものと推測される。
【０１２９】
ショ糖脂肪酸エステルのモノエステル体の含有量は、例えば、ショ糖脂肪酸エステルをＨＰＬＣを用いて分析することにより求められる。具体的には、ショ糖脂肪酸エステルをＨＰＬＣで分析後、データ処理装置によりクロマトグラム上に記録された被検試料の各成分に対応するピークについて、積分計を用いてピーク面積を測定し、測定されたピーク面積に基づいて、面積百分率としてモノエステル体の含有量を求めることができる。
【０１３０】
上記成分（Ｆ）としては、特に、保存時の安定性により優れるという観点から、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートの全てを含むことが好ましい。
【０１３１】
上記成分（Ｆ）は市販品を用いることができる。ショ糖脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、商品名「ＤＫエステルＳＳ」（モノエステル体の含有量約１００重量％）、商品名「ＤＫエステルＦ−１０」（モノエステル体の含有量約０重量％）、（以上、第一工業製薬株式会社製）、商品名「サーフホープ  Ｊ１６１６」（モノエステル体の含有量約７０重量％、三菱化学フーズ株式会社製）などが挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の市販品としては、例えば、商品名「ニッコールＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）」（日光ケミカルズ株式会社製）が挙げられる。ポリソルベートの市販品としては、例えば、商品名「ポリソルベート８０」（三洋化成工業株式会社製）が挙げられる。
【０１３２】
上記成分（Ｆ）の含有量は、上記成分（Ａ）、上記成分（ｂ１）、及び上記成分（ｂ２）の合計重量に対して、０．１〜１０重量倍であり、好ましくは０．５〜５．０重量倍である。上記含有量が０．１重量倍以上であると、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤中の上記成分（Ａ）の分離を抑制し、保存安定性に優れる。上記含有量が、１０重量倍以下であることにより、容器への充填時や、消化管内視鏡時に消化管壁に散布した場合に、過度に泡立つことなく使用することができる。また、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤１００重量％中の上記成分（Ｆ）の含有量は、特に限定されないが、例えば、０．１〜２０重量％であることが好ましく、より好ましくは０．５〜１５重量％である。上記成分（Ｆ）の含有量は、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の全ての成分（Ｆ）の合計の含有量である。
【０１３３】
また、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤中のショ糖脂肪酸エステルの含有量は、１５〜４０重量％が好ましく、より好ましくは、２０〜３０重量％である。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量は、４０〜８０重量％が好ましく、より好ましくは５０〜７０重量％である。また、ポリソルベートの含有量は、３〜２０重量％が好ましく、より好ましくは５〜１５重量％である。なお上記ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートの量は、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の全ての成分（Ｆ）の合計の含有量に対する含有量である。より安定な乳化状態を得るという観点から、上記範囲内とすることが好ましい。
【０１３４】
（成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種）
上記成分（Ｇ）は、安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種である。上記成分（Ｇ）は、安定化剤であり、本発明において、上記成分（ｂ２）と組み合わせ、特定の配合割合で用いることにより、上記成分（Ａ）の分離を抑制し、製剤の保存安定性を高める効果を有する。また、上記成分（Ｇ）は、安定化剤であると同時に、緩衝剤、ｐＨ調節剤、防腐剤としての効果も有する。
【０１３５】
上記成分（Ｇ）としては、安息香酸、パラオキシ安息香酸、安息香酸の塩、パラオキシ安息香酸の塩、安息香酸アルキルエステル、パラオキシ安息香酸アルキルエステルなどが挙げられる。また、安息香酸塩又はパラオキシ安息香酸塩の塩としては、薬学的に許容されうる塩であれば特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩が好ましい。また、安息香酸アルキルエステル又はパラオキシ安息香酸アルキルエステルとしては、安息香酸又はパラオキシ安息香酸とアルコールとの薬学的に許容されうるエステルであれば特に制限されないが、安息香酸又はパラオキシ安息香酸とアルキル基の炭素数が１〜４のアルコールとの薬学的に許容されうるエステルが好ましい。上記成分（Ｇ）は、医薬品で使用することが可能なものであれば、特に制限されず、使用することができる。特に、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルを使用することが好ましい。上記成分（Ｇ）は、１種のみを用いてもよく、２種以上を用いてもよい。
【０１３６】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤１００重量％中の上記成分（Ｇ）の含有量は、安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり、より好ましくは０．０５〜１．５重量％、さらに好ましくは０．３〜０．９重量％である。上記含有量が０．０１重量％以上であると、製剤の安定性をより向上させる。上記含有量が２．０重量％以下であると、低温下においても上記成分（Ａ）の析出を生じさせにくく、澄明な外観を維持できる。上記成分（Ｇ）の含有量は、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の全ての成分（Ｇ）の合計の含有量である。
【０１３７】
上記成分（Ｇ）の含有量に対する、上記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］は、１／５〜１０／１であり、好ましくは１／５〜５／１であり、より好ましくは１／３〜３／１であり、さらに好ましくは１／２〜２／１である。上記重量割合が、上記範囲内であると製剤の保存安定性を高め、低温下でも析出物を生じにくい。上記成分（ｂ２）と上記成分（Ｇ）を特定の配合比で含有し乳化することで、上記成分（Ｆ）との相乗効果が生まれ、上記成分（Ａ）を高濃度に含有する場合であっても、安定な乳化状態が保たれることによると考えられる。
【０１３８】
（その他の成分）
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、本発明の効果を損なわない範囲内で、上記成分（Ａ）〜（Ｇ）以外の成分（その他の成分）を含んでいてもよい。上記その他の成分としては、特に限定されないが、例えば、水、ｐＨ調節剤、消泡剤、増粘剤、上記成分（Ｇ）以外の安定化剤、保存剤などが挙げられる。
【０１３９】
上記水としては、特に限定されないが、精製水が好ましい。本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤１００重量％中の上記水の含有量は、乳化安定性を高める観点から、好ましくは６０．０重量％以上、より好ましくは７０．０重量％以上であり、さらに好ましくは８０．０重量％以上である。
【０１４０】
上記ｐＨ調節剤は、医薬品で使用することが可能なｐＨ調節剤であれば、特に限定されないが、クエン酸系緩衝剤、リン酸系緩衝剤、塩酸、乳酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましく使用できる。中でもクエン酸系緩衝剤を使用することが好ましい。
【０１４１】
上記消泡剤は、医薬品で使用することが可能な消泡剤であれば、特に限定されず、複数の消泡剤の混合物を使用することができる。中でも泡立ちを抑えて良好な視野を確保するという観点から、消泡剤としてシリコーンを使用することが好ましく、ジメチルポリシロキサンやジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物などのジメチルポリシロキサン系がより好ましく、ジメチルポリシロキサンが特に好ましい。
【０１４２】
上記消泡剤の含有量は、特に限定されないが、泡立ちを抑えて良好な視野を確保するという観点から、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤１００重量％中、０．０００１〜０．０１重量％が好ましく、より好ましくは、０．０００５〜０．００７重量％であり、さらに好ましくは０．０００７〜０．００５重量％である。上記消泡剤の含有量は、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤中の全ての消泡剤の含有量の合計量である。
【０１４３】
上記増粘剤としては、医薬品で使用することが可能な増粘剤であれば、特に限定されないが、カラギナン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ペクチンなどが好ましく使用できる。上記増粘剤の含有量は、特に限定されないが、消化管壁へ散布時の垂下速度を所望の速度に調節する観点から、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤１００重量％中、０．０１〜５重量％の範囲で選択される。
【０１４４】
上記安定化剤（すなわち、上記成分（Ｇ）以外の安定化剤）としては、例えばエデト酸ナトリウムなどが、上記保存剤としては、例えばソルビン酸、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられ、それぞれの適量を本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤に添加することができる。
【０１４５】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、乳剤であることが好ましい。上記成分（Ａ）が均質に分散された乳剤であることにより、消化管壁に散布した際、平滑筋の蠕動運動を抑制する効果に優れる。
【０１４６】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤が乳剤である場合、乳剤中の粒子の平均粒子径は、１００ｎｍ未満であることが好ましく、より好ましくは７０ｎｍ以下、さらに好ましくは５０ｎｍ以下である。上記平均粒子径が１００ｎｍ未満であることにより、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は澄明もしくはわずかに白濁した外観を呈するため、例えば消化管の内視鏡時に消化管壁に散布してもマスキングすることはなく、観察部位の良好な視野を確保することができる。
【０１４７】
上記平均粒子径（ｎｍ）の測定は、１０ｍｍセルに試料溶液を入れ、光散乱光度計（商品名「ゼータサイザーナノ  ＺＳＰ」、マルバーン社製）を用いて行うことができる。
【０１４８】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の乳化形態は、水中油型、油中水型など何れでも構わないが、水中油型であることが好ましい。水中油型の乳剤であることにより、消化管壁へ散布した際に胃腸内流体などの水性媒体に接しても、観察部位で白濁することがない。また、予め乳剤中の粒子の平均粒子径を１００ｎｍ未満に制御し、且つ均質に分散されているため、澄明性が高く、観察部位の良好な視野を確保することができる。
【０１４９】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の光透過率は、５０％以上であることが好ましく、７０％以上であることがより好ましい。上記光透過率が５０％以上であることにより、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は澄明性が高いため、例えば消化管の内視鏡時に消化管壁に散布してもマスキングすることはなく、観察部位の良好な視野を確保することができる。
【０１５０】
上記光透過率（％）の測定は、１０ｍｍセルに試料溶液を入れ、紫外可視分光光度計（商品名「ＪＡＳＣＯ  Ｖ−６３０」、日本分光株式会社製）を用いて測定波長５５０ｎｍで行うことができる。
【０１５１】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤のｐＨは、特に限定されないが、消化管に対する刺激を避けるという観点から、３．０〜８．０が好ましく、より好ましくは、４．０〜７．０である。
【０１５２】
以下に、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の製造方法について説明する。
【０１５３】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、好ましくは、少なくとも下記の工程（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を含む方法によって製造される。
工程（ＩＩＩ）：上記成分（ｂ１）、上記成分（ｂ２）、上記成分（Ｆ）及び上記成分（Ｇ）を混合し、精製水に分散させ乳化する工程
工程（ＩＶ）：上記工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物に上記成分（Ａ）を添加し、加温下で分散させ乳化する工程
【０１５４】
（工程ＩＩＩ）
上記成分（ｂ１）、上記成分（ｂ２）、上記成分（Ｆ）及び上記成分（Ｇ）と精製水とを混合し、ホモミキサーなどの撹拌機で分散させ乳化する工程である。均質で微細な粒子を含む乳化物を得る観点から、さらに超音波処理を加えたり、高圧乳化機を用いてもよい。また、上記工程ＩＩＩでは、必要に応じ、消泡剤を添加してもよい。予め、上記成分（ｂ１）、上記成分（ｂ２）、上記成分（Ｆ）及び上記成分（Ｇ）を精製水に分散させ乳化しておくことで、より保存安定性に優れる製剤が得られる。
【０１５５】
（工程ＩＶ）
上記工程ＩＩＩで得られた乳化物に上記成分（Ａ）を上記の重量比率で添加し、加温下で分散させ乳化する工程である。加温下でホモミキサーなどの撹拌機を用いて良く撹拌する。加熱温度は、５０℃以上であればよく、好ましくは６０〜１３０℃、より好ましくは７０〜１２１℃である。均質で微細な粒子を含む乳化物を得る観点から、さらに超音波処理を加えたり、高圧乳化機を用いてもよい。
【０１５６】
（他の工程）
上記工程ＩＶ後、冷却し、ｐＨ調節剤を添加してｐＨを３〜８に調節し、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤である乳剤を得る。ただし、ｐＨ調整剤の添加によるｐＨの調節は冷却前に実施してもよい。通常の脂肪乳剤などの加熱条件（１１０〜１２１℃）で加熱滅菌をさらに行ってもよい。
【０１５７】
上記製造方法により得られた製剤は、高濃度のｌ−メントールを配合した場合であっても低温下での安定性に優れる。平均粒子径を特定の範囲未満に制御した微細な粒子を含む製剤であるため、光透過率（％）が高く、澄明性が高い。
【０１５８】
また、本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の製造は、次の方法により行ってもよい。
【０１５９】
上記成分（Ａ）を、上記成分（ｂ１）、上記成分（ｂ２）、及び上記成分（Ｇ）に溶解させる。溶解は、室温下、又は加温下に行ってもよい。次に、精製水に上記成分（Ｆ）を加えてホモミキサーなどの撹拌機で良く分散させたものに、得られた上記成分（Ａ）、上記成分（ｂ１）、上記成分（ｂ２）及び上記成分（Ｇ）の均一な混合物を加え、ホモミキサーなどの撹拌機を用いて良く撹拌する。必要により、さらに超音波処理をしたり、高圧乳化機を用いるなどして製剤の粒子がなるべく均質、且つ微細なものとなるようにする。その後、この調製された製剤を１１５℃、３０分間オートクレーブ滅菌する。なお、本明細書中、室温とは、１〜３０℃の温度を意味する。
【０１６０】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は低毒性であり、消化管内に投与可能な種々の哺乳動物、特にヒトに安全に投与することができる。
【０１６１】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の適用部位は、例えば食道、胃、十二指腸、胆管、小腸、大腸、結腸、直腸などの消化管平滑筋である。例えば開腹による消化管手術時や内視鏡による手術時、内視鏡による消化管検査時及び／又は治療時、内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ＥＲＣＰ）検査時及び／又は治療時（例えば、ＥＲＣＰ検査後に引き続いて行う内視鏡的乳頭括約筋切開術（ＥＳＴ）、内視鏡的乳頭バルーン拡張術（ＥＰＢＤ）による胆道結石の採石や膵石の採石、経内視鏡的胆道ドレナージ（ＥＢＤ又はＥＲＢＤ）、膵管ドレナージによる胆汁の流れを良くする治療など）、カプセル内視鏡による検査時及び／又は治療時、その他の消化管平滑筋の蠕動を抑制する必要のある医療行為（例えば、十二指腸の乳頭開口部を弛緩してカニューレの挿管を容易にする行為など）において、噴霧器や内視鏡鉗子口などを通じて、消化管壁に直接散布される。本明細書中、「検査時」とは、検査前、検査中、又は検査後の少なくとも１つを含む意味で使用される。また、本明細書中、「治療時」とは、治療前、治療中、又は治療後の少なくとも１つを含む意味で使用される。また、本明細書中、「手術時」とは、手術前、手術中、又は手術後の少なくとも１つを含む意味で使用される。
【０１６２】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の投与量は、投与対象及び投与部位によっても異なるが、例えば、成人ヒトの、例えば胃又は大腸に対して、通常１０〜２００ｍＬが好ましく、より好ましくは２０〜１００ｍＬである。
【０１６３】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、上記噴霧器や上記内視鏡先端の鉗子口からの一定量の直接投与を可能とするため、プレフィルドシリンジなどの押出可能な容器に一回投与分を充填することが好ましい。本発明の製品は、ボトル、バイアル、アンプルなどの容器に充填し保存することもできる。保存容器としては、ポリオレフィン系樹脂容器、環状ポリオレフィン系樹脂容器、又はポリエステル系樹脂容器を使用することが好ましい。
【０１６４】
本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、ｌ−メントール（上記成分（Ａ））、中鎖脂肪酸トリグリセリド（上記成分（ｂ１））、中鎖脂肪酸及び／又はその塩（上記成分（ｂ２））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種（上記成分（Ｆ））並びに安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種（上記成分（Ｇ））を含有する。そして、上記成分（Ｇ）の含有量に対する、上記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］を特定範囲に制御することにより、ｌ−メントールや界面活性剤などの析出が抑制され低温下でも製剤の安定性を維持することができる。このため、上記成分（Ａ）を高濃度に含有する場合であっても、低温下での安定性に優れる消化管平滑筋蠕動抑制剤を提供することができる。
【実施例】
【０１６５】
以下、本発明の実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。なお、表に記載の配合量は、特記しない限り「重量％」で表す。なお表中の「−」は、成分においては配合されていないことを、測定値においては「未測定」を示す。【０１６６】
［第１の態様］
実施例１−１
ポリソルベート８０（商品名「ポリソルベート８０」、日局、三洋化成工業株式会社製）１０．０ｇ、ジメチルポリシロキサン（商品名「Ｑ７−９１２０」、薬添規、ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ社製）０．２ｇを水１５００ｍＬに添加し、ホモミキサー（液温８０℃）で乳化した。この液に水を加えて全量２０００ｍＬとし、ジメチルポリシロキサン溶液とした。Ｄ−ソルビトール（商品名「Ｄ−ソルビトール」、日局、純正化学株式会社製）２００ｇ、安息香酸（商品名「安息香酸」、日局、株式会社伏見製薬所製）１２．０ｇ、トリカプリリン（商品名「ココナードＲＫ」、局外規、花王株式会社製）２４．０ｇ、カプリル酸（商品名「Ｃａｐｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ」、Ｐｈ  Ｅｕｒ、メルクミリポア株式会社製）４．０ｇ、ポリソルベート８０（商品名「ポリソルベート８０」、日局、三洋化成工業株式会社製）１４．０ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（商品名「ニッコール  ＨＣＯ−６０」、薬添規、日光ケミカルズ株式会社製）１６０．０ｇを水１０００ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ｌ−メントール（商品名「薄荷脳」、日局、鈴木薄荷株式会社製）３２．６ｇを添加し液温８０℃１０分間にてホモミキサーで乳化した。その後、ジメチルポリシロキサン溶液２００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。冷却後、水を加えて全量を２０００ｍＬとし、医薬組成物を得た。【０１６７】
実施例１−２
安息香酸（商品名「安息香酸」、日局、株式会社伏見製薬所製）の配合量を６．０ｇに変更し、加えて安息香酸ナトリウム（商品名「安息香酸ナトリウム」、日局、株式会社伏見製薬所製）を６．０ｇ配合し、クエン酸水和物（商品名「クエン酸水和物」、小松屋株式会社製）を添加してｐＨを調整した以外は、実施例１−１と同様の処方で、医薬組成物を得た。【０１６８】
実施例１−３
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（商品名「ニッコール  ＨＣＯ−６０」、薬添規、日光ケミカルズ株式会社製）の配合量を１４０．０ｇに変更した以外は、実施例１−２と同様の処方で、医薬組成物を得た。【０１６９】
実施例１−４
安息香酸ナトリウム（商品名「安息香酸ナトリウム」、日局、株式会社伏見製薬所製）６．０ｇ、安息香酸（商品名「安息香酸」、日局、株式会社伏見製薬所製）６．０ｇ、トリカプリリン（商品名「ココナードＲＫ」、局外規、花王株式会社製）２４．０ｇ、カプリル酸（商品名「Ｃａｐｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ」、Ｐｈ  Ｅｕｒ、メルクミリポア株式会社製）４．０ｇ、ポリソルベート８０（商品名「ポリソルベート８０」、日局、三洋化成工業株式会社製）１５．０ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（商品名「ニッコール  ＨＣＯ−６０」、薬添規、日光ケミカルズ株式会社製）１６０．０ｇを水１０００ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ｌ−メントール（商品名「薄荷脳」、日局、鈴木薄荷株式会社製）３２．６ｇを添加し液温８０℃にて１０分間ホモミキサーで乳化した。冷却後、この液にクエン酸水和物（商品名「クエン酸水和物」、小松屋株式会社製）を添加してｐＨを調整し、水を加えて全量を１８００ｍＬとした。この液２２５ｍＬにＤ−マンニトール（商品名「Ｄ−マンニトール」、日局、東和化学株式会社製）１２．５ｇを加え、溶解後、水を加え、全量で２５０ｍＬとし、医薬組成物を得た。【０１７０】
実施例１−５
Ｄ−マンニトール（商品名「Ｄ−マンニトール」、日局、東和化学株式会社製）の配合量を２５．０ｇに変更した以外は、実施例１−４と同様の処方で医薬組成物を得た。【０１７１】
比較例１−１
Ｄ−マンニトール（商品名「Ｄ−マンニトール」、日局、東和化学株式会社製）を無配合とした以外は、実施例１−４と同様の処方で医薬組成物を得た。【０１７２】
比較例１−２
Ｄ−マンニトール（商品名「Ｄ−マンニトール」、日局、東和化学株式会社製）の配合量を２．５ｇに変更した以外は、実施例１−４と同様の処方で医薬組成物を得た。【０１７３】
比較例１−３
Ｄ−マンニトール（商品名「Ｄ−マンニトール」、日局、東和化学株式会社製）を無配合とし、プロピレングリコール（商品名「プロピレングリコール」、比重（２０℃）：１．０３７５、試薬特級、和光純薬工業株式会社製）２４ｍＬを配合した以外は、実施例１−４と同様の処方で医薬組成物を得た。【０１７４】
（評価）
実施例１−１〜５及び比較例１−１〜３で得られた各医薬組成物を２０ｍＬ容量の透明ガラス製バイアル瓶に各２０ｍＬ収容し、密閉した状態で４℃及び２５℃の条件下で、３ヵ月間保管した。各医薬組成物について、下記５項目の試験を実施し、結果を表１に記載した。【０１７５】
試験１−１：曇点
実施例及び比較例で得られた各医薬組成物の試験開始時の曇点を測定した。予めバイアル瓶底部に目印となるシールを貼付した２０ｍＬ容量の透明ガラス製バイアル瓶（直径３０ｍｍ）に、実施例及び比較例で得た各医薬組成物２０ｍＬと、撹拌子、及び温度センサー（商品名「ＳＫ−１２５０ＭＣＩＩ」、佐藤計量器製作所製）入れて密閉し、水浴（商品名「ＳＴＷ−１８１」、ＳＡＮＹＯ製）中で撹拌機（商品名「ＡＴＬＡＳ−３０Ｇ」、小池精密機器製作所製）を用いて撹拌しながら（撹拌条件：スピードレンジＨｉｇｈで４）、徐々に加温した。目視で試料溶液を観察し、濁りによりバイアル瓶底部の目印が見えなくなった時点の温度を曇点として測定した。【０１７６】
試験１−２：光透過率（％）
１０ｍｍセルに実施例及び比較例で得られた各医薬組成物を入れ、試料溶液とした。この試料溶液を紫外可視分光光度計（商品名「ＪＡＳＣＯ  Ｖ−６３０」、日本分光株式会社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定した。【０１７７】
試験１−３：ｐＨ
日本薬局方の一般試験法に記載されているｐＨ測定法に従い実施した。中性りん酸塩ｐＨ標準液及びフタル酸塩ｐＨ標準液を用いて、ｐＨメーター（商品名「Ｆ−２１」、株式会社堀場製作所製）のキャリブレーションを行った後、実施例及び比較例で得た各医薬組成物を試験管に約５ｍＬずつ入れ、撹拌しながら、測定した（測定時間：３分間）。【０１７８】
試験１−４：平均粒子径（ｎｍ）
１０ｍｍセルに実施例及び比較例で得られた各医薬組成物を入れ、試料溶液とした。試料溶液を光散乱光度計（商品名「ゼータサイザーナノ  ＺＳＰ」、マルバーン社製）にて測定した。【０１７９】
試験１−５：外観
実施例及び比較例で得られた各医薬組成物を収容した２０ｍＬ容量の透明ガラス製バイアル瓶を通して肉眼的に観察し、下記の評価基準に基づき外観を評価した。【０１８０】
（外観の評価基準）
○：澄明な液。
△：わずかな白色〜白色を帯びた澄明な液であるが、実用に耐えうる。
×：白濁した液、クリーミングや分離の発生、又は析出物を認める。【０１８１】
【表１】
2019088274.tif 000003
【０１８２】
表１の結果より、実施例１−２〜３及び５の第１の態様における医薬組成物は、４℃及び２５℃の条件下で３ヵ月保管しても澄明な外観（評価：○）を示し、光透過率（％）、ｐＨ、及び平均粒子径（ｎｍ）の著しい変動を認めなかった。また、ｐＨが約３の実施例１−１の第１の態様における医薬組成物は、４℃で３ヵ月保管後の外観は、わずかに白色を帯びていたが（評価：△）、光透過率は７６．６％と実用に支障がない程度であった。また、Ｄ−マンニトールの添加量が５重量％である実施例１−４の第１の態様における医薬組成物も、４℃で３ヵ月保管後の外観は、わずかに白色を帯びていたが（評価：△）、光透過率は５５．０％と実用に問題ない程度であった。なお、実施例の曇点は５０〜７０℃であり、保管温度（上限値）と曇点との温度差は、＋２０〜＋４０℃であった。一方、比較例１−１は、上記成分（Ｄ）を欠く処方であり、比較例１−２は、上記成分（Ｄ）の添加量が１重量％の処方であり、比較例１−３は、上記成分（Ｄ）の代わりに分子内に水酸基を２個有するプロピレングリコールを用いた処方である。その結果、比較例１−１〜３には、４℃で３ヵ月保管後にはクリーミングが発生し、光透過率（％）が大幅に低下することにより、光透過性を失い、乳化粒子の凝集や合一により平均粒子径は増大していた。なお、比較例の曇点は７７〜８５℃と全て７５℃を上回っており、保管温度（上限値）と曇点との温度差は、＋４７〜＋５５℃となった。これらの事実より、第１の態様における医薬組成物の曇点を３０〜７５℃に制御することで、特に低温環境下での乳化安定性及び保存安定性が向上することが明らかとなった。加えて、上記成分（Ｄ）の含有量に対する、上記成分（Ｃ）の含有量の重量割合［成分（Ｃ）／成分（Ｄ）］を特定範囲に制御することで、曇点を３０〜７５℃に調整することが可能となることが示された。【０１８３】
実施例１−６〜９、比較例１−４
表２に記した組成に従い各医薬組成物を調製し、１ヵ月間４℃で保存後、各医薬組成物を収容した２０ｍＬ容量の透明ガラス製バイアル瓶を通して肉眼的に観察し、下記の評価基準に基づき外観を評価した。評価結果は表２及び図１に示す。【０１８４】
（外観の評価基準）
○：澄明な液。
△：わずかな白色〜白色を帯びた澄明な液であるが、実用に耐えうる。
×：白濁した液、クリーミングや分離の発生、又は析出物を認める。【０１８５】
【表２】
2019088274.tif 000004
【０１８６】
結果を表２及び図１に示す。上記成分（Ｄ）を欠く処方である比較例１−４は白濁した外観を示し、透過性は全く認められなかった。一方、Ｄ−ソルビトールを添加した実施例１−６とＤ−マンニトールを添加した実施例１−７は澄明な外観を示した。また、マクロゴール４００を添加した実施例１−８と濃グリセリンを添加した実施例１−９は、わずかに白色を帯びた澄明な外観を示したものの、十分な透過性を有し、実用には支障がないレベルであった。このように、上記成分（Ｄ）添加による乳化安定性及び保存安定性の向上が比較例１−４（上記成分（Ｄ）無添加処方）との対比により明らかとなった。【０１８７】
なお、表２に記載の成分は、以下のとおりである。
マクロゴール４００：商品名「マクロゴール４００」、日局、三洋化成工業株式会社製
濃グリセリン：商品名「濃グリセリン」、日局、花王株式会社製【０１８８】
試験１−６：長期保存安定性
上記の実施例、比較例の各医薬組成物について、長期保存安定性の評価を行った。試験開始時から６ヵ月、９ヵ月、及び１２ヵ月保管後の各医薬組成物について、上記５項目の試験を実施した。結果を表３及び表４に記載した。なお、実施例１−２〜４については、２５℃の条件下のみで長期保存安定性を評価した。なお、本明細書において、「長期」とは、試験開始時から６ヵ月以上の期間を指すものとする。【０１８９】
【表３】
2019088274.tif 000005
【０１９０】
【表４】
2019088274.tif 000006
【０１９１】
表３の結果より、実施例１−２〜５の医薬組成物は、２５℃の条件下で１２ヵ月保管しても、安定であった。これらの結果より、長期保存安定性に優れる結果が示された。また、実施例１−５は、４℃の条件下で１２ヵ月保管しても、澄明な外観を呈し、光透過率（％）、ｐＨの何れも試験開始時と比較して、ほとんど変動がなく安定であった。この結果より、実施例１−５は、低温下の長期保存安定性にも優れる結果が示された。【０１９２】
一方、表４に示す比較例１−１〜２の医薬組成物は、２５℃の条件下で３ヵ月保管時点では、澄明な外観を呈していたものの、１２ヵ月保管後は、白濁を認め、光透過率（％）が大幅に悪化し、安定性不良となった。また４℃で１２ヵ月保管した場合、全ての比較例で光透過率（％）が、０．２％付近まで低下した。以上のことから、比較例１−１〜３の医薬組成物は、長期保存安定性に劣る結果が示された。【０１９３】
［第２の態様］
実施例２−１
ポリソルベート８０（商品名「ポリソルベート８０」、三洋化成工業株式会社製）１０．０ｇ、ジメチルポリシロキサン（商品名「Ｑ７−９１２０」、ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ社製）０．２ｇを水１５００ｍＬに添加し、ホモミキサー（液温８０℃）で乳化した。この液に水を加えて全量２０００ｍＬとし、ジメチルポリシロキサン溶液とした。ショ糖脂肪酸エステル（商品名「サーフホープ  Ｊ１６１６」、モノエステル体の含有量約７０重量％、三菱化学フーズ株式会社製）３０．０ｇ、カプリル酸ナトリウム（商品名「ｎ−Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ」、東京化成工業株式会社製）１０．０ｇ、安息香酸（商品名「安息香酸」、株式会社伏見製薬所製）８．０ｇ、カプリル酸（商品名「Ｃａｐｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ」、メルクミリポア株式会社製）４．０ｇ、トリカプリリン（商品名「ココナードＲＫ」、花王株式会社製）１０．０ｇ、ポリソルベート８０（商品名「ポリソルベート８０」、三洋化成工業株式会社製）１４．０ｇ、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（商品名「ニッコールＨＣＯ−６０」、日光ケミカルズ株式会社製）６０．０ｇを水１０００ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ｌ−メントール（商品名「薄荷脳」、鈴木薄荷株式会社製）３２．０ｇを添加し液温８０℃にてホモミキサーで１０分間乳化した。その後、ジメチルポリシロキサン溶液２００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。冷却後、この液にクエン酸水和物を添加し、ｐＨを５となるように調整し、水を加えて全量を２０００ｍＬとし、乳剤組成物を得た。【０１９４】
実施例２−２
安息香酸（商品名「安息香酸」、株式会社伏見製薬所製）の配合量を１０．０ｇとした以外は、実施例２−１と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０１９５】
実施例２−３
ショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＳＳ」、モノエステル体の含有量約１００重量％、第一工業製薬株式会社製）２２．５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＦ−１０」、モノエステル体の含有量約０重量％、第一工業製薬株式会社製）７．５ｇ、カプリル酸ナトリウム（商品名「ｎ−Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ」、東京化成工業株式会社製）１０．０ｇ、安息香酸（商品名「安息香酸」、株式会社伏見製薬所製）８．０ｇ、カプリル酸（商品名「Ｃａｐｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ」、メルクミリポア株式会社製）４．０ｇ、トリカプリリン（商品名「ココナードＲＫ」、花王株式会社製）１０．０ｇ、ポリソルベート８０（商品名「ポリソルベート８０」、三洋化成工業株式会社製）１５．０ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（商品名「ニッコールＨＣＯ−６０」、日光ケミカルズ株式会社製）６０．０ｇを水１０００ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ｌ−メントール（商品名「薄荷脳」、鈴木薄荷株式会社製）３２．６ｇを添加し液温８０℃にてホモミキサーで１０分間乳化した。冷却後、この液にクエン酸水和物を添加し、ｐＨを５となるように調整し、水を加えて全量を２０００ｍＬとし、乳剤組成物を得た。【０１９６】
実施例２−４
ショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＳＳ」、モノエステル体の含有量約１００重量％、第一工業製薬株式会社製）の配合量を２４．０ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＦ−１０」、モノエステル体の含有量約０重量％、第一工業製薬株式会社製）の配合量を６．０ｇとした以外は、実施例２−３と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０１９７】
実施例２−５
ショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＳＳ」、モノエステル体の含有量約１００重量％、第一工業製薬株式会社製）の配合量を２５．５ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＦ−１０」、モノエステル体の含有量約０重量％、第一工業製薬株式会社製）の配合量を４．５ｇとした以外は、実施例２−３と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０１９８】
実施例２−６
ショ糖脂肪酸エステルとして、ショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＳＳ」、モノエステル体の含有量約１００重量％、第一工業製薬株式会社製）、ｌ−メントール（商品名「薄荷脳」、鈴木薄荷株式会社製）３２．６ｇを用いたこと以外は、実施例２−１と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０１９９】
実施例２−７
トリカプリリン（商品名「ココナードＲＫ」、花王株式会社製）の配合量を１２．０ｇ、カプリル酸ナトリウム（商品名「ｎ−Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ」、東京化成工業株式会社製）の配合量を６．０ｇに変更し、クエン酸水和物を無配合とした以外は、実施例２−６と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２００】
実施例２−８
トリカプリリン（商品名「ココナードＲＫ」、花王株式会社製）の配合量を１４．０ｇ、カプリル酸ナトリウム（商品名「ｎ−Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ」、東京化成工業株式会社製）の配合量を６．０ｇに変更し、クエン酸水和物を無配合とした以外は、実施例２−６と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０１】
実施例２−９
ショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＳＳ」、モノエステル体の含有量約１００重量％、第一工業製薬株式会社製）の配合量を２４．０ｇ、安息香酸（商品名「安息香酸」、株式会社伏見製薬所製）の配合量を１０．０ｇに変更した以外は、実施例２−６と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０２】
実施例２−１０
ショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＳＳ」、モノエステル体の含有量約１００重量％、第一工業製薬株式会社製）の配合量を２６．０ｇに変更した以外は、実施例２−９と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０３】
実施例２−１１
ショ糖脂肪酸エステル（商品名「ＤＫエステルＳＳ」、モノエステル体の含有量約１００重量％、第一工業製薬株式会社製）の配合量を３０．０ｇに変更した以外は、実施例２−９と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０４】
実施例２−１２
安息香酸（商品名「安息香酸」、株式会社伏見製薬所製）の配合量を１０．０ｇに変更した以外は、実施例２−７と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０５】
実施例２−１３
安息香酸（商品名「安息香酸」、株式会社伏見製薬所製）の配合量を１０．０ｇに変更した以外は、実施例２−８と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０６】
実施例２−１４
安息香酸（商品名「安息香酸」、株式会社伏見製薬所製）の配合量を１２．０ｇに変更し、クエン酸水和物を無配合とした以外は、実施例２−１１と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０７】
実施例２−１５
安息香酸（商品名「安息香酸」、株式会社伏見製薬所製）の配合量を６．０ｇに変更し、加えて安息香酸ナトリウム（商品名「安息香酸ナトリウム」、株式会社伏見製薬所製）を６．０ｇ配合し、クエン酸水和物を添加し、ｐＨを５となるように調整した以外は、実施例２−１４と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０８】
実施例２−１６
クエン酸水和物を無配合とした以外は、実施例２−１５と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２０９】
実施例２−１７
ラウリン酸（商品名「Ｌａｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ」、和光純薬工業株式会社製）を１０．０ｇ配合し、カプリル酸ナトリウム、カプリル酸及び安息香酸を無配合とし、安息香酸ナトリウム（商品名「安息香酸ナトリウム」、株式会社伏見製薬所製）を８．０ｇ配合した以外は、実施例２−６と同様の処方で、乳剤組成物を得た。【０２１０】
比較例２−１
ポリソルベート８０（商品名「ポリソルベート８０」、三洋化成工業株式会社製）１０．０ｇ、ジメチルポリシロキサン（商品名「Ｑ７−９１２０」、ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ社製）０．２ｇを水１５００ｍＬに添加し、ホモミキサー（液温８０℃）で乳化した。この液に水を加えて全量２０００ｍＬとし、ジメチルポリシロキサン溶液とした。ショ糖脂肪酸エステル（商品名「サーフホープ  Ｊ１６１６」、モノエステル体の含有量約７０重量％、三菱化学フーズ株式会社製）３０．０ｇ、カプリル酸ナトリウム（商品名「ｎ−Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ」、東京化成工業株式会社製）６．０ｇ、安息香酸ナトリウム（商品名「安息香酸ナトリウム」、株式会社伏見製薬所製）４０．０ｇ、トリカプリリン（商品名「ココナードＲＫ」、花王株式会社製）１４．０ｇ、ポリソルベート８０（商品名「ポリソルベート８０」、三洋化成工業株式会社製）１４．０ｇ、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（商品名「ニッコールＨＣＯ−６０」、日光ケミカルズ株式会社製）６０．０ｇを水１０００ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ｌ−メントール（商品名「薄荷脳」、鈴木薄荷株式会社製）３２．０ｇを添加し液温８０℃にてホモミキサーで１０分間乳化した。その後、ジメチルポリシロキサン溶液２００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。冷却後、この液にクエン酸水和物を添加し、ｐＨを４．８となるように調整し、水を加えて全量を２０００ｍＬとし、乳剤組成物を得た。【０２１１】
比較例２−２
カプリル酸ナトリウム（商品名「ｎ−Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ」、東京化成工業株式会社製）の配合量を１０．０ｇ、トリカプリリン（商品名「ココナードＲＫ」、花王株式会社製）の配合量を１０．０ｇに変更し、安息香酸ナトリウム（商品名「安息香酸ナトリウム」、株式会社伏見製薬所製）を無配合とし、クエン酸水和物を添加し、ｐＨを５となるように調整した以外は、比較例２−１と同様の処方で乳剤組成物を得た。【０２１２】
（評価）
実施例２−１〜１７及び比較例２−１〜２で得られた各乳剤組成物を２０ｍＬ容量の透明ガラス製バイアル瓶に各２０ｍＬ収容し、密閉した状態で４℃及び２５℃の条件下で、３ヵ月間保管した。試験開始時（初期値）及び３ヵ月保管後の各乳剤組成物について、下記５項目の試験を実施し、結果を表５及び６に記載した。【０２１３】
試験２−１：ｌ−メントール残存率（％）
実施例及び比較例で得られた各乳剤組成物のｌ−メントール残存率を測定した。なお、ｌ−メントール残存率は、日本薬局法に記載のハッカ油のメントール定量法に準拠し、ガスクロマトグラフィー（ガスクロマトグラフ、商品名「ＧＣ−２０１０」、株式会社島津製作所製）で測定した。【０２１４】
試験２−２：光透過率（％）
１０ｍｍセルに実施例及び比較例で得られた各乳剤組成物を入れ、試料溶液とした。この試料溶液を紫外可視分光光度計（商品名「ＪＡＳＣＯ  Ｖ−６３０」、日本分光株式会社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定した。【０２１５】
試験２−３：ｐＨ
日本薬局方の一般試験法に記載されているｐＨ測定法に従い実施した。中性りん酸塩ｐＨ標準液及びフタル酸塩ｐＨ標準液を用いて、ｐＨメーター（商品名「Ｆ−２１」、株式会社堀場製作所製）のキャリブレーションを行った後、実施例及び比較例で得た各乳剤組成物を試験管に約５ｍＬずつ入れ、撹拌しながら、測定した（測定時間：３分間）。【０２１６】
試験２−４：平均粒子径（ｎｍ）
１０ｍｍセルに実施例及び比較例で得られた各乳剤組成物を入れ、試料溶液とした。試料溶液を光散乱光度計（商品名「ゼータサイザーナノ  ＺＳＰ」、マルバーン社製）にて測定した。【０２１７】
試験２−５：外観
実施例及び比較例で得られた各乳剤組成物を収容した２０ｍＬ容量の透明ガラス製バイアル瓶を通して肉眼的に観察することにより、外観を評価した。【０２１８】
【表５】
2019088274.tif 000007
【０２１９】
【表６】
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【０２２０】
表５及び６の結果より、実施例の乳剤組成物は、４℃及び２５℃の条件下で３ヵ月保管しても澄明な外観を呈し、全期間を通してｌ−メントールの残存率（％）は９７％以上であり、光透過率（％）は９０％以上であり、ｐＨも約５〜６で著しい変動を認めず、平均粒子径（ｎｍ）も約２０ｎｍ付近で安定していた。一方、比較例２−１は、安息香酸類（上記成分（Ｇ））の含有量に対する、中鎖脂肪酸及び／又はその塩（上記成分（ｂ２））の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が下限値を下回る処方であり、試験開始時は澄明な外観を呈していたが、４℃で３ヵ月保管後には沈殿物（白色異物）を認め、保存安定性に劣っていた。質量分析法（ＭＳ）により、上記沈殿物（白色異物）を定性分析したところ、ショ糖脂肪酸エステル由来のジエステル体、及びトリエステル体の混合物から構成されることが判明した。また、比較例２−２は、上記成分（Ｇ）を欠く処方であり、試験開始時は澄明な外観を呈していたが、４℃で３ヵ月保管後には結晶を認め、保存安定性に劣っていた。これらの事実より、安息香酸類（上記成分（Ｇ））の含有量に対する、中鎖脂肪酸及び／又はその塩（上記成分（ｂ２））の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］を特定範囲に制御することで、製剤の安定性が良好に維持されるものと考えられる。【０２２１】
試験２−６：長期保存安定性
上記の実施例、比較例の各乳剤組成物について、長期保存安定性の評価を行った。試験開始時から６ヵ月、９ヵ月、及び１２ヵ月保管後の各乳剤組成物について、上記５項目の試験を実施した。結果を表７〜１０に記載した。【０２２２】
【表７】
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【０２２３】
【表８】
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【０２２４】
【表９】
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【０２２５】
【表１０】
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【０２２６】
表７〜１０の結果より、実施例２−１〜２、２−６〜１６の各乳剤組成物は、４℃及び２５℃で１２ヵ月保管しても安定であった。これらの結果より、長期保存安定性に優れる結果が示された。なお、実施例２−１〜２では、４℃及び２５℃で６ヵ月保管後に非常に細かい白色の析出物を認めたものの、液自体の外観は澄明であった。本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤の投与部位が、腸管などの消化管平滑筋であることを考慮すると、散布時に患部をマスキングする恐れがなく、実用には支障がないものと評価できた。【０２２７】
一方、比較例２−２は、２５℃では６ヵ月後から、液自体は澄明であるものの、細かい白色の沈殿が析出した。また４℃では３ヵ月保管以降に結晶を認め、保存安定性に劣る結果となった。なお４℃で３ヵ月保管以降に発生した結晶は、ｌ−メントール（成分（Ａ））の針状結晶と推測される。【０２２８】
以上のまとめとして、本発明の構成及びそのバリエーション（別の態様）を以下に付記しておく。
［１］下記成分（Ａ）、下記成分（Ｂ）、下記成分（Ｃ）、下記成分（Ｄ）、及び下記成分（Ｅ）を含有し、曇点が３０〜７５℃（より好ましくは３５〜７０℃、さらに好ましくは３５〜６５℃）である医薬組成物。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤
成分（Ｄ）：分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコール
成分（Ｅ）：水
［２］前記成分（Ｄ）の含有量に対する、前記成分（Ｃ）の含有量の重量割合［成分（Ｃ）／成分（Ｄ）］が０．２〜５．０（より好ましくは０．４〜４．０、さらに好ましくは０．６〜３．０）である［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記成分（Ｃ）は、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種である［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記成分（Ｃ）中のショ糖脂肪酸エステルの割合が０〜０．１重量％以下（好ましくは０．０１重量％以下、より好ましくは０．００１重量％以下）である［１］〜［３］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［５］前記成分（Ｄ）は、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、及びマクロゴール４００からなる群から選択される少なくとも１種である［１］〜［４］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［６］前記成分（Ｄ）は、Ｄ−ソルビトール、及び／又は、Ｄ−マンニトールである［５］に記載の医薬組成物。
［７］ｐＨが３〜８である［１］〜［６］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［８］前記成分（Ａ）の含有量が、０．０１〜５重量％であり、
前記成分（Ｂ）の含有量が、０．１〜１０重量％であり、
前記成分（Ｃ）の含有量が、３〜１５重量％であり、
前記成分（Ｄ）の含有量が、３〜２０重量％である
［１］〜［７］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［９］前記成分（Ａ）の含有量が、０．１〜４重量％（好ましくは、０．８重量％を超え、３重量％以下、より好ましくは１〜２重量％）である［８］に記載の医薬組成物。
［１０］前記成分（Ｂ）の含有量が、０．４〜８重量％（好ましくは、０．５〜７重量％）である［８］又は［９］に記載の医薬組成物。
［１１］前記成分（Ｃ）の含有量が、４〜１３重量％（好ましくは、５〜１２重量％）である［８］〜［１０］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［１２］前記成分（Ｄ）の含有量が、５〜１８重量％（好ましくは、８〜１５重量％）である［８］〜［１１］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［１３］前記医薬組成物は乳剤であり、前記乳剤中の粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満（好ましくは７０ｎｍ以下、より好ましくは５０ｎｍ以下）である［１］〜［１２］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［１４］光透過率が５０％以上（好ましくは、７０％以上）である［１］〜［１３］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［１５］消化管平滑筋蠕動抑制剤である［１］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［１６］ｌ−メントールと、中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤と、水とを含む医薬組成物の安定化方法であって、分子中に水酸基を３個以上有する多価アルコール及び／又はポリ（オキシアルキレン）グリコールを配合し、各成分の配合量を調整し、曇点を３０〜７５℃として乳化状態を安定化させる前記医薬組成物の安定化方法。
［１７］下記成分（Ａ）、下記成分（Ｂ）、下記成分（Ｃ）、及び水を含有する医薬組成物の曇点を測定し、前記曇点と前記医薬組成物の保管温度との差を指標にして前記医薬組成物の保存安定性を評価する方法。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（Ｂ）：中鎖脂肪酸トリグリセライド、中鎖脂肪酸、及び中鎖脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｃ）：ＨＬＢが１０以上の非イオン性界面活性剤
［１８］下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
前記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
前記成分（ｂ１）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（ｂ２）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｆ）の含有量が前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である消化管平滑筋蠕動抑制剤。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種
［１９］前記成分（Ａ）の含有量が、０．８重量％を超え、３重量％以下（好ましくは１〜２重量％以下）である［１８］に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２０］前記成分（ｂ１）の含有量が、前記成分（Ａ）に対して０．２〜５重量倍である［１８］又は［１９］に記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２１］前記成分（ｂ１）の含有量が、０．３〜１重量％（好ましくは、０．４〜０．９重量％、より好ましくは０．５〜０．７重量％）である［１８］〜［２０］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２２］前記成分（ｂ２）の含有量が、前記成分（Ａ）に対して０．２〜５重量倍である［１８］〜［２１］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２３］前記成分（ｂ２）の含有量が、０．２〜１重量％（好ましくは、０．４〜０．９重量％、より好ましくは０．５〜０．７重量％）である［１８］〜［２２］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２４］前記成分（Ｆ）の含有量が、前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．５〜５重量倍である［１８］〜［２３］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２５］前記成分（Ｆ）の含有量が、０．１〜２０重量％（好ましくは０．５〜１５重量％）である［１８］〜［２４］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２６］前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０５〜１．５重量％（好ましくは、０．３〜０．９重量％）である［１８］〜［２５］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２７］前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜５／１（好ましくは１／３〜３／１、より好ましくは１／２〜２／１）である［１８］〜［２６］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２８］前記成分（Ｆ）として、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートを含む［１８］〜［２７］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［２９］前記成分（Ｆ）としてショ糖脂肪酸エステルを含み、全ショ糖脂肪酸エステル中におけるショ糖脂肪酸モノエステル体の割合が５５重量％以上（好ましくは６０重量％以上、より好ましくは６５重量％以上）である［１８］〜［２８］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［３０］前記成分（ｂ１）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸のトリグリセライドである［１８］〜［２９］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［３１］前記成分（ｂ１）は、トリカプリリンである［１８］〜［３０］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［３２］前記成分（ｂ２）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸及び／又はその塩である［１８］〜［３１］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［３３］前記成分（ｂ２）として、ラウリン酸、カプリル酸、及びカプリル酸ナトリウムを含む［１８］〜［３２］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［３４］前記平滑筋蠕動抑制剤は乳剤であり、前記乳剤中の粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満（好ましくは７０ｎｍ以下、より好ましくは５０ｎｍ以下）である［１８］〜［３３］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［３５］光透過率が５０％以上（好ましくは７０％以上）である［１８］〜［３４］の何れか１つに記載の消化管平滑筋蠕動抑制剤。
［３６］［１］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［３７］消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための［１］〜［１４］の何れか１つに記載の医薬組成物の使用。
［３８］下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
前記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
前記成分（ｂ１）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（ｂ２）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｆ）の含有量が前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種
［３９］前記成分（Ａ）の含有量が、０．８重量％を超え、３重量％以下（好ましくは１〜２重量％以下）である［３８］に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４０］前記成分（ｂ１）の含有量が、前記成分（Ａ）に対して０．２〜５重量倍である［３８］又は［３９］に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４１］前記成分（ｂ１）の含有量が、０．３〜１重量％（好ましくは、０．４〜０．９重量％、より好ましくは０．５〜０．７重量％）である［３８］〜［４０］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４２］前記成分（ｂ２）の含有量が、前記成分（Ａ）に対して０．２〜５重量倍である［３８］〜［４１］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４３］前記成分（ｂ２）の含有量が、０．２〜１重量％（好ましくは、０．４〜０．９重量％、より好ましくは０．５〜０．７重量％）である［３８］〜［４２］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４４］前記成分（Ｆ）の含有量が、前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．５〜５重量倍である［３８］〜［４３］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４５］前記成分（Ｆ）の含有量が、０．１〜２０重量％（好ましくは０．５〜１５重量％）である［３８］〜［４４］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４６］前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０５〜１．５重量％（好ましくは、０．３〜０．９重量％）である［３８］〜［４５］に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４７］前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜５／１（好ましくは１／３〜３／１、より好ましくは１／２〜２／１）である［３８］〜［４６］に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４８］前記成分（Ｆ）として、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートを含む［３８］〜［４７］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［４９］前記成分（Ｆ）としてショ糖脂肪酸エステルを含み、全ショ糖脂肪酸エステル中におけるショ糖脂肪酸モノエステル体の割合が５５重量％以上（好ましくは６０重量％以上、より好ましくは６５重量％以上）である［３８］〜［４８］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［５０］前記成分（ｂ１）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸のトリグリセライドである［３８］〜［４９］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［５１］前記成分（ｂ１）は、トリカプリリンである［３８］〜［５０］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［５２］前記成分（ｂ２）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸及び／又はその塩である［３８］〜［５１］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［５３］前記成分（ｂ２）として、ラウリン酸、カプリル酸、及びカプリル酸ナトリウムを含む［３８］〜［５２］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［５４］前記医薬組成物は乳剤であり、前記乳剤中の粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満（好ましくは７０ｎｍ以下、より好ましくは５０ｎｍ以下）である［３８］〜［５３］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［５５］光透過率が５０％以上（好ましくは７０％以上）である［３８］〜［５４］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［５６］消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、下記成分（Ａ）、下記成分（ｂ１）、下記成分（ｂ２）、下記成分（Ｆ）、及び下記成分（Ｇ）を含有し、
前記成分（Ａ）の含有量が０．０１〜５重量％、
前記成分（ｂ１）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（ｂ２）の含有量が前記成分（Ａ）に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｆ）の含有量が前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．１〜１０重量倍、
前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０１〜２．０重量％であり
前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜１０／１である医薬組成物の使用。
成分（Ａ）：ｌ−メントール
成分（ｂ１）：中鎖脂肪酸トリグリセライド
成分（ｂ２）：中鎖脂肪酸及び／又はその塩
成分（Ｆ）：ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートからなる群から選択される少なくとも１種
成分（Ｇ）：安息香酸、パラオキシ安息香酸、及びそれらの塩もしくはアルキルエステルからなる群から選択される少なくとも１種
［５７］前記成分（Ａ）の含有量が、０．８重量％を超え、３重量％以下（好ましくは１〜２重量％以下）である［５６］に記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［５８］前記成分（ｂ１）の含有量が、前記成分（Ａ）に対して０．２〜５重量倍である［５６］又は［５７］に記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［５９］前記成分（ｂ１）の含有量が、０．３〜１重量％（好ましくは、０．４〜０．９重量％、より好ましくは０．５〜０．７重量％）である［５６］〜［５８］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６０］前記成分（ｂ２）の含有量が、前記成分（Ａ）に対して０．２〜５重量倍である［５６］〜［５９］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６１］前記成分（ｂ２）の含有量が、０．２〜１重量％（好ましくは、０．４〜０．９重量％、より好ましくは０．５〜０．７重量％）である［５６］〜［６０］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６２］前記成分（Ｆ）の含有量が、前記成分（Ａ）、前記成分（ｂ１）、及び前記成分（ｂ２）の合計重量に対して０．５〜５重量倍である［５６］〜［６１］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６３］前記成分（Ｆ）の含有量が、０．１〜２０重量％（好ましくは０．５〜１５重量％）である［５６］〜［６２］の何れか１つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする消化管平滑筋の蠕動運動を抑制する方法。
［６４］前記成分（Ｇ）の含有量が安息香酸として０．０５〜１．５重量％（好ましくは、０．３〜０．９重量％）である［５６］〜［６３］に記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６５］前記成分（Ｇ）の含有量に対する、前記成分（ｂ２）の含有量の重量割合［成分（ｂ２）／成分（Ｇ）］が１／５〜５／１（好ましくは１／３〜３／１、より好ましくは１／２〜２／１）である［５６］〜［６４］に記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６６］前記成分（Ｆ）として、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリソルベートを含む［５６］〜［６５］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６７］前記成分（Ｆ）としてショ糖脂肪酸エステルを含み、全ショ糖脂肪酸エステル中におけるショ糖脂肪酸モノエステル体の割合が５５重量％以上（好ましくは６０重量％以上、より好ましくは６５重量％以上）である［５６］〜［６６］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６８］前記成分（ｂ１）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸のトリグリセライドである［５６］〜［６７］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［６９］前記成分（ｂ１）は、トリカプリリンである［５６］〜［６８］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［７０］前記成分（ｂ２）は、炭素数が６〜１２の脂肪酸及び／又はその塩である［５６］〜［６９］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［７１］前記成分（ｂ２）として、ラウリン酸、カプリル酸、及びカプリル酸ナトリウムを含む［５６］〜［７０］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［７２］前記医薬組成物は乳剤であり、前記乳剤中の粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満（好ましくは７０ｎｍ以下、より好ましくは５０ｎｍ以下）である［５６］〜［７１］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
［７３］光透過率が５０％以上（好ましくは７０％以上）である［５６］〜［７２］の何れか１つに記載の消化管平滑筋の蠕動運動を抑制するための、医薬組成物の使用。
【産業上の利用可能性】
【０２２９】
本発明の第１の態様における医薬組成物は、ｌ−メントールを高濃度に配合した場合であっても保存安定性に優れる。また、本発明の第１の態様における医薬組成物の安定化方法によれば、乳化安定性に優れる製剤を得ることができる。また、本発明の第１の態様における医薬組成物の保存安定性を評価する方法によれば、経時的な安定性に優れた医薬組成物を容易に設計することができる。本発明の第２の態様における消化管平滑筋蠕動抑制剤は、高濃度のｌ−メントールを配合した場合であっても低温下での安定性に優れる。
【図１】
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【国際調査報告】
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