(57)【要約】  本発明は、テストステロンの皮膚透過性に優れ、かつ製剤の物性に優れたテストステロン含有経皮投与製剤を提供する。具体的には、本発明は、膏体中に、テストステロン；ポリアクリル酸またはその塩；増粘剤；架橋剤；プロピレングリコールを含む可塑剤；および乳酸エステル、を含む経皮投与製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
膏体中に、テストステロン；ポリアクリル酸またはその塩；増粘剤；架橋剤；プロピレングリコールを含む可塑剤；および乳酸エステル、を含む経皮投与製剤。
【請求項２】
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、およびゼラチンから選択される１種または２種以上であり；
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
乳酸エステルが乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸ペンチル、乳酸ヘキシル、乳酸へプチル、乳酸オクチル、乳酸ノニル、乳酸デシル、乳酸ウンデシル、乳酸ラウリル、乳酸トリデシル、乳酸ミリスチル、乳酸ペンタデシル、乳酸セチル、乳酸ヘプタデシル、および乳酸オクタデシルから選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の経皮投与製剤。
【請求項３】
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される１種または２種以上であり；
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載の経皮投与製剤。
【請求項４】
可塑剤がエタノール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００から選択される１種または２種以上をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮投与製剤。
【請求項５】
可塑剤がエタノール、グリセリン、およびＤ−ソルビトールから選択される１種または２種以上をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮投与製剤。
【請求項６】
可塑剤がプロピレングリコールとエタノールの組み合わせである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮投与製剤。
【請求項７】
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；
可塑剤がプロピレングリコールであり；かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される１種または２種以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮投与製剤。
【請求項８】
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；
可塑剤がプロピレングリコールとエタノールの組み合わせであり；かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される１種または２種以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮投与製剤。
【請求項９】
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．０１〜１０重量％であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が１〜２０重量％であり、増粘剤の配合量が０．５〜１０重量％であり、架橋剤の配合量が０．０２〜５重量％であり、可塑剤の配合量が４５〜９０重量％であり、かつ、乳酸エステルの配合量が０．１〜１０重量％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮投与製剤。
【請求項１０】
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．２〜４重量％であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が３〜１５重量％であり、増粘剤の配合量が１〜５重量％であり、架橋剤の配合量が０．０５〜４重量％であり、可塑剤の配合量が６７〜９０重量％であり、かつ、乳酸エステルの配合量が０．５〜５重量％である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮投与製剤。
【請求項１１】
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮投与製剤。
【請求項１２】
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、請求項１１に記載の経皮投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はテストステロンの皮膚透過性に優れ、かつ製剤物性に優れたテストステロンを含有する経皮投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
テストステロンは、精巣において産生される男性ホルモン（アンドロゲン）である。アンドロゲンは、多くの重要な生理的働きを担っており、筋、骨、中枢神経系、前立腺、骨髄、および性機能等に影響を及ぼす。先天的または後天的なテストステロンの不足による性機能低下に加え、加齢に伴うテストステロンの濃度低下による疾患または症状、例えば男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつ等の治療として、注射剤やゲル剤およびリザーバー型製剤により、テストステロンの補充療法がおこなわれている。しかしながら、注射剤は、頻繁な通院が必要であることに加えて、生理的な血中濃度の維持が困難であり、ゲル剤の場合は、正確に投与することの困難性、および皮膚に投与した薬剤の他者への二次曝露等の課題が残されている。【０００３】
その点、貼付剤、特にマトリックス型の経皮投与製剤の場合には、薬物を安定的に一定量投与でき、かつ、貼付と剥離という簡単な作業のみで所望の薬物の投与、および投与の中断または中止が可能であるため、他者への汚染の可能性は殆どない。テストステロンを配合したマトリックス型経皮投与製剤については、従来よりアクリル系粘着剤等の基剤を用いた貼付剤が検討されてきている〔特許文献１および特許文献２〕。しかしながらアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤あるいはシリコン系粘着剤等の感圧性接着剤は、製剤からの薬物放出性が低いため、薬物の放出性を高めようとすると製剤中に薬物の溶解剤、および薬物の吸収促進剤を多量に配合する必要があり、その結果、製剤物性が悪化するという問題があった。【０００４】
一方、貼付剤の技術分野ではポリアクリル酸等の水溶性高分子を主基剤とし、種々の薬物を配合した非水性の貼付剤が検討されてきている〔特許文献３〕。これらの水溶性高分子等の基剤（以下、非水性基剤と称する場合がある。）を使用した貼付剤の場合、多価アルコール等の親水性溶媒を比較的多量に配合できるため、親水性溶媒に比較的溶解性の高い薬物を配合するには適していると考えられる。しかし、これらの非水性基剤に経皮吸収促進剤を配合しようとすると、一般に吸収促進剤は油性溶媒であるものが多いため、溶媒自体が製剤から分離し、油性溶媒が製剤から染み出し、これにより粘着力の低下等、製剤の物性を損なうという問題がある。また製剤からの油性溶媒の染み出しを抑制するために製剤中に界面活性剤を配合すると、その影響により皮膚刺激等の好ましくない影響が出る。例えば、乳酸エステルがテストステロンの吸収促進剤として優れていることが知られている〔特許文献４〕。しかしながら、乳酸エステルを配合すると、保存中に製剤から乳酸エステルが染み出し、このため、使用時、剥離ライナーを剥がすと剥離ライナー全体に液状成分が付着し、製剤物性が低下するという問題点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００２−５４２２７７号公報
【特許文献２】特表２００４−５１７９６５号公報
【特許文献３】特開２０１１−２６２２７号公報
【特許文献４】特表平９−５０５２７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記従来技術の課題に鑑みてなされたものであり、その目的はテストステロンの高い経皮吸収性と、優れた製剤物性を兼ね備えた経皮投与製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ポリアクリル酸またはその塩、増粘剤、および架橋剤を主基剤とし、可塑剤としてプロピレングリコール、および吸収促進剤として乳酸エステルを含有してなる膏体基剤にテストステロンを配合した場合に、製剤物性を損なうことなく、テストステロンの経皮吸収性が優れた経皮投与製剤を提供することができることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は以下に関する。
１．経皮投与製剤
［１］
膏体中に、テストステロン；ポリアクリル酸またはその塩；増粘剤；架橋剤；プロピレングリコールを含む可塑剤；および乳酸エステル、を含む経皮投与製剤。
［１−１］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上である、［１］に記載の経皮投与製剤。
［１−２］
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、およびゼラチンから選択される１種または２種以上、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される１種または２種以上である、［１］または［１−１］に記載の経皮投与製剤。
［１−３］
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上、好ましくはジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上である、［１］〜［１−２］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１−４］
乳酸エステルが乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸ペンチル、乳酸ヘキシル、乳酸へプチル、乳酸オクチル、乳酸ノニル、乳酸デシル、乳酸ウンデシル、乳酸ラウリル、乳酸トリデシル、乳酸ミリスチル、乳酸ペンタデシル、乳酸セチル、乳酸ヘプタデシル、および乳酸オクタデシルから選択される１種または２種以上、好ましくは乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される１種または２種以上である、［１］〜［１−３］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［２］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、およびゼラチンから選択される１種または２種以上であり；
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
乳酸エステルが乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸ペンチル、乳酸ヘキシル、乳酸へプチル、乳酸オクチル、乳酸ノニル、乳酸デシル、乳酸ウンデシル、乳酸ラウリル、乳酸トリデシル、乳酸ミリスチル、乳酸ペンタデシル、乳酸セチル、乳酸ヘプタデシル、および乳酸オクタデシルから選択される１種または２種以上である、［１］に記載の経皮投与製剤。
［３］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される１種または２種以上であり；
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される１種または２種以上である、［１］または［２］に記載の経皮投与製剤。
［４］
可塑剤がエタノール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００から選択される１種または２種以上をさらに含む、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［５］
可塑剤がエタノール、グリセリン、およびＤ−ソルビトールから選択される１種または２種以上をさらに含む、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［６］
可塑剤がプロピレングリコールとエタノールの組み合わせである、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［７］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；
可塑剤がプロピレングリコールであり；かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される１種または２種以上である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［８］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；
可塑剤がプロピレングリコールとエタノールの組み合わせであり；かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される１種または２種以上である、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［９］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．０１〜１０重量％であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が１〜２０重量％であり、増粘剤の配合量が０．５〜１０重量％であり、架橋剤の配合量が０．０２〜５重量％であり、可塑剤の配合量が４５〜９０重量％であり、かつ、乳酸エステルの配合量が０．１〜１０重量％である、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１０］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．２〜４重量％であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が３〜１５重量％であり、増粘剤の配合量が１〜５重量％であり、架橋剤の配合量が０．０５〜４重量％であり、可塑剤の配合量が６７〜９０重量％であり、かつ、乳酸エステルの配合量が０．５〜５重量％である、［１］〜［９］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１１］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．５〜２重量％であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が５〜１０重量％であり、増粘剤の配合量が１〜３重量％であり、架橋剤の配合量が１〜４重量％であり、可塑剤の配合量が７７〜９０重量％であり、かつ、乳酸エステルの配合量が１〜４重量％である、［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。【０００９】
また、本発明は以下に関する。
［１２］
膏体が界面活性剤；乳酸エステル以外の吸収促進剤；防腐剤；抗酸化剤；清涼化剤；ケイ素化合物；無機充填剤；着香剤；および着色剤から選択される１種または２種以上の成分をさらに含む、［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１３］
膏体がテストステロン；ポリアクリル酸またはその塩；増粘剤；架橋剤；プロピレングリコールを含む可塑剤；および乳酸エステルからなる、［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１４］
膏体が感圧性接着剤を含まない、［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。【００１０】
また、本発明は以下に関する。
２．経皮投与製剤の用途
［１５］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための、［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１６］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、［１５］に記載の経皮投与製剤。
［１７］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における、［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤の使用。
［１８］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、［１７］に記載の使用。
［１９］
［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤を投与することを含む、テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療方法。
［２０］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、［１９］に記載の予防または治療方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明において、テストステロン、ポリアクリル酸またはその塩、増粘剤、架橋剤、プロピレングリコールを含む可塑剤、および乳酸エステルを含有した経皮投与製剤とすることにより、テストステロンの皮膚透過性に優れ、かつ製剤の物性に優れたテストステロン含有経皮投与製剤を提供することが可能となった。本発明の経皮投与製剤により、テストステロンの濃度低下による疾患または症状を効率的に予防または治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、「含有する」または「含む」は、「配合する」と互換的に用いられてもよい。また、本明細書において、「含有量」と「配合量」は互換的に用いられてもよい。
【００１３】
本発明の経皮投与製剤では、膏体中にテストステロン、ポリアクリル酸またはその塩、増粘剤、架橋剤、プロピレングリコールを含む可塑剤、および乳酸エステルを含む。膏体は通常、膏体基剤と薬物としてのテストステロンを含有するペースト状の組成物である。本発明の経皮投与製剤では、ポリアクリル酸またはその塩、増粘剤、および架橋剤を混合したものを主基剤と称し、さらにプロピレングリコールを含む可塑剤、および吸収促進剤としての乳酸エステルを配合したものを膏体基剤と称する。
【００１４】
本発明の経皮投与製剤におけるテストステロンの配合量は、治療効果のある濃度であれば特に限定されるものではないが、膏体重量に対して通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．２〜４重量％、より好ましくは０．５〜２重量％の範囲である。テストステロンの配合量が０．０１重量％未満であると、十分な薬物の経皮吸収性が得られず、他方、１０重量％を超えると、製剤中に溶解しない薬物が結晶化し、主薬放出性の低下および製剤物性の低下を引き起こす。
【００１５】
本発明の経皮投与製剤におけるポリアクリル酸またはその塩は、架橋剤により架橋体を形成することにより、膏体の粘着力を高める。ポリアクリル酸またはその塩としては、例えばポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物等が挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明では、ポリアクリル酸が好ましい。
【００１６】
本発明の経皮投与製剤におけるポリアクリル酸またはその塩の配合量は、膏体重量に対して通常１〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％の範囲である。配合量が１重量％未満では十分な三次元の網目構造が形成されず、ゲルが軟弱なものとなり好ましくない。また、配合量が２０重量％を超えると、膏体層が固くなりすぎ粘着力の低下が起こり好ましくない。
【００１７】
本発明の経皮投与製剤における増粘剤は、膏体の保形性を調整する働きがある。増粘剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン等の合成水溶性高分子；デンプン；ならびにゼラチン等が挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明では、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される１種または２種以上のセルロース誘導体が好ましく、ヒドロキシエチルセルロースがより好ましい。
【００１８】
本発明の経皮投与製剤における増粘剤の配合量は、膏体重量に対して通常０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％の範囲である。増粘剤の配合量が０．５重量％未満であると、膏体物性が低下し、製造時の保形性の低下が起こり好ましいものではない。また、配合量が１０重量％を超える場合には、ゲル基剤の粘度が上昇し、製造時における作業性が悪くなり、好ましいものではない。
【００１９】
本発明の経皮投与製剤における架橋剤は、ポリアクリル酸またはその塩の架橋体を形成させ、膏体の保形性を維持する働きがあり、難溶性多価金属塩から選ばれる。架橋剤としては、例えばジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイト等が挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明では、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上が好ましく、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムがより好ましい。
【００２０】
本発明の経皮投与製剤における架橋剤の配合量は、膏体重量に対して通常０．０２〜５重量％、好ましくは０．０５〜４重量％、より好ましくは１〜４重量％の範囲である。架橋剤の配合量が０．０２重量％未満であると、架橋体形成が不十分であり、膏体の保形性が悪化する。一方、架橋剤の配合量が５重量％を超えると架橋体形成が多くなり製剤の粘着性が悪化する。
【００２１】
本発明の経皮投与製剤における乳酸エステルは、テストステロンの皮膚への浸透を促進する経皮吸収促進剤として作用する。乳酸エステルとしては、例えば乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸ペンチル、乳酸ヘキシル、乳酸へプチル、乳酸オクチル、乳酸ノニル、乳酸デシル、乳酸ウンデシル、乳酸ラウリル、乳酸トリデシル、乳酸ミリスチル、乳酸ペンタデシル、乳酸セチル、乳酸ヘプタデシル、および乳酸オクタデシル等が挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明では、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される１種または２種以上が好ましく、乳酸ラウリルがより好ましい。
【００２２】
本発明の経皮投与製剤における乳酸エステルの配合量は、膏体重量に対して通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜４重量％の範囲である。乳酸エステルの配合量が０．１重量％未満であると、薬物の吸収が低下し、配合量が１０重量％を超える場合には、製剤物性が悪化し、好ましくない。
【００２３】
本発明の経皮投与製剤は、可塑剤としてプロピレングリコールを含む。プロピレングリコールは、可塑剤としての作用の他、基剤成分の溶解剤としても作用する。また他の可塑剤と比較してプロピレングリコールは乳酸エステルとの相溶性が高く、乳酸エステルが製剤から分離、滲出するのを抑制する作用に優れている。
【００２４】
本発明においては、プロピレングリコールを他の可塑剤と組み合わせて配合することができる。他の可塑剤としては、例えばエタノール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００等を挙げることができ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。エタノール、グリセリン、およびＤ−ソルビトールから選択される１種または２種以上が好ましく、エタノールがより好ましい。
【００２５】
本発明の経皮投与製剤におけるプロピレングリコールを含む可塑剤の配合量は、膏体重量に対して通常４５〜９０重量％、好ましくは６７〜９０重量％、より好ましくは７７〜９０重量％の範囲である。可塑剤の配合量が４５重量％未満であると、膏体の保形性が不十分となり、また乳酸エステルの膏体からの滲出を抑制できず、粘着物性が悪化する。また可塑剤を９０重量％を超えて配合しても、膏体の粘着性、保形性が不十分となり好ましくない。
【００２６】
その他、本発明の経皮投与製剤には、通常の外用剤等に一般的に配合される各種成分を配合してもよい。そのような成分としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤；ミリスチン酸イソプロピル等の乳酸エステル以外の吸収促進剤；パラオキシ安息香酸エステル等の防腐剤；ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤；Ｌ−メントール等の清涼化剤；軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物；酸化亜鉛等の無機充填剤；ハッカ油等の着香剤；ならびに黄色三二酸化鉄等の着色剤等を挙げることができ、これらを適宜適量配合することができる。
【００２７】
１つの実施態様では、本発明の経皮投与製剤の膏体は界面活性剤；乳酸エステル以外の吸収促進剤；防腐剤；抗酸化剤；清涼化剤；ケイ素化合物；無機充填剤；着香剤；および着色剤から選択される１種または２種以上の成分をさらに含んでいてもよい。
別の実施態様では、本発明の経皮投与製剤の膏体はテストステロン；ポリアクリル酸またはその塩；増粘剤；架橋剤；プロピレングリコールを含む可塑剤；および乳酸エステルからなる。
【００２８】
１つの実施態様では、本発明の経皮投与製剤の膏体は感圧性接着剤を含まない。そのような感圧性接着剤としては、例えばアクリル系粘着剤（例えばＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８等のアクリレート共重合体等）、ゴム系粘着剤（例えばスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体等）、およびシリコン系粘着剤（例えばダウ・コーニング社製のＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０２、およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２等）を挙げることができる。
【００２９】
本発明の経皮投与製剤は、テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療に有用である。そのような疾患または症状としては、例えば性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状等が挙げられる。本発明の経皮投与製剤は、好ましくは性機能低下または男性更年期障害の予防または治療に用いられる。
【００３０】
本発明の経皮投与製剤では、膏体は支持体と剥離ライナーの間に展延または塗布される。本発明の経皮投与製剤において使用される支持体は、貼付後の製剤の剥離を抑制する点から、身体の動きに追従する柔軟性に富む薄いものが望ましい。例えば各種の不織布、織布、フィルム、およびシート等であれば特に制限はなく、具体的にはレーヨン、ポリエステル、ポリオレフィン、およびウレタン等の繊維を織布または不織布としたもの、あるいはポリマーフィルム、発泡体シート、およびこれらの積層フィルム等が使用される。
【００３１】
膏体の表面を被覆する剥離ライナーとしては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、およびこれらをシリコンで離型処理したもの等が挙げられる。
【００３２】
また本発明の経皮投与製剤は、粘着力が高いため、カバーシート等の接着補助手段は基本的に必要としないが、長期間に亘りヒトに適用する際には、皮膚への良好な接着性を維持するために、補助的にカバーシートを使用してもよい。カバーシートは製剤の支持体側に設けられ、その材質としては不織布、布、ネット、ニット、ガーゼ、およびフィルム等が挙げられる。それらの中でも固着部位での蒸れやかぶれを起こさないよう、ある程度通気性のあるものが好ましい。具体的なカバーシートの素材としては、ポリエステル（繊維）、ポリエチレン（繊維）、ポリプロピレン（繊維）、レーヨン、キュプラ、および麻等が挙げられる。また、カバーシートの粘着層に用いられる粘着剤としては、アクリル酸アルキルエステル等のアクリル系粘着剤、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体等のゴム系粘着剤、およびシリコン系粘着剤等が例示できる。
【００３３】
本発明のテストステロン含有経皮投与製剤を調製するには、例えば以下の方法によって製造することができる。まず、ポリアクリル酸またはその塩とヒドロキシエチルセルロース等の増粘剤をプロピレングリコール等の可塑剤に加熱溶解する。冷却後、得られた液と、テストステロンおよび乳酸エステルを溶解し、架橋剤を分散させた可塑剤を撹拌混合し、膏体溶液（以下、非水性膏体と称す。）を得る。この非水性膏体を支持体上に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、所望の大きさに裁断して本発明の経皮投与製剤を得る。本発明の経皮投与製剤の場合、膏体の塗布量は５０〜１０００ｇ／ｍ２である。
【００３４】
次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の数値は特に断らない限り「重量％」である。
【実施例】
【００３５】
実施例１〜３
ポリアクリル酸およびヒドロキシエチルセルロースをプロピレングリコールに加えて加熱溶解した。冷却後、テストステロンおよび乳酸エステルを溶解し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを分散させたエタノールを加えて、撹拌混合し、非水性膏体を得た。この非水性膏体を支持体上に７００ｇ／ｍ２の塗布量にて均一に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、所望の大きさに裁断して各実施例の経皮投与製剤を得た。【００３６】
実施例４
テストステロンおよび乳酸エステルを溶解し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを分散させる溶媒をプロピレングリコールに変更した以外は、実施例１〜３の製法に従い経皮投与製剤を得た。
なお、各実施例の製剤組成は表１に示す通りである。【００３７】
【表１】
2019088010.tif 000002
【００３８】
比較例１
乳酸ラウリルを加えない以外は、実施例１と同様に作製した。【００３９】
比較例２および３
ポリアクリル酸およびヒドロキシエチルセルロースを加熱溶解する溶媒をグリセリンまたはソルビトールに変更した以外は、実施例１の製法に従い経皮投与製剤を得た。
なお、比較例１〜３の製剤組成は表２に示す。【００４０】
【表２】
2019088010.tif 000003
【００４１】
比較例４および５
テストステロンをジメチルスルホキシドに溶解させ主薬溶液を調製した。この主薬溶液とアクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８）を均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤溶液を、剥離ライナー上に伸展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ１００μｍの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合わせることによりテープ剤を得た。なお、比較例４および５の製剤組成は表３に示すとおりである。【００４２】
【表３】
2019088010.tif 000004
【００４３】
［試験例］
試験例１：製造後の製剤の物性確認（膏体表面からの液状成分の染み出しの有無の確認）
製造後３日目における各実施例および各比較例の剥離ライナーを剥離し、剥離後のフィルムに付着していた液状成分の量を目視確認することにより、膏体物性を評価することで製剤物性を評価した。その結果を前記表１〜表３に示す。なお、本試験の評価基準は以下の通りである。
〔物性評価基準〕
○：剥離ライナーには液状成分は付着していなかった。
△：ごく微量の液状成分が剥離ライナーに付着していた。
×：剥離ライナーのほぼ全面に液状成分が付着していた。【００４４】
試験例２：インビトロヘアレスラット皮膚透過性試験
本発明の経皮投与製剤におけるテストステロンの経皮吸収性を検討するため、各実施例、ならびに比較例１、２、４および５の製剤について、ヘアレスラットにおけるインビトロ皮膚透過性試験を行った。雄性ヘアレスラット（ＨＷＹ系、７週齢）の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形（φ２８ｍｍ）に裁断した各試験製剤を貼付した。レセプター側には４０％ポリエチレングリコールを溶解したリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、３７℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したテストステロン量を液体クロマトグラフ法により測定し、その結果より、試験開始２４時間後の累積透過量を算出した。その結果を、表４に示す。【００４５】
【表４】
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【００４６】
〔考察〕
上記の各試験結果より、各実施例の経皮投与製剤はテストステロンの経皮吸収性と製剤物性ともに優れた製剤であることが判明した。一方、乳酸エステルが含有されていない比較例１、ならびにアクリル系粘着剤を主基剤とした比較例４および比較例５は実施例の製剤と比較してテストステロンの経皮吸収性が大きく劣っていた。また、プロピレングリコールを配合していない比較例２および比較例３の製剤は、膏体表面からの液状成分の染み出しが見られ、製剤物性の低下が顕著であった。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明により、薬物放出性が優れ、かつ製剤の物性が極めて良好なテストステロン含有経皮投与製剤を提供することができる。本発明の経皮投与製剤は、例えばテストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療等に極めて有用である。
【国際調査報告】
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