(57)【要約】  本発明の、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩の非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法は、均一な品質の凍結乾燥製剤を製造する方法として有用である。
2019131223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩を含む水溶液の温度を、２０℃以上に調整する工程、
（２）（１）工程で得られた水溶液を、１時間以内で、−４０℃以下に冷却して凍結体を製造する工程、
（３）（２）工程で得られた凍結体を凍結乾燥する工程、
を含むことを特徴とする、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩の非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法。
【請求項２】
前記（１）工程の温度が、２０℃以上３０℃未満の範囲である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記（１）工程の温度が、３０℃以上４０℃未満の範囲である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記（１）工程の温度が、４０℃以上５０℃未満の範囲である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記（１）工程の温度が、５０℃以上６０℃未満の範囲である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記（１）工程の温度が、６０℃以上７０℃未満の範囲である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
（１）６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩を含む水溶液の温度を、４０℃以上に調整する工程、
（２）（１）工程で得られた水溶液を、３時間以内で、−４０℃以下に冷却して凍結体を製造する工程、
（３）（２）工程で得られた凍結体を凍結乾燥する工程、
を含むことを特徴とする、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩の非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法。
【請求項８】
前記（１）工程の温度が、４０℃以上５０℃未満の範囲である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記（１）工程の温度が、５０℃以上６０℃未満の範囲である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記（１）工程の温度が、６０℃以上７０℃未満の範囲である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記（３）工程の一次乾燥における水分昇華中の凍結体温度が、−３０℃以上０℃未満の範囲であり、減圧度（絶対圧力）が、１５Ｐａ以上２５Ｐａ未満の範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記（３）工程の一次乾燥における水分昇華中の凍結体温度が、−４０℃以上−１５℃未満の範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（以下、「化合物Ａ」と称することもある。）のナトリウム塩の非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、強毒性のインフルエンザウイルスによるパンデミックの発生が危惧されている。
現在、インフルエンザの治療剤として、例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビルおよびアマンタジンなどが使用されている。しかし、これらの薬剤は、経口投与が困難な患者に投与できないなどの欠点を有する。【０００３】
化合物Ａまたはその塩は、優れた抗ウイルス活性を有し、ウイルス感染の治療剤として有用である（特許文献１）。化合物Ａのナトリウム塩およびメグルミン塩の注射剤が報告されている（特許文献２、特許文献３）。【０００４】
注射剤を製造する方法として、例えば、凍結乾燥による方法が知られている。
一般的な凍結乾燥プロセスは、凍結工程、一次乾燥工程および二次乾燥工程などを含む。凍結工程は、製品品質を決定する重要な工程の一つである。
凍結工程において、水は自発的に凍結せず過冷却状態を維持する。何らかの原因で過冷却度が大きくなると、凍結開始温度が低くなり、急速に凍結することで形成される氷晶のサイズが小さくなる。氷晶のサイズが小さいと、一次乾燥工程で水蒸気が効率的に昇華できず、凍結体の溶融・発泡が生じ、外観異常の製品が生じるなど、品質がばらつく原因となる。【０００５】
均一な品質を実現するため、凍結工程を制御し、さらに過冷却を抑制することが好ましい。
なお、凍結乾燥は、試験機と生産機のスケールの相違による影響を受けやすい。試験機と生産機の形状や材質が必ずしも同一ではないこと、スケールの相違により冷却・伝熱効率が異なることなどが原因である（非特許文献１）。過冷却を抑制する方法は、試験機と同様、生産機でも実現可能な、スケールアップ適性を有することが望まれる。【０００６】
凍結工程を制御する既存の方法として、予備冷却、徐冷化、アニーリング、添加剤などの手法が検討されてきた（特許文献４、特許文献５、特許文献６）。しかし、いずれの方法も、制御の確実さ、操作の簡便さ、スケールアップ適性などから、必ずしも満足いくものではなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第００／１０５６９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１２／０４３６９６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／０４３７００号パンフレット
【特許文献４】特開第２００８−２３１０６７号公報
【特許文献５】特許第４７５３７１７号公報
【特許文献６】特開第２０１２−２１４５２５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】製剤機械学会誌、Ｖｏｌ．２４、Ｎｏ．２、３９−５１頁、２０１５年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
化合物Ａまたはその塩を含む、均一な品質の凍結乾燥製剤の、スケールアップ可能な製造方法が、求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような状況下、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、化合物Ａのナトリウム塩（以下、「塩Ａ」と称することもある。）を含む、均一な品質の凍結乾燥製剤の、スケールアップ可能な製造方法を見出した。
本発明者らは、凍結乾燥製剤の外観上のばらつきに凍結工程が影響することを見出した。そして、一度溶液全体を昇温した状態から、急速に冷却することにより、冷却源の近傍と遠方の温度差に伴う対流を促進する（温度差が大きいと水の密度差が大きくなり対流しやすくする）ことで、溶液全体を速やか、かつ均一に冷却できることを見出した。そして、過冷却をほとんど発生させることなく水を凍結できることを見出した。
本発明者らは、さらに鋭意検討を重ねた結果、
（１）冷却前における塩Ａの水溶液の温度（以下、「冷却開始温度」と称することもある。）を２０℃以上にし、一定時間以内で冷却後、凍結乾燥することで、塩Ａの非晶質を含む凍結乾燥製剤を製造できること、
（２）得られる凍結乾燥製剤は、外観上のばらつきが極めて少ない、均一な品質を有すること、
（３）本凍結工程は、容易にスケールアップ可能であること、
を見出し、本発明を完成した。【００１１】
本発明は、以下を提供する。
［１］（１）６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩を含む水溶液の温度を、２０℃以上に調整する工程、
（２）（１）工程で得られた水溶液を、１時間以内で、−４０℃以下に冷却して凍結体を製造する工程、
（３）（２）工程で得られた凍結体を凍結乾燥する工程、
を含むことを特徴とする、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩の非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法。
［２］前記（１）工程の温度が、２０℃以上３０℃未満の範囲である、［１］に記載の製造方法。
［３］前記（１）工程の温度が、３０℃以上４０℃未満の範囲である、［１］に記載の製造方法。
［４］前記（１）工程の温度が、４０℃以上５０℃未満の範囲である、［１］に記載の製造方法。
［５］前記（１）工程の温度が、５０℃以上６０℃未満の範囲である、［１］に記載の製造方法。
［６］前記（１）工程の温度が、６０℃以上７０℃未満の範囲である、［１］に記載の製造方法。
［７］（１）６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩を含む水溶液の温度を、４０℃以上に調整する工程、
（２）（１）工程で得られた水溶液を、３時間以内で、−４０℃以下に冷却して凍結体を製造する工程、
（３）（２）工程で得られた凍結体を凍結乾燥する工程、
を含むことを特徴とする、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩の非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法。
［８］前記（１）工程の温度が、４０℃以上５０℃未満の範囲である、［７］に記載の製造方法。
［９］前記（１）工程の温度が、５０℃以上６０℃未満の範囲である、［７］に記載の製造方法。
［１０］前記（１）工程の温度が、６０℃以上７０℃未満の範囲である、［７］に記載の製造方法。
［１１］前記（３）工程の一次乾燥における水分昇華中の凍結体温度が、−３０℃以上０℃未満の範囲であり、減圧度（絶対圧力）が、１５Ｐａ以上２５Ｐａ未満の範囲である、［１］〜［１０］のいずれか一に記載の製造方法。
［１２］前記（３）工程の一次乾燥における水分昇華中の凍結体温度が、−４０℃以上−１５℃未満の範囲である、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の、塩Ａの非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法は、スケールアップが可能であり、均一な品質の凍結乾燥製剤の製造方法として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明について詳述する。
【００１４】
化合物Ａは、例えば、特許文献１に記載の方法によって製造することができる。なお、化合物Ａには、互変異性体である６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミドが存在する。本発明は、この化合物も包含する。
【００１５】
本発明の、塩Ａの非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法について、以下に説明する。
【００１６】
製造方法１
＜（１）工程＞
この工程は、塩Ａを含む水溶液の温度を、２０℃以上に調整する工程である。
塩Ａを含む水溶液は、例えば、化合物Ａ、塩基および水を混合することによって得ることができる。
水の量は、化合物Ａに対して１０〜１００倍量（ｖ/ｗ）であればよく、１０〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましい。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基の量は、水溶液のｐＨが４〜１０になる量であればよく、６．５〜９になる量が好ましい。
また、塩Ａを含む水溶液は、別法として、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム等の水溶液および化合物Ａを混合することによって得ることもできる。
さらに、塩Ａを含む水溶液は、別法として、塩Ａを水に溶解することによって得ることもできる。
塩Ａを含む水溶液は、後に密封可能な容器に充填した状態で得ることが好ましい。後に密封可能な容器に充填した塩Ａを含む水溶液は、別途調整した塩Ａを含む水溶液を、密封可能な容器に充填することによって得ることができる。また、化合物Ａ、塩基および水を、後に密封可能な容器中で溶解することによって得ることもできる。
後に密封可能な容器としては、バイアル、アンプル、シリンジまたはカートリッジ等が挙げられる。容器の内表面は、シリコンコート加工されていることが好ましい。容器の内表面がシリコンコート加工されていることで、凍結乾燥製剤の製造中に、容器が割れるのを抑制することができる。
本発明の一態様として、冷却開始温度は、２０℃以上が好ましく、２０℃以上３０℃未満の範囲であることがより好ましい。
本発明の別の一態様として、冷却開始温度は、２０℃以上が好ましく、３０℃以上４０℃未満の範囲であることがより好ましい。
また、本発明の別の一態様として、冷却開始温度は、２０℃以上が好ましく、４０℃以上５０℃未満の範囲であることがより好ましい。
さらに、本発明の別の一態様として、冷却開始温度は、２０℃以上が好ましく、５０℃以上６０℃未満の範囲であることがより好ましい。
さらに、本発明の別の一態様として、冷却開始温度は、２０℃以上が好ましく、６０℃以上７０℃未満の範囲であることがより好ましい。
【００１７】
＜（２）工程＞
この工程は、（１）工程で得られた水溶液を、−４０℃以下に冷却して凍結体を製造する工程である。
−４０℃以下まで冷却するのに要する時間は、特に限定されないが、１時間以内であることが好ましい。
本発明の別の一態様として、冷却開始温度が４０℃以上５０℃未満の範囲である場合、５０℃以上６０℃未満の範囲である場合、または、６０℃以上７０℃未満の範囲である場合、−４０℃以下まで冷却するのに要する時間は、３時間以内であることが好ましく、２時間以内であることがより好ましく、１時間以内であることがよりさらに好ましい。
水溶液は−４０℃以下まで冷却すればよく、具体的には、例えば、−４０℃以下、−４１℃以下、−４２℃以下、−４３℃以下、−４４℃以下、−４５℃以下、−４６℃以下および−４７℃以下を挙げることができ、−４０℃以下−７０℃以上の範囲まで冷却することが好ましく、−４５℃以下−７０℃以上の範囲まで冷却することがより好ましい。
冷却速度は、特に限定されないが、２８℃／時以上であることが好ましく、５５℃／時以上であることがより好ましく、８５℃／時以上であることがよりさらに好ましい。
【００１８】
＜（３）工程＞
この工程は、（２）工程で得られた凍結体を凍結乾燥する工程である。
この工程は、通常実施される凍結乾燥の方法に従って行えばよいが、例えば、一次乾燥工程および二次乾燥工程の２つの工程により、行うことができる。
一次乾燥工程は、減圧下、凍結体を共晶点以下に維持して実施されるが、凍結体からの水分の昇華に伴って温度低下が起きるため、凍結乾燥の機器の設定温度は、共晶点以上に設定してもよい。
水分の昇華中、凍結体の温度は、ほぼ一定に保たれる（以下、「水分昇華中の凍結体温度」と称することもある）。
水分昇華中の凍結体温度は、−４０℃以上０℃未満であればよく、−３０℃以上０℃未満が好ましい。
本発明の別の一態様として、水分昇華中の凍結体温度は、−４０℃以上０℃未満であればよく、−４０℃以上−１５℃未満が好ましく、−３５℃以上−２０℃未満がより好ましい。
一次乾燥工程の減圧度（絶対圧力）は、特に限定されないが、５０Ｐａ以下であればよく、３０Ｐａ以下が好ましく、１５Ｐａ以上２５Ｐａ未満の範囲がより好ましい。
本発明の別の一態様として、一次乾燥工程の減圧度（絶対圧力）は、特に限定されないが、２５Ｐａ未満であればよく、２０Ｐａ以下が好ましく、１５Ｐａ以下がより好ましい。
昇華する水分が減少するに伴い、温度低下が緩和になり、この結果として凍結体の温度が上昇し、凍結体の温度と設定温度がほぼ一致する。通常、この時点を一次乾燥工程の完了と判断する。
【００１９】
次いで、二次乾燥工程を実施する。
二次乾燥工程は、２０℃以上で実施され、３０〜６０℃が好ましく、４０〜５０℃がより好ましい。
二次乾燥工程では水分の脱離を促進させるために減圧度を高めることが好ましい。減圧度（絶対圧力）は、０．５〜５０Ｐaであればよく、０．５〜５Ｐａが好ましい。
二次乾燥工程は、品温と設定温度がほぼ一致し、品温の変化がほぼなくなる時点まで行えばよい。
【００２０】
この製造方法で製造された塩Ａの非晶質を含む凍結乾燥製剤は、外観上のばらつきがきわめて少ない。すなわち、この製造方法により、塩Ａの非晶質を含む、均一な品質の凍結乾燥製剤を製造することができる。
【００２１】
本発明の、塩Ａの非晶質を含む凍結乾燥製剤には、溶解性および／または外観の改良のための添加物を加えることができる。添加物としては、例えば、アミノ酸類、ポリエーテル類、糖類、糖アルコール類、塩類、尿素、エチル尿素、クレアチニン、ニコチン酸アミド、トロメタモール、精製大豆レシチン、卵白アルブミン、ウシ血清アルブミンおよびポリソルベート８０などが挙げられ、これらは、一種または二種以上を混合して用いることができる。
【００２２】
アミノ酸類としては、例えば、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、タウリン、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンおよびＬ−ヒスチジンなどが挙げられ、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、タウリン、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−グルタミンおよびＬ−ヒスチジンが好ましく、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよびＬ−バリンがより好ましい。
ポリエーテル類としては、例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００およびポリエチレングリコール４０００が挙げられ、ポリエチレングリコール４００が好ましい。
糖類としては、例えば、トレハロース、マルトース、ブドウ糖、乳糖、白糖、果糖、デキストランおよびシクロデキストリンなどが挙げられ、デキストラン４０が好ましい。
糖アルコール類としては、例えば、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、イノシトール、イソマルトースおよびＤ−マンニトールなどが挙げられる。
塩類としては、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、Ｌ−酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよびカプリル酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２３】
好ましい添加物としては、例えば、アミノ酸類、ポリエーテル類、糖類、尿素およびポリソルベート８０が挙げられる。
【００２４】
また、本発明の製剤は、必要に応じ、通常使用される浸透圧調節剤、pH調節剤、緩衝剤、可溶化剤、安定化剤、界面活性剤、無痛化剤および／または保存剤などを添加してもよい。
浸透圧調節剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
pH調節剤および／または緩衝剤としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸および安息香酸などの酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムなどの塩；水酸化ナトリウム、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リジンなどの塩基が挙げられる。
可溶化剤としては、例えば、マクロゴールおよび精製大豆レシチンなどが挙げられる。
【００２５】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、エチレンジアミン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸カリウム、Ｌ−リジン−Ｌ−グルタマート、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アルブミン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システインおよびジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリソルベートなどが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、リドカイン、プロカイン、メプリルカインおよびベンジルアルコールなどが挙げられる。
保存剤としては、例えば、クレゾール、フェノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ベンザルコニウム塩化物およびベンゼトニウム塩化物などが挙げられる。
【００２６】
本発明の製造方法で得られる凍結乾燥製剤中の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜決定されるが、通常成人に対して１日０．１〜２００ｍｇ/ｋｇを投与すればよい。
本発明の製造方法で得られる凍結乾燥製剤中の化合物Ａの含有量は、１０〜６０００ｍｇ、好ましくは、１００〜２０００ｍｇである。
本発明の製造方法で得られる凍結乾燥製剤中に配合される、溶解性および／または外観の改良のための添加物は、化合物Ａに対し、０〜１００％（ｗ/ｗ）、好ましくは０〜５０％（ｗ/ｗ）である。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明を実施例および試験例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２８】
＜凍結乾燥製剤の品質（外観）確認方法＞
すべての凍結乾燥製剤（品温を測定したバイアルは除く）の外観を目視観察し、以下の通り２段階で判定した。
良品：外観が黄色〜淡黄色で、白色部分が認められない凍結乾燥製剤
不良品：白色部分が認められる凍結乾燥製剤
下式により良品率を求めた。
良品率（％）＝（良品の数／（良品の数＋不良品の数））×１００【００２９】
実施例１
化合物Ａ 42.19gを注射用水350mLに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム10.66gを注射用水250mLに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。注射用水を加え、全量を700mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：100%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を50℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で35時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−13.2〜−3.3℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で24時間保持した。
なお、実施例において、棚温度とは、凍結乾燥機の棚温度を意味する。【００３０】
実施例２
化合物Ａ 181gを注射用水1450gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム46gを注射用水1100gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを7.6とした。注射用水を加え、全量を3Lとした後、750mL分取し、0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：100%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を40℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で15時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−13.7〜−6.0℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で22時間保持した。【００３１】
実施例３
化合物Ａ 42.16gを注射用水350mLに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム10.65gを注射用水250mLに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。注射用水を加え、全量を700mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：100%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を30℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で35時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−6.1℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で24時間保持した。【００３２】
実施例４
化合物Ａ 120.41gを注射用水800mLに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム30.73gを注射用水300mLに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。注射用水を加え、全量を2000mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：100%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を20℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．41分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で35時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−11.9〜−3.0℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で24時間保持した。【００３３】
実施例５
化合物Ａ 42.19gを注射用水300gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム10.86gを注射用水299gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。注射用水を加え、全量を700mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：100%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を40℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度0℃に昇温し、同圧力、同温度で66時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−5.5℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で20時間保持した。【００３４】
実施例６
化合物Ａ 422gを注射用水3001gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム107gを注射用水2501gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.5とした。注射用水を加え、全量を7Lとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
得られた凍結乾燥製剤（良品）の粉末Ｘ線回折で、非晶質に特有の、低角度領域(20°〜30°)におけるブロードなハローパターンを認めた。本凍結乾燥製剤（良品）は非晶質であることを確認した。
良品率：99%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を40℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度を（絶対圧力）20Paに設定し、棚温度30℃に昇温し、同圧力、同温度で27時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−15.0〜−7.4℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.2Paで、同温度で23時間保持した。【００３５】
実施例７
化合物Ａ 181gを注射用水1450gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム46gを注射用水1100gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを7.6とした。注射用水を加え、全量を3Lとした後、750mL分取し、0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.5とした。0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：100%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を40℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で15時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−13.7〜−6.0℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で22時間保持した。【００３６】
実施例８
化合物Ａ 4.518kgを注射用水36kgに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム1.151kgを注射用水10kgに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。注射用水を加え、全量を77.7kgとした後、0.22μmメンブランフィルター(OpticapXL4 Capsule、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(V10-F8W、材質D713、コーティングRB2-40、大協精工)を半打栓し、凍結乾燥機(DFB2000-2MS-ST/CIP、チャンバー容積3.9m3、棚5段仕様、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：98%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を40℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．3時間で棚温度−50℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で58時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−6.0℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）0.5Paで、同温度で26.5時間保持した。【００３７】
実施例９
化合物Ａ 42.17gを注射用水350mLに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム10.65gを注射用水250mLに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.5とした。注射用水を加え、全量を700mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：93%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を40℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．3時間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で35時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−5.1〜−4.3℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で24時間保持した。【００３８】
実施例１０
化合物Ａ 181gを注射用水1450gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム46gを注射用水1100gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを7.6とした。注射用水を加え、全量を3Lとした後、750mL分取し、0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを9.0とした。0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：100%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を40℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で15時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−13.7〜−6.0℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で22時間保持した。【００３９】
実施例１１
化合物Ａ 120.48gを注射用水900gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム30.68gを注射用水700gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とし、注射用水を加え、全量を2Lとした。0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
実施例１１（１）
実施例１１で得た調製液を10 mL、東京高分子製 (C0036)のシリコンコート加工されているバイアルに充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
実施例１１（２）
実施例１１で得た調製液を10 mL、ナミコス製 (271116)のシリコンコート加工されているバイアルに充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
実施例１１（１）及び（２）の凍結乾燥の方法
１．棚温度を40℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で33時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、-15.1〜-8.5℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で23時間保持した。
シリコンコート加工されたバイアル（実施例１１（１）及び（２））は、シリコンコート加工されていないバイアル（実施例８）と同等の良品率を有することが確認できた。また、シリコンコート加工されたバイアルに破瓶はなかった。【００４０】
実施例１２
化合物Ａ 150.45gを注射用水1700gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム38.11gを注射用水500gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とし、注射用水を加え、全量を2.5Lとした。0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(Clear vial 20ML、SCHOTT)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(V10-F8W、大協精巧)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：97%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を60℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．45分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で50時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−25.6〜−20.1℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.0Pa、同温度で10時間保持した。【００４１】
実施例１３
化合物Ａ 282.07gを注射用水2500gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム72.08gを注射用水2000gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とし、注射用水を加え、全量を4.7Lとした。0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(Clear vial 20ML、SCHOTT)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(V10-F8W、大協精巧)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：97%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を60℃に調整し、同温度で240分間保持した。
２．65分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度0℃に昇温し、同圧力、同温度で100時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−25.6〜−16.7℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.0Pa、同温度で6時間保持した。【００４２】
実施例１４
化合物Ａ 270.02gを注射用水2000gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム68.94gを注射用水2000gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とし、注射用水を加え、全量を4.5Lとした。0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(Clear vial 20ML、SCHOTT)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(V10-F8W、大協精巧)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：94%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を60℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．65分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を1.0Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で100時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、-32.5〜−20.6℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.0Pa、同温度8時間保持した。【００４３】
実施例１５
化合物Ａ 270.02gを注射用水2000gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム68.94gを注射用水2000gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とし、注射用水を加え、全量を4.5Lとした。0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を25mLずつバイアル(Clear vial 50ML、SCHOTT)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(V10-F8W、大協精巧)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：96%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を60℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．65分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を1.0Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で100時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−31.4〜−22.0℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.0Pa、同温度で8時間保持した。【００４４】
比較例１
化合物Ａ 42.18gを注射用水299gに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム10.59gを注射用水293gに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。注射用水を加え、全量を700mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：82%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を5℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．53分間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で35時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−6.1℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で24時間保持した。【００４５】
比較例２
化合物Ａ 42.25gを注射用水300mLに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム10.47gを注射用水300mLに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。注射用水を加え、全量を700mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：53%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を30℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．3時間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で34時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−9.9〜−6.3℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.1Pa、同温度で4時間保持した。【００４６】
比較例３
化合物Ａ 42.20gを注射用水350mLに撹拌下、懸濁させた。別途、水酸化ナトリウム10.73gを注射用水250mLに撹拌下、溶解させた。前記水酸化ナトリウム溶液を、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.0とした。注射用水を加え、全量を700mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を10mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
良品率：73%
凍結乾燥の方法
１．棚温度を20℃に調整し、同温度で180分間保持した。
２．3時間で棚温度−47℃まで冷却し、内容物を凍結した。
３．減圧度（絶対圧力）を20Paに設定し、棚温度25℃に昇温し、同圧力、同温度で35時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−16.7〜−6.0℃だった。
４．棚温度を50℃に昇温し、減圧度（絶対圧力）1.2Pa、同温度で24時間保持した。【００４７】
比較例４
化合物Ａ 60gを注射用水346gに撹拌下、懸濁させた。２mol/L水酸化ナトリウム溶液198gを、化合物Ａの懸濁液に加えた。撹拌下、溶解を確認した後に0.2mol/kg水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを8.1とした。注射用水を加え、全量を800mLとした後、0.22μmメンブランフィルター(Millex-GV、MERCK)で濾過し、調製液を得た。
調製液を8mLずつバイアル(V-K 20ML、不二硝子)に充填した。充填済バイアルに、ゴム栓(F10-91-3、住友ゴム工業)を半打栓し、凍結乾燥機(DFM-05B-S、Ulvac)を用いて凍結乾燥後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
得られた凍結乾燥製剤（良品）の粉末Ｘ線回折で、非晶質に特有の、低角度領域(20°〜30°)におけるブロードなハローパターンを認めた。本凍結乾燥製剤（良品）は非晶質であることを確認した。
良品率：72%
凍結乾燥の方法
１．25℃より2時間で棚温度−45℃まで冷却し、内容物を凍結した。
２．減圧度（絶対圧力）を1.1Paに設定し、棚温度40℃に昇温し、同圧力、同温度で53時間保持した。水分昇華中の凍結体温度は、−13.1〜−2.2℃だった。【００４８】
実施例および比較例の製造条件、良品率を表１に示す。良品の写真を図１に、不良品の写真を図２に示す。【００４９】
【表１】
2019131223.tif 000003
【００５０】
試験例１
実施例８で得られた通常バイアル及び実施例１１（１）、（２）で得られたシリコンコート加工バイアルに充填された凍結乾燥製剤の安定性試験を実施した。安定性試験は、以下の評価項目、評価条件で実施した。
評価項目：類縁物質、pH、再溶解性、水分
評価条件：温度： 40℃  期間：最長6カ月
試験結果：安定性試験の試験結果を表２に示す。
シリコンコート加工の有無にかかわらず、各評価項目は目標の範囲内だった。シリコンコート加工されたバイアルは、シリコンコート加工されていないバイアルと同程度の安定性を有することが確認できた。
【表２】
2019131223.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】良品（外観が黄色〜淡黄色で、白色部分が認められない凍結乾燥製剤）の写真である。
【図２】不良品（白色部分が認められる凍結乾燥製剤）の写真である。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の、塩Ａの非晶質を含む凍結乾燥製剤の製造方法は、スケールアップが可能であり、均一な品質の凍結乾燥製剤の製造方法として有用である。
【図１】
2019131223.tif 000005
【図２】
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【国際調査報告】
2019131223.tif 000007
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