(57)【要約】本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を提供する。2019044940.tif 000225
2019044940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
【化１】
2019044940.tif 000223
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｍは、０又は１を表し、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で示される基を表す。
【化２】
2019044940.tif 000224
（式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、ｐは、０〜２の整数を表し、ｑは、１又は２を表し、Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ７を表し、Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）又はエチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を表し、ｒは、２〜４の整数を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）］
【請求項２】
Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は１個〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）であり、
ｐは、０又は１であり、
Ｒ５は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ７であり、
Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）又はエチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）であり、
ｒは、２であり、
Ｒ７は、水素原子又はメチル基である、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、水素原子、メチル基、シクロプロピル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基であり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ４は、塩素原子又はトリフルオロメチル基であり、
ｐは、１であり、
ｑは、２であり、
Ｒ５は、プロピル基、ブチル基、イソブチル基又はシクロプロピルメチル基であり、
Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基若しくはトリフルオロメトキシ基、で置換されていてもよい。）、１−プロピニル基又は３，３，３−トリフルオロプロピニル基である、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、塩素原子であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、水素原子、イミダゾリル基又はテトラゾリル基であり、
Ｒ４は、トリフルオロメチル基であり、
ｐは、１であり、
ｑは、２であり、
Ｒ５は、プロピル基、ブチル基又はイソブチル基であり、
Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基、で置換されていてもよい。）である、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、乾癬の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患は、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。【０００３】
自己免疫疾患の発症及び進展には様々なメカニズムが提唱されているが、その一つとして、ヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ−１７が自己免疫疾患の発症及び進展において重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献１及び２）。【０００４】
ＩＬ−１７は、線維芽細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーターの誘導や好中球の遊走に関わっている。このため、ＩＬ−１７の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗ＩＬ−１７抗体の臨床試験が実施されている。【０００５】
近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ−１７の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり（非特許文献３）、ＲＯＲγの発現又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化並びにＩＬ−１７の産生が抑制されることが示された（非特許文献４）。【０００６】
自己免疫疾患（多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス等）患者では、末梢血単核球におけるＲＯＲγ発現量が健常人と比較して高い値を示すことが報告されている（非特許文献５及び６）。ＲＯＲγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告されている（非特許文献３及び７）。【０００７】
さらに、ＲＯＲγが転写因子として機能するためには、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている（非特許文献８）。このため、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるＲＯＲγアンタゴニストは、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。【０００８】
一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ−（５−（Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（非特許文献９）や、６−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−（３−ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）や、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド等のスルホニルベンゼン誘導体（特許文献２）や、１−アセチル−Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド等のビアリール誘導体（特許文献３）が報告されている。【０００９】
また、１位置換ピペリジン−２−カルボキサミド等の環状アミン構造を有する化合物としては、ＧＰＲアゴニストとして、４−［（Ｅ）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブタ−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル等（特許文献４）や、オレキシン受容体アンタゴニストとして、Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−メチル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド等が報告されているが（特許文献５）、これらの化合物のＲＯＲγに対する作用については開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０１２−２３６８２２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２７９６５号
【特許文献３】国際公開第２０１７／１３１１５６号
【特許文献４】国際公開第２００７／００３９６２号
【特許文献５】国際公開第２００８／００８５５１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、第１１巻、ｐ．５３６−５４２
【非特許文献２】Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１６年、第１６巻、ｐ．４５１−４５７
【非特許文献３】Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ、２００６年、第１２６巻、ｐ．１１２１−１１３３
【非特許文献４】Ｊｅｔｔｅｎ、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００９年、第７巻、ｅ００３
【非特許文献５】Ｈａｍｚａｏｕｉら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、２０１１年、第１７巻、ｐ．ＣＲ２２７−２３４
【非特許文献６】Ｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ、２０１４年、第２８巻、ｐ．１０７９−１０８６
【非特許文献７】Ｌｅｐｐｋｅｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻、ｐ．２５７−２６７
【非特許文献８】Ｊｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻、ｐ．９２３−９２９
【非特許文献９】Ｓｏｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、第４７２巻、ｐ．４９１−４９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、自己免疫疾患の実際の治療には、免疫系全体に対して作用するステロイド剤又は免疫抑制剤が内服薬として用いられており、感染症等の重篤な副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、自己免疫疾患の発症及び進展メカニズムにおいて重要な役割を果たしている分子を標的とした新たな医薬の開発が切望されている。【００１３】
そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2019044940.tif 000003
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｍは、０又は１を表し、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で示される基を表す。
【化２】
2019044940.tif 000004
（式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、ｐは、０〜２の整数を表し、ｑは、１又は２を表し、Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ７を表し、Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）又はエチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を表し、ｒは、２〜４の整数を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）］【００１６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は１個〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロアリール基であり、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）であり、ｐは、０又は１であり、Ｒ５は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ７であり、Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）又はエチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）であり、ｒは、２であり、Ｒ７は、水素原子又はメチル基であることが好ましい。【００１７】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。【００１８】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であり、ｎは、０又は１であり、Ｒ２は、水素原子、メチル基、シクロプロピル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基であり、Ｒ３は、メチル基であり、Ｒ４は、塩素原子又はトリフルオロメチル基であり、ｐは、１であり、ｑは、２であり、Ｒ５は、プロピル基、ブチル基、イソブチル基又はシクロプロピルメチル基であり、Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基若しくはトリフルオロメトキシ基、で置換されていてもよい。）、１−プロピニル基又は３，３，３−トリフルオロプロピニル基であることがより好ましい。【００１９】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに乾癬等の自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２０】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、塩素原子であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素原子、イミダゾリル基又はテトラゾリル基であり、Ｒ４は、トリフルオロメチル基であり、ｐは、１であり、ｑは、２であり、Ｒ５は、プロピル基、ブチル基又はイソブチル基であり、Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基、で置換されていてもよい。）であることがさらに好ましい。【００２１】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに乾癬等の自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２２】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＲＯＲγアンタゴニストを提供する。【００２３】
上記の医薬は、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、乾癬の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例５の化合物の抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
2019044940.tif 000005
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３を表し、ｎは、０〜３の整数を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又はヘテロアリール基を表し、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｍは、０又は１を表し、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で示される基を表す。
【化４】
2019044940.tif 000006
（式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、ｐは、０〜２の整数を表し、ｑは、１又は２を表し、Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ７を表し、Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）又はエチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を表し、ｒは、２〜４の整数を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）］
【００２７】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２８】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２９】
「炭素数１〜３のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００３０】
「炭素数１〜４のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
【００３１】
「炭素数１〜５のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基を意味する。
【００３２】
「炭素数１〜６のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基又はネオヘキシル基を意味する。
【００３３】
「炭素数３〜５のシクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を意味する。
【００３４】
「炭素数３〜６のシクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
【００３５】
「炭素数４若しくは５のシクロアルキルアルキル基」は、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基又はシクロブチルメチル基を意味する。
【００３６】
「炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基」は、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基又はシクロペンチルメチル基を意味する。
【００３７】
「メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、メチル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基が挙げられる。
【００３８】
「メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、メチル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基が挙げられる。
【００３９】
「メトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、メトキシ基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はトリクロロメトキシ基が挙げられる。
【００４０】
「メトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、メトキシ基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はトリクロロメトキシ基が挙げられる。
【００４１】
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子を、それぞれ独立して１個〜４個含む複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基又はベンゾチエニル基が挙げられる。
【００４２】
「１個〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロアリール基」は、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基又はテトラゾリル基を意味する。
【００４３】
「フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）」とは、フェニル基の１個の任意の水素原子が、上記のハロゲン原子、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は上記のメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トリル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基又は（トリクロロメトキシ）フェニル基が挙げられる。
【００４４】
「フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、フェニル基の１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）又は上記のメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、トリル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基又は（トリクロロメトキシ）フェニル基が挙げられる。
【００４５】
「フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基若しくはトリフルオロメトキシ基、で置換されていてもよい。）」は、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基又は（トリフルオロメトキシ）フェニル基を意味する。上記フェニル基が置換基を有する場合、その置換位置としては、例えば、該フェニル基の３位又は４位が挙げられる。
【００４６】
「エチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）」とは、エチニル基の水素原子が、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、３−フルオロプロピオニル基、３，３−ジフルオロプロピニル基、３，３，３−トリフルオロプロピニル基、３−クロロプロピオニル基、３，３−ジクロロプロピニル基又は３，３，３−トリクロロプロピニル基が挙げられる。
【００４７】
「エチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）」とは、エチニル基の水素原子が、上記のメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、３−フルオロプロピオニル基、３，３−ジフルオロプロピニル基、３，３，３−トリフルオロプロピニル基、３−クロロプロピオニル基、３，３−ジクロロプロピニル基又は３，３，３−トリクロロプロピニル基が挙げられる。
【００４８】
「一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の薬理学的に許容される塩、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の薬理学的に許容される塩、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物の薬理学的に許容される塩又は一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物の薬理学的に許容される塩を意味する。
【００４９】
上記の環状アミン誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
【００５０】
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であることが好ましい。
【００５１】
ｎは、０〜２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、１であることがさらに好ましい。
【００５２】
Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は１個〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロアリール基であることが好ましく、水素原子、メチル基、シクロプロピル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基であることがより好ましく、水素原子、イミダゾリル基又はテトラゾリル基であることがさらに好ましい。
【００５３】
Ｒ３は、メチル基であることが好ましい。
【００５４】
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましく、塩素原子又はトリフルオロメチル基であることがより好ましく、トリフルオロメチル基であることがさらに好ましい。Ｒ４の置換位置としては、例えば、下記の一般式（ＩＩ−１）においてｐが１で、ｑが２であるテトラヒドロイソキノリン誘導体の場合、５位、６位、７位又は８位が挙げられ、下記の一般式（ＩＩ−１）においてｐが０で、ｑが２であるインドリン誘導体の場合、４位、５位、６位又は７位が挙げられ、下記の一般式（ＩＩ−１）においてｐが１で、ｑが１であるイソインドリン誘導体の場合、４位又は５位が挙げられる。
【００５５】
ｐは、０又は１であることが好ましく、１であることがより好ましい。
【００５６】
ｑは、２であることが好ましい。
【００５７】
Ｒ５は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ７であることが好ましく、プロピル基、ブチル基、イソブチル基又はシクロプロピルメチル基であることがより好ましく、プロピル基、ブチル基又はイソブチル基であることがさらに好ましい。
【００５８】
Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）又はエチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）であることが好ましく、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基若しくはトリフルオロメトキシ基、で置換されていてもよい。）、１−プロピニル基又は３，３，３−トリフルオロプロピニル基であることがより好ましく、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基、で置換されていてもよい。）であることがさらに好ましい。
【００５９】
ｒは、２であることが好ましい。
【００６０】
Ｒ７は、水素原子又はメチル基であることが好ましい。
【００６１】
上記の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ−ａ）で表される立体配置を有することが好ましい。すなわち、上記の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体は、上記の一般式（Ｉ）中、ピペリジニル基の２位の炭素原子の立体配置がＲ配置であることが好ましい。
【化５】
2019044940.tif 000007
【００６２】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、上記の好ましいＲ１、上記の好ましいＲ２、上記の好ましいＲ３、上記の好ましいＲ４、上記の好ましいＲ５、上記の好ましいＲ６、上記の好ましいＲ７、上記の好ましいＸ、上記の好ましいｎ、上記の好ましいｐ、上記の好ましいｑ、上記の好ましいｒ、上記の好ましい一般式（Ｉ）について任意の態様を選択し、それらを組み合わせることができる。例えば、以下の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
実施態様の一つとして、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、ハロゲン原子であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３であり、ｎは、０〜３の整数であり、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又はヘテロアリール基であり、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基であり、ｍは、０又は１であり、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）で示される基であり、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり、ｐは、０〜２の整数であり、ｑは、１又は２であり、Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ７であり、Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）若しくはメトキシ基（該メトキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）又はエチニル基（該エチニル基は、水素原子が、メチル基（該メチル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）であり、ｒは、２〜４の整数であり、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、一般式（Ｉ）は、下記の一般式（Ｉ−ａ）であることが好ましい。
【化６】
2019044940.tif 000008
【化７】
2019044940.tif 000009
【００６４】
別の実施態様としては、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、塩素原子であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素原子、イミダゾリル基又はテトラゾリル基であり、Ｒ４は、トリフルオロメチル基であり、ｐは、１であり、ｑは、２であり、Ｒ５は、プロピル基、ブチル基又はイソブチル基であり、Ｒ６は、フェニル基（該フェニル基は、１個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基、で置換されていてもよい。）であり、一般式（Ｉ）は、上記の一般式（Ｉ−ａ）であることがより好ましい。
【００６５】
上記の一般式（ＩＩ−１）で示される基の具体例としては、例えば、インドリニル基、４−フルオロインドリニル基、５−フルオロインドリニル基、６−フルオロインドリニル基、７−フルオロインドリニル基、４−クロロインドリニル基、５−クロロインドリニル基、６−クロロインドリニル基、７−クロロインドリニル基、４−メチルインドリニル基、５−メチルインドリニル基、６−メチルインドリニル基、７−メチルインドリニル基、４−（トリフルオロメチル）インドリニル基、５−（トリフルオロメチル）インドリニル基、６−（トリフルオロメチル）インドリニル基、７−（トリフルオロメチル）インドリニル基、イソインドリニル基、４−フルオロイソインドリニル基、５−フルオロイソインドリニル基、４−クロロイソインドリニル基、５−クロロイソインドリニル基、４−メチルイソインドリニル基、５−メチルイソインドリニル基、４−（トリフルオロメチル）イソインドリニル基、５−（トリフルオロメチル）イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基、７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基、６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基、７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基、６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基、７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピル基が挙げられる。
【００６６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１−１〜表１−３に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６７】
【表１−１】
2019044940.tif 000010
【００６８】
【表１−２】
2019044940.tif 000011
【００６９】
【表１−３】
2019044940.tif 000012
【００７０】
表１−１〜表１−３に記載される化合物は、その立体異性体及びこれらの水和物、及び、それらの薬理学的に許容される塩並びにそれらの混合物も包含する。
【００７１】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、立体異性体が存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物等の混合物も包含する。
【００７２】
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、３次元空間での配置が異なる化合物をいい、例えば、配座異性体、回転異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー等が挙げられる。
【００７３】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００７４】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、無機酸との塩又は有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はリン酸塩等が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩又はケイ皮酸塩等が挙げられる。また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の「薬理学的に許容される塩」、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物の「薬理学的に許容される塩」、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物の「薬理学的に許容される塩」についても同様である。
【００７５】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体若しくはその立体異性体、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。
【００７６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００７７】
環状アミン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００７８】
環状アミン誘導体（Ｉ）が、立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００７９】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がアミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００８０】
アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
【００８１】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
【００８２】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００８３】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、縮合剤及び塩基存在下、アニリン誘導体（ＩＩＩ）とピペコリン酸誘導体（ＩＶ）との縮合反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応（第２工程）、続いて、塩基存在下、第２工程で得られたピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）との縮合反応、により得ることができる（第３工程）。また、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。また、縮合剤及び塩基存在下、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸誘導体（ＩＸ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。なお、環状アミン誘導体（Ｉ）の光学活性体については、例えば、ピペコリン酸誘導体（ＩＶ）の光学活性体を用いることで得ることができる。
【化８】
2019044940.tif 000013
［式中、Ｒ１、ｍ、Ａ及びＸは、上記定義に同じである。］
【００８４】
（第１工程）
縮合反応に用いるピペコリン酸誘導体（ＩＶ）の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
【００８５】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、｛｛[（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ]オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【００８６】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８７】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００８８】
縮合反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００８９】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００９０】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００９１】
縮合反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１００℃がより好ましい。
【００９２】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【００９３】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００９４】
縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）及びピペコリン酸誘導体（ＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【００９５】
（第２工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００９６】
脱保護反応に用いる酸の量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【００９７】
脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００９８】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【００９９】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜５０時間が好ましい。
【０１００】
脱保護反応に用いるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０１】
（第３工程）
縮合反応に用いる有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）、有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）又は有機酸誘導体（ＩＸ）の量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０２】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＣＯＭＵ、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【０１０３】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【０１０４】
縮合反応に用いる塩基の量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１０５】
縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【０１０６】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１０７】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１０８】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜３０時間が好ましい。
【０１０９】
縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１０】
縮合反応に用いる有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）、有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）及び有機酸誘導体（ＩＸ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１１１】
スキーム１に示したアニリン誘導体（ＩＩＩ）のうち、ｍが１であるアニリン誘導体（ＩＩＩ−ａ）は、例えば、スキーム２に示すように、安息香酸誘導体（Ｘ）の還元反応（第１工程）、続いて、第１工程で得られたベンジルアルコール誘導体（ＸＩ）の酸化反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られたベンズアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）と、アミン誘導体（ＸＩＩＩ）又はアミン誘導体（ＸＩＶ）との還元的アミノ化反応（第３工程）、続いて、金属及び酸存在下、第３工程で得られたニトロフェニル誘導体（ＸＶ）の還元反応（第４工程）により得ることができる。
【化９】
2019044940.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＡは、上記定義に同じである。］
【０１１２】
（第１工程）
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム又はボランＴＨＦ錯体が挙げられるが、ボランＴＨＦ錯体が好ましい。
【０１１３】
還元反応に用いる還元剤の量は、安息香酸誘導体（Ｘ）に対して０．２５〜１００当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましい。
【０１１４】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１１５】
還元反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−３０℃〜５０℃がより好ましい。
【０１１６】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間〜１０時間が好ましい。
【０１１７】
還元反応に用いる安息香酸誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１８】
還元反応に用いる安息香酸誘導体（Ｘ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１１９】
（第２工程）
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド、デスマーチン試薬、二酸化マンガン又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（以下、ＴＥＭＰＯ）が挙げられる。
【０１２０】
酸化反応に用いる酸化剤の量は、ベンジルアルコール誘導体（ＸＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、０．８〜５当量がより好ましい。
【０１２１】
酸化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ピリジン等の芳香族アミン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＴＨＦ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２２】
酸化反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜６０℃がより好ましい。
【０１２３】
酸化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、５分間〜７２時間が好ましく、０．５〜４８時間がより好ましい。
【０１２４】
酸化反応に用いるベンジルアルコール酸誘導体（ＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１２５】
（第３工程）
還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＩＩＩ）又はアミン誘導体（ＸＩＶ）の量は、ベンズアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１２６】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。
【０１２７】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、ベンズアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１２８】
還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１２９】
還元的アミノ化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１３０】
還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜３０時間が好ましい。
【０１３１】
還元的アミノ化反応に用いるベンズアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３２】
還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＩＩＩ）及びアミン誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１３３】
（第４工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。
【０１３４】
還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＶ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１３５】
還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、酢酸又は塩化アンモニウム水溶液が好ましい。
【０１３６】
還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＶ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１３７】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【０１３８】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１３９】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１４０】
還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＸＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１４１】
スキーム１に示したアニリン誘導体（ＩＩＩ）のうち、ｍが０であるアニリン誘導体（ＩＩＩ−ｂ）は、例えば、スキーム３に示すように、塩基存在下、アミン誘導体（ＸＩＩＩ）又はアミン誘導体（ＸＩＶ）のフルオロフェニル誘導体（ＸＶＩ）に対する求核置換反応（第１工程）、続いて、金属及び酸存在下、第１工程で得られたニトロフェニル誘導体（ＸＶＩＩ）の還元反応（第２工程）により得ることができる。
【化１０】
2019044940.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＡは、上記定義に同じである。］
【０１４２】
（第１工程）
求核置換反応に用いるアミン誘導体（ＸＩＩＩ）又はアミン誘導体（ＸＩＶ）の量は、フルオロフェニル誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１４３】
求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基又は水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物が好ましい。
【０１４４】
求核置換反応に用いる塩基の量は、フルオロフェニル誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１４５】
求核置換反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１４６】
求核置換反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１６０℃がより好ましい。
【０１４７】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１４８】
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＸＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１４９】
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＸＶＩ）、アミン誘導体（ＸＩＩＩ）及びアミン誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１５０】
（第２工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。
【０１５１】
還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＶＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１５２】
還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、酢酸又は塩化アンモニウム水溶液が好ましい。
【０１５３】
還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＶＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【０１５４】
還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【０１５５】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１５６】
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１５７】
還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＸＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１５８】
スキーム２及び３に示したアミン誘導体（ＸＩＩＩ）のうち、ｐが１であり、ｑが２であるテトラヒドロイソキノリン誘導体（ＸＩＩＩ−ａ）は、例えば、スキーム４に示すように、トリフルオロ酢酸無水物によるフェネチルアミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）のトリフルオロアセチル化反応（第１工程）、続いて、パラホルムアルデヒド及び酸存在下、第１工程で得られたトリフルオロアセトアミド誘導体（ＸＩＸ）の環化反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られたテトラヒドロイソキノリン誘導体（ＸＸ）の加水分解反応（第３工程）により得ることができる。
【化１１】
2019044940.tif 000016
［式中、Ｒ４は、上記定義に同じである。］
【０１５９】
（第１工程）
トリフルオロアセチル化反応に用いるトリフルオロ酢酸無水物の量は、フェネチルアミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１６０】
トリフルオロアセチル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１６１】
トリフルオロアセチル化反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
【０１６２】
トリフルオロアセチル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１６３】
トリフルオロアセチル化反応に用いるフェネチルアミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１６４】
トリフルオロアセチル化反応に用いるフェネチルアミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１６５】
（第２工程）
環化反応に用いるパラホルムアルデヒドの量は、トリフルオロアセトアミド誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１６６】
環化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、濃硫酸、濃硝酸又はリン酸等が挙げられるが、酢酸及び濃硫酸の混合液が好ましい。
【０１６７】
環化反応に用いる酸の量は、トリフルオロアセトアミド誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜５０当量がより好ましい。
【０１６８】
環化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１６９】
環化反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
【０１７０】
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１７１】
環化反応に用いるトリフルオロアセトアミド誘導体（ＸＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１７２】
（第３工程）
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【０１７３】
加水分解反応に用いる塩基の量は、テトラヒドロイソキノリン誘導体（ＸＸ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜２０当量がより好ましい。
【０１７４】
加水分解反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１７５】
加水分解反応の反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
【０１７６】
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１７７】
加水分解反応に用いるテトラヒドロイソキノリン誘導体（ＸＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１７８】
スキーム２及び３に示したアミン誘導体（ＸＩＶ）は、例えば、スキーム５に示すように、アルデヒド誘導体（ＸＸＩ）とアミン誘導体（ＸＸＩＩ）との還元的アミノ化反応又はアルデヒド誘導体（ＸＸＩＩＩ）とアミン誘導体（ＸＸＩＶ）との還元的アミノ化反応により得ることができる。
【化１２】
2019044940.tif 000017
［式中、Ｕは、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、炭素数４若しくは５のシクロアルキルアルキル基又は−（ＣＨ２）ｒ−１−ＯＲ７を表し、Ｒ５、Ｒ６、ｒ及びＲ７は、上記定義に同じである。］
【０１７９】
還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＸＩＩ）又はアミン誘導体（ＸＸＩＶ）の量は、それぞれ、アルデヒド誘導体（ＸＸＩ）又はアルデヒド誘導体（ＸＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１８０】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。
【０１８１】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、アルデヒド誘導体（ＸＸＩ）又はアルデヒド誘導体（ＸＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１８２】
還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１８３】
還元的アミノ化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１８４】
還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１８５】
還元的アミノ化反応に用いるアルデヒド誘導体（ＸＸＩ）及びアルデヒド誘導体（ＸＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１８６】
還元的アミノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＸＩＩ）、アミン誘導体（ＸＸＩＶ）、アルデヒド誘導体（ＸＸＩ）及びアルデヒド誘導体（ＸＸＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。
【０１８７】
本発明の医薬、ＲＯＲγアンタゴニスト、及び、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の自己免疫疾患は、好ましくは、乾癬である。
【０１８８】
「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０１８９】
「自己免疫疾患」とは、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡又は皮膚筋炎が挙げられる。また、本発明の自己免疫疾患には、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症が含まれる。
【０１９０】
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
【０１９１】
「乾癬」とは、免疫細胞の浸潤及び活性化とそれに伴う表皮肥厚を伴う皮膚の炎症性疾患である。典型的には、全身の色々な場所で赤い発疹の上に白色の鱗屑が厚く付着し、それがはがれ落ちる落屑という症状が起こる。乾癬としては、例えば、尋常性乾癬、膿庖性乾癬、関節症性乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症が挙げられる。
【０１９２】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮膚筋炎、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、乾癬の治療剤又は予防剤として用いることができる。
【０１９３】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０１９４】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ−１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ−１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０−１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ  Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３及び／又はＴＧＦ−β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体及び／又は抗ＩＬ−２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ−１７産生量又はＩＬ−１７陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０１９５】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００９年、第１８２巻、ｐ．５８３６−５８４５）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９−２１８）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５−９９９）、ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４３１巻、ｐ．１０３−１１０）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３−２６５）、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１−３０８１）、強皮症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１１２巻、ｐ．４５６−４６２）、血管炎モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１１０巻、ｐ．９５５−９６３）、天疱瘡モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０００年、第１０５巻、ｐ．６２５−６３１）、類天疱瘡モデル（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１２年、第２１巻、ｐ．９０１−９０５）、皮膚筋炎モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９８５年、第１２０巻、ｐ．３２３−３２５）、ざ瘡の自然発症モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、第１５巻、ｐ．４５９−４６４）、白斑モデル（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、第２７巻、ｐ．１０７５−１０８５）又は、円形脱毛症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年、第１３５巻、ｐ．２５３０−２５３２）が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬のモデルとして一般的である。
【０１９６】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、ジニトロフルオロベンゼン（以下、ＤＮＦＢ）誘発アレルギー性皮膚炎モデル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１３年、第６５巻、ｐ．１２３７−１２４６）、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１３４巻、ｐ．２１２２−２１３０）、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第８１巻、ｐ．６９９−７０５）、ＩｇＥ誘発アレルギー性結膜炎モデル（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年、第９６巻、ｐ．１３３２−１３３６）、アレルギー性胃腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１１３巻、ｐ．１５６０−１５６９）、卵白アルブミン誘発喘息モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第１５６巻、ｐ．７６６−７７５）、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５年、第３５巻、ｐ．４６１−４６６）が挙げられる。ＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルは、アレルギー性皮膚炎のモデルとして、特に接触性皮膚炎モデルとして一般的である。また、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルは、アトピー性皮膚炎のモデルとして一般的である。
【０１９７】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、ＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ−１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アトピー性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。
【０１９８】
環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは薬理学的に許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。上記医薬は、必要に応じて、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、安定化剤、矯味剤、香料、着色剤、流動化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、界面活性剤、懸濁化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０１９９】
結合剤としては、例えば、シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガントが挙げられる。
【０２００】
賦形剤としては、例えば、砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンが挙げられる。
【０２０１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカが挙げられる。
【０２０２】
崩壊剤としては、例えば、でんぷん又は炭酸カルシウムが挙げられる。
【０２０３】
甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
【０２０４】
上記の医薬は、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合は１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０２０５】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【０２０６】
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０２０７】
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、カラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については特に断らない限り重量％を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。シリカゲルはシリカゲル６０（メルク社）を用い、アミンシリカゲルはアミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学社）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。【０２０８】
（参考例１）２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒドの合成：
【化１３】
2019044940.tif 000018
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９９．２ｍＬ）に溶解し、ボランＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（０．９５Ｍ，６２．７ｍＬ，５９．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温した。５０℃で２時間撹拌した後、反応液を１Ｍ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をクロロホルム（９９．２ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（３２．３ｇ，３７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１の化合物）（８．３７ｇ，４５．１ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）．【０２０９】
（参考例２）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化１４】
2019044940.tif 000019
参考例１の化合物（０．１５０ｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０８ｍＬ）に溶解し、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．１３７ｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３９３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２の化合物）（０．１４７ｇ，０．４８６ｍｍｏｌ，６０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１０】
（参考例３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１５】
2019044940.tif 000020
参考例２の化合物（０．１４６ｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４１ｍＬ）に溶解し、エタノール（２．４１ｍＬ）、蒸留水（２．４１ｍＬ）、鉄粉（０．１０８ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２７６ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で３時間撹拌した後、反応液を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（３．６７ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．２０９ｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペコリン酸（０．１０９ｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０２ｍＬ，０．７３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１５時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例３の化合物）（０．１３６ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，５８％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１１】
（実施例１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化１６】
2019044940.tif 000021
参考例３の化合物（０．１００ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２３９ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（２．０６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１４４ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２４２ｍＬ，０．３１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０）で精製した。得られた精製物をジエチルエーテル（２．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−ジエチルエーテル溶液（１．０ｍＬ）を室温で加えた。析出した固体を濾取、乾燥し、表題化合物（以下、実施例１の化合物）（０．０３５０ｇ，０．０７０２ｍｍｏｌ，３４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１２】
（参考例４）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メチルフェネチル）アセトアミドの合成：
【化１７】
2019044940.tif 000022
２−（４−メチルフェニル）エチルアミン（０．５３２ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．５７５ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例４の化合物）（０．５２５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１３】
（参考例５）２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成：
【化１８】
2019044940.tif 000023
濃硫酸（０．４５４ｍＬ）及び酢酸（２．２７ｍＬ）の混合液に、参考例４の化合物（０．５２５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．１０２ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３６時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例５の化合物）（０．３３５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ，６１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．７Ｈ），４．７１（ｓ，０．７Ｈ），４．７６（ｓ，１．３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）．【０２１４】
（参考例６）７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化１９】
2019044940.tif 000024
参考例５の化合物（０．３３５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（４．１７ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．７９ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例６の化合物）（０．１８５ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１５】
（参考例７）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２０】
2019044940.tif 000025
参考例６の化合物（０．１８４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．７５ｍＬ）に溶解し、参考例１の化合物（０．２３０ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３５４ｍＬ）を室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３９３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例７の化合物）（０．３４９ｇ，１．０１ｍｍｏｌ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１６】
（参考例８）３−クロロ−４−（（７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化２１】
2019044940.tif 000026
参考例７の化合物（０．３３５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０６ｍＬ）に溶解し、エタノール（１．０６ｍＬ）、蒸留水（１．０６ｍＬ）、鉄粉（０．２９５ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３０３ｍＬ，５．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６５／３５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８の化合物）（０．２７１ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１７】
（参考例９）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２２】
2019044940.tif 000027
参考例８の化合物（０．０４００ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペコリン酸（０．０３８４ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４６５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０６３６ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３６５ｍＬ，０．２０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１９時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例９の化合物）（０．０５５１ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，７９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．７１（ｍ，１５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１８】
（実施例２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２３】
2019044940.tif 000028
参考例９の化合物（０．０５５０ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５５２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１２８ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（０．５５２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７７０ｍＬ，０．５５２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１５３ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（０．０４２１ｇ，０．０９５７ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１９】
（参考例１０）Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成：
【化２４】
2019044940.tif 000029
２−（４−メチルフェニル）エチルアミンの代わりに２−（４−クロロフェニル）エチルアミンを用いて、それ以外は参考例４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０の化合物）（０．４１０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２０】
（参考例１１）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オンの合成：
【化２５】
2019044940.tif 000030
参考例４の化合物の代わりに参考例１０の化合物を用いて、それ以外は参考例５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１の化合物）（０．３１１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），４．７１（ｓ，０．７Ｈ），４．７７（ｓ，１．３Ｈ），７．０９−７．２３（ｍ，３Ｈ）．【０２２１】
（参考例１２）７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２６】
2019044940.tif 000031
参考例５の化合物の代わりに参考例１１の化合物を用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２の化合物）（０．１９２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２２】
（参考例１３）７−クロロ−２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化２７】
2019044940.tif 000032
参考例６の化合物の代わりに参考例１２の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３の化合物）（０．３４２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２３】
（参考例１４）３−クロロ−４−（（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化２８】
2019044940.tif 000033
参考例７の化合物の代わりに参考例１３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４の化合物）（０．２７０ｇ，０．８７９ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２４】
（参考例１５）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２９】
2019044940.tif 000034
参考例８の化合物の代わりに参考例１４の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５の化合物）（０．０５３４ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，７９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７０（ｍ，１５Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２５】
（実施例３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３０】
2019044940.tif 000035
参考例９の化合物の代わりに参考例１５の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（０．０３９０ｇ，０．０８４７ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２６】
（参考例１６）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）アセトアミドの合成：
【化３１】
2019044940.tif 000036
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（１．６８ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１．６４ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６の化合物）（２．６０ｇ，９．１２ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−Ｈ）−．【０２２７】
（参考例１７）２，２，２−トリフルオロ−１−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成：
【化３２】
2019044940.tif 000037
濃硫酸（６．５４ｍＬ）及び酢酸（５．０２ｍＬ）の混合液に、参考例１６の化合物（１．００ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．１５８ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１７の化合物）（０．９６１ｇ，３．２３ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．００−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．７Ｈｚ），４．８１（ｓ，０．７Ｈ），４．８５（ｓ，１．３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２８】
（参考例１８）７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化３３】
2019044940.tif 000038
参考例１７の化合物（０．４００ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０８ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．７０ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１８の化合物）（０．２５１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２９】
（参考例１９）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化３４】
2019044940.tif 000039
参考例１８の化合物（１０．０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４８ｍＬ）に溶解し、参考例１の化合物（９．０４ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．４０ｍＬ）を室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５．５ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、参考例１９の化合物）（１２．９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，７０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３０】
（参考例２０）３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化３５】
2019044940.tif 000040
参考例１９の化合物（１５．６ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２．１ｍＬ）に溶解し、エタノール（４２．１ｍＬ）、蒸留水（４２．１ｍＬ）、鉄粉（１１．８ｇ，２１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２．０ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１．５時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２０の化合物）（１３．９ｇ，４０．８ｍｍｏｌ，９７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３１】
（参考例２１）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化３６】
2019044940.tif 000041
参考例２０の化合物（１３．５ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペコリン酸（１０．９ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１８．１ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｍＬ，５９．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１０時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル（１：２）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２１の化合物）（１４．５ｇ，２６．３ｍｍｏｌ，６６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７０（ｍ，１５Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３２】
（参考例２２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３７】
2019044940.tif 000042
参考例２１の化合物（１４．５ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９７．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２４．３ｍＬ，３１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、参考例２２の化合物）（１１．０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋／２．【０２３３】
（実施例４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３８】
2019044940.tif 000043
参考例９の化合物の代わりに参考例２１の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（０．０３０７ｇ，０．０６２２ｍｍｏｌ，３４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３４】
（実施例５）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化３９】
2019044940.tif 000044
参考例２２の化合物（１１．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８１．０ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸（３．７４ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．１ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６．３８ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（以下、実施例５の化合物）（９．１７ｇ，１６．３ｍｍｏｌ，６７％）を白色アモルファスとして得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例５の化合物の保持時間は８．１分であり、そのときの光学純度は９９．８％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；島津製作所  高速液体クロマトグラフ  ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−３Ｒ  ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ  粒子径  ３μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）２０ｍＭ  リン酸二水素カリウム水溶液、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝４５：５５で３０分間送液した。
流速；１．０ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３５】
（実施例６）（Ｒ）−１−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化４０】
2019044940.tif 000045
２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例５と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６の化合物）（０．０５７８ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ−Ｈ）−．【０２３６】
（実施例７）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化４１】
2019044940.tif 000046
参考例３の化合物の代わりに参考例２１の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７の化合物）（０．０６９７ｇ，０．０９１９ｍｍｏｌ，７２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３７】
（参考例２３）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）アセトアミドの合成：
【化４２】
2019044940.tif 000047
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（１．６７ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１．６４ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例２３の化合物）（２．５２ｇ，８．８３ｍｍｏｌ，８４％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−Ｈ）−．【０２３８】
（参考例２４）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン：
【化４３】
2019044940.tif 000048
及び、
（参考例２５）２，２，２−トリフルオロ−１−（８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成：
【化４４】
2019044940.tif 000049
濃硫酸（６．５４ｍＬ）及び酢酸（５．０２ｍＬ）の混合液に、参考例２３の化合物（１．００ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．１５８ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、先に溶出した表題化合物（以下、参考例２４の化合物）（０．５０２ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，４８％）及び後に溶出した表題化合物（以下、参考例２５の化合物）（０．３７９ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，３６％）をそれぞれ白色固体として得た。
（参考例２４の化合物）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．７Ｈｚ），４．８０（ｓ，０．７Ｈ），４．８５（ｓ，１．３Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例２５の化合物）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．９Ｈｚ），４．９３（ｓ，０．９Ｈ），５．００（ｓ，１．１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ）．【０２３９】
（参考例２６）６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化４５】
2019044940.tif 000050
参考例２４の化合物（０．３００ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０６ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．７８ｍＬ）を０℃で加えた。室温で７時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例２６の化合物）（０．１８５ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ，９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４０】
（参考例２７）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化４６】
2019044940.tif 000051
参考例２６の化合物（７．５０ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１３ｍＬ）に溶解し、参考例１の化合物（６．９２ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０７ｍＬ）を室温で加えた。室温で１５分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１．９ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例２７の化合物）（１２．１ｇ，３２．５ｍｍｏｌ，８７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４１】
（参考例２８）３−クロロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化４７】
2019044940.tif 000052
参考２７の化合物（１１．５ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８．８ｍＬ）に溶解し、エタノール（３８．８ｍＬ）、蒸留水（３８．８ｍＬ）、鉄粉（８．６６ｇ，１５５ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．８８ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２．５時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２８の化合物）（１０．６ｇ，４０．８ｍｍｏｌ，定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４２】
（参考例２９）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化４８】
2019044940.tif 000053
参考例８の化合物の代わりに参考例２８の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２９の化合物）（０．１０６ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，９４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．７２（ｍ，１５Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４３】
（実施例８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化４９】
2019044940.tif 000054
参考例２９の化合物（０．０５００ｇ，０．０９０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９０６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１０５ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（０．９０６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０６３１ｍＬ，０．４５３ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．０１２８ｍＬ，０．１３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜５／９５）で精製した。得られた精製物を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、１０重量％塩化水素−メタノール溶液（１．０ｍＬ）を室温で加えた。反応液を減圧濃縮した後、晶析（酢酸エチル／ジエチルエーテル）、濾過し、濾取した固体を乾燥し、表題化合物（以下、実施例８の化合物）（０．０１９６ｇ，０．０３７０ｍｍｏｌ，４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４４】
（参考例３０）８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化５０】
2019044940.tif 000055
参考例５の化合物の代わりに参考例２５の化合物を用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３０の化合物）（０．１９０ｇ，０．９４４ｍｍｏｌ，９４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４５】
（参考例３１）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化５１】
2019044940.tif 000056
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例３０の化合物を用いて、それ以外は参考例２と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３１の化合物）（０．２９６ｇ，０．７９８ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４６】
（参考例３２）３−クロロ−４−（（８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化５２】
2019044940.tif 000057
参考例７の化合物の代わりに参考例３１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３２の化合物）（０．１９２ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ，８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４７】
（参考例３３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化５３】
2019044940.tif 000058
参考例８の化合物の代わりに参考例３２の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３３の化合物）（０．１００ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ，８８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７３（ｍ，１５Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４８】
（実施例９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化５４】
2019044940.tif 000059
参考例２９の化合物の代わりに参考例３３の化合物を用いて、それ以外は実施例８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（０．０３７５ｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４９】
（参考例３４）２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒドの合成：
【化５５】
2019044940.tif 000060
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（１．００ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．１ｍＬ）に溶解し、ボランＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（０．９０Ｍ，９．００ｍＬ，８．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１５．２ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５．２ｍＬ）、臭化カリウム（０．１８１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．００４８ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）及び６重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．８９ｍＬ）を０℃で加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／１０）で精製し、表題化合物（以下、参考例３４の化合物）（０．１２８ｇ，０．７５７ｍｍｏｌ，１４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１７（ｍ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）．【０２５０】
（参考例３５）２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化５６】
2019044940.tif 000061
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の化合物の代わりに参考例１８の化合物を、参考例１の化合物の代わりに参考例３４の化合物を用いて、それ以外は参考例２と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３５の化合物）（０．１２６ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ，７９％）を薄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５１】
（参考例３６）３−フルオロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成：
【化５７】
2019044940.tif 000062
参考例７の化合物の代わりに参考例３５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３６の化合物）（０．０６９５ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，６１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５２】
（参考例３７）（Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化５８】
2019044940.tif 000063
参考例８の化合物の代わりに参考例３６の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３７の化合物）（０．０４８５ｇ，０．０９０６ｍｍｏｌ，７３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７２（ｍ，１５Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５３】
（実施例１０）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化５９】
2019044940.tif 000064
参考例９の化合物の代わりに参考例３７の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（０．０１４０ｇ，０．０２９３ｍｍｏｌ，７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５４】
（参考例３８）１−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）インドリンの合成：
【化６０】
2019044940.tif 000065
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりにインドリンを用いて、それ以外は参考例２と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３８の化合物）（０．４０６ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，８４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５５】
（参考例３９）３−クロロ−４−（インドリン−１−イルメチル）アニリンの合成：
【化６１】
2019044940.tif 000066
参考例７の化合物の代わりに参考例３８の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３９の化合物）（０．１３９ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ，５２％）を無色油状物として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５６】
（参考例４０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（インドリン−１−イルメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化６２】
2019044940.tif 000067
参考例８の化合物の代わりに参考例３９の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４０の化合物）（０．０８８７ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，９８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．７３（ｍ，１５Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５７】
（実施例１１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（インドリン−１−イルメチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化６３】
2019044940.tif 000068
参考例２９の化合物の代わりに参考例４０の化合物を用いて、それ以外は実施例８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１の化合物）（０．０３１３ｇ，０．０７６０ｍｍｏｌ，８９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５８】
（参考例４１）１−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）インドリンの合成：
【化６４】
2019044940.tif 000069
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに５−（トリフルオロメチル）インドリンを用いて、それ以外は参考例２と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４１の化合物）（０．０５７６ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ，２０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２５９】
（参考例４２）３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）メチル）アニリンの合成：
【化６５】
2019044940.tif 000070
参考例７の化合物の代わりに参考例４１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４２の化合物）（０．０３０４ｇ，０．０９３０ｍｍｏｌ，５８％）を薄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６０】
（参考例４３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化６６】
2019044940.tif 000071
参考例８の化合物の代わりに参考例４２の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４３の化合物）（０．０３２４ｇ，０．０６０２ｍｍｏｌ，６８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．７３（ｍ，１５Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ−Ｈ）−．【０２６１】
（実施例１２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６７】
2019044940.tif 000072
参考例９の化合物の代わりに参考例４３の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１２の化合物）（０．０１０６ｇ，０．０２２１ｍｍｏｌ，６０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ−Ｈ）−．【０２６２】
（実施例１３）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化６８】
2019044940.tif 000073
参考例４３の化合物（０．０１５０ｇ，０．０２７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．２７９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０３２２ｍＬ，０．４１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（０．２７９ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸（０．００５４ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０１５９ｇ，０．０４１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２４４ｍＬ，０．１３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１３の化合物）（０．００６６ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，４３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６３】
（参考例４４）２−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）イソインドリンの合成：
【化６９】
2019044940.tif 000074
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに５−（トリフルオロメチル）イソインドリンを用いて、それ以外は参考例２と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４４の化合物）（０．１０６ｇ，０．２９７ｍｍｏｌ，７９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０９（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６４】
（参考例４５）３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）アニリンの合成：
【化７０】
2019044940.tif 000075
参考例７の化合物の代わりに参考例４４の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４５の化合物）（０．０５６８ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，５９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６５】
（参考例４６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化７１】
2019044940.tif 000076
参考例８の化合物の代わりに参考例４５の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４６の化合物）（０．０３３５ｇ，０．０６２３ｍｍｏｌ，７３％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７１（ｍ，１５Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６６】
（実施例１４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７２】
2019044940.tif 000077
参考例９の化合物の代わりに参考例４６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１４の化合物）（０．０１２６ｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ，４３％）を淡赤色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６７】
（参考例４７）２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化７３】
2019044940.tif 000078
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．００ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１１．８ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１．０４ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１．１９ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で１６時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、表題化合物（以下、参考例４７の化合物）（１．０５ｇ，３．６４ｍｍｏｌ，６２％）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｔｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６８】
（参考例４８）３−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成：
【化７４】
2019044940.tif 000079
参考例７の化合物の代わりに参考例４７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４８の化合物）（０．８７２ｇ，３．３７ｍｍｏｌ，９７％）を薄赤色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２６９】
（参考例４９）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化７５】
2019044940.tif 000080
参考例８の化合物の代わりに参考例４８の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４９の化合物）（０．７６６ｇ，１．６３ｍｍｏｌ，８４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７０】
（実施例１５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７６】
2019044940.tif 000081
参考例９の化合物の代わりに参考例４９の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１５の化合物）（０．０１２６ｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ，４３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７１】
（実施例１６）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化７７】
2019044940.tif 000082
参考例４９の化合物（０．３００ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．３８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７３８ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（６．３８ｍＬ）に溶解し、１−イミダゾール酢酸（０．０９７０ｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３６４ｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４５ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１６の化合物）（０．２５７ｇ，０．５３８ｍｍｏｌ，８４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．８３−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７２】
（参考例５０）３−クロロ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成：
【化７８】
2019044940.tif 000083
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．５００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０．５ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．３６９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．４２６ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で１６時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＴＨＦ（７．０１ｍＬ）に溶解し、エタノール（７．０１ｍＬ）、蒸留水（７．０１ｍＬ）、鉄粉（０．３１３ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８０２ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で３時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例５０の化合物）（０．３８９ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，５７％）を橙赤色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７３】
（参考例５１）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化７９】
2019044940.tif 000084
参考例８の化合物の代わりに参考例５０の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５１の化合物）（０．２４２ｇ，０．４５０ｍｍｏｌ，９９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７４】
（実施例１７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８０】
2019044940.tif 000085
参考例９の化合物の代わりに参考例５１の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１７の化合物）（０．０８５１ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ，９６％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７５】
（実施例１８）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８１】
2019044940.tif 000086
参考例４９の化合物の代わりに参考例５１の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１８の化合物）（０．１２３ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ，８７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．９０（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７６】
（参考例５２）２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成：
【化８２】
2019044940.tif 000087
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５２の化合物）（１．１０ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，８５％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７７】
（参考例５３）３−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成：
【化８３】
2019044940.tif 000088
参考例７の化合物の代わりに参考例５２の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５３の化合物）（０．９４０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，９９％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７８】
（参考例５４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化８４】
2019044940.tif 000089
参考例８の化合物の代わりに参考例５３の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５４の化合物）（０．３２６ｇ，０．６０６ｍｍｏｌ，９９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２７９】
（実施例１９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８５】
2019044940.tif 000090
参考例９の化合物の代わりに参考例５４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１９の化合物）（０．０５７６ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，８１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔｔ，Ｊ＝１７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８０】
（実施例２０）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化８６】
2019044940.tif 000091
参考例４９の化合物の代わりに参考例５４の化合物を、１−イミダゾール酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２０の化合物）（０．０９８７ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，９７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｑ，Ｊ＝２８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．４０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８１】
（参考例５５）Ｎ−ベンジルプロパン−１−アミンの合成：
【化８７】
2019044940.tif 000092
ベンズアルデヒド（５．００ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９４．０ｍＬ）に溶解し、プロピルアミン（２．７９ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（１３．４ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ゆっくりとメタノールを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（以下、参考例５５の化合物）（６．１０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，４Ｈ）．【０２８２】
（参考例５６）Ｎ−ベンジル−２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリンの合成：
【化８８】
2019044940.tif 000093
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例５５の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５６の化合物）（１．２２ｇ，４．００ｍｍｏｌ，６０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８３】
（参考例５７）Ｎ１−ベンジル−２−クロロ−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化８９】
2019044940.tif 000094
参考例７の化合物の代わりに参考例５６の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５７の化合物）（０．４１５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，９２％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８４】
（参考例５８）（Ｒ）−２−（（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化９０】
2019044940.tif 000095
参考例８の化合物の代わりに参考例５７の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５８の化合物）（０．６４０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，８０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８５】
（実施例２１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９１】
2019044940.tif 000096
参考例９の化合物の代わりに参考例５８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２１の化合物）（０．１２２ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ，３６％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８６】
（実施例２２）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９２】
2019044940.tif 000097
参考例４９の化合物の代わりに参考例５８の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２２の化合物）（０．１２０ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，５９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８７】
（実施例２３）（Ｒ）−Ｎ−（４−（ベンジル（プロピル）アミノ）−３−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９３】
2019044940.tif 000098
参考例５８の化合物（０．０６００ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１４３ｍＬ，１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１．２３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０８６０ｍＬ，０．６１７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１４４ｍＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０）で精製し、表題化合物（以下、実施例２３の化合物）（０．０４７０ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，８２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．７９（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８８】
（参考例５９）Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパン−１−アミンの合成：
【化９４】
2019044940.tif 000099
ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５９の化合物）（３．９４ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２８９】
（参考例６０）２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリンの合成：
【化９５】
2019044940.tif 000100
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例５９の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６０の化合物）（１．２０ｇ，３．７２ｍｍｏｌ，３１％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９０】
（参考例６１）２−クロロ−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化９６】
2019044940.tif 000101
参考例７の化合物の代わりに参考例６０の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６１の化合物）（１．０２ｇ，３．４８ｍｍｏｌ，９４％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９１】
（参考例６２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロピル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化９７】
2019044940.tif 000102
参考例８の化合物の代わりに参考例６１の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６２の化合物）（０．４８１ｇ，０．９５４ｍｍｏｌ，７０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９２】
（実施例２４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９８】
2019044940.tif 000103
参考例９の化合物の代わりに参考例６２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２４の化合物）（０．０８５１ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，９６％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９３】
（実施例２５）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化９９】
2019044940.tif 000104
参考例４９の化合物の代わりに参考例６２の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２５の化合物）（０．１４０ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，６９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９４】
（実施例２６）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１００】
2019044940.tif 000105
参考例４９の化合物の代わりに参考例６２の化合物を、１−イミダゾール酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２６の化合物）（０．１００ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，８２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．８７（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９５】
（参考例６３）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルプロパン−１−アミンの合成：
【化１０１】
2019044940.tif 000106
ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを、プロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６３の化合物）（４．３４ｇ，２３．９ｍｍｏｌ，９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９６】
（参考例６４）２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロアニリンの合成：
【化１０２】
2019044940.tif 000107
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例６３の化合物を、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３，４−ジフルオロニトロベンゼン用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６４の化合物）（２．０３ｇ，６．３４ｍｍｏｌ，５７％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ）．【０２９７】
（参考例６５）２−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１０３】
2019044940.tif 000108
参考例７の化合物の代わりに参考例６４の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６５の化合物）（１．５８ｇ，５．４４ｍｍｏｌ，７６％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），６．３０−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２９８】
（参考例６６）（Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１０４】
2019044940.tif 000109
参考例８の化合物の代わりに参考例６５の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６６の化合物）（０．６７５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，９８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．８１（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９９】
（実施例２７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０５】
2019044940.tif 000110
参考例９の化合物の代わりに参考例６６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２７の化合物）（０．０８５４ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，９７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４７−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３００】
（実施例２８）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（４−フルオロベンジル）（イソブチル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１０６】
2019044940.tif 000111
参考例４９の化合物の代わりに参考例６６の化合物を、１−イミダゾール酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２８の化合物）（０．０８７０ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，４３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．８８（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４４（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０１】
（参考例６７）Ｎ−（４−クロロベンジル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１０７】
2019044940.tif 000112
ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６７の化合物）（３．５８ｇ，１９．５ｍｍｏｌ，９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０２】
（参考例６８）２−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリンの合成：
【化１０８】
2019044940.tif 000113
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例６７の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６８の化合物）（２．６０ｇ，７．６６ｍｍｏｌ，７０％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０３】
（参考例６９）２−クロロ−Ｎ１−（４−クロロベンジル）−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１０９】
2019044940.tif 000114
参考例７の化合物の代わりに参考例６８の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６９の化合物）（２．０３ｇ，６．５６ｍｍｏｌ，８６％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０４】
（参考例７０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（４−クロロベンジル）（プロピル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１１０】
2019044940.tif 000115
参考例８の化合物の代わりに参考例６９の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７０の化合物）（０．５９７ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，８９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０５】
（実施例２９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（４−クロロベンジル）（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１１】
2019044940.tif 000116
参考例９の化合物の代わりに参考例７０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２９の化合物）（０．０７００ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，７９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０６】
（実施例３０）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（４−クロロベンジル）（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１２】
2019044940.tif 000117
参考例４９の化合物の代わりに参考例７０の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３０の化合物）（０．１８５ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ，９１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８４（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０７】
（実施例３１）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（４−クロロベンジル）（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１３】
2019044940.tif 000118
参考例４９の化合物の代わりに参考例７０の化合物を、１−イミダゾール酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３１の化合物）（０．１００ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，８２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．４４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０８】
（参考例７１）Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１１４】
2019044940.tif 000119
ベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７１の化合物）（５．９０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，９５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３０９】
（参考例７２）２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリンの合成：
【化１１５】
2019044940.tif 000120
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例７１の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７２の化合物）（１．０５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ，２４％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１０】
（参考例７３）２−クロロ−Ｎ１−プロピル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１１６】
2019044940.tif 000121
参考例７２の化合物（１．００ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．４ｍＬ）に溶解し、エタノール（１３．４ｍＬ）、蒸留水（１３．４ｍＬ）、塩化アンモニウム（１．４４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）及び鉄（０．５９９ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で１６時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７３の化合物）（０．７１６ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，７８％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１１】
（参考例７４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１１７】
2019044940.tif 000122
参考例８の化合物の代わりに参考例７３の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７４の化合物）（０．５７５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，８９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１２】
（参考例７５）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１８】
2019044940.tif 000123
参考例７４の化合物（０．２００ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４１７ｍＬ，５．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７５の化合物）（０．１５２ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１３】
（実施例３２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１１９】
2019044940.tif 000124
参考例７５の化合物（０．４４２ｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．７４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６７９ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１１０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、実施例３２の化合物）（０．４５０ｇ，０．９０７ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１４】
（実施例３３）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２０】
2019044940.tif 000125
参考例７５の化合物（０．１００ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２０ｍＬ）に溶解し、１−イミダゾール酢酸（０．０３３３ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２６ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６１４ｍＬ，０．４４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（以下、実施例３３の化合物）（０．１１６ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，８８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，５Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１５】
（実施例３４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２１】
2019044940.tif 000126
１−イミダゾール酢酸の代わりにシクロプロピル酢酸を、ＤＭＦの代わりにジクロロメタンを用いて、それ以外は実施例３３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３４の化合物）（０．１０９ｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，９２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２１−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１６】
（実施例３５）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−１−（２−シクロブチルアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２２】
2019044940.tif 000127
１−イミダゾール酢酸の代わりにシクロブチル酢酸を、ＤＭＦの代わりにジクロロメタンを用いて、それ以外は実施例３３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３５の化合物）（０．０５８５ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，９７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１７】
（実施例３６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２３】
2019044940.tif 000128
参考例７５の化合物（０．１００ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルカルボニルクロリド（０．０２２０ｍＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３９９ｍＬ，０．２８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、実施例３６の化合物）（０．１１０ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，９６％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．９３（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１７（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１８】
（実施例３７）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２４】
2019044940.tif 000129
シクロプロピルカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例３６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３７の化合物）（０．０４７０ｇ，０．０８８３ｍｍｏｌ，９８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．７９（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３１９】
（参考例７６）Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの合成：
【化１２５】
2019044940.tif 000130
４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．００ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１３．３ｍＬ）に溶解し、４０重量％メチルアミン水溶液（１．５ｍＬ）を室温で加えた。同温度で１８時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７６の化合物）（０．５８１ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，７７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２０】
（参考例７７）２−クロロ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリンの合成：
【化１２６】
2019044940.tif 000131
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例７６の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７７の化合物）（０．５５７ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，８７％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３２１】
（参考例７８）２−クロロ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１２７】
2019044940.tif 000132
参考例７２の化合物の代わりに参考例７７の化合物を用いて、それ以外は参考例７３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７８の化合物）（０．４５１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，９９％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２２】
（実施例３８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（メチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１２８】
2019044940.tif 000133
参考例７８の化合物（０．２００ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．３６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−アセチル−ピペコリン酸（０．１４１ｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３６２ｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１４時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例３８の化合物）（０．２１７ｇ，０．４６４ｍｍｏｌ，７３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２３】
（参考例７９）２−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１２９】
2019044940.tif 000134
ベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、プロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７９の化合物）（０．９５０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ，７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２４】
（参考例８０）２−クロロ−Ｎ−イソブチル−４−ニトロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリンの合成：
【化１３０】
2019044940.tif 000135
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例７９の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８０の化合物）（０．８１２ｇ，２．１０ｍｍｏｌ，４９％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３２５】
（参考例８１）２−クロロ−Ｎ１−イソブチル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１３１】
2019044940.tif 000136
参考例７２の化合物の代わりに参考例８０の化合物を用いて、それ以外は参考例７３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８１の化合物）（０．１５９ｇ，０．４４６ｍｍｏｌ，２１％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５９−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２６】
（参考例８２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（イソブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１３２】
2019044940.tif 000137
参考例８の化合物の代わりに参考例８１の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８２の化合物）（０．２３３ｇ，０．４１０ｍｍｏｌ，９８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，７Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０３２７】
（実施例３９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（イソブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３３】
2019044940.tif 000138
参考例９の化合物の代わりに参考例８２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３９の化合物）（０．０８６５ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，６４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４９−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２８】
（実施例４０）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（イソブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３４】
2019044940.tif 000139
参考例４９の化合物の代わりに参考例８２の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４０の化合物）（０．１２６ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ，５４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８８（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３２９】
（実施例４１）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（イソブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１３５】
2019044940.tif 000140
参考例４９の化合物の代わりに参考例８２の化合物を、１−イミダゾール酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４１の化合物）（０．１５０ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ，７８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３０】
（参考例８３）Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタン−１−アミンの合成：
【化１３６】
2019044940.tif 000141
ベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、プロピルアミンの代わりにブチルアミンを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８３の化合物）（１．１５ｇ，４．９７ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３１】
（参考例８４）Ｎ−ブチル−２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリンの合成：
【化１３７】
2019044940.tif 000142
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例８３の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８４の化合物）（１．００ｇ，２．５６ｍｍｏｌ，６０％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔｔ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１７．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３２】
（参考例８５）Ｎ１−ブチル−２−クロロ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１３８】
2019044940.tif 000143
参考例７２の化合物の代わりに参考例８４の化合物を用いて、それ以外は参考例７３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８５の化合物）（０．５６５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ，６１％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３３】
（参考例８６）（Ｒ）−２−（（４−（ブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−３−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１３９】
2019044940.tif 000144
参考例８の化合物の代わりに参考例８５の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８６の化合物）（０．４００ｇ，０．７０４ｍｍｏｌ，８４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３４】
（実施例４２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（ブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−３−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４０】
2019044940.tif 000145
参考例９の化合物の代わりに参考例８６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４２の化合物）（０．１６４ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，９１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ）１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３５】
（実施例４３）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（ブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−３−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４１】
2019044940.tif 000146
参考例４９の化合物の代わりに参考例８６の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４３の化合物）（０．２６２ｇ，０．４５５ｍｍｏｌ，６５％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３６】
（実施例４４）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（ブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−３−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４２】
2019044940.tif 000147
参考例４９の化合物の代わりに参考例８６の化合物を、１−イミダゾール酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４４の化合物）（０．２１３ｇ，０．３６８ｍｍｏｌ，定量的）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３７】
（参考例８７）２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エタン−１−オールの合成：
【化１４３】
2019044940.tif 000148
ベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、プロピルアミンの代わりにエタノールアミンを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８７の化合物）（０．３５９ｇ，１．６４ｍｍｏｌ，５７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３３８】
（参考例８８）２−（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エタン−１−オールの合成：
【化１４４】
2019044940.tif 000149
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例８７の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８８の化合物）（０．３５８ｇ，０．９５５ｍｍｏｌ，６０％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３９】
（参考例８９）２−（（４−アミノ−２−クロロフェニル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エタン−１−オールの合成：
【化１４５】
2019044940.tif 000150
参考例７２の化合物の代わりに参考例８８の化合物を用いて、それ以外は参考例７３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８９の化合物）（０．１１７ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ，６４％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４０】
（実施例４５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（２−ヒドロキシエチル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１４６】
2019044940.tif 000151
参考例７８の化合物の代わりに参考例８９の化合物を用いて、それ以外は実施例３８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４５の化合物）（０．１０７ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，７４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４１】
（参考例９０）２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）エタン−１−アミンの合成：
【化１４７】
2019044940.tif 000152
ベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、プロピルアミンの代わりにメトキシエチルアミンを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９０の化合物）（０．５９１ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，８８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４２】
（参考例９１）２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリンの合成：
【化１４８】
2019044940.tif 000153
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例９０の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９１の化合物）（０．４５３ｇ，１．１７ｍｍｏｌ，５１％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２７（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３４３】
（参考例９２）２−クロロ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１４９】
2019044940.tif 000154
参考例７２の化合物の代わりに参考例９１の化合物を用いて、それ以外は参考例７３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９２の化合物）（０．０７３０ｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，７９％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４４】
（参考例９３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（２−メトキシエチル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１５０】
2019044940.tif 000155
参考例８の化合物の代わりに参考例９２の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９３の化合物）（０．０６６０ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ，５７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０３４５】
（実施例４６）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（２−メトキシエチル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５１】
2019044940.tif 000156
参考例４９の化合物の代わりに参考例９３の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４６の化合物）（０．０６１７ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，９２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４６】
（参考例９４）１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）メタンアミンの合成：
【化１５２】
2019044940.tif 000157
ベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、プロピルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９４の化合物）（０．６６０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０９−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４７】
（参考例９５）２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリンの合成：
【化１５３】
2019044940.tif 000158
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例９４の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９５の化合物）（０．３５０ｇ，０．９１０ｍｍｏｌ，５２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３４８】
（参考例９６）２−クロロ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１５４】
2019044940.tif 000159
参考例７２の化合物の代わりに参考例９５の化合物を用いて、それ以外は参考例７３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９６の化合物）（０．１８９ｇ，０．５３３ｍｍｏｌ，５９％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．００−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５３（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３４９】
（参考例９７）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１５５】
2019044940.tif 000160
参考例８の化合物の代わりに参考例９６の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９７の化合物）（０．１７０ｇ，０．３００ｍｍｏｌ，９７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０３（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５０】
（実施例４７）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１５６】
2019044940.tif 000161
参考例４９の化合物の代わりに参考例９７の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４７の化合物）（０．１５５ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ，９３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０３（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５１】
（参考例９８）２−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリンの合成：
【化１５７】
2019044940.tif 000162
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例７１の化合物を、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３，４−ジフルオロニトロベンゼン用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９８の化合物）（２．４０ｇ，６．７４ｍｍｏｌ，７３％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ）．【０３５２】
（参考例９９）２−フルオロ−Ｎ１−プロピル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１５８】
2019044940.tif 000163
参考例７の化合物の代わりに参考例９８の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９９の化合物）（１．６０ｇ，４．９０ｍｍｏｌ，７６％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄｑ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５３】
（参考例１００）（Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１５９】
2019044940.tif 000164
参考例８の化合物の代わりに参考例９９の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１００の化合物）（０．５２９ｇ，０．９８４ｍｍｏｌ，８０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０３５４】
（実施例４８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６０】
2019044940.tif 000165
参考例９の化合物の代わりに参考例１００の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４８の化合物）（０．０７０９ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ，７９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５５】
（実施例４９）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６１】
2019044940.tif 000166
参考例４９の化合物の代わりに参考例１００の化合物を、１−イミダゾール酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４９の化合物）（０．０９５１ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，４７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５６】
（参考例１０１）２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリンの合成：
【化１６２】
2019044940.tif 000167
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．７４ｍＬ）に溶解し、プロピルアミン（０．１７０ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（０．８１６ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１７ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ゆっくりとメタノールを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＳＯ（７．９８ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．５０１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．５７７ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で１４時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３）で精製し、表題化合物（以下、参考例１０１の化合物）（０．４０４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，３８％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５７】
（参考例１０２）２−クロロ−Ｎ１−プロピル−Ｎ１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１６３】
2019044940.tif 000168
参考例７２の化合物の代わりに参考例１０１の化合物を用いて、それ以外は参考例７３と同様の手順により表題化合物（以下、参考例１０２の化合物）（０．２０７ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，７５％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３５８】
（参考例１０３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（プロピル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１６４】
2019044940.tif 000169
参考例８の化合物の代わりに参考例１０２の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０３の化合物）（０．１９０ｇ，０．３４３ｍｍｏｌ，４５％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．【０３５９】
（実施例５０）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６５】
2019044940.tif 000170
参考例４９の化合物の代わりに参考例１０３の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５０の化合物）（０．１０６ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，５５％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．９４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６０】
（参考例１０４）２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アニリンの合成：
【化１６６】
2019044940.tif 000171
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて、それ以外は参考例１０１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０４の化合物）（０．４７８ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，４７％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６１】
（参考例１０５）２−クロロ−Ｎ１−プロピル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１６７】
2019044940.tif 000172
参考例７２の化合物の代わりに参考例１０４の化合物を用いて、それ以外は参考例７３と同様の手順により表題化合物（以下、参考例１０５の化合物）（０．２４４ｇ，０．６８０ｍｍｏｌ，８８％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６２】
（参考例１０６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１６８】
2019044940.tif 000173
参考例８の化合物の代わりに参考例１０５の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０６の化合物）（０．３８１ｇ，０．６６８ｍｍｏｌ，９２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６３】
（実施例５１）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１６９】
2019044940.tif 000174
参考例４９の化合物の代わりに参考例１０６の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５１の化合物）（０．０４７５ｇ，０．０８２２ｍｍｏｌ，１２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６４】
（参考例１０７）Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１７０】
2019044940.tif 000175
ベンズアルデヒドの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドをを用いて、それ以外は参考例５５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０７の化合物）（３．２０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，６５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６５】
（参考例１０８）２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アニリンの合成：
【化１７１】
2019044940.tif 000176
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の代わりに参考例１０７の化合物を用いて、それ以外は参考例４７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０８の化合物）（０．７９８ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，２４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３４（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６６】
（参考例１０９）２−クロロ−Ｎ１−プロピル−Ｎ１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１７２】
2019044940.tif 000177
参考例７の化合物の代わりに参考例１０８の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０９の化合物）（０．７０７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，９６％）を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６７】
（参考例１１０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（プロピル（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７３】
2019044940.tif 000178
参考例８の化合物の代わりに参考例１０９の化合物を、ジイソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１０の化合物）（０．４６７ｇ，０．８１９ｍｍｏｌ，９８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ：０．８１−０．８８（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．【０３６８】
（実施例５２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１７４】
2019044940.tif 000179
参考例９の化合物の代わりに参考例１１０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５２の化合物）（０．１２２ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ，９１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５ｚ，３Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３６９】
（実施例５３）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１７５】
2019044940.tif 000180
参考例４９の化合物の代わりに参考例１１０の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５３の化合物）（０．０３６５ｇ，０．０６３１ｍｍｏｌ，２４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔｔ，Ｊ＝１９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７０】
（実施例５４）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１７６】
2019044940.tif 000181
参考例４９の化合物の代わりに参考例１１０の化合物を、１−イミダゾール酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５４の化合物）（０．１２２ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ，８０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７１】
（参考例１１１）Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１７７】
2019044940.tif 000182
参考例６の化合物の代わりに参考例７１の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１１の化合物）（８．５４ｇ，２２．１ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７２】
（参考例１１２）３−クロロ−４−（（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）アニリンの合成：
【化１７８】
2019044940.tif 000183
参考例７の化合物の代わりに参考例１１１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１２の化合物）（９．５７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７３】
（参考例１１３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７９】
2019044940.tif 000184
参考例８の化合物の代わりに参考例１１２の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１３の化合物）（８．０１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，７７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．６９（ｍ，７Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７４】
（実施例５５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８０】
2019044940.tif 000185
参考例９の化合物の代わりに参考例１１３の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５５の化合物）（０．０４００ｇ，０．０７８４ｍｍｏｌ，７３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７５】
（実施例５６）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８１】
2019044940.tif 000186
参考例４９の化合物の代わりに参考例１１３の化合物を用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５６の化合物）（０．０３７５ｇ，０．０６５０ｍｍｏｌ，３１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７６】
（実施例５７）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化１８２】
2019044940.tif 000187
参考例１１３の化合物（０．７４０ｇ，１．３０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．２６ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物（０．１００ｇ）をＤＭＦ（１．７６ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸（０．０２２６ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６６９ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３１０ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で６７時間撹拌した後、減圧濃縮し、蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製した。得られた精製物をジエチルエーテル（１．２９ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１．２９ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩化水素−ジエチルエーテル溶液（１．２９ｍＬ）を室温で加えた。反応液を濾過し、濾取した固体を乾燥し、表題化合物（以下、実施例５７の化合物）（０．０４３９ｇ，０．０７１４ｍｍｏｌ，３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．８７（ｍ，７Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７７】
（実施例５８）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（プロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８３】
2019044940.tif 000188
参考例１１３の化合物（８．００ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４．１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８．５４ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（４２．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．３６ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．２１ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、実施例５８の化合物）（６．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，７８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７８】
（参考例１１４）Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１８４】
2019044940.tif 000189
参考例６の化合物の代わりに参考例７９の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１４の化合物）（０．２１９ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ，８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３７９】
（参考例１１５）３−クロロ−４−（（イソブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）アニリンの合成：
【化１８５】
2019044940.tif 000190
参考例７の化合物の代わりに参考例１１４の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１５の化合物）（０．１６７ｇ，０．４５０ｍｍｏｌ，８２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８０】
（参考例１１６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（イソブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１８６】
2019044940.tif 000191
参考例８の化合物の代わりに参考例１１５の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１６の化合物）（０．２２２ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ，８５％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８１】
（実施例５９）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（イソブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１８７】
2019044940.tif 000192
参考例１１３の化合物の代わりに参考例１１６の化合物を用いて、それ以外は実施例５８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５９の化合物）（０．１７２ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ，８１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８２】
（参考例１１７）Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）メタンアミンの合成：
【化１８８】
2019044940.tif 000193
参考例６の化合物の代わりに参考例９４の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１７の化合物）（０．２５４ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０５−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８３】
（参考例１１８）３−クロロ−４−（（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）アニリンの合成：
【化１８９】
2019044940.tif 000194
参考例７の化合物の代わりに参考例１１７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１８の化合物）（０．１７２ｇ，０．４６６ｍｍｏｌ，７３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８４】
（参考例１１９）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１９０】
2019044940.tif 000195
参考例８の化合物の代わりに参考例１１８の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１９の化合物）（０．１８４ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ，６８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８５】
（実施例６０）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルメチル）（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９１】
2019044940.tif 000196
参考例１１３の化合物の代わりに参考例１１９の化合物を用いて、それ以外は実施例５８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６０の化合物）（０．１３７ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ，７７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８６】
（参考例１２０）Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタン−１−アミンの合成：
【化１９２】
2019044940.tif 000197
参考例６の化合物の代わりに参考例８３の化合物を用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２０の化合物）（０．２２６ｇ，０．５６４ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｑｔ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８７】
（参考例１２１）４−（（ブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）−３−クロロアニリンの合成：
【化１９３】
2019044940.tif 000198
参考例７の化合物の代わりに参考例１２０の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２１の化合物）（０．１６０ｇ，０．４３１ｍｍｏｌ，７６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８８】
（参考例１２２）（Ｒ）−２−（（４−（（ブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）−３−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１９４】
2019044940.tif 000199
参考例８の化合物の代わりに参考例１２１の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２２の化合物）（０．１５８ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ，４３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔｑ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，７Ｈ），２．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３８９】
（実施例６１）（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ブチル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）メチル）−３−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９５】
2019044940.tif 000200
参考例１１３の化合物の代わりに参考例１２２の化合物を用いて、それ以外は実施例５８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６１の化合物）（０．１２２ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，８０％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，３Ｈ）．１．６３−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９０】
（参考例１２３）２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ−プロピルアニリンの合成：
【化１９６】
2019044940.tif 000201
プロパルギルアミン（０．５５１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、プロピオンアルデヒド（０．５８１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（５．５ｇ）を室温で加えた。同温度で１５分間撹拌した後、メタノール（２０．０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．８７８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で２３時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１２３の化合物）（０．５４３ｇ，２．１５ｍｍｏｌ，４３％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｔｑ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９１】
（参考例１２４）２−クロロ−Ｎ１−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化１９７】
2019044940.tif 000202
参考例７の化合物の代わりに参考例１２３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２４の化合物）（０．２４３ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，９２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９２】
（参考例１２５）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１９８】
2019044940.tif 000203
参考例８の化合物の代わりに参考例１２４の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２５の化合物）（０．０５９９ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，８８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．７４（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９３】
（実施例６２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化１９９】
2019044940.tif 000204
参考例９の化合物の代わりに参考例１２５の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６２の化合物）（０．０４８８ｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，９４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９４】
（実施例６３）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２００】
2019044940.tif 000205
参考例４３の化合物の代わりに参考例１２５の化合物を、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸の代わりに１−イミダゾール酢酸を用いて、それ以外は実施例１３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６３の化合物）（０．０４２４ｇ，０．０９５９ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９５】
（実施例６４）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２０１】
2019044940.tif 000206
参考例４３の化合物の代わりに参考例１２５の化合物を用いて、それ以外は実施例１３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６４の化合物）（０．０５００ｇ０．１１３ｍｍｏｌ，９８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．９１（ｍ，７Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９６】
（参考例１２６）Ｎ−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−プロピルアニリンの合成：
【化２０２】
2019044940.tif 000207
２−ブチン−１−オール（０．５００ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、臭化カリウム（０．８４９ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）、６重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１３．３ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を室温で加えた後、ＴＥＭＰＯ（０．０２２３ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。濾液にプロピルアミン（０．４２２ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応液にメタノール（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．２７０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．１７６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．２２０ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で１８時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、参考例１２６の化合物）（０．０９２０ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ，３４％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９７】
（参考例１２７）Ｎ１−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，４−ジアミンの合成：
【化２０３】
2019044940.tif 000208
参考例７の化合物の代わりに参考例１２６の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２７の化合物）（０．０５８２ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，７１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９８】
（参考例１２８）（Ｒ）−２−（（４−（ブタ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）−３−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２０４】
2019044940.tif 000209
参考例８の化合物の代わりに参考例１２７の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２８の化合物）（０．１０７ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，９７％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．７０（ｍ，１６Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９９】
（実施例６５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（ブタ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）−３−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２０５】
2019044940.tif 000210
参考例９の化合物の代わりに参考例１２８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６５の化合物）（０．０３３８ｇ，０．０８６７ｍｍｏｌ，７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４００】
（実施例６６）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（ブタ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）−３−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２０６】
2019044940.tif 000211
参考例４３の化合物の代わりに参考例１２８の化合物を、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸の代わりに１−イミダゾール酢酸を用いて、それ以外は実施例１３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６６の化合物）（０．０３５８ｇ，０．０７８５ｍｍｏｌ，６５％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０１】
（参考例１２９）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（プロピル（４，４，４−トリフルオロブタ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２０７】
2019044940.tif 000212
ヨウ化銅（０．３００ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（以下、ＴＭＥＤＡ）（０．２３８ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４３６ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２５ｍＬ）に懸濁させた。空気雰囲気下で３０分間激しく撹拌した後、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．５９８ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。空気雰囲気下で３０分間激しく撹拌した後、参考例１２５の化合物（０．２２８ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．５９８ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した溶液を０℃で反応液に加えた。室温で２２時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１２９の化合物）（０．２０６ｇ，０．４１０ｍｍｏｌ，７８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０２】
（実施例６７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４，４，４−トリフルオロブタ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２０８】
2019044940.tif 000213
参考例９の化合物の代わりに参考例１２９の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６７の化合物）（０．０８５７ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，９２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５１（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０３】
（実施例６８）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（プロピル（４，４，４−トリフルオロブタ−２−イン−１−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
【化２０９】
2019044940.tif 000214
参考例４３の化合物の代わりに参考例１２９の化合物を、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸の代わりに１−イミダゾール酢酸を用いて、それ以外は実施例１３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６８の化合物）（０．０７７２ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，７２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０４】
（参考例１３０）Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンジル）−Ｎ−プロピルプロパ−２−イン−１−アミンの合成：
【化２１０】
2019044940.tif 000215
プロパルギルアミン（０．５５１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、プロピオンアルデヒド（０．５８１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（５．５ｇ）を室温で加えた。同温度で１５分間撹拌した後、メタノール（２０．０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物（０．６３２ｇ）は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物（０．２３６ｇ）をジクロロメタン（２．４５ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４−ニトロベンズアルデヒド（０．１５０ｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３４３ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２３１ｍＬ，４０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１３０の化合物）（０．１１８ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ，５５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０５】
（参考例１３１）３−クロロ−４−（（プロパ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）メチル）アニリンの合成：
【化２１１】
2019044940.tif 000216
参考例７の化合物の代わりに参考例１３０の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３１の化合物）（０．０７６５ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，７３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０６】
（参考例１３２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（プロパ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２１２】
2019044940.tif 000217
参考例８の化合物の代わりに参考例１３１の化合物を用いて、それ以外は参考例９と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３２の化合物）（０．１４１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６９（ｍ，７Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０７】
（実施例６９）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（プロパ−２−イン−１−イル（プロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
【化２１３】
2019044940.tif 000218
参考例３の化合物の代わりに参考例１３２の化合物を用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６９の化合物）（０．０３５５ｇ，０．０８３３ｍｍｏｌ，３６％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０８】
（実施例７０）ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害作用：
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ−ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の阻害作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を利用したｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＲＯＲ）  ｇａｍｍａ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ａｓｓａｙキットを用いて評価した。【０４０９】
被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ含有ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び被験化合物を添加した。なお、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ非添加（バックグラウンド）、及び、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ添加（コントロール）のウェルを設けた。次に、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ−２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６〜２４時間インキュベートした後、各ウェルについて３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。【０４１０】
被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（被験化合物添加時のＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（コントロールのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、及び、バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（バックグラウンドのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）を算出した後、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害率（以下、ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率）（％）を下式１から算出した。
ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）＝（１−（（被験化合物添加時のＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ））／（（コントロールのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）））×１００・・・式１
【０４１１】
被験化合物３３μｍｏｌ／ＬでのＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）を表２−１及び表２−２に示す。【０４１２】
【表２−１】
2019044940.tif 000219
【０４１３】
【表２−２】
2019044940.tif 000220
【０４１４】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。【０４１５】
（実施例７１）マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生抑制作用：
マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生に対する環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の抑制作用を、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０−１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。【０４１６】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、６〜３１週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン・５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ  ヒトＩＬ−２（株式会社細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。【０４１７】
ＩＬ−１７産生抑制率（％）は下式２から算出した。
ＩＬ−１７産生抑制率（％）＝（１−（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量））／（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）））×１００・・・式２
【０４１８】
被験化合物５μｍｏｌ／ＬでのＩＬ−１７産生抑制率（％）を表３−１及び表３−２に示す。【０４１９】
【表３−１】
2019044940.tif 000221
【０４２０】
【表３−２】
2019044940.tif 000222
【０４２１】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＩＬ−１７産生を抑制することが明らかとなった。【０４２２】
（実施例７２）イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する症状抑制効果：
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Ｓｃｈａｐｅｒらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９−３６）を一部改変して作製した。【０４２３】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。乾癬様症状を誘発する為、イミキモド初回投与日（以下、誘発日）から誘発後７日目までの８日間、ベセルナクリーム５％を１日１回、マウス左右耳介の外側に各５ｍｇ塗布した（イミキモド投与量０．５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）。【０４２４】
誘発後３日目から誘発後７日目までの５日間、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例５の化合物を用いた。なお、実施例５の化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例５の化合物を投与した群を、実施例５の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。【０４２５】
誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の左右の耳介の厚みと、誘発後８日目の左右の耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。左右の耳介の厚みの平均値を耳介厚とし、その変化（誘発後８日目の耳介厚−誘発前の耳介厚）を薬効評価の指標とした。【０４２６】
結果を図１に示す。縦軸は耳介厚の変化（ｍｍ）（平均値±標準誤差、ｎ＝６）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例５の化合物」は、実施例５の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。【０４２７】
イミキモド誘発により、溶媒投与群の誘発後８日目の耳介厚は、誘発前の耳介厚に対して０．２７ｍｍ増加した。この耳介厚の増加は、実施例５の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。【０４２８】
この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０４２９】
本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、乾癬等の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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