(57)【要約】本発明は、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性に優れる医薬品原薬用原料及び医薬品用添加物を提供する。本発明は、一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物であって、（Ａ）の分子量分布が一峰性であり、（Ａ）の数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．２０以下であり、（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を（Ａ）の重量を基準として９０重量％以上含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物に関する。［式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２〜８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏは同一でも異なっていてもよく、その結合形式はランダム形式でもブロック形式でもよく、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０〜１２００の整数であり、Ｘ１〜Ｘ４はそれぞれ独立に水素原子、一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基であり、ｍは１〜１０の整数である。］［化１］2019131515.tif 000015
2019131515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物であって、
前記（Ａ）の分子量分布が一峰性であり、
前記（Ａ）の数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．２０以下であり、
前記（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を前記（Ａ）の重量を基準として９０重量％以上含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物。
【化１】
2019131515.tif 000012
［式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２〜８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏは同一でも異なっていてもよく、その結合形式はランダム形式でもブロック形式でもよく、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０〜１２００の整数であり、Ｘ１〜Ｘ４はそれぞれ独立に水素原子、一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基であり、ｍは１〜１０の整数である。］
【化２】
2019131515.tif 000013
【化３】
2019131515.tif 000014
［式（２）及び（３）中、Ｒ６は炭素数１〜１０のアルキレン基を表し；式（２）中、Ｒ７は水素原子又は水素原子が炭素数１〜１０のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の１価の炭化水素基であり；式（１）において式（２）又は（３）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよい。］
【請求項２】
前記一般式（１）におけるＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏが、いずれもオキシエチレン基である請求項１記載の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物。
【請求項３】
前記ポリエーテル組成物（Ａ）の含有量が、医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物の重量を基準として０．１〜９９．５重量％である請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物。
【請求項４】
請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物を用いてなる医薬品原薬又は医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物及びこれらを用いた医薬品原薬又は医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品向けに、ポリエチレングリコール（マクロゴール）等のポリオキシアルキレン化合物が、可塑剤、滑沢剤、安定化剤、可溶化剤、基剤、結合剤、懸濁化剤、光沢化剤、コーティング剤、湿潤調整剤、湿潤剤乳化剤、糖衣剤、粘着増強剤、粘稠剤、賦形剤、分散剤、溶剤、溶解補助剤、崩壊剤、防湿剤、修飾剤及びドラッグデリバリーシステム用原料等として利用されている。【０００３】
なかでも、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等の修飾並びにリポソーム及びポリマーミセル等のドラッグデリバリーシステム向けに多分岐のポリオキシアルキレン誘導体が提案されている（例えば特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−１３９８７８号公報
【０００５】
しかしながら、上記特許文献１に記載の多分岐のポリオキシアルキレン誘導体は、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性が十分でないという問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性に優れる医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、本発明に到達した。即ち本発明は、一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物であって、上記（Ａ）の分子量分布が一峰性であり、上記（Ａ）の数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．２０以下であり、上記（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を上記（Ａ）の重量を基準として９０重量％以上含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物；上記医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物を用いてなる医薬品原薬又は医薬品である。【０００８】
【化１】
2019131515.tif 000003
［式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２〜８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏは同一でも異なっていてもよく、その結合形式はランダム形式でもブロック形式でもよく、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０〜１２００の整数であり、Ｘ１〜Ｘ４はそれぞれ独立に水素原子、一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基であり、ｍは１〜１０の整数である。］【０００９】
【化２】
2019131515.tif 000004
【化３】
2019131515.tif 000005
［式（２）及び（３）中、Ｒ６は炭素数１〜１０のアルキレン基を表し；式（２）中、Ｒ７は水素原子又は水素原子が炭素数１〜１０のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の１価の炭化水素基であり；式（１）において式（２）又は（３）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよい。］
【発明の効果】
【００１０】
本発明の医薬品原薬用原料及び医薬品用添加物は、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性に優れる。また、本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物を用いて製造された医薬品原薬又は医薬品は、製剤安定性及び薬効の経時安定性に優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の医薬品原薬用原料及び医薬品用添加物は、一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する。
【００１２】
【化４】
2019131515.tif 000006
【００１３】
一般式（１）におけるＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２〜８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏは同一でも異なっていてもよい。
【００１４】
炭素数２〜８のオキシアルキレン基としては、オキシエチレン基、１，２−又は１，３−オキシプロピレン基、１，２−、１，３−、１，４−又は２，３−オキシブチレン基、オキシペンチレン基、オキシヘキシレン基及びオキシオクチレン基等が挙げられる。
【００１５】
炭素数２〜８のオキシアルキレン基として、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から好ましいのは、オキシエチレン基単独及びオキシエチレン基とその他のオキシアルキレン基との併用であり、更に好ましいのはオキシエチレン基単独及びオキシエチレン基とオキシプロピレン基との併用であり、特に好ましいのはオキシエチレン基単独である。
オキシエチレン基とその他のオキシアルキレン基とを併用する場合のオキシエチレン基の量は、オキシエチレン基とその他のオキシアルキレン基との合計モル数に基づいて、８５モル％以上であることが好ましい。
【００１６】
オキシアルキレン基が２種以上のオキシアルキレン基から構成される場合、ポリオキシアルキレン基の結合形式はランダム形式でもブロック形式でもよいが、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から、ブロック共重合体であることが好ましい。
【００１７】
一般式（１）におけるａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０〜１２００の整数である。
５０未満の場合及び１２００を超える場合、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性が悪化する。
また、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ５０〜１１００であることが好ましく、５０〜７００であることが更に好ましい。
また、オキシアルキレン基の結合形式がブロック形式（１種単独のオキシアルキレン基を用いる場合を含む。）の場合、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性を更に向上させる観点から、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ、５０〜１１００であることが好ましく、５０〜１０００であることが更に好ましく、５０〜７００であることが特に好ましい。
また、オキシアルキレン基の結合形式がランダム形式の場合、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性を更に向上させる観点から、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ、５０〜１１００であることが好ましく、５０〜１０００であることが更に好ましく、５０〜６５０であることが特に好ましい。
【００１８】
オキシアルキレン基の結合形式については、熱分解ガスクロマトグラフィー法でダイマー由来のシグナル又はトリマー由来のシグナルを帰属することで、ランダム形式かブロック形式かを判別できる。
ブロック形式は、ランダム形式と異なる特徴的なシグナルを示す。例えば、モノマーＡ及びモノマーＢの２成分系ジブロック形式の場合、ダイマー由来のシグナルの内、ＡＡ由来のシグナルの割合及びＢＢ由来のシグナルの割合は、ランダム形式の場合より増加し、ＡＢ由来のシグナルの割合は、ランダム形式の場合より減少する。
また、トリマー由来のシグナルの内、ＡＡＡ由来のシグナルの割合及びＢＢＢ由来のシグナルの割合はランダム形式の場合より増加し、その他のトリマー由来のシグナル（ＡＢＢ等）の割合は、ランダム形式の場合より減少する。
尚、ランダム形式の上記のシグナルの割合は、熱分解ガスクロマトグラフィー法で測定する方法以外に、１Ｈ−ＮＭＲによって、ランダム共重合体を構成する各モノマーの比率を算出し、モンテカルロシミューレション法を活用することでも導出できる。
【００１９】
熱分解ガスクロマトグラフィー法での測定及び１Ｈ−ＮＭＲでの測定は、例えば以下の条件で行うことができる。
＜熱分解ガスクロマトグラフィー法での測定条件例＞
キューリーポイントパイロライザ：ＪＨＰ−３型（日本分析工業（株）製）
ガスクロマトグラフ：ＨＰ−５８９０Ａ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社製）
質量分析計：ＪＭＳ−ＤＸ３０３（日本電子（株）製）
熱分解温度：４４５℃
＜１Ｈ−ＮＭＲでの測定条件例＞
溶媒：重メタノール
装置：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー（株）製）
周波数：３００ＭＨｚ
【００２０】
一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４は、それぞれ独立に水素原子、一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基である。
【００２１】
【化５】
2019131515.tif 000007
【００２２】
【化６】
2019131515.tif 000008
【００２３】
一般式（２）及び（３）におけるＲ６は、炭素数１〜１０のアルキレン基であり、一般式（１）中に一般式（２）又は（３）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ６は同一でも異なっていてもよい。
【００２４】
炭素数１〜１０のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、１，３−プロピレン基、１−メチルエチレン基、１，４−ブチレン基、１−エチルエチレン基、１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピレン基、１，５−ペンチル基、１−メチルブチレン基、２−メチルブチレン基、１，１−ジメチルプロピレン基、１，２−ジメチルプロピレン基、１−エチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基、１，６−ヘキシレン基、１，４−シクロヘキシレン基、１，８−オクチレン基、２−エチルオクチレン基、１，９−ノニレン基及び１，１０−デシレン基等が挙げられる。
【００２５】
炭素数１〜１０のアルキレン基の内、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から好ましいのは、炭素数１〜１０の直鎖アルキレン基、更に好ましいのはエチレン基、１，３−プロピレン基、１，５−ペンチレン基及び１，６−ヘキシレン基である。
【００２６】
一般式（２）におけるＲ７は水素原子又は水素原子が炭素数１〜１０のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の１価の炭化水素基であり、式（１）において式（２）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ７は同一でも異なっていてもよい。
炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びデコキシ基等が挙げられる。
炭素数１〜１５の１価の炭化水素基としては、炭素数１〜１５の鎖状炭化水素基（メチル基、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基及びネオペンチル基等）、炭素数３〜１５の脂環式炭化水素基（シクロヘキシル基及びアダマンチル基等）及び炭素数１〜１５の芳香族炭化水素基（フェニル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基及びフェネチル基等）等が挙げられる。
炭素数１〜１５の１価の炭化水素基の内、好ましいのは、炭素数１〜１５の鎖状炭化水素基であり、更に好ましいのはｔｅｒｔ−ブチル基である。上記の好ましい基であると、後に詳述する一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が一般式（２）で表される置換基であるポリエーテル組成物を用いて、一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が一般式（３）で表される置換基であるポリエーテル組成物を合成する反応を効率よく進めることができる。
【００２７】
ポリエーテル組成物（Ａ）を医薬品原薬用原料として用いる場合、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から、Ｘ１〜Ｘ４は一般式（３）で表される置換基であることが好ましい。また、ポリエーテル組成物（Ａ）を医薬品用添加剤として用いる場合、製剤安定性及び薬効の経時安定性の観点から、Ｘ１〜Ｘ４は一般式（２）で表される置換基であることが好ましい。
【００２８】
一般式（１）におけるｍは、は１〜１０の整数である。
ポリエーテル組成物（Ａ）は、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から、上記（Ａ）の重量を基準として、ｍ＝１の化合物を９０重量％以上含有し、ｍ＝１の化合物を９２重量％以上含有することが好ましく、ｍ＝１の化合物を９４重量％以上含有することが更に好ましく、ｍ＝１の化合物を９５重量％以上含有することが特に好ましく、ｍ＝１の化合物を９８重量％以上含有することがとりわけ好ましく、ｍ＝１の化合物を９９重量％以上含有することが最も好ましい。
特に、ｍ＝１の化合物を９５重量％以上含有する場合は、ポリエーテル組成物（Ａ）を生理食塩水に溶解させた際におけるかすみの発生を抑制できる点で好ましい。
また、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性を更に向上させる観点から、ポリエーテル組成物（Ａ）は、ｍが１〜１０の化合物を含む組成物であり、かつ、ｍ＝１の化合物を９０重量％以上含有し、ｍが１〜８の化合物を含む組成物であり、かつ、ｍ＝１の化合物を９２重量％以上含有することが好ましく、ｍが１〜７の化合物を含む組成物であり、かつ、ｍ＝１の化合物を９４重量％以上含有することが更に好ましく、ｍが１〜７の化合物を含む組成物であり、かつ、ｍ＝１の化合物を９５重量％以上含有することが特に好ましく、ｍが１〜７の化合物を含む組成物であり、かつ、ｍ＝１の化合物を９８重量％以上含有することがとりわけ好ましく、ｍが１〜７の化合物を含む組成物であり、かつ、ｍ＝１の化合物を９９重量％以上含有することが最も好ましい。
【００２９】
なお、ｍ＝１の化合物の含有量は、後述のポリエーテル組成物（Ａ）の製造方法で用いる出発物質（ペンタエリスリトール等）の投入重量及びアルキレンオキサイド（エチレンオキサイド等）の投入重量から計算により、求めることができる。
また、ｍ＝１の化合物の含量は、後述のポリエーテル組成物（Ａ）の製造方法で用いる出発物質（ペンタエリスリトール等）について、反応前の精製（カラムクロマトグラフィー等）により、ジペンタエリスリトール等を除去することにより、上記の好ましい範囲に調整することができる。
【００３０】
一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）の数平均分子量（以下Ｍｎと略記）は、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から好ましくは１万〜２０万、更に好ましくは１万〜１８万であり、特に好ましくは１万〜１３万である。
【００３１】
一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）の分子量分布は、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から一峰性であることが必要である。
本発明において一峰性とは、一般式（１）で表される化合物を、後述の条件のゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定した際に、一般式（１）で表される化合物の溶出ピークの溶出時間を横軸に、その示差屈折率（ＲＩ）を縦軸にしたグラフに、溶出時間毎の示差屈折率（ＲＩ）をプロットした場合に、極大を示すピークが１つの場合を言う。なお、ピークの総面積に対して、３．５％以上の面積を有するピークを峰とした。
分子量分布を一峰性にするためには、後述のポリエーテル組成物（Ａ）の製造方法における（Ａ）の出発物質（ペンタエリスリトール等）の純度を上げたり、出発物質（ペンタエリスリトール等）にアルキレンオキサイド（エチレンオキサイド等）を開環重合させる際に、出発物質に対して０．０５〜５倍重量のポリエーテル組成物（Ａ）を分散媒として共存させることが好ましい。
【００３２】
また、ポリエーテル組成物（Ａ）のＭｎに対する重量平均分子量（以下Ｍｗと略記）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）は、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から、好ましくは１．２０以下、更に好ましくは１．１５以下、特に好ましくは１．１０以下である。
Ｍｗ／Ｍｎを１．２０以下にするためには、出発物質（ペンタエリスリトール等）にアルキレンオキサイド（エチレンオキサイド等）を開環重合させる際の気相の酸素濃度は０．１％以下が好ましく、各原料中の含水量は０．４重量％以下が好ましく、反応温度は１２５〜１３５℃が好ましく、熟成温度は１４５〜１５５℃が好ましい。
【００３３】
本発明におけるポリエーテル組成物（Ａ）のＭｎ、Ｍｗ及び分子量分布は、例えば以下の条件でゲルパーミエーションクロマトグラフィー（以下ＧＰＣと略記）にて測定し、得られた分子量分布曲線から、標準ポリエチレングリコール等の基準物質として作成した検量線を用いて計算することで得ることができる。
【００３４】
＜ＧＰＣでの測定条件例＞
・装置：「ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ」［東ソー（株）製］
・カラム：「ＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｓｕｐｅｒ  ＡＷ」［東ソー（株）製］
・試料溶液：０．２５重量％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
・溶液注入量：１０μＬ
・流量：０．６ｍＬ／分
・測定温度：４０℃
・移動相：ＤＭＦ
・検出装置：屈折率検出器
【００３５】
本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物におけるポリエーテル組成物（Ａ）の含有量は、医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物の重量を基準として、０．１〜９９．５重量％であることが好ましい。
後述の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物の製造方法における（Ａ）の投入量は、上記の割合となる量であることが好ましい。また、本発明の（Ａ）は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００３６】
本発明の一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）の製造方法としては、特に限定されないが、下記の様な方法等が挙げられる。
例えば、水酸化カリウム等のアルカリ触媒存在下、エチレンオキサイド等のアルキレンオキサイドを減圧下で１００〜２００℃の条件で同時又は逐次的に出発物質（ペンタエリスリトール等）中に滴下し、更に１００〜２００℃で０．５〜１０時間反応させ、必要により、未反応のエチレンオキサイドを減圧下で除去した後、触媒を吸着処理又はリン酸中和し、固形物を濾去して、一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が水素原子のポリエーテル組成物を得ることができる。
【００３７】
また、例えば、一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が水素原子であるポリエーテル組成物を有機溶剤（テトラヒドロフラン及びトルエン等）に溶解した溶液に、触媒（ｔ−ブトキシカリウム及びｔ−ブトキシナトリウム等）存在下、ハロゲン化物（Ｒ６を介して、ハロゲン原子とカルボキシ基が結合した化合物：クロロ酢酸等）を２５〜４０℃にて滴下し、更に２５〜４０℃にて１〜２４時間反応させ、分液にて副生物を除去し、イソプロパノール等の有機溶剤で再結晶することで、一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が一般式（２）で表される置換基（Ｒ７：水素原子）であるポリエーテル組成物を得ることができる。
また、上記の一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が一般式（２）で表される置換基（Ｒ７：水素原子が炭素数１〜１０のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の１価の炭化水素基）であるポリエーテル組成物は、例えば、上記の一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が一般式（２）で表される置換基（Ｒ７：水素原子）であるポリエーテル組成物が有するカルボキシ基と、水素原子が炭素数１〜１０のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の１価の炭化水素基及びヒドロキシ基が結合したアルコールとを、公知の方法でエステル化反応させることで製造することができる。
【００３８】
更に、例えば、一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が一般式（２）で表される置換基であるポリエーテル組成物を有機溶剤（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）に溶解した溶液に、縮合剤［ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等］とＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えた後、２５〜４０℃にて１〜２４時間反応させ、濾過にて副生物を除去し、イソプロパノール等の有機溶剤で再結晶することで、一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が一般式（３）で表される置換基であるポリエーテル組成物を得ることができる。
なお、一般式（２）において、Ｒ７が、水素原子の場合は、一般式（２）が有するカルボキシ基と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドが有する水酸基とのエステル化反応が進行する。また、一般式（２）において、Ｒ７が、水素原子が炭素数１〜１０のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の１価の炭化水素基の場合は、一般式（２）が有するエステル基において、エステル交換反応が進行する。
【００３９】
更に、例えば、一般式（１）におけるＸ１〜Ｘ４が一般式（３）で表される置換基であるポリエーテル組成物を有機溶剤（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）に溶解した溶液に、公知の有効成分［求核性基（アミノ基等）を有する有効成分：メマンチン塩酸塩等］及び必要により塩基（トリエチルアミン等）を加えた後、１００℃にて１〜１８時間反応させ、濾過にて副生物を除去し、イソプロパノール及びエタノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル等の有機溶剤で再結晶することで、本発明の医薬品原薬用原料で修飾された医薬品原薬を得ることができる。
【００４０】
本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物は、製剤の性状、用途に応じて用いられる公知の有効成分、上記の有効成分と必要により用いられるその他の添加剤［賦形剤、結合剤、（固体）分散剤、増粘剤、核剤、可溶化剤、徐放剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング剤、基剤、滑沢剤、安定剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、着香剤及び着色剤等］及び水等を含有してもよい。
【００４１】
上記の公知の有効成分としては日本薬局方収載の成分が挙げられ、具体的には、消化酵素（プロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、トリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチチターゼ及びリボヌクレアーゼ等）、タムスロシン塩酸塩、アスコルビン酸、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノ安息香酸エチル、安息香酸、アンチピリン、イオパノ酸、イソソルビド、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、エタクリン酸、エチル炭酸キニーネ、エトスクシミド、エナント酸テストステロン、エナント酸メテノロン、エピリゾール、エルゴカルシフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アマンタジン、塩酸インデノロール、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸エチルモルヒネ、塩酸エチレフリン、塩酸オクスプレノロール、塩酸クロコナゾール、塩酸シクロペントラート、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸トリメトキシノール、塩酸フェニレフリン、塩酸ベラパミル、塩酸メクロフェノキサート、オキセサゼイン、カプトプリル、カルバミン酸クロルフェネシン、カルモフール、キシリトール、グアノフェネシン、クエン酸クロミフェン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、クリノフィブラート、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロルプロパミド、ケトプロフェン、コレカルシフェロール、酢酸メテノロン、サリチル酸、ジアゼパム、シアナミド、シクロホスファミド、ジスルフィラム、ジフェンヒドラミン、ジメチジン、ジメンヒドリナート、臭化水素酸デキストロメトルファン、臭化ピリドスチグミン、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸イフェンプロジル、シンフィブラート、チアマゾール、チオテパ、チニダゾール、トラピジル、トリメタジオン、トルナフタート、トルブタミド、トレピブトン、トロピカミド、ドロペロドール、ナドロール、ニコチン酸アミド、ビサコジル、ハロペリドール、ビホナゾール、フェナセチン、フェニルブタゾン、ブスルファン、フマル酸ホルモテロール、プラゼパム、フルジアゼパム、フルラゼパム、フルルビプロフェン、プログルミド、プロゲステロン、プロチオナミド、プロピオン酸テストステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、ペルフェナジン、ベンズブロマロン、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ミグレニン、ミコナゾール、メキタジン、メシル酸ガベキサート、メシル酸デフェロキサミン、メシル酸ベタヒスチン、メストラノール、メダゼパム、メチラポン、メチル硫酸ネオスチグミン、メトキサレン、メトクリプラミド、メナテトレノン、メフルシド、ユビデカレノン、ヨウ化エコチオパート、ヨードホルム、酪酸リボフラビン、リドカイン、ｌ−メントール、アムホテリシンＢ、アルプロスタジルアルファデクス、エピネフリン、塩酸セフカペンピボキシル、酢酸ヒドロキソコバラミン、酢酸レチノール、酒石酸エルゴタミン、硝酸イソソルビド、セフチブテン、トリメタジオン、ナイスタチン、ニトログリセリン、バソプレシン、パンテチン、メシル酸ブロモクリプチン、イリノテカン、ゲムシタビン、メピチオスタン及びメマンチン塩酸塩等が挙げられる。
上記の公知の有効成分は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
【００４２】
上記のその他の添加剤としては、以下の化合物等が挙げられる。
（１）賦形剤：結晶セルロース、エチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン等。
（２）結合剤：ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール等。
（３）（固体）分散剤：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等。
（４）増粘剤：メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等。
（５）核剤：乳糖等。
（６）可溶化剤：ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、α−シクロデキストリン及びポリオキシエチレン（重合度２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）等。
（７）徐放剤：エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニルと塩化ビニルとの共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリルアルコール等。
（８）崩壊剤：カルメロース、カルボキシメチルエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルスターチ等。
（９）可塑剤：ポリエチレングリコール（重合度２〜４００）、ポリオキシエチレン（重合度２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）、オリーブ油、グリセリン、ソルビトール及びショ糖等。
（１０）コーティング剤：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリビニルアルコール等。
（１１）基剤：大豆油、牛油、トリオレイン、リン脂質、ジヒドロコレステロール、カルナウバロウ、流動パラフィン、ミリスチン酸オクチルドデシル及びジメチルポリシロキサン等。
（１２）滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、カルナウバロウ、デンプン、シリカ、ショ糖ステアリン酸エステル、ケイ酸カルシウム、カオリン、セッコウ、ホウ砂及びタルク等。
（１３）安定剤：ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール及びアスコルビン酸等。
（１４）保存剤：リン酸二水素ナトリウム等
（１５）矯味剤：サッカリン、ショ糖及びマルトース等。
（１６）矯臭剤：ココア末、ハッカ油及び桂皮末等。
（１７）乳化剤：ポリオキシエチレン（重合度２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリオキシエチレングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン及びヒアルロン酸等。
（１８）酸化防止剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸及びＬ−システイン塩酸塩等。
（１９）ｐＨ調整剤：リン酸、リン酸一水素ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム等。
（２０）着香剤：ｌ−メントール及びペパーミント等。
（２１）着色剤：タール色素、蛍光染料、天然色素、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム及び黄酸化鉄等。
上記の公知の添加剤は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００４３】
本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物が、必要により用いる上記の公知の有効成分又は添加剤を含有する場合、その混合方法としては、これらの原料を練り込むように均一混合することが好ましい。混合装置としては、ベックスミル、ラバーチョッパ、ファーマミル、ミンチ機、衝撃式粉砕機、ロール式粉砕機、ホモジナイザー、プロペラ撹拌機、メカニカルスターラー及びマグネティックスターラー等の公知の混合装置を使用できる。
【００４４】
本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物の性状については特に限定はなく、乳化液、有機溶剤溶液及び粉体等が挙げられる。粉体の場合、その形状については不定形破砕状、リン片状、パール状、米粒状及び多孔質球状等が挙げられる。これらのうち、固形製剤製造プロセスへの適合性の観点から、乳化液及び粉体が好ましく、粉体の場合は不定形破砕状、パール状及び多孔質球状が好ましい。
【００４５】
本発明のポリエーテル組成物（Ａ）を含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物は、必要により用いる上記の公知の有効成分又は添加剤と混合する場合、上記の有効成分の重量割合は、医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物の重量を基準として、０．１〜９０重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．５〜８５重量％であり、上記の添加剤の重量割合は、医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物の重量を基準として、０．０１〜７０重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．０３〜６５重量％である。
【００４６】
本発明の医薬品原薬又は医薬品の形状としては、液状、顆粒状及び粉末状等が挙げられる。
【００４７】
本発明の医薬品原薬又は医薬品は、ポリエーテル組成物（Ａ）、上記の公知の有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤を用いて、例えば以下の公知の方法（コーティングパン方式、流動層コーティング方式、転動コーティング方式及びスクリーンを用いた押出造粒方式等）によって製造することができる。
（１）コーティングパン方式
本発明の（Ａ）、上記の公知の有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤を、コーティングパンを用いて混合し、顆粒剤状又は散剤状の医薬品原薬又は医薬品を得る。必要により、その後圧縮成型することで、丸剤状又は錠剤状の医薬品原薬又は医薬品としてもよい。
（２）流動層コーティング方式
本発明の（Ａ）、上記の公知の有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤を、流動造粒機を用いて、空気流によって流動、造粒させ、顆粒剤状又は散剤状の医薬品原薬又は医薬品を得る。必要により、その後圧縮成型することで、丸剤状又は錠剤状の医薬品原薬又は医薬品としてもよい。
（３）転動コーティング方式
本発明の（Ａ）、上記の公知の有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤を、転動造粒機を用いて、水平の円盤を回転させ、円盤上面を転動運動によって流動、造粒させ、顆粒剤状又は散剤状の医薬品原薬又は医薬品を得る。必要により、その後圧縮成型することで、丸剤状又は錠剤状の医薬品原薬又は医薬品としてもよい。
（４）スクリーンを用いた押出造粒方式
本発明の（Ａ）、上記の公知の有効成分及び必要により用いられるその他の添加剤を、スクリーンを用いた押出造粒機を用いて、押し出して顆粒剤状又は散剤状の医薬品原薬又は医薬品を得る。必要により、その後圧縮成型することで、丸剤状又は錠剤状の医薬品原薬又は医薬品としてもよい。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下、部は重量部を示す。【００４９】
＜実施例１＞  ［一般式（１）のＸ１〜Ｘ４が水素原子であるポリエーテル組成物（Ａ）の製造］
出発物質であるポリオールとして、ペンタエリスリトール［Ｐｅｒｓｔｏｒｐ社製：上記の式（１）におけるｍ＝１の原料となる化合物を９９重量％含有、上記の式（１）におけるｍ＝２の原料となる化合物を１重量％含有］２．９部、ペンタエリスリトールエチレンオキサイド４モル付加物［日本乳化剤工業（株）製「ＰＮＴ−４０」：上記の式（１）におけるｍ＝１となる化合物を１００重量％含有］１．２部及び水酸化ナトリウム０．０２７部をオートクレーブに仕込み、アルゴンガスで置換してから減圧にし、９５℃に昇温した。
０．００１〜０．００３ＭＰａ、９５℃で１時間脱水を行なった後、１３０℃に温度を下げて、アルキレンオキサイドとして、エチレンオキサイド９９６部をオートクレーブ内圧が０．２ＭＰａ以上にならないようにして、１２５〜１３５℃の範囲で１８時間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、１４５〜１５５℃でオートクレーブの内圧が滴下開始時と同じ圧力を示すまで２時間熟成させ、ポリエーテル組成物（Ａ−１）１０００部を得た。
得られた（Ａ−１）からは未反応のエチレンオキサイドは検出されず、（Ａ−１）は一般式（１）のｍ＝１の化合物を９９重量％［（Ａ）の重量を基準とした重量割合］含有し、下記ＧＰＣ測定から、（Ａ−１）の分子量分布の形状は一峰性であり、（Ａ−１）のＭｎは３．６万［一般式（１）におけるａ〜ｄの各値の平均値は２２５］、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０６であった。【００５０】
＜ＧＰＣでの評価条件＞
・装置：「ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ」［東ソー（株）製］
・カラム：「ＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｓｕｐｅｒ  ＡＷ」［東ソー（株）製］
・試料溶液：０．２５重量％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
・溶液注入量：１０μＬ
・流量：０．６ｍＬ／分
・測定温度：４０℃
・移動相：ＤＭＦ
・検出装置：屈折率検出器
・基準物質：標準ポリエチレングリコール【００５１】
＜実施例２〜１１及び比較例１〜４＞
出発原料となるポリオール及びアルキレンオキサイドを表１に記載の原料に変更し、仕込量を表１に記載の通りの部数に変更した以外は、実施例１と同様にして、ポリエーテル組成物（Ａ−２）〜（Ａ−１１）及び比較用のポリエーテル組成物（Ａ’−１）〜（Ａ’−４）を得た。
得られた（Ａ−２）〜（Ａ−１１）及び（Ａ’−１）〜（Ａ’−４）からは未反応のアルキレンオキサイドは検出されなかった。
（Ａ−２）〜（Ａ−１１）及び（Ａ’−１）〜（Ａ’−４）の分子量分布の形状、Ｍｎ、Ｍｗ／Ｍｎ、一般式（１）におけるａ〜ｄの各値の平均値及び一般式（１）におけるｍ＝１の化合物の含有量［（Ａ）の重量を基準とした重量割合］を表１に示す。【００５２】
【表１】
2019131515.tif 000009
【００５３】
比較例１は一般式（１）におけるａ〜ｄの各値の平均値が１２００よりも大きい例であり、比較例２は分子量分布形状が二峰性、分子量分布（重量平均分子量／数平均分子量）が１．２よりも大きく、かつ一般式（１）のｍ＝１の化合物の含有率が９０重量％よりも小さい例である。
また、比較例３は、一般式（１）のｍ＝１化合物の含有率が９０重量％よりも小さい例であり、比較例４は、一般式（１）におけるａ〜ｄの各値の平均値が５０より小さい例である。【００５４】
＜実施例１２〜２２及び比較例５〜８＞  ［一般式（１）のＸ１〜Ｘ４が一般式（２）で表される置換基である（Ａ）の製造］
実施例１〜１１及び比較例１〜４で得られたポリエーテル組成物（Ａ−１）〜（Ａ−１１）及び（Ａ’−１）〜（Ａ’−４）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部及びｔ−ブトキシナトリウム１部をトルエン１００部に溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム１部を２５℃にて１０時間かけて滴下した後、４０℃にて１０時間撹拌した。その後、１Ｍの塩酸水溶液を加え分液にて有機相を回収し、飽和食塩水溶液で有機相を３回洗浄し、トルエンを減圧留去した後、イソプロパノールで再結晶することで、ポリエーテル組成物（Ａ−１２）〜（Ａ−２２）及び比較用のポリエーテル組成物（Ａ’−５）〜（Ａ’−８）各５．１部を得た。【００５５】
＜実施例２３〜３３及び比較例９〜１２＞  ［一般式（１）のＸ１〜Ｘ４が一般式（３）で表される置換基である（Ａ）の製造］
実施例１２〜２２及び比較例５〜８で得られたポリエーテル組成物（Ａ−１２）〜（Ａ−２２）及び（Ａ’−５）〜（Ａ’−８）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部、ジシクロヘキシルカルボジイミド１部及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１部をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００部に溶解させた後、４０℃にて１０時間撹拌した。その後、不溶物を濾去し、イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取した。再度イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取し、ポリエーテル組成物（Ａ−２３）〜（Ａ−３３）及び比較用のポリエーテル組成物（Ａ’−９）〜（Ａ’−１２）各４部を得た。
（Ａ−２３）〜（Ａ−３３）及び（Ａ’−９）〜（Ａ’−１２）の分子量分布の形状、Ｍｗ／Ｍｎ、及び一般式（１）におけるｍ＝１の化合物の含有量［（Ａ）の重量を基準とした重量割合］を表２に示す。【００５６】
＜実施例３４〜４４及び比較例１３〜１６＞  ［原薬への修飾］
実施例２３〜３３及び比較例９〜１２で得られたポリエーテル組成物（Ａ−２３）〜（Ａ−３３）及び（Ａ’−９）〜（Ａ’−１２）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部、メマンチン塩酸塩［東京化成（株）製］３部及びトリエチルアミン２部をテトラヒドロフラン１００部に溶解させ、４０℃、５時間撹拌した。溶剤を留去した後、イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取し、本発明の医薬品原薬用原料で修飾された医薬品原薬（Ｂ−１）〜（Ｂ−１１）及び比較用の医薬品原薬（Ｂ’−１）〜（Ｂ’−４）各４部を得た。【００５７】
＜修飾後の製剤安定性の評価＞
上記で得られた医薬品原薬（Ｂ−１）〜（Ｂ−１１）及び（Ｂ’−１）〜（Ｂ’−４）を、殺菌したイオン交換水に濃度１０重量％で溶解させた。２５℃の温度で１カ月保存後又は３カ月保存後の各水溶液の外観を目視で確認して下記水準で評価した結果を表２に示す。
変化なし・・・◎◎◎
僅かに変色・・・◎◎
やや変色・・・○○○
変色・・・○○
変色かつ僅かに析出あり・・・○
変色かつ析出あり・・・×【００５８】
＜修飾後の薬効の経時安定性の評価＞
上記製剤安定性の評価を行った各水溶液について、下記条件にて高圧送液タイプ高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を用いて加水分解されたメマンチンを定量して、測定試料の重量に対する加水分解によって生成したメマンチンの重量の比率（重量％）を算出した結果を表２に示す。この比率が小さい程、加水分解されておらず、修飾後の薬効の経時安定性に優れる。【００５９】
＜ＵＰＬＣでの評価条件＞
ＬＣシステム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＣＯＲＴＥＣＳ  Ｃ＋１８、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：４５℃
流速：０．６ｍＬ／分
注入量：１．０μＬ
溶媒：メタノール／水＝１／１
ＭＳ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＱＤａ検出器
イオン化モード：ＥＳＩ（＋）
Ｓｉｎｇｌｅ  Ｉｏｎ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ：１８０．２Ｄａ
サンプリングレート：１０ポイント／秒
キャピラリー電圧：０．８ｋＶ
コーン電圧：１５Ｖ
プローブ温度：６００℃【００６０】
＜生理食塩水への溶解性評価＞
上記で得られた医薬品原薬（Ｂ−１）〜（Ｂ−１１）及び（Ｂ’−１）〜（Ｂ’−４）１．０ｇを、２５℃の生理食塩水１０ｍＬに加え、３０分間撹拌し溶解させ評価用試料を作成した。
濁度計［品名：ＷＡ６０００、日本電色工業（株）製］を用いて、セル中［光路長：１０ｍｍ］の評価用試料について、２５℃での散乱透過光量（Ｔｄ）及び全透過光量（Ｔｔ）を測定し、以下の計算式からヘイズ値（Ｈｚ）を算出した。結果を表２に示す。
ヘイズ値が小さいほどかすみが少なく、生理食塩水への溶解性が高いことを示す。
ＨＺ＝Ｔｄ／Ｔｔ×１００【００６１】
＜実施例４５〜５５及び比較例１７〜２０＞  ［ポリエーテル組成物（Ａ）を医薬品用添加物として用いた製剤の製造］
実施例１〜１１及び比較例１〜４で得られたポリエーテル組成物（Ａ−１）〜（Ａ−１１）及び（Ａ’−１）〜（Ａ’−４）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物１０部とアセトアミノフェン［東京化成（株）製］１部を粉体混合した後、１ｍｍのスクリーンを用いて押出造粒し、本発明の医薬品顆粒（Ｃ−１）〜（Ｃ−１１）及び比較用の医薬品顆粒（Ｃ’−１）〜（Ｃ’−４）を各１１部得た。【００６２】
＜顆粒の製剤安定性の評価＞
上記で得られた医薬品顆粒（Ｃ−１）〜（Ｃ−１１）及び（Ｃ’−１）〜（Ｃ’−４）を、湿度が５０％ＲＨで温度が２５℃又は４０℃に保たれた恒温恒湿器内に静置した。１ヶ月後、３ヶ月後の各顆粒の外観を目視で確認して下記水準で評価した結果を表３に示す。
変化なし・・・◎◎◎
僅かに変色・・・◎◎
やや変色・・・○○○
変色・・・○○
変色かつ僅かに変形・・・○
変色かつ変形・・・×【００６３】
＜顆粒の経時安定性の評価＞
作製初期並びに湿度５０％ＲＨ、温度２５℃で１カ月間又は３カ月間静置した本発明の医薬品顆粒（Ｃ−１）〜（Ｃ−１１）及び比較用の医薬品顆粒（Ｃ’−１）〜（Ｃ’−４）について、下記の評価方法にて溶出速度を評価した結果を表３に示す。作製初期から溶出速度が変化していないことが好ましい。【００６４】
＜溶出速度の評価方法＞
日本薬局方の溶出試験機（回転バスケット法）を用い、３７℃の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍＬ中に評価用の医薬品顆粒（Ｃ又はＣ’）４０ｍｇを投入した。回転バスケットを１００ｒｐｍで回転させ、溶出したアセトアミノフェン量をＵＶの吸光度［（株）島津製作所「ＵＶ−１８００」、２４４ｎｍ］で定量し、医薬品顆粒中の８０重量％が溶出した時間を表記した。【００６５】
＜生理食塩水への溶解性評価＞
上記で得られた医薬品顆粒（Ｃ−１）〜（Ｃ−１１）及び（Ｃ’−１）〜（Ｃ’−４）の生理食塩水への溶解性評価は、医薬品原薬（Ｂ−１）〜（Ｂ−１１）及び（Ｂ’−１）〜（Ｂ’−４）の生理食塩水への溶解性評価と同様の方法で実施した。結果を表３に示す。【００６６】
【表２】
2019131515.tif 000010
【００６７】
【表３】
2019131515.tif 000011
【００６８】
表２及び表３の結果から、本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物は、比較用の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物に比べて、製剤安定性及び薬効の経時安定性に優れることが分かる。
また、医薬品を生理食塩水に溶解させた際にかすみが生じてしまうと、医薬品の溶解終点の判断が困難となるため、特に医薬品を注射製剤として用いる場合には、上記のかすみが少ないことが好ましい。ここで、本発明におけるポリエーテル組成物（Ａ）が、一般式（１）においてｍ＝１の化合物を上記（Ａ）の重量を基準として９５重量％以上含有する場合、上記（Ａ）を用いてなる医薬品は、生理食塩水に溶解させた際にかすみがほぼ生じておらず、このようなポリエーテル組成物（Ａ）は、医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物として特に優れていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明により、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性が向上する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物が提供される。また、本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物を含有する医薬品原薬又は医薬品は原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性が向上するため、医薬品の品質を向上させることができる。
【国際調査報告】
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