(57)【要約】  本発明は、優れたアミロイドβ産生抑制作用を有する複素環誘導体及びその用途を提供する。  本発明は、式（Ｉ）：2011007756.tif 000108（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
2011007756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011007756.tif 000097
〔式中、
Ａ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式
【化２】
2011007756.tif 000098
で表される基は、それぞれ置換基を有していてもよい、
【化３】
2011007756.tif 000099
（式中、Ｘａは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、ｍは０、１又は２を示す。）で表される基を示し、
Ｌは結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１−（式中、Ｙ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）を示し、及び
Ｇ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を示す。〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｇ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環又はベンゾイミダゾール環を示す、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａ環はそれぞれ１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環はそれぞれハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環又はピリジン環を示し、
Ｘａは−ＣＨ２−を示し、
ｍは１又は２を示し、
Ｌは結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１’−（式中、Ｙ１’はＣ１−６アルキレン基を示す）を示し、及び
Ｇ環はそれぞれハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環又はベンゾイミダゾール環を示す、
請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ａ環はそれぞれ１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換された、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環はそれぞれハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンゼン環又はピリジン環を示し、及び
Ｇ環はそれぞれハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環又はベンゾイミダゾール環を示す、
請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｂ環は、
（１）ハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンゼン環、又は
（２）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換された、ピリジン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式
【化４】
2011007756.tif 000100
で表される基は、
【化５】
2011007756.tif 000101
（式中、ｍ’は１又は２を示す。）、又は
【化６】
2011007756.tif 000102
で表される基を示し、及び
Ｇ環は、
（１）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、又は、
（２）ハロゲン原子で置換された１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換された、ベンゾイミダゾール環を示す、
請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ａ環は１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されたオキサゾール環を示し、
Ｂ環は１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し、
Ｘａは−ＣＨ２−を示し、
ｍは１又は２を示し、
Ｌは結合手又は−Ｏ−を示し、及び
Ｇ環はハロゲン原子及びハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンゼン環を示す、
請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）の部分構造式
【化７】
2011007756.tif 000103
で表される基は、
【化８】
2011007756.tif 000104
（式中、ｍ’は１又は２を示す。）、又は
【化９】
2011007756.tif 000105
で表される基を示す、
請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ａ環は１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されたオキサゾール環を示し、
Ｂ環は１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式
【化１０】
2011007756.tif 000106
で表される基は、
【化１１】
2011007756.tif 000107
で表される基を示し、
Ｌは結合手を示し、及び
Ｇ環はハロゲン原子及びハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンゼン環を示す、
請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
８−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン又はその塩。
【請求項１０】
８−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン又はその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物又はその塩のプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１３】
軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防薬又は治療薬である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、アミロイドβ産生抑制方法。
【請求項１５】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防方法又は治療方法。
【請求項１６】
アミロイドβ産生抑制薬を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防薬又は治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
アミロイドβ産生抑制のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグ。
【請求項１９】
軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防又は治療のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたアミロイドβ産生抑制作用を有し、軽度認知障害、アルツハイマー病等の治療又は予防剤等として有用な複素環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
アルツハイマー病及び軽度認知障害は、認知症の大半を占めており、高齢化社会の到来と共に大幅に患者数が増加している。治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬等の症状改善薬があるのみで、病態の進行を止める、若しくは遅らせる薬物、又は予防効果のある薬物の開発が望まれている。
アルツハイマー病の発症原因としては、アミロイドβ（以下、単にＡβということがある。）と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドの蓄積により形成される老人斑や神経細胞死が考えられている。Ａβは、前駆タンパク質である１回膜貫通型蛋白アミロイド前駆体（以下、単にＡＰＰということがある。）よりセクレターゼと呼ばれる分解酵素によるプロセシングを受けて産生されるペプチドであり、その主な分子種は４０個のアミノ酸からなるＡβ４０と４２個のアミノ酸からなるＡβ４２である。中でもＡβ４２は、凝集しやすく、老人斑形成あるいは神経細胞死に重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１）。
一方、切り出し酵素であるセクレターゼには、アミノ末端を切り出すβセクレターゼとカルボキシ末端を切り出すγセクレターゼが存在することが知られている。γセクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ）と３種のコファクタータンパク（ニカストリン：ＮＣＴ、ＡＰＨ−１、ＰＥＮ−２）等から構成されている（非特許文献２）。これらセクレターゼを阻害し、Ａβの産生・分泌を抑制するアルツハイマー病の根治治療薬が検討されてきている（非特許文献１）。また一方で、γセクレターゼは、ＡＰＰのプロセシングのみならず、細胞分化に重要な役割を担うＮｏｔｃｈ受容体の膜内切断による活性化等の機能を担っていることから、ＡＰＰのプロセシング以外には影響を及ぼさず、Ａβの産生のみを特異的に阻害する薬物の開発が期待されている（非特許文献３）。
特許文献１には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式：【０００３】
【化１】
2011007756.tif 000003
【０００４】
（式中、各記号は特許文献１で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献２には、アミロイドβレベル調節作用を有する化合物（用途：神経変性疾患）として、下記式：【０００５】
【化２】
2011007756.tif 000004
【０００６】
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献３には、シンナミド化合物（用途：アルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドβが原因となる神経変性疾患）として、下記式：【０００７】
【化３】
2011007756.tif 000005
【０００８】
（式中、各記号は特許文献３で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献４には、多環式シンナミド化合物（用途：アルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドβが原因となる神経変性疾患）として、下記式：【０００９】
【化４】
2011007756.tif 000006
【００１０】
（式中、各記号は特許文献４で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献５には、イミダゾリル−フェニル−ビニル−ヘテロサイクル誘導体（用途：アルツハイマー病）として、下記式：【００１１】
【化５】
2011007756.tif 000007
【００１２】
（式中、各記号は特許文献５で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献６には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式：【００１３】
【化６】
2011007756.tif 000008
【００１４】
（式中、各記号は特許文献６で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
一方、各種複素環化合物として、特許文献７には、下記式：【００１５】
【化７】
2011007756.tif 000009
【００１６】
（式中、各記号は特許文献７で定義される通りである）
で表されるタキキニン受容体アンタゴニストが記載されている。
特許文献８には、下記式：【００１７】
【化８】
2011007756.tif 000010
【００１８】
（式中、各記号は特許文献８で定義される通りである）
で表されるｍＧｌｕＲ５調節剤が記載されている。
特許文献９には、下記式：【００１９】
【化９】
2011007756.tif 000011
【００２０】
（式中、各記号は特許文献９で定義される通りである）
で表される１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１阻害剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第２００１／６０８２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／１１０３５０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／１１５９９０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１０２５８０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／０９７５３８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／０７３７７７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／０８１８９７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／１３０８２４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／０７８７２５号パンフレット
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、第４２巻、ｐ．２７−４７
【非特許文献２】Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８年、第３７７巻、ｐ．２９５−３００
【非特許文献３】Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００８年、第５巻、ｐ．３９１−３９８
【非特許文献４】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、２００８年、第１８巻、ｐ．６９３−７９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
優れたアミロイドβ産生抑制活性を有し、軽度認知障害、アルツハイマー病等の治療又は予防剤等として有用であり、かつ、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、アミロイドβ産生抑制作用を有する複素環化合物、及び当該複素環化合物を含む軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の予防薬又は治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。【００２５】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：【００２６】
【化１０】
2011007756.tif 000012
【００２７】
〔式中、
Ａ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【００２８】
【化１１】
2011007756.tif 000013
【００２９】
で表される基は、それぞれ置換基を有していてもよい、【００３０】
【化１２】
2011007756.tif 000014
【００３１】
（式中、Ｘａは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、ｍは０、１又は２を示す。）で表される基を示し、
Ｌは結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１−（式中、Ｙ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）を示し、及び
Ｇ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を示す。〕
で表される化合物又はその塩；
［２］Ｇ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環又はベンゾイミダゾール環を示す、上記［１］記載の化合物又はその塩；
［３］Ａ環はそれぞれ１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環はそれぞれハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環又はピリジン環を示し、
Ｘａは−ＣＨ２−を示し、
ｍは１又は２を示し、
Ｌは結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１’−（式中、Ｙ１’はＣ１−６アルキレン基を示す）を示し、及び
Ｇ環はそれぞれハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環又はベンゾイミダゾール環を示す、
上記［１］記載の化合物又はその塩；
［４］Ａ環はそれぞれ１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換された、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環はそれぞれハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンゼン環又はピリジン環を示し、及び
Ｇ環はそれぞれハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環又はベンゾイミダゾール環を示す、
上記［３］記載の化合物又はその塩；
［５］Ｂ環は、
（１）ハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンゼン環、又は
（２）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換された、ピリジン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【００３２】
【化１３】
2011007756.tif 000015
【００３３】
で表される基は、【００３４】
【化１４】
2011007756.tif 000016
【００３５】
（式中、ｍ’は１又は２を示す。）、又は【００３６】
【化１５】
2011007756.tif 000017
【００３７】
で表される基を示し、及び
Ｇ環は、
（１）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、又は、
（２）ハロゲン原子で置換された１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換された、ベンゾイミダゾール環を示す、
上記［４］記載の化合物又はその塩；
［６］Ａ環は１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されたオキサゾール環を示し、
Ｂ環は１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し、
Ｘａは−ＣＨ２−を示し、
ｍは１又は２を示し、
Ｌは結合手又は−Ｏ−を示し、及び
Ｇ環はハロゲン原子及びハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンゼン環を示す、
上記［１］記載の化合物又はその塩；
［７］式（Ｉ）の部分構造式【００３８】
【化１６】
2011007756.tif 000018
【００３９】
で表される基は、【００４０】
【化１７】
2011007756.tif 000019
【００４１】
（式中、ｍ’は１又は２を示す。）、又は【００４２】
【化１８】
2011007756.tif 000020
【００４３】
で表される基を示す、
上記［６］記載の化合物又はその塩；
［８］Ａ環は１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されたオキサゾール環を示し、
Ｂ環は１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【００４４】
【化１９】
2011007756.tif 000021
【００４５】
で表される基は、【００４６】
【化２０】
2011007756.tif 000022
【００４７】
で表される基を示し、
Ｌは結合手を示し、及び
Ｇ環はハロゲン原子及びハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換された、ベンゼン環を示す、
上記［１］記載の化合物又はその塩；
［９］８−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン又はその塩；
［１０］８−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン又はその塩；
［１１］上記［１］記載の化合物又はその塩のプロドラッグ；
［１２］上記［１］記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを含有する医薬；
［１３］軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防薬又は治療薬である、上記［１２］記載の医薬；
［１４］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、アミロイドβ産生抑制方法；
［１５］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防方法又は治療方法；
［１６］アミロイドβ産生抑制薬を製造するための、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの使用；
［１７］軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防薬又は治療薬を製造するための、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの使用；
［１８］アミロイドβ産生抑制のための、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグ；
［１９］軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防又は治療のための、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグ；
等に関する。
【発明の効果】
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）もしくはその塩、又はそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有するため、総てのアミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患、例えば、軽度認知障害、アルツハイマー病等の安全な予防薬又は治療薬として有用である。【００４９】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。【００５０】
本明細書中で用いられる「置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレン等のＣ６−１４芳香族炭化水素環（好ましくはＣ６−１２芳香族炭化水素環）等が挙げられる。
本明細書中で用いられる「置換基を有していてもよい、芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、例えば、
フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環；
ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピラゾロチオフェン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｃ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロピリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン、チエノピラジン等の８ないし１６員（好ましくは、８ないし１２員）の縮合芳香族複素環（好ましくは、前記の５ないし６員の単環式芳香族複素環１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環、又は前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環の同一又は異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環）等が挙げられる。【００５１】
Ｇ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を示す。
式（Ｉ）において、Ｇ環で示される「置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」としては、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環が好ましく、Ｃ６−１２芳香族炭化水素環がさらに好ましく、ベンゼンが特に好ましい。
式（Ｉ）において、Ｇ環で示される「置換基を有していてもよい、芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、５乃至６員単環式芳香族複素環（例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含む５員環、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン等の炭素原子以外に窒素原子を１〜３個含む６員環）、前記した５乃至６員単環式芳香族複素環１個とベンゼン環１個が縮合した縮合芳香族複素環が好ましい。具体的には、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、１Ｈ−インダゾール、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールが好ましく、ベンゾイミダゾールがより好ましい。
Ｇ環は、好ましくは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環であり、より好ましくは置換基を有していてもよいベンゼン環である。
Ｇ環の別の好ましい態様としては、置換基を有していてもよいベンゼン環及び置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン環及び置換されたベンゾイミダゾール環であり、更に好ましくは置換されたベンゼン環である。【００５２】
当該「置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環」及び「置換基を有していてもよい、芳香族複素環」における「置換基」としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（４）Ｃ２−６アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル）、
（５）Ｃ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル）、
（６）Ｃ７−１２アラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル）、
（７）Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、好ましくはフェニル基）、
（８）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
（９）Ｃ６−１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ）、
（１０）ホルミル基又はＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル）、
（１１）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル）、
（１２）ホルミルオキシ基又はＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ）、
（１３）Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（１６）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ）、
（２４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基
（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチル）、Ｃ６−１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ）、及びオキソ基等から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル）、
（２６）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、
（２７）水酸基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル）、
（３６）ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）、
（３７）Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ）、
（３８）Ｃ６−１０アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ）、
（３９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル）、
（４０）Ｃ６−１０アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル）、
（４１）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル）、
（４２）Ｃ６−１０アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル）
（本明細書中、上記置換基をまとめて置換基群（ａ）という）等が挙げられる。【００５３】
Ｇ環で示される「置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環」及び「置換基を有していてもよい、芳香族複素環」における「芳香族炭化水素環」及び「芳香族複素環」は、前記の置換基を、環上の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個有していてもよい。なかでも、「置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環」における「芳香族炭化水素環」は、前記の置換基を、環上の置換可能な位置に、１〜３個（好ましくは１又は２個、より好ましくは２個）有することが特に好ましい。「置換基を有していてもよい、芳香族複素環」における「芳香族複素環」は、前記の置換基を、環上の置換可能な位置に１個有することが特に好ましい。置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換可能な位置で１〜３個の置換基群（ａ）の置換基で置換されていてもよい。【００５４】
Ｇ環で示される「置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」の置換基としては、
(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、
(2)ハロゲン原子で置換されていていもよいＣ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル、イソプロピル）、
(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ、メトキシ）、
(4)Ｃ２−６アルケニル基（例えば、１−メチルエテニル）、
(5)Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ）、
(6)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、
(7)モルホリニル基
等が好ましい。
なかでも好ましくは、、
(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、
(2)ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、
(3)ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ）、
(4)Ｃ２−６アルケニル基（例えば、１−メチルエテニル）、
(5)Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ）、
(6)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）、
(7)モルホリニル基
等である。
なかでもより好ましくは、、
(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、好ましくは、フッ素、塩素）、
(2)ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）
等である。【００５５】
Ｇ環で示される「置換基を有していてもよい、芳香族複素環」の「芳香族複素環」の置換基としては、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子で置換されていていもよいＣ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、
(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(4)Ｃ２−６アルケニル基、
(5)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(6)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(7)モルホリニル基
等が好ましい。
なかでも好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）、
(3)ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、
(4)Ｃ２−６アルケニル基、
(5)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(6)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(7)モルホリニル基
等である。
なかでもより好ましくは、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）等である。【００５６】
Ａ環は、それぞれ置換基を有していてもよい、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示す。
Ａ環としては、置換されたイミダゾール環、置換されたオキサゾール環及び置換されたトリアゾール環が好ましく、置換されたオキサゾール環がより好ましい。【００５７】
本明細書中で用いられる「置換基を有していてもよい、イミダゾール環」、「置換基を有していてもよい、オキサゾール環」及び「置換基を有していてもよい、トリアゾール環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
当該「置換基を有していてもよい、イミダゾール環」、「置換基を有していてもよい、オキサゾール環」及び「置換基を有していてもよい、トリアゾール環」の「イミダゾール環」、「オキサゾール環」及び「トリアゾール環」は、それぞれ、前記の置換基を、環上の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換可能な位置で１〜３個の置換基群（ａ）の置換基で置換されていてもよい。
Ａ環で示される「置換基を有していてもよい、イミダゾール環」、「置換基を有していてもよい、オキサゾール環」及び「置換基を有していてもよい、トリアゾール環」における置換基としては、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル）等が好ましい。【００５８】
Ｂ環はそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環を示す。
Ｂ環としては、置換基を有していてもよいベンゼン環及び置換基を有していてもよいピリジン環が好ましく、置換されたベンゼン環及び置換されたピリジン環がより好ましく、置換されたベンゼン環が更に好ましい。【００５９】
本明細書中で用いられる「置換基を有していてもよい、ベンゼン環」、「置換基を有していてもよい、ピリジン環」及び「置換基を有していてもよい、ピリミジン環」における「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられる。
当該「置換基を有していてもよい、ベンゼン環」、「置換基を有していてもよい、ピリジン環」及び「置換基を有していてもよい、ピリミジン環」の「ベンゼン環」、「ピリジン環」及び「ピリミジン環」は、それぞれ、前記の置換基を、環上の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換可能な位置で１〜３個の置換基群（ａ）の置換基で置換されていてもよい。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい、ベンゼン環」、「置換基を有していてもよい、ピリジン環」及び「置換基を有していてもよい、ピリミジン環」における置換基としては、
(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素）
(2)シアノ基
(3)Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ）
等が好ましい。
なかでも好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ）等である。【００６０】
式（Ｉ）において、環Ｄ及び環Ｅから構成される部分構造式【００６１】
【化２１】
2011007756.tif 000023
【００６２】
で表される基は、それぞれ置換基を有していてもよい、【００６３】
【化２２】
2011007756.tif 000024
【００６４】
（式中、Ｘａは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−を示し、ｍは０、１、又は２を示す。）で表される基を示す。
該部分構造式としては、例えば、【００６５】
【化２３】
2011007756.tif 000025
【００６６】
が挙げられる。
ここで、Ｘａとしては、−ＣＨ２−が好ましい。ｍとしては、１及び２が好ましく、１がより好ましい。
また、該部分構造式としては、【００６７】
【化２４】
2011007756.tif 000026
【００６８】
（式中、ｍ’は１又は２を示す。）、及び【００６９】
【化２５】
2011007756.tif 000027
【００７０】
で表される基が好ましく、【００７１】
【化２６】
2011007756.tif 000028
【００７２】
で表される基がより好ましい。【００７３】
Ｌは結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１−（式中、Ｙ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）を示す。
Ｌとしては、結合手、−Ｏ−及び−Ｏ−Ｙ１’−（式中、Ｙ１’はＣ１−６アルキレン基を示す）が好ましく、結合手及び−Ｏ−がより好ましく、結合手が更に好ましい。【００７４】
ここで、本明細書中で用いられる「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」における「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」における「置換基」としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（４）Ｃ２−６アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル）、
（５）Ｃ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル）、
（６）Ｃ７−１２アラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル）、
（７）Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチル、好ましくはフェニル）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
（９）Ｃ６−１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ）、
（１０）ホルミル基又はＣ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル）、
（１１）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル）、
（１２）ホルミルオキシ基又はＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ）、
（１３）Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（１６）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ）、
（２４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基［例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、Ｃ６−１０アリール基（例えば、フェニル、ナフチル）、Ｃ６−１０アリールオキシ基（例えば、フェノキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ）、及びオキソ基等から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル］、
（２６）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、
（２７）水酸基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル）、
（３６）ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）、
（３７）Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ）、
（３８）Ｃ６−１０アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ）、
（３９）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル）、
（４０）Ｃ６−１０アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル）、
（４１）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル）、
（４２）Ｃ６−１０アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル）
（本明細書中、上記置換基をまとめて置換基群（ｂ）という）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」は、それぞれ、前記の置換基を、アルキレン鎖上の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換可能な位置で１〜３個の置換基群（ｂ）の置換基で置換されていてもよい。
Ｙ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」としては、Ｃ１−６アルキレン基が好ましく、メチレンがさらに好ましい。【００７５】
上記部分構造式が有していてもよい「置換基」としては、上記置換基群（ａ）で例示されたものが挙げられ、それぞれ、前記の置換基を、環上（例、Ｅ環上）の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一又は異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換可能な位置で１〜３個の置換基群（ａ）の置換基で置換されていてもよい。【００７６】
化合物（Ｉ）又はその塩としては、以下の化合物（Ｉａ）〜（Ｉｈ）が好ましく用いられる。【００７７】
［化合物（Ｉａ）］
式（Ｉ）：【００７８】
【化２７】
2011007756.tif 000029
【００７９】
（式中、各記号の定義は上述のとおりである）
で表される化合物において、
Ａ環が、それぞれ置換基（例、メチル）を有する、イミダゾール環、オキサゾール環、又はトリアゾール環であり；
Ｂ環が、それぞれ置換基（例、メトキシ、フッ素原子、シアノ）を有するベンゼン環又はピリジン環であり；
部分構造式【００８０】
【化２８】
2011007756.tif 000030
【００８１】
で表される基が、【００８２】
【化２９】
2011007756.tif 000031
【００８３】
〔式中、Ｘａ’は−Ｏ−又は−ＣＨ２−を示し（好ましくはＸａ’は−ＣＨ２−である）、ｍ’は１又は２を示す（好ましくはｍ’は１である）〕で表される基、好ましくは、【００８４】
【化３０】
2011007756.tif 000032
【００８５】
であり；
Ｌが、結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１’−（式中、Ｙ１’はＣ１−６アルキレン基（例、メチレン）を示す）であり（好ましくはＬは結合手、−Ｏ−ＣＨ２−、又は−Ｏ−である）；
Ｇ環が、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、(2)ハロゲン原子で置換されていていもよいＣ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル、イソプロピル）、(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ、メトキシ）、(4)Ｃ２−６アルケニル基（例えば、１−メチルエテニル）、（5）Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ）、（6）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル）又は（7）モルホルニル基で置換されていてもよい、ベンゼン環、又はハロゲン原子で置換されていていもよいＣ１−６アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール環である；
化合物が好ましい。【００８６】
［化合物（Ｉｂ）］
Ａ環がそれぞれ置換基を有していてもよい、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環がそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【００８７】
【化３１】
2011007756.tif 000033
【００８８】
で表される基が、それぞれ置換基を有していてもよい、【００８９】
【化３２】
2011007756.tif 000034
【００９０】
（式中、Ｘａが−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、ｍが０、１又は２を示す。）で表される基を示し、
Ｌが結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１−（式中、Ｙ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）を示し、及び
Ｇ環がそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環又はベンゾイミダゾール環を示す、
化合物（Ｉ）又はその塩。【００９１】
［化合物（Ｉｃ）］
Ａ環がそれぞれ１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環がそれぞれハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環又はピリジン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【００９２】
【化３３】
2011007756.tif 000035
【００９３】
で表される基が、それぞれ置換基を有していてもよい、【００９４】
【化３４】
2011007756.tif 000036
【００９５】
（式中、Ｘａ’’が−ＣＨ２−を示し、ｍ’が１又は２を示す。）で表される基を示し、
Ｌが結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１’−（式中、Ｙ１’がＣ１−６アルキレン基を示す）を示し、及び
Ｇ環がそれぞれハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環又はベンゾイミダゾール環を示す、
化合物（Ｉ）又はその塩。【００９６】
［化合物（Ｉｄ）］
Ａ環がそれぞれ１〜３個（好ましくは1個）のＣ１−６アルキル基で置換された、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環がそれぞれハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個（好ましくは1個）の置換基で置換された、ベンゼン環又はピリジン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【００９７】
【化３５】
2011007756.tif 000037
【００９８】
で表される基が、それぞれ置換基を有していてもよい、【００９９】
【化３６】
2011007756.tif 000038
【０１００】
（式中、Ｘａ’’が−ＣＨ２−を示し、ｍ’が１又は２を示す。）で表される基を示し、
Ｌが結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１’−（式中、Ｙ１’がＣ１−６アルキレン基を示す）を示し、及び
Ｇ環が、
（１）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個（好ましくは１又は２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、又は
（２）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール環
を示す、化合物（Ｉ）又はその塩。【０１０１】
［化合物（Ｉｅ）］
Ａ環がそれぞれ１〜３個（好ましくは1個）のＣ１−６アルキル基で置換された、イミダゾール環、オキサゾール環又はトリアゾール環を示し、
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子、シアノ基及びＣ１−６アルコキシ基から選択される１〜３個（好ましくは1個）の置換基で置換された、ベンゼン環、又は
（２）１〜３個（好ましくは1個）のＣ１−６アルコキシ基で置換された、ピリジン環
を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【０１０２】
【化３７】
2011007756.tif 000039
【０１０３】
で表される基が、【０１０４】
【化３８】
2011007756.tif 000040
【０１０５】
（式中、ｍ’は１又は２を示す。）、又は【０１０６】
【化３９】
2011007756.tif 000041
【０１０７】
で表される基を示し、
Ｌが結合手、−Ｏ−又は−Ｏ−Ｙ１’−（式中、Ｙ１’がＣ１−６アルキレン基を示す）を示し、及び
Ｇ環が、
（１）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びモルホリニル基から選択される１〜３個（好ましくは1又は２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、又は、
（２）ハロゲン原子で置換された１〜３個（好ましくは1個）のＣ１−６アルキル基で置換された、ベンゾイミダゾール環
を示す、化合物（Ｉ）又はその塩。【０１０８】
［化合物（Ｉｆ）］
Ａ環が１又は２個（好ましくは1個）のＣ１−６アルキル基で置換されたオキサゾール環を示し、
Ｂ環が１〜３個（好ましくは1個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【０１０９】
【化４０】
2011007756.tif 000042
【０１１０】
で表される基が、それぞれ置換基を有していてもよい、【０１１１】
【化４１】
2011007756.tif 000043
【０１１２】
（式中、Ｘａ’’が−ＣＨ２−を示し、ｍ’が１又は２を示す。）で表される基を示し、
Ｌが結合手又は−Ｏ−を示し、及び
Ｇ環がハロゲン原子及びハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個（好ましくは1又は２個）の置換基で置換された、ベンゼン環を示す、
化合物（Ｉ）又はその塩。【０１１３】
［化合物（Ｉｇ）］
Ａ環が１又は２個（好ましくは1個）のＣ１−６アルキル基で置換されたオキサゾール環を示し、
Ｂ環が１〜３個（好ましくは1個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【０１１４】
【化４２】
2011007756.tif 000044
【０１１５】
で表される基が、【０１１６】
【化４３】
2011007756.tif 000045
【０１１７】
（式中、ｍ’は１又は２を示す。）、又は【０１１８】
【化４４】
2011007756.tif 000046
【０１１９】
で表される基を示し、
Ｌが結合手又は−Ｏ−を示し、及び
Ｇ環がハロゲン原子及びハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個（好ましくは1又は２個）の置換基で置換された、ベンゼン環を示す、
化合物（Ｉ）又はその塩。【０１２０】
［化合物（Ｉｈ）］
Ａ環が１又は２個（好ましくは1個）のＣ１−６アルキル基で置換されたオキサゾール環を示し、
Ｂ環が１〜３個（好ましくは1個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されたベンゼン環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式【０１２１】
【化４５】
2011007756.tif 000047
【０１２２】
で表される基が、【０１２３】
【化４６】
2011007756.tif 000048
【０１２４】
で表される基を示し、
Ｌが結合手を示し、及び
Ｇ環がハロゲン原子及びハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基から選択される１〜３個（好ましくは２個）の置換基で置換された、ベンゼン環を示す、
化合物（Ｉ）又はその塩。【０１２５】
また、化合物（Ｉ）又はその塩としては、実施例に記載の化合物が更に好ましい。
なかでも、
８−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（実施例２８に記載の化合物）又はその塩、及び
８−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（実施例３４に記載の化合物）又はその塩
が特に好ましい。【０１２６】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）及びその塩を総称して本発明化合物とも称する。【０１２７】
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常０〜３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式（Ｉ）中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。式中、Ｐ１〜Ｐ４とはアミンやアミドの窒素原子の保護基、ヒドロキシ基の保護基、又は水素原子を指し、自体公知のものを用いることができる。例えば、Ｐ１〜Ｐ４として好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基等が挙げられる。また、Ｐ１〜Ｐ４自体が本発明化合物の置換基となり得る場合があり、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基等が挙げられる。
ＬＧ１〜ＬＧ６で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）等が用いられる。また、ＬＧ１〜ＬＧ６は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、ＬＧ１〜ＬＧ６がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。【０１２８】
以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができ、二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として記載されるもののうち、具体的には下記の溶媒が用いられる。
アルコール類：
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：
ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：
シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：
アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：
ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：
ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：
無水酢酸等
有機酸類：
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：
塩酸、硫酸等
エステル類：
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：
アセトン、メチルエチルケトン等【０１２９】
本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として記載されるもののうち、具体的には下記の塩基又は脱酸剤が用いられる。
無機塩基類：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：
水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム類：
メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等【０１３０】
本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸性触媒の例として記載されるもののうち、具体的には、下記の酸、又は酸性触媒が用いられる。
無機酸類：
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：
酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等
ルイス酸：
三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等【０１３１】
本発明化合物の製造法Ａ
（反応０１）【０１３２】
【化４７】
2011007756.tif 000049
【０１３３】
（式中、各記号の定義は前記の通りである）
本発明化合物は、工程Ａ−１から工程Ａ−４までの一連の反応工程に付すことにより製造することができる。【０１３４】
（工程Ａ−１）
化合物（４）は、カルボン酸（２）、その塩もしくはその反応性誘導体と化合物（３）とを反応させた後、保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。Ｐ１が水素原子の場合は、保護基の除去を省略することができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等の酸無水物、酸アジド、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステル等の活性エステル、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、該カルボン酸又はその塩を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（３）と反応させてもよい。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩、ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラ−メチルウロニウム  テトラフルオロボレイト（ＴＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸、その塩又はその反応性誘導体は、化合物（３）１モルに対し通常約０．２〜５．０モル、好ましくは約０．５〜２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。【０１３５】
（工程Ａ−２）
化合物（６）は、化合物（４）とカルボン酸（５）、その塩もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。【０１３６】
（工程Ａ−３）
化合物（７）は、化合物（６）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は自体公知のオキサジアゾール環の製造方法、あるいはそれに準じた方法に従って製造することができ、例えば、脱水剤を用いる方法が挙げられる。該脱水剤としては、例えば五酸化二リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸、無水酢酸、塩化アセチル、二酸化ナトリウム、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、トリフェニルホスフィンと例えば、四塩化炭素、四臭化炭素等のハロゲン化炭化水素類との複合体等が挙げられる。脱水剤は、化合物（６）１モルに対し約１．０〜１００モル以上用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ケトン類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜３０時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１３７】
（工程Ａ−４）
本発明化合物は、化合物（７）を窒素原子源存在下、分子内環化反応に付すことにより製造することができる。該窒素原子源としては、例えば、アンモニア、酢酸アンモニウム等のアンモニア塩類、ホルムアミド等のアミド類が挙げられる。該窒素原子源は、化合物（７）１モルに対し約１．０〜１００モル以上用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、有機酸類、無機酸類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。【０１３８】
本発明化合物は、化合物（７）の脱離基ＬＧ１をアミノ基に変換した後、分子内環化反応に付すことにより製造することもできる。脱離基ＬＧ１のアミノ基への変換方法は、自体公知の方法、あるいはそれに準じた方法に従えばよく、例えば、脱離基ＬＧ１をフタルイミドで置換した後、フタル酸を脱保護する方法、脱離基ＬＧ１をアジド基で置換した後、アジド基を還元する方法等が挙げられる。分子内環化反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、有機酸類、無機酸類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。【０１３９】
工程Ａ−４で例示した脱離基ＬＧ１からアミノ基、アジド基、及びフタルイミド基への変換反応は、化合物（５）又は化合物（６）に対しても行うことができる。その場合、得られた化合物を工程Ａ−２〜工程Ａ−３の工程に付した後、工程Ａ−４で例示した分子内環化反応に付すことにより本発明化合物を製造することができる。【０１４０】
化合物（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。また、化合物（５）は、テトラヘドロン  レターズ（Tetrahedron Letters）、44巻、365頁（2003年）、又は、テトラヘドロン（Tetrahedron）、58巻、7663頁（2002年）等に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。【０１４１】
本発明化合物の製造法Ｂ
（反応０２）【０１４２】
【化４８】
2011007756.tif 000050
【０１４３】
（式中、各記号の定義は前記の通りである）
本発明化合物は、工程Ｂ−１から工程Ｂ−３までの一連の反応工程、又は、工程Ｂ−４から工程Ｂ−５までの一連の反応工程に付すことにより製造することができる。【０１４４】
（工程Ｂ−１）
化合物（１０）は、化合物（８）と化合物（９）との縮合反応により製造することができる。化合物（９）としては、例えばヒドラジン、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン炭酸塩等が挙げられる。化合物（９）は化合物（８）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることもできる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１時間〜３０時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１４５】
(工程Ｂ−２)
化合物（１１）は、化合物（１０）とカルボン酸（２）、その塩もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。【０１４６】
（工程Ｂ−３）
本発明化合物は、化合物（１１）を窒素原子源存在下、分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ａ−４と同様の方法に従って行えばよい。また、反応を促進させる目的で、分子内環化反応を行う前に、化合物（１１）を脱水剤との反応に付すこともできる。脱水剤との反応は、工程Ａ−３と同様の方法に従って行えばよい。【０１４７】
（工程Ｂ−４）
化合物（１３）は、化合物（１２）にＰ３ＯＨで表されるアルコール類を付加させることにより製造することができる。アルコール類は化合物（１２）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることができる。また、反応を促進させる目的で、酸もしくは塩基の存在下反応を行うこともできる。該酸としては、例えば塩化アセチル等の酸クロリド類、無機酸類、有機酸類、酸無水物類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（１２）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約０．１〜２０モル用いる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は、化合物（１２）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約０．１〜２０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類、芳香族有機塩基類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２０時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。【０１４８】
（工程Ｂ−５）
本発明化合物は、塩基の存在下、化合物（１３）と化合物（４）を縮合反応に付すことにより製造することができる。化合物（１３）は、化合物（４）に対し、約０．２〜５モル、好ましくは約０．５〜２モル用いる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は、化合物（４）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約１〜２０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類、芳香族有機塩基類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２０時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１４９】
化合物（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）及び（１３）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。また、化合物（８）及び化合物（１２）は、化合物（５）を製造する方法あるいはそれに準じた方法、及び、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことにより製造することができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.  1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。【０１５０】
化合物（２）の製造法
（反応０３）【０１５１】
【化４９】
2011007756.tif 000051
【０１５２】
（式中、各記号の定義は前記の通りである）
化合物（２）は、工程Ｃ−１に従い化合物（１４ａ）から、工程Ｃ−４に従い化合物（１４ｃ）から、又は、工程Ｃ−５に従い化合物（１４ｂ）から製造することができる。化合物（１４ａ）は、工程Ｃ−３に従い化合物（１４ｂ）から、化合物（１４ｃ）は、工程Ｃ−２に従い化合物（１４ｂ）から製造することができる。【０１５３】
（工程Ｃ−１）
化合物（２）は、化合物（１４ａ）の保護基を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。【０１５４】
（工程Ｃ−４）
化合物（２）は、化合物（１４ｃ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。反応を促進させる目的で、酸もしくは塩基の存在下反応を行うこともできる。該酸としては、例えば塩化アセチル等の酸クロリド類、無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類等が挙げられる。酸は、化合物（１４ｃ）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約０．１〜２０モル用いる。塩基は、化合物（１４ｃ）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約０．１〜２０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類、芳香族有機塩基類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２０時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１４０℃である。【０１５５】
（工程Ｃ−５）
化合物（２）は、塩基の存在下、化合物（１４ｂ）と二酸化炭素を反応させることにより製造することができる。二酸化炭素は化合物（１４ｂ）１モルに対し、約０．８モル以上用い、二酸化炭素気流中反応を行ってもよい。また、二酸化炭素源としてドライアイスを用いることもできる。該塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物（１４ｂ）１モルに対し約０．８〜２モル、好ましくは約１．０〜１．５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。【０１５６】
化合物（２）は、金属触媒及び、水又はアルコール類の存在下、化合物（１４ｂ）を一酸化炭素との反応に付すことによっても製造することができる。一酸化炭素は化合物（１４ｂ）１モルに対し約０．８モル以上用い、一酸化炭素気流中反応を行ってもよい。水又はアルコール類は化合物（１４ｂ）１モルに対し約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることもできる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。金属触媒は、化合物（１４ｂ）１モルに対し、約０．０００００１〜５．０モル、好ましくは約０．０００１〜１．０モル用いる。また、塩基は、化合物（１４ｂ）１モルに対し約１．０〜２０モル、好ましくは約１．０〜５．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間、好ましくは５分〜１００時間である。反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。【０１５７】
(工程Ｃ−３)
化合物（１４ａ）は、塩基の存在下、化合物（１４ｂ）とクロロ炭酸アルキル類を反応させることにより製造することができる。該クロロ炭酸アルキル類としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。クロロ炭酸アルキル類は化合物（１４ｂ）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１．０〜２モル用いる。該塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物（１４ｂ）１モルに対し約０．８〜２モル、好ましくは約１．０〜１．５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。【０１５８】
化合物（１４ａ）は、化合物（１４ｂ）を一酸化炭素との反応に付すことによっても製造することができる。反応は工程Ｃ−５と同様の方法に従って行えばよい。【０１５９】
（工程Ｃ−２）
化合物（１４ｃ）は、化合物（１４ｂ）とシアン化物を金属触媒の存在下反応させることにより製造することができる。該シアン化物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、ヘキサシアノ鉄(ＩＩ)酸カリウム等が挙げられる。シアン化物は化合物（１４ｂ）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１．０〜５モル用いる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニルの複合体等〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕、銅化合物〔例：酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅（ＩＩ）等〕等が挙げられる。金属触媒は、化合物（１４ｂ）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。本反応は、塩基の存在下反応を行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類等が挙げられる。塩基は、化合物（１４ｂ）１モルに対し、約１．０〜２０モル、好ましくは約１．０〜５．０モル用いる。また、本反応は添加物として亜鉛を用いてもよい。亜鉛は、化合物（１４ｂ）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。【０１６０】
化合物（１４ａ）、（１４ｂ）、及び（１４ｃ）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。【０１６１】
化合物（１４）、及び、化合物（１４）のうち、例えば化合物（１４ｄ）、（１４ｅ）及び（１４ｆ）等の製造法等
化合物（１４ｄ）は、Ａ環が置換基を有していてもよいオキサゾール環：【０１６２】
【化５０】
2011007756.tif 000052
【０１６３】
である場合の化合物（１４）であり、化合物（１４ｅ）は、Ａ環が置換基を有していてもよいトリアゾール環：【０１６４】
【化５１】
2011007756.tif 000053
【０１６５】
である場合の化合物（１４）であり、化合物（１４ｆ）は、Ａ環が置換基を有していてもよいイミダゾール環：【０１６６】
【化５２】
2011007756.tif 000054
【０１６７】
である場合の化合物（１４）である。
（反応０４）【０１６８】
【化５３】
2011007756.tif 000055
【０１６９】
（式中、−Ｒ１は、−ＣＯＯＰ４、−ＬＧ４、−ＣＮ等の置換基を示し；Ｒ２は、有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステルのホウ素原子部分、トリＣ１−６アルキルスタニル基、又は水素原子等を示し；Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は水素原子を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである）
（工程Ｄ−１）
化合物（１４）は、化合物（１５）と化合物（１６ａ）を縮合させることによって製造することができる。式中、Ｒ２は、有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステルのホウ素原子部分、トリＣ１−６アルキルスタニル基、又は水素原子等を示す。該有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステルとしては、例えばジヒドロキシボラニル基、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基等が好ましく、該トリＣ１−６アルキルスタニル基としては、トリブチルスタニル基等が好ましい。縮合反応は、化合物（１５）と化合物（１６ａ）を金属触媒の存在下反応させることにより行う。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。化合物（１６ａ）は、化合物（１５）１モルに対し約０．１〜１０モル、好ましくは約０．８〜２．０モル用いる。金属触媒は、化合物（１５）１モルに対し約０．０００００１〜５．０モル、好ましくは約０．０００１〜１．０モル用いる。また、塩基は、化合物（１５）１モルに対し約１．０〜２０モル、好ましくは約１．０〜５．０モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間、好ましくは５分〜１００時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。【０１７０】
化合物（１４）は、化合物（１５）と化合物（１６ｂ）を金属触媒存在下縮合させることによっても製造することができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、又は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）との複合体等〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）等〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅（ＩＩ）等〕、白金化合物等が挙げられる。なかでも、パラジウム化合物及び銅化合物が好ましい。化合物（１６ｂ）は、化合物（１５）１モルに対し約０．８〜１０モル、好ましくは約１．０〜３．０モル用いる。金属触媒は、化合物（１５）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。本反応は、塩基の存在下反応を行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類等が挙げられる。塩基は、化合物（１５）１モルに対し、約１．０〜２０モル、好ましくは約１．０〜５．０モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。【０１７１】
化合物（１４）は、化合物（１５）と化合物（１６ｂ）を縮合することによっても製造することができる。化合物（１６ｂ）は、化合物（１５）１モルに対し約１．０〜２０モル、好ましくは約１．０〜５モル用いる。また、反応を促進させる目的で、塩基の存在下反応を行うこともでき、該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は、化合物（１５）１モルに対し約１．０〜２０モル、好ましくは約１．０〜３．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類、芳香族有機塩基類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。【０１７２】
（工程Ｄ−６）
化合物（１４ｄ）は、化合物（１７）を塩基の存在下１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼンとの縮合反応に付すことにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基は化合物（１７）１モルに対し約０．８〜２０モル、好ましくは約１．０〜５．０モル用いる。１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼンは化合物（１７）１モルに対し約０．８〜２０モル、好ましくは約１．０〜５．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１７３】
（工程Ｄ−７）
化合物（１４ｄ）は、化合物（１９）と化合物（２０）を酸化剤及び酸の存在下、縮合反応に付すことによっても製造することができる。該酸化剤としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸等の有機過酸類、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩類、例えばヨードベンゼンジアセテート、過ヨウ素酸ナトリウム、デス−マーチン  ペルヨージナン、ｏ−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）等の過ヨウ素酸類、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等のマンガン酸類、例えば四酢酸鉛等の鉛類、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩、例えば硝酸アシル、四酸化二窒素等の無機窒素化合物類、例えばハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等のハロゲン化合物類、塩化スルフリル、クロラミンＴ、酸素、過酸化水素等が挙げられる。酸化剤は、化合物（１９）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１．０〜５．０モル用いる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（１９）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１．０〜１０モル用いる。化合物（２０）としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のＣ１−６アルキルニトリル類等が挙げられる。化合物（２０）は、化合物（１９）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることができる。溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。【０１７４】
（工程Ｄ−８）
化合物（１４ｄ）は、化合物（２１）と化合物（２２）を酸の存在下、縮合反応に付すことによっても製造することができる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（２１）１モルに対し、約０．００１〜１０モル、好ましくは約０．１〜２．０モル用いる。化合物（２２）としては、例えばオルト酢酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル等のオルト酸エステル類等が挙げられる。化合物（２２）は、化合物（２１）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることができる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。【０１７５】
化合物（１４ｄ）は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）、13巻、2059頁（2003年）等に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。【０１７６】
化合物（１９）は、工程Ｄ−２に従い化合物（１５）から、工程Ｄ−４に従い化合物（１７）から、又は、工程Ｄ−３に従い化合物（１８）から製造することができる。化合物（２１）は、工程Ｄ−５に従い化合物（１９）から製造することができる。【０１７７】
（工程Ｄ−２）
工程Ｄ−２としては、例えば、化合物（１５）とトリブチル（エトキシビニル）−チン等を、化合物（１５）と化合物（１６ａ）から化合物（１４）を製造する方法と同様の反応に付す方法等が挙げられる。【０１７８】
（工程Ｄ−４）
工程Ｄ−４としては、例えば、アルデヒド基にＲ３ＣＨ２ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等を付加した後、酸化反応に付す方法等が挙げられる。【０１７９】
（工程Ｄ−３、工程Ｄ−５）
工程Ｄ−３としては、例えば、カルボキシル基をワインレブアミドに変換した後、Ｒ３ＣＨ２ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等との反応に付す方法等が挙げられる。工程Ｄ−５としては、例えば、ケトンにハロゲン化剤を作用させてα−ハロケトンとした後、アミノ化剤等との反応に付す方法等が挙げられる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.  1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。【０１８０】
（工程Ｄ−１０）
化合物（１４ｅ）は、化合物（２４）と化合物（２５）を縮合した後、オルト酸エステル類との縮合反応に付すことにより製造することができる。化合物（２５）としては、例えばメチル  エタンイミドチオアート  ヨウ化水素酸塩、メチル  プロパンイミドチオアート  塩化水素酸塩等のアルキルイミドチオアート類が挙げられ、自体公知の方法、例えばインディアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー、セクションＢ：オーガニック  ケミストリー  インクルーディング  メディシナル  ケミストリー（Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry）、21巻、272頁（1982年）等に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（２５）は、化合物（２４）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１．０〜５モル用いる。該オルト酸エステル類としては、例えばオルト酢酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル等が挙げられる。オルト酸エステル類は、化合物（２４）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることができる。化合物（２４）と化合物（２５）との縮合反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。オルト酸エステルとの縮合反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類、有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜２００時間、好ましくは１０分〜４８時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。【０１８１】
（工程Ｄ−９）
化合物（２４）は、化合物（２３）を酸の存在下、亜硝酸類と反応させた後、還元反応に付すことにより製造することができる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（２３）１モルに対し、約０．０１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該亜硝酸類としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩類、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステル類等が挙げられる。亜硝酸類は、化合物（２３）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１．０〜５モル用いる。該還元剤としては、例えば塩化すず等の還元剤等が挙げられる。還元剤は、化合物（２３）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１．０〜１０モル用いる。亜硝酸類との反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃である。還元反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃である。【０１８２】
化合物（１４ｆ）は、化合物（２３）から工程Ｄ−１１、工程Ｄ−１２、及び、工程Ｄ−１３の一連の反応工程に付すことによっても製造することもできる。【０１８３】
（工程Ｄ−１１）
化合物（２６）は、化合物（２３）とホルミル化試薬を反応させることにより製造することができる。該ホルミル化試薬としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、ギ酸エチル等のギ酸エステル類等が挙げられる。ホルミル化試薬は、化合物（２３）１モルに対しそれぞれ約１．０〜１００モル、好ましくは約１．０〜３０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。【０１８４】
（工程Ｄ−１２）
化合物（２８）は、塩基の存在下化合物（２６）とアルキル化剤（２７）を反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アミド類等が挙げられる。化合物（２６）１モルに対し塩基を約１．０〜５．０モル、好ましくは約１．０〜２．０モル用いる。また、反応を促進させる目的で、好ましくは、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を添加させてもよい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。【０１８５】
（工程Ｄ−１３）
化合物（１４ｆ）は、化合物（２８）を酢酸アンモニウム存在下、酢酸溶媒中加熱処理することにより製造することができる。化合物（２８）１モルに対して、酢酸アンモニウムを約３．０〜５０モル、好ましくは約５．０〜３０モル用いる。反応時間は通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃である。【０１８６】
化合物（１４）は自体公知の方法、例えば、ユーロピアン  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（European journal of organic chemistry）、13巻、2970頁（2006年）、シンセティック  コミュニケーションズ（Synthetic communications）、36巻、2927頁（2006年）、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of organic chemistry）、44巻、4160頁（1979年）、ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティー（Journal of the chemical society）、4251頁（1954年）、ＷＯ  ２００８／７７６４９号広報等に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。【０１８７】
化合物（１４）、（１４ｄ）（１４ｅ）、（１４ｆ）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. 1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、環Ａが１又は２個のハロゲン原子を有している場合において、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従ってＣ１−６アルキルオキシドを作用させ、ハロゲン原子のうち１又は２個をＣ１−６アルキルオキシ基に変換する場合等が挙げられる。【０１８８】
化合物（１５）、（１６ａ）、（１６ｂ）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）及び（２８）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。【０１８９】
本発明化合物の製造法Ｃ
（反応０５）【０１９０】
【化５４】
2011007756.tif 000056
【０１９１】
（式中、Ｒ１０は、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、ヒドラジド等の置換基を示し；Ｒ１１は、ハロゲン、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基等の置換基を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである）
本発明化合物は、化合物（２９）から工程Ｅ−１及び工程Ｅ−２の一連の反応工程に付すことによっても製造することもできる。
（工程Ｅ−１）
本反応工程は、工程Ａ−１〜Ａ−４、工程Ｂ−２〜Ｂ−３、工程Ｂ−５、及び工程Ｃ−１〜Ｃ−５に例示した反応工程等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせることによって行うことができる。
（工程Ｅ−２）
本反応工程は、工程Ｄ−１〜Ｄ−１３に例示した反応工程等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせることによって行うことができる。【０１９２】
化合物（２９）及び（３０）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。【０１９３】
本発明化合物は、配置異性体又は立体異性体の単独、又はそれらの混合物として製造することができる。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。また新実験化学講座、14巻、251-253頁（日本化学会編）、第4版実験化学講座、19巻、273-274頁（日本化学会編）等に記載の方法及びそれに準じた方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により所望の異性体に変換することもできる。【０１９４】
前記の化合物（２）〜（３０）のうち配置異性体を有するものについては、異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座、14巻、51-253頁（日本化学会編）、第4版実験化学講座、19巻、273-274頁（日本化学会編）等に記載の方法及びそれに準じた方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。本発明化合物は置換基の種類によっては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。上記の反応工程において、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応、縮合反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても本発明化合物を製造することができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.  1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
本発明化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。【０１９５】
本発明化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物や、重水素変換体も、本発明化合物に包含される。
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；本発明化合物のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻 (分子設計)、163-198頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。【０１９６】
本発明化合物又はそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有し、また毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、安定性及び体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れているので、医薬品として有用である。本発明化合物又はそのプロドラッグは、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、アミロイドβの産生を阻害する作用を有し、アミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患の予防・治療薬として使用できる。「アミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患」としては、例えば、神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病等）、記憶障害（例、老年期痴呆、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘症等）、虚血性の中枢神経障害（例、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）等）、ダウン症等が挙げられる。
本発明化合物又はそのプロドラッグは、好ましくは、アミロイドβ産生抑制薬、軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防薬又は治療薬として有用である。【０１９７】
本発明化合物又はそのプロドラッグを含有する医薬（以下「本発明医薬」と称する）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物又はそのプロドラッグを単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物又はそのプロドラッグの本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１〜１００重量％である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えばアルツハイマー病の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物又はそのプロドラッグとして約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回投与するのが望ましい。【０１９８】
上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０１９９】
本発明化合物又はそのプロドラッグを上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤又は治療法と適宜併用することが可能である。
以下、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、アミロイドβ蛋白産生、分泌、蓄積、凝集及び／又は沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤、アミロイドβ蛋白凝集阻害作用剤、アミロイドβワクチン、アミロイドβ抗体、アミロイドβ分解酵素等、脳機能賦活薬（例、イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アルツハイマー病進展抑制薬等（アルツメッド等）、アポトーシス阻害薬、神経分化・再生促進剤、抗パーキンソン薬（例、Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、抗うつ薬（例、フルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、ミルタザピン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン、エスシタロプラム、ミフェプリストン、ドキセピン等）、抗不安薬（例、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン等）、睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール等のＧＡＢＡ系睡眠薬；エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン等の非ＧＡＢＡ系睡眠薬、ラメルテオン等）、過眠症治療薬、統合失調症治療薬（例、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗肥満薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、インドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例、ニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等）、骨粗鬆症治療薬、抗高脂血症薬（例、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、糖尿病治療薬（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メトフォルミン、グリベンクラミド、ナテグリニド、ボグリボース等）、抗血小板薬（例、チクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例、リノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例、トコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例、エストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）等が挙げられる。【０２００】
本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを組み合わせることにより、
（1）本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（2）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（3）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（4）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（5）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０２０１】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは（及び）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として、経口的又は非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０２０２】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はそのプロドラッグあるいはその医薬組成物と、併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０２０３】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物又はそのプロドラッグ；併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与等）等が挙げられる。【０２０４】
本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
また、本発明化合物又はそのプロドラッグ及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０２０５】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、以下の製造法の説明において、原料となる化合物および反応生成物は反応に支障とならない塩を形成していてもよい。【０２０６】
実施例中の記号は次のような意味である。
ＮＭＲ          ：核磁気共鳴スペクトル
ｓ              ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ              ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ              ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ              ：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎ        ：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｄｄ            ：ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔｄ            ：トリプル  ダブレット（ｔｒｉｐｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ            ：ダブル  トリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ              ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ            ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ          ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ              ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
ＴＨＦ          ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ        ：メタノール
ＤＭＦ          ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ：ジメチルスルホキシド
ＬＣ／ＭＳ      ：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ＥＳＩ          ：エレクトロスプレーイオン化法
ＡＰＣＩ        ：大気圧化学イオン化
［Ｍ＋Ｈ］＋     ：分子イオンピーク
ＴＦＡ          ：トリフルオロ酢酸
Ｍ              ：モル濃度
Ｎ              ：規定濃度
ＷＳＣ          ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ        ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＤＥＰＣ        ：シアノりん酸ジエチル
ＩＰＥ          ：ジイソプロピルエーテル
Ｐｄ／Ｃ        ：１０％パラジウムカーボン（５０％含水）
ＣＤＩ          ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
ＨＡＴＵ        ：２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロホスフェイト
ＤＭＡ          ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ          ：１，２−ジメトキシエタン
ＥｔＯＨ        ：エタノール
ＤＭＰＵ        ：Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＨＰＬＣ        ：高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ            ：紫外線
ｑｕａｎｔ．    ：定量的【０２０７】
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４又は富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）、キーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）又は、ＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋを用いた。カラム用塩基性シリカゲル（ＮＨシリカゲル）は富士シリシア化学社製の塩基性シリカＮＨ−ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッシュ）又は、ＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋを用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−３００型（１Ｈ共鳴周波数：３００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ−４００型（１Ｈ共鳴周波数：４００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。混合溶媒においてカッコ内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍＬ中のｇ数を表わす。室温とあるのは通常約１０℃から３０℃の温度を意味する。旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００ｍＬである。【０２０８】
ＭＳ（マススペクトル）は、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法またはＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ−ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、Ｈ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０２０９】
実施例及び参考例におけるＬＣ／ＭＳは、以下１．〜６．のいずれかの条件により測定した。
１．
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ／ＭＳシステム
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８、Ｓ−３μｍ、１．５×３．５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．４５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：１０μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件  イオン化法：ＥＳＩ
２．
測定機器：アジレント社  ＬＣ／ＭＳシステム
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｃ１８、Ｓ−１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ（アジレント社）
溶媒：Ａ液；１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有水、Ｂ液；１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有セトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．４５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：１０μＬ、流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件  イオン化法：ＥＳＩ
３．
測定機器：マイクロマス社  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ及びアジレントテクノロジー社  ＨＰ１１００、あるいは島津製作所  高速液体クロマトグラフ質量分析計ＬＣＭＳ−２０１０Ａ、あるいはウォーターズ社  ＭＵＸシステム（マイクロマス社  ＺＱ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ−１２０、１．５×３５ｍｍ（資生堂）、あるいはＤＥＶＥＬＯＳＩＬ  ＣＯＭＢＩ−ＲＰ−５．２×３５ｍｍ（野村化学）
溶媒：Ａ液；５ｍＭ酢酸アンモニウム／２％アセトニトリル／水、Ｂ液；５ｍＭ酢酸アンモニウム／９５％アセトニトリル／水
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．０１分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）３．８０分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）
注入量：１０μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件  イオン化法：ＥＳＩ
４．
測定機器：ウォーターズ社  ＭＵＸ  搭載４−ｃｈ  ＬＣ／ＭＳ  システム
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ−１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；５ｍＭ酢酸アンモニウム含有水、Ｂ液；５ｍＭ酢酸アンモニウム含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．０１分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、３．３０分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
イオン化法：ＥＳＩ
５．
ＨＰＬＣ部：アジレント  １２００
ＭＳ部：アジレント  ６３００
カラム：Ｗｅｌｃｈｒｏｍ  ＸＢ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；水、Ｂ液；アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）；又は０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、６．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）；又は０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、６．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）；又は０．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、６．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）；又は０．００分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、６．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）；又は０．００分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、６．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）；又は０．００分（Ａ液／Ｂ液＝４０／６０）、６．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２１４又は２５４ｎｍ
イオン化法：ＥＳＩ
６．
ＨＰＬＣ部：アジレント  １２００
ＭＳ部：サーモエレクトロン社製  Ｆｉｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ
カラム：ＹＭＣ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  （Ｃ１８，  ４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０  Ａ）
溶媒：Ａ液；０．０１％ヘプタフルオロブタン酸及び０．０１％イソプロピルアルコール含有水、Ｂ液；０．０１％ヘプタフルオロブタン酸及び０．０１％イソプロピルアルコール含有アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２１４又は２５４ｎｍ
イオン化法：ＥＳＩ【０２１０】
また、実施例及び参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下１．〜６．のいずれかの条件により実施した。
１．
機器：ギルソン社セミ分取精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＲＳ、  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、７．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
２．
機器：ウォーターズ社分取精製システム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、  Ｓ−５μｍ、３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、７．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、７．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、８．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
３．
機器：ウォーターズ社分取精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ、Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、４．２０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．３０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
４．
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ−１２０、Ｓ−５μｍ、２０×５０ｍｍ又はＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＨＳ−３４０−ＣＣ、Ｓ−５μｍ、２０×５０ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．１０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
５．
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：  ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ、ＰｒｏＣ１８  ＲＳ    Ｓ−５μｍ、２０×５０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；１０ｍＭ  炭酸アンモニウム含有水、Ｂ液；アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．１０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、４．６０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
注入量：１０００μｌ、流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ、検出放：ＵＶ  ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
６．
機器：ギルソン社精製システム
カラム：Ｗｅｌｃｈｒｏｍ  ＸＢ−Ｃ１８、５μｍ、１５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、５．００分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、２０．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、２５．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、３０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）；又は０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、５．００分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、２０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２５．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、３０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）；など
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ【０２１１】
実施例１
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２１２】
【化５５】
2011007756.tif 000057
【０２１３】
2-[4-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(250 mg, 0.507 mmol)及びアジ化ナトリウム(65.9 mg, 1.01 mmol)のDMSO(2.5 mL)混合液を70℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(2.5 mL)で希釈し、水(0.25 mL)及びトリフェニルホスフィン(265 mg, 1.01 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(2.0 mL)を加え、1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜15/85)で精製し、題記化合物を白色固体(202 mg, 87%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.93 - 2.25 (3 H, m), 2.29 - 2.44 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.05 (3 H, s), 4.12 - 4.24 (2 H, m), 4.36 - 4.49 (1 H, m), 7.10 (1 H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.34 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.46 - 7.54 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２１４】
実施例２
(+)-8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２１５】
【化５６】
2011007756.tif 000058
【０２１６】
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100 mg)を高速液体クロマトグラフィー［機器: K-Prep (YMC製)、カラム: CHIRALCEL OD(50mmID×500mmL ダイセル化学工業製)、移動相: A)ヘキサン100%、B)エタノール=100%、混合比: A/B=700/300、流速: 80 mL/min、カラム温度: 30℃、試料注入量: 100mg (移動相40 mLに溶解)］を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して標題化合物(51 mg、>99.9% ee)を得た。鏡像体過剰率(ee)は高速液体クロマトグラフィー［(カラム: CHIRALCEL OD(4.6mmID×250mmL ダイセル化学工業製)、移動相: ヘキサン/エタノール=700/300、流速: 1.0 mL/min、カラム温度: 30℃、試料濃度: 0.25 mg/mL(移動相)、注入量: 10 μL)］を用いて測定した。
[α]D25: +112.1°(c 0.474, メタノール),
1H NMR (CDCl3) δ:1.96 - 2.22 (3 H, m), 2.32 - 2.44 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.05 (3 H, s), 4.14 - 4.22 (2 H, m), 4.38 - 4.45 (1 H, m), 7.11 (1 H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.34 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.46 - 7.53 (2 H, m), 7.85 (1 H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２１７】
実施例３
(-)-8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２１８】
【化５７】
2011007756.tif 000059
【０２１９】
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100 mg)を高速液体クロマトグラフィー［機器: K-Prep (YMC製)、カラム: CHIRALCEL OD(50mmID×500mmL ダイセル化学工業製)、移動相: A)ヘキサン100%、B)エタノール=100%、混合比: A/B=700/300、流速: 80 mL/min、カラム温度: 30℃、試料注入量: 100mg (移動相40 mLに溶解)］を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して標題化合物(50 mg、>99.9% ee)を得た。鏡像体過剰率(ee)は高速液体クロマトグラフィー［(カラム: CHIRALCEL OD(4.6mmID×250mmL ダイセル化学工業製)、移動相: ヘキサン/エタノール=700/300、流速: 1.0 mL/min、カラム温度: 30℃、試料濃度: 0.25 mg/mL(移動相)、注入量: 10 μL) ］を用いて測定した。
[α]D25: -131.1°(c 0.229, メタノール),
1H NMR (CDCl3) δ:1.93 - 2.25 (3 H, m), 2.29 - 2.45 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.05 (3 H, s), 4.12 - 4.27 (2 H, m), 4.33 - 4.47 (1 H, m), 7.10 (1 H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.34 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.46 - 7.54 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２２０】
実施例４
8-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン【０２２１】
【化５８】
2011007756.tif 000060
【０２２２】
4a) エチル 5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタンイミドアート  塩酸塩
5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタンニトリル(1.46 g, 5.56 mmol)のエタノール(4.34 mL)溶液に、氷冷下で塩化アセチル(3.16 mL, 44.5 mmol)を滴下した。室温で60時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。エタノール−IPEより再結晶して、題記化合物を白色固体(1.62 g, 44%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.67 - 1.90 (2 H, m), 2.01 - 2.17 (1 H, m), 2.20 - 2.36 (1 H, m), 3.48 - 3.65 (2 H, m), 4.41 (1 H, t, J=7.9 Hz), 4.54 - 4.78 (2 H, m), 7.36 - 7.41 (1 H, m), 7.43 - 7.48 (1 H, m), 7.58 (1 H, d, J=1.9 Hz), 11.77 (1 H, brs), 12.79 (1 H, brs).【０２２３】
4b) 8-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(304 mg, 1.07 mmol)、エチル 5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタンイミドアート  塩酸塩(369 mg, 1.07 mmol)、イミダゾール(874 mg, 12.8 mmol)のメタノール (7.1 mL)混合液を、室温で16時間撹拌した後、65℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝10/90〜90/10)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(224 mg, 46%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.95 - 2.26 (3 H, m), 2.29 - 2.45 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 4.03 (3 H, s), 4.24 - 4.43 (3 H, m), 7.01 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 7.22 - 7.31 (1 H, m), 7.38 - 7.47 (2 H, m), 7.66 (1 H, s), 7.70 - 7.81 (2 H, m).【０２２４】
実施例５
2-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン【０２２５】
【化５９】
2011007756.tif 000061
【０２２６】
5a) 1-アミノ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-2-オン
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(1.90 g, 9.31 mmol)のメタノール(38 mL)溶液に塩化チオニル(2.68 mL, 37.2 mmol)を氷冷下加え、3時間撹拌した。溶媒を留去し、DMF(30 mL)で希釈後、水素化ナトリウム(410 mg, 10.3 mmol)を加え、30分間撹拌した。1-クロロ-3-ヨードプロパン(1.02 mL, 9.50 mmol)を加え、さらに15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール(27 mL)で希釈し、ヒドラジン一水和物(7.6 mL)を加え、室温で2時間、60℃で20時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜15/85)で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、題記化合物を白色固体(910 mg, 38%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ:1.79 - 2.11 (3 H, m), 2.16 - 2.30 (1 H, m), 3.54 - 3.79 (2 H, m), 3.98 - 4.15 (1 H, m), 4.60 (2 H, br), 7.24 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.30 - 7.40 (1 H, m), 7.44 - 7.54 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：259 [M+H]+.【０２２７】
5b) 3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N-{2-オキソ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}ベンズアミド
3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(214 mg, 1.00 mmol)、4M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)及び2-メトキシエタノール(2 mL)の混合液を2時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、1 M塩酸(9 mL)を加え、酢酸エチルとメタノールの混合溶液で抽出し、溶媒を留去した。この残留物と1-アミノ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-2-オン(387 mg, 1.50 mmol)、WSC(288 mg, 1.50 mmol)、HOBt(203 mg, 1.50 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (428 μL, 2.50 mmol)のDMF(5.0 mL)混合液を室温で20時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、題記化合物を無色固体 (306 mg, 65%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ:1.99 - 2.22 (3 H, m), 2.25 - 2.40 (1 H, m), 2.49 (3 H, s), 3.58 - 3.67 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.84 - 4.00 (1 H, m), 4.17 - 4.30 (1 H, m), 7.29 - 7.47 (3 H, m), 7.48 - 7.77 (4 H, m), 8.75 (1 H, s), 10.17 (1 H, br). MS(ESI)：474 [M+H]+.【０２２８】
5c) 2-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-N-{2-オキソ-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イル}ベンズアミド(299 mg, 0.632 mmol)とオキシ塩化リン(6.3 mL)の混合液を100℃で1時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣を酢酸(6.3 mL)で希釈し、酢酸アンモニウム(974 mg, 12.6 mmol)を加え、3.5時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝20/80〜80/20)で精製し、題記化合物を白色固体(15.0 mg, 5%)として得た。
MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２２９】
実施例６
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２３０】
【化６０】
2011007756.tif 000062
【０２３１】
2-[4-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(40.1 mg, 0.0813 mmol)及びアジ化ナトリウム(15.9 mg, 0.244 mmol)のDMSO(1.0 mL)混合液を70℃で5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.0 mL)で希釈し、水(50 μL)及びトリフェニルホスフィン(42.6 mg, 0.163 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(0.5 mL)を加え、1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜20/80)で精製し、題記化合物を白色固体(32.0 mg, 86%)として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.98 - 2.12 (2 H, m), 2.11 - 2.25 (1 H, m), 2.28 - 2.46 (1 H, m), 2.51 (3 H, s), 4.03 (3 H, s), 4.18 (2 H, t, J=5.4 Hz), 4.36 - 4.46 (1 H, m), 7.10 (1 H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.28 - 7.37 (2 H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.96 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.77 (1 H, s). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２３２】
実施例７
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２３３】
【化６１】
2011007756.tif 000063
【０２３４】
2-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(126 mg, 0.262 mmol)及びアジ化ナトリウム(51.5 mg, 0.792 mmol)のDMSO(2 mL)混合液を70℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(2 mL)で希釈し、水(0.10 mL)及びトリフェニルホスフィン(137 mg, 0.524 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(1.0 mL)を加え、100℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜10/90)で精製した後、酢酸エチルより再結晶して、題記化合物を白色固体(52.0 mg, 45%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.89 - 2.23 (3 H, m), 2.28 - 2.45 (1 H, m), 2.55 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.09 - 4.22 (2 H, m), 4.39 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.90 (2 H, dd, J=8.1, 6.5 Hz), 7.25 - 7.29 (1 H, m), 7.43 - 7.53 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz). MS(ESI)：441 [M+H]+.【０２３５】
実施例８
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２３６】
【化６２】
2011007756.tif 000064
【０２３７】
2-{4-クロロ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(410 mg, 0.834 mmol)及びアジ化ナトリウム(163 mg, 2.50 mmol)のDMSO(8  mL)混合液を70℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(8 mL)で希釈し、水(0.40 mL)及びトリフェニルホスフィン(438 mg, 1.67 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(4.0 mL)を加え、100℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜15/85)で精製し、題記化合物を白色固体(282 mg, 74%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.82 - 2.15 (2 H, m), 2.16 - 2.32 (1 H, m), 2.38 - 2.53 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.09 - 4.32 (2 H, m), 4.77 (1 H, dd, J=9.7, 5.9 Hz), 7.18 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.34 - 7.43 (1 H, m), 7.44 - 7.54 (3 H, m), 7.72 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.3 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２３８】
実施例９
8-(4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２３９】
【化６３】
2011007756.tif 000065
【０２４０】
2-[4-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(105 mg, 0.238 mmol)及びアジ化ナトリウム(30.9 mg, 0.475 mmol)のDMSO(1.2 mL)混合液を70℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.2 mL)で希釈し、水(0.12 mL)及びトリフェニルホスフィン(125 mg, 0.475 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(1.2 mL)を加え、100℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜15/85)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(73.2 mg, 76%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.94 - 2.22 (3 H, m), 2.27 - 2.43 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.17 (2 H, t, J=5.8 Hz), 4.46 (1 H, t, J=6.7 Hz), 6.98 - 7.08 (2 H, m), 7.15 - 7.24 (2 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.44 - 7.55 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)：405 [M+H]+.【０２４１】
実施例１０
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２４２】
【化６４】
2011007756.tif 000066
【０２４３】
2-{4-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(118 mg, 0.240 mmol)及びアジ化ナトリウム(31.2 mg, 0.480 mmol)のDMSO(1.2 mL)混合液を70℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.2 mL)で希釈し、水(0.12 mL)及びトリフェニルホスフィン(125 mg, 0.475 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(1.2 mL)を加え、120℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜9/1)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(60.0 mg, 55%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.95 - 2.26 (3 H, m), 2.33 - 2.47 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.05 (3 H, s), 4.15 - 4.25 (2 H, m), 4.51 (1 H, t, J=7.0 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.40 - 7.62 (6 H, m), 7.85 (1 H, d, J=8.3 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２４４】
実施例１１
2-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン【０２４５】
【化６５】
2011007756.tif 000067
【０２４６】
2-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(37.7 mg, 0.079 mmol)及び酢酸アンモニウム(60.8 mg, 0.79 mmol)の酢酸(1 mL)混合液を100℃で5時間撹拌した。酢酸アンモニウム(60.8 mg, 0.79 mmol)を加え120℃でさらに15時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝50/50〜90/10)で精製した後、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(5.0 mg, 14%)として得た。
MS(ESI)：441 [M+H]+.【０２４７】
実施例１２
2-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン【０２４８】
【化６６】
2011007756.tif 000068
【０２４９】
2-{4-クロロ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(36.0 mg, 0.0732 mmol)及び酢酸アンモニウム(56.4 mg, 0.732 mmol)の酢酸(1 mL)混合液を100℃で5時間撹拌した。酢酸アンモニウム(56.4 mg, 0.732 mmol)を加え120℃でさらに15時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝4/6〜8/2)で精製した後、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(11.1 mg, 33%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.88 - 2.06 (1 H, m), 2.06 - 2.35 (2 H, m), 2.37 - 2.50 (1 H, m), 2.52 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 4.37 (2 H, t, J=6.0 Hz), 4.75 (1 H, t, J=7.0 Hz), 7.00 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.32 - 7.51 (3 H, m), 7.59 - 7.79 (4 H, m). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２５０】
実施例１３
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２５１】
【化６７】
2011007756.tif 000069
【０２５２】
2-{4-クロロ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(108 mg, 0.220 mmol)及びアジ化ナトリウム(28.5 mg, 0.440 mmol)のDMSO(1.1  mL)混合液を70℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.1 mL)で希釈し、水(0.11 mL)及びトリフェニルホスフィン(126 mg, 0.480 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(1.1 mL)を加え、120℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝50/50〜90/10)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(62.1 mg, 62%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.95 - 2.25 (3 H, m), 2.32 - 2.48 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.05 (3 H, s), 4.20 (2 H, t, J=5.5 Hz), 4.52 (1 H, t, J=6.8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.37 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.47 - 7.53 (2 H, m), 7.61 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.9 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２５３】
実施例１４
8-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２５４】
【化６８】
2011007756.tif 000070
【０２５５】
2-[4-クロロ-1-(2,3-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール (89 mg, 0.18 mmol)及びアジ化ナトリウム (24 mg, 0.36 mmol) のDMSO (1.0 mL) 混合液を70℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF (1.0 mL)で希釈し、水 (0.10 mL)及びトリフェニルホスフィン (95 mg, 0.36 mmol)を加え、60℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸 (2.0 mL) を加え、140℃で11時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール＝100/0〜95/5) で精製し、さらにHPLC分取した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化させ、題記化合物を無色非定形固体 (11.5 mg, 14%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.03 - 2.20 (3 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 2.58 (3 H, s), 4.07 (3 H, s), 4.22 (2 H, t, J=5.7 Hz), 4.96 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.92 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J= 1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.53 (2 H, s), 7.87 (1 H, d, J=7.8 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２５６】
実施例１５
9-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン【０２５７】
【化６９】
2011007756.tif 000071
【０２５８】
2-[5-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ペンチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール (0.13 g, 0.28 mmol)及びアジ化ナトリウム (33 mg, 0.51 mmol) のDMSO (1.3 mL) 混合液を70℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF (1.3 mL)で希釈し、水 (0.13 mL)及びトリフェニルホスフィン (0.14 g, 0.51 mmol)を加え、60℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸 (2.6 mL) を加え、120℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸 (2.6 mL) を加え、140℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール＝100/0〜95/5) で精製し、題記化合物を淡黄色非定形固体 (2.8 mg, 2%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.75 - 2.19 (5 H, m), 2.29 - 2.42 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.92 - 4.17 (2 H, m), 4.03 (3 H, s), 4.47 - 4.57 (1 H, m), 7.10 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.46 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)：469 [M+H]+.【０２５９】
実施例１６
8-(ベンジルオキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２６０】
【化７０】
2011007756.tif 000072
【０２６１】
2-[1-(ベンジルオキシ)-4-クロロブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(327 mg, 0.721 mmol)及びアジ化ナトリウム(93.7 mg, 1.44 mmol)のDMSO(3.5 mL)混合液を70℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(3.5 mL)で希釈し、水(0.35 mL)及びトリフェニルホスフィン(378 mg, 1.44 mmol)を加え、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(2.8 mL)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜20/80)で精製し、題記化合物を白色固体(250 mg, 83%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ:1.88 - 2.06 (2 H, m), 2.26 - 2.48 (2 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.89 - 4.01 (1 H, m), 4.03 (3 H, s), 4.16 - 4.30 (1 H, m), 4.79 - 5.01 (3 H, m), 7.23 - 7.54 (8 H, m), 7.83 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：417 [M+H]+.【０２６２】
実施例１７
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２６３】
【化７１】
2011007756.tif 000073
【０２６４】
2-{[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル(92.5 mg, 0.267 mmol)のメタノール(1.0 mL)混合液に、塩化水素4M酢酸エチル溶液(4M酢酸エチル溶液、2.5 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた固体をDMF(2.0 mL)に懸濁させ、5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタン酸(82.4 mg, 0.293 mmol)、トリエチルアミン(136 μL, 0.976 mmol)及びHATU(111 mg, 0.293 mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をアセトニトリル(2.4 mL)で希釈し、四塩化炭素(46.9 μL, 0.488 mmol)及びトリフェニルホスフィン(256 mg, 0.976 mmol)を加えた。混合液を80℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をDMSO(1.2 mL)で希釈し、アジ化ナトリウム(31.7 mg, 0.488 mmol)を加え、70℃で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.2 mL)で希釈し、水(0.12 mL)及びトリフェニルホスフィン(128 mg, 0.488 mmol)を加え、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(1.0 mL)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝40/60〜100/0)で精製し、題記化合物を黄色油状物(47.7 mg, 39%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 - 2.08 (3 H, m), 2.12 - 2.25 (1 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.36 - 2.45 (1 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.15 - 4.22 (2 H, m), 4.37 - 4.49 (1 H, m), 7.11 (1 H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.26 - 7.30 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.77 (1 H, d, J=1.1 Hz). MS(ESI)：454 [M+H]+.【０２６５】
実施例１８
(+)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２６６】
【化７２】
2011007756.tif 000074
【０２６７】
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(250 mg)を高速液体クロマトグラフィー[機器: K-Prep (YMC製)、カラム: CHIRALPAK AD(50mmID×500mmL ダイセル化学工業製)、移動相: A)ヘキサン100%、B)2-プロパノール=100%、混合比: A/B=700/300、流速: 80 mL/min、カラム温度: 30℃、試料注入量: 100mg (移動相40 mLに溶解)]を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して題記化合物(116 mg、>99.9% ee)を得た。鏡像体過剰率(ee)は高速液体クロマトグラフィー[カラム: CHIRALPAK AD(4.6mmID×250mmL ダイセル化学工業製)、移動相: ヘキサン/2-プロパノール=700/300、流速: 1.0 mL/min、カラム温度: 30℃、試料濃度: 0.5 mg/mL(移動相)、注入量: 10 μL)]を用いて測定した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(99.8 mg)として得た。
[α]D20: +111.8°(c 0.479, メタノール),
1H NMR (CDCl3) δ:1.83 - 2.16 (2 H, m), 2.17 - 2.33 (1 H, m), 2.39 - 2.52 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.08 - 4.33 (2 H, m), 4.76 (1 H, dd, J=9.8, 5.9 Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.33 - 7.43 (1 H, m), 7.43 - 7.54 (3 H, m), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２６８】
実施例１９
(-)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２６９】
【化７３】
2011007756.tif 000075
【０２７０】
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(250 mg)を高速液体クロマトグラフィー[機器: K-Prep (YMC製)、カラム: CHIRALPAK AD(50mmID×500mmL ダイセル化学工業製)、移動相: A)ヘキサン100%、B)2-プロパノール=100%、混合比: A/B=700/300、流速: 80 mL/min、カラム温度: 30℃、試料注入量: 100mg (移動相40 mLに溶解)]を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して題記化合物(111 mg、>99.7% ee)を得た。鏡像体過剰率(ee)は高速液体クロマトグラフィー[カラム: CHIRALPAK AD(4.6mmID×250mmL ダイセル化学工業製)、移動相: ヘキサン/2-プロパノール=700/300、流速: 1.0 mL/min、カラム温度: 30℃、試料濃度: 0.5 mg/mL(移動相)、注入量: 10 μL)]を用いて測定した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(95.8 mg)として得た。
[α]D20: -110.7°(c 0.464, メタノール),
1H NMR (CDCl3) δ:1.82 - 2.15 (2 H, m), 2.17 - 2.32 (1 H, m), 2.38 - 2.52 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.08 - 4.30 (2 H, m), 4.76 (1 H, dd, J=9.6, 5.8 Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 7.33 - 7.43 (1 H, m), 7.43 - 7.54 (3 H, m), 7.72 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：455 [M+H]+.【０２７１】
実施例２０
8-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２７２】
【化７４】
2011007756.tif 000076
【０２７３】
2-[4-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール (139 mg, 0.303 mmol)及びアジ化ナトリウム(39.4 mg, 0.605 mmol)のDMSO(1.5 mL)混合液を70℃で15.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.5 mL)で希釈し、水(0.15 mL)及びトリフェニルホスフィン(159 mg, 0.605 mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(1.5 mL)を加え、130℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝100/0〜90/10)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(109 mg, 85%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.95 - 2.07 (2 H, m), 2.11 - 2.22 (1 H, m), 2.31 - 2.44 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.05 (3 H, s), 4.07 - 4.26 (2 H, m), 4.65 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.76 - 6.91 (2 H, m), 6.99 - 7.15 (1 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.45 - 7.52 (2 H, m), 7.85 (1 H, d, J=8.3 Hz). MS(ESI)：423 [M+H]+.【０２７４】
実施例２１
8-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２７５】
【化７５】
2011007756.tif 000077
【０２７６】
2-[4-クロロ-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(78.5 mg, 0.165 mmol)及びアジ化ナトリウム(21.4 mg, 0.329 mmol)のDMSO(1.0 mL)混合液を70℃で15.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.0 mL)で希釈し、水(0.10 mL)及びトリフェニルホスフィン(86.3 mg, 0.329 mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(0.8 mL)を加え、130℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝100/0〜90/10)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(50.8 mg, 70%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.31 - 0.64 (3 H, m), 0.72 - 0.91 (1 H, m), 0.99 (3 H, s), 2.48 (3 H, s), 2.57 - 2.70 (2 H, m), 3.20 - 3.34 (1 H, m), 5.33 - 5.48 (2 H, m), 5.61 (1 H, dd, J=8.3, 2.6 Hz), 5.71 - 5.76 (1 H, m), 5.91 - 5.96 (2 H, m), 6.29 (1 H, d, J=7.9 Hz). MS(ESI)：439 [M+H]+.【０２７７】
実施例２２
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２７８】
【化７６】
2011007756.tif 000078
【０２７９】
2-[4-クロロ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール (58 mg, 0.13 mmol)及びアジ化ナトリウム (17 mg, 0.25 mmol) のDMSO (1.0 mL) 混合液を70℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF (1.0 mL)で希釈し、水 (0.10 mL)及びトリフェニルホスフィン (67 mg, 0.25 mmol) を加え、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸 (2.0 mL) を加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール＝100/0〜90/10) で精製し、題記化合物を白色固体 (5.8 mg, 11%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.02 - 2.22 (3 H, m), 2.35 - 2.43 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 4.06 (3 H, s), 4.19 (2 H, t, J=4.5 Hz), 4.45 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.98 - 7.20 (3 H, m), 7.31 (1 H, s), 7.51 (2 H, d, J= 7.5 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)：423 [M+H]+.【０２８０】
実施例２３
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２８１】
【化７７】
2011007756.tif 000079
【０２８２】
2-{4-クロロ-1-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(144 mg, 0.284 mmol)及びアジ化ナトリウム(36.9 mg, 0.568 mmol)のDMSO(1.4 mL)混合液を70℃で15.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.4 mL)で希釈し、水(0.14 mL)及びトリフェニルホスフィン(149 mg, 0.568 mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(1.0 mL)を加え、130℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝100/0〜90/10)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、題記化合物を白色固体(113 mg, 85%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.94 - 2.08 (2 H, m), 2.11 - 2.22 (1 H, m), 2.29 - 2.46 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.13 - 4.26 (2 H, m), 4.73 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.10 - 7.16 (1 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.27 - 7.34 (3 H, m), 7.48 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：471 [M+H]+.【０２８３】
実施例２４
8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２８４】
【化７８】
2011007756.tif 000080
【０２８５】
2-{4-クロロ-1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール (68 mg, 0.13 mmol)及びアジ化ナトリウム (17 mg, 0.25 mmol) のDMSO (1.0 mL) 混合液を70℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF(1.0 mL)で希釈し、水(0.10 mL)及びトリフェニルホスフィン(68 mg, 0.26 mmol)を加え、60℃で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸(2.0 mL)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝100/0〜95/5) で精製し、題記化合物を淡黄白色固体(17 mg, 27%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.98 - 2.24 (3 H, m), 2.37 - 2.45 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 4.06 (3 H, s), 4.17 - 4.20 (2 H, m), 4.45 (1 H, t, J=6.6 Hz), 7.19 (2 H, d, J=7.5 Hz),7.24 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.51 (2 H, d, J=6.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)：489 [M+H]+.【０２８６】
実施例２５
8-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２８７】
【化７９】
2011007756.tif 000081
【０２８８】
8-(ベンジルオキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(41.6 mg, 0.100 mmol)のトルエン(0.6  mL)混合液に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（1.0 M, 0.4 mL, 0.400 mmol）を室温で加え、15時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残留物をTHF(1.0 mL)で希釈し、3,4-ジクロロフェノール(24.5 mg, 0.150 mmol)、トリフェニルホスフィン(39.3 mg, 0.150 mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2.2 M, 68.2 μL, 0.150 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜10/90)で精製して、題記化合物を白色固体(8.0 mg, 17%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.07 - 2.19 (2 H, m), 2.40 - 2.53 (2 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.94 - 4.10 (4 H, m), 4.23 - 4.38 (1 H, m), 5.65 (1 H, t, J=3.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.30 - 7.40 (2 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：471 [M+H]+.【０２８９】
実施例２６
8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２９０】
【化８０】
2011007756.tif 000082
【０２９１】
A) 5-クロロ-2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸
[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 (2.50 g) のTHF (60 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液 (14.1 mL) をアルゴン雰囲気下-78℃で滴下し、徐々に昇温しながら15分間撹拌した。1-ブロモ-3-クロロプロパン (1.17 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を１M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を６M塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.46 g) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 - 1.75 (1H, m), 1.75 - 2.05 (2H, m), 2.15 - 2.36 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 - 7.31 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz).【０２９２】
B) 2-{4-クロロ-1-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩 (0.63 g)、5-クロロ-2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸 (0.80 g) 及びトリエチルアミン (1.23 mL) のDMF (10 mL) 混合液に、0℃でHATU (1.02 g) を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル (10 mL) に溶解し、四塩化炭素 (408 μL) 及びトリフェニルホスフィン (2.34 g) を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (821 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.67 - 1.87 (1H, m), 1.88 - 2.04 (1H, m), 2.18 - 2.38 (1H, m), 2.43 - 2.63 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.03 (3H, s), 4.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.21 - 7.33 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.54 - 7.71 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０２９３】
C) 8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-{4-クロロ-1-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール (821 mg) 及びアジ化ナトリウム (209 mg) のDMSO (10 mL) 混合液を70℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF (10 mL) に溶解し、水 (1.0 mL) 及びトリフェニルホスフィン (845 mg) を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸 (10 mL) を加え、110℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製後、ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (618 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.75 - 1.97 (1H, m), 1.97 - 2.16 (1H, m), 2.16 - 2.35 (1H, m), 2.36 - 2.52 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.08 - 4.21 (1H, m), 4.21 - 4.39 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J = 9.9, 5.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 11.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS(ESI)：473.3 [M+H]+.【０２９４】
実施例２７
8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２９５】
【化８１】
2011007756.tif 000083
【０２９６】
8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体 (585 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (294 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.79 - 1.98 (1H, m), 1.98 - 2.17 (1H, m), 2.17 - 2.34 (1H, m), 2.36 - 2.52 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.08 - 4.22 (1H, m), 4.22 - 4.33 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J = 10.0, 5.9 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 - 7.53 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS(ESI)：473.3 [M+H]+.【０２９７】
実施例２８
8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０２９８】
【化８２】
2011007756.tif 000084
【０２９９】
8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体 (585 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 700/300) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (300 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.76 - 1.98 (1H, m), 1.98 - 2.19 (1H, m), 2.19 - 2.35 (1H, m), 2.35 - 2.52 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.08 - 4.22 (1H, m), 4.22 - 4.34 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J = 9.9, 6.0 Hz), 7.13  -  7.23 (2 H, m), 7.28 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 - 7.54 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS(ESI)：473.3 [M+H]+.【０３００】
実施例２９
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(1-メチルエテニル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０３０１】
【化８３】
2011007756.tif 000085
【０３０２】
8-(2-ブロモフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (実施例39； 227 mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-メチルエテニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (0.138 mL)、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (51.4 mg)、炭酸カリウム (202 mg)、および、水 (0.12 mL)のジメトキシエタン (2.4 mL) 混合液を95℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (163 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.86 - 2.08 (2H, m), 2.12 - 2.40 (5H, m), 2.56 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.08 - 4.28 (2H, m), 4.60 - 4.68 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.27 (1H, s), 6.99 - 7.07 (1H, m), 7.16 - 7.25 (3H, m), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.46 - 7.53 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz). MS(ESI)：427.4 [M+H]+.【０３０３】
実施例３０
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(1-メチルエチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０３０４】
【化８４】
2011007756.tif 000086
【０３０５】
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(1-メチルエテニル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (実施例29; 84.0 mg)、水酸化パラジウム-炭素 (16.8 mg) のエタノール(1.7 mL) 混合液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合液をセライト濾過した後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (54.3 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 - 2.07 (2H, m), 2.12 - 2.26 (1H, m), 2.29 - 2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.15 - 3.30 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.16 - 4.23 (2H, m), 4.72 - 4.78 (1H, m), 6.80 - 6.87 (1H, m), 7.05 - 7.14 (1H, m), 7.21 - 7.38 (3H, m), 7.51 (2H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS(ESI)：429.5 [M+H]+.【０３０６】
実施例３１
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(メチルスルフォニル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０３０７】
【化８５】
2011007756.tif 000087
【０３０８】
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (実施例37; 160 mg) のアセトニトリル (5.0 mL) 溶液にm-クロロ過安息香酸 (274 mg) を0℃で少しずつ加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた固体を酢酸エチルーヘキサンで再結晶し、標題化合物 (66.8 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.02 - 2.28 (3H, m), 2.36 - 2.51 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.14 - 4.28 (2H, m), 4.48 - 4.59 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.44 - 7.53 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 - 7.97 (2H, m). MS(ESI)：465.4 [M+H]+.【０３０９】
実施例３２
8-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０３１０】
【化８６】
2011007756.tif 000088
【０３１１】
A) tert-ブチル [4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート
[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 (1.00 g) のTHF (10 mL) 溶液にオキサリルクロリド (0.395 mL) とDMF (0.0645 mL) を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のTHF (3.0 mL) 溶液にtert-ブタノール (3.0 mL) を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液にトリエチルアミン (0.584 mL) を0℃で滴下したのち、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (832 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.62 - 3.79 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０３１２】
B) tert-ブチル 5-クロロ-2-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノアート
tert-ブチル [4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート (819 mg) のDMF (10 mL) 溶液に水素化ナトリウム (122 mg) を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合液に1-ブロモ-3-クロロプロパン (0.301 mL) を0℃で加え、室温で13.5時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (920mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 1.58 - 1.72 (1H, m), 1.75 - 1.95 (2H, m), 2.08 - 2.27 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.88 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.48 - 7.55 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.5 Hz).【０３１３】
C) 5-クロロ-2-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸
tert-ブチル 5-クロロ-2-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノアート (908 mg) とトリフルオロ酢酸 (2.3 mL) の混合液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を1 M水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルで希釈した。水層に3 M塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (611 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.57 - 1.74 (1H, m), 1.77 - 2.04 (2H, m), 2.14 - 2.34 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 - 7.55 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz).【０３１４】
D) 2-{4-クロロ-1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩 (1.20 g)、5-クロロ-2-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸 (1.84 g) 及びトリエチルアミン (2.03 mL) のDMF (24 mL) 混合液に、HATU (2.22 g) を0℃で少しずつ加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル (48 mL) に溶解し、四塩化炭素 (936 mL) 及びトリフェニルホスフィン (5.11 g) を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、溶媒を減圧下留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固形物を除き、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.59 g) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.71 - 1.88 (1H, m), 1.90 - 2.04 (1H, m), 2.20 - 2.38 (1H, m), 2.46 - 2.63 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04 (3H, s), 4.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 - 7.65 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０３１５】
E) 8-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-{4-クロロ-1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール (1.59 g) 及びアジ化ナトリウム (393 mg) のDMSO (15 mL) 混合液を70℃で13時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF (15 mL) に溶解し、水 (1.5 mL) 及びトリフェニルホスフィン (1.58 g) を加え、60℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸 (10 mL) を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.29 g) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.82 - 1.98 (1H, m), 1.98 - 2.18 (1H, m), 2.18 - 2.34 (1H, m), 2.38 - 2.52 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.10 - 4.33 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 10.0, 5.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.42 - 7.50 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS(ESI)：489.2 [M+H]+.【０３１６】
実施例３３
(S)-(-)-8-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０３１７】
【化８７】
2011007756.tif 000089
【０３１８】
8-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体 (109.5 mg) をHPLC (カラム：CHIRALCEL AD (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：hexane/IPA = 500/500) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (52.8 mg) を得た。
[α]D25: +127.0°(c 0.412, メタノール),
1H NMR (CDCl3) δ: 1.78 - 1.97 (1H, m), 1.98 - 2.16 (1H, m), 2.18 - 2.32 (1H, m), 2.39 - 2.51 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.09 - 4.22 (1H, m), 4.22 - 4.33 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J = 10.2, 6.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS(ESI)：489.2 [M+H]+.【０３１９】
実施例３４
(R)-(+)-8-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０３２０】
【化８８】
2011007756.tif 000090
【０３２１】
8-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体 (109.5 mg) をHPLC (カラム：CHIRALCEL AD (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：hexane/IPA = 500/500) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (53.2 mg) を得た。
[α]D25: -123.8°(c 0.473, メタノール),
1H NMR (CDCl3) δ: 1.78 - 1.97 (1H, m), 1.98 - 2.16 (1H, m), 2.19 - 2.33 (1H, m), 2.39 - 2.53 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.09 - 4.22 (1H, m), 4.22 - 4.33 (1H, m), 4.63 - 4.80 (1H,m), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.42 - 7.54 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS(ESI)：489.2 [M+H]+.【０３２２】
実施例３５
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン【０３２３】
【化８９】
2011007756.tif 000091
【０３２４】
8-(4-ブロモフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (実施例51； 100 mg)、モルホリン (20.6 μL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (9.8 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(ジメチルアミノ)ビフェニル(8.5 mg) 、および、ナトリウムtert-ブトキシド(41.3 mg) のトルエン (2 mL) 混合液を、窒素雰囲気下100℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル/メタノールで希釈し、セライトを用いてろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (19.9 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.94 - 2.21 (3H, m), 2.27 - 2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.11 - 3.18 (4H, m), 3.81 - 3.91 (4H, m), 4.04 (3 H, s), 4.15 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.41 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS(ESI)：472.4 [M+H]+.【０３２５】
上記の方法、または、それらに準じた方法に従って、以下の表１〜４に示す実施例化合物を製造した。表中のMSは実測値を示す。【０３２６】
【表１】
2011007756.tif 000092
【０３２７】
【表２】
2011007756.tif 000093
【０３２８】
【表３】
2011007756.tif 000094
【０３２９】
【表４】
2011007756.tif 000095
【０３３０】
参考例１
5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール【０３３１】
1a) 4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (10 g, 46 mmol)のDMF(4.0 mL)溶液にN,O-ジメトキシヒドロキシルアミン  一塩酸塩(5.3 g, 55 mmol)、HOBt(8.0 g, 59 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(23 mL, 137 mmol)及びWSC(11 g, 59 mmol)を加え、室温で9時間、続いて40℃で38時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して、題記化合物を淡黄色油状物(13 g, quant.)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.35 (3 H, s), 3.55 (3 H, brs), 7.29 - 7.40 (3 H, m). MS(ESI)：262 [M+H]+.【０３３２】
1b) 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン
4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (13 g, 46 mmol)のTHF(4.0 mL)溶液にメチルマグネシウムブロマイド (3Mエチルエーテル溶液、30 mL, 91 mmol)を0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、題記化合物を淡黄色油状物(10 g, quant.)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3 H, d, J=5.3 Hz), 7.31 - 7.44 (2 H, m), 7.77 (1 H, t, J=8.0 Hz).【０３３３】
1c) 5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール
ヨードベンゼンジアセテート(6.7 g, 21 mmol)のアセトニトリル(100 mL) 懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸 (3.7 mL, 42 mmol)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン (6.7 g, 21 mmol)のアセトニトリル(20 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝0/100〜33/67)で精製し、題記化合物を淡黄色固体(2.6 g,75%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.54 (3 H, s), 7.31 - 7.40 (3 H, m), 7.52 - 7.65 (1 H, m). MS(ESI)：256 [M+H]+.【０３３４】
参考例２
5-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール
5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール(400 mg, 1.6 mmol)のDMF(10 mL)溶液にナトリウムメトキシド (28% MeOH溶液、900 μL, 4.7 mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝0/100〜40/60)で精製し、題記化合物を無色固体(370 mg, 88%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 7.10 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.3 Hz). MS(ESI)：268 [M+H]+.【０３３５】
参考例３
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸【０３３６】
3a) 3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸メチル
5-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール(10.0 g, 37.3 mmol)、酢酸パラジウム(837 mg, 3.73 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.54 g, 3.73 mmol)及びトリエチルアミン(15.6 mL, 113 mmol)のメタノール(380 mL)混合液を一酸化炭素雰囲気下60℃で2日間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。残留物を2 M塩酸で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝33/67)で精製し、題記化合物を白色固体(6.10 g, 66%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.55 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.02 (3 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.78 (1 H, d, J=8.0 Hz).【０３３７】
3b) 3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸メチル(6.10 g, 24.7 mmol)のメタノール(250 mL)混合液に6 M水酸化ナトリウム水溶液(41.1 mL, 247 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。2 M塩酸(20 mL)を加え、得られた固体を濾取して、題記化合物を白色固体(4.80 g, 83%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.0 Hz), hidden (1H). MS(ESI)：234 [M+H]+.【０３３８】
参考例４
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩【０３３９】
4a) 2-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸(608 mg, 2.61 mmol)及びカルバジン酸tert-ブチル(414 mg, 3.13 mmol)のDMF(13 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(505 μL, 3.39 mmol)を加え、室温で30分撹拌後、トリエチルアミン(1.09 mL, 7.82 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝50/50〜100/0)で精製し、題記化合物を白色固体(663 mg, 73%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9 H, d, J=2.7 Hz), 2.54 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 6.69 (1 H, brs), 7.38 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.73 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.20 (1 H, brs). MS(ESI)：348 [M+H]+.【０３４０】
4b) 3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩
2-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル(656 mg, 1.89 mmol)の酢酸エチル(10 mL)混合液に塩化水素(4M酢酸エチル溶液、10 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、題記化合物を白色固体(518 mg, 96%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3 H, s), 3.82 (3 H, brs), 4.04 (3 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.60 - 7.72 (2 H, m), 7.81 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.80 (1 H, s).【０３４１】
参考例５
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール【０３４２】
5a) (4-ブロモ-2-メトキシフェニル)ヒドラジン
4-ブロモ-2-メトキシアニリン(4.0 g, 20 mmol)の濃塩酸(40 mL)溶液に-20℃を保持しながら亜硝酸ナトリウム(1.4 g, 21 mmol)、水(2 mL)溶液を滴下し、同温で15分撹拌した。0℃とし、同温で20分撹拌し、さらに、塩化スズ・2水和物(17 g, 74 mmol)の濃塩酸(140 mL)溶液を-20℃を保持しながら反応混合物に滴下し、同温で10分撹拌した後、室温で40分撹拌した。析出物をろ取し、氷水、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ取した物に酢酸エチル−10％炭酸カリウム水を加え、不溶物をろ去した。ろ液の水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、題記化合物を淡黄色固体(3.4 g, 78%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.49 (2 H, br), 3.84 (3 H, s), 5.61 (1 H, br), 6.85 - 6.88(2 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=2.1, 8.7 Hz).【０３４３】
5b) 1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)ヒドラジン(2.8 g, 13 mmol)のMeOH(25 mL)溶液にメチル エタンイミドチオアート  ヨウ化水素酸塩(2.8 g, 13 mmol)を添加し、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にオルトギ酸トリメチル(13 mL)、トルエン(25 mL)を加え、さらにピリジン(25 mL)を加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水−水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝8/2〜6/4)で精製し、題記化合物を淡黄色固体(2.6 g, 74%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 7.19 - 7.22 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.59 (1 H, br). MS(ESI)：268 [M+H]+.【０３４４】
参考例６
3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)安息香酸【０３４５】
6a) 3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(1.00 g, 3.73 mmol)、シアン化亜鉛(2.19 g, 18.7 mmol)、Pd2(dba)3(174 mg, 0.19 mmol)及び2-(ジ-tert-ブチルフォスフィノ)ビフェニル(110 mg, 0.37 mmol)のDMF（10 mL）混合液を24時間加熱還流した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝50/50〜80/20)で精製し、題記化合物を白色固体(320 mg, 40%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.49 (3 H, s), 4.02 (3 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.40 (1 H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.80 (1 H, s). MS(ESI)：215 [M+H]+.【０３４６】
6b) 3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)安息香酸
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(536 mg, 2.00 mmol)、シアン化亜鉛(1.17 g, 10.0 mmol)、Pd2(dba)3(183 mg, 0.200 mmol)及び2-(ジ-tert-ブチルフォスフィノ)ビフェニル(119 mg, 0.400 mmol)のDMF（4.0 mL）混合液を120℃で4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物に4 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)及び2-メトキシエタノール(3 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水層を6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出後、溶媒を留去して、題記化合物を白色固体(122 mg, 26%)として得た。
MS(ESI)：234 [M+H]+.【０３４７】
参考例７
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール【０３４８】
7a) N-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)ホルムアミド
4-ヨード-2-メトキシアニリン(31.0 g, 124 mmol)及び酸化亜鉛(10.1 g, 124 mmol)のギ酸(41 mL)混合液を70℃で45分撹拌し、室温に冷却後、2 M塩酸(200 mL)を加えた。反応溶液をさらに20分撹拌し、濾取した。得られた固体をヘキサンとジクロロメタンの混合溶液で洗浄して、題記化合物を黒色固体(30.8 g, 66%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (3 H, s), 7.27 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.34 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.97 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.30 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.71 (1 H, s).【０３４９】
7b) N-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-N-(2-オキソプロピル)ホルムアミド
N-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)ホルムアミド(30.5 g, 110 mmol)、炭酸セシウム(108 g, 330 mmol)及びヨウ化カリウム(7.30 g, 44.0 mmol)のDMF(130 mL)混合液に1-クロロプロパン-2-オン(18.6 g, 198 mmol)を0℃で加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、濾過後、水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アンモニア水/メタノール/ジクロロメタン＝0/0/1000〜3/50/947)で精製し、題記化合物を茶色固体(28.0 g, 76%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.08 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.41 (2 H, s), 7.02 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.19 (1 H, s). MS(ESI)：315 [M+H]+.【０３５０】
7c) 1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール
N-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-N-(2-オキソプロピル)ホルムアミド(28.0 g, 84.1 mmol)及び酢酸アンモニウム(32.4 g, 420 mmol)の酢酸(100 mL)混合液を140℃で90分撹拌した。反応溶液を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン＝0/100〜50/50)で精製し、題記化合物(18.9 g. 72%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 7.10 (1 H, t, J=1.0 Hz), 7.14 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.53 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.74 (1 H, d, J=1.0 Hz). MS(ESI)：314 [M+H]+.【０３５１】
参考例８
2-{[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール(314 mg, 1.00 mmol)、酢酸パラジウム(11.2 mg, 0.05 mmol)、炭酸ナトリウム(106 mg, 1.00 mmol)及びイソプロパノール(0.05 mL)のDMF(1.0 mL)混合液を140℃に加熱し、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(169 mg, 0.400 mmol)を加えた。30時間後反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルとTHFの混合溶液で抽出後、溶媒を留去した。残留物をエタノール(1.8 mL)で希釈し、8 M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)を加え、3日間加熱還流した。溶媒を留去し、DMF(5.0 mL)に希釈後、カルバジン酸tert-ブチル(264 mg, 2.00 mmol)及びHATU(760 mg, 2.00 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル＝0/100〜5/95)で精製し、題記化合物を無色固体(92.5 mg, 27%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9 H, s), 2.30 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.70 (1 H, br), 6.92 - 6.96 (1 H, m), 7.28 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.3, 1.6 Hz), 7.55 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.76 (1 H, d, J=1.4 Hz), 8.21 (1 H, br). MS(ESI)：347 [M+H]+.【０３５２】
参考例９
2-[4-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３５３】
9a) 5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタン酸
(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(2.00 g, 9.75 mmol)のTHF(30 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(12.2 mL, 19.5 mmol)を-78℃で滴下し、1時間後氷冷下でさらに1時間撹拌した、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.06 mL, 10.7 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝0/100〜50/50)で精製し、題記化合物を白色固体(740 mg, 27%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.63 - 1.87 (2 H, m), 1.87 - 2.02 (1 H, m), 2.12 - 2.31 (1 H, m), 3.48 - 3.60 (3 H, m), 7.16 (1 H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.38 - 7.45 (2 H, m).【０３５４】
9b) 2-[4-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(199 mg, 0.700 mmol)、5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタン酸(237 mg, 0.84 mmol)及びトリエチルアミン(293 μL, 2.10 mmol)のDMF(3.5 mL)混合液に、HATU(319 mg, 0.840 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をアセトニトリル(7.0 mL)で希釈し、四塩化炭素(0.135 mL, 1.40 mmol)及びトリフェニルホスフィン(734 mg, 2.80 mmol)を加えた。混合液を2時間加熱還流し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝0/100〜40/60)で精製し、題記化合物を無色油状物(201 mg, 58%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.75 - 1.96 (2 H, m), 2.20 - 2.35 (1 H, m), 2.41 - 2.54 (1 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.59 (2 H, t, J=6.3 Hz), 4.05 (3 H, s), 4.25 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.41 - 7.54 (3 H, m), 7.57 - 7.65 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：492 [M+H]+.【０３５５】
参考例１０
2-[4-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３５６】
10a) N'-[5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタノイル]-3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)安息香酸(122 mg, 0.523 mmol)及びカルバジン酸tert-ブチル(69.1 mg, 0.523 mmol)のDMF(2.5 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(81.8 μL, 0.549 mmol)を加え、室温で30分撹拌後、トリエチルアミン(146 μL, 1.05 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をメタノール(0.5 mL)で希釈し、塩化水素 (4M酢酸エチル溶液、2.5 mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、濾過後、得られた固体をDMF(2.0 mL)に懸濁させ、5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタン酸(124 mg, 0.442 mmol)、WSC(84.7 mg, 0.442 mmol)、HOBt(59.7 mg, 0.442 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (233 μL, 1.36 mmol)を加えた。混合液を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝50/50〜100/0)で精製し、題記化合物を無色油状物(98.1 mg, 37%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.60 - 1.77 (2 H, m), 1.86 - 2.02 (1 H, m), 2.12 - 2.31 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 3.44 - 3.64 (3 H, m), 3.89 (3 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.2, 1.9 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.41 - 7.56 (3 H, m), 7.86 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.78 (1 H, s), 9.49 (1 H, br), 9.76 (1 H, br). MS(ESI)：510 [M+H]+.【０３５７】
10b) 2-[4-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
N'-[5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタノイル]-3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド(98.1 mg, 0.192 mmol)にオキシ塩化リン(1.0 mL)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝50/50〜100/0)で精製し、題記化合物を無色油状物(40.1 mg, 42%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.76 - 1.94 (2 H, m), 2.20 - 2.36 (1 H, m), 2.42 - 2.53 (1 H, m), 2.50 (3 H, s), 3.59 (2 H, t, J=6.3 Hz), 4.05 (3 H, s), 4.25 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.41 - 7.51 (2 H, m), 7.65 (1 H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.75 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.78 (1 H, s). MS(ESI)：492 [M+H]+.【０３５８】
参考例１１
2-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３５９】
11a) 5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸
(3,4,5-トリフルオロフェニル)酢酸(561 mg, 2.95 mmol)のTHF(12 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(3.69 mL, 5.90 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.305 mL, 3.10 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝20/80〜50/50)で精製し、題記化合物を無色油状物(0.535 g, 68%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.60 - 2.01 (3 H, m), 2.11 - 2.27 (1 H, m), 3.41 - 3.62 (3 H, m), 6.86 - 7.06 (2 H, m).【０３６０】
11b) 2-[4-クロロ-1-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(150 mg, 0.635 mmol)、5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸(169 mg, 0.634 mmol)及びトリエチルアミン(0.074 mL, 0.53 mmol)のDMF(2.5 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(0.102 mL, 0.687 mmol)を加え、室温で30分撹拌した後、トリエチルアミン(0.222 mL, 1.59 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をアセトニトリル(5.0 mL)で希釈し、四塩化炭素(0.102 mL, 1.06 mmol)及びトリフェニルホスフィン(556 mg, 2.12 mmol)を加えた。混合液を3時間加熱還流し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝30/70〜80/20)で精製し、題記化合物を無色油状物(169 mg, 67%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.73 - 1.99 (2 H, m), 2.16 - 2.35 (1 H, m), 2.36 - 2.52 (1 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.46 - 3.69 (2 H, m), 4.08 (3 H, s), 4.23 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.90 - 7.16 (2 H, m), 7.42 - 7.71 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：478 [M+H]+.【０３６１】
参考例１２
2-{4-クロロ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３６２】
12a) 5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(3.06 g, 15.0 mmol)のトルエン(30 mL)溶液を80℃に加熱し、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(14.4 g, 60.0 mmol)を加えて80℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝0/100〜30/70)で精製し、[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 tert-ブチル (3.16 g, 81%)を得た。[2-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 tert-ブチル (3.10 g, 11.9 mmol)のDMF(36 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油状, 524 mg, 13.1 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。1-クロロ-3-ヨードプロパン(1.34 mL, 12.5 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン＝0/100〜30/70)で精製し、5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸 tert-ブチル (3.63 g, 91%)を得た。5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸 tert-ブチル(3.56 g, 9.83 mmol)のTFA(10 mL)溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を6M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、題記化合物を無色油状物(2.74 g, 99%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.55 - 1.75 (1 H, m), 1.76 - 2.04 (2 H, m), 2.16 - 2.34 (1 H, m), 3.50 (2 H, t, J=6.3 Hz), 4.06 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.31 - 7.45 (1 H, m), 7.46 - 7.62 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J=7.7 Hz).【０３６３】
12b) 2-{4-クロロ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(150 mg, 0.635 mmol)、5-クロロ-2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸(178 mg, 0.635 mmol)及びトリエチルアミン(0.074 mL, 0.53 mmol)のDMF(2.5 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(0.102 mL, 0.687 mmol)を加え、室温で30分撹拌した後、トリエチルアミン(0.222 mL, 1.59 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をアセトニトリル(5.0 mL)で希釈し、四塩化炭素(0.102 mL, 1.06 mmol)及びトリフェニルホスフィン(556 mg, 2.12 mmol)を加えた。混合液を3時間加熱還流し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝30/70〜80/20)で精製し、題記化合物を無色油状物(158 mg, 61%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.55 - 1.88 (2 H, m), 1.89 - 2.10 (1 H, m), 2.18 - 2.43 (1 H, m), 2.54 (3 H, s), 3.57 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.02 (3 H, s), 4.70 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.32 - 7.75 (7 H, m), 7.79 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：492 [M+H]+.【０３６４】
参考例１３
2-[4-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３６５】
13a) 5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸
(4-フルオロフェニル)酢酸(3.85 g, 25.0 mmol)のTHF(100 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(31.3 mL, 50.0 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(2.58 mL, 26.3 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝20/80〜50/50)で精製し、題記化合物を淡黄色油状物(3.50 g, 61%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 - 1.86 (2 H, m), 1.87 - 2.01 (1 H, m), 2.12 - 2.27 (1 H, m), 3.45 - 3.65 (3 H, m), 6.97 - 7.08 (2 H, m), 7.23 - 7.33 (2 H, m).【０３６６】
13b) N'-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ペンタノイル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(148 mg, 0.522 mmol)、5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸(120 mg, 0.522 mmol)、WSC(110 mg, 0.574 mmol)、HOBt(8.8 mg, 0.0574 mmol)、トリエチルアミン(0.0218 mL, 1.57 mmol)のアセトニトリル(5.2 mL)混合液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、題記化合物を白色結晶 (177 mg, 74%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 - 1.88 (2 H, m), 1.92 - 2.08 (1 H, m), 2.19 - 2.37 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.46 - 3.60 (3 H, m), 3.93 (3 H, s), 7.03 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.30 - 7.41 (4 H, m), 7.50 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.81 (1 H, brs), 9.25 (1 H, brs).【０３６７】
13c) 2-[4-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
N'-[5-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ペンタノイル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(177 mg, 0.385 mmol)、四塩化炭素(0.0740 mL, 0.770 mmol)及びトリフェニルホスフィン(404 mg, 1.54 mmol)のアセトニトリル(3.8 mL)混合液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝10/90〜50/50)で精製し、題記化合物を淡黄色油状物(138 mg, 81%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.73 - 1.96 (2 H, m), 2.21 - 2.35 (1 H, m), 2.40 - 2.59 (4 H, m), 3.58 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.04 (3 H, s), 4.28 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.01 - 7.12 (2 H, m), 7.30 - 7.39 (2 H, m), 7.41 - 7.74 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.9 Hz).【０３６８】
参考例１４
2-{4-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３６９】
14a) 5-クロロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(1.47 g, 7.20 mmol)のTHF(29 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(9.00 mL, 14.4 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(7.56 mmol, 0.744 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝20/80〜50/50)で精製し、題記化合物を無色油状物(0.538 g, 27%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.60 - 1.90 (2 H, m), 1.91 - 2.04 (1 H, m), 2.18 - 2.33 (1 H, m), 3.53 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.65 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.39 - 7.65 (4 H, m).【０３７０】
14b) N'-{5-クロロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノイル}-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(150 mg, 0.529 mmol)、5-クロロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(178 mg, 0.634 mmol)及びトリエチルアミン(0.0737 mL, 0.529 mmol)のDMF(2.6 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(0.102 mL, 0.688 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.221 mL, 1.59 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、題記化合物を白色結晶 (198 mg, 73%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.63 - 1.94 (2 H, m), 1.95 - 2.14 (1 H, m), 2.22 - 2.43 (1 H, m), 2.54 (3 H, s), 3.47 - 3.67 (3 H, m), 3.96 (3 H, s), 7.31 - 7.67 (7 H, m), 7.75 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.81 (1 H, brs), 9.04 (1 H, brs).【０３７１】
14c) 2-{4-クロロ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
N'-{5-クロロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノイル}-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(198 mg, 0.388 mmol)、四塩化炭素(0.0744 mL, 0.776 mmol)及びトリフェニルホスフィン(407 mg, 1.55 mmol)のアセトニトリル(3.9 mL)混合液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝10/90〜50/50)で精製し、題記化合物を淡黄色油状物(138 mg, 81%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.74 - 1.97 (2 H, m), 2.20 - 2.36 (1 H, m), 2.40 - 2.59 (4 H, m), 3.58 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.04 (3 H, s), 4.28 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.01 - 7.12 (2 H, m), 7.31 - 7.40 (2 H, m), 7.41 - 7.73 (3 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.9 Hz).【０３７２】
参考例１５
2-{4-クロロ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３７３】
15a) 5-クロロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(1.47 g, 7.20 mmol)のTHF(29 mL)-DMPU(10 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(9.00 mL, 14.4 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(7.56 mmol, 0.744 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝20/80〜50/50)で精製し、題記化合物を白色結晶(0.556 g, 24%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.60 - 1.89 (2 H, m), 1.92 - 2.04 (1 H, m), 2.17 - 2.32 (1 H, m), 3.53 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.66 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.44 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (2 H, d, J=7.9 Hz).【０３７４】
15b) N'-{5-クロロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノイル}-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(200 mg, 0.705 mmol)、5-クロロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(211 mg, 0.750 mmol)及びトリエチルアミン(0.0870 mL, 0.625 mmol)のDMF(3.1 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(0.121 mL, 0.812 mmol)を加え、室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.348 mL, 2.50 mmol)を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、題記化合物を淡黄色結晶 (223 mg, 62%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.65 - 1.94 (2 H, m), 1.94 - 2.15 (1 H, m), 2.22 - 2.40 (1 H, m), 2.49 - 2.58 (3 H, m), 3.45 - 3.68 (3 H, m), 3.96 (3 H, s), 7.27 - 7.68 (7 H, m), 7.72 - 7.80 (1 H, m), 8.77 (1 H, brs), 9.02 (1 H, brs).【０３７５】
15c) 2-{4-クロロ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
N'-{5-クロロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノイル}-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(223 mg, 0.437 mmol)、四塩化炭素(0.0841 mL, 0.875 mmol)及びトリフェニルホスフィン(459 mg, 1.75 mmol)のアセトニトリル(4.3 mL)混合液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝10/90〜50/50)で精製し、題記化合物を淡黄色油状物(110 mg, 50%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.75 - 1.98 (2 H, m), 2.24 - 2.40 (1 H, m), 2.46 - 2.61 (4 H, m), 3.59 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.02 - 4.07 (3 H, m), 4.37 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.44 - 7.71 (7 H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.3 Hz).【０３７６】
参考例１６
2-[4-クロロ-1-(2,3-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３７７】
16a) 5-クロロ-2-(2,3-ジクロロフェニル)ペンタン酸
ジイソプロピルアミン (0.71 mL, 5.0 mmol) のTHF (5 mL) 溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液 (3.1 mL, 5.0 mmol) を-30℃で滴下し、同温で30分撹拌した。これに、(2,3-ジクロロフェニル)酢酸(0.47 g, 2.3 mmol) のTHF (5 mL) 溶液を-70℃で滴下し、同温で30分撹拌した。さらに同温で1-ブロモ-3-クロロプロパン (2.3 mL, 22.7 mmol)を加え、同温で30分撹拌したのち室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を 6 M塩酸でpHを3〜4 とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50) で精製し、題記化合物を無色油状物 (0.61 g, 95%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.69 - 2.04 (3 H, m), 2.20 - 2.32 (1 H, m), 3.55 (2 H, t, J=6.0 Hz), 4.29 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.23 (1 H, dd, J=8.1 Hz, 7.8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.8 Hz, 7.8 Hz).   【０３７８】
16b) 2-[4-クロロ-1-(2,3-ジクロロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩 (0.25 g, 0.88 mmol)、5-クロロ-2-(2,3-ジクロロフェニル)ペンタン酸 (0.22 g, 0.78 mmol) のDMF (2 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.44 mL, 3.1 mmol) を加え、室温で5分撹拌した。さらに HATU (0.36 g, 0.94 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、四塩化炭素 (0.15 μL, 1.6 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.82 g, 3.1 mmol) 及びアセトニトリル (8.0 mL) を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50) で精製し、題記化合物を無色油状物 (89 mg, 23%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 - 1.56 (2 H, m), 2.26 - 2.37 (1 H, m), 2.46 - 2.57 (4 H, m), 3.62 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (3 H, s), 4.96 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.34 (2 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.62 - 7.64 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, J=8.4 Hz). MS(ESI)：494 [M+H]+.【０３７９】
参考例１７
2-[5-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ペンチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３８０】
17a) 6-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサン酸
ジイソプロピルアミン (0.71 mL, 5.0 mmol) のTHF (5 mL) 溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液 (3.1 mL, 5.0 mmol) を-30℃で滴下し、同温で30分撹拌した。これに、(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(0.47 g, 2.3 mmol) のTHF (5 mL) 溶液を-70℃で滴下し、同温で30分撹拌した。さらに同温で 1-ブロモ-4-クロロブタン (2.6 mL, 22.7 mmol)を加え、同温で30分撹拌したのち室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を 6 M塩酸でpHを3〜4 とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50) で精製し、題記化合物を無色油状物 (0.48 g, 66%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 - 1.51 (2 H, m), 1.74 - 1.86 (2 H, m), 2.04 - 2.16 (1 H, m), 3.52 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.54 (1 H, t, J=6.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.41 - 7.43 (2 H, m).【０３８１】
17b) 2-[5-クロロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)ペンチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩 (0.25 g, 0.88 mmol)、6-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサン酸 (0.25 g, 0.78 mmol) のDMF (2 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.44 mL, 3.1 mmol) を加え、室温で5分撹拌した。さらに HATU (0.36 g, 0.94 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、四塩化炭素 (0.15 μL, 1.6 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.82 g, 3.1 mmol) 及びアセトニトリル (8.0 mL) を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50) で精製し、題記化合物を無色油状物 (0.13 g, 33%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 - 1.63 (2 H, m), 1.82 - 1.91 (1 H, m), 2.06 - 2.19 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.55 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (3 H, s), 4.23 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.21 - 7.34 (2 H, m), 7.44 - 7.54 (2 H, m), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)：508 [M+H]+.【０３８２】
参考例１８
2-[1-(ベンジルオキシ)-4-クロロブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３８３】
18a) 2-(ベンジルオキシ)-5-クロロペンタン酸
ジイソプロピルアミン (1.1 mL, 8.0 mmol) のTHF (10 mL) 溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液 (5.0 mL, 8.0 mmol) を-30℃で滴下し、同温で30分撹拌した。これに、(ベンジルオキシ)酢酸 (0.60 g, 3.6 mmol) のTHF (5 mL) 溶液を-70℃で滴下し、同温で30分撹拌した。さらに同温で1-ブロモ-3-クロロプロパン (3.6 mL, 36 mmol)を加え、同温で30分撹拌したのち室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を 6 M塩酸でpHを3〜4 とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50) で精製し、題記化合物を無色油状物 (0.28 g, 32%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.91 - 2.06 (4 H, m), 3.54 (2 H, t, J=5.1 Hz), 4.08 (1 H, t, J=6.6 Hz), 4.55 and 4.74 (2 H, d, J=11.4 Hz), 7.34 - 7.39 (5 H,m).【０３８４】
18b) N'-[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロペンタノイル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(323 mg, 1.14 mmol)及び2-(ベンジルオキシ)-5-クロロペンタン酸(294 mg, 1.21 mmol) のDMF(5.0 mL)混合液にトリエチルアミン(563 μL, 4.04 mmol)を加え、室温で15分撹拌後、HATU(460 mg, 1.21 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝0/100〜80/20)で精製し、題記化合物を無色油状物(374 mg, 69%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.88 - 2.06 (4 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.43 - 3.60 (2 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.06 - 4.17 (1 H, m), 4.63 (1 H, d, J=11.3 Hz), 4.76 (1 H, d, J=11.3 Hz), 7.29 - 7.48 (7 H, m), 7.51 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=8.2 Hz), 9.05 (2 H, br). MS(ESI)：472 [M+H]+.【０３８５】
18c) 2-[1-(ベンジルオキシ)-4-クロロブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
N'-[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロペンタノイル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(374 mg, 0.792 mmol)、四塩化炭素(0.152 mL, 1.58 mmol)及びトリフェニルホスフィン(831 mg, 3.17 mmol) のアセトニトリル(7.9 mL)混合液を2時間加熱還流し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝0/100〜50/50)で精製し、題記化合物を黄色油状物(327 mg, 91%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.77 - 1.97 (1 H, m), 2.01 - 2.37 (3 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.57 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.07 (3 H, s), 4.53 (1 H, d, J=11.8 Hz), 4.66 (1 H, d, J=11.8 Hz), 4.72 - 4.83 (1 H, m), 7.27 - 7.37 (5 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.63 - 7.73 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J=8.2 Hz). MS(ESI)：454 [M+H]+.【０３８６】
参考例１９
2-[4-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３８７】
19a) 5-クロロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ペンタン酸
(2,4-ジフルオロフェニル)酢酸(2.50 g, 14.5 mmol)のTHF(58 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(18.1 mL, 29.0 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.50 mL, 15.2 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50)で精製し、題記化合物を無色油状物(1.46 g, 41%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.61 - 2.03 (3 H, m), 2.14 - 2.34 (1 H, m), 3.53 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.93 (1 H, t, J=7.6 Hz), 6.77 - 6.94 (2 H, m), 7.28 - 7.38 (1 H, m).【０３８８】
19b) 2-[4-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(150 mg, 0.529 mmol)、5-クロロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(158 mg, 0.635 mmol)及びトリエチルアミン(0.0737 mL, 0.529 mmol)のDMF(2.6 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(0.102 mL, 0.688 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.221 mL, 1.59 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物、四塩化炭素(0.0934 mL, 0.973 mmol)及びトリフェニルホスフィン(510 mg, 1.95 mmol)のアセトニトリル(4.8 mL)混合液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物を除去し、ろ液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50)で精製し、題記化合物を無色非定形固体(140 mg, 58%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.78 - 1.99 (2 H, m), 2.20 - 2.34 (1 H, m), 2.42 - 2.53 (1 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.59 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (3 H, s), 4.63 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.82 - 6.96 (2 H, m), 7.32 - 7.40 (1 H, m), 7.52 (1 H, s), 7.58 - 7.67 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：460 [M+H]+.【０３８９】
参考例２０
2-[4-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３９０】
20a) 5-クロロ-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ペンタン酸
(2-クロロ-4-フルオロフェニル)酢酸(2.52 g, 13.4 mmol)のTHF(54 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(16.7 mL, 26.1 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.38 mL, 14.1 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜50/50)で精製し、題記化合物を黄色油状物(1.72 g, 48%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 - 2.02 (3 H, m), 2.14 - 2.31 (1 H, m), 3.53 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (1 H, t, J=7.4 Hz), 6.96 - 7.06 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J=8.3, 2.7 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.7, 6.1 Hz).【０３９１】
20b) 2-[4-クロロ-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(150 mg, 0.529 mmol)、5-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ペンタン酸(168 mg, 0.635 mmol)及びトリエチルアミン(0.0737 mL, 0.529 mmol)のDMF(2.6 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(0.102 mL, 0.688 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.221 mL, 1.59 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物、四塩化炭素(0.0881 mL, 0.916 mmol)及びトリフェニルホスフィン(481 mg, 1.83 mmol)のアセトニトリル(4.5 mL)混合液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物を除去し、ろ液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50)で精製し、題記化合物を無色非定形固体(80 mg, 32%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.80 - 2.03 (2 H, m), 2.17 - 2.37 (1 H, m), 2.42 - 2.54 (1 H, m), 2.55 (3 H, s), 3.59 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.05 (3 H, s), 4.85 (1 H, t, J=7.6 Hz), 6.95 - 7.06 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd, J=8.3, 2.7 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.57 - 7.66 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.0 Hz). MS(ESI)：476 [M+H]+.【０３９２】
参考例２１
2-[4-クロロ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３９３】
21a) 5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ペンタン酸
(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸 (2.5 g, 15 mmol)のTHF(60 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(18 mL, 29 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.5 mL, 15 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝20/80〜50/50)で精製し、題記化合物を無色油状物(2.6 g, 71%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 - 2.01 (3 H, m), 2.11 - 2.27 (1 H, m), 3.52 - 3.59 (3 H, m), 7.02 - 7.21 (3 H, m).【０３９４】
21b) 2-[4-クロロ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩 (0.15 g, 0.53 mmol)、5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ペンタン酸 (0.16 g, 0.63 mmol)及びトリエチルアミン (74 μL, 0.53 mmol)のDMF (2.6 mL) 溶液に DEPC (0.10 mL, 0.69 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン (0.22 mL, 1.6 mmol) を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、四塩化炭素 (0.15 mL, 1.6 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.82 g, 3.1 mmol) 及びアセトニトリル (8.0 mL) を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50)で精製し、題記化合物を無色油状物 (89 mg, 23%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 - 1.56 (2 H, m), 2.26 - 2.37 (1 H, m), 2.46 - 2.57 (4 H, m), 3.62 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (3 H, s), 4.96 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.34 (2 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.62 - 7.64 (2 H, m), 7.83 (1 H, d, J=8.4 Hz). MS(ESI)：460 [M+H]+.【０３９５】
参考例２２
2-[4-クロロ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ブチル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３９６】
22a) 5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸
[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸(2.52 g, 11.4 mmol)のTHF(50 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(14.3 mL, 22.9 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(12.0 mmol, 1.18 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝20/80〜50/50)で精製し、題記化合物を無色油状物(2.71 g, 87%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 - 2.01 (3 H, m), 2.15 - 2.32 (1 H, m), 3.52 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.03 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.23 - 7.37 (3 H, m), 7.41 - 7.48 (1 H, m).【０３９７】
22b) 2-{4-クロロ-1-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩(150 mg, 0.529 mmol)、5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(188 mg, 0.635 mmol)及びトリエチルアミン(0.0737 mL, 0.529 mmol)のDMF(2.6 mL)混合液にシアノリン酸ジエチル(0.102 mL, 0.688 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.221 mL, 1.59 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物、四塩化炭素(0.0909 mL, 0.945 mmol)及びトリフェニルホスフィン(496 mg, 1.89 mmol)のアセトニトリル(4.7 mL)混合液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物を除去し、ろ液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50)で精製し、題記化合物を無色非定形固体(146 mg, 54%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.75 - 2.01 (2 H, m), 2.18 - 2.38 (1 H, m), 2.45 - 2.64 (4 H, m), 3.58 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.04 (3 H, s), 4.73 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.28 - 7.40 (3 H, m), 7.42 - 7.49 (1 H, m), 7.52 (1 H, s), 7.57 - 7.63 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.3 Hz). MS(ESI)：508 [M+H]+.【０３９８】
参考例２３
2-{4-クロロ-1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール【０３９９】
23a) 5-クロロ-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸
[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸(526 mg, 2.21 mmol)のTHF(8.8 mL)溶液にn-ブチルリチウム 1.6 Mヘキサン溶液(2.76 mL, 4.42 mmol)を-78℃で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(2.32 mmol, 0.228 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液を3M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝20/80〜50/50)で精製し、題記化合物を無色油状物(0.515 g, 74%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 - 2.03 (3 H, m), 2.14 - 2.29 (1 H, m), 3.47 - 3.62 (3 H, m), 7.07 - 7.41 (3 H, m).【０４００】
23b) N'-{6-クロロ-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサノイル}-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド  塩酸塩 (0.15 g, 0.53 mmol)、5-クロロ-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸 (0.20 g, 0.63 mmol)及びトリエチルアミン (74 μL, 0.53 mmol)のDMF(2.6 mL)溶液にDEPC(0.10 mL, 0.69 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン(0.22 mL, 1.6 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝80/20) で精製し、題記化合物を白色固体 (128 mg, 44%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.68 - 1.90 (2 H, m), 1.96 - 2.08 (1 H, m), 2.24 - 2.36 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 3.52 - 3.59 (2 H, m), 4.00 (3 H, s), 7.19 (1 H, dd, J=8.7 Hz, 8.7 Hz), 7.31 - 7.40 (3 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.74 (1 H, br), 8.94 (1 H, br). MS(ESI)：544 [M+H]+.【０４０１】
23c) 2-{4-クロロ-1-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
N'-{6-クロロ-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサノイル}-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(0.13 g, 0.24 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.82 g, 3.1 mmol) のアセトニトリル(8.0 mL) 溶液に四塩化炭素 (0.15 mL, 1.6 mmol) を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝100/0〜50/50) で精製し、題記化合物を無色油状物 (68 mg, 55%) として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.82 - 1.93 (2 H, m), 2.24 - 2.36 (1 H, m), 2.44 - 2.54 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.60 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (3 H, s), 4.32 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.17 - 7.23 (1 H, m), 7.30 - 7.40 (2 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.61 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.8 Hz). MS(ESI)：526 [M+H]+.【０４０２】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                          １０.０g
（２）乳糖                                      ７０.０g
（３）コーンスターチ                            ５０.０g
（４）可溶性デンプン                              ７.０g
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ３.０g【０４０３】
実施例１の化合物（１０.０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３.０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化し、乾燥して、乳糖（７０.０ｇ）およびコーンスターチ（５０.０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。【０４０４】
試験例
(１)初代神経細胞を用いたアミロイドβ産生抑制率の測定
初代神経細胞は、ラット胎児 (日本クレア:SDラット、胎生17日齢) の大脳皮質より回収し、B27添加物、L-Glutamine、Penicillin-streptmycin を含むneurobasal培地(Invitrogen社製)で50万個/mlに懸濁した。続いてポリLリジンコート96ウエルプレート（住友ベークライト社製）に100 μlずつ播種し、37℃、5% CO2 で 7日間培養した。培地を全量除去し、新しい neurobasal 培地 を 75 μL / wellで 添加した。そこに評価対象化合物を各測定濃度の 2倍になるように添加した neurobasal 培地を 75 μL / well ずつ加え、3日間培養した。各ウェルから培養上清を回収し、適宜希釈して、BNT77抗体-BA27抗体（Ａβ40用）、BNT77抗体-BC05抗体（Ａβ42 用）sandwich ELISA にかけ、Ａβ40 及び Ａβ42 量を測定した。
化合物のアミロイドβ産生抑制率（％）は、以下の式により計算した。
（１−（化合物添加時のアミロイドβ産生量）／（化合物未添加時のアミロイドβ産生量））×１００
また、ATP量を指標とした方法（方法１）と呼吸活性を指標とした方法（方法２）により評価対象化合物の細胞障害性を測定し、アミロイドβ産生抑制作用が細胞障害性に依存しないことを確認した。
（方法１）培養上清回収後の細胞に新しいneurobasal 培地を 75μL / well 添加し、約 30分間静置して室温に戻した。Cell-Titer Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega社製) を 75μL / well 加え 2分間振とうした後、約 10分間反応させ、発光強度を測定して ATP 量を指標とした細胞障害性を定量した。
（方法２）培養上清回収後の細胞にCell Counting Kit-8 (Dojindo社製) を10%含む新しい neurobasal 培地を、100μL / well 添加し、約 2時間反応させ、450nmの吸光度を測定して 呼吸活性を指標とした細胞障害性を定量した。
試験結果を表５に示す。【０４０５】
【表５】
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【産業上の利用可能性】
【０４０６】
本発明化合物又はそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制作用を示すので、軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の臨床上有用な予防薬又は治療薬を提供することができる。また、本発明化合物又はそのプロドラッグは、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れているので、医薬として有用である。【０４０７】
本出願は日本で出願された特願２００９−１６５１３４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【国際調査報告】
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