(57)【要約】  レーザー光を固形物を液中に分散させた分散液に照射することにより、前記分散液中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーションシステムであって：前記レーザー光を発振する光源と；前記分散液を流動する流路が設けられたデバイスと；ｎを２以上の整数としたとき、前記光源から発振したレーザー光をｎ分割するビームスプリッターと；前記ビームスプリッターにより分割されたレーザー光を、前記流路中を流動する前記分散液に対して照射するプリズムと；を備える液中レーザーアブレーションシステム。
2010073388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザー光を固形物を液中に分散させた分散液に照射することにより、前記分散液中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーションシステムであって：
前記レーザー光を発振する光源と；
前記分散液を流動する流路が設けられたデバイスと；
ｎを２以上の整数としたとき、前記光源から発振したレーザー光をｎ分割するビームスプリッターと；
前記ビームスプリッターにより分割されたレーザー光を、前記流路中を流動する前記分散液に対して照射するプリズムと；
を備える液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項２】
前記ビームスプリッターにて、前記レーザー光を、その強度が均等になるように分割する、請求項１に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項３】
前記流路は、前記レーザー光の入射方向と垂直な面上にて蛇行している、請求項１または２に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項４】
前記デバイスの前段に設けられ、前記分散液を貯留する分散液貯留槽と；
前記デバイスに前記分散液貯留槽の分散液を供給するポンプと；
前記デバイスの後段に設けられ、レーザー光が照射された分散液を回収する分散液回収槽と；
をさらに備える、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項５】
固形物を液中に分散させた分散液を連続的に流動させる透明マイクロ流路と、レーザー光を発振する光源と、を備え、前記光源より発振したレーザー光を、前記透明マイクロ流路を流動する前記分散液に照射することにより、前記分散液中の固形物のうち固形物大粒子を連続的に微細化する液中レーザーアブレーションシステムであって、
前記透明マイクロ流路の前記レーザー光の照射方向の深さをｒ、前記分散液中における前記固形物大粒子の平均中心間距離をＳ、前記固形物大粒子の最大直径をｄｍとすると、前記深さｒ、前記平均中心間距離Ｓ、前記最大直径ｄｍが、ｄｍ＜ｒ＜１０Ｓを満たす、液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項６】
前記深さｒ、前記平均中心間距離Ｓが、Ｓ＜ｒ＜２Ｓを満たす、請求項５に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項７】
前記透明マイクロ流路の前記レーザー光の照射方向に垂直な幅をｗ、前記レーザー光の前記幅ｗ方向の長さをＤＬとすると、前記平均中心間距離Ｓ、前記幅ｗ、前記長さＤＬが、３Ｓ＜ｗ＜ＤＬを満たす、請求項５または６に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項８】
前記透明マイクロ流路の全長をＬＬ、前記固形物大粒子の微細化に必要なレーザーパルス数をＭｐ、前記透明マイクロ流路を流動する前記分散液の流速をＶｆ、前記透明マイクロ流路を流動する前記分散液の単位時間当たりの流量をＱ、前記レーザー光のパルス周波数をｆＬとすると、前記全長ＬＬ、前記レーザーパルス数Ｍｐ、前記流速Ｖｆ、前記流量Ｑ、前記パルス周波数ｆＬ、前記深さｒ、前記幅ｗが、ＬＬ＞Ｍｐ・Ｖｆ／ｆＬ、Ｖｆ＝Ｑ／（ｗ・ｒ）を満たす、請求項７に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項９】
前記透明マイクロ流路は、前記レーザー光の照射方向と垂直な面上に複数の屈曲部を有し、前記複数の屈曲部にて折り返す往復流路である、請求項８に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１０】
前記透明マイクロ流路には、二層の連通した前記往復流路が積層されて設けられ、前記透明マイクロ流路の上流側の層をなす前記往復流路が、前記透明マイクロ流路の下流側の層をなす前記往復流路の側壁に重なっている、請求項９に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１１】
前記透明マイクロ流路の流れ方向が鉛直に配置され、前記レーザー光が、前記透明マイクロ流路を含む平面に対して直角に照射される、請求項５ないし９のいずれか１項に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１２】
前記透明マイクロ流路を含む平面を水平に配置し、前記レーザー光を、前記透明マイクロ流路を含む平面に対して垂直に照射する、請求項５ないし９のいずれか１項に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１３】
前記固形物は、医薬用有機化合物である、請求項５ないし１２のいずれか１項に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１４】
前記レーザー光の波長が、前記医薬用有機化合物の光吸収スペクトル帯内である、請求項１３に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１５】
前記レーザー光の波長が、吸光帯の範囲内で長波長側の付け根付近である、請求項１３に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１６】
前記透明マイクロ流路の上流側に設けられ、前記医薬用有機化合物を含む分散液を調整し、容積が１００ｃｍ３以上の分散液調整槽と；前記透明マイクロ流路の下流側に設けられ、容積が１００ｃｍ３以上の微粒子懸濁液回収槽と；前記透明マイクロ流路を介して前記分散液調整槽から前記微粒子懸濁液回収槽へ、前記分散液を送液する送液手段と；を更に備える、請求項１３に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１７】
レーザー光を発する光源を含み、固形物を分散させた分散液に前記レーザー光を照射し、液中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーションシステムであって：
前記分散液が流動可能な液中レーザーアブレーション用マイクロ流路が設けられ、前記レーザー光が照射される位置に設けられたマイクロフローセルと；
前記マイクロフローセルの第一の流路に第１通路を接続して設けられた三方弁と；
前記三方弁の第２通路に吐出口が接続された第１シリンダーを有するピストンポンプと；
前記分散液が貯留され、前記分散液を前記三方弁の第３通路に送る分散液供給管路が設けられたリザーバータンクと；
前記マイクロフローセルの第２の流路に吐出口を接続した第２シリンダーを有するフリーピストンと；を備える、液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１８】
前記ピストンポンプと前記フリーピストンとの一方または両方に、第１または第２シリンダー内の前記分散液中の前記固形物粒子の粒径を計測するゼータ電位計または粒度分布計が設けられた、請求項１７に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項１９】
前記マイクロフローセル内の分散液中の固形物粒子のうち、微細化された粒子を分離して回収する分離フィルタさらに備える、請求項１７または１８に記載の液中レーザーアブレーションシステム。
【請求項２０】
固形物を分散させた分散液にレーザー光を照射し、液中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーション微細化処理を行って微細化した固形物を製造する固形物微細化方法であって：
請求項１７ないし１９のいずれか１項に記載の液中レーザーアブレーションシステムを用い；
前記分散液を、前記第１シリンダーと前記第２シリンダーとの間を、前記マイクロフローセルを介して複数回往復移動させ、前記マイクロフローセルにレーザー光を照射する、固形物微細化方法。
【請求項２１】
固形物を分散させた分散液にレーザー光を照射し、液中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーション微細化処理を行って微細化した固形物を製造する固形物微細化方法であって、
請求項１７ないし１９のいずれか１項に記載の液中レーザーアブレーションシステムを用い：
前記リザーバータンクに前記分散液を入れ、前記ピストンポンプを駆動させ、前記三方弁の第３通路と第２通路とを介して前記リザーバータンク内の分散液を前記第１シリンダー内に吸入する工程と；
次いで、前記第１シリンダー内の分散液を、前記三方弁の第２通路と第１通路を介して前記マイクロフローセルを通して前記第２シリンダー内に圧入し、同時に前記マイクロフローセルにレーザー光を照射して分散液中の固形物を微細化する第１微細化処理工程と；
次いで、前記第２シリンダーの分散液を、前記マイクロフローセルを通して前記第１シリンダーに吸入し、同時に前記マイクロフローセルにレーザー光を照射して分散液中の固形物を微細化する第２微細化処理工程と；を有し、
必要に応じて前記第１微細化処理工程と前記第２微細化処理工程とを繰り返し行い、前記マイクロフローセルにおける液中レーザーアブレーション微細化処理を複数回行って、微細化した固形物を製造する、固形物微細化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液中に難溶性固形物を分散させた分散液に対して、光源より発振されたレーザー光を照射することによって、分散液中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーションシステムおよびこの液中レーザーアブレーションシステムを用いた固形物微細化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗癌剤などの一部の医薬用有機化合物は、難水溶性のため細胞に吸収され難い。このような難水溶性医薬品の細胞取り込み効率を向上させるには、患部の細胞膜を通過し易い大きさまで薬物を極微粒子化する必要があった。正常な細胞の細胞膜を通過出来ないおよそ５０ｎｍ以上、２００ｎｍ以下の薬物でも、癌細胞の細胞膜は通過出来るとされている。従来、この大きさの薬物を調製するために、各種の極微粒子製造装置が提案されている。この極微粒子製造装置としては、例えば、ウェットボールミルと称せられる粉砕装置が挙げられる。
この装置は、多数の金属製、セラミックス製あるいはプラスチック製のボールを、鍔状リングを有するローターとともに円筒容器内に収納し、薬物をボールとローターの回転摩擦で粉砕する。【０００３】
また、有機化合物の極微粒子製造方法としては、ナノ秒あるいはフェムト秒短パルスレーザービームを用いる方法が開示されている（例えば、特許文献１〜３参照）。この方法では、透明容器中の水中懸濁された薬物に対して、外部からパルスレーザーを照射し、薬物を水中粉砕する。【０００４】
レーザーは良く知られているように、そのエネルギー密度が非常に高い。レーザーアブレーション技術では、対象とする材料（固形物）に対して高強度のレーザー光を照射する。これにより、光励起を生じさせ対象とする材料のイオン化や化学結合の切断をおこしたり、もしくは対象とする材料に高い熱エネルギーを蓄積させる。これより、被照射領域の温度が急激に上昇することを利用する。この急激な温度上昇により、材料は急激に液化・気化し、より温度の高い内部の爆発的な体積膨張にともなって、材料がクラスター・イオンとなって、その表面に対して垂直方向に噴出する。このクラスター・イオンなどによる薄膜の形成方法が、半導体製造分野などに用いられている。レーザーアブレーションは、多くの場合、気体中（窒素もしくは大気中）または真空中で行われている。【０００５】
また、液中にて高強度のレーザーを固形物に照射して、固形物を微細化する、液中レーザーアブレーションは、液中に難溶性固形物を分散させた分散液に対して、高強度のレーザー光を照射することにより、被照射物質である分散液中の固形物を微細化する技術として用いられている。
このように液中にてレーザーアブレーションを行う技術的意義としては、（１）微細化された固形物が液中に保持されるため、空気中に飛散することを防止できる、（２）真空装置などの大掛かりな装置が不要、（３）液中にて実施するため、外部からの不純物の混入を防止できる、（４）固形物の周囲が液体で覆われているため、予期せぬ温度上昇が生じ難い、などが挙げられる。【０００６】
また、有機化合物などの物質をレーザー光により微粒子化する方法としては、被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その微粒子を製造する製造方法であって、物質および溶媒が混合された被処理液を準備する準備ステップと、溶媒中にある物質の粒子のうちで、微粒子化対象となる大粒子を所定の処理位置に選択的に捕捉する捕捉ステップと、処理位置の被処理液に対して光破砕用レーザー光を照射することによって、溶媒中にある物質を微粒子化するレーザー光照射ステップとを備えた方法も開示されている（例えば、特許文献４参照）。
【特許文献１】特開２００１−１１３１５９号公報
【特許文献２】特開２００４−２６７９１８号公報
【特許文献３】特開２００５−２３８３４２号公報
【特許文献４】特開２００５−２３８１２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ウェットボールミルなどの極微粒子製造装置によって微粒子化できる限界は、２００ｎｍ程度までとされているため、薬物を十分に微細化することができなかった。また、この装置を用いた薬物の微細化では、ボール材料やローター材料が薬物に混入したり、摩擦熱によって薬物が変質したり、極微粒子紛が再凝集して所望の大きさまで小さくできなかったり、極微粒子紛の大きさが不均一になるなどの問題があった。【０００８】
また、パルスレーザーを薬物に照射する方法は、容器毎に処理をするバッチ方式であるため、薬物が容器内の水溶液中で懸濁、攪拌されている状態でレーザー光を照射する。このため、照射条件の制御が困難であり、均一かつ変質のない極微粒子の薬物を工業レベルで生産するには適さなかった。また、この方法は、連続的に大量の極微粒子を生産するのにも適さなかった。
さらに、医薬品の製造には、１バッチ単位の品質検査・管理が義務付けられている。ところが、従来、液中レーザーアブレーションに用いられている容器において、レーザーより照射される光量子吸光の関係上、長い光路長を得ることが困難であり、その制約のため容器の大きさも限定されていた。よって、バッチ方式によるレーザーアブレーションでは、レーザー照射時の容器を１バッチとして取り扱うしかなく、容積が極めて限定されたものであり、品質管理が煩わしく困難なものであり、医薬品製造に適用することがほとんど不可能であった。【０００９】
さらに、有機化合物などの物質をレーザー光により微粒子化する方法では、大粒子を所定の処理位置に選択的に捕捉する捕捉ステップは不可欠である。この捕捉ステップでは、大粒子が微細化されるまで、大粒子を静止位置に捕捉するために、被処理液の循環流路を構成する流路部材に設けられた、フィルタなどからなる流路制限部材を用いている。したがって、この方法では、被処理液中の物質にレーザー光を照射する際、物質は流動していないに等しく、実質的には、上記のバッチ方式によるレーザーアブレーションと同様に、レーザー光の照射条件が不均一であった。【００１０】
従来、レーザーアブレーションに用いられている光源としては、例えば、Ｎｄ３＋：ＹＡＧレーザーが挙げられる。この光源から出力されるレーザー光の照射面積は約φ６ｍｍ〜２０ｍｍ程度である。よって、従来の方法（例えば、高さ×幅×光路長＝５０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍの石英セルを用いたバッチ式デバイス）では、容器全体（水分散液全体）に一様にレーザー光を照射させることが困難である。従来、スターラーにより容器内の水分散液を攪拌させながら、規定時間のレーザー光を照射することによってレーザーアブレーションが行われていた。しかし、上述のように、水分散液の一部にしかレーザー光が照射されないため、水分散液中の粒子に対する照射回数（もしくは時間）にばらつきが生じやすい。また、光路長が１０ｍｍと長いため、レーザー光の入射方向の下流側に位置している粒子は、レーザー光の入射方向の上流側に位置している粒子の影に存在している状態になる。このため、上流側の粒子に光量子が吸光されると、下流側の粒子には光量子が吸収されず、下流側の粒子にはレーザーアブレーションが生じない。よって、従来のバッチ式では、水分散液中の粒子へのレーザー光の照射回数（もしくは照射時間）を管理することが極めて困難であった。【００１１】
また、レーザーアブレーションでは、アブレーション閾値以上のレーザー出力が求められる。また、レーザー出力が大き過ぎると、分散液中の粒子が熱変性を起こすため好ましくない。そのため、光源からのレーザー出力が被照射部において所望値より大きい場合、光路中に減光板などを設置して、レーザー光を調整している。ところが、減光板を設置すると、レーザー光を生じる際に用いたエネルギーが捨てられるため、エネルギーの有効活用の面では好ましくない。さらに、アブレーション開始初期には、数マイクロメートルスケールの大きな粒子が比較的多い。このため、レーザー出力をアブレーション閾値以上かつ熱変性が生じない範囲の中（以下、「アブレーション強度範囲」と言う。）で、比較的大きくしてマイクロメートルスケールの大きな粒子を迅速に微細化している。そして、アブレーションの進行に伴って大きな粒子の減少、および、ナノスケール粒子の増加が起こる。このとき、多数回（もしくは長時間）照射による熱変性を防止するため、レーザー出力を減少させるなどの極めて困難な制御が必要になる。また、規定回数（もしくは時間）以上のレーザー光の照射によって、ナノスケール粒子の収率が減少する実験結果も散見される。よって、レーザー光照射回数（もしくは時間）は、レーザーアブレーションにおいて極めて重要な要因の１つであり、その管理や制御を厳密に行う必要があるが、上述のような理由から、従来のバッチ式ではこれが極めて困難である。【００１２】
また、特許文献１〜３に開示されたような従来技術は、連続的に大量の極微粒子を生産するには適さず、さらに照射時間の設定や分散粒子に均一に照射などの条件の制御が困難である。従って、従来技術は、薬物の品質を保証した（照射回数を均一化し、粒度分布が目標の範囲になるように制御した）工業レベルでの生産に適しておらず、疾病を抱えた多くの患者に提供するシステムは見当たらない。【００１３】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、大きさが均一な極微粒子を、連続的かつ大量に製造することを可能とする液中レーザーアブレーションシステムを提供することを一つの目的とする。また、微細化が不十分な粒子が生成することを防止し、想定した照射回数もしくは照射時間以上にレーザー光が照射されて、被照射有機化合物の分子構造が破壊されることを防止する液中レーザーアブレーションシステムを提供することを一つの目的とする。さらに、従来のバッチ式では極めて困難であった、分散液中の微粒子の存在比率に応じて、照射部におけるレーザー出力を変化させて、規定回数（もしくは時間）以上のレーザー光照射による熱変性、もしくはナノ化収率の減少などを防止できる液中レーザーアブレーションシステムを提供する。
また、本発明は、連続流路内に懸濁する固形物のうち固形物大粒子を、レーザー光の照射により微細化することを可能とするとともに、これまでのバッチ方式では化学構造を破壊せずに微細化することができなかった有機化合物の微細化も可能とする液中レーザーアブレーションシステムを提供する。
また、本発明は、粒度が目標とする均一な範囲に高精度で入り、かつ薬効に変化がなく、バイオアベイラビリティの高い、難水溶性粒子状医薬品を、高効率で製造することが可能な液中レーザーアブレーションシステムおよび固形物微細化方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（１）本発明の一態様は、以下の構成を採用する：レーザー光を固形物を液中に分散させた分散液に照射することにより、前記分散液中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーションシステムであって：前記レーザー光を発振する光源と；前記分散液を流動する流路が設けられたデバイスと；ｎを２以上の整数としたとき、前記光源から発振したレーザー光をｎ分割するビームスプリッターと；前記ビームスプリッターにより分割されたレーザー光を、前記流路中を流動する前記分散液に対して照射するプリズムと；を備える液中レーザーアブレーションシステム。【００１５】
（２）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記ビームスプリッターにて、前記レーザー光を、その強度が均等になるように分割する。【００１６】
（３）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記流路は、前記レーザー光の入射方向と垂直な面上にて蛇行している。【００１７】
（４）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記デバイスの前段に設けられ、前記分散液を貯留する分散液貯留槽と；前記デバイスに前記分散液貯留槽の分散液を供給するポンプと；前記デバイスの後段に設けられ、レーザー光が照射された分散液を回収する分散液回収槽と；をさらに備える。【００１８】
（５）本発明の別の一態様は、以下の構成を採用する：固形物を液中に分散させた分散液を連続的に流動させる透明マイクロ流路と、レーザー光を発振する光源と、を備え、前記光源より発振したレーザー光を、前記透明マイクロ流路を流動する前記分散液に照射することにより、前記分散液中の固形物のうち固形物大粒子を連続的に微細化する液中レーザーアブレーションシステムであって、前記透明マイクロ流路の前記レーザー光の照射方向の深さをｒ、前記分散液中における前記固形物大粒子の平均中心間距離をＳ、前記固形物大粒子の最大直径をｄｍとすると、前記深さｒ、前記平均中心間距離Ｓ、前記最大直径ｄｍが、ｄｍ＜ｒ＜１０Ｓを満たす。【００１９】
（６）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記深さｒ、前記平均中心間距離Ｓが、Ｓ＜ｒ＜２Ｓを満たす。【００２０】
（７）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記透明マイクロ流路の前記レーザー光の照射方向に垂直な幅をｗ、前記レーザー光の前記幅ｗ方向の長さをＤＬとすると、前記平均中心間距離Ｓ、前記幅ｗ、前記長さＤＬが、３Ｓ＜ｗ＜ＤＬを満たす。【００２１】
（８）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記透明マイクロ流路の全長をＬＬ、前記固形物大粒子の微細化に必要なレーザーパルス数をＭｐ、前記透明マイクロ流路を流動する前記分散液の流速をＶｆ、前記透明マイクロ流路を流動する前記分散液の単位時間当たりの流量をＱ、前記レーザー光のパルス周波数をｆＬとすると、前記全長ＬＬ、前記レーザーパルス数Ｍｐ、前記流速Ｖｆ、前記流量Ｑ、前記パルス周波数ｆＬ、前記深さｒ、前記幅ｗが、ＬＬ＞Ｍｐ・Ｖｆ／ｆＬ、Ｖｆ＝Ｑ／（ｗ・ｒ）を満たす。【００２２】
（９）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記透明マイクロ流路は、前記レーザー光の照射方向と垂直な面上に複数の屈曲部を有し、前記複数の屈曲部にて折り返す往復流路である。【００２３】
（１０）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記透明マイクロ流路には、二層の連通した前記往復流路が積層されて設けられ、前記透明マイクロ流路の上流側の層をなす前記往復流路が、前記透明マイクロ流路の下流側の層をなす前記往復流路の側壁に重なっている。【００２４】
（１１）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記透明マイクロ流路の流れ方向が鉛直に配置され、前記レーザー光が、前記透明マイクロ流路を含む平面に対して直角に照射される。【００２５】
（１２）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記透明マイクロ流路を含む平面を水平に配置し、前記レーザー光を、前記透明マイクロ流路を含む平面に対して垂直に照射する。【００２６】
（１３）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記固形物は、医薬用有機化合物である。【００２７】
（１４）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記レーザー光の波長が、前記医薬用有機化合物の光吸収スペクトル帯内である。【００２８】
（１５）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記レーザー光の波長が、吸光帯の範囲内で長波長側の付け根付近である。【００２９】
（１６）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記透明マイクロ流路の上流側に設けられ、前記医薬用有機化合物を含む分散液を調整し、容積が１００ｃｍ３以上の分散液調整槽と；前記透明マイクロ流路の下流側に設けられ、容積が１００ｃｍ３以上の微粒子懸濁液回収槽と；前記透明マイクロ流路を介して前記分散液調整槽から前記微粒子懸濁液回収槽へ、前記分散液を送液する送液手段と；を更に備える。【００３０】
（１７）本発明の別の一態様は、以下の構成を採用する：レーザー光を発する光源を含み、固形物を分散させた分散液に前記レーザー光を照射し、液中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーションシステムであって：前記分散液が流動可能な液中レーザーアブレーション用マイクロ流路が設けられ、前記レーザー光が照射される位置に設けられたマイクロフローセルと；前記マイクロフローセルの第一の流路に第１通路を接続して設けられた三方弁と；前記三方弁の第２通路に吐出口が接続された第１シリンダーを有するピストンポンプと；前記分散液が貯留され、前記分散液を前記三方弁の第３通路に送る分散液供給管路が設けられたリザーバータンクと；前記マイクロフローセルの第２の流路に吐出口を接続した第２シリンダーを有するフリーピストンと；を備える、液中レーザーアブレーションシステム。【００３１】
（１８）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記ピストンポンプと前記フリーピストンとの一方または両方に、第１または第２シリンダー内の前記分散液中の前記固形物粒子の粒径を計測するゼータ電位計または粒度分布計が設けられる。【００３２】
（１９）上記の液中レーザーアブレーションシステムは、以下のように構成されてもよい：前記マイクロフローセル内の分散液中の固形物粒子のうち、微細化された粒子を分離して回収する分離フィルタさらに備える。【００３３】
（２０）本発明の別の一態様は、以下の方法を採用する：固形物を分散させた分散液にレーザー光を照射し、液中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーション微細化処理を行って微細化した固形物を製造する固形物微細化方法であって：上記の液中レーザーアブレーションシステムを用い；前記分散液を、前記第１シリンダーと前記第２シリンダーとの間を、前記マイクロフローセルを介して複数回往復移動させ、前記マイクロフローセルにレーザー光を照射する、固形物微細化方法。【００３４】
（２１）本発明の別の一態様は、以下の方法を採用する：固形物を分散させた分散液にレーザー光を照射し、液中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーション微細化処理を行って微細化した固形物を製造する固形物微細化方法であって、上記の液中レーザーアブレーションシステムを用い：前記リザーバータンクに前記分散液を入れ、前記ピストンポンプを駆動させ、前記三方弁の第３通路と第２通路とを介して前記リザーバータンク内の分散液を前記第１シリンダー内に吸入する工程と；次いで、前記第１シリンダー内の分散液を、前記三方弁の第２通路と第１通路を介して前記マイクロフローセルを通して前記第２シリンダー内に圧入し、同時に前記マイクロフローセルにレーザー光を照射して分散液中の固形物を微細化する第１微細化処理工程と；次いで、前記第２シリンダーの分散液を、前記マイクロフローセルを通して前記第１シリンダーに吸入し、同時に前記マイクロフローセルにレーザー光を照射して分散液中の固形物を微細化する第２微細化処理工程と；を有し、必要に応じて前記第１微細化処理工程と前記第２微細化処理工程とを繰り返し行い、前記マイクロフローセルにおける液中レーザーアブレーション微細化処理を複数回行って、微細化した固形物を製造する、固形物微細化方法。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の液中レーザーアブレーションシステムによれば、ビームスプリッターとプリズムを組み合わせて用いることにより、単一光源から発振した大出力レーザー光を分割し、デバイスに設けられた流路中を流動する分散液に、その分割されたレーザー光を照射する。このため、レーザー光を効率的に配分でき、かつ、配分されたレーザー光を全て利用して、効率的に分散液中の固形物の微細化を進行できる。流路デバイス毎に別のレーザー光源を用いる場合、生成された微粒子の品質は個別に管理する必要がある。一方、単一の大出力レーザー光源を分割して用いる場合は、事前の調整により各流路のレーザー光照射条件を均等できる。このため、微粒子品質の管理は容易である。本発明は、特に固形物が医薬品である場合、ロット毎の製品検査回数を減らすことができ、かつ、製品品質が安定するため非常に望ましい方法である。また、光源から発振したレーザー光を分割することにより、光源の出力を調整しなくても、分散液中の固形物が熱変性する出力以下、かつ、アブレーションの閾値以上になったレーザー光を固形物に照射することができる。したがって、従来のバッチ式の液中レーザーアブレーションでは不可能であった、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化を連続的かつ効率的に行うことができる。【００３６】
本発明の液中レーザーアブレーションシステムによれば、固形物を液中に分散させた分散液を連続的に流動させる透明マイクロ流路を用い、この透明マイクロ流路におけるレーザー光の照射方向の断面寸法の深さｒが所定の範囲内に調整されている。このため、透明マイクロ流路内の一の大粒子が、他の大粒子に遮られることなく、レーザー光源から発振されたレーザー光が、全ての大粒子に対して均一に照射される。また、分散液が透明マイクロ流路を流動する時間と、レーザー光のパルス数とから、最大被照射回数を制御することができる。このため、化学構造を破壊することなく、連続的に固形物を微細化することができる。
また、多くの場合、バッチ処理で実行可能である方法を、生産性の向上などを目的として、フロー処理に改良することが検討される。しかし、本発明によると、バッチ処理では不十分な結果しか得られないが、フロー処理によれば、初めて十分な結果が得られることを、本発明者等は見出した。また、パルスレーザーを用いたレーザーアブレーションであって、被処理液に対して必要な照射回数を超えてレーザー光を照射した場合、目的とする破砕、すなわち、微粒子化とは別に、処理対象物質に対して好ましくない化学変化を生じさせてしまう。よって、レーザーアブレーションにあっては、レーザー光の照射回数を適切な回数にする必要がある。しかし、バッチ処理では、被処理液に対して、レーザー光を均一に当てることができない。このため、十分な破砕、すなわち、微粒子化を行うためにはレーザーの照射回数を多くしなければならない。結果的に好ましくない化学変化が生じてしまう。一方、フロー処理によれば、対象物質に対して、比較的均一にレーザー光を照射することができる。このため、照射回数を少なくでき、好ましくない化学変化を生じさせることなく、微細化処理を行うことができる。【００３７】
本発明の液中レーザーアブレーションシステムによれば、粒度が目標とする均一な範囲に高精度で入り、薬効に変化がなく、バイオアベイラビリティの高い、難水溶性粒子状医薬品などの微細化固形物粒子を、高効率で製造することが可能となる。【００３８】
本発明の固形物微細化方法によれば、粒度が目標とする均一な範囲に高精度で入り、薬効に変化がなく、バイオアベイラビリティの高い、難水溶性粒子状医薬品などの微細化固形物粒子を、高効率で製造することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、本発明の第一の実施形態に係る液中レーザーアブレーションシステムを示す概略構成図である。
【図２】図２は、円管内における層流境界層の速度分布を示す模式図である。
【図３Ａ】図３Ａは、ベンド管内における二次流れを示す模式図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ベンド管内における二次流れを示す模式図である。
【図４】図４は、ベンド管内における流体の流動を示す模式図である。
【図５】図５は、円管の流路形状の具体例を示す模式図である。
【図６】図６は、図５に示す流路おける流れ解析結果の速度コンターを示す図である。
【図７】図７は、図５に示す流路おける流れ解析結果の速度コンターを示す図である。
【図８】図８は、本発明の第二の実施形態に係る液中レーザーアブレーションシステムを示す概略構成図である。
【図９】図９は、ビームスプリッターの他の例を示す概略平面図である。
【図１０】図１０は、本発明の第三の実施形態に係る液中レーザーアブレーションシステムを示す概略構成図である。
【図１１】図１１は、本発明の第四の実施形態に係る液中レーザーアブレーションシステムを示す概略構成図である。
【図１２】図１２は、本発明の第五の実施形態に係る液中レーザーアブレーションシステムを構成するデバイスを示す概略断面図である。
【図１３】図１３は、分散液中の固形物のうち固形物大粒子を示す模式図である。
【図１４】図１４は、分散液中の固形物大粒子全体が占める容積率をｘと、分散液中における固形物大粒子の平均中心間距離をＳとした場合、容積率ｘと平均中心間距離Ｓとの関係を、固形物大粒子の直径ｄに対して計算した結果を示すグラフである。
【図１５】図１５は、上記の液中レーザーアブレーションシステムを構成する透明マイクロ流路を示す概略断面図である。
【図１６Ａ】図１６Ａは、上記の液中レーザーアブレーションシステムを構成する透明マイクロ流路の変形例を示す平面図である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、上記の液中レーザーアブレーションシステムを構成する透明マイクロ流路の上記変形例を示す、図１６ＡのＤ−Ｄに沿う断面図である。
【図１７】図１７は、上記の液中レーザーアブレーションシステムを示す模式図である。
【図１８】図１８は、本発明の第六の実施形態に係る液中レーザーアブレーションシステムを示す概略構成図である。
【図１９】図１９は、本発明の第七の実施形態に係る液中レーザーアブレーションシステムを示す概略構成図である。
【図２０】図２０は、液中レーザーアブレーションによる微細化の一例を示すグラフである。
【図２１】図２１は、本発明の第八の実施形態に係る液中レーザーアブレーションシステムを示す概略構成図である。
【図２２Ａ】図２２Ａは、本発明の実施例で用いられる透明マイクロ流路を示す概略平面図である。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、本発明の実施例で用いられる透明マイクロ流路を示す概略図であり、図２２ＡのＥ−Ｅに沿う断面図である。
【図２３】図２３は、分光光度計により、難溶性薬物の溶液状態、および、結晶状態（固体状態）における吸収スペクトルを測定した結果を示すグラフである。
【図２４】図２４は、液中レーザーアブレーション後の粒子の粒径を測定した結果を示すグラフである。
【図２５】図２５は、液中レーザーアブレーション後の粒子の粒径を測定した結果を示すグラフである。
【図２６】図２６は、レーザー照射を行っていないサンプルを用いて、１０００回のレーザー照射を行った後のサンプルに対する分析結果（クロマトグラム）を示すグラフである。
【図２７】図２７は、透明マイクロ流路を用いて、１０００回のレーザー照射を行った後のサンプルに対する分析結果（クロマトグラム）を示すグラフである。
【符号の説明】
【００４０】
１０  液中レーザーアブレーションシステム
１１  レーザー光源
１２  ビームスプリッター
１３  プリズム
１４  アッテネータ
１５  デバイス
１６  基材
１７  第一の流路
１８  第二の流路
１９  受光部
２０  第三の流路
５０  液中レーザーアブレーションシステム
５１  ビームスプリッターモジュール
５２  第二のビームスプリッター
５３  第三のビームスプリッター
５４  ビームスプリッター
６０  液中レーザーアブレーションシステム
６１  レーザー光源
６２  ビームスプリッター
６３  プリズム
６４  第一のデバイス
６５  基材
６６  流路
６７  受光部
６８  第二のデバイス
６９  基材
７０  流路
７１  受光部
７２  分散液貯留槽
７３  ポンプ
９０  液中レーザーアブレーションシステム
９１  レーザー光源
９２  ビームスプリッター
９３  プリズム
９４  第一のデバイス
９５  基材
９６  流路
９７  受光部
９８  第二のデバイス
９９  基材
１００  流路
１０１  受光部
１０２  第一の分散液貯留槽
１０３  ポンプ
１０４  第二の分散液貯留槽
１０５  ポンプ
２００  デバイス
２０１  第一透明基材
２０２  第二透明基材
２０３  凹部
２０４  透明マイクロ流路
２０５  透明マイクロ流路の入口
２０６  透明マイクロ流路の出口
２０７  連通流路
２０８  側壁
２０９  側壁
２１０  分散液調整槽
２１１  微粒子懸濁液回収槽
２１２  送液手段
２１３  攪拌装置
２２０  固形物大粒子
２２１  分散液
３０１  レーザー光源
３０２  レーザー光
３０３  液中レーザーアブレーション用マイクロ流路
３０４  マイクロフローセル
３０５  一方の流路
３０６  他方の流路
３０７  三方弁
３０８  第１通路
３０９  第２通路
３１０  第３通路
３１１  分散液
３１２  分散液供給管路
３１３  リザーバータンク
３１４  吐出口
３１５  シリンダー
３１６  リニアアクチュエータ
３１７  ピストンポンプ
３１８  吐出口
３１９  フリーピストン
３１９Ａ  シリンダー
３２０  ＰＡＴ装置
３２１  ＰＡＴ装置
３２２  分離フィルタ
３２３  操作レバー
４００  透明マイクロ流路
４０１  第一往復流路
４０２  第二往復流路
４０３  連通流路
４０４  側壁
４０５  側壁
４０６  透明基材
４０７  透明基材
４０８  透明基材
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明の液中レーザーアブレーションシステムおよび固形物微細化方法の最良の形態について説明する。
なお、この形態は、発明の趣旨をより良く理解させるために具体的に説明するものであり、特に指定のない限り、本発明を限定するものではない。【００４２】
（１）液中レーザーアブレーションシステムの第一の実施形態
図１は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムの第一の実施形態を示す概略構成図である。
図１中、符号１０は液中レーザーアブレーションシステム、１１はレーザー光源、１２はビームスプリッター、１３はプリズム、１４はアッテネータ、１５はデバイス、１６は基材、１７は第一の流路、１８は第二の流路、１９はレーザー光の受光部、２０は第三の流路をそれぞれ示している。【００４３】
この液中レーザーアブレーションシステム１０（以下、単に「システム」と言うこともある。）は、レーザー光源１１と、デバイス１５と、ビームスプリッター１２と、プリズム１３と、アッテネータ１４とから概略構成されている。【００４４】
ビームスプリッター１２は、レーザー光源１１から発振したレーザー光３０を分割し、この分割されたレーザー光を、デバイス１５の第二の流路１８中を流動し、処理の対象となる固形物を液中に分散させた分散液に対して照射する。
プリズム１３は、ビームスプリッター１２にて分割されたレーザー光の一部を反射し、デバイス１５の第二の流路１８中を流動する分散液に対して照射する。
アッテネータ１４は、ビームスプリッター１２にて分割されたレーザー光を、デバイス１５の第二の流路１８中を流動する分散液に対して照射する直前に、適切な強度まで減衰する。【００４５】
ここで、ビームスプリッター１２とプリズム１３を用いて、レーザー光源１１から発振したレーザー光３０を八分割する場合を例示する。
詳細には、レーザー光源１１から発振したレーザー光３０は、ビームスプリッター１２Ａにて二分割され、一方のレーザー光３１がデバイス１５側に反射し、他方のレーザー光３２がレーザー光３０の進行方向に透過する。
次いで、レーザー光３１は、ビームスプリッター１２Ｄにて二分割され、一方のレーザー光３３がデバイス１５側に透過し、他方のレーザー光３４がレーザー光３０の進行方向に反射する。
次いで、レーザー光３３は、ビームスプリッター１２Ｇにて二分割され、一方のレーザー光３５がレーザー光３０の進行方向と反平行に反射し、他方のレーザー光３６がデバイス１５側に透過する。そして、レーザー光３５はプリズム１３Ｄにて反射され、アッテネータ１４Ａを介して、第二の流路１８Ａの受光部１９Ａに照射される。また、レーザー光３６は、アッテネータ１４Ｂを介して、第二の流路１８Ｂの受光部１９Ｂに照射される。【００４６】
レーザー光３４は、ビームスプリッター１２Ｅにて二分割され、一方のレーザー光３７がデバイス１５側に反射し、他方のレーザー光３８がレーザー光３０の進行方向に透過する。そして、レーザー光３７は、アッテネータ１４Ｃを介して、第二の流路１８Ｃの受光部１９Ｃに照射される。また、レーザー光３８は、プリズム１３Ｂにて反射され、アッテネータ１４Ｄを介して、第二の流路１８Ｄの受光部１９Ｄに照射される。【００４７】
レーザー光３２は、ビームスプリッター１２Ｂにて二分割され、一方のレーザー光３９がデバイス１５側に反射し、他方のレーザー光４０がレーザー光３０の進行方向に透過する。
次いで、レーザー光３９は、ビームスプリッター１２Ｆにて二分割され、一方のレーザー光４１がデバイス１５側に透過し、他方のレーザー光４２がレーザー光３０の進行方向に透過する。そして、レーザー光４１は、アッテネータ１４Ｅを介して、第二の流路１８Ｅの受光部１９Ｅに照射される。また、レーザー光４２は、プリズム１３Ｃにて反射され、アッテネータ１４Ｆを介して、第二の流路１８Ｆの受光部１９Ｆに照射される。【００４８】
レーザー光４０は、ビームスプリッター１２Ｃにて二分割され、一方のレーザー光４３がデバイス１５側に反射し、他方のレーザー光４４がレーザー光３０の進行方向に透過する。そして、レーザー光４３は、アッテネータ１４Ｇを介して、第二の流路１８Ｇの受光部１９Ｇに照射される。また、レーザー光４４は、プリズム１３Ａにて反射され、アッテネータ１４Ｈを介して、第二の流路１８Ｈの受光部１９Ｈに照射される。【００４９】
このようにして、ビームスプリッター１２とプリズム１３を組み合わせることにより、レーザー光源１１から発振されたレーザー光３０を、その強度が均等になるように八分割して、第二の流路１８中を流動し、固形物を液中に分散させた分散液に対して照射することができる。
なお、受光部１９とは、基材１６の一面１６ａにおいて、レーザー光源１１から発振されたレーザー光が照射される部分である。【００５０】
デバイス１５は、基材１６と、この基材１６に設けられ、処理の対象となる固形物を液中に分散させた分散液を流動する第一の流路１７、第二の流路１８および第三の流路２０とから構成されている。
第一の流路１７は、基材１６の長手方向に沿って貫通するように設けられ、かつ、分散液の流動方向（図１に示す矢印方向）に沿って次第に、その幅または深さのいずれか一方、あるいは、幅および深さの両方が短くなっている。
一方、第三の流路２０は、基材１６の長手方向に沿って貫通するように設けられ、かつ、分散液の流動方向（図１に示す矢印方向）に沿って次第に、その幅または深さのいずれか一方、あるいは、幅および深さの両方が長くなっている。【００５１】
また、第一の流路１７と第三の流路２０は、第二の流路１８を介して連通しており、この第二の流路１８は、図１に示すように、レーザー光の入射方向と垂直な面上にて蛇行していることが好ましい。【００５２】
以下、第二の流路１８が蛇行していることが好ましい理由について検討する。
円管などの管内の流れのような内部の流れでは、境界層の発達による速度分布の不均一は避けられない。特に、代表寸法が数μｍ〜数ｍｍの微少寸法流路では、レイノルズ数（Ｒｅ数）が小さく、粘性の影響が大きいため、層流境界層が発達する。
仮に、直径（Ｄ）１００μｍの流路において、流速（Ｖ）１．０ｍ／ｓで水を流通させた場合のＲｅ数は、Ｒｅ＝ＤＶ／ν＝（１００×１０−６×１．０）／１０−６＝１０２であるため、乱流に遷移している可能性はほとんどない。
ここで、νは水の動粘性係数で、１０−６ｍ２／ｓである。【００５３】
ここで、図２に、円管内における層流境界層の速度分布を模式的に示す。
図２に示すように、層流境界層が発達した流れ場では、中心部の流速は平均流速（流量を断面積で除した値）の２倍の流速である。また、壁面近傍の流速は、ほぼ０である。
なお、平均流速をｖとすると、円管の中心から管壁に向かって半径方向にａの距離の地点の流速ｕは、ｕ＝２ｖ（１−ａ２／ｒ２）で表される。
ここで、分散液中の粒子（固形物）が、分散液とほぼ同様に流路内を移流すると仮定すると、流路中央部の粒子は平均流速より速く流れ、壁面近傍の粒子は平均流速より遅く流れる。これは、マイクロ流路を用いた液中レーザーアブレーションシステムにおいて、粒子に対する被照射回数（デバイスの流路中の受光部の範囲における粒子の滞在時間）を一様にする際の大きな障害となる。【００５４】
層流では流れ方向に対して垂直方向の移流はほとんど生じないため、デバイスの受光部の入口で中心部に位置する粒子の受光部中の滞在時間は短く、受光部の入口で壁面近傍に位置する粒子の受光部中の滞在時間は長くなる。
よって、層流のように流れと垂直（二次流れ）方向の速度成分がない流れ場では、受光部において粒子に対するレーザー光の照射回数（もしくは時間）を一様化することが極めて困難である。
そこで、デバイスの受光部において、粒子に対するレーザー光の照射回数（もしくは時間）を一様にするための様々な施策の１つとして、受光部においてマイクロ流路を蛇行させることが有効である。【００５５】
受光部においてマイクロ流路を蛇行させることにより、粒子の滞在時間が一様になる理論を説明する。
Ｒｅ数が比較的高い場合、粘性力に対して慣性力が比較的高い場合を示す（なぜならＲｅ数は慣性力／粘性力であるから）。
ここで、図３Ａ，３Ｂに、９０°に曲がった円管（ベンド管）を例示する。
直線部から曲線部に流入した流れには遠心力が働くため、その遠心力に対抗するように曲線部の半径方向外側（図３Ａ，３Ｂに示すα）で圧力が高くなり、半径方向内側（図３Ａ，３Ｂに示すβ）で圧力が低くなる。
ところが、半径方向外側の壁の影響（壁面との摩擦により、外側壁面近傍において全圧が下がる）により、形成された圧力場では遠心力に対抗できない。その結果、半径方向内側（図３Ａ，３Ｂに示すβ）から半径方向外側（図３Ａ，３Ｂに示すα）への流れ（二次流れ、図３Ａ，３Ｂを参照）が生じる。よって、二次流れ（流れ方向に対して垂直方向の流動）成分を積極的に活用することにより、二次流れ方向に粒子の移動を促すことが可能となる。【００５６】
Ｒｅ数が比較的低い場合、粘性力に対して慣性力が比較的低い場合を示す。
ここで、図４に、９０°に曲がった円管（ベンド管）を例示する。
曲がり開始部の約５Ｄ（Ｄ：円管の直径）程度上流側のＢ−Ｂ断面、および、曲がり終了部から約５Ｄ程度下流側のＣ−Ｃ断面を定義する。
ここで、Ｂ−Ｂ断面およびＣ−Ｃ断面は、曲がり部から十分に離れているため、断面方向の圧力変化がない。流体は流動する際、できるかぎり損失の少ない経路を通過する傾向がある。
図４において、Ｂ−Ｂ断面からＣ−Ｃ断面に流体が流動する際、流体に対して最も大きな損失は壁面との摩擦損失である。流体と壁面との接触長さは、半径方向外側（図４に示すα）にて長く、半径方向内側（図４に示すβ）にて短い。よって、Ｂ−Ｂ断面からＣ−Ｃ断面に流体が流動する際、半径方向外側（図４に示すα）の壁面近傍を流動する流体と比較して、半径方向内側（図４に示すβ）の壁面近傍を流動する流体は、壁面との摩擦による摩擦損失が小さい。
上述のように、流体は摩擦が少ない経路を通過する傾向があるため、半径方向内側をより多くの流体が通過する傾向を示す。その結果、半径方向内側では流速が速くなり、半径方向外側では遅くなる。
上述のように、直線流路形状では、速度分布が放物形を呈して変化しないが、曲線部を通過させることによって速度分布形状に変化を促すことが可能である。
このように、Ｒｅ数に関係なく、ベンド管の曲がり部において、半径方向外側では流速が遅くなり、半径方向内側の流速が速くなる。【００５７】
ここで、図５に、曲線部を有した流路形状を例示する。
また、図６、７に、図５に示す流路おいて、水を０．５ｍ／ｓで流したときの流れ解析結果の速度コンターを示す。
なお、解析モデルは、二次元として解析を行った。
本条件において、Ｒｅ数は、Ｒｅ＝ＤＶ／ν＝（５００×１０−６×０．５）／１０−６＝２５０であり、流れは、層流流れ場と予測される。
図６に、入口から直線部の解析結果を示す。この結果から、流路中心から対称な速度分布を示していることが分かる。
図７に、曲がり部の解析結果を示す。この結果から、曲がり部において、半径方向内側の流速が速くなっていることが分かる。
よって、図１に示す第二の流路１８のように、流路が蛇行していても、受光部における粒子の通過速度の一様化を図ることができる。【００５８】
このシステム１０を用い、液中レーザーアブレーションによって、有機化合物などの対象とする固形物を微細化する場合、受光部１９の範囲における第二の流路１８の光路長および長さは、固形物の種類（材質）、固形物を含む分散液の濃度（分散液の単位体積中に含まれる固形物の量）、固形物の吸光度、第二の流路１８を流動する分散液の流量、レーザー光の照射面積（受光部１９の面積）、レーザー光源１１（レーザー発振器）の仕様などに応じて適宜調整される。【００５９】
レーザー光源１１としては、エキシマレーザー、窒素レーザー、ＹＡＧレーザー、Ａｒイオンレーザー、色素レーザー、半導体レーザー、チタンサファイヤレーザー、ガラスレーザーなどが用いられる。【００６０】
また、デバイス１５の前段には、流路（図示略）を介してデバイス１５と接続され、微細化の対象とする固形物を液中に分散させた分散液に対して、超音波処理などを施した一次粒子を一時的に貯留するための分散液貯留槽（図示略）が設けられていてもよい。この分散液貯留槽は、固形物の飛散を防止するとともに、外部からの不純物の混入を防止し、分散液の濃度を一定に保つために、密閉可能とする。また、分散液貯留槽内の分散液の濃度が局所的に不均一にならないように、スターラーなどの攪拌装置を設け、分散液を攪拌することが好ましい。【００６１】
また、分散液貯留槽とデバイス１５の間には、デバイス１５に分散液貯留槽中の分散液を供給するためのポンプ（図示略）が設けられていてもよい。ポンプとしては、分散液の流量の調整が比較的容易なシリンジポンプなどの容積型ポンプが好適に用いられる。また、固形物を大量に微細化するためには、ターボ型ポンプが用いられる。この場合、分散液貯留槽とデバイス１５を接続する流路にバルブなどの流量制御機構および流量計などの流量管理機構が設けられる。【００６２】
さらに、デバイス１５の後段には、流路（図示略）を介してデバイス１５と接続され、デバイス１５にてレーザー光が照射された分散液を回収するための分散液回収槽（図示略）が設けられていてもよい。この分散液回収槽は、微細化された粒子の飛散を防止するとともに、外部からの不純物の混入を防止するために、密閉可能とする。この分散液回収槽に回収された分散液は、次の工程に送られるまでの間、貯留される。【００６３】
なお、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化率が１００％でない場合や、次工程において微細化前の一次粒子が存在してはならない場合には、デバイス１５と分散液回収槽の間に、微細化された粒子と一次粒子を分離する機構を設ける。
また、このシステム１０では、分散液貯留槽、分散液回収槽、および、これらとデバイス１５を接続する流路の操作系を密閉系とすることができる。【００６４】
次に、この液中レーザーアブレーションシステム１０を用いた、固形物の微細化方法について説明する。
まず、対象とする有機化合物などの固形物を含む分散液を超音波処理し、一次粒子を含む分散液を調製し、この分散液を分散液貯留槽に注入する。
固形物を分散させる溶媒としては、微細化しようとする固形物を溶解せず、かつ、懸濁させることができるものが用いられ、例えば、水、アルコールなどの水溶液、有機溶媒、油状液体などが挙げられる。また、溶媒としては、液体ヘリウムや液体窒素などの不活性液体または準不活性液体を用いてもよい。不活性液体または準不活性液体を用いた場合、固形物を微細化した後、直ちに溶媒を蒸発させて、微細化した固形物を容易に回収することができる。これとともに、レーザー光を照射したときの温度上昇を抑えることができるので、温度上昇による固形物の変質も防止することができる。【００６５】
液中レーザーアブレーションによる微細化の対象となる固形物としては、粒子状で、かつ、難溶性のものが挙げられ、例えば、難溶性の薬物などの有機化合物が挙げられる。また、分散液を調製する前に、固形物の粒径を予め１μｍ〜１００μｍ程度にしておくことが好ましい。このようにすれば、微細化したときの固形物の粒径をほぼ均一にすることができる。【００６６】
次いで、システム１０の第二の流路１８内への分散液の流入が開始すると同時に、レーザー光源１１から発振したレーザー光３０をビームスプリッター１２により分割し、デバイス１５の受光部１９に対して、分割されたレーザー光の照射を開始する。
レーザー光源１１から発振するレーザー光３０の波長は、微細化する固形物の吸収波長あるいは多光子吸収の波長に応じて選択される。レーザー光３０としては、例えば、紫外光レーザー光、可視光レーザー光、近赤外レーザー光、赤外レーザー光などが挙げられる。【００６７】
紫外光レーザー光を用いる場合、エキシマレーザー（１９３ｎｍ、２４８ｎｍ、３０８ｎｍ、３５１ｎｍ）や、窒素レーザー（３３７ｎｍ）、ＹＡＧレーザーの３倍波および４倍波（３５５ｎｍ、２６６ｎｍ）などが挙げられる。また、可視光レーザー光を用いる場合、ＹＡＧレーザーの２倍波（５３２ｎｍ）、Ａｒイオンレーザー（４８８ｎｍまたは５１４ｎｍ）、その他の色素レーザーなどが挙げられる。さらに、近赤外レーザー光を用いる場合、種々の半導体レーザー、チタンサファイヤレーザー、ＹＡＧレーザー、ガラスレーザーなどが挙げられる。さらに、これらのレーザー光と光パラメトリック発振器を用いて、紫外から赤外領域の任意の光を発振させてもよい。【００６８】
また、レーザー光源１１から発振されるレーザー光３０は、パルスレーザー光が好ましい。レーザー光源１１は、レーザー光が発せられる点灯状態と、レーザー光が発せられない消灯状態とを交互に繰り返し、間欠的にレーザー光を発振することにより、パルスレーザー光を発振する。特に、レーザー光の強度がパルス状に変化することが好ましい。以下、１つのパルスのレーザー光をパルス光と称する。パルスレーザー光を用いた場合、１つのパルス光によって１回の照射が行われる。【００６９】
また、レーザー光源１１から発振されるレーザー光３０の励起光強度Ｐは、１ｍＪ／ｃｍ２〜１０００ｍＪ／ｃｍ２程度が好ましい。
また、パルス光とパルス光との間のパルス周期Ｔは、０．１Ｈｚ〜１０００Ｈｚ程度が好ましい。ここで、パルス周期とは、ある一のパルス光の立ち上がりの時点から、その一のパルスと隣り合うパルスの立ち上がりの時点までの時間、または、パルス光の立ち下がりの時点から、隣り合うパルス光の立ち下がりの時点までの時間をいう。
さらに、パルス光の各々のパルス幅ｓが、１０フェムト秒〜１マイクロ秒程度が好ましい。なお、パルス幅とは、ある一のパルス光の立ち上がりの時点から、立ち下がりの時点までの時間をいう。【００７０】
レーザー光源１１から発振したレーザー光３０を、分散液中の固形物に照射することにより、固形物の内部に急激な温度差が生じ、この温度差によって、固形物に生じた内部応力によって固形物が破砕して、微細化する。【００７１】
次いで、デバイス１５にて微細化された粒子を含む分散液は、分散液回収槽に送り込まれ、貯留される。【００７２】
この液中レーザーアブレーションシステム１０によれば、ビームスプリッター１２とプリズム１３を組み合わせて用いることにより、レーザー光源１１から発振したレーザー光３０を、その強度が均等になるように八分割する。デバイス１５に設けられた８つの第二の流路１８中を流動する分散液に、その分割されたレーザー光が照射される。このため、レーザー光３０を極めて効率的に配分し、かつ、配分されたレーザー光を全て利用して、効率的に分散液中の固形物の微細化を進行することができる。また、レーザー光３０を分割することにより、レーザー光源１１の出力を調整しなくても、分散液中の固形物が熱変性する出力以下、かつ、アブレーションの閾値以上になったレーザー光を固形物に照射することができる。したがって、従来のバッチ式の液中レーザーアブレーションでは不可能であった、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化を連続的かつ効率的に行うことができる。【００７３】
なお、この実施形態では、レーザー光源１１から発振したレーザー光３０を、その強度が均等になるように八分割した場合を例示したが、本発明の液中レーザーアブレーションシステムはこれに限定されない。本発明の液中レーザーアブレーションシステムにあっては、上記のビームスプリッターとプリズムを適宜組み合わせることにより、レーザー光源から発振したレーザー光をｎ分割（ｎは２以上の整数）し、この分割されたレーザー光を、デバイスの流路中を流動する分散液に対して照射してもよい。【００７４】
（２）液中レーザーアブレーションシステムの第二の実施形態
図８は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムの第二の実施形態を示す概略構成図である。
図８において、図１に示した第一の実施形態の構成要素と同じ構成要素には同一符号を付して、その説明を省略する。
図８中、符号５０は液中レーザーアブレーションシステム、５１はビームスプリッターモジュール、５２は第二のビームスプリッター、５３は第三のビームスプリッターをそれぞれ示している。【００７５】
このシステム５０が上述のシステム１０と異なる点は、図８に示すように、上記のビームスプリッター１２、第二のビームスプリッター５２、第三のビームスプリッター５３、および、プリズム１３を組み合わせてなるビームスプリッターモジュール５１を用いて、レーザー光源１１から発振したレーザー光３０を、その強度が均等になるように八分割している点である。【００７６】
ビームスプリッターモジュール５１は、そのレーザー光の出射面、すなわち、アッテネータ１４と対向する面において、レーザー光の出射部が、デバイス１５の第二の流路１８の受光部１９に対して位置合わせされている。
したがって、システム５０では、各種のビームスプリッターとプリズムを組み合わせたビームスプリッターモジュール５１を用いることにより、このモジュールにより分割されたレーザー光の光軸を、デバイス１５の第二の流路１８の受光部１９に対して合わせる操作が不要となる。このため、システム１０よりも、レーザー光３０を効率的に配分し、かつ、配分されたレーザー光を全て利用して、効率的に分散液中の固形物の微細化を進行することができる。【００７７】
なお、図９に示すような、第二のビームスプリッター５２と第三のビームスプリッター５３を一体化してなるビームスプリッター５４を用いることもできる。【００７８】
（３）液中レーザーアブレーションシステムの第三の実施形態
図１０は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムの第三の実施形態を示す概略構成図である。
図１０中、符号６０は液中レーザーアブレーションシステム、６１はレーザー光源、６２はビームスプリッター、６３はプリズム、６４は第一のデバイス、６５は基材、６６は流路、６７はレーザー光の受光部、６８は第二のデバイス、６９は基材、７０は流路、７１はレーザー光の受光部、７２は分散液貯留槽、７３はポンプ、７４は流路をそれぞれ示している。【００７９】
このシステム６０が上述のシステム１０と異なる点は、レーザー光源６１から発振したレーザー光８０を、ビームスプリッター６２にて、その強度が均等になるように二分割し、その分割されたレーザー光８１，８２をそれぞれ、第一のデバイス６４の流路６６を流動する分散液と、第二のデバイス６８の流路７０を流動する分散液とに照射している点である。【００８０】
第一のデバイス６４と第二のデバイス６５はそれぞれ独立した別体をなしている。また、第一のデバイス６４の流路６６には、ポンプ７３により第一の分散液貯留槽７２から供給された分散液が流動する。そして、第二のデバイス６８の流路７０は、流路７４を介して、第一のデバイス６４の流路６６と接続され、第一のデバイス６４の流路６６にて微細化された粒子を含む分散液が流動する。【００８１】
第一のデバイス６４は、基材６５と、この基材６５に設けられ、処理の対象となる固形物を液中に分散させた分散液を流動する流路６６とから構成されている。同様に、第二のデバイス６８は、基材６９と、この基材６９に設けられ、処理の対象となる固形物を液中に分散させた分散液を流動する流路７０とから構成されている。
それぞれのデバイスの流路６６，７０は、図１０に示すように、レーザー光の入射方向と垂直な面上にて蛇行していることが好ましい。【００８２】
このシステム６０では、レーザー光源６１から発振したレーザー光８０は、ビームスプリッター６２にて二分割され、一方のレーザー光８１が第一のデバイス６４側に反射し、他方のレーザー光８２がレーザー光８０の進行方向に透過する。そして、レーザー光８１は、第一のデバイス６４の受光部６７に照射される。また、レーザー光８２はプリズム６３にて反射され、第二のデバイス６８の受光部７１に照射される。【００８３】
このシステム６０によれば、第一のデバイス６４にてレーザー光８１が照射された分散液中に含まれる固形物に対して、再び第二のデバイス６５にてレーザー光８２を照射するので、分散液中に含まれる固形物に対して一様にレーザー光を照射することができる。すなわち、同じ操作（レーザーアブレーション）を繰り返すことにより、全ての固形物に対して、照射回数もしくは照射時間が均等になるようにレーザー光を照射する。これによって、微細化が不十分な粒子が生成すること、および、想定した照射回数もしくは照射時間以上にレーザー光が照射されて、被照射有機化合物の分子構造が破壊されることを防止することができる。【００８４】
なお、この実施形態では、レーザー光８０をビームスプリッター６２にて二分割し、その分割されたレーザー光を第一のデバイス６４と第二のデバイス６８の流路中を流動する分散液に照射する場合を例示したが、本発明の液中レーザーアブレーションシステムはこれに限定されない。本発明の液中レーザーアブレーションシステムにあっては、ビームスプリッターとプリズムを適宜組み合わせることにより、レーザー光源から発振したレーザー光を３分割以上し、この分割されたレーザー光を、連設された３つ以上のデバイスの流路中を流動する分散液に対して照射してもよい。
また、本発明の液中レーザーアブレーションシステムにあっては、ビームスプリッターとプリズムを適宜組み合わせることにより、微細化処理の進行によって変化する分散液中の固形物の粒度分布に応じて、レーザー光の強度が変化するように、レーザー光を分割してもよい。
また、本発明の液中レーザーアブレーションシステムにあっては、ビームスプリッターとプリズムを適宜組み合わせることにより、微細化処理の進行によって変化する分散液中の固形物の粒径が小さくなるにしたがって、その強度が小さくなるように、レーザー光を分割してもよい。
例えば、この実施形態において、第一のデバイス６４に照射するレーザー光８１の強度をレーザー光８０の強度の３／４とし、第二のデバイス６８に照射するレーザー光８２の強度をレーザー光８０の強度の１／４としてもよい。【００８５】
（４）液中レーザーアブレーションシステムの第四の実施形態
図１１は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムの第四の実施形態を示す概略構成図である。
図１１中、符号９０は液中レーザーアブレーションシステム、９１はレーザー光源、９２はビームスプリッター、９３はプリズム、９４は第一のデバイス、９５は基材、９６は流路、９７はレーザー光の受光部、９８は第二のデバイス、９９は基材、１００は流路、１０１はレーザー光の受光部、１０２は第一の分散液貯留槽、１０３はポンプ、１０４は第二の分散液貯留槽、１０５はポンプをそれぞれ示している。【００８６】
このシステム９０が上述のシステム１０と異なる点は、レーザー光源９１から発振したレーザー光１１０を、ビームスプリッター９２にて、その強度が均等になるように二分割し、その分割されたレーザー光１１１，１１２をそれぞれ、第一のデバイス９４の流路９６を流動する分散液と、第二のデバイス９８の流路１００を流動する分散液とに照射している点である。【００８７】
第一のデバイス９４と第二のデバイス９８はそれぞれ独立した別体をなしている。そして、第一のデバイス９４の流路９６には、ポンプ１０３により第一の分散液貯留槽１０２から供給された分散液が流動する。同様に、第二のデバイス９８の流路１００には、ポンプ１０５により第二の分散液貯留槽１０４から供給された分散液が流動する。【００８８】
第一のデバイス９４は、基材９５と、この基材９５に設けられ、処理の対象となる固形物を液中に分散させた分散液を流動する流路９６とから構成されている。同様に、第二のデバイス９８は、基材９９と、この基材９９に設けられ、処理の対象となる固形物を液中に分散させた分散液を流動する流路１００とから構成されている。
それぞれのデバイスの流路９６，１００は、図１１に示すように、レーザー光の入射方向と垂直な面上にて蛇行していることが好ましい。【００８９】
このシステム９０では、レーザー光源９１から発振したレーザー光１１０は、ビームスプリッター９２にて二分割され、一方のレーザー光１１１が第一のデバイス９４側に反射し、他方のレーザー光１１２がレーザー光１１０の進行方向に透過する。そして、レーザー光１１１は、第一のデバイス９４の受光部９７に照射される。また、レーザー光１１２はプリズム９３にて反射され、第二のデバイス９８の受光部１０１に照射される。【００９０】
このシステム９０によれば、ビームスプリッター９２とプリズム９３を組み合わせて用いることにより、レーザー光源９１から発振したレーザー光１１０を、その強度が均等になるように二分割し、それぞれ独立した第一のデバイス９４と第二のデバイス９８の流路中を流動する分散液に、その分割されたレーザー光を照射するので、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化を効率的に行い、固形物を大量に微細化処理することができる。
また、このシステム９０によれば、それぞれのデバイスにて、異なる固形物を微細化処理することができる。この際、それぞれのデバイスにて微細化処理される固形物に応じて、それぞれの固形物が熱変性する出力以下、かつ、アブレーションの閾値以上のレーザー光を固形物に照射することができる。【００９１】
なお、この実施形態では、レーザー光１１０をビームスプリッター９２にて二分割し、その分割されたレーザー光を第一のデバイス９４と第二のデバイス９８の流路中を流動する分散液に照射する場合を例示したが、本発明の液中レーザーアブレーションシステムはこれに限定されない。本発明の液中レーザーアブレーションシステムにあっては、ビームスプリッターとプリズムを適宜組み合わせることにより、レーザー光源から発振したレーザー光を三分割以上し、この分割されたレーザー光を、独立した３つ以上のデバイスの流路中を流動する分散液に対して照射してもよい。
また、本発明の液中レーザーアブレーションシステムにあっては、ビームスプリッターとプリズムを適宜組み合わせることにより、それぞれのデバイスに供給される分散液中の固形物の粒度分布に応じて、レーザー光の強度が変化するように、レーザー光を分割してもよい。
また、本発明の液中レーザーアブレーションシステムにあっては、ビームスプリッターとプリズムを適宜組み合わせることにより、それぞれのデバイスに供給される分散液中の固形物の粒径に応じて、レーザー光を分割してもよい。【００９２】
（５）液中レーザーアブレーションシステムの第五の実施形態
図１２は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムを構成するデバイスの第五の実施形態を示す概略断面図である。
図１２中、符号２００はデバイス、２０１は第一透明基材、２０２は第二透明基材、２０３は凹部、２０４は透明マイクロ流路、ｒは透明マイクロ流路におけるレーザー光の照射方向の断面寸法の深さ、ｗは透明マイクロ流路におけるレーザー光の照射方向の断面寸法の幅、２２０は固形物大粒子をそれぞれ示している。
また、図１３は、分散液中の固形物のうち固形物大粒子を示す模式図である。
図１３中、符号２２０は固形物大粒子、Ｓは分散液中における固形物大粒子の平均中心間距離、ｄは固形物大粒子の直径をそれぞれ示している。【００９３】
このデバイス２００は、第一透明基材２０１に設けられた凹部２０３と、この凹部２０３を覆うように第一透明基材２０１に接合された第二透明基材２０２とからなる透明マイクロ流路２０４を有している。
第一透明基材２０１および第二透明基材２０２の材料としては、石英ガラス、パイレックス（登録商標）ガラスなどのガラス類、およびアクリル、ポリカーボネートなどの樹脂類などの透過率が高く、かつ、照射するレーザー波長に対して吸光度が小さく、変質しないものが用いられる。
このデバイス２００では、透明マイクロ流路２０４におけるレーザー光の照射方向（図１２におけるデバイス２００の厚み方向）の断面寸法の深さをｒ、分散液中における固形物大粒子２２０の平均中心間距離をＳ、固形物大粒子２２０の最大直径をｄｍとすると、深さｒ、平均中心間距離Ｓ、最大直径ｄｍが、ｄｍ＜ｒ＜１０Ｓを満たしている。さらに、深さｒ、平均中心間距離Ｓが、Ｓ＜ｒ＜２Ｓを満たすことが好ましい。【００９４】
ここで、固形物大粒子２２０が分散液中に均一に分散されていると仮定し、固形物大粒子２２０の１個当たりの平均体積をＶｐ、分散液中の固形物大粒子２２０全体が占める容積率をｘとすると、平均中心間距離Ｓ、平均体積Ｖｐ、容積率ｘが、Ｓ＝（Ｖｐ／ｘ）１／３を満たす。
この関係式は、次のようにして導かれる。
単位体積ＶＬ当たりの固形物大粒子２２０の個数をＮとすると、このＮは次の式で表される。
Ｎ＝｛ＶＬ・ｘ／（４π／３・（ｄ／２）３）｝
ここで、ＶＬを一辺の長さがＬｖの立方体とすると、この中にＮ個の固形物大粒子２２０が等間隔で分散されていると仮定すれば、平均中心間距離Ｓは次の式で表される。
Ｓ＝Ｌｖ／（Ｎ）１／３＝（ＶＬ／Ｎ）１／３＝（Ｖｐ／ｘ）１／３
なお、Ｖｐ＝４π／３・（ｄ／２）３である。
図１４に、容積率ｘと平均中心間距離Ｓを、固形物大粒子の直径ｄに対して計算した結果を示す。図１４に示すグラフにおいて、縦軸は平均中心間距離Ｓを表し、横軸は容積率ｘを表す。【００９５】
透明マイクロ流路２０４の深さｒを上記の条件に従って設計すれば、固形物大粒子２２０が分散液中に均一に分散されている場合、レーザー光の照射方向において、透明マイクロ流路２０４内に存在する固形物大粒子２２０は１個以上、１０個未満となる。この場合、固形物大粒子２２０が他の固形物大粒子２２０に遮られる可能性は実用範囲で適切に制限され、光源から発振されたレーザー光が、全ての固形物大粒子２２０に対してほぼ均一に照射される。【００９６】
また、デバイス２００では、透明マイクロ流路２０４のレーザー光の照射方向（図１２におけるデバイス２００の厚み方向）の断面寸法の幅をｗ、レーザー光の幅ｗ方向の長さをＤＬとすると、上記の平均中心間距離Ｓ、幅ｗ、長さＤＬが、３Ｓ＜ｗ＜ＤＬを満たすことが好ましい。【００９７】
透明マイクロ流路２０４の幅ｗを上記の条件に従って設計すれば、固形物大粒子２２０が分散液中に均一に分散されている場合、固形物大粒子２２０による透明マイクロ流路２０４の閉塞を防止し、透明マイクロ流路２０４内において、分散液を一定の流速で流動させることができる。したがって、液中レーザーアブレーションによる、分散液に含まれる固形物大粒子の連続微細化工程において、固形物大粒子に対するレーザー光の照射条件を一定にすることができるので、品質が均一な微細化された固形物粒子を得ることができる。【００９８】
また、図１５に示すように、透明マイクロ流路２０４は、レーザー光の照射方向と垂直な面上に複数の屈曲部２０４ａ，２０４ａ，・・・を有し、この複数の屈曲部２０４ａ，２０４ａ，・・・にて折り返す往復流路をなしていることが好ましい。なお、図１５において、符号２０５は透明マイクロ流路の入口、２０６は透明マイクロ流路の出口、αはレーザー光の受光部を示している。
透明マイクロ流路２０４内の流れは低速で層流となることが予想されるため、分散液中の固形物大粒子は流動中に姿勢を変えることがなく、固形物大粒子の同一面に対して繰り返しレーザー光が照射される可能性が高い。そこで、透明マイクロ流路２０４に複数の屈曲部２０４ａ，２０４ａ，・・・を設けることにより、分散液の流れに乱れを生じさせて、分散液中の固形物大粒子の姿勢を変化させる。これによって、分散液中の全ての固形物大粒子に対するレーザー光の照射時間が均一になる。従って、固形物大粒子の表面に対して万遍なくレーザー光を照射することができる。これにより、分散液中の固形物大粒子の微細化を効率的に行うことができる。【００９９】
この場合、透明マイクロ流路２０４の必要長さ（透明マイクロ流路２０４の全長）ＬＬを、次のように定める。
透明マイクロ流路２０４の全長をＬＬ、固形物大粒子２２０の微細化に必要なレーザーパルス数をＭｐ、透明マイクロ流路２０４を流動する分散液の流速をＶｆ、透明マイクロ流路２０４を流動する分散液の単位時間当たりの流量をＱ、レーザー光のパルス周波数をｆＬとすると、全長ＬＬ、レーザーパルス数Ｍｐ、流速Ｖｆ、流量Ｑ、パルス周波数ｆＬ、深さｒ、幅ｗが、ＬＬ＞Ｍｐ・Ｖｆ／ｆＬ、Ｖｆ＝Ｑ／（ｗ・ｒ）を満たすものとする。【０１００】
透明マイクロ流路２０４の全長ＬＬを上記の条件に従って設計すれば、固形物大粒子２２０を、その微細化に必要なレーザーパルス数だけレーザー光が照射されるまで、透明マイクロ流路２０４内に存在させることができる。したがって、固形物大粒子２２０を、その化学構造を破壊することなく微細化することができる。なお、流量Ｑと、上記の容積率ｘとから、固形物大粒子２２０を微細化して得られる微粒子の単位時間当たりの生産量が定まる。【０１０１】
さらに、図１６Ａ，１６Ｂに示すように、透明マイクロ流路２０４は、２層の第一往復流路２０４Ａと第二往復流路２０４Ｂとが、連通流路２０７を介して、連通するように積層されてなり、透明マイクロ流路２０４の上流側の層をなす第一往復流路２０４Ａが、透明マイクロ流路２０４の下流側の層をなす第二往復流路２０４Ｂの側壁（流路でない部分）２０８に重なっており、かつ、第二往復流路２０４Ｂが、第一往復流路２０４Ａの側壁（流路でない部分）２０９に重なっていることが好ましい。
透明マイクロ流路２０４をこのような構成とすることにより、レーザー光の受光部αの範囲において、第一往復流路２０４Ａの側壁２０９を透過したレーザー光が、第二往復流路２０４Ｂに照射される。このため、レーザー光の照射に無駄が無く、効率の良い固形物大粒子２２０の微細化が可能となる。【０１０２】
透明マイクロ流路内の流速は、通常、数センチメートル毎秒程度の低速となるため、流路を通過する懸濁液内の固形物大粒子は沈降する傾向にある。透明マイクロ流路の流路面が垂直に設置され、流路長手方向が水平に配置されると、固形物大粒子は水平流路の側壁付近を流動することになり、レーザー光が均等に照射されない。そこで、透明マイクロ流路の流路面が垂直である場合、流路長手方向を鉛直に配置することで、固形物大粒子の偏流を防止できる。また、透明マイクロ流路の流路面を水平に設置し、レーザー光をこれに対して垂直に照射すれば、固形物大粒子は流路幅全体に均一に分散し、偏流を避けることができる。これにより、固形物大粒子に対するレーザー光照射条件を一定に維持することができ、均一な微粒子を製造できる。【０１０３】
本発明の液中レーザーアブレーションシステムによる微細化の対象となる固形物は、特に限定されないが、本発明は医薬用有機化合物の微細化に好適に用いられる。
本発明の液中レーザーアブレーションシステムを、医薬用有機化合物の微細化に用いる場合、光源から発振されるレーザー光の波長が、医薬用有機化合物の光吸収スペクトル帯内に存在することが好ましく、医薬用有機化合物の吸光帯の範囲内で長波長側の付け根付近に存在することがより好ましい。
このようにすれば、レーザー光の照射に無駄が無く、効率の良い固形物大粒子２２０の微細化が可能となる。【０１０４】
また、本発明の液中レーザーアブレーションシステムを医薬用有機化合物の微細化に適用する場合、図１７に示すように、透明マイクロ流路２０４の上流側に、医薬用有機化合物を含む分散液を調整し、容積が１００ｃｍ３以上の分散液調整槽２１０が設けられ、透明マイクロ流路２０４の下流側に、容積が１００ｃｍ３以上の微粒子懸濁液回収槽２１１が設けられ、透明マイクロ流路２０４と分散液調整槽２１０とを接続する流路の途中に、透明マイクロ流路２０４を介して分散液調整槽２１０から微粒子懸濁液回収槽２１１へ分散液を送液する、送液ポンプなどからなる送液手段２１２が設けられる。
分散液調整槽２１０は、この槽内の分散液２２１を攪拌するためのスターラーなどからなる攪拌装置２１３を備えている。
また、分散液調整槽２１０と微粒子懸濁液回収槽２１１の容積は同等となっている。
従来のバッチ方式では、レーザー光の照射による医薬用有機化合物などの難水溶性有機化合物の液中微細化に関する実施例において、何れも数ｃｍ３程度と、非常に少容量の透明容器が用いられている。レーザー光が分散液中を貫通することのできる距離や、レーザー光の照射面積には制限があることから、従来のバッチ方式の処理量を、容量１００ｃｍ３以上にスケールアップすることは困難である。
一方、本発明の液中レーザーアブレーションシステムによれば、レーザー光が照射される透明マイクロ流路２０４に、医薬用有機化合物などの難水溶性有機化合物を分散させた分散液が供給され続ける限り、無限にこの難水溶性有機化合物の微細化処理を行うことができる。このため、工業規模生産へのスケールアップは容易である。【０１０５】
本発明の液中レーザーアブレーションシステムを医薬用有機化合物の微細化に適用する場合、微細化処理は１つのプロセスを構成するため、一定量のロット単位で処理を行うこと、ロット単位毎にあらかじめ定められた品質検査を行うことなどが義務付けられる。そこで、本発明を医薬用有機化合物の微細化に適用する場合、規定された１ロット相当の容量を有する分散液調整槽、および、微細化後の微粒子懸濁液を回収するための微粒子懸濁液回収槽の設置が不可欠となる。【０１０６】
（６）液中レーザーアブレーションシステムの第六の実施形態
図１８は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムの第六の実施形態を示す概略構成図である。
この実施形態の液中レーザーアブレーションシステムは、パルスレーザー光を発するレーザー光源３０１を含み、固形物を分散させた分散液３１１にレーザー光３０２を照射し、液中の固形物を微細化させる液中レーザーアブレーションシステムであって：分散液３１１が流動可能な液中レーザーアブレーション用マイクロ流路３０３（以下、「マイクロ流路」と略記する。）と；レーザー光３０２が照射される位置に設けられたマイクロフローセル３０４と；このマイクロフローセル３０４の一方の流路３０５に第１通路３０８を接続して設けられた三方弁３０７と；この三方弁３０７の第２通路３０９に吐出口３１４が接続されたシリンダー３１５及び、このピストンを往復動させるリニアアクチュエータ３１６を有するピストンポンプ３１７と；分散液３１１が貯留され、分散液３１１を三方弁３０７の第３通路３１０に送る分散液供給管路３１２が設けられたリザーバータンク３１３と；マイクロフローセル３０４の他方の流路３０６に吐出口３１８を接続したシリンダー３１９Ａを有するフリーピストン３１９と；を有する。【０１０７】
三方弁３０７は、その３つの通路３０８，３０９，３１０を個別に開閉することで、ピストンポンプ３１７のポンプ動作に応じて、分散液３１１をマイクロフローセル３０４、リザーバータンク３１３、ピストンポンプ３１７のいずれかの方向に流動可能な流路を形成できる。
この液中レーザーアブレーションシステムを自動運転させる場合、三方弁３０７には、システムに内蔵された制御装置の駆動信号に応じて各通路の開閉を行う電磁弁を用いることが好ましい。
この実施形態において、三方弁３０７の第１通路３０８は、マイクロフローセル３０４の一方の流路３０５に接続され、第２通路３０９はピストンポンプ３１７の吐出口３１４に接続され、第３通路３１０はリザーバータンク３１３に設けられた分散液供給管路３１２の上端に接続されている。【０１０８】
図１８の例示において、ピストンポンプ３１７は、吐出口３１４が設けられたシリンダー３１５と、このシリンダー３１５内に往復動可能に設けられたピストンと、ピストンの一端に駆動軸を接続したリニアアクチュエータ３１６とを備える。
なお、ピストンポンプ３１７の構造は本例示に限定されず、ピストンの駆動源はピストンを上下動させることが可能であればよく、リニアアクチュエータ３１６以外の駆動源を用いてもよい。
また、ピストンポンプ３１７の代わりに、シリンジポンプを用いることもできる。【０１０９】
図１８の例示において、フリーピストン３１９は、シリンダー３１９Ａと、このシリンダー３１９Ａ内に往復動可能に設けられたピストンとを備え、駆動源を有していない。このフリーピストン３１９は、ピストンポンプ３１７内に分散液３１１が吸い込まれた後、三方弁３０７を適宜に切り替え（第１通路３０８と第２通路３０９を開、第３通路３１０を閉）、リニアアクチュエータ３１６を吐出側に駆動させ、これに連動するピストンを下降させる。この時に、ピストンポンプ３１７内の分散液３１１が、三方弁３０７、一方の流路３０５、マイクロフローセル３０４、他方の流路３０６の順に通過する。そして、分散液３１１は、フリーピストン３１９のシリンダー３１９Ａ内に圧入される。このシリンダー３１９Ａ内に分散液３１１が入っている状態で、三方弁を前記と同じ開閉状態にする。そして、リニアアクチュエータ３１６を吸入側に駆動させ、これに連動するピストンを上昇させる。この時、フリーピストン３１９内の分散液３１１が、他方の流路３０６、マイクロフローセル３０４、一方の流路３０５、三方弁３０７の順に通過して、ピストンポンプ３１７のシリンダー３１５内に吸い込まれる。このように、ピストンポンプ３１７側の駆動状況に対応してピストンが往復動する。【０１１０】
この実施形態の液中レーザーアブレーションシステムは、分散液３１１をリザーバータンク３１３からピストンポンプ３１７に吸い上げた後、三方弁３０７を切り替えて、リニアアクチュエータ３１６を吐出側に駆動させる。これによって、ピストンポンプ３１７側の分散液が、マイクロフローセル３０４を通してフリーピストン３１９内に圧入される。一方、フリーピストン３１９側に分散液１１がある場合には、リニアアクチュエータ３１６を吸入側に駆動させる。これによって、フリーピストン３１９側の分散液３１１を、マイクロフローセル３０４を通してピストンポンプ３１７側に吸入する。これによって、マイクロフローセル３０４のレーザー光照射位置に分散液３１１を必要な回数通過させることができる。分散液３１１を所望の回数通過させながら、マイクロフローセル３０４においてレーザー光を照射して分散液３１１中の固形物を微細化する液中レーザーアブレーション微細化処理を行うことができる。このため、粒度が目標とする均一な範囲に高精度で入り、薬効に変化がなく、バイオアベイラビリティの高い、難水溶性粒子状医薬品などの微細化固形物粒子を、高効率で製造することが可能となる。【０１１１】
また、この実施形態の液中レーザーアブレーションシステムは、分散液３１１をリザーバータンク３１３、ピストンポンプ３１７のシリンダー３１５、三方弁３０７、マイクロフローセル３０４、フリーピストン３１９のシリンダー３１９Ａおよびこれらをつなぐ流路の中を流動させる。この流動中に、複数回の微細化処理が実行できる。従って、分散液３１１を系外の外気などと接触させることなく、微細化処理を実行できる、微細化処理の間に不純物が混入することが防がれ、衛生的かつコンタミネーションフリーの理想的な処理環境下で微細化処理することができる。【０１１２】
フローセルの中に、被処理液を、必要な時間滞在させるには、流速を極低速にすることも出来る。しかし、その場合、分散固形物がマイクロフローセルの底部に堆積して、レーザー光が均一照射され難くなり、固形物がマイクロフローセルの狭い通路で閉塞しやすくなる。
また、フローセルの中の被処理液を、必要回数通過させるには、経路をループ状にして被処理液を同一方向に循環させることもできる。しかし、この場合は連続送液が可能な機械式ポンプが必要となり、微細化粒子にポンプ可動部の磨耗紛などの混入が避けられない。
そこで、本発明者等は、本発明において、ピストンポンプあるいはシリンジポンプという容積型のポンプの特性を生かして、フローセル内に被処理液を必要回数往復させる構成により、より効率が高く、汚染や閉塞が少ないシステムにした。【０１１３】
次に、本発明に係る固形物微細化方法の実施形態として、図１８に示す液中レーザーアブレーションシステムを用いて微細化した固形物を製造する場合を説明する。【０１１４】
この方法では、まず、前述した固形物のいずれかを水などの液中に入れ、超音波振動などで予備粉砕し、固形物が液相中に分散した状態の分散液を調製する。そして、分散液をリザーバータンク３１３内に入れる。分散液３１１に分散させる固形物の量は、分散液３１１の流動性が確保でき、また、マイクロフローセル３０４におけるレーザー光の照射において、レーザー光３０２が効率よく固形物の粒子に照射されるような量に調整することが望ましい。例えば、固形物としてＭｅｌｏｘｉｃａｍの粉末を水に分散させる場合には、水１００質量部に対して、０．０５〜１質量部を加えて分散させることが望ましい。【０１１５】
次に、三方弁３０７の第２通路３０９および第３通路３１０を開き（第１通路３０８は閉）、リニアアクチュエータ３１６を吸入側に駆動させる。これにより、ピストンポンプ３１７のピストンが上昇し、リザーバータンク３１３内の分散液３１１が、分散液供給管路３１２、三方弁３０７の第３通路３１０、第２通路３０９を順に通って、シリンダー３１５の吐出口３１４からシリンダー内に吸入される。【０１１６】
次に、三方弁３０７を切り替え、第１通路３０８および第２通路３０９を開き、第３通路３１０を閉じ、リニアアクチュエータ３１６を吐出側に駆動させる。これにより、ピストンポンプ３１７のピストンが下降し、ピストンポンプ３１７のシリンダー３１５内の分散液３１１が、三方弁３０７の第２通路３０９、第１通路３０８、一方の流路３０５、マイクロフローセル３０４、他方の流路３０６、フリーピストン３１９の吐出口３１８の順に流動し、そのシリンダー３１９Ａ内に圧入される。この分散液３１１の流動中、マイクロフローセル３０４のレーザー光照射位置において、レーザー光源３０１から発せられたレーザー光３０２が、マイクロ流路３０３内を連続的にまたは間歇的に流動する分散液３１１に照射される。そのレーザー光３０２のエネルギーによって、分散液３１１中の固形物が微細化される（第１微細化処理工程）。【０１１７】
次に、三方弁３０７をそのままの状態（第１通路３０８および第２通路３０９は開、第３通路３１０は閉）で維持したまま、リニアアクチュエータ３１６を吸入側に駆動させる。これにより、ピストンポンプ３１７のピストンが上昇し、フリーピストン３１９のシリンダー３１９Ａ内の分散液３１１（第１微細化処理した分散液）が、フリーピストン３１９の吐出口３１８から、他方の流路３０６、マイクロフローセル３０４、一方の流路３０５、三方弁３０７の第１通路３０８、第２通路３０９、の順に流動し、ピストンポンプ３１７のシリンダー３１５内に吸入される。この分散液３１１の流動中、マイクロフローセル３０４のレーザー光照射位置において、レーザー光源３０１から発せられたレーザー光３０２が、マイクロ流路３０３内を連続的にまたは間歇的に流動する分散液３１１に照射される。そのレーザー光３０２のエネルギーによって分散液３１１中の固形物が微細化される（第２微細化処理工程）。【０１１８】
この実施形態の固形物微細化方法は、必要に応じて第１微細化処理工程と第２微細化処理工程とを繰り返し行い、マイクロフローセル３０４における液中レーザーアブレーション微細化処理を複数回行って、微細化した固形物を製造する。マイクロフローセル３０４における液中レーザーアブレーション微細化処理の回数は、微細化するべき固形物に要求される微細化後の粒径、固形物の種類などに応じて適宜設定され、例えば、５〜３００回の範囲としてよく、１０〜１００回の範囲が好ましい。【０１１９】
このように、複数回の液中レーザーアブレーション微細化処理を行うことで、分散液３１１中の固形物は微細化され、好ましくは平均粒径が５０〜２００ｎｍの範囲の微細化粒子となり、分散液の状態で、例えば、リザーバータンク３１３に返送されて回収される。回収した分散液は、そのままの状態で用いることもできるが、通常は、遠心分離、精密ろ過、あるいは乾燥などの方法で液相と微細化粒子とを分離し、さらに乾燥し、医薬品の製剤などに用いられる。【０１２０】
（７）液中レーザーアブレーションシステムの第七の実施形態
図１９は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムの第七の実施形態を示す概略構成図である。
図１９において、図１８に示した第六の実施形態の構成要素と同じ構成要素には同一符号を付して、その説明を省略する。
この実施形態の液中レーザーアブレーションシステムは、図１８の液中レーザーアブレーションシステムの構成に加え、ピストンポンプ３１７とフリーピストン３１９に、分散液３１１中に含まれる固形物の粒径を検出するＰＡＴ装置３２０，３２１を備える。【０１２１】
固形物として、特に医薬品を対象とする場合、医薬品としての品質は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｂｙ  Ｑｕａｌｉｔｙ（ＤｂＱ）のコンセプトの元に、ＰＡＴ（Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）による担保が求められ始めている。
この実施形態は、医薬品としての品質に直接関わるパラメータが、設計で計画された条件を予定通り実現しているかを、オンラインで計測することで確認する。粒度計測手段であるＰＡＴ装置３２０，３２１（例えば、インライン粒度分布計）は、２つのシリンダーの下部に設置する。計測は、分散液３１１の流れる方向に従って、マイクロフローセル３０４の下流側にあたるＰＡＴ装置３２０，３２１のいずれかによって行う。すなわち、分散液３１１をフリーピストン３１９のシリンダー３１９Ａに移動させる場合は、フリーピストン３１９に設置されたＰＡＴ装置３２１のデータをモニタリングする。所定の粒度分布が得られた時点で、レーザー照射を完了させ、不必要なレーザー照射を回避する。
ＰＡＴ装置３２０，３２１は、要求される品質に応じて、例えば、オンラインゼータ電位計など他の計器を適用することも可能である。【０１２２】
この実施形態では、実際の生産でのオンラインでの計測管理のために、ＰＡＴ装置３２０，３２１を用いる。分散液３１１中の固形物の粒度を計測することにより、実際のモニタリングならびに制御を行う。これにより、往復動回数の終点管理を精密に行うことができる。従って、所定の粒度分布が得られた時点で、レーザー照射を完了させ、不必要なレーザー照射を回避することができる。【０１２３】
図２０は、液中レーザーアブレーション微細化処理において、薬物（Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）の微細化処理を実施した際に、微細化処理後の分散液中の固形物の粒度分布を測定した一例を示すグラフである。図２０に示すグラフにおいて、縦軸（右）は通過分積算（％）を、縦軸（左）は頻度（％）をそれぞれ表し、横軸は粒径（μｍ）を表す。
このグラフに示す通り、微細化処理後の分散液中の固形物は、粒径０．１０〜０．１５μｍの範囲に大きなピークを有するが、それ以外にも、粒径１〜３μｍや粒径１０μｍ以上のものも存在している。
従来、液中レーザーアブレーション微細化処理において、レーザー照射の回数・時間により、固形物の微細化が進むことが知られている。しかし、実際に微細化の時間的推移を生産システムに反映させた例はない。
そこで、次の第八の実施形態は、微細化された固形物と微細化されていない固形物とを分離し、微細化されていない固形物のみに再度の液中レーザーアブレーション微細化処理を施す構成とした。【０１２４】
（８）液中レーザーアブレーションシステムの第八の実施形態
図２１は、本発明の液中レーザーアブレーションシステムの第八の実施形態を示す概略構成図である。
図２１において、図１８に示した第六の実施形態の構成要素と同じ構成要素には同一符号を付して、その説明を省略する。
この実施形態の液中レーザーアブレーションシステムは、図１８の液中レーザーアブレーションシステムの構成に加え、ピストンポンプ３１７の吐出口３１４と三方弁３０７の第２通路３０９とを接続する流路途中に、操作レバー３２３によるオン／オフ操作式の分離フィルタ３２２が設けられる。これにより、微細化された固形物だけをリザーバータンク３１３に送り、微細化されていない固形物は、往復動でレーザー照射する。従って、高効率でかつ不必要なレーザー照射を受けることを回避する液中レーザーアブレーション微細化処理を実行できる。【０１２５】
この実施形態で用いる分離フィルタ３２２は、微細化する固形物の特性や粒度分布に応じて、例えば、ろ布、セラミックフィルタなどの各種フィルタの中から適宜選択することができる。分離フィルタ３２２の設置場所は、本例示にのみ限定されないが、背圧のかかるシリンダー３１５の下流とすることが望ましい。この場合、分離フィルタ３２２のオン／オフ切替動作と三方弁３０７の開閉動作は、リンクさせる必要がある。
【実施例】
【０１２６】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【０１２７】
「実施例」
本発明の液中レーザーアブレーションシステムにより、難溶性薬物であるＭｅｌｏｘｉｃａｍの連続微細化処理を行った。
この難溶性薬物を超音波処理の前処理により、未粉砕時の粒径が約１０μｍの塊状で、長径の最大値が３０μｍとなるように調製した。
このように前処理を施した難溶性薬物を溶媒に分散させ、濃度が０．１重量％の分散液を調製した。ここでは、溶媒として、水を用いた。【０１２８】
図２２Ａ，Ｂに示す透明マイクロ流路４００を用意した。
この透明マイクロ流路４００は、２層の第一往復流路４０１と第二往復流路４０２とが、連通流路４０３を介して、連通するように積層されて構成されている。また、この透明マイクロ流路４００では、直径１２ｍｍのレーザー光の受光部β内において、第一往復流路４０１および第二往復流路４０２の幅が５００μｍ、深さが５００μｍ、全長が１１０ｍｍとなっている。また、透明マイクロ流路４００の上流側の層をなす第一往復流路４０１が、下流側の層をなす第二往復流路４０２の側壁（流路でない部分）４０４に重なり、かつ、第二往復流路４０２が、第一往復流路４０１の側壁（流路でない部分）４０５に重なるように、第一往復流路４０１と第二往復流路４０２が設けられている。また、透明マイクロ流路４００は、レーザー光を吸収しない石英ガラス製の透明基材４０６，４０７，４０８が積層されてなるものである。第一往復流路４０１は透明基材４０７を機械加工して形成されたものである。第二往復流路４０２は透明基材４０６を機械加工して形成されたものである。【０１２９】
レーザー光源としては、ビーム径１２ｍｍのＮｄ３＋：ＹＡＧのナノパルスレーザー装置を用いた。
パルスレーザー光の１回当たりの照射時間を約５ナノ秒とし、１秒間に１０パルスを照射した。
また、レーザー光の波長を４３０ｎｍとした。
なお、レーザー光の波長は、上記の難溶性薬物の結晶体の吸収スペクトラムの上限値に近い範囲のものを選定した。
この選定方法について説明する。
積分球（ＩＳＲ−２２００、島津製作所社製）を用いた分光光度計により、上記の難溶性薬物の溶液状態、および、結晶状態（固体状態）における吸収スペクトルを測定した。
この測定結果を図２３に示す。図２３に示すグラフにおいて、縦軸は吸光度を表し、横軸は波長を表す。
図２３の結果から、メタノール溶液状態では、波長４５０ｎｍ以上の吸光は存在しなかった。また、波長４００〜４５０ｎｍの範囲では、下に凸の曲線を呈しており、この領域で急激に吸光が少なくなることが分かる。ところが、水分散液状態では、波長４００〜４５０ｎｍの領域にて吸収スペクトルが上に凸の曲線を呈している。これらの結果の違いは、溶液状態では存在しない分子相互の格子間結合による吸光が、分散液状態では生じるため吸収スペクトル全体が長波長側へシフトした結果として理解することができる。よって、波長４３０ｎｍのレーザー光を用いることにより、分子構造に影響を及ぼすことなく、格子間にのみ作用する条件にてレーザーアブレーションを行えることが確認された。【０１３０】
次に、上記の透明マイクロ流路４００を用いて、液中レーザーアブレーションにより、上記の難溶性薬物の連続微細化処理を行った。
難溶性薬物を含み、濃度０．１重量％の水分散液を調製した。
この水分散液を、連続して透明マイクロ流路４００に導いて、この流路内を流動させた。その間、レーザー光の受光部βに、レーザー光源よりレーザー光を照射し、難溶性薬物を微細化した。
レーザー光の強度を２６．５４ｍＪ／ｃｍ２、レーザー光のパルス数を２００回、４００回、６００回および１０００回照射とした。液中レーザーアブレーション後に、粒子の粒径を測定した。この測定結果を図２４に示す。図２４に示すグラフにおいて、縦軸は通過分積算を表し、横軸は粒径を表す。「ＬＡ前」とは、レーザー照射前の測定結果を示す。
図２４の結果から、パルス数が４００回の時、薬物の約２５％が、パルス数が６００回の時、薬物の約４６％が、およびパルス数が１０００回の時、薬物の約８１％が平均粒径２００ｎｍ以下の微粒子に微細化された。【０１３１】
上記の実施例の比較として、バッチ方式による難溶性薬物の微細化試験を実施した。
特開２００１−１１３１５９号公報または特開２００４−２６７９１８号公報に記載されている方法と同様の方法により、上記の難溶性薬物の水分散液をバッチ槽に充填して、この水分散液を攪拌しながら、水分散液にパルスレーザー光を照射した。
ここで用いたバッチ槽は、内寸法が１０ｍｍ×１０ｍｍ×５０ｍｍの石英ガラス製であり、最大容積は５ｃｍ３であった。
このバッチ槽に分散液３ｍｌを入れた。前記のマイクロ流路を用いた実験と同様に、レーザー光の強度２６．５４ｍＪ／ｃｍ２で、バッチ槽に対して６００回（１分間）、又は３０００回（５分間）のレーザー照射を行った。この結果を図２５に示す。図２５に示すグラフにおいて、縦軸は通過分積算を表し、横軸は粒径を表す。
また、図２４と同様に、「ＬＡ前」はレーザー照射前の測定結果を示す。Ｂａｔｃｈ６００およびＢａｔｃｈ３０００はバッチ方式により当該回数の照射を行った結果を示す。
図２５の結果から、従来のバッチ方式においても、６００回の照射では、ナノ粒子の生成を行うことができなかった。また、３０００回照射後の結果でも、ナノ粒子の収率は２５％であった。【０１３２】
上記実施例および比較例の結果に基づいて、透明マイクロ流路方式による微細化処理と、従来のバッチ方式による微細化処理との仕組みについて考察する。
平均粒径１０μｍの難溶性薬物からなる大粒子を含み、濃度０．１体積％（この場合、難溶性薬物の比重がほぼ１であるから、体積％は重量％とほぼ同じとする）の分散液において、この分散液１ｃｍ３当たり約１９０万個の大粒子が存在する。
この場合、分散液中の大粒子の平均中心間距離は約０．０８ｍｍと算出される。従って、平均光路長が１０ｍｍのバッチ槽では、この槽内の分散液が十分に均一に攪拌されていれば、光路長方向に約１２５個の大粒子が存在する。このため、レーザー光の進行方向における大粒子相互の重なりによって、レーザー光の進行方向後方に存在する大粒子には、レーザー光が照射されない可能性が高い。そこで、バッチ槽内の分散液を常時攪拌することにより、未粉砕の大粒子がレーザー光の照射前面を順次通過するように工夫した。
しかしながら、攪拌しただけでは、分散液の流動状態を均一に制御することができない。このため、結果として、化学構造を破壊することなく、難溶性薬物を微細化することができなかった。【０１３３】
一方、透明マイクロ流路４００は、その深さ、すなわち、光路長が５００μｍである。従って、分散液中の大粒子の平均中心間距離（約０．０８ｍｍ）から推定して、光路長あたり大粒子が６個または７個しか存在しない。従って、透明マイクロ流路４００内の一の大粒子が、他の大粒子に遮られない。よって、レーザー光源から発振されたレーザー光が、全ての大粒子に対して均一に照射される。
また、透明マイクロ流路４００を用いれば、レーザー光のパルス数が４００回でも、難溶性薬物の約６３％が微細化されている。このことから、平均粒径が１０μｍの大粒子を、平均粒径が１００ｎｍ以下の微粒子に微細化するためには、数百回のパルスレーザー光の照射で十分であることが分かった。
なお、微細化効率を向上させるためには、難溶性薬物の化学構造を破壊しない範囲にて、レーザー光の強度と、パルス数とを増加させればよい。
参考として、レーザー光の照射前後の化学構造の変化を調べるため、ＨＰＬＣ分析を行った結果を図２６、２７に示す。
図２６は、レーザー照射を行っていないサンプルを用いて、１０００回のレーザー照射を行った後のサンプルと比較するための分析結果（クロマトグラム）を示す。
図２７は、透明マイクロ流路を用いて、１０００回のレーザー照射を行った後のサンプルに対する分析結果（クロマトグラム）を示す。
また、それぞれのクロマトグラムより算出したＭｅｌｏｘｉｃａｍの純度％（クロマトグラムの面積）も併載した。【０１３４】
レーザー照射前のサンプルに対する分析結果において、Ｍｅｌｏｘｉｃａｍの純度（クロマトグラムの面積）が９９．４％であった。それに対して、今回の実施例における４３０ｎｍのレーザー光を２６．５４ｍＪ／ｃｍ２のレーザー光の強度で１０００回照射したサンプルの分析結果では、Ｍｅｌｏｘｉｃａｍの純度（クロマトグラムの面積）が９８．７％であった。つまり、８０％以上の粒子をナノサイズに微細化した際にも、約０．７ポイントしか純度の低下が生じなかった。
また、レーザー照射前（図２６）およびレーザー照射後（図２７）の分析結果を見比べても、Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ以外には、分解物を示す際立ったピークは見当たらなかった。これは、前述のようにレーザー波長とレーザー光の強度を好適に設定すれば、本発明による施策を用いることによって非常に高い収率でナノ粒子を得ることが可能で、さらには分子構造に対する影響が極めて小さな手法を提供できることを示した一例である。【０１３５】
（透明マイクロ流路方式微細化技術の医薬品製造への適合性）
医薬品の製造では、品質のばらつきが許容範囲内であることを保証するために、各処理工程に対して１ロット毎に厳格な品質検査を行うことが義務付けられている。
レーザー光の照射による微細化処理は１つの処理工程となるが、この場合、処理槽（バッチ槽、透明マイクロ流路）に充填された原薬物が１ロットとなるため、バッチ方式では、その量がバッチ槽への充填量と同じとなる。
バッチ方式による微細化処理では、レーザー光の照射面積の制限、光路長の制限などから、従来のバッチ方式における１ロット量は最大でも液量で１００ｃｍ３程度、薬物量で数１００ｍｇ程度と想定される。したがって、少なくともｋｇレベルの工業的生産を行うためには、１万バッチ以上の微細化処理、および、これと同数の品質検査が必要となるから、実用化は困難である。
一方、透明マイクロ流路方式による連続微細化処理においても、上記の分散液調整槽に充填された薬物を含む分散液量が１ロットとなる。しかし、この１ロット量はレーザー光の照射面積や光路長などの制限を受けることなく自由に設定できる。したがって、透明マイクロ流路方式によれば、ｋｇ／ロット単位以上の工業的生産システムを設計することは容易である。
【産業上の利用可能性】
【０１３６】
本発明の液中レーザーアブレーションシステムによれば、微粒子品質の管理が容易である。本発明は、特に固形物が医薬品である場合、ロット毎の製品検査回数を減らすことができ、かつ、製品品質が安定するため非常に望ましい方法である。また、液中レーザーアブレーションによる固形物の微細化を連続的かつ効率的に行うことができる。
【図１】
2010073388.tif 000003
【図２】
2010073388.tif 000004
【図３Ａ】
2010073388.tif 000005
【図３Ｂ】
2010073388.tif 000006
【図４】
2010073388.tif 000007
【図５】
2010073388.tif 000008
【図６】
2010073388.tif 000009
【図７】
2010073388.tif 000010
【図８】
2010073388.tif 000011
【図９】
2010073388.tif 000012
【図１０】
2010073388.tif 000013
【図１１】
2010073388.tif 000014
【図１２】
2010073388.tif 000015
【図１３】
2010073388.tif 000016
【図１４】
2010073388.tif 000017
【図１５】
2010073388.tif 000018
【図１６Ａ】
2010073388.tif 000019
【図１６Ｂ】
2010073388.tif 000020
【図１７】
2010073388.tif 000021
【図１８】
2010073388.tif 000022
【図１９】
2010073388.tif 000023
【図２０】
2010073388.tif 000024
【図２１】
2010073388.tif 000025
【図２２Ａ】
2010073388.tif 000026
【図２２Ｂ】
2010073388.tif 000027
【図２３】
2010073388.tif 000028
【図２４】
2010073388.tif 000029
【図２５】
2010073388.tif 000030
【図２６】
2010073388.tif 000031
【図２７】
2010073388.tif 000032
【国際調査報告】
2010073388.tif 000033
2010073388.tif 000034
2010073388.tif 000035
2010073388.tif 000036
2010073388.tif 000037
2010073388.tif 000038
2010073388.tif 000039