(57)【要約】  本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持ち、高血圧症、メタボリックシンドローム等の予防及び／又は治療剤として有用な、下記一般式（Ｉ）で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びそれを含有する医薬組成物に関する。〔下記式中、Ｑは、下記（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ１、Ｒ１’は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ２’は、置換又は無置換Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ３は、水素原子、置換又は無置換Ｃ１−６アルキル基、又は下記（ＩＶ）：［（ＩＶ）式中、Ｘ、ＹはＣＨ又はＮを示し、ＺはＣ１−６アルキレン鎖等を示し、Ｒ１１は水素原子、Ｃ６−１０アリール基等を示し、ｍは０又は１を示す］を示し；Ｒ４は、置換Ｃ１−６アルキル基を示す］を示し；Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ７は、カルボキシル基等を示し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子等を示し；ｎは１〜３の整数を示す〕2010137336.tif 000054
2010137336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化４６】
2010137336.tif 000051
〔式中、Ｑは、次式（II）又は（III）：
【化４７】
2010137336.tif 000052
を示し、
［式中、Ｒ１、Ｒ１’は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ２’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−ピリジニル−Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基又は次式（IV）：
【化４８】
2010137336.tif 000053
［（IV）式中、Ｘ、ＹはＣＨ又はＮを示し、Ｚは単結合又はＣ１−６アルキレン鎖を示し、Ｒ１１は水素原子、Ｃ６−１０アリール基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、ｍは０又は１を示す］を示し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す］、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７は、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、テトラゾリル基又はオキソオキサジアゾリル基を示し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基を示し、
ｎは１〜３の整数を示す。〕
で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛２−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−エチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
６−ブチル−２−メチル−５−［４−｛フェニル（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ｝−３，５−ジプロピルベンジル］−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−［［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−フェニルアセトアミド、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（３−クロロフェニル）酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸、
６−ブチル−５−［４−｛（２−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ｝−３，５−ジプロピルベンジル］−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４−［［１−｛４−（ベンジルオキシ）フェニル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸、
２−［４−［［１−｛５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［１−｛５−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルフィニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルホニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−｛（１−ベンジル−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル｝−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−（ベンジルオキシ）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［４−ブチル−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、及び、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１に記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
【請求項５】
請求項１又は２のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項５記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
請求項１又は２のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項７記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
治療を必要としている患者に、請求項１又は２のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１０】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項９記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１１】
治療を必要としている患者に、請求項１又は２のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１２】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１１記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１３】
循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１４】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１又は２のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規なα−フェノキシベンゼン酢酸及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。【０００３】
アンジオテンシンII（以下、ＡIIと略記することもある。）は、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なアンジオテンシンIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンI（ＡI）からアンジオテンシンIIへの変換酵素を阻害するアンジオテンシン変換酵素（Angiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ））阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用についても報告されている（非特許文献３）。【０００４】
一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示すことが知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。【０００５】
近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。【０００６】
このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）、縮合環誘導体（特許文献５）の報告がある。【０００７】
一方、α−フェノキシベンゼン酢酸又は等価体構造を有する降圧剤が報告されている。これらは、アンジオテンシンII阻害活性やエンドセリンＡ阻害活性に基づくものであり、フェノキシ基の４位に複素環アルキル基が置換した共通構造を有している。これらは複素環の違いでさらに細分化され、縮合複素環置換化合物（特許文献６、７、８、９、１０、非特許文献１３、１４、１５）、イミダゾール置換化合物（特許文献１１、１２）、トリアジン置換化合物（特許文献１３）、ピリミジン置換化合物（特許文献１４）が文献報告されている。特に、前記特許文献１４には、下記一般式（Ａ）：【０００８】
【化１】
2010137336.tif 000003
【０００９】
［式中、ＡはＮ又はＣＲ５を示し、Ｒ１〜Ｒ３はＣ１−４アルキル基等を示し、ｎは１〜６の整数を示し、Ｘは前記の式（Ａ’） [ここで、Ｒ１５、Ｒ１６は水素等を示す] 等を示し、Ｙは−Ｏ−ＣＨＲ２０−等を示し、Ｒ４及びＲ２０は一方がカルボキシル基又はテトラゾリル基であり、他方が水素である］で表される化合物として報告されている。
しかし、これらの化合物は、フェノキシ基の４位に結合する複素環アルキル基の複素環部分が複素原子によって結合しているものであり、複素環部分が炭素原子によって結合している化合物とは異なっている。【００１０】
また、単環又は縮合複素環置換化合物が報告されている（特許文献１５）。この文献には、下式（Ｂ）：【００１１】
【化２】
2010137336.tif 000004
【００１２】
［式中、ｎは０又は１を示し、Ａはアルキレン基を示し、Ｂは酸素原子等を示し、Ｒａとしては、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンなどの複素環の他に前記式（Ｂ’）［ここで、Ｅは酸素原子等を示し、Ｒ１はシクロアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はα，α−ジフルオロエタン基で置換されてもよいＣ１−９アルキル基等を示し、Ｒ２はＣ１−５アルキル基等を示し、Ｒ３はヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基等を示す］等が挙げられており、Ｒｂはテトラゾリル基、カルボキシル基、若しくは生体内でカルボキシル基に変換される基等を示し、Ｒｃは水素原子等を示し、Ｒｄはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等を示す］で表される化合物が報告されている。しかしながら、この文献中に具体的な化合物として記載されている複素環基は、イミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル基、キノリン−４−オキシ基（実施例１３）、及びキナゾリン−４−オン−３−イル基（実施例３５）のみであり、キノリン−４−オキシ基を除き、他の複素環基はいずれも複素環の窒素原子に結合しているものであり、キノリン−４−オキシ基は酸素原子を介して結合しているものである。そして、特許文献１５には、化合物Ａ〜ＩとしてＡＩＩレセプターに対するＩＣ５０の値が記載されており、化合物Ｄとしてキノリン−４−オキシ基の化合物、及び化合物Ｅとしてキナゾリン−４オン−３−イル基（なお、特許文献１５には化合物Ｅをキノリンと記載しているが、これはキナゾリンの誤記と思われる。）の化合物が記載されており、特許文献１５に記載されている試験法によるＩＣ５０の値は２μＭであるとされている。
このように、特許文献１５には、複素環の炭素原子から結合する複素環基についての具体的な記載は全くなされていないばかりでなく、前記式（Ｂ’）のピリミジンの２位（式Ｂ’中のＲ２及びＲ３）にヘテロ環アルキル基を有する化合物、３位窒素原子上に置換基を有する化合物及び４位の酸素原子上（式Ｂ’中のＲ１）にアリール基やアルコキシ基が置換したアルキル基を有する化合物に関する記載や示唆はなく、この点においても本発明の化合物とは異なる。さらに、いずれのα−フェノキシベンゼン酢酸又は等価体構造を有する化合物においても、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８/１４３２６２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第１９９５/００３０４４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第１９９４/０２１２５９号パンフレット
【特許文献８】米国特許第５３３４５９８号公報
【特許文献９】特表平５−５０３５３０号公報
【特許文献１０】特表平５−５０４９６９号公報
【特許文献１１】米国特許第５１９１０８６号公報
【特許文献１２】特表平５−５０４３５９号公報
【特許文献１３】特表平５−５０３５３３号公報
【特許文献１４】特表平６−５０５７１５号公報
【特許文献１５】特開平５−２４７０７４号公報
【非特許文献】
【００１４】
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【非特許文献１０】FABES J., 20(8), 1203(2006)
【非特許文献１１】Hypertension, 43, 993(2004)
【非特許文献１２】Circulation, 109, 2054(2004)
【非特許文献１３】Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(18), 3829-3835
【非特許文献１４】FEBS Letters (1998), 423(1), 15-18
【非特許文献１５】Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(23), 3738-42
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、α−フェノキシベンゼン酢酸誘導体のフェノキシ基の４位に結合しているアルキレン基が複素環基の炭素原子に結合している化合物の中にも優れた活性を有する化合物があることを見出し、特に下記一般式（Ｉ）で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体が、優れたアンジオテンシンII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。【００１７】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（Ｉ）：【００１８】
【化３】
2010137336.tif 000005
【００１９】
〔式中、環Ｑは、次式（II）又は（III）：【００２０】
【化４】
2010137336.tif 000006
【００２１】
を示し、
［（II）又は（III）式中、Ｒ１、Ｒ１’は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ２’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−ピリジニル−Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基又は次式（IV）：【００２２】
【化５】
2010137336.tif 000007
【００２３】
［（IV）式中のＸ、ＹはＣＨ又はＮを示し、Ｚは単結合又はＣ１−６アルキレン鎖を示し、Ｒ１１は水素原子、Ｃ６−１０アリール基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、ｍは０又は１を示す］を示し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す］
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７は、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、テトラゾリル基又はオキソオキサジアゾリル基を示し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基を示し、
ｎは１〜３の整数を示す〕
で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。【００２４】
［２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛２−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−エチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
６−ブチル−２−メチル−５−［４−｛フェニル（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ｝−３，５−ジプロピルベンジル］−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
３−［［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−フェニルアセトアミド、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（３−クロロフェニル）酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸、
６−ブチル−５−［４−｛（２−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ｝−３，５−ジプロピルベンジル］−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４−［［１−｛４−（ベンジルオキシ）フェニル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸、
２−［４−［［１−｛５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［１−｛５−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルフィニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルホニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−｛（１−ベンジル−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル｝−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−（ベンジルオキシ）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［［４−ブチル−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
２−［４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、及び、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸、
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］に記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
なお、上記化合物の命名におけるブチル、プロピルなどのアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖（ノルマル）のものを表している。【００２５】
［３］前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。【００２６】
［４］前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。【００２７】
［５］前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。【００２８】
［６］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［５］に記載の予防及び／又は治療剤。【００２９】
［７］前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。【００３０】
［８］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。【００３１】
［９］治療を必要としている患者に、前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。【００３２】
［１０］治療を必要としている患者に、前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。【００３３】
［１１］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。【００３４】
［１２］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。【００３５】
［１３］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての前記［１］又は［２］のいずれかに記載のα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００３７】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００３８】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」及び「Ｃ１−６アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルコキシ基」及び「Ｃ１−６アルコキシ」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソぺントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−８シクロアルキル基」及び「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５〜８の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリール基」及び「Ｃ６−１０アリール」としては、炭素数６〜１０の単環式又は縮合環式の炭素環式のアリール基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキレン鎖」としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の２価の炭化水素基を意味し、例えば、メチレン鎖、エチレン鎖、トリメチレン鎖、テトラメチレン鎖、ペンタメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖、２，２−プロピレン鎖等が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基を意味し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、イソヘキシルスルフィニル基、４−メチルペンチルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，３−ジメチルブチルスルフィニル基、１−エチルブチルスルフィニル基、２−エチルブチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」及び「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、４−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。なお、ここでの炭素数は、カルボニル基の炭素を含んだ炭素数を意味する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル−ピリジニル−Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜４個のＣ１−６アルキルが置換したピリジニル基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ピリジン環における置換位置は特に制限はないが、アルキル置換ピリジン−２−イル−アルキル基が好ましい。具体的には、例えば、３−メチルピリジン−２−イルメチル基、３−エチルピリジン−２−イルメチル基、３−メチルピリジン−２−イルエチル基、３−エチルピリジン−２−イルエチル基、４−エチルピリジン−２−イルエチル基、５−エチルピリジン−２−イルエチル基、６−エチルピリジン−２−イルエチル基、３，４−ジメチルピリジン−２−イルエチル基、３，５−ジメチルピリジン−２−イルエチル基等が挙げられる
【００５０】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜３個のＣ１−６アルコキシが置換したＣ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、２，２−ジメトキシエチル基等が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」とは、Ｃ３−８シクロアルキルが置換したＣ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘキシルブチル基等が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基」とは、Ｃ６−１０アリールが置換したＣ１−６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基」とは、窒素原子上に前記Ｃ１−６アルキルスルホニル基が１又は２個置換したカルバモイル基を意味する。具体的には、例えば、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（メチルスルホニル）カルバモイル基、Ｎ−エチルスルホニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（エチルスルホニル）カルバモイル基、Ｎ−プロピルスルホニルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルスルホニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（プロピルスルホニル）カルバモイル基、Ｎ−ブチルスルホニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（ブチルスルホニル）カルバモイル基等が挙げられる。
【００５４】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
一般式（II）又は（III）中、Ｒ１、Ｒ１’におけるＣ１−６アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４、好ましくは炭素数２〜４の炭化水素基であるＣ１−４アルキル基又はＣ２−４アルキル基が好ましく、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基がより好ましい。
一般式（II）又は（III）中、Ｒ２、Ｒ２’におけるＣ１−６アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４、好ましくは炭素数１〜３の炭化水素基であるＣ１−４アルキル基又はＣ１−３アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一般式（II）又は（III）中、Ｒ２、Ｒ２’における「Ｃ１−６アルキル−ピリジニル−Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル−ピリジニル−Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、「Ｃ１−４アルキル−ピリジン−２−イル−Ｃ１−４アルキル基」がより好ましく、５−エチルピリジン−２−イルエチル基がさらに好ましい。
【００５５】
一般式（II）中、Ｒ３における「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、Ｃ１−４アルキル基の末端にＣ１−４アルコキシ基が置換した基がより好ましく、メトキシエチル基がさらに好ましい。
一般式（II）中、Ｒ３における「Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ３−８アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、シクロヘキシルメチル基がより好ましい。
一般式（II）中、Ｒ３における「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００５６】
一般式（IV）中のＺにおけるＣ１−６アルキレン鎖としては、メチレン鎖、エチレン鎖、トリメチレン鎖が好ましい。
一般式（IV）中、Ｒ１１におけるＣ６−１０アリール基としては、フェニル基が好ましい。
一般式（IV）中、Ｒ１１におけるＣ１−６アルキルチオ基としては、Ｃ１−４アルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基がより好ましい。
一般式（IV）中、Ｒ１１におけるＣ１−６アルキルスルフィニル基としては、Ｃ１−４アルキルスルフィニル基が好ましく、メチルスルフィニル基がより好ましい。
一般式（IV）中、Ｒ１１におけるＣ１−６アルキルスルホニル基としては、Ｃ１−４アルキルスルホニル基が好ましく、メチルスルホニル基がより好ましい。
一般式（IV）中、ｍは１が好ましい。
【００５７】
一般式（II）中の、Ｒ３における式（IV）の好ましい具体例としては、２−ピリジル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、５−メトキシピリミジン−２−イル基、５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル基、５−エトキシピリミジン−２−イル基、５−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）ピリミジン−２−イル基、５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル基、５−｛２−（メチルスルフィニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル基、５−｛２−（メチルスルホニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル基、５−ヒドロキシピリミジン−２−イル基等が挙げられる。
【００５８】
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ４における「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、メトキシエチル基がより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ４における「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００５９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ５、Ｒ６におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、ｎ−プロピル基がより好ましい。
【００６０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ７における「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７における「Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基」としては、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル基が好ましく、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７におけるテトラゾリル基としては、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７におけるオキソオキサジアゾリル基としては、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル基が好ましい。
【００６１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０におけるハロゲン基としては、塩素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０におけるＣ１−６アルコキシ基としては、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
【００６２】
一般式（Ｉ）中、ｎは１が好ましい。
【００６３】
一般式（Ｉ）で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体のより好ましい化合物としては、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１参照）、
２−［４−［｛２−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２参照）、
２−［４−［｛４−エチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例３参照）、
６−ブチル−２−メチル−５−［４−｛フェニル（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ｝−３，５−ジプロピルベンジル］−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４参照）、
３−［［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例５参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−フェニルアセトアミド（実施例６参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）酢酸（実施例７参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（３−クロロフェニル）酢酸（実施例８参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸（実施例９参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（実施例１０参照）、
６−ブチル−５−［４−｛（２−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ｝−３，５−ジプロピルベンジル］−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１参照）、
【００６４】
２−［４−［［１−｛４−（ベンジルオキシ）フェニル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１２参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１３参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１４参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１５参照）、
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１６参照）、
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１７参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸（実施例１８参照）、
２−［４−［［１−｛５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１９参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２０参照）、
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２１参照）、
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２２参照）、
【００６５】
２−［４−［［１−｛５−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２３参照）、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２４参照）、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルフィニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２５参照）、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルホニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２６参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２７参照）、
２−［４−｛（１−ベンジル−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル｝−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２８参照）、
２−［４−［｛４−（ベンジルオキシ）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２９参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例３０参照）、
２−［４−［［４−ブチル−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例３１参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例３２参照）、及び、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例３３参照）、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００６６】
一般式（Ｉ）で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体のさらに好ましい化合物としては、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１参照）、
２−［４−［｛２−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸（実施例９参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１４参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１５参照）、
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１６参照）、
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例１７参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２０参照）、
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２１参照）、
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２２参照）、
２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２４参照）、
２−［４−｛（１−ベンジル−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル｝−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例２８参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例３０参照）、
２−［４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例３２参照）、及び、
２−［４−［｛４−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（実施例３３参照）、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００６７】
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
【００６８】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルヒペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
【００６９】
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７０】
なお、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００７１】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００７２】
一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉａ）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
即ち、下記反応経路図１に記載の通り、アルコール体（V）の水酸基をハロゲン化し、引き続きβ−ケトエステル（VII）と反応させることにより、オキソカルボン酸エステル（VIII）が得られる。引き続き酢酸アンモニウムを反応させ、酸無水物（IX）を反応させると、アシルアミノ化物（X）が得られる。アシルアミノ化物（X）にアミン化合物（XI）を反応させると、ピリミジノン誘導体（XII）が得られる。ピリミジノン誘導体（XII）の脱保護を行った後、α−ハロフェニル酢酸エステル（XIV）を反応させることにより、α−フェノキシフェニル酢酸エステル（XV）が得られる。α−フェノキシフェニル酢酸エステル（XV）を加水分解することにより、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。
【００７３】
［反応経路図１］
【化６】
2010137336.tif 000008
【００７４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、前記と同じものを示し、Ｒ１２、Ｒ１３はＣ１−４アルキル基又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｐは水酸基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子などの脱離基を示す。）
【００７５】
［工程１］一般式（V）で表されるアルコール体の水酸基のハロゲン化反応は、溶媒中又は無溶媒下、塩基の存在又は非存在下、ハロゲン化剤との反応により得ることができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、トリフェニルホスフィンとヨウ素とイミダゾール、トリフェニルホスフィンとＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、塩化メタンスルホニルと４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩素化剤、臭素化剤又はヨウ素化剤が挙げられる。溶媒としては特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等の重炭酸アルカリ金属類を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１８０℃、好ましくは０℃〜１００℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜５時間反応させることによってハロゲン化物（VI）が得られる。
【００７６】
［工程２］上記の方法で得られたハロゲン化物（VI）とβ−ケトエステル（VII）の反応は、溶媒中、塩基の存在により行うことができる。溶媒としては特に制限は無いが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等の重炭酸アルカリ金属類を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１２０℃、好ましくは２０℃〜１００℃にて、１分〜２日間、より好ましくは５分〜２４時間反応させることによってオキソカルボン酸エステル（VIII）が得られる。
【００７７】
［工程３−１］オキソカルボン酸エステル（VIII）と酢酸アンモニウムの反応は溶媒中、酸の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１８時間反応させることによって行う。
【００７８】
［工程３−２］溶媒を留去して得られた粗生成物と酸無水物（IX）との反応は酸の存在下により行うことができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、１分〜２日間、より好ましくは５分〜２４時間反応させることによってアシルアミノ化物（X）が得られる。
【００７９】
［工程４］上記の方法で得られたアシルアミノ化物（X）とアミン化合物（XI）の反応は溶媒中、トリアルキルアルミニウムの存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。トリアルキルアルミニウムとしては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜２０時間反応させることによってピリミジノン誘導体（XII）が得られる。
【００８０】
［工程５］上記の方法で得られたアミン誘導体（XII）の保護基Pの脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行い、フェノール誘導体（XIII）が得られる。
【００８１】
［工程６］フェノール誘導体（XIII）とα-ハロフェニル酢酸エステル（XIV）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜２日間、好ましくは３０分〜２４時間反応させることによってα−フェノキシフェニル酢酸エステル（XV）が得られる。
【００８２】
［工程７］α−フェノキシフェニル酢酸エステル（XV）を必要に応じて通常の加水分解反応に処し、化合物（Ｉａ）が得られる。本反応は溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリブロミド、アルミニウムクロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて５分〜１日、好ましくは３０分〜１３時間反応させることによって化合物（Ｉａ）が得られる。
【００８３】
また、化合物（XII）のうち、式（XIIa）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図２］
【００８４】
【化７】
2010137336.tif 000009
【００８５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ、Ｘは、前記と同じものを示し、Ｒ１４は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
【００８６】
［工程８］化合物（XVI）とアルキルハライド（XVII）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等の重炭酸アルカリ金属類を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは１５〜１００℃にて、５分〜２日間、好ましくは３０分〜２４時間反応させることによって化合物（XIIa）が得られる。
【００８７】
また、化合物（XII）のうち、式（XIIb）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図３］
【００８８】
【化８】
2010137336.tif 000010
【００８９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、Ｐ、Ｘは、前記と同じものを示す。）
【００９０】
［工程９］化合物（XVIII）の酸素官能基に導入したベンジル基は、接触水素付加の手法にて脱保護を行うことができる。水素源としては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。触媒としては特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケル、水酸化パラジウム等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて３０分〜３日間、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって化合物（XIX）が得られる。
【００９１】
［工程１０］化合物（XIX）とアルキルハライド（XVII）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程８で示したとおりである。
【００９２】
また、化合物（XII）のうち、式（XIIc）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図４］
【００９３】
【化９】
2010137336.tif 000011
【００９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ、Ｘは、前記と同じものを示し、Ｒ１５はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ１６、Ｒ１７は同一又は異なってもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）
【００９５】
［工程１１］カルボン酸エステル（XX）の加水分解反応は溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程７で示したとおりである。
【００９６】
［工程１２］カルボン酸化合物（XXI）とアミン化合物（XXII）の脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジニルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃にて、５分〜３０時間、好ましくは２時間〜２０時間反応させることによって化合物（XIIc）が得られる。また、この時用いられるカルボン酸化合物（XXI）は酸ハロゲン化物へと誘導後、アミン化合物（XXII）と反応させることもできる。
【００９７】
また、化合物（XII）のうち、式（XIId）、（XIIe）で表される化合物及び式（XXVII）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図５］
【００９８】
【化１０】
2010137336.tif 000012
【００９９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ、Ｘは、前記と同じものを示し、Ｒ１８は、前記Ｒ３又はＲ４と同じものを示す。）
【０１００】
［工程１３］オキソカルボン酸エステル（XXIII）とアミジン誘導体（XXIV）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の金属アルコラート類を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１２時間反応させることによってピリミジノン誘導体（XIId）が得られる。
【０１０１】
［工程１４］ピリミジノン誘導体（XIId）とアルキルハライド（XXV）との反応、又はアルコール化合物（XXVI）との光延反応により、化合物（Xlle）及び／又は化合物（XXVII）が得られる。ピリミジノン誘導体（XIId）とアルキルハライド（XXV）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは１５〜１００℃にて、５分〜２日間、好ましくは３０分〜２４時間反応させることによって化合物（XIIe）及び／又は化合物（XXVII）が得られる。
【０１０２】
ピリミジノン誘導体（XIId）とアルコール化合物（XXVI）との反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用するか、又はホスホニウムイリド試薬を使用し行うことができる。ホスフィン試薬としては特に制限はないが、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等を使用することができる。アゾ試薬としては特に制限はないが、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。エチレンジカルボン酸試薬としては特に制限はないが、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃にて、３０分〜３日間、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって化合物（XIIe）及び／又は化合物（XXVII）得られる。
【０１０３】
化合物（XXVII）は、工程５から工程７と同様の手法を用いることにより、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｑが式（III）である化合物へと変換することができる。
【０１０４】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図６］
【０１０５】
【化１１】
2010137336.tif 000013
【０１０６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、前記と同じものを示す。）
【０１０７】
［工程１５、工程１６及び工程１７］化合物（XXVIII）の酸化反応は、硫黄原子をスルフィニル基あるいはスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ヨウ素、臭素等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
【０１０８】
また、（Ｉｃ）は、上記方法にて得られた（Ｉｂ）より、同様の酸化反応条件を用いて製造することもできる。
【０１０９】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉｄ）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
【０１１０】
【化１２】
2010137336.tif 000014
【０１１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、前記と同じものを示し、Ｒ１９はＣ１−６アルキル基を示す。）
【０１１２】
［工程１８］化合物（Ｉａ）とアルキルスルホンアミド（XXIX）の脱水縮合反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジニルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃にて、５分〜３０時間、好ましくは２時間〜２０時間反応させることによって化合物（Ｉｄ）が得られる。また、この時用いられるカルボン酸化合物（Ｉａ）は酸ハロゲン化物へと誘導後、アルキルスルホンアミド（XXIX）と反応させることもできる。
【０１１３】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉｅ）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
【０１１４】
【化１３】
2010137336.tif 000015
【０１１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、前記と同じものを示す。）
［工程１９］カルボン酸化合物（XXX）とアンモニアの脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジニルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃にて、５分〜３０時間、好ましくは１時間〜２０時間反応させることによってアミド化合物（XXXI）が得られる。また、この時用いられるカルボン酸化合物（XXX）は酸ハロゲン化物へと誘導後、アンモニアと反応させることもできる。
【０１１６】
［工程２０］アミド化合物（XXXI）のニトリル体（XXXII）への変換は、溶媒中又は無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下、脱水剤の存在下で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使用することができる。脱水剤としては特に制限はないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ベンゼンスルホニル、無水トリフルオロ酢酸、五酸化ニリン、オキシ塩化リン、四塩化炭素とトリフェニルホスフィン、塩化トリクロロアセチル等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、５分〜３０時間、好ましくは１時間〜２０時間反応させることによってニトリル体（XXXII）が得られる。
【０１１７】
［工程２１］ニトリル体（XXXII）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。アジド化合物としては、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド、トリフェニルスズアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸等を使用することができる。また、酸化ジブチルスズの存在下、トリメチルシリルアジドを用いても良い。溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは２０〜１２０℃にて、１分〜２週間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって化合物（Ｉｅ）が得られる。
【０１１８】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉｆ）で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
【０１１９】
【化１４】
2010137336.tif 000016
【０１２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、前記と同じものを示す。）
【０１２１】
［工程２２］ニトリル体（XXXII）とヒドロキシルアミンの反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロヒラン等を単独又は組み合わせて使用することができる。ヒドロキシルアミンとして、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、シュウ酸ヒドロキシルアミン等の酸塩を用いるときは、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等を等量又は少過剰程度共存させて反応することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜３日間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることによってアミドオキシム体（XXXIII）が得られる。
【０１２２】
［工程２３］アミドオキシム体（XXXIII）から化合物（Ｉｆ）への変換は溶媒中、塩基の存在下、カルボニル試薬を用いることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用することができる。カルボニル化試薬としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜３日間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることによって化合物（Ｉｆ）が得られる。
【０１２３】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【０１２４】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０１２５】
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。  
【０１２６】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、即ち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
【０１２７】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、１日０．１〜１０００ｍｇ、特に１〜３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
【実施例】
【０１２８】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：クアルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
Ｊ：カップリング定数(coupling constant)
Ｈｚ：ヘルツ(Hertz)
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル【０１２９】
実施例１  ２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０１３０】
【化１５】
2010137336.tif 000017
【０１３１】
工程１：｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルフェニル｝メタノール（３．２５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下で、三臭化リン（１．４１ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、４−（ブロモメチル−２，６−ジイソプロピルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン粗精製物を得た。
工程２：３−オキソヘプタン酸メチル（１．９０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に氷冷下で、水素化ナトリウム（４３６ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌したものに、４−（ブロモメチル−２，６−ジイソプロピルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン粗精製物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン／酢酸エチル）に付し、２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソヘプタン酸メチル（３．０６ｇ，６６．１％）を無色透明油状物として得た。【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.17 (6H,s), 0.83 (3H, t, J=7 Hz), 0.90 (6H, t, J=7 Hz), 
1.00 (9H, s), 1.15-1.24 (2H, m), 1.39-1.58 (6H, m), 
2.43-2.52 (6H, m), 3.05 (2H, d, J=8 Hz), 3.67 (3H, s), 
3.77 (1H, t, J=8 Hz), 6.75 (2H, s).【０１３３】
工程３：２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソヘプタン酸メチル（３．００ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．１０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）−酢酸（５．０ｍＬ）溶液を、５時間加熱還流した。溶媒を留去後の残渣に、室温下で無水酢酸（１．５ｍＬ）及び酢酸（５．０ｍＬ）を加えて、７０℃で１４時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ヘプタン酸メチル（２．０５ｇ，６１．７％）を淡黄色油状物として得た。【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.17 (6H,s), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 0.91 (6H, t, J=7 Hz), 
1.01 (9H, s), 1.28-1.37 (2H, m), 1.39-1.47 (2H, m), 
1.48-1.58 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.43-2.52 (4H, t, J=8 Hz), 
2.89 (2H, t, J=8 Hz), 3.58 (2H, s), 3.67 (3H, s), 
6.69 (2H, s), 11.8 (1H, s).【０１３５】
工程４：アルゴン雰囲気下、２−アミノピリジン（０．６４ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に室温でトリメチルアルミニウム（２ｍｏｌ／Ｌヘプタン溶液、３．４３ｍＬ，６．８５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ヘプタン酸メチル（１．１５ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２５ｍＬ）を室温で滴下し、１２時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８６３．３ｍｇ，６９．１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１３６】
工程５：得られた６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、２．３６ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５１７．８ｍｇ，７５．６％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 0.95 (6H, t, J=7 Hz), 1.33-1.42 (2H, m),
1.53-1.64 (6H, m), 2.14 (3H, s), 2.49 (4H, t, J=8 Hz), 
2.62 (2H, t, J=8 Hz), 3.80 (2H, s), 4.61 (1H, s), 
6.86 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=8 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 
7.90 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.65-8.67 (1H, m).【０１３８】
工程６：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３０．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液にα−ブロモフェニル酢酸メチル（８２．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１４６．６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチル（１７４．５ｍｇ，１００．０％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.59 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.24-2.34 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.07 (1H, s), 6.86 (2H, s), 
7.33-7.51 (7H, m), 7.92 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.65-8.67 (1H, m).【０１４０】
工程７：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチル（１７４．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）−水（６ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１２５．９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）にて分離精製し、表題化合物（１４７．１ｍｇ，８６．４％）を白色アモルファスとして得た。【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.73 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.53 (8H, m),
2.13 (3H, s), 2.25 (4H, t, J=8 Hz), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
3.79 (2H, s), 5.04 (1H, s), 6.83 (2H, s), 7.31-7.33 (4H, m), 
7.39-7.45 (3H, m), 7.89 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
8.64 (1H, d, J=4 Hz).【０１４２】
実施例２  ２−［４−［｛２−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０１４３】
【化１６】
2010137336.tif 000018
【０１４４】
工程１：３−オキソヘプタン酸メチルの代わりに３−オキソヘキサン酸メチルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソヘキサン酸メチルを得た。【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.16 (6H,s), 0.89 (6H, t, J=7 Hz), 0.94 (3H, t, J=7 Hz), 
0.99 (9H, s), 1.48-1.58 (4H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 
2.44-2.56 (2H, m), 2.49 (4H, t, J=7 Hz), 3.04 (2H, d, J=7 Hz), 
3.67 (3H, s), 3.76 (1H, t, J=7 Hz), 6.74 (2H, s).【０１４６】
工程２：２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソヘプタン酸メチルの代わりに２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソヘキサン酸メチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ヘキサン酸メチルを得た。【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.17 (6H,s), 0.90 (9H, t, J=7 Hz), 1.00 (9H, s), 
1.39-1.49 (2H, m), 1.48-1.58 (4H, m), 2.15 (3H, s), 
2.49 (4H, t, J=7 Hz), 2.86 (2H, t, J=8 Hz), 3.58 (2H, s), 
3.67 (3H, s), 6.69 (2H, s), 11.78 (1H, s).【０１４８】
工程３：３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ヘプタン酸メチルの代わりに３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ヘキサン酸メチルを用いて実施例１の工程４、５と同様に反応・処理し、５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−６−プロピル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90-0.97 (9H, m), 1.51-1.68 (6H, m), 2.14 (3H, s), 
2.46 (4H, t, J=8 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.81 (2H, s), 
5.11 (1H, s), 6.84 (2H, s), 7.33 (1H, d, 8Hz), 
7.37-7.40 (1H, m), 7.87 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.62-8.64 (1H, m).【０１５０】
工程４：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−６−プロピル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛２−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.64 (6H, m), 
2.15 (3H, s), 2.25-2.36 (4H, m), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
3.73 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.07 (1H, s), 6.86 (2H, s), 
7.34-7.51 (7H, m), 7.92 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
8.67 (1H, dd, J=5, 1 Hz).【０１５２】
工程５：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛２−メチル−６−オキソ−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：７１．９％）を得た。【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.72 (6H, br), 0.88 (3H, t, J=8 Hz), 1.26-1.57 (6H, m), 
2.13 (3H, s), 2.24 (4H, br), 2.55 (2H, t, J=8 Hz), 
3.78 (2H, s), 5.03 (1H, s), 6.82 (2H, s), 7.31-7.42 (7H, m), 
7.88 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.63-8.67 (1H, m).【０１５４】
実施例３  ２−［４−［｛４−エチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０１５５】
【化１７】
2010137336.tif 000019
【０１５６】
工程１：３−オキソヘプタン酸メチルの代わりに３−オキソペンタン酸メチルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソペンタン酸メチルを得た。【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.16 (6H,s), 0.89 (6H, t, J=7 Hz), 0.94 (3H, t, J=8 Hz), 
0.99 (9H, s), 1.48-1.58 (4H, m), 2.17-2.50 (2H,m), 
2.49 (4H, t, J=7 Hz), 3.04 (2H, d, J=7 Hz), 3.67 (3H, s), 
3.74 (1H, t, J=7 Hz), 6.74 (2H, s).【０１５８】
工程２：２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソヘプタン酸メチルの代わりに２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソペンタン酸メチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ペンタン酸メチルを得た。【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.17 (6H,s), 0.90 (6H, t, J=7 Hz), 1.00 (9H, s), 
1.07 (3H, t, J=7 Hz), 1.48-1.58 (4H, m), 2.16 (3H, s), 
2.44-2.54 (4H, t, J=7 Hz), 2.93 (2H, q, J=7 Hz), 
3.58 (2H, s), 3.67 (3H, s), 6.69 (2H, s), 11.78 (1H, s).【０１６０】
工程３：３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ヘプタン酸メチルの代わりに３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ペンタン酸メチルを用いて実施例１の工程４、５と同様に反応・処理し、６−エチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.93 (6H, t, J=7 Hz), 1.16 (3H, t, J=8 Hz), 1.53-1.62 (4H, m), 
2.15 (3H, s), 2.48 (4H, t, J=8 Hz), 2.66 (2H, dd, J=15, 8 Hz), 
3.80 (2H, s), 4.83 (1H, s), 6.86 (2H, s), 7.34 (1H, d, 8Hz), 
7.41 (1H, dd, J=7, 5Hz), 7.89 (1H, td, J=8, 2 Hz),
8.65 (1H, dd, J=5,1 Hz).【０１６２】
工程４：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−エチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−エチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.51 (4H, m), 
2.15 (3H, s), 2.28-2.37 (4H, m), 2.62 (2H, dd, J=15, 7 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.08 (1H, s), 6.87 (2H, s), 
7.33-7.36 (4H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 
7.91 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.66 (1H, dd, J=5, 1 Hz).【０１６４】
工程５：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−エチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：８７．１％）を得た。【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.72 (6H, t, J=7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.45 (4H, m), 
2.14 (3H, s), 2.25 (4H, br), 2.61 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 
3.79 (2H, s), 5.03 (1H, s), 6.83 (2H, s), 7.31-7.42 (7H, m), 
7.88 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.64 (1H, d, J=4 Hz).【０１６６】
実施例４  ６−ブチル−２−メチル−５−［４−｛フェニル（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ｝−３，５−ジプロピルベンジル］−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１６７】
【化１８】
2010137336.tif 000020
【０１６８】
工程１：実施例１で得られた２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（１４７．１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５４．３  ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７４．８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にアンモニア水（１．３ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニルアセトアミド（１２４．０ｍｇ，８４．２％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.78 (6H, t, J=7 Hz), 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.57 (8H, m), 
2.13-2.19 (7H, m), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 3.81 (2H, s), 
4.96 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=3 Hz), 6.84 (2H, s), 
7.16 (1H, d, J=4 Hz), 7.29-7.35 (6H, m), 
7.42 (1H, dd, J=7, 5 Hz), 7.93 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
8.66 (1H, dd, J=5, 2 Hz).【０１７０】
工程２：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニルアセトアミド（１２４．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニルアセトニトリル（１２３．４ｍｇ，１０２．２％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.88 (6H, t, J=7 Hz), 0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.42 (2H, m),
1.63-1.48 (6H, m), 2.16 (3H, s), 2.43-2.51 (2H, m), 
2.58-2.65 (4H, m), 3.85 (2H, s), 5.44 (1H, s), 6.96 (2H, s), 
7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.42-7.47 (4H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 
7.89 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.67 (1H, dd, J=5, 1 Hz).【０１７２】
工程３：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニルアセトニトリル（１９．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（２１３μＬ，１．６２ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（３．９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にて８５℃で６時間攪拌した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて分離精製し、表題化合物（９．０ｍｇ，４６．０％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.66 (6H, br), 0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.41 (6H, m),
1.59 (2H, br), 2.03 (4H, br), 2.16 (3H, s), 
2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.78 (2H, s), 6.00 (1H, s),
6.75 (2H, s), 7.52-7.33 (7H, m), 7.85 (1H, br), 8.58 (1H, br).【０１７４】
実施例５  ３−［［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造【０１７５】
【化１９】
2010137336.tif 000021
【０１７６】
工程１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１８．１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍＬ）に炭酸水素ナトリウム（１６８．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液に、実施例４の工程２で得られた２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニルアセトニトリル（５０．１ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（０．５ｍＬ）を加え９０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルアセトイミダミド（３９．１ｍｇ，７３．９％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.76 (6H, t, J=7 Hz), 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.60 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.24-2.39 (4H, m), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
3.80 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.03 (1H, s), 6.86 (2H, s), 
7.31-7.50 (7H, m), 7.89 (1H, br), 8.65 (1H, br).【０１７８】
工程２：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルアセトイミダミド（３９．１ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１．９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２０．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて分離精製し、表題化合物（３７．０ｍｇ，９０．９％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.72 (6H, t, J= 7Hz), 0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.42 (6H, m), 
1.57 (2H, br), 2.15 (3H, s), 2.23 (4H, t, J=8 Hz), 
2.61 (2H, t, J=8 Hz), 5.50 (1H, s), 6.84 (2H, s), 
7.32-7.39 (5H, m), 7.49(2H, br), 7.87-7.91 (1H, m), 
8.63 (1H, d, J=3 Hz).【０１８０】
実施例６  ２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−フェニルアセトアミドの製造【０１８１】
【化２０】
2010137336.tif 000022
【０１８２】
実施例１で製造した２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（５６．７  ｍｇ，  ０．１０  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４８．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にメタンスルホンアミド（５７．１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４５．７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）にて分離精製し、表題化合物（３２．５ｍｇ，５０．４％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.80 (6H, t, J= 7Hz), 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.59 (8H, m), 
2.15-2.22 (7H, m), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 3.32 (3H, br), 
3.80 (2H, s), 5.02 (1H, s), 6.85 (2H, s), 7.31-7.45 (7H, m), 
7.92 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.67 (1H, dd, J=5, 1 Hz).【０１８４】
実施例７  ２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）酢酸の製造【０１８５】
【化２１】
2010137336.tif 000023
【０１８６】
工程１：α−ブロモフェニル酢酸メチルの代わりにα−ブロモ（２−クロロフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）酢酸メチルを得た。【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.63 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.25-2.40 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.83 (2H, s), 5.55 (1H, s), 6.88 (2H, s), 
7.27-7.46 (5H, m), 7.79-7.83(1H, m), 7.89-7.96 (1H, m), 
8.65-8.68 (1H, m).【０１８８】
工程２：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：９４．７％）を得た。【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.73 (6H, t, J=7 Hz), 0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.52 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.27 (4H, br), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.79 (2H, s), 
5.51 (1H, s), 6.82 (2H, s), 7.26-7.42 (5H, m), 7.66(1H, br), 
7.89 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.65 (1H, d, J=3 Hz).【０１９０】
実施例８  ２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（３−クロロフェニル）酢酸の製造【０１９１】
【化２２】
2010137336.tif 000024
【０１９２】
工程１：α−ブロモフェニル酢酸メチルの代わりにα−ブロモ（３−クロロフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（３−クロロフェニル）酢酸メチルを得た。【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.80 (6H, t, J=7 Hz), 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.62 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.24-2.37 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
3.74 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.04 (1H, s), 6.87 (2H, s), 
7.28-7.44 (5H, m), 7.56 (1H, s), 7.89-7.94 (1H, m), 
8.66 (1H, d, J=5 Hz).【０１９４】
工程２：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（３−クロロフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：７３．７％）を得た。【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.75 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.24-1.54 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.27 (4H, br), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 3.79 (2H, s), 
5.00 (1H, s), 6.83 (2H, s), 7.26-7.33 (4H, m), 
7.40-7.43 (1H, m), 7.52 (1H, br), 7.89 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
8.64 (1H, d, J=3 Hz).【０１９６】
実施例９  ２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸の製造【０１９７】
【化２３】
2010137336.tif 000025
【０１９８】
工程１：α−ブロモフェニル酢酸メチルの代わりにα−ブロモ（４−クロロフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルを得た。【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.79 (6H, t, J=7 Hz), 0.86-0.97 (3H, m), 1.33-1.64 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.24-2.36 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.04 (1H, s), 6.86 (2H, s), 
7.34-7.46 (6H, m), 7.89-7.94 (1H, m), 8.66-8.67 (1H, m).【０２００】
工程２：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：７０．９％）を得た。【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.73 (6H, br), 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.51 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.25 (4H, br), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
3.79 (2H, s), 5.02 (1H, s), 6.83 (2H, s), 7.26-7.43 (6H, m), 
7.90 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.65 (1H, d, J=4 Hz).【０２０２】
実施例１０  ２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸の製造【０２０３】
【化２４】
2010137336.tif 000026
【０２０４】
工程１：α−ブロモフェニル酢酸メチルの代わりにα−ブロモ（２−メトキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルを得た。【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.76 (6H, t, J=7 Hz), 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.57 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.29 (4H, t, J=8 Hz), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.46 (1H, s), 
6.84-6.87 (3H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J=7, 5 Hz), 
7.51 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.92 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
8.67 (1H, d, J=4 Hz).【０２０６】
工程２：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：８９．５％）を得た。【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.73 (6H, br), 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.51 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.25 (4H, br), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 3.79 (2H, s), 
5.02 (1H, s), 6.83 (2H, s), 7.26-7.43 (6H, m), 
7.90 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.65 (1H, d, J=4 Hz).【０２０８】
実施例１１  ６−ブチル−５−［４−｛（２−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ｝−３，５−ジプロピルベンジル］−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２０９】
【化２５】
2010137336.tif 000027
【０２１０】
工程１：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の代わりに２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）酢酸を用いて実施例４の工程１と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミドを得た。【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.80 (6H, t, J=7 Hz), 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.39 (4H, m), 
1.44-1.52 (4H, m), 2.15(3H, s), 2.17-2.27 (4H, m), 
2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.81 (2H, s), 5.44 (1H, s), 
6.39 (1H, br), 6.84 (2H, s), 7.14 (1H, br), 7.25-7.45 (6H, m), 
7.90-7.94 (1H, m), 8.66-8.67 (1H, m).【０２１２】
工程２：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニルアセトアミドの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミドを用いて実施例４の工程２と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）アセトニトリルを得た。【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.86 (6H, t, J=7 Hz), 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 
1.54-1.61 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.43-2.50 (2H, m), 
2.61-2.69 (4H, m), 3.86 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.97 (2H, s), 
7.36-7.47 (5H, m), 7.88-7.94 (2H, m), 8.67-8.69 (1H, m).【０２１４】
工程３：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニルアセトニトリルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（２−クロロフェニル）アセトニトリルを用いて実施例４の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：９１．９％）を得た。【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.63 (6H, br), 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.42 (6H, m), 
1.57-1.62 (2H, m), 2.03 (4H, br), 2.13 (3H, s), 
2.63 (2H, t, J=8 Hz), 3.74 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.74 (2H, s), 
7.24-7.36 (5H, m), 7.76 (1H, br), 8.12 (1H, d, J=7 Hz), 
8.50 (1H, br).【０２１６】
実施例１２  ２−［４−［［１−｛４−（ベンジルオキシ）フェニル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０２１７】
【化２６】
2010137336.tif 000028
【０２１８】
工程１：２−アミノピリジンの代わりに４−（ベンジルオキシ）アニリンを用いて実施例１の工程４、５と同様に反応・処理し、３−｛４−（ベンジルオキシ）フェニル｝−６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.90-0.96 (9H, m), 1.35-1.44 (2H, m), 1.53-1.62 (6H, m), 
2.14 (3H, s), 2.49 (4H, t, J=8 Hz), 2.62 (2H, t, J=8 Hz), 
3.79 (2H, s), 4.76 (1H, s), 5.07 (2H,s), 6.88 (2H, s), 
7.01-7.11 (4H, m), 7.31-7.44 (5H, m).【０２２０】
工程２：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに３−｛４−（ベンジルオキシ）フェニル｝−６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［［１−｛４−（ベンジルオキシ）フェニル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.62 (8H, m), 
2.16 (3H, s), 2.25-2.37 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.80 (2H, s), 5.07 (1H, s), 5.09 (2H, s), 
6.87 (2H, s), 7.10 (4H, s), 7.34-7.44 (8H, m), 
7.49-7.52 (2H, m).【０２２２】
工程３：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［［１−｛４−（ベンジルオキシ）フェニル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：３６．６％）を得た。【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.75 (6H, t, J=7 Hz), 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.53 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.24 (4H, br), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.79 (2H, s), 
5.09 (3H, s), 6.85 (2H, s), 7.09 (4H, s), 7.34-7.45 (10H, m).【０２２４】
実施例１３  ２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０２２５】
【化２７】
2010137336.tif 000029
【０２２６】
工程１：アルゴン雰囲気下、４−アミノフェノール（２１８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に室温でトリメチルアルミニウム（２ｍｏｌ／Ｌヘプタン溶液、１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。実施例１の工程３で得られた３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ヘプタン酸メチル（２５１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２５ｍＬ）を室温で滴下し、１５時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２３１．６ｍｇ，８２．３％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.15 (6H, s), 0.87-0.92 (9H, m), 1.00 (9H, s), 
1.31-1.40 (2H, m), 1.52-1.59 (6H, m), 2.16 (3H, s), 
2.40 (4H, t, J=8 Hz), 2.52 (2H, t, J=8 Hz), 3.85 (2H, s), 
6.65 (2H, d, J=9 Hz), 6.85-6.88(4H, m).【０２２８】
工程２：６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―２−メチル−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５５．２ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．１ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（２２．９ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で１２時間攪拌した。反応液をろ過し、結晶を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―２−メチル−３−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ，８６．３％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２２９】
工程３：得られた６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―２−メチル−３−（４−エトキシフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−３−（４−エトキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３１．６ｍｇ，７８．０％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.91-0.97 (9H, m), 1.33-1.46 (5H, m), 1.54-1.64 (6H, m), 
2.15 (3H, s), 2.50 (4H, t, J=8 Hz), 2.62 (2H, t, J=8 Hz), 
3.79 (2H, s), 4.06 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 4.58 (1H, s), 
6.89 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 7.10 (2H, d, J=9 Hz).【０２３１】
工程４：２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの製造
６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル―３−（４−エトキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチル（定量的）を得た。【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.57 (11H, m), 
2.15 (3H, s), 2.28-2.35 (4H, m), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.07 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 
5.07 (1H, s), 6.87 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=9 Hz), 
7.09 (2H, d, J=9 Hz), 7.33-7.38 (3H, m), 7.49-7.54 (2H, m).【０２３３】
工程５：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−エトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：６８．７％）を得た。【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.74 (6H, t, J=7 Hz), 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.21-1.55 (11H, m),
2.15 (3H, s), 2.25 (4H, br), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.78 (2H, s),
4.06 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 5.05 (1H, s), 6.84 (2H, s), 
6.98 (2H, d, J=9 Hz), 7.07 (2H, d, J=9 Hz), 
7.32 (3H, br), 7.42 (2H, br).【０２３５】
実施例１４  ２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０２３６】
【化２８】
2010137336.tif 000030
【０２３７】
工程１：ヨウ化エチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて実施例１３の工程２と同様に反応・処理し、６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.91-0.97 (9H, m), 1.35-1.45 (8H, m), 1.54-1.64 (6H, m), 
2.15 (3H, s), 2.50 (4H, t, J=8 Hz), 2.62 (2H, t, J=8 Hz), 
3.79 (2H, s), 4.52-4.60 (2H, m), 6.89 (2H, s), 
6.98 (2H, d, J=9 Hz), 7.07 (2H, d, J=9 Hz).【０２３９】
工程２：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.59 (14H, m),
2.16 (3H, s), 2.26-2.35 (4H, m), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.54-4.62 (1H, m), 5.07 (1H, s), 
6.87 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 7.07 (2H, d, J=9 Hz), 
7.32-7.39 (3H, m), 7.49-7.55 (2H, m).【０２４１】
工程３：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：７２．４％）を得た。【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.73 (6H, t, J=7 Hz), 0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.21-1.55 (14H, m),
2.15 (3H, s), 2.25 (4H, br), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.78 (2H, s),
4.53-4.59 (1H, m), 5.03 (1H, s), 6.83 (2H, s), 
6.96 (2H, d, J=9 Hz), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 
7.31 (3H, br), 7.43 (2H, br).【０２４３】
実施例１５  ２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０２４４】
【化２９】
2010137336.tif 000031
【０２４５】
工程１：２−アミノピリジンの代わりに２―アミノ−５−メトキシピリミジンを用いて実施例１の工程４、５と同様に反応・処理し、６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.88-0.96 (9H, m), 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 
1.50-1.63 (6H, m), 2.13 (3H, s), 2.49 (4H, t, J=8 Hz), 
2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.80 (2H, s), 3.98 (3H, s), 
4.75 (1H, s), 6.85 (2H, s), 8.52 (2H, s).【０２４７】
工程２：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.87-0.90 (3H, m), 1.29-1.63 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.24-2.36 (4H, m), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.99 (3H, s), 5.06 (1H, s), 
6.85 (2H, s), 7.35-7.37 (3H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 
8.53 (2H, s).【０２４９】
工程３：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：８８．５％）を得た。【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
0.71 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.53 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.23 (4H, br), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 
3.78 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.01 (1H, s), 6.81 (2H, s), 
7.29 (3H, br), 7.40 (2H, br), 8.51 (2H, s).【０２５１】
実施例１６及び実施例１７  （−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸及び（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造の製造【０２５２】
【化３０】
2010137336.tif 000032
【０２５３】
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸を光学異性体分離用ＨＰＬＣカラム（ダイセル化学，ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ，２ｃｍφ×２５ｃｍ）を用い、ヘキサン：２−プロパノール：酢酸（３００：７００：１）を展開溶媒として溶出し、表題化合物を得た。【０２５４】
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.71 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.53 (8H, m),
2.15 (3H, s), 2.23 (4H, br), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.78 (2H, s),
3.96 (3H, s), 5.01 (1H, s), 6.81 (2H, s), 7.29 (3H, br), 
7.40 (2H, br), 8.51 (2H, s).
リテンションタイム：１２．２１分、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、光学純度：＞９９．９％ｅｅ
［α］２０Ｄ＝−１０．７４°【０２５６】
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.71 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.53 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.23 (4H, br), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 
3.78 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.01 (1H, s), 6.81 (2H, s), 
7.29 (3H, br), 7.40 (2H, br), 8.51 (2H, s).
リテンションタイム：１７．９４分、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、光学純度：９９．５％ｅｅ
［α］２０Ｄ＝＋９．３４°【０２５８】
実施例１８  ２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸の製造【０２５９】
【化３１】
2010137336.tif 000033
【０２６０】
６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用い、α−ブロモフェニル酢酸メチルの代わりにα−ブロモ（４−クロロフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルを得た。【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.79 (6H, t, J=7 Hz), 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.62 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.25-2.34 (4H, m), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H,s), 3.81 (2H, s), 4.00 (3H, s), 5.04 (1H, s), 
6.85 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=9 Hz), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 
8.54 (2H, s).【０２６２】
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（定量的）を得た。【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.74 (6H, br), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.52 (8H, m), 
2.15 (3H, s), 2.25 (4H, br), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 
3.79 (2H, s), 3.99 (3H, s), 5.01 (1H, s), 6.83 (2H, s), 
7.31 (2H, br), 7.38 (2H, br), 8.52 (2H, s).【０２６４】
実施例１９  ２−［４−［［１−｛５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０２６５】
【化３２】
2010137336.tif 000034
【０２６６】
工程１：２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ピリミジンを用いて実施例１の工程４、５と同様に反応・処理し、３−｛５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル｝−６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.88-0.95 (9H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.51-1.62 (6H, m), 
2.13 (3H, s), 2.47 (4H, t, J=8 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
3.80 (2H, s), 4.77 (1H, s), 5.19 (2H, s), 6.84 (2H, s), 
7.38-7.43 (5H, m), 8.57 (2H, s).【０２６８】
工程２：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに３−｛（５−ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル｝−６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［［１−｛５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.60 (8H, m), 
2.13 (3H, s), 2.23-2.35 (4H, m), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.06 (1H, s), 5.22 (2H, s), 
6.85 (2H, s), 7.35-7.50 (10H, m), 8.59 (2H, s).【０２７０】
工程３：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［［１−｛５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：５９．２％）を得た。【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.72 (6H, t, J=7 Hz), 0.85 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.52 (8H, m),
2.13 (3H, s), 2.23 (4H, br), 2.55 (2H, t, J=8 Hz), 3.78 (2H, s),
5.02 (1H, s), 5.20 (2H, s), 6.81 (2H, s), 7.30 (3H, br), 
7.38-7.44 (7H, m), 8.57 (2H, s).【０２７２】
実施例２０  ２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０２７３】
【化３３】
2010137336.tif 000035
【０２７４】
工程１：アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ピリミジン（１．２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に室温でトリメチルアルミニウム（２ｍｏｌ／Ｌヘプタン溶液、３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。実施例１の工程３で製造した３−アセタミド−２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−ヘプタン酸メチル（１．１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）を室温で滴下し、１８時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―３−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０１ｇ，７７．１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２７５】
工程２：得られた６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―３−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１６０．３ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１０ｗｔ％，ｗｅｔ，８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下に置換した後、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９９．７ｍｇ，７２．０％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.16 (6H, s), 0.88-0.92 (9H, m), 1.00 (9H,s), 1.32-1.37 (2H, m),
1.53-1.57 (9H, m), 2.16 (3H, s), 2.50 (4H, t, J=8 Hz), 
2.63 (2H, t, J=8 Hz), 3.87 (2H, s) , 6.84 (2H, s), 8.17 (2H, s).【０２７７】
工程３：６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―２−メチル−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１３の工程２と同様に反応・処理し、６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率：９９．３％）を得た。【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.88-0.97 (9H, m), 1.33-1.40 (2H, m), 1.49-1.63 (9H, m), 
2.13 (3H, s), 2.45 (4H, t, J=8 Hz), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
3.80 (2H, s), 3.20 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 4.60 (1H, s), 
6.85 (2H, s), 8.50 (2H, s).【０２７９】
工程４：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチル（収率：９０．８％）を得た。【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.87-0.90 (3H, m), 1.26-1.63 (11H, m), 
2.14 (3H, s), 2.24-2.36 (4H, m), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
3.72 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.21 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 
5.06 (1H, s), 6.85 (2H, s), 7.35-7.43 (3H, m), 
7.49-7.51 (2H, m), 8.51 (2H, s).【０２８１】
工程５：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：８６．３％）を得た。【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.73 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.33 (4H, m), 
1.42-1.53 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.24 (4H, br), 
2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.79 (2H, s), 3.96 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 
5.04 (1H, s), 6.82 (2H, s), 7.32 (3H, br), 
7.42 (2H, br), 8.50 (2H, s)【０２８３】
実施例２１及び実施例２２  （−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸及び（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造の製造【０２８４】
【化３４】
2010137336.tif 000036
【０２８５】
２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の代わりに２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸を用いて実施例１６及び１７と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２８６】
（−）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.73 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.33 (4H, m), 
1.42-1.53 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.24 (4H, br), 
2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.79 (2H, s), 3.96 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 
5.04 (1H, s), 6.82 (2H, s), 7.32 (3H, br), 7.42 (2H, br), 
8.50 (2H, s)
リテンションタイム：１１．７３分、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、
光学純度：＞９９．９％ｅｅ
［α］２０Ｄ＝−１１．８８°【０２８７】
（＋）−２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.73 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.33 (4H, m), 
1.42-1.53 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.24 (4H, br), 
2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.79 (2H, s), 3.96 (2H, dd, J=14, 7 Hz), 
5.04 (1H, s), 6.82 (2H, s), 7.32 (3H, br), 7.42 (2H, br), 
8.50 (2H, s)
リテンションタイム：１５．７９分、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、
光学純度：＞９９．９％ｅｅ
［α］２０Ｄ＝＋１０．８７°【０２８９】
実施例２３  ２−［４−［［１−｛５−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０２９０】
【化３５】
2010137336.tif 000037
【０２９１】
工程１：実施例２０の工程２で製造した６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝―３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０．３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６．０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（１９．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で１５時間攪拌した。反応液をろ過し、結晶を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、３−［２−［４−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ］ブタン酸エチル（６７．５ｍｇ，１１０．１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２９２】
工程２：得られた３−［２−［４−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ］プロパン酸エチルのメタノール（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（４１．７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、３−［２−［４−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ］ブタン酸（３８．０ｍｇ，６５．７％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.15 (6H, s), 0.96-0.87 (9H, m), 1.00 (6H, s), 
1.29-1.40 (2H, m), 1.44-1.62 (6H, m), 2.14-2.18 (5H, m), 
2.45-2.50 (4H, m), 2.57-2.62 (4H, m), 3.80 (2H, s), 
4.20 (2H, br), 6.83 (2H, s), 8.52 (2H, s).【０２９４】
工程３：３−［２−［４−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ］ブタン酸（３８．０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２．３ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．８ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にアンモニア水（１．０ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、３−［２−［４−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ］ブタナミド（１８．３ｍｇ，２８．３％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２９５】
工程４：得られた３−［２−［４−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ］ブタナミドのテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、４２．０μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、４−［２−｛４−ブチル−５−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ）ブタナミド（１５．４ｍｇ，定量的）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.88-0.97 (9H, m), 1.33-1.40 (2H, m), 1.51-1.63 (6H, m), 
2.14 (3H, s), 2.16-2.22 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7 Hz), 
2.49 (4H, t, J=8 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.80 (2H,s), 
4.20 (2H, t, J=6 Hz), 4.64 (1H, s), 5.46 (1H,s), 
5.61 (1H, s), 6.84 (2H, s), 8.51 (2H, s).【０２９７】
工程５：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに４−［２−｛４−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ］ブタナミドを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［［１−｛５−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチル（収率：４１．２％）を得た。【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.56 (8H, m),
2.14 (3H, s), 2.21 (2H, t, J=6 Hz), 2.28-2.34 (4H, m), 
2.45 (2H, t, J=7 Hz), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 3.73 (3H, s), 
3.80 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=6 Hz), 5.05 (1H, s), 5.41 (1H, s),
5.52 (1H, s), 6.84 (2H, s), 7.35-7.38 (3H, m), 
7.48-7.51 (2H, m), 8.53 (2H, s).【０２９９】
工程６：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［［１−｛５−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：５９．７％）を得た。【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.76 (6H, br), 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.55 (8H, m), 
2.04 (2H, br), 2.13 (3H, s), 2.29 (4H, br), 2.59 (2H, br), 
3.67 (1H, s), 3.78 (2H, s), 4.09 (2H, br), 5.10 (1H, s), 
5.88 (1H, s), 6.81 (2H, s), 7.31 (3H, br), 
7.45 (2H, br), 8.45 (2H, s).【０３０１】
実施例２４  ２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３０２】
【化３６】
2010137336.tif 000038
【０３０３】
工程１：２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジンを用いて実施例１の工程４、５と同様に反応・処理し、６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.88-0.97 (9H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.50-1.63 (6H, m), 
2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.49 (4H, t, J=8 Hz), 
2.60 (2H, t, J=8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7 Hz), 
3.78 (2H,s), 4.31 (2H, t, J=7 Hz), 4.59 (1H, s), 
6.85 (2H, s), 8.54 (2H, s).【０３０５】
工程２：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.56 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27-2.32 (4H, m), 
2.57 (2H, t, J=8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7 Hz), 3.73 (3H, s), 
3.80 (2H,s), 4.33 (2H, t, J=7 Hz), 5.06 (1H, s), 6.85 (2H, s), 
7.35-7.39 (3H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 8.55 (2H, s).【０３０７】
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（定量的）を得た。【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.74 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.52 (8H, m), 
2.13 (3H, s), 2.23-2.27 (7H, m), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 
2.95 (2H, t, J=7 Hz), 3.79 (2H,s), 4.31 (2H, t, J=6 Hz), 
5.05 (1H, s), 6.83 (2H, s), 7.33 (3H, br), 7.44 (2H, br), 
8.53 (2H, s).【０３０９】
実施例２５  ２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルフィニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３１０】
【化３７】
2010137336.tif 000039
【０３１１】
実施例２４で製造した２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（１７．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍＬ）−メタノール（０．２ｍＬ）溶液にペルオキソほう酸ナトリウム四水和物（４．７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて分離精製し、表題化合物（１０．３ｍｇ，５９．２％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.76 (6H, br), 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.53 (8H, m), 
2.14 (3H, s), 2.28 (4H, br), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 2.70 (3H, s),
3.16 (2H, d, J=27 Hz), 3.79 (2H,s), 4.54 (2H, br), 5.08 (1H, s),
6.83 (2H, s), 7.33 (3H, br), 7.45 (2H, br), 8.55 (2H, s).【０３１３】
実施例２６  ２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルホニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３１４】
【化３８】
2010137336.tif 000040
【０３１５】
実施例２４で製造した２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルチオ）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（１７．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水（１４．３ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液と五塩化タンタル（１．１ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて分離精製し、表題化合物（１５．３ｍｇ，８８．５％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.74 (6H, t, J=7 Hz), 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.52 (8H, m),
2.14 (3H, s), 2.25 (4H, br), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 3.06 (3H, s),
3.51 (2H, br), 3.79 (2H,s), 4.59 (2H, br), 5.07 (1H, s), 
6.82 (2H, s), 7.35 (3H, br), 7.42 (2H, br), 8.56 (2H, s).【０３１７】
実施例２７  ２−［４−［｛４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３１８】
【化３９】
2010137336.tif 000041
【０３１９】
実施例２６で製造した２−［４−［［４−ブチル−２−メチル−１−［５−｛２−（メチルスルホニル）エトキシ｝ピリミジン−２−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸（１７．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（７．３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて分離精製し、表題化合物（７．２ｍｇ，７２．４％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.78 (6H, t, J=7 Hz), 0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.53 (8H, m),
2.15 (3H, s), 2.30 (4H, t, J=8 Hz), 2.59 (2H, t, J=8 Hz),
3.83 (2H, s), 5.01 (1H, s), 6.84 (2H, s), 7.36-7.38 (3H, m),
7.45-7.48 (2H, m), 8.45 (2H, s).【０３２１】
実施例２８  ２−［４−｛（１−ベンジル−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル｝−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３２２】
【化４０】
2010137336.tif 000042
【０３２３】
工程１：実施例１の工程２で製造した２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソヘプタン酸メチル（４．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びアセトアミジン塩酸塩（２．８４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２．１６ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルより再結晶を行い、６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３、５−ジプロピルベンジル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．４０ｇ，５１．０％）を無色葉状結晶として得た。【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.15 (6H, s), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 0.89 (6H, t, J=7 Hz), 
1.00 (9H, s), 1.25-1.35 (2H, m), 1.42-1.55 (6H, m), 
2.40 (3H, s), 2.47 (4H, t, J=8 Hz), 2.55 (2H, t, J=8 Hz), 
3.79 (2H, s), 6.81 (2H, s), 12.71 (1H, br).【０３２５】
工程２：６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３、５−ジプロピルベンジル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１４１．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（１９．６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（４７．５μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、３−ベンジル−６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０１．５ｍｇ，６０．３％）を淡黄色アモルファスとして、４−ベンジルオキシ−６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン（３３．１ｍｇ，１９．７％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３２６】
工程３：得られた３−ベンジル−６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２７ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、３−ベンジル−６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６８．１ｍｇ，８４．７％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 0.95 (6H, t, J=7 Hz), 1.30-1.40 (2H, m),
1.50-1.64 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.50 (4H, t, J=8 Hz),
2.56 (2H, t, J=8 Hz), 3.84 (2H, s), 4.70 (1H, s), 5.29 (2H, s),
6.85 (2H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.25-7.33 (3H, m).【０３２８】
工程４：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに３−ベンジル−６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン-−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−｛（１−ベンジル−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル｝−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.78 (6H, t, J=7 Hz), 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.64 (8H, m), 
2.27-2.36 (4H, m),  2.42 (3H, s), 2.49-2.58 (2H, m), 
3.72 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.08 (1H, s), 5.29 (2H, s), 
6.84 (2H, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.24-7.39 (6H, m), 
7.49-7.53 (2H, m).【０３３０】
工程５：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−｛（１−ベンジル−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル｝−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：８０．６％）を得た。【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.73 (6H, t, J=7 Hz), 0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.47 (8H, m), 
2.27 (4H, br),  2.42 (3H, s), 2.50 (2H, t, J=8 Hz), 
3.82 (2H, s), 5.03 (1H, s), 5.28 (2H, s), 6.80 (2H, s), 
7.13-7.16 (2H, m), 7.25-7.30 (6H, m), 7.43 (2H, br).【０３３２】
実施例２９  ２−［４−［｛４−（ベンジルオキシ）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３３３】
【化４１】
2010137336.tif 000043
【０３３４】
工程１：実施例２８の工程２で製造した４−ベンジルオキシ−６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジンを、実施例２８の工程３と同様に反応・処理し、４−［｛４−（ベンジルオキシ）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノールを得た。【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 0.92 (6H, t, J=7 Hz), 1.30-1.39 (2H, m), 
1.49-1.60 (6H, m), 2.45 (4H, t, J=8 Hz), 2.58 (3H, s), 
2.69 (2H, t, J=8 Hz), 3.85 (2H, s), 4.58 (1H, s), 
5.40 (2H, s), 6.70 (2H, s), 7.28-7.33 (5H, m).【０３３６】
工程２：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに４−［｛４−（ベンジルオキシ）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノールを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−（ベンジルオキシ）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.74 (6H, t, J=7 Hz), 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.45 (6H, m),
1.48-1.56 (2H, m), 2.20-2.32 (4H, m),  2.59 (3H, s),
2.67 (2H, t, J=8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (2H, s), 5.05 (1H, s),
5.39 (2H, s), 6.70 (2H, s), 7.30-7.38 (8H, m),
7.47-7.49 (2H, m).【０３３８】
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−（ベンジルオキシ）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：６０．０％）を得た。【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.70 (6H, br), 0.81 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.45 (8H, m), 
2.20 (4H, br),  2.57 (3H, s), 2.64 (2H, br), 
3.82 (2H, s), 5.00 (1H, s), 5.38 (2H, s), 
6.66 (2H, s), 7.25-7.29 (8H, m), 7.38 (2H, br).【０３４０】
実施例３０  ２−［４−［｛４−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３４１】
【化４２】
2010137336.tif 000044
【０３４２】
工程１：ベンジルブロミドの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを用いて実施例２８の工程２、３と同様に反応・処理し、６−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 0.94 (6H, t, J=7 Hz), 1.04-1.25 (4H, m),
1.29-1.38 (2H, m), 1.48-1.65 (10H, m), 1.71-1.74 (2H, m),
1.79-1.85 (1H, m), 2.47-2.54 (9H, m), 3.78 (2H, s), 
3.86 (2H, br), 4.73 (1H, s), 6.81 (2H, s).【０３４４】
工程２：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.76 (6H, t, J= 7 Hz), 0.85-0.89 (3H, m), 1.04-1.82 (19H, m),
2.23-2.33 (4H, m), 2.47-2.54 (5H, m), 3.72 (3H, s),
3.79 (2H, s), 3.81-3.88 (2H, m), 5.08 (1H, s),
6.80 (2H, s), 7.34-7.38 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m).【０３４６】
工程３：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：４８．３％）を得た。【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.73 (6H, br), 0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.04-1.42 (13H, m), 
1.60-1.79 (6H, m), 2.25 (4H, br), 2.45-2.51 (5H, m), 
3.76 (2H, s), 3.86 (2H, br), 5.03 (1H, s), 6.77 (2H, s), 
7.32 (3H, br), 7.43 (2H, br).【０３４８】
実施例３１  ２−［４−［［４−ブチル−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３４９】
【化４３】
2010137336.tif 000045
【０３５０】
工程１：実施例１の工程２で製造した２−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−３−オキソヘプタン酸メチル（０．６９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び３−（６−エチルピリジン−３−イル）プロパンイミダミド（０．７０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３、５−ジプロピルベンジル｝−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３５ｇ，４０．０％）を白色固体として得た。【０３５１】
工程２：得られた６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３、５−ジプロピルベンジル｝−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの（８８．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、０．２３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、６−ブチル−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７１．３ｍｇ，９９．９％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.86-0.99 (9H, m), 1.21-1.68 (11H, m), 2.47-2.65 (8H, m), 
2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.04-3.22 (4H, m), 3.78 (2H, s), 
4.78 (1H, s), 6.84 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=8 Hz), 
7.44 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.46 (1H, s), 13.1 (1H, s).【０３５３】
工程３：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［［４−ブチル−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチル（収率：８８．７％）を得た。【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.74 (3H, t, J=7 Hz), 0.83-0.93 (6H, m), 1.21-1.60 (12H, m), 
2.25-2.31 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=8 Hz), 2.58-2.72 (4H, m), 
3.20-3.32 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.87-3.98 (2H, m), 
6.18 (1H, s), 6.84 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8 Hz), 
7.34-7.53 (6H, m), 8.38 (1H, s).【０３５５】
工程４：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［［４−ブチル−２−｛２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：４０．８％）を得た。【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.84-0.89 (6H, m), 1.16 (3H, t, J=8 Hz), 1.23-1.36 (2H, m), 
1.46-1.54 (6H, m), 2.42 (2H, t, J=8 Hz), 2.53-2.58 (2H, m), 
2.62-2.73 (2H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 
3.78 (2H, dd, J=45, 15 Hz), 6.14 (1H,s), 6.84 (2H, s), 
7.13 (1H, d, J=8 Hz), 7.30 (3H, br), 7.48 (1H, d, J=8 Hz), 
7.65 (2H, br), 8.37 (1H, s).【０３５７】
実施例３２  ２−［４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３５８】
【化４４】
2010137336.tif 000046
【０３５９】
工程１：実施例２８の工程１で製造した６−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３、５−ジプロピルベンジル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．１３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２９ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（０．５３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下でアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、４−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン（１．５８ｇ，６５．２％）を淡黄色油状物質として、６−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３９ｇ，１６．３％）を淡黄色油状物質として得た。【０３６０】
工程２：得られた４−ブチル−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン（１０５．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．３０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノール（８３．１ｍｇ，１００．２％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 0.94 (6H, t, J=7 Hz), 1.28-1.37(2H, m), 
1.48-1.63 (6H, m), 2.28 (4H, t, J=8 Hz), 2.55 (3H, s), 
2.66 (2H, t, J=8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.69 (2H, t, J=5 Hz), 
3.84 (2H, s), 4.50 (2H, t, J=5 Hz), 4.77 (1H, s), 6.75 (2H, s).【０３６２】
工程３：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノールを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチル（収率：８７．４％）を得た。【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.77 (6H, t, J=7 Hz), 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.62 (8H, m), 
2.24-2.36 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
3.34 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=5 Hz), 3.72 (3H, s), 
3.85 (2H, s), 4.50 (2H, t, J=5 Hz), 5.07 (1H, s), 
6.75 (2H, s), 7.34-7.38 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m).【０３６４】
工程４：２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：７１．５％）を得た。【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.72 (6H, br), 0.77 (3H, t, J=7 Hz), 1.15-1.43 (8H, m), 
2.28 (4H, br), 2.53 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=8 Hz), 
3.33 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=5 Hz), 3.81 (2H, s), 
4.49 (2H, t, J=5 Hz), 5.00 (1H, s), 6.70 (2H, s), 
7.29 (3H, br), 7.44 (2H, br).【０３６６】
実施例３３  ２−［４−［｛４−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸の製造【０３６７】
【化４５】
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【０３６８】
工程１：実施例３２の工程１で製造した６−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）−５−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−３，５−ジプロピルベンジル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、実施例２８の工程２と同様に反応・処理し、実施例３３の副生成物として、６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 0.94 (6H, t, J=7 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 
1.49-1.63 (6H, m), 2.49 (4H, t, J=8 Hz),  2.52-2.57 (5H, m), 
3.29 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=5 Hz), 3.78 (2H, s), 
4.18 (2H, t, J=5 Hz), 4.76 (1H, s), 6.82 (2H, s).【０３７０】
工程２：６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いて実施例１の工程６と同様に反応・処理し、２−［４−［｛４−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.72 (6H, t, J=7 Hz), 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.62 (8H, m), 
2.24-2.36 (4H, m), 2.50 (2H, t, J=8 Hz), 2.58 (3H, s), 
3.29 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=5 Hz), 3.71 (3H, s), 
3.79 (2H, s), 4.17-4.20 (2H, m), 5.07 (1H, s), 
6.81 (2H, s), 7.34-7.38 (3H, m), 7.48-7.51 (2H, m).【０３７２】
２−［４−［｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルの代わりに２−［４−［｛４−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル］−２，６−ジプロピルフェノキシ］−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程７と同様に反応・処理し、表題化合物（収率：６３．１％）を得た。【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  
0.72 (6H, br), 0.82 (3H, t, J=7 Hz), 1.21-1.47 (8H, m), 
2.26 (4H, br), 2.49 (2H, t, J=8 Hz), 2.57 (3H, s), 
3.27 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=5 Hz), 3.76 (2H, s), 
4.27 (2H, t, J=5 Hz), 5.03 (1H, s), 6.77 (2H, s), 
7.31 (3H, br), 7.43 (2H, br).【０３７４】
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。
即ち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４〜３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．５５ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ  D-glucose）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各実施例化合物の存在下（１ｎｍｏｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌ）のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％  Ｏ２，５％  ＣＯ２）で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、各実施例化合物非存在下のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度−反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０３７５】
この結果、実施例に記載した各化合物は、１０μＭの濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。これらの活性値を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強いアンジオテンシンII拮抗作用を有することが確認された。特に、実施例１５、１６、２３、２５の化合物はＩＣ５０の値が０．１μＭ未満であり、テルミサルタンと同等のアンジオテンシンII拮抗作用を有していた。なお、同一条件でのテルミサルタンのアンジオテンシンII阻害活性はＩＣ５０の値が０．０２５μＭであった。【０３７６】
【表１】
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【０３７７】
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
本発明化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、即ち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し，更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では被検化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン（ALEXIS Corporation、Switzerland）を用い、ロシグリタゾン(３−１０μｍｏｌ／Ｌ)のルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を０％とした時の各被検化合物（１−３０μｍｏｌ／Ｌ）のルシフェラーゼ活性から百分率（％）を算出した。各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、50% effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。【０３７８】
この結果、実施例に記載した各化合物は、３０μＭの濃度でＰＰＡＲγ活性化作用を有していることが確認された。好ましい結果を示した化合物の結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。特に、実施例９、１２〜１４、１９、２８、３０などの化合物はＥＣ５０の値が１μＭ未満であり、テルミサルタンよりも強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有していた。また、いくつかの化合物について、ロシグリタゾンの最大活性に対する相対的な最大活性強度の結果を表３に示す。表３からわかるように、本発明の化合物はロシグリタゾンの２０〜６３の最大活性を示しており、ＰＰＡＲγに対するアゴニスト作用を有することが確認された。特に、実施例９、１２、１４、１５、１８〜２０などの化合物はテルミサルタンと同程度以上の最大活性を有していた。なお、同一条件でのテルミサルタンのＰＰＡＲγ活性化作用はＥＣ５０の値が１〜５μＭ、ロシグリタゾンの最大活性に対する相対的な最大活性強度（％ MAX vs Rosiglitazone）が３０〜５０％であった。【０３７９】
【表２】
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【０３８０】
【表３】
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【０３８１】
以上の結果より、一般式(Ｉ)で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことが確認された。従って、本発明の化合物(Ｉ)ならびにその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０３８２】
本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−フェノキシベンゼン酢酸誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物を提供するものである。アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。
【国際調査報告】
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