(57)【要約】ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢ及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥ阻害作用に基づいて抗菌活性を示す有用な新規化合物を提供することである。  式［１］【化１】2018174288.tif 000211で表される２（１Ｈ）−キノリノン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
2018174288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］
【化１】
2018174288.tif 000203
｛式中、
Ｚは、ＮＨ−Ｒ1、Ｃ1-4アルキル基（該Ｃ1-4アルキル基は、アミノ基又はヒドロキシ基で置換されてもよい。）又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、全てがＣ−Ｒ2又はどれか１つがＮでそれ以外はＣ−Ｒ2を示し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基及び該Ｃ1-6アルコキシ基は、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）又はアミノ基［該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、モルホリニル基又は−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。）、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］を示し、
【化２】
2018174288.tif 000204
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｌ1は、−ＣＯＮＲ3−、−ＣＯＯ−、−(ＣＨ2)nＮＲ3−又は−ＮＲ3ＣＯ−を示し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎは１から４の整数を示し、
Ｌ2は、結合手、Ｃ1-6アルキレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基及びアゼチジンジイル基（該Ｃ1-6アルキレン基、該ピペリジンジイル基、該ピロリジンジイル基及び該アゼチジンジイル基は、カルボキシ基又はオキソ基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる基を示し、
Ａは、アリール基、ヘテロ環基又はＣ3-8シクロアルキル基（該アリール基、該ヘテロ環基及び該Ｃ3-8シクロアルキル基は、下記の置換基群Ｒaより同一に又は異なって選ばれる１個から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、カルバモイル基及び−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、−ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基及びモルホリニル基から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は−Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、−ＣＯＯＲ19、３−アミノアゼチジニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、１個のメチル基で置換されてもよい。）、４−アミノピペリジニル基又は式［３］に記載の置換基のいずれかを示し、
【化３】
2018174288.tif 000205
Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基又はアミノエチル基を示すか、又は、
Ｒ11及びＲ12は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、また、該飽和の３員環から７員環は、アミノ基で置換されてもよく、
Ｒ13及びＲ14は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、Ｃ1-6アルキル基［該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基、モルホリニル基、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2及びヘテロ環基（該ヘテロ環基は、アミノ基で置換されてもよい。）から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。］を示し、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基及びＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式［４］に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、又は、
【化４】
2018174288.tif 000206
Ｒ15及びＲ16は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、
Ｒ17及びＲ18は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ19は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ20は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。｝
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＺがＮＨ−Ｒ1、Ｃ1-4アルキル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ1がＣ1-4アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＺがＮＨ−Ｒ1、エチル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ1がメチル基である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＺがＮＨ−Ｒ1であり、Ｒ1がメチル基である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣ−Ｒ2である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌ1が−ＣＯＮＲ3−、−ＣＯＯ−又は−(ＣＨ2)nＮＲ3−である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌ1が−ＣＯＮＲ3−である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ3が水素原子である、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌ2が結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基、アゼチジンジイル基からなる群から選ばれる結合手又は基である、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌ2が結合手又はエチレン基である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌ2が結合手である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣ−Ｒ2であり、各Ｒ2が、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基又はアミノ基［該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、モルホリノ基又は−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。）、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］であり、
【化５】
2018174288.tif 000207
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
各Ｒ2が、独立的に、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基、ｎ−プロピル基（該エチル基及び該ｎ−プロピル基は、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基［該アミノ基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基（該メチル基、該エチル基及び該ｎ−プロピル基は、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、モルホリノ基及び−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］であり、
【化６】
2018174288.tif 000208
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はメチル基である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
各Ｒ2が、独立的に、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＵがＣ−Ｆ又はＣ−Ｈであり、Ｔ及びＶがＣ−Ｈであり、ＷがＣ−Ｒ2である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａが、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Ｒaより同一に又は異なって選ばれる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａが、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Ｒbより同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒbは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、−ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基又はモルホリノ基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は−Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、３−アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、１個のメチル基で置換されてもよい。）、４−アミノピペリジノ基又は式［３］に記載の置換基のいずれかであり、
【化７】
2018174288.tif 000209
Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
Ｒ11及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって、形成する飽和の３員環から７員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
Ｒ13及びＲ14は、同一に又は異なって水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基（該メチル基、該エチル基及び該ｎ−プロピル基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、モルホリニル基、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2及びヘテロ環基からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基及びＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式［４］に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であるか、又は
【化８】
2018174288.tif 000210
Ｒ15及びＲ16が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の３員環から７員環は、モルホリニル基であり、
Ｒ17及びＲ18は、同一に又は異なって水素原子又はメチル基であり、
Ｒ20は、水素原子又はメチル基である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａが、フェニル基又はヘテロ環基（該フェニル基及び該ヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒcより同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒcは、メチル基（該メチル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基及びヘテロ環基及び−ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）であり、
Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
Ｒ11及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の３員環から７員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基（該メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）である、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１から請求項１８の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から請求項１８の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＧｙｒＢ／ＰaｒＥ阻害剤。
【請求項２１】
請求項１から請求項１８の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢサブユニット及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥサブユニットに対して阻害活性を有する新規な２（１Ｈ）−キノリノン誘導体又はその塩ならびにそれらを有効成分として含有する抗菌薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９４０年代にペニシリンが発売されて以来、多くの種類の抗菌薬が開発されてきた。抗菌薬は感染症の治療に大きな貢献をしたが、耐性菌の出現という新たな問題を生み出した。特に、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）、多剤耐性緑膿菌（ＭＤＲＰ）、多剤耐性アシネトバクター（ＭＤＲＡ）などは、β−ラクタム薬のほか、キノロン薬を含む多くの抗菌薬に対して耐性を示すため、臨床上で大きな問題となっている。したがって、臨床では新規抗菌薬の開発が強く望まれており、その中で新規メカニズムを有する抗菌薬の開発は意義深い。【０００３】
ＩＩ型トポイソメラーゼであるＤＮＡジャイレースは、２本鎖ＤＮＡを同時に切断・再結合することによりＤＮＡの高次（立体）構造を変化させ、ＤＮＡの複製・転写・組み換え・修復などに重要な役割を果たしている。この酵素はｇｙｒＡ遺伝子産物であるサブユニットＡ（ＧｙｒＡ）２分子とｇｙｒＢ 遺伝子産物であるサブユニットＢ（ＧｙｒＢ）２分子からなるホロ酵素で、サブユニットＡはＤＮＡ鎖の切断・再結合作用、サブユニットＢはＡＴＰアーゼ活性によるエネルギー変換をそれぞれ担っている。【０００４】
細菌にはもう１つのＩＩ型トポイソメラーゼであるトポイソメラーゼＩＶが存在し、ＤＮＡの複製中に形成される、互いに連結された閉鎖環状の染色体の分離に関与している。この酵素は、ｐａｒＣ遺伝子産物であるサブユニットＣ（ＰａｒＣ）２分子とｐａｒＥ遺伝子産物であるサブユニットＥ（ＰａｒＥ）２分子からなり、ＰａｒＣはＧｙｒＡと、ＰａｒＥはＧｙｒＢとそれぞれ高い相同性を有する。【０００５】
ＩＩ型トポイソメラーゼは細菌に普遍的に存在する事から、それぞれの細菌に存在する２つのＩＩ型トポイソメラーゼを同時に阻害するｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒを創出することで、薬剤耐性菌出現頻度を抑制することが期待できる。【０００６】
キノロン薬は、細菌感染症の治療に広く用いられる薬剤で、細菌のＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶを阻害する。キノロン薬の例としては、初期の化合物であるナリジクス酸およびオキソリン酸と、より強力なフルオロキノロン(例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびレボフロキサシンなど)が挙げられる。これらの化合物はＧｙｒＡに結合し、切断された複合体を安定化することでＤＮＡジャイレースの機能を阻害し、細胞死を導く。キノロン薬の問題点として、幼弱動物における関節障害の他、フッ素をもつフルオロキノロンに特有な光過敏症がある（非特許文献１）。また、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶのキノロン耐性決定領域（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ- ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ−ｒｅｇｉｏｎ：ＱＲＤＲ）にアミノ酸変異が生じることなどによるキノロン薬への耐性菌が数多く出現している（非特許文献２）。したがって、キノロン薬とは異なった作用点を持つ抗菌薬の開発が望まれている。【０００７】
ＧｙｒＢに結合する阻害剤の例としては、クマリン、ノボビオシンおよびクマルマイシンＡ１、などが挙げられる。これらはＤＮＡジャイレースを阻害するが、グラム陰性菌への効果が十分ではないことや真核生物に対する毒性が高いことなどから、臨床ではほとんど用いられていない（非特許文献３）。【０００８】
また、他の阻害剤として特許文献１〜４８等及び非特許文献４〜１１等が、それぞれ知られているが、本発明の化合物がＧｙｒＢ／ＰａｒＥ阻害作用を有することは知られていない。【０００９】
さらに、本発明の化合物と類似した構造を有する２（１Ｈ）−キノリノン誘導体は特許文献４９〜５３等により公知であるが、これらの化合物についてはＧｙｒＢ／ＰａｒＥ阻害作用を有することは報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開WO０１／０５２８４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO０１／０５２８４６号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO０２／０６０８７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開WO０３／１０５８４６号パンフレット
【特許文献５】国際公開WO２００５／０１２２９２号パンフレット
【特許文献６】国際公開WO２００５／０２６１４９号パンフレット
【特許文献７】国際公開WO２００５／０２６１６２号パンフレット
【特許文献８】国際公開WO２００５／０８９７６３号パンフレット
【特許文献９】国際公開WO２００６／０２２７７３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開WO２００６／０３８１１６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開WO２００６／０９２５９９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開WO２００６／０９２６０８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開WO２００６／０８７５４３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開WO２００７／０５６３３０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開WO２００７／０７１９６５号パンフレット
【特許文献１６】国際公開WO２００７／１４８０９３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開WO２００８／０２０２２２号パンフレット
【特許文献１８】国際公開WO２００８／０２０２２７号パンフレット
【特許文献１９】国際公開WO２００８／０２０２２９号パンフレット
【特許文献２０】国際公開WO２００８／０６８４７０号パンフレット
【特許文献２１】国際公開WO２００８／１５２４１８号パンフレット
【特許文献２２】国際公開WO２００９／０６１８７５号パンフレット
【特許文献２３】国際公開WO２００９／０２７７３２号パンフレット
【特許文献２４】国際公開WO２００９／０２７７３３号パンフレット
【特許文献２５】国際公開WO２００９／１０６８８５号パンフレット
【特許文献２６】国際公開WO２００９／１４７４３１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開WO２００９／１４７４３３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開WO２００９／１４７４４０号パンフレット
【特許文献２９】国際公開WO２００９／０７４８１０号パンフレット
【特許文献３０】国際公開WO２００９／０７４８１２号パンフレット
【特許文献３１】国際公開WO２００９／０８４６１４号パンフレット
【特許文献３２】国際公開WO２００９／１５６９６６号パンフレット
【特許文献３３】国際公開WO２０１０／０１３２２２号パンフレット
【特許文献３４】国際公開WO２０１０／０３８０８１号パンフレット
【特許文献３５】国際公開WO２０１０／０６７１２３号パンフレット
【特許文献３６】国際公開WO２０１０／０６７１２５号パンフレット
【特許文献３７】国際公開WO２０１０／１３６８１７号パンフレット
【特許文献３８】国際公開WO２０１０／１４２９７８号パンフレット
【特許文献３９】国際公開WO２０１１／０２４００４号パンフレット
【特許文献４０】国際公開WO２０１１／０３２０５０号パンフレット
【特許文献４１】国際公開WO２０１１／１２１５５５号パンフレット
【特許文献４２】国際公開WO２０１２／０４５１２４号パンフレット
【特許文献４３】国際公開WO２０１２／０９７２６９号パンフレット
【特許文献４４】国際公開WO２０１２／１２５７４６号パンフレット
【特許文献４５】国際公開WO２０１２／１３１５８８号パンフレット
【特許文献４６】国際公開WO２０１３／０９１０１１号パンフレット
【特許文献４７】国際公開WO２０１４／０４３２７２号パンフレット
【特許文献４８】国際公開WO２０１５／０３８６６１号パンフレット
【特許文献４９】国際公開WO２００４／１０３９７４号パンフレット
【特許文献５０】国際公開WO２００７／１２４６１７号パンフレット
【特許文献５１】国際公開WO２００８／０１４３０７号パンフレット
【特許文献５２】国際公開WO２０１２／０９８０７０号パンフレット
【特許文献５３】国際公開WO２０１５／０５０３７９号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｌｉｎ.  Ｉｎｆｅｃｔ.  Ｄｉｓ.  （１９９９），２８，３５２−３６４．
【非特許文献２】Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ.  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.  （２００５），５３，３４９−３５６．
【非特許文献３】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.  （１９９７），５，１０２−１０９．
【非特許文献４】ＡＣＳ  Ｉｎｆｅｃｔ.  Ｄｉｓ.  （２０１５），１，４−４１．
【非特許文献５】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  Ｔｈｅｒ.  （１９９３），６０，３６７−３８０．
【非特許文献６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４，６１９−６２６．
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０００），１０，８２１−８２６．
【非特許文献８】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００７），１７，４７０８−４７１４．
【非特許文献９】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００４），１４，２８５７−２８６２．
【非特許文献１０】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００４），１４，２８６３−２８６６．
【非特許文献１１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００９），１９，５３０２−５３０６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢ及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥを阻害することによって、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌及びそれらの薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示し医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢ及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記一般式［１］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。以下、本発明を説明する。【００１４】
本発明は、
（１）式［１］【００１５】
【化１】
2018174288.tif 000003
｛式中、
Ｚは、ＮＨ−Ｒ1、Ｃ1-4アルキル基（該Ｃ1-4アルキル基は、アミノ基又はヒドロキシ基で置換されてもよい。）又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、全てがＣ−Ｒ2又はどれか１つがＮでそれ以外はＣ−Ｒ2を示し、
各Ｒ2は、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基及び該Ｃ1-6アルコキシ基は、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）又はアミノ基［該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、モルホリニル基又は−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。）、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］を示し、【００１６】
【化２】
2018174288.tif 000004
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｌ1は、−ＣＯＮＲ3−、−ＣＯＯ−、−(ＣＨ2)nＮＲ3−又は−ＮＲ3ＣＯ−を示し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎは１から４の整数を示し、
Ｌ2は、結合手、Ｃ1-6アルキレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基及びアゼチジンジイル基（該Ｃ1-6アルキレン基、該ピペリジンジイル基、該ピロリジンジイル基及び該アゼチジンジイル基は、カルボキシ基又はオキソ基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる基を示し、
Ａは、アリール基、ヘテロ環基又はＣ3-8シクロアルキル基（該アリール基、該ヘテロ環基及び該Ｃ3-8シクロアルキル基は、下記の置換基群Ｒaより同一に又は異なって選ばれる１個から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、カルバモイル基及び−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、−ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基及びモルホリニル基から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は−Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、−ＣＯＯＲ19、３−アミノアゼチジニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、１個のメチル基で置換されてもよい。）、４−アミノピペリジニル基又は式［３］に記載の置換基のいずれかを示し、【００１７】
【化３】
2018174288.tif 000005
Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基又はアミノエチル基を示すか、又は、
Ｒ11及びＲ12は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、また、該飽和の３員環から７員環は、アミノ基で置換されてもよく、
Ｒ13及びＲ14は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、Ｃ1-6アルキル基［該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基、モルホリニル基、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2及びヘテロ環基（該ヘテロ環基は、アミノ基で置換されてもよい。）から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。］を示し、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基及びＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式［４］に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、又は、【００１８】
【化４】
2018174288.tif 000006
Ｒ15及びＲ16は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、
Ｒ17及びＲ18は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ19は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ20は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。｝
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（２）ＺがＮＨ−Ｒ1、Ｃ1-4アルキル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ1がＣ1-4アルキル基である、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（３）ＺがＮＨ−Ｒ1、エチル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ1がメチル基である、（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）ＺがＮＨ−Ｒ1であり、Ｒ1がメチル基である、（３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（５）Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣ−Ｒ2である、（４）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（６）Ｌ1が−ＣＯＮＲ3−、−ＣＯＯ−又は−(ＣＨ2)nＮＲ3−である、（５）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（７）Ｌ1が−ＣＯＮＲ3−である、（６）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（８）Ｒ3が水素原子である、（７）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（９）Ｌ2が結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基、アゼチジンジイル基からなる群から選ばれる結合手又は基である、（８）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１０）Ｌ2が結合手又はエチレン基である、（９）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１１）Ｌ2が結合手である、（１０）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１２）Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣ−Ｒ2であり、各Ｒ2が、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基又はアミノ基［該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、モルホリノ基又は−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。）、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］であり、【００１９】
【化５】
2018174288.tif 000007
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基である、（１）から（１１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１３）Ｒ2が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基、ｎ−プロピル基（該エチル基及び該ｎ−プロピル基は、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基［該アミノ基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基（該メチル基、該エチル基及び該ｎ−プロピル基は、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、モルホリノ基及び−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］であり、【００２０】
【化６】
2018174288.tif 000008
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はメチル基である、（１２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１４）各Ｒ2が、独立的に、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基である、（１３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１５）ＵがＣ−Ｆ又はＣ−Ｈであり、Ｔ及びＶがＣ−Ｈであり、ＷがＣ−Ｒ2である（１３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１６）Ａが、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Ｒaより同一に又は異なって選ばれる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１７）Ａが、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Ｒbより同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒbは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、−ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基又はモルホリノ基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は−Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、３−アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、１個のメチル基で置換されてもよい。）、４−アミノピペリジノ基又は式［３］に記載の置換基のいずれかであり、【００２１】
【化７】
2018174288.tif 000009
Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
Ｒ11及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって、形成する飽和の３員環から７員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
Ｒ13及びＲ14は、同一に又は異なって水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基（該メチル基、該エチル基及び該ｎ−プロピル基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、モルホリニル基、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2及びヘテロ環基からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基及びＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式［４］に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であるか、又は【００２２】
【化８】
2018174288.tif 000010
Ｒ15及びＲ16が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の３員環から７員環は、モルホリニル基であり、
Ｒ17及びＲ18は、同一に又は異なって水素原子又はメチル基であり、
Ｒ20は、水素原子又はメチル基である、（１６）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１８）Ａが、フェニル基又はヘテロ環基（該フェニル基及び該ヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒcより同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒcは、メチル基（該メチル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基及びヘテロ環基及び−ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）であり、
Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
Ｒ11及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の３員環から７員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基（該メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）である、（１７）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１９）（１）から（１８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
（２０）（１）から（１８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＧｙｒＢ／ＰaｒＥ阻害剤、
（２１）（１）から（１８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤、である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、強いＧｙｒＢ／ＰａｒＥ阻害作用を有することから、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌を起因菌とする抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【００２５】
まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
【００２６】
本発明において、「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリーを、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリーを、「ｃ−」はシクロを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを意味する。
【００２７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００２８】
「Ｃ1-4アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基及びｓ−ブチル基が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、前記「Ｃ1-4アルキル基」の具体例に加えて、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基及び１，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ1-12アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から１２個のアルキル基であり、例えば、前記「Ｃ1-6アルキル基」の具体例に加えて、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基及びｎ−ドデシル基などが挙げられる。
【００３１】
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキレン基であり、例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）3−ＣＨ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）2−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）3−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）3−が挙げられる。
「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルキル基であり、例えば、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基、ｃ−ヘプチル基及びｃ−オクチル基が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ2-6アルケニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基及び２−ヘキセニル基が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−ブトキシ基、１−メチル−１−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基及び１−ペンチルオキシ基が挙げられる。
【００３４】
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３５】
「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、１つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、２つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。
【００３６】
「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基などが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から５個の原子を環構成原子として含む、「単環式複素環基」、「縮合環式複素環基」又は「スピロ環式複素環基」である。ヘテロ原子が硫黄原子の場合はジオキシド体も本発明においては包含する。
【００３８】
「単環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が３から８個で構成される単環式の複素環基であり、「単環式飽和複素環基」、「単環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
【００３９】
「縮合環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が６から１４個で構成される縮合環式の複素環基であり、「縮合環式飽和複素環基」、「縮合環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
【００４０】
「スピロ環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が合計で６から１４個で構成され、２個の環が一つのスピロ炭素原子を共有して形成された複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル基、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル基、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル基、１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル基、１，４-ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル基、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル基、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル基、５，８-オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル基、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル基及び１−オキサスピロ［４．５］デカニル基などが挙げられる。
【００４１】
「単環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された単環式複素環基であり、１から２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、２−オキソピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、３−オキソピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基（オキサゼパニル基）、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル基、イソオキサゾリジニル基、２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル基、２，３−ジオキソピペラジニル基、オキセタン−２−イル基、オキセタン−３−イル基、１，３−ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基などが挙げられる。
【００４２】
「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基及びテトラゾリル基などが挙げられる。
【００４３】
「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環式芳香族複素環基であり、１又は２個のオキソ基で置換されたものも含まれる。例えば、２−ピリド二ル基、４−ピリド二ル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、４Ｈ−１，３−オキサジニル基及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル基がなど挙げられる。
【００４４】
「縮合環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された縮合環式複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、デカヒドロキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロリル基及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル基などが挙げられる。
【００４５】
「縮合環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基）、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］オキサジアゾリル基、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル基）、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、［３，２−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、イミダゾピリミジニル基（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル基）、ピラゾロピリミジニル基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、トリアゾロピリミジニル基（例えば、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、チエノチエニル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］チエニル基、チエノ［３，２−ｂ］チエニル基）及びイミダゾチアゾリル基（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリル基）などが挙げられる。
【００４６】
「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合環式芳香族複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オニル基、２−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル基、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル基、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル基、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インドリニル基、２Ｈ−イソインドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソクロマニル基及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基などが挙げられる。
【００４７】
「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、」とは、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパ二ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基などが挙げられる。
【００４８】
「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、また、該飽和の３員環から７員環は、アミノ基で置換されてもよく、」とは、例えば、前記「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、」の具体例に加えて、
２−アミノアジリジニル基、３−アミノアゼチジニル基、２−アミノピロリジニル基、３−アミノピロリジニル基、２−アミノピペリジニル基、３−アミノピペリジニル基、４−アミノピペリジニル基、２−アミノアゼパ二ル基、３−アミノアゼパ二ル基及び４−アミノアゼパ二ル基などが挙げられる。
【００４９】
「脱離基」とは、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００５０】
「抗菌剤」とは、グラム陽性細菌やグラム陰性細菌といった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎球菌など）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど）が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌など）、大腸菌属（大腸菌など）、クレブシエラ属（肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など）、ボルデテラ属（百日咳菌、気管支敗血症菌など）、セラチア属（セラチア・マルセッセンスなど）、プロテウス属（プロテウス・ミラビリスなど）、エンテロバクター属（エンテロバクター・クロアカなど）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニなど）、シトロバクター属、ビブリオ属（腸炎ビブリオ、コレラ菌など）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニなど）、サルモネラ属（チフス菌、パラチフス菌など）、シゲラ属（赤痢菌など）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラなど）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリスなど）、ナイセリア属（淋菌、髄膜炎菌など）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリスなど）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど）、クロストリジウム属（クロストリジウム・ディフィシル、破傷風菌など）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリなど）が挙げられる。
【００５１】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
【００５２】
好ましいＺは、ＮＨ−Ｒ1又はエチル基であり、ここでＲ1はメチル基である。より好ましいＺは、ＮＨ−Ｒ1であり、ここでＲ1はメチル基である。
【００５３】
好ましいＴ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣ−Ｒ2であり、ここでＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよく）、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基「該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、モルホリノ基、−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。」、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、式［２］に記載の置換基で置換されてもよい。）であり、
【００５４】
【化９】
2018174288.tif 000011
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一または異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基である。
【００５５】
より好ましいＴ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣ−Ｒ2であり、ここでＲ2は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基又はｎ−プロピル基（該エチル基又はｎ−プロピル基は、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよく）、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、メチル基、エチル基又ｎ−プロピル基「該メチル基、エチル基又ｎ−プロピル基は、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、モルホリノ基、−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。」、１−アミノ−シクロブタン−３−イル基、式［２］に記載の置換基で置換されてもよい。）であり、
【００５６】
【化１０】
2018174288.tif 000012
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一または異なって水素原子、メチル基である。
最も好ましいＴ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣ−Ｒ2であり、ここでＲ2は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基である。さらに好ましくは、ＵがＣ−Ｆ又はＣ−Ｈであり、Ｔ及びＶがＣ−Ｈであり、ＷがＣ−Ｒ2（Ｒ2の好ましい例は上記の通り）である。
【００５７】
好ましいＬ1は、−ＣＯＮＲ3−、−ＣＯＯ−、−(ＣＨ2)nＮＲ3−であり、
Ｒ3は、水素原子又はメチル基であり、ｎは１である。より好ましいＬ1は、−ＣＯＮＲ3−であり、Ｒ3は、水素原子である。
【００５８】
好ましいＬ2は、結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−３−イル基、アゼチジン−３−イル基である。より好ましいＬ2は、結合手又はエチレン基である。最も好ましいＬ2は、結合手である。
【００５９】
好ましいＡは、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基又はヘテロ環基は、前記の置換基群Ｒaより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。より好ましいＡは、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基又はヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒbより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒbは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、「カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）」より選ばれる１から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、−ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基、モルホリノ基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、３−アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、 ４−アミノピペリジノ基、または式［３］に記載の置換基であり、
【００６０】
【化１１】
2018174288.tif 000013
Ｒ11及びＲ12は、同一または異なって水素原子、メチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基、アミノエチル基であるか、又は、
Ｒ11及びＲ12は、結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基であり、
Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基（該メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基は、アミノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基、モルホリノ基、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、ヘテロ環基で置換されても良い）であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、「アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペリジン−４−イル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、式［４］に記載の置換基」より選ばれる１から２個の置換基で置換されてもよい）であるか、又は
【００６１】
【化１２】
2018174288.tif 000014
Ｒ15及びＲ16は、結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル基であり、
Ｒ17及びＲ18は、同一または異なって水素原子、メチル基であり、
Ｒ20は、水素原子又はメチル基である。
【００６２】
最も好ましいＡは、フェニル基又はヘテロ環基（該フェニル基又はヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒcは、メチル基（該メチル基は、「カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）」より選ばれる１から２個の置換基で置換されてもよい。）、
カルボキシ基、ヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、
Ｒ11及びＲ12は、同一または異なって水素原子、メチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基、アミノエチル基であるか、又は、
Ｒ11及びＲ12は、結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基（該メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基は、「アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペリジン−４−イル基、ヒドロキシ基」で置換されてもよい）である。
【００６３】
Ａにおける「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」、「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」及び「縮合環式芳香族複素環基」であり、例えば、チアゾリル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサジアゾロニル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾール−5（4H）−オン）、ピリジル基、オキソジヒドロピリジル基（例えば、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン）、オキソジヒドロオキサジアゾリル基（例えば、 5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）、イミダゾピリミジル基（例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル）、ピラゾリル基、テトラゾリル基（例えば、1H-テトラゾール-5-イル）があげられる。該ヘテロ環基は、上記の置換基群Ｒa〜Ｒcにより同一に又は異なって選ばれる１個から４個の置換基で置換されてもよい。  Ａの置換基Ｒa及びＲbにおける「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」または「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」であり、例えば、チアゾリル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサジアゾロニル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾール−5（4H）−オン）、ピリジル基、オキソジヒドロピリジル基（例えば、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン）、オキソジヒドロオキサジアゾリル基（例えば、 5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）、ピラゾリル基、テトラゾリル基（例えば、1H-テトラゾール-5-イル）があげられる。
【００６４】
Ｒ13及びＲ14における「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」であり、チアゾリル基があげられる。
【００６５】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の薬学的に許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として１〜５０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。また、本発明の化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。
【００６９】
本発明の化合物は、例えば、種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００７０】
（スキーム１）
【００７１】
【化１３】
2018174288.tif 000015
一般式（１ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（１ｂ）（式中、Ｒ3、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることで、一般式（１ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、又は一般式（１ａ）で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は非存在下、一般式（１ｂ）で表される化合物と反応させることで、一般式（１ｃ）で表される本発明化合物を得ることができる。
【００７２】
（スキーム２）
【００７３】
【化１４】
2018174288.tif 000016
一般式（１ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（２ｂ）（式中、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることで、一般式（２ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、又は一般式（１ａ）で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は非存在下、一般式（２ｂ）で表される化合物と反応させることで、一般式（２ｃ）で表される本発明化合物を得ることができる。
【００７４】
（スキーム３）
【００７５】
【化１５】
2018174288.tif 000017
一般式（３ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記と同義であり、ｍは０から３の整数である。）で表される化合物と、一般式（１ｂ）（式中、Ｒ3、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物を、酢酸等の酸の存在下又は非存在下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又は２−ピコリンボラン等の還元剤の存在下で反応させることで、一般式（３ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される本発明化合物を得ることができ、又は一般式（３ｂ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記と同義であり、ｎは１から４の整数であり、Ｘは脱離基である。）で表される化合物と、一般式（１ｂ）で表される化合物を、塩基の存在下反応させることで、一般式（３ｃ）で表される本発明化合物を得ることができる。
【００７６】
（スキーム４）
【００７７】
【化１６】
2018174288.tif 000018
一般式（４ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＲ3は前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（４ｂ）（式中、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることで、一般式（４ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、又は一般式（４ｂ）で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は非存在下、一般式（４ａ）で表される化合物と反応させることで、一般式（４ｃ）で表される本発明化合物を得ることができる。
【００７８】
（スキーム５）
【００７９】
【化１７】
2018174288.tif 000019
一般式（５ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＲ2は前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（５ｂ）（式中、Ｒ3、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることで、一般式（５ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、又は一般式（５ｂ）で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は非存在下、一般式（５ａ）で表される化合物と反応させることで、一般式（５ｃ）で表される化合物を得ることができる。次いで、一般式（５ｃ）で表される化合物を、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下反応させることで、一般式（５ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される本発明化合物を得ることができる。
【００８０】
前記に示した合成法において、必要に応じて反応工程の順序を入れ替えることが可能である。また、反応各工程で得られた化合物及びそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、カルボキシ基及びアミド基が存在する場合、それらの保護基を脱保護あるいは適宜組み替えて反応を行うことができる。
【００８１】
また、本発明の化合物は、上記合成法によって得た本発明の化合物のＺ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ2及びＡを相互に変換することによって合成することができる。
【００８２】
特段の記載がない場合、前記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００８３】
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００８４】
縮合剤としては例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。
【００８５】
酸塩化物あるいは酸無水物を経由する方法を用いる場合に使用する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、無水酢酸及びクロロギ酸エステル類等が挙げられる。
【００８６】
触媒としては例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）ジクロロパラジウム、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム炭素、水酸化パラジウム及びヨウ化銅等が挙げられる。
【００８７】
配位子としては例えば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等が挙げられる。
【００８８】
酸化剤としては例えば、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナン、２−ヨードキシ安息香酸、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、二クロム酸カリウム、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の無機及び有機過酸化物、二酸化セレン、酢酸鉛（ＩＶ）、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、及び１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン等が挙げられる。
【００８９】
還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウムならびにナトリウムアマルガム等が挙げられる。
【００９０】
金属塩としては例えば、塩化亜鉛、塩化ジルコニウム、塩化インジウム及び塩化マグネシウム等が挙げられる。
【００９１】
溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール系の溶媒）、不活性な溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、アニソール等の芳香族類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００９２】
また反応は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
【００９３】
以下に、製造例、参考例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。これらの製造例、参考例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００９４】
製造例、参考例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＩＳＯＬＵＴＥ  Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２及びグレース社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ａｍｉｎｏ  ４０μｍ、「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ及びグレース社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  ４０μｍを使用した。
「シリカゲル 60 N」には関東化学社製シリカゲル 60Ｎ、「クロマトレックスＮＨ」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）ＮＨをそれぞれ市販されているものを使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。Ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒはｂｉｏｔａｇｅ株式会社製のものを用いた。
【００９５】
逆相カラムクロマトグラフィーを使用した精製（以下、分取ＨＰＬＣまたは分取ＬＣＭＳと記載する場合もある）は、下記４条件より適宜選択し、精製を行った。
【００９６】
カラムは以下のいずれかを用いた。
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍ
Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５．０μｍ  ＯＢＤ，φ３０×５０ｍｍ
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍ
分取装置：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１３０（イオン化法：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合は Ａｇｉｌｅｎｔ  ３８５−ＥＬＳＤを用いた。
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
【００９７】
分取条件１：
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
０.０−０．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０）
０.５−７．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０〜２０／８０）
７．５−７．９５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ２０／８０）
７.９５−８．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ２０／８０〜５／９５）
８.０−９．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５）
【００９８】
分取条件２：
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
０.０−０．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９５／５）
０.５−７．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９５／５〜５０／５０）
７．５−７．９５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５０／５０）
７.９５−８．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５０／５０〜５／９５）
８.０−９．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５）
【００９９】
分取条件３：
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
０.０−０．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ８０／２０）
０.５−７．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ８０／２０〜５／９５）
７．０−７．４５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５）
７.４５−７．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５〜１／９９）
７.５−９．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = １／９９）
【０１００】
分取条件４：
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
０.０−２．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０）
２.０−１１．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０〜２０／８０）
１１．０  −１２．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ２０／８０〜５／９５）
１２.０−１３．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５）
【０１０１】
製造例、参考例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、４００ＭＨｚ：ＡＶＡＮＣＥ  III  ＨＤ  ４００（ＢＲＵＫＥＲ）
【０１０２】
製造例、参考例及び実施例中の高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）及び保持時間（ＲＴ）は以下に示す条件で測定した。
【０１０３】
分析条件１
測定機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲ−ＯＤＳ，２．２μｍ，φ２．０×３０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ／ＡＰＣＩ（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ｄｕａｌ  ｓｏｕｒｃｅ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
グラジエント：
０.０−０．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０）
０.５−１．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０〜６０／４０）
１.５−２．５  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ６０／４０〜１／９９）
２.５−５．０  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = １／９９）
【０１０４】
分析条件２
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１３０又は６１５０、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＡｇｉｌｅｎｔ  ３８５−ＥＬＳＤを用いた。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１×５０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
グラジエント：
０.０−０．８  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９５／５〜６０／４０）
０.８−１．０８  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ６０／４０〜１／９９）
１.０８−１．３８  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 =１／９９）
【０１０５】
分析条件３
測定機器、カラム、イオン化法、溶媒、流速、検出法は分析条件２と同じ。
グラジエント：
０.０−１．２  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ８０／２０〜１／９９）
１．２−１．４  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 =１／９９）
【０１０６】
分析条件４
測定機器、カラム、イオン化法、溶媒、流速、検出法は分析条件２と同じ。
グラジエント：
０.０−０．８  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ７０／３０〜１／９９）
０.８−１．４  ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 =１／９９）
【０１０７】
製造例、参考例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１５  （ＡＣＤＬａｂｓ  ２０１５  ＬＳＭ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【０１０８】
また、製造例、参考例及び実施例中の略号を以下に示す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
ａｑ．：水溶液
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ6：６重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＩＢＸ：2-ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン
ＰＥＰＰＳＩ：（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド  ジクロロメタン錯体
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＰＴＳ：ピリジン  ４−メチルベンゼンスルホナート
（ｐ−Ｔｏｌ）3Ｐ：トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン
ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴｓＣｌ；４−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｓ：シングレット
ｂｒ ｓ：ブロードシングレット（幅広いシングレット）
ｄ：ダブレット
ｂｒ ｄ：ブロードダブレット（幅広いダブレット）
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｍ：マルチプレット
ｔ：トリプレット
ｂｒ ｔ：ブロードトリプレット（幅広いトリプレット）
ｔｄ：トリプルダブレット
ｔｔ：トリプルトリプレット
ｑ：カルテット
ｑｕｉｎ：クインテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【０１０９】
製造例１  8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０１１０】
１−（１）  エチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
【０１１１】
【化１８】
2018174288.tif 000020
【０１１２】
2-アミノ-3-（メチルアミノ）ベンズアルデヒド（３０８  ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、マロン酸ジエチル（４３４  μＬ）とピペリジン（２６３  μＬ）を加え、７５℃で８時間加熱撹拌した。室温に放冷後、析出した固体をろ取して、表題化合物（２９１  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+，RT=0.782 min（分析条件３）
【０１１３】
１−（２）  8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０１１４】
【化１９】
2018174288.tif 000021
【０１１５】
製造例１−（１）で得られたエチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（２９１  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２  ｍＬ）を加え、室温で８．５時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液により中和し、ｐＨ４とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（２８１  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 219 [M+H]+，RT=0.693 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.15 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.87 (br d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.26 (br s, 1 H), 14.83 (br s, 1 H)
【０１１６】
製造例２  6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０１１７】
２−（１）  [5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロフェニル]メタノール
【０１１８】
【化２０】
2018174288.tif 000022
【０１１９】
(3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)メタノール（２０．７２  ｇ）のエタノール（５０  ｍＬ）溶液に、３３％メチルアミン−エタノール溶液（２７．３  ｍＬ）を室温で加えて２時間攪拌した。生じた不溶物をろ取し、エタノールならびにジエチルエーテルにて洗浄して、表題化合物（１２．９６  ｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 201 [M+H]+，RT=0.709 min（分析条件３）
【０１２０】
２−（２）  5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロベンズアルデヒド
【０１２１】
【化２１】
2018174288.tif 000023
【０１２２】
製造例２−（１）で得られた[5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロフェニル]メタノール（２３．６６  ｇ）のクロロホルム（２８４０  ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（５１．３８ｇ）を５０℃にて加えて、７時間加熱攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（２０．７５  ｇ）を橙色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 199 [M+H]+，RT=0.817 min（分析条件３）
【０１２３】
２−（３）  2-アミノ-5-フルオロ-3-(メチルアミノ)ベンズアルデヒド
【０１２４】
【化２２】
2018174288.tif 000024
【０１２５】
製造例２−（２）で得られた5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロベンズアルデヒド（１０．３５  ｇ）のエタノール（７００  ｍＬ）−水（７０  ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（２．７９  ｇ）、鉄粉（１６．０４  ｇ）を加え、７５℃で１．５時間、加熱攪拌した。不溶物を熱時ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（３００  ｍＬ）、酢酸エチル（５００  ｍＬ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（３００  ｍＬ）にて抽出して、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６．４３  ｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 169 [M+H]+，RT=0.757 min（分析条件３）
【０１２６】
２−（４）  エチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
【０１２７】
【化２３】
2018174288.tif 000025
【０１２８】
製造例２−（３）で得られた2-アミノ-5-フルオロ-3-(メチルアミノ)ベンズアルデヒド（６．３５  ｇ）のエタノール（２３４  ｍＬ）溶液に、マロン酸ジエチル（７．９９  ｍＬ）、ピペリジン（４．８４  ｍＬ）を加え、７５℃で１７時間、加熱攪拌した。放冷後、氷冷し、生じた析出物をろ取、冷エタノールで洗浄して、表題化合物（８．６０  ｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+，RT=0.864 min（分析条件３）
【０１２９】
２−（５）  6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０１３０】
【化２４】
2018174288.tif 000026
【０１３１】
製造例２−（４）で得られたエチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（６．５９  ｇ）のテトラヒドロフラン（１２５  ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５  ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。氷冷後、１Ｍ塩酸水溶液にてｐＨ４に調整し、生じた析出物をろ取、水で洗浄して、表題化合物（６．７５  ｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 237 [M+H]+，RT=0.758 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 6.28 - 6.43 (m, 2 H), 6.76 (br s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H)
【０１３２】
製造例３  8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸
【０１３３】
３−（１）  tert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-3-イル]カルバマート
【０１３４】
【化２５】
2018174288.tif 000027
【０１３５】
N2-ベンジル-N2-メチルピリジン-2,3-ジアミン（２０．４  ｇ）のテトラヒドロフラン（４００  ｍＬ）溶液に、氷冷下、１．９Ｍナトリウム（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１１１  ｍＬ）と二炭酸ジ-tert-ブチル（２３．０  ｇ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２）にて精製し、表題化合物（２６．８  ｇ）を赤色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+，RT=1.131 min（分析条件３）
【０１３６】
３−（２）  tert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-ホルミルピリジン-3-イル]カルバマート
【０１３７】
【化２６】
2018174288.tif 000028
【０１３８】
製造例３−（１）で得られたtert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-3-イル]カルバマート（６．０  ｇ）及びテトラメチルエチレンジアミン（８．６  ｍＬ）のテトラヒドロフラン（９０  ｍＬ）溶液に、−７８℃で２．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２２  ｍＬ）を窒素ガス雰囲気下で滴下した。−１５℃で２時間撹拌後、−７８℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（７．５  ｍＬ）を加えた。−１５℃で２時間撹拌後、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（４２８  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+，RT=1.180 min（分析条件３）
【０１３９】
３−（３）  3-アミノ-2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-4-カルバルデヒド
【０１４０】
【化２７】
2018174288.tif 000029
【０１４１】
製造例３−（２）で得られたtert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-ホルミルピリジン-3-イル]カルバマート（４２８  ｍｇ）の１Ｍ塩酸水溶液（２０  ｍＬ）溶液を、５０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物（３０８  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 242 [M+H]+，RT=0.932 min（分析条件３）
【０１４２】
３−（４）  エチル 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート
【０１４３】
【化２８】
2018174288.tif 000030
【０１４４】
製造例３−（３）で得られた3-アミノ-2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-4-カルバルデヒド（３０８  ｍｇ）のエタノール（３  ｍＬ）溶液に、マロン酸ジエチル（２７０  μＬ）とピペリジン（１６４  μＬ）を加え、７５℃で３時間加熱撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜クロロホルム：メタノール＝１００：０）にて精製し、表題化合物（１１８  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+，RT=0.870 min（分析条件３）
【０１４５】
３−（５）  エチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート
【０１４６】
【化２９】
2018174288.tif 000031
【０１４７】
製造例３−（４）で得られたエチル 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート（７６  ｍｇ）のエタノール（７  ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（４０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４８時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９１：９）にて精製し、表題化合物（２５  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+，RT=0.639 min（分析条件２）
【０１４８】
３−（６）  8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸
【０１４９】
【化３０】
2018174288.tif 000032
【０１５０】
製造例３−（５）で得られたエチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート（２５  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１  ｍＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液により中和し、ｐＨ３とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物（２０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 220 [M+H]+，RT=0.600 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (br s, 3 H), 7.03 - 7.20 (m, 2 H), 7.28 - 7.52 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 12.61 (br s, 1 H)
【０１５１】
製造例４  8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
【０１５２】
４−（１）  エチル 8-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
【０１５３】
【化３１】
2018174288.tif 000033
【０１５４】
エチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート（５．１  ｇ）の酢酸（１２５  ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（７．９  ｇ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。さらにＮ−ヨードスクシンイミド（５．０  ｇ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、けん濁させ、ろ取し、表題化合物と原料の１：１混合物（２．０  ｇ）を茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 345 [M+H]+，RT=0.607 min（分析条件３）
【０１５５】
４−（２）  エチル 8-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
【０１５６】
【化３２】
2018174288.tif 000034
【０１５７】
製造例４−（１）で得られたエチル 8-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートとエチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートの１：１混合物（５９８  ｍｇ）のテロラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に、４−メトキシベンジルアルコール（４３３  μＬ）、およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１．４  ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。さらに、４−メトキシベンジルアルコール（４３３  μＬ）、およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１．４  ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターを用いて水層を分離し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンにけん濁させ、ろ取し、粗生成物を得た。粗成生物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜６０：４０）にて精製し、表題化合物（２０５  ｍｇ）を白色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 465 [M+H]+，RT=1.281 min（分析条件３）
【０１５８】
４−（３）  エチル 8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
【０１５９】
【化３３】
2018174288.tif 000035
【０１６０】
製造例４−（２）で得られたエチル 8-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート（３０３  ｍｇ）の1,4-ジオキサン（１０  ｍＬ）溶液に、tert-ブチル メチルカルバメート（２５７  ｍｇ）、炭酸セシウム（３６２  ｍｇ）、キサントホス（１５１  ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）（１２０  ｍｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行った、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜４０：６０）にて精製し、表題化合物を含む粗生成物（１６９  ｍｇ）を茶色液体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+，RT=1.167 min（分析条件３）
【０１６１】
４−（４）  8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
【０１６２】
【化３４】
2018174288.tif 000036
【０１６３】
製造例４−（３）で得られたエチル 8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートの粗生成物（１６９  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ６とし、その後１４時間静置した。析出した固体をろ取し、表題化合物（７１  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+，RT=0.951 min（分析条件３）
【０１６４】
製造例５  7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸
【０１６５】
５−（１）  N1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,3-ジアミン
【０１６６】
【化３５】
2018174288.tif 000037
【０１６７】
3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン（１．０  ｇ）及びN-メチルベンジルアミン（８１０  μＬ）のエタノール（２０  ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。N-メチルベンジルアミン（２２０  μＬ）を追加後、５０℃でさらに５時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（８８０  ｍｇ）を赤色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 276 [M+H]+，RT=1.135 min（分析条件３）
【０１６８】
５−（２）  N1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2,3-トリアミン
【０１６９】
【化３６】
2018174288.tif 000038
【０１７０】
製造例５−（１）で得られたN1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,3-ジアミン（８８０  ｍｇ）及び塩化アンモニウム（１７１  ｍｇ）のエタノール（４５  ｍＬ）及び水（４．５  ｍＬ）溶液に、鉄粉（９８２  ｍｇ）を加え、８５℃で２４時間加熱撹拌した。熱時ろ過により不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５）にて精製し、表題化合物（５１２  ｍｇ）を赤色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 246 [M+H]+，RT=0.693 min（分析条件３）
【０１７１】
５−（３）  エチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
【０１７２】
【化３７】
2018174288.tif 000039
【０１７３】
製造例５−（２）で得られたN1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2,3-トリアミン（２５０  ｍｇ）のエタノール（５  ｍＬ）溶液に、ケトマロン酸ジエチル（１８７  μＬ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、表題化合物（７４  ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+，RT=1.059 min（分析条件３）
【０１７４】
５−（４）  エチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
【０１７５】
【化３８】
2018174288.tif 000040
【０１７６】
製造例５−（３）で得られたエチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート（７４  ｍｇ）のエタノール（８  ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（５０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（５５  ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 268 [M+H]+，RT=0.719 min（分析条件３）
【０１７７】
５−（５）  エチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
【０１７８】
【化３９】
2018174288.tif 000041
【０１７９】
製造例５−（４）で得られたエチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート（３４  ｍｇ）のクロロホルム（３  ｍＬ）溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン（２９  ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、表題化合物（３３  ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 266 [M+H]+，RT=0.896 min（分析条件３）
【０１８０】
５−（６）  7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸
【０１８１】
【化４０】
2018174288.tif 000042
【０１８２】
製造例５−（５）で得られたエチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート（５３  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２  ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物（４７  ｍｇ）を赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 6.33 (br s, 1 H), 6.58 (dd, J=11.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H)
【０１８３】
製造例６  メチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート
【０１８４】
６−（１）  メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート
【０１８５】
【化４１】
2018174288.tif 000043
【０１８６】
メチル 3,5-ジフルオロ-2-ニトロベンゾアート （２１．７  ｇ）のメタノール（５００  ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ （１４  ｍＬ）及びＮ-メチル-１-フェニル-メタアミン（１８．２  ｍＬ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮にて溶媒を除去し、そこにクロロホルムを加え、その有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）で精製することにより、表題化合物 （２７．４  ｇ）を褐色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 319 [M+H]+，RT=0.934 min（分析条件４）
【０１８７】
６−（２）  メチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート
【０１８８】
【化４２】
2018174288.tif 000044
【０１８９】
製造例６−（１）で得られた  メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート（２３．３  ｇ）、鉄粉（１６４  ｇ）及び塩化アンモニウム（１５．７  ｇ）のエタノール（５００  ｍＬ）−水（５０  ｍＬ）溶液を、８０℃にて激しく攪拌した。反応終了後、その反応混合物をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製することにより表題化合物（１０．６４  ｇ）を褐色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+，RT=0.997 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 6.13 (br s, 2 H), 6.89 (dd, J=9.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 6 H)
【０１９０】
製造例７  3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
【０１９１】
７−（１）  tert-ブチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
【０１９２】
【化４３】
2018174288.tif 000045
【０１９３】
tert-ブチル 4-アミノベンゾアート（１１．１０  ｇ）のクロロホルム（１８０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、エチル 3-クロロ-3-オキソ-プロパノエート（７．５７  ｍＬ）、トリエチルアミン（２４．０  ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、水層をクロロホルム（１００  ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせてフェーズセパレーターを通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１７．３３  ｇ）を無色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 308 [M+H]+，RT=1.043 min（分析条件３）
【０１９４】
７−（２）  3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
【０１９５】
【化４４】
2018174288.tif 000046
【０１９６】
製造例７−（１）で得られたtert-ブチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート（１７．３３  ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０  ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（２２６  ｍＬ）水溶液を室温にて加えて２時間攪拌した。氷冷後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、表題化合物（１４．２１  ｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 278 [M-H]-，RT=0.882 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 9 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 10.52 (br s, 1 H), 12.64 (br s, 1 H)
【０１９７】
製造例８  3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
【０１９８】
８−（１）  tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート
【０１９９】
【化４５】
2018174288.tif 000047
【０２００】
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（５．０  ｇ）及び4-アミノ安息香酸ブチル（５．８  ｇ）のトルエン（６０  ｍＬ）溶液を、Dean-Stark装置を用いて１６０℃で３時間加熱還流した。減圧濃縮後、氷冷下でメタノール（６０  ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３．４  ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出固体をろ取することで、表題化合物（３．４３  ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.43 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H)
【０２０１】
８−（２）  tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)アミノ]ベンゾアート
【０２０２】
【化４６】
2018174288.tif 000048
【０２０３】
製造例８−（１）で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート（３．４３  ｇ）のクロロホルム（４０  ｍＬ）溶液に、エチルマロニルクロリド（１．３  ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．１７  ｍＬ）を氷冷下で加えた。氷冷下で０．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜７０：３０）にて精製し、表題化合物（４．５０  ｇ）を無色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 458 [M+H]+，RT=0.920 min（分析条件４）
【０２０４】
８−（３）  3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
【０２０５】
【化４７】
2018174288.tif 000049
【０２０６】
製造例８−（２）で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)アミノ]ベンゾアート（４．５０  ｇ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４９  ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物（４．０８  ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+，RT=0.809 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s, 9 H), 3.04 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.94 (s, 2 H), 6.33 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H)
【０２０７】
製造例９  6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド
【０２０８】
９−（１）  エチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルボキシラート
【０２０９】
【化４８】
2018174288.tif 000050
【０２１０】
製造例２−（４）で得られたエチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（１．５  ｇ）のテトラヒドロフラン（２５  ｍＬ）溶液に、４−メトキシフェノール（０．９２  ｍＬ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（４．５  ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（１．９  ｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 385 [M+H]+，RT=1.352 min（分析条件３）
【０２１１】
９−（２）  [6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メタノール
【０２１２】
【化４９】
2018174288.tif 000051
【０２１３】
製造例９−（１）で得られたエチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルボキシラート（１．４  ｇ）のテトラヒドロフラン（１８  ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＬＡＨ（０．２８  ｇ）を加え、そのまま２時間攪拌した。反応液にロッシェル塩を加え、室温で２．５日間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜４０：６０）にて精製し、表題化合物（０．８１  ｇ）を無色液体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+，RT=1.161 min（分析条件３）
【０２１４】
９−（３）  6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド
【０２１５】
【化５０】
2018174288.tif 000052
【０２１６】
製造例９−（２）で得られた[6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メタノール（９８  ｍｇ）のクロロホルム（１．５  ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１３４  ｍｇ）を加え、そのまま１０分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）にて精製し、表題化合物（３５  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 341 [M+H]+，RT=1.304 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 (d, J=5.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 5.84 (br s, 1 H), 6.47 (dd, J=11.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H)
【０２１７】
製造例１０  3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
【０２１８】
１０−（１）  メチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-ヨードベンゾアート
【０２１９】
【化５１】
2018174288.tif 000053
【０２２０】
メチル 4-アミノ-3-ヨードベンゾアート（１１．５  ｇ）、3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸 （１０  ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．１  ｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１５．９  ｇ）のクロロホルム（１００  ｍＬ）溶液を、室温にて２０時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により、粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しでつぎの反応に用いた。
MS  (ESI pos.) m/z : 442 [M+Na]+，RT=0.863 min（分析条件４）
【０２２１】
１０−（２）  3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
【０２２２】
【化５２】
2018174288.tif 000054
【０２２３】
製造例１０−（１）で得られたメチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-ヨードベンゾアートのクロロホルム（１００  ｍＬ）溶液に、室温にてＴＦＡ（２０  ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ２以下になるまで加え、析出した固体をろ別することにより、表題化合物（７．５５  ｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 364 [M+H]+，RT=0.617 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 12.8 (br s, 1 H)
【０２２４】
製造例１１  3-(クロロメチル)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
【０２２５】
【化５３】
2018174288.tif 000055
【０２２６】
6-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン（４９  ｍｇ）のクロロホルム（１  ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２４  μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（５０  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 241 [M+H]+，RT=0.873 min（分析条件３）
【０２２７】
製造例１２  tert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
【０２２８】
１２−（１）  1-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]ブタ-3-エン-1-オール
【０２２９】
【化５４】
2018174288.tif 000056
【０２３０】
製造例６−（１）で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート（５．８５  ｇ）のＴＨＦ（１００  ｍＬ）溶液に、氷冷下にて１．０１Ｍ  ＤＩＢＡＬ-Ｈ−トルエン溶液（３６．８  ｍＬ）を加え、５時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液にてクエンチングを行い、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することによりアルコール体の粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製なしでつぎの反応に用いた。
先の粗生成物のクロロホルム（１００  ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１６  ｇ）を加え５０℃にて２５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより、アルデヒド体の粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製なしで次の反応に用いた。
【０２３１】
先の粗生成物のＴＨＦ（１００  ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、三ふっ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．３  ｍＬ）、アリルボロン酸ピナコールエステル（１４  ｍＬ）を加え、その温度で１時間攪拌後、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応をクエンチングした。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮をすることにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）により精製し、表題化合物（５．３５  ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 331 [M+H]+，RT=0.940 min（分析条件４）
【０２３２】
１２−（２）  N-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン
【０２３３】
【化５５】
2018174288.tif 000057
【０２３４】
製造例１２−（１）で得られた1-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]ブタ-3-エン-1-オール（５．８８  ｇ）、ＴＥＡ（７．５  ｍＬ）と４−ジメチルアミノピリジン（２１７  ｍｇ）のクロロホルム（１００  ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸 tert-ブチルジメチルシリル（１４．７  ｍＬ）を加え、その温度にて５時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（７．９１  ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.12 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 2.28 - 2.48 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 4.67 (dd, J=7.3, 3.6 Hz, 1 H), 4.97 - 5.11 (m, 2 H), 5.70 - 5.87 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 5 H)
【０２３５】
１２−（３）  3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロパナール
【０２３６】
【化５６】
2018174288.tif 000058
【０２３７】
製造例１２−（２）で得られたN-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン（７７５  ｍｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１．４９  ｇ）の１，４−ジオキサン（１８  ｍＬ）−水（４．５  ｍＬ）溶液に、４％酸化オスニウム水溶液（０．２  ｍＬ）を室温にて加え、３時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
【０２３８】
１２−（４）  tert-ブチル (3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
【０２３９】
【化５７】
2018174288.tif 000059
【０２４０】
製造例１２−（３）で得られた3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロパナール （製造例１２−（３）の粗生成物）のクロロホルム（２０  ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン  メタノール溶液（０．５４  ｍＬ）と酢酸（０．０５  ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した。その反応混合液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．４８  ｇ）を室温にて加え、更に３時間攪拌した。その反応混合物に水酸化ナトリウム（０．２８  ｇ）、１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）と水（１０  ｍＬ）を加え、激しく攪拌しながら、二炭酸ジ−tert−ブチル（１．８９  ｇ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応終了後、その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）により精製し、表題化合物（２５０  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 1.70 - 2.00 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.06 - 3.51 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.61 (br dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H)
【０２４１】
１２−（５）  tert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
【０２４２】
【化５８】
2018174288.tif 000060
【０２４３】
製造例１２−（４）で得られたtert-ブチル (3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート（１３３  ｍｇ）、亜鉛（４９６  ｍｇ）と塩化カルシウム（２６  ｍｇ）のエタノール（５  ｍＬ）溶液を、８０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）により精製し、表題化合物（８０  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.97 - 3.43 (m, 2 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 3 H), 6.52 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 5 H)
【０２４４】
製造例１３  tert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
【０２４５】
１３−（１）  4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタン-1-オール
【０２４６】
【化５９】
2018174288.tif 000061
【０２４７】
製造例１２−（２）で得られたN-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン（１４．１  ｇ）のＴＨＦ（３００  ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．０Ｍボラン・ＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液 （３８  ｍＬ）を加え、氷冷まで昇温しながら６時間攪拌した。その反応溶液に３．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６  ｍＬ）と３０％過酸化水素水溶液（５．４  ｍＬ）を加え、氷冷下、３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にジエチルエーテルと塩化アンモニウム水溶液を加え、反応をクエンチングした後、ジエチルエーテルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）により精製し、表題化合物（１０．１  ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.50 - 1.84 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 5 H)
【０２４８】
１３−（２）  4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタナール
【０２４９】
【化６０】
2018174288.tif 000062
【０２５０】
製造例１３−（１）で得られた4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタン-1-オール（４６１  ｍｇ）のＤＭＳＯ（５  ｍＬ）溶液に、４０％ＩＢＸ（８３７  ｍｇ）を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応をクエンチングした後酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS  (ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+，RT=1.154 min（分析条件４）
【０２５１】
１３−（３）  tert-ブチル (4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
【０２５２】
【化６１】
2018174288.tif 000063
【０２５３】
製造例１３−（２）で得られた4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタナール（実施例１３−（２）の粗生成物）のクロロホルム（１０  ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン−メタノール溶液（０．３１  ｍＬ）と酢酸（０．０３  ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。その反応混合液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４８  ｍｇ）を室温にて加え、３時間攪拌した。その反応混合物に水酸化ナトリウム（１６０  ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）と水（５  ｍＬ）を加え、激しく攪拌させ、二炭酸ジ−tert−ブチル（１．０９  ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）により精製し、表題化合物（１６０  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.14 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.56 - 1.76 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.82 (br s, 3 H), 3.18 (br s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.40 (m, 5 H)
【０２５４】
１３−（４）  tert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
【０２５５】
【化６２】
2018174288.tif 000064
【０２５６】
製造例１３−（３）で得られたtert-ブチル (4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート（１６０  ｍｇ）、亜鉛（５８０  ｍｇ）と塩化カルシウム（３１  ｍｇ）のエタノール（３  ｍＬ）溶液を、８０℃にて、１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０）により精製し、表題化合物（８７  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.59 - 1.79 (m, 2 H), 1.90 (br s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.80 (br s, 3 H), 3.03 - 3.26 (m, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 6.67 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.39 (m, 5 H)
【０２５７】
製造例１４  3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸
【０２５８】
１４−（１）  メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エテニルベンゾアート
【０２５９】
【化６３】
2018174288.tif 000065
【０２６０】
メチル 4-アミノ-3-エテニルベンゾアート（３．６６  ｇ）及び、二炭酸ジ−tert−ブチル（２２．５  ｇ）のＴＨＦ（２０  ｍＬ）溶液を、９０℃にて２８時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）により精製し、表題化合物（５．０２  ｇ）を褐色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 300 [M+Na]+，RT=0.900 min（分析条件４）
【０２６１】
１４−（２）  メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ホルミルベンゾアート
【０２６２】
【化６４】
2018174288.tif 000066
【０２６３】
製造例１４−（１）で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エテニルベンゾアート（５．０２  ｇ）、過ヨウ素酸ナトリウム（７．７４  ｇ）及び２，６−ジメチルピリジン（４．２  ｍL）の１．４−ジオキサン（８０  ｍL）−水（２０  ｍL）溶液に、室温にて４％酸化オスニウム水溶液（１．１７  ｍL）を加え、２日間攪拌した。反応終了後、反応溶液にクロロホルムと水を加え、その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製することにより、表題化合物（３．６８  ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 8.20 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 9.89 - 10.01 (m, 1 H), 10.59 (br s, 1 H)
【０２６４】
１４−（３）  メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
【０２６５】
【化６５】
2018174288.tif 000067
【０２６６】
製造例１４−（２）で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ホルミルベンゾアート（１．２５  ｇ）、酢酸（０．１３  ｍＬ）とモルフォリン（１．１６  ｍＬ）のクロロホルム（１００  ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．７４  ｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、クロロホルムで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）により精製し、表題化合物（１．２９  ｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 351 [M+H]+，RT=0.622 min（分析条件４）
【０２６７】
１４−（４）  メチル 4-アミノ-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
【０２６８】
【化６６】
2018174288.tif 000068
【０２６９】
製造例１４−（３）で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（１．２９  ｇ）のクロロホルム（１０  ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５  ｍＬ）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去し、クロロホルムに溶解した。その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS  (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+，RT=0.210 min（分析条件４）
【０２７０】
１４−（５）  メチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
【０２７１】
【化６７】
2018174288.tif 000069
【０２７２】
3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸（１．７７  ｇ）のクロロホルム（５５  ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．０３  ｍＬ）及び塩化オキサリル（１．１  ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮にて溶媒を除去することで酸クロライドを得た。得られた酸クロライドはこれ以上の精製無しで次の反応に用いた。
製造例１４−（４）で得られたメチル 4-アミノ-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（粗生成物）のクロロホルム（５０  ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．０５  ｍＬ）を加え、氷冷下、先に調整した酸クロライドのクロロホルム溶液を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチングした後、その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（１．４  ｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+，RT=0.374 min（分析条件４）
【０２７３】
１４−（６）  3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸
【０２７４】
【化６８】
2018174288.tif 000070
【０２７５】
製造例１４−（５）で得られたメチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（１．４  ｇ）の１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（２０  ｍＬ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去することで粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS  (ESI pos.) m/z : 337 [M+H]+，RT=0.575 min（分析条件２）
【０２７６】
製造例１５  8-(ヒドロキシメチル)キノリン-2(1H)-オン
【０２７７】
【化６９】
2018174288.tif 000071
【０２７８】
2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-カルバルデヒド（３５  ｍｇ）のメタノール（３．５  ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０  ｍｇ）を加え、氷冷下、２時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮を行い、表題化合物（３１  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 176 [M+H]+，RT=0.416 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.21 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 11.33 (br s, 1 H)
【０２７９】
製造例１６  8-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン
【０２８０】
【化７０】
2018174288.tif 000072
【０２８１】
8-エテニルキノリン-2(1H)-オン（１０  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５  ｍＬ）溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（１０  μＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７  ｍＬ）と３０％過酸化水素水（０．７  ｍＬ）をゆっくり加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９２：８）にて精製し、表題化合物（６．４  ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+，RT=0.528 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 6.63 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 11.17 (br s, 1 H)
【０２８２】
製造例１７  8-(エチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
【０２８３】
製造例１７−（１）  エチル (2E)-3-[3-(エチルアミノ)-2-ニトロフェニル]プロパ-2-エノアート
【０２８４】
【化７１】
2018174288.tif 000073
【０２８５】
3-クロロ-N-エチル-2-ニトロアニリン（４２６  ｍｇ）にアクリル酸エチル（２．３ｍＬ）、ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２１６  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１６０℃で１５分間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、表題化合物（３４１  ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+，RT=1.139 min（分析条件３）
【０２８６】
製造例１７−（２）  エチル (2E)-3-[2-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]プロパ-2-エノアート
【０２８７】
【化７２】
2018174288.tif 000074
【０２８８】
製造例１７−（１）で得られたエチル (2E)-3-[3-(エチルアミノ)-2-ニトロフェニル]プロパ-2-エノアート（３４１  ｍｇ）のエタノール（８．５  ｍＬ）及び水（１．０  ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（６９  ｍｇ）と鉄粉（３９８  ｍｇ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。放冷後、反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜８５：１５）にて精製し、表題化合物（２１４  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+，RT=0.712 min（分析条件３）
【０２８９】
製造例１７−（３）  8-(エチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
【０２９０】
【化７３】
2018174288.tif 000075
【０２９１】
製造例１７−（２）で得られたエチル (2E)-3-[2-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]プロパ-2-エノアート（２１４  ｍｇ）のメタノール（１１  ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（５２９  ｍｇ）を加え、８５℃で７.５時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルムと水を加えた。有機層についてフェーズセパレーターを通した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）にて精製し、表題化合物（１７  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 189 [M+H]+，RT=0.716 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.14 (qd, J=7.2, 4.5 Hz, 2 H), 5.72 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 10.98 (br s, 1 H)
【０２９２】
次に、参考例として本発明化合物の類似化合物の製造法を詳細に説明する。
【０２９３】
参考例１  4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
【０２９４】
１−（１）  メチル 4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
【０２９５】
【化７４】
2018174288.tif 000076
【０２９６】
2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（１１１  ｍｇ）のチオニルクロライド（８  ｍＬ）けん濁液を還流し、２時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（４  ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチル４−アミノベンゾアート（１０６  ｍｇ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄し、表題化合物（１０１  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 323[M+H]+，RT=0.969 min（分析条件３）
【０２９７】
１−（２）  4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
【０２９８】
【化７５】
2018174288.tif 000077
【０２９９】
参考例１−（１）で得られたメチル 4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート（１０１  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３  ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３６  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 309[M+H]+，RT=0.802 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H), 12.71 (s, 1 H), 12.78 (br s, 1 H)
【０３００】
次に、実施例により本発明化合物の製造法を詳細に説明する。
【０３０１】
実施例１  3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０３０２】
１−（１）  メチル 3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０３０３】
【化７６】
2018174288.tif 000078
【０３０４】
製造例１−（２）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（４０  ｍｇ）のＤＭＦ（３  ｍＬ）溶液に、メチル 3-アミノベンゾアート（３０  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７６  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（９６  μＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、５分間撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS  (ESI neg.) m/z : 350 [M-H]-，RT=1.035 min（分析条件３）
【０３０５】
１−（２）  3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０３０６】
【化７７】
2018174288.tif 000079
【０３０７】
実施例１−（１）で得られたメチル 3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアートのテトラヒドロフラン（１．８  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.８  ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液により中和し、ｐＨ４とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３６  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+，RT=0.885 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.18 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H), 12.30 (s, 1 H), 13.06 (br s, 1 H)
【０３０８】
実施例１と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０３０９】
【表１−１】
2018174288.tif 000080
【０３１０】
【表１−２】
2018174288.tif 000081
【０３１１】
実施例７  N-(2-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]フェニル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０３１２】
【化７８】
2018174288.tif 000082
【０３１３】
製造例１−（２）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（３９  ｍｇ）のＤＭＦ（３  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７５  ｍｇ）、2-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]アニリン（２９４  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１４０  μＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮した残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、表題化合物（１５  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 419 [M+H]+，RT=0.641 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 1.32 (m, 10 H), 2.20 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 6.76 - 6.92 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 4 H), 8.15 - 8.33 (m, 1 H), 8.96 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H)
【０３１４】
実施例７と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０３１５】
【表２−１】
2018174288.tif 000083
【０３１６】
【表２−２】
2018174288.tif 000084
【０３１７】
【表２−３】
2018174288.tif 000085
【０３１８】
実施例１７  4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０３１９】
１７−（１）  メチル 4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０３２０】
【化７９】
2018174288.tif 000086
【０３２１】
製造例３−（６）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸（１７  ｍｇ）、メチル 4-アミノベンゾアート（１４  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３６  ｍｇ）のＤＭＦ（４  ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１  μＬ）を加え、室温で４１時間撹拌した。さらに、メチル 4-アミノベンゾアート（７  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２５  μＬ）を追加し、室温で８時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、表題化合物（２７  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 353 [M+H]+，RT=1.008 min（分析条件２）
【０３２２】
１７−（２）  4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０３２３】
【化８０】
2018174288.tif 000087
【０３２４】
実施例１７−（１）で得られたメチル 4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（２７  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１  ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物（４  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 339 [M+H]+，RT=0.827 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 7.08 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 12.82 (br s, 1 H)
【０３２５】
実施例２５  N-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
【０３２６】
【化８１】
2018174288.tif 000088
【０３２７】
実施例２４で得られたtert-ブチル (5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート（３４  ｍｇ）に、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（６  ｍＬ）及び２Ｍ塩酸−メタノール溶液（６  ｍＬ）を加え、５０℃で６時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（２９  ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 316 [M+H]+，RT=0.568 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 6.85 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.00 (br s, 2 H), 11.83 (s, 1 H), 12.67 (s, 1 H)
【０３２８】
実施例２５と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例３１の化合物を得た。
【０３２９】
【表３】
2018174288.tif 000089
【０３３０】
実施例３３  4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０３３１】
３３−（１）  メチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０３３２】
【化８２】
2018174288.tif 000090
【０３３３】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（５０  ｍｇ）、メチル 4-アミノベンゾアート（３９  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０１  ｍｇ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５  μＬ）を加え、室温で１９．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和重曹水を加えて分液操作を行い、析出した固体をろ取して表題化合物（２０  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+，RT=1.084 min（分析条件３）
【０３３４】
３３−（２）  4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０３３５】
【化８３】
2018174288.tif 000091
【０３３６】
実施例３３−（１）で得られたメチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（２０  ｍｇ）のＴＨＦ（２  ｍＬ）溶液に，１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２  ｍＬ）、エタノール（２００  μＬ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。更に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１  ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸および飽和重曹水を用いて中和（ｐＨ６〜７）し、析出物をろ取して表題化合物（１３  ｍｇ）を褐色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 354  [M-H]-，RT=0.939 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.54 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.53 (br s, 1 H)
【０３３７】
実施例３３と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０３３８】
【表４−１】
2018174288.tif 000092
【０３３９】
【表４−２】
2018174288.tif 000093
【０３４０】
【表４−３】
2018174288.tif 000094
【０３４１】
実施例３５  N-(2-[[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]アミノ]ピリミジン-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０３４２】
３５−（１）  tert-ブチル (4-[[(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート
【０３４３】
【化８４】
2018174288.tif 000095
【０３４４】
製造例１−（２）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（５０  ｍｇ）、tert-ブチル (4-[[(5-アミノピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート（７８  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０５  ｍｇ）のＤＭＦ（２．５  ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４０  μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（２６  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 523 [M+H]+，RT=0.989 min（分析条件３）
【０３４５】
３５−（２）  N-(2-[[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]アミノ]ピリミジン-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０３４６】
【化８５】
2018174288.tif 000096
【０３４７】
実施例３５−（１）で得られたtert-ブチル (4-[[(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート（２６  ｍｇ）のＴＦＡ（５  ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールで洗浄し、表題化合物（４  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 423 [M+H]+，RT=0.497 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.31 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.16 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.82 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 11.69 (br s, 2 H)
【０３４８】
実施例３５と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０３４９】
【表５】
2018174288.tif 000097
【０３５０】
実施例３９  4-アミノ-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸-塩酸塩
【０３５１】
３９−（１）  メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
【０３５２】
【化８６】
2018174288.tif 000098
【０３５３】
製造例１−（２）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（２３  ｍｇ）、メチル 1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-4-カルボキシラート（４５  ｍｇ）のＤＭＦ（２．５  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４８  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（６４  μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を粗生成物として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 552 [M+H]+，RT=1.060 min（分析条件３）
【０３５４】
３９−（２）  4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０３５５】
【化８７】
2018174288.tif 000099
【０３５６】
実施例３９−（１）で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートのテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１  ｍＬ）を加え、室温で５２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ６とし、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 538 [M+H]+，RT=0.944 min（分析条件３）
【０３５７】
３９−（３）  4-アミノ-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸-塩酸塩
【０３５８】
【化８８】
2018174288.tif 000100
【０３５９】
実施例３９−（２）で得られた4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（８  ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（０．４  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+，RT=0.368 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.79 - 3.85 (m, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 8.76 (s, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H)
【０３６０】
実施例３９と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例４８の化合物を得た。
【０３６１】
【表６】
2018174288.tif 000101
【０３６２】
実施例４０  6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０３６３】
【化８９】
2018174288.tif 000102
【０３６４】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（３９  ｍｇ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６８  ｍｇ）、4-アミノ-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンズアミド（４９  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２８５  μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を分取ＬＣＭＳにて精製した。さらに、分取ＴＬＣにて精製を行い、表題化合物（２．４  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+，RT=0.543 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 4 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.35 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H)
【０３６５】
実施例４０と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０３６６】
【表７−１】
2018174288.tif 000103
【０３６７】
【表７−２】
2018174288.tif 000104
【０３６８】
【表７−３】
2018174288.tif 000105
【０３６９】
【表７−４】
2018174288.tif 000106
【０３７０】
実施例５５  6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-N-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
【０３７１】
５５−（１）  tert-ブチル 4-(5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
【０３７２】
【化９０】
2018174288.tif 000107
【０３７３】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（４２  ｍｇ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７４  ｍｇ）、tert-ブチル 4-(5-アミノピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（４９  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（９２  μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。
反応液を分取ＬＣＭＳにて精製し、表題化合物（９  ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 498 [M+H]+，RT=1.147 min（分析条件３）
【０３７４】
５５−（２）  6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-N-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
【０３７５】
【化９１】
2018174288.tif 000108
【０３７６】
実施例５５−（１）で得られたtert-ブチル 4-(5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（９  ｍｇ）に、４Ｍ塩酸−ジオキサン（１  ｍＬ）  を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（８  ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 398 [M+H]+，RT=0.517 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 3.15 - 3.19 (m, 4 H), 3.92 - 3.99 (m, 4 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 11.88 (br s, 1 H)
【０３７７】
実施例５５と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０３７８】
【表８】
2018174288.tif 000109
【０３７９】
実施例６２  2-(3-アミノプロポキシ)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-ギ酸塩
【０３８０】
６２−（１）  メチル 2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０３８１】
【化９２】
2018174288.tif 000110
【０３８２】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（１８０  ｍｇ）、メチル 4-アミノ-2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]ベンゾアート（２９７  ｍｇ）のＤＭＦ（７．５  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３４８  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（４６５  μＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮した残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、表題化合物（１９７  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 543 [M+H]+，RT=1.194 min（分析条件３）
【０３８３】
６２−（２）  2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０３８４】
【化９３】
2018174288.tif 000111
【０３８５】
実施例６２−（１）で得られたメチル 2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（１９７  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４  ｍＬ）を加え、６５℃で７．５時間加熱撹拌した。放冷後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３とし、減圧濃縮によりテトラヒドロフランを留去した。残渣を氷冷して析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（１２０  ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 529 [M+H]+，RT=1.078 min（分析条件３）
【０３８６】
６２−（３）  2-(3-アミノプロポキシ)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-ギ酸塩
【０３８７】
【化９４】
2018174288.tif 000112
【０３８８】
実施例６２−（２）で得られた2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸（１２０ｍｇ）に４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（３０  ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（６  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 429 [M+H]+，RT=0.601 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (br s, 2 H), 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 4.15 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 12.38 (br s, 1 H)
【０３８９】
実施例６５  5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボン酸
【０３９０】
【化９５】
2018174288.tif 000113
【０３９１】
実施例６３で得られたエチル 5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボキシラート（４０  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２  ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、表題化合物（３７  ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 6.56 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=11.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.32 (s, 2 H), 11.89 (br s, 1 H), 12.44 (s, 1 H), 13.39 (br s, 1 H)
【０３９２】
実施例７１  6-フルオロ-N-[2-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ピリミジン-5-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０３９３】
【化９６】
2018174288.tif 000114
【０３９４】
実施例６５で得られた5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボン酸（１５  ｍｇ）と2-アミノエタン-1-オール（３９  μＬ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３９  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２６  μＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（０．６  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 399 [M-H]-，RT=0.678 min（分析条件３）
【０３９５】
実施例７１と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０３９６】
【表９】
2018174288.tif 000115
【０３９７】
９１  6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０３９８】
実施例９１  6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０３９９】
９１−（１）  N-[4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０４００】
【化９７】
2018174288.tif 000116
【０４０１】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（４１  ｍｇ）と4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-アミン（６９  ｍｇ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７３  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（９１  μＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、表題化合物（３０  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 581[M+H]+，RT=1.283 min（分析条件３）
【０４０２】
９１−（２）  6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０４０３】
【化９８】
2018174288.tif 000117
【０４０４】
実施例９１−（１）で得られたN-[4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（３０  ｍｇ）に１Ｍ  ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（２５８  μＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物（７  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+，RT=0.474 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.60 (br s, 1 H), 6.64 - 6.68 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.82 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 12.01 (br s, 1 H), 12.35 (s, 1 H)
【０４０５】
実施例９１と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０４０６】
【表１０】
2018174288.tif 000118
【０４０７】
実施例９２  6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０４０８】
９２−（１）  6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[(オキサン-2-イル)オキシ]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０４０９】
【化９９】
2018174288.tif 000119
【０４１０】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（１３３  ｍｇ）、4-アミノ-N-[(オキサン-2-イル)オキシ]ベンズアミド（１６０  ｍｇ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２５７  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３４３  μＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、表題化合物（１９２  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 453 [M-H]-，RT=0.926 min（分析条件３）
【０４１１】
９２−（２）  6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０４１２】
【化１００】
2018174288.tif 000120
【０４１３】
実施例９２−（１）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[(オキサン-2-イル)オキシ]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（１９２  ｍｇ）のメタノール（８  ｍＬ）溶液に、トシル酸一水和物（４０  ｍｇ）を加え、室温で６５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で分液操作を行った。水層から析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（８  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 371 [M+H]+，RT=0.738 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 6.38 - 6.53 (m, 2 H), 6.89 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 4 H), 8.72 (s, 1 H), 8.94 (br s, 1 H), 11.14 (br s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 13.43 (s, 1 H)
【０４１４】
実施例１００  3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４１５】
１００−（１）  メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０４１６】
【化１０１】
2018174288.tif 000121
【０４１７】
製造例５−（６）で得られた7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸（３０  ｍｇ）、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート-塩酸塩（４７  ｍｇ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５８  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１１０  μＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、表題化合物（１５  ｍｇ）を赤色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 496 [M+H]+，RT=0.824 min（分析条件３）
【０４１８】
１００−（２）  3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４１９】
【化１０２】
2018174288.tif 000122
【０４２０】
実施例１００−（１）で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（１５  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１  ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ５とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、表題化合物（７  ｍｇ）を赤色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+，RT=0.680 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5) δ ppm 0.96 - 1.76 (m, 10 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (br t, J=11.7 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 3.86 - 3.97 (m, 2 H), 6.61 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.49 - 8.57 (m, 1 H), 8.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 13.53 (br s, 1 H)
【０４２１】
実施例１０８  3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４２２】
１０８−（１）  メチル 4-([8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ)-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート
【０４２３】
【化１０３】
2018174288.tif 000123
【０４２４】
製造例４−（４）で得られた8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸（７１  ｍｇ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６８  ｍｇ）、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート-塩酸塩（５６  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１７０  μＬ）を加え、室温で２．５日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７〜０：１００）にて精製し、表題化合物（２３  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 698[M+H]+，RT=0.820 min（分析条件３）
【０４２５】
１０８−（２）  メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０４２６】
【化１０４】
2018174288.tif 000124
【０４２７】
実施例１０８−（１）で得られたメチル 4-([8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ)-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート（２３  ｍｇ）のクロロホルム（２００  μＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０  μＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ  クロロホルム：メタノール＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、表題化合物（８  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 478[M+H]+，RT=0.206 min（分析条件３）
【０４２８】
１０８−（３）  3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４２９】
【化１０５】
2018174288.tif 000125
【０４３０】
実施例１０８−（２）で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（８  ｍｇ）のＴＨＦ（０．５  ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５  ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した後、５０℃に昇温し、４時間攪拌した。反応液のＴＨＦを濃縮した。得られた水溶液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５とし、析出した固体をろ取し、表題化合物（７  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+，RT=0.618 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 2.24 (m, 10 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.91 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.78 (br s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 7.84 - 8.11 (m, 3 H), 8.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 12.10 (br s, 2 H), 12.87 (br s, 1 H)
【０４３１】
実施例１０８と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例１１２の化合物を得た。
【０４３２】
【表１１】
2018174288.tif 000126
【０４３３】
実施例１０９  3-[(3-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-塩酸塩
【０４３４】
１０９−（１）  tert-ブチル 3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０４３５】
【化１０６】
2018174288.tif 000127
【０４３６】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（３６  ｍｇ）とtert-ブチル 4-アミノ-3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)ベンゾアート（６８  ｍｇ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６４  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（８０  μＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、および飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）にて精製し、表題化合物（３２  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 624[M+H]+，RT=0.985 min（分析条件３）
【０４３７】
１０９−（２）  3-[(3-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-塩酸塩
【０４３８】
【化１０７】
2018174288.tif 000128
【０４３９】
実施例１０９−（１）で得られたtert-ブチル 3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（３２  ｍｇ）に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（１  ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+，RT=0.573 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 2.17 (m, 9 H), 2.86 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.81 (m, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 8.53 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 12.21 (br s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
【０４４０】
実施例１０９と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０４４１】
【表１２】
2018174288.tif 000129
【０４４２】
実施例１１４  3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４４３】
１１４−（１）  tert-ブチル 3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０４４４】
【化１０８】
2018174288.tif 000130
【０４４５】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（６０  ｍｇ）のＤＭＦ（１  ｍＬ）溶液に、tert-ブチル 4-アミノ-3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]ベンゾアート（８５  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０６  ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１３３  μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応けん濁液をろ取した。得られた固体を飽和重曹水、および水で洗浄した。乾燥させ、表題化合物（７０  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 523[M+H]+，RT=1.177 min（分析条件４）
【０４４６】
１１４−（２）  3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４４７】
【化１０９】
2018174288.tif 000131
【０４４８】
実施例１１４−（１）で得られたtert-ブチル 3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（６１  ｍｇ）のクロロホルム（１  ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１  ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（５１  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+，RT=1.217 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.22 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 6.63 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H)
【０４４９】
実施例１１４と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０４５０】
【表１３】
2018174288.tif 000132
【０４５１】
実施例１１７  4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４５２】
１１７−（１）  メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート
【０４５３】
【化１１０】
2018174288.tif 000133
【０４５４】
製造例７−（２）で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（５．００  ｇ）のクロロホルム（６０  ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（１４０  μＬ）と塩化オキサリル（３．０３  ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム（６０  ｍＬ）に溶解し、製造例６−（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（４．９０  ｇ）のクロロホルム（１００  ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（４．９８  ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜４５：５５）にて精製し、表題化合物（４．０２  ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 550 [M+H]+，RT=0.980 min（分析条件４）
【０４５５】
１１７−（２）  tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート
【０４５６】
【化１１１】
2018174288.tif 000134
【０４５７】
実施例１１７−（１）で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート（４．０２  ｇ）のエタノール（１５０  ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（４．８  ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３．７７  ｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 518 [M+H]+，RT=1.233 min（分析条件４）
【０４５８】
１１７−（３）  tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０４５９】
【化１１２】
2018174288.tif 000135
【０４６０】
実施例１１７−（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート（１５０  ｍｇ）のメタノール（３０  ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（１００  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（９９  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 426 [M-H]-，RT=1.456 min（分析条件３）
【０４６１】
１１７−（４）  4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４６２】
【化１１３】
2018174288.tif 000136
【０４６３】
実施例１１７−（３）で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（９９  ｍｇ）のクロロホルム（５  ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８  ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加えた。析出した固体をろ取後、クロロホルムで洗浄し、表題化合物（８５  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 372 [M+H]+，RT=1.133 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 (d, J=4.2 Hz, 3 H), 6.54 (br d, J=4.2 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=11.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.99 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 11.32 (s, 1 H), 12.86 (br s, 1 H), 12.93 (s, 1 H), 16.06 (s, 1 H)
【０４６４】
実施例１１７と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０４６５】
【表１４】
2018174288.tif 000137
【０４６６】
実施例１１８  4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４６７】
１１８−（１）  メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパンアミド)-5-フルオロベンゾアート
【０４６８】
【化１１４】
2018174288.tif 000138
【０４６９】
製造例８−（３）で得られた3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸（４．０８  ｇ）のクロロホルム（４８  ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（７３  μＬ）と塩化オキサリル（１．６１  ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム（４８  ｍＬ）に溶解し、製造例６−（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（２．６０  ｇ）のクロロホルム（４８  ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（２．６５  ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜７０：３０）にて精製し、表題化合物（４．３５  ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 700 [M+H]+，RT=1.048 min（分析条件４）
【０４７０】
１１８−（２）  tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
【０４７１】
【化１１５】
2018174288.tif 000139
【０４７２】
実施例１１８−（１）で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパンアミド)-5-フルオロベンゾアート（４．３５  ｇ）のエタノール（１５０  ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（８．１  ｍＬ）を加え、７５℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３．３５  ｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 666 [M-H]-，RT=0.997 min（分析条件４）
【０４７３】
１１８−（３）  tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
【０４７４】
【化１１６】
2018174288.tif 000140
【０４７５】
実施例１１８−（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（１５０  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７８  μＬ）のアセトニトリル（４．５  ｍＬ）−メタノール（１．５  ｍＬ）溶液に、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液（１６９  μＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜２５：７５）にて精製し、表題化合物（１１７  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 704 [M+Na]+，RT=1.057 min（分析条件４）
【０４７６】
１１８−（４）  tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル][6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０４７７】
【化１１７】
2018174288.tif 000141
【０４７８】
実施例１１８−（３）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（１０３  ｍｇ）のメタノール（２０  ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（８０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（１５  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 590 [M-H]-，RT=0.951 min（分析条件４）
【０４７９】
１１８−（５）  4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル](トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸
【０４８０】
【化１１８】
2018174288.tif 000142
【０４８１】
実施例１１８−（４）で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル][6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（１５  ｍｇ）のクロロホルム（５  ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８  ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。減圧濃縮し、表題化合物（１２  ｍｇ）を紫色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+，RT=0.872 min（分析条件３）
【０４８２】
１１８−（６）  4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
【０４８３】
【化１１９】
2018174288.tif 000143
【０４８４】
実施例１１８−（５）で得られた4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル](トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸（１２  ｍｇ）、炭酸カリウム（３４  ｍｇ）のメタノール（６  ｍＬ）−水（１  ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮後、１Ｍ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．３  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 386 [M+H]+，RT=0.811 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 6.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 10.83 (br s, 1 H), 11.04 (s, 1 H)
【０４８５】
実施例１１９  4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]安息香酸
【０４８６】
１１９−（１）  tert-ブチル 3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０４８７】
【化１２０】
2018174288.tif 000144
【０４８８】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（０．２２  ｇ）、tert-ブチル 4-アミノ-3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート（０．２３  ｇ）、ＨＡＴＵ（０．６９  ｇ）のＤＭＦ（１８  ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２  ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（０．１６  ｇ）を褐色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 596 [M+H]+，RT=1.295 min（分析条件４）
【０４８９】
１１９−（２）  tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート
【０４９０】
【化１２１】
2018174288.tif 000145
【０４９１】
製造例１１９−（１）で得られたtert-ブチル 3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（０．１５  ｇ）のＴＨＦ（６  ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（０．６３  ｍＬ）を室温にて加えて１５時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール）にて精製して、表題化合物（０．０５  ｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+，RT=1.256 min（分析条件３）
【０４９２】
１１９−（３）4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]安息香酸
【０４９３】
【化１２２】
2018174288.tif 000146
【０４９４】
製造例１１９−（２）で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート（９  ｍｇ）のクロロホルム（０．５  ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５  ｍＬ）を室温にて加えて、１．５時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１  ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３滴）を加えて５０分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸水溶液を加えた後に、１０％メタノール−クロロホルム溶液にて抽出、有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物（３  ｍｇ）を褐色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 426 [M+H]+，RT=0.926 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 2.86 (br d, J=3.7 Hz, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 6.46 - 6.54 (m, 1 H), 6.66 (br d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H), 12.55 (s, 1 H)
【０４９５】
実施例１２０  4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸
【０４９６】
１２０−（１）  tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾアート
【０４９７】
【化１２３】
2018174288.tif 000147
【０４９８】
製造例１１９−（２）で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート（０．０４  ｇ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）−メタノール（３  ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１７  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムにけん濁させた後に、ろ取することにより、表題化合物（２０  ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 484 [M+H]+，RT=1.249 min（分析条件３）
【０４９９】
１２０−（２）  4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸
【０５００】
【化１２４】
2018174288.tif 000148
【０５０１】
実施例１２０−（１）で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾアート（１５  ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（２  ｍＬ）を室温にて加えて、２０時間攪拌後、減圧濃縮して、表題化合物（１５  ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 428 [M+H]+，RT=0.913 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.71 (m, 4 H), 2.80 (br t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.44 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.55 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H), 12.48 (s, 1 H)
【０５０２】
実施例１２０と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例１２６の化合物を得た。
【０５０３】
【表１５】
2018174288.tif 000149
【０５０４】
実施例１２７  エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０５０５】
１２７−（１）  メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート
【０５０６】
【化１２５】
2018174288.tif 000150
【０５０７】
製造例６−（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（２５０  ｍｇ）のジメチルホルムアミド（８  ｍＬ）溶液に、3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（２１８  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３９６  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５２９  μＬ）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（６７  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 522 [M+H]+，RT=1.210 min（分析条件３）
【０５０８】
１２７−（２）  エチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート
【０５０９】
【化１２６】
2018174288.tif 000151
【０５１０】
実施例１２７−（１）で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート（６７  ｍｇ）のエタノール（４  ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（８４  μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（５１  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 488 [M-H]-，RT=1.175 min（分析条件４）
【０５１１】
１２７−（３）  エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０５１２】
【化１２７】
2018174288.tif 000152
【０５１３】
実施例１２７−（２）で得られたエチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート（２７  ｍｇ）のエタノール（３０  ｍＬ）−クロロホルム（１０  ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（２５  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、表題化合物（１０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 398 [M-H]-，RT=1.025 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (br t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 4.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.53 - 6.74 (m, 2 H), 6.86 - 7.00 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.96 (br s, 1 H), 16.03 (s, 1 H)
【０５１４】
実施例１２８  3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
【０５１５】
１２８−（１）  メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[([6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メチル)アミノ]ベンゾアート
【０５１６】
【化１２８】
2018174288.tif 000153
【０５１７】
製造例９−（３）で得られた6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド（３５  ｍｇ）のエタノール（１  ｍＬ）溶液に、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート（５７  ｍｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（５８  ｍｇ）、トリエチルアミン（２９  μＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。ここに、水素化ホウ素ナトリウム（５．８  ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、セライトろ過を行った。水層をクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターを用いて水層を分離した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜３０：７０）にて精製し、表題化合物（１６  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 601[M+H]+，RT=0.960 min（分析条件３）
【０５１８】
１２８−（２）  メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート
【０５１９】
【化１２９】
2018174288.tif 000154
【０５２０】
実施例１２８−（１）で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[([6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メチル)アミノ]ベンゾアート（１９  ｍｇ）のクロロホルム（１  ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１  ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物を含む粗生成物（２０  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 481[M+H]+，RT=0.693 min（分析条件３）
【０５２１】
１２８−（３）  3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
【０５２２】
【化１３０】
2018174288.tif 000155
【０５２３】
実施例１２８−（２）で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート（２０  ｍｇ）のＴＨＦ（１  ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１  ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した後、６５℃で１６時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ１とした。析出した固体をろ取した。得られた粗生成物を分取ＬＣＭＳにて精製し、表題化合物（１．２  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+，RT=0.608 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 2 H), 1.24 - 1.38 (m, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.44 (br s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 4.06 (br s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.60 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H)
【０５２４】
実施例１３０  4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[2-(メチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
【０５２５】
１３０−（１）  tert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-6-(2,2,3,3,8,11,11-ヘプタメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-5-イル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
【０５２６】
【化１３１】
2018174288.tif 000156
【０５２７】
製造例７−（２）で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（５６  ｍｇ）のクロロホルム（１  ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．０１７  ｍＬ）を室温にて加え、その温度にて２時間攪拌した。反応終了後、その溶液のまま次の反応に用いた。製造例１２−（５）で得られたtert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート（５３  ｍｇ）のピリジン（１０  ｍＬ）溶液に、先に調整した酸クロライド溶液を室温にて加え、その温度にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物を減圧濃縮により溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０）にて精製することにより表題化合物（３０  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.20 (s, 3 H), -0.12 (br s, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.60 (s, 9 H), 1.86 (br s, 1 H), 1.96 (br s, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.98 - 3.38 (m, 4 H), 3.90 - 4.26 (m, 2 H), 4.71 (br t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 1 H), 7.14 - 7.39 (m, 5 H), 7.63 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.36 (br s, 1 H), 10.15 (br s, 1 H)
【０５２８】
１３０−（２）  tert-ブチル 4-[3-(2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシプロピル]-4-フルオロアニリノ)-3-オキソプロパンアミド]ベンゾアート
【０５２９】
【化１３２】
2018174288.tif 000157
【０５３０】
製造例１３０−（１）で得られたtert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-6-(2,2,3,3,8,11,11-ヘプタメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-5-イル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート（３０  ｍｇ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｍ  ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（１  ｍＬ）を加え、その温度にて５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクエンチングした後に、酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０）により精製され表題化合物（３２  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.59 (s, 9 H), 2.63 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.07 (br s, 2 H), 3.16 (br s, 2 H), 3.56 (br s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.61 (br d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.63 - 6.81 (m, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 1 H), 7.16 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.27 (br s, 1 H), 9.79 (br s, 1 H)
【０５３１】
１３０−（３）  tert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-beta-アラニル]-4-フルオロアニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
【０５３２】
【化１３３】
2018174288.tif 000158
【０５３３】
製造例１３０−（２）で得られたtert-ブチル 4-[3-(2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシプロピル]-4-フルオロアニリノ)-3-オキソプロパンアミド]ベンゾアート（１６  ｍｇ）のＤＭＳＯ（１  ｍＬ）溶液に、４０％ＩＢＸ（５２  ｍｇ）を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０）により精製され表題化合物（５  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.66 (m, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.82 - 7.03 (m, 1 H), 7.16 - 7.41 (m, 6 H), 7.64 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.57 (br, 1 H), 9.42 (br, 1 H)
【０５３４】
１３０−（４）  tert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
【０５３５】
【化１３４】
2018174288.tif 000159
【０５３６】
製造例１３０−（３）で得られたtert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-beta-アラニル]-4-フルオロアニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート（３０  ｍｇ）のエタノール（１  ｍＬ）に、２０％ナトリウムエトキサイド−エタノール溶液（０．０４３  ｍＬ）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした後に、クロロホルムを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製され表題化合物（２９  ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.69 (s, 3 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.41 - 3.73 (m, 5 H), 4.08 (br s, 2 H), 7.24 - 7.40 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 9.73 (br s, 1 H), 11.23 (br s, 1 H)
【０５３７】
１３０−（５）  tert-ブチル 4-[[4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
【０５３８】
【化１３５】
2018174288.tif 000160
【０５３９】
製造例１３０−（４）で得られた  tert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート（２９  ｍｇ）のメタノール（２.５  ｍＬ）溶液に、５％活性炭素担持パラジウム触媒（２９  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物は（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製され表題化合物（９  ｍｇ）を黄色個体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (br s, 9 H), 1.43 (br s, 9 H), 2.57 (br s, 3 H), 2.66 - 2.83 (m, 4 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.23 (br s, 2 H), 6.09 - 6.28 (m, 1 H), 6.74 - 7.02 (m, 2 H), 7.85 (br s, 4 H), 9.64 (br s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H)
【０５４０】
１３０−（６）  4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[2-(メチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
【０５４１】
【化１３６】
2018174288.tif 000161
【０５４２】
製造例１３０−（５）で得られたtert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート（７．２  ｍｇ）のクロロホルム（０．７  ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＦＡ（０．２  ｍＬ）を加え、その温度にて5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物（定量的に）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 413 [M+H]+，RT=0.695 min（分析条件２）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.10 (br s, 5 H), 6.39 (br s, 1 H), 6.60 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.47 (br s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.81 (br s, 1 H)
【０５４３】
実施例１３１  4-([4-[(2-アミノエチル)アミノ]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-ギ酸塩
【０５４４】
１３１−（１）  tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-[(4-メチルベンゼン-1-スルホニル)オキシ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
【０５４５】
【化１３７】
2018174288.tif 000162
【０５４６】
実施例１１８−（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（５８０  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１６６  μＬ）のアセトニトリル（１７  ｍＬ）溶液に、パラトルエンスルホニルクロリド（１７４  ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（１６９  ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 822 [M+H]+，RT=1.120 min（分析条件４）
【０５４７】
１３１−（２）  tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
【０５４８】
【化１３８】
2018174288.tif 000163
【０５４９】
実施例１３１−（１）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-[(4-メチルベンゼン-1-スルホニル)オキシ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（１５７  ｍｇ）のアセトニトリル（８  ｍＬ）溶液に、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバマート（３０６  ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１００  μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０）にて精製し、表題化合物（４６  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 810 [M+H]+，RT=1.056 min（分析条件４）
【０５５０】
１３１−（３）  tert-ブチル 4-[[4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート
【０５５１】
【化１３９】
2018174288.tif 000164
【０５５２】
実施例１３１−（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（４６  ｍｇ）のメタノール（１５  ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（４０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（３６  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 742 [M+Na]+，RT=0.956 min（分析条件４）
【０５５３】
１３１−（４）  4-([4-[(2-アミノエチル)アミノ]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-ギ酸塩
【０５５４】
【化１４０】
2018174288.tif 000165
【０５５５】
実施例１３１−（３）で得られたtert-ブチル 4-[[4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート（３６  ｍｇ）のクロロホルム（２.５  ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５  ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．９  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+，RT=0.479 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.93 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.67 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 6.42 (br d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 12.70 (br s, 1 H)
【０５５６】
実施例１３１と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０５５７】
【表１６−１】
2018174288.tif 000166
【０５５８】
【表１６−２】
2018174288.tif 000167
【０５５９】
実施例１３４  4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[3-(メチルアミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
【０５６０】
【化１４１】
2018174288.tif 000168
【０５６１】
製造例１３−（４）で得られたtert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマートと製造例７−（２）で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸を用い、実施例１３０と同様の手法を用いて表題化合物（２４  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 427 [M+H]+，RT=0.722 min（分析条件２）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.00 (m, 2 H), 2.72 - 2.90 (m, 8 H), 3.00 (br s, 2 H), 6.36 (br s, 1 H), 6.58 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.29 (br s, 1 H), 10.79 (s, 1 H), 11.27 (br s, 1 H), 12.08 (br s, 1 H)
【０５６２】
実施例１４７  6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５６３】
１４７−（１）  4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸
【０５６４】
【化１４２】
2018174288.tif 000169
【０５６５】
実施例１１７−（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート（７９８  ｍｇ）のクロロホルム（１５  ｍＬ）溶液に、室温にてＴＦＡ（５  ｍＬ）を加え、その温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮することで溶媒を除去し、そこに炭酸水素ナトリウム水溶液を加え十分に攪拌した後に、固体をろ別した。ろ別した固体を水、ジエチルエーテルで十分に洗浄することにより、表題化合物（５８０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (s, 3 H), 4.22 (br s, 2 H), 7.12 - 7.53 (m, 7 H), 7.78 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.98 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 10.48 - 11.49 (m, 1 H), 12.23 - 13.35 (m, 2 H)
【０５６６】
１４７−（２）  8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５６７】
【化１４３】
2018174288.tif 000170
【０５６８】
実施例１４７−（１）で得られた4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸（２３０  ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２  ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１９１  ｍｇ）及びメタンスルフォナミド（７１  ｍｇ）のＮＭＰ（２．５  ｍＬ）−クロロホルム（５  ｍＬ）溶液を５５℃にて６時間攪拌し、その後、室温にて二日間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別した。ろ別した固体をジエチルエーテルで十分に洗浄することにより、表題化合物（１００  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.85 - 7.51 (m, 7 H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 10.76 - 11.33 (m, 1 H), 12.70 - 13.16 (m, 1 H)
【０５６９】
１４７−（３）  6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５７０】
【化１４４】
2018174288.tif 000171
【０５７１】
製造例１４７−（２）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（１００  ｍｇ）のＤＭＦ（３  ｍＬ）溶液に、５％活性炭素担持パラジウム触媒（２５  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４５℃にて５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより粗成生物を得た。得られた粗生成物をクロロホルムで十分に洗浄することにより表題化合物（１０  ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 449 [M+H]+，RT=0.797 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 6.54 (br s, 1 H), 6.61 - 6.75 (m, 1 H), 6.85 - 7.01 (m, 1 H), 7.79 (br d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.01 (br d, J=8.7 Hz, 2 H), 11.22 - 11.41 (m, 1 H), 12.83 - 13.01 (m, 1 H)
【０５７２】
実施例１４７と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０５７３】
【表１７】
2018174288.tif 000172
【０５７４】
実施例１５０  N-(4-カルバムイミドイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５７５】
１５０−（１）  8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５７６】
【化１４５】
2018174288.tif 000173
【０５７７】
実施例１４７−１で得られた4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸（２００  ｍｇ）、塩化アンモニウム（４７  ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６６  ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０７  ｍｇ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液を、６５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０  ｍＬ）及び水（１０  ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（１２１  ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+，RT=1.189 min（分析条件３）
【０５７８】
１５０−（２）  8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５７９】
【化１４６】
2018174288.tif 000174
【０５８０】
実施例１５０−（１）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（６１  ｍｇ）のＴＨＦ（６  ｍＬ）溶液に，ピリジン（８６  μＬ）、無水トリフルオロ酢酸（１１２  μＬ）を順に加え、室温で１時間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸（５６  μＬ）を追加し、室温で１３．５時間撹拌した。更に、無水トリフルオロ酢酸（５６  μＬ）を追加し、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０  ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０  ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０にて精製して、表題化合物（４２  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 443 [M+H]+，RT=1.430 min（分析条件３）
【０５８１】
１５０−（３）  8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５８２】
【化１４７】
2018174288.tif 000175
【０５８３】
実施例１５０−（２）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（４０  ｍｇ）のエタノール（２  ｍＬ）けんだく液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（６１  μＬ）を加え、封管中、８５℃で４時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール（２  ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（２８  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+，RT=0.879 min（分析条件３）
【０５８４】
１５０−（４）  8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５８５】
【化１４８】
2018174288.tif 000176
【０５８６】
実施例１５０−（３）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（２６  ｍｇ）のピリジン（０．５  ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロギ酸エチル（１６  μＬ）を加え、室温で１０分間、９０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０  ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。この固体をジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、クロロホルムで順次洗浄し、表題化合物（１０  ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 500  [M-H]-，RT=1.311 min（分析条件３）
【０５８７】
１５０−（５）  N-(4-カルバムイミドイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５８８】
【化１４９】
2018174288.tif 000177
【０５８９】
実施例１５０−（４）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（９  ｍｇ）、５％パラジウム炭素（５５ｍｇ、５５％水含有）のＤＭＦ（１５  ｍＬ）けんだく液を、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで洗浄し、表題化合物（７  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+，RT=0.636 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (br d, J=4.1 Hz, 3 H), 6.53 - 6.70 (m, 1 H), 6.79 - 6.96 (m, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 4 H), 8.84 - 9.03 (m, 2 H), 9.17 - 9.35 (m, 2 H), 11.32 (br s, 1 H), 13.09 (br s, 1 H)
【０５９０】
実施例１５１  6-フルオロ-N-[4-(S-メタンスルホンイミドイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５９１】
１５１−（１）  6-フルオロ-N-[4-[S-メタン-N-(2,2,2-トリフルオロエタン)スルホンイミドイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５９２】
【化１５０】
2018174288.tif 000178
【０５９３】
製造例２−（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（８１  ｍｇ）、N-[(4-アミノフェニル)(メチル)オキソ-lambda6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（１１０  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６１  ｍｇ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０  μＬ）を加え、室温で２１．５時間、７０℃で３．５時間撹拌した。反応液に水（３０  ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体をメタノール／クロロホルムに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９０：１０にて精製して、表題化合物（３４  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 485 [M+H]+，RT=1.093 min（分析条件３）
【０５９４】
１５１−（２）  6-フルオロ-N-[4-(S-メタンスルホンイミドイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０５９５】
【化１５１】
2018174288.tif 000179
【０５９６】
実施例１５１−（１）で得られた6-フルオロ-N-[4-[S-メタン-N-(2,2,2-トリフルオロエタン)スルホンイミドイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（３４  ｍｇ）のメタノール（２０  ｍＬ）けんだく液に、炭酸カリウム（１７  ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（１０  ｍｇ）を追加し、更に室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水（１５  ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。クロロホルム（２００  ｍＬ）、クロロホルム／メタノール（９０／１０、２００  ｍＬ）で抽出後、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０  ｍＬ）中、１０分間攪拌後、不溶物をろ取し、表題化合物（１９  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 389 [M+H]+，RT=0.755 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 4 H), 8.89 (s, 1 H), 11.87 (br s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H)
【０５９７】
実施例１５２  メチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
【０５９８】
１５２−（１）  メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ヨードベンゾアート
【０５９９】
【化１５２】
2018174288.tif 000180
【０６００】
製造例６−（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（１．４  ｇ）、製造例１０−（２）で得られた3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（１．２  ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８１  ｍｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１．３  ｇ）のクロロホルム（１５  ｍＬ）溶液を６０℃にて１７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした。その有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製され表題化合物（０．７１８  ｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI/APCI pos.) m/z : 602 [M+H]+，RT=3.28-3.36 min（分析条件１）
【０６０１】
１５２−（２）  メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-エテニルベンゾアート
【０６０２】
【化１５３】
2018174288.tif 000181
【０６０３】
実施例１５２−（１）で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ヨードベンゾアート（７１８  ｍｇ）、SUPERSTABLE Ｐｄ(0) 触媒（３３３  ｍｇ）及びトリブチルビニルすず（０．４２  ｍＬ）のＤＭＦ（１２  ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ装置を用い１２０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）により精製し、表題化合物（１１５  ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 5.59 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=17.2, 11.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.45 (m, 5 H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H)
【０６０４】
１５２−（３）  メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ホルミルベンゾアート
【０６０５】
【化１５４】
2018174288.tif 000182
【０６０６】
製造例１５２−（２）で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-エテニルベンゾアート（１１５  ｍｇ）、２，６−ジメチルピリジン（０．０５  ｍＬ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２０７  ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）と水（１.２５  ｍＬ）溶液に室温にて４％酸化オスニウム水溶液（０．１３  ｍＬ）を加え１７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にクロロホルムと水を加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製され表題化合物（９６  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 7.20 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H)
【０６０７】
１５２−（４）  メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
【０６０８】
【化１５５】
2018174288.tif 000183
【０６０９】
製造例１５２−（３）で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ホルミルベンゾアート（７０  ｍｇ）、酢酸（０．０８  ｍＬ）及びピペリジン（０．１１  ｍＬ）のクロロホルム（４  ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４７  ｍｇ）を加え６０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に、炭酸水素ナトリウムを加え反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製され表題化合物（３０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 573 [M+H]+，RT=0.683 min（分析条件４）
【０６１０】
１５２−（５）  メチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
【０６１１】
【化１５６】
2018174288.tif 000184
【０６１２】
製造例１５２−（４）で得られた  メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート（３９  ｍｇ）のＤＭＦ（２  ｍＬ）溶液に、１０％活性炭素担持パラジウム触媒（４０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトに通しそのろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製することにより、表題化合物（１４  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 483 [M+H]+，RT=0.772 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.36 (m, 2 H)1.40 - 1.70 (m, 4 H), 2.41 (br s, 4 H), 2.58 (br s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 5.50 (br s, 1 H), 6.44 (br dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.10 (br dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 - 8.11 (m, 1 H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.94 (br s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H)
【０６１３】
実施例１５５  4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]安息香酸
【０６１４】
１５５−（１）  エチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
【０６１５】
【化１５７】
2018174288.tif 000185
【０６１６】
製造例６−（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（５２０  ｍｇ）、製造例１４−（６）で得られた3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸（１．２  ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６６０  ｍｇ）、ＴＥＡ（１．０  ｍＬ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１．０  ｇ）のＤＭＦ（１８  ｍＬ）溶液を室温にて４６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした。その有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物はこれ以上の精製なしでつぎの反応に用いた。
【０６１７】
先の粗生成物のエタノール溶液（１８  ｍＬ）に２０％ナトリウムエトキサイド−エタノール溶液（０．７１  ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、クロロホルムと塩化アンモニウム水溶液を加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製され表題化合物（２７０  ｍｇ）を淡黄色個体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 589 [M+H]+，RT=0.715 min（分析条件４）
【０６１８】
１５５−（２）  エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
【０６１９】
【化１５８】
2018174288.tif 000186
【０６２０】
製造例１５５−（１）で得られたエチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（２７０  ｍｇ）のＤＭＦ（９  ｍＬ）溶液に、１０％活性炭素担持パラジウム触媒（１３５  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトに通しそのろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製することにより、表題化合物（２００  ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 499 [M+H]+，RT=0.679 min（分析条件４）
【０６２１】
１５５−（３）  4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]安息香酸
【０６２２】
【化１５９】
2018174288.tif 000187
【０６２３】
製造例１５５−（２）で得られたエチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（１９７  ｍｇ）及び水酸化リチウム・一水和物（８３  ｍｇ）の１，４−ジオキサン（2  ｍＬ）−メタノール（１  ｍＬ）−水（１  ｍＬ）混合溶液を、６０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去し、その濃縮物を水に溶解した。そして、その溶液がｐＨ＝５になるよう塩酸水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを調節した。析出した固体をろ別し、十分な水で洗浄することにより、表題化合物（１００  ｍｇ）を緑色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 471 [M+H]+，RT=0.715 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (br s, 4 H), 2.84 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.49 - 3.72 (m, 6 H), 6.56 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61 - 6.69 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 1 H), 7.93 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 12.94 (br s, 1 H)
【０６２４】
実施例１５５と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
【０６２５】
【表１８】
2018174288.tif 000188
【０６２６】
実施例１５９  N-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)フェニル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
【０６２７】
【化１６０】
2018174288.tif 000189
【０６２８】
実施例１５８で得られたN-[4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)フェニル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（１８  ｍｇ）のエタノール（１０  ｍＬ）けんだく液に、炭酸ジエチル（１３  μＬ）、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（５５  μＬ）を加え、１．５時間還流加熱した。炭酸ジエチル（１３  μＬ）、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（５５  μＬ）を追加し、１時間還流加熱した。炭酸ジエチル（２６  μＬ）を追加し、１９時間還流加熱した。炭酸ジエチル（５２  μＬ）、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（１１０  μＬ）を追加し、６時間還流加熱した。更に、炭酸ジエチル（５２  μＬ）、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（１１０  μＬ）を追加し、１時間還流加熱した。反応液を室温まで放冷し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を用い、ｐＨ＝６とした。酢酸エチル（１００  ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（５  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 411 [M+H]+，RT=0.923 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.01 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.64 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.06 (br d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.24 (s, 1 H)
【０６２９】
実施例１６０  4-[(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
【０６３０】
１６０−（１）  tert-ブチル 4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
【０６３１】
【化１６１】
2018174288.tif 000190
【０６３２】
製造例７−（２）で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（９６１  ｍｇ）のクロロホルム（１０  ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２６  μＬ）及びオキザリルクロリド（３４９  μＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（１０  ｍＬ）を加え、酸クロライド溶液とした。2-アミノ-3-メトキシベンズアルデヒド（２６０  ｍｇ）、トリエチルアミン（９５９  μＬ）のクロロホルム（１０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、先に調製した酸クロライド溶液を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出物を溶解後、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００にて精製後、酢酸エチル−クロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、表題化合物（２０９  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 395 [M+H]+，RT=1.204 min（分析条件３）
【０６３３】
１６０−（２）  4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
【０６３４】
【化１６２】
2018174288.tif 000191
【０６３５】
実施例１６０−（１）で得られたtert-ブチル 4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート（１００  ｍｇ）に４８％臭化水素酸（３  ｍＬ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。酢酸（２  ｍＬ）を加え、更に１００℃で２時間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、表題化合物（５８  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 337 [M-H]-，RT=0.859 min（分析条件３）
【０６３６】
１６０−（３）  4-[(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
【０６３７】
【化１６３】
2018174288.tif 000192
【０６３８】
実施例１６０−（２）で得られた4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸（５６  ｍｇ）のクロロホルム（６  ｍＬ）けんだく液に、氷冷下、三臭化ほう素（１．０  ｍＬ）を滴下し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノール（１０  ｍＬ）を滴下し、減圧下濃縮した。残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）及び水（１０  ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５  ｍＬ×２）で抽出した。水層に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ＝１とした後、析出した固体をろ取した。この固体をメタノール−クロロホルムに溶解し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（１２  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI neg.) m/z : 323 [M-H]-，RT=0.754 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H), 12.53 (s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
【０６３９】
実施例１６０と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例１６１の化合物を得た。
【０６４０】
【表１９】
2018174288.tif 000193
【０６４１】
実施例１６３  4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
【０６４２】
１６３−（１）  メチル 4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート
【０６４３】
【化１６４】
2018174288.tif 000194
【０６４４】
製造例１１−（１）で得られた3-(クロロメチル)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン（２７  ｍｇ）のＮＭＰ（１  ｍＬ）溶液に、メチル 4-アミノベンゾアート（１９  ｍｇ）、炭酸カリウム（６２  ｍｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。水層をフェーズセパレーターで分離し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜８５：１５にて精製し、表題化合物（１６  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+，RT=0.941 min（分析条件３）
【０６４５】
１６３−（２）  4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
【０６４６】
【化１６５】
2018174288.tif 000195
【０６４７】
実施例１６３−（１）で得られたメチル 4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート（１６  ｍｇ）のＴＨＦ（０．５  ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、室温で１９時間、６５℃で１９時間攪拌した。室温へと放冷後、ＴＨＦを減圧下濃縮した。得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ４とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。乾燥し、表題化合物（６．２  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+，RT=0.791 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.21 (br d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.26 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=12.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.00 (br s, 1 H)
【０６４８】
実施例１６５  3-[(8-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
【０６４９】
１６５−（１）  3-[(8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
【０６５０】
【化１６６】
2018174288.tif 000196
【０６５１】
8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（３０１  ｍｇ）のチオニルクロライド（１０  ｍＬ）けん濁液を還流し、１時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（４  ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチル３−アミノベンゾアート（２３３  ｍｇ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体をメタノールにけん濁させ、室温で３０分間攪拌した。このけん濁液をろ取した。得られた固体のＴＨＦ（３  ｍＬ）けん濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７  ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取した。水で洗浄し、表題化合物（７５  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 354 [M+H]+，RT=0.884 min（分析条件３）
【０６５２】
１６５−（２）  3-[(8-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
【０６５３】
【化１６７】
2018174288.tif 000197
【０６５４】
実施例１６５−（１）で得られた、3-[(8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸（７０  ｍｇ）のエタノール（５  ｍＬ）−水（１  ｍＬ）けん濁液に、鉄粉（５６  ｍｇ）、塩化アンモニウム（３２  ｍｇ）を加え、４時間還流した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液の液性を塩基性にした。このけん濁液を室温で３０分間攪拌し、セライトろ過を行った。ろ液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ４とし、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１．８  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS  (ESI pos.) m/z : 324 [M+H]+，RT=0.748 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (br s, 2 H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.6, 7.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 11.76 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H), 13.05 (br s, 1 H)
【０６５５】
本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。
【０６５６】
試験例１−１  大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素阻害活性評価試験（方法１）
大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素活性は、ＡＴＰ存在下、ＤＮＡジャイレースとその基質であるｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を反応させ、反応後のｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比をＨ１９(Ｐｒｏｆｏｌｄｉｎ社)で検出することによって測定した。
【０６５７】
具体的には、１  ｎｇ／μＬのｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２に終濃度０．００６  Ｕ／μＬの大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を加え、室温で６０分間インキュベートした。この反応は、０．５  ｍｍｏｌ／Ｌ−ＡＴＰ、０．００５％ブリッジ３５、３５  ｍｍｏｌ／Ｌ−酢酸アンモニウム、８  ｍｍｏｌ／Ｌ−塩化マグネシウム、４．６％−グリセロール及び１  ｍｍｏｌ／Ｌ−ジチオトレイトールを含む２０  ｍｍｏｌ／Ｌ−トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液にＨ１９を添加して反応を終了後、ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比を励起波長／蛍光波長＝４８５  ｎｍ／５３５  ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素阻害活性の指標とした。その試験結果を［表２０−１］及び［表２０−２］に示す。
【０６５８】
試験例１−２  大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素阻害活性評価試験（方法２）
大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素活性は、ＡＴＰ存在下、ＤＮＡジャイレースとその基質であるｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を反応させ、反応後のｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比をＨ１９で検出することによって測定した。
【０６５９】
具体的には、１  ｎｇ／μＬのｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２に終濃度０．１３５  ｎｍｏｌ／ｍＬの大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素（ｐＥＴ１５ｂプラスミドにｇｙｒＡもしくはｇｙｒＢ遺伝子を組み込み、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）を用いて発現させたのち、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを用いて精製し、室温にて複合体を形成させた）を加え、室温で６０分間インキュベートした。この反応は、０．５  ｍｍｏｌ／Ｌ−ＡＴＰ、０．００５％ブリッジ３５、３５  ｍｍｏｌ／Ｌ−酢酸アンモニウム、８  ｍｍｏｌ／Ｌ−塩化マグネシウム、４．６％−グリセロール及び１  ｍｍｏｌ／Ｌ−ジチオトレイトールを含む２０  ｍｍｏｌ／Ｌ−トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液にＨ１９を添加して反応を終了後、ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比を励起波長／蛍光波長＝４８５  ｎｍ／５３５  ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素阻害活性の指標とした。その試験結果を［表２０−１］及び［表２０−２］に示す。
【０６６０】
【表２０−１】
2018174288.tif 000198
【０６６１】
【表２０−２】
2018174288.tif 000199
【０６６２】
試験例２  大腸菌トポイソメラーゼＩＶ酵素阻害活性評価試験
大腸菌トポイソメラーゼＩＶ酵素活性は、ＡＴＰ存在下、トポイソメラーゼＩＶとその基質であるｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を反応させ、反応後のｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比をＨ１９で検出することによって測定した。
【０６６３】
具体的には、２  ｎｇ／μＬのｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２に終濃度０．００７５  Ｕ／μＬの大腸菌トポイソメラーゼＩＶ酵素（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を加え、室温で３０分間インキュベートした。この反応は、０．５  ｍｍｏｌ／Ｌ−ＡＴＰ、０．００５％ブリッジ３５、３５  ｍｍｏｌ／Ｌ−酢酸アンモニウム、８  ｍｍｏｌ／Ｌ−塩化マグネシウム、４．６％−グリセロール及び１  ｍｍｏｌ／Ｌ−ジチオトレイトールを含む２０  ｍｍｏｌ／Ｌ−トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液にＨ１９を添加して反応を終了後、ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比を励起波長／蛍光波長＝４８５  ｎｍ／５３５  ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、大腸菌トポイソメラーゼＩＶ酵素阻害活性の指標とした。測定を行った化合物の試験結果を［表２１］に示す。
【０６６４】
【表２１】
2018174288.tif 000200
【０６６５】
試験例３  抗菌活性評価試験（大腸菌）
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
【０６６６】
ハートインフュージョン寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド０．５相当に懸濁し、得られた懸濁液を１０倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５  ｍＬを、被検化合物を含む、カチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、３５℃にて１８時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。代表的な化合物の試験結果を［表２２−１］及び［表２２−２］に示す。
【０６６７】
試験例４  抗菌活性評価試験（淋菌）
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＧｅｅｒｓらの方法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８９），３３，２３３−２３４．）に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
【０６６８】
具体的には、プロテオースペプトンＮｏ．３、１５  ｇ、塩化ナトリウム、５  ｇ、リン酸水素二カリウム、４  ｇ、リン酸二水素カリウム、１  ｇ、ｓｔａｒｃｈ、ｓｏｌｂｌｅ、Ｂａｃｔｏ、１  ｇ、炭酸水素ナトリウム、０．１５  ｇ、グルコース、５  ｇ  を１Ｌの水に溶解後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．４に調整した。滅菌後、ＢＤ．Ｄｉｆｃｏ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔＣを終濃度１％になるように加え、ＧｏｎｏｃｏｃｃａＩ  Ｂｒｏｔｈを作製した。
【０６６９】
チョコレートＩＩ寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド０．５相当に懸濁し、得られた懸濁液を５倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５  ｍＬを、被検化合物を含む、ＧｏｎｏｃｏｃｃａＩ  Ｂｒｏｔｈに接種し、３５℃にて２４時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。代表的な化合物の試験結果を［表２２−１］及び［表２２−２］に示す。
【０６７０】
【表２２−１】
2018174288.tif 000201
【０６７１】
【表２２−２】
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【産業上の利用可能性】
【０６７２】
本発明は、ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢ及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥを阻害することによって、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌及びそれらの薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、抗菌剤として有用な新規化合物を提供する。これらは医薬品等として利用し得る。
【国際調査報告】
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