(57)【要約】  癌組織の縮小をもたらすため、癌の治療に有効な薬剤を提供する。本発明は、一般式（I）、(II)、(III)又は(IV)で表されるプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４（ＥＰ４受容体）の活性を阻害する化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、又はそれらを含む医薬組成物を癌の治療用医薬品の製造に使用することに関する。また、上記化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、又は、それらを含む医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む癌を治療するための方法に関する。当該化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、又はそれらを含む医薬組成物は、１種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。2010123049.tif 000015
2010123049.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物の癌の治療用医薬品の製造のための以下の一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用：
【化１】
2010123049.tif 000009
［式(I)中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、又はＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、又はＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、及びＣ２−８アルキニル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、１，２−ジヒドロナフチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−基、又はＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、且つ場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、又はＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基であり；
Ａは、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜６員の単環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アセチル基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、及びＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基から選択される置換基３つ以下で置換されていることがあり；
Ｂは、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキレン基、Ｃ３−７シクロアルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン基、Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン基、又はＣ１−６アルキレン基であって、場合により、オキソ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル基、酸素原子、イオウ原子、Ｎ−ＯＲ５基、又は共有結合であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ基、又はＣ１−４アルコキシ基であり；
Ｚは、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、又はＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバー３又は４つを有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つ又は（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素原子及びＣ１−４アルキル基から独立して選択され；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、又はＣ１−４アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−基であり；そして
Ｑ２は、５〜１２員の単環式もしくは二環式芳香族環基、又は５〜１２員の三環式環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基、又はＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがあり；
ＯＨ、及び／又はＣＯ２Ｈを含む場合、ＯＨ及び−ＣＯＯＨは、それぞれ独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい］、
【化２】
2010123049.tif 000010
［式(II)中、環Ａがフェニル基又はピリジル基を表し；
環Ｂがアリール基又はヘテロアリール基を表し；
環Ｃが１，４−フェニレン基を表し；
Ｒ１及びＲ２が水素原子、ハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基又はアミノカルボニル基を独立して表し；
Ｒ３及びＲ４が水素原子、又は１から４個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、又はＲ３及びＲ４基が共に結合して２から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｗ、
【化３】
2010123049.tif 000011
又は
【化４】
2010123049.tif 000012
を表し、
Ｒ６が１から６個の炭素原子を有するアルキル基、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
Ｘがメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し；
前記アリール基が６から１０個の炭素原子を有し；
前記へテロアリール基が硫黄原子、酸素原子及び窒素原子からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員環芳香族複素環基であり；
環Ｂの定義で言及される前記アリール基及び前記へテロアリール基が未置換であるか又は置換基αからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
環Ｃの定義で言及される前記１，４−フェニレン基が未置換であるか、又は置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒ６及びαの定義において言及される前記アリール基及び前記へテロアリール基が未置換であるか又は置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
前記置換基αがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基、１から５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７から１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、２から５個の炭素原子を有するアルケニル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、水酸基、１から４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２から５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１から４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１から６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分のいずれにも１から６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分のいずれにも１から６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノスルフィニル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノスルホニル基、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノアルキル基、７から１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１から４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１から４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基及び１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、又は、２個の隣接するα基が共に結合して３又は４個の炭素原子を有するアルキレン又はアルケニレン鎖を形成してもよく；
前記置換基βがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基及びシアノ基からなる群から選択され；
Ｗが薬学的に許容できるエステルプロドラッグ基である］、
【化５】
2010123049.tif 000013
［式(III)中、Ｘは−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｙは−ＮＲ４、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｚは水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する４〜７個の環原子を有する複素環式基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子もしくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか；又はＲ２基及びＲ３基は、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を共に形成し；
そして該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択され；
ＯＨを含む場合、薬学的に許容されるエステルであってもよいし、ＣＯ２Ｈも独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい］、
【化６】
2010123049.tif 000014
［式(IV)中、Ｘは、−ＣＨ−又は窒素原子を表し、
Ｙは、ＮＲ４、酸素原子又はイオウ原子を表し、
Ｒ４は、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｚは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、複素環基及びヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；又は複素環基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、あるいはＲ２及びＲ３基は一緒に、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し、
前記ヘテロアリール基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する４〜７員芳香族環系であり、
前記複素環基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する４〜７員飽和環系であり、
Ｒ１の定義において言及される前記フェニル基、フェノキシ基及び前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ及びアルキル基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ又はジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するモノ又はジアルキルアミノカルボニル基からなる群から選択され；
ＯＨを含む場合、該ＯＨは薬学的に許容されるエステルであってもよいし、ＣＯ２Ｈを含む場合、該ＣＯＯＨも独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい］。
【請求項２】
一般式(I)で表わされる化合物が、
3-[2-(4-{2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)プロパン-2-イル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-[2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-{2-[4-(5-アセチル-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
3-{2-[4-(2-エチル-5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-{2-[4-(6-クロロ-5-シアノ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-(4-{2-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-(4-{2-ターシャリ（tert）-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-(4-{2-アミノ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-{2-[4-(6-クロロ-2-エチル-5-メタンスルホニル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-[4-(5-カルバモイル-6-クロロ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
1-(2-{4-[2-エチル-5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-(2-{4-[2-エチル-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-(2-{4-[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
N-[1-(6-クロロ-1-{4-[2-({[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバモイル}アミノ)エチル]フェニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)エチル]アセトアミド；
6-クロロ-2-エチル-1-(4-{2-[メチル({[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバモイル})アミノ]エチル}フェニル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-カルボキシアミド；
2-{4-[6-クロロ-2-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-(2-{5-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]ピリジン-2-イル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(2-クロロベンゼン)スルホニル]カルバメート；又は
3-(2-{4-[5,7-ジメチル-2-(メチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]フェニル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素であり；
一般式(II)で表わされる化合物が、
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1({[5-クロロ-2-(3-シアノフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-メチルフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[(5-クロロ-2-フェノキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；又は
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロ-4-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸であり；
一般式(III)で表わされる化合物が、
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-フルオロピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；又は
4-{(1S)-1-({5-クロロ-2-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル}安息香酸であり；
一般式(IV)で表わされる化合物が、
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-メチルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[({5-クロロ-2-[2-(2-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)メチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2-フェノキシエトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-((1S)-1-{[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；又は
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
一般式(I)で表わされる化合物が、3-[2-(4-{2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
3-[2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-{2-[4-(5-アセチル-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
3-{2-[4-(2-エチル-5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-{2-[4-(6-クロロ-5-シアノ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-(4-{2-tert-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-[4-(5-カルバモイル-6-クロロ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
1-(2-{4-[2-エチル-5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-(2-{4-[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-(2-{5-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]ピリジン-2-イル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(2-クロロベンゼン)スルホニル]カルバメート；又は
3-(2-{4-[5,7-ジメチル-2-(メチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]フェニル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素であり；
一般式(II)で表わされる化合物が、4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1({[5-クロロ-2-(3-シアノフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；又は
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸であり；
一般式(III)で表わされる化合物が、
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-フルオロピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；又は
4-{(1S)-1-({5-クロロ-2-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル}安息香酸であり；
一般式(IV)で表わされる化合物が、4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；又は
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
癌の種類が、消化器癌、前立腺癌、肺癌、及び乳癌からなる群より少なくとも１つ選択される癌である、請求項１から請求項３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
癌の種類がＰＧＥ２が関与する癌である請求項１から請求項３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
１種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせた、請求項１から請求項３のいずれかに記載した化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
第二の活性薬剤が、ステロイド性又は非ステロイド性の抗アンドロゲン剤又は抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤のいずれかであってよい、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１から請求項３のいずれかに記載した化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量をヒト又は動物に投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項９】
癌の治療に用いる、請求項１から請求項３のいずれかに記載した化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
癌の種類が、消化器癌、前立腺癌、肺癌、及び乳癌からなる群より少なくとも１つ選択される癌である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌の種類がＰＧＥ２が関与する癌である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から請求項３のいずれかに記載した化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む癌の治療に使用されるキット。
【請求項１３】
請求項１から請求項３のいずれかに記載した化合物、又はその薬学的に許容される塩と１種類以上の第二の活性薬剤と容器を含む請求項１２に記載したキット。
【請求項１４】
請求項１から請求項３に記載した化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに当該医薬組成物に関する記載物であって、癌を治療するために使用され得る又は使用されるべき旨が記された記載物を含む製品。
【請求項１５】
請求項１に記載されている一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩と、癌細胞とを接触させることを特徴とする、癌細胞を縮小させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表されるプロスタグランジンＥ２受容体(ＥＰ４受容体)活性を阻害する化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩（以下、本発明の化合物と言うこともある）、又はそれらを含む医薬組成物を癌の治療用医薬品の製造に使用することに関する。また、本発明の化合物、又は、それらを含む医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む癌の治療方法に関する。さらに、癌の治療に用いる、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及びキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンは、痛み、発熱、及び炎症など様々な症状に関連する一群の生理活性物質である。特に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症状態において検出される主要なエイコサノイドであり、痛覚過敏症、子宮収縮、消化蠕動、目覚め、胃酸分泌の抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、脈管形成、癌細胞の浸潤と転移などの種々の生理学的及び／又は病理学的状態にも関連する。【０００３】
ＰＧＥ２受容体には、異なる薬理学的特徴を示す４つのサブタイプ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、及びＥＰ４受容体が存在する。ＥＰ４受容体は、Ｇタンパク結合受容体サブファミリーに属する７回膜貫通型の受容体であり、ｃＡＭＰ生成を刺激することにより、ＰＧＥ２が関与する生物学的現象における主要な役割を担っている。ＥＰ４受容体の薬理活性研究の観点から、これまでにＥＰ４受容体拮抗物質探索がなされ、選択的な拮抗薬も知られている。【０００４】
ＰＧＥ２は、炎症状態において検出される主要なエイコサノイドであり、痛覚制御、子宮収縮、消化蠕動、目覚め、胃酸分泌の抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、脈管形成、癌転移などの種々の生理学的及び／又は病理学的状態に関連することが知られている。非特許文献１〜３には、プロスタノイド受容体の性質、治療との関連、最も一般的に使用されている選択的作動薬及び拮抗剤が記載されている。【０００５】
一方、ＰＧＥ２は多くの癌種における癌組織での高発現が報告されており、癌の発生や病態との関与も明らかとなっている。ＰＧＥ２は、細胞増殖の活性化や細胞死（アポトーシス）の抑制に関与し、癌の進行や転移の過程で重要な役割を果たすことが知られている。しかし、ＰＧＥ２により生じるこれらの癌に関連する種々の機能が、いずれのＰＧＥ２受容体を介するものかについては、癌の種類や進行過程など様々な状況の違いにより異なる報告が多々あり、現時点において統一された見解は得られていない。【０００６】
ＥＰ４受容体と癌の関わりについて、細胞レベルでは、ＥＰ４受容体拮抗薬L-161,982を用いた大腸癌細胞（ＨＣＡ−７）増殖抑制を示す報告（非特許文献４）がある。癌の転移に関しては、ＥＰ４受容体拮抗薬AH23848あるいはONO-AE3-208を用いた乳癌細胞の転移抑制を示す報告（非特許文献５）などがある。【０００７】
一方、動物を用いた実験では、ＥＰ４受容体拮抗薬であるONO-AE2-227による、アゾキシメタン誘発モデル大腸 averrant crypt foci（ACF）の形成抑制、あるいはApc遺伝子欠損マウスの腸管ポリープの形成の抑制が報告されている。（非特許文献６）【０００８】
このように、ＥＰ４受容体が何らかの形で癌の発生や増殖、転移に関与することは知られており、ＥＰ４受容体拮抗薬による癌の予防、増殖抑制、並びに癌の転移抑制を示唆する報告も既に認められる。しかし、癌化学療法の根幹は、「すでに形成された癌組織を縮小すること」であり、動物の臓器ですでに形成された腫瘍組織の縮小を示したＥＰ４受容体拮抗薬の例は未だ知られておらず、そのような化合物が真に求められていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Eicosanoids:From Biotechnology to Therapeutic Applications,Folco,Samuelsson,Maclouf及びVelo編,ニューヨークに所在のPlenum Press(1996年)発行,第14章,p.137-154
【非特許文献２】Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling,14:83-87(1996);
【非特許文献３】Prostaglandins and Other Lipid Mediators,69:557-573(2002)
【非特許文献４】Experimental Cell Research Volume 313, Issue 14, 15 August 2007, Pages 2969-2979
【非特許文献５】Cancer Research, Volume 66, Issue 6, March 15, 2006
【非特許文献６】Cancer Science Volume 94, Issue 7, 1 July 2003, Pages 618-621; Cancer Research Volume 62, Issue 1, 1 January 2002, Pages 28-32
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、癌組織の縮小をもたらすため、癌の治療に有効な薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、この観点から鋭意研究を進めた結果、一般式（Ｉ）、（II）、（III）、又は（IV）で表される化合物、又は、それらの薬剤学的に許容することのできる塩が、動物癌モデルで既に形成された癌組織を劇的に縮小することを見い出し、この発明を完成した。【００１２】
すなわち、本発明は、胃癌自然発症モデルマウス（K19-Wnt1/C2mEマウス、Gastroenterology Volume 131, Pages 1086-1095, 2006）にＥＰ４受容体拮抗剤の投与実験を行ない、胃腫瘍組織への作用を解析した結果、ＥＰ４選択的拮抗活性を有する本発明の化合物が、癌組織を縮小したという発見に基づく。この胃癌モデルは、ＰＧＥ２が関与する癌であり、本発明の化合物が、ＰＧＥ２が関与する癌においての癌組織の縮小に有効であることを世界で初めて見いだした。また、本発明の化合物は同様に消化器癌、前立腺癌、肺癌、乳癌のモデル等でも効果を示すものである。
【発明の効果】
【００１３】
したがって、本発明の化合物は、ＰＧＥ２が関与する癌の治療を要する患者において有用である。「ＰＧＥ２が関与する癌」には脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、例えば基底細細胞癌、腺癌、消化器癌（例：唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、大腸癌及び胃癌）、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌，肺癌、乳癌、皮膚癌（例えば、扁平細胞及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、及び身体中の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌が含まれる。好ましくは、癌は消化器癌、前立腺癌、肺癌、及び乳癌から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ｘ線ＣＴにより計測した胃腫瘍断面平均腫瘍面積の推移を示す図である。
【図２】薬剤投与マウスと、薬剤非投与の類似週齢マウスとの胃腫瘍面積の比較を示す図である。
【図３】Ｘ線ＣＴにより計測した胃腫瘍断面平均腫瘍面積の推移を示す図である。
【図４】薬剤投与マウスと、薬剤非投与の類似週齢マウスとの大腸腫瘍重量の比較を示す図である。
【図５】薬剤投与マウスと、薬剤非投与の類似週齢マウスとの肺腫瘍重量の比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の癌治療に有用な化合物は、以下の一般式（Ｉ）、（II）、（III）、又は（IV）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。本発明の化合物には、以下に説明するそれらの溶媒和物、錯体、多形体、プロドラッグ、異性体、同位体標識化合物を含むものである。
【００１６】
【化１】
2010123049.tif 000003
【００１７】
［式(I)中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、又はＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、又はＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、及びＣ２−８アルキニル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、１，２−ジヒドロナフチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−基、又はＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、且つ場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、又はＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基であり；
【００１８】
Ａは、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜６員の単環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アセチル基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、及びＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基から選択される置換基３つ以下で置換されていることがあり；
【００１９】
Ｂは、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキレン基、Ｃ３−７シクロアルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン基、Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン基、又はＣ１−６アルキレン基であって、場合により、オキソ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル基、酸素原子、イオウ原子、Ｎ−ＯＲ５基、又は共有結合であり；
【００２０】
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ基、又はＣ１−４アルコキシ基であり；
Ｚは、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、又はＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバー３又は４つを有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つ又は（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
【００２１】
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素原子及びＣ１−４アルキル基から独立して選択され；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、又はＣ１−４アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−基であり；そして
Ｑ２は、５〜１２員の単環式もしくは二環式芳香族環基、又は５〜１２員の三環式環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基、又はＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがあり；
ＯＨ、及び／又はＣＯ２Ｈを含む場合、ＯＨ及び−ＣＯＯＨは、それぞれ独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい］、
【００２２】
【化２】
2010123049.tif 000004
【００２３】
［式(II)中、環Ａがフェニル基又はピリジル基を表し；
環Ｂがアリール基又はヘテロアリール基を表し；
環Ｃが１，４−フェニレン基を表し；
Ｒ１及びＲ２が水素原子、ハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基又はアミノカルボニル基を独立して表し；
Ｒ３及びＲ４が水素原子、又は１から４個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、又はＲ３及びＲ４基が共に結合して２から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｗ、
【００２４】
【化３】
2010123049.tif 000005
【００２５】
又は
【００２６】
【化４】
2010123049.tif 000006
【００２７】
を表し、
Ｒ６が１から６個の炭素原子を有するアルキル基、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
Ｘがメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を表し；
前記アリール基が６から１０個の炭素原子を有し；
前記へテロアリール基が硫黄原子、酸素原子及び窒素原子からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員環芳香族複素環基であり；
【００２８】
環Ｂの定義で言及される前記アリール基及び前記へテロアリール基が未置換であるか又は置換基αからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
環Ｃの定義で言及される前記１，４−フェニレン基が未置換であるか、又は置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒ６及びαの定義において言及される前記アリール基及び前記へテロアリール基が未置換であるか又は置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
【００２９】
前記置換基αがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基、１から５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７から１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、２から５個の炭素原子を有するアルケニル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、水酸基、１から４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２から５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１から４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１から６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分のいずれにも１から６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分のいずれにも１から６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノスルフィニル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノスルホニル基、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に１から６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノアルキル基、７から１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１から４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１から４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基及び１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、又は、２個の隣接するα基が共に結合して３又は４個の炭素原子を有するアルキレン又はアルケニレン鎖を形成してもよく、；
【００３０】
前記置換基βがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基及びシアノ基からなる群から選択され；
Ｗが薬学的に許容できるエステルプロドラッグ基である］、
【００３１】
【化５】
2010123049.tif 000007
【００３２】
［式(III)中、Ｘは−ＣＨ−又は窒素原子を表し；
Ｙは−ＮＲ４、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ４は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｚは水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；又は１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素環ヘテロ原子又は１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する４〜７個の環原子を有する複素環式基を表し；
【００３３】
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子もしくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか；又はＲ２基及びＲ３基は、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を共に形成し；
そして該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基及びアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択され；
ＯＨを含む場合、薬学的に許容されるエステルであってもよいし、ＣＯ２Ｈも独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい］、
【００３４】
【化６】
2010123049.tif 000008
【００３５】
［式(IV)中、Ｘは、−ＣＨ−又は窒素原子を表し、
Ｙは、ＮＲ４、酸素原子又はイオウ原子を表し、
Ｒ４は、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｚは、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、複素環基及びヘテロアリール基から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；又は複素環基を表し、
【００３６】
Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、あるいはＲ２及びＲ３基は一緒に、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し、
前記ヘテロアリール基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する４〜７員芳香族環系であり、
前記複素環基は、１〜４個の環窒素ヘテロ原子又は０〜２個の窒素環ヘテロ原子及び１個の酸素もしくは１個のイオウ環ヘテロ原子を有する４〜７員飽和環系であり、
Ｒ１の定義において言及される前記フェニル基、フェノキシ基及び前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは置換基αからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、
【００３７】
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ及びアルキル基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ又はジアルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基及び１〜６個の炭素原子を有するモノ又はジアルキルアミノカルボニル基からなる群から選択され；
ＯＨを含む場合、該ＯＨは薬学的に許容されるエステルであってもよいし、ＣＯ２Ｈを含む場合、該ＣＯＯＨも独立に薬学的に許容されるエステルであってもよい］。
【００３８】
好ましくは、本発明の癌治療に有用な化合物は、式（I）が以下である化合物、
3-[2-(4-{2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)プロパン-2-イル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-[2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-{2-[4-(5-アセチル-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
3-{2-[4-(2-エチル-5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-{2-[4-(6-クロロ-5-シアノ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-(4-{2-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-(4-{2-ターシャリ-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-(4-{2-アミノ-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-{2-[4-(6-クロロ-2-エチル-5-メタンスルホニル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-[4-(5-カルバモイル-6-クロロ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
1-(2-{4-[2-エチル-5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-(2-{4-[2-エチル-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-(2-{4-[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
N-[1-(6-クロロ-1-{4-[2-({[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバモイル}アミノ)エチル]フェニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)エチル]アセトアミド；
6-クロロ-2-エチル-1-(4-{2-[メチル({[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバモイル})アミノ]エチル}フェニル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-カルボキシアミド；
2-{4-[6-クロロ-2-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-(2-{5-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]ピリジン-2-イル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(2-クロロベンゼン)スルホニル]カルバメート；又は
3-(2-{4-[5,7-ジメチル-2-(メチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]フェニル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
【００３９】
式（II）が以下である化合物、
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1({[5クロロ-2-(3-シアノフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-メチルフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[(5-クロロ-2-フェノキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；又は
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロ-4-メチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
【００４０】
式（III）が以下である化合物、
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-メチルフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-フルオロピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；又は
4-{(1S)-1-({5-クロロ-2-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル}安息香酸；
【００４１】
式（IV）が以下である化合物、
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-メチルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[({5-クロロ-2-[2-(2-メチルフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)メチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2-フェノキシエトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-((1S)-1-{[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；又は
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【００４２】
より好ましくは、本発明の癌治療に有用な化合物は、式（I）が以下である化合物、
3-[2-(4-{2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
3-[2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-{2-[4-(5-アセチル-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
3-{2-[4-(2-エチル-5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-{2-[4-(6-クロロ-5-シアノ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル}-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-(4-{2-tert-ブチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
2-[4-(5-カルバモイル-6-クロロ-2-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)フェニル]エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
1-(2-{4-[2-エチル-5-(1-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
1-(2-{4-[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル)-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]カルバメート；
3-(2-{5-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]ピリジン-2-イル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
2-{4-[6-クロロ-2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]フェニル}エチル N-[(2-クロロベンゼン)スルホニル]カルバメート；又は
3-(2-{4-[5,7-ジメチル-2-(メチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]フェニル}エチル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素；
【００４３】
一般式（II）が以下である化合物、
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1({[5-クロロ-2-(3-シアノフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3-クロロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；又は
4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
【００４４】
一般式（III）が以下である化合物、
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(3-クロロフェノキシ)メチル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-フルオロピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；又は
4-{(1S)-1-({5-クロロ-2-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]ベンゾイル}アミノ)エチル}安息香酸；
【００４５】
一般式（IV）が以下である化合物、
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロブチルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-{(1S)-1-[({5-クロロ-2-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安息香酸；
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；又は
4-[(1S)-1-({5-クロロ-2-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)エチル]安息香酸；
又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【００４６】
これらの化合物は、WO 02/32900、WO 2005/021508、WO 05/105732、及びWO 2005/105733に開示されるものである。
【００４７】
薬学的に許容される塩に関して、適当な酸付加塩は、通常、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含む。
【００４８】
適当な塩基塩は、通常、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩を含む。
【００４９】
適当な塩に関する総説については、Stahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection、and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)が挙げられる。
【００５０】
一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物の薬学的に許容できる塩は、通常、一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物及びそれぞれに見合った望ましい酸又は塩基の溶液を混ぜ合わせることによって調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
【００５１】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び１種又は複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。
【００５２】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物及びホストが化学量論的又は非化学量論的な量で存在する包接体、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も、本発明の化合物の範囲内に含まれる。化学量論的又は非化学量論的な量であってよい２種以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、又は非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)が挙げられる。
【００５３】
以下、一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物へのすべての記述には、それらの塩、溶媒和物及び錯体ならびにそれらの塩の溶媒和物及び錯体への言及を含むものである。
【００５４】
本発明の化合物には、本明細書において定義されている多形体、プロドラッグ、それらの異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）ならびに本発明の化合物の同位体標識化合物を含むものである。
【００５５】
上述のように、本発明には、以上に定義されている本発明の化合物のすべての多形体を含む。
【００５６】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、又はまったく有さない一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物の特定の誘導体は、体内又は体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems、Vol.14、ACS Symposium Series(T.Higuchi及びW.Stella)及び「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)中に見いだすことができる。
【００５７】
本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載の「プロモイエティ(pro-moieties)」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００５８】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例としては、
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、−ＣＯＯＨの水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる置換、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、−ＯＨの水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、及び
(iii)本発明の化合物が一級又は二級アミノ官能基（−ＮＨ２又はＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、−ＮＨ２又はＮＨＲの一方又は両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換を含むものである。
【００５９】
上記の例以外にも置換基の他の例は、当業者に知られており、上述の参考文献中に見いだすことができるが、これらに限定されるわけではない。
【００６０】
一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される特定の化合物は、それら自体で本発明に含まれる他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすこともある。
【００６１】
１個又は複数の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。本発明の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。本発明の化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基又は芳香族部分を含む場合、互変異性の異性化（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【００６２】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、及びそれらの１個又は複数の混合物を含む本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩又はＬ−リジンであるか、あるいはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩又はＤＬ−アルギニンである酸付加塩又は塩基塩も含まれる。
【００６３】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶などによって分離することができる。
【００６４】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（又は塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含むものである。
【００６５】
あるいは、ラセミ化合物（又はラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、又は、本発明の化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合には、酒石酸又は１−フェニルエチルアミンなどの酸又は塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方又は双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個又は複数の鏡像異性体に変換することができる。
【００６６】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０〜５０％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、及び０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタン又はヘキサンからなる移動層による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【００６７】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994)が挙げられる。
【００６８】
本発明には、１個又は複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる本発明の化合物の同位体標識化合物がすべて含まれる。
【００６９】
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３８Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、及び３５Ｓなどのイオウの同位体を含む。
【００７０】
本発明の化合物に含まれる特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、癌の治療（診断、症状の緩和、QOLの向上、予防を含む）に伴う薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さ及び敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。
【００７１】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加又は用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
【００７２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【００７３】
通常、本発明の化合物に含まれる同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、又は前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例及び調製に記載の方法に類似した方法により調製することができる。
【００７４】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物を含む。
【００７５】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品又は無定形製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、又は噴霧乾燥、又は蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ(solid plug)、粉末、又はフィルムとして得ることができる。この目的には、マイクロ波又は高周波乾燥を使用することができる。
【００７６】
それらは、単独で、あるいは１種又は複数の他の本発明の化合物との組合せで、あるいは１種又は複数の他の薬物（第二の治療薬（第二の活性薬剤））との組合せで（又は、それらの任意の組合せとして）投与することができる。通常、それらは、１種又は複数の薬学的に許容できる添加剤と共同した製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「添加剤」は、本発明の１種又は複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。添加剤の選択は、大方の場合、特定の投与方法、溶解度及び安定性に対する添加剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって左右される。
【００７７】
したがって、本発明は、本発明の化合物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、及び１種又は複数の他の薬理学的に活性な薬剤から選択される化合物（又は化合物群、第二の治療薬）を含む組合せをも提供する。また、薬学的に許容できる添加剤、希釈剤又は担体と一緒にそのような組合せを含む、特に、ＥＰ４拮抗薬が関与する癌を治療するための医薬組成物を提供する。また、一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む第一薬剤組成物と；第二の活性薬剤と；容器とを含むキットを提供する。
【００７８】
一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む癌の治療に使用されるキットも、本発明の１つである。一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに当該医薬組成物に関する記載物であって、癌を治療するために使用され得る又は使用されるべき旨が記された記載物を含む製品も、本発明の１つである。
【００７９】
［用語の定義］
当業者は、本発明を記載した本明細書及び添付の請求の範囲中に使用される用語を十分に理解できると思われるが、以下の用語は、以下に説明するような意味をもつ。
【００８０】
「ＥＰ４受容体活性」又は「ＥＰ４活性」は、ＥＰ４受容体を介したＰＧＥ２ 刺激に伴うｃＡＭＰレベルの上昇を意味する。
【００８１】
「選択的」ＥＰ４受容体拮抗薬は、本分野において知られた標準的な方法により測定されるとき、ＥＰ１、ＥＰ２又はＥＰ３活性の阻害についてのＩＣ５０よりも、少なくとも１０倍、好ましくは、少なくとも１００倍小さいＩＣ５０をもって、ＥＰ４活性を「選択的に」阻害するとする。
【００８２】
本明細書において、用語「ハロ」及び「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味し、フッ素原子又は塩素原子が好ましい。
【００８３】
本明細書において、用語「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ネオペンチル基などを挙げることができる。
【００８４】
本明細書において、用語「アルケニル基」は、二重結合少なくとも１つを有する炭化水素基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、エテニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基などを挙げることができる。
【００８５】
本明細書において、用語「アルキニル基」は、三重結合少なくとも１つを有する炭化水素基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、エチニル基、プロペニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基などを挙げることができる。
【００８６】
本明細書において、用語「シクロアルキル基」は、飽和炭素環式環基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などを挙げることができる。
【００８７】
本明細書において、用語「アルコキシ基」は、Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル」は、前記で規定されたとおりの意味である）を意味する。例えば、以下に限定されるものでないが、アルキル−Ｏ−を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、第２級−ブトキシ、第３級−ブトキシなどを挙げることができる。
【００８８】
また、本明細書中、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」と「１〜４個の炭素原子を有するアルキル基」とは、同義である。
【００８９】
本明細書において、用語「アルキレン基」は、各末端炭素原子から水素原子１つを除去した（直鎖状又は分枝鎖状の）飽和炭化水素を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基などを挙げることができる。
【００９０】
本明細書において、用語「シクロアルキレン基」は、二価のシクロアルキル基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、及びシクロヘプチレン基などを挙げることができる。
【００９１】
本明細書において、用語「アルケニレン基」は、二重結合を少なくとも１つを有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖スペーサー基（spacer radical）を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ−基、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−基などを挙げることができる。
【００９２】
本明細書において、用語「アルキニレン基」は、三重結合を少なくとも１つを有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖スペーサー基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、−Ｃ≡Ｃ−基、−Ｃ−Ｃ≡ＣＣＨ２−基、−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）−基などを挙げることができる。
【００９３】
本明細書において、用語「アルカノイル」は、Ｒ'がＣ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルであるＲ'−Ｃ（Ｏ）−のような、カルボニルを有する基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、ホルミル基、アセチル基、エチル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、第２級−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、第３級−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−などを挙げることができる。
【００９４】
本明細書において、用語「ハロアルキル」は、上で定義されるとおりのハロゲン原子により置換されているアルキルラジカルを意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２,２−ジフルオロエチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、２,２,２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、ヨードメチル基及びブロモメチル基などを挙げることができる。
【００９５】
本明細書において、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキル−Ｏ−を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２,２−ジフルオロエトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、２,２,２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、クロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ヨードメトキシ基及びブロモメトキシ基などを挙げることができる。
【００９６】
本明細書において、用語「アリール基」は、芳香族基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、ビフェニル基などを挙げることができる。
【００９７】
本明細書において、用語「単環式芳香族環基」は、炭素環式又は複素環式（酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜４つを含む）の単環式芳香族環基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、フェニル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、フラザニル基などを挙げることができる。
【００９８】
本明細書において、用語「二環式芳香族環基」は、炭素環式又は複素環式（酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子０〜４つを含む）の単環式又は二環式芳香族環基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、ナフチル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基などを挙げることができる。
【００９９】
本明細書において、用語「三環式環基」は、飽和炭素環式環基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、アダマンチル基、トリシクロ［５．２．１．０２，６］デシル基などを挙げることができる。
【０１００】
本明細書において、用語「隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバー３又は４つを有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つ又は（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがある」は、以下に限定されるものでないが、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−基などを意味する。また「隣接するＬ基２つ」とは、隣接している炭素原子それぞれに結合している２つのＬ基を意味する。上記「（隣接していない）炭素原子２つ」とは、隣接している炭素原子２つでもよく、隣接していない炭素原子２つでもよいことを意味する。
【０１０１】
用語「エステル」は、加水分解のような生物学的方法によりインビボで切断することができ、そしてそして遊離酸又はそれらの塩を形成する保護基を意味する。化合物がこのような誘導体であるか否かは、それを静脈注射によりラット又はマウスのような実験動物に投与し、次いでその化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩を検出することができるか否かを決定するためにその動物の体液を調べることにより決定することができる。
【０１０２】
カルボキシル基又はヒドロキシ基のエステルのために好ましい基の例としては：
（１）脂肪族アルカノイル基、例えば：ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロリル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、３−メチルノナノイル基、８−メチルノナノイル基、３−エチルオクタノイル基、３,７−ジメチルオクタノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、１−メチルペンタデカノイル基、１４−メチルペンタデカノイル基、１３,１３−ジメチルテトラデカノイル基、ヘプタデカノイル基、１５−メチルヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、１−メチルヘプタデカノイル基、ノナデカノイル基、イコサノイル基及びヘニコサノイル基のようなアルカノイル基；クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、及びトリフルオロアセチル基のようなハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基のようなアルコキシアルカノイル基；並びにアクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロリル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基及び（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基のような不飽和アルカノイル基；
【０１０３】
（２）芳香族アルカノイル基、例えば：ベンゾイル基、α−ナフトイル基及びβ−ナフトイル基のようなアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイル基及び４−クロロベンゾイル（chlorobenzoyol）基のようなハロゲン化アリールカルボニル基；２,４,６−トリメチルベンゾイル基及び４−トルオイル基のようなアルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基のようなアルコキシル化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイル基及び２−ニトロベンゾイル基のようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基のようなアルコキシカルボニル化アリールカルボニル基
；並びに４−フェニルベンゾイル基のようなアリール化アリールカルボニル基；
【０１０４】
（３）アルコキシカルボニル基、例えば：メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基及びイソブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；並びに２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基及び２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基のようなハロゲン−又はトリ（アルキル）シリル−置換アルコキシカルボニル基；
【０１０５】
（４）テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル基、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロチオピラン−２−イル基、及び４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基のようなテトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル基及びテトラヒドロチオフラン−２−イル基のようなテトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロチオフラニル基；
【０１０６】
（５）シリル基、例えば：トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基及びトリイソプロピルシリル基のようなトリ（アルキル）シリル基；並びにジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基及びフェニルジイソプロピルシリル基のような、１つもしくはそれ以上のアリール基及びアルキル基で置換されたシリル基；
【０１０７】
（６）アルコキシメチル基、例えば：メトキシメチル基、１,１−ジメチル−１−メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基及びｔ−ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシル化アルコキシメチル基；並びに２,２,２−トリクロロエトキシメチル基及びビス（２−クロロエトキシ）メチル基のようなハロ（アルコキシ）メチル基；
【０１０８】
（７）置換エチル基、例えば：１−エトキシエチル基及び１−（イソプロポキシ）エチル基のようなアルコキシル化エチル基；並びに２,２,２−トリクロロエチル基のようなハロゲン化エチル基；
【０１０９】
（８）アラルキル基、例えば：ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基及び９−アンスリルメチル基のような１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基；４−メチルベンジル基、２,４,６−トリメチルベンジル基、３,４,５−トリメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メトキシフェニルジフェニルメチル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基及び４−シアノベンジル基のような、１〜３個の置換アリール基で置換されたアルキル基［ここでアリール基の１つ又はそれ以上が１つ又はそれ以上のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン又はシアノ置換基で置換される］；ビニルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル（phenoxycaronyl）のようなアリールオキシカルボニル基；並びにベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル基のような、アリール環が１又は２個のアルコキシ基又はニトロ基で置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【０１１０】
本明細書において、用語「保護基」は、「Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneら編,John Wiley&Sons,1991」に記載の典型的なヒドロキシ保護基又はアミノ保護基から選択されるヒドロキシ保護基又はアミノ保護基を意味する。
【０１１１】
用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０１１２】
用語「治療」は、本明細書中に使用するとき、この用語がそれに適用されるところの障害又は症状、又はこのような障害又は症状の中の１つ以上の兆候の進行を、反転させ、軽減し、阻害し、又はそれを防止することをいう。また「治療」は、肥大化した腫瘍組織を縮小することのみならず、症状の緩和、QOLの向上、いわゆる予防（放射線治療・外科手術後の再発予防、アジュバント化学療法など）を含むものである。
【０１１３】
本発明の他の特徴及び利点は、明細書中の説明及び請求の範囲から明らかであろう。本発明は、特定の態様について説明するが、本分野において知られた又は慣用実務内にある実施可能な他の変更及び修正も本発明に包含され、請求の範囲内にある。本願は、一般に、本発明の本質に従う本発明の均等物、変化物、使用、又は改作物も包含するものである。
【０１１４】
本発明の化合物は、癌転移を低下させ、癌の縮小させ、そして／又は癌治療の効果を高めるために十分な量で投与される。このような治療的有効量は、処置されるべき特定の症状、患者の症状、投与経路、配合処方、実務者の判断、その他の要因で変化する。本開示に照らして当業者に明らかなものに依存し、日常的な最適化技術を用いて、決定される。
【０１１５】
一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、治療用組成物中に取り込まれることができる。このような薬剤は、医薬として許容される輸送媒体又は担体と混合される。
【０１１６】
医薬として許容される輸送媒体は、医薬投与に適合した、溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、及び等張及び吸収遅延剤を含む。上記媒体は、他の活性又は不活性成分を含むこともでき、その組成に基づいて、癌組織を標的とする。
【０１１７】
本発明の化合物の治療効果は、細胞培養又は実験動物における標準的な治療手順により、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な投与量）を決定することで測定することができる。
【０１１８】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトに処方する投与量の幅を決める際に使用することができる。この投与量は、配合処方及び投与経路に従って変動しうる。本発明に係る方法において使用されるＥＰ４受容体拮抗薬に関しては、この治療的有効投与量は、まず、細胞培養アッセイから推定することができる。細胞培養において決定されたＩＣ５０を参考に循環血漿中薬物濃度範囲を達成するような投与量を、動物モデルにおいて処方することができる。このような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するために使用される。血漿中のレベルは、例えば、高性能液体クロマトグラフィー、質量分析計により計測される。
【０１１９】
当業者は、哺乳動物を有効に治療するためには、疾患又は障害の重度、前処理、哺乳動物の一般健康状態及び／又は齢、その他の共存する疾患が、投与量及びタイミングに影響を及ぼす場合があることは周知である。さらに、治療的有効量を用いた本発明の化合物による哺乳動物の治療は、単回の処置、隔日投与又は連続投与の処置を含むこともできるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
特にヒト患者に投与される化合物の正確な量は医師の判断によることになろう。しかしながら、使用される用量は患者の年齢及び性別、治療しようとする正確な症状及びその重篤度、ならびに投与経路をはじめとするいくつかの因子によるものである。
【０１２１】
本発明の化合物は、多くは医薬組成物の形で投与される。かかる組成物は、１種類以上の薬学上許容される担体又は賦形剤と混合して提供されることも常法である。好ましくは、癌の治療に用いる医薬組成物である。癌の治療に用いる、本発明の化合物を含む医薬組成物も、本発明の１つである。
【０１２２】
本発明の化合物は原料化学物質として投与することもできるが、医薬製剤として提供することが好ましい。製剤は化合物を、それに対する１種類以上の許容される担体又は希釈剤、所望により他の治療成分とともに含有する。この担体はその製剤の他の成分と相溶性であり、かつその受容者に対して有害でないことが必要である。
【０１２３】
治療用組成物は、目的の投与経路に適するように配合される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮膚内、皮下）、経口（例えば、経口摂取又は吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸及び局所（経皮、口内及び舌下を含む）投与が挙げられる。溶液又は懸濁液は、Remington’s Pharmacentical Sciences, (18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990))中に記載される方法で調製することができる。
【０１２４】
最も好適な経路は、例えば受容者の症状及び疾患によって異なるであろう。製剤は、単位投与形で与えてよく、製薬分野で十分に公知のいずれの方法によって製造してもよい。総ての方法は化合物（「有効成分」）を１以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に製剤は有効成分を均一かつ均質に液体担体又は細かく分割した固体担体あるいはその両方と会合させ、さらに必要であればその生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。
【０１２５】
経口投与に好適な製剤は、各々所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤（例えばチュアブル錠、特に小児科投与用）などの個別単位として；散剤又は顆粒剤として；水剤又は水溶液もしくは非水溶液中の懸濁剤として；又は水中油液体エマルション又は油中水液体エマルションとして提供してもよい。また有効成分は、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤として提供してもよい。
【０１２６】
錠剤は、所望により１以上の副成分ともに圧縮又は成形することにより製造してもよい。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と混合した散剤又は顆粒剤などの流動形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより製造すればよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造すればよい。錠剤は所望により、そこで有効成分の放出が緩慢になる又は制御されるよう処方され得るいずれのコーティングを行ってもよいし、刻み目をつけてもよい。
【０１２７】
非経口投与用の製剤としては、その製剤を目的の受容者の血液と等張にする酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含んでもよい水性及び非水性滅菌注射液；ならびに沈殿防止剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は単位用量又は複数用量容器、例えば封入アンプル及びバイアルで提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみ必要なフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液及び懸濁液は、上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製してもよい。
【０１２８】
直腸投与用の製剤は、カカオバター、硬化脂又はポリエチレングリコールのような通常の担体を用いた坐剤として提供してもよい。
【０１２９】
口腔内局所投与（例えば、口内又は舌下）用の製剤としては、スクロース及びアラビアガム又はトラガカントガムのような香味基剤中に有効成分を含んでなるトローチ剤；及びゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアガムなどの基剤中に有効成分を含んでなる香錠が挙げられる。
【０１３０】
また本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩はデポー製剤（持続性製剤）として処方してもよい。かかる長時間作用性製剤は埋植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉注射により投与してもよい。よって化合物は、例えば好適な高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂とともに、又は例えば遅溶性塩のような遅溶性誘導体として処方してもよい。
【０１３１】
製剤は、特に上記で述べた成分の他、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で通常の他の薬剤、例えば香味剤などの経口投与に好適なものを含んでもよい。
【０１３２】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ステロイド性又は非ステロイド性の抗アンドロゲン剤又は抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤等の少なくとも一種と併用することも有効である。
【０１３３】
当該「化学療法剤」としては、イホスファミド（Ifosfamide）、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotrexate）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）等が挙げられる。
【０１３４】
当該「ペプチド性GnRH拮抗薬」としては、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ganirelix）、アバレリクス（Abarelix）等の非経口投与ペプチド性GnRH拮抗薬が挙げられる。
【０１３５】
当該「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ（C17,20-lyase）阻害薬等が挙げられる。
【０１３６】
当該「りん酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵素等が挙げられる。
【０１３７】
当該「ホルモン療法剤」としては、抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、MPA等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤等が挙げられる。
【０１３８】
当該「細胞増殖因子（growth factors）」とは、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1）EGF（epidermal growth factor）又はそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、EGF、ハレグリン（HER2リガンド）等）、（2）インシュリン又はそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、IGF（insulin-like growth factor）-1、IGF-2等）、（3）FGF（fibroblast growth factor）又はそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、aFGF、bFGF、KGF（Keratinocyte Growth Factor）、HGF（Hepatocyte Growth Factor）、FGF-10等）、（4）その他の細胞増殖因子（例、CSF（colony stimulating factor）、EPO（erythropoietin）、IL-2（interleukin-2）、NGF(nerve growth factor)、PDGF（platelet-derived growth factor）、TGFβ（transforming growth factorβ）等）等が挙げられる。
【０１３９】
当該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体（HER2）、インシュリン受容体-1、インシュリン受容体-2、IGF受容体、FGF受容体-1又はFGF受容体-2等が挙げられる。
【０１４０】
上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチン（HER2レセプター抗体）等が挙げられる。
【０１４１】
上記細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、PD153035（Science 265 (5175) p1093, (1994)）等が挙げられる。
【０１４２】
また、細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤としてHER2阻害剤もあげられる。HER2阻害剤としては、HER2の活性（例、リン酸化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物（合成化合物、天然物）、アンチセンス、HER2リガンド、ハレグリン又はこれらの構造を一部修飾、改変したものの何れであってもよい。また、HER2レセプターを阻害することによりHER2活性を阻害する物質（例、HER2レセプター抗体）であってもよい。
【０１４３】
前立腺癌に対しては、GnRH超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤[例、イホスファミド（Ifosfamide）、UFT、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）等]、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤[例、エストロゲン剤（例、DSB、EMP等）、抗アンドロゲン剤（例、CMA等）等]、細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
【０１４４】
乳癌に対しては、GnRH超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法剤[例、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotrexate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）等]、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤[例、抗エストロゲン剤（例、Tamoxifen等）、黄体ホルモン剤（例、MPA等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤等]、細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
【０１４５】
消化器癌に対しては、化学療法剤[例、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotrexate）、レボホリナート（Levofolinate）、ゲムシタビン（Gemsitabine）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）等]、微小管阻害薬[例、ビンクリスチン（Vincristine）、パクリタキセル(Paclitaxel)等]、白金製剤[例、シスプラチン(cisplatin)等]、トポイソメラーゼ阻害剤[例、イリノテカン(irinotecan)、エトポシド（Etoposide）等]、COX-2阻害剤、りん酸化酵素阻害薬、細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
【０１４６】
肺癌に対しては、化学療法剤[例、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotrexate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）等]、微小管阻害薬[例、ビンクリスチン（Vincristine）、パクリタキセル(Paclitaxel)等]、白金製剤[例、シスプラチン(cisplatin)等]、トポイソメラーゼ阻害剤[例、イリノテカン(irinotecan)、エトポシド（Etoposide）など]、りん酸化酵素阻害薬、細胞増殖因子又はその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
【０１４７】
また、低分子である第二の活性薬剤を使用して本発明の化合物の投与と関連する有害作用を軽減することができる。しかし、いくつかの高分子のように、多くは、本発明の化合物と共に(例えば、前に、後に、又は同時に)投与されたときに相乗効果をもたらすことができると考えられる。低分子第二の活性薬剤の例には、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制因子及びステロイドを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
抗癌剤の例には、アルキル化剤、抗悪性腫瘍薬、抗代謝剤(例えば、葉酸類似体、プリン類似体、アデノシン類似体、ピリミジン類似体及び置換された尿素)、白金配位化合物、トポイソメラーゼII阻害剤及び放射線を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
具体的抗癌薬には、以下を含むが、これらに限定されるものではない：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン(ambomycin)；アメタントロン・アセテート；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ (azetepa)；アゾトマイシン(azotomycin)；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カペシタビン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン(carubicin)；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ(COX-2阻害剤)；クロラムブシル；シロレマイシン(cirolemycin)；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン (duazomycin)；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン(elsamitrucin)；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール(erbulozole)；エルロチニブ；塩酸エソルビシン (esorubicin)；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン (etoprine)；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン(mitocarcin)；ミトクロミン (mitocromin)；マイトジリン；ミトマルシン(mitomalcin)；マイトマイシン；ミトスパー(mitosper)；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン(peliomycin)；ペメトレキセド；ペンタムスチン (pentamustine)；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン(thiamiprine)；チオグアニジン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン(trestolone)；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート(vinglycinate)；硫酸ビンロイロシン(vinleurosine )；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン(vinrosidine)；硫酸ビンゾリジン(vinzolidine)；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシン。
【０１５０】
その他の抗癌剤には、以下を含むが、これらに限定されるものではない：20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール(adecypenol)；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス(amidox)；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン(asulacrine)；アタメスタン；アトリムチン；アキシナスタチン(axinastatin) 1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン 3；アザセトロン；アザトキシン(azatoxin)；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール (balanol)；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン(benzochlorin)；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン(alethine)；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン(bistratene)A；ビゼレシン；ブレフレート(breflate)；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトセシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン(chlorlns)；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン (collismycin)A；コリスマイシン B；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン(crambescidin)816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタンセラキノン (cyclopentanthraquinone)；シクロプラタム(cycloplatam)；シペマイシン(cypemycin)；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ(dacliximab)；デシタビン；デヒドロダイデムニン (dehydrodidemnin)B；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド(dexifosfamide)；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ダイデムニンB；ダイドックス(didox)；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン (dioxamycin)；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノー ル；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファド��ゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム(hepsulfam)；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(例えば、グリベック(登録商標))；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト(iroplact)；イルソグラジン；イソベンガゾール(isobengazole)；イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド(kahalalide)F；ラメラリン-Nトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン(leptolstatin)；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド(lissoclinamide )7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキゾール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルトテカン (lurtotecan)；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン(lysofylline)；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン(merbarone)；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポニン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタクス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌薬；マイカペルオキシド(mycaperoxide)B；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン(myriaporone)；N-アセチルジナリン；N-置換されたベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ(nagrestip)；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン(napavin)；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン(nemorubicin)；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン(nisamycin)；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン(nitrullyn)；オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))；06-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン(okicenone)；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン(oracin)；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサラロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン(oxaunomycin)；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミ���(palauamine)；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール (pentrozole)；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン(placetin)A；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金-トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス‐アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAに基づいた免疫変調成分；タンパク質キナーゼC阻害剤；タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル酸化されたヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe 186エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ロヒツキン(rohitukine)；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノン (rubiginone)B1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン(saintopin)；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1擬態；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート(borocaptate)；酢酸フェニルナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド(stipiamide)；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン(sulfinosine)；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェン・メチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム (tellurapyrylium)；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン (tetrazomine)；タリブラスチン(thaliblastine)；チオコラリン；トロンボポエチン；擬態トロンボポエチン；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン (topsentin)；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン(veramine)；ベルディンス(verdins)；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタクシン；ボロゾール；ザノテロン(zanoterone)；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０１５１】
特異的な第二の活性薬剤には、以下を含むが、これらに限定されるものではない：リツキシマブ、オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(デカドロン(Decadron)(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、アリサ(Arisa)(登録商標)、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ(xeloda)、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化されたインターフェロンα(例えば、PEGINTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル(pacilitaxel)、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート(palmitronate)、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(ドキシル(Doxil)(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(エムサイト(Emcyt)(登録商標))、スリンダク及びエトポシド。
【０１５２】
特定の実施態様において、第二の活性な薬剤は、エトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、メトトレキセート、Ara-C、5-FU、ワートマニン、ゲムシタビン、ゲルダナマイシン又はそれらの１又は２以上の組み合わせである。
【０１５３】
その他の実施態様において、第二の活性薬剤は、補助的治療薬である。補助的治療薬の例は、制吐剤である。具体的抗催吐薬には、フェノチアジン、ブチロフェノン、ベンゾジアゼピン、副腎皮質ステロイド、セロトニン拮抗薬、カンナビノイド及びNK1受容体アンタゴニストを含むが、限定されない。フェノチアジン制吐剤の例には、プロクロルペラジン及びトリメトベンズアミドを含むが、限定されない。ブチオフェノン制吐剤の例には、ハロペリドールを含むが、限定されない。ベンゾジアゼピン制吐剤の例には、ロラゼパムを含むが、限定されない。副腎皮質ステロイド制吐剤の例には、デキサメサゾンを含むが、限定されない。セロトニン拮抗薬制吐剤の例には、オンダンセトロン、グラニセトロン及びドラセトロン(dolasetron)を含むが、限定されない。カンナビノイド制吐剤の例には、ドロナビノールを含むが、これらに限定されるものではない。NK1受容体アンタゴニストの例には、アプレピタント(aprepitant)を含むが、これらに限定されるものではない。制吐剤の用量及び投薬計画は、治療される具体的指標、患者の年齢及び状態、並びに有害作用の重症度に依存するべきであり、従って当業者によって調整され得る。用量及び投薬計画の例は、例えば、医師向け卓上参考書（Physician's Desk Reference）に見つけることができる。
【０１５４】
本発明はまた、別々の薬剤組成物をキット形に組み合わせることもできる。このキットは２種類又はそれ以上の別々の薬剤組成物：本発明の化合物；本明細書に述べるような第二の活性薬剤を含む。このキットは、通常、例えば分割式ボトル又は分割式ホイルパケットのような、別々の組成物を含有するための容器を含むが、別々の組成物を単一の非分割式容器に含めることもできる。キット形は、別々の成分を異なる投与形（ 例えば、経口的と非経口的） で投与することが好ましい場合、別々の成分を異なる投与間隔で投与する場合、又は処方医師によって組み合わせた個々の成分を滴定する必要がある場合に、特に有用である。
【０１５５】
このようなキットの１例はいわゆるブリスターパックを含む。ブリスターパックはパッケージング業界において周知であり、製薬的単位投与形（錠剤、カプセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシートから成る。パッケージング・プロセス中に、該プラスチックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みはパックされる個々の錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中に入れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面において、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに対してシールする。その結果、錠剤又はカプセルが該プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシールされる。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所においてシートに開口が形成されるように手で圧力を凹みに加えることによって、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次に、錠剤又はカプセルを前記開口によって取り出すことができる。
【０１５６】
併用療法の例示的方法
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、１つ以上の第二の活性薬剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法もしくは外科手術と組み合わせて、本発明の化合物を投与することを含む。患者に対する本発明の化合物及び第二の活性薬剤の投与は、同じか、又は異なる投与経路によって同時に、又は連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか)及び治療される疾患に依存する。第二の活性薬剤のための投与の推奨される経路は、当業者に公知である。例えば、医師用卓上参考書(Physician's DESK Reference)を参照されたい。
【０１５７】
一つの実施態様において、第二の活性薬剤は、静脈内又は皮下に、及び量において１日に１回又は２回、通常1〜約1,000mg、約5〜約500mg、約10〜約375mg又は約50〜約200mgの量で投与される。一つの実施態様において、第二の活性薬剤は、リツキシマブ、オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))、GM-CSF、G-CSF、EPO、タキソテール、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、COX-2阻害剤、IL2、IL8、IL 18、IFN、Ara-C、ビノレルビン又はそれらの組み合わせである。特定の実施態様において、第二の活性薬剤は、エトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、メトトレキセート、Ara-C、5-FU、ワートマニン、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン又はそれらの組み合わせである。
【０１５８】
別の実施態様において、血液悪性腫瘍を治療し、防止し、及び／又は管理する方法であって、外科手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は癌を治療し、予防し、もしくは管理するために現在使用されるその他の非薬物に基づいた療法を含むが、限定されない従来の療法と組み合わせて(例えば、前に、間に、又は後に) 本発明の化合物を投与することを含む方法が本明細書によって提供される。理論によって限定されないが、本発明の化合物は、従来の療法と同時に与えられるときに、相加作用又は相乗効果を提供し得ると考えられる。
【０１５９】
特定の実施態様において、第二の活性薬剤は、本発明の化合物と同時投与されるか、又は通常約1〜50時間遅れて投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、最初に投与され、続いて通常約1〜50時間遅れて第二の活性薬剤と共に投与される。その他の実施態様において、第二の活性薬剤は、最初に投与され、続いて通常約1〜50時間遅れて本発明の化合物と共に投与される。いくつかの実施態様において、遅延は、好ましくは24時間である。
【０１６０】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、通常一日量として約1〜5000mgの量で、単独又は本明細書に開示した第二の活性薬剤と組み合わせて、従来の療法の使用の前に、間に、又は後に投与することができる。
【０１６１】
別の実施態様において、本明細書に提供される方法には：a)その必要のある患者に対して通常、一日量として約1〜5000mgの用量の本発明の化合物を投与すること、及びb)補助的治療薬等の第二の活性薬剤の治療上有効量を投与することを含む。
【０１６２】
一つの実施態様において、第二の活性薬剤は、アルキル化剤である。別の実施態様において、アルキル化剤は、アルキルスルホナートであり、治療される癌は、通常白血病又はリンパ腫である。別の実施態様において、アルキルスルホナートは、ブスルファンである。別の実施態様において、アルキルスルホナートは、ブスルファンであり、治療上有効量は、通常少なくとも1mgの１日量である。別の実施態様において、アルキルスルホナートは、ブスルファンであり、治療上有効量は、通常約2mg〜8mg間の１日の経口用量である。別の実施態様において、アルキルスルホナートは、ブスルファンであり、治療上有効量は、通常約1mg〜約3mg間の１日の経口用量である。
【０１６３】
別の実施態様において、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードであり、治療される癌は、通常膀胱癌、乳癌、ホジキン病、白血病、肺癌、黒色腫、卵巣癌又は精巣癌である。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、クロランブシルである。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、クロランブシルであり、治療上有効な量は、通常少なくとも0.1mg/kgである。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、クロランブシルであり、治療上有効量は、3〜6週の間に通常約0.1mg/kg〜約0.2mg/kgの間の１日の経口用量である。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードはクロランブシルであり、治療上有効量は、通常3〜4週毎に0.4mg/kgの用量である。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、シクロホスファミドである。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、シクロホスファミドであり、治療上有効量は、通常少なくとも10mg/kgの静脈内投与である。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、シクロホスファミドであり、治療上有効量は、7〜10日毎に通常約10mg/kg〜約15mg/kg間の静脈内投与である。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、シクロホスファミドであり、治療上有効量は、通常約1mg/kg〜約5mg/kgの間の経口１日量である。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、メルファランである。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、メルファランであり、治療上有効量は、通常少なくとも2mgの１日の経口用量である。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、メルファランであり、治療上有効量は、通常2〜3週の間に6mgの毎日の経口用量、2〜4週の間メルファランなし、及び次いで通常約2mg〜約4mgの間の毎日の経口用量である。別の実施態様において、ナイトロジェンマスタードは、メルファランであり、治療上有効量は、通常4〜6週毎に4日間10mg/m2（体表面積当たり）の毎日の経口用量である。
【０１６４】
別の実施態様において、アルキル化剤は、ニトロソ尿素であり、治療される癌は、通常、脳腫瘍、結直腸癌を含む大腸癌、ホジキン病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫又は黒色腫である。別の実施態様において、ニトロソ尿素は、カルムスチンである。別の実施態様において、ニトロソ尿素は、カルムスチンであり、治療上有効量は、通常少なくとも150mg/m2である。別の実施態様において、ニトロソ尿素は、カルムスチンであり、治療上有効量は、通常6〜8週毎に約150mg/m2〜200mg/m2の間の静脈内投与である。
【０１６５】
別の実施態様において、アルキル化剤は、トリアゼンであり、治療される癌は、通常、ホジキン病、黒色腫、神経芽細胞腫又は軟部組織肉腫である。別の実施態様において、トリアゼンは、ダカルバジンである。別の実施態様において、トリアゼンは、ダカルバジンであり、治療上有効量は、通常4週毎に10日間約2.0mg/kg〜約4.5mg/kgの間の毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、トリアゼンは、ダカルバジンであり、治療上有効量は、通常3週毎に5日間250mg/m2の毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、トリアゼンは、ダカルバジンであり、治療上有効量は、通常16日毎に375mg/m2の静脈内投与である。別の実施態様において、トリアゼンは、ダカルバジンであり、治療上有効量は、通常4週毎に5日間150mg/m2の静脈内投与である。
【０１６６】
別の実施態様において、第二の活性薬剤は、抗新生物抗生物質であり、治療される癌は、通常膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、頭頚部癌、ホジキン病、白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌又は甲状腺癌である。別の実施態様において、抗生物質は、ブレオマイシンである。別の実施態様において、抗生物質は、ブレオマイシンであり、治療上有効量は、通常少なくとも10単位/m2である。別の実施態様において、抗生物質は、ブレオマイシンであり、治療上有効量は、通常毎週又は毎週2回、通常約10単位/m2〜約20単位/m2の間の経静脈、皮下又は筋肉内用量である。別の実施態様において、抗生物質は、ダクチノマイシンである。別の実施態様において、抗生物質は、ダクチノマイシンであり、治療上有効量は、少なくとも通常0.01mg/kgである。別の実施態様において、抗生物質は、ダクチノマイシンであり、治療上有効量は、通常3週毎に5日間約0.010mg/kg〜約0.015mg/kgの間の毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、抗生物質は、ダクチノマイシンであり、治療上有効量は、3又は4週毎に通常2mg/m2の静脈内投与である。別の実施態様において、抗生物質は、ダウノルビシンである。別の実施態様において、抗生物質は、ダウノルビシンであり、治療上有効量は、通常少なくとも30mg/m2である。別の実施態様において、抗生物質は、ダウノルビシンであり、治療上有効量は、通常3日間約30mg/m2〜約45mg/m2の間の毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、抗生物質は、ダウノルビシンのリポソーム製剤であり、治療上有効量は、通常2週毎に40mg/m2の静脈内投与である。別の実施態様において、抗生物質は、ドキソルビシンである。別の実施態様において、抗生物質は、ドキソルビシンであり、治療上有効量は、通常少なくとも15mg/m2である。別の実施態様において、抗生物質は、ドキソルビシンであり、治療上有効量は、通常3週毎に約60mg/m2〜約90mg/m2の間の静脈内投与である。別の実施態様において、抗生物質は、ドキソルビシンであり、治療上有効量は、通常約15mg/m2〜約20mg/m2の間の毎週の静脈内投与である。別の実施態様において、抗生物質は、ドキソルビシンであり、治療上有効量は、通常2週の間の30mg/m2の毎週の静脈内投与、続いて2週の間のドキソルビシンなしを含むサイクルである。
【０１６７】
別の実施態様において、第二の薬剤は、抗代謝剤である。別の実施態様において、抗代謝剤は、葉酸類似体であり、治療される癌は、通常乳癌、頭頚部癌、白血病、肺癌、非ホジキンリンパ腫又は骨肉腫である。別の実施態様において、葉酸類似体は、メトトレキセートである。別の実施態様において、葉酸類似体は、メトトレキセートであり、治療上有効量は、通常少なくとも2.5mgである。別の実施態様において、葉酸類似体は、メトトレキセートであり、治療上有効量は、通常約2.5mg〜約5mgの間の毎日の経口用量である。別の実施態様において、葉酸類似体は、メトトレキセートであり、治療上有効量は、通常約5mg/m2〜約25mg/m2の間の毎週2回の用量である。別の実施態様において、葉酸類似体は、メトトレキセートであり、治療上有効量は、通常2〜3週毎に50mg/m2の毎週の静脈内投与である。別の実施態様において、葉酸類似体は、ペメトレキセドである。別の実施態様において、葉酸類似体は、ペメトレキセドであり、治療上有効量は、通常少なくとも300mg/m2である。別の実施態様において、葉酸類似体は、ペメトレキセドであり、治療上有効量は、通常2又は3週毎に約300mg/m2〜約600mg/m2の間の静脈内投与である。別の実施態様において、葉酸類似体は、ペメトレキセドであり、治療上有効量は、通常3週毎に500mg/m2の静脈内投与である。
【０１６８】
別の実施態様において、抗代謝剤は、プリン類似体であり、治療される癌は、通常結直腸癌を含む大腸癌、白血病又は骨髄腫である。別の実施態様において、プリン類似体は、メルカプトプリンである。別の実施態様において、プリン類似体は、メルカプトプリンであり、治療上有効量は、少なくとも1.5mg/kgである。別の実施態様において、プリン類似体は、メルカプトプリンであり、治療上有効量は、通常約1.5mg/kg〜約5mg/kgの間の1日の経口用量である。別の実施態様において、プリン類似体は、チオグアニジンである。別の実施態様において、プリン類似体はチオグアニジンであり、治療上有効量は、通常少なくとも2mg/kgである。別の実施態様において、プリン類似体は、チオグアニジンであり、治療上有効量は、通常約2mg/kg〜約3mg/kgの間の1日の経口用量である。
【０１６９】
別の実施態様において、抗代謝剤は、アデノシン類似体であり、治療される癌は、通常白血病又はリンパ腫である。別の実施態様において、アデノシン類似体は、クラドリビンである。別の実施態様において、アデノシン類似体は、クラドリビンであり、治療上有効量は、通常少なくとも0.09mg/kgである。別の実施態様において、アデノシン類似体は、クラドリビンであり、治療上有効量は、通常7日の間に0.09mg/kgの毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、アデノシン類似体は、クラドリビンであり、治療上有効量は、通常7日の間に4mg/m2の毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、アデノシン類似体は、ペントスタチンである。別の実施態様において、アデノシン類似体は、ペントスタチンであり、治療上有効量は、通常4mg/m2である。別の実施態様において、アデノシン類似体は、ペントスタチンであり、治療上有効量は、通常一週おきに4mg/m2の静脈内投与である。別の実施態様において、アデノシン類似体は、ペントスタチンであり、治療上有効量は、通常3週毎に4mg/m2の静脈内投与である。
【０１７０】
別の実施態様において、抗代謝剤は、ピリミジン類似体であり、治療される癌は、通常膀胱癌、乳癌、結直腸癌を含む大腸癌、食道癌、頭頚部癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、皮膚癌又は胃癌である。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、シタラビンである。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、シタラビンであり、治療上有効量は、通常少なくとも100mg/m2である。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、シタラビンであり、治療上有効量は、通常7日の間に100mg/m2の毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、カペシタビンである。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、カペシタビンであり、治療上有効量は、通常少なくとも2000mg/m2の１日量である。もう一つの実施態様において、ピリミジン類似体は、カペシタビンであり、治療上有効量は、通常14日の間に約1200mg/m2〜約1300mg/m2の間の１日２回の経口用量である。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、カペシタビンであり、治療上有効量は、通常約1250mg/m2の１日２回の用量が14日の間投与され、続いて1週の休止という3週サイクルである。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、フルオロウラシルである。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、フルオロウラシルであり、治療上有効量は、通常少なくとも10mg/kgである。もう1つの例において、ピリミジン類似体は、フルオロウラシルであり、治療上有効量は、通常少なくとも3日の間に約300mg/m2〜約500mg/m2の間の毎日の静脈内投与である。もう1つの例において、ピリミジン類似体は、フルオロウラシルであり、治療上有効量は、3〜5日の間に12mg/kgの毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、ピリミジン類似体は、フルオロウラシルであり、治療上有効量は、通常約10mg/kg〜約15mg/kgの間の毎週の静脈内投与である。
【０１７１】
別の実施態様において、抗代謝剤は、置換された尿素であり、治療される癌は、通常頭頚部癌、白血病、黒色腫又は卵巣癌である。別の実施態様において、置換された尿素は、ヒドロキシ尿素である。別の実施態様において、置換された尿素は、ヒドロキシ尿素であり、治療上有効量は、通常少なくとも20mg/kgである。別の実施態様において、置換された尿素は、ヒドロキシ尿素であり、治療上有効量は、3日毎に80mg/kgの経口用量である。別の実施態様において、置換された尿素は、ヒドロキシ尿素であり、治療上有効量は、通常約20mg/kg〜約30mg/kgの間の1日経口用量である。
【０１７２】
別の実施態様において、第二の活性薬剤は、白金配位化合物であり、治療される癌は、通常膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、頭頚部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、卵巣癌、肉腫、精巣癌又は子宮癌である。別の実施態様において、白金配位化合物は、カルボプラチンである。別の実施態様において、白金配位化合物は、カルボプラチンであり、治療上有効量は、通常少なくとも300mg/m2である。別の実施態様において、白金配位化合物は、カルボプラチンであり、治療上有効量は、通常4週毎に少なくとも300mg/m2である。別の実施態様において、白金配位化合物は、カルボプラチンであり、治療上有効量は、通常4週毎に300mg/m2である。別の実施態様において、白金配位化合物は、カルボプラチンであり、治療上有効量は、通常4週毎に少なくとも360mg/m2である。別の実施態様において、白金配位化合物は、シスプラチンである。別の実施態様において、白金配位化合物は、シスプラチンであり、治療上有効量は、通常少なくとも20mg/m2である。別の実施態様において、白金配位化合物は、シスプラチンであり、治療上有効量は、通常3〜4週毎に4〜5日の間に20mg/m2の毎日の静脈内投与である。別の実施態様において、白金配位化合物は、シスプラチンであり、治療上有効量は、通常3週毎に50mg/m2の静脈内投与である。別の実施態様において、白金配位化合物は、オキサリプラチンである。別の実施態様において、白金配位化合物は、オキサリプラチンであり、治療上有効量は、通常少なくとも75mg/m2である。別の実施態様において、白金配位化合物は、オキサリプラチンであり、治療上有効量は、通常約50mg/m2及び約100mg/m2の間である。別の実施態様において、白金配位化合物は、オキサリプラチンであり、治療上有効量は、通常2週毎に約50mg/m2〜約100mg/m2の間のIV注入である。別の実施態様において、白金配位化合物は、オキサリプラチンであり、治療上有効量は、通常2週毎に約80mg/m2〜約90mg/m2の間のIV注入である。別の実施態様において、白金配位化合物は、オキサリプラチンであり、治療上有効量は、通常2週毎に85mg/m2の2時間のIV注入である。
【０１７３】
別の実施態様において、第二の活性薬剤は、トポイソメラーゼII阻害剤であり、治療される癌は、通常ホジキン病、白血病、小細胞肺癌、肉腫又は精巣癌である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、エトポシドである。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、エトポシドであり、治療上有効量は、通常少なくとも35mg/m2である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、エトポシドであり、治療上有効量は、通常約50mg/m2〜約100mg/m2の間である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤はエトポシドであり、治療上有効量は、通常3又は4週毎に5日の間に少なくとも3回、1日につき約35mg/m2〜約50mg/m2の間の静脈内投与である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、エトポシドであり、治療上有効量は、通常3又は4週毎に5日の間に少なくとも3回、1日につき約50mg/m2〜約100mg/m2の間の静脈内投与である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、エトポシドであり、治療上有効量は、通常3又は4週毎に5日の間に少なくとも3回、1日につき100mg/m2の経口用量である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、テニポシドである。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、テニポシドであり、治療上有効量は、通常少なくとも20mg/m2である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、テニポシドであり、治療上有効量は、通常毎週100mg/m2の用量である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、テニポシドであり、治療上有効量は、通常毎週2回の100mg/m2の用量である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、テニポシドであり、治療上有効量は、通常5日の間に毎日約20mg/m2〜約60mg/m2の間の用量である。別の実施態様において、トポイソメラーゼII阻害剤は、テニポシドであり、治療上有効量は、通常5日の間に毎日約80mg/m2〜約90mg/m2の間の用量である。
【０１７４】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０１７５】
本発明の化合物を１つ以上の他の第二の治療薬（第二の活性薬剤）と組み合わせて使用する場合、いずれかの好適な経路で逐次又は同時投与のいずれを行ってもよい。
【０１７６】
上記の組合せは、多くは、医薬製剤の形での使用に提供されるため、上記の組合せを医薬上許容される担体又は賦形剤とともに含む医薬製剤の使用も本発明の態様である。かかる組合せの個々の成分は、個別の又は組み合わされた医薬製剤で、逐次又は同時投与のいずれを行ってもよい。
【０１７７】
本発明の化合物を同じ病気に対して有効な第二の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は化合物を単独で使用する場合とは異なる。好適な用量については当業者により容易に明らかとなろう。
【０１７８】
同様に、本発明の化合物を同じ病気に対して有効な第二の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は化合物を単独で使用する場合とは異なってくることは、当業者には明らかであり、好適な量も当業者により決めることができる。
【０１７９】
好ましい単位投与形は、有効成分の、本明細書において上記に挙げたような有効な一日用量又はその好適な画分を含有するものである。例えば、本発明の化合物の一日当たりの用量は、約１ｍｇ〜5000ｍｇが好ましく、さらに好適には約10ｍｇ〜500ｍｇである。先にも記載したように、用量は、患者個々の事情により、変化するものであって、これらに限定されるものではない。
【０１８０】
本発明の化合物又は該化合物を含む医薬組成物の好適な投与対象としては、ヒトを含む哺乳動物である。中でも、癌を発症した哺乳動物が好ましい。より好ましくは、ＰＧＥ２が関与する癌を発症した哺乳動物である。ＰＧＥ２が関与する癌には、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、例えば基底細細胞癌、腺癌、消化器癌（例：唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、大腸癌、及び胃癌）、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌，肺癌、乳癌、皮膚癌（例えば、扁平細胞及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、及び身体中の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌が含まれる。特に好ましくは、消化器癌、前立腺癌、肺癌、及び乳癌から選択される少なくとも１種の癌を発症した哺乳動物（好ましくはヒト）である。
【０１８１】
上記一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩と、癌細胞とを接触させる癌細胞を縮小させる方法も、本発明の１つである。本発明における化合物及びその好ましい態様等は、上述したのと同様である。一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩と、癌細胞とを接触させる癌細胞を縮小させる方法としては、癌の種類等により適宜選択すればよく、通常、上述した量の一般式(I)、(II)、(III)、又は(IV)で表わされる化合物を、経口投与又は非経口投与することにより行なうことができる。本発明の方法においては、上述した第二の活性薬剤を併用してもよい。
【実施例】
【０１８２】
実施例１（ＥＰ４受容体選択的拮抗薬：  化合物Ａ：4-((1S)-1-{[5-クロロ-2-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アミノ}エチル)安息香酸）
K19-Wnt1/C2mEマウス（Gastroenterology Volume 131, Pages 1086-1095, 2006）の胃では、Wntシグナル亢進とCOX-2/PGE2経路誘導の相互作用により腫瘍が発生する。一方、ヒト胃癌では30〜50%でWnt亢進が認められ、70%以上でCOX-2誘導が報告されている。したがって、K19-Wnt1/C2mEマウスは、ヒト胃癌の発生を分子機序から外挿したモデルと位置づけられている（Nature Review Cancer, Volume 7, Pages 645-658, 2007）。【０１８３】
50週齢の胃癌自然発症モデルマウス（K19-Wnt1/C2mEマウス）5匹を用いて実験を行った。本マウスは50週齢の時点で胃内に大きな腫瘍組織が形成されており、Ｘ線ＣＴを用いて腫瘍の大きさを測定することが可能である。Ｘ線ＣＴを用いて、薬剤投与前と投与１、２、３週目における腫瘍サイズを計測して比較した。化合物Ａ100 mg/kgを１日２回、３週間連続経口投与した。ベヒクル（Vehicle）としてメチルセルロースを用いた。投与開始前に特に大きな腫瘍を形成していた２個体では、最初の１週間で著しい腫瘍サイズ減少を認めた（図１）。図１に示されるように、投与前の各マウスの平均腫瘍面積が約1500から5000ｍｍ２の範囲であったのに対して、化合物Ａの3週間投与後には約300から1100ｍｍ２の範囲へと著しく減少し、化合物Ａによる腫瘍の縮小を認めた。投与3週目においては、薬剤投与した5匹のマウスいずれにおいてもＣＴ画像での腫瘍塊がほぼ消失するまでの薬効を確認した。図２から明らかなように、55-60週齢の非薬剤投与K19-Wnt1/C2mEマウス（7匹）との比較により、化合物Ａ投与により極めて効果的に腫瘍が退縮したことを確認した(図２）。つまり、図２から明らかなように、ＥＰ４受容体拮抗薬投与により、著しい腫瘍の縮小が認められた。なお、投与終了後に採取した組織を用いた組織学的解析において、腫瘍上皮の異常な線管分岐の消失を目視により確認した。
なお、図２に示すグラフにおいて、縦軸は腫瘍の相対体積（relative tumor volume）である。また、「EP inhibitor」が化合物Ａ投与群である。【０１８４】
実施例２（ＥＰ４受容体選択的拮抗薬：  化合物Ｂ：4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸）
４６−６８週齢の胃癌自然発症モデルマウス（K19-Wnt1/C2mEマウス）６匹を用いて実験を行った。化合物Ｂを3 mg/kg（n=2）、30 mg/kg（n=2）及びベヒクルコントロール（vehicle control）（n=2）で１日１回、５週間連続経口投与した。腫瘍サイズの測定は、実施例１と同様に行った。Ｘ線ＣＴ撮影により、ベヒクルコントロールの２匹では腫瘍サイズが経時的に増加した事を確認した。一方、化合物Ｂ投与群では用量依存的な腫瘍サイズの減少が認められ、3 mg/kg投与においても効果的な減少が観察された（図３）。図３においては、投与前（０週（０Ｗ））の各マウスの平均腫瘍面積を100として、治療後の面積を相対的数値に換算して経時的に示した。図３中、実線に四角、及び実線に菱型は、コントロールのモデルマウスである。破線に三角、及び破線にバツ（×）はそれぞれ、化合物Ｂを３ｍｇ／ｋｇ投与したモデルマウスである。実線に＊、及び実線に丸（●）は、それぞれ、化合物Ｂを３０ｍｇ／ｋｇ投与したモデルマウスである。ベヒクル群での腫瘍サイズが増大したのに対して化合物Ｂ投与群ではいずれの用量においても顕著な腫瘍サイズの減少を認めた。また、病理解剖時の腫瘍病変は、ベヒクルコントロールに比較しても、薬物投与群で顕著な縮小を認めた。つまり、ベヒクル群の腫瘍組織と比較して、化合物Ｂ投与群の腫瘍サイズは顕著に縮小したことを確認した。【０１８５】
実施例３（化合物Ｃ：3-[2-(4-{2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル}フェニル)エチル]-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]尿素）
化合物Ｂの代わりに化合物Ｃを用いたこと以外は、実施例２と同様にして実験を行なった。その結果、化合物Ｃも、化合物Ｂと同様の効果を示し、ベヒクル群の腫瘍組織と比較して、化合物Ｃ投与群の腫瘍サイズは顕著に縮小したことを確認した。【０１８６】
実施例４
ヒト前立腺癌細胞異種移植モデル動物（ヒト前立腺癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物）に対して化合物Ａ、Ｂあるいは化合物Ｃを用いて治療を行い腫瘍サイズの変化を確認する。この実験系において、前記と同様化合物Ａ、Ｂ及びＣを用いた動物において腫瘍の縮小が見られる。【０１８７】
実施例５
ヒト乳癌細胞異種移植モデル動物（ヒト前立腺癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物）に対して化合物Ａ、Ｂあるいは化合物Ｃを用いて治療を行い腫瘍サイズの変化を確認する。この実験系において、前記と同様化合物Ａ、Ｂ及びＣを用いた動物において腫瘍の縮小が見られる。【０１８８】
実施例６
CD2F1マウスにマウス大腸癌由来細胞株colon26を皮下移植した（Int. J. Cancer. Volume 121, Pages 878-883, 2007に記載の方法で、このモデルは、大腸癌の発生と増殖を外挿したモデルと考えられる）。平均腫瘍重量が100 mgに到達した時点でベヒクル (n=10)、化合物Ｂ 30mg/kg １日１回 (n=10)、または化合物Ｃ 200mg/kg １日２回 (n=10)をそれぞれ20日間投与した。腫瘍重量は腫瘍の短径と長径を測定し長径x(短径)２x0.5で計算した。図４は、各群の腫瘍サイズの経時的な変化を示したものである。図４中、実線に四角（■）、実線に三角（▲）、および実線に丸（●）はそれぞれベヒクル投与群（コントロール）、化合物Ｂ投与群、および化合物Ｃ投与群である。化合物投与群ではいずれの化合物においてもベヒクル群と比較して顕著な腫瘍の縮小が見られた。【０１８９】
実施例７
ヒト大腸癌細胞異種移植モデル動物（ヒト大腸癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物）を用いた実験系において、前記と同様化合物Ａ、Ｂ及びＣを用いた動物において腫瘍の縮小が見られる。【０１９０】
実施例８
C57BL/6マウスにマウス肺癌由来細胞株LL/2を皮下移植した（Cancer Research. Volume 58, Pages 2583-2587, 1998に記載の方法で、このモデルは、肺癌の発生と増殖を外挿したモデルと考えられる）。平均腫瘍重量が100 mgに到達した時点でベヒクル (n=10)、化合物Ｂ 0.3mg/kg 1日1回 (n=10)、または 化合物Ｃ10mg/kg 1日２回 (n=10)をそれぞれ25日間投与した。腫瘍重量は腫瘍の短径と長径を測定し長径x(短径)２x0.5で計算した。図５は、各群の腫瘍サイズの経時的な変化を示したものである。図５中、実線に四角（■）、実線に三角（▲）、および実線に丸（●）はそれぞれベヒクル投与群（コントロール）、化合物Ｂ投与群、および化合物Ｃ投与群である。化合物投与群ではいずれの化合物においてもベヒクル群と比較して顕著な腫瘍の縮小が見られた。【０１９１】
実施例９
ヒト肺癌細胞異種移植モデル動物（ヒト肺癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物）を用いた実験系において、前記と同様化合物Ａ、Ｂ及びＣを用いた動物において腫瘍の縮小が見られる。【０１９２】
以上、本発明の化合物による抗腫瘍効果（癌組織の縮小）に関する実験の例を記載したが、これらの実施例に限定されるものではない。すなわち、先にも示したように本発明の化合物を用いると、ＰＧＥ２が関与する癌のモデルで癌の縮小が見られる。「ＰＧＥ２が関与する癌」には、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、例えば基底細細胞癌、腺癌、消化器癌（例：唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、大腸癌及び胃癌）、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌，肺癌、乳癌、皮膚癌（例えば、扁平細胞及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、及び身体中の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌がある。
したがって、本発明の化合物を、ヒトの上記癌細胞異種移植モデル動物（ヒトの上記癌細胞をヌードマウスに移植して生じる腫瘍を持つ動物）に投与・治療を行い、腫瘍サイズの変化を確認することで本発明の癌の治療効果が確認できる。
【図１】
2010123049.tif 000016
【図２】
2010123049.tif 000017
【図３】
2010123049.tif 000018
【図４】
2010123049.tif 000019
【図５】
2010123049.tif 000020
【国際調査報告】
2010123049.tif 000021
2010123049.tif 000022
2010123049.tif 000023
2010123049.tif 000024
2010123049.tif 000025
2010123049.tif 000026
2010123049.tif 000027
2010123049.tif 000028