(57)【要約】薬物含有部２を被覆するゲル形成層４に、水溶性セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）及びアニオン性高分子（例えば、カルボキシビニルポリマー）を含む付着防止組成物を適用して付着防止層５を被覆し、口腔内壁への製剤１の付着を防止する。ゲル形成層４は、ゲル形成剤（カルボキシビニルポリマー）、架橋剤、基剤（ポリビニルアルコールなど）で形成できる。また、薬物含有部２とゲル形成層４との間に接着層３が介在してもよい。
2010110321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有部を被覆するゲル形成層に適用し、口腔内壁への付着を防止するための付着防止組成物であって、水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子とを含む付着防止組成物。
【請求項２】
水溶性セルロースエーテルの２質量％水溶液の粘度が２０℃において５０ｍＰａ・ｓ以下である請求項１記載の付着防止組成物。
【請求項３】
水溶性セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された少なくとも一種である請求項１又は２記載の付着防止組成物。
【請求項４】
アニオン性高分子が、（メタ）アクリル酸の単独又は共重合体である請求項１〜３のいずれかに記載の付着防止組成物。
【請求項５】
ゲル形成剤と基剤と架橋剤とを含む組成物で形成されたゲル形成層を被覆する付着防止組成物であって、アニオン性高分子に対する水溶性セルロースエーテルの割合が、前記ゲル形成剤に対する基剤の割合よりも多い請求項１〜４のいずれかに記載の付着防止組成物。
【請求項６】
水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子との質量割合が、固形分換算で、水溶性セルロースエーテル／アニオン性高分子＝９９．９／０．１〜８５／１５である請求項１〜５のいずれかに記載の付着防止組成物。
【請求項７】
薬物含有部と、この薬物含有部を被覆するゲル形成層と、請求項１〜６のいずれかに記載の付着防止組成物で形成され、かつ前記ゲル形成層を被覆する付着防止層とを備えている固形製剤。
【請求項８】
ゲル形成層と付着防止層との合計厚みが５〜１０００μｍであり、ゲル形成層と付着防止層との厚みの割合が、ゲル形成層／付着防止層＝１５／８５〜５０／５０である請求項７に記載の固形製剤。
【請求項９】
フィルム状製剤である請求項７又は８に記載の固形製剤。
【請求項１０】
薬物含有部を被覆するゲル形成層に、請求項１〜６のいずれかに記載の付着防止組成物を適用し、口腔内壁への付着を防止する固形製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内壁への付着を防止するための付着防止組成物（又はコーティング剤）、この付着防止組成物で被覆された固形製剤（例えば、フィルム状製剤などの経口投与固形製剤）及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与剤の一般的な剤形として、錠剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤が用いられている。また、種々の目的に応じて、固形製剤を被覆（コーティング）することが行われている。【０００３】
固形製剤の外観に光沢を付与するコーティングとして、特表２００２−５３４３７３号公報（特許文献１）には、ヒドロキシプロピルセルロースとアニオンポリマーとを含有し、かつ高光沢を付与するコーティング組成物が開示されている。この文献には、アニオンポリマーとしては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマーなどが例示され、ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルセルロースとの質量比が約１：２０〜約２０：１である組成物は、コーティングとしての使用（例えば、錠剤、顆粒などのコーティング）に適していることが記載されている。しかし、固形製剤は、その大きさ又は薬物の苦味や渋みなどによって、唾液などの少量の水分で嚥下することは困難である。また、コーティング後の形態によっても、口腔内壁への付着性は高まり、服用感が低下するとともに、服用に際して多量の水を必要とする。このように服用した場合、誤って気管に詰まらせてしまう危険性がある。【０００４】
ＷＯ  ０２／０８７６２２（特許文献２）には、薬物含有層を水膨潤性ゲル形成層で被覆した経口投与固形製剤が開示され、水膨潤性ゲル形成層が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキルセルロースなどのフィルム形成剤を含んでいてもよいことも記載されている。この文献には、ポリビニルアルコール（フィルム形成剤）とポリアクリル酸（水膨潤性ゲル形成剤）と塩化カルシウムとを１００／０／０〜８５／１５／０（質量％）、９５／４．５／０．５（質量％）及び８５／１３．５／１．５（質量％）の割合で含む組成物の例も記載され、これらの組成物は水膨潤性ゲル形成層を形成する組成物としては十分でないことが記載されている。特許文献２に記載の固形製剤は水膨潤性ゲル形成層により吸水してゲル層を形成するため、少量の水分で服用することができる。しかし、この固形製剤でも口腔内の水分によっては口腔内壁へ付着する場合があり、容易に嚥下できず、服用感が低下する場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００２−５３４３７３号公報（特許請求の範囲、段落番号［００１４］、［００１６］）
【特許文献２】ＷＯ  ０２／０８７６２２（特許請求の範囲、実施例）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、固形製剤の口腔内壁への付着を防止できる付着防止組成物（又はコーティング剤）、この付着防止組成物をゲル形成層に適用した固形製剤及びその製造方法を提供することにある。【０００７】
本発明の他の目的は、口腔内壁への付着を防止でき、かつ服用感を改善できる付着防止組成物（コーティング剤）、この付着防止組成物をゲル形成層に適用した固形製剤及びその製造方法を提供することにある。【０００８】
本発明のさらに他の目的は、唾液などの少量の水分であっても、口腔内壁への付着を有効に防止しつつ、確実かつ容易に嚥下できる固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、薬物含有部を被覆するゲル形成層に、水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子を含む付着防止組成物（コーティング剤）を適用して被覆すると、得られた固形製剤の口腔内壁への付着を有効に防止できるとともに、服用感が大幅に改善すること、特にアニオン性高分子と架橋剤と基剤とを含む組成物で形成されたゲル形成層を被覆する付着防止組成物において、前記ゲル形成層のアニオン性高分子に対する基剤の割合よりも、前記アニオン性高分子に対する水溶性セルロースエーテルの割合を多くすると、少量の水でゲル形成層が強固なゲルを形成しつつ、付着防止層により表面に液膜を形成でき、口腔内壁への付着を有効に防止しつつ、確実かつ容易に嚥下できることを見いだし、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明の付着防止組成物（コーティング剤）は、薬物含有部を被覆するゲル形成層に適用し、口腔内壁への付着を防止するための付着防止組成物であって、水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子とを含む。前記水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された少なくとも一種であってもよい。水溶性セルロースエーテルの５質量％水溶液の粘度は、２０℃において５０ｍＰａ・ｓ以下であってもよい。【００１１】
アニオン性高分子は、（メタ）アクリル酸の単独又は共重合体、例えば、カルボキシビニルポリマーであってもよい。ゲル形成層をアニオン性高分子と架橋剤と基剤とを含む組成物で形成する場合、前記ゲル形成層を被覆する付着防止組成物は、前記アニオン性高分子に対する水溶性セルロースエーテルの割合が、前記ゲル形成層のアニオン性高分子に対する基剤の割合よりも多い場合が多い。付着防止組成物において、前記水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子との質量割合は、固形分換算で、水溶性セルロースエーテル／アニオン性高分子＝９９．９／０．１〜８５／１５（例えば、９９／１〜８５／１５）程度であってもよい。付着防止組成物は、粘度を低減するため、減粘剤、例えば、水溶性金属化合物又は電解質、及び水溶性有機溶媒から選択された少なくとも一種を含んでいてもよい。【００１２】
本発明の固形製剤は、薬物含有部と、この薬物含有部を被覆するゲル形成層と、前記付着防止組成物で形成され、かつ前記ゲル形成層を被覆する付着防止層（又は表面層）とを備えている。ゲル形成層は、ゲル形成剤（カルボキシビニルポリマーなどの（メタ）アクリル酸の単独又は共重合体など）を架橋することにより、架橋した吸水性樹脂層（例えば、架橋したカルボキシル基含有樹脂）として形成でき、水を吸収して膨潤し、ゲルを形成する。ゲル形成層は、基剤（フィルム形成剤）を含んでいてもよく、ゲル形成層を、基剤（フィルム形成剤）とゲル形成剤（アニオン性高分子など）と架橋剤とを含む組成物で形成する場合、基剤に対するゲル形成剤（アニオン性高分子など）の割合は、前記付着防止組成物での水溶性セルロースエーテルに対するアニオン性高分子の割合よりも大きい場合が多い。ゲル形成層と付着防止層との合計厚みは５〜１０００μｍ程度であってもよく、ゲル形成層と付着防止層との厚みの割合は、ゲル形成層／付着防止層＝１５／８５〜５０／５０程度であってもよい。また、本発明の固形製剤はフィルム状製剤（例えば、平坦又は円盤状の形態の製剤）であってもよい。【００１３】
本発明は、薬物含有部を被覆するゲル形成層に、前記付着防止組成物（コーティング剤）を適用し、口腔内壁への付着を防止する固形製剤を製造する方法も包含する。【００１４】
なお、本明細書において、アクリル系単量体とメタアクリル系単量体とを（メタ）アクリル系単量体として総称する場合がある。そのため、（メタ）アクリル酸はアクリル酸とメタクリル酸との双方を意味する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明では、ゲル形成層と所定の付着防止層とを組み合わせているため、口腔内壁への固形製剤の付着を有効に防止できる。また、固形製剤の服用感を、従来よりも大幅に改善できる。さらに、唾液などの少量の水分であっても、口腔内壁への付着を有効に防止しつつ、確実かつ容易に嚥下できる。これらの効果は、特に、サイズの大きい製剤、扁平な形態で口腔内壁の接触面積の大きな製剤などに対して顕著である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の固形製剤の一例を示す概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の固形製剤は、薬物含有部を被覆するゲル形成層と、このゲル形成層を被覆し、口腔内壁への付着を防止するための付着防止剤（又は表面層）とを備えている。薬物含有部とゲル形成層との間（ゲル形成層が薬物含有部の周縁部から延出している場合には、延出したゲル形成層の間を含む）には接着層が介在していてもよい。以下、必要により添付図面を参照しつつ、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
図１は本発明の固形製剤の一例である経口投与固形製剤（例えば、フィルム状製剤）を示す概略断面図である。固形製剤（例えば、フィルム状製剤）１は、薬物含有部２と、この薬物含有部を被覆する接着層３と、この接着層を被覆するゲル形成層４と、このゲル形成層を被覆する付着防止層５とを備えている。この例では、固形製剤１は、積層形態を有している。より詳細には、薬物含有部２を被覆する接着層３は、薬物含有部２の一方の面を被覆する第１の接着層３ａと、薬物含有部２の他方の面を被覆する第２の接着層３ｂとで構成され、ゲル形成層４は前記第１の接着層３ａを被覆する第１のゲル形成層４ａと前記第２の接着層３ｂを被覆する第２のゲル形成層４ｂとで構成され、付着防止層５は前記第１のゲル形成層４ａを被覆する第１の付着防止層５ａと前記第２のゲル形成層４ｂを被覆する第２の付着防止層５ｂとで構成されている。また、薬物含有部２の周縁部において、第１の接着層３ａと第２の接着層３ｂとが互いに一体に接合して接着層３が形成され、この接着層３を介して第１及び第２のゲル形成層４ａ及び４ｂが接合されている。なお、この例において、薬物含有部２の厚みは５μｍ〜５ｍｍ程度であり、接着層３の厚みは１μｍ〜１ｍｍ程度であり、ゲル形成層４ａ及び４ｂの厚みは１μｍ〜１ｍｍ程度であり、付着防止層５ａ及び５ｂの厚みは１μｍ〜５０μｍ程度である。
【００１９】
このような固形製剤は、口腔内壁との接触面積が大きな平坦部を有する製剤、例えば、フィルムやシートなどの扁平な形態の製剤であっても、口腔内壁へ付着することがなく、口腔内の少ない水分又は少量の水で容易に嚥下でき、服用性を大幅に改善できる。すなわち、従来の固形製剤、特に扁平な形態の製剤は、口腔内壁へ付着しやすい点及び薬物の不快な味、臭いなどを呈する点から、嚥下が困難で、服用性を向上できない。これに対して、本発明の固形製剤（例えば、フィルム状製剤）１では、唾液などの少量の水分で付着防止層５が溶解すると、固形製剤の表面に液状膜が形成される。一方、ゲル形成層４は、薬物含有部２を内包した形態で、唾液などの少量の水分でゲル化して膨潤し、滑り性が大きく向上し、飲み込みやすい弾力、粘度などを有する形状又は表面特性のゲル層に変化する。そして、ゲル層は、前記液状膜に対して滑りやすく、上顎などに付着することなく、容易に嚥下できる。従って、固形製剤（例えば、フィルム状製剤）１は、高齢者や乳幼児であっても容易かつ安全に服用でき、服薬コンプライアンスを大幅に改善できる。また、接着層３は、ゲル形成層４を接着し、口腔内で薬物含有部が露出するのを確実に防止し、苦味などの呈味を確実にマスキングできる。
【００２０】
以下に、固形製剤の各要素について詳細に説明する。
【００２１】
［薬物含有部］
薬物含有部に含まれる活性成分は、経口投与可能であれば特に制限されず、例えば、薬理活性成分又は生理活性成分のいずれであってもよく、薬理活性成分と生理活性成分とは互いに組み合わせて使用してもよい。これらの成分は固形又は半固形状であってもよく、固形又は半固形状を維持できる限り、液状の活性成分も併用できる。
【００２２】
薬理活性成分の種類は特に制限されず、例えば、中枢神経系、自律神経性、呼吸器系、循環器系、消化器系、代謝系などに作用する薬物であってもよく、血液および造血作用薬、眼科領域や耳鼻科領域の薬物、生体内活性物質（オータコイド）などであってもよい。
【００２３】
薬理活性成分としては、例えば、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパムなどのベンゾジアゼピン誘導体、アモバルビタール、ペントバルビタールなどのバルビツール酸誘導体、酒石酸ゾルピデムなどの催眠薬；エチゾラム、オキサゾラム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、ヒドロキシジンなどの抗不安薬；塩酸マプロチリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミンなどの抗うつ薬；ジメンヒドリナート、塩酸イソプレナリン、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチンなどの抗めまい薬；ベルフェナジン、クロルプロマジン、スルピリド、ハロペリドールなどの抗精神病薬などの向精神薬；レボドパ、メチル酸ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、ドロキシドバなどの抗パーキンソン薬；ペンタゾシン、スルピリン、アセトアミノフェン、サリチル酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、アスピリン、イソプロピルアンチピリン、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼなどの鎮痛薬および抗炎症薬；ペニシラミンなどの抗リウマチ薬；ベンズブロマロン、アロプリノールなどの高尿酸血症治療薬；アロプリノール、プロベネシド、コルヒチンなどの痛風治療薬；アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、ガンマ−アミノ酪酸、塩酸メクロフェノキサート、塩酸チアプリド、酒石酸イフェンプロジルなどの中枢神経代謝賦活薬（又は脳循環代謝改善薬）；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒスタミン薬；クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、エバスチン、プランルカスト、塩酸フェキソフェナジン、ロラタジンなどのアレルギー治療薬；ジギトキシン、ジゴキシン、塩酸ドパミン、エピネフリン、アミノフィリン、カフェインなどの強心薬；亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル、ジピリダモール、トラピジル、塩酸トリメタジジン、塩酸ジラゼプ、ニトログリセリンなどの抗狭心症薬；塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、アテノロ一ル、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロールなどのβ遮断薬；ニフェジピン、ニカルジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、ベシル酸アムロジピン、塩酸ベラパルミンなどのＣａ拮抗薬；硫酸キニジン、アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチン、塩酸ソタロールなどの抗不整脈薬；トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミドなどの利尿薬；メチルドパ、塩酸クロニジン、塩酸プラゾシン、塩酸ヒドララジン、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、レセルピン、ロサルタンなどの抗高血圧薬；プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、クロフィブラート、クリノフィブラート、シンフィブラート、ペザフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤、ニコモール、ニセリトロールなどのニコチン酸���びその誘導体、プロブコール、デキストラン硫酸ナトリウムイオウなどの高脂血症治療薬；酒石酸水素メタラミノール、塩酸エチレフリンなどの低血圧治療薬；エピネフリン、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸ホルモテロール、塩酸プロカテロール、プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン、アミノフィリンなどの気管支拡張薬又は抗喘息薬；リン酸コデイン、リン酸ジメモルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クロペラスチンなどの鎮咳薬；塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソールなどの去痰薬；シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、セクレチン、スクラルファート、アズレン、アルジオキサ、テプレノン、レバミピド、塩酸セトラキサートなどの抗潰瘍薬；塩化カルニチン、ドンペリドン、メトクロプラミドガスチモン、マレイン酸トリメブチン、消化酵素などの健胃・消化薬（又は制吐剤）；ビサコジル、センノシドなどの下剤；塩酸ロペラミド、塩化ベルベリン、チラクターゼ、臭化メペンゾラート、スルファサラジン、ビフィズス菌などの止痢・整腸薬；グルタチオン、グルクロン酸ナトリウム、グルクロノラクトン、肝臓エキス製剤などの肝疾患治療薬；トルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、塩酸メトホルミン、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボース、グリメピリドなどの抗糖尿病薬；カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸などの止血薬；硫酸鉄、クエン酸第一鉄ナトリウムなどの貧血治療薬；塩酸チクロピジン、シロスタゾール、ワルファリンカリウムなどの抗血栓症薬；ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ホスホマイシン、塩酸ミノサイクリン、ロキタマイシン、アジスロマイシン、リンコマイシンなどの抗生物質、オフロキサシン、ノルフロキサシン、イソニアジド、リファンピシン、塩酸エタンブトールなどの化学療法薬；シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル、テガフール、エトポシド、ビカルタミドなどの抗悪性腫瘍薬；アザチオプリン、タクロリムス水和物などの免疫抑制剤；カリジノゲナーゼ（末梢血管拡張薬として）、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、レボチロキシンなどのホルモン類および内分泌治療薬；パルミチン酸レチノール、アルファカルシドール、塩酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、シアノコバラミン、コバマミド、メコバラミン、葉酸、パントテン酸、アスコルビン酸、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、ビオチンなどのビタミン類（ビタミンＡ，Ｄ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｃ，Ｅなど）、生薬などが例示できる。これらの成分は、予防又は治療目的などに応じて、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２４】
生理活性成分としては、有機酸又はその塩［例えば、α−リポ酸、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、りんご酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸又はこれらのアルカリ金属塩（ナトリウム、カルシウム塩）など］、アミノ酸又はその塩［例えば、グリシン、Ｌ−リジン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シスチン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、又はこれらのアルカリ金属塩（ナトリウム塩など）など］、ペプチド又はその塩［例えば、Ｌ−リジングルタメート、コラーゲン及びそのコラーゲンペプチド等のペプチド類、コエンザイムＱ１０、Ｌ−カルニチン又はその塩（フマル酸塩、酒石酸塩など）など］、グリコサミノグリカン類（コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸など）、ポリフェノール類（茶カテキンや大豆イソフラボンなど）、セラミド類（小麦、米、大豆セラミドなど）、植物体粉末又はエキス（ウコン末、ガルシニア粉末、ギムネマ粉末、センナ茎粉末、キダチアロエ粉末及びこれらのエキスなど）、多糖類（サルノコシカケなどのきのこ由来グルカンなど）、グルコサミン類（キチン、キトサンなど）、ミネラル類（カルシウム、鉄、食塩など）、酵母類（ビール酵母など）などが例示できる。これらの生理活性成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２５】
本発明ではゲル形成層及び付着防止層により薬物含有部を内包できるため、比較的多量の活性成分、物理的強度を低下させやすい嵩高い活性成分を含有させても、固形製剤に物理的強度を付与できる。そのため、活性成分としては、投与量が微量な（例えば、１ｍｇ以下の）活性成分、投与量が多量な（例えば、３００ｍｇ以上の）活性成分のいずれも使用できる。活性成分の単位投与量は、例えば、０．０１〜１５００ｍｇ（例えば、０．０１〜８００ｍｇ）、好ましくは０．１〜１２００ｍｇ（例えば、０．１〜５００ｍｇ）、さらに好ましくは１〜１０００ｍｇ（例えば、１〜３００ｍｇ）程度であってもよく、通常、１〜５００ｍｇ（例えば、２〜２５０ｍｇ）程度である場合が多い。活性成分の含有量は、活性成分の種類などに応じて選択でき、通常、薬物含有部中、０．００１〜１００質量％、好ましくは０．０１〜７０質量％（例えば、０．０１〜５０質量％）、さらに好ましくは０．１〜３５質量％程度である。
【００２６】
本発明の固形製剤は、服用感が良好で、少量の水又は実質的に水なしで有効に経口投与できるため、例えば、単位投与量の多い活性成分、嵩高い活性成分、不快な味（苦味や渋みなど）のある活性成分、水溶性の高い活性成分などを好適に使用できる。これらの成分のうち、通常、薬理活性成分が汎用される。
【００２７】
薬物含有部は、活性成分で構成してもよいが、通常、添加剤（基剤又は担体）を含んでいる。添加剤としては、特に制限されず、製剤の形態に応じて、慣用の担体、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などから選択された少なくとも一種の担体が選択できる。
【００２８】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、麦芽糖、ブドウ糖、ショ糖、果糖などの糖類；マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）、シクロデキストリン、デキストランなどの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩；酸化チタンなどの酸化物；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩；リン酸一水素カルシウムなどのリン酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリンなどの可溶性デンプン又はデンプン誘導体；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、プルラン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ペクチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ゼラチンなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ポビドンなど）、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類、酢酸セルロースなどのセルロースエステル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン（ポビドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが例示できる。滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００などが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２９】
薬物含有部は、ポリグルコサミン類（キチン、キトサンなど）、蛋白質（カゼイン、ダイズ蛋白質など）、腸溶性基剤（セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＦ）、ヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネートなどのセルロース誘導体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬ，Ｓ）など）、胃溶性基剤（メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムメチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル−アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）などを含んでいてもよい。また、腸溶性基剤及び／又は胃溶性基剤は前記結合剤として使用してもよい。
【００３０】
さらに、薬物含有部は、脂質を含んでいてもよい。脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナウバロウ、カカオ脂、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル、（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、オレイン酸、ステアリン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【００３１】
さらに、薬物含有部には、公知の添加剤を使用できる。このような添加剤としては、例えば、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤、分散剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（酸化チタン、ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３２】
添加剤の割合は、活性成分１質量部に対して、例えば、０．００１〜１００質量部程度（例えば、０．０１〜５０質量部、好ましくは０．１〜３０質量部、さらに好ましくは０．５〜２０質量部程度）であってもよい。
【００３３】
活性成分と添加剤（基剤又は担体）とを含む薬物含有部は、種々の固形剤の形態又は剤形、例えば、粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、錠剤、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤、マイクロカプセル剤など）、層状又はフィルム状製剤（又はシート状製剤）などの形態に加工又は成形されていてもよい。薬物含有部の形態は、例えば、球状、楕円体状、多角体又は多角柱状、層状、不定形状、粒状物の集合体などであってもよい。
【００３４】
本発明では、口腔内壁との接触面積が大きな形態であっても、水なしで又は少量の水で容易に嚥下でき、服用感を向上できる。また、薬物の含有量が多く、剤形の大きな製剤であっても、容易に嚥下できる。そのため、薬物含有部は、従来から高齢者や乳幼児にとって嚥下が困難であった製剤［例えば、平坦部を有する形状の製剤、扁平な形状の製剤、サイズの大きな錠剤（例えば、直径が５〜１５ｍｍ、好ましくは６〜１４ｍｍ、さらに好ましくは７〜１３ｍｍ程度の錠剤）など］で構成してもよい。薬物含有部は、これらの形態のうち、層状又はフィルム状（四角形などの多角形、円形、楕円形など）の形態であってもよい。層状の薬物含有部の厚みは、例えば、５μｍ〜５ｍｍ、好ましくは１０μｍ〜３ｍｍ、さらに好ましくは１００〜１０００μｍ（例えば、１００〜５００μｍ）程度であってもよい。
【００３５】
［接着層（又は中間層）］
薬物含有部とゲル形成層との間に接着層（又は中間層）は必ずしも必要ではないが、薬物含有部の周縁部において接着層（又は中間層）でゲル形成層を接着すると、ゲル形成層を緊密に接着し、薬物含有部からの活性成分の漏出を有効に防止しつつ、円滑に服用できる。
【００３６】
接着層（又は中間層）を構成する基剤（接着剤）は、水溶性接着剤、非水溶性接着剤のいずれであってもよい。水溶性接着剤としては、（メタ）アクリル酸系重合体［例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどのポリアクリル酸又はその塩；アクリル酸共重合体又はその塩など］、ビニルピロリドン系重合体［ポビドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体などのビニルピロリドンの共重合体］、多糖類［例えば、植物由来の多糖類（例えば、ＣＭＣやＣＭＣナトリウム塩、ＭＣ、ＨＰＣ，ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体、カラヤガム、ペクチン、トラガントガム、アルギン酸、アラビアガムなど）、菌類由来の多糖類（例えば、プルラン、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガントガム、アルギン酸又はそのナトリウム塩、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はそのナトリウム塩などの酸性多糖類）］などが例示できる。非水溶性接着剤（例えば、エタノール、アセトンなどの有機溶媒に可溶な接着剤）としては、酢酸ビニル系重合体（ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体など）、（メタ）アクリル酸系重合体（例えば、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬ，Ｓ）など）などが例示できる。水溶性（メタ）アクリル酸系重合体としては、後述するゲル形成剤又は付着防止組成物のアニオン性高分子と同様の重合体を例示できる。これらの接着剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３７】
接着剤は熱接着性（熱融着性）を有していてもよい。このような熱接着性を有する接着剤としては、（メタ）アクリル酸系重合体、ビニルピロリドン系重合体、酢酸ビニル系重合体などが例示できる。
【００３８】
接着剤としては、水溶性高分子、例えば、（メタ）アクリル酸系重合体（カルボキシビニルポリマーなど）、ビニルピロリドン系重合体（ポビドンなど）などを用いる場合が多い。また、水溶性でしかも熱接着性を有する接着剤を用いると、一対のフィルム状の接着層の間に薬物含有部を介在させ、薬物含有部の周縁部で接着層を熱接着させることにより、薬物含有部を簡便な操作で封入できる。
【００３９】
接着層は可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤としては、水溶性可塑剤（エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ショ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（プルロニック、ポロクサマーなど）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０など）、ポリエチレングリコール（マクロゴール４００，６００，１５００，４０００，６０００など）など）、非水溶性可塑剤（トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ラウリル酸などの脂肪酸など）などが例示できる。これらの可塑剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい可塑剤は、水溶性可塑剤、例えば、グリセリンである。
【００４０】
可塑剤の使用量は、接着層の基剤（接着剤）の種類に応じて選択でき、基剤１００質量部に対して、１〜１００質量部、好ましくは５〜７５質量部（例えば、１０〜５０質量部）、さらに好ましくは１５〜５０質量部（例えば、２０〜４０質量部）程度であってもよい。
【００４１】
接着層は、薬物含有部の全表面又は少なくとも一部の表面を覆い、薬物含有部とゲル形成層とを接着してもよい。接着層は、通常、薬物含有部の表面全体又は一部（例えば、層状の薬物含有部の表面のうち少なくとも上下面など）を被覆してもよい。
【００４２】
接着層の厚みは、薬物含有部が露出しない限り、例えば、１μｍ〜１ｍｍ（例えば、５〜５００μｍ）程度の広い範囲から選択でき、１０〜５００μｍ（例えば、１５〜３００μｍ）、好ましくは２０〜２００μｍ（例えば、３０〜１７５μｍ）、さらに好ましくは５０〜１５０μｍ程度であってもよい。
【００４３】
［ゲル形成層］
ゲル形成層は、唾液などの少量の水分で、薬物含有部を内包してゲル化するため、製剤の滑り性を大きく向上でき、飲み込みやすい弾力、粘度などを有する形状又は表面特性に変化して、服用感を改善する（例えば、嚥下を容易にするなど）。
ゲル形成層のゲル形成剤は、薬学的に許容可能であれば特に制限されず、合成高分子、セルロース誘導体、デンプン誘導体、蛋白質（コラーゲン、カゼインなど）、天然多糖類などであってもよい。ゲル形成剤としては、ヒドロキシル基含有高分子（ポリビニルアルコールなどの合成高分子、ＭＣ、ＨＰＣ，ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリンなどのデンプン誘導体、寒天、ガラクトマンナン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、アラビノガラクタン、タマリンドガム、サイリウムシードガム、デキストランなどの天然多糖類）、カルボキシル基含有高分子（（メタ）アクリル酸及びイタコン酸から選択された少なくとも一種の重合性単量体を重合成分とするカルボキシル基含有重合体、カルボキシビニルポリマーなどの合成高分子、ＣＭＣ、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、カルボキシメチルスターチなどのデンプン誘導体、アルギン酸、ヘパリン、ヒアルロン酸、ペクチン、トラガントゴム、キサンタンガム、ジェランガムなどの天然多糖類）、スルホン酸基含有高分子（ポリスチレンスルホン酸、ポリエチレンスルホン酸、ポリビニル硫酸などの合成高分子、硫酸セルロースなどのセルロース誘導体、ヒアルロン酸、カラギーナン、コンドロイチン硫酸などの天然多糖類など）、リン酸基含有高分子（リン酸セルロースなどのセルロース誘導体など）又はこれらの塩などが例示できる。なお、カルボキシル基やスルホン酸基などを有するセルロース誘導体、デンプン誘導体や天然多糖類もヒドロキシル基を有している。そのため、これらの成分はヒドロキシル基含有高分子に分類することもできる。これらのゲル形成剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００４４】
前記カルボキシル基含有高分子、スルホン酸基含有高分子、リン酸基含有高分子などのアニオン性高分子は、例えば、無機塩基［アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アンモニア］、有機塩基［モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノールなど］と塩を形成してもよい。
【００４５】
これらのゲル形成剤のうち、迅速に水分を吸収するため、アニオン性高分子（特に、水溶性アニオン性高分子）、例えば、カルボキシ基含有高分子及びスルホン酸基含有高分子、特に（メタ）アクリル酸を必須の重合成分とするアニオン性高分子（（メタ）アクリル酸の単独又は共重合体又は（メタ）アクリル酸系重合体）が好ましい。（メタ）アクリル酸との共重合性単量体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステル［例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチルなどの（メタ）アクリル酸Ｃ１−６アルキルエステル、特に（メタ）アクリル酸Ｃ１−４アルキルエステルなど］、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル［例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルなどの（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ２−４アルキルエステル、特に（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ２−３アルキルエステルなど］、酢酸ビニル、ビニルピロリドンなどが例示できる。これらの共重合性単量体は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００４６】
（メタ）アクリル酸と共重合性単量体との質量割合は、例えば、（メタ）アクリル酸／共重合性単量体＝１００／０〜５０／５０、好ましくは１００／０〜６０／４０（例えば、９９．９／０．１〜６５／３５）、さらに好ましくは１００／０〜７０／３０（例えば、９９／１〜８０／２０程度）であってもよい。
【００４７】
（メタ）アクリル酸系重合体には、ポリ（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸メチル共重合体、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸エチル共重合体、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸ブチル共重合体などが含まれる。これらの（メタ）アクリル酸系重合体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００４８】
代表的な（メタ）アクリル酸系重合体には、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール）、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ−３０Ｄ５５）などが例示できる。これらの（メタ）アクリル酸系重合体のうち、アクリル酸を主要な単量体として用いたポリアクリル酸又はアクリル酸共重合体（すなわち、アクリル酸系重合体）、特にカルボキシビニルポリマーが好ましい。カルボキシビニルポリマーとしては、カーボポール９８１、カーボポール９８０、カーボポール９７４Ｐ、カーボポール９７１Ｐ、カーボポール９４１、カーボポール９４０、カーボポール９３４Ｐ、カーボポール７１Ｇ（米国，ノベオン社製）、ハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４（和光純薬（株）製）、ジュンロン（日本純薬（株））、AQUPEC（住友精化（株））などが例示できる。
【００４９】
ゲル形成剤（カルボキシビニルポリマーなど）の０．２質量％水溶液の粘度は、２０℃において、１５００〜５００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２５００〜２００００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは５０００〜１５０００ｍＰａ・ｓ、特に７５００〜１２５００ｍＰａ・ｓ（例えば、８０００〜１２０００ｍＰａ・ｓ）程度であってもよい。
【００５０】
ゲル形成層中のゲル形成剤の含有量は、迅速に水分を吸収してゲルを形成し、ゲル形成剤の溶出を抑制できる範囲、例えば、不揮発分換算で、５〜９０質量％（例えば、１０〜８０質量％）から選択でき、ゲル形成層全体に対して、不揮発分換算で、１０〜７０質量％（例えば、１２〜５０質量％）、好ましくは１５〜３５質量％（例えば、１５〜２５質量％）程度であってもよい。
【００５１】
ゲル形成層は、薬学的に許容可能な基剤又はフィルム形成剤を含んでもよい。基剤（フィルム形成剤）は、ゲル形成層にクラックなどが生成するのを抑制し、ゲル形成層の形状を安定化させ、ゲルが薬物含有部から分離するのを防止する。
【００５２】
基剤（フィルム形成剤）としては、ビニル系高分子［例えば、（メタ）アクリル系重合体、ビニルアルコール系高分子（ポリビニルアルコールなど）、ビニルピロリドン系高分子（ポビドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体など）、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレートなど］、ポリエチレングリコール、植物由来の多糖類［セルロースエーテル類（例えば、ＭＣ、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなど）、キサンタンガム、カラギーナンなど］などが例示できる。これらの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００５３】
これらのフィルム形成剤のうち、水溶性基剤、例えば、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン系高分子、セルロースエーテル類が好ましい。水溶性基剤を用いることによりゲル形成層に水分が浸透しやすくなり、口腔内で速やかに膨潤してゲル形成層のゲルを形成できる。特に、ビニルアルコール系高分子（ポリビニルアルコールなど）を用いると、薬物含有部に含まれる活性成分の味、臭いなどを遮蔽してマスクするのに有用である。
【００５４】
基剤の含有量は、ゲル形成層全体に対して、２０〜８５質量％（例えば、３０〜８０質量％）程度の範囲から選択でき、通常、５０〜８５質量％、好ましくは６０〜８０質量％（例えば、６５〜７５質量％）程度であってもよい。
【００５５】
基剤（フィルム形成剤）とゲル形成剤（アニオン性高分子など）との質量割合は、固形分換算で、基剤／ゲル形成剤＝９９／１〜１０／９０（例えば、９０／１０〜１５／８５、特に８５／１５〜２０／８０）程度の範囲から選択でき、通常、８５／１５〜５０／５０（例えば、８２．５／１７．５〜６５／３５）、好ましくは８０／２０〜７０／３０程度であってもよい。ゲル形成剤１００質量部に対する基剤の割合は、例えば、５０〜７００質量部（例えば、１００〜５００質量部）、好ましくは２００〜４００質量部、さらに好ましくは２５０〜３５０質量部程度であってもよい。
【００５６】
ゲル形成層は、例えば、ゲル形成剤及び架橋剤を含む組成物により、架橋したゲル形成層として形成できる。架橋したゲル層を形成すると、吸水して膨潤しても強度が高く弾性及び口腔内での高い滑り性を有するゲルを形成でき、嚥下を容易にするとともに、口腔内での溶解を抑制できる。
【００５７】
架橋剤は、前記ゲル形成剤の種類に応じて選択でき、アニオン性高分子では、例えば、多価金属化合物を使用できる。多価金属化合物としては、薬学的に許容可能な金属化合物であれば特に制限されず、例えば、多価金属塩、金属酸化物、金属水酸化物、金属炭酸塩などが挙げられる。多価金属としては、アルカリ土類金属［例えば、マグネシウム、カルシウムなど］、周期表３乃至１３族金属［例えば、周期表８族金属（鉄など）、周期表第１２族金属（亜鉛など）、周期表第１３族金属（アルミニウムなど）など］などが例示できる。
【００５８】
これらの多価金属化合物としては、例えば、酸化カルシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸第二鉄、クエン酸鉄、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、ミョウバン類（例えば、カリウムアルミニウムミョウバン、アンモニウム鉄ミョウバン、アンモニウムアルミニウムミョウバンなど）などが例示できる。これらの多価金属化合物は単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。なお、三価の金属化合物を使用すると、ゲル形成剤の架橋化度が高まり、ゲル形成層の物理的強度を向上でき、ゲル形成剤が溶解することを確実に防止できる。
【００５９】
ゲル形成剤と架橋剤との割合（質量比）は、例えば、ゲル形成剤１００質量部に対して、架橋剤０．１〜１０質量部（例えば、０．５〜７．５質量部）、好ましくは１〜５質量部、さらに好ましくは１．５〜３．５質量部（例えば、２〜３質量部）程度である。架橋剤でゲル形成剤を架橋することにより、ゲル形成層の溶解を防止しつつ、ゲル形成層の形態を保持できる。また、ゲル形成剤と架橋剤との割合を調整することにより、ゲル形成層の原料となる塗工液の粘度を低減でき、より効率よくゲル形成層を形成することができる。
【００６０】
また、基剤とゲル形成剤との総量１００質量部に対する架橋剤の割合は、例えば、０．１〜２．５質量部、好ましくは０．２〜１．５質量部（例えば、０．２５〜１．２質量部）、さらに好ましくは０．３〜１質量部（例えば、０．５〜０．８質量部）程度であってもよい。
【００６１】
ゲル形成層は、吸水速度及びゲル化速度を速めるため、吸水促進剤を含んでもよい。吸水促進剤としては、水溶性の高い成分が使用でき、単糖又は二糖類（例えば、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、ショ糖、果糖、白糖など）、多価アルコール類［例えば、アルカンジオール（例えば、プロピレングリコールなど）、ポリエチレングリコール類（例えば、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール２００００などのポリエチレングリコール；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）、３価以上のポリオール類（例えば、グリセリンなど）、糖アルコール類（例えば、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトールなど）など］、エチレンオキサイド付加体（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）などが例示できる。これらの吸水促進剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００６２】
これらの吸水促進剤のうち、吸水促進力に優れ、ゲルに柔軟性を付与し、嚥下を一層容易にするため、多価アルコール類、特にグリセリンが好ましい。また、単糖又は二糖類、糖アルコールやグリセリンは、薬物の苦み、渋みなどをマスクすることもできる。
【００６３】
吸水促進剤の５質量％水溶液の粘度は、３７℃において、０．３〜５．０ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．５〜３．５ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは０．６〜２．５ｍＰａ・ｓ（例えば、０．６〜２ｍＰａ・ｓ）程度であってもよく、０．６〜１．８ｍＰａ・ｓ程度であってもよい。吸水促進剤の水溶液粘度が低いほど、ゲル形成層の吸水速度は大きくなる。
【００６４】
吸水促進剤の質量割合は、ゲル形状の保持及び吸水率の観点から、ゲル形成剤１００質量部に対して、１〜１００質量部、好ましくは５〜７５質量部、さらに好ましくは１０〜５０質量部（例えば、２５〜５０質量部）程度であってもよい。なお、グリセリンを含む複数の吸水促進剤を用いる場合、グリセリンの含有量は、吸水促進剤全体に対して、３５〜９５質量％、好ましくは４０〜９０質量％程度であってもよい。
【００６５】
ゲル形成層は、後述の付着防止層と同様に、種々の任意成分、例えば、可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤などを含んでもよい。
【００６６】
ゲル形成層は、薬物含有部（固形製剤が接着層を有する場合は、接着層）の少なくとも一部の表面、特に表面全体又は大部分の表面（例えば、５０〜１００％、好ましくは８０〜１００％程度）を被覆すればよく、薬物含有部又は接着層の表面積を均一又は不均一に（四角形などの多角形状、円形状、格子状などの形態で散在して）被覆してもよい。ゲル形成層は薬物含有部又は接着層の全体（前記の例では、少なくとも上下面）を被覆する場合が多い。
【００６７】
ゲル形成層の厚みは、例えば、１〜１０００μｍ（例えば、３〜７００μｍ）程度の範囲から選択でき、５〜５００μｍ、好ましくは７〜２５０μｍ（例えば、１０〜１００μｍ）、程度であってもよく、５〜５０μｍ（例えば、１０〜３０μｍ）程度であってもゲル形成層として十分に機能する。なお、ゲル形成層の調製においては、特開２００８−３７７９４号公報に記載の方法を利用して、厚みの薄い複数のゲル形成層［１０μｍ以下（例えば、１〜１０μｍ、好ましくは２〜９μｍ、さらに好ましくは３〜８μｍ）程度のゲル形成層］を積層して、所定厚みのゲル形成層を形成し、ゲル化速度を速めてもよい。
【００６８】
［付着防止層又は付着防止組成物］
付着防止層は非水溶性であってもよいが、口腔内で水分を迅速に吸収するため、水溶性であるのが好ましい。ゲル形成層を被覆する付着防止組成物又は付着防止層（表面層）は、水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子とを含み、口腔内壁への固形製剤の付着を防止する。このような付着防止組成物又は付着防止層は唾液などの少量の水分で溶解し、ゲル形成層が吸水して膨潤したゲルの周囲に、より確実に水溶液の液膜を形成する。そのため、前記ゲル形成層が直接的に口腔内壁に付着することを防止でき、仮に一部が付着したとしても容易に剥がれやすい。また、経口投与においてより長期にわたって、口腔の内壁に固形製剤が付着するのを確実に防止できる。
【００６９】
水溶性セルロースエーテルとしては、アルキルセルロース［例えば、メチルセルロース（ＭＣ）など］、ヒドロキシアルキルセルロース［例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）など］、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース［例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、ＨＰＭＣ２２０８、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０など）］、カルボキシメチルセルロース類［カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣ−ナトリウムなど］などが例示できる。これらのセルロースエーテルは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００７０】
これらの水溶性セルロースエーテルのうち、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された少なくとも一種であるのが好ましい。なお、水溶性セルロースエーテルにおいて、口腔内壁への付着を防止する作用は、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（ＨＥＭＣ、ＨＰＭＣなどのヒドロキシＣ２−３アルキルメチルセルロース）の順に大きいようである。
【００７１】
ヒドロキシアルキルメチルセルロースにおいて、セルロースの全ヒドロキシル基のエーテル基含有量は、特に制限されないが、固形製剤の口腔内壁への付着防止の観点から、メチル平均置換度が大きく、ヒドロキシアルキル平均置換度が小さい方が好ましい。具体的には、メトキシ基の含有量（置換率）は、例えば、５〜４０％、好ましくは１０〜３５％、さらに好ましくは１５〜３０％であってもよく、ヒドロキシアルコキシ基の含有量（置換率）は、例えば、０．１〜２０％、好ましくは１〜１５％、さらに好ましくは２〜１０％程度であってもよい。メトキシ基の含有量（置換率）とヒドロキシアルコキシ基の含有量（置換率）との割合は、例えば、メトキシ基／ヒドロキシアルコキシ＝９０／１０〜５０／５０、好ましくは８５／１５〜６０／４０、さらに好ましくは８０／２０〜７０／３０程度であってもよい。
【００７２】
ヒドロキシアルキルメチルセルロースのうち、ＨＰＭＣが好ましく、代表的なＨＰＭＣとしては、ＨＰＭＣ２２０８、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０などが挙げられ、特にＨＰＭＣ２９１０が好ましい。
【００７３】
水溶性セルロースエーテルの２質量％水溶液粘度は、２０℃において、５０ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは４０ｍＰａ・ｓ以下、さらに好ましくは１〜３０ｍＰａ・ｓ程度であってもよい。水溶性セルロースエーテルの粘度が低いほど、唾液などの少量の水分でも迅速に溶解して粘度の低い水溶液膜を形成するためか、固形製剤の口腔の内壁への付着を有効に防止できる。
【００７４】
水溶性セルロースエーテルの含有量は、付着防止層全体に対して、２０〜９９質量％（例えば、３０〜９８質量％）程度の範囲から選択でき、通常、５０〜９５質量％（例えば、６０〜９５質量％）、好ましくは７０〜９０質量％（例えば、７５〜９０質量％）程度であってもよい。
【００７５】
アニオン性高分子は、口腔内環境下、唾液などの水分で溶解できれば、特に制限されず、例えば、前記ゲル形成層のゲル形成剤として記載の水溶性高分子（カルボキシ基含有高分子、スルホン酸基含有高分子、リン酸基含有高分子などのアニオン性高分子）が挙げられる。アニオン性高分子は、例えば、無機塩基［アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アンモニア］、有機塩基［モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノールなど］と塩を形成してもよい。好ましいアニオン性高分子は、前記カルボキシ基含有高分子、特に（メタ）アクリル酸を必須の重合成分とする（メタ）アクリル酸系重合体［（メタ）アクリル酸の単独又は共重合体］である。
【００７６】
（メタ）アクリル酸との共重合性単量体としては、前記ゲル形成剤に記載の共重合性単量体が単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。（メタ）アクリル酸系重合体において、（メタ）アクリル酸（又はその塩）と共重合性単量体との割合（質量比）は、水溶性である限り特に制限されず、例えば、前記ゲル形成剤に記載の割合と同様である。
【００７７】
（メタ）アクリル酸系重合体としては、アクリル酸系重合体［例えば、ポリアクリル酸、アクリル酸−アクリル酸アルキルエステル共重合体（例えば、アクリル酸−アクリル酸メチル共重合体、アクリル酸−アクリル酸エチル共重合体など）、アクリル酸−メタクリル酸アルキルエステル共重合体（例えば、アクリル酸−メタクリル酸メチル、アクリル酸−メタクリル酸エチルなど）など］、メタクリル酸系重合体（例えば、メタクリル酸−アクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体などのメタクリル酸−アクリル酸アルキルエステル共重合体など）などが例示できる。これらの（メタ）アクリル酸系重合体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。アニオン性高分子の０．２質量％水溶液の粘度は、通常、前記ゲル形成剤の水溶液粘度と同様である。
【００７８】
代表的な（メタ）アクリル酸系重合体には、カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール）、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ−３０Ｄ５５）などが例示できる。これらの（メタ）アクリル酸系重合体のうち、アクリル酸を主要な単量体として用いたアクリル酸系重合体、特に、カルボキシビニルポリマー（前記ゲル形成剤で例示のカーボポール、ハイビスワコーなど）が好ましい。
【００７９】
付着防止組成物中のアニオン性高分子の含有量は、口腔内壁への付着を防止しつつ、迅速に水分を吸収して液膜を形成できる範囲、例えば、固形分又は不揮発分換算で、０．１〜５０質量％（例えば、１〜３０質量％）から選択でき、付着防止組成物全体に対して、不揮発分換算で、１〜２５質量％（例えば、２〜２０質量％）、好ましくは３〜１７質量％（例えば、５〜１５質量％）程度であってもよい。
【００８０】
水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子の種類にもよるが、水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子がゲル形成層の基剤及びゲル形成剤と同種である場合、付着防止組成物において、前記アニオン性高分子に対する水溶性セルロースエーテルの割合は、通常、前記ゲル形成層のゲル形成剤（カルボキシビニルポリマーなどのアニオン性高分子）に対する基剤の割合よりも多い。水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子との質量割合は、固形分換算で、水溶性セルロースエーテル／アニオン性高分子＝９９．９／０．１〜７５／２５（例えば、９９／１〜８０／２０）程度の範囲から選択でき、通常、９９．９／０．１〜８５／１５（例えば、９９／１〜８５／１５）、好ましくは９５／５〜８５／１５（例えば、９２／１８〜８７／１３）程度であってもよい。アニオン性高分子１００質量部に対する水溶性セルロースエーテルの割合は、例えば、１００〜２０００質量部（例えば、２００〜１５００質量部）、好ましくは３００〜１２００質量部（例えば、５００〜１０００質量部）、さらに好ましくは６００〜９００質量部程度であってもよい。
【００８１】
付着防止組成物は、通常、溶液、分散液などの液状形態で使用され、水溶性セルロース及びアニオン性高分子の種類によっては高粘度又は低粘度となり、付着防止層を円滑に形成できない場合がある。そのため、付着防止組成物は、粘度を調整するための粘度調整剤、特に粘度を低下させるための減粘剤又は補助剤を含んでいてもよい。このような減粘剤としては、水溶性金属化合物又は電解質、水溶性有機溶媒などが例示できる。水溶性金属化合物又は電解質としては、例えば、アルカリ金属塩［例えば、無機酸塩（塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩化物；炭酸ナトリウムなどの炭酸塩；リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩など）、有機酸塩（酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）］、アルカリ土類金属塩［例えば、無機酸塩（塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどの塩化物；硫酸カルシウムなどの硫酸塩；リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩；ケイ酸マグネシウムなどのケイ酸塩など）、有機酸塩（酢酸カルシウム、乳酸カルシウムなど）］、３価以上の多価金属塩［例えば、無機酸塩（塩化アルミニウムなどの塩化物；硫酸アルミニウムなどの硫酸塩；リン酸アルミニウムなどのリン酸塩；ケイ酸アルミニウムなどのケイ酸塩）、有機酸塩（酢酸アルミニウムなど）］などが例示できる。水溶性有機溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、ジオキサンなどの環状エーテル類、メチルセロソルブなどのセロソルブ類、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどが例示できる。これらの減粘剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００８２】
これらの成分のうち、溶液粘度の低減効果の大きな金属塩（例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）を用いる場合が多い。減粘剤の使用量は、水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子の総量１００質量部に対して、例えば、０〜２００質量部程度の範囲から選択でき、通常、１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、さらに好ましくは１０〜３０質量部程度であってもよい。
【００８３】
なお、多価金属塩（アルカリ土類金属塩、３価以上の多価金属塩）は、アニオン性高分子の架橋剤として機能する場合がある。このような多価金属塩を付着防止組成物で用いる場合、多価金属塩の使用量は、ゲル形成層での基剤とゲル形成剤との総量１００質量部に対する架橋剤の割合よりも少ない。付着防止組成物での多価金属塩の使用量は、水溶性セルロースエーテルとアニオン性高分子（カルボキシビニルポリマーなど）との総量１００質量部に対して、例えば、０〜２質量部（例えば、０．０１〜１．５質量部）、好ましくは０．０５〜１質量部、さらに好ましくは０．１〜０．５質量部（例えば、０．２〜０．４質量部）程度であってもよい。なお、アニオン性高分子（カルボキシビニルポリマーなど）１００質量部に対する多価金属塩の割合は、例えば、０．１〜１０質量部（例えば、０．５〜７．５質量部）、好ましくは１〜５質量部、さらに好ましくは１．５〜３．５質量部（例えば、２〜３質量部）程度であってもよい。
【００８４】
本発明の付着防止組成物は、前述の吸水促進剤（例えば、グリセリンなど）、活性成分の味や臭いをマスクするためのマスキング剤、可塑剤（例えば、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチルなど）、防腐剤又は保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウムなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど）、着色剤（例えば、酸化チタン、食用レーキ着色剤など）などの種々の添加剤を含んでもよい。マスキング剤としては、クエン酸、酒石酸、フマル酸などの酸味剤、サッカリン、グリチルリチン酸、アスパルテーム、ステビオサイド、アセスルファムカリウム、糖類などの甘味剤、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミントなどの清涼化剤、天然又は合成の香料などが例示できる。これらのマスキング剤のうち、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類）が好ましい。
【００８５】
これらの成分も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分の使用量は、水溶性セルロースエーテル及びアニオン性高分子の合計１００質量部（固形分換算）に対して２０質量部以下（例えば、０．０１〜１５質量部、好ましくは０．０５〜１０質量部、さらに好ましくは０．１〜１０質量部）であってもよい。
【００８６】
付着防止層は、ゲル形成層の表面のうち少なくとも一部（例えば、ゲル形成層の表面積の５０％以上（例えば、５０〜１００％、好ましくは８７〜１００％、さらに好ましくは９０〜１００％程度））を被覆すればよく、ゲル形成層の全体又は少なくとも上下面を被覆する場合が多い。付着防止層は、均一又は不均一に（例えば、四角形などの多角形状、円形状、格子状などの形状に散在して）被覆してもよい。
【００８７】
付着防止層の厚みは、唾液などの少量の水分でも浸透しやすくするため、５０μｍ以下（例えば、１〜５０μｍ、好ましくは５〜４５μｍ、さらに好ましくは１０〜４０μｍ程度）であってもよい。
【００８８】
ゲル形成層と付着防止層との合計厚みは、例えば、５〜１０００μｍ、好ましくは１０〜５００μｍ（例えば、１５〜２５０μｍ）、さらに好ましくは２０〜１００μｍ（例えば、２５〜７５μｍ）程度であってもよい。また、ゲル形成層と付着防止層との厚みの割合は、ゲル形成層／付着防止層＝５／９５〜９５／５（例えば、１０／９０〜９０／１０）程度の範囲から選択でき、１５／８５〜５０／５０、さらに好ましくは２０／８０〜４０／６０（例えば、２０／８０〜３０／７０）程度であってもよい。ゲル形成層と付着防止層との厚み割合を調整すると、付着防止層を介してゲル形成層が迅速に吸水して膨潤し、短時間内に滑り性が大きく向上したゲル層を形成しつつ、表面では付着防止層による水性液状膜を形成できる。そのためか、固形製剤（経口投与固形製剤）は水なしでも口腔内壁へ付着することがなく容易に嚥下でき、服用性を大幅に改善できる。
【００８９】
［固形製剤の形態］
固形製剤は、前記薬物含有部とゲル形成層と付着防止層とを備えていればよく、接着層は必ずしも必要ではない。また、必要により、薬物含有部、ゲル形成層及び付着防止層のうち適当な層間に、腸溶性コーティング層、胃溶性コーティング層、水不溶性コーティング層などを形成してもよい。腸溶性成分としては、例えば、前記薬物含有部の項に記載の腸溶性基剤が例示でき、胃溶性成分としては、例えば、前記薬物含有部の項に記載の胃溶性基剤が例示できる。水不溶性成分としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、脂質などが例示できる。
【００９０】
本発明の固形製剤（又は経口投与固形製剤）は、前記薬物含有部に対応した形態を有していてもよく、前記薬物含有部の周縁部からゲル形成層及び付着防止層が延出した形態を有していてもよい。また、本発明の固形製剤は、平坦な形状又は円盤状などの形態のフィルム状製剤、例えば、薬物含有部をフィルム又はシート状被覆層で内包した形態の平坦又は円盤状の製剤であってもよい。フィルム状製剤の平面形状は、例えば、四角形などの多角形、円形、楕円形などであってもよい。本発明の固形製剤はゲル形成層及び付着防止層により水分が少なくても口腔内での滑り性を改善できるため、フィルム状製剤の平坦面の面積が大きくても、容易に嚥下できる。フィルム状製剤の平坦面の面積は、特に制限されず、０．０１〜１０ｃｍ２程度（例えば、０．０５〜９ｃｍ２、好ましくは０．１〜８ｃｍ２、さらに好ましくは０．５〜７ｃｍ２程度）であってもよい。
【００９１】
なお、固形製剤の表面には、必要であれば、エンボス加工を施してもよい。また、必要であれば、固形製剤の表面には糖衣を施してもよい。
【００９２】
［固形製剤の製造方法］
本発明の固形製剤は、薬物含有部を被覆するゲル形成層に前記付着防止組成物（コーティング剤）を適用して付着防止層で被覆することにより製造できる。薬物含有部は、前記のように、活性成分と添加剤とを用いて慣用の方法（造粒、打錠などの方法）により形成できる。また、固形製剤の各層は、薬物含有部に、各層に対応する被覆組成物を適用し順次被覆することにより製造できる。各層に対応する被覆組成物（例えば、付着防止組成物又はコーティング剤）は、水（例えば、精製水など）又は低級アルコール（例えば、エタノールなど）、必要であれば有機溶媒などの液性媒体に各層（例えば、付着防止層）の構成成分を、分散又は溶解することにより調製できる。なお、必要により得られた被覆組成物（塗工液又はコーティング剤）は脱泡してもよい。
【００９３】
前記被覆組成物で薬物含有部をコーティングする方法としては、剤形に応じて、例えば、パンコーティング、流動層コーティング、転動コーティング、転動流動コーティングなどが挙げられる。前記被覆組成物のコーティングにおいて、例えば、塗布、噴霧、含浸・浸漬などを利用してもよい。なお、前記各被覆組成物は、乾燥させた後又は乾燥させることなく、後続する被覆組成物をコーティングしてもよい。
【００９４】
本発明の固形製剤の調製には、流延、塗布などを利用し、薬物含有部に各層をラミネート又は積層する方法も利用できる。例えば、本発明の固形製剤は、前記付着防止組成物（コーティング剤）を剥離性基材に適用して付着防止層を形成する工程（付着防止層形成工程）と、付着防止層にゲル形成層を積層する工程（ゲル形成層積層工程）と、必要によりゲル形成層に接着層を積層する工程（接着層積層工程）と、これらの工程を経て調製された２つの積層体の間に薬物含有部を介在させて、２つの積層体を接着する工程（接着工程）とを含む方法で調製してもよい。
【００９５】
剥離性基材としては、特に制限されないが、例えば、ガラス板、プラスチックフィルム、剥離シートなどを使用できる。これらの剥離性基材には、必要に応じて、慣用の方法によりエンボス加工が施されていてもよい。
【００９６】
付着防止層、ゲル形成層及び接着層は、慣用の製膜方法（例えば、流延法などの塗布や噴霧による方法など）を利用して、各塗工液を剥離性基材上にコーティングすることにより形成できる。なお、付着防止層は、ゲル形成層の全面に形成する必要はないが、水性液状膜とゲル層とを均一に形成して嚥下性を向上させるため、ゲル形成層の全面を被覆する場合が多い。また、接着層は、ゲル形成層の一部を被覆して形成してもよい。
【００９７】
接着工程では、ゲル形成層（又は接着層）を互いに対向させた一対の積層体の間に薬物含有部を介在させた状態で、前記一対の積層体を接着させることができる。薬物含有部は、前記製剤を所定位置に載置する方法、塗布、噴霧、滴下、インクジェット、スクリーン印刷などの方法を利用して所定位置に配置できる。なお、ゲル形成層（又は接着層）を有し、エンボス加工を施した剥離性基材では、ゲル形成層（又は接着層）に形成された凹部に薬物含有部を位置させてもよい。
【００９８】
積層体の接着方法としては、例えば、熱接着性接着剤を用いる場合には、熱融着などが利用できる熱融着の温度は、例えば、７０〜１５０℃程度（例えば、７５〜１４０℃、好ましくは、８０℃〜１３０℃、さらに好ましくは８５〜１２０℃程度）であってもよい。
【００９９】
薬物含有部の周縁部を接着して各層の積層体を調製した後、薬物含有部の形状に応じて、薬物含有部の周縁部を円形、楕円形、多角形などの所定形状に打ち抜くことにより、固形製剤を調製できる。
【実施例】
【０１００】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【０１０１】
実施例１
（ａ）付着防止層形成工程
精製水：３８０質量部に、減粘剤として塩化カルシウム（塩化カルシウムＨ、富田製薬社製）：０．２７質量部を添加し、攪拌して溶解させた。この溶液に、カルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸，カーボポール９７４Ｐ、ノベオン社製、０．２質量％水溶液粘度（２０℃）：１２１００ｍＰａ・Ｓ）：１０．０質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、１時間攪拌し、各成分を含む混合液を８０℃に加熱した。混合液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製、２質量％水溶液粘度（２０℃）：３ｍＰａ・Ｓ）：８１．６３質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、１５分間攪拌し、液温を３０℃に降温させ、降温後、１時間攪拌した。得られた混合液に、吸水促進剤としてのグリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業社製）：８．１質量部を添加し、１５分間攪拌し、塗工液Ａ（付着防止組成物）を得た。【０１０２】
塗工液Ａを十分に脱泡し、ギャップを調製したアプリケーターを用いて、剥離性基材としての剥離処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＰ−ＰＥＴ３８１１、リンテック社製）の剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥することにより、乾燥後の厚さ２８μｍの付着防止層を形成し、積層中間体ａ（付着防止層／剥離性基材の積層体）を得た。【０１０３】
（ｂ）ゲル形成層積層工程
精製水：７００質量部に、架橋剤として塩化カルシウム（塩化カルシウムＨ、富田製薬社製）：０．６質量部を添加し、５分間攪拌して溶解させた。この溶解液に、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ、ノベオン社製、０．２質量％水溶液粘度（２０℃）：１２１００ｍＰａ・Ｓ）：２２．７質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、１時間攪拌した。この混合液に、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ０５Ｔ、日本合成化学社製）：６８．６質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、１５分間攪拌を行った後、各成分を含む混合液を８０℃に加熱して、１時間攪拌した後、各成分を含む混合液を３０℃に冷却した。この混合液に、吸水促進剤としてのグリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業社製）：８．１質量部を添加して約１５分攪拌し、塗工液Ｂを得た。【０１０４】
塗工液Ｂを十分に脱泡し、ギャップを調整したアプリケーターを用いて、前記工程（ａ）で形成した付着防止層上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥することにより、乾燥後の厚さ９μｍのゲル形成層を有する積層中間体ｂ（ゲル形成層／付着防止層／剥離性基材の積層体）を得た。【０１０５】
（ｃ）接着層積層工程
水：２２０質量部に、可塑剤としてのグリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業社製）：１９．４質量部を攪拌しながらゆっくりと添加して溶解させた。その後、基剤としてのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０、アイエスピージャパン社製）：８０．６質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、約６０分間攪拌し、塗工液Ｃ−１を得た。【０１０６】
塗工液Ｃ−１を十分に脱泡し、ギャップを調整したアプリケーターを用いて、前記工程（ｂ）で形成したゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥することにより、乾燥後の厚さ９３μｍの接着層（中間層）を有する積層中間体ｃ（接着層／ゲル形成層／付着防止層／剥離性基材の積層体）を得た。【０１０７】
（ｄ）接着工程
このような操作により、接着層／ゲル形成層／付着防止層／剥離性基材の構造を有する２つの積層体を調製した。そして、一方の積層体の接着層にプラセボ錠剤（直径８ｍｍ、厚み２．６ｍｍ）を載置した後、他方の積層体の接着層を重ねて、剥離性基材／付着防止層／ゲル形成層／接着層／薬物含有部／接着層／ゲル形成層／付着防止層／剥離性基材の構造を有する中間体を調製した。薬物含有部を被覆するため、１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件で、接着層同士を接着させた。次いで、剥離性基材を付着防止層から剥離し、付着防止層とゲル形成層と接着層と薬物含有部とを備えた積層体を調製した。そして、積層体の薬物含有部の周縁部を直径１５ｍｍの円形面状に打ち抜いて、二次加工し、固形製剤を得た。【０１０８】
実施例２
付着防止組成物で用いたヒドロキシプロピルメチルセルロースを、メチルセルロース（メトローズＳＭ−４、信越化学工業社製、２質量％水溶液粘度（２０℃）：４．２ｍＰａ・Ｓ）に変更する以外、実施例１と同様にして固形製剤を製造した。【０１０９】
比較例１
付着防止層を形成することなく、実施例１と同様にして固形製剤を調製した。【０１１０】
試験例
各実施例および比較例で得られた固形製剤について、被験者４名により服用試験を行った。なお、口腔内壁への付着性、嚥下の容易性については、次のようにして評価した。【０１１１】
［付着性評価］
うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および比較例の固形製剤（経口投与剤）を、故意に上顎に付着しやすいようにして水無しで口腔内へ入れ、上顎への付着の有無および付着した場合は剥離の可否の確認を行い、評価した。【０１１２】
［嚥下性評価（服用性評価）］
うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および比較例の経口投与剤を水無しで口腔内へ入れ、嚥下を行い、嚥下の容易性について評価した。【０１１３】
その結果、比較例１の固形製剤は、口腔内への付着が被験者全員に確認され、４名のうち２名では固形製剤が口腔内から剥がれず服用できなかった。一方、実施例１の固形製剤は、３名において口腔内への付着が確認されず、付着した１名においても固形製剤は容易に剥がれた。また、実施例２の固形製剤は、被験者全員において口腔内への付着が確認されなかった。【０１１４】
また、実施例１および２の製剤は、比較例１と比較して、不快なく、ツルッとした感触で固形製剤を服用することができ、服用感が改善されていた。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明の固形製剤は、口腔内壁への付着を有効に防止できるとともに、服用感を大幅に改善できる。特に、唾液などの少量の水分で嚥下できる。従って、従来の固形製剤を容易に嚥下できなかった乳幼児から高齢者に対して、服薬コンプライアンスを大幅に改善した製剤を提供可能である。
【符号の説明】
【０１１６】
１…固形製剤
２…薬物含有部
３…接着層
３ａ…第１の接着層
３ｂ…第２の接着層
４…ゲル形成層
４ａ…第１のゲル形成層
４ｂ…第２のゲル形成層
５…付着防止層
５ａ…第１の付着防止層
５ｂ…第２の付着防止層
【図１】
2010110321.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月24日(2011.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
薬理活性成分の種類は特に制限されず、例えば、中枢神経系、自律神経系、呼吸器系、循環器系、消化器系、代謝系などに作用する薬物であってもよく、血液および造血作用薬、眼科領域や耳鼻科領域の薬物、生体内活性物質（オータコイド）などであってもよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
薬理活性成分としては、例えば、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパムなどのベンゾジアゼピン誘導体、アモバルビタール、ペントバルビタールなどのバルビツール酸誘導体、酒石酸ゾルピデムなどの催眠薬；エチゾラム、オキサゾラム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、ヒドロキシジンなどの抗不安薬；塩酸マプロチリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミンなどの抗うつ薬；ジメンヒドリナート、塩酸イソプレナリン、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチンなどの抗めまい薬；ペルフェナジン、クロルプロマジン、スルピリド、ハロペリドールなどの抗精神病薬などの向精神薬；レボドパ、メシル酸ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、ドロキシドバなどの抗パーキンソン薬；ペンタゾシン、スルピリン、アセトアミノフェン、サリチル酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、アスピリン、イソプロピルアンチピリン、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼなどの鎮痛薬および抗炎症薬；ペニシラミンなどの抗リウマチ薬；ベンズブロマロン、アロプリノールなどの高尿酸血症治療薬；アロプリノール、プロベネシド、コルヒチンなどの痛風治療薬；アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、ガンマ−アミノ酪酸、塩酸メクロフェノキサート、塩酸チアプリド、酒石酸イフェンプロジルなどの中枢神経代謝賦活薬（又は脳循環代謝改善薬）；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒスタミン薬；クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、エバスチン、プランルカスト、塩酸フェキソフェナジン、ロラタジンなどのアレルギー治療薬；ジギトキシン、ジゴキシン、塩酸ドパミン、エピネフリン、アミノフィリン、カフェインなどの強心薬；亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル、ジピリダモール、トラピジル、塩酸トリメタジジン、塩酸ジラゼプ、ニトログリセリンなどの抗狭心症薬；塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、アテノロ一ル、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロールなどのβ遮断薬；ニフェジピン、ニカルジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、ベシル酸アムロジピン、塩酸ベラパルミンなどのＣａ拮抗薬；硫酸キニジン、アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチン、塩酸ソタロールなどの抗不整脈薬；トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミドなどの利尿薬；メチルドパ、塩酸クロニジン、塩酸プラゾシン、塩酸ヒドララジン、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、レセルピン、ロサルタンなどの抗高血圧薬；プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、クロフィブラート、クリノフィブラート、シンフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤、ニコモール、ニセリトロールなどのニコチン酸���びその誘導体、プロブコール、デキストラン硫酸ナトリウムイオウなどの高脂血症治療薬；酒石酸水素メタラミノール、塩酸エチレフリンなどの低血圧治療薬；エピネフリン、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸ホルモテロール、塩酸プロカテロール、プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン、アミノフィリンなどの気管支拡張薬又は抗喘息薬；リン酸コデイン、リン酸ジメモルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クロペラスチンなどの鎮咳薬；塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソールなどの去痰薬；シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、セクレチン、スクラルファート、アズレン、アルジオキサ、テプレノン、レバミピド、塩酸セトラキサートなどの抗潰瘍薬；塩化カルニチン、ドンペリドン、メトクロプラミド、ガスモチン、マレイン酸トリメブチン、消化酵素などの健胃・消化薬（又は制吐剤）；ビサコジル、センノシドなどの下剤；塩酸ロペラミド、塩化ベルベリン、チラクターゼ、臭化メペンゾラート、スルファサラジン、ビフィズス菌などの止痢・整腸薬；グルタチオン、グルクロン酸ナトリウム、グルクロノラクトン、肝臓エキス製剤などの肝疾患治療薬；トルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、塩酸メトホルミン、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボース、グリメピリドなどの抗糖尿病薬；カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸などの止血薬；硫酸鉄、クエン酸第一鉄ナトリウムなどの貧血治療薬；塩酸チクロピジン、シロスタゾール、ワルファリンカリウムなどの抗血栓症薬；ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ホスホマイシン、塩酸ミノサイクリン、ロキタマイシン、アジスロマイシン、リンコマイシンなどの抗生物質、オフロキサシン、ノルフロキサシン、イソニアジド、リファンピシン、塩酸エタンブトールなどの化学療法薬；シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル、テガフール、エトポシド、ビカルタミドなどの抗悪性腫瘍薬；アザチオプリン、タクロリムス水和物などの免疫抑制剤；カリジノゲナーゼ（末梢血管拡張薬として）、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、レボチロキシンなどのホルモン類および内分泌治療薬；パルミチン酸レチノール、アルファカルシドール、塩酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、シアノコバラミン、コバマミド、メコバラミン、葉酸、パントテン酸、アスコルビン酸、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、ビオチンなどのビタミン類（ビタミンＡ，Ｄ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２，Ｃ，Ｅなど）、生薬などが例示できる。これらの成分は、予防又は治療目的などに応じて、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【国際調査報告】
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