(57)【要約】  本発明は、抗癌剤として有用な新規なサイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９阻害剤を提供することを課題とする。本発明は、一般式（Ｉ）：2018186366.tif 000068［式中、各記号の定義は明細書中に記載の通りである］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するサイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９阻害剤、及び癌の予防及び／又は治療剤としてのその用途に関する。
2018186366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2018186366.tif 000058
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：
シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基
Ｒ２：
Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基
Ｒ３：
水素原子、又は、ハロゲン原子
Ｓ、Ｔ及びＵ：
Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）；又は；
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）
Ｗ：
−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−
Ｘ：
単結合、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−
ｎ：
１−４から選択されるいずれか１の整数
Ｙ：
単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−
Ｚ：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
置換基群α：
飽和へテロ環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するサイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基である、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、又は、アセチル基である、請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項５】
Ｘが、−飽和ヘテロ環−、又は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤。
【請求項６】
Ｙが、単結合、又は、−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤。
【請求項７】
Ｚが、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-N-メチル-4-ニトロベンズアミド、
【化２】
2018186366.tif 000059
（２）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド、
【化３】
2018186366.tif 000060
（３）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
【化４】
2018186366.tif 000061
（４）4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズア
ミド、
【化５】
2018186366.tif 000062
（５）4-ニトロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド、
【化６】
2018186366.tif 000063
（６）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、
【化７】
2018186366.tif 000064
（７）4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド、
【化８】
2018186366.tif 000065
（８）3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルベンズアミド、及び
【化９】
2018186366.tif 000066
（９）4-(1-フルオロビニル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド
【化１０】
2018186366.tif 000067
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の剤。
【請求項９】
癌の予防又は治療剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１０】
前記癌が、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、脳腫瘍、大腸癌、血液癌、肝臓癌、皮膚癌、肺癌及び甲状腺癌からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項９に記載の剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の剤と、化学療法剤、ホルモン療法剤、分子標的薬、抗炎症剤、免疫抑制剤及び免疫療法剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の剤とを含有する癌の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）８及び／又はＣＤＫ１９阻害活性を有する化合物又はその医薬上許容される塩に関する。さらに本発明は、癌等の細胞増殖性疾患を含むＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に関連する疾患の予防及び／又は治療のために有用な化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤＫは、サイクリンタンパク質と複合体を形成して活性化されるリン酸化酵素であり、細胞周期や転写調節に関与する因子として知られている。特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６は、主に細胞周期に、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９は、主に転写に関与することが知られている。その中で、ＣＤＫ８はサイクリンＣ、ＭＥＤ１２、ＭＥＤ１３と複合体を形成し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメインなどのリン酸化を司ることで、主に転写を制御するキナーゼとして働いている（非特許文献１）。
ＣＤＫ８は、一部の大腸癌細胞において癌遺伝子であること、また、大腸癌患者では、ＣＤＫ８の発現が亢進し、このことがβカテニンシグナルを活性化させ、細胞増殖を正に制御することが報告されている（非特許文献２）。さらに、ＣＤＫ８は癌細胞の未分化性の維持や上皮間葉転換にも関わっていることが知られている。
また、ＣＤＫ８阻害剤Ｃｏｒｔｉｓｔａｔｉｎ  Ａは、種々のがん細胞の増殖を抑制し、特に白血病細胞に対する効果が著しいことが報告されている（非特許文献３）。【０００３】
非特許文献４には、ＣＤＫ８を阻害する化合物が癌の治療又は予防に有用であること、特許文献１〜６には、抗癌作用を有するＣＤＫ阻害剤が開示されている。【０００４】
特許文献７には、骨形成促進作用を有する新規芳香族化合物が開示されているが、これらの化合物のＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に対する作用は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／００７１４７７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／１３３７７２号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１１６７８６号
【特許文献４】国際公開第２０１４／０７２４３５号
【特許文献５】国際公開第２０１５／１５９９３７号
【特許文献６】国際公開第２０１５／１５９９３８号
【特許文献７】国際公開第２０１５／０３０１８９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】A. D. Clark et al., Crit Rev Biochem Mol Biol., 50(5), 393-426 (2015)
【非特許文献２】R. Firestein et al., Nature 455, 547-551 (2008)
【非特許文献３】H. E. Pelish et al., Nature 526, 273-276 (2015)
【非特許文献４】T. Rzymski et al., Biochim. Biophys. Acta, Volume 1845, 1617-1629 (2015)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９阻害作用を有し、かつ安全性が高く経口投与が可能な化合物及び医薬上許容される塩を提供することである。さらには、癌等の細胞増殖性疾患を含むＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に関連する疾患の予防及び／又は治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に対し強い阻害作用を示し、癌等の細胞増殖性疾患を含むＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に関連する疾患の予防及び／又は治療剤になり得る本発明の優れた化合物を見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
［１］一般式（Ｉ）：【００１０】
【化１】
2018186366.tif 000003
【００１１】
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：
シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基
Ｒ２：
Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基
Ｒ３：
水素原子、又は、ハロゲン原子
Ｓ、Ｔ及びＵ：
Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）；又は；
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）
Ｗ：
−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−
Ｘ：
単結合、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−
ｎ：
１−４から選択されるいずれか１の整数
Ｙ：
単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−
Ｚ：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
置換基群α：
飽和へテロ環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）を有効成分として含有するサイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９阻害剤。
［２］Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基である、上記［１］に記載の剤。
［３］Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、又は、アセチル基である、上記［１］又は［２］に記載の剤。
［４］Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の剤。
［５］Ｘが、−飽和ヘテロ環−、又は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが２である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の剤。
［６］Ｙが、単結合、又は、−Ｏ−である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の剤。
［７］Ｚが、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の剤。
［８］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-N-メチル-4-ニトロベンズアミド、【００１２】
【化２】
2018186366.tif 000004
【００１３】
（２）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド、【００１４】
【化３】
2018186366.tif 000005
【００１５】
（３）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００１６】
【化４】
2018186366.tif 000006
【００１７】
（４）4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００１８】
【化５】
2018186366.tif 000007
【００１９】
（５）4-ニトロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド、【００２０】
【化６】
2018186366.tif 000008
【００２１】
（６）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００２２】
【化７】
2018186366.tif 000009
【００２３】
（７）4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド、【００２４】
【化８】
2018186366.tif 000010
【００２５】
（８）3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルベンズアミド、及び【００２６】
【化９】
2018186366.tif 000011
【００２７】
（９）4-(1-フルオロビニル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド【００２８】
【化１０】
2018186366.tif 000012
【００２９】
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［１］に記載の剤。
［９］癌の予防又は治療剤である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の剤。
［１０］前記癌が、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、脳腫瘍、大腸癌、血液癌、肝臓癌、皮膚癌、肺癌及び甲状腺癌からなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記［９］に記載の剤。
［１１］上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の剤と、化学療法剤、ホルモン療法剤、分子標的薬、抗炎症剤、免疫抑制剤及び免疫療法剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の剤とを含有する癌の予防又は治療剤。
［１２］一般式（Ｉ）：【００３０】
【化１１】
2018186366.tif 000013
【００３１】
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：
シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基
Ｒ２：
Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基
Ｒ３：
水素原子、又は、ハロゲン原子
Ｓ、Ｔ及びＵ：
Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）；又は；
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）
Ｗ：
−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−
Ｘ：
単結合、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−
ｎ：
１−４から選択されるいずれか１の整数
Ｙ：
単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−
Ｚ：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
置換基群α：
飽和へテロ環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌の予防及び／又は治療方法。
［１３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-N-メチル-4-ニトロベンズアミド、【００３２】
【化１２】
2018186366.tif 000014
【００３３】
（２）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド、【００３４】
【化１３】
2018186366.tif 000015
【００３５】
（３）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００３６】
【化１４】
2018186366.tif 000016
【００３７】
（４）4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００３８】
【化１５】
2018186366.tif 000017
【００３９】
（５）4-ニトロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド、【００４０】
【化１６】
2018186366.tif 000018
【００４１】
（６）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００４２】
【化１７】
2018186366.tif 000019
【００４３】
（７）4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド、【００４４】
【化１８】
2018186366.tif 000020
【００４５】
（８）3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルベンズアミド、及び【００４６】
【化１９】
2018186366.tif 000021
【００４７】
（９）4-(1-フルオロビニル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド【００４８】
【化２０】
2018186366.tif 000022
【００４９】
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［１２］に記載の方法。
［１４］前記癌が、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、脳腫瘍、大腸癌、血液癌、肝臓癌、皮膚癌、肺癌及び甲状腺癌からなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５］癌の予防及び／又は治療のための、一般式（Ｉ）：【００５０】
【化２１】
2018186366.tif 000023
【００５１】
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：
シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基
Ｒ２：
Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基
Ｒ３：
水素原子、又は、ハロゲン原子
Ｓ、Ｔ及びＵ：
Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）；又は；
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）Ｗ：
−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−
Ｘ：
単結合、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−
ｎ：
１−４から選択されるいずれか１の整数
Ｙ：
単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−
Ｚ：
水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
置換基群α：
飽和へテロ環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
［１６］一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-N-メチル-4-ニトロベンズアミド、【００５２】
【化２２】
2018186366.tif 000024
【００５３】
（２）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド、【００５４】
【化２３】
2018186366.tif 000025
【００５５】
（３）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００５６】
【化２４】
2018186366.tif 000026
【００５７】
（４）4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００５８】
【化２５】
2018186366.tif 000027
【００５９】
（５）4-ニトロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド、【００６０】
【化２６】
2018186366.tif 000028
【００６１】
（６）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド、【００６２】
【化２７】
2018186366.tif 000029
【００６３】
（７）4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド、【００６４】
【化２８】
2018186366.tif 000030
【００６５】
（８）3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルベンズアミド、及び【００６６】
【化２９】
2018186366.tif 000031
【００６７】
（９）4-(1-フルオロビニル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド【００６８】
【化３０】
2018186366.tif 000032
【００６９】
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、上記［１５］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１７］前記癌が、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、脳腫瘍、大腸癌、血液癌、肝臓癌、皮膚癌、肺癌及び甲状腺癌からなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記［１５］または［１６］に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【発明の効果】
【００７０】
本発明の化合物（Ｉ）は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に対する優れた阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物（Ｉ）を有効成分として含有する医薬は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９阻害剤として使用することができ、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に関連する各種疾患、特に、癌等の細胞増殖性疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
以下に本発明ついて詳細に説明する。
本明細書中、化合物の表記に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン原子：
フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔert−ブチル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基：
カルボニル基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：
酸素原子に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ−ブトキシ基
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基：
カルボニルアミノ基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基又はブチルカルボニルアミノ基
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に１〜９個（好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、フルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、フルオロペンチル基、ジフルオロペンチル基、トリフルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、ジフルオロヘキシル基、トリフルオロヘキシル基、ペンタフルオロエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基又はトリクロロプロピル基
ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に１個のヒドロキシ基が結合した基であり、好適には、１−ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
アミノカルボニル基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基
Ｃ２−６アルケニル基：
炭素数２〜６個の直鎖若しくは分岐鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロペニル（アリル）基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ブテン−２−イル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテン−２−イル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基、２−ペンテン−２−イル基、２−ペンテン−３−イル基、４−メチル−１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基
ハロゲノＣ２−Ｃ６アルケニル基：
炭素数２−６個の直鎖若しくは分岐鎖アルケニル基に１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個）のハロゲン原子が置換した基であり、例えば１−フルオロビニル基、１−クロロビニル基、１−ブロモビニル基、トリフルオロビニル基、トリクロロビニル基又はトリブロモビニル基
【００７２】
飽和ヘテロ環基：
硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１−３個含む飽和５−７員複素環基であり、例えば、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基である。
【００７３】
「−飽和ヘテロ環−」とは、飽和ヘテロ環由来の２価の基を示し、該飽和ヘテロ環としては、例えば、アゼチジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、１−オキソチオモルホリン環、１，１−ジオキソチオモルホリン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、オキサゾリジン環、イソキサゾリジン環、チアゾリジン環が挙げられる。
【００７４】
「置換されていてもよい」とは、無置換又は１−３のいずれかの置換である。２又は３置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００７５】
以下、一般式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基を示す。
本発明の別の実施態様では、Ｒ１は、シアノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ２−６アルケニル基、カルバモイル基、又は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基（アセチル基）が好ましい。
Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、メチルカルボニルアミノ基（アセチルアミノ基）、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基が好ましい。
Ｒ１で示される「ハロゲノＣ１−６アルキル基」としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基が好ましい。
Ｒ１で示される「Ｃ２−６アルケニル基」としては、ビニル基が好ましい。
Ｒ１で示される「ハロゲノＣ２−６アルケニル基」としては、１−フルオロビニル基が好ましい。
Ｒ１で示される「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基が好ましい。
【００７６】
Ｒ１は、好ましくは、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ニトロ基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ビニル基、１−フルオロビニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり、より好ましくは、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基である。
本発明の別の実施態様では、Ｒ１は、好ましくは、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ニトロ基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、１−フルオロビニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり、より好ましくは、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基である。
【００７７】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、又は、Ｃ１−６アルキルカルボニル基を示す。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、メトキシ基が好ましい。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基が好ましい。
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基（アセチル基）が好ましい。
【００７８】
Ｒ２は、好ましくは、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、又は、メチルカルボニル基（アセチル基）であり、より好ましくは、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、又は、アセチル基である。
【００７９】
Ｒ３は、水素原子、又は、ハロゲン原子を示す。
Ｒ３で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、又は、フッ素原子である。
【００８０】
Ｓ、Ｔ及びＵは、Ｓ、Ｔ及びＵのいずれかひとつが、＝Ｎ−である場合、他は＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）であり；又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−（但し、Ｒ３が置換している場合は、＝Ｃ−）である。
Ｓ、Ｔ及びＵとしては、好ましくは、Ｓが＝Ｎ−であり、かつＴ及びＵが＝ＣＨ−であるか、又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり、より好ましくは、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−である。
【００８１】
Ｗは、−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−を示す。
Ｗは、好ましくは、−ＮＨ−、又は、−Ｏ−である。
【００８２】
Ｘは、単結合、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−［ｎは、１−４から選択されるいずれか１の整数を示す。］を示す。
本発明の別の実施態様では、Ｘは、−飽和ヘテロ環−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−［ｎは、１−４から選択されるいずれか１の整数を示す。］を示す。
Ｘで示される「−飽和ヘテロ環−」としては、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイルが好ましい。
Ｘが−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ｎは好ましくは１又は２であり、すなわち、Ｘは、好ましくは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
Ｘが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ｎは好ましくは１又は２であり、すなわち、Ｘは、好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である場合、ｎは好ましくは１であり、すなわち、Ｘは、好ましくは、−ＣＨ２−Ｏ−である。
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ｎは好ましくは１であり、すなわち、Ｘは、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。
【００８３】
Ｘは、好ましくは、単結合、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、より好ましくは、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、又は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−［−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが２である。］である。
本発明の別の実施態様では、Ｘは、好ましくは、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、より好ましくは、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、又は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−［−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが２である。］である。
【００８４】
Ｙは、単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−を示す。
Ｙは、好ましくは、単結合、又は、−Ｏ−である。
【００８５】
Ｚは、水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、置換基群αは、飽和へテロ環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、及び、Ｃ１−６アルキル基である。
本発明の別の実施態様では、Ｚは、水素原子、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、置換基群αは、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、及び、Ｃ１−６アルキル基である。
【００８６】
Ｚで示される「置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基」の「飽和へテロ環基」としては、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基が好ましい。
置換基群αから選択される基としては、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、又は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）が好ましい。
【００８７】
Ｚで示される「置換基群αから選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基が好ましい。
置換基群αから選択される基としては、飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、又は、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）が好ましい。
本発明の別の実施態様では、置換基群αから選択される基としては、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、又は、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）が好ましい。
【００８８】
Ｚは、好ましくは、水素原子、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、及び、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基）であるか、又は、飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）であり、より好ましくは、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である。
本発明の別の実施態様では、Ｚは、好ましくは、水素原子、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、及び、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基）であるか、又は、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）であり、より好ましくは、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である。
【００８９】
好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１−１］
Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ニトロ基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ビニル基、１−フルオロビニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり；
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、又は、メチルカルボニル基（アセチル基）であり；
Ｒ３が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
Ｓが＝Ｎ−であり、かつＴ及びＵが＝ＣＨ−であるか、又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり；
Ｗが、−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−であり；
Ｘが、単結合、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；
Ｙが、単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−であり；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、及び、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基）であるか、又は、飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基）、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）である；
化合物（Ｉ）。
【００９０】
［化合物Ｉ−１−２］
Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ニトロ基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、１−フルオロビニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり；
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、又は、メチルカルボニル基（アセチル基）であり；
Ｒ３が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
Ｓが＝Ｎ−であり、かつＴ及びＵが＝ＣＨ−であるか、又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり；
Ｗが、−ＮＨ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−であり；
Ｘが、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；
Ｙが、単結合、−Ｏ−、又は、−ＣＯ−であり；
Ｚが、水素原子、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル基）、及び、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよい飽和へテロ環基（例、テトラヒドロフラニル基、オキソテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ジオキサニル基、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基）であるか、又は、アミノスルホニルアミノ基、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）である；
化合物（Ｉ）。
【００９１】
［化合物Ｉ−２］
Ｒ１が、シアノ基、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり；
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、又は、アセチル基であり；
Ｒ３が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり；
Ｗが、−ＮＨ−、又は、−Ｏ−であり；
Ｘが、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、又は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｙが、単結合、又は、−Ｏ−であり；
Ｚが、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、又は、モルホリニル基である；
化合物（Ｉ）。
【００９２】
［化合物Ｉ−３］
Ｒ１が、アセチル基、アセチルアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、カルバモイル基、又は、１−ヒドロキシエチル基であり；
Ｒ２が、メトキシ基、カルバモイル基、又は、アセチル基であり；
Ｒ３が、水素原子、又は、フッ素原子であり；
Ｓが＝Ｎ−であり、かつＴ及びＵが＝ＣＨ−であるか、又は、Ｓ、Ｔ及びＵのすべてが＝ＣＨ−であり；
Ｗが、−ＮＨ−、又は、−Ｏ−であり；
Ｘが、−飽和ヘテロ環−（例、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル）、又は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｙが、単結合、又は、−Ｏ−であり；
Ｚが、カルボキシ基、水酸基、及び、Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソプロポキシ基）から選択されるいずれかの基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、エチル基、イソブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、又は、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル基である；
化合物（Ｉ）。
【００９３】
化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては、例えば、下記表１−１〜表１−２５に記載の実施例１〜９９の化合物（以下、化合物１〜９９ともいう。）が挙げられ、なかでも、
（１）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-N-メチル-4-ニトロベンズアミド（化合物４８）、
（２）3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェニルアミノ}-4-ニトロベンズアミド（化合物５）、
（３）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド（化合物３２）、
（４）4-アセチル-3-{4-[2-(2-イソプロポキシエトキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド（化合物３３）、
（５）4-ニトロ-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェニルアミノ}ベンズアミド（化合物５０）、
（６）4-アセチル-3-{4-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド（化合物６７）、
（７）4-アセチル-3-{4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]フェノキシ}ベンズアミド（化合物２８）、
（８）3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}-4-トリフルオロメチルベンズアミド（化合物６４）、及び
（９）4-(1-フルオロビニル)-3-{4-[2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}ベンズアミド（化合物８４）が好ましい。
【００９４】
「予防」とは、例えば、病気又は症状に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該病気又は症状を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物（Ｉ）を含む医薬を投与すること、あるいは当該病気又は症状の治療後、当該病気又は症状の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物（Ｉ）を含む医薬を投与することである。
「治療」とは、病気又は症状を治癒させることである。
【００９５】
「その医薬上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物（Ｉ）では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物（Ｉ）の医薬上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００９６】
本発明の化合物（Ｉ）の医薬上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
【００９７】
本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
【００９８】
本発明の化合物（Ｉ）又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物（Ｉ）は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これら光学異性体や異性体の混合物は、公知の分割手段により単離することができる。また、不斉合成によっても上記異性体を製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
【００９９】
また、本発明には、本発明の化合物（Ｉ）の医薬上許容される、いわゆる、プロドラッグも包含される。医薬上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157−2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163−198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物（Ｉ）に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物（Ｉ）に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物（Ｉ）に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、１−エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）におけるＣＤＫ８に関連する疾患の予防または治療に用いることができる。
【０１０１】
「サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）８に関連する疾患」とは、ＣＤＫ８の機能の亢進による細胞増殖を伴う疾患または状態を意味し、かかる細胞増殖を伴う疾患または状態としては、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患等が挙げられるが、中でも、ＣＤＫ８による急速な腫瘍増殖に起因する癌は、代表的な疾患である。
【０１０２】
本発明の化合物（Ｉ）が適用される癌としては、例えば、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮内膜癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌等が挙げられる。
中でも、本発明の化合物（Ｉ）は、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、脳腫瘍、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌）、血液癌（例、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫）、肝臓癌（例、肝細胞癌）、皮膚癌、肺癌及び甲状腺癌からなる群から選ばれる少なくとも１種の癌に対して有効である。
【０１０３】
本発明の化合物（Ｉ）は、国際公開第２０１５／０３０１８９号（特許文献７）に記載の公知の方法を参考にして製造することができる。
【０１０４】
本発明のサイクリン依存性キナーゼ８／１９阻害剤は、化合物（Ｉ）を有効成分として含有するものであって、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に関連する疾患を予防及び／又は治療するための医薬（すなわち、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に関連する疾患の予防剤及び／又は治療剤）として使用することができる。その場合、本発明の化合物（Ｉ）を、そのままあるいは薬理上に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与することができる。
【０１０５】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。本発明の医薬（すなわち、サイクリン依存性キナーゼ８阻害剤）の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御製剤であってもよい。
【０１０６】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造することができる。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理上に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
【０１０７】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造することができ、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造することができる。
【０１０８】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
【０１０９】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）及び色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられる。
【０１１０】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
【０１１１】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０１１２】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【０１１３】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
【０１１４】
本発明の化合物（Ｉ）の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物（Ｉ）の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１１５】
本発明の化合物（Ｉ）を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
【０１１６】
本発明の化合物（Ｉ）は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明の化合物（Ｉ）は、化学療法剤、ホルモン療法剤、分子標的薬、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫療法剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物として列記する。
【０１１７】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等）、代謝拮抗剤（例、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン等）、抗癌性抗生物質（例、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等）、植物由来抗癌剤（例、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等）等が挙げられる。
【０１１８】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）等が用いられる。
【０１１９】
「分子標的薬」としては、例えば、トシツモマブ、イブリツモマブ、アレムツズマブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、アファチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カルフィルゾミブ、セツキシマブ、ダサチニブ、デノスマブ、エドレコロマブ、エルロチニブ、エベロリムス、ビスモデギブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イマチニブ、イピリムマブ、ラパチニブ、レナリドミド、ニロチニブ、ニモツズマブ、オラパリブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、シルツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トラスツズマブ、トレチノイン、バンデタニブ、ボリノスタット、カボザンチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アレクチニブ、セリチニブ、イブルチニブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ等が用いられる。
【０１２０】
「抗炎症剤」としては、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（例、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はその塩等）、ステロイド性抗炎症薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等）等が挙げられる。
【０１２１】
「免疫抑制剤」としては、例えば、糖質コルチコイド、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、テムシロムリス、エベロリムス、インフリキシマブ、アダリムマブ、抗ＣＤ５２モノクローナル抗体、抗ＣＤ３モノクローナル抗体（例、ＯＫＴ３）等が挙げられる。
【０１２２】
「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体）等が用いられる。
【０１２３】
本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤を投与してもよいし、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤を同一若しくは別々の投与経路で同時又は時間差で投与してもよい。
【０１２４】
本発明の化合物（Ｉ）は、実施例にてデータで示されるように、サイクリン依存性キナーゼ８／１９を阻害する作用を有する。かかる薬理作用は、本発明の化合物（Ｉ）が、サイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９に関連する疾患の予防及び／又は治療剤、特に、癌の予防及び／又は治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤等として有用であること意味する。
【実施例】
【０１２５】
以下に実施例、試験例及び製剤例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また、使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。【０１２６】
以下の試験例１、２では、被験化合物（すなわち、化合物（Ｉ））として、化合物１〜９９（国際公開第２０１５／０３０１８９号（特許文献７）に記載の実施例１〜９９の化合物）から選択して用いた。
特許文献７の実施例に記載の方法により製造した実施例１〜９９の化合物（以下、化合物１〜９９ともいう。）の化学構造と機器データを以下の表１−１〜表１−２５に示す。【０１２７】
【表１−１】
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【０１２８】
【表１−２】
2018186366.tif 000034
【０１２９】
【表１−３】
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【０１３０】
【表１−４】
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【０１３１】
【表１−５】
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【０１３２】
【表１−６】
2018186366.tif 000038
【０１３３】
【表１−７】
2018186366.tif 000039
【０１３４】
【表１−８】
2018186366.tif 000040
【０１３５】
【表１−９】
2018186366.tif 000041
【０１３６】
【表１−１０】
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【０１３７】
【表１−１１】
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【０１３８】
【表１−１２】
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【０１３９】
【表１−１３】
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【０１４０】
【表１−１４】
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【０１４１】
【表１−１５】
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【０１４２】
【表１−１６】
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【０１４３】
【表１−１７】
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【０１４４】
【表１−１８】
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【０１４５】
【表１−１９】
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【０１４６】
【表１−２０】
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【０１４７】
【表１−２１】
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【０１４８】
【表１−２２】
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【０１４９】
【表１−２３】
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【０１５０】
【表１−２４】
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【０１５１】
【表１−２５】
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【０１５２】
試験例１
以下の方法により、本発明の化合物（Ｉ）のＣＤＫ８及びＣＤＫ１９阻害活性を評価した。【０１５３】
ＤＭＳＯに溶解した被験化合物（化合物（Ｉ））をアッセイバッファー（ＱＳＳ  Ａｓｓｉｓｔ  ＳＴＫ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（ＣＤＫ８／ＣｙｃＣ）、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で希釈し、ＤＭＳＯ濃度４０％の一次希釈溶液を得た。上記一次希釈溶液１０μＬをストレプトアビジンコーティング９６穴プレートに分注した後、５００ｎＭ基質（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）及び１００μＭ  ＡＴＰ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有したアッセイバッファー混液１０μＬを添加した。上記添加後、さらにキナーゼ溶液（ＣＤＫ８阻害活性測定用にはアッセイバッファーで希釈した１ｎｇ／μＬ  ＣＤＫ８／ＣｙｃＣ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）が、ＣＤＫ１９阻害活性測定用にはアッセイバッファーで希釈した５ｎｇ／μＬ  ＣＤＣ２Ｌ６／ＣｙｃＣ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）が各々用いられる）を１０μＬ添加した。上記添加後、２４〜２６℃のインキュベーター内で３０分静置した。反応終了後、ウェル内の溶液を捨て、直ちにウェルあたり１５０μＬのウォッシュバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０）で５回洗浄した。各ウェルにブロッキングバッファー（０．１％ＢＳＡ含有アッセイバッファー）を１００μＬ添加し、室温にて３０分間静置した。ウェル内の溶液を捨て、各ウェルに一次抗体溶液（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を５０μＬ添加し、室温にて３０分間静置した。ウェル内の溶液を捨て、直ちにウェルあたり１５０μＬのウォッシュバッファーで５回洗浄した。各ウェルにＨＲＰ標識二次抗体溶液（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を５０μＬ添加し、室温にて３０分間静置した。ウェル内の溶液を捨て、直ちにウェルあたり１５０μＬのウォッシュバッファーで５回洗浄した。各ウェルに発色試薬（ＥＬＩＳＡ  ＰＯＤ基質ＴＭＢキット（ＨＹＰＥＲ）、ナカライテスク）を１００μＬ添加し、室温にて５分反応させた。各ウェルに呈色反応停止薬（ナカライテスク）を１００μＬ添加して反応を止めた後、プレートリーダーで吸光度（４５０ｎｍ）を測定した。【０１５４】
被験化合物非添加のウェルの吸光度をコントロール、酵素非添加のウェルの吸光度をブランクとして、各被験化合物１μＭにおけるＣＤＫ８及びＣＤＫ１９阻害率を求めた。【０１５５】
化合物５、１３、２２、２８、２９、３２、３３、４３、４８、５０、６４、６５、６７及び８４は、１μＭにおいて９０％以上のＣＤＫ８阻害率を示した。
化合物３２及び４３は、１μＭにおいて９０％以上のＣＤＫ１９阻害率を示した。【０１５６】
試験例２
Ｏｆｆ−ｃｈｉｐ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ  Ｓｈｉｆｔ  Ａｓｓａｙ（ＭＳＡ）により、本発明の化合物（Ｉ）のセリン／スレオニンキナーゼ活性に対する作用を検討した。以下に方法を示す。【０１５７】
被験化合物１μＭの３９種セリン／スレオニンキナーゼ活性に対する作用を検討した。アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）にて調製した４倍濃度の化合物３２の溶液の５μＬ、基質／ＡＴＰ／金属溶液の５μＬ及びキナーゼ溶液の１０μＬをポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１もしくは５時間反応させた。７０μＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをＬａｂＣｈｉｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて分離、定量した。
キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。【０１５８】
化合物３２は、ＡＫＴ１、ＡＭＰＫα１／β１／γ１、ＡｕｒＡ、ＣａＭＫ４、ＣＤＣ２／ＣｙｃＢ１、ＣＤＫ２／Ｃｙｃ２、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ１、ＣＤＫ３／ＣｙｃＥ１、ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ３、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＣＤＫ６／ＣｙｃＤ３、ＣＤＫ７／ＣｙｃＨ／ＭＡＴ１、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１、ＣＨＫ１、ＣＫ1ε、ＤＡＰＫ１、ＤＹＲＫ１Ｂ、Ｅｒｋ２、ＧＳＫ３β、ＨＧＫ、ＩＫＫβ、ＩＲＡＫ４、ＪＮＫ２、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＴ１、ＮＥＫ２、ｐ３８α、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＡＫ２、ＰＢＫ、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１、ＰＫＡＣα、ＰＫＣα、ＰＫＤ２、ＲＯＣＫ１、ＳＧＫ及びＴＳＳＫ１の３９種セリン／スレオニンキナーゼ活性には影響しなかった。【０１５９】
試験例３
以下の方法により、本発明の化合物（Ｉ）のヒト急性骨髄性白血病 MV4;11 細胞増殖阻害活性を評価した。【０１６０】
ヒト急性骨髄性白血病  ＭＶ４；１１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入）の細胞懸濁液１００μＬ  （１０，０００ｃｅｌｌｓ／ウェル）を９６ウェルプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中、３７℃で１日培養した。上記培養後、各被験化合物（化合物（Ｉ））濃度が１μＭになるように添加し、さらに  ３日間培養した。上記培養後、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を９６ウェルプレートに添加し、３時間反応させた後、プレートリーダーで吸光度（４９０ｎｍ）を測定した。【０１６１】
被験化合物非添加のウェルの吸光度をコントロール、細胞を播種していないウェルの吸光度をブランクとして、各被験化合物 1μＭ における細胞増殖阻害率を求めた。【０１６２】
化合物５、２８、３２、３３、４８、５０、６４、６７および８４は、1μＭにおいて５０％以上の細胞増殖阻害率を示した。【０１６３】
以上の結果より、本発明の化合物（Ｉ）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）８及び１９に対する優れた阻害活性を有すること、及びヒト急性骨髄性白血病細胞に対し、高い細胞増殖阻害活性を有することが分かった。【０１６４】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例化合物（化合物（Ｉ））                        １０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｍｇ
計  ４０  ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０１６５】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例化合物（化合物（Ｉ））                        １０  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠    計  １２０  ｇ
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１６６】
本発明の化合物（Ｉ）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）８及び／又は１９に対する優れた阻害活性を有する。したがって、本発明によれば、優れたＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９阻害剤を提供することができる。また、本発明によれば、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９に関連する疾患、特に、癌等の細胞増殖性疾患の予防及び／又は治療剤として有用な医薬も提供することができる。【０１６７】
本出願は、特願２０１７−０７３９６９を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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