(57)【要約】  本願発明は、汎用性と安定性に優れた、Ｃ末端等がカルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ）型ペプチドの液相合成等におけるアミノ酸および／またはペプチドの保護化試薬（アンカー）として有用な化合物および当該化合物を用いる有機合成反応方法（特にペプチド液相合成方法）、ならびに当該化合物を含むペプチドの液相合成用キットの提供を課題とし、ジフェニルメタン骨格を有する特定の化合物によって解決できることを見出した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010113939.tif 000046
［式中、
Ｙは、ヒドロキシル基または−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）を示し；
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよい。］
で表されるジフェニルメタン化合物。
【請求項２】
ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６〜２００である、請求項１記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項３】
各脂肪族炭化水素基を有する有機基における脂肪族炭化水素基が、独立してそれぞれ、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基である、請求項１または２記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項４】
各脂肪族炭化水素基を有する有機基における脂肪族炭化水素基が、独立してそれぞれ、炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基である、請求項１または２記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項５】
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が、独立してそれぞれ、炭素−炭素結合により直接環Ａまたは環Ｂに結合するか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を介して環Ａまたは環Ｂに結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項６】
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が、−Ｏ−を介して環Ａまたは環Ｂの４位に結合する、請求項５記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項７】
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が、独立してそれぞれ、式(ａ)：
【化２】
2010113939.tif 000047
（式中、
＊は結合位置を示し；
ｍ１は、１〜１０の整数を示し；
ｍ１個のＸ１は、独立してそれぞれ、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ１個のＲ１は、独立してそれぞれ、炭素数５以上の２価の脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、式（ｂ）：
【化３】
2010113939.tif 000048
（式中、
＊は結合位置を示し；
ｍ２は、１〜２の整数を示し；
ｍ2個のｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して、０〜２の整数を示し；
Ｘ２、ｍ２個のＸ２’、ｍ２個のＸ２’’’およびｍ２個のＸ２’’は、それぞれ独立して、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ2個のＲ２およびＲ４は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基または炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示し；
Ｒ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示す。）
で表される基、および式（ｅ）：
【化４】
2010113939.tif 000049
（式中、
＊は、結合位置を示し；
ｍ３は０〜１５の整数を示し；
ｎ５は０〜１１の整数を示し；
ｎ６は０〜５の整数を示し；
Ｘ８は存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ３個のＸ７は、それぞれ独立して、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ３個のＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基または炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示す）で表される基
から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項８】
式（ａ）において、
ｍ１が１または２であり；
Ｘ１が−Ｏ−であり；かつ
Ｒ１が炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である、
請求項７記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項９】
式（ｂ）において、
ｍ２が、１であり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４が、独立してそれぞれ、０〜１の整数であり；
Ｘ２が、−Ｏ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｘ２’、Ｘ２’’およびＸ２’’’が、独立してそれぞれ、存在しないか、あるいは−Ｏ−であり；
Ｒ２およびＲ４が、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基または炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基であり；かつ
Ｒ３が、炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基である、
請求項７記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項１０】
式（ｅ）において、
ｍ３が、２または３であり；
ｎ５が、１であり；
ｎ６が、２または３であり；
Ｘ８が、−Ｏ−であり；
Ｘ７が、−Ｏ−であり；かつ
ｍ３個のＲ１２が、独立してそれぞれ、炭素数８〜６０のアルキル基である、
請求項７記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項１１】
Ｙがヒドロキシル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項１２】
Ｙがヒドロキシル基であり；
ｋおよびｌが、独立してそれぞれ、０〜３の整数であり；
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が環Ａまたは環Ｂの４位に存在する、式（ａ）（式中、ｍ１は１または２であり；Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｒ１は炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である。）で表される基、または式（ｅ）（式中、ｍ３は２または３であり；ｎ５は１であり；ｎ６は２または３であり；Ｘ８は−Ｏ−であり；Ｘ７は−Ｏ−であり；ｍ３個のＲ１２が、独立してそれぞれ、炭素数１４〜３０のアルキル基である。）で表される基である、請求項７記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項１３】
Ｙが−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項１４】
Ｙが−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）であり；
ｋおよびｌが、独立してそれぞれ、０〜３の整数であり；
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が環Ａまたは環Ｂの４位に存在する、式（ａ）（式中、ｍ１は１または２であり；Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｒ１は炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である。）で表される基、または式（ｅ）（式中、ｍ３は２または３であり；ｎ５は１であり；ｎ６は２または３であり；Ｘ８は−Ｏ−であり；Ｘ７は−Ｏ−であり；ｍ３個のＲ１２が、独立してそれぞれ、炭素数１４〜３０のアルキル基である。）で表される基である、請求項７記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項１５】
２，３，４−トリオクタデカノキシベンゾヒドロール；
［フェニル（２，３，４−トリオクタデカノキシフェニル）メチル］アミン；
４，４’−ジドコソキシベンゾヒドロール；
ジ（４−ドコソキシフェニル）メチルアミン；
４，４−ジ（１２−ドコソキシドデシルオキシ）ベンゾヒドロール；
アミノ−ビス［４−（１２−ドコソキシドデシルオキシ）フェニル］メタン；
Ｎ−ベンジル−［ビス（４−ドコシルオキシフェニル）］メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−［４−（３，４，５−トリス−オクタデシロキシ−シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−メタノール；
｛（４−メトキシ−フェニル）−［４−（３，４，５−トリス−オクタデシロキシ−シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−メチル｝−アミン；および
［ビス−（４−ドコソキシ−フェニル）−メチル］−アミン
からなる群から選択される、請求項７記載のジフェニルメタン化合物。
【請求項１６】
請求項１１または１２記載のジフェニルメタン化合物を含む、−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）の保護化試薬。
【請求項１７】
−ＣＯＯＨ基を保護化された−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）に変換する、請求項１３または１４記載のジフェニルメタン化合物を含む、−ＣＯＮＨＲ基の保護化試薬。
【請求項１８】
請求項１３または１４記載のジフェニルメタン化合物を用いた、−ＣＯＯＨ基の−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）への変換試薬。
【請求項１９】
請求項１１または１２記載のジフェニルメタン化合物を含む、−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）を有するアミノ酸またはペプチドの保護化試薬。
【請求項２０】
請求項１３または１４記載のジフェニルメタン化合物を含む、アミノ酸またはペプチドの−ＣＯＯＨ基を保護化された−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）に変換する保護化試薬。
【請求項２１】
以下の工程を含む、液相合成法によるペプチドの製造方法；
（１）請求項１１または１２記載のジフェニルメタン化合物を、−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドの−ＣＯＮＨＲ基と縮合させるか、または、請求項１３または１４記載のジフェニルメタン化合物を、−ＣＯＯＨ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドの−ＣＯＯＨ基と縮合させ、Ｃ−ジフェニルメタン保護アミノ酸またはＣ−ジフェニルメタン保護ペプチドを得る工程（ジフェニルメタン保護工程）、
（２）上記工程で得られたアミノ酸またはペプチドのＮ末端を脱保護する工程（Ｎ末端脱保護工程）、
（３）上記工程で得られたアミノ酸またはペプチドのＮ末端に、Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドを縮合させる工程（ペプチド鎖伸長工程）、および
（４）上記工程で得られたペプチドを沈殿する工程（沈殿工程）。
【請求項２２】
さらに以下の工程（５）〜（７）の繰り返しを１以上含む、請求項２１記載のペプチドの製造方法；
（５）沈殿工程で得られたペプチドのＮ末端を脱保護する工程（Ｎ末端脱保護工程）、
（６）上記工程で得られたペプチドのＮ末端に、Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドを縮合させる工程（ペプチド鎖伸長工程）、および
（７）上記工程で得られたペプチドを沈殿する工程（沈殿工程）。
【請求項２３】
さらに以下の工程（８）を含む、請求項２１または２２記載のペプチドの製造方法；
（８）沈殿工程で得られたペプチドから、式（Ｉ−ｄ）：
【化５】
2010113939.tif 000050
［式中、
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよい。］
で表される基を除去して、カルボキサミド型ペプチドを得る工程。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のジフェニルメタン化合物を用いるペプチド化合物の製造方法。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のジフェニルメタン化合物を用いる有機化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成反応用保護化試薬として有用なジフェニルメタン化合物および該化合物を用いた有機合成反応等に関する。より詳細には、ペプチド合成、特にペプチドの液相合成においてアミノ酸またはペプチドの保護化試薬として使用可能なジフェニルメタン化合物、および当該化合物を用いるペプチド液相合成方法並びに有機合成反応に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物を有機合成する方法は、一般的に、固相法と液相法に大別される。固相法の有利な点は、反応後の単離・精製をレジンの洗浄だけで行える点にある。しかしながら固相法は、本質的に不均一相の反応であり、低い反応性を補うために反応試剤・試薬を過剰量用いる必要がある、反応の追跡や、担体に担持された状態での反応生成物の解析が困難であるという問題点がある。【０００３】
反応後の単離・精製を濾過および洗浄だけで行える、という固相法の利点を生かしつつ、反応を均一な液相で行うことを目的として、液体に溶解した特定成分を固体として単離する方法が用いられている。特定成分のみを沈殿化することにより、反応後の単離・精製が容易となるためである。
溶液に溶解した特定成分の沈殿化は、化合物の化学性性質、物性および溶媒との関係において、一定の条件を満たすことにより可能となる。
しかしながら、沈殿化の条件は、多くの場合、試行錯誤を伴い、経験的に探索する必要があった。又、液相合成においては合成する化合物によっては抽出有機溶媒へ不溶または溶解性の低いものがあり、化合物の特性をその都度確認して単離・精製方法を探索する必要があった。特にペプチド合成等の逐次的に多段階の合成反応を必要とする場合には、それぞれの段階において合成された化合物に特有な性質に基づいて、沈殿化や抽出等の単離精製条件の検討が必要となるため、多大な時間とコストを要していた。【０００４】
また、古くから知られている通常の液相合成法は、固相法と比べ操作が煩雑になるものの、縮合反応の後に抽出洗浄や単離等により中間体ペプチドの精製を行える利点を有している。しかしながら、非極性有機溶媒と酸性または塩基性水溶液による抽出洗浄において、ペプチドの鎖長や性質によって、析出したり、不純物とともに水層側に移行する等、有機層側への抽出が困難となる場合が起こり易い。特に、Ｃ末端がカルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ：Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）型の短鎖段階でのペプチドは、親水性が高くなるなどにより、上記のように有機層へ抽出が困難となる問題が顕著となる。Ｃ末端がカルボキサミド型のペプチドは、ペプチド系の医薬品において、体内での安定性や活性向上等の理由から一般的に使用されており、これらペプチドの液相合成において問題となっていた。【０００５】
一方、溶媒組成の変化に応じて、特定成分の溶解状態と不溶化（沈殿化）状態とを可逆的に変化させることができる保護基（アンカー）を用いる方法が提案されている。このようなアンカーを用いれば、均一な溶液状態から単離対象とする化合物を選択的に沈殿化させることができる。【０００６】
例えば、特許文献１および非特許文献１には、ベンジルアルコール型化合物に長鎖脂肪族を導入したアンカー（下記構造参照）を、ハロゲン溶媒中で溶解・反応させ、メタノールやアセトニトリル等の極性有機溶媒で沈殿化させ、ペプチド鎖伸長するという手法が開示されている。【０００７】
【化１】
2010113939.tif 000002
【０００８】
しかしながら、当該アンカーはベンジルアルコール型化合物であるので、当該アンカーをＣ末端または側鎖のカルボキシル基の保護基として使用しても、脱保護後には遊離のカルボキシル基に戻る。従って、Ｃ末端がカルボキサミド型のペプチドの合成を目的とするＣ末端または側鎖のアンカーとしては使用できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２０００−４４４９３号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ  ７４，７３３−７３８（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は汎用性と安定性に優れた、Ｃ末端または側鎖がカルボキサミド型のペプチドの液相合成等におけるアミノ酸および／またはペプチドの保護化試薬（アンカー）として有用な化合物および当該化合物を用いる有機合成反応方法（特にペプチド液相合成方法）、ならびに当該化合物を含むペプチドの液相合成用キットの提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記課題に鑑み、鋭意検討を行った結果、ジフェニルメタン骨格を有する特定の化合物によって、上記課題を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は以下の通りである。【００１３】
［１］一般式（Ｉ）：【００１４】
【化２】
2010113939.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｙは、ヒドロキシル基または−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）を示し；
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよい。］
で表されるジフェニルメタン化合物。
［２］ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６〜２００である、上記［１］記載のジフェニルメタン化合物。
［３］各脂肪族炭化水素基を有する有機基における脂肪族炭化水素基が、独立してそれぞれ、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基である、上記［１］または［２］記載のジフェニルメタン化合物。
［４］各脂肪族炭化水素基を有する有機基における脂肪族炭化水素基が、独立してそれぞれ、炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基である、上記［１］または［２］記載のジフェニルメタン化合物。
［５］各脂肪族炭化水素基を有する有機基が、独立してそれぞれ、炭素−炭素結合により直接環Ａまたは環Ｂに結合するか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を介して環Ａまたは環Ｂに結合する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載のジフェニルメタン化合物。
［６］各脂肪族炭化水素基を有する有機基が、−Ｏ−を介して環Ａまたは環Ｂの４位に結合する、上記［５］記載のジフェニルメタン化合物。
［７］各脂肪族炭化水素基を有する有機基が、独立してそれぞれ、式(ａ)：【００１６】
【化３】
2010113939.tif 000004
【００１７】
（式中、
＊は結合位置を示し；
ｍ１は、１〜１０の整数を示し；
ｍ１個のＸ１は、独立してそれぞれ、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ１個のＲ１は、独立してそれぞれ、炭素数５以上の２価の脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、式（ｂ）：【００１８】
【化４】
2010113939.tif 000005
【００１９】
（式中、
＊は結合位置を示し；
ｍ２は、１〜２の整数を示し；
ｍ2個のｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して、０〜２の整数を示し；
Ｘ２、ｍ２個のＸ２’、ｍ２個のＸ２’’’およびｍ２個のＸ２’’は、それぞれ独立して、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ2個のＲ２およびＲ４は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基または炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示し；
Ｒ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示す。）
で表される基、および式（ｅ）：【００２０】
【化５】
2010113939.tif 000006
【００２１】
（式中、
＊は、結合位置を示し；
ｍ３は０〜１５の整数を示し；
ｎ５は０〜１１の整数を示し；
ｎ６は０〜５の整数を示し；
Ｘ８は存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ３個のＸ７は、それぞれ独立して、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ３個のＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基または炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示す）で表される基
から選ばれる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載のジフェニルメタン化合物。
［８］式（ａ）において、
ｍ１が１または２であり；
Ｘ１が−Ｏ−であり；かつ
Ｒ１が炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である、
上記［７］記載のジフェニルメタン化合物。
［９］式（ｂ）において、
ｍ２が、１であり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４が、独立してそれぞれ、０〜１の整数であり；
Ｘ２が、−Ｏ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｘ２’、Ｘ２’’およびＸ２’’’が、独立してそれぞれ、存在しないか、あるいは−Ｏ−であり；
Ｒ２およびＲ４が、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基または炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基であり；かつ
Ｒ３が、炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基である、
上記［７］記載のジフェニルメタン化合物。
［１０］式（ｅ）において、
ｍ３が、２または３であり；
ｎ５が、１であり；
ｎ６が、２または３であり；
Ｘ８が、−Ｏ−であり；
Ｘ７が、−Ｏ−であり；かつ
ｍ３個のＲ１２が、独立してそれぞれ、炭素数８〜６０のアルキル基である、
上記［７］記載のジフェニルメタン化合物。
［１１］Ｙがヒドロキシル基である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載のジフェニルメタン化合物。
［１２］Ｙがヒドロキシル基であり；
ｋおよびｌが、独立してそれぞれ、０〜３の整数であり；
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が環Ａまたは環Ｂの４位に存在する、式（ａ）（式中、ｍ１は１または２であり；Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｒ１は炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である。）で表される基、または式（ｅ）（式中、ｍ３は２または３であり；ｎ５は１であり；ｎ６は２または３であり；Ｘ８は−Ｏ−であり；Ｘ７は−Ｏ−であり；ｍ３個のＲ１２が、独立してそれぞれ、炭素数１４〜３０のアルキル基である。）で表される基である、上記［７］記載のジフェニルメタン化合物。
［１３］Ｙが−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載のジフェニルメタン化合物。
［１４］Ｙが−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）であり；
ｋおよびｌが、独立してそれぞれ、０〜３の整数であり；
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が環Ａまたは環Ｂの４位に存在する、式（ａ）（式中、ｍ１は１または２であり；Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｒ１は炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である。）で表される基、または式（ｅ）（式中、ｍ３は２または３であり；ｎ５は１であり；ｎ６は２または３であり；Ｘ８は−Ｏ−であり；Ｘ７は−Ｏ−であり；ｍ３個のＲ１２が、独立してそれぞれ、炭素数１４〜３０のアルキル基である。）で表される基である、上記［７］記載のジフェニルメタン化合物。
［１５］２，３，４−トリオクタデカノキシベンゾヒドロール；
［フェニル（２，３，４−トリオクタデカノキシフェニル）メチル］アミン；
４，４’−ジドコソキシベンゾヒドロール；
ジ（４−ドコソキシフェニル）メチルアミン；
４，４−ジ（１２−ドコソキシドデシルオキシ）ベンゾヒドロール；
アミノ−ビス［４−（１２−ドコソキシドデシルオキシ）フェニル］メタン；
Ｎ−ベンジル−［ビス（４−ドコシルオキシフェニル）］メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−［４−（３，４，５−トリス−オクタデシロキシ−シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−メタノール；
｛（４−メトキシ−フェニル）−［４−（３，４，５−トリス−オクタデシロキシ−シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−メチル｝−アミン；および
［ビス−（４−ドコソキシ−フェニル）−メチル］−アミン
からなる群から選択される、上記［７］記載のジフェニルメタン化合物。
［１６］上記［１１］または［１２］記載のジフェニルメタン化合物を含む、−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）の保護化試薬。
［１７］−ＣＯＯＨ基を保護化された−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）に変換する、上記［１３］または［１４］記載のジフェニルメタン化合物を含む、−ＣＯＮＨＲ基の保護化試薬。
［１８］上記［１３］または［１４］記載のジフェニルメタン化合物を用いた、−ＣＯＯＨ基の−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）への変換試薬。
［１９］上記［１１］または［１２］記載のジフェニルメタン化合物を含む、−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）を有するアミノ酸またはペプチドの保護化試薬。
［２０］上記［１３］または［１４］記載のジフェニルメタン化合物を含む、アミノ酸またはペプチドの−ＣＯＯＨ基を保護化された−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）に変換する保護化試薬。
［２１］以下の工程を含む、液相合成法によるペプチドの製造方法；
（１）上記［１１］または［１２］記載のジフェニルメタン化合物を、−ＣＯＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドの−ＣＯＮＨＲ基と縮合させるか、または、上記［１３］または［１４］記載のジフェニルメタン化合物を、−ＣＯＯＨ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドの−ＣＯＯＨ基と縮合させ、Ｃ−ジフェニルメタン保護アミノ酸またはＣ−ジフェニルメタン保護ペプチドを得る工程（ジフェニルメタン保護工程）、
（２）上記工程で得られたアミノ酸またはペプチドのＮ末端を脱保護する工程（Ｎ末端脱保護工程）、
（３）上記工程で得られたアミノ酸またはペプチドのＮ末端に、Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドを縮合させる工程（ペプチド鎖伸長工程）、および
（４）上記工程で得られたペプチドを沈殿する工程（沈殿工程）。
［２２］さらに以下の工程（５）〜（７）の繰り返しを１以上含む、上記［２１］記載のペプチドの製造方法；
（５）沈殿工程で得られたペプチドのＮ末端を脱保護する工程（Ｎ末端脱保護工程）、
（６）上記工程で得られたペプチドのＮ末端に、Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドを縮合させる工程（ペプチド鎖伸長工程）、および
（７）上記工程で得られたペプチドを沈殿する工程（沈殿工程）。
［２３］さらに以下の工程（８）を含む、上記［２１］または［２２］記載のペプチドの製造方法；
（８）沈殿工程で得られたペプチドから、式（Ｉ−ｄ）：【００２２】
【化６】
2010113939.tif 000007
【００２３】
［式中、
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよい。］
で表される基を除去して、カルボキサミド型ペプチドを得る工程。
［２４］上記［１］〜［１５］のいずれかに記載のジフェニルメタン化合物を用いるペプチド化合物の製造方法。
［２５］上記［１］〜［１５］のいずれかに記載のジフェニルメタン化合物を用いる有機化合物の製造方法。
［２６］一般式（ＩＩ）：【００２４】
【化７】
2010113939.tif 000008
【００２５】
［式中、
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよい。］
で表されるベンゾフェノン化合物を還元する工程を含む、一般式（Ｉ−ａ）：【００２６】
【化８】
2010113939.tif 000009
【００２７】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表されるジフェニルメタン化合物の製造方法。
［２７］一般式（Ｉ−ａ）：【００２８】
【化９】
2010113939.tif 000010
【００２９】
［式中、
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよい。］
で表されるジフェニルメタン化合物を、−ＣＯＮＨ２基または−ＯＣＯＮＨ２基を有する化合物と反応させた後、塩基で処理する工程を含む、一般式（Ｉ−ｂ）：【００３０】
【化１０】
2010113939.tif 000011
【００３１】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表されるジフェニルメタン化合物の製造方法。
［２８］一般式（Ｉ−ａ）：【００３２】
【化１１】
2010113939.tif 000012
【００３３】
［式中、
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよい。］
で表されるジフェニルメタン化合物を、クロル化またはブロム化して、一般式（Ｉ’−ａ）：【００３４】
【化１２】
2010113939.tif 000013
【００３５】
［式中、Ｚは、塩素原子または臭素原子を示し、その他の記号は、前記と同義である。］で表されるジフェニルメタン化合物を得、次いで当該化合物をアジド化して、一般式（Ｉ’−ｂ）：【００３６】
【化１３】
2010113939.tif 000014
【００３７】
［式中の記号は、前記と同義である。］
で表されるジフェニルメタン化合物を得、次いでアミノ化する工程を含む、一般式（Ｉ−ｂ）：【００３８】
【化１４】
2010113939.tif 000015
【００３９】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表されるジフェニルメタン化合物の製造方法。
［２９］一般式（Ｉ’−ａ）：【００４０】
【化１５】
2010113939.tif 000016
【００４１】
［式中、
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよく；
Ｚは塩素原子または臭素原子を示す。］
で表されるジフェニルメタン化合物をＲ’−ＮＨ２（Ｒ’は、アルキル基またはアラルキル基を示す）と反応させる工程を含む、一般式（Ｉ−ｃ）：【００４２】
【化１６】
2010113939.tif 000017
【００４３】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表されるジフェニルメタン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の化合物は有機合成反応、特にペプチド液相合成反応において汎用性および安定性に優れている。本発明の化合物を保護化試薬（アンカー）として、ペプチド液相合成すると、反応・沈殿化等容易な操作によってＣ末端等がカルボキサミド型のペプチドが得られる。
本発明のジフェニルメタン骨格を有する特定の化合物によって、汎用性と安定性に優れた、Ｃ末端または側鎖がカルボキサミド型のペプチドの液相合成等におけるアミノ酸および／またはペプチドの保護化試薬（アンカー）として有用な化合物および当該化合物を用いる有機合成反応方法（特にペプチド液相合成方法）、ならびに当該化合物を含むペプチドの液相合成用キットを提供できるようになった。
すなわち、ジフェニルメタン骨格を有する該特定化合物は、ハロゲン溶媒やＴＨＦ等にしか溶解せず、極性有機溶媒には殆ど溶解性を示さないため、容易にメタノール等で沈殿化が可能な化合物であり、且つ、該化合物をペプチド液相合成のＣ末端または側鎖（以下、本明細書ではこれらをまとめて「Ｃ末端等」ともいう）のアンカーとして使用してハロゲン溶媒で反応後にメタノール等で沈殿化させて不純物を淘汰するという操作を繰返し、ペプチド鎖長を伸長していくことができ、更に、酸性条件化等の脱保護後にはＣ末端等をカルボキサミドへ誘導できるようになった。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
文中で特に断らない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。本明細書に記載されたものと同様または同等の任意の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及したすべての刊行物および特許は、例えば、記載された発明に関連して使用されうる刊行物に記載されている、構築物および方法論を記載および開示する目的で、参照として本明細書に組み入れられる。
【００４６】
１．本発明の化合物
本発明の化合物は、有機合成用試薬として有用である。ここで、有機合成用試薬とは、有機合成反応に関与する全ての試薬を意味し、反応基質、反応促進剤、保護基を導入するための試薬、脱保護剤等の直接反応に関与する試薬に加え、不活性溶媒等も含めた概念である。具体的にはペプチド合成反応に使用するための試薬が例示される。好ましくはペプチドの液相合成においてアミノ酸またはペプチドのＣ末端等の保護化試薬（アンカー）として導入される試薬であり、目的に応じて適切な化合物が選択され得る。特に好ましくは本発明の化合物はアンカーである。
本発明の化合物の一実施態様は、下記式（Ｉ）で表されるジフェニルメタン化合物である。
一般式（Ｉ）：
【００４７】
【化１７】
2010113939.tif 000018
【００４８】
［式中、
Ｙは、ヒドロキシル基または−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）を示し；
ｋおよびｌは、独立してそれぞれ、０〜５の整数を示し、但し、ｋ＋ｌは０ではなく；
ｋ個のＲａおよびｌ個のＲｂは、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、ｋ＋ｌ個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が１６以上であり；
環Ａは、Ｒａに加えてさらに置換基を有していてもよく；
環Ｂは、Ｒｂに加えてさらに置換基を有していてもよい。］
【００４９】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物(以下、本発明化合物と略称する)は、Ｙ基を介して、保護化を意図する化合物と結合する。
ここで、Ｙがヒドロキシル基である本発明化合物は、−ＣＯＮＨＲ基を有する化合物と結合して保護化し、そして、酸等での処理により、式（Ｉ−ｄ）：
【００５０】
【化１８】
2010113939.tif 000019
【００５１】
［式中の各基は、前記と同義である。］
で表される基を除去して、−ＣＯＮＨＲ基を有する化合物を得る。即ち、本発明化合物は−ＣＯＮＨＲ基の保護基として適用される。
【００５２】
一方、Ｙが−ＮＨＲ基である本発明化合物は、−ＣＯＯＨ基を有する化合物と結合して保護化された−ＣＯＮＨＲ基に変換し、そして、酸等での処理により、式（Ｉ−ｄ）で表される基を除去して、−ＣＯＮＨＲ基を有する化合物を得る。即ち、本発明化合物は、−ＣＯＯＨ基を保護および脱保護を通して最終的に−ＣＯＮＨＲ基に変換するのに適用される。
【００５３】
ペプチドの液相合成において、アミノ酸またはペプチドのＣ末端等のアンカーとして適用する場合には、Ｙがヒドロキシル基である本発明化合物はＣ末端等が−ＣＯＮＨＲ基であるアミノ酸またはペプチドに適用され、Ｙが−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）である本発明化合物はＣ末端等が−ＣＯＯＨ基であるアミノ酸またはペプチドに適用される。従って、本発明化合物は、最終的にＣ末端等がカルボキサミド型のペプチドの合成に非常に有用な保護化試薬（アンカー）である。
【００５４】
本明細書中、Ｒで示される「アルキル基」としては、Ｃ１−３０アルキル基が挙げられ、好ましくはＣ１−１０アルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキル基である。好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、特にメチル、エチルが好ましい。
【００５５】
本明細書中、Ｒで示される「アラルキル基」としては、Ｃ７−３０アラルキル基が挙げられ、好ましくはＣ７−２０アラルキル基、より好ましくはＣ７−１６アラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基）である。好適な具体例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、１−ナフチルプロピル等が挙げられ、特にベンジルが好ましい。
【００５６】
Ｒとしては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１６アラルキル基が好ましく、水素原子、メチル、エチルまたはベンジルがより好ましく、水素原子が特に好ましい。
【００５７】
本明細書中、環Ａまたは環Ｂがさらに有していてもよい「置換基」としては、当分野で通常使用されるものが挙げられる。好適な具体的としては、アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシ基）等が挙げられるが、環Ａおよび環Ｂは、当該「置換基」を有しない、又は、置換基としてアルコキシ基を有することが特に好ましい。
【００５８】
本明細書中、ＲａまたはＲｂで示される「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する１価（環Ａおよび／または環Ｂに結合する結合手が１つ）の有機基である。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖または分岐状の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であり、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、特に炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５〜３０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１０〜３０の脂肪族炭化水素基がいっそう好ましい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（１価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば２価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、アラキル基、ベヘニル基、オレイル基、イソステアリル基等の１価基およびそれらから誘導される２価基が挙げられる。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中の「脂肪族炭化水素基」以外の部位は任意に設定することができる。例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、炭化水素基（１価基または２価基）等の部位を有していてもよい。「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基等の１価基およびそれらから誘導される２価基が用いられる。「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基等が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル基等が好ましく、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等が挙げられる。「アルキニル基」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル基等が好ましく、例えば、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル等が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。「アリール基」は、例えば、Ｃ６−１４アリール基等が好ましく、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等が挙げられる。中でもＣ６−１０アリール基がより好ましく、フェニルが特に好ましい。「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−２０アラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、１−ナフチルプロピル等が挙げられる。中でも、Ｃ７−１６アラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基）がより好ましく、ベンジルが特に好ましい。当該炭化水素基は、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」の環Ａおよび／または環Ｂへの結合（置換）は、該基中に存在する「脂肪族炭化水素基」または上記「炭化水素基」を介して行われるもの、すなわち直接炭素−炭素結合で結合しているものであっても、該基中に存在する−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、―ＯＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−等の部位を介して行われるものであってもよい。好ましくは、化合物の合成のし易さの点から、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−または−ＣＯＮＨ−を介して行われる。特に好ましくは−Ｏ−を介して行われる。
【００６０】
本発明化合物において、環Ａおよび環Ｂは「脂肪族炭化水素基を有する有機基」を合計で（ｋ＋ｌ）個有し（但し０個ではない）、好ましくは１乃至４個、好ましくは１乃至３個、より好ましくは１または２個有する。ここで、全ての「脂肪族炭化水素基を有する有機基」が同じ環に存在していてもよいし、異なる環に存在していてもよい。また、１つの「脂肪族炭化水素基を有する有機基」に分岐等によって複数の「脂肪族炭化水素基」が存在してもよい。「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中に「脂肪族炭化水素基」が複数存在する場合には、その各々は同一のものであっても異なるものであってもよい。
【００６１】
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」が−Ｏ−を介して結合する場合、除去が容易となる点から、「脂肪族炭化水素基を有する有機基」の少なくとも１つは、環Ａおよび／または環Ｂの４位に結合することが好ましい。
【００６２】
本発明化合物においては、（ｋ＋ｌ）個の「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における、全「脂肪族炭化水素基」の合計の炭素数は１６以上である。好ましくは、１６〜２００であり、より好ましくは１６〜１００であり、さらに好ましくは、１６〜６０である。当該炭素数が多いほど、ペプチド鎖が長鎖となった場合でも本発明化合物の極性有機溶媒における結晶性が良好となる。
【００６３】
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中の「脂肪族炭化水素基」は、合成を目的とする化合物の用途に応じて適宜選択される。例えば、ペプチド液相合成において、アミノ酸またはペプチドのＣ末端等におけるアンカーとして使用する場合には、比較的鎖長の長い、即ち炭素数５以上のものを採用することが好ましく、さらには炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数５〜３０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１０〜３０の脂肪族炭化水素基がいっそう好ましい。
【００６４】
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」としては、例えば下記式（ａ）〜（ｅ）で表される基が挙げられる。
【００６５】
【化１９】
2010113939.tif 000020
【００６６】
（式（ａ）中、
＊は結合位置を示し；
ｍ１は、１〜１０の整数を示し；
ｍ１個のＸ１は、独立してそれぞれ、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
ｍ１個のＲ１は、独立してそれぞれ、炭素数５以上の２価の脂肪族炭化水素基を示す。）
【００６７】
Ｒ１で示される「炭素数５以上の脂肪族炭化水素基」としては、上記「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」のうち、炭素数が５以上のものが挙げられ、好ましくは炭素数５〜６０である。
【００６８】
式（ａ）において、
ｍ１が、１であり；
Ｘ１が、−Ｏ−であり；かつ
Ｒ１が、炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である、
基が特に好ましい。
【００６９】
【化２０】
2010113939.tif 000021
【００７０】
（式（ｂ）中、＊は結合位置を示し；
ｍ２は、１〜２の整数を示し；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して、０〜２の整数を示し；
Ｘ２、ｍ２個のＸ２’、ｍ２個のＸ２’’’およびｍ２個のＸ２’’は、それぞれ独立して、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
Ｒ２およびＲ４は、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基または炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示し；Ｒ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示す。）
【００７１】
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「炭素数５以上の脂肪族炭化水素基」としては、上記「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」のうち、炭素数が５以上のものが挙げられ、好ましくは炭素数５〜６０である。
【００７２】
式（ｂ）において、
ｍ２が、１であり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４が、独立してそれぞれ、０〜１の整数であり；
Ｘ２が、−Ｏ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｘ２’、Ｘ２’’およびＸ２’’’が、独立してそれぞれ、存在しないか、あるいは−Ｏ−であり；
Ｒ２およびＲ４が、独立してそれぞれ、水素原子、メチル基または炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基であり；かつ
Ｒ３が、炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基である、
基が特に好ましい。
【００７３】
【化２１】
2010113939.tif 000022
【００７４】
（式（ｃ）中、
＊は結合位置を示し；
Ｘ３およびＸ３’は、独立してそれぞれ、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
Ｒ５およびＲ６は、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を示し；
Ａｒはアリーレン基を示す）
【００７５】
Ｒ５またはＲ６で示される「脂肪族炭化水素基」としては、上記「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」と同様のものが挙げられる。好ましくは炭素数は５以上であり、より好ましくは炭素数５〜６０である。
Ａｒで示される「アリーレン基」としては、例えば、フェニレン、ナフチレン、ビフェニレン等が挙げられ、好ましくはフェニレンである。
【００７６】
式（ｃ）において、
Ｘ３およびＸ３’が、−Ｏ−であり；
Ｒ５およびＲ６が、炭素数５〜６０の脂肪族炭化水素基であり；かつ
Ａｒが、フェニレンである、
基が特に好ましい。
【００７７】
【化２２】
2010113939.tif 000023
【００７８】
（式（ｄ）中、
＊は結合位置を示し；
ｎ及びｎ’は独立してそれぞれ０から２０の整数を示し；
Ｘ４、Ｘ４’およびＸ４''は、独立してそれぞれ、存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−を示し；
Ｘ５は、存在しないか、あるいは−Ｏ−を示し；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してそれぞれ、脂肪族炭化水素基を示す）
【００７９】
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９で示される「脂肪族炭化水素基」としては、上記「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」と同様のものが挙げられる。好ましくは炭素数は５以上であり、より好ましくは炭素数５〜６０、特に好ましくは５〜３０である。
【００８０】
式（ｄ）において、
ｎが、０から２０の整数であり；
Ｘ４、Ｘ４’およびＸ４''が、−Ｏ−であり；かつ
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立してそれぞれ、炭素数５〜３０の脂肪族炭化水素基である、
基が特に好ましい。
【００８１】
【化２３】
2010113939.tif 000024
【００８２】
（式（ｅ）中、＊は、結合位置を示し；Ｘ８は存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＣＯＮＨ−を示し；ｍ３は０〜１５の整数を示し；ｎ５は０〜１１の整数を示し；ｎ６は０〜５の整数を示し；Ｘ７は存在しないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を示し；Ｒ１２は水素原子、メチル基または炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を示し；Ｘ７が複数存在する場合の各Ｘ７はそれぞれ同一でも異なっていてもよく；Ｒ１２が複数存在する場合の各Ｒ１２はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）
Ｒ１２としての「炭素数５以上の脂肪族炭化水素基」としては、上記「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」のうち、炭素数が５以上のものが挙げられ、好ましくは炭素数５〜８０である。
【００８３】
式（ｅ）において、Ｘ８は−Ｏ−を示し、ｍ３は２または３を示し、ｎ５は１を示し、ｎ６は２または３を示し、Ｘ７は−Ｏ−を示し、ｍ３個のＲ１２は、独立してそれぞれ、炭素数８〜６０のアルキル基を示す、基が好ましい。
【００８４】
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」の具体例を、炭素数１８または２２の脂肪族炭素鎖を有する基で例示すると、以下の例が挙げられる。各基中の＊は結合位置を示す。
【００８５】
【化２４】
2010113939.tif 000025
【００８６】
又、以下の基も用いられる。
【００８７】
【化２５】
2010113939.tif 000026
【００８８】
式（Ｉ）で表される本発明のジフェニルメタン化合物としては、好ましくは式（Ｉ）中、
Ｙがヒドロキシル基であり；
ｋおよびｌが、独立してそれぞれ、０〜３の整数であり；
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が環Ａまたは環Ｂの４位に存在する、式（ａ）（式中、ｍ１は１または２であり；Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｒ１は炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である。）で表される基、または式（ｅ）（式中、ｍ３は２または３であり；ｎ５は１であり；ｎ６は２または３であり；Ｘ８は−Ｏ−であり；Ｘ７は−Ｏ−であり；ｍ３個のＲ１２が、独立してそれぞれ、炭素数１４〜３０のアルキル基である。）で表される基
である化合物である。
さらに、式（Ｉ）で表される本発明のジフェニルメタン化合物の別の実施態様としては、好ましくは式（Ｉ）中、
Ｙが−ＮＨＲ基（Ｒは水素原子、アルキル基またはアラルキル基を示す）であり；
ｋおよびｌが、独立してそれぞれ、０〜３の整数であり；
各脂肪族炭化水素基を有する有機基が環Ａまたは環Ｂの４位に存在する、式（ａ）（式中、ｍ１は１または２であり；Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｒ１は炭素数５〜６０の２価の脂肪族炭化水素基である。）で表される基、または式（ｅ）（式中、ｍ３は２または３であり；ｎ５は１であり；ｎ６は２または３であり；Ｘ８は−Ｏ−であり；Ｘ７は−Ｏ−であり；ｍ３個のＲ１２が、独立してそれぞれ、炭素数１４〜３０のアルキル基である。）で表される基
である化合物である。
【００８９】
本発明のジフェニルメタン化合物の好ましい例としては、以下のジフェニルメタン化合物が挙げられる。
２，３，４−トリオクタデカノキシベンゾヒドロール；
［フェニル（２，３，４−トリオクタデカノキシフェニル）メチル］アミン；
４，４’−ジドコソキシベンゾヒドロール；
ジ（４−ドコソキシフェニル）メチルアミン；
４，４−ジ（１２−ドコソキシドデシルオキシ）ベンゾヒドロール；
アミノ−ビス［４−（１２−ドコソキシドデシルオキシ）フェニル］メタン；
Ｎ−ベンジル−［ビス（４−ドコシルオキシフェニル）］メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−［４−（３，４，５−トリス−オクタデシロキシ−シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−メタノール；
｛（４−メトキシ−フェニル）−［４−（３，４，５−トリス−オクタデシロキシ−シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−メチル｝−アミン；および
［ビス−（４−ドコソキシ−フェニル）−メチル］−アミン。
【００９０】
２．本発明化合物の製造方法
本発明化合物の製造方法としては、特に限定されないが、例えば次のような反応を経て合成することができる。
原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の各方法で得られる化合物の収率は用いる反応条件によって異なりうるが、これらの生成物から通常の手段（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）によって単離・精製し、次いで、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって沈殿化することができる。
また、各反応において、原料化合物がヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００９１】
本発明化合物は、例えば、以下の工程により製造することができる。
【００９２】
【化２６】
2010113939.tif 000027
【００９３】
［式中の記号は、前記と同義である。］
【００９４】
工程ａ
当該工程は、式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略称する）を還元することにより、本発明化合物においてＹがヒドロキシル基である、式（Ｉ−ａ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−ａ）と略称する）を製造する工程である。
当該還元反応は、還元剤を用いる方法や接触水素添加反応による方法により行うことができる。
【００９５】
還元剤を用いる方法は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等）等が挙げられ、中でも、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジブチルアルミニウム等が好ましい。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
当該反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でもテトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、クロロホルム等が好ましい。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは２〜５時間である。
【００９６】
接触水素添加反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、水素雰囲気下、触媒存在下で行われる。
触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等のパラジウム類；ラネーニッケル等のニッケル類等が挙げられ、中でもパラジウム炭素等が好ましい。
触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常５％〜３０％質量％、好ましくは５〜２０質量％である。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でもメタノール、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応が行われる水素圧は、通常１〜５気圧であり、好ましくは１〜３気圧である。
反応温度は、通常２０〜８０℃、好ましくは３０〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは２〜８時間である。
【００９７】
工程ｂ
当該工程は、化合物（Ｉ−ａ）を−ＣＯＮＨ２基または−ＯＣＯＮＨ２基を有する化合物と反応させた後、塩基で処理することにより、本発明化合物においてＹがアミノ基である、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−ｂ）と略称する）を製造する工程である。
【００９８】
化合物（Ｉ−ａ）と−ＣＯＮＨ２基または−ＯＣＯＮＨ２基を有する化合物との反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、酸触媒下、化合物（Ｉ−ａ）を−ＣＯＮＨ２基または−ＯＣＯＮＨ２基を有する化合物と反応させることにより行われる。
酸触媒としては、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、中でもメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が好ましい。
酸触媒の使用量は、化合物（Ｉ−ａ）１モルに対して、通常０．０５〜０．５モル、好ましくは０．１〜０．３モルである。
−ＣＯＮＨ２基または−ＯＣＯＮＨ２基を有する化合物としては、例えば、Ｆｍｏｃ−ＮＨ２、ＨＣＯＮＨ２、ＣＦ３ＣＯＮＨ２、ＡｃＮＨ２、ＥｔＯＣＯＮＨ２、Ｃｂｚ−ＮＨ２等が挙げられ、中でもＥｔＯＣＯＮＨ２、Ｆｍｏｃ−ＮＨ２、Ｃｂｚ−ＮＨ２等が好ましい。ここで、「Ｆｍｏｃ−」とは９−フルオレニルメトキシカルボニル基を意味し、「Ｃｂｚ−」は、ベンジルオキシカルボニル基を意味する。
当該化合物の使用量は、化合物（Ｉ−ａ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応温度は、通常６０〜１５０℃、好ましくは７０〜１１０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは２〜６時間である。
【００９９】
次いで、得られた化合物に対して塩基で処理を行う。当該反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられ、中でもジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−ａ）１モルに対して、通常２〜５０モル、好ましくは５〜３０モルである。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；それらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が好ましい。
反応温度は、通常１０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜５時間である。
【０１００】
化合物（Ｉ−ｂ）は、工程（ｃ−１）から工程（ｃ−３）により製造することもできる。
工程（ｃ−１）
当該工程は、化合物（Ｉ−ａ）をクロル化またはブロム化することにより、式（Ｉ’−ａ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’−ａ）と略称する）を製造する工程である。
当該反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物（Ｉ−ａ）をクロル化剤またはブロム化剤と反応させることにより行われる。
クロル化剤としては、例えば、塩化アセチル、塩化チオニルが挙げられる。ブロム化剤としては臭化アセチル、三臭化リン、ジフェニルホスフィン／臭素等が挙げられる。
クロル化剤またはブロム化剤の使用量としては、化合物（Ｉ−ａ）に対して、通常０．８〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；それらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。
反応温度は、通常１０〜１５０℃、好ましくは３０〜８０℃であり、反応時間は、通常０．５〜３０時間、好ましくは２〜２０時間である。
【０１０１】
工程（ｃ−２）
当該工程は、化合物（Ｉ’−ａ）をアジド化することにより、式（Ｉ’−ｂ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’−ｂ）と略称する）を製造する工程である。
当該反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、化合物（Ｉ’−ａ）をアジド化剤と反応させることにより行われる。
アジド化剤としては、例えば、アジ化ナトリウムが挙げられる。
アジド化剤の使用量としては、化合物（Ｉ’−ａ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；それらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応温度は、通常１０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃であり、反応時間は、通常０．５〜３０時間、好ましくは２〜２０時間である。
【０１０２】
工程（ｃ−３）
当該工程は、化合物（Ｉ’−ｂ）をアミノ化することにより、化合物（Ｉ−ｂ）を製造する工程である。
当該反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、水存在下、化合物（Ｉ’−ｂ）をトリフェニルホスフィンと反応させることにより行われる。
トリフェニルホスフィンの使用量としては、化合物（Ｉ’−ｂ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
水の使用量は、化合物（Ｉ’−ｂ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；及び、それらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応温度は、通常１０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃であり、反応時間は、通常０．５〜３０時間、好ましくは２〜２０時間である。
【０１０３】
工程（ｃ−４）
当該工程は、化合物（Ｉ’−ａ）をＮＨＲ’基を有する化合物（Ｒ’は、アルキル基またはアラルキル基を示す）と反応させることにより、本発明化合物においてＹが−ＮＨＲ’基である、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ−ｃ）と略称する）を製造する工程である。
当該反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、必要により塩基の存在下、化合物（Ｉ’−ａ）をＲ’−ＮＨ２で表されるアミンと反応させることにより行われる。
アミンの使用量は、化合物（Ｉ’−ａ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン等が挙げられ、中でも、トリエチルアミン、ジイソプロミルエチルアミン等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ’−ａ）１モルに対して、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；及び、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒又は、それらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が好ましい。
反応温度は、通常１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃であり、反応時間は、通常０．５〜３０時間、好ましくは２〜２０時間である。
【０１０４】
なお、原料化合物として使用した化合物（ＩＩ）において、「脂肪族炭化水素基を有する有機基」が、−Ｏ−を介して環Ａおよび／または環Ｂに結合している化合物（ＩＩ）は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【０１０５】
【化２７】
2010113939.tif 000028
【０１０６】
［式中の各基は、前記と同義である。］
【０１０７】
工程ｄ
式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と略称する）のヒドロキシル基に基Ｒａおよび／または基Ｒｂを導入することにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
当該反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、基Ｒａおよび／または基Ｒｂに対応するハロゲン化物を用いて行われる。
基Ｒａおよび／または基Ｒｂに対応するハロゲン化物としては、対応する塩化物、対応する臭化物、対応するヨウ化物が挙げられ、中でも、対応する臭化物、対応するヨウ化物が好ましい。
当該ハロゲン化物の使用量は、化合物（ＩＶ）中のヒドロキシル基数により適宜決定されるが、ヒドロキシル基に対して、通常０．８〜２当量、好ましくは１〜１．５当量である。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムブトキシド等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等のアミン類等が挙げられ、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常０．８〜３モル、好ましくは１〜２モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、N-メチルピロリドン等が好ましい。
反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃であり、反応時間は、通常２〜３０時間、好ましくは３〜１０時間である。
【０１０８】
脂肪族炭化水素基を有する有機基が−Ｏ−以外を介して環Ａおよび／または環Ｂに結合している化合物（ＩＩ）を製造する場合も上記方法に準じて、あるいは上記方法を適宜改変することによって製造することができる。かかる改変は当分野で通常実施されている反応を用いることによって行うことができる。例えば、「脂肪族炭化水素基を有する有機基」が−ＣＯＮＨ−を介して環Ａおよび／または環Ｂに結合している場合は、カルボキシル基を有する化合物（ＩＶ）と基Ｒａおよび／または基Ｒｂに対応するアミン化合物とを脱水縮合することによって得ることができる。
【０１０９】
３．有機合成反応方法
本発明化合物は、各種有機合成反応用保護化試薬（アンカー）として使用できる。例えば、以下の工程により実施することができる。
（ｉ）本発明化合物を可溶性溶媒に溶解する工程（溶解工程）
（ii）上記工程で得られた可溶性溶媒に溶解された本発明化合物と反応基質を結合させる工程（結合工程）
（iii）上記工程で得られた結合物を沈殿させる工程（沈殿化工程）
【０１１０】
工程ｉ（溶解工程）
本工程は、本発明化合物を可溶性溶媒に溶解する工程である。
溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、当該溶媒における溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、本発明化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の非極性有機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、本発明化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１１１】
工程ii（結合工程）
本工程は、上記工程で得られた可溶性溶媒に溶解された本発明化合物と反応基質を結合させる工程である。
ここで反応基質について、Ｙがヒドロキシル基である本発明化合物をアンカーとして使用する場合は、反応基質は−ＣＯＮＨＲ基を有する化合物であり、Ｙが−ＮＨＲ基である本発明化合物をアンカーとして使用する場合は、反応基質は−ＣＯＯＨ基を有する化合物である。
反応基質の使用量は、本発明化合物１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
【０１１２】
Ｙがヒドロキシル基の場合は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、酸触媒下、本発明化合物と反応基質を反応させることにより行われる。
酸触媒としては、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、中でもメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が好ましい。
酸触媒の使用量は、本発明化合物１モルに対して、通常０．０５〜０．５モル、好ましくは０．１〜０．３モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応温度は、通常５０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間である。
【０１１３】
Ｙが−ＮＨＲ基の場合、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、縮合剤を用いて本発明化合物と反応基質を縮合させることにより行われる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム(ＰｙＢｏｐ)、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、本発明化合物１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
縮合剤は、必要により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の促進剤と共に使用してもよい。
促進剤の使用量は、本発明化合物１モルに対して、通常０．１〜２モルであり、好ましくは０．１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは２〜５時間である。
反応の進行の確認は一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。即ち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を用いて反応を追跡することができる。
【０１１４】
工程iii（沈殿化工程）
本工程は、上記工程で得られた結合物を単離するために、該結合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、沈殿化させる工程である。即ち、結合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換することによって結合物を沈殿化し不純物を淘汰する。置換溶媒としては、メタノールやアセトニトリル等の極性有機溶媒を用いる。
【０１１５】
工程iv（除去工程）
沈殿化により単離された結合物に対して所望の反応を行った後、最終的に本発明化合物由来のアンカーを除去する（除去工程）。
ここで除去されるアンカーは、式（Ｉ−ｄ）：
【０１１６】
【化２８】
2010113939.tif 000029
【０１１７】
［式中の各基は、前記と同義である。］
で表される基である。即ち、Ｙがヒドロキシル基である場合、反応基質の−ＣＯＮＨＲ基は最終的に−ＣＯＮＨＲ基と変わりはないが、Ｙが−ＮＨＲ基である場合、反応基質の−ＣＯＯＨ基は最終的に−ＣＯＮＨＲ基に変換される。
アンカーの除去は、酸等の処理により行われる。酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、中でも、トリフルオロ酢酸が好ましい。
酸の使用量は、結合物１モルに対して、通常３〜１００モル、好ましくは５〜５０モルである。
反応温度は、通常、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜５０℃である。反応時間は、通常、０．５〜２４時間である。
【０１１８】
上記工程を利用してペプチドの液相合成を行うことができる。このペプチドの液相合成により、最終的にＣ末端等がカルボキサミド型のペプチドを製造することができる。以下、具体的に説明する。
（１）Ｙがヒドロキシル基である本発明化合物を、−ＣＯＮＨＲ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドと縮合させるか、または、Ｙが−ＮＨＲ基である本発明化合物を、−ＣＯＯＨ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドと縮合させ、Ｃ−ジフェニルメタン保護アミノ酸またはＣ−ジフェニルメタン保護ペプチドを得る工程（Ｃ末端等ジフェニルメタン保護工程）
（２）上記工程で得られたアミノ酸またはペプチドのＮ末端を脱保護する工程（Ｎ末端脱保護工程）
（３）上記工程で得られたアミノ酸またはペプチドのＮ末端に、Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドを縮合させる工程（ペプチド鎖伸長工程）
（４）上記工程で得られたペプチドを沈殿する工程（沈殿工程）
【０１１９】
工程１（Ｃ末端等ジフェニルメタン保護工程）
当該工程は、本発明化合物をＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドのＣ末端等と縮合させて、Ｃ−ジフェニルメタン保護アミノ酸またはＣ−ジフェニルメタン保護ペプチドを得る工程である。
−ＣＯＮＨＲ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチド、およびＣ末端等に−ＣＯＯＨ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドは、市販品を用いてもよく、また、ペプチド分野で従来公知の方法により製造してもよい。
【０１２０】
Ｙがヒドロキシル基である場合、本発明化合物と−ＣＯＮＨＲ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドとのＣ末端等での縮合反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、酸触媒下で行われる。
当該アミノ酸またはペプチドの使用量は、本発明化合物１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
酸触媒としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、中でもメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が好ましい。
酸触媒の使用量は、本発明化合物１モルに対して、通常０．０５〜０．５モル、好ましくは０．１〜０．３モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応温度は、通常６０〜１５０℃、好ましくは７０〜１１０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは２〜６時間である。
【０１２１】
Ｙが−ＮＨＲ基である場合、本発明化合物と−ＣＯＯＨ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドとの縮合反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中、縮合剤を用いて行われる。
当該アミノ酸またはペプチドの使用量は、本発明化合物１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム(ＰｙＢｏｐ)、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、本発明化合物１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
縮合剤は、必要により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の促進剤と共に使用してもよい。
促進剤の使用量は、本発明化合物１モルに対して、通常０．１〜２モルであり、好ましくは０．１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは２〜５時間である。
【０１２２】
あるいは、−ＣＯＯＨ基を有するＮ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドの−ＣＯＯＨ基を、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で活性化させた後、本発明化合物と反応させることにより行ってもよい。
当該アミノ酸またはペプチドの使用量は、本発明化合物１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
−ＣＯＯＨ基の活性化剤としては、例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸エステル等が挙げられる。
−ＣＯＯＨ基の活性化剤の使用量は、当該Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチド１モルに対して、通常０．８〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン等が挙げられ、中でも、トリエチルアミン、ジイソプロミルエチルアミン等が好ましい。
塩基の使用量は、当該アミノ酸またはペプチド１モルに対して、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応温度は、通常−１０〜３０℃、好ましくは１０〜３０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは２〜５時間である。
【０１２３】
工程２（Ｎ末端脱保護工程）
当該工程は、工程１で得られたＣ−ジフェニルメタン保護アミノ酸またはＣ−ジフェニルメタン保護ペプチドのＮ末端を脱保護する工程である。
脱保護は、Ｎ−保護基の種類により適宜選択されるが、本発明化合物由来のアンカー（式（Ｉ−ｄ）で表される基）除去とは異なる条件により脱保護できる基が好ましい。例えば、Ｆｍｏｃ基の場合は、塩基で処理することにより行われる。当該反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられ、中でもジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が好ましい。
塩基の使用量は、当該アミノ酸またはペプチド１モルに対して、通常２〜１００モル、好ましくは５〜３０モルである。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応温度は、通常１０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは２〜１０時間である。
【０１２４】
工程３（ペプチド鎖伸長工程）
当該工程は、工程２で得られたＮ末端が脱保護されたアミノ酸またはペプチドのＮ末端に、Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドを縮合させる工程である。
当該工程は、工程１におけるＹが−ＮＨＲ基である場合の方法に準じて行われる。
【０１２５】
工程４（沈殿工程）
当該工程は、工程iiiにおける沈殿工程と同様にして行われる。
【０１２６】
工程４で得られたＮ−保護ペプチドに対して、工程（５）〜（７）を所望の回数繰り返した後、最後に工程ivにおける除去工程と同様にして、最終的に本発明化合物由来のアンカーを除去する。
（５）沈殿工程で得られたペプチドのＮ末端を脱保護する工程、
（６）上記工程で得られたペプチドのＮ末端に、Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−保護ペプチドを縮合させる工程、および
（７）上記工程で得られたペプチドを沈殿する工程。
【０１２７】
工程５（Ｎ末端脱保護工程）
当該工程は、工程２におけるＮ末端脱保護工程と同様にして行われる。
工程６（ペプチド鎖伸長工程）
当該工程は、工程３におけるペプチド鎖伸長工程と同様にして行われる。
工程７（沈殿工程）
当該工程は、工程iiiにおける沈殿工程と同様にして行われる。
【０１２８】
各反応において、原料化合物がヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基を有する場合(特にアミノ酸またはペプチドの側鎖に官能基を有する場合)、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１２９】
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル基、トリチル基、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、（Ｃ７−Ｃ１４）アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３２】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアセタール）等が挙げられる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
【０１３３】
４．ペプチドの液相合成用キット
本発明は、上記した本発明化合物を必須の構成成分として含む、ペプチドの液相合成用キットを提供する。当該キットには、本発明化合物に加えて、ペプチドの液相合成反応を実施するのに必要な他の成分、例えば反応に用いる各種溶媒、原料となるアミノ酸（またはペプチド）等が含められていてもよい。所望により本発明化合物を用いたペプチドの液相合成の為のマニュアルを添付することもできる。
【実施例】
【０１３４】
以下、実施例にそって本発明をさらに詳細に説明するが、これら実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではない。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。また、本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、各表示は、IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものである。
質量分析には、高速液体クロマトグラフィー・質量分析装置 LC-MSD (liquid chromatography) system 1100 Series (Agilent Technologies)を用い、フローインジェクション分析(FIA)した（溶媒：０．０５％ＴＦＡ  ＴＨＦ水）。
イオン化モード：ESI、
イオンモード：ポジティブ、
質量分析部：四重極、
フラグメンター電圧：１００Ｖ。【０１３５】
参考例１  2,3,4-トリヒドロキシベンゾフェノンのアルキル化【０１３６】
【化２９】
2010113939.tif 000030
【０１３７】
2,3,4-トリヒドロキシベンゾフェノン(1.60 g, 6.95 mmol)にDMF(30 ml)、1-ブロモオクタデカン(7.3 g, 21.9 mmol)、炭酸カリウム(4.32 g, 31.3 mmol)を加え80℃で一晩攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルム(100 ml)を加え、さらに１N塩酸(30 ml)を滴下した。攪拌した後、分層し有機層を1N塩酸(30 ml)および水(30 ml)で洗浄した。有機層を減圧留去した後、残渣をメタノール(30 ml)で洗浄し、得られた沈殿物をメタノール(45 ml)でスラリー洗浄して、2,3,4-トリオクタデカノキシベンゾフェノン(6.35 g, 6.43 mmol, 収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (9H, t, J=6.6, C17H34-CH3) 1.00-1.60(92H, br, Alkyl-H) 1.74 (2H, m, -O-CH2-CH2-C16H33) 1.84 (2H, m, -O-CH2-CH2-C16H33) 3.88 (2H, t, J=6.9, -O-CH2-C17H35) 4.00 (4H, m, -O-CH2-C17H35) 6.69 (1H, d, J=8.7, Ph C5-H) 7.12 (1H, d, J=8.7, Ph C6-H) 7.41 (2H, t, J=7.2, Ph C3’,5’-H) 7.51 (1H, d, J=7.2, Ph C4’-H) 7.78 (1H, d, J=7.2, Ph C2’,6’-H)【０１３８】
実施例１  2,3,4-トリオクタデカノキシベンゾフェノンの還元【０１３９】
【化３０】
2010113939.tif 000031
【０１４０】
参考例１で得られた2,3,4-トリオクタデカノキシベンゾフェノン(3 g, 3.04 mmol)にクロロホルム(30 ml)、メタノール(3 ml)、水素化ホウ素ナトリウム(346 mg, 9.14 mmol)を加え、45℃で一晩攪拌した。反応液を室温に戻し、1N塩酸(15 ml)を滴下して攪拌した後、分層し、有機層をさらに水(15 ml×3)で洗浄した。有機層を減圧留去し、残渣にアセトニトリル(30 ml)を加え沈殿物を濾取して、2,3,4-トリオクタデカノキシベンゾヒドロール (2.91 g,2.94 mmol, 収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (9H, t, J=6.6, C17H34-CH3) 1.10-1.65(92H, br, Alkyl-H) 1.65-1.90 (4H, m, -O-CH2-CH2-C16H33) 3.03 (1H, br, s, -OH) 3.72 (1H, dt, J=6.6, 9.0, -O-CH2-C17H35) 3.95 (5H, m, -O-CH2-C17H35) 5.93 (1H, s, Ar-CHOH-Ph) 6.59 (1H, d, J=8.7, Ph C5-H) 6.83 (1H, d, J=8.7, Ph C6-H) 7.20-7.41 (5H, m, Ph-H)【０１４１】
実施例２  2,3,4-トリオクタデカノキシベンゾヒドロールのFmocアミノ化【０１４２】
【化３１】
2010113939.tif 000032
【０１４３】
実施例１で得られた2,3,4-トリオクタデカノキシベンゾヒドロール(650 mg, 657 μmol)にトルエン(10 ml)、Fmoc-NH2(189 mg, 790 μmol)を加えた後、オイルバスで50℃に昇温した。メタンスルホン酸(6.4 μl, 99 μmol)を添加後、温度を100℃にまで上げて6時間攪拌した。ベンゾヒドロール型アンカーの消失を確認し室温に戻した後、トルエン(5 ml)および5%重曹水(10 ml)を加えて攪拌した。分層し有機層を水(10 ml×2)でさらに洗浄した。有機層を減圧留去し、残渣をメタノール(10 ml)で洗浄して、N-Fmoc-[フェニル(2,3,4-トリオクタデカノキシフェニル)メチル]アミン(788 mg, 収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (9H, t, J=6.6, C17H34-CH3) 1.10-1.65 (92H, br, Alkyl-H) 1.65-1.90 (4H, m, -O-CH2-CH2-C16H33) 3.40-3.50 (1H, br, m, -O-CH2-C17H35) 3.95 (5H, br, s, -O-CH2-C17H35) 4.25 (1H, br, s, fluorene C9-H) 4.40 (2H, br, m, fluorene-CH2-O) 5.85-5.95 (1H, br, Fmoc-NH- or Fmoc-NH-CH) 6.00-6.10 (1H, br, Fmoc-NH- or Fmoc-NH-CH) 6.61 (1H, br, d, J=8.7, Ph C5-H) 6.89 (1H, br, d, J=8.7, Ph C6-H) 7.10-7.50 (7H, br, m, Ph-H, fluorene C2,7-H) 7.55-7.65 (2H, br, fluorene C1,8-H) 7.70-7.82 (2H, br, fluorene C4,5-H)【０１４４】
実施例３  N-Fmoc-[フェニル(2,3,4-トリオクタデカノキシフェニル)メチル]アミンの脱Fmoc化【０１４５】
【化３２】
2010113939.tif 000033
【０１４６】
実施例２で得られたN-Fmoc-[フェニル(2,3,4-トリオクタデカノキシフェニル)メチル]アミン(830 mg, 684 μmol)をクロロホルム (10 ml)とアセトニトリル(6 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(2.04 ml, 1.97 mmol)を滴下し5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル(10 ml)で洗浄して、[フェニル(2,3,4-トリオクタデカノキシフェニル)メチル]アミン(668 mg, 696 μmol, 収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (9H, t, J=6.6, C17H34-CH3) 1.10-1.65(92H, br, Alkyl-H) 1.65-1.90 (4H, m, -O-CH2-CH2-C16H33) 3.75-3.89 (2H, m, -O-CH2-C17H35) 3.89-4.00 (4H, m, -O-CH2-C17H35) 5.40 (1H, s, Ar-CHNH2-Ph) 6.58 (1H, d, J=8.4, Ph C5-H) 6.89 (1H, d, J=8.4, Ph C6-H) 7.15-7.40 (5H, m, Ph-H)【０１４７】
実施例４  4,4’-ジドコソキシベンゾヒドロールのFmocアミノ化【０１４８】
４-１：4,4’-ジドコソキシ-ベンゾフェノンの合成
4,4’-ジヒドロキシ-ベンゾフェノン(8.2 g, 38.3 mmol)、1-ブロモドコサン(31.3 g, 80.4 mmol)にDMF(300 mL)、炭酸カリウム(15.9 g, 115 mmol)を加え80℃で6.5時間攪拌した。モノアルキル化体の消失を確認した後反応液を氷冷し、攪拌がしっかりとされている状態で1N 塩酸(300 mL)と水(150 mL)をゆっくりと加えた。スラリーをろ過し、得られた結晶を水およびメタノールで洗浄し4,4’-ジドコソキシ-ベンゾフェノン(28.3 g, 34.1 mmol, 89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)δ= 0.88 (6H, t, J=6.6 Hz, OC22H45 C22-H) 1.1-1.6 (76H, br, OC22H45 C3-21-H) 1.81 (4H, m, OC22H45C2-H) 2.04 (1H, s, -OH) 4.03 (4H, t, J=6.5 Hz, OC22H45C1-H) 6.94 (4H, d, J=8.8 Hz, Ph C3,3’,5,5’-H) 7.77 (4H, d, J=8.7 Hz, Ph C2,2’,6,6’-H)【０１４９】
４−２：4,4’-ジドコソキシベンゾヒドロールの合成
4,4’-ジドコソキシ-ベンゾフェノン(28.3 g, 34.1 mmol)にTHF(300 mL),メタノール(15 mL)を加え60℃に加熱した。水素化ホウ素ナトリウム(6.10 g, 161 mmol)をゆっくりと加え、その温度のまま4時間攪拌した後反応液を氷冷し、1N 塩酸(80 mL)を滴下した。THFを留去し、水(450 mL)を加えた後1N 塩酸をpHが5〜7になるまで加えスラリーをろ過し、得られた結晶を水およびメタノールで洗浄して、4,4’-ジドコソキシベンゾヒドロール(28.5 g, 34.1 mmol, 99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
δ= 0.88 (6H, t, J=6.6 Hz, OC22H45 C22-H) 1.1-1.6 (76H, br, OC22H45 C3-21-H) 1.734H, m, OC22H45C2-H) 2.041H, s, -OH) 3.93 (4H, t, J=6.6 Hz, OC22H45C1-H) 5.76 (1H, s, HO-CHPh2) 6.85 (4H, d, J=8.7 Hz, Ph C3,3’,5,5’-H) 7.25 (4H, d, J=8.6 Hz, Ph C2,2’,6,6’-H)【０１５０】
４−３：4,4’-ジドコソキシベンゾヒドロールのFmocアミノ化【０１５１】
【化３３】
2010113939.tif 000034
【０１５２】
4,4’-ジドコソキシベンゾヒドロール(713 mg, 856 μmol)に トルエン(15 ml)、Fmoc-NH2(246 mg, 1.03 mmol)、メタンスルホン酸(8.3 μl, 128 μmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。ベンゾヒドロール型アンカーの消失を確認した後、室温に戻した後、2.5%重曹水(10 ml)を加えて攪拌した。分層して有機層を水(10 ml×2)でさらに洗浄した。有機層を減圧留去し、残渣をメタノール(10 ml)で洗浄して、N-Fmoc-ジ(4-ドコソキシフェニル)メチルアミン(540 mg, 512 μmol, 収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (9H, t, J=6.6, C21H42-CH3) 1.10-1.50 (82H, br, Alkyl-H) 1.77 (4H, m, -O-CH2-CH2-C20H41) 3.93 (4H, d, J=6.6, -O-CH2-C21H43) 4.21 (1H, br, s, fluorene C9-H) 4.43 (2H, br, d, J=6.6, fluorene-CH2-O) 5.23 (1H, br, s, Fmoc-NH- or Fmoc-NH-CH) 5.85 (1H, br, s, Fmoc-NH- or Fmoc-NH-CH) 6.84 (4H, d, J=8.7, Ph C3,5-H) 7.11 (4H, d, J=8.7, Ph C2,6-H) 7.25-7.35 (2H, br, m, fluorene C2,7-H) 7.39 (2H, br, t, J= 6.9, fluorene C3,6-H) 7.59 (2H, br, s, fluorene C1,8-H) 7.75 (2H, br, d, J=6.6, fluorene C4,5-H)【０１５３】
実施例５  N-Fmoc-ジ(4-ドコソキシフェニル)メチルアミンの脱Fmoc化【０１５４】
【化３４】
2010113939.tif 000035
【０１５５】
ジクロロメタン(10 ml)にDBU(1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン, 200 μl)を加え、そこに、実施例４で得られたN-Fmoc-ジ(4-ドコソキシフェニル)メチルアミン(500 mg, 474 μmol)を加え室温で5時間攪拌した。1N塩酸(1.3 ml)を滴下し、攪拌した後、溶媒を留去し残渣をアセトニトリル(10 ml)で洗浄して、ジ(4-ドコソキシフェニル)メチルアミン(340 mg, 408 μmol, 収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)δ= 0.88 (6H, t, J=6.6 Hz, OC22H45 C22-H) 1.1-1.6 (78H, br, OC22H45C3-21-H, -NH2) 1.75 (4H, m, OC22H45C2-H) 3.92 (4H, t, J=6.6 Hz, OC22H45 C1-H) 5.12 (1H, s, H2N-CHPh2) 6.83 (4H, d, J=8.6 Hz, Ph C3,3’,5,5’-H) 7.24 (4H, d, J=8.6 Hz, Ph C2,2’,6,6’-H)【０１５６】
実施例６  ベンゾヒドロール型アンカーへのFmoc-Gly-NH2の導入
ベンゾヒドロール型アンカー(4,4’-ジドコソキシフェニルベンゾヒドロール、以下Dpm(OC22)2-OH, 1.0 g, 1.20 mmol)にトルエン(20 ml)、Fmoc-Gly-NH2(533 mg, 1.80 mmol)、メタンスルホン酸(4.9 μl, 602 μmol)を添加後、90℃で1.5時間攪拌した。ベンゾヒドロール型アンカーの消失を確認し、室温に戻した後、1.5%重曹水(10 ml)を加えて攪拌し分層させ、有機層を水(10 ml)×3で洗浄した後、有機層を減圧留去して残渣をアセトニトリル(15 ml)で沈殿化して、Fmoc-Gly-NH-Dpm(OC22)2(1.32 g, 収率99% vs Dpm(OC22)2)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (9H, t, J=6.9, C21H42-CH3) 1.20-1.60(82H, br, Alkyl-H) 1.74 (4H, m, -O-CH2-CH2-C20H41) 3.90 (6H, m, -O-CH2-C21H43, Fmoc-NH-CH2-COO-) 4.19 (1H, br, s, fluorene C9-H) 4.41 (2H, d, J=6.9, fluorene-CH2-O) 5.38 (1H, br, s, Fmoc-NH-) 6.13 (1H, d, J=7.8, Gly-NH-CHAr2or Gly-NH-CHAr2) 6.38 (1H, br, d, J=7.8, Gly-NH-CHAr2or Gly-NH-CHAr2) 6.81 (4H, d, J=8.4, Ph C3,5-H) 7.09 (4H, d, J=8.4, Ph C2,6-H) 7.25-7.33 (2H, br, m, Ph-H, fluorene C2,7-H) 7.39 (2H, t, J= 7.5, fluorene C3,6-H) 7.56 (2H, d, J=7.5, fluorene C1,8-H) 7.75 (2H, d, J=7.5, fluorene C4,5-H)【０１５７】
実施例７  Fmoc-Gly-NH-Dpm(OC22)2の脱Fmoc化およびFmoc-His(Trt)-OHの縮合
実施例６で得られたFmoc-Gly-NH-Dpm(OC22)2(1.32 g)をクロロホルム-アセトニトリル(3:1, 20 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(1.23 ml, 11.9 mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻して1.5時間攪拌した後、ジエチルアミン(1.23 ml, 11.9 mmol)を追加し1.5時間攪拌、ジエチルアミン(615 μl, 5.93 mmol)を追加、2時間攪拌、ジエチルアミン(615 μl, 5.93 mmol)を追加、さらに1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をアセトニトリルで沈殿化して、Gly-NH-Dpmのwet結晶を得た。得られたwet結晶をクロロホルム(15 ml)に溶解させ、室温下でFmoc-His(Trt)-OH(811 mg, 1.31 mmol)、HOBt(18 mg, 0.131 mmol)、氷浴下でEDC・HCl(276 mg, 1.44 mmol)をそれぞれ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2(1.74 g, 収率97% vs Dpm-OH))を得た。【０１５８】
実施例８  Fmoc-His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2の脱Fmoc化およびFmoc-Gln(Trt)-OHの縮合
実施例７で得られたFmoc-His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2(1.74 g)をクロロホルム-アセトニトリル(3:1, 20 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(1.21 ml, 11.7 mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻し、2時間攪拌した後、ジエチルアミン(1.21 ml, 11.7 mmol)を加え、さらに2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノールで沈殿化し、得られた結晶をメタノール、アセトニトリルの順でスラリー洗浄して、His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2のwet結晶を得た。得られたwet結晶をクロロホルム(20 ml)に溶解させ、室温下でFmoc-Gln(Trt)-OH(785 mg, 1.29 mmol)、HOBt(17.4 mg, 129 μmol)、氷浴下でEDC・HCl(271 mg, 1.41 mmol)をそれぞれ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-Gln(Trt)-His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2(2.07 g, 収率93% vs Dpm(OC22)2-OH)を得た。【０１５９】
実施例９  Fmoc-Gln(Trt)-His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2の脱Fmoc化およびFmoc-Arg(Pbf)-OHの縮合
実施例８で得られたFmoc-Gln(Trt)-His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2(2.07 g)をクロロホルム-アセトニトリル(2:1, 30 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(1.15 ml, 11.1 mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻し,1.5時間攪拌した後、ジエチルアミン(1.15 ml, 11.1 mmol)を追加して2時間攪拌、さらにジエチルアミン(575 μl, 5.54 mmol)を追加し、1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をアセトニトリルで沈殿化して、Gln(Trt)-His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2のwet結晶を得た。得られたwet結晶をクロロホルム(20 ml)に溶解させ、室温下でFmoc-Arg(Pbf)-OH (795 mg, 1.23 mmol)、HOBt(17 mg, 123 μmol)、氷浴下でEDC・HCl(258 mg, 1.35 mmol)をそれぞれ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-His(Trt)-Gly-NH-Dpm(OC22)2(2.28 g, 収率84% vs Dpm(OC22)2-OH)を得た。
ESI-MS：Calcd 2270.4[M+H] +,1135.7[(M+2H)/2]+, Found 2270.1[M+H] +, 1135.4[(M+2H)/2] +【０１６０】
実施例１０  ベンゾヒドロール型アンカーへのFmoc-Gly-NH2の導入
ベンゾヒドロール型アンカー(2,3,4-トリオクタデカノキシベンゾヒドロール, 以下Bp-OH, 500 mg, 522 μmol)にトルエン(15 ml)、Fmoc-Gly-NH2(225 mg, 759 μmol)を加えた後、オイルバスで50℃に昇温した。メタンスルホン酸(4.9 μl, 76 μmol)を添加後、温度を100℃にまで上げで一晩攪拌した。ベンゾヒドロール型アンカーの消失を確認し室温に戻した後、トルエン(10 ml)および1%重曹水(20 ml)を加えて少しの間激しく攪拌した。析出した結晶ごと水層を別容器に回収し、同様に有機層を水(20 ml)×2で洗浄後、各水層を集め、クロロホルム(10 ml)で抽出した。有機層を減圧留去し、残渣をメタノール(10ml)で沈殿化して、Fmoc-Gly-NH-Bp(633 mg, 収率99% vs Bp-OH)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (9H, t, J=6.9, C17H34-CH3) 1.00-1.60(92H, br, Alkyl-H) 1.70 (2H, m, -O-CH2-CH2-C16H33) 1.81 (2H, m, -O-CH2-CH2-C16H33) 3.24 (1H, m, -O-CH2-C17H35) 3.80-4.10 (7H, m, -O-CH2-C17H35, Fmoc-NH-CH2-COO-) 4.22 (1H, br, s, fluorene C9-H) 4.39 (2H, d, J=6.6, fluorene-CH2-O) 5.48 (1H, br, s, Fmoc-NH-) 6.31 (1H, br, d, J=8.7, Gly-NH-CHAr2 or Gly-NH-CHAr2) 6.60 (1H, d, J=8.4, Ph C5-H) 6.91 (1H, d, J=8.4, Ph C6-H) 7.00-7.35 (7H, br, m, Ph-H, fluorene C2,7-H) 7.39 (2H, t, J= 7.5, fluorene C3,6-H) 7.59 (2H, d, J=7.5, fluorene C1,8-H) 7.76 (2H, d, J=7.5, fluorene C4,5-H)【０１６１】
実施例１１  Fmoc-Gly-NH-Bpの脱Fmoc化およびFmoc-His(Trt)-OHの縮合
実施例１０で得られたFmoc-Gly-NH-Bp(666 mg)をクロロホルム(5 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(817 μl, 7.88 mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻してアセトニトリル(3 ml)を加えて3時間攪拌した後、ジエチルアミン(272 μl, 2.62 mmol)を加え、さらに1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をアセトニトリルで沈殿化して、Gly-NH-Bpのwet結晶を得た。得られたwet結晶をクロロホルム(10 ml)に溶解させ、室温下でFmoc-His(Trt)-OH(358 mg, 578 μmol)、HOBt(7.80 mg, 57.7μmol)、氷浴下でEDC・HCl(122 mg, 636 μmol)をそれぞれ加えた。室温に戻し、一晩攪拌した後、Fmoc-His(Trt)-OH(35.8 mg, 57.8 μmol) 、EDC・HCl(12.2 mg, 63.6 μmol)を追加し、さらに1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-His(Trt)-Gly-NH-Bp(851 mg, 収率98% vs Bp-OH))を得た。【０１６２】
実施例１２  Fmoc-His(Trt)-Gly-NH-Bpの脱Fmoc化およびFmoc-Gln(Trt)-OHの縮合
実施例１１で得られたFmoc-His(Trt)-Gly-NH-Bp(851 mg)をクロロホルム(5 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(817 μl, 7.88 mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻し、アセトニトリル(1.5 ml)を加えて1.5時間攪拌した後、ジエチルアミン(544 μl, 5.44 mmol)を加え1時間攪拌、さらにジエチルアミン(544 μl, 5.44 mmol)を加え1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノールで沈殿化し、得られた結晶をアセトニトリルでスラリー洗浄して、His(Trt)-Gly-NH-Bpのwet結晶を得た。得られたwet結晶をクロロホルム(8 ml)に溶解させ、室温下でFmoc-Gln(Trt)-OH(347 mg, 568 μmol)、HOBt(7.68 mg, 56.8 μmol)、氷浴下でEDC・HCl(120 mg, 626 μmol)をそれぞれ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-Gln(Trt)-His(Trt)-Gly-NH-Bp(952 mg, 収率90% vs Bp-OH))を得た。【０１６３】
実施例１３  4,4-ジ(12-ドコソキシドデシルオキシ)ベンゾフェノンの合成【０１６４】
【化３５】
2010113939.tif 000036
【０１６５】
4,4-ジヒドロキシベンゾフェノン(196 mg, 915 μmol)にDMF(20 ml)、1-(12-ブロモドデシルオキシ)ドコサン(1.1 g, 1.91mmol)、炭酸カリウム(379 mg, 2.74 mmol)を加え、90℃で一晩攪拌した。反応液を室温に戻し、0.5N塩酸(20 ml)、クロロホルム(20 ml)を加えてしばらく攪拌した後、水層を除き、有機層を水(10 ml)×2で洗浄した。有機層を減圧留去し、残渣をメタノールで洗浄し、沈殿物をろ過して、4,4-ジ(12-ドコソキシドデシルオキシ)ベンゾフェノン(1.04 g, 867 μmol, 95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (6H, t, J=6.9, C21H42-CH3) 1.15-1.60 (116H, br, Alkyl-H) 1.81 (4H, m, Ar-O-CH2-CH2-) 3.39 (8H, t, J=6.9, C11H22-CH2-O-CH2-C21H43) 4.03 (4H, t, J=6.6, Ar-O-CH2-C11H22) 6.94 (4H, d, J=8.7, Ph C3,5-H) 7.77 (4H, d, J=8.7, Ph C2,6-H)【０１６６】
実施例１４  4,4-ジ(12-ドコソキシドデシルオキシ)ベンゾヒドロールの合成【０１６７】
【化３６】
2010113939.tif 000037
【０１６８】
4,4-ジ(12-ドコソキシドデシルオキシ)ベンゾフェノン(1.04 g, 867 μmol)をクロロホルム(20 ml)に溶解させ、メタノール(2 ml)、水素化ホウ素ナトリウム(98 mg, 2.60 mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を室温に戻し、0.5N塩酸(20 ml)を加えてしばらく攪拌した後、水層を除き、有機層を水(10 ml)×2で洗浄した。有機層を減圧留去し、残渣をメタノールで晶析して、4,4-ジ(12-ドコソキシドデシルオキシ)ベンゾヒドロール(1.03 g, 857 μmol, 98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (6H, t, J=6.9, C21H42-CH3) 1.10-1.65 (116H, br, Alkyl-H) 1.76 (4H, m, Ar-O-CH2-CH2-) 2.05 (1H, s, OH) 3.38 (8H, t, J=6.6, C11H22-CH2-O-CH2-C21H43) 4.03 (4H, t, J=6.6, Ar-O-CH2-C11H22) 5.75 (1H, s, CH-OH) 6.85 (4H, d, J=8.4, Ph C3,5-H) 7.26 (4H, C2,6-H)【０１６９】
実施例１５  クロロ-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタンの合成【０１７０】
【化３７】
2010113939.tif 000038
【０１７１】
4,4-ジ(12-ドコソキシドデシルオキシ)ベンゾヒドロール(152 mg, 126 μmol)をクロロホルム(2 ml)に溶解させ、DMF(2 μl, 26 μmol)、塩化チオニル(43 μl, 595 μmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をアセトニトリルで晶析して、クロロ-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタン(142 mg, 116 μmol, 92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (6H, t, J=6.9, C21H42-CH3) 1.10-1.65 (116H, br, Alkyl-H) 1.76 (4H, m, Ar-O-CH2-CH2-) 3.39 (8H, t, J=6.6, C11H22-CH2-O-CH2-C21H43) 3.93 (4H, t, J=6.6, Ar-O-CH2-C11H22) 6.10 (1H, s, CH-Cl) 6.84 (4H, d, J=8.7, Ph C3,5-H) 7.30 (4H, d, J=8.7, Ph C2,6-H)【０１７２】
実施例１６  アジド-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタンの合成
【化３８】
2010113939.tif 000039
【０１７３】
クロロ-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタン(80.9 mg, 66.3 μmol)にDMF(3 ml)、クロロホルム(1 ml)、アジ化ナトリウム(40 mg, 621 μmol)を加え、80℃で6時間攪拌した。アジ化ナトリウム(40.4 mg, 621 μmol)を追加し、90℃で1.5時間攪拌した後反応液を室温に戻した。クロロホルム(2 ml)を加え、精製水(3 ml)×3で分液洗浄した後、有機層を減圧留去し、残渣をアセトニトリルで晶析して、アジド-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタン(72.0 mg, 58.7 μmol, 89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (6H, t, J=6.6, C21H42-CH3) 1.15-1.65 (116H, br, Alkyl-H) 1.76 (4H, m, Ar-O-CH2-CH2-) 3.39 (8H, t, J=6.6, C11H22-CH2-O-CH2-C21H43) 3.93 (4H, t, J=6.6, Ar-O-CH2-C11H22) 5.61 (1H, s, CH-N3l) 6.86 (4H, d, J=8.7, Ph C3,5-H) 7.19 (4H, d, J=8.7, Ph C2,6-H)【０１７４】
実施例１７  アミノ-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタンの合成【０１７５】
【化３９】
2010113939.tif 000040
【０１７６】
アジド-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタン(72.0 mg, 58.7 μmol)にトルエン(2 ml)、精製水(2 ml)、トリフェニルホスフィン(29 mg, 110 μmol)を加え、45℃で3時間、60℃で3.5時間、激しく攪拌した。反応液を室温に戻して10％炭酸ナトリウム水(2 ml)を加えしばらく攪拌した後、トルエン(8 ml)を加えて水層を捨て、有機層を精製水(10 ml)×2 で洗浄した。有機層を減圧留去した後、残渣をアセトニトリルで晶析し、得られた結晶を精製水で洗浄して、アミノ-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタン(44 mg, 36.5 μmol, 62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (6H, t, J=6.9, C21H42-CH3) 1.15-1.65 (116H, br, Alkyl-H) 1.75 (4H, m, Ar-O-CH2-CH2-) 3.38 (8H, t, J=6.6, C11H22-CH2-O-CH2-C21H43) 3.91 (4H, t, J=6.6, Ar-O-CH2-C11H22) 6.10 (1H, s, CH-NH2) 6.82 (4H, d, J=8.7, Ph C3,5-H) 7.25 (4H, d, J=8.7, Ph C2,6-H)【０１７７】
実施例１８  4,4-ジ(12-ドコソキシドデシルオキシ)ベンゾヒドロールのFmoc-アミノ化
4,4-ジ(12-ドコソキシドデシルオキシ)ベンゾヒドロール(以下、OH-Dpm(OC12OC22)、482 mg, 401 μmol)に、トルエン(10 ml)、Fmoc-NH2(101 mg, 422 μmol)、メタンスルホン酸(3.4 μl, 52.5 μmol)を加え、100℃で3.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、2.5%重曹水(6 ml)を加え、しばらく攪拌した後水層を捨て、有機層を精製水(6 ml)×2で洗浄した。有機層を減圧留去し、残渣をメタノールで晶析して、Fmoc-NH-Dpm(OC12OC22)(533 mg, 374 μmol, 93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (6H, t, J=6.9, C21H42-CH3) 1.15-1.65 (116H, br, Alkyl-H) 1.76 (4H, m, Ar-O-CH2-CH2-) 3.38 (8H, t, J=6.6, C11H22-CH2-O-CH2-C21H43) 3.93 (4H, t, J=6.6, Ar-O-CH2-C11H22) 4.21 (1H, br, s, fluorene C9-H) 4.43 (2H, br, m, fluorene-CH2-O) 5.23 (1H, br, Fmoc-NH- or Fmoc-NH-CH) 5.85 (1H, br, Fmoc-NH- or Fmoc-NH-CH) 6.84 (4H, d, J=8.7, Ph C3,5-H) 7.11 (4H, d, J=8.7, Ph C2,6-H) 7.25-7.35 (2H, br, fluorene C2,7-H) 7.39 (2H, br, fluorene C3,6-H) 7.59 (2H, br, fluorene C1,8-H) 7.75 (2H, br, fluorene C4,5-H)【０１７８】
実施例１９  アミノ-ビス[4-(12-ドコソキシドデシルオキシ)フェニル]メタンの合成
2% 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)-ジクロロメタン溶液(10 ml)にFmoc-NH-Dpm(OC12OC22)(533 mg, 374 μmol)を加え、室温で2時間攪拌させた後、1N 塩酸(2ml)を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣に5%炭酸ナトリウム水(10 ml)、アセトニトリル(5 ml)を加えて晶析し、濾過して得られた結晶を水、およびアセトニトリルで洗浄し、NH2-Dpm(OC12OC22)(660 mg, 99%)を得た。【０１７９】
実施例２０  Fmoc-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)の合成
NH2-Dpm(OC12OC22)に、クロロホルム(5 ml)を加え、室温下でFmoc-Cys(Trt)-OH(229 mg, 391 μmol)、HOBt(5.3 mg, 39 μmol)、氷浴下でEDC・HCl(82 mg, 429 μmol)をそれぞれ加えた。室温に戻し4.5時間攪拌した後、反応液を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)(666 mg, 94% vs HO-Dpm(OC12OC22))を得た。
1H-NMR (CDCl3/300MHz)
0.88 (6H, t, J=6.9, C21H42-CH3) 1.00-1.65 (116H, br, Alkyl-H) 1.72 (4H, m, Ar-O-CH2-CH2-) 2.60 (1H, dd, J=6.0, 13.5, -S-CH2-) 2.73 (1H, dd, J=7.5, 13.5, -S-CH2-) 3.38 (8H, t, J=6.6, C11H22-CH2-O-CH2-C21H43) 3.70-3.95 (5H, br, Ar-O-CH2-C11H22,Fmoc-NH-CH-) 4.14 (1H, br, s, fluorene C9-H) 4.34 (2H, br, m, fluorene-CH2-O) 5.02 (1H, br, Fmoc-NH-) 5.99 (1H, br, Cys-NHCH-Ar2or Cys-NHCH-Ar2) 6.27 (1H, br, Cys-NHCH-Ar2or Cys-NHCH-Ar2) 6.74 (4H, d, J=8.1, Ph C3,5-H) 7.02 (4H, d, J=8.7, Ph C2,6-H) 7.15-7.45 (15H, m, fluorene C2,3,6,7-H, Trt) 7.52 (2H, br, fluorene C1,8-H) 7.73 (2H, br, fluorene C4,5-H)【０１８０】
実施例２１  Fmoc-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)の脱FmocおよびFmoc-Pro-OHの縮合
Fmoc-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)(666 mg)をクロロホルム(5 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(747 μl, 7.20 mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻してアセトニトリル(2.5 ml)、クロロホルム(2 ml)を加えて2時間攪拌した後、ジエチルアミン(373 μl, 3.60 mmol)を追加し1.5時間攪拌、ジエチルアミン(373 μl, 3.60 mmol)を追加し1.5時間攪拌、さらにジエチルアミン(187 μl, 1.80 mmol)を追加し1時間攪拌した。反応液を留去し、残渣をアセトニトリルで沈殿化して、Cys(Trt)-NHDpm(OC12OC22)のwet結晶を得た。得られたwet結晶をクロロホルム(5 ml)に溶解させ、室温下でFmoc-Pro-OH(134 mg, 397 μmol)、HOBt(5.4 mg, 39.6 μmol)、氷浴下でEDC・HCl(84 mg, 436 μmol)をそれぞれ加えた。室温に戻し一晩攪拌した後、反応液を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)(720 mg, 96% vs HO-Dpm(OC12OC22))を得た。【０１８１】
実施例２２  Fmoc-Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)の脱FmocおよびFmoc-Trp(Boc)-OHの縮合
Fmoc-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)(720 mg)をクロロホルム(5 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(747 μl, 7.20 mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻して2時間攪拌した後、ジエチルアミン(747 μl, 7.20 mmol)を追加し1.5時間攪拌、ジエチルアミン(373 μl, 3.60 mmol)を追加し1時間攪拌、さらにジエチルアミン(373 μl, 3.60 mmol)を追加し0.5時間攪拌した。反応液を留去し、残渣をアセトニトリルで沈殿化して、Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)のwet結晶を得た。得られたwet結晶をクロロホルム(5 ml)に溶解させ、室温下でFmoc-Trp(Boc)-OH(223 mg, 423 μmol)、HOBt(5.7 mg, 42.5 μmol)、氷浴下でEDC・HCl(90 mg, 467 μmol)をそれぞれ加えた。室温に戻し一晩攪拌した後、反応液を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)(765 mg, 収率89% vs HO-Dpm(OC12OC22))を得た。【０１８２】
実施例２３  Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)の脱FmocおよびFmoc-Asp(tBu)-OHの縮合
Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)(765 mg)をクロロホルム(5 ml)に溶解させ、ジエチルアミン(1.10 ml, 10.6 mmol)を氷浴下で滴下した。室温に戻して2時間攪拌した後、ジエチルアミン550 μl, 5.30 mmol)を追加しさらに3時間攪拌した。反応液を留去し、残渣をアセトニトリルで沈殿化して、Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)のwet結晶を得た。得られたwet結晶をクロロホルム(5 ml)に溶解させ、室温下でFmoc-Asp(tBu)-OH(161 mg, 391 μmol)、HOBt(5.3 mg, 39.1 μmol)、氷浴下でEDC・HCl(83 mg, 429 μmol)をそれぞれ加えた。室温に戻し一晩攪拌した後、反応液を留去し、残渣をメタノールで沈殿化して、Fmoc-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)（配列番号１）(816 mg, 収率88% vs HO-Dpm(OC12OC22))を得た。【０１８３】
Fmoc-Asp(tBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH-Dpm(OC12OC22)を300mgをTFA:TIPS(トリイソプロピルシラン):H2O=95:2.5:2.5の混合液(3 ml)中で攪拌させた。反応完結後、MTBE(メチルt-ブチルエーテル)を加えて沈殿物をろ過した。沈殿物をTHF/シクロヘキサン３：７の混液(5 ml)で２回加熱洗浄した。沈殿物をろ過して減圧乾燥し、Fmoc-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2（配列番号２）粗結晶を141mg得た。
ESI-MS: Calcd 741.3[M+H] +, Found 741.0[M+H] +【０１８４】
実施例２４  アンカーの除去(H-Phe-Cys(Acm)-Thr(tBu)-NH2の合成)
実施例６〜９と同様にして、ベンゾヒドロール型アンカー(Dpm(OC22)2-OH)を用いて以下のような工程でH-Phe-Cys(Acm)-Thr(tBu)-NH-Dpm(OC22)2を調製した。
Dpm(OC22)2-OHにFmoc-Thr(tBu)-NH2を導入し、得られたFmoc-Thr(tBu)-NH-Dpm(OC22)2を脱Fmoc化し、次いでFmoc-Cys(Acm)-OHを縮合することにより、Fmoc-Cys(Acm)-Thr(tBu)-NH-Dpm(OC22)22を得た。得られたFmoc-Cys(Acm)-Thr(tBu)-NH-Dpm(OC22)22を脱Fmoc化し、次いでFmoc-Phe-OHを縮合することにより、Fmoc-Phe-Cys(Acm)-Thr(tBu)-NH-Dpm(OC22)22を得た。得られたFmoc-Phe-Cys(Acm)-Thr(tBu)-NH-Dpm(OC22)22を脱Fmoc化してH-Phe-Cys(Acm)-Thr(tBu)-NH-Dpm(OC22)2を得た。
H-Phe-Cys(Acm)-Thr(tBu)-NH-Dpm(OC22)2102mgをTFA:TIPS(トリイソプロピルシラン):H2O=95:2.5:2.5の混合液(1 ml)中で攪拌させた。反応完結後、沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮し、MTBE(メチルt-ブチルエーテル)を加えて攪拌した。沈殿物をろ過して、Phe-Cys(Acm)-Thr-NH2のTFA塩粗結晶 35mgを得た。
ESI-MS： Calcd 440.2[M+H]+, Found 440.0[M+H] +【０１８５】
実施例２５  N-ベンジル-[ビス(4-ドコシルオキシフェニル)]メチルアミンの合成【０１８６】
【化４０】
2010113939.tif 000041
【０１８７】
クロロ-ビス(4-ドコシルオキシフェニル)メタン(75.9 mg, 89.1 μmol)にクロロホルム(1 ml)、ベンジルアミン(29.1 μl, 267 μmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(45.7 μl, 267 μmol)を加え、室温下で一晩攪拌した。反応液を50℃に上げて1時間攪拌した後、再び室温に戻し0.5N 塩酸、10%炭酸ナトリウム水、20%食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水させた後、クロロホルムを留去し、残渣をメタノールで沈殿化させ、N-ベンジル-[ビス(4-ドコシルオキシフェニル)]メチルアミン(72 mg, 87%)を得た。【０１８８】
実施例２６  4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-ベンズアルデヒドの合成
２６−１：(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシル)-メタノールの合成
トリアルコキシ-シクロヘキシルカルボン酸メチル(2.87 g, 3.03 mmol)を脱水THF(30 mL)に溶解させ、DIBAL-H(9 mmol)を加え室温下で30分攪拌した。1N塩酸(10 mL)を加えてTHFを減圧留去し、クロロホルム(30 mL),1N塩酸(30 mL)を加えて分層させた。有機層を回収し溶媒を留去後、メタノールで晶析させて結晶をろ過、1N 塩酸およびメタノールで結晶をよく洗浄し(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシル)-メタノール(2.58 g, 2.81 mmol, 93%)を得た。
1H NMR(CDCl3/300MHz)  
δ= 0.88  (9H, t, J=6.9 Hz, OC18H37C18-H) 1.1-1.8 (101H, br, Cyclohexyl C1,2,6-H, OC18H37C2-17-H) 3.14 (2H, m, Cyclohexyl C3,5-H) 3.35-3.57 (6H, m, 3,5-OC18H37C1-H, HO-CH2-) 3.67 (2H, t, J=6.8 Hz, 4-OC18H37C1-H) 3.90 (1H, s, Cyclohexyl C4-H)
２６−２：4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-ベンズアルデヒドの合成【０１８９】
【化４１】
2010113939.tif 000042
【０１９０】
(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシル)-メタノール(283 mg, 308 μmol)、4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(56 mg, 459 μmol)、トリフェニルホスフィン(121 mg, 461 μmol)を脱水THF(5.5 mL)に溶解させ、DIED(93.3 μL, 472μmol)を加え40分間攪拌した。4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド、トリフェニルホスフィン、DIED(各153 μmol)を追加し一晩攪拌した後、トリフェニルホスフィン、DIED(各306 μmol)を追加しさらに2.5時間攪拌した。THFを留去した後、残渣に90%アセトニトリル水(6 mL)を加えて晶析させ結晶をろ過、得られた結晶をアセトニトリルでよく洗浄し、4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-ベンズアルデヒドの粗結晶を得た。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 20:1)で精製し、目的物(130 mg, 127 μmol, 41%)を得た。
4-Cyclohexylmethoxy-PhCHO
1H NMR(CDCl3/300MHz)
δ= 0.88(9H, t, J=6.9 Hz, OC18H37 C18-H) 1.1-1.9 (101H, br, Cyclohexyl C1,2,6-H, OC18H37 C2-17-H) 3.18(2H, d, J=10.4 Hz, Cyclohexyl C3,5-H) 3.48(4H, m, 3,5-OC18H37C1-H) 3.68(2H, t, J=6.7 Hz, 4-OC18H37 C1-H) 3.91(2H, d, J=5.7 Hz, Cyclohexyl C4-H, PhO-CH2-) 3.94(1H, s, Cyclohexyl C4-H) 6.98(2H, d, J=8.7 Hz, Ph C3,5-H) 7.82(2H, d, J=8.7 Hz, Ph C2,6-H) 9.88(1H, s, Ph-CHO)【０１９１】
実施例２７  (4-メトキシ-フェニル)-[4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-フェニル]-メタノールの合成【０１９２】
【化４２】
2010113939.tif 000043
【０１９３】
4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-ベンズアルデヒド(130 mg, 127 μmol)を脱水THF(2 mL)に溶解させ、4-メトキシ-フェニル-マグネシウムブロミド(350 μmol)を加え、40℃で1.5時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に1N 塩酸(5 mL)を加えて結晶化させ、ろ過、結晶を塩酸、水、メタノールの順によく洗浄し、(4-メトキシ-フェニル)-[4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-フェニル]-メタノール(110 mg, 97.2 μmol, 96%)を得た。
1H NMR(CDCl3/300MHz)
δ= 0.88 (9H, t, J=6.6 Hz, OC18H37 C18-H) 1.1-1.9 (101H, br, Cyclohexyl C1,2,6-H, OC18H37 C2-17-H) 2.05 (1H, s, HO-CHPh2) 3.16 (2H, d, J=10.2 Hz, Cyclohexyl C3,5-H) 3.46 (4H, m, 3,5-OC18H37 C1-H) 3.67 (2H, t, J=6.7 Hz, 4-OC18H37 C1-H) 3.79 (5H, m, 4-OCH2-, 4’-OCH3) 3.91 (1H, s, Cyclohexyl C4-H) 5.77 (1H, s, HOCHPh2) 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz, Ph C3,5-H) 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz, Ph C2,6-H) 9.88 (1H, s, Ph-CHO)【０１９４】
実施例２８  {(4-メトキシ-フェニル)-[4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-フェニル]-メチル}-カルバミン酸エチルの合成【０１９５】
【化４３】
2010113939.tif 000044
【０１９６】
(4-メトキシ-フェニル)-[4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-フェニル]-メタノール(110 mg, 97.2 μmol)にトルエン(2 mL)、カルバミン酸エチル(17.8 mg, 200 μmol)、メタンスルホン酸(1 μL, 15 μmol)を加え110℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、炭酸ナトリウム(5 mg, 47 μmol)を加えて溶媒を留去し、残渣をメタノール(5 mL)で晶析させ{(4-メトキシ-フェニル)-[4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-フェニル]-メチル}-カルバミン酸エチル(127 mg, 100%)を得た。
4-Cyclohexylmethoxy-4’-OMe-Dpm-NHCOOEt
1H NMR(CDCl3/300MHz)
δ= 0.88 (9H, t, J=6.6 Hz, OC18H37 C18-H) 1.1-1.9 (104H, br, Cyclohexyl C1,2,6-H, OC18H37 C2-17-H, COOCH2CH3) 3.17 (2H, d, J=10.3 Hz, Cyclohexyl C3,5-H) 3.46 (4H, m, 3,5-OC18H37 C1-H) 3.67 (2H, t, J=6.7 Hz, 4-OC18H37 C1-H)  3.79 (5H, m, 4-OCH2-, 4’-OCH3) 3.92 (1H, s, Cyclohexyl C4-H) 4.12 (2H, qua, J=7.1 Hz, COOCH2CH3) 5.15 (1H, s, -NHCHPh2) 5.84 (1H, d, J=7.2 Hz, -NHCO-) 6.83 (4H, m, Ph C3,3’,5,5’-H) 7.13 (4H, m, Ph C2,2’,6,6’-H)【０１９７】
実施例２９  {(4-メトキシ-フェニル)-[4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-フェニル]-メチル}-アミンの合成【０１９８】
【化４４】
2010113939.tif 000045
【０１９９】
{(4-メトキシ-フェニル)-[4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-フェニル]-メチル}-カルバミン酸エチルの粗結晶(127 mg)にトルエン(2 mL)、エタノール(2 mL)、水酸化ナトリウム(21 mg, 525 μmol)を加え100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻しトルエン(2 mL)を加え、水(4 mL×3回)で分液洗浄した。有機層を留去し、残渣をアセトニトリル(5 mL)で晶析させ{(4-メトキシ-フェニル)-[4-(3,4,5-トリス-オクタデシロキシ-シクロヘキシルメトキシ)-フェニル] -メチル}-アミン(123 mg, 100% vs -OH体)を得た。
1H NMR(CDCl3/300MHz)
δ= 0.88 (9H, t, J=6.4 Hz, OC18H37 C18-H) 1.1-1.9 (103H, br, Cyclohexyl C1,2,6-H, OC18H37 C2-17-H, -NH2) 3.16 (2H, d, J=10.4 Hz, Cyclohexyl C3,5-H) 3.46 (4H, m, 3,5-OC18H37 C1-H) 3.67 (2H, t, J=6.6 Hz, 4-OC18H37C1-H) 3.79 (5H, m, 4-OCH2-, 4’-OCH3) 3.92 (1H, s, Cyclohexyl C4-H) 5.11 (1H, s, H2NCHPh2) 6.83 (4H, m, Ph C3,3’,5,5’-H) 7.25 (4H, m, Ph C2,2’,6,6’-H)【０２００】
実施例３０  [ビス-(4-ドコソキシ-フェニル)-メチル]カルバミン酸エチルの合成
ビス-(4-ドコソキシ-フェニル)-メタノール(28.5 g, 34.2 mmol)にトルエン(350 mL)、カルバミン酸エチル(6.1 g, 68.5 mmol)、メタンスルホン酸(333 μL, 5.14 mmol)を加え110℃で2時間攪拌した。メタンスルホン酸(333 μL, 5.14 mmol)を追加し30分間攪拌した後、反応液を室温に戻し、炭酸ナトリウム(1.1 g, 8.73 mmol)を加えて溶媒を留去し、残渣をメタノール(400 mL)で晶析させ[ビス-(4-ドコソキシ-フェニル)-メチル]カルバミン酸エチル(32.1 g, 100%)を得た。
4-Cyclohexylmethoxy-4’-OMe-Dpm-NHCOOEt
1H NMR(CDCl3/300MHz)δ= 0.88 (6H, t, J=6.6 Hz, OC22H45 C22-H) 1.1-1.6 (79H, br, OC22H45C3-21-H, COOCH2CH3) 1.75 (4H, m, OC22H45C2-H) 3.92 (4H, t, J=6.5 Hz, OC22H45 C1-H) 4.13 (2H, qua, J=7.1 Hz, COOCH2CH3) 5.15 (1H, s, -NHCHPh2) 5.85 (1H, d, J=6.9 Hz, -NHCO-) 6.83 (4H, d, J=8.6 Hz, Ph C3,3’,5,5’-H) 7.13 (4H, d, J=8.6 Hz, Ph C2,2’,6,6’-H)【０２０１】
実施例３１  ジ(4-ドコソキシフェニル)メチルアミンの合成
ジ(4-ドコソキシフェニル)メチルカルバミン酸エチルの結晶(31.9 g)にトルエン(300 mL)、エタノール(200 mL)、水酸化ナトリウム(4.2 g, 105 mmol)を加え、100℃で攪拌、還流させた。水酸化ナトリウム(合計9.8 g, 245 mmol)を追加し、そのまま１６時間攪拌した後、反応液を室温に戻し水(300 mL)、ヘキサン(200 mL)、酢酸エチル(200 mL)を加え分層させた。水層を捨て、有機層と析出した結晶を水(300 mL×2)で洗浄し、有機層と結晶を回収、溶媒を減圧留去した。残渣に水(150 mL)、アセトニトリル(150 mL)を加えて晶析させてろ過し、得られた結晶を水とアセトニトリルでよく洗浄してジ(4-ドコソキシフェニル)メチルアミン(28.1 g, 33.7 mmol, 98% vs -OH)を得た。
1H NMR(CDCl3/300MHz) δ= 0.88 (6H, t, J=6.6 Hz, OC22H45 C22-H) 1.1-1.6 (78H, br, OC22H45C3-21-H, -NH2) 1.75 (4H, m, OC22H45C2-H) 3.92 (4H, t, J=6.6 Hz, OC22H45 C1-H) 5.12 (1H, s, H2N-CHPh2) 6.83 (4H, d, J=8.6 Hz, Ph C3,3’,5,5’-H) 7.24 (4H, d, J=8.6 Hz, Ph C2,2’,6,6’-H)
【産業上の利用可能性】
【０２０２】
本発明のジフェニルメタン骨格を有する特定の化合物によって、汎用性と安定性に優れた、Ｃ末端または側鎖がカルボキサミド型のペプチドの液相合成等におけるアミノ酸および／またはペプチドの保護化試薬（アンカー）として有用な化合物および当該化合物を用いる有機合成反応方法（特にペプチド液相合成方法）、ならびに当該化合物を含むペプチドの液相合成用キットを提供できるようになった。
すなわち、ジフェニルメタン骨格を有する該特定化合物は、ハロゲン溶媒やＴＨＦ等にしか溶解せず、極性有機溶媒には殆ど溶解性を示さないため、容易にメタノール等で沈殿化が可能な化合物であり、且つ、該化合物をペプチド液相合成のＣ末端または側鎖のアンカーとして使用してハロゲン溶媒で反応後にメタノール等で沈殿化させて不純物を淘汰するという操作を繰返し、ペプチド鎖長を伸長していくことができ、更に、酸性条件化等の脱保護後にはＣ末端等をカルボキサミドへ誘導できるようになった。
本発明の方法を用いることにより、各種医薬品有効成分（API）出発物質、中間体ならびに最終製品を簡便に得ることができるようになった。
本出願は、日本で出願された特願２００９−０８３５７９を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【配列表】
2010113939000001.app
【国際調査報告】
2010113939.tif 000051
2010113939.tif 000052