(57)【要約】  ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の簡便且つ効率的で、工業的に有用な精製方法を提供する。工程として、次式で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体からマレイン酸などとの塩を形成させ、塩を単離し、ついで、塩から、前記誘導体を再生する。2010032723.tif 000016（式中、Ａは、ＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；ｎは、１また２を示す。）
2010032723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法であって、以下の工程、
（１）式１：
【化１】
2010032723.tif 000013
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；そして
ｎは１また２を示す。）
で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に、マレイン酸、有機スルホン酸、または無機酸を反応させて、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を形成する工程、
（２）前記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を単離する工程、および
（３）単離したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を、塩基の存在下に、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に戻す工程、
を有することを特徴とする精製方法。
【請求項２】
前記有機スルホン酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸である、請求項１に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項３】
前記無機酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、またはリン酸である、請求項１に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項４】
前記有機酸が、メタンスルホン酸である、請求項２に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項５】
前記無機酸が、塩酸である、請求項３に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項６】
Ａが、ＣＨＦであり、Ｒが、エチル基であり、ｎが、２である、請求項１〜５の何れかに記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項７】
式２：
【化２】
2010032723.tif 000014
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；そして
ｎは、１また２を示し；
ＨＸは、マレイン酸、有機スルホン酸、または無機酸を示す。）
で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩。
【請求項８】
ＨＸが、マレイン酸、メタンスルホン酸または塩酸である、請求項７に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩。
【請求項９】
Ａが、ＣＨＦであり、Ｒが、エチル基であり、ｎが２である、請求項７または８に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩。
【請求項１０】
不純物含量が、０．１％未満である、式１：
【化３】
2010032723.tif 000015
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；そして
ｎは、１また２を示す。）
で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（以下、ＤＰＰ−ＩＶ）が関与する疾患の予防および／または治療に有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製に適したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩、およびこれを用いたアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、糖尿病（特に２型糖尿病）の治療薬として注目を集め、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する数多くの誘導体が報告されており、本願出願人は下記構造式（式１）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体およびその製造法を開示した（特許文献１〜２）。
式１：【０００３】
【化１】
2010032723.tif 000003
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは、１また２を示す。）
しかしながら、これらの特許文献１及び２は、反応液に水を添加する晶析や、酢酸エチルやメタノールなどを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を開示するに過ぎない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ２００５／０７５４２１ パンフレット
【特許文献２】ＷＯ  ２００７／１０２２８６ パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を簡便且つ効率的に精製する方法を提供するものであり、従って、工業的に有用な精製方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法について、鋭意研究した結果、式１で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に、特定の種類の有機酸又は無機酸を反応させて、一旦、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を形成し、得られたアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の塩を精製した後、塩基を作用させることにより、精製されたアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体が、簡便且つ効率的に精製できることを見出し、本発明に至ったものである。【０００７】
本発明においては、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を単離し、塩基による脱塩処理後、再結晶化することにより、精製効果が高まり、除去困難な不純物の除去も可能となった。
すなわち、本発明は、以下の各発明に関するものである。【０００８】
１．  アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法であって、以下の工程、（１）式１：
【化２】
2010032723.tif 000004
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；そして
ｎは１また２を示す。）【０００９】
で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に、マレイン酸、有機スルホン酸、または無機酸を反応させて、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を形成する工程、
（２）前記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を単離する工程、および
（３）単離したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を、塩基の存在下に、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に戻す工程、
を有する精製方法。【００１０】
２．式２：
【化３】
2010032723.tif 000005
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；そして
ｎは、１また２を示し；
ＨＸは、マレイン酸、有機スルホン酸、または無機酸を示す。）
で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩。【００１１】
３．不純物含量が、０．１％未満である、式１：
【化４】
2010032723.tif 000006
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；そして
ｎは、１また２を示す。）
で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体。
【発明の効果】
【００１２】
特許文献１および２記載の精製方法では、精製が不十分であったり、操作が煩雑になる等、品質やコスト等の点で課題があった。これに対して、本発明による精製方法により、高純度のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を簡便且つ効率的に得ることができ、工業的に極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基」とは、ハロゲン原子や、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基を意味する。
「Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基」とは、直鎖または分岐した炭素数１〜６の低級アルキル基を意味し、例えば、メチル基や、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
【００１４】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を意味する。
「Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有する炭素数３〜８のあるキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
【００１５】
また、上記において、「置換されていてもよいアリールオキシ基」又は「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」における「置換基」の範囲は、以下で説明する「置換されていてもよいアリールメチル基」における置換基の範囲と同様である。また、「アリール基」の範囲も、この「置換されていてもよいアリールメチル基」におけるアリール基の例示範囲と同様である。この規定は、以下においても、特に別段の説明がない限り、同様の意味である。以下に言及される「置換されていてもよいアリールアミノ基」においても同様である。
【００１６】
なお、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基を含む基、例えば、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基や、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、モノまたはジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基などにおける「Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基」の範囲は、上記と同様である。以下においても、特に別段の規定がされていない限り、同様の意味で使用される。
【００１７】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えば、フェニルメチル基や、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００１８】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えば、フェニルエチル基や、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
なお、上記において、「置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基」における「置換基」の範囲は、「置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基」における置換基の範囲と同様である。
【００１９】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基およびＣ1〜Ｃ6のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環）を意味する。
【００２０】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基および、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環）を意味する。
【００２１】
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基およびＣ1〜Ｃ6のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環）を意味する。
【００２２】
本明細書中に示される「酸」とは、有機酸または無機酸を意味する。有機酸の例として、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸などの有機カルボン酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機スルホン酸が挙げられる。無機酸の例として、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、炭酸等が挙げられる。結晶性がよく、精製効果の高い酸として、好ましくはマレイン酸、有機スルホン酸、塩酸があげられ、更に好ましくはマレイン酸またはメタンスルホン酸である。
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において用いられている式１で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は、例えば、特許文献２に記載の方法を利用することで製造することができる。即ち、式３：
【００２４】
【化５】
2010032723.tif 000007
（式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し； 
Ａは、前記と同じ。）で表されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に、塩基の存在下または非存在下で、式４：
【００２５】
【化６】
2010032723.tif 000008
（式中、Ｒおよびｎは、前記と同じ。）で表されるアミン誘導体またはその塩と反応させることにより、式１で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造することができる。
【００２６】
本反応に塩基を用いる場合には炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの３級アミン類が例示でき、好ましくは炭酸カリウムを用いることができる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示でき、好ましくはヨウ化カリウムを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが用いられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。本反応は３０〜１５０℃で行うことができ、好ましくは０℃〜５０℃で行うことができる。
【００２７】
（精製方法）
本発明に係る精製方法は、式２で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体有機酸塩または無機酸塩を中間体として用いるものである。アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の有機酸塩または無機酸塩を中間体として経由し、晶析分取を繰り返すことにより、精製を行うことができる（スキーム１）。
【００２８】
【化７】
2010032723.tif 000009
(スキーム中、Ａ，Ｒ、ｎおよびＨＸは前記定義と同じ。)
【００２９】
工程１は、式１で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を、酸と反応させて、式２で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩とする工程である。本工程においては、晶析分取することにより、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を得ることができる。
工程１に用いる酸としては、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機スルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、炭酸などの無機酸が挙げられる。結晶性がよく、精製効果の高い酸として、好ましくはマレイン酸、有機スルホン酸、塩酸があげられ、更に好ましくはマレイン酸またはメタンスルホン酸である。用いる量は、式２で示される化合物に対し、１当量以上が好ましく、より好ましくは、１から１．１当量である。
【００３０】
工程１の溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、水、エタノール、２−プロパノールなどのプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。精製効果の高い溶媒としては、エタノール、２−プロパノール、アセトンが挙げられ、特にアセトンが好ましい。またこれらの溶媒は単独または混合して用いることができる。
造塩反応は室温〜溶媒の沸点の範囲で行うことができ、３０℃〜溶媒の沸点が好ましく、４０℃〜溶媒の沸点が特に好ましい。
この様にして得られた式２で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を反応溶媒中より晶析させ、分取する。
【００３１】
工程２は、分取したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を、塩基で処理することにより、式１で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体にする工程である。
用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、アンモニアなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましい。用いる量は、式２で示される化合物に対し、１当量以上が好ましく、より好ましくは１から２当量である。
【００３２】
溶媒は、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、水、エタノール、２−プロパノールなどのプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトンなどが挙げられ、水が好ましい。またこれらの溶媒は単独または混合して用いることができる。
塩基処理は０℃〜溶媒の沸点の範囲で行うことができ、０℃〜５０℃が好ましく、3０℃〜５０℃が特に好ましい。
【００３３】
この様にして得られた式１で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を反応溶媒中より晶析させ、分取することにより精製することができる。また反応溶媒が有機溶媒である場合は、水を添加し、有機溶媒と水の混合溶媒として晶析、分取することもできる。
本発明の方法によれば、各工程において晶析分取することで簡便且つ効率的に精製することができる。また必要に応じて再結晶することにより、更に純度を向上することができる。
【００３４】
（実施例）
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また実施例において使用される原料化合物は、特許文献２に記載の方法に従って製造し、参考例として示した。なお実施例および比較試験例中の純度、不純物含量は、下記測定条件によりＨＰＬＣを用いて算定した。
測定条件Ａ：
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：205 nm)
カラム：Inertsil ODS-3（商品名：GL Science Inc．）、内径4.6 mm×長さ15 cm
ガードカラム：Inertsil ODS-3（商品名：GL Science Inc．）、内径4.0 mm×長さ10 mm
カラム温度：３０℃
移動相：5 mmol/L 1-オクタンスルホン酸ナトリウム含有0.1%リン酸水溶液をA液、液体クロマトグラフィー用アセトニトリルをB液とする。 A液/B液＝６６/３４
流量：1.0 mL/min
【００３５】
測定条件Ｂ：
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：210 nm)
カラム：Inertsil ODS-3V（商品名：GL Science Inc．）、内径4.6 mm×長さ15 cm
ガードカラム：Inertsil ODS-3（商品名：GL Science Inc．）、内径4.0 mm×長さ10 mm
カラム温度：３０℃
移動相： A液/B液＝８０/２０→６０/４０
流量：1.0 mL/min
【００３６】
（参考例１）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（１３．２ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．７ｇ）を加え、内温４０℃で２０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（６３８ｍｇ）および（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（１２．０ｇ）を加え、更に５時間撹拌した。反応液に水を（２１６ｍＬ）を加え、内温１０℃以下で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、水（１４４ｍＬ）で洗浄後、６０℃で送風乾燥し、白色結晶の表題化合物を得た（収量１０．１ｇ、収率７５％）。
【００３７】
（参考例２）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（７６．７ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（６８．１ｇ）およびヨウ化カリウム（３７．２ｇ）を加え、内温６０〜６７℃で３０分間撹拌した。（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（７０．０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８０ｍＬ）溶液を内温６５〜６６℃で２時間かけて滴下後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）で洗い込み、内温６４〜６６℃で３０分間撹拌した。内温５５〜６６℃で水（１．６８Ｌ）を滴下後、冷却し、内温４７〜４８℃で１０分間、更に内温６〜１５℃で３０分間撹拌した。析出晶を濾取後、水（２８０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥し、白色結晶の表題化合物を得た（収量６０．５ｇ、収率７７％）。
【実施例１】
【００３８】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・マレイン酸塩の合成
参考例１の化合物（５００ｍｇ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に加熱溶解し、これにマレイン酸（１７３ｍｇ）の２−プロパノール（７ｍＬ）溶液を加え、室温まで冷却した。析出晶を濾取し、２−プロパノールで洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、無色粉末の表題化合物を得た（収量５８９ｍｇ、収率８９％）。
ｍｐ２１３−２１５℃（分解）
【実施例２】
【００３９】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩の合成
メタンスルホン酸を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た（収率９７％）。
ｍｐ２３３−２３５℃
【実施例３】
【００４０】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・トシル酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温５０℃でトシル酸一水和物（２８４ｍｇ）を添加後、同温にて１０分間攪拌した。室温まで冷却し、更に３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン（５ｍＬ）で洗浄後、室温にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量７３５ｍｇ、収率９９％）。
ｍｐ２４６−２４８℃
【実施例４】
【００４１】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・マレイン酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（７．５ｍＬ）に溶解し、外温４５℃でマレイン酸（１７７ｍｇ）のアセトン（１．５ｍＬ）溶液を滴下し、アセトン（１ｍＬ）で洗い込みを行った。同温にて３０分間攪拌後、室温に戻して更に３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン（２．５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収率９７％）。
【実施例５】
【００４２】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温４５℃で塩酸（１５０μＬ）を滴下した。同温にて１０分間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え、更に２０分間攪拌した。室温に戻して更に３０分間攪拌後、析出晶を濾取し、アセトン−ジイソプロピルエーテル混液（１：２、５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量５５１ｍｇ、収率定量的）。
ｍｐ１９５−１９７℃（分解）
【実施例６】
【００４３】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・硫酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温５０℃で硫酸（９１．０μＬ）を滴下し、室温まで冷却した。ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン−ジイソプロピルエーテル混液（１：２、１０ｍＬ）で洗浄後、室温にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量６５１ｍｇ、収率定量的）。
ｍｐ１３８−１４０℃
【実施例７】
【００４４】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・臭化水素酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温５０℃で４８％臭化水素酸（２００μＬ）を滴下し、室温まで冷却した。ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン−ジイソプロピルエーテル混液（１：２、１５ｍＬ）で洗浄後、室温にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量６１０ｍｇ、収率９９％）。
ｍｐ１７４−１７６℃
【実施例８】
【００４５】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・リン酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温５０℃でリン酸（１２０μＬ）を滴下し、室温まで冷却した。ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン−ジイソプロピルエーテル混液（１：２、１５ｍＬ）で洗浄後、室温にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量６３１ｍｇ、収率９９％）。
ｍｐ２１２−２１４℃
【実施例９】
【００４６】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの精製（精製法１）
参考例１の化合物（４．００ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に加熱溶解し、これにメタンスルホン酸（１．１５ｇ）のアセトン（１６ｍＬ）溶液を加え、室温まで冷却した。析出晶を濾取し、アセトン（１６ｍＬ）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、無色粉末のメタンスルホン酸塩を得た（収量４．９０ｇ、収率９６％）。
得られたメタンスルホン酸塩（４．８０ｇ）を水（２９ｍＬ）に溶解し、内温４０℃で炭酸カリウム（２．２２ｇ）を少量ずつ添加した。反応液を氷冷し、析出晶を濾取した。水（１４．４ｍＬ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、無色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを得た（収量３．６４ｇ、収率９７%）。【００４７】
得られた（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３．５４ｇ）をエタノール−水混液（４：１、８．９ｍＬ）に加熱溶解し、室温まで放冷した。更に氷冷した後、析出晶を濾取し、エタノール−水混液（１：１、７ｍＬ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、高純度の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを得た（収量２．９１ｇ、収率８２％）。純度９９．９３％（HPLC測定条件Ａ）。
【実施例１０】
【００４８】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの精製（精製法２）
参考例２の化合物（２０．０ ｇ）をアセトン−エタノール混液（４：１、１００ｍＬ）に懸濁し、塩酸 （５．６９ ｍＬ）を加えた。加熱溶解後、内温４１℃〜４６℃でジイソプロピルエーテル２００ ｍＬを滴下した。内温４３〜４６℃で３０分間撹拌した後、冷却し、内温２６℃〜３０℃で３０分間撹拌した。析出晶を濾取後、アセトン−ジイソプロピルエーテル混液（１：２、１２０ｍＬ）で洗浄し、塩酸塩湿潤晶を得た。 【００４９】
得られた塩酸塩湿潤晶を水（１５８ｍＬ）に加熱溶解後、内温４６〜４８℃で炭酸ナトリウム（４．４８ｇ）の水（４０ｍＬ）溶液を滴下し、内温４７℃〜４８℃で３０分間撹拌した。冷却し、内温２４℃〜３０℃で３０分間撹拌した。析出晶を濾取し、水（７９ｍＬ）で洗浄後、６０℃で送風乾燥し、無色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを１８．５ｇ得た。これを８０％エタノール（４６ｍＬ）に加熱溶解(内温６１℃)後、不溶物を濾去した。冷却し、内温３６〜４０℃で１０分間撹拌後、更に内温６〜１５℃で３０分間撹拌した。析出晶を濾取し、５０％エタノール（１８．４ｍＬ）で洗浄後、４０℃で送風乾燥し、高純度の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを得た（収量１６．３ｇ、通算収率８２%)。純度９９．９８％（HPLC測定条件Ｂ）。
【実施例１１】
【００５０】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの精製（精製法３）
参考例２の化合物（２０．０ ｇ）をアセトン（３００ｍＬ）に溶解し、内温４１〜４６℃でマレイン酸（６．９４ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。内温４６〜４８℃で３０分間撹拌した後、冷却し、内温２３℃〜３０℃で３０分間撹拌した。析出晶を濾取後、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で送風乾燥し、マレイン酸塩を得た。【００５１】
得られたマレイン酸塩を水（２５８ｍＬ）に懸濁後、塩酸（１１．５ｍＬ）を加え、加熱溶解した。水（１５５ｍＬ）を加えた後、内温４５〜４９℃で炭酸ナトリウム（１７．５ｇ）の水（１０３ｍＬ）溶液を滴下し、内温４５℃〜４７℃で３０分間撹拌した。冷却し、内温２４℃〜３０℃で更に３０分間撹拌した。析出晶を濾取し、水（１０３ｍＬ）で洗浄後、６０℃で送風乾燥し、無色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを１７．３ｇ得た。これを８０％エタノール（４３ｍＬ）に加熱溶解(内温６３℃)後、不溶物を濾去した。冷却し、内温３６〜４０℃で１０分間撹拌後、内温６〜１５℃で更に30分間撹拌した。析出晶を濾取し、５０％エタノール（１７．２ｍＬ）で洗浄後、４０℃で送風乾燥し、高純度の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを得た（収量１４．９ｇ、通算収率７５%）。純度９９．９６％（HPLC測定条件Ｂ）。【００５２】
（比較試験例）
以下に、本発明によるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の塩の有用性を比較例とともに表１に示す。また本発明による精製法の効果について、比較例として、再結晶のみによる精製例、および一般的に行われる酸・塩基処理を行った後再結晶を行う精製例を表２に示した。
（比較例１）【００５３】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例１の化合物（５００ｍｇ）に２−プロパノール（１０ｍＬ）次いでトリフルオロ酢酸（１１５μＬ）を加えて加熱溶解後、冷却し、減圧濃縮した。これに酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混液（１：５、６ｍＬ）を加え、一夜放置した。析出晶を濾取し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混液（１：１０、１１ｍＬ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、無色粉末の表題化合物を得た（収量３１９ｍｇ、収率４８％）。
ｍｐ１５８−１６０℃
（比較例２）【００５４】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・フマル酸塩の合成
参考例１の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温４５℃でフマル酸（１７３ｍｇ）を添加後、同温にて３０分間攪拌した（寒天状物となった）。寒天状物をほぐした後、室温まで冷却し、更に１時間攪拌することにより、結晶化させた。析出晶を濾取し、アセトン（２．５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量６８０ｍｇ、収率定量的）。
（比較例３）【００５５】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・コハク酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温４５℃でコハク酸（１７６ｍｇ）を添加後、同温にて３０分間攪拌した（寒天状物となった）。寒天状物をほぐし、アセトン（５ｍＬ）を加えた後、室温にて１時間攪拌することにより、結晶化させた。アセトン（１０ｍＬ）を加えた後、析出晶を濾取し、アセトン（１５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量４９５ｍｇ、収率７４％）。
（比較例４）【００５６】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・シュウ酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温４５℃でシュウ酸（１３５ｍｇ）を添加した（寒天状物となった）。寒天状物をほぐした後、同温にて３０分間攪拌し（結晶化した）、更に室温で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン（２．５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量６０２ｍｇ、収率９６％）。
（比較例５）【００５７】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・Ｌ−酒石酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温４５℃でＬ−酒石酸（２２４ｍｇ）を添加した（寒天状物となった）。寒天状物をほぐした後、同温にて３０分間攪拌し（結晶化した）、更に室温で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン（２．５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量５５８ｍｇ、収率７８％）。
（比較例６）【００５８】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・グリコール酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温４５℃でグリコール酸（１１４ｍｇ）を添加した。同温にて３０分間攪拌後、室温に戻して更に３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン（２．５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量５０３ｍｇ、収率８３％）。
（比較例７）【００５９】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・Ｌ−乳酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温４５℃で８５％Ｌ−乳酸水溶液（１３１μＬ）を添加した。同温にて３０分間攪拌後、室温に戻して更に３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）を加え、更に３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン−ジイソプロピルエーテル混液（１：４、５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量５０４ｍｇ、収率８０％）。
（比較例８）【００６０】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・酢酸塩の合成
参考例２の化合物（５００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、外温４５℃で酢酸（８５．５μＬ）を添加した。同温にて３０分間攪拌後、室温に戻して更に３０分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）を加え、更に３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、アセトン−ジイソプロピルエーテル混液（１：４、５ｍＬ）で洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を得た（収量３５５ｍｇ、収率６１％）。【００６１】
【表１】
2010032723.tif 000010
【００６２】
表１から明らかなように、比較例に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の塩では、収率あるいは結晶性に課題があることが明らかとなった。これに対し、本発明によるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の塩は、収率および結晶性の点に優れ、工業的に製造可能な塩であることが明らかとなった。【００６３】
（比較例９）
参考例１の化合物（２．００ｇ）をエタノール−水混液（４：１、５ｍＬ）に加熱溶解し、室温まで放冷した。更に氷冷した後、析出晶を濾取し、エタノール−水混液（１：１、４ｍＬ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを得た（収量１．６３ｇ、収率８１％）。【００６４】
（比較例１０）
参考例１の化合物（３．００ｇ）を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（９ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（９ｍＬ）で抽出した。水層を合一し、内温４０℃で炭酸水素ナトリウム（１．０８ｇ）を少量ずつ添加した。同温で１時間攪拌後、水冷し、更に１時間攪拌した。析出晶を濾取し、水（２１ｍＬ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、無色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを得た（収量２．５０ｇ、収率８３％）。【００６５】
得られた（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（２．４０ｇ）をエタノール−水混液（４：１、６ｍＬ）に加熱溶解し、室温まで放冷した。更に氷冷後、析出晶を濾取し、エタノール−水混液（１：１、４．８ｍＬ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、高純度の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを得た（収量１．９１ｇ、収率８０％）。なお、以下の表において、ＲＲＴで示される数値は、相対保持時間である。【００６６】
【表２】
2010032723.tif 000011
＊HPLC測定条件Ａ、N.D.：not detected【００６７】
参考例１で得られた（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルには、主に３種の不純物が含まれていた。それらの不純物を、目的物に対する相対保持時間（ＲＲＴ）で表すと（HPLC測定条件Ａ）、それぞれＲＲＴ０．３２、ＲＲＴ２．６２およびＲＲＴ３．４７であった。これまでの精製方法（比較例９および１０）では、ＲＲＴ２．６２の不純物を十分に取り除くことができなかった。しかし、表２から明らかなように、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を酸と反応させて塩とした後精製する（実施例９）ことにより、除去困難であったＲＲＴ２．６２の不純物を十分に取り除くことができた。すなわち、本発明の精製方法を用いることにより、化学純度が改善され、従来の精製方法と同等以上の回収率で、簡便且つ効率的に精製できることが明らかとなった。【００６８】
（比較例１１）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・Ｌ−リンゴ酸塩の合成
参考例２の化合物およびＬ−リンゴ酸を用い、実施例３と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た（収率定量的）。
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの精製
得られたＬ−リンゴ酸塩を用い、実施例１０と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た（収率９３％）。純度９９．６７％（HPLC測定条件Ｂ）。【００６９】
【表３】
2010032723.tif 000012
＊HPLC測定条件B、N.D.：not detected  ＊総量は全不純物の総量【００７０】
塩酸（実施例１０）、マレイン酸（実施例１１）、Ｌ−リンゴ酸（比較例１１）を用いて、参考例２で得られた（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルを精製した結果を表３に示す。含有する不純物を、目的物に対する相対保持時間（ＲＲＴ）で表すと（HPLC測定条件Ｂ）、それぞれＲＲＴ０．９３、ＲＲＴ１．２８であった。表３から明らかなように、実施例１０、１１では、比較例１１では除くことができなかった、ＲＲＴ０．９３、ＲＲＴ１．２８の不純物が除かれており、高い精製効果が認められる。すなわち、本発明の精製方法を用いることにより、簡便且つ効率的に除去困難な不純物を取り除くことができ、純度９９．９％以上と高純度の（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルが得られることが明らかである。【００７１】
（比較例１２）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル・マロン酸塩の合成
参考例２の化合物およびマロン酸を用い、実施例４と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た（収量５８９ｍｇ、収率９１％）。実施例１０、１１では生成しなかった不純物が副生した。（約０．５％）
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明により、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用な、式１に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の簡便且つ効率的な精製方法を提供することができ、工業的に有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成23年5月18日(2011.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法であって、以下の工程、
（１）式１：
【化１】
2010032723.tif 000017
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；そして
ｎは１また２を示す。）
で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に、マレイン酸、有機スルホン酸、または無機酸を反応させて、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を形成する工程、
（２）前記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を単離する工程、および
（３）単離したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体塩を、塩基の存在下に、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に戻す工程、
を有することを特徴とする精製方法。
【請求項２】
前記有機スルホン酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸である、請求項１に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項３】
前記無機酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、またはリン酸である、請求項１に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項４】
前記有機酸が、メタンスルホン酸である、請求項２に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項５】
前記無機酸が、塩酸である、請求項３に記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項６】
Ａが、ＣＨＦであり、Ｒが、エチル基であり、ｎが、２である、請求項１〜５の何れかに記載のアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法。
【請求項７】
不純物含量が、０．１％未満である、式１：
【化２】
2010032723.tif 000018
（式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；そして
ｎは、１また２を示す。）
で表されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体。
【国際調査報告】
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