【事件の表示】
　特願２０１７−５４４５５２「Ｎ−アセチルシステインアミドによる網膜色素変性症の治療」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年５月１２日国際公開、ＷＯ２０１６／０７３９３１、平成２９年１１月１６日国内公表、特表２０１７−５３３９６９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２０１５年１１月６日（パリ条約による優先権主張　２０１４年１１月７日　米国（ＵＳ））を国際出願日とする特許出願であって、出願後の主な手続の経緯は以下のとおりである。
　平成３０年１１月１９日付け　：拒絶理由通知
　平成３１年　４月２６日　　　：意見書及び手続補正書の提出
　令和　１年　６月１４日付け　：拒絶査定
　令和　１年１０月１８日　　　：審判請求書及び
　　　　　　　　　　　　　　　　早期審理に関する事情説明書の提出
第２　本願発明
　本願に係る発明は、平成３１年４月２６日にされた手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１ないし１０に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりのものである。
「Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含み、１回当たり、治療有効量のＮ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の固体用量で１００、１５０、３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、２５００、５０００、７５００又は１００００ｍｇが投与される、ほ乳類における網膜色素変性症の治療剤又は予防剤。」
第３　原査定の拒絶の理由
　原査定の拒絶の理由は、本願の請求項１に係る発明は、以下の引用文献１に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、という理由を含むものである。
引用文献１：DONG, Aling et al., Compared with N-acetylcysteine (NAC), N-Acetylcysteine Amide (NACA) Provides Increased Protection of Cone Function in a Model of Retinitis Pigmentosa, Investigative Ophthalmology  Visual Science, 2014.04, Vol. 55, Issue 13, 1736, URL: https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2267004
第４　引用文献の記載事項等
（１）引用文献１に記載された事項
　原査定の拒絶理由で引用された引用文献１には、以下の事項が記載されている（和訳は、当合議体が付した。）。
(摘記1a)
「Compared with N-acetylcysteine (NAC), N-Acetylcysteine Amide (NACA) Provides Increased Protection of Cone Function in a Model of Retinitis Pigmentosa
Abstract
Purpose: Retinitis pigmentosa (RP) is a major cause of blindness due to a large variety of mutations that lead to the death of rod photoreceptors. After rods die, cones gradually die from progressive oxidative damage. We previously found that N-acetylcysteine (NAC), a well-known thiol antioxidant, reduces cone cell death and preserves cone function in models of RP. N-acetylcysteine amide (NACA) is a prodrug for NAC with increased bioavailability. In this study, we compared NAC and NACA in a model of RP.
Methods: Starting at postnatal day (P) 14, rd10+/+ mice were given normal drinking water (n=6) or water containing 7mg/ml NACA or 20mg/ml NAC (n=8 for each group). Scotopic and photopic electroretinograms (ERGs) were recorded at P35 and P50. Cone density was measured at P50 in four 230 mmx 230 mm (512x512 pixels) areas located 0.5mm superior, temporal, inferior, and nasal to the center of the optic nerve in retinal flat mounts stained with fluorescein-labeled peanut agglutinin (PNA).
Results: At P35, mean peak scotopic ERG b-wave amplitude was similar in rd10+/+ mice treated with 7mg/ml NACA or 20mg/ml NAC, and were significantly greater (about 2-fold) than those in controls. Mean peak photopic b-wave amplitude was 41% higher (p=0.024) in NACA-treated mice than NAC-treated mice and both were more than 3-fold higher than that in controls. At P50, mean peak scotopic ERG b-wave amplitude was more than 5-fold higher in NAC- or NACA-treated mice than in controls with mean b-wave amplitudes significantly greater in NACA-treated mice compared with NAC-treated mice at 10 of 11 stimulus intensities. Mean photopic ERG b-wave amplitude was 50% higher (p=0.001) at all 3 stimulus intensities in NACA-treated versus NAC-treated mice and more than 4-fold greater than controls. At P50, cone cell density was significantly greater in 3 of 4 quadrants in NACA-treated mice compared to NAC-treated mice.
Conclusions: Even with a substantially lower oral dose, NACA showed significantly greater preservation of cone cell function and cone survival compared with NAC in rd10+/+ mice.」
（和訳：
Ｎ-アセチルシステイン（ＮＡＣ）と比較した、Ｎ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の、網膜色素変性症のモデル動物における錐体機能の保護の向上
要約
目的：網膜色素変性症（ＲＰ）は、杆体光受容体の障害を起こす多様な変異に起因する失明の主要な原因である。杆体の障害後、進行性の酸化的損傷により錐体は徐々に障害される。我々は、以前に、よく知られたチオール抗酸化物質であるＮ-アセチルシステイン（ＮＡＣ）が錐体細胞の障害を減らし、ＲＰのモデル動物において錐体機能を維持することを発見した。Ｎ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）は、バイオアベイラビリティが向上したＮＡＣのプロドラッグである。この研究では、ＲＰのモデル動物においてＮＡＣとＮＡＣＡを比較した。
方法：生後（Ｐ）１４日目から開始して、ｒｄ１０＋／＋マウスに通常の飲用水（ｎ＝６）又は７ｍｇ／ｍｌのＮＡＣＡ若しくは２０ｍｇ／ｍｌのＮＡＣを含有する水（各群についてｎ＝８）を与えた。暗順応及び明順応網膜電図（ＥＲＧ）をＰ３５日目及びＰ５０日目に記録した。錐体密度は、フルオレセイン標識ピーナッツアグルチニン（ＰＮＡ）で染色した網膜フラットマウントにおける視神経の中心の０．５ｍｍ上方、側方、下方及び鼻側に位置する４つの２３０ｍｍ×２３０ｍｍ（５１２×５１２ピクセル）領域においてＰ５０日目に測定した。
結果：Ｐ３５日目において、７ｍｇ／ｍｌのＮＡＣＡで治療したｒｄ１０＋／＋マウス及び２０ｍｇ／ｍｌのＮＡＣで治療したｒｄ１０＋／＋マウスは、類似の平均ピーク暗順応ＥＲＧｂ波振幅を示し、対照群よりも有意に(約２倍)大きかった。平均ピーク明順応ｂ波振幅は、ＮＡＣＡ治療マウスではＮＡＣ治療マウスよりも４１％高く（ｐ＝０．０２４）、いずれも対照群より３倍以上高かった。Ｐ５０日目において、ＮＡＣ又はＮＡＣＡ治療マウスの平均ピーク暗順応ＥＲＧｂ波振幅は、対照群より５倍以上大きく、平均ｂ波振幅は、１１のうち１０の刺激強度においてＮＡＣ治療マウスと比較してＮＡＣＡ治療マウスで有意に大きかった。平均明順応ＥＲＧｂ波振幅は、ＮＡＣ治療マウスに対してＮＡＣＡ治療マウスでは、３つの刺激強度全てにおいて５０％大きく（ｐ＝０．００１）、対照群より４倍以上大きかった。Ｐ５０日目において、錐体細胞密度は、ＮＡＣ治療マウスと比較してＮＡＣＡ治療マウスにおいて、４象限中３つで有意に大きかった。
結論：実質的に低経口用量であっても、ｒｄ１０＋／＋マウスにおいて、ＮＡＣＡはＮＡＣと比較して、有意に大きな錐体細胞機能の維持及び錐体生存を示した。」
（２）引用文献１に記載された発明
　上記（１）の記載によれば、引用文献１には、次の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
「７ｍｇ／ｍｌのＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含有する水からなる、マウスにおける網膜色素変性症の治療剤。」
第５　対比・判断
１　対比
　本願発明と、引用発明とを対比する。
　引用発明の「７ｍｇ／ｍｌのＮ-アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含有する水からなる」治療剤、「マウス」、「網膜色素変性症の治療剤」は、それぞれ、本願発明の「Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含」む治療剤、「ほ乳類」、「網膜色素変性症の治療剤又は予防剤」に包含されるものである。
　そうすると、本願発明と引用発明との一致点及び相違点は、次のとおりである。
＜一致点＞
「Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む、ほ乳類における網膜色素変性症の治療剤又は予防剤。」
＜相違点＞
　本願発明は、「１回当たり、治療有効量のＮ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の固体用量で１００、１５０、３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、２５００、５０００、７５００又は１００００ｍｇが投与される」のに対し、引用発明は、「７ｍｇ／ｍｌのN-アセチルシステインアミド（NACA）を含有する水」が投与されるものの、用量についてかかる特定をしていない点。
２　判断
（１）相違点について
　まず、本願発明における「固体用量」という事項の意味について検討する。
　本願明細書には、【００５６】等に、「一部の実施形態では、投与のためのＮＡＣＡの用量は、１回当たり１００、１５０、３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１，０００、２，５００、５，０００、７，５００又は１０，０００ｍｇである。・・・別の態様では、ＮＡＣＡは、ミニ錠剤、カプセル、錠剤、発泡剤、２段階放出、混合放出、サシェ、粉末又は液剤を介して経口的に送達される。・・・」との記載は存在するものの、「固体用量」という記載自体は存在しない。また、平成３１年４月２６日提出の意見書においても、「固体用量」との記載に係る補正の根拠となる本願当初明細書等における記載は挙げられていない。
　一方、同意見書では、審判請求人（出願人）は、「また、出願人は、請求項３から固形剤に適さない投与経路を削除しました。」、「しかし、引用文献１には、ＮＡＣＡを固形剤として投与することや、投与量が耐容性良好である１００ｍｇ以上であることについては何ら開示しておりません。」、「一方、本願明細書の［００５６］における『投与のためのＮＡＣＡの用量は、１回当たり１００、１５０、３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１，０００、２，５００、５，０００、７，５００又は１０，０００ｍｇである。・・・ＮＡＣＡは、ミニ錠剤、カプセル、錠剤、発泡剤、２段階放出、混合放出、サシェ、粉末又は液剤を介して経口的に送達される。』という記載から分かりますように、本発明はより高い用量の固形形態でのＮＡＣＡの使用を開示しております。」、「このような固体形態での高用量のＮＡＣＡの使用について、引用文献１には何ら開示も示唆もされておりませんし、・・・」、「引用文献１及び２には、１００ｍｇ以上の高用量のＮＡＣＡを固形剤として使用することについて何ら開示も示唆もされておりません。」と主張していることも考慮すると、本願発明において、「固体用量で」「投与される」ということには、固形剤として又は固形形態で投与されることが包含されると認められる。
　一般に、治療効果を奏し、かつ、副作用が許容範囲となることを考慮して、医薬の用量を好適化することは、当業者の通常の創作能力の発揮であり、ヒトを含むほ乳類に医薬を適用するにあたって、その体重に応じて用量を設定することが通常であるから、引用発明をヒトを含むほ乳類に適用する際に、ＮＡＣＡの好適な用量を実験的に確認し、１回当たり、治療有効量のＮ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）の用量を、１００、１５０、３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、２５００、５０００、７５００又は１００００ｍｇと設定することは、当業者が容易に想到し得たことである。
　また、剤形として、固形剤は周知の形態であるから、引用発明において、剤形として、固形剤を採用したことは、当業者における設計的事項にすぎない。
（２）本願発明の効果について
　本願明細書における実施例においては、７ｍｇ／ｍｌのＮＡＣＡを含有する水をｒｄ１０＋／＋マウスに経口的に投与した場合に、７ｍｇ／ｍｌ又は２０ｍｇ／ｍｌのＮＡＣを含有する水を同様に投与した場合と比較して、有意に大きな錐体細胞機能の維持及び錐体生存の効果を示した旨が記載され、そのことはＮＡＣＡがＮＡＣの前駆体であり、前駆体が著しく異なるインビボ効果を導くことは予測されなかったはずであるから驚くべきことである旨が記載されている。
　しかしながら、引用文献１には、ＮＡＣのプロドラックであるＮＡＣＡが、実質的に低経口用量で、ｒｄ１０＋／＋マウスにおいて、ＮＡＣと比較して有意に大きな錐体細胞機能の維持及び錐体生存を示したことが既に記載されている（Purposeの４−５行及びConclusionsを参照。）。
　そして、本願明細書には、「１回当たり、治療有効量で１００、１５０、３００、３３３、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、２５００、５０００、７５００又は１００００ｍｇ」との用量を採用した具体的実施例やそのことによる効果、また、「固形剤」等の剤形を採用したことによる効果については何ら記載されていない。
　そうすると、本願発明の奏する効果が、本願優先日における技術水準から予測される範囲を超えた格別顕著なものであると認めることはできない。
（３）審判請求人の主張について
　審判請求人は、審判請求書において、「平成３１年４月２６日付で提出した意見書においても述べましたように、本発明者らは、高用量のＮＡＣＡの投与がヒトに及ぼす影響について臨床試験を行った結果、非常に高用量のＮＡＣＡが忍容性を示すことを予想外にも発見し、本発明を完成するに至りました。」（主張１）、「しかし、引用文献１には、網膜色素変性症の治療のための固体ＮＡＣＡの使用については何ら記載されておりませんし、また、１００ｍｇという高用量のＮＡＣＡが忍容性を示すことについて開示も示唆もされておりません。」（主張２）、「また、審査官殿は『治療効果及び副作用を考慮して、医薬の用量を好適化することは、当業者の通常の創作能力の発揮である』と指摘されておりますが、出願当時の技術常識を参酌すれば、高用量のＮＡＣＡが網膜色素変性症に効果を示すことは予想外であったと考えられます。なぜなら、本願明細書［０００５］に記載されておりますように、本発明者らは、ＮＡＣＡの類似関連物質であるＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）について、『Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）がＲＰのモデルにおいて錐体細胞死を低下させ、錐体機能を維持することを以前に発見した』が、『ＮＡＣの使用はいくつかの欠点によって制限されており』、網膜色素変性症治療剤として実用化されるには至っておりませんでした。」（主張３）と主張する。
　しかしながら、上記主張１及び２については、当該臨床試験に関して本願当初明細書には全く記載されていなかったうえ、ヒトにおいて１００ｍｇ等という高用量のＮＡＣＡが忍容性を示すことについて、定性的な記載すら存在しなかったことから、上記主張１及び２は、本願明細書の記載に基づくものでなく、採用できない。
　また、上記主張３については、本願明細書の【０００５】を参酌すると、上記欠点とは、「最も重要なのは膜浸透性の低さ及び経口製剤としての全身生物学的利用率が１０％未満であること」を意味していると認められる。しかしながら、引用文献１の記載（Purposeの４−５行及びConclusionsを参照。）によれば、ＮＡＣのプロドラックであるＮＡＣＡを採用すること自体によって上記欠点が解消されることが理解される。
　そうすると、上記欠点は、既にＮＡＣＡを含む引用発明において、ＮＡＣＡの用量を好適化することを妨げる事情となるとは認められない。
　したがって、審判請求人の上記主張は、いずれも採用できない。
第６　むすび
　以上のとおり、本願発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶されるべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。