(57)【要約】  下記式（１）で表されるスレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、ドロキシドパまたはその薬学上許容されうる塩の製造法であって、末梢性起立性低血圧症の治療剤、あるいはパーキンソン病治療剤として有用であるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン（一般名：ドロキシドパ）の煩雑な操作を必要としない生産効率の良い製造方法を提供する。式（１）：2011001976.tif 000008
2011001976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンまたはその薬学上許容されうる塩の製造法。
【請求項２】
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、請求項１に記載のスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンの製造法。
【請求項３】
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンとメチルアミンの反応終了後、さらに反応溶液を酸で中和する工程、および生成したスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンを単離する工程を含む請求項１または請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
中和後のｐHが４から７．５の間に調整される請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンとメチルアミンの反応の溶媒としてアルコール系溶媒またはアルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いる請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
アルコール系溶媒がメタノールである請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
溶媒の使用量がスレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンに対して０．５〜３重量倍である請求項５または６に記載の製造法。
【請求項８】
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンとメチルアミンの反応温度が３５℃〜６０℃の範囲である請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンおよびその薬学上許容されうる塩の製造法に関する。更に詳しくは、スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンをメチルアミンと反応させることによるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンおよびその薬学上許容されうる塩の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明により得られる式（２）：【０００３】
【化１】
2011001976.tif 000003
で表される化合物［化学名：スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン、一般名：ドロキシドパ］は、末梢性起立性低血圧症の治療剤（例えば、特許文献１参照）、あるいはパーキンソン病治療剤（例えば、特許文献２参照）として有用であることが知られている医薬品である。【０００４】
かかるドロキシドパを製造する方法としては、例えば式（１）：【０００５】
【化２】
2011001976.tif 000004
で表される化合物［化学名：スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン（以下「化合物（１）」と略称する）］をヒドラジンと反応させることにより得る方法（特許文献３）や、式（３）：【０００６】
【化３】
2011001976.tif 000005
で表されるスレオ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｌ−セリンを水素雰囲気下、パラジウム炭素等を触媒として用い、保護基を除去して得る方法（特許文献４）等が知られている。しかしながら、前者の方法は、副生物のフタルヒドラジドが結晶化して析出するため多量の反応溶媒が必要であること、さらには、この副生物を除去するための煩雑な操作とさらなる溶媒が必要になることなどの問題があり、後者の方法は、前記式（３）で表される化合物の製造が煩雑である上に、用いた触媒の除去操作が煩雑であるという問題があり、必ずしも工業的に十分満足し得るものではない。【０００７】
一般的に、フタルイミド基からアミノ基へ変換する際に、アミン類が使用できることが知られているが、化合物（１）にメチルアミンを反応させ、前記式（２）で表されるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンが得られることの開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭56−104815号公報
【特許文献２】特開昭58−52219号公報
【特許文献３】特公平5−20425号公報
【特許文献４】特開昭50−49252号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、使用する溶媒量が少量かつ、煩雑な操作工程を必要としない生産効率が高いドロキシドパの工業的製法ならびに医薬品の原薬として有用なドロキシドパを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような状況のもと、本発明者らは、使用する溶媒量が少量かつ、煩雑な操作工程を必要としない生産効率が高いドロキシドパの製造方法について鋭意検討したところ、化合物（１）をメチルアミンと反応させることにより、簡便に目的のドロキシドパが得られることを見出した。即ち本発明は、以下に挙げる発明に関する。
〔１〕スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンまたはその薬学上許容されうる塩の製造法。
〔２〕スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、〔１〕に記載のスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンの製造法。
〔３〕スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンとメチルアミンの反応終了後、さらに反応溶液を酸で中和する工程、および生成したスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンを単離する工程を含む〔１〕または〔２〕に記載の製造法。
〔４〕中和後のｐHが４から７．５の間に調整される〔３〕に記載の製造法。
〔５〕メチルアミンの使用量が、スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンに対して２．１〜１２倍モルである〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔６〕スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンとメチルアミンの反応の溶媒としてアルコール系溶媒またはアルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いる〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔７〕アルコール系溶媒がメタノールである〔６〕に記載の製造法。
〔８〕溶媒がメタノールである〔６〕に記載の製造法。
〔９〕溶媒の使用量がスレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンに対して０．５〜３重量倍である〔６〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔１０〕スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンとメチルアミンの反応温度が３５℃〜６０℃の範囲である〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の製造法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、ヒドラジンやパラジウム炭素を使用することなく、使用する溶媒量が少量かつ、煩雑な操作工程を必要としない効率のよい製造方法でドロキシドパを生産することが可能となり、安価で高純度のドロキシドパの工業生産が可能になった。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本発明の1つの態様は、化合物（１）とメチルアミンを反応させドロキシドパを製造することで実施される。
メチルアミンは市販の水溶液、メタノール溶液、エタノール溶液、テトラヒドロフラン溶液又はガスのいずれも用いることができるが、好ましくは使用しやすいメチルアミン水溶液である。メチルアミンの使用量については、化合物（１）に対し、２〜１５倍モル、好ましくは２．１〜１２倍モル、より好ましくは２．３〜６倍モル、より好ましくは２．５〜３．５倍モル用いて実施すればよい。
化合物（１）は、特許文献３に記載の製造方法で製造することができる。
【００１３】
溶媒としては、化合物（１）のメチルアミン塩を溶解する溶媒であればよく、好ましくは親水性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン、アセトン等の非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、または水の単独およびこれらの混合溶媒が挙げられ、アルコール系溶媒あるいはアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましく、具体的にはメタノールあるいはメタノールと水の混合溶媒が好ましく、メタノールが特に好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されないが、化合物（１）に対して、好ましくは０．５〜１０重量倍であり、より好ましくは０．５〜５重量倍であり、より好ましくは０．５〜３重量倍であり、より好ましくは０．７５〜２重量倍であり、より好ましくは０．７５〜１．５重量倍であり、より好ましくは１〜１．５重量倍である。ここにおいて、例えば、溶媒の使用量が５重量倍とは、化合物（１）１ｇに対して溶媒を５ｇ使用することを意味する。
【００１４】
反応温度は、通常０℃〜８０℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜６０℃の範囲であり、より好ましくは３５℃〜６０℃の範囲であり、より好ましくは３５℃〜５０℃の範囲である。
メチルアミンと化合物（１）の加える順序としては、メチルアミンに化合物（１）を加えても、また反対に化合物（１）にメチルアミンを加えてもよい。またそれらは一括で加えても良いし、連続的あるいは間欠的に加えてもよい。反応時の除熱の容易さから、連続的あるいは間欠的に加えることが好ましく、さらにはメチルアミンを化合物（１）に対し一定の速度で連続的に加える（滴下する）ことがより好ましい。
【００１５】
反応終了後、反応液を適当な酸で中和することにより、目的とするドロキシドパが得られる。本操作は後記比較例１のように、副生するフタルヒドラジドを除去するために、ｐＨを1以下とし不溶物を濾除する処理とその後の中和処理を必要としない。酸としては通常一般に使用される酸であればよく、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸等である。用いる酸の量は、通常反応液のｐＨを４から７．５の間に調整できる量であればよく、好ましくはｐＨを４．５から6の間に調整できる量である。
かかる中和後、濾過および濾上物の洗浄によりドロキシドパを取り出すことができる。反応液の流動性を上げ、あるいは洗浄回数を減少させるために、反応後あるいは中和後に溶媒を加えても良い。加える溶媒としては前記の反応溶媒のいずれでもよく、またそれらの混合物であっても良い。
【００１６】
取り出したドロキシドパは、例えば酸性条件下の逆相カラムクロマトグラフィー（メタノールあるいはアセトニトリルおよび水で展開）、水あるいは水とメタノール、エタノール等の親水性溶媒の混合溶媒からの再結晶、中和晶析（ドロキシドパをｐHが２より小さい酸あるいはｐHが９より大きいアルカリ溶液に溶解させ、溶液を中和（ｐＨを４から７．５、好ましくはｐＨを４．５から６の間に調整）し、結晶を析出させる）等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００１７】
取り出したドロキシドパは、適当な溶媒中で適当な酸と混合することにより、その塩とすることができる。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン等の非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、または水の単独およびこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、特に制限されないが、ドロキシドパに対して、好ましくは１〜５重量倍であり、より好ましくは１〜２重量倍である。使用できる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸等の無機酸、またはシュウ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。好ましい酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。
ドロキシドパの薬学上許容されうる塩は、上記の酸の酸付加塩を意味する。また、ドロキシドパおよびその薬学上許容されうる塩は、水和物、又はメタノール和物等の溶媒和物であってもよい。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。純度はHPLC外部標準法により測定した〔カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（Ｉｍｔａｋｔ社製）、展開溶媒：１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム（５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびリン酸二水素カリウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）水溶液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル＝９３／７〕。
実施例１
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン３０ｇおよびＬ−アスコルビン酸０．３０ｇをメタノール３０ｇに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら、４０％メチルアミン水溶液２０ｇを滴下した。反応液を４０℃で６時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。水１５ｇおよびメタノール４５ｇを加えて１時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン１６．８ｇ（収率：９０．２％）を得た。ｍｐ２２１〜２２３℃（分解）〔文献値２２９〜２３２℃（水からの再結晶品、分解）、２３２〜２３５℃（エタノールおよびエーテルの混合溶媒からの再結晶品、分解）Merck Index 14th Ed.参照〕純度９８％。
実施例２
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン８０．０ｋｇおよびＬ−アスコルビン酸０．８６ｋｇをメタノール８０．１ｋｇに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら、４０％メチルアミン水溶液５４．３ｋｇを滴下した。反応液を４０℃で５．６時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。水４０．２ｋｇおよびメタノール１２０ｋｇを加えて１２．４時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン４６．１ｋｇ（収率：９２．９％）を得た。純度９８％。
実施例３
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン３０ｇをメタノール７５ｇと水１５ｇの混合溶媒に溶解し、室温で、攪拌しながら、４０％メチルアミン水溶液２０ｇを滴下した。反応液を４０℃で９時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。１時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン１７．５ｇ（収率：９３．９％）を得た。ｍｐ２２０〜２２２℃（分解）。純度９７％。
実施例４
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン３０ｇをメタノール３０ｇと水３０ｇの混合溶媒に溶解し、室温で、攪拌しながら、４０％メチルアミン水溶液２０ｇを滴下した。反応液を４０℃で６時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。１時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン１７．０ｇ（収率：９１．２％）を得た。純度９７％。
実施例５
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン［式（２）の化合物］３０ｇとメチルアミン２０．４ｇ（３倍モル）をメタノール中、４０℃で６時間攪拌してドロキシドパを製造し、単離した。種々のメタノール溶媒量（重量倍）におけるドロキシドパの収率とその純度、および単離したドロキシドパ中に含まれる反応中間体の残留率、並びにドロキシドパの収率とその純度を掛け合わせたドロキシドパの純収率を表１に示す。【００１９】
【表１】
2011001976.tif 000006
反応中間体：スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−セリン
メタノール量が０．５重量倍の場合は、反応により生成するＮ１，Ｎ２−ジメチルフタルジアミドが析出するため、反応混合物の粘性増加による撹拌効率の低下、および単離したドロキシドパ中にＮ１，Ｎ２−ジメチルフタルジアミドが含まれることによるドロキシドパの純度の低下が見られた。また３倍重量の場合は、単離したドロキシドパ中に残留する反応中間体の増加が見られた。
実施例６
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン［式（２）の化合物］３０ｇとメチルアミン２０．４ｇをメタノール３０ｇ（１重量倍）中で６時間加熱攪拌してドロキシドパを製造し、単離した。種々の反応温度におけるドロキシドパの収率と純度、および単離したドロキシドパ中に含まれる副生成物の残留率、並びにドロキシドパの収率とその純度を掛け合わせたドロキシドパの純収率を表２に示す。【００２０】
【表２】
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副生成物：構造不明
３５℃〜５０℃では、純収率、品質ともに良好なドロキシドパが得られたが、６０℃では、単離したドロキシドパ中に残留する副生成物の増加および純収率の低下が見られた。
実施例７
スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン５．０ｇを水７．５ｇに懸濁させ、室温で、攪拌しながら、濃塩酸３．８ｇを滴下した。反応液を６０℃で３０分攪拌し、０℃まで冷却、１時間攪拌後、濾過し、濾上物を２−プロパノールで洗浄してスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン塩酸塩三水和物５．０ｇを得た。ｍｐ８９〜９１℃。純度１００％。
比較例１
スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン２０．６ｇをエタノール２００ｍLに溶解し、室温で、攪拌しながら、６０％抱水ヒドラジン水溶液７．５ｇを滴下し、反応液を２時間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール２００ｍLを加えた後、濃塩酸を加えてｐHを1以下とした。２時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾過母液を２７％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取し、濾上物をメタノールで洗浄してスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリン１３．１ｇ（収率：１０２．４％）を得た。ｍｐ２１１〜２１３℃（分解）。純度９２％。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明は、生産効率がよいドロキシドパの製造方法として有用である。
【国際調査報告】
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