(57)【要約】  下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。2010041699.tif 000125［式中、Ｘは下記一般式（２）〜一般式（５）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基を表す。2010041699.tif 000126 一般式（２）〜（５）中、Ｒ21は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルチオ基又はアミノ基を表し、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ41及びＲ42はそれぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、アルコキシ基、リン酸基又は芳香族へテロ環基を表す。］
2010041699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
2010041699.tif 000113
［式中、Ｘは下記一般式（２）〜（５）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基を表す。
2010041699.tif 000114
一般式（２）中、Ｒ21は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルチオ基又はアミノ基を表す。
2010041699.tif 000115
一般式（３）中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000116
一般式（４）中、Ｒ41及びＲ42はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000117
一般式（５）中、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、アルコキシ基、リン酸基又は芳香族へテロ環基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。］
【請求項２】
一般式（２）で表される基が一般式（２−１）、一般式（２−２）及び一般式（２−３）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその塩。
2010041699.tif 000118
［一般式（２−１）中、Ｒ121及びＲ122はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000119
一般式（２−２）中、Ｒ221は水素原子、ヒドロキシ基又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000120
一般式（２−３）中、Ｒ321はアルキル基を表す。］
【請求項３】
一般式（５）で表される基が一般式（５−１）、一般式（５−２）、一般式（５−３）及び一般式（５−４）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその塩。
2010041699.tif 000121
［一般式（５−１）中、Ｒ151及びＲ152はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ153は水素原子又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000122
一般式（５−２）中、Ｒ252は水素原子、アルキル基又は芳香族へテロ環基を表す。
2010041699.tif 000123
一般式（５−３）中、Ｒ351及びＲ352はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000124
一般式（５−４）中、Ｒ451及びＲ452はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。］
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその塩の少なくとも１種を含有する抗菌剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、抗菌剤としての使用。
【請求項６】
ＭＲＳＡによる感染症の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与する、ＭＲＳＡによる感染症治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＴＭＡ2化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から使われている抗生物質として、β-ラクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系、テトラサイクリン系などの種類があり、現代の感染症治療において大きな役割を担っている。しかし、抗生物質の多用は結果として耐性菌の出現も招くことになり、近年深刻な問題となっている。耐性菌のひとつとして、ＭＲＳＡ（methicillin-resistant  Staphylococcus aureus(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)）が挙げられる。【０００３】
ＭＲＳＡに対する治療薬のひとつとして、bottromycin  A2(ＢＴＭＡ2)が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかし、ＢＴＭＡ2はin  vitroでは強力でかつ広範囲にわたる抗菌スペクトルを示すが、in  vivoでは経口又は皮下投与とともに抗菌活性が消失することが知られている。【０００４】
2010041699.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６／１０３０１０号パンフレット
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示すＢＴＭＡ2化合物を提供することを課題とする。また、本発明は、経口又は皮下投与しても抗菌活性が消失しないＢＴＭＡ2化合物を提供することを課題とする。さらに、本発明は、優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示し、経口又は皮下投与しても抗菌活性が消失しない抗菌剤を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明者らは上記課題について鋭意検討を重ねたところ、これまで知られていなかった構造を有するＢＴＭＡ2化合物が優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示すことを見い出した。また、経口又は皮下投与しても抗菌活性が消失しないＢＴＭＡ2化合物を見い出した。本発明は、これらの知見に基づき完成するに至った。
【０００８】
本発明は、以下の手段が提供される。
［１］下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【０００９】
2010041699.tif 000004
【００１０】
［式中、Ｘは下記一般式（２）〜（５）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基を表す。
【００１１】
2010041699.tif 000005
【００１２】
一般式（２）中、Ｒ21は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルチオ基又はアミノ基を表す。
【００１３】
2010041699.tif 000006
【００１４】
一般式（３）中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
【００１５】
2010041699.tif 000007
【００１６】
一般式（４）中、Ｒ41及びＲ42はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。
【００１７】
2010041699.tif 000008
【００１８】
一般式（５）中、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、アルコキシ基、リン酸基又は芳香族へテロ環基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。］
［２］一般式（２）で表される基が一般式（２−１）、一般式（２−２）及び一般式（２−３）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基であることを特徴とする、前記［１］項記載の化合物又はその塩。
【００１９】
2010041699.tif 000009
【００２０】
［一般式（２−１）中、Ｒ121及びＲ122はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
【００２１】
2010041699.tif 000010
【００２２】
一般式（２−２）中、Ｒ221は水素原子、ヒドロキシ基又はアルキル基を表す。
【００２３】
2010041699.tif 000011
【００２４】
一般式（２−３）中、Ｒ321はアルキル基を表す。］
［３］一般式（５）で表される基が一般式（５−１）、一般式（５−２）、一般式（５−３）及び一般式（５−４）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基であることを特徴とする、前記［１］項記載の化合物又はその塩。
【００２５】
2010041699.tif 000012
【００２６】
［一般式（５−１）中、Ｒ151及びＲ152はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ153は水素原子又はアルキル基を表す。
【００２７】
2010041699.tif 000013
【００２８】
一般式（５−２）中、Ｒ252は水素原子、アルキル基又は芳香族へテロ環基を表す。
【００２９】
2010041699.tif 000014
【００３０】
一般式（５−３）中、Ｒ351及びＲ352はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
【００３１】
2010041699.tif 000015
【００３２】
一般式（５−４）中、Ｒ451及びＲ452はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。］
［４］前記［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物又はその塩の少なくとも１種を含有する抗菌剤。
［５］前記［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、抗菌剤としての使用。
［６］ＭＲＳＡによる感染症の治療に使用するための、前記［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
［７］前記［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与する、ＭＲＳＡによる感染症治療方法。
【００３３】
本発明のＢＴＭＡ2化合物は、優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示す。また、本発明のＢＴＭＡ2化合物は、経口又は皮下投与しても抗菌活性が消失しない。さらに、本発明の抗菌剤は、優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示し、経口又は皮下投与しても抗菌活性が消失しない。
【００３４】
本発明の上記及び他の特徴及び利点は、下記の記載からより明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、本発明について、その好ましい実施態様に基づき詳細に説明する。
前記一般式（１）において、Ｘは一般式（２）〜（５）のいずれかで表される基を表す。本発明の化合物は、優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示す。
【００３６】
まず、一般式（２）について説明する。
【００３７】
2010041699.tif 000016
【００３８】
一般式（２）中、Ｒ21は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルチオ基又はアミノ基を表す。Ｒ21で表されるアルキル基として、炭素数１〜１２のアルキル基が好ましく、炭素数１〜１０のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜８のアルキル基がさらに好ましい。Ｒ21で表されるアルキルチオ基として、炭素数１〜８のアルキルチオ基が好ましく、炭素数１〜４のアルキルチオ基が好ましく、炭素数１〜３のアルキルチオ基がさらに好ましい。Ｒ21で表されるアルキル基、アルキルチオ基及びアミノ基はさらに置換基を有していてもよい。
【００３９】
置換基の例としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、４−ｎ−ドデシルシクロヘキシル基）、ビシクロアルキル基（例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル基、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基）、シクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル基）、ビシクロアルケニル基（例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル基、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基）、アリール基（例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基）、ヘテロ環基（例えば、２−フリル基、２−チエニル基、２−ピリミジニル基、２−ベンゾチアゾリル基）、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基、３−ニトロフェノキシ基、２−テトラデカノイルアミノフェノキシ基）、シリルオキシ基（例えば、トリメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）、ヘテロ環オキシ基（例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基）、アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルカルボニルオキシ基）、カルバモイルオキシ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ基、モルホリノカルボニルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−ｎ−オクチルカルバモイルオキシ基）、アルコキシカルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−オクチルカルボニルオキシ基）、アリールオキシカルボニルオキシ基（例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−ｎ−ヘキサデシルオキシフェノキシカルボニルオキシ基）、アミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、Ｎ−メチル−アニリノ基、ジフェニルアミノ基）、アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ラウロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基）、アミノカルボニルアミノ基（例えば、カルバモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−メトキシカルボニルアミノ基）、アリールオキシカルボニルアミノ基（例えば、フェノキシカルボニルアミノ基、ｐ−クロロフェノキシカルボニルアミノ基、ｍ−ｎ−オクチルオキシフェノキシカルボニルアミノ基）、スルファモイルアミノ基（例えば、スルファモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−オクチルアミノスルホニルアミノ基）、アルキル又はアリールスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、２，３，５−トリクロロフェニルスルホニルアミノ基、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ基）、メルカプト基、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−ヘキサデシルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、ｍ−メトキシフェニルチオ基）、ヘテロ環チオ基（例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ基、１−フェニルテトラゾール−５−イルチオ基）、スルファモイル基（例えば、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−（３−ドデシルオキシプロピル）スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−アセチルスルファモイル基、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル基、Ｎ−（Ｎ’−フェニルカルバモイル）スルファモイル基）、スルホ基、アルキル又はアリールスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、ｐ−メチルフェニルスルフィニル基）、アルキル又はアリールスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−メチルフェニルスルホニル基）、アシル基（例えば、アセチル基、ピバロイルベンゾイル基）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基、ｏ−クロロフェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシカルボニル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニル基）、カルバモイル基（例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルカルバモイル基、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル基）、アリール又はヘテロ環アゾ基（例えば、フェニルアゾ基、ｐ−クロロフェニルアゾ基、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアゾ基）、イミド基（例えば、Ｎ−スクシンイミド基、Ｎ−フタルイミド基）、ホスフィノ基（例えば、ジメチルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基、メチルフェノキシホスフィノ基）、ホスフィニル基（例えば、ホスフィニル基、ジオクチルオキシホスフィニル基、ジエトキシホスフィニル基）、ホスフィニルオキシ基（例えば、ジフェノキシホスフィニルオキシ基、ジオクチルオキシホスフィニルオキシ基）、ホスフィニルアミノ基（例えば、ジメトキシホスフィニルアミノ基、ジメチルアミノホスフィニルアミノ基）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基）などを挙げることができる。
また、置換基は更に置換されていても良く、置換基が複数ある場合は、同じでも異なっても良い。その際、置換基の例としては、上述の１価の置換基を挙げることができる。また置換基同士で結合して環を形成しても良い。
【００４０】
一般式（２）において、Ｒ21は水素原子、アルキル基、アルキルチオ基又はアミノ基基が好ましく、アルキル基又はアミノ基がより好ましい。
【００４１】
また、一般式（２）で表される基が、一般式（２−１）、一般式（２−２）又は一般式（２−３）で表される基であることが好ましい。以下、一般式（２−１）、一般式（２−２）及び一般式（２−３）について説明する。
【００４２】
2010041699.tif 000017
【００４３】
一般式（２−１）中、Ｒ121及びＲ122はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ121及びＲ122で表されるアルキル基として、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜２のアルキル基がより好ましい。Ｒ121及びＲ122で表されるアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（２−１）において、Ｒ121及びＲ122はそれぞれ独立に水素原子、又は、置換若しくは無置換の、メチル基若しくはエチル基が好ましい。
【００４４】
2010041699.tif 000018
【００４５】
一般式（２−２）中、Ｒ221は水素原子、ヒドロキシ基又はアルキル基を表す。Ｒ221で表されるアルキル基として、炭素数１〜１２のアルキル基が好ましく、炭素数１〜８のアルキル基がより好ましく、炭素数２〜４のアルキル基がより好ましい。Ｒ221で表されるアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（２−２）において、Ｒ221はアルキル基が好ましく、置換又は無置換の、エチル基、プロピル基又はブチル基がより好ましい。
【００４６】
2010041699.tif 000019
【００４７】
一般式（２−３）中、Ｒ321はアルキル基を表す。Ｒ321で表されるアルキル基として、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、炭素数２〜３のアルキル基がさらに好ましい。Ｒ321で表されるアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（２−３）において、Ｒ321はメチル基、プロピル基又はイソプロピル基がより好ましい。
【００４８】
次に、一般式（３）について説明する。
【００４９】
2010041699.tif 000020
【００５０】
一般式（３）中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ31及びＲ32で表されるアルキル基として、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。Ｒ31及びＲ32で表されるアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（３）において、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立に水素原子、又は、置換若しくは無置換の、メチル基、エチル基若しくはイソプロピル基が好ましい。
【００５１】
次に、一般式（４）について説明する。
【００５２】
2010041699.tif 000021
【００５３】
一般式（４）中、Ｒ41及びＲ42はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ41及びＲ42で表されるアルキル基として、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がさらに好ましい。Ｒ41及びＲ42で表されるアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（４）において、Ｒ41は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、プロピル基がさらに好ましい。Ｒ42は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
【００５４】
次に、一般式（５）について説明する。
【００５５】
2010041699.tif 000022
【００５６】
一般式（５）中、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、アルコキシ基、リン酸基又は芳香族へテロ環基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ51、Ｒ52及びＲ53で表されるアルキル基として、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数２〜３のアルキル基がより好ましい。Ｒ51、Ｒ52及びＲ53で表されるアルキルチオ基として、炭素数１〜４のアルキルチオ基が好ましく、炭素数１〜３のアルキルチオ基がより好ましい。Ｒ51、Ｒ52及びＲ53で表されるアミノ基として、炭素数１〜３のアミノ基が好ましく、炭素数１〜２のアミノ基がより好ましい。Ｒ51、Ｒ52及びＲ53で表されるアルコキシ基として、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。Ｒ51及びＲ52で表される芳香族へテロ環基として、５〜６員環の芳香族へテロ環基が好ましく、５員環の芳香族へテロ環基がより好ましい。Ｒ51、Ｒ52及びＲ53で表されるアルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、アルコキシ基、リン酸基及び芳香族へテロ環基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
【００５７】
また、一般式（５）で表される基が、一般式（５−１）、一般式（５−２）、一般式（５−３）又は一般式（５−４）で表される基であることが好ましい。以下、一般式（５−１）、一般式（５−２）、一般式（５−３）及び一般式（５−４）について説明する。
【００５８】
2010041699.tif 000023
【００５９】
一般式（５−１）中、Ｒ151及びＲ152はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ153は水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ151、Ｒ152及びＲ153で表されるアルキル基として、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。Ｒ151、Ｒ152及びＲ153で表されるアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（５−１）において、Ｒ151及びＲ152はそれぞれ独立にメチル基、エチル基又はプロピル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。Ｒ153は水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００６０】
2010041699.tif 000024
【００６１】
一般式（５−２）中、Ｒ252は水素原子、アルキル基又は芳香族へテロ環基を表す。Ｒ252で表されるアルキル基として、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。Ｒ252で表される芳香族へテロ環として、５〜６員環の芳香族へテロ環基が好ましく、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を含む５〜６員環の芳香族へテロ環基がより好ましい。Ｒ252で表されるアルキル基及び芳香族へテロ環はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（５−２）において、Ｒ252は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又は２−チアゾリル基が好ましく、水素原子、エチル基、プロピル基又は２−チアゾリル基がより好ましい。
【００６２】
2010041699.tif 000025
【００６３】
一般式（５−３）中、Ｒ351及びＲ352はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ351及びＲ352で表されるアルキル基として、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数１〜２のアルキル基がより好ましい。Ｒ351及びＲ352で表されるアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（５−３）において、Ｒ351及びＲ352はそれぞれ独立に水素原子、メチル基又はエチル基又はプロピル基が好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基がより好ましい。
【００６４】
2010041699.tif 000026
【００６５】
一般式（５−４）中、Ｒ451及びＲ452はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ451及びＲ452で表されるアルキル基として、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数１〜２のアルキル基がより好ましい。Ｒ451及びＲ452で表されるアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。置換基の例としては、Ｒ21が有してもよい置換基が挙げられる。
一般式（５−４）において、Ｒ451及びＲ452はそれぞれ独立にメチル基、エチル基又はプロピル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。
【００６６】
以下に、前記一般式（１）で表される化合物の具体例を示すが、本発明はこれに限定されない。なお、本明細書において、Ａｃ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎはそれぞれアセチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基を表す。また、Ｘで表される基における波線は、前記一般式（１）におけるＸが結合する炭素原子への結合部位を示す。
【００６７】
2010041699.tif 000027
【００６８】
2010041699.tif 000028
【００６９】
2010041699.tif 000029
【００７０】
2010041699.tif 000030
【００７１】
2010041699.tif 000031
【００７２】
2010041699.tif 000032
【００７３】
前記一般式（１）で表される化合物は任意の方法で合成することができる。例えば、前記一般式（１）で表される化合物は、以下のスキームを参考に合成することができる。しかし、本発明はこれに限定するものではない。
【００７４】
2010041699.tif 000033
【００７５】
（合成例１）
ＢＴＭＡ2のエタノール溶液にヒドラジンを加え、４時間還流し、ＢＴＭＡ2のヒドラジド体を調製する。続いて、０℃でヒドラジド体をＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液、ｎ−ブチルニトリルを加え、３０分攪拌することにより、中間体（アシルアジド）を調製する。次いでトリエチルアミンを加え反応液を塩基性にした後、種々のアミンを加え、６０℃で加熱還流して、アミン体（ＢＴＭ  ａｍｉｄｅ）を得ることができる。
【００７６】
2010041699.tif 000034
【００７７】
（合成例２）
合成例１と同様に調製した中間体（アシルアジド）にトリエチルアミンを加え、反応液を塩基性にした後、種々のチオールを加え、室温で攪拌して、チオエステル体（ＢＴＭ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ）を得ることができる。
【００７８】
2010041699.tif 000035
【００７９】
（合成例３）
合成例１と同様に調製した中間体（アシルアジド）にトリエチルアミンを加え、反応液を塩基性にする。次いで、分液操作によって酢酸エチルで抽出し、イソシアネート体とアジドエステル体の混合物を調製する。この混合体のトルエン溶液を６０℃で２時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳ分析によってアシルアジドが消失し、全てイソシアネート体へと変換されたことを確認した後、反応液に種々のアミンを加え、６０℃で４時間攪拌することによって、ウレア体（ＢＴＭ  ｕｒｅａ）を得ることができる。
【００８０】
2010041699.tif 000036
【００８１】
（合成例４）
合成例１と同様に調製したＢＴＭＡ2のヒドラジド体を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフランに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液、ｎ−ブチルニトリルを加え、３０分攪拌する。次いでトリエチルアミンを加え反応液を塩基性にした後、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを加え４０℃で加熱還流して、例示化合物（２−１６）を得る。次いで、例示化合物（２−１６）のジクロロメタン溶液に４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、０℃で２時間攪拌し、ｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護することにより例示化合物（２−１７）を得る。さらに、例示化合物（２−１７）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、種々のハロゲン化アルキル及びＫ2ＣＯ3を加え、４０℃で２時間攪拌することで、ピペラジン体（ＢＴＭ  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）を得ることができる。
【００８２】
2010041699.tif 000037
【００８３】
（合成例５）
前記合成例２に従い、例示化合物（２−３４）を合成する。そして、例示化合物（２−３４）を出発原料として、パラジウム触媒の存在下、種々のヨウ化アルキル亜鉛試薬を反応させてアルキルケトン体（ＢＴＭ  ｋｅｔｏｎｅ）を得ることができる。
粉末状の亜鉛を１Ｎ塩酸中、室温で４時間攪拌して活性化した後ろ過し、デシケーターを用いて一晩乾燥させる。こうして得られる亜鉛のテトラヒドロフラン懸濁液に、窒素雰囲気下室温でＣＨ2Ｂｒ2を滴下し、５０℃に加熱し１分間攪拌する。反応液を室温まで冷却し、トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣｌ）を滴下し、続いて様々なハロゲン化アルキルのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。その後、５０℃まで昇温し、一晩攪拌して２．０Ｍヨウ化アルキル亜鉛のテトラヒドロフラン溶液を得る。
例示化合物（２−３４）のトルエン溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2を加え、前記２．０Ｍヨウ化アルキル亜鉛のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で１時間攪拌することで、アルキルケトン体（ＢＴＭ  ｋｅｔｏｎｅ）を得ることができる。
【００８４】
2010041699.tif 000038
【００８５】
（合成例６）
前記合成例５に従い、例示化合物（２−２５）を合成する。そして、例示化合物（２−２５）のエタノール溶液にプロパルギルヒドロキシアミン塩酸塩を加え、２時間攪拌し、、例示化合物（４−１）を得ることができる。
【００８６】
また、窒素雰囲気下、例示化合物（２−２５）の塩化メチレン溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、１，２−プロパンジオールを加え、室温で６時間攪拌し、例示化合物（５−１）を得ることができる。
【００８７】
2010041699.tif 000039
【００８８】
（合成例７）
合成例５に従い合成した例示化合物（２−２５）のエタノール溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウムを加え、２時間攪拌して、例示化合物（５−７）を得ることができる。
また、例示化合物（５−７）のジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、メトキシメチルクロライドを反応させ、例示化合物（５−１１）を得ることができる。
さらに、例示化合物（５−７）のピリジン溶液に、室温でクロロリン酸ジエチルを反応させ、例示化合物（５−１２）を得ることができる。
【００８９】
2010041699.tif 000040
【００９０】
（合成例８）
下記で説明する合成例１０に従い合成した例示化合物（２−３３）のメタノール溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウムを加え、例示化合物（５−１４）を得ることができる。
【００９１】
2010041699.tif 000041
【００９２】
（合成例９）
合成例５に従い合成した例示化合物（２−２６）のメタノール溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウムを加え、例示化合物（５−７）を得ることができる。
【００９３】
2010041699.tif 000042
【００９４】
（合成例１０）
ＢＴＭＡ2のテトラヒドロフラン溶液に１Ｎ水酸化リチウム溶液を加え、３０分攪拌した後、４時間反応させ、例示化合物（２−２４）を合成する。続いて、例示化合物（２−２４）のジクロロメタン溶液中、メトキシアミン塩酸塩、４−ジメチルアミノピリジン、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いて反応を行い、ＢＴＭ６４を得る。このＢＴＭ６４をテトラヒドロフランに溶解し、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノリチウムを加え、１時間攪拌して、例示化合物（２−３３）を得ることができる。
【００９５】
2010041699.tif 000043
【００９６】
（合成例１１）
合成例１０に従い合成した例示化合物（２−３３）のジクロロメタン溶液に、種々のチオール及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加え、一晩攪拌して、チオエーテル体（ＢＴＭ  ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ）を得ることができる。
また、例示化合物（２−３３）のエタノール溶液に、種々のアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸を加え、１時間攪拌して、アミン体（ＢＴＭ  ａｍｉｎｅ）を得ることができる。
【００９７】
2010041699.tif 000044
【００９８】
（合成例１２）
合成例１に従い合成した例示化合物（２−７）のメタノール溶液に、ベンジルアジド化合物のメタノール溶液、ｔｒｉｓ−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン及びテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートを加え、室温で４日間攪拌して、例示化合物（２−８）を得ることができる。
【００９９】
2010041699.tif 000045
【０１００】
（合成例１３）
例示化合物（２−７）の代わりに合成例６に従って合成した例示化合物（４−１）を用い、ベンジルアジド化合物の代わりにアジドエタノールを用いる以外は、合成例１２と同様にして、例示化合物（４−４）を得ることができる。
【０１０１】
2010041699.tif 000046
【０１０２】
（合成例１４）
例示化合物（４−１）の代わりに合成例４に従って合成した例示化合物（２−１９）を用いる以外は、合成例１３と同様にして、例示化合物（２−３）を得ることができる。
【０１０３】
また、本発明のＢＴＭＡ2化合物は、常法に従い酸付加塩又は塩基付加塩とすることができる。前記一般式（１）で表される化合物の塩としては無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、無機酸付加塩、有機酸付加塩、塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。無機塩基塩を生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウムなど）などが挙げられる。有機塩基塩を生成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイン、2−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルコサミンなどが挙げられる。無機酸付加塩を生成させうる無機酸としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸付加塩を生成させうる有機酸としてはたとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸などが挙げられる。塩基性アミノ酸塩を生成させうる塩基性アミノ酸としてはたとえばリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンなどが挙げられる。
【０１０４】
本発明のＢＴＭＡ2化合物又はその塩は、優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示す。したがって、本発明のＢＴＭＡ2化合物は、ＭＲＳＡの治療薬等の医薬の材料や、動物薬、魚病薬、農薬、食品保存剤、染料、顔料、塗料、繊維などの抗菌剤として有用である。なお、本発明において、「抗菌剤」とは、特定の微生物を死滅させ、あるいはその活性を弱めることのできる薬剤をいう。
【０１０５】
一般式（１）で表される化合物又はその塩を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。
【０１０６】
以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１０７】
製造例１  55-デメトキシ55-ヒドラジノボトロマイシンA2(BTM1)の合成【０１０８】
2010041699.tif 000047
【０１０９】
窒素雰囲気下、ボトロマイシンA2(500mg、608μmol)のエタノール(30.4mL)溶液にヒドラジン(1.6mL)を加え、4時間90℃で加熱還流した。反応液を濃縮した後、粗生成物を酢酸エチル(60mL)に溶解し、精製水(70mL)で3回、飽和食塩水(60mL)で一回洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥後ろ過し、濃縮して白色粉末の55-デメトキシ55-ヒドラジノボトロマイシンA2(BTM1)(486mg、591μmol)を97%の収率で得た。【０１１０】
IR(KBr)  νcm-1：3325(m),2966(m),2881(w),1653(s),1533(m),1506(m)，1257(w)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)  δ(ppm)：0.77(3H，d，J=6.2Hz)，0.80(3H，d，J=6.0Hz)，0.85〜1.14(21H，m)，1.41(3H，d，J=6.9Hz)，1.47〜1.66(2H，m)，1.91〜1.99(2H，m)，2.25〜2.36(1H，m)，2.72〜2.88(1H，m)，2.94(2H，dd，J=4.0，14.6Hz)，3.24〜3.74(5H，m)，3.83(2H，br，s)，3.89(1H，s)，4.57(1H，d，J=10.6Hz)，4.96(1H，dd，J=4.0，9.4Hz)，5.44(1H，br)，6.79(1H，d，J=9.1Hz)，7.14，(1H，d，J=3.2Hz)，7.28〜7.34(5H，m)，7.55(1H，d，J=3.5Hz)，7.76(1H，d，J=5.5Hz)
13C-NMR(67.5MHz，CDCl3)  δ(ppm)：8.2，11.7，12.7，13.1，20.0，20.8，20.9，23.1，26.1，28.2，31.3，31.5，35.2，39.9，41.0，43.6，46.1，49.7，58.4，61.5，63.4，112.2，119.8，121.1，121.5，133.7，135.1，149.6，161.7，162.0，164.1，165.3，166.0，166.2，167.0
HRFABMS：calcd  for  C41H62O6N10S：823.4653[M+H]，found  m/z  823.4686[M+H]+【０１１１】
製造例２  例示化合物（２−１）（55-ベンジルアミノ-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１１２】
2010041699.tif 000048
【０１１３】
窒素雰囲気下、0℃でBTM1(30.2mg，36.7μmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(367μL)にt-ブチルナイトレイト(20.4μL，110μmol)、4N塩酸ジオキサン溶液(91.8μL，367μmol)を加え、30分撹拌した。30分後、トリエチルアミン(61.6μL，440μmol)、ベンジルアミン(12.0μL，110μmol)を加え、60℃に昇温し1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(3mL)を加え反応を止め、水(3mL)を加えて有機層に分取した。水層をEtOAc(3mL)で3回抽出し、合わせた有機層を水(9mL)で5回洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で分離精製して、黄色粉末状の例示化合物（２−１）（55-ベンジルアミノ-55-デメトキシボトロマイシンA2）(22.8mg，25.5μmol)を69%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C48H68O6N9S：898.5056[M+H]，found  m/z  898.5100[M+H]+【０１１４】
製造例３  例示化合物（２−２）（55-デメトキシ-55-モルフォリノボトロマイシンA2）の合成【０１１５】
2010041699.tif 000049
【０１１６】
BTM1(15.0mg，18.2μmol)、モルホリン(20μL，229μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−２）（55-デメトキシ-55-モルフォリノボトロマイシンA2）(11.8mg，13.4μmol)を78%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H67O7N9S：879.13[M+H]，found  m/z  [M+H]+【０１１７】
製造例４  例示化合物（２−３）（55-アミノ-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１１８】
2010041699.tif 000050
【０１１９】
BTM1(30.0mg，36.4μmol)、塩化アンモニウム(10mg，187μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−３）（55-アミノ-55-デメトキシボトロマイシンA2）(22.0mg，24.9μmol)を67%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C41H61O6N9S：808.45[M+H]，found  m/z  808.3[M+H]+【０１２０】
製造例５  例示化合物（２−４）（55-(2-N-アセチルエチレン-1，2-ジアミノ)-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１２１】
2010041699.tif 000051
【０１２２】
BTM1(30.0mg，36.4μmol)、N-アセチルエチレンジアミン(18.6μL，182μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−４）（55-(2-N-アセチルエチレン-1，2-ジアミノ)-55-デメトキシボトロマイシンA2）(16.0mg，17.9μmol)を50%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H68O7N10S：893.5[M+H]，found  m/z  893.5[M+H]+【０１２３】
製造例６  例示化合物（２−５）（55-デメトキシ-55-チアゾリジノボトロマイシンA2）の合成【０１２４】
2010041699.tif 000052
【０１２５】
BTM1(30.0mg，36.5μmol)、チアゾリジン(14.4μL，182μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−５）（55-デメトキシ-55-チアゾリジノボトロマイシンA2）(22.0mg，24.9μmol)を67%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C44H65O6N10S2：880.45[M+H]，found  m/z  880.4[M+H]+【０１２６】
製造例７  例示化合物（２−６）（55-デメトキシ-55-チオモルフォリノボトロマイシンA2）の合成【０１２７】
2010041699.tif 000053
【０１２８】
BTM1(30.0mg，36.5μmol)、チオモルフォリン(17.6μL，185μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−６）（55-デメトキシ-55-チオモルフォリノボトロマイシンA2）(18.5mg，20.6μmol)を56%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H67O6N9S2：894.47[M+H]，found  m/z  894.4[M+H]+【０１２９】
製造例８  例示化合物（２−７）（55-デメトキシ-55-プロパルギルアミノボトロマイシンA2）の合成【０１３０】
2010041699.tif 000054
【０１３１】
BTM1(101mg，122μmol)、プロパルギルアミン(23.4μL，364μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで黄色粉末状の例示化合物（２−７）（55-デメトキシ-55-プロパルギルアミノボトロマイシンA2）(80.3mg，94.9μmol)を78%の収率で得た。
Rf：0.57(Silica  gel，CHCl3：MeOH=9:1)
IR(KBr)  νcm-1：3300(m)，2966(m)，2881(w)，1658(s)，1537(m)，1510(m)，1257(w)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)  δ(ppm)：0.73(6H，d，J=4.1Hz)，0.96〜0.98(18H，br)，1.05(3H，d，J=6.8Hz，8-H)，1.43(3H，d，J=6.5Hz)，1.58(2H，t，J=10.5Hz)，1.95〜2.07(2H，m)，2.31〜2.40(1H，m)，2.73〜2.78(1H，m)，2.90〜3.80(8H，m)，3.89(2H，br)，4.08(1H，br)，4.51(1H，d，J=10.5Hz)，4.94(1H，dd，J=3.4，4.8Hz)，5.54(1H，br)，6.88(1H，d，J=9.7Hz)，7.09(1H，d，J=3.2Hz)，7.13〜7.42(5H，m)，7.53(1H，d，J=3.5Hz)，7.87(1H，d，J=5.7Hz)
13C-NMR(67.5MHz，CDCl3)  δ(ppm)：8.4，11.2，12.6，13.0，19.9，20.8，21.0，22.1，23.2，27.3，28.3，31.4，33.5，36.1，39.9，42.0，43.0，47.2，50.8，58.3，61.3，63.6，64.1，72.8，112.4，119.8，121.1，121.6，133.4，135.1，149.7，161.7，162.4，164.1，164.8，165.5，166.1，167.1
HRFABMS：calcd  for  C39H64O8N11S：846.4700[M+H]，found  m/z  846.4731[M+H]+【０１３２】
製造例９  例示化合物（２−８）（55-デメトキシ-55-[1-(3-ピリジルメチル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミノ]ボトロマイシンA2）の合成【０１３３】
2010041699.tif 000055
【０１３４】
BTM8(3.1mg，3.7μmol)のメタノール溶液(71μl)に3-アジドピリジンの0.1Mメタノール溶液(35μL)と、tris-(ベンジルトリアゾリルメチル)アミンとテトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスフェートの0.01MMeOH混合溶液(7μL)を加え、室温で4日間撹拌した。反応が停止していることをLC/MSで確認して各反応液を濃縮し、例示化合物（２−８）（55-デメトキシ-55-[1-(3-ピリジルメチル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミノ]ボトロマイシンA2）(3.5mg)を得た。
LCMS(ESI)：Rt=4.92min
LCMS(ESI)：C49H67O6N13S：980.52[M+H]，found  m/z  966[M+H]+【０１３５】
製造例１０  例示化合物（２−９）（55-[1-(p-ブロモフェニル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミノ]-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１３６】
2010041699.tif 000056
【０１３７】
例示化合物（２−７）(3.1mg，3.7μmol)のメタノール溶液(71μl)と1-アジド-4-ブロモベンゼンの0.1Mメタノール溶液を製造例9と同様に反応させ、例示化合物（２−９）（55-[1-(p-ブロモフェニル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミノ]-55-デメトキシボトロマイシンA2）(3.2mg)を得た。
LCMS(ESI)：Rt=4.92min
LCMS(ESI)：calcd  for  C50H67O6BrN12S：1043.42[M+H]，found  m/z  1042[M+H]+【０１３８】
製造例１１  例示化合物（２−１０）（55-[1-(7-クロロ-4-イソキノリル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミン]-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１３９】
2010041699.tif 000057
【０１４０】
例示化合物（２−７）(3.1mg，3.7μmol)のメタノール溶液(71μl)と7-クロロ-4-アジドイソキノリンの0.1Mメタノール溶液を製造例9と同様に反応させ、例示化合物（２−１０）（55-[1-(7-クロロ-4-イソキノリル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミン]-55-デメトキシボトロマイシンA2）(3.8mg)を得た。
LCMS(ESI)：Rt=5.38min
LCMS(ESI)：calcd  for  C53H68O6ClN13S：1050.48[M+H]，found  m/z  1050[M+H]+【０１４１】
製造例１２  例示化合物（２−１１）（55-デメトキシ-55-[1-(4-ペンタノニル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミノ]ボトロマイシンA2）の合成【０１４２】
2010041699.tif 000058
【０１４３】
例示化合物（２−７）(3.1mg，3.7μmol)のメタノール溶液(71μl)と5-アジド-2-ペンタノンの0.1Mメタノール溶液を製造例9と同様に反応させ、例示化合物（２−１１）（55-デメトキシ-55-[1-(4-ペンタノニル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミノ]ボトロマイシンA2）(3.6mg)を得た。
LCMS(ESI)：Rt=4.72min
LCMS(ESI)：calcd  for  C49H72O7N12S：973.54[M+H]，found  m/z  973[M+H]+【０１４４】
製造例１３  例示化合物（２−１２）（55-デメトキシ-55-[1-(2-ナフタレニル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-アミノメチル]ボトロマイシンA2）の合成【０１４５】
2010041699.tif 000059
【０１４６】
例示化合物（２−７）(3.1mg，3.7μmol)のメタノール溶液(71μl)と2-(アジドメチル)ナフタレンの0.1Mメタノール溶液を製造例9と同様に反応させ、例示化合物（２−１２）（55-デメトキシ-55-[1-(2-ナフタレニル)-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-アミノメチル]ボトロマイシンA2）(3.8mg)を得た。
LCMS(ESI)：Rt=5.67min
LCMS(ESI)：calcd  for  C55H72O6N12S：1029.54[M+H]，found  m/z  1029[M+H]+【０１４７】
製造例１４  例示化合物（２−１３）（55-(1-ベンジル-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミン)-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１４８】
2010041699.tif 000060
【０１４９】
例示化合物（２−７）BTM8(3.1mg，3.7μmol)のメタノール溶液(71μl)とアジドベンゼンの0.1Mメタノール溶液を実施例5と同様に反応させ、例示化合物（２−１３）（55-(1-ベンジル-1，2，3-トリアゾール-4-イル-4-メチルアミン)-55-デメトキシボトロマイシンA2）(3.6mg)を得た。
IR(KBr)  νcm-1：3290(m)，2964(m)，2879(w)，1658(s)，1539(m)，1510(m)，1254(w)，1232(w)
LCMS(ESI)：Rt=5.22min
LCMS(ESI)：calcd  for  C51H70O6N12S：979.53[M+H]，found  m/z  979[M+H]+【０１５０】
製造例１５  例示化合物（２−１４）（55-デメトキシ-55-(4-メチルピペラジノ)-ボトロマイシンA2）の合成【０１５１】
2010041699.tif 000061
【０１５２】
BTM1(30.7mg，37.3μmol)、1-メチルピペラジン(22.2μL，186μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−１４）（55-デメトキシ-55-(4-メチルピペラジノ)-ボトロマイシンA2）(10.6mg，11.9μmol)を32%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C46H60O6N10S1：891.52[M+H]，found  m/z  891.2[M+H]+【０１５３】
製造例１６  例示化合物（２−１５）（55-デメトキシ-55-(4-フェニルピペラジノ)-ボトロマイシンA2）の合成【０１５４】
2010041699.tif 000062
【０１５５】
BTM1(114.5mg，139.1μmol)、1-フェニルピペラジン(105.7μL，696μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−１５）（55-デメトキシ-55-(4-フェニルピペラジノ)-ボトロマイシンA2）(62.2mg，65.2μmol)を47%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C51H72O6N10S：953.54[M+H]，found  m/z  952.5[M+H]+【０１５６】
製造例１７  例示化合物（２−１６）（55-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-55-デメトキシボトロマイシン）の合成【０１５７】
2010041699.tif 000063
【０１５８】
BTM1(151.4mg，183.9μmol)と1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(68.5mg，368μmol)を製造例２と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−１６）（55-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジノ)-55-デメトキシボトロマイシン）(134.8mg，137.9μmol)を75％の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C50H77O8N10S：977.5647[M+H]，found  m/z  977.56[M+H]+【０１５９】
製造例１８  例示化合物（２−１７）（55-デメトキシ-55-ピペラジノボトロマイシンA2）の合成【０１６０】
2010041699.tif 000064
【０１６１】
窒素雰囲気下、0℃で例示化合物（２−１６）(50.8mg，52.0μmol)のジクロロメタン溶液(520μl)にトリフルオロ酢酸(5.44ml，5.44μmol)を加え、2時間撹拌した。撹拌後、反応液を濃縮し、白色粉末状の例示化合物（２−１７）（55-デメトキシ-55-ピペラジノボトロマイシンA2）を混合物として得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H68O6N10S：877.5[M+H]，found  m/z  877.3[M+H]+【０１６２】
製造例１９  例示化合物（２−１８）（55-(4-ベンジルピペラジノ)-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１６３】
2010041699.tif 000065
【０１６４】
窒素雰囲気下、室温で例示化合物（２−１７）の塩酸塩(例示化合物（２−１７）のt-ert-ブトキシカルボニル基を塩酸で脱保護して生成した)(32.3mg，34μmol)のジメチルホルムアミド溶液(340μl)に炭酸カリウム(18.8mg，136.0μmol)、ベンジルブロマイド(12.1μl，102μmol)を加え、40℃に加熱し1時間半撹拌した。撹拌後、酢酸エチル(5ml)を加え、有機層を精製水(5ml)で3回、飽和食塩水(5ml)で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で分離精製し、例示化合物（２−１８）（55-(4-ベンジルピペラジノ)-55-デメトキシボトロマイシンA2）(23.3mg，24.1μmol)を71%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H68O6N10S：877.5[M+H]，found  m/z  877.3[M+H]+【０１６５】
製造例２０  例示化合物（２−１９）（55-デメトキシ-55-(4-プロパルギルピペラジノ)ボトロマイシンA2）の合成【０１６６】
2010041699.tif 000066
【０１６７】
例示化合物（２−１７）の塩酸塩(例示化合物（２−１７）のtert-ブトキシカルボニルを塩酸で脱保護して生成した)(37.5mg，42.7μmol)と3-ブロモプロピレン(9.5μl，128μmol)を製造例19と同様に反応させ、精製することで、白色粉末状の例示化合物（２−１９）（55-デメトキシ-55-(4-プロパルギルピペラジノ)ボトロマイシンA2）(26.4mg，28.8μmol)を68%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C48H70O6N10S：915.52[M+H]，found  m/z  915.5[M+H]+【０１６８】
製造例２１  例示化合物（２−２０）（55-デメトキシ-55-(4-メチルアセテートピペラジノ)-ボトロマイシンA2）の合成【０１６９】
2010041699.tif 000067
【０１７０】
窒素雰囲気下、室温で例示化合物（２−１７）の塩酸塩(例示化合物（２−１７）のtert-ブトキシカルボニルを塩酸で脱保護して生成した)(22.9mg，24.1μmol)のジメチルホルムアミド溶液(241μl)にメチルブロモアセテート(6.7μl，72μmol)、トリエチルアミン(26.9μl，193μmol)を加え、4時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル(5ml)を加え、有機層を精製水(5ml)で3回、飽和食塩水(5ml)で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で分離精製することで、白色粉末状の例示化合物（２−２０）（55-デメトキシ-55-(4-メチルアセテートピペラジノ)-ボトロマイシンA2）(11.5mg，12.3μmol)を51%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C48H73O8N10S：949.5334[M+H]，found  m/z  949.53[M+H]+【０１７１】
製造例２２  例示化合物（２−２１）（55-(4-ベンジルアセテートピペラジノ)-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１７２】
2010041699.tif 000068
【０１７３】
例示化合物（２−１７）の塩酸塩(例示化合物（２−１７）のtert-ブトキシカルボニルを塩酸で脱保護して生成した)(53.9mg，51.4μmol)と2-ブロモ酢酸ベンジル(24.4μl，154μmol)を製造例21と同様に反応させ、精製することで、白色粉末状の例示化合物（２−２１）（55-(4-ベンジルアセテートピペラジノ)-55-デメトキシボトロマイシンA2）(21mg，20.5μmol)を40%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C48H73O8N10S：1025.56[M+H]，found  m/z  1025.5[M+H]+【０１７４】
製造例２３  例示化合物（２−２２）（55-(4-カルボキシメチルピペラジノ)-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０１７５】
2010041699.tif 000069
【０１７６】
窒素雰囲気下、室温で酢酸エステル(1500μl)に10%Pd/C(125.3mg，117μmol)を加えた懸濁液に例示化合物（２−２１）(20mg，19.5μmol)の酢酸エステル溶液(450μl)を加えて水素置換し、4時間撹拌した。撹拌後、反応液をセライトろ過し、濃縮して得た粗生成物に酢酸エチル(3ml)を加え、精製水(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して白色粉末状の例示化合物（２−２２）（55-(4-カルボキシメチルピペラジノ)-55-デメトキシボトロマイシンA2）(13.6mg，14.6μmol)を75%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C47H70O8N10S：957.4997[M+Na]，found  m/z  957.5000[M+Na]+【０１７７】
製造例２４  例示化合物（２−２３）（55-デメトキシ-55-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1，2，3-4-イン]-4-メチルピペラジノ}ボトロマイシンA2）の合成【０１７８】
2010041699.tif 000070
【０１７９】
室温中、例示化合物（２−１９）(3.1mg，3.7μmol)のメタノール溶液(71μl)と2-アジド-1-エタノールの0.1Mメタノール溶液を製造例5と同様に反応させ、例示化合物（２−２３）（55-デメトキシ-55-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1，2，3-4-イン]-4-メチルピペラジノ}ボトロマイシンA2）(3.7mg)を得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C50H76O7N10S：1003.57[M+H]，found  m/z  1002.5[M+H]+【０１８０】
製造例２５  例示化合物（３−１）（54-デメトキシカルボニル-54-[(N-イソプロプピルカルバモイル)アミノ]ボトロマイシンA2）の合成【０１８１】
2010041699.tif 000071
【０１８２】
窒素雰囲気下、0℃でBTM1(30mg，36.5μmol)のN，N-ジメチルホルムアミド溶液(365μL)に4N塩酸ジオキサン溶液(109μL，437μmol)、n-ブチルナイトレイト(20μL，109μmol)を加え、30分撹拌した。30分後、トリエチルアミン(66μL，474μmol)を加え反応液を塩基性にした。反応液に(3mL)を加え反応を止め、精製水(3mL)を加えて有機層に分取した。水層を酢酸エチル(3mL)で3回抽出し、合わせた有機層を水(9mL)で5回洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮してイソシアネイトとアジドエステルの混合物(24.7mg)を得た。窒素雰囲気下、粗生成物にトルエン(2mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。2時間後、反応液を室温に冷まし、イソプロピルアミン(15.7μL，182μmol)を加え60℃に加熱し、4時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(3mL)を加え反応を止め、精製水(3mL)を加えて有機層に分取した。水層を酢酸エチル(3mL)で3回抽出し、合わせた有機層を精製水(9mL)で5回洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=10:1)で分離精製して、白色粉末状の例示化合物（３−１）（54-デメトキシカルボニル-54-[(N-イソプロプピルカルバモイル)アミノ]ボトロマイシンA2）(13.0mg，15.0μmol)を41%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C44H68O6N10S：865.5[M+H]，found  m/z  865.5[M+H]+【０１８３】
製造例２６  例示化合物（３−２）（54-(N-ベンジルカルバモイル)アミノ-54-デメトキシカルボニルボトロマイシンA2）の合成【０１８４】
2010041699.tif 000072
【０１８５】
BTM1(30.0mg，36.5μmol)、ベンジルアミン(25μL，24μmol)を製造例25と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（３−２）（54-(N-ベンジルカルバモイル)アミノ-54-デメトキシカルボニルボトロマイシンA2）(6.3mg，17.9μmol)を50%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C48H68O6N10S：913.5[M+H]，found  m/z  913.5[M+H]+【０１８６】
製造例２７  例示化合物（３−３）（54-デメトキシカルボニル-54-[N-(3-チアゾカルボニル)アミノ]ボトロマイシンA2）の合成【０１８７】
2010041699.tif 000073
【０１８８】
BTM1(30.6mg，37.2μmol)、チアゾリジン(6.6μL，84μmol)を製造例25と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（３−３）（54-デメトキシカルボニル-54-[N-(3-チアゾカルボニル)アミノ]ボトロマイシンA2）(4.3mg，4.8μmol)を13%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C44H66O6N10S2：895.46[M+H]，found  m/z  895.2[M+H]+【０１８９】
製造例２８  例示化合物（３−４）（54-[N-(4-アセチルアミノエチレンカルボニル)アミノ]-54-デメトキシカルボニルボトロマイシンA2）の合成【０１９０】
2010041699.tif 000074
【０１９１】
BTM1(30.0mg，36.5μmol)、N-アセチルエチレンジアミン(10.8mg，106μmol)を製造例25と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（３−４）（54-[N-(4-アセチルアミノエチレンカルボニル)アミノ]-54-デメトキシカルボニルボトロマイシンA2）(7.6mg，8.3μmol)を23%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H69O7N11S：908.51[M+H]，found  m/z  908.3[M+H]+【０１９２】
製造例２９  例示化合物（２−２４）（55-デメトキシ-55-ヒドロキシボトロマイシンA2）の合成【０１９３】
2010041699.tif 000075
【０１９４】
窒素雰囲気下、室温でボトロマイシンA2(350mg，425μmol)のトリヒドロフラン溶液(4.2mL)に1N水酸化リチウム水溶液(510μL，510μmol)を加え、30分撹拌した。4時間後反応液を濃縮して、白色粉末状の例示化合物（２−２４）（55-デメトキシ-55-ヒドロキシボトロマイシンA2）(534.7mg)を得た。
Rf=0.03(Silica  gel，CHCl3:MeOH=9:1)
IR(KBr)  νcm-1：3317(m)，2972(m)，1672(s)，1522(m)，1419(w)，1196(s)，1144(m)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)  δ(ppm)：0.87(3H，d，J=6.8Hz)，0.91〜1.04(18H，br)，1.26(3H，d，J=7.2Hz)，1.80〜1.96(2H，m)，2.08〜2.24(3H，m)，3.81(1H，s)，3.88〜4.34(6H，m)，4.59(1H，d，J=17.9Hz)，4.57(1H，d，J=10.8Hz)，4.76(1H，m)，3.05〜3.25(4H，m)，5.70〜5.80(1H，m)，7.09〜7.40(5H，m)，7.52(1H，d，J=3.6Hz)，7.73(1H，d，J=3.0Hz)
HRFABMS：calcd  for  C41H61O7N8S：809.4384[M+H]，found  m/z  809.4390[M+H]+【０１９５】
製造例３０  例示化合物（２−３４）（55-デメトキシ-55-エチルチオボトロマイシンA2）の合成【０１９６】
2010041699.tif 000076
【０１９７】
窒素雰囲気下、0℃でBTM1(30.0mg，36.4μmol)のテトロヒドロフラン(728μl)ジメチルホルムアミド(600μL)混合溶液に4N塩酸ジオキサン溶液(91.1μL，364.2μmol)、t-ブチルナイトレイト(20.2μL，109.2μmol)を加え、1時間撹拌した。1時間後トリエチルアミン(61.1μL，436.8μmol)、エチルメルカプタン(8.0μL，109.2μmol)を加え、室温に昇温し一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え反応を止め、水を加えて有機層に分取した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水で5回洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で分離精製して、黄色粉末状の例示化合物（２−３４）（55-デメトキシ-55-エチルチオボトロマイシンA2）(25.3mg，29.6μmol)を81%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C43H65O6N8S2：853.4469[M+H]，found  m/z  853.4457[M+H]+【０１９８】
製造例３１  例示化合物（２−３５）（55-デメトキシ-55-プロピルチオボトロマイシンA2）の合成【０１９９】
2010041699.tif 000077
【０２００】
BTM1(20.0mg，24.3μmol)と1-プロパンチオール(11μL，122μmol)を製造例30と同様に反応させ、黄色粉末状の例示化合物（２−３５）（55-デメトキシ-55-プロピルチオボトロマイシンA2）(3.0mg，3.46μmol)を14%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C44H66O6N8S：867.45[M+H]，found  m/z  867.3[M+H]+【０２０１】
製造例３２  例示化合物（２−３６）（55-デメトキシ-55-イソプロピルチオボトロマイシンA2）の合成【０２０２】
2010041699.tif 000078
【０２０３】
BTM1(30.0mg，36.5μmol)、2-プロパノール(17μL，182μmol)を製造例30と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−３６）（55-デメトキシ-55-イソプロピルチオボトロマイシンA2）(8.3mg，9.5μmol)を26%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C44H66O6N8S2：867.45[M+H]，found  m/z  867.4[M+H]+【０２０４】
製造例３３  例示化合物（２−３７）（55-[(3-アセチルアミノ)エチルチオ]-55-デメトキシボトロマイシン）の合成【０２０５】
2010041699.tif 000079
【０２０６】
BTM1(30.0mg，36.5μmol)、N-アセチルシステアミン(19μL，179μmol)を製造例30と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−３７）（55-[(3-アセチルアミノ)エチルチオ]-55-デメトキシボトロマイシン）(23.1mg，25.3μmol)を70%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C45H68O7N9S2：910.4680[M+H]，found  m/z  910.4700[M+H]+【０２０７】
製造例３４  例示化合物（２−３８）（55-デメトキシ-55-[(4-メトキシカルボニル)エチルチオ]ボトロマイシンA2）の合成【０２０８】
2010041699.tif 000080
【０２０９】
BTM1(30.0mg，36.5μmol)、N-3-メルカプトプロピオン酸メチル(18μL，182μmol)を製造例30と同様に反応させ、精製することで黄色粉末状の例示化合物（２−３８）（55-デメトキシ-55-[(4-メトキシカルボニル)エチルチオ]ボトロマイシンA2）(11.7mg，12.8μmol)を35%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H66O8N8S：911.44[M+H]，found  m/z  911.4[M+H]+【０２１０】
製造例３５  例示化合物（２−３９）（55-デメトキシ-55-[(3-メトキシカルボニル)メチルチオ]-ボトロマイシンA2）の合成【０２１１】
2010041699.tif 000081
【０２１２】
BTM1(30.0mg，36.5μmol)、チオグリコール酸メチル(16.3μL，182μmol)を製造例30と同様に反応させ、精製することで黄色粉末状の例示化合物（２−３９）（55-デメトキシ-55-[(3-メトキシカルボニル)メチルチオ]-ボトロマイシンA2）(22.5mg，25.0μmol)を69%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C44H68O6N10S：897.43[M+H]，found  m/z  896.43[M+H]+【０２１３】
製造例３６  例示化合物（２−２５）（55-デメトキシ-55-プロピルボトロマイシンA2）の合成【０２１４】
2010041699.tif 000082
【０２１５】
反応試剤である亜鉛試薬を先に調製した。ヨウ化プロピル(15ml，1.5mmol)と希塩酸処理し活性化させた亜鉛粉末(1g，15mmol)をTHF(15ml)中窒素雰囲気下2時間加熱還流させた。反応溶液を室温まで冷却し1.0Mのヨウ化亜鉛試薬を調製した。
窒素雰囲気下室温で、チオールエステル例示化合物（２−３４）(30mg，35.0μmol)とジクロロビストリフェニルホスフィン触媒をTHF(1ml)に溶解させた。先に調製したヨウ化亜鉛試薬(42μl)を反応溶媒中に滴下し、6時間撹拌した。撹拌後、精製水を加えて反応を終了させセライトろ過したのち、有機層を精製水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得た粗製生物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で分離精製して、白色粉末状の例示化合物（２−２５）（55-デメトキシ-55-プロピルボトロマイシンA2）(21mg，25.1μmol)を72％の収率で得た。
13C-NMR(67.5MHz，CDCl3)  δ(ppm)：13.6，15.5，16.1，16.9，19.6，20.2，26.9，27.7，21.0()，22.1(C-52)，23.2，27.3，28.3，31.4，33.5，36.1，39.9，42.0，43.0，47.2，50.8，58.3，61.3，63.6，64.1，72.8，112.4，119.8，121.1，121.6，133.4，135.1，149.7，161.7，162.4，164.1，164.8，165.5，166.1，167.1
1H-NMR(270MHz，CDCl3)  δ(ppm)：0.72(3H，d，J=6.5Hz)，0.80(3H，d，J=6.5Hz)，0.87〜0.98(24H，br)，1.36(3H，d，J=7.3Hz)，1.56〜1.64(2H，m)，1.89〜2.09(4H，br)，2.42(1H，t，J=7.3Hz)，2.35〜2.59(1H，m)，2.70~2.89(1H，m)，2.99(1H，dd，J=4.6，18.6)，3.23(1H，dd，J=5.5，18.0Hz)，3.34〜3.45(2H，br)，3.47〜3.81(4H，m)，3.91(3H，br)，4.00(1H，br)，4.59(1H，d，J=10.3Hz)，4.88〜4.89(1H，br)，5.54(1H，m)，6.88(1H，d，J=8.9Hz)，7.18(1H，br)，7.22〜7.39(12H，m)，7.55(1H，d，J=3.4Hz，46-H)，7.84(1H，d，J=5.7Hz，8.78(1H，br)
HRFABMS：calcd  for  C44H67O6N8S：835.4904[M+H]，found  m/z  835.4924[M+H]+【０２１６】
製造例３７  例示化合物（２−２６）（55-デメトキシ-55-エチルボトロマイシンA2）の合成【０２１７】
2010041699.tif 000083
【０２１８】
例示化合物（２−３４）(40mg，46.8μmol)、0.9Mヨウ化エチル亜鉛試薬(78ml，70μmol)を製造例36と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−２６）（55-デメトキシ-55-エチルボトロマイシンA2）(37.0mg，45.1μmol)を96%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C43H64O6N8S：821.47[M+H]，found  m/z  821.2[M+H]+【０２１９】
製造例３８  例示化合物（２−２７）（55-ブチル-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０２２０】
2010041699.tif 000084
【０２２１】
例示化合物（２−３４）(30mg、35.0μmol)、1.0Mヨウ化ブチル亜鉛試薬(42μl，42μmol)を製造例36と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−２７）（55-ブチル-55-デメトキシボトロマイシンA2）(18.0mg，21.2μmol)を60%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H69O6N8S：849.5061[M+H]，found  m/z  849.51[M+H]+【０２２２】
製造例３９  例示化合物（２−２８）（55-デメトキシ-55-イソブチルボトロマイシンA2）の合成【０２２３】
2010041699.tif 000085
【０２２４】
例示化合物（２−３４）(30mg，35.0μmol)、1.0Mヨウ化ブチル亜鉛試薬(42μl，42.0μmol)を製造例36と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−２８）（55-デメトキシ-55-イソブチルボトロマイシンA2）(14.0mg，16.5μmol)を47%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H68O6N8S：849.50[M+H]，found  m/z  849.3[M+H]+【０２２５】
製造例４０  例示化合物（２−２９）（55-デメトキシ-55-オクチルボトロマイシンA2）の合成【０２２６】
2010041699.tif 000086
【０２２７】
例示化合物（２−３４）(30mg，35.0μmol)、1.0Mヨウ化オクチル亜鉛試薬(42μl，42μmol)を製造例36と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−２９）（55-デメトキシ-55-オクチルボトロマイシンA2）(20.1mg，21.7μmol)を62%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C49H76O6N8S：905.56[M+H]，found  m/z  927.3[M+H]+【０２２８】
製造例４１  例示化合物（２−３０）（55-デメトキシ-55-イソプロピルボトロマイシンA2）の合成【０２２９】
2010041699.tif 000087
【０２３０】
例示化合物（２−３４）(80mg，58.6μmol)、1.0Mヨウ化イソプロピル亜鉛試薬(58μl，58μmol)を製造例36と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−３０）（55-デメトキシ-55-イソプロピルボトロマイシンA2）(17.6mg，21.1μmol)を36%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C44H66O6N8S：835.48[M+H]，found  m/z  835.3[M+H]+【０２３１】
製造例４２  例示化合物（２−３１）（55-ベンジル-55-デメトキシボトロマイシンA2）の合成【０２３２】
2010041699.tif 000088
【０２３３】
例示化合物（２−３４）(20μg，23.4μmol)と0.9Mヨウ化ベンジル亜鉛試薬(58μl，58μmol)を製造例36と同様に反応させ、精製することで白色粉末状の例示化合物（２−３１）（55-ベンジル-55-デメトキシボトロマイシンA2）(8.9mg，10.1μmol)を43%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C48H66O6N8S：883.48[M+H]，found  m/z  883.3[M+H]+【０２３４】
製造例４３  例示化合物（２−３２）（55-デメトキシ-55-(3-エトキシカルボニルエチル)ボトロマイシンA2）の合成【０２３５】
2010041699.tif 000089
【０２３６】
用いるヨウ化プロピオン酸エチルは、窒素雰囲気下、ヨウ化プロピオン酸(2g，10mmol)のベンゼン溶液(5ml)に、エタノール、硫酸20v%を加え、１時間加熱還流した。室温に冷却した後、濃縮して酢酸エチル(10ml)を加え、精製水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、濃縮してヨウ化プロピオン酸エチルを定量的に得た。このヨウ化プロピオン酸エチル(1.71ml，7.5mmol)と希塩酸処理し活性化させた亜鉛粉末(0.5g，7.5mmol)をTHF中作用させ、窒素雰囲気下2時間加熱還流させ1.0Mのヨウ化プロピオン酸エチル亜鉛試薬を得た。その後反応溶液を室温まで冷却した。【０２３７】
窒素雰囲気下、室温で例示化合物（２−３４）(105mg，123μmmol)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)にジクロロビストリフェニルホスフィン触媒を加え、先に調製したヨウ化プロピオン酸エチル亜鉛試薬(200μl)を滴下し、6時間撹拌した。撹拌後、水を加えて反応を終了させセライトろ過し濃縮した後、酢酸エチル(10ml)を加え、有機層を精製水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得たオイル状の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)によって分離精製し、例示化合物（２−３２）（55-デメトキシ-55-(3-エトキシカルボニルエチル)ボトロマイシンA2）(60mg)を55%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C46H68O8N8S：915.4779[M+Na]，found  m/z  915.4788[M+Na]+【０２３８】
製造例４４  例示化合物（４−１）（55-デメトキシ-55-O-プロパルギルオキシム-55-プロピルボトロマイシンA2）の合成【０２３９】
2010041699.tif 000090
【０２４０】
窒素雰囲気下、室温で例示化合物（２−２５）(20mg，23.4μmol)のエタノール溶液(234μl)に、プロパルギルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.15mg，47.9μmol)を加え、2時間撹拌した。撹拌後、精製水を加えて反応を終了させ濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層を精製水(3ml)、飽和食塩水(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得られたオイル状の組成生物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)によって精製し、例示化合物（４−１）（55-デメトキシ-55-O-プロパルギルオキシム-55-プロピルボトロマイシンA2）(18mg，19.9μmol)を85%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C47H69O6N9S：888.5[M+H]，found  m/z  888.6[M+H]+【０２４１】
製造例４５  例示化合物（５−７）（55-デメトキシ-55-ヒドロキシ-55-プロピルボトロマイシンA2）の合成【０２４２】
2010041699.tif 000091
【０２４３】
窒素雰囲気下、室温で例示化合物（２−２５）(30mg，35μmol)のエタノール溶液(350μl)に、水素化ホウ素ナトリウム(2.6mg，67μmol)を加え、2時間撹拌した。撹拌後、精製水を加えて反応を終了させ、濃縮した後、酢酸エチル(10ml)を加え、有機層を精製水(10ml)、飽和食塩水(10ml)によって洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥後ろ過し、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)によって分離精製し、例示化合物（５−７）（555-デメトキシ-55-ヒドロキシ-55-プロピルボトロマイシンA2）(18mg，22.4μmol)を64％の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C44H68O6N9S：837.5[M+H]，found  m/z  837.4[M+H]+【０２４４】
製造例４６  例示化合物（５−１）（55-デメトキシ-55，55-(1，3-ジチアン)-55-プロピルボトロマイシンA2）の合成【０２４５】
2010041699.tif 000092
【０２４６】
窒素雰囲気下、−20℃で例示化合物（２−２５）(38mg，45μmol)の塩化メチレン溶液(2ml)に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(12.5μl，99μmol)、1,2−エタンジチオール(5.5μl，54μmol)を加え、室温に温度を上げ6時間撹拌した。撹拌後、精製水を加えて反応を終了させ、ジエチルエーテル(5ml)を加え、精製水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得たオイル状の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で分離精製し、例示化合物（５−１）（55-デメトキシ-55，55-(1，3-ジチアン)-55-プロピルボトロマイシンA2）(23mg，24.8μmol)を55％の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C47H72O5N8S3：947.4686[M+Na]，found  m/z  947.4700[M+Na]+【０２４７】
製造例４７  例示化合物（２−３３）（55-デメトキシ-55-ヒドロボトロマイシンA2）の合成【０２４８】
2010041699.tif 000093
【０２４９】
窒素雰囲気下、室温でN-[(3S，6S，14R，14aS)-6-tert-Butyl-3-isopropyl-14-methyl-1，4，10-trioxododecahydropyrrolo[1，2-a][1，4，7，10]tetraazacyclododecin-7(8H)-yliden]-3-methyl-L-valyl-(betas)-N-[(1R)-3-[methoxy(methyl)amino]-3-oxo-1-(1，3-thiazol-2-yl)propyl]-beta-methyl-L-phenylalaninamid)(国際公開第WO2006/103010A1号パンフレット参照)(76.76mg，89.9μmol)のテトラヒドロフラン(899μl)溶液に、水素化トリ-tert-ブトキシアルミノリチウム(58.1mg，228.4μmol)を加え、5時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加えて反応を止め、水を加えて有機層に分取した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=40:1~20:1)で分離精製して、白色粉末状の例示化合物（２−３３）（55-デメトキシ-55-ヒドロボトロマイシンA2）(61.3mg，77.3μmol)を86%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C41H61O6N8S：793.4435[M+H]，found  m/z  793.4454[M+H]+【０２５０】
製造例４８  例示化合物（４−２）（55-デメトキシ-55-(N-メトキシ)イミノボトロマイシン）の合成【０２５１】
2010041699.tif 000094
【０２５２】
窒素雰囲気下、0℃で例示化合物（２−３３）(8.5mg，11.6μmol)のエタノール溶液(200μl)にメトキシアミン塩酸塩(2mg，23.9μmol)を加え、30分間撹拌した。30分後反応液を濃縮し、水に溶かして、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性に調整した後、クロロホルムで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で分離精製して、黄色粉末状の例示化合物（４−２）（55-デメトキシ-55-(N-メトキシ)イミノボトロマイシン）(6.9mg，8.4μmol)を72%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C42H63O6N9S：821.47[M+H]，found  m/z  822.2[M+H]+【０２５３】
製造例４９  例示化合物（４−３）（55-デメトキシ-55-オキシムボトロマイシンA2）の合成【０２５４】
2010041699.tif 000095
【０２５５】
例示化合物（２−３３）(8.5mg，11.6μmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4mg，57.6μmol)を実施例48と同様に反応し、精製することで白色粉末状の例示化合物（４−３）（55-デメトキシ-55-オキシムボトロマイシンA2）(22.2mg，27.5μmol)を96%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C41H61O6N9S：808.45[M+H]，found  m/z  808.3[M+H]+【０２５６】
製造例５０  例示化合物（５−９）の合成【０２５７】
2010041699.tif 000096
【０２５８】
窒素雰囲気下、室温で例示化合物（２−３３）(10mg，12.6μmol)の水:エタノール混合溶液(13:30，200μL)に2-アミノエタンチオール塩酸塩(2.8mg，24.6μmol)、炭酸カリウム(5.2mg，37.6μmol)を加え、4時間撹拌した。4時間後、反応液に水を加え反応を止め、クロロホルムを加えて有機層に分取した。水層を酢酸エチル(3mL)で3回抽出し、合わせた有機層を水(9mL)で5回洗浄した。この有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で分離精製して、白色粉末状の例示化合物（５−９）(7.2mg，8.4μmol)を67%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C43H65O5N9S2：852.46[M+H]，found  m/z  852.3[M+H]+【０２５９】
製造例５１  例示化合物（５−１０）（54-デメトキシカルボニル-54-(4N-モルフォリノ)ボトロマイシンA2）の合成【０２６０】
2010041699.tif 000097
【０２６１】
窒素雰囲気下、室温で例示化合物（２−３３）(10mg，12.6μmol)のエタノール溶液(126μL)にモルホリン(5μl，63μmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4mg，18.9μmol)、酢酸(20μl，0.35μmol)を加え、1時間撹拌した。撹拌後、反応液にクロロホルムを加えて、有機層を飽和炭酸水素水溶液、飽和食塩水で洗った。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で分離精製して、白色粉末状の例示化合物（５−１０）（54-デメトキシカルボニル-54-(4N-モルフォリノ)ボトロマイシンA2）(6.6mg，7.6μmol)を60%の収率で得た。
LCMS(ESI)：calcd  for  C45H69O6N9S：864.51[M+H]，found  m/z  865.4[M+H]+【０２６２】
製造例５２  例示化合物（５−２）（54-デメトキシカルボニル-54，54-(1，3-ジチアン)ボトロマイシンA2）の合成【０２６３】
2010041699.tif 000098
【０２６４】
窒素雰囲気下、室温で例示化合物（２−３３）(20.2mg，25.2μmol)のジクロロメタン溶液(252μl)に1，3-プロパンジチオール(2.99mg，29.8μmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(6.9μl，54.6μmol)を加え、1晩撹拌した。撹拌後、クロロホルム(3ml)を加え、水(3ml)、飽和食塩水(3ml)で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で分離精製し、白色粉末状の例示化合物（５−２）（54-デメトキシカルボニル-54-(1，3-ジチアン)ボトロマイシンA2）(8.3mg，9.4μmol)を38%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C44H67O5N8S3：883.4397[M+H]，found  m/z  883.4400[M+H]+【０２６５】
製造例５３  例示化合物（５−３）（54-デメトキシカルボニル-54，54-(1，2-エタンジチオ)ボトロマイシンA2）の合成【０２６６】
2010041699.tif 000099
【０２６７】
例示化合物（２−３３）(21.4mg，27.0μmol)と1，2-エタンジチオール(2.7μl，32.4μmol)を製造例52と同様に反応させ、精製することによって、白色粉末状の例示化合物（５−３）（54-デメトキシカルボニル-54，54-(1，2-エタンジチオ)ボトロマイシンA2）(7.3mg，8.4μmol)を32%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C43H65O5N8S3：869.4240[M+H]，found  m/z  869.4200[M+H]+【０２６８】
製造例５４  例示化合物（５−４）（54-デメトキシカルボニル-54，54-ビス(1-エチルチオニル)ボトロマイシンA2）の合成【０２６９】
2010041699.tif 000100
【０２７０】
例示化合物（２−３３）(21.6mg，27.2μmol)とエタンチオール(4.8μl，65.3μmol)を製造例52と同様に反応させ、精製することによって、白色粉末状の例示化合物（５−４）（54-デメトキシカルボニル-54，54-ビス(1-エチルチオニル)ボトロマイシンA2）(11.4mg，12.7μmol)を47%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C45H71O5N8S3：899.4710[M+H]，found  m/z  899.4700[M+H]+【０２７１】
製造例５５  例示化合物（５−５）（54-デメトキシカルボニル-54，54-ビス(1-プロピルチオニル)ボトロマイシンA2）の合成【０２７２】
2010041699.tif 000101
【０２７３】
例示化合物（２−３３）(20.0mg，25.2μmol)とプロパンチオール(5.5μl，60.5μmol)を製造例52と同様に反応させ、精製することによって、白色粉末状の例示化合物（５−５）（54-デメトキシカルボニル-54，54-ビス(1-プロピルチオニル)ボトロマイシンA2）(14.4mg，15.5μmol)を63%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C47H75O5N8S3：927.5023[M+H]，found  m/z  927.500[M+H]+【０２７４】
製造例５６  例示化合物（５−６）（54-デメトキシカルボニル-54，54-ビス(3-ヒドロキシ-1-エチルチオニル)ボトロマイシンA2）の合成【０２７５】
2010041699.tif 000102
【０２７６】
例示化合物（２−３３）(21.2mg，26.7μmol)と2-メルカプトエタノール(2.3μl，32.0μmol)を製造例52と同様に反応させ、精製することによって、白色粉末状の例示化合物（５−６）（54-デメトキシカルボニル-54，54-ビス(3-ヒドロキシ-1-エチルチオニル)ボトロマイシンA2）(6.3mg，6.8μmol)を25%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C45H71O7N8S3：931.4608[M+H]，found  m/z  931.4600[M+H]+【０２７７】
製造例５７  例示化合物（５−８）（54-デメトキシカルボニル-54-ヒドロキシ-54-(2-チアゾール)ボトロマイシン）の合成【０２７８】
2010041699.tif 000103
【０２７９】
窒素雰囲気下、0℃で、例示化合物（２−３３）(25.1mg，31.7μmol)のジクロロメタン溶液(317μl)に2-トリメチルシリルチアゾール(8.1mg，51.5μmol)と1Nフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(47.6μl，47.6μmol)を加え、9時間撹拌した。撹拌後反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1〜40:1)で分離精製して、白色粉末状の例示化合物（５−８）（54-デメトキシカルボニル-54-ヒドロキシ-54-(2-チアゾール)ボトロマイシン）(12.3mg，14.0μmol)を44%の収率で得た。
HRFABMS：calcd  for  C44H64O6N9S3：878.4421[M+H]，found  m/z  878.4400[M+H]+【０２８０】
なお、化合物の同定は、以下のように行った。
赤外(IR)吸収スペクトルは日本分光株式会社[JASCO]FT/IR-460Plusを用いて測定した。
1H-NMRスペクトルはJEOL  JNM-EX270(270MHz)spectrometer、Varian  VXR-300(300MHz)を用い、13C-NMRはJEOL  JNM-EX270(67.5MHz)spectrometer、Varian  VXR-300(75MHz)を用いて測定した。化学シフトはδ(ppm)で表し、カップリングパターンは以下の略語で示した。
s：singlet，d：doublet，dd：double  doublet，ddd：double  double  doublet，q：quartet，m：multiplet，br：broad【０２８１】
薄層クロマトグラフィー(prep.TLC)はMerck社製silicagel  60  F254を使用し、化合物の検出にはUV照射(254nm)、リンモリブデン発色を用いた。
カラムクロマトグラフィーはflash  column  chromatographyで行い、Merck社製silica  gel(Art.1.09385)をカラムに充填したものを用いた。
分取用HPLCはHITACHI  L-2130形ポンプ、L-2400形検出器  (カラム  PEGASIL  ODS  1  20φx250mm、35%CH3CN  with  0.05%TFA(溶媒A)/H2O  0.1%  with  TFA(溶媒B)、流速  10mL/min、検出UV210nm)を用いて分取した。
低分解能マススペクトル(LC/MS)はWaters  micromass  ZQとWaters  2795  Separations  Module(カラムShenshu  Pak  HPLC  COLUMN  PEGASIL  ODS,2.0φ×50mm、グラジエント8分間で10%溶媒A/Bから100%溶媒A、流速0.3mL/min、検出Photo  Diode  Array  210〜400mm)を用い、高分解能マススペクトル(HR-MS)はJEOL  JMS-AX505  HA  Mass  Spectrometerを用いて測定した。【０２８２】
試験例１
表１に示す各種微生物に対する従来の抗生物質、ＢＴＭＡ2及び本発明のＢＴＭＡ2化合物の抗菌活性（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ））の測定を行った。最小発育阻止濃度の測定は2008年度版Clinical  and  Laboratory  Standard  Institutes(CLSI)法のM7-A7に準じて行った。測定方法の詳細は以下の通りである。
初めに、MHB(Mullar  Hinton  broth)に保存株を起こし、35℃で18から20時間培養した。各抗生物質、ＢＴＭＡ2及びＢＴＭＡ2化合物を1280μg/mLになるように50%メタノールに溶解し、倍々希釈で20、40、80、160、320、640、1280μg/mLの希釈系列をつくった。各濃度の溶液を1.0mLずつ分注し、滅菌したMHA(Mullar  Hinton  agar)を9mLずつ加え平板に固めた。培養した菌液を菌量約1.0x108CFU/mLになるように調整し、27穴プランターに菌液10μLとMHB90μL入れて、前記寒天平板に接種した。この寒天平板を35℃で18〜20時間で培養後、各MICを判定した。試験菌であるグラム陽性菌はStphylococcus aureus  FDA209PとSmith株、多剤耐性を有するMRSAの1,2,70,92-1191株、さらにマクロライド耐性を有するS.aureusの447,217,2104,97株を用いた。また、腸球菌としてE.faecalis  ATCC21212とvancomycin耐性遺伝子（vanA）を保有するNCTC12201とNCTC12203株を用いた。さらに、その他の試験菌として、S.epidermidis  IFO12648とM.luteus  ATCC9341を用いた。
その結果を表１に示す。【０２８３】
2010041699.tif 000104
【０２８４】
2010041699.tif 000105
【０２８５】
2010041699.tif 000106
【０２８６】
2010041699.tif 000107
【０２８７】
2010041699.tif 000108
【０２８８】
表１の結果から明らかなように、本発明のＢＴＭＡ2化合物はグラム陽性菌に対して広範囲にわたる抗菌スペクトルを示すことがわかった。【０２８９】
試験例２
血清中でのBTMA2及び各BTMA2化合物の安定性の指標として、活性残存率を以下のように測定した。
BTMA2及び各BTMA2化合物を1280μg/mLになるように50%メタノールに溶かし、その溶液0.05mL、ラット血清0.45mLを混合した。各サンプルと血清を混合した時点を血清接触時間0分とし、0分、15分、30分、60分、120分で混合液からそれぞれ0.1mL抽出し、メタノールを0.3mL添加して除タンパクを行った。12000rpmで5分間遠心した後、上清0.08mLを8mm厚さのペーパーディスクに染み込ませた。
検量線作成用のペーパーディスクは、各BTMA2化合物の1280μg/mL50%メタノール溶液0.2mLにD.W.（蒸留水）1.8mLを添加して128μg/mLの溶液を調製した後、2段階希釈を行い、2、4、8、16、32、64、128μg/mLの希釈系列を作成した。これらの希釈液の0.08ｍLをそれぞれのペーパーディスクに染み込ませた。
一夜培養したエンテロコッカス  ファカリス（Enterococcus faecalis）の菌液108cfu/mLを塗布したTSA（Tryptic  Soy  Agar）上にBTMA2及び各BTMA2化合物を染み込ませたペーパーディスクを置き、4℃で2時間程度予備拡散させた後、35℃で18〜20時間培養した。培養後、阻止円（菌類の増殖抑制範囲）の直径を測定した。検量線用に作成したペーパーディスクも同様の方法で阻止円を作成し、その直径と濃度から得られた検量線からBTMA2及び各BTMA2化合物の濃度を算出した。血清接触時間0分のBTMA2及び各BTMA2化合物の濃度を基準にして血清接触時間0分、15分、30分、60分、120分でのBTMA2及び各BTMA2化合物の濃度をパーセンテージで算出し、活性残存率とした。【０２９０】
2010041699.tif 000109
【０２９１】
試験例３
表３に示すＢＴＭＡ2及び本発明のＢＴＭＡ2化合物を用い、除タンパクのためのメタノールを添加しないこと以外は、試験例２と同様に試験を行った。その結果を表３に示す。【０２９２】
2010041699.tif 000110
【０２９３】
試験例４
表４に示す本発明のＢＴＭＡ2化合物を用い、エンテロコッカス  ファカリス（Enterococcus faecalis）の菌液を塗布したTSAの代わりにMRSAの菌液を塗布したミュラーヒントン寒天培地（ＭＨＡ）を用いたこと以外は、試験例２と同様の試験を行った。その結果を表４に示す。【０２９４】
2010041699.tif 000111
【０２９５】
試験例５
表５に示す本発明のＢＴＭＡ2化合物を用い、除タンパクのためのメタノールを添加しないこと以外は、参考例４と同様に試験を行った。その結果を表５に示す。【０２９６】
2010041699.tif 000112
【０２９７】
試験例２〜５の結果から、本発明のＢＴＭＡ2化合物は血清中に投与しても抗菌活性が消失せず、非常に代謝安定性が高いことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０２９８】
本発明のＢＴＭＡ2化合物は、優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示し、経口又は皮下投与しても抗菌活性が消失しない。したがって、前記ＢＴＭＡ2化合物を含有する本発明の抗菌剤は、優れた抗菌活性と広範囲にわたる抗菌スペクトルを示し、経口又は皮下投与しても抗菌活性が消失しないという、優れた効果を有する。さらに、本発明のＢＴＭＡ2化合物は、ＭＲＳＡによる感染症の治療に好適に用いることができる。【０２９９】
本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月8日(2010.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
2010041699.tif 000127
［式中、Ｘは下記一般式（２）〜（５）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基を表す。
2010041699.tif 000128
一般式（２）中、Ｒ２１は水素原子、アルキル基、アルキルチオ基、無置換アミノ基又はアルキル基で置換されたアミノ基を表す。
2010041699.tif 000129
一般式（３）中、Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000130
一般式（４）中、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000131
一般式（５）中、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、アルコキシ基、リン酸基又は芳香族ヘテロ環基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。］
【請求項２】
一般式（２）で表される基が一般式（２−１）、一般式（２−２）及び一般式（２−３）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその塩。
2010041699.tif 000132
［一般式（２−１）中、Ｒ１２１及びＲ１２２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000133
一般式（２−２）中、Ｒ２２１は水素原子、ヒドロキシ基又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000134
一般式（２−３）中、Ｒ３２１はアルキル基を表す。］
【請求項３】
一般式（５）で表される基が一般式（５−１）、一般式（５−２）、一般式（５−３）及び一般式（５−４）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその塩。
2010041699.tif 000135
［一般式（５−１）中、Ｒ１５１及びＲ１５２はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ１５３は水素原子又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000136
一般式（５−２）中、Ｒ２５２は水素原子、アルキル基又は芳香族ヘテロ環基を表す。
2010041699.tif 000137
一般式（５−３）中、Ｒ３５１及びＲ３５２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000138
一般式（５−４）中、Ｒ４５１及びＲ４５２はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。］
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその塩の少なくとも１種を含有する抗菌剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、抗菌剤としての使用。
【請求項６】
ＭＲＳＡによる感染症の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与する、ＭＲＳＡによる感染症治療方法。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月9日(2010.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
2010041699.tif 000139
［式中、Ｘは下記一般式（２）〜（５）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基を表す。
2010041699.tif 000140
一般式（２）中、Ｒ２１は水素原子、アルキル基、アルキルチオ基、無置換アミノ基又はアルキル基で置換されたアミノ基を表す。
2010041699.tif 000141
一般式（３）中、Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000142
一般式（４）中、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000143
一般式（５）中、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、アルコキシ基、リン酸基又は芳香族ヘテロ環基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。］
【請求項２】
一般式（２）で表される基が一般式（２−１）、一般式（２−２）及び一般式（２−３）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその塩。
2010041699.tif 000144
［一般式（２−１）中、Ｒ１２１及びＲ１２２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000145
一般式（２−２）中、Ｒ２２１は水素原子又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000146
一般式（２−３）中、Ｒ３２１はアルキル基を表す。］
【請求項３】
一般式（５）で表される基が一般式（５−１）、一般式（５−２）、一般式（５−３）及び一般式（５−４）からなる群より選ばれるいずれか１つで表される基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその塩。
2010041699.tif 000147
［一般式（５−１）中、Ｒ１５１及びＲ１５２はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ１５３は水素原子又はアルキル基を表す。
2010041699.tif 000148
一般式（５−２）中、Ｒ２５２は水素原子、アルキル基又は芳香族ヘテロ環基を表す。
2010041699.tif 000149
一般式（５−３）中、Ｒ３５１及びＲ３５２はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。
2010041699.tif 000150
一般式（５−４）中、Ｒ４５１及びＲ４５２はそれぞれ独立にアルキル基を表し、互いに結合して環を形成しても良い。］
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその塩の少なくとも１種を含有する抗菌剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、抗菌剤としての使用。
【請求項６】
ＭＲＳＡによる感染症の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与する、ＭＲＳＡによる感染症治療方法。
【国際調査報告】
2010041699.tif 000151
2010041699.tif 000152
2010041699.tif 000153
2010041699.tif 000154