(57)【要約】  以下の式（１）で表される化合物が開示される。この化合物は、優れたムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、且つ有効性、持続性及び安全性に優れた新規イミダゾリウム誘導体である。この化合物は、気流閉塞に伴う各種疾患、例えば、慢性気管支喘息や、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎、鼻炎などの予防又は治療薬である。2010113952.tif 000050
2010113952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）、
【化１】
2010113952.tif 000048
［式中、
Ｒ1は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、または炭素数３〜９のシクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、水素または炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、
Ｒ4は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、または炭素数３〜９のシクロアルキル基を表し、
Ｙ-は、陰イオンを表し、
Ａは、炭素数１〜４のアルキレン鎖、または次式、
【化２】
2010113952.tif 000049
（式中、ｎは、１〜４の整数を表す。）を表す]
で表されるイミダゾリウム誘導体。
【請求項２】
前記一般式（１）において、
Ｒ1は、フェニル基、チエニル基、または炭素数５〜９のシクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、フェニル基、またはチエニル基を表し、
Ｒ3は、水素または炭素数１〜４の低級アルキル基を表し、
Ｒ4は、置換基を有してもよいフェニル基、チエニル基、チアゾリル基、または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表し、
Ｙ-は、ハロゲンイオンを表し、
Ａは、炭素数１〜４のアルキレン鎖、オキシエチレン鎖、またはオキシプロピレン鎖を表す、
請求項１記載のイミダゾリウム誘導体。
【請求項３】
前記一般式（１）において、
Ｒ1は、フェニル基、２−チエニル基、またはシクロオクチル基を表し、
Ｒ2は、フェニル基、または２−チエニル基を表し、
Ｒ3は、メチル基を表し、
Ｒ4は、置換基を有してもよいフェニル基、２−チエニル基、チアゾール−２−イル基、または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、
Ｙ-は、臭素イオンを表し、
Ａは、炭素数２〜３のアルキレン鎖、オキシエチレン鎖、またはオキシプロピレン鎖を表す、
請求項１記載のイミダゾリウム誘導体。
【請求項４】
前記一般式（１）において、
Ｒ4は、塩素原子、メトキシ基、ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、２−チエニル基、チアゾール−２−イル基、またはシクロヘキシル基を表し、
Ａは、エチレン鎖を表す、
請求項３記載のイミダゾリウム誘導体。
【請求項５】
前記一般式（１）において、
Ｒ4は、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−チエニル基、チアゾール−２−イル基、またはシクロヘキシル基を表す、
請求項４記載のイミダゾリウム誘導体。
【請求項６】
前記化合物が、
（１）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（２）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（３）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（４）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（５）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（６）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（７）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（８）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（９）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（１０）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（１１）（Ｅ）−１−［３−カルバモイル−３，３−ジ（チオフェン−２−イル）プロピル］−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（１２）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−シクロヘキシルアリル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（１３）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−シクロプロピルアリル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（１４）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−２−メチル−３−［３−（チオフェン−２−イル）アリル］イミダゾリウム  ブロミド、
（１５）（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−２−メチル−３−［３−（チアゾール−２−イル）アリル］イミダゾリウム  ブロミド、
（１６）（Ｅ）−１−（４−カルバモイル−４，４−ジフェニルブチル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（１７）（Ｅ）−１−（３−シクロオクチル−３−カルバモイル−３−フェニルプロピル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、または
（１８）（Ｅ）−１−［２−（α−カルバモイルベンズヒドリルオキシ）エチル］−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
である請求項１〜３の何れかに記載のイミダゾリウム誘導体。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体を有効成分とすることを特徴とするムスカリンＭ３受容体拮抗薬。
【請求項８】
慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎からなる群から選択される病気の予防又は治療薬であって、請求項１〜６の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体を有効成分とすることを特徴とする予防又は治療薬。
【請求項９】
慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎からなる群から選択される病気の治療又は予防方法であって、請求項１〜６の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体を投与することを特徴とする治療又は予防方法。
【請求項１０】
慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎からなる群から選択される病気の治療又は予防のための医薬を製造するための請求項１〜６の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜６の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体及び薬学的に許容されうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎からなる群から選択される病気の治療又は予防のための請求項１〜６の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的ムスカリン受容体拮抗薬として有用なイミダゾリウム誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体には少なくとも５種のサブタイプがあり、ピレンゼピンに高親和性のＭ１受容体、ＡＦＤＸ−１１６に高親和性のＭ２受容体、ｐ−Ｆ−ヘキサヒドロシラジフェニドールに高親和性のＭ３受容体の３種のサブタイプに、薬理学的方法によって分類された。このうちＭ１受容体は脳に、Ｍ２受容体は心臓に、Ｍ３受容体は平滑筋及び腺組織に存在することが知られている。一方ｃＤＮＡのクローニングによって、５種類のムスカリン受容体サブタイプｍ１−ｍ５が同定された。ｍ１−ｍ３はそれぞれＭ１−Ｍ３受容体サブタイプに対応する（非特許文献１）。【０００３】
ムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品は鎮痙作用、抗分泌作用を示すので、呼吸器、泌尿器又は消化器の機能障害治療薬として使用されており、アトロピン、ブチルスコポラミン、臭化イプラトロピウム、オキシブチニン、プロパンテリン等の化合物が臨床で用いられている。しかしながら、これらはムスカリン受容体のＭ１、Ｍ２、Ｍ３受容体に対してほぼ同様の親和性を示すために非選択的にアセチルコリンと拮抗することによる副作用を回避できないことが知られている。
肺投与に適した抗ムスカリン剤として、アンブトニウム、ベンジロニウム、ジブトリン、ジフェマニル、エメプロニウム、グリコピロレート、イソプロパミド、ラチェシン、メペンゾラート、メタンテリン、オキシフェノニウム、臭化オキシトロピウム、ペンチエナート、フェンチメントニウム、ピペンゾラート、ポルジン、チエモニウム、チオトロピウム、トリシクラモール及びトリジヘキセチルなどが知られている(特許文献１)。【０００４】
しかし、肺投与に適した抗ムスカリン剤でも循環器への副作用である頻脈、上室性頻脈、動悸が報告されており（非特許文献２）、Ｍ３受容体に対して選択性の高いムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品、特にＭ２受容体が関与する心臓に対する副作用を示さない医薬品が求められていた。
一方、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有するイミダゾリウム誘導体（特許文献２）と新規含窒素ヘテロサイクリック化合物（特許文献３）が開示されている。しかし、特許文献２記載の下記一般式、【０００５】
【化１】
2010113952.tif 000003
【０００６】
[式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいフェニル等を表し、Ｒ2は、カルバモイル等を表し、Ｒ3は、水素、又は低級アルキル等を表し、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は相異なって水素原子、低級アルキル等を表し、Ｒ10は、低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアラアルキル基を表し、ｍは、１〜６の整数を表し、Ｚは、ハロゲン原子を表す。]
で表される化合物は、Ｒ10に置換基を有してもよいアルケニル基を含んでおらず、本出願化合物とは構造を異にする。また、特許文献３記載の下記一般式、【０００７】
【化２】
2010113952.tif 000004
【０００８】
[式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいアリール基等を表し、Ｒ2は、置換基を有してもよいアリール基等を表し、Ｒ3は、カルバモイル基等を表し、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基等を表し、Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基等を表し、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して存在しないか、水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は、−Ｃ＝Ｃ−等を表し、ｍとｎの和は、１から６の整数であり、Ｚ-は、陰イオンを表す。]
で表される化合物は、含窒素ヘテロ環とＲ3に結合する炭素がシクロアルカンで結ばれており、本出願化合物とは構造を異にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００１／７６５７５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第１９９５／１５９５１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０１３４２１号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】日本薬理学会誌106(suppl1),23-28(1995)
【非特許文献２】スピリーバ吸入用カプセル18μg添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、公知化合物とは化学構造が異なり、選択的なムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、且つ有効性、持続性及び安全性に優れた化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な３-位にアリル基を有するイミダゾリウム誘導体が、ムスカリンＭ３受容体に対する選択的且つ持続的な拮抗作用を示し、生体内で優れた効果を示す一方で、副作用が少なく、安全であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、以下１）〜１３）に関する。
１）一般式（１）、【００１４】
【化３】
2010113952.tif 000005
【００１５】
［式中、
Ｒ1は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、または炭素数３〜９のシクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、水素又は炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、
Ｒ4は、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、または炭素数３〜９のシクロアルキル基を表し、
Ｙ-は、陰イオンを表し、
Ａは、炭素数１〜４のアルキレン鎖、または【００１６】
【化４】
2010113952.tif 000006
【００１７】
（式中、ｎは、１〜４の整数を表す）を表す。]
で表されるイミダゾリウム誘導体、
２）前記一般式（１）において、
Ｒ1は、フェニル基、チエニル基、または炭素数５〜９のシクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、フェニル基、またはチエニル基を表し、
Ｒ3は、水素または炭素数１〜４の低級アルキル基を表し、
Ｒ4は、置換基を有してもよいフェニル基、チエニル基、チアゾリル基、または炭素数３〜７のシクロアルキル基を表し、
Ｙ-は、ハロゲンイオンを表し、
Ａは、炭素数１〜４のアルキレン鎖、オキシエチレン鎖、またはオキシプロピレン鎖を表す上記１）記載のイミダゾリウム誘導体、
３）前記一般式（１）において、
Ｒ1は、フェニル基、２−チエニル基、またはシクロオクチル基を表し、
Ｒ2は、フェニル基、または２−チエニル基を表し、
Ｒ3は、メチル基を表し、
Ｒ4は、置換基を有してもよいフェニル基、２−チエニル基、チアゾール−２−イル基、または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、
Ｙ-は、臭素イオンを表し、
Ａは、炭素数２〜３のアルキレン鎖、オキシエチレン鎖、またはオキシプロピレン鎖を表す上記１）記載のイミダゾリウム誘導体、
４）前記一般式（１）において、
Ｒ4は、塩素原子、メトキシ基、ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、２−チエニル基、チアゾール−２−イル基、またはシクロヘキシル基を表し、
Ａは、エチレン鎖を表す上記３）記載のイミダゾリウム誘導体、
５）前記一般式（１）において、
Ｒ4は、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−チエニル基、チアゾール−２−イル基、またはシクロヘキシル基を表す上記４）記載のイミダゾリウム誘導体、
６）前記化合物が、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−［３−カルバモイル−３，３−ジ（チオフェン−２−イル）プロピル］−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−シクロヘキシルアリル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−シクロプロピルアリル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−２−メチル−３−［３−（チオフェン−２−イル）アリル］イミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−２−メチル−３−［３−（チアゾール−２−イル）アリル］イミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（４−カルバモイル−４，４−ジフェニルブチル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
（Ｅ）−１−（３−シクロオクチル−３−カルバモイル−３−フェニルプロピル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、または
（Ｅ）−１−［２−（α−カルバモイルベンズヒドリルオキシ）エチル］−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド、
である上記１）〜３）の何れかに記載のイミダゾリウム誘導体、
７）上記１）〜６）の何れかに記載のイミダゾリウム誘導体を有効成分とするムスカリンＭ３受容体拮抗薬、
８）慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎からなる群から選択される病気の予防又は治療薬であって、上記１）〜６）の何れかに記載のイミダゾリウム誘導体を有効成分とする予防又は治療薬、
９）慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎からなる群から選択される病気の治療又は予防方法であって、上記１）〜６）の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体を投与する治療又は予防方法、
１０）慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎からなる群から選択される病気の治療又は予防のための医薬を製造するための前記１）〜６）の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体の使用、
１１）前記１）〜６）の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、
１２）前記１）〜６）の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物、及び
１３）慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎からなる群から選択される病気の治療又は予防のための前記１〜６の何れか１項に記載のイミダゾリウム誘導体、
に関するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、ムスカリンＭ３受容体に対して選択的且つ持続的拮抗作用を有し、且つムスカリンＭ２受容体に対しては拮抗作用が弱く、作用時間が短い化合物の提供が可能となった。ひいては、有効で安全性に優れたムスカリンＭ３受容体が関与する呼吸器疾患の治療薬として有用であり、特に気流閉塞に伴う各種疾患、例えば、慢性気管支喘息や、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎、鼻炎などの予防又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ヒトムスカリン（Ｍ３）受容体における20時間後の親和性試験の結果を示すグラフ。
【図２】モルモットにおけるアセチルコリン誘発気道収縮に対する投与24時間後の効果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
アリール基とは、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、具体的には、フェニル基や、ナフチル基等が挙げられる。
ヘテロアリール基とは、ヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族環基及びその縮合環基を意味し、具体的には、２−フリル基や、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピラジニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、２−ベンズイミダゾリル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、２−キナゾリニル基、３−キナゾリニル基、２−キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリミジニル基等が挙げられる。
ここで、ヘテロ原子としては、例えば、酸素や、硫黄、窒素などの元素を好適に挙げることができる。
【００２１】
アリール基又はヘテロアリール基に対する任意に置換し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子や、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級ハロアルキル基、炭素数１〜６の低級ハロアルコキシ基、シクロアルキル基等が好適に挙げられる。これらの置換基は、単独で使用されてもよく、２〜３個の置換基の組合せで使用されてもよい。
炭素数１〜６の低級アルキル基とは、直鎖又は分岐鎖を有する炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基や、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。
炭素数１〜６の低級ハロアルキル基とは、アルキル基の水素原子が１つもしくは複数個、ハロゲン原子で置換されたものであり、具体的には、トリフルオロメチル基や、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００２２】
炭素数１〜６の低級アルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖を有する炭素数１〜６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基や、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
炭素数３〜９のシクロアルキル基とは、炭素数３〜９の脂環式炭化水素を意味し、具体的には、シクロプロピルや、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどが挙げられる。
置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては、炭素数２〜６のアルカノイル基や、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基、炭素数１〜６の低級ハロアルキルスルホニル基、炭素数１〜６の低級アルキル基などが好適に挙げられる。ここで、炭素数２〜６のアルカノイル基とは、直鎖または分岐鎖を有する炭素数２〜６のアルカノイル基であり、例えばアセチル基や、プロパノイル基などが好適に挙げられる。炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基とは、直鎖または分岐鎖を有するアルキルスルホニル基であり、メタンスルホニル基やエタンスルホニル基などが挙げられる。炭素数１〜６の低級ハロアルキルスルホニル基とは、アルキルスルホニル基の水素原子が１つもしくは複数個、ハロゲン原子で置換されたものであり、トリフルオロメタンスルホニル基などが挙げられる。
これらの置換基は、１つまたは２つの同一または異なる置換基であってもよい。
【００２３】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
炭素数１〜６の低級ハロアルキル基とは、アルキル基の水素原子が１つもしくは複数個、ハロゲンで置換されたものであり、具体的には、トリフルオロメチル基や、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリクロロメチル基、クロロメチル基、クロロエチル基等が挙げられる。
炭素数１〜６の低級ハロアルコキシ基とは、アルコキシ基の水素原子が１つもしくは複数個、ハロゲンで置換されたものであり、具体的には、トリフルオロメトキシ基や、ジフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
陰イオンとは、ハロゲン原子、無機酸、有機スルホン酸、カルボン酸等から形成される陰イオンを意味し、具体的には、塩素イオンや、臭素イオン、ヨウ素イオン、トシル酸イオン、メシル酸イオン等が挙げられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体、幾何異性体、立体異性体、互変異生体などが含まれるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
【００２４】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示すような経路により製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
【００２５】
【化５】
2010113952.tif 000007
【００２６】
[式中、
Ｙは、脱離基を表し、そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及びＹ-は、上記の通りである。]
【００２７】
ここで、Ｙで表される脱離基としては、ハロゲン原子や、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基、炭素数１〜６の低級ハロアルキルスルホニルオキシ基、置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。ここで、炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基やエタンスルホニルオキシ基が挙げられる。炭素数１〜６の低級ハロアルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。また、置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基としては、フェニルスルホニルオキシ基やｐ−トリルスルホニルオキシ基などが好適に挙げられる。
一般式（２）及び一般式（４）から一般式（１）への変換(工程Ａ−１)は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、アセトン、あるいはこれらの混液等中、０℃〜１００℃で１〜１００時間反応させることにより行うことができる。
一般式（３）及び一般式（５）から一般式（１）への変換（工程Ａ−２）は、工程Ａ−１と同様の方法により行うことができる。
合成経路Ａにおいて、一般式（２）で表される化合物の中で、Ａがアルキレン鎖である一般式（２ａ）の化合物は、例えば、以下に示すような経路により製造することができる。
＜合成経路Ｂ＞
【００２８】
【化６】
2010113952.tif 000008
[式中、
Ｘ1及びＸ2は、脱離基を表し、
Ｒ5は、低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基を表し、
Ｍは、リチウムまたはＭｇＸ（Ｘは、前述の通り）を表し、そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは、前述の通りである。]
【００２９】
一般式（６）で示される化合物及び一般式（７）で示される化合物から一般式（８）で示される化合物への変換（工程Ｂ−１）は、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）や、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）などの塩基存在下、−８０℃〜常温で０．１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
【００３０】
一般式（８）で示される化合物及び一般式（９）で示される化合物から一般式（１０）で示される化合物への変換（工程Ｂ−２）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を加え、常温〜１５０℃で１〜１００時間反応させることにより行うことが出来る。
一般式（１０）で示される化合物から一般式（２ａ）で示される化合物への変換（工程Ｂ−３）は無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、水あるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、０℃〜１５０℃で１〜１００時間加水分解することにより行うことができる。塩基を用いる場合には必要に応じて過酸化水素水を添加することもできる。
【００３１】
一般式（９）で示される化合物及び一般式（７）で示される化合物から一般式（１１）で示される化合物への変換（工程Ｂ−４）は工程Ｂ−２と同様の方法により行うことが出来る。
一般式（１１）で示される化合物及び一般式（６）で示される化合物から一般式（１０）で示される化合物への変換（工程Ｂ−５）は工程Ｂ−１と同様の方法により行うことが出来る。
一般式（１２）で示される化合物及び一般式（１３）で示される化合物から一般式（１４）で示される化合物への変換（工程Ｂ−６）は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルあるいはこれらの混液等中、−８０℃〜１００℃で、０．１〜４８時間反応させることにより行うことができる。
【００３２】
一般式（１４）で示される化合物及び一般式（１５）で示される化合物から一般式（１６）で示される化合物への変換（工程Ｂ−７）は、工程Ｂ−６と同様の方法により行うことができる。
一般式（１６）で示される化合物から一般式（１０）で示される化合物への変換（工程Ｂ−８）は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ニトロメタンあるいはこれらの混液等中、塩化アルミニウム、テトラフルオロボランジエチルエーテル錯体などのルイス酸存在下、トリメチルシリルシアニドを常温〜１５０℃で１〜１００時間反応させることにより行うことができる。
一般式（２）で表される化合物のうち、Ａが、
【００３３】
【化７】
2010113952.tif 000009
【００３４】
[式中、ｎは、前述の通りである。]
である一般式（２ｂ）で示される化合物は、例えば、以下に示すような経路により製造することができる。
＜合成経路Ｄ＞
【００３５】
【化８】
2010113952.tif 000010
【００３６】
[式中、
Ｘは、ハロゲン原子を表し、そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｎは、前述の通りである。］
一般式（１７）で示される化合物及び一般式（１８）で示される化合物から一般式（１９）で示される化合物への変換（工程Ｃ−１）は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼンＮ−メチルピロリドン、これらの混液等中、必要に応じてトリフルオロメタンスルホン酸銀等の銀塩を用い、ピリジンや、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ピリジン、採りエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン等の塩基の存在下において、例えば、０℃〜１００℃で、例えば、０．１〜１００時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１９）で示される化合物から一般式（２０）で示される化合物への変換（工程Ｃ−２）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば、ＤＭＳＯや、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、水、これらの混液等中、塩酸や、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウムや、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、例えば、０℃〜１５０℃で、例えば、１〜１００時間加水分解することにより行うことができる。
【００３７】
一般式（２０）で示される化合物から一般式（２ｂ）で示される化合物への変換（工程Ｃ−３）は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンや、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、これら混液中、ピリジンや、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基、必要に応じてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールや、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの反応助剤存在下において、ジシクロヘキシルカルボジイミドや、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用い、アンモニア（アンモニアガス、アンモニア含有水、アンモニア含有１，４−ジオキサン等）と、例えば、−１５〜８０℃において、例えば、０．１〜１００時間反応させることにより行うことができる。
【００３８】
また、一般式（２６）で示される化合物を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、トルエンや、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦあるいはこれらの混液中、必要に応じてピリジンや、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニルや、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、例えば、−１５〜５０℃で、例えば、５分〜３時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えば、トルエンや、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、これらの混液中、アンモニアガス、もしくはアンモニア含有水、あるいは１，４−ジオキサン、エーテル、ＴＨＦと、例えば、−１５〜８０℃で、例えば、０．１〜１００時間反応させることにより行うことができる。
【実施例】
【００３９】
本発明について、下記参考例及び実施例により更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの参考例及び実施例に何ら限定されるものではない。
＜参考例１＞
５−ブロモ−２，２−ジフェニルペンタンニトリル【００４０】
【化９】
2010113952.tif 000011
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(1.09 g, 27.2 mmol)のDMF(30 mL)溶液に氷冷攪拌下、ジフェニルアセトニトリル (5.00 g, 25.9 mmol)のDMF(20 mL)溶液を加えた。2時間攪拌した後、1,3-ジブロモプロパン(7.96 mL, 77.7 mmol)を加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製することで表題化合物5.79 gを白色固体として得た。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.97-2.02(2H, m), 2.54-2.59(2H, m), 3.442H, t, J = 6.1 Hz), 7.28-7.33(2H, m), 7.34-27.41(8H, m).【００４１】
＜参考例２＞
５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルペンタンニトリル【００４２】
【化１０】
2010113952.tif 000012
【００４３】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(640 mg, 16.0 mmol)のDMF(145 mL)溶液に2-メチルイミダゾール(1.31 g, 16.0 mmol)を氷冷攪拌下に加え0.5時間攪拌した。反応液に参考例１の化合物 (4.54 g, 14.5 mmol)を加えて常温で2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル（80 ｍL）で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄することで表題化合物4.16 gを白色固体として得た 。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.85-1.92(2H, m), 2.30(3H, s), 2.32-2.36(2H, m), 3.89(2H, t, J = 6.7 Hz), 6.75(1H, d, J = 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.28-7.38(10H, m).【００４４】
＜参考例３＞
５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルペンタンアミド【００４５】
【化１１】
2010113952.tif 000013
【００４６】
参考例２の化合物(500 mg, 1.59 mmol)と70%硫酸(20mL)の混合物を110℃で加熱し2時間攪拌した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去した後、 残渣を酢酸エチルで洗浄することで表題化合物511 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ1.27-1.35(2H, m), 2.10(3H, s), 2.23-2.27(2H, m), 3.76(2H, t, J = 7.3 Hz), 6.65(1H, d, J = 1.2 Hz), 6.86(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.15(1H, br s), 7.19-7.24(6H, m), 7.27-7.31(4H, m).【００４７】
＜参考例４＞
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジ（チオフェン−２−イル）プロパノール【００４８】
【化１２】
2010113952.tif 000014
【００４９】
1 mol/L 2-チエニルリチウム−ＴＨＦ溶液(45 mL, 45.0 mmol)にアルゴン雰囲気下、-50℃で３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピオン酸メチル (2.52 g, 15.0 mmol)のＴＨＦ(40 mL)溶液を滴下した。-50℃で2時間攪拌した。反応液に水(40 mL）、ヘキサン(40 mL)を加え、析出晶を濾取した後、再結晶(クロロホルム−ヘキサン)により精製することで表題化合物2.30 gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400Mz, CDCl3) ：δ2.28 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.90-3.98 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.05-6.95 (4H, m), 7.29 (2H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz).
EIMS (+) : 304 [M+] +【００５０】
＜参考例５＞
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジ（チオフェン−２−イル）ブタンニトリル【００５１】
【化１３】
2010113952.tif 000015
【００５２】
参考例４の化合物(1.90g, 6.24 mmol)のジクロロエタン(100 mL)溶液に塩化アルミニウム(4.16 g, 31.2 mmol)を加え、常温で10分間攪拌した。トリメチルシリルシアニド(3.91 mL, 31.5 mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和炭酸カリウム水溶液に加え、不溶物をセライト濾過し、濾液を酢酸エチル(300 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去した後、残渣をクロマトレックスＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1 → 3 : 1 → 1 : 1 → 1 : 3 )により精製することで表題化合物813 mgを褐色固体として得た。
1H-NMR (400Mz, CDCl3) ：δ2.33 (3H, s), 2.76-2.85 (2H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.02 (2H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz).
EIMS (+) : 313 [M+] +【００５３】
＜参考例６＞
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジ（チオフェン−２−イル）ブタンアミド【００５４】
【化１４】
2010113952.tif 000016
【００５５】
参考例５の化合物 (400 mg, 1.28 mmol)のt-ブタノール(15 mL)溶液に水酸化カリウム(71.6 mg, 1.28 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去した後、残渣をクロマトレックスＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1 → 2 : 3 → 1 : 2 )により精製することで表題化合物436 mgを白色色固体として得た。
1H-NMR (400Mz, CDCl3) ：δ2.28 (3H, s), 2.70-2.78 (2H, m), 3.87-3.96 (2H, m), 5.55 (1H, br s), 5.73 (1H, br s), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.03 (2H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 4.9 Hz).
ESIMS (+) : 332 [M+H] +【００５６】
＜参考例７＞
（Ｅ）−エチル  ３−シクロプロピルアクリレート【００５７】
【化１５】
2010113952.tif 000017
【００５８】
アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム (3.14 g, 78.5 mmol)のテトラヒドロフラン (72 mL)懸濁液に、氷冷下にてジエチルホスホノ酢酸エチル (15.6 mL, 78.5 mmol)のテトラヒドロフラン (12 mL)溶液を加え、同温度にて40分間攪拌した。常温まで昇温した後、氷冷下にてシクロプロパンカルボキシアルデヒド (5.00 g, 71.3 mmol)のテトラヒドロフラン (6.00 mL)溶液を加え、常温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を蒸留 (b. p. 89-90 ℃ / 15 mmHg)することで、表題化合物6.21 gを無色油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ0.64(2H, dt, J = 8.4, 3.4 Hz), 0.94 (2H, dt, J = 8.6, 3.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.61 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.89 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.42 (1H, dt, J = 15.3, 10.1 Hz).【００５９】
＜参考例８＞
（Ｅ）−３−シクロプロピル-2-プロペノール【００６０】
【化１６】
2010113952.tif 000018
【００６１】
参考例７の化合物(5.34 g, 27.2 mmol)を塩化メチレン (68.1 mL)に溶解し、-78 ℃にて1.02 mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウムリチウム-へキサン溶液 (58.8 mL, 60.0 mmol)を加えた。同温度にて3時間攪拌した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、常温まで昇温し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1)にて精製することで 表題化合物4.67 gを無色油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ0.64 (2H, dt, J = 6.7, 4.3 Hz), 0.94 (2H, dt, J = 8.0, 4.3 Hz), 1.24-1.27 (1H, m), 1.36-1.45 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 15.3, 6.7 Hz), 5.72 (1H, dt, J = 15.3, 6.1 Hz).【００６２】
＜参考例９＞
（Ｅ）−３−（チアゾール−２−イル）−２−プロペノール【００６３】
【化１７】
2010113952.tif 000019
【００６４】
（Ｅ）−エチル  ３−（チアゾール−２−イル）アクリレート(1.24 g, 6.77 mmol)を用い、参考例８と同様の方法により表題化合物483 mgを得た。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ2.29 (1H, br s ), 4.37 (2H, q, J = 2.0 Hz), 6.70 (1H, dt, J = 5.3, 4.8 Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz).【００６５】
＜参考例１０＞
２−シクロオクチル−２−フェニルアセトニトリル【００６６】
【化１８】
2010113952.tif 000020
【００６７】
フェニルアセトニトリル(1.00 g, 8.54 mmol)とシクロオクチルブロミド(2.45 g, 12.8 mmol)、ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド(27.5mg, 0.0854 mmol)の混合物に60% 水酸化カリウム水溶液(7.99 mL, 85.4 mmol)を滴下し（50℃以下で）、70℃で12時間加熱攪拌した。反応液に水(50 mL)を加え、ジクロロメタン(200 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100 : 1 →80 : 1 →50 : 1)により精製することで表題化合物620 mgを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400Mz, CDCl3) ：δ1.28-1.86 (21H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.42-7.34 (2H, m).【００６８】
＜参考例１１＞
４−ブロモ−２−シクロオクチル−２−フェニルブタンニトリル【００６９】
【化１９】
2010113952.tif 000021
【００７０】
参考例１１の化合物(120 mg, 0.528 mmol)のTHF(5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃で1 mol/L LIHMDS(792 μL, 0.792 mmol)を滴下した。0℃で10分間攪拌した後、-78℃でジブロモエタン(298 mg, 1.58 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液を滴下した。-78℃で30分間、0℃で2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100 : 1 →80 : 1 →50 : 1)により精製することで表題化合物156 mgを無色油状物として得た。
1H-NMR (400Mz, CDCl3) ：δ1.00-1.16 (1H, m), 1.17-1.73 (15H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 7.48-7.28 (5H, m).【００７１】
＜参考例１２＞
２−シクロオクチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルブタンニトリル【００７２】
【化２０】
2010113952.tif 000022
【００７３】
参考例１１の化合物(730 mg, 2.18 mmol)のDMSO(30 mL)溶液に2-メチルイミダゾール(1.79 g, 21.8 mmol)を加え、100℃で8時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1 : 1 →酢酸エチル)により精製することで表題化合物531 mgを無色固体として得た。
1H-NMR (400Mz, CDCl3) ：δ1.01-1.15 (1H, m), 1.18-1.75 (13H, m), 1.75-1.96 (2H, m), 2.06-2.19 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.54 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 3.33 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 4.9 Hz), 3.86 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 4.3 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.50-7.43 (4H, m).
ESIMS (+) : 336 [M+H] +【００７４】
＜参考例１３＞
２−シクロオクチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルブタンアミド【００７５】
【化２１】
2010113952.tif 000023
【００７６】
参考例１２の化合物(380 mg, 1.13 mmol)の70% 硫酸(10 mL)を130℃で6時間攪拌した。反応液を氷にあけ、水酸化ナトリウムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応液を酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2 : 1)により精製することで表題化合物354 mgを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400Mz, CDCl3) ：δ1.15-2.01 (21H, m), 2.20 (3H, s), 2.29-2.39 (1H, m), 2.62 (1H, td, J = 12.2, 4.9 Hz), 3.23-3.37 (1H, m), 3.92 (1H, td, J = 12.2, 4.9 Hz), 5.45 (1H, br s), 5.55 (1H, br s), 6.69 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.29-7.38 (3H, m), 7.45-7.37 (2H, m).
ESIMS (+) : 354 [M+H] +【００７７】
＜参考例１４＞
メチル  ２−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２，２−ジフェニルアセテート【００７８】
【化２２】
2010113952.tif 000024
【００７９】
アルゴン雰囲気下、2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エタノール (916 mg, 7.26 mmol)のジクロロメタン(13 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銀(2.24 g, 8.71 mmol)、2,6‐ジ‐tert-ブチルピリジン(2.39 mL, 10.9 mmol)を氷冷下加えた後、メチル  2-クロロ-2,2-ジフェニルアセテート (2.08 g, 7.99 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液を加え、常温で16時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝10 : 1)にて精製することで表題化合物1.75 gを無色アモルファスとして得た。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ2.30 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.72 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.26-7.32 (10H, m).
ESIMS(+)：351[M+H]+.【００８０】
＜参考例１５＞
２−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２，２−ジフェニル酢酸【００８１】
【化２３】
2010113952.tif 000025
【００８２】
参考例１４の化合物(1.47 g, 4.20 mmol)のエタノール(29.4 mL)溶液に2 mol/L の水酸化カリウム(472 mg, 8.41 mmol)水溶液を加え、80度で4.5時間加熱攪拌した。放冷後、希塩酸でpH = 5とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで表題化合物1.24gを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ2.66 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.27 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.22-7.23 (4H, m), 7.32-7.33 (6H, m), 7.44 (1H, m), 7.52 (1H, m), 13.8 (1H, brs).【００８３】
＜参考例１６＞
２−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２，２−ジフェニルアセトアミド【００８４】
【化２４】
2010113952.tif 000026
【００８５】
参考例１５の化合物(1.24 g, 3.68 mmol)のジクロロメタン(12.4 mL)溶液に1,1‐カルボニルジイミダゾール(716 mg, 4.41 mmol)を加え、常温で30分間攪拌した後、25%アンモニア水溶液(3.76 mL, 55.2 mmol)を加え、2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝ 5 : 1)で精製することで表題化合物718 mgを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ2.37 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.21 (1H, s), 6.20 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.32-7.39 (10H, m).
ESIMS (+) : 336 [M+H]+.【００８６】
＜実施例１＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【００８７】
【化２５】
2010113952.tif 000027
【００８８】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド（35.0 g, 0.110 mol）のＴＨＦ（700 mL）溶液にシンナミルブロミド（43.2 g, 0.219 mol）を加え、5時間加熱還流した。析出晶をろ取し、得られた固体を再結晶（メタノール−水）することにより表題化合物52.4 gを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.44 (3H, s), 2.72-2.82 (2H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 4.90 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.9, 6.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.78 (1H, br s), 7.41-7.25 (13H, m), 7.44 (3H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (2H, t, J = 6.7 Hz).
ESI(+)MS : 436 [M-Br]+.【００８９】
＜実施例２＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【００９０】
【化２６】
2010113952.tif 000028
【００９１】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(377 mg, 1.18 mmol)と２−メトキシシンナミルブロミド(804 mg, 3.54mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物568 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.44 (3H, s), 2.74-2.78 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.80-3.84 (2H, m), 4.90( 2H, d, J = 6.7 Hz), 6.33 (1H, dt, J = 15.9, 6.7 Hz), 6.78 (1H, s), 6.88-6.94 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.39 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS(+)：466[M-Br]+.【００９２】
＜実施例３＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【００９３】
【化２７】
2010113952.tif 000029
【００９４】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(319mg, 1.00 mmol)と３−メトキシシンナミルブロミド(1.14 g, 5.00 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物486 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.44 (3H, s), 2.75-2.79 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.77-3.84 (2H, m), 4.89 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.39 (1H, dt, J = 15.9, 6.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.78 (1H, s), 6.84-6.87 (1H, m), 7.01 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.24-7.39 (11H, m), 7.45 (1H, s), 7.62 (2H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz).
ESIMS(+)466[M-Br]+.【００９５】
＜実施例４＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−メトキシシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【００９６】
【化２８】
2010113952.tif 000030
【００９７】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(247 mg, 0.773 mmol)と４−メトキシシンナミルブロミド(526 mg, 2.32 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物486 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.44 (3H, s), 2.75-2.79 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.79-3.83 (2H, m), 4.85( 2H, d, J = 6.1 Hz), 6.21 (1H, dt, J = 15.9, 6.1 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.77 (1H, s), 6.91 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.27-7.40 (12H, m), 7.45 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS(+)466[M-Br]+.【００９８】
＜実施例５＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【００９９】
【化２９】
2010113952.tif 000031
【０１００】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(400 mg, 1.25 mmol)と２−クロロシンナミルブロミド(2.03 g, 8.75 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物688 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.46 (3H, s), 2.76-2.77 (2H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 4.98 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.43 (1H, dt, J =15.9, 5.5 Hz), 6.79 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.28-7.39 (13H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68-7.70 (1H, m). 
ESIMS (+) : 470 [M-Br] +.【０１０１】
＜実施例６＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１０２】
【化３０】
2010113952.tif 000032
【０１０３】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(379 mg, 1.19 mmol)と３−クロロシンナミルブロミド(2.75 g, 11.9 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物603 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.44 (3H, s), 2.75-2.79 (2H, m), 3.79-3.83 (2H, m), 4.91 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.48 (1H, dt, J = 15.9, 4.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.78 (1H, s), 7.31-7.39 (13H, m), 7.45 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz).
HRESIMS (+) : 470.2000 (C29H29ClN3Oとして計算値470.1999).【０１０４】
＜実施例７＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−クロロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１０５】
【化３１】
2010113952.tif 000033
【０１０６】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(400 mg, 1.25 mmol)と４−クロロシンナミルブロミド(2.39 g, 10.3 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物588 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.44 (3H, s), 2.75-2.79 (2H, m), 3.79-3.83 (2H, m), 4.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.41 (1H, dt, J = 15.9, 6.1 Hz), 6.60 (2H, d, J = 15.9), 6.78 (1H, s), 7.28-7.49 (14H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz).
HRESIMS (+) : 470.1997 (C29H29ClN3Oとして計算値470.1999).【０１０７】
＜実施例８＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（２−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１０８】
【化３２】
2010113952.tif 000034
【０１０９】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(200 mg, 0.626 mmol)と２−ニトロシンナミルブロミド(1.52 g, 6.26 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物341 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.45 (3H, s), 2.72-2.82 (2H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 4.99 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.42 (1H, dt, J = 15.9, 6.1 Hz), 6.78 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.27-7.42 (10H, m), 7.45 (1H, s), 7.53-7.59 (1H, m), 7.63 (2H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 7.79-7.69 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 481 [M-Br] +【０１１０】
＜実施例９＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１１１】
【化３３】
2010113952.tif 000035
【０１１２】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(127 mg, 0.397)と３−ニトロシンナミルブロミド(960 mg, 3.97 mmmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物191 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.44 (3H, s), 2.73-2.83 (2H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 4.95 (2H, d, J = 4.3 Hz), 6.59-6.73 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.26-7.41 (10H, m), 7.46 (1H, s), 7.69-7.60 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.28 (1H, s).
ESIMS (+) : 481 [M-Br] +【０１１３】
＜実施例１０＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（４−ニトロシンナミル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１１４】
【化３４】
2010113952.tif 000036
【０１１５】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(200 mg, 0.626 mmol)と３−ニトロシンナミルブロミド(960 mg, 3.97 mmmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物191 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ2.44 (3H, s), 2.73-2.83 (2H, m), 3.77-3.87 (2H, m), 4.97 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.62-6.73 (2H, m), 6.78 (1H, br s), 7.26-7.41 (10H, m), 7.46 (1H, br s), 7.64 (2H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESIMS (+) : 481 [M-Br] +【０１１６】
＜実施例１１＞
（Ｅ）−１−［３−カルバモイル−３，３−ジ（チオフェン−２−イル）プロピル］−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１１７】
【化３５】
2010113952.tif 000037
【０１１８】
参考例６(180 mg, 0.543 mmol)とシンナミルブロミド(1.07 g, 5.43 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、水で再結晶することにより表題化合物205 mgを白色固体として得た。
1H-NMR (400Mz, DMSO-d6) ：δ2.49 (3H, s), 2.81-2.90 (2H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 4.91 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.38 (1H, dt, J = 15.9, 6.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 5.5, 3.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.23 (1H, br s), 7.25-7.31 (1H, m), 7.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.68-7.59 (3H, m).
ESIMS (+) : 448 [M-Br] +【０１１９】
＜実施例１２＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−シクロヘキシルアリル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１２０】
【化３６】
2010113952.tif 000038
【０１２１】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(400 mg, 1.25 mmol)と（Ｅ）−３-ブロモ−１−プロペニルシクロヘキサン(2.54 g, 12.5 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、無色粉末の表題化合物584 mgを白色固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ0.92-1.21(5H, m), 1.60 (4H, d, J = 11.0 Hz), 1.90-1.92 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.70-2.71 (2H, m), 3.71-3.75 (2H, m), 4.59 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.42 (1H, ddt,  J = 16.4, 7.8, 3.3 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 16.0, 6.7 Hz), 6.72 (1H, br s), 7.23-7.34 (10H, m), 7.39 (1H, br s), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz).
ESIMS(+)：442[M-Br]+.【０１２２】
＜実施例１３＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−３−（３−シクロプロピルアリル）−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１２３】
【化３７】
2010113952.tif 000039
【０１２４】
参考例８の化合物 (2.00 g, 11.9 mmol)、四臭化炭素 (5.90 g, 17.8 mmol)を塩化メチレン (60.0 mL)に溶解し、氷冷下にてトリフェニルホスフィン (3.11 g, 14.8 mmol)を加えた。同温度にて1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンで洗浄することで得られた粗精の（Ｅ）−３−シクロプロピル-2-プロペニルブロミド (2.23 g, 9.50 mmol)と４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(424 mg, 1.33 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、アセトニトリルで再結晶することで表題化合物320 mgを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6,  400 MHz) ：δ0.01(2H, dt, J = 5.5, 4.3 Hz), 0.34 (2H, dt, J = 12.2, 4.3 Hz), 1.04-1.07 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.36-2.40 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 4.246 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.94 (1H, dd, J = 15.3, 9.2 Hz), 5.22 (1H, dt, J = 15.3, 6.7 Hz), 6.41 (1H, s), 6.94-7.00 (10H, m), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.4 Hz).
HRESIMS (+) : 400.2394 (C26H30N3Oとして計算値400.2389).【０１２５】
＜実施例１４＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−２−メチル−３−［３−（チオフェン−２−イル）アリル］イミダゾリウム  ブロミド【０１２６】
【化３８】
2010113952.tif 000040
【０１２７】
（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イル）−２−プロペノール（442 mg, 3.15 mmol）、四臭化炭素 (5.90 g, 17.8 mmol)を塩化メチレン (60 mL)に溶解し、氷冷下にてトリフェニルホスフィン (3.11 g, 14.8 mmol)を加えた。同温度にて1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、粗製の（Ｅ）−３−シクロプロピル-2-プロペニルブロミド (2.23 g, 9.50 mmol)を得た。
粗製の（Ｅ）−３−シクロプロピル-2-プロペニルブロミド (2.23 g, 9.50 mmol)と４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(424 mg, 1.33 mmol)を用いて実施例１と同様に処理し、エタノールで再結晶することで表題化合物82.2 mgを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ：δ2.43 (3H, s), 2.77-2.78 (2H, m), 3.79-3.82 (2H, m), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.08 (1H, dt, J = 15.9, 5.5 Hz), 6.77 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 4.9, 3.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.28-7.39 (10H, m), 7.44 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz).
HRESIMS (+) : 442.1959 (C27H28N3OSとして計算値442.1953).【０１２８】
＜実施例１５＞
（Ｅ）−１−（３−カルバモイル−３，３−ジフェニルプロピル）−２−メチル−３−［３−（チアゾール−２−イル）アリル］イミダゾリウム  ブロミド【０１２９】
【化３９】
2010113952.tif 000041
【０１３０】
（Ｅ）−３−（チアゾール−２−イル）−２−プロペノール(439 mg, 3.11 mmol) 四臭化炭素 (1.29 g, 3.89 mmol)を塩化メチレン (15.6 mL)に溶解し、氷冷下にてトリフェニルホスフィン (1.02 g, 3.89 mmol)を加えた。同温度にて1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンで洗浄することで得られた粗精の（Ｅ）−３−（チアゾール−２−イル）−２−プロペニルブロミド (490 mg, 2.40 mmol) と４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド(767 mg, 2.40 mmol)を用いて実施例１と同様に処理することで表題化合物281 mgを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6,  400 MHz) ：δ2.43 (3H, s), 2.76-2.80 (2H, m), 3.79-3.83 (2H, m), 4.96 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.64 (1H, dt, J = 15.9, 5.5 Hz), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, d, J =15.9 Hz), 7.28-7.39 (10H, m), 7.45 (1H, br s), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.1 Hz).
ESIMS(+)：443[M-Br]+.【０１３１】
＜実施例１６＞
（Ｅ）−１−（４−カルバモイル−４，４−ジフェニルブチル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１３２】
【化４０】
2010113952.tif 000042
【０１３３】
参考例３の化合物(200 mg, 0.600 mmol)とシンナミルブロミド(236 mg, 1.20 mmol)を用いて実施例１と同様に処理することで表題化合物143mgを無色粉末として得た。
1H NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ1.41-1.48 (2H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.51 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.91 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.40 (1H, dt, J = 15.9, 6.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.20-7.36 (14H, m), 7.42 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS(+)：450[M-Br]+【０１３４】
＜実施例１７＞
（Ｅ）−１−（３−シクロオクチル−３−カルバモイル−３−フェニルプロピル）−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１３５】
【化４１】
2010113952.tif 000043
【０１３６】
参考例１３の化合物(100 mg, 0.283 mmol)とシンナミルブロミド(279 mg, 1.41 mmol)を用いて実施例１と同様に処理することで表題化合物132 mgを白色固体として得た。
1H-NMR (400Mz, DMSO-d6) ：δ1.07-1.26 (2H, m), 1.28-1.80 (13H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.60-3.74 (1H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.92 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.39 (1H, dt, J = 15.9, 6.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.86 (1H, br s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.32-7.40 (6H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 470 [M-Br] +【０１３７】
＜実施例１８＞
（Ｅ）−１−［２−（α−カルバモイルベンズヒドリルオキシ）エチル］−３−シンナミル−２−メチルイミダゾリウム  ブロミド【０１３８】
【化４２】
2010113952.tif 000044
【０１３９】
参考例１６の化合物(200 mg, 0.596 mmol)のテトラヒドロフラン(5.96 mL)溶液にシンナミルブロミド(1.17 mL, 5.96 mmol)を加え、常温で20時間攪拌した後、析出晶をろ取した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄後、水層を凍結乾燥することで表題化合物95 mgを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (DMSO‐d6, 400 MHz) ：δ2.53 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.31(2H, s), 3.36 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.35 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.96 (2H, d, J = 6.7 Hz) 6.40 (1H, dt, J = 15.9, 6.7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17-7.20 (4H, m), 7.25-7.36 (9H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.68-7.70 (2H, m).
ESIMS (+) : 452 [M-Br]+.【０１４０】
＜試験例１＞
ヒトムスカリンＭ３受容体に対する結合親和性試験
試験管へ、1 unitのヒトムスカリンＭ３受容体発現膜標品（GEヘルスケアサイエンス社製）及び0.5 nM [3H]-scopolamine (N-methyl)（パーキンエルマ社製）、被験物質を加えてリン酸緩衝食塩液で0.5 mlとし、25℃で4時間インキュベーションした。非特異的結合放射能量の測定には、5 μMの硫酸アトロピン（東京化成工業社製）を加えた。その後、セルハーベスターを用いてワットマンGF/BフィルターにヒトムスカリンM3受容体の膜評品を捕集し、氷冷した50 mM Tris-HCl水溶液（4 ℃）で5 mlずつ、5回洗浄した。バイアルにフィルターと5 mｌの液体シンチレーターACSII（GEヘルスケアサイエンス社製）を加え、液体シンチレーションアナライザーでフィルター上に残存する放射能を計測した。被験物質のIC50値を求め、Cheng-Prosoffの式を用いてKi値に変換した。結果を以下の表１に示す。【０１４１】
【表１】
2010113952.tif 000045
【０１４２】
上述の結果から、本発明のイミダゾリウム誘導体は、ムスカリンＭ３受容体に対し、優れた親和性を示す新規な化合物群であることが確認された。【０１４３】
＜試験例２＞
ヒトムスカリンＭ２及びＭ３受容体に対する結合親和性試験
試験管へ、１unitのヒトムスカリンＭ２またはＭ３受容体発現膜標品（GEヘルスケアサイエンス社製）及び0.5 nM [3H]-scopolamine (N-methyl)（パーキンエルマ社製）、被験物質を加えてリン酸緩衝食塩液で0.5 mlとし、25℃で4時間インキュベーションした。非特異的結合放射能量の測定には、5μMの硫酸アトロピン（東京化成工業社製）を加えた。その後、セルハーベスターを用いてワットマンGF/BフィルターにヒトムスカリンM2またはM3受容体の膜評品を捕集し、氷冷した50 mM Tris-HCl水溶液（4 ℃）で5 mLずつ、5回洗浄した。バイアルにフィルターと5 mLの液体シンチレーターACSII（GEヘルスケアサイエンス社製）を加え、液体シンチレーションアナライザーでフィルター上に残存する放射能を計測した。被験物質のIC50値を求め、Cheng-Prosoffの式を用いてKi値に変換した。結果を表２に示す。なお、Ki値の値が小さいほど、優れた結合親和性を有することを示す。【０１４４】
【表２】
2010113952.tif 000046
【０１４５】
比較化合物１：国際公開第２００７／０１３４２１号  実施例４３
比較化合物２：国際公開第１９９５／１５９５１号  実施例２４【０１４６】
【化４３】
2010113952.tif 000047
【０１４７】
上述の結果から、本発明のイミダゾリウム誘導体は、ムスカリンＭ３受容体に対し、優れた選択性を示す新規な化合物群であることが確認された。【０１４８】
＜試験例３＞
ヒトムスカリン（Ｍ3）受容体における20時間後の親和性試験
マイクロチューブへ、DMSOに溶解した被験物質１μL (最終濃度は、結合親和性試験より求めたIC90値)と、２unitsのヒトムスカリンＭ３受容体発現膜標品（GEヘルスケアサイエンス社製）を含むリン酸緩衝液１mLを加え、25℃で4時間インキュベーションした。
（膜洗浄）
13,000 x gで遠心して上清0.95 mLを捨て、リン酸緩衝液を0.95 mL加えた。再度13,000 x gで遠心して上清を捨て、リン酸緩衝液を0.95 mL加えて膜標品に結合していない被験物質を除いた。この洗浄操作を３回繰り返した。リン酸緩衝液を加えて１mLとし、25℃で16時間インキュベーションした。
（対照）
遠心操作を行わず、25℃で16時間インキュベーションした。
（阻害率の測定）【０１４９】
トレーサーである0.5 nM [3H]-scopolamine (N-methyl)（パーキンエルマ社製）加えて4時間インキュベーションした。 非特異的結合放射能量の測定には、 5 μMの硫酸アトロピン（東京化成工業社製）を加えた。その後、セルハーベスターを用いてワットマンGF/BフィルターにヒトムスカリンＭ３受容体の膜評品を捕集し、 氷冷した50 mM Tris-HCl水溶液（4 ℃）で5 mLずつ、5回洗浄した。バイアルにフィルターと5 mLの液体シンチレーターACSII（GEヘルスケアサイエンス社製）を加え、液体シンチレーションアナライザーでフィルター上に残存する放射能を計測した。値は、5 μMの硫酸アトロピンを加えた時の値を100％阻害として、被験物質の効果を抑制率で示した。結果を図１に示す。
上述の結果から、本発明のイミダゾリウム誘導体は、ムスカリンＭ３受容体に対し、 優れた結合持続性を示すことが確認された。【０１５０】
＜試験例４＞
モルモットにおけるアセチルコリン誘発気道収縮に対する実施例化合物投与24時間後の効果
モルモット(450-600 g、Std:Hartley、clean、日本エスエルシー)をペントバルビタール（30 mg/kg, i.p.）で麻酔し、気道を半円状に切開し、その切開部位に投与器具の先端を挿入する。圧縮空気と共に大塚糖液5%に溶解した実施例化合物溶液(200μL/kg)を噴射し気管内投与する。対照(Control)群には大塚糖液5%を投与した(200 μL/kg)。切開した気管及び皮膚を縫合した。
投与24時間後にモルモットをペントバルビタール（30 mg/kg, i.p.）で麻酔した。皮膚を切開し、左外頸静脈内にカニューレを挿入し、これをガラミン（gallamine）溶液及びアセチルコリン（ACh）溶液投与経路とする。気道内に気管カニューレを挿入し、人工呼吸器(60 times/min、10 mL/kg/stroke)と接続し、静脈よりガラミン溶液を投与(10 mg/kg)して自発呼吸を停止させた。気管カニューレ側枝からオーバーフローする空気(エアフロー)をbronchospasm transducerを用いて測定し、Power Labを介してコンピュータに出力した。測定開始6分後から3分おきにACh 10、20、30及び40 μg/kgを投与した。【０１５１】
データ処理方法：
被験物質投与後24時間での評価におけるデータ処理方法：
%対照 ＝ (A − B ) / (A0 − B0)  × 100【０１５２】
上記式において、それぞれの符号は、以下の意味を有する。
A：被験物質投与群において、ACh 10、20、30または40 μg/kg投与時の気道収縮の最大値
A0：対照群において、ACh 40 μg/kg投与時の気道収縮の最大値
B：被験物質投与群において、ACh投与前のベースライン値
B0：対照群において、ACh投与前のベースライン値【０１５３】
図２より、実施例１化合物は、Ｍ３阻害剤であることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０１５４】
本発明のイミダゾリウム誘導体は、ムスカリンＭ３受容体に対して優れた親和性を示す。従って、本発明の化合物は、医薬分野において、慢性気管支喘息や、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎、鼻炎などの予防又は治療薬として有効である。
【図１】
2010113952.tif 000051
【図２】
2010113952.tif 000052
【国際調査報告】
2010113952.tif 000053
2010113952.tif 000054
2010113952.tif 000055
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