【事件の表示】
　特願２０１６−５１６２３２「除痛および麻酔の提供のためのジヒドロエトルフィン」拒絶査定不服審判事件〔２０１４年１２月４日国際公開、ＷＯ２０１４／１９１７１０、平成２８年７月１１日国内公表、特表２０１６−５２０１１４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２０１４年５月３０日（パリ条約による優先権主張　２０１３年５月３０日　英国（ＧＢ））を国際出願日とする特許出願であって、出願後の主な手続の経緯は以下のとおりである。
　平成３０年　２月２３日付け　：拒絶理由通知
　平成３０年　６月　５日　　　：意見書及び手続補正書の提出
　平成３０年１１月　７日付け　：拒絶査定
　平成３１年　３月１９日　　　：審判請求書及び手続補正書の提出
　令和　１年　５月　９日　　　：手続補正書（方式）及び
　　　　　　　　　　　　　　　　手続補足書の提出
　令和　１年　６月１３日付け　：前置報告
　令和　１年１１月１１日　　　：上申書の提出
第２　本願発明
　平成３１年３月１９日提出の手続補正書による特許請求の範囲についてした手続補正（以下「本件補正」という。）は、本件補正前の請求項１４ないし２６及び請求項２８ないし３８を削除するとともに、それに伴い、本件補正前の請求項２７の引用先の請求項を請求項１ないし２６から請求項１ないし１３に減じ、かつ、本件補正前の請求項２７の番号を請求項１４に繰り上げたものである。
　本願に係る発明は、本件補正により補正された特許請求の範囲の請求項１ないし１４に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりのものである。
　なお、本件補正後の請求項１の記載は、本件補正前の原査定の対象となった平成３０年６月５日提出の手続補正書により補正された請求項１の記載から何ら変更はない。
「ヒト対象における痛みの処置のために、前記処置の間、(R)-ジヒドロエトルフィンは0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与され、および前記対象において呼吸抑制のレベルは(R)-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに関して65％以下である、薬の製造における(R)-ジヒドロエトルフィンの使用。」
第３　原査定の拒絶の理由
　原査定の拒絶の理由は、本願の請求項１に係る発明は、本願の優先権主張の日（以下「本願優先日」という。）前に日本国内又は外国において頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった以下の引用文献１に記載された発明及び本願優先日前の周知・慣用技術に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、という理由を含むものである。
引用文献１：DRUG DEVELOPMENT RESEARCH，1996，Vol.39，pp.131-134
引用文献２：CNS Drug Reviews，2002，Vol.8, No.4，pp.391-404
　　　　　（周知技術を示す文献）
引用文献３：European Journal of Pharmacology，1994，Vol.260，
　　　　　　pp.257-259（周知技術を示す文献）
引用文献４：NIDA Research，1986，Vol.75，pp.516-519
　　　　　（周知技術を示す文献）
引用文献５：REGULATORY PEPTIDES，1994，no. SUPPL.1，pp.S81-S82
　　　　　（周知技術を示す文献）
引用文献６：European Journal of Pharmacology，1998，Vol.357，
　　　　　　pp.25-32（周知技術を示す文献）
第４　本願明細書の記載事項等
１　本願明細書の記載事項
　本願明細書には、以下の摘記ア〜エの事項が記載されている。なお、下線は当審合議体が付した。
（摘記ア）
「【背景技術】
【０００２】
・・・
【０００４】
　
オピオイド鎮痛薬
オピオイド誘発性呼吸抑制（OIRD）が潜在的に生命を脅かすこととなる一連の副作用を伴う
「【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
　
別の既知のオピオイド鎮痛薬は
（R）-ジヒドロエトルフィン（R-DHE）
【化１】
【０００７】
　他のオピオイド鎮痛薬に比べて、その特性ははるかに少ない程度にしか研究されていない。臨床的にそれは、中国でヒトにおいて、注射、およびより一層最近では、舌下の形態でだけ使用されている。
【０００８】
　
フェンタニル
最も一般的に使用されるオピオイド鎮痛薬である
通常、静脈内に施与される
ボーラス
注入
低用量、例は、50-200μg
低注入速度、例は、0.05-0.08μg/kg/分
必要であり
無呼吸を伴う用量依存性の呼吸抑制を高用量にて生成する
【０００９】
　・・・。フェンタニルに関連した用量依存性の呼吸抑制により、フェンタニルを受け入れた患者は、
薬物の施与の間
その後の長期間
慎重、かつ、綿密なモニタリングが必要
・・・
【００１１】
　結果として、
望ましくない副作用の程度を低減しながら、高効率の除痛を提供することができる鎮痛性薬剤が必要
（摘記イ）
「【００９４】
　・・・。用語「オピオイド関連副作用」は、オピオイドによって引き起こされる非治療的効果を意味する。
呼吸抑制は、オピオイド関連副作用の一例である
【００９５】
　・・・、用語「呼吸」および「換気」は、肺への空気の流れを参照するために使用される。大抵は、それらの用語は、ここで互換的に使用される。
呼吸は
分時換気量（または換気量）によって特徴付けられ
呼吸は平均呼吸
【００９６】
　・・・、
用語「呼吸抑制」は分時換気量の減少
100％の呼吸抑制は無呼吸
40％の呼吸抑制は
分時換気量がベースライン値の60％である
【００９７】
　・・・、用語「換気率」は、薬物の施与前の呼吸または換気の平均レベル対薬物の施与後の呼吸または換気の平均レベルの割合を指し、・・・。1未満の値は、従って、換気における減少、すなわち呼吸抑制を示す。」
「【０１０５】
　・・・、用語
「天井効果」は
薬物投与量の増加に関係なく最大の効果の達成
薬物用量における更なる増加
それ以上に天井をもつ効果を増加させない
【０１０６】
　・・・、用語
「用量非依存性呼吸抑制」は
無呼吸を引き起こすことがない呼吸抑制において天井効果またはプラトーの発生
薬物の用量において更なる増加
これ以上に呼吸抑制を増加させない
「【０１０８】
　ここで使用されるように、
用語「ED50」は
薬物の施与前ベースライン値に関して呼吸または換気における50％の減少を生じさせる用量
ED75
薬物の施与前ベースライン値に関して換気における75％
の減少を引き起こす用量
（摘記ウ）
「【０１１３】
　驚くべきことに、（R）-ジヒドロエトルフィンを施与することによる痛み処置の方法に関連する
呼吸抑制のレベルは天井効果を見せる
呼吸抑制のレベルは、最大に達し
用量における更なる増加は
観察される呼吸抑制のレベルに影響を与えない
天井効果は鎮痛剤窓（ウィンドウ）において達成される
一定の用量においての痛みの処置が、著しく安全で
オピオイド誘発性呼吸抑制につながる可能性が低い
痛みの処置が麻酔の間であるとき特に有利
（R）-ジヒドロエトルフィンの最高用量が使用される
【０１１４】
　オピオイドの、例は、（R）-ジヒドロエトルフィンの処置と関連する
呼吸抑制のレベルは
ベースライン呼吸レベル、すなわち、薬物の施与前呼吸レベルに対して定量化する
0％の呼吸抑制
オピオイドの施与前および施与後の呼吸レベルが同じであること
100％の呼吸抑制は
オピオイドの施与後に無呼吸が起こること
呼吸抑制は
施与前レベルに関して呼吸における減少のレベル
・・・
【０１１７】
　本発明のいくつかの好ましい方法では、
平均呼吸抑制は
（R）-ジヒドロエトルフィンの施与に先立つベースラインレベルに関して0から65％
呼吸抑制が薬物の施与の結果として発生していないことを示す0％の値
「【０１２８】
　約0.05μg/kgまたはそれよりも多い用量では、
鎮痛のための用量反応曲線は、用量依存性
呼吸抑制または換気率のための用量反応曲線は、用量非依存性
呼吸抑制における天井効果からの利益が実現される
（R）-ジヒドロエトルフィンは、0.075から0.15μg/kgの用量で施与
「【０１３１】
　特に好ましくは、（R）-ジヒドロエトルフィンは、ED75用量およびED95用量の間の用量において施与される。特に好適には、
対象における呼吸抑制のレベル
（R）-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに関して40および65％の間
呼吸抑制は、ほぼED50用量にて天井に到達する
（R）-ジヒドロエトルフィンの、特に高用量での使用を
はるかに安全にする
（摘記エ）
「【実施例】
【０１７５】
　例1a
【０１７６】
　例においては、
R-DHEを
フェンタニルと比較
【０１７７】
　
方法
【０１７８】
　第1相研究は
二つの部分
パイロット研究（その1）
主な研究（その2）
【０１７９】
　
対象
【０１８０】
　
百二体の雄性の健康なボランティア
パイロット研究
10
主な研究
92
【０１８１】
　
研究デザイン
【０１８２】
　
パイロット研究
0.075
μg/kg
R-DHE
0.15μg/kg
R-DHE
【０１８３】
　
主な研究
92体のボランティアが参加した
0.075μg/kgのR-DHE
0.15μg/kgのR-DHE
10分間かけて静脈内注入
【０１８６】
　
呼吸測定
【０１８７】
　注入後、換気を連続的に、イソ高炭酸ガスの条件下で1時間の間、呼吸対呼吸基づいて測定した。呼気終末ガス強制およびデータ収集を、動的呼気終末強制技術を用いて実行した。・・・。
・・・
【０１９０】
　呼吸測定は、吸入分時換気量が定常状態に達したときに開始し、4-5分後に薬物注入を開始した。呼吸測定は、薬物注入の終了後65分で終えた（t=70分）。
【０１９１】
　
痛みの測定
【０１９２】
　
痛みは左脛骨（足首より上10cm）上の皮膚に経皮的電気刺激を用いて誘導した
痛みを感じた（すなわち、痛覚閾値の）ときに
最初のボタンを押す
刺激列を停止するように望む（すなわち、疼痛耐性の）とき
第二のボタンを押す
「【０１９６】
　
平均呼吸薬物効果
【０１９７】
　呼吸対呼吸のデータは、1分のエピソードにわたって平均した。呼吸に対する平均薬物効果のインプレッション（印象）を得るために、呼吸曲線（AUC）下の面積を、t=0からt=70まで計算した。・・・。
【０１９８】
　ピーク呼吸抑制
【０１９９】
　各対象について、ピーク呼吸抑制は換気の最下点として計算し、およびベースラインに対する比率として提示した（例は、0.5の値はベースライン換気の大きさ50％での換気の底を示す）。・・・。
・・・
【０２０１】
　
鎮痛効果
【０２０２】
　鎮痛効果の2つの測定は各実験において計算した：ピーク鎮痛（mAにおける痛覚閾値の最大値として規定）、および平均鎮痛効果（ベースラインの面積で正規化されたt=0からt=8時間への疼痛閾値の曲線下面積として規定、上記参照）。・・・。」
「【０２０３】
　
結果
【０２０４】
　
パイロット研究
【０２０５】
　・・・。
R-DHEへの平均呼吸応答
図2A
0.075
0.10
0.125
0.15μg/kg
R-DHEの投薬量に対する呼吸応答はオーバーラップ
用量反応曲線
ピーク呼吸抑制
平均薬物効果
図2BおよびC
用量-応答が0.075μg/kgおよびそれよりも高い用量にて平らになる
平均％呼吸抑制は用量0.075μg/kgおよびそれよりも多いものを伴い約40-45％の天井に達した
「【図２】
」
「【図面の簡単な説明】
【０１７４】
 ・・・
【図２】
図2a
図2b
図2c
「【０２０７】
　
主研究
呼吸
R-DHEに対する平均呼吸応答
図3A
用量応答曲線
ピーク呼吸抑制
平均薬物効果
図3BおよびC
用量-応答がベースラインのおよそ40％の換気レベルで平らになる
平均％呼吸抑制は、用量0.075μg/kgおよびそれよりも多くにより約30-40％の天井に達した
R-DHEを受けた対象はいずれも、不規則な呼吸または無呼吸を発症しなかった
「【図３】
」
「【図面の簡単な説明】
【０１７４】
 ・・・
【図３】
図3a
図3b
図3c
「【０２０８】
　
フェンタニルの実験
呼吸応答における最下点は
試験したすべての用量について観察された
図4A
用量応答曲線
ピーク呼吸抑制
平均薬物効果
図4BおよびC
用量依存性呼吸抑制は
ピーク換気（P 0.001）および平均薬物効果（P0.001）において明らか
最大の観察された呼吸抑制は
テストした最高のフェンタニル用量にて観察された
二体の対象は、フェンタニルの最高用量後に不規則な呼吸を発生
「【図４】
」
「【図面の簡単な説明】
【０１７４】
 ・・・
【図４】
図4a
図4b
図4c
「【０２１３】
　
主な研究
鎮痛
R-DHEおよびフェンタニルは
ピーク鎮痛効果
平均薬物効果
図6AおよびB；薬物効果：P0.01
天井に到達するのは表示されず
用量依存的効果を生成した
【０２１４】
　本発明者らの研究では、
試験した用量範囲にわたって
フェンタニルおよびR-DHEがピーク疼痛応答および平均鎮痛効果での用量依存的増加を示した
図6AおよびB
R-DHEについて
呼吸とは対照的に
除痛が、試験した用量範囲にわたって天井を表わさない
試験した最高用量では、両薬物は、約100％の疼痛閾値での増加を生成した
「【図６】
」
「【図面の簡単な説明】
【０１７４】
 ・・・
【図６】
図6a
図6b
「【０２１５】
　
天井効果を達成するための原因となる機構（mechansim）は明らかではない
２　本願発明の技術的意義について
　前記１に摘記した本願明細書の記載事項、及び、本願請求項１の記載からみて、本願発明の技術的意義について、以下のことが認められる。
（１）背景技術・課題
　オピオイド鎮痛薬による痛みの処置は、副作用としての呼吸抑制を伴う。臨床現場で中等度から重度の疼痛の処置に最も一般的に使用されているオピオイド鎮痛薬であって、通常、静脈内に施与されるフェンタニルは、高容量では無呼吸を伴う容量依存性の呼吸抑制が生じるため、自発的な換気が維持されるべき場合には、低用量および低注入速度が必要であり、薬物施与の間及びその後の長期間に、慎重かつ綿密なモニタリングが必要とされる（【０００４】、【０００８】〜【０００９】）。
　本願発明は、望ましくない副作用の程度を低減しながら、高効率の除痛を提供することができる鎮痛性薬剤を提供することを、解決すべき課題として含むものである（【００１１】）。
（２）解決手段・効果
　本願発明は、既知のオピオイド鎮痛薬である(R)-ジヒドロエトルフィンを静脈内に施与した場合に、健常者の左脛骨上の皮膚に経皮的電気刺激を用いて誘導された痛みに基づいて測定された鎮痛効果の試験において、0.075〜0.15μg/kgの用量の範囲では、鎮痛作用のレベルは用量依存的に増大するのに対して、その副作用である呼吸抑制のレベルは、(R)-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに関して65％以下のレベルであり、上記範囲での用量の更なる増加は呼吸抑制のレベルには影響しない（「天井効果」を生じる）、との知見に基づくものであって、ヒト対象における痛みの処置のために、フェンタニル等の他のオピオイド鎮痛薬よりも安全に、より高い用量で、(R)-ジヒドロエトルフィンを投与できる、という効果を奏するものであると認められる（【０００６】〜【０００７】、【０１１３】〜【０１１７】、【０１２８】、【０１３１】、【０１７４】〜【０１９２】、【０１９６】〜【０２０５】、【０２０７】〜【０２０８】、【０２１３】〜【０２１５】、【図２】〜【図４】、【図６】）。
第５　引用文献の記載事項等
１　引用文献１
（１）引用文献１に記載された事項
　原査定の拒絶理由で引用された引用文献１（DRUG DEVELOPMENT RESEARCH，1996，Vol.39，pp.131-134）には、以下の事項が記載されている。なお、和訳及び下線は、当審合議体が付した。
(摘記1a)
「INTRODUCTION
　Dihydroetorphine (DHE) is a new type of highly effective analgesic belonging to the thebaine-papaverine oripavine group. Chemically, it is 7a-[1-(R) hydroxy-1-methylbutyl]6,14-endoethanotetrahydrooripavine and is usually used in the form of the hydrochloride salt. It is the first narcotic analgesic successfully developed and approved for production in China. It is not only the most potent analgesic to date, but also a drug with the lowest dosage. It brings about analgesia after intramuscular injection of only 10 μg or sublingual administration of only 20 μg. As an analgesic, it has been used safely and effectively in clinical practice for 12 years [Qin and Huang,1991].In recent years, it has also been used succesfully for substitution therapy in detoxification of opiates. ・・・. The aim of the present paper is to give a comprehensive review on the research advances of dihydroetorphine from analgesia to detoxificationin both theoretical and practical respects:」（１３１頁左欄１−１５行、同頁左欄下３行−同頁右欄１行）
（和訳：
　緒言
　
ジヒドロエトルフィン（DHE）
7a-[1-(R) hydroxy-1-methylbutyl]6,14-endoethanotetrahydrooripavine
麻薬性鎮痛薬
10μgの筋肉内注射
によって、鎮痛がもたらされる
12年間、臨床において安全にかつ効果的に使用
(摘記1b)
「APPLICATION OF DIHYDROETORPHINE TO ANALGESIA
　・・・
　In the phase I clinical study in 20 volunteers, euphoria was not observed at the first test dosage. However, adverse reactions such as dizziness, nausea,vomiting, and sedation occurred with larger doses. The results of the phase II study indicated that excellent analgesia was produced by DHE in both postoperative pain and pain of patients with late cancer. By 1984, 730 cases with complete records were collected and showed a total effective rate of 97.6%, of which the effective rate for acute pain in surgical, gynecologic, obstetric, and anesthesiologic cases approximated 100% and that for chronic obstinate pain and pain of late cancer was as high as 90-95%. It was concluded that DHE has adequately confirmed therapeutic effectiveness with few significant adverse effects. ・・・.
　To date approxiinately 100,000 patients have received DHE. As an analgesic, DHE has been generally considered as a drug with reliable therapeutic effectiveness and safety. It is available both in injection form and sublingual tablet form, is convenient for medication, and has been well received by physicians, nurses, patients, and their family members in China.」（１３１頁右欄４−５行、１３２頁右欄３−１７行、及び同頁右欄２６−３２行）
（和訳：
　ジヒドロエトルフィンの鎮痛への適用
　・・・
　20人のボランティアでの第Ｉ相臨床試験において、最初の試験投与量では多幸感は観察されなかった。しかしながら、
めまい、吐き気、嘔吐及び鎮静などの副作用が、より大きな用量で発生した
第ＩＩ相試験の結果により
優れた鎮痛作用
示された
外科的
麻酔科的
急性疼痛
DHEは、重大な副作用がほとんどなく、十分に確認された治療効果を有する
　これまで、約100,000人の患者がDHEの適用を受けている。
鎮痛剤としてDHEは信頼性の高い治療効果と安全性を備えた薬剤であると一般的に考えられてきた
注射剤と舌下錠の両方の形態で入手可能
(摘記1c)
「APPLICATION OF DHE TO DETOXIFICATION
　・・・
　A trial for the application of DHE in the detoxification of opiates were approved by the Ministiy of Health of China in May 1991. To date, more than 300 cases of heroin addicts have been treated in ten hospitals with successful detoxification in all [Sha et al., 1993a; Wang et al., 1992]. ・・・. Administration of DHE for 7-10 successive days usually does not cause dependence on itself and, therefore, this time interval can be used to attain the goal of substitution therapy for detoxification.
　Two dosage forms of DHE are available: tablets of 40 μg for sublingual administration and of 20 μg for intramuscular injection or intravenous drip. Sublingual tablets are used for ordinary cases: ・・・. For severe cases sublingual tablets along may not be sufficient and intramuscular use of DHE during severe attacks can relieve symptoms and calm the patient immediately. After that, the therapeutic effect can be maintained by an intravenous drip of DHE (which is carried out by adding 5 ampoules [l00 μg in total] of DHE into 500 ml glucose saline, shaking to make it homogeneous and dripping 500 ml in 6-10 h). The drip speed can be regulated according to the symptoms, being increased appropriately when restlessness appears and decreased when calm and hypodynamia appear. The respiration should be monitored. The intravenous drip is maintained for 3-4 days and the dose can be reduced usually to three (60 μg) ampoules in 500 ml glucose saline from the third day on.」（１３３頁左欄４行、同頁右欄３−８行、１５−２３行、及び２９−４４行）
（和訳：
　DHEの解毒への応用
　・・・
　オピエートの解毒へのDHEの適用のための試験は、1991年5月に中国保健省により承認された。これまで、300人以上のヘロイン中毒患者が10の病院で治療され、すべての患者で解毒に成功している［Shaら、1993a; Wangら、1992］。・・・。７〜１０日間の連続したDHEの投与は、通常、DHEへの依存を引き起こさない。それゆえ、この時間間隔は解毒用の代替療法の目的を達成するために使用することができる。
　DHEは、２つの投与形態が利用可能である。舌下投与では40μgの錠剤、
筋肉内注射又は静脈内点滴で20μg
静脈内点滴
５アンプル［合計100μg］のDHEを500mlのグルコース生理食塩水に加え
６〜１０時間で500mlを滴下する
呼吸は監視されなければならない
（２）引用文献１に記載された発明
　上記（１）に摘記した事項によれば、引用文献１には、7a-[1-(R) hydroxy-1-methylbutyl]6,14-endoethanotetrahydrooripavineであるジヒドロエトルフィンが、痛みの処置のための薬（麻薬性鎮痛薬）であり、中国において開発され、少なくとも12年間、生産され、臨床において安全に使用されてきたこと（摘記1a）、投与量の少ない薬であり、10μgの筋肉内注射によって鎮痛がもたらされること（摘記1a）、第ＩＩ相試験で優れた鎮痛作用が確認されたこと（摘記1b）、重大な副作用は有しないが、大きな用量では副作用が発生すること（摘記1b）、オピエートの解毒に用いる場合の用量として、筋肉内注射20μg又は静脈内点滴20μgの用量があり、静脈内点滴中には呼吸が監視されなければならないこと（摘記1c）、が記載されている。
　そうすると、引用文献１には、次の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
「ヒトに対する痛みの処置のために、7a-[1-(R) hydroxy-1-methylbutyl]6,14-endoethanotetrahydrooripavineであるジヒドロエトルフィンは10μgの用量において筋肉内に注射される、薬の製造におけるジヒドロエトルフィンの使用。」
２　本願優先日当時の周知技術を示す技術的事項
（１）引用文献３
　原査定の拒絶理由で周知技術を示す文献として引用された引用文献３（European Journal of Pharmacology，1994，Vol.260，pp.257-259）には、以下の事項が記載されている。なお、和訳及び下線は、当審合議体が付した。
(摘記3a)
「In addition, intravenous administration of dihydroetorphine has also been reported to produce significant respiratory depression (Bian et al., 1986).」（２５７頁左欄５−８行）
（和訳：
加えて、ジヒドロエトルフィンの
静脈内投与が、有意な呼吸抑制を誘導する
（２）引用文献４
　原査定の拒絶理由で周知技術を示す文献として引用された引用文献４（NIDA Research，1986，Vol.75，pp.516-519）には、以下の事項が記載されている。なお、和訳及び下線は、当審合議体が付した。
(摘記4a)
「Dihydroetorpine (DHE) is a potent analgesic agent. When given intravenously, it causes significant respiratory and cardiac inhibition.」（５１６頁「INTRODUCTION」欄１−３行）
（和訳：
ジヒドロエトルフィン（DHE）は、強力な鎮痛剤である。
静脈内投与されると、呼吸及び心臓の有意な阻害を引き起こす
（３）引用文献Ａ
　当審合議体が周知技術を示す文献として追加引用する引用文献Ａ（Qin BY, Huang M, In International Symposium on New Drug Research and Development，Oct, 1991, pp.82-88）には、以下の事項が記載されている。なお、和訳及び下線は、当審合議体が付した。
(摘記Aa)
「Research Advance and Clinical Application of Highly Potent Analgesic Dihydroetorphine Hydrochiloride」（表題）
（和訳：
　強力な鎮痛薬であるジヒドロエトルフィン塩酸塩についての研究の進展と臨床応用）
(摘記Ab)
「 2. Clinical pharmacological study on dihydroetorphine
　Clinical studies of phase I and phase II on dihydroetorphine were started in affiliated hospital of AMMS(No.307 Hospital) in 1981 (7-9).
　・・・.
　・・・. Even by sublingual administration, the dosage of dihydroetorphine is only two times that by injection, indicating the high analgesic efficacy of the drug(Table 7). ・・・.」（８５頁４−６行、８６頁３−５行）
（和訳：
　2.　ジヒドロエトルフィンの臨床薬理試験
　ジヒドロエトルフィンの第Ｉ相及び第ＩＩ相の臨床試験が1981年に、AMMS(No.307 病院)の割り当てられた病院で始まった。
　・・・。
　・・・。舌下投与でさえ、
ジヒドロエトルフィン
注射
「
」（表７）
(摘記Ac)
「 According to the statistics of 730 cases, the incidences of side effects of dihydroetorpine experienced by the patients are shown in Table 8(10)」
（和訳：
　７３０症例による統計に関して、患者に生じたジヒドロエトルフィンの
副作用事象
「
」（表８）
（４）引用文献Ｂ
　当審合議体が周知技術を示す文献として追加引用する引用文献Ｂ（メルクマニュアル　第18版　日本語版，2007年4月25日初版第3刷発行，pp.1880-1889）には、以下の事項が記載されている。なお、下線は、当審合議体が付した。
(摘記Ba)
「
疼痛の治療
　・・・。
オピオイド鎮痛薬
　・・・。一般に、
急性疼痛は短時間作用薬による治療が最善
(摘記Bb)
「
」
(摘記Bc)
「　
投与経路
ほぼすべての経路を使用できる
　
静脈内投与は、最も迅速に作用が発現する
ボーラス効果
が顕著になりうる
持続静注
によってこの効果は除去される
　
筋肉内投与は静注よりも鎮痛時間が長くなる
痛みを伴い、吸収が不安定になることがあるため、推奨されない
　・・・。」（１８８５頁左欄２−３行、同頁右欄４行−１８８６頁左欄９行）
(摘記Bd)
「　
投薬と投与量の調整
鎮痛効果と副作用との間に許容できるような釣り合いが取れるまで徐々に増量する
呼吸数
をモニターしなければならず
(摘記Be)
「　
副作用
よく見られる副作用には、呼吸抑制
がある
　呼吸抑制は、常用量や長期使用ではまれである。呼吸抑制が急性であれば、オピオイドの効果がオピオイド拮抗薬により無効になるまで換気補助が必要かもしれない。
・・・。」（１８８６頁右欄３３−３４行、１８８７頁左欄２９−３２行）
（５）引用文献Ｃ
　当審合議体が周知技術を示す文献として追加引用する引用文献Ｃ（NEW 薬理学（改訂第６版第３刷）、２０１２年１１月２０日発行、pp.366-367）には、以下の事項が記載されている。なお、下線は、当審合議体が付した。
(摘記Ca)
「　
麻薬性鎮痛薬
　・・・。
　
モルヒネ
　・・・。
　
鎮痛作用
有効限界はなく
増量すれば最大鎮痛は得られる
　・・・。
　
呼吸抑制作用
呼吸中枢の反応性を低下させ
呼吸応答中枢の応答性をも抑制する
（６）引用文献Ｄ
　当審合議体が周知技術を示す文献として追加引用する引用文献Ｄ（相澤義雄、エッセンス　薬理学、1983年4月15日発行、pp.4-5）には、以下の事項が記載されている。なお、下線は、当審合議体が付した。
(摘記Da)
「１−４．　薬物の適用方法と吸収
　薬物の適用方法には経口投与，皮下注射，
筋肉内注射
静脈内注射
上述の順に吸収速度は大きくなる
(摘記Db)
「（３）筋肉内注射　intramuscular injection (i.m.)　毛細血管が多いので皮下注射より吸収が早く，刺激性薬物でも皮下注射より疼痛を感じない．油性懸濁液も投与可能である．」（４頁１８−２０行）
(摘記Dc)
「（５）静脈内注射　intravenous injection (i.v.)　投与した全量が血中に入るので
速効性で緊急を有する場合に適する
用量も他より少なく
(摘記Dd)
「（２）用量　一般に
薬物用量を増すと，薬物効果も大きくなる
生体反応
作用率
用量の増大とともに作用は大きくなり，中毒の危険性が増大する
（７）引用文献Ｅ
　当審合議体が周知技術を示す文献として追加引用する引用文献Ｅ（カッツング薬理学　原書１０版、2009年3月25日発行、pp.528-537）には、以下の事項が記載されている。なお、下線は、当審合議体が付した。
(摘記Ea)
「　麻薬性鎮痛薬と拮抗薬　３１
　・・・。
　Ｉ．オピオイド鎮痛薬の基礎薬理学
　・・・。
　薬力学
　・・・。
　Ｂ．モルヒネとその類似薬の臓器における作用
　・・・。
　１．中枢神経系への作用
　・・・。
　ｄ．呼吸抑制−
すべてのオピオイド鎮痛薬は、脳幹の呼吸中枢を抑制することにより呼吸抑制を起こす
呼吸抑制作用は用量依存的である
　・・・。」（５２８頁１行、同頁左欄１５行、５３１頁左欄下８行、５３４頁右欄下１８行、同頁同欄下１１行、５３６頁左欄３−５、７−８行）
（８）引用文献Ｆ
　当審合議体が周知技術を示す文献として追加引用する引用文献Ｆ（特表２０１０−５０１５９７号公報）には、以下の事項が記載されている。なお、下線は、当審合議体が付した。
(摘記Fa)
「【００２９】
　Ａ．呼吸抑制
　１．呼吸抑制の原因
　・・・。本明細書に開示された方法および組成物で治療することができる呼吸抑制の原因は、多様であり、薬剤の過量摂取、・・・を含む。
【００３０】
　・・・。過剰に摂取された場合に呼吸抑制の原因となることが知られる薬剤クラスには、・・・、オピエート、オピオイド、・・・が含まれる。・・・。過剰に摂取された場合に呼吸抑制の原因となり得る非限定例のオピオイドには、・・・、フェンタニル・・・を含めることができる。
　・・・。
【００３２】
　２．対象における呼吸抑制を認識する
　・・・。
臨床的に有意な呼吸低下は
空気流量の５０％以上の減少を特徴とし
第６　対比・判断
１　対比
　本願発明と、引用発明とを対比する。
　引用発明の「7a-[1-(R) hydroxy-1-methylbutyl]6,14-endoethanotetrahydrooripavineであるジヒドロエトルフィン」は、本願発明の「(R)-ジヒドロエトルフィン」に相当するものである。また、引用発明における、「痛みの処置のために」行われる、「ジヒドロエトルフィン」の「筋肉内」への「注射」が、本願発明における「痛みの処置の間」になされるものであることは、明らかである。
　そうすると、本願発明と引用発明との一致点及び相違点は、次のとおりである。
＜一致点＞
「ヒト対象における痛みの処置のために、前記処置の間、(R)-ジヒドロエトルフィンは施与される、薬の製造における(R)-ジヒドロエトルフィンの使用。」
＜相違点１＞
　(R)-ジヒドロエトルフィンの施与が、本願発明では、「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」されるのに対し、引用発明では、「10μgの用量において筋肉内に注射」される点。
＜相違点２＞
　本願発明は、「前記対象において呼吸抑制のレベルは(R)-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに関して65％以下である」とされているのに対し、引用発明は、かかる点について特定がない点。
２　判断
（１）相違点１について
ア　「静脈内に施与」について
　(R)-ジヒドロエトルフィンは、麻薬性（オピオイド）鎮痛薬であり（摘記1a）、一般的に、オピオイド鎮痛薬は、ほぼすべての投与経路を使用できるとされ、静脈内投与では最も迅速に作用が発現し（摘記Bc）、実際に多くのオピオイド鎮痛薬が静脈内投与されていること（摘記Bb）は、本願優先日前に当業者に周知であった。また、引用文献１にも、オピエートの解毒に用いる場合であるが、(R)-ジヒドロエトルフィンが既に実際に静脈内点滴により施与されていることも記載されている（摘記1c）。そして、痛みの処置のために用いる場合に限って、(R)-ジヒドロエトルフィンの静脈内投与を回避しなければならないような、特段の事情も見いだせない。
　そうすると、オピオイド鎮痛薬は、ほぼすべての投与経路を使用できるのであるから、引用発明において、(R)-ジヒドロエトルフィンの投与経路を、「筋肉内に注射」に代えて、オピオイド鎮痛薬の周知の投与経路である静脈内投与、即ち「静脈内に施与」されるものとすることは、当業者が適宜選択し得たことであるし、また、例えば、急性疼痛等の、より迅速な作用発現が必要な処置に対応する場合には、オピオイド鎮痛薬が、静脈内投与では最も迅速に作用が発現することを考慮すると、引用発明において、上記投与経路を「静脈内に施与」されるものとすることは、当業者が容易になし得たことである。　
イ　「0.075から0.15μg/kgの用量」について
　引用発明における、筋肉内に注射される(R)-ジヒドロエトルフィンの用量である「10μg」は、ヒトの標準体重を仮に60kgとして、単位体重当たりに換算すると、「0.17μg/kg」となる。そして、生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）の点からは、静脈内投与が100％であるのに対し、それ以外の経路では100％未満となるところ、オピオイド鎮痛薬における静脈内注射と筋肉内注射の用量の関係については、同量のもの（摘記Bb中の「ブプレノルフィン」では「0.3mg, 6時間毎」で同じ。）や、静脈内注射の用量が筋肉内注射の用量の半分程度のもの（摘記Bb中の「オキシモルホン」では「筋注あるいは皮下注:1-1.5mg, 4時間毎」に対し「静注:0.5mg」であり、「ブトルファノール」では「筋注:2(1-4)mg, 3-4時間毎」に対し「静注:1(0.5-2)mg, 3-4時間毎」とされている。）など種々知られている。
　また、一般的に、薬物の用量が増大するのに伴い、薬効も中毒や副作用等の危険も大きくなること（摘記Dd、摘記Ca、摘記Ea）、投与した全量が血中に入るため速効性がある静脈内注射では、筋肉内注射と比較して、対応する用量が少なくなることは、本願優先日当時の技術常識であった（摘記Dc〜Dd）。さらに、オピオイド鎮痛薬には、よく見られる重大な副作用に呼吸抑制があることが、本願優先日前に周知であり（摘記Be、摘記Ca、摘記Ea）、静脈内投与では、ボーラス効果（投与初期のピーク濃度時の毒性等）が顕著になりうることも周知であった（摘記Bb）。そして、(R)-ジヒドロエトルフィンの静脈内投与により有意な呼吸抑制が生じることも、既によく知られていた（摘記3a、摘記4a、摘記Ac）。
　また、引用文献１にも、(R)-ジヒドロエトルフィンは、大きな用量で副作用が生じることが記載されており（摘記1b）、オピエートの解毒作用ではあるが、(R)-ジヒドロエトルフィンが、20μgという更に高い用量で、静脈内点滴により実際に施与され、静脈内点滴中には「呼吸は監視されなければならない」と記載されていることから（摘記1c）、呼吸抑制という観点からは、(R)-ジヒドロエトルフィンが20μgで静脈内投与可能であり、かつ、監視の必要な副作用であることが認識されていたといえる。
　そして、医薬発明においては、特定の疾病に対して、薬効増大、副作用低減、といった当業者によく知られた課題を解決するために、用法又は用量を好適化することは、当業者の通常の創作能力の発揮であるから、引用発明において、(R)-ジヒドロエトルフィンの投与経路を「静脈内に施与」されるものとする際に、意図する鎮痛効果が奏され、かつ、呼吸抑制等の副作用がより少ない用量を選択することは当業者が容易になし得ることである。
　そうすると、引用発明における筋肉内注射の「10μg」の用量を単位体重当たりに換算した用量は「0.17μg/kg」であるところ、静脈内注射では一般に筋肉内注射よりも対応する用量を少なくすることができることが知られ、また、オピオイド鎮痛薬において、静脈内注射の用量を筋肉内注射と同程度や半分程度としたものが従来から知られていることからすると、鎮痛効果と呼吸抑制等の副作用を考慮して、より好適な用量を検討し、その結果として「0.075から0.15μg/kg」の範囲内の用量とすることが、当業者にとって格別困難であったとも解されない。
（２）相違点２について
ア　相違点１に係る発明特定事項との関係
　本願発明における「呼吸抑制」について、本願明細書の【００９４】には、「オピオイド関連副作用の一例」であると記載されており、同【０１１７】には、「薬物の施与の結果として発生」するものである旨が記載されている。また、本願明細書における「パイロット研究」の結果を示した【０２０５】及び【図２】の「Ｃ」の記載、並びに、「主研究」の「呼吸」の結果を示した【０２０７】及び【図３】の「Ｃ」の記載によれば、(R)-ジヒドロエトルフィンをヒト対象の静脈内に施与した場合には、「0.075から0.15μg/kgの用量」の範囲において、用量応答曲線（平均薬物効果）は平らになり、呼吸抑制のレベルは、(R)-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに対して、「パイロット研究」では、約40〜45%で、「主研究」では、約30〜40%で、それぞれ天井に達したことが認められる。
　そうすると、本願発明における「前記対象において呼吸抑制のレベルは(R)-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに関して65％以下である」という、前記相違点２に係る発明特定事項は、(R)-ジヒドロエトルフィンは「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」される、という、前記相違点１に係る発明特定事項の技術手段を採用することに伴って、自ずと生じる結果を、単に示しているに過ぎないものといえる。
　そして、前記（１）でも説示したとおり、引用発明において、前記相違点１に係る、(R)-ジヒドロエトルフィンの「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」に該当する技術手段を採用することは、当業者が容易になし得たことであるから、そのことによる結果として、前記相違点２に係る発明特定事項である、「前記対象において呼吸抑制のレベルは(R)-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに関して65％以下である」という条件も、自ずと満たされることになると推定される。
イ　呼吸抑制のレベルの確認について
　前記（１）イでも説示したとおり、呼吸抑制は、オピオイド鎮痛薬によくみられる重大な副作用であるところ（摘記Be、摘記Ca、摘記Ea）、引用文献１の記載によれば、オピオイド鎮痛薬である(R)-ジヒドロエトルフィンは、少なくとも12年間、臨床において安全に使用されてきたのであるから（摘記1a）、引用発明に係る使用により製造される鎮痛薬は、その副作用として呼吸抑制が生じていたとしても、そのレベルは許容範囲内であった蓋然性が高い。
　そして、当業者であれば、オピオイド鎮痛薬の用量等を設定する際には、重大な副作用である呼吸抑制のレベルが許容し得る範囲内であるか確認することは当然であるところ、一般的に、医薬の副作用としての呼吸抑制の許容し得るレベルについては、例えば、空気流量の50%以上の減少があれば、臨床的には有意な呼吸低下であるとされている（摘記Fa）。
　そうすると、本願発明で規定する「施与前ベースラインレベルに関して65％以下」という条件は、分時換気量がベースライン値の35%超まで低下する状況も許容する広いものであるから（摘記イ【００９６】）、前記（１）で当業者が容易になし得ることを説示した、引用発明において、(R)-ジヒドロエトルフィンの「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」に該当する技術手段を採用する際に、呼吸抑制のレベルを確認して、その結果、本願発明で規定する上記の呼吸抑制のレベルの広い条件を満たす程度のものであることを確認することも、当業者が容易になし得たことである。
（３）本願発明の効果について
ア　本願明細書に記載された本願発明の効果
　本願明細書の記載によれば、本願発明は、前記第４の２（２）で説示したように、既知のオピオイド鎮痛薬である(R)-ジヒドロエトルフィンを静脈内に施与した場合に、健常者の左脛骨上の皮膚に経皮的電気刺激を用いて誘導された痛みに基づいて測定された鎮痛効果の試験において、0.075〜0.15μg/kgの用量の範囲では、鎮痛作用のレベルは用量依存的に増大するのに対して、その副作用である呼吸抑制のレベルは、(R)-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに関して65％以下のレベルであり、上記範囲での用量の更なる増加は呼吸抑制のレベルには影響しない（「天井効果」を生じる）ことによって、ヒト対象における痛みの処置のために、フェンタニル等の他のオピオイド鎮痛薬よりも安全に、鎮痛のための用量反応曲線が用量依存的である範囲内において（【図６】、【０１３１】、【０２１４】）、より高い用量である「0.075〜0.15μg/kg」の範囲の用量で、(R)-ジヒドロエトルフィンを投与することができる、という効果を奏するものである、と認められる。
イ　引用発明と比較した本願発明の効果の検討
（ア）呼吸抑制のレベルが、施与前ベースラインレベルに関して65％以下で　　　あることについて
　しかしながら、前記（１）にて説示したように、引用発明において、(R)-ジヒドロエトルフィンの投与経路を、「静脈内に施与」するものに変更し、その際の用量について、結果的に「0.075から0.15μg/kg」の範囲内の用量とすることは、当業者が容易になし得たことであるところ、副作用である呼吸抑制のレベルについては、前記（２）イで説示したとおり、本願発明で規定する「施与前ベースラインレベルに関して65％以下」という条件は、分時換気量がベースライン値の35%超まで低下する状況も許容する広いものであるから、上記の当業者が容易になし得た投与経路及び用量の設定を行った場合にも、そのような広い範囲の条件を満たすことは、当業者が予測し得たことである。
　また、請求人は、(R)-ジヒドロエトルフィンを「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」することで、引用発明の「10μg」の用量において「筋肉内に注射」される場合と比べて、呼吸抑制の副作用の点で格別に優れた効果が奏されることを示しているわけでもない。
（イ）0.075〜0.15μg/kgの用量の範囲において、用量の更なる増加は呼吸　　　抑制のレベルには影響しない（「天井効果」を生じる）ことについて
　そして、上記の当業者が容易になし得た投与経路及び用量の設定を行った場合に、当業者は、通常、副作用である呼吸抑制のレベルは、「静脈内に施与」した場合にも、用量依存的であると予測するものと考えられるから（摘記Ea）、前記アで認定した「天井効果」という現象を生じること自体は、当業者が予測し得たとはいえないものの、前記（２）アで述べたとおり、当該現象は、上記の当業者が容易になし得た投与経路及び用量の設定の結果として、自ずと生じるものにすぎない。
　なお、本願発明において特定される用量の「0.075から0.15μg/kg」の範囲は、本願明細書の【図６】、【０１３１】、【０２１４】の記載からみて、鎮痛のための用量反応曲線が用量依存的である範囲内において、より高い用量の範囲ということはできる。
　しかしながら、【図６】に示された用量とピーク痛覚閾値やAUG痛覚閾値との関係によれば、この用量の範囲は、鎮痛効果の用量依存性がより顕著に確認できる範囲であり、しかも、これより下の用量の範囲に比べて鎮痛効果がより優れる範囲であるところ、鎮痛効果の観点からは、本願発明の上記用量範囲は、単により好適な範囲を選択したに過ぎないものといえるし、前述のとおり、呼吸抑制は、本願発明の(R)-ジヒドロエトルフィンを含めオピオイド鎮痛薬が一般に有する副作用であり、当業者が当然に確認するものであり、本願発明の上記用量範囲よりもかなり高い用量で(R)-ジヒドロエトルフィンの静脈内注射を行った例も従来から知られているのであるから（摘記1c）、本願発明の上記用量範囲は、当業者が想到しえない程の高い用量とはいえない。
ウ　本願発明の効果についての判断のまとめ
　そうすると、本願発明が規定する副作用である呼吸抑制のレベルの程度である「65％以下」という、広い範囲の条件を満たすことは、当業者が予測し得る範囲内であるといえるし、また、本願発明によって、従来は想定し得なかったような、より高い用量で(R)-ジヒドロエトルフィンをヒト対象に施与できることにもならない。
（４）請求人の主張について
　請求人は、本願発明の進歩性について、令和１年５月９日提出の手続補正書（方式）により補正された審判請求書の「３．本願発明が特許されるべき理由」において、概略、以下のア及びイの主張をしている。
　なお、令和１年１１月１１日提出の上申書の「２．本願発明が特許されるべき理由」における請求人の主張も、これらと同旨である。
ア　「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」の採用
（ア）
　引用文献１は、ヒトの鎮痛のための(R)-DHEの用量について、10μgの筋肉注射による施与、又は、20μgの舌下施与、を開示しているが、想定されるヒトの体重を60kgとすると、10〜20μgの用量は、0.17〜0.33μg/kgの用量に相当し、この用量は、本願発明の用量の範囲を超えており、また、筋肉注射であって、静脈内に施与される用量でもない。
（イ）
　引用文献１には、(R)-DHEが、静脈内点滴により20μg、即ち、0.33μg/kgの用量で投与されることも記載されているが、これは、本願発明の用量の範囲の２倍以上であり、しかも、当該記載はアヘン中毒治療に関するものであり、痛みの処置に関するものではない。
（ウ）
　拒絶査定において周知例として引用された引用文献２、４、５及び６は、マウス、ラット及びウサギ等の動物に対する(R)-DHEの静脈投与を開示しているが、動物モデルによる予測値は限られているから、これらの文献の記載に基づいて、ヒトの痛みの処置のための(R)-DHEの静脈投与の治療枠が存在するか否か、及び、当該治療枠の用量を予測することは不可能である。
（エ）
　引用文献３における、(R)-DHEの静脈投与が有意な呼吸抑制を引き起こす旨の記載は、当業者が(R)-DHEのいかなる静脈投与を実施することをも阻害する教示である。
（オ）
　治療枠外の用量の薬剤を投与すると、一切、効果を奏さないこともあり、当業者は、用量を減らすことによって必要なレベルの除痛を維持できるとは予測しないから、引用文献１に記載された用量を減らすことを動機づけられない。
イ　「最適な治療枠」と呼吸抑制のレベルの「天井効果」との関係
（ア）
　本願発明のヒトに対する静脈投与の最適な用量範囲である0.075から0.15μg/kgの治療枠において、(R)-DHEの鎮痛効果は用量依存的であり、除痛のレベルは同範囲内で容量に応じて増大する一方で、呼吸抑制の有害な効果は用量非依存的であり、呼吸抑制のレベルは用量が増加しても更に増加せず、即ち、「天井効果」を生じることから、本願発明は、有効な鎮痛を提供するために、予想よりも多くの十分に高い(R)-DHEの用量を、一時的な呼吸停止の死の危険のリスクを更に増加させることなく、ヒト対象に対して施与することができる。
　引用文献１には、(R)-DHEが0.075から0.15μg/kgの用量で静脈内に施与されると、呼吸抑制のレベルに天井効果が生じることについて、記載も示唆もない。
（イ）
　一般的に用いられているフェンタニル等の他のオピオイド鎮痛薬は、疼痛緩和と呼吸抑制の両方が用量依存的であって、天井効果を生じる(R)-DHEの挙動は全く予想外であり、このような予測できない効果をもたらす本願発明の最適な治療枠を決定するためには、大規模かつ長期間のヒトにおける臨床試験を実行することが必須であり、これは単なるルーチン実験または好適化を超えるものである。
　しかし、請求人の上記主張は、いずれも採用できない。その理由は以下のとおりである。
ウ　上記主張アについて
（ア）
　引用発明は、(R)-ジヒドロエトルフィンの用量が本願発明で規定する範囲を超えており、投与経路が静脈内への施与でないことは、請求人が指摘するとおりであるが、本願優先日当時の周知・慣用技術も考慮すれば、(R)-ジヒドロエトルフィンの「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」に該当する技術手段を当業者が容易に採用し得たことは、前記（１）で説示したとおりである。
（イ）
　引用文献１には、オピエートの解毒用途ではあるが、(R)-ジヒドロエトルフィンが、20μgという高い用量で静脈内点滴により実際に施与されてきたこと、及び、施与時に呼吸が監視されることが記載されており（摘記1c）、(R)-ジヒドロエトルフィンは、もともと鎮痛薬として開発され臨床において使用されてきたのであるから（摘記1a、1b）、同薬を痛みの処置に用いる場合に静脈内への施与を妨げるような特段の事情は見いだせないし、その治療用途が何であろうと、同薬の臨床的な投与により呼吸抑制の副作用が生じていれば、当業者は、(R)-ジヒドロエトルフィンが有する呼吸抑制の副作用を容易に把握し得るから、呼吸抑制のレベルも考慮して、適切な用量の範囲を検討することは、ごく自然なことである。
（ウ）
　引用文献２、４、５及び６に記載されたヒト以外の動物に対する(R)-ジヒドロエトルフィンの静脈投与に関する事項について特に考慮するまでもなく、前記（１）にて説示したとおり、引用文献１の記載及びオピオイド鎮痛薬に関する周知・慣用技術に基づいて、当業者は(R)-ジヒドロエトルフィンの「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」に該当する技術手段を容易に採用し得たといえる。
（エ）
　一般的に、静脈投与で臨床適用されているオピオイド鎮痛薬であっても、呼吸抑制の副作用がよく見られることは、本願優先日当時の技術常識であるから（摘記Be、摘記Ca、摘記Ea）、引用文献３及び４に、(R)-ジヒドロエトルフィンの静脈投与によって有意な呼吸抑制が生じる旨が記載されていることは、(R)-ジヒドロエトルフィンを静脈内に投与することの阻害要因にはならないし、むしろ、静脈内に投与した際の呼吸抑制の副作用を低減させるために、用量を減少させることの積極的な動機付けとなるものである。
（オ）
　前記（１）イでも説示したとおり、速効性がある静脈内注射では、筋肉内注射と比較して、対応する用量が少なくなることは、本願優先日当時の技術常識であったから（摘記Dc）、その点も考慮しつつ、引用発明における(R)-ジヒドロエトルフィンの投与経路を「筋肉内に注射」から「静脈内に施与」に変更する際に、意図する鎮痛効果が奏される範囲内で呼吸抑制等の副作用を低減させるために、筋肉内注射の用量から想定される「0.17μg/kg」よりも、用量を減少させることは、当業者が容易になし得たことである。
エ　請求人の主張イについて
（ア）
　副作用である呼吸抑制のレベルについては、前記（３）イ（ア）で説示したとおり、引用発明において、(R)-ジヒドロエトルフィンの投与経路を、「静脈内に施与」するものに変更し、鎮痛効果と呼吸抑制等の副作用を考慮して、より好適な用量を検討し、結果的に「0.075から0.15μg/kg」の範囲内の用量とすることは、当業者が容易になし得たことであって、本願発明で規定する「施与前ベースラインレベルに関して65％以下」という広い範囲の条件は、上記の当業者が容易になし得た投与経路及び用量の設定を行った場合にも満たされることは、当業者が予測し得たことであり、本願発明によって、従来は想定し得なかったような、より高い用量で(R)-ジヒドロエトルフィンをヒト対象に施与できるようになったともいえない。
　また、前記（３）イ（イ）でも説示したように、請求人が主張するような「天井効果」という現象が生じることは、当業者が容易になし得た、引用発明において(R)-ジヒドロエトルフィンの「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」に該当する技術手段を採用した結果、自ずと生じるものに過ぎない。
（イ）
　(R)-ジヒドロエトルフィンは、鎮痛薬として、少なくとも12年間、臨床において安全に使用されてきた薬剤であり（摘記1a）、オピエートの解毒用途でも、静脈内点滴により臨床適用されてきた実績があるから（摘記1c）、同薬について、ヒトの痛みの処置のために静脈内に施与した場合にも鎮痛作用を奏することを確認し、その用量を調節することは、当業者の通常の創作能力の発揮にすぎない。
　そして、前記（１）及び（２）で説示したように、引用発明及び本願優先日当時の周知・慣用技術に基づいて、(R)-ジヒドロエトルフィンの「0.075から0.15μg/kgの用量において静脈内に施与」に該当する技術手段を採用し、呼吸抑制のレベルが「(R)-ジヒドロエトルフィンの施与前ベースラインレベルに関して65％以下」という広い範囲の条件の充足を確認することは、当業者が容易になし得たことであって、それには、請求人が主張するような「天井効果」をもたらす治療枠を、大規模かつ長期間のヒトにおける臨床試験を実行することにより決定することまでは要しない。
第７　むすび
　以上のとおり、本願発明は、本願優先日前に日本国内又は外国において頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用文献１に記載された発明及び本願優先日前の周知・慣用技術に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶されるべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。