(57)【要約】本発明の目的は、溶出性に優れ、味がよく、口腔内でざらつかない、外観色調が良い酸化マグネシウム細粒を提供することにある。  本発明は、下記式（１）で表され平均２次粒子径が０．１〜２５μｍで、見かけ比容が３〜２０ｍｌ／ｇの酸化マグネシウム粒子、糖アルコールおよび崩壊剤を含有する細粒である。  （Ｍｇ２＋１−ＸＺｎ２＋Ｘ）Ｏ      （１）  （式中、Ｘは、０〜０．０２の数である。）
2010098417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表され、平均２次粒子径が０．１〜２５μｍで、見かけ比容が３〜２０ｍｌ／ｇの酸化マグネシウム粒子、糖アルコールおよび崩壊剤を含有する細粒。
（Ｍｇ２＋１−ＸＺｎ２＋Ｘ）Ｏ      （１）
（式中、Ｘは、０〜０．０２の数である。）
【請求項２】
式（１）のＸが０．０００５〜０．０１である請求項１記載の細粒。
【請求項３】
酸化マグネシウム粒子の含有量が、８０〜９５質量％である請求項１記載の細粒。
【請求項４】
糖アルコールの含有量が、酸化マグネシウム粒子１００質量部に対して５〜１０質量部である請求項１記載の細粒。
【請求項５】
崩壊剤の含有量が、酸化マグネシウム粒子１００質量部に対して１〜１０質量部である請求項１記載の細粒。
【請求項６】
酸化マグネシウム粒子が、日本薬局方適合酸化マグネシウム粒子である請求項１記載の細粒。
【請求項７】
糖アルコールが、マンニトールである請求項１記載の細粒。
【請求項８】
崩壊剤が、カルメロースである請求項１記載の細粒。
【請求項９】
緩下剤である請求項１記載の細粒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は酸化マグネシウムを有効成分とする、緩下剤、栄養食品として有用な細粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化マグネシウム細粒は、主に緩下剤として市場に出ているが、市販のものは何れも味が悪く（泥臭く）、口腔内で塊状粒子が残留するため、ザラつき舌感が悪いなどの残留感がある。また外観色調に彩度がなく退色系にあり、溶出性が悪い等の欠点がある。
特許文献１には、無機制酸剤に糖アルコール、崩壊剤を均一に分散させ噴霧乾燥（懸濁湿式造粒乾燥法）させ、平均粒径を１５μｍ以下とした細粒が提案されている。しかし、この細粒は、湿度（水）による影響を受け易く、経時変化が大きく、早期劣化し、また崩壊時間が長い（２〜３分）という欠点がある。
また、特許文献２には、糖アルコールを含有する酸化マグネシウムの緩下剤が開示されている。この緩下剤に用いられる酸化マグネシウム粒子の粒径は、主として７５μｍのふるいを通過しない粒子からなる細粒グレードと、主として７５μｍのふるいを通過する粒子からなるグレードとの混合物であり、舌感が悪く、粒径が大きいために溶出性が悪い。
【特許文献１】特開平１０−１２０５５４号公報
【特許文献２】特開２００８−１１５０５８号公報
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、溶出性に優れ、味がよく、口腔内でざらつかない、外観色調が良い酸化マグネシウム細粒を提供することにある。
本発明者は、溶出性、味および舌感に優れ、かつ適度な強度を有する酸化マグネシウム粒子について鋭意検討した。その結果、平均二次粒子径の小さく、特定の見かけ比容を有する酸化マグネシウム粒子を、糖アルコールおよび崩壊剤により造粒すると、口腔内でざらつきがなく、迅速に溶解する細粒が得られることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、下記式（１）で表され、平均２次粒子径が０．１〜２５μｍで、見かけ比容が３〜２０ｍｌ／ｇの酸化マグネシウム粒子、糖アルコールおよび崩壊剤を含有する細粒である。
（Ｍｇ２＋１−ＸＺｎ２＋Ｘ）Ｏ      （１）
（式中、Ｘは、０〜０．０２の数である。）
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、実施例１のサンプルＡと、比較サンプルＸの溶出試験の結果の写真である。
図２は、溶出試験の試料投入１分後の溶解状況である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（酸化マグネシウム粒子）
本発明の細粒を構成する酸化マグネシウム粒子は下記組成式（１）で表される。
（Ｍｇ２＋１−ＸＺｎ２＋Ｘ）Ｏ      （１）
式中、Ｘは、０〜０．０２の数である。Ｘが０を超える酸化マグネシウム粒子は、酸化マグネシウムと亜鉛の混合物ではなく、酸化マグネシウムの結晶構造に亜鉛原子が入り込んだものであり、酸化マグネシウムと同じ結晶構造を有する。この酸化マグネシウム粒子は、粉末Ｘ線回折法によれば、酸化マグネシウムと同じ回折パターンを示す。Ｘは０〜０．０２であり、好ましくは０．００１〜０．０１５、より好ましくは０．００５〜０．０１である。Ｘが大きくなると、食物から摂取したＺｎとあわせ、必須ミネラルとしての必要量を超える可能性がある。
酸化マグネシウム粒子のレーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子径は、０．１〜２５μｍ、好ましくは０．５〜２０μｍ、より好ましくは０．５〜１８μｍである。また、酸化マグネシウム粒子の粒子径が大きい場合、崩壊時間が長くなり、口腔内で迅速に分散しない。
酸化マグネシウム粒子の見かけ比容は、３〜２０ｍｌ／ｇ、好ましくは４〜１５ｍｌ／ｇである。酸化マグネシウム粒子の見かけ比容が３ｍｌ／ｇより小さい場合は溶出性が悪くなる。また２０ｍｌ／ｇより大きい場合は、かさが高くなり造粒し難くなる。
酸化マグネシウム粒子は、水酸化マグネシウム粒子を焼成して製造する。水酸化マグネシウム粒子は、海水もしくは苦汁中のマグネシウムイオンをアルカリによって水酸化マグネシウムとして沈殿させ製造することができる。アルカリとして、水酸化カルシウム、苛性ソーダ、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア水等が挙げられる。アルカリ源として苛性ソーダまたは水酸化カルシウムが好ましい。
沈殿させた水酸化マグネシウムは、１００〜１２０℃で加熱処理を行なうことが好ましい。平均２次粒子径が０．１〜２５μｍの水酸化マグネシウム粒子を、５００〜１，０００℃で焼成すると、平均２次粒子径が０．１〜２５μｍの酸化マグネシウムが得られる。得られた酸化マグネシウムから、見かけ比容が３〜２０ｍＬ／ｇを満足するものを選択して用いる。焼成は、好ましくは５００〜１，０００℃、より好ましくは６００〜９００℃で、０．１〜１０時間行うことが好ましい。高温で長時間の焼成は酸化マグネシウム粒子を硬くし崩壊が悪くなる。
酸化マグネシウムに亜鉛（Ｚｎ）を固溶させた酸化マグネシウム粒子は、マグネシウムイオンと亜鉛（Ｚｎ）イオンを含有する水溶液に、これらカチオンの合計当量に対してほぼ当量以下のアルカリ性物質を加え、攪拌下に反応させ製造することができる。必要に応じさらに反応物を１００〜２００℃でオートクレーブを用いて水熱処理してもよい。その後は、酸化マグネシウムと同様、水洗、脱水、乾燥、ついで焼成し、粉砕、分級等の慣用の手段を適宜行い調整することが出来る。マグネシウムイオンの供給源として、硝酸マグネシウム、塩化マグネシウムを用いることが好ましい。亜鉛（Ｚｎ）イオンの供給源として、硝酸亜鉛、塩化亜鉛を用いることが好ましい。アルカリ性物質として水酸化ナトリウムが好ましい。
（糖アルコール）
本発明に用いられる糖アルコールとしては、例えば、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられ、これらのうち、好ましくはマンニトールである。糖アルコールの配合量は、酸化マグネシウム１００質量部に対して、好ましくは５〜１０質量部、より好ましくは５〜９質量部、さらに好ましくは６〜８質量部である。
（崩壊剤）
崩壊剤としては、デンプン（例えばトウモロコシデンプン）、クロスポビドン低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース等が挙げられる。これら崩壊剤は２種以上組み合わせてもよく、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースが特に好ましい。最も好ましい崩壊剤は、カルメロースである。崩壊剤の配合量は、酸化マグネシウム１００質量部に対して、好ましくは１〜１０質量部、より好ましくは１〜７質量部、さらに好ましくは１〜３質量部である。
＜細粒の製造方法＞
本発明の細粒は、酸化マグネシウム粒子、糖アルコールおよび崩壊剤を混合し混合物を調製した後、乾式造粒し製造することができる。混合物中の式（１）で表される酸化マグネシウム粒子の含有量は、好ましくは８０質量％以上、より好ましくは８５〜９５質量％である。混合は、コンテナ型、Ｖ型あるいはＷ型などの混合器を用いて行なう。
造粒は、低圧力で乾式造粒機を用いて行うのが好ましく、この場合のロール圧は、好ましくは３〜１２ＭＰａ、より好ましくは４〜８ＭＰａである。造粒したシート状成形物は、オシレーター式粉砕機にて造粒粒子を得る。オシレーターに装着するスクリーンの目開きは、好ましくは０．７〜１．２ｍｍ、より好ましくは０．８〜１．０ｍｍである。かくして、平均粒子径が、０．２５〜０．４５ｍｍ、かつかさ密度が０．５〜０．７ｇ／ｍＬの造粒粒子が得られる。
得られた酸化マグネシウム造粒物を、振動篩（０．１５ｍｍ、０．５ｍｍ）を用いて分級し、平均粒子径（Ｘ５０）０．２ｍｍ〜０．４ｍｍ、好ましくは０．２５ｍｍ〜０．３５ｍｍの細粒を製造する。
細粒のかさ密度は、好ましくは０．４〜０．７ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜０．６５ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは０．５〜０．６ｇ／ｍｌである。
細粒の粒度分布は、粒子径５００μｍ未満３５５μｍ以上の粒子の割合が、好ましくは３０〜４５質量％、より好ましくは３２〜４２質量％である。また、３５５μｍ未満１８０μｍ以上の粒子の割合が、好ましくは４０〜５０質量％、より好ましくは４０〜４９質量％である。また１８０μｍ未満１５０μｍ以上の粒子の割合が、好ましくは１０〜２８質量％、より好ましくは１０〜２７質量％である。
得られた細粒は、コンテナまたは混合器中で着香末と混合することが好ましい。着香末としてはペパーミント類、Ｌメントール、オレンジパウダー、ストロベリーエッセンス等があるが、微量のペパーミントコートンまたはＬメントールを含水二酸化ケイ素に吸着させて使用することで味がよくなる。
本発明は、下記式（１）で表され平均２次粒子径が０．１〜２５μｍで、見かけ比容が３〜２０ｍｌ／ｇの酸化マグネシウム粒子を、酸化マグネシウム、糖アルコールおよび崩壊剤を含有する緩下剤の酸化マグネシウム粒子として用いる方法を包含する。
（Ｍｇ２＋１−ＸＺｎ２＋Ｘ）Ｏ      （１）
（式中、Ｘは、０〜０．０２の数である。）
また本発明は、酸化マグネシウム、糖アルコールおよび崩壊剤を含有する緩下剤の舌触りを向上させる方法であって、酸化マグネシウムとして下記式（１）で表され平均２次粒子径が０．１〜２５μｍで、見かけ比容が３〜２０ｍｌ／ｇの酸化マグネシウム粒子を用いることを特徴とする方法を包含する。
（Ｍｇ２＋１−ＸＺｎ２＋Ｘ）Ｏ      （１）
（式中、Ｘは、０〜０．０２の数である。）
【実施例】
【０００６】
実施例に基づき、本発明を詳細に説明する。実施例において、各物性は以下の方法で測定した。
（ａ）ＭｇＯ、Ｚｎ、Ｄマンニトール、結晶セルロース、カルメロース、含水二酸化ケイ素、ペパーミント、Ｌメントールの分析
原子吸光法により測定した。
（ｂ）酸化マグネシウム粒子の粒度分布および平均２次粒子径
ＭＩＫＲＯＴＲＡＣＫ粒度分布計ＳＰＡタイプ（ＬＥＥＤＳ  ＆  ＮＯＲＴＨＲＵＰ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ社製）を用いて測定した。
試料粉末７００ｍｇを７０ｍＬの水に加えて、超音波（ＮＩＳＳＥＩ社製、ＭＯＤＥＬ  ＵＳ−３００、電流３００μＡ）で３分間処理した後、その分散液の２〜４ｍＬを採って、２５０ｍＬの脱気水を収容した上記粒度分布計の試料室に加え、分析計を作動させて８分間その懸濁液を循環した後、粒度分布を測定した。合計２回の測定を行い、それぞれの測定について得られた５０％累積２次粒子径の算術平均値を算出して、試料の平均２次粒子径とした。
（ｃ）酸化マグネシウム粒子の見かけ比容
ＪＩＳ  Ｋ５１０１により測定した。
（ｉ）見かけ比容測定器を水平にし、漏斗台の漏斗を取り付け、漏斗上にふるいを乗せ、受器を受器台に正しく重ねる。
（ｉｉ）試料１匙をふるいの上に載せ、これをはけでふるいの前面を均等に軽く掃き、ふるいを通った試料を受器に受け、これを処理した試料とする。
（ｉｉｉ）処理した試料が受器に山盛りになるまでこの操作を繰り返す。
（ｉｖ）次にへらを用いて山の部分を削り取る。
（ｖ）受器の内容物の質量を量る。
注：（ｉｉ）〜（ｉｖ）の操作中受器に振動を与えない。
見かけ比溶は、次の式によって算出し、小数点以下２桁に丸める。
Ｇ＝Ｖ／Ｆ
ここで、Ｇ：見かけ比容（ｍＬ／ｇ）
Ｆ：受器内の処理した試料の質量（ｇ）
Ｖ：受器の容積（ｍＬ）
（ｄ）かさ密度
第十五改正日本薬局方一般試験法中の粉体物性測定法かさ密度およびタップ密度測定法（第２法  定容量法）に準ずる。
ρＢ  ＝  （Ｍｔ−Ｍ０）／Ｖ
ρＢ：定容量法によるかさ密度（ｇ／ｍＬ）
Ｍｔ：粉体と測定用容器の合計質量（ｇ）
Ｍ０：測定用容器の質量（ｇ）
Ｖ  ：測定用容器の容積（ｍＬ）
（ｅ）溶出試験
日本薬局方第１５局一般試験法のパドル法による。
（ｆ）崩壊試験
第十五改正日本薬局方一般試験法中の崩壊試験法により試験をした。
（ｇ）細粒剤の粒度分布の測定法および平均粒子径の算出法
オクタゴンデジタル（ＥＮＤＥＣＯＴＴ社製）、ＪＩＳ標準ふるい（１５０μｍ、１８０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ）を用いて測定する。試料１００ｇをオクタゴンデジタルで振動強度５、連続運転で５分間処理した後、各分画の重量から粒度分布を算出する。平均粒子径（Ｘ５０）は得られた粒度分布より、加重平均法から算出する。
調製例１（酸化マグネシウム粒子ａ）
水酸化マグネシウム（協和化学工業株式会社製、マグミット錠（ＭｇＯ用）用水酸化マグネシウム）を８００℃で２時間焼成し、実施例１で用いる酸化マグネシウムａを得た。
調製例２（酸化マグネシウム粒子ｂ）
焼成温度を７００℃とする以外は、調製例１と同じ操作を行い実施例２で用いる酸化マグネシウムｂを得た。
調製例３（酸化マグネシウム粒子ｃ）
硝酸マグネシウムと硝酸亜鉛との混合溶液（硝酸マグネシウム１．５０モル／Ｌ、硝酸亜鉛１．５×１０−３モル／Ｌ、Ａ液とする）と、６．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（Ｂ液とする）とを定量ポンプを用いて、あらかじめ水をいれ攪拌している反応槽にＡ液およびＢ液を連続して注加した。反応温度４０℃、反応ｐＨ１０．５、反応槽での反応液の滞留時間は３０分間で行い、反応槽からオーバーフローした反応懸濁液７００ｍＬをオートクレーブ装置に移して１００℃で３時間水熱反応した。冷却後濾別、水洗し１１０℃で２４時間乾燥後、粉砕、篩過して水酸化マグネシウム粒子を得た。
次にこの水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で７００℃で２時間焼成し、実施例３で用いる酸化マグネシウム粒子ｃを得た。
調製例４（酸化マグネシウム粒子ｄ）
Ａ液を、硝酸マグネシウム１．３０モル／Ｌ、硝酸亜鉛１．３１×１０−２モル／Ｌの混合溶液とする以外は、調製例３と同じ操作を行い実施例４で用いる酸化マグネシウムｄを得た。
実施例１〜４
表１に示す４種の酸化マグネシウム粒子を用いて表２処方の成分で、ローラーコンパクター（フロイント産業株式会社製ＲＣ１５６）を用いて、圧縮板状フレーク状に造粒した。造粒条件は表３のとおりである。得られたフレークを、オシレーター機（フロイント産業（株）製）を用いて造粒粒子とした。この造粒粒子を振動篩機（興和工業社製，円型（超音波）篩機）を用いて分級し、細粒を製造した。この細粒を含水二酸化ケイ素と微量のペパーミントコートンを混合した着香粉体をコンテナ型混合機にて混合し、直径約０．３ｍｍの細粒を得た。得られた細粒の物性を表４に示す。
【表１】
2010098417.tif 000003
【表２】
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【表３】
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【表４】
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＜崩壊試験＞
実施例１のサンプルＡおよび比較例１として市販の吉田製薬（株）製酸化マグネシウム細粒、商品名「マグラックス細粒」（サンプルＸ）を使用し、第十五改正日本薬局方一般試験法中の崩壊試験法により試験をした。結果を表５に示す。サンプルＸは、酸化マグネシウム（８３．３０質量％）およびヒドロキシメチルセルロース（１６．７３質量％）を含有する。
【表５】
2010098417.tif 000007
＜溶出試験＞
実施例１で得られたサンプルＡの溶出試験を行った。比較例として吉田製薬株式会社製酸化マグネシウム細粒（サンプルＸ）の溶出試験を行った。結果を図１に示すが、本発明の酸化マグネシウム細粒は優れた溶出を示すことがわかる。また、図２に試料投入１分後の溶解状況を示す。
実施例５
ペパーミントをＬメントールに変更した以外はサンプルＡと同じ処方のサンプルＡ−２を調製した。
実施例６
ペパーミントをＬメントールに変更した以外はサンプルＣと同じ処方のサンプルＣ−２を調製した。
＜溶解性、味、舌ざわり等の官能試験＞
サンプルＡ、Ａ−２、Ｂ、Ｃ、Ｃ−２、Ｄ、および比較サンプルＸを、それぞれ約１．２ｇを、健康な成人男子５名および成人女子５名が、水とともに服用し、口腔内での溶解性、味、舌ざわり等の官能試験を行った。集計結果は表６に示すとおり、着香剤としてペパーミントを配合した本発明の酸化マグネシウム細粒が優れていた。
【表６】
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実施例７
３日以上便秘中の１５名を３グループに分け、夕食後、第１グループには本発明実施例１で得られた酸化マグネシウム細粒Ａを、第２グループには本発明実施例４で得られた酸化マグネシウム細粒Ｄを、第３グループにはプラセボ細粒を、夫々２ｇ／人服用させ、１２時間後までの排便状況から緩下効果をみた。
結果は下記の通りであった。（  ）内は年齢。
第一グループ          第２グループ        第３グループ
♂（５６）下痢      ♂（５４）軟便      ♀（５７）排便なし
♀（４９）軟便      ♂（４６）軟便      ♀（４９）硬便あり
♀（４１）軟便      ♀（３９）下痢      ♀（４２）排便なし
♀（３５）軟便      ♀（３５）軟便      ♀（３６）硬便あり
♀（２６）軟便      ♀（２５）軟便      ♀（２８）排便なし
発明の効果
本発明の細粒は、溶出性、味および舌感に優れ、かつ適度な強度を有する。酸化マグネシウム細粒としての品質で重要なのは、服用性（味および舌感）、溶出性ならびに強度である。これら重要課題の中で、細粒に強度を付与するには結合剤の配合が必須であるが、結合剤を配合すると溶出率が低下するのが一般的である。本発明の細粒は、溶出率の向上と、一般的な医薬品流通に問題のない適度な強度維持を達成するための設計として、特定の粒子径および見かけ比容を有する酸化マグネシウム粒子を用いることを特徴とする。溶出率は、従来の酸化マグネシウム細粒の場合、１５分後で３０％以下、酸化マグネシウムが胃内にとどまる２時間後では７０％以下であるが、本発明の酸化マグネシウム細粒は、１５分で６０％、２時間後ほぼ１００％溶出する。
本発明の細粒は、特定の粒子径および見かけ比容の酸化マグネシウム粒子を用いるので、口腔内でのざらつきが少ない。すなわち、本発明の酸化マグネシウム細粒は溶出率と味および舌感ともに従来品に比べ優れている。
また、酸化マグネシウムに特定量の亜鉛（Ｚｎ）を固溶体として含有させた酸化マグネシウム粒子を構成成分とする本発明の細粒は、胃内壁の粘膜を損傷することが少なく優れた潰瘍治療作用も有する。
【図１】
2010098417.tif 000009
【図２】
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【国際調査報告】
2010098417.tif 000011
2010098417.tif 000012
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