(57)【要約】【課題】粘着剤の凝集力を低下させることなく透過促進剤の多量添加を可能にし、また、薬物の生物学的利用能を向上させ、且つ粘着剤の皮膚への残留や皮膚のべたつきを改善するなどの経皮吸収型製剤として求められる基本性能をも満足する経皮吸収型製剤を提供すること。【解決手段】支持体に粘着剤層を設けてなる経皮吸収型製剤において、該粘着剤層を形成する粘着剤組成物が、分子内にカルボキシル基を持たないアクリル酸エステル及び／またはメタクリル酸エステルよりなるモノマー又はモノマー混合物を重合してなる樹脂を主とするアクリル系粘着剤、塩基性薬物、平均粒子径が５μｍ以下のシリカ粒子、並びに多価アルコール脂肪酸エステルを含有し、前記多価アルコール脂肪酸エステルは粘着剤組成物の全質量に対して１５〜４０質量％の割合で含まれてなる、経皮吸収型製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体に粘着剤層を設けてなる経皮吸収型製剤において、該支持体の透湿度が３００ｇ／ｍ2・２４ｈｒ以下であり、該粘着剤層を形成する粘着剤組成物が、分子内にカルボキシル基を持たないアクリル酸エステル及び／またはメタクリル酸エステルよりなるモノマー又はモノマー混合物を重合してなる樹脂を主とするアクリル系粘着剤、塩基性薬物、平均粒子径が５μｍ以下のシリカ粒子、並びに多価アルコール脂肪酸エステルを含有し、前記多価アルコール脂肪酸エステルは粘着剤組成物の全質量に対して１５〜４０質量％の割合で含まれてなる、経皮吸収型製剤。
【請求項２】
前記多価アルコール脂肪酸エステルがプロピレングリコールモノラウレートを主成分とし、粘着剤組成物の全質量に対して２０〜３５質量％の割合で含まれてなる、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
前記アクリル系粘着剤が、分子内にカルボキシル基及びヒドロキシ基を持たないアクリル酸エステル及び／またはメタクリル酸エステルよりなるモノマー又はモノマー混合物を重合してなる樹脂を主とする粘着剤である、請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
前記アクリル系粘着剤が、アクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体である、請求項３に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
前記支持体が、５０ｇ／ｍ2・２４ｈｒ以下の透湿度を有する支持体である、請求項１乃至請求項４のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】
前記支持体が、８０ｍｍ以上のハートループ法による剛軟度を有する支持体である、請求項１乃至請求項５のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項７】
前記支持体が、厚さが１０〜７０μｍであるポリエチレンフィルムよりなる、請求項１乃至請求項６のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項８】
前記アクリル系粘着剤が、１．５〜２．５の極限粘度を有する粘着剤である、請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項９】
前記塩基性薬物が、タムスロシンの塩の形態であるか又は遊離塩基の形態である、請求項１乃至請求項８のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な経皮吸収型製剤、詳細には、薬物の皮膚透過性と皮膚付着性の双方に優れる経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮吸収型製剤は、経口投与法に特有の問題点、すなわち肝臓における初回通過効果による大量投与を解消でき、また安定した血中濃度を維持できる剤形として注目されている。特に高齢化社会を迎える現代においては、嚥下が困難な患者への各種薬物の投与を容易にする剤形としても注目されている。
一方、皮膚は人体最大の臓器であると共に、外界からの化学物質や細菌などの異物から体を守る重要な組織でもあることから、薬物なども異物として容易には通過させないため、現状では経皮吸収型製剤として提供できる薬物は限られている。
そこで、薬物の皮膚透過を促進させる手段として、化学物質（低分子化合物など）を用いた透過促進剤の検討や、電気エネルギーによりイオン性薬物の経皮吸収を促進させるイオントフォレーシス、さらには超音波を用いたソノフォレーシス（超音波導入）等、様々な手法が検討されている。【０００３】
上述の透過促進剤は、薬物の経皮吸収促進効果を向上させるには、粘着剤層中の含有量を増加させることが望ましいが、多量に添加すると粘着剤の凝集力が低下するなどの問題が生じる。
粘着剤として架橋剤を用いたアクリル系粘着剤を使用するのであれば、分子量を制御できることから、透過促進剤を添加しても一定以上の凝集力を維持することができるものの、一般に架橋剤を使用しないゴム系粘着剤や、シリコーン系粘着剤では、透過促進剤の使用量が限定されることとなる。
このため、こうした粘着剤を用いる場合、従来は透過促進剤の添加量を増やすのではなく、リザーバー型製剤などの製剤的な検討が必要とされていた。【０００４】
前述のアクリル系粘着剤、すなわち該粘着剤に用いるアクリル系共重合体は、カルボキシル基を有するモノマーを使用することにより、架橋剤を用いた分子量制御による凝集力の制御が可能になる。このようにして、オイル成分であるミリスチン酸イソプロピルが多量添加されたオルガノゲルと呼ばれる粘着剤を使用した製品が上市されている（フランドルテープＳ、トーアエイヨー（株））。
しかしながら、カルボキシル基を有するモノマー（例：アクリル酸）を共重合体に使用したアクリル系粘着剤は、塩基性薬物を添加した場合、カルボキシル基が塩基性薬物と反応（結合）するため、粘着剤からの薬物放出を妨げることが知られている。
そのため、アクリル酸（カルボキシル基を有するモノマー）を有する粘着剤を使用する場合、多量の薬物を添加することが行なわれている（特許文献１参照）。
また、透過促進剤として、多価アルコール脂肪酸エステルの使用が報告されている（特許文献２参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述したように、塩基性薬物を使用する場合、アクリル系粘着剤に含まれるカルボキシル基が塩基性薬物と反応するため、薬物の添加量を増やす必要があり、生物学的利用能（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低下するという問題があった。
従って、塩基性薬物を経皮吸収型製剤において効率よく利用するためには、カルボキシル基を含まないモノマーを用いて粘着剤を調製することが好ましいといえるが、前述の通り、このモノマーでは架橋剤が使用できないことから凝集力のコントロールが困難となり、ひいては、透過促進剤を多量に添加することを困難にするという問題があった。
また、多価アルコール脂肪酸エステルも他の促進剤同様、凝集力の維持を難しくさせることから、粘着剤層への多量の添加は難しいという問題があった。【０００６】
本発明は上述の問題点、すなわち、粘着剤の凝集力を低下させることなく透過促進剤の多量添加を可能にし、また、薬物の生物学的利用能を向上させ、且つ粘着剤の皮膚への残留や皮膚のべたつきを改善するなどの経皮吸収型製剤として求められる基本性能をも満足する経皮吸収型製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者らは、分子内にカルボキシル基を持たない（メタ）アクリル酸エステルよりなるモノマー又はモノマー混合物を使用して得られるアクリル系粘着剤とシリカ粒子を組み合わせることにより、これまで困難であった多価アルコール脂肪酸エステルの粘着剤層への多量添加を可能にすることを見出した。そしてこれらの知見に基づいて持続的な薬物放出を可能にし、薬物の皮膚透過性と皮膚付着性の双方に優れた経皮吸収型製剤を提供する本発明を完成させた。【０００８】
すなわち本発明は、支持体に粘着剤層を設けてなる経皮吸収型製剤において、該支持体は３００ｇ／ｍ2・２４ｈｒ以下の透湿度であり、該粘着剤層を形成する粘着剤組成物が、分子内にカルボキシル基を持たないアクリル酸エステル及び／またはメタクリル酸エステルよりなるモノマー又はモノマー混合物を重合してなる樹脂を主とするアクリル系粘着剤、塩基性薬物、平均粒子径が５μｍ以下のシリカ粒子、並びに多価アルコール脂肪酸エステルを含有し、前記多価アルコール脂肪酸エステルは粘着剤組成物の全質量に対して１５〜４０質量％の割合で含まれてなる、経皮吸収型製剤に関する。【０００９】
前記経皮吸収型製剤において、前記多価アルコール脂肪酸エステルはプロピレングリコールモノラウレートを主成分とし、粘着剤成分の全質量に対して２０〜３５質量％の割合で含まれてなることが望ましい。【００１０】
前記経皮吸収型製剤において、前記アクリル系粘着剤は分子内にカルボキシル基及びヒドロキシ基を持たないアクリル酸エステル及び／またはメタクリル酸エステルよりなるモノマー又はモノマー混合物を重合してなる樹脂を主とするものであることが望ましく、その場合、前記アクリル系粘着剤はアクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体であることがより望ましい。
また前記アクリル系粘着剤は１．５〜２．５、特に好ましくは１．９〜２．１の極限粘度を有する粘着剤であることが望ましい。【００１１】
前記経皮吸収型製剤において、前記支持体は５０ｇ／ｍ2・２４ｈｒ以下の透湿度を有する支持体であることが望ましい。
また前記支持体は８０ｍｍ以上のハートループ法による剛軟度を有する支持体であることが好ましい。
さらに、前記支持体は厚さが１０〜７０μｍであるポリエチレンフィルムよりなるものが好ましい。【００１２】
そして前記塩基性薬物はタムスロシンの塩の形態であるか又は遊離塩基の形態であることが望ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、分子内にカルボキシル基を持たないアクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルを使用して得られる粘着剤と平均粒子径が５μｍ以下のシリカ粒子を組み合わせることにより、粘着剤の凝集力を低下させることなく、粘着剤層に透過促進剤である多価アルコール脂肪酸エステルを多量に添加することができる。そしてそれにより、皮膚への付着性を改善し、また粘着剤の皮膚への残留や皮膚のべたつきを改善し、且つ薬物の皮膚への経皮吸収を促進させることができる。
そしてこうした構成により、本発明の経皮吸収型製剤は、持続的な薬物放出を可能にし、薬物の皮膚透過性と皮膚付着性の双方に優れ、経皮吸収型製剤として求められる基本性能をも満足する経皮吸収型製剤となる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、タムスロシン（遊離塩基）を含有する実施例１乃至３及び７並びに比較例１、２及び４乃至６の経皮吸収型製剤の累積透過量の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、サルメテロール（遊離塩基）を含有する実施例５並びに比較例７の経皮吸収型製剤の累積透過量の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、ケトチフェンフマル酸塩を含有する実施例６並びに比較例８の経皮吸収型製剤の累積透過量の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、５０ｇ／ｍ2・ｈｒ以下の透湿度を有する支持体を用いた実施例１、実施例１０及び実施例１１、並びに３，８００ｇ／ｍ2・ｈｒの透湿度を有する支持体を用いた比較例１８の経皮吸収型製剤の累積透過量の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の経皮吸収型製剤は支持体の表面に粘着剤層を設け、該粘着剤層の上に通常その全面を覆うように剥離ライナーを貼り合わせてなる経皮吸収型製剤であり、以下に本発明の各構成要素及びその機能に関してさらに説明する。
なお本発明において「粘着剤層全質量基準」とは、粘着剤、塩基性薬物、シリカ粒子、及び多価アルコール脂肪酸エステル、及びその他の成分（架橋剤、促進剤、酸化防止剤、充填剤など）からなる粘着剤層の全質量を基準とすることを意味するものとする。但し、基準となる粘着剤層の全質量に、希釈のためなどに用いた有機溶媒は含まれない。
【００１６】
１）粘着剤層
本発明の経皮吸収型製剤の構成要素である粘着剤層は、粘着剤、塩基性薬物、シリカ粒子及び多価アルコール脂肪酸エステルを必須の成分として含む。
また所望により、経皮吸収型製剤の粘着剤層に一般に用いられる以下に述べるようなその他添加剤をさらに含むことができる。
なお、最終的に得られる経皮吸収型製剤の粘着剤層は、実質的に水を含まない非水系であることが好ましく、非水系とすることにより本発明の効果を有効に得ることができる。
【００１７】
（１）粘着剤
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に含まれる粘着剤は、分子内にカルボキシル基を持たないアクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルよりなるモノマー又はモノマー混合物のアクリル系重合体を主要な粘着剤とする。
【００１８】
上記分子内にカルボキシル基を持たない（メタ）アクリル酸エステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸イソノニル、（メタ）アクリル酸ｎ−デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸オクタデシル等が挙げられる。
なお、カルボキシル基に加え、ヒドロキシ基を持たない（メタ）アクリル酸エステルをモノマーとして使用することが望ましい。
これら（メタ）アクリル酸エステルは、一種を単独で、或いは二種以上を組合せて使用することができる。
中でも、アクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル及びメタクリル酸ドデシルの３種のエステルを用いて得られる共重合体を、アクリル系粘着剤として使用することが好ましい。
【００１９】
なお、本発明で用いる粘着剤は、主として分子内にカルボキシル基を持たない（メタ）アクリル酸エステルよりなるモノマー（又はモノマー混合物）を用い、好ましくはカルボキシル基に加えヒドロキシ基を持たない（メタ）アクリル酸エステルよりなるモノマー（又はモノマー混合物）を用いるが、理由がある場合には本発明の効果を阻害しない程度にカルボキシル基を持つモノマーを、例えばモノマーの総モル数に基づいて５％以下の割合で含んでいてもよい。
カルボキシル基を持つモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸及びマレイン酸モノブチルなどが挙げられる。
また理由がある場合には、本発明の効果を阻害しない程度にヒドロキシ基を持つモノマーを含んでいても良く、例えば、モノマーの総モル数に基づいて５％以下の割合で含んでいてもよい。
ヒドロキシ基を含むアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルモノマーとしては、アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、アクリル酸−３−ヒドロキシプロピル、アクリル酸−４−ヒドロキシブチル、メタクリル酸−２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸−３−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸−４−ヒドロキシブチルなどのアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルなどが挙げられる。
【００２０】
アクリル酸エステル共重合体は、一般にラジカル重合により合成することができる。重合法としては、溶液重合法、乳化重合法又は塊状重合法などが挙げられるが、良好な粘着特性を得られることから溶液重合法が好ましい。
重合反応は、全モノマー質量に対して０．１乃至１質量％程度の割合でラジカル重合開始剤を加え、窒素気流下、４０乃至９０℃程度の温度下にて、数時間乃至数十時間撹拌して行う。なおここで用いる重合開始剤としては、ベンゾイルパーオキサイド及びラウロイルパーオキサイドなどの有機過酸化物、アゾビスイソブチロニトリルなどのアゾ系開始剤などが挙げられる。
【００２１】
特にアクリル系粘着剤としてアクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル及びメタクリル酸ドデシルの３種のエステルを用いて得られる共重合体を用いる場合、凝集力が十分になるように重合度を高める必要があり、ラジカル重合開始剤の添加量を調整したり、重合時の濃度や重合溶媒を最適化するなどの常法に従い、粘着剤の極限粘度の数値範囲を調整する。具体的には、粘着剤の極限粘度が１．２〜２．５の範囲となるように調整し、好ましくは１．５〜２．５、特に好ましくは１．９〜２．１の範囲となるように調整する。極限粘度の測定方法は、日本薬局方粘度測定法第１法に従って実施する。
【００２２】
（２）塩基性薬物
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に含まれる塩基性薬物としては特に限定されず、例えば、解熱消炎鎮痛薬（ブトルファノール酒石酸塩、ペリソキサールクエン酸塩等）、局所麻酔薬（リドカイン、プロカイン等やこれらの塩酸塩等）、排尿障害治療薬（タムスロシン等）、抗アレルギー薬（ケトチフェンフマル酸塩等）、気管支拡張薬（サルメテロール）、セロトニン受容体拮抗制吐薬、麻薬系の鎮痛薬（フェンタニルクエン酸塩等）などが挙げられる。
これらの薬物は一種を単独使用してもよいし、或いは二種以上を併用してもよい。
【００２３】
上記塩基性薬物の中でも、タムスロシンを使用することが望ましい。タムスロシンは遊離塩基の形態又は塩の形態で粘着剤層中に存在し、塩の形態で存在する場合には塩基性の添加物を加えて薬物の一部又は全部を遊離塩基の形態に変換した後、使用することが望ましい。
タムスロシンの塩には、薬理学的に許容される塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸等の有機酸との酸付加塩があり、これらを使用することができ、特に、塩酸塩、すなわちタムスロシン塩酸塩は臨床的に有用である。
また薬物の一部又は全部を遊離塩基の形態に変換する際に使用する塩基性の添加物の例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン等が挙げられる。
【００２４】
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に含まれる上記塩基性薬物の量は、薬物の種類や投与目的に応じて適宜変更可能であるが、通常、粘着剤層の全質量基準で０．１乃至２０質量％、好ましくは１乃至１０質量％であることが望ましい。
【００２５】
（３）シリカ粒子
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に含まれるシリカ粒子は、平均粒子径が５μｍ以下のものを使用する。
上記シリカ粒子の含有量は、液状成分である後述する多価アルコール脂肪酸エステルの含有量によるが、好ましくは粘着剤層の全質量基準で１乃至２０質量％、より好ましくは１乃至１０質量％であることが望ましい。
【００２６】
（４）多価アルコール脂肪酸エステル
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層には、多価アルコール脂肪酸エステルを含有する。特に、多価アルコール脂肪酸エステルの主成分としては、プロピレングリコールモノラウレートが特に望ましい。主成分とは、配合する多価アルコール脂肪酸エステルの少なくとも５０％以上、好ましくは９０％以上を占める場合とする。プロピレングリコールモノラウレートを粘着剤層に含有させることで、薬物の経皮吸収性を向上させ、ソフトな感触のある粘着剤とすることができる。プロピレングリコールモノラウレート以外の多価アルコール脂肪酸エステルを１種類以上併用させることもできる。
その他の多価アルコール脂肪酸エステルとしては、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、好ましくはプロピレングリコール脂肪酸エステルを用いることが望ましい。
プロピレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノオレエート等が挙げられ、中でも、プロピレングリコールモノラウレートが好ましい。
上記多価アルコール脂肪酸エステルの含有量は、粘着剤層の全質量基準で１５乃至４０質量％、好ましくは２０乃至３５質量％である。特にプロピレングリコールモノラウレートを２０乃至３５質量％含有することが好ましい。
なお、プロピレングリコールモノラウレートの代わりに、脂肪酸エステルとしてミリスチン酸イソプロピルを用いた場合は、経皮吸収性が低い結果が得られており、本発明の構成としては不適であり、特段の理由が無いかぎり配合しない方が望ましい。
【００２７】
（５）その他添加剤
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層には、上記成分の他に、溶解剤、薬学的に許容され通常貼付剤等に用いられる透過促進剤、充填剤、酸化防止剤などを更に含むことができる。
また、本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に用いるアクリル系粘着剤において、カルボキシル基を持つモノマーを使用する場合には、粘着剤の凝集力を増大させる目的で、各種架橋剤を更に添加することができる。
架橋剤としては、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物及び多価金属塩などが挙げられる。
【００２８】
２）支持体
本発明の経皮吸収型製剤は、粘着剤、塩基性薬物、シリカ粒子、多価アルコール脂肪酸エステル及び必要に応じてその他添加剤等を配合して得られた混合物（粘着剤）を、適当な剥離ライナー上に塗布し、その上に適当な支持体を貼り合わせ、必要により適当な大きさに切断して、最終的な製品とすることができる。
上記支持体は患部への追従性ならびに貼付時の自己支持性などを加味して、柔軟性、伸縮性ならびに厚さなどを考慮し、目的に応じて適宜選択する。
また、本発明の経皮吸収型製剤は、経皮吸収性向上のために、特定の数値範囲の透湿度を有する支持体を使用することが好ましい。具体的には、支持体の透湿度（ＪＩＳＺ０２０８、４０℃、９０％ＲＨにおいて測定される）は３００ｇ／ｍ2・２４ｈｒ以下、特に５０ｇ／ｍ2・２４ｈｒ以下のものが好ましい。支持体の透湿度を上記範囲内とすることにより、多価アルコール脂肪酸エステルの促進効果が増し、塩基性薬物の皮膚透過性が増大する。
また、本発明の経皮吸収型製剤は、皮膚への追従性向上、違和感の低減のために、支持体の剛軟度を特定の値とするように調整することが好ましい。具体的には、支持体の剛軟度（ハートループ法による）を８０ｍｍ以上に制限する。支持体の剛軟度を上記範囲とすることにより、経皮吸収型製剤の柔軟性が向上し、皮膚への追従性が向上し、貼付時の違和感が減少する。
このような支持体として、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙及びグラシン紙などの紙、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリウレタンフィルム及びセロハンフィルムなどのプラスチックフィルム、発泡体、ポリエステル繊維、ポリエチレン繊維及びポリプロピレン繊維などからなる不織布、織布及び編布などの布基材、これらの積層体などが挙げられる。これらの中でも伸縮性の点では不織布、織布及び編布が、使用性の面では透明性を有するプラスチックフィルムが好ましい。
用いる支持体の厚さは、不織布、織布及び編布では好ましくは１０μｍ乃至１０００μｍ、より好ましくは１０μｍ乃至７００μｍである。また、プラスチックフィルムであれば好ましくは５μｍ乃至２００μｍ、より好ましくは５μｍ乃至１００μｍである。
また支持体は、上記不織布、織布、編布及びプラスチックフィルムのうち、一種を単独で用いるか、あるいは二種以上を貼り合わせた積層体を用いることが望ましい。
特に、上記で列挙したウレタンフィルム、編布、不織布、織布など、単独で支持体として用いた場合に支持体の透湿度が上記で示した範囲より高くなる場合は、ポリエチレンフィルムやポリエステルフィルムなどの樹脂フィルムとラミネートしたものが好ましい。特に、二種以上を貼り合わせた積層体とする場合は、粘着剤、接着剤、熱ロールにより融着する方法等、用いられる素材によって適宜選択される。
本発明において特に好ましい支持体は、ポリオレフィンフィルムで、ＬＬＤＰＥ、ＬＤＰＥ等のポリエチレンフィルムが好ましい。この場合、支持体の厚さとしては５〜１２０μｍが好ましく、特に好ましくは１０〜７０μｍ、さらに好ましくは２０〜７０μｍである。前記ポリオレフィンフィルムは、前述の透湿度及び剛軟度を満たすものが好ましい。
【００２９】
３）剥離ライナー
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる剥離ライナーは、粘着剤層からの容易な剥離性、通気性、通水性ならびに柔軟性などを考慮して、目的に応じて適宜選択する。好ましくはポリエチレン、ポリプロピレン及びポリエステル等の高分子材料からなるフィルムが使用され、剥離性を高めるためにフィルム表面をシリコン処理、又はフルオロカーボン処理して用いることもできる。
【００３０】
４）経皮吸収型製剤の製法
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層に用いる粘着剤、すなわち前記アクリル酸エステル共重合体を前述の溶液重合法で合成した場合、重合後にはアクリル酸エステル共重合体を含有する溶液として得られることになる。この溶液をそのまま、あるいは適当な有機溶媒で希釈し、「アクリル系粘着剤溶液」として本発明の経皮吸収型製剤の製造に用いることができることから、溶液塗工法を用いることが好ましい。
溶液塗工法では、まずはじめに、アクリル系粘着剤、塩基性薬物、シリカ粒子、多価アルコール脂肪酸エステル及び必要に応じてその他添加剤などを添加した溶液を調製する。この溶液に有機溶媒を添加して適宜濃度を調整する。
ここで用いられる有機溶媒としては、ｎ−ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトンなどがあり、これら有機溶媒にて希釈した希釈液中の粘着剤成分の濃度は好ましくは１０乃至５０質量％、より好ましくは２０乃至４０質量％である。
次に、各成分を含有する溶液（希釈液）を撹拌して均一に溶解、分散させる。このようにして得られた溶液をナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、たとえば剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム）上に均一に塗布する。
塗布後、約４０℃乃至１３０℃の温度に保持した乾熱雰囲気下に約３０秒乃至１０分間保持して有機溶媒を揮発させる。使用する有機溶媒の種類及び塗布する粘着剤の厚みにより、乾燥条件を適宜選択する。
前記の方法にて得られた粘着剤層の表面に支持体をラミネートし、適切な大きさに裁断することにより、経皮吸収型製剤（貼付剤）を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体上に粘着剤層を形成した後、粘着剤層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。その後、４０〜６０℃の雰囲気下で１週間程度保存し、粘着剤層中の各種成分をなじませる熟成工程を経ることが場合によっては望ましい。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。【００３２】
［使用した各成分］
実施例及び比較例で使用した粘着剤等の各成分の詳細は以下の通りである。
＜粘着剤＞
・アクリル系粘着剤（１）
アクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸ドデシルを１：８：１のモル比にて混合したもの１００質量部、重合開始剤としてラウロイルパーオキサイド０．５質量部を用い、酢酸エチル中３５％の濃度にて、常法の溶液重合法により重合し、アクリル系粘着剤（１）を得た。得られた粘着剤の極限粘度は２．０であった。
・アクリル系粘着剤（２）
日本カーバイド工業（株）製「ニカゾール  ＴＳ−６２０」（アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン）をアクリル系粘着剤（２）として用いた。
・アクリル系粘着剤（３）
アクリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸を９０．４％：９．６％のモル比で混合したもの１００質量部、重合開始剤としてラウロイルパーオキサイド０．５質量部を用い、酢酸エチル中３３％の濃度にて、常法の溶液重合法により重合し、アクリル系粘着剤（３）を得た。
・アクリル系粘着剤（４）
ヘンケル社の「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７」（ヒドロキシ基含有アクリル系重合体）をアクリル系粘着剤（４）として用いた。
・ゴム系粘着剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ（株））４９．５質量％、水添ロジンエステル（パインクリスタルＫＥ−３１１、荒川化学工業（株））４９．５質量％、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ−Ｆ、キリンフードテック（株））１．０質量％を用いてゴム系粘着剤を得た。
＜塩基性薬物＞
・タムスロシン：タムスロシン遊離塩基
・タムスロシン塩酸塩：タムスロシンの塩酸塩
・サルメテロール：サルメテロール遊離塩基
・ケトチフェンフマル酸塩：ケトチフェンのフマル酸塩
＜酸性薬物＞
・インドメタシン
・アスピリン
＜シリカ粒子＞
・軽質無水ケイ酸（１）：アエロジル２００（平均粒子径：約０．０１２μｍ、日本アエロジル（株））
・軽質無水ケイ酸（２）：サイリシア３５０（平均粒子径：３．９μｍ、富士シリシア化学（株））
・含水ケイ酸：サイロスフェアＣ１５１０（平均粒子径：１０μｍ、富士シリシア化学（株））
＜多価アルコール脂肪酸エステル＞
・プロピレングリコールモノラウレート：リケマールＰＬ−１００（理研ビタミン（株））
＜その他＞
・モノエタノールアミン：試薬特級（関東化学（株））
・ポリイソシアネート：コロネートＨＬ（日本ポリウレタン工業（株））
・ミリスチン酸イソプロピル：ＩＰＭ−Ｒ（高級アルコール工業（株））
・ソルビタンモノラウレート：試薬（関東化学（株））
・ソルビタンモノオレエート：試薬（関東化学（株））
・ラウリン酸ジエタノールアミド：試薬（和光純薬工業（株））【００３３】
＜実施例１＞
以下の組成及び製法により、実施例１の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ５２．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                      １０．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．タムスロシン                                ８．０質量％
（製法）
上記成分を秤量後、全体の固形分が酢酸エチル溶液中２０質量％となるように調製し、均一になるまで撹拌した。
乾燥後の粘着剤層の塗布量が２５ｇ／ｍ2となるように、７５μｍ厚の片面シリコン処理ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム（フィルムバイナ７５Ｅ−００１０  Ｎｏ．２３、藤森工業（株））上に塗布し、１１０℃で３分間乾燥させた。
次いで、粘着剤層の片面に２５μｍ厚ののＰＥＴフィルム（ルミラーＳ１０、東レ（株）、透湿度３８ｇ／ｍ2・２４ｈｒ）を貼り合わせて裁断し、経皮吸収型製剤を得た。【００３４】
＜実施例２＞
プロピレングリコールモノラウレートの使用量を２５質量％とし、それに伴い各成分を以下の組成とし、実施例１と同様の製法にて、実施例２の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ６５．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                        ５．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ２５．０質量％
４．タムスロシン                                ５．０質量％【００３５】
＜実施例３＞
プロピレングリコールモノラウレートの使用量を２０質量％とし、それに伴い各成分を以下の組成とし、実施例１と同様の製法にて、実施例３の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ７２．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                        ５．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ２０．０質量％
４．タムスロシン                                ３．０質量％【００３６】
＜実施例４＞
シリカ粒子を軽質無水ケイ酸（２）とした以外は実施例１と同じ成分を用い、以下の組成を用いて実施例１と同様の製法にて、実施例４の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ５７．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（２）                      １０．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ２５．０質量％
４．タムスロシン                                ８．０質量％【００３７】
＜実施例５＞
塩基性薬物をサルメテロールとした以外は実施例１と同じ成分を用い、以下の組成を用いて実施例１と同様の製法にて、実施例５の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ５５．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                      １０．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．サルメテロール                              ５．０質量％【００３８】
＜実施例６＞
塩基性薬物をケトチフェンフマル酸塩とし、さらに薬物の一部又は全部を遊離塩基の形態に変換する際に使用する塩基性の添加物としてモノエタノールアミンを使用した以外は実施例１と同じ成分を用い、以下の組成を用いて、乾燥後の粘着剤層の塗布量を４０ｇ／ｍ2とすること以外は、実施例１と同様の製法にて、実施例６の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ４７．５質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                      １０．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．モノエタノールアミン                        ２．５質量％
５．ケトチフェンフマル酸塩                      １０．０質量％【００３９】
＜実施例７＞
粘着剤としてアクリル系粘着剤（２）を使用し、以下の組成及び製法を用いて、実施例７の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（２）                    ５７．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                        ５．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．タムスロシン                                ８．０質量％
（製法）
上記成分を秤量後、全体の固形分がエマルジョン中５０質量％となるように調製し、均一になるまで撹拌した。
乾燥後の粘着剤層の塗布量が２５ｇ／ｍ2となるように、７５μｍ厚の片面シリコン処理ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム（フィルムバイナ７５Ｅ−００１０  Ｎｏ．２３、藤森工業（株））上に塗布し、１１０℃で３分間乾燥させた。
次いで、粘着剤層の片面に２５μｍのＰＥＴフィルム（ルミラーＳ１０、東レ（株）、透湿度３８ｇ／ｍ2・２４ｈｒ）を貼り合わせて裁断し、経皮吸収型製剤を得た。【００４０】
＜実施例８＞
各成分の使用量を以下の組成とし、実施例１と同様の製法にて、実施例８の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ５４．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                      １０．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．タムスロシン                                ６．０質量％【００４１】
＜実施例９＞
各成分の使用量を以下の組成とし、実施例１と同様の製法にて、実施例９の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ５７．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                      １０．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．タムスロシン                                ３．０質量％【００４２】
＜実施例１０＞
支持体として、２５μｍ厚のポリエチレンフィルム（藤森工業（株）、透湿度３０ｇ／ｍ2・２４ｈｒ）とすること以外は実施例１と同様の組成及び製法にて、実施例１０の経皮吸収型製剤を得た。【００４３】
＜実施例１１＞
支持体として、４０μｍ厚のポリエチレンフィルム（東レ（株）、透湿度２５ｇ／ｍ2・２４ｈｒ）とすること以外は実施例１と同様の組成及び製法にて、実施例１１の経皮吸収型製剤を得た。【００４４】
＜実施例１２＞
支持体として、６０μｍ厚のポリエチレンフィルム（東レ（株））とすること以外は実施例１と同様の組成及び製法にて、実施例１２の経皮吸収型製剤を得た。【００４５】
＜比較例１＞
以下の組成を用い、実施例１と同様の製法にて、比較例１の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ６２．０質量％
２．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
３．タムスロシン                                ８．０質量％【００４６】
＜比較例２＞
以下の組成を用い、実施例１と同様の製法にて、比較例２の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（３）                    ５９．５質量％
２．ポリイソシアネート                          ０．５質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．タムスロシン                              １０．０質量％【００４７】
＜比較例３＞
以下の組成を用い、実施例１と同様の製法にて、比較例３の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（３）                    ５４．５質量％
２．ポリイソシアネート                          ０．５質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．タムスロシン                              １５．０質量％【００４８】
＜比較例４＞
粘着剤としてゴム系粘着剤を使用し、以下の組成及び製法を用いて、比較例４の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．ゴム系粘着剤                              ６５．０質量％
２．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
３．タムスロシン                                ５．０質量％
（製法）
上記成分を秤量後、全体の固形分がトルエン溶液中５０質量％となるように調製し、均一になるまで撹拌した。
乾燥後の粘着剤層の塗布量が２５ｇ／ｍ2となるように、７５μｍ厚の片面シリコン処理ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム（フィルムバイナ７５Ｅ−００１０  Ｎｏ．２３、藤森工業（株））上に塗布し、１１０℃で３分間乾燥させた。
次いで、粘着剤層の片面に２５μｍ厚のＰＥＴフィルム（ルミラーＳ１０、東レ（株））を貼り合わせて裁断し経皮吸収型製剤を得た。【００４９】
＜比較例５＞
以下の組成を用い、実施例１と同様の製法にて、比較例５の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ８５．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                      １０．０質量％
３．タムスロシン                                ５．０質量％【００５０】
＜比較例６＞
以下の組成を用い、実施例１と同様の製法にて、比較例６の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ７５．０質量％
２．軽質無水ケイ酸（１）                      １０．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        １０．０質量％
４．タムスロシン                                ５．０質量％【００５１】
＜比較例７＞
以下の組成を用い、実施例１と同様の製法にて、比較例７の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（３）                    ６４．５質量％
２．ポリイソシアネート                          ０．５質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．サルメテロール                              ５．０質量％【００５２】
＜比較例８＞
以下の組成を用い、乾燥後の粘着剤層の塗布量を４０ｇ／ｍ2とすること以外は、実施例１と同様の製法にて、比較例８の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（３）                    ５７．０質量％
２．ポリイソシアネート                          ０．５質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ３０．０質量％
４．モノエタノールアミン                        ２．５質量％
５．ケトチフェンフマル酸塩                    １０．０質量％【００５３】
＜比較例９＞
以下の組成を用い、実施例１と同様の製法にて、比較例９の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
１．アクリル系粘着剤（１）                    ５７．０質量％
２．含水ケイ酸                                １０．０質量％
３．プロピレングリコールモノラウレート        ２５．０質量％
４．タムスロシン                                ８．０質量％【００５４】
＜比較例１０〜１３＞
粘着剤としてアクリル系粘着剤（４）を使用し、以下の組成及び製法を用いて、比較例１０〜１３の経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
【表１】
2010074182.tif 000002
（製法）
ａ）メタノールにホウ酸を加え、１０質量％の溶液を得た。
ｂ）ａ）の溶液３．３２ｇに軽質無水ケイ酸０．４０ｇ及び酢酸エチル２．２５を加え、乳鉢で混合して分散液を得た。
ｃ）ｂ）の分散液にアクリル系粘着剤（液体）９．７ｇを加え、乳鉢で１時間混合した。
ｄ）タムスロシン塩酸塩０．２５ｇ、酢酸ナトリウム０．０７ｇ、ミリスチン酸イソプロピル０．２５ｇ、ソルビタンモノラウレート０．１５ｇを約１５時間混合し、さらにｃ）の液１１．７８ｇを加え、乳鉢で１時間混合し、一晩放置（１６時間）し、さらに３時間混合した。
ｅ）ｄ）の液を７５μｍ厚の片面シリコン処理ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム（フィルムバイナ７５Ｅ−００１０  Ｎｏ．２３、藤森工業（株））のシリコン処理面に展延し、室温で１０分放置後、８０℃で１０分間乾燥した。その後支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム、２５μｍ）を積層して裁断し、比較例１０の経皮吸収型製剤を得た。
同様に、比較例１１〜１３の経皮吸収型製剤を製造した。
なお、乾燥後の粘着剤層の塗布量はそれぞれ、７８ｇ／ｍ2（比較例１０）、６８ｇ／ｍ2（比較例１１）、７０ｇ／ｍ2（比較例１２）、７５ｇ／ｍ2（比較例１３）である。
なおこの比較例１０〜１３の経皮吸収型製剤は、国際公開第２００７／０２３７９１号パンフレットに記載の実施例４に準ずる例である。【００５５】
＜比較例１４〜１７＞
粘着剤としてアクリル系粘着剤（４）を使用し、以下の組成にて、実施例１と同様の製法にて、比較例１４〜１７の経皮吸収型製剤を得た。なお、乾燥後の粘着剤層の塗布量はそれぞれ、２５ｇ／ｍ2（比較例１４）、２５ｇ／ｍ2（比較例１５）、２４ｇ／ｍ2（比較例１６）、３０ｇ／ｍ2（比較例１７）である。
（組成）
【表２】
2010074182.tif 000003
【００５６】
＜比較例１８＞
支持体として、７５μｍ厚の炭酸カルシウム含有ポリエチレンフィルム（三菱化学（株）、透湿度３，８００ｇ／ｍ2・２４ｈｒ）とすること以外は実施例１と同様の組成及び製法にて、比較例１８の経皮吸収型製剤を得た。【００５７】
＜比較例１９＞
支持体として、８０μｍ厚の炭酸カルシウム含有ポリエチレンフィルム（三菱化学（株））とすること以外は実施例１と同様の組成及び製法にて、比較例１９の経皮吸収型製剤を得た。【００５８】
＜比較例２０＞
支持体として、１００μｍ厚の炭酸カルシウム含有ポリエチレンフィルム（三菱化学（株）、透湿度２，８５０ｇ／ｍ2・２４ｈｒ）とすること以外は実施例１と同様の組成及び製法にて、比較例２０の経皮吸収型製剤を得た。【００５９】
＜比較例２１〜３２＞
薬物として酸性薬物であるインドメタシン又はアスピリンを使用し、以下の組成にて、実施例１と同様の製法にて、比較例２１〜３２の経皮吸収型製剤を得た。なお、何れの製剤も乾燥後の粘着剤層の塗布量が３０ｇ／ｍ2となるように調整した。
（組成）
【表３】
2010074182.tif 000004
【表４】
2010074182.tif 000005
【００６０】
［評価試験法］
上記実施例及び比較例の経皮吸収型製剤を下記の評価試験法に従って試験し、薬物の皮膚透過性、経皮吸収型製剤の付着性及び発汗時の付着性を評価した。
（１）皮膚透過性試験法
得られた実施例及び比較例の経皮吸収型製剤を１．７７ｃｍ2に打ち抜き、Ｆｒａｎｚ（フランツ）型拡散セル及びヘアレスマウス（７週齢、雄性）腹部摘出皮膚を使用して、以下の手順にて皮膚透過試験を行った。
レシーバー液として生理食塩水或いはｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（３２℃）を使用し、試験開始後から予め設定したサンプリング時間（２、３、４時間）ごとにレシーバー液の１ｍＬを採取し、同量の新しいレシーバー液を充填した。
採取したレシーバー液に同量のメタノールを加えて不純物を除去した後、ＨＰＬＣにより薬物濃度を測定し、累積透過量を算出した。各検体について３回試験し平均値を得た。
なお、実施例１乃至実施例３及び実施例７乃至実施例９、比較例１乃至比較例６及び比較例１０乃至比較例１７については、４８時間後の薬物利用率を［（４８時間目の累積透過量）／（単位面積当たりの薬物含量）×１００］として算出し、比較例２１乃至比較例２６については、２４時間後の薬物利用率を［（２４時間目の累積透過量）／（単位面積当たりの薬物含量）×１００］として、比較例２７乃至比較例３２については１２時間後の薬物利用率を［（１２時間目の累積透過量）／（単位面積当たりの薬物含量）×１００］として、夫々算出した。
なお、単位面積当たりの薬物含量は（塗布量）×（薬物濃度）より算出した。
得られた結果を表１乃至表８並びに図１乃至図４に示す。【００６１】
（２）透過促進剤の促進効果比較
プロピレングリコールモノラウレート及びミリスチン酸イソプロピルをそれぞれ３０及び４５質量％となるように流動パラフィンと混合した溶液、または流動パラフィンにタムスロシンを過飽和になるまで加え、３２℃で一晩攪拌した懸濁液をドナー溶液として、以下の手順で皮膚透過試験を実施した。
水平型拡散セルにヘアレスマウス（７週齢、雄性）腹部摘出皮膚を装着し、レシーバーセルに生理食塩水、ドナーセルに上記懸濁液を満たした。試験温度を３２℃とし、試験開始後から予め設定したサンプリング時間ごとにレシーバー液の１ｍＬを採取し、同量の新しいレシーバー液を充填した。
採取したレシーバー液に同量のメタノールを加えて不純物を除去した後、ＨＰＬＣにより薬物濃度を測定し、累積透過量を算出した。各検体について３回試験し平均値を得た。
得られた結果を表９に示す。【００６２】
（３）製剤の付着性（通常時／発汗時）
得られた実施例及び比較例の経皮吸収型製剤の付着性を、フィンガータック法を用いて以下の基準に基づいて評価した。さらに、１０ｃｍ２に打抜いた経皮吸収型製剤を健常成人に６時間貼付後、製剤を剥離した時の粘着剤の残留（糊残り）を下記の基準に基づいて評価した。
・フィンガータック法による基準
○：極めてよく付く        △：よく付く      ：×：あまり付かない
・粘着剤の残留の基準
無        ：目視で粘着剤の残留（糊残り）は認められない。
わずかに有：目視で粘着剤の残留（糊残り）が一部認められる。
有        ：目視で粘着剤の残留（糊残り）が明らかに認められる。
また実施例及び比較例の経皮吸収型製剤を１０ｃｍ２に打ち抜き、これを前腕内側の皮膚に貼付した健常成人を室温４０℃に調整した部屋に１０分間滞在させて発汗させた後、製剤の付着状態を以下の基準に基づいて評価した。さらに、経皮吸収型製剤を皮膚から剥離した後、貼付部位を指でなぞった時のべたつきについて、下記の基準に基づいて評価した。
・付着状態の基準
○        ：全面が付着している
△        ：エッジ部に浮きがみられる
×        ：面の半分以上に浮きが見られる
××      ：脱落した
・皮膚のべたつきの基準
無        ：貼付部位のべたつきがない
わずかに有：貼付部位の一部がべたつく
有        ：貼付部位の全面がべたつく
得られた結果を表１０及び表１１に示す。【００６３】
（４）柔軟性の評価
実施例及び比較例に使用する支持体について、２ｃｍ×２５ｃｍの試験片を採取し、試験片の有効長が２０ｃｍとなるように、水平棒にハートループ状に取り付けた。１分間経過後に、水平棒頂部とループ最下点との距離Ｌ（ｍｍ）を測定した。各検体について５回測定した平均値を剛軟度（ｍｍ）とした。
実施例及び比較例の経皮吸収型製剤を３０ｃｍ2に打ち抜き、これを健常成人の肘内側に貼付し、約９０度の角度に腕を曲げた時の付着状態を以下の基準に基づいて評価した。
○：全面が付着している
△：わずかに浮きが見られる
×：シワ状に浮きが見られる
得られた結果を表１２に示す。【００６４】
［評価試験結果］
（１）皮膚透過性
タムスロシン（遊離塩基）の皮膚透過性の評価結果を表１並びに図１に示す。
表１及び図１に示す結果より判るように、アクリル系粘着剤（１）を用いた実施例１及び実施例２並びにアクリル系粘着剤（２）を用いた実施例７は、カルボキシル基を持つモノマーを用いて重合した樹脂からなるアクリル系粘着剤（３）を用いた比較例２及び比較例３、ゴム系粘着剤を用いた比較例４と比較して、持続的に高い累積透過量を示すとともに高い薬物利用率を示し、薬効を発揮するのに十分であると認められる値を示した。
また、実施例３は薬物含量が３％と低く、累積透過量は実施例１、実施例２及び実施例７を下回る結果となったが、実施例３の薬物含量を遥かに上回る比較例２及び比較例３と同等以上の皮膚透過性を示し、薬物利用率は、遥かに高い値を示した。
一方、プロピレングリコールモノラウレートを配合しなかった比較例５、配合量が１０％と少なかった比較例６は、タムスロシン濃度が同量の実施例２に比べ極めて低い皮膚透過性しか示さなかった。
なお比較例２と比較例３はほぼ同じような透過量の推移であるため図１には比較例２のみ示した。【００６５】
同様に、表２及び図２（塩基性薬物としてサルメテロールを使用した場合）、表３及び図３（同ケトチフェンフマル酸塩を使用した場合）に示すように、タムスロシン以外の塩基性薬物を使用した場合においても、アクリル系粘着剤（１）を使用した実施例５及び実施例６は、アクリル系粘着剤（３）を用いた比較例７及び比較例８よりも高い累積透過量を示した。【００６６】
また、表４及び表５に示すように、粘着剤としてアクリル系粘着剤（４）を用いた比較例１０〜１３及び比較例１４〜１７は、４８時間後の累積透過量、薬物利用率が実施例８及び実施例９と比べて非常に低いという結果となった。
すなわち、ヒドロキシ基含有アクリル系粘着剤（４）を用いた製剤に比べ、ヒドロキシ基を含まないアクリル系粘着剤（１）（アクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体）を用いた製剤は薬物の皮膚透過性に優れる製剤であるとする結果となった。【００６７】
なお、粘着剤としてアクリル系粘着剤（１）（アクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、エステル系）を用いたもの、アクリル系粘着剤（３）（カルボキシル基を含むもの）及びアクリル系粘着剤（４）（ヒドロキシ基含有アクリル系重合体）を用いた各種製剤において、薬物として酸性薬物であるインドメタシンを使用した場合（表６）及び薬物としてアスピリンを使用した場合（表７）を示す。
これをみると、インドメタシンを用いた場合には、粘着剤としてアクリル系粘着剤（３）（カルボキシル基を含むもの）を用いた製剤が累積透過量、２４時間後の利用率ともに若干優れるという結果となり、アクリル系粘着剤（１）（エステル系）を用いたものとアクリル系粘着剤（４）（ヒドロキシ基含有）を用いた製剤はほぼ同じとする結果となった。また、アスピリンを用いた場合には、何れの粘着剤を用いても累積透過量、１２時間後の利用率ともにほぼ同じとする結果となった。
これは、塩基性薬物（タムスロシン、サルメテロール、ケトチフェンフマル酸塩）を用いて実施した前出の実施例・比較例とは異なる挙動を示すものである。【００６８】
また、表８、図４に示す結果より分かるように、５０ｇ／ｍ2・ｈｒ以下の透湿度を有する支持体を用いた実施例１、実施例１０及び実施例１１は、高い透湿性を有する支持体を用いた比較例１８に比べて皮膚透過性が非常に高い結果となった。【００６９】
【表５】
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【００７０】
【表６】
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【００７１】
【表７】
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【００７２】
【表８】
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【００７３】
【表９】
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【００７４】
【表１０】
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【００７５】
【表１１】
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【００７６】
【表１２】
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【００７７】
（２）透過促進剤の促進効果
下記表９に示すように、促進剤としてプロピレングリコールモノラウレートまたはミリスチン酸イソプロピルを使用した際の促進効果を比較したところ、ミリスチン酸イソプロピルを促進剤として使用した場合、プロピレングリコールモノラウレートに比べて４８時間の累積透過量が極めて低く、促進効果が低いことが確認された。【００７８】
【表１３】
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【００７９】
（３）製剤の付着性（通常時／発汗時）
下記表１０に示すように、実施例１乃至実施例４の製剤は、粘着剤の残留が認められず、経皮吸収型製剤として十分な粘着性及び付着性を示した。
また発汗時においても良好な付着性を維持しており、剥離後の皮膚のべたつきも認められなかった。【００８０】
一方、表１１に示すように、比較例１の製剤においては、付着性については良好な結果が得られたものの、糊残り並びに発汗時の皮膚のべたつきが認められた。これは、液状成分であるプロピレングリコールモノラウレートを十分に保持できず、粘着剤の凝集力が低下したためとみられる。
比較例２の製剤は付着性については良好な結果が得られているものの、前述したとおり、累積透過量及び薬物利用率は低い値を示し、薬効を発揮するには不十分であった。
ゴム系粘着剤を用いた比較例４の製剤は、多量のプロピレングリコールモノラウレートを添加することにより、粘着性の維持が困難となり、フィンガータックは不適を示し、発汗により製剤が脱落した。
また、シリカ粒子（充填剤）として粒子径の大きい含水ケイ酸を用いた比較例９は、凝集力の改善効果が不足し、わずかに粘着剤の残留と発汗時における剥離後の皮膚のべたつきが認められた。【００８１】
【表１４】
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【００８２】
【表１５】
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【００８３】
（４）柔軟性の評価
表１２に示すように、支持体の剛軟度が８０ｍｍ以上の実施例１０乃至実施例１２は、柔軟性が高く屈曲部への付着性が良好であり、浮きが見られなかった。
一方、支持体の剛軟度が８０ｍｍ未満である比較例１９及び比較例２０に関しては、柔軟性が低く屈曲した際に浮きが見られた。【００８４】
【表１６】
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【００８５】
［評価結果まとめ］
以上述べたように、シリカ粒子を含有しない比較例１は、薬物の皮膚透過性には優れる結果が得られたが、皮膚付着性に課題を残す結果となった。
カルボキシル基を持つモノマーを用いたアクリル系粘着剤を使用した場合（比較例２及び比較例３、比較例７及び比較例８）、薬物の皮膚透過性及び薬物利用率が著しく低下した。
また、ゴム系粘着剤を使用した場合、プロピレングリコールモノラウレートを３０％含有させると、粘着力が殆ど発現しないとする結果となった（比較例４）。
さらに、透過促進剤であるプロピレングリコールモノラウレートを使用しない場合、或いは使用したとしても少量の使用であった場合には、薬物が殆ど皮膚透過しないという結果となった（比較例５及び比較例６）。
そして、含有するシリカ粒子の粒子径を本発明で規定する大きさ（５μｍ以下）を超えるものを使用した場合、皮膚付着性にやや欠けるという結果となった（比較例９）。
また、粘着剤としてヒドロキシ基含有アクリル系粘着剤を用いた場合、累積透過量、薬物利用率が非常に劣るとする結果となった（比較例１０〜比較例１７）。
また、経皮吸収型製剤の支持体として高い透湿性を有する支持体を使用した場合は、薬物の皮膚透過性が大幅に低下した（比較例１８）。
なお、酸性薬物（インドメタシン、アスピリン）を用いた場合の製剤は、塩基性薬物を用いた製剤において粘着剤の種類を変えた場合の挙動とは異なる挙動を示し、薬物の種類によって好適な粘着剤が全く異なることが確認された（比較例２１〜３２）。
さらに、剛軟度が８０ｍｍ未満の支持体を用いた場合の製剤は、柔軟性が低く屈曲部への付着に劣るとする結果となった（比較例１９及び比較例２０）【００８６】
一方、本発明の経皮吸収型製剤である実施例１乃至実施例１２は、いずれも薬物の皮膚透過性に優れ、また皮膚付着性にも優れるものであり、本製剤が経皮吸収型製剤として優れた特性を有するものであることが確認された。
さらに、剛軟度が８０ｍｍ以上の支持体を使用することで、柔軟性が高く、皮膚への追従性が上がり、付着性が増すことが確認された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００８７】
【特許文献１】特開平６−１４５０５１号公報
【特許文献２】特開平８−０４０９３７号公報
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年11月2日(2010.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体に粘着剤層を設けてなる経皮吸収型製剤において、
該支持体の透湿度が３００ｇ／ｍ2・２４ｈｒ以下であり、
該粘着剤層を形成する粘着剤組成物が、アクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体であるアクリル系粘着剤、塩基性薬物、平均粒子径が５μｍ以下のシリカ粒子、並びに多価アルコール脂肪酸エステルを含有し、前記多価アルコール脂肪酸エステルは粘着剤組成物の全質量に対して１５〜４０質量％の割合で含まれてなる、経皮吸収型製剤。
【請求項２】
前記多価アルコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノラウレートが少なくとも５０％以上を占める多価アルコール脂肪酸エステルであり、粘着剤組成物の全質量に対して２０〜３５質量％の割合で含まれてなる、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
前記支持体が、５０ｇ／ｍ2・２４ｈｒ以下の透湿度を有する支持体である、請求項１又
は請求項２に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
前記支持体が、厚さが１０〜７０μｍであり、８０ｍｍ以上のハートループ法による剛軟度を有するポリエチレンフィルムよりなる、請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
前記塩基性薬物が、タムスロシンの塩の形態であるか又は遊離塩基の形態である、請求項１乃至請求項４のうち何れか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【国際調査報告】
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