(57)【要約】  各種の疾患に対する治療方法として有用であり、遺伝子治療時の造血幹細胞への遺伝子導入効率の向上に有用である、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤を提供する。  式（Ｉ）（式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本文中において定義される。）で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤及び医薬。    （化１）2010140685.tif 000095
2010140685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010140685.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ５は、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、−Ｖ１（式中、−Ｖ１は−（ＣＨ２）ｍ１Ｍ１ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｍ１は−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−を意味し、ｍ１は０，１，２のいずれかの整数を表し、Ｒ８は水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、ｍ１＝０の時Ｒ９は−（ＣＨ２）ｍ２ＯＲ１０（式中ｍ２は１又は２の整数を表し、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又は−（ＣＨ２）ｍ３Ｔ（式中ｍ３は１又は２の整数を表し、Ｔは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）、−（ＣＨ２）ｍ４ＮＲ１１Ｒ１２（式中ｍ４は１又は２の整数を表し、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、−（ＣＨ２）ｍ５Ｑ（式中ｍ５は１又は２の整数を表し、Ｑは、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−３アルキル基を意味する。）を意味する。）を意味するか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって−ＮＲ１１Ｒ１２として式（ＩＩ）で表される置換基又は式（ＩＩＩ）（式中Ｒ１５は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はアミノ基の保護基を意味する。）で表される置換基を意味する。）を意味し、ｍ１＝１又は２の時、Ｒ９は上記に加えて水素原子でも良い。）を意味する。）、−Ｖ２（式中、−Ｖ２は−（ＣＨ２）ｍ６ＮＲ１６Ｒ１７（式中ｍ６は１又は２の整数を表し、Ｒ１６，Ｒ１７はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−３アルキルカルボニル基又はＣ１−３アルキルスルホニル基を意味する。）を意味する。）、−Ｖ３（式中Ｖ３は、Ｍ２ＮＲ１８（ＣＨ２）ｍ７Ｒ１９（式中、Ｍ２は−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−を意味し、ｍ７は、１または２の整数を意味し、Ｒ１８は、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、Ｒ１9はＣ２−９ヘテロシクリル基又はＣ２−１４アリール基を意味する。）を意味する。）又は−Ｖ４（式中Ｖ４は−（Ｃ＝Ｏ）−（ピペラジンー１，４−ジイル）−Ｕ（式中Ｕは、水素原子を除いたＲ９と同様な意味を表し、Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）を意味する。）で置換されている。）を意味し、
【化２】
2010140685.tif 000081
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ７は、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は−Ｖ５（式中、Ｖ５は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−１０チオアルキル基を意味する。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ａｒ１は、Ｃ２−１４アリーレン基（該Ｃ２−１４アリーレン基は−Ｖ６（式中、Ｖ６はＶ５と同様な意味を表し、Ｖ５は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ｘは、ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ１−１０アルキルカルボニル基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルキルカルボニル基、は、−Ｖ７（式中、Ｖ７は、Ｖ５と同様な意味を表し、Ｖ５は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で任意に置換されている。）を意味する。）を意味し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６が水素原子であり、
Ａｒ１が式（ＩＶ）であり
【化３】
2010140685.tif 000082
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されている。）であり、ＸがＯＨであり、Ｙ及びＺが酸素原子である請求項１記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ５がフェニル基（該フェニル基は下記式（Ｖ）から（ＸＸＩＩ）
【化４】
2010140685.tif 000083
【化５】
2010140685.tif 000084
の何れかで表される置換基で置換されている。）である請求項２記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、メチル基、ｔ−ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されている。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基である請求項４記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５が下記式（Ｖ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化６】
2010140685.tif 000085
【請求項７】
Ｒ５が下記式（ＶＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
。
【化７】
2010140685.tif 000086
【請求項８】
Ｒ５が下記式（ＶＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化８】
2010140685.tif 000087
【請求項９】
Ｒ５が下記式（ＶＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化９】
2010140685.tif 000088
【請求項１０】
Ｒ５が下記式（ＩＸ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１０】
2010140685.tif 000089
【請求項１１】
Ｒ５が下記式（Ｘ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１１】
2010140685.tif 000090
【請求項１２】
Ｒ５が下記式（ＸＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１２】
2010140685.tif 000091
【請求項１３】
Ｒ５が下記式（ＸＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１３】
2010140685.tif 000092
【請求項１４】
Ｒ５が下記式（ＸＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１４】
2010140685.tif 000093
【請求項１５】
Ｒ５が下記式（ＸＶＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化１５】
2010140685.tif 000094
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１８】
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性細胞である請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項１９】
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞である請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２０】
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞である請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２１】
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＳＲＣである請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２２】
１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う、請求項１7から２１のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２３】
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる請求項２２に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２４】
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）である請求項２３に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２５】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項１７から２４のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２６】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が臍帯血である請求項２５に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２７】
幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）との共存下で臍帯血由来の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する請求項２６に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
【請求項２８】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅用試薬又は試薬キット。
【請求項２９】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養しながら当該細胞に遺伝子を導入する、又は遺伝子を導入した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に対し前記培養を行い増幅することを特徴とする形質転換された造血幹細胞の製造方法。
【請求項３０】
１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う請求項２９に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
【請求項３１】
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる請求項３０に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
【請求項３２】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項２９から３１のいずれか１項に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
【請求項３３】
請求項１７から２７のいずれか１項に記載の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞。
【請求項３４】
請求項２９から３２のいずれか１項に記載の方法により製造された、形質転換された造血幹細胞。
【請求項３５】
請求項１７から２７のいずれか１項に記載の方法により増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
【請求項３６】
請求項２９から３２のいずれか１項に記載の方法により製造された、形質転換された造血幹細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
【請求項３７】
請求項１乃至１５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項３８】
治療される疾患が、白血病、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、遺伝性血液疾患、固形腫瘍、自己免疫疾患、免疫不全症、糖尿病、神経損傷、筋肉損傷、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症のいずれかである請求項３５又は３６に記載の細胞治療用材料若しくは請求項３７に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血球増幅作用を有する低分子化合物を用いることを特徴とする、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤に関する。さらに詳しくは、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅させる化合物を有効成分として含有し、増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を用いて各種疾患を治療する細胞治療用材料、当該化合物を用いて造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に遺伝子を導入し各種疾患を治療する遺伝子治療用材料、及び医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液中には、生体機能を司る血球細胞として酸素運搬に関わる赤血球系、血小板を産生する巨核球系、感染防御に関わる顆粒球、単球及び／又はマクロファージなどの骨髄球系、免疫を担当するＴ細胞及びＢ細胞などのリンパ球系の各細胞系列がある。これらの血球細胞は、いずれも共通の起源である造血幹細胞より分化・成熟することにより、個体の一生を通じて維持、産生されている。ここで、造血幹細胞とは、リンパ球、赤血球、血小板等の機能細胞に分化し得る多能性と、そのような多能性を維持したまま自己増殖する能力（自己複製能）を兼ね備えた細胞と定義されている。【０００３】
これまでの研究より、造血幹細胞は、まず骨髄球系及びリンパ球系の２系列へ方向づけられ、それぞれ骨髄系前駆細胞（混合コロニー形成細胞、ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）及びリンパ球系前駆細胞へ分化し、さらに骨髄系前駆細胞は赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ−Ｅ）、赤血球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−Ｅ）を経て赤血球に、巨核球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＭＥＧ）を経て血小板に、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）を経て単球・好中球・好塩基球に、好酸球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＥＯ）を経て好酸球になり、またリンパ球系前駆細胞はＴ前駆細胞を経てＴ細胞に、Ｂ前駆細胞を経てＢ細胞になることが知られている。なお、これらの内、直径１ｍｍ以上の高分化能コロニーを形成する細胞は、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞と呼ばれ、混合コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）と共に、分化の程度が最も低い造血前駆細胞として知られている。これらの骨髄系前駆細胞とそこから派生する各種造血前駆細胞は、各種サイトカインの存在下にて軟寒天やメチルセルロースなどの半固形培地中で形成される各種コロニーの性状によって特定することができる（非特許文献１参照）。
近年、造血や免疫機能の不全に由来する各種血液疾患、癌、免疫不全症、自己免疫疾患、先天性代謝異常症等多くの難治性疾患の根治的な治療手段として、自己あるいは同種の造血幹細胞移植が行われている。またごく最近では、脳梗塞や心筋梗塞及び閉塞性動脈硬化症等における治療手段として、造血幹細胞を含むＣＤ３４陽性細胞移植の有効性が報告されている（非特許文献２、３、４、５参照）。更に、造血幹細胞移植による神経や筋肉の再生という試みも進められている。その例としては、臍帯血由来のＣＤ３４陽性細胞をマウス脳梗塞モデルに移植し、血管新生を介して神経を再生したとする報告（非特許文献２)やＣＤ３４陽性細胞により筋損傷の修復が可能という報告（非特許文献５、特許文献１）が挙げられる。これらの中でも、骨髄移植は治療実績が多く、標準的な造血幹細胞移植治療法として最も確立されている。しかし骨髄移植のためには、骨髄を提供するドナーと移植を受けるレシピエントのヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の一致率が高くなければならず、ドナーからの骨髄の供給不足が問題になっている。また、ドナーは４日間程度の入院が必要であり、大量に骨髄を採取することに伴う痛み、発熱や出血もあり、ドナーへの負担は大きい。【０００４】
骨髄に代わる造血幹細胞源としては、末梢血も現在用いられている。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）をヒトに投与すると造血幹細胞が骨髄から末梢血に動員されるため、この動員された造血幹細胞を、血液成分分離装置を用いて濃縮した後、移植に用いている。しかし、末梢血幹細胞移植は、Ｇ−ＣＳＦをドナーに４乃至６日間連続投与する必要があり、それに伴う副作用（血液凝固、脾臓肥大）も懸念され、ドナーへの負担が大きい。さらに、Ｇ−ＣＳＦ投与により骨髄から末梢血へ造血幹細胞が動員されるとはいえ、その効率はドナーによりそれぞれ異なり、十分な造血幹細胞が得られないこともある。【０００５】
さらに最近になり、臍帯血が骨髄と同程度の造血幹細胞を含むことが判明し、造血幹細胞移植に有効であることが明らかにされた（非特許文献６参照）。臍帯血は、ＨＬＡ型が完全に一致していなくても移植が可能で、骨髄や末梢血と比べて重度の急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発生率が低く、その有用性が確認されているために使用頻度が増加してきている。しかし、一人の提供者あたりから採取される臍帯血は少量であり、臍帯血に含まれる造血幹細胞数も少ないため、その適用は主に小児に限定されている。【０００６】
また、造血幹細胞は、現在効果的な治療法のない致死的遺伝性疾患や、ＨＩＶ感染症、慢性肉芽腫症、生殖細胞腫瘍に対する遺伝子治療においても、有効な細胞と考えられている。しかし、目的遺伝子を組み込んだレトロウイルスベクターを効率よく造血幹細胞にトランスフェクトさせるには、通常は静止期にある造血幹細胞を細胞周期に入れ、人為的に自己増殖を促進させることが求められる。さらに、形質導入された造血幹細胞は、その後の移植を成立させるため、かつ遺伝子の発現を長期間維持するために、生体外での培養系において未分化の状態で維持する必要がある。したがって、より効率的に遺伝子を導入し、その後の移植治療を成功させるため、遺伝子導入時の細胞培養方法の改善が望まれていた（例えば非特許文献７参照）。【０００７】
一方、造血前駆細胞は、骨髄や臍帯血を移植した後の初期の血球回復において重要であり、特に移植後の初期感染症を防ぐうえで有効な細胞と考えられている。したがって、移植時の造血前駆細胞の数が少ない場合には、初期の血球回復が遅れ、移植後の生存率が下がることもある（例えば非特許文献８参照）。【０００８】
以上の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を用いた移植及び遺伝子治療の課題を解決するため、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）にて増幅する技術が求められており、これまでに様々な培養方法が試みられている。【０００９】
ここで培養する造血幹細胞並びに造血前駆細胞について説明する。ヒトにおいて、造血幹細胞及びそこから派生する各種造血前駆細胞は、細胞表面抗原であるＣＤ３４分子を発現しているＣＤ３４陽性細胞集団に含まれていることが明らかにされており、そのため造血幹細胞は、ＣＤ３４陽性の細胞集団として濃縮することが可能である（非特許文献９参照）。具体的な濃縮方法としては、磁気ビーズで標識したＣＤ３４抗体を分離したい細胞集団と混合させ、その後磁石にてＣＤ３４陽性細胞を回収する方法がよく利用されている（非特許文献１０、１１参照）。また、ＣＤ３４陽性細胞集団中には、細胞表面抗原であるＣＤ３８分子を発現していないＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞集団が１０％未満の割合で存在する。これらのＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞は、ＣＤ３４陽性細胞よりも造血幹細胞がさらに濃縮された細胞集団であると考えられるようになった（例えば非特許文献１２、１３参照）。また、細胞集団における未分化な造血前駆細胞の割合を判断するため、前述のＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞を測定する方法が一般的に用いられている（例えば非特許文献１４参照）。近年、ヒト造血幹細胞を実験的に検証する手段として、糖尿病マウスと免疫不全マウスを掛け合わせて作られたＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いて、骨髄再構築能を有するヒト造血幹細胞の存在を調べることが可能となった。この方法により測定される細胞は、ＳＣＩＤ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  （ＳＲＣ）と呼ばれ、ヒト造血幹細胞に最も近い細胞と考えられている（例えば非特許文献１５参照）。【００１０】
ついで造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増殖方法の従来の技術について説明する。先に述べたように、造血幹細胞及び造血前駆細胞はＣＤ３４陽性細胞に多く含まれているため、増幅の際の出発細胞は主にＣＤ３４陽性細胞が利用されている。ＣＤ３４陽性細胞から造血幹細胞及び造血前駆細胞を増幅した例としては、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン（ＩＬ−６）／可溶性インターロイキン６受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ  ＩＬ−６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）複合体、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１など）等のサイトカインや増殖因子の存在下で培養する方法が報告されている（特許文献２、３、及び非特許文献８、１４、１６、１７参照）。これらの内、ＴＰＯは造血幹細胞の増幅効果が特に優れており、殆ど全ての増幅例において使用されている（非特許文献１８参照）。これらの各種サイトカインや増殖因子と共に培養することにより造血幹細胞及び造血前駆細胞は増幅可能であるが、造血幹細胞の増幅度は数倍程度である。さらに、これらの各種サイトカインや増殖因子は、全て遺伝子組み換え技術により製造される蛋白質であるため、増幅の際に安定的、大量、安価、かつ迅速に入手することが課題となる場合がある。【００１１】
また、造血幹細胞を生体外にて増幅させる方法としては、各種サイトカインの存在下、他の種類の細胞を支持細胞として用いる共培養系の方法が報告されている。例えば、ヒト骨髄由来のストローマ細胞との共培養によって造血幹細胞を増幅することが試みられている（非特許文献１９参照）。また、支持細胞としてマウス骨髄由来のＨＥＳＳ−５細胞を、ＴＰＯ、ＦＬ、ＳＣＦの共存下、ＣＤ３４陽性細胞の増幅を試みた報告もある（非特許文献２０参照）。しかし、これらの方法は外来の細胞を共存させる培養系であることから、存在の確認ができない未知の病原体に感染した細胞を患者に移植してしまう危険性がある。また、ストローマ細胞に異種動物由来細胞を用いる場合には、移植後にレシピエントの生体内で免疫反応が起こる危険性があるため、ストローマ細胞とＣＤ３４陽性細胞を完全に分離する必要がある。【００１２】
その他、各種サイトカインだけではなく、低分子化合物を培養系にＴＰＯなどのサイトカインと共に添加して造血幹細胞を生体外にて増幅させる方法も報告されている。その低分子化合物の例としては、銅キレーター、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とＤＮＡメチル化阻害剤の併用、オールトランスレチノイン酸、アルデヒド脱水素酵素阻害剤などが挙げられる（非特許文献２１、２２、２３、及び特許文献４参照）。しかし、いずれの化合物の添加によっても、造血幹細胞の増幅度は数倍程度であるか、培養期間が３週間程度必要であり、十分に有効とは言えない。【００１３】
一方、造血幹細胞移植を実施した後の造血と免疫回復を加速させるための処置は、感染の危険性を排除し入院期間を短縮させるため非常に有効であることが知られている。この様な処置として造血系サイトカインである顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などを移植後に投与することが臨床場面において実施されている（非特許文献２４）。しかし、その効果は白血球細胞に限定されており、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅して全ての血球系細胞の回復を改善する有効な処置法が望まれている。また、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の減少を伴う疾患や機能障害は、造血幹細胞移植に拘らず有効な治療手段が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開２００９−４０６９２
【特許文献２】特開２００１−１６１３５０
【特許文献３】特開２０００−２３６７４
【特許文献４】特表２００２−５０２６１７
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｌｕ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．、  １１，  ７２１−９，１９８３
【非特許文献２】Ｔａｇｕｃｈｉ，Ａ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１４、３３０−８．２００４
【非特許文献３】Ｏｒｌｉｃ，Ｄ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ、４１０、７０１−５．２００１
【非特許文献４】Ｔａｔｅｉｓｈｉ−Ｙｕｙａｍａ，Ｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｌａｎｃｅｔ、３６０、４２７−３５．２００２
【非特許文献５】Ｉｗａｓａｋｉ，Ｈ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１３、１２７５−７．２００６
【非特許文献６】Ｋｕｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３５、１５７−６６、  １９９６
【非特許文献７】Ｎａｔｈｗａｎｉ，  ＡＣ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒ  Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１２８、３−１７、２００５
【非特許文献８】Ｄｅｌａｎｅｙ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、１６、２３２−６、２０１０
【非特許文献９】Ｅｍａ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ，  ７５，  １９４１−６，  １９９０
【非特許文献１０】Ｉｓｈｉｚａｗａ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒ．、  ２，  ３３３−８，  １９９３
【非特許文献１１】Ｃａｓｓｅｌ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、  ２１，  ５８５−９１，  １９９３
【非特許文献１２】Ｂｈａｔｉａ，  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：５３２０−２５、１９９７
【非特許文献１３】Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、  ２、１３２９−３７、１９９６
【非特許文献１４】Ｓｈａｈ，ＡＪ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、８７，３５６３−３５７０、１９９６
【非特許文献１５】Ｄｉｃｋ，ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ．、  １５、１９９−２０３、１９９７
【非特許文献１６】Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ．、２４、２４５６−２４６５、２００６
【非特許文献１７】ＭｃＮｉｅｃｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、９６，３００１−３００７、２０００
【非特許文献１８】Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ，Ｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．、１０４４，１３９−１４１、２００５
【非特許文献１９】Ｋａｗａｎｏ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、３４、１５０−８、２００６
【非特許文献２０】Ｋａｗａｄａ，Ｈ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、２７，  ９０４−１５，  １９９９
【非特許文献２１】Ｃｈｕｔｅ，ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．、１０３、１１７０７−１２、２００６
【非特許文献２２】Ｍｉｌｈｅｍ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、１０３、４１０２−１０、２００４
【非特許文献２３】Ｌｅｕｎｇ，ＡＹ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、３３、４２２−７．２００５
【非特許文献２４】Ａｐｐｅｌｂａｕｍ，ＦＲ．；Ｃａｎｃｅｒ．、７２、３３８７−９２．１９９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、生物学的に安全かつ廉価にて製造可能な化合物を利用し、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で従来よりも効率的かつ短期間に増幅することを課題とする。また本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に対する当該化合物の増幅効果を判断する上で、従来よりも効果的な指標を用いることを課題とする。本発明のさらなる課題は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の機能不全に伴う各種の造血系疾患や組織損傷に伴う筋肉・神経疾患に対する治療方法として有用であり、遺伝子治療時の造血幹細胞への遺伝子導入効率の向上に有用である、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤を提供することにある。また更に、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体内で増幅させることにより予防・治療・改善が可能な疾患に対して、効果的な医薬品を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、ヒト造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅する化合物を見出すべく、鋭意探索を行ったところ、下記一般式で表される化合物がＴＰＯ非存在下においても優れたＣＤ３４陽性、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞又はＳＲＣの増幅活性を有し、ヒト造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤として高い有効性を示すことを見出し、本発明を完成した。【００１８】
すなわち、本発明は、
（１）
式（Ｉ）【００１９】
【化１】
2010140685.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ５は、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、−Ｖ１（式中、−Ｖ１は−（ＣＨ２）ｍ１Ｍ１ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｍ１は−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−を意味し、ｍ１は０，１，２のいずれかの整数を表し、Ｒ８は水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、ｍ１＝０の時Ｒ９は−（ＣＨ２）ｍ２ＯＲ１０（式中ｍ２は１又は２の整数を表し、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又は−（ＣＨ２）ｍ３Ｔ（式中ｍ３は１又は２の整数を表し、Ｔは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）、−（ＣＨ２）ｍ４ＮＲ１１Ｒ１２（式中ｍ４は１又は２の整数を表し、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、−（ＣＨ２）ｍ５Ｑ（式中ｍ５は１又は２の整数を表し、Ｑは、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−３アルキル基を意味する。）を意味する。）を意味するか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって−ＮＲ１１Ｒ１２として式（ＩＩ）で表される置換基又は式（ＩＩＩ）（式中Ｒ１５は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はアミノ基の保護基を意味する。）で表される置換基を意味する。）を意味し、ｍ１＝１又は２の時、Ｒ９は上記に加えて水素原子でも良い。）を意味する。）、−Ｖ２（式中、−Ｖ２は−（ＣＨ２）ｍ６ＮＲ１６Ｒ１７（式中ｍ６は１又は２の整数を表し、Ｒ１６，Ｒ１７はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−３アルキルカルボニル基又はＣ１−３アルキルスルホニル基を意味する。）を意味する。）、−Ｖ３（式中Ｖ３は、Ｍ２ＮＲ１８（ＣＨ２）ｍ７Ｒ１９（式中、Ｍ２は−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−を意味し、ｍ７は、１または２の整数を意味し、Ｒ１８は、水素原子又はＣ１−３アルキル基を意味し、Ｒ１9はＣ２−９ヘテロシクリル基又はＣ２−１４アリール基を意味する。）を意味する。）又は−Ｖ４（式中Ｖ４は−（Ｃ＝Ｏ）−（ピペラジン−１，４−ジイル）−Ｕ（式中Ｕは、水素原子を除いたＲ９と同様な意味を表し、Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）を意味する。）で置換されている。）を意味し、【００２０】
【化２】
2010140685.tif 000004
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ７は、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は−Ｖ５（式中、Ｖ５は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１−１０アルキルアミノ基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−１０チオアルキル基を意味する。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ａｒ１は、Ｃ２−１４アリーレン基（該Ｃ２−１４アリーレン基は−Ｖ６（式中、Ｖ６はＶ５と同様な意味を表し、Ｖ５は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ｘは、ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ１−１０アルキルカルボニル基（該Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１０アルキルカルボニル基、は、−Ｖ７（式中、Ｖ７は、Ｖ５と同様な意味を表し、Ｖ５は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で任意に置換されている。）を意味する。）を意味し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６が水素原子であり、
Ａｒ１が式（ＩＶ）であり【００２１】
【化３】
2010140685.tif 000005
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されている。）であり、ＸがＯＨであり、Ｙ及びＺが酸素原子である（１）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ５がフェニル基（該フェニル基は下記式（Ｖ）から（ＸＸＩＩ）【００２２】
【化４】
2010140685.tif 000006
【００２３】
【化５】
2010140685.tif 000007
の何れかで表される置換基で置換されている。）である（２）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、メチル基、ｔ−ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されている。）である（３）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ１がメチル基である（４）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ５が下記式（Ｖ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００２４】
【化６】
2010140685.tif 000008
（７）
Ｒ５が下記式（ＶＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００２５】
【化７】
2010140685.tif 000009
（８）
Ｒ５が下記式（ＶＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００２６】
【化８】
2010140685.tif 000010
（９）
Ｒ５が下記式（ＶＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００２７】
【化９】
2010140685.tif 000011
（１０）
Ｒ５が下記式（ＩＸ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００２８】
【化１０】
2010140685.tif 000012
（１１）
Ｒ５が下記式（Ｘ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００２９】
【化１１】
2010140685.tif 000013
（１２）
Ｒ５が下記式（ＸＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００３０】
【化１２】
2010140685.tif 000014
（１３）
Ｒ５が下記式（ＸＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００３１】
【化１３】
2010140685.tif 000015
（１４）
Ｒ５が下記式（ＸＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００３２】
【化１４】
2010140685.tif 000016
（１５）
Ｒ５が下記式（ＸＶＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【００３３】
【化１５】
2010140685.tif 000017
（１６）
（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤。
（１７）
（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１８）
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性細胞である（１７）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１９）
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞である（１７）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２０）
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞である（１７）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２１）
増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＳＲＣである（１７）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２２）
１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う、（１７）から（２１）のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２３）
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる（２２）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２４）
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）である（２３）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２５）
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、（１７）から（２４）のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２６）
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が臍帯血である（２５）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２７）
幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）との共存下で臍帯血由来の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する（２６）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２８）
（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅用試薬又は試薬キット。
（２９）
（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養しながら当該細胞に遺伝子を導入する、又は遺伝子を導入した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に対し前記培養を行い増幅することを特徴とする形質転換された造血幹細胞の製造方法。
（３０）
１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う（２９）に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
（３１）
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる（３０）に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
（３２）
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、（２９）から（３１）のいずれか１項に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
（３３）
（１７）から（２７）のいずれか１項に記載の方法により増幅された造血幹細胞。
（３４）
（２９）から（３２）のいずれか１項に記載の方法により製造された、形質転換された造血幹細胞。
（３５）
（１７）から（２７）のいずれか１項に記載の方法により増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
（３６）
（２９）から（３２）のいずれか１項に記載の方法により製造された、形質転換された造血幹細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
（３７）
（１）から（１５）の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
（３８）
治療される疾患が、白血病、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、遺伝性血液疾患、固形腫瘍、自己免疫疾患、免疫不全症、糖尿病、神経損傷、筋肉損傷、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症のいずれかである（３５）又は（３６）に記載の細胞治療用材料若しくは（３７）に記載の医薬。
に関するものである。
【発明の効果】
【００３４】
当該発明の化合物により、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外での培養により増幅することができる。本発明の化合物により製造された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、疾患治療のための移植用細胞として利用できる。さらに、本発明の化合物は、特に採取量が限定される移植源であっても、容易に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅できるため必要に応じて速やかに移植用細胞（移植片）を調製することができる。また、本発明の化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅する効果を有するため、生体内で用いる医薬品としても有用であり、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体内で増幅させることが有効である疾患の予防・治療・改善薬として用いることができる。【００３５】
当該発明の化合物は、通常の有機合成プロセスにより製造できるため、ヒト以外の動物や微生物に由来する材料を用いずに製造することができる。このため、遺伝子組み換え技術により製造されるサイトカインや増殖因子などの蛋白質を用いて造血幹細胞を生体外で増幅する場合に比べて、未知の病原菌及びヒト以外の動物や微生物由来の生体物質の混入を防ぐことが可能となる。すなわち、本発明の化合物により製造された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、感染や外来遺伝子の混入、外来蛋白質による免疫反応を避けることができる。また、サイトカインや増殖因子は蛋白質であるため保存時や使用時でのｐＨや熱、イオン強度に対する最適域が狭いが、当該発明の化合物は比較的広い条件で使用及び保存することが可能となる。さらに、本発明の化合物は、蛋白質に比べてより廉価かつ継続的に製造することが可能であり、最終的な治療コストを下げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明化合物を添加した条件でＣＤ３４陽性細胞を培養したところ、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞が陽性対照であるＴＰＯの添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。
【図２】本発明化合物を添加した条件で培養したＣＤ３４陽性細胞を免疫不全マウス移植試験に供したところ、培養していないＣＤ３４陽性細胞に比べてＳＲＣが顕著に増幅されたことを示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。
【００３８】
造血幹細胞とは、血球の全ての血液細胞分化系列に分化し得る多分化能を有する細胞であり、かつ、その多分化能を維持したまま自己複製することが可能な細胞である。多能性造血前駆細胞とは、全てではないが複数の血液細胞分化系列に分化できる細胞である。単能性造血前駆細胞とは、単一の血液細胞分化系列に分化できる細胞である。造血前駆細胞とは、多能性造血前駆細胞と単能性造血前駆細胞の両者を含む細胞群である。例えば本発明における造血前駆細胞には、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）、好酸球コロニー形成細胞（ＥＯ−ＣＦＣ）、赤芽球系前駆細胞である赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ−Ｅ）、巨核球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＭＥＧ）及び骨髄系前駆細胞（混合コロニー形成細胞、ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）などが含まれる。なお、これらの内、直径１ｍｍ以上の高分化能コロニーを形成する細胞は、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞（ＨＰＰ−ＣＦＣ）と呼ばれ、混合コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）と共に、分化の程度が最も低い造血前駆細胞として定義される（ＭｃＮｉｅｃｅ，Ｉ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．１９８９．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ＣＦＣ  ｗｉｔｈ  ａ  ｈｉｇｈ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｂｌｏｏｄ．７４：６０９−６１２．）。
【００３９】
ＣＤ３４陽性とは、ＣＤ（ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）３４抗原を細胞表面上に発現していることを意味する。この抗原は造血幹細胞及び造血前駆細胞のマーカーであり、分化するに従って消失する。ＣＤ３４陽性細胞は造血幹細胞及び造血前駆細胞をより多く含む細胞集団である。
【００４０】
ＣＤ３８陰性とは、ＣＤ３８抗原を細胞表面上に発現していないことを意味する。この抗原の発現は血液系細胞の分化とともに増強される。ＣＤ３４陽性Ｄ３８陰性細胞とは、ＣＤ３４抗原を発現しているが、ＣＤ３８抗原を発現していない細胞をいう。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞は造血幹細胞をＣＤ３４陽性細胞より多く含む細胞集団として特徴付けられる。
【００４１】
また、ヒト造血幹細胞を実験的に検証する手段として、糖尿病マウスと免疫不全マウスを掛け合わせて作られたＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いて、骨髄再構築能を有するヒト造血幹細胞の存在を調べることが可能となった。この方法により測定される細胞は、ＳＣＩＤ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  （ＳＲＣ）と呼ばれ、ヒト造血幹細胞のみからなる細胞集団に最も近い細胞集団と考えられる。
【００４２】
本発明において造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の分化とは、造血幹細胞が造血前駆細胞へ、多能性造血前駆細胞が単能性造血前駆細胞へ、造血前駆細胞が特有の機能を有する細胞、すなわち赤血球、白血球、巨核球などの成熟血液細胞に変換していくことをいう。
【００４３】
本発明において、造血幹細胞の増幅とは、培養の前に比較して培養後に造血幹細胞の数が増大していることをいう。造血前駆細胞の増幅とは、培養の前に比較して培養後に造血前駆細胞の数が増大していることをいう。
【００４４】
したがって、本発明の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅活性とは、上述した機能を有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増殖させて、同じ機能を有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増やす活性のことをいう。また、本発明の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の分化促進活性とは、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を分化させて、上述した機能を有する造血前駆細胞及び／又は成熟血液細胞（赤血球、白血球、巨核球など）に変換する活性のことをいう。
【００４５】
本発明で用いる化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に作用し、その増殖又は生存を支持する活性を示すものである。ここで、当該化合物は造血幹細胞を分化させずに増殖させることが可能である。末梢血幹細胞移植、臍帯血幹細胞移植などの造血幹細胞移植療法では、移植するための造血幹細胞及び造血前駆細胞が十分数得られず移植が実施できないときがある。しかし、そのような場合でも、当該化合物を利用することで採取した造血幹細胞及び造血前駆細胞を生体外で増幅し、必要量の造血幹細胞及び造血前駆細胞を取得し移植することが可能である。具体的には、当該化合物を含む培地で造血幹細胞を培養することで、造血幹細胞を分化させずに増幅し移植することが可能である。その際に、培地中に種々のサイトカインや増殖因子を更に添加したり、ストローマ細胞と共培養したり、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に作用するその他の化合物を更に添加したりすることによって造血幹細胞をより効率的に増幅することも可能である。
【００４６】
本発明の化合物を用いた方法にて移植するために採取した細胞を培養する際、造血幹細胞又は造血前駆細胞は、これらのいずれか一方が単離されたものであってもよく、これらの両方を含むものであってもよい。これらの例としては、ＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＣＤ９０陽性細胞、ＣＤ１３３陽性細胞などが挙げられる。また、造血幹細胞又は造血前駆細胞の少なくとも一方或いは両方を含み、さらに他の成熟血液細胞を含むのであってもよい。
【００４７】
本発明の化合物を用いた方法における造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の採取源としては、造血幹細胞を含む組織であればいずれであってもよい。好ましくは、ヒトの骨髄、末梢血、サイトカインなどの投与によって造血幹細胞を動員した末梢血、脾臓、肝臓、臍帯血等が挙げられる。
【００４８】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する際には、動物細胞の培養に一般的に用いられるシャーレ、フラスコ、プラスチックバック、テフロン（登録商標）バックなどを用いて培養することが可能である。これらの培養器材に対しては、予め細胞外マトリックスや細胞接着分子などをコーティングしてもよい。このようなコーティング材料としては、コラーゲンＩ乃至ＸＩＸ、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン−１乃至１２、ニトジェン、テネイシン，トロンボスポンジン，フォンビルブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、オステオポンチン、フィブリノーゲン、各種エラスチン、各種プロテオグリカン、各種カドヘリン、デスモコリン、デスモグレイン、各種インテグリン、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、Ｌ−セレクチン、免疫グロブリンスーパーファミリー、マトリゲル、ポリ−Ｄ−リジン、ポリ−Ｌ−リジン、キチン、キトサン、セファロース、アルギン酸ゲル、ハイドロゲル、さらにこれらの切断断片などが挙げられる。これらのコーティング材料は、遺伝子組替え技術によりアミノ酸配列を人為的に改変させたものも使用することできる。また、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の培養は、培地組成、ｐＨなどを機械的に制御し、高密度での培養が可能なバイオリアクターによって行うこともできる（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＲＭ，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：６７６０，１９９１；  Ｋｏｌｌｅｒ，  ＭＲ，  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，  ２１：６５３，  １９９８；  Ｋｏｌｌｅｒ，  ＭＲ，Ｂｌｏｏｄ，  ８２：  ３７８，  １９９３；  Ａｓｔｏｒｉ  Ｇ，  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，  ３５：  １１０１，  ２００５）。
【００４９】
本発明の化合物を用いて造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する際に用いられる栄養培地としては、組成による分類では天然培地、半合成培地、合成培地、形状による分類では固形培地、半固形培地、液体培地などが挙げられる。これらのうち、動物細胞の培養に用いられる栄養培地、特に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の培養に用いられる栄養培地であればいずれも用いることができる。このような栄養培地としては、例えばダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）、ハムＦ１２培地（Ｈａｍ’ｓ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ１２）、マッコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ  ｍｅｄｉｕｍ）、イーグルＭＥＭ培地（Ｅａｇｌｅｓ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ；ＥＭＥＭ）、αＭＥＭ培地（ａｌｐｈａ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ；αＭＥＭ）、ＲＰＭＩ１６４０培地、イスコフ改変ダルベッコ培地（Ｉｓｏｃｏｖｅ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ；ＩＭＤＭ）、ＳｔｅｍＰｒｏ３４（インビトロジェン社製）、Ｘ−ＶＩＶＯ  １０（ケンブレックス社製）、Ｘ−ＶＩＶＯ  １５（ケンブレックス社製）、ＨＰＧＭ（ケンブレックス社製）、ＳｔｅｍＳｐａｎ  Ｈ３０００（ステムセルテクノロジー社製）、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）、ＳｔｅｍｌｉｎｅＩＩ（シグマアルドリッチ社製）又はＱＢＳＦ−６０（クオリティバイオロジカル社製）などが挙げられる。
【００５０】
これらの培地は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素、アミノ酸、ビタミン、サイトカイン、ホルモン、抗生物質、血清、脂肪酸、糖などを含有してもよい。培養の際には、目的に応じてその他の化学成分あるいは生体成分を一種類以上組み合わせて添加することもできる。培地に添加される成分としては、ウシ胎児血清、ヒト血清、ウマ血清、インシュリン、トランスフェリン、ラクトフェリン、コレステロール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、２−メルカプトエタノール、ウシ血清アルブミン、ピルビン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、各種ビタミン、各種アミノ酸、寒天、アガロース、コラーゲン、メチルセルロース、各種サイトカイン、各種増殖因子などが挙げられる。培地に添加されるサイトカインとしては、例えばインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−１４（ＩＬ−１４）、インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−２１（ＩＬ−２１）、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、単球コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、白血病細胞阻害因子（ＬＩＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＭ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。培地に添加される増殖因子としては、トランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、マクロファージ炎症蛋白質−１α（ＭＩＰ−１α）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、神経細胞増殖因子（ＮＧＦ）肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、プロテアーゼネキシンＩ、プロテアーゼネキシンＩＩ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、コリン作動性分化因子（ＣＤＦ）、ケモカイン、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１など）、Ｗｎｔ蛋白質、アンジオポエチン様蛋白質２、３、５または７（Ａｎｇｐｔ２、３、５、７）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリン様成長因子結合蛋白質（ＩＧＦＢＰ）、プレイオトロフィン（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。また、遺伝子組替え技術によりこれらのサイトカインや増殖因子のアミノ酸配列を人為的に改変させたものも添加させることもできる。その例としては、ＩＬ−６／可溶性ＩＬ−６受容体複合体あるいはＨｙｐｅｒ  ＩＬ−６（ＩＬ−６と可溶性ＩＬ−６受容体と���融合タンパク質）などが挙げられる。
【００５１】
以上のサイトカインや増殖因子の中で好ましくは、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１）、プレイオトロフィン（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）などが挙げられ、より好ましくは幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）などが挙げられる。サイトカインや増殖因子を培養時に添加する際の濃度としては、通常は０．１ｎｇ／ｍＬ乃至１０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは１ｎｇ／ｍＬ乃至１００ｎｇ／ｍＬが挙げられる。
【００５２】
さらに、造血幹細胞の増幅に有効とされている化学物質を一種類以上組み合わせて培地中に添加することができる。その様な例としては、テトラエチレンペンタアミンに代表される銅キレーター、トリコスタチンＡに代表されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、５−アザ−２’−デオキシシチジンに代表されるＤＮＡメチル化阻害剤、オールトランスレチノイン酸に代表されるレチノイン酸受容体リガンド、ジメチルアミノベンズアルデヒドに代表されるアルデヒド脱水素酵素阻害剤、６−ｂｒｏｍｏｉｎｄｉｒｕｂｉｎ−３’−ｏｘｉｍｅ（６ＢＩＯ）に代表されるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤、プロスタグランジンＥ２などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。
【００５３】
以上の化学成分あるいは生体成分は、培地中に添加して使用するだけでなく、培養の際の基板や担体表面上に固定化して使用することもできる。具体的には、目的の成分を適切な溶媒にて溶解し、基板や担体表面上にコーティングした後、余分な成分を洗浄することにより達成される。また、基板や担体表面に予め目的の成分と特異的に結合する様な物質をコーティングしておき、その基板上に目的の成分を添加してもよい。
【００５４】
本発明の化合物を以上に述べてきた培地に添加する場合には、まず適切な溶媒にて本発明の化合物を用時溶解した後、培地中での化合物濃度として１ｎｇ／ｍＬ乃至１００μｇ／ｍＬ、好ましくは３ｎｇ／ｍＬ乃至３０μｇ／ｍＬ、より好ましくは３０ｎｇ／ｍＬ乃至１０μｇ／ｍＬ、さらに好ましくは３００ｎｇ／ｍＬ乃至３μｇ／ｍＬとなるように、本発明の化合物を培地中に添加すれば良い。ここで、適切な溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、各種アルコールなどが挙げられるが、これらに限られるわけではない。また、本発明の化合物を培養の際の基板や担体表面上に固定化して使用することもできる。本発明の化合物は、提供時あるいは保存時に任意の形状であり得る。本発明の化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤のような製剤化された固体、適切な溶媒並びに溶解剤にて溶解した溶液あるいは懸濁液のような液体、又は基板や単体に結合させた状態であり得る。製剤化される際の添加物としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等が挙げられる。これらの添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者が利用可能であれば自由に選択することができる。
【００５５】
造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する際の温度は、通常２５乃至３９℃、好ましくは３３乃至３９℃である。ＣＯ２濃度は、通常、培養の雰囲気中、４乃至１０体積％であり、４乃至６％体積が好ましい。培養期間は通常３乃至３５日間であり、好ましくは５乃至２１日間、より好ましくは７乃至１４日間に設定すればよい。
【００５６】
本発明の化合物を用いて造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をストローマ細胞と共培養する際には、骨髄細胞を採取したのち、そのまま培養を行うことで可能である。また、骨髄を採取した上で、ストローマ細胞、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞、その他の細胞群などを分離し、骨髄を採取した個人以外のストローマ細胞と造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の組み合わせで共培養を実施することも可能である。また、ストローマ細胞のみを培養し増殖させた後に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を添加し共培養を実施することも可能である。その際の培養条件や培地組成は上記に記載したものを用いることができる。
【００５７】
本発明の化合物により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、移植用の細胞として用いることができる。また、造血幹細胞は全ての血球系の分化系列へ分化が可能なので、生体外で種々の血球細胞種に分化させ移植することが可能である。さらに、本発明の化合物により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、そのまま移植しても良いし、細胞表面の抗原を指標として、例えば磁気ビーズ法又はセルソーター法などを用いて造血幹細胞、造血前駆細胞又は血球細胞をそれぞれ濃縮した後、移植してもよい。このような細胞表面の抗原分子としては、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２４、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４５、ＣＤ５６、ＣＤ６６、ＣＤ９０、ＣＤ１３３、グリコフォリンＡなどが挙げられるが、これらに限られるわけではない。またこの際、増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、採取源と同一の個人に移植されてもよいし、別の個人に移植されてもよい。
【００５８】
すなわち、本発明の化合物を用いて増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、従来の骨髄移植や臍帯血移植に代わる造血幹細胞治療用の移植片として用いることができる。本発明の化合物を用いて増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞による移植法は、用いる細胞以外は、従来行われている骨髄移植や臍帯血移植と同様に行えばよい。また、本発明の化合物を用いて増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、外傷や血管障害により誘起された神経や筋肉損傷の再生を促進する移植片として用いることができる。移植片は、本発明の化合物によって増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の他に、緩衝液や抗生物質、医薬品等を含む組成物としてもよい。
【００５９】
本発明の化合物により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の移植片は、各種白血病に対する治療に用いられる他、種々の疾患の治療に有効である。例えば、固形癌患者に対する化学療法、放射線療法等により骨髄抑制が副作用として生じる場合、施術前に骨髄や末梢血を採取しておき、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で増幅し、施術後に患者に戻すことで、造血系の障害から早期に回復させることができる。この方法により、更に強力な化学療法を行えるようになり、化学療法の治療効果を改善する事ができる。また、本発明の化合物により得られる造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を各種血液細胞に分化させ、それらを患者の体内に戻すことにより、各種血液細胞が欠乏している患者の改善を図ることができる。さらに本発明の化合物により調製された移植片は、造血細胞減少及び／又は造血機能低下を伴う疾患、造血細胞増大を伴う疾患、造血機能障害を伴う疾患、免疫細胞減少、免疫細胞増大、自己免疫を伴う疾患、免疫機能障害、神経障害を伴う疾患、筋肉損傷を伴う疾患あるいは虚血性疾患に有効である。
【００６０】
具体的な例としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ−ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ−Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｃ３欠損症、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌又は腫瘍とくに急性又は慢性白血病等の血液癌、Ｆａｎｃｏｎｉ症候群、再生不良性貧血、悪性リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性肝障害、腎不全、手術時あるいは保存血の大量輸血患者、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、重症感染症、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性組織結合病、結節性多発動脈炎、橋本病、バセドー氏病、重症筋無力症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、蛇咬症、溶血性尿毒症症候群、脾機能亢進症、出血、Ｂｅｒｎａｒｄ−Ｓｏｕｌｉｅｒ症候群、Ｇｌａｎｚｍａｎｎ’ｓ血小板無力症、尿毒症、骨髄異形成症候群、真性多血症、赤血球増多症、本態性血小板血症、骨髄増殖性疾患、外傷などによる脊髄損傷、神経損傷、神経断裂、骨格筋損傷、瘢痕、糖尿病、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症等が挙げられる。
【００６１】
また、本発明の化合物により増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、遺伝子治療用の細胞として用いることができる。造血幹細胞に対する遺伝子治療は、幹細胞が静止期にあるため目的の遺伝子の導入効率が低いこと、また、遺伝子導入のための培養中に造血幹細胞が分化してしまうこと等から困難であったが、本発明の化合物を培養時に用いることによって、造血幹細胞の分化をなるべく抑えて増幅することができ、遺伝子導入効率に大幅な改善が期待できる。この遺伝子治療は、本発明の化合物を用いて造血幹細胞に治療用の遺伝子を導入し、得られる遺伝子導入細胞を患者に移植することによって行われる。この際、導入される治療用の遺伝子は、疾患に応じてホルモン、サイトカイン、受容体、酵素、ポリペプチドなどの遺伝子が適宜選択される（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９７参照）。具体的な遺伝子としては、インスリン、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、カルボキシペプチダーゼ、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、フォスフォリパーゼＡ２、エステラーゼ、α１−アンチトリプシン、血液凝固因子（例えば第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子など）、プロテインＣ、プロテインＳ、アンチトロンビン、ＵＤＰグルクロニルトランスフェラーゼ、オルニチントランスカルバノイラーゼ、ヘモグロビン、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、α−イズロニダーゼ、チトクロームＰ４５０酵素、アデノシンデアミナーゼ、ブルトンキナーゼ、補体Ｃ１〜Ｃ４、ＪＡＫ３、サイトカインレセプター共通γ鎖、Ａｔａｘｉａ  Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ（ＡＴＭ）、Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＣＦ）、ミオシリン、胸腺ホルモン因子、チモポイエチン、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、セロチニン、サブスタンスＰ、Ｍａｊｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＨＣ）、多剤耐性因子（ＭＤＲ−１）などの遺伝子が挙げられる。
その他、疾患遺伝子の発現を抑制するＲＮＡ遺伝子も治療用の遺伝子として有効であり、本発明の化合物を用いた遺伝子導入に利用可能である。その例としては、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、デコイＲＮＡ、リボザイムなどが挙げられる。
【００６２】
造血幹細胞に治療用遺伝子を導入するには、通常動物細胞の遺伝子導入に用いられる方法、例えば、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｍｏＬＶ）等のレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター等のウイルス由来の遺伝子治療に用いられる動物細胞用ベクター（遺伝子治療用ベクターについては、Ｖｅｒｍａ、  Ｉ．Ｍ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３８９：２３９，  １９９７参照）を用いる方法、リン酸カルシウム共沈法、ＤＥＡＥ−デキストラン法、エレクトロポレーション法、リポソーム法、リポフェクション法、マイクロインジェクション法等を用いることができる。これらの中では、標的細胞の染色体ＤＮＡに組み込まれて恒久的に遺伝子の発現が期待できるという点から、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター又はレンチウイルスベクターが好ましい。
【００６３】
例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターは、次のようにして作製することができる。まず、野生型アデノ随伴ウイルスＤＮＡの両端のＩＴＲ（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｒｅｐｅａｔ）の間に治療用遺伝子を挿入したベクタープラスミドと、ウイルスタンパク質を補うためのヘルパープラスミドを２９３細胞にトランスフェクションする。続いてヘルパーウイルスのアデノウイルスを感染させると、ＡＡＶベクターを含むウイルス粒子が産生される。あるいは、アデノウイルスの代わりに、ヘルパー機能を担うアデノウイルス遺伝子を発現するプラスミドをトランスフェクションしてもよい。次に、得られるウイルス粒子を造血幹細胞に感染させる。ベクターＤＮＡ中において、目的遺伝子の上流には、適当なプロモーター、エンハンサー、インシュレーター等を挿入し、これらによって遺伝子の発現を調節することが好ましい。さらに、治療用遺伝子に加えて薬剤耐性遺伝子等のマーカー遺伝子を導入すると、治療用遺伝子が導入された細胞の選択が容易となる。治療用遺伝子は、センス遺伝子であってもアンチセンス遺伝子であってもよい。
【００６４】
造血幹細胞に治療用遺伝子を導入する際の培養法は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅するために上述した方法を基に当事者により適宜選択される。遺伝子の導入効率は、当該分野の標準的な方法により評価することができる。
【００６５】
遺伝子治療用の移植片は、本発明の方法によって増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の他に、緩衝液や抗生物質、医薬品等を含む組成物としてもよい。
【００６６】
血液細胞を標的細胞とする遺伝子治療の対象となる疾患としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ−ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ−Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、Ｆａｎｃｏｎｉ貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌、腫瘍等が挙げられる。
【００６７】
また、本発明の化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体内で増幅させることが予防、治療及び改善に有効である疾患の薬剤として用いることができる。本発明の化合物を有効成分として含有する薬剤は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。混合する他の治療剤としては、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト抗体、あるいは１個またはそれ以上の前記作用物質と同じ機構で作用する小分子またはペプチドからなる群から選択される治療上の有効量の作用物質が挙げられる。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水またはほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適当な物質を基剤として用い、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性剤形あるいは用時溶解型剤形を形成するために、注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【００６８】
本発明の化合物を含有する薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
【００６９】
本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅する活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる時に使用される。本発明の化合物を含有する薬剤の対象となる疾患としては、造血幹細胞の減少を伴う疾患、変性疾患及び損傷が挙げられる。具体的には、先天性貧血、自己免疫性貧血、各種の癌又は腫瘍に伴う造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の減少症、癌化学療法或いは放射線療法に伴う造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の減少症、急性放射性症候群、骨髄・臍帯血・末梢血移植後の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の回復遅延、輸血に伴う造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の減少症、横断脊髄炎、多発性硬化症、脳または脊髄への外傷後に生じる脱髄、急性脳損傷、頭部外傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、虚血性脳損傷、遺伝性ＣＮＳミエリン障害、癲癇、周産期窒息、窒息、酸素欠乏症、癲癇重積症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、禿頭症、筋萎縮性側索硬化症、心血管疾患、心筋梗塞、心臓血管疾患、肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、軽傷、加齢損傷細胞、加齢損傷組織、狼瘡、糖尿病、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導型骨粗鬆症、パジェット病、異常増進骨代謝、歯周病、歯肉炎、歯の脱落、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、人工装具周辺の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、黄斑変性症、乾性眼症候群、白内障、糖尿病性網膜症、緑内障、硝子体疾患および網膜変性等が挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物による造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の好ましい増幅方法、遺伝子導入方法並びに増幅或いは遺伝子導入された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の移植方法を以下に例示する。
【００７１】
まず、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅は、例えば臍帯血、骨髄、末梢血などを採取し、そこから造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を豊富に含む細胞集団を分離することにより行われる。この様な細胞集団としてはＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＣＤ９０陽性細胞、ＣＤ１３３陽性細胞などが挙げられる。例えばＣＤ３４陽性細胞は、比重遠心法及び磁気細胞分離（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｔｉｎｇ；ＭＡＣＳ）システム又はフローサイトメトリーを組み合わせることにより分離することができる。例えばＣＰＤ液（クエン酸−リン酸−デキストラン）添加血液を、比重遠心法などにより分画し、単核球を多く含む画分（以下、有核細胞画分という。）を分離回収する。比重遠心法としては、例えばデキストランやＦｉｃｏｌｌ液を用いた比重遠心法、Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ密度勾配法、Ｐｅｒｃｏｌｌ不連続密度勾配比重遠心法、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐを用いた密度勾配比重遠心法などが挙げられる。ついで、抗ヒトＣＤ３４モノクローナル抗体を固定した磁気ビーズ（ミルテニー・バイオテク社製；以下、ＣＤ３４抗体磁気ビーズという。）と上記分離回収した有核細胞画分を混合し、次いで約２乃至８℃でインキュベーション（約３０分）し、有核細胞画分中のＣＤ３４陽性細胞をこのＣＤ３４抗体磁気ビーズに結合させる。結合したＣＤ３４抗体磁気ビーズ／ＣＤ３４陽性細胞を専用磁気細胞分離装置、例えばオートＭＡＣＳシステム（ミルテニー・バイオテク社製）などを用い分離回収する。このようにして得られたＣＤ３４陽性細胞について、本発明の化合物を用いた培養を行う。ＣＤ３４陽性細胞を培養する際の条件、培養装置、培地の種類、本発明化合物の種類、本発明化合物の含量、添加物の種類、添加物の含量、培養期間、培養温度などは、本明細書に記載した範囲から当事者により適宜選択されるが、これらに限定されるものではない。ＣＤ３４陽性細胞に遺伝子を導入する際には、予め目的とする遺伝子を当該分野の標準的な方法によりベクターにクローニングし、本ベクターをＣＤ３４陽性細胞と本発明の化合物と共に培養すればよい。この際の目的遺伝子の種類、ベクターの種類、遺伝子導入方法、培養方法は、本明細書に記載した範囲を基に当事者により適宜選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
培養後、トリパンブルー法などにより全細胞数を測定するとともに、培養された細胞をＦＩＴＣ（フルオロセインイソチオシアネート）、ＰＥ（フィコエリスリン）、ＡＰＣ（アロフィコシアニン）などの蛍光色素により標識された抗ＣＤ３４抗体及び抗ＣＤ３８抗体により染色し、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の割合をフローサイトメトリーにて解析することにより、培養された細胞中の造血幹細胞と造血前駆細胞がどれだけ増幅されたかを判断することができる。さらに、その培養液の一部をコロニーアッセイに供し、形成されるＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数を測定することにより、最も未分化な造血前駆細胞の割合を判断することができる。細胞に導入された遺伝子は、細胞からＤＮＡ或いはＲＮＡを抽出しサザンブロッティング法、ノーザンブロッティング法、ＲＴ−ＰＣＲ法（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｅｒｉｐｔａｓｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ法）などによって検出することができる。また、導入された遺伝子から発現された蛋白質を、特異的抗体を用いてＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｌｉｎｋｅｄ  ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）やフローサイトメトリーにより検出したり、その機能的活性を各種酵素アッセイにより検出し、目的の遺伝子の導入効率を判断することができる。
【００７３】
増幅或いは遺伝子導入された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、例えば白血病等の治療の場合、がん細胞の撲滅やドナー細胞の生着促進を目的とした抗がん剤、全身放射線照射或いは免疫抑制剤による前処置を受けた患者に対し、点滴により輸注すればよい。また、例えば心筋梗塞、神経や筋肉損傷の治療の場合には、疾患や損傷部局所，縫合部位或いは脊髄腔内への注入や，抗原性の無いアテロコラーゲンゲルなどの担体に充填し局所に注入する方法により移植すればよい。これらの移植の際、治療の対象とする疾患の種類、前処置方法並びに細胞移植方法は、当事者により適宜選択される。移植された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞のレシピエントへの生着と造血の回復や、移植に伴う副作用の有無、治療の効果は、移植治療における一般的な方法により適宜検査され、判断することができる。
【００７４】
以上のとおり本発明によって、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅、さらに増幅した細胞を用いて安全に、簡便で、しかも短期間で移植治療並びに遺伝子治療を行うことができる。
【００７５】
さらに、本発明の化合物により造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が効率よく増幅されるため、本発明の化合物は造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の研究用試薬として用いることができる。例えば、造血幹細胞の分化や増殖を調節する因子を解明する際、造血幹細胞と目的の因子を共存させて培養した時のコロニー形成細胞の種類、細胞表面分化マーカーや発現遺伝子の変化を解析する。この際に本発明の化合物を添加することにより解析する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の数を効率よく増幅することができる。目的の因子の解明時の培養条件、培養装置、培地の種類、本発明化合物の種類、本発明の化合物の含量、添加物の種類、添加物の含量、培養期間、培養温度などは、本明細書に記載した範囲から当事者により適宜選択される。培養により出現したコロニー形成細胞は、当該分野にて標準的な顕微鏡を用いて観察することができる。この際、コロニー形成細胞について特異的抗体を用いて染色してもよい。目的の因子により変化した発現遺伝子は、細胞からＤＮＡ或いはＲＮＡを抽出しサザンブロッティング法、ノーザンブロッティング法、ＲＴ−ＰＣＲ法などによって検出することができる。また、細胞表面分化マーカーは、特異的抗体を用いてＥＬＩＳＡやフローサイトメトリーにより検出し、目的の因子による分化や増殖に対する効果を観察することができる。
【００７６】
以下、本発明に使用する化合物について使用される用語の定義及び最良の形態について説明する。
本発明に使用する化合物中「ｎ」はノルマルを「ｉ」はイソを「ｓ」はセカンダリーを「ｔ」はターシャリーを「ｃ」はシクロを「ｏ」はオルトを「ｍ」はメタを「ｐ」はパラを意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｐｙ」はピリジル、「Ｎａｐｈｔｈｙｌ」はナフチル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
まず、置換基Ｒ１からＲ２０及びＶ１からＶ7など本明細書に記載の各置換基における語句について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００７７】
Ｃ１−３アルキル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−６シクロアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
【００７８】
Ｃ１−１０アルキル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−オクチル、３−オクチル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル、１−ノニル、２−ノニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル、１−デシル、２−デシル、４−デシル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００７９】
Ｃ２−６アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、１−ｎ−プロピル−２−プロピニル、２−エチル−３−ブチニル、１−メチル−１−エチル−２−プロピニル、１−ｉ−プロピル−２−プロピニル等が挙げられる。
【００８０】
Ｃ２−６アルケニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−６シクロアルケニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−エテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−エチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ｎ−プロピルエテニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−エチル−２−プロペニル、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１−ｉ−プロピルエテニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−ｃ−ペンテニル、２−ｃ−ペンテニル、３−ｃ−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、１−ｎ−ブチルエテニル、２−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ｎ−プロピル−２−プロペニル、３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、３−エチル−３−ブテニル、４−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１−メチル−２−エチル−２−プロペニル、１−ｓ−ブチルエテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、１−ｉ−ブチルエテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、２−ｉ−プロピル−２−プロペニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ｎ−プロピル−１−プロペニル、１−ｎ−プロピル−２−プロペニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−ｔ−ブチルエテニル、１−メチル−１−エチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ｉ−プロピル−１−プロペニル、１−ｉ−プロピル−２−プロペニル、１−メチル−２−ｃ−ペンテニル、１−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−１−ｃ−ペンテニル、２−メチル−２−ｃ−ペンテニル、２−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−４−ｃ−ペンテニル、２−メチル−５−ｃ−ペンテニル、２−メチレン−ｃ−ペンチル、３−メチル−１−ｃ−ペンテニル、３−メチル−２−ｃ−ペンテニル、３−メチル−３−ｃ−ペンテニル、３−メチル−４−ｃ−ペンテニル、３−メチル−５−ｃ−ペンテニル、３−メチレン−ｃ−ペンチル、１−ｃ−ヘキセニル、２−ｃ−ヘキセニル、３−ｃ−ヘキセニル等が挙げられる。
【００８１】
Ｃ２−１４アリール基には、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ６−１４アリール基、Ｃ２−９芳香族系複素環基及びＣ２−１４縮合多環式基が含まれる。Ｃ２−９芳香族系複素環基には、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１乃至３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる５乃至７員環までのＣ２−６単環式複素環基及び構成原子数が８乃至１０までのＣ５−９縮合二環式複素環基が含まれる。
【００８２】
ヘテロ原子を含まないＣ６−１４アリール基としては、フェニル基、１−インデニル基、２−インデニル基、３−インデニル基、４−インデニル基、５−インデニル基、６−インデニル基、７−インデニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、１−テトラヒドロナフチル基、２−テトラヒドロナフチル基、５−テトラヒドロナフチル基、６−テトラヒドロナフチル基、ｏ−ビフェニリル基、ｍ−ビフェニリル基、ｐ−ビフェニリル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基、３−フェナントリル基、４−フェナントリル基、９−フェナントリル基等が挙げられる。
【００８３】
５乃至７員環までのＣ２−６単環式複素環基としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、１−１，２，４−トリアゾール基、３−１，２，４−トリアゾール基、５−１，２，４−トリアゾール基、１−１，２，３−トリアゾール基、４−１，２，３−トリアゾール基、５−１，２，３−トリアゾール基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基等が挙げられる。
【００８４】
構成原子数が８乃至１０までのＣ５−９縮合二環式複素環基としては、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２、７−ナフチリジニル基、３−２，７−ナフチリジニル基、４−２，７−ナフチリジニル基、１−２，６−ナフチリジニル基、３−２，６−ナフチリジニル基、４−２，６−ナフチリジニル基、２−１，８−ナフチリジニル基、３−１，８−ナフチリジニル基、４−１，８−ナフチリジニル基、２−１，７−ナフチリジニル基、３−１，７−ナフチリジニル基、４−１，７−ナフチリジニル基、５−１，７−ナフチリジニル基、６−１，７−ナフチリジニル基、８−１，７−ナフチリジニル基、２−１，６−ナフチリジニル基、３−１，６−ナフチリジニル基、４−１，６−ナフチリジニル基、５−１，６−ナフチリジニル基、７−１，６−ナフチリジニル基、８−１，６−ナフチリジニル基、２−１，５−ナフチリジニル基、３−１，５−ナフチリジニル基、４−１，５−ナフチリジニル基、６−１，５−ナフチリジニル基、７−１，５−ナフチリジニル基、８−１，５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基、７−プテリジニル基等が挙げられる。
【００８５】
またＣ２−１４縮合多環式基とは、上述のヘテロ原子を含まないＣ６−１４アリール基のうち構成炭素数が１２個以下の基又はＣ２−９芳香族系複素環基にＣ２−９ヘテロシクリル基が縮環した縮合二環式基或いは縮合三環式基であり、具体的には、
【００８６】
【化１６】
2010140685.tif 000018
が挙げられる。
【００８７】
また、窒素原子を含むＣ２−１４アリール基の場合のそのＮオキシド体としては、上述のＣ２−１４アリール基の含有する窒素原子が酸素で酸化された基が挙げられ、具体的には１−ピロール−Ｎ−オキシド基、２−ピロール−Ｎ−オキシド基、３−ピロール−Ｎ−オキシド、１−イミダゾール−Ｎ−オキシド基、２−イミダゾール−Ｎ−オキシド基、４−イミダゾール−Ｎ−オキシド基、１−ピラゾール−Ｎ−オキシド基、３−ピラゾール−Ｎ−オキシド基、４−ピラゾール−Ｎ−オキシド基、２−チアゾール−Ｎ−オキシド基、４−チアゾール−Ｎ−オキシド基、５−チアゾール−Ｎ−オキシド基、３−イソチアゾール−Ｎ−オキシド基、４−イソチアゾール−Ｎ−オキシド基、５−イソチアゾール−Ｎ−オキシド基、２−オキサゾール−Ｎ−オキシド基、４−オキサゾール−Ｎ−オキシド基、５−オキサゾール−Ｎ−オキシド基、３−イソオキサゾール−Ｎ−オキシド基、４−イソオキサゾール−Ｎ−オキシド基、５−イソオキサゾール−Ｎ−オキシド基、２−ピリジン−Ｎ−オキシド基、３−ピリジン−Ｎ−オキシド基、４−ピリジン−Ｎ−オキシド基などが挙げられる。
【００８８】
Ｃ１−１０チオアルキル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロチオアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｃ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｃ−ブチルチオ、１−メチル−ｃ−プロピルチオ、２−メチル−ｃ−プロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、１−メチル−ｎ−ブチルチオ、２−メチル−ｎ−ブチルチオ、３−メチル−ｎ−ブチルチオ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、１−エチル−ｎ−プロピルチオ、ｃ−ペンチルチオ、１−メチル−ｃ−ブチルチオ、２−メチル−ｃ−ブチルチオ、３−メチル−ｃ−ブチルチオ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルチオ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルチオ、１−エチル−ｃ−プロピルチオ、２−エチル−ｃ−プロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、１−メチル−ｎ−ペンチルチオ、２−メチル−ｎ−ペンチルチオ、３−メチル−ｎ−ペンチルチオ、４−メチル−ｎ−ペンチルチオ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルチオ、１−エチル−ｎ−ブチルチオ、２−エチル−ｎ−ブチルチオ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルチオ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルチオ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルチオ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルチオ、ｃ−ヘキシルチオ、１−メチル−ｃ−ペンチルチオ、２−メチル−ｃ−ペンチルチオ、３−メチル−ｃ−ペンチルチオ、１−エチル−ｃ−ブチルチオ、２−エチル−ｃ−ブチルチオ、３−エチル−ｃ−ブチルチオ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルチオ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルチオ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルチオ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルチオ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルチオ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルチオ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルチオ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルチオ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルチオ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルチオ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルチオ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルチオ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルチオ、１−ヘプチルチオ、２−ヘプチルチオ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルチオ、１−オクチルチオ、３−オクチルチオ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルチオ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルチオ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルチオ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルチオ、１−ノニルチオ、２−ノニルチオ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルチオ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルチオ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルチオ、１−デシルチオ、２−デシルチオ、４−デシルチオ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルチオ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルチオ等が挙げられる。
【００８９】
Ｃ１−３アルキルスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｃ−プロピルスルホニル等が挙げられる。
【００９０】
Ｃ１−１０アルキルスルホニル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｃ−ブチルスルホニル、１−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、１−メチル−ｎ−ブチルスルホニル、２−メチル−ｎ−ブチルスルホニル、３−メチル−ｎ−ブチルスルホニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−エチル−ｎ−プロピルスルホニル、ｃ−ペンチルスルホニル、１−メチル−ｃ−ブチルスルホニル、２−メチル−ｃ−ブチルスルホニル、３−メチル−ｃ−ブチルスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルスルホニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルスルホニル、１−エチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−エチル−ｃ−プロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、１−メチル−ｎ−ペンチルスルホニル、２−メチル−ｎ−ペンチルスルホニル、３−メチル−ｎ−ペンチルスルホニル、４−メチル−ｎ−ペンチルスルホニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニル、１−エチル−ｎ−ブチルスルホニル、２−エチル−ｎ−ブチルスルホニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルスルホニル、ｃ−ヘキシルスルホニル、１−メチル−ｃ−ペンチルスルホニル、２−メチル−ｃ−ペンチルスルホニル、３−メチル−ｃ−ペンチルスルホニル、１−エチル−ｃ−ブチルスルホニル、２−エチル−ｃ−ブチルスルホニル、３−エチル−ｃ−ブチルスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルスルホニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルスルホニル、１−ヘプチルスルホニル、２−ヘプチルスルホニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニル、１−オクチルスルホニル、３−オクチルスルホニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルスルホニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルスルホニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルスルホニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルスルホニル、１−ノニルスルホニル、２−ノニルスルホニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルスルホニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルスルホニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルスルホニル、１−デシルスルホニル、２−デシルスルホニル、４−デシルスルホニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルスルホニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルスルホニル等が挙げられる。
【００９１】
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｉ−プロピルスルホニルアミノ、ｃ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｉ−ブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、１−メチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−エチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、４−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１−エチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−エチル−ｎ−ブチルスルホニルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、１−エチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２−エチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、３−エチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルスルホニルアミノ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルスルホニルアミノ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、１−ヘプチルスルホニルアミノ、２−ヘプチルスルホニルアミノ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、１−オクチルスルホニルアミノ、３−オクチルスルホニルアミノ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、１−ノニルスルホニルアミノ、２−ノニルスルホニルアミノ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルスルホニルアミノ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルスルホニルアミノ、１−デシルスルホニルアミノ、２−デシルスルホニルアミノ、４−デシルスルホニルアミノ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルスルホニルアミノ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルスルホニルアミノ、ｃ−ヘプチルスルホニルアミノ、ｃ−オクチルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、３−メチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、１−エチル−ｃ−ヘキシルスルホニルアミノ、１−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、２−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ、３−メチル−ｃ−ペンチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【００９２】
Ｃ１−３アルコキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルコキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ等が挙げられる。
【００９３】
Ｃ１−６アルコキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−６シクロアルコキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、１−メチル−ｃ−プロポキシ、２−メチル−ｃ−プロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、１−メチル−ｎ−ブトキシ、２−メチル−ｎ−ブトキシ、３−メチル−ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ、１，２−ジメチル−ｎ−プロポキシ、２，２−ジメチル−ｎ−プロポキシ、１−エチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ペンチルオキシ、１−メチル−ｃ−ブトキシ、２−メチル−ｃ−ブトキシ、３−メチル−ｃ−ブトキシ、１，２−ジメチル−ｃ−プロポキシ、２，３−ジメチル−ｃ−プロポキシ、１−エチル−ｃ−プロポキシ、２−エチル−ｃ−プロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、３−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、４−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ、１，２−ジメチル−ｎ−ブトキシ、１，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ、２，２−ジメチル−ｎ−ブトキシ、２，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ、３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ、１−エチル−ｎ−ブトキシ、２−エチル−ｎ−ブトキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロポキシ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシ、２−メチル−ｃ−ペンチルオキシ、３−メチル−ｃ−ペンチルオキシ、１−エチル−ｃ−ブトキシ、２−エチル−ｃ−ブトキシ、３−エチル−ｃ−ブトキシ、１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ、１，３−ジメチル−ｃ−ブトキシ、２，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ、２，３−ジメチル−ｃ−ブトキシ、２，４−ジメチル−ｃ−ブトキシ、３，３−ジメチル−ｃ−ブトキシ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロポキシ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロポキシ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロポキシ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロポキシ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロポキシ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロポキシ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロポキシ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロポキシ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロポキシ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロポキシ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−１０アルコキシ基としては直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルコキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、
１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルオキシ、１−ヘプチルオキシ、２−ヘプチルオキシ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルオキシ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルオキシ、１−オクチルオキシ、３−オクチルオキシ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルオキシ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルオキシ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルオキシ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルオキシ、１−ノニルオキシ、２−ノニルオキシ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルオキシ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルオキシ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルオキシ、１−デシルオキシ、２−デシルオキシ、４−デシルオキシ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルオキシ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。
【００９４】
Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルコキシカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｃ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｃ−ブトキシカルボニル、１−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、１−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル、２−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル、３−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１−エチル−ｎ−プロポキシカルボニル、ｃ−ペンチルオキシカルボニル、１−メチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２−メチル−ｃ−ブトキシカルボニル、３−メチル−ｃ−ブトキシカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、１−エチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−エチル−ｃ−プロポキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、３−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、４−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１−エチル−ｎ−ブトキシカルボニル、２−エチル−ｎ−ブトキシカルボニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロポキシカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロポキシカルボニル、ｃ−ヘキシルオキシカルボニル、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシカルボニル、２−メチル−ｃ−ペンチルオキシカルボニル、３−メチル−ｃ−ペンチルオキシカルボニル、１−エチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２−エチル−ｃ−ブトキシカルボニル、３−エチル−ｃ−ブトキシカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロポキシカルボニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロポキシカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロポキシカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロポキシカルボニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、１−ヘプチルオキシカルボニル、２−ヘプチルオキシカルボニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルオキシカルボニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルオキシカルボニル、１−オクチルオキシカルボニル、３−オクチルオキシカルボニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、１−ノニルオキシカルボニル、２−ノニルオキシカルボニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルオキシカルボニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルオキシカルボニル、１−デシルオキシカルボニル、２−デシルオキシカルボニル、４−デシルオキシカルボニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルオキシカルボニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９５】
Ｃ１−３アルキルカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルキルカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルカルボニル、エチルスカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｃ−プロピルカルボニル等が挙げられる。
【００９６】
Ｃ１−１０アルキルカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記に加えてｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｃ−ブチルカルボニル、１−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、１−メチル−ｎ−ブチルカルボニル、２−メチル−ｎ−ブチルカルボニル、３−メチル−ｎ−ブチルカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−エチル−ｎ−プロピルカルボニル、ｃ−ペンチルカルボニル、１−メチル−ｃ−ブチルカルボニル、２−メチル−ｃ−ブチルカルボニル、３−メチル−ｃ−ブチルカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニル、１−エチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−エチル−ｃ−プロピルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、１−メチル−ｎ−ペンチルカルボニル、２−メチル−ｎ−ペンチルカルボニル、３−メチル−ｎ−ペンチルカルボニル、４−メチル−ｎ−ペンチルカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニル、１−エチル−ｎ−ブチルカルボニル、２−エチル−ｎ−ブチルカルボニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルカルボニル、ｃ−ヘキシルカルボニル、１−メチル−ｃ−ペンチルカルボニル、２−メチル−ｃ−ペンチルカルボニル、３−メチル−ｃ−ペンチルカルボニル、１−エチル−ｃ−ブチルカルボニル、２−エチル−ｃ−ブチルカルボニル、３−エチル−ｃ−ブチルカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルカルボニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルカルボニル、１−ヘプチルカルボニル、２−ヘプチルカルボニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニル、１−オクチルカルボニル、３−オクチルカルボニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルカルボニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルカルボニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルカルボニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルカルボニル、１−ノニルカルボニル、２−ノニルカルボニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルカルボニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルカルボニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルカルボニル、１−デシルカルボニル、２−デシルカルボニル、４−デシルカルボニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルカルボニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルカルボニル等が挙げられる。
【００９７】
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルカルボニルオキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｉ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、１−メチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、２−メチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、３−メチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｃ−ペンチルカルボニルオキシ、１−メチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２−メチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、３−メチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−エチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、２−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、３−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、４−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１−エチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、２−エチル−ｎ−ブチルカルボニルオキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｃ−ヘキシルカルボニルオキシ、１−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルオキシ、２−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルオキシ、３−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルオキシ、１−エチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２−エチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、３−エチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルオキシ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルカルボニルオキシ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、１−ヘプチルカルボニルオキシ、２−ヘプチルカルボニルオキシ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルオキシ、１−オクチルカルボニルオキシ、３−オクチルカルボニルオキシ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、１−ノニルカルボニルオキシ、２−ノニルカルボニルオキシ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルカルボニルオキシ、１−デシルカルボニルオキシ、２−デシルカルボニルオキシ、４−デシルカルボニルオキシ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルカルボニルオキシ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００９８】
Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ、ｃ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｉ−ブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、１−メチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、２−メチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、３−メチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｃ−ペンチルカルボニルアミノ、１−メチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２−メチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、３−メチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−エチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、２−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、３−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、４−メチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１−エチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、２−エチル−ｎ−ブチルカルボニルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｃ−ヘキシルカルボニルアミノ、１−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルアミノ、２−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルアミノ、３−メチル−ｃ−ペンチルカルボニルアミノ、１−エチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２−エチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、３−エチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルカルボニルアミノ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルカルボニルアミノ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、１−ヘプチルカルボニルアミノ、２−ヘプチルカルボニルアミノ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルカルボニルアミノ、１−オクチルカルボニルアミノ、３−オクチルカルボニルアミノ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、１−ノニルカルボニルアミノ、２−ノニルカルボニルアミノ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルカルボニルアミノ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルカルボニルアミノ、１−デシルカルボニルアミノ、２−デシルカルボニルアミノ、４−デシルカルボニルアミノ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルカルボニルアミノ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００９９】
モノＣ１−１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｃ−ブチルアミノ、１−メチル−ｃ−プロピルアミノ、２−メチル−ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、１−メチル−ｎ−ブチルアミノ、２−メチル−ｎ−ブチルアミノ、３−メチル−ｎ−ブチルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、１−エチル−ｎ−プロピルアミノ、ｃ−ペンチルアミノ、１−メチル−ｃ−ブチルアミノ、２−メチル−ｃ−ブチルアミノ、３−メチル−ｃ−ブチルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルアミノ、１−エチル−ｃ−プロピルアミノ、２−エチル−ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、２−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、３−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、４−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ、１−エチル−ｎ−ブチルアミノ、２−エチル−ｎ−ブチルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルアミノ、ｃ−ヘキシルアミノ、１−メチル−ｃ−ペンチルアミノ、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノ、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノ、１−エチル−ｃ−ブチルアミノ、２−エチル−ｃ−ブチルアミノ、３−エチル−ｃ−ブチルアミノ、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノ、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノ、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノ、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノ、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルアミノ、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノ、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノ、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノ、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルアミノ、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノ、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルアミノ、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルアミノ、１−ヘプチルアミノ、２−ヘプチルアミノ、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノ、１−オクチルアミノ、３−オクチルアミノ、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルアミノ、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルアミノ、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルアミノ、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルアミノ、１−ノニルアミノ、２−ノニルアミノ、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルアミノ、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルアミノ、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルアミノ、１−デシルアミノ、２−デシルアミノ、４−デシルアミノ、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルアミノ、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルアミノ等が挙げられる。
【０１００】
ジＣ１−１０アルキルアミノ基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称ジＣ１−１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ、ジ−ｃ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−ブチルアミノ、ジ−ｓ−ブチルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｃ−ブチルアミノ、ジ−（１−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−（１−メチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（３−メチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−ｃ−ペンチルアミノ、ジ−（１−メチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（３−メチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−エチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（３−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（４−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（２，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１−エチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（２−エチル−ｎ−ブチル）アミノ、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−ｃ−ヘキシルアミノ、ジ−（１−メチル−ｃ−ペンチル）アミノ、ジ−（２−メチル−ｃ−ペンチル）アミノ、ジ−（３−メチル−ｃ−ペンチル）アミノ、ジ−（１−エチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２−エチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（３−エチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（１，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（２，４−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（３，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノ、ジ−（１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル）アミノ、ジ−（１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１−ヘプチル）アミノ、ジ−（２−ヘプチル）アミノ、ジ−（１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１−オクチル）アミノ、ジ−（３−オクチル）アミノ、ジ−（４−メチル−３−ｎ−ヘプチル）アミノ、ジ−（６−メチル−２−ｎ−ヘプチル）アミノ、ジ−（２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル）アミノ、ジ−（２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１−ノニル）アミノ、ジ−（２−ノニル）アミノ、ジ−（２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル）アミノ、ジ−（３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル）アミノ、ジ−（１−デシル）アミノ、ジ−（２−デシル）アミノ、ジ−（４−デシル）アミノ、ジ−（３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル）アミノ、ジ−（３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル）アミノ等が挙げられる。
【０１０１】
非対称ジＣ１−１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、（メチル、エチル）アミノ、（メチル、ｎ−プロピル）アミノ、（メチル、ｉ−プロピル）アミノ、（メチル、ｃ−プロピル）アミノ、（メチル、ｎ−ブチル）アミノ、（メチル、ｉ−ブチル）アミノ、（メチル、ｓ−ブチル）アミノ、（メチル、ｔ−ブチル）アミノ、（メチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（メチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（メチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（メチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（エチル、ｎ−プロピル）アミノ、（エチル、ｉ−プロピル）アミノ、（エチル、ｃ−プロピル）アミノ、（エチル、ｎ−ブチル）アミノ、（エチル、ｉ−ブチル）アミノ、（エチル、ｓ−ブチル）アミノ、（エチル、ｔ−ブチル）アミノ、（エチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（エチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（エチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（エチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｉ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｃ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｉ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｓ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノ、（ｔ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｔ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ペンチル、ｃ−ペンチル）アミノ、（ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノ、（ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル）アミノ、（メチル、ｎ−ヘプチル）アミノ、（メチル、ｎ−オクチル）アミノ、（メチル、ｎ−ノナニル）アミノ、（メチル、ｎ−デシル）アミノ、（エチル、ｎ−ヘプチル）アミノ、（エチル、ｎ−オクチル）アミノ、（エチル、ｎ−ノナニル）アミノ、（エチル、ｎ−デシル）アミノ等が挙げられる。
【０１０２】
Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノカルボニル基及びジＣ１−１０アルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｉ−ブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｃ−ブチルアミノカルボニル、１−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、１−メチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、２−メチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、３−メチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−ペンチルアミノカルボニル、１−メチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３−メチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、２−メチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、３−メチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、４−メチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１−エチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、２−エチル−ｎ−ブチルアミノカルボニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−ヘキシルアミノカルボニル、１−メチル−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、１−エチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２−エチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３−エチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、１−ヘプチルアミノカルボニル、２−ヘプチルアミノカルボニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノカルボニル、１−オクチルアミノカルボニル、３−オクチルアミノカルボニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルアミノカルボニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルアミノカルボニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルアミノカルボニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、１−ノニルアミノカルボニル、２−ノニルアミノカルボニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルアミノカルボニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルアミノカルボニル、１−デシルアミノカルボニル、２−デシルアミノカルボニル、４−デシルアミノカルボニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルアミノカルボニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【０１０３】
ジＣ１−１０アルキルアミノカルボニル基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称Ｃ１−１０ジアルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｓ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｃ−ブチルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３−メチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３−メチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（３−メチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（４−メチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−ｎ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−ｃ−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−（１−メチル−ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（２−メチル−ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（３−メチル−ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３−エチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（２，４−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（３，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ−（１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（１−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（２−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ−（１−オクチル）アミノカルボニル、ジ−（３−オクチル）アミノカルボニル、ジ−（４−メチル−３−ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（６−メチル−２−ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（１−ノニル）アミノカルボニル、ジ−（２−ノニル）アミノカルボニル、ジ−（２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、ジ−（３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ジ−（３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル）アミノカルボニル、ジ−（１−デシル）アミノカルボニル、ジ−（２−デシル）アミノカルボニル、ジ−（４−デシル）アミノカルボニル、ジ−（３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル）アミノカルボニル、ジ−（３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル）アミノカルボニル等が挙げられる。
【０１０４】
非対称Ｃ１−１０ジアルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、（メチル、エチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｉ−プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ−プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｉ−プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ−プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｓ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｔ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｔ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ペンチル、ｃ−ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−オクチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−ノナニル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ−デシル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ヘプチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−オクチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−ノナニル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ−デシル）アミノカルボニル等が挙げられる。
【０１０５】
Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノスルホニル基及びジＣ１−１０アルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｉ−プロピルアミノスルホニル、ｃ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、ｉ−ブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ｃ−ブチルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、１−メチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−メチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、３−メチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｃ−ペンチルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、３−メチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−エチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、２−メチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、３−メチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、４−メチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１−エチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−エチル−ｎ−ブチルアミノスルホニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、１−エチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２−エチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、３−エチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノスルホニル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピルアミノスルホニル、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、１−ヘプチルアミノスルホニル、２−ヘプチルアミノスルホニル、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピルアミノスルホニル、１−オクチルアミノスルホニル、３−オクチルアミノスルホニル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチルアミノスルホニル、６−メチル−２−ｎ−ヘプチルアミノスルホニル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチルアミノスルホニル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、１−ノニルアミノスルホニル、２−ノニルアミノスルホニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチルアミノスルホニル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシルアミノスルホニル、１−デシルアミノスルホニル、２−デシルアミノスルホニル、４−デシルアミノスルホニル、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチルアミノスルホニル、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチルアミノスルホニル、ｃ−ヘプチルアミノスルホニル、ｃ−オクチルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、３−メチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、１，２−ジメチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、１−エチル−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、１−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノスルホニル等が挙げられる。
【０１０６】
ジＣ１−１０アルキルアミノスルホニル基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称Ｃ１−１０ジアルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、ジ−ｉ−プロピルアミノスルホニル、ジ−ｃ−プロピルアミノスルホニル、ジ−ｎ−ブチルアミノスルホニル、ジ−ｉ−ブチルアミノスルホニル、ジ−ｓ−ブチルアミノスルホニル、ジ−ｔ−ブチルアミノスルホニル、ジ−ｃ−ブチルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３−メチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−ｃ−ペンチルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３−メチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（３−メチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（４−メチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（１，１−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−ｃ−ヘキシルアミノスルホニル、ジ−（１−メチル−ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（２−メチル−ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（３−メチル−ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３−エチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，２−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（２，４−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（３，３−ジメチル−ｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ−（１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（１−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（２−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ−（１−オクチル）アミノスルホニル、ジ−（３−オクチル）アミノスルホニル、ジ−（４−メチル−３−ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（６−メチル−２−ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（１−ノニル）アミノスルホニル、ジ−（２−ノニル）アミノスルホニル、ジ−（２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、ジ−（３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、ジ−（３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル）アミノスルホニル、ジ−（１−デシル）アミノスルホニル、ジ−（２−デシル）アミノスルホニル、ジ−（４−デシル）アミノスルホニル、ジ−（３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル）アミノスルホニル、ジ−（３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル）アミノスルホニル等が挙げられる。
【０１０７】
非対称Ｃ１−１０ジアルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３−１０シクロアルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、（メチル、エチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｉ−プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ−プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｉ−プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ−プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｃ−プロピル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ブチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ−プロピル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｓ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｓ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｔ−ブチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｔ−ブチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ペンチル、ｃ−ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−オクチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−ノナニル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ−デシル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ヘプチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−オクチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−ノナニル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ−デシル）アミノスルホニル等が挙げられる。
【０１０８】
Ｃ２−１４アリーレン基とは、Ｃ２−１４アリール基の１個の環原子から水素原子１個を除去することによって生成される２価基を意味する。その具体例としては
【０１０９】
【化１７】
2010140685.tif 000019
【０１１０】
【化１８】
2010140685.tif 000020
【０１１１】
【化１９】
2010140685.tif 000021
【０１１２】
【化２０】
2010140685.tif 000022
【０１１３】
【化２１】
2010140685.tif 000023
【０１１４】
【化２２】
2010140685.tif 000024
【０１１５】
【化２３】
2010140685.tif 000025
【０１１６】
【化２４】
2010140685.tif 000026
【０１１７】
【化２５】
2010140685.tif 000027
等が挙げられる。
Ｃ２−９ヘテロシクリル基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる１つ以上の原子と２つ乃至９つの炭素原子からなる単環又は縮環二環性の複素環基が挙げられ、具体的には、
【０１１８】
【化２６】
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などが挙げられる。
【０１１９】
保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたチオール基及びアミノ基の保護基における保護基としては、Ｃ１−４アルコキシメチル基（例えばＭＯＭ：メトキシメチル、ＭＥＭ：２−メトキシエトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｉＢＭ：イソブチルオキシメチル、ＢＵＭ：ｔ−ブトキシメチル、ＰＯＭ：ピバロイルオキシメチル、ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル等が挙げられ、好ましくはＣ１−２アルコキシメチル基等が挙げられる）、アリールオキシメチル基（例えばＢＯＭ：ベンジルオキシメチル、ＰＭＢＭ：ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−ＡＯＭ：Ｐ−アニシルオキシメチル等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシメチル等が挙げられる）、Ｃ１−４アルキルアミノメチル基（例えばジメチルアミノメチル）、置換アセタミドメチル基（例えばＡｃｍ：アセタミドメチル、Ｔａｃｍ：トリメチルアセタミドメチル等が挙げられる）、置換チオメチル基（例えばＭＴＭ：メチルチオメチル、ＰＴＭ：フェニルチオメチル、Ｂｔｍ：ベンジルチオメチル等が挙げられる）、カルボキシル基、Ｃ１−７アシル基（例えばホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、Ｐｖ：ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えばベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、２，４−ジニトロベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル、ＡＯＣ：ｔ−アミルオキシカルボニル、ＶＯＣ：ビニルオキシカルボニル、ＡＯＣ：アリルオキシカルボニル、Ｔｅｏｃ：２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくはＢＯＣ等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えばＺ：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ＭＯＺ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル基（例えばメチルカルバモイル、Ｅｃ：エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えばフェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えばＴＭＳ：トリメチルシリル、ＴＥＳ：トリエチルシリル、ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル、ＤＥＩＰＳ：ジエチルイソプロピルシリル、ＤＭＩＰＳ：ジメチルイソプロピルシリル、ＤＴＢＭＳ：ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ＩＰＤＭＳ：イソプロピルジメチルシリル、ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＤＳ：テキシルジメチルシリル、等が挙げられ、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えばＤＰＭＳ：ジフェニルメチルシリル、ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル、ＴＢＭＰＳ：ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、ＴＰＳ：トリフェニルシリル等が挙げられる）、アルキルスルホニル基（例えばＭｓ：メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる）、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ＭＢＳ：ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ニトロベンゼンスルホニル、ｉＭｄｓ：２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｍｄｓ：２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｂ：２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｅ：２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｒ：２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｓ：２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｐｍｅ：ペンタメチルベンゼンスルホニル、等が挙げられる）等が挙げられる。
【０１２０】
また、その他に、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−トリメチルシリルエトキシ基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。
【０１２１】
本発明の化合物の置換基として好ましい例を以下に挙げる。
Ｒ１の好ましい例としては水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−３アルキル基が挙げられ、特に好ましい例としてはメチル基が挙げられる。
【０１２２】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ６の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としては水素原子が挙げられる。
【０１２３】
Ｒ４の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としては水素原子、Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、特に好ましい例としては水素原子が挙げられる。
【０１２４】
Ｒ５の好ましい例としては、フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、１−１，２，４−トリアゾール基、３−１，２，４−トリアゾール基、５−１，２，４−トリアゾール基、１−１，２，３−トリアゾール基、４−１，２，３−トリアゾール基、５−１，２，３−トリアゾール基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基（該フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、１−１，２，４−トリアゾール基、３−１，２，４−トリアゾール基、５−１，２，４−トリアゾール基、１−１，２，３−トリアゾール基、４−１，２，３−トリアゾール基、５−１，２，３−トリアゾール基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基及び３−１，２，５−チアジアゾリル基は、下記式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）で置換されている。）が例として挙げられる。
【０１２５】
【化２７】
2010140685.tif 000029
【０１２６】
Ｒ５の更に好ましい例としては、フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基（該フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基及び４−ピリダジニル基は、上記式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）で置換されている。）などが挙げられる。
【０１２７】
Ｒ５の特に好ましい例としては、フェニル基(該フェニル基は上記式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）で置換されている。）などが挙げられる。
Ｒ７の好ましい例としては、Ｃ２−１４アリール基（該Ｃ２−１４アリール基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられ、より好ましい例としては、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−１０アルキル基（該Ｃ１−１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられる。
特に好ましい例としては、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されている。）ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基又はＣ１−３アルコキシ基（該Ｃ１−３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられる。
より具体的に特に好ましい例を挙げれば、フェニル基（該フェニル基はメチル基、t-ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で任意に置換されている。）が挙げられる。
Ａｒ１の好ましい例としては下記式（ＩＶ）で表される構造が挙げられ
【０１２８】
【化２８】
2010140685.tif 000030
Ｘの好ましい例としてはＯＨが挙げられる。
Ｙの好ましい例としては、酸素原子が挙げられる。
Ｚの好ましい例としては、酸素原子が挙げられる。
【０１２９】
本発明の好ましい化合物としては、以下の第１−１表〜第１−４表に示すものが挙げられる。
Ｒａ、Ａ及びＱ’が以下に示す第１表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。なお第１−１表〜第１−４表における記号は以下の置換基を示す。
【０１３０】
【化２９】
2010140685.tif 000031
【０１３１】
【化３０】
2010140685.tif 000032
【０１３２】
【化３１】
2010140685.tif 000033
【０１３３】
【化３２】
2010140685.tif 000034
【０１３４】
【表１−１】
2010140685.tif 000035
【０１３５】
【表１−２】
2010140685.tif 000036
【０１３６】
【表１−３】
2010140685.tif 000037
【０１３７】
【表１−４】
2010140685.tif 000038
本発明に使用される式（Ｉ）で示される化合物或いはその製薬上許容される塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができる。これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあり、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
【０１３８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の製薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）及び有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩も可能である。
【０１３９】
本発明には、本発明の式（I）で示される化合物は、環内或いは環外異性化により生成する互変異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは幾何異性体の混合物、又はそれらの混合物の形で存在してもよい。本発明の化合物は、異性化により生じるか否かに拘わらず、不斉中心を有する場合は、分割された光学異性体或いはそれらを任意の比率で含む混合物の形で存在してよい。
【０１４０】
プロドラッグとして利用できる化合物は、加溶媒分解によりまたは生理的条件下のインビボにおいて本発明の薬理学的に活性な化合物を生成する、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体である。適当なプロドラッグを選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）に記載されている。本発明において、水酸基を有する化合物である場合は、該化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって得られるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯ２Ｎａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２などがあげられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等があげられる。
【実施例】
【０１４１】
以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお実施例中、LC/MSは液体クロマトグラフィー質量分析を、（ｖ／ｖ）は（体積/体積）を、THFはテトロヒドロフランを、DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。また、LC/MSは以下の条件で測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ  Ｃｏｌｕｍｎ
溶離液：０．１ｖ／ｖ％ギ酸水溶液／０．１ｖ／ｖ％ギ酸アセトニトリル溶液＝（９０／１０→１０／９０）
溶離液流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ．（固定）【０１４２】
参考合成例１
ＡＤ１３−０６の合成
１）ＡＤ１３−０３の合成
４−シアノベンゼンスルホニルクロリド  ＡＤ１３−０１  １．０ｇ（５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５ｍＬに溶解させ、室温にて２−（２−アミノエトキシ）エタノール  ＡＤ１３−０２  ５９５μＬ（６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン８３２μＬ（６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液を水２５ｍＬで希釈した後、分配した。水層を塩化メチレン５０ｍＬで抽出した。有機層を併せ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０ｍＬで２回、水３０ｍＬ及び飽和食塩水３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン:酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、１．１９ｇ（４．４ｍｍｏｌ、収率８８％）のＡＤ１３−０３を得た。
２）ＡＤ１３−０４の合成
ＡＤ１３−０３  ９２０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）をエタノール１７ｍＬに溶解させ、２８％アンモニア水３．４ｍＬを加えた。アルゴン雰囲気下、ラネーニッケル１．７ｍＬを加え、水素雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。系中をアルゴン置換した後、セライトろ過した。残渣をエタノール１００ｍＬで洗浄後、ろ液と洗液を併せ、減圧下濃縮し、ＡＤ１３−０４を得た。
３）ＡＤ１３−０５の合成
ＡＤ１３−０４  ７５０ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）  ６７１ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸４０ｍＬを５分かけて加えた後、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層を併せた後、飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９８：２〜９５：５）で精製し、８０６ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ、収率６７％）のＡＤ１３−０５を得た。
４）ＡＤ１３−０６の合成
ＡＤ１３−０５  ８００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．５ｍＬを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９８：２〜９０：１０）にて精製した固体を酢酸エチル１０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、４５３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率５７％）のＡＤ１３−０６を得た。【０１４３】
【化３３】
2010140685.tif 000039
【０１４４】
参考合成例２
ＡＤ１４−０６の合成
１）ＡＤ１４−０２の合成
４−アミノメチル安息香酸  ＡＤ１４−０１  １５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を水１５０ｍＬに懸濁させ、炭酸カリウム３０ｇを加えて、氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２８ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。４０℃で３時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。水５０ｍＬ、クエン酸４０ｇを加えて析出した結晶をろ取、水５０ｍＬで洗浄して減圧下乾燥し、２９．７１ｇ（定量的）のＡＤ１４−０２の粗生成物を得た。
２）ＡＤ１４−０３の合成
ＡＤ１４−０２  １．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）  ８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、２−ピコリルアミン１．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１０：１）にて精製し、１．１６ｇ（３．４ｍｍｏｌ、収率８５％）のＡＤ１４−０３を得た。
３）ＡＤ１４−０５の合成
ＡＤ１４−０３  １．１６ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、１７時間攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１４−０４を得た。得られたＡＤ１４−０４に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）  ６９０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、８５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ、収率６２％）のＡＤ１４−０５を得た。
４）ＡＤ１４−０６の合成
ＡＤ１４−０５  ７３０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた結晶を水１０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、５４５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率７２％）のＡＤ１４−０６を得た。【０１４５】
【化３４】
2010140685.tif 000040
【０１４６】
参考合成例３
ＡＤ１５−０４の合成
１）ＡＤ１５−０１の合成
ＡＤ１４−０２  １．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）  ８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、フルフリルアミン９２０μＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１０：１）にて精製し、１．０５ｇ（３．２ｍｍｏｌ、収率８０％）の  ＡＤ１５−０１を得た。
２）ＡＤ１５−０３の合成
ＡＤ１５−０１  １．０５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、１７時間攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１５−０２を得た。得られたＡＤ１５−０２に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）  ６５０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、９６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、収率７５％）のＡＤ１５−０３  を得た。
３）ＡＤ１５−０４の合成
ＡＤ１５−０３  ８４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて二晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた結晶を水１０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、６４４ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、収率７６％）のＡＤ１５−０４を得た。【０１４７】
【化３５】
2010140685.tif 000041
【０１４８】
参考合成例４
ＡＤ１６−０４の合成
１）ＡＤ１６−０１の合成
ＡＤ１４−０２  １．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０  ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）  ８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、テトラヒドロフルフリルアミン１．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１０：１）にて精製し、１．０９ｇ（３．３ｍｍｏｌ、収率８６％）のＡＤ１６−０１を得た。
２）ＡＤ１６−０３の合成
ＡＤ１６−０１  １．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、１７時間攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１６−０２を得た。得られたＡＤ１６−０２に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）  ６１０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、８０７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、収率６７％）のＡＤ１６−０３を得た。
３）ＡＤ１６−０４の合成
ＡＤ１６−０３  ６８０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて二晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた結晶を水１０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、４２５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、収率６５％）のＡＤ１６−０４を得た。【０１４９】
【化３６】
2010140685.tif 000042
【０１５０】
参考合成例５
ＡＤ１７−０４の合成
１）ＡＤ１７−０１の合成
ＡＤ１４−０２  ２．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応溶液に２−アミノエタノール１．８ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬ、水２０ｍＬ及び塩化メチレン２００ｍＬを加え分配した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸４０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。さらに、分配した水層から、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し同様の洗浄、乾燥操作後、濃縮した。得られた残渣を合わせて塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をそれぞれ、シリカゲル５ｇにまぶした後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０〜１０：１）にて精製し、計１．６７ｇ（５．７ｍｍｏｌ、収率７１％）のＡＤ１７−０１を得た。
２）ＡＤ１７−０３の合成
ＡＤ１７−０１  １．６７ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、一晩攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１７−０２を塩酸塩として得た。
これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）１．１６ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、１．３７ｇ（３．８ｍｍｏｌ、２工程収率６７％）のＡＤ１７−０３を得た。
３）ＡＤ１７−０４の合成
ＡＤ１７−０３１．３５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物４ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。反応溶液を氷冷後析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した。得られた結晶を水２０ｍＬにて懸洗した後、減圧下乾燥した。本反応及び後処理を３回繰り返し（計４回）、１．１１ｇ（３．１ｍｍｏｌ、収率８４％）のＡＤ１７−０４を得た。【０１５１】
【化３７】
2010140685.tif 000043
【０１５２】
参考合成例６
ＡＤ２０−０４の合成
１）ＡＤ２０−０１の合成
ＡＤ１４−０２  １．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン１．６ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１０：１）にて精製し、９４７ｍｇ（２．３  ｍｍｏｌ、収率５８％）のＡＤ２０−０１を得た。
２）ＡＤ−２０−０３の合成
ＡＤ２０−０１  ９４０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、１９  時間攪拌した後、減圧下濃縮してＡＤ２０−０２を得た。得られたＡＤ２０−０２に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）４６０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。水５０ｍＬを加え析出した結晶をろ取し、水２０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１０：１）にて精製し、３５２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ、収率３２％）のＡＤ２０−０３を得た。
３）ＡＤ２０−０４の合成
ＡＤ２０−０３  ８５０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて三晩攪拌した。減圧下濃縮し、まぶしたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０〜１０：２：０．２）にて精製し、５８５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、収率６８％）のＡＤ２０−０４を得た。【０１５３】
【化３８】
2010140685.tif 000044
【０１５４】
参考合成例７
ＡＤ２１−０４の合成
１）ＡＤ２１−０１の合成
ＡＤ１４−０２  １．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン１．３ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜１０：１）にて精製し、１．０５ｇ（２．９ｍｍｏｌ、収率７３％）のＡＤ２１−０１を得た。
２）ＡＤ２１−０３の合成
ＡＤ２１−０１  １．０ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、１９時間攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ２１−０２を得た。得られたＡＤ２１−０２に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）５６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。水５０ｍＬを加え析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、８４３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、収率７３％）のＡＤ２１−０３を得た。
３）ＡＤ２１−０４の合成
ＡＤ２１−０３  ８２７ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて二晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた結晶を水２０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、４２９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率５３％）のＡＤ２１−０４を得た。【０１５５】
【化３９】
2010140685.tif 000045
【０１５６】
参考合成例８
ＡＤ２２−０４の合成
１）ＡＤ２２−０１の合成
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン６００ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶かし、別途合成したＡＤ１４−０２  １．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロライド（ＤＭＴ−ＭＭ）  １．２５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル５ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０〜２：１）にて精製し、７３２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ、収率４８％）のＡＤ２２−０１を得た。
２）ＡＤ２２−０３の合成
ＡＤ２２−０１  ６３０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸１５ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。まぶしたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：１）にて精製し、５６５ｍｇのＡＤ２２−０２を得た。得られたＡＤ２２−０２をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、別途合成したＡＤ１８−０３  ５７３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロライド（ＤＭＴ−ＭＭ）  ６２８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５０ｍＬ及びメタノール５０ｍＬに溶解した後、シリカゲル５ｇを加え、減圧下濃縮した。まぶしたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０〜５：１）にて精製し、５９５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、２段階収率６９％）のＡＤ２２−０３を得た。
３）ＡＤ２２−０４の合成
ＡＤ２２−０３  ３６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール１０ｍＬに溶解した後、シリカゲル１ｇを加え、減圧下濃縮した。まぶしたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：１）にて精製し、２４３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、収率７４％）のＡＤ２２−０４を得た。【０１５７】
【化４０】
2010140685.tif 000046
【０１５８】
参考合成例９
ＡＤ２３−０４の合成
１）ＡＤ２３−０１の合成
ＡＤ１８−０４  ５．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル５０ｍＬを加え、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した。本酸クロリドはそのまま次の反応に使用した。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノエチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸エステル３．４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解させ、水１００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム２ｇ及び合成した酸クロリドを加え、室温にて１日攪拌した。反応溶液に塩化メチレン１００ｍＬを加えた後、分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。得られた残渣をシリカゲル１０ｇにまぶした後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０〜５：１）にて精製し、４．２４ｇ（８．５ｍｍｏｌ、収率４９％）のＡＤ２３−０１を得た。
２）ＡＤ２３−０２の合成
ＡＤ２３−０１  ４．２４ｇ（８．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解させ、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）２．０ｇを加えた後、水素雰囲気下にて一晩攪拌した。反応系中をアルゴン置換した後、ろ過し、残渣をメタノールで洗浄後、ろ液及び洗液を併せ減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０〜２０：１）にて精製し、２．７１ｇ（７．５ｍｍｏｌ、収率８８％）のＡＤ２３−０２を得た。
３）ＡＤ２３−０３の合成
ＡＤ２３−０２  をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）１．８４ｇ（９ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水１００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、３．０２ｇ（５．７ｍｍｏｌ、７６％）のＡＤ２３−０３を得た。
４）ＡＤ２３−０４の合成
ＡＤ２３−０３  １ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、７０℃にて２０時間攪拌した。氷冷し、析出した結晶をろ過し、エタノール２０ｍＬ、水３０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、５４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率５３％）のＡＤ２３−０４を得た。【０１５９】
【化４１】
2010140685.tif 000047
【０１６０】
参考合成例１０
ＡＤ２４−０１の合成
参考合成例９で合成したＡＤ２３−０４  ５９７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液をアルゴンガスでバブリングした後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール１０ｍＬで３回共沸した。得られた残渣をシリカゲル３ｇにまぶした後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：１）にて精製した後、塩化メチレン２０ｍＬにて懸洗し、減圧下乾燥することによって、４５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率９１％）のＡＤ２４−０１を得た。【０１６１】
【化４２】
2010140685.tif 000048
【０１６２】
参考合成例１１
ＡＤ２５−０８の合成
１）ＡＤ２５−０２の合成
ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＡＤ２５−０１）１１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解させ、室温にてピリジン２０ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド２４ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン３００ｍＬで希釈した後、水２００ｍＬ及び飽和食塩水２００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、２２．８ｇ（８２．８ｍｍｏｌ、収率８３％）のＡＤ２５−０２を得た。
２）ＡＤ２５−０３の合成
ＡＤ２５−０２  ２２．８ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍＬに溶解させた後、アジ化ナトリウム６．５ｇを加え、５０℃にて２３時間攪拌した。反応溶液を放冷した後、水３００ｍＬ及び酢酸エチル１５０ｍＬを加え、分配した。水層を酢酸エチル１５０ｍＬで２回抽出した後、有機層を併せ、水１００ｍＬで３回及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、９．３３ｇ（６４ｍｍｏｌ、収率７８％）のＡＤ２５−０３を得た。
３）ＡＤ２５−０４の合成
ＡＤ２５−０３  １．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍＬに溶解させ、水０．５ｍＬ及びトリフェニルホスフィンポリスチレン９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、レジンをろ過した。レジンを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、ろ液と洗液を併せ、減圧下濃縮し、８９６ｍｇの  ＡＤ２５−０４を得た。
４）ＡＤ２５−０５の合成
ＡＤ２５−０４  ８９６ｍｇを塩化メチレン３５ｍＬに溶解させ、別途合成したＡＤ１４−０２  ２．０８ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１．５９ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン７０ｍＬで希釈した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬ、水２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、１．３３ｇ（３．８ｍｍｏｌ、２工程収率５５％）のＡＤ２５−０５を得た。
５）ＡＤ２５−０６の合成
ＡＤ２５−０５  １．３３ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解させた後、４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ＡＤ２５−０６を得た。
６）ＡＤ２５−０７の合成
ＡＤ２５−０６  をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７２ｍＬ及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）１．１３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水１００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、１．２８ｇ（３．０６ｍｍｏｌ、２工程収率８１％）のＡＤ２５−０７を得た。
７）ＡＤ２５−０８の合成
ＡＤ２５−０７  ４２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物１ｍＬを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水３０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、３１６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、収率７５％）のＡＤ２５−０８を得た。【０１６３】
【化４３】
2010140685.tif 000049
【０１６４】
参考合成例１２
ＡＤ２６−０８の合成
１）ＡＤ２６−０２の合成
ジエチレングリコールモノブチルエーテル（ＡＤ２６−０１）３．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、室温にてピリジン４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド４．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン１００ｍＬで希釈した後、水５０ｍＬ及び飽和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、３．６１ｇ（１１．４ｍｍｏｌ、収率５７％）のＡＤ２６−０２を得た。
２）ＡＤ２６−０３の合成
ＡＤ２６−０２  ３．６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２３ｍＬに溶解させた後、アジ化ナトリウム８９０ｍｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１日攪拌した。反応溶液を放冷した後、水５６ｍＬ及びジエチルエーテル５０ｍＬを加え、分配した。水層をジエチルエーテル５０ｍＬで２回抽出した後、有機層を併せ、水３０ｍＬで３回及び飽和食塩水３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、２．０５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ、収率９６％）のＡＤ２６−０３を得た。
３）ＡＤ２６−０４の合成
ＡＤ２６−０３  １．３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬに溶解させ、水０．５ｍＬ及びトリフェニルホスフィンポリスチレン９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、レジンをろ過した。レジンを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、ろ液と洗液を併せ、減圧下濃縮し、１．５２ｇのＡＤ２６−０４を得た。
４）ＡＤ２６−０５の合成
ＡＤ２６−０４  １．５２ｇを塩化メチレン３５ｍＬに溶解させ、別途合成したＡＤ１４−０２  ２．０８ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１．５９ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液塩化メチレン７０ｍＬで希釈した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬ、水２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜１０：９０）で精製し、１．９３ｇ（４．９ｍｍｏｌ、２工程収率７１％）のＡＤ２６−０５を得た。
５）ＡＤ２６−０６の合成
ＡＤ２６−０５  １．９３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解させた後、４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ＡＤ２６−０６を得た。
６）ＡＤ２６−０７の合成
ＡＤ２６−０６  をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２４ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液９６ｍＬ及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）１．４７ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水１００ｍＬで洗浄した。得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで懸洗し、ろ過した後、結晶を水２００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、２．１３ｇ（４．８ｍｍｏｌ、２工程収率９４％）のＡＤ２６−０７を得た。
７）ＡＤ２６−０８の合成
ＡＤ２６−０７  ４６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水４０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、４００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ、収率８７％）のＡＤ２６−０８を得た。【０１６５】
【化４４】
2010140685.tif 000050
【０１６６】
参考合成例１３
ＡＤ２７−０８の合成
１）ＡＤ２７−０２の合成
ジエチレングリコールモノヘキシルエーテル（ＡＤ２７−０１）４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、室温にてピリジン４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド４．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン１００ｍＬで希釈した後、水５０ｍＬ及び飽和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）にて精製し、４．９１ｇ（１４．２ｍｍｏｌ、収率７１％）のＡＤ２７−０２を得た。
２）ＡＤ２７−０３の合成
ＡＤ２７−０２  ４．９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２８ｍＬに溶解させた後、アジ化ナトリウム１．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１日攪拌した。反応溶液を放冷した後、水５６ｍＬ及びジエチルエーテル５０ｍＬを加え、分配した。水層をジエチルエーテル５０ｍＬで２回抽出した後、有機層を併せ、水３０ｍＬで３回及び飽和食塩水３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、２．９２ｇ（１３．５ｍｍｏｌ、収率９６％）のＡＤ２７−０３を得た。
３）ＡＤ２７−０４の合成
ＡＤ２７−０３  １．５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬに溶解させ、水０．５ｍＬ及びトリフェニルホスフィンポリスチレン９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、レジンをろ過した。レジンを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、ろ液と洗液を併せ、減圧下濃縮し、１．９４ｇのＡＤ２７−０４を得た。
４）ＡＤ２７−０５の合成
ＡＤ２７−０４  １．９４ｇを塩化メチレン３５ｍＬに溶解させ、別途合成したＡＤ１４−０２  ２．０８ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１．５９ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン７０ｍＬで希釈した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬ、水２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜１０：９０）で精製し、２．１６ｇ（５．１ｍｍｏｌ、２工程収率７４％）のＡＤ２７−０５を得た。
５）ＡＤ２７−０６の合成
ＡＤ２７−０５  ２．１６ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解させた後、４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ＡＤ２７−０６を得た。
６）ＡＤ２７−０７の合成
ＡＤ２７−０６をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）１．５６ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水１００ｍＬで洗浄した。得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで懸洗し、ろ過した後、結晶を水２００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、１．９１ｇ（３．９ｍｍｏｌ、２工程収率７６％）のＡＤ２７−０７を得た。
７）ＡＤ２７−０８の合成
ＡＤ２７−０７  ４９０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水４０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、４００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ、収率８６％）のＡＤ２７−０８を得た。【０１６７】
【化４５】
2010140685.tif 000051
【０１６８】
参考合成例１４
ＡＤ２８−０５の合成
１）ＡＤ２８−０１の合成
ＡＤ１４−０２  ６．０ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルジイミダゾール４．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を同温度で１時間攪拌した後、２−（２−アミノエトキシ）エタノール６．０ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬ及び酢酸エチル４００ｍＬを加え分配した後、有機層を飽和食塩水２００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０〜９：１）にて精製し、７．９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ、収率８９％）のＡＤ２８−０１を得た。
２）ＡＤ２８−０４の合成
ＡＤ２８−０１  １．０ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ＡＤ２８−０２を得た。得られたＡＤ２８−０２を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬに溶解させ、モノメチルイソフタル酸エステルと塩化チオニルから合成したＡＤ２８−０３をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬに溶解させ加えた。一晩攪拌し、減圧下濃縮した。氷冷し析出した結晶をろ取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０〜１０：１）にて精製し、５５７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、収率４７％、２ステップ）のＡＤ２８−０４を得た。
３）ＡＤ２８−０５の合成
ＡＤ２８−０４  ５５７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、８０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水１０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、３９９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、定量的）のＡＤ２８−０５を得た。【０１６９】
【化４６】
2010140685.tif 000052
【０１７０】
参考合成例１５
ＡＤ２９−０２の合成
１）ＡＤ２９−０１の合成
ＡＤ２８−０２（２．９６ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬに溶解させ、テレフタル酸モノメチルクロリド５９０ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に水５０ｍＬを加え、減圧下濃縮した。塩化メチレン１００ｍＬを加えて析出した結晶をろ取した。結晶を水５０ｍＬで洗浄して、６２０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、収率５１％）のＡＤ２９−０１を得た。
２）ＡＤ２９−０２の合成
ＡＤ２９−０１  ５５７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、８０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬ、水２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、３９４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、定量的）のＡＤ２９−０２を得た。【０１７１】
【化４７】
2010140685.tif 000053
【０１７２】
参考合成例１６
AＤ３０−０４の合成
１）ＡＤ３０−０３の合成
５−メトキシカルボニル−２−ピリジンカルボン酸（ＡＤ３０−０１）  （ＫｅｙＯｒｇａｎｉｃｓ社）１．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、外温１１０℃にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、ＡＤ３０−０２を得た。ＡＤ２８−０２（４．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５ｍＬ及びＡＤ３０−０２を加えた後、室温にて２日間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水５０ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬを加え分配した後、水層を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬ及び飽和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、９９７ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ、収率４５％）の  ＡＤ３０−０３を得た。
２）ＡＤ３０−０４の合成
ＡＤ３０−０３  ８７０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに懸濁させ、室温にてヒドラジン一水和物２．５ｍＬを加え、７０℃にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、５３１ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ、収率６０％）のＡＤ３０−０４  を得た。【０１７３】
【化４８】
2010140685.tif 000054
【０１７４】
参考合成例１７
ＡＤ３１−０２の合成
１）ＡＤ３１−０１の合成
ＡＤ２８−０２（２．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬに懸濁させ、室温にてジイソプロピルエチルアミン１ｍＬ（６ｍｍｏｌ）、６−メトキシカルボニル−２−ピリジンカルボン酸５３６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン３７０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）８６３ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で攪拌した。反応溶液を塩化メチレン１００ｍＬで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９０：１０）にて精製し、４８７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ、収率４１％）のＡＤ３１−０１を得た。
２）ＡＤ３１−０２の合成
ＡＤ３１−０１  ４３０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに懸濁させ、室温にてヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、７０℃にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水５ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、３７９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ、収率６１％）のＡＤ３１−０２を得た。【０１７５】
【化４９】
2010140685.tif 000055
【０１７６】
参考合成例１８
ＡＤ０９−０５の合成
１）ＡＤ０９−０２の合成
１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン４ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶解して、氷冷下、トリエチルアミン５．６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）、無水酢酸１．９ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、ＡＤ０９−０２を得た。
２）ＡＤ０９−０３の合成
ＡＤ０９−０２を１，４−ジオキサン５０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン５０ｍＬを加え、２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ジオキサン５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、４．３１ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、定量的）のＡＤ０９−０３を得た。
３）ＡＤ０９−０４の合成
ＡＤ０９−０３  １．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間した。析出した結晶をろ取し、塩化メチレン１００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、１．３５ｇ（３．８ｍｍｏｌ、収率６３％）のＡＤ０９−０４を得た。
４）ＡＤ０９−０５の合成
ＡＤ０９−０４  １．３５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をエタノール２６ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物３．８ｍＬを加え、７０℃にて一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、１．２１ｇ（３．４ｍｍｏｌ、収率９０％）のＡＤ０９−０５を得た。【０１７７】
【化５０】
2010140685.tif 000056
【０１７８】
参考合成例１９
ＡＤ１０−０２の合成
１）ＡＤ１０−０１の合成
ＡＤ２８−０２  ３．７２ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍＬに溶解させ、メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）３．３ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌し、水２００ｍＬを加えて、析出した結晶をろ取し、水１５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、４．７６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ、収率７５％）のＡＤ１０−０１を得た。
２）ＡＤ１０−０２の合成
ＡＤ１０−０１  ４．７６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物  １１  ｍＬ  を加え、８０  ℃にて１５  時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、水１００ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水５０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、４．０２ｇ（９．９ｍｍｏｌ、収率８４％）のＡＤ１０−０２を得た。【０１７９】
【化５１】
2010140685.tif 000057
【０１８０】
参考合成例２０
ＡＤ１１−０７の合成
１）ＡＤ１１−０３の合成
４−ブロモメチルフェニル酢酸（ＡＤ１１−０１）４．３７ｇ（１９ｍｍｏｌ）に７Ｍアンモニア／メタノール９０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム６０ｍＬを加えた。混合物を減圧下濃縮した後、１，４−ジオキサン３０ｍＬ及び水３０ｍＬに溶解させ、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム２５ｍＬ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．４ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、１０％クエン酸水溶液４２ｍＬをゆっくり加え、ｐＨ３に調整した。混合溶液を塩化メチレン２００ｍＬで３回抽出した後、有機層を併せ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９８：２）で精製し、２．４２ｇ（９．１ｍｍｏｌ、収率４８％）のＡＤ１１−０３を得た。
２）ＡＤ１１−０４の合成
ＡＤ１１−０３  １．８６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍＬに溶解させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）１．２５ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応溶液に２８％アンモニア水３．５ｍＬを加え、同温度にてさらに一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、メタノール３０ｍＬを加え、もう一度減圧下濃縮した。残渣に水３０ｍＬを加え、懸洗した後、減圧下乾燥し、１．７６ｇ（６．７ｍｍｏｌ、収率９５％）のＡＤ１１−０４を得た。
３）ＡＤ１１−０５の合成
ＡＤ１１−０４  １．７２ｇ（６．５ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン６０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、酢酸エチル‐ヘキサンで懸洗した後、減圧下乾燥し、１．７３ｇのＡＤ１１−０５を得た。
４）ＡＤ１１−０６の合成
ＡＤ１１−０５  １．３２ｇ（６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍＬ及びメチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）２．０２ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬを加え、ｐＨ２に調整した後、析出した結晶をろ取した。結晶を水２００ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体をショートパスカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９：１）に通し、２．３７ｇのＡＤ１１−０５を粗精製物として得た。得られた粗精製物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで懸洗し、１．６４ｇ（４．９ｍｍｏｌ、収率７５％）のＡＤ１１−０６を得た。
５）ＡＤ１１−０７の合成
ＡＤ１１−０６  １．５８ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物５ｍＬを加え、８０℃にて一晩攪拌した後、ヒドラジン一水和物５ｍＬを追加し同温度でさらに一晩攪拌した。さらにヒドラジン一水和物５ｍＬをもう一度追加し同温度で一晩攪拌した（ヒドラジン一水和物  計１５ｍＬ）。反応溶液を室温まで放冷した後、析出した結晶をろ取し、エタノール２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、１．４７ｇ（４．４２ｍｍｏｌ、収率９３％）のＡＤ１１−０７を得た。【０１８１】
【化５２】
2010140685.tif 000058
【０１８２】
参考合成例２１から２７
下記に記載の化合物（参考合成例２１から２７）は、WO2004/108683又はUS2006094694に従って合成した。【０１８３】
【化５３】
2010140685.tif 000059
【０１８４】
参考合成例  ２８
メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）の合成
ジメチル  チオフェン−２，５−ジカルボキシレート１５０ｇ（７４９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液１３５０ｍＬを１３０℃で共沸させ、１５０ｍＬ留去した。内温を７０℃まで冷却し、２．５Ｍ水酸化カリウム／メタノール溶液を３００ｍＬ加え、４０分撹拌した。室温まで冷却し、析出した固体を酢酸エチルでろ過、洗浄し、減圧下乾燥することで、５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸カリウムを１６０ｇ得た。得られた５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸カリウム１００ｇ（４４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液７００ｍＬにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７３ｍＬを加えた後、９０℃まで加熱し、塩化チオニル６８．９ｇ（１１９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間還流させた後、室温まで冷却し、生じた固体を１，２−ジクロロエタン３００ｍＬを用いてろ別した。得られたろ液を濃縮乾固することで、メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）を９０．４ｇ（収率９９％）得た。
形状：淡紫固体【０１８５】
参考合成例２９
ＡＤ１８−０３の合成
カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＤ１８−０１）５ｇ（３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解してトリエチルアミン７ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液に氷冷下、メチル  ５−（クロロカルボニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＴＥＣ）５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン２５０ｍＬで希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１８−０２を得た。得られたＡＤ１８−０２をメタノール１００ｍＬに溶解して、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて５０℃で４時間攪拌した。減圧下濃縮し、氷冷してクエン酸２０ｇを加えて析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、５．９６ｇ（２１ｍｍｏｌ、２段階収率５５％）のＡＤ１８−０３を得た。【０１８６】
【化５４】
2010140685.tif 000060
【０１８７】
参考合成例  ３０
ＡＤ１８−０４の合成
４−アミノメチル安息香酸１７．２３ｇ（１１４ｍｍｏｌ）の水１７５ｍＬ懸濁溶液に、室温にて水酸化ナトリウム１３．７ｇ（３４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、クロロギ酸ベンジル１７．７ｍＬ（１２５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。反応溶液を１日攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１７５ｍＬを３０分かけて滴下し、ｐＨ１に調整した。析出した結晶をろ取し、水１５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、３８．８ｇ（定量的）のＡＤ１８−０４を得た。【０１８８】
【化５５】
2010140685.tif 000061
【０１８９】
合成例１
ＴＣＡ１−１３の合成
反応容器に参考合成例１で合成したＡＤ１３−０６  ６６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、参考合成例２１で合成したＢＣ−１  ４３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ０．５ｍＬを入れ、外温１００℃にて１９時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水５ｍＬを加えた。析出した固体をろ取し、さらに水２０ｍＬでかけ洗いした後、減圧下乾燥し、９４ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ、収率８８％）のＴＣＡ１−１３を得た。
形状：淡黄色固体
LC/MS（ESI+）  m/z； 711, 713  [M+1]
LC/MS（ESI-）  m/z； 709, 711  [M-1]
保持時間3.47（分）
合成例２から７２は、合成例１と同様な方法で合成した。合成した化合物の形状及びＬＣ／ＭＳの観測ピーク、保持時間を第２−１表から第２−６表に示す。【０１９０】
【表２−１】
2010140685.tif 000062
【０１９１】
【表２−２】
2010140685.tif 000063
【０１９２】
【表２−３】
2010140685.tif 000064
【０１９３】
【表２−４】
2010140685.tif 000065
【０１９４】
【表２−５】
2010140685.tif 000066
【０１９５】
【表２−６】
2010140685.tif 000067
【０１９６】
【化５６】
2010140685.tif 000068
【０１９７】
【化５７】
2010140685.tif 000069
【０１９８】
【化５８】
2010140685.tif 000070
【０１９９】
【化５９】
2010140685.tif 000071
【０２００】
【化６０】
2010140685.tif 000072
【０２０１】
【化６１】
2010140685.tif 000073
【０２０２】
【化６２】
2010140685.tif 000074
【０２０３】
（試験例）
次に、本発明化合物による造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅活性について以下試験した。なお、ＣＯ２インキュベーターにおけるＣＯ２の濃度（％）は、雰囲気中のＣＯ２の体積％で示した。【０２０４】
（試験例１：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
Ｌｏｎｚａ社より購入したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（コーニング社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（和光純薬工業社製）を添加したものであり、さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解したＮｏ．１からＮｏ．７２のいずれかの化合物を最終濃度１或いは３μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。この際、陽性対照としては最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製）を用いた。【０２０５】
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、以下の通りに算出した。まず、液体培養後の細胞をＣＤ３４抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）及びＣＤ３８抗体（ＰＥ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色された細胞を、２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（−）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えて染色した。染色された細胞を、ＢＤ  ＦＡＣＳＣＡＮＴＯＴＭ  II  フローサイトメーター（ベクトンディッキンソン社製）で解析して、ＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞比率を求め、生細胞数にその比率を乗じることにより、ＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を算出した。【０２０６】
その結果、本発明化合物は優れたＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示し、造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。
化合物無添加時のＣＤ３４陽性細胞数を１としたときの、１或いは３μｇ／ｍＬの化合物添加時の増幅率を示した結果を第３−１表と第３−２表に示す。なお、第３−１表と第３−２表中の増幅率は、化合物添加時の増幅率が６倍以上をＡ、増幅率４倍以上６倍未満をＢ、増幅率２倍以上４倍未満をＣとして表す。また、化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、１或いは３μｇ／ｍＬの化合物添加時の増幅率を示した結果を第４−１表と第４−２表に示す。なお、第４−１表と第４−２表中の増幅率は、化合物添加時の増幅率が１０倍以上をＡ、増幅率５倍以上１０倍未満をＢ、増幅率３倍以上５倍未満をＣとして表す。更に表３において、陽性対照であるＴＰＯに比べて２倍以上の増幅率を示した化合物については○印を記載した。【０２０７】
【表３−１】
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【０２０８】
【表３−２】
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【０２０９】
【表４−１】
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【０２１０】
【表４−２】
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【０２１１】
（試験例２：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
試験例１と同様に購入したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（コーニング社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（和光純薬工業社製）を添加したものであり、さらに、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製）、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ−３リガンド（ＦＬ、和光純薬工業社製）或いは最終濃度３μｇ／ｍＬのＮｏ．６０の化合物を組み合わせて添加した。【０２１２】
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、試験例１と同様の方法にて算出した。【０２１３】
その結果、本発明化合物はＳＣＦ単独或いはＳＣＦ及びＦＬの共存下で１０ｎｇ／ｍＬＴＰＯよりも優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示すことが確認された。
化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、３μｇ／ｍＬの化合物並びに各種サイトカイン添加時の増幅率を示した結果を第１図に示す。【０２１４】
（試験例３：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＨＰＰ−ＣＦＣの増幅試験）
本発明化合物であるＮｏ．６０及びＮｏ．６１の化合物の造血前駆細胞に関する作用を、血球コロニー形成法により測定した。最終濃度３μｇ／ｍＬのＮｏ．６０或いはＮｏ．６１の化合物を添加し試験例１と同様に培養して調製した細胞培養液を、メソカルトＧＦ  Ｈ４４３５培地（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）とともに３．５ｃｍシャーレに５００個細胞／シャーレとなる様に添加し、１２日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃）内で培養した。定法に従って、１シャーレあたりのＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数を顕微鏡にて測定した。試験は３回以上行い、その平均値をＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数として評価した。【０２１５】
その結果、本発明化合物は無添加に比べて優れたＨＰＰ−ＣＦＣコロニー形成促進作用を有し、造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。
その結果を第５表に示す。【０２１６】
【表５】
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【０２１７】
（試験例４：免疫不全（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）マウスへの培養細胞の移植試験）
試験例１と同様の方法にて、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）及び最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ−３（和光純薬工業社製）を添加したＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、更に最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）又は最終濃度３μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．６０を添加した条件でヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を１週間培養した。当該培養細胞を、致死量以下の放射線照射（２．５Ｇｙ）した７乃至８週齢ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに尾静脈内注射にて初期のＣＤ３４陽性細胞数で換算して４×１０４個／匹あたりで５匹以上に移植した。移植後８週目に当該マウスを屠殺し、左右の大腿骨から骨髄細胞を採取した。引き続き、骨髄細胞をヒトＣＤ４５抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色された細胞を、２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（−）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えて染色した。染色された細胞をフローサイトメトリーにて解析して、マウス骨髄細胞中に含まれるヒトＣＤ４５陽性細胞率を算出した。その結果、本発明化合物は優れたＳＲＣ増幅作用を有し、造血幹細胞の増幅活性を有することが確認された。
培養していないヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を移植した際のマウス骨髄におけるヒトＣＤ４５陽性細胞率を１としたときの、３μｇ／ｍＬのＮｏ．６０の化合物を添加して培養したＣＤ３４陽性細胞を移植した際のヒトＣＤ４５陽性細胞率を第２図に示す。【０２１８】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分
式（Ｉ）で表される化合物    １０ｍｇ
乳糖                      ７００ｍｇ
コーンスターチ            ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                  １６ｍｇ
──────────────────
計  １０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。【０２１９】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分
式（Ｉ）で表される化合物    １０ｍｇ
乳糖                        ７９ｍｇ
コーンスターチ              １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
──────────────────
計    １００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２２０】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分
式（Ｉ）で表される化合物    １５ｍｇ
乳糖                        ９０ｍｇ
コーンスターチ              ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                    ３ｍｇ
──────────────────
計      １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２２１】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分
式（Ｉ）で表される化合物    １０ｍｇ
乳糖                        ９０ｍｇ
微結晶セルロース            ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ                １５ｍｇ
──────────────────
計    １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。【０２２２】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物    １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド      １０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０２２３】
本発明の化合物は、生体外培養での有効成分として用いることにより、ヒトの造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を、無添加に比べてより未分化の状態で増幅できる。本化合物を利用して増幅或いは遺伝子導入された細胞は、造血機能不全、虚血や免疫機能障害を伴う疾患に対する移植用造血幹細胞として有用であるため、細胞治療、遺伝子治療への応用が期待できる。
なお、２００９年６月４日に出願された日本特許出願２００９−１３５４９５号の、明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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