(57)【要約】  【課題】    本発明は，生体内の組織の損傷を防ぐことができ，その結果，炎症反応および，感染を回避することができる呼吸補助チューブを提供することを目的とする。  【課題手段】  本発明は，２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含むポリマーで呼吸補助チューブをコーティングすることで，呼吸補助チューブへの細胞接着を抑制することができるという知見に基づくものである。さらに，本発明はＭＰＣを含むポリマーで呼吸補助チューブをコーティングすることで，呼吸補助チューブ使用後の粘膜剥離，組織損傷を防ぐことができ，その結果，炎症反応を回避することができるという知見に基づくものである。  【選択図】  図５
2010122817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面にコーティング層を有する医療用樹脂製製品であって，
前記コーティング層は，下記式（Ａ１）で示されるホスホリルコリン誘導体からなる繰り返し単位を含むポリマーを有する，
医療用樹脂製製品。
【化３０】
2010122817.tif 000034
式（Ａ１）において，
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示し，
【化３１】
2010122817.tif 000035
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示し，
【化３２】
2010122817.tif 000036
式（Ａ３）中，    Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，    Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，     式（Ａ４）中，    Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。
【請求項２】
Ａ１は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ７は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す，請求項１に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項３】
Ａ１は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-5アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，又はＣ1-5アルキル基を示す，請求項１に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項４】
Ａ１は，Ｃ1-2アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-2アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，Ｃ1-2アルキル基を示す，請求項１に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項５】
Ａ1は,メチレン基を示し，
Ａ２は，メチル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，エチレン基を示し，  Ａ５は，エチレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，いずれもメチル基を示す，請求項１に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項６】
前記医療用樹脂製製品は，  塩化ビニル樹脂を主成分とする，  請求項１に記載の医療用樹脂製製品。
【請求項７】
前記医療用樹脂製製品は，  可塑剤を含有する，  請求項１に記載の医療用樹脂製製品。
【請求項８】
前記医療用樹脂製製品は，  樹脂部分を有する医療用嘴管，樹脂部分を有する体液誘導管，樹脂部分を有する血液体外循環機器，樹脂部分を有する採血用器具，樹脂部分を有する輸血用器具，樹脂部分を有する輸液用器具，樹脂部分を有する医薬品注入器，樹脂部分を有する縫合糸，又は樹脂部分を有する採尿用器具である，  請求項１に記載の医療用樹脂製製品。
【請求項９】
前記医療用樹脂製製品は，  樹脂部分を有する管，樹脂部分を有する袋，樹脂部分を有するチューブ，又は樹脂部分を有するカテーテルを有する，  請求項１に記載の医療用樹脂製製品。
【請求項１０】
前記医療用樹脂製製品は，カフ付チューブ，気管内チューブ，気管支チューブ，気管切開チューブ，喉頭気管チューブ，又は食道チューブのいずれかである，請求項１に記載の医療用樹脂製製品。
【請求項１１】
前記コーティング層は，トレハロースをさらに含む，請求項１に記載の医療用樹脂製製品。
【請求項１２】
前記ホスホリルコリン誘導体は，下記式（Ａ２）で示されるホスホリルコリン誘導体とモノマーとのコポリマーである，
請求項１に記載の医療用樹脂製製品。
【化３３】
2010122817.tif 000037
式（Ａ２）において，
ｎＡ１及びｎＡ２は，同一でも異なっても良く２０〜２０００の数を示し，
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示し，
【化３４】
2010122817.tif 000038
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示し，
【化３５】
2010122817.tif 000039
式（Ａ３）中，    Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，    Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，     式（Ａ４）中，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ２は，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基，又は式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，式（Ａ５）で示されるいずれかの基，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｂ９−）で示される基を示し， 
【化３６】
2010122817.tif 000040
Ｂ４は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
式（Ａ５）中，
Ｂ５は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，    Ｂ６は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，     Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，     Ｂ９はＣ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，又はＣ2-7アルキニレン基を示す。
【請求項１３】
Ａ１は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ７は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し， 
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ２は，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ３は，式（Ａ５）で示されるいずれかの基を示し，
Ｂ４は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ｂ５は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ｂ６は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す， 請求項１２に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項１４】
Ａ１は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-5アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，又はＣ1-5アルキル基を示し， 
Ｂ１は，Ｃ1-5アルキル基を示し，
Ｂ２は，Ｃ2-7アルキル基を示し，
Ｂ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ｂ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示す，
請求項１２に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項１５】
Ａ１は，Ｃ1-2アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-2アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，Ｃ1-2アルキル基を示し， 
Ｂ１は，Ｃ1-2アルキル基を示し，
Ｂ２は，Ｃ3-5アルキル基を示し，
Ｂ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ｂ４は，Ｃ1-2アルキレン基を示す，
請求項１２に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項１６】
Ａ1は,メチレン基を示し，
Ａ２は，メチル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，エチレン基を示し，  Ａ５は，エチレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，いずれもメチル基を示し， 
Ｂ１は，メチル基を示し，
Ｂ２は，ブチル基を示し，
Ｂ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ｂ４は，メチレン基を示す，
請求項１２に記載の医療用樹脂製製品。
【請求項１７】
Ａ１は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ７は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し， 
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ２は，式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｂ９−）で示される基を示し，
Ｂ４は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ｂ９はＣ1-8アルキレンを示す， 請求項１２に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項１８】
Ａ１は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-5アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，Ｃ1-5アルキル基を示し， 
Ｂ１は，Ｃ1-5アルキル基を示し，
Ｂ２は，式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，Ｃ1-8アルキレン基を示し，
Ｂ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，又はＣ1-5アルキル基を示す，
請求項１２に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項１９】
Ａ１は，Ｃ1-2アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-2アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，Ｃ1-2アルキル基を示し， 
Ｂ１は，Ｃ1-2アルキル基を示し，
Ｂ２は，式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，Ｃ2-5アルキレン基を示し，
Ｂ４は，Ｃ1-2アルキレン基を示し，
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，又はＣ1-2アルキル基を示す，請求項１２に記載の医療用樹脂製製品。 
【請求項２０】
Ａ1は,メチレン基を示し，
Ａ２は，メチル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，エチレン基を示し，  Ａ５は，エチレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，いずれもメチル基を示し， 
Ｂ１は，メチル基を示し，
Ｂ２は，アミノ基を示し，
Ｂ３は，Ｃ2-5アルキレン基を示し，
Ｂ４は，メチレン基を示す，
請求項１２に記載の医療用樹脂製製品。
【請求項２１】
表面にコーティング層を形成する工程を含む医療用樹脂製製品の可塑剤溶出防止方法であって，
前記コーティング層は，下記式（Ａ１）で示されるホスホリルコリン誘導体からなる繰り返し単位を含むポリマーを有する，方法。
【化３７】
2010122817.tif 000041
式（Ａ１）において，
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示し，
【化３８】
2010122817.tif 000042
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示し，
【化３９】
2010122817.tif 000043
式（Ａ３）中，    Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，    Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，     式（Ａ４）中，    Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。
【請求項２２】
前記ホスホリルコリン誘導体は，下記式（Ａ２）で示されるホスホリルコリン誘導体と疎水性モノマーとのコポリマーである，
請求項２１に記載の方法。
【化４０】
2010122817.tif 000044
式（Ａ２）において，
ｎＡ１及びｎＡ２は，同一でも異なっても良く２０〜２０００の数を示し，
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示し，
【化４１】
2010122817.tif 000045
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示し，
【化４２】
2010122817.tif 000046
式（Ａ３）中，    Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，    Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，     式（Ａ４）中，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ２は，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基，又は式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，式（Ａ５）で示されるいずれかの基，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｂ９−）で示される基を示し， 
【化４３】
2010122817.tif 000047
Ｂ４は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
式（Ａ５）中，
Ｂ５は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，    Ｂ６は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，     Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，     Ｂ９はＣ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，又はＣ2-7アルキニレン基を示す。
【請求項２３】
表面にコーティング層を有する呼吸補助チューブであって，
前記呼吸補助チューブのコーティング層は，
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含むポリマーを有する，
呼吸補助チューブ。
【請求項２４】
表面にコーティング層を有する呼吸補助チューブであって，
前記呼吸補助チューブのコーティング層は，
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと疎水性モノマーとのコポリマーを含み，
前記コポリマーは，下記式（Ｉ）で表わされ，
【化４４】
2010122817.tif 000048
ここで，式（Ｉ）中，ｎ１及びｎ２は同一でも異なってもよく，２０〜１５００の整数を示すものであり，
Ｒ１は，Ｈ又はＣ1-3アルキル基を示し，
Ｒ２は，Ｃ4-15アルキル基，Ｃ4-15アルケニル基，又はＣ4-15アルキニル基を示す，
呼吸補助チューブ。
【請求項２５】
表面にコーティング層を有する呼吸補助チューブであって，
前記呼吸補助チューブのコーティング層は，
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと塩基性モノマーとのコポリマーを含み，
前記コポリマーは，下記式（ＩＩ）で表わされ，
【化４５】
2010122817.tif 000049
ここで，式（ＩＩ）中，ｎ３及びｎ４は同一でも異なってもよく，２０〜１５００の整数を示すものであり，
Ｒ３は，Ｈ又はＣ1-3アルキル基を示し，Ｒ４は，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｒ５−）で示される基を示し，ここで，Ｒ５はＣ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，又はＣ2-7アルキニレン基を示す，
呼吸補助チューブ。
【請求項２６】
前記コーティング層の厚さは，１×１００〜１×１０４μｍである，請求項２３〜２５のいずれかに記載の呼吸補助チューブ。
【請求項２７】
前記コーティング層は，トレハロースをさらに含む，請求項２３〜２５のいずれかに記載の呼吸補助チューブ。
【請求項２８】
前記呼吸補助チューブは，気管内チューブ，気管支チューブ，気管切開チューブ，喉頭気管チューブ，又は食道チューブのいずれかである，請求項２３〜２５のいずれかに記載の呼吸補助チューブ。
【請求項２９】
前記呼吸補助チューブは，カフ付チューブである，請求項２８に記載のチューブ。
【請求項３０】
呼吸補助チューブをコーティングする方法であって，
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含むポリマーを０．０１〜５０重量％有するコーティング液で，呼吸補助チューブをコーティングするコーティング工程を含む，
方法。
【請求項３１】
前記コーティング工程は，
前記コーティング液に，呼吸補助チューブを浸漬する浸漬工程と，
前記浸漬工程で浸漬させた呼吸補助チューブを乾燥する乾燥工程と，
を含み，
前記浸漬工程と前記乾燥工程は，
２〜２０回繰り返される，
請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，可塑剤の溶出を防止した医療用樹脂製製品，及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を含むポリマーでコーティングした呼吸補助チューブなどに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用樹脂製製品は広く知られており，様々な医療現場で用いられている。しかし，特に塩化ビニル製の医療用樹脂製製品を使用すると原因不明の炎症を惹起するなどの問題がある。医療用樹脂製製品の例は，呼吸補助チューブである。【０００３】
従来，呼吸補助チューブは，手術の際に広く使用されている。例えば，特開２００３−１０２８２７号には，熱可塑性材料で製造された気管チューブが開示されている。特開２００３−１０２８２７号に開示された気管チューブは，反撥性が小さい。このため，気管内チューブを気管に挿入した際に生ずる痛みを抑えることができる。【０００４】
しかし，呼吸補助チューブは，組織粘膜との接着性が高い。このため，呼吸補助チューブを取り外すとき，呼吸補助チューブが接着していた組織表面の細胞がはがれてしまう。痰の喀出困難や，呼吸補助チューブ使用後に，気管組織への炎症が生じるという問題がある。【０００５】
また，呼吸補助チューブを取り外すときに気管壁の細胞に加え，繊毛が剥離してしまう。これにより，患者は痰を排出することができなくなる。そして，痰が肺に逆流することで，肺炎を惹き起こすという問題もあった。
【特許文献１】特開２００３−１０２８２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は，炎症の発生を抑えることができる医療用樹脂製製品を提供することを目的とする。【０００７】
本発明は，生体内の組織の損傷を防ぐことができる呼吸補助チューブを提供することを目的とする。【０００８】
本発明は，繊毛の剥離，気管組織の損傷を防ぐことができる呼吸補助チューブを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第一の側面は，ホスホリルコリン誘導体を繰り返し単位として含むポリマーを有する医療用樹脂製製品に関する。すなわち，本発明者らは，医療用樹脂製製品を使用すると微量の可塑剤が溶出し，溶出した可塑剤が，例えば炎症を惹起していたことを初めて見出した。そして，本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品は，ホスホリルコリン誘導体を繰り返し単位として含むポリマーを有することで，可塑剤の溶出を防止でき，これにより炎症を防止できるという知見に基づくものである。【００１０】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品は，表面にコーティング層を有する医療用樹脂製製品であって，
コーティング層は，下記式（Ａ１）で示されるホスホリルコリン誘導体からなる繰り返し単位を含むポリマーを有する，
医療用樹脂製製品に関する。【００１１】
【化１】
2010122817.tif 000003
【００１２】
式（Ａ１）において，
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示し，【００１３】
【化２】
2010122817.tif 000004
【００１４】
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示し，【００１５】
【化３】
2010122817.tif 000005
式（Ａ３）中，    Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，    式（Ａ４）中，【００１６】
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。【００１７】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ａ４は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ５は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ７は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００１８】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-5アルキル基を示し，
Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ａ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ａ５は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，又はＣ1-5アルキル基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００１９】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-2アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-2アルキル基を示し，
Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ａ４は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，
Ａ５は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，Ｃ1-2アルキル基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２０】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ1は,メチレン基を示し，
Ａ２は，メチル基を示し，
Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ａ４は，エチレン基を示し，
Ａ５は，エチレン基を示し，
Ａ９〜Ａ１１は，いずれもメチル基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２１】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，医療用樹脂製製品が，塩化ビニル樹脂を主成分とする，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２２】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，医療用樹脂製製品が，可塑剤を含有する，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２３】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，医療用樹脂製製品が，樹脂部分を有する医療用嘴管，樹脂部分を有する体液誘導管，樹脂部分を有する血液体外循環機器，樹脂部分を有する採血用器具，樹脂部分を有する輸血用器具，樹脂部分を有する輸液用器具，樹脂部分を有する医薬品注入器，樹脂部分を有する縫合糸，又は樹脂部分を有する採尿用器具である，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２４】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，医療用樹脂製製品が，樹脂部分を有する管，樹脂部分を有する袋，樹脂部分を有するチューブ，又は樹脂部分を有するカテーテルを有する，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２５】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，医療用樹脂製製品が，カフ付チューブ，気管内チューブ，気管支チューブ，気管切開チューブ，喉頭気管チューブ，又は食道チューブのいずれかである，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２６】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，コーティング層が，トレハロースをさらに含む，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２７】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
ホスホリルコリン誘導体は，下記式（Ａ２）で示されるホスホリルコリン誘導体とモノマーとのコポリマーである，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００２８】
【化４】
2010122817.tif 000006
【００２９】
式（Ａ２）において，
ｎＡ１及びｎＡ２は，同一でも異なっても良く２０〜２０００の数を示し，
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示し，【００３０】
【化５】
2010122817.tif 000007
【００３１】
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示し，【００３２】
【化６】
2010122817.tif 000008
【００３３】
式（Ａ３）中，
Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
式（Ａ４）中，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ２は，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基，又は式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，式（Ａ５）で示されるいずれかの基，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｂ９−）で示される基を示し， 【００３４】
【化７】
2010122817.tif 000009
【００３５】
Ｂ４は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
式（Ａ５）中，
Ｂ５は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ｂ６は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ９はＣ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，又はＣ2-7アルキニレン基を示す。【００３６】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ａ４は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ５は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ７は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ２は，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ３は，式（Ａ５）で示されるいずれかの基を示し，
Ｂ４は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ｂ５は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ｂ６は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００３７】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-5アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，又はＣ1-5アルキル基を示し，
Ｂ１は，Ｃ1-5アルキル基を示し，
Ｂ２は，Ｃ2-7アルキル基を示し，
Ｂ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ｂ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００３８】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-2アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-2アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，Ｃ1-2アルキル基を示し，
Ｂ１は，Ｃ1-2アルキル基を示し，
Ｂ２は，Ｃ3-5アルキル基を示し，
Ｂ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ｂ４は，Ｃ1-2アルキレン基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００３９】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ1は,メチレン基を示し，
Ａ２は，メチル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，エチレン基を示し，  Ａ５は，エチレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，いずれもメチル基を示し，
Ｂ１は，メチル基を示し，
Ｂ２は，ブチル基を示し，
Ｂ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，
Ｂ４は，メチレン基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００４０】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ７は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し，  Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ２は，式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｂ９−）で示される基を示し，
Ｂ４は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示し
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示し，  Ｂ９はＣ1-8アルキレン基を示す，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００４１】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-5アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，Ｃ1-5アルキル基を示し，
Ｂ１は，Ｃ1-5アルキル基を示し，
Ｂ２は，式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，Ｃ1-8アルキレン基を示し，
Ｂ４は，Ｃ1-5アルキレン基を示し，
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，又はＣ1-5アルキル基を示す，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００４２】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ１は，Ｃ1-2アルキレン基を示し，
Ａ２は，Ｃ1-2アルキル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ５は，Ｃ1-3アルキレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，Ｃ1-2アルキル基を示し，
Ｂ１は，Ｃ1-2アルキル基を示し，
Ｂ２は，式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，Ｃ2-5アルキレン基を示し，
Ｂ４は，Ｃ1-2アルキレン基を示し，
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，又はＣ1-2アルキル基を示す，上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００４３】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，
Ａ1は,メチレン基を示し，
Ａ２は，メチル基を示し，  Ａ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基を示し，  Ａ４は，エチレン基を示し，  Ａ５は，エチレン基を示し，  Ａ９〜Ａ１１は，いずれもメチル基を示し，
Ｂ１は，メチル基を示し，
Ｂ２は，アミノ基を示し，
Ｂ３は，Ｃ2-5アルキレン基を示し，
Ｂ４は，メチレン基を示す，
上記に記載の医療用樹脂製製品に関する。【００４４】
上記に記載の医療用樹脂製製品は，好ましい要素を適宜組み合わせて用いることができるものである。式（Ａ１）で示されるホスホリルコリン誘導体の好ましい例は，ＭＰＣである。【００４５】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい利用態様は，  表面にコーティング層を形成する工程を含む医療用樹脂製製品の可塑剤溶出防止方法であって，
コーティング層は，下記式（Ａ１）で示されるホスホリルコリン誘導体からなる繰り返し単位を含むポリマーを有する，方法に関する。【００４６】
【化８】
2010122817.tif 000010
【００４７】
式（Ａ１）において，
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示し，【００４８】
【化９】
2010122817.tif 000011
【００４９】
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示し，【００５０】
【化１０】
2010122817.tif 000012
【００５１】
式（Ａ３）中，
Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
式（Ａ４）中，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。【００５２】
上記に記載の医療用樹脂製製品の可塑剤溶出防止方法は，先に説明した医療用樹脂製製品の好ましい要素を適宜組み合わせて用いることができるものである。【００５３】
上記方法の好ましい態様は，ホスホリルコリン誘導体は，下記式（Ａ２）で示されるホスホリルコリン誘導体と疎水性モノマーとのコポリマーである方法に関する。【００５４】
【化１１】
2010122817.tif 000013
【００５５】
式（Ａ２）において，
ｎＡ１及びｎＡ２は，同一でも異なっても良く２０〜２０００の数を示し，
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示し，【００５６】
【化１２】
2010122817.tif 000014
【００５７】
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示し，【００５８】
【化１３】
2010122817.tif 000015
【００５９】
式（Ａ３）中，
Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
式（Ａ４）中，
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ２は，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基，又は式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示し，
Ｂ３は，式（Ａ５）で示されるいずれかの基，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｂ９−）で示される基を示し， 【００６０】
【化１４】
2010122817.tif 000016
【００６１】
Ｂ４は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
式（Ａ５）中，
Ｂ５は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示し，
Ｂ６は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示し，
Ｂ９はＣ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，又はＣ2-7アルキニレン基を示す。【００６２】
上記に記載の医療用樹脂製製品の可塑剤溶出防止方法は，先に説明した医療用樹脂製製品の好ましい要素を適宜組み合わせて用いることができるものである。【００６３】
本発明の第２の側面は，呼吸補助チューブに関する。この呼吸補助チューブは，上記に記載の医療用樹脂製製品の下位概念である。すなわち，この呼吸補助チューブは，可塑剤溶出を防止できるほか，さらに本発明の第２の側面に関する効果を奏するものである。【００６４】
すなわち，本発明の第２の側面は，２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下，「ＭＰＣ」ともいう）を含むポリマーで呼吸補助チューブをコーティングすることで，呼吸補助チューブへの細胞接着を抑制することができるという知見に基づくものである。さらに，本発明はＭＰＣを含むポリマーで呼吸補助チューブをコーティングすることで，呼吸補助チューブを着脱するときに，組織損傷や繊毛の剥離，損傷を防ぐことができるという知見に基づくものである。【００６５】
本発明の第２の側面は，表面にコーティング層を有する呼吸補助チューブに関する。呼吸補助チューブのコーティング層は，２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を含むポリマーを有する。後述する実施例に示されたとおり，呼吸補助チューブは，ＭＰＣを含むポリマーでコーティングされることで，呼吸補助チューブの使用時および着脱時に，細胞が剥離される事態を防ぐことができる。その結果，呼吸補助チューブ使用による炎症反応を回避することができる。さらに，後述する実施例に示されたとおり，本発明の呼吸補助チューブは着脱時に生体組織を損傷させない。このため，本発明の呼吸補助チューブは気管内壁の繊毛が剥離する事態を防ぐことができる。よって，本発明の呼吸補助チューブを用いると，肺炎を回避することができる。【００６６】
本発明の第２の側面の好ましい態様は，呼吸補助チューブのコーティング層が２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）と疎水性モノマーとのコポリマーを含む。このコポリマーは，下記式（Ｉ）で表される。
【化１５】
2010122817.tif 000017
ここで，式（Ｉ）中，ｎ１及びｎ２は同一でも異なってもよく，２０〜１５００の整数を示すものである。Ｒ１は，Ｈ又はＣ1-3アルキル基を示す。Ｒ２は，Ｃ4-15アルキル基，Ｃ4-15アルケニル基，又はＣ4-15アルキニル基を示す。後述するように，コポリマーの疎水性基と，呼吸補助チューブ表面上の疎水性基とが疎水性結合により結合する。よって，コーティング層は，細胞膜のような二重膜状となる。このコーティング層は，生体内の細胞やタンパク質との接着性が低い。よって，ＭＰＣと疎水性モノマーとのコポリマーを含むコーティング層を有する呼吸補助チューブを用いれば，呼吸補助チューブ使用後，生体組織を損傷することがない。よって，呼吸補助チューブ使用による炎症反応を回避することができる。【００６７】
本発明の第２の側面の好ましい態様は，呼吸補助チューブのコーティング層が，下記式（ＩＩ）で表される，前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）と塩基性モノマーとのコポリマーを含む。
【化１６】
2010122817.tif 000018
ここで，式（ＩＩ）中，ｎ３及びｎ４は同一でも異なってもよく，２０〜１５００の整数を示すものである。Ｒ３は，Ｈ又はＣ1-3アルキル基を示す。Ｒ４は，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｒ５−）で示される基を示す。ここで，Ｒ５はＣ1-8アルキル基，Ｃ2-7アルケニル基，又はＣ2-7アルキニル基を示す。後述するように，コポリマーに含まれる塩基性残基が，呼吸補助チューブの表面のカルボキシル基やグルリシル基などと反応して，イオン結合で結合する。よって，コーティング層は，細胞膜のような二重膜状となる。このコーティング層は，生体内の細胞やタンパク質との接着性が低い。よって，ＭＰＣと塩基性モノマーとのコポリマーを含むコーティング層を有する呼吸補助チューブを用いれば，呼吸補助チューブと生体組織が結着する事態を防ぐことができる。よって，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブ使用後，生体組織を損傷しない。従って，呼吸補助チューブ使用による炎症反応が回避される。【００６８】
本発明の第２の側面の好ましい態様は，コーティング層は，１×１０0〜１×１０４μｍである，上記に記載の呼吸補助チューブである。このようにコーティング層を設けることで，呼吸補助チューブ使用時および着脱時における生体組織の損傷を防ぐことができる。よって，呼吸補助チューブ使用による炎症反応が回避される。【００６９】
本発明の第２の側面の好ましい態様は，呼吸補助チューブのコーティング層は，トレハロースをさらに含む。後述する実施例で示されたとおり，ＭＰＣとトレハロースを含むコーティング層は，細胞の接着性を低下させることができる。よって，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブ使用することによる，生体組織の細胞剥離を防ぐことができる。従って，呼吸補助チューブ使用による炎症反応が回避される。【００７０】
本発明の第２の側面の好ましい態様は，呼吸補助チューブは，気管内チューブ，気管支チューブ，気管切開チューブ，喉頭気管チューブ，又は食道チューブのいずれかである。さらに，呼吸補助チューブは，カフ付チューブであってもよい。後述する実施例に示されたとおり，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブの着脱時に，生体組織の細胞を剥離しない。よって，呼吸補助チューブ使用による炎症反応を回避することができる。【００７１】
本発明の第３の側面は，呼吸補助チューブをコーティングする方法に関する。本発明の方法は，２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を含むポリマーを０．０１〜５０重量％有するコーティング液で，呼吸補助チューブをコーティングするコーティング工程を含む。後述する実施例に示されたとおり，このような製造工程を経て製造した呼吸補助チューブは，細胞接着性が低い。よって，呼吸補助チューブの着脱によって，細胞の剥離が起こらない。したがって，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブ使用による炎症反応を回避することができる。【００７２】
本発明の第３の側面の好ましい態様は，コーティング工程は，コーティング液に呼吸補助チューブを浸漬する浸漬工程と，浸漬工程で浸漬させた呼吸補助チューブを乾燥する乾燥工程を含む。浸漬工程と乾燥工程は，２〜２０回繰り返される。後述する実施例に示されたとおり，このような製造工程を経て製造した呼吸補助チューブは，細胞接着性が低い。よって，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブを抜去した後，気管粘膜細胞の剥離が起こらない。したがって，呼吸補助チューブ使用による炎症反応が回避される。
【発明の効果】
【００７３】
本発明によれば，炎症の発生を抑えることができる医療用樹脂製製品を提供することができる。特に，本発明によれば，気管内チューブを含む呼吸補助チューブの内壁及び外壁の両方にバイオフィルム層を形成することができる。このバイオフィルム層の親水性により，痰等がカプセル状に成長して肺内に入って肺炎等を惹起する事態を効果的に防止できる。このように本発明によれば呼吸補助チューブの内壁及び外壁にバイオフィルムを形成させることで，感染症の発生を防止できる。【００７４】
本発明によれば，生体組織の損傷を防ぐことができる呼吸補助チューブを提供することができる。本発明によれば，生体組織の損傷を防ぐことができるので，炎症反応を回避することができる。特に，本発明によれば呼吸補助チューブの外壁にバイオフィルム層を形成できる。このバイオフィルム層は，比較的滑らかであり，その摩擦係数はチューブそのものの摩擦係数より小さい。このため，このバイオフィルム層を有する呼吸補助チューブを比較的容易に患者の気管等に挿入できる。また，呼吸補助チューブを患者の気管等に挿入した後に，呼吸補助チューブが気管内で移動する。この際，呼吸補助チューブと患者の組織とが摩擦を起こす。本発明によれば，呼吸補助チューブの外壁を滑らかなバイオフィルム層で覆うことができるので，摩擦を少なくして，生体組織の損傷を防止できる。このように本発明は，ＭＰＣコーティングによって，気道粘膜への摩擦抵抗が減ることにより気道及び声帯への損傷を軽減でき，これらの生体組織からの出血を抑制できる。本発明よれば，繊毛の損傷を防ぐことできる呼吸補助チューブを提供することができる。よって，本発明によれば，痰が肺に入る事態を防止でき，肺炎を防ぐことができる。本発明によれば，気道の繊毛細胞を損傷しないので，喀痰及び肺からの細菌を含んだ分泌物の喀出を阻害しなくなり，肺炎の発症を抑えることができる。  
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は，本発明の呼吸補助チューブの一例を示す図面に替わる写真である。図１Ａはカフ付気管内チューブ，図１Ｂはカフ付気管支チューブ，図１Ｃはカフ付気管切開チューブ，図１Ｄはカフ付喉頭気管チューブ，図１Ｅは食道チューブを示す図面に替わる写真である。
【図２】図２は，ヘマトキシリン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）染色したカフ付気管チューブの図面に替わる写真である。
【図３】図３は，ヘマトキシリン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）染色したカフ部の図面に替わる写真を示す。図３Ａ〜図３Ｃは，ＰＭＢ３０７０コーティングしていない気管チューブのカフ部（コントロール）の写真である。図３Ｄ〜図３Ｆは，０．５重量％ＰＭＢ３０７０を用いて１０回コーティングした（０．５％ＰＭＢ３０７０×１０）気管チューブのカフ部の写真である。図３Ｇ〜図３Ｉは，５．０重量％ＰＭＢ３０７０で１回コーティングした（５．０％ＰＭＢ３０７０×１）気管チューブのカフ部の写真である。図３Ａ，図３Ｄ，及び図３Ｇは，１倍率のカフ部の写真である。図３Ｂ，図３Ｅ，及び図３Ｈは，カフ部を５０倍で撮影した顕微鏡写真である。図３Ｃ，図３Ｆ，及び図３Ｉは，カフ部を４００倍で撮影した顕微鏡写真である。
【図４】図４は，ヘマトキシリン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）染色した部分を２値化して，その割合を画像ソフトで算出した図面に替わるグラフである。
【図５】図５は，気管チューブ挿入後の気管損傷具合を示す図面に替わる写真である。
【図６】図６は，ＰＭＢ３０７０及びトレハロースでコーティングすることで細胞の接着性が低下することを示す図面に替わる写真である。図６Ａはコントロールディッシュ（コーティングしていない細胞培養ディッシュ），図６Ｂ〜図６ＦはＰＭＢ３０７０及びトレハロースでコーティングしたディッシュへの細胞の接着性を示す図面に替わる写真である。
【図７】図７は，ＰＭＢ３０７０でコーティングした気管チューブによる気管粘膜損傷抑制効果を示す図面に替わる写真である。図７Ａ及び図７Ｂはコントロールを示し，未処理の気管チューブを用いた時の気管組織を，それぞれ１００倍又は２００倍で撮影した結果を示す図面に替わる写真である。図７Ｂ及び図７Ｃは，ＰＭＢ３０７０でコーティングした気管チューブを用いた時の気管組織を，それぞれ１００倍又は２００倍で撮影したときの結果を示す図面に替わる写真である。
【図８】図８は，ＭＰＣコーティングによる可塑剤溶出防止の可能性を示すために吸光スペクトルを測定した結果を示す図面に替わるグラフである。図８（ａ）は，浸漬を開始してから１２時間後の浸漬液の吸光スペクトルを示す。図８（ｂ）は，浸漬を開始してから２４時間後の浸漬液の吸光スペクトルを示す。
【図９】図９は，ＭＰＣコート回数を変化させたときのＤＥＨＰ溶出の時間変化を示す図面に替わるグラフである。
【図１０】図１０は，ＰＶＣから放出されるＤＥＨＰ由来炎症反応のＭＰＣコーティングによる抑制効果を示す図面に替わるグラフである。図１０（ａ）は，培地中のＴＮＦ−αの測定結果を示す。図１０（ｂ）は，培地中のプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の測定結果を示す。
【図１１】図１１は，８時間ＰＶＣシートを浸漬した培地を用いたＰＶＣから放出されるＤＥＨＰ由来炎症反応を示す図面に替わるグラフである。図１１（ａ）は，培地中のＴＮＦ−αの測定結果を示す。図１１（ｂ）は，培地中のプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の測定結果を示す。
【図１２】図１２は，ＨＥ染色の結果を示す図面に替わる写真である。図１２（ａ）はＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣ−）のＨＥ染色の結果を示す。図１２（ｂ）は図１２（ａ）の拡大図を示す。図１２（ｃ）はＭＰＣコーティングを行ったＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣコーティング（１ｘ））のＨＥ染色の結果を示す。図１２（ｄ）は図１２（ｃ）の拡大図を示す。
【図１３】図１３は，ＰＡＳ染色の結果を示す図面に替わる写真である。図１３（ａ）はＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣ−）のＰＡＳ染色の結果を示す。図１３（ｂ）は図１３（ａ）の拡大図を示す。図１３（ｃ）はＭＰＣコーティングを行ったＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣコーティング（１ｘ））のＰＡＳ染色の結果を示す。図１３（ｄ）は図１３（ｃ）の拡大図を示す。
【図１４】図１４は，気管粘膜上皮の剥離が認められた周囲組織におけるＨＥ染色及びＰＡＳ染色の結果を示す図面に替わる写真である。図１４（ａ）は，ＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣ−）のＨＥ染色の結果を示す。図１４（ｂ）は，ＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣ−）のＰＡＳ染色の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品は，表面にコーティング層を有する医療用樹脂製製品に関する。「医療用樹脂製製品」とは，樹脂でできた部分を有する医療用製品を意味する。本発明において医療用樹脂製製品は，特に患者の器官と接する部分に樹脂製の部分を含むものであることが好ましい。
【００７７】
「コーティング層」とは，樹脂部分の表面にその樹脂とは別の樹脂を用いて表面に層を形成したものであってもよいし，医療用樹脂製製品を製造する際にその樹脂に以下に説明する本発明のポリマーを含有させ，これが表面にも存在するものであってもよい。
【００７８】
そして，コーティング層は，下記式（Ａ１）で示されるホスホリルコリン誘導体からなる繰り返し単位を含むポリマー（「本発明のポリマー１」）を有する。実施例において実証されたとおり，本発明のポリマー１は，可塑剤の溶出を効果的に防止する。
【００７９】
【化１７】
2010122817.tif 000019
【００８０】
ポリマー１の数平均分子量の例は，１×１０４〜５×１０５であり，３×１０４〜４×１０５が好ましく，５×１０４〜３×１０５がより好ましく，１×１０５〜３×１０５がさらに好ましい。このようなポリマーは，公知の方法を用いて製造してもよく，市販のものを使用してもよい。特にポリマー１の例であるＭＰＣポリマーは広く合成されている。このため，ＭＰＣポリマーの製造方法に公知の方法を応用することで本発明のポリマー１を製造することができる。
【００８１】
Ａ１は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示す。Ａ１の好ましい例は，無置換のＣ1-10アルキレン基，又は無置換のＣ2-10アルケニレン基である。Ａ１のさらに好ましい例は，Ｃ1-5アルキレン基であり，メチレン基又はエチレン基がさらに好ましい。
【００８２】
Ａ２は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。Ａ２の好ましい例は，水素原子，ハロゲン原子，無置換のＣ1-10アルキル基，無置換のＣ2-10アルケニル基，無置換のＣ2-10アルキニル基，又は無置換のＣ1-10アルコキシ基である。Ａ２のさらに好ましい例は，Ｃ1-5アルキル基であり，メチル基又はエチル基がさらに好ましい。
【００８３】
Ａ３は，式（Ａ３）で示されるいずれかの基を示す。Ａ３の好ましいものは，式（−ＣＯ２−）で示される基である。
【００８４】
【化１８】
2010122817.tif 000020
【００８５】
Ａ７は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示す。Ａ７の好ましい例は，単結合，無置換のＣ1-10アルキレン基，又は無置換のＣ2-10アルケニレン基であり，単結合，又はＣ1-5アルキレン基がさらに好ましく，メチレン基が特に好ましい。
【００８６】
Ａ８は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。Ａ８の好ましい例は，水素原子，ハロゲン原子，無置換のＣ1-10アルキル基，無置換のＣ2-10アルケニル基，無置換のＣ2-10アルキニル基，又は無置換のＣ1-10アルコキシ基であり，水素原子，又はＣ1-5アルキル基が好ましく，メチル基がさらに好ましい。
【００８７】
Ａ４は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示す。Ａ４の好ましい例は，無置換のＣ1-10アルキレン基，又は無置換のＣ2-10アルケニレン基であり，Ｃ1-3アルキレン基がさらに好ましい。
【００８８】
Ａ５は，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示す。Ａ５の好ましい例は，無置換のＣ1-10アルキレン基，又は無置換のＣ2-10アルケニレン基であり，Ｃ1-3アルキレン基がさらに好ましい。
【００８９】
Ａ６は，式（Ａ４）で示される基を示す。
【００９０】
【化１９】
2010122817.tif 000021
【００９１】
Ａ９〜Ａ１１は，同一でも異なっても良く，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。Ａ９〜Ａ１１の好ましい例は，水素原子，ハロゲン原子，無置換のＣ1-10アルキル基，無置換のＣ2-10アルケニル基，無置換のＣ2-10アルキニル基，又は無置換のＣ1-10アルコキシ基であり，メチル基又はエチル基がさらに好ましい。
【００９２】
本発明の第一の側面の医療用樹脂製製品の好ましい態様は，ホスホリルコリン誘導体は，下記式（Ａ２）で示されるホスホリルコリン誘導体とモノマーとのコポリマー（ポリマー２）である。
【００９３】
【化２０】
2010122817.tif 000022
【００９４】
ｎＡ１及びｎＡ２は，同一でも異なっても良く２０〜２０００の数を示す。ｎＡ１及びｎＡ２及びポリマー２の分子量は，後述する式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物と同様である。また，Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４，Ａ５，及びＡ６は，先に説明したと同様である。
【００９５】
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。
【００９６】
Ｂ２は，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基，又は式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基を示す。
【００９７】
Ｂ３は，式（Ａ５）で示されるいずれかの基，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｂ９−）で示される基を示す。
【００９８】
【化２１】
2010122817.tif 000023
【００９９】
Ｂ４は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示す。
【０１００】
Ｂ５は，単結合，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，又は置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基を示す。Ｂ６は，水素原子，ハロゲン原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。
【０１０１】
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，又は置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基を示す。Ｂ９はＣ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，又はＣ2-7アルキニレン基を示す。
【０１０２】
ホスホリルコリン誘導体とコポリマーを構成するモノマー単位の例は，疎水性のモノマー及び塩基性のモノマーである。ホスホリルコリン誘導体とコポリマーを構成するモノマー単位が，疎水性のモノマーであるもののうち好ましい例は，以下のものである。
【０１０３】
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す。好ましいＢ１は，Ｃ1-5アルキル基であり，さらに好ましいＢ１は，メチル基又はエチル基である。
【０１０４】
Ｂ２は，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す。好ましいＢ２は，Ｃ2-7アルキル基であり，より好ましいＢ２は，Ｃ3-5アルキル基である。
【０１０５】
Ｂ３は，式（Ａ５）で示されるいずれかの基を示す。好ましいＢ３は，式（−ＣＯ２−）で示される基である。
【０１０６】
Ｂ４は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示す。好ましいＢ４は，Ｃ1-5アルキレン基であり，より好ましいＢ４は，Ｃ1-2アルキレン基である。
【０１０７】
Ｂ５は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示す。好ましいＢ５は，単結合，又はＣ1-5アルキレン基がさらに好ましく，メチレン基が特に好ましい。
【０１０８】
Ｂ６は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す。好ましいＢ６は，水素原子，又はＣ1-5アルキル基が好ましく，メチル基がさらに好ましい。
【０１０９】
ホスホリルコリン誘導体とコポリマーを構成するモノマー単位が，塩基性のモノマーであるもののうち好ましい例は，以下の通りである。
【０１１０】
Ｂ１は，水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す。好ましいＢ１は，Ｃ1-5アルキル基であり，さらに好ましいＢ１は，メチル基又はエチル基である。
【０１１１】
Ｂ２は，式−Ｎ（Ｂ７Ｂ８）で示される基である。
【０１１２】
Ｂ３は，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基又は式（−ＣＯＯ−Ｂ９−）で示される基を示す。好ましいＢ３は，Ｃ1-8アルキレン基であり，さらに好ましいＢ３は，Ｃ2-5アルキレン基である。
【０１１３】
Ｂ４は，単結合，Ｃ1-10アルキレン基，又はＣ2-10アルケニレン基を示す。好ましいＢ４は，Ｃ1-5アルキレン基であり，より好ましいＢ４は，Ｃ1-2アルキレン基である。
【０１１４】
Ｂ７及びＢ８は，同一でも異なってもよく，水素原子，Ｃ1-10アルキル基，Ｃ2-10アルケニル基，Ｃ2-10アルキニル基，又はＣ1-10アルコキシ基を示す。好ましいＢ７及びＢ８の例は，水素原子，又はＣ1-5アルキル基であり，さらに好ましいＢ７及びＢ８の例は，水素原子，又はＣ1-2アルキル基である。
【０１１５】
Ｂ９はＣ1-8アルキレン基を示し，好ましいＢ９はＣ1-5アルキレン基であり，さらに好ましいＢ９はＣ1-2アルキレン基である。
【０１１６】
本発明は，医療用樹脂製製品を製造する際のポリマー１又はポリマー２の使用をも提供する。また，ポリマー１又はポリマー２を用いる可塑剤の溶出防止方法をも提供する。本発明は，ポリマー１又はポリマー２を含むコーティング層を形成する工程を含む，可塑剤の溶出防止方法をも提供する。本発明は，ポリマー１又はポリマー２を含むコーティング層を形成する工程を含む，医療用樹脂製製品の製造方法をも提供する。コーティング層を形成する方法は，後述するコーティング層を作製する方法と同様である。
【０１１７】
本発明はさらに，医療用樹脂製製品に含まれる可塑剤が溶出することにより惹起される疾患を防止するためのポリマー１又はポリマー２の使用をも提供する。そして，可塑剤が溶出することにより惹起される疾患の例は，炎症である。本発明は，ポリマー１又はポリマー２を用いた，医療用樹脂製製品に含まれる可塑剤が溶出することにより惹起される疾患の予防方法をも提供する。
【０１１８】
本明細書において，用語「単結合」とは，そこに炭素原子は存在しない結合様式を意味する。たとえば，ＣＨ２−（単結合）−ＣＨ２は，エタン分子を意味する。ハロゲン原子の例は，フッ素，塩素，臭素及びヨウ素である。
【０１１９】
用語「Ｃｍ-ｎ」は，炭素数がｍ個以上ｎ個以下を意味する。
【０１２０】
たとえば，置換されてもよいＣ1-10アルキル基，置換されてもよいＣ2-10アルケニル基，置換されてもよいＣ2-10アルキニル基，置換されてもよいＣ1-10アルキレン基，置換されてもよいＣ2-10アルケニレン基，及び置換されてもよいＣ1-10アルコキシ基における置換基の例は，ハロゲン原子，水酸基，ニトロ基，及びシアノ基である。置換基の数は特に限定されず，０個，１個又は数個（２個〜５個）があげられる。また，ある分子が複数の置換基を有する場合，それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１２１】
Ｃ1-10アルキル基は，炭素数が１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｃ1-10アルキル基の例は，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，ｉｓｏ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉｓｏ−ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，１，１−ジメチルプロピル基，１，２−ジメチルプロピル基，２，２−ジメチルプロピル基，１−エチルプロピル基，２−エチルプロピル基，ｎ−ヘキシル基，１−メチル−２−エチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプロピル基，１，１，２−トリメチルプロピル基，１−プロピルプロピル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，２−エチルブチル基，２−メチルペンチル基，及び３−メチルペンチル基である。
【０１２２】
Ｃ2-10アルケニル基は，炭素数が２〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を示す。Ｃ2-10アルケニル基の例は，ビニル基，アリル基，１−プロペニル基，２−プロペニル基，イソプロペニル基，２−メチル−１−プロペニル基，３−メチル−１−プロペニル基，２−メチル−２−プロペニル基，３−メチル−２−プロペニル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，３−ブテニル基，１−ペンテニル基，１−ヘキセニル基，１，３−ヘキサンジエニル基，及び１，６−ヘキサンジエニル基である。
【０１２３】
Ｃ2-10アルキニル基は，２〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基である。Ｃ2-10アルキニル基の例は，エチニル基，１−プロピニル基，２−プロピニル基，１−ブチニル基，２−ブチニル基，３−ブチニル基，３−メチル−１−プロピニル基，１−エチニル−２プロピニル基，２−メチル−３−プロピニル基，１−ペンチニル基，１−ヘキシニル基，１，３−ヘキサンジインイル基，及び１，６−ヘキサンジインイル基である。
【０１２４】
Ｃ1-10アルキレン基は，Ｃ１−10アルキル基から任意の位置の水素原子がさらに１個の除かれた二価の基を意味する。Ｃ1-10アルキレン基の例は，メチレン基，エチレン基，メチルエチレン基，プロピレン基，エチルエチレン基，１，１−ジメチルエチレン基，１，２−ジメチルエチレン基，トリメチレン基，１−メチルトリメチレン基，１−エチルトリメチレン基，２−メチルトリメチレン基，１，１−ジメチルトリメチレン基，テトラメチレン基，ペンタメチレン基，及びヘキサメチレン基である。
【０１２５】
Ｃ2-10アルケニレン基は，Ｃ2-10アルケニル基から水素原子がさらに１個の除かれた基を意味する。Ｃ2-10アルケニレン基の例は，ビニレン基，プロペニレン基，ブテニレン基，ペンテニレン基，及びヘキセニレン基である。
【０１２６】
Ｃ2-7アルキニレン基とは，Ｃ2-7アルキニル基から水素原子がさらに１個の除かれた基を意味する。Ｃ2-7アルキニレン基の例は，エチニレン基，プロピニレン基，ブチニレン基，ペンチニレン基，及びヘキシニレン基である。
【０１２７】
Ｃ1-10アルコキシ基は，Ｃ1-10アルキル基と水酸基とが結合した基を意味する。Ｃ1-10アルコキシ基の例は，メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，ｉｓｏ−プロポキシ基，ｓｅｃ−プロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｉｓｏ−ブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ｎ−ペンチルオキシ基，ｉｓｏ−ペンチルオキシ基，ｓｅｃ−ペンチルオキシ基，ｎ−ヘキソキシ基，ｉｓｏ−ヘキソキシ基，１，１−ジメチルプロピルオキシ基，１，２−ジメチルプロポキシ基，２，２−ジメチルプロピルオキシ基，２−エチルプロポキシ基，１−メチル−２−エチルプロポキシ基，１−エチル−２−メチルプロポキシ基，１，１，２−トリメチルプロポキシ基，１，１，２−トリメチルプロポキシ基，１，１−ジメチルブトキシ基，１，２−ジメチルブトキシ基，２，２−ジメチルブトキシ基，２，３−ジメチルブチルオキシ基，１，３−ジメチルブチルオキシ基，２−エチルブトキシ基，１，３−ジメチルブトキシ基，２−メチルペントキシ基，３−メチルペントキシ基，及びヘキシルオキシ基である。
【０１２８】
本発明の第２の側面は，表面にコーティング層を有する呼吸補助チューブに関する。本発明の呼吸補助チューブはコーティング層を有し，コーティング層は２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）（下記式（ＩＩＩ））を含むポリマー（以下「ＭＰＣポリマー」ともいう）を有する。
【化２２】
2010122817.tif 000024
【０１２９】
本発明において，呼吸補助チューブの表面とは，生体組織と接触する呼吸補助チューブの表面をいう。生体組織と接触する表面は，呼吸補助チューブの着脱時及び使用時に生体組織と接触する，呼吸補助チューブの外表面を示す。しかし生体組織と接触する表面は，呼吸補助チューブの外表面全体に限定されず，外表面の一部であってもよい。
【０１３０】
本発明の呼吸補助チューブとしては，気管内チューブ，気管支チューブ，気管切開チューブ，喉頭気管チューブ，又は食道チューブがあげられる（図１）。本発明において，呼吸補助チューブは，カフ付のチューブであってもよいし，カフなしのチューブであってもよい。なお，新生児及び幼児に使用する場合は，カフなしのチューブを用いる。これは，新生児及び乳児の気管の形状が，馬蹄形ではなく丸いためである。
【０１３１】
本発明の呼吸補助チューブの例は，ラリンゲルマスクである。
【０１３２】
本発明の呼吸補助チューブの一例として，カフ付気管チューブを説明する。カフ付気管チューブは，チューブ本体と；チューブ本体の先端の近傍に，チューブ本体の外周を取り巻くように気密に取り付けられた，球状，又は楕円球状の薄膜からなるカフ部と；を有する。カフ付気管チューブは，カフ付気管チューブを挿入した気管内で，カフを膨縮させることができるようにカフ膨張用チューブが設けられていてもよい。カフ膨張用チューブは，パイロットバルーンと，パイロットバルーンに連通している小径チューブと，を有する。パイロットバルーンは，小径チューブの一端で，小径チューブと連通する。小径チューブの他端は，チューブ本体と連通する。小径チューブとチューブ本体との連通部は，カフ部と，カフ部が取り付けられていないチューブ本体との間に設けられる。本発明において，チューブ本体の長さは２０〜５０ｃｍがあげられ，チューブの厚さは０．５〜５ｍｍがあげられる。カフ部分を除くチューブの内径は，４〜１２ｍｍがあげられる。カフ部の内径は，膨張時，１〜５ｃｍがあげられる。カフ部を形成する薄膜の厚さは，０．０１〜１ｍｍがあげられる。カフ容量としては，１０〜１００ｍＬがあげられるが，カフ部容量は，使用用途に応じて１０ｍＬ未満，又は１００ｍＬとなるように設計してもよい。カフ部は，膨縮させて使用するため，シリコンゴムなど膨縮特性を有する材料で製造されることが望ましい。なお，図２に示すようにチューブには，チューブ内壁から内方向に向かう突起が形成されていてもよく，この突起はチューブの長手方向に対し螺旋状に形成されてもよい。なお，上記のとおり，本発明において，気管チューブの形状及び大きさは，特に限定されず，当業者であれば，患者の年齢や性別，使用目的などに応じて適宜選択することができる。
【０１３３】
本発明において，呼吸補助チューブは，ポリエチレン，ポリプロピレン，エチレンープロピレン共重合体などを用いたポリオレフィンエラストマー，ポリ塩化ビニル，エチレン−酢酸ビニル共重合体，ポリアミドエラストマー，ポリウレタン等の熱可塑性樹脂，シリコンゴム，又はラテックスゴム等で製造されていればよい。呼吸補助チューブを挿入する体内は，その形状が様々に変化する。そのため，呼吸補助チューブを挿入したとき，呼吸補助チューブが硬いと，形状の変化に対応できず，患者の体組織を圧迫する場合がある。それにより，呼吸補助チューブを挿入された患者に痛みを生じさせる。一方，呼吸補助チューブが軟化していると，呼吸補助チューブを挿入した体内の形状の変化に応じて，呼吸補助チューブの形状が変化するので，患者に負担をかけることがない。よって，呼吸補助チューブの材料としては，フタル酸エステル，ポリ塩化ビニル，エチレン−酢酸ビニル共重合体，ポリアミドエラストマー，又はポリウレタン等の熱可塑性樹脂であり，さらに好ましくはポリ塩化ビニルである。ポリ塩化ビニルは，体外では硬化体であるが，体内に入ると体温で軟化するので，患者が感じる疼痛を抑えることができる。しかし，このような材料で製造した呼吸補助チューブは，生体組織との接着性が高い。そのため，呼吸補助チューブを使用するとき，呼吸補助チューブと生体組織が接触すると，呼吸補助チューブを取り出す際に生体組織を剥離し，損傷させてしまう。そのため，後述する実施例に示されたように，熱可塑性樹脂で製造された呼吸補助チューブは，ＭＰＣポリマーでコーティングすることで，体温で軟化するという好ましい特徴を保ちつつ，生体組織を剥離しないというさらに好ましい特徴を有することになる。本発明の呼吸補助チューブは，公知の製造方法で製造してもよく，また市販の呼吸補助チューブを用いてもよい。
【０１３４】
上記のとおり，呼吸補助チューブとの材料として可塑性を有する材料（可塑剤）を用いることは，患者が感じる疼痛を抑えることができるので好ましい。しかし，可塑剤を含む呼吸補助チューブは，生体組織と接触している部分から可塑剤が生体組織に移行する可能性がある。可塑剤が生体組織に移行すると，生体組織が損傷し，炎症反応が引き起こされる。しかし，後述するとおり，本発明の呼吸補助チューブを用いると，呼吸補助チューブと生体組織の間にＭＰＣを含む層が存在する。この層によって，呼吸補助チューブの材料に用いられる可塑剤が，生体組織に移行することを防止することができる。よって，本発明の呼吸補助チューブを用いれば，呼吸補助チューブが生体組織に接触することによって引き起こされる炎症反応を予防することができる。
【０１３５】
本発明において，呼吸補助チューブのコーティング層とは，呼吸補助チューブ表面にＭＰＣポリマーが結合することで形成される層である。本発明のコーティング層に含まれる物質は，ＭＰＣポリマーだけに限られない。後述するような，呼吸補助チューブのコーティング工程でもちいる溶媒中の成分が含まれてもよい。本発明のコーティング層に含まれるＭＰＣポリマー割合は，コーティング層に含まれる物質の全量を１００重量部としたときに，６０〜１００重量部があげられ，９０〜９９重量部でもよく，８０〜９５重量部でもよい。本発明の呼吸補助チューブコーティング層の厚みは，１×１００〜１×１０４μｍがあげられ，好ましくは５×１００〜１×１０３μｍであり，より好ましくは１×１０１〜５×１０２μｍである。本発明において，コーティング層の厚みとは，コーティング層中で，呼吸補助チューブ外表面と，コーティング層上層面の距離が最も離れている部分の厚みをいう。ここで，コーティング層上層面は，呼吸補助チューブ外表面と接していない側のコーティング層面をいう。本発明において，コーティング層の厚みは，均一であることが好ましいが，厚みが異なっていてもよい。厚みを異ならせる場合として，使用時に生体組織と接触する頻度の高い部位の厚みを大きくすることがあげられる。このようなコーティング層の厚みは，公知の膜厚計をもちいて測定することができる。
【０１３６】
次に，ＭＰＣポリマーの一例を，下記式（ＩＶ）に示す。
【化２３】
2010122817.tif 000025
ここで，ｎ５は，５０〜２０００の整数があげられ，１００〜１５００が好ましく，２００〜１０００がより好ましく，３５０〜８００がさらに好ましい。よって，ＭＰＣポリマーの数平均分子量としては，１×１０４〜５×１０５があげられ，３×１０４〜４×１０５が好ましく，５×１０４〜３×１０５がより好ましく，１×１０５〜３×１０５がさらに好ましい。
【０１３７】
このようなＭＰＣポリマーは，公知の方法を用いて製造してもよく，市販のものを使用してもよい。ＭＰＣポリマーの製造例を以下に示す。まず，２−ブロモエチルホスホリルジクロリドと，２−ヒドロキシエチルホスホリルジクロリドと，２−ヒドロキシエチルメタクリレートとを反応させて，２−メタクリロイルオキシエチル−２’−ブロモエチルリン酸を得，更にこれをトリメチルアミンとメタノール溶液中で反応させる（特開平０５−０７０３２１）。その後，ＭＰＣを溶媒中で重合開始剤の存在下，互いに反応させることでＭＰＣポリマーを得ることができる。ここで使用される溶媒は，ＭＰＣを溶解するものであればよい。ＭＰＣを溶解させる溶媒は，例えば，水，メタノール，エタノール，プロパノール，ｔ−ブタノール，ベンゼン，トルエン，ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，クロロホルム又はこれらの混合溶媒があげられる。また，重合開始剤として，公知のラジカル開始剤を用いればよく，２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ），アゾビスマレノニトリル等の脂肪酸アゾ化合物，過酸化ベンゾイル，過酸化ラウロイル，過硫酸カリウムなどの有機過酸化物があげられる。これらの溶媒や重合開始剤などは，当業者であれば，ＭＰＣポリマーを製造するために適宜選択して用いることができる。
【０１３８】
上記式（ＩＶ）に示したとおり，本発明のＭＰＣポリマーは，生体膜構成成分であるリン酸脂質極性基（ホスホリルコリン基（−Ｏ−ＰＯ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３）を有する。このホスホリルコリン基は，細胞膜（脂質２重膜）に含まれる。そのため，コーティング層にホスホリルコリン基を有する呼吸補助チューブは，生体から疑似生体膜成分として認識される。よって，ＭＰＣポリマーをコーティング層に有する本発明の呼吸補助チューブは，優れた生体適合性を示す。従って，本発明の呼吸補助チューブは，生体内に用いるチューブとして，好適に使用することができる。
【０１３９】
さらに本発明のＭＰＣポリマーとして，ＭＰＣモノマーと，塩基性のモノマー及び疎水性のモノマーのいずれか（下記式（Ｖ））又は両方（下記式（ＶＩ））とを含むコポリマーを用いてもよい。塩基性モノマー及び疎水性モノマーとしては，ＭＰＣと重合することができるものであればよく，当業者であれば，公知の化合物の中から適宜選択して用いることができる。
【化２４】
2010122817.tif 000026
ここで，Ｘは塩基性モノマー又は疎水性モノマーを示し，ｎ６及びｎ７は同一でも異なってもよく，２０〜１５００の整数を示す。
【化２５】
2010122817.tif 000027
ここで，Ｙ及びＺは，塩基性モノマー及び疎水性モノマーを示し，ｎ８，ｎ９及びｎ１０はそれぞれ同一でも異なってもよく，２０〜１５００の整数を示す。
【０１４０】
次に，塩基性モノマーについて説明する。
本発明の塩基性モノマーとして，下記式（ＶＩＩ）に示す化合物が挙げられる。
【化２６】
2010122817.tif 000028
式（ＶＩＩ）中，Ｒ６は，Ｈ又はＣ1-3アルキル基を示し，好ましくは，Ｈ又はメチル基である。Ｒ７は，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，又はＣ2-7アルキニレン基を示し，好ましくはＣ1-5アルキル基であり，より好ましくはＣ1-3アルキル基である。Ｒ７は，直鎖でも分鎖でもよいが，直鎖の方が好ましい。上記式（ＶＩＩ）に示される化合物は公知であり，当業者であれば適宜製造することができる。
【０１４１】
ＭＰＣモノマーと塩基性モノマーを反応させて得られるコポリマー（以下，「塩基性コポリマー」ともいう）について説明する。塩基性コポリマーは，下記式（ＩＩ）で表わされる。
【化２７】
2010122817.tif 000029
式（ＩＩ）中，Ｒ３は，Ｈ，又はＣ1-3アルキル基を示し，好ましくは，Ｈ，又はメチル基である。Ｒ４は，Ｃ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，Ｃ2-7アルキニレン基，又は式（−ＣＯＯ−Ｒ５−で示される基）を示す。ここで，Ｒ５はＣ1-8アルキレン基，Ｃ2-7アルケニレン基，又はＣ2-7アルキニレン基を示す。Ｒ４及びＲ５は，好ましくはＣ1-5アルキル基であり，より好ましくはＣ1-3アルキル基である。Ｒ４及びＲ５は，直鎖でも分鎖でもよいが，直鎖の方が好ましい。また，式（ＩＩ）中，ｎ３及びｎ４は同一でも異なってもよく，２０〜１５００の整数があげられ，１００〜１０００が好ましく，２００〜８００がより好ましい。なお，上記塩基性コポリマーは，公知の方法で製造したものでもよく，市販の塩基性コポリマーでもよい。
【０１４２】
本発明のコーティング層に含まれる塩基性コポリマーの数平均分子量としては，１×１０４〜５×１０５があげられる。数平均分子量が小さすぎても，大きすぎても，コーティング層が均一になりにくい。すなわち，所望の厚みを得ることが難しい。そのため，塩基性コポリマーの数平均分子量としては，５×１０４〜３×１０５が好ましく，１×１０５〜３×１０５がより好ましい。本発明のコーティング層に含まれる塩基性コポリマー中のＭＰＣと塩基性モノマーのモル比（ｎ３：ｎ４）としては，１：１０〜１０：１があげられる。塩基性コポリマー中，ＭＰＣ比が高いと呼吸補助チューブと塩基性コポリマーの結合力が低下する。一方，塩基性モノマー比が高いと，生体親和性が低下する。よって，コーティング層中のＭＰＣと塩基性モノマーのモル比（ｎ３：ｎ４）としては，１：５〜５：１が好ましく，１：３〜３：１がより好ましい。
【０１４３】
本発明において，塩基性コポリマーを含むコーティング層は，塩基性コポリマー中の塩基が，呼吸補助チューブの表面に存在するカルボキシル基やグルリシル基などと反応し，イオン結合で結合している。よって，得られるコーティング層は，細胞膜のような二重膜状になる。この二重膜状のコーティング層は，生体内の細胞やタンパク質との接着性が低い。よって，このようなコーティング層を有する呼吸補助チューブは，患者の生体組織に与える影響が少ないので，呼吸補助チューブ使用後に炎症がおこる可能性を軽減することができる。よって，塩基性コポリマーを含むコーティング層を有する呼吸補助チューブは，好適に生体内に使用することができる。
【０１４４】
次に，疎水性モノマーについて説明する。
本発明の疎水性モノマーとして，下記式（ＶＩＩＩ）に示す化合物があげられる。
【化２８】
2010122817.tif 000030
式（ＶＩＩＩ）中，Ｒ８は，Ｈ又はＣ1-3アルキル基を示し，好ましくはＨ又はメチル基である。Ｒ９は，Ｃ4-15アルキル基，Ｃ4-15アルケニル基，又はＣ4-15アルキニル基を示し，好ましくはＣ4-10アルキル基，Ｃ5-10アルケニル基，又はＣ5-10アルキニル基であり，より好ましくはＣ4-8アルキル基である。Ｒ９は，直鎖であっても，分鎖であってもよく，特に限定されない。なお，上記式（ＶＩＩＩ）に示されるようなメタクリル酸エステルは公知であり，当業者であれば適宜製造することができる。
【０１４５】
ＭＰＣモノマーと疎水性モノマーを反応させて得られるコポリマー（以下，「疎水性コポリマー」ともいう）について説明する。疎水性コポリマーは，下記式（Ｉ）で表わされる。
【化２９】
2010122817.tif 000031
式（Ｉ）中，Ｒ１は，Ｈ，又はＣ1-3アルキル基を示し，好ましくは，Ｈ又はメチル基である。Ｒ２は，Ｃ4-15アルキル基，Ｃ4-15アルケニル基，又はＣ4-15アルキニル基を示し，好ましくは，Ｃ4-8アルキル基である。Ｒ２は，直鎖であっても，分鎖であってもよく，特に限定されない。ｎ１及びｎ２は同一でも異なってもよく，２０〜１５００の整数があげられ，１００〜１１００が好ましく，１５０〜８００がより好ましい。なお，上記疎水性コポリマーは，公知の方法で製造したものでもよく，市販の塩基性コポリマーでもよい。
【０１４６】
本発明のコーティング層に含まれる疎水性コポリマーの数平均分子量としては，１×１０４〜５×１０５があげられ，５×１０４〜４×１０５が好ましく，１×１０５〜３×１０５がより好ましい。疎水性コポリマー中のＭＰＣと疎水性モノマーのモル比（ｎ１：ｎ２）としては，１：１０〜１０：１があげられる。疎水性コポリマー中，ＭＰＣ比が大きいと，疎水性コポリマーと呼吸補助チューブとの結合力が低下する。一方，疎水性モノマー比が大きい，生体親和性が低下する。よって，コポリマー中のＭＰＣと疎水性モノマーのモル比（ｎ１：ｎ２）としては，１：５〜５：１が好ましく，１：３〜３：１がより好ましい。
【０１４７】
本発明において，疎水性コポリマーを含むコーティング層は，塩基性コポリマー中の疎水性基が，呼吸補助チューブの表面に存在する疎水性基と疎水結合により結合している。これにより，得られるコーティング層は，細胞膜のような二重膜状になる。このコーティング層は，生体内の細胞やタンパク質との接着性が低い。よって，このようなコーティング層を有する呼吸補助チューブは，患者の生体組織に与える影響が少ないので，呼吸補助チューブ使用後に炎症がおこる可能性を軽減することができる。よって，疎水性コポリマーを含むコーティング層を有する呼吸補助チューブは，好適に生体内に使用することができる。
【０１４８】
従来の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブ表面と生体組織の細胞表面との接着性が高いため，呼吸補助チューブを生体内から取り出すとき，生体組織の細胞が剥離されていた。そのため，従来の呼吸補助チューブは，細胞の剥離が原因で炎症反応が起こるという問題があった。しかし，後述する実施例に示されたとおり，本発明の呼吸補助チューブは，着脱時，生体組織の細胞が呼吸補助チューブに接着し剥離される事態を防ぐことができる。よって，本発明の呼吸補助チューブは，生体組織の損傷を防ぐことができる。その結果，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブ使用による炎症反応を回避することができる。さらに，後述する実施例に示されたとおり，本発明の呼吸補助チューブは，着脱時に生体組織を損傷させないので，気管内の繊毛が抜ける事態を防ぐことができる。よって，痰を排出する繊毛の機能が損なわれないので，本発明の呼吸補助チューブは，痰が肺に入ることでおこる肺炎を回避することができる。さらに，後述する実施例に示されたとおり，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブの使用時又は着脱時に，チューブと生体組織とが擦れても摩擦を生じない。よって，呼吸補助チューブと接触する生体組織が損傷する事態が防止される。よって，組織損傷後の患者自身の治癒力による肉芽形成や瘢痕形成が回避される。したがって，本発明の呼吸補助チューブは，肉芽形成や瘢痕形成により引き起こされる呼吸障害などの疾患を回避することができる。
【０１４９】
本発明のさらに好ましい態様は，呼吸補助チューブのコーティング層に，トレハロースを含む。トレハロースには，互いに結合様式が相違するα，α体，α，β体及びβ，β体と呼ばれる３種類の異性体が存在する。本発明において，これら異性体の１又は複数が全体として有効量含まれてさえいれば，その調製方法，純度及び性状は問わない。本発明において，コーティング層中，ＭＰＣポリマー，疎水性コポリマー，又は塩基性コポリマーと，トレハロースの全量を１００重量部としたときに，コーティング層に含まれるトレハロースの量は，０．１〜４０重量部があげられ，０．５〜２０重量部が好ましく，１〜１０重量部がさらに好ましい。呼吸補助チューブは，コーティング層にトレハロースを含むことで，生体適合性がさらによくなる。さらに，コーティング層にトレハロースを含むことで，ＭＰＣポリマー，疎水性コポリマー，又は塩基性コポリマーの呼吸補助チューブへの結合性が高くなる。  
【０１５０】
次に，呼吸補助チューブのコーティング層を作製する方法を説明する。
本発明の呼吸補助チューブコーティング層を作製する方法は，コーティング剤を含むコーティング液でコーティングするコーティング工程を含む。なお，本発明において，コーティング剤は，ＭＰＣポリマー，疎水性コポリマー，又は塩基性コポリマーのいずれか１又は２以上を含む。本発明において，コーティング剤は，トレハロースをさらに含んでもよい。本方法において，呼吸補助チューブにコーティング液をコーティング方法は，浸漬法，ブラシ塗布法，スプレー法，又はスピンコート法など，公知の方法を用いればよい。
【０１５１】
コーティング液中のＭＰＣポリマー，疎水性コポリマー，又は塩基性コポリマーの量は，コーティング液の全重量を１００重量部としたとき，０．０１〜５０重量部があげられる。コーティング液中のポリマー又はコポリマーの量が多すぎると，コーティング液の粘度が高くなる。そのため，呼吸補助チューブのコーティング層の厚みは，不均一になりやすくなる。一方，コーティング液中のポリマー又はコポリマーの量が少なすぎると，所望のコーティング層を得るために，コーティング回数を増やさなければならず，手間がかかる。そのため，コーティング液中，ポリマー又はコポリマーの量としては，０．１〜３０重量部が好ましく，０．５〜１０重量部がより好ましい。本発明において，コーティング液にさらにトレハロースを含む場合，トレハロースの量は，コーティング液の全重量を１００重量部としたとき，０．１〜２０重量部があげられ，好ましくは０．５〜１５重量部であり，さらに好ましくは１〜１０重量部である。
【０１５２】
本発明のコーティング工程で用いるコーティング液は，溶液状，又はスラリー状で用いることができる。コーティング層の厚みを均一にするためには，コーティング液は，溶液状（コーティング溶液）で用いることが好ましい。コーティング溶液は，コーティング剤を，溶媒に溶解して調整すればよい。このような溶媒として，例えば，水，酢酸緩衝液，リン酸緩衝液，トリス−塩酸緩衝液，炭酸緩衝液，グッドの緩衝液等の各種緩衝溶液；メタノール，エタノール，プロパノール，エチレングリコール，グリセリン，ジメチルスルオキシド，ジメチルホルムアミド等の各種有機溶媒の単独液あるいは２種以上の混合液が挙げられる。当業者であれば，呼吸補助チューブの材質やコーティング剤の性質等に応じて適宜選択して用いることができる。
【０１５３】
本発明のコーティング工程を，浸漬法をもとに具体的に説明する。浸漬法では，本発明のコーティング工程は，呼吸補助チューブをコーティング液中に浸漬する浸漬工程と，浸漬した呼吸補助チューブを取り出して乾燥させる乾燥工程とを含む。本発明において，浸漬工程中の，コーティング液の温度は５℃〜１００℃があげられる。コーティング液の温度が高すぎると，コーティング液の粘性が低下し，呼吸補助チューブに付着させにくくなる。一方，コーティング液の温度が低すぎると，コーティング液の粘性が上昇し，呼吸補助チューブのコーティング層の厚さを均一にすることが難しくなる。よって，コーティング液の温度は，１０〜５０℃が好ましく，１５〜３０℃がより好ましい。浸漬時間としては，５秒〜５時間があげられる。本発明において，乾燥工程中の温度は，特に限定されず，５〜１００℃があげられる。乾燥工程は，無風下，又は０．１ｍ／ｓ〜１０ｍ／ｓの風速下で行えばよい。また，本発明において，浸漬工程及び乾燥工程ともに，常圧下で行ってもよいし，加圧下でも行ってもよい。当業者であれば，用いる呼吸補助チューブの材料やコーティング液の特性に応じて，適宜設定することができる。
【０１５４】
本発明において，コーティングは１回又は複数回行う。コーティングを複数回行う場合，コーティング回数は２〜２０回があげられるが，２１回以上行ってもよい。また，コーティングを複数回行う場合は，同一の方法でコーティングを行ってもよいし，異なる方法でコーティングを行ってもよい。本発明において，コーティングにより形成されるコーティング層の厚みとしては，１×１００〜１×１０４μｍがあげられ，好ましくは５×１００〜１×１０３μｍであり，より好ましくは１×１０１〜５×１０２μｍである。当業者であれば，コーティング回数等を変更することによって，使用目的に応じて適宜コーティング層の厚みを調整することができる。そして，当業者であれば，公知の膜厚計を用いて，コーティング層の厚さを測定することができる。
【０１５５】
本発明において，呼吸補助チューブにコーティング層を作製する箇所として，呼吸補助チューブの使用時又は着脱時に生体組織と接触する全体部分又は一部分があげられる。当業者であれば，呼吸補助チューブの使用目的に応じて，呼吸補助チューブと生体組織の接触部位を把握することができる。なお，本発明において，コーティングする呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブ外表面全体をコーティングしてもよいし，生体組織と接触する箇所のみをコーティングしてもよい。例えば，カフ付呼吸補助チューブをコーティングする場合，カフ付呼吸補助チューブは，その外表面を全部コーティングされてもよいし，生体組織と接触するカフ部分のみをコーティングされてもよい。なお，呼吸補助チューブのコーティングは，外表面全体に加えて，呼吸補助チューブの内腔壁全体に行ってもよい。呼吸補助チューブの外表面と内腔壁をコーティングすることによって，菌体外多糖からなるバイオフィルムが呼吸補助チューブに付着できなくなる。このバイオフィルムは，細菌から呼吸補助チューブ表面に産生され，増殖場所に細菌を付着させたり，外的な攻撃から細菌を守ったりする役割を担う。よって，呼吸補助チューブの外表面に加えて内腔壁全体もコーティングした呼吸補助チューブは，長期にわたって呼吸管理が必要な患者において，呼吸補助チューブ上に細菌が増殖（バイオフィルム形成）するのを防ぐことができる。よって，患者が細菌性の人工呼吸器関連肺炎（Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（ＶＡＰ））に罹患する事態を回避することができる。
【０１５６】
本発明の呼吸補助チューブは，呼吸を確保するために，口，鼻腔，又は切開口から挿管して用いることができる。上記のとおり，ＭＰＣポリマーでコーティングした本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブの使用時および着脱時において，生体組織への損傷を防ぐことができる。その結果，呼吸補助チューブ使用時における炎症反応を回避することができる。また，本発明の呼吸補助チューブは，術後肺炎などが発症するリスクを軽減することができる。さらに，本発明の呼吸補助チューブは，肉芽形成又は瘢痕形成を防ぐことができる。さらに，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブの製造材料である可塑剤が，生体組織に移行する事態を防ぐことができる。さらに，本発明の呼吸補助チューブは，使用中に呼吸補助チューブ内にバイオフィルムが形成される事態を防ぐことができる。従って，本発明の呼吸補助チューブは，呼吸補助チューブを生体内で短時間使用することで起こりうる呼吸器合併症（術後肺炎，術後無気肺，呼吸不全など）を回避することができることに加えて，呼吸補助チューブを生体内で長期間使用することで起こりうる人工呼吸器関連肺炎をも回避することができる。
【０１５７】
以下，本発明の実施例を説明する。しかし，本発明は，実施例に限定されることはなく，当業者であれば，適宜変更を加えることができる。特に，本発明のコーティング層は，親水性及び疎水性を有しており，ＭＰＣとある程度類似した構造を有するポリマーを含むことで，効果を発揮する。よって，本発明は，以下に説明するＭＰＣ等に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１５８】
呼吸補助チューブとして，カフ付気管チューブを用いた。カフ付気管チューブをコーティング溶液でコーティング後，イヌの気管に挿入した。挿入４〜５時間後，カフ付気管チューブを取り外し，カフ付気管チューブに付着する細胞量と，イヌの気管損傷を調べた。なお，本発明のポリマーとして，２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とｎ−ブチルメタクリレートからなるコポリマー（ＰＭＢ３０７０）（日油社製）を用いた。ＰＭＢ３０７０の溶媒は，１００％エタノールを用いた。なお，ＰＭＢ３０７０は，上記式（Ｉ）であらわされ，Ｒ１メチル基，Ｒ２はブチル基，ｎ１は約３００，ｎ２は約７００である。また，ＰＭＢ３０７０の数平均分子量は，２．５×１０５である。【０１５９】
ＰＭＢ３０７０は，０．５重量％又は５．０重量％となるように，１００％エタノールで溶解した。カフ付気管チューブは，それぞれのコーティング溶液に浸漬することでコーティングした。下記の表１にコーティング条件を示した。
【表１】
2010122817.tif 000032
【０１６０】
イヌの気管から脱管したカフ付気管チューブに付着した細胞量は，Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ染色で染色して調べた。その結果を図２〜図３に示した。図２は，Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ染色したカフ付気管チューブの図面に替わる写真である。図２に示したとおり，０．５重量％ＰＭＢ３０７０溶液で１０回コーティングしたカフ付気管チューブ，及び５．０重量％ＰＭＢ３０７０溶液で１回コーティングしたカフ付気管チューブは，コントロールと比較して，カフ付気管チューブに付着した細胞量が少ないことが分かった。【０１６１】
図３は，Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ染色したカフ部の図面に替わる写真を示す。図３Ａ〜図３Ｃは，ＰＭＢ３０７０コーティングしていない気管内チューブのカフ部（コントロール）の写真である。図３Ｄ〜図３Ｆは，０．５重量％ＰＭＢ３０７０を用いて１０回コーティングした（０．５％ＰＭＢ３０７０×１０）気管内チューブのカフ部の写真である。図３Ｇ〜図３Ｉは，５．０重量％ＰＭＢ３０７０で１回コーティングした（５．０％ＰＭＢ３０７０×１）気管内チューブのカフ部の写真である。図３Ａ，図３Ｄ，及び図３Ｇは，１倍率のカフ部の写真である。図３Ｂ，図３Ｅ，及び図３Ｈは，カフ部を５０倍で撮影した顕微鏡写真である。図３Ｃ，図３Ｆ，及び図３Ｉは，カフ部を４００倍で撮影した顕微鏡写真である。この結果，コントロール（図３Ａ〜図３Ｃ）には，イヌの気管粘膜の細胞が接着しているのに対し，０．５％ＰＭＢ３０７０×１０（図３Ｄ〜図３Ｆ）は，カフ部全体的が薄く染色されているが，細胞の接着はあまり見られなかった。さらに，５．０％ＰＭＢ３０７０×１（図３Ｇ〜図３Ｉ）では，カフ部は全く染色されておらず，細胞付着も見られなかった。このことから，気管内チューブをＰＭＢ３０７０でコーティングすることによって，気管内チューブが接着した組織表面の細胞の剥離を効果的に防ぐことができることが示された。【０１６２】
次に，Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ染色した部分を２値化して，その割合を画像ソフトで算出した。その結果を図４に示した。図４Ａの縦軸は，染色された領域の割合（％）を示す。図４Ｂの縦軸は，コントロールの染色領域の割合を１００％としたとき，他の条件のカフ部の染色割合を示す。図４Ａ及び図４Ｂで示したように，コントロールと比較して，０．５％ＰＭＢ３０７０×１０は，細胞接着が約４０％抑制されることが分かった。さらに，５．０％ＰＭＢ３０７０×１は，コントロールと比較して，９９％以上細胞接着が抑制されることが分かった。このことからも，気管内チューブをＰＭＢ３０７０でコーティングすることによって，気管内チューブが接着した組織表面の細胞の剥離を効果的に防ぐことができることが分かる。
【実施例２】
【０１６３】
イヌに，カフ付気管チューブを４〜５時間挿入後，イヌを安楽殺し，カフ付気管チューブを脱管した。脱管後，解剖し，気管の損傷具合を観察した。その結果を図５に示した。図５Ａは，ＰＭＢ３０７０未処理（コントロール）のカフ付気管チューブを挿入したイヌの気管を示す。図５Ｂは，５．０重量％ＰＭＢ３０７０で１回コーティングした（５．０％ＰＭＢ３０７０×１）カフ付気管チューブを挿入したイヌの気管を示す。この結果，コントロールでは，気管粘膜の剥離が認められた（図５Ａ）。一方，５．０％ＰＭＢ３０７０×１では気管の粘膜細胞の剥離が認められなかった（図５Ｂ）。すなわち，気管内チューブをＰＭＢ３０７０でコーティングすることによって，挿入した部位の細胞の剥離を防ぐことができることが示された。
【実施例３】
【０１６４】
３５ｍｍディッシュに各種コーティング液１００μＬを塗布（コーティング）し，４０℃で３０分間乾燥した。乾燥後，３５ｍｍディッシュをクリーンベンチ内で３０分間，ＵＶ滅菌した。滅菌した３５ｍｍディッシュをＰＢＳ（−）で２回洗浄し，Ｌ９２９細胞を播種した。播種後，細胞は３〜４日間培養した。その結果を図６に示した。細胞培養培地には，ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を添加した培地を用いた。コントロールとして，コーティング液でコーティングしていない３５ｍｍディッシュを用いた。コーティング液は，ＰＭＢ３０７０とトレハロースを５０％エタノール溶液に溶解したものを用いた。ＰＭＢ３０７０とトレハロースの濃度を下記表２に示した。
【表２】
2010122817.tif 000033
【０１６５】
図６は，ＰＭＢ３０７０及びトレハロースでコーティングすることによって，細胞接着性が低下することを示す図面に替わる写真を示す。その結果，コントロール（図６Ａ）と比較して，ＰＭＢ３０７０及びトレハロースでコーティングしたディッシュは細胞接着性が低下することが示された。また，コーティング液中のＰＭＢ３０７０濃度が高くなるにつれて，細胞接着性が低下することが示された。以上より，ＰＭＢ３０７０及びトレハロースを含むコーティング液で，呼吸補助チューブをコーティングすることで，呼吸補助チューブの細胞（組織）接着性が低下するといえる。すなわち，ＰＭＢ３０７０及びトレハロースで呼吸補助チューブをコーティングすることによって，呼吸補助チューブを取り外す際に引き起こる細胞の剥離を防ぐことができることが示されたといえる。
【実施例４】
【０１６６】
ＰＭＢ３０７０でコーティングした気管チューブによる気管粘膜損傷抑制を検討した。カフ付気管チューブのカフ部にＰＭＢ３０７０ポリマーをコーティングしたもの（５．０％ＰＭＢ３０７０）と処理していないもの（コントロール）を，イヌの気管に挿入した。挿入４〜５時間後，カフ付気管内チューブを取り外し，気管組織を採材した。採材したカフ付気管チューブのカフ部があたっていると思われる部分をデジタルカメラにて撮影後，十分量の１０％中性ホルマリン溶液に浸し，組織を約１週間固定した。固定後，気管組織を十分に洗浄し，脱灰液に３〜４時間浸し，脱灰した。脱灰後，アルコールにて脱水・脱脂を行い，さらにキシレンに浸透させ，アルコールを除去した。十分にアルコールを除去した後，パラフィンに浸透させ包埋した。パラフィンが固まり，ブロックが作製されたら，ミクロトームにて薄切片を作製した。切片をＨＥ（ヘマトキシリン−エオジン）染色し，顕微鏡（倍率：１００倍，２００倍）で観察した。その結果を図７に示した。【０１６７】
図７Ａ及び図７Ｂはコントロール（コーティングなし），図７Ｃ及び図７Ｄは，５．０％ＰＭＢ３０７０を含む液でコーティングしたカフ付気管チューブを挿入した，イヌの気管組織を示す図面に替わる写真をしめす。ＰＭＢ３０７０をコーティングしていないコントロールのカフ付気管チューブを挿入したイヌの気管組織（図７Ａ及び図７Ｂ）は，上皮層の一部が薄くなっており，さらには剥離している部分も見られる。そして，マクロファージなどの好中球がところどころ見られ（黒っぽい球状の細胞），炎症が誘起されている。一方，ＰＭＢ３０７０をコーティングしたカフ付気管チューブを挿入したイヌの気管組織（図７Ｃ及び図７Ｄ）では，上皮細胞の剥離がなく，均一な粘膜層が維持されている。また，好中球の遊走が見られず，炎症がほとんど起こっていないことが示された。【０１６８】
上記のとおり，ＰＭＢ３０７０をコーティングしたカフ付気管チューブを着脱したイヌの気管組織では，上皮細胞が剥離していない（図７Ｃ及び図７Ｄ）。よって，カフ付気管チューブをＰＭＢ３０７０でコーティングすることによって，カフ付気管チューブの使用時および着脱時，チューブと気管組織とが擦れて，気管組織が損傷する事態を防止することができることが示された。【０１６９】
そして，図７Ａ及び図７Ｂでは，粘膜下組織の深部まで炎症が誘起されていることから，カフ付気管チューブから可塑剤が気管組織に移行している可能性が示唆される。一方，図７Ｃ及び図７Ｄでは，粘膜下組織の深部に炎症が見られない。よって，カフ付気管チューブをＰＭＢ３０７０でコーティングすることによって，カフ付気管チューブから可塑剤が気管組織に移行する事態を防止することができることが示された。
【実施例５】
【０１７０】
実施例５では，ＭＰＣコーティングによる可塑剤溶出防止効果について検討した。すなわち，たとえば気管チューブに含まれる可塑剤であるフタル酸ビス(２−エチルヘキシル)(ＤＥＨＰ)が細胞の炎症を誘起している可能性があると考えた。そこで，コーティング層（ＭＰＣコーティング）を形成することによってＤＥＨＰの溶出が抑制されているか検討した。【０１７１】
ポリ塩化ビニル製のシート（ＰＶＣシート）用意した。本実施例では，２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とｎ−ブチルメタクリレートからなるコポリマー（ＰＭＢ３０７０）（日油社製）を用いた。ＰＭＢ３０７０は，０．５重量％となるように，１００％エタノールで溶解した。【０１７２】
ＰＭＢ３０７０溶液を用いて一度コーティングしたＰＶＣシート[ＭＰＣ（１×)]，ＰＭＢ３０７０溶液を用いて三度コーティングしたＰＶＣシート[ＭＰＣ（３×）]，及びコーティングしないＰＶＣシート（対照実験：[ＭＰＣ−]）を用意した。それぞれのシートを超純水５０ｍｌに浸漬し，３７℃に維持した。０．５，１，２，４，６，８，１２，２４，７２ｈの各時間に浸漬液を採取し，吸光光度計にて２００ｎｍ〜５００ｎｍの吸光スペクトルを測定した。【０１７３】
図８は，ＭＰＣコーティングによる可塑剤溶出防止の可能性を示すために吸光スペクトルを測定した結果を示す図面に替わるグラフである。図８（ａ）は，浸漬を開始してから１２時間後の浸漬液の吸光スペクトルを示す。図８（ｂ）は，浸漬を開始してから２４時間後の浸漬液の吸光スペクトルを示す。図８（ａ）から，１２時間後の時点で，ＭＰＣコーティングしていないＰＶＣシートにおいて，２７０ｎｍ付近に強い吸収が観測された。これは，ＤＥＨＰが溶出したことを意味する。一方ＭＰＣコーティングを行うことによってＤＥＨＰの溶出が抑制されることが確認された。さらにＭＰＣを積層することで溶出効果が増強されることも明らかとなった。図８（ｂ）から，２４時間後では，１２時間後と比較してＤＥＨＰの溶出が増加することがわかる。一方，ＭＰＣコーティングを行うことによって，２４時間後においても，ＤＥＨＰの溶出が抑制されることがわかった。【０１７４】
図９は，ＭＰＣコート回数を変化させたときのＤＥＨＰ溶出の時間変化を示す図面に替わるグラフである。ＭＰＣコーティングしていないＰＶＣシートでは浸漬を開始してから１時間後からＤＥＨＰの溶出が見られ，８時間付近で一度定常状態に達した。ＤＥＨＰの溶出は，浸漬を開始してから１２時間後あたりから増加する傾向にあった。一方，ＭＰＣコーティングによってＤＥＨＰの溶出が抑制されることが明確に確認された。さらに，定常状態にあるＤＥＨＰの溶出量は，ＭＰＣ−（対照実験）,ＭＰＣ（１×）,ＭＰＣ（３×）の順番に減少した。このことから，ＭＰＣコーティングを積層することによってＤＥＨＰの溶出をより抑制できることが明らかとなった。この結果は，ＰＶＣシートから溶出したＤＥＨＰがＭＰＣによってトラップされている可能性を示唆している。
【実施例６】
【０１７５】
実施例６では，可塑剤が溶出することによって生じる炎症反応のＭＰＣコーティングによる抑制効果について検討した。ＤＥＨＰを含まないＰＶＣシート(ＤＥＨＰ−),ＭＰＣをコーティングしていないＰＶＣシート(ＭＰＣ−),ＭＰＣを一回コーティングしたＰＶＣシート[ＭＰＣ(１ｘ)],ＭＰＣを三回コーティングしたＰＶＣシート[ＭＰＣ(３ｘ)]を用意した。それぞれのシートを１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中に浸漬し，８時間３７℃で放置した。その間，０，１，２，４，８時間後に培地を採取した。対照実験として，ＰＶＣシートを含まない通常の培地(-)も３７℃で保温し，同様の時間に培地を採取した。６ウェル中で培養しているＲＡＷ２６４．７細胞に上記ＰＶＣ漬浸培地を加えて，８時間培養後，培地中のＴＮＦ−α及びプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を，ＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。その結果を図１０に示す。【０１７６】
図１０は，ＰＶＣから放出されるＤＥＨＰ由来炎症反応のＭＰＣコーティングによる抑制効果を示す図面に替わるグラフである。図１０（ａ）は，培地中のＴＮＦ−αの測定結果を示す。図１０（ｂ）は，培地中のプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の測定結果を示す。図１０から，ＤＥＨＰを含まないＰＶＣシート(ＤＥＨＰ−)を浸漬した培地を用いてもＴＮＦ−αやＰＧＥ２の上昇は確認されなかった。一方，ＤＥＨＰを含む通常のＰＶＣシートを浸漬した培地を用いると，ＴＮＦ−α及びＰＧＥ２の経時的な産生昂進が確認された。よって，ＰＶＣシートからＤＥＨＰが溶出され，炎症反応が惹起さることが明らかとなった。【０１７７】
図１１は，８時間ＰＶＣシートを浸漬した培地を用いたＰＶＣから放出されるＤＥＨＰ由来炎症反応を示す図面に替わるグラフである。図１１（ａ）は，培地中のＴＮＦ−αの測定結果を示す。図１１（ｂ）は，培地中のプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の測定結果を示す。実験によって，ＰＶＣシートから溶出されるＤＥＨＰによって，ＴＮＦ−αやＰＧＥ２の産生が上昇し，炎症反応が誘起されることが確認された。さらに，ＤＥＨＰによって生じる炎症反応は，ＭＰＣコーティングを行うことによって明らかに抑制されることがわかった。この結果から，ＭＰＣコーティングは生体にとって有害となりえるＤＥＨＰのＰＶＣからの溶出を抑制できることが明らかとなった。ＤＥＨＰの溶出抑制効果は，ＭＰＣコーティング層を積層することによって増強されることもわかった。
MPCコーティングチューブによる
気道粘膜損傷予防効果の検討
【実施例７】
【０１７８】
実施例７では，ＰＶＣチューブが気道粘膜に与える組織損傷が，ＭＰＣコーティングを行うことによって抑制されるか否かを検討した。
ＭＰＣコーティングを行ったＰＶＣ製呼吸補助チューブ及びＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ[ＭＰＣコーティング（１ｘ）及びＭＰＣ−]を挿管したイヌからカフ部に接触していた部位及びその周囲の気管壁を採材した。採取した組織を１０％ホルマリン固定後にパラフィン包埋切片を作製した。切片をヘマトキシリン-エオジン染色 (ＨＥ染色)，糖質の一般染色として用いられるＰＡＳ染色を行い，組織学的に解析した。【０１７９】
図１２は，ＨＥ染色の結果を示す図面に替わる写真である。図１２（ａ）はＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣ−）のＨＥ染色の結果を示す。図１２（ｂ）は図１２（ａ）の拡大図を示す。図１２（ｃ）はＭＰＣコーティングを行ったＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣコーティング（１ｘ））のＨＥ染色の結果を示す。図１２（ｄ）は図１２（ｃ）の拡大図を示す。図１２から，気道粘膜組織がカフ部に接触することによって大きく損傷されることが明らかとなった。さらに，組織損傷がMPCコーティングを行うことによって抑制されることがわかった。【０１８０】
図１３は，ＰＡＳ染色の結果を示す図面に替わる写真である。図１３（ａ）はＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣ−）のＰＡＳ染色の結果を示す。図１３（ｂ）は図１３（ａ）の拡大図を示す。図１３（ｃ）はＭＰＣコーティングを行ったＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣコーティング（１ｘ））のＰＡＳ染色の結果を示す。図１３（ｄ）は図１３（ｃ）の拡大図を示す。図１３から，粘液分泌を司る杯細胞 (矢印)の産生が気道粘膜損傷に伴って昂進していることが明らかとなった。さらにＭＰＣコーティングを行うことによって杯産生昂進が抑制される傾向にあることが明らかとなった。【０１８１】
図１４は，気管粘膜上皮の剥離が認められた周囲組織におけるＨＥ染色及びＰＡＳ染色の結果を示す図面に替わる写真である。図１４（ａ）は，ＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣ−）のＨＥ染色の結果を示す。図１４（ｂ）は，ＭＰＣコーティングを行っていないＰＶＣ製呼吸補助チューブ（ＭＰＣ−）のＰＡＳ染色の結果を示す。図１４から，気管粘膜上皮の剥離が認められた周囲組織でも杯細胞の著しい増加が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０１８２】
本発明は，医療機器産業で広く利用されうる。
【図１】
2010122817.tif 000050
【図２】
2010122817.tif 000051
【図３】
2010122817.tif 000052
【図４】
2010122817.tif 000053
【図５】
2010122817.tif 000054
【図６】
2010122817.tif 000055
【図７】
2010122817.tif 000056
【図８】
2010122817.tif 000057
【図９】
2010122817.tif 000058
【図１０】
2010122817.tif 000059
【図１１】
2010122817.tif 000060
【図１２】
2010122817.tif 000061
【図１３】
2010122817.tif 000062
【図１４】
2010122817.tif 000063
【国際調査報告】
2010122817.tif 000064
2010122817.tif 000065
2010122817.tif 000066
2010122817.tif 000067