(57)【要約】  本願は、新規なピリミジン誘導体を、安価かつ工業的に入手容易な化合物から製造する方法、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要中間体の製造方法を提供することを課題とする。この課題は、例えば、下記式（１）で表される化合物と（ＯＲ1）3Ｐで表される化合物を反応させて得られる下記式（３）で表されるホスホン酸エステルと、下記式（４）で表わされる化合物を塩基の存在下で反応させて下記式（５）で表わされるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体を得ることにより解決される。【化１】2010047296.tif 000026
2010047296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2010047296.tif 000020
（式中、Ｘは脱離基を示す）で表される化合物に対し、下記式（２）：
【化２】
2010047296.tif 000021
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基を表す）で表される化合物を作用させ、下記式（３）：
【化３】
2010047296.tif 000022
（式中、Ｒ１は前記に同じ）で表されるホスホン酸エステルを製造した後、当該化合物（３）を、単離することなく、反応混合物から直接結晶として取得することを特徴とする、前記式（３）で表されるホスホン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
前記式（３）で表されるホスホン酸エステルと、下記式（４）：
【化４】
2010047296.tif 000023
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基を表す）で表される化合物を、塩基の存在下で反応させることを特徴とする、下記式（５）：
【化５】
2010047296.tif 000024
（式中、Ｒ２は前記と同じである）で表される、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体の製造方法。
【請求項３】
前記式（３）で表されるホスホン酸エステルが、請求項１に記載の方法によって製造されたものである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘが塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
下記式（３）：
【化６】
2010047296.tif 000025
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基を表す）で表される、ピリミジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１がメチル基である、請求項６に記載のピリミジン誘導体。
【請求項８】
２θ＝９．８ｏ、１７．４ｏ、１８．０ｏ、１８．８ｏ、２０．５ｏ、２０．９ｏ、２２．１ｏ、２３．９ｏ、２４．７ｏ、および２９．６ｏにおいて特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項７に記載のピリミジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ピリミジン誘導体およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−[２−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]ビニル](４Ｒ，６Ｓ)−２，２−ジメチル[１，３]ジオキサン−４−イル）アセテートは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要中間体であり、以下のような製造方法が知られている。【０００３】
i）ジフェニル[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル]ホスフィンオキシドと、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル１，３ジオキサン−４−イル]アセテートをナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下で反応させる方法（特許文献１）。【０００４】
ii）トリフェニル[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル]ホスホニウムブロミドと、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ)−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートを炭酸カリウムの存在下で反応させる方法（特許文献２）。【０００５】
iii）５−ホルミル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジンと、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ)−６−[（ジメチルホスホリル）メチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートを反応させる方法（特許文献３）。【０００６】
iv）トリイソプロピル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル］ホスホニウムトリフルオロアセテートと、メチル  ３−ホルミル−（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピオネートを塩基の存在下反応させ、メチル  ５−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル）−（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４（Ｅ）−ペンテノエートを一旦合成したのち、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−[２−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]ビニル](４Ｒ，６Ｓ)−２，２−ジメチル[１，３]ジオキサン−４−イル）アセテートへと誘導する方法（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０００／０４９０１４
【特許文献２】ＷＯ２００５／０５４２０７
【特許文献３】ＣＮ１６８７０８７
【特許文献４】ＷＯ２００７／０１７１１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、i）の製造方法では、高価なエチルジフェニルホスフィナイトを使用する必要があり、安価な工業的生産が難しい。またii）の方法では、使用するトリフェニル[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル]ホスホニウムブロミドの固体性状が極めて不良であり、工業的使用に適していない。またiii）の方法では、不安定なｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ）−６−[（ジメチルホスホリル）メチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル]アセテートを合成する必要があり、やはり工業的に実施しがたい。更にiv）の方法では、高価なトリフルオロ酢酸を等量用いる必要があり、また増炭反応を２回繰り返すことから、安価な工業生産に適した方法とはいえない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
かかる課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を行った結果、ジメチル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル］ホスホネートに代表される新規なピリミジン誘導体を、安価かつ工業的に入手容易な化合物から製造できることを見出した。また本発明の方法によって合成した当該誘導体を用い、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要中間体である、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−[２−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]ビニル](４Ｒ，６Ｓ)−２，２−ジメチル[１，３]ジオキサン−４−イル）アセテートが製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち本発明は、下記式（１）:【００１１】
【化１】
2010047296.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｘは脱離基を示す）で表される化合物に対し、下記式（２）：【００１３】
【化２】
2010047296.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基を表す。）で表される化合物を作用させ、下記式（３）：【００１５】
【化３】
2010047296.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１は前記に同じ）で表されるホスホン酸エステルを製造した後、当該化合物（３）を、単離することなく、反応混合物から直接結晶として取得することを特徴とする、前記式（３）で表されるホスホン酸エステルの製造方法である。【００１７】
また本発明は、前記式（３）で表されるホスホン酸エステルと、下記式（４）：【００１８】
【化４】
2010047296.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基を表す。）で表される化合物を、塩基の存在下で反応させることを特徴とする、下記式（５）：【００２０】
【化５】
2010047296.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ２は前記と同じである。）で表される、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体の製造方法に関する。【００２２】
また本発明は、下記式（３）：【００２３】
【化６】
2010047296.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基を表す。）で表される、ピリミジン誘導体に関するものである。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の方法によれば、安価な試剤を用い、工業的に有利な形態で、新規なピリミジン誘導体、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重要中間体である、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−[２−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]ビニル](４Ｒ，６Ｓ)−２，２−ジメチル[１，３]ジオキサン−４−イル）アセテートを製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ジメチル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル］ホスホネートの典型的サンプルに対するＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００２８】
まず出発原料となる、一般式（１）：
【００２９】
【化７】
2010047296.tif 000009
【００３０】
で表される化合物は、５−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジンの水酸基を脱離基Ｘに変換することにより製造可能である。
【００３１】
ここでＸは脱離基を表し、Ｘとしては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステル類等を例示することができる。
【００３２】
水酸基からハロゲン原子への置換は、塩化チオニルを用いる方法(塩素原子への置換)、三臭化リンを用いる方法（臭素原子への変換）、ヨウ素およびトリフェニルホスフィンを用いる方法（ヨウ素原子への置換）など、通常水酸基をハロゲン原子に置換する方法を適用すればよい。
【００３３】
またスルホン酸エステルへの変換は、通常、スルホン酸エステルを合成する方法、即ち、塩基存在下にスルホン酸ハロゲン化物またはスルホン酸無水物を作用させる方法で合成可能である。例えば、５-ブロモメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジンは、参考例１の方法にて製造することができる。
【００３４】
前記式（１）で表される化合物に対し、一般式（２）：
【００３５】
【化８】
2010047296.tif 000010
【００３６】
で表される、亜リン酸エステルを作用させ、一般式（３）：
【００３７】
【化９】
2010047296.tif 000011
【００３８】
で表されるホスホン酸エステルを製造する。
【００３９】
ここでＲ１は、置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基を表す。置換基としては、特に限定されるものではないが、アルキル基、ハロゲン原子、トリアルキルシリル基、トリアリールシリル基、アルキルアリールシリル基、アルコキシ基等が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、塩素原子、臭素原子、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基等を例示することができる。
【００４０】
置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基を例示することができる。
【００４１】
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ナフチル基等を例示することができる。
【００４２】
置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ナフチルメチル基等を例示できる。
【００４３】
ホスホン酸エステルを安価にかつ効率的に合成するためのＲ１としては、メチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。従って、用いられる亜リン酸エステルとしては、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチルが好ましく、より好ましくは、亜リン酸トリメチルである。
【００４４】
亜リン酸エステルの使用量は特に制限されるものではないが、通常、前記式（１）で表される化合物のモル当量を基準として、１〜１０倍モル当量の範囲内であり、好ましくは１〜５倍モル当量であり、より好ましくは１〜３倍モル当量の範囲内である。収率よく前記式（３）で表されるホスホン酸エステルを合成するためには、亜リン酸エステルを１倍モル当量以上使用する必要がある。
【００４５】
この反応は無溶媒条件下で実施することもできるし、溶媒存在下で実施してもよい。
【００４６】
用いられる溶媒は特に制限されるものではないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等の酢酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を例示することができる。なかでも芳香族炭化水素類が好適であり、特にトルエンが好ましい。また、これらの溶媒は単独で用いても、２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いても良い。
【００４７】
用いる溶媒量は特に制限されるものではないが、通常、前記式（１）で表される化合物の重量を基準として、１〜５０倍容量であり、好ましくは１〜２０倍容量であり、更に好ましくは１〜１０倍容量である。
【００４８】
反応の温度は、特に制限されるものではないが、通常０℃〜２５０℃の範囲内であり、好ましくは２５℃〜２００℃であり、更に好ましくは５０℃〜２００℃の範囲内である。
【００４９】
反応時間は特に制限されるものではないが、通常、１〜１００時間の範囲内であり、好ましくは１〜７２時間であり、より好ましくは１〜４８時間の範囲内である。
【００５０】
また本反応は大気雰囲気下で実施することもできるが、不活性ガスの雰囲気下で実施することが好ましい。例えばヘリウム、窒素、アルゴン等が好ましく、中でも窒素、アルゴンがより好ましい。
【００５１】
このように脱離基Ｘを持つ化合物と亜リン酸エステルから、ホスホン酸エステルを合成する反応はArbuzov反応として知られている。その反応機構は、下記スキーム１に示すように、まず式（２）で表される、亜リン酸エステルのリン原子が、式（１）で表される化合物の脱離基Ｘと置換反応を起こし、中間体（Ａ）を生成したのち、脱離基Ｘが亜リン酸エステル上の置換基Ｒ１を攻撃し、式（３）で表されるホスホン酸エステルが生成すると同時に、副生成物Ｒ１−Ｘが遊離するものである。
【００５２】
【化１０】
2010047296.tif 000012
【００５３】
本発明の方法では、設備的または経済的観点から工業的な実施が困難なシリカゲルカラムのような精製操作を行わずとも、直接、反応液から目的物である、前記式（３）で表される化合物を、反応に引き続き、連続的に結晶として単離精製することができる。即ち、晶析溶媒として、反応溶媒をそのまま用いることができる。
【００５４】
また、目的とするホスホン酸エステルの溶解度を低下させるために、反応溶媒とは異なる種類の有機溶媒を添加しても良い。添加する溶媒種は特に制限されるものではないが、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類が好ましく、より好ましくはヘキサンである。もちろん、反応溶媒を一旦濃縮したのち、更に異なる溶媒を反応混合物に添加し晶析を実施することも可能である。
【００５５】
また、反応混合物からの結晶化については、通常晶析を行う際に用いられる手法を適宜適用すればよく、特に限定されるものではないが、例えば反応混合物の溶液を加温したのち、冷却することで結晶化する冷却晶析法、反応混合物に種晶を添加し結晶化を促進する方法、反応混合物の溶液を適切な濃度へと濃縮して過飽和溶液としたのち結晶化させる濃縮晶析法、貧溶媒を添加して溶解度を低下させ、結晶化させる方法等を、単独または適宜組み合わせて使用すればよい。
【００５６】
晶析時の温度は特に制限されるものではないが、通常−５０℃〜５０℃の範囲内であり、好ましくは−２５〜３０℃の範囲内であり、より好ましくは−１５℃〜１５℃の範囲内である。
【００５７】
晶析は大気雰囲気下で実施することもできるが、反応に引き続き不活性ガスの雰囲気下で実施することもできる。その際の不活性ガスは、前記の反応条件と同一の気体を例示できる。
【００５８】
また晶析の母液は、場合によっては、過剰に使用した亜リン酸エステルを含んでいるため、この母液を次の反応に直接使用することもできる。
【００５９】
また、例えば、亜リン酸トリメチルのように、亜リン酸エステルの沸点が低ければ（沸点１１１〜１１２℃）、これを反応混合物から濃縮により分離したのち、再利用することも可能である。
【００６０】
また、亜リン酸エステルのアルキル基がメチル基またはエチル基のような低級アルキル基であり、かつＸがハロゲン原子であれば、副生するＲ1−Ｘに相当する化合物も低沸点のハロゲン化アルキルとなり、反応混合物から容易に分離回収することができる。
【００６１】
このように、本発明による前記式（３）で表されるホスホン酸エステルの製造方法は、単に新規なピリミジン誘導体、ならびにそれを利用したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造方法を提供するだけでなく、工業的観点、環境負荷の観点からも優れた製造方法である。
【００６２】
次に、前記式（３）で表される化合物と一般式（４）：
【００６３】
【化１１】
2010047296.tif 000013
【００６４】
で表される化合物を、塩基の存在下で反応させて、一般式（５）：
【００６５】
【化１２】
2010047296.tif 000014
【００６６】
で表されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体を製造する方法について記載する。なお、前記式（３）で表される化合物は、上記の方法によって得られたものでもよいし、その他の方法によって得られたものでもよい。
【００６７】
ここでＲ２は、置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基を表す。置換基としては、Ｒ1と同様のものが挙げられる。
【００６８】
置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基などを例示することができる。
【００６９】
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ナフチル基などを例示することができる。
【００７０】
置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ナフチルメチル基などを例示できる。
【００７１】
なかでも、Ｒ２としてはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
【００７２】
前記式（４）で表される化合物の使用量は特に制限されるものではないが、通常、前記式（３）で表されるホスホン酸エステルのモル当量に対して、０．８〜２．０当量の範囲内であり、好ましくは１．０〜１．５当量の範囲内である。
【００７３】
なお、前記式（４）で表される化合物は、例えば、特許第２５７３８１９号や、Tetrahedron Letters、３１巻、２５４５−２５４８頁、１９９０年に記載された、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ)−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテートに、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン、塩化オキザリルを作用させる製造方法（スワン酸化法）や、参考例２に記載の製造方法で製造することができる。
【００７４】
この反応は、塩基の存在下で実施される。塩基の種類は特に限定されるものではなく、無機塩基または有機塩基を用いることができる。無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム等のアルカリ土類金属水酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物等を例示することができる。
【００７５】
また有機塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアミド型塩基、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニヤ試薬、１，８−ジアザビシクロ[４．５．０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン等の有機アミン塩基等を例示することができる。
【００７６】
中でもリチウムジイソプロピルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドのアミド型塩基が好ましく、より好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【００７７】
この反応は通常不活性ガスの雰囲気下で実施される。例えばヘリウム、窒素、ネオン、アルゴン等が例示でき、中でも窒素、アルゴンが好ましい。
【００７８】
用いる塩基の量は特に制限されるものではないが、通常、前記式（３）で表されるホスホン酸エステルのモル当量に対して、０．８〜２．０当量の範囲内であり、好ましくは１．０〜１．５当量の範囲内であり、より好ましくは、１．０〜１．３当量の範囲内である。
【００７９】
この反応は通常溶媒の存在下で実施される。塩基存在下で反応を行うため、塩基と反応しない溶媒を選択する必要があるが、そのような溶媒であれば、特に制限されるものではない。また溶媒は単独で用いても、２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いても良い。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、エチルベンゼン、ｏ-ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を例示することができる。なかでも芳香族炭化水素類、エーテル類が好適であり、特にトルエン、テトラヒドロフランが好ましい。
【００８０】
溶媒の使用量も特に制限されるものではないが、通常、用いる前記式（３）で表されるホスホン酸エステルに対し、１〜１００倍容量の範囲内であり、好ましくは５〜６０倍用量の範囲内であり、更に好ましくは５〜５０倍容量の範囲内である。
【００８１】
反応の温度も、通常用いる溶媒の沸点以下であれば特に制限されるものではないが、好ましくは−１００℃〜１００℃の範囲内であり、より好ましくは−１００℃〜３０℃であり、更に好ましくは−１００℃〜２０℃の範囲内である。
【００８２】
このようにして合成した前記式（５）で表される、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体は、抽出等の一般的に用いられる操作で、反応混合物から容易に単離することができ、更に晶析操作により、反応混合物から直接単離することも可能であるし、またその純度を高めることもできる。
【００８３】
また、本発明で製造される前記式（３）で表される化合物において、Ｒ１が置換されていてもよい、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜１８のアリール基、炭素数７〜１８のアラルキル基であるピリミジン誘導体は、文献未知の新規化合物である。
【００８４】
特に、Ｒ１がメチル基であるピリミジン誘導体（ジメチル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル］ホスホネート）は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体の合成に有効な化合物である。この化合物の結晶として、Ｘ線粉末解析スペクトルにおいて、２θが約９．８ｏ、１７．４ｏ、１８．０ｏ、１８．８ｏ、２０．５ｏ、２０．９ｏ、２２．１ｏ、２３．９ｏ、２４．７ｏ、および２９．６ｏにおいて、ＸＲＤ中に１０個の最も顕著なピークを示すものがある。
【００８５】
なお、Ｘ線粉末解析スペクトルは、結晶性サンプルを、凹面を有するスライドガラスのくぼみに均一に充填して測定したものである。サンプルはスキャンスピード２．０００ｏ／ｍｉｎで２．０００〜６０．０００ｏの範囲でスキャンした。Ｘ線源はＣｕＫα１線を使用し、管電圧３０ｋＶおよび管電流１５ｍＡで測定した。
【００８６】
上記のピリミジン誘導体サンプルに対するＸ線粉末解析スペクトルを、図１に示す。いうまでもないことであるが、Ｘ線粉末解析パターンの２θ値は、機器によって、あるいはサンプルによって僅かに変わることがあり、従って図面の値は絶対的な値と解釈すべきではない。またＸ線粉末解析パターンはデータの性質上、結晶の同一性を認定する際には、全体的な回折パターンが重要である。
【実施例】
【００８７】
以下に具体例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例によって、限定されるものではない。【００８８】
（参考例１）５−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン【００８９】
【化１３】
2010047296.tif 000015
【００９０】
５−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン１５ｇ（４２．４２ｍｍｏｌ）の無水トルエン１２０ｍｌ並びに無水アセトニトリル６０ｍｌの混合溶液に、窒素気流下１０〜２０℃で三臭化リン５．４ｇ（１９．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。１時間反応したのち、反応液に飽和食塩水１００ｍｌ、および蒸留水１０ｍｌを加え１０分間撹拌した。水層を分離、廃棄したのち、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、並びに蒸留水５０ｍｌで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をヘキサン１００ｍｌに懸濁後ろ過することにより、表題の化合物を１７．５ｇ（９９％収率）白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ，ｍ）。【００９１】
（参考例２）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル]アセテート【００９２】
【化１４】
2010047296.tif 000016
【００９３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル]アセテート（１５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３．６ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（１．３７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル  フリーラジカル（２４８ｍｇ、１．４４ｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）懸濁液に、窒素気流下、−１０℃で次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４４．２ｇ、１６．７ｗｔ％、７０．２ｍｍｏｌ）を、内温が５℃を超えないように注意しながら滴下した。滴下終了後、反応液を０℃で１時間撹拌した後、水層を分離した。有機層を更に酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）、および水（４０ｍｌ×２）で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））で精製し、表題の化合物を８．０ｇ（５４％収率）白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．９Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１５．４Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、９．５８（１Ｈ，ｓ）。【００９４】
（実施例１）ジメチル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル］ホスホネート【００９５】
【化１５】
2010047296.tif 000017
【００９６】
参考例１にて製造した５−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン１０．０ｇ（２４．０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍｌ）溶液に、窒素気流下室温で亜リン酸トリメチル７．５ｇ（６０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１８時間加熱還流したのち、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン５０ｍｌを加えて濃縮する操作を２回繰り返したのちトルエン２０ｍｌに溶解した。ヘキサン１７ｍｌをゆっくり滴下したのち、あらかじめ調製しておいた表題の化合物の種晶（約２０ｍｇ）を添加し起晶させた。室温で３０分間熟成したのち、ヘキサン１３ｍｌをゆっくりと滴下した。０℃に冷却し３０分熟成したのち析出した結晶を分離した。結晶をトルエン／ヘキサン（４／１容量比）１０ｍｌで、次に、トルエン／ヘキサン（４／１容量比）１５ｍｌで、更にヘキサン２０ｍｌで連続的に洗浄したのち、減圧下４０℃で乾燥し表題の化合物を１０．６ｇ（９９％収率）白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲでは不純物は認められなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｍ）。【００９７】
（実施例２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−[２−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]ビニル](４Ｒ，６Ｓ)−２，２−ジメチル[１，３]ジオキサン−４−イル）アセテート【００９８】
【化１６】
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【００９９】
実施例１にて製造したジメチル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル］ホスホネート５．０ｇ（１１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、窒素気流下−７８℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド６．８ｍｌ（１．９Ｍ：テトラヒドロフラン溶液、１２．９１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。−７８℃で２０分間熟成したのち、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル]アセテート３．６２ｇ（１４．０３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０．９ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した。滴下容器を無水テトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）で洗浄し反応混合物に滴下した。反応液を２時間かけて−３５℃へと昇温したのち、同温度で１４時間反応した。さらに１時間で０℃へと昇温し１時間熟成した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて反応を停止したのち、トルエン（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸留水（２５ｍｌ）で２回、飽和食塩水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−[２−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]ビニル](４Ｒ，６Ｓ)−２，２−ジメチル[１，３]ジオキサン−４−イル）アセテートの含有量を高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、目的物が５．５ｇ（８５％収率）含まれていた。【０１００】
有機溶媒を減圧下留去したのち、メタノール（４０ｍｌ）を加え、５５℃に加温した。この溶液を４５℃まで冷却したのち、あらかじめ調製した表題の化合物の結晶を種晶として添加した（約１０ｍｇ）。起晶を確認したのち、溶液を室温へと冷却した。更に−１０℃まで冷却し３０分間熟成した。析出した結晶を濾取しケーキをメタノール（−１０℃、１５ｍｌ）で洗浄した。４０℃で減圧乾燥を行い、表題の化合物を３．９ｇ取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１２．７Ｈｚ）、２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１６．４Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１６．４Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）。【０１０１】
（実施例３）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−[２−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]ビニル](４Ｒ，６Ｓ)−２，２−ジメチル[１，３]ジオキサン−４−イル）アセテート【０１０２】
【化１７】
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【０１０３】
実施例１にて製造したジメチル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル］ホスホネート１．０ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素気流下−７８℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド１．４ｍｌ（１．９Ｍ：テトラヒドロフラン溶液、２．５８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。−７８℃で１５分間熟成したのち、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−[（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル]アセテート０．７ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下容器を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）で洗浄し反応混合物に滴下した。反応液を３時間かけて−３５℃へと昇温したのち、同温度で１５時間反応した。さらに２時間で０℃へと昇温し１時間熟成した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応を停止したのち、トルエン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸留水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（６−[２−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]ビニル](４Ｒ，６Ｓ)−２，２−ジメチル[１，３]ジオキサン−４−イル）アセテートの含有量を高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、目的物が１．２ｇ（９５％収率）含まれていた。【０１０４】
（実施例４）
実施例１にて製造したジメチル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イルメチル］ホスホネートに対するＸ線粉末解析スペクトルを図１に示す。２θが約９．８°、１７．４ｏ、１８．０ｏ、１８．８ｏ、２０．５ｏ、２０．９ｏ、２２．１ｏ、２３．９ｏ、２４．７ｏ、および２９．６ｏにおいて、ＸＲＤ中に１０個の最も顕著なピークが見られる。
Ｘ線粉末結晶解析装置  ：  株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ＩＩ
測定条件              ：  ＣｕＫα１線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【図１】
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【国際調査報告】
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