(57)【要約】  本発明の主目的は、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（以下、「化合物Ａ」という。）の新規な結晶を提供することにある。  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．４度、９．８度、１７．２度及び１９．４度に回折ピークを示す、化合物ＡのＩ型結晶。  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．０度、１２．９度、２０．７度及び２２．６度に回折ピークを示す、化合物ＡのＩＩ型結晶。  粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．３度、９．７度、１６．８度、２０．６度及び２３．５度に回折ピークを示す、化合物ＡのＩＩＩ型結晶。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線を用いて得られるものであって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．４度、９．８度、１７．２度及び１９．４度に回折ピークを示す、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドのＩ型結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線を用いて得られるものであって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．０度、１２．９度、２０．７度及び２２．６度に回折ピークを示す、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドのＩＩ型結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線を用いて得られるものであって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．３度、９．７度、１６．８度、２０．６度及び２３．５度に回折ピークを示す、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドのＩＩＩ型結晶。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有するＰＧＩ２受容体作動剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、一過性脳虚血発作、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害、膠原病、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再閉塞・再狭搾、動脈硬化症、血栓症、高血圧、肺高血圧症、虚血性疾患、狭心症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎不全、アレルギー、気管支喘息、潰瘍、蓐瘡（床ずれ）、アテレクトミー及びステント留置などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少、臓器又は組織の線維化が関与する疾患、勃起不全、炎症性腸疾患、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼疾患、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）投与に伴う腸管傷害、脊柱管狭窄症に伴う症状の予防剤又は治療剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、遺伝子治療又は自己骨髄細胞移植における血管新生療法の促進剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、末梢血管再建術若しくは血管新生療法における血管形成促進剤。
【請求項９】
２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドをアルコール系溶媒、又はアルコール系溶媒とケトン系溶媒との混合溶媒に加熱し溶解したものを徐冷し結晶化させることを特徴とする、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドのＩ型結晶の製造方法。
【請求項１０】
２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドをアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、飽和炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒で結晶化させることを特徴とする、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドのＩＩ型結晶の製造方法。
【請求項１１】
２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドをエステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒で結晶化させることを特徴とする、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドのＩＩＩ型結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−｛４−［Ｎ−（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（以下、「化合物Ａ」という。）の新規な結晶に関する。
【化１】
2010150865.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは、優れたＰＧＩ２受容体作動作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、白血球活性化抑制作用等、種々の薬効を示すことが知られている（例えば、特許文献１参照）。
具体的には、化合物Ａは、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害（例えば、慢性動脈閉塞症、間欠性跛行、末梢動脈塞栓症、振動病、レイノー病）、膠原病（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、血管炎症候群）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再閉塞・再狭搾、動脈硬化症、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）、高血圧、肺高血圧症、虚血性疾患（例えば、脳梗塞、心筋梗塞）、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎不全、アレルギー、気管支喘息、潰瘍、蓐瘡（床ずれ）、アテレクトミー及びステント留置などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少、臓器又は組織の線維化が関与する疾患［例えば、腎臓疾患（例えば、尿細管間質性腎炎）、呼吸器疾患（例えば、間質性肺炎（肺線維症）、慢性閉塞性肺疾患等）、消化器疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、スキルス胃癌）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨・関節疾患（例えば、骨髄線維症、関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷性瘢痕、ケロイド、肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大症）、その他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化症腹膜炎、Ｉ型糖尿病、手術後臓器癒着）］、勃起不全（例えば、糖尿病性勃起不全、心因性勃起不全、精神病性勃起不全、慢性腎不全による勃起不全、前立腺摘出のための骨盤内手術後の勃起不全、加齢や動脈硬化に伴う血管性勃起不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、ベーチェット病に伴う腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼疾患（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経症）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、ジクロフェナック、メロキシカム、オキサプロジン、ナブメトン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ）投与に伴う腸管傷害（例えば、十二指腸、小腸、大腸で発症する傷害であれば特に制限されないが、例えば、十二指腸、小腸、大腸に生じるびらん等の粘膜傷害や潰瘍）、脊柱管狭窄症（例えば、頚部脊柱管狭窄症、胸部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症、広範脊柱管狭窄症、仙骨狭窄症）に伴う症状（例えば、麻痺、知覚鈍麻、疼痛、しびれ、歩行能力の低下）の予防剤又は治療剤として有用であることが知られている（例えば、特許文献１〜６参照）。また、化合物Ａは、遺伝子治療又は自己骨髄細胞移植などの血管新生療法の促進剤、末梢血管再建術又は血管新生療法における血管形成促進剤としても有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
上記の通り、化合物Ａが各種疾患に対する治療薬等として有用であることが知られているものの、結晶の存在の有無などについては記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００２／０８８０８４号
【特許文献２】国際公開第２００９／１５７３９６号
【特許文献３】国際公開第２００９／１０７７３６号
【特許文献４】国際公開第２００９／１５４２４６号
【特許文献５】国際公開第２００９／１５７３９７号
【特許文献６】国際公開第２００９／１５７３９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、優れた薬効を有する化合物Ａの新規な結晶を提供することを主目的とするものである。また、本発明は、当該結晶の製法、当該結晶を有効成分として含有する医薬組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
医薬品原末は、常に一定の作用効果が期待できる高品質のものであって、工業的に取り扱いしやすい形態のものが望まれている。
そこで本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａの新規な結晶を見出し、本発明を完成した。【０００６】
本発明としては、例えば、下記（１）〜（４）を挙げることができる。
（１）粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．４度、９．８度、１７．２度及び１９．４度に回折ピークを示す、化合物ＡのＩ型結晶（以下、「本発明Ｉ型結晶」という。）、
（２）粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．０度、１２．９度、２０．７度及び２２．６度に回折ピークを示す、化合物ＡのＩＩ型結晶（以下、「本発明ＩＩ型結晶」という。）、
（３）粉末Ｘ線回折図がＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られるものであって、化合物Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：９．３度、９．７度、１６．８度、２０．６度及び２３．５度に回折ピークを示す、化合物ＡのＩＩＩ型結晶（以下、「本発明ＩＩＩ型結晶」という。）、
（４）（１）〜（３）のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物（以下、「本発明医薬組成物」という。）。
【０００７】
本発明の実施例及び請求の範囲における回折ピークの回折角２θを特定するときには、得られた値が当該値±０．２度の範囲内として、好ましくは当該値±０．１度の範囲内として理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図２】本発明ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図３】本発明ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
【図４】本発明Ｉ型結晶の走査型電子顕微鏡写真を表す。
【図５】本発明ＩＩ型結晶の走査型電子顕微鏡写真を表す。
【図６】本発明ＩＩＩ型結晶の走査型電子顕微鏡写真を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも９．４度、９．８度、１７．２度及び１９．４度に回折ピークを示すことを特徴とする。
本発明ＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも９．０度、１２．９度、２０．７度及び２２．６度に回折ピークを示すことを特徴とする。
本発明ＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも９．３度、９．７度、１６．８度、２０．６度及び２３．５度に回折ピークを示すことを特徴とする。
【００１０】
Ａ．化合物Ａの製造
化合物Ａは、例えば、特許文献１に記載の方法により製造することができるが、以下に記載の製法によっても製造することができる。
【化２】
2010150865.tif 000003
工程１
６−クロロ−２，３−ジフェニルピラジンとヨウ化ナトリウムを反応させることにより６−ヨード−２，３−ジフェニルピラジンを製造することができる。本反応は、酸の存在下に、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、又はこれらの混合溶媒）中で行われる。使用される酸としては、例えば、酢酸、硫酸、又はこれらの混合酸が挙げられる。ヨウ化ナトリウムの使用量としては、例えば、６−クロロ−２，３−ジフェニルピラジンに対して１倍モル量〜１０倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは２倍モル量〜３倍モル量の範囲内である。反応温度は、使用する原料及び酸の種類によって異なるが、通常６０℃〜９０℃の範囲内で行われる。反応時間は、使用する原料及び酸の種類、反応温度によって異なるが、通常９時間〜１５時間の範囲内が適当である。
工程２
６−ヨード−２，３−ジフェニルピラジンと４−ヒドロキシブチル（イソプロピル）アミンを反応させることにより５，６−ジフェニル−２−［４−ヒドロキシブチル（イソプロピル）アミノ］ピラジンを製造することができる。本反応は、塩基の存在下に、有機溶媒（例えば、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒）中で行われる。使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はこれらの混合塩基が挙げられる。４−ヒドロキシブチル（イソプロピル）アミンの使用量としては、例えば、６−ヨード−２，３−ジフェニルピラジンに対して１．５倍モル量〜５．０倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは２倍モル量〜３倍モル量の範囲内である。反応温度は、使用する原料及び塩基の種類によって異なるが、通常１７０℃〜２００℃の範囲内で行われる。反応時間は、使用する原料及び塩基の種類、反応温度によって異なるが、通常５時間〜９時間の範囲内が適当である。
工程３
５，６−ジフェニル−２−［４−ヒドロキシブチル（イソプロピル）アミノ］ピラジンとＮ−（２−クロロアセチル）−メタンスルホンアミドを反応させることにより化合物Ａを製造することができる。本反応は、塩基存在下に、有機溶媒（Ｎ−メチルピロリドン、２−メチル−２−プロパノール又はこれらの混合溶媒）中で行われる。使用される塩基は、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔ−ブトキシド又はこれらの混合塩基が挙げられる。Ｎ−（２−クロロアセチル）−メタンスルホンアミドの使用量としては、例えば、５，６−ジフェニル−２−［４−ヒドロキシブチル（イソプロピル）アミノ］ピラジンに対して２倍モル量〜４倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは２倍モル量〜３倍モル量の範囲内である。反応温度は、使用する原料及び塩基の種類によって異なるが、通常−２０℃〜２０℃の範囲内で行われる。反応時間は、使用する原料及び塩基の種類、反応温度によって異なるが、通常０．５時間〜２時間の範囲内が適当である。
上記化合物Ａの製法において原料として用いられる各化合物は、公知化合物であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。
【００１１】
Ｂ．本発明Ｉ型結晶、本発明ＩＩ型結晶、本発明ＩＩＩ型結晶（以下、まとめて「本発明結晶」という。）の製造
（Ｉ）本発明Ｉ型結晶の製造
本発明Ｉ型結晶は、例えば、次に記載の方法により得ることができる。
（１）溶解工程
本工程は、化合物Ａを溶媒に加熱して溶解させる工程である。本工程において使用しうる溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、アルコール系溶媒とケトン系溶媒との混合溶媒が適当である。本工程に使用しうるアルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、又は、２−プロパノールが適当であり、エタノールが好ましい。本工程において使用しうるケトン系溶媒としては、例えば、メチルエチルケトンが適当である。
特に、本工程において使用しうる溶媒としては、エタノール又はエタノールとメチルエチルケトンの混合溶媒が好ましい。エタノールとメチルエチルケトンの混合溶媒の混合比としては、例えば、メチルエチルケトンに対してエタノールが１．５倍（ｖ／ｖ）〜１００倍（ｖ／ｖ）の範囲内が適当であり、３倍（ｖ／ｖ）〜５０倍（ｖ／ｖ）の範囲内が好ましく、６倍（ｖ／ｖ）〜２０倍（ｖ／ｖ）の範囲内がより好ましい。
本工程に使用しうる溶媒の全量は、化合物Ａに対して２倍（ｍＬ／ｇ）〜３０倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内が好ましく、３倍（ｍＬ／ｇ）〜２０倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内がさらに好ましく、例えば、４倍（ｍＬ／ｇ）〜１５倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内が特に好ましい。加熱温度は、溶媒の種類及びその使用量によって異なるが、通常、溶媒の沸点以下であって、かつ、６０℃〜１００℃の範囲内が好ましく、７０℃〜９０℃の範囲内が特に好ましい。
本工程において、必要であれば、不溶物を除去するために化合物Ａの溶液をろ過してもよい。ろ過中の結晶析出を防ぐために、ろ過は加圧下で、加熱装置付きロートを用いて実施するのが好ましい。ろ過液に結晶析出が見られる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解するのが好ましい。
（２）冷却工程
本工程は、上記（１）の工程で調製した溶液を冷却して本発明Ｉ型結晶を析出させる工程である。本工程は、加温機能及び撹拌機能付き晶析装置を使用することが好ましい。
冷却温度（析出結晶を採取するときの温度）は、−１０℃〜５０℃の範囲内が適当であり、０℃〜２０℃の範囲内が好ましく、０℃〜１０℃の範囲内がより好ましい。本工程では、当該冷却温度に到達するまで３時間〜９５時間かけて徐冷することが好ましい。
また、本工程において、本発明Ｉ型結晶の種結晶を添加してもよいが、本発明Ｉ型結晶の種結晶を添加する場合には、溶液が６０℃〜９０℃の範囲内に冷却された時に添加するのが好ましい。本発明Ｉ型結晶の種結晶の添加量は特に問わないが、化合物Ａに対して１重量％〜１０重量％の範囲内が好ましい。
（３）結晶採取、乾燥工程
本工程は、上記（２）の工程で得られる析出結晶をろ過、遠心分離など公知の手段によって採取し、乾燥させる工程である。
乾燥工程は、減圧乾燥、乾燥剤による乾燥等、常法により行うことができ、減圧下に行うのが好ましく、２０℃〜７０℃、１０ｍｍＨｇ以下で１時間〜４８時間の範囲内で行うことがより好ましい。
また、上記（１）の工程の後に、上記（１）の工程で調製した溶液を加熱攪拌下で溶媒を留去して結晶を一部析出させた後、上記工程（２）、（３）を行うことにより、本発明Ｉ型結晶を得ることができる。溶媒を留去する工程において、本発明Ｉ型結晶を種晶として添加してもよく、該種晶の添加量は、例えば、上記（１）の工程で用いられる化合物Ａに対して０．１重量％〜１０重量％の範囲内が好ましい。
（ＩＩ）本発明ＩＩ型結晶の製造
本発明ＩＩ型結晶は、例えば、次に記載の方法により得ることができる。
（１）溶解工程
本工程は、化合物Ａを溶媒に加熱して溶解させる工程である。本工程において使用しうる溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、飽和炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が適当である。混合溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒と飽和炭化水素系溶媒若しくは水との混合溶媒、又は、アルコール溶媒とケトン系溶媒若しくは水との混合溶媒が好ましい。本工程に使用しうるアルコール系溶媒としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８のアルコール、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールを挙げることができる。本工程に使用しうるエーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンを挙げることができる。本工程において使用しうる飽和炭化水素系溶媒としては、例えば、直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数６〜８のアルカン、又は、炭素数６〜８のシクロアルカン、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンを挙げることができる。本工程において使用しうるケトン系溶媒としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数３〜８のもの、具体的には、アセトン、メチルエチルケトンを挙げることができる。
本工程において使用しうる溶媒の全量としては、例えば、化合物Ａに対して２倍（ｍＬ／ｇ）〜２０倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内が適当であり、３倍（ｍＬ／ｇ）〜１５倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内が好ましく、５倍（ｍＬ／ｇ）〜１０倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内がより好ましい。加熱温度は、使用する溶媒の種類及び使用量によって異なるが、通常、溶媒の沸点以下であって、かつ、６０℃〜９０℃の範囲内が適当であり、７０℃〜８０℃の範囲内が好ましい。
本工程において、必要であれば、不溶物を除去するために化合物Ａの溶液をろ過してもよい。ろ過中の結晶析出を防ぐために、ろ過は加圧下で、加温装置付きロートを用いて実施するのが好ましい。ろ過液に結晶析出が見られる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解するのが好ましい。
（２）冷却工程
本工程は、上記（１）の工程で調製した溶液を冷却して本発明ＩＩ型結晶を析出させる工程である。本工程は、加温機能及び撹拌機能付き晶析装置を使用することが好ましい。
冷却温度（析出結晶を採取するときの温度）は、例えば、−１０℃〜５０℃の範囲内が適当であり、０℃〜２０℃の範囲内が好ましく、０℃〜１０℃の範囲内が好ましい。
また、本工程において、本発明ＩＩ型結晶の種結晶を添加してもよい。本発明ＩＩ型結晶の種結晶の添加量は、例えば、用いられる化合物Ａに対して１重量％〜１０重量％の範囲内が好ましい。
但し、アルコール系溶媒、又はアルコール系溶媒とケトン系溶媒との混合溶媒を用いて本発明ＩＩ型結晶を製造する場合には、上記（１）の工程で調製した溶液に本発明ＩＩ型結晶の種結晶を添加して冷却するか、又は、上記（１）の工程で調製した溶液を急冷する必要がある。冷却速度は、６０℃／時間〜６００℃／時間の範囲内が適当である。
（３）結晶採取、乾燥工程
本工程は、上記（Ｉ）本発明Ｉ結晶の製造の（３）結晶採取、乾燥工程と同様の方法により行うことができる。
（ＩＩＩ）本発明ＩＩＩ型結晶の製造
本発明ＩＩＩ型結晶は、例えば、次に記載の方法により得ることができる。
（１）溶解工程
本工程は、化合物Ａを溶媒に加熱して溶解させる工程である。本工程において使用しうる溶媒としては、例えば、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が適当である。本工程に使用しうるエステル系溶媒としては、例えば、炭酸ジエチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソアミル、酢酸ｎ−アミルが適当であり、酢酸ｎ−ブチルが好ましい。本工程において使用しうる芳香族炭化水素系溶媒としては、例えば、エチルベンゼンが適当である。
本工程において使用しうる溶媒の全量としては、化合物Ａに対して５倍（ｍｌ／ｇ）〜３０倍（ｍｌ／ｇ）の範囲内が適当であり、７倍（ｍｌ／ｇ）〜２０倍（ｍｌ／ｇ）の範囲内が好ましく、１０倍（ｍｌ／ｇ）〜１５倍（ｍｌ／ｇ）の範囲内がより好ましい。加熱温度は、溶媒の種類及び使用量によって異なるが、通常、溶媒の沸点以下であって、かつ、４０℃〜９０℃の範囲内が適当であり、５０℃〜８０℃の範囲内が好ましい。
本工程において、必要であれば、不溶物を除去するために化合物Ａの溶液をろ過してもよい。ろ過中の結晶析出を防ぐために、ろ過は加圧下で、加温装置付きロートを用いて実施するのが好ましい。ろ過液に結晶析出が見られる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解するのが好ましい。
（２）冷却工程
本工程は、上記（１）の工程で調整した溶液を冷却して本発明ＩＩＩ型結晶を析出させる工程である。本工程は、加温機能及び撹拌機能付き晶析装置を使用することが好ましい。
冷却速度は、０．５℃／時間〜１２０℃／時間の範囲内が適当である。冷却温度（析出結晶を採取するときの温度）は、−１０℃〜３０℃の範囲内が適当であり、０℃〜２０℃の範囲内が好ましく、０℃〜１０℃の範囲内がより好ましい。
（３）結晶採取、乾燥工程
本工程は、上記（Ｉ）本発明Ｉ結晶の製造の（３）結晶採取、乾燥工程と同様の方法により行うことができる。
【００１２】
Ｃ．医薬用途・本発明医薬組成物
本発明に係る化合物Ａは、優れたＰＧＩ２受容体作動作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、白血球活性化抑制作用等、種々の薬効を示す（例えば、特許文献１参照）。
従って、本発明結晶又は本発明医薬組成物は、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害（例えば、慢性動脈閉塞症、間欠性跛行、末梢動脈塞栓症、振動病、レイノー病）、膠原病（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、血管炎症候群）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再閉塞・再狭搾、動脈硬化症、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）、高血圧、肺高血圧症、虚血性疾患（例えば、脳梗塞、心筋梗塞）、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎不全、アレルギー、気管支喘息、潰瘍、蓐瘡（床ずれ）、アテレクトミー及びステント留置などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少、臓器又は組織の線維化が関与する疾患［例えば、腎臓疾患（例えば、尿細管間質性腎炎）、呼吸器疾患（例えば、間質性肺炎（肺線維症）、慢性閉塞性肺疾患等）、消化器疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、スキルス胃癌）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨・関節疾患（例えば、骨髄線維症、関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷性瘢痕、ケロイド、肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大症）、その他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化症腹膜炎、Ｉ型糖尿病、手術後臓器癒着）］、勃起不全（例えば、糖尿病性勃起不全、心因性勃起不全、精神病性勃起不全、慢性腎不全による勃起不全、前立腺摘出のための骨盤内手術後の勃起不全、加齢や動脈硬化に伴う血管性勃起不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、ベーチェット病に伴う腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼疾患（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経症）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、ジクロフェナック、メロキシカム、オキサプロジン、ナブメトン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ）投与に伴う腸管傷害（例えば、十二指腸、小腸、大腸で発症する傷害であれば特に制限されないが、例えば、十二指腸、小腸、大腸に生じるびらん等の粘膜傷害や潰瘍）、脊柱管狭窄症（例えば、頚部脊柱管狭窄症、胸部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症、広範脊柱管狭窄症、仙骨狭窄症）に伴う症状（例えば、麻痺、知覚鈍麻、疼痛、しびれ、歩行能力の低下）の予防剤又は治療剤として有用である。また、本発明結晶又は本発明医薬組成物は、遺伝子治療又は自己骨髄細胞移植などの血管新生療法の促進剤、末梢血管再建術又は血管新生療法における血管形成促進剤としても有用である。
本発明結晶を医薬として投与する場合、本発明結晶を、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１％〜９９．５％の範囲内で、好ましくは０．５％〜９０％の範囲内で含有するものである。
上記担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤、その他の処方用の助剤を挙げることができる。これらを一種又は二種以上用いることができる。
【００１３】
本発明医薬組成物は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤、注射剤、坐剤等の非経口製剤のいずれの形態をもとることができる。徐放性製剤であってもよい。それらの中で、特に錠剤等の経口投与製剤が好ましい。
末剤は、本発明結晶を適当な細かさにすることにより製造することができる。
散剤は、本発明結晶を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味料、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。
潤沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製造することができる。崩壊剤や歌謡家財、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本発明結晶の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。
錠剤は、粉末化された本発明結晶に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化若しくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
粉末混合物は、適当に粉末化された本発明結晶を希釈剤や基剤と混合することにより製造することができる。必要に応じて、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）、吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリン）等を添加することができる。
粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な形態のスラグを粉砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒に、潤沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。
また、錠剤は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、本発明結晶を流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することによっても製造することができる。
こうして製造された錠剤にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。シュラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被膜、糖や高分子材料の被膜及びワックスよりなる磨上被膜をも用いることができる。
他の経口投与製剤、例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が本発明結晶の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。
シロップ剤は、本発明結晶を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。
懸濁剤は、本発明結晶を非毒性担体中に分散させることより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を添加することができる。
必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被膜をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
非経口投与製剤は、皮下・筋肉又は静脈内注射とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁液の形態をとることができる。当該非経口投与製剤は、本発明結晶の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次いで当該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造することができる。また、安定剤、保存剤、乳化剤等を添加することもできる。
坐剤は、本発明結晶を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂［例えば、ウイテプゾール（登録商標）］、高級エステル類（例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル）又はそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造することができる。
投与量は、体重、年齢等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等によって異なるが、一般的には、成人に対して、本発明結晶の量として、１日あたり、０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内が適当であり、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内が好ましい。
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、１日１回から数回の投与又は１日から数日間の間隔で投与することができる。
【実施例】
【００１４】
以下に、実施例、試験例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに何ら限定されるものではない。
粉末Ｘ線回折スペクトルは、ＲＩＮＴ−ＵｌｔｉｍａＩＩＩ（(株)リガク製）（ターゲット：Ｃｕ，電圧：４０ｋＶ，電流：４０ｍＡ，スキャンスピード：４度／分）により測定した。
【００１５】
実施例１  本発明Ｉ型結晶の製造
化合物Ａ（４０ｇ）にエタノール（４４０ｍＬ）を加えて、１００〜１１０℃の油浴で加熱しながら撹拌し、化合物Ａを溶解した後、エタノール（２８０ｍＬ）を留去した。得られた濃縮液を８０℃の水浴で加熱還流させながら１時間攪拌した。攪拌しながら１０℃まで２０時間かけて徐冷し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を少量のエタノール（４８ｍＬ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥して本発明Ｉ型結晶（３８．９３ｇ，９７．３％）を得た。本発明Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す。
融点： １４０．４℃（日本薬局方、融点測定法第１法）
【００１６】
実施例２  本発明Ｉ型結晶の製造
化合物Ａ（２０ｇ）にエタノール（９９ｇ）とメチルエチルケトン（１１ｇ）を加えて、７７℃に加熱し化合物Ａを溶解した後、１０℃まで２０時間かけて徐冷した。冷却中に、本発明Ｉ型結晶を少量添加した。冷却後、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥して本発明Ｉ型結晶（１８．７２ｇ、９３．６％）を得た。
【００１７】
実施例３  本発明ＩＩ型結晶の製造
化合物Ａ（１００ｇ）にエタノール（５５０ｇ）とメチルエチルケトン（５５ｇ）を加えて７７℃に加熱し、熱時加圧ろ過を行った。得られたろ液を攪拌しながら、７０℃から０℃まで３０分かけて冷却し、０℃到達後、０℃で２．５時間攪拌した。析出結晶をろ取し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥した。得られた結晶（２０ｇ）にエタノール（９９ｇ）とメチルエチルケトン（１１ｇ）を加えて７０℃に加熱し、７０℃で１時間保持した後、１０℃まで２０時間かけて徐冷し、１０℃に到達した後、１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール（４０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して本発明ＩＩ型結晶（１８．７３ｇ，９３．７％）を得た。本発明ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示す。
融点：１３５．２℃（日本薬局方、融点測定法第１法）
【００１８】
実施例４  本発明ＩＩ型結晶の製造
化合物Ａ（２０ｇ）にエタノール（９９ｇ）とメチルエチルケトン（１１ｇ）を加えて、７７℃に加熱し化合物Ａを溶解した後、１０℃まで冷却した。冷却中に、本発明ＩＩ型結晶を少量添加した。冷却後、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥して本発明ＩＩ型結晶（１９．７０ｇ、９８．５％）を得た。
【００１９】
実施例５  本発明ＩＩＩ型結晶の製造
化合物Ａ（３６．７ｇ）に酢酸ｎ−ブチル（５００ｍＬ）を加えて、７５℃に加熱し、化合物Ａを溶解した後、５℃まで冷却した。続けて、６０℃に加熱し、５℃まで冷却する操作を行い、この操作を繰り返した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して本発明ＩＩＩ型結晶（２９．０ｇ，７９．０％）を得た。本発明ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示す。
融点：１３８．０℃（日本薬局方、融点測定法第１法）
【００２０】
以下の試験例１〜３において使用した本発明結晶は、次に記載した方法で調整したものを使用した。
本発明Ｉ型結晶、本発明ＩＩ型結晶、本発明ＩＩＩ型結晶は、それぞれ実施例２、実施例４、実施例５と同様の方法で調製したものである。
【００２１】
試験例１  粒子径測定
（１）本発明結晶の粒子径分布の測定
２０ｍｇの本発明結晶に分散媒１０ｍＬを加えて振り混ぜた後、超音波を用いて分散させた。この分散液につき、ＬＡ−９１０（（株）堀場製作所製）を用いて粒子径分布を求めた。その結果を表１に示す。
なお、分散媒として、０．１ｖ／ｖ％ポリソルベート８０水溶液で化合物Ａの飽和溶液を調製し、ろ過したものを使用した。
【表１】
2010150865.tif 000004
Ｄ１０：体積基準の積算粒径分布の篩下１０％の粒径（μｍ）を表す。
Ｄ５０：体積基準の積算粒径分布の篩下５０％の粒径（μｍ）を表す。
Ｄ９０：体積基準の積算粒径分布の篩下９０％の粒径（μｍ）を表す。
（２）本発明結晶の走査型電子顕微鏡による観察
ＴＭ−１０００  Ｍｉｎｉｓｃｏｐｅ（（株）日立ハイテクノロジーズ製）を用いて本発明結晶を観察した。
本発明Ｉ型結晶の走査型電子顕微鏡写真を図４に、本発明ＩＩ型結晶の走査型電子顕微鏡写真を図５に、本発明ＩＩＩ型結晶の走査型電子顕微鏡写真を図６に示す。
上記（１）及び（２）の結果から、本発明Ｉ型結晶は、他の本発明ＩＩ型結晶、本発明ＩＩＩ型結晶よりも粒子径が大きいことがわかった。
【００２２】
試験例２  本発明結晶中に含まれる残留溶媒濃度の測定
本発明結晶中に含まれる残留溶媒濃度を以下の測定条件を用いて測定した。その結果を表２に示す。
（測定条件）
ＧＣ装置： 
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：キャピラリーカラム
カラム温度：１５０℃〜２３０℃
注入口温度：２００℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：ヘリウム
【表２】
2010150865.tif 000005
いずれの本発明結晶においても、その結晶中に高いレベルの残留溶媒を含んではいないが、その中でも本発明Ｉ型結晶は、結晶中に含まれる残留溶媒が他の本発明ＩＩ型結晶、本発明ＩＩＩ型結晶と比較して最も少ない。
【００２３】
試験例３  再結晶における不純物除去効果
本発明結晶の再結晶工程における不純物除去効果を以下の測定条件（逆相液体クロマトグラフィー）を用いて測定した。
（測定条件）
ＨＰＬＣ  装置：
検出器：紫外吸光光度計
カラム：ＯＤＳカラム
カラム温度：４０℃
移動相：水／アセトニトリル／メタンスルホン酸混液
まず、ＨＰＬＣクロマトグラムから、各結晶における化合物Ａの純度（％）は以下の式により算出した。
各結晶における化合物Ａの純度（％）＝
（各結晶における化合物Ａのピーク面積）／（全ピーク面積の総和）×１００
次に、各結晶における不純物除去率（％）は以下の式により算出した。
各結晶における不純物除去率（％）
＝［{（各結晶における化合物Ａの純度）−（原料における化合物Ａの純度）}／{１００−（原料における化合物Ａの純度）}］ｘ１００
その結果を表３に示す。
【表３】
2010150865.tif 000006
上記結果から、本発明Ｉ型結晶は、他の本発明ＩＩ型結晶、本発明ＩＩＩ型結晶と比較して、再結晶工程における不純物除去効果が高い。
【００２４】
試験例４  結晶化溶媒の検討
結晶化検討を、以下の（１）、（２）の方法に従って行なった。
（１）  化合物Ａに結晶化溶媒（表４、及び表５を参照）を加えて、５０℃に加熱しながら６０分間撹拌し、ろ過した。ろ過後、ろ液を６０℃に加熱しながら３０分間撹拌した。その後、攪拌しながら５℃まで１１時間かけて徐冷し、５℃で７２時間撹拌し、析出物をろ取した。得られた析出物を２０℃で減圧乾燥した。
得られた析出物について粉末Ｘ線回折スペクトルを測定し、結晶形を決定した。
その結果を表４（単一溶媒における検討）及び表５（混合溶媒における検討）に示す。
なお、混合溶媒での結晶化検討においては、それぞれの溶媒を同じ容量で混合したものを使用した。
【表４】
2010150865.tif 000007
ＮＡ：析出物が得られなかった。
【表５】
2010150865.tif 000008
ＮＡ：結晶が析出しなかった。
（２）上記（１）の結晶化溶媒（表４及び表５参照）の検討において結晶が得られなかった条件及びそれと類似する条件について、さらに以下の方法を用いて検討を行なった。なお、さらなる検討を行なった結晶化溶媒は、溶媒の毒性、化合物Ａの溶媒に対する溶解性、工業的に使用可能な溶媒であること等を考慮し選択した。
化合物Ａに上記（１）での検討よりも少ない量の結晶化溶媒を加えて、７５℃に加熱しながら撹拌し、化合物Ａを溶解した後、続けて６５℃に加熱しながら５時間〜８時間撹拌した。その後、攪拌しながら２０℃まで９時間かけて徐冷し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を７０℃で減圧乾燥した。得られた結晶について粉末Ｘ線回折スペクトルを測定し、結晶形を決定した。
その結果を表６に示す。
なお、混合溶媒での結晶化検討においては、それぞれの溶媒を同じ容量で混合したものを使用した。
【表６】
2010150865.tif 000009
ＮＡ：結晶が析出しなかった。
上記（１）、（２）の検討の結果から、本発明ＩＩ型結晶及び本発明ＩＩＩ型結晶は種々の結晶化溶媒を用いることによって取得することができることがわかる。
一方、本発明Ｉ型結晶を含む結晶は、結晶化溶媒としてアルコール系溶媒を使用した場合に取得することができ、高純度の本発明Ｉ型結晶は、エタノールを使用した場合に取得することができた。
【図１】
2010150865.tif 000010
【図２】
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【図３】
2010150865.tif 000012
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2010150865.tif 000018
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