(57)【要約】糖尿病等の治療に有用であり、かつ副作用のない血糖低下剤を提供する。また、糖尿病治療薬と、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる血糖低下剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病治療薬と、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる血糖低下剤。
【請求項２】
糖尿病治療薬がインスリン分泌型血糖低下薬である、請求項１記載の血糖低下剤。
【請求項３】
糖尿病治療薬がインスリン製剤である、請求項１記載の血糖低下剤。
【請求項４】
インスリン分泌型血糖低下薬がSU薬である、請求項２記載の血糖低下剤。
【請求項５】
インスリン分泌型血糖低下薬がフェニルアラニン誘導体である、請求項２記載の血糖低下剤。
【請求項６】
インスリン分泌型血糖低下薬がGLP-1誘導体である、請求項２記載の血糖低下剤。
【請求項７】
インスリン分泌型血糖低下薬がDPP-4阻害剤である、請求項２記載の血糖低下剤。
【請求項８】
糖尿病治療薬が非インスリン分泌型血糖低下薬である、請求項１記載の血糖低下剤。
【請求項９】
非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド薬である、請求項８記載の血糖低下剤。
【請求項１０】
非インスリン分泌型血糖低下薬がα-グルコシダーゼ阻害薬である、請求項８記載の血糖低下剤。
【請求項１１】
糖尿病治療薬と2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩とを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物において血糖を低下させる方法。
【請求項１２】
血糖低下薬を製造するための、糖尿病治療薬および2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
糖尿病治療薬を含有する医薬組成物と併用するための、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩を含有する血糖低下剤。
【請求項１４】
糖尿病治療薬がインスリン分泌型血糖低下薬である、請求項１３記載の血糖低下剤。
【請求項１５】
インスリン分泌型血糖低下薬がSU薬である、請求項１４記載の血糖低下剤。
【請求項１６】
インスリン分泌型血糖低下薬がフェニルアラニン誘導体である、請求項１４記載の血糖低下剤。
【請求項１７】
インスリン分泌型血糖低下薬がGLP-1誘導体である、請求項１４記載の血糖低下剤。
【請求項１８】
インスリン分泌型血糖低下薬がDPP-4阻害剤である、請求項１４記載の血糖低下剤。
【請求項１９】
糖尿病治療薬が非インスリン分泌型血糖低下薬である、請求項１３記載の血糖低下剤。
【請求項２０】
非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド薬である、請求項１９記載の血糖低下剤。
【請求項２１】
非インスリン分泌型血糖低下薬がα-グルコシダーゼ阻害薬である、請求項１９記載の血糖低下剤。
【請求項２２】
糖尿病治療薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩の血糖低下作用を増強する方法。
【請求項２３】
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩を含有する、糖尿病治療薬の血糖低下作用増強剤。
【請求項２４】
糖尿病治療薬がインスリン分泌型血糖低下薬である、請求項２３記載の血糖低下作用増強剤。
【請求項２５】
インスリン分泌型血糖低下薬がSU薬である、請求項２４記載の血糖低下作用増強剤。
【請求項２６】
インスリン分泌型血糖低下薬がフェニルアラニン誘導体である、請求項２４記載の血糖低下作用増強剤。
【請求項２７】
インスリン分泌型血糖低下薬がGLP-1誘導体である、請求項２４記載の血糖低下作用増強剤。
【請求項２８】
インスリン分泌型血糖低下薬がDPP-4阻害剤である、請求項２４記載の血糖低下作用増強剤。
【請求項２９】
糖尿病治療薬が非インスリン分泌型血糖低下薬である、請求項２３記載の血糖低下作用増強剤。
【請求項３０】
非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド薬である、請求項２９記載の血糖低下作用増強剤。
【請求項３１】
非インスリン分泌型血糖低下薬がα-グルコシダーゼ阻害薬である、請求項２９記載の血糖低下作用増強剤。
【請求項３２】
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病治療薬の血糖低下作用を増強する方法。
【請求項３３】
糖尿病治療薬の血糖低下作用増強剤を製造するための、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
糖尿病治療薬と2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩とを哺乳動物に投与することを特徴とし、該哺乳動物の血糖値をこれら薬物の単独投与に比較して更に低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性改善作用を有するヘテロアリール誘導体と糖尿病治療薬との組み合わせによる、糖尿病等の治療に有用な血糖低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病はインスリン作用の不足による慢性の高血糖状態を主徴とする代謝性疾患群であり、インスリン作用が不足するメカニズムとして膵臓からのインスリン分泌不足や肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の低下が知られている。Peroxisome proliferator-activated receptor（PPAR）γは、心臓、筋肉、結腸、大腸、腎臓、膵臓、脾臓、脂肪組織、マクロファージで発現している核内転写因子であり、15-デオキシプロスタグランジンJ2を生理的リガンドとして活性化される。PPARγは脂肪細胞分化に必須の転写因子であり、筋肉でのグルコース取り込みを活性化することが知られている。チアゾリジン誘導体は、PPARγを活性化してインスリン感受性を亢進することにより血糖管理する糖尿病治療薬であり、インスリン抵抗性改善薬として知られている（非特許文献１）。
現在糖尿病の治療に使用される薬剤には、血糖降下薬とインスリンとがある。血糖降下薬は、更にインスリン分泌型血糖低下薬と非インスリン分泌型血糖低下薬に大別される。インスリン分泌型血糖低下薬とよばれるものには、膵β細胞のスルホニルウレア（SU）受容体に結合してインスリン分泌刺激作用を示すSU薬やフェニルアラニン誘導体、膵β細胞のGlucagon like peptide-1（GLP-1）受容体に結合してインスリン分泌を促進するGLP-1誘導体やGLP-1分解酵素（Dipeptidyl Peptide Protease-4、DPP-4）阻害剤等が挙げられている。また、非インスリン分泌型血糖低下薬として、肝臓での糖新生の抑制、消化管からの糖吸収の抑制、末梢組織でのインスリン感受性の改善作用を有するビグアナイド薬や糖吸収抑制作用を有するα-グルコシダーゼ阻害薬等が挙げられる。インスリン抵抗性改善薬は非インスリン分泌型血糖低下薬に分類されている。
わが国の糖尿病診療ガイドラインでは、現在使用されている血糖降下薬はいずれも血糖改善効果が認められることから、よい血糖管理が得られるならばどの薬物も第一選択薬になりうるとされている。しかしながら、最初に単独療法でよい血糖管理が行われた患者でも長期間使用していると多くの患者で血糖値は次第に上昇してくる（二次無効）ことから、作用機序の異なる血糖降下薬を追加するか、インスリンへの切り替えあるいは併用による治療が推奨されている。チアゾリジン誘導体との併用薬としてはSU薬、ビグアナイド薬、α-グルコシダーゼ阻害薬が推奨されている（非特許文献２）。しかしながら、PPARγ転写活性を有するヘテロアリール誘導体と糖尿病治療薬の組み合わせが、血糖低下剤として有用であることは報告されていない。  特許文献１には、PPARγ転写活性を有するヘテロアリール誘導体が記載されている。
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２２４５号パンフレット
【非特許文献１】ジョスリン糖尿病学  第２版  メディカル・サイエンス・インターナショナル  2007；769-794.
【非特許文献２】科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン、南江堂、2004；37-46.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、糖尿病等の治療に有用であり、かつ副作用のない血糖低下剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明者らは、鋭意検討を行った結果、PPARγ転写活性を有するヘテロアリール誘導体と糖尿病治療剤とを組み合わせることによって、血糖低下作用が増強されることをはじめて見出し、医薬として実用化する上で極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００５】
すなわち本発明は：
〔１〕糖尿病治療薬と、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる血糖低下剤；
〔２〕糖尿病治療薬がインスリン分泌型血糖低下薬である、〔１〕記載の血糖低下剤；
〔３〕糖尿病治療薬がインスリン製剤である、〔１〕記載の血糖低下剤；
〔４〕インスリン分泌型血糖低下薬がSU薬である、〔２〕記載の血糖低下剤；
〔５〕インスリン分泌型血糖低下薬がフェニルアラニン誘導体である、〔２〕記載の血糖低下剤；
〔６〕インスリン分泌型血糖低下薬がGLP-1誘導体である、〔２〕記載の血糖低下剤；
〔７〕インスリン分泌型血糖低下薬がDPP-4阻害剤である、〔２〕記載の血糖低下剤；
〔８〕糖尿病治療薬が非インスリン分泌型血糖低下薬である、〔１〕記載の血糖低下剤；
〔９〕非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド薬である、〔８〕記載の血糖低下剤；
〔１０〕非インスリン分泌型血糖低下薬がα-グルコシダーゼ阻害薬である、〔８〕記載の血糖低下剤；【０００６】
〔１１〕糖尿病治療薬と2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩とを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物において血糖低下させる方法；
〔１２〕血糖低下薬を製造するための、糖尿病治療薬および2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩の使用；【０００７】
〔１３〕糖尿病治療薬を含有する医薬組成物と併用するための、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩を含有する血糖低下剤；
〔１４〕糖尿病治療薬がインスリン分泌型血糖低下薬である、〔１３〕記載の血糖低下剤；
〔１５〕インスリン分泌型血糖低下薬がSU薬である、〔１４〕記載の血糖低下剤；
〔１６〕インスリン分泌型血糖低下薬がフェニルアラニン誘導体である、〔１４〕記載の血糖低下剤；
〔１７〕インスリン分泌型血糖低下薬がGLP-1誘導体である、〔１４〕記載の血糖低下剤；
〔１８〕インスリン分泌型血糖低下薬がDPP-4阻害剤である、〔１４〕記載の血糖低下剤；
〔１９〕糖尿病治療薬が非インスリン分泌型血糖低下薬である、〔１３〕記載の血糖低下剤；
〔２０〕非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド薬である、〔１９〕記載の血糖低下剤；
〔２１〕非インスリン分泌型血糖低下薬がα-グルコシダーゼ阻害薬である、〔１９〕記載の血糖低下剤；【０００８】
〔２２〕糖尿病治療薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩の血糖低下作用を増強する方法；【０００９】
〔２３〕2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩を含有する、糖尿病治療薬の血糖低下作用増強剤；
〔２４〕糖尿病治療薬がインスリン分泌型血糖低下薬である、〔２３〕記載の血糖低下作用増強剤；
〔２５〕インスリン分泌型血糖低下薬がSU薬である、〔２４〕記載の血糖低下作用増強剤；
〔２６〕インスリン分泌型血糖低下薬がフェニルアラニン誘導体である、〔２４〕記載の血糖低下作用増強剤；
〔２７〕インスリン分泌型血糖低下薬がGLP-1誘導体である、〔２４〕記載の血糖低下作用増強剤；
〔２８〕インスリン分泌型血糖低下薬がDPP-4阻害剤である、〔２４〕記載の血糖低下作用増強剤；
〔２９〕糖尿病治療薬が非インスリン分泌型血糖低下薬である、〔２３〕記載の血糖低下作用増強剤；
〔３０〕非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド薬である、〔２９〕記載の血糖低下作用増強剤；
〔３１〕非インスリン分泌型血糖低下薬がα-グルコシダーゼ阻害薬である、〔２９〕記載の血糖低下作用増強剤；【００１０】
〔３２〕2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病治療薬の血糖低下作用を増強する方法；【００１１】
〔３３〕糖尿病治療薬の血糖低下作用増強剤を製造するための、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩の使用；または、【００１２】
〔３４〕糖尿病治療薬と2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸またはその薬学的に許容される塩とを哺乳動物に投与することを特徴とし、該哺乳動物の血糖値をこれら薬物の単独投与に比較して更に低下させる方法；
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の血糖低下剤は、優れた高血糖是正効果を奏し、糖尿病などの治療に有用である。
本発明の血糖低下剤は、糖尿病患者に対して優れた血糖低下作用を示すことから、さらに糖尿病から糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展を抑制できる。
また、本発明の血糖低下剤は、一定の血糖低下作用を有しつつ糖尿病治療薬の用量を低減することができることから、糖尿病治療薬が有する副作用を軽減することができる。例えば、インスリン製剤が有する血管合併症や低血糖等、インスリン分泌型血糖低下薬が有する低血糖や膵疲弊等がそれにあたる。したがって、本発明の血糖低下剤は、糖尿病などに罹患している患者に対して、長期にわたって安全に投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１５】
本発明の糖尿病治療薬は、血糖を低下させる化合物を意味する。該化合物は、ペプチド性または非ペプチド性のいずれであってもよい。また、糖尿病治療薬は抗糖尿病活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、糖尿病治療薬は生体内での代謝を受けて構造変化体となった後に抗糖尿病活性を有する「活性代謝物」でもよい。さらに、糖尿病治療薬は生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
糖尿病治療薬の具体例としては、血糖降下薬、インスリン製剤等が挙げられる。これらは2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
血糖降下薬のうち、インスリン分泌型血糖低下薬としては、例えばSU薬、フェニルアラニン誘導体、GLP-1誘導体、DPP-4阻害剤等が挙げられる。
SU薬としては、例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピザイド、グリメピリド等が挙げられ、フェニルアラニン誘導体としては、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
GLP-1製剤としては、例えばリラグルチド（liraglutide）、エキセナチド（exenatide）、Inslinotropin(GLP-1)、Albiglutide(GSK-716155)、CJC-1131(DAC;GLP-1)、AVE-0010(ZP-10, ZP−10A)、BIM-51077(ITM-077, R-1583)、GLP1-INT(TT-233/GLP1)、PC-DAC:Exendin-4(CJC-1134-PC)、LY-2189265等が挙げられ、DPP-4阻害剤としては、シタグリプチン(Sitagliptin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、アログリプチン(Alogliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、デナグリプチン（Denagliptin)、メログリプチン(Melogliptin)、リナグリプチン(Linagliptin)、ALS-2-0426、KRP-104、MP-513、P93/01、PF-734200、PHX-1149、R-1579、SK-0403、SYR-472、T-6666、ABT-279、TAK-100、ARI-2243、A-916165、DSP-7238等が挙げられる。
血糖降下薬のうち、非インスリン分泌型血糖低下薬としては、例えばビグアナイド薬、α-グルコシダーゼ阻害剤等が挙げられる。
ビグアナイド薬としては、例えばメトホルミンまたはその塩、ブホルミンまたはその塩、またはフェンホルミンまたはその塩等が挙げられる。好ましくはメトホルミン塩酸塩が挙げられる。
α-グルコシダーゼ阻害剤としては、例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
その他、血糖を低下させる化合物の具体例として、Sodium-dependent Glucose Transporter（SGLT）阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、グルカゴン受容体拮抗薬、フルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害薬などが挙げられる。
SGLT阻害薬としては、例えば、Dapagliflozin、Sergliflozin、Remogliflozin、AVE-2268、GSK-189075、ASP-1941、YM-543、KGT1075、TA7284、CDG−452(R-7201)、SAR-7226、TS-033、T1095、BI 10773、BI 44847等が挙げられる。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えばPF-915275、INCB123739等が、グルコキナーゼ活性化薬としては、例えば、R1551、AZD6370、LY2599506、TTP355、AMG-221、PSN-010等が挙げられる。グルカゴン受容体拮抗薬としては、例えば、BAY27-9955、NNC25-2504等が挙げられる。フルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害薬としては、例えば、MBX-07803等が挙げられる。グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害薬としては、例えば、PSN-357等が挙げられる。
【００１６】
塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩もしくは硝酸塩などの無機酸との塩、または例えば酢酸塩、シュウ酸塩、くえん酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩等が挙げられ；
また、例えばジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩もしくはＮ−メチルグルカミン塩等の有機塩基との塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、またはリチウム塩、カリウム塩もしくはナトリウム塩等のアルカリ金属との塩等も挙げられる。
【００１７】
糖尿病治療薬等は、それらの無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。
【００１８】
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸は、下記の構造式で表される。
【００１９】
【化１】
2010050422.tif 000002
（以下、化合物Ａと略称する。）
【００２０】
本発明の血糖低下剤は、(A)糖尿病治療薬等、および（B）化合物Ａ等を組み合わせてなるものであり、投与時に(A)糖尿病治療薬等、および(B)化合物Ａ等とを組み合わせることができるものであればよい。従って、本発明の医薬組成物は、投与時に(A)糖尿病治療薬等、および(B)化合物Ａ等とを組み合わせることができるものであれば、(A)糖尿病治療薬等、および(B)化合物Ａ等とを同時に配合して得られる単一の製剤であっても、(A)糖尿病治療薬等、および(B)化合物Ａ等とを別々に製剤化して得られる少なくとも二種の製剤を組み合わせたものであってもよい。
投与形態は、特に限定されず、例えば、（ａ）(A)糖尿病治療薬等、および(B)化合物Ａ等とを含有する組成物、即ち、単一の製剤としての投与、（ｂ）(A)糖尿病治療薬等、と(B)化合物Ａ等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（ｃ）(A)糖尿病治療薬等、と(B)化合物Ａ等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えば(A) 糖尿病治療薬等、(B)化合物Ａ等の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（ｄ）(A)糖尿病治療薬等と(B)化合物Ａ等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（ｅ）(A)糖尿病治療薬等と(B)化合物Ａ等とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば(A)糖尿病治療薬等、(B)化合物Ａ等の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
なお、時間差をおいての投与の場合、(A)糖尿病治療薬等、および(B)化合物Ａ等が、血糖低下作用および血中インスリン上昇作用を増強するに足る時間、両者が体内で共存していることが必要である。
【００２１】
本発明には、(A)糖尿病治療薬等、および(B)化合物Ａ等とを組み合わせてなる併用剤、および当該併用剤を血糖低下作用および血中インスリン上昇作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該併用剤に関する記載物を含む、商業パッケージ；糖尿病治療薬等を含有する医薬組成物、および当該医薬組成物を化合物Ａ等の血中血糖低下作用および血中インスリン上昇作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ；および、(A)化合物Ａ等を含有する医薬組成物、および(B)当該医薬組成物を糖尿病治療薬等の血糖低下作用および血中インスリン上昇作用増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージが含まれる。
【００２２】
本発明の血糖低下剤は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の予防と治療、糖尿病性合併症の予防と治療、関節リウマチや多発性硬化症など自己免疫性疾患の治療、潰瘍性大腸炎やクローン病など腸管粘膜疾患の治療、肝硬変の治療、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症などの慢性呼吸器疾患の治療、パーキンソン病の治療、肥満治療、および癌の治療に有用である。
【００２３】
本発明の血糖低下剤は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、医薬分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは添加剤を含有することができる。
【００２４】
本発明の血糖低下剤の用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、糖尿病治療薬および化合物Ａのそれぞれを、0.01〜3000 mg/日、好ましくは0.1〜2550 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【００２５】
実施例
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【実施例１】
【００２６】
実施例  1-1
2型糖尿病モデルであるC57BL/KsJ-db/dbマウス（以下、db/dbマウス）（9週齢、雄性、日本クレア）を用い、インスリン分泌型血糖低下薬（SU薬）と化合物Ａとの組み合わせにより得られる抗糖尿病作用を検討した。db/dbマウスを4群(各8匹)に分け、1、2群には溶媒(0.5%メチルセルロース溶液)を、3、4群には30 mg/kgの化合物Ａを1日1回15日間強制経口投与した。最終投与翌日に1、3群には溶媒、2、4群には10 mg/kgのグリベンクラミドを強制経口投与し、ケージ内の餌を除き、血糖値の推移を検討した。【００２７】
表１、表２に、溶媒あるいは化合物Ａを1日1回15日間反復投与したマウスを用い、最終投与翌日に実施したグリベンクラミド投与後の血糖推移及び血糖値曲線下面積を示した。溶媒を反復投与した群ではグリベンクラミド非投与群と比較してグリベンクラミド投与による血糖値の低下は認められなかったが、化合物Ａを反復投与した群ではグリベンクラミド投与による血糖値の低下が認められ、併用することでグリベンクラミドは化合物Ａの血糖値低下作用を増強した。表３、表４にグリベンクラミド投与による血中インスリン推移及び血中インスリン値曲線下面積を示した。化合物Ａを反復投与した群のグリベンクラミド投与による血中インスリン値は、溶媒を反復投与した群と比較して高値を示した。【００２８】
【表１】
2010050422.tif 000003
平均値±標準偏差（n=8）
*P<0.05 3群 vs．4群 (Student's t-test、有意水準両側5%)
1群と2群の間に有意な差はなかった。（Student's t-test、有意水準両側5%）
【００２９】
【表２】
2010050422.tif 000004
平均値±標準偏差（n=8）
*P<0.05 3群 vs．4群 (Student's t-test、有意水準両側5%)
1群と2群の間に有意な差はなかった。（Student's t-test、有意水準両側5%）
【００３０】
【表３】
2010050422.tif 000005
平均値±標準偏差（n=8）
*<0.05、**P<0.01 3群 vs．4群 (Student's t-test、有意水準両側5%)
1群と2群の間に有意な差はなかった。（Student's t-test、有意水準両側5%）
【００３１】
【表４】
2010050422.tif 000006
平均値±標準偏差（n=8）
**P<0.01 3群 vs．4群 (Student's t-test、有意水準両側5%)
1群と2群の間に有意な差はなかった。（Student's t-test、有意水準両側5%）
【００３２】
実施例  1-2
db/dbマウス（8週齢、雄性、日本クレア）を用い、インスリン分泌型血糖低下薬（DPP-4阻害剤）と化合物Ａとの組み合わせにより得られる抗糖尿病作用を検討した。db/dbマウスを4群(各8匹)に分け、1群(対照群)には、粉末飼料（商品名：CE-2、日本クレア、以下同様）2群には0.02(w/w)%の化合物Ａを含有する粉末飼料、3群には0.06(w/w)%のシタグリプチンを含有する粉末飼料、4群には0.02(w/w)%の化合物Ａと0.06(w/w)%のシタグリプチンを含有する粉末飼料をそれぞれ与えた。投与開始から28日目に経口糖負荷試験を実施した。すなわち、実施前日より一晩絶食させた後、2g/kgのグルコースを強制経口投与し血糖値の推移を検討した。投与開始から33日目に糖化ヘモグロビン（以下、HbA1c）を測定した。【００３３】
表５、表６には、投与開始から28日目における経口糖負荷試験の血糖推移及び血糖値曲線下面積を示した。化合物Ａとシタグリプチンのそれぞれ単独投与では溶媒投与群と有意な差は認められなかったが、両剤を併用することにより、血糖値曲線下面積の低下、すなわち血糖低下作用が認められた。表７には投与開始前から投与33日目のHbA1c変化量を示した。化合物Ａとシタグリプチンのそれぞれ単独投与では溶媒投与群と差は認められなかったが、両剤を併用することにより、相乗的なHbA1c低下作用が認められた。
【００３４】
【表５】
2010050422.tif 000007
平均値±標準偏差（n=8）
*P<0.05、**P<0.01 vs. 対照, ##P<0.01 vs. 化合物Ａ, †P<0.05、††P<0.01 vs. シタグリプチン (Student’s t-test)
【００３５】
【表６】
2010050422.tif 000008
平均値±標準偏差（n=8）
**P<0.01 vs. 対照, ##P<0.01 vs. 化合物Ａ,$$P<0.01 vs. シタグリプチン (Student’s t-test)
【００３６】
【表７】
2010050422.tif 000009
平均値±標準偏差（n=8）
**P<0.01 vs. 対照 (Dunnett’s t-test)
【００３７】
実施例  1-3
db/dbマウス（8週齢、雄性、日本クレア）を用い、インスリン抵抗性改善薬とビグアナイド薬との組み合わせにより得られる血糖降下効果を検討した。
db/dbマウスを4群（各8匹）に分け、1群には溶媒（0.5％メチルセルロース溶液）を、2群には30  mg/kgの化合物Aを、3群には300 mg/kgのメトホルミンを、4群には30 mg/kgの化合物Aおよび300 mg/kgのメトホルミンを、それぞれ群分け日から14日間1日1回経口投与した。上記1〜4群において、投与開始11日目に血糖値を測定し、投与開始15日目に糖化ヘモグロビン（以下、HbA1c）を測定した。【００３８】
表８、表９には、それぞれ投与開始から11日目における血糖値、投与開始から投与開始15日までのHbA1c変化量を示した。化合物Ａとメトホルミンのそれぞれ単独投与では溶媒投与群との間に有意な血糖値、HbA1c変化量の低下、すなわち血糖低下作用が認められた。両剤を併用すると、化合物Ａとメトホルミンのそれぞれ単独投与および、溶媒投与群に比較して有意な血糖値およびHbA1c変化量の低下、すなわち相乗的な血糖低下作用が認められた。【００３９】
【表８】
2010050422.tif 000010
平均値±標準偏差（n=8）
**P<0.01 vs. 溶媒, #P<0.05 vs. 化合物Ａ, †P<0.05 vs. メトホルミン (Turkey’s test)
【００４０】
【表９】
2010050422.tif 000011
**P<0.01 vs. 対照, ##P<0.01 vs. 化合物Ａ, ††P<0.01 vs. メトホルミン (Turkey’s test)
【００４１】
実施例２
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸の合成【００４２】
実施例２−１
(4-メチルフェニル)(1H-ピロ-ル-2-イル)メタノン【００４３】
【化２】
2010050422.tif 000012
マグネシウム(17.6 g, 114 mmol)のTHF懸濁溶液中に臭化エチル(28.0g, 257 mmol)を滴下した。ピロール(15.3 g, 228 mmol) を滴下した後、塩化p-トルオイル(17.6 g, 114 mmol) のトルエン溶液を滴下した。反応混合物を3%塩酸水に加えた後、液性が中性になるよう塩酸水により調整して分液を行った。有機層を水で洗浄後、濃縮し、トルエン/n-ヘプタンにより結晶化し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た(20.7 g, 83 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ9.87 (brs, 1H), 7.83 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.91- 6.88 (m, 1H), 6.35- 6.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3 H).【００４４】
実施例２−２
(1-アリル-1H-ピロ-ル-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノン【００４５】
【化３】
2010050422.tif 000013
ｔ-ブトキシカリウム(20.0 g, 178 mmol)をTHFに溶解し、実施例2-1の化合物 (30.0 g, 162 mmol)のTHF溶液を加えた後、臭化アリル(1.62 g, 13.4 mmol)を滴下した。反応終了後、トルエンと食塩水を加えて抽出し、有機層を食塩水で洗浄後濃縮することで、表題の化合物を合成した(37.4 g, 定量的)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 2.5，1.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.07 (ddt, 1H, J = 16.7, 10.3, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (s, 3H).【００４６】
実施例２−３
4-ヨードベンジルブロマイド【００４７】
【化４】
2010050422.tif 000014
4-ヨードトルエン(10.0 g, 45.9 mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液に、臭素(3.6 ml, 69.9 mmol)、３０％過酸化水素水(5.2 g, 45.9 mmol)の水(70ml)溶液を順次室温にて加えた。この反応液を昇温し、加熱還流下、１０時間激しく攪拌した(バス温  ５０℃)。
反応液を分液ロ-トに移し、クロロホルム(40ml)、水(20ml)を加え、有機層を水(150ml)にて3回洗浄した。有機層を0.5%亜硫酸水素ナトリウム水(150ml)、水(150ml)で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した(バス温25℃)。完全に留去する前にトルエン(50ml)を加え、濃縮する操作を2回行った。濃縮乾固し、残渣を真空下乾燥し、ヨードベンジルブロマイドを得た(12.1g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d,  2H, J = 8.3 Hz), 4.23 (s, 2 H)【００４８】
実施例２−４
2-[(4-ヨードベンジル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸【００４９】
【化５】
2010050422.tif 000015
水素化ナトリウム（58.8% in parafin liquid）（3.30 g, 80.8 mmol）のTHF懸濁液に、2-ヒドロキシイソ酪酸メチル（9.95 g, 84.2 mmol）のTHF溶液を滴下し、室温で保温した。この反応液を、60℃に保温した4-ヨードベンジルブロミド（20.0 g, 67.4 mmol）のTHF溶液中に滴下した。反応終了後35℃に冷却し、メタノールと13%水酸化カリウム水溶液を加えて保温した。トルエンを加え分液後、水層に塩酸水とトルエンを加えて抽出操作を行い、さらに水洗浄を行った。得られた有機層を濃縮後、トルエン/n-ヘプタンにより結晶化し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た(17.2 g, 80 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.47 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)【００５０】
実施例２−５
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸【００５１】
【化６】
2010050422.tif 000016
実施例2-4の化合物（14.0 g, 43.7 mmol）、実施例2-2の化合物のトルエン溶液（20.4 g，53.2%，48.1 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（10.0 g，43.7 mmol）、ジシクロヘキシルメチルアミン（12.8 g，65.6 mmol）のトルエン懸濁溶液に10%パラジウム炭素（50%含水，1.40g，0.656 mmol）を加え、60℃で保温した。反応終了後、トルエンとTHFを加えてろ過を行った。ろ液に10%水酸化カリウム水溶液とTHFを加え分液後、水層に塩酸水とトルエンを加え酸性にして抽出操作を行い、さらに水洗浄を行った。得られた有機層を活性炭処理した後に濃縮し、得られた濃縮残渣をトルエン/n-ヘプタンにより結晶化した。析出した結晶を濾取し、さらにアセトン/水により再結晶することで表題化合物を得た。(14.0g, 78 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz),  7.40-7.20 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H),
MS(ESI): m/z 418 (M+1)【００５２】
実施例3
下記の成分１−５を混合し、成分６の水溶液を用いて湿式造粒し、成分７と混合する。得られる混合物を打錠し、１２０ｍｇの錠剤を得る。
１．化合物A                                  １０ｍｇ／１錠あたり
２．グリベンクラミド                            ５ｍｇ／１錠あたり
３．乳糖                                      ６７ｍｇ／１錠あたり
４．トウモロコシデンプン                      ３０ｍｇ／１錠あたり
５．カルボキシメチルセルロースカルシウム        ５ｍｇ／１錠あたり
６．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）  ２ｍｇ／１錠あたり
７．ステアリン酸マグネシウム                    １ｍｇ／１錠あたり【００５３】
実施例4
下記の成分１−５を混合し、成分６の水溶液を用いて湿式造粒し、成分７と混合する。得られる混合物を打錠し、１３５ｍｇの錠剤を得る。
１．化合物A                                  １０ｍｇ／１錠あたり
２．シタグリプチン                            ５０ｍｇ／１錠あたり
３．乳糖                                      ３７ｍｇ／１錠あたり
４．トウモロコシデンプン                      ３０ｍｇ／１錠あたり
５．カルボキシメチルセルロースカルシウム        ５ｍｇ／１錠あたり
６．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）  ２ｍｇ／１錠あたり
７．ステアリン酸マグネシウム                    １ｍｇ／１錠あたり【００５４】
実施例5
下記の成分１−５を混合し、成分６の水溶液を用いて湿式造粒し、成分７と混合する。得られる混合物を打錠し、６２０ｍｇの錠剤を得る。
１．化合物A                                  １０ｍｇ／１錠あたり
２．メトホルミン                            ５００ｍｇ／１錠あたり
３．乳糖                                      ４０ｍｇ／１錠あたり
４．トウモロコシデンプン                      ３０ｍｇ／１錠あたり
５．カルボキシメチルセルロースカルシウム      ２５ｍｇ／１錠あたり
６．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）  １０ｍｇ／１錠あたり
７．ステアリン酸マグネシウム                    ５ｍｇ／１錠あたり【００５５】
実施例6
（１）下記の成分１−４を混合し、成分５の水溶液を用いて湿式造粒し、成分６と混合する。得られる混合物を打錠し、１２０ｍｇの錠剤を得る。
１．化合物A                                  １０ｍｇ／１錠あたり
２．乳糖                                      ７２ｍｇ／１錠あたり
３．トウモロコシデンプン                      ３０ｍｇ／１錠あたり
４．カルボキシメチルセルロースカルシウム        ５ｍｇ／１錠あたり
５．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）  ２ｍｇ／１錠あたり
６．ステアリン酸マグネシウム                    １ｍｇ／１錠あたり
（２）上記（１）の錠剤とグリベンクラミド５ｍｇ、上記（１）の錠剤とシタグリプチン５０ｍｇ、または上記（１）の錠剤とメトホルミン５００ｍｇを糖尿病の患者に同時に投与する。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明の血糖低下剤は、優れた高血糖是正効果を奏し、糖尿病などの治療に有用である。
本発明の血糖低下剤は、糖尿病患者に対して優れた血糖低下作用を示すことから、さらに糖尿病から糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展を抑制できる。
また、本発明の血糖低下剤は、一定の血糖低下作用を有しつつ糖尿病治療薬の用量を低減することができることから、糖尿病治療薬が有する副作用を軽減することができる。例えば、インスリン製剤が有する血管合併症や低血糖等、インスリン分泌型血糖低下薬が有する低血糖や膵疲弊等、インスリン抵抗性改善薬が有する体重や体脂肪の増加、循環血漿量の増加による浮腫、心不全等、ビグアナイド薬が有する乳酸アシドーシス等、α-グルコシダーゼ阻害薬が有する消化管障害等がそれにあたる。したがって、本発明の血糖低下剤は、糖尿病などに罹患している患者に対して、長期にわたって安全に投与することができる。
【国際調査報告】
2010050422.tif 000017
2010050422.tif 000018
2010050422.tif 000019
2010050422.tif 000020
2010050422.tif 000021
2010050422.tif 000022
2010050422.tif 000023
2010050422.tif 000024