(57)【要約】これまで報告されている親水性高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料は、高分子マトリックス内へ低分子有機化合物を高い搭載量で複合化することが難しく、形成した複合材料が血液と接触した際に血栓形成する高分子マトリックス成分であるという課題があった。本発明において、架橋剤として有機酸誘導体を用い、有機溶媒中において高分子と有機酸誘導体の架橋と同時に低分子有機化合物を内包させ、高分子マトリックス生成後に有機溶媒を水に置換することにより、低分子有機化合物を高分子マトリックス内に析出、複合化することにより、抗血栓性と高い低分子有機化合物含有量の複合材料を得ることができた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子マトリックス中に低分子有機化合物が分散されてなる複合材料であって、その高分子マトリックスが高分子を有機酸誘導体にて架橋されてなることを特徴とする高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項２】
有機酸誘導体が、ジカルボン酸またはトリカルボン酸のカルボキル基の２つまたは３つが電子吸引基により修飾されたものであることを特徴とする、請求項１記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項３】
有機酸誘導体が、クエン酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、酒石酸、cis−アコニット酸、２−ケトグルタル酸およびそれらの誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上のカルボキシル基をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドあるいはこれらの誘導体によって少なくとも２つ以上修飾したものの１種または２種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項１または２に記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項４】
高分子がタンパク質、グリコサミノグリカン、キトサン、ポリアミノ酸、ポリアルコールの１種または２種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項５】
グリコサミノグリカンがコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸およびこれらの誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項４に記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項６】
タンパク質がコラーゲン、アテロコラーゲン、アルカリ処理コラーゲン、ゼラチン、酸処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチン、ケラチン、血清アルブミン、卵白アルブミン、遺伝子組み換えアルブミン、ヘモグロビン、カゼインおよびグロブリン、フィブリノーゲンおよびこれらの誘導体からなる群から選ばれる１種または２種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項４に記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項７】
低分子有機化合物が非プロトン性極性有機溶剤に可溶な薬剤、アミノ酸およびこれらの誘導体の１種または２種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項８】
複合材料が低分子有機化合物の徐放性を示すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項９】
複合材料が抗血栓性を示すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料。
【請求項１０】
有機溶媒中において高分子と有機酸誘導体の架橋と同時に低分子有機化合物を内包させ、高分子マトリックス生成後に有機溶媒を水に置換することにより複合材料が得られる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高分子マトリックスと低分子有機化合物からなる複合材料およびその製造方法に関する。
本願は、２００８年９月８日に、日本に出願された特願２００８−２２９４４２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、合成高分子および天然高分子と細胞成長因子、薬剤、リン酸カルシウムなどから成る複合材料が報告され、再生医療用足場材料や種々の固体基板へのコーティングに応用されている。例えば、心筋梗塞の原因となる虚血性心疾患の治療には、高分子マトリックスと低分子有機化合物の薬剤からなる複合材料をステント表面にコーティングした薬剤溶出性ステント(Drug-eluting Stent ; DES)が用いられている。このDESにより、高分子マトリックスに内包した薬剤等の低分子有機化合物が生体内で溶出し、再狭窄を抑制することができる（例えば特許文献１及び２）。【０００３】
しかしながら、低分子有機化合物溶出後に残存する高分子マトリックスが、炎症反応、血栓形成、さらにステント表面の内皮化を抑制することが報告されている（例えば非特許文献１及び２）。【０００４】
特許文献１には低分子有機化合物である薬剤を含み少なくとも１００％以上の水を吸収する吸水性高分子が、DESとして効果を示すことが開示されている。特に、生体内における物理的強度の安定性を確保するためにポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマー及びこれらを基にした高分子マトリックスないし高分子マトリックス状の吸水性高分子材料が好ましいと開示されている（段落［００１２］第８〜１０行）。また高分子マトリックス中への薬剤搭載方法として水溶性薬剤を使用して高分子マトリックスの吸水性を利用した搭載方法が用られている（段落［００１３］第１〜３行）。生体内で使用する高分子マトリックスは薬剤を放出するとともに、作用後体内から消失することが好ましい。【０００５】
特許文献２には、できるだけ少ない重量の高分子を用いてコーティングした基材が提供され、かかる高分子マトリックスには乳酸―グリコール酸共重合体が好ましく、低分子有機化合物である薬剤と高分子をクロロホルムに溶解したのち、室温で1時間真空乾燥を行うことが開示されている（段落[００５２]第１〜５行、段落[００５３]第９行）。【０００６】
特許文献３には、生分解性マトリックス形成物質、及び該生分解性マトリックス形成物質を架橋するための酵素を含むPBS溶液に、低分子有機化合物である薬剤を含む水またはアルコール溶液を均一混合し、溶液全体に薬剤を分散させることが開示されている（段落[００２８]第１〜６行）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−８９２３３
【特許文献２】特開２００７−３１２９８７
【特許文献３】特開２００７−２７７２１７
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Xianyan Wang, Xiaohui Zhang, John Castellit, Ira Herman, Nark Iafrati, David L. Kaplan. Biomaterials 2008; 29: 894-903.
【非特許文献２】Han Hee Cho, Dong-Wook Han, Kazuaki Matsumura, Sadami Tsutsumi, Suong-Hyu Hyon. Biomaterials 2008; 29: 884-893.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これまで報告されている親水性高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料は、高分子マトリックス内へ低分子有機化合物を高い搭載量で複合化することが難しく、形成した複合材料が血液と接触した際に、高分子マトリックス成分が血栓を形成するという課題があった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、高分子マトリックス中に低分子有機化合物が分散されてなる複合材料であって、その高分子マトリックスが高分子を有機酸誘導体にて架橋されてなることを特徴とする高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料を提供する。【００１１】
また、本発明は、有機溶媒中において高分子と有機酸誘導体の架橋と同時に低分子有機化合物を内包させ、高分子マトリックス生成後に有機溶媒を水に置換することにより得られる高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合材料の製造方法を提供する。【００１２】
本発明の複合材料は、その有機酸誘導体が、ジカルボン酸またはトリカルボン酸のカルボキル基の２つまたは３つが電子吸引基により修飾されたものであることが好ましい。【００１３】
本発明の複合材料に含まれる低分子有機化合物は、非プロトン性極性有機溶剤に可溶な薬剤、アミノ酸の1種または2種以上の組み合わせであり、水に難溶性であることが好ましい。
また、本発明の複合材料は、低分子化合物の徐放性を示すことが好ましい。
また、本発明の複合材料は、抗血栓性を示すことが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、高分子溶液中に低分子有機化合物を混合させて活性エステル基を導入した有機酸誘導体で架橋することによって高濃度の低分子有機化合物を含有した複合材料を調製することができる。また、本発明の高分子を使用することによって、生体親和性や抗血栓性に優れた複合材料を提供することができる。さらに、本発明の高分子の架橋密度を変えることによって容易に低分子有機化合物の高分子マトリックスからの徐放速度を制御できることから、生体親和性に優れた複合材料として応用が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】４℃の水中におけるゲル直径の変化（左から 0 min, 10 min, 1 h, 3 h, 6 h, 24 h)
【図２】本実施例におけるマトリックスからのAm80放出量
【図３】血栓形成に及ぼす有機酸誘導体濃度(5mM)、Am80内包の影響
【図４】血栓形成に及ぼす有機酸誘導体濃度(20mM)、Am80内包の影響
【図５】血栓形成に及ぼす有機酸誘導体濃度(100mM)、Am80内包の影響
【図６】100mMのAcTrpNH2を含有して調製した高分子マトリックス
【図７】100mMのAcTyrNH2を含有して調製した高分子マトリックス
【図８】100mMのFmocIleOHを含有して調製した高分子マトリックス
【図９】100mMのFmocPheOHを含有して調製した高分子マトリックス
【図１０】100mMのFmocTrpOHを含有して調製した高分子マトリックス
【図１１】100mMのFmocSer(tBu)OHを含有して調製した高分子マトリックス
【図１２】アミノ酸誘導体を含有せずに調製した高分子マトリックス
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の実施の形態を以下に示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１７】
本発明における複合材料とは、高分子、有機酸誘導体、及び薬剤などの低分子有機化合物を混合してなるものであり、高分子と有機酸誘導体との架橋反応により分子レベルで複合化した材料である。
【００１８】
本発明に使用する高分子には、タンパク質、グリコサミノグリカン、キトサン、ポリアミノ酸、ポリアルコールの1種または2種以上の組み合わせが挙げられる。前記タンパク質として好ましくは、コラーゲン、アテロコラーゲン、アルカリ処理コラーゲン、ゼラチン、酸処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチン、ケラチン、血清アルブミン、卵白アルブミン、遺伝子組み換えアルブミン、ヘモグロビン、カゼイン、グロブリン、フィブリノーゲンおよびこれらの誘導体が挙げられる。さらに好ましくはコラーゲン、ゼラチン及びそれらの誘導体などが挙げられる。本発明に使用する高分子は、分子内にアミノ基を有しており、有機酸誘導体との架橋反応に適していることが望ましい。グリコサミノグリカンとして好ましくはコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸およびこれらの誘導体が挙げられる。
【００１９】
混合溶液における高分子の濃度は特に限定されないが、通常3〜30wt%、好ましくは7.5〜15wt%、より好ましくは10〜15wt%で使用し、15wt%で使用することが最も好ましい。高分子の濃度が7.5wt%以下では有機酸誘導体濃度が20mM以上で高分子マトリックスが形成されない。つまり、架橋密度が高い架橋構造が維持されなくなる。
【００２０】
本発明における複合材料を得るために使用する有機酸誘導体は、クエン酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、酒石酸、cis-アコニット酸、２−ケトグルタル酸およびその誘導体の一種又は２種以上のカルボキシル基をN-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドあるいはこれらの誘導体によって少なくとも２つ以上修飾したものの一種または２種以上の組み合わせであることが好ましい。
【００２１】
本発明の複合材料を得るために適した有機酸誘導体濃度は、高分子濃度が15wt%の場合、通常1〜100mM、好ましくは5〜100mM、より好ましくは5〜80mM、最も好ましくは20mMである。有機酸誘導体濃度が5mM以下では高分子と有機酸誘導体の架橋点が少なく、高分子マトリックス構造が維持されない。また、100mM以上の有機酸誘導体によって高分子と有機酸が結合した構造をとるため架橋点が減少し、構造が維持されない。また、反応時間は、25℃において24時間以内が好ましい。例えば、反応溶液全体に対して有機酸誘導体20mMを添加した場合、室温における高分子マトリックスの形成時間は10〜20分である。
【００２２】
本発明における低分子化合物は、水に難溶性の薬剤、アミノ酸およびこれらの誘導体の１種または２種以上の組み合わせが好ましい。
【００２３】
本発明における複合材料の調製には反応溶媒として非プロトン性極性溶媒が用いられ、一例としてN, N-ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いることができる。高分子と有機酸誘導体との高分子マトリックス形成時に生成する反応生成物（N-ヒドロキシスクシンイミド）や未反応物の除去には、高分子マトリックスを純水に浸漬することによって置換除去が可能である。また、高分子マトリックス中に含まれる有機溶媒を純水に置換する際には、内包した低分子有機化合物の溶解や高分子の加水分解を抑制する観点から、0〜10℃以下で置換することが好ましい。
【００２４】
混合溶液の調製において混合のための具体的手段は限定されないが、例えば小型のミキサーのような攪拌装置などを用いて十分均一に混合することが好ましい。
【００２５】
以下実施例を示し、高分子マトリックス毎に、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２６】
１−１  低分子有機化合物を内包していない高分子マトリックスの調製
表1に示す、各マトリックスの共通した製法は以下の通りである。
表１に示すように有機酸誘導体(TriSuccinimidyl Citrate: TSC)の濃度を変化させて室温における高分子マトリックスの調製を行った。高分子(600mg)に10%乳酸含有DMSO(4.00mL)を加えて15w/v%の溶液を調製した。次いで、有機酸誘導体を10%乳酸含有DMSO溶液に添加し最終濃度が20mMとなるように混合して有機酸誘導体溶液を調製した。高分子溶液と有機酸誘導体溶液を4:1となるように混合し、すみやかにペンシルミキサーで30sec攪拌した後、遠心分離機にて30sec脱泡し薬剤内包高分子とした。有機酸誘導体（TSC）の濃度が100mMまでは所定時間内に高分子マトリックスが形成された。【００２７】
【表１】
2010026782.tif 000002
【００２８】
１−２  低分子有機化合物を内包していない高分子マトリックスの安定性
上記で作製した高分子マトリックスを純水中(5mL)に4℃または37℃下で浸漬させて高分子マトリックスの経時変化を調べた。表２は表１の実施例１（マトリックス１〜７）に示した高分子マトリックスの1ヶ月後の状態を示す。それぞれ水を吸収・膨潤し、高分子マトリックスの大きさと重量は時間とともに変化した。その後高分子マトリックスの収縮が見られ、加水分解反応によって高分子マトリックスの消失が確認された。【００２９】
【表２】
2010026782.tif 000003
【００３０】
37℃において浸漬した場合、加水分解反応が進行し高分子マトリックスの崩壊が速く進んだ。有機酸誘導体(TSC)の濃度が5mMと100mMの場合においては約２週間で、70mMの場合においては１ヶ月で高分子マトリックスが消失した。【００３１】
以上のことから、薬剤内包高分子を作製する際は薬剤の溶出を抑制するとともに高分子の安定な高分子マトリックス形成という観点から、純水4℃以下でDMSOならびに反応生成物、未反応物の除去を行う必要があることが示唆された。【００３２】
また、表１JNo.1-MNo.3の高分子マトリックスを自然乾燥後80℃で10分加熱処理したものを試料として、酵素に対する分解・安定性を評価した。酵素分解反応液は、5mM CaCl2/PBS溶液にコラゲナーゼ（nacalai tesque）を添加して0.1 wt%コラゲナーゼ/PBS溶液を調製した。酵素反応液は予め37℃で熟成したものを反応に使用した。分解率はマトリックスをコラゲナーゼ/PBS溶液に浸漬させ37℃で攪拌しながら重量変化、またはTNBS法によるアミノ酸残基測定から調べた。【００３３】
表３は、コラゲナーゼ存在下における高分子マトリックスの分解率を示す。時間の経過と共に酵素的分解が進むことが明らかとなった。【００３４】
【表３】
2010026782.tif 000004
【実施例２】
【００３５】
２−１  高分子マトリックスと低分子有機化合物の複合化の検討
上記１−１で得た高分子マトリックス(Alc)と低分子有機化合物との複合化の検討を行った。【００３６】
２−２  低分子有機化合物含有高分子マトリックスの調製
表１の実施例２で示したマトリックスJNo.2-MNo.1を調製した。高分子(600mg)にDMSO(4.00mL)を加えて15w/v%の溶液を調製した。この溶液に低分子有機化合物（Tamibarotene:Am80）を最終濃度34.82、348.2、696.4、1392.8mMとなるように添加・攪拌し、高分子/低分子有機化合物/DMSO混合溶液を調製した。次いで、有機酸誘導体をDMSO溶液に添加し最終濃度が20mMとなるように混合して有機酸誘導体溶液を調製した。高分子溶液と有機酸誘導体溶液を4:1となるように混合し、すみやかにペンシルミキサーで30sec攪拌した後、遠心分離機にて30sec脱泡し低分子有機化合物含有高分子マトリックスとした。
反応容器から低分子有機化合物含有高分子マトリックスを取り出し、100mLの純水に4℃または37℃で浸漬した。【００３７】
上記で調製したAm80濃度の異なる高分子マトリックスはAm80を内包していないものと比較して高分子マトリックスの形成に2倍の時間を要するが、すべての系にて低分子有機化合物含有高分子マトリックスを調製することが可能であることが明らかとなった。【００３８】
次いで、上記の高分子マトリックスの溶媒置換における高分子マトリックスの安定性について重量ならびに目視で観察した。図１および表４のように低分子有機化合物を内包していない高分子マトリックスと同様に純水への浸漬時に時間とともに水を吸収して膨潤し、収縮する傾向がみられた。【００３９】
低分子有機化合物を内包しても、全ての高分子マトリックスにおいて構造が維持されることが明らかとなった。
【表４】
2010026782.tif 000005
【実施例３】
【００４０】
３−１  複合材料からの低分子有機化合物（Am80）の徐放性
上記２−１で調製した低分子有機化合物含有高分子マトリックスをデシケーター中で乾燥させ、オーブンで80℃, 10min加熱処理した。この複合材料をHPLC用の試料とした。【００４１】
上記で作製した高分子マトリックスをポリエチレン製250mL容器に移し、PBS(pH7.4)を200mL加えた。これを37℃のインキュベーターで加温し、上澄み液を経時的にサンプリングし、50μLをHPLCより測定した。【００４２】
HPLC法においてはカラムとしてNacalai Tesque COSMOSIL PACKED COLUMN(Size: 4.6I.D.×150mm; Type: 5C18-AR II ATERS)を、溶離液として5% HOAc/CH3CN = 35/65(v/v)水溶液を用いた。流速は1.00mL/min、カラム温度は40.0℃とした。紫外可視分光計により検出を行った。【００４３】
溶出量は事前に作成した検量線に基づき算出した。薬剤/PBS(pH7.4)溶液を1.14μM〜569μMの濃度範囲で3種類調製しHPLCより測定した。測定条件は上記に示したとおりである。【００４４】
上記で作製した複合材料をPBS (pH7.4, 37℃)中に浸漬すると、溶媒を吸収して膨潤しつつ若干白くなったのち、徐々に周囲から透明になった。Am80放出量の結果を図２に示す。また、図２の徐放率の数値を表５に示す。Am80は少しずつ徐放され、1日後で49%放出された。このことから、上記の手法によって得られる複合材料は短時間のAm80放出が制御されており、長期的に放出が可能な複合材料であることが示された。
【表５】
2010026782.tif 000006
【００４５】
３−２  架橋密度差によるAm80徐放量の制御
表１、実施例３で示した配合によって、有機酸誘導体の濃度を5, 20, 100mMと変化させてAm80を34.82mM内包した高分子マトリックスを調製した。調製方法は上記で示した手法と同じ手法で行った。得られたディスク状高分子マトリックスを純水に浸漬し、2時間おきに1日5回水を取り替え、3日間浸漬した。その後高分子マトリックスを取り出し、デシケーター中で乾燥させた高分子マトリックスをオーブンで80℃, 10min加熱処理した。この複合材料をHPLC用の試料とした。【００４６】
HPLC法によるAm80溶出量の算出は上記で示した方法と同様の条件で算出した。【００４７】
表６には有機酸誘導体濃度が異なる複合材料からのAm80徐放率を示す。上記で示したように有機酸誘導体20mMの高分子マトリックスは49％の放出率を示した。一方5mMと100mMの高分子マトリックスはそれぞれ70%と75％の放出率であることが明らかとなった。【００４８】
【表６】
2010026782.tif 000007
【実施例４】
【００４９】
ゼラチンを使用した高分子マトリックスの調製を行った。表１に示したようにゼラチンを溶解した10%乳酸含有DMSO溶液に有機酸誘導体を溶解した10%乳酸含有DMSO溶液(5〜100mM)を4:1となるように混合した。【００５０】
有機酸誘導体(TSC)の濃度が100mM以下において高分子マトリックス(ゼラチン)の高分子マトリックスが形成した。これらの高分子マトリックスを純水に浸漬すると、表７のように経時的に膨潤度が増加し、有機酸誘導体濃度が40mMの場合が最も膨潤度が高く、20mMの場合が最も低い膨潤度を示した。
【表７】
2010026782.tif 000008
【実施例５】
【００５１】
上記ゼラチンを使用した高分子マトリックスに薬剤を内包させた複合材料を調製した。15 wt% Gelatin/DMSO溶液4.00mLにAm80(61.2 mg, 174μmol)を添加し速やかに溶解させた。その後、遠心分離にて脱泡したのちTSC/10%乳酸含有DMSO溶液を混合し、ペンシルスターラーで1分攪拌後、遠心分離で脱泡し、1日静置し板ゲルを作製した。作製した板ゲルを直径10 mmの円形に切り出し、純水(4℃、50 mL)に3日間浸漬した。その後、自然乾燥し、80℃にて加熱処理した。TSC濃度を5mM、20mM、100mMと変化させて複合材料を作製した。Am80放出試験は、予め0.1M PBS(pH7.4)50mLを遠心管に量りとり、インキュベーター中37℃に保温し、これに、複合材料を浸漬して、一定時間ごとに採取してHPLCによりAm80を定量した。【００５２】
有機酸誘導体の濃度によらず全ての場合において複合材料を作製することができた。アルカリ処理コラーゲンに代えてゼラチンを使用しても同様の結果が得られた。【００５３】
【表８】
2010026782.tif 000009
【実施例６】
【００５４】
複合材料の抗血栓性評価
表１実施例３に示した複合材料の抗血栓性評価を行った。上記で示したディスク状高分子マトリックスの作製方法に従い、有機酸誘導体(TSC)濃度が5, 20, 100mMのマトリックスを作製し、1mLのラット動脈血を添加し、30分後これらのマトリックスを0.1MPBSで洗浄し、血栓形成を評価した。【００５５】
図３、５に示すように有機酸誘導体5mMと100mMの複合材料は高分子マトリックス表面に血栓形成が認められた。一方図４に示す通り、有機酸誘導体20mMの複合材料は血栓形成がほとんど認められなかった。この抗血栓性は、有機酸誘導体TSC中の活性エステル由来のカルボキシル基がゼラチン中のアミノ基よりも過剰に存在することにより、高分子マトリックスがマイナスチャージを帯び、血中に含まれる血小板の吸着を抑制したことに起因することが示唆された。【００５６】
以上のことから有機酸誘導体の濃度を制御することによって抗血栓性表面を有する低分子有機化合物含有高分子マトリックスを形成することが可能であり、低分子有機化合物放出量を制御できる複合材料が得られることが明らかとなった。
【実施例７】
【００５７】
アミノ酸誘導体を含有するアルカリ処理ゼラチン(AlGltn;豚骨由来)+TSC(クエン酸誘導体)の高分子マトリックスを調製し、水に浸漬することによってDMSOを置換し、アミノ酸を析出させた。アミノ酸の種類および濃度によって、その析出した高分子マトリックスの様子を観察した。
アルカリ処理ゼラチン(AlGltn) 豚骨由来： 新田ゼラチン
クエン酸誘導体(TSC)：合成品
使用アミノ酸誘導体：AcTrpNH2, AcTyrNH2,
FmocIleoH, FmocPheOH, FmocTrpOH, FmocSer(tBu)OH
渡辺化学
DMSO：SIGMA-ALDRICH
L-乳酸(LA)：和光純薬
2mlチューブに15w/v％AlGltn10%乳酸含有DMSO溶液 400μlとアミノ酸誘導体を100mMになるように加えて撹拌し、脱泡した。10%乳酸含有DMSO 100μlにTSC20mM(4.84mg)を加えて撹拌した。AlGltn/10%乳酸含有DMSO溶液にアミノ酸誘導体を加え、攪拌、脱泡した溶液にTSC/10%乳酸含有DMSO溶液を加え、30秒撹拌後、30秒脱泡した。1日静置後、高分子マトリックスを取り出し、4℃の水に1日浸漬した。ゲルを取り出し、その様子を観察した。表９および図６〜１２に複合体形成の有無を示す。
【表９】
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【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、生体親和性を有する高分子や有機酸誘導体を使用することにより低分子有機化合物含有高分子マトリックスの複合材料の調製を可能にする。架橋密度を変化させることにより容易に複合材料からの低分子有機化合物の徐放率を制御することが可能である。よって生体に対する安全性の高い薬剤徐放制御材料を提供することができ、産業上極めて有用である。
【図２】
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【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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