(57)【要約】  一般式2010038686.tif 000103［式中、環ＡはＣ６−１４アリール基などであり、Ｌは−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子など）などであり、環Ｂは、Ｃ６−１４アリール基などであり、ＸはＣ１−３アルキレン基などであり、ＹはＣ１−３アルキレン基などであり、Ｚは酸素原子などであり、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子などであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子などである］で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、Ａβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有し、Ａβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の治療剤として有用である。
2010038686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010038686.tif 000098
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲＬＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲＬＳＯ２−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、スルホン又は式―ＮＲＭ−（ＲＭは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ４とＲ６が一緒になって式（ＩＩ）：
【化２】
2010038686.tif 000099
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は前記と同義であり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。）で示される環を形成してもよい。
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基（該アルコキシ基は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びニトロ基から選択される１乃至３個の置換で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2010038686.tif 000100
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲＬＳＯ２−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、スルホン又は式―ＮＲＭ−（ＲＭは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ４とＲ６が一緒になって式（ＩＩ）：
【化４】
2010038686.tif 000101
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は前記と同義であり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。）で示される環を形成してもよい。
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化５】
2010038686.tif 000102
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲＬＳＯ２−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、スルホン又は式―ＮＲＭ−（ＲＭは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが置換基群αから選択される１乃至２個の置換基を有していてもよいメチレン基である、請求項１から３の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが酸素原子であり、Ｙが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基である、請求項１から４の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが酸素原子であり、Ｙが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基である、請求項１から４の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｚが硫黄原子またはスルホンであり、Ｙが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基である、請求項１から４の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｌが式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である、請求項１から７の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
置換基群αから選択される置換基が、水素原子、ハロゲン原子、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１から８の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
以下に記載の化合物から選択される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物：
１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２）Ｎ−［３−（（８Ｓ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ―４，４ａ，５，６―テトラヒドロ―７―オキサ―３―チア―１―アザナフタレン―８ａ―イル）―４―フルオロフェニル］―５―ジフルオロメトキシピラジン―２―カルボキサミド、
４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
５）Ｎ−［３−（（８Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
１３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１６）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１７）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
１８）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１９）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
２０）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
２１）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２２）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メトキシ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３１）Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３２）Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３３）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３４）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
３８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−ピリジン−２−カルボキサミド、
３９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
４０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド、
４１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド、
４２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
４３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
４４）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
４５）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
４６）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
４７）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
４８）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
４９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
５０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド、
５１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
５３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジブロモピリジン−２−カルボキサミド、
５５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
５６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
５７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
５８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
５９）（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６０）（４ａＲ、６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６１）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６２）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６３）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６４）Ｎ−［５−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）チオフェン−３−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６５）（±）−（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−８ａ−［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６６）（４ａＲ、６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ベンジルオキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６７）（±）−Ｎ−［７−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−（２−メトキシエトキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド、
６９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド、
７０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド、
７１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド、
７２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３−ピペリジン−１−イルプロピオンアミド、及び
７３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド。
【請求項１１】
請求項１から１０の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
アミロイドβタンパク質産生を抑制するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性疾患治療のための請求項１１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症である請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びその医薬用途に関する。更に詳細には、アミロイドβ（以下、Ａβという。）タンパク産生抑制作用又はベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（以下、ＢＡＣＥ１又はベータセレクターゼという）阻害作用を有し、Ａβタンパクが原因となる神経変性疾患、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症等の治療に有効な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー型認知症の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー型認知症の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには認知症症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献３、４参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献５参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献５、６、７参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献８、９、１０参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー型認知症の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）により切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生抑制を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているベータセクレターゼ阻害剤は、以下に示す特許文献１〜１５、非特許文献１および２等で報告されており、中でも特許文献１、１４および１５にはアミノジヒドロチアジン誘導体およびＢＡＣＥ１阻害活性を有する化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット
【特許文献２】米国特許第３２３５５５１号明細書
【特許文献３】米国特許第３２２７７１３号明細書
【特許文献４】特開平９−０６７３５５号公報
【特許文献５】国際公開第０１／０８７２９３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０１４８４３号パンフレット
【特許文献７】特開２００４−１４９４２９号公報
【特許文献８】国際公開第０２／９６８９７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０４／０４３９１６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５／０９７７６７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００８／１３３２７３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／１３３２７４号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１４巻、７１７頁〜７２３頁（１９７７年）
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３巻、３１２６頁〜３１３２頁（１９６８年）
【非特許文献３】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，Ｓｅｐ  ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献４】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献５】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献６】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献７】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献８】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献９】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献１０】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、特許文献１に記載のアミノジヒドロチアジン誘導体およびＢＡＣＥ１阻害活性を有する化合物とは相違する化合物であって、Ａβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有し、Ａβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の治療剤として有用な縮合アミノジヒドロチアジン化合物及びその医薬用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
［１］  式（Ｉ）：
【化１】
2010038686.tif 000003
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲＬＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲＬＳＯ２−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、スルホン又は式−ＮＲＭ−（ＲＭは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ４とＲ６が一緒になって式（ＩＩ）：
【化２】
2010038686.tif 000004
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は前記と同義であり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。）で示される環を形成してもよい。
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基（該アルコキシ基は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びニトロ基から選択される１乃至３個の置換で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
［２］  式（Ｉ）：
【化３】
2010038686.tif 000005
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲＬＳＯ２−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、スルホン又は式−ＮＲＭ−（ＲＭは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ４とＲ６が一緒になって式（ＩＩ）：
【化４】
2010038686.tif 000006
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は前記と同義であり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である。）で示される環を形成してもよい。
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
［３］  式（Ｉ）：
【化５】
2010038686.tif 000007
［式中、
環Ａは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい９−１０員ベンゾ縮合複素環基であり、
Ｌは単結合、酸素原子、式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、式−ＮＲＬＳＯ２−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる１乃至３の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｘは単結合又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基であり、
Ｙは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基であり、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、スルホン又は式−ＮＲＭ−（ＲＭは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基であり、
置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基。
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基。］
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[４]  Ｘが置換基群αから選択される１乃至２個の置換基を有していてもよいメチレン基である、上記[１]から[３] の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[５]  Ｚが酸素原子であり、Ｙが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基である、上記[１]から[４] の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[６]  Ｚが酸素原子であり、Ｙが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ２−３アルケニレン基である、上記[１]から[４] の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[７]  Ｚが硫黄原子またはスルホンであり、Ｙが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基である、上記[１]から[４] の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[８]  Ｌが式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である、上記[１] から[４]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[９]  置換基群αから選択される置換基が、水素原子、ハロゲン原子、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基である、上記[１] から[８]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物；
[１０]  以下に記載の化合物から選択される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物：
１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２）Ｎ−［３−（（８Ｓ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
５）Ｎ−［３−（（８Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
１３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１６）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１７）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
１８）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１９）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
２０）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
２１）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２２）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メトキシ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３１）Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３２）Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３３）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３４）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
３８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−ピリジン−２−カルボキサミド、
３９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
４０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド、
４１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド、
４２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
４３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
４４）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
４５）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
４６）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
４７）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
４８）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
４９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
５０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド、
５１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
５３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジブロモピリジン−２−カルボキサミド、
５５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
５６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
５７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
５８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
５９）（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６０）（４ａＲ、６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６１）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６２）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６３）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６４）Ｎ−［５−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）チオフェン−３−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６５）（±）−（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−８ａ−［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６６）（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ベンジルオキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６７）（±）−Ｎ−［７−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−（２−メトキシエトキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド、
６９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド、
７０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド、
７１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド、
７２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３−ピペリジン−１−イルプロピオンアミド、及び
７３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
[１１]  上記[１]から[１０]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物；
[１２]  アミロイドβタンパク質産生を抑制するための上記[１１]に記載の医薬組成物；
[１３]  ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための上記[１１]に記載の医薬組成物；
[１４]  神経変性疾患治療のための上記[１１]から[１３]のいずれかに記載の医薬組成物；
[１５]  神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症である上記[１４]に記載の医薬組成物、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、一般式
【化６】
2010038686.tif 000008
［式中、環ＡはＣ６−１４アリール基などであり、Ｌは−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子など）などであり、環Ｂは、Ｃ６−１４アリール基などであり、ＸはＣ１−３アルキレン基などであり、ＹはＣ１−３アルキレン基などであり、Ｚは酸素原子などであり、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子などであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子などである］で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することができる。本発明の化合物は、Ａβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有し、Ａβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはそれらに限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。
【００１０】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００１１】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が挙げられる。
【００１２】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２乃至６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
【００１３】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２乃至６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状又は分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。
【００１４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個のアルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１乃至６個のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
【００１６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１乃至６個のアルキル基において、１つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。
【００１７】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１乃至６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素環基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基、アンスリル基等が挙げられ、なかでもフェニル基が好ましい。
【００１９】
「Ｃ７−１２アラルキル基」とは、フェニル基、ナフチル基等の芳香環にＣ１−６アルキル基が置換した炭素数７乃至１２個の基を示し、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、なかでもベンジル基が好ましい。
【００２０】
「Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基」とは、炭素数６乃至１４個の芳香環フェノールにカルボニルが結合した基で、好ましくはフェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アンスリルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはフェニルオキシカルボニル基である。
【００２１】
「Ｃ６−１４アリールカルボニル基」とは、炭素数６乃至１４個の芳香環にカルボニル基が結合したもので、好ましくはベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられ、より好ましくはベンゾイル基である。
【００２２】
「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」とは、炭素数６乃至１４個の芳香環にスルホニル基が結合したもので、好ましくはベンゼンスルホニル基、ナフチルスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはベンゼンスルホニル基である。
【００２３】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８個の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００２４】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３乃至８個の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３乃至８個の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
【００２６】
「５−１０員複素環基」とは、総員数５乃至１０員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼピニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、１，４−ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、チエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフリル基、ベンゾピラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、１，３−ジオキサインダニル基、１，４−ジオキサテトラリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００２７】
「５−６員ヘテロアリール基」とは、前記「５−１０員複素環基」のうち、総員数５ないし６員複素原子含有芳香族環状基を示し、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。
【００２８】
「９−１０員ベンゾ縮合複素環基」とは、前記「５−１０員複素環基」のうち、ベンゼン環に縮合した総員数９ないし１０員複素原子含有環状基を示し、好ましくは、例えばインドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、１，３−ジオキサインダニル基、１，４−ジオキサテトラリニル基等が挙げられる。
【００２９】
「３−１０員炭素環基」とは、総員数３乃至１０員炭素環状基を示し、好ましくは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、１，４−ジヒドロナフタレニル基などが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばメチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ２−６アルケニレン基」とは前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、例えば１，２−ビニレン基（エテニレン基）、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ２−６アルキニレン基」とは前記定義の「Ｃ２−６アルキニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等を挙げることができる。
【００３４】
「Ｃ２−３アルキニレン基」とは、エチニレン基、プロピレニン基を挙げることができる。
【００３５】
「スルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）」における、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルホニルアミノ基としては、例えば、メチルスルホニルメチルアミノ基、エチルスルホニルメチルアミノ基、エチルスルホニルエチルアミノ基等を挙げることができる。
【００３６】
「置換基群α」とは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群βから選択される１乃至２個の置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、１乃至２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよい５−１０員複素環基を意味する。
【００３７】
「置換基群β」とは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基（該アルコキシ基は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びニトロ基から選択される１乃至３個の置換で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）を意味する。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体は、医薬上許容される塩でもよい。医薬上許容される塩としては、具体的には、例えば無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は医薬上許容される塩は、それらの溶媒和物であってもよく、溶媒和物としては、例えば、水和物などが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばＲ１が水素である化合物（Ｉ）は以下のような互変異性体を包含する。
【化７】
2010038686.tif 000009
【００４０】
本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体としては、式（Ｉ）において、Ｘが置換基群αから選択される１乃至２個の置換基を有していてもよいメチレン基である化合物が好ましい。
また、本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体としては、式（Ｉ）において、Ｚが酸素原子であり、Ｙが置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基である化合物；Ｚが硫黄原子またはスルホンであり、Ｙが置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−３アルキレン基である化合物が好ましい。
また、また、本発明の式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体としては、式（Ｉ）において、Ｌが式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは水素原子又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である化合物が好ましい。
【００４１】
本発明において好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２）Ｎ−［３−（（８Ｓ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
５）Ｎ−［３−（（８Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
１３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
１６）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
１７）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
１８）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
１９）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
２０）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
２１）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２２）Ｎ−［３−（（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
２７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
２８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
２９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３０）Ｎ−［３−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メトキシ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３１）Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３２）Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３３）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
３４）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
３６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
３７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
３８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−ピリジン−２−カルボキサミド、
３９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
４０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−ピリミジン−４−カルボキサミド、
４１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド、
４２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
４３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
４４）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
４５）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
４６）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
４７）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド、
４８）Ｎ−［３−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
４９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、
５０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド、
５１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド、
５３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
５４）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３，５−ジブロモピリジン−２−カルボキサミド、
５５）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
５６）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド、
５７）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミド、
５８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピリジン−２−カルボキサミド、
５９）（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６０）（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６１）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６２）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６３）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６４）Ｎ−［５−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）チオフェン−３−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６５）（±）−（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−８ａ−［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６６）（４ａＲ、６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ベンジルオキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン、
６７）（±）−Ｎ−［７−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド、
６８）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−（２−メトキシエトキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド、
６９）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド、
７０）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド、
７１）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキサミド、
７２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−３−ピペリジン−１−イルプロピオンアミド、及び
７３）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−５−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド。
【００４２】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｉ）という、他式で表される化合物についても同様に表記する］又はその医薬上許容される塩の製造法について説明する。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する際に用いる原料化合物における「脱離基」とは、求核置換反応に利用される脱離基であればいずれでもよく、好ましくは、例えばハロゲン原子、上記の置換基群αで置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、上記の置換基群αで置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００４４】
１．一般的製造法１：
【化８】
2010038686.tif 000010
［式中、Ｒ７は、メチル基、エチル基等のＣ１−６アルキル基またはベンジル基等のＣ７−１２アラルキル基等を示し、ＬＶは、脱離基であり、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等を示し、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
【００４５】
一般的製造法１は、化合物（１−１）を原料として［工程１−１］から［工程１−６］の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１−７）を製造する方法である。
化合物（１−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【００４６】
１−１．工程１−１：
本工程は、化合物（１−１）のトリフルオロメタンスルホニル化により化合物（１−２）を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のトリフルオロメタンスルホニル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，６９７２−６９７５（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４０，８１３３−８１３６（１９９９），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，６１，４１２９−４１４０（２００５）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（１−１）に塩基を作用させた後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド或いはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ化合物（１−２）を得ることができる。本反応は、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で（１−１）に対して１当量以上の塩基を作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、−１００℃〜室温であり、より好ましくは−７８℃〜室温である。
【００４７】
１−２．工程１−２：
本工程は、化合物（１−２）の遷移金属を用いたカップリング反応により化合物（１−３）を得る工程である。
本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応（Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応）等）に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば有機金属化合物として有機ホウ素試薬を用いる反応として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １６（２００５）２，５２９−５３９，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．６）２００４）２，２７７−２７９等の文献を、有機スズ試薬を用いる反応として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１（２００５）１６，４１２９−４１４０等の文献を、有機金属化合物として有機亜鉛試薬を用いる反応として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１（２００５）１６，４１２９−４１４０等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．１当量である。有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばアリール  トリｎ−ブチルスズ等の有機スズ試薬、アリールボロン酸等の有機ホウ素試薬等をあげることができる。有機金属化合物の使用量は、原料に対して１〜５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン等の塩基があげられる。
【００４８】
１−３．工程１−３：
本工程は、エステル化合物（１−３）を還元反応に付し、アルコール化合物（１−４）を得る工程である。当業者に公知の方法によりエステル化合物（１−３）からアルコール化合物（１−４）を得ることができる。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
【００４９】
１−４．工程１−４：
本工程は、化合物（１−４）の水酸基を脱離基に変換し、化合物（１−５）を得る工程である。
脱離基としては、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物（１−４）を、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンまたテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜１２時間である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物（１−４）を、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
【００５０】
１−５．工程１−５：
本工程は、化合物（１−５）から化合物（１−６）を得る工程である。当業者に公知の方法により化合物（１−５）からチオウレア化合物（１−６）を得ることができる。
具体的には，例えば（１−５）とチオウレアを溶媒中で反応させ化合物（１−６）を得ることができる。本反応は、例えばエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で（１−５）に対して１当量以上のチオウレアを作用させて反応を行うことができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、０℃〜１５０℃であり、より好ましくは室温〜１００℃である。
【００５１】
１−６．工程１−６：
本工程は、化合物（１−６）を酸により閉環し、化合物（１−７）を得る方法である。
本反応は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に適当な酸を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。さらに酸を溶媒として用いることもできる。使用する酸としては、例えば硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から７２時間であり、好ましくは１から４８時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
上記の反応を行うことにより、Ｒ１、Ｒ２が共に水素原子である、化合物（１−７）を得ることができる。
Ｒ１、Ｒ２が共に水素原子である、化合物（１−７）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、Ｃ６−１４アリールカルボニルハライド、Ｃ１−６アルキルスルホニルハライド、Ｃ６−１４アリールスルホニルハライド、３−１０員炭素環ハライド、５−１０員複素環ハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基で置換した化合物（１−７）に変換することができる。
【００５２】
２．一般的製造法２：
【化９】
2010038686.tif 000011
［式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
【００５３】
一般的製造法２は、化合物（２−１）を原料として［工程２−１］から［工程２−３］の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である一般式（１−４）の化合物を製造する方法である。
化合物（２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【００５４】
２−１．工程２−１：
本工程は、化合物（２−１）より化合物（２−２）を得る工程である。本反応は、カルボニル化合物から（２−２）を合成する反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，３５９７−３６０７（１９８２）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
【００５５】
２−２．工程２−２：
本工程は、原料として化合物（２−２）を用い、前記製造方法（工程１−２）に記載の方法を用いることにより、化合物（２−３）を合成する工程である。
【００５６】
２−３．工程２−３：
本工程は、アルデヒド化合物（２−３）を還元反応に付し、アルコール化合物（１−４）を得る工程である。
当業者に公知の方法によりアルデヒド化合物（２−３）からアルコール化合物（１−４）を得ることができる。反応に使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
【００５７】
３．一般的製造法３：
【化１０】
2010038686.tif 000012
［式中、Ｌ１は単結合またはＣ１−６アルキル基を示し、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ｂは前記と同じ意味を示す。］
【００５８】
一般的製造法３は、化合物（３−１）を原料として［工程３−１］から［工程３−４］の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物を製造する方法である。
【００５９】
化合物（３−１）は、市販品から前記一般的製造法１、一般的製造法２、一般的製造法４或いはこの３つを組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（３−４）および（３−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【００６０】
３−１．工程３−１：
本工程は、Ｒ１、Ｒ２が共に水素である、化合物（３−１）のアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル化させることにより化合物（３−２）を得る工程である。
アミノ化合物のｔ−ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），Ｐ．３２７−３３０等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンを塩基として化合物（３−１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートを反応させることで化合物（３−２）を得ることができる。
【００６１】
３−２．工程３−２：
本工程は、化合物（３−２）から化合物（３−３）を得る工程である。
化合物（３−２）のニトロ化合物を還元して化合物（３−３）を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化による還元が挙げられる。この場合に好ましいのは、例えば、塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。
【００６２】
３−３．工程３−３：
本工程は、化合物（３−３）と化合物（３−４）とを縮合剤を用いて縮合させることにより化合物（３−６）を得る工程である。或いは、アシル化反応により、化合物（３−３）と化合物（３−５）を縮合させることにより化合物（３−６）を得る工程である。
縮合剤を用いた化合物（３−３）と化合物（３−４）との縮合反応は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばＲｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．；Ｆｏｒｓｃｈ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｆｒｅｉｓｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（１），２２７−２３４（１９９１），Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａ，Ｍ．；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．；Ｆｌｉｐｐｅｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３２（１０），１９６９−１９７２（１９９１），Ｒｏｍｅｒｏ，Ｄ．Ｌ．；Ｍｏｒｇｅ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｌｅｓ，Ｃ．；Ｂｅｒｒｉｏｓ−Ｐｅｎａ，Ｎ．；Ｍａｙ，Ｐ．Ｄ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｗ．；Ｂｕｓｓｏ，Ｍ．；Ｔａｎ，Ｃ．−Ｋ．；Ｖｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｒｅｕｓｓｅｒ，Ｆ．；Ａｌｔｈａｕｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｏ，Ａ．Ｇ．；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｌ．；Ｔａｒｐｌｅｙ，Ｗ．Ｇ．，Ａｒｉｓｔｏｆｆ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７（７），９９９−１０１４（１９９４）等が挙げられる。
化合物（３−３）はフリー体であっても塩であってもよい。
【００６３】
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェ−ト）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）等が挙げられる。化合物（３−４）は化合物（３−３）に対して１当量から大過剰用いる。また必要に応じて１当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
【００６４】
３−４．工程３−４：
本工程は、化合物（３−６）のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応により化合物（Ｉ−ａ）を得る工程である。
ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），Ｐ．３２７−３３０等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばジクロロメタン等の溶媒中でトリフルオロ酢酸と化合物（３−６）を反応させることで化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
【００６５】
一般的製造法３において得られる化合物（Ｉ−ａ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから１乃至３個の選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭化水素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。また、一般的製造法３において得られる化合物（Ｉ−ａ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｌが式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である本発明の化合物を得ることができる。
一般的製造法３において用いられる化合物（３−４）または（３−５）に代えて、対応するスルホニル化合物又はハロゲン化スルホニル化合物を用いて、式（Ｉ）において、Ｌが−ＮＲLＳＯ２−（ＲＬは水素原子である。）である本発明の化合物を得ることができる。この化合物に、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｌが式−ＮＲＬＳＯ２−（ＲＬは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である本発明の化合物を得ることができる。
【００６６】
一般的製造法３［工程３−３］において、以下の別法（１）または（２）に記載の方法で、化合物（３−３）と化合物（３−４）から化合物（３−６）を製造することもできる。
【００６７】
別法（１）：
化合物（３−４）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（３−３）とを反応させて化合物（３−６）を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（３−４）および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（３−４）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−３０℃〜室温であり、好ましくは−２０℃〜室温である。
混合酸無水物と化合物（３−３）を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（３−３）とを反応させることにより行われる。化合物（３−３）は、混合酸無水物に対して１当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
【００６８】
別法（２）：
化合物（３−４）を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（３−３）とを反応させて化合物（３−６）を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えばＤＣＣ等の縮合剤存在下、化合物（３−４）および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物（３−４）に対して１当量から１．５当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
活性エステルと化合物（３−３）を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（３−３）とを反応させることにより行われる。化合物（３−３）は、活性エステルに対して１当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
【００６９】
本アシル化反応は、当業者に公知の方法により化合物（３−３）と（３−５）から化合物（３−６）を得ることができる。
反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
【００７０】
４．一般的製造法４：
【化１１】
2010038686.tif 000013
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
【００７１】
一般的製造法４は、化合物（４−１）を原料として工程４−１により、本発明にかかる化合物の合成中間体である一般式（３−１）の化合物を製造する方法である。
化合物（４−１）は、市販品から一般的製造法１、一般的製造法２、一般的製造法５或いはこれらを組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【００７２】
４−１．工程４−１：
本工程は、化合物（４−１）のニトロ化反応により化合物（３−１）を得る工程である。本ニトロ化反応は、当業者に公知の方法により（４−１）から（３−１）を得ることができる。反応に使用されるニトロ化剤としては、例えば硝酸カリウム／濃硫酸、発煙硝酸／無水酢酸等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−２０℃〜室温である。
【００７３】
５．一般的製造法５：
【化１２】
2010038686.tif 000014
［式中、Prtは、ベンゾイル基、アセチル基、９−フルオレンメチルオキシ  カルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等の保護基を示し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
【００７４】
一般的製造法５は、化合物（５−１）を原料として［工程５−１］から［工程５−７］の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１−７）を製造する方法である。
化合物（５−１）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【００７５】
５−１．工程５−１：
本工程は、化合物（５−１）のオキシム化により化合物（５−２）を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常用いられている条件、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５，７５３−７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６，１０１９−１０２８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４（１９９８）２２，５８６９−５８８２等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には，例えば化合物（５−１）とヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミン塩（たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩やヒドロキシルアミン硫酸塩）を塩基存在下、或いは塩基非存在下で反応することで化合物（５−２）を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の有機溶媒、或いは、これらの溶媒と水の混合液が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、２，６−ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは０℃〜溶媒の還流温度である。
【００７６】
５−２．工程５−２：
本工程は、化合物（５−２）をニトリルオキシド誘導体へと変換した後、同分子内のオレフィン部位と１、３−双極子付加環化反応により化合物（５−３）を得る工程である。
本工程における反応は、１、３−双極子付加環化反応に通常用いられている条件、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５，７５３−７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６，１０１９−１０２８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４（１９９８）２２，５８６９−５８８２等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。オキシム体をニトリルオキシドへ変換する試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミドやナトリウム  ハイポクロライトなどが挙げられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、ピリジン等の塩基があげられる。
【００７７】
５−３．工程５−３：
本工程は、アリールリチウム試薬（複素環を含む）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（複素環を含む）と化合物（５−３）の付加反応により化合物（５−４）を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、５３７６−５３８３、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６６、２７３０−２７３７（１９９３）、ＳＹＮＬＥＴＴ．２００４，Ｎｏ．８，ｐｐ１４０９−１４１３等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
アリールリチウム試薬（複素環を含む）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（複素環を含む）は、当業者に公知の方法で調整することができる。具体的には、例えば、ハロゲン化アリール化合物に対し、市販の有機金属試薬、例えばｎ−、ｓｅｃ−、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、臭化イソプロピルマグネシウム等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬または金属マグネシウムを用いるハロゲン金属交換を行って対応するアリール（複素環を含む）リチウム試薬もしくはアリール（複素環を含む）マグネシウム試薬を調製することができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中、常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒、或いはその混合溶媒である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．１〜１２時間である。反応温度は、出発原料、使用する試薬等により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く、例えば、−７８℃等に保つことが好ましい。
また、添加剤として、例えばＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン），ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホロアミド）或いはボロン  トリフルオライド  ジエチルエーテル  コンプレックス（ＢＦ３・ＯＥｔ２）等のルイス酸を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
【００７８】
５−４．工程５−４：
本工程は、化合物（５−４）をＮ−Ｏ結合の還元的開裂反応に供し、化合物（５−５）を得る工程である。
Ｎ−Ｏ結合の還元的開裂反応は、例えば、亜鉛−酢酸、水素−酸化白金等の金属触媒、水素化リチウムアルミニウム等を用いた条件で行うことができる。
亜鉛−酢酸等の亜鉛を用いる反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１２０７−１２１５、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．７（２００５）２５，５７４１−５７４２等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に用いる酸としては、酢酸、蟻酸、塩酸などがあげられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、水等があげられる。また、前記の酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
水素−酸化白金等の金属触媒を用いる反応は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６，１０１９−１０２８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．１６，ｐｐ５７５２−５７４６，１９９７等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、メタノール等の溶媒中で酸化白金を触媒として化合物（５−４）を水素添加することで化合物（５−５）を得ることができる。
水素化リチウムアルミニウムを用いる反応は、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６６、２７３０−２７３７（１９９３）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、エーテル等の溶媒中で化合物（５−４）を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することで化合物（５−５）を得ることができる。
【００７９】
５−５．工程５−５：
本工程は、化合物（５−５）から化合物（５−６）を得る工程であり、当業者に公知の方法により化合物（５−５）からチオウレア誘導体（５−６）を得ることができる。
保護基がベンゾイル基の場合、本工程の反応は、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中で化合物（５−５）とベンゾイル  イソチオシアナートを反応させることで化合物（５−６）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１９１２−１９１７等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等があげられる。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
保護基が９−フルオレンメチルオキシ  カルボニル基（Ｆｍｏｃ基）の場合、本工程の反応は、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中で化合物（５−５）とフルオレンメチルオキシカルボニル  イソチオシアナートを反応させることで化合物（５−６）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、１９６−２００等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等があげられる。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
【００８０】
５−６．工程５−６：
本工程は、化合物（５−６）を閉環し、化合物（５−７）を得る方法である。
本反応は、化合物（５−６）の保護基を選択することにより、種々の条件で閉環し、化合物（５−７）を得ることが出来る。
例えば、保護基がＦｍｏｃ基、或いはベンゾイル基の場合、本反応は、例えば、濃塩酸等の酸存在下でメタノール等の溶媒中で化合物（５−６）を加熱することにより化合物（５−７）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、水等の溶媒、これらの混合溶媒および溶媒として酸を用いること等が挙げられる。これらの溶媒存在下または非存在下に適当な酸を１当量〜大過剰作用させて反応を行うことができる。使用する酸としては、例えば濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、或いは、これらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
保護基がＦｍｏｃ基、或いはベンゾイル基の場合、別法１として、ピリジン等の塩基存在下でジクロロメタン等の溶媒中で化合物（５−６）とトリフロオロメタンスルホン酸無水物を反応することにより化合物（５−７）を得ることができる。本反応は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ．２００５、６、１８６−１９１等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トルエン等の溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒中に１当量〜２０当量の適当な塩基を用いて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、或いは、これらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から２４時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜室温である。保護基がベンゾイル基の場合、別法２として、ジクロロメタン等の溶媒中で化合物（５−６）とトリフェニルホスフィン、四臭化炭素（或いは臭素）とを反応することにより化合物（５−７）を得ることができる。反応条件は、当業者に公知の１級アルコールの臭素化の条件と同様の条件である。
【００８１】
５−７．工程５−７：
本工程は、化合物（５−７）の保護基の脱保護により、化合物（１−７）を得る方法であり、当業者に公知の脱保護の条件で（１−７）を得ることができる。
例えば、保護基がＦｍｏｃ基の場合、アミン化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐ．５０６−５０７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、１９６−２００等の文献に記載の条件）と同様の条件で（１−７）を得ることができる。本反応は、例えば、アセトニトリル等の溶媒中で化合物（５−７）と過剰のピロリジン等のアミンを反応することにより化合物（１−７）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ＴＢＡＦ、ＤＢＵ等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、添加剤として、例えば１−オクタンチオール等のチオール化合物を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
保護基がベンゾイル基の場合、本反応は、例えば、ＤＢＵ等の塩基存在下でメタノール等の溶媒中で化合物（５−７）を加熱することにより化合物（１−７）を得ることができる。本反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．３２（２），２６５−２７２（２００２）等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール等の溶媒等が挙げられる。これらの溶媒中に１当量〜２０当量の適当な塩基を用いて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばＤＢＵ等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から２４時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
【００８２】
一般的製造法５において得られる化合物（１−７）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ−７）のアミノ基の少なくとも１つの水素原子が、置換基群αから１乃至３個の選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭化水素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である化合物を得ることができる。
【００８３】
６．一般的製造法６：
【化１３】
2010038686.tif 000015
［式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、Ｌ、ＬＶおよび環Ｂは前記と同じ意味を示し、ＡｌｋはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し、Ｌ１は単結合またはＣ１−４アルキル基を示す。（但し、化合物（６−６）においてＲ８とＬ１の炭素数の合計は最大４個である。）］
【００８４】
一般的製造法６は、化合物（６−１）を原料として［工程６−１］から［工程６−３］の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが単結合、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（I−ｂ）を製造する方法である。
【００８５】
化合物（６−１）は、市販品から前記一般的製造法１、一般的製造法５、或いは一般的製造法１と一般的製造法１１を組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（６−３）、（６−４）、（６−５）および（６−６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００８６】
６−１．工程６−１：
本工程は、化合物（６−１）をジ−ｔ−ブトキシカルボニル化することにより化合物（６−２）を得る工程である。本反応は、アミド化合物のｔ−ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．６４２−６４３に記載の条件、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２４４５−２４５４等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、ＴＨＦ等の溶媒中で４−ジメチルアミノピリジンを塩基として化合物（６−１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートを反応させることで化合物（６−２）を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル等の有機溶媒、或いは、これらの混合溶媒が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、或いは、これらの混合物等があげられる。これらの塩基は、（６−１）に対して、触媒量から過剰量用いられ、より好ましくは０．１−５当量である。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートは、（６−１）に対して２当量から過剰量用いられ、より好ましくは、２−１０当量用いられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分から２４時間であり、好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは０℃〜溶媒の還流温度である。
【００８７】
６−２．工程６−２：
本工程は、化合物（６−２）と化合物（６−３）、（６−４）、（６−５）或いは（６−６）との遷移金属を用いたカップリング反応により化合物（６−７）を得る工程である。本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応（Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応）、園頭反応、ヘック反応（Ｈｅｃｋ反応）等）に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば、鈴木カップリング反応として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，７２０７−７２１３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，４０２０−４０２８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，５９６０−５９６７等の文献を、スティルカップリング反応として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，３０９３−３１００等の文献を、園頭反応として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，８５４７−８５５０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，２３４−２４０等の文献を、ヘック反応として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１６９００−１６９１１等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等の金属触媒或いは、これら金属触媒の混合物をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．５当量である。化合物（６−３）、（６−４）、（６−５）或いは（６−６）の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物（６−２）に対して１〜５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基或いは塩の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム、ヨウ化銅（Ｉ）等の塩基、或いは塩があげられる。
【００８８】
６−３．工程６−３：
本工程は、原料として化合物（６−７）を用い、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（I−ｂ）を合成する工程である。
【００８９】
一般的製造法６において得られる化合物（Ｉ−ｂ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから１乃至３個の選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭化水素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【００９０】
７．一般的製造法７：
【化１４】
2010038686.tif 000016
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｙ、ＬおよびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
【００９１】
一般的製造法７は、化合物（７−１）を原料として[工程７−１] から［工程７−２］の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが単結合、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法である。
化合物（７−１）は、市販品から一般的製造法１、一般的製造法５、或いは一般的製造法１と一般的製造法１１を組み合わせることにより製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【００９２】
７−１．工程７−１：
本工程は、化合物（７−１）のベンジルオキシカルボニル化により化合物（７−２）を得る工程である。
アミノ化合物のベンジルオキシカルボニル化（Ｚ化）に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．５３１−５３７等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、１，４−ジオキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒中で化合物（７−１）とベンジル  クロロフォーメートを反応させることで化合物（７−２）を得ることができる。
【００９３】
７−２．工程７−２：
本工程は、原料として化合物（７−２）を用い、前記製造方法（工程６−２）に記載の方法を用いることにより、化合物（I−ｂ）を合成する工程である。
【００９４】
一般的製造法７において得られる化合物（Ｉ−ｂ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから１乃至３個の選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭化水素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【００９５】
８．一般的製造法８：
【化１５】
2010038686.tif 000017
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、ＬおよびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
【００９６】
一般的製造法８は、化合物（６−２）を原料として[工程８−１] から［工程８−３］の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが単結合、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法である。
化合物（６−２）は、市販品から一般的製造法６により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物（８−２）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【００９７】
８−１．工程８−１：
本工程は、化合物（６−２）の遷移金属を用いたカップリング反応により化合物（８−１）を得る工程である。
本工程における反応は、遷移金属を用いたカップリング反応に通常用いられている条件、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．４，５５９−５６２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１４（２００６）４９４４−４９５７等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、ＤＭＦ等の溶媒中で酢酸カリウム、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの触媒存在下、化合物（６−２）及び、ビス（ピナコラート）ジボランを加熱条件で反応させることで化合物（８−１）を得ることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）等の金属触媒をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜７２時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基があげられる。
【００９８】
８−２．工程８−２：
本工程は、原料として化合物（８−１）を用い、前記製造方法（工程６−２）に記載の方法を用いることにより、化合物（８−３）を合成する工程である。
【００９９】
８−３．工程８−３：
本工程は、原料として化合物（８−３）を用い、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（I−ｂ）を合成する工程である。
【０１００】
一般的製造法８において得られる化合物（Ｉ−ｂ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから１乃至３個の選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭化水素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【０１０１】
９．一般的製造法９：
【化１６】
2010038686.tif 000018
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
【０１０２】
一般的製造法９は、化合物（８−１）を原料として[工程９−１] から［工程９−４］の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｌが−ＮＨＣＯ−、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法である。
化合物（８−１）は、市販品から一般的製造法８より製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【０１０３】
９−１．工程９−１：
本工程は、銅触媒下、化合物（８−１）とアジ化ナトリウムの反応により化合物（９−１）を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．５，７６１−７６４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、３５２５−３５２９等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、メタノール等の溶媒を用いて、酢酸銅（ＩＩ）の触媒存在下、化合物（８−１）とアジ化ナトリウムを室温で反応させることで化合物（９−１）を得ることができる。
本反応に用いられる触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等の金属触媒をあげることができる。触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、原料に対して約０．１〜０．５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜１００時間であり、好ましくは１〜７２時間である。
さらに本反応を酸素雰囲気下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【０１０４】
９−２．工程９−２：
本工程は、化合物（９−１）のアジドの還元反応により化合物（９−２）を得る工程である。本工程における反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，４６９３−４６９９等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、化合物（９−１）をメタノール等の溶媒に溶解し、ナトリウム  ボロヒドリドと反応させることで化合物（９−２）を得ることができる。
【０１０５】
９−３．工程９−３：
本工程は、原料として化合物（９−２）を用い、前記製造方法（工程３−３）に記載の方法を用いることにより、化合物（９−３）を合成する工程である。
【０１０６】
９−４．工程９−４：
本工程は、原料として化合物（９−３）を用い、前記製造方法（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ａ）を合成する工程である
【０１０７】
一般的製造法９において得られる化合物（Ｉ−ａ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから１乃至３個の選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭化水素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。また、一般的製造法９において得られる化合物（Ｉ−ａ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｌが式−ＮＲＬＣＯ−（ＲＬは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である本発明の化合物を得ることができる。
一般的製造法９において用いられる化合物（３−４）または（３−５）に代えて、対応するスルホニル化合物又はハロゲン化スルホニル化合物を用いて、式（Ｉ）において、Ｌが−ＮＲLＳＯ２−（ＲＬは水素原子である。）である本発明の化合物を得ることができる。この化合物に、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｌが式−ＮＲＬＳＯ２−（ＲＬは置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）である本発明の化合物を得ることができる。
【０１０８】
１０．一般的製造法１０：
【化１７】
2010038686.tif 000019
【化１８】
2010038686.tif 000020
【化１９】
2010038686.tif 000021
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＬおよびＬＶは前記と同じ意味を示す。環Ｄは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−６員ヘテロアリール基を示し、Ｒ９は、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基を示し、Ｒ１０、Ｒ１１は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基であり、Ｒ１０、Ｒ１１が一緒になって酸素原子、硫黄原子、スルホン及び式−Ｎ（ＲＭ）−（ＲＭは前記と同じ意味を示す。）から選択される基で１乃至２個の置換基で炭素原子が置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ１２は、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい３−１０員炭素環基を示し、Ｒ１３は、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基を示し、Ｐｒｔ２は２，４−ジメトキシベンジル基やベンジルオキシカルボニル基等のアミン基の保護基をを示す。］
【０１０９】
一般的製造法１０は、化合物（１０−１）を原料として[工程１０−１] から［工程１０−６］の種々の工程を経由する本発明にかかる一般式（Ｉ）において、Ｚが式−ＮＲＭ−（ＲＭは水素原子、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である。）であり（修正しました。これでよいでしょうか？ご確認下さい。  これは先回送付した時にも黄色マーカーを付しておりました）、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｍ）〜（Ｉ−ｑ）を製造する方法である。
【０１１０】
化合物（１０−１）は、市販品から一般的製造法５、一般的製造法６、一般的製造法８、一般製造法９或いはこれらを組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【０１１１】
１０−１．工程１０−１：
本工程は、化合物（１０−１）のアミノ基の脱保護により化合物（１０−２）を得る工程である。
アミノ化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．４９４−５７２等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Ｐｒｔ２が２，４−ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２６，ｐｐ４５９１−４６０２，１９９１等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行い化合物（１０−２）を得ることができる。また、本工程では、Ｐｒｔ２が２，４−ジメトキシベンジル基の場合は、２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護の際に、１つのＢｏｃ基を同時に脱保護することができる。本工程でＰｒｔ２が２，４−ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、１工程目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、２工程目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常０℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。また、例えば、Ｐｒｔ２がベンジルオキシカルボニル基である場合には、アルコール等の溶媒中でパラジウム−炭素を触媒として化合物（１０−１）を水素添加することで脱保護し化合物（１０−２）を得ることができる。
【０１１２】
１０−２．工程１０−２：
本工程は、原料として化合物（１０−２）を用い、前記製造方法（工程３−３）および（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｍ）を合成する工程である。
【０１１３】
１０−３．工程１０−３：
本工程は、原料として化合物（１０−２）を用い、例えば、ボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応を行った後、（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｎ）を合成する工程である。水素化ホウ素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９等の文献記載の方法を挙げることができる。水素化ホウ素錯体化合物として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
【０１１４】
１０−４．工程１０−４：
本工程は、原料として化合物（１０−２）を用い、当業者に公知であるスルホニルクロリド誘導体を用いたアミノ基のスルホニル化を行った後、（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｏ）を合成する工程である。
【０１１５】
１０−５．工程１０−５：
本工程は、原料として化合物（１０−２）を用い、化合物（１５−１）或いは（１５−２）のカップリング反応を行った後、（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｐ）を合成する工程である。本工程の１工程目は遷移金属錯体等を用いるカップリング、または芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）等の反応を用いる。
【０１１６】
本工程の１工程目における反応は、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．５，７６１−７６４、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２３，４３９７−４４００等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、ジクロロメタン等の溶媒を用いて、モレキュラーシーブ４Ａと酢酸銅（ＩＩ）の触媒存在下、化合物（１０−２）と化合物（１５−１）を室温から５０℃で反応することができる。
本反応に用いられる触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）等の金属触媒をあげることができる。触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、原料に対して約０．１〜０．５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜１００時間であり、好ましくは１〜７２時間である。
さらに本反応を酸素雰囲気下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【０１１７】
本工程の１工程目が遷移金属錯体等を触媒とするカップリングの場合は、化合物（１０−２）および、ハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体である化合物（１５−２）を用い、通常用いられている条件と同様の条件（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．４，５８１等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる遷移金属錯体としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、銅−ジオール  リガンド錯体等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果（反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、リン配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等）を添加してもよい。本工程の反応は、遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，４-ジオキサン、トルエン、キシレン等を用いることができ、また、銅−ジオール錯体を用いる場合には、２-プロパノール等を用いることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜７２時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１１８】
本工程の１工程目が芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）の場合は、化合物（１０−２）とハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロアリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体である化合物（１５−２）とを用い、塩基共存下、通常用いられている条件と同様の条件で反応を行うことができる。本工程で用いるハロゲン化アリール誘導体、ハロゲン化ヘテロアリール誘導体、アリールオキシ  トリフルオロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる芳香族求核置換（ＳＮＡｒ反応）は、一般に用いられる条件（例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．ｉｎｔ．３９（２００７）４，３９９−４０２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）９，２４０９−２４１３、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）３，７１９−７２３等の文献記載の方法）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等を用いることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ふっ化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ふっ化テトラブチルアンモニウムを用いる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１２時間である。
【０１１９】
１０−６．工程１０−６：
本工程は、原料として化合物（１０−２）を用い、アミノ化合物のＮ−アルキル化反応を行った後、（工程３−４）に記載の方法を用いることにより、化合物（Ｉ−ｑ）を合成する工程である。
本反応の１工程目は、アミノ化合物のＮ−アルキル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３７９４−３８０４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３８０９−３８１２等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１２０】
かくして得られる一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物（Ｉ−ｍ）〜（Ｉ−ｑ）を、更に、Ｃ１−６アルキルハライドなどの対応するハロゲン化化合物などと反応させることにより、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが置換基群αから１乃至３個の選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ３−８炭化水素環基又は置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい５−１０員複素環基である本発明の化合物を得ることができる。
【０１２１】
１１．一般的製造法１１：
【化２０】
2010038686.tif 000022
［式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。］
【０１２２】
一般的製造法１１は、化合物（１−３）を原料として[工程１１−１] から［工程１１−２］の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
化合物（１−３）は、市販品から一般製造法１により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【０１２３】
１１−１．工程１１−１：
本工程は、化合物（１−３）をアルカリ加水分解により化合物（１１−１）を得る工程である。
例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（９），２６２１−２６２９（１９９０）に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物（１−３）の溶液に例えば水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間〜１日撹拌後、例えばクエン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物（１１−１）を得ることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。使用する塩基としては、特に限定されないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましい。塩基の使用量は、化合物（１−３）に対して１〜大過剰であり、好ましくは１〜２０当量である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から２４時間であり、好ましくは１から６時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
【０１２４】
１１−２．工程１１−２：
本工程は、化合物（１１−１）を還元反応に付し（１−４）を得る工程である。
化合物（１１−１）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物とナトリウム  ボロヒドリドを反応させて化合物（１−４）を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の方法により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（１１−１）および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（１１−１）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−３０℃〜室温であり、好ましくは−２０℃〜室温である。
混合酸無水物とナトリウム  ボロヒドリド等の還元剤を反応させる工程は、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、或いはこれらの溶媒と水の混合溶液中で反応させることにより行われる。ナトリウム  ボロヒドリド等の還元剤は、混合酸無水物に対して１当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。
【０１２５】
１２．一般的製造法１２： 
【化２１】
2010038686.tif 000023
【化２２】
2010038686.tif 000024
【化２３】
2010038686.tif 000025
【化２４】
2010038686.tif 000026
［式中、Ｐｒｔ３は一級水酸基の保護基を示し、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル基又は２つのＲ１４が一緒になって環を形成してもよく、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
【０１２６】
一般的製造法１２は、化合物（１２−１）、（１２−５）、（１２−７）および（１２−９）を原料として[工程１２−１] から［工程１２−８］の種々の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１２−４）を製造する方法である。
化合物（１２−１）、（１２−２）、（１２−５）、（１２−７）、（１２−９）、（１２−１０）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【０１２７】
１２−１．工程１２−１：
本工程は、化合物（１２−１）と化合物（１２−２）の反応により、化合物（１２−３）を得る工程である。
本反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６（２００５）４５，７７５１−７７５５等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物（１２−１）のＴＨＦ溶液中に水素化ナトリウム等の塩基を加え、アルコキシドとした後、化合物（１２−２）と反応することにより化合物（１２−３）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を１当量〜３当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【０１２８】
１２−２．工程１２−２：
本工程は、アルコール化合物（１２−３）を酸化反応に付し、アルデヒド化合物（１２−４）を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、コーリー−キム酸化（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）、モファット酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、デス−マーチン酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）、ＳＯ３−ｐｙｒｉｄｉｎｅ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１２９】
１２−３．工程１２−３：
本工程は、原料として化合物（１２−５）を用い、前記製造方法（工程１２−１）に記載の方法を用いることにより、化合物（１２−６）を合成する工程である。
【０１３０】
１２−４．工程１２−４：
本工程は、化合物（１２−６）の水酸基の保護基の脱保護により化合物（１２−３）を得る工程である。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されない。
本反応は、アルコールの保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．１７−２４５等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１３１】
１２−５．工程１２−５：
本工程は、原料として化合物（１２−７）を用い、前記製造方法（工程１２−１）に記載の方法を用いることにより、化合物（１２−８）を合成する工程である。
【０１３２】
１２−６．工程１２−６：
本工程は、化合物（１２−８）のアセタール基の脱保護により化合物（１２−４）を得る工程である。
本反応は、アルデヒド基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．２９３−３２９等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１３３】
１２−７．工程１２−７：
本工程は、化合物（１２−９）と化合物（１２−１０）の反応により、化合物（１２−１１）を得る工程である。
本反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９９，３１４３−３１５５等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物（１２−９）のＴＨＦ溶液中に水素化ナトリウム等の塩基を加え、アルコキシドとした後、化合物（１２−１０）と反応することにより化合物（１２−１１）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を１当量〜３当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【０１３４】
１２−８．工程１２−８：
本工程は、原料として化合物（１２−１１）を用い、前記製造方法（工程１−３）或いは（工程１１−１及び２）に記載の方法を用いることにより、化合物（１２−３）を合成する工程である。
【０１３５】
１３．一般的製造法１３： 
【化２５】
2010038686.tif 000027
［式中、Ｒ１４はＣ１−６アルキル基又は２つのＲ１４が一緒になって１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン等の環を形成してもよ、Ｐｒｔ２は、２，４−ジメトキシベンジル基等の保護基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＬＶは前記と同じ意味を示す。］
【０１３６】
一般的製造法１３は、化合物（１３−１）を原料として[工程１３−１] から［工程１３−３］の工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１３−５）を製造する方法である。
化合物（１３−１）、（１３−３）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
【０１３７】
１３−１．工程１３−１：
本工程は、化合物（１３−１）のアミノ基の保護により化合物（１３−２）を得る工程である。
本反応は、アミノ基の保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．４９４−５７２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５４９３−５５０８等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１３８】
１３−２．工程１３−２：
本工程は、化合物（１３−２）と化合物（１３−３）のＮ−アルキル化反応により、化合物（１３−４）を得る工程である。
本反応は、化合物（１３−２）のＮ−アルキル化反応に通常用いられている条件（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５４９３−５５０８等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物（１３−２）のトルエン溶液中に粉末状の水酸化ナトリウム等の塩基を加えた後、化合物（１３−３）と反応することにより化合物（１３−４）を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒中にて適当な塩基を１当量〜５当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から７２時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
【０１３９】
１３−３．工程１３−３：
本工程は、化合物（１３−４）のアセタール基の脱保護により化合物（１３−５）を得る工程である。
本反応は、アルデヒド基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｐ．２９３−３２９等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
【０１４０】
かくして得られる本発明の式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、常法により、医薬上許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明化合物の遊離型の溶液を酸溶液で中和滴定することなどが挙げられる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を溶媒和物に変換することができる。
【０１４１】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、極めて優れたＡβ産生抑制作用又はＢＡＣＥ１阻害作用を有し、Ａβに起因する、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患の治療剤として極めて有用である。
【０１４２】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、通常の方法により製剤化が可能であり、好ましい剤形としては、例えば、錠剤、フィルム錠や糖衣錠等の被覆錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末などの固形製剤は、一般的には０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％の有効成分である本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
【０１４３】
製剤化には、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合し、例えば、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を添加して常法により製剤化を行う。これらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。もちろん、これらの添加剤成分に限定される訳ではないことは言うまでもない。
【０１４４】
例えば経口製剤は、有効成分である本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
例えばシロップ剤や注射用製剤等の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまままたは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態も取ることができる。これらの注射液は、通常０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％等の有効成分を含むことができる。さらには、経口投与の懸濁剤またはシロップ剤等の液剤は、通常０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％等の有効成分を含むことができる。
例えば、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
【０１４５】
本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
【０１４６】
本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．５，２００３，ｐ４９２−４９８または ＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
【０１４７】
以下、本発明を実施例、製造例及び試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
ＴＨＦ；テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ；トリフルオロ）酢酸
ＥＤＣ・ＨＣｌ；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｐＴＬＣ；分取薄層クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ；液体クロマトグラフィー−マススペクトルメトリー
ＰｙＢＯＰ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ２ＤＢＡ３；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ(t-Ｂｕ３Ｐ)２；ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｑ：カルテット、ｂｒ；ブロード。
キラル化合物の分取に使用した以下の分取用カラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈは、全てダイセル化学工業株式会社製を用いた。
【０１４８】
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
【０１４９】
製造例１
（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２６】
2010038686.tif 000028
（１）３−ブテニルオキシアセトアルデヒド  オキシムの合成
３−ブテニルオキシアセトアルデヒド（１７．８ｇ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９９，３１４３−３１５５）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に硫酸ヒドロキシルアミン（２０．５ｇ）、酢酸ナトリウム（１２．８ｇ）および水（２０ｍｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水を加えた。余剰のエタノールを減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ）．
【０１５０】
（２）３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
３−ブテニルオキシアセトアルデヒドオキシム（５．３０ｇ）のジクロロメタン（５３０ｍｌ）溶液に、氷冷下５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１２２ｍｌ）を滴下した。同温で２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムを加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４，２４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２，２２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５１】
（３）（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
２−ブロモフルオロベンゼン（１．８５ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解させ、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７３Ｍ；３．６８ｍｌ）を滴下した。同温で１時間撹拌することで２−フルオロフェニルリチウムを調整した。３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（６３０ｍｇ）のトルエン（７０ｍｌ）溶液に、−７８℃で三フッ化ホウ素エーテル錯体（１．２６ｍｌ）を加えた。同温で１０分間撹拌した後、上記で調整した２−フルオロフェニルリチウムを反応混合液にキャニュラーを経由して加えた。同温で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えてた。反応混合物を室温に戻し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１．２，３．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５２】
（４）（±）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノールの合成
（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（３．９５ｇ）の酢酸（７８．４ｍｌ）溶液に亜鉛（１１．６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣に氷および冷した０．５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルおよび酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶液で抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３．４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５３】
（５）（±）−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバミン酸の合成
（±）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（６８３ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にフルオレニルメチルオキシカルボニル  イソチオシアナート（９３８ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を室温以下で減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．５７ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
【０１５４】
（６）（±）−（４Ｒ＊，４ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
（±）−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（｛［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバミン酸（８．００ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に濃塩酸（３．００ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣にアセトニトリル（２００ｍｌ）を加え、ピペリジン（４０ｍｌ）を水浴下で滴下した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３．９６ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５５】
（７）（±）−［（４Ｒ＊，４ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−（６）で得た（±）−（４Ｒ＊，４ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン（３．９６ｇ）を濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴下で発煙硝酸（比重１．５３；７３１μｌ）を滴下した。同温で２時間撹拌した後、反応混合物を注意深く氷に注いだ。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液および水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧留去し残渣を得た。残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１０．３ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．８５ｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５．３０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０１５６】
（８）（±）−［（４Ｒ＊，４ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−（７）で得た（±）−［（４Ｒ＊，４ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３０ｇ）のエタノール（１３２ｍｌ）溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１３．２ｍｌ）を加えた。この反応液に鉄粉（５．７６ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をセライトで濾過した。濾液を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５７】
（９）（−）−［（４Ｒ＊，４ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１−（８）で得た（±）−［（４Ｒ＊，４ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（移動相；ヘキサン：エタノール＝８．５：１．５，流速：２０ｍｌ／分）で精製し、保持時間２０．９−２７．８分の画分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返し、原料（１．００ｇ）から標記化合物（４０５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
【０１５８】
製造例２
５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２７】
2010038686.tif 000029
（１）メチル  ５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキシラートの合成
メチル  ５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシラート（１３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にトルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ＆  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  ４６（６），  ５５５−５６６；  ２００３）（３４４ｍｇ）および炭酸セシウム（８２４ｍｇ）を加えた。反応液を７０℃で５時間３０分撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５９】
（２）５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
製造例１５−（１）で得たメチル  ５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキシラート（１８．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液にポタシウム  トリメチルシラノラート（１８．６ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え分配した。水層に１Ｍ塩酸を加え酸性に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮することで、標記化合物の粗生成物（１０．２ｍｇ）を得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．１６（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６０】
製造例３
５−シアノピリジン−２−カルボン酸の合成
【化２８】
2010038686.tif 000030
（１）５−シアノピリジン−２−カルボン酸メチルの合成
メチル  ５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（２．８ｇ）とシアン化銅（３．６ｇ）のＮＭＰ（３０ｍｌ）混合液を１７０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液に室温で、水を加え、不溶物を濾過で除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（９２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６１】
（２）５−シアノピリジン−２−カルボン酸の合成
製造例３−（１）の化合物（９２０ｍｇ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２６ｍｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を室温で１０分間攪拌した。反応液に室温で、５Ｎ塩酸（５．２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２−９．１８（ｍ，１Ｈ）．
【０１６２】
製造例４
５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２９】
2010038686.tif 000031
（１）メチル  ５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボンキシラートの合成
メチル  ５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシラート（３．３ｇ）のＤＭＦ（４２．８ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８．８２ｇ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６．５３ｇ）を加えた。反応液を１００℃で３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（９２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０４（ｓ、３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６３】
（２）５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
製造例４−（１）で得た化合物（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（４．６０ｍｌ）溶液に水（１．５４ｍｌ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（４９２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で５分攪拌した後、二規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６４】
製造例５
（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３０】
2010038686.tif 000032
製造例５は、製造例１−（２）で得た化合物を出発原料としている。
【０１６５】
製造例５−（１）、（２）は、製造例１−（３）、（４）に準じて合成した。
【０１６６】
（３）１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ヒドロキシメチル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）テトラヒドロピラン−３−イル］チオウレアの合成
前工程で得られた化合物（１．２６ｇ）のジクロロメタン（３２．３ｍｌ）溶液に、室温にて、ベンゾイル  イソチオシアネート（６４２μｌ）を加え２時間３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１６７】
（４）Ｎ−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
前工程で得た化合物（１．６７ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（６３５μｌ）を加え、９０℃にて２時間１０分加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（１．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０１６８】
（５）（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
前工程で得た化合物（１．６５ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、ＤＢＵ（１．２８ｍｌ）を加え、８０℃にて８時間１０分加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（８７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）．
【０１６９】
製造例５−（６）、（７）、（８）は、製造例１−（７）、（８）に準じて合成した。
【０１７０】
（９）（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物（１２ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２、流速１０ｍｌ／分）で精製し、保持時間１５〜２０分の画分を集め標記化合物を得た。この操作を繰り返し、ラセミ体２４０ｍｇから標記化合物（１１２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５−４．１７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ）．
【０１７１】
製造例６
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３１】
2010038686.tif 000033
（１）４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−１−ペンテンの合成
４−ペンテン−２−オール（１．８ｍｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、０℃にて６０％水素化ナトリウム（９１６ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。室温に昇温させ、反応液にブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタール（２．９９ｍｌ）を加え５時間撹拌した。反応液に氷を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８８（ｍ，１Ｈ）．
【０１７２】
（２）（１−メチル−３−ブテニルオキシ）アセトアルデヒド  オキシムの合成
前工程で得た化合物（５．８１ｇ）を室温にて、蟻酸（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、６時間撹拌した。反応液に、硫酸ヒドロキシルアミン（４．４２ｇ）と酢酸ナトリウム（４．４１ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄したのち、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ）．
【０１７３】
製造例６−（３）、（４）、（５）は、製造例１−（２）、（３）、（４）に準じて合成した。
【０１７４】
製造例６−（６）、（７）、（８）は、製造例５−（３）、（４）、（５）に準じて合成した。
【０１７５】
製造例６−（９）、（１０）、（１１）は、製造例１−（７）、（８）に準じて合成した。
【０１７６】
（１２）（−）−［（４ａＲ＊，６Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物（２７ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３、流速１０ｍｌ／分）で精製し、保持時間１６〜１９分の画分を集め標記化合物を得た。この操作を繰り返し、ラセミ体５４０ｍｇから標記化合物（２２８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ）．
【０１７７】
製造例７
（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３２】
2010038686.tif 000034
（１）（Ｒ）−１−メトキシ−４−ペンテン−２−オールの合成
ヨウ化銅（６３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に懸濁させ、−７８℃にて、１．３８Ｍビニルマグネシウムクロライド  テトラヒドロフラン溶液（３２．３ｍｌ）を加え、１０分撹拌した。同温度にて、反応液に（Ｒ）−（−）グリシジルメチルエーテル（２ｍｌ）を加え、−７８℃にて２時間２５分、０℃にて２５分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混合溶液、酢酸エチル、ジエチルエーテルの順番で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（２．６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２１−２．３０（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．９１（ｍ，１Ｈ）．
【０１７８】
製造例７−（２）、（３）は、製造例６−（１）、（２）に準じて合成した。
【０１７９】
製造例７−（４）、（５）、（６）は、製造例１−（２）、（３）、（４）に準じて合成した。
【０１８０】
製造例７−（７）、（８）、（９）は製造例５−（３）、（４）、（５）に準じて合成した。
【０１８１】
製造例７−（１０）、（１１）、（１２）は、製造例１−（７）、（８）に準じて合成した。
【０１８２】
（１２）（−）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，１Ｈ）．
【０１８３】
製造例８
［（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３３】
2010038686.tif 000035
（１）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ブテン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、トリメチルスルホニウム  ヨージド（３２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）の懸濁液に、−２０℃で、ｎ−ブチルリチウム（５８．２ｍＬ，２．６４Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応液を同温で３０分間撹拌した。反応液に、同温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｒ）−（−）−グリシジル  エーテル（１０ｇ）を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温しながら、３時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（９．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８４】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−ブテニルオキシ）ジメチルシランの合成
製造例８−（１）で得た化合物（９．６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．４ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロメチル  メチル  エーテル（９．０３ｍＬ）を滴下した。反応液を室温に昇温し、１４時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１１．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８５】
（３）（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−ブテン−１−オールの合成
製造例８−（２）で得た化合物（１１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウム  フルオリド（５５ｍＬ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、再度有機層を分配した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３７−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４．７５（ｍ，２Ｈ），５．２７−５・３４（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８６】
（４）（（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−ブテニルオキシ）酢酸  エチルエステルの合成
製造例８−（３）で得た化合物（４．１５ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（２．５ｇ）を加えた。反応液を同温で３０分撹拌した。反応液に、ブロモ酢酸エチル（１０．４ｍＬ）を滴下した。反応液を室温に昇温させ、同温で５時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を塩化ナトリウム水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．３１（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８７】
（５）２−（（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−ブテニルオキシ）エタノールの合成
窒素雰囲気下、製造例８−（４）で得た化合物（４．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８２６ｍｇ）を加えた。同温で１時間撹拌した。反応液に、メタノールを滴下し、次いで水を滴下した。反応混合物中の不溶物をセライト上で濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８８】
（６）（（Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−ブテニルオキシ）アセトアルデヒド  オキシムの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド（６３３μＬ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ジメチルスルホキシド（６０５μＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分撹拌した。反応液に、同温で、製造例８−（５）で得た化合物（１ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を滴下した。同温で、反応液を４５分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（３．８１ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えた。反応液に、酢酸ナトリウム（１．１２ｇ）とヒドロキシルアミン硫酸塩（１．１２ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（９００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３９（ｓ，１．５Ｈ），３．４０（ｓ，１．５Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．３７（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．８１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ）． 
【０１８９】
（７）〜（９）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシメトキシテトラヒドロピラン−４−イル］メタノールの合成
製造例１に準じて、製造例８−（６）で得た化合物（９００ｍｇ）から標記化合物（１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．８２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）．
【０１９０】
（１０）１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メトキシメトキシテトラヒドロピラン−３−イル］チオウレアの合成
製造例８−（９）で得た化合物（１ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ベンゾイル  イソシアナート（６６７ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０−２．５０（ｂｒｍ，１Ｈ），３．０−３．２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６０−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７・３５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９１】
（１１）Ｎ−［（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例８−（１０）で得た化合物（１．４５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（８９５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０１９２】
（１２）Ｎ−［（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−５−フルオロ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例８−（１１）で得た化合物（８９５ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファー  トリフルオリド（８９２μＬ）を滴下した。反応液を同温で２時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２５５ｍｇ）を得た。回収した原料（３３５ｍｇ）を再度、上記と同様の反応を行い、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−５．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０１９３】
（１３）（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−５−フルオロ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
製造例８−（１２）で得た化合物（３７０ｍｇ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（３１２μＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２６２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６５（ｂｒｍ，２Ｈ），４．８０−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０１９４】
（１４）〜（１５）［（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１に準じて、製造例８−（１３）で得た化合物（２６２ｍｇ）から、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９５】
製造例９
（−）−［（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチルオクタヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（−）−［（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチルオクタヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３４】
2010038686.tif 000036
（１）４−（２，２−ジメトキシエトキシ）−３−メチル−１−ブテンの合成
２−メチル−３−ブテン−１−オール（２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０ｗｔ%、９２８ｍｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に、同温で、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（５．４５ｍＬ）を滴下した。反応液を徐々に室温に昇温しつつ、１６時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。同スケールで同様の操作を行った。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４．９２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９６】
（２）（２−メチル−３−ブテニルオキシ）アセトアルデヒド  オキシムの合成
製造例９−（１）で得た化合物（４．９２ｇ）のギ酸／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液に、エタノール（３０ｍＬ）・水（１０ｍＬ）・酢酸ナトリウム（４．６３ｇ）・ヒドロキシルアミン硫酸塩（４．６３ｇ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１，０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈｚ）．
【０１９７】
（３）〜（７）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド及び（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例８に準じて、製造例９−（２）で得た化合物（１．５７ｇ）から、標記化合物の混合物（２．１５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１９８】
（８）〜（９）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド及び（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
製造例８に準じて、製造例９−（７）で得た化合物（２．１５ｇ）から、標記化合物（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド（４４０ｍｇ）と標記化合物（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド（１．３７ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１９９】
（１０）（±）−［（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例８に準じて、製造例９−（９）で得た（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド（４４０ｍｇ）から標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２００】
（１１）（±）−［（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例８に準じて、製造例９−（９）で得た（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド（１．３７ｇ）から標記化合物（９５３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２０１】
（１２）（−）−［（４ａＲ＊，５Ｓ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例９−（１０）で得た化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（移動相；エタノール，流速：１０ｍｌ／分）で精製し、保持時間１２．５−１４．７分の画分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返し、原料（２２５ｍｇ）から標記化合物（１００ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２０２】
（１３）（−）−［（４ａＲ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例９−（１１）で得た化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（移動相；ヘキサン：エタノール  １：１，流速：１０ｍｌ／分）で精製し、保持時間２１．８−４１．７分の画分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返し、原料（５００ｍｇ）から標記化合物（２３０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２０３】
製造例１０
（−）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３５】
2010038686.tif 000037
（１）１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−３−ブテン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド（８．３８ｍＬ）のジクロロメタン（４７０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。反応液に、ジメチルスルホキシド（８．０１ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を同温で滴下した。反応液を同温で１０分撹拌した。同温で、反応液に、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エタノール（２５．９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で３０分撹拌した。同温で、反応液にトリエチルアミン（５２．１ｍＬ）を加えた。反応液を徐々に室温に戻しながら、１時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層をシリカパッドに付し、濾液を濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、反応液を−７８℃に冷却した。反応液に、ビニルマグネシウムクロリド（１４８ｍＬ，１．３８Ｍテトラヒドロフラン溶液）を同温で滴下した。反応液を撹拌しながら、６時間かけて室温まで昇温した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１０．０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０４】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−メトキシ−３−ブテニルオキシ）エトキシ］ジメチルシランの合成
製造例１０−（１）で得た化合物（２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（３５７ｍｇ、６０ｗｔ％）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に、同温で、ヨウ化メチル（１．０１ｍＬ）を加えた。反応液を同温で、１時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，３Ｈ），５．２５−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０５】
（３）２−（２−メトキシ−３−ブテニルオキシ）エタノールの合成
製造例１０−（２）で得た化合物（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（７．４７ｍＬ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。同温で反応液を１０分撹拌した。反応液を室温に戻し、更に５時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０６】
（４）（２−メトキシ−３−ブテニルオキシ）アセトアルデヒド  オキシムの合成
製造例８に準じて、製造例１０−（３）で得た化合物（５００ｍｇ）から、標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３４（ｓ，１．５Ｈ），３．３５（ｓ，１．５Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．６６−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ）．
【０２０７】
（５）〜（１２）（±）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例９に準じて、製造例１０−（４）で得た化合物（２８０ｍｇ）から、標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２０８】
（１３）（−）−［（４ａＳ＊，５Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１０−（１２）で得た化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（移動相；ヘキサン：エタノール  １：１，流速：１０ｍｌ／分）で精製し、保持時間１８．６−２２．０分の画分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返し、原料（７０ｍｇ）から標記化合物（２５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２０９】
製造例１１
（±）−［（２Ｒ＊，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３６】
2010038686.tif 000038
（１）〜（１０）（±）−［（２Ｒ＊，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例９に準じて、トランス−３−ペンテン−１−オール（４．７１ｇ）から、標記化合物（３８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．１７（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２１０】
製造例１２
５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
【化３７】
2010038686.tif 000039
（１）ｔ−ブチル  ５−メチルピラジン−２−カルボキシラート合成
２−メチルピラジン−５−カルボン酸(１ｇ)とｔｅｒｔ−ブチル  ２，２，２−トリクロロアセチミダート（４．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテルコンプレックス（９１．７μＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１１】
（２）ｔ−ブチル  ５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノビニル）ピラジン−２−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル  ５−メチルピラジン−２−カルボキシラート（１．３５ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（２５ｍＬ）の混合物を１３０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をカラムシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｓ，９Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１２】
（３）ｔ−ブチル  ５−ホルミルピラジン−２−カルボキシラートの合成
ｔ−ブチル  ５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）ピラジン−２−カルボキシラート（６４５ｍｇ）の５０％テトラヒドロフラン−水（２６ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を（２４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｓ，９Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）．
【０２１３】
（４）ｔ−ブチル  ５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシラートの合成
窒素雰囲気下、ｔ−ブチル  ５−ホルミルピラジン−２−カルボキシラート（２４９ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（６６２μＬ）を滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら２時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｓ，９Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１４】
（５）５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ｔ−ブチル  ５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシラート（１７５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液にエーテルと５規定水酸化ナトリウムを加えた。水層を分配し、５規定塩酸で酸性にした。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．    
【０２１５】
製造例１３
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３８】
2010038686.tif 000040
（１）（Ｒ）−１−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オールの合成
（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（１０．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にエーテル（１００ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５８０ｍｇ）を加えた。−７８度に冷却し、ビニルマグネシウムクロライド（１．３８Ｍ、５３．０ｍｌ）を滴下した。徐々に室温に昇温させながら一晩撹拌した。反応液に氷を加え、更に塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去して標記化合物（１２．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．８８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
【０２１６】
（２）［（Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ペンテニルオキシメチル］ベンゼンの合成
（Ｒ）−１−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オール（３．１３ｇ）をＤＭＦ（３２ｍｌ）に溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム（６０％、０．９１ｇ）を加えた。同温で３０分間撹拌した後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．０３ｍｌ）を加えた。室温に昇温し、２時間撹拌した後５０度に昇温し１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に氷を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。回収した原料を含む混合物を同一の条件で反応させた。同様の方法で精製し、標記化合物を得た。（総収量：５．００ｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．７１（ｍ，７Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．８８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【０２１７】
（３）（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−３−ブテニルオキシ）アセトアルデヒドオキシムの合成
［（Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ペンテニルオキシメチル］ベンゼン（２０．０ｇ）をギ酸（１６０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。次いで水（１６１ｍｌ）およびエタノール（４００ｍｌ）を加えた後、硫酸ヒドロキシルアミン（６．３８ｇ）と酢酸ナトリウム（８．８２ｇ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、不溶物を溶解させた後、余剰のエタノールを減圧留去した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０４−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３５Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６５Ｈｚ）．
【０２１８】
（４）（３ａＲ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−３−ブテニルオキシ）アセトアルデヒドオキシム（１３．７ｇ）をジクロロメタン（１６４ｍｌ）に溶解した。氷浴下５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１６４ｍｌ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１２．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
【０２１９】
（５）（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−ベンジルオキシメチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
２−ブロモフルオロベンゼン（３．１１ｇ）にトルエン（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。反応液を−７８度に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６３Ｍ，６．１５ｍｌ）を滴下した。同温で１時間撹拌した後、（３ａＲ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２．００ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合溶液と、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．０３ｍｌ）を同時に滴下した。同温で２時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２０】
（６）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジルオキシメチル−５−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノールの合成
（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−ベンジルオキシメチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２．２９ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液に亜鉛粉（４．３６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣に氷を加え、５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．０８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２１】
（７）（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ベンジルオキシメチル−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジルオキシメチル−５−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（２．０８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）にベンゾイル  イソチオシアナート（８９３μｌ）を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、濃塩酸を数滴加え５時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ（２ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，７Ｈ）．
【０２２２】
（８）（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−６−イル］メタノールの合成
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ベンジルオキシメチル−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン（１．２６ｇ）に濃塩酸（２５．２ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、反応混合物を氷に注いだ。５規定水酸化ナトリウムで中和し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣の固体をヘプタン−エーテル混合溶媒で洗浄して標記化合物（８９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，２H），３．６１−３．６９（ｍ，２H），３．６９−３．８１（ｍ，１H），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２３】
（９）［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−６−イル］メタノールの合成
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−６−イル］メタノール（７００ｍｇ）のＴＦＡ（５ｍｌ）溶液に氷浴下、濃硫酸（２．５ｍｌ）を滴下した。次いで同温で発煙硝酸（比重１．５２、１０３μｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、室温で２時間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２４】
（１０）［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−６−イル］メタノール（１．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えた。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．２８ｇ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．０５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０２２５】
（１１）［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に鉄粉（１２１ｍｇ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。反応液を４０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ）．
【０２２６】
製造例１４
（＋）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化３９】
2010038686.tif 000041
（１）（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊）−５−トリフルオロメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例６の方法に準じ、１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−オール（１０．０ｇ）から標記化合物（６．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．８，２２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２７】
（２）（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例６の方法に準じ、（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊）−５−トリフルオロメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２．００ｇ）から標記化合物（１．５４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２８】
（３）（＋）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（±）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（移動相；ヘキサン：エタノール＝８１：１９，流速：１０ｍｌ／分）で精製した。保持時間１７．７分から２２．６分の画分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返すことにより、ラセミ体（１．４５ｇ）から、標記化合物（５８０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２９】
製造例１５
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４０】
2010038686.tif 000042
（１）［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ニトロ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１３で得られた［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ニトロ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７５ｍｇ）のジクロロメタン（５５ｍｌ）溶液に、−７８度にて［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファー  トリフルオリド（２８５μｌ）を滴下した。徐々に室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応液に重曹水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２３０】
（２）［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１３に準じ、［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ニトロ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ）から標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２３１】
製造例１６
（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化４１】
2010038686.tif 000043
（１）（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
製造例１−（３）の方法に準じ、製造例１４で得られる（±）−（３ａＲ＊、５Ｒ＊）−５−トリフルオロメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（３００ｍｇ）と１，３−ジブロモ−４−フルオロベンゼン（８５５ｍｇ）から、標記化合物（４８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３２】
（２）（±）−［（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−トリフルオロメチル−テトラヒドロピラン−４−イル］メタノールの合成
製造例１−（４）に準じ、（±）−（３ａＲ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチルヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（４８４ｍｇ）から標記化合物（３９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３３】
（３）（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
（±）−［（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−トリフルオロメチルテトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（３９０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にベンゾイルイソチオシアネート（１５６μｌ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１．０ｍｌ）を加え５時間過熱還流した。反応が完結したら室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（５０ｍｌ）およびＤＢＵ（５００μｌ）を加え、４時間過熱還流した。反応が完結したら室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（４５８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３８５ｍｇ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，１８Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０，２４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３４】
製造例１７
Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化４２】
2010038686.tif 000044
（１）（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−ベンジルオキシメチル−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
１，３−ジブロモ−４−フルオロベンゼン（４．３１ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。−７８度に冷却しｎ−ブチルリチウム（２．６３Ｍ，６．１５ｍｌ）を滴下した。同温で１時間撹拌した後、製造例１３−（４）で得られる（３ａＲ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２．００ｇ）のトルエン−ＴＨＦ（１０：１）溶液（２０ｍｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．０３ｍｌ）を同時に滴下した。同温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，６Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３５】
（２）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジルオキシメチル−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノールの合成
（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−ベンジルオキシメチル−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２．７４ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に亜鉛粉（４．２４ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後不溶物をセライト濾過で除いた。溶媒を減圧留去し、残渣に氷を加え５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１H），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３６】
（３）（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ベンジルオキシメチル−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザ−ナフタレン−２−イルアミンの合成
［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジルオキシメチル−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（２．２２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート（７７６μｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで中間体を得た。得られた中間体をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２ｍｌ）を加えた。６時間過熱還流した後、室温まで冷却し溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（３０ｍｌ）およびＤＢＵ（２ｍｌ）を加え、３時間過熱還流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３７】
（４）［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ベンジルオキシメチル−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン（２．２０ｇ）に濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、２時間過熱還流した。室温に戻し、反応混合物に氷を加えた。５規定水酸化ナトリウムで中和し、生じた固体をグラスフィルターで回収した。固体を減圧乾燥した後、ＴＨＦ（１３８ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５．０ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０６ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０２３８】
（５）［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に−７８度で［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオライド（１５５μｌ）を滴下した。徐々に室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物に重曹水を加え反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０２３９】
（６）Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１８５ｍｇ）およびＤＭＡＰ（６９．１ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．５６（ｍ，１９Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．５８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４０】
製造例１８
（±）−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化４３】
2010038686.tif 000045
（１）（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
１，３−ジブロモ−４−フルオロベンゼン（８３７ｍｇ）をトルエン−ＴＨＦ（１０：１）混合物（１５ｍｌ）に溶解させた。−７８度に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ、１．１９ｍｌ）を滴下した。同温で１時間撹拌後、製造例１−（２）で得た（±）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２００ｍｇ）のトルエン−ＴＨＦ（１０：１）溶液（５．０ｍｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３９４μｌ）を同時に滴下した。同温で３時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４１】
（２）（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミドの合成
（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（３５０ｍｇ）の酢酸（６．７３ｍｌ）溶液に亜鉛粉（７５９ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物をセライト濾過で除いた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を氷浴下５規定水酸化ナトリウムで中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体（３００ｍｇ）を得た。得られた中間体のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にベンゾイルイソチオシアネート（１３３μｌ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にメタノール（１０ｍｌ）および濃塩酸（数滴）加え２時間過熱還流した。室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に重曹水を加え中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２１１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２４２】
（３）（±）−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
（±）−Ｎ−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］ベンズアミド（２１１ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＤＭＡＰ（８６．１ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１２３ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４３】
製造例１９
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化４４】
2010038686.tif 000046
（１）（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
２，４−ジブロモチオフェン（２．００ｇ）のトルエン−ＴＨＦ（１０：１）溶液（２２ｍｌ）に、−７８度でｎ−ブチルリチウム（２．６３Ｍ、２．９９ｍｌ）を滴下した。同温で１時間撹拌した後、製造例１−（２）で得た（±）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（５００ｍｇ）のトルエン−ＴＨＦ（１０：１）溶液（１０ｍｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（９９０μｌ）を同時に滴下した。同温で２時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（７００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．５８−４．０３（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４４】
（２）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（７００ｍｇ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液に亜鉛粉（１．５８ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後不溶物をセライト濾過で除いた。溶媒を減圧留去し、残渣に氷および５規定水酸化ナトリウムを加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート（３２４μｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（数滴）を加えた。６時間過熱還流した後、室温まで冷却し溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ（１．００ｍｌ）を加え８時間過熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（７７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４，２６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４５】
（３）（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン（７７０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＤＭＡＰ（８４７ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．５１ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１８Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４，２５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４６】
（４）（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−８ａ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（９００ｍｇ）のＤＭＦ（４６．９ｍｌ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（２．１５ｇ）、酢酸カリウム（６６３ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロロメタン錯体（１３８ｍｇ）を加えた。窒素置換し、８０度で６時間撹拌した。室温に戻し、酢酸エチル希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（７９０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ５８１［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２４７】
（５）（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アジドチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−８ａ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（７９０ｍｇ）のメタノール（８８ｍｌ）にアジ化ナトリウム（１７７ｍｇ）および酢酸銅（ＩＩ）（９９．２ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣に塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５０３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２４８】
（６）（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−８ａ−（４−アジドチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（５０３ｍｇ）のメタノール（７６．２ｍｌ）溶液に亜鉛粉（１３３ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（３２０ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後室温以下で溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３２５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０２４９】
（７）（＋）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（３２．５ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍｌ／分）で精製し、保持時間１４．９−２３．５分の画分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返し、原料（３２５ｍｇ）から標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１８Ｈ），２．１６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５０】
製造例２０
Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ベンジルオキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化４５】
2010038686.tif 000047
製造例１７−（３）の方法で得られる（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−ベンジルオキシメチル−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン（８０．０ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１１３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（６３．０ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（９５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．５６（ｍ，１９Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５１】
製造例２１
（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（６−アミノ−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化４６】
2010038686.tif 000048
（１）（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの合成
４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１．９６ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）にＴＨＦ（２．０ｍｌ）を加えた。−７８度に冷却し、製造例１−（２）で得た（±）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（５００ｍｇ）のトルエン−ＴＨＦ（１０：１）溶液（１０ｍｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（９９０μｌ）を同時に滴下した。同温で２時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（８７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０６（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５２】
（２）（±）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メタノールの合成
（±）−（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（８７５ｍｇ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液に亜鉛粉（２．０１ｇ）を加え室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣に氷を加え、５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５３】
（３）（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
（±）−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（６６１ｍｇ）のジクロロメタン（９．５３ｍｌ）溶液にベンゾイルイソチオシアネート（３７２μｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（５滴）加え５時間過熱還流した。室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ（７００μｌ）を加え５時間加熱還流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０２５４】
（４）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，２−ジフルオロ−６−ニトロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
氷浴下、（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ）のＴＦＡ（１．０ｍｌ）溶液に発煙硝酸（７．６０μｌ）を加えた。次いで濃硫酸（０．５ｍｌ）を滴下した。同温で１時間撹拌後、反応混合物を氷に注いで反応を停止させた。混合物に５規定水酸化を加え中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去することで中間体を得た。得られた中間体をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（６６．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（６４．５μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１３０ｍｇ）とトリエチルアミン（１．００ｍｌ）を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０２５５】
（５）（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（６−アミノ−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（２，２−ジフルオロ−６−ニトロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に鉄粉（７．０９ｍｇ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、３０分間過熱還流した。室温に戻し、不溶物をセライト濾過で除いた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５０．０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２５６】
製造例２２
５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化４７】
2010038686.tif 000049
（１）５−（２−メトキシエトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸  ２−メトキシエチルエステルの合成
２−メトキシエタノール（５０．２μｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に、氷浴下にて、６０％水素化ナトリウム（２７．８ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。同温度にて反応液に５−クロロピラジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を加え、１時間５０分撹拌した。反応液に、酢酸（５０．０μｌ）をおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１９．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．５３−４．６１（ｍ，４Ｈ），８．３４−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．８６−８．９０（ｍ，１Ｈ）．
【０２５７】
（２）５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
前工程で得られた化合物（１９．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）にカリウム  トリメチルシラノレート（１４．８ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に５Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（１３．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４５（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５８】
実施例１
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化４８】
2010038686.tif 000050
氷冷下、５−シアノピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液にオキサリルクロライド（１４０μｌ）を加えた。更に同温でテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え固体を完全に溶解させた。発泡の終了を確認した後、溶媒を減圧留去した。残渣にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え、酸クロライド溶液を得た。（−）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、上記で調製した酸クロライド溶液（７８８μｌ）を氷冷下加えた。同温でピリジン（５００μｌ）を加えた後、室温まで昇温して２時間撹拌した。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去することでアミド化合物を得た。得られたアミド化合物をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、氷を加えた。水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０２５９】
実施例２
Ｎ−［３−（（８Ｓ＊，８ａＲ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化４９】
2010038686.tif 000051
製造例１で得た化合物（３０．０ｍｇ）のジクロロメタン（８５７μＬ）溶液に製造例２で得た化合物（１９．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．１μＬ）およびＰｙＢＯＰ（１０２ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１６時間３０分撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでアミド化合物を得た。得られたアミド化合物をジクロロメタン（６４３μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２１４μＬ）を加えた。反応液を室温で１時間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１５．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．０８−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２６０】
実施例３
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化５０】
2010038686.tif 000052
実施例２の方法に準じ、製造例１で得た化合物（１８．０ｍｇ）と５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸（２４．９ｍｇ）から標記化合物（１４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．４９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）
【０２６１】
実施例４−５
以下、製造例５−（９）の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例２に準じて以下の表１に示すように実施例４−５の化合物を合成した。
【表１】
2010038686.tif 000053
【０２６２】
実施例６−１０
以下、製造例６−（１２）の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例２に準じて以下の表２に示すように実施例６−１０の化合物を合成した。
【表２】
2010038686.tif 000054
【０２６３】
実施例１１−１５
以下、製造例７−（１２）の化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例２に準じて以下の表３に示すように実施例１１−１５の化合物を合成した。
【表３−１】
2010038686.tif 000055
【表３−２】
2010038686.tif 000056
【０２６４】
実施例１６−３０
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例２に準じて以下の表４に示すように実施例１６から３０の化合物を合成した。
【表４−１】
2010038686.tif 000057
【表４−２】
2010038686.tif 000058
【表４−３】
2010038686.tif 000059
【表４−４】
2010038686.tif 000060
【０２６５】
実施例３１
Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化５１】
2010038686.tif 000061
（１）（±）−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−｛５−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１１−（１０）で得た化合物（１００ｍｇ）と製造例３−（２）で得た化合物（５６ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３５７ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２６６】
（２）（＋）−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−｛５−［（５−シアノピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルの合成
実施例３１−（１）で得た化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（移動相；ヘキサン：エタノール  ７：３，流速：１０ｍｌ／分）で精製し、保持時間２３．４−２６．７分の画分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返し、原料（１００ｍｇ）から標記化合物（２０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０２６７】
（３）Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
実施例３１−（２）で得た化合物（２０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２６８】
実施例３２
Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化５２】
2010038686.tif 000062
（１）（±）−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−｛５−［（５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例１１−（１０）で得た化合物（１００ｍｇ）と製造例１２−（５）で得た化合物（５６ｍｇ）から、実施例３１−（１）に準じて、標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５５２［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２６９】
（２）（＋）−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−｛５−［（５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例３２−（１）で得た化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（移動相；エタノール，流速：１０ｍｌ／分）で精製し、保持時間１０．８−１３．５分の画分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返し、原料（１３０ｍｇ）から標記化合物（５２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５５２［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０２７０】
（３）Ｎ−［３−（（２Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
実施例３２−（２）で得た化合物（５２ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０２７１】
実施例３３−３４
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例２に準じて以下の表５に示すように実施例３３から３４の化合物を合成した。
【表５】
2010038686.tif 000063
【０２７２】
実施例３５−４３
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例２に準じて以下の表６に示すように実施例３５から４３の化合物を合成した。
【表６−１】
2010038686.tif 000064
【表６−２】
2010038686.tif 000065
【表６−３】
2010038686.tif 000066
【０２７３】
実施例４４−４８
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例２に準じて以下の表７に示すように実施例４４から４８の化合物を合成した。
【表７−１】
2010038686.tif 000067
【表７−２】
2010038686.tif 000068
【０２７４】
実施例４９−５８
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例２に準じて以下の表８に示すように実施例４９から５８の化合物を合成した。
【表８−１】
2010038686.tif 000069
【表８−２】
2010038686.tif 000070
【表８−３】
2010038686.tif 000071
【表８−４】
2010038686.tif 000072
【表８−５】
2010038686.tif 000073
【０２７５】
実施例５９
（±）−（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
【化５３】
2010038686.tif 000074
（±）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（１３８ｍｇ）のＤＭＦ（９．９ｍｌ）溶液に２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（６３．９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．２ｍｇ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（４５３μｌ）を加え、窒素雰囲気下８５度で７時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタン（４．０ｍｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加え室温で４時間撹拌した。反応が完結したらジクロロメタンで希釈し氷を加え重曹水で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し標記化合物（１４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０，２４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，１Ｈ）．
【０２７６】
実施例６０
（４ａＲ、６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
【化５４】
2010038686.tif 000075
Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（９５ｍｇ）のＤＭＦ（６．７９ｍｌ）溶液に２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（５１．１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．１ｍｇ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（３６３μｌ）を加えた。窒素置換し、８５度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、重曹水で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５９．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ）．
【０２７７】
実施例６１
（±）−（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
【化５５】
2010038686.tif 000076
（±）−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２５．６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．５ｍｇ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（１８２μｌ）を加えた。窒素置換し、９０度で６時間撹拌した。室温まで冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１２．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．４７（ｍ，１H），２．０８−２．２０（ｍ，１H），２．６６（ｄｄ，J＝２．８，１２．０Hｚ，１H），２．９０−２．９６（ｍ，１H），３．０１（ｄｄ，J=４．０，１２．４Hz，１H），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ）．
【０２７８】
実施例６２−６３
対応するボロン酸を用いて、実施例６１に準じて以下の表９に示すように実施例６２から６３の化合物を合成した。
【表９】
2010038686.tif 000077
【０２７９】
実施例６４
Ｎ−［５−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）チオフェン−３−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化５６】
2010038686.tif 000078
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に氷浴下５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１９．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０．７μｌ）およびＰｙＢＯＰ（８３．５ｍｇ）を順次加えた。室温に戻し一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、氷を加えて反応を停止させた。混合物を重曹水で中和し、水層を酢酸エチルで中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３３．９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２８０】
実施例６５
（±）−（４ａＲ＊，８ａＲ＊）−８ａ−［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
【化５７】
2010038686.tif 000079
製造例１９−（３）で得られる（±）−Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（５１．０ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２６．９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．０ｍｇ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（１９１μｌ）を順次加えた。窒素置換した後、混合物を８０度で５時間撹拌した。室温に戻し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで中間体を得た。得られた中間体をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を加え室温で３時間撹拌した。混合物に氷を加え、重曹水で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２８１】
実施例６６
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−ベンジルオキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イルアミンの合成
【化５８】
2010038686.tif 000080
Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ベンジルオキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミン（９５ｍｇ）のＤＭＦ（６．７９ｍｌ）溶液に２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（４４．０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．０ｍｇ）および１規定炭酸ナトリウム水溶液（３１２μｌ）を加えた。窒素置換し、８５度で７時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、重曹水で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２３．０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２８２】
実施例６７
（±）−Ｎ−［７−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの合成
【化５９】
2010038686.tif 000081
氷浴下、（±）−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−（６−アミノ−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に５−シアノピリジン−２−カルボン酸（４．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．５μｌ）およびＰｙＢＯＰ（１７．６ｍｇ）を加えた。室温まで昇温し、４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−ｐＴＬＣで精製することで中間体を得た。得られた中間体をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、水で希釈し、重曹水で中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−ｐＴＬＣで精製して標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２，２６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２８３】
実施例６８−７３
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例２に準じて以下の表１０に示すように実施例６８から７３の化合物を合成した。
【表１０−１】
2010038686.tif 000082
【表１０−２】
2010038686.tif 000083
【表１０−３】
2010038686.tif 000084
【０２８４】
実施例７４
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化６０】
2010038686.tif 000085
【０２８５】
（１）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
製造例７−（４）で得られる化合物から製造例１６（１）−（３）に準じて、標記化合物を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６１１［Ｍ＋＋Na］．
【０２８６】
（２）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
実施例７４−（１）で得た化合物（２．７３ｇ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルチン（２．４２ｍＬ）、フッ化セシウム（１．５５ｇ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１１８ｍｇ）を順次加えた後、窒素雰囲気下で１００℃にて撹拌した。１．５時間後、反応液を放冷した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、１ N ＫＨＳＯ４を加えて分配した。有機層を１ N ＫＨＳＯ４、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［５−（１−エトキシビニル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝イミドジカーボネート（１．９１ｇ）を得た。得られた１．９１ｇのうち１．５ｇをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、２Ｎ塩酸（３．５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。１時間後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５７５［Ｍ＋＋Na］．
【０２８７】
（３）｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル｝カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
実施例７４−（２）で得た化合物（２０７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（２．３ｍＬ）に溶解した後、窒素雰囲気下で１１０℃にて撹拌した。約１４時間後、反応液を放冷した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール（３ｍＬ）を加えた後、ヒドラジン・水和物（７８μＬ）を加え室温で撹拌した。約３日間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋＋１］．
【０２８８】
（４）（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
実施例７４−（３）で得た化合物（３８ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍL）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（０．４ｍL）を加え、室温で撹拌した。３時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋＋１］．
【０２８９】
実施例７５
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化６１】
2010038686.tif 000086
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド  ジメチル  アセタールを用いて、実施例７４に準じて標記化合物を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋＋１］．
【０２９０】
実施例７６
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化６２】
2010038686.tif 000087
【０２９１】
（１）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
実施例７４−（１）で得た化合物（１．３３ｇ）をＴＨＦ（２８ｍL）に溶解した。この溶液に２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（９５５ｍｇ）、フッ化カリウム（５５８ｍｇ）、Ｐｄ２ＤＢＡ３（２００ｍｇ）、Ｐｄ(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)２（２２０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨシリカゲルでろ過した。更に酢酸エチル：ヘプタン（４：１）の混合液で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（５４７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６２８［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０２９２】
（２）（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
実施例７６−（１）で得た化合物（６７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。２時間後、 反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋＋１］．
【０２９３】
実施例７７
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化６３】
2010038686.tif 000088
実施例７６に準じて標記化合物を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋＋１］．
【０２９４】
実施例７８
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化６４】
2010038686.tif 000089
【０２９５】
（１）｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル｝カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
実施例７６−（１）で合成された化合物（１６４ｍｇ）にメタノール（１ｍＬ）、２８％ナトリウム  メトキシド−メタノール溶液（１ｍL）を加え、５０℃で撹拌した。３時間３０分後、反応液を放冷した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１１４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０２９６】
（２）｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル｝アミンの合成
実施例７８−（１）で得た化合物（１１４ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍL）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍL）を加え、室温で撹拌した。３時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋１］．
【０２９７】
実施例７９
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−ピリダジン−３−イルフェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
【化６５】
2010038686.tif 000090
【０２９８】
（１）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−ピリダジン−３−イルフェニル）−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
実施例７６−（１）で合成された化合物（２２９ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−（トリブチルスタニル）ピリダジン（２１５ｍｇ）、フッ化セシウム（１３０ｍｇ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）を順次加えた後、窒素雰囲気下で１００℃にて撹拌した。２時間後、反応を放冷した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６１１［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０２９９】
（２）（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−ピリダジン−３−イルフェニル］−６−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−２−イル］アミンの合成
実施例７９−（１）で得た化合物（１１６ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍL）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍL）を加え、室温で撹拌した。３時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋＋１］．
【０３００】
実施例８０
対応するカルボン酸を用いて、実施例２に準じて以下の表１１に示す化合物を合成した。
【表１１】
2010038686.tif 000091
【０３０１】
実施例８１
Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化６６】
2010038686.tif 000092
（１）５−エトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、水層を分配した。水槽を濃塩酸で酸性にした。混合物にブラインと酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８・９６（ｓ，１Ｈ）．
【０３０２】
（２）Ｎ−［３−（（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７−オキサ−３−チア−１−アザナフタレン−８ａ−イル）−４−フルオロフェニル］−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
製造例１−（９）で得た化合物（３０ｍｇ）と実施例８１−（１）で得た化合物（１６．９ｍｇ）から、実施例（２）に準じて、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０３０３】
実施例８２−８７
対応するカルボン酸を用いて、実施例３に準じて以下の表１２に示すように実施例８２−８７の化合物を合成した。
【表１２−１】
2010038686.tif 000093
【表１２−２】
2010038686.tif 000094
【表１２−３】
2010038686.tif 000095
【０３０４】
実施例８８
対応するカルボン酸と製造例中の対応するアニリン中間体を用いて、実施例２に準じて以下の表１３に示すように実施例８８の化合物を合成した。
【表１３】
2010038686.tif 000096
【０３０５】
試験例１
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ  あるいは  ＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）および０．０１％ＤＮａｓｅ）Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％  Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ，ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭＬ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ，Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ｘ１０５  ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ  Ｂｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。
【０３０６】
（２）化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。
【０３０７】
（３）サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、Ａβｘ−４０測定にはＥＬＩＳＡキット付属の希釈液にて５倍希釈して各ＥＬＩＳＡに供した。
【０３０８】
（４）細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）に溶解した８  ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を８  μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６  ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ  １９１−０７１４５，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ  ＝（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ  −  Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ  −  Ａ５５０＿ｂｋｇ）  ｘ  １００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：  サンプルｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：  バックグラウンドｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０  ｎｍ吸光度）
【０３０９】
（５）Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）、およびヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９４−６２５０１）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，ｒａｔおよびｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４０，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．  ＃１７１５９６［Ａβ４２］，１７１５９３［Ａβ４０］）を用いて作製した。結果は培地中のＡβ４２濃度低下のためのＩＣ５０値（μＭ）にて表１４に示した。
【０３１０】
【表１４】
2010038686.tif 000097
【０３１１】
表１４の結果から明らかなように、本発明化合物は、Ａβ４２産生低下作用が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０３１２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー型認知症、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
【国際調査報告】
2010038686.tif 000104
2010038686.tif 000105