(57)【要約】  光学活性モノクロロヒドリン及びアリール（ハロメチル）ケトンを原料とし酸触媒中で反応させることで、光学純度を低下させることなく簡便に２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン（Ａ）を製造する。更に得られた光学活性（Ａ）から効率よくケトコナゾールの有用中間体である光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを製造する。  また、酸触媒の存在下で光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルから、そのｃｉｓ体に異性化する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸触媒の存在下で、一般式［Ｉ］
【化１】
2010013510.tif 000060
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表されるアリール（ハロメチル）ケトンと、式［ＩＩ］
【化２】
2010013510.tif 000061
で表される（Ｓ）−モノクロロヒドリンを反応させる、一般式［ＩＩＩ］
【化３】
2010013510.tif 000062
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び／又は一般式［ＩＶ］
【化４】
2010013510.tif 000063
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの製造方法。
【請求項２】
Ｘ１が塩素原子以外のハロゲン原子であり、一般式［ＩＩ］で表される（Ｓ）−モノクロロヒドリンを一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンに添加することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応中において、一般式［ＩＩ］で表される（Ｓ）−モノクロロヒドリンの存在量が、一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの使用量の０．２当量以下になるように、（Ｓ）−モノクロロヒドリンを添加する、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応中において、一般式［ＩＩ］で表される（Ｓ）−モノクロロヒドリンの存在量が一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの使用量の０．１当量以下になるように、（Ｓ）−モノクロロヒドリンを添加する、請求項２又は３に記載の製造方法。
【請求項５】
酸触媒として、Ｘ１以外のハロゲン化物イオンを遊離しない酸触媒を使用する、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法にて得られる一般式［ＩＩＩ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び／又は一般式［ＩＶ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを、一般式［Ｖ］
【化５】
2010013510.tif 000064
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＶＩ］
【化６】
2010013510.tif 000065
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載の製造方法にて得られる一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解して、一般式［ＶＩＩ］
【化７】
2010013510.tif 000066
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び／又は一般式［ＶＩＩＩ］
【化８】
2010013510.tif 000067
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得る工程と、
一般式［ＶＩＩ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び／又は一般式［ＶＩＩＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを一般式［ＩＸ］
【化９】
2010013510.tif 000068
（式中、Ｒ２は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を、他の記号は前記と同義示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［Ｘ］
【化１０】
2010013510.tif 000069
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する工程と、
一般式［ＩＸ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［Ｘ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より再結晶して、一般式［Ｘ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む、
一般式［Ｘ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項８】
請求項６に記載の製造方法にて得られる一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より再結晶して、一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する、
一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において再結晶の母液中に含まれる一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを、酸触媒の存在下、異性化すること特徴とする、一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項１０】
脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
異性化工程後に一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
再結晶により単離する、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の製造方法にて得られる一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物を、酸触媒の存在下反応させて、一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルへの異性化を行いながら、同時に一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを結晶として析出させることを特徴とする、
一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項１４】
脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
酸触媒がルイス酸、又は有機酸である、請求項９〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項８〜１５のいずれかに記載の製造方法にて得られる一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解して、一般式［ＶＩＩＩ］
【化１１】
2010013510.tif 000070
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得る工程と、
一般式［ＶＩＩＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを一般式［Ｘ］
【化１２】
2010013510.tif 000071
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する工程を含む、
一般式［Ｘ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項１７】
酸触媒の存在下で、一般式［Ｉ］
【化１３】
2010013510.tif 000072
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表されるアリール（ハロメチル）ケトンと、式［ＸＩ］
【化１４】
2010013510.tif 000073
で表される（Ｒ）−モノクロロヒドリンを反応させる、一般式［ＸＩＩ］
【化１５】
2010013510.tif 000074
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び／又は一般式［ＸＩＩＩ］
【化１６】
2010013510.tif 000075
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの製造方法。
【請求項１８】
Ｘ１が塩素原子以外のハロゲン原子であり、一般式［ＸＩ］で表される（Ｒ）−モノクロロヒドリンを一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンに添加することを特徴とする、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
反応中において、一般式［ＸＩ］で表される（Ｒ）−モノクロロヒドリンの存在量が、一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの使用量の０．２当量以下になるように、（Ｒ）−モノクロロヒドリンを添加する、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
反応中において、一般式［ＸＩ］で表される（Ｒ）−モノクロロヒドリンの存在量が一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの使用量の０．１当量以下になるように、（Ｒ）−モノクロロヒドリンを添加する、請求項１８又は１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
酸触媒として、Ｘ１以外のハロゲン化物イオンを遊離しない酸触媒を使用する、請求項１７〜２０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２２】
請求項１７〜２１のいずれかに記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＩＩ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び／又は一般式［ＸＩＩＩ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを、一般式［ＸＩＶ］
【化１７】
2010013510.tif 000076
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＸＶ］
【化１８】
2010013510.tif 000077
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解して、一般式［ＸＶＩ］
【化１９】
2010013510.tif 000078
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び／又は一般式［ＸＶＩＩ］
【化２０】
2010013510.tif 000079
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得る工程と、
一般式［ＸＶＩ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び／又は一般式［ＸＶＩＩ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを一般式［ＸＶＩＩＩ］
【化２１】
2010013510.tif 000080
（式中、Ｒ２は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を、他の記号は前記と同義示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＸＩＸ］
【化２２】
2010013510.tif 000081
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する工程と、
一般式［ＸＶＩＩＩ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＸＩＸ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より再結晶して、一般式［ＸＩＸ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む、
一般式［ＸＩＸ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より再結晶して、一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する、
一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法において再結晶の母液中に含まれる一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを、酸触媒の存在下、異性化すること特徴とする、一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項２６】
脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
異性化工程後に一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む請求項２５又は２６に記載の製造方法。
【請求項２８】
再結晶により単離する、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物を、酸触媒の存在下反応させて、一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルへの異性化を行いながら、同時に一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを結晶として析出させることを特徴とする、
一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項３０】
脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、請求項２９に記載の製造方法。
【請求項３１】
酸触媒がルイス酸、又は有機酸である、請求項２５〜３０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３２】
請求項２４〜３１のいずれかに記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解して、一般式［ＸＶＩＩ］
【化２３】
2010013510.tif 000082
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得る工程と、
一般式［ＸＶＩＩ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを一般式［ＸＩＸ］
【化２４】
2010013510.tif 000083
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する工程を含む、
一般式［ＸＩＸ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項３３】
一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンが（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−フルオロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ブロモメチルケトン、フェニル−２−ブロモメチルケトン、（４−メチルフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−ビフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２−ナフチル）−２−ブロモメチルケトン、（４−メトキシフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−フェノキシフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−ニトロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２−チエニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−クロロフェニル）−２−クロロメチルケトン、フェニル−２−クロロメチルケトンまたは（４−メチルフェニル）−２−クロロメチルケトンである請求項１〜３２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３４】
酸触媒の存在下で、一般式［Ｖ］
【化２５】
2010013510.tif 000084
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを一般式［ＶＩ］
【化２６】
2010013510.tif 000085
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに異性化する工程を含む、一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項３５】
酸触媒の存在下で、一般式［ＸＩＶ］
【化２７】
2010013510.tif 000086
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを一般式［ＸＶ］
【化２８】
2010013510.tif 000087
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに異性化する工程を含む、一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
【請求項３６】
一般式［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＸＩＶ］及び［ＸＶ］で表される光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルにおいて、Ａｒが芳香環基もしくはハロゲン置換芳香環基であり、Ｘ１が塩素原子もしくは臭素原子である、請求項３４又は３５に記載の製造方法。
【請求項３７】
脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、請求項３４〜３６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３８】
酸触媒がルイス酸、又は有機酸である請求項３４〜３７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３９】
異性化工程後にｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む請求項３４〜３８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４０】
再結晶により単離する請求項３４〜３９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４１】
異性化工程において、ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを結晶として析出させながら異性化を行う請求項３４〜４０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４２】
反応終了後、塩基にて酸触媒をクエンチする工程を含む請求項３４〜４１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４３】
一般式［ＶＩ］
【化２９】
2010013510.tif 000088
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルであって、Ｘ１が他のハロゲン基に交換したハロゲン交換体の含有率が０．２％以下である化合物。
【請求項４４】
一般式［ＸＶ］
【化３０】
2010013510.tif 000089
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルであって、Ｘ１が他のハロゲン基に交換したハロゲン交換体の含有率が０．２％以下である化合物。
【請求項４５】
Ｘ１が塩素原子以外のハロゲン原子であり、Ｘ１が塩素原子であるハロゲン交換体の含有率が０．２％以下である請求項４３又は４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ１が臭素原子であり、Ａｒが４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−ビフェニル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ニトロフェニルまたは２−チエニルであり、Ｒ１がフェニル、メチル、エチル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはヘプチルであり、Ｘ１が塩素原子であるハロゲン交換体の含有率が０．２％以下である請求項４３又は４４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性化合物の製造方法、光学活性化合物の異性化方法及びそれらの方法で得られた光学活性化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケトコナゾールは抗真菌薬として広範囲において用いられており、非常に有用な化合物である。そのためいくつかの合成法が報告されている。
その一つとして光学活性ゾルケタール誘導体とアリールハロメチルケトンとのケタール交換から、有用中間体である光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを合成し、そこからケトコナゾールへ誘導する方法が知られている。しかし、ゾルケタールは非常に高価でかつ入手性も悪くかつ有用中間体への変換工程の収率も低いという問題があった（非特許文献１参照）。【０００３】
一方で入手容易な光学活性エピクロロヒドリンから有用中間体である光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを合成し、ケトコナゾールへ誘導する方法も報告されている。しかし、エピクロロヒドリンとアリールハロメチルケトンとの反応は低収率でかつ光学純度が低下するといった問題があった。
そこで、エピクロロヒドリンを一度クロロメチルアセトニドに誘導した後に、アリールハロメチルケトンとのケタール交換を行い２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを合成し、続いて、光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに誘導する必要があった。しかし、この方法を用いても光学純度の低下を防ぐことはできず、最終ケトコナゾールに誘導するまでの間の工程で光学純度を高める必要があった（非特許文献２参照）。【０００４】
また、光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルのうち、ｃｉｓ体がケトコナゾールなどの中間体として有用であるが、既存の方法では、ほぼ１：１の比率でｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルが生成するため、その混合物から、ｃｉｓ体のみを再結晶により分離精製する必要があり、ｔｒａｎｓ体が無駄になるという欠点があった（非特許文献２参照）。【０００５】
不要な光学活性ｔｒａｎｓ-カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを有効に利用するためには、光学活性ｔｒａｎｓ-カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを酸加水分解して、アリール（ハロメチル）ケトンとして回収した後、上記方法(非特許文献２)により再度光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを合成することが考えられるが、効率が悪く非経済的である。よって、ｔｒａｎｓ体をｃｉｓ体に直接変換（異性化）することが理想的である。
【非特許文献１】Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９２， ３５， ｐ．２８１８−２８２５．
【非特許文献２】Ｃａｍｐｓ，Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９５， ６， ｐ．１２８３−１２９４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、光学純度を低下させることなく簡便に、２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン環を構築し、ケトコナゾールなどの有用中間体である光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに誘導する方法を提供することである。
また、本発明のもう一つの課題は、不要であった光学活性ｔｒａｎｓ-カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルから、ケトコナゾールなどの有用中間体として有用な光学活性ｃｉｓ-カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに効率よく変換（異性化）する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記課題を鑑み、鋭意検討の結果、容易に入手可能で、安価な光学活性モノクロロヒドリンを使用し、アリール（ハロメチル）ケトンと酸触媒中で反応させたところ、予想外にも光学純度を低下させることなく簡便かつ高収率に、２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを合成することができることを見出した。更に、そこからケトコナゾールの有用中間体である光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに誘導する方法を開発した。
また、酸触媒の存在下で、光学活性ｔｒａｎｓ-カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルから、光学活性ｃｉｓ-カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに容易に異性化できることを見出し、本本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［４６］の内容を含む。
［１］酸触媒の存在下で、一般式［Ｉ］【０００９】
【化１】
2010013510.tif 000002
【００１０】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表されるアリール（ハロメチル）ケトンと、式［ＩＩ］【００１１】
【化２】
2010013510.tif 000003
【００１２】
で表される（Ｓ）−モノクロロヒドリンを反応させる、一般式［ＩＩＩ］【００１３】
【化３】
2010013510.tif 000004
【００１４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び／又は一般式［ＩＶ］【００１５】
【化４】
2010013510.tif 000005
【００１６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの製造方法。
［２］Ｘ１が塩素原子以外のハロゲン原子であり、一般式［ＩＩ］で表される（Ｓ）−モノクロロヒドリンを一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンに添加することを特徴とする、上記［１］に記載の製造方法。
［３］反応中において、一般式［ＩＩ］で表される（Ｓ）−モノクロロヒドリンの存在量が、一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの使用量の０．２当量以下になるように、（Ｓ）−モノクロロヒドリンを添加する、上記［２］に記載の製造方法。
［４］反応中において、一般式［ＩＩ］で表される（Ｓ）−モノクロロヒドリンの存在量が一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの使用量の０．１当量以下になるように、（Ｓ）−モノクロロヒドリンを添加する、上記［２］又は［３］に記載の製造方法。
［５］酸触媒として、Ｘ１以外のハロゲン化物イオンを遊離しない酸触媒を使用する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法にて得られる一般式［ＩＩＩ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び／又は一般式［ＩＶ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを、一般式［Ｖ］【００１７】
【化５】
2010013510.tif 000006
【００１８】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＶＩ］【００１９】
【化６】
2010013510.tif 000007
【００２０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
［７］上記［６］に記載の製造方法にて得られる一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解して、一般式［ＶＩＩ］【００２１】
【化７】
2010013510.tif 000008
【００２２】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び／又は一般式［ＶＩＩＩ］【００２３】
【化８】
2010013510.tif 000009
【００２４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得る工程と、
一般式［ＶＩＩ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び／又は一般式［ＶＩＩＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを一般式［ＩＸ］【００２５】
【化９】
2010013510.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ２は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を、他の記号は前記と同義示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［Ｘ］【００２７】
【化１０】
2010013510.tif 000011
【００２８】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する工程と、
一般式［ＩＸ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［Ｘ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より再結晶して、一般式［Ｘ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む、
一般式［Ｘ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。【００２９】
［８］上記［６］に記載の製造方法にて得られる一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より再結晶して、一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する、
一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。【００３０】
［９］上記［８］に記載の方法において再結晶の母液中に含まれる一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを、酸触媒の存在下、異性化すること特徴とする、一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
［１０］脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、上記［９］に記載の製造方法。
［１１］異性化工程後に一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む上記［９］又は［１０］に記載の製造方法。
［１２］再結晶により単離する、上記［１１］に記載の製造方法。【００３１】
［１３］上記［６］に記載の製造方法にて得られる一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物を、酸触媒の存在下反応させて、一般式［Ｖ］で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルへの異性化を行いながら、同時に一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを結晶として析出させることを特徴とする、
一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
［１４］脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、上記［１３］に記載の製造方法。
［１５］酸触媒がルイス酸、又は有機酸である、上記［９］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。【００３２】
［１６］上記［８］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法にて得られる一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解して、一般式［ＶＩＩＩ］【００３３】
【化１１】
2010013510.tif 000012
【００３４】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得る工程と、
一般式［ＶＩＩＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを一般式［Ｘ］【００３５】
【化１２】
2010013510.tif 000013
【００３６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する工程を含む、
一般式［Ｘ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
［１７］酸触媒の存在下で、一般式［Ｉ］【００３７】
【化１３】
2010013510.tif 000014
【００３８】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表されるアリール（ハロメチル）ケトンと、式［ＸＩ］【００３９】
【化１４】
2010013510.tif 000015
【００４０】
で表される（Ｒ）−モノクロロヒドリンを反応させる、一般式［ＸＩＩ］【００４１】
【化１５】
2010013510.tif 000016
【００４２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び／又は一般式［ＸＩＩＩ］【００４３】
【化１６】
2010013510.tif 000017
【００４４】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの製造方法。
［１８］Ｘ１が塩素原子以外のハロゲン原子であり、一般式［ＸＩ］で表される（Ｒ）−モノクロロヒドリンを一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンに添加することを特徴とする、上記［１７］に記載の製造方法。
［１９］反応中において、一般式［ＸＩ］で表される（Ｒ）−モノクロロヒドリンの存在量が、一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの使用量の０．２当量以下になるように、（Ｒ）−モノクロロヒドリンを添加する、上記［１８］に記載の製造方法。
［２０］反応中において、一般式［ＸＩ］で表される（Ｒ）−モノクロロヒドリンの存在量が一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの使用量の０．１当量以下になるように、（Ｒ）−モノクロロヒドリンを添加する、上記［１８］又は［１９］に記載の製造方法。
［２１］酸触媒として、Ｘ１以外のハロゲン化物イオンを遊離しない酸触媒を使用する、上記［１７］〜［２０］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］上記［１７］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＩＩ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び／又は一般式［ＸＩＩＩ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを、一般式［ＸＩＶ］【００４５】
【化１７】
2010013510.tif 000018
【００４６】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＸＶ］【００４７】
【化１８】
2010013510.tif 000019
【００４８】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。【００４９】
［２３］上記［２２］に記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解して、一般式［ＸＶＩ］【００５０】
【化１９】
2010013510.tif 000020
【００５１】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び／又は一般式［ＸＶＩＩ］【００５２】
【化２０】
2010013510.tif 000021
【００５３】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得る工程と、
一般式［ＸＶＩ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール及び／又は一般式［ＸＶＩＩ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを一般式［ＸＶＩＩＩ］【００５４】
【化２１】
2010013510.tif 000022
【００５５】
（式中、Ｒ２は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を、他の記号は前記と同義示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び／又は一般式［ＸＩＸ］【００５６】
【化２２】
2010013510.tif 000023
【００５７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する工程と、
一般式［ＸＶＩＩＩ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＸＩＸ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より再結晶して、一般式［ＸＩＸ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む、
一般式［ＸＩＸ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。【００５８】
［２４］上記［２２］に記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より再結晶して、一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する、
一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。【００５９】
［２５］上記［２４］に記載の方法において再結晶の母液中に含まれる一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを、酸触媒の存在下、異性化すること特徴とする、一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
［２６］脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、上記［２５］に記載の製造方法。
［２７］異性化工程後に一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む上記［２５］又は［２６］に記載の製造方法。
［２８］再結晶により単離する、上記［２７］に記載の製造方法。【００６０】
［２９］上記［２２］に記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物を、酸触媒の存在下反応させて、一般式［ＸＩＶ］で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルへの異性化を行いながら、同時に一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを結晶として析出させることを特徴とする、
一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。
［３０］脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、上記［２９］に記載の製造方法。
［３１］酸触媒がルイス酸、又は有機酸である、上記［２５］〜［３０］のいずれかに記載の製造方法。【００６１】
［３２］上記［２４］〜［３１］のいずれかに記載の製造方法にて得られる一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解して、一般式［ＸＶＩＩ］【００６２】
【化２３】
2010013510.tif 000024
【００６３】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを得る工程と、
一般式［ＸＶＩＩ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを一般式［ＸＩＸ］【００６４】
【化２４】
2010013510.tif 000025
【００６５】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに変換する工程を含む、
一般式［ＸＩＸ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。【００６６】
［３３］一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンが（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−フルオロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ブロモメチルケトン、フェニル−２−ブロモメチルケトン、（４−メチルフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−ビフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２−ナフチル）−２−ブロモメチルケトン、（４−メトキシフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−フェノキシフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−ニトロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２−チエニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−クロロフェニル）−２−クロロメチルケトン、フェニル−２−クロロメチルケトンまたは（４−メチルフェニル）−２−クロロメチルケトンである上記［１］〜［３２］のいずれかに記載の製造方法。【００６７】
［３４］酸触媒の存在下で、一般式［Ｖ］【００６８】
【化２５】
2010013510.tif 000026
【００６９】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを一般式［ＶＩ］【００７０】
【化２６】
2010013510.tif 000027
【００７１】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに異性化する工程を含む、一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。【００７２】
［３５］酸触媒の存在下で、一般式［ＸＩＶ］【００７３】
【化２７】
2010013510.tif 000028
【００７４】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｓ，ｔｒａｎｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを一般式［ＸＶ］【００７５】
【化２８】
2010013510.tif 000029
【００７６】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに異性化する工程を含む、一般式［ＸＶ］で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造方法。【００７７】
［３６］一般式［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＸＩＶ］及び［ＸＶ］で表される光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルにおいて、Ａｒが芳香環基もしくはハロゲン置換芳香環基であり、Ｘ１が塩素原子もしくは臭素原子である、上記［３４］又は［３５］に記載の製造方法。
［３７］脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、及び酸触媒から選択される少なくとも一種の溶媒中で行われる、上記［３４］〜［３６］のいずれかに記載の製造方法。【００７８】
［３８］酸触媒がルイス酸、又は有機酸である上記［３４］〜［３７］のいずれかに記載の製造方法。
［３９］異性化工程後にｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程を含む上記［３４］〜［３８］のいずれかに記載の製造方法。
［４０］再結晶により単離する上記［３４］〜［３９］のいずれかに記載の製造方法。
［４１］異性化工程において、ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを結晶として析出させながら異性化を行う上記［３４］〜［４０］のいずれかに記載の製造方法。
［４２］反応終了後、塩基にて酸触媒をクエンチする工程を含む上記［３４］〜［４１］のいずれかに記載の製造方法。【００７９】
［４３］一般式［ＶＩ］【００８０】
【化２９】
2010013510.tif 000030
【００８１】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルであって、Ｘ１が他のハロゲン基に交換したハロゲン交換体の含有率が０．２％以下である化合物。【００８２】
［４４］一般式［ＸＶ］【００８３】
【化３０】
2010013510.tif 000031
【００８４】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を、Ｒ１は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルであって、Ｘ１が他のハロゲン基に交換したハロゲン交換体の含有率が０．２％以下である化合物。【００８５】
［４５］Ｘ１が塩素原子以外のハロゲン原子であり、Ｘ１が塩素原子であるハロゲン交換体の含有率が０．２％以下である上記［４３］又は［４４］に記載の化合物。【００８６】
［４６］Ｘ１が臭素原子であり、Ａｒが４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−ビフェニル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ニトロフェニルまたは２−チエニルであり、Ｒ１がフェニル、メチル、エチル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはヘプチルであり、Ｘ１が塩素原子であるハロゲン交換体の含有率が０．２％以下である上記［４３］又は［４４］に記載の化合物。
【発明の効果】
【００８７】
本発明の製造方法を用いることにより、容易に入手可能で、安価な光学活性モノクロロヒドリンを出発原料として用いて、アリール（ハロメチル）ケトンと反応させ、効率よく、かつ光学純度の低下を抑制して光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを製造することができる。またこの光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランから導くことにより、光学純度を低下させることなく、効率よく、ケトコナゾールの中間体として有用な光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル、及び光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを製造することができる。
また、本発明の異性化方法を用いることにより、不要な光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを、ケトコナゾールの中間体として有用な光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに効率よく変換することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
以下に、詳細に説明する。
出発物質
出発物質はアリール（ハロメチル）ケトンと光学活性モノクロロヒドリンである。
出発物質の一つであるアリール（ハロメチル）ケトンは一般式［Ｉ］で表される。【００８９】
【化３１】
2010013510.tif 000032
【００９０】
（式中、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）
一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンにおいて、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香環基、又は置換もしくは無置換の複素芳香環基を表す。
芳香環基としては、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）が挙げられる。
複素芳香環基としては、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員環の複素芳香環基（例、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等）が挙げられる。
当該芳香環基、複素芳香環基に置換しうる原子及び置換基としては、メチル基、エチル基などの炭素数１〜８のアルキル基、トリフルオロメチル基などの炭素数１〜８のハロアルキル基、フェニル基などの炭素数６〜１４のアリール基、ベンジル基などの炭素数７〜１５のアラルキル基、ビニル基などの炭素数２〜８の不飽和炭化水素基（炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基）、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、炭素数１〜８のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基等）、炭素数２〜８のカルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等）、エーテル基（例、フェノキシ基等の炭素数６〜１４のアリールオキシ基）、チオエーテル基（例、メチルチオ基、エチルチオ基等の炭素数１〜８のアルキルチオ基）、カルボキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）、ホルミル基、炭素数２〜８のアルキルカルボニル基（例、アセチル基、プロピオニル基等）アミノ基（例、アミノ基、モノＣ１−８アルキルアミノ基、ジＣ１〜８アルキルアミノ基等）、ニトロ基、アミノカルボニル基（例、アミノカルボニル基、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル基等）、カルボニルアミノ基(例、カルボニルアミノ基、Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ基)、シリル基（トリメチルシリル基等のトリＣ１−８アルキルシリル基等）、ホスフィン基（ジｎ−ブチルホスフィン基等のジＣ１−８アルキルホスフィン基、ジフェニルホスフィン基等のジＣ６−１０アリールホスフィン基等）、スルホニル基（例、メタンスルホニル基等のＣ１−８アルキルスルホニル基）などが挙げられる。
Ｘ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。【００９１】
一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンは、公知のFriedel-Crafts反応にて調製することができ、また、市販品を用いることもできる。
一般式［Ｉ］で表されるアリール（ハロメチル）ケトンの好ましい具体例としては、（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２，４−ジクロロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−フルオロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ブロモメチルケトン、フェニル−２−ブロモメチルケトン、（４−メチルフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−ビフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２−ナフチル）−２−ブロモメチルケトン、（４−メトキシフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−フェノキシフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−ニトロフェニル）−２−ブロモメチルケトン、（２−チエニル）−２−ブロモメチルケトン、（４−クロロフェニル）−２−クロロメチルケトン、フェニル−２−クロロメチルケトンまたは（４−メチルフェニル）−２−クロロメチルケトンが挙げられる。【００９２】
出発物質の一つである光学活性（Ｓ）−モノクロロヒドリンは、式［ＩＩ］で表される。【００９３】
【化３２】
2010013510.tif 000033
【００９４】
式［ＩＩ］で表される光学活性（Ｓ）−モノクロロヒドリンの光学純度は、目的物のスルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルやカルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの再結晶の際、光学純度をある程度の範囲で高めることができるため、１００％ｅｅより低いものを使用することができ、９０％ｅｅ以上のものが好ましく、９５％ｅｅ以上のものがより好ましい。この純度のものを用いれば高光学純度のスルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及びカルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルが効果的に製造可能である。【００９５】
出発物質の一つである光学活性（Ｒ）−モノクロロヒドリンは、式［ＸＩ］で表される。【００９６】
【化３３】
2010013510.tif 000034
【００９７】
式［ＸＩ］で表される光学活性（Ｒ）−モノクロロヒドリンの光学純度は、目的物のスルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルやカルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの再結晶の際、光学純度をある程度の範囲で高めることができるため、１００％ｅｅより低いものを使用することができ、９０％ｅｅ以上のものが好ましく、９５％ｅｅ以上のものがより好ましい。この純度のものを用いれば高光学純度のスルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及びカルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルが効果的に製造可能である。【００９８】
式［ＩＩ］で表される光学活性（Ｓ）−モノクロロヒドリン及び式［ＸＩ］で表される光学活性（Ｒ）−モノクロロヒドリンは、公知の方法（Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．，et.al，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７７，９３６−９３８）により製造することができ、安価な市販品を使用することもできる。【００９９】
以下に、本発明の方法の各工程について詳述する。
各工程で得られ反応混合物は、後処理（抽出、洗浄、濃縮等）後、公知の単離、精製手段（晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等）により、分離、精製することができる。また、単離、精製することなく、粗生成物として、次工程に供することもできる。【０１００】
（１）光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成
光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランは、酸触媒の存在下でアリール（ハロメチル）ケトンと光学活性モノクロロヒドリンとを反応させることにより合成することができる。
光学活性モノクロロヒドリンの使用量は、アリール（ハロメチル）ケトンに対して０．３〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。
この反応では、光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランのｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の混合物として得られ、ｃｉｓ体の方がｔｒａｎｓ体よりもやや優先的して生成する傾向がある。【０１０１】
用いる酸触媒としては、トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、酢酸トリフルオロ酢酸などの有機酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）などのルイス酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸などが使用できる。
本工程では、通常溶媒を用いる。溶媒の種類は特に限定されることはなく、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族系炭化水素系溶媒、酢酸エチル、塩化メチレン、ＤＭＦなどを用いることができる。
また、ケタール化反応は平衡反応であるため、反応の進行を促進するには、系内で生じた水を除くことが効果的であり、溶媒との共沸や、モレキュラーシーブなどの脱水剤を利用するのが好ましい。
反応温度は０℃〜１５０℃程度とすればよい。また反応時間は、通常１〜２４時間とすればよい。【０１０２】
光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成の際、基質のアリール（ハロメチル)ケトンのハロメチルのハロゲン基（Ｘ１）が塩素原子以外である場合は、アリール（ハロメチル)ケトンと光学活性モノクロロヒドリンを全量混合した後に反応を行うと酸触媒存在下で容易にアリール（ハロメチル）ケトンと光学活性モノクロロヒドリンとの間でハロゲン交換が起こり、対応する光学活性２−アリール−２−クロロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランが生成してくる。
また、酸触媒としてＸ１以外のハロゲン化物イオン（Ｘ２）を遊離する酸触媒を用いると、酸触媒のハロゲン原子（Ｘ２）と基質のアリール（ハロメチル)ケトンのハロゲン基（Ｘ１）との間でハロゲン交換が起こり、対応する一般式［ＸＸ］【０１０３】
【化３４】
2010013510.tif 000035
【０１０４】
（式中のＸ２はＸ１＝Ｘ２ではないハロゲン原子を示す。）
で表される光学活性ｔｒａｎｓ−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン及び一般式［ＸＸＩ］【０１０５】
【化３５】
2010013510.tif 000036
【０１０６】
（式中のＸ２は前記と同義を示す。）
で表される光学活性ｃｉｓ−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランが生成してくる。
ハロゲン化物イオン(Ｘ２)を遊離する酸触媒とは具体的には、ＨＸ２、ＨＸ２Ｏ、ＨＸ２Ｏ２、ＨＸ２Ｏ４などのＸ２を含む無機酸及びＢＦ３を除くＺｎＸ２２、ＦｅＸ２３、ＡｌＸ２３、ＳｎＸ２４、ＴｉＸ２４などのＸ２を含むルイス酸があげられる。
これらのハロゲン交換体は後述のスルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルやカルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの再結晶においても取り除くことが困難である。
これらハロゲン交換体は反応性が低下しており、ケトコナゾールへの誘導の際に、収率が低下する等の問題がある。【０１０７】
（２）ハロゲン交換を抑制した光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成
アリール（ハロメチル）ケトンと光学活性モノクロロヒドリンとの間でハロゲン交換が起こるのは、アリール（ハロメチル）ケトンのハロゲン基（Ｘ１）の置換活性が高い上に、モノクロロヒドリンが容易に塩化物イオンを遊離するためと考えられる。このハロゲン交換反応はアリール（ハロメチル）ケトンとの間のみで起こり、２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランとの間では起こらないと考えられる。そのため、アリール（ハロメチル）ケトンとモノクロロヒドリンの接触時間を短くすればこのハロゲン交換は抑制可能となると期待される。
そこで光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを合成する際、アリール（ハロメチル)ケトンのハロメチルのハロゲン基（Ｘ１）が塩素原子以外の場合、アリール（ハロメチル）ケトンと光学活性モノクロロヒドリンとの間でハロゲン交換を抑制し、ハロゲン交換体の生成を抑えるには、アリール（ハロメチル）ケトンの使用量に対して光学活性モノクロロヒドリンが０．２当量以下になるように制御しながら反応を行うとよい。光学活性モノクロロヒドリンが０．２当量以下になるように制御しながら反応を行うには、必要に応じてＧＣなどで反応を追跡しながら、アリール（ハロメチル）ケトンに光学活性モノクロロヒドリンを添加していくことで可能となる。【０１０８】
光学活性モノクロロヒドリンの添加の方法は、アリール（ハロメチル)ケトンに光学活性モノクロロヒドリンが少しずつ加えることができれば、特に限定されないが、光学活性モノクロロヒドリンまたはその溶液を滴下する方法が添加速度の制御が容易であるため、好ましい。【０１０９】
添加は反応溶液中に存在する光学活性モノクロロヒドリンの量が、アリール（ハロメチル）ケトンの使用量（最初の使用量）に対して０．２当量以下になるように添加することが好ましく、０．１当量以下になるように添加することがより好ましい。
更に、触媒中に存在するハロゲン原子と基質のアリール（ハロメチル)ケトンとの間で起こるハロゲン交換も防ぐには、酸触媒としてＸ１以外のハロゲン化物イオンを遊離しない酸触媒下で反応させればよい。【０１１０】
（３）光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの合成
光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルは、光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランをカルボン酸またはその塩などと反応させることにより合成することができる。【０１１１】
光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの合成は、酸性条件下では、２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン中の１，３−ジオキソラン環の分解が起こるので、中性または塩基性条件下で行うことが好ましい。
１，３−ジオキソラン環の分解を防止するためには、カルボン酸の塩を用いることが好ましい。【０１１２】
使用するカルボン酸としては、一般式：Ｒ１ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１は、置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を示す。）で表されるカルボン酸が挙げられる。
Ｒ１で表される炭化水素基としては、メチル基、エチル基などの炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基などの炭素数７〜１１のアラルキル基、ビニル基などの炭素数２〜８の不飽和炭化水素基（炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基）などが挙げられる。
Ｒ１で表される芳香環基としては、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基等）が挙げられる。
当該炭化水素基、芳香環基に置換しうる原子及び置換基としては、Ａｒの芳香環基、複素芳香環基のための置換基と同様のものが挙げられる。
カルボン酸の金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などが挙げられる。またカルボン酸の有機塩としてアンモニウム塩などが挙げられる。【０１１３】
カルボン酸、カルボン酸金属塩及びカルボン酸有機塩の具体例としては、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、フェニル酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸などの置換および無置換カルボン酸及びそのナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのカルボン酸の金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩などのカルボン酸の有機塩を例示することができる。【０１１４】
カルボン酸、またはカルボン酸塩の使用量は、光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン（ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の混合物の場合はその合計量。以下、同様）に対して０．５〜５当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。【０１１５】
本工程では、通常溶媒を用いる。溶媒の種類は特に限定されることはなく、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族系炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性溶媒などを用いることができる。
反応温度は０℃〜１８０℃程度とすればよい。また反応時間は、通常１〜２４時間とすればよい。【０１１６】
上記工程（２）により得られるハロゲン交換体の含量が少ない光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを原料として用いた場合には、公知の光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルよりハロゲン交換体の含量が少ないものを得ることができる。
具体的には、一般式［ＶＩ］で表される（２Ｓ，ｃｉｓ)−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルおよび一般式で表される（２Ｒ，ｃｉｓ）−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルにおいて、Ｘ１が他のハロゲン基に交換したハロゲン交換体の含有率が０．２％以下（好ましくは、０．１以下）の化合物を得ることができ、当該化合物は新規である。
この場合において、Ｘ１が塩素原子以外のハロゲン原子であり、Ｘ１が塩素原子であるハロゲン交換体の含有率が０．２％以下（好ましくは、０．１以下）である態様が好ましい。
さらに、Ｘ１が臭素原子であり、Ａｒが４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−ビフェニル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ニトロフェニルまたは２−チエニルであり、Ｒ１がフェニル、メチル、エチル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはヘプチルである態様が好ましい。【０１１７】
（４）光学活性２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの合成
光学活性２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールは、光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを加水分解することにより合成することができる。
上述したように酸性条件下では、１，３−ジオキソラン環の分解が起こるので、カ性ソーダ、水酸化カリウムなどを用いて、塩基性条件下で行うことが好ましい。また、溶媒としてはアルカリ性条件下で分解しないものであれば、特に制限はなく、ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール、水、アセトン、ＤＭＦなど極性溶媒などが使用できる。
反応温度は−３０℃〜８０℃程度とすればよい。また反応時間は、通常１〜２４時間とすればよい。【０１１８】
（５）光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの合成
光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルは、塩基存在下で、光学活性２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールとスルフォン酸ハライドまたはスルフォン酸無水物などを適当な溶媒中で反応させることにより合成することができる。【０１１９】
本工程で使用するスルフォン酸ハライド、またはスルフォン酸無水物は、一般的にアルコールからスルフォン酸エステルの合成に使用できるものであれば特に問題は無く、例えば、式：Ｒ２ＳＯ２Ｘ３で表されるスルフォン酸ハライド又は式：（Ｒ２ＳＯ２）２Ｏで表されるスルフォン酸無水物（式中、Ｒ２は置換もしくは無置換の炭化水素基、又は置換もしくは無置換の芳香環基を、Ｘ３はハロゲン原子を示す。）が挙げられる。
Ｒ２で表される「置換もしくは無置換の炭化水素基」および「置換もしくは無置換の芳香環基」は、上記Ｒ１の「置換もしくは無置換の炭化水素基」および「置換もしくは無置換の芳香環基」と同様である。
Ｘ３で表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
一般に入手可能なスルフォン酸ハライド、またはスルフォン酸無水物として、メタンスルフォン酸クロリド、トルエンスルフォン酸クロリド、ニトロベンゼンスルフォン酸クロリド、トリフルオロベンゼンスルフォン酸無水物などを例示することができる。
スルフォン酸ハライド、またはスルフォン酸無水物の使用量は、光学活性２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールに対して０．５〜５当量が好ましく、０．５〜２当量がより好ましい。【０１２０】
使用する塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を例示することができる。
塩基の使用量は、光学活性２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールに対して０．５〜５当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。【０１２１】
使用する溶媒としては、基質と反応しないものであれば、特に制限はなく、ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、塩化メチレンなどの塩素系溶媒などを例示することができる。
反応温度は−３０℃〜５０℃程度とすればよい。また反応時間は、通常１〜４８時間とすればよい。【０１２２】
ケトコナゾールへの誘導に使用されるのは光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性ｃｉｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルであり、それぞれｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体の混合物として得られる場合は、当該混合物から公知の単離、精製手段（晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等）により単離することができるが、好ましくは再結晶により容易にｃｉｓ体を単離することができる。【０１２３】
（６）光学活性ｃｉｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの単離
光学活性ｔｒａｎｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性ｃｉｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より、光学活性ｃｉｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する方法は、光学活性ｃｉｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離することができるのであれば特に限定されないが、ｃｉｓ体がｔｒａｎｓ体よりも優先して結晶化する傾向があることを利用して、適当な溶媒を用いて再結晶により単離を行うことができる。【０１２４】
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールや、トルエン、ヘキサンなど炭化水素系溶媒、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、塩化メチレンなどの塩素系溶媒、水、アセトン、ＤＭＦなどの極性溶媒などが使用できる。また、２種以上の溶媒を併用してもよい。好ましくは、メタノールなどのアルコール系溶媒と水である。【０１２５】
再結晶の方法としては、光学活性ｔｒａｎｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性ｃｉｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物を溶媒に加熱下溶解した後に冷却する方法、当該混合物を溶媒に溶解した後に濃縮する方法、当該混合物を溶媒に溶解した後に貧溶媒（ヘキサンなど炭化水素系溶媒、水など）を加える方法、あるいはこれらを組み合わせた方法などが挙げられる。
晶析する場合の温度は−３０℃〜８０℃程度とすればよい。また晶析時間は、通常１〜２４時間とすればよい。【０１２６】
（７）光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの単離
光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物より、光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する方法は、光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの単離することができるのであれば特に限定されないが、ｃｉｓ体がｔｒａｎｓ体よりも優先して結晶化する傾向があることを利用して、適当な溶媒を用いて再結晶により単離を行うことができる。【０１２７】
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールや、トルエン、ヘキサンなど炭化水素系溶媒、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、塩化メチレンなどの塩素系溶媒、水、アセトン、ＤＭＦなどの極性溶媒などが使用できる。また、２種以上の溶媒を併用してもよい。好ましくは、メタノールなどのアルコール系溶媒と水である。【０１２８】
再結晶の方法としては、光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物を溶媒に加熱下溶解した後に冷却する方法、当該混合物を溶媒に溶解した後に濃縮する方法、当該混合物を溶媒に溶解した後に貧溶媒（ヘキサンなど炭化水素系溶媒、水など）を加える方法、あるいはこれらを組み合わせた方法などが挙げられる。
晶析する場合の温度は−３０℃〜８０℃程度とすればよい。また晶析時間は、通常１〜２４時間とすればよい。【０１２９】
当該再結晶工程の母液には、光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルが光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルより多く含む混合物が回収される。当該混合物中に含まれる光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルをｃｉｓ体に異性化することにより、ｃｉｓ体がｔｒａｎｓ体と同等またはｔｒａｎｓ体より多く含む混合物に誘導することができる。
また、当該母液または上記工程（３）で得られる光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む混合物において、ｔｒａｎｓ体からｃｉｓ体への異性化を行いながら、ｃｉｓ体を晶出させることにより、ｃｉｓ体の収率を更に向上させることができる。
以下、当該異性化について詳述する。【０１３０】
（８）光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルから光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルへの異性化
本工程は、光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを異性化する工程（異性化工程）を少なくとも有する。【０１３１】
光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルは以下のように光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに異性化される。【０１３２】
【化３６】
2010013510.tif 000037
【０１３３】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）【０１３４】
本発明の異性化工程で用いられる一般式［Ｖ］又は一般式［ＸＩＶ］の光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルは、ｃｉｓ体をほとんど含まない純粋なものに限らず、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の混合物であってもよい。【０１３５】
本発明の異性化工程で用いる酸触媒としては、ルイス酸、有機酸、無機酸などを使用することができる。ルイス酸としては、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、塩化鉄、塩化アルミニウム、塩化スズ等を挙げることができる。有機酸としてはメタンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を、無機酸としては塩化水素、臭化水素酸、硫酸等を挙げることができる。中でも、ルイス酸または有機酸を使用した場合が、基質の分解などが抑制され、高い収率を得ることができるため好ましい。【０１３６】
酸触媒の使用量は、光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の混合物の場合はその合計量。以下、同様）に対し、０．１〜５０当量用いるのが適当であり、０．５〜３０当量用いることがより好ましい。酸触媒の使用量が光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに対し、０．１当量未満である場合には、異性化に長時間を要するため好ましくなく、一方光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに対し、５０当量を超える場合には非経済的であるため好ましくない。【０１３７】
本発明の異性化工程で使用する溶媒は特に限定されないが、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒又は酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル系溶媒が異性化を効率的に進める上で、好ましい。また、これらの溶媒は任意の比率で混合して使用することもできる。また、溶媒を用いずに、酸触媒のみを溶媒代わりに使用してもよい。【０１３８】
溶媒の使用量は特に限定されないが、光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル１重量部に対して、通常０〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部である。【０１３９】
本発明の異性化工程において、反応温度は特に限定されないが、０〜６０℃が好ましい。温度が低すぎると反応時間が長くなる傾向がある。また、反応は常圧で行えばよいが、減圧下で行うこともできる。反応時間は通常０．５〜４８時間とすればよい。【０１４０】
本発明の異性化工程においては、異性化処理液中のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体が平衡関係にあり、平衡到達後の異性化処理液中のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の比率はおよそ４０：６０〜６０：４０程度である。しかし、異性化工程において、光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを結晶として析出させながら異性化を行うことにより、反応系全体としてより多くの光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを得ることもできる。光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを結晶として析出させながら異性化を行うには、使用する溶媒量を基質に対して少なくする、溶媒を留去しながら反応を行う、貧溶媒を添加する、または冷却することなどにより可能である。この場合、反応系全体としてのｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の比率はおよそ６０：４０〜９５：５程度まで向上させることができる。【０１４１】
本発明の異性化工程により得られる光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルは、光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルとの混合物として得られるので、光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離する工程（単離工程）を設けることが好ましい。また、単離工程は異性化工程後に中和、精製等の他の工程を経た後であってもよい。【０１４２】
光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの単離は、再結晶やカラムクロマトグラフなど通常一般に行われている操作で実施することができる。中でも、工業的に大量に処理することを考慮すれば再結晶が望ましい。再結晶操作の一例を挙げる。異性化処理液に塩基を加えて酸触媒をクエンチして平衡反応を止めた後、有機層をロータリーエバポレーター等で濃縮乾固する。次に、濃縮乾固して得られる残渣をメタノール等の適当な貧溶媒を用いて再結晶し、光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの結晶を得る。当該再結晶は、好ましくは、上記工程（３）と同様に行うことができる。
平衡反応停止用の塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。【０１４３】
当該単離工程において、光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの単離は、本発明の異性化工程により得られる光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルのｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物だけではなく、他の合成経路により得られる光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルのｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物と本発明の異性化工程により得られるｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を同時に単離工程に付し、光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離してもよい。【０１４４】
更には、工程（７）または（８）で単離された光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを原料として用いて、工程（４）および（５）に従って、光学活性ｃｉｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルへと導いてもよい。【０１４５】
上記工程により得られる光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルは、例えば、Ｂａｕｅｒ，Ｌ．  ｅｔ．ａｌ．  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９０，  ２７，  ｐ．２０５３−２０６１の記載に従い、ケトコナゾールに導くことができる。
【実施例】
【０１４６】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下化合物名の中にｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−という記載がある場合には、該化合物はｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の混合物であることを示す。【０１４７】
実施例１
(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成
２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（４．９４ｇ、２−クロロ−４’−クロロアセトフェノン含有量＝０．０９％）、（Ｓ）−モノクロロヒドリン（２．５９ｇ、１．１当量、＞９９％ｅｅ）、ｐ−トルエンスルフォン酸一水和物（０．２０ｇ、０．０５当量）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管をつけた共沸蒸留器を用いて、１３０℃で還流させた。水の共沸が終了したのを確認後、反応混合物を冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去して、(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン（６．３６ｇ、＞９９％ｅｅ、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝３４／６６）（目的物）を得た。この際、ハロゲン交換した(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−２−クロロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン（ハロゲン交換体）含有率は１．３％であった。なおハロゲン交換体含有率は以下にて算出した。
ハロゲン交換体含有率（％）＝１００×（ハロゲン交換体量）／｛（目的物量）＋（ハロゲン交換体量）｝【０１４８】
実施例２〜１６
(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成
実施例２〜１６は、表１及び表２に示したアリール（ハロメチル）ケトンを用い、実施例１に従い反応を行った。結果を実施例１と共に表３及び表４に示す。【０１４９】
【表１】
2010013510.tif 000038
【０１５０】
【表２】
2010013510.tif 000039
【０１５１】
【表３】
2010013510.tif 000040
【０１５２】
【表４】
2010013510.tif 000041
【０１５３】
実施例１７〜２２
種々の酸触媒を用いた(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成
実施例１７〜２２は、実施例１の反応において酸触媒のみ種々の酸触媒（０．０５当量）に変更して反応を行った。結果を実施例１と共に表５に示す。【０１５４】
【表５】
2010013510.tif 000042
【０１５５】
実施例２３
基質間のハロゲン交換を抑制した(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成
２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（４．９４ｇ、２−クロロ−４’−クロロアセトフェノン含有量＝０．０９％）、ｐ−トルエンスルフォン酸一水和物（０．２０ｇ、０．０５当量）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管をつけた共沸蒸留器を用いて、１３０℃で還流させ、（Ｓ）−モノクロロヒドリン（２．５９ｇ、１．１当量、＞９９％ｅｅ）を還流下、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンの使用量（２１．２ｍｍｏｌ）に対し反応溶液中に存在する（Ｓ）−モノクロロヒドリンの量が０．１当量以下（２．１ｍｍｏｌ以下）になるようにＧＣにて反応の進行を分析しながら滴下した。
水の共沸が終了したのを確認後、反応混合物を冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去して、(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン（６．５６ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。この際、塩素原子とハロゲン交換した(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−クロロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン含有率は０．０９％であった。【０１５６】
実施例２４〜２９
酸触媒によるハロゲン交換を抑制した(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成
実施例２４〜２９は、実施例２３の反応において酸触媒のみ種々の酸触媒（０．０５当量）に変更して反応を行った。結果を実施例２３と共に表６に示す。【０１５７】
【表６】
2010013510.tif 000043
【０１５８】
実施例３０〜４１
ハロゲン交換を抑制した(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−アリール−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランの合成
実施例３０〜４１は、表７及び表８に示したアリール（ブロモメチル）ケトン（ハロゲン交換体含有量＜０．１％）を用い、実施例２３に従い反応を行った。結果を実施例２３と共に表９及び表１０に示す。【０１５９】
【表７】
2010013510.tif 000044
【０１６０】
【表８】
2010013510.tif 000045
【０１６１】
【表９】
2010013510.tif 000046
【０１６２】
【表１０】
2010013510.tif 000047
【０１６３】
実施例４２
(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
実施例１にて合成した(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン（６．３６ｇ）、安息香酸ナトリウム（２．８８ｇ、１．０当量）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を１５０℃で８時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水洗し、減圧下溶媒を留去して、(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル（５．４６ｇ、＞９９％ｅｅ、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝３４／６６）を得た。ここでも、実施例１にてハロゲン交換したものの誘導物(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル）−２−クロロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル含有率は１．３％であった。【０１６４】
実施例４３〜４８
(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
実施例４３〜４８は、種々のカルボン酸塩を用い、実施例４２に従い反応を行った。結果を実施例４２と共に表１１に示す。【０１６５】
【表１１】
2010013510.tif 000048
【０１６６】
実施例４９〜５１
(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−アリール−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
実施例４９〜５１は、実施例２３，６及び３４にて合成した表１２の(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを用い、実施例４２に従い反応を行った。結果を表１３に示す。【０１６７】
【表１２】
2010013510.tif 000049
【０１６８】
【表１３】
2010013510.tif 000050
【０１６９】
実施例５２
(４Ｒ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの合成
実施例４２にて合成した(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル（２．７３ｇ）およびジオキサン（６７ｍＬ）の混合物に、１０％ＮａＯＨ（４．００ｇ、１．５当量）を５℃で加え、５時間攪拌した。反応混合物を水（６７ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６７ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水洗し、減圧下溶媒を留去して、(４Ｒ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（２．０４ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。【０１７０】
(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
(４Ｒ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（２．０４ｇ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ、１．５当量）および塩化メチレン（６７ｍＬ）の混合物に、メシルクロリド（０．８０ｇ、１．２当量）を５℃で加え、５時間攪拌した。反応混合物を水洗後、減圧下溶媒を留去して、粗（４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−メタン酸［２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル（２．４１ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。【０１７１】
(４Ｓ)−ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
粗（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル（２．４１ｇ）にメタノール（４４ｍＬ）を加えて室温で再結晶を行い、（４Ｓ）−ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの無色結晶（０．６７ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。ここでも実施例１にてハロゲン交換したものからの誘導物（４Ｓ）−ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−クロロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル含有率は１．３％であった。【０１７２】
実施例５３〜５５
(４Ｓ)−ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−アリール−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
実施例５３〜５５は、実施例４９〜５１にて合成した表１４の(４Ｓ)−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−アリール−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルを用い、実施例５２に従い反応を行った。再結晶前の結果を表１５に、再結晶後の結果を実施例５２と共に表１６に示す。【０１７３】
【表１４】
2010013510.tif 000051
【０１７４】
【表１５】
2010013510.tif 000052
【０１７５】
【表１６】
2010013510.tif 000053
【０１７６】
実施例５６
（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
実施例４２にて合成した（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル（２．６１ｇ）にメタノール（３０ｍＬ）を加えて室温で再結晶を行い、（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの無色結晶（１．２３ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。実施例１にてハロゲン交換したものからの誘導物（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル）−２−クロロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル含有率は１．３％であった。【０１７７】
実施例５７〜５９
（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸［２−アリール−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
実施例５７〜５９は、実施例４９〜５１にて合成した表１７の（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルを用い、実施例５６に従い再結晶を行った。結果を実施例５６と共に表１８に示す。【０１７８】
【表１７】
2010013510.tif 000054
【０１７９】
【表１８】
2010013510.tif 000055
【０１８０】
実施例１〜１６は種々のアリール（ハロメチル）ケトンとモノクロロヒドリンを全量混合した後に反応を行った場合であり、実施例１〜１２に示すようにＸ１が塩素原子以外である場合ハロゲン交換体含有量が増加するものの光学純度を低下させることなく、目的の光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを合成することができた。実施例１３〜１６のようにＸ１が塩素原子の場合は、ハロゲン交換体は生成せず、光学純度も低下せず光学活性２−アリール−２−クロロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランが得られた。【０１８１】
実施例１７〜２２には種々の酸触媒に変更して光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを合成した結果である。実施例２３〜４１はモノクロロヒドリンの滴下により、アリール（ハロメチル）ケトンとの接触時間を短くした結果であり、ハロゲン交換体含有量の増加を制御することができた。実施例２８のようにＸ１≠Ｘ２であるハロゲン化物イオンを遊離する酸触媒を用いると、触媒との間でのハロゲン交換が起こり、ハロゲン交換体含有率が増加した。【０１８２】
実施例４２〜５１は得られた光学活性２−アリール−２−クロロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに誘導した結果であり、実施例５２〜５５は光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルへ誘導した後、再結晶を行い光学活性ｃｉｓ−スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離した結果である。実施例５６〜５９では光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの段階で再結晶を行い光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離した結果である。実施例４２〜５９においてハロゲン交換体含有率は反応前後で大きく変動しておらず、光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン製造の際に制御することが重要であることが分かる。【０１８３】
次に実施例を挙げて本発明の異性化工程を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。尚、異性化後の高速液体クロマトグラフィーによるｃｉｓ体の定量収率と比較して、再結晶後のｃｉｓ体の単離収率は約８０％程度になる。【０１８４】
実施例６０
（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステルの（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステルへの異性化
（４Ｓ）−安息香酸［２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル（２．０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，ｃｉｓ体：ｔｒａｎｓ体＝２７：７３）を溶媒であるトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、これに触媒である三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．３４ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えて１時間、２５℃で撹拌した。このとき、高速液体クロマトグラフィー（使用機器：島津製作所ＬＣ−９Ａ、使用カラム：ＤＡＩＳＯＰＡＫ  ＳＰ−１２０−５−ＯＤＳ−ＢＰ（ダイソー（株）））で測定すると、定量収率はｃｉｓ体４６％、ｔｒａｎｓ体４４％（ｃｉｓ体：ｔｒａｎｓ体＝５１：４９）であった。その後、トリエチルアミンで反応液を中和し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させ、残渣をメタノールに溶解させて撹拌すると、シス体の結晶が析出した。析出した結晶をろ別して、乾燥させ、（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸［２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル０．７２ｇ(単離収率３６％)を得た。【０１８５】
実施例６１〜７２
実施例６１〜７２は、表１９および表２０の反応条件で実施例６０に従い異性化を行った後、光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを単離した。表内にはｔｒａｎｓ体のみ示しているが、用いた基質は（  ）の比率のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体との混合物である。結果を表２１に示す。【０１８６】
【表１９】
2010013510.tif 000056
【０１８７】
【表２０】
2010013510.tif 000057
【０１８８】
【表２１】
2010013510.tif 000058
【０１８９】
実施例７３
（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステルの晶析を行いながらの、（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステルの異性化
（４Ｓ）−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステル（２０ｇ，４８．６ｍｍｏｌ，ｃｉｓ体：ｔｒａｎｓ体＝２７：７３）を溶媒であるトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、これに触媒である三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（３．４ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を加え、３５ｍｍＨｇまで減圧して溶媒を留去させながら３時間撹拌したところ結晶が析出していた。トリエチルアミンで反応液をクエンチし、トルエンを加えて結晶を溶解させた。この溶液を実施例６０と同様に高速液体クロマトグラフィーで分析すると、定量収率はｃｉｓ体７８．５％、ｔｒａｎｓ体１３％（ｃｉｓ体：ｔｒａｎｓ体＝８６：１４）であった。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させ、残渣をメタノールに溶解させて撹拌すると、シス体の結晶が析出した。析出した結晶をろ別して、乾燥させ、（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステル１３．３ｇ(単離収率６６．５％)を得た。【０１９０】
実施例６０〜７２の結果から異性化することによってｃｉｓ体の定量収量が向上することが分かる。実施例７３は結晶を析出させつつ異性化を行った結果であり、ｃｉｓ体の定量収率が大幅に向上していることが分かる。【０１９１】
実施例７４
（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成から連続した（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステルの異性化しながらの（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステルの晶析
実施例１にて合成した（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−，ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソラン（６．３６ｇ）、安息香酸ナトリウム（２．８８ｇ、１．０当量）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を１５０℃で８時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水洗し、減圧下溶媒を留去した後、５０℃でヘプタン（５０ｍＬ）に溶解させ、これに触媒である三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（２．８４ｇ，１．０当量）を加えた後、０℃に冷却し異性化させながら結晶を析出させた。トリエチルアミンで反応液をクエンチした後、再結晶により（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸[２−（４-クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチルエステル（４．９ｇ、＞９９％ｅｅ、ｃｉｓ体：ｔｒａｎｓ体＝＞９９：＜１、収率６１％）を得た。【０１９２】
実施例７５
(４Ｒ)−ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの合成
実施例６０にて合成した(４Ｓ)−ｃｉｓ−安息香酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステル（２．７３ｇ、ｃｉｓ体：ｔｒａｎｓ体＝＞９９：＜１）およびジオキサン（６７ｍＬ）の混合物に、１０％ＮａＯＨ（４．００ｇ、１．５当量）を５℃で加え、５時間攪拌した。反応混合物を水（６７ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６７ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水洗し、減圧下溶媒を留去して、(４Ｒ)−ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（２．０４ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。【０１９３】
（４Ｓ）−ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
(４Ｒ)−ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル)−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（２．０４ｇ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ、１．５当量）および塩化メチレン（６７ｍＬ）の混合物に、メシルクロリド（０．８０ｇ、１．２当量）を５℃で加え、５時間攪拌した。反応混合物を水洗後、減圧下溶媒を留去し、メタノール（４４ｍＬ）を加えて室温で再結晶を行い、（４Ｓ）−ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの無色結晶（２．２２ｇ、＞９９％ｅｅ、ｃｉｓ体：ｔｒａｎｓ体＝＞９９：＜１、収率８６％）を得た。【０１９４】
実施例７６〜７８
（４Ｓ）−ｃｉｓ−メタンスルフォン酸［２−アリール−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルの合成
実施例７６〜７８は、実施例６７，６８及び７０にて合成した（４Ｓ）−ｃｉｓ−安息香酸［２−アリール−２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルエステルを用い、実施例７５に従い反応を行った。その結果を実施例７５と共に表２２に示す。【０１９５】
【表２２】
2010013510.tif 000059
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明により、入手容易で安価な光学活性モノクロロヒドリンを原料として、光学純度を低下させることなく光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランを構築することができる。得られた光学活性２−アリール−２−ハロメチル−４−クロロメチル−１，３−ジオキソランからは光学純度を低下させずに、光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを製造することができる。また更に有用な高化学純度の光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに誘導することもできる。
また、本発明により、光学活性ｔｒａｎｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを異性化して、抗真菌薬であるケトコナゾールなどの中間体として有用な光学活性ｃｉｓ−カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルに効率的に誘導することができる。
このようにして得られた光学活性カルボン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル及び光学活性スルフォン酸（２−アリール−２−ハロメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルは抗真菌薬であるケトコナゾール等の種々の医薬中間体として用いられる。
本出願は、日本で出願された特願２００８−２００２２５および特願２００８−２３５７４６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
【国際調査報告】
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