(57)【要約】  本発明は、ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有するＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤、およびその使用方法であり、ＣＢ受容体関連疾患の安全で効果の高い予防／改善または治療剤およびその使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ω３多価不飽和脂肪酸ならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有するカンナビノイド１受容体関連疾患の予防／改善または治療剤。
【請求項２】
カンナビノイド１受容体関連疾患が術後認知低下、ニコチン依存症、難治性のしゃっくり、チック障害および嗜好（味覚）の異常からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１記載の予防／改善または治療剤。
【請求項３】
ω３多価不飽和脂肪酸ならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有するカンナビノイド１受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤。
【請求項４】
カンナビノイド１受容体リガンドがドリナバン、リモナバン、スリナバン、オテナバン、イビピナバン、タラナバン、およびＡＺＤ−２２０７からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項３記載の予防または軽減剤。
【請求項５】
カンナビノイド１受容体リガンドによる副作用が悪心、抑うつ症状に伴う気分変動、不安、不動性めまい、自殺企図、摂食障害および薬物依存性からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項３または４記載の予防または軽減剤。
【請求項６】
ω３多価不飽和脂肪酸ならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する、カンナビノイド１受容体関連疾患を予防／改善または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体が関与する疾患の予防／改善または治療剤、およびその使用方法に関する。より詳細には、特にカンナビノイド１受容体が関与する疾患の予防／改善または治療剤、およびその使用方法に関する。【０００２】
さらに、本発明は、カンナビノイド受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤、およびその使用方法に関する。より詳細には、特にカンナビノイド１受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイド（以下、「ＣＢ」という。）とは大麻の主要活性成分であるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（以下、「Δ９−ＴＨＣ」という。）とその類似化合物の総称である（非特許文献１）。【０００４】
ＣＢは、哺乳類動物に対して、時間感覚・空間感覚の混乱、多幸感、幻覚、傾眠、食欲増進、痛覚の低下、免疫抑制、抗炎症など様々な作用を引き起こすことが知られている（非特許文献２）。【０００５】
これらの薬理学的作用のメカニズムは長い間不明であったが、１９８８年にＤｅｖａｎｅら（非特許文献３）によってＣＢに対する受容体が存在することが明らかにされ、これらの作用の多くは受容体を介すると考えられるようになった。【０００６】
カンナビノイド受容体（以下、「ＣＢ受容体」という。）として、１９９０年にＭａｔｓｕｄａら（非特許文献４）によって、カンナビノイド１受容体（以下、「ＣＢ１受容体」という。）が、１９９３年にはＭｕｎｒｏら（非特許文献５）によってカンナビノイド２受容体（以下、「ＣＢ２受容体」という。）が、それぞれ遺伝子クローニングされ、現在までに２つのサブタイプが同定されている。【０００７】
ＣＢ１受容体はほとんどの神経系組織で発現しており、神経伝達の抑制的制御に関与している。一方、ＣＢ２受容体は脳など中枢神経ではほとんど発現しておらず、脾臓や扁桃腺など、主に炎症反応または免疫応答に関与する組織や細胞で大量に発現している。【０００８】
近年の研究により、Δ９−ＴＨＣの多様な作用のうち、時間感覚・空間感覚の混乱、多幸感、幻覚、傾眠、食欲増進などの作用は中枢神経系のＣＢ１受容体を介する作用であることが明らかになっている。一方、Δ９−ＴＨＣの作用のうち痛覚の低下、免疫抑制、および抗炎症などの作用に関しては、ＣＢ２受容体を発現している免疫応答または炎症反応に関与する細胞を介する作用であると考えられている。【０００９】
このようにＣＢ受容体を介する多種の作用は、生体の恒常性維持のために重要な役割を果たしている反面、ＣＢ受容体の過剰亢進または過剰抑制が生じた場合には、種々の症候群、障害または疾患が生じることになる（非特許文献１、２および６）。【００１０】
また、Δ９−ＴＨＣであるドロナビノール（dronabinol：商品名：マリノール（登録商標）（MARINOL（登録商標））、ユニメッド・ファーマシューティカルズ（Unimed Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, USA））およびＣＢ１受容体のインバースアゴニストであるリモナバン（rimonabant：欧州連合（ＥＵ）域内での商品名：アコンプリア（登録商標）（ACOMPLIA（登録商標））、サノフィ・アベンティス（Sanofi-Aventis, Paris, France））などのようなＣＢ受容体リガンド（アゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストなど）が医薬品として応用されつつある。例えば、リモナバン（アコンプリア（登録商標））は、主に中枢性摂食抑制作用により抗肥満薬として使用されている(非特許文献７)。しかし、これらの医薬品の過量投与や医薬品に対する過敏反応などにより、ＣＢ受容体の過剰亢進または過剰抑制に起因する副作用の発生が懸念される。【００１１】
実際、リモナバンの副作用として、上気道感染、副鼻腔炎、胃腸炎、うつ病性障害（うつ、躁うつ、抑うつなど）、抑うつ症状を伴う気分変動、不安、いらだち、神経過敏症、睡眠障害、不眠、異常不眠症、パニック症状、怒り、不満感、情緒障害、自殺企図、攻撃性、攻撃行動、幻覚、記憶喪失（健忘）、注意障害、めまい、不動性めまい、感覚減退症、坐骨神経痛、知覚異常症、嗜眠、紅潮、しゃっくり、悪心、下痢、嘔吐、食欲不振、食欲減退、胃部不快感、口渇、掻痒感、発汗過多、寝汗、腱炎、筋痙攣、筋攣縮、無力症／疲労、インフルエンザ、転倒、打ち身および捻挫などが、ならびに過量投与時の症状として、頭痛、多幸感、疲労および不眠などが報告されている（非特許文献７）。【００１２】
うつ病性障害または抑うつ症状を伴う気分変動は最高１０％、および自殺企図は最高１％の割合で報告されており、リモナバンの使用にあたっては、大うつ病の患者または抗うつ薬による治療を行っている患者に対してアコンプリア（登録商標）を使用禁忌とすること、各患者においてアコンプリア（登録商標）による治療のベネフィットがリスクを上回る場合を除いて現在自殺企図がある患者または自殺企図もしくはうつ病性障害の既往がある患者に対してアコンプリア（登録商標）を使用しないこと、患者がうつ病を発症した場合はアコンプリア（登録商標）による治療を中止すること、および、うつ病以外に管理不十分な精神疾患がある患者にはアコンプリア（登録商標）による治療は推奨しないことなどの使用上の特別の注意が付されている（非特許文献７）。この副作用のために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の諮問委員会は、米国内でのリモナバンの販売を承認すべきでないとの結論を出した（非特許文献８）。【００１３】
ところで、Δ９−ＴＨＣは動物の体内には存在しない。それにもかかわらず、ＣＢ受容体が存在することは、内在性のＣＢ受容体リガンドの存在を示唆していた。【００１４】
内在性ＣＢ受容体リガンドの探索が行われた結果、１９９２年にＤｅｖａｎｅら（非特許文献９）がブタの脳から、多価不飽和脂肪酸（以下、「ＰＵＦＡｓ」という。）であるアラキドン酸と一級アミンであるエタノールアミンとのカルボン酸アミドであるアナンダミド（別名：N-arachidonoylethanolamine）を、さらに、１９９５年には、Ｓｕｇｉｕｒａら（非特許文献１０）がラットの脳から、およびＭｅｃｈｏｕｌａｍら（非特許文献１１）がイヌの小腸から、グリセロールの２位にアラキドン酸がエステル結合した２−アラキドノイルグリセロール（2-arachidonoylglycerol；以下「２−ＡＧ」という。）を、それぞれ同定し、内在性のＣＢ受容体リガンドとして報告した。【００１５】
また、Ｓｕｇｉｕｒａら（非特許文献１２および１３）は、２−ＡＧのアラキドン酸が炭素数２０かつ不飽和結合数３以上のＰＵＦＡｓに置換されたグリセロールもＣＢ１および２受容体に対してアゴニスト作用を有していることをｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で報告しており、具体例としてイコサトリエン酸、イコサペント酸（以下、「ＥＰＡ」という。）またはドコサヘキサエン酸（以下、「ＤＨＡ」という。）がグリセロールの２位に結合した２−エイコサトリエノイルグリセロール、２−エイコサペンタエノイルグリセロール（以下、「２−ＥＧ」という。）または２−ドコサヘキサエノイルグリセロール（以下、「２−ＤＧ」という。）などを挙げている。【００１６】
ＰＵＦＡｓの中でメチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合があるＰＵＦＡをω３ＰＵＦＡｓといい、α−リノレン酸、ＥＰＡおよびＤＨＡなどが例示される。【００１７】
ω３ＰＵＦＡｓ製剤として、ＥＰＡエチルエステル体（以下、「ＥＰＡ−Ｅ」という。）を有効成分として９６．５質量％以上含有する軟カプセル剤（商品名：エパデール（EPADEL）、持田製薬）が閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療剤として日本で市販されており（非特許文献１４）、また、ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡエチルエステル体（以下、「ＤＨＡ−Ｅ」という。）約３７．５質量％を有効成分として含有する軟カプセル剤（商品名：ロバザ（登録商標）（LOVAZA（登録商標））、グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline, London, UK））が高トリグリセリド血症治療剤として米国で市販されている。【００１８】
しかしながら、ω３ＰＵＦＡｓの、ＣＢ受容体関連疾患に対する予防／改善もしくは治療作用またはＣＢ受容体リガンドの副作用に対する予防もしくは軽減作用についての報告はない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】ファーマコロジカル  レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９８６年、第３８巻、ｐ．１５１−１７８
【非特許文献２】ファーマコロジカル  レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９８６年、第３８巻、ｐ．１−２０
【非特許文献３】モルキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９８８年、第３４巻、ｐ．６０５−６１３
【非特許文献４】ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９０年、第３４６巻、ｐ．５６１−５６４
【非特許文献５】ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９３年、第３６５巻、ｐ．６１−６５
【非特許文献６】クリニカル  ファーマコキネティクス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、２００３年、第４２巻、ｐ．３２７−３６０
【非特許文献７】Acomplia 20mg film-coated tablets prescription information，Sanofi-Aventis社、２００７年１１月２８日
【非特許文献８】サノフィ・アベンティス（Sanofi-Aventis）社リリース、２００７年６月１３日、FDA Advisory Committee did not recommend approval of rimonabant (Zimulti（登録商標）) for use in obese and overweight patients with associated risks factors
【非特許文献９】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９２年、第２５８巻、ｐ．１９４６−１９４９
【非特許文献１０】バイオケミカル  アンド  バイオフィジカル  リサーチ  コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）、１９９５年、第２１５巻、ｐ．８９−９７
【非特許文献１１】バイオケミカル  ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９５年、第５０巻、ｐ．８３−９０
【非特許文献１２】ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９９年、２７４巻、ｐ．２７９４−２８０１
【非特許文献１３】ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０００年、２７５巻、ｐ．６０５−６１２
【非特許文献１４】エパデールＳ  添付文書（第８版）、持田製薬、２００７年１月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、ＣＢ受容体、特にＣＢ１受容体が関与する疾患の予防／改善または治療に用いるための、安全性が高く、有効性に優れ、使いやすい、ＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤、およびその使用方法を提供することを目的とする。【００２１】
また、本発明は、ＣＢ受容体リガンド、特にＣＢ１受容体リガンドによる副作用の予防または軽減に用いるための、安全性が高く、有効性に優れ、使いやすい、ＣＢ受容体リガンド、特にＣＢ１受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤、およびその使用方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ＥＰＡ−Ｅは、単独経口投与した場合にはラットの摂餌量および体重増加に影響を与えないが、リモナバンと併用経口投与した場合には、ＣＢ１受容体インバースアゴニストであるリモナバンによるＣＢ１受容体過剰抑制を介した摂食抑制および体重増加抑制のいずれをも回復させることを見出した。【００２３】
これに基づいて、ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物がＣＢ受容体、特にＣＢ１受容体に対してニュートラルアンタゴニスト様の作用を示し、ＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療作用を有すること、およびＣＢ受容体リガンド、特にＣＢ１受容体リガンドの副作用の予防または軽減作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００２４】
すなわち、本発明が提供するＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤、およびＣＢ受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤は、ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含む。以下に本発明の態様例を示す。【００２５】
（１）ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤。
（２）ＣＢ受容体関連疾患がＣＢ１受容体関連疾患である上記（１）に記載の予防／改善または治療剤。
（３）ＣＢ１受容体関連疾患が術後認知低下、ニコチン依存症、難治性のしゃっくり、チック障害および嗜好（味覚）の異常からなる群から選ばれる少なくとも１つである、上記（１）または（２）に記載の予防／改善または治療剤。
（４）ＣＢ受容体関連疾患がＣＢ２受容体関連疾患である上記（１）に記載の予防／改善または治療剤。【００２６】
（５）ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ、ＤＨＡおよびα−リノレン酸ならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の予防／改善または治療剤。
（６）前記ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルとしてＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有する、上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の予防／改善または治療剤。
（７）前記ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルとしてＥＰＡ−Ｅを含有する、上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の予防／改善または治療剤。【００２７】
（８）ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、ＣＢ受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤。
（９）ＣＢ受容体リガンドがＣＢ１受容体アゴニストである上記（８）に記載の予防または軽減剤。
（１０）ＣＢ１受容体アゴニストがアナンダミド、２−ＡＧ、ドロナビノール、ナビキシモルス、ＡＺ−５９９、ＡＺＤ−１９４０、ＧＷ−１０００、ＫＮ−３８−７２７１、Ｏ−１０５７、Ｏｒｇ−２８６１１、Ｏｒｇ−２６８２８、ＳＣＨ−９００１１１およびＳＡＢ−３７８からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、上記（９）に記載の予防または軽減剤。
（１１）ＣＢ受容体リガンドがＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストである上記（８）に記載の予防または軽減剤。
（１２）ＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストがΔ９−テトラヒドロカンナビバリン、ドリナバン、リモナバン、スリナバン、オテナバン、イビピナバン、タラナバン、ＡＺＤ−２２０７、ＡＺＤ−１１７５、ＣＩＳ−５６５Ｃ、Ｏｒｇ−５０１８９、ＴＭ−３８８３７、Ｖ−２５３４３、およびＺＹＯ−１からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、上記（１１）に記載の予防または軽減剤。
（１３）ＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストがドリナバン、リモナバン、スリナバン、オテナバン、イビピナバン、タラナバン、およびＡＺＤ−２２０７からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（１１）に記載の予防または軽減剤。
（１４）ＣＢ１受容体リガンドによる副作用が悪心、抑うつ症状に伴う気分変動、不安、不動性めまい、自殺企図、摂食障害および薬物依存性からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（８）ないし（１３）のいずれかに記載の予防または軽減剤。
（１５）ＣＢ受容体リガンドがＣＢ２受容体リガンドである上記（８）に記載の予防または軽減剤。【００２８】
（１６）ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ、ＤＨＡおよびα−リノレン酸ならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、上記（８）ないし（１５）のいずれかに記載の予防または軽減剤。
（１７）前記ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルとしてＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有する、上記（８）ないし（１５）のいずれかに記載の予防または軽減剤。
（１８）前記ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルとしてＥＰＡ−Ｅを含有する、上記（８）ないし（１５）のいずれかに記載の予防または軽減剤。【００２９】
（１９）ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む、ＣＢ受容体関連疾患を予防／改善または治療するための方法。
（２０）ＣＢ受容体関連疾患がＣＢ１受容体関連疾患である、上記（１９）に記載の予防／改善または治療するための方法。
（２１）ＣＢ受容体関連疾患がＣＢ２受容体関連疾患である、上記（１９）に記載の予防／改善または治療するための方法。【００３０】
（２２）ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む、ＣＢ受容体リガンドによる副作用を予防または軽減するための方法。
（２３）さらにＣＢ受容体リガンドを投与する工程を含む、上記（２２）に記載の方法。
（２４）前記２つの投与工程を同時に行う、上記（２３）に記載の方法。
（２５）前記２つの投与工程を別々の時期に行う、上記（２３）に記載の方法。
（２６）ＣＢ受容体リガンドがＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストである、上記（２２）ないし（２５）のいずれかに記載の方法。
（２７）ＣＢ受容体リガンドがＣＢ２受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストである、上記（２２）ないし（２５）のいずれかに記載の方法。
（２８）ＣＢ受容体リガンドがＣＢ１受容体アゴニストおよび／またはＣＢ２受容体アゴニストである、上記（２２）ないし（２５）のいずれかに記載の方法。
（２９）ＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤を製造するためのω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用。
（３０）ＣＢ受容体関連疾患がＣＢ１受容体関連疾患である上記（２９）に記載の使用。
（３１）ＣＢ１受容体関連疾患が術後認知低下、ニコチン依存症、難治性のしゃっくり、チック障害および嗜好（味覚）の異常からなる群から選ばれる少なくとも１つである、上記（２９）または（３０）に記載の使用。
（３２）ＣＢ受容体関連疾患がＣＢ２受容体関連疾患である上記（２９）に記載の使用。
（３３）ＣＢ受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤を製造するための、ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用。
（３４）ＣＢ受容体関連疾患がＣＢ１受容体アゴニストである上記（３３）に記載の使用。
（３５）ＣＢ１受容体リガンドによる副作用が悪心、抑うつ症状に伴う気分変動、不安、不動性めまい、自殺企図、摂食障害および薬物依存性からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（３３）または（３４）に記載の使用。
（３６）ＣＢ受容体リガンドがＣＢ２受容体リガンドである上記（３３）に記載の使用。
【発明の効果】
【００３１】
ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を使用することにより、安全性が高く、有効性に優れ、使いやすい、ＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤、およびその使用方法を提供することができる。【００３２】
具体的には、ＣＢ受容体、特にＣＢ１受容体の過剰亢進または過剰抑制により生じる後述する症候群、障害または疾患に対する予防／改善または治療効果を示すことが期待される。【００３３】
ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を使用することにより、安全性が高く、有効性に優れ、使いやすい、ＣＢ受容体リガンド、特にＣＢ１受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤、およびその使用方法を提供することができる。【００３４】
具体的には、ＣＢ受容体リガンド、特にＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト投与により生じる後述する副作用の予防または軽減効果を示すことが期待される。【００３５】
また、本発明によりＣＢ受容体リガンドの副作用を軽減することができ、これらの副作用のためにＣＢ受容体リガンド投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下に本発明を詳細に説明する。
ＥＰＡ−Ｅを経口投与するとＣＢ１受容体ニュートラルアンタゴニスト様の作用を示すことにより、術後認知低下、ニコチン依存症、難治性のしゃっくり、チック障害または嗜好（味覚）の異常等のＣＢ１受容体の過剰亢進あるいは過剰抑制により生じる症候群、障害もしくは疾患の予防／改善または治療に有用である。また、ＣＢ１受容体リガンド（アゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニスト）による副作用の予防または軽減に有用である。
【００３７】
摂食抑制および体重増加抑制は主に中枢性のＣＢ１受容体抑制が関与していると考えられ（非特許文献２および７）、ＥＰＡ−Ｅの経口投与により生じるＥＰＡのグリセリドのニュートラルアンタゴニスト様作用を介してＣＢ１受容体過剰抑制を抑制して摂食抑制および体重増加抑制を回復させる。また、ＣＢ１受容体インバースアゴニストによる摂食抑制および体重増加抑制の副作用を予防または軽減させる（実験例１）。
【００３８】
ニコチン依存性および退薬時の嫌悪効果、ならびに手術後の錯乱、せん妄、幻肢、および幻肢痛などの術後認知障害はＣＢ１受容体活性化が関連していると考えられ（国際公開２００４／０９４４２９号パンフレット）、ＥＰＡ−ＥはＣＢ１受容体ニュートラルアンタゴニスト様作用を介してＣＢ１受容体過剰亢進を抑制することによりニコチン依存性あるいは術後認知障害を予防／改善または治療することが予測される（動物モデル試験１および臨床モデル試験１）。
【００３９】
チック障害、ツレット症候群、難治性のしゃっくりまたは嗜好（味覚）の異常はＣＢ１受容体抑制が関連していると考えられ（非特許文献６、７およびフィジオロジー  アンド  ビヘイビア（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、２００７年、第９０巻、ｐ．４２５−４３０）、ＥＰＡ−ＥはＣＢ１受容体ニュートラルアンタゴニスト様作用を介してＣＢ１受容体過剰抑制を抑制することによりチック障害、ツレット症候群、難治性のしゃっくりまたは嗜好（味覚）の異常を予防／改善または治療することが予測される（臨床モデル試験２および動物モデル試験２）。
【００４０】
本発明は、ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分とするＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤、およびその使用方法である。
【００４１】
また、本発明は、ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分とするＣＢ受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤、およびその使用方法である。
【００４２】
本発明では、特に断らない限り、「ω３ＰＵＦＡｓ」は、ω３ＰＵＦＡｓだけではなく、その製薬学上許容される塩またはエステルなどのω３ＰＵＦＡｓ誘導体をも含む意味で使用される。
【００４３】
ここで、ω３ＰＵＦＡｓとは、当業者が知る通常の意味で使われ、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸のうち、メチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合があるＰＵＦＡｓをいう。
【００４４】
好ましいω３ＰＵＦＡｓとして、ＥＰＡ、ＤＨＡおよびαリノレン酸が例示され、より好ましくはＥＰＡおよび／またはＤＨＡが提示される。
【００４５】
製薬学上許容しうる塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩もしくはジエチルアミン塩などの有機塩基、またはアルギニン塩もしくはリジン塩などの塩基性アミノ酸との塩が例示される。
【００４６】
製薬学上許容しうるエステルとしては、エチルもしくはエタノールアミン等とのアルキルエステル、モノ−、ジ−もしくはトリ−グリセロールエステル、またはフォスファチジルコリンもしくはフォスファチジルエタノールアミン等のリン脂質エステルが例示される。
【００４７】
好ましいω３ＰＵＦＡｓ誘導体としては、ＥＰＡ−Ｅ、ＤＨＡ−Ｅ、２−ＥＧ、２−ＤＧ、Ｎ−イコサペンタエノイルエタノールアミン、Ｎ−ドコサヘキサエノイルエタノールアミンが例示され、より好ましくはＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅが提示される。
【００４８】
本発明で用いられるω３ＰＵＦＡｓは、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３ＰＵＦＡｓを含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、またはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生されたＰＵＦＡｓを含み、そのＰＵＦＡｓまたは天然のＰＵＦＡｓにエステル化またはエステル交換等の化学処理を施したものも含む。本発明では、ω３ＰＵＦＡｓとして、これらのうちの１種を単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４９】
ω３ＰＵＦＡｓの純度は特に限定されないが、通常、本剤組成物の全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡｓの含量として、好ましくは２５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、いっそう好ましくは８５質量％以上であり、とりわけ好ましくは本剤組成物がω３ＰＵＦＡｓ以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まない態様である。
【００５０】
例えば、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、好ましくは０．８以上、より好ましくは１．０以上、さらに好ましくは１．２以上である。
【００５１】
ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅは高純度のものが好ましい。例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、５５質量％以上のものがより好ましく、８４質量％以上のものがさらに好ましく、９６．５質量％以上のものがいっそう好ましい。
【００５２】
すなわち、全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡｓ純度が高いことが好ましく、ω３ＰＵＦＡｓであるＥＰＡ＋ＤＨＡ純度が高いことが更に好ましく、ＥＰＡの純度が高いことがより好ましい。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましい。ω３ＰＵＦＡｓ以外の長鎖不飽和脂肪酸含量については、ω６系長鎖不飽和脂肪酸、特にアラキドン酸含量は少ないことが好ましく、より好ましくは２質量％未満であり、さらに好ましくは１質量％未満である。
【００５３】
本発明の予防／改善もしくは治療剤または予防もしくは軽減剤に用いられるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅは、魚油または魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。なお、ここでいう心血管イベントとは、当業者が知る通常の意味で使われ、心血管死（致死性心筋梗塞または突然心臓死等）、非致死性心筋梗塞、再梗塞、不安定狭心症、一過性虚血発作、鬱血性心不全、脳卒中、脳梗塞、もしくは失神等の病態、または、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、経皮的冠血管形成術（ＰＴＣＡ）、もしくはステント等の処置を例示的に含む。
【００５４】
このＥＰＡ−Ｅは、たとえば、日本国内において入手可能なエパデール（持田製薬）を用いることができる。
【００５５】
また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、たとえば、米国で市販されているロバザ（登録商標）（グラクソ・スミスクライン）を入手して使用することもできる。
【００５６】
ω３ＰＵＦＡｓとして、精製魚油も使用できる。また、ω３ＰＵＦＡｓのモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドまたはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。
【００５７】
例えば、インクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ・インターナショナル（Croda International plc, Yorkshire, UK））、ならびにＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ（プロノバ・バイオファーマ（Pronova BioPharma ASA, Lysaker, Norway））などの種々のω３ＰＵＦＡｓまたはその塩もしくはエステルを含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００５８】
「ＣＢ受容体」とは、既知のＣＢ受容体であるＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体、ならびに当業者がＣＢ１受容体またはＣＢ２受容体とのアミノ酸配列および構造・機能上の類似性（７回膜貫通型、Ｇタンパク質共役型など）を認識できる受容体であり、Δ９−ＴＨＣまたはその類似化合物が結合する受容体の意味で使用される。
【００５９】
すなわち、本発明でいうＣＢ受容体は、ＣＢ１受容体またはＣＢ２受容体に類似し、Δ９−ＴＨＣまたはその類似化合物が結合する受容体を含み、既知のＣＢ受容体であるＣＢ１受容体またはＣＢ２受容体のみに限定されない。例えば、ＣＢ１受容体ノックアウトマウスでＣＢ１受容体アゴニスト作用が観察されることから、新たなＣＢ受容体の存在が推測されており、このような未同定のＣＢ受容体も包含される。
【００６０】
ここで、Δ９−ＴＨＣの類似化合物とは、当業者がΔ９−ＴＨＣとの構造上の類似性を認識できる化合物、またはＣＢ１受容体および／もしくはＣＢ２受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物であればよく、現在までに知られている化合物のみに限定されない。すなわち、本発明でいうΔ９−ＴＨＣの類似化合物は、カンナビノール（cannabinol）、カンナビジオール（cannabidiol）、カンナビゲロール（cannabigerol）およびカンナビシクロール（cannabicycrol）などに例示される天然カンナビノイド、ならびにアナンダミド、２−ＡＧ、２−アラキドニルグリセリルエーテル（2-arachidonyl glyceryl ether）、ビロダミン（virodhamine）、パルミトイルエタノールアミド（palmitic ethanolamide）およびＮ−アラキドニルドーパミン（N-archydonyl-dopamin）などに例示されるエンドカンナビノイド（「内因性カンナビノイド」ともいう。）、ならびにＡ−４１９８８（別名：ＢＷ２９Ｙ）、アジュレム酸（ajulemic acid）（別名：ＣＴ−３、ＨＵ−２３９）、ＡＭ−０８７、ＡＭ−４１１、ＡＭ−８５５、ＡＭ−９０５、ＡＭ−９０６、ＡＭ−９１９、ＡＭ−９３８、ＡＭ−４０３０、ＡＭＧ−１、ＡＭＧ−３、ＡＭＧ−３６、ＡＭＧ−４１、デキサナビノール（ＨＵ−２１１）、ジメチルヘプチルピラン（dimethylheptylpyran）、ＨＵ−２１０、ＪＷＨ−０５１、ＪＷＨ−１３３、ＪＷＨ−１３９、Ｌ−７５９６３３、Ｌ−７５９６５６、レボナントラドール（levonantradol）、ナビロン（nabilone）、ナビタン（nabitan）、Ｏ−８０６、Ｏ−８２３、Ｏ−１０５７、Ｏ−１１２５、Ｏ−１２３８、Ｏ−２５４５、Ｏ−２６９４、パラヘキシル（parahexyl）、ＴＨＣ−Ｏ−酢酸（THC-O-acetate）、ＴＨＣ−Ｏ−リン酸（THC-O-phosphate）、ＣＰ  ４７４９７、ＣＰ  ５５２４４、ＣＰ  ５５９４０、ＨＵ−３０８、２−イソプロピル−５−メチル−１−（２，６−ジヒドロキシ−４−ノニルフェニル）シクロへクス−１−エン（2-isopropyl-5-methyl-1-(2,6-dihydroxy-4-nonylphenyl)cyclohex-1-ene）、ＡＭ−６３０、ＡＭ−１２４１、Ｌ−７６８２４２、ＪＷＨ−０１５、ＪＷＨ−０１８、ＪＷＨ−０７３、ＪＷＨ−０８１、ＪＷＨ−２００、プラバドリン（pravadoline）、ＷＩＮ  ５５２１２−２、ＪＷＨ−０３０、ＪＷＨ−１４７、ＪＷＨ−３０７、ＡＭ−８８３、アラキドニル−２´−クロロエチルアミド（arachidonyl-2'-chloroethylamide）、アラキドニルシクロプロピルアミド（arachidonylcyclopropylamide）、メタナンダミド（methanandamide）、Ｏ−５８５、Ｏ−６８９、Ｏ−１８１２、Ｏ−１８６０、Ｏ−１８６１、ＢＡＹ  ３８−７２７１、ＢＡＹ  ５９−３０７４、ＧＷ  ８４２１６６Ｘ、ＪＷＨ−１７１、およびＯ−２２２０などに例示される合成カンナビノイド、ならびに当業者がこれらとの構造上の類似性を認識することができる化合物が含まれる。
【００６１】
「ＣＢ受容体関連疾患」とは、ＣＢ受容体により媒介される生物学的反応ならびにそれに関連する症候群、障害および疾患を含む意味で使用される。
【００６２】
ＣＢ受容体関連疾患の具体例としては、ＣＢ１受容体および／またはＣＢ２受容体の過剰亢進または過剰抑制により生じる、摂食、肥満、代謝、糖尿病、緑内障、社会性または気分、発作、薬物乱用、学習・認知または記憶、臓器収縮、筋痙攣、消化管および内臓、呼吸器、自発運動または運動、免疫および炎症、細胞増殖、疼痛、ならびに神経変性などに関連する症候群、障害および疾患が包含される。
【００６３】
摂食に関連する症候群、障害および疾患には、過食症、拒食症、肥満症、体重低下、体重増加、無調節な食欲、癌・ＡＩＤＳ・悪液質における食欲不振、および嗜好（味覚）の異常などが包含される。
【００６４】
肥満に関連する症候群、障害および疾患には、遺伝、食事、食料摂取容量過剰、メタボリック症候群、および視床下部障害もしくは疾患、ならびに、加齢、低下した運動活性、異常な脂肪量分布、および／または異常な脂肪区画分布などの結果としての肥満などが包含される。
【００６５】
代謝に関連する症候群、障害および疾患には、メタボリック症候群、脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症）、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、肝炎（ウイルス性、アルコール性、非アルコール性、薬物性）、高血圧、糖尿病、インシュリン感受性もしくは抵抗性、および高インシュリン血症などが包含される。
【００６６】
糖尿病に関連する症候群、障害および疾患には、グルコース調節異常、インシュリン抵抗性、耐糖能異常、高インシュリン血症、異常脂質血症、高血圧症、および肥満症などが包含される。
【００６７】
ＩＩ型糖尿病は、持続的な血漿高血糖、多尿症、多渇症、多食症、ならびに網膜症、腎症および神経障害のような慢性微小血管合併症、ならびに脂質異常症および高血圧症のような大血管合併症などの臨床的徴候または症状を特徴とする。これらの微小および大血管合併症は、失明、末期腎臓病、肢の切断および／または心筋梗塞をもたらし得る。
【００６８】
メタボリック症候群は、耐糖能異常、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症および肥満症を包含するＩＩ型糖尿病、ならびに心臓血管疾患、脳梗塞および脳出血などの脳血管障害の発症の危険因子を提示する障害である。
【００６９】
緑内障に関連する症候群、障害および疾患には、眼圧上昇、眼循環障害、視神経の障害、虹視、視力低下、眼痛、視野などの視機能障害、および失明などが包含される。
【００７０】
社会または気分に関連する症候群、障害および疾患には、精神病一般、うつ病、躁うつ病、双極性障害、不安症、統合失調症、気分障害、せん妄、社会情動障害もしくは認識障害、強迫または切迫神経症、成人人格障害、衝撃行動障害、パニック障害、恐怖症、錯乱、神経性ストレス症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意不足障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、多動症、自閉症、無言症、行動嗜癖、覚醒障害、不眠、直情性、錯覚障害、および意欲減退などが包含される。
【００７１】
薬物乱用に関連する症候群、障害および疾患には、アルコール、アンフェタミン類（アンフェタミン、メタンフェタミンなど）、バルビツレート類（バルビツール誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体など）、大麻（マリファナ、ハシシュなど）、コカイン、幻覚剤（ＬＳＤ、メスカリン、シロシビン、フェンシクリジンなど）、カート、オピエート（モルヒネ、ヘロイン、コデイン、ペチジン、フェンタニルなど）または有機溶剤（トルエン、シンナー、アセトン、エーテル、クロロホルム、ベンゼンなど）などの薬物乱用・依存症・離脱症状、およびニコチンまたはタバコ乱用・依存症・離脱症状などが包含される。
【００７２】
学習、認知または記憶に関連する症候群、障害および疾患には、加齢、疾患および／または薬剤の副作用（有害事象）などの結果としての記憶喪失または障害、ならびに、認知障害、術後認知低下（錯乱、せん妄、幻肢、幻肢痛など）、老人性・血管性・アルツハイマー型痴呆症の諸症状、健忘症、および忘却などが包含される。
【００７３】
筋痙攣に関連する症候群、障害および疾患には、多発性硬化症、脳性麻痺、振戦、および乳児期の熱性痙攣などが包含される。
【００７４】
自発運動または運動に関連する症候群、障害および疾患には、発作、パーキンソン病、パーキンソン病のジスキネジア、多発性硬化症、癲癇、レボドパ惹起運動障害等の運動機能障害、カタレプシー、ツレット症候群、およびチック障害などが包含される。
【００７５】
消化管および内臓に関連する症候群、障害および疾患には、胃腸潰瘍、胃腸炎症、胃腸運動不全関連障害（疼痛、下痢または便秘を伴うか、またはそのどちらも伴わないかのいずれか）、過敏性腸症候群（および腸運動不全の他の形態など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、セリアック病、腎不全などの腎疾患、肝線維症、肝硬変、および尿路・膀胱機能障害などが包含される。
【００７６】
呼吸器に関連する症候群、障害および疾患には、慢性肺閉塞性疾患、肺気腫、炎症性肺炎、肺線維症、喘息、気管支炎、気道閉塞、睡眠時無呼吸症、および難治性のしゃっくりなどが包含される。
【００７７】
免疫および炎症に関連する症候群、障害および疾患には、アレルギー、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、自己免疫疾患、免疫不全、および慢性神経障害性疼痛などが包含される。
【００７８】
細胞増殖に関連する症候群、障害および疾患には、良性または悪性の無調節な細胞増殖（浸潤性増殖）、例えば、咽頭癌、舌癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌、直腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、脾臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、脳腫瘍、骨肉種、白血病、またはリンパ腫等、および癌や悪液質による疼痛・食欲不振・衰弱・高カルシウム血症、および抗癌剤による悪心・吐き気・嘔吐などが包含される。
【００７９】
疼痛に関連する症候群、障害および疾患には、中枢および末梢経路に媒介される神経因性疼痛、慢性疼痛、骨および関節痛、片頭痛関連疼痛、癌性疼痛、生理痛、陣痛、幻肢痛、掻痒、ならびに麻薬性・非麻薬性鎮痛薬の増強などが包含される。
【００８０】
神経変性に関連する症候群、障害および疾患には、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、癲癇、外傷性頭部または脳損傷に付随する虚血または二次性生化学的損傷、ニューロパシー、ギランバレー症候群、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患での神経保護、乳幼児脳の発達障害・過剰興奮、神経ガス損傷による酸欠および虚血脳炎症、眼の損傷ならびに発作などが包含される。
【００８１】
その他、エンドトキシンショック、出血性ショック、低血圧、低体温、催吐剤による吐き気、偏頭痛、レイノー病、月経前症候群または黄体後期症候群、不妊、早産、流産、男性および女性の性機能不全、感染症、慢性疲労症候群、ならびに骨粗しょう症などが包含される。
【００８２】
本発明の予防／改善または治療剤は、好ましくはＣＢ１受容体関連疾患、より好ましくは術後認知低下、ニコチン依存症、難治性のしゃっくり、チック障害または嗜好（味覚）の異常の予防／改善または治療に使用される。
【００８３】
「ＣＢ受容体リガンド」は、ＣＢ受容体に結合して生物学的反応を起こさせる化合物の意味で使用される。リガンドは反応発現様式によりアゴニストおよびアンタゴニストまたはインバースアゴニストなどに分類され、これらが包含される。
【００８４】
ＣＢ１およびＣＢ２両受容体アゴニストとしては、アナンダミドおよび２−ＡＧなどのエンドカンナビノイド、ならびにドロナビノール、ＧＷ−１０００（商品名：サティベックス（登録商標）（Sativex（登録商標））、ＧＷファーマシューティカルズ（GW Pharmaceuticals plc, Wiltshire, UK））、およびＯ−１０５７（オーガニックス（Organix Inc., Woburn, MA, USA））などが例示される。
【００８５】
ＣＢ１受容体に特異的なアゴニストとしては、ＡＺ−５９９、ＡＺＤ−１９４０（アストラゼネカ、Astra Zeneca)、ＫＮ−３８−７２７１（バイエル、Bayer AG）、Ｏｒｇ−２８６１１、Ｏｒｇ−２６８２８、およびＳＣＨ−９００１１１（オルガノン・バイオサイエンス  Organon BioScience N.V., Oss, The Netherlands）、およびＳＡＢ−３７８（ノバルティスファーマ  Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland）などが例示される。ＣＢ２受容体に特異的なアゴニストとしては、ＧＷ−８４２１６６Ｘ（グラクソ・スミスクライン）およびＳ−７７７４６９（塩野義製薬）などが例示される。
【００８６】
ＣＢ１およびＣＢ２両受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとしては、Δ９−テトラヒドロカンナビバリン（ＧＷファーマシューティカルズ）が例示される。ＣＢ１受容体特異的アンタゴニストまたはインバースアゴニストとしては、ドリナバン（drinabant）、リモナバンおよびスリナバン（surinabant）（サノフィ・アベンティス）、オテナバン（otenabant）（ファイザー  Pfizer Inc., New York, NY, USA）、ＡＺＤ−２２０７およびＡＺＤ−１１７５（アストラゼネカ（AstraZeneca plc, London, UK））、イビピナバン（ibipinabant）（ソルベイファーマシューティカルズ  Solvay Pharmaceuticals, Marietta, GA, USA）、ＣＩＳ−５６５Ｃ（東レ  Toray)、Ｏｒｇ−５０１８９（オルガノンバイオサイエンス）、ＴＭ−３８８３７（ケア  エックス  Care X SA）、Ｖ−２５３４３（バーナリス  Vernalis plc, Winnersh, Berkshire, UK）、ＺＹＯ−１（ザイダス・カディラ（Cadila Pharmaceuticals Ltd., Gujarat, India）、ならびにタラナバン（taranabant）（メルク  Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA）などが例示される。ＣＢ２受容体特異的アンタゴニストとしては、ＡＭ−６３０（コネチカット大学  University of Connecticut, Storm, CT）などが例示される。
【００８７】
なお、本発明でいうＣＢ受容体リガンドはこれらに限定されるものではない。
【００８８】
「ＣＢ受容体ニュートラルアンタゴニスト」は、ＣＢ受容体の不活性型と活性型の平衡状態に影響しない、すなわちそれ自体ではＣＢ受容体になんら影響しないが、ＣＢ受容体アゴニストおよびインバースアゴニストのいずれに対しても同様に競合的に拮抗するアンタゴニストの意味で使用される。従来のアンタゴニストの多くは受容体の不活性型と活性型の平衡状態を不活性側に移動させるインバースアゴニストであり、インバースアゴニスト活性の強いアンタゴニストが連用により薬剤耐性や休薬すると症状がさらに悪化するリバウンド現象などを生じやすい。一方、ニュートラルアンタゴニストは、このようなインバースアゴニストにおける連用に伴う不都合を生じさせないと考えられる。
【００８９】
「ＣＢ受容体リガンドによる副作用」とは、ＣＢ受容体リガンド投与により生じる生物学的反応のうち生体にとって好ましくない反応の意味で使用される。ＣＢ受容体アゴニストによる過剰亢進、ＣＢ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストによる過剰抑制、およびＣＢ受容体リガンド長期使用による耐性発現や使用中断によるリバウンド現象なども含まれる。
【００９０】
ＣＢ１受容体リガンドによる副作用としては、例えば、ＣＢ１受容体インバースアゴニストであるリモナバンの副作用として報告されている上気道感染、副鼻腔炎、胃腸炎、うつ病性障害（うつ、躁うつ、抑うつなど）、抑うつ症状を伴う気分変動、不安、いらだち、神経過敏症、睡眠障害、不眠、異常不眠症、パニック症状、怒り、不満感、多幸感、情緒障害、自殺企図、攻撃性、攻撃行動、幻覚、頭痛、記憶喪失（健忘）、注意障害、めまい、不動性めまい、感覚減退症、坐骨神経痛、知覚異常症、嗜眠、紅潮、しゃっくり、悪心、下痢、嘔吐、食欲不振、食欲減退、胃部不快感、口渇、掻痒感、発汗過多、寝汗、腱炎、筋痙攣、筋攣縮、無力症／疲労、インフルエンザ、転倒、打ち身および捻挫などが包含される。これらのうち、発現頻度が高い副作用としては、上気道感染、胃腸炎、うつ病性障害、抑うつ症状を伴う気分変動、不安、いらだち、神経過敏症、睡眠障害、不眠、異常不眠症、自殺企図、記憶喪失（健忘）、めまい、感覚減退症、坐骨神経痛、知覚異常症、紅潮、悪心、下痢、嘔吐、掻痒感、発汗過多、腱炎、筋痙攣、筋攣縮、無力症／疲労、転倒、打ち身および捻挫などが例示され、重篤な副作用としては、うつ病性障害および自殺企図などが例示される。
【００９１】
またＣＢ１およびＣＢ２受容体アゴニストであるドロナビノールの副作用として報告されている無気力、動悸、頻脈、血管拡張／顔面紅潮、結膜炎、血圧低下、腹痛、悪心、嘔吐、下痢、失禁、健忘、不安、神経過敏症、運動失調、錯乱、うつ、めまい、高揚感、多幸感、幻覚、パラノイア、眠気、思考異常、悪夢、言語障害、耳鳴り、薬物依存、紅潮、および視覚異常などが包含される。これらのうち、発現頻度が高い副作用としては、無気力、動悸、頻脈、血管拡張／顔面紅潮、腹痛、悪心、嘔吐、健忘、不安、神経過敏症、運動失調、錯乱、うつ、めまい、高揚感、多幸感、幻覚、パラノイア、眠気、および思考異常などが例示され、重篤な副作用としては、血圧低下、錯乱、うつ、幻覚、および薬物依存などが例示される。
【００９２】
本発明の予防または軽減剤は、好ましくはＣＢ１受容体アゴニストまたはインバースアゴニストの副作用、より好ましくは悪心、抑うつ症状に伴う気分変動、不安、不動性めまい、自殺企図、摂食障害、記憶障害または薬物依存性などの副作用の予防または軽減に使用される。
【００９３】
本発明の予防または軽減剤の形態は特に限定されず、例えば（１）ω３ＰＵＦＡｓを単独有効成分とする製剤、（２）ω３ＰＵＦＡｓとＣＢ受容体リガンドとを同時製剤化して得られる単一の製剤、（３）ω３ＰＵＦＡｓとＣＢ受容体リガンドとを別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとした製剤の形態がある。
【００９４】
ＣＢ受容体リガンドによる副作用を予防または軽減するための方法は特に限定されず、ω３ＰＵＦＡｓを投与する工程を含めばよい。例えば、ω３ＰＵＦＡｓを投与する工程とＣＢ受容体リガンドを投与する工程を含む、ω３ＰＵＦＡｓとＣＢ受容体リガンドとを組み合わせて用いる方法（以下、「併用」という。）も含まれる。
【００９５】
併用する場合、ω３ＰＵＦＡｓおよびＣＢ受容体リガンドを共に含む配合剤として投与すること、および、ω３ＰＵＦＡｓとＣＢ受容体リガンドとがそれぞれ別個の製剤として同時期にもしくは時間差をおいて別々に投与されることを含む。
【００９６】
「別個の製剤として同時期にもしくは時間差をおいて別々に投与される」態様には、（１）ω３ＰＵＦＡｓを投与される患者に、ＣＢ受容体リガンドを有効成分として含有する組成物を投与する態様、および、（２）ＣＢ受容体リガンドを投与される患者に、ω３ＰＵＦＡｓ有効成分として含有する組成物を投与する態様が含まれる。
【００９７】
また、「併用」とは必ずしも患者の体内、例えば血中において同時に存在する場合に限られないが、本発明において「併用」とは、いずれか一方の薬剤の作用・効果が患者の体内に発現している状態で他方の薬剤を投与する使用態様をいう。本発明の予防または軽減剤を用いてＣＢ受容体による副作用の予防または軽減効果が得られるような使用態様である。好ましくは、患者の体内、例えば血中において同時に存在する使用態様が望ましく、また好ましくは、患者に対して、一方の薬剤を投与してから２４時間以内に他方の薬剤を投与する使用態様が好ましい。
【００９８】
これらの時間差をおいて投与する場合は、例えば、ω３ＰＵＦＡｓとＣＢ受容体リガンドの順序での投与、または逆の順序での投与がある。同時に投与する場合、投与経路が同一であれば投与直前に両薬剤を混合してもよく、別々に投与しても良い、また種々の目的で計画的に投与時期をずらして用いることができる。
【００９９】
具体的な例としては、一方の薬剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分に発現している間に、他方の薬剤を投与して作用させる方法がある。また、一方の薬剤、特にＣＢ受容体リガンドを徐放化して１日１回投与とし、他方の薬剤、特にω３ＰＵＦＡｓを１日複数回、例えば２ないし３回投与としてもよいし、同様に１日１回投与としてもよい。両薬ともに１日１回投与、さらには１日１回同時投与あるいは配合剤とすれば、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスが向上して副作用の予防または軽減効果も増すことが期待され、好ましい。
【０１００】
また、例えば、両薬剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分発現している時期に、一方の薬剤の投薬を中止する方法がある。薬剤の投薬を中止する場合には、段階的に薬剤の用量を減量してもよい。また、例えば、一方の薬剤の休薬期間に他方の薬剤を投与する方法が挙げられる。
【０１０１】
本発明のＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤およびＣＢ受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤に用いられるω３ＰＵＦＡｓの投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状および副作用の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【０１０２】
経口投与する場合は、例えば、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとして０．１〜１０ｇ／日、好ましくは０．３〜６ｇ／日、より好ましくは０．６〜４ｇ／日、さらに好ましくは０．９〜２．７ｇ／日を、１〜３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回または数回に分けて投与してもよい。
【０１０３】
投与時間は食中または食後が好ましく、食直後（３０分以内）がより好ましい。また、乳剤などの経口用液体製剤または胆汁酸添加製剤として服薬時間の制約なく投与することもできる。
【０１０４】
上記投与量を経口投与する場合、投与期間は症状の程度および改善度により適宜決定され、限定されるものではないが、例えば１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、いっそう好ましくは５年以上であるが、ＣＢ受容体関連疾患の病態あるいは生化学的指標などおよびＣＢ受容体リガンドによる副作用が継続している間、ＣＢ受容体関連疾患の発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間、ならびにＣＢ受容体リガンドによる副作用発現および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば、１日おきに投与する態様または１週間に２〜３日投与する態様でもよく、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【０１０５】
本発明のＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤およびＣＢ受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤は、有効成分を、化合物のみ（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）で投与してもよいし、一般的に用いられる適当な担体、媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、吸収促進剤（例えばウルソデオキシコール酸などの胆汁酸）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤、および／または滅菌水、植物油、無害性有機溶媒もしくは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）などの添加剤と適宜組み合わせて適当な医薬用製剤に調製して投与してもよい。添加剤として、例えば、乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、および／またはカルナウバロウなどを含有しうる。
【０１０６】
ω３ＰＵＦＡｓは高度に不飽和であるため、抗酸化剤を有効量含有させることが望ましい。例えば、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤から選ばれる少なくとも１種を抗酸化剤として有効量含有させることが望ましい。乳剤とする場合は、アスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸、亜硝酸塩、ならびにクエン酸などの水溶性の抗酸化剤と油溶性の抗酸化剤の両方を含有させることが好ましい。
【０１０７】
製剤の剤形は特に限定されず、経口製剤でもよいし、非経口製剤でもよい。経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、乳剤などの経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、または吸入剤の形が好ましい。また、非経口製剤としては、例えば、軟膏、坐剤、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、用時乳濁もしくは懸濁して用いる固形注射剤、輸液製剤、または経皮吸収剤などの外用剤の形が好ましい。経口製剤は経口服用で患者に投与することができ、非経口製剤は静脈内もしくは動脈内、吸入、直腸内、膣内または外用などで患者に投与することができる。
【０１０８】
経口服用できる患者に対しては、簡便な経口製剤が望ましく、とりわけカプセル、例えば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入して、または錠剤、フィルムコーティング錠、乳剤での経口投与が好ましい。また、腸溶製剤や徐放化製剤として経口投与してもよく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼリー剤として経口投与することも好ましい。
【０１０９】
また、乳剤などの経口用液体製剤として経口投与するとω３ＰＵＦＡｓおよび／またはＣＢ受容体リガンドの吸収が促進され、服薬時間の制約なく投与でき、かつ薬剤の投与量を減量できて好ましい。乳剤とする場合は、乳濁粒子の直径は小さいほうが好ましく、好ましくは平均直径５μｍ以下、より好ましくは１μｍ以下、さらに好ましくは０．５μｍ以下、いっそう好ましくは０．２μｍ以下が例示される。
【０１１０】
乳化剤としては、医薬製剤に使用できる乳化剤であればいずれの乳化剤も用いることができる。例えば、卵黄レシチン、大豆レシチン、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、精製ラノリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベートエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドの有機酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、非イオン性界面活性剤などが例示され、好ましくは卵黄レシチン、大豆レシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルが例示的に挙げられる。乳化剤は単独で、または２種以上を併用して含有させることができる。
【０１１１】
また、乳化補助剤、安定化剤、界面活性剤、および／または抗酸化剤などを含有させることもできる。乳化補助剤としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸およびミリスチン酸などの炭素数１２〜２２の脂肪酸またはそれらの塩などが例示される。安定化剤としては、フォスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノール、パラオキシ安息香酸エチル、またはパラオキシ安息香酸プロピルなどが例示される。界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどが例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤、ならびにアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸、亜硝酸塩およびクエン酸などの水溶性の抗酸化剤が例示される。
【０１１２】
乳剤中のＥＰＡの含有量は好ましくは１〜６０質量％、より好ましくは３〜４０質量％、さらに好ましくは５〜３０質量％が例示される。乳化剤の含有量は好ましくは０．１〜１０質量％、より好ましくは０．２〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜３質量％が例示される。
【０１１３】
本発明の乳剤は、例えば、有効成分、乳化剤、グリセリン、精製水および所望により抗酸化剤などの他の添加剤を混合、加熱して溶液とし、通常のホモジナイザー、例えば、マントンゴーリン型ホモジナイザーのような加圧噴射型ホモジナイザーを用いて、例えば、圧力５０〜７００ｋｇ／ｃｍ２で好ましくは１〜５０回程度、より好ましくは２〜２０回程度通過させて乳化を行う、あるいは、マイクロフルイダイザー、薄膜旋回型高速ミキサー、高圧ジェット流反転型乳化機、超音波型ホモジナイザーなどを用いて均質化して製造することができる。これに先立って、ホモミキサーなどを用いて予備乳化を行っても良い。
【実施例】
【０１１４】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１１５】
（実験例１）
肥満・糖尿病モデルマウスにおける摂食障害への有効性
８週令の雄性ｏｂ／ｏｂマウス（日本チャールス・リバー）を通常食（魚粉抜きＦ−１、船橋農場）を２週間自由摂取させて１２時間明暗周期、２３±２℃で飼育した。対照群、ＥＰＡ−Ｅ群（ＥＰＡ−Ｅ投与）、リモナバン（rimonabant）群（リモナバン投与）および併用群（ＥＰＡ−Ｅ投与＋リモナバン投与）の４群（各群８匹）を群間で体重の平均値±標準誤差に統計学的有意差がないように設定した。２週間の飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇ、リモナバン群にはリモナバンを１０ｍｇ／ｋｇおよび併用群にはＥＰＡ−Ｅ１０００ｍｇ／ｋｇおよびリモナバンを１０ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム水溶液にヒスコトロン（マイクロテック・ニチオン）を用いて懸濁して１日１回経口投与した。対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与した。飼育期間中毎日体重測定し、飼育最終日の摂餌量を測定した。各群の飼育最終日の摂餌量および飼育期間中の体重増加の平均値±標準誤差を算出し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔ検定を行った。【０１１６】
結果を表１に示す。
【表１】
2010018856.tif 000002
【０１１７】
対照群に対して、＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１
リモナバン群に対して、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１【０１１８】
対照群とＥＰＡ−Ｅ群とでは摂餌量および体重増加は同等であったが、リモナバン群ではいずれも明らかに減少した。併用群では摂餌量は対照群と同等レベルであり、体重増加は対照群より減少したがリモナバン群に比べて有意に減少量が少なかった。【０１１９】
この結果は、２−ＡＧあるいは２−ＥＧや２−ＤＧなどのω３ＰＵＦＡｓを２位に結合したグリセロールがｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験においてＣＢ受容体アゴニスト活性を有するとの従来知見から予測し得ない驚くべき作用・効果である。【０１２０】
なぜならば、ＥＰＡ−Ｅを経口投与した場合、主として小腸もしくはリンパにおいて脱エチル化されて吸収されることが知られており、吸収されたＥＰＡの一部はグリセロールとエステル結合して２−ＥＧに代謝されると考えられる。２−ＥＧがＣＢ１受容体アゴニスト活性を有するという従来技術からは、ＥＰＡ−Ｅ単独経口投与（ＥＰＡ−Ｅ群）では、２−ＥＧによる摂食促進および体重増加促進作用が現れると考えられる。【０１２１】
しかし、ＥＰＡ−Ｅは単独経口投与では摂餌量および体重増加に影響を与えなかった。そして、それにもかかわらず、ＥＰＡ−Ｅはリモナバンと併用経口投与した場合（併用群）では、ＣＢ１受容体インバースアゴニストであるリモナバンによる主に中枢性のＣＢ１受容体過剰抑制を介した摂食抑制および体重増加抑制のいずれをも回復させた。【０１２２】
すなわち、ＥＰＡ−Ｅの経口投与により生じるＥＰＡのグリセリドがＣＢ１受容体に対してニュートラルアンタゴニスト様の作用を示し、このニュートラルアンタゴニスト様作用を介してＣＢ１受容体過剰抑制を抑制して摂食抑制および体重増加抑制を回復させたと考えられる。【０１２３】
ニュートラルアンタゴニストであればアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストのいずれをも拮抗的に阻害することが知られていることから、本発明の予防／改善または治療剤はＣＢ１受容体が過剰亢進あるいは過剰抑制されたことにより生じるＣＢ１受容体関連疾患の予防／改善または治療に有用である。また、本発明の副作用の予防または軽減剤はＣＢ１受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストによる副作用の予防または軽減に有用である。さらに、本発明の予防／改善または治療剤および副作用の予防または軽減剤はＣＢ１受容体が過剰亢進あるいは過剰抑制されていない状態ではＣＢ１受容体に作用しないため、副作用を示さないという利点を有する。【０１２４】
本発明のＣＢ１受容体の過剰亢進あるいは過剰抑制に起因するＣＢ１受容体関連疾患の予防／改善または治療効果は、下記の動物モデル試験あるいは臨床モデル試験により評価することができる。【０１２５】
（動物モデル試験１）
ニコチン退薬時の嫌悪モデルラットにおけるニコチン依存性への有効性
実験装置は白・黒の２コンパートメントボックスからなる条件付け場所嗜好性試験（Conditioned Place Preference（ＣＰＰ））装置（C. Spyraki、"The Psychopharmacology of Addiction"、ed．by M．Lader、 Oxford Medical Publications、New York、１９８８年、ｐ．９７−１１４）を用い、ニコチン受容体拮抗薬であるメカミラミン（mecamylamine）により誘発されるニコチン退薬時の嫌悪モデルを用いて検討する。【０１２６】
７週齢の雄性ＳＤ系ラットを通常食（Ｆ−１、船橋農場）を自由摂取させて１２時間明暗周期、２３℃で飼育する。対照群、ＥＰＡ−Ｅ１００群（ＥＰＡ−Ｅ１００ｍｇ／ｋｇ投与）、ＥＰＡ−Ｅ３００群（ＥＰＡ−Ｅ３００ｍｇ／ｋｇ投与）の３群（各群６匹）を設定する。飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅを５％アラビアゴム水溶液にヒスコトロンを用いて懸濁して１日１回経口投与する。対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与する。飼育３週間後よりニコチン投与および下記条件付けを行う。【０１２７】
１２１．４ｍｇ／ｍｌのニコチン水溶液を調整し、ラットの背部皮下に植え込んだ浸透圧ポンプ（Alzet 2001型mini-osmotic pump（１μｌ／時間、７日間用））に注入して、１０mg／ｋｇ／日となるように持続投与を行う。７日目の朝にニコチン受容体拮抗薬であるメカラミン（１ｍｇ／ｍｌ）あるいは生理食塩水液を皮下投与して一方の区画に６０分間入れ、同じ日の夕方に朝とは逆の処置（朝メカラミンを投与したラットには生理食塩水を、生理食塩水を投与したラットにはメカラミンを投与）を行ってもう一方の区画に６０分間入れるという、カウンターバランス法によって条件付けを行う。【０１２８】
条件付けの翌日（８日目）に薬物、ニコチンおよびメカラミン投与を行わずに、白・黒のコンパートメントに滞在する時間を１５分間測定する。メカラミンの皮下投与によって条件付けされたコンパートメントから退避した時間が長くなるほどニコチン退薬時の嫌悪効果が強く現れていることを示している。【０１２９】
ＥＰＡ−Ｅ投与により、メカラミンの皮下投与によって条件付けされたコンパートメントから退避した時間は用量依存的に短くなり、メカラミン誘発嫌悪効果が抑制されることが予測される。【０１３０】
（臨床モデル試験１）
術後認知障害（幻肢および幻肢痛）への有効性
交通外傷等で四肢切断術を施行し術後幻肢痛を訴えている患者２０名を、切断部位および幻肢痛分類（大塚哲也：切断に伴う幻肢、幻肢痛、整形外科ＭＯＯＫ４０、 金原出版、１９８５年、ｐ．１５２−１５９）に差異がない様に、対照群およびＥＰＡ−Ｅ群の２群（各群１０人）に分ける。ＥＰＡ−Ｅ群にはエパデールカプセル３００（ＥＰＡ−Ｅ３００ｍｇ含有）を、対照群にはオリーブオイル３００ｍｇ含有ソフトカプセルを毎食直後に２カプセルずつ経口投与する。投与開始３ヶ月後に幻肢および幻肢痛の有無・発生頻度を評価する。【０１３１】
ＥＰＡ−Ｅ群では対照群に比べて幻肢および幻肢痛の消失率は高く、また発生頻度は低いことが予測される。【０１３２】
（臨床モデル試験２）
チック障害への有効性
チック障害と診断された６歳から１２歳の児童１０名にエパデールＳ６００（ＥＰＡ−Ｅ  ６００ｍｇ含有）を毎食直後に１包ずつ経口投与する。投与前および３ヵ月後にチックの数、重篤度および頻度をイエール全般チック重傷度尺度(Ｙａｌｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｉｃ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（以下、「ＹＧＴＳＳ」という。）  Ｌｅｃｋｍａｎ  ＪＦ．、ジャーナル  オブ  アメリカン  アカデミー  オブ  チャイルド  アンド  アドレセント  サイキアトリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄ  ａｎｄ  Ａｄｌｅｓｃｅｎｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）１９８９年、第２８巻、ｐ．５６６−６７３)を用いて評価する。【０１３３】
ＥＰＡ−Ｅ投与によりＹＧＴＳＳスコアは明らかに低下することが予測される。【０１３４】
（動物モデル試験２）
鼻咽頭部機械刺激しゃっくり様反射モデルネコにおける有効性
体重３〜５．５ｋｇのネコを体重に偏りがない様に対照群およびＥＰＡ−Ｅ群の２群（各群３匹）を設定する。飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅ１０００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム水溶液にヒスコトロンを用いて懸濁して１日１回経口投与する。対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与する。４週間飼育後、ペントバルビタール麻酔して直径５ｍｍの気管チューブを喉頭下に挿入する。このチューブを介して綿棒で口蓋垂後ろの鼻咽頭部を機械的に刺激することでしゃっくり様反応を誘発する。しゃっくり様反応は喉頭の後部輪状軟骨および横隔膜に設置した電極による電気的筋収縮図で確認する。しゃっくり様反応時の肋膜内圧を、食道の２／３の位置に設置したラテックスバルーンを介して圧トランスデューサーで測定する。１０回の刺激によるしゃっくり様反射時の肋膜内圧を合計してしゃっくり様反射の強度とする（Ｏｓｈｉｍａ  Ｔ．、アネセシア  アンド  アナルゲシア（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ   Ａｎａｌｇｅｓｉａ）、２００４年、第９８巻、３４６−３５２）。【０１３５】
ＥＰＡ−Ｅ投与群は対照群に比べ、しゃっくり様反射強度が低下することが予測される。【０１３６】
常法に従い、ＥＰＡ−ＥおよびＣＢ受容体リガンドとの配合剤を製造する。【０１３７】
（製剤実施例１）
ＥＰＡ−Ｅとリモナバンとの配合乳剤
ＥＰＡ−Ｅ１８ｇ、リモナバン０．２ｇにリン脂質３．６ｇ、オレイン酸ナトリウム０．１５ｇおよびホスファチジン酸０．１５ｇを加えて４０〜７５℃で加熱溶解させる。これに精製水２００ｍｌを加え、次いでグリセリン７．５ｇを加え、２０〜４０℃の精製水で全量を３００ｍｌとし、ホモミキサーを用いて予備乳化する。これをマントンゴーリン型ホモジナイザーを用いて、１段目１２０ｋｇ／ｃｍ２、合計圧５００ｋｇ／ｃｍ２の加圧下で１０回通過させて乳化する。これにより、平均粒子径０．２μｍ以下の乳化液を得る。この乳化液を３０ｍｌずつアンプルに分注し、１アンプルあたりＥＰＡ−Ｅとして１．８ｇ、リモナバンとして２０ｍｇを含有する乳剤を得る。【０１３８】
（製剤実施例２）
ω３脂肪酸とドロナビノールとの配合乳剤
ω３脂肪酸（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）（Ｋ８５ＥＥ）：ω３脂肪酸約９０％、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ約８４％含有、ＥＰＡ−Ｅ：ＤＨＡ−Ｅ＝約１．２：１）１００ｇ、ドロナビノール１００ｍｇ、濃グリセリン２５ｇ、卵黄リン脂質１２ｇを秤量し、注射用蒸留水を加えて１Ｌとし、ホモミキサーで分散させる。これをマントンゴーリン型ホモジナイザーを用いて、１段目１００ｋｇ／ｃｍ２、２段目５０ｋｇ／ｃｍ２の加圧下で通過させて乳化する。これにより、平均粒子径１μｍ以下の乳化液を得る。この乳化液を４０ｍｌずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして約３．３６ｇ、ドロナビノールとして４ｍｇを含有する乳剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明の、ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有するＣＢ受容体関連疾患の予防／改善または治療剤は、安全性が高く、有効性に優れ、かつ、使いやすく、ＣＢ受容体、特にＣＢ１受容体の過剰亢進および過剰抑制により生じる症候群、障害または疾患に対する予防／改善または治療効果を示すことが期待される。特に、術後認知低下、ニコチン依存症、難治性のしゃっくり、チック障害または嗜好（味覚）の異常を呈する患者で予防／改善または治療効果を示すことが期待される。【０１４０】
本発明の、ω３ＰＵＦＡｓならびにその製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有するＣＢ受容体リガンドによる副作用の予防または軽減剤は、安全性が高く、有効性に優れ、かつ、使いやすく、ＣＢ受容体リガンド、特にＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト投与により生じる副作用の予防または軽減効果を示すことが期待される。特に、悪心、抑うつ症状に伴う気分変動、不安、不動性めまい、自殺企図、摂食障害、記憶障害または薬物依存性に対して予防または軽減効果を示すことが期待される。【０１４１】
また、本発明によりＣＢ受容体リガンドの副作用を軽減することができ、これらの副作用のためにＣＢ受容体リガンド投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。【０１４２】
また、ω３ＰＵＦＡｓとＣＢ受容体リガンドとの配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に予防／改善または治療効果を高めることができる。
【国際調査報告】
2010018856.tif 000003
2010018856.tif 000004
2010018856.tif 000005
2010018856.tif 000006
2010018856.tif 000007
2010018856.tif 000008
2010018856.tif 000009
2010018856.tif 000010
2010018856.tif 000011
2010018856.tif 000012