(57)【要約】【課題】医薬の製造中間体として有用な光学活性ピロリジン化合物、及び、その製造中間体の新規な製造法の提供。【解決手段】本発明の製造法によれば、容易に入手可能なアリールで置換された光学活性エポキシ化合物とアミン化合物の反応により得られる位置異性体の混合物を、クロロ化することにより、鍵中間体であるクロロ化合物を工業的に効率よく製造することができる。さらに、上記鍵中間体より、光学活性ピロリジン化合物を工業的に効率よく製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示される化合物
【化１８】
2010119848.tif 000019
[式中、Arは置換されていてもよいアリールを、Rは低級アルキル又は低級アルキレン-アリールを示す。ただし、Rにおけるアリールは置換されていてもよい。]
若しくはその塩、または、式（２）で示される化合物
【化１９】
2010119848.tif 000020
[式中、Ar及びRは、式（１）と同じ意味を示す。]
若しくはその塩、あるいは、式（１）で示される化合物またはその塩と式（２）で示される化合物またはその塩の混合物を、塩基存在下、低級アルキル-S(O)2Clで示される化合物と反応させることを特徴とする、式（３)で示される化合物
【化２０】
2010119848.tif 000021
[式中、Ar及びRは、式（１）と同じ意味を示す。]
またはその塩の製造方法。
【請求項２】
式（４）で示される化合物
【化２１】
2010119848.tif 000022
[式中、Arは請求項１と同じ意味を示す。]
と、式（５）で示される化合物
【化２２】
2010119848.tif 000023
[式中、Rは請求項１と同じ意味を示す。]
またはその塩を反応させることにより製造された、前記式（１）で示される化合物若しくはその塩、または、前記式（２）で示される化合物若しくはその塩、あるいは、前記式（１）で示される化合物またはその塩と前記式（２）で示される化合物またはその塩の混合物を原料として使用することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１乃至２に記載の製造方法により製造された前記式（３）で示される化合物またはその塩を、塩基を用いて環化することを特徴とする、式（６）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【化２３】
2010119848.tif 000024
[式中、Ar及びRは、請求項１と同じ意味を示す。]
【請求項４】
請求項３に記載の製造方法により製造された前記式（６）で示される化合物またはその塩を、塩基を用いて加水分解することを特徴とする、式（７）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【化２４】
2010119848.tif 000025
[式中、Ar及びRは、請求項１と同じ意味を示す。]
【請求項５】
請求項４に記載の製造方法により製造された前記式（７）で示される化合物またはその塩を、還元することを特徴とする、式（８）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【化２５】
2010119848.tif 000026
[式中、Ar及びRは、請求項１と同じ意味を示す。]
【請求項６】
Arが、置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の製造方法。
【請求項７】
Rが、-CH2-（置換されていてもよいフェニル）である、請求項1記載の製造方法。
【請求項８】
請求項２の前記式（４）で示される化合物またはその塩と前記式（５）で示される化合物またはその塩を反応させる工程において、前記式（４）で示される化合物またはその塩と前記式（５）で示される化合物またはその塩を、フェノールの存在下、反応させることを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の製造原料として有用な光学活性ピロリジン化合物及びその中間体の新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の製造法により製造することができる下記式（７）及び式（８）で示される光学活性ピロリジン化合物は医薬の製造原料として有用である。
【化１】
2010119848.tif 000002
（式中、Arは置換されていてもよいアリールを、Rは低級アルキル又は低級アルキレン-アリールを示す。ただし、Rにおけるアリールは置換されていてもよい。）【０００３】
例えば、特許文献１では、下記式（Ａ）で示される化合物がカルシウム感受性受容体作動薬として有用であることが記載されているが、式（７）及び式（８）で示される化合物は式（Ａ）で示される化合物の製造原料として使用することができる。
【化２】
2010119848.tif 000003
（式中の記号は以下の意味を示す。
A及びB：-C(R7)(R7a)-または-C(O)-。
R7及びR7a：-H、低級アルキル、アリール等。
R2及びR3：-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OC(O)-R0、シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、アリール等。
R0：-Hまたは低級アルキル。
他の記号は当該公報参照。）【０００４】
式（７）または式（８）で示される光学活性ピロリジン化合物の製造法としては、特許文献１乃至４が報告されている。
特許文献１では、下記製造法Ａに示される製造法が記載されている。製造法Ａでは、トリフルオロ酢酸存在下、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンより生じるアゾメチンイリドと、Ｙが不斉補助基であるアクリル酸誘導体（A1）とを付加環化反応させ、次いで、還元することにより光学活性ピロリジン化合物（A3）を製造している。
（製造法A）
【化３】
2010119848.tif 000004
（式中、R2及びR3は式（Ａ）と同じ意味を示す。他の記号は以下の意味を表す。
Y:(S)-4-ベンジル-2-オキササゾリジノン等の不斉補助基、Me：メチル、TMS：トリメチルシリル、Ph：フェニル。）【０００５】
特許文献２では、下記製造法Ｂで示される製造法が記載されている。製造法Ｂでは、トリフルオロ酢酸存在下、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンより生成するアゾメチンイリドを不斉補助基を有するアクリル酸化合物（B1）と付加環化反応させ、主生成物として化合物(B3)を得て、次いで加水分解することにより、光学活性ピロリジン化合物（B4）を製造している。
（製造法Ｂ）
【化４】
2010119848.tif 000005
（式中の記号は以下の意味を表す。
R：C1-C6アルキル、C3-C5シクロアルキル、フェニル等、Me：メチル、TMS：トリメチルシリル、Ph:フェニル、R’：イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、フェニル、ベンジル等。）【０００６】
特許文献３では、下記製造法Ｃで示される製造方法が記載されている。製造法Ｃでは、トリフルオロ酢酸存在下、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンより生成するアゾメチンイリドを、不斉補助基を有するアクリル酸化合物（C1）と付加環化反応させ、次いで還元することにより、光学活性ピロリジン化合物（C4）及び（C5）を製造している。
（製造法Ｃ）
【化５】
2010119848.tif 000006
（式中の記号は、以下の意味を表す。
Ar：フェニル、ナフチル、ヘテロ環基、Me：メチル、TMS：トリメチルシリル、Ph:フェニル、THF：テトラヒドロフラン。）【０００７】
特許文献４では、下記製造法Ｄで示される製造法が記載されている。製造法Ｄでは、化合物（D1）を不斉還元して得られる化合物(D2)とアミン化合物（D3）を反応させ、次いで、マイケル付加することにより、化合物（D7）を得た後に、環化、加水分解することにより、光学活性ピロリジン化合物(D10)を製造している。
（製造法Ｄ）
【化６】
2010119848.tif 000007
（式中の記号は以下の意味を示す。
R1：水素、アミジノ、C1-4アルキルイミノイル、C1-10アルキル等、
R2:C1-4アルキル、-(CH2)n-シクロアルキル、-(CH2)n-へテロシクロアルキル、-(CH2)n-へテロフェニル等、
n：0、1、2、3又は４、
X：ブロモ又はクロロ、
Y：-CN又は-CO2R5、
Z：-PO(OR6)2、-PO(N(R6)2)2、メタンスルホニル又はp-トルエンスルホニル、
V：アルカリ金属、
HMDS：ヘキサメチルジシラザン。
他の記号は当該公報参照。）【０００８】
非特許文献１では、下記製造法Ｅで示される製造法が記載されている。製造法Ｅでは、フェナシルブロミド化合物（E1）より得られるクロロ化合物（E2）を塩基を用いて環化し、次いでエタノリシス、加水分解することによりラセミ体のピロリジン化合物（E5）を製造している。また、別途製造された化合物（E7）を、転移をともなってクロロ化することにより、クロロ化合物（E2）を製造する方法も記載されている。しかしながら、ピロリジン化合物（E5）及びクロロ化合物（E2）の光学活性体の製造法は記載されていない。
（製造法Ｅ）
【化７】
2010119848.tif 000008
（式中の以下の意味を示す。
R：-H、-Cl、-Fまたはメチル、Ph:フェニル、Et：エチル、NaHMDS：ナトリウム ヘキサメチルジシラジド。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第2006/123725号パンフレット
【特許文献２】米国特許第5618949号明細書
【特許文献３】国際公開第2000/59502号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004/092126号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】アチーニ（Achini）ら、「ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）」、1981年、第64巻、p.2203-2218
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
既存の光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）の製造法は、工業的に満足のいくものではない。そこで、効率的な光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）の製造法の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、工業的により効率的な光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）の開発を目的として鋭意研究を進めた。その結果、以下の製造方法によれば光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）及びその製造中間体を効率よく製造できることを見出し本発明を完成した。
本発明は、光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）及びその製造中間体の新規な製造方法に関する。即ち、
［１］  式（１）で示される化合物
【化８】
2010119848.tif 000009
[式中、Arは置換されていてもよいアリールを、Rは低級アルキル又は低級アルキレン-アリールを示す。ただし、Rにおけるアリールは置換されていてもよい。]
若しくはその塩、または、式（２）で示される化合物
【化９】
2010119848.tif 000010
[式中、Ar及びRは、式（１）と同じ意味を示す。]
若しくはその塩、あるいは、式（１）で示される化合物またはその塩と式（２）で示される化合物またはその塩の混合物を、塩基存在下、低級アルキル-S(O)2Clで示される化合物と反応させることを特徴とする、式（３)で示される化合物
【化１０】
2010119848.tif 000011
[式中、Ar及びRは、式（１）と同じ意味を示す。]
またはその塩の製造方法。
［２］  式（４）で示される化合物
【化１１】
2010119848.tif 000012
[式中、Arは［１］と同じ意味を示す。]
と、式（５）で示される化合物
【化１２】
2010119848.tif 000013
[式中、Rは［１］と同じ意味を示す。]
またはその塩を反応させることにより製造された、前記式（１）で示される化合物若しくはその塩、または、前記式（２）で示される化合物若しくはその塩、あるいは、前記式（１）で示される化合物またはその塩と前記式（２）で示される化合物またはその塩の混合物を原料として使用することを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［３］  ［１］乃至［２］に記載の製造方法により製造された前記式（３）で示される化合物またはその塩を、塩基を用いて環化することを特徴とする、式（６）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【化１３】
2010119848.tif 000014
[式中、Ar及びRは、［１］と同じ意味を示す。]
［４］  ［３］に記載の製造方法により製造された前記式（６）で示される化合物またはその塩を、塩基を用いて加水分解することを特徴とする、式（７）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【化１４】
2010119848.tif 000015
[式中、Ar及びRは、［１］と同じ意味を示す。]
［５］  ［４］に記載の製造方法により製造された前記式（７）で示される化合物またはその塩を、還元することを特徴とする、式（８）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【化１５】
2010119848.tif 000016
[式中、Ar及びRは、［１］と同じ意味を示す。]
［６］  Arが、置換されていてもよいフェニルである、［１］記載の製造方法。
［７］  Rが、-CH2-（置換されていてもよいフェニル）である、［１］記載の製造方法。
［８］  ［２］の前記式（４）で示される化合物またはその塩と前記式（５）で示される化合物またはその塩を反応させる工程において、前記式（４）で示される化合物またはその塩と前記式（５）で示される化合物またはその塩を、フェノールの存在下、反応させることを特徴とする、［２］記載の製造方法。
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
光学活性なピロリジン化合物の製造法としては、前記製造法Ａ〜Ｄが報告されている。
製造法Ａ〜Ｃはいずれも、トリフルオロメタンスルホン酸存在下、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンより生じるアゾメチンイリドと、不斉補助基を有するアクリル酸化合物の付加環化反応により、光学活性ピロリジン化合物を製造している。しかしながら、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタナミンは大量に入手するのが困難であること、また、付加環化反応のジアステレオ選択性が十分ではなくマイナーな異性体を除去するのにシリカゲルカラムを使用している点で、工業生産に適していない。【００１４】
製造法Ｄでは、化合物（D1）を不斉還元して得られる化合物(D2)とアミン化合物（D3）を反応させ、次いで、マイケル付加することにより、化合物（D7）を得た後に、環化、加水分解することにより、光学活性ピロリジン化合物(D10)を製造している。しかしながら、アミン化合物（D3）の付加反応において、中間体のエポキシ化合物(D4)の開環の位置選択性を制御するため、大過剰の一級アミン化合物（D3）を使用することにより位置選択性を制御していること、マイケル付加反応においても大過剰の化合物（D6）を使用していることから、工業的に効率的でない。
しかしながら、本発明の製造法によれば、安価で入手が容易なアリールで置換された光学活性エポキシ化合物（４）とアミン化合物（５）との反応により得られる位置異性体（１）及び／又は（２）をクロロ化することにより、両位置異性体から同一の光学活性クロロ化合物（３）を製造することができる。従って、アリールで置換された光学活性エポキシ化合物（４）とアミン化合物（５）の反応の位置選択性の制御が不要であること、また、位置異性体（１）及び（２）を単離することなく混合物として使用することができることから、工業的に効率よく光学活性クロロ化合物（３）を製造することができる。
また、得られた光学活性クロロ化合物（３）を鍵中間体として、光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）を工業的に効率よく製造することができる。【００１５】
また、製造法Eではラセミ体のピロリジン化合物（E5）の製造法が報告されているが、ラセミ体の光学分割による光学活性体の製造では、不要な光学異性体の製造に余分な原料を必要とするため、工業的に効率的でない。しかしながら、本製造法によれば、原料であるアリールで置換された光学活性エポキシ化合物は、容易に入手可能である。さらに、製造法Eではラセミ体のクロロ化合物（E2）を3工程で製造しているが、本製造法によれば化合物（E2）に相当する光学活性のクロロ化合物（３）を2工程で製造することができ、工程数を短縮でき、工業的に効率的である。【００１６】
上記に述べたように、本発明の製造法によれば光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）、及び、その製造中間体、特に鍵中間体である光学活性クロロ化合物（３）を効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明をさらに説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」として好ましくは直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、さらに好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。
【００１８】
「低級アルキレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはC1-4アルキレンであり、さらに好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンであり、さらにより好ましくはメチレンである。
【００１９】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、より好ましくはフェニル又はナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。
【００２０】
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されている」ことを意味する。
【００２１】
Arにおける置換されていてもよい「アリール」、及び、Rにおける置換されていてもよい「アリール」で許容される置換基として、好ましくは、低級アルキル、ハロゲン又は-O-低級アルキルである。
【００２２】
式（１）〜式（４）、及び、式（６）〜式（８）で示される化合物は、一方の光学異性体で記載されているが、逆の立体配置を有する光学異性体を原料として使用すれば、逆の立体配置を有する光学異性体を製造することができる。本発明には、式（１）〜式（４）、及び、式（６）〜式（８）の立体配置が全て逆である製造法も含まれる。
【００２３】
本製造法における原料化合物及び生成物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成していてもよい。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等との無機塩基との塩や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
【００２４】
Arとして、好ましくは置換されていてもよいフェニルであり、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、さらに好ましくは無置換のフェニルである。
Rとして、好ましくは-CH2-（置換されていてもよいフェニル）であり、より好ましくは無置換のベンジルである。
【００２５】
式（１）及び式（２）で示される化合物のクロロ化において用いられる「塩基」としては、反応に使用できる塩基であれば特に限定はされないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミンである。
式（３）で示される化合物の環化において用いられる「塩基」としては、反応に使用できる塩基であれば特に限定はされないが、好ましくは、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド、カリウム ヘキサメチルジシラジドである。
式（６）で示される化合物の加水分解において用いられる「塩基」としては、反応に使用できる塩基であれば特に限定はされないが、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、である。
式(７)で示される化合物の還元において用いられる還元剤としては、反応に使用できる還元剤であれば特に限定はされないが、好ましくは、ボラン，水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（登録商標：Red−Al）であり、より好ましくは、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである。
【００２６】
本発明の製造法を以下に示し、各工程についてさらに説明する。
（製造法）
【化１６】
2010119848.tif 000017
【００２７】
第一工程
本工程は、光学活性の化合物（４）に化合物（５）を開環反応させ、化合物（１）及び化合物（２）を製造する工程である。
開環反応は、化合物（４）と化合物（５）を等量又は一方を過剰量用いて、室温乃至加熱下に行なうことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類が好適に用いられる。化合物によっては、ヨウ化亜鉛等のルイス酸や酢酸、フェノール等のブレンステッド酸（好ましくは、フェノール）の存在下、反応を行うことが、反応の進行にとって有利な場合がある。化合物（１）及び化合物（２）は、通常混合物として得られるが、それぞれを単離して、または、混合物のまま次の工程で用いることができる。
【００２８】
第二工程
本工程は、化合物（１）若しくは化合物（２）、又は、化合物（１）及び化合物（２）の混合物を、クロロ化することにより、化合物（３）を製造する工程である。
本工程のクロロ化反応では、化合物（１）または化合物（２）のいずれを原料として使用しても、共通の中間体としてアジリジニウム塩（Ｉ）を経由し反応が進行し、同一の化合物（３）を得ることができる。従って、化合物（１）及び化合物（２）は混合物のままで原料として使用することができる。
クロロ化反応は、塩基存在下、化合物（１）若しくは化合物（２）、又は、化合物（１）及び化合物（２）の混合物に対し、クロロ化剤として低級アルキル-S(O)2Cl（好ましくは、塩化メタンスルホニル）を等量又は過剰量用い、冷却下乃至加熱下で行なうことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適に用いられる。
【００２９】
第三工程
本工程は、化合物（３）を、塩基存在下、環化することにより化合物（６）を製造する工程である。
環化反応は、化合物（３）に対し等量又は過剰量の塩基存在下、冷却下で行なうことができる。塩基としては、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類やトルエン，ベンゼン等の芳香族炭化水素類が好適に用いられる。
化合物（６）は、通常シス体及びトランス体の混合物として得られるが、混合物のまま次の反応を行うことができる。
【００３０】
第四工程
本工程は、化合物（６）を、塩基存在下、加水分解・異性化することにより化合物（７）を製造する工程である。
加水分解・異性化反応は、化合物（６）に対し等量又は過剰量の塩基存在下、室温乃至加熱下で行うことができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、アルコール類、又は、これらの含水溶媒が好適に用いられる。シス体及びトランス体の混合物である化合物（６）を原料として用いた場合でも、シス体がトランス体に異性化することにより、トランス体である化合物（７）を選択的に得ることができる。
【００３１】
第五工程
本工程は、化合物（７）を、還元することにより化合物（８）を製造する工程である。
還元反応は、化合物（７）に対し還元剤を等量または過剰量用い、冷却下乃至加熱下で行なうことができる。還元剤としては、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等を用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、芳香族炭化水素類、エーテル類が好適に用いられる。
【００３２】
また、原料化合物（２）は、下記の方法でも製造することもできる。
（原料合成）
【化１７】
2010119848.tif 000018
本製造法は、化合物（II）とアクリロニトリルの付加反応により、化合物（２）を得る製造法である。
付加反応は、化合物（II）に対し等量又は過剰量のアクリロニトリルを用い、加熱下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定されないが、エーテル類、芳香族炭化水素類、又は、アクリロニトリルを溶媒として用いることができる。化合物によっては、酢酸等の酸存在下、反応を行うことが、反応の進行にとって有利な場合がある。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。【００３４】
実施例１
（１）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、(R)-(+)-スチレンオキシド 300g(2.50mol、99.0％ee以上)、3-(ベンジルアミノ)プロピオニトリル480g(3.00mol)、フェノール235g(2.50mol)およびエタノール300mLを仕込み、81〜83℃で8時間攪拌した。10℃に冷却し、トルエン 850mLおよび水1.50Lを加えた。濃塩酸 52mLでpH4.0に調整後、有機層（上層）を分取し、市水 600mLで洗浄した。有機層（上層）に水1.50Lを加え、24％水酸化ナトリウム水溶液 208mLにてpH12に調整し、有機層（上層）を分取した。有機層に水 1.50Lを加え、24％水酸化ナトリウム水溶液 34mLにてpH12に調整し、有機層（上層）を分取した。有機層に水1.50Lを加え、24％水酸化ナトリウム水溶液46mLにてpH12に調整した。分取した有機層を水 900mLおよび食塩水(食塩180g/水720mL)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン 600mLを加えた。再度、減圧濃縮し、3-{ベンジル[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルと3-{ベンジル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの混合物(69:31)の粗製物791gを得た（油状物）。
なお、3-{ベンジル[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルと3-{ベンジル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、それぞれの構造を確認した。
3-{ベンジル[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリル
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.39-7.24(m,10H)， 4.76-4.69(m,1H)， 3.92(d,J=13.6,1H)，3.62(d，J=13.6，1H),3.47(d，J=0.8，1H), 3.02-2.95(m,1H), 2.85-2.75(m,2H), 2.66-2.60(m,1H), 2.47-2.43(m,2H).
3-{ベンジル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリル
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.42-7.23(m,10H)， 4.14-4.07(m,1H)，3.96-3.92(m,1H), 3.86(d,J=13.6,1H)， 3.75-3.69(m,1H), 3.38(d，J=13.6，1H), 3.09-3.02(m，1H), 2.70(dd,J=2.0,9.2,1H), 2.63-2.57(m,1H), 2.46-2.23(m,2H).
（２）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、3-{ベンジル[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルと3-{ベンジル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの混合物の粗製物788g、トルエン 2.79Lおよびトリエチルアミン 352g（3.49mol）を仕込んだ。6〜15℃で塩化メタンスルホニル342g(2.99mol)を滴下し、20〜23℃で3時間撹拌した。反応液に水 2.09Lを加え、有機層（上層）を分取した。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム105g/水2.10L)および食塩水(食塩 420g/水 2.10L)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン 1.40Lを加えた。再度、減圧濃縮し、3-{ベンジル[(2R)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの粗製物1239gを得た（油状物）。
なお、得られた3-{ベンジル[(2R)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、構造を確認した。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.37-7.23(m,10H)， 4.80(t,J=6.8,1H)， 3.74(d,J=13.6,1H)，3.68(d，J=13.6，1H), 3.21-3.08(m,2H), 2.85(t,J=6.8,2H), 2.30-2.25(m,2H).  
MS（API-ES(Pos.)） (m/z):263 [M-Cl]+
（３）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、3-{ベンジル[(2R)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルの粗製物1237gおよびトルエン 3.71Lを仕込んだ。-25℃に冷却し、1M ナトリウム ヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液 2.73L(2.73mol)を‐30〜-25℃で滴下した。-28℃で15分間撹拌後、水 148mLを加えた。0℃で水 2.82Lを加え、有機層（上層）を分取した。分取した有機層を食塩水(食塩 445g/水 2.23L)で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルと(3S,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルの混合物(88:12) 764gを粗製物として得た（油状物）。
なお、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルと(3S,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、それぞれの構造を確認した。
(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.37-7.24(m,10H)，3.74(d,J=12.8,1H)，3.69(d,J=12.8,1H)，3.14-3.03(m，3H),2.93(dd,J=8.8,6.9,1H),2.81(m,1H).
MS（API-ES(Pos.)） (m/z):263[M+1]+
(3S,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.38-7.25(m,10H)， 3.76(s,2H)， 3.66(dd,J=8.6,7.7,1H)，3.47(ddd，J=9.6，7.5,6.2,1H), 3.22-3.12(m,2H), 2.98(dd,J=9.5,6.2,1H), 2.89(dd,J=9.5,8.0,1H).
MS（API-ES(Pos.)） (m/z):263[M+1]+
（４）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルと(3S,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボニトリルの混合物762gおよびエタノール 3.25Lを仕込んだ。水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム 310g/水 650mL)を加え、7時間加熱還流した。11℃に冷却し、濃塩酸 710mLで反応液のpHを4.0に調整した。水6.50Lを添加し、24％水酸化ナトリウム水溶液 22mLでpHを4に調整した。6℃で1時間撹拌後、析出物を濾過し、エタノール水溶液(エタノール650mL/水 1.3L)およびトルエン 1.95Lで順次洗浄した。得られた湿晶を減圧乾燥し、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボン酸 589gを得た（結晶、(R)-(+)-スチレンオキシドより収率84.5％）。
1H NMR（NaOD+D2O,400MHz）δ（ppm） 7.16-7.02(m,10H)， 3.48(d,J=12.4,1H)，3.37(d,J=12.8,1H)， 3.30(q, J=8.4,1H), 2.87(t,J=7.6,1H), 2.77-2.66(m,3H), 2.39(t,J=8.8,1H).
MS（API-ES(Pos.)）(m/z):282[M+1]+
（５）十分に窒素置換した4つ口フラスコに、(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-カルボン酸 587g(2.09mol)およびトルエン 2.94Lを仕込んだ。1〜14℃で水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（登録商標Red-AlTM）/トルエン溶液(ca70％) 2.41kg(8.36mol)を滴下し、20〜30℃で3時間撹拌した。一方、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム 1.04kg/水 4.11L）を仕込んだ4つ口フラスコに、10〜20℃で反応液を滴下し、トルエン 147mLで洗い込んだ。18〜19℃で水 1.76Lを加え、有機層(上層)を分取した。分取した有機層を水 1.76Lおよび食塩水(食塩 352g/水 1.76L)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、[(3R,4S)-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-イル]メタノール524gを得た(結晶、収率93.9％、99.6％ee)．
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.32-7.17(m,10H), 3.72(dd,J=10.4,4.0,1H)，3.65-3.61(m，3H),3.24-3.17(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.48-2.37(m,2H).
MS（API-ES(Pos.)）(m/z):268[M+1]+ 
【００３５】
実施例２
十分に窒素置換した4つ口フラスコに、(R)-N-ベンジル-2-フェニルグリシノール2.00g(8.80mol)、アクリロニトリル8.40g(158mmol)及び酢酸528mg(8.80mmol)を仕込み、41時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出溶媒 酢酸エチル：n-ヘプタン=1：10→1：4）、油状物2.18g（収率88.4％）を得た。十分に窒素置換した３つ口フラスコに、得られた油状物988mg（3.57mmol）と酢酸エチル4.9mlを仕込んだ。2℃に冷却し、トリエチルアミン499mg(4.93mmol)を加えた。2〜17℃で塩化メタンスルホン酸484mg(4.28mmol)を添加し、25℃で3.5時間攪拌した。4℃に冷却し、4-10℃で水3mlを加え、有機層（上層）を分取した。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム150mg/水3mL)および食塩水(食塩 600mg/水3mL)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し3-{ベンジル[(2S)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリル1.06gを得た(油状物、収率101％）。
なお、得られた3-{ベンジル[(2S)-2-クロロ-2-フェニルエチル]アミノ}プロパンニトリルはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、構造確認した。
1H NMR（CDCl3,400MHz）δ（ppm） 7.36-7.23(m,10H)， 4.80(t,J=6.8,1H)， 3.74(d,J=13.6,1H)，3.68(d，J=13.6，1H), 3.14(dd,J=14.2,6.8,2H), 2.85(t,J=6.8,2H), 2.31-2.25(m,2H).
MS（API-ES(Pos.)）(m/z):263 [M-Cl]+
【産業上の利用可能性】
【００３６】
上記に述べたように、本発明の製造法によれば光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）、及び、その中間体、特に鍵中間体である光学活性クロロ化合物（３）を効率よく製造することができる。本発明の製造法により得られた光学活性ピロリジン化合物（７）及び（８）は、医薬、特にカルシウム感受性受容体作動薬の製造中間体として有用である。
【国際調査報告】
2010119848.tif 000027
2010119848.tif 000028
2010119848.tif 000029
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