【事件の表示】
　特許第３０７０７４０号「３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法。」の請求項１ないし２に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０７０７４０号の請求項１に係る特許を維持する。
【理　由】
I 　手続の経緯
　特許第３０７０７４０号の請求項１ないし２に係る発明についての出願は、平成２年２月７日に出願した特願平２−２７４６５号の一部を平成１０年１２月２５日に新たな特許出願としたものであって、平成１２年５月２６日に特許権の設定登録がされ、その後、北野英雄より特許異議の申立てがされ、取消理由の通知がされ、その指定期間内である平成１３年１１月５日に訂正請求がされたものである。
II　訂正の適否についての判断
１　訂正の内容
ア　訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項２を削除する。
イ　訂正事項ｂ
　明細書段落【0063】及び【0068】の「実施例４」を、「参考例１」と訂正する。
ウ　訂正事項ｃ
　明細書段落【0068】の「参考例」を、「参考例２」と訂正する。
エ　訂正事項ｄ
　明細書段落【0069】の「結晶６６．５ｇっっｚ８純」を、「結晶６６．５ｇ（純」と訂正する。
２　訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記訂正事項ａは、請求項を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする明細書の訂正に該当し、訂正ｂ、ｃは上記訂正事項ａとの整合を図るものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とする明細書の訂正に該当し、訂正事項ｄは誤記の訂正を目的とする明細書の訂正に該当し、いずれも、新規事項の追加には該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
３　むすび
　したがって、上記訂正は、特許法第１２０条の４第３項において準用する平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第１２６条第１項ただし書及び第２項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
III　特許異議の申立てについての判断
１　異議申立ての理由の概要
　異議申立人は、甲第１号証の１（特願昭６２−１５９７１２号、特公平６−１０１５９号公報参照）、甲第１号証の２（特開昭６４−６２３５号公報）及び特開平１−２６８６６２号公報を提示し、訂正前の請求項１に係る発明は、先願である甲第１号証の１に記載された発明と同一であるか、あるいは甲第１号証の２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、また、訂正前の請求項２に係る発明は、甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、訂正前の請求項１ないし２に係る発明についての特許は、特許法第３９条第１項又は第２９条第２項の規定に違反してされたものであり、取り消すべきものである旨主張している。
２　本件発明
　上記IIで示したように上記訂正が認められるから、本件請求項１に係る発明（以下「本件発明」という。）は、訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものである。
「【請求項１】４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸を水性溶媒中で加熱脱炭酸して３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造する方法において、４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸１モルに対して０．８〜２当量のアルカリ性物質を用い、常圧下に加熱することを特徴とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法。」
３　甲号各証に記載された発明
　甲第１号証の１（特願昭６２−１５９７１２号、特公平６−１０１５９号公報参照）には「４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸を水性溶媒中で加熱脱炭酸反応して、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造するに際して、触媒としての酸又はアルカリ性物質の存在下に、該反応を行うことを特徴とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法。」（特許請求の範囲）、「当該化合物（３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の意）は４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸を酸あるいはアルカリ性物質等の触媒の存在下で加熱することによって脱炭酸反応をおこなわせしめ製造できることを見いだした。」（２頁左欄１〜５行）、「触媒として特にアルカリ性物質を使用する場合、反応に供するアルカリ量は、４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸１モルに対し、０．０１〜０．４モルの範囲で仕込むのがよい。」（２頁左欄２３〜２７行）、「本発明において、反応は常圧下、加圧下または減圧下のいずれで行なってもよいが、・・・また特にアルカリ性物質を使用する場合、反応は加圧下で行なうのが望ましく」（２頁左欄３６〜４０行）と記載され、実施例３には４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸１モルに対し、２当量のアルカリ性物質を用い、還流下に反応させて３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造する例が示されている。
　甲第１号証の２（特開昭６４−６２３５号公報）には「本発明の製造方法を具体的に示せば４−ヒドロキシトリフルオロフタル酸を水性溶媒中９０〜２００℃の温度範囲で酸あるいはアルカリ性物質等の触媒の存在下に加熱することによって、脱炭酸反応を行なわせしめ、新規な３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を高い収率で製造できる。」（２頁左上欄３〜９行）、「触媒として特にアルカリ性物質を使用する場合、反応に供するアルカリ量は、４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸１モルに対し、０．０１〜０．４モルの範囲で仕込むのがよい。」（２頁左上欄１７行〜右上欄１行）、「本発明において、反応は常圧下、加圧下または減圧下のいずれで行なってもよいが、・・・また特にアルカリ性物質を使用する場合、反応は加圧下で行なうのが望ましく」（２頁右上欄１３〜１７行）と記載されている。
　甲第２号証（特開平１−２６８６６２号公報）には「テトラフルオロフタル酸をヒドロキシ化して３，４，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸を得、次いでこれを脱炭酸することを特徴とする２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸の製造方法。」（特許請求の範囲請求項１）、
「脱炭酸工程は、場合により触媒の存在下で実施することができる。」（５頁右上欄９、１０行）、「水性溶媒中で脱炭酸を実施する場合には、・・・真空ないし約１５気圧好ましくは１〜１０気圧の下で加熱処理する。」（６頁右上欄１２〜１７行）、「触媒の使用量は・・・出発原料１モルに対して、・・・アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩および有機酸塩では０．００２〜０．１モル好ましくは０．００５〜０．０５モルである。」（６頁右上欄１９行〜左下欄１１行）と記載されている。
４　対比・判断
（１）特許法第３９条第１項について
　本件発明と先願に係る甲第１号証の１記載の発明（以下「先願発明」という。）とを対比すると、両者は「４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸を水性溶媒中で加熱脱炭酸して３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造する方法」である点で一致し、本件発明が４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸１モルに対して０．８〜２当量のアルカリ性物質を用い、常圧加熱するのに対し、先願発明は出発原料に対するアルカリ性物質の使用割合及び常圧加熱することについては明記されていない点で相違する。
　 そこで、上記相違点について検討する。
　本件発明の上記相違点に係る技術的意義について、平成１３年１１月５日付け訂正明細書によれば、本件明細書には「Ｆ３ＨＰＡ（４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸の略称。以下同様。）を水性溶媒中で加熱脱炭酸反応させるに際して、該Ｆ３ＨＰＡ１モルに対して０．８〜２当量のアルカリ性物質を用いて常圧下で加熱するだけで工業的に十分な速度で反応が進行し、容易にＦ３ＨＢＡ（３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の略称。以下同様。）を製造することができるので耐圧反応装置を用いる必要はなく」（段落【0007】）、「ステンレス鋼製反応装置など安価な反応装置を用いて常圧で反応を行うことができるなどＦ３ＨＢＡの工業的製造法としては極めて優れた、新規な製造方法を提供する」（段落【0009】）、「アルカリ性物質の使用量が該上限値を超えて多過ぎては、目的物であるＦ３ＨＢＡの収率が低下する場合があり、一方、該下限値未満と少なすぎては反応速度が低下する傾向にある」（段落【0013】）と記載され、これらの記載によれば、アルカリ性物質の使用割合を特定し、かつ、常圧加熱反応させることにより、安価な反応装置を使用することができ、また反応速度を速くでき、さらに目的生成物の収率を上げることができるものと認められる。
　一方、特公平６−１０１５９号公報によれば、先願明細書には「触媒として特にアルカリ性物質を使用する場合、反応に供するアルカリ量は、４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸１モルに対し、０．０１〜０．４モルの範囲で仕込むのがよい。」（２頁左欄２３〜２７行）、「本発明において、反応は常圧下、加圧下または減圧下のいずれで行ってもよいが、・・・特にアルカリ性物質を使用する場合、反応は加圧下で行なうのが望ましく」（２頁左欄３６〜４０行）と記載されている。
　そうすると、先願明細書の記載内容及び本件出願当時の技術水準を考慮しても、特定量のアルカリ性物質を使用し、かつ、常圧加熱することが、当業者にとって周知技術ないし慣用手段であるとは認められない。そして、他にこの認定を覆す証拠は見出さない。しかも、本件発明はそのことにより上記した顕著な作用効果を奏するものである。
　ところで、特許法第２条によれば、発明は、自然法則を利用した技術的思想の創作のうち高度なものとされているから、発明が同一であるか否かの判断は技術的思想の同一性を判断することにより行われる。
　以上の点を総合的に考慮すると、先願明細書には、本件発明の技術的課題及びその解決のための特定量のアルカリ性物質を使用し、かつ、常圧加熱という構成から窺える技術的思想は開示されているとはいえないから、本件発明と先願発明とは異なる技術的思想を有するものであるといえる。
　なお、異議申立人は、先願発明である甲第１号証の１の実施例３には、反応を還流下に実施していること、収率が９６モル％であることが記載されているから、本件発明と先願発明とは、その反応時間及び収率において大差がない旨主張している。
　しかし、本件発明の技術的思想と先願発明の技術的思想は、異なるものといえるから、たとえ実施の態様が一部重複し得るとしても、技術的思想が異なる以上、両者は同一の発明であるとはいえない。よって、異議申立人の主張は採用できない。
　したがって、本件発明と先願発明とは同一の発明であるとはいえない。
（２）特許法第２９条第２項について
　甲第１号証の２は甲第１号証の１の特願昭６２−１５９７１２号の公開公報に相当するものであり、同証拠には、４−ヒドロキシトリフルオロフタル酸を水性溶媒中９０〜２００℃の温度範囲で酸あるいはアルカリ性物質等の触媒の存在下に加熱することによって、脱炭酸反応を行なわせしめ、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造することが記載されているが、上記したように、本件発明の技術的課題及びその解決のための構成を具体的内容とする技術的思想は開示されているとはいえない。
　そして、本件発明は、明細書記載の顕著な効果を奏するものである。
  したがって、本件発明は甲第１号証の２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
　また、甲第２号証は、訂正前の請求項２（今回の訂正請求により削除）に対する異議証拠として提出されたものであるところ、該甲第２号証の記載内容を検討しても、上記判断が左右されるものではない。
IV　むすび
　以上のとおりであるから、特許異議の申立ての理由及び証拠によっては、本件発明に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件発明に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
  よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年４月１９日（２００２．４．１９）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
１　訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項２を削除する。
２　訂正事項ｂ
　明細書段落【００６３】及び【００６８】の「実施例４」を、「参考例１」と訂正する。
３　訂正事項ｃ
　明細書段落【００６８】の「参考例」を、「参考例２」と訂正する。
４　訂正事項ｄ
　明細書段落【００６９】の「結晶６６．５ｇっっｚ８純」を、「結晶６６．５ｇ（純」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法。
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸を水性溶媒中で加熱脱炭酸して３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造する方法において、４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸１モルに対して０．８〜２当量のアルカリ性物質を用い、常圧下に加熱することを特徴とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、ニュ−キノロン系抗菌剤を始めとする医薬、農薬及び液晶材料等の中間原料として有用な３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法に関する。
　【０００２】
　【従来の技術】
　３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸（以下、Ｆ３ＨＢＡと略称することがある）の製造法に関してはいくつかの方法が知られており、例えば、特開昭６３−２６４４３９号公報及び特開昭６４−６２３５号公報には４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸（以下、Ｆ３ＨＰＡと略称することがある）の脱炭酸による製造法が提案されている。
　【０００３】
　しかしながら、特開昭６３−２６４４３９号公報記載の方法では、水の存在下、封管中で１４０℃まで加熱するといった自然発生圧下での反応であり、また、特開昭６４−６２３５号公報記載の方法では、触媒として酸性物質及びアルカリ性物質の存在下に反応を行っており、酸性物質使用の場合には、例えば、７０重量％硫酸水溶液といった極強酸性水溶液中、還流下に約１５０℃の温度条件での反応が開示され、一方、アルカリ性物質使用の場合には水溶媒中、Ｆ３ＨＰＡ１モルに対して０．０１〜０．４モル程度のアルカリ性物質の存在下、１３０〜１７０℃の温度で加圧下での反応を推奨するものである。
　【０００４】
　このようにこれらの提案は、強酸性水溶液中での高温反応あるいは加圧下の反応であるため、工業化に当たっては高価なグラスライニング反応装置または耐圧反応装置を使用しなければならない。
　【０００５】
　さらに、Ｆ３ＨＰＡ１モルに対して０．５モル程度のアルカリ性物質を含有する水溶媒中、常圧下、還流温度（約１０４℃）での反応では、反応速度が十分ではなく反応終了まで多大の時間を要するという問題があった。
　【０００６】
　【発明の解決しようとする問題点】
　本発明者等は、Ｆ３ＨＢＡの工業的製造に際して、従来技術の有していた、特に反応装置上の前記問題点を解消すべく研究を行った結果、
　【０００７】
　（１）Ｆ３ＨＰＡを水性溶媒中で加熱脱炭酸反応させるに際して、該Ｆ３ＨＰＡ１モルに対して０．８〜２当量のアルカリ性物質を用いて常圧下で加熱するだけで工業的に十分な速度で反応が進行し、容易にＦ３ＨＢＡを製造することができるので耐圧反応装置を用いる必要はなく、また、この場合の反応系のｐＨは約３〜８と中性に近いのでステンレス鋼製反応装置など安価な反応装置を用いることができること、
　【０００８】
　また、（２）テトラフルオロフタル酸（以下、Ｆ４ＰＡと略称することがある）とアルカリ性化合物とを水性溶媒中で加熱してヒドロキシル化反応させるに際して、アルカリ性化合物として水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属化合物とともに水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属化合物を用いてヒドロキシル化反応させ、得られる濾液に硫酸などの酸を添加して部分中和し、これを常圧下で加熱脱炭酸反応させるだけで、途中Ｆ３ＨＰＡを単離することなく容易にＦ３ＨＢＡを製造することができ、この際にも耐圧反応装置を用いる必要はなく、また、この場合の反応系のｐＨも約３〜８と中性に近いのでステンレス鋼製反応装置など安価な反応装置を用いることができること、などを見出し本発明を完成した。
　【０００９】
　すなわち本発明は、従来技術が有していた前述したような問題点を解消して、ステンレス鋼製反応装置など安価な反応装置を用いて常圧で反応を行うことができるなどＦ３ＨＢＡの工業的製造法としては極めて優れた、新規な製造方法を提供することである。
　【００１０】
　【問題を解決するための手段】
　本発明における第１の発明は、４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸を水性溶媒中で加熱脱炭酸して３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造する方法において、４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸１モルに対して１〜２当量のアルカリ性物質を用い、常圧下に加熱することを特徴とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法に関するものである。
　【００１１】
　上記第１の発明の脱炭酸反応において用いることのできるアルカリ性物質としては、アルカリ土類金属化合物を含有してなるアルカリ性化合物、すなわち、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム等のアルカリ土類金属酸化物；例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；例えば、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩；例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；などの無機アルカリ性化合物の外に、例えば、トリメチルアミン、ジメチルアミン、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリプロピルアミン、ジプロピルアミン、プロピルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン等のアミン類；などの有機アルカリ性化合物を用いることができる。しかしながら、工業的スケ−ル反応を行った場合の操作性、コスト、生成したＦ３ＨＢＡの単離の容易さなどの観点から、アルカリ金属化合物、中でも、水酸化ナトリウムの使用が最も好ましい。
　【００１２】
　上記のアルカリ性物質の使用量は、Ｆ３ＨＰＡ１モルに対して０．８〜２当量であることが必要であり、好ましくは１〜１．９５当量、特に好ましくは１．５〜１．９当量であるのがよい。
　【００１３】
　アルカリ性物質の使用量が該上限値を超えて多過ぎては、目的物であるＦ３ＨＢＡの収率が低下する場合があり、一方、該下限値未満と少なすぎては反応速度が低下する傾向にあるので、該アルカリ性物質の使用量は該使用量範囲内で適宜決定するのがよい。
　【００１４】
　前記第１の発明において用いることのできる水性溶媒としては、水、または、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒を使用でき、この水溶性有機溶媒の使用により、後記するようにこの第１の発明の脱炭酸反応を還流温度条件下で行う場合には、還流温度を調節することも可能である。
　【００１５】
　このような水溶性有機溶媒としては、水１００重量部に対して５０重量部以上溶解するものなら特に制限なく使用することができ、
　【００１６】
　例えば、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−ル、ｎ−もしくはｉ−プロピルアルコ−ル等の炭素数１〜３の脂肪族一価アルコ−ル；例えば、アリルアルコ−ル、フルフリルアルコ−ル等のその他の一価アルコ−ル；例えば、エチレングリコ−ル、１，２−プロピレングリコ−ル、１，３−プロピレングリコ−ル、グリセリン等の炭素数２〜３の脂肪族多価アルコ−ル；例えば、室温で液状のポリエチレングリコ−ル；例えば、エチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、エチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル等のエチレングリコ−ルと炭素数１〜４の脂肪族一価アルコ−ルとのモノもしくはジエ−テル化物；例えば、ジエチレングリコ−ルモノメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノエチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルモノブチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル等のジエチレングリコ−ルと炭素数１〜４の脂肪族一価アルコ−ルとのモノもしくはジエ−テル化物；例えば、１−グリセリンモノメチルエ−テル等のグリセリンと炭素数１〜３の脂肪族一価アルコ−ルとのモノエ−テル化物；例えば、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン等の環状エ−テル類；などの外に、例えば、アセトン、アセトニトリル、ラクトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホオキシド、ジエチルスルホオキシドなどのその他の水溶性有機溶媒を挙げることができる。
　【００１７】
　これらの有機溶剤は、それぞれ単独でまたは２種以上混合して用いることができる。これらの有機溶剤を用いる場合には、これらのうち、入手の容易性や経済的観点より脂肪族一価アルコ−ル類が特に好適に使用できる。
　【００１８】
　前記第１の発明における水性溶媒の使用量は、特に限定されるものではなく一般にこの発明における出発原料であるＦ３ＨＰＡの仕込み重量の０．５〜１０倍量程度の量であるが、１〜５倍量であるのが好ましく、１．５〜３倍量であるのが特に好ましい。
　【００１９】
　該水性溶媒の使用量が該下限値以上であれば、該Ｆ３ＨＰＡおよび生成物Ｆ３ＨＢＡが完全に溶解するので反応の操作が容易となり、また、該上限値以下であれば反応速度があまり低下することがないので該水性溶媒の使用量は、該範囲内で適宜決定するのが好ましい。
　【００２０】
　この脱炭酸反応は、一般に５０℃以上の温度で行うことができ、反応速度の速さの観点から７０℃〜水性溶媒の還流温度の範囲で反応させるのが好ましい。
　【００２１】
　反応時間は、特に制限されるものではないが、一般に１５分〜３０時間、好ましくは３０分〜１０時間程度の範囲で行うのがよい。
　【００２２】
　こうして得られた反応液は、Ｆ３ＨＢＡ塩の水性溶液であり、これに硫酸、塩酸等の無機酸の水溶液を加えてｐＨ約１〜４にした後、エ−テル、ｉ−プロピルエ−テル、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて常法により抽出し、得られる有機層を分液、濃縮、乾燥することにより目的とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を単離することができる。
　【００２３】
　得られたＦ３ＨＢＡは、必要に応じて、水性溶媒中でメチル化し次いでけん化することにより、抗菌剤等の原料として有用な３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造することができる。また、Ｆ３ＨＢＡを単離することなく、上記の反応液であるＦ３ＨＢＡ塩の水性溶液をそのまま用いて３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造することもできる。
　【００２４】
　本発明における第２の発明は、テトラフルオロフタル酸とアルカリ土類金属化合物を含んでなるアルカリ性化合物とを水性溶媒中で加熱して反応させ、次いで反応系中の沈澱物を濾別して、得られる濾液に酸を添加して部分中和した後、常圧下で加熱脱炭酸することを特徴とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法に関するものである。
　【００２５】
　上記第２の発明は、先ず、Ｆ４ＰＡとアルカリ土類金属化合物を含んでなるアルカリ性化合物とを水性溶媒中で加熱してヒドロキシル化反応させる。
　【００２６】
　上記の「アルカリ土類金属化合物を含んでなるアルカリ性化合物」としては、アルカリ土類金属化合物とアルカリ金属化合物とからなるものであるのが好ましい。該アルカリ土類金属化合物としては、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム等のアルカリ土類金属酸化物；例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩などが例示することができる。これらのうち、出発原料のＦ４ＰＡ及び生成物のＦ３ＨＰＡと水不溶性の塩を形成することのないマグネシウムまたはカルシウムの化合物が好ましく、入手が容易で且つフッ素イオンと最も難溶性の塩を作るカルシウムの化合物、例えば、マグネシウムまたはカルシウムの化合物の使用が好ましく、特にはカルシウムの化合物、例えば、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどの使用が好ましい。
　【００２７】
　上記のアルカリ土類金属化合物とともに用いることのできるアルカリ金属化合物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；などを例示することができる。これらのうち、入手の容易さや反応操作性の良さ、反応性の良さ等の観点から、水酸化ナトリウムの使用が最も好ましい。
　【００２８】
　アルカリ土類金属化合物として水酸化カルシウムを用い、これにアルカリ金属化合物として水酸化ナトリウムを併用した場合、このヒドロキシル化反応は次式１に従って進行するものと考えられる。
　【００２９】
　【化１】
　【００３０】
　上記アルカリ性化合物の使用量は、第２の発明の出発原料であるＦ４ＰＡ１モルに対して、一般に４〜３０当量であるが、前記第１の発明におけると同様の理由により、好ましくはアルカリ土類金属化合物１〜１０当量（より好ましくは１〜４当量、特に好ましくは１〜２当量）及びアルカリ金属化合物３〜２０当量（より好ましくは３〜１０当量、特に好ましくは３〜５当量）用いるのがよい。
　【００３１】
　アルカリ土類金属化合物の使用量が上記上限値以下であれば、副生する上記のアルカリ土類金属フッ化物及び未反応アルカリ土類金属化合物等の沈澱物の濾別に際して濾過性が低下することがなく、また、上記下限値以上であれば、該濾別により得られる濾液中の溶存フッ素イオン濃度を極微量に抑えることができるので、該アルカリ土類金属化合物の使用量は上記使用量範囲内で適宜決定するのが好ましい。
　【００３２】
　また、上記アルカリ金属化合物の使用量が上記上限値以下であれば、後記するＦ３ＨＰＡ塩の水性溶液からＦ３ＨＰＡを単離する工程で使用する酸の量や、本発明の第２の発明での、前記ヒドロキシル化反応に引き続いての脱炭酸反応に先立つ部分中和の工程において使用する酸の量が少なくてすみ、また、これらの工程における操作性、収率及び反応速度を高く保つことができ、また、上記下限値以上であれば、該ヒドロキシル化反応速度を高く保つことができるので、該アルカリ金属化合物の使用量は上記使用量範囲内で適宜決定するのが好ましい。
　【００３３】
　この第２の発明において用いることのできる水性溶媒としては、前記第１の発明におけると同様に、水、または、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒を使用でき、この水溶性有機溶媒の使用により、この第２の発明のヒドロキシル化反応を環流温度条件下で行う場合には、還流温度を調節することも可能である。
　【００３４】
　このような水溶性有機溶媒としては、第１の発明において例示したと同様のもの、すなわち、炭素数１〜３の脂肪族一価アルコ−ル類、その他の一価アルコ−ル類、炭素数２〜３の脂肪族多価アルコ−ル類、室温で液状のポリエチレングリコ−ル、エチレングリコ−ルと炭素数１〜４の脂肪族一価アルコ−ルとのモノもしくはジエ−テル化物、ジエチレングリコ−ルと炭素数１〜４の脂肪族一価アルコ−ルとのモノもしくはジエ−テル化物、グリセリンと炭素数１〜３の脂肪族一価アルコ−ルとのモノエ−テル化物、環状エ−テル類などを挙げることができ、これらはそれぞれ単独でまたは２種以上混合して用いることができる。これらの有機溶剤を用いる場合には、これらのうち、入手の容易性や経済的観点より脂肪族一価アルコ−ル類が特に好適に使用できる。
　【００３５】
　前記ヒドロキシル化反応の反応温度は、第１の発明の場合と同様に、一般に５０℃以上、好ましくは７０℃以上であり、特には、常圧下、７０℃〜水性溶媒の還流温度の範囲で反応させるのが好ましい。また反応時間は、一般に１５分〜２０時間、好ましくは３０分〜１０時間程度の範囲で行うのがよい。
　【００３６】
　反応終了後、反応液を、好ましくは０〜４０℃に冷却した後、副生するアルカリ土類金属フッ化物及び未反応のアルカリ土類金属化合物を主体とする沈澱物を濾別して除去する。
　【００３７】
　こうして得られた濾液は、Ｆ３ＨＰＡ塩の水性溶液であり、これに酸を添加して部分中和した後、引き続き常圧下で加熱して脱炭酸反応させ、目的物であるＦ３ＨＢＡを生成させる。
　【００３８】
　上記の酸としては、特に限定されるものではなく、例えば、酢酸、モノクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸；例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等の無機酸などアルカリ性を中和できるものならあらゆるものを使用できる。しかしながら、反応終了後のＦ３ＨＢＡの単離操作の容易さなどの観点から、硫酸、塩酸等の無機酸を用いるのが最も好ましい。
　【００３９】
　これらの酸の使用量としては、濾液中のＦ３ＨＰＡが次式２に示すようにカルボキシル基の１つが中和された二水素塩や、次式３に示すように２つのカルボキシル基が中和された一水素塩、または、これら両者の混合物の形態で存在するように添加するのがよい。
　【００４０】
　【化２】
　【００４１】
　【化３】
　【００４２】
　具体的には、濾液中に存在する過剰のアルカリ性化合物の量を滴定によって求め（ｘモル）、また、液体クロマトグラフィ−にて濾液中に溶解しているＦ３ＨＰＡ塩の量を測定し（ｙモル）、次式４に基づいて酸の使用量を計算する。
　【００４３】
　【化４】
　酸の使用量＝（ｘ＋ａｙ）当量　………４
　【００４４】
　式４中、ａの値としては１〜２．２とするのが好ましく、１．０５〜１．５とするのが特に好ましい。このａの値を該下限値以上とすることにより、目的物であるＦ３ＨＢＡの収率を高めることができるので好ましく、また、該上限値以下とすることにより、反応速度を高く保つことができるので該ａの値は該範囲内であるようにするのがよい。
　【００４５】
　この第２の発明における脱炭酸反応は、前記第１の発明の場合と同様、一般に５０℃以上の温度で行うことができ、反応速度の速さの観点から７０℃〜水性溶媒の還流温度の範囲で反応させるのが好ましい。
　【００４６】
　反応時間は、特に制限されるものではないが、一般に１５分〜３０時間、好ましくは３０分〜１０時間程度の範囲で行うのがよい。
　【００４７】
　こうして得られた反応液は、Ｆ３ＨＢＡ塩の水性溶液であり、これに硫酸、塩酸等の無機酸の水溶液を加えてｐＨ約１〜４にした後、エ−テル、ｉ−プロピルエ−テル、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて常法により抽出し、得られる有機層を分液、濃縮、乾燥することにより目的とする３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を単離することができる。
　【００４８】
　前記第２の発明の場合と同様に、得られたＦ３ＨＢＡは、必要に応じて、水性溶媒中でメチル化し次いでけん化することにより、抗菌剤等の原料として有用な３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造することができる。また、Ｆ３ＨＢＡを単離することなく、上記の反応液であるＦ３ＨＢＡ塩の水性溶液をそのまま用いて３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造することもできる。
　【００４９】　実施例
　以下、実施例、比較例及び参考例により本発明を一層詳細に説明する。
　【００５０】　製造例１
　攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けた１００ｍｌの四口フラスコに、テトラフルオロフタル酸（Ｆ４ＰＡ）２３．８ｇ（約０．１モル）、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液４９．６ｇ（約０．３１当量）及び水酸化カルシウム５．９２ｇ（約０．１６当量）を仕込み、加熱還流下（約１０４℃）にて４時間ヒドロキシル化反応させた。
　【００５１】
　反応の終点は液体クロマトグラフィ−（以下、ＬＣと略称することがある）にて確認した。反応終了後、反応液を室温（２０℃）に冷却し、副生している沈澱物を吸引濾過して除き、目的物４−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸（Ｆ３ＨＰＡ）塩の水溶液である濾液７６．２ｇを得た。
　【００５２】
　この濾液をＬＣにて分析したところ、収率９６．９％相当量のＦ３ＨＰＡ塩を確認した。
　【００５３】
　また、この濾液中のフッ素イオン濃度をイオンメ−タ−にて測定したところ、１２３ｐｐｍであった。
　【００５４】
　次に、この濾液に硫酸を加えてｐＨ１〜２としてからエ−テルにて抽出し、得られたエ−テル層を無水塩化カルシウムにて乾燥してから溶媒を減圧下留去することにより、目的物Ｆ３ＨＰＡの白色結晶２２．６ｇ（純度９８．２重量％、収率９４．０％）を得た。
　【００５５】
　得られたＦ３ＨＰＡの物性値は以下のとおりである。
　融点：１６３〜１６４℃
　質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋），２１８，１９２，１７５，１７４，１４７，１４６
　１９Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３溶媒、ＣＦ３ＣＯＯＨ内部標準）
　　　δ　＝　−６２．８ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１２．２Ｈｚ）
　　　　　　　−６４．３ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２０．８Ｈｚ）
　　　　　　　−７７．６ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２０．８Ｈｚ）
　【００５６】　実施例１
　攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けた５０ｍｌの四口フラスコに、Ｆ３ＨＰＡ５．０ｇ（約２１．２ミリモル）、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を仕込み、加熱還流下（約１０１℃）攪拌し脱炭酸反応させた。反応開始後所定時間毎に反応液をサンプリングし、ｐＨ（万能試験紙を使用）及び反応率（ＬＣ使用）のチェックを行った。結果を表１に示す。
　【００５７】　実施例２
　実施例１において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を仕込む代わりに、蒸留水１３ｇ及び該水酸化ナトリウム水溶液６．４４ｇ（約４０．３ミリ当量）を仕込む以外は実施例１と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を表１に示す。
　【００５８】
　２４時間反応後、反応液に硫酸を加えてｐＨ１〜２としてからエ−テルにて抽出し、得られたエ−テル層を無水塩化カルシウムにて乾燥してから溶媒を減圧下留去することにより、目的物Ｆ３ＨＢＡの白色結晶３．９９ｇ（純度９８．０重量％、収率９６．１％）を得た。
　【００５９】
　得られた３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸（Ｆ３ＨＢＡ）の物性値は以下のとおりである。
　融点：１３７．５〜１３８．５℃
　質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋），７５，１４７，１１９
　１９Ｆ−ＮＭＲ：（アセトン−ｄ６溶媒、ＣＦ３ＣＯＯＨ内部標準、プロトンデカップリング）
　δ　＝　−５７．４ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１４．７Ｈｚ）
　　　　　　−６６．４ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２０．８Ｈｚ）
　　　　　　−７３．９ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１４．７Ｎｚ、２０．８Ｈｚ）
　１９Ｆ−ＮＭＲ：（アセトン−ｄ６溶媒、ＣＦ３ＣＯＯＨ内部標準）
　　δ　＝　−５７．４ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ−ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１４．７Ｈｚ）
　　　　　　−６６．４ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，２０．８Ｈｚ）
　　　　　　−７３．９ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ−ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１４．７Ｈｚ，２０．８Ｈｚ）
　１９Ｆ−ＮＭＲ：（アセトン−ｄ６溶媒）
　　δ　＝　　７．３３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ−ｄ−ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１３．０Ｈｚ）
　　　　　　　　９．４ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｓ）
　【００６０】　実施例３
　実施例１において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を仕込む代わりに、蒸留水５ｇ及び該水酸化ナトリウム水溶液６．４４ｇ（約４０．３ミリ当量）を仕込む以外は実施例１と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を表１に示す。
　【００６１】　比較例１及び２
　実施例１において、蒸留水１７ｇ及び２５重量％水酸化ナトリウム水溶液３．３９ｇ（約２１．２ミリ当量）を仕込む代わりに、それぞれ蒸留水１８ｇ、１３ｇ；該水酸化ナトリウム水溶液１．７０ｇ（約１０．６ミリモル）、８．４８ｇ（約５３．０ミリモル）を仕込む以外は実施例１と同様にして脱炭酸反応を行った。結果を表１に示す。
　【００６２】
　【表１】
　【００６３】　
参考例１
　攪拌装置、温度計及び還流冷却管を付けた１Ｌの四口フラスコに、Ｆ４ＰＡ９５．２ｇ（約０．４モル）、蒸留水９５．２ｇ、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液２０５ｇ（約１．２８当量）及び水酸化カルシウム２２．２ｇ（約０．６当量）を仕込み、加熱還流下（約１０４℃）にて８時間ヒドロキシル化反応させた。反応液を室温（約２０℃）まで冷却した後、副生した沈澱を濾別した。沈澱は約２５ｍｌの蒸留水で洗浄し、洗浄液を濾液に合わせた。
　【００６４】
　得られた濾液３９０ｇをＬＣにて測定したところ、Ｆ３ＨＰＡ９３．５ｇ（約０．３９６モル；収率９９．０％）に相当するＦ３ＨＰＡの塩を確認した。
　【００６５】
　また、この濾液中のイオンメ−タ−測定によるフッ素イオン濃度は、１７８ｐｐｍであった。更にこの濾液中に存在する過剰なアルカリの量を電導度滴定により求めると、約０．２３０当量／Ｌであり、中和変曲点はｐＨ１０．０２であった。
　【００６６】
　次いでこの濾液のうち３８１ｇを秤取し、これに３５重量％塩酸水溶液５３．９ｇ（約０．５１７当量；濾液中の過剰のアルカリ分約０．０８７６当量と、Ｆ３ＨＰＡ含有量の１．１１倍当量すなわち約０．４２９当量の合計に相当する）を添加し、この水溶液を６時間還流下（約１０４℃）に加熱攪拌して脱炭酸反応させた。反応終了後得られた反応液をＬＣにて測定したところＦ３ＨＢＡ７４．５ｇ（約０．３８８モル；Ｆ４ＰＡに対する収率約９７．０％）に相当するＦ３ＨＢＡ塩が確認された。
　【００６７】
　更に反応液に硫酸を加えてｐＨ１〜２とし、エ−テルにて抽出を行ってこのエ−テル層を無水塩化カルシウムにて乾燥した後溶媒のエ−テルを減圧留去することにより、目的とするＦ３ＢＰＡの白色結晶６９．８ｇ（純度９７．９重量％、収率８９．０％）を得た。得られたＦ３ＨＢＡの物性値は実施例２と同様であった。
　【００６８】　参考例
２
　攪拌装置、温度計、還流冷却管及びｐＨメ−タ−を付けた２Ｌ四口フラスコに、
参考例１
　【００６９】
　このメチル化反応終了後反応液に２５重量％水酸化ナトリウム水溶液１４７．０ｇ（約０．９１９当量）を加え、５０℃にて１時間攪拌下にけん化反応を行った。けん化反応終了後、２５℃まで冷却し３５重量％塩酸水溶液１０５．３ｇ（約１．０１当量）を加え、生成した３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を塩析させて遠心分離し、次いで蒸留水２００ｍｌにて洗浄後６０℃にて乾燥することにより３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の結晶６６．５ｇ
（
　【００７０】
　得られた３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の物性値は以下のとおりである。
　融点：１１５．６〜１１６．４℃
　質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋），１８９，
　１９Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３溶媒、ＣＦ３ＣＯＯＨ内部標準、プロトンデカップリング）
　　δ　＝　−５１．０ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１４．７Ｈｚ）
　　　　　　−６３．１ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２０．８Ｈｚ）
　　　　　　−６４．９ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２０．８Ｈｚ）
　１９Ｆ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３溶媒、ＣＦ３ＣＯＯＨ内部標準）
　　δ　＝　−５１．０ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ−ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１４．７Ｈｚ）
　　　　　　−６３．１ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ−ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１４．７Ｈｚ，２０，８Ｈｚ）
　　　　　　−６４．９ｐｐｍ（１Ｆ，ｄ−ｄ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，２０．８Ｈｚ）
　Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３溶媒）
　　δ　＝　４．０８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）
　　　　　　７．５６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ−ｄ−ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１０．２Ｈｚ）
　　　　　　１１．４８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｓ）