(57)【要約】  本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。  式［Ｉ］【化１】2010107115.tif 000051で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
2010107115.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2010107115.tif 000050
（式中、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、一緒になってＣ3-4アルキレン基を形成してもよく、
Ａｒは、フェニル基、又はナフチル基を示し、
該フェニル基及びナフチル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基で置換されても良いＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6シアノアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、及びフェノキシ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよい）、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基及びシアノ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよく、
Ｙは、窒素原子、又は
式ＣＨを示し、
Ｚは、単結合、又は酸素原子を示し、
Ａは、単結合、又はＣ1-3アルキレン基を示し、
Ｅは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、フェニル基、又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いＣ1-3アルキレン基を示し、
Ｇは、酸素原子、硫黄原子、又は
式ＳＯ2を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す。）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｇが、酸素原子である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、及びフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6シアノアルキル基及びフェノキシ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよい）から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒが、フェニル基、又はナフチルであり、
該フェニル基及びナフチル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、１から５個のハロゲン原子で置換されても良いフェニル基、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基及びシアノ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよく、
Ｅが、Ｃ1-3アルキレン基であり、
Ｇが、酸素原子であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、水素原子である請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が水素原子であり、
Ｙが窒素原子である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が水素原子であり、
Ｙが式ＣＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｚ及びＡが単結合であり、
Ｅがメチレン基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒが、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、及びハロゲン原子から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。【０００４】
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。【０００５】
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、５員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の特許文献において報告がされている（特許文献１〜３、非特許文献５，６）。これらの特許文献１〜３及び非特許文献５，６に記載された化合物は、該アミド構造の窒素原子に、窒素含有基が結合していることを特徴とする化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０３７２１６
【特許文献２】ＷＯ２００６／１０６４２５
【特許文献３】ＷＯ２００８／０６５５００
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19 2974-2976
【非特許文献６】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010) 20 907-911
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。【００１１】
（１）
式［Ｉ］
【化１】
2010107115.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、一緒になってＣ3-4アルキレン基を形成してもよく、
Ａｒは、フェニル基、又はナフチル基を示し、
該フェニル基及びナフチル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基で置換されても良いＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6シアノアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、及びフェノキシ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよい）、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基及びシアノ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよく、
Ｙは、窒素原子、又は
式ＣＨを示し、
Ｚは、単結合、又は酸素原子を示し、
Ａは、単結合、又はＣ1-3アルキレン基を示し、
Ｅは、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、フェニル基、又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いＣ1-3アルキレン基を示し、
Ｇは、酸素原子、硫黄原子、又は
式ＳＯ2を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す。）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２）
Ｇが、酸素原子である、上記（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３）
Ａｒが、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、及びフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6シアノアルキル基及びフェノキシ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよい）から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル基である、上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）
Ａｒが、フェニル基、又はナフチルであり、
該フェニル基及びナフチル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、１から５個のハロゲン原子で置換されても良いフェニル基、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基及びシアノ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよく、
Ｅが、Ｃ1-3アルキレン基であり、
Ｇが、酸素原子であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、水素原子である、上記（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５）
Ｒ1がＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が水素原子であり、
Ｙが窒素原子である、上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）
Ｒ1が水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ2が水素原子であり、
Ｙが式ＣＨである、上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）
Ｚ及びＡが単結合であり、
Ｅがメチレン基である、上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）
Ａｒが、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、及びハロゲン原子から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル基である、上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（９）
上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
（１０）
上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。また、本発明化合物は、以下の試験例で示すように高い膜透過性を示すため、経口投与する医薬にとって重要である腸管吸収に優れることが期待される。さらに、本発明化合物は、以下の試験例で示すように、薬物の脳移行性を制御している排出トランスポーターであるＰ−糖タンパク質の基質として認識されないため、良好な脳移行性が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
【００１４】
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００１５】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
【００１６】
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」とは炭素数３〜６個のシクロアルコキシ基を示し、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
【００１７】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とはＣ1-6アルコキシ基を有するＣ1-6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、イソプロポキシプロピル基、1-メトキシエチル基、1-エトキシエチル基、２-メトキシプロピル基、２-エトキシプロピル基を挙げることができる。
【００１８】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基」とはヒドロキシ基を有するＣ1-6アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基を挙げることができる。
【００１９】
本明細書において用いる「Ｃ1-6シアノアルキル基」とはシアノ基を有するＣ1-6アルキル基を示し、例えば、シアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基、シアノブチル基、シアノペンチル基、シアノヘキシル基を挙げることができる。
【００２０】
本明細書において用いる「Ｃ3-4アルキレン基」とは、例えば、プロパン−１，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基などであり、「Ｃ1-3アルキレン基」とは、例えば、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基などである。
【００２１】
本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２２】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
【００２３】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
【００２４】
本明細書において用いる「Ｃ2-6アルコキシカルボニル基」とは炭素数２〜７個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００２５】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００２６】
本発明化合物において、好ましい化合物は以下の化合物である。
Ｒ1がＣ1-6アルキル基である化合物が好ましい。より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
Ｒ2が水素原子である化合物が好ましい。
Ａｒが、下記A群から選択される１から５個、より好ましくは１から２個の置換基で置換されたフェニル基である化合物が好ましい。また、その置換基の置換位置はメタ位及び／又はパラ位が好ましい。
ここで、A群は、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、及びフェニル基からなる［該フェニル基は、下記B群から選択される１から５個の置換基で置換されてもよい（ここでB群は、ハロゲン原子、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6シアノアルキル基及びフェノキシ基からなる）］。
また、Ａｒは、A群：Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、及びフェニル基（該フェニル基は、上記B群から選択される１から５個の置換基で置換されてもよい）から選択される１から２個の置換基で置換され、さらに任意にＣ1-6アルキル基で置換されてもよいフェニル基であってもよい。
Ａ群は、さらに好ましくは、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる。
Ｚが単結合である化合物が好ましい。
Ａが単結合である化合物が好ましい。
ＥがＣ2-7アルコキシカルボニル基又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いＣ1-3アルキレン基である化合物が好ましい。Ｅは、より好ましくはＣ1-3アルキレン基であり、さらに好ましくはメチレン基である。
Ｇが酸素原子である化合物が好ましい。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、水素原子である化合物が好ましい。
【００２７】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００２９】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００３０】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００３１】
式［Ｉ］の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００３２】
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００３３】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３４】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３５】
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
【００３６】
一般的製造法１
【化２】
2010107115.tif 000004
【００３７】
式中、Ａ1は単結合、又はＣ1-2アルキレン基を示し、Ｘ1はハロゲン原子又は水酸基を示し、その他の記号は前記と同義である。Ｃ1-2アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基である。
【００３８】
工程１：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（１）または化合物（２）と化合物（３）を還元的アミノ化反応に供することにより化合物（４）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
【００３９】
工程２：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（４）とＸ1がハロゲン原子である化合物（５）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。或いは化合物（４）とＸ1が水酸基である化合物（５）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
【００４０】
一般的製造法２
【化３】
2010107115.tif 000005
【００４１】
式中、Ｅ1は単結合、又はＣ2-7アルコキシカルボニル基、フェニル基、若しくはＣ1-6ヒドロキシアルキル基で置換されても良いＣ1-2アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。但しＥ1が単結合である場合、Ｚは単結合である。
【００４２】
工程３：化合物（５）と化合物（６）を用いて、一般的製造法１の工程１の方法により、化合物（７）を製造することができる。化合物（７）は、一般的製造法１中の化合物（４）に含まれる化合物である。
【００４３】
一般的製造法３
【化４】
2010107115.tif 000006
【００４４】
工程４：一般的製造法１の工程２と同様の手法により化合物（５）と化合物（８）より化合物（９）を製造することができる。
【００４５】
工程５：不活性溶媒中、還元剤を用いて、化合物（９）のアミドを還元しアミンに変換することで、化合物（７）を製造することができる。ここで、還元剤とは、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム（ルイス酸存在下又は非存在下）などである。
【００４６】
一般的製造法４
【化５】
2010107115.tif 000007
【００４７】
式中、Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、又はＣ1-6ハロアルキル基を示し、Ｌ1は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ基又はp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００４８】
工程６：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｒ1が水素原子である本発明化合物（Ｉ−１）と化合物（１０）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ-２）を得ることができる。
【００４９】
一般的製造法５
【化６】
2010107115.tif 000008
【００５０】
式中、Ａｒ1とは、フェニル基又はナフチル基（該フェニル基及びナフチル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基、及びシアノ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよい。）を示し、Ｘ2は、臭素原子、ヨウ素原子、またはトリフルオロメタンスルフォニルオキシ基を、Ａｒ2は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6シアノアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、及びフェノキシ基から選択される１から５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、又はピラゾリル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００５１】
工程７：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することにより本発明化合物（Ｉ−３）に対してＡｒ2の有機金属化合物を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−４）を得ることができる。
【００５２】
ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、塩化〔１，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホルフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができ、Ａｒ2の有機金属化合物とは、Ａｒ2ＭｇＣｌなどのＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤、Ａｒ2ＺｎＣｌなどの亜鉛反応剤、Ａｒ2とホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤やＡｒ2ＳｎＢｕ3などのスズ反応剤などが挙げられる。
【００５３】
一般的製造法６
【化７】
2010107115.tif 000009
【００５４】
式中、Ｒ1bは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示し、Ａｒ3は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、又は１Ｈ−ピラゾール−１−イル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００５５】
工程８：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、Ｒ1が水素原子でない本発明化合物（Ｉ−５）に対して、イミダゾールまたはピラゾールを銅触媒およびアミン配位子存在下反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−６）を得ることができる。
【００５６】
ここで、銅触媒とは、例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）などを挙げることができ、アミン配位子とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、フェナントロリンなどを挙げることができる。
【００５７】
一般製造法７
【化８】
2010107115.tif 000010
【００５８】
工程９：不活性溶媒中、酸化剤を用いて、化合物（１０）のスルフィドを酸化しスルホンに変換することで、化合物（１１）を製造することができる。ここで、酸化剤とは、過ヨウ素酸ナトリウム、過酢酸、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、オキソン、オゾン、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウムなどである。
【００５９】
一般製造法８
【化９】
2010107115.tif 000011
【００６０】
工程１０：一般的製造法７の工程９と同様の手法により本発明化合物（Ｉ−７）より本発明化合物（Ｉ−８）を得ることができる。
【００６１】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６２】
カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌを使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲル）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【００６３】
製造例及び実施例中記載のマイクロウエーブ反応装置は、以下の装置を用い実施した。
マイクロウエーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）
【００６４】
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）
【００６５】
実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １１．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００６６】
製造例、実施例、及び試験例中で使用した略語を以下に示す。
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＡＬＸ５４０７：Ｎ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩
【００６７】
製造例１  N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
【化１０】
2010107115.tif 000012
【００６８】
４−オキソ−１Ｈ−ピラン（２００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍL）溶液に、３−トリフルオロメトキシベンジルアミン（３８０ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ）を加えて１時間攪拌した。反応液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：９）で精製し、標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.82 - 1.89 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H) 7.08 - 7.38 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 275 ([M+H]+)
【００６９】
同様にして、以下の化合物を合成した。
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]エタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 1.71 (m, 7 H) 2.58 - 2.73 (m, 2 H) 3.37 (td, J=11.76, 1.98 Hz, 2 H) 3.77 - 4.01 (m, 5 H) 7.02 - 7.42 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 304 ([M+H]+)
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]メタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 - 1.33 (m, 2 H) 1.59 - 1.73 (m, 3 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 3.90 - 3.98 (m, 2 H) 7.03 - 7.35 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 290 ([M+H]+)
N-(3-クロロベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 1.56 (m, 2 H) 1.78 - 1.95 (m, 2 H) 2.61 - 2.81 (m, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.91 - 4.07 (m, 2 H) 7.18 - 7.40 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 226 ([M+H]+)
N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 - 1.58 (m, 2 H) 1.78 - 1.96 (m, 2 H) 2.62 - 2.83 (m, 1 H) 3.31 - 3.50 (m, 2 H) 3.84 - 4.07 (m, 4 H) 7.35 - 7.65 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 260 ([M+H]+)
N-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.82 - 1.89 (m, 2 H) 2.65 - 2.75 (m, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 3 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 276 ([M+H]+)
N-(2-フェノキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 2 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 3.00 - 3.07 (m, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.97 - 4.02 (m, 2 H) 4.06 - 4.11 (m, 2 H) 6.88 - 6.98 (m, 3 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 222 ([M+H]+)
N-(3-メトキシベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.32 - 1.57 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 2 H) 2.61 - 2.83 (m, 1 H) 3.29 - 3.51 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 5 H) 3.90 - 4.06 (m, 2 H) 6.74 - 6.97 (m, 3 H) 7.17 - 7.31 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 222 ([M+H]+)
N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.32 - 1.55 (m, 2 H) 1.75 - 1.94 (m, 2 H) 2.60 - 2.80 (m, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 3.90 - 4.06 (m, 2 H) 7.01 - 7.24 (m, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 244 ([M+H]+)
N-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 1.56 (m, 2 H) 1.77 - 1.95 (m, 2 H) 3.30 - 3.49 (m, 2 H) 3.84 (s, 2 H) 3.91 - 4.07 (m, 2 H) 7.07 - 7.22 (m, 1 H) 7.44 - 7.64 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 278 ([M+H]+)
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)エタノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1.82 - 1.88 (m, 2 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.61 - 3.68 (m, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 146 ([M+H]+)
N-[2-(2-クロロフェニル)エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.68 - 2.76 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 4 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.92 - 4.02 (m, 2 H) 7.13 - 7.36 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 240 ([M+H]+)
N-(4-ヨードベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 2 H) 2.63 - 2.73 (m, 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 7.08 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.25 Hz, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 318 ([M+H]+)
N-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H) 7.16 - 7.33 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 278 ([M+H]+)
N-ベンジルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 2.69 - 2.77 (m, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 192 ([M+H]+)
N-(ビフェニル-4-イルメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.51 (m, 2 H) 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.96 - 4.02 (m, 2 H) 7.31 - 7.47 (m, 5 H) 7.54 - 7.60 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 268 ([M+H]+)
N-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.81 - 1.88 (m, 2 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.35 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 294 ([M+H]+)
N-(3,5-ジクロロベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.81 - 1.88 (m, 2 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 7.24 (s, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 260 ([M+H]+)
N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.94 - 4.00 (m, 2 H) 7.16 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.00 Hz, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 276 ([M+H]+)
N-(3-ヨードベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.80 - 1.87 (m, 2 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 2 H) 7.05 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 318 ([M+H]+)
N-(3,4-ジクロロベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.80 - 1.87 (m, 2 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 260 ([M+H]+)
N-[3-ブロモ-4-フルオロベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.56 (m, 2 H) 1.77 - 1.93 (m, 2 H) 2.61 - 2.79 (m, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 3.91 - 4.06 (m, 2 H) 6.99 - 7.59 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 288 ([M+H]+)
N-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.51 (m, 2 H) 1.78 - 1.95 (m, 2 H) 2.45 - 2.81 (m, 3 H) 3.29 - 3.49 (m, 2 H) 3.85 - 4.05 (m, 4 H) 6.98 - 7.35 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 294 ([M+H]+)
N-[3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.51 (m, 2 H) 1.76 - 1.95 (m, 2 H) 2.44 - 2.81 (m, 3 H) 3.29 - 3.49 (m, 2 H) 3.84 (s, 2 H) 3.90 - 4.05 (m, 2 H) 6.11 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 - 7.39 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 258 ([M+H]+)
N-[1-(3-クロロフェニル)エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.27 - 1.41 (m, 5 H) 1.60 - 1.67 (m, 1 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.86 - 3.98 (m, 3 H) 7.15 - 7.34 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 240 ([M+H]+)
N-[2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.32 - 1.42 (m, 2 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 2.63 - 2.96 (m, 5 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 3.90 - 4.02 (m, 2 H) 7.02 - 7.17 (m, 3 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 290 ([M+H]+)
メチル N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアラニナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 1.47 (m, 2 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.88 - 2.97 (m, 2 H) 3.27 - 3.39 (m, 2 H) 3.57 - 3.68 (m, 4 H) 3.83 - 3.94 (m, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H)
N-(ジフェニルメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 ？ 1.44 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 2.59 - 2.67 (m, 1 H) 3.25 - 3.36 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 2 H) 5.04 (s, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 4 H) 7.34 - 7.43 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 268 ([M+H]+)
N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.19 (s, 3 H) 1.25 (s, 3 H) 1.25 - 1.34 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.81 - 2.88 (m, 1 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.73 - 3.82 (m, 3 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 316, 318 ([M+H]+)
N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.15 (d, J=6.42 Hz, 4 H) 1.37 - 1.61 (m, 4 H) 3.04 - 3.07 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 316, 318 ([M+H]+)
N-[3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.31 - 0.37 (m, 2 H) 0.59 - 0.68 (m, 2 H) 1.19 - 1.49 (m, 4 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 4 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 6.73 - 7.25 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 262 ([M+H]+)
N-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.57 - 1.66 (m, 2 H) 1.75 - 1.95 (m, 8 H) 2.69 - 2.76 (m, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.94 - 4.00 (m, 2 H) 4.74 - 4.79 (m, 1 H) 6.72 - 7.23 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 276 ([M+H]+)
N-[4-フルオロ-3-(3-メチルブトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 (d, J=6.88 Hz, 6 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 3 H) 2.69 - 2.76 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 4 H) 6.76 - 7.25 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 278 ([M+H]+)
N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.32 - 1.55 (m, 2 H) 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 2.59 - 2.79 (m, 1 H) 3.31 - 3.47 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 3.91 - 4.05 (m, 2 H) 7.00 - 7.58 (m, 3 H)
【００７０】
製造例２  N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化１１】
2010107115.tif 000013
【００７１】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エタノール（３．４５ｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３．００ｇ）、ＨＡＴＵ（１３．６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍＬ）とアセトニトリル（５２ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９８：２〜９６：４）で精製し、標題化合物（２．３４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.76 - 2.01 (m, 4 H) 3.38 - 4.10 (m, 11 H) 4.48 - 5.43 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 254 ([M+H]+)
【００７２】
同様にして、以下の化合物を合成した。
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 1.90 (m, 4 H) 3.35 - 3.56 (m, 2 H) 3.88 - 4.04 (m, 2 H) 4.59 - 5.95 (m, 3 H) 7.33 - 8.15 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 355 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 353 ([M-H]-)
N-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.68 - 2.18 (m, 4 H) 3.10 - 5.77 (m, 9 H) 7.15 - 8.23 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 335 ([M+H]+)
N-(ナフタレン-2-イルメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 - 1.90 (m, 4 H) 3.03 - 3.29 (m, 2 H) 3.73 - 5.47 (m, 5 H) 7.38 - 8.77 (m, 8 H)
(ESI neg.) m/z : 335 ([M-H]-)
N-(3-ヨードベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.91 (m, 4 H) 3.40 - 3.55 (m, 2 H) 3.93 - 4.05 (m, 2 H) 4.74 (s, 3 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 2 H) 7.98 - 8.26 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 413 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 411 ([M-H]-)
N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.94 (m, 4 H) 3.39 - 3.53 (m, 2 H) 3.80 - 4.05 (m, 5 H) 4.57 - 5.70 (m, 3 H) 6.69 - 7.05 (m, 3 H) 8.00 - 8.18 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 335 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 333 ([M-H]-)
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.60 - 1.89 (m, 4 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 3.94 - 4.05 (m, 2 H) 4.72 (s, 3 H) 7.04 - 7.17 (m, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 2 H) 7.93 - 8.25 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 355 ([M+H]+)
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.59 - 1.90 (m, 4 H) 3.39 - 3.53 (m, 2 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 4.73 (s, 3 H) 6.94 - 7.16 (m, 3 H) 8.00 - 8.29 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 323 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 321 ([M-H]-)
N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.52 - 2.00 (m, 4 H) 3.34 - 3.56 (m, 2 H) 3.90 - 4.09 (m, 2 H) 4.57 - 5.77 (m, 3 H) 6.98 - 7.25 (m, 2 H) 7.35 - 7.56 (m, 1 H) 7.99 - 8.31 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 381 ([M-H]-)
N-(3-フェノキシベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.57 - 1.91 (m, 4 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.89 - 4.05 (m, 2 H) 4.60 - 5.97 (m, 3 H) 6.81 - 7.35 (m, 10 H) 7.92 - 8.25 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 379 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 377 ([M-H]-)
N-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.92 (m, 4 H) 3.42 - 3.56 (m, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 2 H) 4.67 - 5.78 (m, 3 H) 7.03 - 7.16 (m, 3 H) 7.98 - 8.22 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 387 ([M-H]-)
N-(3-メチルベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.94 (m, 4 H) 2.24 - 2.37 (m, 3 H) 3.38 - 3.54 (m, 2 H) 3.91 - 4.04 (m, 2 H) 4.61 - 5.83 (m, 3 H) 6.93 - 7.23 (m, 4 H) 7.97 - 8.24 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 301 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 299 ([M-H]-)
N-(3-シアノベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.56 - 1.91 (m, 4 H) 3.41 - 3.56 (m, 2 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 4.67 - 5.89 (m, 3 H) 7.37 - 7.64 (m, 4 H) 7.92 - 8.26 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 312 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 310 ([M-H]-)
N-[3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.62 - 1.94 (m, 4 H) 3.37 - 3.53 (m, 2 H) 3.90 - 4.03 (m, 2 H) 4.60 - 5.84 (m, 3 H) 7.19 - 8.16 (m, 8 H) 8.64 - 8.74 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 364 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 362 ([M-H]-)
N-[3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.60 - 1.93 (m, 4 H) 3.40 - 3.56 (m, 2 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 4.78 (s, 3 H) 6.31 - 6.60 (m, 1 H) 6.97 - 7.17 (m, 3 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.93 - 8.21 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 353 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 351 ([M-H]-)
N-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 335 ([M+H]+)
N-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.87 (m, 4 H) 3.38 - 3.48 (m, 2 H) 3.88 - 4.02 (m, 2 H) 4.57 - 5.57 (m, 3 H) 6.28 - 6.64 (m, 2 H) 7.03 - 7.19 (m, 3 H) 8.02 - 8.25 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 419 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 417 ([M-H]-)
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.56 - 1.91 (m, 4 H) 3.33 - 3.54 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 4.74 (s, 3 H) 7.10 - 7.46 (m, 3 H) 7.99 - 8.34 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 405 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 403 ([M-H]-)
N-[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.70 - 1.97 (m, 4 H) 3.40 - 3.55 (m, 2 H) 3.92 - 4.05 (m, 2 H) 4.61 - 5.69 (m, 3 H) 6.92 - 7.31 (m, 3 H) 8.04 - 8.32 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 405 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 403 ([M-H]-)
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.65 - 1.94 (m, 4 H) 3.36 - 3.57 (m, 2 H) 3.90 - 4.06 (m, 2H) 4.58 - 5.89 (m, 3 H) 7.08 - 8.77 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 369 ([M-H]-)
N-[3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.27 - 0.38 (m, 2 H) 0.56 - 0.69 (m, 2 H) 1.17 - 1.34 (m, 1 H) 1.59 - 1.99 (m, 4 H) 3.40 - 3.56 (m, 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 4.57 - 5.97 (m, 3 H) 6.66 - 6.93 (m, 3 H) 7.12 - 7.24 (m, 1 H) 7.90 - 8.28 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 357 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 355 ([M-H]-)
N-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.51 - 1.99 (m, 12 H) 3.39 - 3.53 (m, 2 H) 3.92 - 4.03 (m, 2 H) 4.59 - 5.84 (m, 4 H) 6.67 - 6.87 (m, 3 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.99 - 8.23 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 369 ([M-H]-)
N-[4-フルオロ-3-(3-メチルブトキシ)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.89 - 0.99 (m, 6 H) 1.48 - 2.01 (m, 7 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H) 3.86 - 4.05 (m, 4 H) 4.57 - 5.88 (m, 3 H) 6.69 - 6.88 (m, 3 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H) 7.95 - 8.23 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 373 ([M+H]+)
【００７３】
製造例３  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
【化１２】
2010107115.tif 000014
【００７４】
Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２４２ｍｇ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１９４ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１３８ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．３３ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.97 (m, 4 H) 3.35 - 3.58 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 4.70 - 5.75 (m, 3 H) 6.75 - 7.66 (m, 7 H) 8.00 - 8.24 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 420 ([M+H]+)
【００７５】
同様にして、以下の化合物を合成した。
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 1.66 (m, 4 H) 1.92 - 2.14 (m, 1 H) 3.24 - 3.47 (m, 4 H) 3.90 - 4.16 (m, 4 H) 4.80 - 5.52 (m, 2 H) 7.09 - 7.41 (m, 4 H) 8.18 - 8.33 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 383 ([M-H]-)
N-(3,5-ジクロロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.91 (m, 4 H) 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.93 - 4.08 (m, 2 H) 4.64 - 5.81 (m, 3 H) 7.02 - 7.30 (m, 3 H) 7.96 - 8.27 (m, 1 H)
(ESI neg.) m/z : 354 ([M-H]-)
【００７６】
製造例４  N-(ナフタレン-2-イルメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
【化１３】
2010107115.tif 000015
【００７７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、２−ナフトアルデヒド（７７２ｍｇ）を加えて、３０分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５７ｇ）を加えて、４時間室温で攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌した後にクロロホルム層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、標題化合物（８２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.44 - 1.53 (m, 2 H) 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 4 H) 7.43 - 7.49 (m, 3 H) 7.74 - 7.77 (m, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 242 ([M+H]+)
【００７８】
同様にして、以下の化合物を合成した。
N-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.50 (m, 2 H) 1.77 - 1.95 (m, 2 H) 2.62 - 2.82 (m, 1 H) 3.29 - 3.49 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.87 - 4.06 (m, 5 H) 6.75 - 7.09 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 240 ([M+H]+)
N-(3,4-ジフルオロベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.47 (m, 2 H) 1.80 - 1.87 (m, 2 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 7.00 - 7.21 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 228 ([M+H]+)
N-(3−フェノキシベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.77 - 1.88 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 6.84 - 7.39 (m, 9 H)
(ESI pos.) m/z : 284 ([M+H]+)
N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 7.02 - 7.25 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 206 ([M+H]+)
3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.93 - 4.03 (m, 2 H) 7.37 - 7.71 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 217 ([M+H]+)
N-[3-(ピリジン-2-イル)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.85 - 1.92 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 2 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.72 - 7.88 (m, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 8.68 - 8.72 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 269 ([M+H]+)
N-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 1.88 (m, 4 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 2 H) 6.35 - 6.66 (m, 2 H) 7.15 - 7.28 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 324 ([M+H]+)
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.87 (m, 4 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 310 ([M+H]+)
N-[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.35 - 1.48 (m, 2 H) 1.77 - 1.88 (m, 2 H) 2.60 - 2.74 (m, 1 H) 3.30 - 3.42 (m, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.90 - 4.01 (m, 2 H) 7.04 - 7.33 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 310 ([M+H]+)
【００７９】
製造例５  N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン
【化１４】
2010107115.tif 000016
【００８０】
テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン（１．１６ｇ）のクロロホルム（５０ｍL）溶液に、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン（２．４１ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６．３６ｇ）を加えて終夜攪拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムでクロロホルム層を乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９９：１）で精製し、標題化合物（１．７２ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.46 - 1.66 (m, 2 H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 2.42 - 2.85 (m, 5 H) 3.77 (s, 2 H) 6.99 - 7.26 (m, 2 H) 7.49 - 7.59 (m, 1 H)
【００８１】
同様にして、以下の化合物を合成した。
N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 - 1.69 (m, 2 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 2.43 - 2.81 (m, 5 H) 3.88 (s, 2 H) 7.37 - 7.64 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 276 ([M+H]+)
N-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.47 - 1.69 (m, 2 H) 2.11 - 2.28 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.39 - 2.80 (m, 5 H) 3.79 (s, 2 H) 6.88 - 7.11 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 306 ([M+H]+)
【００８２】
製造例６  N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化１５】
2010107115.tif 000017
【００８３】
N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン（１．７２ｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．７１ｇ）ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６３ｇ）、ＨＯＢｔ（０．８７ｇ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．８ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．５５ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.65 - 2.27 (m, 4 H) 2.51 - 2.93 (m, 4 H) 3.64 - 3.81 (m, 3 H) 4.41 - 5.55 (m, 3 H) 6.93 - 7.62 (m, 5 H)
【００８４】
本発明化合物の製造に用いた原材料である３−シクロプロピルイミダゾール−３−カルボン酸は、Org. Lett., (2002) 4133.に記載の方法にて、3-N,N-(ジメチルアミノ)-2-イソシアノアクリル酸とシクロプロピルアミンから得たエチル  ３−シクロプロピルイミダゾール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌し加水分解したのち、減圧下濃縮したものをそのまま利用した。
エチル  ３−シクロプロピルイミダゾール−３−カルボキシレート
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 - 1.11 (m, 4 H) 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 1 H) 4.36 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 181 ([M+H]+)
【００８５】
実施例１  1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化１６】
2010107115.tif 000018
【００８６】
Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４５０ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。減圧下アセトニトリルを留去し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、溶媒を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、酢酸エチル）で精製し、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
【００８７】
実施例２  2-ブロモ-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化１７】
2010107115.tif 000019
【００８８】
Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１９０ｍｇ）、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ，ジイソプロピルエチルアミン（１９０ｍｇ）とアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下アセトニトリルを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：２）で精製し、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【００８９】
実施例３  1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【化１８】
2010107115.tif 000020
【００９０】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１８ｍｇ）を加えて１０分間攪拌し、ヨウ化メチル（３５μＬ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１：３）で精製し、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
【００９１】
実施例４  2-メトキシ-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化１９】
2010107115.tif 000021
【００９２】
２−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（１４ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を６０℃で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：１）とＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し標題化合物（６ｍｇ）を得た。
【００９３】
実施例５  N-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化２０】
2010107115.tif 000022
【００９４】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ）、ｐ−クロロフェノール（１１４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２１７ｍｇ）とテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）の混合物に、氷冷下ＤＩＡＤ（１７２μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１  および  ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：３〜１：９）で精製し、標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
【００９５】
実施例６  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
【化２１】
2010107115.tif 000023
【００９６】
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）とメタノール（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ去し、メタノールを減圧下留去し、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
【００９７】
実施例７  N-[(6-フルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化２２】
2010107115.tif 000024
【００９８】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ）、フェニルホウ酸（９２ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０ｍｇ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合物をマイクロウエーブ反応装置（１５０℃、１０分）で反応を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＬＣ（シリカゲル）（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【００９９】
実施例８  N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【化２３】
2010107115.tif 000025
【０１００】
N-(3-ヨードベンジル)-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド（１００ｍｇ）、イミダゾール（３８ｍｇ）、ヨウ化銅（９ｍｇ）、炭酸セシウム（３２１ｍｇ）、１，２−ジアミノシクロヘキサン（２３μL）とジオキサン（１ｍL）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。放冷後、クロロホルムを加えて希釈し、クロロホルム層を１２％アンモニア水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
【０１０１】
実施例９  メチル N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアラニナート
【化２４】
2010107115.tif 000026
【０１０２】
窒素雰囲気下、１−メチル−１H−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）とクロロホルム（５ｍL）の混合物に、塩化オキザリル（０．６ｍL）を加えた。これにDMFを１滴加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して固体（６７０ｍｇ）を得た。この固体（３１ｍｇ）を、メチル N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアラニナート（５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５１μL）とクロロホルム（０．５ｍL）に加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）で精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
【０１０３】
実施例１０  N-[1-ヒドロキシ-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-2-イル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化２５】
2010107115.tif 000027
【０１０４】
メチル N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアラニナート（５５ｍｇ）のエタノール（２．２ｍL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。氷冷下、反応液に１M塩酸を滴下し、室温で３０分間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し得られた残渣をTLC（シリカゲルプレート、クロロホルム／メタノール＝１０：１）とカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム）で精製し、標題化合物（４．９ｍｇ）を得た。
【０１０５】
実施例１１  N-[[6-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-3-イル]メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【化２６】
2010107115.tif 000028
【０１０６】
2'-フルオロ-5'-([[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)カルボニル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]メチル)ビフェニル-3-カルボン酸メチル  （３１８ｍｇ）、エタノール（１４ｍＬ）と水素化ホウ素ナトリウム（５３２ｍｇ）の混合物を１６時間加熱還流した。放冷後、水−アセトンを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、メタノール／クロロホルム＝１：９９〜３：９７）で精製し、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
【０１０７】
実施例１２  N-[[6-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-3-イル]メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【化２７】
2010107115.tif 000029
【０１０８】
N-[[6-フルオロ-3'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-3-イル]メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド（２６６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）とクロロホルム（３．０ｍＬ）の混合物にメタンスルホニルクロリド（４９μＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液に水およびクロロホルムを加えて、クロロホルム層をフェーズセパレーターで分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（９．３ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（３６２ｍｇ）を加えて、１００℃で１０時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、フェーズセパレーターでクロロホルム層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート、酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１９７ｍｇ）を得た。
【０１０９】
実施例１３  N-[[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化２８】
2010107115.tif 000030
【０１１０】
N-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド（４１２ｍｇ）、４−トリメトキシフェニルホウ酸（２２７ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１０ｍｇ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ）、トルエン（４ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）と水（２．６ｍＬ）の混合物をマイクロウエーブ反応装置（１５０℃、3０分）で反応を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）で精製し、標題化合物（４４２ｍｇ）を得た。
【０１１１】
実施例１４  1-メチル-N-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化２９】
2010107115.tif 000031
【０１１２】
N-[3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン（８３０ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３８０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８６０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４６０ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．９４ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜１０：９０）で精製し、標題化合物（８１０ｍｇ）を得た。
【０１１３】
実施例１５  N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-[[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
【化３０】
2010107115.tif 000032
【０１１４】
N-[[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル]-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド（２００ｍｇ）とエタノール（３ｍＬ）の混合物に、メタクロロ過安息香酸（１５６ｍｇ）を加え、室温で、一晩撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１６７ｍｇ）を得た。
【０１１５】
実施例１から１５で示した化合物及び実施例１から１５と同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１、表２−１から２−１２、及び表３−１から３−２に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から１５の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【０１１６】
【表１】
2010107115.tif 000033
表２−１から２−１２の化合物は下記式［ＩＩ］に示すＡｒ4とＡｒ5を有する化合物である。
【０１１７】
【化３１】
2010107115.tif 000034
【０１１８】
【表２−１】
2010107115.tif 000035
【０１１９】
【表２−２】
2010107115.tif 000036
【０１２０】
【表２−３】
2010107115.tif 000037
【０１２１】
【表２−４】
2010107115.tif 000038
【０１２２】
【表２−５】
2010107115.tif 000039
【０１２３】
【表２−６】
2010107115.tif 000040
【０１２４】
【表２−７】
2010107115.tif 000041
【０１２５】
【表２−８】
2010107115.tif 000042
【０１２６】
【表２−９】
2010107115.tif 000043
【０１２７】
【表２−１０】
2010107115.tif 000044
【０１２８】
【表２−１１】
2010107115.tif 000045
【０１２９】
【表２−１２】
2010107115.tif 000046
【０１３０】
【表３−１】
2010107115.tif 000047
【０１３１】
【表３−２】
2010107115.tif 000048
【０１３２】
試験例１  [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度  ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
【０１３３】
本発明化合物中、化合物５、６、８、９、１２、１４、１７、１９、２０、２６、２８、２９、３０、４４、４７、５２、６３、６８、７５、１０８、１１１、１１７のＩＣ50値は１μM以上であり、その他の化合物のＩＣ50値は１μMより小さかった。ＩＣ50値が１μＭより小さい化合物の中で、化合物１、２、１０、１３、１５、１６、２２から２５、３１、３４から３６、３９、４２、４５、４９、５３、５５、５７、５９から６１、６７、６９、７０、７３、７７から７９、８１、８４、８６から８９、９１、９３から９６、９９から１０５、１０７、１０９、１１２から１１４、１１８のＩＣ50値は０．１μＭより小さかった。５０ｎＭより小さい化合物の値を表４に示す。
【０１３４】
【表４】
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【０１３５】
試験例２  [膜透過性実験]
医薬品開発に当たって膜透過性は、経口投与する医薬の体内吸収率との観点から重要な要素の１つであり、膜透過性が高い化合物は医薬品として腸管からの良好な吸収が期待される（Pharmaceutical Research (2002) Vol.19, No.7, 921-925参照）。
【０１３６】
膜透過性試験は、PAMPA EvolutionTM（pION社）を用いてpION社の推奨プロトコールに準じて行った。すなわち，評価化合物溶液（評価化合物のDMSO溶液を各pH（4.0, 5.0, 6.2, 7.4）に調整したsystem solutionに添加し、希釈したもの）を調製し、人工脂質（GIT-0）で脂質二重膜を形成させたsandwichプレートの下段（Donor）に添加した。上段（Acceptor）にはacceptor sink bufferを添加し、一定時間経過後、Donor及びAcceptor溶液のUV測定から得られた化合物の累積透過量より膜透過係数Pe（×10-6cm/sec）を算出し、化合物の膜透過性を評価した。その結果、本願化合物Ｎｏ．２、５、１２、１５、１６，１８、２２、２４、２６、２７、３２、３３、３４、３５、５１、５５、５９、６０、６１、６６、７０、７１、７９、８６、８７、８９、９１、９５、９６、９９、１００、１０３、１０９及び１１０は、高透過性マーカー化合物であるメトプロロールの膜透過係数より高く、良好な膜透過性を示した。
【０１３７】
試験例３  [Ｐ−ｇｐの基質認識性試験]
中枢神経系に作用を及ぼす薬物は、一般に血中から脳内に移行することが、薬効の発現に重要である。血液脳関門には、薬物の移行性を制御している排出 (efflux) transporter として代表的なものにP-糖タンパク質 (P-glycoprotein, Ｐ−ｇｐ)が存在しており、Ｐ−ｇｐ はその基質となる薬物の脳移行を阻害している。したがって、医薬品開発においてＰ−ｇｐ の基質として認識されないことが、脳移行性の指標となる。
【０１３８】
Ｐ−ｇｐの基質認識性試験は、J Pharmacol. Exp. Ther. (1992) Vol. 263, No. 2, 840-845及びJ Biol. Chem. (1992) Vol. 267, No. 34, 24248-24252に記載の方法に準じて行った。すなわち、トランスウェル上に4日間培養したLLC-GA5-COL300細胞(ブタ腎由来培養腎上皮細胞株LLC-PK1由来Human MDR1 発現系)を用い、試験直前にウェル内をHank's balanced salt solution（HBSS）にて置換して試験に供した。評価化合物溶液(評価化合物のDMSO溶液をHBSSにて希釈し，最終濃度10μMに調整したもの)を，LLC-GA5-COL300細胞のDonor側に添加後、Acceptor側から一定量のHBSSを経時的に採取し、LC-MS/MSにて採取サンプル中の評価化合物濃度を測定した。
【０１３９】
Acceptor側への化合物の累積透過量より，Apical→Basal及びBasal→Apicalそれぞれの膜透過係数（×10-6 cm/sec）を算出し、その比（Efflux Ratio）からＰ−ｇｐの基質認識性を評価した。
【０１４０】
その結果、本願化合物No.１０と４９は、Nature Reviews Drug Discovery (2010), Vol. 9, 215-236に記載された判定基準において、Ｐ−ｇｐの基質として認識されないと判定され、良好な脳移行性が示唆された（Pharmaceutical Research (2001), Vol. 18, No. 12, 1660-1668参照）。この結果から、本願化合物は、中枢神経系に作用を及ぼす薬物として有効に用いられることが期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明化合物は、１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害作用を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。
【国際調査報告】
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