(57)【要約】【課題】      不整脈治療剤の提供。【解決手段】  式（I）【化１】2010018867.tif 000100〔式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してＣ1-6アルキル基などを意味し、Ｒ3は、水酸基などを意味し、Ｒ4は、水素原子などを意味し、Ｒ5は、水素原子などを意味し、ｍは、０〜４の整数であり、ｎは、０〜４の整数であり、Ｖは、単結合、ＣＲ12Ｒ13、ＮＲ14などを意味し、Ｒ6はＣ6-14アリールなどを意味し、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基などを意味する。〕であるベンゾピラン化合物。【選択図】    なし
2010018867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2010018867.tif 000095
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基により任意に置換されていてもよい。）又はＣ6-14アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基により任意に置換されていてもよい。）又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）を意味するか、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲ7（Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10はハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、、スルホ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はＣ6-14アリールカルボニル基を意味する。）により任意に置換されていてもよく、ｏは１〜３の整数を表し、ｏが２又は３の場合、Ｒ10は同じでも異なっていてもよい。）を意味する。）を意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化２】
2010018867.tif 000096
（式中、ｊは０〜７の整数を表し、ｋは０〜７の整数を表し、Ｇは、単結合、ＣＲ8Ｒ9（Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホニル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基若しくはＣ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味するか又はＲ8及びＲ9が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを意味する。）、ＮＲ11（Ｒ11は水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基又はＣ2-9ヘテロアリールカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、又はＣ2-9ヘテロアリールスルホニル基（該アリールスルホニル基及びヘテロアリールスルホニル基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、カルボキシル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基又はＣ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を意味する。）を意味し、
Ｒ3は、水酸基若しくはＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味するか、又はＲ4と一緒になって結合を意味し、
Ｒ4は水素原子を意味するか、又はＲ3と一緒になって結合を意味し、
ｍは０〜４の整数を意味し、
ｎは０〜４の整数を意味し、
Ｖは単結合、ＣＲ12Ｒ13（Ｒ12はＲ8と同様の意味を表し、Ｒ13はＲ9と同様の意味を表す。）、ＮＲ14（Ｒ14はＲ11と同様の意味を表す。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を意味し、
Ｒ5は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケニル基（該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ6-14アリールアミノ基、Ｃ2-9ヘテロアリールアミノ基（該アリールアミノ基及びヘテロアリールアミノ基は何れもｐ個のＲ15（Ｒ15はＲ10と同様の意味を表し、ｐはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｐ個のＲ18（Ｒ18はＲ10と同様の意味を表し、ｐはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）又はＣ2-9ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｐ個のＲ15（Ｒ15はＲ10と同様の意味を表し、ｐはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はＣ6-14アリールカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味し、
Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味する。
〕で表されるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｖが単結合であり、ｍが２又は３であり、ｎが０である請求項１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、ＶがＣＲ12Ｒ13（Ｒ12はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルキル基及びアルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水酸基を意味し、Ｒ13は水素原子を意味する。）であり、ｍが１又は２であり、ｎが０である請求項１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、ＶがＮＲ14（Ｒ14はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルキル基及びアルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水素原子を意味する。）であり、ｍが１又は２であり、ｎが０である請求項１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ6がＣ1-6アルキル基である請求項２、３又は４記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ6がＣ3-8シクロアルキル基である請求項２、３又は４記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ6がＣ6-14アリール基である請求項２、３又は４記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34を含むベンゼン環が、式（ＩＩ）
【化３】
2010018867.tif 000097
［式中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味し、
Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味する。］で表される請求項５、６又７記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ31がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又はニトロ基であり、
Ｒ32がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基又はアミノ基であり、
Ｒ33及びＲ34が水素原子である請求項８記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34を含むベンゼン環が、式（ＩＩＩ）
【化４】
2010018867.tif 000098
［式中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味し、
Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味する。］で表される請求項５、６又７記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ31がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）又はＣ1-6アルキルカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基（該アリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基であり、
Ｒ32がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基又はカルバモイル基であり、
Ｒ33及びＲ34が水素原子であり、
Ｒ32がニトロ基である場合Ｒ31はアミノ基ではない、で表される請求項１０記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34を含むベンゼン環が、式（ＩＶ）
【化５】
2010018867.tif 000099
［式中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味し、
Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味する。］で表される請求項５、６又７記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ31がニトロ基又はアミノ基であり、
Ｒ32がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基又はＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基であり
Ｒ33及びＲ34が水素原子である請求項１２記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
１−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝プロパン−２−オン、１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オン、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，７−ジオール、６−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，７−ジオール、２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，６−ジオール、７−ブロモ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル、６−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル、６−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキサミド、３−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸エチル、２，２−ジメチル−７−ニトロ−６−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、２，２−ジメチル−７−ニトロ−６−（３−ニトロフェニル）−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸、７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル、６−ブロモ−２，２，５−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、Ｎ−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝アセトアミド、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、８−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、５−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−ブロモ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、５−ブロモ−８−メトキシ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール又は６−ブロモ−２，２，５，７−テトラメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。 
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１４の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不応期延長作用を有するベンゾピラン化合物に関するものであり、ヒトを含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられるものである。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾピラン誘導体としてはクロマカリムに代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘導体が知られている（例えば、特許文献１参照。）。これらクロマカリムに代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘導体はＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルを開口し、高血圧や喘息の治療に有効であることが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈の治療に関しては言及されていない。
又、不応期延長作用を有するベンゾピラン化合物として、置換ベンゾピラン誘導体等が報告されている（例えば、特許文献２参照）。しかし、本願記載化合物について具体的な記述はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭５８-６７６８３号公報
【特許文献２】特開２００３−８１９６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばＶａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓによる抗不整脈薬分類の１群薬や、３群に属するｄ−ソタロール、ドフェチライドなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が治療上の課題になっており、より副作用の少ない薬剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ベンゾピラン化合物を鋭意探索した結果、驚くべきことに式（I）で表される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見いだし、本発明を完成した。【０００６】
すなわち本発明は以下によって構成されるものである。
１．  式（I）
【化１】
2010018867.tif 000003
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基により任意に置換されていてもよい。）又はＣ6-14アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基により任意に置換されていてもよい。）又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）を意味するか、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲ7（Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10はハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、、スルホ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はＣ6-14アリールカルボニル基を意味する。）により任意に置換されていてもよく、ｏは１〜３の整数を表し、ｏが２又は３の場合、Ｒ10は同じでも異なっていてもよい。）を意味する。）を意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化２】
2010018867.tif 000004
（式中、ｊは０〜７の整数を表し、ｋは０〜７の整数を表し、Ｇは、単結合、ＣＲ8Ｒ9（Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホニル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基若しくはＣ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味するか又はＲ8及びＲ9が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを意味する。）、ＮＲ11（Ｒ11は水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基又はＣ2-9ヘテロアリールカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、又はＣ2-9ヘテロアリールスルホニル基（該アリールスルホニル基及びヘテロアリールスルホニル基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、カルボキシル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基又はＣ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のＲ10（Ｒ10及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を意味する。）を意味し、
Ｒ3は、水酸基若しくはＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味するか、又はＲ4と一緒になって結合を意味し、
Ｒ4は水素原子を意味するか、又はＲ3と一緒になって結合を意味し、
ｍは０〜４の整数を意味し、
ｎは０〜４の整数を意味し、
Ｖは単結合、ＣＲ12Ｒ13（Ｒ12はＲ8と同様の意味を表し、Ｒ13はＲ9と同様の意味を表す。）、ＮＲ14（Ｒ14はＲ11と同様の意味を表す。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を意味し、
Ｒ5は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケニル基（該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ6-14アリールアミノ基、Ｃ2-9ヘテロアリールアミノ基（該アリールアミノ基及びヘテロアリールアミノ基は何れもｐ個のＲ15（Ｒ15はＲ10と同様の意味を表し、ｐはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｐ個のＲ18（Ｒ18はＲ10と同様の意味を表し、ｐはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）又はＣ2-9ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｐ個のＲ15（Ｒ15はＲ10と同様の意味を表し、ｐはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はＣ6-14アリールカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）
、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味し、
Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味する。
〕で表されるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【０００７】
２．  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｖが単結合であり、ｍが２又は３であり、ｎが０である１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３．  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、ＶがＣＲ12Ｒ13（Ｒ12はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルキル基及びアルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水酸基を意味し、Ｒ13は水素原子を意味する。）であり、ｍが１又は２であり、ｎが０である１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４．  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、ＶがＮＲ14（Ｒ14はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルキル基及びアルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水素原子を意味する。）であり、ｍが１又は２であり、ｎが０である１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５．  Ｒ6がＣ1-6アルキル基である２、３又は４記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６．  Ｒ6がＣ3-8シクロアルキル基である２、３又は４記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７．  Ｒ6がＣ6-14アリール基である２、３又は４記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【０００８】
８．  Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34を含むベンゼン環が、式（ＩＩ）
【化３】
2010018867.tif 000005
［式中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味し、
Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味する。］で表される５、６又７記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
９．  Ｒ31がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又はニトロ基であり、
Ｒ32がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基又はアミノ基であり、
Ｒ33及びＲ34が水素原子である８記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１０．  Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34を含むベンゼン環が、式（ＩＩＩ）
【化４】
2010018867.tif 000006
［式中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味し、
Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味する。］で表される５、６又７記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【０００９】
１１．  Ｒ31がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）又はＣ1-6アルキルカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基（該アリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基であり、
Ｒ32がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基又はカルバモイル基であり、
Ｒ33及びＲ34が水素原子であり、
Ｒ32がニトロ基である場合Ｒ31はアミノ基ではない、で表される１０記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００１０】
１２．  Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34を含むベンゼン環が、式（ＩＶ）
【化５】
2010018867.tif 000007
［式中、Ｒ31及びＲ32はそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味し、
Ｒ33及びＲ34はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子又はＣ1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16はＲ10と同様の意味を表し、ｑはｏと同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホ基で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ2-9ヘテロアリールカルボニル基（該アリール基、ヘテロアリール基、アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基又はカルボキシル基を意味する。］で表される５、６又７記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１３．  Ｒ31がニトロ基又はアミノ基であり、
Ｒ32がＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基又はＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基であり
Ｒ33及びＲ34が水素原子である１２記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００１１】
１４．  １−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝プロパン−２−オン、１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オン、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，７−ジオール、６−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，７−ジオール、２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，６−ジオール、７−ブロモ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル、６−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル、６−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキサミド、３−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸エチル、２，２−ジメチル−７−ニトロ−６−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、２，２−ジメチル−７−ニトロ−６−（３−ニトロフェニル）−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸、７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル、６−ブロモ−２，２，５−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、Ｎ−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン���８−イル｝アセトアミド、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、８−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、５−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、６−ブロモ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール、５−ブロモ−８−メトキシ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール又は６−ブロモ−２，２，５，７−テトラメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００１２】
１５．
１〜１４の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
１６．
１〜１４の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具体的に説明する。
なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチルを、「Ｅｔ」はエチルを、「Ｐｒ」はプロピルを、「Ｍｓ」はメタンスルホニルを、「Ｐｈ」はフェニルを、「Ａｃ」はアセチルを意味する。【００１４】
Ｃ1-6アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル及び３，３−ジメチル−ｎ−ブチル等が挙げられる。
好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びｎ−ブチルが挙げられる。【００１５】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。【００１６】
Ｃ1-6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ及び３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ等が挙げられる。
好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシが挙げられる。【００１７】
Ｃ6-14アリール基としては、フェニル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル、α−ナフチル、β−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル及び９−フェナントリル等が挙げられる。
好ましくは、フェニルが挙げられる。【００１８】
Ｃ2-9ヘテロアリール基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる５〜７員環までのＣ2-6単環式複素環基及び構成原子数が８〜１０までのＣ5-9縮合二環式複素環基が含まれる。【００１９】
５〜７員環までのＣ2-6単環式複素環基としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基及び３−１，２，５−チアジアゾリル基等が挙げられる。【００２０】
構成原子数が８〜１０までのＣ5-9縮合二環式複素環基としては、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２、７−ナフチリジニル基、３−２，７−ナフチリジニル基、４−２，７−ナフチリジニル基、１−２，６−ナフチリジニル基、３−２，６−ナフチリジニル基、４−２，６−ナフチリジニル基、２−１，８−ナフチリジニル基、３−１，８−ナフチリジニル基、４−１，８−ナフチリジニル基、２−１，７−ナフチリジニル基、３−１，７−ナフチリジニル基、４−１，７−ナフチリジニル基、５−１，７−ナフチリジニル基、６−１，７−ナフチリジニル基、８−１，７−ナフチリジニル基、２−１，６−ナフチリジニル基、３−１，６−ナフチリジニル基、４−１，６−ナフチリジニル基、５−１，６−ナフチリジニル基、７−１，６−ナフチリジニル基、８−１，６−ナフチリジニル基、２−１，５−ナフチリジニル基、３−１，５−ナフチリジニル基、４−１，５−ナフチリジニル基、６−１，５−ナフチリジニル基、７−１，５−ナフチリジニル基、８−１，５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基及び７−プテリジニル基等が挙げられる。
好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル及び基４−ピリジル基が挙げられる。【００２１】
Ｃ1-6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｃ−ブチルアミノ、１−ペンチルアミノ、２−ペンチルアミノ、３−ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｔ−ペンチルアミノ、ｃ−ペンチルアミノ、１−ヘキシルアミノ、２−ヘキシルアミノ、３−ヘキシルアミノ、ｃ−ヘキシルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ及び３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ及びｎ−ブチルアミノが挙げられる。【００２２】
ジＣ1-6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ、ジ−ｃ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−ブチルアミノ、ジ−ｓ−ブチルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｃ−ブチルアミノ、ジ−１−ペンチルアミノ、ジ−２−ペンチルアミノ、ジ−３−ペンチルアミノ、ジ−ｉ−ペンチルアミノ、ジ−ネオペンチルアミノ、ジ−ｔ−ペンチルアミノ、ジ−ｃ−ペンチルアミノ、ジ−１−ヘキシルアミノ、ジ−２−ヘキシルアミノ、ジ−３−ヘキシルアミノ、ジ−ｃ−ヘキシルアミノ、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｉ−プロピル）アミノ、メチル（ｃ−プロピル）アミノ、メチル（ｎ−ブチル）アミノ、メチル（ｉ−ブチル）アミノ、メチル（ｓ−ブチル）アミノ、メチル（ｔ−ブチル）アミノ、メチル（ｃ−ブチル）アミノ、エチル（ｎ−プロピル）アミノ、エチル（ｉ−プロピル）アミノ、エチル（ｃ−プロピル）アミノ、エチル（ｎ−ブチル）アミノ、エチル（ｉ−ブチル）アミノ、エチル（ｓ−ブチル）アミノ、エチル（ｔ−ブチル）アミノ、エチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（ｃ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｃ−プロピル）アミノ、ｉ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｉ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｓ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｓ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｓ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｓ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ及びｔ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ及びジ−ｎ−ブチルアミノが挙げられる。【００２３】
Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｉ−ブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、１−ペンチルカルボニルアミノ、２−ペンチルカルボニルアミノ、３−ペンチルカルボニルアミノ、ｉ−ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、ｔ−ペンチルカルボニルアミノ、１−ヘキシルカルボニルアミノ、２−ヘキシルカルボニルアミノ及び３−ヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ及びｎ−ブチルカルボニルアミノが挙げられる。【００２４】
Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｉ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｉ−ブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、１−ペンチルスルホニルアミノ、２−ペンチルスルホニルアミノ、３−ペンチルスルホニルアミノ、ｉ−ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、ｔ−ペンチルスルホニルアミノ、１−ヘキシルスルホニルアミノ、２−ヘキシルスルホニルアミノ及び３−ヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｉ−プロピルスルホニルアミノ及びｎ−ブチルスルホニルアミノが挙げられる。【００２５】
Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｉ−ブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、１−ペンチルアミノカルボニル、２−ペンチルアミノカルボニル、３−ペンチルアミノカルボニル、ｉ−ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、ｔ−ペンチルアミノカルボニル、１−ヘキシルアミノカルボニル、２−ヘキシルアミノカルボニル及び３−ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル及びｎ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。【００２６】
ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル基としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｓ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｃ−ブチルアミノカルボニル、ジ−１−ペンチルアミノカルボニル、ジ−２−ペンチルアミノカルボニル、ジ−３−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ネオペンチルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−１−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−２−ヘキシルアミノカルボニル及びジ−３−ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｃ−プロピルアミノカルボニル及びジ−ｎ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。【００２７】
Ｃ1-6アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、１−ペンチルカルボニル、２−ペンチルカルボニル、３−ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｔ−ペンチルカルボニル、１−ヘキシルカルボニル、２−ヘキシルカルボニル及び３−ヘキシルカルボニルが挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル及びｎ−ブチルカルボニルが挙げられる。【００２８】
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１−ペンチルオキシカルボニル、２−ペンチルオキシカルボニル、３−ペンチルオキシカルボニル、ｉ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、１−ヘキシルオキシカルボニル、２−ヘキシルオキシカルボニル及び３−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。【００２９】
Ｃ1-6アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル及びエタンスルホニルが挙げられる。【００３０】
Ｃ6-14アリールカルボニル基としては、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−シアノベンゾイル、ｏ−ビフェニリルカルボニル、ｍ−ビフェニリルカルボニル、ｐ−ビフェニリルカルボニル、α−ナフチルカルボニル、β−ナフチルカルボニル、１−アントリルカルボニル、２−アントリルカルボニル、９−アントリルカルボニル、１−フェナントリルカルボニル、２−フェナントリルカルボニル、３−フェナントリルカルボニル、４−フェナントリルカルボニル及び９−フェナントリルカルボニルが挙げられる。
好ましくは、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル及びｐ−シアノベンゾイルが挙げられる。【００３１】
Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、ｉ−ブトキシカルボニルアミノ、ｓ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、１−ペンチルオキシカルボニルアミノ、２−ペンチルオキシカルボニルアミノ、３−ペンチルオキシカルボニルアミノ、ｉ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ、ｔ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、１−ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ及び３−ヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。【００３２】
Ｃ6-14アリールカルボニルアミノ基としては、ベンゾイルアミノ、ｐ−メチルベンゾイルアミノ、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルアミノ、ｐ−メトキシベンゾイルアミノ、ｐ−クロルベンゾイルアミノ、ｐ−ニトロベンゾイルアミノ、ｐ−シアノベンゾイルアミノ、ｏ−ビフェニリルカルボニルアミノ、ｍ−ビフェニリルカルボニルアミノ、ｐ−ビフェニリルカルボニルアミノ、α−ナフチルカルボニルアミノ、β−ナフチルカルボニルアミノ、１−アントリルカルボニルアミノ、２−アントリルカルボニルアミノ、９−アントリルカルボニルアミノ、１−フェナントリルカルボニルアミノ、２−フェナントリルカルボニルアミノ、３−フェナントリルカルボニルアミノ、４−フェナントリルカルボニルアミノ及び９−フェナントリルカルボニルアミノが挙げられる。【００３３】
Ｃ3-8シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。【００３４】
Ｃ3-8シクロアルケニル基としては、１−ｃ−ペンテニル、２−ｃ−ペンテニル、３−ｃ−ペンテニル、１−メチル−２−ｃ−ペンテニル、１−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−１−ｃ−ペンテニル、２−メチル−２−ｃ−ペンテニル、２−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−４−ｃ−ペンテニル、２−メチル−５−ｃ−ペンテニル、２−メチレン−ｃ−ペンチル、３−メチル−１−ｃ−ペンテニル、３−メチル−２−ｃ−ペンテニル、３−メチル−３−ｃ−ペンテニル、３−メチル−４−ｃ−ペンテニル、３−メチル−５−ｃ−ペンテニル、３−メチレン−ｃ−ペンチル、１−ｃ−ヘキセニル、２−ｃ−ヘキセニル、３−ｃ−ヘキセニル、１−ｃ−ヘプチニル、２−ｃ−ヘプチニル、３−ｃ−ヘプチニル、４−ｃ−ヘプチニル、１−ｃ−オクチニル、２−ｃ−オクチニル及び３−ｃ−オクチニル、４−ｃ−オクチニル等が挙げられる。
好ましくは１−ｃ−ペンテニル、２−ｃ−ペンテニル、３−ｃ−ペンテニル、１−ｃ−ヘキセニル、２−ｃ−ヘキセニル及び３−ｃ−ヘキセニルが挙げられる。【００３５】
本発明に用いられる化合物の置換基の好ましい具体例について説明する。
Ｒ1及びＲ2の好ましい具体例としては、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はアルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又は結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ又は
【化６】
2010018867.tif 000008
（式中、ｊは１〜３の整数を表し、ｋは０〜３の整数を表し、Ｇは、単結合、ＣＲ8Ｒ9（Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はＣ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、ＮＲ11（Ｒ11は水素原子又はＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基で任意に置換されていても良い。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を意味する。）が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2のさらに好ましい具体例としてはメチル基が挙げられる。【００３６】
Ｒ3の好ましい具体例としては、水酸基又はＲ4と一緒になって結合が挙げられる。
Ｒ3のさらに好ましい具体例としては、水酸基が挙げられる。
Ｒ4の好ましい具体例としては、水素原子又はＲ3と一緒になって結合が挙げられる。
Ｒ4のさらに好ましい具体例としては、水素原子が挙げられる。
Ｒ5の好ましい具体例としては、メチル基又は水素原子が挙げられる。
Ｒ5のさらに好ましい具体例としては、水素原子が挙げられる。【００３７】
Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−におけるｍとｎとＶの組み合わせは、好ましくはＶが単結合であり、ｍが２若しくは３であり、ｎが０であるか、ＶがＣＲ12Ｒ13（Ｒ12はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルキル基及びアルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水酸基を意味し、Ｒ13は水素原子を意味する。）であり、ｍが１又は２であり、ｎが０であるか、又はＶがＮＲ14（Ｒ14はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該アルキル基及びアルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は水素原子を意味する。）であり、ｍが１又は２であり、ｎが０である。ｍとｎとＶの組み合わせは、より好ましくはＶが単結合であり、ｍが２若しくは３であり、ｎが０であり、さらに好ましくは、Ｖが単結合であり、ｍが２であり、ｎが０である。
Ｒ6の好ましい具体例としては、Ｃ6-14アリール基（該アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子により置換されている。）、Ｃ2-9ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基が挙げられる。より好ましくはＣ6-14アリール基（該アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子により置換されている。）であり、さらに好ましくはフェニル基（該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子により置換されている。）である。
Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6の好ましい具体例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化７】
2010018867.tif 000009
【化８】
2010018867.tif 000010
【化９】
2010018867.tif 000011
【化１０】
2010018867.tif 000012
【００３８】
Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6のさらに好ましい具体例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化１１】
2010018867.tif 000013
【００３９】
好ましいＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34の好ましい種類と置換位置について、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34が置換した好ましいベンゾピラン化合物の置換様式を例に挙げて説明する。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式の一つとしては、７位がニトロ基であり、６位が炭素原子を介して結合する置換基であるものが挙げられる。かかる炭素原子を介して結合する置換基の例としては、Ｃ6-14アリール基（該アリール基は、無置換であるか又はニトロ基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基又はＣ1-6アルコキシカルボニル基により置換されている。）、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、無置換であるか又はオキソ基により置換されている。）、シアノ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基が挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、７位が炭素原子を介して結合する置換基であり、６位が窒素又は酸素を介して結合する置換基またはハロゲン原子であるものが挙げられる。かかる炭素原子を介して結合する置換基の例としては、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子により置換されている。）が挙げられ、シアノ基またはトリフルオロメチル基がさらに好ましい。一方、かかる窒素又は酸素を介して結合する置換基としては、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、６位がＣ1-6アルコキシ基であり、７位がハロゲン原子であるものが挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、６位がハロゲン原子であり、７位がアミノ基であるものが挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、６位がアミノ基又はニトロ基であり、７位が水酸基であるものが挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、５位と８位に置換基を有するものが挙げられる。かかる５位置換基の例としてはハロゲン原子が挙げられ、かかる８位置換基としてはニトロ基又はＣ1-6アルコキシ基が挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、５位と６位に置換基を有するものが挙げられる。かかる５位置換基の例としてはＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子により置換されている。）が挙げられ、かかる６位置換基としてはニトロ基、アミノ基又はハロゲン原子が挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、６位と８位に置換基を有するものが挙げられる。かかる６位置換基の例としてはハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ1-6アルキル基（該アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子により置換されている。）が挙げられ、かかる８位置換基としてはＣ1-6アルキル基、ニトロ基又はＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基が挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、７位にニトロ基を有し、８位にアミノ基又はＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基を有するものが挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、５位、６位及び７位に置換基を有するものが挙げられる。かかる５位置換基の例としてはＣ1-6アルキル基が、かかる６位置換基の例としてはハロゲン原子が、かかる７位置換基としてはＣ1-6アルキル基が挙げられる。
好ましいベンゾピラン化合物の置換様式のその他の例としては、６位がハロゲン原子であり、７位がニトロ基であるものが挙げられる。
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34の好ましい種類と置換位置の具体例としては、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示される以下に記載の構造が挙げられる。
【化１２】
2010018867.tif 000014
【００４０】
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34のさらに好ましい種類と置換位置の具体例としては、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示される以下に記載の構造が挙げられる。
【化１３】
2010018867.tif 000015
【００４１】
以下に、本発明に用いることができる化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。【００４２】
１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−８で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
９）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−９で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１０）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１０で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００４３】
１１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１２）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１２で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１３）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１３で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１４）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１４で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１５）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１５で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１６）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１６で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１７）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１７で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１８）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１８で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１９）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−１９で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２０）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２０で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００４４】
２１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２２）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２２で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２３）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２３で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２４）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２４で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２５）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２５で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２６）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２６で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２７）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２７で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２８）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２８で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２９）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−２９で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３０）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３０で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００４５】
３１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３２）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３２で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３３）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３３で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３４）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３４で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３５）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３５で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３６）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３６で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３７）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３７で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３８）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３８で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３９）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−３９で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４０）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４０で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００４６】
４１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４２）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４２で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４３）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４３で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４４）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４４で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４５）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４５で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４６）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４６で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４７）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４７で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４８）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４８で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４９）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−４９で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５０）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５０で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００４７】
５１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５２）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５２で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５３）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５３で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５４）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５４で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５５）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５５で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５６）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５６で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５７）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５７で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５８）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５８で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５９）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−５９で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６０）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６０で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００４８】
６１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６２）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６２で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６３）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６３で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６４）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６４で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６５）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６５で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６６）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６６で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６７）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６７で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６８）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６８で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
６９）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−６９で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７０）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７０で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００４９】
７１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７２）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７２で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７３）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７３で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７４）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７４で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７５）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７５で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７６）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７６で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７７）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７７で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７８）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７８で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
７９）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−７９で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８０）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−８０で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００５０】
８１）  Ｒ1及びＲ2がメチル基であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びそれらが結合するベンゼン環が一体となって示されるＢ−８１で示される構造であり、Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ6がＡ−１〜Ａ１０７の何れかである、式（Ｉ）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８２）Ｒ1がヒドロキシメチル基である、１）〜８２）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８３）Ｒ1及びＲ2がエチル基である、１）〜８２）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８４）Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１４】
2010018867.tif 000016
である、１）〜８２）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８５）Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１５】
2010018867.tif 000017
である、１）〜８２）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８６）Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１６】
2010018867.tif 000018
である、１）〜８２）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８７）Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１７】
2010018867.tif 000019
である、１）〜８２）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８８）Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏである、１）〜８２）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
８９）Ｒ3及びＲ4が一緒になって結合を意味する、１）〜８９）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
９０）Ｒ5がメチル基である、１）〜９０）記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。【００５１】
９１）１）〜９０）の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
９２）１）〜９０）の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療剤。【００５２】
本発明化合物は、３位と４位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用いることができる。又、３位と４位の立体配置に基づくシス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトランス異性体である。
又、塩の形成可能な化合物であるときはその医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いることができる。【００５３】
医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等が挙げられる。
好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びマレイン酸塩が挙げられる。【００５４】
次に本発明化合物の製法を説明する。
一般式（Ｉ）によって表される化合物のうち、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ3が水酸基である（Ｉ−ａ）で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式（２）で表される化合物を不活性溶媒中反応させることにより得ることができる。
【化１８】
2010018867.tif 000020
【００５５】
化合物（１）と化合物（２）の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、ジオキサンによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、水が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコール系溶媒が挙げられる。【００５６】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。【００５７】
反応原料のモル比は、化合物（２）／化合物（１）が０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは１．０〜２．０の範囲である。【００５８】
反応には酸触媒を用いてもよい。
用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸に代表される無機酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、過塩素酸、過塩素酸リチウム、臭化リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムに代表されるルイス酸等が挙げられる。
好ましくは、臭化リチウム、過塩素酸リチウムが挙げられる。【００５９】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより達成される。
又、一般式（１）により表される化合物の合成は、以下の合成法を利用することにより達成される。
○ベンゾピラン環一般合成法
既知の方法（Ｊ．  Ｍ．  Ｅｖａｎｓら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８４，  ２７，  １１２７、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ２９，  ２１９４、Ｊ．  Ｔ．  ＮｏｒｔｈらＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ６０，  ３３９７や、Ｂａｂｕ，  Ｋ．  Ｓ．らＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００３，  ９（５），  ５１９や、Ａｓｈｗｏｏｄ  Ｖ．  Ａ．ら  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９０，  ３３（９），  ２６６７や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１０−８７６５０号公報、特開平１１−２０９３６６号公報、特開２００５−８０３６８号公報、特開２００５−９０３５７号公報、国際公開第２００５−０９０３５７号パンフレット及び国際公開第２００５−０８０３６８号パンフレット等に記載の方法）に従って合成することができる。
○クマリン環一般合成法
既知の方法（Ｍ．  Ｎａｒａｙａｎａら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６２，  ２７，  ４７０４、Ｒ．  Ｇ．  Ｈａｒｖｅｙら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８８，  ５３，  ３９３６、Ｒ．  Ｓ．  Ｍａｌｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７７，  ４６４、Ｆ．  Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒら、Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，  １９８７，  １２０，  ３７３、及びＪ．  Ｓａｋａｋｉｂａｒａら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９８７，  ３５，  １７９６、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８６，  １０２６等に記載の方法）に従って合成することができる。【００６０】
一般式（１）で表される化合物は、既知の方法（Ｊ．  Ｍ．  Ｅｖａｎｓら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８４，  ２７，  １１２７、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ２９，  ２１９４、Ｊ．  Ｔ．  ＮｏｒｔｈらＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ６０，  ３３９７や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１０−８７６５０号公報及び特開平１１−２０９３６６号公報等に記載の方法）に従って、一般式（２）で表される化合物より製造することができる。
【化１９】
2010018867.tif 000021
【００６１】
一般式（Ｉ）によって表される化合物のうち、Ｒ31又はＲ32がフェニル基（該フェニル基はｑ個のＲ16（Ｒ16及びｑは前記と同じ）によって任意に置換されていてもよい。）である（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式（Ｉ‐ｃ）により表される化合物を金属触媒下で化合物（３）で表されるボロン酸化合物と反応させることにより製造することができる。【００６２】
同様に、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ31又はＲ32がシアノ基である（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、一般式（Ｉ‐ｃ）により表される化合物を金属触媒下で一般式（４）で表されるようなシアノ化剤と反応させることにより製造することができる。
【化２０】
2010018867.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は、前記と同じであり、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を意味する。）【００６３】
一般式（Ｉ−ｃ）によって表される化合物と化合物（３）又は化合物（４）との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくは炭化水素系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒が挙げられる。【００６４】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、５０℃〜１５０℃である。【００６５】
反応原料のモル比は、化合物（３）又は化合物（４）／化合物（Ｉ−ｃ）は０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【００６６】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、プロトンポンプによって代表されるピリジン系アミン、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドによって代表される金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、金属アルコキシド、無機塩基が挙げられる。【００６７】
反応に金属触媒を加えることもできる。金属触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、酸化銅に代表される銅触媒、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルフォスフィノエタン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルフォスフィノプロパン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルフォスフィノブタン）パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、パラジウムジベンジリデンアセトンなどのパラジウム触媒等が挙げられる。【００６８】
金属触媒を用いる場合は配位子を加えることもできる。配位子としては、トリフェニルフォスフィン、トリブチルフォスフィン、ジフェニルフォスフィノエタン、ジフェニルフォスフィノプロパン、ジフェニルフォスフィノブタンに代表されるようなフォスフィン系配位子が挙げられる。【００６９】
一般式（Ｉ）によって表される化合物のうち、Ｒ31又はＲ32がＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基又はＣ6-14アリールカルボニルアミノ基である一般式（Ｉ−ｅ）で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式（Ｉ−ｆ）により表される化合物を塩基存在下で化合物（５）又は化合物（６）で表される化合物と反応させることにより製造することができる。
【化２１】
2010018867.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は、前記と同じであり、Ｘは、塩素原子、臭素原子等の脱離基を意味し、ＺはＣ1-6アルキル基又はＣ6-14アリール基を意味する。）
但し、Ｒ5が水素原子の場合は、式（Ｉ−ｆ）で表される化合物と化合物（５）又は化合物（６）を反応させる前に、Ｒ5の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入しておき、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基又はＣ6-14アリールカルボニルアミノ基の導入後に脱保護することにより、（Ｉ−ｅ）を製造することができる。【００７０】
ｔ−ブトキシカルボニル等の保護基の導入及び脱保護は、公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ出版等記載の方法）で行うことができる。【００７１】
一般式（Ｉ−ｆ）で表される化合物と化合物（５）又は化合物（６）との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒又は無溶媒が挙げられる。【００７２】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【００７３】
反応原料のモル比は、化合物（５）または化合物（６）／化合物（Ｉ−ｆ）は０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【００７４】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、プロトンスポンジによって代表されるピリジン系アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンが挙げられる。【００７５】
又、一般式（Ｉ‐ｆ）により表される化合物は、一般式（Ｉ−ｅ）により表される化合物を、酸または塩基存在下、公知の脱アシル化反応（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ出版等記載の方法）により製造することが出来る。
【化２２】
2010018867.tif 000024
【００７６】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ31又はＲ32が水酸基である一般式（Ｉ−ｇ）で表される化合物は、一般式（Ｉ‐ｈ）により表される化合物を、酸触媒下で反応させることにより製造することができる。
【化２３】
2010018867.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ及びＲ31は、前記と同じであり、Ｒ21はＣ1-6アルキル基等を意味する。）【００７７】
式（１−ｇ）によって表される化合物の合成反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、酢酸、トリフルオロ酢酸に代表される有機酸系溶媒、水が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。【００７８】
用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸に代表される無機酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸に代表される有機スルホン酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、過塩素酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）に代表されるルイス酸が挙げられる。好ましくは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸が挙げられる。【００７９】
反応に用いる反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−７８℃〜室温である。【００８０】
反応原料のモル比は、酸触媒／化合物（Ｉ−ｈ）は０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１〜５の範囲である。【００８１】
又、一般式（Ｉ−ｇ）で表される化合物は、公知の方法（例えば、Ｊ．Ｊ．Ｐｌａｔｔｎｅｒら  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９７２，  ９４，  ８６１３等）により一般式（Ｉ‐ｉ）により表される化合物を、酸又は塩基存在下で脱アシル化させることにより製造することができる。
【化２４】
2010018867.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は、前記と同じであり、Ｒ22はＣ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基等を意味する。）【００８２】
一般式（Ｉ）により表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより達成される。
又、一般式（２）により表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３７７号公開公報及び米国特許５４２０３１４号）を利用することにより達成される。【００８３】
前述したように、本発明者らは一般式（Ｉ）で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の１つであり，臨床の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばＶａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタロールなど）は，不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題とされており，心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になっている。【００８４】
この課題を解決するために本発明者らは，心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し，一般式（Ｉ）で表される化合物に，心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは，これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり，このことは，摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されている。以上のことから，本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は，心房性不整脈に係わる，例えば発作性，慢性，手術前，手術中あるいは手術後の抗心房細動剤，抗心房粗動剤，抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用，心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防，心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防，心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。
本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医薬組成物を提供する。【００８５】
本発明に係る化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。【００８６】
本発明に係る化合物を含有する上記の医薬的又は獣医薬的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明に係る化合物を約０．０１〜９９．５％、好ましくは、約０．１〜３０％を含有する。【００８７】
本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、他の医薬的に又は獣医薬的に活性な化合物を含ませることができる。
また、これらの組成物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができる。【００８８】
本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日０．００３〜１．５ｇ、好ましくは、０．０１〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。【００８９】
本発明化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。【００９０】
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。【００９１】
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。【００９２】
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【実施例】
【００９３】
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。【００９４】
〔合成例〕
尚、Ｐｈ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＸ）、Ｃｙｃ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＹ）とは以下の構造式で示される光学活性化合物を意味し、特開平７−２８５９８３号公報記載の方法に準じて合成したものを用いた。
【化２５】
2010018867.tif 000027
【００９５】
また、本実施例の化合物名の記載中、Ｒ又はＳに付されて用いられる記号＊は、当該絶対配置が推定であることを意味する。【００９６】
合成例１
１−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝プロパン−２−オン
【化２６】
2010018867.tif 000028
＜１−１＞
１−（２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オンの合成
【化２７】
2010018867.tif 000029
亜硝酸ナトリウム（１．０４ｇ，  １５．０ｍｍｏｌ）、塩化銅（ＩＩ）（２．００ｇ，  １５．０ｍｍｏｌ）、ビニルアセテート（７．５０ｍＬ，  ６８．０ｍｍｏｌ）の水−アセトン混合溶液に０℃で、６−アミノ−７−ニトロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（３．００ｇ，  １３．６ｍｍｏｌ）と濃塩酸（３．００ｍＬ，  ２８．６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を滴下して室温で５時間攪拌した。反応液を希塩酸に注ぎ、エーテルで抽出、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的物（収率：４２％）を得た。
形状：赤色固形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.46 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).
MS(EI)m/z; 261 [M]+
＜１−２＞
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オンの合成
【化２８】
2010018867.tif 000030
１−（２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オン（１．００ｇ，  ３．８３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド−水混合溶液（３３．０ｍＬ）に０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（２．００ｇ，  １１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、目的物（収率：８０％）を得た。
形状：淡黄色結晶
融点：１９５℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.26 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.80 (br s, 1H), 3.96 (d, J = 17.6Hz, 1H), 4.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
MS(EI)m/z; 357 [M]+
＜１−３＞
１−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−１a,7b−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン−6−イル）プロパン−２−オンの合成
【化２９】
2010018867.tif 000031
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オン（９００ｍｇ，  ２．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−水混合溶液（１１．０ｍＬ）に０℃で水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ，  ３．０１ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物（収率：６７％）を得た。
形状：淡橙色固形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.23 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4.4Hz, 1H), 3.82 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.09 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H).
MS(EI)m/z; 277[M]+
＜１−４＞
１−[３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−7−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−6−イル]プロパン−２−オンの合成
【化３０】
2010018867.tif 000032
１−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）プロパン−２−オン（２００ｍｇ，  ０．７２１ｍｍｏｌ），  臭化リチウム（２５０ｍｇ，  ２．８８ｍｍｏｌ），  ２−フェネチルアミン（３４９ｍｇ，  ２．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．００ｍＬ）を６５℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物（収率：８２％）を得た。
形状：淡茶色固体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.30 (s,3H), 2.75-3.0 (m, 4H), 3.55 (d, J = 10.2Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.2Hz, 1H), 3.83 (d, J = 17.6 Hz,1H), 3.89 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.2-7.35 (m, 5H), 7.53 (s, 1H).
MS(FAB)m/z; 399 [M+H]+【００９７】
以下、２Ｈ−クロメン化合物から、３−ブロモ−４−ヒドロキシ化合物を経由してエポキシ化合物を合成し、アミノアルコール化合物へ誘導する方法をＭｅｔｈｏｄ  Ａとする。【００９８】
合成例２
１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロパン−２−オン
【化３１】
2010018867.tif 000033
１−（２，２−ジメチル−７−ニトロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）プロパン−２−オン（１５０ｍｇ，  ０．５４１ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（３０３μＬ，  ２．１６ｍｍｏｌ）を用い合成例１と同様の方法で合成した。（収率７９％）
形状：淡茶色無定形物
MS(FAB)m/z; 433 [M+H]+【００９９】
合成例３
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−[(２−フェニルエチル)アミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，7−ジオール
【化３２】
2010018867.tif 000034
７−メトキシメトキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールマレイン酸塩（９４．０ｍｇ，  ０．１５５ｍｍｏｌ、国際公開第２００５０９０３５７号パンフレット記載の方法により合成した。）のエタノール溶液（３．００ｍＬ）に４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（４００μＬ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物（収率：９４％）を得た。
形状：黄色液体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 4H), 3.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.91 (s, 1H).
MS(ESI+)m/z; 359[M+1]+
MS(ESI-)m/z; 357[M-1]+【０１００】
合成例４
６−アミノ−２，２−ジメチル−４−[(２−フェニルエチル)アミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，7−ジオール
【化３３】
2010018867.tif 000035
６−アミノ−７−メトキシメトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール  マレイン酸塩（９４．０ｍｇ，  ０．１５５ｍｍｏｌ、国際公開第２００５０９０３５７号パンフレット記載の方法により合成した。）を用い合成例３と同様の方法で合成した。
収率：８４％
形状：淡黄色液体
MS(ESI-)m/z; 327[M-1]+【０１０１】
合成例５
２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−[(２−フェニルエチル)アミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，６−ジオール 臭化水素酸塩
【化３４】
2010018867.tif 000036
６−メトキシ−７−ニトロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（１１０ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ、国際公開第２００５０８０３６８号パンフレット記載の方法により合成した。）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｍ  臭化水素−ジクロロメタン溶液（０．８９ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。水を加えてクエンチ後、メタノールをさらに加えて、固形物を濾別し、得られた溶液を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて固形物を洗浄してろ過後、固形物を５０℃にて減圧下乾燥して目的物（収率：６８％）を得た。
形状：黄色固形物
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.09 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.89-3.40 (m, 4H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 6.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m, 6H), 9.09 (brs, 1H), 9.51 (brs, 1H)
MS(EI)m/z; 358[M]+【０１０２】
合成例６
７−ブロモ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−[(２−フェニルエチル)アミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化３５】
2010018867.tif 000037
７−アミノ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（０．７５ｇ，  ２．２ｍｍｏｌ、国際公開第２００５０８０３６８号パンフレット記載の方法により合成した。）の酢酸（４．５ｍＬ）、臭化水素酸水溶液（４．５ｍＬ）混合溶液に、−２０℃で亜硝酸ナトリウム（１６７ｍｇ，  ２．４ｍｍｏｌ）水溶液を加えて、−５℃で５分攪拌した（溶液Ａ）。一方、臭化銅（Ｉ）（３１６ｍｇ，  ２．２ｍｍｏｌ）の臭化水素酸水溶液（４．５ｍＬ）を別途調製し（溶液Ｂ）、溶液Ｂに−５℃で溶液Ａを加えて２０分攪拌した。酢酸エチル及び水を加えて室温で１時間攪拌後、さらにアンモニア水を加えて抽出を行った。有機相を乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、粗生成物を淡黄色結晶として得た。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル−ヘキサン混合液で洗浄し、結晶をろ取することで、目的物（収率：４３％）を得た。
形状：無色結晶
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.13 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.75-2.97 (m, 4H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H)
MS(ESI+)m/z; 406[M+1]+, 408[M+3]+【０１０３】
合成例７
３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−[(２−フェニルエチル)アミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル
【化３６】
2010018867.tif 000038
７−ブロモ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（１００ｍｇ，  ０．２５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２９  ｍｇ，  ０．２５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ（１４０Ｗ）照射下、２００℃で１０分反応した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物（収率：２３％）を得た。
形状：淡黄色固形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.13 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.70-2.97 (m, 4H), 3.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H)
MS(ESI+)m/z; 122(bp), 353[M+1]+【０１０４】
合成例８
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−[(２−フェニルエチル)アミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル
【化３７】
2010018867.tif 000039
＜８−１＞
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−オール
【化３８】
2010018867.tif 000040
７−メトキシメトキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン（４．６６ｇ，  １７．６ｍｍｏｌ、国際公開第２００５０９０３５７号パンフレット記載の方法により合成した。）の４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン（４４ｍＬ）溶液を、１００℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル及び水を加えて抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、粗目的物を得た。
＜８−２＞
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネートの合成
【化３９】
2010018867.tif 000041
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−オール（３．８８ｇ，  １７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３，６７ｍＬ，  ２６．３ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．４３ｍＬ，  ２６．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜攪拌した。トルエン及び水を加えて抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１４：１）に付し、目的物（２工程収率：３３％）を得た。
形状：淡黄色固形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.51 (s, 6H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.87 (s, 1H)
＜８−３＞
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリルの合成
【化４０】
2010018867.tif 000042
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート（４．６１ｇ，  １３．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（５７９ｍｇ，  １．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４７８ｍｇ，  ０．５２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２０５ｍｇ，  ３．１３ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（９１９ｍｇ，  ８．８３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４６ｍＬ）溶液を、１３０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、固形物をセライトろ過し、ろ液を分液、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に付し、得られた粗物を酢酸エチル−ヘプタン混合液（９：１）で洗浄して目的物（収率：２４％）を得た。
形状：黄赤色固形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.51 (s, 6H), 5.90 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)
MS(EI)m/z; 169 (bp), 230[M]+
＜８−４＞
２，２−ジメチル−６−ニトロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−５−カルボニトリルの合成
【化４１】
2010018867.tif 000043
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（６０３ｍｇ，  ２．６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（９０４ｍｇ，  ５．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え２回抽出後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝４：１：１）に付し、目的物（収率：４５％）を得た。
形状：黄色結晶
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.36 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)
MS(ESI+)m/z; 247 [M+1]+
＜８−５＞
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−[(２−フェニルエチル)アミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリルの合成
２，２−ジメチル−６−ニトロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−５−カルボニトリル（２９０ｍｇ，  １．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５８ｍＬ）溶液に、過塩素酸リチウム（１２５ｍｇ，  １．１８ｍｍｏｌ）及び２−フェニルエチルアミン（０．１８ｍＬ，  １．４１ｍｍｏｌ）を加えて８５℃で１時間半攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：＝３：１）に付し、目的物（収率：７２％）を得た。
形状：赤色非定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.21 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.74-3.01 (m, 4H), 3.54 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 6H), 8.16 (s, 1H)
MS(ESI+)m/z; 368 [M+1]+【０１０５】
以下、２Ｈ−クロメン化合物から、ｍ−過安息香酸を使用してエポキシドを合成し、アミノアルコール化合物へ誘導する方法をＭｅｔｈｏｄ  Ｂとする。【０１０６】
合成例９
６−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（化合物Ａ’）
【化４２】
2010018867.tif 000044
６−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキサミド（化合物Ａ’’）
【化４３】
2010018867.tif 000045
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル（６０ｍｇ，  ０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。セライトろ過して固形物を除去後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：＝１：１から酢酸エチルのみへ変更）に付し、目的物である化合物Ａ’（収率：４３％）及び化合物Ａ’’（収率：３５％）を得た。
（化合物Ａ’）
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.21 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.69-2.99 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.87 (brs, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 6H), 8.16
MS(EI)m/z; 337 [M]+
（化合物Ａ''）
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.13 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.84(brs, 2H), 2.74-3.00 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 2H), 5.10 (brs, 1H), 5.71 (brs, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 5H)
MS(EI)m/z; 355[M]+【０１０７】
合成例１０
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化４４】
2010018867.tif 000046
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（５．０ｇ，  １４．０ｍｍｏｌ，  国際公開第２００５０９０３５７号パンフレット記載の方法により合成した。）の酢酸−臭化水素酸（１：１，  ６０ｍＬ）溶液に、−２０℃にて亜硝酸ナトリウム水溶液（９６５ｍｇ，  １４．０ｍｍｏｌ／水７ｍＬ）を４５分間で滴下し、そのままの温度で５分間攪拌した。反応溶液を−２０℃に冷却した臭化銅（Ｉ）（３．０１ｇ，  ２１．０ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（３０ｍＬ）溶液に添加し、そのままの温度で２時間攪拌後、室温に昇温し、発泡が見られなくなるまでさらに攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、水、アンモニア水および飽和食塩水にて洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（収率８５％）を得た。
MS (EI+) m / z; 421 [M+1]+ 【０１０８】
合成例１１
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化４５】
2010018867.tif 000047
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールを原材料とし、臭化銅（Ｉ）の代わりに塩化銅、及び臭化水素の代わりに塩酸を用いて、合成例１０に準拠して目的物（収率：１７％）を得た。
形状：桃色結晶
MS (EI+) m / z; 377 [M+1]+【０１０９】
合成例１２
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−７−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化４６】
2010018867.tif 000048
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（２．４６ｇ，  ５．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、水（５ｍＬ）および鉄紛（１．０８ｇ，  １９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて濃塩酸（２４６μＬ）を滴下した。７０℃にて３時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液を酢酸エチルに希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄し（途中セライトろ過にてエマルジョンを除去）、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）にて精製し、目的物（収率６５％）を得た。
形状：液体
MS (EI+) m / z; 391 [M+1]+ 【０１１０】
合成例１３
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−７−アミノ−６−クロロ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化４７】
2010018867.tif 000049
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールを原材料とし、合成例１２に準拠して目的物（収率：５２％）を得た。
形状：液体
MS (EI+) m / z; 347 [M+1]+ 【０１１１】
合成例１４
３−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝安息香酸エチル
【化４８】
2010018867.tif 000050
６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（４２．１ｍｇ，  ０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、窒素雰囲気下、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（３８．８ｍｇ，  ０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．５ｍｇ，  ０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ，  ０．０１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（７５μｌ）を加え、加熱還流下にて１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルにて希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて精製し、目的物（定量的収率）を得た。
形状：液体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.25 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.73-3.00 (m, 4H), 3.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 5H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05-8.14 (m, 1H).【０１１２】
以下、合成例１５〜１７は、合成例１４に準拠して目的物を得た。【０１１３】
合成例１５
２，２−ジメチル−７−ニトロ−６−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化４９】
2010018867.tif 000051
収率：９３％
形状：液体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.70-3.00 (m, 4H), 3.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.90-7.50 (m, 12H)【０１１４】
合成例１６
６−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化５０】
2010018867.tif 000052
収率：５６％
形状：液体
MS (EI+) m / z; 449 [M+1]+【０１１５】
合成例１７
２，２−ジメチル−７−ニトロ−６−（３−ニトロフェニル）−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化５１】
2010018867.tif 000053
収率：６８％
形状：液体
MS (EI+) m / z; 464 [M+1]+
MS (EI+) m / z; 462 [M-1]+【０１１６】
合成例１８
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボニトリル
【化５２】
2010018867.tif 000054
６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（１ｇ，  ２．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、シアン化銅（２２４ｍｇ，  ２．６１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水に希釈し、クロロホルムにて抽出した。あわせた有機層をアンモニア水、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製し、目的物（収率：８％）を得た。
形状：褐色油状物
MS (EI+) m / z; 368 [M+1]+ 
MS (EI+) m / z; 366 [M-1]+【０１１７】
合成例１９
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル
【化５３】
2010018867.tif 000055
＜１９−１＞
２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの合成
【化５４】
2010018867.tif 000056
６−ブロモ−７−ニトロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（１．０４ｇ，  ３．６６ｍｍｏｌ，  Ａｓｈｗｏｏｄ  Ｖａｌｅｒｉｅ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９０，３３（９），２６６７−７２に準じて合成した。）のジメチルスルホキシド（５  ｍｌ）、およびメタノール（５ｍｌ）混合溶液に、窒素雰囲気下、室温にて酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２．２ｍｇ，  ０．３３６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノブタン（１５６．１ｍｇ，  ０．３６６１ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で、トリエチルアミン（２．０４ｍｌ，  １４．６４ｍｍｏｌ）を加え、内部雰囲気を一酸化炭素に置換後、室温から８０℃にて２日間攪拌した（途中、トリエチルアミンを追加した）。反応液を室温まで冷却し、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、目的物（収率：１４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.48 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 5.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).
以下、Method Bに準じて合成した。
＜１９−２＞
２，２−ジメチル−５−ニトロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化５５】
2010018867.tif 000057
収率：８２％
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.32 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
＜１９−３＞
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル
収率：９１％
形状：淡黄色粉末晶
MS (EI+) m / z; 401 [M+1]+ 
MS (EI+) m / z; 399 [M-1]+【０１１８】
合成例２０
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸
【化５６】
2010018867.tif 000058
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１０４ｍｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．８６ｍｌ）を加え、７０℃にて１５分間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、１Ｍ塩酸にて中和した。生じた結晶をろ過し、水にて洗浄し、目的物（収率６２％）を得た。
形状：無色粉末晶
MS (EI+) m / z; 387 [M+1]+ 
MS (EI+) m / z; 385 [M-1]+【０１１９】
合成例２１
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル
【化５７】
2010018867.tif 000059
＜２１−１＞
［(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］（２−フェニルエチル）カルバミン酸ベンジルの合成
【化５８】
2010018867.tif 000060
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール（２．７４ｇ，  ５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．１ｇ，  １５．３ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸ベンジル（０．８７ｍｌ，  ５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了を確認した後に、反応液に水を加え、酢酸エチルにて希釈した。有機層を水、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物（収率：７８％）を得た。
MS (EI+) m / z; 555 [M+1]+ 
MS (EI+) m / z; 553 [M-1]+
＜２１−２＞
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−４−［｛（ベンジルオキシ）カルボニル｝（２−フェニルエチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの合成
【化５９】
2010018867.tif 000061
［(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］（２−フェニルエチル）カルバミン酸ベンジル（５８８ｍｇ，  １．０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）、およびメタノール（３ｍｌ）混合溶液に、窒素雰囲気下、室温にてトリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ，  ０．４２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２．２ｍｇ，  ０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で、トリエチルアミン（０．５９１ｍｌ，  ４．２４ｍｍｏｌ）を加え、内部雰囲気を一酸化炭素に置換後、室温から７０℃にて４日間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（収率２６％）を得た。
＜２１−３＞
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−７−アミノ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−フェニルエチル）アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの合成
【化６０】
2010018867.tif 000062
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−フェニルエチル）アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル  （１４６．６ｍｇ，  ０．２７４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、室温にて水素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物（収率：７２％）を得た。
＜２１−４＞
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの合成
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−７−アミノ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−フェニルエチル）アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１００．２ｍｇ，  ０．１９８６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応終了を確認した後に、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール）にて精製し、目的物（収率：８５％）を得た。
形状：黄色液体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.16 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.70-3.00 (m, 4H), 3.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.63 (br, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.13-7.38 (m, 5H), 7.64 (s, 1H).【０１２０】
以下、合成例２２及び合成例２３は、文献記載の方法（Ｂａｂｕ，  Ｋ．  Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （２００３），９（５），５１９−５２６．）に準じて、３−メチル−フェノールから合成した２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン及び２，２，７−トリメチル−２Ｈ−クロメンの混合物より、Ｍｅｔｈｏｄ  Ａを用いて誘導した。【０１２１】
合成例２２
６−ブロモ−２，２，５−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化６１】
2010018867.tif 000063
＜２２−１＞
３，６−ジブロモ−２，２，５−トリメチル−３，４−ヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
【化６２】
2010018867.tif 000064
収率：２５％
形状：淡黄色固体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.42 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2Hz, 1H), 5.06 (t, J = 6.2, 5.4Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7Hz, 1H).
＜２２−２＞
６−ブロモ−２，２，７−トリメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン
【化６３】
2010018867.tif 000065
形状：淡黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.25 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4.6Hz, 1H), 4.16 (d, J = 4.6Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7Hz, 1H).
＜２２−３＞
６−ブロモ−２，２，５−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
収率：３６％（２工程収率）
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.24 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.29 (br, 1H), 2.73-2.85 (m, 5H), 3.67 (ABq, J = 5.8Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.16-7.33 (m, 6H).
MS(FAB)m/z; 390, 392 [M+H]+【０１２２】
合成例２３
６−ブロモ−２，２，７−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化６４】
2010018867.tif 000066
＜２３−１＞
３，６−ジブロモ−２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール
【化６５】
2010018867.tif 000067
収率：１７％
形状：淡黄色固体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.71 (d, J = 3.3Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.3Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.3Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H).
＜２３−２＞
６−ブロモ−２，２，５−トリメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン
【化６６】
2010018867.tif 000068
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.24 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.46 (d, J = 4.2Hz, 1H), 3.83 (d, J = 4.2Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7Hz, 1H).
＜２３−３＞
６−ブロモ−２，２，７−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
収率：６９％（２工程収率）
形状：淡黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.14 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.78-2.98 (m, 5H), 3.47 (d, J = 10.2Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.2Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.2Hz, 2H).
MS(FAB)m/z; 390, 392 [M+H]+【０１２３】
以下、合成例２４は、文献記載の方法（Ｂａｂｕ，  Ｋ．  Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （２００３），９（５），５１９−５２６．）に準じて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）アセトアミドより合成したＮ−（２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝アセトアミドより、Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂを用いて誘導した。【０１２４】
合成例２４
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル]アセトアミド
【化６７】
2010018867.tif 000069
＜２４−１＞
Ｎ−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン−４−イル）アセトアミド
【化６８】
2010018867.tif 000070
収率 ：６８％
形状：淡黄色固体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.31 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.57 (d, J = 4.5Hz, 1H), 3.96 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.5 (br, 1H).
＜２４−２＞
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝アセトアミド
収率：６２％
形状：淡黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.20 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.71-2.93 (m, 5H), 3.53 (d, J = 10.0Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 1.1Hz, 1H), 7.19-7.39 (m, 6H), 7.51 (br, 1H).
MS(FAB)m/z; 400 [M+H]+【０１２５】
以下、合成例２５は、文献記載の方法（Ｂａｂｕ，  Ｋ．  Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （２００３），９（５），５１９−５２６．）に準じて、４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールより合成した２，２−ジメチル−６−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメンより、Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂを用いて誘導した。【０１２６】
合成例２５
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化６９】
2010018867.tif 000071
＜２５−１＞
２，２−ジメチル−６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン
【化７０】
2010018867.tif 000072
収率：８９％
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.35 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.60 (d, J = 4.2Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.2Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
＜２５−２＞
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
収率：６９％
形状：淡黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.21 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.67 (br, 1H), 2.76-2.97 (m, 5H), 3.54 (d, J = 10.1Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.1Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.77 (s, 1H).
MS(FAB)m/z; 411 [M+H]+【０１２７】
以下、合成例２６は、文献記載の方法（Ｂａｂｕ，  Ｋ．  Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （２００３），９（５），５１９−５２６．）に準じて、４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールより合成した２，２−ジメチル−６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメンより、Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂを用いて誘導した。【０１２８】
合成例２６
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化７１】
2010018867.tif 000073
＜２６−１＞
２，２−ジメチル−６−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン
【化７２】
2010018867.tif 000074
収率：８０％
形状：淡黄色固体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.35 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.55 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7Hz, 1H).
＜２６−２＞
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールの合成
【化７３】
2010018867.tif 000075
収率：８５％
形状：淡黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.20 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.88 (br, 1H), 2.47-2.74 (m, 4H), 2.80 (br, 1H), 3.55 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 5H), 7.56 (d, J = 9.2Hz, 1H).
MS(FAB)m/z; 411 [M+H]+【０１２９】
合成例２７
８−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化７４】
2010018867.tif 000076
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル]アセトアミド（６６ｍｇ，  ０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、６Ｍ塩酸（０．２ｍＬ）を加え、９０℃で３．５時間攪拌した。放冷後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、目的物（収率：７９％）を得た。
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.18 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.74-2.92 (m, 5H), 3.58 (ABq, J = 9.9Hz, 2H), 6.30 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.38 (br, 2H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.62 (d, J = 9.2Hz, 1H).
MS(FAB)m/z; 358 [M+H]+【０１３０】
合成例２８
６−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化７５】
2010018867.tif 000077
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールを原材料とし、合成例１２に準拠して目的物（収率：５２％）を得た。
収率：７２％
形状：淡黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.13 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.8 (br, 1H), 2.71-3.00 (m, 5H), 3.55 (ABq, J = 10.1Hz, 2H), 3.66 (br, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.2Hz, 2H).
MS(FAB)m/z; 381 [M+H]+【０１３１】
合成例２９
６−アミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化７６】
2010018867.tif 000078
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールを原材料とし、合成例１２に準拠して目的物（収率：５２％）を得た。
収率：５５％
形状：淡黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.15 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.79 (br, 1H), 2.52-2.76 (m, 5H), 3.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.95 (br, 2H), 3.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H).
MS(FAB)m/z; 381 [M+H]+【０１３２】
以下、合成例３０〜３１は国際公開第２００５０９０３５７号パンフレット記載の方法により合成した。【０１３３】
合成例３０
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化７７】
2010018867.tif 000079
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.15 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.73-2.95 (m, 4H), 3.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 6H)
MS (EI): 372[M+]【０１３４】
合成例３１
(３Ｒ*, ４Ｓ*)−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化７８】
2010018867.tif 000080
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.16 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.72-2.91 (m, 4H), 3.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (m, 6H)
MS (EI): 356[M+]【０１３５】
以下、合成例３２及び３３は、文献記載の方法（Ｂａｂｕ，  Ｋ．  Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００３），  ９（５），５１９−５２６．）に準じて、２−メチルフェノールから合成した２，２，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン、及び２−メトキシフェノールから合成した８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンより、Ｍｅｔｈｏｄ  Ａを用いて誘導した。【０１３６】
合成例３２
６−ブロモ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化７９】
2010018867.tif 000081
＜３２−１＞
３，６−ジブロモ−２，２，８−トリメチル−３，４−ヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール（３−ブロモ−２，２，８−トリメチル−３，４−ヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールとの混合物として得た）
【化８０】
2010018867.tif 000082
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.36 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.67 (d, J = 4.6Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.6, 4.6Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H).
＜３２−２＞
６−ブロモ−２，２，４−トリメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン（２，２，４−トリメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメンとの混合物として得た）
【化８１】
2010018867.tif 000083
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.21 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4.1Hz, 1H), 3.82 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1Hz, 1H).
＜３２−３＞
６−ブロモ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
収率：６％（３工程収率）
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.13 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.75-2.96 (m, 5H), 3.48 (d, J = 10.0Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H).
MS(FAB)m/z; 390, 392 [M+H]+【０１３７】
合成例３３
５−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化８２】
2010018867.tif 000084
＜３３−１＞
３，５−ジブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール（３−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールとの混合物として得た。）
【化８３】
2010018867.tif 000085
形状：淡黄色固体
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.57 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.36 (d, J = 4.1Hz, 1H), 3.83 (s, 3H),  4.31 (d, J = 4.4Hz, 1H), 5.12 (t, J = 4.4, 4.1Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7Hz, 1H).
＜３３−２＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン（４−メトキシ−２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメンとの混合物として得た。）
【化８４】
2010018867.tif 000086
形状：淡黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.28 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.57 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 6.73 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5Hz, 1H).
＜３３−３＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
収率：１７％（３工程収率）
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.24 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.58-2.79 (m, 5H), 3.68 (ABq, J = 7.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H).
MS(FAB)m/z; 406, 408 [M+H]+【０１３８】
以下、合成例３４〜合成例３７は、文献記載の方法（Babu, K. Suresh et al. Heterocyclic Communications (2003), 9(5), 519-526.）に準じて、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールより合成した２，２−ジメチル−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン、４−メトキシ−２−ニトロフェノールより合成した６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン、５−フルオロ−２−ニトロフェノールより合成した５−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン及び４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールより合成した６−ブロモ−２，２，５，７−テトラメチル−２Ｈ−クロメンより、Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂを用いて誘導した。【０１３９】
合成例３４
２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化８５】
2010018867.tif 000087
＜３４−１＞
２，２−ジメチル−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン
【化８６】
2010018867.tif 000088
収率 ：４０％
形状：黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.39 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.62 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.03 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
＜３４−２＞
２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
収率：６５％
形状：淡茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.24 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.72-2.98 (m, 5H), 3.64 (d, J = 10.1Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.1Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.57 (br, 1H), 7.94 (m, 1H).
MS(FAB)m/z; 411 [M+H]+【０１４０】
合成例３５
６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化８７】
2010018867.tif 000089
＜３５−１＞
６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ニトロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン
【化８８】
2010018867.tif 000090
収率：７４％
形状：黄色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.30 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4.5Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.1Hz, 1H).
＜３５−２＞
６−メトキシ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
収率：７７％
形状：茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.18 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.73-2.93 (m, 5H), 3.64 (ABq, J = 10.1Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 3.0, 0.9Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H).
MS(FAB)m/z; 373 [M+H]+【０１４１】
合成例３６
５−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化８９】
2010018867.tif 000091
＜３６−１＞
７−フルオロ−２，２−ジメチル−４−ニトロ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ[ｃ]クロメン
【化９０】
2010018867.tif 000092
収率：８７％
形状：黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.38 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.58 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.2, 8.1Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 5.9Hz, 1H).
＜３６−２＞
５−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
収率：７７％
形状：黄茶色無定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.22 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.60-2.87 (m, 4H), 3.2 (br, 1H), 3.66 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.66 (t, J = 9.3, 9.3Hz, 1H), 7.16-7.33 (m, 5H), 7.80 (dd, J = 9.3, 6.0Hz, 1H).
MS(FAB)m/z; 361 [M+H]+【０１４２】
合成例３７
6−ブロモ−２，２，５，７−テトラメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール
【化９１】
2010018867.tif 000093
収率：８４％
形状：淡橙色固体【０１４３】
〔製剤例〕
製剤例１
錠剤
本発明化合物                      １０ｇ
乳    糖                        ２６０ｇ
微結晶セルロース                ６００ｇ
コーンスターチ                  ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    １００ｇ
ＣＭＣ−Ｃａ                    １５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ３０ｇ
全    量                  １，５００ｇ
上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。
なお、ＣＭＣ−Ｃａはカルボキシメチルセルロースカルシウムを表す。【０１４４】
製剤例２
カプセル剤
本発明化合物                      １０ｇ
乳    糖                        ４４０ｇ
微結晶セルロース            １，０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ５０ｇ
全    量                    １，５００ｇ
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤１０，０００カプセルを製造する。【０１４５】
製剤例３
軟カプセル剤
本発明化合物                                      １０ｇ
ＰＥＧ４００                                    ４７９ｇ
飽和脂肪酸トリグリセライド                  １，５００ｇ
ハッカ油                                            １ｇ
ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０      １０ｇ
全    量                    ２，０００ｇ
上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。【０１４６】
製剤例４
軟膏
本発明化合物                    １．０ｇ
流動パラフィン                １０．０ｇ
セタノール                    ２０．０ｇ
白色ワセリン                  ６８．４ｇ
エチルパラベン                  ０．１ｇ
ｌ−メントール                  ０．５ｇ
全    量                    １００．０ｇ
上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。【０１４７】
製剤例５
坐剤
本発明化合物                                    １ｇ
ウィッテップゾールＨ１５＊                  ４７８ｇ
ウィッテップゾールＷ３５＊                  ５２０ｇ
ボリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０    １ｇ
全    量                 １，０００ｇ
「＊  トリグリセライド系化合物の商標名
ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」
上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤１，０００個を製造する。【０１４８】
製剤例６
注射剤
本発明化合物                  １ｍｇ
注射用蒸留水                  ５ｍＬ
用時、溶解して用いる。【０１４９】
〔薬理試験例〕
有効不応期に及ぼす影響
試験方法
ビーグルイヌをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し、人工呼吸管理下に正中開胸し心膜切開にて心臓を露出した。心電図測定は、右房自由壁、右心耳、右室自由壁の表面に双極電極を留置して行った。迷走神経刺激は、電気刺激装置を用いて、頸部両側迷走神経内に刺入留置したニクロム線を介して行った。迷走神経への電気刺激の条件は、心電図のＲＲ間隔が刺激開始前より約１００  ｍｓｅｃ延長するように設定した。
心房および心室有効不応期は、両側迷走神経刺激下、３００  ｍｓｅｃの基本刺激周期で、プログラム電気刺激装置を用いてＳ１−Ｓ２期外刺激法により測定した。心臓への電気刺激は、閾値の２倍の電流を用い、基本刺激周期で１０回の連続したＳ１刺激を与えた後、期外刺激Ｓ２を加えた。有効不応期測定のため、Ｓ１−Ｓ２間隔は２  ｍｓｅｃずつ短縮していき、期外刺激Ｓ２の反応が消失した点を有効不応期とした。
評価は、薬物投与前に心房および心室有効不応期の測定を行い、その後各化合物は０．３ｍｇ／ｋｇ又は０．６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、その５分後より心房および心室有効不応期の測定を行った。
結果は、
心房および心室有効不応期の延長時間（Δmsec）
＝［薬物投与後の有効不応期］−［薬物投与前の有効不応期］
を２〜３例の平均値として表した。
尚、投与した化合物はフリー体、又は場合によりマレイン酸塩化若しくは塩酸塩化したものを用いた。
マレイン酸塩化の一般的な手法
化合物（１当量）のエタノール溶液に還流下、マレイン酸（１当量）を加え攪拌した。放冷後、ヘキサンを加え、得られた結晶をろ取し、減圧乾燥することにより、目的物のマレイン酸塩を得た。
塩酸塩化の一般的な手法
化合物（１当量）のエタノール溶液に室温で１０％塩化水素−メタノール溶液（５容量倍）を加え、攪拌した。エーテルを加え０℃で攪拌した。得られた結晶をろ取し、減圧乾燥することにより、目的物の塩酸塩を得た。【０１５０】
結果
表１に示すように、本発明化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示した。【０１５１】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【０１５２】
本発明化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示すため、抗心房細動薬および上室性不整脈治療薬として用いることができ、医薬品として有用である。また、本発明化合物は、心室への影響が小さいことから、上記不整脈病態の安全な治療に貢献できる。
【国際調査報告】
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