(57)【要約】  本発明の目的は、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物の新規な塩形態およびその結晶を提供することにある。本発明により、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミドの新規な塩形態およびその結晶として、酒石酸塩およびその結晶が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド  酒石酸塩。
【請求項２】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド  （＋）−酒石酸塩・１水和物。
【請求項３】
結晶である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１４．５、１７．２、２０．４、２１．３、２２．１、２３．４（°）に特徴的ピークを有する結晶である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１７．１、１７．７、１８．６、２１．３、２１．８、２４．３（°）に特徴的ピークを有する結晶である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１６．９、１７．５、１８．５、２１．４、２２．１（°）に特徴的ピークを有する結晶である請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物の塩およびその結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式（Ａ）【０００３】
【化１】
2010082531.tif 000002
【０００４】
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド（以下、化合物Ａと称する場合がある。）は、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬としの有用性が期待できる（特許文献１〜８）。化合物Ａは、塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物として得られることが知られている（特許文献１〜８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０００６５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０００６８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０１６３０２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０５８７１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０５／０４７２９６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０７／０３２４９８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０８／１２９８４６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０８／１５６１５９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬品原体として好ましい化合物Ａの新規塩形態の開発が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、化合物Ａの新規塩形態を探るべく塩酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物以外の様々な塩形態について鋭意検討を行った結果、化合物Ａの酒石酸塩（以下、化合物Ｉと称する場合がある。）、特に、化合物Ａの（＋）−酒石酸塩  １水和物（以下、化合物ＩＩと称する場合がある。）が、他の種々の塩に比べて吸脱湿性、溶解性、結晶安定性および化学的安定性の面で問題がなく、医薬品原体として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
本発明は、
［１］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド  酒石酸塩；
［２］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド  （＋）−酒石酸塩・１水和物；
［３］結晶である［２］に記載の化合物；
［４］粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１４．５、１７．２、２０．４、２１．３、２２．１、２３．４（°）に特徴的ピークを有する結晶である［３］に記載の化合物；
［５］粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１７．１、１７．７、１８．６、２１．３、２１．８、２４．３（°）に特徴的ピークを有する結晶である［３］に記載の化合物；
［６］粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１６．９、１７．５、１８．５、２１．４、２２．１（°）に特徴的ピークを有する結晶である［３］に記載の化合物；
［７］［１］〜［６］いずれか１に記載の化合物を有効成分とする医薬；
［８］［１］〜［６］のいずれか１に記載の化合物を有効成分とする活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤；
に関する。【０００９】
本明細書において「結晶」とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体とは区別される。【００１０】
本明細書において「塩」とは、特に記載されない限り、溶媒和物形態、例えば、水和物形態の塩も含む。【００１１】
本明細書において「酒石酸」とは、特に記載されない限り、（＋）−酒石酸または（−）−酒石酸のいずれか一方、またはこれらの両方を意味する。【００１２】
本明細書において、「含水溶媒」とは、水と水以外の溶媒との混合溶媒のことをいい、例えば、水とエタノールとの混合溶媒を含水エタノール、水とイソプロピルアルコールとの混合溶媒を含水イソプロピルアルコールと称する場合がある。【００１３】
本明細書において、「％含水溶媒」に関して使用される「％」とは、水と水外の溶媒との混合溶媒における水の割合を示し、例えば、水の割合が２０％の含水エタノールは、２０％含水エタノールと称する場合がある。【００１４】
下記の式（Ａ）【００１５】
【化２】
2010082531.tif 000003
【００１６】
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R, 4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl） ethanediamide）は、国際一般名称（International Nonproprietary Names 、INN)を、エドキサバン（edoxaban、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-ジメチルカルバモイル)-2-(5-メチル-4, 5, 6, 7-テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4-c]ピリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル]オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide））という。【００１７】
化合物Ａは、特許文献１〜８に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。【００１８】
化合物Ａの（＋）−酒石酸塩  １水和物（化合物ＩＩ）は、例えば、化合物Ａに等モルの（＋）−酒石酸エタノール溶液を加えることによって得ることができる。【００１９】
本発明の化合物ＩＩの結晶は、例えば、化合物ＩＩを適当な溶媒に溶解し、ｐＨの調整、溶液の濃縮等を行い、化合物ＩＩを過飽和状態に導いて析出させることによって製造することができる。【００２０】
結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。【００２１】
化合物ＩＩの結晶を結晶化させるための温度としては、０℃〜４０℃が好ましく、２０℃〜３０℃がより好ましい。【００２２】
析出した結晶は、例えば、ろ過、遠心分離または傾斜法によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。【００２３】
化合物ＩＩの結晶を洗浄する溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、酢酸メチルまたはエーテルが挙げられ、好ましくは、エタノールが挙げられる。【００２４】
単離した結晶は、通常１０℃〜１００℃の温度で、好ましくは３０℃〜５０℃の温度で重量がほぼ一定になるまで乾燥させることができる。結晶の乾燥は、必要に応じて、シリカゲルまたは塩化カルシウムのような乾燥剤の存在下、または、減圧下で行うこともできる。【００２５】
乾燥した結晶は、通常１０℃〜３０℃の温度、２０％〜９０％の相対湿度で、好ましくは２０℃〜３０℃の温度、５０％〜８０％の相対湿度で重量がほぼ一定になるまで吸湿させてもよい。【００２６】
得られた結晶は、再結晶やスラリー精製によって、その純度及び品質を向上させることができる。【００２７】
本発明の化合物ＩＩの再結晶は、有機合成化学の分野で通常使用される方法によって達成される。具体的には、本発明の化合物ＩＩの再結晶に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、含水メタノール、含水エタノール、含水２−プロパノール、含水アセトンまたは含水アセトニトリルが挙げられ、好ましくは、含水メタノール、含水エタノール、含水２−プロパノール、含水アセトンまたは含水アセトニトリルが挙げられる。【００２８】
スラリー精製とは、化合物の結晶を適切な溶媒に懸濁させて撹拌したのち、結晶を再び単離する操作である。本発明の化合物ＩＩのスラリー精製に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、ペンタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、エーテル、含水エタノール、含水２−プロパノールまたは含水アセトンが挙げられ、好ましくは、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ペンタン、含水エタノール、含水２−プロパノール、含水アセトンが挙げられる。【００２９】
化合物ＩＩには、後述するように、再結晶によって結晶多形が生成する（Ｆｏｒｍ  Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）。また、化合物ＩＩは、スラリー精製によっても結晶多形が生成する（ＦｏｒｍＩＩおよびＩＩＩ）。Ｆｏｒｍ  Ｉは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１４．５、１７．２、２０．４、２１．３、２２．１、２３．４（°）に特徴的ピークを有する（図８のＦｏｒｍ  Ｉ）。Ｆｏｒｍ  ＩＩは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１７．１、１７．７、１８．６、２１．３、２１．８、２４．３（°）に特徴的ピークを有する（図８のＦｏｒｍ  ＩＩ）。Ｆｏｒｍ  ＩＩＩは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として１３．９、１６．９、１７．５、１８．５、２１．４、２２．１（°）に特徴的ピークを有する（図８のＦｏｒｍ  ＩＩＩ）。【００３０】
このようにして得られた化合物ＩＩの結晶は、後述するように、化合物Ａと比較して水への溶解性が高かった。【００３１】
また、化合物ＩＩの結晶は、２５℃において３水準の相対湿度条件下にて４日間保存した場合、重量についても結晶形についても変化はみられず安定であった。一方、化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶は、大幅な重量増加を示した。【００３２】
さらに、化合物ＩＩの結晶についての吸脱湿性を検討し、長期保存安定性の指標とした。その結果、化合物ＩＩの結晶は、相対湿度４０％〜６０％での重量変化が１％以下であり、良好な吸脱湿性を示した。【００３３】
本発明の塩および／または結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、有効成分である本発明の塩および／または結晶と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。【００３４】
本発明の塩および／または結晶は、高い活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用を示すことから、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用である。本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘａ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防剤および／または治療剤、血栓性疾患の予防薬および／または治療薬、例えば、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、肺梗塞、肺塞栓、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓塞栓症もしくは発作、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および再閉塞、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、バージャー病、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）に伴う血栓塞栓症または多臓器不全（ＭＯＤＳ）に伴う血栓塞栓症の予防剤（本明細書において、予防とは２次予防を含む。）および／または治療剤、あるいは、これら予防および／または治療剤の医薬品原体として有用である。本発明の塩および／または結晶を含む医薬はまた、スルホン酸エステルが生成する可能性を懸念する必要がない点でも有用である。【００３５】
上記の医薬組成物の製造に用いる薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。【００３６】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを挙げることができる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。これらのうち、カプセル剤又は錠剤などが好ましい。【００３７】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇを、１日当り１回〜数回好ましくは１日当たり１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。
【発明の効果】
【００３８】
本発明の化合物ＩＩは良好な結晶性を示し、他の種々の塩に比べて吸脱湿性、溶解性、結晶安定性および化学的安定性の面で問題がなく、医薬品原体として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】化合物Ａの臭化水素酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０〜６０％の間の重量変化（％）を示す。
【図２】化合物Ａのヘミ硫酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０〜６０％の間の重量変化（％）を示す。
【図３】化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０〜６０％の間の重量変化（％）を示す。
【図４】化合物Ａのクエン酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０〜６０％の間の重量変化（％）を示す。
【図５】化合物Ａの（＋）−酒石酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０〜６０％の間の重量変化（％）を示す。
【図６】化合物Ａのフリー体の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０〜６０％の間の重量変化（％）を示す。
【図７】化合物Ａの硝酸塩の吸脱湿性を示す図である。縦軸は重量変化（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。図の中央上部の数値（％）は、相対湿度４０〜６０％の間の重量変化（％）を示す。
【図８】化合物Ａの（＋）−酒石酸塩（Ｆｏｒｍ  Ｉ、Ｆｏｒｍ  ＩＩおよびＦｏｒｍ  ＩＩＩ）の粉末Ｘ線回折を示す図である。縦軸は相対強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４１】
本実施例において、粉末Ｘ線回折測定、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定および元素分析測定は以下の条件で行った。
粉末Ｘ線回折測定条件（線源：Ｃｕ−Ｋα線、フィルター：Ｎｉ、検出器：シンチレーションカウンター、管電圧：３５ｋＶ、管電流：２０ｍＡ、走査速度：０．０２５°２θ／ｓ、走査範囲：２θ＝５°−４０°、装置：Ｐｈｉｌｌｉｐｓ社  Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＭＰＤ  ＰＷ  ３０５０）
熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定条件（昇温速度：１０℃／分、試料容器：アルミニウムパン、基準物質：空アルミニウムパン、雰囲気：窒素ガス２００ｍＬ／分、試料量：約５ｍｇ、装置：ＳＥＩＫＯ  電子工業社ＳＳＣ５２００  ＴＧ／ＤＴＡ  ２２０）
元素分析測定条件（試料量：約２ｍｇ、装置：ＣＨＮＳ分析  Ｌｅｃｏ社製  ＣＨＮＳ−９３２型元素微量分析装置、Ｃｌ分析  平沼産業社製  ＣＯＭ−９８０ｗｉｎ自動滴定装置）
（参考例）
化合物Ａは、特許文献１〜８に記載の方法に準じて合成した。【００４２】
（実施例１）化合物Ａの塩化および結晶性の評価
（１）化合物Ａの（＋）−酒石酸塩・１水和物（Ｆｏｒｍ  Ｉ）の合成
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物Ａ）４０９ｍｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解後、等モルの（＋）−酒石酸エタノール溶液を加え溶媒を留去し、乾固体を得た。乾固体に３０％含水エタノール３１ｍＬを加え、加熱しながら溶解後、室温に放置した。析出物を吸引ろ過後、室温にて風乾し、目的物を得た（３７８ｍｇ、収率７１％）。粉末Ｘ線回折にてＦｏｒｍ  Ｉを確認した。【００４３】
理論値（１酒石酸塩・１水和物として）：Ｃ  ４６．９６％，Ｈ  ５．３５％，Ｎ  １３．６９％，Ｃｌ  ４．９５％，Ｓ  ４．４８％
実測値：Ｃ  ４６．８０％，Ｈ  ５．１１％，Ｎ  １３．７３％，Ｃｌ  ５．０８％，Ｓ  ４．６４％
Ｆｏｒｍ  Ｉの粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する：２θ＝１４．５，１７．２，２０．４，２１．３，２２．１，２３．４°
（２）化合物Ａの（＋）−酒石酸塩・１水和物（Ｆｏｒｍ  ＩＩ）の合成：乾固体に５０％含水２−プロパノールを加えたこと以外は、（１）のＦｏｒｍ  Ｉの合成と同様にして、化合物Ａの（＋）−酒石酸塩・１水和物のＦｏｒｍ  ＩＩを得た。【００４４】
Ｆｏｒｍ  ＩＩの粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する：２θ＝１３．９，１７．１，１７．７，１８．６，２１．３，２１．８，２４．３°
（３）化合物Ａの（＋）−酒石酸塩・１水和物（Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ）の合成：乾固体に５０％含水エタノールを加えたこと以外は、（１）のＦｏｒｍ  Ｉの合成と同様にして、化合物Ａの（＋）−酒石酸塩・１水和物のＦｏｒｍ  ＩＩＩを得た。【００４５】
Ｆｏｒｍ  ＩＩＩの粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピークを以下に記載する：２θ＝１３．９，１６．９，１７．５，１８．５，２１．４，２２．１°
（４）酒石酸以外に、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、サリチル酸、マレイン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、（−）−リンゴ酸および硝酸を用いて、化合物Ａの塩化を試みた。各種塩化は、上述した酒石酸による塩化と同様に行った。【００４６】
その結果、酒石酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩および硝酸塩が粉末Ｘ線回折において回折ピークを示し、結晶性粉末であると確認された。【００４７】
（実施例２）吸脱湿性の評価
実施例１で調製した各種試料を石英ホルダーに入れ、マイクロバランスにて吸脱湿挙動を以下の条件で測定した。【００４８】
吸脱湿挙動測定条件（試料量：約２０ｍｇ、測定範囲：１０−９０％ＲＨ、測定温度：２５℃、変動値：０．０３％以内、変動時間：１０分、装置：ＶＴＩ社  大気圧型自動水蒸気吸着装置ＳＧＡ−１００）
結果を図１〜７に示す。【００４９】
化合物Ａならびに化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、硝酸塩および酒石酸塩は、相対湿度４０％〜６０％での重量変化が１％以下であった。一方、化合物Ａの臭化水素酸塩は、その重量変化が１％を超えたものの概ね良好な吸脱湿挙動を示した。【００５０】
（実施例３）溶解性の評価
実施例１で調製した各種試料を用いて次のように溶解性の評価を行った。過飽和量の試料を１２ｍＬの試験管に入れ、試験溶液（水、日本薬局方崩壊試験液第一液（ＪＰ１）、日本薬局方崩壊試験液第二液（ＪＰ２））３ｍＬを加え、３７℃の恒温水槽中にて保温した。５分毎３０秒間ボルテックスミキサーで振盪し、３０分間後上澄み液をメンブランフィルター（孔径：０．４５μｍ）にてろ過し、溶離液で適宜希釈後、以下の条件でＨＰＬＣ分析を行った。濃度は、測定前に作成した検量線から算出した。【００５１】
ＨＰＬＣ測定条件（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、溶離液：０．０５Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ５．０）：アセトニトリル＝７０：３０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃）
結果を表１に示す。【００５２】
【表１】
2010082531.tif 000004
【００５３】
（実施例４）結晶安定性の評価
実施例１で調製した各種試料をそれぞれ約５０ｍｇずつ秤量瓶に入れ、塩飽和溶液法（シリカゲル、Ｍｇ（ＮＯ３）２、ＫＮＯ３）にて相対湿度０％、５２％または９３％に調湿したデシケータ中２５℃にて保存した。３日間保存後、重量変化を測定後、粉末Ｘ線回折および熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定を行った。【００５４】
結果を表２に示す。【００５５】
【表２】
2010082531.tif 000005
【００５６】
（実施例５）化学的安定性の評価
実施例１で調製した各種試料をそれぞれ約２ｍｇずつ熱分析用アルミニウムパンに量り取り、乾熱（５０℃、０％ＲＨ）、湿熱（４０℃、７５％ＲＨ）条件に保存し、１週間および２週間後に試料を採取し重量変化を測定後、全量を２０ｍＬの溶離液に溶かし、ＨＰＬＣ分析を行った。光分解試料は、約１０ｍｇの各試料を秤量瓶に量り取り、光照射装置中２５℃にて保存した。６０万または１２０万Ｌｘ・ｈｒ照射後試料を採取し、重量変化を測定後、全量を１００ｍＬの溶離液に溶かし、ＨＰＬＣ分析を行った。測定前に作成した検量線から算出された試料溶液の濃度と重量測定から算出した理論濃度の比から残存率を求めた。【００５７】
ＨＰＬＣ測定条件（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、溶離液：０．０５Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ５．０）：アセトニトリル＝８０：２０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃）
結果を表３に示す。【００５８】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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