(57)【要約】  本発明は、有機酸を用いることを特徴とする、腸溶性ポリマーコーティング製剤中の有効成分の吸収性改善方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、
式（Ｉ）：
【化１】
2010026993.tif 000026
［式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、
Ｒ２は
（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、（５’）５ないし７員の含窒素複素環基、（６’）Ｃ１−４アルキル−カルボニルおよび（７’）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシおよび（５’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、
Ｒ４は（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルコキシ、
（３）Ｃ６−１０アリール、
（４）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
（５）水酸基または
（６）（１’）オキソ、（２’）Ｃ１−４アルキル、（３’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（５’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（６’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
ｎは１ないし４の整数を示す。
（但し、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニルのとき、Ｒ４は（１）オキソ、（２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基を示す。）］
で表される化合物またはその塩、および有機酸を含有することを特徴とする、当該有効成分の吸収性が改善された製剤。
【請求項２】
有機酸が、フマル酸、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸およびリンゴ酸からなる群より選択される何れか１種以上である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
有効成分が、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアである請求項１記載の製剤。
【請求項４】
有効成分が、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項５】
有効成分および有機酸を含有する核を、腸溶性ポリマーでコーティングしてなる請求項１記載の製剤。
【請求項６】
有効成分を含有する核を、有機酸を含有する第一層でコーティングし、さらに腸溶性ポリマーを含有する第二層でコーティングしてなる請求項１記載の製剤。
【請求項７】
製剤重量に対して、有機酸の量が０．１〜７０％（Ｗ／Ｗ）、有効成分の量が０．０１〜９０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１記載の製剤。
【請求項８】
有機酸を用いることを特徴とする、腸溶性ポリマーコーティング製剤中の有効成分である
式（Ｉ）：
【化２】
2010026993.tif 000027
［式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、
Ｒ２は
（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、（５’）５ないし７員の含窒素複素環基、（６’）Ｃ１−４アルキル−カルボニルおよび（７’）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシおよび（５’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、
Ｒ４は（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルコキシ、
（３）Ｃ６−１０アリール、
（４）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
（５）水酸基または
（６）（１’）オキソ、（２’）Ｃ１−４アルキル、（３’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（５’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（６’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
ｎは１ないし４の整数を示す。
（但し、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニルのとき、Ｒ４は（１）オキソ、（２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基を示す。）］
で表される化合物またはその塩の吸収性を改善する方法。
【請求項９】
有機酸が、フマル酸、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸およびリンゴ酸からなる群より選択される何れか１種以上である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
有効成分が、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアである請求項８記載の方法。
【請求項１１】
有効成分が、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩である請求項８記載の方法。
【請求項１２】
腸溶性ポリマーコーティング製剤が、有効成分および有機酸を含有してなる核を腸溶性ポリマーでコーティングした製剤である請求項８記載の方法。
【請求項１３】
腸溶性ポリマーコーティング製剤が、有効成分を含有する核を、有機酸を含有する第一層でコーティングし、さらに腸溶性ポリマーを含有する第二層でコーティングしてなる製剤である請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤における吸収性改善方法、および、吸収性が改善された製剤に関する。【０００２】
（発明の背景）
有効成分とアルカリを含有し、腸溶膜でコーティングした製剤は多々知られている（特許文献１ないし１７）。
また、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を示す化合物として、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格の６位のフェニルのパラ位が、３−Ｃ１−４アルコキシウレイドで置換されていることに化学構造上の特徴を有する化合物（特許文献１８）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４５３９１９８号明細書
【特許文献２】米国特許第５７１１９６７号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／２７９６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００１／０５８４２４号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２５８２４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／０２８７３７号明細書
【特許文献７】国際公開第２００４／１０８０６７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０９６２０８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／０４１９３４号パンフレット
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００５／１１８２５６号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００５／０５５９５５号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／０７２７０９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０７７４２０号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０９９６６６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５／１０５０３６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５／１０５０４５号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００６／０１４９７３号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００４／０６７５３５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格の６位のフェニルのパラ位が３−Ｃ１−４アルコキシウレイドで置換されていることに化学構造上の特徴を有する化合物を有効成分とする腸溶性ポリマーコーティング製剤において、有効成分の経口吸収性を改善すること、および安定性を向上させることが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、有機酸を配合することにより、有効成分の溶解性を高め、その結果として有効成分の経口吸収性を改善すること、さらに製剤中において有機酸と有効成分を分離すること（有機酸層と有効成分層との間に中間層を施すこと）によって、有効成分の安定性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］有効成分として、
式（Ｉ）：【０００６】
【化１】
2010026993.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、
Ｒ２は
（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、（５’）５ないし７員の含窒素複素環基、（６’）Ｃ１−４アルキル−カルボニルおよび（７’）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシおよび（５’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、
Ｒ４は（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルコキシ、
（３）Ｃ６−１０アリール、
（４）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
（５）水酸基または
（６）（１’）オキソ、（２’）Ｃ１−４アルキル、（３’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（５’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（６’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
ｎは１ないし４の整数を示す。
（但し、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニルのとき、Ｒ４は（１）オキソ、（２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基を示す。）］
で表される化合物またはその塩、および有機酸を含有することを特徴とする、当該有効成分の吸収性が改善された製剤、
［２］有機酸が、フマル酸、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸およびリンゴ酸からなる群より選択される何れか１種以上である上記［１］記載の製剤、
［３］有効成分が、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアである上記［１］の製剤、
［４］有効成分が、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩である上記［１］記載の製剤、
［５］有効成分および有機酸を含有する核を、腸溶性ポリマーでコーティングしてなる上記［１］記載の製剤、
［６］有効成分を含有する核を、有機酸を含有する第一層でコーティングし、さらに腸溶性ポリマーを含有する第二層でコーティングしてなる上記［１］記載の製剤、
［７］製剤重量に対して、有機酸の量が０．１〜７０％（Ｗ／Ｗ）、有効成分の量が０．０１〜９０％（Ｗ／Ｗ）である上記［１］記載の製剤、
［８］有機酸を用いることを特徴とする、腸溶性ポリマーコーティング製剤中の有効成分である
式（Ｉ）：【０００８】
【化２】
2010026993.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、
Ｒ２は
（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、（５’）５ないし７員の含窒素複素環基、（６’）Ｃ１−４アルキル−カルボニルおよび（７’）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシおよび（５’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、
Ｒ４は（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルコキシ、
（３）Ｃ６−１０アリール、
（４）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
（５）水酸基または
（６）（１’）オキソ、（２’）Ｃ１−４アルキル、（３’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（５’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（６’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
ｎは１ないし４の整数を示す。
（但し、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニルのとき、Ｒ４は（１）オキソ、（２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基を示す。）］
で表される化合物またはその塩の吸収性を改善する方法、
［９］有機酸が、フマル酸、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸およびリンゴ酸からなる群より選択される何れか１種以上である上記［８］記載の方法、
［１０］有効成分が、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアである上記［８］記載の方法、
［１１］有効成分が、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩である上記［８］記載の方法、
［１２］腸溶性ポリマーコーティング製剤が、有効成分および有機酸を含有してなる核を腸溶性ポリマーでコーティングした製剤である上記［８］記載の方法、
［１３］腸溶性ポリマーコーティング製剤が、有効成分を含有する核を、有機酸を含有する第一層でコーティングし、さらに腸溶性ポリマーを含有する第二層でコーティングしてなる製剤である上記［８］記載の方法等に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法により、腸溶性ポリマーコーティング製剤中の有効成分の吸収性を改善することができる。その結果、従来の製剤と比較して、生体における有効成分の吸収量を増加できる。吸収量の増加は、改良前製剤の吸収量を１として１．０１〜１００倍、好ましくは１．０５〜３０倍、より好ましくは１．１〜１０倍である。【００１１】
（発明の詳細な説明）
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「有機酸」としては、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、オレイン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、ソルビン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸、リンゴ酸等の可食性の有機酸を例示することができる。
また、ギ酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸も用いることができる。なかでも、特にフマル酸、クエン酸が好ましい。【００１２】
有機酸の量は製剤重量に対して、０．１〜７０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．５〜６０％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは１〜５０％（Ｗ／Ｗ）が望ましい。【００１３】
本明細書中、「腸溶性ポリマーコーティング製剤」とは、有効成分を含有する核を腸溶性ポリマーで被覆した製剤（散剤、錠剤、顆粒剤、丸剤等）を意味する。
「腸溶性ポリマーコーティング製剤」は、
（a）有効成分と有機酸を含有する核を腸溶性ポリマーでコーティングすることにより得られる製剤、または、
（b）有効成分を含有する核を、有機酸を含有する第一層でコーティングし、さらに腸溶性ポリマーを含有する第二層でコーティングすることにより得られる製剤を意味する。【００１４】
本明細書中、「腸溶性ポリマー」とは、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、等から選ばれる１または２以上の化合物が挙げられる。なかでも、メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ１００）、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｓ１００）、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸ポリマーＬＤ等から選ばれる１または２以上の化合物が好ましい。
腸溶性ポリマーのコーティング量は核粒重量に対して１〜２００％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは５〜１００％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）が望ましい。【００１５】
本明細書における「有効成分」とは、薬理作用を有する化合物を意味する。
本明細書における「有効成分」としては、国際公開第２００４／０６７５３５号パンフレットに記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格の６位のフェニルのパラ位が、３−Ｃ１−４アルコキシウレイドで置換されていることに化学構造上の特徴を有する式（Ｉ）：【００１６】
【化３】
2010026993.tif 000004
【００１７】
［式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、
Ｒ２は
（１）（１’）水酸基、（２’）Ｃ１−４アルコキシ、（３’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４’）ジＣ１−４アルキル−カルバモイル、（５’）５ないし７員の含窒素複素環基、（６’）Ｃ１−４アルキル−カルボニルおよび（７’）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
（２）（１’）水酸基または（２’）モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（３）（１’）ハロゲン、（２’）水酸基、（３’）Ｃ１−４アルキルおよび（４’）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
（４）（１’）ハロゲン、（２’）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、（３’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシおよび（５’）モノＣ１−４アルキルカルバモイル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルまたは
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、
Ｒ４は（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルコキシ、
（３）Ｃ６−１０アリール、
（４）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
（５）水酸基または
（６）（１’）オキソ、（２’）Ｃ１−４アルキル、（３’）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（４’）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（５’）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（６’）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、
ｎは１ないし４の整数を示す。
（但し、Ｒ２が置換基を有していてもよいフェニルのとき、Ｒ４は（１）オキソ、（２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルおよび（５）Ｃ１−４アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基を示す）］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）またはその塩が望ましい。【００１８】
本明細書中の用語の定義を以下に示す。
「Ｃ１−４アルキル」とは、例えば直鎖状Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、分枝状Ｃ３−４アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル」とは、例えば直鎖状Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、分枝状Ｃ３−６アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等）等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ」とは、例えば直鎖状Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、分枝状Ｃ３−４アルコキシ（例、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「ジＣ１−４アルキル−カルバモイル」とは、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル等が挙げられる。【００１９】
「５ないし７員の含窒素複素環基」とは、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，５−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル等が挙げられる。なかでも、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，５−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル等が好ましい。【００２０】
「Ｃ１−４アルキル−カルボニル」とは、例えば、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、ブチル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、ｓｅｃ−ブチル−カルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニル等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「モノＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ」とは、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル」とは、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルプロピル、２−メトキシ−１−メチルプロピル、３−メトキシ−１−メチルプロピル、１−（メトキシメチル）プロピル、１−メトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル等が挙げられる。【００２１】
「モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルキル」とは、例えば、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、２−メチルアミノカルボニルエチル、２−エチルアミノカルボニルエチル等が挙げられる。
「モノＣ１−４アルキル−カルバモイル−Ｃ１−４アルコキシ」とは、例えば、メチルアミノカルボニルメトキシ、エチルアミノカルボニルメトキシ、２−メチルアミノカルボニルエトキシ、２−エチルアミノカルボニルエトキシ等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
「Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」とは、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル」とは、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル等が挙げられる。
「モノＣ１−４アルキル−カルバモイル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキルスルホニル」とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル等が挙げられる。【００２２】
Ｒ１としては、メチル、エチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ２としては、（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基が好ましい。なかでも（１）ハロゲン、（２）水酸基、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいピリジル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）が好ましく、特に無置換のピリジン−２−イルが好ましい。
Ｒ３としては、メチル、エチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ４としては、Ｃ１−４アルコキシが好ましく、特にメトキシ、エトキシが好ましい。
ｎとしては、１または２が好ましく、特に２が好ましい。
また、Ｒ３、Ｒ４およびｎの組み合わせとして、Ｒ３がメチル、Ｒ４が水素原子、ｎが１である組み合わせも好ましい例として挙げられる。【００２３】
化合物（Ｉ）として、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアが好ましい例として挙げられる。【００２４】
化合物（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩等が用いられる。化合物（Ｉ）が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。【００２５】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造法により製造することができる。反応式中の化合物は塩を形成してもよく、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。以下の反応式中で示される化合物（Ｉ）〜化合物（ＩＶ）は、反応条件により許容される塩を形成していてもよい。
（製造法１）【００２６】
【化４】
2010026993.tif 000005
【００２７】
［式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］【００２８】
Ｌで表される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−４アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。該「ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−４アルキルスルホニルオキシ」としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。【００２９】
化合物（ＩＩ）は、特開２００１−２７８８８４号公報、国際公開第００／５６７３９号パンフレットに記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）とＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｌで表される化合物を反応させることで製造することができる。なお、本反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。【００３０】
化合物（ＩＩ）と、Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｌで表される化合物との反応において、Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｌで表される化合物の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し約１ないし約３モルである。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し約１ないし約３モルである。【００３１】
本反応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常約０〜約１５０℃、好ましくは、約５０〜約８０℃である。反応時間は通常約１〜約２４時間である。【００３２】
（製造法２）【００３３】
【化５】
2010026993.tif 000006
【００３４】
［式中、Ｒ’は水素原子またはＣ１−４アルキルを、Ｒ’’はＣ１−４アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。］【００３５】
Ｒ’およびＲ’’で表されるＣ１−４アルキルとは、例えば直鎖状Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ３−４アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）などが挙げられる。【００３６】
化合物（ＩＩＩ）は、公知の方法、例えばｐ−ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導体および硫黄を反応させ（例、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９９巻，９４−１００頁，１９６６年等）、得られる２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）チオフェンを、特開平９−１６９７６８号公報、国際公開第９６／２４５９７号パンフレット等に記載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得られる。【００３７】
（１）Ｒ’が水素原子の場合、化合物（ＩＩＩ）を、縮合試薬の存在下、Ｒ２−ＮＨ２で表される化合物またはその塩と反応させ、化合物（ＩＶ）を得、次いで閉環反応に付し、化合物（Ｉ）を得る。【００３８】
該「縮合試薬」としては、例えば、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・ハイドロクロリド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＰｙＢＯＰ）などが挙げられる。
該「縮合試薬」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約１〜約３モルである。【００３９】
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは、約０〜約２５℃である。反応時間は通常約１〜約３６時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。【００４０】
化合物（ＩＶ）を塩基の存在下、閉環反応に付す。
該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約２モル〜約２０モル、好ましくは、約５モル〜約１２モルである。【００４１】
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間である。【００４２】
（２）Ｒ’がアルキル基の場合、Ｒ２−ＮＨ２を活性化し、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（Ｉ）を得る。
Ｒ２−ＮＨ２の活性化は、自体公知の方法に従って行うことができる。例えば、反応に悪影響を与えない適当な溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物Ｒ２−ＮＨ２とを反応させる。
該「有機アルミニウム試薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロライドなど、またはこれらを含有する溶液などが挙げられる。
該「有機アルミニウム試薬」の使用量は、化合物Ｒ２−ＮＨ２  １モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１モルである。
該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が好ましい。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約２５℃である。反応時間は、通常約１〜約６時間である。
化合物Ｒ２−ＮＨ２を活性化し、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより、閉環反応が行われ、化合物（Ｉ）が得られる。
該「化合物（ＩＩＩ）」の使用量は、化合物Ｒ２−ＮＨ２および有機アルミニウム試薬の混合物に対し、約１／５量が好ましい。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、化合物Ｒ２−ＮＨ２を活性化する際に用いられた溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約０〜２５℃である。反応時間は、通常約１〜４８時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）は製造できる。【００４３】
化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水和物、１．５水和物および２水和物等が挙げられる。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。【００４４】
また、上記各反応において、原料化合物が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、ホルミル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
水酸基の保護基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。【００４５】
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅら、プレナムプレス社）に記載の方法］が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。【００４６】
化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）は低い。しかも、経口吸収性や作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優れている。また、血漿成分の影響も受けにくい。哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防・治療に安全に用い得る。【００４７】
例えば、化合物（Ｉ）またはその塩は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病（アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆症およびそれらの混合型）等の性ホルモン依存性疾患等の予防および（または）治療に有用である。また、化合物（Ｉ）またはその塩は、雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等）にも有用である。化合物（Ｉ）またはその塩は、さらに男性および女性の避妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤として使用することができる。化合物（Ｉ）またはその塩は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。また、性ホルモン非依存性でＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍またはホットフラッシュの予防・治療剤としても用いることができる。また、化合物（Ｉ）またはその塩は過敏性腸症候群の予防・治療剤および性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤（前立腺ガン術後再発予防剤、閉経前および閉経後における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤等、特に好ましくは閉経前における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤）としても用いることができる。
さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進等にも有用である。化合物（Ｉ）またはその塩は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。【００４８】
化合物（Ｉ）またはその塩は、酢酸リュープロレリン等のＧｎＲＨ超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることができる。化合物（Ｉ）またはその塩は、酢酸リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（Ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（Ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（Ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、メテレリン（Ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、レシレリン（Ｌｅｃｉｒｅｌｉｎ）等のＧｎＲＨ超作動薬（好ましくは酢酸リュープロレリン）と併用して用いることができる。【００４９】
また、化合物（Ｉ）またはその塩は、ステロイド性または非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、１７β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の少なくとも一種と併用することも有効である。【００５０】
該「化学療法剤」としては、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、マイトマイシンC（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、マイトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）等があげられる。【００５１】
該「ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬」としては、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、ガニレリクス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アバレリクス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）等の非経口投与ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬があげられる。【００５２】
該「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ（Ｃ17,20−ｌｙａｓｅ）阻害薬等があげられる。【００５３】
該「りん酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵素等があげられる。【００５４】
該「ホルモン療法剤」としては、抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡ等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤等があげられる。【００５５】
該「細胞増殖因子（ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ）」とは、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等）、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等）、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、ＫＧＦ（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等）、（４）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ)、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒβ）等）等があげられる。【００５６】
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体−１、インシュリン受容体−２、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。【００５７】
上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチン（ＨＥＲ２レセプター抗体）等があげられる。【００５８】
上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、ＰＤ１５３０３５（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５（５１７５)，p．１０９３（１９９４））等があげられる。【００５９】
また、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としてＨＥＲ２阻害剤もあげられる。ＨＥＲ２阻害剤としては、ＨＥＲ２の活性（例、リン酸化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物（合成化合物、天然物）、アンチセンス、ＨＥＲ２リガンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変したものの何れであってもよい。また、ＨＥＲ２レセプターを阻害することによりＨＥＲ２活性を阻害する物質（例、ＨＥＲ２レセプター抗体）であってもよい。ＨＥＲ２阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、国際公開第９８／０３５０５号パンフレットに記載の化合物、具体的には１−[３−[４−[２−((Ｅ)−２−フェニルエテニル)−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−１，２，４−トリアゾール等があげられる。【００６０】
前立腺肥大症に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬等の薬剤と化合物（Ｉ）またはその塩との併用があげられる。【００６１】
前立腺癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＵＦＴ、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）等〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、１７β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、エストロゲン剤（例、ＤＳＢ、ＥＭＰ等）、抗アンドロゲン剤（例、ＣＭＡ等）等〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と化合物（Ｉ）またはその塩との併用があげられる。【００６２】
乳癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、マイトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）等〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ等）、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡ等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤等〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と化合物（Ｉ）またはその塩との併用があげられる。【００６３】
化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）またはその塩、続いて併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【００６４】
化合物（Ｉ）またはその塩を含有する本発明の製剤は、上記の疾病に対して予防および（または）治療剤として、使用できる。【００６５】
一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類等によって異なり、本発明の目的を達成する限り、特に限定されないが、前述の性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症等の治療に用いる場合は、経口剤として、通常、哺乳動物１ ｋｇ体重あたり、有効成分（化合物（Ｉ）またはその塩）を約０．０１〜３０ ｍｇ、好ましくは約０．０２〜１０ ｍｇ、更に好ましくは０．１〜１０ ｍｇ、最も好ましくは０．１〜５ ｍｇを、通常１日１〜４回に分けて投与する。【００６６】
畜産または水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、経口剤として、投与対象生物１ ｋｇ体重あたり有効成分（化合物（Ｉ）またはその塩）を約０．０１〜３０ ｍｇ、好ましくは約０．１〜１０ ｍｇを、通常１日１〜３回に分けて投与する。【００６７】
有効成分の量は、製剤重量に対して０．０１〜９０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０３〜８０％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは０．１〜７０％（Ｗ／Ｗ）が望ましい。【００６８】
以下、本発明の製剤の製造法について記載する。
（１）有効成分と有機酸を含有してなる製剤
有効成分、有機酸、通常製剤化に用いられる賦形剤などを適宜配合して製造することができる。
例えば、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と、有効成分と有機酸の配合をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニック（登録商標）Ｆ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる。かかる製剤としては、化合物（Ｉ）又はその塩と有機酸を含有してなる製剤が好ましい。【００６９】
（２）有効成分と有機酸とを含有してなる核を腸溶性ポリマーでコーティングした製剤
有効成分と有機酸とを含有してなる核は、ノンパレル（登録商標）（Ｆｒｅｕｎｄ社製）、セルフィア（登録商標）（旭化成(株)製）などの不活性担体を核粒として、その上に有効成分、有機酸、通常製剤化に用いられる賦形剤を適宜配合してコーティングして製造することができる。例えば、特開昭６３−３０１８１６号公報に記載の方法によって製造することができる。例えば、不活性担体の核上に有効成分等をコーティングすることにより核粒を得る場合には、例えば遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−３６０、Ｆｒｅｕｎｄ社製）あるいは転動造粒装置（パウレック ＭＰ−１０）などを用い湿式造粒により製造することができる。また結合剤等を含む溶液を不活性担体の核上に噴霧などにて添加しながら有効成分等を散布してコーティングしてもよい。【００７０】
製造装置は限定されないが、例えば、後者のコーティングにおいては遠心転動造粒装置などを用いて製造するのが好ましい。上記の２種の装置によるコーティングを組み合わせて実施して有効成分を２段階でコーティングしてもよい。不活性担体核を用いない場合には、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と有効成分をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニック（登録商標）Ｆ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる。【００７１】
得られた核は篩い分け操作により所望の大きさの粒子を得ることができる。ローラーコンパクターなどによる乾式造粒により核粒を調製してもよい。粒子の大きさとしては１０μｍから５ｍｍ、好ましくは３０μｍから３ｍｍ、さらに好ましくは６０μｍから２ｍｍの粒子が用いられる。かかる製剤としては、化合物（Ｉ）またはその塩および有機酸を含有してなる核を、腸溶性ポリマーでコーティングしてなる製剤が好ましい。【００７２】
腸溶性ポリマーを含有する層のコーティングは、有効成分と有機酸とを含有してなる核に、腸溶性ポリマーと通常製剤化に用いられる賦形剤とを適宜配合してコーティングして製造することができる。例えば、転動造粒装置（パウレックＭＰ−１０）などを用いて製造することができる。腸溶性ポリマーは単独で、あるいは２種以上を組み合わせてコーティングしてもよく、または２種以上のポリマーを順次コーティングして多層にしてもよい。【００７３】
コーティングに際しては製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタンなど）、静電気防止剤（酸化チタン、タルクなど））を適宜加えてもよい。さらに必要に応じてクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。【００７４】
コーティング量は核重量に対して１〜２００％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは５〜１００％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）が望ましい。【００７５】
（３）有効成分を含有する核を、有機酸を含有する第一層でコーティングし、さらに腸溶性ポリマーを含有する第二層でコーティングしてなる製剤
有効成分を含有する核は、ノンパレル（登録商標）（Ｆｒｅｕｎｄ社製）、セルフィア（登録商標）（旭化成(株)製）などの不活性担体を核粒として、その上に有効成分および通常製剤化に用いられる賦形剤を適宜配合してコーティングして製造することができる。例えば、特開昭６３−３０１８１６号公報に記載の方法によって製造することができる。例えば、不活性担体の核上に有効成分等をコーティングすることにより核粒を得る場合には、例えば遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−３６０、Ｆｒｅｕｎｄ社製）あるいは転動造粒装置（パウレック ＭＰ−１０）などを用い湿式造粒により製造することができる。また結合剤等を含む溶液を不活性担体の核上に噴霧などにて添加しながら有効成分等を散布してコーティングしてもよい。【００７６】
製造装置は限定されないが、例えば、後者のコーティングにおいては遠心転動造粒装置などを用いて製造するのが好ましい。上記の２種の装置によるコーティングを組み合わせて実施して有効成分を２段階でコーティングしてもよい。不活性担体核を用いない場合には、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と有効成分をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニック（登録商標）Ｆ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる。【００７７】
得られた核は篩い分け操作により所望の大きさの粒子を得ることができる。ローラーコンパクターなどによる乾式造粒により核粒を調製してもよい。粒子の大きさとしては１０μｍから５ｍｍ、好ましくは３０μｍから３ｍｍ、さらに好ましくは６０μｍから２ｍｍの粒子が用いられる。かかる製剤としては、腸溶性ポリマーと相互作用する化合物を含有してなる核を、有機酸を含有する第一層でコーティングし、さらに腸溶性ポリマーを含有する第二層でコーティングしてなる製剤が好ましい。【００７８】
有機酸を含有する層のコーティングは、有効成分を含有する核に、有機酸、コーティング物質、通常製剤化に用いられる賦形剤を適宜配合してコーティングして製造することができる。例えば、転動造粒装置（パウレックＭＰ−１０）などを用いて製造することができる。コーティング物質は単独で、あるいは２種以上を組み合わせてコーティングしてもよく、または２種以上のコーティング物質を順次コーティングして多層にしてもよい。【００７９】
コーティング物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖（精製白糖）、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール（マンニトール、エリスリトールなど）などの糖類を適宜配合したものなどが挙げられる。有機酸を含有する層には、この外にも製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタンなど）、静電気防止剤（酸化チタン、タルクなど））を適宜加えてもよい。【００８０】
コーティング量は核重量に対して１〜３００％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは５〜２００％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは１０〜１００％（Ｗ／Ｗ）が望ましい。【００８１】
腸溶性ポリマーを含有する層のコーティングは、有効成分を含有する核に有機酸をコーティングして製造した核に、腸溶性ポリマーと通常製剤化に用いられる賦形剤とを適宜配合してコーティングして製造することができる。例えば、転動造粒装置（パウレックＭＰ−１０）などを用いて製造することができる。腸溶性ポリマーは単独で、あるいは２種以上を組み合わせてコーティングしてもよく、または２種以上のポリマーを順次コーティングして多層にしてもよい。【００８２】
コーティングに際しては製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタンなど）、静電気防止剤（酸化チタン、タルクなど））を適宜加えてもよい。さらに必要に応じてクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。【００８３】
コーティング量は核重量に対して１〜２００％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは５〜１００％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは１０〜６０％（Ｗ／Ｗ）が望ましい。【００８４】
本製剤の製造の際、中間被覆層をコーティングしてもよい。有効成分が、例えば、有機酸に対して不安定な薬物である場合、有機酸が腸溶性ポリマーに対して不安定な物質である場合、有効成分が腸溶性ポリマーに対して不安定な薬物である場合など、中間被覆層を設けて有効成分と有機酸との直接の接触を遮断することは、薬剤の安定性の向上を図る上で好ましい。このような中間被覆層は複数の層で形成されていてもよい。【００８５】
中間被覆層用のコーティング物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖（精製白糖）、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール（マンニトール、エリスリトールなど）などの糖類を適宜配合したものなどが挙げられる。中間被覆層には、この外にも製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタンなど）、静電気防止剤（酸化チタン、タルクなど））を適宜加えてもよい。【００８６】
中間被覆層の被覆量は、有効成分、すなわち、主薬、を含有する核重量に対して、通常、１〜１５０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは２〜１００％（Ｗ／Ｗ）である。被覆は常法によって行える。例えば、これらの中間層被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。【００８７】
以下に参考例、実施例、実験例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。なお、実施例で用いた添加剤（白糖・でんぷん球状顆粒、精製白糖、乳糖、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、マンニトール、タルク、クエン酸トリエチル、炭酸水素ナトリウム）は、日本薬局方第１５改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
【実施例】
【００８８】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア（以下「化合物Ａ」と略記）の腸溶性顆粒の製造
レイヤリング法（転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製））により、化合物Ａの素顆粒（以下、主薬粒、あるいは、核顆粒ともいう）の製造を行った。
真空乾燥した素顆粒は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）を３：１で溶解した溶液を素顆粒に対して、固形分として重量比で３０％となる量をコーティングして腸溶性顆粒を製造した。得られた球形顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
ＴＣ−５ＥＷ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）
Ｌ−ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）【００８９】
【表１】
2010026993.tif 000007
【００９０】
核顆粒の調製法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）精製水にＴＣ−５ＥＷを溶解し、プロペラで攪拌しながらマンニトール、Ｌ−ＨＰＣ、化合物Ａを順に添加し、分散させた。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を核粒へレイヤリングした。
４）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．７１〜１．４０ｍｍの画分を回収した。
５）回収した顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。【００９１】
【表２】
2010026993.tif 000008
【００９２】
腸溶性顆粒１の調製法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）エタノール／水混液にクエン酸トリエチルを添加し、攪拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を徐々に添加して溶解し、滅菌タルクを添加して分散後、３０分以上撹拌した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を核顆粒へレイヤリングした。
４）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．７１〜１．４０ｍｍの画分を回収した。
５）回収した顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。【００９３】
【表３】
2010026993.tif 000009
【００９４】
化合物Ａ  クエン酸添加腸溶性顆粒の製造（腸溶性顆粒２）
化合物Ａ主薬粒（上記の核顆粒）はｐＨ４．０の溶液中では速やかに溶出することから、中性域での溶出性改善を目的としてクエン酸添加顆粒を調製した。処方は、まずクエン酸結晶にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００をコートして核粒とした。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００のコートは、クエン酸の溶出制御及び主薬レイヤリング工程時の溶解防止を目的としている。この核粒を用いて、化合物Ａのレイヤリング顆粒を調製し、さらに腸溶性ポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を重量比３：１で混合してコーティングした。【００９５】
【表４】
2010026993.tif 000010
【００９６】
クエン酸核粒への腸溶膜のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）エタノール／水（９／１）混液にクエン酸トリエチルを添加し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を徐々に添加して溶解後、滅菌タルクを添加。３０分以上撹拌して分散した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液をクエン酸結晶にコーティングした。
４）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．５〜１．０ｍｍの画分を回収した。【００９７】
【表５】
2010026993.tif 000011
【００９８】
腸溶膜をコーティングしたクエン酸核粒への主薬層のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）精製水にＴＣ−５ＥＷを溶解し、プロペラで攪拌しながらマンニトール、Ｌ−ＨＰＣ、化合物Ａを順に添加して分散し、３０分以上撹拌した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液をクエン酸核粒へレイヤリングした。
４）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．７１〜１．４０ｍｍの画分を回収した。【００９９】
【表６】
2010026993.tif 000012
【０１００】
主薬粒への腸溶膜のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）エタノール／水混液にクエン酸トリエチルを添加し、攪拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を徐々に添加して溶解し、滅菌タルクを添加して分散後、３０分以上撹拌した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を主薬粒へレイヤリングした。
４）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．７１〜１．４０ｍｍの画分を回収した。
５）回収した顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。【０１０１】
【表７】
2010026993.tif 000013
【０１０２】
酸添加腸溶性顆粒のイヌ経口吸収性
腸溶性顆粒１（酸を添加していない腸溶性顆粒）及びクエン酸結晶を核として調製した化合物Ａクエン酸添加腸溶性顆粒（腸溶性顆粒２）の絶食下のイヌにおける経口吸収性を評価した（投与量：２０ｍｇ／ｈｅａｄ）。腸溶性顆粒２のイヌ経口吸収性は、腸溶性顆粒１のそれと比較して向上したことから、酸を添加することによる吸収改善効果が認められた。【０１０３】
【表８】
2010026993.tif 000014
【０１０４】
化合物Ａフマル酸添加腸溶性顆粒の製造（腸溶性顆粒３）
酸配合腸溶性顆粒の更なる経口吸収性向上を目的として、可溶化に用いる酸をクエン酸結晶からフマル酸粉末をレイヤリングする製剤を製造した。【０１０５】
【表９】
2010026993.tif 000015
【０１０６】
核粒へのフマル酸層のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）精製水にＴＣ−５ＥＷを溶解し、撹拌しながらフマル酸（微粉グレード）、Ｌ−ＨＰＣ、滅菌タルクを順に添加して分散した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を核粒へレイヤリングした。
４）排気温度が４０℃になるまで槽内で乾燥した。
５）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．５０〜１．１８ｍｍの画分を回収した。【０１０７】
【表１０】
2010026993.tif 000016
【０１０８】
フマル酸核粒への主薬層のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）精製水にＴＣ−５ＥＷを溶解し、プロペラで攪拌しながらマンニトール、Ｌ−ＨＰＣ、化合物Ａを順に添加して分散し、３０分以上撹拌した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を核粒へレイヤリングした。
４）排気温度が４０℃になるまで槽内で乾燥した。
５）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．７１〜１．４０ｍｍの画分を回収した。【０１０９】
【表１１】
2010026993.tif 000017
【０１１０】
腸溶性膜のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）エタノール／水混液にクエン酸トリエチルを添加し、攪拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を徐々に添加して溶解し、滅菌タルクを添加して分散後、３０分以上撹拌した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を核顆粒へレイヤリングした。
４）槽内乾燥を１０分間行った。
５）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．７１〜１．４ｍｍの画分を回収した。
６）回収した顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。【０１１１】
【表１２】
2010026993.tif 000018
【０１１２】
腸溶性顆粒３のイヌ経口吸収性
腸溶性顆粒３について、絶食下でのイヌの経口吸収性を評価した。
その結果、腸溶性顆粒３の経口吸収性は腸溶性顆粒１及び腸溶性顆粒２（クエン酸結晶を核とした腸溶性顆粒）と比較して改善された。【０１１３】
【表１３】
2010026993.tif 000019
【０１１４】
中間層をコートした化合物Ａのフマル酸添加腸溶性顆粒の製造（腸溶性顆粒４）
フマル酸添加腸溶性顆粒の安定化を目的として、フマル酸層と主薬（有効成分）層並びに主薬（有効成分）層と腸溶性ポリマー層との間にＴＣ−５ＥＷ及びタルクを中間層としてコートした腸溶性顆粒を製造した。
中間層をコートした化合物Ａのフマル酸添加腸溶性顆粒処方を以下に示す。【０１１５】
【表１４】
2010026993.tif 000020
【０１１６】
核粒へのフマル酸のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）精製水にＴＣ−５ＥＷを溶解し、撹拌しながらフマル酸（微粉グレード）、Ｌ−ＨＰＣ、滅菌タルクを順に添加して分散した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を核粒へレイヤリングした。
４）排気温度が４０℃になるまで槽内で乾燥した。
５）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．５０〜１．４ｍｍの画分を回収した。【０１１７】
【表１５】
2010026993.tif 000021
【０１１８】
フマル酸核粒への中間層のコーティング方法
［試験操作］
１）精製水にＴＣ−５ＥＷを攪拌溶解し、溶解後撹拌しながら滅菌タルクを分散した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を核粒へレイヤリングした。
４）排気温度が４０℃になるまで槽内で乾燥した。
５）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．７１〜１．４ｍｍの画分を回収した。【０１１９】
【表１６】
2010026993.tif 000022
【０１２０】
中間層をコートしたフマル酸核粒への主薬層のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）精製水にＴＣ−５ＥＷを攪拌溶解し、さらに撹拌しながらマンニトール、Ｌ−ＨＰＣ、化合物Ａを順に添加して分散した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液をフマル酸核粒へレイヤリングした。
４）排気温度が４０℃になるまで槽内で乾燥した。
５）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．７１〜１．４ｍｍの画分を回収した。【０１２１】
【表１７】
2010026993.tif 000023
【０１２２】
主薬粒への中間層のコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）精製水にＴＣ−５ＥＷを攪拌溶解し、溶解後撹拌しながら滅菌タルクを分散した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を主薬粒へレイヤリングした。
４）排気温度が４０℃になるまで槽内で乾燥した。
５）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．８５〜１．４０ｍｍの画分を回収した。【０１２３】
【表１８】
2010026993.tif 000024
【０１２４】
中間層をコートした主薬粒への腸溶性ポリマーのコーティング方法
［試験操作］
使用機器：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌａｂ（フロイント産業）、Ｙａｍａｔｏ  Ｌａｂ−ｓｔｉｒｒｅｒ  ＬＲ５００Ｂ（ヤマト科学）
１）エタノール／水混液にクエン酸トリエチルを添加し、攪拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を徐々に添加して溶解し、滅菌タルクを添加して分散後、３０分以上撹拌した。
２）分散液を２５０μｍ丸篩で篩過した。
３）ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷにて分散液を主薬粒へレイヤリングした。
４）槽内乾燥を１０分間行った。
５）得られた顆粒を丸篩で分級し、０．８５〜１．４ｍｍの画分を回収した。
６）回収した顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。【０１２５】
【表１９】
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【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明の方法により、腸溶性ポリマーコーティング製剤中の有効成分の吸収性を改善し、生体における有効成分の吸収量を増加できる。特に、有効成分として、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、ホルモン依存性疾患、すなわち、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症候群、月経前症候群、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病など、の予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤、過敏性腸症候群の予防・治療剤、性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤として有効である化合物（Ｉ）またはその塩を含有する腸溶性ポリマーコーティング製剤において、生体における有効成分の吸収量を増加させることができ、安定性、薬物動態の面でも優れ、毒性が低く安全性の高い製剤を提供することができる。【０１２７】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。【０１２８】
本出願は、特願２００８−２２６５０２を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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