(57)【要約】  下記一般式（Ａ−１）及び一般式（１）で示される化合物又はその塩が提供される。一般式（Ａ−１）及び一般式（１）の化合物又はその塩は、β3アドレナリン受容体アゴニスト作用を有するので、糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、消化管機能亢進に由来する疾患、間質性膀胱炎、過活動膀胱又は尿失禁などの治療及び予防剤、或いは涙液の減少に伴う疾患の治療及び予防剤として有用である。2010041569.tif 000196
2010041569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ａ−１）
【化１８６】
2010041569.tif 000192
［一般式（Ａ−１）中、Ｇ１はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、Ｇ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり；ただし、Ｇ１がメチル基、又は−ＯＭｅのときは、Ｇ２がメチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、フッ素原子、又は塩素原子である化合物は除き；＊は不斉炭素を意味する。］で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
下記一般式（１）
【化１８７】
2010041569.tif 000193
［一般式（１）中、Ｒ1は、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、＊は不斉炭素を意味する。］で示される化合物又はその塩。
【請求項３】
＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−メトキシメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エタンスルホンアミド；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
【請求項６】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−メトキシメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するβ３アドレナリン受容体作動薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療剤である請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を、過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療の必要のある患者に投与することを特徴とする、患者の生体内でβ３アドレナリン受容体を作動する方法。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の有効量を、患者に投与することを特徴とする過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療方法。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の有効量を、患者に投与することを特徴とする尿失禁の予防及び／又は治療方法。
【請求項１３】
下記一般式（２）
【化１８８】
2010041569.tif 000194
［一般式（２）中、Ｚ1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、Ｚ２は水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、又はアセチル基を表し、Ｚ３は水素原子、ベンジル基、メチル基、メタンスルホニル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ただし、Ｚ１がメチル基のときに除く組み合わせとしては、Ｚ２（水素原子）、Ｚ３（水素原子）；Ｚ２（水素原子）、Ｚ３（メチル基）；Ｚ２（水素原子）、Ｚ３（ベンジル基）；Ｚ２（ベンジル基）、Ｚ３（水素原子）；Ｚ２（ベンジル基）、Ｚ３（メチル基）；Ｚ２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｚ３（水素原子）；Ｚ２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｚ３（メチル基）；Ｚ２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｚ３（ベンジル基）であり、Ｚ１が−ＯＭｅのときに除く組み合わせとしては、Ｚ２（ベンジル基）、Ｚ３（水素原子）；Ｚ２（ベンジル基）、Ｚ３（メチル基）である。］で示される化合物又はその塩。
【請求項１４】
下記一般式（３）
【化１８９】
2010041569.tif 000195
［一般式（３）中、Ｒ1は、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、Ｐ１は水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、又はアセチル基を表し、Ｐ２は水素原子、ベンジル基、メチル基、メタンスルホニル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表す］で示される化合物又はその塩。
【請求項１５】
１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール；
３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート；
１−ベンジル−３−エチルインダゾール−６−オール；
３−エチルインダゾール−６−オール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート；
１−ベンジル−３−ｎ−プロピルインダゾール−６−オール；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール；
３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート；
３−（６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレート
３−（メトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−６−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ベンジルオキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート；及び
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
【請求項１６】
１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール；
３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート；
１−ベンジル−３−エチルインダゾール−６−オール；
３−エチルインダゾール−６−オール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート；
１−ベンジル−３−ｎ−プロピルインダゾール−６−オール；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール；
３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート；
３−（６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；及び
３−（メトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−６−オール；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β３アドレナリン受容体刺激作用を有するインダゾール化合物、それを含有する医薬組成物、及びそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルアドレナリンとアドレナリンは生体内において神経伝達物質及びホルモンとして神経或いは平滑筋などに対し、多様な作用を示すことが知られている。従って、当該神経伝達物質／ホルモンに結合して応答するアドレナリン受容体は、種々の治療上重要な薬物の標的分子と考えられている。【０００３】
アドレナリン受容体はＧ蛋白結合受容体ファミリーに属し、３つのサブファミリー、すなわちα１、α２及びβアドレナリン受容体に分類される。つまり、アドレナリン受容体サブファミリーは何れもノルアドレナリン及びアドレナリンとの結合により作動するが、その後は異なる細胞内情報伝達経路を利用することが知られており、α１アドレナリン受容体ではカルシウムイオンの増加、α２アドレナリン受容体ではアデニリル・シクラーゼの阻害、そしてβアドレナリン受容体ではアデニリル・シクラーゼの刺激が主に引き起こされることが示唆されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
従って、上記サブファミリーの活性化と関連する生理作用も異なっており、例えば、βアドレナリン受容体サブファミリーは更にβ１、β２、β３の３つのサブタイプに分類されるが、そのうちのβ１アドレナリン受容体刺激作用は心拍数の増加を、β２アドレナリン受容体刺激作用は平滑筋組織の弛緩を誘起し、特に血管平滑筋を弛緩した場合は血圧の低下を引き起こすことが知られている。【０００５】
また、β３アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、腸管などに存在することが報告されており、従って、β３アドレナリン受容体刺激作用が、糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、又は消化管機能亢進に由来する疾患、或いは涙液の減少に伴う疾患などの予防、治療薬として有用であると考えられている（例えば、非特許文献２〜９、特許文献１、２参照）。【０００６】
更に、β３アドレナリン受容体は膀胱平滑筋にも発現しており、β３アドレナリン受容体刺激で膀胱平滑筋が弛緩することも示されているので（例えば、非特許文献１０、１１参照）、β３アドレナリン受容体作動薬は過活動膀胱における頻尿や尿失禁の予防、治療薬として有用であることが期待される。【０００７】
いっぽう、他のアドレナリン受容体サブファミリーであるα１アドレナリン受容体については、ラットにおいて輸精管、顎下線、腎臓、脾臓、肝臓、及び大動脈、並びに前立腺及び尿道などにおいて発現していることが報告されており、当該受容体のある種の選択的拮抗薬が良性前立腺肥大の治療に用いられてもいる（例えば、非特許文献１、非特許文献１３参照）。【０００８】
これに対して、α１アドレナリン受容体の作動薬、例えばフェニレフリンやメトキサミン、メタラミノール、ミドドリン等は、抹消組織の血管収縮を通じて血圧を上昇させることが知られ、昇圧剤として用いられている（例えば、非特許文献１２参照）。また、非特許文献１２は、α１アドレナリン受容体のサブタイプ選択的作動と尿失禁の関係も記述している。つまりα１アドレナリン受容体は更にα１Ａやα１Ｂ、α１Ｄ等のサブタイプに分類されるのであるが、そのうちのα１Ａサブタイプに対する選択的作動薬が、膀胱頸部や尿道平滑筋の収縮作用を介して、腹圧性尿失禁の治療や予防に利用できることが期待されるとしている。【０００９】
以上から明らかなように、アドレナリン受容体に結合する作動薬又は拮抗薬を、その目的に応じて特定の疾患の治療のために用いる際には、当該薬剤の受容体サブファミリー、更にはその中のサブタイプに対する選択性をも考慮することが通常は好ましい。とりわけ、βアドレナリン受容体の作動薬を糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、若しくは消化管機能亢進に由来する疾患、又は過活動膀胱における頻尿や尿失禁、或いは涙液の減少に伴う疾患の治療を意図して用いる際には、そのうちのβ３アドレナリン受容体サブタイプに対して選択性の高い作動薬を選択することが通常は行われる。すなわち、上記のように、β１及びβ２アドレナリン受容体サブタイプに対する刺激は、患者によっては望ましくない心拍数増加や血圧低下を引き起こす懸念として判断されることもある。【００１０】
同様に、他のサブファミリーであるα１アドレナリン受容体に対する刺激も、患者によっては、抹消組織の血管などへの本来意図していない副次的生理作用を引き起こす要因として配慮することが好ましい。【００１１】
特許文献３にはβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物［下記一般式（４）］が記載されている。【００１２】
特許文献３に記載の一般式（４）：【００１３】
【化１】
2010041569.tif 000003
しかしながら、特許文献３は、α１アドレナリン受容体に対する場合に比較してβ３アドレナリン受容体を優先的に刺激し得る薬剤の利点を示唆するところはなく、また、特定の構造を有する化合物が、α１アドレナリン受容体に対する場合に比較してさえもβ３アドレナリン受容体を優先的に刺激し得ることを教示するものではない。【００１４】
また、特許文献４、５にもβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物［下記一般式（５）又は（６）］が記載されているが、α１アドレナリン受容体刺激と比較したβ３アドレナリン受容体の選択的な刺激についての開示もない。【００１５】
特許文献４に記載の一般式（５）：【００１６】
【化２】
2010041569.tif 000004
特許文献５に記載の一般式（６）：【００１７】
【化３】
2010041569.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ９９／３１０４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ２００７／０２６６３０号パンフレット
【特許文献３】国際公開番号第ＷＯ０３／０３５６２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開番号第ＷＯ９７／２５３１１号パンフレット
【特許文献５】国際公開番号第ＷＯ０１／８３４５１号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．３７５、ｐｐ２６１−２７６、１９９９
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３０９、ｐｐ．１６３−１６５、１９８４
【非特許文献３】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．、Ｖｏｌ．２０、ｐｐ．１９１−１９９、１９９６
【非特許文献４】Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．３２、ｐｐ．６９−７６、１９９４
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．１０１、ｐｐ．２３８７−２３９３、１９９８
【非特許文献６】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．２８９、ｐｐ．２２３−２２８、１９９５
【非特許文献７】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．６、ｐｐ．５２９−５４９、１９９３
【非特許文献８】Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．５１、ｐｐ２８８−２９７、１９９５
【非特許文献９】Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．２９、Ｎｏ．２、ｐｐ．３６９−３７５、１９９５
【非特許文献１０】Ｊ．Ｕｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１６１、ｐｐ．６８０−６８５、１９９９
【非特許文献１１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．２８８、ｐｐ．１３６７−１３７３、１９９９
【非特許文献１２】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．７、ｐｐ．１３５−１４５、２００７
【非特許文献１３】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．１４７、ｐｐ．Ｓ８８−Ｓ１１９、２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、β３アドレナリン受容体を選択的に刺激する薬剤、特にα１アドレナリン受容体に対する場合に比較してβ３アドレナリン受容体を優先的に刺激し得る薬剤（本明細書において、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動薬」とも称する。）を提供することを目的とする。当該薬剤は、α１アドレナリン受容体刺激に付随する望ましくない生理作用の発現を極小にしつつ、糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、消化管機能亢進に由来する疾患、間質性膀胱炎、過活動膀胱、又は尿失禁、或いは涙液の減少に伴う疾患などの治療及び予防に用いられ得る。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
ある種の特定構造を有する化合物が、α１アドレナリン受容体に対する場合に比較してβ３アドレナリン受容体を優先的に刺激し得ることが見出された。従って、当該化合物は、本発明のβ３／α１アドレナリン受容体選択的作動薬として利用し得る。
すなわち、本発明は以下に関するものである。
〔１〕下記一般式（Ａ−１）【００２２】
【化４】
2010041569.tif 000006
［一般式（Ａ−１）中、Ｇ１はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、Ｇ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり；ただし、Ｇ１がメチル基、又は−ＯＭｅのときは、Ｇ２がメチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、フッ素原子、又は塩素原子である化合物は除き；＊は不斉炭素を意味する。］で示される化合物又はその塩。
〔２〕下記一般式（１）【００２３】
【化５】
2010041569.tif 000007
［一般式（１）中、Ｒ1は、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、＊は不斉炭素を意味する。］で示される化合物又はその塩。
〔３〕＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔４〕＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である前記〔２〕に記載の化合物又はその塩。
〔５〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−メトキシメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エタンスルホンアミド； 
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
〔５−１〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−２〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−３〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−４〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−５〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−メトキシメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−６〕
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド又はその塩。
〔５−７〕
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−８〕
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−９〕
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−１０〕
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−１１〕
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド又はその塩。
〔５−１２〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド又はその塩。
〔５−１３〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド又はその塩。
〔５−１４〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
〔５−１５〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
〔５−１６〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
〔５−１７〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エタンスルホンアミド又はその塩。
〔６〕
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−メトキシメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
〔７〕前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するβ３アドレナリン受容体作動薬。
〔８〕前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
〔９〕過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療剤である前記〔８〕に記載の医薬。
〔１０〕前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩を、過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療の必要のある患者に投与することを特徴とする、患者の生体内でβ３アドレナリン受容体を作動する方法。
〔１０−１〕前記投与が、前記患者の生体内においてα１アドレナリン受容体を実質的に作動しない、前記〔１０〕に記載の方法。
〔１０−２〕前記患者が、薬物投与によるα１アドレナリン受容体の実質的な作動が避けられるべき患者である、前記〔１０〕に記載の方法。
〔１１〕前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩の有効量を、患者に投与することを特徴とする過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び／又は治療方法。
〔１１−１〕前記患者が、薬物投与によるα１アドレナリン受容体の実質的な作動が避けられるべき患者である、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１２〕前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の化合物又はその塩の有効量を、患者に投与することを特徴とする尿失禁の予防及び／又は治療方法。
〔１２−１〕前記患者が、薬物投与によるα１アドレナリン受容体の実質的な作動が避けられるべき患者である、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１３〕下記一般式（２）【００２４】
【化６】
2010041569.tif 000008
［一般式（２）中、Ｚ1は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、Ｚ２は水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、又はアセチル基を表し、Ｚ３は水素原子、ベンジル基、メチル基、メタンスルホニル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ただし、Ｚ１がメチル基のときに除く組み合わせとしては、Ｚ２（水素原子）、Ｚ３（水素原子）；Ｚ２（水素原子）、Ｚ３（メチル基）；Ｚ２（水素原子）、Ｚ３（ベンジル基）；Ｚ２（ベンジル基）、Ｚ３（水素原子）；Ｚ２（ベンジル基）、Ｚ３（メチル基）；Ｚ２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｚ３（水素原子）；Ｚ２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｚ３（メチル基）；Ｚ２（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｚ３（ベンジル基）であり、Ｚ１が−ＯＭｅのときに除く組み合わせとしては、Ｚ２（ベンジル基）、Ｚ３（水素原子）；Ｚ２（ベンジル基）、Ｚ３（メチル基）である。］で示される化合物又はその塩。
〔１４〕下記一般式（３）【００２５】
【化７】
2010041569.tif 000009
［一般式（３）中、Ｒ1は、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、Ｐ１は水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、又はアセチル基を表し、Ｐ２は水素原子、ベンジル基、メチル基、メタンスルホニル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表す］で示される化合物又はその塩。
〔１５〕
１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール；
３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート；
１−ベンジル−３−エチルインダゾール−６−オール；
３−エチルインダゾール−６−オール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート；
１−ベンジル−３−ｎ−プロピルインダゾール−６−オール；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール；
３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート；
３−（６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレート
３−（メトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−６−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ベンジルオキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート；及び
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
〔１６〕
１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール；
３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート；
１−ベンジル−３−エチルインダゾール−６−オール；
３−エチルインダゾール−６−オール；
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート；
１−ベンジル−３−ｎ−プロピルインダゾール−６−オール；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール；
３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート；
３−（６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；及び
３−（メトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−６−オール；
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００２６】
前記「一般式（Ａ−１）で示される化合物又はその塩」、又は「一般式（１）で示される化合物又はその塩」（以下、単に「本発明の化合物」と記載することがある。）は、人や動物に投与した場合、強力なβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性により、膀胱平滑筋を弛緩させる効果を有し、さらにβ３／α１アドレナリン受容体選択性が高いという優れた特徴を有しており、過活動膀胱並びに尿失禁の治療のための優れた医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明について具体的に説明する。【００２８】
本明細書においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号【００２９】
【化８】
2010041569.tif 000010
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、記号【００３０】
【化９】
2010041569.tif 000011
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、記号【００３１】
【化１０】
2010041569.tif 000012
はα−配置又はβ−配置のいずれか、あるいはそれらの混合物であることを表す。【００３２】
本発明の化合物について以下、詳細に説明する。【００３３】
本発明の化合物は以下のように定義される。
一般式（Ａ−１）：【００３４】
【化１１】
2010041569.tif 000013
一般式（Ａ−１）中、Ｇ１はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、Ｇ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり；ただし、Ｇ１がメチル基、又は−ＯＭｅのときは、Ｇ２がメチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、フッ素原子、又は塩素原子である化合物は除き；＊は不斉炭素を意味する。【００３５】
Ｇ１としては、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２が好ましく、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、又は−ＣＦ３がより好ましく、エチル基が特に好ましい。エチル基が好ましい別の態様もあり、ｉｓｏ−プロピル基が好ましい別の態様もあり、−ＣＦ３が好ましいさらに別の態様もある。【００３６】
Ｇ２としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基が好ましく、メチル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。ｉｓｏ−プロピル基が好ましい別の態様もあり、フェニル基が好ましいさらに別の態様もある。【００３７】
Ｇ３としては、水素原子、又は塩素原子が好ましく、水素原子が特に好ましい。塩素原子が好ましい別の態様もある。【００３８】
ただし、式中、Ｇ１がメチル基、又は−ＯＭｅのときは、Ｇ２がメチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基であり、且つ、Ｇ３が水素原子、フッ素原子、又は塩素原子である化合物はを除く。【００３９】
＊は不斉炭素を意味する。【００４０】
一般式（１）：【００４１】
【化１２】
2010041569.tif 000014
一般式（１）中、Ｒ1は、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２である。【００４２】
＊は不斉炭素を意味する。【００４３】
Ｒ1としては、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２が好ましく、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基、又は−ＣＦ３がより好ましく、エチル基が特に好ましい。ｉｓｏ−プロピル基、又は−ＣＦ３が好ましい別の態様もある。【００４４】
本発明の化合物の構造式において、＊で示される炭素原子は不斉炭素である。この不斉炭素の立体配置としては、Ｓ配置又はＲ配置が例示され、Ｒ配置が好ましい。本発明の化合物には、該不斉炭素に基づく光学的に純粋な任意の光学異性体、各光学異性体の任意の混合物、又はラセミ体のいずれもが包含される。例えば、不斉炭素の存在などに基づく異性体（Ｒ−又はＳ−異性体、α−又はβ−配置に基づく異性体、エナンチオマー、あるいはジアステレオマーなど）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ−又はＬ−体、又はｄ−又はｌ−体）、キラルクロマトグラム分離による極性の違いに基づく異性体（高極性体又は低極性体）、平衡化合物、回転異性体、互変異性体又はこれら任意の割合の混合物、あるいはラセミ混合物はすべて本発明の化合物に含まれる。【００４５】
本明細書において、「一般式（Ａ−１）で示される化合物」、又は「一般式（１）で示される化合物」としては、一般式（Ａ−１）、又は一般式（１）で示される遊離状の化合物として一般的には理解される。またその塩としては以下の塩が挙げられる。【００４６】
すなわち、本発明の化合物における塩としては、その種類は特に限定されず、酸付加塩であればよく、分子内対イオンの形態をとっていてもよい。特に医薬の有効成分とする際には、その塩としては薬学上許容される塩が特に好ましい。本明細書において、医薬として使用に関連して開示される場合には、本発明の化合物における塩としては、薬学上許容される塩であると通常は理解される。薬学上許容される塩を形成する酸の種類は当業者には周知であり、例えばＢｅｒｇｅらがＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１−１９（１９７７）に記載しているもの等を挙げることができる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、又はリン酸水素酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を含む。【００４７】
例えば、無機酸との塩を得る場合、一般式（Ａ−１）、又は一般式（１）で示される化合物を所望の少なくとも１当量の無機酸を含有する水溶液に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジオキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混合してもよい。例えば、塩酸を用いることにより塩酸塩の溶液が得られる。【００４８】
本発明の化合物としては、無水物であってもよい。また、本発明の化合物としては水和物であることも好ましい。【００４９】
さらには本発明の化合物としては溶媒和物であることも好ましいが、無溶媒和物であることも好ましい例として挙げられる。【００５０】
また本発明の化合物としては、結晶であってもよく、また、非晶質であってもよい。前記結晶は、単一結晶であってもよく、また、複数の結晶形の混合物であってもよいし、また結晶と非晶質との任意の混合物であってもよい。【００５１】
より具体的に記載すると、「一般式（Ａ−１）で示される化合物」、又は「一般式（１）で示される化合物」の無水物且つ無溶媒和物であるか、又はその水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよく、或いはさらにそれらの結晶である例が好ましい例として示される。【００５２】
また、「一般式（Ａ−１）で示される化合物の塩」、又は「一般式（１）で示される化合物の塩」の無水物且つ無溶媒和物であるか、その塩の水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよく、さらに、その塩の無水物且つ無溶媒和物であるか、その塩の水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよい。【００５３】
一般式（１）で示される本発明の化合物において好ましい置換基の組合せとして以下の組み合わせが挙げられる。
（１）＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（２）Ｒ1が、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２である本発明の化合物；
（３）Ｒ1が、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（４）Ｒ1が、エチル基であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（５）Ｒ1が、ｎ−プロピル基であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（６）Ｒ1が、ｉｓｏ−プロピル基であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（７）Ｒ1が、−ＣＦ３であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（８）Ｒ1が、−ＣＨ２ＯＭｅであり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（９）Ｒ1が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
一般式（Ａ−１）で示される本発明の化合物において好ましい置換基の組合せとして以下の組み合わせが挙げられる。
（１０）Ｇ１が、メチル基であり、Ｇ２がｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３が水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１１）Ｇ１が、エチル基であり、Ｇ２がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３が水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１２）Ｇ１が、ｎ−プロピル基であり、Ｇ２がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３が水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１３）Ｇ１が、−ＣＦ３基であり、Ｇ２がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３が水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１４）Ｇ１が、−ＯＭｅ基であり、Ｇ２がｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３が水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１５）Ｇ１が、−ＣＨ２ＯＭｅ基であり、Ｇ２がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３が水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１６）Ｇ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２基であり、Ｇ２がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、又はフェニル基であり、Ｇ３が水素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１７）Ｇ１が、エチル基であり、Ｇ２がメチル基であり、Ｇ３がフッ素原子、又は塩素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１８）Ｇ１が、ｉｓｏ−プロピル基であり、Ｇ２がメチル基であり、Ｇ３が塩素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（１９）Ｇ１が、−ＣＦ３基であり、Ｇ２がメチル基であり、Ｇ３がフッ素原子、又は塩素原子であり、＊で示される不斉炭素の立体配置が（Ｒ）配置である本発明の化合物；
（２０）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載の本発明の化合物が、その遊離状の化合物である態様も、本発明の好ましい一態様として挙げられる。また、それらの塩も好ましい一態様として挙げられ、それらの塩としては塩酸塩が特に好ましい例として挙げられる。【００５４】
本発明の好ましい化合物の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−メトキシメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エタンスルホンアミド；
本発明のさらに好ましい化合物の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−メトキシメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
本発明の化合物は、例えば後述のスキーム１〜１７の反応経路により製造することができるが製造方法は特に限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、その前駆体となる化合物の置換基を通常の化学文献等に記載の反応を一つ又は複数を組み合わせ、修飾・変換することにより製造することができる。なお、下記の方法においては、便宜上、特別に断らない限りは遊離状の化合物を用いて記載しているが、場合によっては該遊離状の化合物の塩を用いて製造することもできる。【００５５】
それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すればよい。後述のスキーム１〜１７中、「ＳＴＥＰ」とは工程を意味し、「ＳＴＥＰ１−１」とは例えば、工程１−１であることを示している。【００５６】
本発明において用いられる保護基としては例えば、インダゾール（−ＮＨ−）の保護基、水酸基（―ＯＨ）の保護基、メタンスルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｍｅ）の保護基、アミノ基（−ＮＨ−、又は−ＮＨ２）の保護基などが挙げられる。【００５７】
インダゾール（−ＮＨ−）の保護基としては、例えば、トリチル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ，−ジメチルスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスルホニル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。【００５８】
水酸基（−ＯＨ）の保護基としては、例えば、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、３個の同一又は異なる炭素数１〜４個のアルキル基あるいはフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチル基などを表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。【００５９】
メタンスルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｍｅ）に対する保護基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、又はメトキシフェニル基などが挙げられる。【００６０】
アミノ基（−ＮＨ−、又は−ＮＨ２）の保護基としては、例えばベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、２、４−ジニトロベンゼンスルホニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。【００６１】
保護基は、製造工程の途中、あるいは最終段階において製造と同時、又は順次に、脱保護化することにより目的化合物に変換することができる。保護・脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよいが、例えば、以下に示す（１）〜（３）に挙げた方法などにより実施することができる。
（１）酸性条件下での脱保護反応は、例えば不活性溶媒中、有機酸、ルイス酸、又は無機酸、或いはこれらの混合物中、−１０〜１００℃の温度で行うことができる。酸の使用量は１倍モル〜大過剰が好ましく、添加剤としてエタンチオール、又は１，２−エタンジチオールなどを添加する方法もある。【００６２】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１、４−ジオキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はアニソールなどが挙げられる。有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。ルイス酸としては、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、臭化アルミニウム、又は塩化アルミニウムなどが挙げられる。無機酸としては、塩酸、塩化水素−１、４−ジオキサン、塩化水素−酢酸エチル、臭化水素酸、又は硫酸などが挙げられる。有機酸、ルイス酸、又は無機酸、或いはこれらの混合物としては、臭化水素／酢酸等が挙げられる。
（２）加水素分解による脱保護反応は、例えば不活性溶媒中、触媒を０．１〜３００重量％加え、常圧若しくは加圧下の水素ガス又はギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、−１０〜７０℃の温度で行うことができる。また、上述の反応液にさらに無機酸を０．０５倍モル〜大過剰量加えて反応を行うこともできる。【００６３】
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはジエチルエーテルなどのエーテル類、メタノール若しくはエタノールなどのアルコール類、ベンゼン若しくはトルエンなどのベンゼン類、アセトン若しくはメチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸エチルなどのエステル類、水、又は酢酸などを単独で用いるか、或いはそれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、又は活性化ニッケルなどが挙げられる。無機酸としては、塩酸、又は硫酸などが挙げられる。
（３）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒中、フッ化物イオンなどを用いて、−１０〜６０℃の温度で行うことができる。【００６４】
有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸、又はアセトニトリルなどが挙げられる。フッ化物イオンは、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン錯体、又はフッ化水素−トリエチルアミン錯体などを用いて発生させればよい。【００６５】
以下、スキーム１からスキーム１２にて、一般式（１）で示される本発明の化合物の製造方法の一態様について詳述する。【００６６】
【化１３】
2010041569.tif 000015
【００６７】
スキーム１における各一般式中、Ｒ１は前記の定義と同義である。Ｒ１０は水素原子であるか、又は前記のインダゾールの保護基であり、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましい。Ｒ１１は水素原子であるか、又は前記のメタンスルホンアミドの保護基であり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１２は水素原子であるか、又は前記の水酸基の保護基であり、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１３は水素原子であるか、又は前記のアミノ基の保護基であり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１４は脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられ、臭素原子が好ましい。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の組み合わせとしては、好ましくはＲ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）が挙げられる。【００６８】
工程１−１（ＳＴＥＰ  １−１）
一般式（Ｘ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが好ましい。いずれにしても、一般式（Ｘ）で示される化合物中に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。【００６９】
工程１−２（ＳＴＥＰ  １−２）
一般式（ＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物との存在下反応させることにより、一般式（Ｘ）で示される化合物が得られる。【００７０】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンが好ましい。ホスフィン類はトリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィンなどが挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ化合物はアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルカルボキサミドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましい。【００７１】
ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物又は一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１．５〜５倍モルが好ましい。アゾ化合物の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物又は一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１．５〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のモル比は一般式（ＸＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物＝０．２５〜４が挙げられる。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【００７２】
工程１−３（ＳＴＥＰ  １−３）
一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（Ｘ）で示される化合物が得られる。【００７３】
不活性溶媒としては、水、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はアセトンが好ましい。塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、或いはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが例示される。【００７４】
塩基の使用量は一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モル使用することが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物＝０．２〜５倍モルが挙げられる。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、０〜８０℃が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【００７５】
反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して０．１〜１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。【００７６】
【化１４】
2010041569.tif 000016
【００７７】
スキーム２における各一般式中、Ｒ１は前記の定義と同義である。Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１５は水素原子であるか、又は前記のアミノ基の保護基であり、ベンジル基が好ましい。Ｘ１は脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられ、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が好ましい。一般式（ＸＩＶ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＶ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。【００７８】
工程２−１（ＳＴＥＰ  ２−１）
一般式（ＸＶ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが好ましい。いずれにしても、一般式（ＸＶ）で示される化合物中に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。例えば、一般式（ＸＶ）においてＲ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）で示される化合物の時は、加水素分解による脱保護反応が好ましい。加水素分解による脱保護反応としては、不活性溶媒中、触媒及び塩酸を加え、水素ガス存在下で行う反応が挙げられる。一般式（ＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行い、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）を脱保護後、さらにその反応液に塩酸を加え、水素ガスの存在下で反応を行い、Ｒ１０（ベンジル基）を脱保護し、一般式（１）で示される化合物を得る方法も、特に好ましい脱保護方法として挙げられる。【００７９】
不活性溶媒としては、メタノール、又はエタノールなどのアルコール類を単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、エタノールが好ましい。触媒としてはパラジウム炭素粉末が好ましい。【００８０】
触媒の使用量としては、一般式（ＸＶ）で示される化合物に対して２〜４０重量％が好ましい。塩酸の使用量としては、一般式（ＸＶ）で示される化合物に対して０．１５〜３倍モルが好ましい。用いる水素ガスの圧力としては、常圧又は加圧下が好ましい。反応温度は２０℃〜加熱還流が挙げられ、３０〜６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜２４時間が挙げられ、０．５〜１０時間が好ましい。【００８１】
工程２−２（ＳＴＥＰ  ２−２）
一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが挙げられる。いずれにしても、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。例えば、加水素分解による脱保護反応は、前記の工程２−１で例示した方法などが挙げられる。【００８２】
工程２−３（ＳＴＥＰ  ２−３）
国際公開番号ＷＯ０３／０３５６２０号（引用することでここに組み込まれる。）の記載の方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＶ）で示される化合物が得られる。【００８３】
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、又はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、若しくはジメチルスルホキシドなどが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又はボランなどが挙げられる。【００８４】
特別に不斉還元を行わない限り、本還元反応で得られる一般式（ＸＶ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。【００８５】
光学活性体を得る手法としては、ラセミ混合物を樟脳スルホン酸やマンデル酸などの光学活性な酸との付加塩とした後、分別結晶化することにより光学活性体に分離する手法が挙げられる。また、市販の光学分割用カラムを用いても分離する手法も挙げられる。或いは、不斉還元を行う手法も挙げられる。不斉還元反応としては、例えばＷＯ００／５８２８７号（引用することでここに組み込まれる。）に記載されている方法、すなわち、不斉還元の触媒の存在下に水素供給化合物と共に不斉還元を行う方法などが挙げられる。【００８６】
工程２−４（ＳＴＥＰ  ２−４）
一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物が得られる。【００８７】
不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセンなどの第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。【００８８】
塩基の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０〜１０倍モル使用することが例示され、０〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＸ）で示される化合物＝０．２〜５倍モルが好ましく、特に好ましくは０．５〜２倍モルである。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、０〜８０℃が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、２〜２０時間が好ましい。【００８９】
反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０．１〜１．５倍モルのヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。【００９０】
工程２−５（ＳＴＥＰ  ２−５）
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式（ＸＶ）で示される化合物が得られる。【００９１】
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、２−プロパノールが好ましい。【００９２】
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＸ）で示される化合物＝０．２〜５倍モルであることが好ましく、０．７５〜１．５倍モルがより好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、６０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、１２〜４８時間が好ましい。【００９３】
必要に応じてルイス酸触媒を加えてもよい。【００９４】
工程２−６（ＳＴＥＰ  ２−６）
一般式（ＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが例示される。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。【００９５】
塩基の使用量は一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して０〜１０倍モル使用することが例示され、０〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物／一般式（ＸＸ）で示される化合物＝０．２〜５倍モルが挙げられ、０．５〜２倍モルが好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、０〜８０℃が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、２〜２０時間が好ましい。【００９６】
反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して０．１〜１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。【００９７】
このようにして得られる本発明の化合物及びそれぞれの原料化合物、中間体は抽出、蒸留、クロマトグラフィー、結晶化などの常法に従って単離精製することができる。【００９８】
スキーム１又は２において用いられる化合物のうち、一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）で示される化合物は、スキーム３〜スキーム１２に示す方法により得ることができる。下記スキーム３〜スキーム１２中、「ＳＴＥＰ」とは前記の定義の通りである。【００９９】
【化１５】
2010041569.tif 000017
【０１００】
スキーム３においては、各一般式中、Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｘ１は前記の定義の通りであり、塩素原子が好ましい。【０１０１】
工程３−１（ＳＴＥＰ  ３−１）
例えば和光純薬工業株式会社などから商業的に入手可能である３−アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）とメタンスルホニルクロリド（ＸＸＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）が得られる。【０１０２】
不活性溶媒としては、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素、又はアセトニトリルなどが挙げられる。塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、若しくはピリジンなどの有機塩基、又は炭酸カリウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。【０１０３】
塩基の使用量としては、３−アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）に対して１〜６倍モルが挙げられ、１〜３倍モルが好ましい。メタンスルホニルクロリド（ＸＸＩＩ）の使用量としては、３−アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）に対して、通常１〜６倍モルが挙げられ、１〜３倍モルが好ましい。反応温度は−１０〜６０℃が挙げられ、−１０〜３０℃が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、０．２〜２４時間が好ましい。【０１０４】
工程３−２（ＳＴＥＰ  ３−２）
化合物（ＸＸＩＩＩ）のスルホンアミド基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことにより一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。好適な例として、Ｒ１１がベンジル基のときは化合物（ＸＸＩＩＩ）とベンジル化剤を不活性溶媒中、塩基及び触媒を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１０５】
不活性溶媒としては、アセトンなどのケトン系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ベンジル化剤としては、ヨウ化ベンジル、臭化ベンジル、又は塩化ベンジルなどが挙げられ、塩化ベンジルが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。触媒はヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、ヨウ化ナトリウムが好ましい。【０１０６】
塩基の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して１〜５倍モルが好ましい。触媒の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して０．００５〜０．０５倍モルが好ましい。反応温度は０〜加熱還流が挙げられ、５０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は１〜２４時間が好ましい。【０１０７】
工程３−３（ＳＴＥＰ  ３−３）
一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤を加え、必要に応じてさらにメタノールを加えて反応させることにより、一般式（ＸＸ）で示される化合物が得られる。【０１０８】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、又はクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。ハロゲン化剤としては、塩素ガス、臭素ガス、又は塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化スルフリルが好ましい。【０１０９】
ハロゲン化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して１〜２倍モルが好ましい。メタノールの使用量としては、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して０倍〜５倍モルが挙げられ、０．１〜２倍モルが好ましい。反応温度は−１０℃〜５０℃が好ましい。反応時間はハロゲン化剤、メタノールの滴下時間も含めて１〜１０時間が好ましい。【０１１０】
工程３−４（ＳＴＥＰ  ３−４）
一般式（ＸＸ）で示される化合物を有機溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物が得られる。【０１１１】
有機溶媒としては、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒が例示される。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが例示される。【０１１２】
特別に不斉還元反応を行わない限り、本還元反応で得られる一般式（ＸＸＶ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。【０１１３】
光学活性体を得る手法としては、不斉還元反応を行う手法が挙げられる。不斉還元反応は、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、２３〜６８頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことができる。好適な例として、一般式（ＸＸ）で示される化合物を有機溶媒中、水素源存在下、触媒を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１１４】
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、又はクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。水素源としては、水素ガス、又はギ酸−トリエチルアミン錯体などが挙げられ、ギ酸−トリエチルアミン錯体が好ましい。触媒としては、アレーン−キラルジアミン−ルテニウム（ＩＩ）錯体などが挙げられ、［（ｓ，ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］−ｐ−シメン−ルテニウム錯体、又は［（ｓ，ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］−メシチレン−ルテニウム錯体などが好ましい。【０１１５】
ギ酸−トリエチルアミン錯体の使用量としては、ギ酸のモル数を基準にして一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して１〜１０モル倍が好ましい。ギ酸−トリエチルアミン錯体の比としては、トリエチルアミンに対してギ酸は１〜１０モル倍が好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物／触媒量＝Ｓ／Ｃ＝１０〜１００００モル倍が挙げられ、Ｓ／Ｃ＝１００〜１０００モル倍が好ましい。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられ、２０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間はギ酸−トリエチルアミン錯体の滴下時間を含めて０．１時間〜２４時間が挙げられ、０．５時間〜１２時間が好ましい。【０１１６】
工程３−５（ＳＴＥＰ  ３−５）
一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物が得られる。【０１１７】
不活性溶媒としては、水、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、メタノールが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液、若しくはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミン等の有機第３級アミンが挙げられる。【０１１８】
塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。反応温度は−４０℃から加熱還流が挙げられ、−１０〜５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、２〜２０時間が好ましい。【０１１９】
【化１６】
2010041569.tif 000018
【０１２０】
スキーム４における各一般式中、Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１３は前記の定義の通りであり、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１４は前記の定義の通りであり、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又は臭素原子が好ましい。Ｘ1は前記の定義の通りであり、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、ヨウ素原子が好ましい。一般式（ＸＩ）で示される化合物のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の組み合わせとしては、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ベンジル基）；又はＲ１１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）が好ましい。【０１２１】
工程４−１（ＳＴＥＰ  ４−１）
スキーム３に記載の製造方法等にて得ることができる一般式（ＸＸＶ）で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を得ることができる。好適な例としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒下、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。【０１２２】
工程４−２（ＳＴＥＰ  ４−２）
国際公開番号ＷＯ０３／０３５６２０号の記載の方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩ）で示される化合物が得られる。【０１２３】
不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。【０１２４】
塩基の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対し、０〜１０倍モル使用することが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、好ましくは５０℃〜加熱還流が挙げられる。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、好ましくは１〜２４時間が挙げられる。【０１２５】
反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０．１〜１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。【０１２６】
また、参考例５７、参考例５８に例示されるように適切な保護基に変更してもよい。【０１２７】
工程４−３（ＳＴＥＰ  ４−３）
一般式（ＸＩ）で示される化合物を、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、４３８〜４４６頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬とホスフィン類を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１２８】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。ハロゲン化試薬としては、四塩化炭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素、又はＮ−ヨードスクシンイミドなどが挙げられるが、Ｎ−ブロモスクシンイミドが好ましい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はｎ−ブチルホスフィンなどが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。【０１２９】
ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルであることが好ましい。ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルであることが好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、−１０℃〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜２４時間が挙げられ、０．５〜１２時間が好ましい。【０１３０】
また、一般式（ＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加え、ハロゲン化試薬と反応させることにより一般式（ＸＩＩ）で示される化合物が得ることもできる。【０１３１】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、又は臭化チオニルなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセンなどの有機第３級アミンなどが挙げられる。【０１３２】
ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルであることが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して０〜１０倍モルが挙げられ、１〜１０倍が好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、−１０℃〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜２４時間が挙げられ、０．５〜１２時間が好ましい。【０１３３】
【化１７】
2010041569.tif 000019
【０１３４】
スキーム５における各一般式中、Ｒ１は前記の定義と同義である。Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。Ｒ１５は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｒ１６は水素原子であるか、又はアミノ基の保護基であり、アミノ基の保護基である場合にはＲ１５と同一の基であるか、或いはＲ１５に対して選択的に脱保護可能な基であることが好ましい。Ｒ１６に対してＲ１５が選択的に脱保護可能な基となる組み合わせが好ましい別の態様もある。Ｘ２は脱離基を表し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物のＲ１５とＲ１６組み合わせとしては、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）が好ましい。一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１５、Ｒ１６の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０とＲ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましい。
例えば、一般式（ＸＸＶＩＩ）において、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）で示される化合物；Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（水素原子）で示される化合物；Ｒ１５（水素原子）、Ｒ１６（水素原子）で示される化合物等が東京化成工業（株）などから入手可能である。【０１３５】
工程５−１（ＳＴＥＰ  ５−１）
一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基及びスルホニル化試薬を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。【０１３６】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、又はテトラヒドロフランなどのエーテル類を単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。スルホニル化試薬としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、又はメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。【０１３７】
スルホニル化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜２倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜２倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃以上〜加熱還流が挙げられ、−１０〜５０℃が好ましい。反応時間は通常０．１〜２４時間が挙げられ、試薬の滴下時間も含めて１〜１０時間が好ましい。【０１３８】
また、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、４３８〜４４６頁に記載の方法、あるいはその参考文献などに記載の方法に準じて行って、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることもできる。好適な例として、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬及びホスフィン類を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１３９】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ハロゲン化試薬としては、四塩化炭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、又はＮ−ヨードスクシンイミドなどが挙げられる。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はｎ−ブチルホスフィンなどが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。【０１４０】
ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルであることが好ましい。ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルであることが好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、−１０〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜２４時間が挙げられ、０．５〜１２時間が好ましい。【０１４１】
さらに別法として、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加え、ハロゲン化試薬と反応させて、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることもできる。【０１４２】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。【０１４３】
ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭化チオニル、又は三臭化リンなどが挙げられる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセンなどの有機第３級アミンなどが挙げられる。【０１４４】
ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して０〜１０倍モルが挙げられ、１〜１０倍が好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、−１０℃〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜２４時間が挙げられ、０．５〜１２時間が好ましい。【０１４５】
工程５−２（ＳＴＥＰ  ５−２）
一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物が得られる。【０１４６】
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液、若しくはカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられる。【０１４７】
塩基の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対し、１〜１０倍モル使用することが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルであることが挙げられ、１〜３倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃以上〜加熱還流が挙げられ、０〜６０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、好ましくは試薬の滴下時間も含めて２〜２４時間が挙げられる。【０１４８】
反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０．１〜１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。【０１４９】
工程５−３（ＳＴＥＰ  ５−３）
一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて、Ｒ１０、Ｒ１５に対してＲ１６の脱保護反応を選択的に行えばよい。また、Ｒ１０、Ｒ１６に対してＲ１５の脱保護反応を選択的に行う別の態様もある。例えば、一般式（ＸＸＩＸ）においてＲ１５とＲ１６が共にベンジル基である場合、Ｒ１５又はＲ１６のベンジル基が選択的に片方だけ脱保護される条件が挙げられる。その条件としては、不活性溶媒中、常圧又は加圧下の水素ガス存在下、触媒、塩酸を加えて反応を制御しながら行って、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１５０】
不活性溶媒としては、メタノール、又はエタノールのアルコール系溶媒が挙げられ、エタノールが好ましい。触媒としては、パラジウム炭素粉末が好ましい。
触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１〜４０重量％が挙げられ、５〜４０重量％が好ましい。塩酸の使用量としては、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０．０５〜３倍モルが挙げられ、０．１〜１倍モルが好ましい。反応温度は０〜６０℃が挙げられ、０℃〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜２４時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０１５１】
一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、スキーム６に記載の方法によっても得ることができる。【０１５２】
【化１８】
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【０１５３】
スキーム６における各一般式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６は前記の定義と同義である。【０１５４】
工程６−１（ＳＴＥＰ  ６−１）
一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物を得ることができる。【０１５５】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類が挙げられ、トルエン、又はテトラヒドロフランが好ましい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィンが挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルカルボキサミドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましい。【０１５６】
ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。アゾ化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。反応温度は通常は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０〜３０℃が好ましい。反応時間は１〜４８時間が挙げられ、３〜２４時間が好ましい。【０１５７】
【化１９】
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【０１５８】
スキーム７における各一般式中、Ｒ１は前記の定義において、−ＣＨ２OＭｅ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２以外の基を表す。Ｘ３は脱離基を表し、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、Ｒ１０は前記の定義の通りであり、Ｒ１７は水酸基の保護基であり、メチル基が好ましい。【０１５９】
なお、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物はＲ１７がメチル基である化合物のみ、アルドリッチ（株）などにて入手可能である。【０１６０】
工程７−１（ＳＴＥＰ  ７−１）
東京化成工業（株）などより入手可能な化合物（ＸＸＸ）の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。【０１６１】
工程７−２（ＳＴＥＰ  ７−２）
一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、４１６〜４８２頁に記載の方法、又は当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬及びラジカル開始試薬を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。また、ラジカル開始試薬を加える代わりに光照射下で本反応を行ってもよい。【０１６２】
不活性溶媒としては、ベンゼン、若しくはクロロベンゼンなどのベンゼン類、又は四塩化炭素などのハロゲン系炭化水素類などを単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、四塩化炭素が好ましい。ハロゲン化試薬としては、臭素、又はＮ−ブロモスクシンイミドなどが挙げられ、Ｎ−ブロモスクシンイミドが好ましい。ラジカル開始試薬としては、アゾビスブチロニトリル、又は過酸化ベンゾイルなどが挙げられ、過酸化ベンゾイルが好ましい。【０１６３】
ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。ラジカル開始試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、４０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、５時間〜４８時間が好ましい。【０１６４】
工程７−３（ＳＴＥＰ  ７−３）
一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、Ｒ１基を導入するための求核試薬を加え、必要に応じて触媒を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。【０１６５】
Ｒ１基を導入するための求核試薬は、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、有機亜鉛試薬、有機ボロン酸試薬、有機ボロン酸エステル試薬、有機リチウム試薬、有機銅試薬、若しくは有機スズ試薬の市販品を購入するか、又は常法に準じて調製して得ることができる。触媒としては、パラジウム錯体、ニッケル錯体、銅錯体、銅塩、銅粉末、又はリチウム塩などが挙げられる。【０１６６】
また、一般式（ＸＸＸＩＩ）においてＲ１が−ＣＦ３で示される化合物の場合は、通常の化学文献、例えばＯｒｇａｎｏＦｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｋｅｎｊｉ  Ｕｎｅｙａｍａ著、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ出版）、２９２−３００頁に記載の方法、又は当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。その好適な例として、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、トリフルオロメチル化試薬及び触媒を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１６７】
不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はＮ−メチルピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。トリフルオロメチル化試薬としては、ヨウ化トリフルオロメチル、トリフルオロ酢酸ナトリウム、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル、トリフルオロメチル−トリメチルシラン、トリフルオロメチル−トリエチルシラン、又はクロロジフルオロ酢酸メチル−フッ化カリウムなどが挙げられ、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル好ましい。触媒としては、銅錯体、ヨウ化銅、若しくは臭化銅などの銅塩、又は銅粉末が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。【０１６８】
トリフルオロメチル化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物に対して０．００１〜１０倍モルが挙げられ、０．１〜１倍モルが好ましい。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられ、４０℃〜１３０℃が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、１〜１２時間が好ましい。【０１６９】
工程７−４（ＳＴＥＰ  ７−４）
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、１５９−２６６頁に記載の方法、又は当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒及び水素源を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１７０】
不活性溶媒としては、メタノール、又はエタノールなどのアルコール類が挙げられ、メタノールが好ましい。触媒としては、ラネーニッケル、又はパラジウム炭素などが挙げられ、パラジウム炭素が好ましい。水素源としては、水素ガス、又はギ酸−アンモニウムなどが挙げられ、水素ガスが好ましい。【０１７１】
触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して０．１〜１０重量パーセントが挙げられ、１〜１０重量パーセントが好ましい。水素源の使用量は一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜大過剰倍モルが挙げられ、２〜４０倍モルが好ましい。また、水素源として水素ガスを用いる場合には常圧下、又は加圧下が好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．１時間〜２４時間が挙げられ、０．５〜１２時間が好ましい。【０１７２】
工程７−５（ＳＴＥＰ  ７−５）
一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば新編へテロ環化合物  応用編（山中  宏，日野  亨，中川昌子，坂本尚夫／著、株式会社講談社発行）、４１−６３頁に記載の方法、又は当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬を加え、必要に応じて無水酢酸を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１７３】
不活性溶媒としては、酢酸、又はベンゼン、トルエン、若しくはモノクロロベンゼンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、モノクロロベンゼンが好ましい。ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔブチル、又は亜硝酸イソアミルなど挙げられ、亜硝酸イソアミルが好ましい。【０１７４】
ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。無水酢酸の使用量としては、０〜１０倍モルが挙げられ、１〜１０倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、４０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．１時間〜２４時間が挙げられ、１時間〜２０時間が好ましい。【０１７５】
工程７−６（ＳＴＥＰ  ７−６）
一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例としては、参考例３８に記載した方法などが挙げられる。【０１７６】
一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物は、例えば、スキーム８に記載の方法によっても得ることができる。【０１７７】
【化２０】
2010041569.tif 000022
【０１７８】
スキーム８における各一般式中、Ｒ１は前記の定義の通りである。Ｘ４は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などが挙げられ、臭素原子、又はヨウ素原子が好ましい。Ｒ１０は前記の定義の通りである。Ｒ１７は水酸基の保護基であり、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基が好ましい。【０１７９】
工程８−１（ＳＴＥＰ  ８−１）
東京化成工業（株）などから入手可能な化合物（ＸＸＸＶＩ）を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、１１２〜１１４頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、化合物（ＸＸＸＶＩ）を不活性溶媒中、ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬、及び酸を加えて反応させることにより、化合物（ＸＸＸＶＩ）のジアゾニウム塩を経由した後、酢酸などと反応させることにより一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１８０】
不活性溶媒としては、水などが好ましい。ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔブチル、又は亜硝酸イソアミルなど挙げられ、亜硝酸ナトリウムが好ましい。酸としては、塩酸、硫酸、又はテトラフルオロホウ酸などが挙げられ、テトラフルオロホウ酸が好ましい。【０１８１】
ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬の使用量としては、化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して１〜１０倍モルが好ましい。酸の使用量としては、化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して１〜大過剰倍モルが好ましい。反応温度は−２０〜１００℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１時間〜２４時間が好ましい。【０１８２】
また、Ｒ１７が水素原子のとき、水酸基の保護を行うことができる。その保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。【０１８３】
工程８−２（ＳＴＥＰ  ８−２）
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。【０１８４】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレン等のベンゼン類、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルが好ましい。ハロゲン化試薬としては、塩素ガス、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、又はＮ−ヨードスクシンイミドなどが挙げられ、Ｎ−ブロモスクシンイミド、又はヨウ素が好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、若しくはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、カリウムｔ−ブトキシドが好ましい。【０１８５】
ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して０〜１０倍モルが挙げられ、０〜５倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．１〜２４時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０１８６】
工程８−３（ＳＴＥＰ  ８−３）
一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物のインダゾールの保護基が必要な場合は、上記のインダゾールの保護基を選択し、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物を得ることができる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、保護試薬を加え、必要に応じて塩基又は触媒を加えて反応させることで一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１８７】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。保護試薬としては、ジヒドロピラン、又は炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、若しくはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられる。触媒としては、保護反応に応じて酸触媒、又は塩基触媒を使い分けるとよい。酸触媒としては、塩酸、又はｐ−トルエンスルホニル酸などが挙げられる。塩基触媒としては、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。【０１８８】
保護試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０〜１０倍モルが挙げられ、０〜５倍モルが好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０．００１〜１倍モルが挙げられ、０．０１〜０．５倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１時間〜２４時間が好ましい。【０１８９】
工程８−４（ＳＴＥＰ  ８−４）
一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、Ｒ１を導入するための求核試薬を加え、必要に応じて触媒を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物が得られる。【０１９０】
Ｒ１を導入するための求核試薬は、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、有機亜鉛試薬、有機ボロン酸試薬、有機ボロン酸エステル試薬、有機リチウム試薬、有機銅試薬、若しくは有機スズ試薬の市販品を購入するか、又は常法に準じて調製して得ることができる。触媒としては、パラジウム錯体、ニッケル錯体、銅錯体、銅塩、銅粉末、又はリチウム塩などが挙げられる。【０１９１】
また、一般式（ＸＸＸＩＸ）においてＲ１が−ＣＦ３で示される化合物の場合は、通常の化学文献、例えばＯｒｇａｎｏＦｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｋｅｎｊｉ  Ｕｎｅｙａｍａ著、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ出版）、２９２−３００頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、トリフルオロメチル化試薬及び触媒を加えてと反応させることにより、一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はＮ−メチルピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。トリフルオロメチル化試薬としては、ヨウ化トリフルオロメチル、トリフルオロ酢酸ナトリウム、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル、トリフルオロメチル−トリメチルシラン、トリフルオロメチル−トリエチルシラン、又はクロロジフルオロ酢酸メチル−フッ化カリウムなどが挙げられ、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルが好ましい。触媒としては、銅錯体、ヨウ化銅、若しくは臭化銅などの銅塩、又は銅粉末が挙げられ、ヨウ化銅が好ましい。【０１９２】
トリフルオロメチル化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０．００１〜１０倍モルが挙げられ、０．１〜５倍モルが好ましい。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられ、６０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１時間〜２４時間が好ましい。【０１９３】
一般式（ＸＩＩＩ）においてＲ１が−ＣＨ（Ｒ２）OＭｅ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ３−１）（Ｒ３−２）で示される化合物は、スキーム９、又はスキーム１０に記載の方法によっても得ることができる。【０１９４】
【化２１】
2010041569.tif 000023
【０１９５】
スキーム９における各一般式中、Ｒ１０はインダゾールの保護基であり、テトラヒドロピラニル基が好ましい。Ｒ１７は水酸基の保護基であり、ベンジル基が好ましい。なお、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物はスキーム１２に記載の方法により得ることができる。【０１９６】
工程９−１（ＳＴＥＰ  ９−１）
一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、１８７〜２００頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことで一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。好適な例としては、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基及びメチル化剤を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０１９７】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、若しくはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、水素化ナトリウムが好ましい。メチル化剤としては、硫酸ジメチル、又はヨウ化メチルなどが挙げられ、ヨウ化メチルが好ましい。【０１９８】
塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して１〜５倍モルが好ましい。メチル化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して１〜５倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、−２０〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、０．１時間〜１２時間が好ましい。【０１９９】
工程９−２（ＳＴＥＰ  ９−２）
一般式（ＸＸＸＸＩ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例としては、参考例５５に記載した方法が挙げられる。
工程９−３（ＳＴＥＰ  ９−３）
一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２１巻、１〜２３頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことで一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、酸化剤を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２００】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、又はジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。【０２０１】
酸化剤としては、１，１，１，−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、２−ヨードキシ安息香酸、クロロクロム酸ピリジニウム、活性二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド−塩化チオニル、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルフィド−Ｎ−クロロスクシンイミド、ジメチルスルホキシド−塩素ガス、オキソアンモニウム塩、又はテトラプロピルアンモニウム過ルテニウムが挙げられ、活性二酸化マンガンが好ましい。【０２０２】
酸化剤の必要量としては、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられる。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、−２０〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、０．１時間〜１２時間が好ましい。【０２０３】
また、上記の酸化剤と４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの再酸化剤を共存させることにより、上記の酸化剤の量を触媒量まで減らすこともできる。【０２０４】
【化２２】
2010041569.tif 000024
【０２０５】
スキーム１０における各一般式中、Ｒ１０はインダゾールの保護基であり、テトラヒドロピラニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１７は水酸基の保護基でありベンジル基が好ましい。Ｒ１８はメチル基、エチル基、ベンジル基、若しくはｎ−プロピル基などの直鎖状のアルキル基、又はｔｅｒｔブチル基が挙げられ、エチル基が好ましい。なお、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物はスキーム９に記載の方法にて得ることができる。【０２０６】
工程１０−１（ＳＴＥＰ  １０−１）
一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、５３〜１０１頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行い、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、下記のリンイリド又はホスホナートを加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。【０２０７】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、又はジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。リンイリドとしては常法に従って調製可能である。例えば、上記の不活性溶媒中、αブロモ酢酸メチル、αブロモ酢酸エチル、αブロモ酢酸ベンジル、αブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル、αブロモ酢酸−ｎ−プロピルなどのαブロモ酢酸エステル類とトリフェニルホスフィンを加えるなど常法に従って調製することができる。ホスホナートとしては、エチル  ２−（ジエトキシホスホリル）アセテートが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物が挙げられ、水素化ナトリウムが好ましい。【０２０８】
リンイリド又はホスホナートの使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して０〜１０倍モルが挙げられ、０〜５倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、−２０〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、０．１時間〜１２時間が好ましい。【０２０９】
工程１０−２（ＳＴＥＰ  １０−２）
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、１５９〜２６６頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行い、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、還元剤を加え、必要に応じてさらに塩基を加えて反応を行うことで一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２１０】
不活性溶媒としては、水、又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはジメトキシエタンなどのエーテル類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、ジメトキシエタンと水の混合溶媒が好ましい。還元剤としては、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドが好ましい。塩基としては、酢酸ナトリウムが好ましい。【０２１１】
還元剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜３０倍が挙げられ、１〜２０倍が好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１〜３０倍が挙げられ、１〜２０倍が好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、４０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１時間〜２４時間が好ましい。【０２１２】
工程１０−３（ＳＴＥＰ  １０−３）
一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２２巻、１〜４３頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行い、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を得ることができる。また、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物をＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行っても一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を得ることができる。好適な例としては、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加えて反応を行うことで一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２１３】
不活性溶媒としては、水、又はメタノール、エタノールなどのアルコール類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、メタノールと水の混合溶媒が好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。【０２１４】
塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜２０倍が挙げられ、１〜１０倍が好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０２１５】
工程１０−４（ＳＴＥＰ  １０−４）
一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２２巻、１３７〜１７３頁、又は２５８〜３０９頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行い、一般式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、アルキルオキシクロリド又は酸塩化物、及び塩基を加えて反応を行い、混合酸無水物を形成後、Ｍｅ２ＮＨを加えることで一般式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２１６】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、又はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、若しくはアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。アルキルオキシクロリド又は酸塩化物としては、イソブチルオキシカルボニルクロリド、塩化ジエチルアセチル、又は塩化ピバロイルなどが挙げられ、塩化ピバロイルが好ましい。【０２１７】
アルキルオキシクロリド又は酸塩化物の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１〜５倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。Ｍｅ２ＮＨの使用量は１〜１０倍が好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０２１８】
工程１０−５（ＳＴＥＰ  １０−５）
一般式（ＸＸＸＸＸ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。好適な例としては、参考例５２に記載した方法が挙げられる。【０２１９】
一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、例えば、スキーム１１で示される方法によっても得ることができる。【０２２０】
【化２３】
2010041569.tif 000025
【０２２１】
スキーム１１における各式中、Ｒ１は前記の定義の基から−ＣＦ３、−ＣＨ２OＭｅ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２を除いた基である。Ｒ１７は水酸基の保護基であり、メトキシメチル基、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。【０２２２】
工程１１−１（ＳＴＥＰ  １１−１）
和光純薬工業（株）などから入手可能な化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）の水酸基の保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。好適な例として、化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）を不活性溶媒下、塩基及び保護試薬を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２２３】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセンなど有機３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物などが挙げられ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又はイミダゾールが好ましい。  保護試薬としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、メトキシメチルクロリド、ベンジルクロリド、又はベンジルブロミドなどが挙げられる。【０２２４】
塩基の使用量としては、化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）に対して１〜５倍モルが例示される。保護試薬は化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）に対して１〜５倍モルが例示される。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０２２５】
工程１１−２（ＳＴＥＰ  １１−２）
一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２５巻、５９〜８２頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、Ｒ１基を導入するためのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、必要に応じて触媒を加えて反応させ、イミンを形成後、酸性水溶液を加え、加水分解することで一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２２６】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランが好ましい。Ｒ１のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、市販のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、又は前記の化学文献、若しくは前記の化学文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、或いはこれらの方法以外の公知方法を用いて調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬が挙げられる。例えばシクロブチルマグネシウムブロミドは、脱水ジエチルエーテル溶媒中、マグネシウム、少量のヨウ素、及びブロモシクロブタンを加えて調製することができる。触媒としては、塩化リチウムなどのリチウム塩、又はシアン化銅、塩化銅、臭化銅、臭化銅ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化銅などの銅塩又は銅錯体が挙げられ、臭化銅が好ましい。【０２２７】
Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜５倍モルが例示される。触媒の比は一般式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物／触媒＝Ｓ／Ｃ＝１〜１００００倍モルが挙げられ、Ｓ／Ｃ＝１０〜１０００倍モルが好ましい。反応温度は通常は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０２２８】
工程１１−３（ＳＴＥＰ  １１−３）
一般式（ＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物が得られる。Ｒ１７を適切に選択することにより工程１１−２と工程１１−３を連続して行うこともできる。【０２２９】
工程１１−４（ＳＴＥＰ  １１−４）
一般式（ＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒下、ヒドラジン類を加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。【０２３０】
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−ブタノール、若しくは２−ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、キシレンが好ましい。ヒドラジン類としては、ベンジルヒドラジン、ベンジルヒドラジン−１塩酸塩、ベンジルヒドラジン−２塩酸塩、ヒドラジン−１水和物、又はヒドラジン−水和物が挙げられ、ベンジルヒドラジン−１塩酸塩が好ましい。塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、又は炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物などが挙げられ、酢酸ナトリウムが好ましい。【０２３１】
ヒドラジン類の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物に対して１〜５倍モルが挙げられ、１〜３倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物に対して０〜１０倍モルが例示され、より好ましくは１〜５倍モルである。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられ、より好ましくは５０℃〜加熱還流である。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、３〜２４時間が好ましい。【０２３２】
反応の進行が遅い場合、反応容器を封管することにより、反応系内を加圧状態で行っても良い。この場合、反応温度はその溶媒の加熱還流を超えて行うことが可能であり、加熱還流〜２５０℃が挙げられ、加熱還流〜２００℃が好ましい。【０２３３】
【化２４】
2010041569.tif 000026
【０２３４】
スキーム１２における各一般式中、Ｒ１０は前記の定義の通りである。Ｒ１７は水酸基の保護基であり、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ベンジル基が好ましい。Ｒ１９はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はｎ−ブチル基などが挙げられ、メチル基又はエチル基が好ましい。
工程１２−１（ＳＴＥＰ  １２−１）
ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ社などから入手可能な化合物（ＸＸＸＸＸＶＩ）を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて反応を行い、化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）が得られる。好適な例としては、参考例４０に記載した方法が挙げられる。【０２３５】
工程１２−２（ＳＴＥＰ  １２−２）
化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて反応を行うことにより、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。好適な例として、化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）をアルコール類溶媒中、酸触媒又は塩化チオニルを加えて反応を行うことにより一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２３６】
アルコール類溶媒としては、導入したいＲ１９の種類に応じてメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、又はｎ−ブタノールなどから選択すればよい。酸触媒としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸などが挙げられる。【０２３７】
酸触媒の使用量としては、化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）に対して０．０１〜１０倍モルが挙げられる。塩化チオニルの使用量としては、化合物（ＸＸＸＸＸＶＩＩ）に対して１〜１０倍モルがあげられ、１〜５倍モルが好ましい。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられ、より好ましくは４０℃〜加熱還流である。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１〜２４時間が好ましい。【０２３８】
工程１２−３（ＳＴＥＰ  １２−３）
一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物の水酸基の保護が必要な場合は、上記の水酸基の保護基を選択し、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて水酸基の保護反応を行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２３９】
不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。【０２４０】
シリル化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、より好ましくは０〜４０℃である。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０２４１】
工程１２−４（ＳＴＥＰ  １２−４）
一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物のインダゾールの保護基が必要な場合は、上記のインダゾールの保護基を選択し、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、保護試薬を加え、必要に応じて塩基又は酸触媒を加えて反応させることで一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２４２】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。保護試薬としては、ジヒドロピラン、クロロメチルメチルエーテル、又は２−（クロロメトキシ）エトキシトリメチルシランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、若しくはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられる。【０２４３】
酸触媒としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、又はｐ−トルエンスルホニル酸などが挙げられる。【０２４４】
保護試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０〜１０倍モルが挙げられ、０〜５倍モルが好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０．００１〜１倍モルが挙げられ、０．０１〜０．５倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１時間〜２４時間が好ましい。【０２４５】
工程１２−５（ＳＴＥＰ  １２−５）
一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物を通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、１５９〜２６６頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、還元剤を加えて反応を行い、一般式（ＸＸＸＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２４６】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素リチウム、又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられる。【０２４７】
還元剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物に対して、１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。反応温度は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、０．１時間〜１２時間が好ましい。【０２４８】
以下、スキーム１３からスキーム１７にて、一般式（Ａ−１）で示される本発明の化合物の製造方法の一態様について詳述する。【０２４９】
【化２５】
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【０２５０】
スキーム１３における各一般式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３は前記の定義の通りである。Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基が好ましい。Ｒ１５は前記の定義の通りであり、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。  【０２５１】
工程１３−１（ＳＴＥＰ  １３−１）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（Ａ−１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが挙げられる。いずれにしても、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。【０２５２】
例えば、酸性条件下での脱保護反応は、不活性溶媒中、酸を加えて反応させることにより、一般式（Ａ−１）で示される化合物が得られる。【０２５３】
不活性溶媒としては、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ＭＴＢＥが挙げられる。酸は塩酸−１，４−ジオキサン溶液、又は塩酸−酢酸エチル溶液が挙げられる。反応温度は−２０℃〜６０℃が挙げられ、０℃〜４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜２４時間が挙げられ、１〜２０時間が好ましい。【０２５４】
工程１３−２（ＳＴＥＰ  １３−２）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。【０２５５】
不活性溶媒としては、メチルイソブチルケトンなどのケトン系有機溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素、又はアセトニトリルなどが例示され、ジクロロメタンが好ましい。塩基は１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミン等の有機第３級アミン、若しくはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、又は炭酸カリウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ、ピリジン又は１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセンが好ましい。【０２５６】
塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、通常１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。【０２５７】
反応温度は−１０〜６０℃が挙げられ、−１０〜３０℃が好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が挙げられ、０．２〜２４時間が好ましい。【０２５８】
【化２６】
2010041569.tif 000028
【０２５９】
スキーム１４における各一般式中、Ｇ１、Ｇ３は前記の定義の通りである。Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基が好ましい。Ｒ１５は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ２０は前記の水酸基の保護基であり、ベンジル基が好ましい。【０２６０】
工程１４−１（ＳＴＥＰ  １４−１）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物が得られる。【０２６１】
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、２−プロパノールが好ましい。【０２６２】
一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物／一般式（ＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物＝０．２〜５倍モルであることが挙げられるが、０．７５〜１．５倍モルが好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、６０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、１２〜４８時間が好ましい。【０２６３】
必要に応じてルイス酸触媒を加えてもよい。【０２６４】
工程１４−２（ＳＴＥＰ  １４−２）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。【０２６５】
好適な例としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を不活性溶媒下、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２６６】
不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。反応温度は−２０℃〜６０℃が挙げられ、０℃〜３０℃が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、１〜２４時間が好ましい。【０２６７】
工程１４−３（ＳＴＥＰ  １４−３）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行うことにより一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。【０２６８】
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、エタノールが好ましい。触媒はパラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、又は活性化ニッケルなどが挙げられるが、パラジウム炭素粉末が好ましい。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、１〜２４時間が好ましい。【０２６９】
また、参考例８４のように適切な保護基に変更しても良い。【０２７０】
工程１４−４（ＳＴＥＰ  １４−４）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。【０２７１】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類が挙げられ、トルエン、又はテトラヒドロフランが好ましい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィンが挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルカルボキサミドなどが挙げられ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましい。【０２７２】
ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。アゾ化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが挙げられ、１〜５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物＝０．２〜５倍モルであることが挙げられるが、０．７５〜１．５倍モルが好ましい。反応温度は通常は−２０℃〜加熱還流が挙げられ、０〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、１〜２４時間が好ましい。【０２７３】
【化２７】
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【０２７４】
スキーム１５における各一般式中、Ｇ３、Ｘ１は前記の定義の通りである。【０２７５】
工程１５−１（ＳＴＥＰ  １５−１）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤を加え、必要に応じてさらにメタノールを加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物が得られる。【０２７６】
不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、又はクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。ハロゲン化剤としては、塩素ガス、臭素ガス、又は塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化スルフリルが好ましい。【０２７７】
ハロゲン化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１〜３倍モルが好ましい。メタノールの使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０倍〜５倍モルが挙げられ、０．１〜３倍モルが好ましい。反応温度は−１０℃〜５０℃が好ましい。反応時間はハロゲン化剤、メタノールの滴下時間も含めて１〜１０時間が好ましい。【０２７８】
工程１５−２（ＳＴＥＰ  １５−２）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物を有機溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物が得られる。【０２７９】
有機溶媒としては、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒が例示される。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが例示される。【０２８０】
特別に不斉還元反応を行わない限り、本還元反応で得られる一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。【０２８１】
光学活性体を得る手法としては、不斉還元反応を行う手法が挙げられる。不斉還元反応は、通常の化学文献、例えば第５版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、６５〜１７１頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことができる。【０２８２】
好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物を不活性溶媒中、光学活性配位子、還元剤を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物を得ることができる。【０２８３】
不活性溶媒として、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。光学活性配位子として、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−２−ｎ−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンなどが挙げられるが、Ａｌｄｒｉｃｈ社などから入手可能な（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン−トルエン溶液が好ましい。還元剤として、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、カテコールボランなどが挙げられるが、ボラン−ジメチルスルフィド錯体が好ましい。【０２８４】
光学活性配位子の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物に対して０．０５〜１倍モルが好ましい。還元剤の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。反応温度は−７８℃〜５０℃が挙げられ、−１０〜３０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜１２時間が挙げられ、１〜１２時間が好ましい。【０２８５】
工程１５−３（ＳＴＥＰ  １５−３）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。【０２８６】
不活性溶媒としては、水、メタノール、２−プロパノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、２−プロパノールが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液、若しくはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミン等の有機第３級アミンが挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。【０２８７】
塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。反応温度は−４０℃〜加熱還流が挙げられ、−１０〜５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０２８８】
【化２８】
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【０２８９】
スキーム１６における各一般式中、Ｇ１、Ｇ３は前記の定義の通りである。Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基が好ましい。Ｒ１５は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。【０２９０】
工程１６−１（ＳＴＥＰ  １６−１）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物が得られる。【０２９１】
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、２−プロパノールが好ましい。【０２９２】
一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物／一般式（ＸＩＸ）で示される化合物＝０．２〜５倍モルであることが好ましく、０．７５〜１．５倍モルがより好ましい。反応温度は−１０℃〜加熱還流が挙げられ、６０℃〜加熱還流が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、１２〜４８時間が好ましい。【０２９３】
工程１６−２（ＳＴＥＰ  １６−２）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行うことにより一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。【０２９４】
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、エタノール、又はテトラヒドロフラン−メタノール混合溶媒が好ましい。触媒はパラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社などから入手可能なＣＭ−１０１触媒、又は活性化ニッケルなどが挙げられるが、パラジウム炭素粉末、又はＣＭ−１０１触媒が好ましい。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜３日間が挙げられ、１時間〜３日間が好ましい。【０２９５】
また、参考例９６のように適切な保護基に変更しても良い。【０２９６】
工程１６−３（ＳＴＥＰ  １６−３）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。【０２９７】
好適な例としては、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒下、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。【０２９８】
不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。【０２９９】
反応温度は−２０℃〜６０℃が挙げられ、０℃〜３０℃が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間が挙げられ、１〜２４時間が好ましい。【０３００】
【化２９】
2010041569.tif 000031
【０３０１】
スキーム１７における各一般式中、Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１７は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。【０３０２】
工程１７−１（ＳＴＥＰ  １７−１）
Ｃｈａｎｚｏｕ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ社などから入手可能な化合物（ＸＸＸＸＸＸＸＩＶ）の水酸基の保護が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことにより、化合物（ＸＸＸＸＸＸＸＶ）が得られる。【０３０３】
好適な例として、化合物（ＸＸＸＸＸＸＸＩＶ）を不活性溶媒下、ベンジル化試薬、塩基と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物が得られる。【０３０４】
不活性溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒を単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、アセトンが好ましい。ベンジル化剤としては、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどが挙げられるが、臭化ベンジルが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の無機塩基、若しくは、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。ベンジル化剤は化合物（ＸＸＸＸＸＸＸＩＶ）に対して１〜１０倍モルが好ましい。【０３０５】
塩基の使用量は化合物（ＸＸＸＸＸＸＸＩＶ）に対して１〜１０倍モルが好ましい。反応温度は−２０〜加熱還流が挙げられ、０℃〜７０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１〜２４時間が好ましい。【０３０６】
工程１７−２（ＳＴＥＰ  １７−２）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒下、ヒドラジン類、必要に応じて塩基は加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物が得られる。【０３０７】
不活性溶媒下としては、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類などを単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられ、１−ブタノール好ましい。ヒドラジン類としては、ヒドラジン−１水和物、ヒドラジン−１塩酸塩、ヒドラジン−２塩酸塩、又はヒドラジン−水和物が挙げられ、ヒドラジン−１水和物好ましい。塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。【０３０８】
ヒドラジン類は一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶ）で示される化合物に対して１〜２０倍モルが例示され、より好ましくは１〜１５倍である。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられる。また、マイクロ波内密封反応容器中で反応させることにより、反応温度をその溶媒の加熱還流を超えて反応させることができ、この場合は１００℃〜２００℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、０．１〜１２時間が好ましい。【０３０９】
工程１７−３（ＳＴＥＰ  １７−３）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物のアミンの保護基が必要な場合は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、必要に応じて触媒を加えて反応させることで、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物が得られる。【０３１０】
不活性溶媒中としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類、アセトニトリルなどの不活性溶媒を単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどの無機塩基、若しくはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、又はトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。触媒としては、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。【０３１１】
Ｂｏｃ２Ｏは一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。塩基は一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましい。触媒は一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して０．００１〜１倍モルが好ましい。反応温度は−２０〜１００℃が挙げられ、０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１時間〜２４時間が好ましい。【０３１２】
工程１７−４（ＳＴＥＰ  １７−４）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒下、塩基、メチル化試薬を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。【０３１３】
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀（Ｉ）、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどの無機塩基、若しくはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、又はトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、炭酸銀（Ｉ）が好ましい。メチル化試薬としてはヨウ化メチル、硫酸ジメチルなどが挙げられ、ヨウ化メチルが好ましい。【０３１４】
塩基は一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して１〜２０倍モルが好ましい。メチル化試薬は一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩ）で示される化合物に対して１〜２０倍モルが好ましい。反応温度は−２０〜１００℃が挙げられ、２０℃〜１２０℃が好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が挙げられ、１時間〜２４時間が好ましい。【０３１５】
必要に応じて酸化銀などの触媒を加えてもよい。【０３１６】
工程１７−５（ＳＴＥＰ  １７−５）
一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよく、好ましくは、上記の酸性条件下での脱保護反応、加水素分解による脱保護反応、シリル基の脱保護反応を行うことで、より好ましくは加水素分解による脱保護反応を行うことで、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。【０３１７】
好適な例として、一般式（ＸＸＸＸＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行うことにより一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物が得られる。
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフランが好ましい。触媒はパラジウム炭素粉末が挙げられる。反応温度は０℃〜加熱還流が挙げられ、０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜４８時間が挙げられ、１時間〜２４時間が好ましい。【０３１８】
このようにして得られる本発明の化合物、並びにそれぞれの原料化合物、さらにそれらの中間体は、抽出、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などの常法に従って単離精製することができる。【０３１９】
本発明の化合物のうち不斉炭素を含む化合物の製造法の例としては、先にあげた不斉還元による製造方法以外に、不斉炭素にあたる部分があらかじめ光学活性である市販の（あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能な）原料化合物を用いる方法が挙げられる。また本発明の化合物又はその前駆体を常法により光学的に活性な異性体として分離する方法もある。その方法としては、例えば光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるもの、光学活性な試薬と塩を形成して分別結晶化等を用いて分離した後、該塩の形成を解除する古典的な光学分別結晶法、又は光学活性な試薬と縮合し生成するジアステレオマーを分離精製した後、再び分解する方法などがある。前駆体を分離し光学活性体とした場合、その後に先に示した製造法を実施することにより光学的に活性な本発明の化合物を製造することができる。【０３２０】
本発明の化合物は、毒性が認められず医薬として有用であって、例えば、β３アドレナリン受容体アゴニスト活性を有することから、β３アドレナリン受容体関連疾患の治療及び予防に用いられる医薬として利用できる。β３アドレナリン受容体関連疾患は、本受容体により媒介される作動活性により改善され得る疾患の総称であり、例えば、過活動膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、糖尿病、肥満、高脂血症、脂肪肝、消化器系疾患（好ましくは消化器系の異常運動又は潰瘍）、うつ病、又は胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、或いは涙液の減少に伴う疾患などが挙げられる。特に、過活動膀胱、又は尿失禁の治療及び／又は予防のために本発明の医薬を用いることがさらに好ましく、過活動膀胱の治療のために本発明の医薬を用いることが特に好ましい。又、尿失禁の治療のために本発明の医薬を用いることが特に好ましい態様もある。【０３２１】
国際禁制学会（ＩＣＳ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）によると過活動膀胱の定義は、「尿意切迫感を主症状とし、通常これに頻尿や夜間頻尿をともない、尿失禁の有無を問わない」としている。また、国際禁制学会によると尿失禁の定義は、「客観的に証明できる不随意の尿漏で、日常生活上・衛生上支障をきたすもの」としている。【０３２２】
更に、本発明の化合物は、β３／α１アドレナリン受容体選択的作動薬として有用である。殊に、本発明の化合物は、該化合物をβ３アドレナリン受容体の作動が意図される患者に投与した際にも、当該患者においてα１アドレナリン受容体を実質的に作動させることがないことが望ましい。【０３２３】
ここで、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動」させる化合物の一つの好ましい態様としては、後述の［試験例４］において、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］比、つまり、当該化合物のα１アドレナリン受容体に対するＩ．Ａ．（％）をβ３アドレナリン受容体に対するＩ．Ａ．（％）で割った値が０．８以下である化合物が挙げられ、好ましくは０．７以下、より好ましくは０．５以下、特に好ましくは０．３以下である化合物が挙げられる。また、上記Ｉ．Ａ．比が０．１５以下である化合物もいっそう好ましい。【０３２４】
また、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動」させる化合物の別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．８以下であり、且つ、ＥＣ５０比、つまり、当該化合物のα１アドレナリン受容体に対するＥＣ５０をβ３アドレナリン受容体に対するＥＣ５０で割った値が５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．３以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．１５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が５倍以上であることが挙げられる。【０３２５】
また、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動」させる化合物の別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．８以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１０倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１０倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．３以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１０倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．１５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１０倍以上であることが挙げられる。【０３２６】
また、「β３／α１アドレナリン受容体選択的作動」させる化合物の別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．８以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．３以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１５倍以上であることが挙げられる。別の好ましい態様としては、上記Ｉ．Ａ．比が０．１５以下であり、且つ、上記ＥＣ５０比が１５倍以上であることが挙げられる。【０３２７】
また、「α１アドレナリン受容体を実質的に作動させない」とは、同じく後述の［試験例４］において、化合物がα１アドレナリン受容体に対して５５％以下、好ましくは４５％以下、より好ましくは３５％以下、さらに好ましくは、２５％以下、特に好ましくは１５％以下、特にいっそう好ましくは５％以下のＩ．Ａ．を示すことを指す。【０３２８】
さらに説明を続けると、本発明の化合物は、安全性（各種毒性や安全性薬理）や薬物動態性能等に優れており、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３２９】
安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。細胞毒性試験（ＨＬ６０細胞や肝細胞を使った試験など）、遺伝毒性試験（Ａｍｅｓ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験、小核試験など）、皮膚感作性試験（ビューラー法、ＧＰＭＴ法、ＡＰＴ法、ＬＬＮＡ試験など）、皮膚光感作性試験（Ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｎｄ  Ｓｔｒｉｐ法など）、眼刺激性試験（単回点眼、短期連続点眼、反復点眼など）、心血管系に対する安全性薬理試験（テレメトリー法による心電図、心拍数、及び血圧などの測定、ＡＰＤ法、ｈＥＲＧ阻害評価法など）、中枢神経系に対する安全性薬理試験（ＦＯＢ法、Ｉｒｗｉｎ法など）、呼吸系に対する安全性薬理試験（呼吸機能測定装置による測定法（プレチスモグラフィー法）、血液ガス分析装置による測定法など）、一般毒性試験、生殖発生毒性試験などが含まれる。【０３３０】
また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。チトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験、細胞透過性試験（ＣａＣＯ−２細胞やＭＤＣＫ細胞などを使った試験）、薬物トランスポーター  ＡＴＰａｓｅ  ａｓｓａｙ、経口吸収性試験、血中濃度推移測定試験、代謝試験（安定性試験、代謝分子種試験、反応性試験など）、溶解性試験（濁度法による溶解度試験など）などが含まれる。【０３３１】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞毒性試験を行うことにより確認できる。細胞毒性試験には、各種培養細胞例えばヒト前白血病細胞であるＨＬ−６０細胞、肝臓細胞の初代単離培養細胞やヒト末梢血から調製した好中球画分などを用いる方法がある。以下に述べる方法により本試験を実施できるが、この記載にのみ限定されるものではない。細胞を１０６個から１０７個／ｍｌの細胞懸濁液として調製し、０．０１ｍＬから１ｍＬの懸濁液をマイクロチューブあるいはマイクロプレートなどに分注する。そこに被験化合物を溶解させた溶液を細胞懸濁液の１／１００倍量から１倍量添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分から数日間培養する。培養終了後、細胞の生存率をＭＴＴ法あるいはＷＳＴ−１法（Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、８、ｐ．１８７、１９９５）などを使い評価する。細胞に対する本発明の化合物の細胞毒性を測定することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３３２】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば遺伝毒性試験を行うことにより確認できる。遺伝毒性試験には、Ａｍｅｓ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験や小核試験などがある。Ａｍｅｓ試験とは、指定された菌種のサルモネラ菌や大腸菌を用いて、被験化合物を混入させた培養皿上などで菌を培養することにより、突然復帰変異を判定する方法（１９９９年  医薬審第１６０４号  「遺伝毒性試験ガイドライン」よりＩＩ−１．遺伝毒性試験）である。また、マウスリンフォーマＴＫ試験とは、マウスリンパ種Ｌ５１７８Ｙ細胞のチミジンキナーゼ遺伝子を標的とした遺伝子突然変異能検出試験（１９９９年  医薬審第１６０４号  「遺伝毒性試験ガイドライン」より  ＩＩ−３．  マウスリンフォーマＴＫ試験；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、３１、ｐｐ．１７−２９、１９７５；Ｃｏｌｅ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、１１１、ｐｐ．３７１−３８６、１９８３）である。また、染色体異常試験とは、哺乳類培養細胞と被験化合物を共存培養したのち、細胞を固定化し、染色体の染色、観察を行うことで、染色体の異常をおこす活性を判定する方法（１９９９年  医薬審第１６０４号  「遺伝毒性試験ガイドライン」より  ＩＩ−２．ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験）である。さらにまた、小核試験とは染色体異常に起因する小核形成能を評価するもので、げっ歯類を用いる方法（ｉｎ  ｖｉｖｏ試験）（１９９９年  医薬審第１６０４号  「遺伝毒性試験ガイドライン」より  ＩＩ−４．げっ歯類を用いる小核試験；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、３１２、ｐｐ．２９３−３０４、１９９４；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｕｔａｇｅｎ．、３５、ｐｐ．２３４−２５２、２０００）や培養細胞を用いる方法（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験）（Ｆｅｎｅｃｈ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、１４７、ｐｐ．２９−３６、１９８５；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．、３９２、ｐｐ．４５−５９、１９９７）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の遺伝毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３３３】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚感作性試験には、モルモットを用いた皮膚感作性試験として、ビューラー法（Ｂｕｅｈｌｅｒ，Ｅ．Ｖ．、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９１、ｐｐ．１７１−１７７、１９６５）、ＧＰＭＴ法（マキシマイゼーション法（Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、５２、ｐｐ．２６８−２７６、１９６９））あるいはＡＰＴ法（アジュバント＆パッチ法（Ｓａｔｏ，Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、７、ｐｐ．２２５−２３７、１９８１））などがある。さらにまた、マウスを使った皮膚感作性試験としてＬＬＮＡ（Ｌｏｃａｌ  Ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ａｓｓａｙ）法（ＯＥＣＤ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ４２９、ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ２００２；Ｔａｋｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．、１１９（３）、ｐｐ．２０３−８、２００１；Ｔａｋｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２５（２）、ｐｐ．１２９−３４、２００５）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の皮膚感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３３４】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚光感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚光感作性試験には、モルモットを用いた皮膚光感作性試験（「医薬品  非臨床試験ガイドライン解説  ２００２」  薬事日報社  ２００２年刊  １−９：皮膚光感作性試験）があり、その方法としてはＡｄｊｕｖａｎｔ  ａｎｄ  Ｓｔｒｉｐ法（Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、７６、ｐｐ．４９８−５０１、１９８１）、Ｈａｒｂｅｒ法（Ｈａｒｂｅｒ，Ｌ．Ｃ．、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９６、ｐｐ．６４６−６５３、１９６７）、ｈｏｒｉｏ法（Ｈｏｒｉｏ，Ｔ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、６７、ｐｐ．５９１−５９３、１９７６）、Ｊｏｒｄａｎ法（Ｊｏｒｄａｎ，Ｗ．Ｐ．、Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、８、ｐｐ．１０９−１１６、１９８２）、Ｋｏｃｈｅｖｅｒ法（Ｋｏｃｈｅｖｅｒ，Ｉ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、７３、ｐｐ．１４４−１４６、１９７９）、Ｍａｕｒｅｒ法（Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、６３、ｐｐ．５９３−６０５、１９８０）、Ｍｏｒｉｋａｗａ法（Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．、“Ｓｕｎｌｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｍａｎ”、Ｔｏｋｙｏ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ、ｐｐ．５２９−５５７、１９７４）、Ｖｉｎｓｏｎ法（Ｖｉｎｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍ．Ｃｈｅｍ．、１７、ｐｐ．１２３−１３０、１９６６）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の皮膚光感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３３５】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば眼刺激性試験を行うことにより確認できる。眼刺激性試験には、ウサギ眼、サル眼などを用いた単回点眼試験法（１度だけ点眼）、短期連続点眼試験法（短時間に複数回一定間隔で点眼）や反復点眼試験法（数日から数十日間にわたり断続的に繰り返し点眼）などがあり、点眼後の一定時間の眼刺激症状を改良ドレイズスコア（Ｆｕｋｕｉ，Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｄａｉ  ｎｏ  Ｒｉｎｓｈｏ、４（７）、ｐｐ．２７７−２８９、１９７０）などに従い評価する方法がある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の眼刺激性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３３６】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性薬理試験には、テレメトリー法（無麻酔下での被験化合物投与による心電図、心拍数、血圧、血流量などへの影響を測定する方法（菅野茂、局博一、中田義禮  編    基礎と臨床のための動物の心電図・心エコー・血圧・病理学検査  平成１５年刊  丸善（株）））、ＡＰＤ法（心筋細胞活動電位持続時間を測定する方法（Ｍｕｒａｋｉ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．、ＡＭ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９、Ｈ５２４−５３２、１９９５；Ｄｕｃｉｃ，Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３０（１）、ｐｐ．４２−５４、１９９７））、ｈＥＲＧ阻害評価法（パッチクランプ法（Ｃｈａｃｈｉｎ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１１９、ｐｐ．３４５−３５１、２００２）、Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ法（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５０、ｐｐ．１８７−１９９、２００４）、Ｒｂ＋  ｅｆｆｌｅｘ  ａｓｓａｙ法（Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ｐｈａｒｍ．、２８、ｐｐ．１７７−１９１、２００２）、Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓｓａｙ法（Ｄｏｒｎ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．、１０、ｐｐ．３３９−３４７、２００５）など）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、本発明の化合物の心血管系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３３７】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば中枢神経系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。中枢神経系に対する安全性薬理試験には、ＦＯＢ法（機能観察総合評価法（Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１５（３）、ｐｐ．２３９−２５４、１９９６））、Ｉｒｗｉｎの変法（一般症状及び行動観察を評価する方法（Ｉｒｗｉｎ，Ｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  （Ｂｅｒｌ．）１３、ｐｐ．２２２−２５７、１９６８）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の中枢神経系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３３８】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば呼吸系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。呼吸系に対する安全性薬理試験には、呼吸機能測定装置による測定法（呼吸数、１回換気量、分時換気量等を測定）（Ｄｒｏｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１６、ｐｐ．８１−８７、１９５５；Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、３２、ｐｐ．１０５−１２０、１９７８）や血液ガス分析装置による測定法（血液ガス、ヘモグロビン酸素飽和度などを測定）（Ｍａｔｓｕｏ，Ｓ．、Ｍｅｄｉｃｉｎａ、４０、ｐｐ．１８８−、２００３）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の呼吸系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３３９】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した被験化合物を単回あるいは反復（複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などすることにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化などを評価する方法である。これらの方法を用いて、本発明の化合物の一般毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４０】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば生殖発生毒性試験を行うことにより確認できる。生殖発生毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて被験化合物の生殖発生過程における悪影響の誘発を検討する試験（「医薬品  非臨床試験ガイドライン解説  ２００２」  薬事日報社  ２００２年刊  １−６：生殖発生毒性試験  などを参照のこと）である。生殖発生毒性試験としては、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及び出世後の発生並びに母体の機能に関する試験、胚・胎児発生に関する試験（２０００年  医薬審第１８３４号  別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」より  ［３］生殖発生毒性試験）  などを参照のこと）などが挙げられる。これらの試験方法を用いて、本発明の化合物の生殖発生毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４１】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験（Ｇｏｍｅｚ−Ｌｅｃｈｏｎ，Ｍ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．５（５）、ｐｐ．４４３−４６２、２００４）を行うことにより確認できる。例えば、細胞から精製あるいは遺伝子組み換え体を用いて調製した各分子種のチトクロームＰ４５０酵素又はヒトＰ４５０発現系ミクロソームを用いて、試験管内でその酵素活性を被験化合物が阻害するかを測定する方法（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９１９、ｐｐ．２６−３２、２０００）、ヒト肝ミクロゾームや細胞破砕液を用いて各分子種のチトクロームＰ４５０酵素の発現や酵素活性の変化を測定する方法（Ｈｅｎｇｓｔｌｅｒ，Ｊ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．、３２、ｐｐ．８１−１１８、２０００）、あるいは被験化合物を曝露したヒト肝細胞からＲＮＡを抽出し、ｍＲＮＡ発現量をコントロールと比較して被験化合物の酵素誘導能を調べる方法（Ｋａｔｏ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、２０（４）、ｐｐ．２３６−２４３、２００５）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物のチトクロームＰ４５０の酵素阻害や酵素誘導に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４２】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞透過性試験を行うことにより確認できる。ＣａＣＯ−２細胞を用いて試験管内細胞培養系で被験化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Ｄｅｌｉｅ，Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．、１４、ｐｐ．２２１−２８６、１９９７；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．、１０、ｐｐ．１９５−２０４、２０００；Ｉｎｇｅｌｓ，Ｆ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．、９２、ｐｐ．１５４５−１５５８、２００３）、あるいはＭＤＣＫ細胞を用いて試験管内細胞培養系で被験化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．、８８、ｐｐ．２８−３３、１９９９）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の細胞透過性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４３】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えばＡＴＰ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｃａｓｓｅｔｔｅ（ＡＢＣ）トランスポーターとして薬物トランスポーター  ＡＴＰａｓｅ  ａｓｓａｙを行うことにより確認できる。薬物トランスポータートランスポーター  ＡＴＰａｓｅ  ａｓｓａｙとしては、Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（Ｐ−ｇｐ）  バキュロウィルス発現系を用いて被験化合物がＰ−ｇｐの基質か否かを調べる方法（Ｇｅｒｍａｎｎ，Ｕ．Ａ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２９２、ｐｐ．４２７−４１、１９９８）などが挙げられる。また、例えばＳｏｌｕｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｏｅｔｅｒ（ＳＬＣ）トランスポーターとしてアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）より採取した卵母細胞（Ｏｏｃｙｔｅｓ）を用いた輸送試験を行うことにより確認できる。輸送試験としては、ＯＡＴＰ２発現Ｏｏｃｙｔｅｓを用いて被験化合物がＯＡＴＰ２の基質か否かを調べる方法（Ｔａｍａｉ  Ｉ．  ｅｔ．ａｌ．、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２００１  Ｓｅｐ；１８（９）：１２６２−１２６９）などが挙げられる。これらの方法を用いて、本発明の化合物のＡＢＣトランスポーター又はＳＬＣトランスポーターに対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４４】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば経口吸収性試験を行うことにより確認できる。経口吸収性試験には、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどを用い、一定量の被験化合物を適当な溶媒に溶解あるいは懸濁し、経口投与後の血中濃度を経時的に測定し、被験化合物の経口投与による血中移行性をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら  編  「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」  講談社サイエンティフィク  ２００２年刊）などを使い評価する方法などがある。これらの方法を用いて、本発明の化合物の経口吸収性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４５】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば血中濃度推移測定試験を行うことにより確認できる。血中濃度推移測定試験には、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどに被験化合物を投与した後の被験化合物の血中での濃度の推移をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら  編  「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」  講談社サイエンティフィク  ２００２年刊）などを使い測定する方法などがある。これらの方法を用いて、本発明の化合物の血中濃度推移を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４６】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試験を行うことにより確認できる。代謝試験には、血中安定性試験法（ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中での被験化合物の代謝速度からｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝クリアランスを予測する方法（Ｓｈｏｕ，Ｗ．Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．ＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍ．、４０（１０）、ｐｐ．１３４７−１３５６、２００５；Ｌｉ，Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、３４（６）、９０１−９０５、２００６））、代謝分子種試験法、反応性代謝物試験法などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、本発明の化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４７】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性試験を行うことにより確認できる。溶解性試験には、濁度法による溶解度試験法（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、２３、ｐｐ．３−２６、１９９７；Ｂｅｖａｎ，Ｃ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、７２、ｐｐ．１７８１−１７８７、２０００）などがある。これらの方法を用いて、本発明の化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４８】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば上部消化管障害、腎機能障害等を調べることにより確認できる。上部消化管に対する薬理試験としては、絶食ラット胃粘膜傷害モデルを用いて、胃粘膜に対する作用を調べることができる。腎機能に対する薬理試験としては、腎血流量・糸球体濾過量測定法［生理学  第１８版（分光堂）、１９８６年、第１７章］などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、本発明の化合物の上部消化管、腎機能に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０３４９】
本発明の医薬をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、又はシロップ剤等の形態で経口投与することができ、あるいは注射剤、点滴剤、坐剤、経皮又は吸収剤などの形態で非経口投与することも可能である。また、エアロゾル、ドライパウダー等の噴霧剤の形態で吸入することも好ましい投与形態として挙げられる。【０３５０】
本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、治療目的に投与する場合には、各疾患の臨床症状が発現していると判断される期間を原則として投与期間として選択することができる。通常は投与を数週間から１年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに継続して投与することが可能であり、あるいは臨床症状の回復後に継続投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していなくても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば、一般的には成人１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を１回から数回に分けて投与することができる。投与頻度は月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／週から３回／週、又は５回／週、若しくは連日投与である。１日投与量、投与期間、及び投与頻度も患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患やその重症度などにより、共に適宜増減させてよい。【０３５１】
本発明の医薬は、本発明の医薬の予防及び／又は治療の目的以外の種々の異常や疾患に対する予防薬又は治療薬とともに投与できることは言うまでもない。
【実施例】
【０３５２】
本発明を実施例、参考例及び試験例に基づいて更に説明するが、本発明の範囲は以下の例に限定されることはない。【０３５３】
以下の実施例において、種々の分析は下記のようにして行った。【０３５４】
（１）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＰｒｅｃｏａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（メルク社製、製品番号５７１５−１Ｍ）を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０〜１：１）、又は、酢酸エチル：ヘキサン（１：０〜０：１）などにより展開後、ＵＶ（２５４ｎｍ又は３６５ｎｍ）照射、ヨウ素溶液、過マンガン酸カリウム水溶液、りんモリブデン酸 (エタノール溶液)、ニンヒドリン、又はジニトロフェニルヒドラジン塩酸溶液などによる呈色により確認した。【０３５５】
（２）カラムクロマトグラフィーは以下の方法で行った。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」と記載したものについてはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムは同社製Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ−Ｓｉｌｉｃａｇｅｌシリーズを使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」と記載したものについてはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムはＭＯＲＩＴＥＸ社製ＰｕｒｉｆＰａｃｋ−Ｓｉシリーズを使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ｃ」と記載したものについてはＭＯＲＩＴＥＸ社製２ｃｈパラレル精製装置「Ｐｕｒｉｆ−α２（５０Ｆ）」を用い、カラムは同社製ＰｕｒｉｆＰａｃｋ−Ｓｉシリーズを使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ｄ」と記載したものについてはＭＯＲＩＴＥＸ社製２ｃｈパラレル精製装置「Ｐｕｒｉｆ−α２（５０Ｆ）」を用い、カラムは山善社製Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ−Ｓｉｌｉｃａｇｅｌシリーズを使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ｅ」と記載したものについてはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０〜１００μｍ、関東化学社製）を使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ｆ」と記載したものについてはＢＯＮＤ  ＥＬＵＴシリーズ（ＭＥＧＡ  ＢＥ−Ｓｉ；ＶＡＲＩＡＮ社製）を使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ｇ」と記載したものについてはＱｕａｄ１分取システム（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）用い、カラムは同社製ＫＰ−Ｓｉｌ−１２Ｍ、４０Ｓまたは４０Ｍのいずれかのカートリッジカラムを試料の量に応じて１本または数本使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ｈ」と記載したものについてはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社製）を使用した。
「ＣＯＬＵＭＮ−Ｉ」と記載したものについてはＢＯＮＤＥＳＩＬ−ＳＣＸ  ４０ＵＭ（ＶＡＲＩＡＮ社製）を使用した。【０３５６】
（３）ＨＰＬＣ精製については、ＬＣＭＳ分取システム（ｗａｔｅｒｓ社製）を用い、「ＨＰＬＣ−Ａ」と記載したものについてはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ−３０−ＵＧ−５（野村化学社製）を使用し、「ＨＰＬＣ−Ｂ」と記載したものについてはＯＤＳカラムを使用した。溶出液は０．１％酢酸の含有した水−アセトニトリル溶媒を用いた。ＨＰＬＣ精製の場合には、とくに断らない限り、分子量をトリガーとして目的物を取得し、凍結乾燥法により溶媒を除去した。【０３５７】
（４）核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、Ｖａｒｉａｎ社製）又はＬＡ−４００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。なおスプリッティングパターンの記号は、ｓ；ｓｉｎｇｌｅｔ 、ｄ；ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ；ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ；ｑｕａｒｔｅｔ 、ｑｕ；ｑｕｉｎｔｅｔ、ｄｄ ；ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔｄ；ｔｒｉｐｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｄｄｄ；ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｍ；ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒｓ；ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｂｒｄ；ｂｒｏａｄ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｂｒｄｄ；ｂｒｏａｄ ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｂｒｄｄｄ；ｂｒｏａｄ ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔで表した。【０３５８】
（５）「ＬＣＭＳ」については液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）にてマススペクトルを測定した。分析にあたっては、「ＬＣＭＳ条件；Ａ」と記載したものについては以下に示す（ＬＣＭＳ−Ａ）、「ＬＣＭＳ条件；Ｂ」と記載したものについては以下に示す（ＬＣＭＳ−Ｂ）、「ＬＣＭＳ条件；Ｃ」と記載したものについては以下に示す（ＬＣＭＳ−Ｃ）、又は「ＬＣＭＳ条件；Ｄ」と記載したものについては以下に示す（ＬＣＭＳ−Ｄ）に記載した条件下で測定を行った。
（ＬＣＭＳ−Ａ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から４分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、６分までＢ液を９８％で溶出する条件で測定した。
（ＬＣＭＳ−Ｂ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から５分までＢ液を５〜１００％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、９分までＢ液を１００％で溶出し、９．０１分から１０分までＢ液を５％で溶出する条件で測定した。
（ＬＣＭＳ−Ｃ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速  ０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２.０分までＢ液を５〜９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２.０分から２.５分までＢ液を９０〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２．６分から２．８分までＢ液を５％で溶出する条件で測定した。
（ＬＣＭＳ−Ｄ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速  ０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２.０分までＢ液を５０〜９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２.０分から２.５分までＢ液を９０〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２．６分から２．８分までＢ液を５０％で溶出する条件で測定した。
（ＬＣＭＳ−Ｅ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速  ０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２.０分までＢ液を７０〜９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２.０分から２.５分までＢ液を９０〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２．６分から２．８分までＢ液を５０％で溶出する条件で測定した。【０３５９】
（６）イオンクロマトグラフィーについては、陰イオン測定には、カラムはｌｏｎＰａｃ  ＡＳ１４（日本ダイオネクス）、移動相は、流速  １．２ｍＬ／分、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウムを含む１．０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液を使用し、カラム温度は３０℃、検出器は電気伝導度検出器を使用した。標準液は、陰イオン混合標準液陰イオン混合標準液ＩＶ（関東化学社製）を使用した。また、陽イオン測定には、カラムはｌｏｎＰａｃ  ＣＳ１４（日本ダイオネクス）、移動相は、流速  １．０ｍＬ／分、１０ｍｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸水溶液を使用し、カラム温度は３０℃、検出器は電気伝導度検出器を使用した。標準液は、陽イオン混合標準液陰イオン混合標準液ＩＩ（関東化学社製）を使用した。【０３６０】
（７）マイクロ波内密封反応についてはＤｉｓｃｏｖｅｒ（ＣＥＭ社製）を用いて行った。
以下の実施例において、次のような略語及び単語を用いる。
ＴＨＦ；テトラヒドロフラン
Ｂｏｃ２Ｏ；二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＤＭＳＣｌ；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＤＰＳＣｌ；ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＤＭＡＰ；４−ジメチルアミノピリジン
ＴＢＡＦ；テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＭＡＤ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＭＴＢＥ；メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ；Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＤＢＵ；１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン
ＤＩＡＤ；ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート
Ｅｔ２Ｏ；ジエチルエーテル
（Ｒ）−ＣＢＳ；（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン
また化学構造式を示す化式において、次のような略語及び単語を用いる。
Ｂｎ；ベンジル基
Ｂｏｃ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ＴＢＤＭＳＯ；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基
ＴＢＤＰＳＯ；ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基
ＴＨＰ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基
Ｃｂｚ；ベンジルオキシカルボニル基【０３６１】
実施例又は参考例中で合成法及び引用文献を記述しない中間体について、以下に合成法の記載されている文献とともに列挙する。
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；国際公開特許第ＷＯ０３／０３５６２０号の参考例１【０３６２】
【化３０】
2010041569.tif 000032
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（オキシラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；国際公開特許第ＷＯ０１／０４０９２１２号（引用することでここに組み込まれる。）の実施例３又は本明細書製法スキーム３の合成法【０３６３】
【化３１】
2010041569.tif 000033
（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニル）オキシラン；国際公開特許第ＷＯ０１／１７９６２号（引用することでここに組み込まれる。）の実施例６【０３６４】
【化３２】
2010041569.tif 000034
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）オキシラン；国際公開特許第ＷＯ０１／１７９６２号の実施例１９【０３６５】
【化３３】
2010041569.tif 000035
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（２−ヨード−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；国際公開特許第ＷＯ９７／２５３１１号（引用することでここに組み込まれる。）の中間体１０１【０３６６】
【化３４】
2010041569.tif 000036
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−ヨード−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド；国際公開特許第ＷＯ９７／２５３１１号の中間体１０７【０３６７】
【化３５】
2010041569.tif 000037
１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−オール；国際公開特許第ＷＯ０３／０３５６２０号の参考例１１【０３６８】
【化３６】
2010041569.tif 000038
【０３６９】
［参考例１］
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル【０３７０】
【化３７】
2010041569.tif 000039
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（３０．１ｇ；和光純薬社製）とイミダゾール（１８．３ｇ；東京化成社製）を脱水ＤＭＦ（４３６ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、０℃に冷却後、ＴＢＤＭＳＣｌ（４８．３ｇ；東京化成社製）を加え、室温に昇温させながら１時間攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９４：６）にて精製し、標題化合物（４０．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．２５（３Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．９８（９Ｈ，ｓ），６．６２〜６．７０（２Ｈ，ｍ），７．４４〜７．５０（１Ｈ，ｍ）【０３７１】
［参考例２］
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン【０３７２】
【化３８】
2010041569.tif 000040
アルゴン雰囲気下、参考例１に記載の方法などで製造することができる４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１４．０２ｇ）に脱水ＴＨＦ（５ｍＬ；関東化学社製）を加え、０℃に冷却後、０．７８ｍｏｌ／Ｌ−ｉｓｏ−プロピルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（８９ｍＬ；関東化学社製）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温させながら２０分間攪拌し、臭化銅（１４０ｍｇ；和光純薬社製）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（２１．４ｍＬ）、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２１．４ｍＬ）を加え、６０℃で６時間攪拌後、さらに５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２１ｍＬ）を加え、６０℃で１３時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて析出物をろ過し、標題化合物（８．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），３．２７〜３．３３（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１３．６），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６），７．６６〜７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．７０分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０３７３】
［参考例３］
１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール【０３７４】
【化３９】
2010041569.tif 000041
参考例２に記載の方法で製造することができる１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（８．６９ｇ）、酢酸ナトリウム（１８．９０ｇ；関東化学社製）、ベンジルヒドラジン−二塩酸塩（１３．９７ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）をキシレン（２００ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、ディーン−スターク装置を用いて、加熱還流下、終夜攪拌させた。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−へキサンを加え、析出物をろ過し、標題化合物の粗生成物（１４．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），３．２５〜３．２９（１Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），７．１２〜７．５７（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：２６７．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．９９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０３７５】
［参考例４］
３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール【０３７６】
【化４０】
2010041569.tif 000042
参考例３に記載の方法などで製造することができる１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール（６．５１ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−含水５０％、（２．６９ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（２４４ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、濃塩酸（２．０３ｍＬ；和光純薬社製）加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、６０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物の塩酸塩を粗生成物（６．１７ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），３．３２〜３．３６（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
ＬＣＭＳ：１７７．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．８３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０３７７】
［参考例５］
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール【０３７８】
【化４１】
2010041569.tif 000043
参考例４に記載の方法などで製造することができる３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール塩酸塩（６．１７ｇ）、イミダゾール（４．１５ｇ；東京化成社製）を脱水ＤＭＦ（１２２ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ（１５．６７ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温に昇温させながら終夜攪拌後、さらにイミダゾール（２．４７ｇ；東京化成社製）、ＴＢＤＰＳＣｌ（９．４ｍＬ；東京化成社製）を加え、２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（６．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），３．２４〜３．３８（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８），７．３４〜７．４８（７Ｈ，ｍ），７．７２〜７．７６（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．４０分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３７９】
［参考例６］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート【０３８０】
【化４２】
2010041569.tif 000044
参考例５に記載の方法で製造することができる６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール（６．６５ｇ）を脱水アセトニトリル（１６０ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、トリエチルアミン（２．６８ｍＬ；国産化学社製）、ＤＭＡＰ（０．９８ｇ；和光純薬社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．４２６ｇ；ペプチド研究所社製）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で粗精製し、標題化合物の粗生成物（８．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．１１（９Ｈ，ｓ），１．３９〜１．５２（１５Ｈ，ｍ），３．２６〜３．３５（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６），７．３３〜７．４６（８Ｈ，ｍ），７．７１〜７．７４（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５１５．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：７．９３分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３８１】
［参考例７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート【０３８２】
【化４３】
2010041569.tif 000045
参考例６に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート（８．１２ｇ）を脱水ＴＨＦ（５６．４ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、０℃に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（３１．５ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に、水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（３．３９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．６４（９Ｈ，ｓ），３．２８〜３．４０（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４），７．５３〜７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
ＬＣＭＳ：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．０８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３８３】
［参考例８］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート【０３８４】
【化４４】
2010041569.tif 000046
参考例７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート（０．２５６５ｇ）を脱水トルエン（１０ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、参考例５８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（２．０８７８ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９０１６ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ＴＭＡＤ（１．６１ｇ；増田化学工業社製）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→６７：３３）にて精製し、標題化合物（０．７０７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１），０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１），１．２６〜１．６５（２４Ｈ，ｍ），１．７０（９Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３０〜３．６１（５Ｈ，ｍ），４．０４〜４．１１（２Ｈ，ｍ），４．９６〜５．１４（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８），７．２９〜７．５９（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：８４７．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．２７分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３８５】
［実施例１］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０３８６】
【化４５】
2010041569.tif 000047
参考例８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート（３．８５ｇ）を１、４−ジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１、４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。析出物をろ過し、得られた固体を水（２０ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥後、エタノール（８５ｍＬ）を加えて溶解後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再びエタノール（８５ｍＬ）に溶解させ、減圧下にて溶媒の留去を２回繰り返し、得られた残渣に水（８０ｍＬ）加えて溶解後、凍結乾燥し、標題化合物を塩酸塩として（２．２４ｇ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０６〜３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２６〜３．４６（４Ｈ，ｍ），４．３７〜４．４９（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９９），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８）６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），７．１２〜７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０〜７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．３２分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３８７】
［参考例９］
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン【０３８８】
【化４６】
2010041569.tif 000048
アルゴン雰囲気下、参考例１に記載の方法などで製造することができる４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１０．０６ｇ）を脱水ジエチルエーテル（１００ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、３ｍｏｌ／Ｌ−エチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（３５ｍＬ；関東化学社製）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて２０分間攪拌し、加熱還流下にて１．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（３５．９８ｍＬ）、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３５．９８ｍＬ）を加え、加熱還流下にて終夜攪拌後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（３１．５ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液に、水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液にて抽出し、水層をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（５．６３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），２．８６〜２．９５（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１３．２），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．７１〜７．７７（１Ｈ，ｍ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：１６６．９［Ｍ−Ｈ］；保持時間：３．３１分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３８９】
［参考例１０］
１−ベンジル−３−エチルインダゾール−６−オール【０３９０】
【化４７】
2010041569.tif 000049
参考例９に記載の方法などで製造することができる１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（５．３７ｇ）、酢酸ナトリウム（１２．７５ｇ；和光純薬社製）、ベンジルヒドラジン−二塩酸塩（９．４５２ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）をキシレン（７６ｍＬ）に懸濁させ、ディーン−スターク装置を用いて、加熱還流下、終夜攪拌させた。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。完全に溶媒を留去する前に析出物をろ過し、固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（４．７６ｇ）を得た。さらに、ろ液を減圧下濃縮し、濃縮最中に析出してきた固体もろ過し、標題化合物（３．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）７．１４〜７．３３（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．７８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０３９１】
［参考例１１］
３−エチルインダゾール−６−オール【０３９２】
【化４８】
2010041569.tif 000050
参考例１０に記載の方法などで製造することができる１−ベンジル−３−エチルインダゾール−６−オール（４．７８０ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−含水５０％、（１．９５３ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（１８９ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、濃塩酸（１．５７９ｍＬ；関東化学社製）加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、６０℃にて１．２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物の塩酸塩（３．９１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７），６．６８〜６．７８（２Ｈ，ｍ），７．５９〜７．６７（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：１６３．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．７６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０３９３】
［参考例１２］
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール【０３９４】
【化４９】
2010041569.tif 000051
参考例１１に記載の方法などで製造することができる３−エチルインダゾール−６−オール塩酸塩（３．７６ｇ）、イミダゾール（４．５１０ｇ；東京化成社製）を脱水ＤＭＦ（１２２ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ（１７．０１ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温に昇温させながら終夜攪拌後、３０℃にて１時間攪拌した。さらにイミダゾール（１．２８９ｇ；東京化成社製）、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．８６２ｍＬ；東京化成社製）を加え、３０℃にて２．５時間攪拌した。反応液に水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（５．９７８８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８）７．３３〜７．４５（７Ｈ，ｍ），７．７２〜７．７６（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．２３分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３９５】
［参考例１３］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート【０３９６】
【化５０】
2010041569.tif 000052
参考例１２に記載の方法などで製造することができる６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール（５．９８ｇ）を脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ；国産化学社製）、ＤＭＡＰ（１．０１ｇ；和光純薬社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．１１ｍＬ；ペプチド研究所社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（８．０２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：７．４８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３９７】
［参考例１４］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート【０３９８】
【化５１】
2010041569.tif 000053
参考例１３に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（８．０２ｇ）を脱水ＴＨＦ（５３ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（３１．５ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応液に、水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（３．２６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），１．６３（９Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４），６．９１〜６．９３（１Ｈ，ｍ）７．４７〜７．６１（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．７４分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０３９９】
［参考例１５］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート【０４００】
【化５２】
2010041569.tif 000054
参考例１４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（１．３２６ｇ）を脱水トルエン（１５ｍＬ；関東化学社製）に溶解させ、参考例５８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド−トルエン溶液［１０ｍＬ；（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（２２．４ｇ）を脱水トルエン（３８ｍＬ）に溶かして調製した溶液］、トリフェニルホスフィン（２．９０５ｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（１．９５３ｇ；増田化学工業社製）を加えて室温にて終夜攪拌した。さらに、反応液にトリフェニルホスフィン（１．３４４ｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（０．９７３ｇ；増田化学工業社製）を加えて室温にて２時間攪拌した。さらに、反応液にトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（０．９２３ｇ；増田化学工業社製）を加えて室温にて０．５時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて粗精製し、標題化合物の粗生成物（３．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７），０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），１．３６〜１．５２（２１Ｈ、ｍ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．９１〜２．９６（２Ｈ，ｍ），３．２２〜３．６２（７Ｈ，ｍ），４．０２〜４．１３（２Ｈ，ｍ），４．９３〜５．１３（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），７．１３〜７．６０（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：８３３．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．１０分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４０１】
［実施例２］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０４０２】
【化５３】
2010041569.tif 000055
参考例１５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（３．５６ｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−酢酸エチル溶液（７０ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。析出物をろ過し、固体を酢酸エチル（３ｍＬ）で５回洗浄、ジエチルエーテル（１ｍＬ）で１回洗浄し、標題化合物（２．０５６ｇ）を塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０４〜３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１２〜３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３９〜３．５２（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８）６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．１２〜７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０〜７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間；２．１０分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４０３】
［参考例１６］
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン【０４０４】
【化５４】
2010041569.tif 000056
参考例１に記載の方法などで製造することができる４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（４０．５ｇ）を脱水ジエチルエーテル（３５０ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ−ｎ−プロピルマグネシウムクロライド−ジエチルエーテル溶液（２００ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を滴下後、加熱還流下にて１．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水（１５０ｍＬ）、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、加熱還流にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣（４７．１７ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水にて抽出し、水層をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（２８．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．７０〜１．７８（２Ｈ，ｍ），２．９０〜２．９６（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６），７．７９〜７．８４（１Ｈ，ｍ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：１８１．０［Ｍ−Ｈ］；保持時間：３．７１分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４０５】
［参考例１７］
１−ベンジル−３−ｎ−プロピルインダゾール−６−オール【０４０６】
【化５５】
2010041569.tif 000057
参考例１６に記載の方法などで製造することができる１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン（３．４６８ｇ）、酢酸ナトリウム（７．５７ｇ；和光純薬社製）、ベンジルヒドラジン−二塩酸塩（５．４８ｇ；和光純薬社製）をキシレン（２００ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させ、ディーン−スターク装置を用いて、加熱還流下、終夜攪拌させた。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−へキサンを加え、析出物をろ過し、標題化合物（５．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．７７〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），５．４０（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６）７．１０〜７．２８（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），
ＬＣＭＳ：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．０８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４０７】
［参考例１８］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（１−ベンジル−３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エタンアミン【０４０８】
【化５６】
2010041569.tif 000058
窒素雰囲気下、２−（ジベンジルアミノ）エタノール（６．４１ｍＬ；東京化成社製）、トリエチルアミン（４．７１ｍＬ；国産化学社製）を脱水ＴＨＦ（９３ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、０℃にて１０分攪拌し、反応液に滴下ロート中のメタンスルホニルクロリド（２．４７ｍＬ；東京化成社製）を３分かけて滴下し、脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）にて滴下ロートを洗いこみ後、０℃にて１時間攪拌した。反応液に、参考例１７に記載の方法などで製造することができる１−ベンジル−３−ｎ−プロピルインダゾール−６−オール（４．９８ｇ）を加え、滴下ロートを用いて１ｍｏｌ／Ｌ−ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（５６．３ｍＬ）を１０分かけて滴下し、脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）にて滴下ロートを洗いこみ後、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ過し、ろ液を減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：１０）にて精製し、標題化合物（５．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．７８〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．８７〜２．９２（４Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｓ），３．９５〜４．００（２Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８）７．１１〜７．５２（１６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．２３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４０９】
［参考例１９］
Ｎ−ベンジル−２−（１−ベンジル−３−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エタンアミン【０４１０】
【化５７】
2010041569.tif 000059
参考例１８に記載の方法などで製造することができるＮ，Ｎ−ジベンジル−２−（１−ベンジル−３−ｎ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エタンアミン（１６．３ｇ）、５％パラジウム炭素−ＳＴＤ−ｔｙｐｅ−５４．４％含水（３．０５ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をメタノール（２８２ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、濃塩酸（４．７１ｍＬ；和光純薬社製）を加えた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水、酢酸エチル、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩基性とした後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（２０．８１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．７８〜１．８６（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８）７．１２〜７．５４（１１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．００分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４１１】
［参考例２０］
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（２−（ベンジル（２−（１−ベンジル−３−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０４１２】
【化５８】
2010041569.tif 000060
参考例１９に記載の方法などで製造することができるＮ−ベンジル−２−（１−ベンジル−３−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エタンアミン（２０．８１ｇ）、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（オキシラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５．８３ｇ；国際公開特許第ＷＯ０１／０４０９２１２号の実施例３に記載の中間体）を２−プロパノール（２６０ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、加熱還流下にて３９時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２→５７：４３）にて精製し、標題化合物（２３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．７９〜１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５４〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８８〜３．０６（７Ｈ，ｍ），３．６３〜３．９７（４Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．９），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８）７．１０〜７．３０（１９Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
ＬＣＭＳ：７０３．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．４５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４１３】
［実施例３］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０４１４】
【化５９】
2010041569.tif 000061
参考例２０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（２−（ベンジル（２−（１−ベンジル−３−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２．０ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（４．５ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（２０９ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、濃塩酸（５．２１ｍＬ；和光純薬社製）を加え、再び水素置換を行って水素雰囲気下とし、６０℃にて０．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却、窒素置換し、反応液を一部抜き取り、三度水素置換を行って水素雰囲気下とし、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換を行い、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール／水＝１／３（８６．５ｍＬ）に溶かし、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝８．３になるまで加えた。その液にエタノール／水＝１／３（２０００ｍＬ）を７０℃に昇温させながら加え、不溶物をろ過後、ろ液を室温にて終夜静置した。そのろ液を０℃にて１時間攪拌し、析出物をろ過し、標題化合物（１０．９２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．６６〜１．７８（２Ｈ，ｍ），２．６４〜２．９６（９Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），４．６１〜４．６４（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．０７〜７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２４〜７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５１〜７．５７（１Ｈ，ｍ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．４９分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４１５】
［参考例２１］
インダゾール−６−オール【０４１６】
【化６０】
2010041569.tif 000062
インダゾール−６−アミン（２４．３３ｇ；東京化成社製）を水（１００ｍＬ）、４８ｗｔ％−テトラフルオロホウ酸水溶液（２４２ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）に溶かし、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ（亜硝酸ナトリウム（１３．８７ｇ；関東化学社製）を水（２０ｍＬ）に溶解）を１０分間滴下し、０℃にて３０分間攪拌した。反応液の析出物をろ過し、クロロホルムで洗浄した。得られた析出物を酢酸（２５０ｍＬ）に溶かし、５０℃にて１０分間、１１０℃にて１０分間、１３０℃にて１０分間攪拌した。反応液を冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（２４０ｍＬ）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３６５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて約ｐＨ７にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ過し、クロロホルムにて洗浄後、標題化合物の粗生成物（１３．５４０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７），９．５４（１Ｈ，ｓ），１２．５６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：１３４．９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．７２分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０４１７】
［参考例２２］
６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール【０４１８】
【化６１】
2010041569.tif 000063
参考例２１に記載の方法などで製造することができるインダゾール−６−オール（４．０２９ｇ）を脱水ＤＭＦ（６０ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、イミダゾール（４．４９ｇ；東京化成社製）、ＴＢＤＰＳＣｌ（１７．１ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→７１：２９）にて精製し、標題化合物（９．２１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），６．６６−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８），７．３３−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．８），７．７１−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．８８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４１９】
［参考例２３］
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヨードインダゾール【０４２０】
【化６２】
2010041569.tif 000064
参考例２２に記載の方法などで製造することができる６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール（９．１２４ｇ）を脱水ＴＨＦ（２４７ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、窒素置換を行い、０℃に冷却した後、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５６０ｇ；関東化学社製）、ヨウ素（１２．６２１ｇ）を加え、室温に昇温させながら４０分攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（１１．０４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１０（９Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８、８．８），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），７．３２−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（４Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．６０分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４２１】
［参考例２４］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヨードインダゾール−１−カルボキシレート【０４２２】
【化６３】
2010041569.tif 000065
参考例２３に記載の方法などで製造することができる６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヨードインダゾール（２．４３２ｇ）を脱水アセトニトリル（２５ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、トリエチルアミン（０．７６６ｍＬ；国産化学社製）、ＤＭＡＰ（０．６０９ｇ；和光純薬社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３７ｍＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８７：１３）にて精製し、標題化合物（２．３０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．３２−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６９−７．７２（５Ｈ，ｍ）【０４２３】
［参考例２５］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボキシレート【０４２４】
【化６４】
2010041569.tif 000066
参考例２４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヨードインダゾール−１−カルボキシレート（５９６ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え析出物をろ過し、標題化合物（２９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６８（９Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）
ＬＣＭＳ：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．２５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４２５】
［参考例２６］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨード−６−メチルスルホニルオキシインダゾール−１−カルボキシレート【０４２６】
【化６５】
2010041569.tif 000067
参考例２５に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ヨードインダゾール−１−カルボキシレート（２４８．６ｍｇ）を脱水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後、ジイソプロピルエチルアミン（１３３μＬ；和光純薬社製）、メタンスルホニルクロリド（７５．２μＬ；和光純薬社製）を加え、室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ；和光純薬社製）、メタンスルホニルクロリド（１０μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて９時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（６６．５μＬ；和光純薬社製）、メタンスルホニルクロリド（３７．６μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜時間攪拌した。反応液を水にて３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８２：１８→６１：３９）にて精製し、標題化合物（２７５．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７１（９Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．８），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）
ＬＣＭＳ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．８１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４２７】
［参考例２７］
３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イル  メタンスルホネート【０４２８】
【化６６】
2010041569.tif 000068
参考例２６に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨード−６−メチルスルホニルオキシインダゾール−１−カルボキシレート−脱水ＮＭＰ溶液［１ｍＬ（ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨード−６−メチルスルホニルオキシインダゾール−１−カルボキシレート（５３５．４ｍｇ）を脱水ＮＭＰ（１２．２ｍＬ；関東化学社製）に溶かした）、ヨウ化銅（４．０ｍｇ；和光純薬社製）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル  （５０．５μＬ；東京化成社製）を加え、窒素置換後、１６０℃にて４時間攪拌した。同様の反応を合計１２回行った。１２個の反応液を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５４：４６）にて精製し、標題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．２３（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．８），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：２７９．０［Ｍ−Ｈ］；保持時間：３．８１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４２９】
［参考例２８］
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イル  メタンスルホネート【０４３０】
【化６７】
2010041569.tif 000069
参考例２７に記載の方法などで製造することができる３−トリフルオロメチルインダゾール−６イル  メタンスルホネート（２８１．５ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１８２ｍＬ；関東化学社製）、トルエンスルホン酸−１水和物（３７．１ｍｇ；東京化成社製）を加え、窒素雰囲気下、６０℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮＡ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６６−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｓ），３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．０），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
ＬＣＭＳ：保持時間：４．８８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４３１】
［参考例２９］
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール【０４３２】
【化６８】
2010041569.tif 000070
参考例２８に記載の方法などで製造することができる１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イル  メタンスルホネート（４９０ｍｇ）をエタノール（１３ｍＬ）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．９ｍＬ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７．８ｍＬ）加え、減圧下にて乾固しない程度に溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（３７９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６４−１．８２（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０３（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．２），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．７，０．９，８．８）
ＬＣＭＳ：２８７．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間；４．３９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４３３】
［参考例３０］
（Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール【０４３４】
【化６９】
2010041569.tif 000071
参考例２９に記載の方法などで製造することができる１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール（２３０．２ｍｇ）をトルエン（８．５ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、参考例５８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド−トルエン溶液［４．２５ｍL；（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（１．１４５８ｇ）を脱水トルエン（４．８９ｍＬ）に溶かし調製した溶液］、トリフェニルホスフィン（４５９．０ｍｇ；関東化学社製）、ＴＭＡＤ（２９７．７ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（５０２．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５０−０．５８（６Ｈ，ｍ），０．８６−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．４３−１．５７（１８Ｈ，ｍ），１．６７−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．２２−４．９８（１０Ｈ，ｍ），５．１０−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．３），６．８６−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．５６−７．６５（１Ｈ，ｍ）【０４３５】
［参考例３１］
１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン【０４３６】
【化７０】
2010041569.tif 000072
４−メチル−３−ニトロアニソール（２．７ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を四塩化炭素（２０ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、ＮＢＳ（４．０５２０ｇ；東京化成社製）、過酸化ベンゾイル−含水（３４８ｍｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、窒素置換を行い、加熱還流下、３時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液をＮａＨＳＯ３水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６→７３：２７）にて精製し、標題化合物（３．２５４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８８（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）【０４３７】
［参考例３２］
４−メトキシ−２−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン【０４３８】
【化７１】
2010041569.tif 000073
参考例３１に記載の方法などで製造することができる１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２．７１２３ｇ）を脱水ＤＭＦ（２２ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、ヨウ化銅（５２４ｍｇ；和光純薬社製）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（３．０６ｍＬ；東京化成社製）を加え、窒素置換を行い、１００℃にて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層をアンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７７：２３）にて精製し、標題化合物（１．５７９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９）【０４３９】
［参考例３３］
５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンアミン【０４４０】
【化７２】
2010041569.tif 000074
参考例３２に記載の方法などで製造することができる４−メトキシ−２−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン（１．８１５３ｇ）、５％パラジウム炭素−ＳＴＤ−ｔｙｐｅ−５０％含水（９２６ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をメタノール（３０ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させ、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて終夜攪拌した。反応液を窒素置換後、５％パラジウム炭素−ＳＴＤ−ｔｙｐｅ−５０％含水（９２６ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて９時間攪拌した。反応液を窒素置換後、ろ過を行い、ろ液を減圧下にて濃縮を行った。残渣をクロロホルムに溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（１．４０９６ｇ）得た。
ＬＣＭＳ：２０６．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．４１分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０４４１】
［参考例３４］
１−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）エタノン【０４４２】
【化７３】
2010041569.tif 000075
参考例３３に記載の方法などで製造することができる５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンアミン（１．４０１３ｇ）をモノクロロベンゼン（２３ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、酢酸カリウム（１．６９９４ｇ、和光純薬社製）、無水酢酸（３．２６ｍＬ；和光純薬社製）を加え、８０℃にて５分間攪拌した。反応液に亜硝酸イソアミル（２．７５ｍＬ；東京化成社製）を加え、８０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、２日間静置後、亜硝酸イソアミル（１ｍＬ；東京化成社製）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）にて精製し、標題化合物（１．６１０５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．８１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２）
ＬＣＭＳ：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．９０分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０４４３】
［参考例３５］
３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール【０４４４】
【化７４】
2010041569.tif 000076
参考例３４に記載の方法などで製造することができる１−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）エタノン（２．５８２６ｇ）に臭化水素酸（１００ｍＬ；和光純薬社製）を加え、１１０℃にて終夜攪拌した。反応液を０℃に冷却後、約ｐＨ７になるように５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（１．８５８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：２０２．９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．２３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０４４５】
［参考例３６］
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−トリフルオロメチルインダゾール【０４４６】
【化７５】
2010041569.tif 000077
参考例３５に記載の方法などで製造することができる３−トリフルオロメチルインダゾール−６−オール（１．８１８ｇ）、イミダゾール（１．３６３ｇ；東京化成社製）を脱水ＤＭＦ（２２ｍＬ、関東化学社製）に溶かし、ＴＢＤＰＳＣｌ（５．１４ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７６：２４）にて精製し、純度の低いフラクションを再びカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７６：２４）にて精製し、純度の低いフラクションを再びカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７６：２４）にて精製し、標題化合物（３．３６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７），７．３７−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．６９−７．７２（４Ｈ，ｍ），１３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）【０４４７】
［参考例３７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート【０４４８】
【化７６】
2010041569.tif 000078
参考例３６に記載の方法などで製造することができる６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−トリフルオロメチルインダゾール（３．３５１３ｇ）を脱水ＴＨＦ（３５ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０９ｍＬ；和光純薬社製）、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ；国産化学社製）、ＤＭＡＰ（９３．１ｍｇ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物の粗生成物（４．４７７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．０６（９Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．３８−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）
ＬＣＭＳ：保持時間：７．６７分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４４９】
［参考例３８］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート【０４５０】
【化７７】
2010041569.tif 000079
参考例３７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレートの粗生成物（４．４７７３ｇ）を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ  −ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ；東京化成社製）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４→６５：３５）にて精製し、標題化合物（１．６５０８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７２（９Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）
ＬＣＭＳ：３００．９［Ｍ−Ｈ］；保持時間：１．７３；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０４５１】
［参考例３９］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−トリフルオロメチル−１−カルボキシレート【０４５２】
【化７８】
2010041569.tif 000080
参考例３８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート（１．５１１０ｇ）を脱水トルエン（１５ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、参考例５８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド−トルエン溶液［１０ｍL；（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（１６．５６ｇ）を脱水トルエン（２８ｍＬ；関東化学社製）に溶かして調製した溶液］、トリフェニルホスフィン（２．５９９６ｇ；関東化学社製）、ＴＭＡＤ（１．７３２５ｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８２：１８→６１：３９）にて精製し、標題化合物（３．５４４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），０．８９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４３−１．７１（１８Ｈ，ｍ），３．２２−３．６３（７Ｈ，ｍ），４．０３−４．１２（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７），７．１４−７．４４（４Ｈ，ｍ）７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．７）
ＬＣＭＳ：８７３．５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．１２分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４５３】
［実施例４］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−トリフルオロメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０４５４】
【化７９】
2010041569.tif 000081
［方法１］参考例３０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール（８５．６ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール溶液（１．５ｍＬ；東京化成社製）に溶かし、窒素置換を行い、５０℃にて３９時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、ジエチルエーテルを加え、再び窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばす操作を３回繰り返した。得られた残渣をＨＰＬＣ精製後、精製物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、１０％塩化水素−メタノール溶液（０．２ｍＬ；東京化成社製）を加え、窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。残渣を水（１ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥を行い、標題化合物を塩酸塩（３１ｍｇ）として得た。
［方法２］参考例３９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−トリフルオロメチル−１−カルボキシレート（３．５１４３ｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−酢酸エチル溶液（８０ｍＬ；国産化学社製）に溶かし、室温にて７時間攪拌した。反応液中の析出物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を塩酸塩（１．９３０４ｇ）として得た。該塩酸塩（０．３７９２ｍｇ）を、純水（３．５００８ｇ）に溶解し、イオンクロマトグラフィーにより陰イオンを測定した結果、塩化物イオン（１０．２ｐｐｍ）が検出され、また、陽イオンを測定した結果、ナトリウムイオン（０．０１ｐｐｍ）が検出された。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．００（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），７．１２−７．１７（３Ｈ，ｍ）７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９７分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０４５５】
［参考例４０］
６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボン酸【０４５６】
【化８０】
2010041569.tif 000082
６−メトキシインダゾール−３−カルボン酸（１．０１５ｇ；Ｃｈｅｍ  Ｐａｃｉｆｉｃ社製）を臭化水素酸（５２ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、加熱還流下にて終夜攪拌した。室温に冷却後、ＬＣＭＳを用いて原料消失並びに標題化合物の確認を行い、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物の粗生成物（１．５０４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．９４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４５７】
［参考例４１］
エチル  ６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキシレート【０４５８】
【化８１】
2010041569.tif 000083
参考例４０に記載の方法などで製造することができる６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボン酸の粗生成物（１．５０４ｇ）をエタノールに溶かし、０℃に冷却後、塩化チオニル（７．６ｍＬ；和光純薬社製）を滴下した。反応液を６０℃にて終夜攪拌後、室温に冷却し、ＬＣＭＳを用いて原料消失並びに標題化合物の確認を行い、減圧下にて溶媒を留去した。残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加え、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、再び減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物の粗生成物（１．４５７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．８０分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４５９】
［参考例４２］
エチル  ６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール−３−カルボキシレート【０４６０】
【化８２】
2010041569.tif 000084
参考例４１に記載の方法などで製造することができるエチル  ６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキシレート（１．４５７ｇ）を脱水ＤＭＦ（１５．６ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、イミダゾール（１．４２５ｇ；東京化成社製）、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．０６ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、セライトを用いて不溶物をろ過した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）にて精製し、標題化合物（１．４６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１４（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．４７−２．１８（５Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．９），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３３−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４６１】
［参考例４３］
エチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−カルボキシレート【０４６２】
【化８３】
2010041569.tif 000085
参考例４２に記載の方法などで製造することができるエチル  ６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール−３−カルボキシレート（１．４６１ｇ）をトルエン（１６．５ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６ｍＬ；東京化成社製）、トルエンスルホン酸−１水和物（０．１２９３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４→７５：２５）にて精製し、標題化合物（１．３３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１４（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．４７−２．１８（５Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．９），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３３−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．８３分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４６３】
［参考例４４］
エチル  ６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−カルボキシレート【０４６４】
【化８４】
2010041569.tif 000086
参考例４３に記載の方法などで製造することができるエチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−カルボキシレート（１．２９９ｇ）を脱水ＴＨＦ（１２．３ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（３．６９ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８１：１９）にて精製し、標題化合物（０．６６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．６０−１．７６（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．７），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
ＬＣＭＳ：２９１．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．６９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４６５】
［参考例４５］
エチル  ６−ベンジルオキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−カルボキシレート【０４６６】
【化８５】
2010041569.tif 000087
参考例４４に記載の方法などで製造することができるエチル  ６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−カルボキシレート（１４８ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（５．２ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、炭酸カリウム（２２７ｍｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、ベンジルブロミド（７３．６μＬ、；和光純薬社製）を加え、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）にて精製し、標題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．６７〜１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４２〜２．４９（１Ｈ，ｍ），３．６９〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０１〜４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７），７．３２〜７．４９（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９）【０４６７】
［参考例４６］
（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）メタノール【０４６８】
【化８６】
2010041569.tif 000088
参考例４５に記載の方法などで製造することができるエチル  ６−ベンジルオキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−カルボキシレート（１８２ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（４．７８ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、窒素置換し、０℃にてＬｉＡｌＨ４（５４ｍｇ）を加え、室温に昇温させながら１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、ＴＨＦ／水＝１／１（５ｍＬ）、ロッセル塩（；関東化学社製）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（１５５ｍｇ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５４〜１．７９（３Ｈ，ｍ），１．９８〜２．１４（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），２．４６〜２．５９（１Ｈ，ｍ），３．７２〜３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０２〜４．０６（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．５），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３２〜７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．０２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４６９】
［参考例４７］
（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−カルバルデヒド【０４７０】
【化８７】
2010041569.tif 000089
参考例４６に記載の方法などで製造することができる（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）メタノール（１．７０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ、；関東化学社製）、ＴＨＦ（２５ｍＬ、；関東化学社製）に溶かし、活性二酸化マンガン（７．４８ｇ、；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を薄く固めた無水硫酸マグネシウムを用いてろ過し、ろ液をメンブランフィルター（０．２μｍ、Ａｄｖａｎｔｅｃ）を用いて再びろ過後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８２：１８）にて精製し、標題化合物（１．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６６〜１．８７（３Ｈ，ｍ），２．０４〜２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４９〜２．６１（１Ｈ，ｍ），３．７１〜３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．０１（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．８），７．０６〜７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３２〜７．４９（５Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：３３７．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．１４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４７１】
［参考例４８］
（Ｅ）−エチル  ３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）アクリレート【０４７２】
【化８８】
2010041569.tif 000090
エチル  ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（０．５９５ｍＬ；東京化成社製）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、水素化ナトリウム−６０％オイル（１２６ｍｇ；関東化学社製）を加え、室温にて１０分攪拌後、反応液に、参考例４７に記載の方法などで製造することができる（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−カルバルデヒド（８４９ｍｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物の粗生成物（１．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．６８〜１．７５（３Ｈ，ｍ），２．０７〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５０〜２．５４（１Ｈ，ｍ），３．７０〜３．７７（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．００（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．３２〜７．４９（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３）
ＬＣＭＳ：４０７．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．７２分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４７３】
［参考例４９］
エチル  ３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）プロパノエート【０４７４】
【化８９】
2010041569.tif 000091
参考例４８に記載の方法などで製造することができる（Ｅ）−エチル  ３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）アクリレート（１．０２ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４．７０ｇ；東京化成社製）をエチレングリコールジメチルエーテル（１２．５ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）に溶かし、９５℃に昇温後、酢酸ナトリウム水溶液［酢酸ナトリウム（４．１１ｇ；和光純薬社製）と水（６．２５ｍＬ）から調製］を滴下し、９５℃にて５．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、氷入り飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４→７５：２５）にて精製し、標題化合物（０．８０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．５４〜１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９６〜２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１１〜２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８１〜２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６７〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．００〜４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．４），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３１〜７．５５（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０４７５】
［参考例５０］
３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）プロパン酸【０４７６】
【化９０】
2010041569.tif 000092
参考例４９に記載の方法などで製造することができるエチル  ３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）プロパノエート（０．８０９ｇ）をメタノール（８ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６８ｍＬ）を加え、４０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に水（１０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７８ｍＬ）、水（２０ｍＬ）加え、析出物をろ過し、標題化合物（０．６３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６４〜１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９９〜２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４３〜２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），３．６８〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．００〜４．０３（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），７．３１〜７．５４（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：３８１．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．３４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４７７】
［参考例５１］
３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド【０４７８】
【化９１】
2010041569.tif 000093
参考例５０に記載の方法などで製造することができる３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）プロパン酸（５７０ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（７ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、トリエチルアミン（０．２８９ｍＬ；和光純薬社製）、塩化ピバロイル（０．２０４ｍＬ；関東化学社製）を加え、室温にて１５分攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（２４．８４ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５４：４６→３３：６７）にて精製し、標題化合物（５９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６１〜１．７７（３Ｈ，ｍ），１．９６〜２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５０〜２．５３（１Ｈ，ｍ），２．８１〜２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．２４〜３．２９（２Ｈ，ｍ），３．７２〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０４〜４．０８（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．７），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３１〜７．５７（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４０８．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．２８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４７９】
［参考例５２］
３−（６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド【０４８０】
【化９２】
2010041569.tif 000094
５％パラジウム炭素−ＳＴＤ−ｔｙｐｅ−５０％含水（２２４ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ）、参考例５１に記載の方法などで製造することができる３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド−ＴＨＦ溶液［６．３ｍＬ；３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（５９６ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（７．３ｍＬ）に溶かして調製］させ、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて終夜攪拌した。反応液を窒素に置換後、ろ過し、ろ液を減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（３８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６３〜１．７３（３Ｈ，ｍ），１．９２〜２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４３〜２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７６〜２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１９〜３．２８（２Ｈ，ｍ），３．６２〜３．７０（１Ｈ，ｍ），４．００〜４．０５（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．９），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．７６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４８１】
［参考例５３］
３−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド【０４８２】
【化９３】
2010041569.tif 000095
参考例５２に記載の方法などで製造することができる３−（６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（０．４００ｍｇ）、参考例５８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド−トルエン溶液［３．７８ｍＬ；（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（４．７８ｇ）を脱水トルエン（８．１２ｍＬ）に溶かし、調製した溶液］、を脱水トルエン（５ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１．０１６ｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（０．７０５ｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にトリフェニルホスフィン（１．０１５ｇ；東京化成社製）、ＴＭＡＤ（０．６４３ｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３２：６８→１１：８９）にて精製し、粗生成物を得た後、再びカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３２：６８→１１：８９）にて精製し、標題化合物（４５５．７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：８８８．９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．６３分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４８３】
［実施例５］
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド【０４８４】
【化９４】
2010041569.tif 000096
参考例５３に記載の方法などで製造することができる３−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（２７６ｍｇ）をＭＴＢＥ（０．３ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて２時間振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液にエタノール（１．５ｍＬ）加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。残渣を「ＴＨＰ−１」とする。また、参考例５３に記載の方法などで製造することができる３−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（２５４ｍｇ）をＭＴＢＥ（０．３ｍＬ、；和光純薬社製）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて２時間振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液にエタノール（１．５ｍＬ）加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。残渣を「ＴＨＰ−２」とする。「ＴＨＰ−１」と「ＴＨＰ−２」を一つに合わせ、エタノール（１ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液に反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、５〜１０％塩化水素−メタノール溶液（１ｍＬ；東京化成）を加え、室温にて１時間振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、エタノールを加え、窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、次にジエチルエーテルを加え、窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。残渣に水を加えて溶かし、凍結乾燥を行い、標題化合物を塩酸塩（２１６ｍｇ）として得た。該塩酸塩（０．５５３１ｍｇ）を、純水（５．０３８０ｇ）に溶解し、イオンクロマトグラフィーにより陰イオンを測定した結果、塩化物イオン（１４．２ｐｐｍ）が検出された。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）２．７６〜２．８１（５Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０８〜３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２３〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４６〜３．４７（２Ｈ，ｍ），３．６６〜３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３５〜４．５０（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８）６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．１２〜７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０〜７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．２９分、０．７８分（ニ峰性で検出）；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０４８５】
［参考例５４］
６−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール【０４８６】
【化９５】
2010041569.tif 000097
参考例４６に記載の方法などで製造することができる（６−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）メタノール（１４５ｍｇ）を脱水ＤＭＦ（１．７ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、０℃に冷却後、水素化ナトリウム−４０％オイル含有（１２ｍｇ、；関東化学社製）を加え、０℃にて１５分攪拌した。反応液にヨウ化メチル（３０．３μＬ）加え、室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応液を再び０℃に冷却後、水素化ナトリウム−４０％オイル含有（８．９ｍｇ；関東化学社製）を加え、０℃にて５分攪拌し、ヨウ化メチル（２０μＬ）加え、室温に昇温させながら５時間攪拌した。反応液を再び０℃に冷却後、水素化ナトリウム−４０％オイル含有（９．１ｍｇ；関東化学社製）を加え、０℃にて５分攪拌し、ヨウ化メチル（２０μＬ）加え、室温に昇温させながら１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｆ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→５：１）にて精製し、標題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６３〜１．７８（３Ｈ，ｍ），１．９９〜２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５８（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７２〜３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０２〜４．０７（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３４〜７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
ＬＣＭＳ：３５３．４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．８６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４８７】
［参考例５５］
３−（メトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−６−オール【０４８８】
【化９６】
2010041569.tif 000098
５％パラジウム炭素−ＳＴＤ−ｔｙｐｅ−５０％含水（１９９ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ）、参考例５４に記載の方法などで製造することができる６−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール（４５０ｍｇ）をＴＨＦ（１２．７ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて終夜攪拌を行った。反応液を窒素に置換後、ろ過を行い、ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（３３７．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６１〜１．７７（３Ｈ，ｍ），１．９９〜２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４９〜２．５３（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６７〜３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０３〜４．０７（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．５），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．６）
ＬＣＭＳ：２６３．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．９９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４８９】
［参考例５６］
（Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−メトキシメチルインダゾール【０４９０】
【化９７】
2010041569.tif 000099
参考例５５に記載の方法などで製造することができる３−（メトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−６−オール（１８５ｍｇ）をトルエン（７ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、参考例５８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド−トルエン溶液［２．００ｍＬ；（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（４．７８ｇ）を脱水トルエン（８．１２ｍＬ）に溶かし、調製した溶液］、トリフェニルホスフィン（５８８ｍｇ）、ＴＭＡＤ（３７６ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３２：６８→１１：８９）にて精製し、標題化合物を粗生成物（７３８ｍｇ）として得た後、をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（１．０６ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて１０分攪拌した。反応液に水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６１：３９→４０：６０）にて精製し、標題化合物（４７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４３〜１．７８（２１Ｈ，ｍ），２．００〜２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５２〜２．５６（１Ｈ，ｍ），３．３９〜４．４２（８Ｈ，ｍ），３．５５〜３．７８（４Ｈ，ｍ），４．０６〜４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６０〜４．８１（３Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１８〜６．８４（２Ｈ，ｍ），７．１５〜７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
ＬＣＭＳ：７１９．６［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．９８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４９１】
［実施例６］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシメチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０４９２】
【化９８】
2010041569.tif 000100
参考例５６に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−メトキシメチルインダゾール（４７２ｍｇ）をＭＴＢＥ（２．５ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液に４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ、；国産化学社製）を加え、室温にて７時間振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液にエタノール（６ｍＬ）加え、反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、残渣に４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（６ｍＬ；国産化学社製）、エタノール（１０ｍＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、ジエチルエーテルを加え、再び窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばす操作を２回繰り返した。残渣に水を加え凍結乾燥を行い、標題化合物を塩酸塩（２９２ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．００（３Ｈ，ｓ），３．０４〜３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４６〜３．４９（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８）６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．１１〜７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０〜７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０４９３】
［参考例５７］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０４９４】
【化９９】
2010041569.tif 000101
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ；；国際公開特許第ＷＯ０３／０３５６２０号の参考例１に記載の中間体）を窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１．７６ｍＬ；和光純薬社製）、メタノール（１．７６ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、２０％水酸化パラジウム炭素−４９．９４％含水（１０２．７ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を加えた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、５０℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、窒素置換後、ろ過を行い、ろ液を減圧下にて濃縮して標題化合物（３６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５０−０．５８（６Ｈ，ｍ），０．８１−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．８１−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．８１（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．３３（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．６５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４９５】
［参考例５８］
（Ｒ）−（３−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド【０４９６】
【化１００】
2010041569.tif 000102
参考例５７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（３３７ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（４．３ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ；和光純薬社製）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４３７ｍＬ；和光純薬社製）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ；和光純薬社製）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、粗生成物を得た後、再びカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、標題化合物（２５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９−０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（９Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５３（９Ｈ，ｍ），３．０３−４．８３（９Ｈ，ｍ），５．００−５．２９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４２（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．９８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４９７】
［参考例５９］
３−メチルインダゾール−６−オール【０４９８】
【化１０１】
2010041569.tif 000103
１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−オール（１６．７４１０ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（５．１１６４ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（１６６ｍＬ）に懸濁させた後、濃塩酸（５．８３ｍＬ；関東化学社製）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、６０℃にて１０時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応系内を窒素置換し、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（１．５０５９ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、６０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、反応系内を窒素置換後、ろ過した。ろ液を減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて１回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムにて１回洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物を粗生成物（１０．８１６ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）２．３８（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：１４９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：７．４８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０４９９】
［参考例６０］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０５００】
【化１０２】
2010041569.tif 000104
参考例５９に記載の方法などで製造することができる３−メチルインダゾール−６−オール（１０．７２ｇ）、イミダゾール（９．５４９２ｇ；東京化成工業社製）を脱水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶かし、ＴＢＤＰＳＣｌ（３８．５３０１ｇ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣（４１．３６２１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（８．５１５５ｇ；国産化学社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．３６１１ｇ；和光純薬社製）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８４６．７ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸水にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣（５２．５６６ｇ）を脱水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（１４０ｍＬ；東京化成工業社製）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７４：２６→４７：５３）にて精製し、標題化合物（１０．９３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６６（９Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．２９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５０１】
［参考例６１］
メチル  ４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾエート【０５０２】
【化１０３】
2010041569.tif 000105
メチル  ２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（１．４６８５ｇ、Ｃｈａｎｚｏｕ  ＦｉｎｅＣｈｅｍ社製）、炭酸カリウム（３．６９１７ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を脱水ＤＭＦ（２１ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させ、ベンジルブロミド（１．２２ｍＬ；和光純薬社製）を加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７７：２３）にて精製し、標題化合物（２．２２０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８９（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．６），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８），７．３１−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６）【０５０３】
［参考例６２］
６−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン【０５０４】
【化１０４】
2010041569.tif 000106
参考例６１に記載の方法などで製造することができるメチル  ４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾエート（５２．４ｍｇ）をｎ−ブタノール（１ｍＬ；関東化学社製）に溶かし、ヒドラジン１水和物（９６μＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、マイクロ波内密封反応容器中で１６０℃にて１時間攪拌した。反応液の析出物をろ過後、ｎ−ブタノールにて洗浄し、標題化合物（３９．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）５．１３（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３０−７．４８（６Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間；３．１８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０５０５】
［参考例６３］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−１−カルボキシレート【０５０６】
【化１０５】
2010041569.tif 000107
参考例６２に記載の方法などで製造することができる６−（ベンジルオキシ）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（１．９２０９ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ；和光純薬社製）に懸濁させ、トリエチルアミン（２．７８ｍＬ；国産化学社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６ｍＬ；和光純薬社製）、ＤＭＡＰ（０．４９４７ｇ；和光純薬社製）を加え、窒素置換を行い、室温にて終夜攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回、水で１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をメタノール（６４ｍＬ；和光純薬社製）に溶かし、７ｍｏｌ／Ｌ−アンモニア−メタノール溶液（１６ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、残渣にエタノールを加え、析出物をろ過し、標題化合物（１．５８２２ｇ）を得た。また、ろ液を減圧下にて濃縮後、残渣にエタノールを加え、再び析出物をろ過し、標題化合物（０．３９５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７０（９Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），７．３２−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
ＬＣＭＳ：３４１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：４．５７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０５０７】
［参考例６４］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ベンジルオキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０５０８】
【化１０６】
2010041569.tif 000108
参考例６３に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−１−カルボキシレート（２０７．１ｍｇ）、Ａｇ２ＣＯ３（５０９．１ｍｇ；関東化学社製）、脱水トルエン（６ｍＬ）に懸濁させた後、ヨウ化メチル（３７３μＬ；東京化成工業社製）を加え、マイクロ波内密封反応容器中で６０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→７８：２２）にて精製し、標題化合物（１５３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６８（９Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ；３５５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．７９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０５０９】
［参考例６５］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０５１０】
【化１０７】
2010041569.tif 000109
参考例６４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ベンジルオキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（２０６ｍｇ）、５％パラジウム炭素−ＳＴＤ−ｔｙｐｅ−５０％含水（１１３ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をＴＨＦ（５．８ｍＬ）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて終夜攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（１６３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６４（９Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
ＬＣＭＳ：２６５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：３．７４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０５１１】
［参考例６６］
ベンジル  ２−ブロモエチルカルバメート【０５１２】
【化１０８】
2010041569.tif 000110
ベンジル  クロロホルメート（１７．５７２９ｇ；和光純薬社製）に１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた溶液に２−ブロモエタンアミン臭化水素塩−１，４−ジオキサン水溶液［１０４ｍＬ；２−ブロモエタンアミン臭化水素塩（２１．３６１７ｇ；東京化成社製）を水（５４ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５４ｍＬ）に溶かして調製した溶液］と２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（１０４ｍＬ；関東化学社製）を同時に滴下し、０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和水素ナトリウムにて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６→７３：２７）にて精製し、標題化合物（１９．２０１４ｇｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：２５８［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．４２分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５１３】
［参考例６７］
ベンジル  ２−（１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルカルバメート【０５１４】
【化１０９】
2010041569.tif 000111
参考例６６に記載の方法などで製造することができるベンジル  ２−ブロモエチルカルバメート（１．０５４６ｇ）に脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた溶液に、参考例３に記載の方法などで製造することができる１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−オール（０．５３６５ｇ）、炭酸カリウム（０．８５６５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、窒素雰囲気下、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水にて２回洗浄、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）にて精製し、標題化合物（０．６７２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），３．３６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８），７．１１−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．３，８．８）
ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：５．１８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０５１５】
［参考例６８］
２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エタンアミン【０５１６】
【化１１０】
2010041569.tif 000112
参考例６７に記載の方法などで製造することができるベンジル  ２−（１−ベンジル−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルカルバメート（０．６５５ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（１３３ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁させた後、濃塩酸（０．２５ｍＬ；和光純薬社製）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を窒素置換し、ろ過を行った。ろ液にＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ［２．２２７６ｇ（２．７３ｍｍｏｌ／ｇ）；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製］を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（０．３０６４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．４７、１，８２分（二峰性）；ＬＣＭＳ条件：Ａ【０５１７】
［参考例６９］
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（オキシラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド【０５１８】
【化１１１】
2010041569.tif 000113
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−ヨード−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２．２３０８ｇ）を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、窒素置換後、室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水にて１回洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、標題化合物（０．５６４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．４），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．４），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，１０．４），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）
ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５１９】
［実施例７］
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０５２０】
【化１１２】
2010041569.tif 000114
参考例６９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（オキシラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２８．６ｍｇ）、２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エタンアミン−２−プロパノール溶液［３７．５μＬ；参考例６８に記載の方法などで製造することができる２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エタンアミン（３０６．４ｍｇ）を２−プロパノール（３４７．５μＬ）に溶かして調製した溶液］に２−プロパノール（１．５ｍＬ）を加え、加熱還流にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。得られた残渣をＨＰＬＣ精製後、精製物を水（１ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（１５０μＬ；関東化学社製）に溶かし、凍結乾燥を行い、標題化合物を塩酸塩（１８．１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０１分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５２１】
［参考例７０］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）−２−フルオロフェニル（メタンスルホニル）カルバメート【０５２２】
【化１１３】
2010041569.tif 000115
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（２−ヨード−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ）と２−（ベンジルアミノ）エタノール（１．６ｇ）を混ぜて、１００℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、カラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｈ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（４７７．５ｍｇ）を得た後、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（１６３μＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、Ｂｏｃ２Ｏ−ＴＨＦ溶液［１０ｍＬ；Ｂｏｃ２Ｏ（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｈ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標題化合物（５００．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４１−０．６３（６Ｈ，ｍ），０．８２−０．９９（９Ｈ，ｍ），１．４２−１．４４（９Ｈ，ｍ），２．５９−２．８３（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．５４−４．６７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３７（７Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．７６分；ＬＣＭＳ条件：Ｄ【０５２３】
［参考例７１］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル（メチルスルホニル）カルバメート【０５２４】
【化１１４】
2010041569.tif 000116
参考例７０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）−２−フルオロフェニル（メタンスルホニル）カルバメート(（１．１７１７ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（３７４ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、５０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を窒素置換し、ろ過を行った。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（０．８７８１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．６８−２．８３（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，４．７），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１），７．３４−７．３６（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．５６分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５２５】
［参考例７２］
（Ｒ）−（２−フルオロ−５−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド【０５２６】
【化１１５】
2010041569.tif 000117
参考例７１に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル（メチルスルホニル）カルバメート（０．８６１ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（４５９μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（７５５．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５８（９Ｈ，ｍ），３．０８−３．６５（６Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．９８−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ）【０５２７】
［参考例７３］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート【０５２８】
【化１１６】
2010041569.tif 000118
参考例１４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレート（２７．７ｍｇ）、（Ｒ）−（２−フルオロ−５−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド−トルエン溶液［０．５ｍＬ；参考例７２に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−（２−フルオロ−５−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（７５５．３ｍｇ）を脱水トルエン（３．１５ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を脱水トルエン（０．５ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（５９．１ｍｇ；和光純薬社製）、ＴＭＡＤ（３８．７ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（８５．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９−０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４３−１．５６（１８Ｈ，ｍ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），３．２６−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．８９−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．３，９．１），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：８５１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．３５分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ【０５２９】
［実施例８］
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド【０５３０】
【化１１７】
2010041569.tif 000119
参考例７３に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（８５．３ｍｇ）を酢酸エチル（２００μＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ過し、標題化合物を塩酸塩（４０．９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９２分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５３１】
［参考例７４］
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド【０５３２】
【化１１８】
2010041569.tif 000120
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−ヨード−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド（３ｇ）と２−（ベンジルアミノ）エタノール（６ｍＬ；東京化成工業社製）を混ぜて、１００℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、トルエンとＥｔ２Ｏを加え、水で３回洗浄した。有期層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６→６４：３６）にて精製し、標題化合物（２．１８９４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４４−０．５３（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），２．５３−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）
ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．５４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５３３】
［参考例７５］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロフェニル（メチルスルホニル）カルバメート【０５３４】
【化１１９】
2010041569.tif 000121
参考例７４に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（２．１５１５ｇ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．８８４ｍＬ；国産化学社製）を加え、０℃に冷却した。その溶液にＢｏｃ２Ｏ（１．１４ｍＬ；和光純薬社製）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５１．４ｍｇ；和光純薬社製）を加え、室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（１．５２６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４２−０．５３（６Ｈ，ｍ），０．８２−０．９０（９Ｈ，ｍ），１．４１−１．４３（９Ｈ，ｍ），２．５１−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５３（３Ｈ，ｍ），４．５１−４．５９（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．３７（８Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：６１３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｄ【０５３５】
［参考例７６］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート【０５３６】
【化１２０】
2010041569.tif 000122
参考例１４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレート（２７．９ｍｇ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロフェニル（メチルスルホニル）カルバメート−トルエン溶液［０．５ｍＬ；参考例７５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（トリエチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロフェニル（メチルスルホニル）カルバメート（１．５２６５ｇ）を脱水トルエン（１０ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を脱水トルエン（０．５ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（５４．９ｍｇ；和光純薬社製）、ＴＭＡＤ（４１．４ｍｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６４：３６）にて精製し、標題化合物（８５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４２−０．５０（６Ｈ，ｍ），０．８０−０．８８（９Ｈ，ｍ），１．３７−１．５３（１２Ｈ，ｍ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．００（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３１（８Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：８５７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．６７分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０５３７】
［参考例７７］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート【０５３８】
【化１２１】
2010041569.tif 000123
参考例７６に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（８３．２ｍｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（１８．１ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（０．５ｍＬ）に懸濁させた後、０．１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−エタノール溶液（１ｍＬ；関東化学社製）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて１時間攪拌した。反応液を窒素置換し、ろ過を行った。ろ液にトリエチルアミン（２０μＬ；国産化学社製）を加え、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（３０μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にトリエチルアミン（２０μＬ；国産化学社製）、Ｂｏｃ２Ｏ（３０μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７７：２３→５６：４４）にて精製し、標題化合物（７３．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９−０．５８（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．４２−１．６３（１８Ｈ，ｍ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．９１−２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），３．２１−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．５１（５Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：８６７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．１１分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０５３９】
［実施例９］
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０５４０】
【化１２２】
2010041569.tif 000124
参考例７７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（７０．２ｍｇ）をＭＴＢＥ（２００μＬ）に溶かし４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）を加えた。懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（５２．５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４５３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５４１】
［参考例７８］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート【０５４２】
【化１２３】
2010041569.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例３８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（トリフルオロメチル）−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレート（３４．８ｍｇ）を用いて参考例７３と同様の方法により標題化合物（７５．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９−０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４３−１．６４（１８Ｈ，ｍ），１．７１（９Ｈ，ｓ），３．２７−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１−９．５），７．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４）
ＬＣＭＳ：８９１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：８．１０分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０５４３】
［実施例１０］
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０５４４】
【化１２４】
2010041569.tif 000126
参考例７８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（７５．５ｍｇ）を酢酸エチル（２００μＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ過し、標題化合物を塩酸塩（２１．１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４７７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５４５】
［参考例７９］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート【０５４６】
【化１２５】
2010041569.tif 000127
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例３８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（トリフルオロメチル）−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレ（３６．５ｍｇ）を用いて参考例７６と同様の方法により標題化合物（９２．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４２−０．５３（６Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７２（９Ｈ，ｓ），２．７５−２．９６（４Ｈ，ｍ），３，４６−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１）
ＬＣＭＳ：８９７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：９．０８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０５４７】
［参考例８０］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート【０５４８】
【化１２６】
2010041569.tif 000128
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例７９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（８７．１ｍｇ）を用いて、参考例７７と同様の方法により標題化合物（７７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９−０．５９（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．４２−１．５７（１８Ｈ，ｍ），１．７１（９Ｈ，ｓ），３．２１−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ）【０５４９】
［実施例１１］
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド【０５５０】
【化１２７】
2010041569.tif 000129
参考例８０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）アミノ）エトキシ）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−カルボキシレート（７４．５ｍｇ）をＭＴＢＥ（２００μＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ；国産化学社製）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、ＭＴＢＥを加えた。懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（５２．５ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．５６（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．４３（３Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），９．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），１３．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．１０分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５５１】
［実施例１２］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド【０５５２】
【化１２８】
2010041569.tif 000130
参考例８５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（９６ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶かし、脱水ピリジン（１８μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（２６ｍｇ）、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液にＤＢＵ（１３４μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（２０μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にＤＢＵ（３３．５μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（２０μＬ）を加え、室温にて４日間攪拌した。反応液にＤＢＵ（３３．５μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（２０μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）にて粗精製し、粗精製物を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶かし、ＭＰ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（１１８ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製、１．７ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣（３９．７ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）させた。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、ＭＴＢＥを加えた。懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（２７．６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．８９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５５３】
［実施例１３］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド【０５５４】
【化１２９】
2010041569.tif 000131
参考例８６に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（９７ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶かし、脱水ピリジン（１８μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（２６ｍｇ）、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液にＤＢＵ（１３４μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（２０μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にＤＢＵ（３３．５μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（２０μＬ）を加え、室温にて４日間攪拌した。反応液にＤＢＵ（３３．５μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（２０μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）にて精製した。精製物（４７．９ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−１，４ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、ＭＴＢＥを加えた。懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（３３．３ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９６分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５５５】
［実施例１４］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５５６】
【化１３０】
2010041569.tif 000132
参考例８５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（９６ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶かし、脱水ピリジン（１８μＬ）、ベンゼンスルホニル  クロリド（３２ｍｇ）、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｇ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）にて精製した。精製物を、１、４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−１，４ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（６７．３ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５５７】
［実施例１５］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５５８】
【化１３１】
2010041569.tif 000133
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例８６に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（９７ｍｇ）を用いて実施例１４と同様の方法により標題化合物を塩酸塩（７９．５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．００分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５５９】
［実施例１６］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５６０】
【化１３２】
2010041569.tif 000134
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例８８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（９９ｍｇ）を用いて実施例１４と同様の方法により標題化合物を塩酸塩（６２．８ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５６１】
［実施例１７］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５６２】
【化１３３】
2010041569.tif 000135
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例８７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（６９ｍｇ）用いて実施例１４と同様の方法により標題化合物を塩酸塩（４３．７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．１５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５６３】
［実施例１８］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５６４】
【化１３４】
2010041569.tif 000136
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例８９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート（６７ｍｇ）用いて実施例１４と同様の方法により標題化合物を塩酸塩（４８．４ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０７分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５６５】
［実施例１９］
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−ヒドロキシ−２−（３−（フェニルスルホンアミド）フェニル）エチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド【０５６６】
【化１３５】
2010041569.tif 000137
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例９０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）インダゾール−１−カルボキシレート（７３ｍｇ）を用いて実施例１４と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（４１．５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５５２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９０分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５６７】
［実施例２０］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−エチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エタンスルホンアミド【０５６８】
【化１３６】
2010041569.tif 000138
参考例８６に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（９７ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶かし、脱水ピリジン（１２μＬ）、エタンスルホニル  クロリド（５１ｍｇ）、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に脱水ピリジン（５４μＬ）、エタンスルホニル  クロリド（６９ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｇ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）にて精製した。精製物を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−１、４ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（２２．９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９０分；ＬＣＭＳ条件：【０５６９】
［実施例２１］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エタンスルホンアミド【０５７０】
【化１３７】
2010041569.tif 000139
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例８７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（６９ｍｇ）を用いて実施例２０と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（３９．１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５７１】
［実施例２２］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−（３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エタンスルホンアミド【０５７２】
【化１３８】
2010041569.tif 000140
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例８９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート（６７ｍｇ）を用いて実施例２０と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（３５．６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４４７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９２分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５７３】
［実施例２３］
（Ｒ）−３−（６−（２−（２−（３−（エチルスルホンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド【０５７４】
【化１３９】
2010041569.tif 000141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例９０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）インダゾール−１−カルボキシレート（７３ｍｇ）を用いて実施例２０と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（４０．５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．７４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５７５】
［実施例２４］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド【０５７６】
【化１４０】
2010041569.tif 000142
参考例８８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（１０２．７ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＤＢＵ（７０μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（３４μＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液にＤＢＵ（９０μＬ）、プロパン−２−スルホニル  クロリド（６８μＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）にて粗精製した。粗精製物を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＭＰ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（２５０ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製、１．４６ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＭＴＢＥ（２００μＬ）に溶かした。ＭＴＢＥ溶液に４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−１、４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、得られた残渣にＭＴＢＥを加え、懸濁液とした。その懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（２５．５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５７７】
［実施例２５］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド【０５７８】
【化１４１】
2010041569.tif 000143
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに参考例８７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（１０５．９ｍｇ）を用いて実施例２４と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（２２．５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４８７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．１０分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５７９】
［実施例２６］
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド【０５８０】
【化１４２】
2010041569.tif 000144
参考例８７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（１０４．２ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、脱水ピリジン（７５μＬ）、プロパン−１−スルホニル  クロリド−ＣＨ２Ｃｌ２溶液［０．５ｍＬ；プロパン−１−スルホニル  クロリド（６０７．９ｍｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液をカラムクロマトグラフィーにて精製した。精製物をＭＴＢＥ（０．１ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−１、４ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（６１．１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４８７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５８１】
［実施例２７］
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５―（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５８２】
【化１４３】
2010041569.tif 000145
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート−ＣＨ２Ｃｌ２溶液［０．５ｍＬ；参考例１０１に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（１．３２４ｇ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かして調製した溶液］、脱水ピリジン（４２μＬ）、ベンゼンスルホニル  クロリド−ＣＨ２Ｃｌ２溶液［０．５ｍＬ；ベンゼンスルホニル  クロリド（４６６．３ｍｇ；和光純薬社製）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かして調製した溶液］、脱水ＣＨ２Ｃｌ２を加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液にＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ［３００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ／ｇ）；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製］を加え、室温にて５時間振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液をろ過し、ろ液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばした。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｉ」；メタノール）にて精製した。得られた精製物を１、４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−１、４ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）加え、室温にて終夜振震（６００ｍｉｎ−１）した。反応液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、得られた残渣にＭＴＢＥを加え、懸濁液とした。その懸濁液に窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（４６．４ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．００分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５８３】
［実施例２８］
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５８４】
【化１４４】
2010041569.tif 000146
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例９７に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートを用いて実施例２７と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（３７．１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．００分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５８５】
［実施例２９］
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）インダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５８６】
【化１４５】
2010041569.tif 000147
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０６に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレートを用いて実施例２７と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（１８．４ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５３９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．２０分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５８７】
［実施例３０］
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５８８】
【化１４６】
2010041569.tif 000148
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１１１に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレートを用いて実施例２７と同様の方法により、標題化合物の粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ精製後、精製物をエタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−塩化水素−ジエチルエーテル溶液（０．４ｍＬ；東京化成社製）を加え、窒素ガスを吹きつけ溶媒を飛ばし、標題化合物を塩酸塩（２６．５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：０．９６分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５８９】
［実施例３１］
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ）エチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド【０５９０】
【化１４７】
2010041569.tif 000149
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１１５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレートを用いて実施例２７と同様の方法により、標題化合物を塩酸塩（４０．８ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５１７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５９１】
［参考例８１］
Ｎ−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エタンアミン【０５９２】
【化１４８】
2010041569.tif 000150
２−（ベンジルオキシ）エタンアミン（１２．３１４６ｇ；Ｂｉｏｎｅｔ社製）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、ベンズアルデヒド（８．７２１９ｇ；関東化学社製）、無水硫酸ナトリウム（６７．７８７９ｇ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（３．４１２９ｇ；関東化学社製）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下にて濃縮し、標題化合物（２０．１８８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３７（１０Ｈ，ｍ）【０５９３】
［参考例８２］
（Ｒ）−２−（ベンジル（２−（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）−１−（３−ニトロフェニル）エタノール【０５９４】
【化１４９】
2010041569.tif 000151
参考例８１に記載の方法などで製造することができるＮ−ベンジル−２−（ベンジルオキシ）エタンアミン（１３．６５３２ｇ）、（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニル）オキシラン（２０．２１ｇ）、２−プロパノール（２０５ｍＬ）を加え、加熱還流下にて３６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下にて濃縮後、残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｄ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→８０：２０）にて精製し、標題化合物（３０．７６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），２．７５−３．０１（３Ｈ，ｍ），３．５１−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６８．９），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），７．２７−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．０８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１．１，８．０），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１）
ＬＣＭＳ：４０７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．３１分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５９５】
［参考例８３］
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２―（ベンジルオキシ）エチル）−２−（３−ニトロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エタンアミン【０５９６】
【化１５０】
2010041569.tif 000152
参考例８２に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−２−（ベンジル（２−（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）−１−（３−ニトロフェニル）エタノール（３０．３７１ｇ）、イミダゾール（６．１３１８ｇ；東京化成社製）を脱水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、クロロトリエチルシラン（１５．１ｍＬ；信越化学社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８７：１３）にて精製し、標題化合物（３６．６５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４４−０．５３（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），２．６７−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４２．８），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３），７．０５−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），８．０２−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１２（１Ｈ，ｍ）【０５９７】
［参考例８４］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート【０５９８】
【化１５１】
2010041569.tif 000153
参考例８３に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２―（ベンジルオキシ）エチル）−２−（３−ニトロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エタンアミン（３６．４５５ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（１５．１２４１ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をエタノール（１７５ｍＬ）に懸濁させ、反応系内を水素置換することにより水素雰囲気下とし、５０℃にて９時間攪拌した。反応液を再度水素置換し、水素雰囲気下とし、５０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣（２５．０８３ｇ）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．６０２９ｇ；和光純薬社製）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に２０％水酸化パラジウム炭素−５０％含水（１５．０２１４ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、メタノール（８０ｍＬ）を加えて懸濁させ、反応系内を水素置換することにより水素雰囲気下とし、５０℃にて８時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、窒素置換し、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５４：４６）にて精製し、標題化合物（１６．９１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４３−０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４８−１．５０（９Ｈ，ｍ），２．０４−３．８６（６Ｈ，ｍ），４．０８−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．７７（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６）
ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０５９９】
［参考例８５］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６００】
【化１５２】
2010041569.tif 000154
参考例８４に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３．９５８７ｇ）、参考例６０に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（２．０８９４ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．７５５９ｇ；関東化学社製）を脱水トルエン（５０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＡＤ（２．１２ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７７：２３→５６：４４）にて粗精製した。粗精製物（６．３７５４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ［８．８ｇ（２．７３ｍｏｌ／ｇ）；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製］を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７７：２３→５６：４４）にて３回精製し、標題化合物（３．５０６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４８−０．５６（６Ｈ，ｍ），０．８４−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．５３（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．８９（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．５４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：６４１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．７１分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ【０６０１】
［参考例８６］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６０２】
【化１５３】
2010041569.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−エチルインダゾール−１−カルボキシレート（２．５９８３ｇ）を用いて、参考例８５と同様の方法にて標題化合物（４．４４８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），３．２０−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．８８（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：６５５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．９４分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ【０６０３】
［参考例８７］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート【０６０４】
【化１５４】
2010041569.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例３８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（１．６９７７ｇ）を用いて、参考例８５と同様の方法にて標題化合物（１．７１２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７１（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．６０−７．６６（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：６９５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ【０６０５】
［参考例８８］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６０６】
【化１５５】
2010041569.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例６５に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（１．０５３９ｇ）を用いて、参考例８５と同様の方法にて標題化合物（１．５７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４８−０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４７−１．４８（９Ｈ，ｍ），１．６８（９Ｈ，ｓ），３．１４−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．７９−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．８４（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７）
ＬＣＭＳ：６５７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．８８分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ【０６０７】
［参考例８９］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート【０６０８】
【化１５６】
2010041569.tif 000158
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−ｉｓｏ−プロピルインダゾール−１−カルボキシレート（４１９．７ｍｇ）を用いて、参考例８５と同様の方法にて標題化合物（６３３．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９−０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７４（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．７８（５Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．８７（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）
ＬＣＭＳ：６６９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．１８分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ【０６０９】
［参考例９０］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ−３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）インダゾール−１−カルボキシレート【０６１０】
【化１５７】
2010041569.tif 000159
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１１８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレート（５０２．１ｍｇ）を用いて、参考例８５と同様の方法にて標題化合物（４５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．４９−０．５７（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６９（９Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），４．０３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．７９０４．９８（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．８８（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：７２６［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：６．４６分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ【０６１１】
［参考例９１］
２−クロロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン【０６１２】
【化１５８】
2010041569.tif 000160
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン（１８．４２４９ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かし、メタノール（３．０４ｍＬ）を加え、窒素置換し、０℃に冷却した。その溶液にＳＯ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２溶液［１０９．３２ｍＬ；ＳＯ２Ｃｌ２（９．３２ｍＬ；和光純薬社製）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を３０分かけて滴下し、室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応液を０℃に冷却し、メタノール（１．５２ｍＬ）を加えた後、ＳＯ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２溶液［６４．６６ｍＬ；ＳＯ２Ｃｌ２（４．６６ｍＬ；和光純薬社製）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かして調製した溶液］を滴下し、室温に昇温させながら３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水にて１回洗浄し、飽和食塩水にて１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ａ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製中、シリカゲル内で固化した結晶を酢酸エチルにて抽出し、ろ過した。ろ液を減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（６．４０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）４．６６（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．８），８．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，８．７），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．３）【０６１３】
［参考例９２］
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）オキシラン【０６１４】
【化１５９】
2010041569.tif 000161
窒素雰囲気下、参考例９１に記載の方法などで製造することができる２−クロロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン（５．４６６７ｇ）を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ−（Ｒ）−ＣＢＳ−トルエン溶液（７．５ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加え、０℃に冷却した。その溶液にＢＨ３・ＳＭｅ２（１０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を１０分かけて滴下し、０℃にて２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて１回洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノール（１００ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水（２５ｍＬ；関東化学社製）を加え、０℃にて１０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（４．２８８５ｇ、光学純度；９２％ｅｅ）を得た。
光学分割条件［カラム；Ａｓ−Ｈ（ダイセル社製）、移動層；ヘキサン：エタノール＝９０：１０、流速；０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ；２５４ｎＭ、温度；４０℃］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．４），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．４），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．２），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，８．４），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．９）【０６１５】
［参考例９３］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６１６】
【化１６０】
2010041569.tif 000162
参考例６０に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（４．９９６２ｇ）、２−（ジベンジルアミノ）エタノール（５．０ｍＬ；東京化成工業社製）を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１０．５８７２ｇ；東京化成工業社製）、ＴＭＡＤ（６．９１９７ｇ；増田化学工業社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｄ」ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７５：２５）にて精製し、標題化合物（９．６０９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７１（９Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），３．７３（４Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．７），７．２０−７．４１（１０Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４）
ＬＣＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６１７】
［参考例９４］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６１８】
【化１６１】
2010041569.tif 000163
参考例９３に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（１０．８４ｇ）、５％パラジウム炭素−ＳＴＤ−ｔｙｐｅ−５０％含水（２．０６４３ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をメタノール（１１５ｍＬ）に懸濁させた後、濃塩酸（１．９１ｍＬ；関東化学社製）を加え、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて３時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（８．４５９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７１（９Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）
ＬＣＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６１９】
［参考例９５］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６２０】
【化１６２】
2010041569.tif 000164
参考例９４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート
（１．４９６３ｇ）、参考例９２に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）オキシラン（７２３．２ｍｇ）、２−プロパノール（８ｍＬ）を加え、加熱還流下にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、標題化合物（１．３５７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７１（９Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１３．１），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．１），３．０１−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄｄ，１３．１，６７．４），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），７．１８−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，８．４），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．３）
ＬＣＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．８７分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６２１】
［参考例９６］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６２２】
【化１６３】
2010041569.tif 000165
参考例９５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（１．２０４６ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（０．２７９３ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を０．１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−エタノール溶液（４２．６ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて１時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液にトリエチルアミン（１．１８ｍＬ；関東化学社製）を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（４５８μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣を「残渣−Ａ」とする。また、参考例９５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（１１９．８ｍｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（２１．７ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を０．１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−エタノール溶液（４ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて１時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液にトリエチルアミン（１１１μＬ；関東化学社製）を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（４１μＬ；和光純薬社製）を加え、室温にて終夜攪拌し、１２日間静置した。反応液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣を「残渣−Ｂ」とする。「残渣−Ａ」と「残渣−Ｂ」を合わせてカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６４：３６→４３：５７）にて精製し、標題化合物（１．１７５３ｇ）を得た。【０６２３】
ＬＣＭＳ：５４５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．８５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６２４】
［参考例９７］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６２５】
【化１６４】
2010041569.tif 000166
参考例９６に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（１．１７５３ｇ）、イミダゾール（５７８．２ｍｇ；東京化成工業社製）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、クロロトリエチルシラン（１．４０ｍＬ；信越化学社製）を加えて室温にて３０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６→６４：３６）にて精製し、標題化合物（１．２８６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．５５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：６５９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．８７分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ【０６２６】
［参考例９８］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６２７】
【化１６５】
2010041569.tif 000167
参考例９４に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（３．００７４ｇ）、（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）オキシラン（１．６１４７ｇ）、２−プロパノール（８ｍＬ）を加え、加熱還流下にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９→５０：５０）にて精製し、標題化合物（３．３０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７１（９Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．８），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８），３．０１−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６６．３），４．１３−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．８），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４）
ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０１分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６２８】
［参考例９９］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ベンジル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６２９】
【化１６６】
2010041569.tif 000168
参考例９８に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（３．２０９１ｇ）、ＣＭ−１０１触媒（６．６９０２ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をメタノール（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて４日間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し、標題化合物（２．２４９３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：５５１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．５３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６３０】
［参考例１００］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−カルボキシレート【０６３１】
【化１６７】
2010041569.tif 000169
参考例９９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ベンジル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（２．１１０１ｇ）、１０％パラジウム炭素−ＰＥ−ｔｙｐｅ−５０％含水（４１７．６ｍｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）を０．１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−エタノール溶液（７６．６ｍＬ；関東化学社製）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて４０分間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液にトリエチルアミン（２．１２ｍＬ；関東化学社製）を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（７９２μＬ；和光純薬社製）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ；関東化学社製）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６３：３７→４２：５８）にて精製し、標題化合物（１．５４２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．３４（５Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）【０６３２】
［参考例１０１］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート【０６３３】
【化１６８】
2010041569.tif 000170
参考例１００に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−カルボキシレート（１．５３１０ｇ）を脱水ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（７５１ｍｇ；東京化成工業社製）、クロロトリエチルシラン（１．８４ｍＬ；信越化学社製）を加えて室温にて５０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにて１回抽出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（「ＣＯＬＵＭＮ−Ｂ」；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３）にて精製し、標題化合物（１．６１３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４６−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．７０（９Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．１２（４Ｈ，ｍ），４．７７−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．５５（１Ｈ，ｓ）【０６３４】
［参考例１０２］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート【０６３５】
【化１６９】
2010041569.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例３８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（６．０５６ｇ）を用いて、参考例９３と同様の方法にて標題化合物（９．６０９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７１（９Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），３．７３（４Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．２０−７．４１（１０Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）
ＬＣＭＳ：５２６［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．４４分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６３６】
［参考例１０３］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート【０６３７】
【化１７０】
2010041569.tif 000172
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０２に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（８．３４３５ｇ）を用いて、参考例９４と同様の方法にて標題化合物（６．６７０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７２（９Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．１），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．３７分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６３８】
［参考例１０４］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート【０６３９】
【化１７１】
2010041569.tif 000173
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０３に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（１．７９４１ｇ）を用いて、参考例９５と同様の方法にて標題化合物（８２８．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７２（９Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．８），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８），３．０３−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６９．２），４．１２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，８．７），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．９）
ＬＣＭＳ：６１９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．２３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６４０】
［参考例１０５］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート【０６４１】
【化１７２】
2010041569.tif 000174
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０４に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（１．４３５６ｇ）を用いて、参考例９６と同様の方法にて標題化合物（６８１．５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：５９９［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．１１分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６４２】
［参考例１０６］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート【０６４３】
【化１７３】
2010041569.tif 000175
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０５に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）インダゾール−１−カルボキシレート（６８０．５ｍｇ）を用いて、参考例９７と同様の方法にて標題化合物（７０９．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７１（９Ｈ，ｓ），３．１２−３．７７（６Ｈ，ｍ），４．０６−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．５７−７．０１（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）【０６４４】
［参考例１０７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６４５】
【化１７４】
2010041569.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例６５に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（５．３１２１ｇ）を用いて、参考例９３と同様の方法にて標題化合物（９．４５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６９（９Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），３．７３（４Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），４．１４（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），７．２０−７．４０（１１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
ＬＣＭＳ：４８８［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．１０分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６４６】
［参考例１０８］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６４７】
【化１７５】
2010041569.tif 000177
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ジベンジルアミノ）エトキシ）３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（９．４５ｇ）を用いて、参考例９４と同様の方法にて標題化合物（７．８６１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６９（９Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：３９８［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．１８分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６４８】
［参考例１０９］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６４９】
【化１７６】
2010041569.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（１．６０３７ｇ）を用いて、参考例９５と同様の方法にて標題化合物（１．５１６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６９（９Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．８），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８），３．０２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６６．７），４．１０−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２７−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．０，８．４），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．９）
ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．９９分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６５０】
［参考例１１０］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６５１】
【化１７７】
2010041569.tif 000179
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０９に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（１．５０２１ｇ）を用いて、参考例９６と同様の方法にて標題化合物（１．０６５２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），３．１７−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．１４−４．３８（５Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７−６．９７（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５６１［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．９３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６５２】
［参考例１１１］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６５３】
【化１７８】
2010041569.tif 000180
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１１０に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（１．０６３４ｇ）を用いて、参考例９７と同様の方法にて標題化合物（１．０２６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０），０．８７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），３．１２−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．７６−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７）
ＬＣＭＳ：６７５［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｅ【０６５４】
［参考例１１２］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６５５】
【化１７９】
2010041569.tif 000181
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１０８に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジルアミノ）エトキシ）３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（３．１９３５ｇ）を用いて、参考例９８と同様の方法にて標題化合物（３．６８７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６９（９Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．８），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８），３．００−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６４．５），４．０８−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４）
ＬＣＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０８分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６５６】
［参考例１１３］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ベンジル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６５７】
【化１８０】
2010041569.tif 000182
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートeの代わりに、参考例１１２に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（ベンジル（２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレートe（３．６５１４ｇ）を用いて、参考例９９と同様の方法にて標題化合物を粗生成物（２．８１８ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：５６７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．７３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６５８】
［参考例１１４］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−カルボキシレート【０６５９】
【化１８１】
2010041569.tif 000183
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ベンジル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレートの代わりに、参考例１１３に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ベンジル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート（２．８１８ｇ）を用いて、参考例１００と同様の方法にて標題化合物（１．９７０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），３．１９−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．２９（５Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：２．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６６０】
［参考例１１５］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６６１】
【化１８２】
2010041569.tif 000184
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メチルインダゾール−カルボキシレートの代わりに、参考例１１４に記載の方法などで製造することができる（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−（（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシインダゾール−カルボキシレート（１．９４２８ｇ）を用いて、参考例１０１と同様の方法にて標題化合物（２．１２０４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ），３．１２−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．７６−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４）【０６６２】
［参考例１１６］
３−（６−（ベンジルオキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド【０６６３】
【化１８３】
2010041569.tif 000185
参考例５１に記載の方法などで製造することができる３−（６−ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（７．４９３１ｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−１，４−ジオキサン溶液（３６０ｍＬ；国産化学社製）、脱水メタノール（４ｍＬ；関東化学社製）を加え、５０℃にて１６時間攪拌した。反応液中の析出物をろ過後、得られた固体をＭＴＢＥで洗浄し、炭酸水素ナトリウム水に入れた。水層を酢酸エチルにて１回、クロロホルムにて１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて脱水後、減圧下にて濃縮し、標題化合物（５．５８５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），１２．３９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．３７分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６６４】
［参考例１１７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ベンジルオキシ）−３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）インダゾール−１−カルボキシレート【０６６５】
【化１８４】
2010041569.tif 000186
参考例１１６に記載の方法などで製造することができる３−（６−（ベンジルオキシ）インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（５．２８９ｇ）を脱水ＴＨＦに溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５ｍＬ；和光純薬社製）、トリエチルアミン（２．７５ｍＬ；国産化学社製）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０３ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸水にて２回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮し、標題化合物（７．０６６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．８５分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６６６】
［参考例１１８］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−ヒドロキシインダゾール−１−カルボキシレート【０６６７】
【化１８５】
2010041569.tif 000187
参考例１１７に記載の方法などで製造することができるｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ベンジルオキシ）−３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）インダゾール−１−カルボキシレート（６．９９１５ｇ）、５％パラジウム炭素−ＳＴＤ−ｔｙｐｅ−５０％含水（３．５５１７ｇ；Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）をＴＨＦ（８１．５ｍＬ）に懸濁させた後、反応系内を水素置換して水素雰囲気下とし、室温にて終夜攪拌した。反応系内を窒素置換した後、ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、標題化合物（５．７０９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６２（９Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間：１．１７分；ＬＣＭＳ条件：Ｃ【０６６８】
［試験例１−Ａ］
ヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ３遺伝子をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて行う。ヒトβ３遺伝子は、まずβ３のプライマー（Ｋｒｉｅｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．９１、ｐｐ３４４−３４９（１９９３））でヒト脂肪組織ｃＤＮＡ（クローンテック社製）を用いＰＣＲによりヒトβ３断片を得、これをプローブとしてヒトゲノミックライブラリー（クローンテック社製）より全長のヒトβ３遺伝子を得る。この細胞を１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍｌジェネチシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、を含むハムＦ−１２培地で培養する。１×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるように、この細胞を２４穴プレートに播種し、約２０時間培養後、無血清のハムＦ−１２培地で２時間放置する。被験化合物を最初ＤＭＳＯで溶かした後、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌイソブチルメチルキサンチン、及び１ｍｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸を含むハムＦ−１２で段階希釈し、細胞に加える。３０分培養後、培地を抜き取り、１Ｎ  ＮａＯＨを０．１ｍｌ加え、２０分放置する。１Ｎ  酢酸を０．１ｍｌ加え、撹拌後遠心をし、ｃＡＭＰ−ＥＩＡキット（ケイマン社製）でｃＡＭＰの定量を行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６６９】
［試験例１−Ｂ］
ヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ３遺伝子をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて行う。ヒトβ３遺伝子は、まずβ３のプライマー（Ｋｒｉｅｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．９１、ｐｐ３４４−３４９（１９９３））でヒト脂肪組織ｃＤＮＡ（クローンテック社製）を用いＰＣＲによりヒトβ３断片を得、これをプローブとしてヒトゲノミックライブラリー（クローンテック社製）より全長のヒトβ３遺伝子を得る。この細胞を１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍｌジェネチシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、を含むハムＦ−１２培地で培養する。２×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるように、この細胞を９６穴プレートに播種し、約２０時間培養後、無血清のハムＦ−１２培地８０ｕＬで１５分間放置する。被験化合物を最初ＤＭＳＯで溶かした後、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌイソブチルメチルキサンチンを含むハムＦ−１２で段階希釈し、２０uＬを細胞に加える。３０分培養後、培地を抜き取り、ｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎキット（アプライドバイオシステムズ社製）に含まれるＡｓｓａｙ／ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒを ０．１ｍｌ加え、３０分間、３７度でインキュベートする。このＣｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅを、上記のｃＡＭＰ−ＳｃｒｅｅｎキットでｃＡＭＰの定量を行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６７０】
［試験例２−Ａ］
ヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ１遺伝子をｐｃＤＮＡ３（ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて、試験例１−Ａの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６７１】
［試験例２−Ｂ］
ヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ１遺伝子をｐｃＤＮＡ３（ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて、試験例１−Ｂの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６７２】
［試験例３−Ａ］
ヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ２遺伝子をｐｃＤＮＡ３（ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて、試験例１−Ａの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６７３】
［試験例３−Ｂ］
ヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ２遺伝子をｐｃＤＮＡ３（ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて、試験例１−Ｂの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６７４】
［試験例４］
ヒトα１Ａアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトα１Ａアドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトα１Ａ遺伝子をｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を用いて行う。この細胞を１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地で培養した後、０．２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２０μｍｏｌ／Ｌ  Ｆｕｒａ−２ＡＭ（和光純薬工業社製）含有アッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１１５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５．４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、０．８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、１３．８ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ、０．１％ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）で５´
１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製する。ＣＯ２ｉｎｃｕｂａｔｏｒ中で３０分間ローディングをおこなった後、アッセイバッファーで２回洗浄して過剰のＦｕｒａ−２ＡＭを除去する。遠心後の細胞をアッセイバッファーで５´
１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製後、９６穴ＵＶプレート（コーニング社製）に８０μｌ／ｗｅｌｌで分注し、細胞プレートとする。アッセイバッファーで１０−５から１０−１２Ｍまで１０倍希釈した被験化合物を添加したサンプルプレート及び細胞プレートをＦＤＳＳ４０００（浜松ホトニクス社製）にセットし、１８０秒間プレインキュベーション後、２秒間隔で蛍光強度の測定（励起波長３４０ｎｍ、３８０ｎｍ、測定波長５００ｎｍ）を開始する。約３０秒間の測定後、サンプルプレートから２０μｌの被験サンプルを細胞プレートに添加し、更に２７０秒測定を続ける。被験化合物によるＣａ  ｆｌｕｘは、被験化合物添加後の３４０ｎｍと３８０ｎｍの蛍光強度比の最大値と、被験化合物添加前の蛍光強度比の差をｐｅａｋ  ｈｅｉｇｈｔとして計算する。陽性対照であるノルエピネフリン（Ｎｏｒｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）の最大反応を１００％として、各披験化合物の最大反応の比率をＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０%となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６７５】
［試験例５］
ヒトα１Ｂアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトα１Ｂアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定は、ヒトα１Ｂ遺伝子をｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものとルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターのｐＳＲＥ−Ｌｕｃ．プラスミド（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をＨＥＫ２９３細胞に一過性にトランスフェクションして行う。４０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに播種し、２％ウシ胎児血清含むＤＭＥＭ培地で、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で一晩培養する。被験化合物をＤＭＳＯで溶かした後、培地で希釈したものを細胞に加え数時間反応させる。培地を吸引除去し、３０μｌ／ｗｅｌｌのピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ）を加え、３０分後の発光値を測定する。陽性対照であるフェニレフェリン（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｓｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６７６】
［試験例６］
ヒトα１Ｄアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトα１Ｄアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定は、ヒトα１Ｄ遺伝子をｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものとルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターのｐＳＲＥ−Ｌｕｃ．プラスミド（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をＨＥＫ２９３細胞に一過性にトランスフェクションして行う。４０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに播種し、２％ウシ胎児血清含むＤＭＥＭ培地で、３７℃，５％ＣＯ２の条件下で一晩培養する。被験化合物をＤＭＳＯで溶かした後、培地で希釈したものを細胞に加え数時間反応させる。培地を吸引除去し、３０μｌ／ｗｅｌｌのピッカジーンＬＴ２．０（東洋インキ）を加え、３０分後の発光値を測定する。陽性対照であるフェニレフェリン（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）の最大反応を１００％として、各被験化合物の最大反応の比率をＩｎｓｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｉ．Ａ．（％）］として算出する。また、反応率が５０％となる薬液濃度（ＥＣ５０）も求める。【０６７７】
試験例１−Ａ、試験例２−Ａ、試験例３−Ａ、試験例４の結果を表１に示した。【０６７８】
表１中の記号は以下に定義する。【０６７９】
β３ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、β１ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、β２ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、α１Ａｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトα１Ａアドレナリン受容体アゴニスト活性を表す。【０６８０】
ＥＣ５０、ＩＡとは上記の試験例１−Ａ、試験例２−Ａ、試験例３−Ａ、又は試験例４に記載した意味と同義である。
な  お、表１中のＮとは例数のことである。具体的にはＡ；ｎ＝３，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｂ；ｎ＝２，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｃ；ｎ＝１，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｄ；ｎ＝４，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｅ；ｎ＝３，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｆ；ｎ＝２，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｇ；ｎ＝１，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅを意味する。【０６８１】
ｃｏｍｐｏｕｎｄとは被験化合物を意味する。ｅｘとは実施例を意味し、例えばｅｘ１は実施例１を示している。Ｚは比較例を意味し、例えばＺ１は比較例１を示している。比較例は国際公開番号第ＷＯ０３／０３５６２０号パンフレットに記載されている化合物で、比較例１は当該国際公開公報の実施例８６、比較例２は実施例８８、比較例３は実施例９０である。【０６８２】
また、試験例５の結果からＺ１はα１Ｂアゴニスト活性を有さないことが判明した。さらに、試験例６の結果からＺ１はα１Ｄアゴニスト活性も有さないことが判明した。【０６８３】
【表１】
2010041569.tif 000188
【０６８４】
試験例１−Ｂ、試験例２−Ｂ、試験例３−Ｂ、試験例４の結果を表２に示した。【０６８５】
表２中の記号は以下に定義する。
β３ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ３アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、β１ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、β２ｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性を表し、α１Ａｒｅｃｅｐｔｏｒとはヒトα１Ａアドレナリン受容体アゴニスト活性を表す。【０６８６】
ＥＣ５０、ＩＡとは上記の試験例１−Ｂ、試験例２−Ｂ、試験例３−Ｂ、又は試験例４に記載した意味と同義である。【０６８７】
なお、表２中のＮとは例数のことである。具体的にはＡ；ｎ＝３，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｂ；ｎ＝２，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｃ；ｎ＝１，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｄ；ｎ＝４，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ、Ｅ；ｎ＝３，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｆ；ｎ＝２，ｄｕｐｌｉｃａｔｅ、Ｇ；ｎ＝１，ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅを意味する。【０６８８】
ｃｏｍｐｏｕｎｄとは被験化合物を意味する。ｅｘとは実施例を意味し、例えばｅｘ１は実施例１を示している。Ｚは比較例を意味し、例えばＺ１は比較例１を示している。比較例は国際公開番号第ＷＯ０３／０３５６２０号パンフレットに記載されている化合物で、比較例１は当該国際公開公報の実施例８６、比較例２は実施例８８、比較例３は実施例９０である。【０６８９】
また、試験例５の結果からＺ１はα１Ｂアゴニスト活性を有さないことが判明した。さらに、試験例６の結果からＺ１はα１Ｄアゴニスト活性も有さないことが判明した。【０６９０】
【表２】
2010041569.tif 000189
【０６９１】
［試験例７］
コモンマーモセット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験
Ｂｕｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９７年、１２２号、１７２０−１７２４貢を参考に試験を行い、被験化合物のコモンマーモセット摘出膀胱平滑筋弛緩作用を確認することができる。コモンマーモセット（日本クレア株式会社）を放血致死後、開腹して膀胱を摘出する。摘出した膀胱から平滑筋標本を作製し、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合ガスを通気した１０ｍＬのＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液で満たしたオルガンバス中に懸垂する。標本に１ｇの静止張力を負荷し、３０分以上安定させる。標本の静止張力が安定した後、終濃度４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌを繰り返し添加し、ＫＣｌに対する収縮がほぼ一定となることを確認する。終濃度４０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌにより標本を収縮させ、発生張力が安定した後に、被験化合物を（２０分間隔で）１０倍比で累積添加し、弛緩反応を観察する。終濃度は、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５及び１０−４ｍｏｌ／Ｌとする。被験化合物の最高濃度の弛緩反応の終了後、終濃度１０−４ｍｏｌ／Ｌのｐａｐａｖｅｒｉｎｅを添加して、各標本の最大弛緩反応を求める。その弛緩反応を１００％として被験化合物濃度が１０−５及び１０−４ｍｏｌ／Ｌの弛緩率（％）を算出する。【０６９２】
試験例７の結果を表３に示した。【０６９３】
表３中の記号は以下に定義する。【０６９４】
ｎとは例数を意味する。ｒｅｌａｘａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（％）とは弛緩率（％）を意味する。ｃｏｍｐｏｕｎｄ、ｅｘは上記の定義の通りである。【０６９５】
【表３】
2010041569.tif 000190
【０６９６】
［試験例８］
ヒト摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験
Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１７０号、６４９−６５３貢を参考に試験を行い、被験化合物のヒト摘出膀胱平滑筋弛緩作用を確認することができる。すなわち、ヒト摘出膀胱から得た平滑筋標本を９５％Ｏ２ と５％ＣＯ２の混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｉｔ液で満たしたオルガンバス中に懸垂する。平滑筋標本に１ｇの静止張力を負荷し、３０分以上安定させる。標本の静止張力が安定した後、終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌのｃａｒｂａｃｈｏｌを繰り返し添加し、ｃａｒｂａｃｈｏｌに対する収縮がほぼ一定となることを確認する。終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌのｃａｒｂａｃｈｏｌにより標本を収縮させ、発生張力が安定した後に、被験化合物を１０分間隔で１０倍比で累積添加し、弛緩反応を観察する。終濃度は、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５及び１０−４ｍｏｌ／Ｌとする。被験化合物の最高濃度の弛緩反応の終了後、終濃度１０−４ｍｏｌ／Ｌのｐａｐａｖｅｒｉｎｅを添加して、各標本の最大弛緩反応を求める。その弛緩反応を１００％として弛緩率を算出する。【０６９７】
［試験例９］
ペントバルビタール麻酔下ラットの血圧・心拍数に及ぼす影響
ペントバルビタール麻酔下ラットの血圧、心拍数を測定し、被験化合物の静脈内急速投与による血圧、心拍数に及ぼす影響を検討することができる。雄性ＳＤ系ラット（日本ＳＬＣ株式会社）にペントバルビタールナトリウム（東京化成工業株式会社）５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔を導入した後、維持麻酔としてペントバルビタールナトリウム２５ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。左大腿静脈を露出、剥離した後、生理食塩液で満たしたポリエチレンチューブＳＰ１０（１／４静脈針を介して三方活栓に接続）を挿入して静脈内に留置する。【０６９８】
左大腿部内側を切開して大腿動脈を露出、剥離し、ヘパリン生理食塩液で満たしたポリエチレンチューブ（ＳＰ３１、テルモ注射針２２Ｇを介して三方活栓に接続）を挿入し、圧トランスデューサーに接続した。血圧は圧トランスデューサーから歪圧力アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ、日本光電（株））を介して測定する。心拍数は、血圧の脈波をトリガーとしてＨｅａｒｔ  Ｒａｔｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＡＴ−６０１Ｇ、日本光電（株））を介して測定した。血圧、平均血圧及び心拍数は記録器に出力させて記録する。なお、平均血圧は、｛拡張期血圧+（収縮期血圧―拡張期血圧）／３ ｝の式に従って歪圧力アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ）を介して記録する。【０６９９】
血圧、心拍数の測定を開始して、それぞれの値がほぼ一定であることを確認した後、３ｍｇ／ｋｇの被験化合物を左大腿静脈より３０秒間で投与する。具体的には、３ｍｇ／ｍＬの被験化合物を１ｍＬ／ｋｇの投与容量で急速投与する。投与開始前の平均血圧及び心拍数の値に対する各時点の値の相対値（％）を個体別に求め、各パラメーターにおいて最も変化したときの相対値（％）の平均値±標準偏差を求める。【０７００】
試験例９の結果を表４に示した。【０７０１】
表４中の記号は以下に定義する。【０７０２】
ｎとは例数を意味する。ｃｏｍｐｏｕｎｄ、ｅｘ、Ｚは上記の定義の通りである。また、ＭＢＰ（ｍｅａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）は平均血圧を意味する。【０７０３】
【表４】
2010041569.tif 000191
【０７０４】
［試験例１０］
純水の飽和溶解度
被験化合物を純水中、飽和状態になるように調製する。その液を室温で1時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析を行い、ピークのエリア値から検量線を用いて被験化合物の飽和溶解度を求める。【０７０５】
標準溶液は各被験化合物を精評し、純水で充分に溶解する溶液を調製する。検量線は、標準溶液の濃度を横軸とし、その濃度でのＨＰＬＣのエリア値を縦軸として作成する。
分離カラムはＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｃ１８（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）（ＹＭＣ社製）を用いる。検出はＵＶ−２５４ｎｍで行う。溶出は、流速１ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリルを用い、０分から２０分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２５分までＢ液を９８％で溶出し、２５．０１分から３５分までＢ液を５％で溶出する条件で測定する。【０７０６】
その結果、実施例１の化合物は５０ｍｇ／ｍＬ、実施例２の化合物は２０４ｍｇ／ｍＬ、実施例４の化合物は７１ｍｇ／ｍＬ、実施例５の化合物は４９１ｍｇ／ｍＬであった。【０７０７】
［試験例１１］
ｐＨ１．２塩酸緩衝液中の溶解度試験
被験化合物は５００μｇ精秤し、１ｍｇ／ｍＬになるようにｐＨ１．２塩酸緩衝液を加える。その液を３７℃で1時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析を行い、ろ液のピークのエリア値を標準溶液のピークのエリア値で割り、被験化合物の溶解度を求める。
標準溶液は被験化合物を５００μｇ精秤し、１ｍｇ／ｍＬになるようにＤＭＳＯ溶液に溶解させ調製する。【０７０８】
分離カラムはＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｃ１８（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）（ＹＭＣ社製）を用いる。検出はＵＶ−２５４ｎｍで行う。溶出は、流速１ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリルを用い、０分から２０分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２５分までＢ液を９８％で溶出し、２５．０１分から３５分までＢ液を５％で溶出する条件で測定する。【０７０９】
その結果、実施例１の化合物は１０００μｇ／ｍＬ以上（１００５μｇ／ｍＬ）、実施例２の化合物は１０００μｇ／ｍＬ以上（１０２９μｇ／ｍＬ）、実施例４の化合物は９６３μｇ／ｍＬ、実施例５の化合物は１０００μｇ／ｍＬ以上（１０１０μｇ／ｍＬ）、実施例６の化合物は１０００μｇ／ｍＬ以上（１０４０μｇ／ｍＬ）であった。【０７１０】
［試験例１２］
生理食塩水中の溶解度試験
ｐＨ１．２塩酸緩衝液を生理食塩水に変える以外は試験例１１と同様の試験を行い、被験化合物の溶解度を求める。【０７１１】
その結果、実施例１の化合物は１０００μｇ／ｍＬ以上（１０１２μｇ／ｍＬ）、実施例２の化合物は１０００μｇ／ｍＬ以上（１０２２μｇ／ｍＬ）、実施例４の化合物は９３２μｇ／ｍＬ、実施例５の化合物は１０００μｇ／ｍＬ以上（１００７μｇ／ｍＬ）、実施例６の化合物は９９３μｇ／ｍＬであった。【０７１２】
［試験例１３］
純水中の安定性試験
被験化合物を純水中、飽和状態になるように調製する。その液を室温で１時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液を直後、２４時間後、４８時間後それぞれＨＰＬＣにて分析を行い、ピークのエリア値から検量線を用いて被験化合物の安定性を求める。【０７１３】
標準溶液は各被験化合物を精評し、純水で充分に溶解する溶液を調製する。検量線は、標準溶液の濃度を横軸とし、その濃度でのＨＰＬＣのエリア値を縦軸として作成する。【０７１４】
分離カラムはＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｃ１８（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ）（ＹＭＣ社製）を用いる。検出はＵＶ−２５４ｎｍで行う。カラム内の温度は４０℃で行う。溶出は、流速１ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリルを用い、０分から２０分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントした後、２５分までＢ液を９８％で溶出し、２５．０１分から３５分までＢ液を５％で溶出する条件で測定する。【０７１５】
その結果、実施例１の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは、直後が１００％、２４時間後が９９．８％、４８時間後が９９．８％であった。また、実施例２の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは直後が９８．２％、２４時間後が９８．２％、４８時間後が９８．２％であった。また、実施例４の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは直後が９８．７％、２４時間後が９８．７％、４８時間後が９８．６％であった。【０７１６】
［試験例１４］
ｐＨ６．８リン酸衝液中の安定性試験
純水をｐＨ６．８リン酸衝液に変える以外は試験例１３と同様の試験を行い、被験化合物の安定性を求める。【０７１７】
その結果、実施例１の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは、直後が９９．８％、２４時間後が９９．９％、４８時間後が１００％であった。また、実施例２の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは直後が９８．２％、２４時間後が９８．２％、４８時間後が９８．２％であった。また、実施例４の化合物のＨＰＬＣ面積パーセントは直後が９９．６％、２４時間後が９９．６％、４８時間後が９９．６％であった。
【産業上の利用可能性】
【０７１８】
本発明の一般式（Ａ−１）,又は一般式（１）で示される化合物、その可能な立体異性体若しくはラセミ体、又はそれらの薬学上許容される塩、或いはそれらの水和物及び／又は溶媒和物、さらにはそれらの結晶はβ3アドレナリン受容体アゴニスト作用を有するので、糖尿病、肥満症、高脂血症、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患、消化管機能亢進に由来する疾患、間質性膀胱炎、過活動膀胱又は尿失禁などの治療及び予防剤、或いは涙液の減少に伴う疾患の治療及び予防剤として有用であり、当該医薬産業分野において利用することができる。
【国際調査報告】
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