(57)【要約】  本願は、式（Ｉ）2010038842.tif 000185（式中、記号は、明細書に記載の通り。）で示される化合物、およびその製造方法を提供する。当該化合物は、リパーゼ阻害活性を有し、飲食品等に有用である。
2010038842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010038842.tif 000133
｛式（Ｉ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、
水酸基、
アルコキシ基、または
グルコース、ラムノース、フルクトース及びガラクトースからなる群より選択される１又は２個の糖からなる、糖残基であり；
環Ａは、下記式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−Ｉ）
【化２】
2010038842.tif 000134
【化３】
2010038842.tif 000135
【化４】
2010038842.tif 000136
（式（ＩＩ−ｃ）中、
Ｒｃは、下記式
【化５】
2010038842.tif 000137
で示される基である。）、
【化６】
2010038842.tif 000138
[式（ＩＩ−ｄ）中、
Ｒｄは、下記式
【化７】
2010038842.tif 000139
(各式中、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つの基は、
式：
【化８】
2010038842.tif 000140
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。）で示される基、式：
【化９】
2010038842.tif 000141
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。）で示される基、または、式：
【化１０】
2010038842.tif 000142
で示される基であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの残りの２つの基は、水酸基である。）
で示される基である。]、
【化１１】
2010038842.tif 000143
【化１２】
2010038842.tif 000144
【化１３】
2010038842.tif 000145
【化１４】
2010038842.tif 000146
【化１５】
2010038842.tif 000147
から成る群より選択される環（ただし、上記環は、それぞれ隣接するジオキサン環といずれの向きで縮合していてもよい。）である。｝で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、
水酸基、
メトキシ基、または
グルコース、ラムノース及びガラクトースからなる群より選択される１又は２個の糖からなる、糖残基
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ’）
【化１６】
2010038842.tif 000148
［式中、環Ａは、下記式（ＩＩ−ａ’）〜（ＩＩ−ｇ’）
【化１７】
2010038842.tif 000149
【化１８】
2010038842.tif 000150
【化１９】
2010038842.tif 000151
【化２０】
2010038842.tif 000152
【化２１】
2010038842.tif 000153
【化２２】
2010038842.tif 000154
【化２３】
2010038842.tif 000155
から成る群より選択される環（ただし、上記環は、それぞれ隣接するジオキサン環といずれの向きで縮合していてもよい。）である。］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも１種以上のフラボノール化合物に対して、カフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、ジカフェオイルキナ酸、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレートおよびガロカテキンガレートからなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分を、ポリフェノールオキシダーゼの存在下で反応させて得られる生成物。
【請求項５】
少なくとも１種以上のフラボノール化合物ならびにカフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、ジカフェオイルキナ酸、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレートおよびガロカテキンガレートからなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分が、天然材料から抽出されたものである、請求項４に記載の生成物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化２４】
2010038842.tif 000156
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１と同義である。）
で示される少なくとも１種以上のフラボノール化合物に対して、
以下の構造式、
【化２５】
2010038842.tif 000157
で示される化合物、
【化２６】
2010038842.tif 000158
で示される化合物、
【化２７】
2010038842.tif 000159
（式（ＩＶ−ｃ）中、
Ｒｃは、下記式
【化２８】
2010038842.tif 000160
で示される基である。）、
で示される化合物、
【化２９】
2010038842.tif 000161
[式（ＩＶ−ｄ）中、
Ｒｄは、下記式
【化３０】
2010038842.tif 000162
(各式中、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つの基は、式：
【化３１】
2010038842.tif 000163
で示される基であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの残りの２つの基は、水酸基である。）
で示される基である。]
で示される化合物、
【化３２】
2010038842.tif 000164
で示される化合物、
【化３３】
2010038842.tif 000165
で示される化合物、
【化３４】
2010038842.tif 000166
で示される化合物、および
【化３５】
2010038842.tif 000167
で示される化合物
からなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分とを、ポリフェノールオキシダーゼの存在下で反応させて得られる生成物。
【請求項７】
ケルセチンと、カフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸およびジカフェオイルキナ酸からなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分とを、ポリフェノールオキシダーゼの存在下で反応させて得られる請求項４に記載の生成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または請求項４もしくは請求項６に記載の生成物を含有する飲食品組成物。
【請求項９】
茶飲料、清涼飲料または健康食品である、請求項８に記載の飲食品組成物。
【請求項１０】
ダイエット用飲食品である、請求項８に記載の飲食品組成物。
【請求項１１】
リパーゼ活性阻害用飲食品である、請求項８に記載の飲食品組成物。
【請求項１２】
脂肪吸収抑制用飲食品である、請求項８に記載の飲食品組成物。
【請求項１３】
食後高脂血症、脂質代謝異常症、肥満又は糖代謝異常の改善又は予防用飲食品である、請求項８に記載の飲食品組成物。
【請求項１４】
飲食品としての、請求項１に記載の化合物または請求項４もしくは請求項６に記載の生成物の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または請求項４もしくは請求項６に記載の生成物の有効量を、対象に摂取させることを含む、該対象におけるリパーゼ阻害方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物または請求項４もしくは請求項６に記載の生成物の有効量を、対象に摂取させることを含む、該対象における脂肪吸収抑制方法。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）
【化３６】
2010038842.tif 000168
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１と同義である。）
で示される少なくとも１種以上のフラボノール化合物と、
以下の構造式、
【化３７】
2010038842.tif 000169
で示される化合物、
【化３８】
2010038842.tif 000170
で示される化合物、
【化３９】
2010038842.tif 000171
（式（ＩＶ−ｃ）中、
Ｒｃは、下記式
【化４０】
2010038842.tif 000172
で示される基である。）、
で示される化合物、
【化４１】
2010038842.tif 000173
[式（ＩＶ−ｄ）中、
Ｒｄは、下記式
【化４２】
2010038842.tif 000174
(各式中、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つの基は、式：
【化４３】
2010038842.tif 000175
で示される基であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの残りの２つの基は、水酸基である。）
で示される基である。]
で示される化合物、
【化４４】
2010038842.tif 000176
で示される化合物、
【化４５】
2010038842.tif 000177
で示される化合物、
【化４６】
2010038842.tif 000178
で示される化合物、および
【化４７】
2010038842.tif 000179
で示される化合物
から成る群より選択される少なくとも１種以上の化合物とを、
ポリフェノールオキシダーゼの存在下で酸化重合反応させることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
式（III’）
【化４８】
2010038842.tif 000180
で示される化合物と、
以下の構造式、
【化４９】
2010038842.tif 000181
で示される化合物、
【化５０】
2010038842.tif 000182
で示される化合物、
【化５１】
2010038842.tif 000183
で示される化合物、および
【化５２】
2010038842.tif 000184
で示される化合物
から成る群より選択される少なくとも１種以上の化合物とを、
ポリフェノールオキシダーゼの存在下で酸化重合反応させることを特徴とする、
請求項３に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リパーゼ阻害活性を有する新規ポリフェノール化合物、ならびにそれを含有する飲食品およびそれを配合した医薬組成物に関する。また、本発明は当該化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂肪食の摂取量の増加、ストレスによる過食、運動不足などによる、肥満の増加が問題となっている。高脂肪食摂取による肥満、食後高脂血症や脂質代謝異常症を予防、改善するため、食事由来の脂肪の体内吸収を抑制することが有用である。摂取された食物中の脂肪は、膵臓から腸管内に分泌されるリパーゼにより加水分解され、小腸から体内に吸収される。従って、このリパーゼの作用を阻害することにより、食物中の脂肪の分解を抑制することができれば、脂肪の体内への吸収を抑制することができ、高脂肪食摂取に起因する肥満、食後高脂血症及び脂質代謝異常症の予防又は改善が期待できる。さらには、内臓脂肪型肥満に伴うインスリン抵抗性や血中インスリン濃度の上昇といった糖代謝異常の改善も期待できる。【０００３】
また、アクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）などのヒトの皮膚常在菌が産生するリパーゼは、皮脂中の脂肪をグリセリンと遊離脂肪酸とに分解する。この遊離脂肪酸の中には、皮膚に悪影響を及ぼす物質が存在し、ざ瘡や面皰などの原因となることや、遊離脂肪酸がさらに分解されて、体臭の原因となることが知られている。リパーゼの作用を阻害することは、ざ瘡などの皮膚疾患や体臭の予防、改善を図る上でも有用である。【０００４】
これまでに食事中の中性脂肪の吸収を阻害する食品として、膵リパーゼを阻害する作用を有するカテキン重合体を主たる成分とする飲食料（特許文献１、特許文献２）などが開発されている。【０００５】
また、リパーゼ阻害に関して、ポリフェノールが活性を有することが知られており、植物由来のタンニン（非特許文献１）、フラボノイド類、中でもガロイル基を有するエピガロカテキンガレートおよびエピカテキンガレートが強いリパーゼ阻害活性を有することなどが報告されている（非特許文献２）。【０００６】
このようなポリフェノール類のリパーゼ阻害活性の強度を比較すると、フラボノイド類などが重合化して生成する２量体や３量体は、フラボノイド単体より活性が強くなることが報告されている（特許文献１）。【０００７】
なお、ポリフェノールの重合には、ポリフェノールオキシダーゼ類が関わっていることは既に周知の事実であり、産業的にフェノール類の重合化反応に広く応用利用されている（特許文献３）。また、エピガロカテキンと没食子酸にポリフェノールオキシダーゼを添加し、食品として有用であるエピテアフラガリン類を生成するための製造方法にも利用されている（特許文献４）。【０００８】
ところが、従来提示されてきたリパーゼ阻害活性を有する上記のポリフェノール類を利用する場合、天産物であるため、採取時期や産地などで活性成分の量的かつ質的なばらつきが発生するなどの問題から、安定的にある一定水準以上の活性強度を持たせることは困難な状況であり、活性強度を安定的に担保するために成分的な濃縮などの操作が必要であった（特許文献５）。一方で、従来のポリフェノール類を実際にサプリメントなどに製剤化し経口投与等により使用した場合においても、効果を発揮する前に腸内に吸収されてしまい、有効に腸管内でリパーゼ阻害効果を発揮することができず実用上十分に満足できるものは少なかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００５−３３６１１７号公報
【特許文献２】特開２００６−１６３６７号公報
【特許文献３】特開２００６−１８０７４５号公報
【特許文献４】特開２００７−３１９１４０号公報
【特許文献５】再公表ＷＯ２００５／０７７３８４号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】J. Agric. Food Chem. 2007 May 30;55(11):4604-9
【非特許文献２】J. Agric. Food Chem. 2005 Jun 1;53(11):4593-8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って本発明においては、優れたリパーゼ阻害作用を有し、且つ腸内に吸収されにくい実用的かつ、安全性が高い、経口投与も可能である新規ポリフェノール化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、種々鋭意検討した結果、天然に存在するポリフェノール成分であるフラボノール化合物に対してカフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、ジカフェオイルキナ酸、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、ガロカテキンガレートからなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分を組み合わせ、ポリフェノールオキシダーゼを添加して反応させることによりフラボノール化合物の２位、３位にカテコールが結合するという、特異的な反応を新たに見出し本発明を完成するに至った。さらに本発明者らは、その特異的な反応の結果、既知のフラボノイド二量体では殆ど見られない骨格を有し、優れたリパーゼ阻害活性を有し、かつ腸内に吸収されにくい構造を有する新規化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
［１］式（Ｉ）【００１３】
【化１】
2010038842.tif 000003
【００１４】
｛式（Ｉ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、
水酸基、
アルコキシ基、または
グルコース、ラムノース、フルクトース及びガラクトースからなる群より選択される１又は２個の糖からなる、糖残基であり；
環Ａは、下記式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｉ）【００１５】
【化２】
2010038842.tif 000004
【００１６】
【化３】
2010038842.tif 000005
【００１７】
【化４】
2010038842.tif 000006
【００１８】
（式（ＩＩ−ｃ）中、
Ｒｃは、下記式【００１９】
【化５】
2010038842.tif 000007
【００２０】
で示される基である。）、【００２１】
【化６】
2010038842.tif 000008
【００２２】
[式（ＩＩ−ｄ）中、
Ｒｄは、下記式【００２３】
【化７】
2010038842.tif 000009
【００２４】
(各式中、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つの基は、
式：【００２５】
【化８】
2010038842.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。）で示される基、式：【００２７】
【化９】
2010038842.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。）で示される基、または、式：【００２９】
【化１０】
2010038842.tif 000012
【００３０】
で示される基であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの残りの２つの基は、水酸基である。）
で示される基である。]、【００３１】
【化１１】
2010038842.tif 000013
【００３２】
【化１２】
2010038842.tif 000014
【００３３】
【化１３】
2010038842.tif 000015
【００３４】
【化１４】
2010038842.tif 000016
【００３５】
【化１５】
2010038842.tif 000017
【００３６】
から成る群より選択される環（ただし、上記環は、それぞれ隣接するジオキサン環といずれの向きで縮合していてもよい。）である。｝で示される化合物（以下、化合物[Ｉ]、または本発明に係る化合物ということもある）；
［２］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、
水酸基、
メトキシ基、または
グルコース、ラムノース、フルクトース及びガラクトースからなる群より選択される１又は２個の糖からなる、糖残基
である、上記［１］記載の化合物；
［３］式（I’）【００３７】
【化１６】
2010038842.tif 000018
【００３８】
［式中、環Ａは、下記式（ＩＩ−ａ’）〜（ＩＩ−ｇ’）【００３９】
【化１７】
2010038842.tif 000019
【００４０】
【化１８】
2010038842.tif 000020
【００４１】
【化１９】
2010038842.tif 000021
【００４２】
【化２０】
2010038842.tif 000022
【００４３】
【化２１】
2010038842.tif 000023
【００４４】
【化２２】
2010038842.tif 000024
【００４５】
【化２３】
2010038842.tif 000025
【００４６】
から成る群より選択される環（ただし、上記環は、それぞれ隣接するジオキサン環といずれの向きで縮合していてもよい。）である。］で示される、上記［１］に記載の化合物；
［４］少なくとも１種以上のフラボノール化合物に対して、カフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、ジカフェオイルキナ酸、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレートおよびガロカテキンガレートからなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分を、ポリフェノールオキシダーゼの存在下で反応させて得られる生成物；
［５］少なくとも１種以上のフラボノール化合物ならびにカフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、ジカフェオイルキナ酸、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレートおよびガロカテキンガレートからなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分が、天然材料から抽出されたものである、上記［４］に記載の生成物；
［６］式（ＩＩＩ）【００４７】
【化２４】
2010038842.tif 000026
【００４８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記［１］と同義である。）
で示される少なくとも１種以上のフラボノール化合物に対して、
以下の構造式、【００４９】
【化２５】
2010038842.tif 000027
【００５０】
で示される化合物、【００５１】
【化２６】
2010038842.tif 000028
【００５２】
で示される化合物、【００５３】
【化２７】
2010038842.tif 000029
【００５４】
（式（ＩＶ−ｃ）中、
Ｒｃは、下記式【００５５】
【化２８】
2010038842.tif 000030
【００５６】
で示される基である。）、
で示される化合物、【００５７】
【化２９】
2010038842.tif 000031
【００５８】
[式（ＩＶ−ｄ）中、
Ｒｄは、下記式【００５９】
【化３０】
2010038842.tif 000032
【００６０】
(各式中、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つの基は、式：【００６１】
【化３１】
2010038842.tif 000033
【００６２】
で示される基であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの残りの２つの基は、水酸基である。）
で示される基である。]
で示される化合物、【００６３】
【化３２】
2010038842.tif 000034
【００６４】
で示される化合物、【００６５】
【化３３】
2010038842.tif 000035
【００６６】
で示される化合物、【００６７】
【化３４】
2010038842.tif 000036
【００６８】
で示される化合物、および【００６９】
【化３５】
2010038842.tif 000037
【００７０】
で示される化合物
からなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分とを、ポリフェノールオキシダーゼの存在下で反応させて得られる生成物（以下、上記［４］に記載の生成物および当該［６］に記載の生成物を、本発明に係る生成物と総称することもある）；
［７］ケルセチンと、カフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸およびジカフェオイルキナ酸からなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分とを、ポリフェノールオキシダーゼの存在下で反応させて得られる上記［４］に記載の生成物；
［８］上記［１］に記載の化合物または上記［４］もしくは［６］に記載の生成物を含有する飲食品組成物；
［９］茶飲料、清涼飲料または健康食品である、上記［８］に記載の飲食品組成物；
［１０］ダイエット用飲食品である、上記［８］に記載の飲食品組成物；
［１１］リパーゼ活性阻害用飲食品である、上記［８］に記載の飲食品組成物；
［１２］脂肪吸収抑制用飲食品である、上記［８］に記載の飲食品組成物；
［１３］食後高脂血症、脂質代謝異常症、肥満又は糖代謝異常の改善又は予防用飲食品である、上記［８］に記載の飲食品組成物；
［１４］飲食品としての、上記［１］に記載の化合物または上記［４］もしくは［６］に記載の生成物の使用；
［１５］上記［１］に記載の化合物または上記［４］もしくは［６］に記載の生成物の有効量を、対象に摂取させることを含む、該対象におけるリパーゼ阻害方法；
［１６］上記［１］に記載の化合物または上記［４］もしくは［６］に記載の生成物の有効量を、対象に摂取させることを含む、該対象における脂肪吸収抑制方法；
［１７］式（ＩＩＩ）【００７１】
【化３６】
2010038842.tif 000038
【００７２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記［１］と同義である。）
で示される少なくとも一種以上のフラボノール化合物と、
以下の構造式、【００７３】
【化３７】
2010038842.tif 000039
【００７４】
で示される化合物（即ち、カフェ酸）、【００７５】
【化３８】
2010038842.tif 000040
【００７６】
で示される化合物（即ち、没食子酸）、【００７７】
【化３９】
2010038842.tif 000041
【００７８】
（式（ＩＶ−ｃ）中、
Ｒｃは、下記式【００７９】
【化４０】
2010038842.tif 000042
【００８０】
で示される基である。）、
で示される化合物（即ち、クロロゲン酸）、【００８１】
【化４１】
2010038842.tif 000043
【００８２】
[式（ＩＶ−ｄ）中、
Ｒｄは、下記式【００８３】
【化４２】
2010038842.tif 000044
【００８４】
(各式中、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つの基は、式：【００８５】
【化４３】
2010038842.tif 000045
【００８６】
で示される基であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの残りの２つの基は、水酸基である。）
で示される基である。]
で示される化合物（即ち、ジカフェオイルキナ酸）、【００８７】
【化４４】
2010038842.tif 000046
【００８８】
で示される化合物（即ち、カテキン）、【００８９】
【化４５】
2010038842.tif 000047
【００９０】
で示される化合物（即ち、ガロカテキン）、【００９１】
【化４６】
2010038842.tif 000048
【００９２】
で示される化合物（即ち、カテキンガレート）、および【００９３】
【化４７】
2010038842.tif 000049
【００９４】
で示される化合物（即ち、ガロカテキンガレート）
から成る群より選択される少なくとも一種以上の化合物とを、
ポリフェノールオキシダーゼの存在下で酸化重合反応させることを特徴とする、
上記［１］に記載の化合物の製造方法；
［１８］式（III’）【００９５】
【化４８】
2010038842.tif 000050
【００９６】
で示される化合物（即ち、ケルセチン）と、
以下の構造式、【００９７】
【化４９】
2010038842.tif 000051
【００９８】
で示される化合物（即ち、カフェ酸）、【００９９】
【化５０】
2010038842.tif 000052
【０１００】
で示される化合物（即ち、没食子酸）、【０１０１】
【化５１】
2010038842.tif 000053
【０１０２】
で示される化合物（即ち、クロロゲン酸）、および【０１０３】
【化５２】
2010038842.tif 000054
【０１０４】
で示される化合物（即ち、ジカフェオイルキナ酸）
から成る群より選択される少なくとも一種以上の化合物とを、
ポリフェノールオキシダーゼの存在下で酸化重合反応させることを特徴とする、
上記［３］に記載の化合物の製造方法；並びに
［１９］上記［１］に記載の化合物または上記［４］もしくは［６］に記載の生成物を含有する、医薬組成物；
［２０］リパーゼ阻害剤である、上記［１９］に記載の医薬組成物；
［２１］脂肪吸収抑制剤である、上記［１９］に記載の医薬組成物；
［２２］食後高脂血症、脂質代謝異常症、肥満又は糖代謝異常の治療又は予防又は治療剤である、上記［１９］に記載の医薬組成物；
［２３］ざ瘡の予防又は治療剤である、上記［１９］に記載の医薬組成物；
［２４］体臭の予防又は治療剤である、上記［１９］に記載の医薬組成物；
［２５］リパーゼ阻害剤を製造するための、上記［１］に記載の化合物または上記［４］もしくは［６］に記載の生成物の使用；
［２６］脂肪吸収抑制剤を製造するための、上記［１］に記載の化合物または上記［４］もしくは［６］に記載の生成物の使用；
等に関する。【０１０５】
なお、上記式（Ｉ）において、「ただし、上記環は、それぞれ隣接するジオキサン環といずれの向きで縮合していてもよい」との記載は、例えば、環Ａが式（ＩＩ−ａ）で表される環【０１０６】
【化５３】
2010038842.tif 000055
【０１０７】
である場合、式（ＩＩ−ａ）は、式（Ｉ）中のジオキサン環との結合の形態が【０１０８】
【化５４】
2010038842.tif 000056
【０１０９】
である態様、および【０１１０】
【化５５】
2010038842.tif 000057
【０１１１】
である態様のいずれの位置での結合様式をも包含することを意味する。
【発明の効果】
【０１１２】
本発明によれば、リパーゼ阻害作用に優れた新規化合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】（化合物１）もしくは（化合物２）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図２−１】ＨＰＬＣの保持時間４２.０１分の画分から得られた（化合物１）もしくは（化合物２）のマススペクトルを示す。
【図２−２】ＨＰＬＣの保持時間４３．１６分の画分から得られた（化合物１）もしくは（化合物２）のマススペクトルを示す。
【図３−１】ＨＰＬＣの保持時間４２.０１分の画分から得られた（化合物１）もしくは（化合物２）のＵＶスペクトルを示す。
【図３−２】ＨＰＬＣの保持時間４３．１６分の画分から得られた（化合物１）もしくは（化合物２）のＵＶスペクトルを示す。
【図４】（化合物３）もしくは（化合物４）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図５−１】ＨＰＬＣの保持時間２７．２分の画分から得られた（化合物３）もしくは（化合物４）のマススペクトルを示す。
【図５−２】ＨＰＬＣの保持時間２８．３分の画分から得られた（化合物３）もしくは（化合物４）のマススペクトルを示す。
【図６−１】ＨＰＬＣの保持時間２７．２分の画分から得られた（化合物３）もしくは（化合物４）のＵＶスペクトルを示す。
【図６−２】ＨＰＬＣの保持時間２８．３分の画分から得られた（化合物３）もしくは（化合物４）のＵＶスペクトルを示す。
【図７】（化合物５）もしくは（化合物６）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図８−１】ＨＰＬＣの保持時間３３．７分の画分から得られた（化合物５）もしくは（化合物６）のマススペクトルを示す。
【図８−２】ＨＰＬＣの保持時間３４．４分の画分から得られた（化合物５）もしくは（化合物６）のマススペクトルを示す。
【図９−１】ＨＰＬＣの保持時間３３．７分の画分から得られた（化合物５）もしくは（化合物６）のＵＶスペクトルを示す。
【図９−２】ＨＰＬＣの保持時間３４．４分の画分から得られた（化合物５）もしくは（化合物６）のＵＶスペクトルを示す。
【図１０−１】（化合物７）から（化合物１０）の化合物群および（化合物１１）から（化合物１４）の化合物群を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図１０−２】（化合物１１）から（化合物１４）の化合物群のｍ／ｚ８１７選択的イオン検出モードでのクロマトグラムを示す。
【図１０−３】（化合物７）から（化合物１０）の化合物群のｍ／ｚ１１１７選択的イオン検出モードでのクロマトグラムを示す。
【図１１−１】ＨＰＬＣの保持時間３５．０分の画分から得られた（化合物１１）から（化合物１４）のいずれかの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【図１１−２】ＨＰＬＣの保持時間３５．５分の画分から得られた（化合物１１）から（化合物１４）のいずれかの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【図１１−３】ＨＰＬＣの保持時間３５．９分の画分から得られた（化合物１１）から（化合物１４）のいずれかの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【図１１−４】ＨＰＬＣの保持時間３６.２分の画分から得られた（化合物１１）から（化合物１４）のいずれかの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【図１１−５】ＨＰＬＣの保持時間４０．８分の画分から得られた（化合物７）から（化合物１０）のいずれかの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【図１１−６】ＨＰＬＣの保持時間４１．６分の画分から得られた（化合物７）から（化合物１０）のいずれかの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【図１１−７】ＨＰＬＣの保持時間４５．１分の画分から得られた（化合物７）から（化合物１０）のいずれかの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【図１１−８】ＨＰＬＣの保持時間４５．９分の画分から得られた（化合物７）から（化合物１０）のいずれかの化合物のＵＶスペクトルを示す。
【図１２】（化合物１５）もしくは（化合物１６）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図１３−１】ＨＰＬＣの保持時間３８．４分の画分から得られた（化合物１５）もしくは（化合物１６）のマススペクトルを示す。
【図１３−２】ＨＰＬＣの保持時間３９．２分の画分から得られた（化合物１５）もしくは（化合物１６）のマススペクトルを示す。
【図１３−３】ＨＰＬＣの保持時間３９．８分の画分から得られた（化合物１５）もしくは（化合物１６）のマススペクトルを示す。
【図１３−４】ＨＰＬＣの保持時間４０．４分の画分から得られた（化合物１５）もしくは（化合物１６）のマススペクトルを示す。
【図１４−１】ＨＰＬＣの保持時間３８．４分の画分から得られた（化合物１５）もしくは（化合物１６）のＵＶスペクトルを示す。
【図１４−２】ＨＰＬＣの保持時間３９．２分の画分から得られた（化合物１５）もしくは（化合物１６）のＵＶスペクトルを示す。
【図１４−３】ＨＰＬＣの保持時間３９．８分の画分から得られた（化合物１５）もしくは（化合物１６）のＵＶスペクトルを示す。
【図１４−４】ＨＰＬＣの保持時間４０．４分の画分から得られた（化合物１５）もしくは（化合物１６）のＵＶスペクトルを示す。
【図１５】（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図１６−１】ＨＰＬＣの保持時間１９．０分の画分から得られた（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）のマススペクトルを示す。
【図１６−２】ＨＰＬＣの保持時間２０．０分の画分から得られた（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）のマススペクトルを示す。
【図１６−３】ＨＰＬＣの保持時間３３．３分の画分から得られた（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）のマススペクトルを示す。
【図１６−４】ＨＰＬＣの保持時間３４．４分の画分から得られた（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）のマススペクトルを示す。
【図１７−１】ＨＰＬＣの保持時間１９．０分の画分から得られた（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）のＵＶスペクトルを示す。
【図１７−２】ＨＰＬＣの保持時間２０．０分の画分から得られた（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）のＵＶスペクトルを示す。
【図１７−３】ＨＰＬＣの保持時間３３．３分の画分から得られた（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）のＵＶスペクトルを示す。
【図１７−４】ＨＰＬＣの保持時間３４．４分の画分から得られた（化合物１７）もしくは（化合物１８）および（化合物１９）もしくは（化合物２０）のＵＶスペクトルを示す。
【図１８】（化合物２１）もしくは（化合物２２）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図１９−１】ＨＰＬＣの保持時間３８．２分の画分から得られた（化合物２１）もしくは（化合物２２）のマススペクトルを示す。
【図１９−２】ＨＰＬＣの保持時間３９．１分の画分から得られた（化合物２１）もしくは（化合物２２）のマススペクトルを示す。
【図２０−１】ＨＰＬＣの保持時間３８．２分の画分から得られた（化合物２１）もしくは（化合物２２）のＵＶスペクトルを示す。
【図２０−２】ＨＰＬＣの保持時間３９．１分の画分から得られた（化合物２１）もしくは（化合物２２）のＵＶスペクトルを示す。
【図２１】（化合物２３）もしくは（化合物２４）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図２２−１】ＨＰＬＣの保持時間４３．０分の画分から得られた（化合物２３）もしくは（化合物２４）のマススペクトルを示す。
【図２２−２】ＨＰＬＣの保持時間４３．４分の画分から得られた（化合物２３）もしくは（化合物２４）のマススペクトルを示す。
【図２３−１】ＨＰＬＣの保持時間４３．０分の画分から得られた（化合物２３）もしくは（化合物２４）のＵＶスペクトルを示す。
【図２３−２】ＨＰＬＣの保持時間４３．４分の画分から得られた（化合物２３）もしくは（化合物２４）のＵＶスペクトルを示す。
【図２４】（化合物２５）もしくは（化合物２６）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図２５−１】ＨＰＬＣの保持時間４２．７分の画分から得られた（化合物２５）もしくは（化合物２６）のマススペクトルを示す。
【図２５−２】ＨＰＬＣの保持時間４３．２分の画分から得られた（化合物２５）もしくは（化合物２６）のマススペクトルを示す。
【図２６−１】ＨＰＬＣの保持時間４２．７分の画分から得られた（化合物２５）もしくは（化合物２６）のＵＶスペクトルを示す。
【図２６−２】ＨＰＬＣの保持時間４３．２分の画分から得られた（化合物２５）もしくは（化合物２６）のＵＶスペクトルを示す。
【図２７】（化合物２７）もしくは（化合物２８）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図２８−１】ＨＰＬＣの保持時間４４．５分の画分から得られた（化合物２７）もしくは（化合物２８）のマススペクトルを示す。
【図２８−２】ＨＰＬＣの保持時間４５．０分の画分から得られた（化合物２７）もしくは（化合物２８）のマススペクトルを示す。
【図２９−１】ＨＰＬＣの保持時間４４．５分の画分から得られた（化合物２７）もしくは（化合物２８）のＵＶスペクトルを示す。
【図２９−２】ＨＰＬＣの保持時間４５．０分の画分から得られた（化合物２７）もしくは（化合物２８）のＵＶスペクトルを示す。
【図３０】（化合物２９）もしくは（化合物３０）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図３１−１】ＨＰＬＣの保持時間５２．４分の画分から得られた（化合物２９）もしくは（化合物３０）のマススペクトルを示す。
【図３１−２】ＨＰＬＣの保持時間５４．４分の画分から得られた（化合物２９）もしくは（化合物３０）のマススペクトルを示す。
【図３２−１】ＨＰＬＣの保持時間５２．４分の画分から得られた（化合物２９）もしくは（化合物３０）のＵＶスペクトルを示す。
【図３２−２】ＨＰＬＣの保持時間５４．４分の画分から得られた（化合物２９）もしくは（化合物３０）のＵＶスペクトルを示す。
【図３３】（化合物３１）もしくは（化合物３２）を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図３４−１】ＨＰＬＣの保持時間３０．７分の画分から得られた（化合物３１）もしくは（化合物３２）のマススペクトルを示す。
【図３４−２】ＨＰＬＣの保持時間３２．１分の画分から得られた（化合物３１）もしくは（化合物３２）のマススペクトルを示す。
【図３５−１】ＨＰＬＣの保持時間３０．７分の画分から得られた（化合物３１）もしくは（化合物３２）のＵＶスペクトルを示す。
【図３５−２】ＨＰＬＣの保持時間３２．１分の画分から得られた（化合物３１）もしくは（化合物３２）のＵＶスペクトルを示す。
【図３６】ルテオリンとカフェ酸の反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図３７】アピゲニンとカフェ酸の反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図３８−１】（化合物３３）から（化合物３６）よりなる化合物群および（化合物３７）から（化合物４０）よりなる化合物群を含む反応後試料溶液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図３８−２】（化合物３７）から（化合物４０）よりなる化合物群のｍ／ｚ８１７選択的イオン検出モードでのクロマトグラムを示す。
【図３８−３】（化合物３３）から（化合物３６）よりなる化合物群のｍ／ｚ１１１７選択的イオン検出モードでのクロマトグラムを示す。
【図３９−１】ＨＰＬＣの保持時間４４．６分の画分から得られた（化合物３７）から（化合物４０）よりなる化合物群のＵＶスペクトルを示す。
【図３９−２】ＨＰＬＣの保持時間５３．３分の画分から得られた（化合物３３）から（化合物３６）よりなる化合物群のＵＶスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
「アルコキシ基」としては、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【０１１５】
「グルコース、ラムノース、フルクトース及びガラクトースからなる群より選択される１又は２個の糖からなる、糖残基」とは、
グルコース、ラムノース、フルクトース又はガラクトースからなる単糖残基；
グルコース、ラムノース、フルクトース及びガラクトースからなる群より選択される２個の糖がグリコシド結合で結合した、オリゴ糖からなる糖残基；等をいう。
ここで、該「糖残基」とは、フラボノール骨格の水酸基とグリコシド結合で結合している態様をいう。
該「グルコース、ラムノース、フルクトース及びガラクトースからなる群より選択される２個の糖がグリコシド結合で結合した、オリゴ糖からなる糖残基」の「オリゴ糖」としては、例えば、マルトース、トレハロース、イソトレハロース、コージビオース、ソホロース、ニゲロース、ラミナリビオース、セロビオース、イソマルトース、ゲンチオビオース、ラクトース、ルチノース、２−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−Ｄ−グルコピラノース等が挙げられる。
該「グルコース、ラムノース、フルクトース及びガラクトースからなる群より選択される１〜２個の糖からなる、糖残基」として、具体的には、グルコピラノシルオキシ基、ラムノピラノシルオキシ基、ガラクトピラノシルオキシ基、４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、２−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基等が挙げられる。
【０１１６】
「フラボノール化合物」とは、３位に水酸基を有するフラボン骨格を有する化合物をいい、例えば、式（ＩＩＩ）
【０１１７】
【化５６】
2010038842.tif 000058
【０１１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。）で表される化合物が挙げられ、具体的にはケルセチン、イソラムネチン、ケンフェロール、タマリキセチン、ケンフェライド、ケンフェロール−７−ネオスペリジン等が挙げられる。
【０１１９】
「クロロゲン酸」とは、キナ酸に１個のカフェ酸（上記式ＩＶ−a）がエステル結合したエステル化合物をいい、例えば、上記式（ＩＶ−ｃ）で示される化合物等が挙げられる。クロロゲン酸として好ましくは、式：
【０１２０】
【化５７】
2010038842.tif 000059
【０１２１】
で示される化合物等が挙げられる。
【０１２２】
「ジカフェオイルキナ酸」とは、キナ酸に２個のカフェ酸（上記式ＩＶ−a）がエステル結合したジエステル化合物をいい、例えば、上記式（ＩＶ−d）で示される化合物等が挙げられる。ジカフェオイルキナ酸として好ましくは、式：
【０１２３】
【化５８】
2010038842.tif 000060
【０１２４】
で示される化合物、式：
【０１２５】
【化５９】
2010038842.tif 000061
【０１２６】
で示される化合物等が挙げられる。
【０１２７】
本発明の態様の化合物としては、具体的に、下記合成実施例に記載の（化合物１）から（化合物４０）の化合物が挙げられる。リパーゼ阻害活性の点から、合成実施例１に記載の（化合物１）及び（化合物２）、合成実施例２に記載の（化合物３）及び（化合物４）、合成実施例３に記載の（化合物５）及び（化合物６）、合成実施例５に記載の（化合物１５）及び（化合物１６）、並びに合成実施例１３に記載の（化合物３３）、（化合物３４）、（化合物３５）、（化合物３６）、（化合物３７）、（化合物３８）、（化合物３９）及び（化合物４０）が好ましい。活性の点でより好ましくは、合成実施例１に記載の（化合物１）及び（化合物２）、並びに合成実施例３に記載の（化合物５）及び（化合物６）、合成実施例５に記載の（化合物１５）及び（化合物１６）、並びに合成実施例１３に記載の（化合物３３）、（化合物３４）、（化合物３５）及び（化合物３６）である。
【０１２８】
本発明の更なる態様として、少なくとも１種以上のフラボノール化合物に対して、カフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、ジカフェオイルキナ酸、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、およびガロカテキンガレートからなる群から選ばれた少なくとも１種以上の成分をポリフェノールオキシダーゼの存在下で作用させて得られる生成物が挙げられる。該生成物には、未反応物及び副生成物が混在してもよい。
本発明に係る生成物として具体的には、ケルセチン、イソラムネチン、ケンフェロール、タマリキセチン、ケンフェライド及びケンフェロール-７-ネオヘスペリジンから選ばれた少なくとも１種以上に対し、カフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、カテキンもしくはジカフェオイルキナ酸の少なくとも１種以上をポリフェノールオキシダーゼと共に作用させた生成物が挙げられる。リパーゼ阻害活性の点から、ケルセチンに対し、カフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、カテキンおよびジカフェオイルキナ酸から選ばれた少なくとも１種以上をポリフェノールオキシダーゼと共に反応させた生成物が好ましい。活性の点でより好ましくは、ケルセチンに対し、カフェ酸、クロロゲン酸、カテキンおよびジカフェオイルキナ酸から選ばれた少なくとも１種以上をポリフェノールオキシダーゼと共に反応させた生成物が好ましい。
【０１２９】
上記の化合物の出発物質であるフラボノール化合物、ならびにカフェ酸、没食子酸、クロロゲン酸、ジカフェオイルキナ酸、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレートおよびガロカテキンガレートは市販されているものを使用可能である。
あるいは、フラボノール化合物は、タマネギ、緑茶、タマネギ、リンゴ、ソバ、ダッタンソバ、ブロッコリー、ホウレン草、ケール、パセリ、松の葉、赤ワイン、ブドウ、イチョウ葉、イラクサなどの天然材料から抽出して得ることも出来る。
また、没食子酸は、ゴボウ、レンコン、ゲンノショウコ、ラズベリー、栗皮、ガラナ、グアバ、月桂樹、ザクロ、サンザシ、ツバキ、フキタンポポなどの天然材料から抽出して得ることも出来る。
また、カフェ酸、クロロゲン酸およびジカフェオイルキナ酸は、コーヒー豆、ヨモギ、カンショ茎葉、シュンギク、コゴミ、ウド、フキ、シドケ、エゾウコギ、チョウセンアザミ、エキナセアなどの天然材料から抽出して得ることも出来る。
また、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレートおよびガロカテキンガレートは、緑茶、烏龍茶、ココア、松樹皮、ブドウ種子などの天然材料から抽出して得ることも出来る。
【０１３０】
本発明で使用するポリフェノールオキシダーゼとしては、例えばラッカーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、パーオキシダーゼ、アスコルビン酸オキシダーゼ、セルロプラスミン等を挙げることができる。その中で、収率の点でラッカーゼが好ましい。ラッカーゼは、植物、動物、微生物に広く存在することが知られており、植物由来、微生物由来のラッカーゼが好ましい。微生物由来のラッカーゼとしては、例えば細菌、真菌（糸状菌及び酵母を含む）に由来するものが挙げられる。具体的には、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属；ニューロスポラ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ）属；ピリキュラリア・オリザエ（Ｐ．ｐｒｙｚａｅ）などのピリキュラリア（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ）属；トラメテス・ビローサ（Ｔ．ｖｉｌｌｏｓａ）、トラメテス・バーシカラー（Ｔ．ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）等のホウロクタケ（Ｔｒａｍｅｔｅｓ）属；リゾクトニア・ソラニ（Ｒ．ｓｏｌａｎｉ）等のリゾクトニア（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ）属；コプリヌス・シネレウス（Ｃ．ｃｉｎｅｒｅｕｓ）等のコプリヌス（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ）属；コリオルス・ヒルスツス（Ｃ．ｈｉｒｓｕｔｕｓ）、コリオルス・バーシカラー（Ｃ．ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）等のコリオルス（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ）属に由来するものが例示できる。また、市販されているラッカーゼとして、「ラッカーゼダイワＹ１２０」（天野エンザイム（株））等が例示される。また果実、野菜、キノコ、微生物などから調製したポリフェノールオキシダーゼを使用することもできる。これらのラッカーゼは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【０１３１】
酸化重合反応は、式（ＩＩＩ）
【０１３２】
【化６０】
2010038842.tif 000062
【０１３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記［１］と同義である。）
で示される少なくとも１種以上のフラボノール化合物と、
以下の構造式、
【０１３４】
【化６１】
2010038842.tif 000063
【０１３５】
で示される化合物（即ち、カフェ酸）、
【０１３６】
【化６２】
2010038842.tif 000064
【０１３７】
で示される化合物（即ち、没食子酸）、
【０１３８】
【化６３】
2010038842.tif 000065
【０１３９】
（式（ＩＶ−ｃ）中、
Ｒｃは、下記式
【０１４０】
【化６４】
2010038842.tif 000066
【０１４１】
で示される基である。）、
で示される化合物（即ち、クロロゲン酸）、
【０１４２】
【化６５】
2010038842.tif 000067
【０１４３】
[式（ＩＶ−ｄ）中、
Ｒｄは、下記式
【０１４４】
【化６６】
2010038842.tif 000068
【０１４５】
(各式中、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つの基は、式：
【０１４６】
【化６７】
2010038842.tif 000069
【０１４７】
で示される基であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの残りの２つの基は、水酸基である。）
で示される基である。]
で示される化合物（即ち、ジカフェオイルキナ酸）、
【０１４８】
【化６８】
2010038842.tif 000070
【０１４９】
で示される化合物（即ち、カテキン）、
【０１５０】
【化６９】
2010038842.tif 000071
【０１５１】
で示される化合物（即ち、ガロカテキン）、
【０１５２】
【化７０】
2010038842.tif 000072
【０１５３】
で示される化合物（即ち、カテキンガレート）、および
【０１５４】
【化７１】
2010038842.tif 000073
【０１５５】
で示される化合物（即ち、ガロカテキンガレート）
から成る群より選択される化合物の少なくとも１種以上の成分を組み合わせて、ポリフェノールオキシダーゼの存在下、ｐＨ３〜７、好ましくはｐＨ４〜６の水溶液中で、２０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃にて、１分〜６０分間、好ましくは１分〜３０分間行う。ポリフェノールオキシダーゼであるラッカーゼダイワＹ１２０の使用量は、出発物質１００ｍｇに対して、１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５０ｍｇである。当該酸化重合反応は、反応液に対して、等量〜２倍量、好ましくは等量の有機溶媒、好ましくはエタノールを加えて酵素を失活させることにより終了させることができる。
【０１５６】
その後、必要に応じて、重合反応によって得られた生成物の精製もしくは反応位置の異なる異性体の分離を行う場合は、炭素数１〜３０個の炭素鎖を結合してなる逆相系樹脂、シリカゲルを担体とする順相系樹脂、ポリスチレン系合成吸着剤（ダイヤイオンＨＰ−２０、ＨＰ−２１、セパビーズＳＰ８２５、ＳＰ８５０、ＳＰ７０、ＳＰ７００）、ポリスチレン系合成吸着剤（セパビーズＳＰ２０７）、メタクリル系合成吸着剤（ダイヤイオンＨＰ１ＭＧ、ＨＰ２ＭＧ）によるクロマトグラフィーを用いることにより分離を行うことができる。以上のクロマトグラフィーに用いる溶出溶媒としては、水の他、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、１，３−ブタンジオール、プロパンジオール、ジプロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ヘキサンなどの有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝化生理食塩水等を用いてもよい。また、トリフルオロ酢酸などを添加してｐＨを調整してもよい。
【０１５７】
あるいは、酸化重合して得られた生成物は、式（ＩＩＩ）
【０１５８】
【化７２】
2010038842.tif 000074
【０１５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記［１］と同義である。）
で示される少なくとも１種以上のフラボノール化合物を含む天然材料に対し、
以下の構造式、
【０１６０】
【化７３】
2010038842.tif 000075
【０１６１】
で示される化合物（即ち、カフェ酸）、
【０１６２】
【化７４】
2010038842.tif 000076
【０１６３】
で示される化合物（即ち、没食子酸）、
【０１６４】
【化７５】
2010038842.tif 000077
【０１６５】
（式（ＩＶ−ｃ）中、
Ｒｃは、下記式
【０１６６】
【化７６】
2010038842.tif 000078
【０１６７】
で示される基である。）、
で示される化合物（即ち、クロロゲン酸）、
【０１６８】
【化７７】
2010038842.tif 000079
【０１６９】
[式（ＩＶ−ｄ）中、
Ｒｄは、下記式
【０１７０】
【化７８】
2010038842.tif 000080
【０１７１】
(各式中、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つの基は、式：
【０１７２】
【化７９】
2010038842.tif 000081
【０１７３】
で示される基であり；そして、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの残りの２つの基は、水酸基である。）
で示される基である。]
で示される化合物（即ち、ジカフェオイルキナ酸）、
【０１７４】
【化８０】
2010038842.tif 000082
【０１７５】
で示される化合物（即ち、カテキン）、
【０１７６】
【化８１】
2010038842.tif 000083
【０１７７】
で示される化合物（即ち、ガロカテキン）、
【０１７８】
【化８２】
2010038842.tif 000084
【０１７９】
で示される化合物（即ち、カテキンガレート）、および
【０１８０】
【化８３】
2010038842.tif 000085
【０１８１】
で示される化合物（即ち、ガロカテキンガレート）
から成る群より選択される化合物の少なくとも１種以上の成分を含む天然材料を組み合わせて同様にポリフェノールオキシダーゼで処理することによって生成することも可能である。該反応は、上記酸化重合反応と同様の条件で行うことができる。
【０１８２】
上記天然材料としては、植物（例、タマネギ、緑茶、タマネギ、リンゴ、ソバ、ダッタンソバ、ブロッコリー、ホウレン草、ケール、パセリ、松の葉、赤ワイン、ブドウ、イチョウ葉、イラクサなど）等を用いることができる。該天然材料は、破砕もしくは磨砕したものに加水した水溶液を用いる他、天然材料を以下の方法にて抽出した抽出物を同様に加水して水溶液にしたものを用いてもよい。天然材料によって、その抽出方法は若干異なることもあるが、一般的には、以下の手法によって調製される。すなわち、該天然材料は生のまま抽出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切、乾燥、粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、室温又は加熱下で行うことができ、１℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切であり、通常１℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃である。抽出時間は抽出対象となる天然材料、抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜１４日間程度とするのが適切である。
【０１８３】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、１，３−ブタンジオール、プロパンジオール、ジプロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ヘキサンなどの有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝化生理食塩水等を用いてもよい。
【０１８４】
上記の抽出溶媒の中では、本発明においては水又は有機溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を好ましく使用できる。有機溶媒としては低級アルコール、１，３−ブタンジオール、グリセリン、エーテル類、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル及びヘキサンが好ましく使用でき、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、低級アルコールとしてはメタノール及びエタノールが特に好ましく、エーテル類としては、ジエチルエーテルが特に好ましい。
【０１８５】
本発明に係る化合物もしくは生成物は、優れたリパーゼ阻害作用を有し、毒性が小さいので、リパーゼに関連する状態の予防および改善に使用され得る。
【０１８６】
「リパーゼを阻害する」とは、脂肪の主成分であるトリアシルグリセロールのエステル結合を加水分解する、リパーゼの酵素としての機能を特異的に阻害して、その活性を消失若しくは減弱することを意味する。例えば、後述する生理活性試験実施例の条件に基づいて、リパーゼの機能を特異的に阻害することを意味する。
【０１８７】
本発明に係る化合物もしくは生成物は、優れたリパーゼ阻害作用を有するので、本発明に係る化合物もしくは生成物を、対象（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル）に摂取させることにより、該対象においてリパーゼを阻害し、リパーゼに関連する状態を予防および改善することができる。
【０１８８】
本発明に係る化合物もしくは生成物より選択した１種又は２種以上の摂取量は、摂取対象の状態、年齢、抽出物の調製方法、摂取形態、摂取経路等によって異なるが、ヒト成人で０．０１ｇ〜２０ｇ／日程度であり、好ましくは０．０５ｇ〜１０ｇ／日程度、より好ましくは０．１ｇ〜３ｇ／日程度である。これを１回に摂取させることもできるが、必要に応じて２〜５回に分割して摂取させることもできる。
【０１８９】
本発明によって得られた化合物もしくは生成物を、そのままでも用いることができるが、濃縮、乾固したものを水や有機溶媒に再度溶解したり、或いはリパーゼ阻害作用を損なわない範囲で脱色、脱臭、脱塩等の精製処理を行ったり、イオン交換樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーによる分画処理を行った後に用いてもよい。また保存のため、精製処理の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることもできる。本発明においては、上記植物の上記溶媒による抽出物又は前記処理物をそのまま、或いは水、低級アルコール等の水性担体、乳剤、ゲル、クリーム等の基剤に含有させたり、粉末化或いは顆粒化して組成物とする。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させることもできる。
【０１９０】
さらに、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその誘導体、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等のデンプン及びその誘導体、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の天然高分子化合物、ブドウ糖、マルトース、ソルビトール、マルチトール、マンニトール等の糖及びその誘導体、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム等の無機塩類などの賦形剤、グアーガム、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、高分子ポリビニルピロリドン、乳糖などの結合剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００などの滑沢剤、アジピン酸、ステアリン酸カルシウム、白糖などの崩壊剤、ショ糖脂肪酸エステル、大豆レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルなどの界面活性剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチンなどの増粘剤、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、カラメル、カルナウバロウ、セラック、白糖、プルラン等のコーティング剤、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、没食子酸プロピル等の抗酸化剤、アスパルテーム、カンゾウエキス、サッカリン等の嬌味剤、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、カルミン、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、銅クロロフィリンナトリウムなどの着色剤といった添加剤を含有させることができる。
【０１９１】
本発明に係る化合物もしくは生成物は、経口摂取の際の安全性に優れるため、経口摂取という簡便な方法で、又は外用などの方法で適用され得る。本発明においては、化合物もしくは生成物から選ばれる１種又は２種以上をそのまま摂取してもよく、また各種添加剤等とともに摂取してもよい。さらに、各種担体又は基剤や添加剤等を使用して製剤化し、糖衣錠やフィルムコーティング剤を含む錠剤、丸剤、カプセル剤、アンプル剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ドロップス剤、トローチ剤、チュアブル剤、散剤、顆粒剤等の形状で摂取することもできる。
【０１９２】
本発明に係る化合物または生成物は、優れたリパーゼ阻害活性を有するので、飲食品として摂取した場合にも効果が期待できる。
【０１９３】
本発明の「飲食品」は、飲食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにダイエット用飲食品も包含される。
該「ダイエット用飲食品」としては、例えば、ダイエタリーサプリメント等が挙げられる。
【０１９４】
上記「飲食品」としては、例えば、茶飲料、清涼飲料、健康食品等が挙げられる。
該「茶飲料」としては、液体茶（例、液体緑茶、液体烏龍茶、液体紅茶、液体混合茶）、茶葉（例、緑茶葉、烏龍茶葉、紅茶葉、緑茶葉、混合茶葉）、茶飲料を乾燥させて得た粉末茶（例、粉末緑茶、粉末烏龍茶、粉末紅茶、粉末混合茶）等が挙げられる。
該「清涼飲料」としては、上記茶飲料以外の清涼飲料であれば特に限定されないが、例えば、ジュース、コーヒー、ココア等が挙げられる。
該「健康食品」としては、自体公知の健康食品が挙げられ特に限定されないが、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、懸濁剤、チュアブル剤、シロップ剤等の形態に調製してもよく、また、菓子、ゼリー、アイスクリーム等の冷菓、ヨーグルトおよび牛乳等の乳製品、並びに、プリン、ムース、ババロアおよびドレッシング等の各種乳化飲食品に添加してもよい。
【０１９５】
本発明の飲食品組成物の形態は特に限定はなく、経口摂取できる形態であればいずれの形態であってもよい。例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体（飲料、ゼリー飲料など）、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
【０１９６】
飲食品組成物における、本発明に係る化合物または生成物より選択した１種又は２種以上の含量は、植物の抽出条件や添加形態、剤形、摂取形態などにより異なるが、通常０．０５重量％〜１００重量％、好ましくは０．５重量％〜９０重量％である。特に、抽出物としても、通常０．０５重量％〜１００重量％、好ましくは０．５重量％〜９０重量％である。
【０１９７】
本発明の飲食品組成物は、必要に応じて、他の食品添加剤を使用することができる。このような食品添加剤としては、味を調整改良する果汁、デキストリン、環状オリゴ糖、糖類（果糖、ブドウ糖等の単糖類及び多糖類）、酸味料、香料、抹茶粉末など、またテクスチャーを改善する乳化剤、コラーゲン、全粉乳、増粘多糖類や寒天など、更にはビタミン類、卵殻カルシウム、パントテン酸カルシウム、その他ミネラル類、ローヤルゼリー、プロポリス、蜂蜜、食物繊維、アガリクス、キチン、キトサン、フラボノイド類、カロテノイド類、ルテイン、漢方生薬、コンドロイチン、各種アミノ酸等の通常健康食品等の成分として使用されているものを挙げることができる。
【０１９８】
また、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなどの動物用の飼料に添加することもできる。
さらに、本発明に係る化合物または生成物を、外用剤に添加し、皮膚外用剤、香粧品等として提供することもできる。
【０１９９】
本発明に係る化合物または生成物は、脂肪の加水分解及び吸収を有効に阻害し、糖質の分解を有効に阻害し、更に抗酸化作用を有している。従って、本発明に係る化合物または生成物は、リパーゼに関連する疾患、例えば、脂肪吸収抑制剤、食後高脂血症、脂質代謝異常症の予防又は改善剤、抗肥満剤、インスリン抵抗性改善剤、血中インスリン濃度改善剤又は低下剤等の各種医薬組成物の活性成分として使用することができる。また、本発明に係る医薬組成物は、アクネ菌などのヒトの皮膚常在菌が産生するリパーゼを阻害し、過酸化脂質の生成を抑制することによって、ざ瘡などの細菌性リパーゼおよび脂質の過酸化に起因する皮膚疾患や体臭の予防、改善に使用することができる。
【０２００】
本発明に係る医薬組成物使用する場合、本発明によって得られた化合物もしくは生成物より選択した１種又は２種以上の投与量は、投与対象（患者など）の状態、病態、年齢、抽出物の調製方法、剤形、投与形態、投与経路等によって異なるが、ヒト成人で０．０１ｇ〜２０ｇ／日程度であり、好ましくは０．０５ｇ〜１０ｇ／日程度、より好ましくは０．１ｇ〜３ｇ／日程度である。これを１回に投与することもできるが、必要に応じて２〜５回に分割して投与することもできる。
【０２０１】
また、化合物[Ｉ]は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、またはエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在してもよい。該化合物は、幾何異性体としても存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びそれらの混合物、並びに幾何異性体の全ては、本発明の範囲内にあることが意図される。
【実施例】
【０２０２】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。以下に、合成実施例、合成参考例、生理活性試験実施例を記す。【０２０３】
合成実施例１（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２０４】
【化８４】
2010038842.tif 000086
【０２０５】
【化８５】
2010038842.tif 000087
【０２０６】
ケルセチン・２水和物（７２０ｍｇ）とカフェ酸（２７０ｍｇ）を精製水１Ｌに溶解し、５０℃、３０分間水浴中で加温した後、精製水で５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム(株)）を１００ｍＬ添加して１分間攪拌し、エタノール１Ｌを添加して酵素反応を止めた。この反応液を減圧下で濃縮乾固した試料を精製水に溶解し、セップパックＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ）に負荷して精製水で洗浄後、３０％エタノール水溶液１００ｍＬで溶出した。３０％エタノール溶出画分を減圧下で濃縮乾固後、その画分を２ｍＬの５０％エタノール水溶液に溶解して５００μＬを４回に分けてインジェクションしてＨＰＬＣにより精製した。保持時間４２.０１分、４３.１６分の画分から、分子量４８０の２つの成分（１２ｍｇと７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣの構成機器および測定条件は以下に示す。なお、ＨＰＬＣでの分子量４８０の成分の検出はＬＣ／ＭＳにて行い、フォトダイオードアレイ検出器によって同時にＵＶスペクトルも測定した（図１〜３参照）。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＨＰＬＣ構成機器）
ポンプ：日立 Lachrom Elite L-2130（日立製作所製）
検出器：日立 Lachrom Elite L-2455（日立製作所製）
オートインジェクター：日立 Lachrom Elite L-2200（日立製作所製）
フラクションコレクター：ADVANTEC SF-3120（ADVANTEC製）
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-5μm、20x250mm（資生堂製）
溶媒：0.05％トリフルオロ酢酸-35％アセトニトリル水溶液
流速：6 mL/min
検出波長：280nm
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液 0.05％トリフルオロ酢酸-10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液 0.05％トリフルオロ酢酸-80％アセトニトリル水溶液
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：表１に示す。
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：表２に示す。
ＮＭＲ測定機器は、Bruker Avance 400(400MHz)（Bruker BioSpin KK）を使用した。なお、プロトンの結している炭素の帰属は２次元ＮＭＲ（ＨＳＱＣ）を測定して帰属を行い、全体の推定構造は２次元ＮＭＲ（ＨＭＢＣ）によって帰属を行った。各成分のＮＭＲ解析の結果、各成分の構造的違いは平面構造として（化合物１）もしくは（化合物２）と推定されたが、ＮＭＲ解析では（化合物１）と（化合物２）の区別は出来ない。【０２０７】
合成実施例２（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２０８】
【化８６】
2010038842.tif 000088
【０２０９】
【化８７】
2010038842.tif 000089
【０２１０】
ケルセチン・２水和物（７２０ｍｇ）と没食子酸（３００ｍｇ）を精製水１Ｌに溶解し、５０℃、３０分間水浴中で加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム(株)）を１００ｍＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール１Ｌを添加して酵素反応を止めた。この反応液を減圧下で濃縮乾固した試料を精製水に溶解し、セップパックＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ）に負荷し、精製水で洗浄後、３０％エタノール水溶液１００ｍＬで溶出し、３０％エタノール溶出画分を減圧下で濃縮乾固後、その画分を２ｍＬの５０％エタノール水溶液に溶解して５００μＬを４回に分けてインジェクションしてＨＰＬＣにより精製した。保持時間２７.２分、２８.３分の画分から、分子量４７０の１つの成分（７５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣの構成機器および測定条件は以下に示す。なお、ＨＰＬＣでの分子量４８０の成分の検出はＬＣ／ＭＳにて行い、フォトダイオードアレイ検出器によって同時にＵＶスペクトルも測定した（図４〜６参照）。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＨＰＬＣ構成機器）
ポンプ：日立 Lachrom Elite L-2130（日立製作所製）
検出器：日立 Lachrom Elite L-2455（日立製作所製）
オートインジェクター：日立 Lachrom Elite L-2200（日立製作所製）
フラクションコレクター：ADVANTEC SF-3120（ADVANTEC製）
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-5μm、20x250mm（資生堂製）
溶媒：0.05％トリフルオロ酢酸-25％アセトニトリル水溶液
流速：6 mL/min
検出波長：280nm
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液 0.05％トリフルオロ酢酸-10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液 0.05％トリフルオロ酢酸-80％アセトニトリル水溶液
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：表１に示す。
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：表２に示す。
ＮＭＲ測定機器は、Bruker Avance 400(400MHz)（Bruker BioSpin KK）を使用した。なお、プロトンの結合している炭素の帰属は２次元ＮＭＲ（ＨＳＱＣ）を測定して帰属を行い、全体の推定構造は２次元ＮＭＲ（ＨＭＢＣ）によって帰属を行った。各成分のＮＭＲ解析の結果、平面構造として（化合物３）もしくは（化合物４）のいずれかと推定されたが、ＮＭＲ解析では（化合物３）と（化合物４）の区別は出来ない。【０２１１】
合成実施例３（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２１２】
【化８８】
2010038842.tif 000090
【０２１３】
【化８９】
2010038842.tif 000091
【０２１４】
ケルセチン・２水和物（５００ｍｇ）とクロロゲン酸（２５０ｍｇ）を精製水１０００ｍＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム(株)）を１００ｍμＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール１０００ｍＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液を減圧下で濃縮乾固した試料を精製水に溶解し、セップパックＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ）に負荷し、精製水で洗浄後、３０％エタノール水溶液１００ｍＬで溶出し、４０％エタノール溶出画分を減圧下で濃縮乾固後、その画分を２ｍＬの５０％エタノール水溶液に溶解して５００μＬを４回に分けてインジェクションしてＨＰＬＣにより精製した。保持時間３３.７分、３４.４分の画分から、分子量６５４の２つの成分（１０ｍｇと３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣの構成機器および測定条件は以下に示す。なお、ＨＰＬＣでの分子量６５４の成分の検出はＬＣ／ＭＳにて行い、フォトダイオードアレイ検出器によって同時にＵＶスペクトルも測定した（図７〜９参照）。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＨＰＬＣ構成機器）
ポンプ：PU-2087 PLUS（日本分光社製）
検出器：日立 Lachrom Elite L-2455（日立製作所製）
オートインジェクター：AS-2057 PLUS（日本分光社製）
フラクションコレクター：ADVANTEC SF-3120（ADVANTEC製）
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-5μm、50x250mm（資生堂製）
溶媒：0.05％トリフルオロ酢酸25％アセトニトリル水溶液
流速：30 mL/min
検出波長：280nm
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：表１に示す。
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：表２に示す。
ＮＭＲ測定機器は、Bruker Avance 400(400MHz)（Bruker BioSpin KK）を使用した。なお、プロトンの結合している炭素の帰属は２次元ＮＭＲ（ＨＳＱＣ）を測定して帰属を行い、全体の推定構造は２次元ＮＭＲ（ＨＭＢＣ）によって帰属を行った。各成分のＮＭＲ解析の結果、平面構造として（化合物５）もしくは（化合物６）のいずれかと推定されたが、ＮＭＲ解析では（化合物５）と（化合物６）の区別はできない。【０２１５】
合成実施例４（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２１６】
【化９０】
2010038842.tif 000092
【０２１７】
【化９１】
2010038842.tif 000093
【０２１８】
【化９２】
2010038842.tif 000094
【０２１９】
【化９３】
2010038842.tif 000095
【０２２０】
【化９４】
2010038842.tif 000096
【０２２１】
【化９５】
2010038842.tif 000097
【０２２２】
【化９６】
2010038842.tif 000098
【０２２３】
【化９７】
2010038842.tif 000099
【０２２４】
ケルセチン・２水和物（１００μｇ）と１，３−ジカフェオイルキナ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム(株)）を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μＬをＬＣ／ＭＳで選択的イオン解析モードで分析を行い、保持時間３５.０分、３５.５分、３５.９分、３６.２分の画分から、分子量８１６の４つの成分も確認出来たことと、同時に測定したフォトダイオードアレイ検出器（検出波長：300nm）による各成分のＵＶスペクトルの分析の結果、ケルセチンのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物１１）から（化合物１４）の構造が生成していることが確認された（図１０、図１１参照）。
また、保持時間４０．８分、４１．６分、４５．１分、４５．９分の画分から、ＬＣ／ＭＳで選択的イオン解析モードでの分析の結果、分子量１１１６の成分を確認出来たことと、各成分のＵＶスペクトルの分析の結果、ケルセチンのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物７）から（化合物１０）の構造が生成していることが確認された（図１０参照）。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件は以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
ｍ/ｚ８１７、ｍ/ｚ１１１７選択的検出モード
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液 0.05％トリフルオロ酢酸-10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液 0.05％トリフルオロ酢酸-80％アセトニトリル水溶液【０２２５】
合成実施例５（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２２６】
【化９８】
2010038842.tif 000100
【０２２７】
【化９９】
2010038842.tif 000101
【０２２８】
ケルセチン・２水和物（720mg）とカテキン１水和物（200ｍｇ）を精製水１０００ｍＬに溶解し、５０℃、３０分間水浴中で加温した後、5mg/mLに調製したラッカーゼダイワY120（天野エンザイム（株））を100mL添加して１分間攪拌し、更にエタノール１０００ｍＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液を減圧下で濃縮乾固した試料を精製水に溶解し、セップパックＣ１８（Waters）に負荷し、精製水で洗浄後、30％エタノール水溶液100mLで溶出し、30%エタノール溶出画分を減圧下で濃縮乾固後、以下の分取HPLCにより精製した。保持時間３８.４分、３９.２分、３９．８分、４０.４分の画分から、分子量590の４つの成分を得た。なお、ＨＰＬＣでの分子量５９０の成分の検出はＬＣ／ＭＳにて行い、フォトダイオードアレイ検出器によって同時にＵＶスペクトルも測定した（図１２〜１４参照）。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＨＰＬＣ構成機器）
ポンプ：日立Lachrom Elite L-2130（日立製作所製）
検出器：日立 Lachrom Elite L-2455（日立製作所製）
オートインジェクター：日立 Lachrom Elite L-2200（日立製作所製）
フラクションコレクター：ADVANTEC SF-3120（ADVANTEC製）
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-5μm、20x250mm（資生堂製）
溶媒：0.05％トリフルオロ酢酸25％アセトニトリル水溶液
流速：6 mL/min
検出波長：280nm
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液
１Ｈ−ＮＭＲ（400MHz, MeOH-d4）:表１に示す。
13Ｃ−ＮＭＲ（400MHz, MeOH-d4）：表２に示す。
ＮＭＲ測定機器は、Bruker Avance 400(400MHz)（Bruker BioSpin KK）を使用した。なお、プロトンの結合している炭素の帰属は２次元NMR（HSQC）を測定して帰属を行い、全体の推定構造は２次元ＮＭＲ（HMBC）によって帰属を行った。各成分のNMR解析の結果、平面構造として（化合物１５）もしくは（化合物１６）のいずれかと推定されたが、NMR解析では（化合物１５）と（化合物１６）の区別はできない。【０２２９】
合成実施例６（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２３０】
【化１００】
2010038842.tif 000102
【０２３１】
【化１０１】
2010038842.tif 000103
【０２３２】
【化１０２】
2010038842.tif 000104
【０２３３】
【化１０３】
2010038842.tif 000105
【０２３４】
ケルセチン・２水和物（100μg）と（−）−エピガロカテキンガレート（100μｇ）を精製水200μLに溶解し、５０℃、1分間でインキュベーターで加温した後、5mg/mLに調製したラッカーゼダイワY120（天野エンザイム（株））を10μL添加して１分間攪拌し、更にエタノール200μLを添加して酵素反応を止めた。この反応液をLC/MSで分析を行い、保持時間１９．０分、２０．０分、３３．３分、３４.４分の画分から、分子量758の４つの成分を確認出来た。同時にフォトダイオードアレイ検出器によってＵＶスペクトルも測定した（図１５〜１７参照）。各成分のUVスペクトルの分析の結果、ケルセチンのＣ環に由来する370nm近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環とガロイル基に由来する280nm近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物１７）から（化合物２０）の構造が生成していることが確認された。また、保持時間33.3分と34.4分のピークに関しては、マススペクトルでガロイル基が脱離したフラグメントイオンm/z 589.3が検出されていたことから、保持時間33.3分と34.4分のピークは、それぞれ（化合物１７）もしくは（化合物１８）であることが推定された。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液【０２３５】
合成実施例６（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２３６】
【化１０４】
2010038842.tif 000106
【０２３７】
【化１０５】
2010038842.tif 000107
【０２３８】
ケルセチン・２水和物（100μg）とカテキンガレート１水和物（100μｇ）を精製水200μLに溶解し、５０℃、1分間でインキュベーターで加温した後、5mg/mLに調製したラッカーゼダイワY120（天野エンザイム（株））を10μL添加して１分間攪拌し、更にエタノール200μLを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μLをLC/MSで分析を行い、保持時間３８.２分、３９.1分の画分から、分子量742の４つの成分を確認出来た。同時にフォトダイオードアレイ検出器によってＵＶスペクトルも測定した（図１８〜２０参照）。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。各成分のUVスペクトルの分析の結果、ケルセチンのＣ環に由来する370nm近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環とガロイル基に由来する280nm近辺の吸収のみが強く検出されること、およびガロイル基が脱離したフラグメントが観測されなかった為、カテキンガレートのガロイル基と結合している（化合物２１）と（化合物２２）の構造が生成していることが確認された。【０２３９】
合成実施例７（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２４０】
【化１０６】
2010038842.tif 000108
【０２４１】
【化１０７】
2010038842.tif 000109
【０２４２】
イソラムネチン（１００μｇ）とカフェ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム（株））を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μLをLC/MSで分析を行い、保持時間４３.０分、４３．４分の画分から、分子量４９４の２つの成分を確認出来た。同時にフォトダイオードアレイ検出器によってＵＶスペクトルも測定した（図２１〜２３参照）。各成分のUVスペクトルの分析の結果、イソラムネチンのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物２３）もしくは（化合物２４）の構造が生成していることが確認された。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液【０２４３】
合成実施例８（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２４４】
【化１０８】
2010038842.tif 000110
【０２４５】
【化１０９】
2010038842.tif 000111
【０２４６】
ケンフェロール（１００μｇ）とカフェ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム（株））を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μLをLC/MSで分析を行い、保持時間４２．７分、４３．２分の画分から、分子量４６４の２つの成分を確認出来た。同時にフォトダイオードアレイ検出器によってＵＶスペクトルも測定した（図２４〜２６参照）。各成分のUVスペクトルの分析の結果、ケンフェロールのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物２５）もしくは（化合物２６）の構造が生成していることが確認された。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液【０２４７】
合成実施例９（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２４８】
【化１１０】
2010038842.tif 000112
【０２４９】
【化１１１】
2010038842.tif 000113
【０２５０】
タマリキセチン（１００μｇ）とカフェ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム（株））を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μLをLC/MSで分析を行い、保持時間４４．５分、４５．０分の画分から、分子量４９４の２つの成分を確認出来た。同時にフォトダイオードアレイ検出器によってＵＶスペクトルも測定した（図２７〜２９参照）。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液
各成分のUVスペクトルの分析の結果、タマリキセチンのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物２７）もしくは（化合物２８）の構造が生成していることが確認された。【０２５１】
合成実施例１０（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２５２】
【化１１２】
2010038842.tif 000114
【０２５３】
【化１１３】
2010038842.tif 000115
【０２５４】
ケンフェライド（１００μｇ）とカフェ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム（株））を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μLをLC/MSで分析を行い、保持時間５２．４分、５４．４分の画分から、分子量４７８の２つの成分を確認出来た。同時にフォトダイオードアレイ検出器によってＵＶスペクトルも測定した（図３０〜３２参照）。各成分のUVスペクトルの分析の結果、ケンフェライドのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物２９）もしくは（化合物３０）の構造が生成していることが確認された。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液【０２５５】
合成実施例１１（構造を下記に示す化合物の合成例）【０２５６】
【化１１４】
2010038842.tif 000116
【０２５７】
【化１１５】
2010038842.tif 000117
【０２５８】
ケンフェロール-7-ネオヘスペリジン（１００μｇ）とカフェ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム（株））を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μLをLC/MSで分析を行い、保持時間３０．７分、３２．１分の画分から、分子量７７２の２つの成分と、また、糖が外れたアグリコンのフラグメントピークであるm/z 465が確認された。同時にフォトダイオードアレイ検出器によってＵＶスペクトルも測定した（図３３〜３５参照）。各成分のUVスペクトルの分析の結果、ケンフェロール-7-ネオヘスペリジンのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物３１）もしくは（化合物３２）の構造が生成していることが確認された。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件を以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液【０２５９】
合成実施例１３
【化１１６】
2010038842.tif 000118
【０２６０】
【化１１７】
2010038842.tif 000119
【０２６１】
【化１１８】
2010038842.tif 000120
【０２６２】
【化１１９】
2010038842.tif 000121
【０２６３】
【化１２０】
2010038842.tif 000122
【０２６４】
【化１２１】
2010038842.tif 000123
【０２６５】
【化１２２】
2010038842.tif 000124
【０２６６】
【化１２３】
2010038842.tif 000125
【０２６７】
ケルセチン・２水和物（１００μｇ）と３，４−ジカフェオイルキナ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム（株））を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μＬをＬＣ／ＭＳで選択的イオン解析モードで分析を行い、保持時間４４．６分、５３．３分の画分から、分子量８１６の４つの成分も確認出来たことと、同時に測定したフォトダイオードアレイ検出器（検出波長：300nm）による各成分のＵＶスペクトルの分析の結果、ケルセチンのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物３７）から（化合物４０）の構造が生成していることが確認された（図３８、図３９参照）。
また、ＬＣ／ＭＳで選択的イオン解析モードでの分析の結果、分子量１１１６の成分を確認出来たことと、各成分のＵＶスペクトルの分析の結果、ケルセチンのＣ環に由来する３７０ｎｍ近辺の吸収は消失し、Ａ環およびＢ環に由来する２８０ｎｍ近辺の吸収のみが強く検出されることから、（化合物３３）から（化合物３６）の構造が生成していることが確認された（図３８、図３９参照）。ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件は以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
ｍ/ｚ８１７、ｍ/ｚ１１１７選択的検出モード
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液【０２６８】
合成参考例１
ルテオリン（１００μｇ）とカフェ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム（株））を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μＬをＬＣ／ＭＳで分析を行い、ルテオリンとカフェ酸が結合した時に生成すると予想される分子量４６４の成分の検出を試みたが、確認出来ず、ルテオリン（保持時間３６．９分、分子量２８６）とカフェ酸（保持時間１４．５分、分子量１８０）のピークが検出されただけであった（図３６参照）。従って、ルテオリンを基質に用いた場合、反応しないことが確認出来た。
ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件は以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液【０２６９】
合成参考例２
アピゲニン（１００μｇ）とカフェ酸（１００μｇ）を精製水２００μＬに溶解し、５０℃、１分間インキュベーターで加温した後、５ｍｇ／ｍＬに調製したラッカーゼダイワＹ１２０（天野エンザイム（株））を１０μＬ添加して１分間攪拌し、更にエタノール２００μＬを添加して酵素反応を止めた。この反応液1μＬをＬＣ／ＭＳで分析を行い、アピゲニンとカフェ酸が結合した時に生成すると予想される分子量４４８の成分の検出を試みたが、確認出来ず、アピゲニン（保持時間４１．７分、分子量２７０）とカフェ酸（保持時間１３．９分、分子量１８０）のピークが検出されただけであった（図３７参照）。従って、アピゲニンを基質に用いた場合、反応しないことが確認出来た。
ＬＣ／ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器の構成機器および測定条件は以下に示す。
（ＬＣ／ＭＳ分析装置）
LC：Waters Alliance 2695
検出器：Waters 2996 Photodiode array detector（Waters社製）
検出器：Waters Quattro micro API（Waters社製）
イオン化法：ESI
（ＬＣ／ＭＳ分析条件）
カラム：CAPCELL PAK AQ S-3μm、2x250mm（資生堂製）
グラジエント条件：0分（Ａ液／Ｂ液＝１００：０）、100分（Ａ液／Ｂ液＝０：１００）、注入量：1μＬ、流速：0.2 mL/min、溶媒：Ａ液0.05％トリフルオロ酢酸10％アセトニトリル水溶液、Ｂ液0.05％トリフルオロ酢酸80％アセトニトリル水溶液【０２７０】
生理活性試験実施例
上記の合成実施例１、合成実施例２、合成実施例３、合成実施例５及び合成実施例１３で得られた化合物、並びに合成実施例１、合成実施例２及び合成実施例５の方法で各反応基質化合物を０．３モルずつ反応させて得られた、酵素処理反応粗生成物（即ち、未精製の生成物）について、リパーゼ阻害活性を測定した。リパーゼ阻害活性の測定は、ブタ由来の膵リパーゼ（シグマ社製）を用い、基質として４−メチルウンベリフェリルオレエート（４−Ｍｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｏｌｅａｔｅ；４−ＭＵＯ）（シグマ社製）を用いて、以下の条件下で行った。各合成実施例の化合物の試験試料は２０ｍＭになるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、混合物（反応前）および反応粗生成物の試験試料は、仕込みの各反応基質化合物の合計重量で計算して、それぞれ１．６８ｍｇ/ｍＬ（合成実施例１および２）、２．４３ｍｇ/ｍＬ（合成実施例５）となる量をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、該溶液５μＬと酵素溶液（０．２５ｍｇ／ｍＬブタ由来膵リパーゼのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）の溶液）４５μＬとを５分間混合した後、基質溶液（１００ｍＭ  ４−ＭＵＯ  ＰＢＳ溶液）５０μＬを添加し、３７℃で３０分間反応させた後、直ちに励起波長３５５ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍで４−ＭＵＯの分解に起因する蛍光強度を測定した。なお、ＤＭＳＯ５μＬをそれぞれ対照として用い、合成実施例化合物添加時及び対照化合物添加時のそれぞれにおいて、酵素を添加せずＰＢＳのみを添加して測定したものをブランクとした。各試料のリパーゼ阻害活性を、２５０μＭもしくは８４μｇ／ｍＬのときのリパーゼ阻害活性（％）、またはＩＣ５０（μＭ）、ＩＣ５０（μｇ／ｍＬ）として、以下の表３〜表５に示した。リパーゼ阻害活性（％）は、次式により算出した。なお、蛍光検出器は、ＳＰＥＣＴＲＡ  ＭＡＸ  ＧＥＭＩＮＩ  ＥＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を使用した。
リパーゼ阻害活性（％）＝｛１−（ＥＭｓ−ＥＭｓｂ）／（ＥＭｃ−ＥＭｃｂ）｝×１００
ＥＭｓ：合成実施例化合物添加時における４−ＭＵＯ分解物の蛍光強度
ＥＭｓｂ：合成実施例化合物添加時におけるブランクの蛍光強度
ＥＭｃ：対照化合物添加時における４−ＭＵＯ分解物の蛍光強度
ＥＭｃｂ：対照化合物添加時におけるブランクの蛍光強度【０２７１】
【表１−１】
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【０２７２】
【表１−２】
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【０２７３】
【表２−１】
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【０２７４】
【表２−２】
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【０２７５】
【表３】
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【０２７６】
【表４】
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【０２７７】
【表５】
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【０２７８】
以上の結果から、本発明に係る化合物または生成物は、優れたリパーゼ阻害活性を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２７９】
本発明によれば、リパーゼ阻害作用に優れた新規化合物を提供することができる。当該化合物は、安全性が高く経口摂取が可能であり、特に高脂肪食摂取に起因する食後高脂血症や脂質代謝異常症を予防又は改善し、さらには肥満の予防、改善に有効で、インスリン抵抗性、血中インスリン濃度の上昇といった糖代謝異常の予防、改善効果も期待される。また、当該化合物を用いることにより、アクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）などヒトの皮膚常在菌が産生するリパーゼを阻害することによって、ざ瘡などの細菌性リパーゼに起因する皮膚疾患や体臭の予防、改善を図り得る。【０２８０】
本出願は、日本で出願された特願２００８−２５６８９９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
【図１】
2010038842.tif 000186
【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１１−４】
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【図１１−５】
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【図１１−６】
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【図１１−７】
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【図１１−８】
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【図１２】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１４−４】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１７−３】
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【図１７−４】
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【図１８】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２４】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
2010038842.tif 000244
【図２７】
2010038842.tif 000245
【図２８−１】
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【図２８−２】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図３０】
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【図３１−１】
2010038842.tif 000251
【図３１−２】
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【図３２−１】
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【図３２−２】
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【図３３】
2010038842.tif 000255
【図３４−１】
2010038842.tif 000256
【図３４−２】
2010038842.tif 000257
【図３５−１】
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【図３５−２】
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【図３６】
2010038842.tif 000260
【図３７】
2010038842.tif 000261
【図３８−１】
2010038842.tif 000262
【図３８−２】
2010038842.tif 000263
【図３８−３】
2010038842.tif 000264
【図３９−１】
2010038842.tif 000265
【図３９−２】
2010038842.tif 000266
【国際調査報告】
2010038842.tif 000267
2010038842.tif 000268
2010038842.tif 000269
2010038842.tif 000270
2010038842.tif 000271
2010038842.tif 000272
2010038842.tif 000273
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2010038842.tif 000275
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