(57)【要約】本発明は、難溶性薬効成分を溶解する溶剤を充填しても安定性が高く、かつ、成形性及び乾燥速度に優れた硬カプセルを提供することを目的とする。当該条件を満たす硬カプセルとして、以下の硬カプセルが本発明により提供される。（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］       Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、（Ｂ）セルロース系高分子、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子  を含む皮膜を備えた硬カプセル。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）セルロース系高分子、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子  
を含む皮膜を備えた硬カプセル。
【請求項２】
（Ｂ）の水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の硬カプセル。
【請求項３】
（Ａ）の重合体又は共重合体１００重量部に対し、前記（Ｂ）の水溶性高分子２〜１００重量部が含まれる皮膜を備えた、請求項１又は２に記載の硬カプセル。
【請求項４】
皮膜が、さらに（Ｃ）ゲル化剤を含む請求項１〜３のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項５】
下記（ａ）〜（ｇ）からなる群から選ばれる少なくとも１つを充填するための、請求項１〜４のいずれかに記載の硬カプセル。
（ａ）重量平均分子量が2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（ｃ）炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩
（ｄ）ポリオキシエチレンヒマシ油
（ｅ）ジエチレングリコールのエーテル誘導体
（ｆ）炭素数が6から12の脂肪族アルコール
（ｇ）ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の硬カプセルに、下記（ａ）〜（ｇ）からなる群から選ばれる少なくとも１つが充填されてなる、硬カプセル剤。
（ａ）重量平均分子量が2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（ｃ）炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩
（ｄ）ポリオキシエチレンヒマシ油
（ｅ）ジエチレングリコールのエーテル誘導体
（ｆ）炭素数が6から12の脂肪族アルコール
（ｇ）ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
【請求項７】
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）セルロース系高分子、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子  
を含有する水溶液をカプセル形に乾燥させて皮膜を形成することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の硬カプセルの皮膜の製造方法。
【請求項８】
硬カプセルを製造するための、
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）セルロース系高分子、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子  
の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、並びに特定の化合物を含む皮膜を備えた硬カプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の活性物質、即ち、薬効成分には、水への溶解性の悪い物質が多く、そのような物質では消化管からの吸収性が低く、生物学的利用能や薬効発現が低下、また変動しやすい。前臨床試験において、動物などで薬効や生物薬剤学的なパラメーターを求めるときには、薬効成分を吸収しやすくするため、何らかの溶剤に溶解させることが多く、難溶解性の薬効成分に対しては、比較的低分子のポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、炭素数が６から１２の脂肪酸またはその塩、ポリオキシエチレンヒマシ油、ジエチレングリコールの誘導体などが使用される。しかし、これらの溶剤は通常液体であり、錠剤にすることは困難で、市場に出す最終的な剤形は別途検討が必要である。これらの溶剤を直接製剤化できれば、製剤化の時間が大幅に短縮することが可能となるが、その剤形としてカプセル剤が最も期待されている。【０００３】
カプセル剤としては、従来、ゼラチン又はセルロース誘導体を基剤とするカプセル剤が知られている。しかし、ゼラチン硬カプセルに重量平均分子量４００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）を充填すると、剤皮中の水分が溶剤に移行するため、カプセルが割れるという欠点がある（非特許文献１参照）。また、セルロース誘導体のカプセルではこれらの溶剤は可塑剤として働くため、カプセルの皮膜を透過してカプセルの表面にしみ出すという問題がある。【０００４】
このような問題点を解決するものとして、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の特定の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体（以下、「ＰＶＡコポリマー」とも称する）を主体とする硬カプセルが報告されている（特許文献１参照）。【０００５】
しかし、ＰＶＡコポリマーを主体とするカプセルにおいては、カプセル調製用原液の粘度が比較的高く、また乾燥速度も遅いため、製造工程が必ずしも効率的なものではなかった。【０００６】
硬カプセルの成形は、一般に、カプセル調製用原液に先端が半球状の成型ピンを浸漬し、次いでゆっくりと引き上げてピン表面に原液の均一な厚みの膜を形成し、その後乾燥、固化することによって実施される。【０００７】
例えば、ゼラチンカプセルを成形する場合は、原液の温度をゲル化温度以上に保つことにより、成型ピンの浸漬及び引き上げ時の流動性を確保することができ、また成型ピンを引き上げた後は、冷却して膜をゲル化させゲル化温度以下で乾燥することによって、均一な膜厚のカプセルを得ることができる。【０００８】
しかし、ＰＶＡコポリマーを主体とするカプセルの調製用原液となるＰＶＡコポリマー溶液はゲル化能力がない。また、前述のように、粘度が比較的高く、さらに乾燥速度が遅いという難点がある。このため、成型ピンの浸漬及び引き上げが困難となる、成形又は乾燥時に液だれが生じる、更には乾燥に長時間を要する等、成形性やカプセルの製造効率などの面で更なる改良が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開２００２／０１７８４８号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Pharmaceutical Technology Europe, October, 84,86, 88-90, 1998
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＰＶＡコポリマーを主体とするカプセルが有する、難溶性薬物溶解溶剤充填時の安定性に優れるという特性を備えながらも、カプセル製造時の成形性や乾燥性が改善されたカプセルを提供することを主な課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下に少なくとも１種の特定の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体（ＰＶＡコポリマー）、及び特定の水溶性高分子を含む皮膜を備えたカプセルが、難溶性薬効成分溶解溶剤を充填しても安定性が高く、水溶解性など硬カプセルの持つべき一般的な特性を備えると共に、成形性や乾燥性も改善されていることを見出し、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。【００１３】
即ち、本発明は以下の硬カプセル及びその製造方法を包含する。
項１．
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）セルロース系高分子、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子  
を含む皮膜を備えた硬カプセル。
項２．
前記（Ｂ）の水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種である、項１に記載の硬カプセル。
項３−１．
（Ａ）の重合体又は共重合体１００重量部に対し、前記（Ｂ）の水溶性高分子２〜１００重量部が含まれる、項１又は２に記載の硬カプセル。
項３−２．
（Ａ）の重合体又は共重合体が、乾燥重量換算で皮膜全重量に対し４０〜９９重量％含まれる皮膜を備えた、項１〜３−１のいずれかに記載の硬カプセル。
項３−３．
（Ｂ）の水溶性高分子が、乾燥重量換算で皮膜全重量に対し１〜６０重量％含まれる皮膜を備えた、項１〜３−２のいずれかに記載の硬カプセル。
項４．
皮膜が、さらに（Ｃ）ゲル化剤を含む項１〜３−３のいずれかに記載の硬カプセル。
項５．
下記（ａ）〜（ｇ）からなる群から選ばれる少なくとも１つを充填するための、項１〜４のいずれかに記載の硬カプセル。
（ａ）重量平均分子量が2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（ｃ）炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩
（ｄ）ポリオキシエチレンヒマシ油
（ｅ）ジエチレングリコールのエーテル誘導体
（ｆ）炭素数が6から12の脂肪族アルコール
（ｇ）ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
項６．
項１〜５のいずれかに記載の硬カプセルに、下記（ａ）〜（ｇ）からなる群から選ばれる少なくとも１つが充填されてなる、硬カプセル剤。
（ａ）重量平均分子量が2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（ｃ）炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩
（ｄ）ポリオキシエチレンヒマシ油
（ｅ）ジエチレングリコールのエーテル誘導体
（ｆ）炭素数が6から12の脂肪族アルコール
（ｇ）ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル
項７．
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）セルロース系高分子、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子  
を含有する水溶液をカプセル形に乾燥させて皮膜を形成することを特徴とする項１〜５のいずれかに記載の硬カプセルの皮膜の製造方法。
項８．
硬カプセルを製造するための、
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）セルロース系高分子、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子  
の使用。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の硬カプセルは、難溶性薬物溶解溶剤を充填してもカプセルの安定性に優れるという特性を備えると共に、カプセル製造時の操作性、成形性、乾燥性が改善されているという利点を有する。また、このため、カプセル製造効率も向上する。さらに、高湿度下でのカプセルの軟化が抑制されており、また、溶解速度も改善されている。【００１５】
これにより、従来、カプセルには適さないと考えられていた多くの薬効成分の充填が可能となるだけでなく、操作性、成形性、乾燥性及び製造効率にも優れた硬カプセルが提供されることになり、多くの薬物の実用化やカプセル剤の品質向上にも寄与する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】硬カプセルの耐衝撃強度試験装置を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を更に詳しく説明する。
【００１８】
１．皮膜
本発明の硬カプセルは、皮膜に
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、及び、
（Ｂ）セルロース系高分子、デキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子  
を含んでいることを必須の要件とする。
【００１９】
（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体
本発明において使用されるポリビニルアルコール（ＰＶＡともいう）およびその誘導体としては、ＰＶＡの完全ケン化物、中間ケン化物、部分ケン化物の他に、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡなどの各種変性ＰＶＡが用いられる。
【００２０】
ＰＶＡは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られた酢酸ビニルを適宜ケン化することによって得ることができる。よって、通常ＰＶＡには酢酸ビニル由来の−ＯＣＯＣＨ３基が存在する。ＰＶＡは、ケン化度の違いにより、完全ケン化物、中間ケン化物、部分ケン化物等に分類され得る。本発明に用いるＰＶＡのケン化度は約７０モル％以上であることが好ましく、約８０モル％以上であることがより好ましく、８５モル％以上であることがさらに好ましい。なかでも、ケン化度８５〜９０モル％、特に８６〜８９モル％程度のＰＶＡケン化物が好適である。なお、当該分野で当然に知られているように、ＰＶＡの完全ケン化物とは通常ケン化度９８モル％以上のＰＶＡのことであって、必ずしも１００モル％ケン化されたものではない。
【００２１】
また、ＰＶＡの誘導体として例示される、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡなどの各種変性ＰＶＡは、例えば当該分野で公知の方法で製造することができる。
【００２２】
なお、ＰＶＡ及びその誘導体は、市販品を購入して用いることもできる。例えば日本合成化学工業株式会社、及び日本酢ビ・ポバール株式会社等から購入することができる。
【００２３】
ＰＶＡは、種々の平均分子量及び重合度のものが知られているが、硬カプセルの製造方法によって至適の粘度が異なり、そのために使用可能なＰＶＡも適宜選択されうる。
【００２４】
一例としては、重量平均分子量約３００００〜４０００００のＰＶＡ、好ましくは重量平均分子量約１０００００〜３０００００のＰＶＡを本発明に用いることができる。なお、ＰＶＡの重量平均分子量は、ＧＰＣ法（非水系サイズ排除クロマトグラフィー法）により測定した値である。具体的には、次のようにして測定する。すなわち、ＰＶＡを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｏＬの塩化リチウム溶液に濃度１ｍｇ／ｍＬとなるように加え、４０℃で３０分間加熱しながら撹拌し、一晩室温にて静置した後、ＰＴＦＥカートリッジフィルター（０．４５μｍ）を用いて濾過し、ＧＰＣ法で分子量分布を測定する。
【００２５】
また例えば、平均重合度約３５０〜５０００、好ましくは平均重合度約１２００〜３８００のものを本発明に用いることができる。
【００２６】
これらの重量平均分子量及び平均重合度のＰＶＡは、特にディッピング法により硬カプセルを製造するのに好ましい。
【００２７】
本発明において使用される重合性ビニル単量体は、
一般式[１]
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２           [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される特定の化合物である。
【００２８】
本発明において使用される重合性ビニル単量体としては、具体的には、アクリル酸、メタクリル酸、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレートが挙げられる。アクリル酸及びメタクリル酸は、これらの塩を用いることもできる。例えば、これらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、又はアルキルアミン塩等を用いてもよい。
【００２９】
また、重合性ビニル単量体は１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
【００３０】
重合性ビニル単量体としては、アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも１種と、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、及びイソブチルアクリレートからなる群より選択される少なくとも１種とを組み合わせて使用するのが好ましく、アクリル酸又はメタクリル酸並びにメチルメタクリレートを使用するのがより好ましい。
【００３１】
本発明における、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、少なくとも１種の特定の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体（すなわち、（Ａ）のＰＶＡコポリマー）において、ＰＶＡ及び／又はその誘導体と重合性ビニル単量体の割合は、特に制限されないが、好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が２０から９５重量％、重合性ビニル単量体が５から８０重量％である。さらに好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が５０から９０重量％、重合性ビニル単量体が１０から５０重量％である。
【００３２】
ＰＶＡおよび／またはその誘導体が２０重量％未満である場合に比べ、２０重量％以上である場合は、カプセルが水に溶解または分散する能力がより向上し、好ましい。また、ＰＶＡおよび／またはその誘導体が９５重量％を超える場合に比べ、９５重量％以下の場合の方が、カプセルが湿度の影響を受けにくく、高湿度下での強度がより軟化しにくい。
【００３３】
また、重合性ビニル単量体として、２種以上を併用する場合、その割合は、特に制限されないが、（Ｉ）アクリル酸、メタクリル酸、これらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、及びアルキルアミン塩からなる群より選択される少なくとも１種と（ＩＩ）メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、及びイソブチルアクリレートからなる群より選択される少なくとも１種とを組み合わせて使用する場合には、重合性ビニル単量体合計量に対し、（Ｉ）の重量比は５から５０重量％、好ましくは１０から４０重量％であり、（ＩＩ）の重量比は５０から９５重量％、好ましくは６０から９０重量％である。
【００３４】
共重合の方法は、公知の方法を使用できるが、例えば、水にＰＶＡ及び／又はその誘導体を添加し、加温して溶解し、次いで重合性ビニル単量体の少なくとも１種と重合開始剤とを添加し、共重合させて樹脂を得ることができる。例えば、イオン交換水へＰＶＡ及び／又はその誘導体を分散させ、９０〜１００℃で完全溶解させた後、重合性ビニル単量体の少なくとも１種を加えて窒素置換し、重合開始剤を加えて２〜５時間程度反応させればよい。水に添加するＰＶＡ及び／又はその誘導体、並びに重合性ビニル単量体の重量比によって、上述の（Ａ）のＰＶＡコポリマーにおけるＰＶＡ及び／又はその誘導体、並びに重合性ビニル単量体の重量比が決定される。よって、水に添加する重量比は上述の（Ａ）のＰＶＡコポリマーにおけるＰＶＡ及び／又はその誘導体並びに重合性ビニル単量体の重量比であることが好ましい。
【００３５】
重合開始剤は、従来使用されているものを用いることができる。例えば、２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）などのアゾ化合物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムなどの過硫酸塩、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイドなどの有機過酸化物、過酸化水素−酒石酸、過酸化水素−酒石酸ナトリウムなどのレドックス開始剤等を使用することができる。
【００３６】
（Ａ）のＰＶＡコポリマーの平均重合度は、３５０〜５０００程度が好ましく、１２００〜３８００程度がより好ましい。また、（Ａ）のＰＶＡコポリマーの重量平均分子量は、３００００〜４０００００程度が好ましく、１０００００〜３０００００程度がより好ましい。なお、当該重量平均分子量は、上述したＰＶＡの重量平均分子量の測定方法（ＧＰＣ法）と同様にして測定したものである。
【００３７】
また、（Ａ）のＰＶＡコポリマーの量は、乾燥重量換算で、皮膜全重量に対し４０〜９９重量％程度が好ましく、５０〜９８重量％程度がより好ましく、６０〜９５重量％程度がさらに好ましい。
【００３８】
限定的な解釈を望むものではないが、本発明において、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、少なくとも１種の特定の重合性ビニル単量体を重合又は共重合させる際の反応機構は、次のようなものであると考えられる。すなわち、まず、重合開始剤により、ＰＶＡに存在する−ＯＣＯＣＨ３基の末端のメチル基の水素が引き抜かれ、ラジカルが発生する。当該ラジカルに重合性ビニル単量体が結合し、当該重合性ビニル単量体の二重結合が切断され、再度ラジカルが発生する。当該ラジカルに重合性ビニル単量体が結合し、同様に反応が繰り返される。
【００３９】
本発明において、（Ａ）のＰＶＡコポリマーは、ＰＶＡの側鎖として存在する−ＯＣＯＣＨ３基に前述の重合性ビニル単量体の少なくとも１種がグラフト重合した構造を有する。なお、このグラフト重合において、重合性ビニル単量体の少なくとも１種が重合又は共重合した重合体を介してＰＶＡ同士が結合していてもよい。
【００４０】
例えば、重合性ビニル単量体としてアクリル酸及びメチルメタクリレートを用いた場合は、（Ａ）のＰＶＡコポリマーは、アクリル酸及びメチルメタクリレートの共重合体が、ＰＶＡの−ＯＣＯＣＨ３基を介してＰＶＡに結合した構造を有する。このようなＰＶＡコポリマー（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メチルメタクリレート共重合体）として、具体的には、後述する実施例で使用するＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）ＴｙｐｅＲ、ＴｙｐｅＬ（大同化成工業株式会社製）を例示できる。
【００４１】
（Ｂ）水溶性高分子
本発明の硬カプセルは、皮膜に、更に、セルロース系高分子（すなわち、セルロース誘導体）、デキストリン、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む。
【００４２】
セルロース系高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本薬局方ではヒプロメロースとも称される。以下、「ＨＰＭＣ」ともいう）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう）、メチルセルロース（以下、「ＭＣ」ともいう）、ヒドロキシエチルセルロース（以下、「ＨＥＣ」ともいう）等が挙げられる。
【００４３】
これらは１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
【００４４】
また、特に制限はされないが、セルロース系高分子は、２０℃における２％水溶液の粘度が３〜７ｍＰａ・ｓ程度であるものが好ましい。また、セルロース系高分子として特にＨＰＭＣを用いる場合、制限はされないが、導入されている置換基の含有量が、メトキシ基が２８〜３０質量％、ヒドロキシプロポキシ基が７〜１２質量％であるものが好ましい。
【００４５】
水溶性高分子の中でも、特に、セルロース系高分子は、ＰＶＡコポリマーを主体とした硬カプセルの難溶性薬物溶解溶剤充填時の安定性に優れるという特性をよく維持すると共に、成形性及び製造効率にも特に優れる点で好ましい。
【００４６】
特に、ＨＰＭＣは、ＰＶＡコポリマーを主体とした硬カプセルの高湿度下での軟化を抑制する効果も備えている点で好ましい。
【００４７】
なお、このような水溶性高分子は公知であるか公知の方法で容易に製造可能であり、市販品を購入して用いることもできる。例えば、信越化学工業株式会社や日本曹達株式会社等から購入することができる。
【００４８】
（Ｂ）の水溶性高分子の量は、乾燥重量換算で、皮膜全重量に対し、好ましくは１〜６０重量％程度、より好ましくは  ２〜５０重量％、更に好ましくは、５〜４０重量％程度である。
【００４９】
１重量％以上であると、カプセルの乾燥速度が顕著に改善され、またカプセル調製用原液の液だれ防止性にも優れる。また、６０重量％以下であれば、難溶性薬効成分溶解溶剤を充填しても特に安定しており、カプセル内の充填物が漏れるおそれが少ない。
【００５０】
また、硬カプセルの皮膜において、（Ａ）のＰＶＡコポリマー１００重量部に対し、（Ｂ）の水溶性高分子は、好ましくは２〜１００重量部、より好ましくは５〜７０重量部含まれる。
【００５１】
カプセル皮膜に（Ｂ）の水溶性高分子を含むことにより、原液粘度が低減され、適当な流動性が得られるため、成型ピンの浸積及び引き上げが容易になり、カプセル成形における操作性が向上する。また、カプセル成形時及び乾燥時における液だれが防止され、成形性が向上する。また、カプセル乾燥時における乾燥速度が速くなり、乾燥性も向上する。さらに、操作性、成形性、乾燥性が向上する結果、カプセルの生産スピードを上げることができ、カプセル製造効率も向上する。
【００５２】
（Ｃ）他の成分
皮膜には、本発明の効果が損なわれない限り、上記（Ａ）及び（Ｂ）以外の他の成分が含まれていてもよい。
【００５３】
例えば、公知の可塑剤が含まれてもよい。このような可塑剤としては、例えば多価アルコールが挙げられる。具体的にはグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール及びポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジグリセリン、１，３−ブチレングリコール、糖アルコール等の多価アルコールが挙げられる。なお、糖アルコールとしてはソルビトール、マンニトール等が挙げられる。これらのなかでも、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールがより好ましい。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
【００５４】
また、皮膜には、多価アルコールのエステルが含まれてもよい。多価アルコールのエステルとしては、例えば多価アルコールと炭素数１〜５のカルボン酸（好ましくは炭素数１〜４のカルボン酸、より好ましくは炭素数１〜３のカルボン酸）とのエステルを用い得る。例えば、前記多価アルコールのモノエステル、ジエステル、トリエステル等が好ましく挙げられる。好ましい多価アルコールのエステルとして、具体的には、グリセリントリアセテート（以下、トリアセチンともいう）、グリセリンモノアセテート、グリセリンジアセテート、グリセリントリブチレート、グリセリントリプロピオネート、プロピレングリコールジアセテート、エチレングリコールジブチレート等が挙げられる。これらのなかでも、トリアセチンが特に好ましい。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
【００５５】
また、皮膜には、多価カルボン酸のエステルが含まれてもよい。多価カルボン酸のエステルとしては、例えば多価カルボン酸と炭素数１〜５のアルコール（好ましくは炭素数１〜４のアルコール、より好ましくは炭素数１〜３のアルコール）とのエステルを用い得る。例えば、多価カルボン酸のモノエステル、ジエステル、トリエステル等を用い得る。多価カルボン酸としては、２個以上のカルボキシル基を有するカルボン酸であれば特に限定されないが、好ましい多価カルボン酸として、具体的には、クエン酸、アセチルクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、コハク酸等が挙げられる。好ましい多価カルボン酸のエステルとして、具体的には、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、コハク酸ジエチル、コハク酸ジメチル等が挙げられる。これらのなかでもクエン酸トリエチルが特に好ましい。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
【００５６】
また、本発明の効果を損なわない範囲で、上記以外の水溶性高分子を配合してもよい。このような水溶性高分子としては、例えば、天然多糖類、半合成多糖類、蛋白質、及び合成高分子等が挙げられる。
【００５７】
天然多糖類としては、カンテン、マンナン、プルラン、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン）、アルファ化デンプン、アミロース、デキストラン等が挙げられる。
【００５８】
半合成多糖類としては、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、シクロデキストリンポリマー等が挙げられる。
【００５９】
蛋白質としては、ゼラチン、カゼイン、ゼイン等が挙げられる。
【００６０】
合成高分子類としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００６１】
これらは１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
【００６２】
また、公知のいわゆるゲル化剤を添加してもよい。具体的には、例えばカッパカラギーナン、イオターカラギーナン、ラムダカラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジエランガムなどが挙げられる。なお、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００６３】
また、必要に応じてゲル化補助剤を添加してもよい。ゲル化補助剤としては、例えばカリウムイオン、アンモニウムイオン及びカルシウムイオンを含む水溶性化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウム等を挙げることができる。ゲル化補助剤は、使用するゲル化剤の種類に応じて適宜選択することができる。例えばカッパカラギーナンについては、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウム等をゲル化補助剤として用い得る。
【００６４】
また、必要に応じて色素、顔料等の着色剤、不透明化剤、香料、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤等を本発明の効果を妨げない範囲で適宜添加することができる。
【００６５】
なお、これら（Ｃ）その他の成分の配合量は、硬カプセルが製造できる範囲で適宜選択される。例えば、ゲル化剤の配合割合は、本発明の効果を奏する範囲内であれば特に限定されないが、通常、乾燥重量換算で、皮膜全重量に対し、０．０５〜１０．０重量％程度、好ましくは０．１０〜３．００重量％程度、更に好ましくは０．２〜１．０重量％程度である。また、ゲル化補助剤の配合割合は、本発明の効果を奏する範囲内であれば特に限定されないが、通常、皮膜全重量に対し、０．０５〜１０．０重量％程度、好ましくは０．１０〜３．００重量％程度、更に好ましくは０．２〜１．０重量％程度である。また、例えば、上記の可塑剤、多価アルコールのエステル、多価カルボン酸のエステルの配合量は、通常、乾燥重量換算で、皮膜全重量に対し、１〜２０重量％程度、好ましくは２〜１５重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％程度である。なお、上記の可塑剤、多価アルコールのエステル、及び多価カルボン酸のエステルからなる群より選択される少なくとも２種以上を組み合わせて用いる場合、その組み合わせの配合量が当該範囲であることが好ましい。
【００６６】
硬カプセルの皮膜の厚さは、硬カプセルとしての機能を満たす限り特に制限されないが、一般に０．０１から５ｍｍ程度、好ましくは０．０５から１ｍｍ程度、更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｍ程度である。
【００６７】
２．製造方法
上記皮膜を備えた本発明の硬カプセルの製造方法としては、射出成形法やディッピング法などが挙げられる。但し、硬カプセルが成形可能な方法ならば、特にこれらの方法に限定されるものではなく、通常の硬ゼラチンカプセル成形手法と同様の公知の方法を用いることができる。好ましくはディッピング法である。
【００６８】
ディッピング法は、硬カプセル基剤が温度差によりゲル化することを利用したカプセルの製造方法である。基剤にゲル化能力がない場合には、上記ゲル化剤、更に必要に応じてゲル化補助剤を添加して、製造することもできる。
【００６９】
ゲル化剤を使用した場合の硬カプセルの製造方法を例示する。原材料である、（Ａ）ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、（Ｂ）水溶性高分子、（Ｃ）ゲル化剤、並びに、必要に応じて（Ｄ）ゲル化補助剤を水に溶解し、カプセル調製用原液を得る。当該原液に成型ピンを浸漬し、これを引き上げ、ゲル化、乾燥して、皮膜を形成させればよい。原材料を溶解させる順序は、本発明の硬カプセルが製造できるカプセル調製用原液が得られるのであれば、特に制限されない。例えば、（Ｂ）を水に溶解させた後、（Ａ）（Ｃ）（Ｄ）をこの順に水に溶解させればよい。また、これらを溶解させる際、適宜水を撹拌してもよい。また、適宜水を加温するのが好ましい。加温する場合は、例えば５０〜９０℃程度が好ましい。より具体的には、実施例に記載の方法が挙げられる。
【００７０】
カプセル調製用原液における、原材料それぞれの濃度は、本発明の硬カプセルが得られる限り特に制限されず、適宜設定することができる。例えば、（Ａ）及び（Ｂ）を合わせた濃度（合計濃度）が１０〜３０重量％であることが好ましい。
【００７１】
また、カプセル調製用原液において、（Ａ）１００重量部に対し、（Ｂ）は好ましくは２〜１００重量部、より好ましくは５〜７０重量部含まれる。
【００７２】
なお、（Ｂ）の水溶性高分子（特にＨＰＭＣ、ＨＰＣ等）の溶液は、低温で溶解して粘度が上がるという性質を有するため、ディッピング法によるカプセル製造時、加温（例えば５０〜９０℃）されたカプセル調製用原液の粘度は低いが、成型ピンを引き上げるとピンに付着した溶液は温度が下がり粘度が上昇する。このため、成型ピンの引き上げ時に液だれを防止することができる（すなわち、成形性が向上する）。また、乾燥速度も大幅に改善される（すなわち、乾燥性が向上する）。さらに、カプセル調製用原液の粘度が低いことにより、適当な流動性が得られ、成形ピンの浸積及び引き上げが容易になる（すなわち、操作性が向上する）。その上、カプセル調製用原液粘度が低いため、操作性は損なわずに当該原液の固形分濃度を上げることもできる。その結果、成形ピンに付着させる原液量が少なくても厚みのあるカプセルを製造することができため、カプセル製造をさらに容易に行うことができる。
【００７３】
３．硬カプセル剤
本発明は、上記皮膜を備えた硬カプセルに内容物が充填されたカプセル剤も含む。
【００７４】
充填する内容物の形態は、カプセルに充填できるのであれば特に制限されず、例えば、液状、粉末状、顆粒状、ペースト状、半固形又は軟膏、クリーム状等であってよい。本発明のカプセルは、特に、難溶性薬物溶解溶剤を充填する場合に好適に用いられる。
【００７５】
上述の通り、難溶性薬物溶解溶剤とは、難溶性薬物を溶解する溶剤である。難溶性薬物とは、水に溶解しにくい薬物をいい、第十五改正日本薬局方に記載される「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」のいずれに当てはまるものであってもよい。具体的には、薬物が固形の場合は粉末とした後、水中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合を検討し、薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすのに要する水量が３０ｍＬ以上１００ｍＬのものを「やや溶けにくい」、１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満のものを「溶けにくい」、１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満のものを「極めて溶けにくい」、１００００ｍＬ以上のものを「ほとんど溶けない」とする。
【００７６】
難溶性薬物溶解溶剤としては、製剤学的に許容され、難溶性薬物を溶解できるのであれば特に制限はされない。例えば、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、中鎖脂肪酸またはその塩、中鎖脂肪族アルコールが挙げられる。
【００７７】
ポリエチレングリコールとしては、低分子量のポリエチレングリコールが好ましい。低分子量のポリエチレングリコールとしては、重量平均分子量2000以下（好ましくは1500以下、より好ましくは1000以下）のポリエチレングリコールが挙げられる。具体的には、ＰＥＧ４００（重量平均分子量約４００のポリエチレングリコール）が例示できる。またその誘導体としては、脂肪酸エステル誘導体が挙げられる。なお、ポリエチレングリコールの重量平均分子量は、次のようにして測定した値である。すなわち、無水フタル酸42ｇをとり、新たに蒸留したピリジン300mLを入れた1Lの遮光した共栓瓶に加え、強く振り混ぜて溶かした後、16時間以上放置する。この液25mLを、約200mLの耐圧共栓瓶に入れ、これに測定するＰＥＧ試料約0.8〜15gを加え、密栓し、これを丈夫な布で包み、あらかじめ98±2℃に加熱した水浴中に入れる。この際、瓶の中の液が水浴の液の中に浸るようにする。98±2℃で30分間保った後、水浴から瓶を取り出し、室温になるまで空気中で放冷する。次に0.5mol/L 水酸化ナトリウム液 50mLを加え、更にフェノールフタレインのピリジン溶液（１→100）５滴を加え、この液につき、0.5mol/L 水酸化ナトリウム液で滴定する。但し、滴定の終点は液が15秒間持続する淡赤色を呈するときとする。同様の方法で空試験を行う。 以下の式より重量平均分子量を算出する。
【００７８】
【数１】
2010114134.tif 000002
【００７９】
中鎖脂肪酸またはその塩としては、炭素数が6から12の脂肪酸またはその塩が挙げられる。具体的には、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸、並びにそれらのナトリウム塩やカリウム塩が挙げられる。
【００８０】
また、中鎖脂肪族アルコールとしては、炭素数が6〜12の脂肪族アルコールが挙げられる。具体的には、カプロイルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール等が挙げられる。
【００８１】
難溶性薬物溶解溶剤は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００８２】
なお、本発明の硬カプセルに充填される溶剤は、難溶性薬物溶解溶剤だけに限られず、製剤学的に許容され薬物を溶解できる溶剤であれば制限されない。難溶性薬物溶解溶剤と他の公知の溶剤との混合物を用いてもよい。
【００８３】
従来の硬カプセルにおいては、難溶性薬物溶解溶剤を充填した場合に割れなどの問題を生じたため、難溶性薬物を溶剤に溶解させ、これを硬カプセルに充填して用いるのは難しかった。しかし、本発明の上記皮膜を備えた硬カプセルは、難溶性薬物溶解溶剤を充填しても割れにくいため、難溶性薬物を溶剤に溶解させてこれを充填することができる。
【００８４】
更に、上述の難溶性薬物溶解溶剤は増粘剤を添加して用いてもよい。増粘剤を添加することによって、硬カプセルへの充填操作を簡便にする、硬カプセルからの充填物の漏出を防止する、などの効果を得ることができる。増粘剤としては、軽質無水ケイ酸、植物油、セルロース誘導体など、製剤学的に許容されるもの（例えば製剤学の教科書などに記載されているものや一般に使用されているもの）ならば、特に限定されない。また、増粘剤の添加量としては、例えば難溶性薬物溶解溶剤１００重量部に対して好ましくは０．１〜１０重量部、より好ましくは０．３〜３重量部を挙げることができる。
【００８５】
またさらに、上述の難溶性薬物溶解溶剤には、本発明の硬カプセルの安定性を損なわない限り、通常カプセル充填溶剤に添加され得る添加剤を添加してもよい。このような添加剤としては、例えば乳糖やスターチ類等を挙げることができる。
【００８６】
本発明の硬カプセルへ充填される薬物（難溶性薬物を含む）は、用途によっては特に制限されない。例えば、医薬品類としては、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤等を本発明の硬カプセルに充填することができる。これらは、固形状（例えば粉末状や顆粒状）で充填されてもよいし、溶剤に溶解させた上で充填されてもよい。
【００８７】
特に難溶性薬物の具体例としては、例えばアグリジン、アジマリン、アモバルビタール、クロルジアゼポキシド、酢酸クロマジノン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジルチアゼム、キタサマイシン、ジクマロール、スルファチアゾール、メダゼパム、メナジオン、ミデカマイシン、ピロキシカム、ナイスタチン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェノチアジン、フルニトラゼパム、プレドニゾロン、ニセルゴリイン、フェニトイン、プロブコール、ニフェジピン、レセルピン、フロセミド、グリベンクラミド、インドメタシン、グリセオフルビン、ニトラゼパム、アルベンダゾール、カルバマゼピン、フェニルブタゾン等が挙げられる。
【００８８】
なお、上記では難溶性薬物溶解溶剤に薬物を溶解させて充填させることについて述べたが、難溶性でない薬物を充填することも、もちろん可能である。この場合も、固形状（例えば粉末状や顆粒状）で充填されてもよいし、溶剤に溶解させた上で充填されてもよい。
【００８９】
これらの薬物については、市販されているものを用いてもよいし、公知の方法により製造して用いてもよい。
【００９０】
また、本発明の硬カプセル剤には、カプセル剤に関する他の公知の技術を必要に応じて付加することもできる。例えば、カプセルのキャップとボディーのかん合部分を、例えばカプセルの皮膜と同様の材料でシールすることにより、内容物の漏出、逸散などを防ぐことができる。ポリビニルピロリドンによりシールすることもできる。また、シールの方法としては、具体的には例えばバンドシール法を挙げることができる。
【００９１】
本発明の硬カプセル剤は、経口投与製剤以外に、吸入剤、直腸投与製剤としても用いることができる。また、医薬品分野以外の、例えば化粧品、食品分野においても利用可能である。つまり、化粧品や食品を本発明のカプセル剤に充填して用いることもできる。
【実施例】
【００９２】
以下、本発明をより詳細に説明するために、実施例及び比較例を用いて説明を行うが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。【００９３】
尚、下記実施例及び比較例において、「％」は特に断らない限り、「重量％」を意味する。【００９４】
また、表中の「添加濃度」とは、乾燥重量換算で、皮膜の全重量に対する本発明の化合物（Ｂ）の重量を示す。言い換えれば、全カプセル原材料（（Ａ）〜（Ｄ））を１００重量％とした時の（Ｂ）の重量の割合を表す。【００９５】
また、「固形分濃度」は、カプセル調製用原液の全重量に対する、全カプセル原材料（（Ａ）〜（Ｄ））の重量を示す。【００９６】
また、カプセルの「3号サイズ」とは、カプセル容積約0.3ml、質量約50mg、キャップの長さ約8.23mm、ボディーの長さ約13.16mm、充填前のカプセル結合長さ約17.7mmのものをいう。【００９７】
１．硬カプセルの製造
＜ＰＶＡコポリマーの製造＞
冷却還流管、滴下ロート、温度計、窒素導入管及び攪拌装置を取り付けたセパラブルフラスコにＰＶＡ（品種ＥＧ０５、平均重合度５００、ケン化度８８％、日本合成化学製)３８．１ｇ、ＰＶＡ（品種ＥＧ２５、平均重合度１７００、ケン化度８８％、日本合成化学製)８９．０ｇ、イオン交換水６４１ｇを仕込み、常温で分散させた後９５℃で完全溶解させた。次いでアクリル酸４．０ｇ、メチルメタクリレート２７．８ｇを添加し、窒素置換後５０℃まで昇温した後、ターシャリーブチルハイドロパーオキサイド８．５ｇ、エリソルビン酸ナトリウム８．５ｇを添加し４時間で反応を終了しＰＶＡコポリマー水溶液を得た。これを乾燥・粉砕してＰＶＡコポリマー粉末を得た。当該ＰＶＡコポリマー粉末を以下の各カプセルの製造にＰＶＡコポリマーとして用いた。【００９８】
＜各カプセルの製造＞
（１）ＨＰＭＣ（ＴＣ−５（登録商標）Ｒ  信越化学工業株式会社製；２０℃ における２％水溶液の粘度約６ｍＰａ・ｓ）１．７ｇを１６６ｇの精製水に溶解し、ＰＶＡコポリマー３２．３ｇ、カッパカラギーナン０．３４ｇおよび塩化カリウム０．３４ｇを添加してカプセル調製用原液とし、この溶液を約６０℃に保温して室温のステンレス製のピンを浸漬し、引き上げ、膜厚約０．０６から０．１５ｍｍの３号サイズの硬カプセルを製造した。この硬カプセルを「実施例１」とする。【００９９】
なお、ＴＣ−５Ｒは置換度タイプ２９１０のＨＰＭＣ（メトキシ基がおよそ２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基がおよそ１０質量％含まれるＨＰＭＣ）である。【０１００】
（２）上記ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＭＣ３．４gを添加し、ＰＶＡコポリマー３２．３ｇの量を３０．６ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製した。この硬カプセルを「実施例２」とする。【０１０１】
（３）以下、添加物の種類及び量、ＰＶＡコポリマーの量を変える以外は同様として、実施例３、５〜１２のカプセルを作製した。実施例４はカッパカラギーナンおよび塩化カリウムおよび精製水の量も変えた。【０１０２】
即ち、ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＭＣ５．１gを添加し、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから２８．９ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例３」とした。【０１０３】
また、ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＭＣ２．０gを添加し、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから３８．０ｇに、精製水の量を１６６ｇから１６０ｇに、カッパカラギーナンの量を０．３４ｇから０．２５ｇに、塩化カリウムの量を０．３４ｇから０．２５ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例４」とした。【０１０４】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＭＣ１３．６gを添加し、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから２０．４ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例５」とした。【０１０５】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＣ（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＬ  日本曹達株式会社製；２０℃ における２％水溶液の粘度約３〜６ｍＰａ・ｓ）０．７gを添加し、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから３３．３ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例６」とした。【０１０６】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＣ１．７gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例７」とした。【０１０７】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＣ３．４gを添加し、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから３０．６ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例８」とした。【０１０８】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＣ５．１gを添加し、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから２８．９ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例９」とした。【０１０９】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＨＰＣ６．８gを添加し、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから２７．２ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例１０」とした。【０１１０】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてＭＣ（ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）ＳＭ−４  信越化学工業株式会社製；２０℃ における２％水溶液の粘度約４ｍＰａ・ｓ）１．７gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例１１」とした。【０１１１】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてデキストリン（Ｄｅｘｔｒｉｎ  ナカライテスク株式会社製）１．７gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例１２」とした。【０１１２】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてポリビニルピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）  Ｓ−６３０  ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ，ＩＮＣ．製；光散乱分析測定法による分子量約５８０００）１．７gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例１３」とした。【０１１３】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてポリビニルピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）  Ｋ−２９／３２  ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ，ＩＮＣ．製；光散乱分析測定法による分子量約５８０００）１．７gを添加し、他は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例１４」とした。【０１１４】
ＨＰＭＣ１．７ｇに代えてポリビニルピロリドン（Ｋ−２９／３２）３．４gを添加し、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから３０．６ｇとする以外は上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「実施例１５」とした。【０１１５】
（４）また比較のため、ＨＰＭＣ１．７ｇを添加せず、ＰＶＡコポリマーの量を３２．３ｇから３４．０ｇとする以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「比較例１」とした。【０１１６】
ＨＰＭＣ１．７ｇを添加しない以外は、上記（１）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「比較例２」とした。【０１１７】
ＨＰＭＣ３．４ｇを添加しない以外は、上記（２）と同様にして同サイズの硬カプセルを作製し、この硬カプセルを「比較例３」とした。【０１１８】
２． 評価試験
（１）カプセル調製用原液の粘度
上記方法により調製したカプセル調製用原液の５５℃における粘度を、Ｂ型粘度計（FUNGILAB,S.A社製  デジタル回転式粘度計VISCO STAR-L）を用いて測定した。測定は、まず３番のローターを付けて測定を開始し、抵抗が不足又は高すぎる場合は、回転数又はローターの番号を順次変更して測定した。測定時間は、粘度が一定の値を示す時間（約２０〜６０秒）とした。
結果を表１に示す。【０１１９】
【表１】
2010114134.tif 000003
【０１２０】
表１に示されるように、各実施例のカプセル調製用原液は、比較例のカプセル調製用原液に比べて粘度が低下することが確認できた。【０１２１】
また、水溶性高分子を添加しない場合は、カプセル調製用原液の粘度は１５００ｍＰａ・ｓ程度であるが、水溶性高分子の添加によって粘度を低下させることができ、添加量を増やすことで、１０００ｍＰａ・ｓ以下まで低下させることが確認できた。【０１２２】
なお、実施例４においては、固形分濃度を２０％に上げているにも関わらず、粘度は２５００ｍＰａ・ｓとカプセルの調製が可能である程度の粘度であった。このことから、水溶性高分子（ＨＰＭＣ）をカプセル調製用原液に加えることにより、当該原液の粘度が低くなり、操作性を損なわずに当該原液の固形分濃度を上げられることが確認できた。これにより、成形ピンに付着させる原液量が少なくても厚みのあるカプセルを製造することができるため、カプセル製造をさらに容易に行うことができる。さらに、下述するように、固形分濃度を２０％まで上げた実施例４では、乾燥速度が非常に速く、この点でも有利であった。【０１２３】
（２）カプセル調製時の乾燥効率
各カプセル調製用原液にステンレス製のピンを浸漬して引き上げ、６０℃の乾燥機に成型ピンごと入れ３０分、４０分及び５０分間乾燥させた後、すばやく成型ピンから皮膜を抜き取り、正確に重量を測定した。【０１２４】
次いで、それぞれのサンプルを１０５℃の乾燥機に入れ２時間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル入り）内で放冷し、再度重量を測定した。【０１２５】
１０５℃の乾燥前に測定した重量（以下、乾燥前重量）と１０５℃で乾燥した後の重量（以下、乾燥後重量）の重量差から、下記式により、乾燥減量（％）を算出した。
乾燥減量（％）＝［（乾燥前重量−乾燥後重量）/乾燥前重量］×100【０１２６】
当該乾燥減量値が小さいほど、乾燥速度が速いことを示す。なお、各条件下で該各カプセル皮膜を３回ずつ測定し、その平均値を算出した。【０１２７】
結果を表２に示す。【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
表２に示されるように、各実施例は、比較例に比べて乾燥速度が速いことが確認できた。特に実施例４において、その効果が顕著であった。【０１３０】
（３）硬カプセルの高湿度下での安定性
２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の条件下に３日間保管された上記（乾燥時間５０分）の硬カプセルそれぞれ３個について、パネラーが各カプセルを指でつまみ、その状態を確認して評価を決定した。
◎：全く軟化をおこさない。
○：使用できる硬度を持つ。
△：やや軟化しているが、実用上問題のない程度である
×：非常に軟化している。【０１３１】
【表３】
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【０１３２】
表３に示されるように、ＨＰＭＣを添加したカプセルにおいては硬カプセルの高湿度下での軟化が抑制されることが確認できた。【０１３３】
（４）硬カプセルの溶解性試験
第十五改正日本薬局方の「カプセル」の項の純度試験に記載される方法により、上記１で得られた実施例１及び同４の硬カプセルの溶解性を試験した。具体的には、硬カプセルをキャップ及びボディーに分離し、硬カプセル１個（１対のキャップ及びボディー）を３７±２℃の水５０ｍＬに加え、時々攪拌し、完全に溶解するまでの時間を測定した。なお、当該時間が１０分以内であれば、溶解性に問題はないと判断できる。【０１３４】
結果を表４に示す。表４中、「カラギーナン濃度」は、乾燥重量換算で、皮膜の全重量に対するカラギーナンの重量を示す。また、「塩化カリウム濃度」は、乾燥重量換算で、皮膜の全重量に対する塩化カリウムの重量を示す。【０１３５】
【表４】
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【０１３６】
上記表４に示すとおり、本発明に係る硬カプセルは比較例１に比べて溶解時間が短縮した。ゲル化剤の添加量を減らした実施例４において、溶解時間がより短縮された。【０１３７】
（５）硬カプセルの耐衝撃強度試験
硬カプセルをそれぞれ１０カプセルずつ用意し、恒温恒湿器にて２５℃５０％ＲＨ（相対湿度）の条件下に３日間保管した時の耐衝撃強度を、図１に示す耐衝撃試験装置（カプセル硬度計；クオリカプス株式会社）を用いて測定した。すなわち、空カプセルの上５ｃｍから５０ｇの錘を垂直に落下させたときのカプセルの破損する個数を調べた。なお、当該錘は直方体であり、高さ４ｃｍ、横１．５ｃｍ、奥行き３ｃｍである。また、目視により、ヒビが確認できるカプセルは破損した（割れた）と判断した。結果を表５に示す。【０１３８】
【表５】
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【０１３９】
上記表５に示すとおり、水溶性高分子を添加した場合にも、ＰＶＡコポリマーを主体とする硬カプセルの有する機械的強度の低下は認められなかった。【０１４０】
（６）溶剤充填時の安定性試験
硬カプセルをそれぞれ２個ずつ用意し、重量平均分子量４００のポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ４００」）を０．２ｍＬ充填し、ＰＶＡコポリマー水溶液（濃度：２１．５質量％）を用いてバンドシールを施して封入し、４０℃密栓で６箇月間保存した後、カプセルの形状変化及び漏れなどの外観変化、並びに割れの有無を肉眼で確認することにより、溶剤充填時の安定性を調べた。なお、ポリエチレングリコールは、難溶性薬物を溶解できる溶剤であり、従来の硬カプセル（例えばゼラチンカプセル）に充填すると、皮膜中の水分がポリエチレングリコールに移行するため、カプセルが割れるという問題があった。結果を表６に示す。【０１４１】
外観は、以下の基準で、評価した。
○：外観変化なし。
△：僅かな外観変化を認めるものの実用上問題なし。
×：顕著な外観変化を生じ、実用上使用不可。【０１４２】
【表６】
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【０１４３】
上記表６に示すとおり本発明に係る硬カプセルは、ＰＥＧ４００を充填した場合においても十分な安定性を有することが確認された。【０１４４】
３．トリアセチンを含む硬カプセルの製造及び評価
冷却還流管、滴下ロート、温度計、窒素導入管及び攪拌装置を取り付けたセパラブルフラスコにＰＶＡ（品種ＥＧ２５、平均重合度１７００、ケン化度８８％、日本合成化学製)１１１ｇ、イオン交換水６６２ｇを仕込み、常温で分散させた後９５℃で完全溶解させた。次いでアクリル酸３．５ｇ、メチルメタクリレート２４．２ｇを添加し、窒素置換後５０℃まで昇温した後、ターシャリーブチルハイドロパーオキサイド８．５ｇ、エリソルビン酸ナトリウム８．５ｇを添加し４時間で反応を終了し、ＰＶＡコポリマー水溶液を得た。【０１４５】
さらに、ＨＰＭＣ（ＴＣ−５（登録商標）Ｒ  信越化学工業株式会社製）５．１ｇを４１ｇの精製水に溶解し、上述のように製造したＰＶＡコポリマー水溶液１５２ｇ、トリアセチン１．４ｇ、カッパカラギーナン０．３４ｇ、塩化カリウム０．３４ｇを添加してカプセル調製用原液とし、この溶液を約６０℃に保温して室温のステンレス製のピンを浸漬し、引き上げ、膜厚約０．０６から０．１５ｍｍの３号サイズの硬カプセルを製造した。カプセル調製用原液の固形分濃度は１７．４％、得られた硬カプセルのＨＰＭＣ添加濃度は１５％、トリアセチン添加濃度は４％であった。【０１４６】
このようにして製造した硬カプセルについて、高湿度下での安定性、溶解性、耐衝撃強度、及び溶剤充填時の安定性を検討した。具体的には、それぞれ、上記「２．評価試験」（３）、（４）、（５）、（６）に記載した方法と同様にして各検討を行った。結果を以下に示す。
高湿度下での安定性：硬カプセルの状態「△」
溶解性：９．５分（１０分以内であり、溶解性に問題はない。）
耐衝撃強度（割れ個数／検体数）：０／１０
溶剤充填時の安定性：外観「○」、漏れ（漏れ個数／検体数）「０／２」【０１４７】
以上の結果から、トリアセチンが配合される本発明の硬カプセルにおいても、安定性、溶解性及び耐衝撃強度は維持されることが確認できた。
【図１】
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【国際調査報告】
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