(57)【要約】  糖液とアミノ酸液が複室容器内に別々に収納された末梢静脈投与用輸液において、ビタミンＢ１を含む糖液にＮ−アセチルシステインを添加することによりビタミンＢ１が安定化された末梢静脈投与用輸液を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖液とアミノ酸液が複室容器内に別々に収納された末梢静脈投与用輸液において、糖液がビタミンＢ１およびＮ−アセチルシステインを含有することを特徴とする末梢静脈投与用輸液。
【請求項２】
糖液がＮ−アセチルシステインを０．３〜３．０ｇ／Ｌ含有する請求項１に記載の末梢静脈投与用輸液。
【請求項３】
糖液が乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、リン酸二カリウムから選ばれる緩衝性のある塩を一種類以上含有する請求項１または２記載の末梢静脈投与用輸液。
【請求項４】
糖液およびアミノ酸液が亜硫酸イオンを含有しない請求項１〜３のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糖液とアミノ酸液が複室容器内に別々に収納された末梢静脈投与用輸液であって、糖液にビタミンＢ１を安定に配合する技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、経静脈栄養療法は著しい進歩を遂げ、糖・電解質・アミノ酸を含有する輸液剤が汎用されている。しかし、経口栄養補給ができないで経静脈栄養輸液のみに頼る場合には、糖・電解質・アミノ酸の投与のみではビタミンや微量元素の欠乏症が生じる。また、ビタミンＢ１を投与せずに大量の糖負荷がかかると、糖代謝に大きな異常をきたし、重篤な副作用である乳酸アシドーシスを引き起こすことがある。そこでビタミンＢ１をあらかじめ糖液に配合することが広く行われている。
またビタミンＢ１は、中性〜アルカリ性で不安定であり、亜硫酸イオンの存在により分解するので、酸性に調節され、亜硫酸イオンを含有しない糖液側に配合される。
糖液中に含まれる緩衝性を有する塩がビタミンＢ１の安定化を妨げるため、ビタミンＢ１を配合する糖液中に含まれる電解質の滴定酸度を１以下とすることにより、ビタミンＢ１の安定性を高めるという報告がある（特許文献１）。また、アスコルビン酸やＬ−システインといった抗酸化剤がビタミンＢ１の安定性を高めるという報告もある（特許文献２）。
なお、特許文献１の方法は、糖液の緩衝能を極限にまで下げる必要があるため、配合できる電解質が限定され、ｐＨの調整が難しいことに加え、配合物の少しの分解でｐＨが変動してしまうなど、安定性に課題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００４／１０３３７５号公報
【特許文献２】特開２００５−１７９２００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、糖液とアミノ酸液を複室容器内に別々に収納した末梢静脈投与用輸液において、糖液にビタミンＢ１を安定に配合する点にある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
糖液にＮ−アセチルシステインを添加することによって、緩衝性のある塩を含有し、一定の滴定酸度を有する糖液においても、糖液に処方されるビタミンＢ１の安定性を高めることができることを発見して本発明を完成させた。
したがって、本発明の好ましい態様は以下のとおりである。
（１）糖液とアミノ酸液が複室容器内に別々に収納された末梢静脈投与用輸液において、糖液がビタミンＢ１およびＮ−アセチルシステインを含有することを特徴とする末梢静脈投与用輸液。
（２）糖液がＮ−アセチルシステインを０．３〜３．０ｇ／Ｌ含有する（１）に記載の末梢静脈投与用輸液。
（３）糖液が乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、リン酸二カリウムから選ばれる緩衝性のある塩を一種類以上含有する（１）または（２）記載の末梢静脈投与用輸液。
（４）糖液およびアミノ酸液が亜硫酸イオンを含有しない（１）〜（３）のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液。
【発明の効果】
【０００６】
Ｎ−アセチルシステインを糖液に添加することにより、ビタミンＢ１の安定化を図ることができ、安定化剤として添加したＮ−アセチルシステインはＬ−システイン源とすることができる。Ｌ−システインによるビタミンＢ１の安定化効果は知られている（前述特許文献２）が、抗酸化剤として添加したＬ−システインは輸液の保存中に減少するため、アミノ酸成分でもあるＬ−システインを含量保証することができないことが明らかとなった。これに引き換えＮ−アセチルシステインをビタミンＢ１の安定化剤として用いた時には、Ｎ−アセチルシステインの含量減少が小さいので、安定化効果が奏されると同時にＮ−アセチルシステインの含量を保証できる。また、Ｎ−アセチルシステインはカルボン酸と同様の働きで、ｐＨを酸性にするため、糖液に添加するｐＨ調節剤の量を減らすことができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、本発明の末梢静脈投与用輸液に関して説明する。本発明の要点は、ビタミンＢ１を含み亜硫酸イオンを含まない糖液において、ビタミンＢ１とともにＮ−アセチルシステインを含有させることによって、糖液の滴定酸度と関係なく、ビタミンＢ１の安定化を図ることであり、その他の点に関しては、従来から知られている末梢静脈投与用輸液に関する事項が応用できる。
【０００８】
＜糖液について＞
本発明の静脈投与用輸液における、糖液は、糖、電解質およびビタミンＢ１を基本構成とし、ビタミンＢ１の安定化を阻害する亜硫酸塩を含有しない。使用できる糖としては通常輸液に用いられる糖であれば特に制限はないが、例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが、非還元糖としてはトレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンが挙げられる。前記の各種糖のうち、栄養効果の点からはブドウ糖を配合することが好ましい。ブドウ糖を用いる場合、ブドウ糖はアミノ酸液との混合後の輸液において３５〜１５０ｇ／Ｌ、好ましくは７０〜１３０ｇ／Ｌの濃度で使用される。
糖液のｐＨは、ビタミンＢ１を安定に配合するため、ｐＨ４．０〜４．５とするのが望ましい。
ｐＨ調節剤としては、医薬品添加物として使用できるものであれば、制限を受けない。なお、クロル性アシドーシス防止のために、クロルを含まない硫酸あるいは酢酸、乳酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸などの有機酸を用いるのが好ましく、これらのｐＨ調節剤から１種類以上を配合することができる。
糖液に含有させるビタミンＢ１は、公知の如何なるビタミンＢ１も用いることができるが、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミンなどがあげられる。ビタミンＢ１の量は糖液とアミノ酸液を混合した輸液中において０．７〜３．５ｍｇ／Ｌで配合するのが望ましい。
ビタミンＢ１を安定化させるＮ−アセチルシステインは、０．３〜３．０ｇ／Ｌの割合で配合することが好ましい。この範囲では、配合されたＮ−アセチルシステインは、吸光光度法によって、簡易的に定量できる。
電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを使用でき、生体に必須の電解質であるナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンなどが挙げられる。具体的には、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛などが使用でき、これらは水和物であっても良い。
ナトリウムは、乳酸ナトリウムとして添加することが好ましい。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中におけるナトリウムの濃度は、２０〜５０ｍＥｑ／Ｌであることが好ましい。
カリウムは、グリセロリン酸カリウム、塩化カリウムとして添加することが好ましい。グリセロリン酸カリウムはリン酸源となり、カルシウム塩及びマグネシウム塩と沈殿反応を起こさないため、カルシウム塩及びマグネシウム塩と同じ液に配合することができる。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましいカリウムの濃度は、１０〜３０ｍＥｑ／Ｌである。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましいリン酸の濃度は、５〜２０ｍｍｏｌ／Ｌである。
カルシウムは塩化カルシウムが、またマグネシウムは硫酸マグネシウムが適当である。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましいカルシウムおよびマグネシウムの濃度は、いずれも２〜８ｍＥｑ／Ｌである。
亜鉛は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛として糖液に配合される。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましい亜鉛の濃度は、２．５〜７．５μｍｏｌ／Ｌである。
【０００９】
＜アミノ酸液について＞
アミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸を含むアミノ酸を溶解したものであり、糖液と混合後の輸液において、アミノ酸は遊離アミノ酸換算で１０〜７０ｇ／Ｌ、好ましくは１５〜４５ｇ／Ｌの濃度で含有される。アミノ酸は遊離のアミノ酸のみならず、種々の塩、例えばナトリウム、カリウムのような金属塩、酢酸などの有機酸との塩、塩酸などの無機酸との塩であってもよい。さらにその一部はアシル体やペプチドであってもよい。本発明においては、Ｎ−アセチルシステインを糖液に加えるのでアミノ酸液からＬ−システインを省くこともできる。
グリセロリン酸塩以外のリン化合物を配合する場合には、カルシウム塩及びマグネシウム塩と分離して、異なる液に配合しておくのが好ましい。具体的には、カルシウム塩及びマグネシウム塩を糖液に配合した場合、リン化合物はアミノ酸液に配合される。その他の電解質は、特に制限されず、糖液及びアミノ酸液のいずれに配合しても良い。
【００１０】
＜その他の成分について＞
アミノ酸の安定剤として亜硫酸塩特に亜硫酸水素ナトリウムをアミノ酸液に添加することが良く知られている。しかし、糖液にＮ−アセチルシステインを配合することにより、Ｌ−システイン及びＮ−アセチルシステインをアミノ酸として使用する必要がない場合には亜硫酸水素ナトリウムの使用を省くこともできる。そのほか、必要に応じて、糖液及びアミノ酸液に各種ビタミン類、微量元素等を任意に配合することができる。
【００１１】
＜糖液とアミノ酸液を混合した輸液について＞
糖液とアミノ酸液は、使用時に外部からの押圧で、連通可能な仕切りを破壊して混合され輸液とする。本発明における輸液は末梢静脈投与用であり、投与時に静脈炎や血管痛を起こさないよう、ｐＨが６〜７．５、滴定酸度が５〜１０の範囲となるようにするのが好ましい。糖液とアミノ酸液の混合割合は、２〜３：１とするのが好ましい。
【００１２】
＜輸液容器について＞
連通可能に構成された多室容器としては、公知の如何なるものも使用できる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成されている輸液バッグが、連通作業が簡単なために特に好ましい。輸液バッグの素材は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンのようなポリオレフィン、エチレン・プロピレン共重合体、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、これらの積層体等が適当である。
【００１３】
＜外包装と鉄系脱酸素剤について＞
糖液、アミノ酸液を窒素置換下で充填した輸液バッグは、常法により脱酸素剤とともに遮光性を有するガス非透過性の外包装材で包装する。遮光性を有するガス非透過性の外包装材としては、一般に汎用されている、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等があげられる。また、透明性を有するガス非透過性の外包装材である、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アルミナ、シリカ等を選択する場合は紫外線カット層を加えることで使用することができる。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を主成分とするものが用いられる。市販品としては、エージレス（三菱ガス化学社製）、モジュラン（日本化薬社製）、セキュール（日本曹達社製）等があげられる。
輸液バッグと外包装容器の間の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。
【実施例】
【００１４】
以下に本発明を説明するために実施例をあげるがこれは本発明を制限するものではない。
＜実施例１＞
【表１】
2010104023.tif 000002
上記処方の糖、電解質、ビタミンＢ１を注射用水に溶解し、ｐＨ調節剤として硫酸を用いてｐＨ４．３とした。この液３５０ｍＬをプラスチック製容器の各室に充填し、密封した後、窒素雰囲気下において高圧蒸気滅菌を行った。滅菌後、鉄系脱酸素剤（商品名「エージレスZA-200」）と共にアルミ箔をバリア層とするガス非透過性の外包装材（大日本印刷(株)製）に窒素ガス下で包装した。【００１５】
＜実施例２＞
処方において、Ｎ−アセチルシステインを０．２９ｇ／Ｌとした以外は、実施例１と同様に薬液を得た。【００１６】
＜比較例１＞
処方において、Ｎ−アセチルシステインを除外し、Ｌ−システイン０．４３ｇ／Ｌを加えた以外は、実施例１と同様に薬液を得た。【００１７】
＜比較例２＞
処方において、Ｎ−アセチルシステインを除外した以外は実施例１と同様に薬液を得た。【００１８】
実施例１及び２、比較例１及び２を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨに保存した。二週間後、四週間後及び八週間後にビタミンＢ１をＨＰＬＣ法にて測定した。Ｎ−アセチルシステイン及びＬ−システインは比色法にて定量を行った。また、着色傾向を見るために吸光波長４３０ｎｍにて吸光度を測定した。【００１９】
ビタミンＢ１の残存量に関する測定結果を以下に示す。表中ＮＡＣはＮ−アセチルシステインを示す。
【表２】
2010104023.tif 000003
【００２０】
以上の結果から明らかなようにＮ−アセチルシステインを用いた場合（実施例１および２）およびＬ−システインを用いた場合にはビタミンＢ１が十分に残存することが示された。【００２１】
次に、Ｎ−アセチルシステインおよびＬ−システインに関する残存量の測定結果を以下に示す。
【表３】
2010104023.tif 000004
【００２２】
以上の結果から明らかなように、Ｎ−アセチルシステイン及びＬ−システインの含量を比較した場合、Ｌ−システインの含量が処方量に比較して約３０％低下した一方でＮ−アセチルシステインは約３〜５％の低下であった。【００２３】
次に、吸光度の測定結果を以下に示す。
【表４】
2010104023.tif 000005
着色については、全ての液で認められなかった．【００２４】
同様の処方を用いて同様の試験を行った。
＜実施例３＞
【表５】
2010104023.tif 000006
【００２５】
糖液は上記の糖、電解質、ビタミンＢ１を注射用水に溶解し、ｐＨ調節剤として硫酸を用いてｐＨ４．５とした。また、アミノ酸液は上記したアミノ酸を注射用水に溶解し、ｐＨ調節剤として硫酸を用いて、ｐＨ６．８とした。両液を無菌ろ過し、糖液３５０ｍＬおよびアミノ酸液１５０ｍＬをそれぞれ易剥離シールで仕切られたプラスチック製容器の各室に充填し、密封した後、窒素雰囲気下において高圧蒸気滅菌を行った。冷却乾燥後、鉄系脱酸素剤（商品名「エージレスZA-200」）と共にアルミ箔をバリア層とするガス非透過性の外包装材（大日本印刷(株)製）に窒素ガス下で包装した。なお、糖液の滴定酸度は、２０であった。【００２６】
＜実施例４＞
糖液処方において、Ｎ−アセチルシステインを１．１７ｇ／Ｌとした以外は、実施例３と同様に薬液を得た。なお、糖液の滴定酸度は２１であった。【００２７】
＜実施例５＞
糖液処方において、Ｎ−アセチルシステインを２．９３ｇ／Ｌとした以外は、実施例３と同様に薬液を得た。なお、糖液の滴定酸度は２１であった。【００２８】
＜比較例３＞
糖液処方において、Ｎ−アセチルシステインを除外した以外は、実施例３と同様に薬液を得た。なお、糖液の滴定酸度は２０であった。【００２９】
実施例３、４、５及び比較例３を室温下に保存した。二週間後、二箇月後及び四箇月後にビタミンＢ１をＨＰＬＣ法にて定量した。また、保存二箇月後及び四箇月後にＮ−アセチルシステインを比色法にて定量した。【００３０】
ビタミンＢ１の残存量に関する測定結果を以下に示す。
【表６】
2010104023.tif 000007
【００３１】
以上のように、Ｎ−アセチルシステインを処方した輸液は、未添加のものと比較して、ビタミンＢ１の安定性が向上した。【００３２】
Ｎ−アセチルシステインの残存量に関する測定結果を以下に示す。
【表７】
2010104023.tif 000008
【００３３】
Ｎ−アセチルシステイン含量は処方量に比較して、保存期間中９５％以上であり、安定であった。
【国際調査報告】
2010104023.tif 000009
2010104023.tif 000010
2010104023.tif 000011
2010104023.tif 000012