(57)【要約】本発明の経口投与剤は、腸内で放出される薬物を含有する腸内薬物含有層と、腸内薬物含有層の両面上に直接又は任意の層を介してそれぞれ設けられた、腸内で少なくともその一部が崩壊する腸内崩壊制御層と、各腸内崩壊制御層上に直接又は任意の層を介して設けられ、水を吸収することにより膨潤してゲルを形成するゲル形成層とを有する。腸内崩壊制御層は、腸内の体液と接触することにより溶解する腸溶性材料を含む。本発明の経口投与剤は、嚥下が容易であり、生体の目的の部位（特に腸内）で薬物を放出することができる。
2010035656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸内で放出される薬物を含有する腸内薬物含有層と、
前記腸内薬物含有層の両面上に直接又は任意の層を介してそれぞれ設けられ、前記腸内で少なくともその一部が崩壊する腸内崩壊制御層と、
前記各腸内崩壊制御層の表面側に直接又は任意の層を介して設けられ、水を吸収することにより膨潤してゲルを形成するゲル形成層とを有し、
前記腸内崩壊制御層は、前記腸内の体液と接触することにより溶解する腸溶性材料を含む材料で構成されたことを特徴とする経口投与剤。
【請求項２】
前記腸内薬物含有層は、前記腸内崩壊制御層によって完全に覆われているものである請求項１に記載の経口投与剤。
【請求項３】
前記腸溶性材料は、腸溶性高分子を含むものである請求項１または２に記載の経口投与剤。
【請求項４】
前記腸溶性高分子は、腸溶性アクリル酸系共重合体またはセルロース誘導体である請求項３に記載の経口投与剤。
【請求項５】
前記ゲル形成層は、アニオン性高分子を含むものである請求項１ないし４のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項６】
前記ゲル形成層は、前記ゲル形成層の前記水の吸収を促進させる吸水促進剤を含むものである請求項１ないし５のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項７】
前記吸水促進剤の５質量％水溶液が調製されたとき、前記水溶液の３７℃での粘度は、０．３〜５．０ｍＰａ・ｓである請求項６に記載の経口投与剤。
【請求項８】
前記腸内崩壊制御層は、前記腸内薬物含有層に含まれる薬物と異なる薬物を含むものである請求項１ないし７のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項９】
少なくとも一方の前記腸内崩壊制御層と前記ゲル形成層との間には、胃内崩壊制御層が設けられ、
前記胃内崩壊制御層は、胃液と接触することにより溶解する胃溶性材料を含む材料で構成された請求項１ないし８のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項１０】
前記腸内崩壊制御層と前記胃内崩壊制御層との間には、胃内で放出される薬物を含有する胃内薬物含有層が設けられている請求項９に記載の経口投与剤。
【請求項１１】
前記経口投与剤は、その表面を構成する表面層として、付着防止層を有し、前記付着防止層は、水に溶解することにより経口投与剤が口腔の内壁へ付着することを防止する請求項１ないし１０のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項１２】
前記ゲル形成層の面に複数の凸部が設けられている請求項１ないし１１のいずれかに記載の経口投与剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を含有し、口から服用する経口投与剤としては、例えば、固形状の固形製剤、ゼリー状（ゲル状）の半固形製剤等がある。固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤等）は、一般に、そのままの状態では飲み込み難いため、通常は多量の水とともに服用されなければならない。特に高齢者や幼児においては、固形製剤を飲み込むことが困難な場合が多い。また、固形製剤が誤って気管に詰まる危険性や、食道に付着する危険性がある。【０００３】
一方で、半固形製剤は、ゼリー状であるため、嚥下されやすい。したがって、高齢者や幼児であっても半固形製剤を容易に服用することができる。しかしながら、半固形製剤は、水分を多量に含むため、半固形製剤に含まれる薬物が分解・変質しやすいという欠点がある。また、半固形製剤の製造時および保存時において、半固形製剤は雑菌の侵入を防止する必要があるため、その取り扱いが煩雑になる。以上より、これらの欠点は、半固形製剤が市場において普及することの妨げとなっている。【０００４】
このため、近年、薄いシート状（フィルム状）のフィルム製剤が検討されている（例えば、特許文献１）。フィルム製剤は、口腔内において唾液によって溶解する、または吸水してゲル状になるため、フィルム製剤を嚥下することが比較的容易である。また、水分をフィルム製剤に含ませる必要がないため、フィルム製剤の製造および保管時において、フィルム製剤の取り扱いが容易である。【０００５】
しかしながら、フィルム製剤は、比較的薄いシート状になっているため、フィルム製剤に含まれる薬物が唾液等の体液によって流出しやすい。このため、このようなフィルム製剤を用いた場合、体内の目的とする器官（例えば、腸、胃）で薬物を放出して、これらの器官に薬物を吸収させることが困難であった。また、フィルム製剤に含まれる薬物が唾液によって口腔内に流出した場合、薬物自身が有する味（例えば苦味、渋み）、薬物による口腔内の感覚（痺れ感）、薬物の臭い等によって、服用者が不快に感ずる場合がある。そのため、服薬コンプライアンスを遵守しにくいといった問題があった。【０００６】
また、胃酸で分解される薬物を腸管から吸収させたい場合、こうした薬物が胃酸によって分解され、薬効を発揮できなくなることを防止するために、こうした薬物を錠剤とした後に腸溶性材料でコーティングして腸溶剤としたり、こうした薬剤の顆粒剤を腸溶カプセルに詰める等の手段を講じたりすることが行われている。しかし、このような腸溶剤等は、水なしで嚥下することが困難であった。【０００７】
【特許文献１】特開平１１−１１６４６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、嚥下が容易であり、体内の目的の部位（特に腸内）で薬物を放出することのできる経口投与剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような目的は、下記（１）〜（１２）の本発明により達成される。
（１）腸内で放出される薬物を含有する腸内薬物含有層と、
前記腸内薬物含有層の両面上に直接又は任意の層を介してそれぞれ設けられ、前記腸内で少なくともその一部が崩壊する腸内崩壊制御層と、
前記各腸内崩壊制御層の表面側に直接又は任意の層を介して設けられ、水を吸収することにより膨潤してゲルを形成するゲル形成層とを有し、
前記腸内崩壊制御層は、前記腸内の体液と接触することにより溶解する腸溶性材料を含む材料で構成されたことを特徴とする経口投与剤。【００１０】
（２）  前記腸内薬物含有層は、前記腸内崩壊制御層によって完全に覆われているものである上記（１）に記載の経口投与剤。【００１１】
（３）  前記腸溶性材料は、腸溶性高分子を含むものである上記（１）または（２）に記載の経口投与剤。【００１２】
（４）  前記腸溶性高分子は、腸溶性アクリル酸系共重合体またはセルロース誘導体である上記（３）に記載の経口投与剤。【００１３】
（５）  前記ゲル形成層は、アニオン性高分子を含むものである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の経口投与剤。【００１４】
（６）  前記ゲル形成層は、前記ゲル形成層の前記水の吸収を促進させる吸水促進剤を含むものである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の経口投与剤。【００１５】
（７）  前記吸水促進剤の５質量％水溶液が調製されたとき、前記水溶液の３７℃での粘度は、０．３〜５．０ｍＰａ・ｓである上記（６）に記載の経口投与剤。【００１６】
（８）  前記腸内崩壊制御層は、前記腸内薬物含有層に含まれる薬物と異なる薬物を含むものである上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の経口投与剤。【００１７】
（９）  少なくとも一方の前記腸内崩壊制御層と前記ゲル形成層との間には、胃内崩壊制御層が設けられ、
前記胃内崩壊制御層は、胃液と接触することにより溶解する胃溶性材料を含む材料で構成された上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の経口投与剤。【００１８】
（１０）  前記腸内崩壊制御層と前記胃内崩壊制御層との間には、胃内で放出される薬物を含有する胃内薬物含有層が設けられている上記（９）に記載の経口投与剤。【００１９】
（１１）  前記経口投与剤は、その表面を構成する表面層として、付着防止層を有し、前記付着防止層は、水に溶解することにより経口投与剤が口腔の内壁へ付着することを防止する上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の経口投与剤。【００２０】
（１２）  前記ゲル形成層の面に複数の凸部が設けられている上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の経口投与剤。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、嚥下が容易であり、体内の目的の部位（特に腸内）で薬物を放出することのできる経口投与剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を好適な実施形態に基づいて詳細に説明する。
なお、本発明の経口投与剤は、いかなる形状の製剤であってもよいが、以下、フィルム状を呈したフィルム状製剤（シート状製剤）であるとして説明する。【００２３】
以下、図面に基づいて本発明の実施形態を説明する。
［第１実施形態］
まず、本発明の経口投与剤の第１実施形態について説明する。【００２４】
図１は、第１実施形態に係る経口投与剤の断面図である。なお、以下の説明では、説明の都合上、図１中の上側を「上」、下側を「下」として説明する。
図１に示すように、経口投与剤１ａは、薬物を含む腸内薬物含有層１１と、腸内薬物含有層１１の上面に積層された腸内崩壊制御層１２ａと、腸内薬物含有層１１の下面に積層された腸内崩壊制御層１２ｂと、腸内崩壊制御層１２ａの上面に設けられたゲル形成層１３ａと、腸内崩壊制御層１２ｂの下面に設けられたゲル形成層１３ｂとを有する積層体として構成されている。そして、腸内薬物含有層１１は、腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂで完全に覆われている。【００２５】
経口投与剤１ａは、その全体形状がフィルム状を呈したフィルム状製剤（シート状製剤）である。経口投与剤１ａは、フィルム状製剤であるため、フィルム状製剤中の水分含有量を低く抑えることができる。また、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べて腸内薬物含有層１１に含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。また、フィルム状製剤の取り扱いが容易となるとともに、フィルム状製剤の包装コストの軽減を図ることができる。【００２６】
また、経口投与剤１ａのゲル形成層１３ａおよび１３ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化される。これにより、経口投与剤１ａは、患者が飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する経口投与剤に変化する。したがって、患者は経口投与剤１ａを容易に服用することができる。また、経口投与剤１ａの服用の際、経口投与剤１ａが患者の気管に詰まる危険性が低下する。したがって、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に経口投与剤１ａを服用することができる。【００２７】
また、経口投与剤１ａは、ゲル形成層１３ａ、１３ｂと腸内薬物含有層１１との間にそれぞれ腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂを有している。本発明は、この経口投与剤１ａがこの腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂを有することに特徴を有するものである。腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂは、腸内の体液と接触することにより溶解する腸溶性材料を含む。このため、腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂは、腸内において、腸内の体液と接触することにより崩壊される。この結果、腸内において腸内薬物含有層１１が体液と接触して溶解されることができ、腸内薬物含有層１１に含まれる薬物が腸内に放出される。【００２８】
また、図１に示すとおり、本発明の経口投与剤１ａは、経口投与剤１ａの表面層として、ゲル形成層１３ａの上面に設けられた付着防止層１４ａと、ゲル形成層１３ｂの下面に設けられた付着防止層１４ｂとを有する構成とすることが好ましい。付着防止層１４ａ、１４ｂは、口腔内において唾液等の水分により素早く溶解し、口腔内の内壁に経口投与剤１ａが付着することを防止する機能を有している。
以上より、経口投与剤１ａは、嚥下性に優れ、かつ、腸内で薬物を放出することのできるものとなる。【００２９】
以下、経口投与剤１ａを構成する各層について詳細に説明する。
＜腸内薬物含有層＞
腸内薬物含有層１１は、体内の目的の部位に投与すべき薬物を含む層である。【００３０】
腸内薬物含有層１１に含まれる薬物は、患者等の体内の目的の部位に投与すべき薬物であり、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。経口投与可能な薬物として、例えば、中枢神経に作用する薬物としては、アモバルビタール、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬、塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリドール等の向精神薬、トリヘキシフェニジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬、アスピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ等の鎮痛薬および抗炎症薬、ＡＴＰ、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬、呼吸器に作用する薬物としては、カルボシステイン、塩酸プロムヘキシン等の去痰薬、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬、循環器系に作用する薬物としては、アミノフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬、アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬、亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソルビド、ニコランジル、オキシフェドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬、カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬、アテノロール、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン等の抗高血圧薬、クロフィブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール等の抗動脈硬化薬、血液および造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の止血薬、塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬、硫酸鉄等の貧血治療薬、消化器系に作用する薬物として、アズレン、アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド等の抗潰瘍薬、ドンペリドン、メトクロプラミド等の制吐剤、センノシド等のしゃ下薬、消化酵素製剤、グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬、代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド等の抗糖尿病薬、アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬、眼科領域の薬物として、アセタゾラミド、耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬、化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等、抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等、免疫抑制薬として、アザチオプリン等、ホルモン類および内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等、生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬、アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられる。これらの薬剤は、疾患の治療や予防等の目的に応じて、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００３１】
特に、本発明では、経口投与剤１ａは、腸内において薬物を放出することのできるものである。このため、腸内薬物含有層１１に含まれる薬物としては、腸に吸収されることにより効果を発現する薬物を用いることが好ましい。【００３２】
また、腸内薬物含有層１１には、投与量が微量な薬物から多量な薬物まで様々な種類の薬物を含有させることができる。ここで、投与量が微量とは１回の投与量が１ｍｇ以下を意味し、投与量が大量とは１回の投与量が３００ｍｇ以上を意味する。【００３３】
腸内薬物含有層１１における薬物の含有量は特に限定されず、薬物の種類、腸内薬物含有層１１の体積に応じて適宜調節することができるが、０．０１〜７０質量％であることが好ましく、０．０１〜４０質量％であることがより好ましく、０．０１〜３５質量％であることがさらに好ましい。これにより、経口投与剤１ａの物理的強度を優れたものとしつつ、十分な量の薬物を経口投与剤１ａに含ませることができる。【００３４】
また、経口投与剤１ａは、腸内薬物含有層１１に上述したような比較的多量の薬物を含有させた場合や、腸内薬物含有層１１の物理的強度を低下させやすい水に対して不溶性でかさ高い薬物を含有させた場合であっても、十分な物理的強度を有する。これは、経口投与剤１ａが、腸内薬物含有層１１の上面に腸内崩壊制御層１２ａを、下面に腸内崩壊制御層１２ｂを有し、これらの腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂが十分な物理的強度を経口投与剤１ａに付与するためだと考えられる。【００３５】
腸内薬物含有層１１は、基剤（腸内薬物含有層用基剤）を含んでいてもよい。基剤（腸内薬物含有層用基剤）は、体内の目的とする部位に投与すべき薬物を所望の状態で腸内薬物含有層１１に保持し、腸内薬物含有層１１の形状、物理的強度を調節する機能を有するものである。腸内薬物含有層１１に用いることのできる基剤としては、特に限定されないが、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）、α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体、白糖、麦芽糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン、キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の糖類、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸コポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸エチル・（メタ）アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸塩化メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体、シェラック、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類、キチン、キトサン等のポリグルコサミン類、ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質、酸化チタン、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等が挙げられる。基剤を腸内薬物含有層１１に含有させる目的に応じて、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００３６】
腸内薬物含有層１１における基剤の含有量は、特に限定されないが、３０〜９９．９質量％であることが好ましく、６０〜９９．９質量％であることがより好ましく、６５〜９９．０質量％であることがさらに好ましい。これにより、腸内薬物含有層１１中に十分な量の薬物を含ませつつ、腸内薬物含有層１１の物理的強度を特に容易に十分なものとすることができる。【００３７】
腸内薬物含有層１１の厚さは、経口投与剤１ａの経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。腸内薬物含有層１１の厚さは、特には限定されないが、例えば、０．５〜５０００μｍであることが好ましく、１０〜３０００μｍであることがさらに好ましく、５０〜１０００μｍであることが特に好ましい。これにより、腸内薬物含有層１１を、腸内薬物含有層１１の各部位における薬物の含有量や厚さのばらつきを特に少ないものとすることができる。また、経口投与剤１ａ全体としての柔軟性を十分なものとすることができ、経口投与剤１ａを服用することが特に容易なものとなる。【００３８】
＜腸内崩壊制御層＞
腸内崩壊制御層１２ａは、腸内薬物含有層１１とゲル形成層１３ａとの間に設けられている。また、腸内崩壊制御層１２ｂは、腸内薬物含有層１１とゲル形成層１３ｂとの間に設けられている。【００３９】
また、腸内崩壊制御層１２ａおよび腸内崩壊制御層１２ｂは、腸内薬物含有層１１を覆うように、互いに接合されている。このため、腸内薬物含有層１１は、その周囲が腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂによって覆われている。これにより、腸内薬物含有層１１は、不用意に体液に接触して、そこに含まれる薬物が不本意に溶出、変質することが防止されたものとなる。【００４０】
腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂは、腸内において、腸内の体液と接触することにより、崩壊または溶解することのできる層である。このため、腸内において、腸内崩壊制御層１２ａおよび腸内崩壊制御層１２ｂが崩壊することで、腸内薬物含有層１１が体液と接触して溶解することができる。その結果、薬物が腸内に放出される。【００４１】
また、経口投与剤１ａの腸内崩壊制御層１２ａおよび１２ｂは、腸内薬物含有層１１と唾液、胃液等の体液との接触を防止する機能も有する。したがって、腸内薬物含有層１１に含有される薬物の口腔内での溶解を防止し、薬物の味（例えば苦味、渋味）、薬物による口腔の感覚（痺れ感）、薬物の臭い等をマスキングすることができる。また、胃内における意図しない薬物の放出を防止することができる。【００４２】
以下、腸内崩壊制御層１２ａと腸内崩壊制御層１２ｂとは、同様の構成であるので、代表的に腸内崩壊制御層１２ａについて説明する。【００４３】
また、腸内崩壊制御層１２ａは、腸内の体液と接触することにより溶解する腸溶性材料を含むものである。これにより、腸内崩壊制御層１２ａは、好適に腸内において崩壊することができる。このような腸溶性材料を含むことにより、腸内崩壊制御層１２ａは、腸内において体液と接触することにより崩壊または溶解する。【００４４】
なお、腸溶性材料としては、例えば、日本薬局方第１５改正に定められている条件において、水に「ほとんど溶けない」材料に該当し、かつアルカリ性溶液に溶ける材料を用いることができる。具体的には、腸溶性材料として、例えば、腸溶性高分子等を用いることができる。腸溶性高分子は、経口投与剤１ａの保存時においては、腸内崩壊制御層１２ａの形状の維持に寄与する成分であり、また、腸内においては、好適に体液と接触することにより溶解することができる成分である。【００４５】
腸内崩壊制御層１２ａに用いることのできる腸溶性高分子としては、特に限定さないが、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸系共重合体、腸溶性マレイン酸系共重合体、腸溶性ポリビニル誘導体、シェラック等が挙げられ、これらの化合物の１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００４６】
このような腸溶性セルロース誘導体の具体例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートマレエート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。【００４７】
また、腸溶性アクリル酸系共重合体としては、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体等が挙げられる。【００４８】
また、腸溶性マレイン酸系共重合体としては、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸物エステル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体等が挙げられる。【００４９】
また、腸溶性ポリビニル誘導体としては、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート等が挙げられる。【００５０】
上述した化合物の中でも、腸溶性材料は、腸溶性アクリル酸系共重合体または腸溶性セルロース誘導体であることが好ましい。これにより、口腔や胃内において腸内崩壊制御層１２ａが崩壊することが好適に防止されるとともに、腸内においては、腸内崩壊制御層１２ａが体液と接触することにより素早く溶解することができる。上述した化合物の中でも、腸溶性材料として、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのいずれかを用いた場合、上記のような効果はより顕著なものとなる。【００５１】
また、腸溶性高分子の質量平均分子量は、特に限定されないが、５０００〜５０００００であることが好ましく、１００００〜３０００００であることがより好ましい。これにより、腸内崩壊制御層１２ａの形状を安定したものとすることができる。また、腸内においては、腸内崩壊制御層１２ａは、体液と接触することにより素早く溶解することができる。また、腸内崩壊制御層１２ａの隣接する層（腸内薬物含有層１１、ゲル形成層１３ａ）との密着性を特に優れたものとすることができる。【００５２】
また、腸内崩壊制御層１２ａにおける腸溶性材料の含有量は、６０〜９９質量％であることが好ましく、７５〜９５質量％であることがより好ましい。これにより、口腔や胃内において腸内崩壊制御層１２ａが崩壊することが好適に防止されるとともに、腸内においては、腸内崩壊制御層１２ａが体液と接触することにより素早く溶解することができる。【００５３】
また、腸内崩壊制御層１２ａは、可塑剤を一定量含むことが好ましい。これにより、腸内崩壊制御層１２ａのひび割れが防止されるとともに、ゲル形成層１３ａおよび腸内薬物含有層１１との密着性を向上させることができる。また、経口投与剤１ａの嚥下時において、ゲル形成層１３ａと腸内崩壊制御層１２ａとの間や、腸内薬物含有層１１と腸内崩壊制御層１２ａとの間で剥離が起きることを確実に防止することができる。【００５４】
腸内崩壊制御層１２ａの可塑剤として用いることのできる材料としては、特に限定されず、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００５５】
また、腸内崩壊制御層１２ａに可塑剤を含む場合、その含有量は、腸内崩壊制御層１２ａの１〜４０質量％であることが好ましく、５〜２５質量％であることが特に好ましい。【００５６】
また、腸内崩壊制御層１２ａは、上述したような腸溶性材料以外の基剤（腸内崩壊制御層用基剤）を含んでいてもよい。【００５７】
腸内崩壊制御層１２ａの基剤として用いることのできる材料としては、特に限定されず、例えば、α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体、白糖、麦芽糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン、キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の糖類、シェラック、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類、キチン、キトサン等のポリグルコサミン類、ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質、酸化チタン、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等が挙げられ、目的に応じて、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００５８】
また、腸内崩壊制御層１２ａに基剤を含む場合、その含有量は、１〜２５質量％であるのが好ましい。【００５９】
また、腸内崩壊制御層１２ａは、腸内薬物含有層１１に含まれる薬物と異なる薬物を含むものであってもよい。腸内崩壊制御層１２ａと腸内薬物含有層１１に含まれる薬物を異なるものとすることで、経口投与剤１ａは、異なるタイミングまたは異なる部位で異なる薬物を放出することが可能となる。【００６０】
また、腸内崩壊制御層１２ａは、上述したような材料以外の成分を含むものであってもよい。例えば、腸内崩壊制御層１２ａは、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤、食用レーキ着色剤等の着色剤、甘味料等のマスキング剤等が含まれていてもよい。その含有量は、腸内崩壊制御層１２ａの５質量％以下であればよい。【００６１】
また、腸内崩壊制御層１２ａは、腸以外の体腔において、崩壊しにくいものであることが好ましい。具体的には、腸内崩壊制御層１２ａは、口腔、胃内において崩壊しにくいものであることが好ましい。これにより、腸以外の体腔において、腸内崩壊制御層１２ａが崩壊することにより腸内薬物含有層１１中の薬物が体腔内に放出されることが確実に防止される。この結果、経口投与剤１ａは、薬物をより確実に腸内において放出することができる。【００６２】
より具体的には、腸内崩壊制御層１２ａは、３７℃の人工唾液（精製水に対して、ＮａＣｌ：０．０８質量％、ＫＣｌ：０．１２質量％、ＭｇＣｌ２：０．０１質量％、ＣａＣｌ２：０．０１質量％、Ｋ２ＨＰＯ４：０．０３質量％：０．０１質量％、ＣＭＣ−Ｎａ：０．１０質量％を添加した液）に対して、３分以内に崩壊しないものであることが好ましく、５分以内に崩壊しないものであることがより好ましく、１０分以内に崩壊しないものであることが特に好ましい。【００６３】
また、より具体的には、腸内崩壊制御層１２ａは、日本薬局方に規定される崩壊試験法の３７℃の試験液第１液（ｐＨ：１．２）に対して、１２０分未満の時間で崩壊しないものであることが必要である。【００６４】
また、より具体的には、腸内崩壊制御層１２ａは、日本薬局方に規定される崩壊試験法の３７℃の試験液第２液（ｐＨ：６．８）に対して、２０分未満で崩壊するものであることが好ましく、１０分未満で崩壊するものであることがより好ましく、３分未満で崩壊するものであることが特に好ましい。【００６５】
腸内崩壊制御層１２ａが上記のような性質を有することにより、口腔内および胃内において、唾液および胃液によって腸内崩壊制御層１２ａが崩壊することが確実に防止される。このため、口腔内および胃内において、腸内薬物含有層１１中に含まれる薬物が溶解し、放出されることが確実に防止される。また、腸内においては、腸内崩壊制御層１２ａが好適に崩壊し、腸内薬物含有層１１中の薬物は腸内に好適に放出される。【００６６】
また、腸内崩壊制御層１２ａの厚さは、特には限定されず、腸内における薬物を放出する部位に合わせて適宜調整できるが、１〜２００μｍであることが好ましく、５〜１００μｍであることがより好ましい。これにより、経口投与剤１ａは、腸内においてより確実に薬物を放出することができる。【００６７】
＜ゲル形成層＞
ゲル形成層１３ａは、腸内崩壊制御層１２ａの上面に設けられている。また、ゲル形成層１３ｂは、腸内崩壊制御層１２ｂの下面に設けられている。【００６８】
以下、ゲル形成層１３ａとゲル形成層１３ｂとは、構成がほぼ同様であるので、代表的に、ゲル形成層１３ａについて説明する。【００６９】
ゲル形成層１３ａは、水分を吸収することにより、膨潤してゲルを形成することのできる層である。このように、ゲル形成層１３ａが口腔内にある唾液中の水分を素早く吸収してゲルを形成することで、口腔内において、経口投与剤１ａに迅速に柔軟性が付与され、経口投与剤１ａを嚥下することが容易なものとなる。【００７０】
ゲル形成層１３ａは、水分を吸収することにより膨潤してゲルを形成するゲル形成剤を含む。このようなゲル形成剤を含むことにより、ゲル形成層１３ａは、容易かつ迅速にゲル形成層１３ａの周囲にある水分を吸収することができ、ゲルを形成する。また、ゲル形成剤は、腸内崩壊制御層１２ａと接触する水分の量、性質（ｐＨ等）を調整することができ、腸内崩壊制御層１２ａは、確実に目的とする体腔内の部位で崩壊することができる。【００７１】
ゲル形成剤としては、特には限定されないが、例えば、アニオン性高分子、デンプン及びその誘導体、寒天、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、デキストラン等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００７２】
この中でも、ゲル形成剤は、アニオン性高分子を含むことが好ましい。アニオン性高分子とは、アニオン性基を有する高分子またはその塩である。前記アニオン性基には、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基等が包含される。前記アニオン性基は、カルボキシル基であることが好ましい。これらのアニオン基は塩形成性カチオンで中和された中和塩基を含んでいてもよい。具体的には、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸、ヘパリン、ヒアルロン酸、カラギーナン、ペクチン酸等のカルボキシル基含有高分子又はこれらの塩、ポリスチレンスルホン酸、ポリエチレンスルホン酸、ポリビニル硫酸等のスルホン酸基含有高分子又はこれらの塩等が挙げられる。前記塩形成性カチオンとしては、例えばナトリウム、カリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アンモニア等が挙げられる。これらは、単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用し得る。【００７３】
アニオン性高分子は、特に迅速に水分を吸収することができ、速やかにゲルを形成することができる。また、アニオン性高分子は、ゲル形成後においては、比較的溶解しにくい成分である。このため、ゲル形成層１３ａは、ゲル形成後の形状が口腔内でより確実に維持される。また、アニオン性高分子の中でも、カルボキシル基含有高分子を用いた場合、前述したような効果がより顕著なものとなる。【００７４】
また、このような場合、アニオン性高分子の０．２質量％水溶液の２０℃における粘度は、１５００〜５０，０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１００００〜２００００ｍＰａ・ｓであることがより好ましい。これにより、ゲル形成層１３ａは、特に迅速に水分を吸収することができ、速やかにゲルを形成することができる。また、ゲル形成層１３ａは、ゲル形成後の形状がより好適に維持される。【００７５】
また、ゲル形成剤としてアニオン性高分子を用いた場合、架橋剤を用いてアニオン性高分子を架橋させてもよい。これにより、ゲルが形成されたゲル形成層１３ａは、口腔内において溶解することがより確実に防止される。【００７６】
架橋は、架橋される分子の種類に応じた架橋剤によって行なうことができる。ゲル形成剤としてアニオン性高分子を用いた場合、アニオン性高分子を架橋するための架橋剤としては、例えば、多価金属化合物を使用することができる。多価金属化合物は、アニオン性高分子を次のように架橋する。ゲル形成層１３ａに含まれるゲル形成剤、すなわちアニオン性高分子が患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化する際に、多価金属化合物が電離して多価金属イオンが生じる。そして、この多価金属イオンにより、ゲル形成層１３ａに含有されるアニオン性高分子が架橋される。したがって、十分に架橋されたゲル形成剤をゲル形成層１３ａに予め含有しておかなくても、十分に強度が大きいゲルがゲル形成層１３ａに形成される。一方で、胃内においては、多価金属イオンは、ゲル形成層１３ａから胃液に溶出しやすく、ゲル形成層１３ａが好適に崩壊することができる。この結果、胃に引き続く腸内で腸内崩壊制御層１２ａは、好適に腸内の体液と接触して崩壊しやすくなり、腸内薬物含有層１１に含まれる薬物が好適に腸内に放出される。【００７７】
多価金属化合物の具体例としては、特に限定されないが、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられ、これらの化合物のうち１種類又は２種類以上組み合わせて用いることができる。これらの化合物のうち、三価の金属化合物を使用すると、アニオン性高分子の架橋化度が高まり、ゲル形成層１３ａの物理的強度を優れたものとすることができる。また、口腔内においてアニオン性高分子が溶解することを確実に防止することができる。【００７８】
ゲル形成層１３ａにおけるゲル形成剤の含有量は、ゲル形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、５〜９０質量％であることが好ましく、１５〜７０質量％であることがより好ましい。これにより、ゲル形成層１３ａは、より迅速に水分を吸収することができると共に、ゲル形成剤のゲル形成後においては、ゲル形成剤が口腔内において溶解することがより確実に防止される。【００７９】
また、ゲル形成層１３ａに架橋剤が含まれる場合、ゲル形成層１３ａにおける架橋剤の含有量は、０．１〜２．５質量％であることが好ましく、０．５〜１．２質量％であることがより好ましい。これにより、口腔内におけるゲル形成層１３ａの溶解をより確実に防止しつつ、ゲル形成層１３ａはより容易にゲル化した後の形状を保つことができる。また、後述する経口投与剤１ａの製造時において、ゲル形成層１３ａの原料となる塗工液の粘度を比較的低いものとすることができ、より効率よくゲル形成層１３ａを形成することができる。【００８０】
また、ゲル形成層１３ａは、基剤（ゲル形成層用基剤）を含んでいてもよい。基剤（ゲル形成層用基剤）は、ゲル形成層１３ａの形状を安定化させることに寄与する成分である。すなわち、基材は、水分によってゲル形成剤が膨潤する前のゲル形成層１３ａにおいては適度な可撓性を付与し、それによって、経口投与剤１ａが外力等によって割れたり、破損することを防止することができる。また、ゲル形成層１３ａが水分を吸収した後には、基材は形成したゲルの形状をより確実に保持する機能を有し、ゲルがゲル形成層１３ａから口腔内に急激に流出することを防止する機能を有する。【００８１】
ゲル形成層１３ａに用いることのできる基剤としては、特に限定されないが、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられ、これらの化合物のうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００８２】
また、ゲル形成層１３ａに基剤が含まれる場合、ゲル形成層１３ａにおける基剤の含有量は、２０〜８５質量％であることが好ましく、３０〜８０質量％であることがより好ましい。【００８３】
ゲル形成層１３ａに含有される基剤は水溶性であることが好ましい。基剤が水溶性であると、ゲル形成層１３ａに水分が浸入しやすくなる。その結果、口腔内においてゲル形成層１３ａが速やかに膨潤され、それによって、ゲルを速やかに形成させることができる。【００８４】
水溶性の基剤としては、例えば、ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；メチルセルロース等のアルキルセルロース等が挙げられる。【００８５】
特に、ゲル形成層１３ａに含有される基剤にポリビニルアルコールを含む場合、ポリビニルアルコールは、腸内薬物含有層１１に含まれる薬物の味、臭い等が口腔内へ放出されることを抑制することができる。すなわち、ポリビニルアルコールは、後述するマスキング剤としても機能することができる。【００８６】
また、ゲル形成層１３ａは、ゲル形成層１３ａの吸水を促進させる吸水促進剤を含んでいてもよい。ゲル形成層１３ａが吸水促進剤を含むことにより、口腔内におけるゲル形成層１３ａの吸水速度が十分に速いものとなる。このため、経口投与剤１ａの嚥下性が特に優れたものとなる。【００８７】
吸水促進剤としては、例えば、水への溶解性が比較的高い成分を用いることができる。水への溶解性が比較的高い成分が水へ溶解するために、ゲル形成層１３ａ内へ水を搬送することができ、結果としてゲル形成層１３ａが素早く水分を吸収することができる。【００８８】
吸水促進剤の５質量％水溶液が調製されたとき、その水溶液の３７℃での粘度は、０．３〜５．０ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．５〜３．５ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、０．６〜１．８ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。吸水促進剤の水への溶解性の指標としては、例えば、吸水促進剤が溶解した水溶液の粘度を用いることができる。水溶液の粘度が低いほど、吸水促進剤の水への溶解性が低いものと考えることができる。すなわち、吸水促進剤の５質量％水溶液の粘度が上述したような範囲にあることにより、口腔内中において、吸水促進剤は、水への溶解性を適度に高いものとしてゲル形成層１３ａの吸水速度を適度に高いものとすることができる。また、吸水促進剤が急激に溶解して唾液中に拡散することを確実に防止することができる。【００８９】
吸水促進剤としては、特に限定されないが、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のグリコール類、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、蔗糖、果糖、白糖等の糖類等が挙げられ、この化合物のうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００９０】
吸水促進剤は、上述した化合物の中でも、グリセリンを含むことが好ましい。グリセリンは、ゲル形成層１３ａの吸水を促進する機能に優れると共に、ゲル形成層１３ａに柔軟性を付与することのできる機能に優れる成分である。このため、経口投与剤１ａを患者へ投与する前においては、経口投与剤１ａは適度な可撓性を有し、外力によって折れたり、破損したりしにくいものとなる。また、グリセリンが前記機能を有することから、患者へ経口投与剤１ａを投与した後の口腔内においては、ゲル形成層１３ａは形状を維持しつつより柔軟なものとなる。そのため、経口投与剤１ａは、より嚥下しやすいものとなる。また、グリセリンは、甘味を有するので、口腔内において、薬物含有層１１に含まれる薬物の苦み、臭み等による不快感を抑制することができる成分である。【００９１】
前記吸水促進剤におけるグリセリンの含有量は、３５〜９５質量％であることが好ましく、４０〜９０質量％であることがより好ましい。これにより、ゲル形成層１３ａの吸水速度をより高いものできる。また、経口投与剤１ａは、より柔軟なものとなり、より嚥下しやすいものとなる。【００９２】
また、吸水促進剤は、２５℃、１ａｔｍの雰囲気下において、固体状の化合物を含むことが好ましい。吸水促進剤は、比較的水に溶解しやすい成分であるが、このような雰囲気下で固体状の化合物を含むことにより、経口投与剤１ａの保存時における経口投与剤１ａの吸湿を防止することができる。このため、経口投与剤１ａの保存時において経口投与剤１ａが変質したり、ゲル形成層１３ａが不本意にゲル化することを確実に防止することができる。また、特に、吸水促進剤にグリセリンが含まれている場合、このような固体状の化合物によって経口投与剤１ａの保存時におけるグリセリンの流出（ブリード）を防止することができる。【００９３】
このような固体状の化合物としては、前述したようなグリコール類、グリセリンを除く糖類等が挙げられる。【００９４】
また、吸水促進剤が糖類を含む場合、以下のような効果が得られる。すなわち、糖類は、ゲル形成層１３ａの吸水を促進させる機能に特に優れるとともに、甘味を有するため、後述するようなマスキング剤として機能することができる。また、口腔内で患者が糖類の甘味を感じることによって、唾液の分泌が促進される。この結果、経口投与剤１ａは、特に嚥下性に優れたものとなる。また、糖類と、グリセリンとは、その化学構造の類似から、親和性が極めて高いものである。このため、吸水促進剤が糖類とグリセリンを含む場合、経口投与剤１ａの保存時において、糖類がグリセリンを確実にゲル形成層１３ａ内に保持することができ、グリセリンの経口投与剤１ａからの流出（ブリード）をより確実に防止することができる。【００９５】
また、上述した化合物の中でも、吸水促進剤がグリコール類を含む場合、以下のような効果が得られる。グリコール類は、水との親和性に優れるとともに、その化学構造が鎖状であるため、グリコール類分子自身またはゲル形成層１３ａに含まれるグリコール類以外の他の分子と絡みやすい成分である。このため、ゲル形成層１３ａ中においてグリコール類が他の分子と絡み合って、ゲル形成層１３ａの形状が保持される。このため、ゲル形成層１３ａは、その層の形状を保持したまま特に容易にゲル化することができる。この結果、経口投与剤１ａは、嚥下性に特に優れたものとなる。【００９６】
また、ゲル形成層１３ａにおける前記吸水促進剤の含有量は、１〜２０質量％であることが好ましく、３〜１７質量％であることがより好ましい。これにより、口腔内におけるゲル形成層１３ａのゲルの形状を好適に維持しつつ、ゲル形成層１３ａの吸水速度を特に優れたものとすることができる。【００９７】
また、ゲル形成層１３ａは、可塑剤を含んでいてもよい。ゲル形成層１３ａは、可塑剤を含むことにより、適度な柔軟性が付与される。可塑剤としては、例えば、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。【００９８】
ゲル形成層１３ａは、腸内薬物含有層１１に含まれる薬物の味、臭い等による不快感を抑制するこのとのできるマスキング剤を含んでいてもよい。ゲル形成層１３ａがマスキング剤を含むことによって、ゲル形成層１３ａによる薬物の味、臭いによる不快感を抑制する効果（いわゆる、マスキング効果）を向上させることができる。マスキング剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの、サッカリン、グリチルリチン酸等の甘味剤、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミント等の清涼化剤、天然又は合成の香料等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、前述した吸水促進剤としての糖類は、甘味を有し、マスキング剤としても機能することができる。【００９９】
また、ゲル形成層１３ａは、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、ゲル形成層１３ａは、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤、食用レーキ着色剤等の着色剤等が含まれていてもよい。【０１００】
ゲル形成層１３ａの厚さは、経口投与剤１ａの経口投与可能な範囲内において適宜調節することができるが、１０〜１０００μｍであることが好ましく、１５〜５００μｍであることがさらに好ましい。【０１０１】
＜付着防止層＞
付着防止層１４ａは、所望により、ゲル形成層１３ａの上面に積層され、経口投与剤１ａの表面を構成する表面層として設けられる。また、付着防止層１４ｂは、所望により、ゲル形成層１３ｂの下面に積層され、経口投与剤１ａの表面を構成する表面層として設けられる。【０１０２】
付着防止層１４ａ、１４ｂは、口腔内において唾液等の水分により素早く溶解し、口腔内の内壁に経口投与剤１ａが付着することを防止する機能を有している。すなわち、経口投与剤１ａが口腔内へ投与された際に、付着防止層１４ａ、１４ｂの表面部分が素早く唾液に溶解することにより、付着防止層１４ａ、１４ｂと口腔内の内壁との間に液体の膜が速やかに形成され、経口投与剤１ａが内壁に対し滑りやすくなる。このため、経口投与剤１ａは、口腔の内壁（特に口蓋）に接触することが防止され、口腔の内壁に付着しにくいものとなる。また、経口投与剤１ａの一部が内壁に付着した場合であっても、経口投与剤１ａは、内壁から剥がれやすいものとなる。これにより、経口投与剤１ａが口腔の内壁に付着して不快感を催すことを防止することができるとともに、経口投与剤１ａを嚥下することが容易となる。また、腸内薬物含有層１１に含まれる薬物を目的とする体内の部位まで確実に搬送することができる。【０１０３】
特に、経口投与剤１ａは、ゲル形成層１３ａおよびゲル形成層１３ｂを有している。このため、経口投与剤１ａは、口腔内において柔らかいものとなっている。これにより、経口投与剤１ａの一部が口腔の内壁に付着した場合であっても、経口投与剤１ａは、弱い力で変形することにより、特に容易に内壁から剥がれることができる。【０１０４】
以下、付着防止層１４ａと付着防止層１４ｂとは、構成がほぼ同様であるので、代表的に、付着防止層１４ａについて説明する。【０１０５】
付着防止層１４ａは、口腔内において素早く唾液等の水分に溶解し、経口投与剤１ａの周囲に水溶液の膜を形成することのできる付着防止剤で主として構成されたものである。【０１０６】
また、上述したような付着防止剤は、付着防止剤の５質量％水溶液の３７℃での粘度が５０ｍＰａ・ｓ以下の成分で構成されることが好ましく、付着防止剤の５質量％水溶液の３７℃での粘度が４０ｍＰａ・ｓ以下の成分で構成されることがより好ましい。口腔内の内壁に対する付着防止層１４ａの付着性の指標としては、付着防止層１４ａを構成する成分（付着防止剤）が溶解した水溶液の粘度を用いることができる。すなわち、水溶液の粘度が低いほど、口腔内において、付着防止層１４ａを構成する成分が水に素早く溶けて、粘度の低い水溶液の膜が経口投与剤１ａの周囲に形成されやすくなる。【０１０７】
なお、付着防止層１４ａにおいて、付着防止剤で主として構成されたとは、付着防止層１４ａ中に付着防止剤を５０質量％以上含むことを示す。また、付着防止層１４ａ中において付着防止剤は、５０質量％以上含まれることが好ましいが、７０質量％以上含まれることがより好ましい。これにより、上述したような効果をより顕著に得ることができる。【０１０８】
付着防止剤としては、上述したような粘度特性、すなわち、付着防止剤の５質量％水溶液の３７℃での粘度が上述したような値を有するものであれば特に限定されないが、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アラビアガム、ゼラチン等の水溶性高分子材料、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、蔗糖、果糖、白糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、このうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、ヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。【０１０９】
上述した付着防止剤の中でも、付着防止層１４ａは、付着防止剤として水溶性高分子材料を含むことが好ましい。水溶性高分子材料は、水分に好適に溶解することができるとともに、その化学構造中に適度な長さの分子鎖を有している。このため、水溶性高分子材料自体の分子鎖が絡み合うことができる。また、付着防止層１４ａが溶解性の異なる水溶性高分子材料を複数種含む場合、水溶性高分子材料は、溶解性の異なる水溶性高分子の分子鎖同士が適度に絡み合うことができる。したがって、付着防止層１４ａから水溶性高分子材料が溶出した際に、より確実に経口投与剤１ａの周辺に水溶性高分子材料が水溶液の状態で偏在することができる。このため、経口投与剤１ａは、より長期にわたって、確実に口腔の内壁に付着することが防止される。また、上述したような水溶性高分子材料は、付着防止層１４ａの基剤としても機能することができ、経口投与剤１ａの製造を容易にすることができる。また、製造された経口投与剤１ａの保存時における経口投与剤１ａの耐久性を特に優れたものとすることができる。また、特に、上述した水溶性高分子材料の中でも、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースのいずれかを用いた場合、上述したような効果をより顕著に得ることができる。【０１１０】
また、上述したような水溶性高分子材料は、質量平均分子量が、５０００〜１５００００であることが好ましく、１００００〜１０００００であることがより好ましい。これにより、水溶性高分子材料は、水分への溶解性が十分に高いものとなる。そして、水溶性高分子材料の溶解後は、水溶液の状態で経口投与剤１ａの周辺に水溶性高分子材料がより確実に偏在することができる。このため、経口投与剤１ａは、より長期にわたって、確実に口腔の内壁に付着することがより確実に防止される。【０１１１】
また、上述した付着防止剤の中でも、付着防止層１４ａは、付着防止剤として糖類を含んでいてもよい。糖類は、薬剤の味や臭いを隠すマスキング剤として機能することができる。また、糖類は、口腔内において、唾液の分泌を促進する成分である。また、糖類は、水への溶解性に特に優れるため、付着防止剤として機能するだけでなく、ゲル形成層１３ａが水に接触することを媒介する機能を有する。【０１１２】
また、付着防止層１４ａは、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１４ａは、上述したような可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。【０１１３】
また、付着防止層１４ａは、その単位面積当たりの質量が３〜２０ｇ／ｍ２であることが好ましく、５〜１８ｇ／ｍ２であることがより好ましい。これにより、経口投与剤１ａ（付着防止層１４ａ）の厚さを十分に薄いものとしつつ、より長期にわたって経口投与剤１ａの周辺は、付着防止層１４ａから溶出した成分による水溶液が偏在することができる。【０１１４】
上述したような経口投与剤１ａは、例えば、第１実施形態のゲル形成層作製工程の前に、保持基材上に付着防止層を形成し、その後、第１実施形態の経口投与剤１ａの製造方法と同様の方法とによって製造することができる。付着防止層は、下記のようにして形成することができる。【０１１５】
まず、付着防止層の構成材料を含んだ塗工液（付着防止層用塗工液）を用意する。
付着防止層用塗工液は、上述したような付着防止層１４ａを構成する成分を、精製水、エタノール等の液性媒体に分散または溶解させることで調製することができる。【０１１６】
次に、付着防止層用塗工液を保持基材上に塗布または噴霧した後、乾燥させる。これにより、付着防止層が形成される。【０１１７】
付着防止層を有する経口投与剤１ａは、例えば、以下の製法に従って製造することができる。【０１１８】
（付着防止層作製工程）
まず、付着防止層１４ａの構成材料を含んだ塗工液（付着防止層用塗工液）を用意する。【０１１９】
付着防止層用塗工液は、上述したような付着防止層１４ａを構成する成分を、精製水、エタノール等の液性媒体に分散または溶解させることで調製することができる。【０１２０】
次に、付着防止層用塗工液を保持基材上に塗布または噴霧した後、乾燥させる。これにより、付着防止層１４ａになる付着防止層が保護基材上に形成される。なお、付着防止剤層１４ｂになる付着防止層も、付着防止層１４ａになる付着防止層と同様の方法で形成される。【０１２１】
保持基材としては、特に限定されないが、例えば、ガラス板、プラスチックフィルム、剥離シート等を用いることができる。【０１２２】
（ゲル形成層作製工程）
次に、ゲル形成層１３ａの構成材料を含んだ塗工液（ゲル形成層用塗工液）を用意する。【０１２３】
ゲル形成層用塗工液は、上述したようなゲル形成層１３ａを構成する成分を、精製水、エタノール等の液性媒体に分散または溶解させることで調製することができる。【０１２４】
次に、ゲル形成層用塗工液を保持基材の付着防止層上に塗布または噴霧した後、乾燥させる。これにより、付着防止層上にゲル形成層１３ａとなるゲル形成層が形成される。なお、ゲル形成層１３ｂになるゲル形成層も、ゲル形成層１３ｂになるゲル形成層と同様の方法で形成される。【０１２５】
（腸内崩壊制御層作製工程）
まず、腸内崩壊制御層１２ａの構成材料を含んだ塗工液（腸内崩壊制御層用塗工液）を用意する。【０１２６】
腸内崩壊制御層用塗工液は、上述したような腸内崩壊制御層１２ａを構成する成分を、精製水、エタノール等の液性媒体に分散または溶解させることで調製することができる。【０１２７】
次に、腸内崩壊制御層用塗工液を保持基材の付着防止層上に形成されたゲル形成層上に塗布または噴霧した後、乾燥させる。これにより、腸内崩壊制御層１２ａとなる腸内崩壊制御層が形成される。なお、腸内崩壊制御層１２ｂになる腸内崩壊制御層も、腸内崩壊制御層１２ｂになる腸内崩壊制御層と同様の方法で形成される。【０１２８】
（中間体作製工程）
次に、腸内薬物含有層の構成材料を含んだ塗工液（腸内薬物含有層用塗工液）を用意する。【０１２９】
薬物含有層用塗工液は、上述したような腸内薬物含有層１１を構成する成分を、精製水、エタノール等の液性媒体に分散または溶解させることで調製することができる。【０１３０】
次に、腸内薬物含有層用塗工液を腸内崩壊制御層上に塗布または噴霧した後、乾燥させる。これにより、腸内薬物含有層の前駆体（腸内薬物含有層前駆体）が腸内崩壊制御層上に形成される。換言すると、腸内薬物含有層前駆体、腸内崩壊制御層、ゲル形成層および付着防止層からなる経口投与剤中間体（単に、中間体ともいう。）が形成される。なお、腸内薬物含有層用塗工液は、腸内崩壊制御層上の腸内薬物含有層が設けられる部分に対してのみ塗布され、腸内崩壊制御層上のその他の部分には、腸内薬物含有層用塗工液は塗布されない。なお、もう一つの中間体が上記方法と同様の方法で形成される。【０１３１】
（熱圧着工程）
次に、前述の中間体作製工程で形成された２つの中間体を、各中間体の腸内薬物含有層の前駆体同士が接合するように圧力をかけつつ熱融着させる。これにより、２層の腸内薬物含有層の前駆体は、融着して１層の腸内薬物含有層１１となる。また、腸内薬物含有層１１は、腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂによって覆われる。以上より、２層の付着防止層１４ａ、１４ｂと、２層のゲル形成層１３ａ、１３ｂと、２層の腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂと、腸内薬物含有層１１とからなる積層体で構成される経口投与剤１ａが得られる。なお、この積層体をそのまま経口投与剤１ａとして用いることもできるが、積層体を円形、楕円形、多角形等の任意の形状に打ち抜き等の方法により加工して経口投与剤１ａを得るものであってもよい。【０１３２】
また、経口投与剤１ａは、例えば、付着防止層を有さないものであってもよく、その場合には、上述したような付着防止層作製工程を行わずに、ゲル形成層作製工程以降の工程を行うことにより作製できる。【０１３３】
また、経口投与剤１ａは、例えば、上述したような付着防止層用塗工液、ゲル形成層用塗工液、腸内崩壊制御層用塗工液および薬物含有層用塗工液の塗布、または乾燥を繰り返して形成するものであってもよい。【０１３４】
［第２実施形態］
次に、本発明の経口投与剤の第２実施形態について説明する。【０１３５】
図２は、第２実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
以下、図２を参照して本発明の経口投与剤の第２実施形態について説明するが、前述した実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項はその説明を省略する。【０１３６】
図２に示すように、本実施形態の経口投与剤１ｂは、経口投与剤１ｂの外表面を形成しているゲル形成層１３ｃ、１３ｄの面に複数の凸部１３１を有し、付着防止層１４ａ、１４ｂを備えていない点において第１実施形態と異なっている。【０１３７】
このように経口投与剤１ｂの最外層としてのゲル形成層１３ｃ、１３ｄが、その外表面に凸部１３１を有することで、経口投与剤１ｂは、口腔内の内壁との接触面積が小さいものとなる。この結果、経口投与剤１ｂは、口腔内の内壁に付着してしまうことが確実に防止される。このため、薬物を体内の目的とする部位まで到達させることが容易になる。また、このようにゲル形成層１３ｃ、１３ｄの外表面に凸部１３１を有することで、口腔内において、ゲル形成層１３ｃ、１３ｄは、唾液から水を吸収する速度が特に大きいものとなる。すなわち、凸部１３１を設けることで、唾液とゲル形成層１３ｃ、１３ｄとの接触面積が増大し、この結果、ゲル形成層１３ｃ、１３ｄの吸水速度が特に大きいものとなると考えられる。以上より、このような経口投与剤１ｂは、嚥下性に特に優れたものとなる。【０１３８】
このようなゲル形成層１３ｃ、１３ｄの隣接する凸部１３１のピッチＰは、特に限定されないが、１００〜１，０００μｍであることが好ましく、２５０〜７５０μｍであることがより好ましい。これにより、経口投与剤１ｂは、口腔内の内壁に付着することを確実に防止し、吸水速度を特に大きいものとすることができる。【０１３９】
また、ゲル形成層１３ｃ、１３ｄの凸部１３１の幅Ｗは、特に限定されないが、特に限定されないが、２０〜３００μｍであることが好ましく、５０〜２５０μｍであることがより好ましい。これにより、経口投与剤１ｂは、口腔内の内壁に付着することが確実に防止され、吸水速度を特に大きいものとすることができる。【０１４０】
また、ゲル形成層１３ｃ、１３ｄの凸部１３１の高さｄは、特に限定されないが、１０〜５０００μｍであることが好ましく、２０〜１，０００μｍであることがより好ましい。これにより、経口投与剤１ｂは、口腔内の内壁に付着することが確実に防止され、吸水速度を特に大きいものとすることができる。【０１４１】
また、上述したような凸部１３１を有するゲル形成層１３ｃ、１３ｄは、例えば、ゲル形成層１３ｃ、１３ｄの製造時において、形成しようとする凸部１３１と反転したパターンの凹部を保持基材に設け、その上にゲル形成層１３ｃ、１３ｄの構成材料を含んだ塗工液を塗布、乾燥することで形成することができる。また、例えば、凸部１３１を有さない経口投与剤１ｂを製造し、その後、形成しようとする凸部と反転したパターンの凹部を有する基材等をゲル形成層に圧着して凸部を有するゲル形成層１３ｃ、１３ｄを形成してもよい。【０１４２】
［第３実施形態］
次に、本発明の経口投与剤の第３実施形態について説明する。【０１４３】
図３は、第３実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
以下、図３を参照して本発明の経口投与剤の第３実施形態について説明するが、前述した実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項はその説明を省略する。【０１４４】
図３に示すように、本実施形態の経口投与剤１ｃは、胃内で崩壊することのできる胃内崩壊制御層１５ａ、１５ｂを有している点において第２実施形態と異なっている。【０１４５】
胃内崩壊制御層１５ａは、腸内崩壊制御層１２ａとゲル形成層１３ａとの間に設けられている。また、胃内崩壊制御層１５ｂは、腸内崩壊制御層１２ｂとゲル形成層１３ｂとの間に設けられている。【０１４６】
胃内崩壊制御層１５ａ、１５ｂは、胃液と接触することにより、崩壊することのできる層である。このような胃内崩壊制御層１５ａ、１５ｂをそれぞれ腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂの上面、下面に有することにより、経口投与剤１ｃが口腔から胃に至るまで、腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂは、唾液等の体液と接触することが防止される。一方で、胃内においては、胃内崩壊制御層１５ａ、１５ｂは、崩壊し、経口投与剤１ｃの表面に腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂが露出する。このため、胃に引き続く腸内においては、腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂが崩壊して、腸内薬物含有層１１に含まれる薬物が放出される。このように、経口投与剤１ｃが口腔から腸に至るまで、腸内崩壊制御層１２ａ、１２ｂを胃内崩壊制御層１５ａ、１５ｂで保護することにより、経口投与剤１ｃは、薬物をより確実に腸内まで搬送し、より確実に薬物を腸内で放出することが可能となる。【０１４７】
以下、胃内崩壊制御層１５ａと胃内崩壊制御層１５ｂとは、同様の構成であるので、代表的に胃内崩壊制御層１５ａについて説明する。【０１４８】
胃内崩壊制御層１５ａは、胃液と接触することにより、溶解する胃溶性材料を含む。このような胃溶性材料を含むことにより、胃内崩壊制御層１５ａは、胃内において胃液と接触して崩壊する。【０１４９】
胃内崩壊制御層１５ａに用いることのできる胃溶性材料としては、特に限定されず、例えば、日本薬局方第１５改正に定められている条件において、水に「ほとんど溶けない」材料に該当し、かつ酸性溶液に溶ける材料が使用できる。具体的には、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の各種無機化合物や、各種胃溶性高分子等を用いることができ、これらを１種または２種以上組み合わせて用いることができる。【０１５０】
胃溶性高分子としては、ポリビニルアミノアセタール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等の胃溶性ポリビニル誘導体、メタアクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等の胃溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。【０１５１】
上述した中でも、胃溶性高分子は、胃溶性アクリル酸系共重合体であることが好ましく、メタアクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体であることがより好ましい。これにより、胃内崩壊制御層１５ａの形状を安定したものとすることができるとともに、胃内おいては、胃液と接触することにより素早く胃溶性高分子を溶解することができる。また、胃内崩壊制御層１５ａの隣接する層（ゲル形成層１３ａ、腸内崩壊制御層１２ａ）との密着性を特に優れたものとすることができる。【０１５２】
また、胃溶性高分子の質量平均分子量は、特に限定されないが、１００００〜５０００００であることが好ましく、３００００〜３０００００であることがより好ましい。これにより、胃内崩壊制御層１５ａの形状を安定したものとすることができるとともに、胃内おいては、胃液と接触することにより素早く胃溶性高分子を溶解することができる。また、胃内崩壊制御層１５ａの隣接する層との密着性を特に優れたものとすることができる。【０１５３】
また、胃内崩壊制御層１５ａにおける胃溶性材料の含有量は、６０〜１００質量％であることが好ましく、７５〜１００質量％であることがより好ましい。これにより、各層間での密着性を十分に優れたものとしつつ、胃内においては、確実に胃内崩壊制御層１５ａは、崩壊されることができる。【０１５４】
また、胃内崩壊制御層１５ａは、基剤（胃内崩壊制御層用基剤）を含んでいてもよい。
胃内崩壊制御層１５ａの基剤として用いることのできる材料としては、特に限定されず、例えば、上述したような腸内崩壊制御層１２ａの基剤と同様の材料を用いることができる。【０１５５】
また、胃内崩壊制御層１５ａは、薬物を含むものであってもよい。このような場合、例えば、胃内崩壊制御層１５ａに胃内で機能する薬物を含ませることにより、このような薬物が胃内で放出されることができる。また、胃に引き続く腸内においては、腸内薬物含有層１１から薬物が放出されることができる。すなわち、経口投与剤１ｃの一回の投与において、体内の複数の部位でそれぞれ異なる薬物を放出することができる。【０１５６】
また、胃内崩壊制御層１５ａは、上述したような材料以外の成分を含むものであってもよい。【０１５７】
また、胃内崩壊制御層１５ａは、胃以外の体腔において、崩壊しにくいものであることが好ましい。具体的には、胃内崩壊制御層１５ａは、口腔において崩壊しにくいものであることが好ましい。【０１５８】
より具体的には、胃内崩壊制御層１５ａは、３７℃の人工唾液（精製水に対して、ＮａＣｌ：０．０８質量％、ＫＣｌ：０．１２質量％、ＭｇＣｌ２：０．０１質量％、ＣａＣｌ２：０．０１質量％、Ｋ２ＨＰＯ４：０．０３質量％：０．０１質量％、ＣＭＣ−Ｎａ：０．１０質量％を添加した液）に対して、３分以内に崩壊しないものであることが好ましく、５分以内に崩壊しないものであることがより好ましく、１０分以内に崩壊しないものであることが特に好ましい。【０１５９】
また、より具体的には、胃内崩壊制御層１５ａは、日本薬局方に規定される崩壊試験法の３７℃の試験液第１液（ｐＨ：１．２）に対して、２０分未満で崩壊するものであることが好ましく、１０分未満で崩壊するものであることがより好ましく、３分未満で崩壊するものであることが特に好ましい。これにより、胃内において、胃液（塩酸水溶液）によって胃内崩壊制御層１５ａが崩壊することができる。このため、腸内において、腸内薬物含有層１１中に含まれる薬物がより好適に溶解し、放出される。【０１６０】
また、胃内崩壊制御層１５ａの厚さは、特には限定されないが、１〜２００μｍであることが好ましく、５〜１００μｍであることがより好ましい。【０１６１】
また、経口投与剤１ｃは、例えば、上述した第２実施形態と同様にして製造される。すなわち、経口投与剤１ｃは、各層を構成する材料を含む塗工液を調製し、凹部を有した保持基材上に所定の順序で塗布し、乾燥を繰り返して中間体を形成し、さらに、中間体同士を熱圧着させることにより製造することができる。【０１６２】
［第４実施形態］
次に、本発明の経口投与剤の第４実施形態について説明する。【０１６３】
図４は、第４実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
以下、図４を参照して本発明の経口投与剤の第４実施形態について説明するが、前述した実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項はその説明を省略する。【０１６４】
図４に示すように、本実施形態の経口投与剤１ｄは、胃内で薬物を放出することのできる胃内薬物含有層１６ａ、１６ｂを有している点において第３実施形態と異なっている。【０１６５】
胃内薬物含有層１６ａは、腸内崩壊制御層１２ａの上面かつ胃内崩壊制御層１５ｃの下面に設けられている。また、腸内崩壊制御層１２ａと胃内崩壊制御層１５ｃとは、胃内薬物含有層１６ａのない部分において接合しており、胃内薬物含有層１６ａを密閉している。換言すると、胃内薬物含有層１６ａは、胃内崩壊制御層１５ｃに覆われるように腸内崩壊制御層１２ａの上面上に設けられている。【０１６６】
また、胃内薬物含有層１６ｂは、腸内崩壊制御層１２ｂの下面かつ胃内崩壊制御層１５ｄの上面に設けられている。また、腸内崩壊制御層１２ｂと胃内崩壊制御層１５ｄとは、胃内薬物含有層１６ｂのない部分において接合しており、胃内薬物含有層１６ｂを密閉している。換言すると、胃内薬物含有層１６ｂは、胃内崩壊制御層１５ｄに覆われるように腸内崩壊制御層１２ｂの下面上に設けられている。【０１６７】
以上のような構成により、胃内薬物含有層１６ａ、１６ｂは、胃内において、胃内崩壊制御層１５ｃ、１５ｄが崩壊することにより、薬物を放出することができる。また、胃に引き続く腸内においては、腸内薬物含有層１１より薬物を放出することができる。すなわち、経口投与剤１ｄの一回の投与において、体内の複数の部位でそれぞれ異なる薬物を放出することができる。【０１６８】
以下、胃内薬物含有層１６ａと胃内薬物含有層１６ｂとは、同様の構成であるので、代表的に胃内薬物含有層１６ａについて説明する。【０１６９】
胃内薬物含有層１６ａは、胃内で放出される薬物を含む層である。
胃内薬物含有層１６ａに含まれる薬物としては、特に限定されず、例えば、上述したような腸内薬物含有層１１に用いることのできる薬物を用いることができるが、胃内において吸収されることにより効果を発現する薬物を用いることが好ましい。【０１７０】
腸内薬物含有層１６ａにおける薬物の含有量は特に限定されず、薬物の種類、胃内薬物含有層１６ａの体積に応じて適宜調節することができるが、０．０１〜７０質量％であることが好ましく、０．０１〜４０質量％であることがより好ましく、０．０１〜３５質量％であることがさらに好ましい。【０１７１】
また、胃内薬物含有層１６ａは、基剤（胃内薬物含有層用基剤）を含んでいてもよい。
このような基材としては、上述したような腸内薬物含有層用基剤と同様の基剤を用いることができる。【０１７２】
胃内薬物含有層１６ａの厚さは、特には限定されないが、例えば、０．５〜１０００μｍであることが好ましく、１０〜５００μｍであることがさらに好ましい。【０１７３】
また、経口投与剤１ｄは、例えば、上述した第２実施形態と同様にして製造される。すなわち、経口投与剤１ｄは、各層を構成する材料を含む塗工液を調製し、凹部を有した保持基材上に所定の順序で塗布し、乾燥を繰り返して中間体を形成し、さらに、中間体同士を熱圧着させることにより製造することができる。【０１７４】
［第５実施形態］
次に、本発明の経口投与剤の第５実施形態について説明する。【０１７５】
図５は、第５実施形態に係る経口投与剤の断面図である。
以下、図５を参照して本発明の経口投与剤の第５実施形態について説明するが、前述した実施形態との相違点を中心に説明し、同様の事項はその説明を省略する。【０１７６】
図５に示すように、腸内薬物含有層１１ａは、腸内崩壊制御層１２ｃ、１２ｄによって挟持され、密閉されている。また、胃内薬物含有層１６ｃは、胃内崩壊制御層１５ｅ、１５ｆによって挟持され、密閉されている。【０１７７】
また、腸内崩壊制御層１２ｃの上面と、胃内崩壊制御層１５ｆの下面とは互いに接合している。【０１７８】
そして、胃内崩壊制御層１５ｅの上面には、ゲル形成層１３ｅが設けられ、経口投与剤１ｅの最表層を形成している。また、腸内崩壊制御層１２ｄの下面には、ゲル形成層１３ｆが設けられ、経口投与剤１ｅの最表層を形成している。【０１７９】
以上のような構成によって、経口投与剤１ｅは、体内のそれぞれの目的とする部位において、目的とする薬物を放出できるものとなる。すなわち、胃内においては、胃内崩壊制御層１５ｅ、１５ｆが崩壊することで、胃内薬物含有層１６ｃに含まれる薬物が放出される。また、腸内においては、腸内崩壊制御層１２ｃ、１２ｄが崩壊することで、腸内薬物含有層１１ａに含まれる薬物が放出される。【０１８０】
また、経口投与剤１ｅは、例えば、上述した第２実施形態と同様にして製造される。すなわち、経口投与剤１ｅは、各層を構成する材料を含む塗工液を調製し、凹部を有した保持基材上に所定の順序で塗布し、乾燥を繰り返して中間体を形成し、さらに、中間体同士を熱圧着させることにより製造することができる。【０１８１】
以上、本発明を図示の実施形態について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。【０１８２】
例えば、本発明の経口投与剤は、各層の間に、任意の層を有するものであってもよい。
また、例えば、薬物含有層の形態は粉体、液体、圧縮錠剤等であってもよい。【０１８３】
また、例えば、経口投与剤の端部に薬物含有層が露出していてもよい。このような場合であっても、薬物含有層の大部分は、その両面に存在する腸内崩壊制御層に覆われており、不本意な薬物の流出が防止される。【０１８４】
また、例えば、経口投与剤の最外層に付着防止層を設けた構成であって、その付着防止層に凸部を形成したものであってもよい。
【実施例】
【０１８５】
次に、本発明の経口投与剤の具体的実施例について説明する。
１．経口投与剤の製造【０１８６】
（実施例１）
（ａ）付着防止層作製工程
まず、付着防止層の構成成分を含んだ塗工液Ａを調製した。【０１８７】
精製水に付着防止剤としてのポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ０５、日本化成化学製）を攪拌しながらゆっくりと添加し混合液Ａを得た。その混合液Ａを７０℃に加熱して１時間攪拌を行ない、塗工液Ａを得た。【０１８８】
次に、塗工液Ａを十分に脱泡した。その後、塗工液Ａは、塗付された塗工液Ａの乾燥後の塗布量が１５ｇ／ｍ２となるように、保持基材としての剥離処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＰ−ＰＥＴ３８１１、リンテック製）とアプリケーターのブレードとの間のギャップを調製したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルムの剥離処理面の反対面上に展延塗布された。その後、塗付された塗工液Ａを８５℃で５分間乾燥することにより、付着防止層を得た。【０１８９】
（ｂ）ゲル形成層作製工程
まず、ゲル形成層の構成成分を含んだ塗工液Ｂを調製した。【０１９０】
精製水：１０１５質量部に塩化カルシウム（日本薬局方  塩化カルシウム、富田製薬製）：１．５質量部を添加し、十分に攪拌して溶解させた。これにより、塩化カルシウム水溶液を得た。次に、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ、０．２質量％水溶液粘度：１２１００ｍＰａ・Ｓ、ＣＢＣ社製）：５６．５質量部を攪拌しながらゆっくりと塩化カルシウム水溶液に添加し、混合液Ｂを得た。ポリアクリル酸の添加後、約１時間混合液Ｂの攪拌を行った。次に、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ０５、日本化成化学製）：３３．９質量部を混合液Ｂを攪拌しながらゆっくりと混合液Ｂに添加して混合液Ｃを得た。ポリビニルアルコールの添加後、各材料が添加された混合液Ｃを７０℃に加熱して、約１時間攪拌を行った。次に、吸水促進剤としてのグリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業製）：８．１質量部を混合液Ｃに添加して約１０分攪拌を行い、塗工液Ｂを得た。【０１９１】
次に、塗工液Ｂを十分に脱泡した。塗工液Ｂは、塗付された塗工液Ｂの乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ２となるように、付着防止層とブレードとの間のギャップを調製したアプリケーターを用いて、（ａ）で作成した付着防止層上に展延塗布された。その後、塗付された塗工液Ｂを８０℃で６分間乾燥することにより、ゲル形成層を得た。【０１９２】
（ｃ）腸内崩壊制御層作製工程
まず、腸内崩壊制御層の構成成分を含んだ塗工液Ｃを調製した。【０１９３】
エタノール：２３３質量部に腸溶性材料としてのメタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（レーム・ファーマ社製、質量平均分子量：２５万）：８０質量部を添加し、ホモジナイザーを用いて十分に分散させた。これにより、混合液Ｄを得た。その後、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ１５００、三洋化成社製）：２０質量部を混合液Ｄを攪拌しながらゆっくりと混合液Ｄに添加し、混合液Ｅを得た。ポリエチレングリコールの添加後、混合液Ｅを約１０分間攪拌し、塗工液Ｃを得た。【０１９４】
次に、塗工液Ｃを十分に脱泡した。塗工液Ｃは、塗付された塗工液Ｃの乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ２となるように、ゲル形成層とブレードとの間のギャップを調製したアプリケーターを用いて、（ｂ）で作成したゲル形成層上に展延塗布された。その後、塗付された塗工液Ｃを９０℃で５分間乾燥することにより、腸内崩壊制御層を得た。【０１９５】
（ｄ）中間体作製工程
まず、腸内薬物含有層の構成成分を含んだ塗工液Ｄを調製した。【０１９６】
精製水：５３．７質量部に青色色素（青色２号；ダミー薬物）：２．５質量部および酸化チタン（タイペークＣＲ−５０、石原産業製）：０．６質量部を添加し、ホモジナイザーを用いて十分に分散させた、分散液を得た。その後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０、アイエスピージャパン製）：１３．８質量部を分散液を攪拌しながらゆっくりと分散液に添加し、混合液Ｆを得た。ポリビニルピロリドンの添加後、混合液Ｆを約３０分間攪拌した。次に、グリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業製）：４．０質量部を混合液Ｆに添加して約５分間攪拌し、塗工液Ｄを得た。【０１９７】
次に、塗工液Ｄを十分に脱泡した。そして、塗工液Ｄは、スクリーン印刷によって、（ｃ）で作成した腸内崩壊制御層上に塗付された。なお、塗工液Ｄは、塗付された塗工液Ｄの乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ２、腸内薬物含有層前駆体の直径が１０ｍｍの円形状となるように、腸内崩壊制御層上の複数部分に塗布された、その後、塗付された塗工液Ｄは、８０℃で５分間乾燥することにより、腸内薬物含有層前駆体を得た。これにより、腸内薬物含有層前駆体／腸内崩壊制御層／ゲル形成層／付着防止層からなる積層体（中間体）を得た。
なお、上記（ａ）〜（ｄ）の工程と同様の工程で、中間体をもう１つ作成した。【０１９８】
（ｅ）熱圧着工程
（ｄ）で作成した２つの積層体を腸内薬物含有層前駆体同士が接合するように、温度：１００℃、圧力：１ｋｇｆ／ｃｍ２、時間：１秒間の条件で熱融着させた。次に、ポリエチレンテレフタレートフィルムを付着防止層から剥離し、付着防止層／ゲル形成層／腸内崩壊制御層／腸内薬物含有層／腸内崩壊制御層／ゲル形成層／付着防止層の順で積層された積層体を形成した。この積層体を、各腸内薬物含有層の中心部分を中心に直径：１５ｍｍの円形状のフィルムになるように、打ち抜いた。これにより、図１に示すような経口投与剤を得た。また、この経口投与剤は、２層の腸内崩壊制御層が接合している。これにより、腸内薬物含有層は、２層の腸内崩壊制御層によって挟持され、密閉された（覆われた）ものであった。【０１９９】
（実施例２〜６）
各実施例２〜６において、ゲル形成層、腸内崩壊制御層、付着防止層の各構成材料の種類、含有量を表１、表２に示すように変更した以外は、前記実施例１と同様にして経口投与剤を得た。【０２００】
（実施例７）
（ａ）付着防止層作製工程を行わず、塗工液Ｂの塗布条件（ゲル形成層の作成条件）を下記のように変更した以外は、前記実施例１と同様にして図２に示すような経口投与剤を得た。【０２０１】
塗工液Ｂを十分に脱泡した。次に、塗工液Ｂは、塗付された塗工液Ｂの乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２となるように、ポリエチレンテレフタレートフィルムとブレードとの間のギャップを調製したアプリケーターを用いて、凹部（凹部の開口サイズ：４５０×４５０μｍ、深さ：３０μｍ、凹部の底部のサイズ１８４μｍ×１８４μｍ）がピッチ：５５０μｍの間隔で碁盤目状に設けられたポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延塗布された。その後、塗付された塗工液Ｂを８０℃で５分間乾燥することにより、ゲル形成層を得た。形成されたゲル形成層は、前記凹部の形状が転写された高さ:約３０μｍ、幅：約４５０μｍ、ピッチ：約５５０μｍの凸部を有していた。【０２０２】
（実施例８〜９）
各実施例８、９において、ゲル形成層、腸内崩壊制御層の各構成材料の種類、含有量を表１に示すように変更した以外は、前記実施例７と同様にして経口投与剤を得た。【０２０３】
（実施例１０）
（ｂ）ゲル形成層作製工程後、（ｃ）腸内崩壊制御層作製工程前に下記に示すような胃内崩壊制御層作製工程を行った以外は、前記実施例７と同様にして経口投与剤を形成し、図３に示すような経口投与剤を得た。【０２０４】
（ｆ）胃内崩壊制御層作製工程
まず、胃内崩壊制御層の構成成分を含んだ塗工液Ｅを調製した。【０２０５】
エタノール：２３３質量部に胃溶性材料としてのメタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（レーム・ファーマ社製、分子量：１５万）：８０質量部を添加し、撹拌して溶解させた。これにより、混合液Ｇを得た。次に、クエン酸トリエチル：２０質量部を混合液Ｇに添加した。クエン酸トリエチルの添加後、約１０分攪拌を行い、塗工液Ｅを得た。【０２０６】
次に、塗工液Ｅを十分に脱泡した。塗工液Ｅは、塗付された塗工液Ｅの乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ２となるように、ゲル形成層とブレードとの間のギャップを調製したアプリケーターを用いて、（ｂ）で作成したゲル形成層上に展延塗布された。その後、塗付された塗工液Ｅを９０℃で５分間乾燥することにより、胃内崩壊制御層を得た。【０２０７】
（実施例１１）
（ｆ）胃内崩壊制御層作製工程後、（ｃ）腸内崩壊制御層作製工程前に下記に示すような（ｇ）胃内薬物含有層作製工程を行った以外は、前記実施例１０と同様にして経口投与剤を形成し、図４に示すような経口投与剤を得た。【０２０８】
（ｇ）胃内薬物含有層作製工程
まず、胃内薬物含有層の構成成分を含んだ塗工液Ｆを調製した。【０２０９】
精製水：５３．７質量部に赤色色素（赤色２号；ダミー薬物）：２．５質量部および酸化チタン（タイペークＣＲ−５０、石原産業製）：０．６質量部を添加し、ホモジナイザーを用いて十分に分散させた。これにより、混合液Ｈを得た。その後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０、アイエスピージャパン製）：１３．８質量部を混合液Ｈを攪拌しながらゆっくりと混合液Ｈに添加した。ポリビニルピロリドンの添加後、混合液Ｈを約３０分間攪拌した。次に、グリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業製）：４．０質量部を混合液Ｈに添加して約５分間攪拌し、塗工液Ｆを得た。【０２１０】
次に、塗工液Ｆを十分に脱泡した。塗工液Ｆは、スクリーン印刷によって、（ｆ）で作成した胃内崩壊制御層上に塗付された。なお、塗工液Ｆは、塗付された塗工液Ｆの乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ２、胃内薬物含有層前駆体の直径が１０ｍｍの円形状となるように、胃内崩壊制御層上の複数部分に塗布された。その後、塗付された塗工液Ｆを８０℃で５分間乾燥した。なお、胃内薬物含有層と腸内薬物含有層は同じ形状で同じ位置となるように塗布を行った。【０２１１】
（実施例１２）
まず、実施例７、１０、１１と同様にして塗工液Ｂ〜Ｆを調製した。【０２１２】
次に、これらの塗工液Ｂ〜Ｆを用い、ゲル形成層／腸内崩壊制御層／腸内薬物含有層／腸内崩壊制御層がこの順で積層された中間体Ａと、ゲル形成層／胃内崩壊制御層／胃内薬物含有層／胃内崩壊制御層がこの順で積層された中間体Ｂとを形成した。これらの中間体は、凹部（凹部の開口サイズ：４５０×４５０μｍ、深さ：３０μｍ、凹部の底部のサイズ１８４μｍ×１８４μｍ）がピッチ：５５０μｍの間隔で碁盤目状に設けられたポリエチレンテレフタレートフィルム上に各層に対応する塗工液Ｂ〜Ｆを順次塗布し、乾燥することによって各層を形成した。なお、各層の形成条件は、実施例７、１０、１１と同様とした。【０２１３】
次に、中間体Ａと中間体Ｂとを腸内崩壊制御層と胃内崩壊制御層とが接合するように貼り合わせ、温度：１００℃、圧力：１ｋｇｆ／ｃｍ２、時間：１秒間の条件で熱融着させた。これにより、図５に示すような経口投与剤を得た。【０２１４】
（比較例１）
付着防止層およびゲル形成層を設けなかった以外は、前記実施例１と同様にして経口投与剤を得た。【０２１５】
（比較例２）
ゲル形成層および腸内崩壊制御層を設けなかった以外は、前記実施例１と同様にして経口投与剤を得た。【０２１６】
表１、表２に、各実施例および各比較例で得られた経口投与剤の腸内崩壊制御層、ゲル形成層、付着防止層の構成材料およびその含有量について示した。なお、表１、２中、「ＭＭ」は、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（質量平均分子量：２５万）、「ＨＰＭＣＰ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（質量平均分子量：４５０００）、「ＨＰＭＣＳ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（質量平均分子量：２００００）、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ１５００、三洋化成社製）、「ＰＡＡ」は、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ、ＣＢＣ社製）、「ＥＧ０５」は、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ０５、日本化成化学製）、「ＥＧ４０」は、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ４０、日本化成化学製）、「Ｇ」は、グリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業製）、「Ｍａｎ」は、マンニトール、「Ｘｙｌ」は、キシリトール、「ＰＥＰ」は、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ−１０１、フロイント産業製、ＨＬＢ：２０、分子量：４０００〜５５００）、「ＨＰＣ」は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ（Ｌ）、日本曹達製、質量平均分子量：６００００）をそれぞれ示す。また、表１中の吸水促進剤、表２中の付着防止剤の粘度は、それぞれ、吸水促進剤、付着防止剤の５質量％水溶液の３７℃における粘度である。その粘度は、Ｅ型粘度計(トキメック製)を用いて測定を行った。但し、表１における吸水促進剤の欄において、実施例１〜３、７、１０〜１２の吸水促進剤の粘度はグリセリンの５質量％水溶液の粘度を示し、その他の実施例の吸水促進剤の粘度はグリセリン以外の吸水促進剤の５質量％水溶液の粘度を示した。【０２１７】
【表１】
2010035656.tif 000003
【０２１８】
【表２】
2010035656.tif 000004
【０２１９】
２．腸内崩壊制御層の崩壊性評価
各実施例および各比較例の経口投与剤について、第１５改正日本薬局方に規定される崩壊試験法に準じた方法によって腸内崩壊制御層の崩壊性を試験し、その結果を評価した。【０２２０】
まず、各実施例および各比較例で用いた腸内崩壊制御層を作成するための塗工液Ｂが、塗付された塗工液Ｂの乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ２となるように、ポリエチレンテレフタレートフィルムとブレードとの間のギャップを調製したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＰ−ＰＥＴ３８１１、リンテック製）の剥離処理面の反対面上に展延塗布された。その後、塗付された塗工液Ｂを９０℃で５分間乾燥した後、ポリエチレンテレフタレートフィルムを除去することにより、腸内崩壊制御層からなるフィルムを得た。このフィルムを直径：１５ｍｍの円形になるように、打ち抜いた。これにより、崩壊性評価のための試料を得た。【０２２１】
崩壊性試験法に用いられる試験液としては人工唾液（精製水に対して、ＮａＣｌ：０．０８質量％、ＫＣｌ：０．１２質量％、ＭｇＣｌ２：０．０１質量％、ＣａＣｌ２：０．０１質量％、Ｋ２ＨＰＯ４：０．０３質量％：０．０１質量％、ＣＭＣ−Ｎａ：０．１０質量％を添加した液）、試験液第１液（ｐＨ：１．２）、および試験液第２液（ｐＨ：６．８）を用い、カプセル剤の操作法と同様に試験を行った。そして、各試験液において試料が完全に崩壊するまでの時間を測定した。なお、試験は、各試験液について３回同様の試験を行ない、３回の試験で得られた時間の平均値を求めた。その平均値を下記の基準に従い評価した。【０２２２】
[人工唾液を用いた崩壊性に関する評価基準]
Ａ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が１０分以上であった。
Ｂ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が５分以上、１０分未満であった。
Ｃ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が３分以上、５分未満であった。
Ｄ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が３分未満であった。【０２２３】
[試験液第１液を用いた崩壊性に関する評価基準]
Ａ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が１２０分以上であった。
Ｄ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が１２０分未満であった。【０２２４】
[試験液第２液を用いた崩壊性に関する評価基準]
Ａ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が３分未満であった。
Ｂ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が３分以上、５分未満であった。
Ｃ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が５分以上、２０分未満であった。
Ｄ……腸内崩壊制御層が崩壊するまでの時間が２０分以上であった。【０２２５】
３．薬物の溶出性評価
各実施例および各比較例の経口投与剤について、第１５改正日本薬局方に規定される溶出試験法（回転バスケット法）に準じた方法によって腸内薬物含有層に含まれる薬物の溶出性を試験し、その結果を評価した。【０２２６】
なお、試験液としては、人工唾液（前出）、試験液第１液（ｐＨ：１．２）、および試験液第２液（ｐＨ：６．８）を用いて試験を行った。そして、各試験液において薬物が腸内薬物含有層から各試験液に溶出を開始するまでの時間（腸内薬物含有層に含まれるダミー薬物の青色色素が各試験液に溶出するまでの時間）を測定した。なお、試験は、各試験液について３回同様の試験を行ない、３回の試験で得られた時間の平均値を求めた。その平均値を下記の４段階の基準に従い評価した。また、薬物が腸内薬物含有層から各試験液に溶出を開始するまでの時間の測定は、各試験液が青色に呈色したことを目視により確認することにより行った。また、実施例１０、１１の試験液第２液を用いた評価においては、実施例１０、１１の経口投与剤を人工唾液に１０分間浸漬させ、引き続き試験液第１液に１２０分間浸漬させた後に、試験液第２液に浸漬させることにより評価を行った。【０２２７】
[人工唾液を用いた溶出性に関する評価基準]
Ａ……薬物が腸内薬物含有層から人工唾液に溶出するまでの時間が１０分以上であった。
Ｂ……薬物が腸内薬物含有層から人工唾液に溶出するまでの時間が５分以上、１０分未満であった。
Ｃ……薬物が腸内薬物含有層から人工唾液に溶出するまでの時間が３分以上、５分未満であった。
Ｄ……薬物が腸内薬物含有層から人工唾液に溶出するまでの時間が３分未満であった。【０２２８】
[試験液第１液を用いた溶出性に関する評価基準]
Ａ……薬物が腸内薬物含有層から試験液第１液に溶出するまでの時間が１２０分以上であった。
Ｄ……薬物が腸内薬物含有層から試験液第１液に溶出するまでの時間が１２０分未満であった。【０２２９】
[試験液第２液を用いた溶出性に関する評価基準]
Ａ……薬物が腸内薬物含有層から試験液第２液に溶出するまでの時間が３分未満であった。
Ｂ……薬物が腸内薬物含有層から試験液第２液に溶出するまでの時間が３分以上、５分未満であった。
Ｃ……薬物が腸内薬物含有層から試験液第２液に溶出するまでの時間が５分以上、２０分未満であった。
Ｄ……薬物が腸内薬物含有層から試験液第２液に溶出するまでの時間が２０分以上であった。【０２３０】
４．付着性評価
うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および比較例の経口投与剤を、故意に口蓋に付着しやすいようにして水無しで口腔内へ入れた。その後、経口投与剤が口蓋へ付着したか否かの確認を行った。経口投与剤が口蓋に付着した場合は、経口投与剤を舌で口蓋から剥離することができるか否かの確認を行った。その結果を下記の５段階の基準に従い評価し、評価値を得た。なお、付着性評価は５度行い、総合評価として、得られた５つの値の平均値を求めた。【０２３１】
１……経口投与剤の片面の全体が口蓋に付着し、付着した片面の全体を舌で容易に剥がすことができなかった。
２……経口投与剤の片面の一部が口蓋に付着し、付着した片面の一部分を舌で容易に剥がすことができなかった。
３……経口投与剤の片面の一部又は全体が口蓋に付着したものの、付着した片面の一部又は全体を舌で容易に剥がすことができた。
４……経口投与剤の片面の一部又は全体が口蓋に付着したものの、付着した片面の一部又は全体はすぐに剥がれた。
５……経口投与剤が口蓋に殆ど付着しなかった。【０２３２】
５．嚥下性評価（服用性評価）
うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および比較例の経口投与剤を水無しで口腔内へ入れ、嚥下を行った。経口投与剤の嚥下の容易性について下記の５段階の基準に従い評価し、評価の値を得た。なお、評価は５度行い、総合評価として、得られた５つの値の平均値を求めた。また同時に、経口投与剤の嚥下時に、経口投与剤が喉・気道・食道へ引っ掛かるか否か確認し、その有無（服用の安全性）について評価した。【０２３３】
［嚥下の容易性に関する評価基準］
１……経口投与剤が膨潤・ゲル化せず、水なしでは経口投与剤を服用することができない。
２……経口投与剤が少し膨潤・ゲル化するが、水なしでは経口投与剤を服用することができない。
３……経口投与剤が膨潤・ゲル化したが、できれば水とともに経口投与剤を服用したい。
４……経口投与剤がゆっくり膨潤・ゲル化し、水なしで経口投与剤を服用することができる。
５……経口投与剤が速やかに膨潤・ゲル化し、水なしで経口投与剤を服用することができる。
これらの結果を表３に示す。【０２３４】
【表３】
2010035656.tif 000005
【０２３５】
また、腸内薬物含有層と胃内薬物含有層とを有する実施例１１、１２の経口投与剤については、人工唾液および試験液第１液を用いる薬物の溶出性評価の際に、胃内薬物含有層に含まれる薬物（ダミー薬物の赤色色素）の人口唾液および試験液第１液への溶出時間の測定を行った。その結果、人工唾液を用いた場合の胃内薬物含有層に含まれる薬物の溶出時間は、実施例１１、１２の経口投与剤共に１０分以上であった。また、試験液第１液を用いた場合の胃内薬物含有層に含まれる薬物の溶出時間は、実施例１１、１２の経口投与剤共に３分未満であった。【０２３６】
表３に示すように、実施例１〜１２の経口投与剤は、人工唾液および試験液第１液では、腸内薬物含有層に含まれる薬物（ダミー薬物の青色色素）を放出しにくく、試験液第２液では、好適に腸内薬物含有層に含まれる薬物を放出することができるものであった。この結果から、実施例１〜１２の経口投与剤は、口腔内で唾液に接触し胃内で胃酸に接触しても腸内薬物含有層に含まれる薬物を放出せず、腸内で好適に薬物を放出することができることが考えられた。また、上述したように、腸内薬物含有層と胃内薬物含有層とを有する実施例１１、１２の経口投与剤は、試験液第１液では、胃内薬物含有層に含まれる薬物（ダミー薬物の赤色色素）が好適に放出され、腸内薬物含有層に含まれる薬物（ダミー薬物の青色色素）の放出は抑制されていた。このことから、実施例１１、１２の経口投与剤は、胃内および腸内において、目的とする薬物をそれぞれ放出することができることが考えられる。【０２３７】
また、各実施例の経口投与剤は、嚥下性に優れており、水なしで経口投与剤を嚥下することができた。また、付着防止層を有する経口投与剤（実施例１〜６）、ゲル形成層の表面に凸部を有する経口投与剤（実施例７〜１２）のいずれも、口腔内に付着しにくいものであった。これから、経口投与剤が体腔内に付着しにくいことで、経口投与剤は、嚥下が容易となり、体腔内に付着することなく生体の目的の部位まで好適に搬送されることが推測できた。【０２３８】
これに対し、各比較例で得られた経口投与剤では、満足のいく結果を得られなかった。すなわち、比較例１の経口投与剤は、水無しでは服用できず、喉等に引っ掛かりやすいものであった。また、比較例２の経口投与剤は、人工唾液および酸性の溶液（試験液第１液）中で薬物を放出しやすいものであった。したがって、比較例２の経口投与剤は、口腔内および胃内で薬物を放出しやすいものであった。【０２３９】
また、各実施例で用いた吸水促進剤は、グリセリンを除き、すべて２５℃、１ａｔｍの雰囲気下で固体状の化合物であった。
【図面の簡単な説明】
【０２４０】
【図１】本発明の経口投与剤の第１実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明の経口投与剤の第２実施形態を示す断面図である。
【図３】本発明の経口投与剤の第３実施形態を示す断面図である。
【図４】本発明の経口投与剤の第４実施形態を示す断面図である。
【図５】本発明の経口投与剤の第５実施形態を示す断面図である。
【符号の説明】
【０２４１】
１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ                    ・・・経口投与剤
１１、１１ａ                                    ・・・腸内薬物含有層
１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１２ｄ                  ・・・腸内崩壊制御層
１３ａ、１３ｂ、１３ｃ、１３ｄ、１３ｅ、１３ｆ  ・・・ゲル形成層
１３１                                          ・・・凸部
１４ａ、１４ｂ                                  ・・・付着防止層
１５ａ、１５ｂ、１５ｃ、１５ｄ、１５ｅ、１５ｆ  ・・・胃内崩壊制御層
１６ａ、１６ｂ、１６ｃ                          ・・・胃内薬物含有層
【産業上の利用可能性】
【０２４２】
本発明の経口投与剤は、嚥下が容易であり、体内の目的の部位（特に腸内）で薬物を放出することができる。そのため、本発明の経口投与剤は、特に高齢者や幼児に好適に用いられる。したがって、本発明の経口投与剤は、製剤などに関する産業の発展に貢献する。
【図１】
2010035656.tif 000006
【図２】
2010035656.tif 000007
【図３】
2010035656.tif 000008
【図４】
2010035656.tif 000009
【図５】
2010035656.tif 000010
【国際調査報告】
2010035656.tif 000011
2010035656.tif 000012
2010035656.tif 000013
2010035656.tif 000014