(57)【要約】ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化剤、抗癌医薬組成物の製造原体として有用な、チアゾリジンジオン化合物の結晶を提供する。    下記一般式（I）：【化１】2010013768.tif 000012で表される、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン、およびその２塩酸塩の水和物結晶。
2010013768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が、１０．９３、７．１６、５．８４、４．４１、３．６５及び３．４９オングストロームにピークを示す、下記式（Ｉ）：
【化１】
2010013768.tif 000011
で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物結晶。
【請求項２】
銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が、１０．８８、７．１２、５．８２、３．６８、３．４９、３．０１及び２．９７オングストロームにピークを示す、請求項１に記載の一般式（１）で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物結晶。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式（１）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の一般式（１）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有するＰＰＡＲγ活性化剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の一般式（１）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する抗癌医薬組成物、
【請求項６】
請求項１又は２に記載の一般式（１）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の一般式（１）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する、２型糖尿病を併発した癌の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項８】
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを、含水テトラヒドロフランの溶液または懸濁液とし、ついで、得られた溶液または懸濁液に、塩化水素または塩酸を添加することを特徴とする、請求項１に記載の結晶の製造方法。
【請求項９】
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを、テトラヒドロフランを含まない含水溶液に溶解し、ついで、得られた溶液に塩化水素または塩酸を添加することを特徴とする、請求項２に記載の結晶の製造方法。
【請求項１０】
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの水和物結晶の懸濁液に塩化水素または塩酸を添加することを特徴とする、請求項２に記載の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を有し、抗癌作用に優れ、さらに、医薬製剤を製造する上で有利な物性を有し、高純度で、かつ保存安定性および取り扱い容易性にも優れるチアゾリジンジオン化合物の結晶とその製造法、及び、チアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する医薬（特に、ＰＰＡＲγ活性化剤、又は、抗癌医薬組成物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許第３４８８０９９号公報（国際公開第９９／１８０８１号パンフレット、米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）（特許文献１）、特開２００３−２３８４０６号公報（国際公開第０３／０５３４４０号パンフレット）（特許文献２）、特開２００４−０８３５７４号公報（ＷＯ２００４／０００３５６号パンフレット）（特許文献３）、特開２００５−１６２７２７号公報（ＷＯ２００４／０８３１６７号パンフレット）（特許文献４）、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）には、後述の式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物（以下、化合物（Ｉ）と記す。）が開示されている。化合物（Ｉ）は、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示し、ＰＰＡＲγ活性化剤、又は、抗癌医薬組成物としての有用性が期待される。    
一般に、医薬品に用いられる物質については、その不純物による予期せぬ副作用が生じないように、高い純度が求められている。不純物としては医薬原体自身を製造する際に生成した副生成物（類縁物質）や、医薬原体を製造する際に使用する原料および溶媒等が含まれる。また、製剤化等のための加温処理工程等においても原体の結晶形等が変化しないこと、あるいは、吸収性を高めより少量の投与で効果を発揮するため高い溶解度を有することなど、医薬製剤を製造する上でより有利な物性化学的性質を示すことも求められる。加えて、医薬の原体は、その品質を保持しながら長期間保管できることが重要である。また保管条件が低温であることが必要な場合は、品質の保持のために大掛かりな冷蔵設備が必要となるため、室温又はそれ以上で保管できるような安定した結晶を見出すことは工業的に有意義である。    
さらに上述のような、より高純度で、医薬品製剤を製造する上で有利な物性を有し、かつその純度や物性を長期間安定に維持したまま保管可能な医薬原体を、工業的かつ大量に製造する方法が必要とされる。    
そこで、化合物（Ｉ）を医薬の原体として実用化するには、医薬製剤を製造する上で、上述のような有利な物性を有し、また、より純度が高くかつ保存安定性、取り扱いの容易さが要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第３４８８０９９号公報（国際公開第９９／１８０８１号パンフレット、米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）
【特許文献２】特開２００３−２３８４０６号公報（国際公開第０３／０５３４４０号パンフレット）
【特許文献３】特開２００４−０８３５７４号公報（ＷＯ２００４／０００３５６号パンフレット）
【特許文献４】特開２００５−１６２７２７号公報（ＷＯ２００４／０８３１６７号パンフレット）
【特許文献５】国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者等は、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示し、ＰＰＡＲγ活性化剤、又は、抗癌医薬組成物としての有用性が期待される化合物（Ｉ）について鋭意検討を行った結果、医薬原体として優れた物理的化学的性質を有し、室温での保存安定性に優れ且つ高純度な、化合物（Ｉ）及びその２塩酸塩の新規な水和物結晶とそれらの製造方法を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、    
（１）  下記式（Ｉ）：【０００６】
【化１】
2010013768.tif 000003
【０００７】
で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの水和物結晶、
（２）  銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が、５．８１、５．６０、４．４４、４．１６及び３．７０オングストロームにピークを示す、上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの１水和物結晶、
（３）  銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が、１０．９３、７．１６、５．８４、４．４１、３．６５及び３．４９オングストロームにピークを示す、上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物結晶、
（４）  銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が、１０．８８、７．１２、５．８２、３．６８、３．４９、３．０１及び２．９７オングストロームにピークを示す、上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物結晶、
（５）  上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する医薬組成物、    
（６）  上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有するＰＰＡＲγ活性化剤、    
（７）  上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する抗癌医薬組成物、    
（８）  上記（１）乃至４から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療用医薬組成物、    
（９）  上記（１）乃至４から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する、２型糖尿病を併発した癌の予防又は治療用医薬組成物、
（１０）  ５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩又はその水和物を含水溶媒中、脱塩（中和）することを特徴とする、請求項２に記載の結晶の製造方法、    
（１１）  ５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを、含水テトラヒドロフランの溶液または懸濁液とし、ついで、得られた溶液または懸濁液に塩化水素または塩酸を添加することを特徴とする、上記（３）に記載の結晶の製造方法、    
（１２）  ５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを、テトラヒドロフランを含まない含水溶液に溶解し、ついで、得られた溶液に塩化水素または塩酸を添加することを特徴とする、上記（４）に記載の結晶の製造方法、および、    
（１３）  ５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの水和物結晶の懸濁液に塩化水素または塩酸を添加することを特徴とする、上記（４）に記載の結晶の製造方法
からなる。
本発明の上記（Ｉ）で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン（以下、化合物（Ｉ）とも記す）の水和物結晶、および５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩の水和物結晶（以下、本発明の結晶とも記す）は、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形固体とは区別される。    
同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。
本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や、有機溶媒と混和することによって溶媒を吸収し溶媒和物を形成する場合がある。また、通常の大気条件下において２５乃至１５０℃に加熱すること等により、０．５水和物、さらに無水物を形成する場合がある。    
本発明の結晶は、これらの付着水が付いた結晶、水和物又は溶媒和物からなる結晶、０．５水和物を含む結晶、無水物を含む結晶を包含する。本発明の結晶のうち、好適には、化合物（Ｉ）の１水和物の結晶、または化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物の結晶である。
本発明の化合物（Ｉ）の１水和物の結晶の形態の一つとして、例えば、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が５．８１、５．６０、４．４４、４．１６及び３．７０オングストロームにピークを示す結晶（以下、フリー体結晶とも記す）を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物の結晶の一形態として、例えば、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が１０．９３、７．１６、５．８４、４．４１、３．６５及び３．４９オングストロームにピークを示す結晶（以下、Ａ結晶とも記す）、または１０．８８、７．１２、５．８２、３．６８、３．４９、３．０１及び２．９７オングストロームにピークを示す結晶（以下、Ｂ結晶とも記す）を挙げることができる。
面間隔ｄは、式２ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。
なお、上記のピークの相対強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）によって変化することがあるが、その様な結晶でも結晶形としては同じものであり、本発明に含まれる。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の結晶は、高純度であり、色調も白色であり、また、保存安定性、取り扱い容易性等に優れる。    
特に本発明の化合物（Ｉ）の１水和物結晶（フリー体結晶）は、従来知られている化合物（Ｉ）の塩よりも希塩酸に対する溶解性が高い。また本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物のＢ結晶は、残留溶媒量が少なく、純度が高く、色調も白色で、かつ、水和物の脱水温度が高いことから、室温での水和物としての保存安定性に優れる。また、本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩１水和物のＡ結晶は、Ｂ結晶よりも溶解性が高い。    
これらのことから、本発明の化合物（Ｉ）の水和物結晶およびの２塩酸塩・水和物の結晶は、工業生産において大量合成される医薬（特にＰＰＡＲγ活性化剤、癌の予防及び／又は治療剤、糖尿病の予防及び／又は治療剤、あるいは、２型糖尿病を併発した癌の予防及び／又は治療剤）の製造原体として有用である。    
また、本発明の結晶の製造方法は、希塩酸に対する溶解度のより高い結晶、あるいは残留溶媒量のより少ない、純度の高い結晶を製造することができ、工業生産において大量合成される医薬の製造原体の製造方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１で得られたＡ結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２】実施例２で得られたＢ結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図３】実施例３で得られたフリー体結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図４】比較例１で得られた化合物の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単を示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図５】実施例２の（２−１）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単を示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
上述の化合物（Ｉ）は、特許第３４８８０９９号公報に開示された方法又はそれに準じた方法により製造できる。
【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）の水和物の結晶は、化合物（Ｉ）またはその塩、若しくはそれらの水和物の水または含水溶媒の溶液または懸濁液を、脱塩（中和）させ、溶液の濃縮、冷却、良溶媒と貧溶媒の混合等を行い、化合物（Ｉ）の水和物を過飽和状態に導いて析出させ、次いで析出した結晶を単離することによって製造することができる。
【００１２】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等の各種塩を用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）の水和物の結晶を製造するための出発原料としては、化合物（Ｉ）、その塩、若しくはそれらの水和物の水または含水溶媒の溶液または懸濁液を用いることができる。溶液または懸濁液としては、結晶化により精製することも可能であるので、例えば、化合物（Ｉ）を含む合成反応粗生成物の溶液または懸濁液を使用することもできる。
【００１３】
本発明の化合物（Ｉ）の水和物の結晶の製造に用いる溶媒は、水和物の構造を持つ結晶を製造するため、水を含むことが必要であり、したがって水と混合可能な溶媒である。    
水と混合可能な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、またはプロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、もしくはジメチルホルムアミド、及びこれらの混合溶媒などがあり、好適には低級アルコール、さらに好適にはメタノールである。
本発明の化合物（Ｉ）の塩もしくはそれらの各種溶媒和物を脱塩する際、酸または塩基を使用することができる。用いる酸としては脱塩可能なものであれば特に制限はないが、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、のようなハロゲン化水素；硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリ−ルスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、フマ−ル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸等の有機酸；及び、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸等の各種酸を用いられ、好適にはハロゲン化水素または無機酸であり、さらに好適には塩化水素、臭化水素、または硫酸である。用いる塩基としては脱塩可能なものであれば特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化セシウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、酸化マグネシウムまたは酸化カルシウム等の酸化アルカリ土類金属、あるいはアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン又はトリブチルアミン等のアミン類、等が用いられ、好適には水酸化アルカリ金属またはアミン類であり、さらに好適には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア又はトリブチルアミンである。    
酸または塩基はそのまま添加しても、各種溶媒に溶解させて添加してもよい。    
脱塩に必要な酸または塩基の添加量は使用する溶媒の量および脱塩時の温度に依存し、特に制限はなく、脱塩を実施する条件において、本発明の化合物（Ｉ）の水和物の結晶の溶解度が最も低くなる条件であればよいが、通常、化合物（Ｉ）の各種塩に対して０当量乃至１００当量、好適には０当量乃至１０当量、さらに好適には０当量乃至５当量用いる。    
脱塩に使用する溶媒の量は、使用する酸または塩基の量、脱塩時の温度によって異なり、特に制限はないが、好適には使用する化合物（Ｉ）の各種塩に対して重量比で１倍以上、好適には５倍以上、さらに好適には１０倍以上である。    
脱塩する場合の温度は使用する溶媒の量や塩基の使用量によって異なり、特に制限はないが、通常０℃以上、好適には１０℃以上、さらに好適には３０℃以上である。
【００１４】
脱塩（中和）したのち、溶液中の化合物（Ｉ）の水和物を過飽和状態に導いて析出させる。過飽和にする方法としては、前述のように、溶液の濃縮がある。その方法としては、例えば、本発明の化合物（Ｉ）の溶液を、ロータリーエバポレータ等を用いて常圧若しくは減圧下で加温しながら溶媒を蒸発させて濃縮する方法、逆浸透膜を用いて濃縮する方法などがある。溶液の濃縮に使用する逆浸透膜としては、例えばポリアクリロニトリル系膜、ポリビニルアルコール系膜、ポリアミド系膜、酢酸セルロース系膜等から選択することができる。
本発明の化合物（Ｉ）の水和物の結晶を結晶化させるための温度としては、通常、−７０乃至１５０℃であり、好適には、−７０乃至１００℃である。
【００１５】
結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。    
結晶を接種をする場合、接種する結晶としては本発明の化合物（Ｉ）の結晶であれば特に制限はないが、好適には本発明のフリー体結晶である。    
接種する結晶の量には特に制限はないが、好適には用いる化合物（Ｉ）、またはその塩、もしくはそれらの各種溶媒和物の重量に対して、０．０１％乃至２０％、好適には０．１乃至１０％である。
析出した本発明の化合物（Ｉ）の水和物の結晶は、例えば、ろ過、遠心分離、または傾斜法等によって単離することができる。    
単離した本発明の化合物（Ｉ）の水和物の結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄してもよい。本発明の結晶を洗浄するには、例えば、水、メタノール、エタノール、またはプロパノール等の低級アルキルアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル等の低級アルキルニトリル類、テトラヒドロフラン、もしくはジメチルホルムアミド、及びこれらの混合溶媒を用いて行なうことができるが、好適には水である。
得られた結晶は、再結晶やスラリー精製によって、その純度及び品質を向上させることができる。
本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物の結晶であるＡ結晶は、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）の塩もしくはそれらの各種溶媒和物、化合物（Ｉ）の２塩酸塩もしくはその各種溶媒和物、あるいは化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物それ自身を、含水テトラヒドロフランに溶解し、脱塩（中和）、塩化水素もしくは塩酸の添加、溶液の濃縮、冷却、良溶媒と貧溶媒の混合等を行い、化合物（Ｉ）２塩酸塩の水和物を過飽和状態に導いて析出させ、次いで析出した結晶を単離することによって製造することができる。
なお、Ａ結晶を製造するための出発原料としては、化合物（Ｉ）として既に単離したものを用いてもよいが、結晶化により精製することも可能であるので、化合物（Ｉ）を含むテトラヒドロフラン中で合成反応を行った粗生成物の溶液または懸濁液、もしくは化合物（Ｉ）の塩およびその各種溶媒和物を含水テトラヒドロフラン中で脱塩（中和）して得られる溶液または懸濁液を使用することもできる。
Ａ結晶の製造に用いる溶媒は、水を含むテトラヒドロフランである。    
含水率には、水和物化が可能な量以上であれば特に限定はないが、通常１％乃至５０％、好適には２％乃至４０％である。
Ａ結晶の製造の出発原料として、化合物（Ｉ）の塩もしくはそれらの各種溶媒和物を用いる場合には、確実に化合物（Ｉ）の２塩酸塩を取得するために脱塩（中和）することがある。そのような場合、脱塩には通常、酸または塩基を用いる。酸または塩基としては脱塩可能なものであれば特に制限はないが、例えば、本発明の化合物（Ｉ）の水和物の結晶を製造する際に脱塩に用いることのできる酸または塩基として例示した酸または塩基を用いることができる。好適にはハロゲン化水素、無機酸、水酸化アルカリ金属またはアミン類であり、さらに好適には塩化水素、臭化水素、硫酸、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア又はトリブチルアミンである。
酸または塩基はそのまま添加しても、各種溶媒に溶解させて添加してもよい。    
酸または塩基の添加量に特に制限はないが、通常、化合物（Ｉ）の各種塩に対して０．１当量乃至４当量用いる。
Ａ結晶は、本発明のフリー体結晶の溶液または懸濁液に、塩化水素または塩酸を添加することでも製造することができる。    
本発明のフリー体結晶の懸濁液は、単離された本発明のフリー体結晶を水に懸濁したものが使用できるが、また化合物（Ｉ）の塩もしくはそれらの各種溶媒和物を脱塩（中和）して得られる懸濁液を使用することもできる。そのような懸濁液は、本発明のフリー体結晶の製造方法に準じて製造される。    
Ａ結晶を結晶化させるために、塩化水素または塩酸を添加する場合、その添加量は、化合物（Ｉ）が２塩酸塩を形成し、その結晶が晶析するのに必要な量以上が好ましい。さらには化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物の溶媒に対する溶解度を小さくするため、通常化合物（Ｉ）に対して０．１乃至２０当量、更に好適には２乃至１０当量を添加する。
塩化水素は直接添加してもよいが、各種有機溶媒の溶液として添加してもよい。その場合の有機溶媒としては塩化水素を溶解し、さらに水と混合するものであればテトラヒドロフランを除けば特に制限はないが、そのような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、またはプロパノール等の低級アルキルアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル等の低級アルキルニトリル類、もしくはジメチルホルムアミド、及びこれらの混合溶媒などがあり、好適には低級アルコール、さらに好適にはメタノールである。
塩化水素溶液および塩酸の濃度には、特に制限はないが、通常０．０１％から飽和溶液である。    
塩化水素、塩化水素溶液および塩酸の添加温度には特に制限はないが、通常０℃乃至１００℃で行う。
塩化水素、塩化水素溶液および塩酸の添加速度は製造量に依存し特に制限はないが、急激な過飽和による種々結晶形の混合を防止するため、瞬時に添加することは避け、通常２分以上、好適には１５分以上である。
化合物（Ｉ）の２塩酸塩の溶液を過飽和にする方法として、２塩酸塩の水和物の溶液を濃縮する方法もある。濃縮する方法としては、例えば、ロータリーエバポレータ等を用いて常圧若しくは減圧下で加温しながら溶媒を蒸発させて濃縮する方法、逆浸透膜を用いて濃縮する方法などがある。溶液の濃縮に使用する逆浸透膜としては、例えばポリアクリロニトリル系膜、ポリビニルアルコール系膜、ポリアミド系膜、酢酸セルロース系膜等から選択することができる。
本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物のＡ結晶を結晶化させるための温度としては、通常、−７０乃至１５０℃であり、好適には、−７０乃至１００℃である。
【００１６】
結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。    
Ａ結晶を結晶化させるために結晶を接種する場合、接種する結晶としては２塩酸塩の水和物の結晶であれば特に制限はないが、好適には本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物のＡ結晶である。    
接種する２塩酸塩の水和物の結晶の量には特に制限はないが、好適には用いる化合物（Ｉ）、またはその各種塩、もしくはそれらの各種溶媒和物の重量に対して、０．００１％乃至２０％、好適には０．０１％乃至１０％である。
本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物の結晶であるＢ結晶は、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）の塩もしくはそれらの各種溶媒和物、化合物（Ｉ）の２塩酸塩もしくはその各種溶媒和物、あるいは化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物それ自身を溶媒に溶解し、脱塩（中和）、塩化水素もしくは塩酸の添加、溶液の濃縮、冷却、良溶媒と貧溶媒の混合等を行い、化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物を過飽和状態に導いて析出させ、次いで析出した結晶を単離することによって製造することができる。
Ｂ結晶の製造に用いる出発原料としては、結晶化により精製することも可能であるので、化合物（Ｉ）を含む合成反応粗生成物の、溶媒としてテトラヒドロフランを除く溶液または懸濁液を使用することもできる。
Ｂ結晶の製造に用いる溶媒は、Ｂ結晶が水和物結晶であるため、水を含むことが必要であり、したがって水のみ、またはテトラヒドロフランを除く水と混合可能な溶媒である。    
水と混合可能な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、またはプロパノール等の低級アルキルアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル等の低級アルキルニトリル類、もしくはジメチルホルムアミド、及びこれらの混合溶媒などがあり、好適には低級アルコール、さらに好適にはメタノールである。
Ｂ結晶の製造に用いる出発原料として、化合物（Ｉ）の塩もしくはそれらの各種溶媒和物を用いる場合には、確実に化合物（Ｉ）の２塩酸塩を取得するために脱塩（中和）することがある。そのような場合、脱塩には通常、酸または塩基を用いる。酸または塩基としては脱塩可能なものであれば特に制限はないが、例えば、本発明のフリー体結晶を製造する際に脱塩に用いることのできる酸または塩基として例示した塩基を用いることができる。好適には、ハロゲン化水素、無機酸、水酸化アルカリ金属又はアミン類であり、さらに好適には、塩化水素、臭化水素、硫酸、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア又はトリブチルアミンである。
酸または塩基はそのまま添加しても、各種溶媒に溶解させて添加してもよい。    
酸または塩基の添加量に特に制限はないが、通常、化合物（Ｉ）の各種塩に対して１当量乃至４当量用いる。
Ｂ結晶は、本発明のフリー体結晶の懸濁液に塩化水素または塩酸を滴下することでも製造することができる。    
本発明のフリー体結晶の懸濁液は、単離された本発明のフリー体結晶を水に懸濁したものが使用できるが、また化合物（Ｉ）の塩もしくはそれらの各種溶媒和物を脱塩（中和）して得られる懸濁液を使用することもできる。そのような懸濁液は、本発明のフリー体結晶の製造方法に準じて製造される。    
Ｂ結晶を結晶化させるために、塩化水素または塩酸を添加する場合、その添加量は、化合物（Ｉ）が２塩酸塩を形成し、その結晶が晶析するのに必要な量以上が好ましい。さらには化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物の溶媒に対する溶解度を小さくするため、通常化合物（Ｉ）に対して０．１乃至２０当量、更に好適には２乃至１０当量を添加する。    
塩化水素は直接添加してもよいが、各種有機溶媒の溶液として添加してもよい。その場合の有機溶媒としては、テトラヒドロフラン以外であって、塩化水素を溶解し、さらに水と混合するものであれば特に制限はない。そのような溶媒としては、例えば、前述のＡ結晶を製造する際に、塩化水素を添加するために用いることのできる有機溶媒として例示した有機溶媒を用いることができる。好適には、低級アルコール、さらに好適には、メタノールである。    
塩化水素溶液および塩酸の濃度に特に制限はないが、通常０．０１％から飽和溶液である。    
塩化水素、塩化水素溶液および塩酸の添加温度は特に制限はないが、通常０℃乃至１００℃で行う。    
塩化水素、塩化水素溶液および塩酸の添加速度は製造量に依存し特に制限はないが、急激な過飽和による種々結晶形の混合を防止するため、瞬時に添加することは避け、通常２分以上、好適には１５分以上である。
化合物（Ｉ）の２塩酸塩の溶液を過飽和にする方法として、２塩酸塩の水和物の溶液を濃縮する方法もある。濃縮する方法としては、例えば、前述のＡ結晶を製造する際に濃縮する方法として例示した方法を用いることができる。
本発明のＢ結晶を結晶化させるための温度としては、通常、−７０乃至１５０℃であり、好適には、−７０乃至１００℃である。
結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。
本発明のＢ結晶を結晶化させる際、結晶を接種する場合、接種する結晶としては２塩酸塩の水和物の結晶であれば特に制限はないが、好適には本発明のＢ結晶である。
接種する２塩酸塩の水和物の結晶の量には特に制限はないが、好適には用いる化合物（Ｉ）、またはその各種塩、もしくはそれらの各種溶媒和物の重量に対して、０．００１％乃至２０％、好適には０．０１％乃至１０％である。
析出した本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物の結晶（Ａ結晶およびＢ結晶）は、例えば、ろ過、遠心分離、または傾斜法等によって単離することができる。
単離した本発明の化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物の結晶（Ａ結晶およびＢ結晶）は必要に応じて適当な溶媒で洗浄してもよい。本発明の結晶を洗浄するには、例えば、水、希塩酸、メタノール、エタノール、またはプロパノール等の低級アルキルアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル等の低級アルキルニトリル類、テトラヒドロフラン、もしくはジメチルホルムアミド、及びこれらの混合溶媒を用いて行なうことができるが、好適には水または希塩酸、さらに好適には希塩酸である。    
洗浄に希塩酸を使用する場合、その濃度に特に制限はないが、通常０．００１％乃至２０％、好適には０．００１％乃至１０％、さらに好適には０．００５％乃至５％である。
単離したフリー体結晶、Ａ結晶、およびＢ結晶は、通常、０乃至１５０℃で、好適には、２０乃至９０℃で重量がほぼ一定になるまで乾燥させる。結晶の乾燥は、必要に応じて、シリカゲルまたは塩化カルシウムのような乾燥剤の存在下、または、減圧下で行うこともできる。減圧下で行なう場合、温度と圧力を制御することによって結晶水を脱水させることなく乾燥させることもできる。そのような場合、乾燥温度が高い場合は相対的に圧力も高く制御する。例えば本発明のＢ結晶を乾燥する場合、乾燥温度が５０℃では、圧力は通常０．７乃至５０ｋＰａ、好適には１．８乃至１１ｋＰａで行なわれる。    
温度と圧力を制御することなく乾燥し、乾燥した結晶が脱水している場合は、通常、０乃至５０℃の温度で、かつ、１０乃至１００％の相対湿度で、好適には、１０乃至４０℃の温度で、かつ、２０乃至１００％の相対湿度で重量がほぼ一定になるまで吸湿させてもよい。    
得られた結晶は、再結晶やスラリー精製によって、その純度及び品質を向上させることができる。
化合物（Ｉ）、及びその薬理学上許容される塩（特に好ましくは塩酸塩）が、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示すことは、特許第３４８８０９９号公報（国際公開第９９／１８０８１号パンフレット、米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）（特許文献１）、特開２００３−２３８４０６号公報（国際公開第０３／０５３４４０号パンフレット）（特許文献２）、特開２００４−０８３５７４号公報（ＷＯ２００４／０００３５６号パンフレット）（特許文献３）、特開２００５−１６２７２７号公報（ＷＯ２００４／０８３１６７号パンフレット）（特許文献４）、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）等に開示されるとおりである。    
特に、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）では、化合物（Ｉ）およびその塩酸塩は、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物として有用であることが開示されている。
具体的には、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）中の試験例１では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト胃癌細胞、ヒト乳癌細胞、小細胞肺癌、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞、髄芽細胞腫、ヒト肉腫細胞（横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫）、多発性骨髄腫のいずれの癌細胞に対しても有意な増殖抑制活性を示したことが実験データとともに開示されている。    
また、同パンフレット（特許文献５）中の試験例２では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト白血病細胞の増殖抑制活性を有意に抑制することが、実験データとともに開示されている。    
また、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）中の試験例３では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト大腸癌株に対してin vivoで有意な抗腫瘍活性を示すこと開示されている。    
また、同パンフレット（特許文献５）中の試験例４では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩と上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが開示されている。    
また、同パンフレット（特許文献５）中の試験例５では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト非小細胞肺癌に対して抗腫瘍活性を有すること、ならびに上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤との併用投与による抗腫瘍活性の増強が認められることが開示されている。    
また、同パンフレット（特許文献５）中の試験例６では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩と血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが開示されている。    
さらに、同パンフレット（特許文献５）中の試験例７では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト腎臓癌に対して抗腫瘍活性を有すること、ならびに血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤やＲａｆキナーゼ阻害剤との併用投与による抗腫瘍活性の増強が認められることが開示されている。
従って、本発明の結晶は、医薬、特に、ＰＰＡＲγ活性化剤として有用であり、また、上述のような種々の癌種に対する治療剤又は予防剤（抗癌医薬組成物）として有用である。
また、化合物（Ｉ）とその薬理学上許容される塩が、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示し、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用を有し、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防または治療剤としても有用であることが、特許第３４８８０９９号公報（国際公開第９９／１８０８１号パンフレット、米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）（特許文献１）で開示されている。従って、本発明の結晶は、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防又は治療用医薬組成物として有用である。    
さらに、本発明の結晶は、上述のように抗癌医薬組成物であることから、２型糖尿病を併発した癌の予防又は治療用医薬組成物として有用である。
本発明の結晶を医薬、特に、ＰＰＡＲγ活性化剤、癌治療剤又は予防剤、糖尿病の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、ソルビットのような糖類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウムのような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプンまたはセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
本発明の結晶の使用量は投与される患者（哺乳動物、特にヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明する。
（実施例１）＜Ａ結晶＞        
（１−１）        
特許第３４８８０９９号公報の実施例８に記載の方法と同様の方法で、ただし塩酸塩化を含水テトラヒドロフラン中で行って得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩酸塩（４．０ｇ）を、窒素気流下で、室温でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）−水（１２ｍＬ）混合液に懸濁させ、ここへ２５％水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｇ）を滴下し、溶液とした。この溶液を、窒素気流下で調整した活性炭（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）縣濁液に滴下し、同温度で２０分間攪拌した。活性炭を濾別した後、活性炭をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、ここへ水（１２ｍＬ）を加えた。この溶液に３８％塩酸（３．２ｇ）とテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）の混合溶液を滴下した。反応混合液を４５分間攪拌し、０℃まで冷却後、さらに２時間攪拌した。得られた結晶を濾別し、約８０Ｐａ、５０℃で１２時間乾燥した。この結晶を大気中で３時間放置し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（３．６４ｇ）の結晶を得た（Ａ結晶）。
（１−２）        
（１−１）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターン図を図１に、図１に示す回折パターン図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度９以上のピークを表１に示す。図１中の数字は表１中のピーク番号に対応する。【００１８】
【表１】
2010013768.tif 000004
【００１９】
これらのピークの中で、面間隔ｄ値が、１０．９３、７．１６、５．８４、４．４１、３．６５及び３．４９オングストロームであるピークが、特にＡ結晶に特徴的なピークである。
（実施例２）        
（２−１）        
（１−１）と同様の方法で得られたＡ結晶（２．０ｇ）を水（４０ｍＬ）に懸濁し、８０℃で２０分間間攪拌した。ここへ同温度で３８％塩酸（１．１ｇ）と水（８．４ｍＬ）の混合液を５分間かけて滴下し、１時間攪拌した。４０℃まで冷却後、結晶を濾別し、水（６ｍＬ）で洗浄し５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の吸湿結晶を得た。得られた結晶を約８０Ｐａ、５０℃で１４時間乾燥した。この結晶を大気中で３時間放置し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（１．８３ｇ）の白色結晶を得た。
（２−２）＜Ｂ結晶＞        
（２−１）と同様の方法で得られた５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶（５．０ｇ）の水（３００ｍＬ）懸濁液に３８％塩酸（１．９４ｇ）を滴下後、９５℃で攪拌し、溶液とした。ここへ同温度で３８％塩酸（０．８１ｇ）と水（５ｍＬ）の混合液を滴下し、（２−１）と同様の方法で得た結晶（０．２５ｇ）を加え、３０分間攪拌した。ここへ３８％塩酸（６．１４ｇ）と水（３８ｍＬ）の混合液を２時間かけて滴下し、さらに３０分間攪拌した。混合液を４０℃まで冷却後、結晶をろ別した。得られた結晶を３８％塩酸（０．３９ｇ）と水（１５ｍＬ）の混合液で洗浄後、４．３ｋＰａ、５０℃で１６時間乾燥し、２塩酸塩・１水和物の結晶（５．０ｇ）を得た（Ｂ結晶）。
（２−３）        
（２−２）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターン図を図２に、図２に示す回折パターン図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１０以上のピークを表２に示す。図２中の数字は表２中のピーク番号に対応する。【００２０】
【表２】
2010013768.tif 000005
【００２１】
これらのピークの中で、面間隔ｄ値が、１０．８８、７．１２、５．８２、３．６８、３．４９、３．０１及び２．９７オングストロームであるピークが、特にＢ結晶に特徴的な主ピークである。
（実施例３）＜フリー体結晶＞        
（３−１）        
（２−１）と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶（８０．００ｇ）を水（４８００ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１時間攪拌した。２５℃まで冷却後、結晶を濾別し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を約４．３ｋＰａ、５０℃で１３．５時間乾燥し、結晶（６４．８０ｇ）を得た。この結晶（６３．００ｇ）を水（３７８０ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１時間攪拌した。２５℃まで冷却後、結晶を濾別し、水（１８９ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を約４．３ｋＰａ、５０℃で１８時間乾燥し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの１水和物の結晶（６２．０７ｇ）を得た（フリー体結晶）。
（３−２）        
（３−１）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターン図を図３に、図３に示す回折パターン図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度７以上のピークを表３に示す。図３中の数字は表３中のピーク番号に対応する。【００２２】
【表３】
2010013768.tif 000006
【００２３】
これらのピークの中で、面間隔ｄ値が、５．８１、５．６０、４．４４、４．１６及び３．７０オングストロームであるピークが、特にフリー体結晶に特徴的な主ピークである。
（実施例４）＜Ａ結晶＞        
特許第３４８８０９９号公報の実施例８に記載の方法と同様の方法で、ただし塩酸塩化を含水テトラヒドロフラン中で行って得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩酸塩（７．０ｇ）を、室温でテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）−水（２１ｍＬ）混合液に懸濁させ、ここへ２５％水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｇ）を滴下し、溶液とした。この溶液を、窒素気流下で調整した活性炭（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）縣濁液に滴下し、同温度で１０分間攪拌した。活性炭を濾別した後、活性炭をテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、ここへ水（２１ｍＬ）を加えた。この溶液に３８％塩酸（５．６ｇ）とテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）の混合溶液を滴下した。反応混合液を４５分間攪拌し、０℃まで冷却後、さらに２時間攪拌した。得られた結晶を濾別し、約８０Ｐａ、５０℃で１２時間乾燥した。この結晶を大気中で３時間放置し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・水和物（６．３６ｇ）の結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンは回折強度が若干異なるものの回折角（２θ）は（１−１）で得られたＡ結晶の回折パターンと一致した。
（実施例５）        
（５−１）＜フリー体結晶＞        
（２−１）と同様の方法で得られた５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶（１０．０ｇ）の水（６００ｍＬ）懸濁液を８０℃で1時間攪拌した。この時点で析出している結晶を一部サンプリングし、粉末Ｘ線を測定したところ、その回折パターンは（３−１）で得られたフリー体結晶のものと同じであった。
（５−２）＜Ｂ結晶＞        
（５−１）で調製した懸濁液に、６５℃で３８％塩酸（１８．６ｇ）と水（１１５ｍＬ）の混合液を滴下し、４０分間攪拌した。この混合液を４０℃まで冷却後、結晶をろ別し、３８％塩酸（０．７８ｇ）と水（３０ｍＬ）の混合液で洗浄した。得られた結晶を約４．３ｋＰａ、５０℃で１１．５時間乾燥し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶（８．７３ｇ）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンは回折強度が若干異なるものの回折角（２θ）は（２−２）で得られたＢ結晶のものと一致した。
（実施例６）        
（６−１）＜フリー体結晶＞        
（１−１）と同様の方法で得られた５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物のＡ結晶（４．０ｇ）の水（１６０ｍL）懸濁液に、８０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液（１．０８ｇ）を滴下し、１時間攪拌した。この状態で懸濁している結晶を一部サンプリングし、粉末Ｘ線を測定したところ回折パターンは（３−１）で得られたフリー体結晶のものと同じであった。
（６−２）＜Ｂ結晶＞
（６−１）で調製した懸濁液を６５℃まで冷却後、３８％塩酸（０．６５ｇ）を水（４．０ｍＬ）で希釈したものを滴下し、（２−１）と同様の方法で得られた結晶（０．０２ｇ）を添加し、ここへ同温度で３８％塩酸（５．１１ｇ）を水（３１．６ｍＬ）で希釈したものを１時間かけて滴下した。さらに３０分間攪拌後、結晶をろ別、３８％塩酸（０．３１ｇ）を水（１２ｍＬ）で希釈したもので洗浄した。得られた結晶を４．３ｋＰａ、５０℃で１７時間乾燥後、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物結晶（３．９８ｇ）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンは回折強度が若干異なるものの回折角（２θ）は（２−２）で得られたＢ結晶のものと一致した。
（実施例７）        
（７−１）＜フリー体結晶＞        
（２−１）と同様の方法で得られた５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶（１０．０ｇ）の水（３５０ｍL）懸濁液に、８０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液（２．７０ｇ）を水（５０ｍＬ）で希釈した溶液を滴下し、１時間攪拌した。この状態で懸濁している結晶を一部サンプリングし、粉末Ｘ線を測定したところ回折パターンは（３−１）で得られたフリー体結晶のもの同じであった。
（７−２）＜Ｂ結晶＞
（７−１）で得られた懸濁液を５５℃まで冷却後、３８％塩酸（１．０８ｇ）を水（３．０ｍＬ）で希釈したものを１時間かけて滴下し、ついで（２−２）と同様の方法で得られたＢ結晶（０．０２５ｇ）を３８％塩酸（０．０２６ｇ）を水（１ｍL）で懸濁したものを添加後、さらに３８％塩酸（０．０２６ｇ）を水（１ｍL）で希釈したものを滴下し、３時間攪拌した。ここへ同温度で３８％塩酸（１１．８７ｇ）を水（３３ｍＬ）で希釈したものを１時間かけて滴下した。さらに３０分間攪拌後、同温度で結晶をろ別、３８％塩酸（０．７８ｇ）を水（３０ｍＬ）で希釈したもので洗浄した。得られた結晶を０．４ｋＰａ、５０℃で６３時間乾燥後、室温下、飽和硝酸マグネシウム水溶液で調湿したデシケータ内（湿度約５３％）で約５時間吸湿させ、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物結晶（９．７７ｇ）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンは回折強度が若干異なるものの回折角（２θ）は（２−２）で得られたＢ結晶のものと一致した。
（７−３）
得られた結晶の元素分析結果を示す。
理論値（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ５ＳＣｌ２）：Ｃ＝５４．６４％、Ｈ＝５．０９％、Ｎ＝９．４４％、Ｏ＝１３．４８％、Ｃｌ＝１１．９５％、Ｓ＝５．４０％．
実測値：Ｃ＝５４．４５％、Ｈ＝５．０４％、Ｎ＝９．４５％、Ｏ＝１３．４２％、Ｃｌ＝１２．１０％、Ｓ＝５．４２％。
（実施例８）＜Ｂ結晶＞        
（３−１）と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの１水和物（３．０ｇ）の水（１２０ｍＬ）懸濁液に、５５℃で３８％塩酸（０．８１ｇ）と水（２．３ｍＬ）の混合液を滴下した。ここへ（２−１）と同様の方法で得られた結晶（０．００７５ｇ）の９．６％塩酸（０．６ｍＬ）懸濁液を添加し、３時間攪拌した。ここへ同温度で３８％塩酸（３．７３ｇ）を水（１０．４７ｍＬ）で希釈したものを１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌後、結晶をろ別、３８％塩酸（０．２３ｇ）を水（９ｍＬ）で希釈したもので洗浄した。得られた結晶を４．３ｋＰａ、５０℃で６１時間乾燥し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物結晶（３．２９ｇ）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンは回折強度が若干異なるものの回折角（２θ）は（２−２）で得られたＢ結晶のものと一致した。
（実施例９）＜Ｂ結晶＞        
（２−１）と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶（１００ｇ）にメタノール（２７００ｍＬ）を加え、還流した後、３８％塩酸（１６．１７ｇ）を加えた。この溶液を５０℃に冷却し、不溶物をろ別後、ろ液に内温が５５℃以上を保つように水（４４０ｍＬ）を滴下した。反応液を５℃まで冷却し、０℃乃至５℃で１時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を５０℃、４．３ｋＰａで約１５時間乾燥し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶（７８．２４ｇ）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンは回折強度が異なるものの回折角（２θ）は（２−２）で得られたＢ結晶のものと一致した。
（比較例１）
特許第３４８８０９９号公報の実施例８に記載の方法で、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩酸塩を製造した。得られた化合物は、微赤紫色を呈した。この化合物の粉末Ｘ線回折（Ｃｕ Ｋα、λ＝１．５４ オングストローム）の回折パターン図を図４に示す。
（比較例２）
実施例２の（２−１）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターン図を図５に、図５に示す回折パターン図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１０以上のピークを表４に示す。図５中の数字は表４中のピーク番号に対応する。【００２４】
【表４】
2010013768.tif 000007
【００２５】
（試験例１）＜不純物＞
実施例４で得られたＡ結晶、実施例（６−２）で得られたＢ結晶、及び、比較例１で得られた化合物の不純物の含有率をＨＰＬＣにて、以下に示す分析法で測定した。
ここで、不純物の含有率とは、以下に示す測定条件のもと、ピーク面積比率が０．０１％以上として測定された全てのピークの積分面積から、化合物（Ｉ）のピーク、及び、溶媒のみを注入したときに検出されるピークを除いたピーク面積の、化合物（Ｉ）のピーク面積に対する比率をいう。    
また、個々の不純物とは、ピーク面積比率が０．０１％以上として測定されたピークで、化合物（１）のピーク、及び、溶媒のみを注入したときに検出されるピークを除いたピークの面積比率をいう。    
０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸水溶液に、０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ＝４．５に調整し、０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液とした。    
水、アセトニトリルを体積比でそれぞれ、３対２の比率で混合し、試料溶解液とした。    
測定対象物０．０１ｇを精密に量り、２０ｍＬの褐色メスフラスコに移し、ジメチルスルホキシド約１ｍＬを加え溶液とした後、２０ｍＬとし、試料溶液とした。    
試料溶液１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬの褐色メスフラスコに移し、試料溶解液を加え、１００ｍＬとし、標準溶液とした。    
以下の試験条件で、測定した。    
ＨＰＬＣ測定条件（１）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６ｍｍ  ×  １５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−アセトニトリル（６５対３５）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（本条件では、化合物（Ｉ）は約２５分の保持時間を示した。）
標準溶液および試料溶液の注入量：１０μＬ
面積測定範囲：注入開始から７０分間。    
ＨＰＬＣ測定条件（２）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６ｍｍ  ×  １５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−アセトニトリル（５６対４４）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（本条件では、化合物（１）は約８分の保持時間を示した。）
標準溶液および試料溶液の注入量：１０μＬ
面積測定範囲：化合物（Ｉ）との相対保持時間が１．４８のピークの次に溶出するピークから７０分間。【００２６】
不純物の含有率を、以下の計算式により算出した。    
不純物の含有率（％）
＝ ［ＨＰＬＣ測定条件（１）で測定した０．０１％以上の個々の不純物の合計］＋［ＨＰＬＣ測定条件（２）で測定した０．０１％以上の個々の不純物の合計］
式中、
ＨＰＬＣ測定条件（１）で測定した０．０１％以上の個々の不純物の合計（％）
＝Ａｉ１／ＡＳ１
ＨＰＬＣ測定条件（２）で測定した０．０１％以上の個々の不純物の合計（％）
＝Ａｉ２／ ＡＳ２
上記式中、
ＨＰＬＣ測定条件（１）で測定した標準溶液中の化合物（１）のピーク面積：ＡＳ１
ＨＰＬＣ測定条件（１）で測定した０．０１％以上の個々の不純物のピーク面積：Ａｉ１
ＨＰＬＣ測定条件（２）で測定した標準溶液中の化合物（１）のピーク面積：ＡＳ２
ＨＰＬＣ測定条件（２）で測定した０．０１％以上の個々の不純物のピーク面積：Ａｉ２
得られた測定結果を、表５に示す。【００２７】
【表５】
2010013768.tif 000008
【００２８】
本発明のＡ結晶およびＢ結晶の不純物の含有率が非常に低いことがわかる。
（試験例２）＜残留溶媒＞
実施例（６−２）で得られたＢ結晶、実施例（２−１）で得られた結晶、及び比較例１で得られた化合物の残留溶媒を下記分析法に準じてガスクロマトグラフにて測定した。    
（１）Ｂ結晶および（２−１）で得られた結晶のサンプル調整法
ジメチルホルムアミドと水を体積比で７対３の比率で混合し、希釈液とした。    
ｔ−ブチルアルコール１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、希釈液で溶かし、１００ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確に量り、５００ｍＬのメスフラスコに移し、希釈液を加え５００ｍＬにし、内標準液とした。
テトラヒドロフラン２ｍＬ、ジイソプロピルエーテル２ｍＬ、メタノール２ｍＬ、酢酸エチル２ｍＬ、酢酸２ｍＬ、および１，４−ジオキサン２ｍＬを正確に量り、２５０ｍＬのメスフラスコに移し、内標準溶液を加え、２５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、内標準溶液を加え、１００ｍＬとした。得られた溶液１００ｍＬから６ｍＬを正確に量り、２０ｍＬのヘッドスペース用バイアル瓶に移した。バイアル瓶にゴム栓をし、アルミニウムキャップで巻き閉めて密栓し、標準溶液とした。    
測定対象試料０．１ｇを正確に量り、２０ｍＬのヘッドスペース用バイアル瓶に移し、
内標準溶液６ｍＬを正確に加えた。バイアル瓶にゴム栓をし、アルミニウムキャップで巻き閉めて密栓した。６０〜７０℃の水浴中で振り混ぜながら試料を完全に溶かし、試料溶液とした。
（２）比較例１の化合物のサンプル調整法
ｔ−ブチルアルコール１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、クロロベンゼンで溶かし、１００ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確に量り、５００ｍＬのメスフラスコに移し、クロロベンゼンを加え５００ｍＬにし、内標準液とした。    
テトラヒドロフラン２ｍＬ、ジイソプロピルエーテル２ｍＬ、メタノール２ｍＬ、酢酸エチル２ｍＬ、酢酸２ｍＬ、および１，４−ジオキサン２ｍＬを正確に量り、２５０ｍＬのメスフラスコに移し、内標準溶液を加え、２５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、内標準溶液を加え、１００ｍＬとした。得られた溶液１００ｍＬから６ｍＬを正確に量り、２０ｍＬのヘッドスペース用バイアル瓶に移した。バイアル瓶にゴム栓をし、アルミニウムキャップで巻き閉めて密栓し、標準溶液とした。    
測定対象試料０．１ｇを正確に量り、２０ｍＬのヘッドスペース用バイアル瓶に移し、
内標準溶液６ｍＬおよびトリブチルアミン１００μＬを正確に加えた。バイアル瓶にゴム栓をし、アルミニウムキャップで巻き閉めて密栓した。６０〜７０℃の水浴中で振り混ぜながら試料を完全に溶かし、試料溶液とした。    
（３）試験条件
以下の試験条件で、溶媒の残留量を測定した。    
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：Ｊ＆Ｗ社製、ＤＢ−６２４（０．５３ｍｍ  ×  ３０ｍ）
カラム温度：４０℃（５分保持）→昇温（１０℃／分）→２６０℃（３分保持）
試料気化室温度：２５０℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：ヘリウム
カラム流量：５ｍＬ／分（テトラヒドロフランの保持時間が約７分になるように調整した。）
スプリット比：１対１０
試料注入方法：スプリット法
面積測定範囲：２０分間。    
（４）ヘッドスペース装置の操作条件
バイアル内平衡温度（オーブン温度）：８５℃
バイアル内平衡時間：１５分間
注入ライン温度
サンプルループ温度：９５℃
トランスファーライン温度：１１０℃
キャリアーガス：ヘリウム
バイアル加圧時間：０．２０分間
バイアル加圧圧力：約１０ｋＰａ
サンプルループ充填時間：０．１５分間
サンプルループ平衡時間：０．０５分間
注入時間：１．０分間
試料注入量：１ｍＬ。    
（５）残留溶媒の計算方法
各溶媒の残留量は、以下の式で与えられる。    
各溶媒の残留量（ｐｐｍ）
＝（２×Ｄ×ＱＴ×６×１０００００００）÷（ＱＳ×２５０００×Ｗ）
式中、
試料秤取量（ｇ）：Ｗ
各溶媒の密度（ｇ／ｍＬ）：Ｄ
標準溶液の各溶媒の内標準物質のピーク面積に対する面積の比：ＱＳ
試料溶液の各溶媒の内標準物質のピーク面積に対する面積の比：ＱＴ
得られた測定結果を、表６に示す。【００２９】
【表６】
2010013768.tif 000009
【００３０】
（２−１）で得られた結晶は比較例１の結晶と比較して溶媒残留量が少なくなっている。（２−１）で得られた結晶および（６−２）で得られたＢ結晶を製造するために原料とした結晶は（１−１）に示した方法で製造したＡ結晶である。このＢ結晶は、（２−１）で得られたものと同様の２塩酸塩・１水和物の結晶でありながら、より溶媒の残留量が少ないことがわかる。また同時に本発明のＢ結晶取得法が極めて高い溶媒除去効果を有していることもわかる。
（試験例３）＜希塩酸に対する溶解性＞
実施例３の方法で製造されたフリー体結晶、実施例４の方法で製造されたＡ結晶、および実施例（２−１）の方法で製造された得られた結晶の希塩酸に対する溶解度を下記の方法で測定した。
濃塩酸を水で希釈し、塩酸濃度が９．６ｍｇ／ｇの希塩酸（ｐＨ＝約０．７、２５℃）を調製し、試験液とした。    
結晶を５００ｍｇ量り取り、２５℃の５ｍＬの試験液に添加し、同温度で攪拌した。６分後、試験液をサンプリングし、ろ加後、ろ液中の５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの濃度を定量した。    
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの濃度は以下に示す方法で定量した。    
０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸水溶液に、０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ＝４．５に調整し、０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液とした。    
水、アセトニトリル、メタノールを体積比でそれぞれ、５５対４０対５の比率で混合し、試料溶解液とした。    
４−ヒドロキシ安息香酸イソアミル０．２ｇを試料溶解液に溶かし、２００ｍＬとし、内標準溶液とした。    
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の標準品約０．０４ｇを精密に量り、２００ｍＬのメスフラスコに移し、試料溶解液に溶かして、２００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り５０ｍＬのメスフラスコに移し、このメスフラスコに内標準液１０ｍＬを正確に加え、さらに試料溶解液を加え、５０ｍＬにし、標準溶液とした。    
サンプリング後、ろ過した試験液約０．０４ｇを精密に量り、５０ｍＬのメスフラスコに移し、ジメチルスルホキシド約２．５ｍＬを加え、内標準液１０ｍＬを正確に加えた後、さらに試料溶解液を加え、５０ｍＬにし、試料溶液とした。    
以下の試験条件で、含量を測定した。    
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（４．６ｍｍ  ｘ  １００ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−アセトニトリル（３対２）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（本条件では５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンは、約８分の保持時間を示した。）
標準溶液および試料溶液の注入量：１０μＬ
ピーク面積測定範囲：注入開始から約２０分。【００３１】
含量は、以下の計算式で与えられる。  
試験液中の濃度（ｍｇ／ｇ）＝１０００×（ＱＴ×ＷＳ×ＦＰ×５０２．５８）÷（ＱＳ×ＷＴ×４０×５９３．５２）
式中、
標準溶液調製時の標準品秤取量（ｇ）：ＷＳ
試料溶液調製時の試験液の秤取量（ｇ）：ＷＴ
標準品の純度係数：ＦＰ
標準溶液のクロマトグラムにおける標準品のピーク面積を内標準のピーク面積で除した値：ＱＳ
試料溶液のクロマトグラムにおける試料のピーク面積を内標準のピーク面積で除した値：ＱＴ
得られた結果を表７に示す。【００３２】
【表７】
2010013768.tif 000010
【００３３】
希塩酸中では、２塩酸塩・１水和物の結晶の中でＡ結晶が最も高い濃度を示している。またフリー体結晶はすべての２塩酸塩・１水和物の結晶より高い濃度を示している。したがってフリー体結晶やＡ結晶は、希塩酸と同様の酸性度を示す胃酸中でも高い溶解性を示すと考えられ、高い吸収性を有することが期待される。
（製剤例）【００３４】
（製剤例１）＜カプセル剤＞
実施例１で得られたＡ結晶５ｇ、乳糖１１５ｇ、トウモロコシデンプン５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。【００３５】
（製剤例２）＜錠剤＞
実施例１で得られたＢ結晶５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、１錠当り１５０ｍｇの質量で錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。【００３６】
（製剤例３）＜懸濁剤＞
メチルセルロースを精製水に分散、溶解させた分散媒を調製し、実施例１で得られたＢ結晶を乳鉢に量り取り、前述した分散媒を少量ずつ加えながらよく練合し、精製水を加えて懸濁液１００ｇを調製する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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