(57)【要約】  ＮＣ型プリンヌクレオシドを簡便に製造する方法が求められている。式（Ｉ）2010113937.tif 000051で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸存在下で、式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基と反応させることを特徴とする、式（Ｉ’）2010113937.tif 000052で表されるプリンヌクレオシドまたはその塩を製造する方法。
2010113937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010113937.tif 000043
で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸存在下で、式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基と溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉ’）
【化２】
2010113937.tif 000044
で表されるプリンヌクレオシドまたはその塩を製造する方法：
各式中、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
Ｒ２およびＲ２’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
あるいは
Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ１’およびＲ２’は、それぞれ一緒になって、式
【化３】
2010113937.tif 000045
［式中、
ｐ個のＲ４、ｐ個のＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してアルキル基またはアリール基を示し、そして
ｐは、１〜３の整数を示す。］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基または機能性分子ユニット置換基を示し、
Ｂは、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基を示し、
Ｂ’は、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示し、そして
ｎは、１〜３の整数を示す。
【請求項２】
Ｂが、ピリミジン環のＮ１位で結合する、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基であり、かつＢ’が、プリン環のＮ９位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｂが、ピリミジン環のＮ１位で結合する、アミノ基の保護基で保護されたピリミジン核酸塩基由来の残基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｂが、ピリミジン環のＮ１位で結合する、Ｎ３位の窒素原子がベンゾイル基で保護されたチミン核酸塩基由来の残基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合し、かつプリン環のＣ６位にかさ高い置換基を有する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合し、かつベンゾイル基で保護されていてもよいアミノ基をＣ６位に有するプリン核酸塩基由来の残基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合し、かつジフェニルカルバモイル基で保護されていてもよい水酸基をＣ６位に有し、さらにアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合し、かつオキソ基をＣ６位に有し、さらにアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法
【請求項９】
シリル化剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
８０〜１２０℃で反応させることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒がトルエンであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化４】
2010113937.tif 000046
[式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。]で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸およびシリル化剤存在下で、式Ｂ’Ｈ[式中、Ｂ’は請求項1記載と同意義を示す。]で表されるプリン核酸塩基と反応させた後、該シリル化剤由来のシリル基を除去する反応に付することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して水素原子；アシル基；脂肪族もしくは芳香族スルホニル基；１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；あるいはシリル基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して水素原子；アシル基；脂肪族もしくは芳香族スルホニル基；１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；またはシリル基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ１’およびＲ２’が、それぞれ一緒になって、式
【化５】
2010113937.tif 000047
［式中、
ｐ個のＲ４、ｐ個のＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示し、そして
ｐは、１〜３の整数を示す。］
で表される基を形成する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、フェノキシアセチル基または機能性分子ユニット置換基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
機能性分子ユニット置換基が、蛍光発光標識分子由来の残基、化学発光標識分子由来の残基、核酸切断活性分子由来の残基、細胞内移行シグナルペプチド由来の残基又は核内移行シグナルペプチド由来の残基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ｍが０であり、かつｎが１である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、請求項１〜４および請求項９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）
【化６】
2010113937.tif 000048
で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸存在下で、解離性の水素原子がシリル化された式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基と溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉ’）
【化７】
2010113937.tif 000049
で表されるプリンヌクレオシドまたはその塩を製造する方法：
各式中、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
Ｒ２およびＲ２’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
あるいは
Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ１’およびＲ２’は、それぞれ一緒になって、式
【化８】
2010113937.tif 000050
［式中、
ｐ個のＲ４、ｐ個のＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してアルキル基またはアリール基を示し、そして
ｐは、１〜３の整数を示す。］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基または機能性分子ユニット置換基を示し、
Ｂは、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基を示し、
Ｂ’は、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示し、そして
ｎは、１〜３の整数を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオシドの製造方法に関する。特に、安定で優れたアンチセンス、アンチジーン、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ，ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）活性を有するオリゴヌクレオチド類縁体の製造中間体であるヌクレオシド類縁体の製造方法に関する。
（発明の背景）【０００２】
１９７８年、アンチセンスオリゴヌクレオチド（アンチセンス分子）がインフルエンザウィルスの感染を阻害したとの報告が初めてなされた。以後、ガン遺伝子発現やＡＩＤＳ感染を阻害したとの報告もなされている。アンチセンスオリゴヌクレオチドが望ましくない遺伝子の発現を特異的に制御することに鑑み、アンチセンスオリゴヌクレオチドの分野は、医薬品開発のターゲットとして近年、最も期待されている分野のうちの一つである。【０００３】
しかしながら、天然型ＤＮＡやＲＮＡオリゴヌクレオチドをアンチセンス分子としてこの方法に適用した場合、生体内の酵素により加水分解を受けたり、細胞膜透過性が高くないなどの問題が生じていた。そしてこれらの問題を解消するために核酸誘導体が数多く合成され、その特性について研究が重ねられてきた。例えば、リン原子上の酸素原子をイオウ原子に置換したホスホロチオアート、メチル基に置換したメチルホスホナート、また最近ではリン原子も炭素原子で置換したものやリボースを非環式骨格にした分子も合成されている。【０００４】
近年、ヌクレオシド分子における糖部分の２位の炭素原子と４位の炭素原子をＮＯ架橋した、式【０００５】
【化１】
2010113937.tif 000003
【０００６】
（式中、各符号は、文献記載のとおりである）で表される人工核酸２’，４’−ＢＮＡＮＣユニット（本明細書中、このような化合物を総称して「ＮＣ型ヌクレオシド」と記載する場合がある）を含有するＤＮＡもしくはＲＮＡオリゴヌクレオチドが、相補ＲＮＡ鎖に対する二重鎖形成能が非常に高く、ヌクレアーゼ耐性に優れ、またＮＯ結合に種々の別機能性分子を結合させられることから、非常に有用なオリゴヌクレオチド誘導体であることが報告されている（特許文献１参照）。【０００７】
非特許文献１には、プリン核酸塩基を有する２’，４’−ＢＮＡＣＯＣユニット（本明細書中、「ＣＯＣ型（プリン）ヌクレオシド」と記載する）の製造方法が開示されている。
非特許文献２には、シリル化したプリン核酸塩基を用いるグリコシル化反応が記載されている。
非特許文献３には、アミノＬＮＡプリン誘導体の合成方法が記載されている。
非特許文献４には、２’−アミノ−２’−デオキシヌクレオシドプリン誘導体の合成方法が記載されている。
非特許文献５および特許文献２には、２’−Ｏ−Ｍｅ−ヌクレオシドプリン誘導体の合成方法が記載されている。
しかしながら、上記文献には、ＮＣ型ピリミジンヌクレオシドから直接ＮＣ型プリンヌクレオシドを合成する方法は全く記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開２００５／０２１５７０号
【特許文献２】米国特許５９６２６７５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍｉｔｓｕｏｋａ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｎｏ．５０，ｐｐ．１３−１４
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５，Ｎｏ．１７，２８６５−２８７０
【非特許文献３】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２５，Ｎｕｍｂｅｒ  ８，２００６，ｐｐ．８４３−８４７（５）
【非特許文献４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．１２，１９７９，ｐｐ．２０３９
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６（２０００），ｐｐ．１０４７−１０５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＮＣ型ピリミジンヌクレオシドから直接プリン核酸塩基を有するＮＣ型プリンヌクレオシドを簡便かつ容易に製造する方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ルイス酸存在下、ＮＣ型ピリミジンヌクレオシドとプリン核酸塩基とを反応させることにより、ＮＣ型プリンヌクレオシドが製造できることを初めて見いだした。
本発明者らはこれらの知見に基づいてさらに鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。【００１２】
即ち、本発明は、
［１］式（Ｉ）【００１３】
【化２】
2010113937.tif 000004
【００１４】
で表されるピリミジンヌクレオシド（以下、化合物（Ｉ）と記載する）またはその塩を、ルイス酸存在下で、式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基と溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉ’）【００１５】
【化３】
2010113937.tif 000005
【００１６】
で表されるプリンヌクレオシド（以下、化合物（Ｉ’）と記載する）またはその塩を製造する方法：
各式中、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
Ｒ２およびＲ２’は、それぞれ独立して水素原子、水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、またはシリル基を示し、
あるいは
Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ１’およびＲ２’は、それぞれ一緒になって、式【００１７】
【化４】
2010113937.tif 000006
【００１８】
［式中、
ｐ個のＲ４、ｐ個のＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してアルキル基またはアリール基を示し、そして
ｐは、１〜３の整数を示す。］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基または機能性分子ユニット置換基を示し、
Ｂは、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基を示し、
Ｂ’は、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示し、
ｍは、０〜２の整数を示し、そして
ｎは、１〜３の整数を示す；
［２］Ｂが、ピリミジン環のＮ１位で結合する、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基であり、かつＢ’が、プリン環のＮ９位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、［１］に記載の方法；
［３］Ｂが、ピリミジン環のＮ１位で結合する、アミノ基の保護基で保護されたピリミジン核酸塩基由来の残基である、［１］または［２］に記載の方法；
［４］Ｂが、ピリミジン環のＮ１位で結合する、Ｎ３位の窒素原子がベンゾイル基で保護されたチミン核酸塩基由来の残基である、［１］または［２］に記載の方法；
［５］Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合し、かつプリン環のＣ６位にかさ高い置換基を有する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法；
［６］Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合し、かつベンゾイル基で保護されていてもよいアミノ基をＣ６位に有するプリン核酸塩基由来の残基である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法；
［７］Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合し、かつジフェニルカルバモイル基で保護されていてもよい水酸基をＣ６位に有し、さらにアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法；
［８］Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合し、かつオキソ基をＣ６位に有し、さらにアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法；
［９］シリル化剤の存在下で反応させることを特徴とする、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の方法；
［１０］８０〜１２０℃で反応させることを特徴とする、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の方法；
［１１］溶媒がトルエンであることを特徴とする、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法；
［１２］式（Ｉ）
【化５】
2010113937.tif 000007
[式中、各記号は［１］記載と同意義を示す。]で表されるピリミジンヌクレオシドまたはその塩を、ルイス酸およびシリル化剤存在下で、式Ｂ’Ｈ[式中、Ｂ’は［１］記載と同意義を示す。]で表されるプリン核酸塩基と反応させた後、該シリル化剤由来のシリル基を除去する反応に付することを特徴とする、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法；
［１３］Ｒ１およびＲ１’が、水素原子；アシル基；脂肪族もしくは芳香族スルホニル基；１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；あるいはシリル基である、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法；
［１４］Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法；
［１５］Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して水素原子；アシル基；脂肪族もしくは芳香族スルホニル基；１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；またはシリル基である、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法；
［１６］Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法；
［１７］Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ１’およびＲ２’が、それぞれ一緒になって、式
【化６】
2010113937.tif 000008
［式中、
ｐ個のＲ４、ｐ個のＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示し、そして
ｐは、１〜３の整数を示す。］
で表される基を形成する、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法；
［１８］Ｒ３が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、フェノキシアセチル基または機能性分子ユニット置換基である、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法；
［１９］Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法；
［２０］機能性分子ユニット置換基が、蛍光発光標識分子由来の残基、化学発光標識分子由来の残基、核酸切断活性分子由来の残基、細胞内移行シグナルペプチド由来の残基または核内移行シグナルペプチド由来の残基である、［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の方法；
［２１］ｍが０であり、かつｎが１である、［１］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法；
［２２］Ｂ’が、プリン環のＮ９位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基である、［１］〜［４］および［９］〜［２１］のいずれか一項に記載の方法；
［２３］化合物（Ｉ）またはその塩を、ルイス酸存在下で、解離性の水素原子がシリル化された式Ｂ’Ｈ（式中、Ｂ’は［１］と同意義を示す）で表されるプリン核酸塩基と溶媒中で反応させることを特徴とする、化合物（Ｉ’）またはその塩を製造する方法；
に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、ＮＣ型プリンヌクレオチドを簡便かつ容易に製造することが可能となる。また本発明によれば、プリン核酸塩基部分をＮ９位選択的にトランスグリコシル化することができるので、位置選択的なＮＣ型プリンヌクレオシドの製造が可能である。
（発明の詳細な説明）【００２０】
本発明は、「化合物（Ｉ）またはその塩を、ルイス酸存在下で、式Ｂ’Ｈ（式中、Ｂ’は、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示す）で表されるプリン核酸塩基と溶媒中で反応させることを特徴とする、化合物（Ｉ’）またはその塩を製造する方法」を提供する。【００２１】
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。【００２２】
本明細書中、「アルキル（基）」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルといった炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル（基）に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど炭素数７〜２０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル（基）が挙げられる。「アルキル（基）」は、好ましくは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル（基）である。【００２３】
本明細書中、「アルケニル（基）」としては、例えばエテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルといった炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル（基）に加えて、ゲラニル、ファルネシルなどが挙げられる。「アルケニル（基）」は、好ましくは、炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル（基）である。【００２４】
本明細書中、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチルなどの炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシクロアルキル基である。
本明細書中、「アルコキシ（基）」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシといった炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ（基）が挙げられる。【００２５】
本明細書中、「アリール（基）」としては、例えばフェニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルなどの炭素数６〜１４のアリール（基）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアリール基」における置換基としては、ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。置換基を有していてもよいアリール基の例としては、例えば、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ビフェニルが挙げられる。【００２６】
本明細書中、「アラルキル（基）」としては、例えばベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルといった「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」に加えて、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、６−ナフチルペンチル、といった「アリール基で置換された炭素数２〜６のアルキル基」などの、アリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル（基）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアラルキル基」における置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される基が挙げられる。置換基の数は、１ないし３個である。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の好ましい例としては、「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルといった「アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」が挙げられ、さらに好ましくは、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルが挙げられる。【００２７】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、
（ａ）
（ｉ）ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、
（ｉｉ）スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシアルキルカルボニル基、
（ｉｉｉ）クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロアルキルカルボニル基、
（ｉｖ）メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、
（ｖ）フェノキシアセチルのようなアリールオキシアルキルカルボニル基、
（ｖｉ）（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのようなアルケニルカルボニル基、
（ｖｉｉ）モノメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、モノエチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルのようなモノまたはジ−アルキルカルバモイル基
といった「脂肪族アシル基」；および
（ｂ）
（ｉ）ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロアリールカルボニル基、
（ｉｉ）２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなアルキル置換アリールカルボニル基；４−アニソイル（ｐ−メトキシベンゾイル）のようなアルコキシ置換アリールカルボニル基、
（ｉｉｉ）２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ置換アリールカルボニル基、
（ｉｖ）４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ置換アリールカルボニル基、
（ｖ）２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなアルコキシカルボニル置換アリールカルボニル基、
（ｖｉ）４−フェニルベンゾイルのようなアリール置換アリールカルボニル基、
（ｖｉｉ）モノフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルのようなモノまたはジ−アリールカルバモイル基
といった「芳香族アシル基」；
が挙げられ、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ベンゾイル、フェノキシアセチルである。【００２８】
本明細書中、「脂肪族スルホニル基」としては、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニルといった炭素数１〜６の直鎖状あるいは分岐鎖状アルキル基で置換されたスルホニル基が挙げられる。
また「芳香族スルホニル基」としては、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルといった「置換基を有していてもよいアリール基」で置換されたスルホニル基が挙げられる。アリール基の置換基としては、特に、メチル、エチルなどの炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
「脂肪族もしくは芳香族スルホニル基」として好ましくは、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基が挙げられる。【００２９】
本明細書中、「シリル基」としては、例えば
（ｉ）トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリアルキルシリル基、
（ｉｉ）ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルのようなアルキル基およびアリール基で置換されたジアリールアルキルシリル基またはジアルキルアリールシリル基
が挙げられ、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。【００３０】
本明細書中、「水酸基の保護基」および「保護された水酸基」の保護基としては、水酸基を保護し得るものであれば特に制限はないが、核酸合成の際に安定して水酸基を保護し得るものであることが好ましく、具体的には酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基であることが好ましい。【００３１】
そのような保護基としては、例えば、
（ａ）「アシル基」；
（ｂ）「アルキル基」；
（ｃ）「アルケニル基」；
（ｄ）テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、３−ブロモテトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルといった「ハロゲン原子およびアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基」または「ハロゲン原子およびアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニル基」；
（ｅ）テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルといった「テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基」；
（ｆ）「シリル基」；
（ｇ）メトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、１−エトキシエチル、１−イソプロポキシエチルといった「アルコキシ−アルキル基」；
（ｈ）２−メトキシエトキシメチルといった「アルコキシ−アルコキシ−メチル基」；
（ｉ）２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルといった「ハロアルコキシメチル基」；
（ｊ）２，２，２−トリクロロエチルといった「ハロアルキル基」；
（ｋ）ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルといった「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」；
（ｌ）４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルといった「アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」；
（ｍ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルといった「アルコキシカルボニル基」；
（ｎ）４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニルといった「ハロゲン原子、アルコキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基」；
（ｏ）２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される１〜３個の置換基で置換されたアルコキシカルボニル基」；
（ｐ）ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルといった「アルケニルオキシカルボニル基」；
（ｑ）ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルといった「アルコキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」
を挙げることができる。【００３２】
「水酸基の保護基」は、好ましくは、「アシル基」、「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」、「アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」または「シリル基」であり、さらに好ましくは、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル基、４−メトキシフェニルジフェニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である。また、「保護された水酸基」の保護基は、好ましくは、「アシル基」、「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」、「ハロゲン原子、アルコキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基」、「アルキル基」または「アルケニル基」であり、さらに好ましくは、ベンゾイル基、ベンジル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基又は２−プロペニル基である。【００３３】
本明細書中、「アミノ基の保護基」および「保護されたアミノ基」の保護基は、アミノ基を保護し得るものであれば特に限定されないが、核酸合成の際に安定してアミノ基を保護し得るものであることが好ましく、具体的には酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基であることが好ましい。【００３４】
そのような保護基としては、例えば
（ａ）「アシル基」；
（ｂ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルといった「アルコキシカルボニル基」；
（ｃ）２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン原子およびトリアルキルシリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」；
（ｄ）ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
（ｅ）ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような「アルコキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」；
を挙げることができ、好ましくはアシル基であり、さらに好ましくはベンゾイル基、アセチル基、イソブチリル基である。【００３５】
本明細書中、「メルカプト基の保護基」および「保護されたメルカプト基」の保護基としては、メルカプト基を保護し得るものであれば特に限定されないが、核酸合成の際に安定してメルカプト基を保護し得るものであることが好ましく、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基であることが好ましい。そのような保護基としては、例えば、上記水酸基の保護基として挙げたものの他、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオのようなアルキルチオ基、ベンジルチオのようなアリールチオ基等の「ジスルフィドを形成する基」を挙げることができ、好ましくは「アシル基」または「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」であり、さらに好ましくはベンゾイル基、ベンジル基である。【００３６】
本明細書中、「置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基」の「ピリミジン核酸塩基由来の残基」とは、核酸の構成成分として知られるピリミジン核酸塩基（例えば、チミン、シトシン、ウラシル、５−メチルシトシン、５−（ヒドロキシメチル）シトシンなど）に由来する基、およびその他これらに類する核酸の構成成分のピリミジン核酸塩基として作用もしくは代用しうるあらゆる化学構造に由来する基のことをいう。これらの基は、置換可能な位置で１〜５個の置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、
（ａ）水酸基、
（ｂ）保護された水酸基、
（ｃ）アルコキシ基、
（ｄ）メルカプト基、
（ｅ）保護されたメルカプト基、
（ｆ）アルキルチオ基、
（ｇ）アミノ基、
（ｈ）保護されたアミノ基、
（ｉ）アルキルアミノ基、
（ｊ）アルキル基、
（ｋ）ハロゲン原子、および
（ｌ）トリアゾリル基
が挙げられる。また上記「ピリミジン核酸塩基由来の残基」は、適切な「水酸基の保護基」または「アミノ基の保護基」で保護されていてもよい。これらの保護基としては、アシル基が好ましく、中でも、アセチル基、ベンゾイル基がより好ましい。
さらに当該「ピリミジン核酸塩基由来の残基」は、隣接する糖部分の１位の炭素原子と、ピリミジン環のＮ１位で結合するピリミジン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。すなわち本発明の反応において、Ｂは、ピリミジン環のＮ１位で結合する、置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。【００３７】
「置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基」として好ましくは、
２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（即ち、シトシン−１−イル基）、
アミノ基の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
２−チオ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
アミノ基の保護基で保護された２−チオ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
アミノ基の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
２−オキソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
Ｎ３位が保護された２−オキソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
Ｎ３位もしくはＳ４位が保護された２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
４−ヒドロキシ−２−チオ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（即ち２−チオウラシン−１−イル基）、
Ｎ３位もしくはＯ４位が保護された４−ヒドロキシ−２−チオ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（即ち、ウラシン−１−イル基）、
Ｎ３位もしくはＯ４位が保護された２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（即ち、チミン−１−イル基）、
Ｎ３位もしくはＯ４位が保護された２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
４−ヒドロキシ−２−チオ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
Ｎ３位もしくはＯ４位が保護された４−ヒドロキシ−２−チオ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（即ち、５−メチルシトシン−１−イル基）、
アミノ基の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
４−アミノ−５−メチル−２−チオ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
アミノ基の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−チオ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、および
置換基を有していてもよい２−オキソ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
が挙げられる。【００３８】
「置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基由来の残基」のさらに好ましい例としては、
２−オキソ−４−アセチルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
シトシン−１−イル基、
チミン−１−イル基、
Ｎ３位もしくはＯ４位が保護された２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（好ましくは、３−ベンゾイル−２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（３−Ｎ−ベンゾイルチミン−１−イル基））、
ウラシン−１−イル基、
Ｎ３位もしくはＯ４位が保護された２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
アミノ基の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（好ましくは、２−オキソ−４−アセチルアミノ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（４−Ｎ−アセチル−５−メチルシトシン−１−イル基））、
５−メチルシトシン−１−イル基、および
２−オキソ−４−（トリアゾール−１−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
が挙げられる。【００３９】
別の好適な態様として、Ｂは、ピリミジン環のＮ１位で結合する、アミノ基の保護基で保護されたピリミジン核酸塩基由来の残基が好ましい。【００４０】
Ｂは、より好ましくは、３−ベンゾイル−２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（３−Ｎ−ベンゾイルチミン−１−イル基）、または２−オキソ−４−アセチルアミノ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（４−Ｎ−アセチル−５−メチルシトシン−１−イル基）である。【００４１】
特に好ましくは、Ｂは、ピリミジン環のＮ１位で結合する、Ｎ３位の窒素原子がベンゾイル基で保護されたチミン核酸塩基由来の残基、即ち、３−ベンゾイル−２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（３−Ｎ−ベンゾイルチミン−１−イル基）である。【００４２】
本明細書中、「置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基」の「プリン核酸塩基由来の残基」とは、核酸の構成成分として知られるプリン核酸塩基（例えば、プリン、アデニン、グアニンなど）や、ヒポキサンチン、キサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸、イソグアニンなどに由来する基、およびその他これらに類する核酸の構成成分のプリン核酸塩基として作用もしくは代用しうるあらゆる化学構造に由来する基のことをいう。これらの基は、置換可能な位置で１〜５個の置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、
（ａ）水酸基、
（ｂ）保護された水酸基、
（ｃ）アルコキシ基、
（ｄ）メルカプト基、
（ｅ）保護されたメルカプト基、
（ｆ）アルキルチオ基、
（ｇ）アミノ基、
（ｈ）保護されたアミノ基、
（ｉ）アルキルアミノ基、
（ｊ）アルキル基、および
（ｋ）ハロゲン原子
が挙げられる。また上記「プリン核酸塩基由来の残基」は、適切な「水酸基の保護基」または「アミノ基の保護基」で保護されていてもよい。当該「プリン核酸塩基由来の残基」は、隣接する糖部分の１位の炭素原子とプリン環のＮ９位の窒素原子で結合するプリン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。すなわち本発明の反応において、Ｂ’は、プリン環のＮ９位で結合する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。【００４３】
さらにこれらの「プリン核酸塩基由来の残基」としては、プリン環のＣ６位にかさ高い置換基を有するプリン核酸塩基由来の残基であることがより好ましい（なおプリン環のＣ６位に水酸基またはアミノ基を有するプリン核酸塩基由来の残基の場合、それらの基がかさ高い置換基で置換されている）。
当該「かさ高い置換基」は、後述する本発明の反応（トランスグリコシル反応）においてプリン環のＮ９位の窒素原子でトランスグリコシル化する（プリン環のＮ７位の窒素原子でトランスグリコシル化しない）ように、反応を制御できるような置換基である限りどのような置換基でもよいが、例えばアシル基またはアミジン型の保護基であり、好ましくはアシル基であり、より好ましくはフェノキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ジフェニルカルバモイル基であり、特に好ましくはベンゾイル基、アセチル基、ジフェニルカルバモイル基である。
すなわち本発明の反応において、Ｂ’は、プリン環のＮ９位で結合し、かつプリン環のＣ６位にかさ高い置換基を有する、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基であることが好ましい。【００４４】
「プリン核酸塩基由来の残基」として好ましくは、
６−アミノプリン−９−イル基（即ち、アデニン−９イル基）、
アミノ基の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル基、
２，６−ジアミノプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
アミノ基の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
アミノ基の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
アミノ基の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（即ち、グアニン−９−イル基）、
アミノ基の保護基およびヒドロキシ基の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル基、
２，６−ジメトキシプリン−９−イル基、
２，６−ジクロロプリン−２−イル基、
６−メルカプトプリン−９−イル基、
６−クロロプリン、および
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基
が挙げられる。【００４５】
「プリン核酸塩基由来の残基」のさらに好ましい例として、
６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基（６−Ｎ−ベンゾイルアデニン−９−イル基）、
６−アセチルアミノプリン−９−イル基（６−Ｎ−アセチルアデニン−９−イル基）、
アデニン−９−イル基、
２−アセチルアミノ−６−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−９−イル基（２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグアニン−９−イル基）、
２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
グアニン−９−イル基、および
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基
が挙げられる。【００４６】
別の好適な態様として、Ｂ’は、プリン環のＮ９位で結合し、かつベンゾイル基で保護されていてもよいアミノ基をＣ６位に有するプリン核酸塩基由来の残基が好ましく、より好ましくは、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基（６−Ｎ−ベンゾイルアデニン−９−イル基）である。【００４７】
さらに別の好適な態様として、Ｂ’は、プリン環のＮ９位で結合し、かつジフェニルカルバモイル基で保護されていてもよい水酸基をＣ６位に有し、さらにアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基が好ましく、より好ましくは、２−アセチルアミノ−６−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−９−イル基（２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグアニン−９−イル基）である。【００４８】
さらにまた別の好適な態様として、Ｂ’は、プリン環のＮ９位で結合し、かつオキソ基をＣ６位に有し、さらにアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基が好ましく、より好ましくは、グアニン−９−イル基である。【００４９】
本明細書中、「機能性分子ユニット置換基」としては、標識分子（例えば、蛍光発光標識分子、化学発光標識分子、放射性同位原子を含む分子種）由来の残基、ＤＮＡやＲＮＡ切断活性分子由来の残基、細胞内シグナルペプチド由来の残基（例えば、核内移行シグナルペプチド由来の残基）、膜透過ペプチド由来の残基などが挙げられる。【００５０】
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）は塩として用いてもよい。そのような塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩基塩、ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩基塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。【００５１】
本発明を実施するに際しては、化合物（Ｉ）（ピリミジンヌクレオシド）および化合物（Ｉ’）（プリンヌクレオシド）としては以下の化合物が好ましい：
（１）Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して水素原子；アシル基；脂肪族もしくは芳香族スルホニル基；１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；あるいはシリル基である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）；
（２）Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）（好ましくは、Ｒ１およびＲ１’が、メタンスルホニル基である化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’））；
（２’）Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）（好ましくは、Ｒ１およびＲ１’が、メタンスルホニル基である化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’））；
（３）Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して水素原子；アシル基；脂肪族もしくは芳香族スルホニル基；１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された１〜３個のアリール基で置換されていてもよいメチル基；またはシリル基である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）；
（４）Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）（好ましくは、Ｒ２およびＲ２’が、ベンジル基である化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’））；
（５）Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ１’およびＲ２’が、それぞれが一緒になって、式【００５２】
【化７】
2010113937.tif 000009
【００５３】
［式中、
ｐ個のＲ４、ｐ個のＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基またはアリール基を示し、そして
ｐは、１〜３の整数を示す。］
で表される基を形成する、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）
（好ましくは、Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ１’およびＲ２’が、それぞれが一緒になって、式【００５４】
【化８】
2010113937.tif 000010
【００５５】
［式中、
ｐ個のＲ４、ｐ個のＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示し、そして
ｐは、１〜３の整数（好ましくは１）を示す。]
で表される基を形成する、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’））；
（６）Ｒ３が、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、脂肪族もしくは芳香族スルホニル基、フェノキシアセチル基または機能性分子ユニット置換基である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）（ここで、機能性分子ユニット置換基としては、本発明のピリミジンヌクレオシドまたはプリンヌクレオシドあるいはこれらの塩に特定の機能を付与することができる分子であれば特に限定されないが、好ましくは蛍光発光標識分子由来の残基（例えば、ピレン−１−イルメチル基）もしくは化学発光標識分子由来の残基（例えば、アントラセン−２−イルメチル基）、核酸切断活性官能基由来の残基（例えば、イミダゾール−４−イルメチル基）、膜透過ペプチド（例えば、オクタアルギニン、ＴＡＴペプチド）由来の残基もしくは核内移行シグナルペプチド由来の残基（例えば−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−）である）（好ましくは、Ｒ３が、アルキル基である化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’））；
（７）ｍが０であり、かつｎが１である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）；
（８）Ｂが、
２−オキソ−４−アセチルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
シトシン−１−イル基、
チミン−１−イル基、
Ｎ３位もしくはＯ４位が保護された２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（好ましくは、３−ベンゾイル−２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（３−Ｎ−ベンゾイルチミン−１−イル基））、
ウラシン−１−イル基、
Ｎ３位もしくはＯ４位が保護された２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、
アミノ基の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（好ましくは、２−オキソ−４−アセチルアミノ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（４−Ｎ−アセチル−５−メチルシトシン−１−イル基））、
５−メチルシトシン−１−イル基、または
２−オキソ−４−（トリアゾール−１−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）；
（９）Ｂ’が、
６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基（６−Ｎ−ベンゾイルアデニン−９−イル基）、
６−アセチルアミノプリン−９−イル基（６−Ｎ−アセチルアデニン−９−イル基）、
アデニン−９−イル基、
２−アセチルアミノ−６−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−９−イル基（２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグアニン−９−イル基）、
２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
グアニン−９−イル基、または
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基
である、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）；
（１０）Ｒ１およびＲ１’が、それぞれ独立して脂肪族スルホニル基（好ましくはメタンスルホニル）であり、
Ｒ２およびＲ２’が、それぞれ独立して１〜３個のアリール基で置換されたメチル基（好ましくはベンジル）であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ１’およびＲ２’が、それぞれが一緒になって、式【００５６】
【化９】
2010113937.tif 000011
【００５７】
［式中、
ｐ個のＲ４、ｐ個のＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基（好ましくはイソプロピル）を示し、そして
ｐは、１〜３の整数（好ましくは１）を示す。］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ３が、アルキル基（好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル）であり、
Ｂが、
チミン−１−イル基、
Ｎ３位が保護された２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（好ましくは、３−ベンゾイル−２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（３−Ｎ−ベンゾイルチミン−１−イル基））、
アミノ基の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（好ましくは、２−オキソ−４−アセチルアミノ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基（４−Ｎ−アセチル−５−メチルシトシン−１−イル基））、
５−メチルシトシン−１−イル基、または
２−オキソ−４−（トリアゾール−１−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基
であり、
Ｂ’が、
６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基（６−Ｎ−ベンゾイルアデニン−９−イル基）、
６−アセチルアミノプリン−９−イル基（６−Ｎ−アセチルアデニン−９−イル基）、
アデニン−９−イル基、
２−アセチルアミノ−６−ジフェニルカルバモイルオキシプリン−９−イル基（２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグアニン−９−イル基）、
グアニン−９−イル基、または
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基
であり、
ｍが０であり、かつ
ｎが１である、
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）。【００５８】
本発明は、ＮＣ型ピリミジンヌクレオシドからプリン核酸塩基へのトランスグリコシル化法であって、以下の記載に基づき実施することが可能である。【００５９】
本発明では、化合物（Ｉ）のＮＣ型ピリミジンヌクレオシドを出発原料として、化合物（Ｉ’）のＮＣ型プリンヌクレオシドの合成を行う。出発原料であるＮＣ型ピリミジンヌクレオシドは、例えば、国際公開２００５／０２１５７０号パンフレットに記載の方法や、本分野の従来技術に基づいて合成できる。反応条件、保護基導入試薬、反応試薬などについては上記文献に記載の方法に限定されず、本分野の技術常識に基づき使用可能な反応条件、試薬を適宜採用することができる。【００６０】
化合物（Ｉ）またはその塩にプリン核酸塩基をルイス酸存在下で混合することでトランスグリコシル反応が進行し、化合物（Ｉ’）またはその塩が製造される。【００６１】
プリン核酸塩基としては、核酸の構成成分として知られるプリン核酸塩基（例えば、プリン、アデニン、グアニンなど）や、ヒポキサンチン、キサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸、イソグアニンなどに由来する基、およびその他これらに類するプリン核酸塩基として作用もしくは代用しうるあらゆる化学構造が挙げられる。これらのプリン核酸塩基は、置換可能な位置で１〜５個の置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、
（ａ）水酸基、
（ｂ）保護された水酸基、
（ｃ）アルコキシ基、
（ｄ）メルカプト基、
（ｅ）保護されたメルカプト基、
（ｆ）アルキルチオ基、
（ｇ）アミノ基、
（ｈ）保護されたアミノ基、
（ｉ）アルキルアミノ基、
（ｊ）アルキル基、および
（ｋ）ハロゲン原子
が挙げられる。またこれらの「プリン核酸塩基」は、適切な「水酸基の保護基」または「アミノ基の保護基」で保護されていてもよい。【００６２】
また本発明において、得られたプリンヌクレオシドがプリン環のＮ９位の窒素原子でトランスグリコシル化する（プリン環のＮ７位の窒素原子でトランスグリコシル化しない）という位置選択性を得るために、当該プリン核酸塩基のＣ６位にはかさ高い置換基を有していることが望ましい。当該かさ高い置換基は、前記したとおりである。当該かさ高い置換基を有するプリン核酸塩基は、自体公知の方法で得ることができる。プリン核酸塩基（式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基を含む）の使用量は、通常、化合物（Ｉ）またはその塩１モルに対して約１モル〜約２０モル、好ましくは約３モル〜約１０モルである。【００６３】
本発明は、プリン環のＮ９位でのトランスグリコシル反応を促進すべく、ルイス酸存在下で実施する。ルイス酸存在下で実施することにより、プリン環のＮ９位で位置選択的にトランスグリコシル反応が進行する。
ルイス酸としては、自体公知のルイス酸を適用することができるが、好ましい例としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩１モルに対し、通常約０．５モル〜約５モル、好ましくは約０．５モル〜約２モルである。【００６４】
また本発明は、ルイス酸に加えて、シリル化剤の存在下で実施するのが好ましい。当該シリル化剤としては、自体公知のシリル化剤であって、本反応において上記プリン核酸塩基をシリル化できるものであればどのようなものでもよく、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ，Ｏ−ビス−シリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、Ｎ，Ｏ−ビス−ターシャリーブチルジメチルシリルアセトアミド、Ｎ−（トリメチルシリル）ジエチルアミン、Ｎ−（トリメチルシリル）ジメチルアミン、Ｎ−メトキシ−Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）カルバマート、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルヘプタフルオロブチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、なかでも好ましいシリル化剤としては、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）が挙げられる。シリル化剤の使用量は、プリン核酸塩基（式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基を含む）１モルに対して、通常約１．５モル〜約５モルであり、好ましくは約２モル〜約３モルである。【００６５】
本発明をシリル化剤の存在下で実施する場合、反応後、当該シリル化剤由来のシリル基を除去する反応に付することもできる。例えば、Ｂ’がグアニン−９−イル基や２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基の場合、シリル化剤由来のシリル基がプリン環の２位のアミノ基に導入されるので、当該シリル基を除去する。シリル基を除去する反応は、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸を用いて、自体公知の方法により行われる。【００６６】
本発明は、反応に影響を与えない溶媒中で行われることが好ましく、このような溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、前記シリル化剤が挙げられる。溶媒としてより好ましくはアセトニトリルまたはトルエンであり、特に好ましくはトルエンである。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）またはその塩の約５倍重量から約１００倍重量である。【００６７】
本発明における反応温度は通常約２０℃〜約２００℃であるが、Ｎ９位での位置選択的トランスグリコシル化の観点から、約６０℃〜約１２０℃であることが好ましく、約８０℃〜約１２０℃であることがより好ましい。
また反応時間は通常約３０分〜約２４時間であるが、Ｎ９位での位置選択的トランスグリコシル化の観点から、約３０分間〜約１２時間であることが好ましい。【００６８】
また、上記した方法において、シリル化剤および式Ｂ’Ｈ（式中、Ｂ’は、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示す）で表されるプリン核酸塩基を用いる代わりに、解離性の水素原子がシリル化された、式Ｂ’Ｈ（式中、Ｂ’は、置換基を有していてもよいプリン核酸塩基由来の残基を示す）で表されるプリン核酸塩基を用いることによって、同様に目的の化合物（Ｉ’）を製造することができる。【００６９】
解離性の水素原子がシリル化された、式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基としては、例えば、式【００７０】
【化１０】
2010113937.tif 000012
【００７１】
で表されるシリル化Ｎ６−ベンゾイルアデニン、式【００７２】
【化１１】
2010113937.tif 000013
【００７３】
で表されるシリル化Ｎ２−アセチル−Ｏ６−ジフェニルカルバモイルグアニンなどが用いられるが、これらに限定されるものではない。【００７４】
解離性の水素原子がシリル化された、式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基は、市販品を用いて製造してもよいし、その他自体公知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５，Ｎｏ．１７，２８６５−２８７０）あるいはそれに準じる方法を用いて製造してもよい。解離性の水素原子がシリル化された、式Ｂ’Ｈで表されるプリン核酸塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ）またはその塩１モルに対して約１モル〜約２０モル、好ましくは約３モル〜約１０モルである。【００７５】
化合物（Ｉ’）またはその塩（以下、「本発明のヌクレオシド」と記載することがある）は、化合物（Ｉ）や他の公知のヌクレオシド（天然ヌクレオシド、人工ヌクレオシドなど）と共に、ＤＮＡシンセサイザーなどを適用することによりオリゴヌクレオチドとすることができる。得られる当該オリゴヌクレオチド（以下、「本発明の（オリゴ）ヌクレオチド」と記載する）は逆相カラムを用いて精製できる。また逆相ＨＰＬＣやＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳで分析することにより、精製オリゴヌクレオチドの生成とその純度を確認することができる。【００７６】
本発明のヌクレオシドは、本発明のオリゴヌクレオチド中に１個以上存在させることができる。また、本発明のオリゴヌクレオチドの２カ所以上の位置に、１または２個以上の天然ヌクレオチドを介して隔離された状態で存在させてもよい。また本発明のヌクレオシドを必要な位置に必要な数（長さ）で導入したオリゴヌクレオチドを合成することができる。本発明のオリゴヌクレオチド全体の長さとしては、ヌクレオチド単位で２〜５０個であり、好ましくは８〜３０個である。【００７７】
本発明のオリゴヌクレオチドは、本発明のヌクレオシドを含むので、ヌクレアーゼに対して分解されにくく、生体への投与後、長く生体内に存在することができる。そして、例えば、ｍＲＮＡと高い親和性で二重鎖を形成して、病因となる生体内成分（タンパク質）への翻訳を阻害したり、内在性ＲＮａｓｅＨを介した該ｍＲＮＡの分解による遺伝子発現を抑制することができる。また、感染したウイルスの細胞内増殖を阻害したり、ヌクレオチド結合タンパク質とその標的シスエレメント配列間の結合を阻害することも考えられる。【００７８】
これらのことから、本発明のオリゴヌクレオチドは、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤をはじめとした、「遺伝子の働きを阻害して疾病を治療する医薬品」としての有用性が期待される。すなわち本発明によれば、安定で優れたアンチセンスもしくはアンチジーン活性、又は特定遺伝子の検出薬若しくは増幅開始の為のプライマーとして優れた活性を有する、オリゴヌクレオチド類縁体及びその製造中間体であるヌクレオシド類縁体が提供される。【００７９】
本発明を適用して得られるヌクレオシドの一つであるＮＣ型プリンヌクレオシドを様々な形態で修飾したＤＮＡやＲＮＡオリゴヌクレオチド類縁体（オリゴヌクレオチド類縁体）は、各種の生理・生物活性物質類、医薬品類の材料、ＲＮＡ干渉法やデコイ法用などの二重鎖オリゴヌクレオチドの機能性材料、ｃＤＮＡなど一本鎖核酸を標的とするＤＮＡチップ、モレキュラービーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ）などの機能性素材、様々なアンチセンス法（リボザイム、ＤＮＡザイムを含む）、アンチジーン法や遺伝子相同組み換え法用途への機能性素材、蛍光や発光物質との組合せによる生体微量成分の高感度分析用材料や遺伝子機能解析解明等の研究用試薬の開発素材として有用である。【００８０】
本発明のヌクレオシドや本発明のオリゴヌクレオチドは、例えば緩衝剤および／または安定剤等の慣用の助剤を配合して非経口投与用製剤とすることができる。また、局所用の製剤としては、慣用の医薬用担体を配合して軟膏、クリーム、液剤、または膏薬等に調剤できる。【００８１】
以下に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
以下の実施例および参考例中の略号は次の意味を有する。
Ｍｓ：メタンスルホニル基
Ｂｎ：ベンジル基
ＤＭＴｒ：４，４−ジメトキシトリチル基
【実施例】
【００８２】
実施例１：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【００８３】
【化１２】
2010113937.tif 000014
【００８４】
化合物１（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（１１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液にＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を加え８０℃に加温した後、１０分間攪拌を行なった。反応液に対して、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）を加えさらに２時間攪拌を行なった。反応液を冷却し酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈を行なった後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で洗浄を行なった。得られた有機層は硫酸ナトリウムによって乾燥を行なった後、濃縮を行なった。混合物は、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ，０．０５％ＴＦＡ）によって精製を行ない、化合物２（２．８ｍｇ，５μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，８．７５Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）．【００８５】
実施例２：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【００８６】
【化１３】
2010113937.tif 000015
【００８７】
化合物３（５８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグアニン（３８８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液にＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を加え室温で、３０分間攪拌を行なった。反応液を６０℃まで昇温させ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）を加えさらに５．５時間攪拌を行なった。反応液を冷却し酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈を行なった後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で洗浄を行なった。得られた有機層は硫酸ナトリウムによって乾燥を行なった後、濾過によって不溶物を除去したあと濃縮を行なった。混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製を行ない、化合物４（８．０ｍｇ，１０μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．７７−１．１９（ｍ，２８Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．５６（ｍ，１０Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．【００８８】
実施例３：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【００８９】
【化１４】
2010113937.tif 000016
【００９０】
化合物３（６８０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（１．４ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１１ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液にＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を加え１００℃に加温した後、１時間攪拌を行なった。反応液に対して、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）を加えさらに３０分間攪拌を行なった。反応液を冷却し酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈を行なった後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水（各１００ｍｌ）で洗浄を行なった。得られた有機層は硫酸ナトリウムによって乾燥を行なった後、濃縮を行なった。混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製を行ない、化合物５（５３３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１−１．２０（ｍ，２８Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．【００９１】
実施例４：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【００９２】
【化１５】
2010113937.tif 000017
【００９３】
化合物３（１．０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）および２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグアニン（３．６ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液にＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を加え１００℃で、３０分間攪拌を行なった。反応液に対し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）を加えさらに３０分間攪拌を行なった。反応液を冷却し酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈を行なった後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で洗浄を行なった。得られた有機層は硫酸ナトリウムによって乾燥を行なった後、濾過によって不溶物を除去したあと濃縮を行なった。混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製を行ない、化合物４（３２５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を得た。物性値は実施例２と同じである。【００９４】
実施例５：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【００９５】
【化１６】
2010113937.tif 000018
【００９６】
化合物６（３００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（３００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（１．１５ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。還流後の溶液を還流が収まるまで冷却したあと、得られた溶液にＴＭＳＯＴｆ（０．２５ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間還流した。還流後の溶液を室温まで冷却後、該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えて、反応液をセライト濾過（ピリジン３０ｍＬを用いて洗浄）して濾液を回収した。回収した濾液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル層を分画した。得られた酢酸エチル層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（含ＮａＣｌ）を加え、有機層と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液層を分画した。回収した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液層を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１，ｖ／ｖ，２０ｍＬ）で逆抽出した。上記有機層と逆抽出に使用した酢酸エチル−テトラヒドロフラン溶液を混合した有機層に硫酸マグネシウムを加えた後、該混合した有機層にシリカゲル（３．０ｇ）を加えた。有機層の溶媒を減圧下に留去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：６〜６：４，ｖ／ｖ）により精製し、化合物５を白色泡状固体（２２０ｍｇ，７２％）として得た。【００９７】
実施例６：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【００９８】
【化１７】
2010113937.tif 000019
【００９９】
グアニン（７７５ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）をＢＳＡ（１０ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、得られた懸濁液を１時間還流した。還流後の溶液にＴＭＳＯＴｆ（６０μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液が透明になるまで還流した。還流後の溶液を１００℃まで冷却した後、該溶液に化合物３（１．０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３００μｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をピリジン−メタノール−水−トリエチルアミンの混合溶液（１００：１０：２０：１，ｖ／ｖ／ｖ／ｖ, １３０ｍｌ）に加えた。得られた溶液を濃縮し、セライト濾過を行って濾液を回収した。回収した濾液を濃縮して、化合物９を淡黄色固体として得た（４８４ｍｇ，５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８９−１．１２（２８Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９７−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．【０１００】
実施例７：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【０１０１】
【化１８】
2010113937.tif 000020
【０１０２】
グアニン（３５１ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（８．０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を還流温度まで加温した。加温後の溶液にＢＳＡ（３．８３ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、得られた溶液を１５分間還流した。還流後の溶液にＴＭＳＯＴｆ（０．０２８ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液が透明になるまで還流した。還流後の溶液を還流が収まるまで冷却した。冷却後の溶液に化合物６（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．１４ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を４時間還流した。還流後の溶液を室温まで冷却した。冷却後の溶液にピリジン−トリエチルアミン−蒸留水（３：１：１，ｖ／ｖ／ｖ，３．０ｍＬ）を加え、得られた溶液をセライト濾過（ピリジン３０ｍＬを用いて洗浄）し、濾液を回収した。回収した濾液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル層を分画した。分画した酢酸エチル層を蒸留水（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（含ＮａＣｌ）で洗浄した。洗浄に使用した蒸留水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１，ｖ／ｖ，２０ｍＬ）で逆抽出した。洗浄後の酢酸エチル層と逆抽出に使用した酢酸エチル−テトラヒドロフランを混合した有機層に硫酸マグネシウムを加え、さらにシリカゲル（５．０ｇ）を加えた。得られた溶液の溶媒を減圧下に留去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０〜７：３，ｖ／ｖ）により精製した。目的画分を減圧下で濃縮した後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶液を加えた。溶液中に生じた沈殿物を濾取することで化合物９を白色固体（２２０ｍｇ，５０％）として得た。【０１０３】
実施例８：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１０４】
【化１９】
2010113937.tif 000021
【０１０５】
化合物３（３２．４ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）及び６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（３９．９ｇ，１６６．８ｍｍｏｌ）をトルエン（４５４ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液にＢＳＡ（６７．８ｇ，３３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０〜８５℃で４０分間攪拌した。攪拌後の溶液にＴＭＳＯＴｆ（３７．１ｇ，１６６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌した。攪拌後の溶液を冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（５６８ｍＬ）及び酢酸エチル（５６８ｍＬ）を加え、０℃で１５分間攪拌を行なった。攪拌後の溶液中に生じた不溶物をハイフロプレコート濾過し、濾液を回収した。回収した濾液に酢酸エチル（５６８ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル層を分画した。得られた酢酸エチル層に飽和食塩水（５６８ｍＬ）と硫酸マグネシウムを加えた。得られた溶液を減圧下に濃縮することにより残留物（４１．５ｇ）を得た。残留物をシリカゲル（４２０ｇ）クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）により精製した。有効画分を集め濃縮することにより、淡黄色泡状物として化合物５を得た。収量２８．９ｇ（収率７９．４％）。【０１０６】
実施例９：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１０７】
【化２０】
2010113937.tif 000022
【０１０８】
化合物７（２７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（３５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁した後、得られた懸濁液にＢＳＡ（１．１ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を該懸濁液が透明になるまで１００℃で加熱した後、得られた溶液にＴＭＳＯＴｆ（１１８μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４０分間攪拌した。攪拌後の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ込み、得られた溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を濾過し、濾液を回収した。回収した濾液から酢酸エチル層を分画し、得られた酢酸エチル層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた溶液から有機層を分画し、得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えた。得られた溶液の溶媒を減圧下に留去して、残留物を得た。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）により精製し、白色泡状固体として化合物５を得た（９５ｍｇ，２９％）。【０１０９】
実施例１０：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１１０】
【化２１】
2010113937.tif 000023
【０１１１】
アデニン（１３５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に懸濁した後、得られた懸濁液にＢＳＡ（１．１ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２６μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を該懸濁液が透明になるまで１００℃で攪拌した。攪拌後の溶液に化合物７（２７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（９０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間、１００℃で攪拌した。攪拌後の溶液を室温まで冷却後、溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を分画して酢酸エチル層を得た。得られた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を用いて２度洗浄した。洗浄後に得られた酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウムを加えた。得られた溶液の溶媒を濃縮して残留物を得た。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：６，ｖ／ｖ）により精製し、白色固体の化合物１０を得た。（１１０ｍｇ，４０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８９−１．１３（２８Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．【０１１２】
実施例１１：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【０１１３】
【化２２】
2010113937.tif 000024
【０１１４】
２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグアニン（６２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁した後、得られた懸濁液にＢＳＡ（７３２μＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を該懸濁液が透明になるまで１００℃で攪拌した。攪拌後の溶液に化合物７およびＴＭＳＯＴｆ（１１８μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をさらに１時間、１００℃で攪拌した。攪拌後の溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた後、溶液を濾過して濾液を回収した。回収した濾液に酢酸エチルを加えた後、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄後の溶液を分画して有機層を得た。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えた。得られた溶液の溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）により精製し、化合物４を淡黄色泡状固体（１８７ｍｇ，４７％）として得た。【０１１５】
実施例１２：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【０１１６】
【化２３】
2010113937.tif 000025
【０１１７】
グアニン（２２７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（１．１ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．２６μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液が透明になるまで該懸濁液を１００℃で攪拌した。攪拌後の溶液に化合物７（２７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（９０．４μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を１時間、１００℃で攪拌した。攪拌後の溶液を室温まで冷却後、該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込んだ。得られた溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をセライト濾過し、濾液を回収した。回収した濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度洗浄し、洗浄後の溶液から有機層を分画した。得られた有機層に硫酸ナトリウムを加え、得られた溶液の溶媒を減圧下に留去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０〜７：３，ｖ／ｖ）により精製した。目的画分を減圧下濃縮乾固させ、化合物９を白色固体（９０ｍｇ，３２％）として得た。【０１１８】
実施例１３：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１１９】
【化２４】
2010113937.tif 000026
【０１２０】
化合物６（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）および６−Ｎ−アセチルアデニン（４１１ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（８．０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（１．１５ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１時間還流した。還流後の溶液を還流が収まるまで冷却した後、該溶液にＴＭＳＯＴｆ（０．１７ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えて得られた溶液を４時間還流した。還流後の溶液を室温まで冷却した後、該溶液にピリジン−トリエチルアミン−蒸留水（３：１：１，ｖ／ｖ／ｖ，５．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をセライト濾過（ピリジン３０ｍＬを用いて洗浄）し、濾液を回収した。回収した濾液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を分画して有機層を得た。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（含ＮａＣｌ）で２度洗浄し、洗浄に使用した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１，ｖ／ｖ，２０ｍＬ）で逆抽出した。洗浄後の有機層と逆抽出に使用した酢酸エチル−テトラヒドロフランを混合した有機層に硫酸マグネシウムとシリカゲル（５．０ｇ）加えた。得られた溶液の溶媒を減圧下に留去して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４〜２：８，ｖ／ｖ）により精製した。目的画分を減圧下濃縮した後に、ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）を加え、沈殿物を濾取することで化合物１１を白色固体（１５０ｍｇ，３３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０−１．１７（２８Ｈ，ｍ），２．５８−２．７１（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．【０１２１】
実施例１４：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１２２】
【化２５】
2010113937.tif 000027
【０１２３】
アデニン（３１４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を還流温度まで加温した。得られた懸濁液にＢＳＡ（３．８４ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０２８ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液が透明になるまで該懸濁液を還流した。還流後の溶液を還流が収まるまで冷却し、化合物６（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，トルエン溶液，３ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．１４ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１．５時間還流した。還流後の溶液を室温まで冷却した後、得られた溶液にピリジン−トリエチルアミン−蒸留水（３：１：１，ｖ／ｖ／ｖ，５．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をセライト濾過（ピリジン３０ｍＬを用いて洗浄）し、濾液を回収した。回収した濾液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を分画して有機層を得た。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（含ＮａＣｌ）で２度洗浄し、洗浄に使用した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１，ｖ／ｖ，２０ｍＬ）で逆抽出した。洗浄後の有機層と逆抽出に使用した酢酸エチル−テトラヒドロフランを混合した有機層に硫酸マグネシウムとシリカゲル（５．０ｇ）加えた。得られた有機層の溶媒を減圧下留去することにより残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００，ｖ／ｖ）により精製した。目的画分を減圧下濃縮した後に、残渣にヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）を加えた。得られた溶液中の沈殿物を濾取することで化合物１０を白色固体（９５ｍｇ，２２％）として得た。【０１２４】
実施例１５：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【０１２５】
【化２６】
2010113937.tif 000028
【０１２６】
２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルグアニン（９０２ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を還流温度まで加温した。加温した懸濁液にＢＳＡ（１．９２ｍＬ，７．７４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０２８ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を３０分間還流した。還流後、還流が収まるまで冷却した溶液に化合物６（５００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，トルエン溶液，３ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．１４ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を加えた。得られた溶液を４時間還流した。還流後、室温まで冷却した溶液にピリジン−トリエチルアミン−蒸留水（３：１：１，ｖ／ｖ／ｖ，５．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を分画して有機層を得た。得られた有機層を蒸留水（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（含ＮａＣｌ）で洗浄した。洗浄に使用した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１，ｖ／ｖ，２０ｍＬ）で逆抽出した。洗浄後の有機層と逆抽出に使用した酢酸エチル−テトラヒドロフランを混合した有機層に硫酸マグネシウムとシリカゲル（５．０ｇ）を加えた。得られた溶液の溶媒を減圧下留去し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜０：１００，ｖ／ｖ）により精製することで化合物４を白色泡状固体（７２ｍｇ，１２％）として得た。【０１２７】
実施例１６：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１２８】
【化２７】
2010113937.tif 000029
【０１２９】
６−Ｎ−アセチルアデニン（２９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（７３２μＬ，３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃に加温して、３０分間攪拌した。攪拌後の溶液に化合物３（２９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（８８μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込み、１０分間攪拌した。攪拌後の溶液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を濾過し、濾液を回収した。回収した濾液を分画して有機層を得た。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄後に得られた有機層に無水硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた溶液を減圧下に濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行ない（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８〜０：１０，ｖ／ｖ）、白色結晶の化合物１１（２３５ｍｇ，７９％）を得た。【０１３０】
実施例１７：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１３１】
【化２８】
2010113937.tif 000030
【０１３２】
アデニン（２０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（１．１ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２６μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を該懸濁液が透明になるまで１００℃で攪拌した。攪拌後の溶液に化合物３（２９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（９０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１．５時間還流した。還流後の溶液を室温まで冷却後、該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を分画して酢酸エチル層を得た。得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄後の酢酸エチル層に硫酸ナトリウムを加えた後、減圧下に濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００，ｖ／ｖ）により精製を行ない、化合物１０を白色固体（１９２ｍｇ，７０％）として得た。【０１３３】
実施例１８：ＢＮＡＮＣ−２−アミノ−６−クロロプリンヌクレオシドの合成【０１３４】
【化２９】
2010113937.tif 000031
【０１３５】
２−アミノ−６−クロロプリン（２５４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および、化合物３（２９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに懸濁した。得られた懸濁液にＢＳＡを加えた後、得られた懸濁液を１００℃で３０分間攪拌した。攪拌後の溶液に対してＴＭＳＯＴｆ（１１８μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた溶液を１００℃で３０分間攪拌した。攪拌後の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた溶液に酢酸エチル(４０ｍＬ)を加え、得られた溶液をセライト濾過して、濾液を回収した。回収した濾液を分画して有機層を得た。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えた後、得られた溶液を減圧下に濃縮して乾固させ、化合物１２を淡黄色固体（２９０ｍｇ，９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６−１．１９（ｍ，２８Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）【０１３６】
実施例１９：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１３７】
【化３０】
2010113937.tif 000032
【０１３８】
化合物８（２７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（３５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（１．１ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を該懸濁液が透明になるまで１００℃で還流した。還流後の溶液にＴＭＳＯＴｆ（１１８μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。攪拌後の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた後、得られた溶液を濾過して濾液を回収した。回収した濾液を分画して得た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）によって洗浄し、洗浄後の有機層に無水硫酸ナトリウムを加えた。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物を得た。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０，ｖ／ｖ）を用いて精製し、白色泡状固体として化合物５を得た（９０ｍｇ，２７％）。【０１３９】
実施例２０：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【０１４０】
【化３１】
2010113937.tif 000033
【０１４１】
グアニン（２２７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（１．１ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２６μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を該懸濁液が透明になるまで１００℃で攪拌した。攪拌後の溶液に化合物８（２７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（９０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。攪拌後の溶液を室温まで冷却後、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた後、得られた溶液を濾過して濾液を回収した。回収した濾液を分画して有機層を得た。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えた。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０〜７：３，ｖ／ｖ）により精製した。目的画分を減圧下濃縮乾固させ、化合物９を白色固体（１３９ｍｇ，２５％）として得た。【０１４２】
実施例２１：ＢＮＡＮＣ−アデノシンヌクレオシドの合成【０１４３】
【化３２】
2010113937.tif 000034
【０１４４】
化合物１３（５５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（２００μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を該懸濁液が透明になるまで還流した。還流後の溶液を還流が収まるまで冷却した。冷却後の溶液にＴＭＳＯＴｆ（２０μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた溶液を３０分間還流した。還流後の溶液を室温まで冷却後、得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を分画して有機層を得た。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えた後、得られた溶液を減圧下に濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４〜４：６，ｖ／ｖ）により精製し、化合物５を白色泡状固体（５１ｍｇ，８４％）として得た。【０１４５】
実施例２２：ＢＮＡＮＣ−グアノシンヌクレオシドの合成【０１４６】
【化３３】
2010113937.tif 000035
【０１４７】
グアニン（２５．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に懸濁し、得られた懸濁液にＢＳＡ（２００μＬ，０．８１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２０μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を該懸濁液が透明になるまで還流した。還流後の溶液を１００℃まで冷却した後、該溶液に化合物１３（５０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。攪拌後の溶液をピリジン−トルエン−水−トリエチルアミンの混合溶液（１０：１０：５：１，ｖ／ｖ／ｖ／ｖ，１３０ｍｌ）に注ぎ込んだ。得られた溶液を３０分間攪拌した。攪拌後の溶液にシリカゲル５ｇを加え、得られた溶液の溶媒を減圧下に留去して、残留物を得た。得られた残留物を５ｍＬのトルエンで２度共沸し、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９０：１０，ｖ／ｖ）により精製し、目的画分を減圧下に濃縮乾固して、白色固体を得た。得られた固体に対し、蒸留水５０ｍＬを加え、得られた溶液を濾過することにより溶液中の沈殿物を回収した。得られた沈殿物をエタノール（２ｍＬ）で洗浄した。洗浄後の沈殿物を減圧下に加熱乾燥して化合物９を白色固体として得た（１７．６ｍｇ，３７％）。【０１４８】
参考例１  ２−Ｎ−アセチルグアノシンＢＮＡＮＣモノマーユニットの合成
２−Ｎ−アセチルＢＮＡＮＣ−グアノシン誘導体の合成【０１４９】
【化３４】
2010113937.tif 000036
【０１５０】
グアニン（７７５ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）をＢＳＡ（１０ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）に懸濁させ、得られた懸濁液を１４０℃に加温して１時間還流した。前記懸濁液にＴＭＳＯＴｆ（６０μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液が透明になるまで還流した。還流後の溶液を１００℃（オイルバス温度）まで冷却し、化合物３（１．０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３００μｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた溶液を３０分間反応させた。得られた反応液をピリジン−メタノール−水−トリエチルアミンの混合溶液（１００：１０：２０：１，ｖ／ｖ／ｖ／ｖ，１３０ｍｌ）に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を室温で３０分攪拌した。攪拌後の懸濁液を濃縮乾固し、乾燥ピリジンを用いて３回共沸乾燥して残渣を得た。得られた残渣に対して乾燥ピリジン（３０ｍｌ）、無水酢酸（２０ｍｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（５０μｌ）を加えた反応液を７０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、１００ｍｌの水を加えて３０分間攪拌した。攪拌後の溶液に２５％アンモニア水（３０ｍｌ）を加え、１５分間攪拌を行なった。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物を得た。残留物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、得られた溶液を飽和食塩水−水（１：１，ｖ／ｖ）で洗浄した。得られた溶液を分画して有機層を得た。得られた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５，ｖ／ｖ）により精製し化合物１４（６８０ｍｇ，６５％（２ｓｔｅｐｓ））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３−１．１９（ｍ，２８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）【０１５１】
２−Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）―ＢＮＡＮＣの合成【０１５２】
【化３５】
2010113937.tif 000037
【０１５３】
化合物１４（１．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（７００μＬ，５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（トリエチルアミン三フッ化水素酸塩，４１０μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。攪拌後、ＴＨＦを減圧留去し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加え、化合物１５を析出させた。化合物１５を濾過によって回収した。得られた化合物１５を乾燥ピリジンで共沸乾燥し、ピリジン（１０ｍｌ）に溶解させた。そこへＤＭＴｒ−Ｃｌ（４，４’−ジメトキシトリチルクロリド、１．３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌を行なった。反応液に水（２０ｍｌ）を加え反応を停止させた。目的物は、酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて抽出を行なった。酢酸エチル層は水（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）を用いて順に洗浄した後、濃縮を行なった。ＤＩＯＬ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９，ｖ／ｖ）を用いて精製を行ない、化合物１６（１ｇ，収率６０％，２工程）を得た。【０１５４】
化合物１５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１４−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
化合物１６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，９Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．５２（ｍ，９Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）【０１５５】
アミダイト化反応【０１５６】
【化３６】
2010113937.tif 000038
【０１５７】
化合物１６（８７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリルで共沸乾燥を３度行ないＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピル−２−シアノエチルホスホロジアミダイト（７８４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（５１．８μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラゾール（９１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌を行なった。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈したのち、２度飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ濃縮した。精製は、ＤＩＯＬ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミン含有のヘキサン−酢酸エチル）によって精製を行ない、白色の泡状固体として化合物１７を得た（１．０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，８８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９７−１．３０（ｍ，１４Ｈ），２．２２（２ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７３，２．７５（２ｓ，３Ｈ），２．８３−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．８０（ｍ，８Ｈ），４．４６，４．１０（２ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０３Ｈｚ，Ｊ２＝３．１２Ｈｚ），４．６７，４．８０（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ），６．５２，６．５５（２ｓ，１Ｈ）６．８０−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．６６（ｍ，９Ｈ），７．９７，７．９８（２ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ）δ１５０．７１，１５１．０３【０１５８】
参考例２
置換基Ｂ’が
ｉ）６−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−２−Ｎ−アセチルグアニン−９−イル基
または
ｉｉ）６−Ｎ−ベンゾイルアデニン−９−イル基
であるプリンヌクレオシドから、ＢＮＡＮＣモノマーユニットを合成する工程【０１５９】
【化３７】
2010113937.tif 000039
【０１６０】
ｉ）６−Ｎ−ベンゾイルアデノシンＢＮＡＮＣモノマーの合成【０１６１】
化合物５（５３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４６０μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間３０分攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、化合物１８を得た（３３０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．７２（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１６２】
化合物１８（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで共沸乾燥を行ない、ピリジン（４ｍＬ）に溶解させた。４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２７１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌を行なった。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出を行なった。得られた有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、化合物１９を得た（４１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８２−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．６４（ｍ，１２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１６３】
化合物１９（４１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルで２度共沸乾燥を行ない、無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピル−２−シアノエチルホスホロジアミダイト（２００μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及び、４，５−ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ，７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２時間の攪拌の後、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機層はさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ−シリカゲル（富士シリシア社製、ヘキサン−アセトン）を用いて精製し、目的物とするＢＮＡＮＣ−アデノシンモノマーを得た（化合物２０：４８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２−１．２２（ｍ，１２Ｈ），２．２６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７６，２．７８（２ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７９（ｍ，６Ｈ），４．０９５，４．４８（２ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０３Ｈｚ，３．１２Ｈｚ，Ｊ２＝７．１８Ｈｚ，３．０２Ｈｚ），４．６７，４．８０（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ），６．５２，６．５５（２ｓ，１Ｈ）６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，９Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．３５，８．４２（２ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ）δ１４９．０８、１４９．３６【０１６４】
ｉｉ）２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイルＢＮＡＮＣ−グアノシンモノマーユニットの合成
化合物４（３２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン（９８μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２２８μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間３０分攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、化合物２１（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．５４（ｍ，１０Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）
化合物２１（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで共沸乾燥を行ない、ピリジン（１．５ｍＬ）に溶解させた。４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌を行なった。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出を行なった。得られた有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、化合物２２を得た（１７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，６Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，４Ｈ），７．１４−７．５２（ｍ，１９Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）【０１６５】
化合物２２（１４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルで２度共沸乾燥を行ない、無水アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピル−２−シアノエチルホスホロジアミダイト（７６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及び、４，５−ジシアノイミダゾール（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２時間の攪拌の後、さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピル−２−シアノエチルホスホロジアミダイト（３８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及び、４，５−ジシアノイミダゾール（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を順次加えた。さらに室温で１時間の攪拌の後、反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機層はさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ−シリカゲル（富士シリシア社製、ヘキサン−アセトン）を用いて精製し、目的とするＢＮＡＮＣ−グアノシンモノマーを得た（化合物２３：１５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２−１．１９（ｍ，１２Ｈ），２．２７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７４，２．７７（２ｓ，３Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７８（ｍ，６Ｈ），４．２０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．６８（２ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．５１（ｍ，１９Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２７，８．３１（２ｓ，１Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ）δ１４８．７２、１４９．４１【０１６６】
参考例３
３−Ｎ−ベンゾイルチミジン誘導体の合成【０１６７】
【化３８】
2010113937.tif 000040
【０１６８】
化合物７（３．０ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルジエチルアミン（１．９３ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、塩化ベンゾイル（０．８４ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）、ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を加えた。６０℃にて１時間攪拌後、蒸留水を加え、反応を停止した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（含ＮａＣｌ）で二度洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２〜５：５，ｖ／ｖ）により精製することで化合物６を泡状固体（３．５ｇ，５．４２ｍｍｏｌ，９８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９６−１．１８（２８Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．８５−７．９６（２Ｈ，ｍ）．【０１６９】
参考例４
化合物１３の合成（トリアゾール誘導体の合成）【０１７０】
【化３９】
2010113937.tif 000041
【０１７１】
化合物７（３．２ｍｍｏｌ，１．８ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３８ｍｍｏｌ，５．４ｍＬ）、１，２，４−トリアゾール（２６ｍｍｏｌ，１．８ｇ）およびオキシ塩化リン（６．４ｍｍｏｌ，０．５９ｍＬ）を加え、反応液を室温下で２時間攪拌した。反応液に氷を加えて反応を停止し、混合液を酢酸エチルと水で分配した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０：７０〜０：１００，ｖ／ｖ）で精製することで、化合物１３（１．８ｇ，９４％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３−０．９４（ｍ，２８Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）【０１７２】
前記実施例および参考例に記載の化合物１〜２３の化合物名を以下に示す。【０１７３】
【表１】
2010113937.tif 000042
【産業上の利用可能性】
【０１７４】
本発明により、プリン核酸塩基を有するＮＣ型ヌクレオシドを簡便かつ容易に製造することが可能となる。また本発明によれば、プリン核酸塩基部分をＮ９位選択的にトランスグリコシル化することができるので、位置選択的なプリン核酸塩基を有するＮＣ型ヌクレオシドの製造が可能である。【０１７５】
本出願は、日本で出願された特願２００９−０８５８９７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2010113937.tif 000053
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