(57)【要約】ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤。
【請求項２】
有効成分がラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩である請求項１の剤。
【請求項３】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である請求項１又は２の剤。
【請求項４】
ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療用医薬組成物。
【請求項５】
有効成分がラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩である請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である請求項４又は５の医薬組成物。
【請求項７】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤の製造のための、ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤の製造のための、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である請求項７又は８の使用。
【請求項１０】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常の治療用のラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常の治療用のラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である請求項１０または１１の化合物又はその塩。
【請求項１３】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常の治療方法であって、ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む請求項１３の方法。
【請求項１５】
緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である請求項１３又は１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、とりわけ緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis, UC)及びクローン病(Crohn's disease, CD)に代表される炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease, IBD)は、若年者に好発し、緩解と増悪を繰り返すことを特徴とする難治性の非特異的な器質性疾患である。IBDには、免疫的な異常に加え、遺伝的素因及び環境因子が深く関与していると考えられているが、正確な原因や病態生理は未だ完全には解明されていない。また、IBDに対して根治が期待できる治療法も確立されておらず、再燃、緩解を繰り返しながら慢性の経過をとるが、原則的には薬物による内科的治療が行われ、重症の場合や薬物療法が有効でない場合には手術が必要となる。このため、本疾患の内科的治療の目標は、腸炎の活動期を速やかに治め（緩解導入）、症状のない状態を維持する（緩解維持）とともに、再燃要因を回避することとされている。ただし、IBDが緩解期に移行した場合でも、内視鏡的及び病理学的な病変は完全に消失していないことがある（例えば、非特許文献１参照）。
また、緩解期においても、下痢などの便通異常は継続して発生することが知られており、患者においては消化器症状に苦慮する状態が続いてしまう（例えば、非特許文献２参照）。一般的な下痢症状には、ロペラミドのような止瀉薬が汎用されるが、ロペラミドは中毒性巨大大腸を起こす恐れがあることから、IBDには原則禁忌とされており、IBD緩解後の下痢に対して高い有効性と安全性を有する新たな治療薬が望まれている。（例えば、非特許文献３参照）。【０００３】
一方、過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome, IBS)は、IBDと異なり、大腸組織に器質的な病変が認められないにもかかわらず、慢性的な便通異常（便秘あるいは下痢）、腹痛及び腹部不快感を生じる機能性疾患である。2006年に発表されたIBSの診断基準（Rome III基準）によると、排便回数や便性状などの違いから、IBSは下痢型、便秘型、混合型及び分類不能型に分類されている（例えば、非特許文献４参照）。
IBSの薬物治療には、抗コリン薬などの鎮痙薬、オピオイド受容体作動薬などの止瀉薬若しくは腸内環境を整えるための高分子製剤や乳酸菌製剤が汎用されてきたが、近年、新しいタイプのIBS治療薬として、ラモセトロン塩酸塩やアロセトロン塩酸塩が開発され、下痢型IBSに伴う諸症状に対して高い有効性を示すことが報告されている（例えば、特許文献１，２，非特許文献５，６参照）。これは，下痢型IBS患者を対象とした臨床試験の他、拘束ストレス誘発排便亢進ラット、恐怖条件付けストレス誘発排便亢進ラット、5-HT(5-hydroxytriptamine)誘発下痢ラット、CRF(corticotropin-releasing factor)誘発排便亢進ラット等，下痢型IBSの病態動物モデルに対する改善効果でも裏付けられている（例えば、非特許文献７，８参照）。【０００４】
また、特許文献３には、ラモセトロンおよびその製薬学的に許容される塩を含む一連のテトラヒドロベンズイミダゾール誘導体が5-HT3受容体拮抗作用を有することが開示されており、当該作用に基づきシスプラチンなどの制癌剤及び放射線による嘔吐の抑制、偏頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不安症状、胃腸運動障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群等の予防・治療の可能性が示唆されている。
同様に、特許文献４には、アロセトロンおよびその製薬学的に許容される塩を含む一連のラクタム誘導体が5-HT3受容体拮抗作用を有することが開示されており、当該作用に基づき精神障害；不安；特に癌化学療法及び放射線療法に伴う悪心及び嘔吐のような症状；胃内容停滞；消化不良、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生じるような胃腸機能不全症状；片頭痛；肥満及び病的飢餓のような症状；痛み；乱用薬物及び物質依存症、うつ病、痴呆及び他の知覚障害の治療の可能性が示唆されている。
しかし、非臨床及び臨床のいずれにおいても、下痢型IBS以外の疾患に伴う下痢、特に、上述したようなIBDの緩解期に認められる下痢に対して、ラモセトロン塩酸塩やアロセトロン塩酸塩等の5-HT3受容体拮抗薬の使用を試みたとの報告はない。
非特許文献９には、トロピセトロンが、ラットの大腸炎モデルに対して抗炎症効果を示したことが報告され、IBDの治療可能性が示唆されているが、炎症が治まった緩解期のIBDに対する効果は何ら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第7,358,270号明細書
【特許文献２】国際公開第99/17755号パンフレット
【特許文献３】米国特許第5,344,927号明細書
【特許文献４】米国特許第5,360,800号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Gut, 1996; 38:p724-732
【非特許文献２】American Journal of Gastroenterology, 2002; 97:p389-396
【非特許文献３】「ロペミンカプセル1mg／細粒0.1%添付文書」2008年9月改訂
【非特許文献４】Gastroenterology, 2006; 130:p1480-1491
【非特許文献５】LOTRONEX (alosetron hydrochloride) Tablets, Full Prescribing Information, Revised Apr 2008
【非特許文献６】「イリボー錠2.5μg,5μg添付文書」2008年9月改訂
【非特許文献７】Inflammopharmacology, 2007; 15:p5-9
【非特許文献８】Journal of Medicinal Chemistry, 1993; 36:p3286-3292
【非特許文献９】European Journal of Clinical Investigation, 2009; 39:p375-383
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは緩解期のIBD患者における排便異常に対する更に優れた治療方法の創製を目的として鋭意検討を行った。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
その結果、ラモセトロン又はアロセトロンの投与により優れた排便異常改善効果を確認して発明を完成させた。
酢酸の大腸内投与により誘発された腸炎が緩解したラットを用いた排便亢進モデルを用いて、ラモセトロンもしくはアロセトロンの効果を検討したところ、いずれも有意な抑制効果を示した。
すなわち、本発明は、
[1-1]ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤；
[1-2]有効成分がラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩である[1-1]の剤；
[1-3]有効成分がアロセトロン又はその製薬学的に許容される塩である[1-1]の剤；及び
[1-4]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である[1-1]乃至[1-3]のいずれかの剤；に関する。
また、本発明は、
[2-1]ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療用医薬組成物；
[2-2]有効成分がラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩である[2-1]の医薬組成物；
[2-3]有効成分がアロセトロン又はその製薬学的に許容される塩である[2-1]の医薬組成物；及び
[2-4]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である[2-1]乃至[2-3]のいずれかの医薬組成物；に関する。
また、本発明は、
[3-1]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤の製造のための、ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩の使用；
[3-2]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤の製造のための、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の使用；
[3-3]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤の製造のための、アロセトロン又はその製薬学的に許容される塩の使用；及び
[3-4]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である[3-1]乃至[3-3]のいずれかの使用；に関する。
また、本発明は、
[4-1]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常の治療用のラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩；
[4-2]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常の治療用のラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩；
[4-3]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常の治療用のアロセトロン又はその製薬学的に許容される塩；及び
[4-4]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である[4-1]乃至[4-3]のいずれかの化合物又はその塩；に関する。
また、本発明は、
[5-1]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常の治療方法であって、ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩の有効量を当該患者に投与することを含む方法；
[5-2]ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む[5-1]の方法；
[5-3]アロセトロン又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む[5-1]の方法；及び
[5-4]緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である[5-1]乃至[5-3]のいずれかの方法；に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、未だ有効な治療法のない難治性慢性疾患である炎症性腸疾患の緩解維持に寄与する、緩解期の排便異常改善剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】対照群ラット（生理食塩水処置）及び緩解期IBDラット（4%酢酸処置）における拘束ストレス誘発排便亢進を示す図である(N=5-10)。グラフの縦軸は１時間の拘束ストレス負荷中の排便個数を示す。##は正常群に対するストレス群のp値＜0.01を、###は正常群に対するストレス群のp値＜0.001を、*は対照群ラット（生理食塩水処置）に対する緩解期IBDラット（4%酢酸処置）のp値＜0.05を示す（Student's t検定）。
【図２】緩解期IBDラット（4%酢酸処置）における拘束ストレス誘発排便亢進に対するラモセトロンの効果を示す図である（N=10）。グラフの縦軸は１時間の拘束ストレス負荷中の排便個数を示す。横軸の投与量単位はすべてmg/kgである。###は正常群に対するストレス群のp値＜0.001を（Student's t検定）、*は非薬剤投与群に対する薬剤投与群のp値＜0.05をを示す（Dunnettの多重比較）。
【図３】緩解期IBDラット（4%酢酸処置）における拘束ストレス誘発排便亢進に対するアロセトロン塩酸塩の効果を示す図である（N=12）。グラフの縦軸は１時間の拘束ストレス負荷中の排便個数を示す。横軸の投与量単位はすべてmg/kgである。###は正常群に対するストレス群のp値＜0.001を（Student's t検定）、**は非薬剤投与群に対する薬剤投与群のp値＜0.01を示す（Dunnettの多重比較）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、緩解期の炎症性腸疾患患者とは、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患に罹患し、治療により一旦腸炎の症状が治まった患者である。
本発明において、緩解期の炎症性腸疾患患者における排便異常とは、主として下痢症状である。
本発明の有効成分は、自体周知の方法により製造できる。ラモセトロン及びその製薬学的に許容される塩は特許文献３に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。アロセトロン及びその製薬学的に許容される塩は特許文献４に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
製薬的に許容される塩とは、無機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加塩であり、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、グルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノとの塩が挙げられる。中でも、市販されているラモセトロン塩酸塩、アロセトロン塩酸塩が好ましい。
【００１２】
本発明の有効成分の投与量は、１日量0.0005〜50mgの範囲内で、薬剤毎に、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
また、後述の実施例２に示すIBDの動物実験結果と、IBSに対する動物実験結果（非特許文献５，６参照）とIBSに対する臨床有効量（非特許文献３、４参照）の相関から、IBDに対する臨床有効量として以下の好ましい範囲が換算される。ラモセトロン塩酸塩は、経口投与の場合、好ましくは成人１人当たり１日量約0.001〜0.05mg、より好ましくは１日量約0.001〜0.02mgであり、これを１日１回食後に経口投与する。アロセトロン塩酸塩は、経口投与の場合、好ましくは成人１人当たり１日量約0.1mg〜10mg、より好ましくは１日量約0.5mg〜8mgであり、これを1回あるいは２回に分けて食後に経口投与する。
【００１３】
本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤または注射剤として調製することができる。好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な経口固形製剤であり、具体的には錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤等である。
このような固形製剤においては、活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン８０、トリアセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
また、口腔内崩壊錠にしてもよい。例えば、US 5,466,464、US 5,576,014、US 6,589,554、WO 03/009831、WO 02/092057などに従い、口腔内崩壊錠とすることができる。
【００１４】
有効成分としてラモセトロン又はその塩を用いる場合には、低用量であることから温湿度に対する安定化技術を施した製剤が特に好ましい。
例えば、WO 04/066998に従い、カルボニル基を有する特定の化合物を添加することにより、温湿度に対するラモセトロンの安定化を達成することができる。カルボニル基を有する特定の化合物として具体的には、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸等の脂肪族カルボン酸またはそのエステル、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等のヒドロキシカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸等のエノール酸、フタル酸、没食子酸プロピル等の芳香族カルボキシル化合物、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸等のカルボキシル基を有する高分子物質が挙げられ、これらの化合物は1種または2種以上組合せて適宜使用することができる。
【００１５】
また、有効成分としてラモセトロン塩酸塩を用いる場合には、市販のイリボー錠2.5μgや同5μgを使用することができる。有効成分として、アロセトロン塩酸塩を用いる場合には、市販のLOTRONEX Tablet 0.5mgや同1mgを使用することができる。
【００１６】
尚、本発明の薬剤は単独での投与において充分有効であるが、IBD患者の緩解維持に用いられるアミノサリチル酸（例えば、商品名サラゾピリン）やメサラジン（例えば、商品名ペンタサ）などと同時にまたは時間をおいて併用することができる。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
実施例１：緩解期IBDラット（酢酸誘発腸炎治癒モデル）の作成
Blandino IIらの方法（J. Gastroenterol. Hepatol, 2001, 16 (10), 1105-1111）を参考に以下の方法で酢酸誘発腸炎モデルの作成を行った。一晩絶食下の雄性スプラグ・ダウレー (Sprague-Dawley:SD) 系ラット又はウィスター (Wistar) 系ラットを用いた。エーテル軽麻酔下で10 cm長のプラスチックゾンデをラット肛門より挿入し、ゾンデ先端が肛門から8 cmの位置になるように調節した。4%酢酸を含む生理食塩水1 mLをプラスチックゾンデより注入後30秒間静置し、その後1 mLの生理食塩水にて2回直腸内を洗浄した。本処置7日後のラットを「緩解期IBDラット」として、実施例２に示す試験を行った。また、同様の操作により生理食塩水の注入を行ったものを対照群とした。
なお、酢酸処置１〜２日後は腸内の炎症の指標であるミエロパーオキシダーゼ（MPO）活性が上昇するものの、７日後にはMPO活性は対照群と同等にまで戻り、肉眼的には炎症像も観察されないことを確認した。【００１８】
実施例２：拘束ストレス誘発排便亢進試験
ラモセトロン塩酸塩もしくはアロセトロン塩酸塩を0.5%メチルセルロース水溶液にそれぞれ溶解して使用した。「緩解期IBDラット」又は実施例１の4%酢酸の代わりに生理食塩水を処置した「対照群ラット」に、被験化合物又は溶媒を経口投与し、その30分後に動物を拘束ストレスケージ（商品名：KN-468(B)、夏目製作所）内に挿入した。拘束ストレス負荷開始から1時間後までに排泄した便の総個数及び総湿重量を測定した。一方、正常群として「緩解期IBDラット」を個別ケージに入れ、同様に1時間で排泄した便の個数を測定した。
図１のとおり、「緩解期IBDラット」（4%酢酸処置）では「対照群ラット」（生理食塩水処置）に比べて、拘束ストレスによる排便亢進反応が有意に増大していることが明らかとなった。
図２及び３のとおり、ラモセトロン塩酸塩及びアロセトロン塩酸塩は、「緩解期IBDラット」（4%酢酸処置）における拘束ストレス誘発排便亢進に対して、有意な抑制作用を示した。【００１９】
実施例３：緩解期の炎症性腸疾患患者に対する臨床試験
排便異常を訴える緩解期の炎症性腸疾患患者に対して、イリボー錠5μg（ラモセトロン塩酸塩）１日１回１錠を朝食後に経口投与する。原則として、投与開始前と投与開始後２週に患者の排便症状を問診する。投与開始後２週の患者の排便状態によって、薬剤の投与量を１日１回投与量として2.5μg〜10μgの範囲で適宜増減する。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本発明により、未だ有効な治療法のない難治性慢性疾患であるIBD患者の緩解維持に寄与する、緩解期の排便異常改善剤を提供できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2011001954.tif 000007
2011001954.tif 000008
2011001954.tif 000009
2011001954.tif 000010
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