【事件の表示】
　特許第３２１１８２４号「分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法」の請求項１〜４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第３２１１８２４号の請求項１〜４に係る特許を維持する。
【理　由】
１．本件発明
　本件特許第３２１１８２４号（平成１２年１０月２６日出願，平成１３年７月１９日設定登録）に係る発明は，特許明細書の記載からみて，その特許請求の範囲の請求項１〜４に記載されている事項により特定される次のとおりのものと認める。
「【請求項１】粒度を20〜700μmに調整されているイソロイシン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシン，ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子のみを主薬とし，イソロイシン／ロイシン／バリン＝1／1.9〜2.2／1.1〜1.3の重量比である造粒原料を造粒することを特徴とする，含量均一性の良好な医薬用顆粒製剤の製造方法。
【請求項２】前記イソロイシン粒子とロイシン粒子の粒度が50〜500μmであることを特徴とする，請求項１記載の含量均一性の良好な医薬用顆粒製剤の製造方法。
【請求項３】粒度を20〜700μmであるイソロイシン粒子とロイシン粒子を含むイソロイシン，ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子のみを主薬とし，イソロイシン／ロイシン／バリン＝1／1.9〜2.2／1.1〜1.3の重量比である造粒原料を使用して製造されていることを特徴とする，含量均一性の良好な医薬用顆粒製剤。
【請求項４】前記イソロイシン粒子とロイシン粒子の粒度が50〜500μmであることを特徴とする，請求項３記載の含量均一性の良好な医薬用顆粒製剤。」
　
２．申立ての理由の概要
　特許法第１１３条柱書前段本文に規定する期間内に，沢井製薬株式会社及び前田哲哉より特許異議の申立てがなされた。
（１）特許異議申立人沢井製薬株式会社
　特許異議申立人沢井製薬株式会社の申立ての理由の概要は次のとおりである。
　特許異議申立人沢井製薬株式会社は下記の甲第１号証〜甲第３号証及び参考資料１を提出し，本件特許の請求項１〜４（全請求項）に係る発明は，いずれも甲第１号証〜甲第３号証（及び参考資料１）に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものであって，特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであるから，本件特許は，同法第１１３条第２号に該当するので，同法第１１４条第２項の規定により特許を取り消されるべきものである旨主張している。
　
《特許異議申立人沢井製薬株式会社の提出した証拠》
甲第１号証：医薬品インタビューフォーム「分岐鎖アミノ酸製剤 リーバクト顆粒」（１９９６年７月改訂（改訂２版））〔以下，「沢井甲第１号証」と称する。〕
甲第２号証の１：「ＡＪＩＮＯＭＯＴＯ 品質検査票」（報告日２０００年６月３０日）
甲第２号証の２：実験成績証明書（平成１４年３月２２日，北森信之証明）
甲第３号証：特開平６−２２７９７５号公報（平成６年８月１６日公開）
参考資料１：特開２０００−１６９３６４号公報（平成１２年６月２０日公開）
　
（２）特許異議申立人前田哲哉
　特許異議申立人前田哲哉の申立ての理由の概要は次のとおりである。
　特許異議申立人前田哲哉は下記の甲第１号証及び甲第２号証を提出し，本件特許の請求項１及び３に係る発明は，いずれも甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものであって，特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであるから，本件特許は，同法第１１３条第２号に該当するので，同法第１１４条第２項の規定により特許を取り消されるべきものである旨主張している。
　
《特許異議申立人前田哲哉の提出した証拠》
甲第１号証：「分岐鎖アミノ酸製剤 リーバクト顆粒」の添付文書（１９９６年７月改訂）〔以下，「前田甲第１号証」と称する。〕
甲第２号証：特開２０００−１９１５１７号公報（平成１２年７月１１日公開）
　
３．各甲号証の記載事項
　各特許異議申立人の提出した上記各甲号証には，それぞれ次の事項が記載されている。
（１）沢井甲第１号証の記載事項
　沢井甲第１号証は，味の素株式会社が製造し，日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社が販売する「分岐鎖アミノ酸製剤 リーバクト顆粒」に関する文書であり，同号証には次の事項が記載されている。
（ａ）「本剤は，分岐鎖アミノ酸３種のみを有効成分とする顆粒剤である。　その配合比率は，Ile：Leu：Val＝1.0：2.0：1.2である。」（1頁右欄12〜13行）
（ｂ）「本品１包（4.74ｇ）中（約16kcal）　L-イソロイシン 952mg　L-ロイシン 1,904mg　L-バリン 1,144mg　原薬合計 4,000mg」（6頁右欄8〜11行）
　
（２）甲第２号証の１の記載事項
　甲第２号証の１には，特許異議申立人沢井製薬株式会社が味の素株式会社から購入した各分岐鎖アミノ酸の製造ロットナンバーが記載されている。同号証に記載されたロットナンバーは次のとおりである。
・L-イソロイシン：001EJ20
・L-ロイシン：001FK46
・L-バリン：001EL22
　
（３）甲第２号証の２の記載事項
　甲第２号証の２には，甲第２号証の１に記載された各ロットナンバーの分岐鎖アミノ酸の粒度を，特許異議申立人沢井製薬株式会社がレーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定した測定結果が記載されている。同号証に記載された平均粒径（体積基準メジアン径）は次のとおりである。
・L-イソロイシン（ロットナンバー 001EJ20）：293μm
・L-ロイシン（ロットナンバー 001FK46）：473μm
・L-バリン（ロットナンバー 001EL22）：262μm
　
（４）甲第３号証の記載事項
　甲第３号証には次の事項が記載されている。
（ａ）「アミノ酸，アミノ酸塩，アミノ酸誘導体及びペプチドの中から選ばれた１種類以上の有効成分と，添加剤としてトレハロースを含有することを特徴とする固形製剤。」（請求項１）
（ｂ）「実施例１　分岐鎖アミノ酸の混合末（ロイシン：イソロイシン：バリンの重量比1：1：1）に結合剤を添加し，押しだし造粒法（スクリーン径：内径0.7mm，EXDC-60型 不二パウダル社製）により顆粒を調製した。この顆粒表面に，流動造粒コーティング層値（FL-10型 フロイント産業社製）で顆粒重量の10％に相当する被膜層を表１に示すα,α-トレハロースを主成分とする被覆材で形成し，アミノ酸含有顆粒剤を得た。」（段落0016）
　
（５）参考資料１の記載事項
　参考資料１には次の事項が記載されている。
（ａ）「粒子の大きさとマスキングの関係については，不快な味をマスキングするためには，粒子はできるだけ大きいほうがよいと考えられてきた。これは，粒子が小さくなるにつれて，薬物を放出する表面積が大きくなるからという考え方に由来するものであった。」（段落0006）
（ｂ）「マスキング効果に及ぼす粒子径の影響について精査したところ，従来一般的に考えられていたこととは違い，平均粒子径をより微細にするほど，マスキング効果が優れていることを見出し，本発明を完成した。」（段落0008）
（ｃ）「本発明においては，平均粒子径が小さいほど初期放出量が少なく，その平均粒子径は，160μm以下であり，好ましくは110μm以下である。110μm以下においては，製造可能な範囲まで微細にすることができ，不快な味を良好にマスキングし，且つ良好な薬物放出性を有する。なお，160μmを越えると，味のマスキング効果が損なわれる。」（段落0017）
（ｄ）「本発明においては，味のマスキングに及ぼす平均粒子径の影響については，以下のように考える。本発明で得られる粒子は，まず表面が凝固し，徐々に内部へと進行していく。その際得られる粒子の大きさは，粒子が冷却され凝固するスピードに依存し，大きい粒子は小さい粒子に比べ冷却，凝固に要する時間は長い。また，一般に成分（Ｂ）は，多かれ少なかれ凝固時に体積を減少する性質を有しており，粒子表面が凝固した後，内部へと凝固が進む過程で歪みが発生する。その歪は粒子表面に凹凸を生じ，この凹凸は，構造上もろく，この部分より水が侵入し薬物が放出する。従って，大きな粒子では，歪みが大きく粒子表面の凹凸も大きく粒子中の薬物の初期放出量が多くなる。一方，小さい粒子では，その表面と内部の凝固時間にラグタイムがなく，ほぼ同時に凝固するため大きい粒子に比べて，歪み，凹凸とも小さく，粒子表面は滑らかで，水の浸透が少なく，薬物の初期放出量は少ない。従って，平均粒子径をより微細にするほど，マスキング効果が優れていることになる。」（段落0018）
　
（６）前田甲第１号証の記載事項
  前田甲第１号証は味の素株式会社が製造し，日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社が販売する「分岐鎖アミノ酸製剤 リーバクト顆粒」に関する文書であり，同号証には，「リーバクト顆粒は１包（4.74ｇ）中下記の成分を含有する。　L-イソロイシン 952mg　L-ロイシン 1904mg　L-バリン 1144mg」（1頁組成欄）と記載されている。
　
（７）甲第２号証の記載事項
  甲第２号証には次の事項が記載されている。
（ａ）「本発明は，（１）不快な味を有する成分と矯味剤とを含有する混合物に剪断力を加えて得られた粉粒体を造粒してなることを特徴とする不快な味がマスキングされた造粒組成物，及び（２）不快な味を有する成分と矯味剤とを混合し，該混合物に剪断力を加えた後，得られた粉粒体を乾式造粒することを特徴とする不快な味がマスキングされた造粒組成物の製造方法を提供する。」（段落0011）
（ｂ）「本発明において，不快な味を有する成分としては，例えば生理活性成分の薬物，……などを挙げることができ，」（段落0012）
（ｃ）「生理活性成分としては，例えば……，アミノ酸類，……などが挙げられる。」（段落番号0013）
（ｄ）「上記した不快な味を有する成分は，その形状，粒子径等に特に制限はないが，後述する矯味剤の粒子と粒子径を整合させることが好ましく，その粒子径は，不快な味を有する成分の粒子の形状や不快な味の強さにより異なるが，通常1〜300μm，特に1〜100μm，とりわけ1〜50μm，好ましくは1〜30μm，更に好ましくは1〜20μmの範囲が好適である。」（段落番号0015）
（ｅ）「粒子径が300μmを超えると，製剤系で均一とするための処理時間がかかりすぎるため，効率的ではない場合がある。」（段落番号0016）
　
４．対比・判断
（１）請求項１に係る発明について
　まず，沢井甲第１号証と前田甲第１号証は，いずれも，味の素株式会社が製造し，日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社が販売する「分岐鎖アミノ酸製剤 リーバクト顆粒」に係る文書であり，また前田甲第１号証に関して上記３（６）に摘記した事項はそのまま沢井甲第１号証にも記載されている（上記摘記事項３（１）（ｂ）参照）ことから，これらの証拠には基本的に同一の発明が記載されているものである。
　そこで，本件特許の請求項１に係る発明と沢井甲第１号証（または前田甲第１号証）に記載された発明とを対比すると，沢井甲第１号証には「本剤は，分岐鎖アミノ酸３種のみを有効成分とする顆粒剤である。その配合比率は，Ile：Leu：Val＝1.0：2.0：1.2である。」（上記摘記事項３（１）（ａ）参照）と記載されていることから，両者は「イソロイシン，ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子のみを主薬とし，イソロイシン／ロイシン／バリン＝1／1.9〜2.2／1.1〜1.3の重量比である造粒原料を使用して製造されている医薬用顆粒製剤」の点で一致する。〔なお，各分岐鎖アミノ酸の具体的な配合量として両証拠に記載されている「L-イソロイシン 952mg　L-ロイシン 1,904mg　L-バリン 1,144mg」はまさに当該配合比率に基づくものである。〕
　
　しかし，沢井甲第１号証（及び前田甲第１号証）には次の点が明記されていない。
（ｉ）主薬として粒度を20〜700μmに調整されているイソロイシン粒子とロイシン粒子を含むこと
（ｉｉ）医薬用顆粒製剤の含量均一性が良好なこと
（ｉｉｉ）造粒原料を造粒する医薬用顆粒製剤の製造方法
　
◎上記（ｉ）の点について
  （ｉ）の事項は「主薬として粒度を20〜700μmに調整されているイソロイシン粒子とロイシン粒子を含むこと」であるが，これは，得られた医薬用顆粒製剤の顆粒の粒径を規定するものではなく，本件特許明細書の段落0012及び実施例１に係る段落0022及び0023を参酌すれば，顆粒に造粒する際の原料として使用するイソロイシン粒子及びロイシン粒子の粒度が20〜700μmに調整されていることを規定するものであり，かつ，その粒度のイソロイシン粒子及びロイシン粒子をそのまま顆粒製剤の造粒に使用するものである。
　
　この（ｉ）の点につき，特許異議申立人沢井製薬株式会社は，「本件特許出願前に平均粒子径293μmのL-イソロイシン及び平均粒子径473μmのL-ロイシンが，秘密状態ではなく，工業的規模で公然と製造販売されていたことは，甲第２号証の１及び甲第２号証の２から明白」であるから，「甲第１号証の『分岐鎖アミノ酸製剤 リーバクト顆粒』のL-イソロイシン及びL-ロイシンとして，工業的規模で製造販売され，市場で容易に入手でき，かつ平均粒子径が293μm又はその近傍のL-イソロイシン及び平均粒子径が473μm又はその近傍のL-ロイシンを用いることは何ら困難性がない。」と主張する。
　しかし，甲第２号証の１及び２から，当業者が「平均粒子径が293μm又はその近傍のL-イソロイシン及び平均粒子径が473μm又はその近傍のL-ロイシン」を入手することは容易であったということが事実であるとしても，本件特許明細書で指摘しているように「医薬用製剤の原料となる粉体の粒度は，含量均一性を保つために小さいことが望ましく，一般的には10μm以下である。」との本件特許の出願当時の技術水準を参酌するならば，市場で入手した上記平均粒子径のL-イソロイシン粒子及びL-ロイシン粒子をその平均粒子径のままで使用することはおよそ考えられず，そのような原料粒子に対しさらに粉砕処理が行われることになるはずである。そうすると甲第２号証の１及び２は沢井甲第１号証に記載された「分岐鎖アミノ酸製剤 リーバクト顆粒」中のL-イソロイシン粒子とL-ロイシン粒子の粒度を何ら立証するものとはいえないし，また，本件発明におけるL-イソロイシン粒子とL-ロイシン粒子の粒度を規定することの容易性を立証するものともなり得ない。
　
　また，特許異議申立人前田哲哉は，「甲第２号証には，『アミノ酸類』を含む生理活性成分の不快な味のマスキングのために好適な粒径として1〜300μmの粒径が開示されていることになるから，本件発明の［請求項１］の『粒度を20〜700μmに調整されているイソロイシン粒子とロイシン粒子』との粒径要件は，少なくとも粒度20〜300μmの範囲において同号証の開示と重なり合う限度において出願前公知であったことになる。」と主張する。
　しかし，甲第２号証には，不快な味を有する成分の粒子径について，「矯味剤の粒子と粒子径を整合させることが好ましく，その粒子径は，不快な味を有する成分の粒子の形状や不快な味の強さにより異なるが，通常1〜300μm，特に1〜100μm，とりわけ1〜50μm，好ましくは1〜30μm，更に好ましくは1〜20μmの範囲が好適である」（上記摘記事項３（７）（ｄ）参照）と記載されているように，不快な味を有する成分の粒子径を不快な味のマスキングに直接影響を与える因子として開示しているわけではなく，矯味剤との混合の観点から規定しているだけであり，そしてその最も好ましい粒子径の範囲は「1〜20μm」とされていることから明らかなように，本件発明の上記（ｉ）の点からはずれるものであることからすると，その粒子径自体も積極的に大きな粒子を推奨しているわけではない。〔なお，特許異議申立人前田哲哉は，甲第２号証の上記記載中に「その粒子径は，不快な味を有する成分の粒子の形状や不快な味の強さにより異なる」と記載されていることを取り上げて，「不快な味のマスキングの観点からする好適な粒径の例示であることは明らかである。」と主張するが，不快な味の強さと粒径とがどのような関係にあるのかはその記載から明らかでなく，そうすると，上記記載は必ずしも「不快な味のマスキングの観点からする好適な粒径の例示」とは認められない。〕
　さらに，甲第２号証には，「不快な味を有する成分と矯味剤とを混合し，該混合物に剪断力を加えた後，得られた粉粒体を乾式造粒する」（上記摘記事項３（７）（ａ）参照）と記載されているように，同号証に記載された発明においては，不快な味のマスキングには矯味剤の混合を必須とするとともに，造粒の前に剪断処理を必要とするものであり，この２つの点が不快な味のマスキングの目的のための本質的な構成である。〔この剪断処理により，不快な味を有する成分の粒子はさらに微細化されるはずである。このことは，甲第２号証に記載された発明においては，不快な味を有する成分と矯味剤とが強く結合した例えば複合体のような粉粒体からなる造粒物を得ようとしている（段落0010参照）ことからも明らかである。また，不快な味の抑制を口中で不快な味を有する成分の溶出と同時に矯味剤が溶出することで達成しようとしている（同段落参照）ことから，矯味剤の配合は必須でなければならない。〕
　したがって，前田甲第１号証に記載された分岐鎖アミノ酸製剤において，苦味低減の観点から，その主薬であるL-イソロイシン，L-ロイシン及びL-バリンのうちのL-イソロイシン粒子及びL-ロイシン粒子のみの粒度を，甲第２号証の記載のみに基づいて「20〜300μm」とすることは当業者が容易に想到し得ることではない。
　
　なお，特許異議申立人沢井製薬株式会社は，本件特許の出願審査過程において審査官が拒絶理由通知にて引用した文献（参考資料１）を取り上げて，「参考資料１の記載は，造粒物に限らず，不快な味を有する粒子においても，できるだけ大きな粒子を用いれば，不快な味をマスキングすることができることが明確に示唆されている。」と主張するが，参考資料１に係る発明は，従来「不快な味をマスキングするためには，粒子はできるだけ大きい方がよいと考えられてきた」（上記摘記事項３（５）（ａ）参照）が，それとは異なり「平均粒子径をより微細にするほど，マスキング効果が優れていることを見出し」（上記摘記事項３（５）（ｂ）参照）たことをその要旨とするものであり，そうすると参考資料１には特許異議申立人沢井製薬株式会社の主張するような示唆があるものとは認められない。
　また，甲第３号証は，顆粒製剤が造粒によって得られること（上記（ｉｉｉ）の点）を立証するために提出されたものであり，同号証に粒子径を大きくすることによる苦味の低減に関する記載または示唆は全くない。
　
　本件発明は，本件特許明細書に，「イソロイシン，ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸に特有の苦みや風味の悪さを，甘味料の使用や矯味コーティング層のようなコーティング層で被覆しなくても服用することが可能である程度に低減」（段落0004）するために該３種の分岐鎖アミノ酸の粒子を含有する「顆粒製剤の製造に使用されるイソロイシン粒子とロイシン粒子の粒度を，通常の製剤の造粒に使用される粒子の粒度よりも大きな粒度に調整して造粒することを基本的な手段とするもの」（段落0005）であると記載されているとおり，上記（ｉ）の点は，本件発明における課題を解決するための手段の本質的事項であり，この点をなくして本件発明は所期の効果を奏し得ないものであると認められる。
　
　以上のことから，上記（ｉ）の点について，当業者が容易に想到できたものとすることができない。
　そうすると，他の点を検討するまでもなく，本件特許の請求項１に係る発明は，沢井甲第１号証，甲第２号証の１及び２並びに甲第３号証，または前田甲第１号証及び甲第２号証にそれぞれ記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものとすることはできない。
　
（２）請求項３に係る発明について
　本件特許の請求項３に係る発明と沢井甲第１号証（または前田甲第１号証）に記載された発明を対比すると，上記「（１）請求項１に係る発明について」の項において検討したのと同様に，両者は「イソロイシン，ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子のみを主薬とし，イソロイシン／ロイシン／バリン＝1／1.9〜2.2／1.1〜1.3の重量比である造粒原料を使用して製造されている医薬用顆粒製剤」の点で一致するが，沢井甲第１号証（及び前田甲第１号証）には次の点が明記されていない。
（ｉ）主薬として粒度を20〜700μmに調整されているイソロイシン粒子とロイシン粒子を含むこと
（ｉｉ）医薬用顆粒製剤の含量均一性が良好なこと
　
　そして，上記「（１）請求項１に係る発明について」の項において述べたように，上記（ｉ）の点について，当業者が容易に想到できたものとすることができないのであるから，本件特許の請求項３に係る発明は，上記（ｉｉ）の点を検討するまでもなく，沢井甲第１号証，甲第２号証の１及び２並びに甲第３号証，または前田甲第１号証及び甲第２号証にそれぞれ記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものとすることはできない。
　
（３）請求項２及び４に係る発明について
　本件特許の請求項２及び４に係る発明は，それぞれ請求項１及び３に係る発明のイソロイシン粒子とロイシン粒子の粒度をさらに限定するものであるが，上記したように，請求項１及び３に係る発明に進歩性が認められるのであるから，それと同じ理由により請求項２及び４に係る発明にも進歩性が認められることになる。
　
（４）まとめ
　したがって，本件特許は，特許法２９条第２項の規定に違反してされたものではない。
　
５．むすび
　以上のとおりであるから，これらの特許異議申立ての理由及び証拠によっては，本件特許をいずれも取り消すことはできない。
　また，ほかに本件特許を取り消すべき理由を見出せない。
　よって，結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年５月２２日（２００２．５．２２）