(57)【要約】  アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患のイメージングに有用な放射性ヨウ素化６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの商業的に有利な製造方法を提供する。  式（２）で表される化合物を放射性ヨウ素で標識して式（３）（式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される化合物を得、次いでこの化合物（３）を塩基の存在下で加熱することを特徴とする、式（１）（式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される放射性ヨウ素標識化合物の製造法。2010128595.tif 000014
2010128595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）
【化１】
2010128595.tif 000011
で表される化合物を放射性ヨウ素で標識して下記式（３）
【化２】
2010128595.tif 000012
（式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される化合物を得、次いでこの化合物（３）を塩基の存在下で加熱することを特徴とする、下記式（１）
【化３】
2010128595.tif 000013
（式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される放射性ヨウ素標識化合物の製造法。
【請求項２】
前記放射性ヨウ素の放射能濃度が化合物（２）１ｍｇに対し０．５ＧＢｑ〜１０ＧＢｑである請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
前記塩基が水酸化ナトリウムである請求項１又は２に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病の診断及び治療に有用な放射性ヨウ素標識イミダゾピリジン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）【０００３】
【化１】
2010128595.tif 000003
【０００４】
（式中Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）【０００５】
で表される放射性ヨウ素標識６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［化合物（１）］は、アミロイドの凝集物及び／又は沈着物に対して特異的に結合するため、それらに起因する疾患のイメージングに有用で、また、アミロイドの凝集及び／又は沈着を阻害するため、それらに起因する疾患の治療及び／又は予防に有用であることが知られ、特に、アルツハイマー病の診断及び治療に有用であることが知られている（特許文献１）。【０００６】
当該化合物（１）は、次の反応式に示すように、化合物（２）を放射性ヨウ素で標識して化合物（３）を得、次いで塩酸の存在下で加熱することにより脱保護反応を行い、製造できることが知られている（特許文献１）。【０００７】
【化２】
2010128595.tif 000004
【０００８】
（Ｒ１は前記と同じ。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０６３９４６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
前記特許文献１記載の方法によれば、標識率が低いこと、最終生成物の収率が低いこと、標識率のバラツキが大きいこと等の問題に加え、実際に診断に必要な量を生産しようとした場合、新たな問題が生じることが判明した。すなわち、酸性条件下で脱保護反応を行うと未反応の放射性ヨウ素が揮発して被曝する可能性があり、大量スケールの場合その危険性が増大することが判明した。放射性ヨウ素標識化合物の合成は、放射性ヨウ素の半減期を考慮すると、一般の化合物の合成のように、製造後貯蔵することができないため、製造毎のバラツキの小さい標識率及び安定的な収率の確保は極めて重要である。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、商業的に十分な量の化合物（１）を生産する際、被曝の危険性をおさえ、かつ、製造毎のバラツキの小さな高い標識率及び安定的な収率を確保できる新規な製造法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで本発明者は、収率及び標識率の安定化を図るべく種々検討した結果、通常ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応は酸性条件下に行うことが常識であったところ、全く意外にも、上記化合物（２）を放射性ヨウ素化した後、化合物（３）の窒素原子の保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応を塩基の存在下に行うことにより、未反応の放射性ヨウ素の揮発を伴うことなく、極めて高収率で脱保護反応が進行し、かつ、得られる標識体の標識率が安定化することを見出し、本発明を完成した。【００１２】
すなわち、本発明は、下記式（２）【００１３】
【化３】
2010128595.tif 000005
【００１４】
で表される化合物を放射性ヨウ素で標識して下記式（３）【００１５】
【化４】
2010128595.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される化合物を得、次いでこの化合物（３）を塩基の存在下で加熱することを特徴とする、下記式（１）【００１７】
【化５】
2010128595.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１は放射性ヨウ素を示す。）で表される放射性ヨウ素標識化合物の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明方法によれば、アルツハイマー病の診断及び治療に有用な放射性ヨウ素標識化合物（１）が、被曝の危険性をおさえ、かつ、バラツキの小さな高い標識率及び安定的な収率で大量に得ることができる。窒素原子上のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応が、塩基の存在下で、高収率で進行することは全く予想できないことであった。
放射性ヨウ素標識化合物の合成は、放射性ヨウ素の半減期を考慮すると、一般の化合物の合成のように、製造後貯蔵することができないため、製造毎の標識率及び収率の安定は極めて重要である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明方法の原料化合物（２）は、例えば前記特許文献１記載の方法（実施例２５）によって得ることができる。式（２）中の（Ｂｕ）３Ｓｎ（トリブチルスタニル）基は、放射性ヨウ素を用いた標識化における標識率の向上の点で重要であり、（Ｂｕ）３Ｓｎを、トリメチルスタニル基、トリメチルシリル基、テトラメチル−ジオキサボロラニル基等に代えた場合は、標識率が十分でない。
【００２１】
放射性ヨウ素としては、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉが挙げられる。反応に用いる放射性ヨウ素化合物としてはヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）、ヨウ化ナトリウム（１２５Ｉ）等が用いられる。
【００２２】
放射性ヨウ素で標識する反応は、化合物（２）の溶液に放射性ヨウ素化合物及び酸化剤を添加し、０〜４０℃で、１〜１０分間撹拌すればよい。放射性ヨウ素化合物の添加量は放射性ヨウ素の放射能濃度として化合物（２）１ｍｇに対し０．５ＧＢｑ〜１０ＧＢｑ、特に１．０ＧＢｑ〜８．０ＧＢｑが好ましい。反応温度は１０〜３０℃が好ましく、反応時間は３〜６分が好ましい。反応溶媒としては、緩衝液が好ましく、例えばリン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、リン酸アンモニウム緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液が挙げられ、このうち反応収率の点からリン酸ナトリウム緩衝液が好ましい。また、酸化剤は反応液中の放射性ヨウ素を酸化させることができるものであれば特に限定する必要はなく、好ましくはクロラミンＴ、Ｎ−クロロコハク酸イミド、過酸化水素水、過酢酸等を用いることができる。また、反応液にはヨウ素、ヨウ化ナトリウム等を添加することもできる。また化合物（２）の溶媒としては化合物（２）及び放射性ヨウ素化合物との間で反応性を有さない種々の溶媒を用いることができ、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール、酢酸エチル等のエステルが挙げられるが、このうち反応収率の点からアルコール、特に２−プロパノールを用いるのが好ましい。
【００２３】
より具体的には、化合物（２）を放射性ヨウ素で標識して化合物（３）を得る反応は、放射性ヨウ化ナトリウム液、リン酸ナトリウム緩衝液、ヨウ化ナトリウム水溶液及び［化合物（２）］含有２−プロパノール溶液を混合し、クロラミンＴ水溶液を加え、通常、１０〜３０℃程度の温度で、５分間放置すれば良い。
【００２４】
リン酸ナトリウム緩衝液において、リン酸ナトリウム濃度は、例えば０．０１〜０．３０ｍｏｌ／Ｌの範囲、好ましくは０．０２〜０．２０ｍｏｌ／Ｌである。また、ｐＨは、例えば５．５〜７．０の範囲、好ましくは６．０〜６．５である。
【００２５】
ヨウ化ナトリウム水溶液の濃度は、例えば７．５〜３７５μｇ／ｍＬの範囲、好ましくは５０〜２００μｇ／ｍＬである。
【００２６】
２−プロパノール溶液の濃度は、例えば０．４〜２．０ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは１．０〜１．５ｍｇ／ｍＬである。
【００２７】
クロラミンＴ水溶液の濃度は、例えば０．５〜２．０ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは０．６〜１．２ｍｇ／ｍＬである。
【００２８】
次に化合物（３）の脱保護反応について説明する。この反応は、塩基の存在下加熱することにより行われる。
【００２９】
用いられる塩基としては、反応溶液をアルカリ性環境下にできるものであれば特に限定する必要はなく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸塩が挙げられるが、このうち反応収率、安定性の点からアルカリ金属水酸化物が好ましい。
【００３０】
塩基濃度は、例えば１〜４８０ｍｇ／ｍＬ、特に１０〜２００ｍｇ／ｍＬが好ましい。反応は３０〜９０℃に加熱すればよく、特に７０〜８０℃が好ましい。反応時間は、１０分〜１時間、特に２０〜５０分程度で十分である。
【００３１】
脱保護反応終了後、前記反応液を冷却し、ベンジルアルコールを添加して、精製する。ベンジルアルコールの添加量は、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑに対して、例えば１０〜１５０μＬ、好ましくは３０〜１００μＬである。
【００３２】
化合物（１）を精製する工程は、固相抽出カラムに脱保護化した液を通液して化合物（１）を吸着させ、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑに対して、エタノール０．２〜１．５ｍＬ、好ましくは０．３〜１．０ｍＬで化合物（１）を抽出する。
【００３３】
前記抽出液を、逆相系カラムを装着したＨＰＬＣに注入し、エタノール／水混合溶媒で化合物（１）を溶出し、分取液を得る。次に行うカラム精製時の分解抑制剤として、ベンジルアルコールを、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑあたり１０〜１５０μＬ、好ましくは３０〜１００μＬ添加する。
【００３４】
前記分取液を水で十分に希釈し、固相抽出カラムに通液して化合物（１）を吸着させ、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑに対して、エタノール０．５〜４．５ｍＬ、好ましくは１．０〜２．０ｍＬで化合物（１）を抽出する。また、次に行う溶媒留去時の分解抑制剤としてベンジルアルコールを、反応に使用する放射性ヨウ素化合物１０ＧＢｑあたり１０〜１０００μＬ、好ましくは１００〜５００μＬ添加する。
【００３５】
前記抽出液中に含まれるエタノールを減圧下留去し、化合物（１）のベンジルアルコール溶液を得る。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００３７】
実施例１
放射性ヨウ素化ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［６−ヨードイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート［化合物（３ａ）］の製造
（標識反応）
７５μｇ／ｍＬヨウ化ナトリウム水溶液０．２３１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．３）７１．２ｍＬ及びヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）液３０ＧＢｑ(検定日時放射能)をガラスバイアルに添加して混和し、さらにｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート［化合物（２）］２−プロパノール溶液７．８３ｍＬを加えた後、０．８ｍｇ／ｍＬクロラミンＴ水溶液０．７８ｍＬを加えて撹拌しながら室温で５分間標識を行い、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［６−ヨードイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（１２３Ｉ）［化合物（３ａ）］を得た。（標識反応終了後の放射化学的純度；８２．４％）【００３８】
【化６】
2010128595.tif 000008
【００３９】
実施例２
放射性ヨウ素化６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２３Ｉ）［化合物（１ａ）］の製造
（脱保護反応）
実施例１で得られた標識反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．５６ｍＬを加え、７０℃で３０分間加熱し、脱保護反応を行い、放射性ヨウ素化６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２３Ｉ）［化合物（１ａ）］を得た。（脱保護反応終了後の放射化学的純度；７９．４％）反応終了後、反応液を冷却し、次いでベンジルアルコール１００μＬを添加した。【００４０】
【化７】
2010128595.tif 000009
【００４１】
実施例３
放射性ヨウ素化６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２３Ｉ）［化合物（１ａ）］の精製
（精製）
実施例２で得られた脱保護反応液をあらかじめ無水エタノール５ｍＬ及び注射用水５ｍＬで活性化した固相抽出カラムに通液し、反応用ガラスバイアルを注射用水５ｍＬで洗浄した液全量も通液し、さらに注射用水５ｍＬを通液した。次いで固相抽出カラムに無水エタノール１ｍＬを通液し、化合物（１ａ）の抽出液を得た。【００４２】
次に、前記抽出液全量をＨＰＬＣに注入し、次の条件にて精製を行った。[移動相；水／エタノール混液、流速；２ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度；室温、ＵＶ測定波長；２７５ｎｍ、カラム；逆相カラム］注入開始後、化合物（１ａ）のピークをあらかじめベンジルアルコール１００μＬを加えたガラスバイアルに分取し、さらに注射用水４８ｍＬを加えた。【００４３】
次に、前記精製液全量をあらかじめ無水エタノール５ｍＬ及び注射用水５ｍＬで活性化した固相抽出カラムに通液した。次いで固相抽出カラムに無水エタノール３ｍＬを通液し化合物（１ａ）の抽出液を得た。なお、化合物（１ａ）の抽出液はあらかじめベンジルアルコール４５０μＬを加えたナス型フラスコに回収した。【００４４】
次に、前記抽出液中に含まれるエタノールを留去して化合物（１ａ）のベンジルアルコール溶液を得た。【００４５】
参考例１
放射性ヨウ素化６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２３Ｉ）［化合物（１ａ）］を含有する製剤の調製
（製剤化）
実施例３で得られた化合物（１ａ）のベンジルアルコール溶液に０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸／生理食塩液５０ｍＬを加え、完全に混和した。さらに０．９ｖｏｌ％ベンジルアルコール／０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸／生理食塩液を加えて９２．５ＭＢｑ／ｍＬを目標として検定日時放射能濃度を調整した。（実際の検定日時放射能濃度；９３．１ＭＢｑ／ｍＬ、放射化学的純度；９８．０％、調製液量；１４４．６ｍＬ）この液全量をろ過滅菌フィルターに通液して化合物（１ａ）を含有する注射液を製した。【００４６】
特許文献１の実施例３６の方法（塩酸で脱保護）を４回繰り返した結果と、上記実施例１及び２の方法を特許文献１の実施例３６と同様のスケールで行った結果とを対比した。その結果を表１に示す。【００４７】
【表１】
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【００４８】
（表１中、標識率（％）は標識反応終了後の放射化学的純度を示し、脱保護後純度（％）は脱保護反応終了後の放射化学的純度を示す。脱保護率（％）は脱保護後純度（％）を標識率（％）で除した値を百分率にて表記した。）【００４９】
表１から明らかなように、特許文献１記載の方法によれば標識率及び脱保護後純度が低く、かつ標識率のバラツキが大きいのに対し、本発明方法によればバラツキが小さく高い標識率で化合物（３）を得、次いで高い脱保護率で化合物（１）を安定的に得られる。また、脱保護反応時に塩基を用いることにより被曝の危険性をおさえることができる。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明によれば、アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患のイメージングに有用な放射性ヨウ素化６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを安定かつ高収率で製造することができる。
【国際調査報告】
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