(57)【要約】  本発明は、下記式（１）：［式（１）中、Ｄ１、Ａ１、Ｄ２、Ｒ１、Ｄ３及びＲ２は、それぞれ、本明細書中で定義される通りである］で示される化合物又はその塩に関する。式（１）で示される化合物又はその塩は、ＩＫＫβ阻害活性等を有し、ＩＫＫβに関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療等に有用である。【化１】2010038465.tif 000245
2010038465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2010038465.tif 000214
［式（１）中、
Ｄ１は、単結合、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、ここで、Ｒ１１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ａ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は下記式（１ａ−１）〜（１ａ−６）：
【化２】
2010038465.tif 000215
（式（１ａ−１）〜（１ａ−６）中、
ｎ１は、０、１又は２の整数であり；
ｎ２は、２又は３の整数であり；
ｎ３は、１又は２の整数であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、水酸基又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ１４は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
ｖは、Ｄ１との結合を示し；
ｗは、Ｄ２との結合を示す）
より選択される２価の基のいずれかを示し；
Ｄ２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１５）−又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し、ここで、Ｅは、置換されていてもよいアルキレンを示し、Ｒ１５は、水素原子又はアルキル基を示し；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、カルバミミドイル基又は下記式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）：
【化３】
2010038465.tif 000216
（式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中、
ｍ１は、０、１又は２の整数であり；
ｍ２は、１又は２の整数であり；
ｍ３は、０、１又は２の整数であり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ１４は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｄ１１は、置換されていてもよいアルキレンを示し；
Ｄ１２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−を示し、ここで、Ｒ１５は、水素原子又はアルキル基を示し；
Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ１７は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し；
ｘは、Ｄ２との結合を示し；
ただし、Ｒ１７が、水素原子を示す場合、Ｄ１２は、単結合を示す）
より選択される基のいずれかを示し；
ただし、
Ｄ１が、単結合を示す場合、Ａ１は、上記式（１ａ−５）又は（１ａ−６）の２価の基を示し；
Ｄ１が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す場合、Ａ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は上記式（１ａ−１）〜（１ａ−４）より選択される２価の基のいずれかを示し、ここで、Ａ１が、単結合を示す場合、Ｄ２は、置換されていてもよいアルキレン又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し； 
Ｒ１が、置換されていてもよいアミノ基を示す場合、Ｄ２は、置換されていてもよいアルキレン又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｄ３は、単結合、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ２１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基又は下記式（２ａ−１）：
【化４】
2010038465.tif 000217
（式（２ａ−１）中、
Ｑは、置換されていてもよいアリール基を示し；
ｙは、Ｄ３との結合を示し；
Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基又は下記式（２ｂ−１）：
【化５】
2010038465.tif 000218
（式（２ｂ−１）中、
Ｄ２１は、単結合又は置換されていてもよいアルキレンを示し；
Ｄ２２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２８）−を示し；
Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
ｚは、Ｑとの結合を示し；
ただし、Ｄ２２が、単結合を示す場合、Ｒ２７は、水素原子を示す）
を示す）
を示す］
で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｄ１が、単結合、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ１１は、前記と同義である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａ１が、置換されていてもよいアルキレン又は式（１ａ−１）〜（１ａ−５）［式（１ａ−１）〜（１ａ−５）中、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｖ及びｗは前記と同義である］より選択される２価の基のいずれかを示す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ａ１が、式（１ａ−１）〜（１ａ−３）及び（１ａ−５）［式（１ａ−１）〜（１ａ−３）及び（１ａ−５）中、ｎ１、ｎ２、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ及びｗは前記と同義である］より選択される２価の基のいずれかを示す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ｎ１が、０又は１の整数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｄ２が、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｄ２が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）[式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、Ｘ２、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びｘは前記と同義である]より選択される２価の基のいずれかを示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｄ３が、単結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−を示し、ここで、Ｒ２１は、前記と同義である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｄ３が、単結合を示す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、式（２ａ−１）[式（２ａ−１）中、Ｑ、ｙ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びｚは前記と同義である]を示す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
式（２ａ−１）におけるＱが、単環式芳香族基を示す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
以下の群より選ばれた化合物又はその塩。
【化６】
2010038465.tif 000219
【化７】
2010038465.tif 000220
【化８】
2010038465.tif 000221
【化９】
2010038465.tif 000222
【化１０】
2010038465.tif 000223
【化１１】
2010038465.tif 000224
【化１２】
2010038465.tif 000225
【化１３】
2010038465.tif 000226
【化１４】
2010038465.tif 000227
【化１５】
2010038465.tif 000228
【化１６】
2010038465.tif 000229
【化１７】
2010038465.tif 000230
【化１８】
2010038465.tif 000231
【化１９】
2010038465.tif 000232
【化２０】
2010038465.tif 000233
【化２１】
2010038465.tif 000234
【化２２】
2010038465.tif 000235
【化２３】
2010038465.tif 000236
【化２４】
2010038465.tif 000237
【化２５】
2010038465.tif 000238
【化２６】
2010038465.tif 000239
【化２７】
2010038465.tif 000240
【化２８】
2010038465.tif 000241
【化２９】
2010038465.tif 000242
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＮＦ−κＢに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＩＫＫβに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＴＮＦ−αに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物の関節リウマチを予防及び／又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物の自己免疫疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物の炎症性疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物の循環器病を予防及び／又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物の癌を予防及び／又は治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、ＩＫＫβ阻害剤。
【請求項２６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＩＫＫβを阻害する方法。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＮＦ−κＢに関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療方法。
【請求項２８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＩＫＫβに関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療方法。
【請求項２９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患又は症状の予防及び／又は治療方法。
【請求項３０】
下記式（２ａ）：
【化３０】
2010038465.tif 000243
［式（２ａ）中、
Ｒ３は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し；
Ｒ５は、ハロゲン原子を示す］
で示される化合物又はその塩。
【請求項３１】
下記式（２ｂ）：
【化３１】
2010038465.tif 000244
［式（２ｂ）中、
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し；
Ｒ５は、ハロゲン原子を示す］
で示される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な８位に置換を有するイソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、生体の生存に関与する反応に関する遺伝子の発現を調節する転写因子である。このＮＦ−κＢに発現制御を受ける遺伝子として、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αやインターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、誘導型ＮＯ合成酵素（ｉＮＯＳ）、ならびにＩＣＡＭ及びＶＣＡＭなどの細胞接着分子を含む多くの炎症性因子の遺伝子が知られている。
一方、ＮＦ−κＢの活性化を誘導する刺激も多く知られ、一例として、ＩＬ−１、ＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカイン、細菌性リポポリサッカライド（ＬＰＳ）などの菌体産物やウイルス、紫外光、γ線照射などの種々のストレス、Τ細胞マイトジェンなどの刺激が挙げられる。【０００３】
ＮＦ−κＢは、関節リウマチ（非特許文献１）、血管形成（非特許文献２）、動脈硬化（非特許文献３）、エンドトキシンショック及び敗血症（非特許文献４）、炎症性腸疾患（非特許文献５）、虚血性再灌流障害（非特許文献６）、及び肺炎（非特許文献７）を含む、多くの炎症を伴う病態に関与すると考えられている。また、これまでの研究により、癌の原因及び発生にＮＦ−κＢが重要な役割を担っていることが示された（非特許文献８）。【０００４】
無刺激の細胞内において、ＮＦ−κＢは阻害タンパク質であるIκBと結合し、複合体を形成して細胞質中に存在する。この複合体形成によってNF−κBは細胞質中にとどめられ、核への移行が阻害される。細胞が刺激を受けると、IκBの特異的なアミノ酸残基（ＩκＢαの場合、セリン３２及び３６）がリン酸化を受け、さらにポリユビキチン化された後、プロテオソームで分解される（非特許文献９）。ＩκＢから遊離したＮＦ−κＢは速やかに核内へ移行し、標的遺伝子の転写を活性化する。【０００５】
ＩκＢのリン酸化は、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）によって行われる。ＩＫＫは、ＩＫＫα（ＩＫＫ１とも称す）及びＩＫＫβ（ＩＫＫ２とも称す）の触媒サブユニットを有するキナーゼ複合体である（非特許文献１０及び１１）。ＩＫＫはリン酸化を受けて活性化されるが、そのリン酸化酵素としては、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ３、ＮＦ−κＢ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ（ＮＩＫ）などが知られている。【０００６】
ＩκＢを安定的に存在させることでＮＦ−κＢの活性化を阻害することは、自己免疫疾患及び他の疾患の治療にとって有効な手段であるという考えが支持されている。例えば、関節リウマチ患者から採取した滑膜細胞においてＩκＢを過剰量発現させると、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＩＬ−８の発現は低減した（非特許文献１２）。またＴ細胞において、分解抵抗型のＩκＢを発現するトランスジェニックマウスは、コラーゲン誘導性関節炎に抵抗性を示した（非特許文献１３）。【０００７】
ＩκＢの安定化に関しては、ＩＫＫによるＩκＢのリン酸化を阻害することが効果的であると報告されている（非特許文献１４）。関節リウマチ患者由来の滑膜細胞において、ＮＦ−κＢは炎症性サイトカインで活性化されるが、キナーゼ活性を欠失させたＩＫＫβを滑膜細胞に発現させると炎症性サイトカイン刺激下でもＩκＢが安定的に存在し、ＮＦ−κＢの活性化が抑制されることから、ＮＦ−κＢの活性化にＩＫＫβのキナーゼ活性が中心的役割を担っていることが示されている（非特許文献１４）。
従って、ＩＫＫの活性阻害を介してＮＦ−κＢの活性化を抑制することは、自己免疫疾患や炎症性疾患、循環器病及び癌の治療に有効であり得る。【０００８】
ＩＫＫ活性を阻害する化合物として、例えば、β―カルボリン誘導体（特許文献１）、アミノチオフェン誘導体（特許文献２）、イミダゾール誘導体（特許文献３）、インドール誘導体（特許文献４）、アミノピリジン誘導体（特許文献５）、アニリノフェニルピリミジン誘導体（特許文献６）、ピラゾラキナゾリン誘導体（特許文献７）及びインダゾール誘導体（特許文献８）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９２１６７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０１０１５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／０３０４２３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００１／０３０７７４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０４４１５３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／０４６１７１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００２／０６０３８６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／００２４３４号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，２，ｐ．７７１−７７３
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７６，ｐ．５１７−５１９
【非特許文献３】Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖ．，１９９６，９７，ｐ．１７１５−１７２２
【非特許文献４】Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖ．，１９９７，１００，ｐ．９７２−９８５
【非特許文献５】Ｇｕｔ，２００７，５６，ｐ．５２４−５３３
【非特許文献６】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，４，ｐ．６９８−７０４
【非特許文献７】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，１９９７，１８，ｐ．４６−５０
【非特許文献８】Nａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，ｐ．３０１―３１０
【非特許文献９】Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９５，９（２２），ｐ．２７２３−２７３５
【非特許文献１０】Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８８，ｐ．５４８−５５４
【非特許文献１１】Ｃｅｌｌ，１９９７，９０（２），ｐ．３７３−３８３
【非特許文献１２】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９９，９６，ｐ．５６６８―５６７３
【非特許文献１３】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，１６３，ｐ．１５７７−１５８３
【非特許文献１４】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，１６６，ｐ．２７０５−２７１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、優れたＩＫＫ活性阻害作用、中でも優れたＩＫＫβ活性阻害作用を有し、ＮＦ−κＢが関連する疾患又は症状の予防又は治療に有用な化合物を提供することにある。本発明のさらに別の課題は、該化合物を含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決するために、鋭意研究した結果、本発明者らは下記式（１）で表される化合物が、優れたＩＫＫβ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、次のものに関する。
＜１＞下記一般式（１）：
【化１】
2010038465.tif 000003
［式（１）中、
Ｄ１は、単結合、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、ここで、Ｒ１１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ａ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は下記式（１ａ−１）〜（１ａ−６）：
【化２】
2010038465.tif 000004
（式（１ａ−１）〜（１ａ−６）中、
ｎ１は、０、１又は２の整数であり；
ｎ２は、２又は３の整数であり；
ｎ３は、１又は２の整数であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、水酸基又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ１４は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
ｖは、Ｄ１との結合を示し；
ｗは、Ｄ２との結合を示す）
より選択される２価の基のいずれかを示し；
Ｄ２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１５）−又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し、
ここで、
Ｅは、置換されていてもよいアルキレンを示し、
Ｒ１５は、水素原子又はアルキル基を示し；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、カルバミミドイル基又は下記式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）：
【化３】
2010038465.tif 000005
（式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中、
ｍ１は、０、１又は２の整数であり；
ｍ２は、１又は２の整数であり；
ｍ３は、０、１又は２の整数であり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ１４は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｄ１１は、置換されていてもよいアルキレンを示し；
Ｄ１２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−を示し、ここで、Ｒ１５は、水素原子又はアルキル基を示し；
Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ１７は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し；
ｘは、Ｄ２との結合を示し；
ただし、Ｒ１７が、水素原子を示す場合、Ｄ１２は、単結合を示す）
より選択される基のいずれかを示し；
ただし、
Ｄ１が、単結合を示す場合、Ａ１は、上記式（１ａ−５）又は（１ａ−６）の２価の基を示し；
Ｄ１が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す場合、Ａ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は上記式（１ａ−１）〜（１ａ−４）より選択される２価の基のいずれかを示し、ここで、Ａ１が、単結合を示す場合、Ｄ２は、置換されていてもよいアルキレン又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し； 
Ｒ１が、置換されていてもよいアミノ基を示す場合、Ｄ２は、置換されていてもよいアルキレン又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｄ３は、単結合、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ２１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基又は下記式（２ａ−１）：
【化４】
2010038465.tif 000006
（式（２ａ−１）中、
Ｑは、置換されていてもよいアリール基を示し；
ｙは、Ｄ３との結合を示し；
Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基又は下記式（２ｂ−１）：
【化５】
2010038465.tif 000007
（式（２ｂ−１）中、
Ｄ２１は、単結合又は置換されていてもよいアルキレンを示し；
Ｄ２２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２８）−を示し；
Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
ｚは、Ｑとの結合を示し；
ただし、Ｄ２２が、単結合を示す場合、Ｒ２７は、水素原子を示す）
を示す）
を示す］
で示される化合物又はその塩；
＜２＞  Ｄ１が、単結合、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ１１は、前記と同義である、前記＜１＞に記載の化合物又はその塩；
＜２−２＞  Ｄ１が、−Ｎ（Ｒ１１）−を示し、ここで、Ｒ１１は、前記と同義である、前記＜１＞に記載の化合物又はその塩；
＜３＞  Ａ１が、置換されていてもよいアルキレン又は式（１ａ−１）〜（１ａ−５）［式（１ａ−１）〜（１ａ−５）中、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｖ及びｗは前記と同義である］より選択される２価の基のいずれかを示す、前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜４＞  Ａ１が、式（１ａ−１）〜（１ａ−３）及び（１ａ−５）［式（１ａ−１）〜（１ａ−３）及び（１ａ−５）中、ｎ１、ｎ２、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ及びｗは前記と同義である］より選択される２価の基のいずれかを示す、前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜４−２＞  Ａ１が、式（１ａ−１）[式（１ａ−１）中、ｎ１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ及びｗは前記と同義である]を示す、前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜４−３＞  Ａ１が、式（１ａ−２）[式（１ａ−２）中、ｎ１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ及びｗは前記と同義である]を示す、前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜４−４＞  Ａ１が、式（１ａ−５）[式（１ａ−５）中、ｎ２、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ及びｗは前記と同義である]を示す、前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜４−５＞  Ａ１が、下記式（１ａ−１−１）：
【化６】
2010038465.tif 000008
[式（１ａ−１−１）中、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ及びｗは前記と同義である]を示す、前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜４−６＞  Ａ１が、下記式（１ａ−２−１）：
【化７】
2010038465.tif 000009
[式（１ａ−２−１）中、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ及びｗは前記と同義である]を示す、前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜４−７＞  Ａ１が、下記式（１ａ−５−１）：
【化８】
2010038465.tif 000010
[式（１ａ−５−１）中、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ及びｗは前記と同義である]を示す、前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜５＞  ｎ１が、０又は１の整数である、前記＜１＞〜＜４−３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
（なお、「前記＜１＞〜＜４−３＞」、「前記＜１＞〜＜５＞」のように引用する項番号の範囲が示され、その範囲内に＜４−２＞等の枝番号を有する項が配置されている場合、＜４−２＞等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。）
＜６＞  Ｄ２が、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す、前記＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜７＞  Ｄ２が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す、前記＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜８＞  Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示す、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜８−２＞  Ｒ１が、置換されていてもよいアリール基を示す、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜８−３＞  Ｒ１が、置換されていてもよいアルキル基を示す、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜９＞  Ｒ１が、式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）[式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、Ｘ２、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びｘは前記と同義である]より選択される２価の基のいずれかを示す、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１０＞  Ｄ３が、単結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−を示し、ここで、Ｒ２１は、前記と同義である、前記＜１＞〜＜９＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１１＞  Ｄ３が、単結合を示す、前記＜１＞〜＜１０＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１２＞  Ｒ２が、式（２ａ−１）[式（２ａ−１）中、Ｑ、ｙ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びｚは前記と同義である]を示す、前記＜１＞〜＜１１＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１３＞  式（２ａ−１）におけるＱが、単環式芳香族基を示す、前記＜１＞〜＜１２＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１３−２＞  式（２ａ−１）におけるＱが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基又は置換されていてもよいチオフェニル基を示す、前記＜１＞〜＜１２＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１３−３＞  式（２ａ−１）におけるＱが、置換されていてもよいフェニル基を示す、前記＜１＞〜＜１２＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１３−４＞  式（２ａ−１）におけるＱが、置換されていてもよいピリジル基を示す、前記＜１＞〜＜１２＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１４＞
以下の群より選ばれた化合物又はその塩。
【化９】
2010038465.tif 000011
【化１０】
2010038465.tif 000012
【化１１】
2010038465.tif 000013
【化１２】
2010038465.tif 000014
【化１３】
2010038465.tif 000015
【化１４】
2010038465.tif 000016
【化１５】
2010038465.tif 000017
【化１６】
2010038465.tif 000018
【化１７】
2010038465.tif 000019
【化１８】
2010038465.tif 000020
【化１９】
2010038465.tif 000021
【化２０】
2010038465.tif 000022
【化２１】
2010038465.tif 000023
【化２２】
2010038465.tif 000024
【化２３】
2010038465.tif 000025
【化２４】
2010038465.tif 000026
【化２５】
2010038465.tif 000027
【化２６】
2010038465.tif 000028
【化２７】
2010038465.tif 000029
【化２８】
2010038465.tif 000030
【化２９】
2010038465.tif 000031
【化３０】
2010038465.tif 000032
【化３１】
2010038465.tif 000033
【化３２】
2010038465.tif 000034
＜１５＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物；
＜１６＞  ＮＦ−κＢに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜１６−２＞  ＮＦ−κＢ活性化経路を阻害することにより、ＮＦ−κＢに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜１７＞  ＩＫＫβに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜１７−２＞  ＩＫＫβを阻害することにより、ＩＫＫβに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜１７−３＞  ＩＫＫに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜１７−４＞  ＩＫＫを阻害することにより、ＩＫＫに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜１８＞  ＴＮＦ−αに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜１８−２＞  ＴＮＦ−α産生を抑制することにより、ＴＮＦ−αに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜１９＞  哺乳動物の関節リウマチを予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜２０＞  哺乳動物の自己免疫疾患を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜２１＞  哺乳動物の炎症性疾患を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜２２＞  哺乳動物の循環器病を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物。
＜２３＞  哺乳動物の癌を予防及び／又は治療のための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜２４＞  哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１５＞に記載の医薬組成物；
＜２５＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、ＩＫＫβ阻害剤；
＜２５−２＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、ＮＦ−κＢ活性化経路阻害剤；
＜２５−３＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、ＩＫＫ阻害剤；
＜２５−４＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、ＴＮＦ−α産生抑制剤；
＜２６＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＩＫＫβを阻害する方法；
＜２６−２＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＮＦ−κＢ活性化経路を阻害する方法；
＜２６−３＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＩＫＫを阻害する方法；
＜２６−４＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＴＮＦ−αの産生を抑制する方法；
＜２７＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＮＦ−κＢに関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療方法；
＜２８＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＩＫＫβに関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療方法；
＜２８−２＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＩＫＫに関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療方法；
＜２８−３＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＴＮＦ−αに関連する疾患又は症状の予防及び／又は治療方法；
＜２９＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患又は症状の予防及び／又は治療方法；
＜２９−２＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の関節リウマチの予防及び／又は治療方法；
＜２９−３＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の自己免疫疾患の予防及び／又は治療方法；
＜２９−４＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の炎症性疾患の予防及び／又は治療方法；
＜２９−５＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の循環器病の予防及び／又は治療方法；
＜２９−６＞  前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物の癌の予防及び／又は治療方法；
＜３０＞  ＮＦ−κＢに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
＜３０−２＞  ＩＫＫβに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
＜３０−３＞  ＴＮＦ−αに関連する疾患又は症状を予防及び／又は治療するための、前記＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
＜３１＞  下記式（２ａ）：
【化３３】
2010038465.tif 000035
［式（２ａ）中、
Ｒ３は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し；
Ｒ５は、ハロゲン原子を示す］
で示される化合物又はその塩；
＜３１−２＞  Ｒ３が水素原子を示す前記＜３１＞に記載の化合物又はその塩。
＜３１−３＞  Ｒ４が置換されていてもよいアルキル基を示す前記＜３１＞又は＜３１−２＞に記載の化合物又はその塩。
＜３１−４＞  Ｒ４がメチル基を示す前記＜３１＞又は＜３１−２＞に記載の化合物又はその塩。
＜３１−５＞  Ｒ５が臭素原子を示す前記＜３１＞〜＜３１−４＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
＜３２＞  下記式（２ｂ）：
【化３４】
2010038465.tif 000036
［式（２ｂ）中、
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し；
Ｒ５は、ハロゲン原子を示す］
で示される化合物又はその塩。
＜３２−２＞  Ｒ４が置換されていてもよいアルキル基を示す前記＜３２＞に記載の化合物又はその塩。
＜３２−３＞  Ｒ４がメチル基を示す前記＜３２＞又は＜３２−２＞に記載の化合物又はその塩。
＜３２−４＞  Ｒ５が臭素原子を示す前記＜３２＞〜＜３２−３＞のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００１４】
「式（１）で示される化合物又はその塩」（以下、単に「本発明の化合物」と記載することがある。）は、優れたIKKβ阻害活性を有する。また、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α産生抑制活性を有する。さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有する。結果として、本発明の化合物は、ＮＦ−κＢの活性化の抑制作用を有し、ヒトや動物に投与した場合、ＮＦ−κＢが関連する疾患及び症状、例えば、自己免疫疾患や炎症性疾患、循環器病及び癌等の予防及び／又は治療に有用であり、安全性が高いという特徴を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、試験例５における、方法Ａによる実施例１−Ｎ−６化合物のマウスコラーゲン誘発関節炎モデルへの作用を示す。図中、横軸は実験日を示し、縦軸は臨床スコアを示す。
【図２】図２は、試験例５における、方法Ｂによる実施例２−Ｎ−１００化合物のマウスコラーゲン誘発関節炎モデルでの作用を示す（ただし、投与量が１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの結果のみ示す）。図中、横軸は実験日を示し、縦軸は臨床スコアを示す。
【図３】図３は、試験例６による実施例３−ＮＰ−２４化合物のラット  ストレプトコッカスセルウォール（ＳＣＷ）誘発関節炎モデルでの作用を示す。図中、横軸は実験日を示し、縦軸は足首の関節の厚さを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明について具体的に説明する。
本明細書中において、特に断らない限り、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を指す。好ましいハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。本発明の一態様において、ハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子がより好ましく、塩素原子が特に好ましい。本発明の別の態様において、フッ素原子がより好ましいこともある。
【００１７】
本明細書中において、「アルキル基」とは、直鎖状、分枝状、環状又はそれらの組み合わせである飽和炭化水素基であり、好ましいアルキル基としては、低級アルキル基が挙げられる。
本明細書中において、「低級」とは、ある官能基を構成する炭素数が１〜６個であることを意味する。低級アルキル基のうち、炭素数１〜３個のアルキル基が特に好ましい。アルキル部分を有する他の置換基（例えばアルコキシ基など）の該アルキル部分についても同様に、低級アルキル部分が好ましく、低級アルキル部分として炭素数１〜３個のアルキル部分が特に好ましい。
炭素数１〜３個のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられる。
炭素数４〜６個のアルキル基としては、例えば、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、n−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基又はシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基が挙げられる。
【００１８】
本明細書中において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基が酸素原子に結合した構造であり、例えば直鎖状、分枝状、環状又はそれらの組み合わせである飽和アルコキシ基が挙げられ、低級アルコキシ基が好ましい。低級アルコキシ基のうち炭素数１〜４個のアルコキシ基が特に好ましい。
炭素数１〜４個のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、シクロブトキシ基又はシクロプロピルメトキシ基等が好適な例として挙げられ、炭素数５又は６個のアルコキシ基としては、例えばn−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
【００１９】
本明細書中において、「アルキレン」とは、直鎖状、分岐状、環状又はそれらの組み合わせである、飽和炭化水素からなる二価の基であり、例えば、炭素数１〜６個の飽和炭化水素からなる二価の基である。一態様において、炭素数１〜３個のアルキレンが好ましく、別の態様において、炭素数４〜６個のアルキレンが好ましいこともある。直鎖状のアルキレン又は分岐状のアルキレンが好ましく、直鎖状のアルキレンが特に好ましい。
アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が好適な例として挙げられる。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチレン、エチレン又はトリメチレンが挙げられる。
【００２０】
本明細書中において、「アリール基」とは、芳香族炭化水素から誘導された置換基であり、例えば単環式芳香族基又は縮合多環式芳香族基が挙げられ、例えば、以下のアリール環から任意の水素原子を除いて誘導される１価の置換基が挙げられる。
アリール環としては、例えば単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環等が挙げられる。
本明細書中において、単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環には、部分的に不飽和である単環又は縮合二環式の炭素環及び複素環なども包含される。アリール環は芳香族炭化水素環であってもよいが、炭素原子以外の環構成原子として、例えば、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１個以上、例えば１〜３個を含んでいてもよい。
該単環式芳香族環としては、例えば単環式芳香族炭化水素環あるいはヘテロ原子を１個又は２個以上含む単環式芳香族複素環などが挙げられ、例えば、ベンゼン環あるいはヘテロ原子を１個又は２個以上含む５又は６員環の芳香族複素環が挙げられる。５又は６員環芳香族複素環としては、具体的には、チオフェン、ピリジン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール又はフラザン等が好適な例として挙げられる。
該縮合多環式芳香族環としては、例えば縮合多環式芳香族炭化水素環あるいはヘテロ原子を１個又は２個以上含む縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。縮合多環式芳香族炭化水素環としては、例えば炭素数９〜１４個の、２又は３環式芳香族炭化水素環が挙げられ、具体例としては、例えばナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インデン、２，３−ジヒドロインデン（インダン）、フルオレン、フェナントレン、９，１０−ジヒドロフェナントレン又はアントラセン等が好適な例として挙げられる。
縮合多環式芳香族複素環としては、ヘテロ原子を１個以上、例えば１〜４個含む、９〜１４員、好ましくは９又は１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ、具体例としては、例えばベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、１，２−ジヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロイソキノリン、１，２−-ジヒドロキノリン、３，４−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、インドール、インドリン、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド又はチオキサンテン等が好適な例として挙げられる。
本明細書中において、アリール基としての単環式芳香族基としては、例えば前記単環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基が挙げられ、具体例としては、フェニル基、チエニル基（２−又は３−チエニル基）、ピリジル基（２−、３−又は４−ピリジル基）、フリル基（２−又は３−フリル基）、チアゾリル基（２−、４−又は５−チアゾリル基）、オキサゾリル基（２−、４−又は５−オキサゾリル基）、ピラゾリル基（１−、３−又は４−ピラゾリル基）、２−ピラジニル基、ピリミジニル基（２−、４−又は５−ピリミジニル基）、ピロリル基（１−、２−又は３−ピロリル基）、イミダゾリル基（１−、２−又は４−イミダゾリル基）、ピリダジニル基（３−又は４−ピリダジニル基）、３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基等が好適な例として挙げられる。
本明細書中において、アリール基としての縮合多環式芳香族基としては、例えば２〜４個、好ましくは２又は３個の環からなる前記縮合多環式芳香族環から、任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基が挙げられ、具体例としては、例えば１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−インデニル基、２−インデニル基、２，３−ジヒドロインデン−１−イル基、２，３−ジヒドロインデン−２−イル基、２−アンスリル基、インダゾリル基（３−、４−、５−、６−又は７−インダソリル基）、キノリル基（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル基）、イソキノリル基（１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル基）、１，２−ジヒドロイソキノリル基又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基（置換位置はイソキノリル基と同様である。）、インドリル基（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル基）、イソインドリル基（１−、２−、４−又は５−イソインドリル基）、フタラジニル基（１−、５−又は６−フタラジニル基）、キノキサリニル基（２−、３−又は５−キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（２−、３−、４−、５−又は６−ベンゾフラニル基）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−１−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−１−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチアゾリル基（２−、４−、５−又は６−ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（１−、２−、４−、５−又は６−ベンズイミダゾリル基）、フルオレニル基（１−、２−、３−又は４−フルオレニル基）又はチオキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。
【００２１】
本明細書中において、「アリールオキシ基」とは、前記アリール基が酸素原子を介して結合する基である。アリールオキシ基のアリール部分は単環式芳香族基が好ましく、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−フリルオキシ基、３−フリルオキシ基、２−チアゾリルオキシ基、４−チアゾリルオキシ基、５−チアゾリルオキシ基、２−オキサゾリルオキシ基、４−オキサゾリルオキシ基、５−オキサゾリルオキシ基、１−ピラゾリルオキシ基、３−ピラゾリルオキシ基、４−ピラゾリルオキシ基、２−ピラジニルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基、４−ピリミジニルオキシ基、５−ピリミジニルオキシ基、１−ピロリルオキシ基、２−ピロリルオキシ基、３−ピロリルオキシ基、１−イミダゾリルオキシ基、２−イミダゾリルオキシ基、４−イミダゾリルオキシ基、３−ピリダジニルオキシ基、４−ピリダジニルオキシ基、３−イソチアゾリルオキシ基、３−イソオキサゾリルオキシ基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルオキシ基、又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルオキシ基等が例示される。フェノキシ基、２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ基、２−フリルオキシ基、３−フリルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、などが特に好ましい。
【００２２】
本明細書中において、「アラルキル基」とは、アリール基で置換されたアルキル基（アリールアルキル基）であり、ここで、アラルキル基のアルキル部分は前記アルキル基と同様であり、アリール部分は前記アリール基と同様である。アラルキル基のアリール部分は単環式芳香族基が好ましい。
アラルキル基としては、例えばベンジル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チアゾリルメチル基、４−チアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、２−オキサゾリルメチル基、４−オキサゾリルメチル基、５−オキサゾリルメチル基、１−ピラゾリルメチル基、３−ピラゾリルメチル基、４−ピラゾリルメチル基、２−ピラジニルメチル基、２−ピリミジニルメチル基、４−ピリミジニルメチル基、５−ピリミジニルメチル基、１−ピロリルメチル基、２−ピロリルメチル基、３−ピロリルメチル基、１−イミダゾリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、４−イミダゾリルメチル基、３−ピリダジニルメチル基、４−ピリダジニルメチル基、３−イソチアゾリルメチル基、３−イソオキサゾリルメチル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル基又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル基等が例示される。一態様において、ベンジル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基などが特に好ましい。
また、アラルキル基として、例えば２−フェニルエチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、２−（４−ピリジル）エチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−（３−フリル）エチル基、２−（２−チアゾリル）エチル基、２−（４−チアゾリル）エチル基、２−（５−チアゾリル）エチル基、２−（２−オキサゾリル）エチル基、２−（４−オキサゾリル）エチル基、２−（５−オキサゾリル）エチル基、２−（１−ピラゾリル）エチル基、２−（３−ピラゾリル）エチル基、２−（４−ピラゾリル）エチル基、２−（２−ピラジニル）エチル基、２−（２−ピリミジニル）エチル基、２−（４−ピリミジニル）エチル基、２−（５−ピリミジニル）エチル基、２−（１−ピロリル）エチル基、２−（２−ピロリル）エチル基、２−（３−ピロリル）エチル基、２−（１−イミダゾリル）エチル基、２−（２−イミダゾリル）エチル基、２−（４−イミダゾリル）エチル基、２−（３−ピリダジニル）エチル基、２−（４−ピリダジニル）エチル基、２−（３−イソチアゾリル）エチル基、２−（３−イソオキサゾリル）エチル基、２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル基又は２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル基等が例示される。一態様において、２−フェニルエチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−（３−フリル）エチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（３−ピリジル）エチル基又は２−（４−ピリジル）エチル基が特に好ましい。
さらにまた、アラルキル基として、１−フェニルエチル基、１−（２−チエニル）エチル基、１−（３−チエニル）エチル基、１−（２−ピリジル）エチル基、１−（３−ピリジル）エチル基、１−（４−ピリジル）エチル基、１−（２−フリル）エチル基、１−（３−フリル）エチル基、１−（２−チアゾリル）エチル基、１−（４−チアゾリル）エチル基、１−（５−チアゾリル）エチル基、１−（２−オキサゾリル）エチル基、１−（４−オキサゾリル）エチル基、１−（５−オキサゾリル）エチル基、１−（１−ピラゾリル）エチル基、１−（３−ピラゾリル）エチル基、１−（４−ピラゾリル）エチル基、１−（２−ピラジニル）エチル基、１−（２−ピリミジニル）エチル基、１−（４−ピリミジニル）エチル基、１−（５−ピリミジニル）エチル基、１−（１−ピロリル）エチル基、１−（２−ピロリル）エチル基、１−（３−ピロリル）エチル基、１−（１−イミダゾリル）エチル基、１−（２−イミダゾリル）エチル基、１−（４−イミダゾリル）エチル基、１−（３−ピリダジニル）エチル基、１−（４−ピリダジニル）エチル基、１−（３−イソチアゾリル）エチル基、１−（３−イソオキサゾリル）エチル基、１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル基又は１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル基等も例示される。一態様において、１−フェニルエチル基、１−（２−チエニル）エチル基、１−（３−チエニル）エチル基、１−（２−フリル）エチル基、１−（３−フリル）エチル基、１−（２−ピリジル）エチル基、１−（３−ピリジル）エチル基、１−（４−ピリジル）エチル基が特に好ましい。
【００２３】
本明細書中において、「飽和ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子を環の構成員として含む飽和環基であり、例えば単環性飽和ヘテロ環基が挙げられ、好ましくはヘテロ原子を１〜２個、より好ましくは１個含有する。また、該単環性飽和ヘテロ環基は例えば３〜７員であり、５又は６員が特に好ましい。具体的には、飽和ヘテロ環基として、テトラヒドロピラニル基（３−又は４−テトラヒドロピラニル基）、３−テトラヒドロフリル基、ピペリジル基（３−又は４−ピペリジル基）、３−ピロリジル基、テトラヒドロチオピラニル基（３−又は４−テロラヒドロチオピラニル基）、３−テトラヒドロチオフリル基、モルフォリノ基（２−又は３−モルフォリノ基）等が好適な例として挙げられる。モルフォリノ基が特に好ましい例として挙げられる。
【００２４】
本明細書中において、「アミノ基」とは、−ＮＨ２基である。
【００２５】
本明細書において、置換されていてもよいアルキル基における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、飽和ヘテロ環基、アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基等が好適な例として挙げられ、水酸基又はハロゲン原子がより好ましい。
置換されていてもよいアルキル基としては、例えば前記のアルキル基としての好適な例にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基及び２−ヒドロキシエチル基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２６】
本明細書において、置換されていてもよいアルコキシ基における置換基としては、例えば前記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様の置換基が挙げられ、特に、１個以上のハロゲン原子が好ましい。
置換されたアルコキシ基としては、例えば１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましく、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基がより好ましい。２個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。  置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えば前記の炭素数１〜６個のアルコキシ基の好適な例に、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及び２，２，２−トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、前述した炭素数１〜６個のアルコキシ基の好適な例にトリフルオロメトキシ基及び２，２，２−トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる１つの基が特に好ましい。
【００２７】
本明細書中において、置換されていてもよいアルキレンにおける置換基としては、例えば前記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様の置換基にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基及び２−ヒドロキシエチル基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２８】
本明細書中において、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいアリールオキシ基における置換基は、前記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
【００２９】
本明細書中において、置換されていてもよいアラルキル基における置換基は、例えば前記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
【００３０】
本明細書中において、置換されていてもよいアラルキル基としては、例えば一態様において、前記のアラルキル基としての好適な例が好ましい。また、別の態様において、前記アラルキル基のアリール環を形成する構成元素のうち炭素原子において、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子で置換された例が好ましい場合もある。具体的には、４−メチルフェニルメチル基、４−メトキシフェニルメチル基、４−アミノフェニルメチル基、４−ヒドロキシフェニルメチル基、４−フルオロフェニルメチル基、５−メチル−２−フリルメチル基、４−メチル−２−フリルメチル基、５−メチル−３−フリルメチル基、５−メチル−２−ピロリルメチル基、４−メチル−２−ピロリルメチル基、５−メチル−３−ピロリルメチル基、５−メチル−２−チエニルメチル基、４−メチル−２−チエニルメチル基又は５−メチル−３−チエニルメチル基等が挙げられる。さらに別の態様において、アラルキル基のアリール環を形成する構成元素のうち窒素原子において、アルキル基、又はアルコキシ基で置換された例が好ましい場合もある。具体的には、１−メチル−２−ピロリルメチル基、１−エチル−２−ピロリルメチル基又は１−メチル−３−ピロリルメチル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中において、置換されていてもよい飽和へテロ環基における置換基は、例えば前記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
本明細書中において、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基としては、例えば前記の飽和ヘテロ環基としての好適な例が好ましい。
【００３２】
本明細書中において、置換されていてもよいアミノ基としては、−ＮＨ２基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基等が挙げられる。さらに、置換されていてもよいアミノ基として、１又は２個の置換されていてもよいアルキル基で置換されたアミノ基、１又は２個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいアルキル基で置換されたアミノ基等も挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基のより具体的な例として、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（n-プロピル）アミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、n-プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、シクロプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００３３】
以下、式（１）で示される化合物（単に「式（１）の化合物」ともいう。）の構造について詳述する。
式（１）の化合物において、Ｄ１は、単結合、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、単結合、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−又は−Ｓ−が好ましく、単結合、−Ｎ（Ｒ１１）−又は−Ｏ−がより好ましく、一態様においては−Ｎ（Ｒ１１）−が特に好ましく、別の態様においては−Ｏ−が特に好ましいこともある。さらに別の態様においては、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−が好ましいこともある。
【００３４】
Ｒ１１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し、一態様においては、水素原子が好ましい。別の態様においては、低級アルキル基が好ましく、炭素数１〜３個のアルキル基がより好ましく、メチル基又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００３５】
Ａ１は、単結合、置換されてもよいアルキレン又は下記式（１ａ−１）〜（１ａ−６）：
【化３５】
2010038465.tif 000037
より選択される２価の基のいずれかを示し、置換されていてもよいアルキレン又は式（１ａ−１）〜（１ａ−６）より選択される２価の基のいずれかが好ましい。一態様において、式（１ａ−１）、（１ａ−２）又は（１ａ−５）がより好ましく、式（１ａ−１）又は（１ａ−２）がさらに好ましく、式（１ａ−１）が特に好ましい。別の態様において、式（１ａ−２）が好ましいこともある。さらに別の態様において、式（１ａ−３）、（１ａ−４）又は（１ａ−６）がより好ましく、式（１ａ−３）又は（１ａ−４）がさらに好ましく、式（１ａ−３）が特に好ましいこともある。別の態様において、式（１ａ−４）が好ましいこともある。
【００３６】
Ａ１の好ましい例としては、下記式（１ａ−１−１）、（１ａ−２−１）又は（１ａ−５−１）：
【化３６】
2010038465.tif 000038
（式（１ａ−１−１）、（１ａ−２−１）及び（１ａ−５−１）中、Ｒ１２、Ｒ１３、ｖ、及びｗは前記と同義である。）が挙げられ、一態様において式（１ａ−１−１）がより好ましい。別の態様において、式（１ａ−２−１）がより好ましいこともある。さらに別の態様において、式（１ａ−５−１）がより好ましいこともある。
【００３７】
Ｄ1が単結合を示すとき、Ａ１は、式（１ａ−５）又は（１ａ−６）であり、好ましくは式（１ａ−５）である。
【００３８】
Ｄ１が、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す場合、Ａ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン又は上記式（１ａ−１）〜（１ａ−４）より選択される２価の基のいずれかを示す。
Ａ１が、単結合を示す場合、Ｄ２は、置換されていてもよいアルキレン又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００３９】
Ｒ１が、置換されていてもよいアミノ基を示す場合、Ｄ２は、置換されていてもよいアルキレン又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００４０】
ｎ１は、０、１、又は２の整数であり、０又は１が好ましく、一態様において、０が特に好ましい。別の態様において、１が好ましいこともある。
【００４１】
ｎ２は、２又は３の整数であり、一態様において、２が好ましい。別の態様において、３が好ましいこともある。
【００４２】
ｎ３は、１又は２の整数であり、一態様において、１が好ましい。別の態様において、２が好ましいこともある。
【００４３】
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素原子、水酸基又は置換されていてもよいアルキル基を示し、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基が好ましく、一態様において、水素原子がより好ましい。別の態様において、置換されていてもよいアルキル基が好ましいこともある。置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、トリフルオロメチル基などが好ましく、メチル基がより好ましい。
【００４４】
Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、−Ｎ（Ｒ１４）−又は−Ｏ−が好ましく、一態様において、−Ｏ−又は−Ｓ−がより好ましく、−Ｏ−が特に好ましい。別の態様において、−Ｎ（Ｒ１４）−が好ましいこともある。
【００４５】
Ｒ１４は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し、一態様において、水素原子が好ましい。別の態様において、置換されていてもよいアルキル基が好ましいこともある。Ｒ１４における置換されていてもよいアルキル基としては、例えば炭素数１〜３個のアルキル基が好ましい。
【００４６】
ｖはＤ１との結合を示し、ｗはＤ２との結合を示す。
【００４７】
Ｄ２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１５）−又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し、単結合、置換されていてもよいアルキレンが好ましく、一態様において、置換されていてもよいアルキレンがより好ましい。置換されていてもよいアルキレンとしては、炭素数１〜３個の直鎖状又は分岐状のアルキレンが好ましく、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、メチレン及びエチレンが好ましい。別の態様において、単結合が好ましいこともある。さらに別の態様において、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−が好ましく、−Ｃ（Ｏ）−がより好ましいこともある。別の態様において、−Ｓ（Ｏ）２−が好ましいこともある。
【００４８】
Ｒ１５は、水素原子又はアルキル基を示し、水素原子が好ましい。
【００４９】
Ｅは置換されていてもよいアルキレンを示し、アルキレンとしては、炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキレンが好ましく、炭素数１〜３個のアルキレンがより好ましい。アルキレンとして、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、メチレン及びエチレンが好ましい。
【００５０】
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、カルバミミドイル基又は下記式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）：
【化３７】
2010038465.tif 000039
より選択される基のいずれかを示し、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基又は式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）より選択されるいずれかの基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基又は式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）より選択されるいずれかの基がより好ましい。一態様において、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいアリール基がより好ましく、置換されてもよいアルキル基が特に好ましい。別の態様において、置換されていてもよいアラルキル基が好ましいこともある。さらに別の態様において、置換されていてもよいアリール基が好ましいこともある。置換されていてもよいアルキル基としては、前述した置換されていてもよいアルキル基としての好適な例が挙げられ、炭素数１〜６個のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４個のアルキル基がより好ましい。アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。置換されていてもよいアラルキル基としては、前述した置換されていてもよいアラルキル基としての好適な例が挙げられ、例えば、アリール基で置換された炭素数１〜３個のアルキル基が挙げられる。アラルキル基として、例えばベンジル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基等が挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、前述した置換されていてもよいアリール基としての好適な例が挙げられ、例えば、フェニル基、チエニル基（２−又は３−チエニル基）、ピリジル基（２−、３−又は４−ピリジル基）、フリル基（２−又は３−フリル基）、ナフチル基（１−又は２−ナフチル基）、キノリル基（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル基）又はそれらの置換体が挙げられ、フェニル基又はピリジル基（２−、３−又は４−ピリジル基）が好ましく、一態様において、フェニル基が特に好ましい。別の態様において、ピリジル基が好ましいこともある。
別の態様において、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基又は式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）より選択される基のいずれかが好ましく、一態様において、置換されていてもよい飽和ヘテロ環基又は式（１ｂ−１）又は（１ｂ−３）がより好ましい。別の態様において、式（１ｂ−２）又は（１ｂ−４）が好ましいこともある。置換されていてもよい飽和ヘテロ環基としては、モルフォリノ基（２−又は３−モルフォリノ基）、アゼチジル基（２−又は３−アゼチジル基）、ピペリジル基（２−、３−又は４−ピペリジル基）、ピロリジル基（２−又は３−ピロリジル基）などが挙げられる。別の態様において、水素原子が好ましいこともある。
【００５１】
ｍ１は、０、１又は２の整数であり、一態様において、０又は１が好ましく、１がより好ましい。別の態様において、２が好ましいこともある。
【００５２】
ｍ２は、１又は２の整数であり、１が好ましい。
【００５３】
ｍ３は、０、１又は２の整数であり、０又は１が好ましい。
【００５４】
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、−Ｏ−又は−Ｓ−が好ましく、−Ｏ−が特に好ましい。
【００５５】
Ｄ１１は、置換されていてもよいアルキレンを示し、アルキレンとしては、炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキレンが好ましく、炭素数１〜３のアルキレンがより好ましい。アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、メチレン及びエチレンが好ましい。
【００５６】
Ｄ１２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−を示し、一態様において、単結合又は置換されていてもよいアルキレンが好ましい。別の態様において、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−が好ましく、−Ｃ（Ｏ）−が特に好ましい。さらに別の態様において、−Ｓ（Ｏ）２−が好ましいこともある。
【００５７】
Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し、一態様において、水素原子が好ましい。別の態様において、置換されていてもよいアルキル基が好ましいこともある。置換されていてもよいアルキル基としては、例えば炭素数１〜３個のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００５８】
Ｒ１７は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示し、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基がより好ましい。置換されていてもよいアルキル基としては、炭素数１〜６個のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４個のアルキル基がより好ましい。例えば、アルキル基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、チエニル基（２−又は３−チエニル基）、ピリジル基（２−、３−又は４−ピリジル基）、フリル基（２−又は３−フリル基）、ナフチル基（１−又は２−ナフチル基）、キノリル基（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル基）など又はそれらの置換体が挙げられ、フェニル基又はピリジル基（２−、３−又は４−ピリジル基）が好ましい。
【００５９】
ｘは、Ｄ２との結合を示す。
【００６０】
Ｒ１７が、水素原子を示す場合、Ｄ１２は、単結合を示す
【００６１】
Ｄ３は、単結合、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ−を示し、単結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−が好ましく、単結合又−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−がより好ましく、一態様において、単結合が特に好ましい。別の態様において、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−が好ましいこともある。
【００６２】
Ｒ２１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し、一態様において、水素原子が好ましい。別の態様において、置換されていてもよいアルキル基が好ましいこともある。置換されていてもよいアルキル基としては、例えば炭素数１〜３個のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００６３】
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基又は下記式（２ａ−１）：
【化３８】
2010038465.tif 000040
の基を示し、一態様において、式（２ａ−１）が好ましい。別の態様において、置換されてもよいアルキル基が好ましいこともある。置換されていてもよいアルキル基としては、前述した置換されてもよいアルキル基としての好適な例が挙げられ、炭素数１〜６個のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３個のアルキル基がより好ましい。
【００６４】
Ｑは、置換されていてもよいアリール基を示し、アリール基としては前述したアリール基としての好適な例が挙げられ、一態様において、単環式芳香族基が好ましい。別の態様において、縮合多環式芳香族基等が好ましいこともある。単環式芳香族基としては、例えばフェニル基、チエニル基（２−又は３−チエニル基）、ピリジル基（２−、３−又は４−ピリジル基）、又はフリル基（２−又は３−フリル基）が挙げられ、一態様において、フェニル基が特に好ましい。別の態様において、ピリジル基が好ましいこともある。さらに別の態様において、チエニル基が好ましいこともある。
縮合多環式芳香族基としては、例えば、１−ナフチル基、２−ナフチル基、キノリル基（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル基）、イソキノリル基（１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル基）、インダゾリル基（３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル基）、インドリル基（２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル基）などが挙げられる。また別の態様において、ピロリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、キナゾリニル基、又はキノリル基が挙げられ、一態様においてピロリル基が好ましい。さらに別の態様において、ピラゾリル基が好ましいこともある。
【００６５】
ｙは、Ｄ３との結合を示す。
【００６６】
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基又は下記式（２ｂ−１）：
【化３９】
2010038465.tif 000041
の基を示し、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５のうち、いずれか１又は２個が水素原子であることが好ましく、一態様において、いずれか２個が水素原子であることが特に好ましい。別の態様において、いずれか１個が水素原子であることが好ましいこともある。別の態様において、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５のいずれもが水素原子でないこともある。Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基又は式（２ｂ−１）の基が好ましく、一態様において、ハロゲン原子又はシアノ基が特に好ましい。別の態様において、置換されていてもよいアルコキシ基又は置換されていてもよいアミノ基が好ましいこともある。さらに別の態様において、式（２ｂ−１）の基が好ましいこともある。
Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５で置換されたＱとしては、例えば、フェニル基、２−、３−又は４−メチルフェニル基、２−、３−又は４−トリフルオロメチルフェニル基、２−、３−又は４−メタンスルホニルフェニル基、２−、３−又は４−シアノフェニル基、２−、３−又は４−フルオロフェニル基、２−、３−又は４−クロロフェニル基、２−、３−又は４−メトキシフェニル基、２−、３−又は４−アミノフェニル基、２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル基、２−、３−又は４−ヒドロキシメチルフェニル基、２−、３−又は４−アミノメチルフェニル基、２−、３−又は４−シアノメチルフェニル基、２−、３−又は４−（２−シアノエチル）フェニル基、２−、３−又は４−アセチルフェニル基、２−、３−又は４−ピリジル基、２−又は３−チエニル基、２−又は３−フリル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−シアノ−３−メチルフェニル基、３−シアノ−４−フルオロフェニル基、４−アミノ−３−シアノフェニル基３−シアノ−５−フルオロフェニル基、３−フルオロ−４−シアノフェニル基、５−シアノチオフェン−２−イル基、４−メチルチオフェン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基あるいは６−フルオロピリジン−３−イル基等が挙げられる。さらに、２−シアノピリジン−３−イル基、４−シアノピリジン−３−イル基、５−シアノピリジン−３−イル基、６−シアノピリジン−３−イル基、２−シアノピリジン−４−イル基、３−シアノピリジン−４−イル基、２―フルオロピリジン−３−イル基、４―フルオロピリジン−３−イル基、５−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、３−フルオロピリジン−４−イル基、２−メチルピリジン−３−イル基、４−メチルピリジン−３−イル基、、５−メチルピリジン−３−イル基、６−メチルピリジン−３−イル基、２−メチルピリジン−４−イル基、３−メチルピリジン−４−イル基、２−ジフルオロメチルピリジン−３−イル基、４−ジフルオロメチルピリジン−３−イル基、５−ジフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル基、２−ジフルオロメチルピリジン−４−イル基、３−ジフルオロメチルピリジン−４−イル基、２−エチルピリジン−３−イル基、４−エチルピリジン−３−イル基、５−エチルピリジン−３−イル基、６−エチルピリジン−３−イル基、２−エチルピリジン−４−イル基、３−エチルピリジン−４−イル基、４−、５−、６−又は７−インダゾリル基、または３−、４−又は５−ピラゾリル基等が挙げられる。
【００６７】
Ｄ２１は、単結合又は置換されていてもよいアルキレンを示し、一態様において、単結合が好ましい。別の態様において、置換されていてもよいアルキレンが好ましいこともある。置換されていてもよいアルキレンとしては、炭素数１〜３個のアルキレンが挙げられる。アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン又はトリメチレンなどが挙げられる。
【００６８】
Ｄ２２は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２８）−を示し、単結合、置換されていてもよいアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−が好ましく、一態様において、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−がさらに好ましい。別の態様において、単結合が好ましいこともある。
【００６９】
Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８は、同一か若しくは異なっていてもよく、各々独立に、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し、一態様において、水素原子が好ましい。別の態様において、置換されていてもよいアルキル基が好ましいこともある。置換されていてもよいアルキル基としては、炭素数１〜６個のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４個のアルキル基がより好ましい。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、シクロプロピル基などが挙げられる。
【００７０】
ｚは、Ｑとの結合を示す。
【００７１】
Ｄ２２が単結合を示す場合、Ｒ２７は水素原子を示す。
【００７２】
本発明の化合物における各置換基の組み合わせは、本発明の化合物が所望のＩＫＫβ阻害活性を有する限り特に限定されないが、例えば、以下の置換基の組み合わせを有する化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。
〔１〕Ｒ２が置換されたフェニル基又は置換されたピリジル基を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔２〕Ｄ３が単結合を示し、Ｒ２が置換されたフェニル基又は置換されたピリジル基を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔３〕Ｄ３が単結合を示し、Ｒ２が置換されたフェニル基を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔４〕Ｄ３が単結合を示し、Ｒ２が置換されたピリジル基を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔５〕Ｄ１が−Ｎ（Ｒ１１）−、−O−又は−Ｓ−を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔６〕Ｄ１が−Ｎ（Ｒ１１）−を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔７〕Ｄ１が−Ｏ−を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔８〕Ｄ１が−Ｓ−を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔９〕Ａ１が式（１ａ−１）、（１ａ−２）又は（１ａ−５）の２価の基を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔１０〕Ａ１が式（１ａ−１）又は（１ａ−２）の２価の基を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔１１〕Ｄ２が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔１２〕Ａ１が式（１ａ−１）、（１ａ−２）又は（１ａ−５）の２価の基を示し、Ｄ２が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔１３〕Ｒ２が置換されたフェニル基又は置換されたピリジル基を示し、Ｄ１が−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す式（１）の化合物又はその塩；
〔１４〕Ｒ２が置換されたフェニル基又は置換されたピリジル基を示し、Ｄ１が−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、Ａ１が式（１ａ−１）、（１ａ−２）又は（１ａ−５）での２価の基を示す式（１）の化合物又はその塩。
【００７３】
本発明の化合物としては、例えば以下のものが例示されるがこれらに限定されるものではない。
【００７４】
【化４０】
2010038465.tif 000042
【００７５】
【化４１】
2010038465.tif 000043
【００７６】
【化４２】
2010038465.tif 000044
【００７７】
本発明の化合物は一個以上の不斉中心を有する場合があり、このような不斉中心に基づく光学対掌体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。一態様において、ラセミ体などの混合物が製造の容易さの点から好ましいこともある。また、本発明の化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合あるいは環状構造を有する場合には、二以上の立体異性体が存在する場合があり、純粋な形態の任意の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物はいずれも本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあり、互変異性体の存在は当業者に自明であり、互変異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。
【００７８】
本明細書において、「式（１）で示される化合物」は、一般的には、式（１）で示される遊離状の化合物として理解される。
【００７９】
式（１）で示される化合物は塩として存在する場合もあり、このような塩も本発明の範囲に含まれる。塩の形態は特に限定されないが、一般的には酸付加塩が形成される。置換基の種類によっては塩基付加塩が形成される場合もある。
塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容されうる塩を形成する酸及び塩基の種類は当業者には周知であり、例えばＢｅｒｇｅらがＪ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，１９７７，ｐ．１−１９に記載している塩などを挙げることができる。
例えば、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、リン酸水素酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。
例えば、一個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩；及びアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などが挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物は無水和物であってもよい。また、一態様において、本発明の化合物は水和物であることが好ましい。
一態様において、本発明の化合物は溶媒和物であることが好ましい。別の態様において、無溶媒和物であることが好ましいこともある。
【００８１】
本発明の化合物は結晶であっても非晶質であってもよい。前記結晶は、単一結晶であっても複数の結晶形の混合物であってもよい。あるいは、結晶と非晶質との任意の混合物であってもよい。
【００８２】
一態様において、「式（１）で示される化合物」は水和物又は溶媒和物のいずれでもないことが好ましい（この化合物を「遊離状の化合物」と呼ぶ場合がある。）。別の態様において、「式（１）で示される化合物」が水和物又は溶媒和物のいずれかであることが好ましいこともある。
一態様において、「式（１）で示される化合物の塩」が水和物又は溶媒和物のいずれでもないことが好ましい。別の態様において、「式（１）で示される化合物の塩」が水和物又は溶媒和物のいずれかであることが好ましい場合もある。さらに、それらの物質の結晶である例が好ましい例として示される。
【００８３】
一態様において、上記の本発明の化合物は結晶であることが好ましい。
【００８４】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物からそのプロドラッグとなす場合には、例えば相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、本発明の化合物における水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより、製造することができる。また、本発明の化合物におけるカルボキシル基に、相当するアルコール又はアミン等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入して本発明の化合物のプロドラッグを製造することもできる。本発明のプロドラッグを製造する際、後述する式（２）で示される化合物に存在する保護基を利用してもよい。
本発明の化合物のプロドラッグは、その代謝物が所望の薬理効果を発揮する限り特に限定されないが、例えば、本発明の化合物において、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から選択される１以上の任意の基にプロドラッグを構成する基が導入された化合物が挙げられる。水酸基及びアミノ基に導入されてプロドラッグを構成し得る基としては、例えば、アシル基及びアルコキシカルボニル基が挙げられ、好ましい例としては、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基等が挙げられ、一態様において、エトキシカルボニル基が特に好ましい。別の態様において、アセチル基、プロピオニル基又はメトキシカルボニル基がそれぞれ好ましいこともある。カルボキシル基に導入されてプロドラッグを構成し得る基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基が挙げられ、好ましい例としては、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、一態様において、エチル基が特に好ましい。別の態様において、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基が好ましいこともある。
【００８５】
以下、式（２ａ）で示される化合物（単に「式（２ａ）の化合物」ともいう。）の構造について詳述する。
式（２ａ）の化合物において、Ｒ３は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し、水素原子が好ましい。別の態様においては、低級アルキル基が好ましく、炭素数１〜３個のアルキル基がより好ましく、メチル基又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００８６】
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基がより好ましい。別の様態においては置換されていてもよいアラルキル基が好ましいこともある。さらに別の様態においては、水素原子が好ましいこともある。
【００８７】
Ｒ５は、ハロゲン原子を示し、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子が好ましく、臭素原子又は塩素原子が好ましく、臭素原子がより好ましい。別の様態において、塩素原子が好ましいこともある。
【００８８】
以下、式（２ｂ）で示される化合物（単に「式（２ｂ）の化合物」ともいう。）の構造について詳述する。
式（２ｂ）の化合物において、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基がより好ましい。別の様態においては置換されていてもよいアラルキル基が好ましいこともある。さらに別の様態においては、水素原子が好ましいこともある。
【００８９】
Ｒ５は、ハロゲン原子を示し、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子が好ましく、臭素原子、塩素原子が好ましく、臭素原子がより好ましい。別の様態において、塩素原子が好ましいこともある。
【００９０】
式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物は、一般的には、それぞれ式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される遊離状の化合物として理解される。
また、式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物は塩として存在する場合もあり、このような塩も本発明の範囲に含まれる。塩の形態は式（１）で示される化合物と同様の形態をとることができる。
式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物又はその塩は無水和物であってもよい。また、一態様において、式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物又はその塩は水和物であることが好ましい。
一態様において、式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物又はその塩は溶媒和物であることが好ましい。別の態様において、無溶媒和物であることが好ましいこともある。
式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物又はその塩は結晶であっても非晶質であってもよい。前記結晶は、単一結晶であっても複数の結晶形の混合物であってもよい。あるいは、結晶と非晶質との任意の混合物であってもよい。
一態様において、「式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物」は水和物又は溶媒和物のいずれでもないことが好ましい（この化合物を「遊離状の化合物」と呼ぶ場合がある。）。別の態様において、「式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物」が水和物又は溶媒和物のいずれかであることが好ましいこともある。
一態様において、「式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物の塩」が水和物又は溶媒和物のいずれでもないことが好ましい。別の態様において、「式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物の塩」が水和物又は溶媒和物のいずれかであることが好ましい場合もある。さらに、それらの物質の結晶である例が好ましい例として示される。
一態様において、上記の式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物又はその塩は結晶であることが好ましい。
式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物又はその塩のプロドラッグもまた、本発明の範囲内に包含される。式（２ａ）又は式（２ｂ）で示される化合物又はその塩のプロドラッグの形態及び製法については、式（１）で示される化合物又はその塩と同様の形態及び製法をとることができる。
【００９１】
製造方法
本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できるが、その製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
下記の製造方法における、それぞれの反応の反応時間は特に限定されず、各反応において、所望の収量が得られた時点で反応を終了すればよい。後述の分析手段により反応の進行状態は容易に追跡することができる。
下記の製造方法におけるそれぞれの反応は必要に応じて、例えば、窒素気流下又はアルゴン気流下などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
【００９２】
また、下記の製造方法におけるそれぞれの反応において、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、適宜後述の方法を参照して行うことができる。
下記の製造方法において用いられる保護基としては、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）に対する保護基、水酸基（−ＯＨ）に対する保護基、ホルミル基（−ＣＨＯ）に対する保護基及びアミノ基（−ＮＨ２）に対する保護基などが挙げられる。
【００９３】
カルボキシル基に対する保護基としては、例えば炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基などが挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシエチル基及びトリクロロエチル基などが挙げられる。
【００９４】
水酸基に対する保護基としては、例えば、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、３個の同一もしくは異なる炭素数１〜４個のアルキル基又はフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基及びトリメチルシリルエチル基などが挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシベンジル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
【００９５】
ホルミル基に対する保護基としては、例えばアセタール基などが挙げられ、具体的には、ジメチルアセタールなどが挙げられる。
【００９６】
アミノ基に対する保護基としては、例えばベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
【００９７】
下記の製造方法において、製造工程の途中あるいは最終段階において、製造工程と同時に又は順次に、導入された保護基を脱保護することにより、目的化合物に変換することができる。保護・脱保護反応は、公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよいが、例えば、脱保護は、以下の（１）〜（６）の方法などにより実施することができる。
【００９８】
（１）酸性条件下での脱保護反応。例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール又はアニソール等）中において、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等）、ルイス酸（三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、臭化アルミニウム又は塩化アルミニウム等）又は無機酸（塩酸、臭化水素酸又は硫酸等）あるいはこれらの混合物（臭化水素酸／酢酸等）のような酸の存在下、−１０〜１００℃の温度で行なわれる。添加剤として、エタンチオール、又は１，２−エタンジチオールなどを添加する方法もある。酸の使用量としては、原料化合物に対し１〜１００モル当量が好ましい。反応時間は、通常は０．１時間以上で、好ましくは０．５〜４８時間が例示されるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、目的化合物が所望の収量得られたところで適宜反応を終了することができる。
【００９９】
（２）アルカリ加水分解による脱保護反応。例えば、極性溶媒等の反応溶媒中において、塩基と反応させることで行われる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属塩基及びトリエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は反応物１モルに対し、アルカリ金属塩基の場合、通常、１〜２０モル当量であり、好ましくは例えば１〜１０モル当量であり、また、有機塩基の場合、例えば、１モル当量〜大過剰量である。反応溶媒は、通常、反応を妨げない不活性媒体であり、好ましくは極性溶媒である。極性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。反応温度は、例えば−１０℃〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は、通常は０．５〜７２時間以上であり、好ましくは例えば１〜４８時間である。有機塩基を用いた場合の反応時間は、例えば５時間〜１４日間である。
【０１００】
（３）加水素分解による脱保護反応。例えば、溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール又はエタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン又はトルエン等）、ケトン系（アセトン又はメチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、エステル系（酢酸エチル等）、水、酢酸あるいはこれらのいずれか２種以上の混合溶媒等］中、触媒（パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、活性化ニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、−１０〜１００℃での温度で行なわれる。
【０１０１】
（４）シリル基の脱保護反応。例えば水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等）中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
【０１０２】
（５）金属を用いた脱保護反応。例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるか又は超音波をかけないで、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
【０１０３】
（６）金属錯体を用いた脱保護反応。例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン又はエタノール等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン又はピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸又は２−エチルヘキサン酸等）及び／又は有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム又は２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下で、金属錯体［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又は塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等］を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
【０１０４】
本発明の化合物の製造方法として、以下に製造方法１及び２を例示する。
（製造方法１）
式（１）の化合物は、スキーム１に示す反応経路により製造することができる。なお、下記スキーム中、「Ｓｔｅｐ」とは工程を意味し、例えば、「Ｓｔｅｐ１−１」は工程１−１である。
【化４３】
2010038465.tif 000045
【０１０５】
工程１−１
本発明の化合物は、スキーム１中、式（２）［式（２）中、Ｄ１ａ、Ａ１ａ、Ｄ２ａ、Ｒ１ａ、Ｄ３ａ、及びＲ２ａはそれぞれＤ１、Ａ１、Ｄ２、Ｒ１、Ｄ３、及びＲ２と同義である。］の化合物において、脱保護反応を行うことによって製造することができる（工程１−１）。
なお、式（２）の化合物におけるＤ１ａ、Ａ１ａ、Ｄ２ａ、Ｒ１ａ、Ｄ３ａ、及びＲ２ａのそれぞれが、式（１）の化合物におけるＤ１、Ａ１、Ｄ２、Ｒ１、Ｄ３、及びＲ２と同じ基である場合、工程１−１は不要である。
【０１０６】
この脱保護反応は上述の通り、公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。
【０１０７】
酸による脱保護反応を行う際は、前述の「酸性条件下での脱保護反応」の条件を参考に行うことができる。例えば、Ｂｏｃ基を有する式（２）の化合物を脱Ｂｏｃ化して式（１）の化合物を製造する場合、反応に用いる溶媒としては、無溶媒、水、アルコール、アセトニトリル又は１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒あるいはこれらの混合溶媒が例示される。また、酸としては、鉱酸又は有機酸が挙げられ、具体例には、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸又はリン酸などが挙げられ、好ましくは塩酸が挙げられる。酸の使用量としては、式（２）の化合物１モルに対し、１〜１００モル当量を用いることが好ましい。反応は、室温から溶媒の還流温度範囲で行うことが好ましく、より好ましくは、室温〜８０℃で行う。トリフルオロ酢酸を用いて、Ｂｏｃ基を有する式（２）の化合物を脱Ｂｏｃ化して式（１）の化合物を製造することもできる。この場合、例えば、トリフルオロ酢酸を単独で、あるいは水又はジクロロメタンとの混合溶媒系として用いることができる。反応は、０〜１００℃の温度範囲、好ましくは、室温〜５０℃で行うことができる。トリフルオロ酢酸は、式（２）の化合物１モルに対し、１〜１００モル当量用いることが好ましい。
反応後、式（１）の化合物が用いた酸との塩を形成して固体となる場合、これを常法により単離、精製することにより式（１）の化合物の塩を得ることができる。また、反応後、式（１）の化合物がにおいて、反応後に酸付加体となる場合、これを定法により中和し、遊離塩基体（フリー体）を得ることができ、さらにその後、所望の酸付加体を得ることもできる。
【０１０８】
式（２）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す化合物は、式（２）の化合物においてＤ１ａが−Ｓ−を示す化合物（化合物１−１Ｕ）を、例えば以下の（１−１−ｉ）又は（１−１−ｉｉ）の方法に準じて酸化することで製造することができる。
（１−１−ｉ）  化合物１−１Ｕを、不活性溶媒中、酸化剤を用いて酸化して、Ｄ１ａが−Ｓ（Ｏ）−を示す式（２）の化合物を得ることができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。酸化剤としては、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸又は過酸化水素等が挙げられる。酸化剤は、原料化合物１モルに対し、０．３〜２モル当量使用することが好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が好ましい。
（１−１−ｉｉ）  化合物１−１Ｕを、不活性溶媒中で酸化剤を用いて酸化して、Ｄ１ａが−Ｓ（Ｏ）２−を示す式（２）の化合物を得ることができる。上記（１−１−ｉ）と同様の不活性溶媒、酸化剤を用いてで実施できる。ただし、酸化剤は、原料化合物１モルに対し２モル当量以上用いることが好ましい。
【０１０９】
式（２）の化合物において、Ｒ１ａが前述の式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）の基のいずれかを示す場合、それぞれ、式（２）の化合物においてＲ１ａが下記式（１ｂ−５）〜（１ｂ−８）：
【化４４】
2010038465.tif 000046
（式（１ｂ−５）〜（１ｂ−８）中、Ｄ１１、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘ２、ｍ１、ｍ２、及びｍ３は前記と同義であり、ｘはＤ２ａとの結合を示す）の基のいずれかを示す化合物（化合物１−２Ｕ）から、以下の（１−２−ｉ）〜（１−２−ｉｖ）のいずれかの方法にしたがって製造することができる。
ここで、式（２）の化合物において、Ｒ１ａが式（１ｂ−１）、（１ｂ−２）、（１ｂ−３）又は（１ｂ−４）の基を示す化合物は、それぞれ、式（２）の化合物において、Ｒ１ａが式（１ｂ−５）、（１ｂ−６）、（１ｂ−７）又は（１ｂ−８）の基を示す化合物から、製造することができる。
【０１１０】
（１−２−ｉ）式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）の基中のＤ１２が置換されていてもよいアルキレンを示す式（２）の化合物は、例えばアルキルハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物等）を用いて得ることができる。反応は通常、塩基存在下にて行うことができる。塩基としては、例えば無機塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが例示され、炭酸カリウムが特に好ましい。ハロゲン化物は、化合物１−２Ｕ  １モルに対して、１モル当量以上用いることが好ましく、２〜１０モル当量以上用いることがより好ましい。用いる反応溶媒としては、例えば水、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル等の不活性溶媒を単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトンが挙げられる。反応温度は、例えば−１０℃以上であり、好ましくは０〜２００℃である。反応時間は、通常０．５時間以上、好ましくは２〜３６時間である。
導入する置換基に対応するアルデヒド又はケトンと、化合物１−２Ｕとを、還元的アミノ化反応によりカップリングさせることにより、Ｒ１ａが式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）の基のいずれかを示す、式（２）の化合物を製造することもできる。還元的アミノ化の方法としては、例えば、文献［新実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、３００−３０２頁、「還元的アミノ化反応」］に記載の方法、又は該文献記載の参考文献に準じる方法が挙げられる。好ましくは、溶媒中、原料化合物に還元剤を作用させてカップリングさせる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、トリエチルホウ素リチウム等の水素化金属還元剤が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウムが挙げられる。通常、化合物１−２Ｕ１モルに対し、例えば、還元剤を０．１モル当量以上、好ましくは１〜２０モル当量使用し、対応するアルデヒド又はケトンを１モル当量以上、好ましくは２〜１０モル当量使用する。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1，2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジクロロエタンが挙げられる。反応温度は、０℃以上、好ましくは１０℃〜溶媒の還流温度の温度である。反応時間は、０．１時間以上、好ましくは０．５〜３０時間である。
【０１１１】
（１−２−ｉｉ）式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）の基中のＤ１２が−Ｃ（Ｏ）−を示す式（２）の化合物は、カルボキシル基（―ＣＯＯＨ）を有する化合物と、化合物１−２Ｕとを、文献［新実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２２巻、１３７−１５１頁、「酸アミドおよび酸イミド」］に記載の方法又は該文献記載の参考文献に準じてアミド化反応させることによって製造することができる。すなわち、式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中のＲ１７に対応するカルボン酸、すなわち市販又は調製可能であるＲ１７−ＣＯＯＨを、不活性溶媒中、カルボン酸アミド結合形成に広く用いられる適当な縮合剤の存在下で、公知の方法により、化合物１−２Ｕと反応させることができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジアミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどが挙げられ、場合によって１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾールなどを添加剤として使用してもよい。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。カルボン酸及び縮合剤は、化合物１−２Ｕ１モルに対して、それぞれ、通常１モル当量以上、好ましくは１〜１０モル当量使用することができ、反応温度は０℃以上、好ましくは例えば０〜１００℃である。反応時間は０．１以上、好ましくは例えば０．１〜４８時間である。
あるいは、式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中のＲ１７に対応するカルボン酸塩化物又は混合酸無水物と、化合物１−２Ｕとを、不活性溶媒中、塩基存在下でカップリングして、Ｒ１ａが式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）の基のいずれかを示す式（２）の化合物を製造することもできる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素又はアセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基、カルボン酸塩化物又は混合酸無水物は、化合物１−２Ｕ１モルに対して、それぞれ、通常１〜６モル当量、好ましくは１．１〜３．３モル当量使用できる。反応温度は−１０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。
【０１１２】
（１−２−ｉｉｉ）
式（２）の化合物における式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中のＤ１２が−Ｓ（Ｏ）２−を示す場合、文献［新実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２２巻、１３７−１５１頁、「酸アミドおよび酸イミド」］に記載の方法又は該文献記載の参考文献に準じる方法に従って、化合物１−２Ｕと、式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中のＲ１７に対応するスルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物とを、不活性溶媒中で塩基存在下にてカップリングすることにより、Ｒ１ａが式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）の基のいずれかを示す式（２）の化合物を製造することができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素又はアセトニトリルが挙げられ、特に好ましくはジクロロメタンが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが挙げられる。塩基及びスルホン酸塩化物は、化合物１−２Ｕ１モルに対して、それぞれ、通常１〜１０モル当量、好ましくは１．１〜５モル当量使用することができる。反応温度は−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。
【０１１３】
（１−２−ｉｖ）式（２）の化合物における式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中のＤ１２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−を示す場合、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１６２８−１６４４頁、「尿素類」］又は文献［新実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、３６０−３６１頁、「尿素類」］に記載の方法又は該文献記載の参考文献に準じる方法に従って、化合物１−２Ｕと、式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）中のＲ１７に対応するイソシアネートとを、不活性溶媒中で塩基存在下又は無存在下にてカップリングすることにより、Ｒ１ａが式（１ｂ−１）〜（１ｂ−４）の基を示す式（２）の化合物を製造することができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素、又はアセトニトリルが挙げられ、塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基及びイソシアネートは、化合物１−２Ｕ１モルに対して、それぞれ、通常１〜１０モル当量、好ましくは１．１〜３．３モル当量使用することができる。反応温度は−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。
【０１１４】
式（２）の化合物において、Ｒ２ａが前述の式（２ａ−１）を示し、かつ、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５の１以上が前述の式（２ｂ−１）を示す化合物（化合物１−３Ｔ）は、式（２）の化合物において、Ｒ２ａが式（２ａ−１）を示し、かつ、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５の１以上が下記式（２ｂ−２）：
【化４５】
2010038465.tif 000047
（式（２ｂ−２）中、Ｄ２１、R２６、及びｚは前記と同義である。）を示す化合物（化合物１−３Ｕ）から、以下の（１−３−ｉ）〜（１−３−ｉｖ）に示す方法により製造することができる。
【０１１５】
（１−３−ｉ）化合物１−３Ｔにおいて、D２２が置換されていてもよいアルキレンを示す場合、化合物１−３Ｕから前記（１−２−ｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。
（１−３−ｉｉ）化合物１−３Ｔにおいて、D２２が−Ｃ（Ｏ）−を示す場合、化合物１−３Ｕから前記（１−２−ｉｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。
（１−３−ｉｉｉ）化合物１−３Ｔにおいて、D２２が−Ｓ（Ｏ）２−を示す場合、化合物１−３Ｕから前記（１−２−ｉｉｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。
（１−３−ｉｖ）化合物１−３Ｔにおいて、D２２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２８）−を示す場合、化合物１−３Ｕから前記（１−２−ｉｖ）と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１１６】
工程１−２
式（２）の化合物において、Ｄ１ａが単結合、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は―Ｓ（Ｏ）２−を示し、Ａ１ａが前記式（１ａ−１）〜（１ａ−５）の２価の基のいずれかを示し、Ｄ２ａが単結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−又は−E−Ｃ（Ｏ）−を示す場合、（ただし、Ｄ１ａが単結合を示す場合、Ａ１ａは式（１ａ−５）の２価の基を示し、Ｄ１ａが−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す場合、Ａ１ａは式（１ａ−１）〜（１ａ−４）の２価の基のいずれかを示す。）、式（３）［式（３）中、Ａ１ｂは下記式（１ａ−７）〜（１ａ−１１）：
【化４６】
2010038465.tif 000048
の基のいずれかを示し、Ｄ１ａ、Ｄ３ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、ｎ１及びｎ２は前記と同義であり、ｖはＤ１ａとの結合を示す。］の化合物から製造することができる。
ここで、式（２）の化合物において、Ａ１ａが式（１ａ−１）、（１ａ−２）、（１ａ−３）、（１ａ−４）又は（１ａ−５）の基を示す化合物は、それぞれ、式（３）の化合物において、Ａ１ｂが式（１ａ−７）、（１ａ−８）、（１ａ−９）、（１ａ−１０）又は（１ａ−１１）の基を示す化合物から、製造することができる。
【０１１７】
式（２）の化合物において、Ｄ２ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１５）−又は−E−Ｃ（Ｏ）−を示す化合物は、式（３）の化合物と市販又は調製可能である下記式（１−２ａ）：
Ｙ１−Ｄ２ｃ−Ｒ１ａ  （１−２ａ）
（式（１−２ａ）中、Ｙ１はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｄ２ｃは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ１ａは前記と同義である。ただし、Ｄ２ｃがアルキレン、−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）２−を示す場合、Ｙ１はハロゲン原子を示す）の化合物から、以下の（１−４−ｉ）〜（１−４−ｖ）のいずれかの方法にしたがって製造することができる。
【０１１８】
（１−４−ｉ）  式（２）の化合物において、Ｄ２ａがアルキレン又はＥ−Ｃ（Ｏ）−を示す場合、式（３）の化合物と、式（１−２ａ）の化合物、又は市販又は調製可能である下記式（１−２ｂ）：
Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｄ２ｄ−Ｒ１ａ  （１−２ｂ）
（式（１−２ｂ）中、Ｙ２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｄ２ｄはアルキレン又は−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ｒ１ａは前記と同義である。）の化合物から、前記（１−２−ｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１１９】
（１−４−ｉｉ）  式（２）の化合物において、Ｄ２ａが−Ｃ（Ｏ）−を示す化合物は、式（３）の化合物と、市販又は調製可能である式（１−２ａ）の化合物から、前記（１−２−ｉｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。式（１−２ａ）の化合物において、Ｙ１が水酸基を示し、Ｄ２ｃが−Ｃ（Ｏ）−を示す場合、式（１−２ａ）の化合物はカルボン酸であり、このカルボン酸を、そのまま（１−２−ｉｉ）の方法に準じた反応に用いてもよいし、対応する無水物とした後、（１−２−ｉｉ）の方法に準じた反応に用いてもよい。
【０１２０】
（１−４−ｉｉｉ）  式（２）の化合物において、Ｄ２ａが−Ｓ（Ｏ）２−を示す化合物は、式（３）の化合物と、市販又は調製可能である式（１−２ａ）の化合物から、前記（１−２−ｉｉｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１２１】
（１−４−ｉｖ）  式（２）の化合物において、Ｄ２ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−又は−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１５）−を示し、かつ、Ｒ１５が水素原子を示す化合物は、式（３）の化合物と、市販又は調製可能（例えば、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１４９０−１５０８頁、「イソシアナート類」、「チオイソシアナート類」］に記載の方法、又は該文献記載の参考文献に準じる方法に従って調製可能である。）である下記式（１−２ｃ）又は（１−２ｄ）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−（Ｒ１ａ）  （１−２ｃ）
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−（Ｒ１ａ）  （１−２ｄ）
の化合物から、前記（１−２−ｉｖ）と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１２２】
（１−４−ｖ）  式（２）の化合物において、Ｄ２ａが−Ｃ（Ｓ）−を示す化合物は、式（３）の化合物から、例えば、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１８２７−１８２８頁、「チオカルボン酸アミドの合成」］に記載の方法又は該文献記載の参考文献に記載の方法にしたがって製造することができる。例えば、溶媒中、式（３）の化合物と対応するチオカルボン酸エステルとを、塩基存在下、反応させる方法が挙げられる。あるいは、式（２）の化合物において、Ｄ２ａが−Ｃ（Ｏ）−を示す化合物から、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１８１７−１８２１頁、「チオカルボニル化合物」］に記載の方法又は該文献記載の参考文献に記載の方法にしたがって製造する方法も挙げられる。
なお、式（２）の化合物において、Ｄ２ａが単結合を示し、Ｒ１ａが水素原子を示す化合物の場合、工程１−２は不要である。
【０１２３】
工程１−２−１
式（２）の化合物において、Ｄ２ａが−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示す化合物は、式（３−１）［式（３−１）中、Ｄ１ａは前記と同義であり、Ａ１ｄは前記の式（１ａ−１）〜（１ａ−５）の２価の基のいずれかを示し（ただしＤ１ａが単結合を示す場合、Ａ１ｄは式（１ａ−５）の２価の基を示し、Ｄ１ａが−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す場合、Ａ１ｄは式（１ａ−１）〜（１ａ−４）の２価の基のいずれかを示す。）、Ｄ２ｂは−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを示す。］の化合物から、例えば、文献［新実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２２巻、１３７−１５１頁、「酸アミド及び酸イミド」］に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて、市販又は調製可能であるアミノ化試薬とアミド化反応を行うことによって製造することができる。アミノ化試薬の例としてはメチルアミン等の一級アミン類、ジメチルアミン、ピロリジン等の二級アミン類が挙げられる。
【０１２４】
工程１−２−２
式（３−１）の化合物は、式（３）の化合物と、市販又は調製可能である、下記式（１−２−２ａ）：
Ｙ３−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｇ１  （１−２−２ａ）
（式（１−２−２ａ）中、Ｙ３はハロゲン原子を示し、Ｇ１は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）の化合物、あるいは市販又は調製可能である、下記式（１−２−２ｂ）：
H−Ｃ（Ｏ）−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｇ１  （１−２−２ｂ）
（式（１−２−２ｂ）中、Ｇ１は前記と同義である。）の化合物
とを、前記（１−２−ｉ）に準じた方法でカップリングした後、Ｇ１を脱保護することで製造することができる。ただし、Ｇ１が水素を示す場合、脱保護は不要である。
【０１２５】
工程１−３
式（３）の化合物は、式（４）［式（４）中、Ａ１ｃは下記式（１ａ−１２）〜（１ａ−１６）：
【化４７】
2010038465.tif 000049
の基のいずれかを示し、Ｄ１ａ、Ｄ３ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、ｎ１、ｎ２及びｖはそれぞれ前記と同義であり、Ｇ２はアミノ基の保護基を示す。ただしＤ１ａが単結合を示す場合、Ａ１ｃは式（１ａ−１６）の２価の基を示し、Ｄ１ａが−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示す場合、Ａ１ｃは式（１ａ−１２）〜（１ａ−１５）の２価の基のいずれかを示す。］の化合物のＧ２基を脱保護することで製造することができる。
ここで、式（３）の化合物において：Ａ１ｂが式（１ａ−７）、（１ａ−８）、（１ａ−９）、（１ａ−１０）又は（１ａ−１１）の基を示す化合物は、それぞれ、式（４）の化合物において、Ａ１ｃが（１ａ−１２）、（１ａ−１３）、（１ａ−１４）、（１ａ−１５）又は（１ａ−１６）の基を示す化合物から、製造することができる。
例えば、Ｇ２が、Ｂｏｃ基を示す場合、式（４）の化合物から脱Ｂｏｃ化して式（３）の化合物を製造する方法として、前述の「酸性条件下での脱保護反応」を用いることができる。
【０１２６】
工程１−４
式（４）の化合物は、式（５）［式（５）中、Ｄ３ａ及びＲ２ａはそれぞれ前記と同義である。］の化合物と、市販又は調製可能である下記式（１ａ−１７）〜（１ａ−２１）：
【化４８】
2010038465.tif 000050
（式（１ａ−１７）〜（１ａ−２１）中、Ｙ４はＨＮ（Ｒ１１）−、ＨＯ−又はＨＳ−を示し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、ｎ１、ｎ２及びＧ２は、それぞれ前記と同義である。）のいずれかの化合物とを、カップリングすることで製造できる。
すなわち、式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｎ（Ｒ１１）−を示す化合物は、式（５）の化合物と、式（１ａ−１７）〜（１ａ−２０）のいずれかであってＹ４がＨＮ（Ｒ１１）−を示す化合物か、又は式（１ａ−２１）の化合物とを、不活性溶媒中でパラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下に反応させることにより製造することができる（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，２０００，ｐ．１１５８、及び、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，ｐ．１１０１に準ずる）。不活性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ、１，４−ジオキサン及びトルエンが好ましい。パラジウム触媒の例としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウムなど市販されている触媒をそのまま反応系中に加えてもよいし、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどと任意の配位子から別途調製、単離した触媒を加えてもよい。また、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどと任意の配位子を混合することによって反応系中で実際に反応に関与すると考えられる触媒を調製してもよい。パラジウムの価数は０であっても＋２であってもよい。特に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などが好ましい例として挙げられる。リン化合物としては、トリフリルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントフォス、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンなどのホスフィン配位子が例示される。又は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１，２，３，４，５−ペンタメチル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）なども例示されるが、好ましくは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントフォス、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。パラジウム触媒とリン化合物の組合せとしては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムと２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが好ましい例として挙げられる。用いるパラジウム触媒の当量数は、等量であっても触媒量であってもよいが、原料化合物に対して０．０１ｍｏｌ％以上が好ましく、特に０．１０〜５０．０ｍｏｌ％がより好ましい。塩基としては、例えばナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。例えば、通常、式（１ａ−１７）〜（１ａ−２１）のいずれかで示される化合物は、式（５）の化合物１モルに対して１モル当量以上が好ましく、１〜５モル当量がさらに好ましい。反応温度は室温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択されるが、室温〜２００℃が好ましい。反応時間は０．１時間以上、好ましくは０．１時間〜４８時間が挙げられる。
式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｏ−を示す化合物は、式（５）の化合物と、式（１ａ−１７）〜（１ａ−２０）のいずれかであってＹ４がＨＯ−を示す化合物とを、不活性溶媒中でパラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下で反応させることで製造することができる（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，２０００，ｐ．１１５８、及び、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，ｐ．１１０１に準ずる）。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、又はトルエンが挙げられる。パラジウム触媒としては、前述のパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。リン化合物としては、例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビナフチルなどが挙げられる。また、塩基としては、例えばナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。パラジウム触媒とリン化合物の組合せとしては、例えば酢酸パラジウムとｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが好ましい例として挙げられる。通常、式（１ａ−１７）〜（１ａ−２０）のいずれかで示される化合物は、式（５）の化合物１モルに対して、１モル当量以上使用することが好ましく、１〜５モル当量がさらに好ましい。反応温度は室温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は０．１時間〜４８時間が好ましい。
式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｓ−を示す化合物は、式（５）の化合物と、式（１ａ−１７）〜（１ａ−２０）のいずれかであってＹ４がＨＳ−を示す化合物とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下で反応させることで製造することができる（例えば、Ｈａｒｔｗｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，２０００，ｐ．２１８０に準ずる）。不活性溶媒としては、トルエン、キシレン又はヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン又はクロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジグライム等のエーテル系溶媒等が例示される。パラジウム触媒としては、前述のパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどが挙げられる。リン化合物としては、前述のリン化合物が挙げられるが、Ｊｏｓｉｐｈｏｓリカンドなどが好適な例として挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、原料化合物に対して、等量であっても触媒量であってもよいが、原料化合物に対して、０．０１ｍｏｌ％以上が好ましく、特に０．１０〜５０．０ｍｏｌ％がより好ましい。また、塩基としては例えば、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムなどが挙げられる。例えば、通常、式（１ａ−１７）〜（１ａ−２０）のいずれかで示される化合物は、式（５）の化合物１モルに対して１モル当量以上使用することが好ましく、１〜５モル当量がさらに好ましい。反応温度は室温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は０．１時間〜４８時間が好ましい。
式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｓ（Ｏ）―又は―Ｓ（Ｏ）２−を示す化合物は、式（４）の化合物においてＤ１ａが−Ｓ−を示す化合物を、前記（１−１−ｉ）又は（１−１−ｉｉ）の方法に準じて酸化することで得ることができる。
【０１２７】
工程１−４−１
別法として、式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｎ（Ｒ１１）−又は−Ｏ−を示す化合物は、式（５−１）［式（５−１）中、Ｄ１ｂは−Ｎ（Ｒ１１）Ｈ又は−ＯＨを示し、Ｄ３ａ及びＲ２ａは前記と同義である。］の化合物と、下記式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）：
【化４９】
2010038465.tif 000051
［式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）中、Ｙ５はハロゲン原子、水酸基、メタンスルホニルオキシ（ＯＭｓ）基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（ＯＴｓ）基、アルケニル基、アルキニル基又はＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒａは水素原子又はアルキル基を示す）を示し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｇ２及びｎ１は前記と同義である。］のいずれかの化合物とを、カップリングすることで製造できる。
すなわち、式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｎ（Ｒ１１）−を示す化合物は、式（５−１）においてＤ１ｂが−Ｎ（Ｒ１１）Ｈを示す化合物と、式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）のいずれかであってＹ５がハロゲン原子、ＯＭｓ基、ＯＴｓ基又はＲａ−Ｃ（Ｏ）−を示す化合物とから、前記（１−２−ｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。ここで、Ｙ５がハロゲン原子、ＯＭｓ又はＯＴｓを示す場合、式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）のいずれかの化合物において、Ｙ５が脱離した状態でＤ１ａと結合し、Ｙ５がＲａ−Ｃ（Ｏ）−を示す場合、式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）のいずれかの化合物において、Ｙ５中のカルボニル部分がメチレンに変換され、Ｄ１ａと結合する。
また、別法として、式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｎ（Ｒ１１）−を示す化合物は、式（５−１）の化合物であってＤ１ｂが−Ｎ（Ｒ１１）Ｈを示す化合物と、式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）のいずれかであってＹ５がアルケニル基又はアルキニル基を示す化合物とを、適当な金属触媒及び配位子の存在下、カップリングすることで製造することができる。（例えば、Ｔｈｏｍａｓ，Ｅ．Ｍ．；Ｍａｔｔｈｉａｓ，Ｂ．；Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，１９９８，ｐ．６７３に準ずる。）このカップリング後に得られた化合物が不飽和結合を有する場合、通常用いられる還元反応（例えば、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１５−ＩＩ巻、３３３−４４８頁、「接触水素化添加」］又は文献［新実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、１５９−２６６頁、「還元一般」］に記載の方法に準じる。）を行うことができる。
式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｏ−を示す化合物は、式（５−１）の化合物であってＤ１ｂが−ＯＨを示す化合物と、式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）のいずれかであってＹ５が水酸基を示す化合物から、光延反応を用いることにより製造することができる（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．；ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，１９８１，ｐ．１に準ずる）。すなわち式（５−１）の化合物と、式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）のいずれかであってＹ５が水酸基を示す化合物とを、有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルカルボキサミド等のアゾ化合物の存在下反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類が例示され、必要に応じてこれらを混合して用いることが出来る。ホスフィン類の使用量は式（５−１）の化合物１モルに対し、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１．５〜５モル当量である。アゾ化合物の使用量は式（５−１）の化合物１モルに対し、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１．５〜５モル当量である。式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）の化合物は式（５−１）の化合物に対し、通常は１〜１０倍モル、好ましくは１．５〜５倍モルが例示される。反応温度は通常は−２０℃から溶媒の還流温度範囲で行うのが好適であり、好ましくは例えば０℃〜６０℃である。反応時間は一般的には１時間〜３日間、好ましくは３〜２４時間である。
別法として、式（４）の化合物において、Ｄ１ａが−Ｏ−を示す化合物は、式（５−１）の化合物であってＤ１ｂが−ＯＨを示す化合物と、式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）のいずれかであってＹ５がアルケニル基又はアルキニル基を示す化合物とを、適当な金属触媒及び配位子の存在下、カップリングすることで製造することができる（例えば、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，２００４，ｐ．３０７９、又はＩａｎ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，２００３，ｐ．８６９６に準ずる。）。このカップリング後に得られた化合物が不飽和結合を有する場合、通常用いられる還元反応（例えば、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１５−ＩＩ巻、３３３−４４８頁、「接触水素化添加」又は文献［新実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、１５９−２６６頁、「還元一般」］に記載の方法に準じる。）を行うことができる。
【０１２８】
工程１−２−３
式（２）の化合物は、式（５−１）の化合物と、市販又は別途調製可能な下記式（１−２−３ａ）：
Ｙ５−Ａ１ｄ−Ｄ２ａ−Ｒ１ａ  （１−２−３ａ）
［式（１−２−３ａ）中、Ａ１ｄは置換されていてもよいアルキレン又は下記式（１ａ−１ａ）〜（１ａ−４ａ）：
【化５０】
2010038465.tif 000052
（式（１ａ−１ａ）〜（１ａ−４ａ）中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１及びｎ１はそれぞれ前記と同義であり、ｖはＹ５との結合を示し、ｗはＤ２ａとの結合を示す。）より選択される２価の基のいずれかを示し、Ｙ５、Ｄ２ａ及びＲ１ａは前記と同義である。］の化合物とから、工程１−４−１と同様の方法にしたがって製造することもできる。
式（１−２−３ａ）の化合物の調製法としては、例えば、式（１ａ−２２）〜（１ａ−２５）のいずれかの化合物を、工程１−２の方法に準じ、アルキル化、アミド化、スルホンアミド化、ウレア化などを行うことで、−Ｄ２ａ−Ｒ１ａに対応する部分を導入して製造する方法が挙げられる。その際、必要に応じて保護基の導入及び脱保護を行ってもよい。
【０１２９】
工程１−４−２
式（５−１）の化合物は、式（５）の化合物と、市販又は調製可能な下記式（１−４−２ａ）又は（１−４−２ｂ）：
Ｈ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｇ３ａ  （１−４−２ａ）
（式中、Ｒ１１は前記と同義であり、Ｇ３ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示す）
Ｈ−Ｏ−Ｇ３ｂ  （１−４−２ｂ）
（式中、Ｇ３ｂは水素原子又は酸素原子の保護基を示す）
の化合物とを、工程１−４の方法に準じてカップリングさせた後、Ｇ３ａ又はＧ３ｂを脱保護することにより製造できる。ただし、Ｇ３ａ又はＧ３ｂが水素原子を示す場合、脱保護工程は不要である。
【０１３０】
工程１−２−４
式（２）の化合物は、式（５）の化合物と、市販又は別途調製可能である下記式（１−２−４ａ）：
Ｙ６―Ａ１ｅ−Ｄ２ａ−Ｒ１ａ  （１−２−４ａ）
［式（１−２−４ａ）中、Ｙ６は水素原子、ＨＮ（Ｒ１１）−、ＨＯ−又はＨＳ−を示し、Ａ１ｅは置換されていてもよいアルキレン又は式（１ａ−１ｂ）〜（１ａ−６ｂ）；
【化５１】
2010038465.tif 000053
（式（１ａ−１ｂ）〜（１ａ−６ｂ）中、ｖはＹ６との結合を示し、ｗはＤ２ａとの結合を示し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、ｎ１及びｎ２は前記と同義である。）より選択される２価の基のいずれかを示し、Ｄ２ａ及びＲ１ａは前記と同義である。ただし、Ｙ６が水素原子を示す場合、Ａ１ｅは式（１ａ−５ｂ）又は（１ａ−６ｂ）の２価の基を示し、Ｙ６がＨＮ（Ｒ１１）−、ＨＯ−又はＨＳ−を示す場合、Ａ１ｅは式（１ａ−１ｂ）〜（１ａ−４ｂ）より選択される２価の基のいずれかを示す。］の化合物とを、工程１−４の方法に準じて反応させることで製造することもできる。
式（１−２−４ａ）の化合物の調製法としては、例えば、下記式（１ａ−２６）〜（１ａ−３０）：
【化５２】
2010038465.tif 000054
（式（１ａ−２６）〜（１ａ−３０）中、Ｙ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、ｎ１及びｎ２はそれぞれ前記と同義である。）のいずれかの化合物を、工程１−２の方法に準じ、アルキル化、アミド化、スルホンアミド化、ウレア化などを行うことで、−Ｄ２ａ−Ｒ１ａに対応する部分を導入し、製造することができる。その際、必要に応じて保護基の導入、脱保護を行ってもよい。
【０１３１】
工程１−５
式（５）の化合物は、式（６）［式（６）中、Ｅ１は水素原子、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、メタンスルホニル（Ｍｓ）基又はトリフルオロメタンスルホニル（Ｔｆ）基を示す］の化合物より製造できる。
式（５）の化合物のうちＤ３ａが単結合を示す化合物は、式（６）の化合物と、市販又は調製可能な、有機ボロン酸化合物又は有機ボロン酸エステル化合物との、Ｓｕｚｕｋｉ反応により製造できる（例えば、文献（宮浦ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６１１，ｐ．３９２）に準ずる）。該Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられるパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、又は塩化ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム等が例示される。また、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等と任意の配位子から調製した触媒を用いてもよい。パラジウムの価数としては０価又は＋２価が例示される。パラジウムの配位子としては、トリフリルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（t−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−t−ブチルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，７’−トリイソプロピルビフェニル又は２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等のホスフィン系配位子、あるいはイミダゾル−２−イリデンカルベン類等の非ホスフィン配位子等が例示される。
該Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられるパラジウム触媒の量は、原料化合物（式（６）の化合物）に対し、０．０１ｍｏｌ％以上が好ましく、０．１〜５０ｍｏｌ％がより好ましい。該Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はリチウムメトキシド等が例示される。
該Ｓｕｚｕｋｉ反応に用いられる不活性溶媒としては、トルエン、キシレン又はヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジグライム等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン又はシクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、あるいはピリジン等の複素環系溶媒等が例示される。また、２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。また、溶媒系としては、水−有機溶媒の二相系又は含水有機溶媒もしくは有機溶媒の均一系のいずれであってもよい。
反応温度は、原料化合物、触媒、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、０〜１５０℃が例示され、好ましくは室温〜１２０℃である。
【０１３２】
また、別法として、式（５）の化合物であってＤ３ａが単結合を示す化合物は、式（６）の化合物と、市販又は調製可能な有機スズ化合物とのＳｔｉｌｌｅ反応により製造できる（例えば、文献（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，１９８６，ｐ．５０８）に準ずる）。
【０１３３】
式（５）の化合物であってＤ３ａが−Ｎ（Ｒ２１）−を示す化合物は、式（６）の化合物と、市販又は調製可能であるアミノ化試薬とを、工程１−４の方法に準じてカップリングすることで製造することができる。アミノ化試薬としては、一級又は二級のアルキルアミンやアリールアミンなどが挙げられる。
【０１３４】
式（５）の化合物であってＤ３ａが−Ｏ−を示す化合物は：式（６）の化合物であってＥ１が水素原子を示す化合物と、市販又は調製可能であるハロゲン化アリール又はアリールトリフラートとを；あるいは、式（６）の化合物であってＥ１がＴｓ、Ｍｓ又はＴｆを示す化合物と、水酸基を有するエーテル化剤とを；不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下で反応させることにより製造することができる（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，２０００，ｐ．１１５８、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，ｐ．１１０１に準ずる）。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はトルエンが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどが挙げられる。リン化合物としては、例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビナフチルが挙げられる。また、塩基としては、例えばナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。エーテル化剤としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、又はフェノール類が挙げられる。
【０１３５】
式（５）の化合物であってＤ３ａが−Ｓ−を示す化合物は、式（６）の化合物であってＥ１がＴｓ、Ｍｓ、又はＴｆを示す化合物と、チオール基を有する所望の化合物とから、工程１−４と同様の方法にしたがって製造することができる。チオール基を有する化合物としては、例えば、エタンチオールなどのアルキルチオール類又はチオフェノール類などが挙げられる。
【０１３６】
工程１−５−１
式（５）の化合物であってＤ３ａが−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−を示す化合物は、式（７）［式（７）中、Ｄ３ｂは−Ｎ（Ｒ２１）−Ｈを示し、ここで、Ｒ２１は前記と同義である。］の化合物から製造できる。すなわち、式（７）の化合物と、市販又は調製可能である所望のカルボキシル基（―ＣＯＯＨ）を有する化合物、カルボン酸塩化物又は混合酸無水物とから、前記（１−２−ｉｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。
別法として、式（５）の化合物であってＤ３ａが−Ｎ（Ｒ２１）−を示す化合物は、式（７）の化合物と、市販又は調製可能である、所望のハロゲン化アリール又はアリールトリフラートとを、前記工程１−４の方法に準じてカップリングすることで製造することができる。
【０１３７】
工程１−５−２
式（７）の化合物は、式（６）の化合物から製造できる。すなわち、式（６）の化合物と、市販又は調製可能である下記式（１−５−２ａ）：
Ｈ−Ｎ（Ｒ２１）−Ｇ４  （１−５−２ａ）
（式（１−５−２ａ）中、Ｒ２１は前記と同義であり、Ｇ４は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）
の化合物とを、工程１−４の方法に準じてカップリングした後、Ｇ４の脱保護を行うことにより製造できる。
【０１３８】
工程１−６
式（６）の化合物は、式（８）の化合物より製造できる。すなわち、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などを反応させる公知の方法が好適な例として挙げられる。反応溶媒としては、種々の有機溶媒が挙げられるが、クロロホルム、ジクロロメタンなどが好適な例として挙げられる。反応温度は通常は−２０℃〜１００℃までの適当な温度が選択されるが好ましくは例えば−１０℃〜８０℃である。反応時間は一般的には１時間〜３日間、好ましくは３〜２４時間である。
式（８）の化合物は、例えば後述の参考例１−１〜１−５に従って製造することができる。
【０１３９】
（製造法２）
前述の式（２）［式（２）中、Ｄ１ａ、Ａ１ａ、Ｄ２ａ、Ｒ１ａ、Ｄ３ａ及びＲ２ａは前記と同義である。］の化合物は、スキーム２に示す反応経路により製造することもできる。
【化５３】
2010038465.tif 000055
【０１４０】
式（２）の化合物は、製造方法１における（１−１−ｉ）〜（１−１−ｉｉ）、（１−２−ｉ）〜（１−２−ｉｖ）、（１−３−ｉ）〜（１−３−ｉｖ）又は（１−４−ｉ）〜（１−４−ｖ）と同様の方法を適宜行って製造してもよい。
また、製造方法１における工程１−１の方法に準じて、式（２）の化合物から式（１）の化合物を製造することができる。
【０１４１】
工程２−１
式（２）の化合物は、式（９）［式（９）中、Ｄ１ａ、Ａ１ａ、Ｄ２ａ、Ｒ１ａ及びＥ１は前記と同義である。］の化合物から、製造方法１における工程１−５と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１４２】
工程２−１−１
式（２）の化合物であってＤ３ａが−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−を示す化合物は、式（１０−１）［式（１０−１）中、Ｄ３ｂは−Ｎ（Ｒ２１）−Ｈを示し、Ｄ１ａ、Ａ１ａ、Ｄ２ａ、Ｒ１ａ及びＲ２１は前記と同義である。］の化合物から、製造方法１における工程１−５−１と同様の方法にしたがって製造することができる。
別法として、式（２）の化合物であってＤ３ａが−Ｎ（Ｒ２１）−を示す化合物は、式（１０−１）の化合物から、製造方法１における工程１−５−１と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１４３】
工程２−１−２
式（１０−１）の化合物は、式（９）の化合物から、製造方法１における工程１−５−２と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１４４】
工程２−２
式（９）の化合物は、式（１０）［式（１０）中、Ｄ１ａ、Ａ１ａ、Ｄ２ａ及びＲ１ａは前記と同義である。］の化合物から、製造方法１における工程１−６と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１４５】
工程２−３
式（１０）の化合物は、式（１１）［式（１０）中、Ｄ１ａ、Ａ１ａ、Ｄ２ａ、及びＲ１ａは前記と同義であり、Ｅ２は水素原子又は水酸基の保護基を示す。］の化合物を脱保護することで製造することができる。
例えば、Ｅ２がベンジル基を示し、脱ベンジル化により式（１０）の化合物を製造する場合、前記「加水素分解による脱保護反応」が用いられる。例えば、アルコール、酢酸エチルもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒中又はそれらの混合溶媒中で実施する方法が挙げられ、触媒としては、例えば、パラジウム炭素粉末が挙げられる。反応は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃で行う方法が挙げられる。ただし、Ｅ２が水素原子である場合、工程２−３は不要である。
【０１４６】
工程２−４
式（１１）の化合物は、式（１２）［式（１２）中、Ｄ１ａ、Ａ１ｂ及びＥ２は前記と同義である。］の化合物から、製造方法１における工程１−２と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１４７】
工程２−４−１
式（１１）の化合物において、Ｄ２ａが−Ｅ−Ｃ（Ｏ）−を示す化合物は、式（１２−１）［式（１２−１）中、Ｄ１ａ、Ａ１ｂ、Ｄ２ｂ及びＥ２は前記と同義である。］の化合物から、製  造方法１における工程１−２−１の方法にしたがって製造することができる。
【０１４８】
工程２−４−２
式（１２−１）の化合物は、式（１２）の化合物から、製造方法１における工程１−２−２と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１４９】
工程２−５
式（１２）の化合物は、式（１３）［式（１３）中、Ｄ１ａ、Ａ１ｃ及びＥ２は前記と同義である。］の化合物から、製造方法１における工程１−３と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１５０】
工程２−６
式（１３）の化合物は、式（１４）［式（１４）中、Ｅ２は前記と同義である。］の化合物から、製造方法１における工程１−４に準じた方法にしたがって製造することができる。
【０１５１】
工程２−６−１
別法として、式（１３）の化合物であってＤ１ａが−Ｎ（Ｒ１１）−又はＯ−を示す化合物は、式（１４−１）［式（１４−１）中、Ｄ１ｂは−Ｎ（Ｒ１１）Ｈ又は−ＯＨを示し、Ｅ２は前記と同義である。］の化合物から、製造方法１における工程１−４−１と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１５２】
工程２−４−３
さらに別法として、式（１４−１）の化合物に対し、製造方法１における工程１−２−３に準じた方法を用いることにより、式（１１）の化合物を製造することもできる。
【０１５３】
工程２−６−２
式（１４−１）の化合物は、式（１４）［式（１４）中、Ｅ２は前記と同義である。］の化合物から、製造方法１における工程１−４−２と同様の方法にしたがって製造することができる。
【０１５４】
工程２−４−４
また、別法として、式（１４）の化合物に対し、製造方法１における工程１−２−４に準じた方法を用いることにより、式（１１）の化合物を製造することもできる。
【０１５５】
工程２−７
式（１４）の化合物は、式（８）の化合物の水酸基を保護することで製造できる。水酸基の保護反応は、公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。水酸基の保護基としては、前記の水酸基の保護基、例えばメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ＭＯＭ基、ＭＥＭ基、ＴＨＰ基、ベンジル基、ＴＢＤＭＳ基などを用いることができる。特に式（１４）の化合物のうち、Ｅ２がメチル基である化合物は以下に記載の参考例１−１〜１−４に示す方法により製造できる。
【０１５６】
（製造方法３）
式（２ａ）及び式（２ｂ）で示される化合物は、スキーム３に示す反応経路により製造することができる。なお、下記スキーム中、「Ｓｔｅｐ」とは工程を意味し、例えば、「Ｓｔｅｐ３−１−１」は工程３−１−１である。
以下のスキーム３に示す製造方法は、式（２ａ）及び式（２ｂ）中のＲ５が、臭素原子又は塩素原子である場合に特に好ましい製造方法である。
【化５４】
2010038465.tif 000056
【０１５７】
工程３−１−１
式（２ａ）の化合物は、スキーム３中、式（ＩＭ２）［式（ＩＭ２）中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物と、市販又は調製可能な下記式（３−１ａ）又は（３−１ｂ）：
Ｙ７―Ｒ３  （３−１ａ）
（式（３−１ａ）中、Ｙ７はハロゲン原子を示し、Ｒ３は前記と同義である）
Ｈ―Ｃ（Ｏ）−Ｒ３  （３−１ｂ）
（式（３−１ｂ）中、Ｒ３は前記と同義である）
の化合物とを、製造方法１における（１−２−ｉ）と同様の方法にしたがって製造することができる。なお、式（２ａ）の化合物におけるＲ３が水素原子である場合は工程３−１−１は不要である。
例えば式（３−１ａ）の化合物としては、市販のヨードメタン（ＴＣＩ）を用いることができる。また、式（３−１ｂ）の化合物としては、市販のアセトアルデヒド（ＴＣＩ）を用いることができる。
【０１５８】
工程３−１−２
式（２ｂ）の化合物は、スキーム３中、式（ＩＭ２）［式（ＩＭ２）中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物から、例えば、文献［新実験化学講座第５版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１7巻、４２５−４２７頁、「接触脱水素反応」］に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１５９】
工程３−２
式（ＩＭ２）の化合物は、スキーム３中、式（ＩＭ３）［式（ＩＭ３）中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物とホルムアミドを適当な酸溶媒中加熱することにより製造することができる。（例えば、Ｗｈａｌｅｙ，Ｗ．Ｍ．；Ｇｏｖｉｎｄａｃｈａｒｉ，Ｔ．Ｒ．；Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃｔ．，１９５１，６，ｐ．７４に準ずる）。酸溶媒の例としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸などが挙げられる。
【０１６０】
工程３−３
式（ＩＭ３）の化合物は、スキーム３中、式（ＩＭ４）［式（ＩＭ４）中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物から、例えば、文献［新実験化学講座第５版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、３５２−３５７頁、「ニトリルの還元反応」］に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６１】
工程３−４
式（ＩＭ４）の化合物は、スキーム３中、式（ＩＭ５）［式（ＩＭ５）中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物から、例えば、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１４３３−１４３９頁、「金属シアン化物あるいはシアン化水素による置換」］又は文献［新実験化学講座第５版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、５１７−５１９頁、「二トリル類の合成」］に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて、適当なシアノ化剤との置換反応を行うことで製造することができる。シアノ化剤の例としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
【０１６２】
工程３−５
式（ＩＭ５）の化合物は、スキーム３中、式（ＩＭ６）［式（ＩＭ６）中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物から、例えば、文献［新実験化学講座第５版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１３巻、３９３−４０６頁、「Ｃ−Ｏ結合からＣ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ結合の生成」］に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６３】
工程３−６
式（ＩＭ６）の化合物は、スキーム３中、式（ＩＭ７）［式（ＩＭ７）中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物から、例えば、文献［新実験化学講座第５版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１−１８頁、「還元反応による合成」］に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６４】
工程３−７
式（ＩＭ７）の化合物は、スキーム３中式（ＩＭ８）［式（ＩＭ８）中、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物から、例えば、文献［新実験化学講座第５版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１５巻、７８−８７頁、「ホルミル化、カルボニル化による合成」］に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６５】
工程３−８
式（ＩＭ８）の化合物は、スキーム３中、式（ＩＭ９）［式（ＩＭ９）中、Ｒ６はハロゲン原子を示し、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］の化合物と、市販または調製可能な下記式（３−８ａ）：
Ｒ４―Ｏ―Ｍ４  （３−８ａ）
（式（３−８ａ）中、Ｍ４は有機金属原子を示し、Ｒ４は前記と同義である）
から、例えば、文献［新実験化学講座第５版（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、２４１−２４９頁、「ハロゲン化アリールからの合成」］に記載の方法及び当文献記載の参考文献に記載の方法に準じて製造することができる。
例えば式（３−８ａ）の化合物としては、市販のナトリウムメトキシド（ＷＡＫＯ）を用いることができる。
式（ＩＭ９）の化合物は、市販されているものを用いることができる。例えば、１，３，５−トリブロモベンゼン（ＴＣＩ）、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（ＴＣＩ）、１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン（ＴＣＩ）、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（ＴＣＩ）を用いることができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、ＩＫＫβの阻害活性を有する。
本発明の化合物は、ＩＫＫの活性阻害を介してＮＦ−κＢの活性化を抑制し、ＮＦ−κＢによって発現が調節される遺伝子の発現を阻害することができる。そのため、例えば、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−αやＩＬ−１など）の産生を阻害し、これらのサイトカインが及ぼす、種々の細胞への炎症反応を抑制することができる。したがって、本発明の化合物は、ＩＫＫβの阻害活性、ＩＫＫの阻害活性、ＮＦ−κＢ活性化経路阻害活性、ＴＮＦ−α産生抑制活性等を有し、ＩＫＫβ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＴＮＦ−α等に関連する疾患又は症状の予防又は治療に有用である。また、本発明の化合物は、ＩＫＫβ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＮＦ−κＢ活性化経路阻害剤、ＴＮＦ−α産生抑制剤等としても有用である。
【０１６７】
本発明の化合物のこれら及び他の薬理学的活性は、標準の試験方法、例えば以下に記載する方法で測定することができる。
ＩＫＫβの活性測定に用いることのできるＩＫＫβとしては、例えば、公知のヒトＩＫＫβ（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００１５４７）又は該ヒトＩＫＫβのアミノ酸配列において１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、若しくは付加された配列を有し、ＩＫＫβ活性を有するＩＫＫβ変異体が挙げられ、一態様において、ヒトＩＫＫβ（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００１５４７）がより好ましい。別の態様において、ヒトＩＫＫβのアミノ酸配列の１若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、若しくは付加された配列を有し、ＩＫＫβ活性を有するＩＫＫβ変異体が好ましい場合もある。また、市販のＩＫＫβ（例えば、カルナバイオ、日本）を用いて、既にＫｉｓｈｏｒｅらによって開示された方法（Ｊ．  Ｂ．  Ｃ．，２００３，２７８，ｐ．３２８６１−３２８７１）にしたがってＩＫＫβ活性を測定することもできる。後述の試験例１に記載のＩＫＫβ活性阻害能の測定において使用するＩＫＫβとしては、ヒトＩＫＫβのアミノ酸残基のN末端にヒスチジンタグ標識を付加した融合タンパク質として、バキュロウイルスを用いた発現系で取得したものを用いることが好ましい。
【０１６８】
本発明の化合物のＩＫＫβの活性に対する阻害活性（ＩＫＫβ阻害活性）及びＩＫＫの活性に対する阻害活性（ＩＫＫ阻害活性）は、例えば後述の試験例１に記載の方法のように、酵素反応を開始する前に被験化合物を添加しておき、基質のリン酸化量を測定することにより求めることができる。
ＩＫＫが活性化されるとＩκＢがリン酸化され、リン酸化されたＩκＢは、ユビキチン化を経て、プロテオソームにおいて分解される。刺激依存的なＩκＢの分解は、例えば、国際公開第２００４／０８９９１３号パンフレットで開示される方法で測定することができる。本発明の化合物のＩκＢα分解抑制活性は、刺激を細胞に与える前に被験化合物を添加しておき、分解されるＩκＢαを測定することにより求めることができる。
【０１６９】
細胞がエンドトキシンである細菌性リポポリサッカライド（ＬＰＳ）などの炎症性刺激を受けると、ＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインを産生するが、これにＩＫＫが関与していることが知られている。炎症性サイトカインの産生は、国際公開第２００４／０８９９１３号パンフレットによって既に開示されているような方法で測定できる。用いる細胞は、ヒト又は動物の初代培養細胞でもよいし、本明細書の試験例２に記載の方法のように、ＴＨＰ−１細胞など株化培養細胞でもよい。また、本明細書の試験例３に記載の方法のように、血液を該測定に用いることもできる。本発明の化合物の炎症性サイトカイン産生阻害活性は、炎症性刺激を細胞又は血液に与える前に被験化合物を添加しておき、産生される炎症性サイトカイン量を測定することにより求めることができる。
【０１７０】
動物へのＬＰＳの投与は、ＴＮＦ−αの急速な産生を誘導する。このモデルは、ＴＮＦ−α産生抑制能が期待される薬剤の、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける評価に用いられる。ＴＮＦ−α産生抑制活性は、具体的には、例えば、本明細書の試験例４に記載の方法及び既にＫｉｓｈｏｒｅらによって開示された方法（Ｊ．  Ｂ．  Ｃ．，２００３，２７８，ｐ．３２８６１−３２８７１）にしたがって評価することができる。用いる動物は、マウス、ラットに限定されない。本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ−α産生阻害活性は、動物にＬＰＳを投与する前に被験化合物を投与しておき、産生される炎症性サイトカイン量を測定することにより求めることができる。
【０１７１】
ＴＮＦ−αに関連する疾患としては、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、巨細胞動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、色素性紫斑性苔癬様皮膚炎、サルコイドーシス、ヴェーゲナー肉芽腫、膿皮症、ベーチェット症候群、TNF受容体関連周期性症候群、ＳＡＰＨＯ症候群、高安病、筋炎、スティル病、結節性動脈周囲炎、再発性多発軟骨炎、強皮症などが挙げられる（Ｃ．ＬＡＣＯＩＮら、欧州リウマチ学会議（ＥＵＬＡＲ）２００８年，ＴＨＵ０４７０。
【０１７２】
本発明の化合物は、ＩＫＫβ活性の阻害活性を有し、ＩＫＫβ及びＮＦ−κＢに関連する疾患及び症状の予防及び治療に有用である。そのような疾患又は症状の一例は、例えばＢｕｒｋｅら（Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  Ｄｅｖｅｌ．，２００３，６，ｐ．７２０−７２８）が示す、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性大腸炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、移植後の拒絶予防、癌、虚血際灌流障害、糖尿病、ウイルス感染、心臓病などであるがこれらに限定されない。
かかる疾患及び症状としては、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器病、癌、急性又は慢性の炎症反応が認められる疾患が挙げられ、より具体的には、例えば、全身性アナフィラキシー、過敏症反応、薬物アレルギー、虫刺創アレルギー、食物アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、膣炎、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、色素性紫斑性苔癬様皮膚炎、じんま疹、脈管炎、脊椎関節症（強直性脊椎炎を含む）、強皮症、膿皮症、ＳＡＰＨＯ症候群、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏症肺疾患、関節リウマチ、スティル病、巨細胞動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、乾癬関節炎、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、移植拒絶（同種移植拒絶及び対宿主性移植片病を含む）、アテローム硬化症、筋炎、虚血性再灌流障害、外傷性脳損傷、脳循環障害、閉鎖性頭部外傷、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、骨粗しょう症、痛風、肝炎、腎炎、胆のう疾患、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎及びベーチェット症候群、乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸及び胃腸管（たとえば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液及びリンパ系の癌、ヴェーゲナー肉芽腫、脈管形成や新生血管形成が役目を演じる疾患、肥満症、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、悪液質、高コレステロール血症、高脂質血症、異常脂血症、混合異常脂血、高トリグリセリド血症、神経性食欲不振、過食症、菌血症、敗血症性ショック急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、冠動脈疾患、再狭窄及び血管狭窄症、結節性動脈周囲炎、高安病、TNF受容体関連周期性症候群、再発性多発軟骨炎、免疫疾患ならびにこれらの疾患に関連する症状が挙げられる。
【０１７３】
本発明の化合物が、関節リウマチの予防及び／又は治療に有用であることは、例えばマウスコラーゲン誘発関節炎モデルに被験化合物を投与することにより確認できる（試験例５を参照）。マウスコラーゲン誘発関節炎モデルは、ヒトの慢性関節リウマチと同様の生化学的及び病理学的特長を示し、ヒトの慢性関節リウマチの疾患メカニズム及び潜在的療法を試験する目的で広範に用いられている（Ｓｔａｉｎｅｓら；Ｂ r．Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１９９４，３３，ｐ．７９８−８０７、及びＦｅｌｄｍａｎｎら，Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６，１４，ｐ．３９７−４４０）。被験化合物を０．０１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスコラーゲン誘発関節炎モデルに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、四肢の腫脹や組織学的評価によって有用性を確認できる。
【０１７４】
本発明の化合物が、患者の骨粗鬆症の予防及び／又は治療（骨の欠落の予防及び治療並びに骨の再生を含む）に有用であることは、例えば骨粗鬆症モデルに被験化合物を投与することにより確認できる。骨粗鬆症は、骨量の減少が見られる数多くの疾患又は症状に用いられる幅広い用語であるが、それには一次的骨粗鬆症（例えば、閉経後骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症及び若年性骨粗鬆症）、及び二次的骨粗鬆症が含まれる。二次的骨粗鬆症の例は、慢性疾患（例えば、慢性腎臓病、肝不全、胃腸の吸収不良、慢性運動不足、ならびに、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、歯周病及び無菌性関節弛緩を含む慢性炎症性疾患）、内分泌機能不全関連の疾患（例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、上皮小体機能亢進症、性機能不全症及び下垂体機能不全症）、薬剤及び物質（例えば、コルチコステロイド、ヘパリン、抗痙攣薬、アルコール及び免疫抑制剤）関連の症状、ならびに血液学的障害（例えば、転移性疾患、骨髄腫、白血病、ゴーシェ病及び貧血症）である。ＩκＢを直接的に阻害すること又はＮＦ−κＢ経路を間接的に阻害することの少なくともいずれかが、骨粗鬆症及び変形性関節炎の治療に有用であることが報告されており（国際公開第２００３／１０４２１９号パンフレット、国際公開第２００３／１０３６５８号パンフレット、国際公開第２００３／０２９２４２号パンフレット、国際公開第２００３／０６５９７２号パンフレット及び国際公開第９９／６５４９５号パンフレット）、また前述のマウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいては、軟骨及び骨の破壊が観察され、ＩＫＫ阻害因子が該モデルにおける軟骨及び骨の欠落を阻害することが報告されている（ＭｃＩｎｔｙｒｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００３，４８（９），ｐ．２６５２−２６５９）。被験化合物を０．０１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量でモデル動物に経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与して、骨密度、骨強度、骨代謝マーカーなどの測定によって有用性を確認できる。
【０１７５】
本発明の化合物が、脳循環障害の予防及び／又は治療に有用であることは、例えばマウス脳虚血モデル（Ｈｅｒｒｍａｎｎら；Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，１１，ｐ．１３２２−１３２９）に被験化合物を投与することにより確認できる。被験化合物を０．０１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量でモデル動物に経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与して、梗塞巣の体積などの測定によって有用性を確認できる。
【０１７６】
本発明の化合物が、ＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療に有用であることは、例えばマウスインスリン抵抗性糖尿病モデル（Ａｒｋａｎら；Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，１１，ｐ．１９１−１９８）に被験化合物を投与することにより確認できる。被験化合物を０．０１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量でモデル動物に経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与し、血中のグルコース濃度や血漿中のインスリン濃度の測定によって有用性を確認できる。
【０１７７】
本発明の化合物が、癌の予防及び／又は治療に有用であることは、例えば、紫外線照射皮膚癌誘発マウスモデル又は癌細胞移植免疫不全マウスモデル（Ｏｒｅｎｇｏ、Ｉ.Ｆ.  ｅｔ  ａｌ.；Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ.，２００２，１３８（６），ｐ．８２３−８２４、及びＣｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００６（１２），ｐ．５８８７−５８９４などに被験化合物を投与することにより確認することができる。被験化合物を０．０１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与して、癌組織の消長を観察することにより、有効性を確認できる。
【０１７８】
本発明の化合物が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試験を行うことにより確認できる。代謝試験としては、血中安定性試験法（ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中又はＳ９分画での化合物の代謝速度からin vivo での代謝クリアランスを予測する方法（Shou, W. Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp.1347-1356, 2005；Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006）などを参照のこと）、代謝分子種試験法、反応性代謝物試験法などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０１７９】
本発明の化合物の酵素阻害選択性は、市販の各種キナーゼを用い、各々の酵素に適した反応条件において、化合物による阻害作用を測定することで評価が可能となる。例えば、市販のROCK I (カルナバイオ、日本)およびHTRF■ KinEASETM -STK S2キット（CISBio Bioassays アメリカ）を用いて、化合物存在下で、製品添付の方法に従って酵素活性を測定する事により、化合物のROCK Iに対する阻害作用を評価する事が出来る。同様に、JAK2、PKCθにおいても、市販のJAK2（カルナバイオ、日本）およびHTRF■ KinEASETM -TKキット（CISBio Bioassays アメリカ）の組み合わせ、PKCθ（カルナバイオ、日本）およびHTRF■ KinEASETM -STK S1キット（CISBio Bioassays アメリカ）の組み合わせを用いてROCK I と同様の方法で阻害作用を評価する事が出来る。このように測定した各種キナーゼに対する阻害作用と、IKKβに対する阻害作用を比較する事で、化合物の酵素阻害選択性を評価する事ができる。
【０１８０】
本発明はまた、上記の疾患又は症状の予防及び／又は治療方法も提供し、該方法は、かかる予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に前記式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の安全かつ有効な量を投与することを含む。さらに、上記の疾患又は症状の予防及び／又は治療に有効な医薬組成物や化合物を、組み合わせて用いることもできる。また、上記の予防及び／又は治療方法の対象となる哺乳動物としては、ヒト、イヌやネコなどのペット又はコンパニオンアニマルあるいは家畜が好ましい例として挙げられる。
【０１８１】
本明細書において、疾患又は症状を「治療する」とは、疾患又は症状の生物学的兆候の１以上について、悪化を防ぐこと、進行を遅延すること、改善すること、治癒すること、寛解すること、軽減すること、その原因となり得る生物学的カスケードの１以上を妨げることを含む。また、本明細書において、疾患又は症状を「予防する」とは、疾患又は症状の生物学的兆候の１以上について、その可能性及び／又は重篤度を実質的に減少させることならびにその開始を遅延させることを含む。
【０１８２】
本発明はまた、本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、哺乳動物、好ましくはヒト、イヌやネコなどのペット又はコンパニオンアニマルあるいは家畜における上記疾患又は症状に対して、単独であるいは他の一種類以上の予防又は治療薬と併用又は組み合わせて使用することができる。
本発明の医薬組成物と、併用又は組み合わせて使用することができる薬剤としては、例えば：免疫抑制薬、具体的にはタクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル等やそれらを含む製剤；慢性関節リウマチの治療薬として使われる疾患修飾型抗リウマチ薬や代謝拮抗薬、具体的には金製剤、ブシラミン、ロベンザリット、ハイドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、サラゾスルファピリジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミゾリビン、レフルノミド等やそれらを含む製剤；生物学的製剤であるインターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αなどのサイトカインに対する受容体拮抗薬、抗サイトカイン抗体製剤、抗サイトカイン受容体抗体製剤、若しくはそれらサイトカインに対する可溶性受容体製剤、具体的にはアナキンラ、インフリキシマブ、トシリズマブ、エタネルセプト等やそれらを含む製剤；ステロイド製剤、具体的にはデキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、フルチカゾンやベクロメタゾン等やそれらを含む製剤；慢性気管支喘息の治療薬として使われる気管支拡張薬、具体的にはアドレナリンβ２刺激剤であるサルメテロールやサルブタモール、抗コリン薬であるイプラトロピウム等やそれらを含む製剤；アレルギー性疾患の治療薬、例えばキサンチン類縁薬であるテオフィリン等やそれらを含む製剤、抗アレルギー薬であるフェキソキナジン、エピナスタチン、セチリジン、ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラスト等やそれらを含む製剤、ロイコトリエン拮抗薬であるザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカス等やそれらを含む製剤、ロイコトリエン生合成阻害薬であるザイリュートン等やそれらを含む製剤；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、具体的にはプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カープロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン等）やそれらを含む製剤、酢酸誘導体（例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック等）やそれらを含む製剤、フェナム酸誘導体（例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸及びトルフェナム酸等）やそれらを含む製剤、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えばジフルニサル及びフルフェニサル等）やそれらを含む製剤、オキシカム（例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム等）やそれらを含む製剤、サリチレート（例えばアセチルサリチル酸及びスルファサラジン等）やそれらを含む製剤、及びピラゾロン（例えばアパソン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及び��ェニルブタゾン）等やそれらを含む製剤、及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（例えばセレコキシブ及びロフェコキシブ等）やそれらを含む製剤；細胞質型ホスホリパーゼＡ２α（ｃＰＬＡ２α）阻害薬やそれらを含む製剤；他のＩＫＫ阻害薬やそれらを含む製剤；抗腫瘍薬、具体的にはボルテゾミブ、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル又は５−フルオロウリシル／ロイコボリン、タキサン（例えばパクリタキセル及びドセタキセルなど）、白金製剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンなど）、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン及びイダルビジンなど）、ミトキサントロン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾン、サリドマイド、トラツズマブ、テモゾロミド、ならびにメルファラン、クロラムブシル、及びシクロフォスファミド等のアルキル化剤やそれらを含む製剤；抗糖尿病剤、具体的にはインスリン又はインスリン擬似体、スルホニル尿素（例えばグリブリド、メグリナチド、トルブタミド及びグリピジド等）やそれらを含む製剤、ビグアニド（例えばトホルミン）やそれらを含む製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカーボース）やそれらを含む製剤、チアゾリジノン化合物（例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾン等）やそれらを含む製剤；が挙げられる。また、放射線療法と併用又は組み合わせて本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物を使用することもできる。
【０１８３】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、有効量をそのまま、あるいは薬学的に許容される担体と混合して、当業者に公知の手法を用いて医薬組成物とすることができる。このような担体は、例えばカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤や、場合によっては、精製水、生理食塩水などであってもよく、その他の公知の担体も用いることができる。一例を示すと本発明の化合物又は薬学的に許容される塩を、０．５％カルボキシメチルセルロースを含む精製水に懸濁又は溶解して、医薬組成物として用いることができる。
本発明の医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、注射剤等が挙げられ、これらの製剤はそれぞれに応じた各種担体を使用して当業者に公知の手法を用いて製造することができる。例えば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色剤等を挙げることができる。
【０１８４】
本発明の医薬組成物が注射剤等の非経口剤である場合には、希釈剤として、一般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【０１８５】
本発明の医薬組成物を哺乳類、例えばヒトに投与する際には、錠剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、カプセル剤の形で経口投与することができ、また、点滴を含む注射剤、さらには坐剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム又はスプレーの形で非経口投与することができる。その投与量は、適用症、投与形態、患者の年齢、体重、症状の度合いなどによって異なるが、一般的には成人１日当たり０．００１〜２０００ｍｇを１〜５回に分けて投与することが例示される。投与期間は数日〜２カ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により１日投与量、投与期間共に増減することができる。
【実施例】
【０１８６】
以下、本発明を実施例及び試験例（以下、「実施例等」という。）によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例等に限定されるものではない。【０１８７】
実施例等中、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＰｒｅｃｏａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（メルク社製、製品番号５７１５−１Ｍ）を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０〜１：１）、アセトニトリル：酢酸：水（２００：１：１〜１００：４：４）、又は、酢酸エチル：ヘキサン（１：０〜０：１）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍ又は３６５ｎｍ）照射、ヨウ素溶液、過マンガン酸カリウム水溶液、リンモリブデン酸 (エタノール溶液)、ニンヒドリン又はジニトロフェニルヒドラジン塩酸溶液等による呈色により確認した。【０１８８】
有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。【０１８９】
カラムクロマトグラフィーのうち、「Ｑｕａｄ」と記載したものについてはＱｕａｄ１分取システム（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を用い、カラムは同社製ＫＰ−Ｓｉｌ−１２Ｍ、４０Ｓ又は４０Ｍのいずれかのカートリッジカラムを試料の量に応じて１本又は数本使用した。また、「山善」と記載したものについてはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムは同社製ウルトラパックＳｉ−４０Ａ、４０Ｂ又は４０Ｄのいずれかのカラムを使用した。また、「ＭＯＲＩＴＥＸ」と記載したものについてはＭＯＲＩＴＥＸ社製２ｃｈパラレル精製装置「Ｐｕｒｉｆ−α２（５０Ｆ）」を用い、カラムは同社製ＰｕｒｉｆＰａｃｋ−Ｓｉシリーズを使用した。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０〜１００μｍ、関東化学社製）を使用した。
分取薄層クロマトグラフィー（以下、「ＰＴＬＣ」と略す）はＰＬＣプレートｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ、層厚２ｍｍ、濃縮ゾーン（４ｃｍ）付（メルク社製、製品番号１３７９３−１Ｍ）を試料の量に応じて１枚又は数枚使用して行った。
ＨＰＬＣ精製については、日本Ｗａｔｅｒｓ社製の分取精製装置を用い、カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ−３０−ＵＧ−５（野村化学社製）等を、溶出液は０．１％酢酸の含有した水−アセトニトリル溶媒を用いた。【０１９０】
「キラル体の分取」におけるＨＰＬＣ装置は島津ＬＣ６Ａシステム（島津製作所製）を使用した。分離カラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−ＲＨ（２０ｍｍＩ．Ｄ×２５０ｍｍ）（ダイセル社製）を用いた。溶出は流速１０ｍＬ／分、溶媒としてＡ液＝水、Ｂ液＝アセトニトリルを用い、Ｂ液７０％の条件で行った。ＨＰＬＣを用いて精製した場合には、特に断らない限り、凍結乾燥法により溶媒を除去し目的化合物を得た。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ，Ｖａｒｉａｎ社）又はＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いた。溶媒は特に記載しない限り、重クロロホルムを用い、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。【０１９１】
「ＬＣＭＳ」については液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）にてマススペクトルを測定した。分析にあたっては以下に示す（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の装置を使い分けている。
（Ａ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマトグラフィー装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速  ０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２.０分までＢ液を５〜９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２.０分から２.５分までＢ液を９０〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントで溶出する条件で測定した。
（Ｂ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマトグラフィー装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍＬ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から４分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントののち、６分までＢ液を９８％で溶出する条件で測定した。
（Ｃ）質量分析装置としてＭｉｃｒｏｍａｓｓZMD型質量分析装置（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマトグラフィー装置はＷａｔｅｒｓ社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍＬ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から４分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントののち、５分までＢ液を９８％で保持し、５分から５．０１分までＢ液を９８〜5％（ｖ／ｖ）直線グラジェントし、７．3分までＢ液を５％で保持する条件で測定した。
以下の実施例中、例えば、「実施例化合物１−Ｎ−１」とは、「実施例１−Ｎ−１」における最終生成物：3-(8-(piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrileを示している。【０１９２】
表中の記号の意味については以下に示す通りである。
「ＥＸＰ．」：実施例番号を示す。
「ｅｘｐ．」：参考例番号を示す。
「ＳＭ１」及び「ＳＭ２」：出発物質を示す。出発物質が実施例化合物の場合には「ＥＸＰ．実施例番号」で示し、中間体化合物の場合には「ＩＭ．中間体番号」で示す。（例えば「ＩＭ．Ｂｒ−１」は中間体Ｂｒ−１を示す）。「ＳＭ２」において略号が用いられている場合は、後記の表に示される各略号に対応する化合物を示す。例えば、「表１−Ｎ」中のＥＸＰ１−Ｎ−３における「ＳＭ１」及び「ＳＭ２」に記された出発物質は、それぞれ、「中間体Ｂｒ−１」及び「ｓａ３」に相当する。出発原料が一つである場合には、該当する出発物質のみを記している。
「ＳＴ」：以下の一般式Ｑｎ１〜２６、Ｑｎ１−１、Ｑｎ１−２、Ｑｎ８−１、Ｑｎ１Ｐ〜１０Ｐ、Ｑｏ１〜１４、Ｑｏ１−１〜１０、Ｑｏ２−１〜６、Ｑｏ９−１又はＱｓ１〜２のいずれかで示される構造を示す。以下の各一般式中、Ｊは、「表ｃｏ中」の「ｃｏ１」等で示される略号に対応する構造を示し、Ａｒは、「表Ａｒ」中の「Ａｒ１」等で示される略号に対応する構造を示す。【０１９３】
【化５５】
2010038465.tif 000057
【０１９４】
【化５６】
2010038465.tif 000058
【０１９５】
【化５７】
2010038465.tif 000059
【化５８】
2010038465.tif 000060
【０１９６】
【化５９】
2010038465.tif 000061
【０１９７】
【化６０】
2010038465.tif 000062
【化６１】
2010038465.tif 000063
【０１９８】
【化６２】
2010038465.tif 000064
【０１９９】
「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、以下の「ｍｅｔｈｏｄ」、「ＲＴｉｍｅ」及び「ｍａｓｓ」を含む。
「ｍｅｔｈｏｄ」：ＬＣＭＳ条件を示す。条件を「Ａ」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置（Ａ）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｂ」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置（Ｂ）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｃ」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置（Ｃ）を用いたことを示す。また条件の欄に「Ｄ」と示したものについては、ＪＥＯＬ−ＪＭＳ−ＳＸ１０２（日本電子社製）を用い、高速原子衝突マススペクトラム（ＦＡＢ−ＭＳ）により測定したマススペクトルのデータを記した。
「ＲＴｉｍｅ」：ＬＣＭＳにおける保持時間（分）を示す。
「ｍａｓｓ」：マススペクトルのデータ（ＭＨ＋又はＭＨ−）を示す（ただし「Ｎ．Ｄ．」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する）。「ｍａｓｓ」の項目におけるｍ／ｚの値は、特に断らない限り、プロトン付加分子イオン（ＭＨ＋）での値を示す。【０２００】
「Ｒｅｆ．」：製造方法を参照する実施例を示す。例えば、Ｒｅｆ．欄に「ＥＸＰ．１−Ｎ−２」と記載されている場合、実施例１−N−２について示した製造方法に準じて合成できることを示す。また、「ＥＸＰ．１−Ｎ−１（ａ）」と記載されている場合、実施例１−Ｎ−１中の工程ａに示した製造方法に準じて合成できることを示す。Ｒｅｆ．欄が斜線の場合、該当する実施例は本文中に記述されている。【０２０１】
「Ｓｐｌ．」：使用した試薬の製造元を示す。製造元を以下の略号で示す場合がある：
東京化成社製：ＴＣＩ、アルドリッチ社製：Ａｌｄ、シグマアルドリッチ社製：ｓＡｌｄ、関東化学社製：ＫＡＮＴＯ、和光純薬社製：ＷＡＫＯ、ランカスター社製：ＬＡＮＣ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社製：ＭＡＹＢ、アクロス社製：Ａｃｒｏｓ、ナカライテスク社製：ｎａｋａｌａｉ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社製：ＡＡｅｓａｒ、Ａｖｏｃａｄｏ社製：Ａｖｏｃａｄｏ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ社製：Ｆｃｈｅｍ、Ａｒｇｏｎａｕｔ社製：Ａｒｇｏｎａｕｔ、ＡＢＣＲ社製：ＡＢＣＲ、Ｍａｔｒｉｘ社製：Ｍａｔｒｉｘ、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ社製：Ａｒｒａｙ、Ｏａｋｗｏｏｄ社製：Ｏａｋ、ＡｓｔａＴｅｃｈ社製：Ａｓｔ、Ｅｎａｍｉｎ社製：Ｅｎａ、Ａｐｏｌｌｏ社製：Ａｐｏｌｌｏ、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製：ＣＮＨ、ＡＭＲＩ社製：ＡＭＲＩ、Ｔｙｇｅｒ社製：Ｔｙｇｅｒ、Ｗａｔａｎａｂｅ社製：Ｗａｔａ、Ｆｌｕｋａ社製：Ｆｌｕｋａ、ＮＥＯＳＹＳＴＥＭ社製：ＮＥＯ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社製：Ｎｏｖａ、ＢＡＣＨＥＭ社製：ＢＡＣＨＥＭ、ＦＲＯＮＴＩＥＲ社製：ＦＲＯＮ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社製：Ｃｏｍｂｉ、Ｓｔｒｅｍ社製：Ｓｔｒｅｍ、ＬｉｆｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ社製：Ｌｉｆｅ、Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍａｌａｂ社製：Ｊ＆Ｗ、ＰｒｉｎｃｅｔｏｎＢｉｏ社製：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｂｉｏｎｅｔ社製：Ｂｉｏｎｅｔ、Ｏｔａｖａ社製：Ｏｔａｖａ、Ｓｙｎｃｈｅｍ社製：Ｓｙｎｃｈｅｍ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ社製：Ａｓｙｍ、Ｖａｒｉａｎ社製：Ｖａｒｉａｎ、ＮｅｏＭＰＳ社製：ＮｅｏＭＰＳ、Ｔｒｏｎｔ社製：Ｔｒｏｎｔ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社製：Ｃｈｅｍｂ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ社製：Ｓｙｎ、ＡＣＢ  Ｂｌｏｃｋｓ社製：ＡＣＢＢ、Ｌａｂｏｔｅｓｔ社製：Ｌａｂｏ、Ｆｏｃｕｓ社製：Ｆｏｃｕｓ、Ｈａｎｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製：Ｈａｎｄｅ、ＡＳＤＩ社製：ＡＳＤＩ、ＢｏｌｏｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ社製；Ｂｏｒｏｎ。【０２０２】
また、文中及び表中の略号は下記の意味を示す：
ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｓ：セカンダリー、ｔ：ターシャリー、ｃ：シクロ、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｅｎ：ペンチル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｈｅｐ：ヘプチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｐｙ：ピリジル、Ｉｎｄａｎ：インダニル、Ａｃ：アセチル、ＣＨＯ：ホルミル、ＣＯＯＨ：カルボキシル、ＮＯ２：ニトロ、ＤＭＡ：ジメチルアミノ、ＮＨ２：アミノ、ＣＦ３：トリフルオロメチル、Ｆ：フルオロ、Ｃｌ：クロロ、Ｂｒ：ブロモ、ＣＦ３：トリフルオロメチル、ＯＭｅ：メトキシ、ＯＨ：ヒドロキシ、ＴＦＡ：トリフルオロアセチル、ＳＯ２：スルホニル、ＣＯ：カルボニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸、Ｔｆ２Ｏ：無水トリフルオロメタンスルホン酸。【０２０３】
各置換基の前に付与した数字は置換位置を示す。芳香環の略号の前にハイフンで付与した数字はその芳香環の置換位置を示す。化合物名又は構造式中に記された（Ｓ）とは、対象となる不斉炭素がＳ配置であることを示し、（Ｒ）とはＲ配置であることを示す。また、不斉炭素を有する化合物であって（Ｒ）又は（Ｓ）の表示がない場合には、（Ｒ）体と（Ｓ）体が任意の比率で混在する混合物であることを示す。該化合物として、（Ｒ）体と（Ｓ）体のラセミ混合物であってもよい。
本明細書においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化６３】
2010038465.tif 000065
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、記号
【化６４】
2010038465.tif 000066
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、記号
【化６５】
2010038465.tif 000067
はα−配置又はβ−配置のいずれか、あるいはそれらの混合物であることを表し、記号
【化６６】
2010038465.tif 000068
はα−配置及びβ−配置の混合物であることを表す。【０２０４】
表中に示した実施例化合物の合成工程において脱保護が必要な場合は、公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行った。【０２０５】
参考例１−１  (3-bromo-5-methoxyphenyl)methanol（中間体１）
3-bromo-5-methoxybenzaldehyde（２２ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）混媒溶液に、氷冷下、ＮａＢＨ４（３．８５ｇ；ＷＡＫＯ）を加え、室温で３時間攪拌した。氷水（３００ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え抽出し、有機層を飽和重曹水（３００ｍＬ）で洗浄後、有機層を乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２２．０５ｇ）を得た。
（中間体１  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．６  （Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１））
3-bromo-5-methoxybenzaldehydeは、1,3,5-tribromobenzeneより、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，ｐ．８９８２及び米国特許第２００４／１９８７３６号明細書に記載の方法に準じて製造可能である。【０２０６】
参考例１−２  1-bromo-3-(bromomethyl)-5-methoxybenzene（中間体２）
中間体１（２２．０５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（２８ｇ；ＫＡＮＴＯ）を加え１０分程度攪拌後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０ｇ；ＴＣＩ）を加えて、室温で１３時間３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（２３．９４ｇ）を得た。
（中間体２  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．８  （Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１））【０２０７】
参考例１−３  2-(3-bromo-5-methoxyphenyl)acetonitrile（中間体３）
中間体２（１６．３ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、室温下シアン化ナトリウム（３．４ｇ；ＷＡＫＯ）を加え、４０℃で１時間４０分攪拌した。反応混合液に酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和重曹水（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加え抽出し、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１.３７ｇ）を得た。
（中間体３  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．４  （Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１））【０２０８】
参考例１−４  8-bromo-6-methoxyisoquinoline（中間体６）
［工程ａ］  2-(3-bromo-5-methoxyphenyl)ethanamine（中間体４）
中間体３のＴＨＦ（３６．８ｍＬ）溶液に、室温下Borane-tetrahydrofuran complex（１Ｍ、７３．６ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間還流攪拌した。反応混合溶液にメタノール（２６ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２６ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（８.７６ｇ）を得た。
（中間体４  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．１  （ＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝１０：１））【０２０９】
［工程ｂ］  8-bromo-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline（中間体５）
中間体４（４．３３ｇ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液に、５０℃でパラホルムアルデヒド（６６０ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加えそのまま１３時間３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え抽出し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４．４９ｇ）を得た。
（中間体５  ＬＣＭＳ：２４２．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．６６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２１０】
［工程ｃ］8-Bromo-6-methoxy-isoquinoline（中間体６）
中間体５（１．９９ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、硫酸ナトリウム（２．８ｇ）と二酸化マンガン（７．１ｇ；Ａｌｄ）を加え、１４０℃で２４時間攪拌した。セライトろ過後、２Ｎ塩酸を加え、エーテルで洗浄した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出し、標記化合物（６９８ｍｇ）を得た。
（中間体６  ＬＣＭＳ：２３８．０（ＭＨ＋）；保持時間：３．６４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）３．９４（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ）【０２１１】
参考例１−５  8-bromoisoquinolin-6-ol（中間体７）
中間体６（３０ｇ）の臭化水素水（１８０ｍＬ）溶液を１３０℃で３８時間攪拌した。室温で１０分程度攪拌した後、水（３００ｍＬ）を加え沈殿をろ別し、乾燥させることで標記化合物（２１ｇ）を得た。
（中間体７  ＬＣＭＳ：２２４．０（ＭＨ＋）；保持時間：０．６３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２１２】
参考例１−６−１  8-bromoisoquinolin-6-yl trifluoromethanesulfonate（中間体８）
中間体７（１０ｇ）のクロロホルム（１３０ｍＬ）溶液に、室温下、トリエチルアミン（１８ｍＬ；ＷＡＫＯ）、N-Phenylbis(trifluoromethanesulfonimide（１４ｇ；ＴＣＩ）を加え、４０℃で１２時間３０分攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（１０.２ｇ）を得た。
（中間体８  ＬＣＭＳ：３５６．０（ＭＨ＋）；保持時間：４．６２分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）【０２１３】
参考例１−６−２  6-(benzyloxy)-8-bromoisoquinoline（中間体９）
中間体７（５００ｍｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にベンジルアルコール（０．２５ｍＬ；Ａｌｄ）、トリフェニルホスフィン（１．２９ｇ）、ＴＭＡＤ（８５０ｍｇ；Ａｌｄ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応混合溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（１８６ｍｇ）を得た。
（中間体９  ＬＣＭＳ：３１４．１（ＭＨ＋）；保持時間：１．７１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２１４】
参考例１−６−３  8-bromoisoquinolin-6-yl 4-methylbenzenesulfonate（中間体１０）
中間体７（１００ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸クロライド（６６ｍｇ；ＷＡＫＯ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温下でトリエチルアミン（０．１３７ｍＬ）を加え、そのまま１５時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈後、水で洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（９２．９ｍｇ）を得た。
（中間体１０  ＬＣＭＳ：３７７．８（ＭＨ＋）；保持時間：１．８１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２１５】
参考例Ｂｒ−１  3-(8-bromoisoquinolin-6-yl)benzonitrile（中間体Ｂｒ−１）
中間体８（３．９ｇ）、３−シアノフェニルボロン酸（ｓｂｏ１と略すことがある；１．６ｇ；ＷＡＫＯ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１．７８ｇ；ＴＣＩ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、室温下炭酸ナトリウム（３．５ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）を加え、そのまま６時間半攪拌した。反応混合溶液に酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和食塩水、水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（２．１ｇ）を得た。
（中間体Ｂｒ−１  ＬＣＭＳ：３０９．０（ＭＨ＋）；保持時間：１．７１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２１６】
参考例Ｂｒ−２〜７
参考例Ｂｒ−１の方法に準じて、中間体８を原料として、参考例Ｂｒ−２〜７の合成を行い、中間体Ｂｒ−２〜７を合成した（表Ｂｒ）。表Ｂｒ中、Ａｒ欄は、下記一般式ＱＢｒ中の「Ａｒ」を示し、それぞれの略号に対応する構造は、後述の表Ａｒ中に示す。また、表Ｂｒ中、ＳＭ１欄は、参考例Ｂｒ−１において用いた３−シアノフェニルボロン酸（ｓｂｏ１と略すことがある）に対応する、各参考例で用いた化合物を示す。また、それぞれの参考例で製造された化合物は、その参考例番号が中間体番号となる。例えば、参考例Ｂｒ−２において得られた化合物は中間体Ｂｒ−２となる。表Ｂｒ中、「ｅｘｐ．」及び「ＬＣＭＳ」は前述の通りであり、「ｓｂｏ１」及び「Ａｒ１」等の略号は、それぞれ後述の表ｓｂｏ及び表Ａｒ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。【０２１７】
【化６７】
2010038465.tif 000069
【０２１８】
【表１】
2010038465.tif 000070
【０２１９】
参考例Ｎ−２  1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-amine  （中間体Ｎ−２）
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate（５．０９ｇ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、続いてエタンスルホニルクロライド（ｓｓｏ１０と略すことがある；３．２ｍＬ；ＴＣＩ）を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に１Ｎ塩酸（９０ｍＬ；ＷＡＫＯ）を加えて１０分程度攪拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製した。この生成物のメタノール（９０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で水酸化パラジウム（２０ｗｔ％、Ｗｅｔ−ｔｙｐｅ、５ｇ；ＮＥＣＨＥＭ）を加えた。反応容器を水素置換し室温で終夜攪拌し、反応容器を窒素雰囲気下に戻し、残渣をろ別し、減圧下溶媒を留去し乾燥させ、標記化合物（３．３２ｇ）を得た。
（中間体Ｎ−２  ＬＣＭＳ：１９３．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．２８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）  【０２２０】
参考例Ｎ−１  1-(methylsulfonyl)piperidin-4-amine  （中間体Ｎ−１）
参考例Ｎ−３  1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-amine   （中間体Ｎ−３）
中間体Ｎ−１及びＮ−３は、参考例Ｎ−２の工程に記載のエタンスルホニルクロライドの代わりに、それぞれメシルクロライド（ｓｓｏ１と略すことがある）、シクロプロピルスルホニルクロライド（ｓｓｏ４と略すことがある）を用いることにより合成した。【０２２１】
参考例Ｎ−４  (4-aminopiperidin-1-yl)(6-methylpyridin-3-yl)methanone  （中間体Ｎ−４）
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate（５．３３ｇ）、６−メチルニコチン酸（ｓｃｏ１００と略すことがある；４．０ｇ；Ａｌｄ）、ＨＯＡｔ（４．０ｇ；Ｗａｔａ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５．７ｇ；Ｗａｔａ）のジクロロメタン（９８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４ｍＬ；ＷＡＫＯ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製した。この生成物のメタノール（９０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でパラジウムカーボン（１０ｗｔ％、ＰＥ−ｔｙｐｅ、３．４５ｇ；ＮＥＣＨＥＭ）を加えた。反応容器を水素置換し室温で終夜攪拌し、反応容器を窒素雰囲気下に戻し、残渣をろ別し、減圧下溶媒を留去し乾燥させ、標記化合物（４．０５ｇ）を得た。
（中間体Ｎ−４  ＬＣＭＳ：２２０．５（ＭＨ＋）；保持時間：０．２８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２２２】
参考例Ｎ−５  (4-aminopiperidin-1-yl)(cyclopropyl)methanone  （中間体Ｎ−５）
参考例Ｎ−６  5-(4-aminopiperidine-1-carbonyl)picolinonitrile  （中間体Ｎ−６）
参考例Ｎ−７  (4-aminopiperidin-1-yl)(pyridin-3-yl)methanone  （中間体Ｎ−７）
参考例Ｎ−８  1-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-methoxyethanone  （中間体Ｎ−８）
中間体Ｎ−５、Ｎ−６、Ｎ−７及びＮ−８は、参考例Ｎ−４の工程に記載の６−メチルニコチン酸の代わりに、それぞれ、シクロプロパンカルボン酸（ｓｃｏ２と略すことがある）、６−シアノニコチン酸（ｓｃｏ６と略すことがある）、ニコチン酸（ｓｃｏ２８と略すことがある）、メトキシ酢酸（ｓｃｏ９６と略すことがある）を用いることにより合成した。【０２２３】
参考例Ｎ−９  1-(4-aminopiperidin-1-yl)ethanone  （中間体Ｎ−９）
参考例Ｎ−１０  1-(4-aminopiperidin-1-yl)propan-1-one  （中間体Ｎ−１０）
中間体Ｎ−９及びＮ−１０は、参考例Ｎ−２の工程に記載のエタンスルホニルクロライドの代わりに、それぞれ、無水酢酸（ｓｃｏ１と略すことがある）、塩化プロピオニル（ＴＣＩ）を用いることにより合成した。【０２２４】
参考例Ｎ−１１  
1-(cyclobutylmethylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−１１）
（ブロモメチル）シクロブタン（０．８ｍＬ；Ａｌｄ）に亜硫酸ナトリウム（１．３ｇ；ＷＡＫＯ）、エタノール（３．９ｍＬ）、水（５．８ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌したのち、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（２０μＬ）、塩化チオニル（１．９ｍＬ；ＴＣＩ）を順次加え、１１０℃で５時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。この残渣を、参考例Ｎ−２の工程に記載のエタンスルホニルクロライドの代わりに用いることにより標記化合物を得た。【０２２５】
参考例Ｎ−１２  1-(cyclopropylmethylsulfonyl)piperidin-4-amine  （中間体Ｎ−１２）
参考例Ｎ−１３  1-((tetrahydrofuran-2-yl)methylsulfonyl)piperidin-4-amine  （中間体Ｎ−１２）
中間体Ｎ−１２及びＮ−１３は、参考例Ｎ−１１の工程に記載の（ブロモメチル）シクロブタンの代わりに、それぞれ（ブロモメチル）シクロプロパン、テトラヒドロフルフリルブロミドを用いることにより合成した。【０２２６】
参考例Ｎ−１４  
3-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)propyl acetate（中間体Ｎ−１４）
[工程ａ]  benzyl 1-(3-iodopropylsulfonyl)piperidin-4-ylcarbamate  （中間体Ｎ−１４−１）
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate（１．２ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、続いて３−クロロプロパンスルホニルクロライド（４．３ｍＬ；ＴＣＩ）を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に１Ｎ塩酸（９０ｍＬ；ＷＡＫＯ）を加えて１０分程度攪拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製した。この精製した化合物のうち１００ｍｇをアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（ＫＡＮＴＯ；４４ｍｇ）を加え室温で１２時間攪拌した。さらにヨウ化ナトリウム（ＫＡＮＴＯ；４４ｍｇ）を加え４０℃で２４時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム（ＫＡＮＴＯ；１３２ｍｇ）を加え６０℃で２４時間攪拌した。反応混合溶液を室温まで冷却した後、桐山ロートを用いて残渣をろ別し、標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４６７．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．６８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２２７】
[工程ｂ]   benzyl 1-(3-morpholinopropylsulfonyl)piperidin-4-ylcarbamate  （中間体Ｎ−１４−２）
中間体Ｎ−１４−１（１５ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、モルホリン（２２μＬ）、炭酸ナトリウム（２７ｍｇ）を加え８０℃で１２時間攪拌した。反応混合溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２６．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２２８】
[工程ｃ]  3-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)propyl acetate
中間体Ｎ−１４−２（１３ｍｇ）のメタノール（１５０μＬ）溶液に窒素雰囲気下でパラジウム／炭素（１０ｗｔ％、Ｗｅｔ−ｔｙｐｅ、６ｍｇ；ＮＥＣＨＥＭ）を加えた。反応容器を水素置換し室温で終夜攪拌し、反応容器を窒素雰囲気下に戻し、残渣をろ別し、減圧下溶媒を留去し乾燥させ、標記化合物（８．１ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：２９２．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．２５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２２９】
参考例Ｎ−１８  1-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−１８）
参考例Ｎ−２５  1-(3-(dimethylamino)propylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−２５）
中間体Ｎ−１８及びＮ−２５は、参考例Ｎ−１４の工程に記載のモルホリンの代わりに、それぞれ１−メチルピペラジン、ジメチルアミンを用いることにより合成した。【０２３０】
参考例Ｎ−１５  
3-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)propyl acetate（中間体Ｎ−１５）
中間体Ｎ−１４−１（１５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１２ｍｇ）を加え８０℃で１５時間攪拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。この生成物から参考例Ｎ−１４の工程ｃに記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
（ＬＣＭＳ：２６５．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．２７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２３１】
参考例Ｎ−１６  
4-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)butanenitrile（中間体Ｎ−１６）
中間体Ｎ−１４−１（１５ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（６ｍｇ）を加え８０℃で１時間攪拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。この生成物から参考例Ｎ−１４の工程ｃに記載の方法に準じて、標記化合物（２．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：２３２．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．２７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２３２】
参考例Ｎ−１７
1-(fluoromethylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−１７）
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate（５．０９ｇ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、続いてメタンスルホニルクロライド（ｓｂｏ１と略すことがある；３ｍＬ；ＴＣＩ）を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に１Ｎ塩酸（９０ｍＬ；ＷＡＫＯ）を加えて１０分程度攪拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製した。この精製した化合物のうち２００ｍｇをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルアミン（０．２ｍＬ；ＷＡＫＯ）、ノルマルブチルリチウム（１．６Ｍ，１ｍＬ；ＫＡＮＴＯ）から調製したＬＤＡのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。３０分攪拌した後、Ｎ-フルオロベンゼンスルホンイミド（３２０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製した。この精製物から参考例Ｎ−１４の工程ｃに記載の方法に準じて、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：１９７．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．２７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２３３】
参考例Ｎ−１９
1-(2-(dimethylamino)ethylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−１９）
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate（２．２ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．４ｍＬ）を加え、続いて２−クロロエタンスルホニルクロライド（２．６ｍＬ；ＴＣＩ）を滴下し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応混合溶液に１Ｎ塩酸（９０ｍＬ；ＷＡＫＯ）を加えて１０分程度攪拌後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製した。この精製した化合物のうち３０ｍｇをメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ジメチルアミン（２Ｍ，０．２ｍＬ；Ａｌｄ）を加え、マイクロウェーブ照射下１００℃で２時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。この残渣から、参考例Ｎ−１４の工程ｃに記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
（ＬＣＭＳ：２３６．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．２７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２３４】
参考例Ｎ−２０  1-(2-morpholinoethylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−２０）
参考例Ｎ−２１  1-(2-(diethylamino)ethylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−２１）
参考例Ｎ−２２  1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−２２）
参考例Ｎ−２３  1-(2-(piperidin-1-yl)ethylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−２３）
中間体Ｎ−２０，Ｎ−２１，Ｎ−２２及びＮ−２３は、参考例Ｎ−１９の工程に記載のジメチルアミンの代わりに、それぞれモルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンを用いることにより合成した。【０２３５】
参考例Ｎ−２４
4-amino-N-methylpiperidine-1-sulfonamide（中間体Ｎ−２４）
1-benzyl piperidin-4-ylcarbamate（５８０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、続いてクロロスルホン酸（２９０μＬ；ＴＣＩ）を滴下し、室温で４時間攪拌したのち、減圧下溶媒を留去した。この残渣にベンゼン（３２ｍＬ）、五塩化リン（０．７ｇ；ＷＡＫＯ）を加え８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合溶液を室温まで冷却した後、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。この精製した化合物のうち３０ｍｇをジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解させ、３，５−ルチジン（０．４ｍＬ；ＷＡＫＯ）、メチルアミン（２Ｍ，７０μＬ；Ａｌｄ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合溶液に１Ｎ塩酸（２ｍＬ；ＷＡＫＯ）を加えて１０分程度攪拌後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。この残渣から、参考例Ｎ−１４の工程ｃに記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
（ＬＣＭＳ：１９４．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．２７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２３６】
参考例Ｎ−２６  1-(morpholinosulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−２６）
参考例Ｎ−２７  4-amino-N,N-dimethylpiperidine-1-sulfonamide（中間体Ｎ−２７）
参考例Ｎ−２８  4-amino-N-ethylpiperidine-1-sulfonamide（中間体Ｎ−２８）
参考例Ｎ−２９  4-amino-N-isopropylpiperidine-1-sulfonamide（中間体Ｎ−２９）
参考例Ｎ−３０  1-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−３０）
参考例Ｎ−３１  1-(piperidin-1-ylsulfonyl)piperidin-4-amine（中間体Ｎ−３１）
参考例Ｎ−３２  tert-butyl 4-(4-aminopiperidin-1-ylsulfonyl)piperazine-1-carboxylate（中間体Ｎ−３２）
中間体Ｎ−２６，Ｎ−２７，Ｎ−２８，Ｎ−２９，Ｎ−３０，Ｎ−３１及びＮ−３２は、参考例Ｎ−２４の工程に記載のメチルアミンの代わりに、それぞれモルホリン、ジメチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、１−メチルピペラジン、ピペリジン、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを用いることにより合成した。【０２３７】
参考例Ｔｆ−１  8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl trifluoromethanesulfonate  （中間体Ｔｆ−１）
［工程ａ］  6-methoxy-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine  （中間体Ｔｆ−１−１）
中間体６（２ｇ）と中間体Ｎ−１から実施例１−Ｎ−１における工程ａと同様の方法を用いる事により標記化合物（１．０９ｇ）を得た。、
（中間体Ｔｆ−１−１  ＬＣＭＳ：３３６．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．８４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２３８】
［工程ｂ］  8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-ol  （中間体Ｔｆ−１−２）
中間体Ｔｆ−１−１（１．０ｇ）のジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気化、０度で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、４４．７ｍｌ；ＴＣＩ）を加え、室温に戻した後、５０度で一晩攪拌した。メタノールを加えた後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１．８ｇ）を得た。
（中間体Ｔｆ−１−２  ＬＣＭＳ：３２２．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．７９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２３９】
［工程ｃ］  6-methoxy-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Ｔｆ−１−２（１．８ｇ）を参考例１−６−１と同様の方法に付すことで標記化合物（０．６２ｇ）を得た。
（中間体Ｔｆ−１  ＬＣＭＳ：４５４．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．５０分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２４０】
参考例Ｔｆ−２  N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-methoxyisoquinolin-8-amine  （中間体Ｔｆ−２）
参考例Ｔｆ−３                    
N-(1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-methoxyisoquinolin-8-amine  （中間体Ｔｆ−３）
中間体Ｔｆ−２及びＴｆ−３は、参考例Ｔｆ−１の工程に記載の中間体Ｎ−１の代わりに、それぞれ中間体Ｎ−２、中間体Ｎ−３を用いることにより合成した。【０２４１】
実施例１−Ｎ−１  3-(8-(piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinoline-8-ylamino)piperidine-1-
calboxylate  （中間体１−Ｎ−１）
中間体Ｂｒ−１（１．７ｇ）、４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（ｓａ１と略すことがある；２．２ｇ；ＷＡＫＯ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ；Ａｌｄ）、ＢＩＮＡＰ（１．３６ｇ；Ａｌｄ）のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム  ｔ−ブトキサイド（１．５８ｇ；ＴＣＩ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（１.２ｇ）を得た。
（中間体１−Ｎ−１  ＬＣＭＳ：４２９．４（ＭＨ＋）；保持時間：１．４８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２４２】
［工程ｂ］  3-(8-(piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体１−Ｎ−１（１．２ｇ）の塩酸−メタノール溶液（１０％、２０ｍＬ；ＴＣＩ）を５０℃で２時間半攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、エーテルを加え、沈殿をろ別し、乾燥させ、標記化合物（９９７ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３２９．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．７７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２４３】
実施例１−Ｎ−２２  3-(8-(3-(1H-imidazol-1-yl)propylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
中間体Ｂｒ−１（２４．７ｍｇ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール（ｓａ２２と略すことがある；４０．１ｍｇ；ＴＣＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１９．９ｍｇ）のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム  ｔ−ブトキサイド（２３．１ｍｇ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、標記化合物（６．０ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３５４．２（ＭＨ＋）；保持時間：２．２９分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）【０２４４】
実施例１−ｏ−１  3-(8-(piperidin-4-yloxy)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinoline-8-yloxy)piperidine-1-
calboxylate  （中間体１−ｏ−１）
中間体Ｂｒ−１（３００ｍｇ）、４−ヒドロキシ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（ｓｏｈ１と略すことがある；６０４ｍｇ；Ａｌｄ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４．９ｍｇ；ＷＡＫＯ）、1,1'-binaphthyl-2-yldi-tert-butylphosphine（９４．６ｍｇ；Ｓｔｒｅｍ）のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、セシウムカーボネート（９５８ｍｇ；Ａｌｄ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（２５６ｍｇ）を得た。
（中間体１−ｏ−１  ＬＣＭＳ：４３０．５（ＭＨ＋）；保持時間：１．７０分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２４５】
［工程ｂ］  3-(8-(piperidin-4-yloxy)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体１−ｏ−１（２５６ｍｇ）から実施例１−Ｎ−１の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（１８６ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３３０．０（ＭＨ＋）；保持時間：０．８５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２４６】
実施例１−ｏ−３９  3-(8-(cyclopropylmethoxy)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体Ｂｒ−１（２４．７ｍｇ）、シクロプロピルメタノール（ｓｏｈ３９と略すことがある；２９．４ｍｇ；Ａｌｄ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．１ｍｇ）、1,1'-binaphthyl-2-yldi-tert-butylphosphine（２６．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液に、セシウムカーボネート（５２．７ｍｇ）を加え、８０℃で２１時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５０μＬ）に溶解させ、ＳＣＸレジン（３００ｍｇ；Ｖａｒｉａｎ）に加え、３時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、ＳＣＸレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニアメタノール溶液を加えて溶出させ、溶媒を留去し標記化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３０１．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．５０分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２４７】
実施例１−ｓ−１  3-(8-(piperidin-4-ylthio)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinoline-8-ylthio)piperidine-1-
calboxylate  （中間体１−ｓ−１）
中間体Ｂｒ−１（１８７ｍｇ）、４−メルカプト−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（ｓｓｈ１と略すことがある；１３２ｍｇ；中間体１−ｓ−１）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．５ｍｇ）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ（７０．１ｍｇ；Ａｌｄ）の1，４‐ジオキサン溶液に、窒素雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（２１１μＬ；ＴＣＩ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
（中間体１−ｓ−１  ＬＣＭＳ：４４６．４（ＭＨ＋）；保持時間：５．２８分；ＬＣＭＳ条件：B）【０２４８】
［工程ｂ］  3-(8-(piperidin-4-ylthio)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体１−ｓ−１（１３６ｍｇ）から実施例１−Ｎ−１の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（９０．５ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３４６．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．０１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）  【０２４９】
実施例１−Ｎ−３〜６２、１−ｏ−２〜５６、１−ｓ−２
実施例１−Ｎ−１、１−Ｎ−２２、１−ｏ−１、１−ｏ−３９又は１−ｓ−１の方法に準じて、実施例１−Ｎ−３〜６２、実施例１−ｏ−２〜５６及び実施例１−ｓ−２の化合物を合成した（表１−Ｎ、１−ｏ及び１−ｓ）。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例１−N−１の工程ｂに記載の方法を用いた。表１−Ｎ、１−ｏ及び１−ｓ中Ｘ欄及びＡｒ欄は、下記一般式Ｑ１中の「Ｘ」及び「Ａｒ」をそれぞれ示し、「ＳＭ１」、「ＳＭ２」、「ＬＣＭＳ」及び「Ｒｅｆ」は前述の通りであり、「ａ１」、「Ａｒ１」、「ｓａ１」、「ｏｈ１」、「ｓｏｈ１」、「ｓｈ１」及び「ｓｓｈ１」等の略号は、それぞれ後述の表ａ、表Ａｒ、表ｓａ、表ｏｈ、表ｓｏｈ、表ｓｈ及び表ｓｓｈ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。【０２５０】
【化６８】
2010038465.tif 000071
【０２５１】
表１−ｏ中の実施例化合物1−ｏ−２４、３１、４１〜４４及び４９〜５１は最終的に分取ＨＰＬＣによる精製を行った。【０２５２】
【表２】
2010038465.tif 000072
【表３】
2010038465.tif 000073
【表４】
2010038465.tif 000074
【表５】
2010038465.tif 000075
【０２５３】
【表６】
2010038465.tif 000076
【表７】
2010038465.tif 000077
【表８】
2010038465.tif 000078
【０２５４】
【表９】
2010038465.tif 000079
【０２５５】
実施例２−Ｎ−１  3-(8-(1-acetylpiperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
実施例化合物１−Ｎ−１（６０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、室温下、トリエチルアミン（１０３μＬ）、無水酢酸（ｓｃｏ１と略すことがある；２８μＬ；ＷＡＫＯ）を加え、１１時間攪拌した。反応混合溶液にメタノールを加えた後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（６９．１ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３７１．４（ＭＨ＋）；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２５６】
実施例２−Ｎ−２   3-(8-(1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6- yl) benzonitrile
実施例化合物１−Ｎ−１（２０ｍｇ）、ＨＯＡｔ（１４ｍｇ；ＴＣＩ）、ＷＳＣ（２９ｍｇ；ＴＣＩ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温下トリエチルアミン（３５μＬ）、シクロプロパンカルボン酸（ｓｃｏ２と略すことがある；１２．８ｍｇ；ＴＣＩ）を加え、室温で１２時間半攪拌した。反応混合溶液に酢酸エチルと飽和食塩水、水を加え抽出後、有機層を乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３９７．４（ＭＨ＋）；保持時間：１．１５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２５７】
実施例２−Ｎ−３  3-(8-(1-(2-methylbenzoyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
実施例化合物１−Ｎ−１（１０．０ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液にＰＳ−ＤＣＣレジン（Ｎ−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ−Ｎ’−ｐｒｏｐｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ；３５．０ｍｇ；Ｎｏｖａ）、ＨＯＡｔ（６．２ｍｇ）、トリエチルアミン（１５．４μＬ）、２−メチル安息香酸（ｓｃｏ３と略すことがある；４．６ｍｇ；ＴＣＩ）を加え窒素雰囲気下１４時間室温で振盪した。反応液をろ過し、残渣をＤＭＦ（０．２５ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液と洗液を混合し、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅレジン（Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ  ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ；５０ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）を加え１時間振盪した後に、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅレジン（５０ｍｇ）を加え１時間振盪し、更にＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅレジン（５０ｍｇ）を加え１４時間振盪した。これをろ過し、ＳＣＸ（３００ｍｇ）を加え２時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）で洗浄した。次いで、４規定アンモニアメタノール溶液（４ｍＬ；Ａｌｄ）で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物（９．５ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４４７．１（ＭＨ＋）；保持時間：１．３０分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２５８】
実施例２−Ｎ−４  N-(2-(4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidine-1- 
carbonyl) phenyl)methanesulfonamide
実施例化合物１−Ｎ−１（１０．０ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液にＰＳ−ＤＣＣレジン（Ｎ−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ−Ｎ’−ｐｒｏｐｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ；３５．０ｍｇ；Ｎｏｖａ）、ＨＯＡｔ（６．２ｍｇ）、トリエチルアミン（１５．４μＬ）、２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（ｓｃｏ４と略すことがある；９．０ｍｇ；Ｍａｔｒｉｘ）を加え窒素雰囲気下１４時間室温で振盪した。これをろ過し、ＳＣＸ（３００ｍｇ）を加え２時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）で洗浄した。次いで、４規定アンモニアメタノール溶液（４ｍＬ；Ａｌｄ）で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物（３．５ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：５２６．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．２４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２５９】
実施例２−Ｎ−５  3-(8-(1-(3-hydroxypropanoyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
実施例化合物１−Ｎ−１（１０．０ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液にＰＳ−ＤＣＣレジン（３５．０ｍｇ）、ＨＯＡｔ（６．２ｍｇ）、トリエチルアミン（１５．４μＬ）、３−ヒドロキシプロピオン酸（ｓｃｏ５と略すことがある；４．０ｍｇ；ＴＣＩ）を加え窒素雰囲気下１４時間室温で振盪した。反応液をろ過し、残渣をＤＭＦ（０．２５ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液と洗液を混合し、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅレジン（５０ｍｇ）を加え１時間振盪した後に、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅレジン（５０ｍｇ）を加え１時間振盪した。更にＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅレジン（５０ｍｇ）とＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅレジン（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ；５０ｍｇ；Ａｌｄ）を加え１４時間振盪した。これをろ過し、ＳＣＸ（３００ｍｇ）を加え２時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）で洗浄した。次いで、４規定アンモニアメタノール溶液（４ｍＬ）で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物（５．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４０１．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．０２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２６０】
実施例２−Ｎ−６〜１１３、２０１〜２９３、３０１〜３２０、４０１〜４０２、５０１〜５１１、６０１〜６２０、７０１〜７１３、８０１〜８０４及び９０１〜９９０、２−ｏ−１〜２５７、２−ｓ−１〜６
実施例２−Ｎ−１〜５の方法に準じて、実施例２−Ｎ−６〜１１３、２０１〜２９３、３０１〜３２０、４０１〜４０２、５０１〜５１１、６０１〜６２０、７０１〜７１３、８０１〜８０４及び９０１〜９９０、２−ｏ−１〜２５７並びに２−ｓ−１〜６の化合物を合成した（表２−Ｎ、２−ｏ及び２−ｓ）。
表２−Ｎ、２−ｏ及び２−ｓ中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ｊ欄及びＡｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ｊ」及び「Ａｒ」をそれぞれ示し、「ＳＴ」、「ＳＭ１」、「ＳＭ２」、「ＬＣＭＳ」及び「Ｒｅｆ」は前述の通りであり、「ｃｏ１」、「Ａｒ１」及び「ｓｃｏ１」等の略号は、それぞれ後述の表ｃｏ、表Ａｒ及び表ｓｃｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
表２−Ｎ、２−ｏ及び２−ｓ中、例えば実施例２−ｏ−３３、２−ｏ−３４、２−ｏ−５２、２−ｏ−７６、２−ｏ−８８、２−ｏ−８９、２−ｏ−９９、２−ｏ−１００、２−ｏ−１２０、２−ｏ−１２８〜１３２、２−ｏ−１５８、２−ｏ−１６０、２−ｏ−１７０〜１７２、２−ｏ−１８１、２−ｏ−１８９、２−ｏ−１９１〜１９３、２−ｏ−２１０、２−ｏ−２１１、２−ｏ−２２１、２−ｏ−２２２など、最終的に分取ＨＰＬＣによる精製を行った化合物も存在する。
また、ＥＸＰ．４−Ｎ−３、４−Ｎ−４、４−Ｎ−５及び４−Ｎ−７は後述の実施例化合物４−Ｎ−３、４−Ｎ−４、４−Ｎ−５及び４−Ｎ−７をそれぞれ示す。【０２６１】
実施例４−ＮＰ−４１９、４２０、４３５〜４５８、４６９〜４７１、４９７〜５０７、５１１、５１７
実施例２−Ｎ−１〜５の方法に準じて、実施例４−ＮＰ−４１９、４２０、４３５〜４５８、４６９〜４７１、４９７〜５０７、５１１並びに５１７の化合物を合成した（表２−Ｎ２）。表２−Ｎ２中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ｊ欄及びＡｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ｊ」及び「Ａｒ」をそれぞれ示し、「ＳＴ」、「ＳＭ１」、「ＳＭ２」、「ＬＣＭＳ」及び「Ｒｅｆ」は前述の通りであり、「ｃｏ１」、「Ａｒ１」及び「ｓｃｏ１」等の略号は、それぞれ後述の表ｃｏ、表Ａｒ及び表ｓｃｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。表中の化合物には最終的に分取ＨＰＬＣによる精製を行った化合物も存在する。【０２６２】
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【０２６３】
【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【０２６４】
【表３９】
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【０２６５】
【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【０２６６】
実施例３−Ｎ−１  3-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
実施例化合物１−Ｎ−１（３０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に室温下、トリエチルアミン（５２μＬ）、メタンスルホニルクロライド（ｓｓｏ１と略すことがある；１２μＬ；ＴＣＩ）を加え、室温下２３時間半攪拌した。さらに、トリエチルアミン（５２μＬ）、メタンスルホニルクロライド（２４μＬ）加え、室温下、１３時間半攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（８．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３２９．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．７７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２６７】
実施例３−Ｎ−２  3-(8-(1-(2,6-dichloropyridin-3-ylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)
isoquinolin-6-yl)benzonitrile
実施例化合物１−Ｎ−１（１０．０ｍｇ）のＤＣＭ（１．８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５．４μＬ）、２，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロライド（ｓｓｏ２と略すことがある；７．０；Ｊ＆Ｗ）を加え窒素雰囲気下１４時間室温で振盪した。これをろ過し、ＳＣＸ（３００ｍｇ）を加え２時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）で洗浄した。次いで、４規定アンモニアメタノール溶液（４ｍＬ）で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物（６．９ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：５３８．１（ＭＨ＋）；保持時間：１．５４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２６８】
実施例３−Ｎ−３〜２４、１０３〜１１４、２０１〜２０９、３０１〜３０２、４０１〜４１１、５０１〜５２０及び６０１〜６７４、３−ｏ−１〜４２、３−ｓ−１〜３
実施例３−Ｎ−１又は３−Ｎ−２の方法に準じて、実施例３−Ｎ−３〜２４、１０３〜１１４、２０１〜２０９、３０１〜３０２、４０１〜４１１、５０１〜５２０及び６０１〜６７４、３−ｏ−１〜４２並びに３−ｓ−１〜３の化合物を合成した（表３−Ｎ、３−ｏ及び３−ｓ）。表３−Ｎ、３−ｏ及び３−ｓ中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ｊ欄及びＡｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ｊ」及び「Ａｒ」をそれぞれ示し、「ＳＴ」、「ＳＭ１」、「ＳＭ２」、「ＬＣＭＳ」及び「Ｒｅｆ」は前述の通りであり、「ｓｏ１」、「Ａｒ１」及び「ｓｓｏ１」等の略号は、それぞれ後述の表ｓｏ、表Ａｒ及び表ｓｓｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
表３−Ｎ、３−ｏ及び３−ｓ中、例えば実施例化合物３−ｏ−１１、１３、１９、２２、２８、３７、３９など最終的に分取ＨＰＬＣによる精製を行った化合物も存在する。
また、ＥＸＰ．４−Ｎ−４、４−Ｎ−５及び４−Ｎ−７は後述の実施例化合物４−Ｎ−４、４−Ｎ−５及び４−Ｎ−７をそれぞれ示す。【０２６９】
実施例４−ＮＰ−１〜２４、２７〜３０，３３〜３５、３７〜５０，７３，４２１〜４２２，４５９〜４６８，４７４〜４８４，５０８〜５１０，５１２〜５１６，５１８〜５２２及び５２６〜５３１
実施例３−Ｎ−１又は３−Ｎ−２の方法に準じて、実施例４−ＮＰ−１〜２４、２７〜３０，３３〜３５、３７〜５０，７３，４２１〜４２２，４５９〜４６８，４７４〜４８４，５０８〜５１０，５１２〜５１６，５１８〜５２２及び５２６〜５３１の化合物を合成した（表３−Ｎ２）。表３−Ｎ２中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ｊ欄及びＡｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ｊ」及び「Ａｒ」をそれぞれ示し、「ＳＴ」、「ＳＭ１」、「ＳＭ２」、「ＬＣＭＳ」及び「Ｒｅｆ」は前述の通りであり、「ｓｏ１」、「Ａｒ１」及び「ｓｓｏ１」等の略号は、それぞれ後述の表ｓｏ、表Ａｒ及び表ｓｓｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。表中の化合物には最終的に分取ＨＰＬＣによる精製を行った化合物も存在する。【０２７０】
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【０２７１】
【表５０】
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【表５１】
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【０２７２】
【表５２】
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【０２７３】
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【０２７４】
実施例４−Ｎ−１  3-(8-(1-(2-aminoethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 2-(4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl)
ethylcarbamate  （中間体４−Ｎ−１）
実施例化合物１−Ｎ−１（３０ｍｇ）、ｔ−ｂｕｔｙｌ  ｎ−（２−ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（２４ｍｇ；Ａｌｄ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、室温下、トリエチルアミン（５２μＬ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３２ｍｇ；Ａｌｄ）を加え、室温下、１６時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（４０．３ｍｇ）を得た。
［工程ｂ］  3-(8-(1-(2-aminoethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体４−Ｎ−１（４０．３ｍｇ）から実施例１−Ｎ−１の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（２８．５ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３７２.４（ＭＨ＋）；保持時間：０．７０分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２７５】
実施例４−Ｎ−２  3-(8-(1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
実施例化合物１−Ｎ−１（２０ｍｇ）及び３−ピリジンカルバルデヒド（１０μＬ；ＷＡＫＯ）から、実施例４−Ｎ−１の工程ａに記載の方法に準じて、標記化合物（８．８ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２０.５（ＭＨ＋）；保持時間：０．８７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２７６】
実施例４−Ｎ−３  3-(8-(1-(morpholin-3-ylmethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-
yl)benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 3-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate  （中間体４−Ｎ−３−１）
Morpholine-3,4-dicarboxylic acid 4-tert-butyl ester（３００ｍｇ；Ａｓｔ）、ジイソプロピルエチルアミン（５６０μＬ；ＷＡＫＯ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロ炭酸エチル（１４９μＬ；ＴＣＩ）を加え、室温下で１時間半攪拌した。室温下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１９７ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加え、１５分間攪拌後、氷冷下でメタノール（１．２ｍＬ）を加え、室温下、２時間攪拌した。反応混合溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチル、飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し標記化合物（２０９ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−３−１  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．４  （ＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝１０：１））【０２７７】
［工程ｂ］  tert-butyl 3-formylmorpholine-4-carboxylate  （中間体４−Ｎ−３−２）
ＤＭＳＯ（８２μＬ）及び、ジクロロメタン（５ｍＬ）に−７８℃で、二塩化オキサリル（６０μＬ；ＷＡＫＯ）を加え、そのまま１５分間攪拌後、中間体４−Ｎ−３−１（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３２０μＬ）を加え、徐々に室温へと戻しながら２時間半攪拌した。反応混合溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水で順次洗浄後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−３−２  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．５  （ＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝１０：１））【０２７８】
［工程ｃ］  tert-butyl 3-((4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl)
methyl)morpholine-4-carboxylate  （中間体４−Ｎ−３−３）
実施例化合物１−Ｎ−１（３０ｍｇ）及び中間体４−Ｎ−３−２（４０ｍｇ）から、実施例４−Ｎ−１の工程ａに記載の方法に準じて、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−３−３  ＬＣＭＳ：５２８.１（ＭＨ＋）；保持時間：１.０６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２７９】
［工程ｄ］  3-(8-(1-(morpholin-3-ylmethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
中間体４−Ｎ−３−３（３１ｍｇ）から実施例１−Ｎ−１の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２８．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．８３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２８０】
実施例４−Ｎ−４  3-(8-(1-(azetidin-3-ylmethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate  （中間体４−Ｎ−４−１）
1-(Diphenylmethyl)-3-(hydroxymethyl)azetidine（５００ｍｇ；Ｏａｋ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に塩酸−メタノール溶液（１０％、０．５ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、２０％水酸化パラジウム／活性炭（１５ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１７時間半攪拌した。不溶物をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルム、メタノールの混合溶媒に溶解させ、重曹のカラムを通した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、室温下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５２０ｍｇ；ＷＡＫＯ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を加え、室温下で１４時間攪拌した。さらに二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１００ｍｇ）を加え、２時間攪拌した後、反応混合溶液にクロロホルム（２０ｍＬ×３）、飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（２３７ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−４−１  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．４  （ＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝１０：１））【０２８１】
［工程ｂ］  tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate  （中間体４−Ｎ−４−２）
中間体４−Ｎ−４−１（１１８ｍｇ）から、実施例４−Ｎ−３の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（１１８ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−４−２  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．５  （ＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝１０：１））【０２８２】
［工程ｃ］  tert-butyl 3-((4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl)
methyl)azetidine-1-carboxylate  （中間体４−Ｎ−４−３）
実施例化合物１−Ｎ−１（５０ｍｇ）及び中間体４−Ｎ−４−２（５０ｍｇ）から、実施例４−Ｎ−１の工程ａに記載の方法に準じて、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−４−３  ＬＣＭＳ：４９８.１（ＭＨ＋）；保持時間：１.０４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２８３】
［工程ｄ］  3-(8-(1-(azetidin-3-ylmethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
中間体４−Ｎ−４−３（４５ｍｇ）から実施例１−Ｎ−１の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３９８.１（ＭＨ＋）；保持時間：０．６８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２８４】
実施例４−Ｎ−５  3-(8-(1-(morpholin-2-ylmethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-
yl)benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 2-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate（中間体４−Ｎ−５−１）
4-(tert-Butoxycarbonyl)morpholine-2-carboxylic acid（３００ｍｇ；ＮｅｏＭＰＳ）から、実施例４−Ｎ−３の工程ａに記載の方法に準じて、標記化合物（１９９．６ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−５−１  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．４  （ＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝１０：１））【０２８５】
［工程ｂ］  tert-butyl 2-formylmorpholine-4-carboxylate  （中間体４−Ｎ−５−２）
中間体４−Ｎ−５−１（１９９ｍｇ）から、実施例４−Ｎ−３の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（２２９ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−５−２  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．５  （ＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝１０：１））【０２８６】
［工程ｃ］  tert-butyl 2-((4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl)
methyl)morpholine-4-carboxylate  （中間体４−Ｎ−５−３）
実施例化合物１−Ｎ−１（５０ｍｇ）及び中間体４−Ｎ−５−２（８９ｍｇ）から、実施例４−Ｎ−１の工程ａに記載の方法に準じて、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−５−３  ＬＣＭＳ：５２８．１（ＭＨ＋）；保持時間：１．０６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２８７】
［工程ｄ］  3-(8-(1-(morpholin-2-ylmethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
中間体４−Ｎ−５−３（６８ｍｇ）から実施例１−Ｎ−１の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２８．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．７１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２８８】
実施例４−Ｎ−６  3-(8-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
実施例化合物１−Ｎ−１（３０ｍｇ）と(2-Bromoethoxy)-tert-butyldimethylsilane（６４μＬ；Ａｌｄ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温下、炭酸カリウム（５２ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加え、５０℃で１２時間半攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ過し、標記化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３７３.４（ＭＨ＋）；保持時間：０．７９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２８９】
実施例４−Ｎ−７  3-(8-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate  （中間体４−Ｎ−７−１）
1-Boc-3-(hydroxy)azetidine（５００ｍｇ；ＣＮＨ）のトリエチルアミン（４ｍＬ）溶液に室温下、三酸化硫黄ピリジン錯体（２．２ｇ；Ａｌｄ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で２時間半攪拌した。１０分程度室温で攪拌後、氷水（４０ｍＬ）に反応混合液を注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し標記化合物（３０５ｍｇ）を得た。【０２９０】
［工程ｂ］  tert-butyl 3-(4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl)
azetidine-1-carboxylate  （中間体４−Ｎ−７−２）
実施例化合物１−Ｎ−１にクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した残渣（１７ｍｇ）、中間体４−Ｎ−７−１（２５ｍｇ）、酢酸（３０μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温下、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３３ｍｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（１２．９ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−７−２  ＬＣＭＳ：４８４．１（ＭＨ＋）；保持時間：１．０６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９１】
［工程ｃ］  3-(8-(1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体４−Ｎ−７−２（１２．９ｍｇ）から実施例１−Ｎ−１の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（８．９ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３８４．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．８１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９２】
実施例４−Ｎ−８  3-(8-(1,4'-bipiperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
［工程ａ］  tert-butyl 4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)-1,4'-bipiperidine-1'-
carboxylate  （中間体４−Ｎ−８−１）
実施例化合物１−Ｎ−１（１５ｍｇ）及び1-BOC-4-piperidone（１８ｍｇ；ＷＡＫＯ）から実施例４−Ｎ−７の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（３．８ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−７−２  ＬＣＭＳ：５１２．１（ＭＨ＋）；保持時間：１．３４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９３】
［工程ｂ］  3-(8-(1,4'-bipiperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体４−Ｎ−８−１（３．８ｍｇ）を９５％ＴＦＡ水溶液に溶解し、室温で２時間静置した。溶媒を留去し、標記化合物（５．２ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４１２．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．６５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９４】
実施例４−Ｎ−９  3-(8-(1-(1-methylazetidin-3-yl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-
yl)benzonitrile
実施例化合物４−Ｎ−７（１０ｍｇ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に室温下でホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗｔ．；４５μＬ；Ａｌｄ）、トリエチルアミン（８μＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（３．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３９８．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．８８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９５】
実施例４−Ｎ−１０  3-(8-(1-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)piperidin-4-ylamino)
isoquinolin-6-yl)benzonitrile
実施例化合物４−Ｎ−５（１０ｍｇ）から、実施例４−Ｎ−９に記載の方法に準じて、標記化合物（６．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４４２．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．７９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９６】
実施例４−Ｎ−１１  3-(8-(1-(2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin-4-ylamino)
isoquinolin-6-yl)benzonitrile
［工程ａ］  2-(4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl)acetic acid（中間体４−Ｎ−１１−１）
実施例化合物１−Ｎ−１（３０ｍｇ）、Glyoxylic Acid（６．９Ｍ  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ；２１μＬ；ＴＣＩ）、トリエチルアミン（５２μＬ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に室温下、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１５ｍｇ；ＴＣＩ）を加え、室温下で１５時間攪拌した。反応混合溶液に水（０．２ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノールとジエチルエーテルを加え、沈殿をろ過し、乾燥させ標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
（中間体４−Ｎ−１１−１  ＬＣＭＳ：３８７.１（ＭＨ＋）；保持時間：０．８３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９７】
［工程ｂ］  3-(8-(1-(2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
中間体４−Ｎ−１１−１（２０ｍｇ）とピロリジン（７．３ｍｇ；ＴＣＩ）から、実施例２−Ｎ−２に記載の方法に準じて、標記化合物（４．７ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４４０.１（ＭＨ＋）；保持時間：０.８９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９８】
実施例４−Ｎ−１２  3-(8-(1-(2-morpholino-2-oxoethyl)piperidin-4-ylamino)
Isoquinolin-6-yl)benzonitrile
中間体４−Ｎ−１１−１（２０ｍｇ）とモルホリン（９．０ｍｇ；Ａｌｄ）から、実施例２−Ｎ−２に記載の方法に準じて、標記化合物（８．４ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４５６.１（ＭＨ＋）；保持時間：０.８７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０２９９】
実施例４−ｏ−１〜１３
実施例４−Ｎ−１の工程ａの方法に準じて、実施例４−ｏ−１〜１３の化合物を合成した（表４−ｏ）。表４−ｏ中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ｊ欄及びＡｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ｊ」及び「Ａｒ」をそれぞれ示し、「ＳＴ」、「ＳＭ１」、「ＳＭ２」、「ＬＣＭＳ」及び「Ｒｅｆ」は前述の通りであり、「ｃｈ２０２」、「Ａｒ１」及び「ｓｃｈ２０２」等の略号は、それぞれ後述の表ｃｈ、表Ａｒ，表ｓｃｈ及び表ｃｈ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
表４−ｏ中、実施例４−ｏ−１、３、８及び１３は最終的に分取ＨＰＬＣによる精製を行った。【０３００】
【表５８】
2010038465.tif 000128
【０３０１】
実施例５−Ｎ−１  4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)piperidine-1-
carboxamide
実施例化合物１−Ｎ−１（３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（５２μＬ）、4-Dimethylaminopyridine（１ｍｇ）、イソシアン酸トリメチルシリル（ｓｏｎ１と略すことがある；９９μＬ；ＴＣＩ）を加え、室温下１６時間半攪拌した。反応混合溶液にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（２．２ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３７２．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．９８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３０２】
実施例５−Ｎ−２  4-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-ylamino)-N-ethylpiperidine
-1-carboxamide
実施例化合物１−Ｎ−１（２０ｍｇ）のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（３５μＬ）、Ethyl isocyanate（ｓｏｎ２と略すことがある；１０ｍｇ；ＴＣＩ）を加え、室温下１３時間半攪拌した。反応混合溶液にジクロロメタンと水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（１５．９ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４００．５（ＭＨ＋）；保持時間：１．０７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３０３】
実施例５−Ｎ−１５
4-(6-(6-methylpyridin-3-yl)isoquinolin-8-ylamino)-N-propylpiperidine-1-carboxamide
実施例化合物１−Ｎ−６３（１５ｍｇ）のＤＭＦ溶液にトリエチルアミン（４８μＬ）、Propyl Isocyanate （ｓｏｎ７と略すことがある；８．９ｍｇ；ＴＣＩ）を加え、室温下１２時間半攪拌した。反応混合溶液の溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム（０．７ｍｌ）、メタノール（０．３ｍｌ）に溶解させ、ＳＣＸ（５００ｍｇ）を加え１時間振盪した。反応混合物をろ過し残渣をクロロホルム（３．５ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）で洗浄した。次いで、２規定アンモニアメタノール溶液（４ｍＬ）で洗浄し、この洗液を濃縮した。真空ポンプを用いて乾燥させ、標記化合物（１２．８ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４０４．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．８６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３０４】
実施例５−Ｎ−３〜３２及び５−ｏ−１〜１０
実施例５−Ｎ−１、５−Ｎ−２及び５−Ｎ−１５の方法に準じて、実施例５−Ｎ−３〜３２及び５−ｏ−１〜１０の化合物を合成した（表５−Ｎ及び５−ｏ）。表５−Ｎ及び５−ｏ中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ｊ欄及びＡｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ｊ」及び「Ａｒ」をそれぞれ示し、「ＳＴ」、「ＳＭ１」、「ＳＭ２」、「ＬＣＭＳ」及び「Ｒｅｆ」は前述の通りであり、「ｏｎ１」、「Ａｒ１」及び「ｓｏｎ１」等の略号は、それぞれ後述の表ｏｎ、表Ａｒ及び表ｓｏｎ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。表中の略語は前記又は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。【０３０５】
【表５９】
2010038465.tif 000129
【表６０】
2010038465.tif 000130
【０３０６】
【表６１】
2010038465.tif 000131
【０３０７】
実施例６−ｏ−１  3-(8-(1-(pyridin-3-yl)piperidin-4-yloxy)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
実施例化合物１−ｏ−１（１５ｍｇ）、３−ヨードピリジン（２２．８ｍｇ；ＴＣＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（９．２ｍｇ）のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム  ｔ−ブトキサイド（１０．７ｍｇ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、標記化合物（０．８ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４０７．０（ＭＨ＋）；保持時間：１．１２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３０８】
実施例６−ｏ−２  3-(8-(1-(pyrimidin-5-yl)piperidin-4-yloxy)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
実施例化合物１−ｏ−１（１５ｍｇ）、５−ブロモピリミジン（１７．６ｍｇ；Ａｌｄ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（９．２ｍｇ）のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム  ｔ−ブトキサイド（１０．７ｍｇ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製した後、塩酸−メタノール溶液（１０％；ＴＣＩ）を適量加え、室温で１０分程度攪拌後、エーテルを加え、沈殿をろ別し、乾燥させ、標記化合物（７．０ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４０８．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．２３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３０９】
実施例６−ｏ−３  3-(8-(1-(pyridin-3-yl)azetidin-3-yloxy)isoquinolin-6-yl)benzonitrile
実施例化合物１−ｏ−６（１５ｍｇ）及び３−ヨードピリジン（２４．６ｍｇ；ＴＣＩ）から、実施例６−ｏ−１に記載の方法に準じて、標記化合物（３．６ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３７９．０（ＭＨ＋）；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３１０】
実施例７−ｏ−１  3-(6-(3-cyanophenyl)isoquinolin-8-yloxy)azetidine-1-
carboximidamide
実施例化合物１−ｏ−６（１５ｍｇ）、５tert-butyl (1H-pyrazol-1-yl)methanediylidene dicarbamate （１４．９ｍｇ；ＡＤＶＡＮＣＥ  ＣＨＥＭＴＥＣＨ）、トリエチルアミン（１１．２μＬ；ＷＡＫＯ）を加えたアセトニトリル溶液を室温で３日間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルムと水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製後、塩酸−メタノール溶液（１０％；ＴＣＩ）を適量加え、５０℃で２時間攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、エーテルを加え、沈殿をろ別し、乾燥させ、標記化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３４４．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．８５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３１１】
実施例１−ＮＰ−１  N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-isopropylphenyl) 
isoquinolin-8-amine
［工程ａ］  6-(benzyloxy)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine  （中間体１−ＮＰ−１−１）
中間体９（７００ｍｇ）及び、中間体Ｎ−２（８４６ｍｇ）から実施例１−Ｎ−１の工程ａに記載の方法に準じて、標記化合物（７５９ｍｇ）を得た。
（中間体１−ＮＰ−１−１  ＬＣＭＳ：４２６．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．１１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３１２】
［工程ｂ］  8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl 
trifluoromethanesulfonate  （中間体１−ＮＰ−１−２）
中間体１−ＮＰ−１−１（７５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でパラジウムカーボン（１０ｗｔ％、ＰＥ−ｔｙｐｅ、２３０ｍｇ；ＮＥＣＨＥＭ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１５時間半攪拌した。窒素ガスで置換した後、不溶物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（３０ｍＬ）、N-Phenylbis(trifluoromethanesulfonimide（６９１ｍｇ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を加え、５０℃で１３時間攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。
（中間体１−ＮＰ−１−２  ＬＣＭＳ：４６８．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．５１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３１３】
［工程ｃ］  N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-isopropylphenyl)isoquinolin-8-
amine
中間体１−ＮＰ−１−２（１６．４ｍｇ）、３−イソプルピルフェニルボロン酸（ｓｂｏ９と略すことがある；２３ｍｇ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（９４．３ｍｇ）のＴＨＦ（０．７２ｍＬ）溶液に、室温下炭酸ナトリウム水溶液（０．６Ｍ、０．１８ｍＬ）を加え、６０℃で１７時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸレジン（１５０ｍｇ）を加え、５時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、ＳＣＸレジンをジクロロメタン（１ｍＬ×４）、メタノール（１ｍＬ×４）で洗浄後、２Ｍアンモニアメタノール溶液（０．５ｍＬ×３）を加えて溶出させ、溶媒を留去し、標記化合物（１０．２ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４３８．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．５９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３１４】
実施例１−ＮＰ−２〜１−ＮＰ−４３
実施例1−ＮＰ−１の方法に準じて、実施例１−ＮＰ−２〜１−ＮＰ−４３を合成した（表１−ＮＰ）。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例１−N−１の工程 ｂに記載の方法等を用いて行った。表１−ＮＰ中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ａｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ａｒ」を示す。また、表１−ＮＰ中、ＳＭ１欄は、実施例１−ＮＰ−１の工程ａにおいて用いた中間体Ｎ−２に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、ＳＭ２欄は、実施例１−ＮＰ−１の工程ｃにおいて用いた３−イソプルピルフェニルボロン酸（ｓｂｏ９と略すことがある）に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例１−ＮＰ−１５においては、中間体９に対して「ＳＭ１」として中間体Ｎ−７を用いて、実施例１−ＮＰ−１の工程ａを実施し、「ＳＭ２」として３−メチルボロン酸（ｓｂｏ１９と略すことがある）を用いて、実施例１−ＮＰ−１の工程ｃを実施した。表１−ＮＰ中、「ＬＣＭＳ」は前述の通りであり、「Ａｒ９」及び「ｓｂｏ９」等の略号は、それぞれ後述の表Ａｒ及び表ｓｂｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表１−ＮＰ中の実施例化合物において、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物も存在する。【０３１５】
【表６２】
2010038465.tif 000132
【表６３】
2010038465.tif 000133
【０３１６】
実施例１−ｏＰ−２  (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)(4-(6-phenylisoquinolin-8-yloxy)
piperidin-1-yl)methanone
［工程ａ］  6-(benzyloxy)-8-(piperidin-4-yloxy)isoquinoline（中間体１−ｏＰ−２−１）
中間体９（７００ｍｇ）及び、1-BOC-4-ヒドロキシピペリジン（ｓｏｈ１；１．３５ｇ；Ａｌｄ）から実施例１−ｏ−１の工程ａ及びｂに記載の方法に準じて、標記化合物（４４３ｍｇ）を得た。
（中間体１−ｏＰ−２−１  ＬＣＭＳ：３３５．０（ＭＨ＋）；保持時間：０．８６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３１７】
［工程ｂ］  (4-(6-(benzyloxy)isoquinolin-8-yloxy)piperidin-1-yl)(1-methyl-1H-imidazol
-5-yl) methanone  （中間体１−ｏＰ−２−２）
中間体１−ｏＰ−１−１（４４３ｍｇ）及び1-Methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid（ｓｃｏ４４と略すことがある；２７５ｍｇ；ＭＡＹＢ）から実施例２−Ｎ−２に記載の方法に準じて、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
（中間体１−ｏＰ−２−２  ＬＣＭＳ：４４３．１（ＭＨ＋）；保持時間：１．００分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３１８】
［工程ｃ］  8-(1-(1-methyl-1H-imidazole-5-carbonyl)piperidin-4-yloxy)isoquinolin
-6-yl trifluoromethanesulfonate（中間体１−ｏＰ−２−３）
中間体１−ｏＰ−２−２（４００ｍｇ）から実施例１−ＮＰ−１の工程ｂに記載の方法に準じて、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
（中間体１−ｏＰ−２−３  ＬＣＭＳ：４８５．０（ＭＨ＋）；保持時間：１．３１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３１９】
［工程ｄ］  (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)(4-(6-phenylisoquinolin-8-yloxy)piperidin-1-yl)
methanone  
中間体１−ｏＰ−２−３（１０ｍｇ）、及びフェニルボロン酸（ｓｂｏ２５と略すことがある；ＴＣＩ）から、実施例１−ＮＰ−１の工程ｃに記載の方法に準じて、標記化合物（５．７ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４１３．１（ＭＨ＋）；保持時間：１．０２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３２０】
実施例１−ｏＰ−１〜４３
実施例１−ｏＰ−２の方法に準じて、実施例１−ｏＰ−１〜４３の化合物を合成した（表１−ｏＰ）。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例１−N−１の工程 ｂに記載の方法等を用いて行った。表１−ｏＰ中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ａｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ａｒ」を示す。また、ＳＭ１欄は、実施例１−ｏＰ−２の工程ａにおいて用いた１−BOC−４ヒドロキシピペリジン（ｓｏｈ１と略すことがある）に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、ＳＭ２欄は、実施例１−ｏＰ−２の工程ｄにおいて用いたフェニルボロン酸（ｓｂｏ２５と略すことがある）に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例１−ｏＰ−１７においては、中間体９に対して「ＳＭ１」として１−BOC−３ヒドロキシアゼチジン（ｓｏｈ６と略すことがある）を用いて実施例１−ｏＰ−２の工程ａを実施し、続いて実施例１−ｏＰ−２の工程ｂ、ｃを行った後、「ＳＭ２」として３−メチルボロン酸（ｓｂｏ１９と略すことがある）を用いて実施例１−ｏＰ−２の工程ｄを実施した。表１−ｏＰ中、「ＬＣＭＳ」は前述の通りである。表中の略語は後記の図に示される各略語の化合物又は基を示す。
表１−ｏＰ中、実施例１−ｏＰ−１４はカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、実施例１−ｏＰ−１２、１３、３５〜３７及び４１は最終的に分取ＨＰＬＣによる精製を行った。【０３２１】
【表６４】
2010038465.tif 000134
【表６５】
2010038465.tif 000135
【表６６】
2010038465.tif 000136
【０３２２】
実施例２−ＮＰ−１  4-(8-(1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-ylamino)
isoquinolin-6-yl)benzonitrile
［工程ａ］  8-(1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl 4- 
methylbenzenesulfonate  （中間体２−ＮＰ−１−１）
中間体１０（５７６ｍｇ）、中間体Ｎ−５（３０８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ（３５４ｍｇ）のジオキサン溶液に、窒素ガス雰囲気下室温で炭酸セシウム（１．５ｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。１０分程度室温で攪拌後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標記化合物（７８５ｍｇ）を得た。
（中間体２−ＮＰ−１−１  ＬＣＭＳ：４６６．２（ＭＨ＋）；保持時間：３．２２分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）【０３２３】
［工程ｂ］  4-(8-(1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)
benzonitrile
中間体２−ＮＰ−１−１（２０ｍｇ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ；Ａｌｄ）のｔ−ブタノール（３ｍＬ）溶液に、2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl（２０ｍｇ）、リン酸カリウム（３４ｍｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（ｓｂｏ１８と略すことがある；２５ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加え、さらにｔ−ブタノール（３ｍＬ）を加えた。窒素ガス雰囲気下、１１０℃で２０時間還流攪拌した。１０分程度室温で攪拌後、溶媒を留去し、酢酸エチル（５．４ｍＬ）、メタノール（０．６ｍＬ）に溶解させ、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸレジン（１５０ｍｇ）を加え、３時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、ＳＣＸレジンをジクロロメタン（３ｍＬ×２）、メタノール（３ｍＬ×２）で洗浄後、２Ｍアンモニアメタノール溶液（０．５ｍＬ×３）を加えて溶出させ、溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（１．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３９７．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．１８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３２４】
実施例２−ＮＰ−２〜５８
実施例２−ＮＰ−１の方法に準じて、実施例２−ＮＰ−２〜５８の化合物を合成した（表２−ＮＰ）。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例１−N−１の工程ｂに記載の方法等を用いて行った。表２−ＮＰ中、ＳＴ欄は、前述の一般式で表される構造を示し、Ａｒ欄は、ＳＴ欄中に記載の一般式における「Ａｒ」を示す。また、ＳＭ１欄は、実施例２−ＮＰ−１の工程ａにおいて用いた中間体Ｎ−５に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、ＳＭ２欄は、実施例２−ＮＰ−１の工程ｂにおいて用いた４−シアノフェニルボロン酸（ｓｂｏ１８と略すことがある）に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例２−ＮＰ−２４においては、中間体１０に対して「ＳＭ１」として中間体Ｎ−４を用いて、実施例２−ＮＰ−１の工程ａを実施した後、「ＳＭ２」としてフェニルボロン酸（ｓｂｏ２５と略すことがある）を用いて実施例２−ＮＰ−１の工程ｂを実施した。表２−ＮＰ中、「ＬＣＭＳ」は前述の通りであり、「Ａｒ１６」及び「ｓｂｏ１６」等の略号は、それぞれ後述の表Ａｒ及び表ｓｂｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表２−ＮＰ中の実施例化合物において、カラムクロマトグラフィーで精製したもの及び最終的に分取ＨＰＬＣにより精製した化合物も存在する。【０３２５】
【表６７】
2010038465.tif 000137
【表６８】
2010038465.tif 000138
【表６９】
2010038465.tif 000139
【０３２６】
実施例３−ＮＰ−１  N-(1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-yl)- 6-m-tolylisoquinolin
-8-amine
中間体８（５０ｍｇ）、３−メチルフェニルボロン酸（ｓｂｏ１９と略すことがある；２０．９ｍｇ；Ａｌｄ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（２２．９ｍｇ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に、室温下炭酸ナトリウム水溶液（０．６Ｍ；０．７ｍＬ）を加え、そのまま６時間半攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸレジン（７００ｍｇ）を加え、３時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、ＳＣＸレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニアメタノール溶液を加えて溶出させ、溶媒を留去した。残渣と、中間体Ｎ−３（４０．９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（２４．９ｍｇ）のジオキサン溶液に、室温下、ナトリウム  ｔ−ブトキサイド（２８．８ｍｇ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下、溶媒を留去し、Ｑｕａｄによる精製を行った。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸレジン（３００ｍｇ）を加え、３時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、ＳＣＸレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニアメタノール溶液を加えて溶出させ、溶媒を留去し、標記化合物（２８．４ｍｇ）を得た。【０３２７】
実施例３−ＮＰ−２〜１４９
実施例３−ＮＰ−１の方法に準じて、実施例３−ＮＰ−２〜１４９の化合物を合成した（表３−ＮＰ）。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例１−N−１の工程ｂに記載の方法等を用いて行った。表３−ＮＰ中、ＳＭ１欄は、実施例３−ＮＰ−１において用いた中間体Ｎ−３に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、ＳＭ２欄は、実施例３−ＮＰ−１において用いた３−メチルフェニルボロン酸（ｓｂｏ１９と略すことがある）に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例３−ＮＰ−２４においては、中間体９に対して「ＳＭ１」として中間体Ｎ−２を、「ＳＭ２」として４−シアノ−３−フルオロボロン酸（ｓｂｏ４１と略すことがある）を用いて、実施例３−ＮＰ−１の工程を実施した。表３−ＮＰ中、「ＬＣＭＳ」は前述の通りであり、「Ａｒ１９」及び「ｓｂｏ１９」等の略号は、それぞれ後述の表Ａｒ及び表ｓｂｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表３−ＮＰ中の実施例化合物には、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物及び／又は最終的に分取ＨＰＬＣにより精製した化合物も存在する。【０３２８】
実施例４−ＮＰ−２５，２６，３１，３２，３６，５１〜７２，７４〜８２，８６，８７，９５〜９７，９９，１００，１０９，１２８，１３０〜１３４，１４５，１６２〜１６７，１８６，１８７，２１６，４０８及び４０９
実施例３−ＮＰ−１の方法に準じて、実施例４−ＮＰ−２５，２６，３１，３２，３６，５１〜７２，７４〜８２，８６，８７，９５〜９７，９９，１００，１０９，１２８，１３０〜１３４，１４５，１６２〜１６７，１８６，１８７，２１６，４０８及び４０９の化合物を合成した（表３−ＮＰ２）。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例１−N−１の工程ｂに記載の方法等を用いて行った。表３−ＮＰ２中、ＳＭ１、ＳＭ２、ＳＴ、Ａｒ、ＬＣＭＳ欄は、それぞれ表３−ＮＰと同様である。  表３−ＮＰ２中の実施例化合物には、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物及び／又は最終的に分取ＨＰＬＣにより精製した化合物も存在する。【０３２９】
【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【０３３０】
【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【０３３１】
実施例４−ＮＰ−８
5-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)nicotinonitrile
中間体Tf−２（２０mg）、3-Cyanopyridine-5-boronic acid pinacol ester （ｓｂｏ９６と略すことがある；２９．０ｍｇ；ＦＲＯＮ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、室温下炭酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ；０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（１８．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２２．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３３２】
実施例４−ＮＰ−１１３
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Tf−２（２０mg）、1-Methyl-1H-indazole-5-boronic acid  （ｓｂｏ１１８と略すことがある；１５．１ｍｇ；Ｓｙｎ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１３．６ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、室温下水（０．５ｍＬ）を加え、８０℃で１７時間半攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸレジン（２００ｍｇ）を加え、３時間振動攪拌させた。反応液をろ過後、ＳＣＸレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄後、２Ｍアンモニアメタノール溶液を加えて溶出させ、溶媒を留去し、表記化合物（１９．５ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４５０．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．１３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３３３】
実施例４−ＮＰ−８３〜８５，９２〜９４，１０１〜１２７，１３５，１３６，１３８〜１４４，１４６，１４７，１４９〜１５６，１６０，１６１，１６９〜１８０，１８２，１８５，１８８〜２０２，２０４〜２１４，２１７〜２２７，２３１〜２４４，２４８〜２６０，２６４〜２７５，２７８〜２９７，３０１〜３０３，３０７，３０９〜３１１，３１３〜３３０，３３２〜３４７，３４９〜３５７，３５９，３６１〜３９４，４０４，４０６，４０７，４１０〜４１８，４３０〜４３４，４７２及び４７３
実施例４−ＮＰ−１１３の方法に準じて、実施例４−ＮＰ−８３〜８５，９２〜９４，１０１〜１２７，１３５，１３６，１３８〜１４４，１４６，１４７，１４９〜１５６，１６０，１６１，１６９〜１８０，１８２，１８５，１８８〜２０２，２０４〜２１４，２１７〜２２７，２３１〜２４４，２４８〜２６０，２６４〜２７５，２７８〜２９７，３０１〜３０３，３０７，３０９〜３１１，３１３〜３３０，３３２〜３４７，３４９〜３５７，３５９，３６１〜３９４，４０４，４０６，４０７，４１０〜４１８，４３０〜４３４，４７２及び４７３の化合物を合成した（表４−ＮＰ）。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例１−N−１の工程ｂに記載の方法等を用いて行った。表４−ＮＰ中、ＳＭ１欄は、実施例４−ＮＰ−１１３において用いた中間体Ｔｆ−２に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、ＳＭ２欄は、実施例４−ＮＰ−１１３において用いた1-Methyl-1H-indazole-5-boronic acid  （ｓｂｏ１１８と略すことがある）に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例４−ＮＰ−８３においては、「ＳＭ１」として中間体Ｔｆ−２を使用し、「ＳＭ２」として5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinonitrile（ｓｂｏ９６と略すことがある）を用いて、実施例４−ＮＰ−１１３の工程を実施した。表４−ＮＰ中、「ＬＣＭＳ」は前述の通りであり、「Ａｒ１９」及び「ｓｂｏ１９」等の略号は、それぞれ後述の表Ａｒ及び表ｓｂｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表４−ＮＰ中の実施例化合物には、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物及び／又は最終的に分取ＨＰＬＣにより精製した化合物も存在する。
また、以下の実施例化合物４−ＮＰ−３５５、３５６、３６５，３６６，３６７，３６８など、実施例４−ＮＰ−１１３の方法においてＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを使用し、８０〜９０度で反応させることで合成した化合物も存在する。【０３３４】
【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【０３３５】
実施例４−ＮＰ−８８
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl)-6-methylnicotinamide
［工程ａ］
tert-butyl 4-(8-bromoisoquinolin-6-yl)benzylcarbamate  （中間体４−ＮＰ−８８−１）
中間体６（１２０ｍｇ）、4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)phenylboronic acid（７６．１ｍｇ；Ｃｏｍｂｉ）を用いて、実施例４−ＮＰ−８に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物を粗生成物（１６６ｍｇ）として得た。
（中間体４−ＮＰ−８８−１  ＬＣＭＳ：４１５．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．８９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３３６】
［工程ｂ］
6-(4-(aminomethyl)phenyl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine  （中間体４−ＮＰ−８８−２）
中間体４−ＮＰ−８８−１（１６６ｍｇ）、中間体Ｎ−２（８１．６ｍｇ）を用いて、実施例１−Ｎ−１に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物（４９．２ｍｇ）として得た。
（中間体４−ＮＰ−８８−２  ＬＣＭＳ：４２５．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．６９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３３７】
［工程ｃ］
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl)-6-methylnicotinamide（実施例４−ＮＰ−８８）
中間体４−ＮＰ−８８−２（１９．４ｍｇ）、6-methylnicotinic acid（ｓｃｏ１００と略すことがある；８．０ｍｇ；Ａｌｄ）を用いて、実施例２−Ｎ−２に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物（１．３ｍｇ）として得た。
（実施例４−ＮＰ−８８  ＬＣＭＳ：５４４．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．０２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３３８】
実施例４−ＮＰ−８９
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl)-2-hydroxyacetamide  
中間体４−ＮＰ−８８−２（１９．４ｍｇ）、2-hydroxyacetic acid（ｓｃｏ９７と略すことがある；３．３ｍｇ；ＷＡＫＯ）を用いて、実施例２−Ｎ−２に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物（６．４ｍｇ）として得た。
（実施例４−ＮＰ−８９  ＬＣＭＳ：４８３．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．９２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３３９】
実施例４−ＮＰ−９０
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenethyl)-6-methylnicotinamide
［工程ａ］
tert-butyl 4-(8-bromoisoquinolin-6-yl)phenethylcarbamate（中間体４−ＮＰ−９０−１）
中間体６（１００ｍｇ）、tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethylcarbamate（ｓｂｏ４００と略すことがある；１３５ｍｇ）を用いて、実施例４−ＮＰ−８に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物を粗生成物（１６２ｍｇ）として得た。
（中間体４−ＮＰ−９０−１  ＬＣＭＳ：４２７．２（ＭＨ＋）；保持時間：５．３６分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）【０３４０】
［工程ｂ］
6-(4-(2-aminoethyl)phenyl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine（中間体４−ＮＰ−９０−２）
中間体４−ＮＰ−９０−１（１６２ｍｇ）、中間体Ｎ−２（５８．４ｍｇ）を用いて、実施例１−Ｎ−１に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物（３９．６ｍｇ）として得た。
（中間体４−ＮＰ−９０−２  ＬＣＭＳ：４３９．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．８１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３４１】
［工程ｃ］
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenethyl)-6-methylnicotinamide（実施例４−ＮＰ−９０）
中間体４−ＮＰ−９０−２（２０ｍｇ）、6-methylnicotinic acid（ｓｃｏ１００と略すことがある；８．０ｍｇ；Ａｌｄ）を用いて、実施例２−Ｎ−２に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物（８．４ｍｇ）として得た。【０３４２】
（実施例４−ＮＰ−９０  ＬＣＭＳ：５５８．４（ＭＨ＋）；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例４−ＮＰ−９１
N-(4-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenethyl)-2-hydroxyacetamide
中間体４−ＮＰ−９０−２（２０ｍｇ）、2-hydroxyacetic acid（ｓｃｏ９７と略すことがある；３．３ｍｇ；ＷＡＫＯ）を用いて、実施例２−Ｎ−２に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物（０．９ｍｇ）として得た。
（実施例４−ＮＰ−９１  ＬＣＭＳ：４９７．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．９６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３４３】
実施例４−ＮＰ−９８
4-(6-(3-cyano-4-fluorophenyl)isoquinolin-8-ylamino)-N,N-dimethylpiperidine-1-carboxamide  
実施例４−ＮＰ−７９の工程の反応において、副生成物として標記化合物を得た。
（ＬＣＭＳ：４１８．５（ＭＨ＋）；保持時間：１．１９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３４４】
実施例４−ＮＰ−１４８
2-hydroxy-N-(3-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenyl)acetamide
［工程ａ］
6-(3-aminophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine  （中間体４−ＮＰ−１４８−１）
中間体Ｔｆ−１（４０ｍｇ）、3-aminophenylboronic acid（２４．１ｍｇ；ＴＣＩ）を用いて、実施例４−ＮＰ−８に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物（３２．１ｍｇ）として得た。
（中間体４−ＮＰ−１４８−１  ＬＣＭＳ：３９７．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．９４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３４５】
［工程ｂ］
2-hydroxy-N-(3-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)phenyl)acetamide（実施例４−ＮＰ−１４８）
中間体４−ＮＰ−１４８−１（１６ｍｇ）、2-hydroxyacetic acid（ｓｃｏ９７と略すことがある；３．７ｍｇ；ＷＡＫＯ）を用いて、下記文献に準じて合成を行い、表記化合物（４．５ｍｇ）として得た。
（文献：ＵＳ５３６６９８７）
（実施例４−ＮＰ−１４８  ＬＣＭＳ：４５５．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．９５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３４６】
実施例４−ＮＰ−１５７
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
［工程ａ］3-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzaldehyde（中間体４−ＮＰ−１５７−１）
中間体Tf−２（８０mg）、3-Formylphenylboronic acid （５１．０ｍｇ；Ａｌｄ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１４．０ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、室温下炭酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ；０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１１時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（８１．０ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２４．４（ＭＨ＋）；保持時間：１．１６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３４７】
［工程ｂ］
tert-butyl-4-(3-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl)piperazine-1-carboxylate  （中間体４−ＮＰ−１５７−２）
中間体４−ＮＰ−１５７−１（２５ｍｇ）、1-BOC-PIPERAZINE （１１０ｍｇ；Ａｌｄ）、酢酸（７ｕｌ）のメタノール溶液に室温下、シアノホウ素化ナトリウム（５ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加え室温で１３時間攪拌した。反応混合溶液にクロロホルム、飽和重曹水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：５９４．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．１６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３４８】
［工程ｃ］
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
中間体４−ＮＰ−１５７−２（１９．６ｍｇ）の塩酸メタノール溶液（１０％、２ｍｌ）を５０度で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣にエタノール、エーテルを加えろ別し、表記化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４９４．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．８２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３４９】
実施例４−ＮＰ−１５９
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(morpholinomethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
中間体４−ＮＰ−１５７−１（２５ｍｇ）とモルフォリン （１０ｕｌ；Ａｌｄ）から実施例４−ＮＰ−１５７の工程ｂと同様の方法を用いることにより表記化合物（２．２ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４９５．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．８３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５０】
実施例４−ＮＰ−１８４
6-(3-((4-aminopiperidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
中間体４−ＮＰ−１５７−１（２５ｍｇ）と4-(tert-Butoxycarbonylamino)piperidine  （１１８ｍｇ；ＴＣＩ）から実施例４−ＮＰ−１５７の工程ｂ、ｃと同様の方法を順次用いることにより表記化合物（９．６ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：５０８．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．６９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５１】
実施例４−ＮＰ−１８１
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(5-(piperazin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl)isoquinolin-8-amine
［工程ａ］5-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)nicotinaldehyde（中間体４−ＮＰ−１８１−１）
中間体Ｔｆ−２（６０．０ｍｇ）と5-Formyl pyridine-3-boronic acid pinacol ester （５５．０ｍｇ）から実施例４−ＮＰ−１５７の工程ａと同様の方法を用いることにより表記化合物（３４．０ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２５．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．９９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５２】
［工程ｂ］
tert-butyl4-((5-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)pyridin-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate（中間体４−ＮＰ−１８１−２）
中間体４−ＮＰ−１８１−１（３４．０ｍｇ）を実施例４−ＮＰ−１５７の工程ｂと同様の方法を付することにより表記化合物（５４．７ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：５９５．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．０６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５３】
［工程ｃ］
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(5-(piperazin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl)isoquinolin-8-amine
中間体４−ＮＰ−１８１−２（２２．４ｍｇ）を実施例４−ＮＰ−１５７の工程ｃと同様の方法を付することにより表記化合物（１５．８ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４９５．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．７１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５４】
実施例４−ＮＰ−１８３
(5-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)pyridin-3-yl)methanol
実施例４−ＮＰ−１８１の工程ｂの反応において、副生成物として表記化合物（３０．６ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２７．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．８３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５５】
実施例４−ＮＰ−２２８
6-(3-(cyclopropylmethylamino)-4-fluorophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
［工程ａ］
6-(3-amino-4-fluorophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine  （中間体４−ＮＰ−２２８−１）
中間体Ｔｆ−１（２００ｍｇ）、3-amino-4-fluorophenylboronic acid（１３７ｍｇ；Ａｓｙｍｃｈｅｍ）を用いて、実施例４−ＮＰ−８に記載の方法と同様の方法を用いることにより表記化合物（１６４ｍｇ）として得た。
（中間体４−ＮＰ−２２８−１  ＬＣＭＳ：４１５．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．１１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５６】
［工程ｂ］
6-(3-(cyclopropylmethylamino)-4-fluorophenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine  （実施例４−ＮＰ−２２８）
中間体４−ＮＰ−２２８−１（２０ｍｇ）、cyclopropanecarbaldehyde（９．６ｕＬ；Ａｌｄ）を用いて、実施例１−Ｎ−１の工程ａに記載の方法と同様に合成を行い、ＨＰＬＣ分取精製し表記化合物（４．９ｍｇ）として得た。
（実施例４−ＮＰ−２２８  ＬＣＭＳ：４６９．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．４９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５７】
実施例４−ＮＰ−２２９
4-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)pyridin-2-ol
中間体Ｔｆ−１（２０ｍｇ）、2-methoxypyridin-4-ylboronic acid（２０．２ｍｇ；Ｃｏｍｂｉ）を用いて、実施例４−ＮＰ−８に記載の方法と同様の方法を用いて得られた生成物に、２Ｍ  塩酸−ジオキサン（２Ｍ；ＫＯＫＵＳＡＮ）を加えて濃縮し、ＨＰＬＣ分取精製によって表記化合物（１．３ｍｇ）として得た。
（中間体４−ＮＰ−２２９  ＬＣＭＳ：３９９．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．７２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５８】
実施例４−ＮＰ−３４８
N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N6-m-tolylisoquinoline-6,8-diamine
中間体Ｔｆ−２（２０．０ｍｇ）、３−メチルアニリン（１７．９ｍｇ；ＷＡＫＯ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．１ｍｇ；Ａｌｄ）、ＢＩＮＡＰ（４．２ｍｇ；Ａｌｄ）の１，４−ジオキサン溶液に、窒素雰囲気下、ナトリウム  ｔ−ブトキサイド（１．２８ｍｇ；ＴＣＩ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルムン／メタノール）で精製し標記化合物（２．４ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２５．４（ＭＨ＋）；保持時間：１．２３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３５９】
実施例４−ＮＰ−４００
3-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-ylamino)benzonitrile  
（ＬＣＭＳ：４３６．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．０７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３６０】
実施例４−ＮＰ−４０１
N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N6-(3-fluorophenyl)isoquinoline-6,8-diamine
（ＬＣＭＳ：４２９．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．１６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３６１】
実施例４−ＮＰ−４０２
N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N6-p-tolylisoquinoline-6,8-diamine
（ＬＣＭＳ：４２５．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．２１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３６２】
実施例４−ＮＰ−４０３
N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N6-(4-fluorophenyl)isoquinoline-6,8-diamine
（ＬＣＭＳ：４２９．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．１３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例４−ＮＰ−４００、４−ＮＰ−４０１、４−ＮＰ−４０２及び４−ＮＰ−４０３の化合物は実施例４−ＮＰ−３４８の工程に記載の３−メチルアニリンの代わりにそれぞれ、３−アミノベンゾニトリル、３−フルオロアニリン、４−メチルアニリン、４−フルオロアニリンを用いることにより合成した。【０３６３】
実施例４−ＮＰ−４２３
6-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
［工程a］3-(8-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzaldehyde  （中間体４−ＮＰ−４２３−１）
中間体Ｔｆ−１（３０ｍｇ）と３−ホルミルフェニルボロン酸（ｓｂｏ２９８と略すことがある；３２ｍｇ；Ａｌｄ）から実施例１−Ｎ−１における工程ａと同様の方法を用いる事により標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４１０．５（ＭＨ＋）；保持時間：０．９９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３６４】
［工程ｂ］
6-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
中間体４−ＮＰ−４２３−１（２１ｍｇ）のメタノール（９００μＬ）溶液にメチルアミン（２Ｍ，１１０μＬ；Ａｌｄ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ，７７μＬ；Ａｌｄ）を順次加え、室温下で１２時間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し、標記化合物（３．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４２５．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．６４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３６５】
実施例４−ＮＰ−４２４
6-(3-((ethylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
（ＬＣＭＳ：４３９．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．６８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例４−ＮＰ−４２７
6-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
（ＬＣＭＳ：４３９．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．６７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例４−ＮＰ−４２４、４−ＮＰ−４２７の化合物は、実施例４−ＮＰ−４２３の工程ｂに記載のメチルアミンの代わりに、それぞれエチルアミン、ジメチルアミンを用いることにより合成した。【０３６６】
実施例４−ＮＰ−２４５
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(6-fluoropyridin-2-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Ｔｆ−１（１０ｍｇ）、２−フルオロ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）ピリジン（１９．３ｕＬ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（２．６ｍｇ）、塩化リチウム（１．８ｍｇ）のＤＭＦ溶液に窒素雰囲気下、１００度で１２時間攪拌した。混合反応溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（３．６ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４１５．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．２６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３６７】
実施例４−ＮＰ−４２５
6-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Ｔｆ−２（３０ｍｇ）と３−ホルミルフェニルボロン酸（ｓｂｏ２９８と略すことがある；３２ｍｇ；Ａｌｄ）から実施例１−Ｎ−１における工程ａと同様の方法を用いて得た残渣に、メタノール（９００μＬ）、ジメチルアミン（２Ｍ，１１０μＬ；Ａｌｄ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ，７７μＬ；Ａｌｄ）を順次加え、室温下で１２時間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し、標記化合物（７．６ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４５３．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．７２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３６８】
実施例４−ＮＰ−４８５
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-((methylamino)methyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
（ＬＣＭＳ：４３９．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．７５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例４−ＮＰ−４８６
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-((isopropylamino)methyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
（ＬＣＭＳ：４６７．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．７４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例４−ＮＰ−４８５、４−ＮＰ−４８６の化合物は実施例４−ＮＰ−４２５に記載のジメチルアミンの代わりに、それぞれメチルアミン、イソプロピルアミンを用いることにより合成した。【０３６９】
実施例４−ＮＰ−４２６
6-(5-((dimethylamino)methyl)thiophen-3-yl)-N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
実施例４−ＮＰ−４２５に記載の３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに４−ホルミルチオフェン−２−イルボロン酸を用いることにより合成した。
（ＬＣＭＳ：４５９．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．６３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３７０】
実施例４−ＮＰ−４８７
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(1-(methylamino)ethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
実施例４−ＮＰ−４２５に記載の３−ホルミルフェニルボロン酸、ジメチルアミンの代わりに、それぞれ３−アセチルフェニルボロン酸、メチルアミンを用いることにより合成した。
（ＬＣＭＳ：４５３．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．７５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３７１】
実施例４−ＮＰ−４８８
N-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(3-(1-(methylamino)ethyl)phenyl)isoquinolin-8-amine
実施例４−ＮＰ−４２５に記載の３−ホルミルフェニルボロン酸、ジメチルアミンの代わりに、それぞれ３−アセチルフェニルボロン酸、エチルアミンを用いることにより合成した。
（ＬＣＭＳ：４６７．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．７７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３７２】
実施例４−ＮＰ−４９６
(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 3-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzyl(methyl)carbamate
実施例化合物４−ＮＰ−４８５（６．２ｍｇ）のＤＭＦ（４００μＬ）溶液に、(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-nitrophenyl carbonate（４．５ｍｇ）、トリエチルアミン（５μＬ）を順次加え、室温下で１２時間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し、標記化合物を得た。
（ＬＣＭＳ：５９５．４（ＭＨ＋）；保持時間：１．２６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-nitrophenyl carbonateはJournal of Medicinal Chemistry, 42 (1999), 3994-4000に記載の方法を用いて調製した。【０３７３】
実施例４−ＮＰ−５３２
N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(phenylthio)isoquinolin-8-amine
中間体Ｔｆ−１（２０ｍｇ）、チオフェノール（８ｍｇ；Ａｌｄ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．２８ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍｇ）を加え、１０時間還流攪拌した。反応混合液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え抽出後、有機層を乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（７．８ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４１４．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．３１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３７４】
実施例４−ＮＰ−５４３
6-(3-chlorophenylthio)-N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinolin-8-amine
実施例５−ＮＰ−５３２に記載のチオフェノールの代わりに、３−クロロチオフェノールを用いることにより合成した。
（ＬＣＭＳ：４４９．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．３８分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３７５】
実施例５−ＮＰ−１
N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-6-(pyridin-2-yl)isoquinolin-8-amine
中間体Ｔｆ−１（２０ｍｇ）、Tri-n-butyl(2-pyridyl)tin （２１．１ｕｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（５．１ｍｇ）のＤＭＦ溶液に窒素雰囲気下、１００度で１２時間攪拌した。混合反応溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（４．３ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３８３．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．９６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３７６】
実施例５−ＮＰ−２〜１８
実施例５−ＮＰ−１の方法に準じて、実施例５−ＮＰ−２〜１８の化合物を合成した（表５−ＮＰ）。その際、脱保護が必要な場合は、例えば実施例１−N−１の工程ｂに記載の方法等を用いて行った。表５−ＮＰ中、ＳＭ１欄は、実施例５−ＮＰ−１において用いた中間体Ｔｆ−１に対応する、各実施例で用いた化合物を示し、ＳＭ２欄は、実施例５−ＮＰ−１において用いたTri-n-butyl(2-pyridyl)tin （ｓｂｏ１３８と略すことがある）に対応する、各実施例で用いた化合物を示す。例えば、実施例５−ＮＰ−２においては、中間体に対して「ＳＭ１」として中間体Ｔｆ−１を、「ＳＭ２」として6-(tributylstannyl)nicotinonitrile（ｓｂｏ１６４と略すことがある）を用いて、実施例５−ＮＰ−１の工程を実施した。５−ＮＰ中、「ＬＣＭＳ」は前述の通りであり、「Ａｒ１９」及び「ｓｂｏ１９」等の略号は、それぞれ後述の表Ａｒ及び表ｓｂｏ中の各略号に対応する化合物又は基を示す。
表５−ＮＰ中の実施例化合物には、カラムクロマトグラフィーで精製した化合物及び／又は最終的に分取ＨＰＬＣにより精製した化合物も存在する。【０３７７】
【表９３】
2010038465.tif 000163
【０３７８】
実施例６−ＮＰ−１
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-3-fluorobenzamide
［工程a］N8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl)isoquinoline-6,8-diamine（中間体６−ＮＰ−１−１）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８．８ｍｇ；Ａｌｄ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０６．７ｍｇ；ＴＣＩ）、 ナトリウム  ｔ−ブトキサイド（２４６．７ｍｇ；ＴＣＩ）のトルエン（５．１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、中間体Ｔｆ−２（６００．０ｍｇ）、ベンゾフェノンイミン（２５８μＬ；ＴＣＩ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。室温で１０分程度攪拌後、反応混合溶液にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、セライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣にメタノール（７７ｍＬ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１７８．４ｍｇ；ＫＡＮＴＯ）、酢酸ナトリウム（２７３．３ｍｇ；ＷＡＫＯ）を順次加え、室温で１時間攪拌したのち、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し、標記化合物（３９１．１ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：３３５．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．７７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
［工程ｂ］
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-3-fluorobenzamide
中間体６−ＮＰ−１−１（２０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に３−フルオロ安息香酸（１６．８ｍｇ；ＴＣＩ）、ＨＯＡｔ（１６．３ｍｇ；Ｗａｔａ）、ＷＳＣ（３４．４ｍｇ；ＴＣＩ）、トリエチルアミン（４２μＬ）を加え、室温で１２時間半攪拌した。溶媒を留去したのち、ジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え抽出後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；クロロホルム／メタノール）で精製し標記化合物（９．８ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：４５７．５（ＭＨ＋）；保持時間：１．１１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３７９】
実施例６−ＮＰ−２
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-4-(1H-imidazol-1-yl)benzamide
（ＬＣＭＳ：５０５．４（ＭＨ＋）；保持時間：０．７５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−３
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-2-methylisonicotinamide
（ＬＣＭＳ：４５４．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．８６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−４
3-cyano-N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzamide
（ＬＣＭＳ：４６４．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．０５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−５
4-cyano-N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzamide
（ＬＣＭＳ：４６４．５（ＭＨ＋）；保持時間：１．０１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−６
4-cyano-N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-3-fluorobenzamide
（ＬＣＭＳ：４８２．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．１２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−７
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-6-methylnicotinamide
（ＬＣＭＳ：４５４．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．８９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−８
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)-2-methylbenzamide
（ＬＣＭＳ：４５３．５（ＭＨ＋）；保持時間：１．１３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−９
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)benzamide
（ＬＣＭＳ：４３９．３（ＭＨ＋）；保持時間：１．１２分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−１０
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)isonicotinamide
（ＬＣＭＳ：４４０．２（ＭＨ＋）；保持時間：０．８５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例６−ＮＰ−１１
N-(8-(1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)isoquinolin-6-yl)nicotinamide
（ＬＣＭＳ：４４０．３（ＭＨ＋）；保持時間：０．８５分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０３８０】
実施例６−ＮＰ−２、６−ＮＰ−３、６−ＮＰ−４、６−ＮＰ−５、６−ＮＰ−６、６−ＮＰ−７、６−ＮＰ−８、６−ＮＰ−９、６−ＮＰ−１０及び６−ＮＰ−１１の化合物は実施例６−ＮＰ−１の工程ｂに記載の３−フルオロ安息香酸の代わりにそれぞれ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸、２−メチルピリジン−４−カルボン酸、３−シアノ安息香酸、４−シアノ安息香酸、４−シアノ−３−フルオロ安息香酸、６−メチルニコチン酸、２−トルイル酸、安息香酸、イソニコチン酸、ニコチン酸 を用いることにより合成した。【０３８１】
表Ａｒ、表ａ、表ｏｈ、表ｓｈ、表ｃｏ、表ｓｏ、表ｃｈ、表ｏｎ、表ｓｂｏ、表ｓａ、表ｓｃｈ、表ｓｓｈ、表ｓｃｏ、表ｓｓｏ、表ｓｃｈ及び表ｓｏｎを以下に示す。【０３８２】
【表９４】
2010038465.tif 000164
【表９５】
2010038465.tif 000165
【表９６】
2010038465.tif 000166
【表９７】
2010038465.tif 000167
【表９８】
2010038465.tif 000168
【表９９】
2010038465.tif 000169
【表１００】
2010038465.tif 000170
【表１０１】
2010038465.tif 000171
【表１０２】
2010038465.tif 000172
【表１０３】
2010038465.tif 000173
【０３８３】
【表１０４】
2010038465.tif 000174
【０３８４】
【表１０５】
2010038465.tif 000175
【表１０６】
2010038465.tif 000176
【０３８５】
【表１０７】
2010038465.tif 000177
【０３８６】
【表１０８】
2010038465.tif 000178
【表１０９】
2010038465.tif 000179
【表１１０】
2010038465.tif 000180
【表１１１】
2010038465.tif 000181
【表１１２】
2010038465.tif 000182
【表１１３】
2010038465.tif 000183
【表１１４】
2010038465.tif 000184
【表１１５】
2010038465.tif 000185
【０３８７】
【表１１６】
2010038465.tif 000186
【表１１７】
2010038465.tif 000187
【０３８８】
【表１１８】
2010038465.tif 000188
【０３８９】
【表１１９】
2010038465.tif 000189
【表１２０】
2010038465.tif 000190
【表１２１】
2010038465.tif 000191
【表１２２】
2010038465.tif 000192
【表１２３】
2010038465.tif 000193
【表１２４】
2010038465.tif 000194
【表１２５】
2010038465.tif 000195
【表１２６】
2010038465.tif 000196
【表１２７】
2010038465.tif 000197
【０３９０】
表ｓｂｏ中、Ｓｐｌ．欄に記入のない化合物は、市販のアリールハライドを原料とし、下記文献記載の方法に準じて合成を行った。
（文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７（２００１）９８１３−９８１６．）
または、以下に示す参考例に記載の方法にて合成を行った。【０３９１】
参考例ｓｂｏ９１  
2-(3-(2-methoxyethoxy)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane（ｓｂｏ９１）
３−ブロモフェノール（１ｇ；ＴＣＩ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）氷冷化、水素化ナトリウム（４６２ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加えしばらく攪拌後、２−ブロモメチルエチルエーテル（１．０ｍｌ；ＴＣＩ）を加え室温で１２時間攪拌した。反応混合溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法に準じて表記化合物（１．５ｇ）の合成を行った。【０３９２】
参考例ｓｂｏ１１４  
2-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)acetonitrile（ｓｂｏ１１４）
３−ブロモフェノール（３ｇ；ＴＣＩ）のアセトン溶液（４０ｍｌ）に、室温化、炭酸カリウム（７ｇ）、ブロモアセトニトリル（２．３ｍｌ；ＴＣＩ）を加え、５０度で１２時間攪拌した。反応混合溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。残渣を、カラムクロマトウラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。【０３９３】
参考例ｓｂｏ１６４  
6-(tributylstannyl)nicotinonitrile（ｓｂｏ１６４）
文献：国際公開第２００６／０９７６９１号パンフレットに記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。【０３９４】
参考例ｓｂｏ２０８
N-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine（ｓｂｏ２０８）
２−アミノー５ブロモピリジン（５００ｍｇ；ＴＣＩ）、水素化ナトリウム（１２３ｍｇ）のＤＭＦ溶液にヨウ化メチル（１７０ｕｌ）を加え室温下、１３時間攪拌した。反応混合溶液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、カラムクロマトウラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７（２００１）９８１３−９８１６に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。【０３９５】
参考例ｓｂｏ２０９
N-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine（ｓｂｏ２０９）
参考例ｓｂｏ２０８におけるヨウ化メチルをヨウ化エチルに代え、同様の方法を用いることにより表記化合物の合成を行った。【０３９６】
参考例ｓｂｏ２６２
3-ethoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２６２）
参考例ｓｂｏ２０８における２−アミノー５ブロモピリジンを３−ブロモー５−ヒドロキシピリジン（ＦＲＯＮ）に、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに代え、同様の方法を用いることにより表記化合物の合成を行った。【０３９７】
参考例ｓｂｏ２１２
N-cyclobutyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzenamine（ｓｂｏ２１２）
1-bromo-3-chlorobenzene（ＴＣＩ）とcyclobutanamine（ＴＣＩ）より文献；ＷＯ２００８／１５６８３１Ａ２に記載の方法に準じて、芳香環へアミノ基を導入し、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。【０３９８】
参考例ｓｂｏ２１３
2-fluoro-N-isobutyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline（ｓｂｏ２１）
参考例ｓｂｏ２１４
N-isobutyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline（ｓｂｏ２１４）
参考例ｓｂｏ２２７
N-ethyl-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline（ｓｂｏ２２７）
参考例ｓｂｏ２２８
N-cyclopropyl-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline（ｓｂｏ２２８）
参考例ｓｂｏ２４３
N-ethyl-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline（ｓｂｏ２４３）
参考例ｓｂｏ２４４
N-ethyl-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline（ｓｂｏ２４４）
参考例ｓｂｏ２４５
N-ethyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline（ｓｂｏ２４５）
参考例ｓｂｏ２１３，２１４，２２７，２２８，２４３，２４４，２４５は参考例ｓｂｏ２１２記載の1-bromo-3-chlorobenzene(ＴＣＩ)の代わりに、それぞれ市販品である2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene（Ａｌｄ)、1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene（ＴＣＩ)、2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene（Ａｌｄ)、2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene（Ａｌｄ)、2-bromo-4-chloro-1-methylbenzene（ＷＡＫＯ）、1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzene（ＷＡＫＯ）、1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene（ＴＣＩ）と、市販品である対応したアミン化合物を用いて参考例ｓｂｏ２１２記載の方法に準じて合成を行った。【０３９９】
参考例ｓｂｏ２３１
N-isobutyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine（ｓｂｏ２３１）
２−アミノー５ブロモピリジン（３００ｍｇ；ＴＣＩ）、イソブチルアルデヒド（２３２ｕｌ；ＴＣＩ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０４ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液に室温下、酢酸（９７ｕｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応混合溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、カラムクロマトウラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。
参考例ｓｂｏ２３２
N-isopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine
参考例ｓｂｏ２３１におけるイソブチルアルデヒドをアセトンに代え、同様の方法を用いることにより表記化合物の合成を行った。【０４００】
参考例ｓｂｏ２４０  
3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2(3H)-one（ｓｂｏ２４０）
５−ブロモ−２−ベンズオキサゾリノン（２２２ｍｇ；Ａｌｄ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）氷冷化、水素化ナトリウム（６７ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加えしばらく攪拌後、ヨウ化メチル（８３μＬ；ＴＣＩ）を加え室温で３時間攪拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。【０４０１】
参考例ｓｂｏ２４１  
4-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one（ｓｂｏ２４１）
参考例ｓｂｏ２４２
3-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one（ｓｂｏ２４３）
参考例ｓｂｏ２４６
methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine（ｓｂｏ２４６）
参考例ｓｂｏ２６３
1,2-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole（ｓｂｏ２６３）
参考例ｓｂｏ２６６
methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole（ｓｂｏ２６６）
参考例ｓｂｏ２７６
1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indolin-2-one（ｓｂｏ２７６）
参考例ｓｂｏ２４１、２４２、２４６、２６３、２６６及び２７６は、参考例ｓｂｏ２４０の工程に記載の５−ブロモ−２−ベンズオキサゾリノンの代わりに、それぞれ６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン 、６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリノン、５−ブロモ−７−アザインドール、５−ブロモ−２−メチルインドール、６−ブロモインドール、５−ブロモオキシインドールを用いて参考例２４０に記載の方法に準じて合成を行った。【０４０２】
参考例ｓｂｏ２５９
2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one（ｓｂｏ２５９）
参考例ｓｂｏ２６０
2,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one（ｓｂｏ２６０）
参考例ｓｂｏ２５９及びｓｂｏ２６０は、参考例ｓｂｏ２４０の工程に記載の５−ブロモ−２−ベンズオキサゾリノンの代わりに、５−ブロモイソインドリン−１−オンを用いることにより合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）でそれぞれを分取した。【０４０３】
参考例ｓｂｏ２５３
3-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２５３）
3,5-dibromopyridine（ＴＣＩ)とcyclopropylboronic acid（Ａｌｄ）を用いて、国際公開第２００８／０９１６８１号パンフレットに記載の方法と同様の方法を用いて、既知化合物3-bromo-5-cyclopropylpyridineを得た。その生成物をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。【０４０４】
参考例ｓｂｏ２８１
3-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile（ｓｂｏ２８１）
参考例ｓｂｏ２８２
2-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile（ｓｂｏ２８２）
参考例ｓｂｏ２８１、２８２は参考例ｓｂｏ２５３に記載の3,5-dibromopyridine（ＴＣＩ）の代わりにそれぞれ3-bromo-5-chlorobenzonitrile（ＷＡＫＯ）、2-bromo-5-chlorobenzonitrile（Ａｐｏｌｌｏ）を用いて、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ，２００４，６，ｐ．３５７−３６０．記載の方法と同様の方法を用いてcyclopropylboronic acid（Ａｌｄ）の代用としてPottasium  cyclopropyltrifluoroborate（Ａｌｄ）を使用し、参考例ｓｂｏ２５３記載の方法に準じて合成を行った。【０４０５】
参考例ｓｂｏ２５４
2-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２５４）
2-bromo-5-chloropyridine（ＴＣＩ）と市販のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬ethylmagnesium bromide（ＫＡＮＴＯ）を用いて、ニッケル触媒存在下、文献：ＵＳ５４３６３４４Ａ１記載の方法と同様の方法を用いて、ピリジン誘導体にアルキル基を導入し、その生成物をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。【０４０６】
参考例ｓｂｏ２５５
3-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２５５）
参考例ｓｂｏ２７１
2-ethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２７１）
参考例ｓｂｏ２５５、２７１は参考例ｓｂｏ２５４に記載の2-bromo-5-chloropyridine（ＴＣＩ）の代わりにそれぞれ3,5-dibromopyridine（ＴＣＩ）、2-bromo-4-chloropyridine（Ｏａｋ）を用いて、参考例ｓｂｏ２５４記載の方法に準じて合成を行った。【０４０７】
参考例ｓｂｏ２８５
2,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２８５）
参考例ｓｂｏ２８５は参考例ｓｂｏ２５４に記載の2-bromo-5-chloropyridine（ＴＣＩ）の代わりに2-bromo-5-chloro-3-methylpyridine（Ａｓｙｍ）、ethylmagnesium bromide（ＫＡＮＴＯ）の代わりにmethylmagnesium bromide（ＫＡＮＴＯ）をそれぞれ用いて、参考例ｓｂｏ２５４記載の方法に準じて合成を行った。【０４０８】
参考例ｓｂｏ２５７  
2-methoxy-5-(tributylstannyl)thiazole（ｓｂｏ２５７）
５−ブロモ−２−メトキシチアゾール（２００ｍｇ）のジエチルエーテル（１．８ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ノルマルブチルリチウム（１．６Ｍ，０．７ｍＬ；ＫＡＮＴＯ）を滴下した。そのまま１時間攪拌したのち、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．３５ｍＬ；ＴＣＩ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、次いで２時間攪拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を得た。【０４０９】
参考例ｓｂｏ２７５  
3-methyl-5-(tributylstannyl)isothiazole（ｓｂｏ２７５）
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール（Ａｌｄ）からＵＳ２００４／２５４５に記載の方法によって５−ブロモ−３−メチルイソチアゾールを合成した。これを参考例ｓｂｏ２５７に記載の方法に付すことで、標記化合物を得た。【０４１０】
参考例ｓｂｏ２７２
1-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole（ｓｂｏ２７２）
５−ブロモインダゾール（２００ｍｇ；Ａｓｔ）のＴＨＦ溶液に０度で、水素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えしばらく攪拌後、ヨウ化エチル（１５６ｕｌ）を加え室温下で１１時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を、カラムクロマトウラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。【０４１１】
参考例ｓｂｏ２７３
1,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole（ｓｂｏ２７３）
参考例ｓｂｏ２７２における５−ブロモインダゾールを５−ブロモ−３−メチルインダゾール（Ｊ＆Ｗ）に、ヨウ化エチルをヨウ化メチルに代え、同様の方法を用いることにより表記化合物の合成を行った。【０４１２】
参考例ｓｂｏ２７７  
4-fluoro-3-methyl-5-(tributylstannyl)pyridine（ｓｂｏ２７７）
ジイソプロピルアミン（１６０μＬ；ＷＡＫＯ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下−７８℃まで冷却し、ノルマルブチルリチウム（２．６Ｍ，４３０μＬ；ＫＡＮＴＯ）を滴下した。そのまま３０分攪拌した後、４−フルオロ−３−メチルピリジン（１１１ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、さらに１時間攪拌した。のちに、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（３３０μＬ；ＴＣＩ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、次いで２時間攪拌した。反応混合溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を得た。【０４１３】
参考例ｓｂｏ２８７
3-chloro-4-fluoro-5-(tributylstannyl)pyridine（ｓｂｏ２８７）
参考例ｓｂｏ２７７の工程に記載の４−フルオロ−３−メチルピリジンの代わりに、３−クロロ−４−フルオロピリジンを用いて参考例ｓｂｏ２７７に記載の方法に準じて合成した。【０４１４】
参考例ｓｂｏ２７８
2-(difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２７８）
5-bromopicolinaldehyde（Ｍａｙ）とＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（Ａｌｄ）を用いて、文献：ＷＯ２００６／１０９７２９記載の方法と同様の方法を用いて、既知化合物5-bromo-2-(difluoromethyl)pyridineを得た。その生成物をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。【０４１５】
参考例ｓｂｏ２６８
3-(difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２６８）
参考例ｓｂｏ２７９
2-(difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２７９）
参考例ｓｂｏ２６８、２７９は参考例ｓｂｏ２７８に記載の5-bromopicolinaldehyde（Ｍａｙ）の代わりに、それぞれ5-bromonicotinaldehyde（Ａｌｄ）、4-chloropicolinaldehyde（Ｂｉｏｎｅｔ）を用いて、参考例ｓｂｏ２７８に記載の方法に準じて合成した。【０４１６】
参考例ｓｂｏ２８６
3-(difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile（ｓｂｏ２２８６）
3-bromo-5-chlorobenzonitrile（ＷＡＫＯ）を用いて、文献：ＷＯ２００４／２０４１４Ａ１記載の方法と同様の方法を用いて、芳香環にホルミル基を導入し、その生成物を参考例ｓｂｏ２７８と同様に付すことにより表記化合物を得た。【０４１７】
参考例ｓｂｏ２６９
2-(fluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２６９）
(5-bromopyridin-2-yl)methanol（Ｍａｙ）とＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（Ａｌｄ）を用いて、米国特許第２００７／２５４８９２号明細書、国際公開第２００５／１２３７０３号パンフレット、参考例ｓｂｏ２７８などに記載の方法に準じて表記化合物を得た。【０４１８】
参考例ｓｂｏ２８０
2-(fluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２８０）
参考例ｓｂｏ２８４
3-(fluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２８４）
参考例ｓｂｏ２８０、２８４は参考例ｓｂｏ２６９に記載の(5-bromopyridin-2-yl)methanol（Ｍａｙ）の代わりに、それぞれ(4-chloropyridin-2-yl)methanol（Ｃｏｍｂｉ）、(5-bromopyridin-3-yl)methanol（Ａｐｏｌｌｏ）を用いて、参考例ｓｂｏ２６９に記載の方法に準じて合成を行った。【０４１９】
参考例ｓｂｏ２８３
3-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile
3-bromo-5-chlorobenzonitrile（ＷＡＫＯ）とPottasium vinyltrifluoroborate（Ａｌｄ）を用いて、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，７１，ｐ．９６８１−９６８６．に記載の方法と同様の方法を用いて、ビニルベンゼン誘導体を得た。さらに米国特許第５８６３９４７号明細書に記載の方法と同様の方法を用いて、ビニル基の還元を行い、得られた生成物をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法と同様の方法を用いて表記化合物を得た。【０４２０】
参考例ｓｂｏ２８８
3-fluoro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２８８）
２，５−ジクロロ−３−フルオロピリジン（０．２ｇ；Ｃｏｍｂｉ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１５ｇ；Ａｌｄ）を加え、次いでトリメチルアルミニウム（２Ｍ，６６０μＬ；Ａｌｄ）をゆっくりと滴下した。後に７０℃まで昇温し、３時間攪拌した。反応混合溶液を室温まで冷却した後、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。この精製物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法に準じて表記化合物の合成を行った。【０４２１】
参考例ｓｂｏ２８９
2-ethyl-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（ｓｂｏ２８９）
参考例ｓｂｏ２８９は、参考例ｓｂｏ２８８に記載のトリメチルアルミニウムの代わりに、トリエチルアルミニウムを用いて参考例ｓｂｏ２８８に記載の方法に準じて合成を行った。【０４２２】
参考例ｓｂｏ４００
tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethylcarbamate
2-(4-chlorophenyl)ethanamine（Ａｌｄ）のアミノ基に定法によりＢｏｃ保護基をかけ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．９８１３−９８１６に記載の方法と同様に合成を行った。【０４２３】
【表１２８】
2010038465.tif 000198
【０４２４】
表ｓａ中、ｓａ２３〜２５で示される化合物は、市販のアミノアルコールを原料とし、定法に従いアルコール保護を行った。また、ｓａ１１で示される化合物は、キラル体であるｓａ３３及びｓａ３４で示される化合物を等量ずつ混合し、ラセミ体として調製した。【０４２５】
参考例ｓａ３０  tert-butyl 4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate（ｓａ３０）
［工程ａ］  tert-butyl 4-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidine-1-carboxylate  （中間体ｓａ３０−１）
tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate（１ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）を加え、室温下１３時間半攪拌した。反応混合溶液にジクロロメタンと水を加え抽出後、有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し標記化合物（１．７ｇ）を得た。
（中間体ｓａ３０−１  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．４  （Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１））【０４２６】
［工程ｂ］  tert-butyl 4-(2,2,2-trifluoro-N-methylacetamido)piperidine-1-carboxylate  （中間体ｓａ３０−２）
中間体ｓａ３０−１（１．５ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に室温下でヨウ化メチル（１．２５ｍＬ；Ａｌｄ）、炭酸カリウム（３．５ｇ）を加え、１３時間攪拌した。反応混合溶液に酢酸エチルと、水を加え抽出後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（１．１４ｇ）を得た。
（中間体ｓａ３０−２  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．５  （Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１））【０４２７】
［工程ｃ］  tert-butyl 4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate
中間体ｓａ３０−２（３７０ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に室温下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え４時間攪拌後、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム、水を加え抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２４９ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：２１５．２（ＭＨ＋）；保持時間：１．３７分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）【０４２８】
【表１２９】
2010038465.tif 000199
【表１３０】
2010038465.tif 000200
【０４２９】
表ｓｏｈ中、ｓｏｈ３、２５及び４３で示される化合物は、市販のキラル体をＲ体、Ｓ体それぞれ等量混ぜることによりラセミ体として調製した。ｓｏｎ１９及び２０で示される化合物は、市販のアミノアルコールを原料として、定法に従いアミンの保護を行った。ｓｏｈ１５で示される化合物は、実施例４−Ｎ−４の工程ａに準じて合成を行った。【０４３０】
【表１３１】
2010038465.tif 000201
【０４３１】
表ｓｓｈ中、ｓｓｈ１で示される化合物は、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．２０００，１０，ｐ．８０５−８０９．、米国特許第５３１７０２５号明細書を参考に調製した。【０４３２】
【表１３２】
2010038465.tif 000202
【表１３３】
2010038465.tif 000203
【表１３４】
2010038465.tif 000204
【表１３５】
2010038465.tif 000205
【表１３６】
2010038465.tif 000206
【表１３７】
2010038465.tif 000207
【表１３８】
2010038465.tif 000208
【表１３９】
2010038465.tif 000209
【０４３３】
表ｓｃｏ中、ｓｃｏ５０で示される化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００５，４６，ｐ．１３５−１３７に記載方法を用いて調製した。ｓｃｏ７９で示される化合物は３，５−Ｐｙｒｉｄｉｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄより定法により調製した。ｓｃｏ９４で示される化合物はＳｙｎｌｅｔｔ，２０００，ｐ．１４８８−１４９０に記載方法を用いて調製した。ｓｃｏ９５で示される化合物はＣｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，１９８４，ｐ．４８６６−４８７２に記載方法を用いて調製した。ｓｃｏ１７３で示される化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００５，４６，ｐ．１３５−１３７に記載の方法を用いて調製した。ｓｃｏ１７６で示される化合物は3-Iodobenzoic acidから定法に従い調製した。ｓｃｏ２１２で示される化合物は国際公開第２００４／０９２１６７号パンフレットに記載方法を用いて調製した。ｓｃｏ２１３で示される化合物は市販品であるモルホリン誘導体から定法に従い、アミノ基の保護を行うことで調製した。ｓｃｏ２５３で示される化合物は米国特許第５３４８９７８号明細書に記載の方法を用いて調製した。ｓｃｏ２５４で示される化合物はＳｙｎｌｅｔｔ、２０００、ｐ．１４８８−１４９０に記載の方法を用いて、プロピオニトリルと２，６?ジフルオロピリジンから調製した。【０４３４】
【表１４０】
2010038465.tif 000210
【表１４１】
2010038465.tif 000211
【０４３５】
表ｓｓｏ中、ｓｓｏ４６で示される化合物は米国特許第２００７／９９８２５号明細書に記載の方法を用いて、スルフリルクロライドと３-メトキシフェニルメチルマグネシウムクロリドから調製した。ｓｓｏ４９で示される化合物は米国特許第２００７／９９８２５号明細書に記載の方法を用いて、スルフリルクロライドと６?メチル?２?ピリジルマグネシウムブロミド（Rieke Metals社製）から調製した。【０４３６】
参考例ｓｓｏ５１
propyne-1-sulfonyl chloride（ｓｓｏ５１）
１−プロピニルマグネシウムブロミド（０．５規定，１４０μＬ；Ａｌｄ）のＴＨＦ溶液を−７８℃まで冷却したのち、塩化スルフリル（１０μＬ；ＴＣＩ）を加え１時間攪拌した。さらに室温で２時間攪拌した後、反応混合溶液を濃縮し標記化合物を得た。【０４３７】
【表１４２】
2010038465.tif 000212
【０４３８】
実施例ＩＭ１−１  1,3-dibromo-5-methoxybenzene
1,3,5-tribromobenzene（７５ｇ；ＴＣＩ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５ｇ；ＷＡＫＯ）を加え、９０℃で１５分攪拌した。反応液を濃縮後、塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄後、有機層を乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製し標記化合物（３９．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．９７（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ）【０４３９】
実施例ＩＭ１−２  3-bromo-5-methoxybenzaldehyde
Butylmagnesium chloride（２．０Ｍ、ＴＨＦ；Ａｌｄ）（３１ｍＬ）を−１０℃に冷却した後、ブチルリチウム（１．６Ｍ、Ｈｅｘ；Ａｌｄ）（７９ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。実施例化合物ＩＭ１−１（４５ｇ）のトルエン溶液（２２０ｍＬ）を加えさらに３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１８ｍＬ；ＷＡＫＯ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を加え１時間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え抽出し、有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、有機層を乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（２５．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８７（３Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，１．５Ｈｚ）９．９１（１Ｈ，ｓ）【０４４０】
実施例ＩＭ１−３  (3-bromo-5-methoxyphenyl)methanol
実施例化合物ＩＭ１−２（２２ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）混媒溶液に、氷冷下、ＮａＢＨ４（３．８５ｇ；ＷＡＫＯ）を加え、室温で３時間攪拌した。氷水（３００ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え抽出し、有機層を飽和重曹水（３００ｍＬ）で洗浄後、有機層を乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２２．０５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８６（１Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ）【０４４１】
実施例ＩＭ１−４  1-bromo-3-(bromomethyl)-5-methoxybenzene
実施例化合物ＩＭ１−３（２２．０５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（２８ｇ；ＫＡＮＴＯ）を加え１０分程度攪拌後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０ｇ；ＴＣＩ）を加えて、室温で１３時間３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標記化合物（２３．９４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ）【０４４２】
実施例ＩＭ１−５  2-(3-bromo-5-methoxyphenyl)acetonitrile
実施例化合物ＩＭ１−４（１６．３ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、室温下シアン化ナトリウム（３．４ｇ；ＷＡＫＯ）を加え、４０℃で１時間４０分攪拌した。反応混合液に酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和重曹水（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加え抽出し、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１.３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ）【０４４３】
実施例ＩＭ１−６  8-bromo-6-methoxyisoquinoline
［工程ａ］  2-(3-bromo-5-methoxyphenyl)ethanamine（中間体ＩＭ１−６−１）
実施例化合物ＩＭ１−５のＴＨＦ（３６．８ｍＬ）溶液に、室温下Borane-tetrahydrofuran complex（１Ｍ、７３．６ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間還流攪拌した。反応混合溶液にメタノール（２６ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２６ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え抽出し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（８.７６ｇ）を得た。
（中間体ＩＭ１−６−１  Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．１  （ＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝１０：１））【０４４４】
［工程ｂ］  8-bromo-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline（中間体ＩＭ１−６−２）
上記方法で得た中間体ＩＭ１−６−１（４．３３ｇ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液に、５０℃でパラホルムアルデヒド（６６０ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加えそのまま１３時間３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え抽出し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４．４９ｇ）を得た。
（中間体ＩＭ１−６−２  ＬＣＭＳ：２４２．１（ＭＨ＋）；保持時間：０．６６分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．９０（１Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）【０４４５】
［工程ｃ］8-Bromo-6-methoxy-isoquinoline
上記方法で得た中間体ＩＭ１−６−２（１．９９ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、硫酸ナトリウム（２．８ｇ）と二酸化マンガン（７．１ｇ；Ａｌｄ）を加え、１４０℃で２４時間攪拌した。セライトろ過後、２Ｎ塩酸を加え、エーテルで洗浄した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出し、標記化合物（６９８ｍｇ）を得た。
（ＬＣＭＳ：２３８．０（ＭＨ＋）；保持時間：３．６４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）３．９４（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ）【０４４６】
試験例１  ＩＫＫβ活性阻害能の測定
Invitrogen社(米国)のBac-to-Bac Systemを用い、メーカー記載の方法に従ってSf9細胞を宿主として取得したＩＫＫβを用いて、時間分解性蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して本発明の化合物のＩＫＫβ活性阻害活性を評価した。
すなわち、種々の濃度の被験化合物又はＤＭＳＯ（最終濃度０．１％）を２μＬ含有するウェルに、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｂｒｉｊｉ、０．０１％  ＢＳＡ）とビオチン化基質（ＧＳＴ−IκBα（アミノ酸残基１−５４）−ビオチン；最終０．２５μＭ）／ＡＴＰ（最終２５μＭ）を混合した溶液を６μＬ添加し、アッセイバッファー（同上）で希釈した２μＬのＩＫＫβ（最終１ｎＭ）を加え反応を開始した。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで２μＬの５００ｍＭ  ＥＤＴＡを添加し、反応を停止した。ユウロピウムキレート（Ｃｉｓｂｉｏ、フランス）で標識した、リン酸化IκBαを認識し非リン酸化IκBαには反応しない抗ホスホセリン−ＩκＢαモノクローナル抗体９Ａ７Ｋ及びＡＰＣ標識アビジン試薬（Ｃｉｓｂｉｏ、フランス）を含有するバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、６００ｍＭ  ＫＦ、０．１％  ＢＳＡ）からなる検出試薬（３μＬ）を添加し、反応物をさらに室温で６０分間インキュベートした。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー、米国）を使用して、特定の６６５ｎｍエネルギー転移シグナルの参照ユウロピウム６１５ｎｍシグナルに対する比として、ビオチン化基質ペプチドのリン酸化の程度を測定した。モノクローナル抗体９Ａ７Ｋは、ＩκＢαの３２番目と３６番目のセリンをリン酸化したＩκＢα部分ペプチド（アミノ酸残基２８−３９）をＫｅｙｈｏｌｅｌｉｍｐｅｔ ｈｅｍｏｃｙａｎｉｎｅにコンジュゲートし、アジュバントと混合した後、Ｃ３Ｈ/Ｈｅマウスに免疫して常法により取得した。【０４４７】
測定結果
本発明の化合物中、以下の被験化合物（実施例化合物：１−Ｎ−１〜１７，１−Ｎ−１９〜３０，１−Ｎ−３２，１−Ｎ−３４，１−Ｎ−３６〜４３，１−Ｎ−４５〜５１，２−Ｎ−３０１，２−Ｎ−２〜１１３，２−Ｎ−２０１〜２１３，２−Ｎ−２１５〜２９１，２−Ｎ−１，２−Ｎ−３０２〜３２０，２−Ｎ−４０１，２−Ｎ−４０２，２−Ｎ−５０１〜５１１，２−Ｎ−６０１〜６１９，２−Ｎ−７０１〜７１３，２−Ｎ−８０１〜８０４，３−Ｎ−１〜２４，３−Ｎ−１０１〜１１４，３−Ｎ−２０１〜２０９，３−Ｎ−３０１，３−Ｎ−３０２，３−Ｎ−４０１〜４１１，３−Ｎ−５０１〜５２０，１−ｏ−１〜６，１−ｏ−１０〜１３，１−ｏ−１５，１−ｏ−１６，１−ｏ−１８，１−ｏ−２０，１−ｏ−２１，１−ｏ−２４，１−ｏ−２６〜２８，１−ｏ−３３〜３５，１−ｏ−３８，１−ｏ−４３，１−ｏ−４４，１−ｏ−４７，１−ｏ−５１，１−ｏ−５２，１−ｓ−１，１−ｓ−２，２−ｏ−１〜２１，２−ｏ−２３〜３５，２−ｏ−３７〜５０，２−ｏ−５２〜５７，２−ｏ−５９〜６４，２−ｏ−６６〜１２０，２−ｏ−１２３〜１３４，２−ｏ−１３６〜１３８，２−ｏ−１４０，２−ｏ−１４１，２−ｏ−１４３〜１４７，２−ｏ−１４９〜１６２，２−ｏ−１６４〜２０３，２−ｏ−２０５〜２２４，２−ｏ−２２６〜２２８，２−ｏ−２３２，２−ｏ−２３４，２−ｏ−２３５，２−ｏ−２３７，２−ｏ−２４７〜２５６，２−ｓ−１〜６，３−ｏ−１〜１１，３−ｏ−１４〜２２，３−ｏ−２４〜３９，３−ｏ−４２，３−ｓ−１〜３，４−ｏ−１，４−ｏ−３〜１３，５−ｏ−１，５−ｏ−２，５−ｏ−５〜８，５−ｏ−１０，１−ｏＰ−２〜１２，１−ｏＰ−１４，１−ｏＰ−１６，１−ｏＰ−１７，１−ｏＰ−１９〜２２，１−ｏＰ−３１〜３３，１−ｏＰ−３５，１−ｏＰ−３７〜３９，１−ｏＰ−４２，１−ＮＰ−１〜３４，１−ＮＰ−３６，１−ＮＰ−３８〜４３，６−ｏ−１〜３，７−ｏ−１，３−ＮＰ−１〜８４，３−ＮＰ−８７，３−ＮＰ−８８，３−ＮＰ−９０〜１０２，５−Ｎ−１〜１４，２−ＮＰ−１〜４，２−ＮＰ−６〜１０，２−ＮＰ−１２〜２１，２−ＮＰ−２３〜３４，２−ＮＰ−３６〜３８，２−ＮＰ−４２〜５１，２−ＮＰ−５３〜５８）は１ｕＭ以下で５０％以上のIＫＫβ活性阻害活性を示した。
また、以下の被験化合物（実施例化合物：４−ＮＰ−１〜１１，４−ＮＰ−１３〜３６，４−ＮＰ−３８〜４０，４−ＮＰ−４２〜４５，４−ＮＰ−４７〜１５７，４−ＮＰ−１５９〜１８４，４−ＮＰ−１８６〜２０１，４−ＮＰ−２０３〜２２９，４−ＮＰ−２３１〜２４４，４−ＮＰ−２４８〜２９７，４−ＮＰ−３０１〜３２０，４−ＮＰ−３２２〜３３０，４−ＮＰ−３３２〜３３８，４−ＮＰ−３４０〜３４２，４−ＮＰ−３４４，４−ＮＰ−３４６〜３４７，４−ＮＰ−３４９〜３５７，４−ＮＰ−３６１〜３９４，４−ＮＰ−３９９，４−ＮＰ−４０４，４−ＮＰ−４０６〜４２７，４−ＮＰ−４３０〜４７３，５−ＮＰ−２〜２０，６−ＮＰ−１〜１１）も１ｕＭ以下で５０％以上のIＫＫβ活性阻害活性を示した。
この結果より、本発明の化合物は強力なＩＫＫβ活性阻害活性を有することが確認された。【０４４８】
試験例２  ＴＮＦ−α産生抑制能の測定（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）−１
単球の性状を有するヒト単球系株化細胞ＴＨＰ−１を、エンドトキシン（ＬＰＳ）で刺激した際に産生されるＴＮＦ−αに対する、本発明の化合物の作用を以下の通り測定した。
ＴＨＰ−１細胞を、１０％非動化牛胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０（インビトロジェン、米国）中にて１×１０５細胞／１６０μＬ／ウェルになるよう９６ウェル培養プレートに添加し、さらに２０μＬの種々の濃度の被験化合物又はＤＭＳＯ（最終濃度１％）を加え、３７°Cで１時間プレインキュベートした。その後、ＬＰＳ（シグマ、米国）を最終濃度が２μｇ／ｍＬとなるように各ウェルに添加した。３７°Cで4時間インキュベートした後、培養上清を回収した。培養上清中のＴＮＦ−α濃度は、ＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）又はＴＮＦ−α  ＨＴＲＦ  ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ、フランス）を用いて測定した。ＤＭＳＯを添加した培養上清中のＴＮＦ−α濃度を１００％産生（抑制率０％）とし、被験化合物の各濃度におけるＴＮＦ−α抑制率を求めた。また、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ、日本）を用いて細胞の生存率を測定した。【０４４９】
測定結果
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物（実施例化合物：１−Ｎ−１〜６，１−Ｎ−１１〜１５，１−Ｎ−１７，１−Ｎ−２０〜２４，１−Ｎ−２６〜２８，１−Ｎ−３４，１−Ｎ−３８〜４３，１−Ｎ−４７，１−Ｎ−４９，２−Ｎ−３０１，２−Ｎ−１〜３４，２−Ｎ−３６〜６３，２−Ｎ−６５〜７０，２−Ｎ−７２〜７７，２−Ｎ−７９〜１１３，２−Ｎ−２０１，２−Ｎ−２０３〜２０７，２−Ｎ−２１１，２−Ｎ−２１５，２−Ｎ−２１６，２−Ｎ−２１９，２−Ｎ−２２４〜２２６，２−Ｎ−２２８〜２３１，２−Ｎ−２３３，２−Ｎ−２３４，２−Ｎ−２３６〜２４３，２−Ｎ−２４５，２−Ｎ−２４７〜２５３，２−Ｎ−２５５，２−Ｎ−２５６，２−Ｎ−２５８〜２６１，２−Ｎ−２６３，２−Ｎ−２６４，２−Ｎ−２６６〜２７１，２−Ｎ−２７３〜２７５，２−Ｎ−２７７〜２８０，２−Ｎ−２８４，２−Ｎ−２８６〜２８８，２−Ｎ−２９０，２−Ｎ−２９１，２−Ｎ−３０２〜３１９，２−Ｎ−４０１，２−Ｎ−４０２，２−Ｎ−５０１〜５０８，２−Ｎ−６０１〜６１９，２−Ｎ−７０１〜７０８，２−Ｎ−７１０〜７１３，２−Ｎ−８０１〜８０４，３−Ｎ−１〜２４，３−Ｎ−１０１〜１１４，３−Ｎ−２０１〜２０９，３−Ｎ−３０１，３−Ｎ−３０２，３−Ｎ−４０１，３−Ｎ−４０２，３−Ｎ−４０４，３−Ｎ−４０５，３−Ｎ−４１０，３−Ｎ−５０１〜５１８，３−Ｎ−５２０，１−ｏ−４，１−ｏ−５，１−ｏ−１０，１−ｏ−１５，１−ｏ−１６，１−ｏ−１８，１−ｏ−２６，１−ｏ−３３，１−ｏ−４３，１−ｓ−１，１−ｓ−２，２−ｏ−５，２−ｏ−６，２−ｏ−１１〜１５，２−ｏ−１９，２−ｏ−２０，２−ｏ−２３〜２６，２−ｏ−２８，２−ｏ−２９，２−ｏ−３１，２−ｏ−３２，２−ｏ−３５，２−ｏ−４３〜４５，２−ｏ−５３，２−ｏ−５６，２−ｏ−５７，２−ｏ−６３，２−ｏ−６４，２−ｏ−６６〜７１，２−ｏ−７３〜７８，２−ｏ−８０〜８５，２−ｏ−９２，２−ｏ−９３，２−ｏ−９７〜１０１，２−ｏ−１０３〜１０６，２−ｏ−１０８〜１１２，２−ｏ−１１４〜１１８，２−ｏ−１２０，２−ｏ−１２４，２−ｏ−１２５，２−ｏ−１３４，２−ｏ−１３７，２−ｏ−１３８，２−ｏ−１４０，２−ｏ−１４１，２−ｏ−１４４，２−ｏ−１５２〜１５４，２−ｏ−１６０，２−ｏ−１６２，２−ｏ−１６４〜１６７，２−ｏ−１７２，２−ｏ−１７４，２−ｏ−１７９〜１８５，２−ｏ−１８７〜１９５，２−ｏ−１９７，２−ｏ−１９９，２−ｏ−２００，２−ｏ−２０２，２−ｏ−２０５，２−ｏ−２０６，２−ｏ−２０８，２−ｏ−２０９，２−ｏ−２１４，２−ｏ−２２２，２−ｏ−２５３，２−ｏ−２５６，２−ｓ−１〜３，２−ｓ−６，３−ｏ−１〜３，３−ｏ−６，３−ｏ−８，３−ｏ−１１，３−ｏ−１５，３−ｏ−１８，３−ｏ−１９，３−ｏ−２５，３−ｏ−２６，３−ｏ−２８〜３５，３−ｏ−４２，３−ｓ−１，３−ｓ−２，４−ｏ−４，４−ｏ−５，４−ｏ−７，４−ｏ−９，４−ｏ−１１〜１４，１−ｏＰ−１７，１−ｏＰ−２１，１−ｏＰ−２２，１−ｏＰ−３２，１−ｏＰ−３３，１−ｏＰ−３５，１−ｏＰ−４３，１−ＮＰ−２〜３１，１−ＮＰ−３３，１−ＮＰ−３８，１−ＮＰ−４０，６−ｏ−３，７−ｏ−１，３−ＮＰ−１〜９，３−ＮＰ−１１，３−ＮＰ−１２，３−ＮＰ−１４〜５３，３−ＮＰ−５５〜６２，３−ＮＰ−６４，３−ＮＰ−６５，３−ＮＰ−６８〜７３，３−ＮＰ−７５，３−ＮＰ−７６，３−ＮＰ−７９〜８１，３−ＮＰ−８３，３−ＮＰ−８７，３−ＮＰ−８８，３−ＮＰ−９０〜９６，３−ＮＰ−９９，３−ＮＰ−１００，３−ＮＰ−１０２，５−Ｎ−１〜４，５−Ｎ−６〜１４，２−ＮＰ−１〜３，２−ＮＰ−６，２−ＮＰ−８〜１０，２−ＮＰ−１２，２−ＮＰ−１４，２−ＮＰ−１５，２−ＮＰ−１９〜２１，２−ＮＰ−２４，２−ＮＰ−２５，２−ＮＰ−２７〜３２，２−ＮＰ−３６〜３８，２−ＮＰ−４２〜４７，２−ＮＰ−４９，２−ＮＰ−５０，２−ＮＰ−５３〜５８）は５ｕＭ以下で５０％以上のＴＮＦ−α産生抑制率を示した。
また、以下の被験化合物（実施例化合物：４−ＮＰ−１〜７，４−ＮＰ−１０，４−ＮＰ−１９〜２４，４−ＮＰ−２７，４−ＮＰ−３１〜３２，４−ＮＰ−３６，４−ＮＰ−４３，４−ＮＰ−４７〜８９，４−ＮＰ−９１〜９９，４−ＮＰ−１０１〜１５０，４−ＮＰ−１５２〜１５７，４−ＮＰ−１５９〜１６０，４−ＮＰ−１６２〜１６４，４−ＮＰ−１６７〜１７０，４−ＮＰ−１７２〜１８２，４−ＮＰ−１８６〜１８９，４−ＮＰ−１９１〜１９６，４−ＮＰ−１９８〜２０１，４−ＮＰ−２０３〜２１６，４−ＮＰ−２２４〜２２８，４−ＮＰ−２３１〜２３５，４−ＮＰ−２３７〜２４４，４−ＮＰ−２４８〜２６１，４−ＮＰ−２６３〜２６４，４−ＮＰ−２６６〜２６８，４−ＮＰ−２７０，４−ＮＰ−２７３〜２７５，４−ＮＰ−２７７，４−ＮＰ−２８１〜２９６，４−ＮＰ−３０１〜３０９，４−ＮＰ−３１１〜３１５，４−ＮＰ−３１８，４−ＮＰ−３２０，４−ＮＰ−３２２〜３３４，４−ＮＰ−３４１，４−ＮＰ−３４４，４−ＮＰ−３４６，４−ＮＰ−３４９〜３５６，４−ＮＰ−３６１〜３８８，４−ＮＰ−３９２〜３９４，４−ＮＰ−３９９，４−ＮＰ−４０４，４−ＮＰ−４０６〜４１１，４−ＮＰ−４１４，４−ＮＰ−４２１，４−ＮＰ−４２３〜４２７，４−ＮＰ−４３０，４−ＮＰ−４３３〜４３４，４−ＮＰ−４３６〜４３７，４−ＮＰ−４３９〜４４８，４−ＮＰ−４５１，４−ＮＰ−４５４〜４５５，４−ＮＰ−４５７，４−ＮＰ−４５９〜４６８，４−ＮＰ−４７０〜４７３，５−ＮＰ−２〜１０，５−ＮＰ−１２〜１７，５−ＮＰ−１９〜２０，６−ＮＰ−１，６−ＮＰ−４，６−ＮＰ−５，６−ＮＰ−９）も５ｕＭ以下で５０％以上のＴＮＦ−α産生抑制率を示した。この結果より、本発明化合物はＴＨＰ−１細胞において、ＬＰＳ刺激によるＴＮＦ−α産生を強力に抑制することが確認された。【０４５０】
試験例３−１  ＴＮＦ−α産生抑制能の測定（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）−２
マウスの血液にＬＰＳを添加した際に産生されるＴＮＦ−αに対する、本発明の化合物の作用を以下の通り測定した。
ＢＡＬＢ／ｃマウスから採取した血液を、８５μＬ／ウェルとなるように９６ウェルプレートに分注し、さらに１０μＬの種々の濃度の被験化合物又はＤＭＳＯ溶液（最終濃度０．１％）を加え、３７°Cで３０分プレインキュベートした。その後、ＬＰＳ（シグマ、米国）を最終濃度が５μｇ／ｍＬとなるように添加した。３７°Cで４時間インキュベートした後、遠心処理し、血漿画分を回収した。血漿画分中のＴＮＦ−α濃度は、ＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）を用いて測定した。ＤＭＳＯを添加した血漿画分のＴＮＦ−α濃度を１００％産生（抑制率０％）とし、被験化合物の各濃度におけるＴＮＦ−α抑制率を求めた。【０４５１】
測定結果
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物（実施例化合物：１−Ｎ−１，１−Ｎ−３，１−Ｎ−４，１−Ｎ−６，１−Ｎ−１２，１−Ｎ−１３，１−Ｎ−１５，１−Ｎ−１７，１−Ｎ−１９，１−Ｎ−２０，１−Ｎ−２１，１−Ｎ−２４，１−Ｎ−２６〜２８，１−Ｎ−３６，２−Ｎ−３０１，２−Ｎ−２，２−Ｎ−５〜８，２−Ｎ−１１，２−Ｎ−１４，２−Ｎ−１６〜１８，２−Ｎ−２３，２−Ｎ−２６，２−Ｎ−２８，２−Ｎ−３１，２−Ｎ−３２，２−Ｎ−３４，２−Ｎ−３７，２−Ｎ−３８，２−Ｎ−４０，２−Ｎ−４５，２−Ｎ−４７，２−Ｎ−４９，２−Ｎ−５０，２−Ｎ−６０，２−Ｎ−６１，２−Ｎ−６５，２−Ｎ−６８，２−Ｎ−６９，２−Ｎ−７２，２−Ｎ−７４〜７６，２−Ｎ−８４，２−Ｎ−８６，２−Ｎ−８８，２−Ｎ−８９，２−Ｎ−９１〜１００，２−Ｎ−１０６，２−Ｎ−１０８，２−Ｎ−２０３〜２０６，２−Ｎ−２４１，２−Ｎ−２６０，２−Ｎ−２６７，２−Ｎ−２７７，２−Ｎ−１，２−Ｎ−３０２〜３０４，２−Ｎ−３０７，２−Ｎ−３１０，２−Ｎ−３１２，２−Ｎ−３１４，２−Ｎ−３１５，２−Ｎ−４０１，２−Ｎ−４０２，２−Ｎ−５０１，２−Ｎ−５０２，２−Ｎ−５０４，２−Ｎ−５０８，２−Ｎ−５０９，２−Ｎ−６０１，２−Ｎ−６１２，２−Ｎ−６１９，２−Ｎ−８０１，３−Ｎ−１，３−Ｎ−３〜６，３−Ｎ−８〜１０，３−Ｎ−１２，３−Ｎ−１８，３−Ｎ−２３，３−Ｎ−１０１〜１０３，３−Ｎ−１１１，３−Ｎ−１１２，３−Ｎ−２０１，３−Ｎ−２０２，３−Ｎ−２０６，３−Ｎ−３０１，３−Ｎ−４０１，３−Ｎ−４０２，３−Ｎ−４０４，３−Ｎ−４０５，３−Ｎ−４１０，３−Ｎ−５０９，３−Ｎ−５１３，１−ｏ−４〜６，１−ｏ−４３，２−ｏ−１，２−ｏ−１１，２−ｏ−１４，２−ｏ−１５，２−ｏ−２３，２−ｏ−２５，２−ｏ−４４，２−ｏ−４５，２−ｏ−６７，２−ｏ−７０，２−ｏ−７１，２−ｏ−７３，２−ｏ−７８，２−ｏ−１０５，２−ｏ−１１１，２−ｏ−１１７，２−ｏ−１４４，２−ｏ−１６７，２−ｏ−１７４，２−ｏ−１９５，２−ｏ−２０５，３−ｏ−１〜３，３−ｏ−１４，３−ｏ−１８，３−ｏ−３０，３−ｏ−３４，３−ｓ−１，３−ｓ−２，４−ｏ−４，４−ｏ−９，５−ｏ−１，１−ｏＰ−３３，１−ｏＰ−４３，１−ＮＰ−６，１−ＮＰ−１０，１−ＮＰ−１１，１−ＮＰ−１３，１−ＮＰ−１６，１−ＮＰ−１８，１−ＮＰ−２３，１−ＮＰ−４０，３−ＮＰ−１〜３，３−ＮＰ−５〜８，３−ＮＰ−１１，３−ＮＰ−１２，３−ＮＰ−１５〜２６，３−ＮＰ−２８〜３１，３−ＮＰ−３３，３−ＮＰ−３４，３−ＮＰ−３６〜４０，３−ＮＰ−４２，３−ＮＰ−４３，３−ＮＰ−４５，３−ＮＰ−５６，３−ＮＰ−５７，３−ＮＰ−５９，３−ＮＰ−６４，３−ＮＰ−６５，３−ＮＰ−６９〜７２，３−ＮＰ−８７，３−ＮＰ−８８，３−ＮＰ−９１〜９６，５−Ｎ−１〜４，５−Ｎ−６〜８，２−ＮＰ−９，２−ＮＰ−１２，２−ＮＰ−１５，２−ＮＰ−２４，２−ＮＰ−２５，２−ＮＰ−２７〜３１，２−ＮＰ−３７，２−ＮＰ−４２，２−ＮＰ−４５〜４７，２−ＮＰ−４９，２−ＮＰ−５４〜５６，２−ＮＰ−５８）は１０ｕＭ以下で５０％以上のＴＮＦ−α産生抑制率を示���た。
また、以下の被験化合物（実施例化合物：４−ＮＰ−１〜２，４−ＮＰ−４〜５，４−ＮＰ−１９，４−ＮＰ−２１〜２２，４−ＮＰ−３１〜３２，４−ＮＰ−４８，４−ＮＰ−５１〜６３，４−ＮＰ−６５，４−ＮＰ−６７〜６８，４−ＮＰ−７１〜７４，４−ＮＰ−７６〜７８，４−ＮＰ−９６〜９７，４−ＮＰ−１０４〜１１２      ４−ＮＰ−１１６〜１２１，４−ＮＰ−１２３，４−ＮＰ−１２８〜１３６，４−ＮＰ−１３８，４−ＮＰ−１４０〜１５０，４−ＮＰ−１５２〜１５５，４−ＮＰ−１５９〜１６０，４−ＮＰ−１６２〜１６４，４−ＮＰ−１６７，４−ＮＰ−１６９〜１７０，４−ＮＰ−１７３，４−ＮＰ−１７５〜１８０，４−ＮＰ−１８２）も１０ｕＭ以下で５０％以上のＴＮＦ−α産生抑制率を示した。この結果より、本発明化合物はマウスの血液にＬＰＳを添加した際に産生されるＴＮＦ−αを強力に抑制することが確認された。【０４５２】
試験例３−２  ＴＮＦ−α産生抑制能の測定（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）−３
ラットの血液にＬＰＳを添加した際に産生されるＴＮＦ−αに対する、本発明の化合物の作用を以下の通り測定した。
Ｌｅｗｉｓラットから採取した血液を、８５μＬ／ウェルとなるように９６ウェルプレートに分注し、さらに１０μＬの種々の濃度の被験化合物又はＤＭＳＯ溶液（最終濃度０．１％）を加え、３７°Cで３０分プレインキュベートした。その後、ＬＰＳ（シグマ、米国）を最終濃度が２０μｇ／ｍＬとなるように添加した。３７°Cで４時間インキュベートした後、遠心処理し、血漿画分を回収した。血漿画分中のＴＮＦ−α濃度は、ＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）を用いて測定した。ＤＭＳＯを添加した血漿画分のＴＮＦ−α濃度を１００％産生（抑制率０％）とし、被験化合物の各濃度におけるＴＮＦ−α抑制率を求めた。【０４５３】
測定結果
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物（実施例化合物：４−ＮＰ−５３，４−ＮＰ−６１，４−ＮＰ−１４４〜１４７，４−ＮＰ−１４９〜１５０，４−ＮＰ−１５２〜１５４，４−ＮＰ−１６３〜１６４，４−ＮＰ−１６７，４−ＮＰ−１６９〜１７０，４−ＮＰ−１７３，４−ＮＰ−１７７，４−ＮＰ−１７９，４−ＮＰ−１８１〜１８２，４−ＮＰ−１８９，４−ＮＰ−１９１，４−ＮＰ−１９５〜１９６，４−ＮＰ−１９８〜１９９，４−ＮＰ−２０１，４−ＮＰ−２０４，４−ＮＰ−２０７，４−ＮＰ−２１０，４−ＮＰ−２１３〜２１４，４−ＮＰ−２２４〜２２７，４−ＮＰ−２３２，４−ＮＰ−２３５，４−ＮＰ−２４０〜２４３，４−ＮＰ−２４９〜２５２，４−ＮＰ−２５６，４−ＮＰ−２５９，４−ＮＰ−２６１，４−ＮＰ−２６４，４−ＮＰ−２６６〜２６８，４−ＮＰ−２７３，４−ＮＰ−２７５，４−ＮＰ−２８３〜２８６，４−ＮＰ−２８８〜２８９，４−ＮＰ−２９２〜２９６，４−ＮＰ−３０１，４−ＮＰ−３０６，４−ＮＰ−３１１〜３１４，４−ＮＰ−３２０，４−ＮＰ−３２２，４−ＮＰ−３２３〜３２９，４−ＮＰ−３３２，４−ＮＰ−３３４，４−ＮＰ−３４４，４−ＮＰ−３４９〜３５６，４−ＮＰ−３６１〜３８８，４−ＮＰ−３９２〜３９３，４−ＮＰ−４０９〜４１０，４−ＮＰ−４２３，４−ＮＰ−４２５〜４２７，４−ＮＰ−４３４，５−ＮＰ−２，５−ＮＰ−４，５−ＮＰ−７，５−ＮＰ−９，５−ＮＰ−１１〜１４，５−ＮＰ−１６〜１７，５−ＮＰ−１９〜２０，６−ＮＰ−１，６−ＮＰ−３〜５）は１０ｕＭ以下で５０％以上のＴＮＦ−α産生抑制率を示した。この結果より、本発明化合物はマウスの血液にＬＰＳを添加した際に産生されるＴＮＦ−αを強力に抑制することが確認された。【０４５４】
試験例４  ＴＮＦ−α産生抑制能の測定（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
マウスへＬＰＳを投与した際に産生されるＴＮＦ−αに対する、本発明の化合物の作用を以下の通り測定した。
６−１０週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに被験化合物を経口投与し、３０分後に５μｇのＬＰＳ（シグマ、米国）を腹腔内に投与した。投与液の調製には、０．５％ｗ／ｖメチルセルロース４００溶液（和光純薬）を溶媒として用いた。ＬＰＳ投与９０分後、眼窩より採血（５０−１００μＬ）した。採取した血液は５０００ｒｐｍで５分間遠心処理をし、得られた血漿画分中のＴＮＦ−α濃度を、ＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）を用いて測定した。溶媒投与群のＴＮＦ−α濃度を１００％産生（抑制率０％）とし、被験化合物群の各用量におけるＴＮＦ−α抑制率を求めた。【０４５５】
測定結果
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物（実施例化合物：１−Ｎ−６，１−Ｎ−１９，２−Ｎ−１，３−Ｎ−１，５−Ｎ−４，２−Ｎ−１００，３−Ｎ−２０２）は３０ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％以上のＴＮＦ−α産生抑制率を示した。この結果より、本発明の化合物が、マウスへＬＰＳを投与した際に産生されるＴＮＦ−αを強力に抑制することが確認された。【０４５６】
試験例５  マウスコラーゲン誘発関節炎モデルでの作用
ＤＢＡ／１Ｊ  Ｊｍｓ  Ｓｌｃ雌マウス（６〜８週齢）（日本ＳＬＣ、日本）に対し、０日目と２１日目に、０．１ｍＬの完全アジュバント、フロイント（ディフコラボラトリーズ、米国）中の１００μｇのニワトリ軟骨製コラーゲン（日本ハム、日本）を皮下に免疫した。
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物（実施例１−Ｎ−６の化合物又は実施例２−Ｎ−１００の化合物）を、２１日目から３４日目まで毎日1日２回経口投与（投与量：２５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇ）（方法Ａ）、又は２１日目から２９日目まで毎日1日２回経口投与（投与量：１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇ）（方法Ｂ）した。投与液の調製には、０．５％ｗ／ｖメチルセルロース４００溶液（和光純薬）を溶媒として用いた。
２１日目のコラーゲン投与後、マウスの肢の関節炎発症の程度を定期的に、表Ｘ−１に示す臨床スコア概要に従い、各肢に対し目視でスコア化した。【０４５７】
【表１４３】
2010038465.tif 000213
【０４５８】
４本の肢全ての臨床スコアを各マウスに対して合計し、各処置グループの平均値±標準誤差（ＳＥ）を算定し、結果を、実施例１−Ｎ−６の化合物については図１に、実施例２−Ｎ−１００の化合物については図２に示した。評価は最終投与日の翌日まで行った。【０４５９】
測定結果
実施例１−Ｎ−６の化合物は、図１に示すように、方法Ａによる試験において関節炎の発症を抑制した。この時、実施例１−Ｎ−６の化合物は毒性を示さなかった。
この結果より、実施例１−Ｎ−６化合物が優れた抗炎症作用を有することが確認された。
また、実施例２−Ｎ−１００の化合物は、図２に示すように、方法Ｂによる試験において関節炎の発症を抑制した。この時、実施例２−Ｎ−１００の化合物は毒性を示さなかった。
この結果より、実施例２−Ｎ−１００化合物が優れた抗炎症作用を有することが確認された。【０４６０】
以下に示す実施例化合物も同様な試験を行うことで、抗炎症作用を有することが確認された。
実施例化合物：１−ＮＰ−１０,１−ＮＰ−１３,２−Ｎ−２,２−Ｎ−９４，３−Ｎ−１０，３−Ｎ−１０３，３−Ｎ−２０２，３−Ｎ−４，３−ＮＰ−１１４，３−ＮＰ−１１６，３−ＮＰ−１２０，３−ＮＰ−１２２，３−ＮＰ−２０，３−ＮＰ−２１，３−ＮＰ−２３，３−ＮＰ−２４，３−ＮＰ−２６，３−ＮＰ−３７，３−ＮＰ−８８，３−ＮＰ−９５，４−ＮＰ−１０９，４−ＮＰ−１４４，４−ＮＰ−１４９，４−ＮＰ−３１，４−ＮＰ−６０，４−ＮＰ−６１，４−ＮＰ−８３，４−ＮＰ−８６【０４６１】
試験例６  ラット  ストレプトコッカスセルウォール（ＳＣＷ）誘発関節炎モデルでの作用
ＬＥＷ／ＣｒｌＣｒｌｊ雌ラット（６〜８週齢）（日本チャールスリバー、日本）に対し、０日目に１０μｇのペプチドグリカンポリサッカライドポリマー（ＰＧ−ＰＳ  １００Ｐ）（エムディーバイオサイエンス、米国）を含む１０μＬのＰＢＳ（インビトロジェン、米国）溶液を、左後肢の足首の関節腔に免疫した。その後、１４日目に１００μｇのＰＧ−ＰＳ  １００Ｐを含む４００μＬのＰＢＳ溶液を尾静脈から投与した。
本発明の化合物中、代表的な以下の被験化合物（実施例３−ＮＰ−２４の化合物）を、１４日目から１６日目まで毎日、1日１回経口投与（投与量：１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）した。投与液の調製の際、０．５％ｗ／ｖメチルセルロース４００溶液（和光純薬）を溶媒として用いた。
１４日目から１７日目まで毎日、関節炎の腫脹評価のためにラットの左後肢の足首の関節の厚さを測定し、各処置グループの足首の関節の厚さの平均値±標準誤差（ＳＥ）を算出した。結果は、実施３−ＮＰ−２４の化合物については図３に示した。【０４６２】
測定結果
実施例３−ＮＰ−２４の化合物は図３に示すように腫脹を抑制し、その際、毒性を示さなかった。この結果より、実施例３−ＮＰ−２４の化合物が優れた抗炎症作用を有することが確認された。【０４６３】
以下に示す実施例化合物も同様な試験を行うことで、抗炎症作用を有することが確認された。
実施例化合物：１−ＮＰ−１０、１−ＮＰ−１３、３−ＮＰ−１１４、４−ＮＰ−６１、４−ＮＰ−１４６、４−ＮＰ−１４９、４−ＮＰ−１５２、４−ＮＰ−１７０、４−ＮＰ−１８２、４−ＮＰ−１９９、４−ＮＰ−２１３、４−ＮＰ−２２４、４−ＮＰ−２４２、４−ＮＰ−２４５、４−ＮＰ−３１１、４−ＮＰ−３１３、４−ＮＰ−３１４、４−ＮＰ−３２９、４−ＮＰ−３６３、４−ＮＰ−３６４、４−ＮＰ−３６９、４−ＮＰ−３７２、４−ＮＰ−３７３、４−ＮＰ−３７５、４−ＮＰ−３７６、４−ＮＰ−３８０
だたし、実施例化合物４−ＮＰ−６１、４−ＮＰ−１４６、４−ＮＰ−１４９、４
−ＮＰ−１５２、４−ＮＰ−１７０、４−ＮＰ−１８２、４−ＮＰ−１９９、４−ＮＰ−２１３、４−ＮＰ−２２４、４−ＮＰ−２４２、４−ＮＰ−２４５、４−ＮＰ−３１１、４−ＮＰ−３１３、４−ＮＰ−３１４、４−ＮＰ−３２９、４−ＮＰ−３６３、４−ＮＰ−３６４、４−ＮＰ−３６９、４−ＮＰ−３７２、４−ＮＰ−３７３、４−ＮＰ−３７５、４−ＮＰ−３７６、４−ＮＰ−３８０は1日２回経口投与で試験を行った。【０４６４】
本出願は、２００８年１０月２日出願の米国仮出願（６１／１０２，０８６）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【０４６５】
本発明の化合物又はその塩は、IKKβ阻害活性を有する。本発明の化合物又はその塩は、例えば自己免疫疾患や炎症性疾患等の予防及び／又は治療に有用であり、医薬産業分野において利用することができる。
【図１】
2010038465.tif 000246
【図２】
2010038465.tif 000247
【図３】
2010038465.tif 000248
【国際調査報告】
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