(57)【要約】  本発明は、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量５０ないし９５質量％の範囲、および親水性親油性バランスが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有し、エタノール非添加または添加濃度が低い自己乳化組成物で、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性に優れ、エタノール非添加または添加濃度の低い自己乳化組成物であり、医薬に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量５０ないし９５質量％の範囲、および親水性親油性バランスが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量％でエタノール含有量が４質量％以下である自己乳化組成物。
【請求項２】
エタノールを含有しない請求項１に記載の自己乳化組成物。
【請求項３】
前記乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つである請求項１または２に記載の自己乳化組成物。
【請求項４】
前記乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである請求項１ないし３のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【請求項５】
前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項３または４に記載の自己乳化組成物。
【請求項６】
前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項３ないし５のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【請求項７】
ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項３ないし６のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【請求項８】
組成中にレシチンを含有する請求項１ないし７のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【請求項９】
レシチンが大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項８に記載の自己乳化組成物。
【請求項１０】
組成中に多価アルコールを含有する請求項１ないし９のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【請求項１１】
多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである請求項１０に記載の自己乳化組成物。
【請求項１２】
イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、それらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する請求項１ないし１１のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【請求項１３】
イコサペント酸エチルエステルおよび／またはドコサヘキサエン酸エチルエステルを含有する請求項１ないし１２のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【請求項１４】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし１００質量部である請求項１ないし１３のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【請求項１５】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし５０質量部である請求項１ないし１３のいずれかに記載の自己乳化組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ω３多価不飽和脂肪酸（以下、ω３ＰＵＦＡと記す）は、α−リノレン酸、イコサペント酸（以下、ＥＰＡと記す）、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと記す）などが知られている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルは、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。【０００３】
ＥＰＡエチルエステル（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善および高脂血症の経口治療薬として日本で市販されている（商品名エパデール、持田製薬）。ＥＰＡ−Ｅを絶食下に経口投与した場合は血漿中ＥＰＡ濃度の上昇は摂食下に経口投与した場合に比べて低い。これはＥＰＡ−Ｅの吸収には胆汁酸の分泌や食物からの成分が担体として必要であるためと考えられており、そのため、エパデールの用法は１日３回、毎食直後に経口投与するとされている（非特許文献１参照）。
近年のライフスタイルの変化に伴い１日３回の食事を摂らない人や、少量の食事しか摂取できない患者、流動食（牛乳、重湯、葛湯、卵、スープ、果汁、経口栄養剤）しか摂取できない患者、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）あるいは脳梗塞後など食事摂取不可能な患者等への服用法、あるいは服薬コンプライアンスの遵守が課題の一つとなっている。【０００４】
また、空腹時には正常値を示すが、食後に血清トリグリセリド（以下、ＴＧと記す）が異常な増加を示し、あるいはこの状態が遷延するような非空腹時高ＴＧ血症と冠動脈疾患との関連が注目されており（非特許文献２参照）、その原因の１つとしてステロール調節エレメント結合タンパク質1ｃ（以下、ＳＲＥＢＰ１ｃと記す）の亢進が関与していると考えられている。ＥＰＡ−Ｅの摂餌下連続経口投与により、膵臓β細胞のパルミチン酸負荷による脂肪毒性が予防・改善され、その作用機序としてＳＲＥＢＰ１ｃの抑制を介していることが報告されている（非特許文献３参照）。しかしながら、食前（空腹時）経口投与での有効性に関する報告はなく、食前投与でも速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制するω３ＰＵＦＡ製剤が望まれている。【０００５】
ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルを含有する乳化組成物として、ＥＰＡ−Ｅにポリグリセリン中のトリグリセリン含量が６０％以上であるポリグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの乳化剤を添加した、加工・保存安定性を示し、経口投与後緩やかに吸収され長期的に吸収が持続する乳化組成物（特許文献１参照）などが報告されている。
しかしながら、乳剤は、有効成分であるω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含有量がせいぜい数１０質量％未満であり、水分を多量に含む。そのため、有効成分の薬効量を摂取するためには製剤全体の服用容量および水分摂取量が多くなり、透析患者など水分摂取が制限されている患者にとって服用しづらく、水分を多く含むためゼラチンなどのカプセル化が困難であり、また、製造、流通および保管の手間やコストがかかるという課題を有する。【０００６】
製剤自体には水を含まず、水に容易に分散・自己乳化する自己乳化型製剤として、ω３ＰＵＦＡとフェノフィブラートの有効成分とエタノールおよび界面活性剤とを含む自己乳化組成物が報告されている（特許文献２および非特許文献４参照）。
これらの組成物はエタノールを含有するため、次のような問題点を有していると考えられる。カプセル化製造工程、特に乾燥工程においてエタノールが揮発し、カプセルの変形や気泡の混入リスクが高まる。また、流通過程や保存中にエタノールが揮発し、カプセルの変形やクラック発生等の品質変化のリスクが高まる。また、エタノールの揮発により組成が変わることで、カプセル内容物の白濁や分離等の変性が懸念される。さらに、アルコール分解酵素であるアルデヒド脱水酵素が欠如しているあるいは活性が低いために少量の飲酒で顔面や全身の紅潮、心拍数・呼吸数の増加、また頭痛・嘔吐などが生じるアルコール（エタノール）不耐性の患者にとり服用できないあるいは服用しづらい製剤である。このような遺伝的にアルコール分解酵素が欠如しているあるいは活性の低い人は、日本人を含めた蒙古民族系に高率に認められ、日本人の４０〜４５％に認められることが知られている。エタノールが製剤中に多量含まれると障害を引き起こすことは当該技術分野において明らかであり、例えば医薬品添加物事典には経口投与におけるエタノールの１日最大使用量は３．２６ｍｇと記載されている（非特許文献５参照）。【０００７】
食事の影響を受けづらく、食事摂取不可能な患者への投与や食前、就寝前などの空腹時での経口投与が可能な製剤、あるいは食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ω３ＰＵＦＡ濃度が速やかに上昇し、その薬理作用、例えば食後の血清ＴＧ増加抑制、を速やかに、かつ効果的に発揮する製剤、ゼラチンなどのカプセル化が可能であり服用容量も少なくて済むω３ＰＵＦＡ製剤であり、さらに、エタノール非添加あるいは添加濃度が低く、エタノールによる上記問題点を解決し得る製剤については未だ報告がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−１７８３４１号公報
【特許文献２】特表２００８−５１６８９０号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】エパデールＳ  医薬品インタビューフォーム、持田製薬、２００７年３月
【非特許文献２】日本動脈硬化学会編「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２００７年版」協和企画、２００７年４月２５日
【非特許文献３】ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、５７巻、９号、２３８２−２３９２、２００８年
【非特許文献４】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマシューティカル  サイエンス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、３３巻、３５１−３６０、２００８年
【非特許文献５】日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物辞典２００７」薬事日報社、２００７年７月２５日）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つと親水性親油性バランス（以下、ＨＬＢと記す）が１０以上の乳化剤を含有する、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも１つに優れ、かつ、エタノール非添加あるいは添加濃度が低く、エタノールによる問題点を解決し得る自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決すべく非特許文献４のＴａｂｌｅ４記載の自己乳化型組成物のエタノール含量（１５質量％）を減量したところ１０質量％以下では均一に混和せず白濁することを見出した。次にエタノールの一部を多価アルコールであるプロピレングリコールに置換したところ同様にエタノール１１質量％以下では均一に混和せず白濁してしまい上記課題解決には至らなかった。
さらに、鋭意研究を行った結果、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量が５０ないし９５質量％の範囲であり、ＨＬＢが１０以上の乳化剤、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンから選択される少なくとも１つの乳化剤の合計量が５ないし５０質量％の範囲である組成物は、エタノール非添加あるいは低濃度の添加でも自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも１つに優れる自己乳化組成物となることを見出し、本発明を完成した。本発明の態様例を以下に示す。
（１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量が５０ないし９５質量％の範囲であり、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量％でエタノール含有量が４質量％以下である自己乳化組成物。
（２）エタノール含量が１質量％以下である上記（１）に記載の自己乳化組成物。
（３)エタノールを含有しない上記（１）または（２）に記載の自己乳化組成物。
（４）乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（５）乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1つである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（６）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（７）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（８）ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルおよびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（９）組成中にレシチンを含有する上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１０）レシチンが大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（９）に記載の自己乳化組成物。
（１１）組成中に多価アルコールを含有する上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１２）多価アルコールがエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１、２−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、１、３−ブチレングリコール、２、３−ブチレングリコールおよびペンタメチレングリコール等の２価のアルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび１、２、６−ヘキサントリオール等の３価のアルコールおよびジエチレングリコール、ジプロピレングリコールトリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１１）に記載の自己乳化組成物。
（１３）多価アルコールがプロピレングリコールまたはグリセリンである上記（１１）に記載の自己乳化組成物。
（１４）組成中にレシチンおよび多価アルコールを含有する上記（１）ないし（１３）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１５）乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つであり、多価アルコールがプロピレングリコールである上記（１）ないし（１４）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１６）乳化剤がショ糖脂肪酸エステルであり、多価アルコールがグリセリンである上記（１）ないし（１４）のいずれかに記載の自己乳化組成物。【００１２】
（１７）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の含量が５５ないし９０質量％の範囲である上記（１）ないし（１６）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１８）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の含量が６０ないし８０質量％の範囲である上記（１）ないし（１７）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（１９）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の含量が６５ないし７５質量％の範囲である上記（１）ないし（１８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２０）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし１００質量部である上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし８０質量部である上記（１）ないし（２０）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２２）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物１００質量部に対するＨＬＢ１０以上の乳化剤の合計含量が１０ないし５０質量部である上記（１）ないし（２１）のいずれかに記載の自己乳化組成物。【００１３】
（２３）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として６００ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２４）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として６００ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が６０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が６０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２５）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として６００ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が７０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が７０μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２６）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が４００μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２７）雄性カニクイザルに１２時間以上絶食条件下でω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として体重１ｋｇあたり４５ｍｇとなる自己乳化組成物を経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が７０μｇ／ｍｌ以上および／または投与０から１２時間までのω３ＰＵＦＡ血中濃度曲線下面積が５００μｇ／ｍｌ・ｈｒ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（２８）ヒトにω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物として１８００ｍｇとなる自己乳化組成物を食前に経口投与し、投与前の血中ω３濃度を減じた補正を行なって算出した、ω３ＰＵＦＡ血中濃度最大値が５０μｇ／ｍｌ以上および／または投与２時間後のω３ＰＵＦＡ血中濃度が１０μｇ／ｍｌ以上である上記（１）ないし（２２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。【００１４】
（２９）ＥＰＡ、ＤＨＡおよびそれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する上記（１）ないし（２８）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（３０）ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡエチルエステルを有効成分として含有する上記（１）ないし（２９）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（３１）ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する上記（１）ないし（３０）のいずれかに記載の自己乳化組成物。【００１５】
（３２）第二の有効成分として、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼ、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、オルリスタット、セチリスタット、コレスチラミン、コレスチミド、エゼチミブ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、トコフェロールニコチン酸エステル、Ｎアセチルシステイン、プロブコール、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウム、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン、トラゾリン、フェントラミン、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩、クロニジン、メチルドパ、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミド、ナテグリニド、ミチグリニド、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、エクセナチド、リラグルチドシロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキス、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄、デヒドロコール酸、ビオチン、シアノコバラミン、パントテン酸、葉酸、チアミン、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、および茶カテキンからなる群から選ばれる少なくとも１つをさらに含有する上記（１）ないし（３１）のいずれかに記載の自己乳化組成物。
（３３）水分含量が１０質量％以下である上記（１）ないし（３２）のいずれかに記載の自己乳化組成物。【００１６】
（３４）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量が５０ないし９５質量％の範囲であり、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有する自己乳化組成物であって、前記化合物と乳化剤の合計質量に対する質量％でエタノール含有量が４質量％以下である自己乳化組成物である医薬。
（３５）エタノール含量が１質量％以下である上記（３４）に記載の医薬。
（３６）エタノールを含有しない上記（３４）または（３５）に記載の医薬。
（３７）上記（１）ないし（３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物である医薬。
（３８）脂質異常症治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（３４）ないし（３７）のいずれかに記載の医薬。【００１７】
（３９）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量１００質量部に対してＨＬＢが１０以上の乳化剤を１０質量部以上混合し、次いで均一にすることを特徴とする上記（１）ないし（３３）のいずれかに記載の自己乳化組成物の製法。ここで均一にするとは溶解または分散することによりω３ＰＵＦＡと乳化剤とが均質な組成物になることを意味し、行程としては、加熱または攪拌などの行程で全体が均質になることを指す。
（４０）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量１００質量部に対してＨＬＢが１０以上の乳化剤を１０質量部以上、添加、混合して、空腹時または就寝前にω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を経口投与する方法。
（４１）ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量１００質量部に対してＨＬＢが１０以上の乳化剤を１０質量部以上、添加、混合して、空腹時または就寝前にω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を経口投与して、血漿中のω３ＰＵＦＡ濃度を上げる方法。
【発明の効果】
【００１８】
ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つに、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を添加して溶解することにより自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度の少なくとも1つに優れ、かつ、エタノール非添加または添加濃度が低く、エタノールによる問題点を解決し得る自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供することができる。
既存の組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω３ＰＵＦＡの有する各種疾患に対する予防・改善あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、1日３回食直後投与の用法の制約なく１日１ないし３回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合わせや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清ＴＧ増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことが期待される。
乳剤に比べ、製造、流通および保管等の手間やコストが少ないこと、また、水分を含まず有効成分を高濃度で含有でき製剤容量を少なくできるため、水分摂取が制限されている患者にも使用できること、ゼラチン等のカプセル化が可能であり服用利便性および服用コンプライアンスを向上させることが期待される。
エタノール非添加または添加濃度が低いため、カプセル化製造工程、特に乾燥工程におけるエタノール揮発によるカプセル変形や気泡混入リスクが低く、流通過程や保存中におけるエタノール揮発によるカプセル変形やクラック発生等の品質変化のリスクが低い。また、エタノールの揮発によるカプセル内容物の白濁や分離等の変性のリスクが低い。さらに、アルコール（エタノール）不耐性の患者でもエタノールによる副作用がないまたは軽減され、安心して長期服用し得ることが期待される。【００１９】
ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルのうちＥＰＡ−Ｅは安全性の高い医薬品有効成分として知られているが、ごく稀に悪心（０．２１％）、嘔気（０．２３％）あるいは胃不快感（０．２３％）の副作用が起こることがある。本発明によりω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの服薬量および／または投与回数を低減することができ、副作用をより軽減することにより服薬コンプライアンスを高めること、また、副作用のために投与を中断せざるを得なかった患者において治療を継続することが期待される。
また、脂質異常症などの慢性疾患の改善または治療薬は、長期間にわたり連続して服用することが基本的な用法であるところ、本発明により、できる限り少ない投与量・投与回数で改善または治療効果が得ることが期待される。【００２０】
日米欧などの先進諸国において補完代替医療が増加しており、特別用途食品、保健機能食品（特定保健用食品および栄養機能食品）や健康食品（サプリメント）などが利用されている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つとＨＬＢが１０以上の乳化剤を含有する自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡを必要としているヒト用の保健機能食品として提供することができる。例えば、脂質異常症、末梢循環不全やメタボリックシンドロームあるいはその予備軍のヒトが更なる心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行することを抑制でき、生活の質を保つことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の合計量が５０ないし９５質量％の範囲であり、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を５ないし５０質量％の範囲で含有し、エタノール非添加または添加濃度が低い自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法である。
【００２２】
本発明において、「ω３ＰＵＦＡ」とは、分子内に複数の炭素−炭素の二重結合を有し、メチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合がある脂肪酸である。代表的なものとして、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、エイコサトリエン酸、ステアリドン酸、エイコサテトラエン酸、イワシ酸、テトラコサペンタエン酸およびニシン酸などが例示される。本発明における「ω３ＰＵＦＡ類」の語は、特に断らない限りは、ω３ＰＵＦＡだけでなく、その製薬上許容される塩、あるいはエステルなども含む意味で用いられる。
【００２３】
本発明で用いられるω３ＰＵＦＡ類は、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３ＰＵＦＡ類を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生されたω３ＰＵＦＡ類を含み、また該ω３ＰＵＦＡ類あるいは天然のω３ＰＵＦＡ類にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３ＰＵＦＡ類として、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２４】
本発明では、ω３ＰＵＦＡ類としてＥＰＡおよびＤＨＡが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡが更に好ましい例として挙げられる。また、ω３ＰＵＦＡの製薬学上許容しうる塩としてナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエステルとしてエチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびＴＧ等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルまたはＴＧエステルが挙げられ、エチルエステルが更に好ましい例として挙げられる。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡのＴＧエステル、ＤＨＡエチルエステル（以下、ＤＨＡ−Ｅと記す）、およびＤＨＡのＴＧエステルが好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅが更に好ましい例として挙げられ、ＥＰＡ−Ｅがより好ましい例として挙げられる。
【００２５】
本発明の自己乳化組成物に用いる原料のω３ＰＵＦＡ類の純度は特に限定されないが、通常、本組成物の全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡ類の含量として、好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、とりわけ好ましくは９６．５質量％以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅが高純度のもの、例えば、ω３ＰＵＦＡ類中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が５０質量％以上のものが好ましく、６０質量％以上のものがさらに好ましく、９０質量％以上のものがさらに好ましく、９８質量％以上のものが更に好ましい。すなわち、本剤組成物は、全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡ類純度が高いことが好ましく、ω３ＰＵＦＡ類であるＥＰＡ＋ＤＨＡ純度が高いことが更に好ましく、ＥＰＡの純度が高いことがより好ましい。
例えば、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡの本剤組成物の純度が上記であれば、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。
また、本剤組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸などのω３ＰＵＦＡ類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、アラキドン酸を実質的に含まない態様がとくに好ましい。
【００２６】
本発明の自己乳化組成物中のω３ＰＵＦＡ類の含量は、５０ないし９５質量％、好ましくは５５ないし９０質量％、さらに好ましくは６０ないし８０質量％、より好ましくは６５ないし７５質量％である。
【００２７】
本発明の組成物または治療薬に用いられるω３ＰＵＦＡ類は、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体の場合、主にＴＧ体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。
【００２８】
このω３ＰＵＦＡ類は、日本において、ＡＳＯおよび高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、たとえば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
ω３ＰＵＦＡ類として、精製魚油も使用できる。また、ω３ＰＵＦＡ類のモノグリセリド、ジグリセリド、ＴＧ誘導体またはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ  インターナショナル  ピーエルシー (Croda International PLC, Yorkshire, England)）、および ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ(プロノバ  バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) ）などの種々のω３ＰＵＦＡ類を含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００２９】
本発明において、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」は、ヒマシ油に水素を添加した硬化ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−２０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−４０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−５０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ）およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−１００、日光ケミカルズ）が例示され、好ましくはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００３０】
本発明において、「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」は無水ソルビトールの水酸基の一部が脂肪酸でエステル化された脂肪酸エステルのポリオキシエチレンエーテルである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＬ−１０、日光ケミカルズ）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＰ−１０Ｖ、日光ケミカルズ）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０Ｖ、日光ケミカルズ）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−３０Ｖ、日光ケミカルズ）、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＩ−１０Ｖ、日光ケミカルズ）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０Ｖ、日光ケミカルズ）、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−３０Ｖ、日光ケミカルズ）等が例示され、好ましくは、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンが例示され、更に好ましくはモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００３１】
本発明において、「ポリオキシエチレンヒマシ油」は、ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均付加モル数により種々の化合物が市販されており、例えば、平均付加モル数３のＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−３（日光ケミカルズ）、平均付加モル数１０のＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−１０（日光ケミカルズ）、平均付加モル数２０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−２０（日本エマルジョン）、平均付加モル数３０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−３０（日本エマルジョン）、平均付加モル数４０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−４０（日本エマルジョン）および平均付加モル数５０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−５０（日本エマルジョン）が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００３２】
本発明において、「ポリエチレングリコール脂肪酸エステル」は、脂肪酸に酸化エチレンが重合したポリエチレングリコールの脂肪酸エステルである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＬ−１０、日光ケミカルズ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＳ−１０Ｖ、ＭＹＳ−２５Ｖ、ＭＹＳ−４０Ｖ、ＭＹＳ−４５ＶおよびＭＹＳ−５５Ｖ、日光ケミカルズ）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＯ−６およびＭＹＯ−１０、日光ケミカルズ）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＣＤＳ−６０００Ｐ、日光ケミカルズ）およびジイソステアリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＣＤＩＳ−４００、日光ケミカルズ）が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリエチレングリコール脂肪酸エステルとは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００３３】
本発明において、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」は、酸化プロピレンが重合したポリプロピレングリコールに酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化プロピレンおよび酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール（アデカプルロニックＬ−３１、アデカ）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（アデカプルロニックＬ−４４、アデカ）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（アデカプルロニックＰ−１２３、アデカ）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（ニューデットＰＥ−８５、三洋化成工業）、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、三洋化成工業）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（アデカプルロニックＦ−８７、アデカ）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（アデカプルロニックＦ−６８、アデカ）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ルトロールＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン）およびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが例示され、好ましくはポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００３４】
本発明において、「ショ糖脂肪酸エステル」は、ショ糖と脂肪酸のエステルである。エステル化する脂肪酸の種類やエステル化度により種々の化合物が市販されており、例えば、脂肪酸中にラウリン酸が９５％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１２１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にミリスチン酸が９５％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１４１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にパルミチン酸が８０％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１６１５およびＪ−１６１６（三菱化学フーズ）、脂肪酸中にステアリン酸が７０％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８１１、Ｊ−１８１５およびＪ−１８１６（三菱化学フーズ）および脂肪酸中にオレイン酸が７０％含まれるサーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１７１５等が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてショ糖脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００３５】
本発明の自己乳化組成物に添加する乳化剤のＨＬＢは１０以上であり、１１以上が好ましく、１２以上が更に好ましい。
【００３６】
本発明の自己乳化組成物におけるＨＬＢが１０以上の乳化剤の合計含量はω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して１０質量部以上であれば特に限定されないが、通常、ω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して１０ないし１００質量部、好ましくは１０ないし８０質量部、さらに好ましくは１０ないし５０質量部である。
【００３７】
本発明において、「レシチン」はグリセロリン脂質の１種であり、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加リン脂質、牛乳由来リン脂質、リゾレシチン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンが例示される。好ましくは、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンが例示され、更に好ましくは大豆レシチンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてレシチンとは、特に断らない限りは、上記のようなグリセロリン脂質をすべて含む意味で用いられる。
精製大豆レシチン（日清オイリオ）、精製卵黄レシチン（旭化成ファーマ）、卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ（キューピー）などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００３８】
本発明において「多価アルコール」は、鎖式脂肪族炭化水素または環式脂肪族炭化水素の２つ以上の炭素原子に１つずつヒドロキシ基が置換している構造を持つポリオール化合物である。例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１、２−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、１、３−ブチレングリコール、２、３−ブチレングリコールおよびペンタメチレングリコール等の２価のアルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび１、２、６−ヘキサントリオール等の３価のアルコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールトリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体、等が例示され、好ましくはプロピレングリコールまたはグリセリンである。本発明において多価アルコールとは、特に断らない限りは、上記のようなポリオール化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００３９】
本発明の自己乳化組成物に添加するレシチンおよび多価アルコールの合計含量は特に限定されないが、ω３ＰＵＦＡ類１００質量部に対して、通常、０ないし５０質量部、好ましくは３ないし４０質量部、さらに好ましくは５ないし３０質量部である。
【００４０】
本発明の自己乳化組成物に含有されるエタノールはカプセル化製造工程や流通・保存中に品質変化を生じさせず、かつ、カプセル内容物の変性を生じさせない範囲が望ましく、また、１日投与量として医薬品使用実績を超えない範囲が望ましく、例えば１０質量％以下、好ましくは４質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下、より好ましくは０．５質量％以下、０．２質量％以下、０．１質量％以下、特に好ましくはエタノール非添加（０質量％）である。
好ましいエタノール濃度は、自己乳化型組成物中のω３ＰＵＦＡ濃度と１日投与量により適宜定めることができる。本発明の自己乳化組成物をω３ＰＵＦＡとして１日１８００ｍｇ経口投与する場合、例えば、ω３ＰＵＦＡが７５質量％の製剤とするとエタノールは０．１３５質量％以下であれば医薬品添加物辞典に記載された１日最大使用量である３．２６ｍｇを超えないことになる。
【００４１】
上記のようなω３ＰＵＦＡ類と乳化剤とを含有する本発明の自己乳化組成物において、好ましい態様はＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選ばれる少なくとも1つの乳化剤との組合せである。特別用途食品、保健機能食品や健康食品などの食品として使用する場合は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅと食品添加剤としての実績を有するショ糖脂肪酸エステルおよび／またはレシチンとの組合せが好ましい。ショ糖脂肪酸エステルを使用する場合の好適量は自己乳化組成物中１質量％〜２０質量％、より好ましくは４質量％〜２０質量％、特には４質量％〜１０質量％になる。特に好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅとポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油またはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組合せ、ＥＰＡ−Ｅとモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンとの組合せ、ＥＰＡ−Ｅとポリオキシエチレンヒマシ油との組合せあるいはＥＰＡ−Ｅとショ糖脂肪酸エステルＪ−１２１６またはＪ−１８１６との組合せである。
また、さらに大豆レシチン等のレシチンおよび／またはプロピレングリコール等の多価アルコールを組合せることも好ましい。
乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つの場合は、多価アルコールは２価アルコールが好ましく、プロピレングリコールがさらに好ましい。また、乳化剤がショ糖脂肪酸エステルの場合は、多価アルコールは３価アルコールが好ましく、グリセリンがさらに好ましい。
【００４２】
本発明の組成物および医薬は実質的に水分を含まないことが好ましい。実質的に水分を含まないとは、例えば水分含量が１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。
【００４３】
本発明の自己乳化組成物に用いられるω３ＰＵＦＡ類の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【００４４】
経口投与する場合は、例えばＥＰＡ−Ｅとして０．１〜５ｇ／日、好ましくは０．２〜３ｇ／日、より好ましくは０．４〜１．８ｇ／日、さらに好ましくは０．６〜０．９ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。ＥＰＡ−Ｅの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましいとされているが、本発明の自己乳化組成物は空腹時でも吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。
【００４５】
上記投与量を経口投与する場合、投与期間は対象疾患および症状の程度に応じて任意に設定することができる。例えば、対象疾患が脂質異常症の場合、脂質異常症に関連する生化学的マーカーや病態の改善または治療効果あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制であれば特に限定されないが、例えば、血漿中の脂質マーカー（総コレステロール（以下、Ｃｈｏと記す）、ＴＧ、食後ＴＧ、低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超低比重リポ蛋白Ｃｈｏ、非高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、中間比重リポ蛋白Ｃｈｏ、超高比重リポ蛋白Ｃｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、リポプロテイン（ａ）、レムナント様蛋白Ｃｈｏ、小型高密度低比重リポ蛋白Ｃｈｏ等）の濃度改善、サーモグラフィーなどで測定できる四肢末梢の皮膚温度上昇、歩行距離の延長、血清ＣＰＫ上昇などの検査値、あるいはしびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、かゆみ、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などの諸症状の改善が例示される。その他の脂質異常症や末梢血行障害に関連する生化学的・病理学的あるいは病態パラメータにより改善または治療効果をモニタリングしてもよい。血症脂質濃度など生化学的指標の異常値や病態の異常が継続している間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００４６】
医師の指示によっては、投与開始日に、１日のω３ＰＵＦＡ類推奨投与用量よりも低い用量を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量まで漸増して経口投与してもよい。また、患者の状態に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量し、服薬コンプライアンスの観点で１日１ないし２回投与とすることがより好ましい。
【００４７】
本発明の自己乳化組成物に、乳化補助剤、安定化剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤などを含有させることもできる。乳化補助剤としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などの炭素数１２ないし２２の酸脂肪酸またはそれらの塩などが例示される。安定化剤としては、フォスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノール等が例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが例示される。界面活性剤としては、ＨＬＢが１０未満である、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどが例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤が例示される。
【００４８】
また、一般的に用いられる適当な担体または媒体、着色剤、香味剤、必要に応じて植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（例えばグリセリン）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、吸収促進剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。
【００４９】
特に、ω３ＰＵＦＡ類は高度に不飽和であるため、油溶性の酸化防止剤、例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどから選ばれる少なくとも１種を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましい。保存温度は、室温が好ましく、凍結すると自己乳化性、組成物分散性あるいは乳化安定性が悪くなる恐れがあるため、冷凍保存は避けることが好ましい。
【００５０】
本発明の自己乳化組成物は、経口、直腸内あるいは膣内を問わず患者に投与されるが、経口服用できる患者に対しては、簡便な経口用製剤が望ましく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼラチン等でゼリー化したゼリー剤として投与することもできる。
【００５１】
本発明の自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類、ＨＬＢが１０以上の乳化剤、必要によりレシチン、多価アルコールおよび抗酸化剤などの他の添加剤を混合し、必要により加温して、溶解することにより製造することができる。
【００５２】
本発明の乳剤組成物に第二の有効成分を組み合わせて使用することもできる。第二の有効成分は対象疾患および症状の程度に応じて任意に選択することができ、ω３ＰＵＦＡ類の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、高脂血症治療薬、降圧薬、抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善剤、胆汁酸誘導体などが例示される。
【００５３】
好ましい第二の有効成分としては、高脂血症治療薬のうち、例えば、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼが挙げられる。また、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなスタチンやシンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、あるいはオルリスタット、セチリスタットのような脂肪分解酵素阻害剤、コレスチラミンやコレスチミドのようなレジン、エゼチミブなども挙げられる。
【００５４】
降圧薬としては、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムのようなアンギオテンシンII受容体拮抗剤、アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリル、リシノプリル水和物のようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン塩酸塩、フェロジピン、ベニジピン、マニジピンのようなカルシウム拮抗薬、トラゾリン、フェントラミンのようなα受容体遮断薬、アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール塩酸塩のようなβ受容体遮断薬、クロニジン、メチルドパなどのα受容体刺激薬、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、フロセミドのような利尿薬なども挙げられる。
【００５５】
抗糖尿病薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミドのようなスルホニルウレア系血糖降下薬、ナテグリニド、ミチグリニドのような速効型インスリン分泌促進薬、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩のようなビグアナイド系血糖降下薬、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチンのようなジペプチジルホスファターゼ４阻害薬、ピオグリゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩のようなチアゾリジン系薬、エクセナチド、リラグルチドのようなグルカゴン様ペプチド１誘導体薬、なども挙げられる。
【００５６】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）やトコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールニコチン酸エステル等のビタミン類、Ｎアセチルシステイン、プロブコールなどが挙げられる。
【００５７】
血流改善剤としては、例えば、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキスなどが挙げられる。
【００５８】
胆汁酸誘導体としては、例えば、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄やデヒドロコール酸などが挙げられる。また、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン（ビタミンＢ６）、ロイシン・イソロイシン・バリンなどの分岐鎖アミノ酸類、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウムなどが好ましい例として挙げられる。また、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、茶カテキンなどの特定保健用食品や栄養機能食品の成分が挙げられる。
【００５９】
本発明の自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類の薬理作用を発現できるように、自己乳化性に優れる、組成物分散性に優れる、乳化安定性に優れる、保存安定性に優れる、吸収性、特に空腹時の吸収性・吸収速度に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
【００６０】
本発明の自己乳化組成物は、動物とりわけ哺乳動物の各種疾患治療剤、例えば、脂質異常症治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、炎症性疾患治療剤、抗癌剤および中枢性疾患治療剤として使用することができる。特に、脂質異常症、食後高ＴＧ血症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において脂質異常症や食後高ＴＧ血症の改善または治療効果を示すことが期待される。また、投与量や1日投与回数を減少することで、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に改善または治療効果を高めることができる。
【実施例】
【００６１】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油１．０ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、ＥＰＡ−Ｅ３．１ｇを量り取り、約７０℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１に自己乳化組成物の処方を示す。
【表１】
2010134614.tif 000002
【００６２】
（実施例２）
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油１．０ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、ＥＰＡ−Ｅ３．１ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表２に自己乳化組成物の処方を示す。
【表２】
2010134614.tif 000003
【００６３】
（実施例３）
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレンヒマシ油０．９ｇ、プロピレングリコール０．６ｇ、ＥＰＡ−Ｅ３．０ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表３に自己乳化組成物の処方を示す。
【表３】
2010134614.tif 000004
【００６４】
（実施例４）
大豆レシチン０．６ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．６ｇ、プロピレングリコール０．５ｇ、ＥＰＡ−Ｅ３．３ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表４に自己乳化組成物の処方を示す。
【表４】
2010134614.tif 000005
【００６５】
（実施例５）
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油０．５ｇ、プロピレングリコール０．５ｇ、ＥＰＡ−Ｅ３．５ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表５に自己乳化組成物の処方を示す。
【表５】
2010134614.tif 000006
【００６６】
（実施例６）
大豆レシチン０．３ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン０．３ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．９ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、ＥＰＡ−Ｅ３．１ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表6に自己乳化組成物の処方を示す。
【表６】
2010134614.tif 000007
【００６７】
（実施例７）
モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン２．０ｇ、セスキオレイン酸ソルビタン０．３５ｇ、ＥＰＡ−Ｅ２．６５ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表７に自己乳化組成物の処方を示す。
【表７】
2010134614.tif 000008
【００６８】
（実施例８）
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油０．９ｇ、プロピレングリコール０．６ｇ、ＥＰＡ−Ｅ３．０ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表８に自己乳化組成物の処方を示す。
【表８】
2010134614.tif 000009
【００６９】
（実施例９）
大豆レシチン２７．０ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン２１．０ｇ、ポリオキシエチレンヒマシ油３０．０ｇ、プロピレングリコール２７．０ｇ、ＥＰＡ−Ｅ１９５．０ｇを量り取り、以下、実施例1と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表９に自己乳化組成物の処方を示す。
【表９】
2010134614.tif 000010
【００７０】
（実施例１０）
酵素分解大豆レシチン１．２ｇ、サーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１２１６（三菱化学フーズ）１．２ｇ、濃グリセリン５．１ｇを量り取り、約８０℃に加温しながら均一になるまで混合した。次に、前記の混合物を攪拌しながら、ＥＰＡ−Ｅ２２．５ｇを少しずつ加え、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１０に自己乳化組成物の処方を示す。
【表１０】
2010134614.tif 000011
【００７１】
（実施例１１）
サーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１２１６  ２４．０ｇ、濃グリセリン５１．０ｇを量り取り、約８０℃に加温しながら均一になるまで混合した。次に、前記の混合物を攪拌しながら、ＥＰＡ−Ｅ２２５．０ｇを少しずつ加え、自己乳化組成物を調製した。調製した自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１１に自己乳化組成物の処方を示す。
【表１１】
2010134614.tif 000012
【００７２】
（実施例１２）
サーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８１６（三菱化学フーズ）２４．０ｇ、濃グリセリン５１．０ｇを量り取り、約８０℃に加温しながら均一になるまで混合した。以下、実施例１１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表１２に自己乳化組成物の処方を示す。
【表１２】
2010134614.tif 000013
【００７３】
（実施例１３）
大豆レシチン１５．０ｇ、サーフホープ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１２１６  ２１．０ｇ、濃グリセリン３９．０ｇを量り取り、約８０℃に加温しながら均一になるまで混合した。以下、実施例１１と同様に自己乳化組成物を調製および保存した。表１３に自己乳化組成物の処方を示す。
【表１３】
2010134614.tif 000014
【００７４】
（比較例１）
大豆レシチン１．５ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、ＥＰＡ−Ｅ３．１ｇを量り取り、以下、実施例１と同様に組成物を調製および保存した。表１４に組成物の処方を示す。
【表１４】
2010134614.tif 000015
【００７５】
（比較例２）
大豆レシチン０．１３ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン０．３ｇ、無水エタノール０．２２ｇ、ＥＰＡ−Ｅ４．３５ｇを量り取り、組成物を調製した。調製した組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。表１５に組成物の処方を示す。
【表１５】
2010134614.tif 000016
【００７６】
（実験例１）
自己乳化性の評価
実施例１〜８、１０〜１３の自己乳化組成物、比較例１および２の組成物について、試験管内の３７℃の精製水７ｍＬに各組成物を０．０５ｇ滴下し、自己乳化性について評価した。滴下しただけで乳化した場合を良好とし、滴下しただけでは自然に乳化しなかった場合を不良とした。次いで、均一条件にて軽く攪拌した後、その性状を評価した。組成物分散性について、組成物が分散した場合を良好とし、組成物の一部が分散しないで塊として残った場合を不良とした。乳化安定性について、油の分離がなかった場合を良好とし、油の分離があった場合を不良とした。なお、比較例１は乳化しなかったため乳化安定性の評価は行わなかった。表１６に評価結果を示す。【００７７】
【表１６】
2010134614.tif 000017
実施例１〜８、１０〜１３の自己乳化組成物は、自己乳化性、組成物分散性および乳化安定性のいずれも良好であった。比較例１の組成物は乳化せず、比較例２の組成物は自己乳化性および組成物分散性は良好であったものの、乳化安定性が不良であった。本発明の自己乳化組成物は自己乳化型製剤として使用し得、乳化安定性も有すことから、経口投与による吸収性が改善されることが期待された。また、実施例１〜１３の組成物はエタノール非添加であるため、エタノールによる問題点を解決した製剤として使用されることが期待された。【００７８】
（実験例２）
ビーグル犬における薬物動態
実施例６、７、９、１０、１３および比較例２の組成物を各々雄性ビーグル犬（３４〜４５月齢、体重１１〜１７ｋｇ、北山ラベス）３〜８例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇとなる量の組成物を投与した。投与前、投与後１、１．５、２、２．５、３、４、６、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液も投与した。表１７には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２）、０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。【００７９】
【表１７】
2010134614.tif 000018
【００８０】
実施例６、７、９、１０および１３の自己乳化組成物を投与した動物では対照群あるいは比較例の組成物を投与した動物よりも吸収速度のパラメーターであるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２値が高くなった。特に、投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるＡＵＣ０−２は、各実施例の組成物を投与した動物では対照群の約３．８ないし６．３倍、比較例２の組成物を投与した動物の約２．６ないし４．３倍となった。同様にＣｍａｘ値は、対照群の約３．９ないし５．０倍、比較例２の組成物を投与した動物の約２．４ないし３．１倍となった。一方、吸収量のパラメーターであるＡＵＣ０−２４値については、各実施例の自己乳化組成物を投与した動物では、対照群の約２．５ないし３．０倍、比較例２の組成物を投与した動物の約１．３ないし１．６倍となった。すなわち、実施例の自己乳化組成物を投与した場合、対照群および比較例に比べて経口投与２４時間後までのＥＰＡ吸収量が増加するのみならず、特に経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の自己乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮する自己乳化型製剤として使用し得ることが期待される。【００８１】
（実験例３）
カニクイザルにおける薬物動態
実施例６の組成物をカニクイザル（２〜５歳、体重２．７０〜４．６５Ｋｇ、ハムリー）６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１２時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして４．５ｍｇ／ｋｇとなる量の自己乳化組成物を投与した。また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液も投与した。投与前、投与後１、２、４、６、８、１０、１２、２４、４８および７２時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。表１８には試験結果より算出した血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から１２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−１２）、０時間から７２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−７２）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。
【表１８】
2010134614.tif 000019
【００８２】
実施例６の組成物を投与した動物は、対照群と比較して、全ての血中濃度パラメーターの上昇を認め、特にＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２は約１０倍となった。すなわち、実施例６の自己乳化組成物を投与した場合、吸収量が増加するのみならず、経口投与後速やかにＥＰＡが吸収されることが確認された。従って、本発明の自己乳化組成物は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮する自己乳化型製剤として使用し得ることが期待される。【００８３】
（実験例４）
絶食後糖負荷モデルラットにおける有効性
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１０週齢、日本チャールス・リバー）を体重および血清ＴＧ値に差がないように各群１０例ずつ４群に分ける。対照群にはオリーブ油を、ＥＰＡ−Ｅ投与群にはＥＰＡ−Ｅ原液を、実施例群には実施例６の自己乳化組成物を、および比較群には比較例２の組成物を各々ゼラチンカプセルに充填して経口投与する。なお、各被験動物は投与の２４時間以上前より絶食とし、各動物にはそれぞれオリーブ油またはＥＰＡ−Ｅとして１００ｍｇ／ｋｇの量の組成物を投与する。投与３０分後に、生理食塩水に溶解したグルコース溶液を２ｇ／ｋｇの割合で経口負荷する。経時的に尾静脈より採血し、血漿中ＴＧ濃度および遊離脂肪酸濃度を市販の測定キットを用いて測定する。各指標について、糖負荷前値からの変化量を算出する。
対照群において、血漿中ＴＧ濃度は糖負荷後上昇し、ＥＰＡ−Ｅ投与群ではこの上昇の抑制効果を示さない。実施例群および比較例群では糖負荷後の血漿中ＴＧ濃度、並びに、遊離脂肪酸濃度の上昇を抑制し、抑制効果は実施例群の方が比較例群に比べ優れている。
従って、本発明の自己乳剤組成物は、食前投与にて食後高ＴＧ血症および食後高遊離脂肪酸血症の改善または治療に有用である。【００８４】
（製剤例１）自己乳化型カプセル製剤
実施例１ないし７で得た自己乳化組成物を各々ＥＰＡ−Ｅ量として２００ｍｇとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。また、実施例１ないし７で得た自己乳化組成物にαトコフェロールを最終濃度０．２％となるように添加して、以下同様にして自己乳化型カプセル製剤を得る。【００８５】
（製剤例２）自己乳化型カプセル製剤
実施例１ないし７において、ＥＰＡ−Ｅの代わりにω３ＰＵＦＡ類（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）（Ｋ８５ＥＥ）：ω３ＰＵＦＡ類約９０％、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ約８４％含有、ＥＰＡ−Ｅ：ＤＨＡ−Ｅ＝約１．２：１）を用いた他は同様にして自己乳化組成物を得る。この自己乳化組成物をω３ＰＵＦＡ類約２００ｍｇとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。また、この自己乳化組成物にαトコフェロールを最終濃度０．２％となるように添加して、以下同様にして自己乳化型カプセル製剤を得る。【００８６】
（製剤例３）配合自己乳化型カプセル製剤
実施例６の組成物にさらにトコフェロールニコチン酸エステル１．０ｇおよび／またはウルソデオキシコール酸０．４ｇを添加し、実施例６記載の方法と同様にして自己乳化組成物を得る。これらの自己乳化組成物をＥＰＡ−Ｅ量として２００ｍｇとなるようにソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセルに封入して自己乳化型カプセル製剤を得る。
（製剤例４）自己乳化型カプセル製剤
実施例９で得た自己乳化組成物２００mgを充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、ＥＰＡ−Ｅを単独で充てんしたソフトゼラチンカプセルと同様の形状となり、カプセル皮膜の変形等は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明の自己乳化組成物は、ω３ＰＵＦＡ類から選ばれる少なくとも１つに、ＨＬＢが１０以上の乳化剤を添加して均一にすることにより、エタノール非添加あるいは低濃度の添加でも自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性あるいは吸収性、特に空腹時における経口吸収性・吸収速度のいずれかに優れる自己乳化組成物、その医薬、その製法およびその使用方法を提供することができる。
既存の組成物に比べて空腹時経口投与においても速やかに吸収され、ω３ＰＵＦＡ類が有する予防あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、1日３回食直後投与の用法の制約なく１日１ないし２回随時投与で有効性を示すことによる患者利便性の向上および服薬コンプライアンスをより高めることで更に有効性を高めることができること、食直後投与以外の投与用法の他剤との組合せや配合剤化が可能となること、食前経口投与による食後の血清ＴＧ増加抑制作用を示すこと、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防すること、等の臨床における効果を示すことができる。
乳剤に比べ、製造、流通および保管等の手間やコストが少ないこと、また、水分を含まず有効成分を高濃度で含有でき製剤容量を少なくできるため、水分摂取が制限されている患者にも使用できること、ゼラチン等のカプセル化が可能であり服用利便性および服用コンプライアンスを向上させることが期待される。
本発明の自己乳化組成物は、エタノール非添加または添加濃度が低いため、カプセル化製造工程、特に乾燥工程におけるエタノール揮発によるカプセル変形や気泡混入リスクが低く、流通過程や保存中におけるエタノール揮発によるカプセル変形やクラック発生等の品質変化のリスクが低い。また、エタノールの揮発によるカプセル内容物の白濁や分離等の変性のリスクが低い。さらに、アルコール（エタノール）不耐性の患者でもエタノールによる副作用がないまたは軽減され、安心して長期服用し得ることが期待される。
【国際調査報告】
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