(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中の記号は以下の意味を表す。  −Ｘ−：式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の基、  Ａ：−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルケニル、  Ｒ１：置換フェニル、（置換）ヘテロ環又は（置換）二環式縮合環、  Ｒ２：（置換）シクロアルキル、（置換）非芳香族ヘテロ環又は（置換）フェニル、（置換）ピリジル又は（置換）低級アルキル、  Ｒ３：−Ｈ又は低級アルキル、  又は、Ｒ２とＲ３は一体となって環状アミノ基を形成してもよい。）、該化合物を含有するＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパクのキナーゼ阻害剤、並びに、該化合物の癌治療への用途。2010128659.tif 000236
2010128659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１】
2010128659.tif 000233
（式中の記号は以下の意味を示す。
-X-：
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の基。
【化２】
2010128659.tif 000234
A：
-H、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、又は低級アルケニル。
R1：
（１）G1及びG2群から選択される１以上の基で置換されたフェニル（ただし、-X-が、式（ＩＩ）の基であり、かつAが-Hである場合、又は、式（ＩＩＩ）の基である場合、R1はG2群から選択される１以上の基で置換されており、更に、G1及びG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである）、
（２）G3群から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は
（３）１以上のRZAで置換されていてもよい二環式縮合環（ただし、１以上のRZAで置換されていてもよいナフチル又はベンゾジオキソリルは除く）。
G1群：
ハロゲン、R00、-O-R00、-NHSO2-R00、-SO2NH2、-SO2NH-R00、アミノ、ニトロ、及びシアノ。
R00：それぞれ１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は低級アルケニル。
G2群：
-SO2-R00、-SO2N(R00)2、-CONH2、-CONH-R00、-CON(R00)2、-NHCO-R00、-N(R00)CO-R00、-NH-R00、-CONH-(CH2)n-O-R00、-O-(CH2)n-N(R00)2、-O-(CH2)n-O-R00、-O-(芳香族ヘテロ環で置換されたフェニル)、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び-W-Y-Z、並びに式（ＩＶ）の基。
【化３】
2010128659.tif 000235
n：
1から3の整数。
L1及びL2：
それぞれが結合する炭素原子と共に一体となって、
（１）フェニルと縮合していてもよいシクロアルキル、又は
（２）非芳香族ヘテロ環
を形成する。
L3：
結合、又はメチレン。
-W-：
結合、ピペリジン-1,4-ジイル、又はピペラジン-1,4-ジイル。
-Y-：
結合、-CO-、-SO2-、-O-(CH2)m-、又は-N(R00)-(CH2)m-。
m：
0から3の整数。
Z：
（１）RZ0、又は
（２）GA群から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。
RZ0：
１以上のR00で置換されていてもよいシクロアルキル。
GA群：OH及びRZ0からなる群より選択される基で置換されていてもよいR00、ハロゲン、-SO2-R00、-CO-R00、-COO-R00、-N(R00)2、オキソ、及び-OH。
G3群：
ハロゲン、R00、-O-R00、フェニル、-O-フェニル、及び-W-Z。
RZA：
R00、又は-(CH2)n-Z。
R2：
（１）G4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル（なお、該シクロアルキルは、それぞれ1以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル又はピラゾールと縮合していてもよい）、
（２）G4群から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
（３）オキソを除くG4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（４）オキソを除くG4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル、又は
（５）G5群から選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ただし、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)プロピル、及び2-(ジメチルアミノ)ブチルは除く）。
G4群：GB群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、アミノ、-N(低級アルキル)2、-NH-低級アルキル、-NHCO-低級アルキル、-NHCOO-低級アルキル、-CONH2、-CONH-RZB、-O-低級アルキル、-CO-低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、オキソ、-SO2-低級アルキル、RZB、-CO-RZB、シクロアルキル、及び-W-Z。
GB群：
アミノ、-OH、シクロアルキル、及びRZB。
RZB：
ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル。
G5群：
（１）G4群の基、
（２）G4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（３）G4群から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
（４）オキソを除くG4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、及び
（５）オキソを除くG4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル。
R3：
-H又は低級アルキル。
又は、R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、G4群から選択される基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）
【請求項２】
-X-が式（ＩＩ）で示される基であり、Aがハロゲン又は低級アルキルであり、R1が-W-Y-Zで置換されており、更に、ハロゲン、R00、-O-R00、-NHSO2-R00、-SO2NH-R00、シアノ、-SO2-R00、-SO2N(R00)2、-CONH-R00、-CON(R00)2、-NHCO-R00、-N(R00)CO-R00、-O-(CH2)n-O-R00、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R00が１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、ZがGA群から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、R2が（i）-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、又は（ii）低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、R3が-Hである、請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Aがクロロ、エチル又はイソプロピルである、請求の範囲２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R1が、４位の炭素が-W-Y-Zで置換されており、更に、３位の炭素がハロゲン、R00及び-O-R00からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、Zが１以上のR00で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である、請求の範囲２又は請求の範囲３記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R1が、４位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及び4-イソプロピルピペラジン-1-イルからなる群より選択される基で置換されており、更に、３位の炭素がフルオロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである、請求の範囲４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R2が4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、又は、テトラヒドロピラン-4-イルである、請求の範囲２、請求の範囲３、請求の範囲４又は請求の範囲５記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、又は
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミドである、請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
請求の範囲１記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求の範囲１記載の化合物又はその塩を含有する、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害剤。
【請求項１０】
請求の範囲１記載の化合物又はその塩を含有する、癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物。
【請求項１１】
癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求の範囲１記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１２】
癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療のための請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
請求の範囲１記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に癌治療用医薬組成物の有効成分として有用なジアミノへテロ環カルボキサミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺癌は、気管、気管支、肺胞の細胞が正常機能を失った結果、無秩序に増殖することにより発生するものであり、肺癌による死亡者数は全癌死の17%を占め最も多く、世界中で年間130万人ほどが肺癌で死亡している。【０００３】
肺癌に対する治療は、手術（外科療法）、抗癌剤（化学療法）、放射線照射（放射線療法）に大別されるが、その組織型によりその治療が奏効するかどうかは変動する。例えば、肺癌の確定診断は、病理医の手による顕微鏡標本の細胞病理組織診断で行われるが、肺癌の20%程度を占める小細胞肺癌は一般的に悪性度が高く、急速に増大、進展し、他の臓器への転移が多く見られることから、発見時にすでに進行癌であることが多い。このため、化学療法や放射線療法が行われることが多いが、これらに対して比較的感受性はあっても多くは再発するため、予後はあまりよくない。一方、残る80%程度を占める非小細胞肺癌は、あるステージまでは手術療法が検討されるものの、そのステージ以降では手術の適応となることはあまりなく、化学療法や放射線療法が治療の主体となる。【０００４】
従って、いずれの肺癌においても、化学療法はその治療の重要な選択肢である。【０００５】
ALK（Anaplastic lymphoma kinase）は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。これまでに、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳がん、メラノーマ等、いくつかの外胚葉を起源とする癌細胞において全長ALKが発現していることが報告されている（非特許文献１）。また、ヒト悪性リンパ腫の一部の症例において、ALK遺伝子が染色体転座の結果、他の遺伝子（例えば、NPM遺伝子、CLTCL遺伝子、TFG遺伝子、TPM3遺伝子、ATIC遺伝子、及びTPM4遺伝子）と融合し、癌化能を持った融合型チロシンキナーゼを作ることが報告されている（Science, vol.263, p.1281, 1994；Blood, vol.86, p.1954, 1995；Blood, vol.95, p.3204, 2000；Blood, vol.94, p.3265, 1999；Oncogene, vol.20, p.5623, 2001）。炎症性筋線維芽細胞腫瘍（Inflammatory Myofibroblastic Tumor）においても、染色体転座の結果、CARS遺伝子、SEC31L1遺伝子、及びRanBP2遺伝子等の他の遺伝子とALK遺伝子が融合し、融合型チロシンキナーゼを作ることが知られている（Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol.83, p.1255, 2003；International Journal of Cancer, vol.118, p.1181, 2006；Medicinal Research Reviews, vol.28, p.372, 2008）。ALKと融合するパートナー分子の多くは複合体形成ドメインを有し、融合体自身も複合体を形成していると考えられており、この複合体形成がALKのチロシンキナーゼ活性の制御不能を引き起こし、細胞内シグナルが異常に活性化される結果、癌化を引き起こしていると考えられている（Cellular and Molecular Life Science, vol.61, p.2939, 2004；Nature Reviews Cancer, vol.8, p.11, 2008）。【０００６】
また、最近の報告では食道癌においてTPM4-ALK融合蛋白が存在していることがプロテオミックス解析手法によって示されている（World Journal of Gastroenterology, vol.12, p.7104, 2006；Journal of Molecular Medicine, vol.85, p.863, 2007）。さらに、肺癌患者の検体からEML4(echinoderm microtubule associated protein like-4)とALKとの融合遺伝子が確認され、このEML4-ALK融合遺伝子に腫瘍形成能があり、癌の原因遺伝子であること、及びそのキナーゼ活性の阻害剤がEML4-ALK融合タンパクが発現した各種細胞の増殖を抑制することが報告されている（特許文献１、非特許文献２）。さらに当該文献には、EML4-ALK融合タンパクの阻害剤が、EML4-ALKポリヌクレオチド陽性の肺癌患者における肺癌に対する治療薬として有用であることが記載されている。更に肺癌ではEML4-ALKの多くのバリアントの存在が証明され（特許文献１、Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010、Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009、
Clinical Cancer Research, vo.15, p.3143, 2009、Cancer, vol.115, p.1723, 2009、
Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008、Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008）ており、また、TFG-ALK（Cell, vol.131, p.1190, 2007）及びKIF5B-ALK（Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009）の存在が報告されている。さらに、EML4-ALKは肺癌にも大腸癌や乳癌の患者でも発現している例があることが知られている（Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009）。【０００７】
また、特許文献１には、EML4-ALK融合タンパクの阻害活性を有する化合物として、以下の化合物Ａ〜Ｄ（いずれの化合物もALK阻害剤として知られる化合物である。）が例示され、そのEML4-ALK融合タンパクの阻害活性値が具体的に開示されている。しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【０００８】
【化１】
2010128659.tif 000003
それぞれの化学名は、化合物Aが4-[(3’-ブロモ-4’-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン（WHI-P154とも呼ばれる。）であり、化合物BがN-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドであり、化合物Cが5-クロロ-N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミン（TAE684とも呼ばれる。）であり、化合物Dが2-[(5-ブロモ-2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]-N-メチルベンゼンスルホンアミドである。【０００９】
また、ALK融合体発現リンパ腫細胞において、ALK阻害活性を有する化合物であるWHI-P154（前述の化合物Ａ）が細胞増殖抑制、アポトーシスを誘導することが報告されている（非特許文献３）。しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００１０】
また、NPM遺伝子とALK遺伝子との融合遺伝子による融合タンパクの阻害剤として、TAE684（前述の化合物Ｃ）が知られている。【００１１】
TAE684は、２つの-NH基に挟まれた中央の環がクロロ置換ピリミジン環である点で、本発明化合物とその化学構造が異なっている。【００１２】
また、TAE684がNPM-ALK融合タンパクの阻害活性により、未分化大細胞性リンパ腫（ALCL）の進展を阻害したことが報告されている（非特許文献４）。その一方、TAE684を含めた化合物に接着斑キナーゼ（FAK）の阻害活性があり、その阻害活性のため、非小細胞肺癌、小細胞肺癌の予防及び／又は処置に有用であることが記載されてはいるが、具体的な肺癌の治療効果については全く記載されていない（特許文献２）。また、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示もない。【００１３】
なお、ELM4-ALKが非小細胞肺癌細胞（NCI-H2228）で発現していること、TFG-ALKが非小細胞肺癌患者で発現していること、TAE684が非小細胞肺癌細胞（NCI-H2228）の増殖を阻害することが報告されている（特許文献１、非特許文献５、６）。【００１４】
また、下記の化合物が、Syk阻害活性を有し、アレルギー、炎症、免疫疾患、血栓や癌等、Sykの関与する疾患の予防若しくは治療剤の有効成分として有用であることが報告されている（特許文献３）。【００１５】
【化２】
2010128659.tif 000004
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。【００１６】
また、下記の化合物が、プロテインキナーゼＣ阻害活性を有し、糖尿病性合併症、虚血、炎症や癌等、プロテインキナーゼＣの関与する疾患の予防若しくは治療剤の有効成分として有用であることが報告されている（特許文献４）。【００１７】
【化３】
2010128659.tif 000005
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。【００１８】
また、下記の化合物が、EML4-ALK融合タンパク及び変異EGFRタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有し、肺癌等を含む癌治療剤の有効成分として有用であることが報告されている（特許文献５）。【００１９】
【化４】
2010128659.tif 000006
（式中の-X-は、置換されていてもよい1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル又はキナゾリン-2,4-ジイル。その他の式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００２０】
また、下記の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献６）。【００２１】
【化５】
2010128659.tif 000007
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００２２】
また、下記の化合物が、ALK及び／又はc-Metの阻害活性を有し、増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献７）。【００２３】
【化６】
2010128659.tif 000008
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００２４】
また、下記の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、過剰増殖性疾患や血管新生疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献８）。【００２５】
【化７】
2010128659.tif 000009
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００２６】
また、下記の化合物が、IGF-1RやALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、癌治療に有用であることが報告されている（特許文献９）。【００２７】
【化８】
2010128659.tif 000010
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００２８】
また、下記の化合物が、Syk阻害活性を有し、アレルギー、自己免疫疾患、癌や骨髄性細胞増殖異常の治療に有用であることが報告されている（特許文献１０）。【００２９】
【化９】
2010128659.tif 000011
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。【００３０】
また、下記の化合物が、Aurora-Bキナーゼ阻害活性を有し、癌、感染症、炎症や自己免疫疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１１）。【００３１】
【化１０】
2010128659.tif 000012
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。【００３２】
また、下記の化合物が、STAT6活性化阻害活性やTh2細胞分化抑制活性を有し、呼吸器疾患、喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１２）。【００３３】
【化１１】
2010128659.tif 000013
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。【００３４】
また、下記の化合物が、PKC阻害活性を有し、アレルギー、炎症、糖尿病や癌等の治療に有用であることが報告されている（特許文献１３）。【００３５】
【化１２】
2010128659.tif 000014
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はなく、癌に対する治療効果についても具体的開示はない。【００３６】
また、下記の化合物が、PLK-1及びPLK-3阻害活性を有し、癌、細胞増殖性疾患、ウイルス感染症、自己免疫疾患、神経変性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１４）。【００３７】
【化１３】
2010128659.tif 000015
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。【００３８】
また、下記の化合物が、HSP-90阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、癌、炎症、関節炎や血管新生疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１５）。【００３９】
【化１４】
2010128659.tif 000016
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。【００４０】
また、下記の化合物が、ALK、c-MetやMps1キナーゼ阻害活性を有し、過剰増殖性疾患、癌や血管新生疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１６）。【００４１】
【化１５】
2010128659.tif 000017
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００４２】
また、下記の化合物が、SykやJak阻害活性を有し、心疾患、炎症、自己免疫疾患や細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献１７）。【００４３】
【化１６】
2010128659.tif 000018
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。【００４４】
また、下記の化合物が、IKK阻害活性を有し、炎症、免疫異常、癌、神経変性疾患、加齢に伴なう疾患、心疾患や代謝異常の治療に有用であることが報告されている（特許文献１８）。【００４５】
【化１７】
2010128659.tif 000019
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。また、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性について開示や示唆はない。【００４６】
また、下記の化合物が、ALKを含む各種キナーゼの阻害活性を有し、細胞増殖性疾患や癌の治療に有用であることが報告されている（特許文献１９）。【００４７】
【化１８】
2010128659.tif 000020
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００４８】
また、下記の化合物が、ALK、ROS、IGF-1RやInsRのキナーゼ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献２０）。【００４９】
【化１９】
2010128659.tif 000021
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。【００５０】
また、下記の化合物が、ALK、ROS、IGF-1RやInsRのキナーゼ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献２１）。【００５１】
【化２０】
2010128659.tif 000022
（式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係るジアミノへテロ環カルボキサミド化合物の具体的開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５２】
【特許文献１】欧州特許出願公開EP 1914240号公報
【特許文献２】国際公開第WO 2004/080980号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 00/75113号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 00/76980号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO 2009/008371号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO 2008/073687号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO 2008/051547号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO 2009/032703号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO 2009/020990号パンフレット
【特許文献１０】特開2008-13499号公報
【特許文献１１】国際公開第WO 2008/077885号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第WO 2004/002964号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第WO 2009/012421号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第WO 2009/040399号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第WO 2008/024974号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第WO 2009/032694号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第WO 2009/136995号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第WO 2009/089042号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第WO 2009/143389号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第WO 2009/126514号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第WO 2009/126515号パンフレット
【非特許文献】
【００５３】
【非特許文献１】International Journal of Cancer、100巻、49頁、2002年
【非特許文献２】Nature、448巻、2号、561頁、2007年
【非特許文献３】Laboratory Investigation、85巻、1544頁、2005年
【非特許文献４】Proceedings of the National Academy of Science、104巻、1号、270頁、2007年
【非特許文献５】Cell、131巻、 1190頁、2007年
【非特許文献６】Proceedings of the National Academy of Science、104巻、50号、19936頁、2007年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５４】
医薬組成物、特に癌治療用医薬組成物の有効成分として有用かつ医薬組成物の有効成分としてより安全に使用しうる化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００５５】
本発明者らは、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、本発明のジアミノへテロ環カルボキサミド化合物が、優れたEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有し、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることを知見して本発明を完成した。【００５６】
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。【００５７】
【化２１】
2010128659.tif 000023
（式中の記号は以下の意味を示す。【００５８】
-X-：
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の基。
【化２２】
2010128659.tif 000024
【００５９】
A：
-H、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、又は低級アルケニル。【００６０】
R1：
（１）G1及びG2群から選択される１以上の基で置換されたフェニル（ただし、-X-が、式（ＩＩ）の基であり、かつAが-Hである場合、又は、式（ＩＩＩ）の基である場合、R1はG2群から選択される１以上の基で置換されており、更に、G1及びG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである）、
（２）G3群から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は
（３）１以上のRZAで置換されていてもよい二環式縮合環（ただし、１以上のRZAで置換されていてもよいナフチル又はベンゾジオキソリルは除く）。【００６１】
G1群：
ハロゲン、R00、-O-R00、-NHSO2-R00、-SO2NH2、-SO2NH-R00、アミノ、ニトロ、及びシアノ。【００６２】
R00：それぞれ１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は低級アルケニル。【００６３】
G2群：
-SO2-R00、-SO2N(R00)2、-CONH2、-CONH-R00、-CON(R00)2、-NHCO-R00、-N(R00)CO-R00、-NH-R00、-CONH-(CH2)n-O-R00、-O-(CH2)n-N(R00)2、-O-(CH2)n-O-R00、-O-(芳香族ヘテロ環で置換されたフェニル)、フェニル、芳香族ヘテロ環、及び-W-Y-Z、並びに式（ＩＶ）の基。
【化２３】
2010128659.tif 000025
【００６４】
n：
1から3の整数。【００６５】
L1及びL2：
それぞれが結合する炭素原子と共に一体となって、
（１）フェニルと縮合していてもよいシクロアルキル、又は
（２）非芳香族ヘテロ環
を形成する。【００６６】
L3：
結合、又はメチレン。【００６７】
-W-：
結合、ピペリジン-1,4-ジイル、又はピペラジン-1,4-ジイル。【００６８】
-Y-：
結合、-CO-、-SO2-、-O-(CH2)m-、又は-N(R00)-(CH2)m-。【００６９】
m：
0から3の整数。【００７０】
Z：
（１）RZ0、又は
（２）GA群から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。【００７１】
RZ0：
１以上のR00で置換されていてもよいシクロアルキル。【００７２】
GA群：OH及びRZ0からなる群より選択される基で置換されていてもよいR00、ハロゲン、-SO2-R00、-CO-R00、-COO-R00、-N(R00)2、オキソ、及び-OH。【００７３】
G3群：
ハロゲン、R00、-O-R00、フェニル、-O-フェニル、及び-W-Z。【００７４】
RZA：
R00、又は-(CH2)n-Z。【００７５】
R2：
（１）G4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル（なお、該シクロアルキルは、それぞれ1以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル又はピラゾールと縮合していてもよい）、
（２）G4群から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
（３）オキソを除くG4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、
（４）オキソを除くG4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル、又は
（５）G5群から選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ただし、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)プロピル、及び2-(ジメチルアミノ)ブチルは除く）。【００７６】
G4群：GB群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、アミノ、-N(低級アルキル)2、-NH-低級アルキル、-NHCO-低級アルキル、-NHCOO-低級アルキル、-CONH2、-CONH-RZB、-O-低級アルキル、-CO-低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、オキソ、-SO2-低級アルキル、RZB、-CO-RZB、シクロアルキル、及び-W-Z。【００７７】
GB群：
アミノ、-OH、シクロアルキル、及びRZB。【００７８】
RZB：
ハロゲン及び-O-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル。【００７９】
G5群：
（１）G4群の基、
（２）G4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（３）G4群から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、
（４）オキソを除くG4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、及び
（５）オキソを除くG4群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル。【００８０】
R3：
-H又は低級アルキル。
又は、R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、G4群から選択される基で置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）【００８１】
なお、-SO2N(R00)2、-CON(R00)2、-N(R00)CO-R00、-O-(CH2)n-N(R00)2、及び-N(R00)2において、各基に含まれる二つのR00は同一であっても異なっていてもよい。また、-N(低級アルキル)2において、二つの低級アルキルは、同一であっても異なっていてもよい。【００８２】
また、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００８３】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害剤に関する。【００８４】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する癌治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する癌治療剤を包含する。【００８５】
また、本発明は、癌治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、癌の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌治療方法に関する。
【発明の効果】
【００８６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性、並びに、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、癌、ある態様としては、肺癌、別の態様としては、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、また別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００８８】
本明細書中、「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
【００８９】
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１乃至６（以下、「C1-6」と略す。）のアルキルであり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であり、別の態様としてはC1-4アルキルであり、さらに別の態様としてはメチル、エチル、イソプロピルである。
【００９０】
「低級アルケニル」とは、C2-6の直鎖又は分枝状の少なくとも1つの二重結合を有する炭化水素鎖の1価基であり、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としてはイソプロペニルである。
【００９１】
「シクロアルキル」とは、架橋していてもよいC3-10の飽和炭化水素環基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、アダマンチル等である。また、部分的に不飽和結合を有した、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプテニル等も含む。
【００９２】
「環状アミノ」とは、少なくとも1つの窒素原子を有し、さらに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1つ以上有していてもよい環員数3乃至8の単環式非芳香族環状アミンの1価基であり、少なくとも1つ有する窒素原子が結合手を有する基を示す。具体的には例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル等である。また別の態様としては、5乃至6員環の単環式非芳香族環状アミンの１価基である。さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。なお、これらの環は、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル等のごとく、架橋されていてもよい。また、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。
【００９３】
「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数3乃至10の単環式非芳香族ヘテロ環の1価基であり、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル等である。別の態様としては、5乃至6員環の単環式非芳香族ヘテロ環の1価基である。なお、これらの環は、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル等のごとく、架橋されていてもよい。また、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。
【００９４】
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４個有する環員数5乃至10の単環式芳香族ヘテロ環の1価基であり、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、1,2,4-オキサジアゾリル等である。別の態様としては、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルである。さらに別の態様としては、ピリジルである。
【００９５】
「二環式縮合環」とは、（ａ）これらの環が有する二つの環のうち、一方の環が、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至３個有する環員数5乃至7の単環式ヘテロ環であり、他方の環が、ベンゼン環である、環員数9乃至11の二環式縮合環の1価基（ただし、ベンゾジオキソリルを除く）、（ｂ）これらの環が有する二つの環のうち、一方の環が、C5-7のシクロアルキルであり、他方の環が、ベンゼン環である、環員数9乃至11の二環式縮合環の1価基、又は（ｃ）アズレニルである。別の態様としては、これらの環が有する二つの環のうち、一方の環が、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至３個有する環員数5乃至7の単環式ヘテロ環であり、他方の環が、ベンゼン環である、環員数9乃至11の二環式縮合環の1価基（ただし、ベンゾジオキソリルを除く）であり、例えば、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、テトラヒドロイソキノリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、及び3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニル等である。また別の態様としては、アズレニルである。なお、一方の環が、飽和した炭素原子を有する単環式ヘテロ環である場合は、これらの環は3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル等のごとく、オキソで置換されていてもよい。
【００９６】
「ALK融合ポリヌクレオチド」とは、ALK遺伝子とその他の遺伝子が融合し、癌化能を有する融合型チロシンキナーゼを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、例えば、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド、TFG-ALK融合ポリヌクレオチド、KIF5-ALK融合ポリヌクレオチド、NPM-ALK融合ポリヌクレオチド、CLTCL-ALK融合ポリヌクレオチド、TPM3-ALK融合ポリヌクレオチド、TPM4-ALK融合ポリヌクレオチド、ATIC-ALK融合ポリヌクレオチド、CARS-ALK融合ポリヌクレオチド、SEC31L1-ALK融合ポリヌクレオチド、及びRanBP2-ALK融合ポリヌクレオチド等である。
【００９７】
「ALK融合タンパク」とは、ALK融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
【００９８】
「EML4-ALK融合ポリヌクレオチド」とは、ALK遺伝子とEML4遺伝子が融合し、癌化能を有するALK融合タンパクを発現する融合型ポリヌクレオチドであり、そのバリアント、例えば、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドv1（特許文献１の配列番号１で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドv2（特許文献１の配列番号６で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）、及びEML4-ALK融合ポリヌクレオチドv3（特許文献１の配列番号１２９で表される塩基配列からなるポリヌクレオチド）の他、各種バリアント（Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010、Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009、Clinical Cancer Research, vo.15, p.3143, 2009、Cancer, vol.115, p.1723, 2009、Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008、Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008等）を含む。
【００９９】
「EML4-ALK融合タンパク」とは、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドの発現により作られた融合型チロシンキナーゼである。
式（Ｉ）における-X-が式（ＩＩ）の基を示す場合の式（Ｉ）の化合物又はその塩とは、式（Ｖ）の化合物又はその塩であることを意味する。
【０１００】
【化２４】
2010128659.tif 000026
式（Ｉ）における-X-が式（ＩＩＩ）の基を示す場合の式（Ｉ）の化合物又はその塩とは、式（ＶＩ）の化合物又はその塩であることを意味する。
【０１０１】
【化２５】
2010128659.tif 000027
「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数の基で置換されている場合、それらの基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【０１０２】
「置換されており」又は「置換された」とは、置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数の基で置換されている場合、それらの基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【０１０３】
「１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」とは、例えば1乃至7つの同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、別の態様としては1乃至5つのハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。さらに別の態様としては1乃至3つのハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１０４】
「１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニル」とは、例えば1乃至3つのハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニルである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１）式（Ｉ）において、（１−１）-X-が、式（ＩＩ）の基であり、Aがハロゲン又は低級アルキルである化合物、別の態様としては、（１−２）-X-が、式（ＩＩ）の基であり、Aがハロゲンである化合物、さらに別の態様としては、（１−３）-X-が、式（ＩＩ）の基であり、Aが低級アルキルである化合物、さらに別の態様としては、（１−４）-X-が、式（ＩＩ）の基であり、Aがクロロ、エチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、（１−５）-X-が、式（ＩＩ）の基であり、Aがクロロである化合物、さらに別の態様としては、（１−６）-X-が、式（ＩＩ）の基であり、Aがエチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、（１−７）-X-が、式（ＩＩ）の基であり、Aがエチルである化合物、さらに別の態様としては、（１−８）-X-が、式（ＩＩ）の基であり、Aがイソプロピルである化合物、又はそれらの塩。
（２）式（Ｉ）において、（２−１）R1が、-W-Y-Zで置換されており、更に、ハロゲン、R00、-O-R00、-NHSO2-R00、-SO2NH-R00、シアノ、-SO2-R00、-SO2N(R00)2、-CONH-R00、-CON(R00)2、-NHCO-R00、-N(R00)CO-R00、-O-(CH2)n-O-R00、及びシクロアルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R00が１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、ZがGA群から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、別の態様としては、（２−２）R1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されており、更に、3位の炭素がハロゲン、R00及び-O- R00からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、R00が１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、-Y-が結合であり、Zが１以上のR00で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である化合物、さらに別の態様としては、（２−３）R1が、４位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル及び4-イソプロピルピペラジン-1-イルからなる群より選択される基で置換されており、更に、３位の炭素がフルオロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−４）R1が、４位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルで置換されており、更に、３位の炭素がメチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−５）R1が、４位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イルで置換されており、更に、３位の炭素がフルオロ及びメトキシからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−６）R1が、4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−７）R1が、3-メチル-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−８）R1が、4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−９）R1が、3-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−１０）R1が、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−１１）R1が、3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−１２）R1が、3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−１３）R1が、3-メチル-4-{4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（２−１４）R1が、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニルである化合物、又はそれらの塩。
（３）式（Ｉ）において、（３−１）R2が、（i）-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、又は（ii）低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、別の態様としては、（３−２）R2が、-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物、さらに別の態様としては、（３−３）R2が、低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、さらに別の態様としては、（３−４）R2が、（i）-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシル、（ii）低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいピペリジニル、又は（iii）テトラヒドロピラニルである化合物、さらに別の態様としては、（３−５）R2が、-N(低級アルキル)2、低級アルキル、-COO-低級アルキル、-OH、-COOH、-CONH-RZB、及びモルホリニルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（３−６）R2が、低級アルキル、-CO-低級アルキル、オキソ、-CO-RZB、及びベンジルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいピペリジニルである化合物、さらに別の態様としては、（３−７）R2が、テトラヒドロピラニルである化合物、さらに別の態様としては、（３−８）R2が、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、又は、テトラヒドロピラン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、（３−９）R2が、4-ヒドロキシシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（３−１０）R2が、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（３−１１）R2が、テトラヒドロピラン-4-イルである化合物、又はそれらの塩。
（４）式（Ｉ）において、R3が-Hである化合物又はそれらの塩。
（５）上記（１）乃至（４）のいずれか二以上の組み合わせである化合物。当該組み合わせの態様の例としては、（５−１）上記（１）及び（４）である化合物、別の態様としては、（５−２）上記（１）、（２）、及び（４）である化合物、さらに別の態様としては、（５−３）上記（１）、（２）、（３）、及び（４）である化合物、さらに別の態様としては、（５−４）上記（１−１）、（２−１）、（３−１）、及び（４）である化合物、さらに別の態様としては、（５−５）上記（１−４）、（２−１）、（３−１）、及び（４）である化合物、さらに別の態様としては、（５−６）上記（１−４）、（２−２）、（３−１）、及び（４）である化合物、さらに別の態様としては、（５−７）上記（１−４）、（２−３）、（３−１）、及び（４）である化合物、（５−８）上記（１−４）、（２−３）、（３−８）、及び（４）である化合物、さらに別の態様としては、（５−９）上記（１−５）、（１−７）、（１−８）、（２−６）、（２−７）、（２−８）、（２−９）、（２−１０）、（２−１１）、（２−１２）、（２−１３）、（２−１４）、（３−９）、（３−１０）、（３−１１）、及び（４）からなる群より選択される矛盾しないいずれか２つ以上の組み合わせである化合物、又はそれらの塩が挙げられる。
さらに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の別の態様を以下に示す。
（６）式（Ｉ）において、（６−１）-X-が式（ＩＩ）の基であり、Aが低級アルキルである化合物、別の態様としては、（６−２）-X-が式（ＩＩ）の基であり、Aがエチル又はイソプロピルである化合物、さらに別の態様としては、（６−３）-X-が式（ＩＩ）の基であり、Aがエチルである化合物、さらに別の態様としては、（６−４）-X-が式（ＩＩ）の基であり、Aがイソプロピルである化合物、又はそれらの塩。
（７）式（Ｉ）において、（７−１）R1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、2位又は3位の炭素がR00又は-O- R00で置換されていてもよいフェニルであり、-Y-が結合である化合物、別の態様としては、（７−２）R1が、4位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素がR00又は-O- R00で置換されていてもよいフェニルであり、-W-がピペリジン-1,4-ジイル（-W-が結合するフェニルとは窒素原子で結合する）又は結合であり、-Y-が結合であり、-Zが、4位の窒素原子が低級アルキルで置換されていてもよいピペラジン-1-イルである化合物、さらに別の態様としては、（７−３）R1が、4位の炭素が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はエトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−４）R1が3-メチル-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−５）R1が4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−６）R1が3-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−７）R1が3-エトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−８）R1が4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−９）R1が、4位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イル又は4-イソプロピルピペラジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、3位の炭素が、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１０）R1が3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１１）R1が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１２）R1が3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１３）R1が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１４）R1が4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１５）R1が、3位の炭素が-SO2-R00で置換されたフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１６）R1が3-(メチルスルフォニル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１７）R1が、3位の炭素が-W-Y-Zで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、4位の炭素が-O- R00で置換されていてもよいフェニルであり、-W-が結合であり、-Y-が結合である化合物、さらに別の態様としては、（７−１８）R1が、3位の炭素が4-メチルピペラジン-1-イルで置換されたフェニルであって、さらなる他の置換基として、4位の炭素がメトキシで置換されていてもよいフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−１９）R1が4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−２０）R1が3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−２１）R1が2-メトキシ-4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル}フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−２２）R1が1-メチルインダゾール-6-イルである化合物、さらに別の態様としては、（７−２３）R1が4-モルホリン-4-イルフェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−２４）R1が4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−２５）R1が4-{4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、さらに別の態様としては、（７−２６）R1が4-{3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニルである化合物、又はそれらの塩。
（８）式（Ｉ）において、（８−１）R2が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロアルキルである化合物、別の態様としては、（８−２）R2が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（８−３）R2が、4位の炭素が-OH及び低級アルキルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（８−４）R2が、4位の炭素が-OH及びメチルで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（８−５）R2が-OHで置換されたシクロアルキルである化合物、さらに別の態様としては、（８−６）R2が-OHで置換されたシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（８−７）R2が、4-ヒドロキシシクロヘキシルである化合物、さらに別の態様としては、（８−８）R2が低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である化合物、さらに別の態様としては、（８−９）R2が、低級アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルである化合物、さらに別の態様としては、（８−１０）R2がテトラヒドロピラン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、（８−１１）R2が、1位の窒素原子が低級アルキルで置換されていてもよいピペリジン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、（８−１２）R2が1-メチルピペリジン-4-イルである化合物、さらに別の態様としては、（８−１３）R2がピペリジン-4-イルである化合物、又はそれらの塩。
（９）式（Ｉ）において、R3が-Hである化合物又はそれらの塩。
（１０）上記（６−３）の化合物又はそれらの塩。
（１１）上記（７−４）、（７−５）、（７−６）、（７−７）、（７−８）、（７−１０）、（７−１３）、又は（７−１４）の化合物、若しくはそれらの塩。
（１２）上記（８−４）、（８−７）、（８−１０）、又は（８−１３）の化合物、若しくはそれらの塩。
（１３）（１３−１）上記（６）乃至（９）のいずれか二以上の組み合わせである化合物、別の態様としては、（１３−２）上記（９）乃至（１２）のいずれか二以上の組み合わせである化合物、又はそれらの塩。
【０１０６】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下に示す化合物が挙げられる。
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、又は
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、若しくはこれらの塩。
【０１０７】
さらに、本発明に包含される具体的化合物の例として、以下に示す化合物群P、及び化合物群Qから選択される化合物も挙げられる。
化合物群P：
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({3-エトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
6-エチル-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの塩からなる群。
化合物群Q：
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({4-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
3-({4-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシル)アミノ]-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの塩からなる群。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体（シクロアルキル基等の飽和環基を有する化合物のシス-トランス異性体を含む）が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【０１０９】
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【０１１０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
【０１１１】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との付加塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【０１１２】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
【０１１４】
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
【０１１５】
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
【０１１６】
【化２６】
2010128659.tif 000028
（式中、-LAは脱離基を示し、例えば、低級アルキルスルファニルが挙げられる。）
本製法は、化合物(1a)と化合物(2)とを反応させ、本発明化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法である。
【０１１７】
この反応では、化合物(1a)と化合物(2)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃〜200℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。マイクロウェーブ反応装置を使用して反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる溶媒の例としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、1-メチル-2-ピロリドン（NMP）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【０１１８】
また、上記のような塩基の存在下で反応を行なった場合、原料化合物の性質等によっては、例えば、原料化合物が分解する等、望む反応が進行しない、若しくは進行しにくい場合がある。その場合には、塩酸や臭化水素酸等の鉱酸、酢酸やプロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸やp-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の存在下で反応を行なうのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合もある。さらに、-LAが低級アルキルスルファニルである場合、S原子をオキソン(登録商標)、m-クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酢酸等の種々の酸化剤で酸化して、低級アルキルスルフィニルや低級アルキルスルホニルに変換した後に化合物(2)と反応させる方法も、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【０１１９】
[文献]
S. R. Sandler 及び W. Karo 著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会「実験化学講座（第5版）」14巻（2005年）（丸善）
（第２製法）
【０１２０】
【化２７】
2010128659.tif 000029
（式中、-LBは脱離基を示し、例えば、F、Cl等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、あるいは、低級アルキルスルファニルや低級アルキルスルホニルが挙げられる。）
本製法は、化合物(1b)と化合物(2)とを反応させ、本発明化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法である。
【０１２１】
この反応では、第１製法の方法を準用することができる。
（原料合成１）
【０１２２】
【化２８】
2010128659.tif 000030
（式中、-LCは脱離基を示し、例えば、F、Cl等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基が挙げられる。また、式中、RAはアシル、ベンジル、低級アルキル又は-Hを示し、Mはアルカリ金属を示す。）
本製法は、化合物(3)と化合物(4)とを反応させて得られる化合物(5)に対して、化合物(6)を反応させた後、脱保護反応に付してRAを除去することで化合物(1a)を製造する方法である。
【０１２３】
化合物(5)を得る反応では、第１製法の方法を準用することができる。また、化合物(1a)を得る反応では、第１製法の方法を準用して、化合物(6)や系中で化合物(6)を発生させる試薬を用いて反応させることができ、その後、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」に記載の反応条件を適宜選択して、脱保護反応を行うことができる。ここで、化合物(6)の例としては、酢酸ナトリウムやナトリウムメトキシドが挙げられる。なお、化合物(6)を用いる代わりに、過酸化水素水を用いて反応させた後、塩酸等で酸処理することで化合物(1a)を製造することもできる。
（原料合成２）
【０１２４】
【化２９】
2010128659.tif 000031
本製法は、化合物(7)と化合物(4)とを反応させ、化合物(1b)を製造する方法である。
【０１２５】
この反応では、第１製法の方法を準用することができる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
【０１２７】
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
【０１２８】
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィ等）により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認された。特に断りがない場合、以下に示す試験例は、欧州特許出願公開EP 1914240号公報に記載の方法やその他の公知の方法に従って実施可能であって、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。なお、EML4-ALK融合タンパクv1とは、特許文献１の配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドであり、EML4-ALK融合タンパクv3とは、特許文献１の配列番号１３０で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである。
【０１３０】
試験例１  EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドＦＬＡＧ−ＥＭＬ４−ＡＬＫｖ１／ｐＭＸ−ｉｒｅｓＣＤ８から組み換えレトロウィルスを作製し、マウスリンパ系細胞株ＢＡ／Ｆ３細胞に感染させた。細胞分離用磁気ビーズ試薬及び精製カラム（ＣＤ８に対する磁気ビーズ結合モノクローナル抗体とＭｉｎｉＭＡＣＳ純化カラム；共にＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社）を用いて、細胞表面ＣＤ８発現細胞を純化し、EML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞を樹立した。本細胞からEML4-ALK融合タンパクv1を精製してキナーゼ活性評価に供した。EML4-ALK融合タンパクv1のペプチド基質に対するリン酸化活性をキナーゼ活性検出キット(HTRF KinEASE-TK;Cisbio社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度1000 nMから0.3 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し、次いでATPを添加し1時間反応させた。ATP濃度は100μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液（被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加）を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度（IC50）をロジスティック回帰法により算出した。
【０１３１】
その結果、本発明化合物のいくつかは、EML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性に対して阻害活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC50値を表１に示す。Exは実施例番号を示す。なお、表中、Compound Xとは国際公開第WO 2009/136995号パンフレットに記載の実施例174の化合物のラセミ体（rac-2-{[(1R,2S)-2-aminocyclohexyl]amino}-4-{[4'-(morpholin-4-yl)biphenyl-4-yl]amino}pyrimidine-5-carboxamide）を示し、Compound Yとは国際公開第WO 00/76980号パンフレットに記載の実施例26-22の化合物（5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6-ethyl-3-[(3-methylphenyl)amino]pyrazine-2-carboxamide）を示す。
【０１３２】
【表１】
2010128659.tif 000032
【０１３３】
試験例２  EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞増殖の抑制活性評価
EML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞はIL-3非存在下でも増殖することができる。即ち、本細胞はEML4-ALK融合タンパクv1依存的に増殖する細胞である。
【０１３４】
96ウェルプレート（Iwaki）に、EML4-ALK融合タンパクv1を発現するBA/F3細胞を、1ウェル当り500細胞となるように10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地（Invitrogen）で播種した。被験化合物（最終濃度10μMから0.1nM）及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを添加した。5%CO2存在下、37℃で2日間培養し、細胞数測定試薬（AlmarBlue; Biosource社）を添加し150分間培養した後、発光測定装置（Safire ; Tecan社）を用いて、試薬に添付された方法にて蛍光強度を測定した。培地のみでの測定値及び陰性対照での測定値をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出し、50%抑制濃度（IC50値）をロジスティック回帰法により求めた。
【０１３５】
その結果、本発明化合物のいくつかは、EML4-ALK融合タンパクv1を発現するBA/F3細胞に対して増殖抑制活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC50値を表２に示す。Exは実施例番号を示す。なお、表中、Compound X及びCompound Yとは、試験例１で記載した化合物を示す。
【０１３６】
【表２】
2010128659.tif 000033
上記の試験例１〜２の結果より、本発明化合物は、EML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性の阻害活性及びEML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞の増殖抑制活性を有していることが確認された。一方、試験例１で記載したCompound X及びCompound Yは、本発明化合物と比較して、EML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性の阻害活性及びEML4-ALK融合タンパクv1発現BA/F3細胞の増殖抑制活性が極めて弱いことが確認された。
【０１３７】
試験例３  EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞に対する抗腫瘍試験（in vivo）
EML4-ALK融合タンパクv1のcDNAを組み込んだ発現プラスミドＥＭＬ４−ＡＬＫｖ１／ｐＭＸＳをリン酸カルシウム法で３Ｔ３繊維芽細胞に導入することによりEML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞を樹立した。PBSに懸濁したEML4-ALK融合タンパクv1発現3T3細胞3×106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け7日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各4匹で行い、0.5% メチルセルロースの溶媒に被験化合物を懸濁し、10 mg/kgを経口投与した。投与は5日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
【０１３８】
被験化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。投与開始日より腫瘍体積が退縮した場合には、投与開始日の腫瘍体積、及び腫瘍が消失した状態をそれぞれ0%退縮、100％退縮として披験化合物の退縮率を算出した。
【０１３９】
その結果、本発明化合物の中には、EML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞の腫瘍の増殖を抑制する化合物、更にはEML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞の腫瘍を退縮させる化合物が存在することを確認した。いくつかの本発明化合物について、抑制率を表３に示す。ただし、表中に「（退縮）」と記載されている場合は、当該数値が退縮率であることを示す。Exは実施例番号を示す。
【０１４０】
【表３】
2010128659.tif 000034
従って、本発明化合物の経口投与により、EML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞を植えつけたマウスにおける腫瘍増大が抑制され、又は腫瘍が退縮し、本発明化合物に経口活性があることが確認された。
【０１４１】
試験例４  EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞に対する抗腫瘍試験（in vivo）
試験例３のEML4-ALK融合タンパクv1発現３Ｔ３細胞に替えて、ヒト非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞（EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌患者由来の細胞（EML4-ALK融合タンパクv3依存的な細胞））を用いても、下記のとおり、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞に対する抗腫瘍効果が確認できる。
【０１４２】
50% Matrigel（Invitrogen）に懸濁したNCI-H2228細胞3×106個を5週齡の雄性NOD/SCIDマウス（日本チャールズリバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。植付け3週後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び被験化合物投与群各6匹で行い、10% 1-メチル-2-ピロリドン(SIGMA-ALDRICH社)/90% ポリエチレングリコール300(Fluka社)の組成の溶媒に被験化合物を溶解し、1 mg/kgを経口投与した。投与は14日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
【０１４３】
被験化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。
【０１４４】
その結果、本発明化合物の中には、NCI-H2228細胞の腫瘍の増殖を抑制する化合物が存在することを確認した。例えば、実施例549の化合物は、NCI-H2228細胞の腫瘍の増殖を、69%抑制した。
【０１４５】
従って、本発明化合物の経口投与により、ヒト非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞を植えつけたマウスにおける腫瘍増大が抑制され、本発明化合物に経口活性があることが確認された。
【０１４６】
一方、試験例１で記載したCompound X及びCompound Yを投与した場合は、溶媒群と比較して、NCI-H2228細胞（腫瘍）に対する有意な増殖抑制を示さなかった。なお、有意差検定はStudent's t検定により行った。
【０１４７】
以上の結果より、本発明化合物は、試験例１〜２において、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有すること、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有することが確認された。また、これらの作用に基づき、試験例３及び試験例４においては、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞（腫瘍）に対して、抗腫瘍作用を有することが確認された。以上のことから、本発明化合物が、癌、ある態様としては、肺癌、別の態様としては、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、また別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌等の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。
【０１４８】
また、これまでALK遺伝子に関しては、神経芽腫患者由来の細胞において、複数種類の活性型点変異の存在や遺伝子増幅を伴う過剰発現が確認されている（Nature, vol.455, p.971, 2008；Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008）。また、ALKタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌患者由来細胞やALKポリヌクレオチドの過剰発現がある癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている（Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008）。以上のことから、本発明化合物は、神経芽腫、ある態様としては、変異ALKポリヌクレオチド陽性の癌、また別の態様としては、ALKポリヌクレオチドの過剰発現がある癌、さらに別の態様としては、変異ALKポリヌクレオチド陽性の神経芽腫、さらに別の態様としては、ALKポリヌクレオチドの過剰発現がある神経芽腫等の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
【０１４９】
また、式（Ｉ）の化合物の薬理活性を、以下の試験でも確認した。なお、特に断りがない場合、以下に示す試験例は公知の方法に従って実施可能であって、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。
【０１５０】
試験例５  RETタンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
RETタンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。ペプチド基質に対するリン酸化活性をEZreader(Caliper社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度100 nMから0.03 nMの8段階になるようにタンパク溶液と混合し、次いでATP及び基質ペプチド（Caliper社）混合液を添加し30分間反応させた。ATP濃度は、100μMとした。タンパクを含み、被験化合物を添加しない反応液（被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.8%添加）を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化ペプチドピークをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度（IC50）をロジスティック回帰法により算出した。
【０１５１】
その結果、本発明化合物のいくつかは、RETタンパクのキナーゼ活性に対して阻害活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC50値を表４に示す。Exは実施例番号を示す。
【０１５２】
【表４】
2010128659.tif 000035
RET（Rearranged during transfection）は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
【０１５３】
試験例５の結果より、本発明化合物はRETタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有することが確認された。これまでRET遺伝子に関しては、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、副腎褐色細胞腫、大腸癌、及び膵臓癌由来の細胞又は癌組織検体において、活性型点変異が確認されており、また、甲状腺癌、卵巣癌、及び中皮腫由来の細胞または癌組織検体において、H4、H4L、PRKAR1A、NCOA4、GOLGA5、HTIF1、TIF1G、TKTN1、RFG9、ELKS、PCM1、RFP、及びHOOK3遺伝子との融合が確認されている（非小細胞肺癌での点変異：Nature Genetics, 2007, 39, 347-351；小細胞肺癌での点変異：Japanese Journal of Cancer Research, 1995, 86, 1127-1130；甲状腺癌での融合及び点変異：Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560；副腎腫瘍での点変異：Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, 81, 2041-2046；大腸がんでの点変異：Science, 2006, 314, 268-274；膵臓がんでの点変異：Cancer Research, 2005, 65, 11536-11544；卵巣癌での融合：Internatinal Journal of Surgical Pathology, 2009, 17, 107-110；中皮腫での融合：Cancer letters, 2008, 265, 55-66）。また、RETタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異RETポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞や融合型RETポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている（Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560）。以上のことから、本発明化合物は、甲状腺癌、ある態様としては、副腎褐色細胞腫、また別の態様としては、大腸癌、さらに別の態様としては、膵臓癌、さらに別の態様としては、卵巣癌、さらに別の態様としては、中皮腫、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の小細胞肺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の甲状腺癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の副腎褐色細胞腫、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の大腸癌、さらに別の態様としては、変異RETポリヌクレオチド陽性の膵臓癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の甲状腺癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の卵巣癌、さらに別の態様としては、RET融合ポリヌクレオチド陽性の中皮腫等の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
【０１５４】
試験例６  ROSタンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
ROSタンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入し、試験例５と同様に試験を実施した。ただし、ATP及び基質ペプチド（Caliper社）混合液におけるATP濃度は50uMとした。
【０１５５】
その結果、本発明化合物のいくつかは、ROSタンパクのキナーゼ活性に対して阻害活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC50値を表５に示す。Exは実施例番号を示す。
【０１５６】
【表５】
2010128659.tif 000036
ROS（v-Ros avian UR2 sarcoma virus oncogene homolog 1）は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
【０１５７】
試験例６の結果より、本発明化合物はROSタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有することが確認された。これまでROS遺伝子に関しては、非小細胞肺癌及び膠芽腫由来の細胞又は癌組織検体において、FIG遺伝子、SLC34A2遺伝子、及びCD74遺伝子との融合が確認されている（Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52）。また、SLC34A2-ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞株に対して当該分子発現を抑制するsiRNAが抗腫瘍作用を示すことが知られていることより（Cell, 2007, 131, 1190-1203）、ROSタンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌に対して抗腫瘍作用を示すことが期待できる。以上のことから、本発明化合物は、膠芽腫、ある態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の癌、別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ROS融合ポリヌクレオチド陽性の膠芽腫等の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
【０１５８】
試験例７  FLT3タンパクのキナーゼ活性の阻害活性評価
FLT3タンパクのキナーゼドメインのみの部分タンパクをカルナバイオサイエンス株式会社より購入し、試験例５と同様に試験を実施した。
【０１５９】
その結果、本発明化合物のいくつかは、FLT3タンパクのキナーゼ活性に対して阻害活性を示した。いくつかの本発明化合物について、IC50値を表６に示す。Exは実施例番号を示す。
【０１６０】
【表６】
2010128659.tif 000037
FLT3（Fms- like tyrosine kinase 3）は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有するタンパク質である。
【０１６１】
試験例７の結果より、本発明化合物はFLT3タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有することが確認された。これまでFLT3遺伝子に関しては、急性骨髄性白血病患者由来の細胞において活性型点変異及び膜近傍領域における遺伝子内縦列重複（Internal tandem duplication）変異（FLT3-ITD）が確認されており、また、異型慢性骨髄性白血病患者由来の細胞において、SPTBN1遺伝子との融合が確認されている（急性骨髄性白血病での活性型点変異及び膜近傍領域における遺伝子内縦列重複：Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457；異型慢性骨髄性白血病での融合：Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727）。また、FLT3タンパクのキナーゼ活性の阻害活性を有する化合物が、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞やSPTBN1-FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の癌患者由来の細胞に対して、抗腫瘍作用を示すことが知られている（Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457；Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727）。以上のことから、本発明化合物は、急性骨髄性白血病、ある態様としては、異型慢性骨髄性白血病患者、また別の態様としては、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、変異FLT3ポリヌクレオチド陽性の急性骨髄性白血病、さらに別の態様としては、FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、FLT3融合ポリヌクレオチド陽性の異型慢性骨髄性白血病等の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
【０１６２】
試験例８  キナーゼ阻害プロファイリング
被験化合物について、78種類のチロシンキナーゼ（ABL、ARG、BTK、BMX、ITK、TEC、TXK、FRK、BLK、LCK、HCK、LYN、FGR、FYN、SRC、YES、BRK、SRM、CSK、CTK、FER、FES、ACK、TNK1、HER4、EGFR、HER2、JAK1、TYK2、JAK2、JAK3、ROS、ALK、LTK、IRR、INSR、IGF1R、DDR1、DDR2、MUSK、TRKA、TRKB、TRKC、TYRO3、AXL、MER、MET、RON、RET、FGFR4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT4、KDR、FLT1、FLT3、FMS、KIT、PDGFRa、PDGFRb、TIE2、EphA1、EphA2、EphA8、EphA7、EphA6、EphA4、EphA3、EphA5、EphB4、EphB3、EphB1、EphB2、FAK、PYK2、SYK、ZAP70）に対する5nMでの阻害率の算出を行った。活性測定はカルナバイオサイエンス株式会社で行われ、データの解析方法としては全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを0%阻害、酵素非添加の平均シグナルを100%阻害とし、各被験物質試験2ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。
【０１６３】
その結果、5nMの濃度において、本発明のある化合物は、上記ALK、RET、ROS及びFLT3を含む7種のキナーゼに対してのみ50%以上の阻害活性を示したことから、特定のキナーゼに対する選択性が高く、副作用の原因になりうる標的以外のキナーゼ阻害による安全性への懸念が低いと考えられる。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
【０１６５】
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１６６】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分が、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【０１６７】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【０１６８】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【０１６９】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【０１７０】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【０１７１】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.005〜30 mg/kg、更に好ましくは0.01〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。一般に、腫瘍、特に悪性腫瘍の化学療法において抗腫瘍剤を単独で投与する場合、副作用等の点からその効果には限界があり、十分な抗腫瘍効果が得られない場合が多い。そのため、臨床の場では作用機序の異なる2剤若しくは3剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行なわれている。この併用療法は、作用機序の異なる抗腫瘍剤を組み合わせることにより、１）非感受性細胞集団を減少させる、２）薬剤耐性出現を予防若しくは遅延させる、３）毒性の異なる薬剤の組み合わせにより毒性を分散させる、等の副作用の軽減や抗腫瘍作用の増強を目的とする。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【０１７３】
併用しうる薬剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤等の化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、細胞増殖因子阻害剤を挙げることができ、具体的には、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ、ペメトレキセド等の薬剤を挙げることができる。
【実施例】
【０１７４】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【０１７５】
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Rex：製造例番号、Ex：実施例番号、Structure：化学構造式、Data：物理化学的データ（FAB+：FAB-MS[M+H]+、ESI+：ESI-MS[M+H]+、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する)、FAB-：FAB-MS[M-H]-、ESI-：ESI-MS[M-H]-、APCI-：APCI-MS[M-H]-、1H-NMR(CDCl3)：重クロロホルム中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(CD3OD)：重メタノール中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(CDCl3+CD3OD)：重クロロホルム及び重メタノール混液中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、XRD：粉末X線回折測定における主要ピークの回折角2θ（°））、HCl：塩酸塩として得られたことを示す、2HCl：2塩酸塩として得られたことを示す、TsOH：p-トルエンスルホン酸塩として得られたことを示す、HFM：ヘミフマル酸塩として得られたことを示す、FM：フマル酸塩として得られたことを示す、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、cPr：シクロプロピル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Boc：tert-ブチルオキシカルボニル、Ac：アセチル。Syn：製造方法（当該化合物が、表記された製造例又は実施例と同様の方法により、対応する原料を用いて製造されたことを示す。）。なお、製造例又は実施例の表中において、シス-トランス異性体が存在し、その立体配置が未決定であるが、シス又はトランスのいずれか一方の単一の立体配置を示す化合物には、化学構造式中での立体配置の表示は行わず、製造例番号又は実施例番号に＊を付した。また、＊の後に同じ数字が付された化合物は、一方がシス体であり、他方がトランス体であることを示す。【０１７６】
また、粉末X線回折の測定は、RINT-TTR IIを用い、管球：Cu、管電流：300 mA、管電圧：50 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：2.5〜40°の条件で測定した。なお、粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。【０１７７】
製造例４
4-メチル-3-ニトロ安息香酸(1.97 g)と塩化チオニル(6 mL)の混合物を、18時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、赤褐色油状物を得た。これとTHF(25 mL)の混合物に氷冷下、ジエチルアミン(2.6 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、N,N-ジエチル-4-メチル-3-ニトロベンズアミド(2.61 g)を褐色油状物として得た。【０１７８】
製造例４１
2-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド( 600 mg)とTHF(5 mL)の混合物に、ピぺリジン(406 mg)とTHF(1 mL)の混合物を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に10 % 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、1-[(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン (714 mg)を黄色固体として得た。【０１７９】
製造例４８
2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(600 mg)と塩化チオニル(2 mL)の混合物を、15時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、黄色結晶を得た。これとTHF(11 mL)の混合物に氷冷下、トリエチルアミン(0.47 mL)及びイソプロピルアミン(0.29 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、黄色結晶を得た。この黄色結晶(723 mg)とメタノール(8 mL)と水(3 mL)の混合物に、塩化アンモニウム(2.05 g)、亜鉛粉末(2.09 g)を加え、3時間加熱還流した。反応懸濁液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）にて精製し、5-アミノ-2-フルオロ-N-イソプロピルベンズアミド (527 mg)を淡褐色結晶として得た。【０１８０】
製造例１６０
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(1.0 g)とDMF(15 mL)の混合物に、室温で塩化チオニル(1 mL)を加え、20分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n-ヘキサン）にて精製し、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボニトリル (608 mg)を微黄色油状物として得た。【０１８１】
製造例１９４
メチル 5-クロロ-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキシラート （製造例１９３） (20 mg)とTHF(2 mL)の混合物に溶液に、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14 mg)を加えた。反応液に氷冷下、リチウム ヘキサメチルジシラジド（0.39 mL, 1M THF溶液)を加え、20分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、5-クロロ-N-メトキシ-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (21 mg)を黄色粉末として得た。【０１８２】
製造例２４０
1-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペラジン (製造例２４１) (406 mg)とトルエン(3 mL)と水(3 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム(496 mg)、フェニルボロン酸(157 mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(68 mg)を加え、110 ℃で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム/メタノール）にて精製し、1-メチル-4-(5-ニトロビフェニル-2-イル)ピペラジン (348 mg)を黄褐色油状物として得た。【０１８３】
製造例２４４
N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル]アセトアミド(433 mg)とDMF(5 mL)の混合物に氷冷下、63%油性水素化ナトリウム(66 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、ヨウ化メチル(0.11 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）にて精製し、N-メチル-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル]アセトアミド (200 mg)を橙色固体として得た。【０１８４】
製造例２４６
tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(3.04 g)とTHF(100 mL)の混合物に、-78℃でエチルリチウム（0.5M ベンゼン-シクロヘキサン溶液) (56.8 mL)を加え、4時間かけて-50℃になるまで攪拌した。反応液に水(150 mL)を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=30:1)、更に（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=2:1-1:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例２４６) (0.202 g)を白色固体として、及び高極性生成物であるtert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例２４８)を無色シロップ状物として得た。【０１８５】
製造例２４７
tert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例２４６) (0.202 g)とジオキサン(2 mL)の混合物に氷冷下、26％塩化水素-ジオキサン(1.1 mL)を加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を留去し、4-アミノ-1-エチルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.140 g)を白色粘性固体として得た。【０１８６】
製造例２４９
tert-ブチル (4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例２４８） (0.256 g)とジオキサン(2 mL)の混合物に氷冷下、26％塩化水素-ジオキサン(1.4 mL)を加え、室温で17時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-エチルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.152 g)を白色固体として得た。【０１８７】
製造例２５０
tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(3.04 g)とTHF(100 mL)の混合物に、−78℃でイソプロピルリチウム（0.7M ペンタン溶液) (40.3 mL)を加え、4時間かけて-50℃になるまで攪拌した。反応液に水(150 mL)を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=3:1)、更に（溶出液；クロロホルム：メタノール=30:1)で精製し、低極性生成物であるtert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例２５０) (0.854 g)を白色固体として、及び高極性生成物であるtert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例２５２) (0.179 g)を黄色油状物として得た。【０１８８】
製造例２５１
tert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例２５０) (0.392 g)とジオキサン(3 mL)の混合物に氷冷下、26％塩化水素-ジオキサン(2.0 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-イソプロピルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.190 g)を白色固体として得た。【０１８９】
製造例２５３
tert-ブチル (4-イソプロピル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (製造例２５２) (0.179 g)とジオキサン(1.5 mL)の混合物に氷冷下、26％塩化水素-ジオキサン(0.9 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-アミノ-1-イソプロピルシクロヘキサノール 塩酸塩 (0.086 g)を白色固体として得た。【０１９０】
製造例２８７
プロパン-2-チオール(3.30 mL)、炭酸カリウム(6.60 g)及びDMF(40 mL)の混合物に、1-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン(4.85 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、1-(イソプロピルスルファニル)-4-メチル-2-ニトロベンゼン (6.60 g)を黄色油状物として得た。【０１９１】
製造例２９１
1-(イソプロピルスルファニル)-4-メチル-2-ニトロベンゼン (製造例２８７) (6.60 g) とクロロホルム(150 mL)の混合物に、m-クロロ過安息香酸(18.0 g)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチル-1-ニトロベンゼン (7.41 g)を黄色固体として得た。【０１９２】
製造例２９２
2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチル-1-ニトロベンゼン (製造例２９１) (7.41 g)と酢酸(70 mL)の混合物に、鉄粉(5.43 g)を加え80℃で3時間撹拌した後、反応液の不溶物を除き溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル(150 mL)を加え不溶物を除いた後、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄して、2-(イソプロピルスルホニル)-4-メチルアニリン (3.86 g)を薄い黄色固体として得た。【０１９３】
製造例２９８
55%油性水素化ナトリウム(733 mg)とDMF(20 mL)の混合物に、氷冷下、3-(メチルスルホニル)アニリン(1.44 g)とTHF(20 mL)の混合物を加え、氷冷で30分間攪拌した。反応液に4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(2.0 g)とDMF(30 mL)の混合物を15分かけて滴下し、更に氷冷下15分間攪拌した。10%クエン酸水溶液(300 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を濃縮し、析出した固体をろ取、乾燥し、4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルフォニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (1.95 g)を薄い黄色固体として得た。【０１９４】
製造例２９９
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例２９８) (1.95 g)とDMSO(30 mL)の混合物に、炭酸カリウム(1.81 g)及び30%過酸化水素水(2.65 mL)を加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、１M塩酸(25 mL)を加え、続いて水(150 mL)を加え、そのまま30分間攪拌した。析出した固体をろ取、水で洗浄し、2-(メチルスルファニル)-4-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (1.40 g)を薄い黄色固体として得た。【０１９５】
製造例３０４
4-クロロ-6-[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例３０３) (51 mg)とメタノール(1 mL)の混合物に氷冷下、ナトリウムメトキシド (11 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、固体をろ取することにより、4-メトキシ-6-[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (41 mg)を得た。【０１９６】
製造例３１１
4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例３０６) (500 mg)とジクロロメタン(40 mL)とメタノール(40 mL)の混合物に、オキソン(登録商標)(922 mg)と水(10 mL)の混合物を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルフィニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (234 mg)を薄い黄色固体として得た。【０１９７】
製造例３３９
4-メトキシ-6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例３３７) (0.35 g)と水(2.2 mL)の混合物に、濃塩酸(2.2 mL)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液を放冷後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてほぼ中性にした後、生じた固体をろ取することにより、4-[(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (0.34 g)を得た。【０１９８】
製造例３４２
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボン酸(1.50 g)とジクロロメタン(15 mL)の混合物に、氷冷下、塩化オキサリル(1.20 mL)及びDMF(0.015 mL)を加え、氷冷で30分間、室温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエンで共沸した。得られた残渣をTHFに溶解させた後、-10℃で、40%メチルアミン水溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を濃縮し、水を加え、生じた固体をろ取、水で洗浄し、白色固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣とジオキサン(20 mL)の混合物に、3-(メチルスルホニル)アニリン塩酸塩(432 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.73 mL)を加え100℃で4時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-30:1）で精製して、4-クロロ-N-メチル-2-(メチルスルファニル)-6-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド (445 mg)を白色固体として得た。【０１９９】
製造例３４６
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例３４４) (0.68 g)と酢酸ナトリウム(0.80 g)の混合物に、DMF(7 mL)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、水を加え、生じた固体をろ取することにより、5-カルバモイル-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル アセテート (0.71 g)を得た。【０２００】
製造例３４９
5-カルバモイル-2-(メチルスルファニル)-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル アセテート (製造例３４６) (0.71 g)にエタノール(14 mL)とTHF(14 mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。1M 塩酸(6 mL)を加え、析出した固体をろ取し、乾燥することにより、2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-4-(キノリン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (0.63 g)を得た。【０２０１】
製造例３５３
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(600 mg)と3-(メチルスルホニル)アニリン(467mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.48 mL)とジオキサン(18 mL)の混合物を、封管中170℃で17時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルと水で分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムで洗浄し、固体をろ取、乾燥し、5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (412 mg)を黄色固体として得た。【０２０２】
製造例３６４
4-クロロ-6-[(5-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (製造例３５９) (194 mg)とDMF(5 mL)の混合物に、酢酸ナトリウム(257 mg)を加え、100℃で5時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルと水を加え、析出した粉末をろ取、乾燥し、薄い黄色固体を得た。この固体とエタノール(5 mL)、メタノール(20 mL)、THF(5 mL)の混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温で１時間、60℃で1時間、80℃で1時間攪拌した。反応液を放冷後、1M塩酸(3 mL)を加え、クロロホルム−イソプロパノールで抽出した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-20:1)で精製し、粗精製物を得た。これを少量のメタノールで洗浄し、4-[(5-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (27 mg)を黄色固体として得た。【０２０３】
製造例３９７
5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例３９４) (92 mg)と酢酸(2.5 mL)の混合物に、タングステン酸ナトリウム2水和物 (29 mg)、30%過酸化水素水(0.15 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えた後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、5-クロロ-6-エチル-3-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (103 mg)を得た。【０２０４】
製造例３９８
3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラジン-2-カルボキサミド(2.64 g)とピリジン(30 mL)の混合物に、氷冷下でメシルクロリド(2.45 mL)を加えた。室温で5時間攪拌した後、減圧下、ピリジンを留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分液操作を行った。得られた有機層を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、薄い茶色シロップ状物を得た。これにエタノール(60 mL)とTHF(30 mL)を加えた後、10%パラジウム担持炭素(0.7 g)を加え、3気圧水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-40:1)で精製した。得られた粗精製物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、3,5-ジクロロ-6-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド (632 mg)を白色固体として得た。【０２０５】
製造例３９９
tert-ブチル (1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(4.00 g)とメタノール(50 mL)の混合物にギ酸アンモニウム(10.2 g)及び水(5 mL)を加え、完全に溶解するまで1時間攪拌した。10%パラジウム担持炭素(2.0 g)を加え、室温で65時間攪拌した。不溶物をセライトでろ去した後、溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、tert-ブチル (4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)カルバマート (3.73 g)を無色シロップ状物として得た。【０２０６】
製造例４００
tert-ブチル (4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)カルバマート (製造例３９９) (3.73 g)とエタノール(30 mL)の混合物に、氷冷下、４M塩化水素酢酸エチル溶液（30 mL）を加え、室温で20時間攪拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン 2塩酸塩 (2.10 g)を白色固体として得た。【０２０７】
製造例４１２
tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(3.16 g)、4-ブロモ-3-メトキシ-1-ニトロベンゼン(2.63 g)及びDMF(31.6 mL)の混合物に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II), ジクロロメタン付加体(0.50 g)と炭酸カリウム(4.24 g)を加え、80℃で4時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮した後、水、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ去した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=1:0-2:1)で精製し、tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (2.21 g)を黄色固体として得た。【０２０８】
製造例４１３
tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (製造例４１２) (2.21 g)、エタノール(40 mL)及びTHF(20 mL)の混合物に、10%パラジウム担持炭素(1.0 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.97 g)を灰色固体として得た。【０２０９】
製造例４１７
5-クロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-{[4-(4-メチルピラジン1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例４１６) (430 mg)と酢酸(10 mL)の混合物を、120℃で5時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-クロロ-6-イソプロペニル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (265 mg)を橙色固体として得た。【０２１０】
製造例４３０
7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン(2.0 g)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(470 mg)、炭酸カリウム(4.27 g)及びアセトニトリル(60 mL)の混合物に、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.28 mL)を加え、75℃で3時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製して、4-(2-クロロエチル)-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (1.92 g)を黄色粉末として得た。【０２１１】
製造例４３２
4-(2-クロロエチル)-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (製造例４３０) (1.08 g)、炭酸カリウム(0.87 g)及びアセトニトリル(10.8 mL)の混合物に、1-メチルピペラジン(1.39 mL)を加え、80℃で48時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-20:1）で精製して、4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (690 mg)を黄色液体として得た。【０２１２】
製造例４４０
3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラジン-2-カルボキサミド (1.10 g)と4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)アニリン(製造例４３６) (1.58g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.80 mL)とジオキサン(31 mL)の混合物を、100℃で135時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。また、不溶物をろ別し、この不溶物をメタノールに溶解した後、有機層と混合した。減圧下溶媒を留去した後、乾燥し、茶色固体を得た。この茶色固体と酢酸(30 mL)の混合物を、120℃で5時間攪拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取、水で洗浄した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、5-クロロ-6-イソプロペニル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(0.99 g)を黄色固体として得た。【０２１３】
製造例４４４
酢酸パラジウム(188 mg)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)(781 mg)、炭酸セシウム(4.09 g)及びTHF(20 mL)の混合物を30分間攪拌した後、1-ブロモ-3-メトキシ-5-ニトロベンゼン(1.94 g)、1-メチルピペラジン(2.76 mL)及びTHF(20 mL)の混合物を加え、14時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液より、２M塩酸で抽出操作を行い、得られた水層を50%水酸化カリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-20:1）で精製して、1-(3-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-メチルピペラジン (1.01 g)を橙色シロップ状物として得た。【０２１４】
製造例４５４
tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (製造例４１３) (4.25 g)とTHF(100 mL)の混合物に、炭酸水素ナトリウム(1.28 g)及び水(30 mL)を加えた後、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(1.98 mL)を滴下し、終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=2:1)で精製し、tert-ブチル 4-(4-{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (4.92 g)を無色アモルファスとして得た。【０２１５】
製造例４５５
tert-ブチル 4-(4-{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (製造例４５４) (4.92 g)、トリフルオロ酢酸(10 mL)及び1,2-ジクロロエタン(50 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え固体化させ、ベンジル (3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)カルバマート (3.24 g)を白色固体として得た。【０２１６】
製造例４６４
ベンジル (3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)カルバマート (製造例４５５) (1.52 g)と1,2-ジクロロエタン(70 mL)の混合物に、ホルマリン(3.62 mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.42 g)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1)で精製して、ベンジル [3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]カルバマート (1.26 g)を白色固体として得た。【０２１７】
製造例４６７
アルゴン雰囲気下、7-アミノ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (製造例４３５) (300 mg)とTHF(9 mL)の混合物に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（3.0 mL、１M THF溶液）を、氷冷下、ゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で1時間、更に70℃で3時間攪拌した。反応液に氷冷下、メタノール(10 mL)をゆっくりと加えた後、1M塩酸(5 mL)続いて１M水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-20:1)で精製し、4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-7-アミン (120 mg)を得た。【０２１８】
製造例４６８
ベンジル [3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]カルバマート (製造例４６４) (1.26 g)、エタノール(20 mL)及びTHF(10 mL)の混合物に、5%パラジウム担持炭素(0.38 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)アニリン (0.80 g)を薄いピンク色固体として得た。【０２１９】
製造例４７２
2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エタノール(780 mg)とジクロロメタン(20 mL)の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(0.66 mL)及びメシルクロリド(0.37 mL)を順次加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エチル メタンスルホナート (1.0 g)を黄色固体として得た。【０２２０】
製造例４７３
2-[メチル(3-ニトロフェニル)アミノ]エチル メタンスルホナート (製造例４７２) (1.0 g)、1-メチルピペラジン(1.61 mL)及びNMP(5 mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて、130℃、30分間反応させた。反応液を水で希釈し、クロロホルムとメタノールの混合溶媒(10:1)で抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10:1:0.1)で精製し、N-メチル-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-3-ニトロアニリン (890 mg)を黄色油状物として得た。【０２２１】
製造例５０２
8-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (製造例４９５) (795 mg)とジオキサン(16 mL)の混合物に4M塩酸(6.8 mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：n-ヘキサン）で精製して、1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン (296 mg)を得た。【０２２２】
製造例５０３
1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン (製造例５０２) (296 mg)、1-メチルピペラジン(0.20 mL)及び1,2-ジクロロエタン(11 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(385 mg)を加え室温で終夜撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-10:1)で精製して、1-[1-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン (0.40 g)を褐色油状物として得た。【０２２３】
製造例５１６
1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(3.0 g）、炭酸カリウム(5.35 g)及びDMF(30 mL)の混合物に、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(4.15 g)を加え80℃で20時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0-100:1）で精製して、8-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (5.13 g)を黄色固体として得た。【０２２４】
製造例５４５
5-クロロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド（製造例５４４）(300 mg)とトリフルオロ酢酸(3mL)の混合液に、氷冷下、トリエチルシラン(0.55 mL)を加え、氷冷で10分間、更に室温で22時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1）で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-クロロ-6-イソプロピル-3-{[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (219 mg)を橙色固体として得た。【０２２５】
上記製造例で製造した製造例化合物、及び上記製造例の方法と同様にして、それぞれ対応する原料を使用して製造した製造例化合物の化学構造を表７〜表４７に示す。また、これら製造例化合物の製造方法及び物理化学的データを表４８〜表８４に示す。【０２２６】
実施例４
4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例２９４) (200 mg)と1-(アミノメチル)-N,N-ジメチルシクロヘキシルアミン(409 mg)とNMP (1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で10分間加熱した。反応液を放冷した後、酢酸エチルで希釈し、析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た。これにエタノールと水の混合溶媒を加え加熱した後、放冷し、析出した固体をろ取し、2-({[1-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (136 mg)を白色固体として得た。【０２２７】
実施例１９
4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例２９４) (200 mg)とtert-ブチル 2-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.12 g)とNMP（1 mL）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で10分間加熱した。反応液を放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=100:0〜20:1)で精製し、白色アモルファスを得た。この白色アモルファスと酢酸エチル(10 mL)とエタノール(5 mL)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素酢酸エチル溶液(5 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥し、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-[(ピペリジン-2-イルメチル)アミノ]-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 塩酸塩 (126 mg)を白色固体として得た。【０２２８】
実施例２９
tert-ブチル 3-[(5-カルバモイル-4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート (実施例２８) (299 mg)と酢酸エチル(3 mL)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素酢酸エチル溶液(2.7 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥し、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 2塩酸塩 (194 mg)を白色固体として得た。【０２２９】
実施例３１
4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド 2塩酸塩 (実施例２９) (67 mg)とピリジン(1.3 mL)の混合物に、氷冷下、メシルクロリド(0.10 mL)を加え、1時間攪拌した。反応系にエタノールを加えた後、反応系を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液操作を行い、有機層を乾燥した。有機層を濃縮し、トルエンにて共沸後、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化した。得られた固体をエタノールで再結晶を行い、4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-2-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (43 mg)を得た。【０２３０】
実施例３７
4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-2-(メチルスルフィニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (製造例３１１) (234 mg)と1-(アミノメチル)シクロヘキサンアミン (172 mg)とNMP(2 mL)の混合物を、80℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、析出した固体をろ取した。これをエタノール−水で加熱、洗浄し、2-{[(1-アミノシクロヘキシル)メチル]アミノ}-4-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド (215 mg)を白色固体として得た。【０２３１】
実施例８４
5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例３５３) (150 mg)と1-(アミノメチル)シクロヘキサンアミン(163mg)とNMP(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて180℃で20分間加熱した。反応液を放冷し、酢酸エチルと水を加え30分間攪拌した後、析出した粉末をろ取した。これをエタノール-水(1:1)で加熱、洗浄し、5-{[(1-アミノシクロヘキシル)メチル]アミノ}-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (112 mg)を白色固体として得た。【０２３２】
実施例１４６
3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(200 mg)と3-クロロ-4-メチルスルホニルアニリン(374 mg)とNMP(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて230℃で1時間攪拌した。続いてその反応液にトランス-4-アミノシクロヘキサノール(524 mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて190℃で30分間攪拌した。反応液を放冷した後、酢酸エチルと水で分液操作を行い、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=10:0-30:1）で精製し、粗精製物を得た。これをエタノールで加熱、洗浄し、薄い黄色固体を得た。これに酢酸エチルを加え加熱し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。ろ液を濃縮後、エタノールで加熱洗浄し、3-{[3-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (39 mg)を薄い黄色固体として得た。【０２３３】
実施例１５９
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例１１１) (298 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(10 mL)の混合物に、N-クロロコハク酸イミド(108 mg)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、シリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=10:0-10:1）により精製した。得られた粗精製物をクロロホルムより固体化し、ろ取した。得られた固体を酢酸エチルで加熱、洗浄し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(189 mg)を白色固体として得た。【０２３４】
実施例１８１
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例１１１) (150 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(20 mL)の混合物に、N-ブロモコハク酸イミド(69 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=10:0:0-10:1）により精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで固体化、洗浄し、6-ブロモ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (130 mg)を薄い黄色固体として得た。【０２３５】
実施例１９０
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例１１１) (150 mg)とクロロホルム(40 mL)とアセトニトリル(20 mL)の混合物に、N-ヨードコハク酸イミド(87 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=10:0-10:1）により精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで固体化、洗浄し、5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-ヨード-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (153 mg)を薄い黄色固体として得た。【０２３６】
実施例１９６
5-クロロ-6-エチル-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (製造例３５３) (8.8 mg)、1-メチル-ピペリジン-3-イルアミン(8.0 mg)とNMP (0.5 mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて190℃で30分間加熱した。反応液を放冷後、有機層を減圧留去し、残渣をHPLC（カラム：サンファイア（登録商標）C18、5μm、19mmｘ100mm、溶媒：MeOH/0.1% HCOOH-H2O=10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速：25 mL/min）にて分取精製を行い、（6-エチル-5-[(1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (2.4 mg)を得た。【０２３７】
実施例３０２
5-[(4-アミノ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-プロピルピラジン-2-カルボキサミド (実施例３０１) (89 mg)とジクロロメタン(5 mL)の混合物に、ホルマリン(0.30 mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(82 mg)を加え室温で1.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、シリカゲルを加え、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10:0:0-10:1:0.1)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、5-{[4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-6-プロピルピラジン-2-カルボキサミド (31 mg)を薄い黄色固体として得た。【０２３８】
実施例３０９
6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-メチル-3-ニトロフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例３０８) (242 mg)とメタノール(10 mL)の混合物に、5%パラジウム担持炭素(25 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、3-[(3-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (162 mg)を緑色固体として得た。【０２３９】
実施例３１０
3-[(3-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例３０９) (150 mg)、THF (2 mL)及びDMF (2 mL)の混合物に、氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49 mg)及びアクリル酸クロリド(34 mg)を加え、30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）にて精製し、3-{[3-(アクリロイルアミノ)-4-メチルフェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (48 mg)を淡黄色粉末として得た。【０２４０】
実施例３４３
5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロペニル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例３４２) (205 mg)とエタノール(20 mL)とTHF(10 mL)の混合物に、水素雰囲気下、10%パラジウム担持炭素(100 mg)を加え、室温で18時間攪拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去し、残渣を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製した。得られた黄色固体を酢酸エチルで洗浄し、5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-6-イソプロピル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(136 mg)を黄色固体として得た。【０２４１】
実施例３８１
tert-ブチル 4-[4-({3-カルバモイル-5-エチル-6-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-イル}アミノ)-2-メトキシフェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート (実施例３８２) (270 mg)と酢酸エチル(10 mL)の混合物に、氷冷下4M 塩化水素酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、析出した固体を濾取、乾燥し、6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(3-メトキシ-4-ピペリジン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (85 mg)を薄黄色固体として得た。【０２４２】
実施例４０５
6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-[(4-ピペリジン-4-イルフェニル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例３５８) (43 mg)とジクロロエタン(1 mL)の混合物に、氷冷下ピリジン(0.01 mL)及び無水酢酸(0.01 mL)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化し、3-{[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-6-エチル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (26 mg)を白色固体として得た。【０２４３】
実施例４３６
メチル 4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシラート(実施例４３５) (126 mg)、THF(2 mL)及びメタノール(2 mL)の混合物に、10 % 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液に10 % 塩酸を加え、pHを約7とし、生じた固体をろ取した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）にて精製し、低極性生成物である4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (実施例４３６) (47 mg)を淡黄白色粉末として、また高極性生成物である4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(実施例４３７) (59 mg)を淡黄色粉末として得た。【０２４４】
実施例４３８
4-[(5-カルバモイル-3-エチル-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (実施例４３６) (62 mg)、o-アニシジン(42 mg)及びDMF(2 mL)の混合物に、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(46 mg)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(65 mg)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール）にて精製し、6-エチル-5-({4-[(2-メトキシフェニル)カルバモイル]シクロヘキシル}アミノ)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (33 mg)を黄色粉末として得た。【０２４５】
実施例４９５
6-クロロ-3-{[3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-4-メトキシフェニル]アミノ}-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミド (実施例４８２) (0.80 g)と酢酸(4 mL)と水(4 mL)の混合物を、80℃で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸(1 mL)を加え、更に80℃で2時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール=10:1-30:1)で精製し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド(0.74 g)を黄色アモルファスとして得た。【０２４６】
実施例４９９
6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[4-メトキシ-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例４９５) (0.346 mg)、N-メチルピペラジン(0.12 mL)及び1,2-ジクロロエタン(10 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(225 mg)を加え室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-20:1:0.1）で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで固体化した後、酢酸エチルで洗浄し、6-クロロ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-({4-メトキシ-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (39 mg)を薄い黄色固体として得た。【０２４７】
実施例５０８
6-ブロモ-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (実施例１８１) (50 mg)、シクロプロピルほう酸(18 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24 mg)、炭酸カリウム(71 mg)、ジオキサン(2.5 mL)及び水(0.5 mL)の混合物を115℃にて終夜攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて分液操作を行った。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=100:0:0-10:1:0.1）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンで固体化し、6-シクロプロピル-5-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-3-{[3-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピラジン-2-カルボキサミド (10 mg)を黄色固体として得た。【０２４８】
実施例５３４
5-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (実施例５０７) (1.31 g)とエタノール(26 mL)と酢酸(13 mL)の混合物に水酸化パラジウム(0.65 g)を加え、水素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。触媒をろ別後、溶媒を濃縮し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液操作を行った。有機層を濃縮し、6-エチル-3-({3-メチル-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピラジン-2-カルボキサミド (0.73 g)を薄黄色固体として得た。【０２４９】
上記実施例で製造した実施例化合物、及び上記実施例の方法と同様にして、それぞれ対応する原料を使用して製造した実施例化合物の化学構造を表８５〜表１６４に示す。また、これら実施例化合物の製造方法及び物理化学的データを表１６５〜表１８３に示す。【０２５０】
【表７】
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【０２５１】
【表８】
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【０２５２】
【表９】
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【０２５３】
【表１０】
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【０２５４】
【表１１】
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【０２５５】
【表１２】
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【０２５６】
【表１３】
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【０２５７】
【表１４】
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【０２５８】
【表１５】
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【０２５９】
【表１６】
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【０２６０】
【表１７】
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【０２６１】
【表１８】
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【０２６２】
【表１９】
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【０２６３】
【表２０】
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【０２６４】
【表２１】
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【０２６５】
【表２２】
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【０２６６】
【表２３】
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【０２６７】
【表２４】
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【０２６８】
【表２５】
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【０２６９】
【表２６】
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【０２７０】
【表２７】
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【０２７１】
【表２８】
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【０２７２】
【表２９】
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【０２７３】
【表３０】
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【０２７４】
【表３１】
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【０２７５】
【表３２】
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【０２７６】
【表３３】
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【０２７７】
【表３４】
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【０２７８】
【表３５】
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【０２７９】
【表３６】
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【０２８０】
【表３７】
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【０２８１】
【表３８】
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【０２８２】
【表３９】
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【０２８３】
【表４０】
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【０２８４】
【表４１】
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【０２８５】
【表４２】
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【０２８６】
【表４３】
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【０２８７】
【表４４】
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【０２８８】
【表４５】
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【０２８９】
【表４６】
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【０２９０】
【表４７】
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【０２９１】
【表４８】
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【０２９２】
【表４９】
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【０２９３】
【表５０】
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【０２９４】
【表５１】
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【０２９５】
【表５２】
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【０２９６】
【表５３】
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【０２９７】
【表５４】
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【０２９８】
【表５５】
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【０２９９】
【表５６】
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【０３００】
【表５７】
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【０３０１】
【表５８】
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【０３０２】
【表５９】
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【０３０３】
【表６０】
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【０３０４】
【表６１】
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【０３０５】
【表６２】
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【０３０６】
【表６３】
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【０３０７】
【表６４】
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【０３０８】
【表６５】
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【０３０９】
【表６６】
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【０３１０】
【表６７】
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【０３１１】
【表６８】
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【０３１２】
【表６９】
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【０３１３】
【表７０】
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【０３１４】
【表７１】
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【０３１５】
【表７２】
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【０３１６】
【表７３】
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【０３１７】
【表７４】
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【０３１８】
【表７５】
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【０３１９】
【表７６】
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【０３２０】
【表７７】
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【０３２１】
【表７８】
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【０３２２】
【表７９】
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【０３２３】
【表８０】
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【０３２４】
【表８１】
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【０３２５】
【表８２】
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【０３２６】
【表８３】
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【０３２７】
【表８４】
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【０３２８】
【表８５】
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【０３２９】
【表８６】
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【０３３０】
【表８７】
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【０３３１】
【表８８】
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【０３３２】
【表８９】
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【０３３３】
【表９０】
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【０３３４】
【表９１】
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【０３３５】
【表９２】
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【０３３６】
【表９３】
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【０３３７】
【表９４】
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【０３３８】
【表９５】
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【０３３９】
【表９６】
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【０３４０】
【表９７】
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【０３４１】
【表９８】
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【０３４２】
【表９９】
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【０３４３】
【表１００】
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【０３４４】
【表１０１】
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【０３４５】
【表１０２】
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【０３４６】
【表１０３】
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【０３４７】
【表１０４】
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【０３４８】
【表１０５】
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【０３４９】
【表１０６】
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【０３５０】
【表１０７】
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【０３５１】
【表１０８】
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【０３５２】
【表１０９】
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【０３５３】
【表１１０】
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【０３５４】
【表１１１】
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【０３５５】
【表１１２】
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【０３５６】
【表１１３】
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【０３５７】
【表１１４】
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【０３５８】
【表１１５】
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【０３５９】
【表１１６】
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【０３６０】
【表１１７】
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【０３６１】
【表１１８】
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【０３６２】
【表１１９】
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【０３６３】
【表１２０】
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【０３６４】
【表１２１】
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【０３６５】
【表１２２】
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【０３６６】
【表１２３】
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【０３６７】
【表１２４】
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【０３６８】
【表１２５】
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【０３６９】
【表１２６】
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【０３７０】
【表１２７】
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【０３７１】
【表１２８】
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【０３７２】
【表１２９】
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【０３７３】
【表１３０】
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【０３７４】
【表１３１】
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【０３７５】
【表１３２】
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【０３７６】
【表１３３】
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【０３７７】
【表１３４】
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【０３７８】
【表１３５】
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【０３７９】
【表１３６】
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【０３８０】
【表１３７】
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【０３８１】
【表１３８】
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【０３８２】
【表１３９】
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【０３８３】
【表１４０】
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【０３８４】
【表１４１】
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【０３８５】
【表１４２】
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【０３８６】
【表１４３】
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【０３８７】
【表１４４】
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【０３８８】
【表１４５】
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【０３８９】
【表１４６】
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【０３９０】
【表１４７】
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【０３９１】
【表１４８】
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【０３９２】
【表１４９】
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【０３９３】
【表１５０】
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【０３９４】
【表１５１】
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【０３９５】
【表１５２】
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【０３９６】
【表１５３】
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【０３９７】
【表１５４】
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【０３９８】
【表１５５】
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【０３９９】
【表１５６】
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【０４００】
【表１５７】
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【０４０１】
【表１５８】
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【表１５９】
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【０４０３】
【表１６０】
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【０４０４】
【表１６１】
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【表１６２】
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【表１６３】
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【０４０７】
【表１６４】
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【０４０８】
【表１６５】
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【０４０９】
【表１６６】
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【表１６７】
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【０４１１】
【表１６８】
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【０４１２】
【表１６９】
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【０４１３】
【表１７０】
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【０４１４】
【表１７１】
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【０４１５】
【表１７２】
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【表１７３】
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【表１７４】
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【表１７５】
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【０４１９】
【表１７６】
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【０４２０】
【表１７７】
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【０４２１】
【表１７８】
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【０４２２】
【表１７９】
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【０４２３】
【表１８０】
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【０４２４】
【表１８１】
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【０４２５】
【表１８２】
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【０４２６】
【表１８３】
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【０４２７】
以下、表１８４〜表２０１に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより合成されたか、合成することができる。【０４２８】
なお、表中の記号は以下の意味を示す。
No：化合物番号、
-R11及び-R12:一般式中の置換基、
cBu：シクロブチル、2Py：2-ピリジル、3Py：3-ピリジル、4Py：4-ピリジル。【０４２９】
【表１８４】
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【０４３０】
【表１８５】
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【０４３１】
【表１８６】
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【０４３２】
【表１８７】
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【０４３３】
【表１８８】
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【０４３４】
【表１８９】
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【０４３５】
【表１９０】
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【０４３６】
【表１９１】
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【０４３７】
【表１９２】
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【０４３８】
【表１９３】
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【０４３９】
【表１９４】
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【０４４０】
【表１９５】
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【０４４１】
【表１９６】
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【０４４２】
【表１９７】
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【０４４３】
【表１９８】
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【０４４４】
【表１９９】
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【０４４５】
【表２００】
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【０４４６】
【表２０１】
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【産業上の利用可能性】
【０４４７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、EML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害活性、並びに、EML4-ALK融合タンパク依存的な細胞の増殖抑制活性を有し、癌、ある態様としては、肺癌、別の態様としては、非小細胞肺癌若しくは小細胞肺癌、また別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の肺癌、さらに別の態様としては、EML4-ALK融合タンパク陽性の非小細胞肺癌等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【国際調査報告】
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