(57)【要約】課題は、ＦＸａ阻害薬の製造のための重要中間体を提供することである。解決手段は、化合物（１）2010104078.tif 000062（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）の工業的製造法。
2010104078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式で表される化合物（１）
【化１】
2010104078.tif 000046
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
の製造方法であって、
［操作１］：Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中、下記の式で表される化合物（２）
【化２】
2010104078.tif 000047
を、三級アミンと処理した後、
［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）
【化３】
2010104078.tif 000048
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を添加することを特徴とした、化合物（１）の製造方法。
【請求項２】
Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒が、アセトニトリルである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
化合物（２）の量が、化学量論的に化合物（３）に対して１．１０〜１．２７モル当量である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
三級アミンが、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミン類、１−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピペリジン及び４−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）モルホリンからなる群より選ばれる１種、又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
三級アミンが、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミン類から選ばれる１種、又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
三級アミンが、トリエチルアミンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
［操作１］が、Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中に、下記の式で表される化合物（２）
【化４】
2010104078.tif 000049
を加え、次いで三級アミンを添加するものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
［操作１］が、Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中に三級アミンを加え、次いで下記の式で表される化合物（２）
【化５】
2010104078.tif 000050
を添加するものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
化合物（２）又は三級アミンの添加が、４５℃以下で行うものである請求項７又は８に記載の製造方法。
【請求項１０】
化合物（２）又は三級アミンの添加が、０〜３５℃の範囲で行うものである請求項７又は８に記載の製造方法。
【請求項１１】
［操作１］における三級アミンの添加量が、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７〜１．０８モル当量である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
［操作２］の操作の後に、さらに三級アミンを追加して添加するものである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
三級アミンを追加して添加する量が、化学量論的に化合物（２）に対して３．０２〜４．５３モル当量の範囲である請求項１２の製造方法。
【請求項１４】
５０〜６５℃で三級アミンを追加して添加するものである請求項１２又は１３の製造方法。
【請求項１５】
三級アミンを追加して添加した後、反応混合物を６０〜８０℃で撹拌するものである請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
撹拌時間が６時間以上である請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
撹拌時間が６〜２４時間の範囲である請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１８】
下記の式で表される化合物（１）の製造方法であって、
【化６】
2010104078.tif 000051
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
［操作１］：アセトニトリル中、下記の式で表される化合物（２）
【化７】
2010104078.tif 000052
を、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７〜１．０８モル当量のトリエチルアミンと処理した後、
［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）
【化８】
2010104078.tif 000053
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を添加した後、５０〜６５℃で化学量論的に化合物（２）に対して３．２３〜４．３２モル当量の三級アミンを追加して添加し、６０〜８０℃で６時間以上撹拌することを特徴とした化合物（１）の製造方法。
【請求項１９】
下記の式で表される化合物（１）の製造方法であって、
【化９】
2010104078.tif 000054
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）
【化１０】
2010104078.tif 000055
の製造のための合成中間体として使用するための請求項１に記載の化合物（１）の製造方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の製造方法により製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）の製造方法。
【化１１】
2010104078.tif 000056
【請求項２１】
請求項１に記載の製造方法により製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）の製造方法であって；
【化１２】
2010104078.tif 000057
下記の式で表される化合物（１）
【化１３】
2010104078.tif 000058
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
のＢｏｃ基を脱保護して、下記の式で表される化合物（７）又はその塩を得る工程、
【化１４】
2010104078.tif 000059
化合物（７）を下記の式で表される化合物（８）と縮合して、下記の式で表される化合物（Ａ）を得る工程、
【化１５】
2010104078.tif 000060
【化１６】
2010104078.tif 000061
化合物（Ａ）を、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して化合物（Ａ−ａ）を得る工程からなる化合物（Ａ−ａ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬である化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造のために重要である光学活性なジアミン誘導体の工業的製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式で表される化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物は、特許文献１〜３に開示されているように、ＦＸａの阻害作用を示し、血栓性及び／又は塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物である。【０００３】
【化１】
2010104078.tif 000003
【０００４】
下記のスキーム中に記載の光学活性なジアミン誘導体である化合物（１）は、ＦＸａ阻害薬である化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造中間体として知られており、国際公開２００７／１０６７５９号パンフレットには、化合物（３）と過剰量の三級アミンを添加して塩を中和し、その後に化合物（２）を添加して化合物（１）を製造する方法が開示されている〔スキームＡ〕。【０００５】
【化２】
2010104078.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１０６７５９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述の国際公開２００７／１０６７５９号パンフレットに開示されている製造プロセスでは、化合物（３）を三級アミンで中和した際に得られる化合物（３ａ）がゲル状に析出し、反応系内が硬く固化して攪拌が困難になることがわかった。その結果、副生物の生成が増加して反応収率の大幅な低下を生じる問題点が明らかになった。さらに、固化の防止が極めて困難であることも同時に明らかになった。
そこで、上記の問題点を解決し、化合物（Ａ）製造の重要合成中間体である化合物（１）の新規な工業的製造方法を提供することが課題となった。
本発明者らは、化合物（１）の従来の製造方法の問題点である、反応系の固化による収率の大幅低下を回避し、化合物（１）の新規な工業的製造方法の獲得を目指して鋭意検討を行った。
長年にわたる研究の結果、はじめに化合物（２）を三級アミンと処理し、引き続いて化合物（３）を添加する、添加の順番が重要であること；さらに化合物（２）のフリー体の分解を防ぐために三級アミンを分割して添加する方法が有効であること；を見出して本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は下記の（１）〜（２１）を提供するものである。
（１）：下記の式で表される化合物（１）【００１０】
【化３】
2010104078.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
の製造方法であって、
［操作１］：Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中、下記の式で表される化合物（２）【００１２】
【化４】
2010104078.tif 000006
【００１３】
を、三級アミンと処理した後、
［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）【００１４】
【化５】
2010104078.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を添加することを特徴とした、化合物（１）の製造方法。
（２）：Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒が、アセトニトリルである（１）に記載の製造方法。
（３）：化合物（２）の量が、化学量論的に化合物（３）に対して１．１０〜１．２７モル当量である（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）：三級アミンが、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミン類、１−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピペリジン及び４−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）モルホリンからなる群より選ばれる１種、又は２種以上である（１）〜（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（５）：三級アミンが、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミン類から選ばれる１種、又は２種以上である（１）〜（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（６）：三級アミンが、トリエチルアミンである（１）〜（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（７）：［操作１］が、Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中に、下記の式で表される化合物（２）【００１６】
【化６】
2010104078.tif 000008
【００１７】
を加え、次いで三級アミンを添加するものである（１）〜（６）のいずれか１に記載の製造方法。
（８）：［操作１］が、Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中に三級アミンを加え、次いで下記の式で表される化合物（２）【００１８】
【化７】
2010104078.tif 000009
【００１９】
を添加するものである（１）〜（６）のいずれか１に記載の製造方法。
（９）：化合物（２）又は三級アミンの添加が、４５℃以下で行うものである（７）又は（８）に記載の製造方法。
（１０）：化合物（２）又は三級アミンの添加が、０〜３５℃の範囲で行うものである（７）又は（８）に記載の製造方法。
（１１）：［操作１］における三級アミンの添加量が、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７〜１．０８モル当量である（１）〜（１０）のいずれか１に記載の製造方法。
（１２）：［操作２］の操作の後に、さらに三級アミンを追加して添加するものである（１）〜（１１）のいずれか１に記載の製造方法。
（１３）：三級アミンを追加して添加する量が、化学量論的に化合物（２）に対して３．０２〜４．５３モル当量の範囲である（１２）の製造方法。
（１４）：５０〜６５℃で三級アミンを追加して添加するものである（１２）又は（１３）の製造方法。
（１５）：三級アミンを追加して添加した後、反応混合物を６０〜８０℃で撹拌するものである（１２）〜（１４）ののいずれか１項に記載の製造方法。
（１６）：撹拌時間が６時間以上である（１５）に記載の製造方法。
（１７）：撹拌時間が６〜２４時間の範囲である（１５）に記載の製造方法。
（１８）：下記の式で表される化合物（１）の製造方法であって、【００２０】
【化８】
2010104078.tif 000010
【００２１】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
［操作１］：アセトニトリル中、下記の式で表される化合物（２）【００２２】
【化９】
2010104078.tif 000011
【００２３】
を、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７〜１．０８モル当量のトリエチルアミンと処理した後、
［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）【００２４】
【化１０】
2010104078.tif 000012
【００２５】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を添加した後、５０〜６５℃で化学量論的に化合物（２）に対して３．２３〜４．３２モル当量の三級アミンを追加して添加し、６０〜８０℃で６時間以上撹拌することを特徴とした化合物（１）の製造方法。
（１９）：下記の式で表される化合物（１）の製造方法であって、【００２６】
【化１１】
2010104078.tif 000013
【００２７】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）【００２８】
【化１２】
2010104078.tif 000014
【００２９】
の製造のための合成中間体として使用するための（１）に記載の化合物（１）の製造方法。
（２０）：（１）に記載の製造方法により製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）の製造方法。【００３０】
【化１３】
2010104078.tif 000015
【００３１】
（２１）：（１）に記載の製造方法により製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）の製造方法であって；【００３２】
【化１４】
2010104078.tif 000016
【００３３】
下記の式で表される化合物（１）【００３４】
【化１５】
2010104078.tif 000017
【００３５】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
のＢｏｃ基を脱保護して下記の式で表される化合物（７）又はその塩を得る工程、【００３６】
【化１６】
2010104078.tif 000018
【００３７】
化合物（７）を下記の式で表される化合物（８）と縮合して下記の式で表される化合物（Ａ）を得る工程、【００３８】
【化１７】
2010104078.tif 000019
【００３９】
【化１８】
2010104078.tif 000020
【００４０】
化合物（Ａ）を、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して化合物（Ａ−ａ）を得る工程からなる化合物（Ａ−ａ）の製造方法。
【発明の効果】
【００４１】
本発明によれば、ＦＸａの阻害薬として有用な化合物（Ａ）の製造中間体である化合物（１）を、従来の方法の問題点である反応系の固化による反応収率の低下を回避し、９３〜９５％の安定した高収率で製造することができる。従って、本発明の製造方法は、ＦＸａ阻害薬として有用な化合物（Ａ）を製造する方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】：化合物（２）のフリー体である２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート（２ａ）の安定性を確認するために、トリエチルアミンを化合物（２）に対して４．３モル当量を添加後、４５℃、５５℃、６５℃及び７５℃に暴露したときの、化合物（２ａ）の経時的残存率を示した図である。
【図２】：化合物（２）のフリー体である２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート（２ａ）の安定性を確認するために、化合物（２）（５００ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に添加し、トリエチルアミンを化合物（２）に対して１〜２モル当量を添加して、６０℃に暴露したときの、経時的な化合物（２ａ）の残存率を示した図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下に本発明を詳細に説明する。【００４４】
本明細書における「ＦＸａ阻害薬」の具体的な例としては、上記の化合物（Ａ）が好ましい。化合物（Ａ）はフリー体（遊離塩基）或いはその水和物でもよく、また化合物（Ａ）は薬理学上許容される塩或いはその塩の水和物であってもよい。【００４５】
化合物（Ａ）の薬理上許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等を挙げることができる。【００４６】
化合物（Ａ）の塩としては、塩酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましく；
ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。【００４７】
化合物（Ａ）又はその塩、それらの水和物としては、以下の
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・塩酸塩；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物；
が好ましく；Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ａ−ａ）が特に好ましい。【００４８】
【化１９】
2010104078.tif 000021
【００４９】
以下に本発明の製造方法について詳細に説明する。【００５０】
本発明の光学活性なアミド誘導体である化合物（１）は、下記のスキームに示すように、［操作１］、及び［操作２］の順で操作することによって製造することができる。【００５１】
【化２０】
2010104078.tif 000022
【００５２】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
［操作１］：Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中、下記の式で表される化合物（２）【００５３】
【化２１】
2010104078.tif 000023
【００５４】
を、三級アミンと処理する操作を行った後、
［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）【００５５】
【化２２】
2010104078.tif 000024
【００５６】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を添加して、化合物（１）を製造する。【００５７】
上記の［操作１］におけるＣ２−Ｃ４ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等を挙げることができる。これらの中で、反応溶媒としてはアセトニトリルが好ましい。【００５８】
本発明における三級アミンとしては、三級有機塩基として一般的に用いられるものが使用でき、例えば、同一又は異なったＣ１〜Ｃ８のアルキル基からなるアルキルアミン類、１−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピロリジン、１−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピペリジン、４−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）モルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アニリン、４−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノピリジン等を挙げることができる。これらの中で三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル（ジイソプロピル）アミン、１−メチルピペリジン、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等が好ましい。【００５９】
以下に、上記の［操作１］、及びそれに引き続き行われる［操作２］を詳細に説明する。【００６０】
［操作１］は、Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中、化合物（２）を三級アミンと処理することにより、中和された下記の式で表される化合物（２ａ）を調製する操作である。【００６１】
【化２３】
2010104078.tif 000025
【００６２】
より具体的な［操作１］の好ましい態様としては、下記の［操作１（Ａ法）］〜［操作１（Ｃ法）］を挙げることができる。
［操作１（Ａ法）］：「Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中に化合物（２）を加え、その後４５℃以下で三級アミンを添加する。」
Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒の量としては、化合物（３）の１重量部に対し、４〜６容量部の範囲が好ましい。化合物（２）の使用量としては、化学量論的に化合物（３）に対して１．１〜１．３モル当量が好ましく；１．２モル当量程度がより好ましい。反応液の温度は４５℃以下が好ましく；０〜３５℃の範囲がより好ましい。三級アミンとしては、上記に記載したものを使用することができるが、トリエチルアミンが好ましい。三級アミンの添加量としては、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７〜１．０８モル当量が好ましく；０．９８モル当量程度がより好ましい。
［操作１（Ｂ法）］：「Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中に三級アミンを加え、その後４５℃以下で化合物（２）を添加する。」
Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒の量、化合物（２）の使用量、反応液の温度、使用する三級アミン、三級アミンの添加量、及び三級アミン又は化合物（２）を添加する温度はＡ法と同様である。
［操作１（Ｃ法）］：「Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中に化合物（２）を加え、その後５０〜６５℃の範囲に昇温して三級アミンを添加する。」
Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒の量、化合物（２）の使用量、及び使用する三級アミンはＡ法と同様である。三級アミンの添加量としては、化学量論的に化合物（３）に対して３．２モル当量以上が好ましく；４．９〜６．５モル当量の範囲がより好ましい。Ｃ法では［操作２］の後の三級アミンの追加添加は行わない。【００６３】
上記のＡ法〜Ｃ法の中で、Ａ法及びＢ法が好ましい。【００６４】
本発明における［操作２］は、［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）を添加する操作である。【００６５】
【化２４】
2010104078.tif 000026
【００６６】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
ここで、上記のＣ法を採用する場合は、三級アミンを加え終わってから、化合物（３）の添加開始までの時間が短いほど、反応溶液の固化による化合物（１）の収量低下を回避できる。Ｃ法における化合物（３）の添加開始時点としては、三級アミンの添加後、１５分以内に添加を開始するのが好ましく；三級アミンの添加後と同時がより好ましく；三級アミンの添加総量の１／５以上の添加が終了した時点で、三級アミン添加と、化合物（３）の添加を同時に行うのがより好ましい。【００６７】
Ａ法又はＢ法を採用する場合は、［操作２］の混合液に、混合液の内温を５０〜６５℃として三級アミンを追加して添加を行い、その後反応混合液を６０〜８０℃で攪拌を行う。
反応終了後、反応混合液を冷却し、水を添加し、晶析した結晶を集めて化合物（１）を得る。
Ａ法又はＢ法における三級アミンを追加して添加する量としては、化学量論的な化合物（２）に対し、３．２３〜４．３２モル当量の範囲が好ましい［三級アミンの添加総量として、化学量論的な化合物（３）に対し、４．９〜６．５モル当量］。【００６８】
上記のように三級アミンを追加して添加することにより、シュウ酸塩である化合物（３）は、遊離塩基（フリー体）である化合物（３ａ）に変換される。【００６９】
【化２５】
2010104078.tif 000027
【００７０】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
三級アミンを追加して添加した後、反応混合液を６０〜８０℃で攪拌する。ここで、攪拌時間は、６時間以上が好ましく；６〜２４時間程度がより好ましい。また、反応の終点は反応液のサンプルをＨＰＬＣ等の機器を用いて確認してもよい。【００７１】
本発明においては、上記のＡ法が特に好ましい。Ａ法を用いた化合物（１）の製造の具体的な態様としては以下のものである。
アセトニトリルに化合物（２）を加え、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７〜１．０８モル当量のトリエチルアミンを添加した後、混合液に化合物（３）を添加する。次いで、反応混合液に５０〜６５℃で化学量論的に化合物（２）に対して３．２３〜４．３２モル当量の三級アミンを追加して添加し、６０〜８０℃で６時間以上撹拌して、化合物（１）を製造する。【００７２】
反応の終了後は、化合物（１）を単離精製する。次に化合物（１）を結晶として単離する操作について説明する。【００７３】
反応混合液を冷却し、水を添加して攪拌し、結晶の晶析を完結させる。ここで、反応混合液の冷却としては、０〜６０℃が好ましく；０〜５０℃がより好ましい。水の添加量としては、化合物（３）の１重量部に対し、６〜１１容量部［６〜１１（Ｖ／Ｗ）］の範囲が好ましい。【００７４】
晶析した化合物（１）の結晶を得る操作は、析出する結晶を冷却下に晶析を完結させ、晶析結晶をろ取し、結晶を水で洗浄後、乾燥する。ここで、析出した結晶を得る方法としては、通常の常圧又は減圧ろ過で結晶をろ過して集めればよい。晶析温度としては、−１０〜３５℃が好ましい。結晶を水で洗浄する場合の水の量としては、化合物（３）の１重量部に対し、５容量部［５（Ｖ／Ｗ）］程度が好ましい。【００７５】
［操作１］に用いる化合物（２）は、下記に示すように製造することができ、製造の具体例としては、例えば参考例２に記載された方法を挙げることができる。すなわち、化合物（２）は、市販であるアニリン誘導体の化合物（２ｂ）をＣ２−Ｃ４ニトリル系溶媒中で攪拌下に、化合物（２ｃ）を添加して製造することができる。【００７６】
【化２６】
2010104078.tif 000028
【００７７】
本反応のＣ２−Ｃ４ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルを挙げることができ、アセトニトリルが好ましい。溶媒の使用量としては、化合物（２ｂ）の１重量部に対して、１０〜１７容量部の範囲［１０〜１７（Ｖ／Ｗ）］が好ましい。化合物（２ｃ）の使用量としては、化学量論的に化合物（２ｂ）に対して、１．０６〜１．２１モル当量の範囲が好ましい。反応温度としては、４０〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間としては、１時間以上が好ましく；１〜７時間程度が好ましい。このように製造した化合物（２）は晶析により、結晶としてろ取して単離することができる。晶析の温度としては、−２５〜３５℃の範囲が好ましい。晶析した化合物（２）はろ取して単離することができる。化合物（２）を次の上記［操作１］に使用する場合、ろ取した化合物（２）を常圧又は減圧下に乾燥し、乾燥体（乾体）として用いてもよく；湿潤体（湿体）として使用してもよい。【００７８】
本発明の化合物（１）を使用して、ＦＸａの阻害薬として有用な化合物（Ａ）、及び化合物（Ａ）のモノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である化合物（Ａ−ａ）を製造する方法としては、特許文献１又は特許文献３に開示されている公知の方法を用いればよく、具体的には下記のスキーム及び後述の参考例４及び５に示すとおりである。【００７９】
【化２７】
2010104078.tif 000029
【００８０】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
【実施例】
【００８１】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。【００８２】
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ  ｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔを示す。【００８３】
（参考例１）  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート  １・シュウ酸塩（３）【００８４】
【化２８】
2010104078.tif 000030
【００８５】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル｝カルバマート（４）の合成【００８６】
【化２９】
2010104078.tif 000031
【００８７】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オクサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド（１ｇ）に２８％アンモニア水溶液（５ｍｌ）を室温下加えた。４０℃にて５時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドの粗体（１．１８ｇ）を得た。得られた粗体を水（５ｍｌ）に溶解後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．９３ｇ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を室温下、加えた。４０℃にて、２時間攪拌後、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）（５ｍｌ）で３回抽出し、抽出溶媒を減圧留去して、残渣へ４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）（３ｍｌ）を加え、室温下、攪拌した。析出した結晶を濾取後、乾燥して標題化合物（１．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５９（２Ｈ，ｍ）
，１．７７−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．
１７（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０２
（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５
２−４．６８（１Ｈ，ｍ）．
［工程２］  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（５）の合成【００８８】
【化３０】
2010104078.tif 000032
【００８９】
（式中、Ｍｓはメタンスルホニル基を示し；Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（２１４．５９ｇ）の４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）溶液（１８７５ｍｌ）に塩化メタンスルホニル（１５９．０７ｇ）を室温にて加えた。室温下、反応液にトリエチルアミン（１７０．６２ｇ）を加え、そのままの温度にて１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、有機層を分取した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣にＭＩＢＫ（７５０ｍｌ）を加え、室温下、３時間攪拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物（２４２．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．
１５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．８２（２Ｈ，ｍ）．
［工程３］  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート（６）の合成【００９０】
【化３１】
2010104078.tif 000033
【００９１】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶液（４０ｍｌ）に室温にて、アジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウム  クロリド（７．８０ｇ）を加えた。６０℃にて、７２時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル（５：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、室温下、１時間攪拌した。結晶を濾取した。得られた結晶をｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル（５：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）を加えて攪拌・結晶濾過の操作を２回繰り返し、標題化合物（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．６６（１Ｈ，ｍ）．
［工程４］  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート  オキサレート（３）の合成【００９２】
【化３２】
2010104078.tif 000034
【００９３】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２０．０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、室温にて、アジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウム  クロリド（７．８０ｇ）を加えた。反応混合液を６０℃にて、７２時間攪拌後、反応液に水を加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、有機層を分離した。有機層にメタノールを加え、７．５％Ｐｄ−Ｃ及びギ酸アンモニウムを加えて４０℃で１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃをろ過除去後、溶媒を減圧濃縮した。残渣に含水アセトニトリル（２００ｍｌ）及び無水シュウ酸（４．９４ｇ）を加え、室温下１７時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶をアセトニトリル（２００ｍｌ）に加えて、４０℃にて２４時間攪拌した。得られた結晶を濾取、乾燥して標題化合物（１２．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．７２−１．８３（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ）２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
（参考例２）  ２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート  １・塩酸塩（２）【００９４】
【化３３】
2010104078.tif 000035
【００９５】
２−アミノ−５−クロロピリジン（２ｂ）（１０．０ｇ）のアセトニトリル懸濁液（１２０ｍｌ）に、５０℃でエチル  オキサリル  クロリド（２ｃ）（１１．７ｇ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液を冷却して１０℃で結晶を濾取し、結晶をアセトニトリル（４０ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（２）（１９．７ｇ）を得た。【００９６】
（参考例３）  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛２−［（５−クロロ−２−ピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート（１）（国際公開ＷＯ２００７／１０６７５９号パンフレットに記載された従来法）【００９７】
【化３４】
2010104078.tif 000036
【００９８】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート  オキサレート（１）（１００．１ｇ）のアセトニトリル懸濁液（５５０ｍｌ）に、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、エチル［５−クロロピリジン−２−イル］アミノ］（オキソ）アセタート  １・塩酸塩８２）（８４．２ｇ）を加え、６時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、１０℃にて１時間３０分攪拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物（１０６．６ｇ，８５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．５６−２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（０．７Ｈ，ｂｒ），５．７０−６．００（０．３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７５−８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
（参考例４）  Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ａ）【００９９】
【化３５】
2010104078.tif 000037
【０１００】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバマート（１）（９５．１ｇ）のアセトニトリル（１９００ｍｌ）懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸・塩酸塩（８）（５２．５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物（１０３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例５）  Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  モノｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物（Ａ−ａ）【０１０１】
【化３６】
2010104078.tif 000038
【０１０２】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ａ）（６．２ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌのｐ−トルエンスルホン酸−エタノール溶液（１１．２８ｍｌ）を加え、室温で攪拌後、溶媒を留去した。残渣に１５％含水エタノール（９５ｍｌ）を加え、６０℃にて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥し、標題化合物（７．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１０−９．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ；５０．４３，Ｈ；５．４６，Ｎ；１３．２８，Ｃｌ；４．８０，Ｓ；８．６９．
実測値：Ｃ；５０．２５，Ｈ；５．３６，Ｎ；１３．３２，Ｃｌ；４．９３，Ｓ；８．７９．
ｍｐ（分解）：２４５〜２４８℃．
（実施例１）  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛２−［（５−クロロ−２−ピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート（１）【０１０３】
【化３７】
2010104078.tif 000039
【０１０４】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
アセトニトリル（６０ｍｌ）に、２−アミノ−５−クロロピリジン（２ｂ）（５．０ｇ）を添加し、５０℃でエチル  オキサリル  クロリド（２ｃ）（５．９ｇ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液を冷却して１０℃で結晶を濾取し、エチル［５−クロロピリジン−２−イル］アミノ］（オキソ）アセタート  １・塩酸塩（２）（９．８ｇ）を得た。【０１０５】
アセトニトリル（５０ｍｌ）に、上記で得たエチル［５−クロロピリジン−２−イル］アミノ］（オキソ）アセタート  １・塩酸塩（２）（８．４８ｇ）を懸濁し、１０℃でトリエチルアミン（３．１７ｇ）を加え、引き続いてｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート  オキサレート（３）（１０．０ｇ）を添加した。６０℃でトリエチルアミン（１０．９ｇ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。反応液を冷却して水（９０ｍｌ）を加えて１０℃にて結晶を濾取し、結晶を水（５０ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（１）（１１．６ｇ）を得た。【０１０６】
（試験例１）
上記の参考例３に記載された、従来法の反応操作を行った。反応系が固化した場合の、化合物（１）の製造収率及び副生物である不純物Ｘ＊の生成の割合を、下記の（条件１）〜（条件３）で評価測定した。その結果を表１に示す。
＊副生物である不純物Ｘは、下記式の構造である。【０１０７】
【化３８】
2010104078.tif 000040
【０１０８】
（条件１）：参考例３に示した従来の方法において、系内が固化しないようにコントロールした条件で行ったものである（小スケールであるので、コントロール可能）。すなわち、化合物（３）（５００ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．７ｇ）を添加し、添加直後にすばやく化合物（２）（０．４２５ｇ）を添加し、反応混合液の温度を７５℃に加温して７時間攪拌した。本条件での化合物（１）の生成率を「１．０」とした。
（条件２）：化合物（３）（５００ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．７ｇ）を添加後、混合液の温度を５５℃で１時間静置して系内を固化させた。１時間後に化合物（２）（０．４２５ｇ）を添加後、再度反応混合液の温度を７５℃に加温して７時間攪拌した。［（条件１）で、反応系を固化させる条件］
（条件３）：化合物（３）（５００ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．７ｇ）、引き続いて化合物（２）（０．４２５ｇ）を添加後、混合液の内温を５５℃で１時間静置して系内を固化させた。１時間後に、再度反応混合液の温度を７５℃に加温して７時間攪拌した。【０１０９】
【表１】
2010104078.tif 000041
【０１１０】
ＨＰＬＣ条件；カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＣＮ  ＵＧ１２０（４．６×２５０ｍｍ）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）＝３／７．
＜試験結果＞
化合物（２）の添加前に系内が固化した場合（条件２）、攪拌不良に基づく化合物（１）の生成率の低下と不純物Ｘの生成が増加した。尚、化合物（２）の添加終了後に系内が固化した場合（条件３）は、化合物（１）の収率及び不純物Ｘの生成率への影響は少なかった。【０１１１】
（試験例２）
試験例１の結果から、従来の方法である、化合物（３）を先に添加する方法では化合物（１）の品質低下のリスク（試験例１の条件２）があること明らかになった。化合物（３）、化合物（２）及びトリエチルアミンの添加順番を変更した場合の、化合物（１）の収率、品質への影響を確認する目的で、試験例１の条件１の他に下記の（条件４）、（条件５）における化合物（１）及び不純物Ｘの生成率を測定した。その結果を表２に示す。
（条件４）：化合物（３）（５００ｍｇ）及び化合物（２）（０．４２５ｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、混合液の内温を６０℃でトリエチルアミン（０．７ｇ）を添加後、反応混合液の内温を７５℃に加温して７時間攪拌した。
（条件５）：化合物（２）（０．４２５ｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、混合液の内温を６０℃でトリエチルアミン（０．７ｇ）を添加後、化合物（３）（５００ｍｇ）を添加し、反応混合液の内温を７５℃に加温して７時間攪拌した（実施例２）。【０１１２】
【表２】
2010104078.tif 000042
【０１１３】
反応後の全量希釈液のＨＰＬＣ測定値；現行条件の化合物（３）のａｒｅａ％を１００％として評価；ＨＰＬＣ条件；カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＣＮ  ＵＧ１２０（４．６×２５０ｍｍ）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．；移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）＝３／７．
＜試験結果＞
（条件４）のように、化合物（３）及び化合物（２）を先に混合し、次いでトリエチルアミンを添加した場合は不純物Ｘの生成比率が大幅に増加した。これは、化合物（３）のＢｏｃ基の脱離によるものと考えられた。一方、（条件５）では、トリエチルアミンを添加する際に、トリエチルアミンの蒸気で化合物（３）の一部に非晶質化が観察され、またトリエチルアミンの塩酸塩の生成に伴う発煙が生じ、化合物（３）の添加がしにくい難点があったが、化合物（１）の収率は高く、不純物Ｘの生成率は低かった（実施例２）。本試験結果から、化合物（２）を先に添加した場合、化合物（１）の収率、品質が良好であることがわかった。【０１１４】
（試験例３）
上記の試験例２の条件５（実施例２）において、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の添加後、化合物（３）を添加するまでの時間の影響について精査した。結果を表３に示す。【０１１５】
上記の試験例２の条件５（実施例２）と同様に、化合物（２）（０．４２５ｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、混合液の内温を６０℃でトリエチルアミン（０．７ｇ）を添加した。混合液に、表３の条件５−１〜５−５（実施例３〜７）で化合物（３）（５００ｍｇ）の添加を行った。さらに、反応混合液の内温を７５℃に加温して７時間攪拌した後、化合物（１）及び不純物Ｘの生成率を測定した。【０１１６】
【表３】
2010104078.tif 000043
【０１１７】
反応後の全量希釈液のＨＰＬＣ測定値；現行条件の化合物（１）のａｒｅａ％を１００％として評価；ＨＰＬＣ条件；カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＣＮ  ＵＧ１２０（４．６×２５０ｍｍ）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．；移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）＝３／７．
＜試験結果＞
トリエチルアミンを添加してから化合物（３）を添加するまでの時間が延長するのに伴って、化合物（１）生成率が低下した。【０１１８】
（試験例４）
化合物（２）のフリー体である２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート（２ａ）の安定性を試験した。化合物（２）に、トリエチルアミンを化合物（２）に対して４．３モル当量を添加後、４５℃、５５℃、６５℃及び７５℃における化合物（２ａ）の経時的残存率を測定した。結果を図１に示す。【０１１９】
＜試験結果＞
図１に示すように、大過剰のトリエチルアミンの共存下では、温度の上昇にしたがって、化合物（２ａ）の残存率が低下した。この結果から、化合物（２ａ）の分解は、過剰量のトリエチルアミンとの共存と温度の影響が考えられた。【０１２０】
（試験例５）
試験例４の結果から、大過剰のトリエチルアミンの共存により、化合物（２ａ）の分解が促進したことから、トリエチルアミン添加量を減らし、化合物（２ａ）の安定性を評価した。【０１２１】
化合物（２）（５００ｍｇ）にアセトニトリル（３ｍｌ）を添加し、これに化学量論的に化合物（２）に対して１〜２モル当量の範囲のトリエチルアミンを添加して、６０℃における化合物（２ａ）の残存率を測定した。その結果を図２に示す。【０１２２】
＜試験結果＞
トリエチルアミンを１．５モル当量添加した場合、化合物（２ａ）は、１時間当たり０．３％程度の分解にとどまった。このことから、試験例４で見られた化合物（２ａ）の分解は、トリエチルアミン添加量を減らすことで回避できることがわかった。【０１２３】
（試験例６）
トリエチルアミンの添加量により化合物（２ａ）の分解が回避できることがわかった。つぎに、化合物（２）にトリエチルアミンを１．０７〜１．１５モル当量添加し、さらに化合物（３）を添加した場合に、系内が固化するかどうかを条件６、７（実施例８、９）及び条件８（比較例）で評価した。
アセトニトリル（５０ｍｌ）に化合物（２）（８．５ｇ）を加え、１０℃で攪拌下に表４に記載のトリエチルアミンを添加した。添加終了後、化合物（３）（１０ｇ）を添加し、系内の流動性を目視で試験した。【０１２４】
【表４】
2010104078.tif 000044
【０１２５】
＜試験結果＞
トリエチルアミンが１．１０モル当量以下であれば化合物（３）を添加しても固化せず、攪拌に問題がないことがわかった。また、低温でトリエチルアミンを添加すると発煙は軽微であり、トリエチルアミンの蒸気による化合物（３）の非晶質化もなかった。【０１２６】
（試験例７）
トリエチルアミンを分割添加した場合の、化合物（１）及び不純物Ｘの生成率、及びトリエチルアミンの添加時の重度の発煙の有無を条件９（比較例）及び条件１０〜１２（実施例１０〜１３）で試験した。
アセトニトリル（５０ｍｌ）に化合物（２）（８．５ｇ）を加え、１０℃で攪拌下にトリエチルアミンを１回目として添加した（表５の量）。添加終了後、化合物（３）（１０ｇ）を添加して、その後６０℃でトリエチルアミンを２回目として添加した（トリエチルアミンの総量は対化合物（２）の５．２モル当量）。【０１２７】
【表５】
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【０１２８】
＜試験結果＞
トリエチルアミンを分割添加した場合でも、化合物（１）の収率、品質は良好であった。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明の製造法は、ＦＸａの阻害薬として有用な化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の新規な工業的製造方法として利用できる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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