【事件の表示】
　特許第３０７８２４４号「環状アミン誘導体」の請求項１、３、６ないし８に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０７８２４４号の請求項１、３、６ないし８に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第３０７８２４４号発明は、昭和６３年６月２２日（優先権主張昭和６２年６月２２日、日本国）に出願した特願昭６３−１５３８５２号の一部を平成６年１１月２５日に新たな特許出願とした特願平６−２９１１６９号の一部をさらに平成９年７月１１に新たな特許出願としたものであって、平成１２年６月１６日にその特許権の設定登録がなされ、その後、鈴木教子より特許異議申立がなされ、当審より取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１３年７月１３日に訂正請求（後日取下）がなされた後、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１３年８月８日に訂正請求がなされたものである。　
　　　　
２．訂正の適否についての判断
(ａ)訂正の内容
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１が
「　次の一般式（Ｉ−１）で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。……
ただし、以下の(1)〜(9)である場合を除く。
……又はシクロアルキル基である場合。］」とあるのを
「次の一般式（Ｉ−１）で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。……
ただし、以下の(1)〜(16)である場合を除く。
……又はシクロアルキル基である場合。
(10)　次式で表される化合物
【化３】
（式中、Phはフェニル基、K11は、-CO(CH2)CH3、-COCH(CH3)2、-CO(CH2)3CH3、-CO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3、メチル基、フェネチル基、3,4-ジメトキシフェニルエチル基又は3,4-ジアセトキシフェニルエチル基を意味する。）
(11)　次式で表される化合物
【化４】
（式中、K12は、-(CH2)2CH(CH3)2、フェネチル基、シンナミル基、式
【化５】
　　　　　　　　　　　　
で表される基、又は式
【化６】
　　　　　　　　　　　　　
で表される基を意味する。）
(12)　次式で表される化合物
【化７】
　　
（式中、ｎ'は０又は１、ｑは１又は２、K13は置換基としてハロゲンを有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基、低級アルキル基、シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。）
(13)　次式で表される化合物
【化８】
（式中、Ｊ112は３−メトキシフェニル基又は3,4,5-トリメトキシフェニル基、Ｍｅはメチル基を意味する。）
(14)　次式で表される化合物
【化９】
　　　　　　　　
（式中、Ｊ111はメチル基又はiso−プロピル基、Phはフェニル基を意味する。）
(15)　1,4-ビス（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）ピペリジン
(16)　次式で表される化合物
【化１０】
（式中、Ｍｅはメチル基を意味する。）］」と訂正するものである。
訂正事項ｂ
　明細書【００１３】が
「ｑは１又は２を意味する。但し、以下の(1)〜(9)である場合を除く。
(1)J1-1が置換又は無置換のフェニル基、……
(2)J1-1低級アルキル基、……
(3)J1-1が置換又は無置換のフェニル基、……
(4)J1-1が低級アルキル基、……
(5)J1-1が低級アルキルあるいは……
(6)J1-1がピリジル基、……
(7)J1-1が低級アルキル基、……
(8)J1-1がフリル基、……
(9)ｑが１で、J1-1が低級アルキル基……又はシクロアルキル基である場合。］……」あるのを
「ｑは１又は２を意味する。但し、以下の(1)〜(16)である場合を除く。
(1)Ｊが置換又は無置換のフェニル基、……
(2)Ｊが低級アルキル基、……
(3)Ｊが置換又は無置換のフェニル基、……
(4)Ｊが低級アルキル基、……
(5)Ｊが低級アルキルあるいは……
(6)Ｊがピリジル基、……
(7)Ｊが低級アルキル基、……
(8)Ｊがフリル基、……
(9)ｑが１で、Ｊが低級アルキル基……又はシクロアルキル基である場合。
(10)　次式で表される化合物
【化１５】
（式中、Phはフェニル基、K11は、-CO(CH2)CH3、-COCH(CH3)2、-CO(CH2)8CH3、-CO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3、メチル基、フェネチル基、3,4-ジメトキシフェニルエチル基又は3,4-ジアセトキシフェニルエチル基を意味する。）
(11)　次式で表される化合物
【化１６】
（式中、K12は、-(CH2)2CH(CH3)2、フェネチル基、シンナミル基、式
【化１７】
で表される基、又は式
【化１８】
で表される基を意味する。）
(12)　次式で表される化合物
【化１９】
（式中、ｎ'は０又は１、ｑは１又は２、K13は置換基としてハロゲンを有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基、低級アルキル基、シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。）
(13)　次式で表される化合物
【化２０】
　　　　　　　
（式中、Ｊ112は3-メトキシフェニル基又は3,4,5-トリメトキシフェニル基、Meはメチル基を意味する。）
(14)　次式で表される化合物
【化２１】
　　　　　　
（式中、Ｊ111はメチル基又はiso−プロピル基、Phはフェニル基を意味する。）
(15)　1,4-ビス（2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル）ピペリジン
(16)　次式で表される化合物
【化２２】
　
（式中、Meはメチル基を意味する。）］……」と訂正するものである。
　　　　
(ｂ)訂正の目的の適否、拡張・変更の存否、及び新規事項の追加の有無
  訂正事項ａは、願書に添付された明細書の請求項１に記載されている化合物に包含される化合物である(10)〜(16)を除くものであるから、特許請求の範囲の減縮に該当し、特許明細書に記載された範囲内のものとみなされるものである。
　訂正事項ｂは、特許請求の範囲の訂正に伴って、明細書の記載を特許請求の範囲の記載に整合させるものであり、かつ、(1)〜(9)においてJ1-1と記載されていた置換基記号は、【０００８】に記載されている一般式（Ｉ）の置換基記号Ｊに対応することは明らかであるから、J1-1はＪの誤記である。
　したがって、この訂正は明りょうでない記載の釈明及び誤記の訂正に該当し、特許明細書に記載された範囲内のものである。
　また、これらの訂正は、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　　　
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２〜３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　　　
３．特許異議申立についての判断　
(ａ)本件特許発明
　本件特許の異議の申立てに係る特許請求の範囲の請求項１、３、６〜８により特定された特許発明は、訂正された特許明細書の記載からみて、特許請求の範囲に記載されたとおりの
「【請求項１】次の一般式（Ｉ−１）で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
　　　
〔式中、J1-1は炭素数１〜６の低級アルキル基（以下単に低級アルキル基という）；シクロヘキシル基；置換基として低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基（以下単に低級アルコキシ基という）、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６の脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、ホルミル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基あるいはピラジル基；式
【化２】
　
で示される基；キノリル基；キノキサリル基；フリル基又は式 R1-CH＝CH-（式中、R1は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味する) で示される基を意味する。
　Bは式-(CH2)n-で示される基、式-NR2-(CH2)n-（式中、R2は水素原子、低級アルキル基、フェニル基又は低級アルキルスルホニル基を意味する）で示される基、式-CONR3-(CH2)n-（式中、R3は水素原子、低級アルキル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン又は水酸基を有してもよいフェニル基、ベンジル基又はピリジル基を意味する)で示される基、式-NH-CO-(CH2)n-で示される基、式-CH2-CO-NH-(CH2)n-で示される基、式-CO-CH2-CH(OH)-CH2-で示される基、式-CO-(CH2)n-で示される基、式-C(OH)-(CH2)n-で示される基又は式-CO-CH=CH-CH2-で示される基（以上の式中、ｎは０又は１〜10の整数を意味する）を意味する。
　T1は炭素原子を意味する。
　Kはフェニル基が置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６の脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、ホルミル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基；シンナミル基；低級アルキル基；ピリジルメチル基；シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基；アダマンタンメチル基；フルフリル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基又はアシル基を意味する。
　ｑは１又は２を意味する。
　但し、以下の(1)〜(16)である場合を除く。
(1)J1-1が置換又は無置換のフェニル基、Bが-CONR3-(CH2)n-で、R3が水素原子、低級アルキル基又はベンジル基、nが０又１、Kが置換又は無置換のフェニルアルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、フルフリル基である場合。
(2)J1-1が低級アルキル基、Bが-CONR3-(CH2)n-で、R3が置換又は無置換のフェニル基、nが０、Kが置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基又はフルフリル基である場合。
(3)J1-1が置換又は無置換のフェニル基、Bが-(CH2)n- 、-CO-(CH2)n-又は-C(OH)-(CH2)n-で、nが０、Kが置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基又はアシル基である場合。
(4)J1-1が低級アルキル基、シクロアルキル基又はR1-CH＝CH-（R1は前記の意味を有する）、Bが-(CH2)n- 、-NR2-(CH2)n-又は-C(OH)-(CH2)n-（R2及びnは前記の意味を有する）で、Kが低級アルキル基又はアシル基である場合。
(5)J1-1が低級アルキル基あるいは置換又は無置換のフェニル基、Bが-NR2-(CH2)n-で、R2が水素原子又はフェニル基、nが０、Kが置換又は無置換のフェニルアルキル基又は低級アルキル基である場合。
(6)J1-1がピリジル基、Bが-NR2-(CH2)n-で、R2が水素原子、nが０、Kが置換又は無置換のフェニルアルキル基又は低級アルキル基である場合。
(7)J1-1が低級アルキル基、Bが-CO-(CH2)n-、nが０、Kが低級アルキル基である場合。
(8)J1-1がフリル基、Bが-CONR3-(CH2)n-で、R3が置換又は無置換のフェニル基、nが０、Kが置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基又はシクロアルキル基である場合。
(9)ｑが１で、J1-1が低級アルキル基あるいは置換又は無置換のフェニル基、Bが-NHCH2-、-NR2-（R2が水素原子、低級アルキル基又はフェニル基）、-CONR3-（R3が水素原子、低級アルキル基、置換又は無置換のフェニル基もしくはベンジル基）又は-CONHCH2-、Kが置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基又はシクロアルキル基である場合。
(10)　次式で表される化合物
【化３】
　　　　　　　
（式中、Phはフェニル基、K11は、-CO(CH2)CH3、-COCH(CH3)2、-CO(CH2)8CH3、-CO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3、メチル基、フェネチル基、3,4-ジメトキシフェニルエチル基又は3,4-ジアセトキシフェニルエチル基を意味する。）
(11)　次式で表される化合物
【化４】
　　　　　　　　
（式中、K12は、-(CH2)2CH(CH3)2、フェネチル基、シンナミル基、式
【化５】
　　　　　　　　
で表される基、又は式
【化６】
　　　　　　　
で表される基を意味する。）
(12)　次式で表される化合物
【化７】
　　　　
（式中、ｎ’は０又は１、ｑは１又は２、K13は置換基としてハロゲンを有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基、低級アルキル基、シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。）
(13)　次式で表される化合物
【化８】
　　　　　　　　　　　　
（式中、Ｊ112は3-メトキシフェニル基又は3,4,5-トリメトキシフェニル基、Meはメチル基を意味する。）
(14)　次式で表される化合物
【化９】
　　　　　　　
（式中、Ｊ111はメチル基又はiso−プロピル基、Phはフェニル基を意味する。）
(15)　1,4-ビス（2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル）ピペリジン
(16)　次式で表される化合物
【化１０】
　　　　
（式中、Meはメチル基を意味する。）］
【請求項３】ｎが０又は１〜３の整数である請求項１又は２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】請求項１〜５のいずれか一項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項７】請求項１〜５のいずれか一項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする各種老人性痴呆症治療・予防剤。
【請求項８】各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆である請求項７記載の治療・予防剤。」と認められる。
　　
(ｂ)異議申立の概要
　異議申立人は、甲第１号証（NTIS From Gov.Rep.Announce Index:United States Army Enviromental Hygiene Agency-Report,(1980)）、甲第２号証（米国特許第3,404,145号明細書、(1968)）、甲第３号証（米国特許第3,300,434号明細書、(1967)）、甲第４号証（J.O.C.Vol.30,1840-1844(1965)）、甲第５号証（Tetahedron Vol.41,No.9,1753-1762(1985)）、甲第６号証（J.M.C.Vol.9,555-558(1966)）、甲第７号証（Arzneim.Forsch.,Vol.17,1145-1149(1967)）、甲第８号証（Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)Vol.312,670-681(1979)）、甲第９号証（三共研究所年報、Ann.Sankyo Res.Lab.Vol.23,104-116(1971)）、甲第１０号証（Med.Parazitol.Parazit.Bolezni(1983),Vol.52,No.1,46-8及び対応するケミカルアブストラクト）及び甲第１１号証（特願昭６２−１０６５１８号の願書に最初に添付した明細書：特開昭６２−２７７３５３号公報、以下、先願明細書という。）を提出して、請求項１及び３に係る発明は甲第１〜１０号証に記載された発明であり、また、先願発明と同一であるから、特許法第２９条第１項第３号又は第２９条の２の規定に違反してされたものであり、及び、請求項６〜８に係る発明について、特許明細書に当業者が容易に実施できるように記載されてないので、同法第３６条第３項に規定する要件を満たしていない特許出願に対して特許された旨主張している。
　
(ｃ)特許法第２９条第１項第３号について
　甲第１号証には、昆虫忌避剤AI3-37136及びAI3-37157がそれぞれ1-(1-オキソブチル)-4-(フェニルメチル)ピペリジン及び1-(2-メチル-1-オキソプロピル)-4-(フェニルメチル)ピペリジンであることが記載されているが、これらの化合物は、本件請求項１及び３に係る発明において、請求の範囲から除く化合物として定義されている化合物（以下、単に除く化合物ともいう。）のうち、(10)の構造式のＫ11が-CO(CH2)2CH3、又は-COCH(CH3)2を表す化合物に相当するものである。
　甲第２号証及び甲第３号証にはポリ塩化ビニルの可塑剤を用途とする化合物に関する発明が記載され、甲第２号証の実施例４７にN-デカノイル-4-ベンジルピペリジンを製造し、それを同定したことが記載されている。この化合物は、除く化合物(10)の構造式のＫ11が-CO(CH2)8CH3を表す化合物に相当するものである。
　甲第３号証の実施例４４には、N-オレオイル-4-ベンジルピペリジンが記載されている。この化合物は、除く化合物(10)の構造式のＫ11が-CO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3を表す化合物に相当するものである。
　甲第４号証には、ヘキサヒドロ-1-メチル-4-アセトキシアゼピンの製法にについて記載され、その中に、1‐メチル-4-ベンジルピペリジンが得られたことが記載されている。このピペリジン誘導体は、除く化合物(10)の構造式のＫ11がメチル基に相当するものである。
　甲第５号証には、４−（アリールメチル）ピペリジンの環化反応等について記載され、その中に4-(3-メトキシベンジル)-1-メチルピペリジン沃素酸塩及び1-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペリジンが製造されたことが記載されている。これらのピペリジン誘導体は、除く化合物(13)の構造式において、Ｊ112が3-メトキシフェニル基又は3,4,5-トリメトキシフェニル基を表す化合物に相当する。
　甲第６号証には、寄生線虫の一種であるHaemonchus contortus Larvaeに対するピペリジン誘導体の活性について記載され、表IIに、４位がiso-プロピル又はメチル基であるＮ−フェネチルピペリジンについて上記活性の試験結果が記載されている。
　該ピペリジン誘導体は、除く化合物(14)の構造式において、Ｊ111がメチル基又はiso-プロピル基を表す化合物に相当する。
　甲第７号証には、2-(p-クロロフェニル)-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジメトキシ-2H-ベンゾ[ａ]キノリジンアナログの合成について記載され、ピペリジン及びピロリジン誘導体と題する表６に3-(p-クロロベンジル)-1−(3,4-ジメトキシフェネチル)−ピロリジン及び4-ベンジル-1−(3,4-ジメトキシフェネチル)−ピペリジンが記載されている。
　上記ピロリジン誘導体は除く化合物(16)の化合物に相当し、ピペリジン誘導体は除く化合物(10)の構造式におけるＫ11が3,4-ジメトキシフェニルエチル基を表す化合物に相当する。
　甲第８号証には、ドーパミンアナログのピペリジン及びピペラジン誘導体の向精神活性と題してその化学構造と活性の関係が記載され、その試験化合物の中に4-ベンジル-1-（3,4-ジメトキシフェニルエチル）-ピペリジン及び4-[2-（ベンジル-1-ピペリジル）-エチル]-o-フェニレンジアセテートが記載されている。前者のピペリジン誘導体は、甲第７号証に記載のピペリジン誘導体と同一化合物であるから、除く化合物(10)の構造式におけるＫ11が3,4-ジメトキシフェニルエチル基を表す化合物に相当し、後者のピペリジン誘導体は除く化合物(10)の構造式においてＫ11が3,4-ジアセトキシフェニルエチル基を表す化合物に相当する。
　甲第９号証には、1-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）-エチル]-4-p-クロロベンジルピペリジン塩酸塩及びその関連化合物の合成と薬理作用について記載され、試験化合物の中に１位にイソペンチル基、フェネチル基、シンナミル基、2-ヒドロキシベンゾイル基、又は3-アリル-2-ヒドロキシベンゾイル基が置換している4-p-クロロベンジルピペリジン誘導体が記載されている。これらの化合物は、除く化合物(11)で定義される化合物、すなわち、Ｋ12が、-(CH2)2CH(CH3)2、フェネチル基、シンナミル基、式
で表される基、又は式
で表される基で表される化合物に相当する。
　甲第１０号証には、昆虫忌避活性について検討した化合物の中に1,4-ビス（2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル）ピペリジン（化合物No.6）が記載されている。No.6の化合物は除く化合物(16)に相当する。
　したがって、請求項１及び３に係る発明は、上記のとおり、甲第１〜１０号証に記載されている化合物を除いた残りの化合物に係るものであるから、甲号各証に記載されたものではない。
　
(ｄ)特許法第２９条の２について
　先願明細書には、
一般式Ｉ：
　　
［式中、ＲはＣ1〜Ｃ20-アルキル基、……Ｃ3〜Ｃ12-シクロアルキル基、……Ｃ4〜Ｃ20-シクロアルキル-アルキル基、アリール基、ハロゲンアリール基……又はＣ5〜Ｃ20-アリールオキシ-アルキル基を表し、
　ｍは１又は２を表し、
　ｎは０又は１を表す］で示されるＮ−置換ピロリジン-及びピペリジン誘導体並びにその植物生理学的に許容される塩（特許請求の範囲第１項）が記載されているが、これらの化合物のうち、訂正前の請求項１及び３に包含される化合物は、除く化合物(12)に相当するものである。
　したがって、請求項１及び３に係る特許発明は、先願明細書に記載された化合物を除いているのであるから、先願明細書に記載された発明とは同一ではない。
　　
(ｅ)特許法第３６条第３項について
　異議申立人は、請求項６〜８に係る発明は、いわゆる医薬用途発明に関するものであるが、該発明の対象としている化合物、殊に甲第１〜１０号証に記載されている公知化合物について薬理効果を裏付ける記載がないので、請求項６〜８に係る発明について容易に実施できるように記載されていないと主張している。しかし、対象化合物について、特許明細書【００６６】〜【００７３】にアセチルコリンエステラーゼ阻害作用及びスコポラミンの受動回避学習障害に対する作用についての薬理試験結果が記載されている。そして、甲第１〜１０号証に記載されている化合物は対象化合物から除かれたので、請求項６〜８に係る発明の対象化合物については上記のとおり、薬理効果を裏付ける記載がある。
　したがって、訂正後の明細書の記載は、請求項６〜８に係る発明について当業者が容易に実施できるように記載されているから、不備はない。
　　
４．むすび
　以上のとおりであるから、本件請求項１、３及び６〜８に係る特許発明が特許法第２９条第１項第３号、第２９条の２の規定に違反して特許されたものではなく、同法第３６条第３項に規定する要件を満たしていないものではない。
　また、本件特許については、他に取消理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１３年８月１０日（２００１．８．１０）
【訂正の要旨】
（ａ）訂正の内容
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１が
「　次の一般式（Ｉ−１）で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。……
ただし、以下の（１）〜（９）である場合を除く。
……又はシクロアルキル基である場合。］」とあるのを
「次の一般式（Ｉ−１）で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。……
ただし、以下の（１）〜（１６）である場合を除く。
……又はシクロアルキル基である場合。
（１０）　次式で表される化合物
　【化３】
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｋ１１は、−ＣＯ（ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、メチル基、フェネチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基又は３，４−ジアセトキシフェニルエチル基を意味する。）
（１１）　次式で表される化合物
　【化４】
（式中、Ｋ１２は、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、フェネチル基、シンナミル基、式
　【化５】
で表される基、又は式
　【化６】
で表される基を意味する。）
（１２）　次式で表される化合物
　【化７】
（式中、ｎ’は０又は１、ｑは１又は２、Ｋ１３は置換基としてハロゲンを有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基、低級アルキル基、シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。）
（１３）　次式で表される化合物
　【化８】
（式中、Ｊ１１２は３−メトキシフェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基、Ｍｅはメチル基を意味する。）
（１４）　次式で表される化合物
　【化９】
（式中、Ｊ１１１はメチル基又はｉｓｏ−プロピル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。）
（１５）　１，４−ビス（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）ピペリジン
（１６）　次式で表される化合物
　【化１０】
（式中、Ｍｅはメチル基を意味する。）］」と訂正するものである。
訂正事項ｂ
　明細書【００１３】が
「ｑは１又は２を意味する。但し、以下の（１）〜（９）である場合を除く。
（１）Ｊ１−１が置換又は無置換のフェニル基、……
（２）Ｊ１−１低級アルキル基、……
（３）Ｊ１−１が置換又は無置換のフェニル基、……
（４）Ｊ１−１が低級アルキル基、……
（５）Ｊ１−１が低級アルキルあるいは……
（６）Ｊ１−１がピリジル基、……
（７）Ｊ１−１が低級アルキル基、……
（８）Ｊ１−１がフリル基、……
（９）ｑが１で、Ｊ１−１が低級アルキル基……又はシクロアルキル基である場合。］……」あるのを
「ｑは１又は２を意味する。但し、以下の（１）〜（１６）である場合を除く。
（１）Ｊが置換又は無置換のフェニル基、……
（２）Ｊが低級アルキル基、……
（３）Ｊが置換又は無置換のフェニル基、……
（４）Ｊが低級アルキル基、……
（５）Ｊが低級アルキルあるいは……
（６）Ｊがピリジル基、……
（７）Ｊが低級アルキル基、……
（８）Ｊがフリル基、……
（９）ｑが１で、Ｊが低級アルキル基……又はシクロアルキル基である場合。
（１０）　次式で表される化合物
　【化１５】
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｋ１１は、−ＣＯ（ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、メチル基、フェネチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基又は３，４−ジアセトキシフェニルエチル基を意味する。）
（１１）　次式で表される化合物
　【化１６】
（式中、Ｋ１２は、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、フェネチル基、シンナミル基、式
　【化１７】
で表される基、又は式
　【化１８】
で表される基を意味する。）
（１２）　次式で表される化合物
　【化１９】
（式中、ｎ’は０又は１、ｑは１又は２、Ｋ１３は置換基としてハロゲンを有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基、低級アルキル基、シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。）
（１３）　次式で表される化合物
　【化２０】
（式中、Ｊ１１２は３−メトキシフェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基、Ｍｅはメチル基を意味する。）
（１４）　次式で表される化合物
　【化２１】
（式中、Ｊ１１１はメチル基又はｉｓｏ−プロピル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。）
（１５）　１，４−ビス（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）ピペリジン
（１６）　次式で表される化合物
　【化２２】
式中、Ｍｅはメチル基を意味する。）］……」と訂正するものである。
（５４）【発明の名称】
環状アミン誘導体
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　次の一般式（Ｉ−１）で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
　【化１】
〔式中、
　Ｊ１−１は炭素数１〜６の低級アルキル基（以下単に低級アルキル基という）；シクロヘキシル基；置換基として低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基（以下単に低級アルコキシ基という）、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６の脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、ホルミル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基あるいはピラジル基；式
　【化２】
で示される基；キノリル基；キノキサリル基；フリル基又は式Ｒ１−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味する）で示される基を意味する。
　Ｂは式−（ＣＨ２）ｎ−で示される基、式−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｎ−（式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基又は低級アルキルスルホニル基を意味する）で示される基、式−ＣＯＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−（式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン又は水酸基を有してもよいフェニル基、ベンジル基又はピリジル基を意味する）で示される基、式−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−で示される基、式−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−で示される基、式−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で示される基、式−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−で示される基、式−Ｃ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−で示される基又は式−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−で示される基（以上の式中、ｎは０又は１〜１０の整数を意味する）を意味する。
　Ｔ１は炭素原子を意味する。
　Ｋはフェニル基が置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６の脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、ホルミル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基；シンナミル基；低級アルキル基；ピリジルメチル基；シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基；アダマンタンメチル基；フルフリル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基又はアシル基を意味する。
　ｑは１又は２を意味する。
　但し、以下の（１）〜
（１６）
（１）Ｊ１−１が置換又は無置換のフェニル基、Ｂが−ＣＯＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−で、Ｒ３が水素原子、低級アルキル基又はベンジル基、ｎが０又１、Ｋが置換又は無置換のフェニルアルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、フルフリル基である場合。
（２）Ｊ１−１が低級アルキル基、Ｂが−ＣＯＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−で、Ｒ３が置換又は無置換のフェニル基、ｎが０、Ｋが置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基又はフルフリル基である場合。
（３）Ｊ１−１が置換又は無置換のフェニル基、Ｂが−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎが０、Ｋが置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基又はアシル基である場合。
（４）Ｊ１−１が低級アルキル基、シクロアルキル基又はＲ１−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｒ１は前記の意味を有する）、Ｂが−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｃ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２及びｎは前記の意味を有する）で、Ｋが低級アルキル基又はアシル基である場合。
（５）Ｊ１−１が低級アルキル基あるいは置換又は無置換のフェニル基、Ｂが−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｎ−で、Ｒ２が水素原子又はフェニル基、ｎが０、Ｋが置換又は無置換のフェニルアルキル基又は低級アルキル基である場合。
（６）Ｊ１−１がピリジル基、Ｂが−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｎ−で、Ｒ２が水素原子、ｎが０、Ｋが置換又は無置換のフェニルアルキル基又は低級アルキル基である場合。
（７）Ｊ１−１が低級アルキル基、Ｂが−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、ｎが０、Ｋが低級アルキル基である場合。
（８）Ｊ１−１がフリル基、Ｂが−ＣＯＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−で、Ｒ３が置換又は無置換のフェニル基、ｎが０、Ｋが置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基又はシクロアルキル基である場合。
（９）ｑが１で、Ｊ１−１が低級アルキル基あるいは置換又は無置換のフェニル基、Ｂが−ＮＨＣＨ２−、−ＮＲ２−（Ｒ２が水素原子、低級アルキル基又はフェニル基）、−ＣＯＮＲ３−（Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、置換又は無置換のフェニル基もしくはベンジル基）又は−ＣＯＮＨＣＨ２−、Ｋが置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基又はシクロアルキル基である場合。
（１０）　次式で表される化合物
　
【化３】
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｋ１１は、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ）８ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、メチル基、フェネチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基又は３，４−ジアセトキシフェニルエチル基を意味する。）
（１１）　次式で表される化合物
　
【化４】
（式中、Ｋ１２は、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、フェネチル基、シンナミル基、式
　
【化５】
で表される基、又は式
　
【化６】
で表される基を意味する。）
（１２）　次式で表される化合物
　
【化７】
（式中、ｎ’は０又は１、ｑは１又は２、Ｋ１３は置換基としてハロゲンを有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基、低級アルキル基、シクロアルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。）
（１３）　次式で表される化合物
　
【化８】
（式中、Ｊ１１２は３−メトキシフェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基、Ｍｅはメチル基を意味する。）
（１４）　次式で表される化合物
　
【化９】
（式中、Ｊ１１１はメチル基又はｉｓｏ−プロピル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。）
（１５）　１，４−ビス（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）ピペリジン
（１６）　次式で表される化合物
　
【化１０】
（式中、Ｍｅはメチル基を意味する。）〕
　【請求項２】　次の一般式（Ｉ−２）で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
　【化１１】
［式中、
　Ｊ１−２は置換基として炭素数１〜６の低級アルキル基又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基を有してもよいインダノニル基を意味する。
　Ｔ２は窒素原子を意味する。
　Ｂ，Ｋ及びｑは前記の意味を有する。］
　【請求項３】　ｎが０又は１〜３の整数である請求項１又は２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
　【請求項４】　下記式で表される化合物群から選択される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
　【化１２】
　【化１３】
　【請求項５】　下記の化合物群から選択される化合物である請求項１〜４のいずれか一項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
（１）３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカルボン酸イソプロピルエステル
（２）Ｎ−｛２−〔１−（４−ハイドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル〕エチル｝−２−キノキサリンカルボン酸アミド
（３）Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−２−キノキサリンカルボン酸アミド
（４）Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕アセトアニリド
（５）Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジル−４−イル）エチル〕−４−フロロけい皮酸アミド
（６）Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニルイソニコチン酸アミド
（７）４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオンアニリド
（８）Ｎ−〔（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド
（９）４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−（４−メトキシ）ブチロフェノン
（１０）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−３−フランカルボン酸アミド
（１１）　Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−アダマンタンメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
（１２）　Ｎ−〔２−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４イル）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
（１３）　４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（４−ピリジル）ブタノン
（１４）　Ｎ−（４−ピリジル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
（１５）　３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカルボン酸エチルエステル
（１６）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニル−４−フルオロベンズアミド
（１７）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニル　ベンズアミド
（１８）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニルピラジンカルボキシアミド
（１９）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−（４−ピリジル）アセトアミド
（２０）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−メチルフランカルボン酸アミド
（２１）　Ｎ−〔２−（１−フルフリルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
（２２）　１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチルピペラジン
　【請求項６】　請求項１〜５のいずれか一項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
　【請求項７】　請求項１〜５のいずれか一項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする各種老人性痴呆症治療・予防剤。
　【請求項８】　各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆である請求項７記載の治療・予防剤。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、医薬として優れた作用を有する新規環状アミン誘導体に関する。
　【０００２】
　【発明に至る背景及び従来技術】
　老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆の治療法を確立することが渇望されている。
　しかしながら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療する試みは種々なされているが、これらの疾患に根本的に有効とされる薬剤は今のところ存在しない。
　【０００３】
　これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向から研究されているが、有力な方向としてアルツハイマー型老年痴呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際にも試みられている。代表的なものとして、抗コリンエステラーゼ阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノアクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効果が十分でない、好ましくない副作用があるなどの欠点を有しており、決定的な治療薬はないのが現状である。
　【０００４】
　そこで本発明者らは、作用持続時間が長く、安全性が高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。
　その結果、後で述べる一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体等が、所期の目的を達することが可能であることを見出した。
　具体的には本発明に係わる環状アミン誘導体は、強力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエステラーゼ活性を有し、脳内のアセチルコリンを増量すること、記憶障害モデルで有効であること、及び従来この分野で汎用されているフィゾスチグミンと比較し、作用持続時間が長く、安全性が高いという大きな特徴を有しており、本発明の価値は極めて高い。
　【０００５】
　本発明化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用に基づいて見出されたもので、従って中枢性コリン機能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリンの生体内の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予防に有効である。
　代表的なものとしては、アルツハイマー型老年痴呆に代表される各種痴呆があるが、そのほかハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性運動異常症などを挙げることができる。
　【０００６】
　従って、本発明の目的は、医薬としてとりわけ中枢神経系の疾患の治療・予防に有効な新規環状アミン誘導体を提供すること、この新規環状アミン誘導体の製造方法を提供すること、及びそれを有効成分とする医薬を提供することである。
　【０００７】
　【発明の構成及び効果】
　本発明の目的化合物としては、次の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
　【０００８】
　【化１４】
　【０００９】
〔式中、
　Ｊは置換されていてもよいインダノニル基、低級アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基、置換フェニル基、ピリジル基、置換ピリジル基、ピラジル基、置換ピラジル基、キノリル基、キノキサリル基、フリル基、又は式Ｒ１−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味する）で示される基を意味する。
　【００１０】
　Ｂは式−（ＣＨ２）ｎ−で示される基、式−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｎ−（式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基又は低級アルキルスルホニル基を意味する）で示される基、式−ＣＯＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−（式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基又はピリジル基を意味する）で示される基、式−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎで示される基、式−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−で示される基、式−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で示される基、式−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−で示される基、式−Ｃ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−で示される基又は式−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−で示される基（以上の式中、ｎは０又は１〜１０の整数を意味する）を意味する。
　【００１１】
　Ｔは窒素原子又は炭素原子を意味する。但し、Ｊが置換されていてもよいインダノニル基であるとき、Ｔは窒素原子であり、それ以外は炭素原子である。
　【００１２】
　Ｋはフェニル基が置換されてもよいアリールアルキル基、シンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、フルフリル基、シクロアルキル基又はアシル基を意味する。
　【００１３】
　ｑは１又は２を意味する。
　但し、以下の（１）〜
（１６）
（１）
Ｊ
（２）
Ｊ
（３）
Ｊ
（４）
Ｊ
（５）
Ｊ
（６）
Ｊ
（７）
Ｊ
（８）
Ｊ
（９）ｑが１で、
Ｊ
（１０）　次式で表される化合物
　
【化１５】
（式中　、Ｐｈはフェニル基、Ｋ１１は、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、メチル基、フェネチル基、３，４−ジメトキシフェニルエチル基又は３，４−ジアセトキシフェニルエチル基を意味する。）
（１１）　次式で表される化合物
　
【化１６】
（式中　、Ｋ１２は、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、フェネチル基、シンナミル基、式
　
【化１７】
で表される基、又は式
　
【化１８】
で表される基を意味する。）
（１２）　次式で表される化合物
　
【化１９】
（式中、ｎ’は０又は１、ｑは１又は２、Ｋ１３は置換基としてハロゲンを有していてもよいフェニルアルキル（アルキルの炭素１〜２）基、低級アルキル基、シクロアルキル（シクロアルキルの炭素３〜６）アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。）
（１３）　次式で表される化合物
　
【化２０】
（式中、Ｊ１１２は３−メトキシフェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基、Ｍｅはメチル基を意味する。）
（１４）　次式で表される化合物
　
【化２１】
（式中、Ｊ１１１はメチル基又はｉｓｏ−プロピル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。）
（１５）　１，４−ビス（２−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）ピペリジン
（１６）　次式で表される化合物
　
【化２２】
（式中、Ｍｅはメチル基を意味する。）〕
　また上記以外の本発明の目的化合物として、下記式で表される化合物群から選択される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
　【００１４】
　【化２３】
　【００１５】
　【化２４】
　【００１６】
　本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、Ｊ，Ｋ，Ｒ２，Ｒ３にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基：ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができ、最も好ましいものはメチル基である。
　【００１７】
　Ｊにおける定義において、インダノニル基の置換基としては、低級アルキル基又は低級アルコキシ基をあげることができる。更に、フェニル環の隣りあう炭素間でメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。
　置換されていてもよいインダノニル基のうち最も好ましい場合は、無置換若しくはメトキシ基が１〜３個置換されている場合である。
　【００１８】
　Ｊにおける定義において、置換フェニル基、置換ピリジル基、置換ピラジル基の置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基など上記の低級アルキル基に対応する低級アルコキシ基；ニトロ基；塩素、臭素、フッ素などのハロゲン；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブチロキシカルボニル基など、上記の低級アルコキシ基に対応する低級アルコキシカルボニル基；アミノ基；モノ低級アルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；カルバモイル基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基など、炭素数１〜６の脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基；シクロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル基；メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基などの低級アルキルアミノカルボニル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基など前記に定義した低級アルキル基に対応する低級アルキルカルボニルオキシ基；トリフルオロメチル基などに代表されるハロゲン化低級アルキル基；水酸基；ホルミル基；エトキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基などの低級アルコキシ低級アルキル基などを挙げることができる。上記の置換基の説明において、「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」とは、前記の定義から派生する基をすべて含むものとする。置換基は同一又は異なる１〜３個で置換されていてもよい。
　【００１９】
　更にフェニル基の場合は、次の如き場合も置換されたフェニル基に含まれるものとする。即ち、
　【００２０】
　【化２５】
　【００２１】
Ｅは炭素原子又は窒素原子を意味する。
　これらのうち、フェニル基に好ましい置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、水酸基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン、ベンゾイル基、ベンジルスルホニル基などを挙げることができ、置換基は同一又は相異なって２つ以上でもよい。
　ピリジル基に好ましい置換基としては、低級アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子などを挙げることができる。
　ピラジル基に好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、カルバモイル基、シクロアルキルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
　【００２２】
　また、Ｊとしてのピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基が望ましく、ピラジル基は２−ピラジル基が望ましく、キノリル基は２−キノリル基又は３−キノリル基が望ましく、キノキサリル基は２−キノキサリル基又は３−キノキサリル基が望ましく、フリル基は２−フリル基が望ましい。
　【００２３】
　Ｂの定義において、ｎは０又は１〜１０の整数を示すが、好ましくはｎは０又は１〜３の整数である。
　また、Ｂの一連の基において、基内にアミド基を有する場合も好ましい基の一つである。
　【００２４】
　【化２６】
　【００２５】
　Ｋの定義における「フェニル基が置換されていてもよいアリールアルキル基」において、置換基は前記のＪの定義において、置換フェニル基の置換基として例示されたものと同一のものである。
　アリールアルキル基とは、フェニル環が上記の置換基で置換されるか、無置換のベンジル基、フェネチル基などを意味する。
　ピリジルメチル基とは具体的には、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基などを挙げることができる。
　【００２６】
　Ｋについては、フェニル基が置換されてもよいアリールアルキル基、シンナミル基が最も好ましい。
　好ましいアリールアルキル基は、具体的には例えばベンジル基、フェネチル基などをいい、これらはフェニル基が炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、水酸基などで置換されていてもよい。
　【００２７】
　本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
　また置換基の選択によっては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、アンモニウム塩などを形成する場合もある。
　【００２８】
　なお、本発明化合物は、置換基の種類によっては不斉炭素を有し、光学異性体が存在しうるが、これらは本発明の範囲に属することはいうまでもない。
　具体的な例を一つ述べれば、Ｊがインダノン骨格を有する場合、不斉炭素を有するので幾何異性体、光学異性体、ジアステレオマーなどが存在しうるが、何れも本発明の範囲に含まれる。
　【００２９】
　これらの定義を総合して特に好ましい化合物群をあげれば次のとおりである。
　【００３０】
（１）３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカルボン酸イソプロピルエステル
（２）Ｎ−｛２−〔１−（４−ハイドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル〕エチル｝−２−キノキサリンカルボン酸アミド
（３）Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−２−キノキサリンカルボン酸アミド
（４）Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕アセトアニリド
（５）Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジル−４−イル）エチル〕−４−フロロけい皮酸アミド
（６）Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニルイソニコチン酸アミド
（７）４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオンアニリド
（８）Ｎ−〔（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド
（９）４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−（４−メトキシ）ブチロフェノン
（１０）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−３−フランカルボン酸アミド
（１１）　Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−アダマンタンメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
（１２）　Ｎ−〔２−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
（１３）　４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（４−ピリジル）ブタノン
（１４）　Ｎ−（４−ピリジル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
（１５）　３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカルボン酸エチルエステル
（１６）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニル−４−フルオロベンズアミド
（１７）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニルベンズアミド
（１８）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニルピラジンカルボキシアミド
（１９）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−（４−ピリジル）アセトアミド
（２０）　Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−メチルフランカルボン酸アミド
（２１）　Ｎ−〔２−（１−フルフリルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
（２２）　１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチルピペラジン
　本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な方法について述べれば以下の通りである。
　【００３１】
製造方法Ａ
〔一般式（１）において、Ｂが式−ＣＯＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−　（式中、ｎ，Ｒ３は前記の意味を有する）で示される基を意味する場合〕
　【００３２】
　【化２７】
　【００３３】
（式中、Ｊ，Ｒ３，ｎ，Ｔ，ｑ，Ｋは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。）
　即ち、一般式（ＩＩ）で表される酸ハロゲン化物と、一般式（ＩＩＩ）で表される環状アミン誘導体を、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどの脱塩剤の存在下に、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒中、氷冷、室温もしくは加熱により反応させ、容易に目的物質の一つである化合物（ＩＶ）を得ることができる。
　【００３４】
製造方法Ｂ
　一般式（Ｉ）において、
　【００３５】
　【化２８】
　【００３６】
Ｂが式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−で表される基である場合は次の製造方法でも製造することができる。
　【００３７】
　【化２９】
　【００３８】
　即ち、２，３−ピラジルカルボン酸無水物（Ｖ）を、例えばイソプロピルアルコール中に加え還流する。アルコールを留去したのち、一般式（ＶＩ）で表される化合物と、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中反応させることにより、目的物質の一つである化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
　【００３９】
製造方法Ｃ
　一般式（Ｉ）において、Ｊが置換されてもよいフェニル基であり、Ｂが式
　【００４０】
　【化３０】
　【００４１】
で示される基である場合は、次の方法によっても製造することができる。下記の式中、Ｒ４は前記のＪの定義における置換基を意味する。
　【００４２】
　【化３１】
　【００４３】
　即ち、例えばテトラヒドロフランなどの溶液中で、ジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液を加え、約−８０℃の温度にて、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアセトフェノンと、一般式（ＩＸ）で表される化合物と縮合し、化合物（Ｘ）を得る。これを、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、例えばトルエンなどの溶媒中で脱水した後、常法により接触還元すると、目的物質の一つである化合物（ＸＩ）が得られる。
　【００４４】
製造方法Ｄ
　本発明において、Ｊがフェニル基が置換されてもよいインダノニル基であり、Ｂが式−（ＣＨ２）ｎ−で示される基である場合は、例えば次の二つの方法によって製造できる。
　【００４５】
　【化３２】
　【００４６】
（式中、Ｊ１はＪが上記の定義である場合を示し、Ｂ１は上記のＢの定義において最左端の炭素原子に結合している基を除いた残基を意味する。）
　即ち、一般式（ＸＩＩ）で表されるホスホナートに一般式（ＸＩＩＩ）で表されるアルデヒド化合物を反応せしめて（ｗｉｔｔｉｇ反応）、目的物質の一つである一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を得、次いでこれを接触還元して目的物質の一つである化合物（ＸＶ）を得ることができる。
　【００４７】
　Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う際の触媒としては、例えばナトリウムメチラート（ＭｅＯＮａ）、ナトリウムエチラート（ＥｔＯＮａ）、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＨなどを挙げることができる。この際溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エーテル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを挙げることができる。また、反応温度は室温から１００℃程度が好ましい結果を与える。
　接触還元を行う際は、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などを触媒として用いることが好ましい結果を与える。
　【００４８】
　【化３３】
　【００４９】
　【化３４】
　【００５０】
　【化３５】
　【００５１】
　即ち、一般式（ＸＶＩ）で表される置換若しくは無置換のインダノンなどの化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で表されるアルデヒド体と、常法によりアルドール縮合を行い、目的物質の一つである一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を得る。
　本反応は、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中でジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液によりリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、好ましくは約−８０℃の温度でこれに上記の一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を加える。次いで一般式（ＸＩＩＩ）で表されるアルデヒド体を加えて常法により反応せしめ、室温まで昇温させることによって脱水させ、エノン体である一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を得る。
　【００５２】
　本反応の別方法として、両者（（ＸＶＩ）と（ＸＩＩＩ））をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約０℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加えて、室温にて反応させることによる方法によっても製造することができる。
　【００５３】
　上記の製造方法によって得られたエノン体（ＸＩＶ）を前記に示したと同様の方法により還元することにより、一般式（ＸＶ）で表される化合物を得ることができる。
　【００５４】
　なお、製造方法Ｄにおいて、出発物質として用いるインダノン類は市販品を用いるか又は以下の方法により製造される。
　【００５５】
　【化３６】
　【００５６】
一方、アルデヒド体は例えば以下の方法により製造することができる。
　【００５７】
　【化３７】
　【００５８】
　即ち上記の如く、式（ｉ）又は式（ｉｉ）で示される化合物を出発物質とし〔ただし式（ｉｉ）で示される化合物の場合は上記の方法によりアルデヒド体とした後〕、これらを下記に示すウィテッヒ反応などを繰り返したり、組み合わせたりすることにより増炭反応を行い、目的とする出発物質を得ることができる。
　【００５９】
　ウィテッヒ試薬としては、例えば１炭素増長のときはメトキシメチレントリフェニルホスホランを用い、２炭素増長のときはホルミルメチレントリフェニルホスホランを用いる。
　メトキシメチレントリフェニルホスホランは、メトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロライドとｎ−ブチルリチウムとから、例えばエーテル又はテトラヒドロフラン中で生成させる。この中にケトン体又はアルデヒド体を加えてメトキシビニル体とした後、酸処理によってアルデヒドを合成することができる。
　特定の場合の具体例を以下に示す。
　【００６０】
　【化３８】
　【００６１】
　一方、ホルミルメチレントリフェニルホスホランを用いる場合は、原料となるケトン体又はアルデヒド体のエーテル、テトラヒドロフラン又はベンゼン溶液中にウィテッヒ試薬を加え、室温から加熱還流することによって合成することができる。
　【００６２】
　このようにして合成した不飽和アルデヒド体は、必要により接触還元して飽和アルデヒド体とすることができる。この際の触媒としては、パラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などが好ましい。
　【００６３】
　【化３９】
　【００６４】
　以上のようにして得られる本発明に係わる環状アミン誘導体及びその酸付加塩は各種老人性痴呆症、特にアルツハイマー型老年痴呆の治療に有用である。
　【００６５】
　本発明に係わる環状アミン誘導体及びその酸付加塩の有用性を示すために、薬理試験結果を以下に説明する。
　【００６６】
実験例１
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
　アセチルコリンエステラーゼ源として、マウス脳ホモジネートを用いて、Ｅｌｌｍａｎらの方法１）に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮＢを添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンがＤＴＮＢと反応し、生じる黄色産物を４１２ｎｍにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。検体のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で表した。
　結果を表１に示す。
　　【００６７】
１）　Ｅｌｌｍａｎ，　Ｇ．Ｌ．，　Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，　Ｋ，Ｄ．，　Ａｎｄｒｅｓ，　Ｖ．　ａｎｄ　Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ，　Ｒ．Ｍ．（１９６１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
７，
　【００６８】
　【表１】
　【００６９】
実験例２
Ｅｘ　ｖｉｖｏアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
　ラットに被検体を経口投与し、その１時間後に大脳半球を採取し、ホモジナイズ後、アセチルコリンエステラーゼ活性を測定した。なお、生理食塩水投与群を対照とした。
　結果を表２に示す。
　【００７０】
　【表２】
　【００７１】
実験例３
スコポラミンの受動回避学習障害に対する作用＊１
　Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、装置としてはｓｔｅｐ　ｔｈｒｏｕｇｈ型の明暗箱を使用した。試行の１時間前に検体を経口投与し、３０分前にスコポラミン０．５ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）を処置した。訓練試行では明室に動物を入れ、暗室に入った直後にギロチンドアを閉め電気ショックを床のグリットから与えた。６時間後に保持試行として再び動物を明室に入れ、暗室に入るまでの時間を測定し評価した。
　効果は生食投与群とスコポラミン投与群の反応時間の差を１００％とし検体により何％拮抗したか（Ｒｅｖｅｒｓｅ％）で表した。
　【００７２】
＊１　Ｚ．Ｂｏｋｏｌａｎｅｃｋｙ＆Ｊａｒｖｉｋ：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
６，
　結果を表３に示す。
　【００７３】
　【表３】
　【００７４】
　上記の薬理実験例から強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有していることが明らかとされた。
　【００７５】
　本発明化合物は、従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは構造を著しく異にすること、強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有することのほか、主作用−副作用巾が大きいこと、作用持続が長いこと、水溶性が高く、且つ極めて安定な化合物であり、製剤上有利であること、及び生体利用率が優れ、ｆｉｒｓｔ　ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔを受けにくく、且つ脳内移行性もよいなどの特徴を有している。
　【００７６】
　従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、脳血管障害後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合物製造方法、及びその化合物を有効成分とする新規な医薬を提供するにある。
　【００７７】
　なお、本発明化合物の代表的化合物（前記表３の化合物Ｎｏ．２，４，８）について、ラットにおける毒性試験を行ったところ、いずれも約１００ｍ／ｋｇ以上で重篤な毒性を示さなかった。
　【００７８】
　本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特にアルツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；脳炎後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常などの治療、予防、緩解、改善などに有効である。
　更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高い抗コリンエステラーゼ作用を有するので、これらの作用に基づく医薬としても有用である。
　即ち、アルツハイマー型老年痴呆のほか、例えばハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性異常症などにも有用である。
　【００７９】
　本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与されるが、通常は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若しくは舌下錠など非経口投与により投与される。投与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常成人１日あたり約０．１〜３００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇであり、これを通常１日１〜４回にわけて投与する。
　【００８０】
　本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で注射剤、坐薬、舌下錠、錠剤、カプセル剤などの剤型とする。
　注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥物とすることも可能である。
　【００８１】
　懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
　溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
　また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
　【００８２】
　【実施例】
　以下に実施例に従って本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらの実施例の範囲に限定されるものでないことはいうまでもない。
　なお、下記の実施例において、ＮＭＲの値はすべてフリー体での測定値を示す。
　【００８３】
実施例１
４−〔Ｎ−（ｏ−アミノベンジル）アミノエチル〕−１−ベンジルピペリジン
　【００８４】
　【化４０】
　【００８５】
　窒素気流下２−ニトロベンズアルデヒド３０ｇ、１−ベンジル−４−アミノエチルピペリジン２１．４ｇ、メタノール１００ｍｌを室温で３時間撹拝する。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム１６ｇのＭｏＯＨ３０ｍｌ溶液を滴加する。さらに室温にて１時間反応させた後、水にあけ、メチルクロライドで抽出し、１０％塩酸１５０ｍｌで３回抽出し、メチレンクロライドで洗浄する。この水層を炭酸ナトリウムでｐＨ１０にし、メチレンクロライドで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−ベンジル−４−〔Ｎ−（ｏ−ニトロベンジル）アミノエチル〕ピペリジン２８．４ｇを得る。
　これをメタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素（含水）３ｇを用い４ｋｇ／ｃｍ２圧力で水素添加を行い、標題化合物２５．６ｇを得る。
　【００８６】
・分子式；Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．０〜２．１（９Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｔ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、６．６５（２Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｍ）、７．３０（５Ｈ，ｓ）
実施例２
３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカルボン酸イソプロピルエステル・塩酸塩
　【００８７】
　【化４１】
　【００８８】
　２，３−ピラジンカルボン酸無水物１８ｇをイソプロピルアルコール２００ｍｌに加え１時間還流する。その後アルコールを留去し、得られる固体をＴＨＦに溶解して４−（２−アミノエチル）ベンジルピペリジン３０．６ｇ、１−ハイドロキシベンゾトリアゾル２１ｇを加える。これを冷却下、撹拌し、ＤＣＣ２９．７ｇを加え、室温で１晩反応させる。濾過後、ＴＨＦを留去し、塩化メチレンを加える。これを飽和炭酸カリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去する。さらにシリカゲルカラムで精製し、得られた結晶をエーテル−ヘキサンで再結晶すると目的物の白い結晶８．８１ｇを得た。これを常法により塩酸塩とした。
　【００８９】
・元素分析値；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏとして
　　　　理論値（％）　Ｃ　６０．５８，　Ｈ　７．０７，　Ｎ　１２．２９
　　　　実測値（％）　Ｃ　６０．５４，　Ｈ　７．００，　Ｎ　１２．２９
実施例３
Ｎ−｛２−〔１−（４−ハイドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル〕エチル｝−２−キノキサリンカルボン酸アミド・塩酸塩
　【００９０】
　【化４２】
　【００９１】
　２−キノキサリンカルボン酸クロライド２ｇを１−（ｐ−メトキシベンジル）−４−ピペリジンエチルアミン２．５２ｇをトリエチルアミン２ｇ存在下、室温でＴＨＦ中で反応させた。これを常法により後処理してカラム精製することによりＮ−｛２−〔１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル〕エチル｝−２−キノキサリンカルボン酸アミド２．５ｇを得た。
　これを１ｇ塩化メチレンに溶解しＢＢｒ３により脱メチル化反応を行い、カラム精製することにより生成物０．３ｇを得た。これを塩酸塩とすることによりクリーム色の結晶を０．２ｇ得た。
　【００９２】
・分子式；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．０８〜１．９２（９Ｈ，ｍ）、２．８４〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、６．６０（２Ｈ，ｄ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、７．１７（２Ｈ，ｓ）、７．６４〜８．１４（４Ｈ，ｍ）、９．５３（１Ｈ，ｍ）
実施例４
Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−２−キノキサリンカルボン酸アミド
　【００９３】
　【化４３】
　【００９４】
　１−ベンジル−４−アミノエチルピペリジン４．６ｇ、ピリジン５０ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジンを室温、撹拌下、２−キノキサロイルクロライド４０ｇ加える。３時間反応後、水にあけメチレンクロライドで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
　この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物３．０ｇを得る。
　【００９５】
・分子式；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．１６〜２，２０（９Ｈ，ｍ）、２．７６〜３．０４（２Ｈ，ｍ）、３，４９（２Ｈ，ｓ）、３．４８〜３．６８（２Ｈ，ｔ）、７．１３〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．７０〜８．２６（４Ｈ，ｍ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）
実施例５
１−ベンジル−４−（Ｎ’−フェニルアミノエチル）ピペリジン
　【００９６】
　【化４４】
　【００９７】
　４−（Ｎ−ベンゾイルピペリジル）酢酸４７ｇと塩化チオニル８ｍｌとベンゼン２０ｍｌ中２時間加熱還流後、減圧留去する。
　これをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下アニリン１．８６ｇ、トリエチルアミン１０ｇ、ＴＨＦ３０ｍｌ内に滴加する。室温で約１１時間反応した後、水にあけメチレンクロライドで抽出する。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（５％ＭｅＯＨ　ｉｎ　ＣＨ２Ｃｌ２）し４−（Ｎ−ベンゾイルピペリジル）酢酸アニリド０．９ｇを得る。
　この４−（Ｎ−ベンゾイルピペリジル）酢酸アニリド０．９ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ＴＨＦ３０ｍｌ中リチウムアルミニウムハイドライド０．３８ｇを滴下し、さらに１時間加熱還流する。反応後、水を加え、沈澱濾去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、１−ベンジル−４−（Ｎ’−フェニルアミノエチル）ピペリジン０．７ｇを得る。
　【００９８】
・分子式；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．０〜２．２（９Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｔ）、３．４４（２Ｈｓ）、３．７（１Ｈ，ｂｓ）、６．４〜６．８（３Ｈ，ｍ）、７．０〜７．４（７Ｈ，ｍ）
実施例６
Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕アセトアニリド
　【００９９】
　【化４５】
　【０１００】
　１−ベンジル−４−（Ｎ’−フェニルアミノエチル）ピペリジン０．７ｇ、トリエチルアミン２．０ｇ、ＴＨＦ２０ｍｌを氷冷下撹拌下、アセチルクロライド０．４ｇを滴下する。
　室温で３時間反応後、水２０ｍｌを加え、メチレンクロライドで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（５％ＭｅＯＨ　ｉｎ　ＣＨ２Ｃｌ２）し、標題化合物を得る。
　【０１０１】
・分子式；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ
・　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．０〜２．１（１２Ｈ，ｍ）、２．６〜３．０（２Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、３．６７（２Ｈ，ｔ）、６．９〜７．５（１０Ｈ，ｍ）
実施例７
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジル−４−イル）エチル−４−フロロけい皮酸アミド・塩酸塩
　【０１０２】
　【化４６】
　【０１０３】
　１−ベンジル−４−〔Ｎ’−（３’，５’−ジメトキシフェニル）アミノエチル〕ピペリジン１．０ｇ、トリエチルアミン２．０ｇ、ＴＨＦ２０ｍｌを氷冷撹拌下、ｐ−フロロけい皮酸クロライド０．５１ｇ加える。室温で２時間反応後水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
　この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（５％ＭｅＯＨ　ｉｎ　ＣＨ２Ｃｌ２）する。常法により塩酸塩として標題化合物０．９ｇを得る。
　【０１０４】
・分子式；Ｃ３１Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｆ・ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．１〜２．１（９Ｈ，ｍ）、２．７〜３．０（２Ｈ，ｂｄ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、３．８３（８Ｈ，ｍ）、６．１〜６．４（４Ｈ，ｍ）、６．９〜７．８（１０Ｈ，ｍ）
実施例８
Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−Ｎ−フェニルイソニコチン酸アミド・二塩酸塩
　【０１０５】
　【化４７】
　【０１０６】
　Ｎ−〔４’（１−ベンジルピペリジン）エチル〕アニリン０．７０ｇ、４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ピリジン触媒量をピリジン３０ｍｌに溶かし、氷冷下撹拌する。ここに、イソニコチン酸クロライド塩酸塩０．８５ｇを加え、３時間３０分撹拌する。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムで精製する。常法により二塩酸塩とし、淡黄色非晶質として０．７５ｇを得る（収率７３．０％）。
　【０１０７】
・分子式；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．１３〜２．０１（９Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｂｄ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｂｔ）、６．８４〜７．２６（１２Ｈ，ｍ）、８．３１（２Ｈ，ｄ）
実施例９
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオンアニリド・塩酸塩
　【０１０８】
　【化４８】
　【０１０９】
　アニリン０．５ｇ、トリエチルアミン１ｇをＴＨＦ中に溶解する。この中に撹拌下、４−（１−ベンジルピペリジン）プロピオン酸クロライドを１ｇ滴下し、室温で５時間反応させる。その後、溶媒を留去し、塩化メチレンを加え、水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥する。これを再び溶媒を留去してシリカゲルカラム精製することにより目的物の油状物を得た。さらにこのものを常法に従い、塩酸塩にすることにより白い結晶０．１４ｇを得た。
　【０１１０】
・融点（℃）；１９７．５〜１９８
・元素分析値；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｃ・ＨＣｌとして
　　　　理論値（％）　Ｃ　７０．２８，　Ｈ　７．５８，　Ｎ　７．８１
　　　　実測値（％）　Ｃ　７０．５０，　Ｈ　７．５８，　Ｎ　７．８３
実施例１０
Ｎ−〔（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド・塩酸塩
　【０１１１】
　【化４９】
　【０１１２】
　ベンゾイルクロライド０．７４ｇ、３−（２’−アミノメチル）−ベンジルピロリジン１ｇをトリエチルアミン１．５ｇ存在下ＴＨＦ中、室温で撹拌し反応させた。これを常法により後処理しカラム精製することにより、目的物を０．３２ｇ得た。これを一般的方法により塩酸塩にした。
　【０１１３】
・分子式；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．４８〜３．０８（７Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｄ）、３．６２（２Ｈ，ｄ）、７．０４〜７．８８（１０Ｈ，ｍ）
実施例１１
４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−ハイドロキシ−（４−メトキシ）ブチロフェノン
　【０１１４】
　【化５０】
　【０１１５】
　窒素気流下、ＴＨＦ７ｍｌ中にジイソプロピルアミン２ｍｌを加え、０℃にて、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液７．６ｍｌを加え、１０分間撹拌後、−７８℃まで冷却してｐ−メトキシアセトフェノン１．６５ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を加え２０分間撹拌する。さらに１−ベンジル−４−ピペリジンカルバルデヒド２．４ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を加え、１０分間撹拌する。１％塩化アンモニウム水溶液を加え、メチレンクロライドで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標題化合物２．０ｇを得る。
　【０１１６】
・分子式；Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ３
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．０〜２．２（９Ｈ，ｍ）、２．６〜３．４（５Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．１（ｌＨ）、６．８３（２Ｈ，ｄ）、７．１７（５Ｈ，ｓ）、７．８２（２Ｈ，ｄ）
実施例１２
４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−（４−メトキシ）ブチロフェノン・塩酸塩
　【０１１７】
　【化５１】
　【０１１８】
　ディーン・スターク装置を用い、４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−ハイドロキシ−（４−メトキシ）ブチロフェノン０．５４ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇ、トルエン３０ｍｌで加熱還流を５時間行う。反応後、炭酸カリウム水溶液にあけ、メチレンクロライドで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）し、１−ベンジル−４−〔４−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソブチル〕ピペリジン０．４５ｇを得る。これをＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素（含水）４０ｍｇを加える。室温常圧で１．５時間水素添加する。不溶物を濾去し、減圧留去する。常法により塩酸塩とし、ＭｅＯＨ−ＩＰＥより結晶化し、標題化合物０．２ｇを得る。
　【０１１９】
・分子式；Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２・ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．４〜２．３（１１Ｈ，ｍ）、２．４〜２．７（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｔ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、６．９３（２Ｈ，ｄ）、７．１〜７．５（５Ｈ，ｍ）、７．９４（２Ｈ，ｄ）
実施例１３
Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−３−フランカルボン酸アミド・塩酸塩
　【０１２０】
　【化５２】
　【０１２１】
　４−（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン１．６４ｇ、炭酸カリウム２．６７ｇをクロロホルム４０ｍｌ、水４０ｍｌの混液に加え、氷冷下１時間撹拌する。有機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムで精製、常法で塩酸塩とし、淡黄色非晶質として標題化合物１．６０ｇを得る（収率６１．１％）。
　【０１２２】
・分子式；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．４７〜２．１０（９Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｂｄ）、３．２５〜３．４７（４Ｈ，ｍ）、５．８０（１Ｈ，ｂｓ）、６．５１（１Ｈ，ｄｄ）、７．１５〜７．１９（６Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ）
実施例１４
Ｎ−〔２−（１−アダマンタンメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
　【０１２３】
　【化５３】
　【０１２４】
　Ｎ−（１−アダマンタンメチル）−４−（２−アミノエチル）ピペリジン１．４７ｇ、炭酸カリウム０．７３ｇをクロロホルム１５ｍｌと水１５ｍｌの混液に加え、氷冷下激しく撹拌する。ここにべンゾイルクロライド０．９０ｇを滴下し、室温で一夜撹拌する。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去する。シリカゲルカラムで精製し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶し、淡黄色板状晶として標題化合物１．４７ｇを得る（収率７２．６％）。
　【０１２５】
・分子式；Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　１．２９〜２．２８（２７Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｂｓ）、３．４３（２Ｈ，ｑ）、６．０１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３１〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、　７．６７（１Ｈ，ｄｄ）
実施例１５
Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−アダマンタンメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド・塩酸塩
　【０１２６】
　【化５４】
　【０１２７】
　ナトリウムハイドライド０．１８ｇをテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌに懸濁させ、氷冷下撹拌する。ここにＮ−〔２−（１−アダマンタンメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド１．４５ｇをＴＨＦ５ｍｌに溶かしたものを滴下する。室温で１時間撹拌した後、再び氷冷し、ヨウ化メチル０．３６ｍｌを加え、一夜室温で撹拌する。氷水にあけ、塩析下クロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトで精製する。０．６０ｇの黄色油状物が得られる（収率４７．０％）。
　また、メチル化されていない原料０．２２ｇを回収した（回収率１５．２％）。得られた油状物を常法で塩酸塩として標題化合物０．５２ｇを黄色非晶質として得る（収率３７．６％）。
　【０１２８】
・分子式；Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；０．９２〜３．６０（６３Ｈ，ｍ）、７．２９（５Ｈ，ｓ）
実施例１６
Ｎ−〔２−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）エチル−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩
　【０１２９】
　【化５５】
　【０１３０】
　Ｎ−メチル−Ｎ−（４’−ピペリジルエチル）ベンズアミド０．６ｇ、シクロヘキシルブロマイド１．２ｇ、炭酸水素ナトリウム２．０ｇ、メチルエチルケトン３０ｍｌを７時間加熱還流する。反応後、水に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）し、標題化合物０．３ｇを得る。
　【０１３１】
・分子式；Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
　　０．８〜１，１（２０Ｈ，ｍ）、１．１〜１．６（４Ｈ，ｍ）、１．８〜２．６（５Ｈ，ｍ）、７．４（５Ｈ，ｓ）
実施例１７
１−ベンジル−４−〔（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペラジン・２塩酸塩
　【０１３２】
　【化５６】
　【０１３３】
　５，６−ジメトキシ−１−インダノン１．００ｇ、パラホルムアルデヒド０．３１ｇ、１−ベンジルピペラジン０．９０ｍｌをエタノール３０ｍｌ、水２ｍｌに懸濁し、濃塩酸を加えてｐＨ３とした。３時間加熱還流した後、放冷し、白色固体を濾別した。これを塩化メチレンにて懸濁させ、１０％炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムにて精製した。さらに常法により塩酸塩とし、メタノールから再結晶化し、次の物性を有する標題化合物０．５５ｇ（収率２３％）を得た。
　【０１３４】
・融点（℃）；２２７〜２２８　（分解）
・元素分析値；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ３・２ＨＣｌとして
　　　　理論値（％）　Ｃ　６０．７９，　Ｈ　６．８８，　Ｎ　６．１６
　　　　実測値（％）　Ｃ　６０．３１，　Ｈ　６．９５，　Ｎ　６．０６
実施例１８〜１３３
　実施例１〜１７と同様にして合成した化合物を表４〜２８に示す。
　【０１３５】
　【表４】
　【０１３６】
　【表５】
　【０１３７】
　【表６】
　【０１３８】
　【表７】
　【０１３９】
　【表８】
　【０１４０】
　【表９】
　【０１４１】
　【表１０】
　【０１４２】
　【表１１】
　【０１４３】
　【表１２】
　【０１４４】
　【表１３】
　【０１４５】
　【表１４】
　【０１４６】
　【表１５】
　【０１４７】
　【表１６】
　【０１４８】
　【表１７】
　【０１４９】
　【表１８】
　【０１５０】
　【表１９】
　【０１５１】
　【表２０】
　【０１５２】
　【表２１】
　【０１５３】
　【表２２】
　【０１５４】
　【表２３】
　【０１５５】
　【表２４】
　【０１５６】
　【表２５】
　【０１５７】
　【表２６】
　【０１５８】
　【表２７】
　【０１５９】
　【表２８】