(57)【要約】  式（Ｉ）2010074244.tif 000067で表される化合物又はその医薬上許容される塩は、ＣＲＴＨ２の阻害作用を有し、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の予防剤又は治療剤として有用である。
2010074244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【化１】
2010074244.tif 000064
式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基を示し、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルオキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式−ＮＲ5Ｒ6、式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、式−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、式−ＣＯＮＲ11Ｒ12、及び式−ＮＲ13ＣＯＲ14からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、式−ＣＨ2−、式−ＣＯ−、又は式−ＮＲ2−を示し、
Ｒ2は水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｙは単結合、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＨ2−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｗは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルキレン基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素原子としてＣ3-6シクロアルキル環を形成した基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基を示し（但し、Ｙが式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−である場合、Ｗは単結合ではない）、
Ｚはベンゼン環、ピリミジン環、又はピラジン環を示し、
Ｒaはカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式−ＣＯＮＨＯＨを示し、
Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示す（但し、化合物が｛１−［３−（ブタン−２−イルオキシ）ベンジル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸、（１−｛［３−（ブタン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）酢酸、（１−｛［３−（ブタン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）酢酸、２−（６，７−ジメトキシ−１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝イソキノリン−４−イル）アセトアミド、（６，７−ジメトキシ−１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝イソキノリン−４−イル）酢酸、２−｛６，７−ジメトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセトアミド、｛６，７−ジメトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸である場合を除く）。
【請求項２】
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（但し、Ｒd、及びＲgが共に水素原子であり、かつＲe、及びＲfが共にＣ1-6アルコキシ基である場合を除く）である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式−ＮＲ5Ｒ6、及び式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、
Ｘが酸素原子、式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−であり、
Ｚがベンゼン環であり、
Ｒaがカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式−ＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒb及びＲcが、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルコキシ基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式−ＮＲ5Ｒ6、式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、式−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、式−ＣＯＮＲ11Ｒ12、及び式−ＮＲ13ＣＯＲ14からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、
Ｙが単結合、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2Ｏ−、又は式−ＣＨ2ＮＲ3−であり、
Ｗが、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基であり、
Ｒaがカルボキシ基であり、
Ｒb及びＲcが水素原子であり、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、
Ｘが式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−であり、
Ｙが式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−であり、
Ｗが、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基であり、
Ｚがベンゼン環であり、
Ｒaがカルボキシ基であり、
Ｒb及びＲcが水素原子であり、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【化２】
2010074244.tif 000065
式中、
Ｒ1’がＣ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式−ＮＲ5Ｒ6、及び式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｘ’が式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−であり、
Ｗ’が、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基である。
【請求項７】
Ｒ1’がＣ3-6シクロアルキル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、又はイソキノリル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、及びイソキノリル基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い、請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1’がＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基であり、
Ｗ’が、単結合である請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｘ’が式−ＣＨ2−である請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ’が式−ＣＯ−である請求項８に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【化３】
2010074244.tif 000066
式中、
Ｒ1’’がＣ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6、からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、
Ｒ5、及びＲ6が、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｘ’’が式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−であり、
Ｗ’’が単結合、Ｃ2-6アルキレン基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素原子としてＣ3-6シクロアルキル環を形成した基、又はＣ1-6アルキレン基である。
【請求項１２】
Ｒ1’’がＣ3-6シクロアルキル基、アダマンチル基、テトラヒドロナフチル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、又はベンゾチエニル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、及びベンゾチエニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、フェニル基、及びフェノキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い、請求項１１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ’’が式−ＣＨ2−である請求項１１又は１２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｗ’’がＣ1-6アルキレン基である請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２（Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells）の阻害作用を有する化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＴＨ２はＮａｇａｔａらにより１９９９年にＴｈ２細胞選択的に発現している分子としてクローニングされた、Ｇタンパク質結合型の７回膜貫通分子である（非特許文献１参照）。【０００３】
Ｔｈ２細胞は活性化Ｔ細胞の一形態で、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３等のサイトカイン産生を介してＢ細胞からのＩｇＥ産生を誘導することが報告されている（非特許文献２参照）。また、それらのサイトカインは好酸球や好塩基球の活性化を誘導することも報告されている（非特許文献３、４参照）。以上のことから、Ｔｈ２細胞は直接的に、あるいは他の細胞、因子を介し間接的に、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の病態形成に強く関与すると考えられている（非特許文献５参照）。【０００４】
前述の通り、ＣＲＴＨ２はそのＴｈ２細胞に選択的に発現している分子としてクローニングされており、さらにケモカイン受容体と比較的高い相同性がある（非特許文献６参照）こともあわせ、免疫応答や免疫関連疾患への関与が推測されていた。その後、Ｔｈ２細胞に加え好酸球、好塩基球でも発現していること、リガンドがＰＧＤ２であり、その作用により細胞遊走反応を誘導すること等が示され（非特許文献７参照）、特にアレルギー性疾患への関与が強く示唆されるようになった。【０００５】
それらin vitro 試験に加え、ＣＲＴＨ２特異的リガンドによる喘息モデル、皮膚炎モデルの症状増悪（非特許文献８参照）、ＣＲＴＨ２欠損マウスでの皮膚炎症状抑制（非特許文献９参照）、ヒトアレルギー性鼻炎患者でのＣＲＴＨ２発現量増大（非特許文献１０参照）などＣＲＴＨ２が喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患に関与している可能性が報告されており、これらの情報からＣＲＴＨ２阻害を機序とする上記治療薬創出の可能性が示唆されている。【０００６】
従来、ＣＲＴＨ２阻害剤としてインドリル酢酸誘導体（特許文献１参照）、フェノキシ酢酸誘導体（特許文献２参照）、ピリミジニル酢酸誘導体等（特許文献３参照）が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。また、本発明化合物と構造が類似する化合物が報告されているが、ＣＲＴＨ２阻害作用を有することは記載も示唆もされていない（特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１９１７１
【特許文献２】ＷＯ２００５／１１５３８２
【特許文献３】ＷＯ２００４／０９６７７７
【特許文献４】ＷＯ２００４／１０１５２８
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Nagata. et. al. J. Immunol. 162. 1278. 1999
【非特許文献２】Del Prete. et. al. Allergy. 47. 450. 1992
【非特許文献３】Pope. et. al. J. Allergy. Clin. Immunol. 108. 594. 2001
【非特許文献４】Min. et. al. Curr. Opin. Hematol. 15. 59. 2008
【非特許文献５】Broide. et. al. J. Allergy. Clin. Immunol. 108（2 suppl.). S65. 2001
【非特許文献６】Abe. et. al. Gene. 227. 71. 1999
【非特許文献７】Hirai. et. al. J. Exp. Med. 193. 225. 2001
【非特許文献８】Shiraishi. et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 312. 954. 2005
【非特許文献９】Satoh. et. al. J. Immunol. 177. 2621. 2006
【非特許文献１０】Kano. et al. Am. J. Rhinol. 20. 342. 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ＣＲＴＨ２の阻害作用を有し、医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記目的のための鋭意研究を行った結果、新規イソキノリン誘導体がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は（１）
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。【００１２】
【化１】
2010074244.tif 000003
【００１３】
式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基を示し、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルオキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式−ＮＲ5Ｒ6、式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、式−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、式−ＣＯＮＲ11Ｒ12、及び式−ＮＲ13ＣＯＲ14からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、式−ＣＨ2−、式−ＣＯ−、又は式−ＮＲ2−を示し、
Ｒ2は水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｙは単結合、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＳＯ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＨ2−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｗは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルキレン基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素原子としてＣ3-6シクロアルキル環を形成した基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基を示し（但し、Ｙが式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−である場合、Ｗは単結合ではない）、
Ｚはベンゼン環、ピリミジン環、又はピラジン環を示し、
Ｒaはカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式−ＣＯＮＨＯＨを示し、
Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示す（但し、化合物が｛１−［３−（ブタン−２−イルオキシ）ベンジル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸、（１−｛［３−（ブタン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）酢酸、（１−｛［３−（ブタン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）酢酸、２−（６，７−ジメトキシ−１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝イソキノリン−４−イル）アセトアミド、（６，７−ジメトキシ−１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝イソキノリン−４−イル）酢酸、２−｛６，７−ジメトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセトアミド、｛６，７−ジメトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸である場合を除く）。【００１４】
（２）Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（但し、Ｒd、及びＲgが共に水素原子であり、かつＲe、及びＲfが共にＣ1-6アルコキシ基である場合を除く）である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１５】
（３）Ｒ1がＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式−ＮＲ5Ｒ6、及び式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、
Ｘが酸素原子、式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−であり、
Ｚがベンゼン環であり、
Ｒaがカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式−ＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒb及びＲcが、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルコキシ基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１６】
（４）Ｒ1がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式−ＮＲ5Ｒ6、式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、式−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、式−ＣＯＮＲ11Ｒ12、及び式−ＮＲ13ＣＯＲ14からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、
Ｙが単結合、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2Ｏ−、又は式−ＣＨ2ＮＲ3−であり、
Ｗが、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基であり、
Ｒaがカルボキシ基であり、
Ｒb及びＲcが水素原子であり、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１７】
（５）Ｒ1がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良く、
Ｘが式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−であり、
Ｙが式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−であり、
Ｗが、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基であり、
Ｚがベンゼン環であり、
Ｒaがカルボキシ基であり、
Ｒb及びＲcが水素原子であり、
Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１８】
（６）式（ＩＩ）で表される（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１９】
【化２】
2010074244.tif 000004
【００２０】
式中、
Ｒ1’がＣ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式−ＮＲ5Ｒ6、及び式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｘ’が式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−であり、
Ｗ’が、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、又はＣ3-6シクロアルキレン基である。【００２１】
（７）Ｒ1’がＣ3-6シクロアルキル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、又はイソキノリル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、及びイソキノリル基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い、（６）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２２】
（８）Ｒ1’がＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基であり、
Ｗ’が、単結合である（６）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２３】
（９）Ｘ’が式−ＣＨ2−である（６）〜（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２４】
（１０）Ｘ’が式−ＣＯ−である（８）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２５】
（１１）式（ＩＩＩ）で表される（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２６】
【化３】
2010074244.tif 000005
【００２７】
式中、
Ｒ1’’がＣ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6、からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良く、
Ｒ5、及びＲ6が、それぞれ独立して水素原子、又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｘ’’が式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−であり、
Ｗ’’が単結合、Ｃ2-6アルキレン基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素原子としてＣ3-6シクロアルキル環を形成した基、又はＣ1-6アルキレン基である。【００２８】
（１２）Ｒ1’’がＣ3-6シクロアルキル基、アダマンチル基、テトラヒドロナフチル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、又はベンゾチエニル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、及びベンゾチエニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、フェニル基、及びフェノキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い、（１１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００２９】
（１３）Ｘ’’が式−ＣＨ2−である（１１）又は（１２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００３０】
（１４）Ｗ’’がＣ1-6アルキレン基である（１１）〜（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００３１】
（１５）前記（１）〜（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の予防剤又は治療剤。
である。
【発明の効果】
【００３２】
本発明化合物はＣＲＴＨ２の阻害作用を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明において、Ｃ1-6アルキル基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
【００３４】
Ｃ2-6アルケニル基とは炭素２〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ブタジエニル基などを挙げることができる。
【００３５】
Ｃ1-6アルキレン基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、エチリデン基、ジメチルメチレン基、メチルエチレン基などを挙げることができる。
【００３６】
Ｃ2-6アルキレン基の任意の１つの炭素原子が環構成炭素原子としてＣ3-6シクロアルキル環を形成した基とは、例えば１，１−エチレンエチレン基、１，１−トリメチレンエチレン基、１，１−テトラメチレンエチレン基、１，１−ペンタメチレンエチレン基、１，１−エチレントリメチレン基、２，２−エチレントリメチレン基などを挙げることができる。上記の各基をそれぞれ下記に構造で示す。
【００３７】
【化４】
2010074244.tif 000006
【００３８】
Ｃ2-6アルケニレン基とは炭素原子数２〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルケニレン基を意味し、例えばエテニレン基、プロペニレン基、メチルエテニレン基などを挙げることができる。
【００３９】
Ｃ3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を意味する。
【００４０】
Ｃ3-6シクロアルケニル基とは、炭素原子数３〜６のシクロアルケニル基であり、例えばシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基などを挙げることができる。
【００４１】
Ｃ3-6シクロアルキレン基とは、炭素原子数３〜６個のシクロアルキレン基を意味し、例えばシクロプロパン−１，１−ジイル基、シクロブタン−１，１−ジイル基、シクロペンタン−１，１−ジイル基、シクロヘキサン−１，１−ジイル基、シクロヘキサン−１，４−ジイル基などを挙げることができる。
【００４２】
芳香族複素環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を環内に１又は２個含む単環式芳香族複素環基又は縮合環式芳香族複素環を意味し、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、キノキサリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、シンノリニル基、ピロロピリジル基、ナフチリジル基、イミダゾピリジル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基などを挙げることができる。
【００４３】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００４４】
Ｃ1-6アルコキシ基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００４５】
Ｃ1-6アルキルチオ基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基などを挙げることができる。
【００４６】
Ｃ1-6ハロアルキル基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は３〜５である。例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。
【００４７】
Ｃ1-6ハロアルキルチオ基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は３〜５である。例えば、トリフルオロメチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基などを挙げることができる。
【００４８】
Ｃ1-6ハロアルコキシ基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は３〜５である。例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
【００４９】
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは炭素原子数１〜６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。
【００５０】
Ｃ2-7アルコキシカルボニル基とは、炭素原子数２〜７個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００５１】
Ｃ2-7アルカノイルオキシ基とは炭素原子数２〜７個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルカノイルオキシ基を意味し、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ｎ−ブタノイルオキシ基、イソブチロイルオキシ基などを挙げることができる。
【００５２】
医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、又は鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、アルミニウム、トリエチルアンモニウム、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー等との塩を挙げることができる。
【００５３】
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は溶媒和物としても存在しうる。例えば、化合物の水和物、及び化合物の医薬上許容される塩の水和物等が挙げられる。これらも全て本発明に包含される。
【００５４】
本発明化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤、塗布剤などに調製し、経口的、経皮的あるいは静脈内に投与することができる。
【００５５】
本発明化合物は、成人の患者に対して１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。
【００５６】
本発明化合物の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。Ｘが式−ＣＨ2−、又は式−ＣＯ−である化合物が好ましい。Ｙが式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−である化合物が好ましく、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、又は式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−である化合物がより好ましく、式−ＮＨＣＯ−、又は式−ＣＯＮＨ−Ｗ−（ＷはＣ1-6アルキレン基）である化合物がさらに好ましい。Ｚがベンゼン環である化合物が好ましく、より好ましくはＸ及びＹがパラの位置で結合している。Ｒ1がＣ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、又はイソキノリル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、及びイソキノリル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式−ＮＲ5Ｒ6、及び式−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されても良い化合物が好ましく、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式−ＮＲ5Ｒ6からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基である化合物がさらに好ましく、１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基である化合物がよりさらに好ましい。Ｒaがカルボキシ基である化合物が好ましい。Ｒb及びＲcが、共に水素原子である化合物が好ましい。Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgが、いずれも水素原子である化合物が好ましい。
【００５７】
本発明化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。
スキーム１
【００５８】
【化５】
2010074244.tif 000007
【００５９】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇは前記と同意義であり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、Ｌ１はカルボン酸の一般的な保護基、例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Green  編）等に記載されている基を示し、具体的にはＣ１−６アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等を示す。
【００６０】
工程（１−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムなどの塩基存在下、化合物１−ａに化合物１−ｂを反応させ、さらに、酸素雰囲気下で攪拌することにより化合物１−ｃを製造することができる。
【００６１】
工程（１−２）：この反応は例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Green  編）等に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物１−ｃを塩酸などの鉱酸、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基で加水分解することにより化合物１−ｄを製造することができる。Ｌ１がベンジル基、４−メトキシベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物１−ｃを水素添加することにより化合物１−ｄを製造してもよい。Ｌ１が４−メトキシベンジル基の場合は、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）や２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いた脱保護反応により化合物１−ｄを製造してもよい。
【００６２】
工程（１−３）：塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１−ｄを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒中、ジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタン等で処理することでα−ジアゾメチルケトン体を製造することができる。この化合物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒中、または水溶液中で酸化銀や酢酸銀等と反応させることにより、本発明化合物１−ｅを製造することができる。
【００６３】
スキーム２
【００６４】
【化６】
2010074244.tif 000008
【００６５】
スキーム中、Ｚ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１、Ｈａｌは前記と同意義であり、Ｑ１は式−ＮＨ−、式−Ｏ−、式−ＣＯ２−、式−ＣＨ２Ｏ−、式−ＣＨ２ＮＨ−を示し、Ｌ２はアニリン、フェノール、カルボン酸、一級アミン、一級アルコールの一般的な保護基、例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Green  編）等に記載されている基を示し、具体的には、Ｑ１が式−ＮＨ−、式−Ｏ−、式−ＣＨ２Ｏ−、又は式−ＣＨ２ＮＨ−の時は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、メチル基、アセチル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等を示し、Ｑ１が式−ＣＯ２−の時は、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等を示す。
【００６６】
工程（２−１）：化合物２−ａを用い、工程（１−１）と同様の操作を行なうことで化合物２−ｂを製造することができる。
工程（２−２）：化合物２−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物２−ｃを製造することができる。
工程（２−３）：化合物２−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで化合物２−ｄを製造することができる。
【００６７】
工程（２−４）：硫酸などの鉱酸存在下、化合物２−ｄをＣ１−６アルキルアルコール、ベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等でエステル化することで化合物２−ｅを製造することができる。又は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）等の縮合剤存在下、化合物２−ｄにＣ１−６アルキルアルコール、ベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等を反応させることにより化合物２−ｅを製造してもよい。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物２−ｄを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、Ｃ１−６アルキルアルコール、ベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等と反応させることにより化合物２−ｅを製造してもよい。さらには、Ｌ１がメチル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、化合物２−ｄをジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等と反応させることにより化合物２−ｅを製造してもよく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、化合物２−ｄをヨードメタンと反応させることにより化合物２−ｅを製造してもよい。
【００６８】
工程（２−５）：この反応は例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Green  編）等に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、Ｌ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、４−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等を用いた２−ｅの脱保護反応により化合物２−ｆを製造することができる。Ｌ２がベンジル基、４−メトキシベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物２−ｅを水素添加することにより化合物２−ｆを製造することもできる。Ｌ２がトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は、化合物２−ｅをフッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等で処理することで化合物２−ｆを製造することもできる。Ｑ１が式−Ｏ−、又は式−ＣＨ２Ｏ−で、Ｌ２がメチル基の場合は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物２−ｅをＢＢｒ３で処理することで化合物２−ｆを製造することができる。Ｌ２がアセチル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物２−ｅを塩酸などの鉱酸、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基で加水分解することにより化合物２−ｆを製造することができる。Ｑ１が式−ＣＯ２−のときは、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物２−ｆを製造することができる。
【００６９】
スキーム３
【００７０】
【化７】
2010074244.tif 000009
【００７１】
スキーム中、Ｚ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１は前記と同意義であり、Ｔ１は式−ＣＯ−Ｗ−Ｒ１、式−ＣＯ２−Ｗ−Ｒ１、式−ＣＯ−Ｗ−Ｏ−Ｒ１、式−ＳＯ２−Ｗ−Ｒ１、又は式−ＣＯ−Ｗ−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ１（Ｗ、Ｒ１、Ｒ４は前記と同意義である）を示し、Ｕ１は一般的な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェノキシ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等を示す。
【００７２】
工程（３−１）：Ｕ１が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェノキシ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、化合物２−ｆ１に化合物３−ａを反応させることにより化合物３−ｂを製造することができる。また、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基を溶媒として用い、化合物２−ｆ１に化合物３−ａを反応させることにより化合物３−ｂを製造してもよい。Ｔ１が式−ＣＯ−Ｗ−Ｒ１、式−ＣＯ−Ｗ−Ｏ−Ｒ１、式−ＣＯ−Ｗ−ＮＲ４ＳＯ２−Ｒ１の場合には、Ｕ１が水酸基であってもよく、化合物３−ｂは、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）等の縮合剤存在下、化合物３−ａに化合物２−ｆ１を反応させることにより製造することができる。
【００７３】
工程（３−２）：化合物３−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物３−ｃを製造することができる。
【００７４】
スキーム４
【００７５】
【化８】
2010074244.tif 000010
【００７６】
スキーム中、Ｚ、Ｒ1、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｗ、Ｌ１は前記と同意義である。
工程（４−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物２−ｆ１に化合物４−ａを反応させることにより化合物４−ｂを製造することができる。
【００７７】
工程（４−２）：化合物４−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物４−ｃを製造することができる。
【００７８】
スキーム５
【００７９】
【化９】
2010074244.tif 000011
【００８０】
スキーム中、Ｚ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１は前記と同意義であり、Ｑ２は式−ＮＨ−、式−Ｏ−、式−ＣＨ２Ｏ−、又は式−ＣＨ２ＮＨ−を示し、Ｔ２は、式−Ｗ−Ｒ１、又は式−Ｗ−Ｏ−Ｒ１（Ｗ、Ｒ１は前記と同意義である）を示し、Ｕ２は一般的な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等を示す。
【００８１】
工程（５−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、または非存在下、化合物２−ｆ２に化合物５−ａを反応させることにより化合物５−ｂを製造することができる。Ｑ２が式−Ｏ−の場合には、Ｕ２が水酸基であってもよく、化合物５−ｂは、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリフェニルホスフィンやトリ−ｎ−ブチルフォスフィン等の試薬と、ジエチルアゾジカルボキシラートやテトラメチルアゾジカルボキシアミド等の試薬存在下、化合物５−ａに化合物２−ｆ２を反応させることにより製造することができる。
【００８２】
工程（５−２）：化合物５−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物５−ｃを製造することができる。
【００８３】
スキーム６
【００８４】
【化１０】
2010074244.tif 000012
【００８５】
スキーム中、Ｚ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１は前記と同意義であり、Ｔ３は、式−Ｗ−Ｒ１、式−Ｗ−Ｏ−Ｒ１、又は式−Ｗ−ＮＲ４ＣＯ−Ｒ１（Ｗ、Ｒ１、Ｒ４は前記と同意義である）を示す。
【００８６】
工程（６−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）等の縮合剤存在下、化合物２−ｆ３に化合物６−ａを反応させることにより化合物６−ｂを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物２−ｆ３を塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物６−ａと反応させることにより化合物６−ｂを製造してもよい。
【００８７】
工程（６−２）：化合物６−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物６−ｃを製造することができる。
【００８８】
スキーム７
【００８９】
【化１１】
2010074244.tif 000013
【００９０】
スキーム中、Ｚ、Ｒ１、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１、Ｑ２は前記と同意義である。
工程（７−１）：メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物２−ｆ２を水素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で処理することで化合物７−ａを製造することができる。テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリフルオロ酢酸、ボロントリフルオライドエーテラート等の存在下、トリメチルシランと反応させることにより化合物７−ａを製造してもよい。又は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物２−ｆ２を水素添加することにより化合物７−ａを製造してもよい。
【００９１】
工程（７−２）：化合物７−ａを用い、スキーム３乃至５の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物７−ｂを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−（Ｗ、Ｒ３、Ｒ４は前記と同意義である）を示す。
【００９２】
スキーム８
【００９３】
【化１２】
2010074244.tif 000014
【００９４】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１、Ｈａｌは前記と同意義であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７はＣ１−６アルキル基を示す。
【００９５】
工程（８−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムなどの塩基存在下、化合物１−ａに化合物８−ａを反応させ、さらに、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の水溶液で処理することで、化合物８−ｂを製造することができる。
【００９６】
工程（８−２）：化合物８−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物８−ｃを製造することができる。
工程（８−３）：化合物８−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで本発明化合物８−ｄを製造することができる。
【００９７】
スキーム９
【００９８】
【化１３】
2010074244.tif 000015
【００９９】
スキーム中、Ｚ、Ｒ１、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｑ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｈａｌは前記と同意義である。
工程（９−１）：化合物９−ａを用い、工程（８−１）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｂを製造することができる。
工程（９−２）：化合物９−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｃを製造することができる。
工程（９−３）：化合物９−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｄを製造することができる。
工程（９−４）：化合物９−ｄを用い、工程（２−４）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｅを製造することができる。
工程（９−５）：化合物９−ｅを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物９−ｆを製造することができる。
【０１００】
工程（９−６）：化合物９−ｆを用い、スキーム３乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物９−ｇを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−（Ｗ、Ｒ３、Ｒ４は前記と同意義である）を示す。
【０１０１】
スキーム１０
【０１０２】
【化１４】
2010074244.tif 000016
【０１０３】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｌ１、Ｈａｌは前記と同意義であり、Ｑ３は式酸素原子、硫黄原子、又は式−ＮＲ２−（Ｒ２は前記と同意義である）を示  
【０１０４】
す。
工程（１０−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、または非存在下、化合物１−ａに化合物１０−ａを反応させることにより化合物１０−ｂを製造することができる。
【０１０５】
工程（１０−２）：化合物１０−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物１０−ｃを製造することができる。
工程（１０−３）：化合物１０−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで本発明化合物１０−ｄを製造することができる。
【０１０６】
スキーム１１
【０１０７】
【化１５】
2010074244.tif 000017
【０１０８】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｑ１、Ｑ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｈａｌは前記と同意義である。
工程（１１−１）：化合物１１−ａを用い、工程（１０−１）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｂを製造することができる。
工程（１１−２）：化合物１１−ｂを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｃを製造することができる。
工程（１１−３）：化合物１１−ｃを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｄを製造することができる。
工程（１１−４）：化合物１１−ｄを用い、工程（２−４）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｅを製造することができる。
工程（１１−５）：化合物１１−ｅを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物１１−ｆを製造することができる。
【０１０９】
工程（１１−６）：化合物１１−ｆを用い、スキーム３乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物１１−ｇを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−Ｏ−、式−ＮＲ3ＣＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3−Ｗ−、式−ＮＲ3ＳＯ2−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｗ−、式−ＮＲ3ＣＯ−Ｗ−ＮＲ4ＳＯ2−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＨ2ＮＲ3−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ3−Ｗ−ＮＲ4ＣＯ−、式−Ｏ−Ｗ−、又は式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−（Ｗ、Ｒ３、Ｒ４は前記と同意義である）を示す。
【０１１０】
スキーム１２
【０１１１】
【化１６】
2010074244.tif 000018
【０１１２】
スキーム中、Ｚ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｕ２は前記と同意義であり、Ｔ４は式−Ｗ−Ｒ１、式−ＣＯ−Ｗ−Ｒ１、式−ＣＯ２−Ｗ−Ｒ１、式−ＣＯ−Ｗ−Ｏ−Ｒ１、又は式−ＳＯ２−Ｗ−Ｒ１（Ｗ、Ｒ１は前記と同意義である）を示し、Ｒ１８はＣ１−６アルキル基を示す。
【０１１３】
工程（１２−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物１２−ａに化合物１２−ｂを反応させることにより本発明化合物１２−ｃを製造することができる。また、化合物４−ｃ、化合物６−ｃ及びＱ２が式−ＣＨ２ＮＨ−である化合物５−ｃを用いて同様の反応を行うことにより、窒素原子がＣ１〜６アルキル化された本発明化合物を製造することができる。
【０１１４】
スキーム１３
【０１１５】
【化１７】
2010074244.tif 000019
【０１１６】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ１８、Ｌ１、Ｌ２、Ｕ２は前記と同意義であり、Ｑ４は式−Ｏ−、式−ＣＯ２−、又は式−ＣＨ２Ｏ−を示し、Ｑ５は式−ＣＨ２−、又は式−ＣＯ−を示す。
【０１１７】
工程（１３−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基存在下、化合物１３−ａに化合物１２−ｂを反応させることにより化合物１３−ｂを製造することができる。
【０１１８】
工程（１３−２）：化合物１３−ｂを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物１３−ｃを製造することができる。
工程（１３−３）：化合物１３−ｃを用い、スキーム５乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物１３−ｄを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは式−Ｏ−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ３−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ３−Ｗ−Ｏ−、又は式−ＣＯＮＲ３−Ｗ−ＮＲ４ＣＯ−（Ｗ、Ｒ３、Ｒ４は前記と同意義である）を示す。
スキーム１４
【０１１９】
【化１８】
2010074244.tif 000020
【０１２０】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ１８、Ｌ１、Ｌ２、Ｕ２、Ｑ４は前記と同意義であり、Ｒ１９はＣ１−６アルキル基を示す。
工程（１４−１）：化合物１４−ｂを用い、工程（１３−１）と同様の操作を行なうことで化合物１４−ｃを製造することができる。
工程（１４−２）：化合物１４−ｂを用い、工程（２−５）と同様の操作を行なうことで化合物１４−ｄを製造することができる。
【０１２１】
工程（１４−３）：化合物１４−ｄを用い、スキーム５乃至６の工程と同様の操作を行なうことで本発明化合物１４−ｅを製造することができる。ただしこの場合、Ｙは式−Ｏ−Ｗ−、式−Ｏ−Ｗ−Ｏ−、式−ＣＨ2−Ｏ−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ３−Ｗ−、式−ＣＯＮＲ３−Ｗ−Ｏ−、又は式−ＣＯＮＲ３−Ｗ−ＮＲ４ＣＯ−（Ｗ、Ｒ３、Ｒ４は前記と同意義である）を示す。
【０１２２】
スキーム１５
【０１２３】
【化１９】
2010074244.tif 000021
【０１２４】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｌ１は前記と同意義であり、Ｒ２０、Ｒ２１はＣ１−６アルコキシ基又は水素原子を示す。
【０１２５】
工程（１５−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）等の縮合剤存在下、化合物１５−ａに化合物１５−ｂを反応させることにより化合物１５−ｃを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１５−ｂを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１５−ａと反応させることにより化合物１５−ｃを製造してもよい。
【０１２６】
工程（１５−２）：塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、２−クロロピリジン等の添加物存在下、または非存在下、化合物１５−ｃをオキシ塩化リン、五酸化二リン、ポリリン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等で処理することで、化合物１５−ｄを製造することができる。
【０１２７】
工程（１５−３）：化合物１５−ｄを硫黄で処理することで、化合物１５−ｅを製造することができる。又は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、デカヒドロナフタレン等の脂肪族炭化水素系溶媒中、化合物１５−ｄをパラジウムカーボン等で処理することで、化合物１５−ｅを製造してもよい。
【０１２８】
工程（１５−４）：化合物１５−ｅを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで化合物１５−ｆを製造することができる。
工程（１５−５）：化合物１５−ｆを用い、工程（１−３）と同様の操作を行なうことで本発明化合物１５−ｇを製造することができる。
【０１２９】
スキーム１６
【０１３０】
【化２０】
2010074244.tif 000022
【０１３１】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｌ１は前記と同意義である。
工程（１６−１）：化合物１６−ａを用い、工程（１５−１）と同様の操作を行なうことで化合物１６−ｂを製造することができる。
工程（１６−２）：化合物１６−ｂを用い、工程（１５−２）と同様の操作を行なうことで化合物１６−ｃを製造することができる。
工程（１６−３）：化合物１６−ｃを用い、工程（１５−３）と同様の操作を行なうことで化合物１６−ｄを製造することができる。
工程（１６−４）：化合物１６−ｄを用い、工程（１−２）と同様の操作を行なうことで本発明化合物１６−ｅを製造することができる。
【０１３２】
スキーム１７
【０１３３】
【化２１】
2010074244.tif 000023
【０１３４】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｑ５は前記と同意義である。
工程（１７−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤存在下、化合物１７−ａにアンモニア水溶液を反応させることにより化合物１７−ｂを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１７−ａを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、アンモニア水溶液と反応させることにより本発明化合物１７−ｂを製造してもよい。
【０１３５】
工程（１７−２）：塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物１７−ｂを塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル等で処理することで、化合物１７−ｃを製造することができる。
【０１３６】
工程（１７−３）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン塩酸塩、塩化アンモニウムの存在下、または非存在下、化合物１７−ｃをアジ化ナトリウムと反応させることにより、本発明化合物１７−ｄを製造することができる。
スキーム１８
【０１３７】
【化２２】
2010074244.tif 000024
【０１３８】
スキーム中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｑ５は前記と同意義である。
工程（１８−１）：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤存在下、化合物１７−ａにヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を反応させることにより本発明化合物１８−ａを製造することができる。ヒドロキシルアミンの代わりに、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン等の水酸基が保護された試薬を用いて同様の操作を行い、得られた化合物を、例えば、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Green  編）等に記載された方法またはそれに準じた方法で脱保護反応を行い、本発明化合物１８−ａを製造することができる。具体的には、保護基がテトラヒドロピラニル基の場合、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等を用いた脱保護反応により本発明化合物１８−ａを製造することができる。保護基がベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、水素添加することにより本発明化合物１８−ａを製造することができる。
【０１３９】
ここで、反応は−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常温下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
【０１４０】
以下に本発明を詳細に説明するため、実施例及び試験例を示す。
【実施例】
【０１４１】
［実施例１］
［１−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］酢酸
（１）4-アミノフェニルアセトニトリル（１．４１ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１０ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。析出物を濾過し、乾燥後、［４−（シアノメチル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（９８４ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.52 (s, 9 H), 3.69 (s, 2 H), 6.49 (br. s., 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 【０１４２】
（２）実施例１−（１）で得た化合物（２８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、氷浴下でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（２．６ｍｌ、１Ｍ溶液）を加え、氷浴下で３０分攪拌した。１−クロロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を氷浴下で加え、室温で２．５時間攪拌した。さらに、反応液を酸素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル（ＮＨ−ＤＭ１０２０、富士シリアル株式会社）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜３０％）で精製し、メチル  １−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−カルボキシラート（２８９ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.53 (s, 9 H), 4.07 (s, 3 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 3 H),8.09 - 8.13 (m, 1 H), 8.99 - 9.03 (m, 1 H), 9.20 (s, 1 H)【０１４３】
（３）実施例１−（２）で得た化合物（１．３３ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。さらに３５℃で３時間攪拌後、酢酸、水を加えた。析出物を濾過、水で洗浄後、乾燥し、１−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−カルボン酸（１．０８ｇ）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.53 (s, 9 H), 6.90 (br. s., 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 3 H), 8.12 - 8.15(m, 1 H), 9.11 - 9.15 (m, 1 H), 9.39 (s, 1 H)【０１４４】
（４）実施例１−（３）で得た化合物（１．０８ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド（０．７０９ｍｌ）を滴下し、室温で３．５時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、氷浴下、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．７５ｍｌ、２Ｍ溶液）を滴下し、氷浴下、２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に水（１０ｍｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）と酢酸銀（１３８ｍｇ）を加え、６０℃で３０分攪拌した。室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物にメタノール（２０ｍｌ）を加え、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４．５４ｍｌ、２Ｍ溶液）を滴下し、室温で３０分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜３５％）で精製し、メチル  ［１−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］アセタート（５７８ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.51 (s, 9 H), 3.72 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.75 -7.81 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 2 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 8.16 - 8.20 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H)【０１４５】
（５）実施例１−（４）で得た化合物（１．０９ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１．３Ｎ水酸化ナトリウム水（１０ｍｌ）を加え、さらにテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。５０℃で１．５時間攪拌後、２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を再結晶（酢酸エチル）し、標題化合物（１４４ｍｇ）を無色固体として得た。【０１４６】
［実施例２］
｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）実施例１−（４）で得た化合物（１００ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、氷浴下でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、メチル  ｛１−［（４−アミノフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（９１ｍｇ）を黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 6.62 - 6.66 (m, 2 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 3 H), 8.01 - 8.04 (m, 1H), 8.15 - 8.18 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H)【０１４７】
（２）実施例２−（１）で得た化合物（５００ｍｇ）のピリジン（８ｍｌ）溶液に、氷浴下で３，４−ジクロロベンゾイルクロライド（４９０ｍｇ）を加え、室温で１３．５時間攪拌した。酢酸エチル、クロロホルム、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０〜５０％）で精製し、メチル  ｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（６８５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.74 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 7.55 - 7.83 (m, 7 H), 7.97 - 8.08 (m, 4 H), 8.21 - 8.24 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H)【０１４８】
（３）実施例２−（２）で得た化合物（６５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液に、氷浴下で１Ｎ水酸化ナトリウム水（１０ｍｌ）を加えた。さらに室温下でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。氷浴下で水、塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を再結晶（エタノール−水）し、標題化合物（４８９ｍｇ）を無色固体として得た。【０１４９】
実施例２と同様の操作を行い、実施例３から実施例１２６の化合物を得た。実施例１から１２６の構造式及びＮＭＲ値を表１−１から表１−１３に示す。【０１５０】
【化２３】
2010074244.tif 000025
【０１５１】
【表１−１】
2010074244.tif 000026
【０１５２】
【表１−２】
2010074244.tif 000027
【０１５３】
【表１−３】
2010074244.tif 000028
【０１５４】
【表１−４】
2010074244.tif 000029
【０１５５】
【表１−５】
2010074244.tif 000030
【０１５６】
【表１−６】
2010074244.tif 000031
【０１５７】
【表１−７】
2010074244.tif 000032
【０１５８】
【表１−８】
2010074244.tif 000033
【０１５９】
【表１−９】
2010074244.tif 000034
【０１６０】
【表１−１０】
2010074244.tif 000035
【０１６１】
【表１−１１】
2010074244.tif 000036
【０１６２】
【表１−１２】
2010074244.tif 000037
【０１６３】
【表１−１３】
2010074244.tif 000038
【０１６４】
[実施例１２７] 
｛１−［（３−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）［３−（シアノメチル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２．３２ｇ）を用いて実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−カルボキシラート（３．５９ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 (s, 9 H), 4.07 (s, 3 H), 6.58 (br. s., 1 H), 7.36 - 8.16 (m, 7 H), 8.99 - 9.04 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H)【０１６５】
（２）実施例１２７−（１）で得た化合物（３．５９ｇ）を用いて実施例１−（３）と同様の操作を行い、１−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−カルボン酸（３．４６ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 (s, 9 H), 6.79 (br. s., 1 H), 7.39 - 8.18 (m, 7 H), 9.09 - 9.13 (m, 1 H), 9.35 (s, 1 H)【０１６６】
（３）実施例１２７−（２）で得た化合物（３．４６ｇ）を用いて実施例１−（４）と同様の操作を行い、メチル  ［１−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］アセタート（１．０３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 6.56 (br. s., 1 H), 7.40 (s, 8 H), 8.51 (s, 1 H)【０１６７】
（４）実施例１２７−（３）で得た化合物（１．０３ｇ）を用いて実施例２−（１）と同様の操作を行い、メチル  ｛１−［（３−アミノフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（５３４ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 3.79 (br. s., 2 H), 4.10 (s, 2 H), 6.84 - 8.21 (m, 8 H), 8.51 (s, 1 H)【０１６８】
（５）実施例１２７−（４）で得た化合物（３２０ｍｇ）、３，４−ジクロロベンゾイルクロライドを用いて実施例２−（２）と同様の操作を行い、メチル  ｛１−［（３−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（４３８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.75 (s, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 7.33 - 8.43 (m, 12 H), 8.45 (s, 1 H)【０１６９】
（６）実施例１２７−（５）で得た化合物（４３８ｍｇ）を用いて実施例２−（３）と同様の操作を行い、標題化合物（１７８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０１７０】
[実施例１２８]
｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
水素化ナトリウム（４８ｍｇ、油性６０％）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）懸濁液に、実施例２−（３）で得た化合物（１９０ｍｇ）を氷浴下で加え、室温で１時間攪拌した。反応液にヨードメタン（０．５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加えて攪拌後、析出物を濾過、乾燥し、標題化合物（６０ｍｇ）を無色固体として得た。【０１７１】
[実施例１２９]
｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）実施例２−（１）で得た化合物（３２０ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、氷浴下で３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（３６８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（３６８ｍｇ）を追加し、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム＝０〜４０％）で精製し、メチル  ｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（２０７ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 7.11 - 8.24 (m, 12 H), 8.49 (s, 1 H)【０１７２】
（２）実施例１２９−（１）で得た化合物（２０７ｍｇ）を用いて実施例２−（３）と同様の操作を行い、標題化合物（２４ｍｇ）を無色固体として得た。【０１７３】
[実施例１３０]
｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）実施例２−（１）で得た化合物（３２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、氷浴下で３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（２８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム＝０〜７０％）で精製し、メチル  ｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（２８７ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.67 (s, 3 H), 4.29 (s, 2 H), 7.33 - 8.15 (m, 11 H), 8.54 (s, 1 H), 9.19 (br. s., 1 H), 9.42 (br. s., 1 H)【０１７４】
（２）実施例１３０−（１）で得た化合物（２８７ｍｇ）を用いて実施例２−（３）と同様の操作を行い、標題化合物（２４８ｍｇ）を黄色固体として得た。【０１７５】
[実施例１３１]
（１−｛［４−（｛［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝イソキノリン−４−イル）酢酸
（１）実施例２−（１）で得た化合物（３２０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、氷浴下でピリジン（０．３２４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８９ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、メチル  ［１−（｛４−［（フェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］アセタート（４４０ｍｇ）を褐色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 7.13 - 8.23 (m, 14 H), 8.52 (s, 1 H)【０１７６】
（２）実施例１３１−（１）で得た化合物（４４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、３，４−ジクロロベンジルアルコール（３５４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８０ｍｌ）を加え、８時間還流した。さらに、３，４−ジクロロベンジルアルコール（３５４ｍｇ）を追加し、８時間還流した。室温に戻し酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０〜５０％）で精製し、メチル  （１−｛［４−（｛［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝イソキノリン−４−イル）アセタート（２８０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 6.99 (br. s., 1 H), 7.20 - 8.25 (m, 11 H), 8.51 (s, 1 H)【０１７７】
（３）実施例１３１−（２）で得た化合物（２８０ｍｇ）を用いて実施例２−（３）と同様の操作を行い、標題化合物（２３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０１７８】
[実施例１３２]
｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）実施例１３１−（１）で得た化合物（４４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、３，４−ジクロロベンジルアミン（０．３９７ｍｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。室温に戻し酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝０〜５％）で精製し、メチル  ｛１−［（４−｛［（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（２３３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.66 (s, 3 H), 4.23 - 4.34 (m, 4 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.27 - 8.15 (m, 11 H), 8.53 (s, 1 H), 9.40 (br. s., 1 H)【０１７９】
（２）実施例１３２−（１）で得た化合物（２３３ｍｇ）を用いて実施例２−（３）と同様の操作を行い、標題化合物（６０ｍｇ）を黄色固体として得た。【０１８０】
[実施例１３３]
［１−（｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］酢酸
（１）実施例２−（１）で得た化合物（１８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、３，４−ジクロロベンジルブロマイド（１６２ｍｇ）、炭酸カリウム（９３ｍｇ）を加え、５時間還流した。さらに３，４−ジクロロベンジルブロマイド（１６２ｍｇ）を追加し、１時間還流した。室温に戻し酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０〜５０％）で精製し、メチル  ［１−（｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］アセタート（９４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.65 (s, 3 H), 4.25 (s, 2 H), 4.38 - 4.41 (m, 2 H), 6.62 - 6.66 (m, 2 H), 7.29 - 8.09 (m, 10 H), 8.47 (s, 1 H)【０１８１】
（２）実施例１３３−（１）で得た化合物（９４ｍｇ）を用いて実施例２−（３）と同様の操作を行い、標題化合物（５３ｍｇ）を黄色固体として得た。【０１８２】
[実施例１３４]
［１−（｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］酢酸
（１）４−メトキシベンジルシアニド（２．９４ｇ）を用いて実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−カルボキシラート（５．４２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.88 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.62 - 8.16 (m, 5 H), 8.99 - 9.03 (m, 1 H), 9.20 (s, 1 H)【０１８３】
（２）実施例１３４−（１）で得た化合物（３．００ｇ）を用いて実施例１−（３）と同様の操作を行い、１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−カルボン酸（１．９７ｇ）を褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.86 (s, 3 H), 7.05 - 7.10 (m, 2 H), 7.72 - 8.01 (m, 5 H), 8.97 - 9.01 (m, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 13.79 (br. s., 1 H)【０１８４】
（３）実施例１３４−（２）で得た化合物（１．９７ｇ）を用いて実施例１−（４）と同様の操作を行い、メチル  ｛１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（１．０３ｇ）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 6.92 - 6.97 (m, 2 H), 7.59 - 8.23 (m, 6 H), 8.51 (s, 1 H)【０１８５】
（４）実施例１３４−（３）で得た化合物（１．０３ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に、氷浴下で三臭化ホウ素（３．７０ｍｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。氷浴下、メタノールを滴下し、反応液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝０〜５％）で精製し、メチル  ｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（４６３ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.74 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 6.71 - 6.76 (m, 2 H), 7.31 - 8.19 (m, 7 H), 8.49 (s, 1 H)【０１８６】
（５）実施例１３４−（４）で得た化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、３，４−ジクロロベンジルブロマイド（０．１１１ｍｌ）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０〜５０％）で精製し、メチル  ［１−（｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］アセタート（７０ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.97 - 7.02 (m, 2 H), 7.23 - 8.23 (m, 9 H), 8.50 (s, 1 H)【０１８７】
（６）実施例１３４−（５）で得た化合物（７０ｍｇ）を用いて実施例２−（３）と同様の操作を行い、標題化合物（３３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。【０１８８】
実施例１２７から１３４の構造式及びＮＭＲ値を表２に示す。【０１８９】
【化２４】
2010074244.tif 000039
【０１９０】
【表２】
2010074244.tif 000040
【０１９１】
[実施例１３５]
｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（シアノメチル）ベンゾアート（１０．３ｇ）を用いて実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］カルボニル｝イソキノリン−４−カルボキシラート（１１．６ｇ）を黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 (s, 9 H), 4.08 (s, 3 H), 7.65 - 9.04 (m, 8 H), 9.20 (s, 1 H)【０１９２】
（２）実施例１３５−（１）で得た化合物（１１．５ｇ）を用いて実施例１−（３）と同様の操作を行い、１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］カルボニル｝イソキノリン−４−カルボン酸（９．４７ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.56 (s, 9 H), 7.45 - 9.01 (m, 8 H), 9.11 (s, 1 H), 13.83 (br. s., 1 H)【０１９３】
（３）実施例１３５−（２）で得た化合物（９．４７ｇ）を用いて実施例１−（４）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］カルボニル｝ベンゾアート（４．０９ｇ）を橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 7.64 - 8.33 (m, 8 H), 8.52 (s, 1 H)【０１９４】
（４）実施例１３５−（３）で得た化合物（４．０９ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３３ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。室温に戻し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］カルボニル｝安息香酸（３．３９ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.74 (s, 3 H), 4.14 (s, 2 H), 7.66 - 8.39 (m, 8 H), 8.54 (s, 1 H)【０１９５】
（５）実施例１３５−（４）で得た化合物（１．２０ｇ）のクロロホルム（２３ｍｌ）溶液に、オキサリルクロライド（０．４５７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｄｒｏｐ）を加え、室温下で１時間攪拌した。減圧下、反応液を留去し、得られた粗生成物（３１６ｍｇ）にクロロホルム（３ｍｌ）、２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（２６７ｍｇ）、ピリジン（０．１３９ｍｌ）を加え、室温下で１４時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０〜５０％、クロロホルム）で精製し、再結晶（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）後、メチル  ｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４-イル}アセタート（１８８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.90 - 2.95 (m, 2 H), 3.68 - 3.76 (m, 5 H), 4.12 (s, 2 H), 6.13 - 6.20 (m, 1 H), 7.13 - 8.35 (m, 12 H), 8.51 (s, 1 H)【０１９６】
（６）実施例１３５−（５）で得た化合物（１８８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、氷浴下で１Ｎ水酸化ナトリウム水（１．５ｍｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。氷浴下で水、１Ｎ塩酸水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を再結晶（エタノール−水）し、標題化合物（１４３ｍｇ）を無色固体として得た。【０１９７】
実施例１３５と同様の操作を行い、実施例１３６から実施例１４０の化合物を得た。実施例１３５から１４０の構造式及びＮＭＲ値を表３に示す。【０１９８】
【化２５】
2010074244.tif 000041
【０１９９】
【表３】
2010074244.tif 000042
【０２００】
[実施例１４１]
［１−（｛４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］酢酸
（１）実施例１３４−（４）で得た化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、２−（４−クロロフェニル）エタノール、トリ−ｎ−ブチルフォスフィン（０．１１６ｍｌ）、テトラメチルアゾジカルボキシアミド（８０ｍｇ）を加え、室温下で１８時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜５０％）で精製し、メチル  ［１−（｛４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル｝カルボニル）イソキノリン−４−イル］アセタート（４１ｍｇ）を無色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.09 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 6.89 - 8.52 (m, 13 H)【０２０１】
（２）実施例１４１−（１）で得た化合物（３８ｍｇ）を用いて実施例１３５−（６）と同様の操作を行い、標題化合物（３５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。【０２０２】
実施例１４１と同様の操作を行い、実施例１４２および実施例１４３の化合物を得た。【０２０３】
[実施例１４４]
｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）４−ベンジルフェニルアセトニトリル（２．０６ｇ）を用いて実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−カルボキシラート（１．８２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.05 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 7.13 - 9.05 (m, 13 H), 9.19 (s, 1 H)【０２０４】
（２）実施例１４４−（１）で得た化合物（１．８１ｇ）を用いて実施例１−（３）と同様の操作を行い、１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−カルボン酸（１．１０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.03 (s, 2 H), 7.07 - 9.14 (m, 13 H), 9.34 (s, 1 H)【０２０５】
（３）実施例１４４−（２）で得た化合物（１．１０ｇ）を用いて実施例１−（４）と同様の操作を行い、メチル  ｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（５５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.72 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 7.15 - 8.26 (m, 13 H), 8.50 (s, 1 H)【０２０６】
（４）実施例１４４−（３）で得た化合物（５３８ｍｇ）を用いて実施例１３５−（６）と同様の操作を行い、標題化合物（３５ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２０７】
実施例１４４と同様の操作を行い、実施例１４５の化合物を得た。【０２０８】
[実施例１４６]
｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）４−クロロベンジルアルコール（４．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）溶液に、氷浴下で水素化ナトリウム（６０〜７２％、９５２ｍｇ）を加え３０分攪拌後、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５．００ｇ）を加え、室温下で３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５〜９％）で精製し、メチル  ４−｛［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］メチル｝ベンゾアート（５．２５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.90 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 7.11 - 7.37 (m, 6 H), 7.92 - 8.05 (m, 2 H)【０２０９】
（２）実施例１４６−（１）で得た化合物（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、氷浴下で水素化アルミニウムリチウム（４６７ｍｇ）を加え１５分間攪拌後、室温下で２時間攪拌した。氷浴下で水を加えた後、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水を加え３０分間攪拌後、室温下で１．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９〜１５％）で精製し、（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）メタノール（２．２４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.62 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 2.88 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.69 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.02 - 7.44 (m, 8 H)【０２１０】
（３）実施例１４６−（２）で得た化合物（２．２４ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．１２ｍｌ）を加え、氷浴下で塩化チオニル（０．６４６ｍｌ）を加えた後室温下で１時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物のＤＭＳＯ（２７ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム（４３６ｍｇ）を加え、室温下で１時間攪拌後、６０℃で３０分攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１５〜２５％）で精製し、（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）アセトニトリル（１．６２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.89 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 7.04 - 7.34 (m, 8 H)【０２１１】
（４）実施例１４６−（３）で得た化合物（１．４２ｇ）を用いて実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−カルボキシラート（９５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.84 - 2.94 (m, 2 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 7.11 - 8.17 (m, 11 H), 9.02 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H)【０２１２】
（５）実施例１４６−（４）で得た化合物（９５１ｍｇ）を用いて実施例１３５−（６）と同様の操作を行い、１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−カルボン酸（９５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 3.59 - 3.77 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 7.00 - 9.19 (m, 12 H), 9.38 (s, 1 H)【０２１３】
（６）実施例１４６−（５）で得た化合物（６７４ｍｇ）を用いて実施例１−（４）と同様の操作を行い、メチル  ｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（２６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.89 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 7.12 - 8.27 (m, 12 H), 8.52 (s, 1 H)【０２１４】
（７）実施例１４６−（６）で得た化合物（２５３ｍｇ）を用いて実施例１３５−（６）と同様の操作を行い、表題化合物（１４０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。【０２１５】
［実施例１４７］
｛１−［（４−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸  塩酸塩
（１）４−ホルミル安息香酸メチル（１０．０ｇ）のクロロホルム（３００ｍｌ）溶液に、４−クロロベンジルアミン（１１．２ｇ）を加え１５分間攪拌後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（１６．８ｇ）を加えて室温下で２時間攪拌した。酢酸（１０．５ｍｌ）を加えて４時間攪拌後、飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１５〜５０％）で精製し、メチル  ４−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝ベンゾアート（１３．８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.77 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.24 - 7.33 (m, 4 H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H)【０２１６】
（２）実施例１４７−（１）で得た化合物（１３．８ｇ）のクロロホルム（２３９ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（１２．５ｇ）を加え、氷浴下で４−ジメチルアミノピリジン（５．８０ｇ）を加えた。室温下で３時間攪拌し、反応液を減圧下で留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３〜７％）で精製し、メチル  ４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝ベンゾアート（１２．９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.47 (s, 9 H), 3.92 (s, 3 H), 4.23 - 4.55 (m, 4 H), 7.05 - 7.33 (m, 6 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H)【０２１７】
（３）実施例１４７−（２）で得た化合物（２．００ｇ）を用いて実施例１４６−（２）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−クロロベンジル）［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］カルバマート（１．７９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 (s, 9 H), 1.63 - 1.67 (m, 1 H), 4.25 - 4.45 (m, 4 H), 4.66 - 4.73 (m, 2 H), 7.07 - 7.35 (m, 8 H)【０２１８】
（４）実施例１４７−（３）で得た化合物（１．７０ｇ）を用いて実施例１４６−（３）と同様の操作を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−クロロベンジル）［４−（シアノメチル）ベンジル］カルバマート（１．３０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 (s, 9 H), 3.74 (s, 2 H), 4.22 - 4.48 (m, 4 H), 7.06 - 7.32 (m, 8 H)【０２１９】
（５）実施例１４７−（４）で得た化合物（１．３０ｇ）を用いて実施例１−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−カルボキシラート（７５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 (s, 9 H), 4.08 (s, 3 H), 4.26 - 4.53 (m, 4 H), 7.04 - 8.22 (m, 11 H), 8.98 - 9.05 (m, 1 H), 9.20 (s, 1 H)【０２２０】
（６）実施例１４７−（５）で得た化合物（７４９ｍｇ）を用いて実施例１３５−（６）と同様の操作を行い、１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−カルボン酸（６８４ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.47 (br. s., 9 H), 4.21 - 4.58 (m, 4 H), 7.05 - 8.22 (m, 11 H), 9.09 - 9.17 (m, 1 H), 9.37 (s, 1 H)【０２２１】
（７）実施例１４７−（６）で得た化合物（６８１ｍｇ）を用いて実施例１−（４）と同様の操作を行い、メチル  ｛１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝アセタート（２３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 (s, 9 H), 4.12 (s, 2 H), 4.25 - 4.51 (m, 4 H), 7.06 - 8.30 (m, 12 H), 8.52 (s, 1 H)【０２２２】
（８）実施例１４７−（７）で得た化合物（２２３ｍｇ）を用いて実施例１３５−（６）と同様の操作を行い、｛１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝酢酸（１７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.47 (s, 9 H), 4.12 (s, 2 H), 4.23 - 4.54 (m, 4 H), 6.99 - 8.32 (m, 12 H), 8.52 (s, 1 H)【０２２３】
（９）実施例１４７−（８）で得た化合物（１６８ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、室温下で１５時間攪拌した。生成した固体を濾取し、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色固体として得た。【０２２４】
実施例１４１から１４７の構造式及びＮＭＲ値を表４に示す。【０２２５】
【化２６】
2010074244.tif 000043
【０２２６】
【表４】
2010074244.tif 000044
【０２２７】
［実施例１４８］
［１−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］酢酸
（１）実施例２−（１）で得た化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）−メタノール（３ｍｌ）溶液に、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ）を加え１５分間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ）を加え、氷浴下で３０分間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（３５４ｍｇ）を氷浴下で３０分毎に３回加えた。飽和塩化アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物のクロロホルム（７ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１．５ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０〜６０％）で精製し、メチル  ［１−（４−アミノベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（１６５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.53 (br. s., 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 6.56 - 6.61 (m, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 2 H), 7.51 -7.56 (m, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.92 - 7.95 (m, 1 H), 8.18 - 8.22 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H)【０２２８】
（２）実施例１４８−（１）で得た化合物（１９０ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、氷浴下で３，４−ジクロロベンゾイルクロライド（１９５ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０〜６０％）で精製し、メチル  ［１−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（２１０ｍｇ）を淡茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.69 (s, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 2 H), 7.45 - 7.72 (m, 7 H), 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 8.13- 8.17 (m, 1 H), 8.40 (s, 1 H)【０２２９】
（３）実施例１４８−（２）で得た化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）−メタノール（４ｍｌ）溶液に、氷浴下で１Ｎ水酸化ナトリウム水（６ｍｌ）を加え、氷浴下で２０分間攪拌した。水、酢酸を加えて析出物を濾過し、水で洗浄後に乾燥した。得られた粗生成物を再結晶（エタノール−水）し、標題化合物（１６５ｍｇ）を無色固体として得た。【０２３０】
［実施例１４９］
（１−｛４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジル｝イソキノリン−４−イル）酢酸
（１）実施例１３４−（３）で得た化合物（１．００ｇ）を用いて実施例１４８−（１）と同様の操作を行い、メチル  ［１−（４−メトキシベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（６２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.69 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 6.76 - 8.42 (m, 9 H)【０２３１】
（２）実施例１４９−（１）で得た化合物（６７８ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、−５０℃で三臭化ホウ素（１．０９ｍｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下し、氷浴下で１時間攪拌した。氷浴下、メタノールを滴下し、飽和重曹水加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０〜６０％）で精製し、メチル  ［１−（４−ヒドロキシベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（４１８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.69 (s, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 6.66 - 8.40 (m, 9 H)【０２３２】
（３）実施例１４９−（２）で得た化合物（１２０ｍｇ）を用いて実施例１４１−（１）と同様の操作を行い、メチル  （１−｛４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジル｝イソキノリン−４−イル）アセタート（９５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.00 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.08 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 6.73 - 8.41 (m, 13 H)【０２３３】
（４）実施例１４９−（３）で得た化合物（８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水（１ｍｌ）を加え、室温下で２３時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えた後、酢酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え、室温下で１４時間攪拌した。生成した固体を濾取し、標題化合物（５８ｍｇ）を無色固体として得た。【０２３４】
実施例１４９と同様の操作を行い、実施例１５０および実施例１５１の化合物を得た。【０２３５】
［実施例１５２］
［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルファモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］酢酸
（１）２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（２．８３ｇ）、トリエチルアミン（１．４６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．６３ｇ）を加えて室温下で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニア水で洗浄後に水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜３０％）で精製し、４−（ブロモメチル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２．０４ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.67 - 2.82 (m, 2 H), 3.12 - 3.33 (m, 2 H), 4.38 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 6.93 - 7.80 (m, 8 H)【０２３６】
（２）実施例１５２−（１）で得た化合物（９２７ｍｇ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．８８３ｍｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、得られた粗生成物のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）を滴下し室温下で１時間攪拌した。デカンテーション後、トリブチル（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルファモイル｝ベンジル）ホスホニウム  ブロミド（１．３７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.88 - 0.96 (m, 9 H), 1.40 - 1.52 (m, 12 H), 2.31 - 2.40 (m, 6 H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 4.46 - 4.58 (m, 2 H), 5.90 - 5.97 (m, 1 H), 7.07 - 7.24 (m, 4 H), 7.57 - 7.85 (m, 4 H)【０２３７】
（３）実施例１５２−（２）で得た化合物（１．０２ｇ）と１−クロロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（２．７２ｍｌ、１．９Ｍ溶液）を−３０℃で滴下し、室温下で２時間攪拌した。さらに５０℃で１時間攪拌後、１Ｍ炭酸ナトリウム水（３．４４ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニア水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜５０％）で精製し、メチル  １−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルファモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−カルボキシラート（１２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 - 2.63 (m, 2 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 7.07 - 8.83 (m, 13 H), 9.00 (s, 1 H)【０２３８】
（４）実施例１５２−（３）で得た化合物（１６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水（２ｍｌ）を加え、室温下で３時間攪拌した。氷浴下で水、１Ｎ塩酸水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルファモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−カルボン酸（１６４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 7.05 - 9.03 (m, 14 H), 13.45 (br. s., 1 H)【０２３９】
（５）実施例１５２−（４）で得た化合物（１６４ｍｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド（０．０５８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００４ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）を加え、氷浴下で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．３４１ｍｌ、２Ｍ溶液）を滴下し、氷浴下で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に水（２ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と酢酸銀（１７ｍｇ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝０〜１５％）で精製し、ジエチルエーテルを加えて室温下で１５時間攪拌した。得られた固体を濾取し、乾燥後、標題化合物（５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０２４０】
実施例１４８から１５２の構造式及びＮＭＲ値を表５に示す。【０２４１】
【化２７】
2010074244.tif 000045
【０２４２】
【表５】
2010074244.tif 000046
【０２４３】
［実施例１５３］
［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］酢酸
（１）４−ブロモメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．１ｇ）のトルエン（４４０ｍｌ）溶液にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３０．５ｍｌ）を加え、６０℃で７０分間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、得られた粗生成物にｎ−ヘキサンを加えて攪拌した。得られた固体を濾取し、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］（トリブチル）ホスホニウム  ブロミド（３６．０ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.93 - 0.98 (m, 9 H), 1.44 - 1.52 (m, 12 H), 1.60 (s, 9 H), 2.37 - 2.46 (m, 6 H), 4.34 - 4.40 (m, 2 H), 7.50 - 8.02 (m, 4 H)【０２４４】
（２）実施例１５３−（１）で得た化合物（３３．８ｇ）と１−クロロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２３５ｍｌ）溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（６４ｍｌ、１．９Ｍ溶液）を−３０℃で滴下し、室温下で４５分間攪拌した。さらに５０℃で７５分間攪拌後、炭酸ナトリウム（１０．２ｇ）の水（１２０ｍｌ）溶液を加え、６０℃で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸水を加えてｐＨ５にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜３０％）で精製し、メチル  １−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］イソキノリン−４−カルボキシラート（１２．０ｇ）を橙色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 (s, 9 H), 4.02 (s, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 7.27 - 8.98 (m, 8 H), 9.14 (s, 1 H)【０２４５】
（３）実施例１５３−（２）で得た化合物（１１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水（１５０ｍｌ）を加え、５０℃で２．５時間攪拌した。室温に戻し、１Ｎ塩酸水を加えｐＨ５にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］イソキノリン−４−カルボン酸（１１．１ｇ）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.50 (s, 9 H), 4.76 (s, 2 H), 7.38 - 8.99 (m, 9 H)【０２４６】
（４）実施例１５３−（３）で得た化合物（１１．１ｇ）のクロロホルム（２６５ｍｌ）溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド（５．１ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加え、氷浴下で７０分間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン（１３３ｍｌ）、アセトニトリル（１３３ｍｌ）を加え、氷浴下で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２９．５ｍｌ、２Ｍ溶液）を滴下し、氷浴下で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に水（１３３ｍｌ）、１，４−ジオキサン（１３３ｍｌ）と酢酸銀（２．９５ｇ）を加え、６０℃で４５分間攪拌した。室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にメタノール（２６５ｍｌ）を加え、室温下で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４４．２ｍｌ、２Ｍ溶液）を滴下し２０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜４０％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝ベンゾアート（４．０７ｇ）を茶色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 (s, 9 H), 3.69 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.29 - 8.13 (m, 8 H), 8.41 (s, 1 H)【０２４７】
（５）実施例１５３−（４）で得た化合物（４．０７ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に、氷浴下でトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、氷浴下で３０分間攪拌した。さらに室温で３．５時間攪拌後、氷浴下で１Ｎ水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ５にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝安息香酸（３．４２ｇ）を淡茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.62 (s, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 7.39 - 8.36 (m, 8 H), 8.37 (s, 1 H), 12.79 (br. s., 1 H)【０２４８】
（６）実施例１５３−（５）で得た化合物（２．６９ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド（１．０７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｄｒｏｐｓ）を加え１時間攪拌した。減圧下反応液を留去し、得られた粗生成物にクロロホルム（４０ｍｌ）を加え、氷浴下で２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（１．６８ｍｌ）、ピリジン（０．９７３ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜１００％）で精製し、メチル  ［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（１．３１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.87 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.61 - 3.67 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.04 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 7.11 - 8.13 (m, 12 H), 8.40 (s, 1 H)【０２４９】
（７）実施例１５３−（６）で得た化合物（１．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）溶液に、氷浴下で１Ｎ水酸化ナトリウム水（１４ｍｌ）を加え、室温下で２．５時間攪拌した。氷浴下で１Ｎ塩酸水を加えｐＨ５にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝０〜１５％）で精製した。得られた固体にジエチルエーテルを加え、室温下で１７時間攪拌後濾取し、淡黄色固体（１．０５ｇ）を得た。得られた固体をエタノール（２５０ｍｌ）に４０℃で溶解させ、水（２５００ｍｌ）に滴下し、室温下で１７時間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥後、標題化合物（９４４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０２５０】
実施例１５３と同様の操作を行い、実施例１５４から実施例１６０の化合物を得た。実施例１５３から１６０の構造式及びＮＭＲ値を表６に示す。【０２５１】
【化２８】
2010074244.tif 000047
【０２５２】
【表６】
2010074244.tif 000048
【０２５３】
［実施例１６１］
（１−｛４−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ベンジル｝イソキノリン−４−イル）酢酸
（１）実施例１５３−（５）で得た化合物（１００ｍｇ）と２−フェニルエチルアミン（０．０４５ｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５５ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）懸濁液に、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）を加え、室温下で３時間攪拌した。反応液を水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝６０〜１００％）で精製し、メチル  （１−｛４−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ベンジル｝イソキノリン−４−イル）アセタート（９０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm2.90 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 5 H), 4.01 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 5.98 - 6.07 (m, 1 H), 7.18 - 8.14 (m, 13 H), 8.40 (s, 1 H)【０２５４】
（２）実施例１６１−（１）で得た化合物（９０ｍｇ）を用いて実施例１４９−（４）と同様の操作を行い、標題化合物（７３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０２５５】
実施例１６１と同様の操作を行い、実施例１６２から実施例２５１の化合物を得た。実施例１６１から２５１の構造式及びＮＭＲ値を表７−１から表７−９に示す。【０２５６】
【化２９】
2010074244.tif 000049
【０２５７】
【表７−１】
2010074244.tif 000050
【０２５８】
【表７−２】
2010074244.tif 000051
【０２５９】
【表７−３】
2010074244.tif 000052
【０２６０】
【表７−４】
2010074244.tif 000053
【０２６１】
【表７−５】
2010074244.tif 000054
【０２６２】
【表７−６】
2010074244.tif 000055
【０２６３】
【表７−７】
2010074244.tif 000056
【０２６４】
【表７−８】
2010074244.tif 000057
【表７−９】
2010074244.tif 000058
［実施例２５２］【０２６５】
（１−｛２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝イソキノリン−４−イル）酢酸
（１）２−メトキシベンジルクロリド（３．８１ｇ）を用いて実施例１５３−（１）と同様の操作を行い、トリブチル（２−メトキシベンジル）ホスホニウム  クロリド（８．１３ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.89 - 0.97 (m, 9 H), 1.38 - 1.51 (m, 12 H), 2.37 - 2.47 (m, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 4.10 - 4.16 (m, 2 H), 6.87 - 7.75 (m, 4 H)【０２６６】
（２）実施例２５２−（１）で得た化合物（２．２７ｇ）を用いて実施例１５３−（２）と同様の操作を行い、メチル  １−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−４−カルボキシラート（４３６ｍｇ）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.89 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 6.75 - 8.99 (m, 8 H), 9.13 (s, 1 H)【０２６７】
（３）実施例２５２−（２）で得た化合物（４３６ｍｇ）を用いて実施例１５３−（３）と同様の操作を行い、１−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−４−カルボン酸
（３３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.82 (s, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 6.76 - 8.93 (m, 8 H), 8.96 (s, 1 H), 13.38 (br. s., 1 H)【０２６８】
（４）実施例２５２−（３）で得た化合物（３３５ｍｇ）を用いて実施例１５３−（４）と同様の操作を行い、メチル  ［１−（２−メトキシベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（１０８ｍｇ）を茶色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.69 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.75 - 8.24 (m, 8 H), 8.40 (s, 1 H)【０２６９】
（５）実施例２５２−（４）で得た化合物（７０ｍｇ）を用いて実施例１４９−（２）と同様の操作を行い、メチル  ［１−（２−ヒドロキシベンジル）イソキノリン−４−イル］アセタート（３９ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.68 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 6.79 - 8.52 (m, 9 H), 11.41 (br. s., 1 H)【０２７０】
（６）実施例２５２−（５）で得た化合物（３９ｍｇ）と４−クロロベンジルブロマイド（４２ｍｇ）を用いて実施例１３４−（５）と同様の操作を行い、メチル  ｛１−［２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル］イソキノリン−４−イル｝アセタート
（５７ｍｇ）を黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.69 (s, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.81 - 8.20 (m, 12 H), 8.38 (s, 1 H)【０２７１】
（７）実施例２５２−（６）で得た化合物（５７ｍｇ）を用いて実施例１４９−（４）と同様の操作を行い、標題化合物（２５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０２７２】
［実施例２５３］
［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−６−フルオロイソキノリン−４−イル］酢酸
（１）メチル  ６−フルオロ−１オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシラート（７５６ｍｇ）に塩化ホスホリル（５ｍｌ）を加えて１００℃で１時間攪拌した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、メチル  １−クロロ−６−フルオロイソキノリン−４−カルボキシラート（７９２ｍｇ）を茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.03 (s, 3 H), 7.48 - 8.77 (m, 3 H), 8.97 (s, 1 H)【０２７３】
（２）４−（ブロモメチル）安息香酸（５．００ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド（４ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄｒｏｐｓ）を加え、室温下で３時間攪拌した。減圧下、反応液を留去し、得られた粗生成物にトルエン（７０ｍｌ）、ｎ−ヘキサン（７０ｍｌ）を加え、室温下で攪拌しながら、２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（３．０２ｇ）、ピリジン（１．６ｍｌ）を滴下した。室温下で６５時間攪拌後、１Ｎ塩酸水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜８０％）で精製し、４−（ブロモメチル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ベンズアミド（４．３６ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.84 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 4.73 (s, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 7.22 - 7.83 (m, 8 H), 8.51 - 8.59 (m, 1 H)【０２７４】
（３）実施例２５３−（２）で得た化合物（４．３５ｇ）を用いて実施例１５３−（１）と同様の操作を行い、トリブチル（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ホスホニウム  ブロミド（６．０１ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.86 - 0.96 (m, 9 H), 1.40 - 1.50 (m, 12 H), 2.28 - 2.38 (m, 6 H), 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 2 H), 4.36 - 4.42 (m, 2 H), 7.21 - 7.90 (m, 9 H)【０２７５】
（４）実施例２５３−（１）で得た化合物（７８７ｍｇ）と実施例２５３−（３）で得た化合物（２．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（５．５ｍｌ、１．９Ｍ溶液）を−３０℃で滴下し、室温下で１時間攪拌した。さらに５０℃で２時間攪拌後、炭酸ナトリウム（６９５ｍｇ）の水（７ｍｌ）溶液を加え、６０℃で５時間攪拌した。室温下で１６時間攪拌後、１Ｎ塩酸水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝１０％）で精製し、１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）−６−フルオロイソキノリン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 7.21 - 8.71 (m, 12 H), 9.07 (s, 1 H), 13.55 (br. s., 1 H)【０２７６】
（５）実施例２５３−（４）で得た化合物（１７３ｍｇ）を用いて実施例１５２−（５）と同様の操作を行い、標題化合物（５ｍｇ）を無色固体として得た。【０２７７】
［実施例２５４］
２−［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］プロパン酸
（１）実施例１５３−（４）で得た化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、−３０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１５０ｍｇ）を加えて５分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．１５９ｍｌ）を加えて１．５時間攪拌した。さらに−３０℃でヨウ化メチル（０．１５９ｍｌ）を加えて１．５時間攪拌後、飽和塩化アンモニア水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜２０％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）イソキノリン−１−イル］メチル｝ベンゾアート（３１９ｍｇ）を黄色油状として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 (s, 9 H), 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 7.30 - 8.14 (m, 8 H), 8.45 (s, 1 H)【０２７８】
（２）実施例２５４−（１）で得た化合物（３１９ｍｇ）を用いて実施例１５３−（５）と同様の操作を行い、４−｛［４−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）イソキノリン−１−イル］メチル｝安息香酸（２５４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 4.56 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 7.42 - 8.41 (m, 9 H)【０２７９】
（３）実施例２５４−（２）で得た化合物（２５４ｍｇ）を用いて実施例１６１−（１）と同様の操作を行い、メチル  ２−［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）イソキノリン−４−イル］プロパノアート（２３４ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.70 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 2.87 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.63 - 3.66 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 6.03 (br. s., 1 H), 7.12 - 8.14 (m, 12 H), 8.45 (s, 1 H)【０２８０】
（４）実施例２５４−（３）で得た化合物（１１０ｍｇ）を用いて実施例１４９−（４）と同様の操作を行い、標題化合物（５８ｍｇ）を無色固体として得た。【０２８１】
［実施例２５５］
２−｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝−２−メチルプロパン酸
（１）実施例１３５−（３）で得た化合物（１８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍｌ）溶液に、氷浴下で水素化ナトリウム（３８ｍｇ）を加えて１０分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．０５８ｍｌ）を加えて１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０〜３０％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）イソキノリン−１−イル］カルボニル｝ベンゾアート（１３９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 (s, 9 H), 1.84 (s, 6 H), 3.63 (s, 3 H), 7.59 - 8.31 (m, 8 H), 8.65 (s, 1 H)【０２８２】
（２）実施例２５５−（１）で得た化合物（１３９ｍｇ）を用いて実施例１５３−（５）と同様の操作を行い、４−｛［４−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）イソキノリン−１−イル］カルボニル｝安息香酸（１２８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.75 (s, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 7.68 - 8.17 (m, 8 H), 8.66 (s, 1 H)【０２８３】
（３）実施例２５５−（２）で得た化合物（１２８ｍｇ）を用いて実施例１６１−（１）と同様の操作を行い、メチル  ２−｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルボニル］イソキノリン−４−イル｝−２−メチルプロパノアート（７３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.84 (s, 6 H), 2.91 - 2.95 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.69 - 3.75 (m, 2 H), 6.10 - 6.15 (m, 1 H), 7.15 - 8.33 (m, 12 H), 8.64 (s, 1 H)【０２８４】
（４）実施例２５５−（３）で得た化合物（７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．４ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム水（１．４ｍｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸水を加えてｐＨ４にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０〜６０％）で精製し、ジエチルエーテルを加えて１５時間攪拌した。生成した固体を濾取し、標題化合物（２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０２８５】
［実施例２５６］
４−｛［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ベンズアミド
実施例１５３−（７）で得た化合物（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８３ｍｇ）を加えて室温下で２時間攪拌後、２８％アンモニア水（０．４５ｍｌ）を加えて室温下で１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物（３８４ｍｇ）を無色固体として得た。【０２８６】
［実施例２５７］
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝ベンズアミド
（１）実施例２５６−（１）で得た化合物（３６２ｍｇ）に塩化ホスホリル（０．０８８ｍｌ）を加えて室温下で１時間攪拌した。反応液に氷水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝２〜１０％）で精製し、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−｛［４−（シアノメチル）イソキノリン−１−イル］メチル｝ベンズアミド（２５６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.20 - 8.44 (m, 13 H), 8.49 (s, 1 H)【０２８７】
（２）実施例２５７−（１）で得た化合物（２０ｍｇ）のトルエン（０．４５ｍｌ）懸濁液にアジ化ナトリウム（９ｍｇ）とトリエチルアミン塩酸塩（１９ｍｇ）を加えて７２時間還流した。メタノール／クロロホルム（１０％）を加えて、有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝１０〜２０％）で精製した。得られた固体にメタノール／クロロホルム（１０％）を加えて、０．５Ｎ塩酸水で洗浄後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（３．１ｍｇ）を無色固体として得た。【０２８８】
［実施例２５８］
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（｛４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］イソキノリン−１−イル｝メチル）ベンズアミド
（１）実施例１５３−（７）で得た化合物（４１ｍｇ）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１２ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、反応液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝０〜２０％）で精製し、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−［（４−｛２−オキソ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］エチル｝イソキノリン−１−イル）メチル］ベンズアミド（４９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.20 - 1.85 (m, 6 H), 2.83 - 2.91 (m, 4 H), 3.59 - 3.98 (m, 5 H), 4.67 (s, 2 H), 4.84 - 4.95 (m, 1 H), 5.98 - 6.07 (m, 1 H), 7.10 - 8.29 (m, 12 H), 8.40 (s, 1 H)【０２８９】
（２）実施例２５８−（１）で得た化合物（４９ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、氷浴下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル（０．２２３ｍｌ）を加えて、室温下で３時間攪拌した。クロロホルムを加えて、反応液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝２〜２０％）で精製し、標題化合物（１７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０２９０】
［実施例２５９］
｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルボニル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（１．００ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｍｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（２．９４ｇ）および２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（７９０ｍｌ）を加えて、室温下で１６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０〜５０％）で精製し、メチル  （４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）アセタート（２．０２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.88 - 2.93 (m, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 7 H), 6.08 - 6.19 (m, 1 H), 7.14 - 7.35 (m, 7 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H)【０２９１】
（２）実施例２５９−（１）で得た化合物（２．０２ｇ）を用いて実施例１５３−（３）と同様の操作を行い、（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）酢酸（１．７８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.88 - 2.93 (m, 2 H), 3.67 - 3.72 (m, 4 H), 6.09 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.67 (m, 8 H)【０２９２】
（３）実施例２５９−（２）で得た化合物（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０１ｍｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（４４９ｍｇ）およびエチル  ４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノアート（２３１ｍｇ）加えて、室温下で１５時間攪拌した。酢酸エチルを加えて、反応液を水で洗浄、後飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０〜７５％）で精製し、エチル  ４−｛［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）アセチル］アミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノアート（１３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 1.20 (m, 3 H), 2.49 - 4.10 (m, 19 H), 5.18 - 5.24 (m, 1 H), 6.30 - 6.36 (m, 1 H), 6.51 - 7.57 (m, 11 H)【０２９３】
（４）実施例２５９−（３）で得た化合物（１３０ｍｇ）のクロロホルム（２．３ｍｌ）溶液に２−クロロピリジン（０．０２６ｍｌ）を加え−６０℃に冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０４２ｍｌ）を加えて５分間攪拌した。氷浴下で５分間攪拌し、さらに室温下で１時間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物に硫黄（９ｍｇ）を加えて、１６５℃で１５分間攪拌した。エタノールを加えて不溶物をろ過で除去し、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３３〜７５％）で精製し、エチル  ｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルボニル］−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル｝アセタート（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 1.28 (m, 3 H), 2.91 - 2.95 (m, 2 H), 3.69 - 3.74 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 4.16 - 4.21 (m, 2 H), 6.13 - 6.17 (m, 1 H), 7.15 - 8.02 (m, 10 H), 8.38 (s, 1 H)【０２９４】
（５）実施例２５９−（４）で得た化合物（２７ｍｇ）を用いて実施例１４９−（４）
と同様の操作を行い、標題化合物（７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０２９５】
［実施例２６０］
｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルボニル］−６−メトキシイソキノリン−４−イル｝酢酸
（１）３−シアノ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１１．９ｇ）のエタノール（４１ｍｌ）溶液に１２Ｎ塩酸（３．８ｍｌ）と２０％パラジウムヒドロキシド  オン  カーボン（２．１０ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性ＯＨ型シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝２〜９％）で精製し、エチル  ４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）ブタノアート（３．８０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 1.16 (m, 3 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 2.79 - 2.86 (m, 1 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.76 - 3.79 (m, 3 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 6.76 - 7.26 (m, 4 H)【０２９６】
（２）実施例２６０−（１）で得た化合物（２８０ｍｇ）と実施例２５９−（２）で得た化合物（２５０ｍｇ）を用いて実施例１５３−（６）と同様の操作を行い、エチル  ４−｛［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）アセチル］アミノ｝−３−（３−メトキシフェニル）ブタノアート（２１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 - 1.18 (m, 3 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.90 - 2.95 (m, 2 H), 3.18 - 3.32 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.01 - 4.07 (m, 2 H), 5.25 - 5.30 (m, 1 H), 6.14 - 6.19 (m, 1 H), 6.57 - 7.60 (m, 12 H)【０２９７】
（３）実施例２６０−（２）で得た化合物（２０１ｍｇ）を用いて実施例２５９−（４）と同様の操作を行い、エチル  ｛１−［（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルボニル］−６−メトキシイソキノリン−４−イル｝アセタート（４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.90 - 2.95 (m, 2 H), 3.69 - 3.73 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.12 - 6.16 (m, 1 H), 7.15 - 8.24 (m, 11 H), 8.44 (s, 1 H)【０２９８】
（４）実施例２６０−（３）で得た化合物（３７ｍｇ）を用いて実施例１４９−（４）
と同様の操作を行い、標題化合物（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０２９９】
［実施例２６１］
［１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）イソキノリン−４−イル］酢酸
（１）Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシベンズアミド（６０５ｍｇ）と１−クロロ−イソキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（４４３ｍｇ）および炭酸カリウム（３３２ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液を６０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加えて反応液を水で洗浄後に、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル、クロロホルム／ｎ−ヘキサン＝５０〜８０％）で精製し、メチル  １−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）イソキノリン−４−カルボキシラート（７８２ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.93 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.70 - 3.76 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 6.10 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.15 - 8.52 (m, 11 H), 8.72 (s, 1 H), 9.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H)【０３００】
（２）実施例２６１−（１）で得た化合物（７８２ｍｇ）を用いて実施例１５２−（４）と同様の操作を行い、１−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）イソキノリン−４−カルボン酸（７８１ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.87 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.48 - 3.54 (m, 2 H), 7.26 - 9.01 (m, 14 H)【０３０１】
（３）実施例２６１−（２）で得た化合物（３５０ｍｇ）を用いて実施例１５２−（５）と同様の操作を行い、標題化合物（５ｍｇ）を無色固体として得た。【０３０２】
実施例２５２から２６１の構造式及びＮＭＲ値を表８−１から表８−２に示す。【０３０３】
【表８−１】
2010074244.tif 000059
【０３０４】
【表８−２】
2010074244.tif 000060
【０３０５】
[試験例１]  ＣＲＴＨ２結合試験
ヒトＣＲＴＨ２発現細胞ＫＢ８（ビーエムエル社）と3Ｈ標識プロスタグランジンＤ２（以下3Ｈ−ＰＧＤ２と略す。ＧＥヘルスケア社）との結合試験を用い、本発明の化合物のＣＲＴＨ２結合阻害活性を検討した。【０３０６】
ＫＢ８を反応用緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（インビトロジェン社）を含むＨａｎｋ‘ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン社））に懸濁し、９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（コースター社）に２×１０5個／ｗｅｌｌとなるように分注し、さらに、本発明の化合物と3Ｈ−ＰＧＤ２（終濃度５ｎＭ）を添加、攪拌後、４℃でインキュベートした。【０３０７】
１時間後、セルハーベスター（パッカードバイオサイエンス社）を用いて、０．５％ポリエチレンイミン液（シグマ社）にてプレコートしたＧＦ／Ｃフィルタープレート（パーキンエルマー社）へ細胞を回収し、その放射活性をＴｏｐ  ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（パーキンエルマー社）にて測定した（ここで得られた値を測定値ａとする）。同様の操作を化合物非存在下で実施し、測定値ｂを得、化合物非存在下かつ非標識ＰＧＤ２（終濃度５０μＭ）存在下で実施し、測定値ｃを得た。
化合物の結合阻害率は下記計算式により算出した。
結合阻害率（％）＝［１−（ａ−ｃ）／（ｂ−ｃ）］×１００【０３０８】
また、被検化合物のＣＲＴＨ２結合阻害活性は化合物非存在下での結合量に対し５０％の阻害活性を示す値（ＩＣ50値）として算出した。すなわち、種々の濃度の被検化合物による結合阻害率を用い、データ分析ソフトウェアであるＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）により解析した用量依存的阻害曲線に従ってＩＣ50値を算出し阻害活性の指標とした。試験結果を表９に示す。表９中、ＡはＩＣ50値が５０ｎＭ未満を示し、ＢはＩＣ50値が５０ｎＭ以上５００ｎＭ未満を示し、ＣはＩＣ50値が５００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満を示し、ＤはＩＣ50値が１０００ｎＭ以上を示す。具体的な値としては、例えば実施例１８（ＩＣ50値；３．５ｎＭ）、実施例５７（ＩＣ50値；３．４ｎＭ）、実施例７５（ＩＣ50値；２．９ｎＭ）、実施例８２（ＩＣ50値；２．８ｎＭ）及び実施例１４３（ＩＣ50値；９．９ｎＭ）が挙げられる。【０３０９】
【表９】
2010074244.tif 000061
【０３１０】
[試験例２]  ＣＲＴＨ２アンタゴニスト試験
ＫＢ８細胞にプロスタグランジンＤ２を添加した際に誘導される細胞内カルシウムイオン濃度上昇反応を利用して本発明の化合物のアンタゴニスト活性を検討した。【０３１１】
ＫＢ８細胞にＦｌｕｏ−４−ＡＭ（４−（６−アセトキシメトキシ−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−９−キサンテニル）−４’−メチル−２，２’−（エチレンジオキシ）ジアニリド−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアセチックアシッドテトラキス  （アセトキシメチル）  エステル、シグマ社、終濃度１μＭ）を添加して３７℃で３０分間インキュベートし、リン酸緩衝液（インビトロジェン社）にて洗浄した後、反応用緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（インビトロジェン社）、1ｍＭ塩化カルシウム（シグマ社）を含むＨａｎｋ‘ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン社））に懸濁した。９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｎｕｎｃ社）に２×１０5個／ｗｅｌｌとなるように分注し、さらに、本発明の化合物とＰＧＤ２（終濃度１００ｎＭ）を添加してＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス社）にて経時的に蛍光強度を測定して最大蛍光強度値ｄを得た。同様の操作を化合物非存在下で実施し、最大蛍光強度値ｅを得、化合物非存在下かつＰＧＤ２非存在下で実施し、最大蛍光強度値ｆを得た。
化合物のカルシウムイオン濃度上昇阻害率は下記計算式により算出した。
阻害率（％）＝［１−（ｄ−ｆ）／（ｅ−ｆ）］×１００【０３１２】
また、被検化合物のＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性は化合物非存在下でのカルシウムイオン濃度上昇に対し５０％の阻害活性を示す値（ＩＣ50値）として算出した。すなわち、種々の濃度の被検化合物によるカルシウムイオン濃度上昇阻害率を用い、データ分析ソフトウェアであるＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）により解析した用量依存的阻害曲線に従ってＩＣ50値を算出しアンタゴニスト活性の指標とした。試験結果を表１０−１及び表１０−２に示す。表中、ＡはＩＣ50値が５０ｎＭ未満を示し、ＢはＩＣ50値が５０ｎＭ以上５００ｎＭ未満を示し、ＣはＩＣ50値が５００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満を示し、ＤはＩＣ50値が１０００ｎＭ以上示す。具体的な値としては、例えば実施例１２２（ＩＣ50値；２．３ｎＭ）、実施例１５３（ＩＣ50値；１２ｎＭ）、実施例２０１（ＩＣ50値；２０ｎＭ）、実施例２３４（ＩＣ50値；５．９ｎＭ）及び実施例２４０（ＩＣ50値；６．６ｎＭ）が挙げられる。【０３１３】
【表１０−１】
2010074244.tif 000062
【０３１４】
【表１０−２】
2010074244.tif 000063
【産業上の利用可能性】
【０３１５】
本発明化合物はＣＲＴＨ２の阻害活性を有し、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の予防剤又は治療剤として利用することができる。
【国際調査報告】
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