(57)【要約】  病理組織診断支援システムは、画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を 評価する細胞核均一性評価手段と、を有する。これにより、病理診断における癌の鑑別を高い精度で行うことが実現可能な病理組織診断支援システム、病理組織診断支援方法、及び病理組織診断支援プログラムを提供する。
2010041423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援するシステムであって、
前記画像を入力する入力手段と、
入力された前記画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を評価する細胞核均一性評価手段と、
を有することを特徴とする病理組織診断支援システム。
【請求項２】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記複数の細胞核に含まれる各々の細胞核の特徴量により求められることを特徴とする請求項１記載の病理組織診断支援システム。
【請求項３】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の大きさにより求められることを特徴とする請求項２記載の病理組織診断支援システム。
【請求項４】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の形状により求められることを特徴とする請求項２記載の病理組織診断支援システム。
【請求項５】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の極性により求められることを特徴とする請求項２記載の病理組織診断支援システム。
【請求項６】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の大きさ、形状、極性のうちの２以上により求められることを特徴とする請求項２記載の病理組織診断支援システム。
【請求項７】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記腺管領域に含まれる前記複数の細胞核における前記細胞核の前記特徴量の分散によって求められることを特徴とする請求項２乃至６の何れか一項に記載の病理組織診断支援システム。
【請求項８】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記複数の細胞核の中から任意に選ばれた細胞核の特徴量に対する、該細胞核と隣接する細胞核の特徴量の変化量によって求められることを特徴とする請求項２乃至７の何れか一項に記載の病理組織診断支援システム。
【請求項９】
前記病理組織診断支援システムが、前記複数の細胞核の前記均一性の計測結果に基づいて、前記腺管領域が悪性と良性との何れか一方であるかを鑑別する鑑別手段を有することを特徴とする請求項１乃至８の何れか一項に記載の病理組織診断支援システム。
【請求項１０】
前記病理組織診断支援システムが、前記細胞核の前記特徴量を計測する細胞核特徴量計測手段を有することを特徴とする請求項２乃至９の何れか一項に記載の病理組織診断支援システム。
【請求項１１】
前記病理組織診断支援システムが、前記画像から前記腺管領域を検出する腺管領域検出手段を有することを特徴とする請求項１乃至１０の何れか一項に記載の病理組織診断支援システム。
【請求項１２】
前記腺管領域検出手段が、
前記画像から細胞核領域を検出し、前記細胞核領域に基づいて前記腺管領域を検出することを特徴とする請求項１乃至１１に記載の病理組織診断支援システム。
【請求項１３】
生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援するシステムであって、
前記画像を入力する入力手段と、
入力された前記画像を解析する解析手段と、
解析された前記画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を出力する出力手段と、
を有することを特徴とする病理組織診断支援システム。
【請求項１４】
前記出力手段が、前記腺管領域が悪性と良性との何れか一方であるかを出力することを特徴とする請求項１３に記載の病理組織診断支援システム。
【請求項１５】
生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援するコンピュータプログラムであって、
コンピュータ装置に、
前記画像を入力する入力処理と、
入力された前記画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を生成する細胞核均一性評価処理と、
を実行させることを特徴とする病理組織診断支援プログラム。
【請求項１６】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記複数の細胞核に含まれる各々の細胞核の特徴量により求められることを特徴とする請求項１５記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項１７】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の大きさにより求められることを特徴とする請求項１６記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項１８】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の形状により求められることを特徴とする請求項１６記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項１９】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の極性により求められることを特徴とする請求項１６記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２０】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の大きさ、形状、極性のうちの２以上により求められることを特徴とする請求項１６記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２１】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記腺管領域に含まれる前記複数の細胞核における前記細胞核の前記特徴量の分散によって求められることを特徴とする請求項１６乃至２０の何れか一項に記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２２】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記複数の細胞核の中から任意に選ばれた細胞核の特徴量に対する、該細胞核と隣接する細胞核の特徴量の変化量によって求められることを特徴とする請求項１６乃至２１の何れか一項に記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２３】
前記病理組織診断支援プログラムが、
コンピュータ装置に、前記複数の細胞核の前記均一性の計測結果に基づいて、前記腺管領域が悪性と良性との何れか一方であるかを鑑別する鑑別処理を実行させることを特徴とする請求項１５乃至２２の何れか一項に記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２４】
前記病理組織診断支援プログラムが、
コンピュータ装置に、前記細胞核の前記特徴量を計測する細胞核特徴量計測処理を実行させることを特徴とする請求項１６乃至２３の何れか一項に記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２５】
前記病理組織診断支援プログラムが、
コンピュータ装置に、前記画像から前記腺管領域を検出する腺管領域検出処理を実行させることを特徴とする請求項１５乃至２４の何れか一項に記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２６】
前記腺管領域検出処理が、
前記画像から細胞核領域を検出し、前記細胞核領域に基づいて前記腺管領域を検出することを特徴とする請求項１５乃至２５に記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２７】
生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援するコンピュータプログラムであって、
コンピュータ装置に、
前記画像を入力する入力処理と、
入力された前記画像を解析させる解析処理と、
解析された前記画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を出力する出力処理と、
を実行させることを特徴とする病理組織診断支援プログラム。
【請求項２８】
前記出力処理が、前記腺管領域が悪性と良性との何れか一方であるかを出力することを特徴とする請求項２７に記載の病理組織診断支援プログラム。
【請求項２９】
生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援する方法であって、
前記画像を入力する入力ステップと、
入力された前記画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を生成する細胞核均一性評価ステップと、
を有することを特徴とする病理組織診断支援方法。
【請求項３０】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記複数の細胞核に含まれる各々の細胞核の特徴量により求められることを特徴とする請求項２９記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３１】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の大きさにより求められることを特徴とする請求項３０記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３２】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の形状により求められることを特徴とする請求項３０記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３３】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の極性により求められることを特徴とする請求項３０記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３４】
前記細胞核の前記特徴量が、前記細胞核の大きさ、形状、極性のうちの２以上により求められることを特徴とする請求項３０記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３５】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記腺管領域に含まれる前記複数の細胞核における前記細胞核の前記特徴量の分散によって求められることを特徴とする請求項３０乃至３４の何れか一項に記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３６】
前記複数の細胞核の前記均一性が、前記複数の細胞核の中から任意に選ばれた細胞核の特徴量に対する、該細胞核と隣接する細胞核の特徴量の変化量によって求められることを特徴とする請求項３０乃至３５の何れか一項に記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３７】
前記病理組織診断支援方法が、前記複数の細胞核の前記均一性の計測結果に基づいて、前記腺管領域が悪性と良性との何れか一方であるかを鑑別する鑑別ステップを有することを特徴とする請求項２９乃至３６の何れか一項に記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３８】
前記病理組織診断支援方法が、前記細胞核の前記特徴量を計測する細胞核特徴量計測ステップを有することを特徴とする請求項３０乃至３７の何れか一項に記載の病理組織診断支援方法。
【請求項３９】
前記病理組織診断支援方法が、前記画像から前記腺管領域を検出する腺管領域検出ステップを有することを特徴とする請求項２９乃至３８の何れか一項に記載の病理組織診断支援方法。
【請求項４０】
前記腺管領域検出ステップが、前記画像から細胞核領域を検出し、前記細胞核領域に基づいて前記腺管領域を検出することを特徴とする請求項２９乃至３９に記載の病理組織診断支援方法。
【請求項４１】
生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援する方法であって、
前記画像を入力する入力ステップと、
入力された前記画像を解析する解析ステップと、
解析された前記画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を出力する出力ステップと、
を有することを特徴とする病理組織診断支援方法。
【請求項４２】
前記出力ステップが、前記腺管領域が悪性と良性との何れか一方であるかを出力することを特徴とする請求項４１に記載の病理組織診断支援方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病理画像を解析する病理組織診断支援システム、病理組織診断支援プログラム、病理組織診断支援方法、に関する。
【背景技術】
【０００２】
病理組織診断は、その診断結果がその後の治療方針の決定などに関与するため、非常に重要である。病理組織診断では、病変部から採取した組織から顕微鏡用のガラス標本を作製し、病理医がその標本を観察して、病変の良悪や悪性度や進行度などを診断する。なお、診断時には、病理医の経験による判断が加味されることは少なくない。【０００３】
従来、病理診断では、病理医が顕微鏡で標本を覗いて診断していた。しかし、近年、標本像をデジタル画像化し、パソコンなどで画像を見て診断する方法が実用化されつつある。この技術により、病理医は顕微鏡を用いることなく、パソコンのような大きな画面を通じて、画像中の診断箇所や画像の倍率を変えながら診断できる。【０００４】
さらには、デジタル化された病理画像をコンピュータ処理することによって、診断に有用な特徴を抽出することを可能にした病理診断支援システムがある。病理診断の確定は病理医が行うことを前提とするが、画像処理技術および光学系技術の進歩により、病理診断支援システムを用いてある程度の質的診断が行えるようになっている。【０００５】
病理組織診においてはヘマトキシリン・エオジン染色（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ−Ｅｏｓｉｎ  ｓｔａｉｎ；ＨＥ染色）が基本染色法である。ＨＥ染色では細胞の核が青紫に、細胞質や間質成分が淡いピンク色に、コントラスト良く染められ、組織の全体像の観察に適している。【０００６】
病理組織診の知見として、癌細胞のＮＣ比（＝細胞内に占める核の面積／細胞内に占める細胞質の面積）が、正常細胞のものと比較して顕著に増大することが知られている。なお、ＮＣ比はヘマトキシリン分布画像とエオジン分布画像を用いて計算できる。【０００７】
特許文献１には、デジタル病理画像データから癌部位を検出する診断支援システムが記載されている。特許文献１では、ＮＣ比を用いて、デジタル病理画像に含まれる核と細胞質の分布を定量的に求めている。そして、その情報をもとに癌部位の分布や癌の進行度を決定する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００４−２８６６６６号公報
【発明の概要】
【０００９】
しかしながら、ＮＣ比を用いた病理組織診断は、画像内の特定の領域に含まれる核の面積と細胞質の面積とを総合的に比較しているだけで、それぞれの核同士を比較しているわけではない。
【００１０】
そのため、ＮＣ比によって推測できる癌細胞の特徴は、核の腫大や細胞質の増大、核細胞質比の増大などに限られていた。このような理由から、腺管を病理診断するにあたって、ＮＣ比は診断するための情報としては不十分であった。
【００１１】
病理診断の知見として、腺管における悪性の癌細胞では、癌細胞の核の大きさ、形状、極性等の特徴が不均一になることが知られている。すなわち、腺管における悪性の癌細胞では核の均一性が低くなる。
【００１２】
ここで言う均一性とは、核のある特徴を複数の核で比較したときに、その特徴がどれだけ全ての核において一様であるかを示すものとする。従って、均一性とは単一の核のみを用いて表せるものではない。
【００１３】
例えば、核の大きさという特徴で考えた場合、複数の核が同じ大きさである場合は、大きさに関しては、それら核の均一性が高いと言える。逆に、それぞれの核が全く別の大きさである場合は、大きさに関しては、それら核の均一性が低いと言える。
【００１４】
前述した腺管における悪性の癌細胞で見られる核の不均一な性質をＮＣ比で評価することは非常に難しい。例えば、悪性の癌細胞の核が大きくなったとしても、核の巨大化に伴い細胞自体が大きくなってしまえば、その悪性の癌細胞のＮＣ比は通常の細胞のＮＣ比と変わらなくなってしまう。また、核の形状や極性等はＮＣ比では評価できない。
【００１５】
腺管の病理診断で、その腺管が悪性の癌か良性の癌かを鑑別する際には、腺管に含まれる個々の核の特徴を用いるのが望ましい。特に、腺管における病理診断では、腺管に含まれる複数の核における核の大きさの均一性、形状の均一性、極性の乱れなどを評価するのが望ましい。
【００１６】
腺管の病理診断では、腺管を構成する複数の細胞核の均一性を評価することが重要であるが、これまで、これを実現できるシステム及び方法は存在していなかった。そのため、これまでの方法は腺癌の鑑別に注目すべきところを観察評価しておらず、判定精度が十分でなかった。
【００１７】
本発明の目的は、上述した課題を解決するために、腺管に含まれる複数の細胞核の均一性を評価する病理組織診断支援システム、病理組織診断支援プログラム、病理組織診断支援方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の第一の病理組織診断支援システムは、生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援するシステムであって、画像を入力する入力手段と、入力された画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を評価する細胞核均一性評価手段と、を有することを特徴とする。
【００１９】
本発明の第二の病理組織診断支援システムは、生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援するシステムであって、画像を入力する入力手段と、入力された画像を解析する解析手段と、解析された画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を出力する出力手段と、を有することを特徴とする。
【００２０】
本発明の第一の病理組織診断支援プログラムは、生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援するコンピュータプログラムであって、コンピュータ装置に、画像を入力する入力処理と、入力された画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を生成する細胞核均一性評価処理と、を実行させることを特徴とする。
【００２１】
本発明の第二の病理組織診断支援プログラムは、生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援するコンピュータプログラムであって、コンピュータ装置に、画像を入力する入力処理と、入力された画像を解析させる解析処理と、解析された画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を出力する出力処理と、を実行させることを特徴とする。
【００２２】
本発明の第一の病理組織診断支援方法は、生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援する方法であって、画像を入力する入力ステップと、入力された画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を生成する細胞核均一性評価ステップと、を有することを特徴とする。
【００２３】
本発明の第二の病理組織診断支援方法は、生体組織の画像を解析して病理組織診断を支援する方法であって、画像を入力する入力ステップと、入力された画像を解析する解析ステップと、解析された画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を出力する出力ステップと、を有することを特徴とする。
【００２４】
なお、本発明の各種の構成要素は、その機能を実現するように形成されていればよく、例えば、所定の機能を発揮する専用のハードウェア、所定の機能がコンピュータプログラムにより付与されたコンピュータ装置、コンピュータプログラムによりコンピュータ装置に実現された所定の機能、これらの任意の組み合わせ、等として実現することができる。
【００２５】
また、本発明の各種の構成要素は、必ずしも個々に独立した存在である必要はなく、複数の構成要素が一個の部材として形成されていること、一つの構成要素が複数の部材で形成されていること、ある構成要素が他の構成要素の一部であること、ある構成要素の一部と他の構成要素の一部とが重複していること、等でもよい。
【００２６】
また、本発明の病理組織診断支援プログラムおよび病理組織診断支援方法は、複数の処理および動作を順番に記載してあるが、その記載の順番は複数の処理および複数の動作を実行する順番を限定するものではない。
【００２７】
このため、本発明の病理組織診断支援プログラムおよび病理組織診断支援方法を実施するときには、その複数の処理および複数の動作の順番は内容的に支障しない範囲で変更することができる。
【００２８】
さらに、本発明の病理組織診断支援プログラムおよび病理組織診断支援方法は、複数の処理および複数の動作が個々に相違するタイミングで実行されることに限定されない。このため、ある処理および動作の実行中に他の処理および動作が発生すること、ある処理および動作の実行タイミングと他の処理および動作の実行タイミングとの一部ないし全部が重複していること、等でもよい。
【００２９】
本発明によれば、腺管に含まれる複数の細胞核の均一性を評価することによって、病理診断における癌の鑑別精度を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
上述した目的、および、その他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、および、それに付随する以下の図面によって、さらに明らかになる。
【図１】本発明の病理組織診断支援システムの構成を示すブロック図である。
【図２】本発明の病理組織診断支援システムの動作を示すフローチャートである。
【図３】腺管領域を検出するための動作を示すフローチャートである。
【図４】細胞核の均一性を評価するための動作を示すフローチャートである。
【図５】細胞核の極性を計測するための動作を示すフローチャートである。
【図６】第５の実施形態における病理組織診断支援システムの構成を示すブロック図である。
【図７】第５の実施形態における病理組織診断支援システムの動作を示すフローチャートである。
【図８】通常の腺管の様子を示す模式図である。
【図９】細胞核の大きさが不均一である（均一性が低い）腺管の様子を示す模式図である。
【図１０】細胞核の形状が不均一である（均一性が低い）腺管の様子を示す模式図である。
【図１１】細胞核の極性が不均一である（均一性が低い）腺管の様子を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、本発明の実施形態について図面を参照して詳細に説明する。なお、図面の説明においては、同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。
【００３２】
なお、本発明は必ずしも下記の実施の形態に限定されるものではなく、その技術的思想の範囲内において様々に変形して実施することができる。
【００３３】
（第１の実施の形態）
第１の実施形態では、本発明に係る病理組織診断支援システムであって、生体画像を本システムに入力する入力手段１００、生体画像に含まれる腺管領域を検出する腺管領域検出手段１０１、腺管領域内の複数の核の特徴量を計測する細胞核特徴量計測手段１０２、腺管領域内の複数の核の均一性を核の特徴量を用いて評価する細胞核均一性評価手段１０３、結果を出力する出力手段１０５を有するものについて説明する。
【００３４】
図１は、本発明の第１の実施の形態の病理組織診断支援システムを示すブロック図である。入力手段１００は、デジタル化された生体画像データを本システムに入力する。
【００３５】
腺管領域検出手段１０１は、入力手段１００から入力された生体画像に含まれる腺管領域を検出する。細胞核特徴量計測手段１０２は、腺管領域内の複数の核の特徴量をそれぞれの核ごとに計測する。
【００３６】
核の特徴量は、核の特徴により求められる。核の特徴とは、例えば、核の大きさ、形状、極性などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、癌の鑑別に用いることのできる特徴であれば良い。本実施形態では核の大きさを用いることとする。
【００３７】
細胞核均一性評価手段１０３は、腺管領域内の核の均一性を核の特徴量を用いて評価する。腺管領域内には複数の核が含まれている。腺管領域内に含まれる核同士の特徴量を比較し、それら核の均一性が高ければ通常の腺管または良性の癌、均一性が低ければ悪性の癌だと判断できる。
【００３８】
出力手段は、本システムの結果を出力する。ここでいう結果とは、本システムが有する任意の手段による結果、または、全ての手段の結果である。
【００３９】
次に、本実施の形態の効果について説明する。本実施の形態では、生体画像に含まれる腺管領域を検出し、腺管領域内の複数の細胞核の大きさを計測し、腺管単位でそれら細胞核の均一性を細胞核の大きさを用いて定量的に解析し、評価するように構成されている。そのため、腺管内の複数の細胞核における細胞核の均一性を評価することができ、病理診断における癌の鑑別精度を向上させることができる。
【００４０】
本発明は、特に、高分化型の腺癌と良性のＧｒｏｕｐ IIIに含まれる管状腺腫の鑑別に用いると良い。癌細胞には、分化度が高いものと低いものがあり、分化度の高いものを高分型の癌と呼ぶ。
【００４１】
癌の病理診断におけるＧｒｏｕｐ IIIとは、良性と悪性の境界領域に該当する腫瘍のことを指す。高分化型の腺癌と良性のＧｒｏｕｐ IIIに含まれる管状腺腫では、癌の悪性度合いが強いほど腺管を構成する細胞の核の大きさ、形状、極性等が不均一になる傾向が強い。そのため、腺管における個々の核の特徴を評価することによって、これらの腺癌及び管状腺腫の鑑別を行うことが可能となる。
【００４２】
次に、第１の実施形態における病理組織診断支援システムの動作を説明する。第１の実施の形態の動作の一例を説明するためのフローチャートを図２に示す。図８に一般的な腺管構造を模式的に示す。
【００４３】
図８（ａ）には、細胞核４０１が腔４０２を囲む腺管構造が示されている。図８（ｂ）には、細胞核４０１が腔４０２を挟む腺管構造が示されている。図９に腺管構造における細胞核の大きさが不均一であるものを模式的に示す。
【００４４】
図９（ａ）の腺管構造では、腔４０２を囲む細胞核４０１の大きさが不均一である。図９（ｂ）の腺管構造では、腔４０２を挟む細胞核４０１の大きさが不均一である。
【００４５】
第１の実施形態における病理組織診断支援システムは、腺管構造に含まれる複数の細胞核の均一性を細胞核の大きさを用いて評価することを特徴とする。通常の腺管構造は、図８に示すように、細胞核の大きさが均一である。
【００４６】
しかし、腺管が悪性の癌である場合、図９に示すように、細胞核の大きさが不均一である可能性が高い。本実施形態における病理組織診断支援システムは、この特徴を評価する。
【００４７】
本実施形態における病理組織診断支援システムは、はじめに、腺管領域検出手段１０１が生体画像から腺管領域を検出する（ステップＳ２０１）。一般に、腺管は図８のように細胞核が腔を囲む構造をしている。
【００４８】
そこで、本実施形態では生体画像から細胞核と腔を検出し、検出された腔とその腔を囲む細胞核とを用いて、腺管領域を検出することとする。病理組織画像データ等の生体画像から腺管領域を抽出する一例の動作について図３を参照して以下に説明する。
【００４９】
なお、本明細書における病理組織画像データとは、核と細胞質について染色が施された生体組織の画像を指すが、これに限定されるものではない。核領域と細胞質領域を識別できる画像であれば良い。
【００５０】
本実施の形態では、病理組織画像データは、核および細胞質が互いに異なる色に染色された生体組織の画像である。より詳細には、病理組織画像は、ヘマトキシリンで細胞核が青紫色に染色され、エオジンで細胞質がピンク色に染色された生体組織の画像を表す。
【００５１】
はじめに、腺管領域検出手段１０１は、生体画像から細胞核領域と細胞核領域に囲まれた閉領域を抽出する。腺管領域検出手段１０１は画像中の各画素に対して色処理を行い、ヘマトキシリンによって青紫色に染まった画素を検出する。そして、検出された画素を細胞核領域として抽出する。さらに、腺管領域検出手段１０１は細胞核領域に囲まれた領域を閉領域として抽出する（図３、ステップＳ３０１）。
【００５２】
次に、腺管領域検出手段１０１は腔領域を検出する。腔はヘマトキシリンとエオシンでは染まらないため、画像データに含まれる腔は白色に近い色をしている。
【００５３】
そこで、腺管領域検出手段１０１は、画像中の各画素に対して色処理を行い、ヘマトキシリンでもエオシンでも染められていない白色に近い画素を検出する。そして、検出された画素を腔領域として抽出する（ステップＳ３０２）。
【００５４】
そして、腺管領域検出手段１０１は、閉領域において腔領域が占める割合を算出する。ここで、閉領域に含まれる腔領域の割合がある閾値以上であれば、その閉領域とその閉領域を囲む細胞核領域とを腺管領域候補として検出する（ステップＳ３０３）。
【００５５】
さらに、腺管領域検出手段１０１は、ステップＳ３０３で抽出した腺管領域候補に対して、以下の動作を実施して、腺管領域を検出する。ステップＳ３０２で抽出した腔領域の周囲を囲む領域（周囲領域）をある一定幅で抽出し、周囲領域に含まれる細胞核領域の割合を算出する。
【００５６】
そして、周囲領域に含まれる細胞核領域の割合がある閾値以上であれば、その細胞核領域とその細胞核領域が囲む腔領域とを腺管領域として検出する（ステップＳ３０４）。
【００５７】
上記説明で用いた閾値および一定幅は、腺管画像データを用いて予め算出しておくと良い。閾値は学習アルゴリズムや判別分析法などを用いて算出することが可能である。
【００５８】
細胞核領域に囲まれた閉領域を検出する前処理として、低倍率の画像を用い、ステップＳ３０１で抽出された細胞核領域にぼかしフィルターや膨張処理を施すと良い。低倍率の画像を用いることによって、腺管領域に含まれる核の輪郭をぼかすことができ、隣り合う核を用意に検出することが可能となる。ぼかしフィルターを用いても同様の効果を得ることができる。
【００５９】
ステップＳ３０１とステップＳ３０２の処理順序はどちらを先に行っても良い。ステップＳ３０３とステップＳ３０４の処理順序は、どちらを先に行っても良い。
【００６０】
また、ステップＳ３０３とステップ３０４の何れか一方のみを行って腺管領域を検出しても良い。複数の指標を用いて腺管領域を検出することによって、より高い精度で腺管領域を抽出することが可能となる。
【００６１】
ステップＳ３０１、ステップＳ３０２で行う青紫色を抽出する色処理では、細胞核の色として予め定めたＲＧＢ値の色範囲内である画素を検出しているが、色処理の方法はこれに限定されるものではない。ＨＳＶ値やＣＭＹ値を用いても構わない。青紫色に染まった細胞核領域を抽出する方法は上述した方法だけに限らない。
【００６２】
次に、細胞核特徴量計測手段１０２は、腺管領域検出手段１０１が検出した腺管領域の腺管を構成する細胞核の特徴量を計測する（ステップＳ２０２）。細胞核の特徴量として、細胞核の大きさを用いる。
【００６３】
はじめに、ステップＳ２０１で抽出した腺管領域から個々の細胞核を抽出する。そして、抽出した個々の細胞核の領域で明度値を強調した値を算出し、その算出された値とある閾値と比較し、閾値以下の値を核領域内（＝１）とし、閾値より大きい値を核領域外（＝０）と設定する。
【００６４】
その後、２値画像にガウスフィルタをかけ、再度閾値処理することによって画像データを核領域内（＝１）と核領域外（＝０）の２値画像にし、１である細胞核領域の連結成分を１つの細胞核として検出する。そして、連結成分である細胞核の面積を細胞核の大きさとして算出する。
【００６５】
次に、細胞核均一性評価手段１０３は、細胞核特徴量計測手段１０２が計測した細胞核の特徴量を用いて、細胞核の均一性を腺管単位で評価する（ステップＳ２０３）。
【００６６】
細胞核の均一性の評価では、細胞核の大きさを用いる。以下、１つの腺管領域内に含まれる複数の細胞核の均一性を細胞核の大きさを用いて評価する一例の動作について図４を参照して説明する。
【００６７】
はじめに、細胞核の大きさの分散を用いて細胞核の均一性を評価する（ステップＳ８０１）。細胞核の分散は、腺管領域内の複数の細胞核を用いて求められる。
【００６８】
ステップＳ２０２で計測された細胞核の大きさの情報を用いて、一つの腺管における細胞核の大きさの分散を算出し、ある閾値以下の場合には判定変数に均一を示す値（例えば「０」）を設定し、ステップＳ８０４へ処理を進める。閾値より大きい場合にはステップＳ８０２へ処理を進める。
【００６９】
次に、隣り合う細胞核の大きさの変化量を用いて細胞核の均一性を評価する。はじめに、１つの腺管を構成する細胞核領域を細線化し、腺管に沿った方向を抽出する（ステップＳ８０２）。
【００７０】
そして、任意の細胞核の大きさと、その細胞核と腺管に沿った方向に隣接する細胞核の大きさを比較し、二つの細胞核の大きさの変動を算出する。その結果、変動が小さい場合には判定変数に均一を示す値（例えば「０」）を設定し、ステップＳ８０４へ処理を進める。
【００７１】
対して、変動が大きい場合には判定変数に不均一を示す値（例えば「１」）を設定し、ステップＳ８０４へ処理を進める（ステップＳ８０３）。腺管に沿った方向とは、腺管を構成する任意の細胞核Ａから、細胞核Ａに隣り合う細胞核Ｂの方向のことを指す。
【００７２】
例えば、図８（ａ）の場合、腺管に沿った方向はそれぞれの細胞核で異なる。対して、図８（ｂ）の場合、腺管に沿った方向はそれぞれの細胞核でほぼ一定とある。
【００７３】
腺管に沿った方向は、１つの腺管を構成する細胞核領域を細線化することによって抽出できる。細胞核領域を細線化するためには、例えば、腔の縁をある一定幅で膨張化すれば良い。また、ヘマトキシリン・エオジン染色を用いた場合、腔と細胞核は染色されるのに対し、細胞質は染色されないので、この情報を用いて細線化しても良い。
【００７４】
腺管に沿った方向に対して隣接する細胞核の変動の度合いは、ある細胞核の大きさをＸ ｉ 、隣接する細胞核の大きさをＸ ｉ＋１ としたとき、差分の絶対値Ｙ ｉ ＝｜Ｘ ｉ −Ｘ ｉ＋１ ｜の平均Ｙ ave で算出することができる。変動が大きい場合にはＹ ave が大きくなるので、ある閾値ｔとの大小を比較して、均一性を評価することができる。
【００７５】
最後に、ステップＳ８０１またはステップＳ８０３から受け取った判定変数により、腺管内の複数の細胞核の均一性を評価する（ステップＳ８０４）。細胞核均一性評価手段１０３は、腺管領域検出手段１０１が検出した全ての腺管領域に対して上述のＳ２０３の動作を腺管領域ごとに行うことによって、腺管領域における細胞核の均一性を全て腺管領域で調べることができる。
【００７６】
なお、本実施形態で用いる様々な閾値は、悪性の癌と良性の癌との既知の腺管画像データを用いて予め算出しておく。閾値は学習アルゴリズムや判別分析法などを用いて算出することが可能である。
【００７７】
本発明における腺管領域の検出方法は、上述の方法だけに限定されるものではなく、他の方法を用いても良い。本発明における細胞核の大きさの測り方は、上述の方法だけに限定されるものではない。細胞核の大きさは別の方法を用いて測っても良い。
【００７８】
本発明における腺管領域内の細胞核の均一性の評価は、上述の方法だけに限定されるものではない。また、上述したように分散と変化量の両方を判断指標の条件としても良いし、何れか片方を満たすことを条件としても良い。
【００７９】
細胞核の特徴計測する際には、高倍率の画像を用いると良い。高倍率の画像を用いることによって、細胞核の輪郭を正確に認識することが可能となる。そのため、細胞核の特徴を正確に計測することができる。
【００８０】
本実施形態では、腺管に沿った方向を抽出するために細胞核領域を細線化したが、その前処理として、細胞核領域にぼかしフィルターや膨張処理を施すとよい。
【００８１】
本発明に係る病理診断支援システムは、図１の入力手段１００と、画像の中の腺管領域に含まれる複数の細胞核の均一性を出力する出力手段１０５とから構成されるものであっても良い。細胞核の特徴量を計測するために用いる細胞核の特徴は、大きさに限定されるものではなく、形状、極性等でも良い。
【００８２】
生体組織の画像に含まれる腺管領域が予め分かっている等の理由で画像の腺管領域が特定可能な場合、本発明に係る病理診断支援システムは、腺管領域検出手段を有してなくても良い。例えば、生体組織の画像が単一の腺管領域の画像である場合は、その画像から腺管領域を抽出する必要は無い。
【００８３】
以上、説明したとおり、本実施形態における病理組織診断支援システムでは、病理組織画像から腺管領域を抽出し、腺管領域内における複数の細胞核の均一性を細胞核の大きさを用いて評価する。腺管領域を構成するそれぞれの細胞核同士を比較することによって、ＮＣ比を用いる場合よりも高い精度で癌の良性と悪性の鑑別をすることが可能になる。このため、病理医は、腺管領域内の複数の細胞核の大きさの定量的な情報を用いて、より高精度な診断を行うことが可能となる。
【００８４】
（第２の実施形態）
第２の実施の形態では、腺管領域内の核の形状を計測し、様々な形状の細胞核の均一性を腺管単位で定量的に解析し、評価するものについて説明する。本実施形態は、第１の実施形態の応用であるため、第１の実施形態と同様な点については説明を省略する。
【００８５】
第２の実施形態と第１の実施形態の異なる点について図１、図１０を使って説明する。図１は本発明に係る病理組織診断支援システムを示す。図１０は細胞核の形状が不均一である腺管の様子を模式的に示した図である。
【００８６】
第２の実施の形態による病理組織診断支援システムでは、細胞核特徴量計測手段１０２が細胞核の形状をその細胞核の特徴量として計測する。そして、細胞核均一性評価手段１０３が、細胞核特徴量計測手段１０２によって計測された様々な形状の細胞核の均一性を腺管単位で評価する。
【００８７】
このように、腺管領域内の細胞核の形状を細胞核の特徴量として計測して、その特徴量を用いて細胞核の均一性を腺管単位で評価することによって、病理組織診断をより高精度に行うことができる。
【００８８】
細胞核の形状の特徴量は、円形度（＝（４π＊面積）／（周囲長＊周囲長））の計測や、細胞核を楕円近似して扁平度（＝（長径−短径）／長径）や、離心率（＝焦点間の距離／長径）等で測ることができる。
【００８９】
細胞核の形状の均一性の評価は、細胞核の形状によって求められる特徴量の分散値、または、任意の細胞核の形状によって求められる特徴量とその細胞核に隣接する細胞核の形状によって求められる特徴量との変化量を用いて評価することができる。
【００９０】
例えば、１つの腺管領域内の細胞核の分散値を細胞核の形状を表す特徴量を用いて計測し、分散が大きい場合には細胞核の形状が不均一であると判定する。または、第１の実施形態と同様の方法で隣接する細胞核同士の形状を比較して変化量を算出し、その変化量が著しく変動する場合に細胞核が不均一であると判定する。
【００９１】
腺管領域内の複数の細胞核の均一性を評価する際に用いる閾値は、悪性の癌と良性の癌との既知の腺管画像データを用いて予め算出しておく。閾値は学習アルゴリズムや判別分析法などを用いて算出することが可能である。
【００９２】
本発明における細胞核の形状を表す特徴量の測り方は、上述の方法だけに限定されるものではない。細胞核の形状は別の方法を用いて測っても良い。
【００９３】
以上、説明したとおり、本実施形態における病理組織診断支援システムは、腺管領域内の細胞核の形状を表す特徴量を計測し、この特徴量を用いて細胞核の均一性を腺管単位で定量的に評価する。
【００９４】
腺管領域を構成するそれぞれの細胞核同士を比較することによって、ＮＣ比を用いる場合よりも高い精度で癌の良性と悪性の鑑別をすることが可能になる。このため、病理医は、細胞核の形状の均一性の定量的な情報を用いて、より高精度な診断を行うことが可能となる。
【００９５】
（第３の実施の形態）
第３の実施の形態では、腺管領域内の核の極性を計測し、様々な極性の細胞核の均一性を腺管単位で定量的に解析し、評価するものについて説明する。本実施形態は、第１及び第２の実施形態の応用であるため、第１及び第２の実施形態と同様な点については説明を省略する。
【００９６】
ここでいう細胞核の極性とは、細胞核の位置や大きさ、形状、向きを表す。正常な組織では、核は基底膜に近い同じ位置に並ぶが、癌細胞では核が基底膜の上下さまざまな位置にあり、大きさもばらばらでそろわない。本明細書では、このような指標を核の極性の乱れと表現する。
【００９７】
第３の実施形態と第１及び第２の実施形態との異なる点について図１、図５、図１１を使って説明する。図１は本発明に係る病理組織診断支援システムを示す。図５は、細胞核の極性を計測する動作を示す。図１１は細胞核の極性が乱れている腺管の様子を模式的に示した図である。
【００９８】
第３の実施の形態による病理組織診断支援システムでは、細胞核特徴量計測手段１０２が細胞核の極性によって求められる特徴量を計測する。そして、細胞核均一性評価手段１０３が、細胞核特徴量計測手段１０２によって計測された特徴量を用いて、様々な極性の細胞核の均一性を評価する。
【００９９】
このように、細胞核の極性を表す特徴量を計測し、その特徴量を用いて細胞核の均一性を腺管単位で評価することによって、病理組織診断をより高精度に行うことができる。
【０１００】
細胞核特徴量計測手段１０２が細胞核の極性を測る動作について図５を参照して説明する。はじめに、細胞核特徴量計測手段１０２が細胞核を楕円近似して、細胞核の長軸の方向ベクトルを算出する（ステップＳ９０１）。
【０１０１】
そして、細胞核特徴量計測手段１０２が腺管を構成する細胞核領域を細線化し、腺管に沿った方向と腺管に沿った方向ベクトルとを抽出する（ステップＳ９０２）。
【０１０２】
次に、細胞核特徴量計測手段１０２が、細胞核の長軸の方向ベクトルと腺管に沿った方向ベクトルとの内積を算出する（ステップＳ９０３）。この内積が、細胞核の極性の特徴量となる。腺管に沿った方向ベクトルをa、細胞核を楕円近似した長軸の方向ベクトルをbとしたとき、細胞核の特徴量Ｘ ｉ はＸ ｉ =a・bで測ることができる。
【０１０３】
細胞核の均一性の評価は、腺管を構成する細胞核の極性を表す特徴量の分散値、または、任意の細胞核の極性を表す特徴量とその細胞核に隣接する細胞核の極性を表す特徴量との変化量を用いて評価することができる。
【０１０４】
例えば、１つの腺管領域内の細胞核の分散値を細胞核の極性を表す特徴量を用いて計測し、分散が大きい場合には細胞核が不均一であると判定する。または、第１の実施形態と同様の方法で隣接する細胞核同士の極性を比較して変化量を算出し、その変化量が著しく変動する場合に細胞核が不均一であると判定する。
【０１０５】
本発明における細胞核の極性の測り方は、上述の方法だけに限定されるものではない。細胞核の極性は別の方法を用いて測っても良い。細胞核の均一性を評価する際に用いる閾値は、悪性の癌と良性の癌との既知の腺管画像データを用いて予め算出しておく。閾値は学習アルゴリズムや判別分析法などを用いて算出することが可能である。
【０１０６】
以上、説明したとおり、本実施形態における病理組織診断支援システムは、腺管領域内の核の極性を表す特徴量を計測し、この特徴量を用いて細胞核の均一性を定量的に解析し、評価する。
【０１０７】
腺管領域を構成するそれぞれの細胞核同士で評価することによって、ＮＣ比を用いる場合よりも高い精度で癌の良性と悪性の鑑別をすることが可能になる。本実施形態では細胞核の極性の乱れを腺管単位ごとに評価することができる。このため、病理医は腺管の細胞核の極性の乱れの定量的な情報によって、精度の高い癌診断を行うことが可能となる。
【０１０８】
（第４の実施の形態）
第４の実施の形態では、腺管領域内の細胞核の特徴の均一性を評価するにあたって、複数の特徴量を用いるものについて説明する。本実施形態は、第１乃至第３の実施形態の応用であるため、第１乃至第３の実施形態と同様な点については説明を省略する。
【０１０９】
第４の実施形態と第１乃至第３の実施形態との異なる点について図１を使って説明する。図１は本発明に係る病理組織診断支援システムを示す。第４の実施形態では、細胞核特徴量計測手段１０２が細胞核の特徴量を２つ以上計測する。
【０１１０】
細胞核の特徴量として、例えば、核の大きさ、形状、極性の何れか２つを計測しても良いし、これら３つ全てを計測しても良い。または、これら以外の特徴量を計測しても良い。
【０１１１】
第４の実施形態では、細胞核均一性評価手段１０３が、細胞核特徴量計測手段１０２が計測した複数の特徴量を用いて細胞核の均一性を総合的に評価する。第1乃至第３の実施形態の説明で示したように、大きさ、形状、極性の特徴量を用いて細胞核の均一性を評価し、全てにおいて不均一であると判断されたもののみを不均一であると判断しても良い。
【０１１２】
または、何れか一つの特徴量を用いた評価で不均一と判断されたものを不均一であると判断しても良い。もしくは、これら複数の特徴量を一つの指標にまとめて、その指標の値がある閾値を越えるものを不均一であると評価しても良い。
【０１１３】
細胞核の均一性を評価する際に用いる閾値は、悪性の癌と良性の癌との既知の腺管画像データを用いて予め算出しておく。閾値は学習アルゴリズムや判別分析法などを用いて算出することが可能である。
【０１１４】
以上、説明したとおり、本実施形態における病理組織診断支援システムは、腺管領域内の細胞核の均一性を評価する際に、細胞核の特徴量を複数用いる。複数の特徴量を用いることにより、単一の特徴量を用いるときよりも、病理医はより精度の高い癌診断を行うことが可能となる。
【０１１５】
（第５の実施の形態）
第５の実施の形態では、細胞核の均一性を腺管単位で評価した後に、その評価結果を基に癌の悪性と良性を鑑別するものについて説明する。本実施形態は、第１乃至第４の実施形態の応用であるため、第１乃至第４の実施形態と同様な点については説明を省略する。
【０１１６】
第５の実施形態と第１乃至第４の実施形態の異なる点について図６、図７を使って説明する。図６は第５の実施形態に係る病理組織診断支援システムを示す。図７は第５の実施形態に係る病理組織診断支援システムの動作を示す。
【０１１７】
第５の実施形態による病理組織診断支援システムでは、第１乃至第４の実施形態による病理組織診断支援システムと同様に、腺管領域内の細胞核の均一性を評価する（ステップＳ２０１乃至ステップＳ２０３）。その後、鑑別手段１０４が、その均一性の評価結果を基に癌の悪性と良性を鑑別する（ステップＳ２０４）。
【０１１８】
均一性の評価結果を基に鑑別する手段を設けることによって、病理画像データの入力から病理診断における癌の鑑別までの一連の動作を一括で行うことが可能となる。
【０１１９】
本実施形態における病理組織診断支援システムは、腺管領域内の細胞核の均一性の評価結果とそれ以外のデータを用いて癌の悪性と良性の鑑別を行っても良い。このように均一性以外の要件も評価に加味することによって、癌の良性と悪性の判定精度をより高くすることができる。
【０１２０】
例えば、癌の良性と悪性を判断するための情報として、細胞の腫大データを用いることができる。細胞の腫大データは以下のように求めることができる。はじめに、腺管領域を検出し、次に腺管を構成する細胞核の大きさの平均値を算出する。
【０１２１】
そして、その平均値がある閾値以下の場合には、その腺管における細胞核の大きさは正常であると判定する。逆に、その平均値が閾値より大きい場合にはその腺管における細胞核の大きさは異常であると判定する。
【０１２２】
細胞核の大きさが異常である場合は、その腺管の細胞が腫大していると考えられる。従って、細胞核の大きさが異常である場合は、悪性の癌候補であると判定することができる。
【０１２３】
なお、上記説明で用いた閾値は、悪性の癌と良性の癌との既知の腺管画像データを用いて予め算出しておく。閾値は学習アルゴリズムや判別分析法などを用いて算出することが可能である。
【０１２４】
以上、説明したとおり、本実施形態における病理組織診断支援システムは、腺管領域内の細胞核の均一性を評価した後に、その評価結果に基づいて癌の良性と悪性を鑑別する。
【０１２５】
これによって、病理画像データの入力から病理診断における癌の鑑別までの一連の動作を一括で行うことが可能となる。病理医は、その鑑別結果に基づいて診断することによって、精度の高い癌診断を行うことが可能となる。
【０１２６】
この出願は、２００８年１０月０９日に出願された日本出願特願２００８−２６２６６３号を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てを、ここに取り込む。
【図１】
2010041423.tif 000003
【図２】
2010041423.tif 000004
【図３】
2010041423.tif 000005
【図４】
2010041423.tif 000006
【図５】
2010041423.tif 000007
【図６】
2010041423.tif 000008
【図７】
2010041423.tif 000009
【図８】
2010041423.tif 000010
【図９】
2010041423.tif 000011
【図１０】
2010041423.tif 000012
【図１１】
2010041423.tif 000013
【国際調査報告】
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2010041423.tif 000015
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