(57)【要約】  インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎に対し、新たな治療手段を提供する。  ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎治療用医薬組成物およびその使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎治療用医薬組成物。
【請求項２】
インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎が肝脂肪変性を伴っていることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎が高トリグリセリド血症を伴っていることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
インターフェロン療法が無効であった患者に適用することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
インターフェロン療法が一過性有効であったものの再燃した患者に適用することを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン療法の有効率を改善するための医薬組成物。
【請求項７】
Ｃ型肝炎が肝脂肪変性を伴っていることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｃ型肝炎が高トリグリセリド血症を伴っていることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
インターフェロン療法が無効であった患者に適用することを特徴とする、請求項６乃至８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
インターフェロン療法が一過性有効であったものの再燃した患者に適用することを特徴とする、請求項６乃至９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つが、インターフェロン療法に先立つ少なくとも２週間前より投与されることを特徴とする、請求項６乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を前記有効成分として含有することを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
イコサペント酸エチルエステルを前記有効成分として含有することを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎治療のための医薬組成物およびＣ型肝炎の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染に伴って急性肝炎を発症した後、３０〜４０％ではＨＣＶが検出されなくなり、肝機能が正常化するが、残りの６０〜７０％はＨＣＶキャリア、すなわちＣ型肝炎になる。Ｃ型肝炎から自然寛解する確率は０．２％と非常に稀で、１０〜１６％の症例は初感染から平均２０年の経過で肝硬変に移行する。肝硬変の症例は、年率５％以上と高率に肝細胞癌を発症する。４０歳のＣ型肝炎患者を７０歳まで適切な治療を行わずに放置した場合、２０〜２５％が肝細胞癌に進展すると予測される。肝癌死亡総数は年間３万人を越え、いまだに増加傾向にあるが、その約８割がＣ型肝炎を伴っている（非特許文献１）。【０００３】
このような状況下、Ｃ型肝炎を治療治癒させることは国民的課題であり、Ｃ型肝炎の治療として、インターフェロン（ＩＦＮ）α単独投与やＩＦＮαとリバビリンとの併用投与が行われている。しかしながら、ＩＦＮαによるＨＣＶ排除率は３０％程度、ＩＦＮαとリバビリンとの併用投与の場合で約４０％と言われている。インターフェロン療法によるＣ型肝炎治療効果の低さについては、二つの方向から議論されている。ひとつはＨＣＶの遺伝子型の問題である。タイプ１のＣ型肝炎患者は、治療により３人に１人が、タイプ２および３のＣ型肝炎患者は３人に２人が治癒する可能性があるにすぎない（非特許文献２）。【０００４】
もう一つは、肝脂肪変性の問題である。Ｃ型肝炎における肝脂肪変性はオレイン酸（１８：１（９））やバクセン酸（１８：１（１１））といったＣ１８：１脂肪酸の蓄積が多いとう点で、単純性脂肪肝やＢ型肝炎のそれとは異なっている。ＨＣＶは脂質代謝の特有の経路に影響を与えることによりＣ型肝炎に特有の脂肪肝の原因となっていると考えられている（非特許文献３）。【０００５】
Ｃ型肝炎において、肝脂肪変性が存在するとＣ型肝炎に対する抗ウイルス剤の治療効果が減弱する。ＩＦＮαとリバビリン併用により、肝脂肪変性のない患者の６６％が持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ）を得たが、肝脂肪変性の存在する患者では平均５０％であった（非特許文献４）。【０００６】
このように、Ｃ型肝炎においては、肝脂肪変性が高率に認められ、肝脂肪変性が存在した場合、Ｃ型肝炎に対する抗ウイルス剤の治療効果が減弱することは、Ｃ型肝炎治療において、ＨＣＶ除去だけではなく、肝脂肪変性への対策も必要であることを示している。【０００７】
Ｃ型肝炎における肝脂肪変性とＨＣＶコア蛋白は互いに関連しあっている。ＨＣＶコア蛋白遺伝子トランスジェニックマウスの肝脂肪組成は、単純肥満マウスのそれに比し、Ｃ１８：１脂肪酸がより多く蓄積していた。同様の肝脂肪組成の違いは、ＨＣＶ感染脂肪肝患者とＨＣＶ非感染脂肪肝患者においても認められた（非特許文献３）。【０００８】
一方、ＨＣＶコア蛋白によって肝臓に蓄積された脂肪滴に、ＨＣＶコア蛋白が張り付き、脂肪滴の周辺で新たなＨＣＶが形成される（非特許文献５）。【０００９】
すなわち、Ｃ型肝炎において、ＨＣＶコア蛋白は、他の脂肪肝とは異なった独特な経路で脂肪蓄積・肝脂肪変性を導き、肝に蓄積された脂肪はＨＣＶの増殖を促進する。ＨＣＶ増殖と肝脂肪変性は、互いに他の増悪因子であり、換言すれば、ＨＣＶ増殖と肝脂肪変性の間には、Ｃ型肝炎増悪のサイクルが存在する。このＣ型肝炎増悪のサイクルの遮断こそが、Ｃ型肝炎の治療を最適化するために必要である。【００１０】
多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω３、ω６などに分類される。ω３多価不飽和脂肪酸（ω３ＰＵＦＡｓ）としては、α−リノレン酸、イコサペント酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などが例示される。【００１１】
アラキドン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡといった多価不飽和脂肪酸が、Ａｖａ５細胞を用いた培養細胞内でのＨＣＶ複製を抑制したとの報告がある（非特許文献６）。【００１２】
一方で、ＯＲ６細胞を用いた場合は、細胞毒性に依存しないＨＣＶ複製抑制効果を示したのはリノール酸、アラキドン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡのうちリノール酸のみであったとの報告があり（非特許文献７）、ＥＰＡやＤＨＡがＨＣＶ複製抑制効果を有するかどうかは議論が分かれていた。【００１３】
Ｃ型肝炎治療において、インターフェロン療法にω３ＰＵＦＡｓを追加投与した報告がある。インターフェロン投与群とインターフェロン＋ω３ＰＵＦＡ投与群との比較において、両群とも投与前に比べて有意に血清中ＨＣＶ−ＲＮＡ量は減少するが、両群の間に有意な差は認められなかった（非特許文献８）。一方で、インターフェロン療法では副作用として高トリグリセリド血症（高ＴＧ血症）を生じるが、ω３ＰＵＦＡｓはインターフェロン療法に起因する高ＴＧ血症を改善する効果があったことが同論文に述べられている。【００１４】
また、インターフェロンおよびリバビリン併用療法時の貧血の防止がＥＰＡによって可能との報告もある（特許文献１）。【００１５】
これらの報告は、ω３ＰＵＦＡｓがＣ型肝炎のインターフェロン療法における各種副作用の軽減に有効であることを示している。しかし、同時に、ω３ＰＵＦＡｓの投与は、Ｃ型肝炎そのものの治療には直接的な影響は示さなかったことも意味している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７３７０６号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】鈴木哲朗，国立感染症研究所  感染症発生動向調査週報，平成１６年，６（１２）：１１−１４（２００４年第１２週号）
【非特許文献２】Ｌｅｅ  ＣＡ，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２０００年，６（ｓ１）：１３３−１３７
【非特許文献３】Ｍｏｒｉｙａ  Ｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００１年，２８１（５）：１２０７−１２１２
【非特許文献４】Ｐｏｙｎａｒｄ  Ｔら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００３年，３８（１）：７５−８５
【非特許文献５】Ｍｉｙａｎａｒｉ  Ｙら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７年，９（９）：１０８９−１０９７
【非特許文献６】Ｌｅｕ  ＧＺら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００４年，３１８（１）：２７５−２８０
【非特許文献７】Ｙａｎｏ  Ｍら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００７年，５１（６）：２０１６−２０２７
【非特許文献８】Ｍａｌａｇｕａｒｎｅｒａ  Ｍら，ＢｉｏＤｒｕｇｓ，１９９９年，１１（４）：２８５−２９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
Ｃ型肝炎の治療として、ＩＦＮα単独投与やＩＦＮαとリバビリンとの併用投与が行われている。しかし、いまだ約半数の患者でウイルス駆除が不可能であり、また、副作用の面からも満足できるものとはいえない。したがって、インターフェロン療法の有効率を高める新たな取り組み、副作用の少ない新たな治療薬の提供、インターフェロン療法抵抗性の患者に新たな治療手段を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、インターフェロンを投与された（治療を受けた）経歴を有するものの、無効であったＣ型肝炎患者、または一過性有効であったものの再燃したＣ型肝炎患者に、ω３多価不飽和脂肪酸、特にＥＰＡエチルエステルを継続的に投与すると、Ｃ型肝炎の治療効果が得られることを見出した。さらに、ω３多価不飽和脂肪酸、特にＥＰＡエチルエステルの継続的投与が、インターフェロン療法の有効率を改善することを見出し、本発明を完成した。特に、高トリグリセリド血症を伴うＣ型肝炎患者群において、インターフェロン療法の抵抗性が高まることを初めて見出し、該患者群においてω３多価不飽和脂肪酸、特にＥＰＡエチルエステルを投与すると、インターフェロン療法の有効率が改善することを見出した。【００２０】
すなわち、本発明は以下の医薬組成物を提供する。
（１）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎治療用医薬組成物。
（２）インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎が肝脂肪変性を伴っていることを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎が高トリグリセリド血症を伴っていることを特徴とする、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）インターフェロン療法が無効であった患者に適用することを特徴とする、上記（１）乃至（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）インターフェロン療法が一過性有効であったものの再燃した患者に適用することを特徴とする、上記（１）乃至（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン療法の有効率を改善するための医薬組成物。
（７）Ｃ型肝炎が肝脂肪変性を伴っていることを特徴とする、上記（６）に記載の医薬組成物。
（８）Ｃ型肝炎が高トリグリセリド血症を伴っていることを特徴とする、上記（６）に記載の医薬組成物。
（９）インターフェロン療法が無効であった患者に適用することを特徴とする、上記（６）乃至（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）インターフェロン療法が一過性有効であったものの再燃した患者に適用することを特徴とする、上記（６）乃至（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つが、インターフェロン療法に先立つ少なくとも２週間前より投与されることを特徴とする、上記（６）乃至（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を前記有効成分として含有することを特徴とする、上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）イコサペント酸エチルエステルを前記有効成分として含有することを特徴とする、上記（１）乃至（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２１】
また、本発明は以下の方法を提供する。
（１４）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎治療方法。
（１５）インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎が肝脂肪変性を伴っていることを特徴とする、上記（１４）に記載の方法。
（１６）インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎が高トリグリセリド血症を伴っていることを特徴とする、上記（１４）に記載の方法。
（１７）インターフェロン療法が無効であった患者に適用することを特徴とする、上記（１４）乃至（１６）のいずれかに記載の方法。
（１８）インターフェロン療法が一過性有効であったものの再燃した患者に適用することを特徴とする、上記（１４）乃至（１７）のいずれかに記載の方法。
（１９）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する、Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン療法の有効率を改善する方法。
（２０）Ｃ型肝炎が肝脂肪変性を伴っていることを特徴とする、上記（１９）に記載の方法。
（２１）Ｃ型肝炎が高トリグリセリド血症を伴っていることを特徴とする、上記（１９）に記載の方法。
（２２）インターフェロン療法が無効であった患者に適用することを特徴とする、上記（１９）乃至（２１）のいずれかに記載の方法。
（２３）インターフェロン療法が一過性有効であったものの再燃した患者に適用することを特徴とする、上記（１９）乃至（２２）のいずれかに記載の方法。
（２４）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つが、インターフェロン療法に先立つ少なくとも２週間前より投与されることを特徴とする、上記（１９）乃至（２３）のいずれかに記載の方法。
（２５）イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を前記有効成分として含有する医薬組成物を投与する、上記（１４）乃至（２４）のいずれかに記載の方法。
（２６）イコサペント酸エチルエステルを前記有効成分として含有する医薬組成物を投与する、上記（１４）乃至（２５）のいずれかに記載の方法。【００２２】
また、本発明においては、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎治療用医薬製造のためのω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用を提供する。さらに、Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン療法の有効率を改善するための医薬製造のためのω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用を提供する。【００２３】
また、本発明においては、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎治療剤を提供する。さらに、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン療法の有効率改善剤を提供する。【００２４】
また、本発明は以下に掲げる使用を提供する。
（２７）インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎を治療するための医薬の製造のためのω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
（２８）前記インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎が肝脂肪変成を伴うことを特徴とする、上記（２７）に記載の使用。
（２９）前記インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎が高グリセリド血症を伴うことを特徴とする、上記（２７）に記載の使用。
（３０）前記医薬をインターフェロン療法が無効であった患者に適用することを特徴とする、上記（２７）乃至（２９）のいずれかに記載の使用。
（３１）前記医薬をインターフェロン療法が一過性有効であったものの再燃した患者に適用することを特徴とする、上記（２７）乃至（３０）のいずれかに記載の使用。
（３２）Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン療法の有効率を改善するための医薬の製造のための、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
（３３）前記Ｃ型肝炎患者が肝脂肪変成を伴うことを特徴とする、上記（３２）に記載の使用。
（３４）前記Ｃ型肝炎患者が高グリセリド血症を伴うことを特徴とする、上記（３２）に記載の使用。
（３５）前記医薬をインターフェロン療法が無効であった患者に適用することを特徴とする、上記（３２）乃至（３４）のいずれかに記載の使用。
（３６）前記医薬をインターフェロン療法が一過性有効であったものの再燃した患者に適用することを特徴とする、上記（３２）乃至（３５）のいずれかに記載の使用。
（３７）前記医薬がインターフェロン療法に先立つ少なくとも２週間前より投与されることを特徴とする、上記（３２）乃至（３６）のいずれかに記載の使用。
（３８）前記ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物がイコサペント酸エチルエステルである、上記（２７）乃至（３７）のいずれかに記載の使用。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の医薬組成物は、Ｃ型肝炎治療において第一選択であるインターフェロン療法に対して抵抗性を示すＣ型肝炎に対しても治療効果を示し、インターフェロン療法が無効であった患者や治療後再燃した患者に新たな治療手段を提供する。肝脂肪変性を伴う症例や高トリグリセリド血症を伴う症例ではインターフェロン療法に抵抗性を示す割合が高いが、本発明の医薬組成物はこのような患者群に対して特に有効である。また、本発明の医薬組成物は、インターフェロン療法の有効率を改善することができる。特に、高トリグリセリド血症を伴う症例のような、インターフェロン療法に抵抗性を示す患者群に投与した場合、顕著な効果を発揮する。本発明の医薬組成物は安全性が高く、副作用の少ないＣ型肝炎治療剤である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に本発明を詳細に説明する。
１．ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステル
多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω３、ω６などに分類される。例えば、ω３は脂肪酸のメチル末端から数えて最初の二重結合炭素が３つ目のものであり、ω６は脂肪酸のメチル末端から数えて最初の二重結合炭素が６つ目のものである。ω３ＰＵＦＡｓとしては、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ等が例示される。本明細書において、「ＰＵＦＡｓ」の語は、特に断らない限りは、多価不飽和脂肪酸だけではなく、その製薬学上許容される塩、エステル、アミド、リン脂質、またはグリセリド等に例示される多価不飽和脂肪酸誘導体を含む意味で使用される。
【００２７】
本発明で用いられるω３ＰＵＦＡｓは、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、「天然品」とは、ω３ＰＵＦＡｓを含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、またはそれらを更に高度に精製したものである。「半合成品」とは、微生物等により産生された多価不飽和脂肪酸を含み、また該多価不飽和脂肪酸あるいは天然の多価不飽和脂肪酸にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３ＰＵＦＡｓとして、これらのうちの１種を単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２８】
本発明では、ω３ＰＵＦＡｓとして、具体的には、ＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸およびこれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルが例示される。製薬学上許容しうる塩およびエステルは、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基、およびベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基、およびアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との塩、ならびにエチルエステル等のアルキルエステル、およびモノ−、ジ−、トリ−グリセリド等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステルであり、より好ましくはＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）および／またはＤＨＡエチルエステル（ＤＨＡ−Ｅ）である。
【００２９】
ω３ＰＵＦＡｓの純度は特に限定されないが、通常、本剤組成物の全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡｓの含量として、好ましくは２５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、いっそう好ましくは８５質量％以上であり、とりわけ好ましくは本剤組成物がω３ＰＵＦＡｓ以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まない態様である。例えば、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、好ましくは０．８以上、より好ましくは１．０以上、さらに好ましくは１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、５５質量％以上のものがより好ましく、８４質量％以上のものがさらに好ましく、９６．５質量％以上のものがいっそう好ましい。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がより好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物に用いられるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅは、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。
【００３１】
このＥＰＡ−Ｅは、日本において、閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）および高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、たとえば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ：グラクソ・スミスクライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
【００３２】
ω３ＰＵＦＡｓとして、精製魚油も使用できる。また、ω３ＰＵＦＡｓのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（ｌｎｃｒｏｍｅｇａ）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ  インターナショナル  ピーエルシー（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ））、およびＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ（プロノバ  バイオファーマ（Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ））などの種々のω３ＰＵＦＡｓ、その塩およびエステルを含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００３３】
２．インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎の治療
Ｃ型肝炎に対するインターフェロン療法の治療効果は、治療終了後６ヵ月の時点で、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）検査で血液中のＨＣＶ−ＲＮＡ量が陰性化したかどうかを調べることによって判断される。インターフェロン投与終了後６ヶ月時点での血液中のＨＣＶ−ＲＮＡ量が陰性であれば、著効例と判断され、ＨＣＶが駆除されて完治した（完全緩解）とみなされる。この状態を持続ウイルス陰性化（ＳＶＲ）という。一方、インターフェロン投与中にＨＣＶ−ＲＮＡ量の陰性化を見たものの、投与終了後６ヶ月時点で陰性化していない場合は、再燃例（一過性有効例）と判断される。また、インターフェロン投与中にＨＣＶ−ＲＮＡ量の陰性化が認められなかった場合は無効例と判断される。インターフェロン療法の有効率は、著効例の事例数を全体の事例数で、ＨＣＶ−ＲＮＡ量陰性化率は、ＨＣＶ−ＲＮＡ量陰性化事例数を全体の事例数で、それぞれ除して求めることができる。ここで、血液中のＨＣＶ−ＲＮＡ量の陰性化とは、ＨＣＶ−ＲＮＡ定性検査法（検出限界：５０ＩＵ／ｍＬ）を用いる場合は、血液中のＨＣＶ−ＲＮＡが検出されないことをいう。ＨＣＶ−ＲＮＡ量の測定法として、定量法（アンプリコアＨＣＶモニター法、オリジナルＰＣＲ法、ハイレンジＰＣＲ法、ＲＴ−ＰＣＲ法など）を用いる場合は、それぞれの測定法の検出感度に応じたカットオフ値を設定することにより陰性化を判断することができる。
【００３４】
インターフェロン療法の有効率を判定するためには、インターフェロン療法終了後６か月以上の追跡調査を経る必要があり、判定に時間がかかるという問題点がある。代替となる先行指標を用いることで、有効率をより早期に判定することができる。例えば、インターフェロン療法開始３日後のウイルス減少量（血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の減少量）が大きい場合、インターフェロン療法の有効率が高くなると予測される。従って、インターフェロン療法開始３日後のウイルス減少量を、インターフェロン療法の有効率判定の先行指標として用いることができる。減少量としては、インターフェロン療法開始前の血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の常用対数値と開始３日後の血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の常用対数値の差が、２．０以上となることが好ましい。
【００３５】
インターフェロン療法は、インターフェロン製剤を単独で、またはインターフェロン製剤と他剤とを併用してインターフェロン製剤を投与する療法である。インターフェロン製剤として、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮα２ａ、ＩＦＮα２ｂ、コンセンサスＩＦＮ、ＰＥＧ化インターフェロン（ポリエチレングリコールが結合されたインターフェロン）等が例示され、他剤として、リバビリン等が例示される。インターフェロンの投与量、投与間隔および投与期間は患者の状態、症状、副作用、効果等によって適宜変更しうるものである。
【００３６】
本発明におけるインターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎の治療は、インターフェロン療法において再燃例または無効例と判断されたＣ型肝炎症例を対象とする。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎に対する治療効果を示す。本発明における治療効果とは、１）血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の低下または陰性化、２）肝炎の沈静化、の少なくとも一つの効果を示すことをいう。１）および２）両方の効果が得られることが好ましい。本発明の医薬組成物の投与前の数値に対して、少なくとも１０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上の改善が認められれば治療効果ということができる。血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の場合、投与前の数値に対して５０％以上の減少が認められることが好ましい。肝炎の沈静化は、血中アラニンアミノトランスフェラーゼ値（ＡＬＴ）の低下、肝組織所見の改善などを指標に評価できる。
【００３８】
本発明の医薬組成物の投与を開始するタイミングは、インターフェロン療法において再燃例または無効例と判断された後であれば特に限定されない。すなわち、本発明の医薬組成物の投与開始は、インターフェロン療法において再燃例または無効例と判断された後に再度インターフェロン療法を受ける・受けないに関係なく、再燃例または無効例と判断された後であればよい。
【００３９】
肝脂肪変性を伴うインターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎とは、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎のうち、肝脂肪変性を伴っている症例をいう。肝脂肪変性の有無は、画像検査（例えば、ＣＴスキャン、腹部超音波、ＭＲＩ）や肝生検により確認することができる。例えば、肝生検において、肝組織像として小葉面積に占める脂肪化の割合が３０％以上であり、かつ、肝細胞以上の大きさの大滴性脂肪化が認められる場合、肝脂肪変性を伴うインターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎症例であると判断できる。また、画像診断の例としては、肝臓のＣＴ値を脾臓のＣＴ値で除した値（肝／脾比）が０．９以下である場合、脂肪変性を伴うインターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎症例であると判断できる。肝脂肪変性を伴う症例ではインターフェロン療法に抵抗性を示す割合が高いが、本発明の医薬組成物はこのような患者群に対して特に有効である。特に有効であるとは、上記に述べた治療効果の程度が優れていること、および／または、治療効果を得られる症例の発生率が高いことをいう。Ｃ型肝炎の肝脂肪組成は、トリグリセリド分画中のＣ１８：１脂肪酸（オレイン酸およびバクセン酸）比率が高いという特徴を有するが、本発明の医薬組成物の投与により肝脂肪変性が改善し、Ｃ１８：１脂肪酸の比率が低下することを確認できる。
【００４０】
高トリグリセリド血症を伴うインターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎とは、インターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎のうち、高トリグリセリド血症を伴っている症例をいう。高トリグリセリド血症とは、血中のトリグリセリド量が１５０ｍｇ／ｄＬ以上であることを言う。インターフェロン療法の副作用として高トリグリセリド血症が発症することがあることが知られているが、インターフェロン療法に起因する高トリグリセリド血症は本発明の対象には含まれない。すなわち、本発明の医薬組成物を投与する対象は、インターフェロン療法開始前の血中のトリグリセリド量が１５０ｍｇ／ｄＬ以上であり、インターフェロン療法の結果再燃例または無効例と判断された患者群である。本発明者は、高トリグリセリド血症を伴うＣ型肝炎患者はインターフェロン療法に抵抗性を示す割合が高いことを見出し、本発明の医薬組成物はこのような患者群に対して特に有効であることを見出した。これまで、ω３ＰＵＦＡｓの投与は、Ｃ型肝炎そのものの治療には直接的な影響は示さないと考えられていたが、適切な患者群を選択することにより、ω３ＰＵＦＡｓによるＣ型肝炎の治療が可能となった。
【００４１】
Ｃ型肝炎治療の最大の目的は肝硬変への進展を抑え、それに伴う合併症である肝細胞癌、肝不全の発症を阻止することである。ウイルス感染による肝臓の持続的な炎症が肝硬変へつながるため、ウイルスを駆除するか、肝炎を沈静化することが必要となる。ウイルスを完全に駆除できなくとも、肝炎の沈静化を継続できれば、肝硬変への進展を抑えるという目的を達することが可能である。そのため、肝炎の沈静化を長期にわたり継続できる、長期投与可能な薬剤が好適である。本発明の医薬組成物は安全性が高く、副作用が少ないため、長期投与が可能である。また、副作用が懸念されるためインターフェロン療法の適用が困難である高齢者等のＣ型肝炎患者に対し、新たな治療手段を提供することができる。通常、インターフェロンの投与期間は６ヶ月〜１年半であり、それ以上の長期投与は副作用の点から困難である。これに対し本発明の医薬組成物には投与期間の上限はなく、治療効果が得られている限り永続的に投与することが可能である。
【００４２】
Ｃ型肝炎のインターフェロン療法における各種副作用の軽減を意図して、インターフェロン投与期間中にω３ＰＵＦＡｓが投与されることがあるが、副作用の軽減を意図したインターフェロンとω３ＰＵＦＡｓの併用投与は、本発明の医薬組成物の態様からは除外される。
【００４３】
３．インターフェロン療法の有効率の改善
本発明におけるインターフェロン療法の有効率の改善は、インターフェロン療法を受けようとするＣ型肝炎症例を対象とする。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン療法の有効率を改善することができる。Ｃ型肝炎患者のインターフェロン療法の有効率を改善するとは、本発明の医薬組成物を投与しなかった場合と比較してインターフェロン療法の有効率が高まることをいう。インターフェロン療法およびその有効率の判定については、前記２．項に記載のとおりである。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、有効成分であるω３ＰＵＦＡｓが生体内組織および細胞に取り込まれることで、Ｃ型肝炎患者のインターフェロン療法に対する感受性を変化させることで効果を発揮する。インターフェロン療法は数週間〜数か月にわたって行われるので、インターフェロン療法開始と同時に本発明の医薬組成物の投与を開始することで、インターフェロン療法の終了までにω３ＰＵＦＡｓの効果は十分に現れるが、インターフェロン療法に先立って本発明の医薬組成物を少なくとも２週間以上投与しておくことがより好ましい。好ましくは１ヶ月以上、より好ましくは３ヶ月以上、さらに好ましくは６ヶ月以上である。
【００４６】
また、本発明の医薬組成物を投与することにより、Ｃ型肝炎患者のインターフェロン療法に対する感受性が向上するので、インターフェロンの投与期間を短くすることが可能となる。インターフェロン療法においては、１）インターフェロン投与開始後、血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の陰性化時期が早いほど有効率が高い、２）インターフェロン投与期間を長くすると有効率が高まる、ことが知られている。本発明の医薬組成物を投与することで、１）インターフェロン投与開始後の血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の低下時期もしくは陰性化時期が早くなる、および／または、２）インターフェロン投与期間が短い場合でも高い有効率を得ることができる。これらの効果により、インターフェロンの投与期間を短くすることが可能となる。
【００４７】
本発明の医薬組成物の投与を開始するタイミングは、Ｃ型肝炎のインターフェロン療法の開始時でよいが、好ましくはインターフェロン療法を開始する少なくとも２週間以上前、より好ましくは１ヶ月以上前、さらに好ましくは３カ月以上前、特に好ましくは６ヶ月以上前である。そのインターフェロン療法は、これから受けようとするインターフェロン療法であればよく、１回目であってもよいし、２回目以降であってもよいが、過去にインターフェロン療法を受けて再燃例または無効例と判断されて、再度のインターフェロン療法を受けようとするものであることが特に望ましい。また、インターフェロン療法に入った後も、本発明の医薬組成物の投与を継続することができる。
【００４８】
本発明の医薬組成物を投与する対象としては、インターフェロン療法を受けようとするＣ型肝炎患者であれば特に限定はされないが、インターフェロン療法開始前に、肝脂肪変性や高トリグリセリド血症といった、インターフェロン療法に対し抵抗性を示すことが予測される因子を有することが判明した患者群を対象とすることが好ましい。本発明者は、高トリグリセリド血症を伴うＣ型肝炎患者において、ω３ＰＵＦＡｓを投与してインターフェロン療法を行うことで、インターフェロン療法の有効率が改善することを見出した。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、前記２．項に記載の効果と本項に記載の効果の両方を意図して、インターフェロン療法において再燃例または無効例と判断された症例に対して投与することが可能である。すなわち、インターフェロン療法において再燃例または無効例と判断された後に、前記２．項に記載の効果を意図して、本発明の医薬組成物の投与を行う。このとき、本発明の医薬組成物のみで十分な血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の低下が認められ、ＳＶＲとなれば、再度のインターフェロン療法は必要なくなる。一方で、本発明の医薬組成物の投与により、Ｃ型肝炎の治療効果が認められない場合、あるいは治療効果は認められるがＳＶＲには至らない場合は、再度のインターフェロン療法を組み合わせればよい。本発明の医薬組成物の投与により、Ｃ型肝炎患者の体内環境を変化させることで、その後のインターフェロン療法において高い有効率を得ることができる。肝脂肪変性を伴うインターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎や高トリグリセリド血症を伴うインターフェロン抵抗性Ｃ型肝炎において特に有効である。
【００５０】
４．医薬組成物および投与方法
本発明の医薬組成物に用いられるω３ＰＵＦＡｓの投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【００５１】
経口投与する場合は、例えば、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅとして、好ましくは０．１〜１０ｇ／日、より好ましくは０．３〜６ｇ／日、さらに好ましくは０．６〜４ｇ／日、いっそう好ましくは０．９〜２．７ｇ／日を１〜３回に分けて投与する。ただし、必要に応じてまたは所望により全量を１回〜数回に分けて投与してもよい。投与時間は食中または食後が好ましく、食直後（３０分以内）がより好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は少なくとも２週間以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは１年以上、さらに好ましくは３年以上である。また、例えば、１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する等、適宜変更することもできる。
【００５２】
健常成人男子にＥＰＡエチルエステルを連続経口投与した場合、ＥＰＡ血漿中濃度は１週間で定常状態に達する。また、薬理学的、臨床的観点からみた場合の一つの指標としてＥＰＡ／ＡＡ（アラキドン酸）比がよく用いられる。血漿中ＥＰＡ／ＡＡは投与１週間で１．０を超え、投与前の２倍程度となる。継続投与の指標としては、投与後１週間目のω３ＰＵＦＡｓの血中濃度を維持できるように、および／または、血漿中ＥＰＡ／ＡＡ比が１．０以上となるように、投与量、投与間隔を調整すればよい。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、生体内組織の脂肪酸成分として取り込まれるという特異な作用機序により、作用を発揮する。ω３ＰＵＦＡｓは、細胞膜脂質ラフトの脂質構成を変化させることで、免疫系以外の宿主側の反応を介して、細胞内のウイルスの活性化を抑制する作用を発揮するものと考えられる。したがって、ω３ＰＵＦＡｓが目的の効果を発揮できる程度に、生体内組織に取り込まれる量を設定すればよく、医薬品として一般的に使用されている通常のω３ＰＵＦＡｓ用量より低く設定することも可能である。例えば、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅの場合、１日あたりの投与量が、好ましくは０．１ｇ以上２ｇ未満、より好ましくは０．２ｇ以上１．５ｇ未満、さらに好ましくは０．３ｇ以上〜０．９ｇ以下、いっそう好ましくは、０．１ｇ以上〜０．３ｇ以下である。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、有効成分をそのまま投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。添加剤として、たとえば乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウなどを含有しうる。
【００５５】
特に、ω３ＰＵＦＡｓは高度に不飽和であるため、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールからなる群から選ばれる少なくとも１種を抗酸化剤として有効量含有させることが望ましい。
【００５６】
製剤の剤形は、本発明の有効成分の併用形態によっても異なり、特に限定されないが、経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、吸入剤の形で、非経口製剤としては、例えば、軟膏、坐剤、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤、輸液製剤、経皮吸収剤などの外用剤で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、経口服用できる患者に対しては、簡便な経口製剤が望ましく、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入して、あるいは錠剤、フィルムコーティング錠での経口投与が好ましい。また、腸溶製剤や徐放化製剤として経口投与してもよく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼリー剤として経口投与することも好ましい。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、ω３ＰＵＦＡｓ以外に、第二の薬剤を含有することも可能である。第二の薬剤は特に限定されないが、本発明の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、肝庇護剤、血糖降下剤、高脂血症治療薬、降圧剤、抗酸化剤、抗炎症剤などが例示される。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、有効成分に加え、薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。適宜、公知の抗酸化剤、コーティング剤、ゲル化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、着色剤などを含有させてもよい。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、常法に従って製剤化することが可能である。ω３ＰＵＦＡｓの粉末は、例えば、（Ａ）ＥＰＡ−Ｅ、（Ｂ）食物繊維、（Ｃ）デンプン加水分解物及び／又は低糖化還元デンプン分解物、及び（Ｄ）水溶性抗酸化剤を含有する水中油型乳化液を、高真空下で乾燥させ、粉砕処理する（特開平１０−９９０４６）など公知の方法により得られる。得られたＥＰＡ−Ｅの粉体を用いて、常法に従い、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、徐放錠、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）などを得ることができる。チュアブル錠であれば、例えば、ＥＰＡ−Ｅをヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性高分子溶液中に乳化し、得られた乳化液を乳糖などの添加剤に噴霧して粉粒体を得（特開平８−１５７３６２）、打錠することなど公知の方法により得ることができる。口腔内崩壊錠であれば、例えば特開平８−３３３２４３など、口腔用フィルム製剤であれば、例えば特開２００５−２１１２４など、公知の方法に準じて製造することができる。
【００６０】
また、本発明の医薬組成物は、ω３ＰＵＦＡｓとリバビリンまたはインターフェロンとの合剤またはセット剤としてもよい。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、有効成分の薬理作用を発現できるように、放出、吸収されることが望ましい。本発明の配合剤は、有効成分の放出性に優れる、有効成分の吸収性に優れる、有効成分の分散性に優れる、配合剤の保存安定性に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、動物とりわけ哺乳動物のＣ型肝炎治療に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。
【実施例】
【００６３】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００６４】
（実施例１）
＜肝脂肪変性を伴ったＣ型肝炎に対するＥＰＡ−Ｅの治療効果＞
肝脂肪変性を伴ったＣ型慢性肝炎と診断され、インターフェロン療法を３ヶ月以上実施しても無効であった患者を対象にして、ＥＰＡ−Ｅの治療効果を確認する。
インターフェロン療法無効と判断された後、おおよそ１ヶ月間休薬し、その後、ＥＰＡ−Ｅを１日２７００ｍｇ、３ヶ月間以上経口投与する。この間肝機能に変化を及ぼすと考えられる薬剤の新たな投与は禁止する。また、試験期間中のインターフェロンの投与は禁止する。ＥＰＡ−Ｅ投与前、投与３ヶ月目および６ヶ月目のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性、および／またはＨＣＶ−ＲＮＡ量（コバスアンプリカーモニター法）を定量し、投与前値と比較すると、ＡＬＴ活性および／またはＨＣＶ−ＲＮＡ量の１０％以上の低下を確認できる。
また、ＡＬＴ活性に代えて、肝組織所見の改善、脂肪滴の減少、あるいは肝脂肪トリグリセリド分画中の１８：１脂肪酸（特にオレイン酸）比率の低下を確認してもよい。【００６５】
（実施例２）
＜インターフェロン療法に対する感受性の向上＞
（２−１）再治療例における有効率の改善
インターフェロン療法実施後、無効または再燃と判断されたＣ型肝炎患者を対象とし、再治療例におけるＥＰＡ−Ｅ投与によるインターフェロン療法の有効率の改善を確認する。
被検患者にＥＰＡ−Ｅ投与群とＥＰＡ−Ｅ非投与群を設定する。ＥＰＡ−Ｅ投与群には、インターフェロン療法無効または再燃と判断された後、ＥＰＡ−Ｅを１日１８００〜２７００ｍｇ、３ヶ月間経口投与する。ＥＰＡ−Ｅ非投与群には、ＥＰＡまたはその誘導体のいずれをも、試験期間中投与しない。その後、両群に対して再度のインターフェロン療法を実施する。インターフェロンの投与量、投与間隔および投与期間等は、患者の状態、副作用等によって適宜決定する。インターフェロン療法終了後、６ヶ月時点でのＨＣＶ−ＲＮＡ量陰性化率を算出する。
ＥＰＡ−Ｅ投与群は、ＥＰＡ−Ｅ非投与群に比べ高い陰性化率を示すことを確認できる。【００６６】
（２−２）肝脂肪変性を伴うＣ型肝炎患者における有効率の改善
インターフェロン療法が計画されている患者を対象とし、肝脂肪変性を伴うＣ型肝炎患者に対するＥＰＡ−Ｅ投与によるインターフェロン療法の有効率の改善を確認する。
被検患者にＥＰＡ−Ｅ投与群とＥＰＡ−Ｅ非投与群を設定する。さらに、画像検査または肝生検により肝脂肪化の程度を確認し、ＥＰＡ−Ｅ投与群とＥＰＡ−Ｅ非投与群の両群について、それぞれ、脂肪肝群と非脂肪肝群を設定する。ＥＰＡ−Ｅ投与群には、インターフェロン療法に先立ち、ＥＰＡ−Ｅを１日１８００〜２７００ｍｇ、少なくとも１ヶ月間経口投与する。ＥＰＡ−Ｅ非投与群には、ＥＰＡまたはその誘導体のいずれをも、試験期間中投与しない。その後、全群に対してインターフェロン療法を３ヶ月間以上実施する。インターフェロンの投与量、投与間隔および投与期間等は、患者の状態、副作用等によって適宜決定する。インターフェロン投与終了後、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性、ＨＣＶ−ＲＮＡ量（コバスアンプリカーモニター法）を測定し、肝組織試験を実施する。このとき、ＥＰＡ−Ｅ投与群には、インターフェロン投与期間中も、ＥＰＡ−Ｅを継続投与する。
肝脂肪変性を伴ったＣ型肝炎に対するＥＰＡ−Ｅの効果は、肝脂肪変性を伴わないＣ型肝炎に対する効果よりも、優れていることが確認できる。また、肝脂肪変性を伴ったＣ型肝炎において、インターフェロン＋ＥＰＡ投与の効果は、インターフェロンのみ投与よりも、優れていることが確認できる。【００６７】
（２−３）血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の陰性化時期の早期化
インターフェロン療法実施後、無効または再燃と判断されたＣ型肝炎患者を対象とし、ＥＰＡ−Ｅ投与による血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の陰性化時期の早期化を確認する。
被検患者にＥＰＡ−Ｅ投与群とＥＰＡ−Ｅ非投与群を設定する。ＥＰＡ−Ｅ投与群には、インターフェロン療法無効あるいは再燃と判断された後、ＥＰＡ−Ｅを１日１８００〜２７００ｍｇ、少なくとも２週間経口投与する。ＥＰＡ−Ｅ非投与群には、ＥＰＡまたはその誘導体のいずれをも、ＥＰＡ−Ｅ投与群と同じ期間投与しない。その後、両群に対して再度のインターフェロン療法を実施する。インターフェロンの投与量、投与間隔および投与期間等は、患者の状態、副作用等によって適宜決定される。インターフェロン投与期間中の血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量を測定する。インターフェロン投与開始後の血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量陰性化時期を集計し、両群で比較する。
ＥＰＡ−Ｅ投与群は、ＥＰＡ−Ｅ非投与群に比べ、血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量陰性化時期が早期化する傾向を確認できる。例えば、インターフェロン投与開始後１２週までに陰性化する割合が向上することが認められる。【００６８】
（実施例３）
＜高トリグリセリド血症を伴ったＣ型肝炎患者におけるインターフェロン両方の有効率の改善＞
インターフェロン療法（インターフェロン＋リバビリン併用療法）を受けたＣ型肝炎患者について、治療開始前の血中トリグリセリド濃度が１００ｍｇ／ｄＬ未満であった患者群においては、インターフェロン療法開始３日後のウイルス減少量（投与前血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の常用対数値と開始３日後の血中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の常用対数値の差）は平均で２．０４２であった。
これに対し、治療開始前の血中トリグリセリド濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上であった患者群においてはウイルス減少量は平均で１．７３２であり、高トリグリセリド血症を伴うＣ型肝炎患者においては、インターフェロン療法の有効率が低いことが判明した。
そこで、高トリグリセリド血症を伴うＣ型肝炎患者を対象とし、ＥＰＡ−Ｅを１日１８００〜２７００ｍｇ経口投与しインターフェロン療法を行った。
その結果、ウイルス減少量は平均で２．３７５となり、ＥＰＡ−Ｅは高トリグリセリド血症を伴うＣ型肝炎患者のインターフェロン療法の有効率を改善した。
なお、ＥＰＡ−Ｅに加えスタチン製剤を併用した場合におけるウイルス減少量は平均で２．３８２であり、ＥＰＡ−Ｅのみの場合と同等であった。
【国際調査報告】
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2010038796.tif 000003
2010038796.tif 000004
2010038796.tif 000005