(57)【要約】  アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持ち、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症の予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。2010119700.tif 000089Ａ      ：  ５−１０員ヘテロアリールＲ１，２：  Ｃ１−６アルキルＲ３−５：  無し，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ２            （ハロ）Ｃ１−６アルキル，            （置換）Ｃ１−６アルコキシ，            （置換）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ，            ５−１０員ヘテロアリール
2010119700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化８３】
2010119700.tif 000088
［式中、Ａは５〜１０員ヘテロアリール基を示し、
Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基、水酸基又はニトロ基を示す。］
で表される３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）のＡ環が、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基又はベンゾチアゾリル基である、請求項１に記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基における置換基が、フェニル基；水酸基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基で置換してもよいオキサゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換してもよいピリジル基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルキル基で置換してもよいカルバモイル基；Ｃ１−６アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；又はハロＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基である、請求項１又は２に記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基における置換基が、オキソ基である、請求項１〜３のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−プロポキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブトキシピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−｛５−｛［２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−｛［２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝６−ブチル−２−メチル−３−｛５−｛［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチル、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝アセタミド、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルアセタミド、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−３−フェニルプロピオン酸、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニルアセタミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸エチル、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−プロピルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−イソプロピルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミド、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタナミド、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルペンタナミド、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタナミド、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝アセタミド、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホナミド、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−６−ブチル−３−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（キノリン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、及び、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−プロポキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブトキシピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミド、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホナミド、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−６−ブチル−３−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（キノリン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、及び、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項９記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜６いずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１２】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１１記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１３】
治療を必要としている患者に、請求項１〜６のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１４】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１３記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１５】
治療を必要としている患者に、請求項１〜６のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１６】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１５記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１７】
循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２０】
代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規な３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。【０００３】
アンジオテンシンII（以下、ＡIIと略記することもある。）は、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なアンジオテンシンIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンＩ（ＡＩ）からアンジオテンシンIIへの変換酵素を阻害するアンジオテンシン変換酵素（Angiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ））阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用についても報告されている（非特許文献３）。【０００４】
一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receprors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示すことが知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。【０００５】
近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。【０００６】
このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）の報告がある。このうち、前記特許文献１には、ビフェニル環上にオキサジアゾリジノン環やチアジアゾリジノン環を有することを特徴とする化合物群が記載されており、この中で下式（Ａ）：【０００７】
【化１】
2010119700.tif 000003
【０００８】
のような、ピリミジノン骨格を有する化合物が記載されている（特許文献１の実施例２１９参照）。しかしながら、特許文献１に記載されている化合物群は、ビフェニル環上にテトラゾリル基を有するものではない。【０００９】
また、アンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧、心不全、眼内高血圧等の治療に有用である、下式（Ｂ）：【００１０】
【化２】
2010119700.tif 000004
【００１１】
［式中、ＲはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールアルキル（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、２−チエニル、２−フラニルを示す。）等を示し、Ｒ２はＣ１−４アルキル等を示し、Ｒ３は水素等を示し、ＸはＣＯ等を示し、Ｚはカルボキシル、テトラゾリル等を示す。］で表される化合物が報告されている（特許文献５）。しかしながら、この文献中には、Ｒ１にチエニル基やフラニル基のようなヘテロアリール基が直接結合した化合物は具体的に記載されておらず、また、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆もない。【００１２】
また、アンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧症、心不全の治療に有用である、下式（Ｃ）：【００１３】
【化３】
2010119700.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基等を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基等を示し、Ｒ’３は基−（ＣＨ２）ｎ−複素環（ここで、ｎは０〜５の整数を示す。）等を示し、Ｒ４は上記式Ｃ’等を示す。］で表される化合物が報告されている（特許文献６）。しかしながら、この文献中にも、Ｒ’３にヘテロアリール基が直接結合した化合物は具体的に記載されておらず、また、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット
【特許文献５】特表平６−５０９３４９号公報
【特許文献６】特開平４−２３０３７０号公報
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005)
【非特許文献２】Current Hypertension Report, 10, 261(2008)
【非特許文献３】Diabetes Care, 30, 1581(2007)
【非特許文献４】Kidney Int., 70, 1223(2006)
【非特許文献５】Circulation, 108, 2941(2003)
【非特許文献６】Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007)
【非特許文献７】Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004)
【非特許文献８】Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005)
【非特許文献９】J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006)
【非特許文献１０】FABES J., 20(8), 1203(2006)
【非特許文献１１】Hypertension, 43, 993(2004)
【非特許文献１２】Circulation, 109, 2054(2004)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、下記一般式（Ｉ）で表される３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体が、優れたアンジオテンシンII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。【００１９】
すなわち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（Ｉ）：【００２０】
【化４】
2010119700.tif 000006
【００２１】
［式中、Ａは５〜１０員ヘテロアリール基を示し、
Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基、水酸基又はニトロ基を示す。］
で表される３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。【００２２】
［２］一般式（I）のＡ環が、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基又はベンゾチアゾリル基である、前記［１］に記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。【００２３】
［３］一般式（I）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基における置換基が、フェニル基；水酸基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基で置換してもよいオキサゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換してもよいピリジル基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；Ｃ１−６アルキル基で置換してもよいカルバモイル基；Ｃ１−６アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；又はハロＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基である、前記［１］又は［２］に記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。【００２４】
［４］一般式（I）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５の置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基における置換基が、オキソ基である、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。【００２５】
［５］一般式（I）で表される化合物が、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、【００２６】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、【００２７】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−プロポキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブトキシピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、【００２８】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−｛５−｛［２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−｛［２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝６−ブチル−２−メチル−３−｛５−｛［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、【００２９】
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチル、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝アセタミド、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルアセタミド、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−３−フェニルプロピオン酸、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニルアセタミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸エチル、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸、【００３０】
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−プロピルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−イソプロピルブタナミド、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミド、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタナミド、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルペンタナミド、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタナミド、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝アセタミド、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホナミド、【００３１】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−６−ブチル−３−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（キノリン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、及び、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
なお、上記化合物の命名におけるブチル、プロピルなどのアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖（ノルマル）のものを表している。【００３２】
［６］前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。【００３３】
［７］前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。【００３４】
［８］前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。【００３５】
［９］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［８］に記載の予防及び／又は治療剤。【００３６】
［１０］前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。【００３７】
［１１］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［１０］に記載の予防及び／又は治療剤。【００３８】
［１２］治療を必要としている患者に、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。【００３９】
［１３］治療を必要としている患者に、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。【００４０】
［１４］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。【００４１】
［１５］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。【００４２】
［１６］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての前記［１］〜［５］のいずれかに記載の３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の一般式（I）で表される３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００４４】
また、本発明の一般式（I）で表される３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。【００４５】
さらに、本発明の一般式（I）で表される３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「ハロＣ１−６アルキル基」とは、同一若しくは異なった１個〜置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されている直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、モノフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソぺントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００５０】
「置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基」における「置換基」は同一若しくは異なってもよく、１個〜置換可能な最大数でアルコキシ基に置換してもよい。「置換基」としては、たとえば、フェニル基；水酸基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基で置換してもよいオキサゾリル基；Ｃ１−６アルキル基で置換してもよいピリジル基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；カルバモイル基；モノＣ１−６アルキルカルバモイル基；ジＣ１−６アルキルカルバモイル基；Ｃ１−６アルカノイルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；ハロＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基；アミド基；スルホンアミド基等が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００５２】
「置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基」における「置換基」としては、例えば、オキソ基等が挙げられる。例えば、４−オキソシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用するとき、「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の複素原子を含む５〜１０員の単環芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基を意味する。単環芳香族複素環基としては、ピリジル基（ピリジン−２−イル基等）、ピリミジニル基（ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基等）、ピラジニル基（ピラジン−２−イル基等）、トリアジニル基（１，２，４−トリアジン−３−イル基等）、チアゾリル基（チアゾール−２−イル基等）、イソキサゾリル基（イソキサゾール−３−イル基等）、ピラゾリル基（ピラゾール−３−イル基）、トリアゾリル基（１，２，４−トリアゾール−２−イル基等）、テトラゾリル基、フラニル基等が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、キノリニル基（キノリン−２−イル基等）、イソキノリニル基（イソキノリン−１−イル基等）、ベンゾイミダゾリル基（ベンゾイミダゾール−２−イル基等）、ベンゾチアゾリル基（ベンゾチアゾール−２−イル基等）等が挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基（３−メチルブトキシカルボニル基）、ネオペントキシカルボニル基（２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基）、１−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロトキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルで置換してもよいカルバモイル基」とは、無置換のカルバモイル基に加え、窒素原子上に前記Ｃ１−６アルキルが１又は２個置換してもよいカルバモイル基を意味する。具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルカノイルアミノ基」としては、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、２−メチルブチルスルホニルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用するとき、「ハロＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば、モノフルオロメチルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、モノクロロメチルスルホニルアミノ基、モノブロモメチルスルホニルアミノ基、モノヨードメチルスルホニルアミノ基又は２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００６１】
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
【００６２】
一般式（I）中、Ａにおける複素環基としては、次式から選ばれるいずれか一つの複素環基が好ましい。
【００６３】
【化５】
2010119700.tif 000007
【００６４】
一般式（I）中、Ｒ１におけるＣ１−６アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４の炭化水素基であるＣ１−４アルキル基が好ましく、ｎ−ブチル基がより好ましい。
【００６５】
一般式（I）中、Ｒ２におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００６６】
一般式（I）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００６７】
一般式（I）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００６８】
一般式（I）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるハロＣ１−６アルキル基としては、ハロＣ１−４アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
【００６９】
一般式（I）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基における「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基が好ましい。「置換基」としては、フェニル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルチオ基（特に、メチルチオ基）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（特に、メチルスルホニル基）、オキサゾリル基、置換オキサゾリル基（置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフラニル基が挙げられる。特に、５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル基、２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル基、２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル基、２−（ナフタレン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル基などが好ましい。）、置換又は無置換ピリジル基（特に、ピリジン−２−イル基、５−エチルピリジン−２−イル基などが好ましい。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（特に、エトキシカルボニル基）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルで置換してもよいカルバモイル基（特に、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基などが好ましい。）、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基（特に、アセチルアミノ基などが好ましい。）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（特に、メチルスルホニルアミノ基などが好ましい。）又はハロＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基（特に、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基などが好ましい。）が好ましい。
【００７０】
一般式（I）で表される３−ヘテロアリールピリミジン−４−（３Ｈ）−オン誘導体のより好ましい化合物としては、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例５参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例８参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例９参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０参照）、
【００７１】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１５参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１６参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１７参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１８参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１９参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２０参照）、
【００７２】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２１参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−プロポキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２２参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２３参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブトキシピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２４参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２５参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２６参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２７参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例２９参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３０参照）、
【００７３】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３１参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−｛５−｛［２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３２参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−｛［２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３３参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝６−ブチル−２−メチル−３−｛５−｛［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３４参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３５参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例３６参照）、
【００７４】
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチル（実施例３７参照）、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸（実施例３８参照）、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝アセタミド（実施例３９参照）、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルアセタミド（実施例４０参照）、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド（実施例４１参照）、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸（実施例４２参照）、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−３−フェニルプロピオン酸（実施例４３参照）、
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニルアセタミド（実施例４４参照）、
【００７５】
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸エチル（実施例４５参照）、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸（実施例４６参照）、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタナミド（実施例４７参照）、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチルブタナミド（実施例４８参照）、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルブタナミド（実施例４９参照）、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−プロピルブタナミド（実施例５０参照）、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−イソプロピルブタナミド（実施例５１参照）、
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミド（実施例５２参照）、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタナミド（実施例５３参照）、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルペンタナミド（実施例５４参照）、
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタナミド（実施例５５参照）、
【００７６】
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝アセタミド（実施例５６参照）、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド（実施例５７参照）、
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホナミド（実施例５８参照）、
【００７７】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−６−ブチル−３−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例５９参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６０参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６１参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６２参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６３参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６４参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６５参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（キノリン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６６参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６７参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６８参照）、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６９参照）又は、及び、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７０参照）、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００７８】
一般式（I）で表されるピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体のさらに好ましい化合物としては、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例２参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例３参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例４参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例５参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例６参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例７参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例８参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例１０参照）
【００７９】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例１１参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例１３参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例１６参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例１９参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例２１参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−プロポキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例２２参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例２３参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブトキシピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例２４参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例２６参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例２８参照）
【００８０】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例３６参照）
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸、（実施例４２参照）
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタナミド、（実施例４７参照）
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルブタナミド、（実施例４９参照）
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミド、（実施例５２参照）
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホナミド、（実施例５８参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−６−ブチル−３−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例５９参照）
【００８１】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例６２参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例６３参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例６４参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（キノリン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例６６参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例６７参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例６８参照）
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例６９参照）及び、
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（実施例７０参照）
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００８２】
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００８３】
一般式（I）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルヒペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
【００８４】
一般式（I）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００８５】
なお、生体内において代謝されて一般式（I）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００８６】
上記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００８７】
一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法  本発明の一般式（I）で表される化合物は、下記の方法により製造することが可能である。すなわち、下記反応経路図１に記載の通り、一般式（II）で表されるオキソカルボン酸エステルに酢酸アンモニウムを反応させ、引き続き一般式（III）で表される酸無水物を反応させると、一般式（IV）で表されるアシルアミノ化物が得られる。一般式（IV）で表されるアシルアミノ化物に一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物を反応させると、一般式（VI）で表されるピリミジノン誘導体が得られる。一般式（VI）で表されるピリミジノン誘導体にアジド化合物を反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【００８８】
［反応経路図１］
【化６】
2010119700.tif 000008
【００８９】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、前記と同じものを示す。）
【００９０】
［工程１］オキソカルボン酸エステル（II）と酢酸アンモニウムの反応は溶媒中、酸の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１２時間反応させることによって行う。
【００９１】
酸無水物（III）との反応は酸の存在下により行うことができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１２時間反応させることによってアシルアミノ化物（IV）が得られる。
【００９２】
［工程２］上記の方法で得られたアシルアミノ化物（IV）とアミン化合物（V）の反応は溶媒中、トリアルキルアルミニウムの存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。トリアルキルアルミニウムとしては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１８時間反応させることによってピリミジノン誘導体（VI）が得られる。
【００９３】
［工程３］ピリミジノン誘導体（VI）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。アジド化合物としては、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド、トリフェニルスズアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸等を使用することができる。また、酸化ジブチルスズの存在下、トリメチルシリルアジドを用いても良い。溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて、１分〜２週間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
【００９４】
また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ia）で表される化合物は反応経路図２に示す方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【００９５】
［反応経路図２］
【化７】
2010119700.tif 000009
【００９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じものを示し、Ｒ６は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｐ１はベンジル等の水酸基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
［工程４］化合物（VII）の酸素官能基に導入したベンジル基等の保護基は、接触水素付加の手法にて脱保護を行うことができる。水素源としては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。触媒としては特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケル、水酸化パラジウム、炭素粉末等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて３０分〜３日間、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって化合物（VIII）が得られる。
【００９７】
［工程５］化合物（VIII）とアルキルハライド（IX）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間反応させることによって化合物（XI）が得られる。
【００９８】
また、式（XI）で表される化合物はアルコール化合物（Ｘ）を用いて光延法により製造することもできる。
化合物（VIII）とアルコール化合物（Ｘ）との反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用するか、又はホスホニウムイリド試薬を使用し行うことができる。ホスフィン試薬としては特に制限はないが、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等を使用することができる。アゾ試薬としては特に制限はないが、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。エチレンジカルボン酸試薬としては特に制限はないが、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃にて、３０分〜３日間、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって目的物が得られる。
【００９９】
［工程６］化合物（VIII）又は化合物（XI）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程３で示したとおりである。
【０１００】
上記アルキルハライド（IX）とアルコール化合物（Ｘ）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できる。また、アルキルハライド（IX）のうち、一般式（IXa）で表される化合物については、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０１０１】
［反応経路図３］
【化８】
2010119700.tif 000010
【０１０２】
（Ｒ７はＣ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基を示し、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
［工程７］化合物（XII）とアセトイン化合物の脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ-ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジニルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃にて、５分〜３０時間、好ましくは２時間〜２０時間反応させることによって化合物（XIII）が得られる。
【０１０３】
［工程８］化合物（XIII）と酢酸アンモニウムの反応は溶媒中または無溶媒で、酸の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。これらの酸を用いる場合、例えば、酸として酢酸を用いる場合には溶媒としても使用することもできる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、１分〜２４時間、より好ましくは５分〜１２時間反応させることによって化合物（XIV）が得られる。
【０１０４】
［工程９］化合物（XIV）のハロゲン化反応は、溶媒中で行うことができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）等の塩素化剤、臭素化剤又はヨウ素化剤が挙げられる。溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは２０℃〜８０℃にて、１分〜２４時間、好ましくは５分〜１２時間反応させることによって化合物（IXa）が得られる。
これらの工程における好ましいＲ７基としては、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいフラニル基、特に２−フラニル基などが挙げられる。
【０１０５】
また、化合物（Ia）のうち、Ｒ６が低級アルキルスルフィニル低級アルキル基である化合物は、Ｒ６が低級アルキルチオ低級アルキル基である化合物（Ia）の硫黄原子を酸化することによって、目的物が得られる。
酸化方法としては硫黄原子をスルフィニル基あるいはスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ヨウ素、臭素等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
【０１０６】
また、Ｒ６が低級アルキルスルホニル低級アルキル基である、化合物（Ia）は、上記方法にて得られたＲ６が低級アルキルスルフィニル低級アルキル基である、化合物（Ia）より、同様の酸化反応条件を用いて製造することもできる。
【０１０７】
また、化合物（I）のうち、式（Ib）で表される化合物は以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０１０８】
［反応経路図４］
【化９】
2010119700.tif 000011
【０１０９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じものを示し、Ｒ９は保護基を示し、ｌ＋ｍは１〜４の整数を示す。）
【０１１０】
［工程１０］化合物（XV）の保護基Ｒ９の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition, John Wiley & Sons, Inc）を参考にして行うことができる。
【０１１１】
［工程１１］化合物（XVI）から化合物（Ib）への酸化反応は、水酸基をケトンに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、Swern酸化、Moffat酸化、Dess-Martin酸化等の酸化条件や、ＰＣＣ、ＰＤＣ、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（TPAP）等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは２０〜１００℃にて、１分〜２週間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
【０１１２】
また、化合物（I）のうち、式（Ic）で表される化合物は以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０１１３】
［反応経路図５］
【化１０】
2010119700.tif 000012
【０１１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じものを示し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、ｎは０〜６の整数を示す。）
【０１１５】
［工程１２］カルボン酸誘導体（XVII）を通常の加水分解反応に処し、化合物（Ic）が得られる。本反応は溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリブロミド、アルミニウムクロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて５分〜１日、好ましくは３０分〜１３時間反応させることによって化合物（Ic）が得られる。
【０１１６】
また、化合物（I）のうち、式（Id）で表される化合物は以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０１１７】
［反応経路図６］
【化１１】
2010119700.tif 000013
【０１１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎは、前記と同じものを示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一又は異なってもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）
【０１１９】
［工程１３］カルボン酸誘導体（XVIII）を通常の加水分解反応に処し、化合物（XIX）が得られる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程１２で示したとおりである。
【０１２０】
［工程１４］カルボン酸化合物（XIX）とアミン化合物（XX）の脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃にて、５分〜３０時間、好ましくは２時間〜２０時間反応させることによって化合物（XXI）が得られる。また、この時用いられるカルボン酸化合物（XIX）は酸ハロゲン化物へと誘導後、アミン化合物（XX）と反応させることもできる。
【０１２１】
［工程１５］化合物（XXI）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程３で示したとおりである。
【０１２２】
また、化合物（I）のうち、式（Ie）で表される化合物は以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
【０１２３】
［反応経路図７］
【化１２】
2010119700.tif 000014
【０１２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎは、前記と同じものを示し、Ｒ１４はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１５は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは−ＣＯ−又は−ＳＯ２−を示す。）
【０１２５】
［工程１６］化合物（XXII）の保護基Ｒ１４の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition, John Wiley & Sons, Inc）を参考にして行うことができる。保護基は特に制限はないが、例えばベンジル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ基）、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ基）、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル基、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基（ＳＥＭ基）、４−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、ベンゼンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基を使用することができ、特に、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基が望ましい。
【０１２６】
［工程１７］アミン化合物（XXIII）と酸ハロゲン化物（XXIV）の縮合反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜２４時間、好ましくは５時間〜１２時間反応させることによってアミド誘導体（XXV）が得られる。
【０１２７】
［工程１８］アミド誘導体（XXV）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程３で示したとおりである。
【０１２８】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【０１２９】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０１３０】
得られた化合物（I）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。  
【０１３１】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
【０１３２】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（I）で表わされる化合物として、１日０．１〜１０００ｍｇ、特に１〜３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
【実施例】
【０１３３】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：クアルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
Ｊ：カップリング定数(coupling constant)
Ｈｚ：ヘルツ(Hertz)
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル【０１３４】
実施例１
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１３５】
【化１３】
2010119700.tif 000015
【０１３６】
工程１：Journal of Medicinal Chemistry, 38(24), 4806(1995)に記載の方法により合成した２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプタン酸メチル（２．１１ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．７９ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０．５ｍＬ）−酢酸（４．５ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を留去後の残渣に、室温下で無水酢酸（４．５ｍＬ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えて、７０℃で３時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、（Ｚ）−３−アセタミド−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ヘプタン酸メチル（１．２９ｇ，５５％）を淡黄色油状物として得た。【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ： 
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.55 (4H, m), 2.17 (3H, s), 
2.92 (2H, t, J=8 Hz), 3.70 (3H, s), 3.76 (2H, s), 
7.25 (2H, d, J=8 Hz), 7.42 (1H, t, J=8 Hz), 
7.45-7.53 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=8 Hz), 
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 11.9 (1H, s).【０１３８】
工程２：アルゴン雰囲気下、２−アミノピリジン（２８８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）溶液に室温でトリメチルアルミニウム（２ｍｏｌ／Ｌヘプタン溶液、１．５３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で７５分間攪拌した。（Ｚ）−３−アセタミド−２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ヘプタン酸メチル（４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下し、１２時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（３３７ｍｇ，７６％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.53-1.66 (2H, m), 
2.17 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
7.33-7.51 (8H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
7.74 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.92 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
8.67 (1H, dt, J=5, 1 Hz).【０１４０】
工程３：４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（３３５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（２．６４ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（９６ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にて８０℃で２４時間攪拌した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて分離精製し、表題化合物（２２４ｍｇ，６１％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  
0.76 (3H, t, J=7 Hz), 1.13-1.27 (2H, m), 1.33-1.44 (2H, m), 
1.92 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=8 Hz), 3.72 (2H, s), 
6.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 7.34-7.57 (6H, m),
7.97 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.52-8.57 (1H, m).【０１４２】
実施例２
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１４３】
【化１４】
2010119700.tif 000016
【０１４４】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−メチルピリジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.51-1.71 (2H, m),
2.17 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 
3.97 (2H, s), 7.26 (1H, d, J=8 Hz), 7.34-7.56 (6H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.66-7.80 (2H, m), 
8.48 (1H, d, J=2 Hz).【０１４６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.43 (2H, m), 1.46-1.59 (2H, m), 
2.12 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
3.91 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8 Hz), 
7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.52 (2H, t, J=7 Hz), 
7.57-7.67 (2H, m),7.89 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
8.48 (1H, d, J=2 Hz).【０１４８】
実施例３
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１４９】
【化１５】
2010119700.tif 000017
【０１５０】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−メトキシピリジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 
1.53-1.66 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 
3.92 (3H, s), 3.97 (2H, s), 7.29 (1H, d, J=8 Hz), 
7.33-7.54 (8H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
7.74 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.30 (1H, d, J=3 Hz).【０１５２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.52 (2H, m), 1.58-1.73 (2H, m), 
2.17 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=8 Hz), 3.92 (5H, s), 
7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.33-7.45 (2H, m), 
7.47-7.61 (2H，m)，8.15 (1H，d，J=8 Hz)，8.26 (1H，d，J=3 Hz).【０１５４】
実施例４
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１５５】
【化１６】
2010119700.tif 000018
【０１５６】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−３−フルオロピリジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.55-1.66 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 
3.99 (2H, s ), 7.37-7.52 (7H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 
7.74 (1H, d, J=7 Hz), 8.48(1H, d, J=5 Hz).【０１５８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.63-1.70 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.66-2.70(2H, m), 
3.93 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8 Hz),
7.40-7.69 (5H, m), 8.12 (1H, d, J= 8 Hz), 
8.45 (1H, d, J=5 Hz).【０１６０】
実施例５
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１６１】
【化１７】
2010119700.tif 000019
【０１６２】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−フルオロピリジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.52-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
3.97 (2H, s), 7.34-7.50 (7H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 
7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.51 (1H, d, J=3 Hz).【０１６４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.63-1.70 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
3.90 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 
7.30-7.67 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=2 Hz), 
8.09 (1H, d, J=8 Hz), 8.48 (1H, d, J=3 Hz).【０１６６】
実施例６
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１６７】
【化１８】
2010119700.tif 000020
【０１６８】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−３−クロロピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.56-1.64 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.59-2.71 (2H, m), 
3.96 (1H, d, J=15 Hz), 4.04 (1H, d, J=15 Hz), 
7.36-7.48 (7H, m), 7.61 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
7.95(1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.58(1H, dd, J=5, 2 Hz).【０１７０】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.45 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.64-1.72 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.67-2.72 (2H, m), 
3.56 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8 Hz), 
7.42-7.59 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 
8.17 (1H, d, J=8 Hz), 8.56 (1H, dd, J=5, 2 Hz).【０１７２】
実施例７
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１７３】
【化１９】
2010119700.tif 000021
【０１７４】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−クロロピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.57-1.65 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
3.96 (2H, s), 7.35-7.48 (7H, m), 7.62 (1H, m), 
7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 
8.62(1H, dd, J=8, 2 Hz).【０１７６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.62-1.69 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
3.89 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 
7.28-7.60 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
8.08 (1H, d, J=8 Hz), 8.56 (1H, d, J=2 Hz).【０１７８】
実施例８
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１７９】
【化２０】
2010119700.tif 000022
【０１８０】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−６−ブロモピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.55-1.68 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.64-2.68 (2H, m), 
3.95 (2H, s), 7.37-7.49 (7H, m), 
7.60-7.64 (2H, m), 7.73-7.80 (2H, m).【０１８２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.59-1.67 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.63-2.67(2H, m), 
3.86 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8 Hz),
7.30-7.60 (5H, m), 7.75 (1H, t, J= 8 Hz), 
8.01 (1H, dd, J=8, 1 Hz).【０１８４】
実施例９
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン【０１８５】
【化２１】
2010119700.tif 000023
【０１８６】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.39 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.57-1.66 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 
3.91 (1H, d, J=15 Hz), 4.05(1H, d, J=15 Hz), 
7.34-7.49(6H, m), 7.59-7.64(2H, m), 7.74(1H, dd, J=7, 1 Hz), 
8.22(1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.88(1H, d, J=5 Hz).【０１８８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ： 
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.43 (2H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 
2.09 (3H, s), 2.54-2.67(2H, m), 3.83 (1H, d, J=15 Hz), 
3.91 (1H, d, J=15 Hz), 7.07 (2H, d, J=8 Hz), 
7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.37-7.70(5H, m), 
8.20 (1H, d, J= 6 Hz), 8.85 (1H, d, J= 3 Hz).【０１９０】
実施例１０
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１９１】
【化２２】
2010119700.tif 000024
【０１９２】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.58-1.66 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
3.98 (2H, s), 7.38-7.48(6H, m), 7.60-7.66 (3H, m), 
7.74(1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.86(1H, dd, J=6, 3 Hz).【０１９４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=8 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=7 Hz), 
1.62-1.70 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.67-2.71(2H, m), 
3.93 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8 Hz),
7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.50-7.67(4H, m), 
8.15 (1H, dd, J= 1, 8 Hz), 8.44 (1H, d, J= 5 Hz).【０１９６】
実施例１１
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０１９７】
【化２３】
2010119700.tif 000025
【０１９８】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.58-1.66 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.67-2.71 (2H, m), 
3.97 (2H, s), 7.38-7.64 (8H, m), 7.75 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
8.17 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 8.95(1H, s).【０２００】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.44 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.64-1.72 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 
3.92 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 
7.40-7.60 (4H, m), 8.12-8.18 (2H, m), 8.91 (1H, s).【０２０２】
実施例１２
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２０３】
【化２４】
2010119700.tif 000026
【０２０４】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.57-1.65 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
3.97 (2H, s), 7.35-7.52(6H, m), 7.60-7.64 2H, m), 
7.75(1H, d, J=8 Hz), 7.82 (1H, d, J=8 Hz), 
8.11(1H, t, J=8 Hz).【０２０６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.44 (2H, sextet, J=7 Hz), 
1.64-1.71 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.68-2.72(2H, m), 
3.92 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 
7.41 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.50-7.60(3H, m), 
7.81 (1H, d, J=8 Hz), 8.11-8.16 (2H, m).【０２０８】
実施例１３
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２０９】
【化２５】
2010119700.tif 000027
【０２１０】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ： 
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.56-1.66 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.60-2.72 (2H, m), 
3.96 (1H, d, J=15 Hz), 4.02 (1H, d, J=15 Hz), 
7.36-7.51 (6H, m), 7.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 
8.19(1H, d, J=2 Hz), 8.84(1H, d, J=2 Hz).【０２１２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.64-1.72 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63-2.75(2H, m), 
3.95 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 
7.38-7.60 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
8.19 (1H, d, J=2 Hz), 8.83(1H, d, J=2 Hz).【０２１４】
実施例１４
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２１５】
【化２６】
2010119700.tif 000028
【０２１６】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.60-1.67 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
3.97 (2H, s), 7.37-7.49 (6H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 
7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.68 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 
9.47(1H, d, J=3 Hz).【０２１８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.44 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.64-1.72 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.68-2.72(2H, m), 
3.92 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8 Hz), 
7.42-7.62 (4H, m), 8.12 (1H, d, J= 9 Hz), 
8.69 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 9.44 (1H, d, J=3 Hz).【０２２０】
実施例１５
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２２１】
【化２７】
2010119700.tif 000029
【０２２２】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−シアノピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、６−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ニコチノニトリルを得た。【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.50-1.66 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
3.96 (2H, s), 7.36-7.48 (6H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.18(1H, dd, J=8, 2 Hz), 
8.95(1H, d, J=2 Hz).【０２２４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに６−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ニコチノニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）  δ： 
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.40 (2H, m), 
1.60-1.70 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.60-2.70(2H, m), 
3.92 (2H, s), 7.30-7.41 (7H, m), 7.57 (1H, m), 
7.68 (1H, d, J=8 Hz), 8.22 (1H, brs), 9.00 (1H, brs).【０２２６】
実施例１６
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２２７】
【化２８】
2010119700.tif 000030
【０２２８】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.53-1.6 (2H, m), 
2.18 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 
7.33-7.50 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.98 (2H, s).【０２３０】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.47 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m), 
2.15 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 
7.01 (2H, d, J=7 Hz), 7.16 (2H, d, J=7 Hz), 
7.37 (1H, d, J=8 Hz), 7.42-7.58 (2H, m), 
8.01 (1H, br), 8.92 (2H, s).【０２３２】
実施例１７
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２３３】
【化２９】
2010119700.tif 000031
【０２３４】
実施例１６で製造した４’−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に１０％  Ｐｄ−Ｃ（５０％水分含有，２０ｍｇ）を加え、水素置換した。室温で１時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（８５ｍｇ，１００％）を淡黄色固体として得た。【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.52-1.68 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 3.99 (2H, s), 
7.32-7.50 (7H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
7.73 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.95 (2H, d, J=5 Hz).【０２３６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.52-1.70 (2H, m), 
2.13 (3H, s), 2.63 (2H, br), 3.86 (2H, s), 7.02 (2H, br), 
7.16 (2H, br), 7.30-7.57 (4H, m), 7.98 (1H, br), 
8.87 (2H, d, J=5 Hz).【０２３８】
実施例１８
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２３９】
【化３０】
2010119700.tif 000032
【０２４０】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−メトキシピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, 7 Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.52-1.67 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
4.00 (3H, s), 7.34-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
7.74 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.54 (2H, s).【０２４２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  
0.77 (3H, t, J=7 Hz), 1.13-1.28 (2H, m), 1.33-1.47 (2H, m), 
1.94 (3H, s), 2.46 (2H, t, J=8 Hz), 3.72 (2H, s), 
3.92 (3H, s), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 
7.36-7.47 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.68 (2H, s).【０２４４】
実施例１９
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２４５】
【化３１】
2010119700.tif 000033
【０２４６】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−ベンジルオキシピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛｛１−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, d=7.4 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 
1.51-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.9 Hz), 
3.97 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.32-7.52 (11H, m), 
7.61 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.60 (2H, s).【０２４８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛１−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.46 (2H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 
2.11 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.85 (2H, s), 
5.18 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 
7.30-7.59 (8H, m), 7.98 (1H, d, J=7 Hz), 8.51 (2H, s).【０２５０】
実施例２０
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２５１】
【化３２】
2010119700.tif 000034
【０２５２】
４’−｛｛１−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（２３５ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に１０％  Ｐｄ−Ｃ（５０％水分含有，１２０ｍｇ）を加え、水素置換した。室温で１時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, d=7 Hz), 1.33-1.48 (2H, m), 1.53-1.67 (2H, m), 
2.17 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=8 Hz), 4.05 (2H, s), 
7.32-7.46 (3H, m), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 
7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8 Hz), 
8.16 (2H, s), 9.20 (1H, br s).【０２５４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.46-1.60 (2H, m), 
2.13 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 
7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 
7.43-7.49 (2H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 8.47 (2H, s).【０２５６】
実施例２１
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２５７】
【化３３】
2010119700.tif 000035
【０２５８】
工程１：４’−｛［４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（７０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌後、反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を留去して４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, 7 Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.50 (3H, t, 7 Hz), 
1.56-1.63 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.98 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 7.38-7.47 (6H, m), 
7.60 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
8.52 (2H, s).【０２６０】
工程２：４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（５−エトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.41 (2H, m, J=7 Hz), 
1.50 (3H, t, J=7 Hz), 1.56-1.62 (2H, m), 2.10 (3H, s), 
2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 
7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 
7.39-7.55 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=8Hz), 8.43 (2H, s).【０２６２】
実施例２２
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（５−プロポキシピリミジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２６３】
【化３４】
2010119700.tif 000036
【０２６４】
ヨードエタンの代わりに１−ヨードプロパンを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（５−プロポキシピリミジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J= 7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 
1.35-1.44 (2H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
4.09 (2H, t, J=6 Hz), 7.38-7.47 (6H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
8.52 (2H, s).【０２６６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（５−プロポキシピリミジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 
1.32-1.43 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m),  1.84-1.95 (2H, m), 
2.12 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 
4.08 (2H, t, J=6 Hz), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 
7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.56 (3H, m), 
7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.45 (2H, s).【０２６８】
実施例２３
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２６９】
【化３５】
2010119700.tif 000037
【０２７０】
ヨードエタンの代わりに２−ヨードプロパンを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J= 7 Hz), 1.35-1.46 (8H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 
2.04 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
4.66-4.75 (1H, ｍ), 7.38-7.49 (6H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
8.49 (2H, s).【０２７２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.43 (8H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 
2.11 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.84 (2H, s), 
4.64-4.73 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 
7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.39-7.56 (3H, m), 
7.92 (1H, d, J=7Hz), 8.42 (2H, s).【０２７４】
実施例２４
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（５−ブトキシピリミジン−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２７５】
【化３６】
2010119700.tif 000038
【０２７６】
ヨードエタンの代わりに１−ヨードブタンを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛［１−（５−ブトキシピリミジン−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J= 7 Hz), 1.00 (3H, t, J=7 Hz), 
1.35-1.44 (2H, m), 1.48-1.64 (4H, m), 1.78 -1.88 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
4.15 (2H, t, J=6 Hz), 7.38-7.47 (6H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
8.52 (2H, s).【０２７８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［１−（５−ブトキシピリミジン−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 0.99 (3H, t, J=7 Hz), 
1.32-1.41 (2H, m), 1.46-1.62  (4H, m), 1.78-1.85  (2H, m), 
2.09 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 3.81 (2H, s), 
4.10 (2H, t, J=6 Hz), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 
7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.37-7.54 (3H, m), 
7.86 (1H, d, J=8 Hz), 8.42 (2H, s).【０２８０】
実施例２５
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２８１】
【化３７】
2010119700.tif 000039
【０２８２】
ヨードエタンの代わりに３−ブロモ−１−プロパノールを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
2.02-2.10 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.80 (2H, t, J=6 Hz), 3.98 (2H, s), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 
7.35-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz ), 
7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz ), 8.53 (2H, s).【０２８４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 
1.81-1.89 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
3.57-3.65 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 
5.15 (1H, br), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 
7.32-7.52 (3H, m), 7.8 (1H, d, J=7 Hz), 8.34 (2H, s).【０２８６】
実施例２６
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２８７】
【化３８】
2010119700.tif 000040
【０２８８】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−１−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
2.95 (2H, t, J=7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.32 (2H, t, J=7 Hz), 
7.30-7.50 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.55 (2H, s).【０２９０】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−１−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.47 (2H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 
2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
2.94 (2H, t, J=7 Hz), 3.84 (2H, s), 4.30 (2H, t, J=7 Hz), 
6.99 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 
7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, t, J=8 Hz), 
7.55 (1H, t, J=7 Hz), 7.93 (1H, d, J=8 Hz), 8.46 (2H, s).【０２９２】
実施例２７  
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２９３】
【化３９】
2010119700.tif 000041
【０２９４】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液に過酸化水素水（３０％溶液，１５．３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液および塩化タンタル（１．０ｍｇ，０．００２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液を加えた。室温にて１２時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）  に付し表題化合物を得た。【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.52-1.68 (2H, m), 
2.14 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.07 (3H, s), 
3.51 (2H, t, J=7 Hz), 3.89 (2H, s), 4.59 (2H, t, J=7 Hz), 
7.05 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 
7.39 (1H, d, J=7 Hz), 7.43-7.59 (2H, m), 
8.05 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).【０２９６】
実施例２８
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０２９７】
【化４０】
2010119700.tif 000042
【０２９８】
工程１：４’−｛［４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（２７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（１２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を３時間減圧乾燥し、アルゴン置換後、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，７０μＬ，０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（１８ｍｇ，５６％）を得た。【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=8 Hz), 
1.35-1.60(6H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 
1.90-2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 
3.98 (2H, s), 4.42 (1H, m), 7.38- 7.48(6H, m), 
7.61(1H, t, J=6 Hz), 7.73(1H, d, J=7 Hz), 8.50 (2H, s). 【０３００】
工程２：４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１−［５−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.50(6H,m), 1.50-1.75(4H, m), 
1.75-2.00(2H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.17(3H, s), 
2.69-2.73(2H, m), 3.92(2H, s), 4.42(1H, m), 
7.11(2H, d, J=8 Hz), 7.29(2H, d, J=8 Hz), 
7.38-7.59(3H, m), 8.14(1H, d, J=8Hz), 8.47(2H, s).【０３０２】
実施例２９
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０３０３】
【化４１】
2010119700.tif 000043
【０３０４】
シクロヘキサノールの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノールを用いて実施例２８の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１−｛５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルオキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.070(6H, s), 0.089-0.094(12H, m), 1.38- 1.45(2H, m), 
1.50-2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 
3.86 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.49 (0.5H, m), 5.57 (0.5H, m), 
7.38- 7.47 (6H, m), 7.61 (1H, td, J= 8, 1 Hz), 
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.49 (1H, s), 8.51(1H, s).【０３０６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１−｛５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルオキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルオキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.063(6H, s), 0.89(4.5H, s), 0.90(4.5H, s), 
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.38 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.56-2.06  (10H, m), 2.16 (3H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 
3.85 (1H, m), 3.91 (2H, s), 4.43 (0.5H, m), 
4.49 (0.5H, m), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.25- 7.30 (2H, m), 
7.40-7.58 (3H, m), 8.14 (1H, d, J=8 Hz), 
8.46(1H, s), 8.48(1H, s).【０３０８】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルオキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に濃塩酸（３０ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）に付し５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-2.20 (12H, m), 2.17 (3H, s), 
2.68-2.72 (2H, m), 3.73 (0.5H, m), 3.79 (0.5H, m), 
3.92 (2H, s), 4.39 (0.5H, m), 4.51 (0.5H, m), 
7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8 Hz), 
7.42-7.59 (3H, m), 8.48(1H, s), 8.50(1H, s).【０３１０】
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−［５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、デス−マーチン試薬（１１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。更にデス−マーチン試薬（１１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）に付し、表題化合物を得た。【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：
0.96 (3H, t, J=8Hz), 1.30-1.80(6H, m), 2.20(3H, s), 
2.30-2.50(4H, m), 2.63-2.73(4H, m), 3.92(2H, s), 
4.90(1H, brs), 7.13(2H, d, J=8 Hz), 7.28(2H, d, J=8 Hz), 
7.40-7.60(3H, m), 8.16(1H, d, J=8 Hz), 8.59(2H, s).【０３１２】
実施例３０
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０３１３】
【化４２】
2010119700.tif 000044
【０３１４】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ： 
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.50-1.70 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 
3.96 (2H, s), 7.36-7.79 (9H, m).【０３１６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.61-1.70 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.66-2.71(2H, m), 
3.93 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.29-7.32 (2H, m), 
7.41 (1H, d, J= 8 Hz), 7.50-7.60(2H, m), 
7.56 (1H, s), 8.19 (1H, d, J= 8 Hz).【０３１８】
実施例３１
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０３１９】
【化４３】
2010119700.tif 000045
【０３２０】
ヨードエタンの代わりに、Synthesis, (17) 2825(2004)に記載の方法に準じて合成した４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールを用い、アセトニトリルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−１−｛５−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.51-1.67 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.97 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.34-7.52 (9H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
7.94-8.08 (2H, m), 8.73 (2H, s). 【０３２２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−１−｛５−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 
2.25 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
3.92 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 
7.13 (2H, d, J=8 Hz), 7.25-7.57 (6H, m), 
7.82 (2H, d, J=7 Hz), 8.05 (1H, t, J=5 Hz), 8.69 (2H, s).【０３２４】
実施例３２
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−｛５−｛［２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０３２５】
【化４４】
2010119700.tif 000046
【０３２６】
フラン−２−カルボン酸（１１．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８．８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびアセトイン（９．６９ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、フラン−２−カルボン酸  ３−オキソブタン−２−イル（１８．２ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
1.53 (3H, d, J=7 Hz), 2.24 (3H, s), 5.30 (1H, d, J=7 Hz), 
6.55 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 7.27 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 
7.63 (1H, dd, J=2, 1 Hz).【０３２８】
フラン−２−カルボン酸  ３−オキソブタン−２−イル（１８．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（３８．６ｇ，５００ｍｍｏｌ）の酢酸（１８０ｍＬ）溶液を加熱還流下で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、２−（フラン−２−イル）−４，５−ジメチルオキサゾール（６．４ｇ，４０％）を淡黄色油状物として得た。【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 6.47-6.52 (1H, m), 
6.94 (1H, d, J=3 Hz), 7.49-7.54 (1H, m).【０３３０】
２−（フラン−２−イル）−４，５−ジメチルオキサゾール（１．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、２−（５−ブロモフラン−２−イル）−４−（ブロモメチル）−５−メチルオキサゾール（１．７３ｇ，５４％）を淡黄色固体として得た。【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
2.39 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=3 Hz), 
6.93 (1H, d, J=3 Hz).【０３３２】
ヨードエタンの代わりに２−（５−ブロモフラン−２−イル）−４−（ブロモメチル）−５−メチルオキサゾールを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛１−｛５−｛［２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.97 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=4 Hz), 
6.95 (1H, d, J=4 Hz), 7.36-7.48 (6H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
8.67 (2H, s).【０３３４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛１−｛５−｛［２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.39 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 
2.21 (3H, s), 2.45 (3H, m), 2.52 (2H, t, J=8 Hz), 
3.84 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=3 Hz), 
6.82 (1H, d, J=3 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 
7.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8 Hz), 
7.39-7.53 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=8 Hz), 8.61 (2H, s).【０３３６】
実施例３３
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−｛［２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０３３７】
【化４５】
2010119700.tif 000047
【０３３８】
２−（５−ブロモフラン−２−イル）−４−（ブロモメチル）−５−メチルオキサゾール（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、酢酸｛２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル｝メチル（２５ｍｇ，８３％）を黄色油状物として得た。【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
2.09 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.00 (2H, s),
6.45 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 6.93 (1H, dd, J=3, 1 Hz).【０３４０】
酢酸｛２−（５−ブロモフラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル｝メチル（４２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に１０％  Ｐｄ−Ｃ（５０％水分含有，２１０ｍｇ）を加え、水素置換した。室温で２時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、｛２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル｝メタノール（１８６ｍｇ，７６％）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
2.40 (3H, s), 4.58 (2H, d, J= 6.0 Hz), 
6.53 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 6.97 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 
7.54 (1H, dd, J=2, 1 Hz).【０３４２】
｛２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル｝メタノール（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、４−（クロロメチル）−２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール（１３ｍｇ，３１％）を透明油状物として得た。【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
2.42 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 
6.99 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2, 1 Hz).【０３４４】
ヨードエタンの代わりに４−（クロロメチル）−２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾールを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−１−｛５−｛［２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.97 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 
7.00 (1H, d, J=3 Hz), 7.36-7.48 (6H, m), 
7.55-7.64 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J=1, 7 Hz), 8.68 (2H, s).【０３４６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１−｛５−｛［２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 
2.18 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
3.83 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 
6.85-6.93 (3H, m), 6.97-7.04 (2H, m), 7.28-7.47 (4H, m), 
7.91 (1H, brs), 8.58 (2H, s)【０３４８】
実施例３４
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝６−ブチル−２−メチル−３−｛５−｛［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０３４９】
【化４６】
2010119700.tif 000048
【０３５０】
ヨードエタンの代わりに、Synthesis, (17) 2825(2004)に記載の方法に準じて合成した４−ブロモメチル−５−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）オキサゾールを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−１−｛５−｛［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０３５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 
2.17 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.98 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.35-7.47 (6H, m), 
7.51-7.61 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
7.81-7.95 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 
8.50 (1H, brs), 8.74 (2H, s).【０３５２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−１−｛５−｛［５−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.39 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 
2.25 (3H, s), 2.48-2.58 (5H, m), 3.87 (2H, s), 4.96 (2H, s), 
6.85 (2H, d, J=8 Hz), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 
7.22 (1H, d, J=8 Hz), 7.34-7.56 (4H, m), 
7.68-7.75 (2H, m), 7.80-7.88 (2H, m), 
7.96 (1H, d, J=7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.68 (2H, s).【０３５４】
実施例３５
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０３５５】
【化４７】
2010119700.tif 000049
【０３５６】
ヨードエタンの代わりに、国際公開第２００８／０６２９０５号パンフレットに記載の方法により合成した４−メチルベンゼンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−１−｛５−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 
2.12 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
3.05 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.46 (2H, t, J=7 Hz), 
7.36-7.48 (9H, m), 7.60 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.94-7.99 (2H, m), 8.54 (2H, s).【０３５８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−２−メチル−１−｛５−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 
2.08 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
2.97 (2H, t, J=6 Hz), 3.82 (2H, s), 4.38 (2H, t, J=6 Hz), 
6.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 
7.33-7.54 (6H, m), 7.88-7.97 (3H, m), 8.45 (2H, s).【０３６０】
実施例３６
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−｛５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０３６１】
【化４８】
2010119700.tif 000050
【０３６２】
４’−｛［４−ブチル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、２−（５−エチルピリジン−２−イル）エタノール（１６．８ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を３時間減圧乾燥し、アルゴン置換後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，７６μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、４’−｛｛４−ブチル−１−｛５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（４９ｍｇ，７６％）を得た。【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.25 (3H, t, J=8 Hz), 
1.32-1.45 (2H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 2.14 (3H, s), 
2.54-2.72 (4H, m), 3.30 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 
4.56 (2H, t, J=7 Hz), 7.18 (1H, d, J=8 Hz), 
7.32-7.52 (7H, m), 7.61 (1H, t, J=8 Hz), 
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.52 (2H, s).【０３６４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛｛４−ブチル−１−｛５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.22 (3H, t, J=8Hz) 
1.30-1.43 (2H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 2.12 (3H, s), 
2.53-2.67 (4H, m), 3.16 (2H, t, J=6 Hz), 3.87 (2H, s), 
4.48 (2H, t, J=6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 
7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.32-7.57 (5H, m), 
7.95 (1H, d, J=8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.44 (2H, s).【０３６６】
実施例３７
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルの製造【０３６７】
【化４９】
2010119700.tif 000051
【０３６８】
ヨードエタンの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）酢酸エチルを得た。【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.31 (3H, t, J=7 Hz), 
1.34-1.44 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.15 (3H, s), 
2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7 Hz), 
4.77 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz ),
7.73 (1H, dd, J=1, 8 Hz ), 8.55 (2H, s).【０３７０】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）酢酸エチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.20-1.46 (5H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 
2.13 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.84 (2H, s), 
4.23 (2H, q, J=7 Hz), 4.72 (2H, s), 6.96-7.06 (4H, m), 
7.32-7.51 (3H, m), 7.96 (1H, brs), 8.47 (2H, brs).【０３７２】
実施例３８
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸の製造【０３７３】
【化５０】
2010119700.tif 000052
【０３７４】
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチル（２２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、表題化合物（１５ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.41 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 
2.13 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.87 (2H, s), 
4.68 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 
7.38-7.55 (4H, m), 8.61 (2H, s).【０３７６】
実施例３９
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝アセタミドの製造【０３７７】
【化５１】
2010119700.tif 000053
【０３７８】
工程１：２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸を得た。【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 
2.15 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 4.01 (2H, s), 
4.96 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.45-7.59 (4H, m), 
7.68-7.83 (2H, m), 8.71 (2H, s).【０３８０】
工程２：２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸（５１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。アンモニア（２８％水溶液，０．５ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝アセタミド（３５ｍｇ，６９％）を無色透明油状物として得た。【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
2.14 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 
4.57 (2H, s), 6.06 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 
7.34-7.48 (6H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).【０３８２】
工程３：４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）アセタミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 
2.13 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 
.80 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 
7.42-7.60 (4H, m), 8.72 (2H, s).【０３８４】
実施例４０
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルアセタミドの製造【０３８５】
【化５２】
2010119700.tif 000054
【０３８６】
アンモニアの代わりにエチルアミン（７０％水溶液）を用いて、実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルアセタミドを得た。【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.14-1.23 (3H, m), 1.34-1.45 (2H, m), 
1.55-1.66 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.32-3.43 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.59 (2H, s), 
6.65 (1H, brs), 7.35-7.48 (6H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.57 (2H, s).【０３８８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルアセタミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.10 (3H, t, J=7 Hz), 
1.30-1.43 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.09 (3H, s), 
2.58 (2H, t, J=8 Hz), 3.22-3.34 (2H, m), 3.80 (2H, s), 
4.52 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 
7.34-7.54 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (2H, s).【０３９０】
実施例４１
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドの製造【０３９１】
【化５３】
2010119700.tif 000055
【０３９２】
アンモニアの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドを得た。【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.12-1.28 (6H, m), 1.34-1.44 (2H, m), 
1.55-1.65 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
3.27-3.47 (4H, m), 3.97 (2H, s), 4.85 (2H, s), 
7.36-7.48 (6H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.55 (2H, s).【０３９４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.09 (3H, t, J=7 Hz), 
1.20 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
2.12 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.27 (2H, q, J=7 Hz), 
3.35 (2H, q, J=7 Hz), 3.79 (2H, s), 4.82 (2H, s), 
6.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 
7.32-7.52 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (2H, s).【０３９６】
実施例４２
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸の製造【０３９７】
【化５４】
2010119700.tif 000056
【０３９８】
ヨードエタンの代わりにα−ブロモフェニル酢酸メチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
2.12 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.77 (3H, s), 
3.97 (2H, s), 5.74 (1H, s), 7.34-7.74 (9H, m), 
7.52-7.65 (3H, m), 7.72 (1H, d, J=8 Hz), 8.57 (2H, s).【０４００】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸メチルを得た。【０４０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 
2.12 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.76 (3H, s), 
3.85 (2H, s), 5.77 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 
7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.34-7.58 (8H, m), 
8.05 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).【０４０２】
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸メチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.47-1.57 (2H, m), 
2.10 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.24-3.47 (2H, m), 
3.89 (2H, s), 5.31 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 
7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 
7.20-7.38 (5H, m), 7.52 (2H, t, J=8 Hz), 7.52 (2H, t, J=8 Hz), 
7.61-7.68 (2H, m), 8.58 (2H, s).【０４０４】
実施例４３
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−３−フェニルプロピオン酸【０４０５】
【化５５】
2010119700.tif 000057
【０４０６】
ヨードエタンの代わりに３−フェニル−２−（トシルオキシ）プロピオン酸メチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た。【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.45 (2H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 
2.11 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.25-3.40 (2H, m), 
3.79 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.90 (1H, dd, J=9, 4 Hz), 
7.24-7.48 (11H, m), 7.60 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.77 (1H, d, J=8 Hz), 8.41 (2H, s). 【０４０８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た。【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
2.08 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.23-3.39 (2H, m), 
3.74 (3H, s),3.81 (2H, s), 4.96 (1H, dd, J=8, 4 Hz), 
6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 
7.24-7.54 (8H, m), 7.94 (1H, d, J=8 Hz), 8.36 (2H, s).【０４１０】
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ： 
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.47-1.57 (2H, m), 
2.10 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.24-3.47 (2H, m), 
3.89 (2H, s), 5.31 (1H, dd, J=8, 4 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 
7.16 (2H, d, J=8 Hz), 7.20-7.38 (5H, m), 
7.52 (2H, t, J=8 Hz), 7.52 (2H, t, J=8 Hz), 
7.61-7.68 (2H, m), 8.58 (2H, s).【０４１２】
実施例４４
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニルアセタミドの製造【０４１３】
【化５６】
2010119700.tif 000058
【０４１４】
２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸の代わりに２−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニル酢酸を用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニルアセタミドを得た。【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.45 (2H, m), 1.54-1.66(2H, m), 
2.13 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
5.66 (1H, s), 5.89 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 
7.33-7.55 (11H, m), 7.59 (1H, t, J=8 Hz), 
7.72 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).【０４１６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝−２−フェニルアセタミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.52-1.66 (2H, m), 
2.08 (3H, s), 2.53-2.62 (2H, m), 3.79 (2H, s), 
5.64 (1H, s), 6.12 (1H, brs), 6.92 (3H, brs), 
7.20-7.49 (10H, m), 7.86 (1H, brs), 8.39 (2H, s).【０４１８】
実施例４５
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸エチルの製造【０４１９】
【化５７】
2010119700.tif 000059
【０４２０】
ヨードエタンの代わりに４−ブロモブタン酸エチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ］ブタン酸エチルを得た。【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 
1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 2.15-2.21 (5H, m), 
2.54 (2H, t, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
4.13-4.24 (4H, m), 7.35-7.49 (6H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz ), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz ), 
8.53 (2H, s).【０４２２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）ブタン酸エチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 
1.30-1.40 (2H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 2.06-2.16 (5H, m), 
2.44-2.62 (4H, m), 3.77 (2H, s), 
4.08-4.18 (4H, m), 6.81-6.94 (2H, m), 6.96-7.08 (2H, m), 
7.32-7.52 (3H, m), 7.81 (1H, brs), 8.41 (2H, s).【０４２４】
実施例４６
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸の製造【０４２５】
【化５８】
2010119700.tif 000060
【０４２６】
２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸エチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 
2.10 (3H, s), 2.10-2.18 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7 Hz), 
2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.84 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=6 Hz), 
7.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 
7.36-7.58 (3H, m), 7.90 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (2H, s). 【０４２８】
実施例４７
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタナミドの製造【０４２９】
【化５９】
2010119700.tif 000061
【０４３０】
工程１：２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸エチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、４−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸を得た。【０４３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 
2.13-2.20 (5H, s), 2.53 (2H, t, J=7 Hz), 
2.66 (2H, t, J=8 Hz), 4.01 (2H, s), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 
7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.45-7.58 (4H, m), 
7.71 (1H, td, J=8, 1 Hz ), 7.80 (1H, dd, J=8, 1 Hz ), 
8.69 (2H, s).【０４３２】
工程２：２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸の代わりに４−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタン酸を用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタナミドを得た。【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
2.14-2.18 (5H, m), 2.38 (2H, t, J=6 Hz), 
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=6 Hz), 
5.72 (1H, brs), 5.89 (1H, brs), 7.34-7.49 (6H, m), 
7.61 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 
8.52 (2H, s).【０４３４】
工程３：４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 
2.10-2.19 (5H, m), 2.44 (2H, t, J=7 Hz), 
2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 4.27 (2H, t, J=6 Hz), 
7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 
7.44-7.62 (4H, m), 8.67 (2H, s).【０４３６】
実施例４８
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチルブタナミドの製造【０４３７】
【化６０】
2010119700.tif 000062
【０４３８】
アンモニアの代わりにメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液）を用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチルブタナミドを得た。【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.84 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.37 (2H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 
2.08-2.16 (5H, m), 2.31 (2H, t, J=7 Hz), 2.55-2.65 (2H, m), 
2.71 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=6 Hz), 
6.20 (1H, brs), 7.28-7.42 (6H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 
7.66 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (2H, s).【０４４０】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
1.92-1.99 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.14-2.20 (2H, m), 
2.54-2.70 (5H, m), 3.81(2H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 
6.84 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 
7.31-7.48 (3H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 8.31 (2H, s).【０４４２】
実施例４９
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルブタナミドの製造【０４４３】
【化６１】
2010119700.tif 000063
【０４４４】
アンモニアの代わりにエチルアミン（７０％水溶液）を用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ］−Ｎ−エチルブタナミドを得た。【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.12 (3H, t, J=7 Hz), 
1.33-1.45 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.14-2.22 (5H, m), 
2.35 (2H, t, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.21-3.33 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.20 (2H, t, J=6 Hz), 
5.74 (1H, brs), 7.34-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=9, 1 Hz), 
7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.52 (2H, s).【０４４６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−エチルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.03 (3H, t, J=7 Hz), 
1.32-1.44 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 2.02-2.14 (5H, m), 
2.23 (2H, t, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
3.10-3.21 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.03-4.12 (2H, m), 
6.45 (1H, brs), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8 Hz), 
7.34-7.54 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=7 Hz), 8.38 (2H, s).【０４４８】
実施例５０
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−プロピルブタナミドの製造【０４４９】
【化６２】
2010119700.tif 000064
【０４５０】
アンモニアの代わりにプロピルアミンを用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−プロピルブタナミドを得た。【０４５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.86-0.96 (6H, m), 1.34-1.45 (2H, m), 1.51-1.65 (4H, m), 
2.13-2.24 (5H, m), 2.38 (2H, t, J=7 Hz), 
2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.19-3.29 (2H, m), 3.97 (2H, s), 
4.21 (2H, t, J=6 Hz), 5.62 (1H, brs), 
7.35-7.48 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.53 (2H, s).【０４５２】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−プロピルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.84 (3H, t, J=7 Hz), 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 
1.34-1.48 (4H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 
2.13 (3H, s), 2.22-2.29 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
3.07-3.15 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.01-4.10 (2H, m), 
6.38 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 
7.35-7.52 (3H, m), 7.86-7.94 (1H, m), 8.39 (2H, s).【０４５４】
実施例５１
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−イソプロピルブタナミドの製造【０４５５】
【化６３】
2010119700.tif 000065
【０４５６】
アンモニアの代わりにイソプロピルアミンを用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ］−Ｎ−イソプロピルブタナミドを得た。【０４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.15 (6H, t, J=7 Hz), 
1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 2.14-2.24 (5H, m), 
2.35 (2H, t, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 
4.03-4.16 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6 Hz), 5.43 (1H, brs), 
7.35-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.53 (2H, s).【０４５８】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−イソプロピルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (6H, d, J=6 Hz), 
1.34-1.44 (2H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 
2.12 (3H, s), 2.21-2.26 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
3.84 (2H, s), 3.94-4.13 (3H, m), 6.11 (1H, brs), 
7.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.33-7.54 (3H, m), 
7.90 (1H, d, J=7 Hz), 8.41 (2H, s).【０４６０】
実施例５２
４−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミドの製造【０４６１】
【化６４】
2010119700.tif 000066
【０４６２】
アンモニアの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミドを得た。【０４６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 
1.19 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 
1.55-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.19-2.26 (2H, m), 
2.53 (2H, t, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.29-3.43 (4H, m), 3.97 (2H, s), 4.25 (2H, t, J=6 Hz), 
7.35-7.48 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.54 (2H, s).【０４６４】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 
1.16 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
2.06-2.15 (5H, m), 2.46 (2H, t, J=7 Hz), 
2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.26-3.38 (4H, m), 3.83 (2H, m), 
4.12-4.19 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=7 Hz), 
7.10 (2H, d, J=7 Hz), 7.33-7.52 (3H, m), 
7.92 (1H, brs), 8.44 (2H, s).【０４６６】
実施例５３
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン-1（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタナミドの製造【０４６７】
【化６５】
2010119700.tif 000067
【０４６８】
工程１：ヨードエタンの代わりに５−ブロモペンタン酸エチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、５−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタン酸エチルを得た。【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 
1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 
2.16 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=7Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.98 (2H, s), 4.11-4.19 (4H, m), 7.34-7.49 (6H, m), 
7.61 (1H, t, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.52 (2H, s).【０４７０】
工程２：２−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに５−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタン酸エチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、５−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタン酸を得た。【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.41 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 
1.76-1.95 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7Hz), 
2.63 (2H, t, J=8Hz), 3.99 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=6 Hz), 
7.34-7.54 (6H, m), 7.66 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.77 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.64 (2H, s).【０４７２】
工程３：２−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝酢酸の代わりに５−｛２−［４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタン酸を用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、５−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ｝ペンタナミドを得た。【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 
1.80-1.95 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.25-2.32 (2H, m), 
2.65 (2H, t, J=8Hz), 3.97 (2H, s), 4.11-4.17 (2H, m), 
5.65 (1H, brs), 5.78 (1H, brs), 7.35-7.49 (6H, m), 
7.57-7.64 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.52 (2H, s).【０４７４】
工程４：４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに５−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ピリミジン−５−イルオキシ］ペンタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：  
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.41 (2H, m), 1.43-1.66 (6H, m), 
1.94-2.02 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 
3.76-3.86 (4H, m), 6.08 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 
6.90-7.01 (4H, m), 7.26-7.44 (3H, m), 
7.74 (1H, d, J=7 Hz), 8.29 (2H, s).【０４７６】
実施例５４
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ−エチルペンタナミドの製造【０４７７】
【化６６】
2010119700.tif 000068
【０４７８】
アンモニアの代わりにエチルアミン（７０％水溶液）を用いて、実施例５３の工程３と同様に反応・処理し、５−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ］−Ｎ−エチルペンタナミドを得た。【０４７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 
1.34-1.45 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 
1.80-1.93 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.23 (2H, t, J=7 Hz), 
2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.23-3.20 (2H, m), 3.98 (2H, s), 
4.15 (2H, t, J=6 Hz), 5.77 (1H, brs), 7.35-7.49 (6H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
8.51 (2H, s).【０４８０】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに５−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−エチルペンタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.04 (3H, t, J=7 Hz), 
1.34-1.43 (2H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 1.70-1.82 (4H, m), 
2.08-2.14 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.12-3.20 (2H, m), 
3.84 (2H, s), 3.98-4.07 (2H, m), 6.44 (1H, brs), 
6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8 Hz), 
7.34-7.53 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7 Hz), 8.40 (2H, s).【０４８２】
実施例５５
５−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタナミドの製造【０４８３】
【化６７】
2010119700.tif 000069
【０４８４】
アンモニアの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例５３の工程３と同様に反応・処理し、５−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタナミドを得た。【０４８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.12 (3H, t, J=7 Hz), 
1.19 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
1.83-1.97 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7 Hz), 
2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.28-3.42 (4H, m), 3.97 (2H, s), 
4.18 (2H, t, J=6 Hz), 7.36-7.49 (6H, m), 
7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
8.52 (2H, s).【０４８６】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに５−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル）−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 
1.18 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 
1.75-1.91 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=7 Hz), 
2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.28-3.37 (4H, m), 3.87 (2H, s), 
4.06-4.15 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 
7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.36-7.56 (3H, m), 
7.98 (1H, d, J=8 Hz), 8.46 (2H, s).【０４８８】
実施例５６
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝アセタミドの製造【０４８９】
【化６８】
2010119700.tif 000070
【０４９０】
工程１：ヨードエタンの代わりにＮ−（３−ブロモプロピル）−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメートを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、３−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。【０４９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.48 (11H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
2.04-2.09 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
3.32-3.39 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=6 Hz), 
4.77 (1H, brs), 7.36-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, t, J=8 Hz), 
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).【０４９２】
工程２：３−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を留去して４’−｛｛１−［５−（３−アミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ピフェニル−２−カルボニトリル粗生成物（１５３ｍｇ）を得た。【０４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 
1.92-2.04 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
2.90-2.98 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.24 (2H, t, J=6 Hz), 
7.35-7.48 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.54 (2H, s).【０４９４】
工程３：４’−｛｛１−［５−（３−アミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝メチル｝ピフェニル−２−カルボニトリル粗生成物（４５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にピリジン（９．７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（８．３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を留去してＮ−｛３−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝アセタミド粗生成物（３５ｍｇ）を得た。【０４９５】
工程４：４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりにＮ−｛３−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝アセタミド粗生成物を用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.46 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 
1.95 (3H, s), 2.01-2.09 (2H, m), 2.06 (3H, s), 
2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.97 (2H, s), 
4.15 (2H, t, J=6 Hz), 6.05 (1H, brs), 7.35-7.49 (6H, m), 
7.58-7.64 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 8.50 (2H, s).【０４９７】
実施例５７
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミドの製造【０４９８】
【化６９】
2010119700.tif 000071
【０４９９】
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて実施例５６の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−｛３−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド粗生成物を得た。【０５００】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりにＮ−｛３−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド粗生成物を用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.52-1.64 (2H, m), 
1.85-1.95 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 
2.78 (3H, s), 3.20 (2H, brs), 3.78 (2H, s), 4.07 (2H, brs), 
6.89 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 
7.30-7.47 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=7 Hz), 8.30 (2H, s).【０５０２】
実施例５８
Ｎ−｛３−｛２−｛５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−４−ブチル−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホナミドの製造【０５０３】
【化７０】
2010119700.tif 000072
【０５０４】
アセチルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いて実施例５６の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ−｛３−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホナミド粗生成物を得た。【０５０５】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりにＮ−｛３−｛２−｛４−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝ピリミジン−５−イルオキシ｝プロピル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホナミド粗生成物を用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 
1.89-1.97 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=8 Hz), 
3.42-3.50 (2H, m), 3.83 (2H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 
6.76-6.87 (4H, m), 7.28-7.48 (3H, m), 7.8 (1H, d, J=7.1 Hz), 
8.09 (2H, s).【０５０７】
実施例５９
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−６−ブチル−３−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５０８】
【化７１】
2010119700.tif 000073
【０５０９】
２−アミノピリジンの代わりに４−アミノ−２，６−ジメトキシピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.55-1.65 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.61-2.67 (2H, m), 
3.96 (2H, s), 4.01(3H, s), 4.03(3H, s), 7.36- 7.49(7H, m), 
7.62(1H, m), 7.74(1H, dd, J=7, 1 Hz).【０５１１】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.61-169 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.64-2.68(2H, m), 
3.88 (2H, s), 3.99(3H, s), 4.03(3H, s), 6.42(1H, s), 
7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7.18(1H, m), 
7.25 (1H, d, J=8 Hz), 7.40   (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
7.49-7.59(2H, m), 8.12 (1H, d, J= 8 Hz).【０５１３】
実施例６０
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５１４】
【化７２】
2010119700.tif 000074
【０５１５】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノピラジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.52 (2H, m), 1.53-1.70 (2H, m), 
2.18 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
7.33-7.55 (6H, m), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.61-8.78 (3H, m).【０５１７】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.52-1.69 (2H, m), 
2.14 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 
7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 
7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, t, J=8 Hz), 
7.54 (1H, t, J=8 Hz), 7.95 (1H, d, J=7 Hz), 8.54-8.69 (3H, m).【０５１９】
実施例６１
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５２０】
【化７３】
2010119700.tif 000075
【０５２１】
２−アミノピリジンの代わりに３−アミノ−５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.41(2H, sextet, J=8 Hz), 
1.57-1.65 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.66 (3H, s), 
2.64-2.69 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.98 (2H, s), 
7.37- 7.48(6H, m), 7.61(1H, td, J=8, 1 Hz), 
7.74(1H, dd, J=8, 1 Hz).【０５２３】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=7 Hz), 
1.61-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.64(3H, s), 
2.65-2.70(2H, m), 2.78 (3H, s), 
3.91 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 
7.39-7.59(3H, m), 8.09 (1H, t, J= 6 Hz).【０５２５】
実施例６２
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５２６】
【化７４】
2010119700.tif 000076
【０５２７】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノチアゾールを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.54- 1.64 (2H, m), 
2.29 (3H, s), 2.64- 2.68 (2H, m), 3.97 (2H, s), 
7.38-7.77(9H, m), 7.84 (1H, d, J=4 Hz).【０５２９】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.60-1.68 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
3.91(2H, s), 7.11(2H, d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz), 
7.39 (1H, td J=8, 1 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 
7.81 (1H, d, J=3 Hz), 8.15 (1H, dd, J=8, 2 Hz).【０５３１】
実施例６３
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５３２】
【化７５】
2010119700.tif 000077
【０５３３】
２−アミノピリジンの代わりに３−アミノイソキサゾールを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（イソキサゾール−３−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.58-1.65 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.64-2.66 (2H, m), 
3.96 (2H, s), 6.59(1H, d, J=2 Hz), 7.37-7.50 (6H, m), 
7.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.60 (1H, d, J=2 Hz).【０５３５】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（イソキサゾール−３−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.60-1.70 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
3.92 (2H, s), 6.58(1H, d, J= 2Hz), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 
7.17-7.60 (5H, m), 8.16 (1H, m), 8.59 (1H, d, J=2 Hz).【０５３７】
実施例６４
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５３８】
【化７６】
2010119700.tif 000078
【０５３９】
２−アミノピリジンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.58-1.65 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
3.67(3H, s), 3.94 (1H, d, J=15 Hz), 3.99 (2H, d, J=15 Hz), 
6.29(1H, d, J=2 Hz), 7.37-7.51 (6H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 
7.75 (1H, d, J=8 Hz).【０５４１】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.60-1.70 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=8 Hz), 
3.61(3H, s), 3.88 (1H, d, J=15 Hz), 3.93 (2H, d, J=15 Hz), 
6.26(1H, d, J=2 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 
7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.41 (1H, d, J=7 Hz), 
7.50-7.60 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=7 Hz).【０５４３】
実施例６５
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５４４】
【化７７】
2010119700.tif 000079
【０５４５】
２−アミノピリジンの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.38 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.55-1.62 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 
3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.38-7.51(6H, m), 
7.62 (1H, t, J=7 Hz), 7.74 (1H, d, J=7 Hz), 8.17 (1H, s).【０５４７】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.60-1.70 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
3.89 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.10(2H, d, J=8 Hz), 
7.27 (2H, d, J=8 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
7.48-7.60 (2H, m), 8.10-8.14(2H, m).【０５４９】
実施例６６
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（キノリン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５５０】
【化７８】
2010119700.tif 000080
【０５５１】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノキノリンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（キノリン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.49 (2H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 
2.22 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=8 Hz), 4.00 (2H, s), 
7.34-7.50 (7H, m), 7.54-7.69 (2H, m), 7.70-7.83 (2H, m), 
7.93 (1H, d, J=8 Hz), 8.10 (1H, d, J=9 Hz), 
8.37 (1H, d, J=9 Hz).【０５５３】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（キノリン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 1.52-1.72 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.52-2.72 (2H, m), 3.84 (2H, s), 
6.85-7.03 (2H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.27-7.43 (3H, m), 
7.50 (1H, t, J=7 Hz), 7.65 (1H, t, J=7 Hz), 
7.78 (2H, t, J=7 Hz), 7.90 (1H, d, J=8 Hz), 
8.02 (1H, d, J=8 Hz), 8.30 (1H, d, 8 Hz).【０５５５】
実施例６７
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５５６】
【化７９】
2010119700.tif 000081
【０５５７】
２−アミノピリジンの代わりに１−アミノイソキノリンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（イソキノリン−１−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.97 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.49 (2H, m), 1.56-1.77 (2H, m), 
2.07 (3H, s), 2.64-2.81 (2H, m), 4.00 (1H, d, J=15 Hz), 
4.04 (1H, d, J=15 Hz), 7.35-7.54 (6H, m), 7.54-7.69 (2H, m), 
7.70-7.78 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=6 Hz), 
7.95 (1H, d, J=8 Hz), 8.56 (1H, d, J=6 Hz).【０５５９】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（イソキノリン−１−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.52 (2H, m), 1.55-1.77 (2H, m), 
2.01 (3H, s), 2.55-2.77 (2H, m), 3.84 (1H, d, J=15 Hz), 
3.92 (1H, d, J=15 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 
7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.28-7.57 (4H, m), 
7.60-7.78 (3H, m), 7.80-7.97 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=6 Hz).【０５６１】
実施例６８
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−３−（イソキノリン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５６２】
【化８０】
2010119700.tif 000082
【０５６３】
２−アミノピリジンの代わりに３−アミノイソキノリンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−１−（イソキノリン−３−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.60-1.68 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.68-2.71 (2H, m), 
4.00 (2H, s), 7.39-7.52 (6H, m), 7.60-7.81 (5H, m), 
7.91 (1H, d, J=8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8 Hz), 9.31 (1H, s).【０５６５】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−１−（イソキノリン−３−イル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.45 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.64-1.72 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.69-2.73 (2H, m), 
3.93 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz), 
7.40-7.58 (3H, m), 7.70-7.80 (3H, m), 7.92 (1H, d, J=8 Hz), 
8.01-8.07(2H, m), 9.23 (1H, s).【０５６７】
実施例６９
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−６−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５６８】
【化８１】
2010119700.tif 000083
【０５６９】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノ−１−メチルベンズイミダゾールを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.50-1.70 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.65-2.73 (2H, m), 
3.51 (3H, s), 4.03(2H, s), 7.18-7.29 (4H, m), 
7.30-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, m), 7.74 (1H, m).【０５７１】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［４−ブチル−２−メチル−１−（１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
1.62-1.72 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.67-2.72 (2H, m), 
3.62 (3H, s), 3.85(1H, d, J=15 Hz), 3.95(1H, d, J=15 Hz), 
7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 
7.25-7.60 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 
8.03 (1H, d, J=8 Hz).【０５７３】
実施例７０
５−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ブチル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造【０５７４】
【化８２】
2010119700.tif 000084
【０５７５】
２−アミノピリジンの代わりに２−アミノベンゾチアゾールを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’−｛［１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。【０５７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m), 
2.37 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=8 Hz), 3.99 (2H, s), 
7.33-7.65 (9H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 
7.93 (1H, d, J=8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8 Hz).【０５７７】
４’−｛［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル｝ビフェニル−２−カルボニトリルの代わりに４’−｛［１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。【０５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 
2.34 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 
7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 
7.32-7.62 (5H, m), 7.80-8.12 (3H, m).【０５７９】
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。
すなわち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４〜３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．５５ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ  D-glucose）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各実施例化合物存在下（１ｎｍｏｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌ）のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％  Ｏ２，５％  ＣＯ２）で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、各実施例化合物非存在下のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度−反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０５８０】
この結果、実施例に記載した各化合物は、１０μＭの濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。一部の化合物の活性値を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強いアンジオテンシンII拮抗作用を有することが確認された。特に、実施例１、１７、１８、２０、２７、２９、３８〜４３、４６〜４８、５１〜５３、５６、５７、６０の化合物はＩＣ５０の値が０．０１μＭ未満であり、テルミサルタンよりも強力なアンジオテンシンII拮抗作用を有していた。なお、同一条件でのテルミサルタンのアンジオテンシンII阻害活性はＩＣ５０の値が０．０２５μＭであった。【０５８１】
【表１】
2010119700.tif 000085
【０５８２】
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
本発明の化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、すなわち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し、更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では被検化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン（ALEXIS Corporation、Switzerland）を用い、ロシグリタゾン(３−１０μｍｏｌ／Ｌ)のルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を０％とした時の各被検化合物（１−３０μｍｏｌ／Ｌ）のルシフェラーゼ活性から百分率（％）を算出した。各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、５０％ effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co.,東京）を用いて算出した。【０５８３】
この結果、実施例に記載した各化合物は、３０μＭの濃度でＰＰＡＲγ活性化作用を有していることが確認された。一部の化合物の結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。特に、実施例４、６〜８、１１、１３、１６、１９、２１〜２４、２８、４７、４９、５２、５８、５９、６６〜７０などの化合物はＥＣ５０の値が３μＭ未満であり、テルミサルタンと同程度のＰＰＡＲγ活性化作用を有していた。さらに、実施例８、１３、２２〜２４、４７、４９、５２、６６、６７、７０などの化合物はＥＣ５０の値が１μＭ未満であり、テルミサルタンよりも強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有していた。また、いくつかの化合物について、ロシグリタゾンの最大活性に対する相対的な最大活性強度の結果を表３に示す。表３からわかるように、本発明の化合物はロシグリタゾンの２０〜５６％の最大活性を示しており、ＰＰＡＲγに対するアゴニスト作用を有することが確認された。特に、実施例７、１１、６６、７０などの化合物はテルミサルタンと同程度以上の最大活性を有していた。なお、同一条件でのテルミサルタンのＰＰＡＲγ活性化作用はＥＣ５０の値が１〜５μＭ、ロシグリタゾンの最大活性に対する相対的な最大活性強度（％ MAX vs Rosiglitazone）が３０〜５０％であった。【０５８４】
【表２】
2010119700.tif 000086
【０５８５】
【表３】
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【０５８６】
以上の結果より、一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことが確認された。従って、本発明の化合物（Ｉ）ならびにその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０５８７】
本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される３−ヘテオロアリールピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物を提供するものである。アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。
【国際調査報告】
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