(57)【要約】  課題は、ＦＸａ阻害薬の製造のための重要中間体を提供することである。  解決手段は、化合物（１）及び化合物（４）を工業的に製造する方法であって；［第１操作］：  ４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行い、水分含量が０．２％以下の４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とすること；  次いで、［第２操作］：  上記の［第１操作］で調製した混合液に、化合物（２）（Ｌは脱離基を示す。）を添加すること；を特徴とする製造方法である。2010104106.tif 000062
2010104106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式で表される化合物（１）
【化１】
2010104106.tif 000045
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
の製造方法であって；
［第１操作］：
４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行い、
水分含量が０．２％以下の４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とすること；
次いで、
［第２操作］：
上記の［第１操作］で調製した混合液に、下記の式で表される化合物（２）
【化２】
2010104106.tif 000046
［式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示し；Ｌは脱離基を示す。ここで、脱離基とは、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）スルホニルオキシ基（ここで、該Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、同一又は異なった１以上のハロゲノ基を置換基として有していてもよい。）、又はベンゼンスルホニルオキシ基（ここで、該ベンゼン環は、同一又は異なって、ハロゲノ基、メチル基及びニトロ基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。）を示す。］
を添加すること；
を特徴とする化合物（１）の製造方法。
【請求項２】
Ｌが、メタンスルホニルオキシ基又はエタンスルホニルオキシ基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｌが、メタンスルホニルオキシ基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
４級アンモニウム塩が、ピリジニウム塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
４級アンモニウム塩が、１−（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）ピリジニウム塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
４級アンモニウム塩が、１−ドデシルピリジニウム塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
４級アンモニウム塩が、１−ドデシルピリジニウム  クロリドである請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
４級アンモニウム塩の使用量が、化学量論的に化合物（２）に対して０．４５〜０．５５モル当量の範囲である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
アジ化金属塩が、アジ化ナトリウム又はアジ化リチウムである請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
アジ化金属塩の使用量が、化学量論的に化合物（２）に対して１．８〜２．２モル当量の範囲である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
芳香族炭化水素系溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン及びジクロルベンゼンから選ばれる１種、又は２種以上の混合溶媒である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
芳香族炭化水素系溶媒が、トルエンである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
アジ化試薬複合体の水溶液の調製が、４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加してから、内温２０〜４０℃で撹拌するものである請求項１に記載の製造方法。
【請求項１４】
攪拌が０．５時間以上である請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
脱水処理が、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸による脱水処理である請求項１に記載の製造方法。
【請求項１６】
共沸による脱水処理が、アジ化試薬複合体の水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に滴下するものである請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
［第１操作］が、
４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加し、内温２０〜４０℃で０．５時間以上攪拌し、４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
引き続いて該水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に滴下する共沸による脱水処理を行って、
水分含量が０．２％以下のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液を調製するものである請求項１に記載の製造方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の製造方法で製造した化合物（１）
【化３】
2010104106.tif 000047
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
を還元して、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、
【化４】
2010104106.tif 000048
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（３）をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程、
からなる化合物（４）の製造方法。
【化５】
2010104106.tif 000049
【請求項１９】
下記の式で表される化合物（１）
【化６】
2010104106.tif 000050
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
の製造方法であって、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）
【化７】
2010104106.tif 000051
の製造のための合成中間体として使用するための請求項１に記載の化合物（１）の製造方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）の製造方法。
【化８】
2010104106.tif 000052
【請求項２１】
請求項１に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）の製造方法であって；
【化９】
2010104106.tif 000053
下記の式で表される化合物（１）
【化１０】
2010104106.tif 000054
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
を還元して、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、
【化１１】
2010104106.tif 000055
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程、
【化１２】
2010104106.tif 000056
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（４）を塩基の存在下に下記の式で表される化合物（７）と処理して、下記の式で表される化合物（８）を得る工程、
【化１３】
2010104106.tif 000057
【化１４】
2010104106.tif 000058
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（８）のＢｏｃ基を脱保護して、下記の式で表される化合物（９）又はその塩を得る工程、
【化１５】
2010104106.tif 000059
化合物（９）又はその塩を下記の式で表される化合物（１０）と縮合して、下記の式で表される化合物（Ａ）を得る工程、
【化１６】
2010104106.tif 000060
【化１７】
2010104106.tif 000061
化合物（Ａ）を、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して化合物（Ａ−ａ）を得る工程からなる化合物（Ａ−ａ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬である下記の化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造のために重要である、光学活性なジアミン誘導体の工業的製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物は、特許文献１〜３に開示されているように、ＦＸａの阻害作用を示し、血栓性及び／又は塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物である。【０００３】
【化１】
2010104106.tif 000003
【０００４】
国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットには、アジド誘導体である化合物（１）、及び光学活性なジアミン誘導体である化合物（３）を製造中間体とする、化合物（Ａ）の製造方法が記載されている。上記パンフレットには、化合物（１）が、化合物（２ａ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）等のアミド系溶媒中、アジ化ナトリウム及び１−ドデシルピリジニウム  クロリドと処理して製造する方法が開示されている。【０００５】
【化２】
2010104106.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し；Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述の国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに開示されている光学活性なアジド誘導体である化合物（１）製造方法は、収率が３０％以下と低いものであった。危険試薬であるアジ化金属塩の使用の量を減らしても、収率を向上させることができれば工業的スケールでも利用可能となることが考えられる。また、従来の方法で、反応溶媒として用いられている高極性のアミド系溶液が、生成物である化合物（１）の抽出ロスによる収率低下の原因となっていることが考えられた。【０００９】
従って、これらの問題点を解決し、化合物（Ａ）製造の重要合成中間体である化合物（１）の新規な工業的製造方法を提供することが課題である。【００１０】
本発明者らは化合物（１）の収率の向上を目指して長年にわたって鋭意検討を行った。【００１１】
その結果、４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に溶解させ、４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、引き続いてアジ化試薬複合体の水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸による脱水処理によって、水分含量が０．２％以下のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液を調製し、これを化合物（２）と処理することにより、化合物（１）の収率が大幅に向上することを見出して本発明を完成した。【００１２】
【化３】
2010104106.tif 000005
【００１３】
［式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。Ｌは脱離基を示す。ここで、脱離基とは、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）スルホニルオキシ基（ここで、該Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、同一又は異なった１以上のハロゲノ基を置換基として有していてもよい。）、又はベンゼンスルホニルオキシ基（ここで、該ベンゼン環は、同一又は異なって、ハロゲノ基、メチル基及びニトロ基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。）を示す。］
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、下記の（１）〜（２１）を提供するものである。
（１）：下記の式で表される化合物（１）【００１５】
【化４】
2010104106.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
の製造方法であって；
［第１操作］：
４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行い、
水分含量が０．２％以下の４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とすること；
次いで、
［第２操作］：
上記の［第１操作］で調製した混合液に、下記の式で表される化合物（２）【００１７】
【化５】
2010104106.tif 000007
【００１８】
［式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示し；Ｌは脱離基を示す。ここで、脱離基とは、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）スルホニルオキシ基（ここで、該Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、同一又は異なった１以上のハロゲノ基を置換基として有していてもよい。）、又はベンゼンスルホニルオキシ基（ここで、該ベンゼン環は、同一又は異なって、ハロゲノ基、メチル基及びニトロ基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。）を示す。］
を添加すること；
を特徴とする化合物（１）の製造方法。
（２）：Ｌが、メタンスルホニルオキシ基又はエタンスルホニルオキシ基である（１）に記載の製造方法。
（３）：Ｌが、メタンスルホニルオキシ基である（１）に記載の製造方法。
（４）：４級アンモニウム塩が、ピリジニウム塩である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（５）：４級アンモニウム塩が、１−（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）ピリジニウム塩である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（６）：４級アンモニウム塩が、１−ドデシルピリジニウム塩である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（７）：４級アンモニウム塩が、１−ドデシルピリジニウム  クロリドである（１）〜（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（８）：４級アンモニウム塩の使用量が、化学量論的に化合物（２）に対して０．４５〜０．５５モル当量である（１）〜（７）のいずれか１項に記載の製造方法。
（９）：アジ化金属塩が、アジ化ナトリウム又はアジ化リチウムである（１）〜（８）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１０）：アジ化金属塩の使用量が、化学量論的に化合物（２）に対して１．８〜２．２モル当量である（１）〜（９）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１１）：芳香族炭化水素系溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン及びジクロルベンゼンから選ばれる１種、又は２種以上の混合溶媒である（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１２）：芳香族炭化水素系溶媒が、トルエンである（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１３）：アジ化試薬複合体の水溶液の調製が、４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加してから、内温２０〜４０℃で撹拌するものである（１）に記載の製造方法。
（１４）：攪拌が０．５時間以上である（１３）に記載の製造方法。
（１５）：脱水処理が、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸による脱水処理である（１）に記載の製造方法。
（１６）：共沸による脱水処理が、アジ化試薬複合体の水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に滴下するものである（１５）に記載の製造方法。
（１７）：［第１操作］が、
４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加し、内温２０〜４０℃で０．５時間以上攪拌し、４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
引き続いて該水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に滴下する共沸による脱水処理を行って、
水分含量が０．２％以下のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液を調製するものである（１）に記載の製造方法。
（１８）：（１）に記載の製造方法で製造した化合物（１）【００１９】
【化６】
2010104106.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を還元して、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、【００２１】
【化７】
2010104106.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（３）をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程、
からなる化合物（４）の製造方法。【００２３】
【化８】
2010104106.tif 000010
【００２４】
（１９）：下記の式で表される化合物（１）【００２５】
【化９】
2010104106.tif 000011
【００２６】
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
の製造方法であって、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）【００２７】
【化１０】
2010104106.tif 000012
【００２８】
の製造のための合成中間体として使用するための（１）に記載の化合物（１）の製造方法。
（２０）：（１）に記載の製造方法で得られた化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）の製造方法。【００２９】
【化１１】
2010104106.tif 000013
【００３０】
（２１）：（１）に記載の製造方法で得られた化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ−ａ）の製造方法であって；【００３１】
【化１２】
2010104106.tif 000014
【００３２】
下記の式で表される化合物（１）【００３３】
【化１３】
2010104106.tif 000015
【００３４】
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
を還元して、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、【００３５】
【化１４】
2010104106.tif 000016
【００３６】
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程、【００３７】
【化１５】
2010104106.tif 000017
【００３８】
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（４）を塩基の存在下に下記の式で表される化合物（７）と処理して、下記の式で表される化合物（８）を得る工程、【００３９】
【化１６】
2010104106.tif 000018
【００４０】
【化１７】
2010104106.tif 000019
【００４１】
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（８）のＢｏｃ基を脱保護して、下記の式で表される化合物（９）又はその塩を得る工程、【００４２】
【化１８】
2010104106.tif 000020
【００４３】
化合物（９）又はその塩を下記の式で表される化合物（１０）と縮合して、下記の式で表される化合物（Ａ）を得る工程、【００４４】
【化１９】
2010104106.tif 000021
【００４５】
【化２０】
2010104106.tif 000022
【００４６】
化合物（Ａ）を、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して化合物（Ａ−ａ）を得る工程からなる化合物（Ａ−ａ）の製造方法。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によれば、ＦＸａ阻害薬と知られている化合物（Ａ）の製造中間体である光学活性なアジド誘導体の化合物（１）を、収率７１〜７５％で得ることができることから有用である。すなわち、本発明の製造方法は、従来の方法と比較して、大幅に収率を向上させることができることから有用である。従って、本発明の製造方法は、ＦＸａ阻害薬として有用な化合物（Ａ）を製造する方法として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００４９】
本発明におけるハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基及びブロモ基を意味する。
【００５０】
本発明におけるＣ１〜Ｃ２０アルキル基としては、炭素数１〜２０の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等を挙げることができる。
【００５１】
本明細書におけるＦＸａ阻害薬の具体的な例としては、上記の化合物（Ａ）が好ましい。化合物（Ａ）はフリー体（遊離塩基）、その水和物でもよく、また薬理学上許容される塩、塩の水和物であってもよい。
【００５２】
化合物（Ａ）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００５３】
化合物（Ａ）の塩としては、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましく；
ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００５４】
化合物（Ａ）またはその塩、それらの水和物としては、
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・塩酸塩；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物；が好ましく；
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ａ−ａ）が特に好ましい。
【００５５】
【化２１】
2010104106.tif 000023
【００５６】
以下に本発明の製造方法について詳細に説明する。
【００５７】
本発明の光学活性なアジド誘導体である化合物（１）は、化合物（２）から、下記の［第１操作］、［第２操作］によって製造することができる。
【００５８】
【化２２】
2010104106.tif 000024
【００５９】
（式中、Ｂｏｃ及びＬは前記と同意義を示す。）
［第１操作］：４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行い、
水分含量が０．２％以下の４級アンモニウム塩−アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とし、次いで
［第２操作］：上記の［第１操作］で調製した混合液に、化合物（２）
【００６０】
【化２３】
2010104106.tif 000025
【００６１】
を添加することを特徴とし、反応終了後、［第２操作］の反応混合物を、通常の後処理として、アルカリ水溶液で処理、芳香族炭化水素系溶媒での抽出、抽出液の水洗を行って、化合物（１）を得る。
【００６２】
本発明における化合物（２）の脱離基であるＬとしては、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）スルホニルオキシ基（ここで、該Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、同一又は異なった１以上のハロゲノ基を置換基として有していてもよい。）、及びベンゼンスルホニルオキシ基（ここで、該ベンゼン環は、同一又は異なって、ハロゲノ基、メチル基及びニトロ基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。）が好ましく；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、２−クロロエタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、２−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、及び２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基がより好ましい。
【００６３】
Ｌは、メタンスルホニルオキシ基及びエタンスルホニルオキシ基がさらに好ましく；
メタンスルホニルオキシ基が特に好ましい。
【００６４】
本発明における４級アンモニウム塩としては、アルキルアミンの４級アンモニウム塩、及びピリジニウム塩を好ましいものとして挙げることができる。ここで、アルキルアミンの４級アンモニウム塩としては、例えばテトラメチルアンモニウム  クロリド、テトラブチルアンモニウム  クロリド、トリオクチルメチルアンモニウム  クロリド、ベンジルトリメチルアンモニウム  クロリド、及びベンジルトリブチルアンモニウム  クロリド、並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったもの等が挙げられる。ピリジニウム塩としては、例えばＮ−ブチルピリジニウム  クロリド、Ｎ−ヘキシルピリジニウム  クロリド、Ｎ−オクチルピリジニウム  クロリド、Ｎ−ドデシルピリジニウム  クロリド（Ｎ−ラウリルピリジニウム  クロリド）、Ｎ−セチルピリジニウム  クロリド等のＮ−アルキルピリジニウム  クロリド；Ｎ−ラウリル−２−ピコリウム  クロリド、Ｎ−セチル−２−ピコリウム  クロリド、Ｎ−ラウリル−３−ピコリウム  クロリド、Ｎ−セチル−３−ピコリウム  クロリド、Ｎ−ラウリル−４−ピコリウム  クロリド、Ｎ−セチル−４−ピコリウム  クロリド等のＮ−アルキルピコリニウム  クロリド；Ｎ−ブチル−４−フェニルプロピルピリジニウム  クロリド、Ｎ−ヘキシル−４−フェニルプロピルピリジニウム  クロリド、Ｎ−オクチル−４−フェニルプロピルピリジニウム  クロリド、Ｎ−ラウリル−４−フェニルプロピルピリジニウム  クロリド等のＮ−アルキル−４−フェニルプロピルピリジニウム  クロリド；並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったもの等を挙げることができる。
【００６５】
本発明における４級アンモニウム塩としては、ピリジニウム塩が好ましく；
１−（Ｃ４〜Ｃ２０アルキル）ピリジニウム塩がより好ましい。
１−（Ｃ４〜Ｃ２０アルキル）ピリジニウム塩としては、１−ドデシルピリジニウム塩が好ましく；
１−（Ｃ４〜Ｃ２０アルキル）ピリジニウム  ハロゲン化塩がより好ましく；
１−ドデシルピリジニウム  クロリド（別名：１−ラウリルピリジニウム  クロリド）が特に好ましい。
【００６６】
本発明の［第１操作］における４級アンモニウム塩の使用量としては、化合物（２）に対して０．４５〜０．５５モル当量が好ましい。４級アンモニウム塩の使用量は化合物（２）に対して０．５５モル当量以上を使用することができるが、４級アンモニウム塩は相間移動触媒であり、抽出操時のロスが考えられる。従って、４級アンモニウム塩の使用量としては、化合物（２）に対して０．５モル当量程度がより好ましい。
【００６７】
本発明の［第１操作］におけるアジ化金属塩としては、アジ化アルカリ金属塩が好ましく；アジ化ナトリウム及びアジ化リチウムがより好ましく；アジ化ナトリウムが特に好ましい。
【００６８】
アジ化金属塩の使用量としては、化合物（２）に対して１．８〜２．２モル当量の範囲が好ましく；２．０モル当量程度がより好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。
【００６９】
４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩から、アジ化試薬複合体を調製するときの水の使用量としては、化合物（２）の１重量部に対して１〜２容量部［１〜２（ｖ／ｗ）］の範囲が好ましく；１．０容量部［１．０（ｖ／ｗ）］程度がより好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。溶媒として用いる水は、次の共沸脱水操作で除去するため、アジ化試薬複合体の調製を妨げない程度であれば少ない量が好ましい。
【００７０】
［第１操作］におけるアジ化試薬複合体を調製する温度としては、室温でよく、２０〜４０℃の範囲が好ましい。［第１操作］におけるアジ化試薬複合体の調製のための攪拌時間としては、０．５時間以上が好ましく；０．５〜１．５時間の範囲がより好ましいが、この範囲になんら限定されるものではない。
【００７１】
［第１操作］における脱水処理としては、水を共沸させる有機溶媒を用いた共沸脱水処理を意味し、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸脱水が好ましい。
【００７２】
本発明における脱水処理としては、水を共沸させることが知られている有機溶媒を用いた共沸による脱水処理を意味し、芳香族炭化水素系溶媒を用いた加温下における共沸による脱水処理が好ましい。共沸による脱水処理には、水分除去装置を使用してもよく、水分除去装置としては、例えばディーン・スターク水分分離装置（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  Ｗａｔｅｒ  Ｔｒａｐ）を挙げることができるが、なんらこれに限定されるものではない。
【００７３】
本発明における共沸による脱水処理としては、アジ化試薬複合体の水溶液及び芳香族炭化水素系溶媒の混合液中の水分を共沸にて除去すればよいが、アジ化試薬複合体の水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に徐々に滴下して行ってもよい。
【００７４】
ここで、共沸による脱水処理を行うための温度としては、常圧では使用する芳香族炭化水素系溶媒の沸点以上の温度が必要である。共沸による脱水処理は高沸点の溶媒の方が脱水効果は一般に高いが、調製したアジ化試薬複合体の分解を防ぐ必要がある。また、減圧での共沸による脱水処理は、使用する芳香族炭化水素系溶媒の沸点以下で実施できる。調製したアジ化試薬複合体は上述の塩の混合物であるため、有機溶媒中では、石鹸のような発泡を防止するのが好ましい。共沸による脱水処理により、水とともに芳香族炭化水素系溶媒が留去され、反応系内の溶媒が減少するが、適宜芳香族炭化水素系溶媒を反応系内に補充すればよい。
【００７５】
本発明における芳香族炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン及びジクロルベンゼンが好ましく、これら溶媒を単独（１種類）で、又は２種以上を混合した混合溶媒として用いてもよい。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエンがより好ましい。
【００７６】
芳香族炭化水素系溶媒の使用量としては、化合物（２）の１重量部に対して５容量部［１〜２（ｖ／ｗ）］程度が好ましいが、なんらこれに限定されるものではない。［第１操作］では、水分含量を０．２％以下にするのが好ましく；０．１％以下にするのがより好ましい。
【００７７】
［第１操作］における共沸による脱水処理としては、アジ化試薬複合体の水溶液を、発泡を防ぐために、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に徐々に滴下して行うのが好ましく；共沸による脱水処理は、減圧で行うのが好ましい。
【００７８】
本発明における［第１操作］の好ましい実施の態様を以下に説明する。
化合物（２）に対して０．５モル当量の４級アンモニウム塩、及び化合物（２）に対して２モル当量のアジ化金属塩を、化合物（２）の１重量部に対して１容量部［１（ｖ／ｗ）］の水に添加して１時間攪拌し、アジ化試薬複合体の水溶液を調製する。
引き続き、該アジ化試薬複合体の水溶液を、あらかじめ内温を４０〜６０℃に加温した、化合物（２）の１重量部に対して５容量部［５（ｖ／ｗ）］のトルエン中に、発泡に注意しながら滴下し、減圧下で水を共沸により脱水処理を行う。
共沸による脱水処理のときには水分の分離装置などを適宜使用してもよい。
アジ化試薬複合体の水溶液の滴下が終了後、混合液中の水分含量が０．２％以下、好ましくは０．１％以下であるのを確認後、トルエンを化合物（２）の１重量部に対して５容量部［５（ｖ／ｗ）］になるように添加する。
このように調製した、水分含量が０．２％以下のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒の混合溶液は、爆発の危険性が小さいことが確認されている。
【００７９】
本発明における［第２操作］は、上記の［第１操作］で調製した混合液に、下記の式（２）
【００８０】
【化２４】
2010104106.tif 000026
【００８１】
（式中、Ｌ及びＢｏｃは前記と同じものを示す。）
で表される化合物を添加し、加温下で処理する操作である。
【００８２】
［第２操作］における温度と攪拌時間としては、反応混合物の内温として６９〜７１℃であり、１８時間以内が好ましい。
従来の方法では、化合物（２）の反応溶媒中の水分による分解を抑制するためには、反応温度を内温として６０〜６３℃に調節する必要があった。しかし、この温度では反応時間として３６時間程度を要した。
本発明では、アジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液中の水分含量を０．２％以下、より好ましくは０．１％以下にしたことにより、反応温度を内温６９〜７１℃に上げても化合物（２）の分解は抑制されることが明らかになった。
反応の終点を判断するための基準としては、化合物（２）の残存率がＨＰＬＣを用いた面積比として２％以下が好ましい。
【００８３】
本発明における反応終了後の後処理としては、［第２操作］で得られた混合液を、アルカリ水溶液で処理するのが好ましい。
【００８４】
本発明におけるアルカリ水溶液としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの水溶液を意味する。アルカリ水溶液は、生成物などの分解や、抽出の操作などがある場合の操作の妨げにならないものであれば上記のいずれのものを、飽和水溶液あるいはそれ以下の濃度で使用できる。本発明におけるアルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、重炭酸水素ナトリウム水溶液、重炭酸水素カリウムが好ましく、重炭酸水素ナトリウム水溶液及び重炭酸水素カリウムなどがより好ましい。
【００８５】
本発明における［第２操作］の終了後は、反応混合物を放冷し、反応混合物をアルカリ水溶液で洗浄処理し、加温下に芳香族炭化水素系溶媒で抽出するのが好ましい。ここで、放冷とは、反応終了後の反応液の内温が室温まで冷却することを意味する。アルカリ水溶液とは、上記のアルカリ水溶液が使用できるが、好ましいアルカリ水溶液としては、５％重炭酸水溶液を挙げることができる。アルカリ水溶液の使用量としては、化合物（２）の１重量部に対して５容量部［５（ｖ／ｗ）］が好ましい。洗浄処理としては、アルカリ水溶液を添加後、混合液を攪拌し、静置によって下層である水層を分離するものである。加温下にトルエンで抽出する操作としては、分離した水層にトルエンを加え、上層のトルエン層を分離する操作であり、この抽出操作は繰り返してもよい。抽出操作のときに加温する温度としては、４０℃程度が好ましい。抽出に使用するトルエンの量としては、化合物（２）の１重量部に対して２容量部［２（ｖ／ｗ）］程度が好ましい。先のアルカリ溶液での洗浄で分離したものと抽出したトルエン合わせ、化合物（２）のトルエン抽出溶液とする。
【００８６】
上記のトルエン抽出溶液を水洗して、化合物（１）の芳香族炭化水素系溶媒の溶液が調製できる。ここで、水洗に使用する水の量としては、化合物（２）の１重量部に対して１．５容量部［１．５（ｖ／ｗ）］程度が好ましい。水洗の温度としては４０℃程度が好ましい。トルエン層を分離して、化合物（１）のトルエン溶液とする。
【００８７】
上記の［第２操作］で用いる化合物（２）の脱離基Ｌがメタンスルホニルオキシ基である化合物（２ａ）は、例えば下記の［スキーム１］に示すように製造することができ、製造の具体例としては、参考例１に記載の方法を挙げることができる。
【００８８】
すなわち、化合物（２ａ）は、化合物（５）から化合物（６）を製造し、これをメタンスルホニル化して製造することができる。化合物（５）は、ＷＯ２００７／０３２４９８に記載された方法で製造することができる。
【００８９】
【化２５】
2010104106.tif 000027
【００９０】
（式中、Ｂｏｃ及びＭｓは前記と同じものを示す。）
また、本発明は、本発明で得られた下記の式で表される化合物（１）
【００９１】
【化２６】
2010104106.tif 000028
【００９２】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
の芳香族炭化水素系溶媒溶液の溶媒を濃縮し、その得られた残渣をアルコール系溶媒に溶解した後、アジド基を還元する反応を行って、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、
【００９３】
【化２７】
2010104106.tif 000029
【００９４】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程からなる化合物（４）の製造方法を提供するものである。
【００９５】
【化２８】
2010104106.tif 000030
【００９６】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
本発明の化合物（１）を使用し、特許文献１又は特許文献３に開示されている方法と同様の製造方法により、ＦＸａ阻害薬（Ａ−ａ）を製造する方法としては、下記のスキーム及び参考例に示す方法を挙げることができる。
【００９７】
【化２９】
2010104106.tif 000031
【００９８】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
【００９９】
【化３０】
2010104106.tif 000032
【０１００】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
【実施例】
【０１０１】
次に、参考例及び実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。【０１０２】
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ  ｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔを示す。【０１０３】
（参考例１）  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）【０１０４】
【化３１】
2010104106.tif 000033
【０１０５】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル｝カルバマート（６）の合成【０１０６】
【化３２】
2010104106.tif 000034
【０１０７】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オクサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド（５）（１ｇ）に２８％アンモニア水溶液（５ｍｌ）を室温で加えた。混合液を、４０℃で時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１．１８ｇ）を得た。【０１０８】
得られた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１．１８ｇ）を、水（５ｍｌ）に溶解後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（１．９３ｇ）、１０規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を、４０℃で２時間攪拌後、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）（５ｍｌ）で３回抽出し、抽出液の溶媒を減圧留去した。残渣に４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）（３ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物（６）（１．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５２−４．６８（１Ｈ，ｍ）．［工程２］  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）の合成【０１０９】
【化３３】
2010104106.tif 000035
【０１１０】
（式中、Ｂｏｃ及びＭｓは前記と同じものを示す。）
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（６）（２１４．５９ｇ）の４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）溶液（１８７５ｍｌ）に、室温攪拌下で塩化メタンスルホニル（１５９．０７ｇ）を加えた。混合液に、室温でトリエチルアミン（１７０．６２ｇ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、有機層を分取した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣にＭＩＢＫ（７５０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物（２ａ）（２４２．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．８２（２Ｈ，ｍ）．
（参考例２）  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート（１）（ＷＯ２００７／０３２４９８の製造方法）【０１１１】
【化３４】
2010104106.tif 000036
【０１１２】
（式中、Ｂｏｃ及びＭｓは前記と同じものを示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）（２０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶液（４０ｍｌ）に、室温にて、アジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウム  クロリド（７．８０ｇ）を加えた。混合液を６０℃で７２時間攪拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え酢酸エチル  エステルで抽出した。抽出液を飽和重層水、水で洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル（５：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル（５：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、攪拌・結晶ろ過の操作を２回繰り返し、標題化合物（１）（４．６ｇ，２６．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．６６（１Ｈ，ｍ）．
（参考例３）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート  オキサレート（４）【０１１３】
【化３５】
2010104106.tif 000037
【０１１４】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）（２０．０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、室温でアジ化ナトリウム（７．１４ｇ）およびドデシルピリジニウム  クロリド（７．８０ｇ）を加えた。混合液を６０℃で７２時間攪拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、７．５％Ｐｄ−Ｃ及びギ酸アンモニウムを加えて４０℃で１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃをろ過にて除去後、溶媒を減圧濃縮し、これに含水アセトニトリル（２００ｍｌ）および無水シュウ酸（４．９４ｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトニトリル（２００ｍｌ）に添加し、４０℃で２４時間攪拌した。析出した結晶をろ取・乾燥して標題化合物（４）（１２．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．７２−１．８３（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ）２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
元素分析：Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ７．
理論値：Ｃ；５０．７０％、Ｈ；７．７５％、Ｎ；１０．９６％．
実測値：Ｃ；５１．１９％、Ｈ；７．７９％、Ｎ；１１．１９％．
（参考例４）  ２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート  １・塩酸塩（７）【０１１５】
【化３６】
2010104106.tif 000038
【０１１６】
２−アミノ−５−クロロピリジン（１０．０ｇ）のアセトニトリル懸濁液（１２０ｍｌ）に、５０℃でエチル  オキサリル  クロリド（１１．７ｇ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液を冷却して１０℃で結晶を濾取し、結晶をアセトニトリル（４０ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（７）（１９．７ｇ）を得た。【０１１７】
（参考例５）  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛２−［（５−クロロ−２−ピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート（８）【０１１８】
【化３７】
2010104106.tif 000039
【０１１９】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート  １・シュウ酸塩（４）（１００．１ｇ）のアセトニトリル懸濁液（５５０ｍｌ）に、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート  １・塩酸塩（７）（８４．２ｇ）を加え、６時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、１０℃にて１時間３０分攪拌後、結晶をろ取して標題化合物（８）（１０６．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．５６−２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（０．７Ｈ，ｂｒ），５．７０−６．００（０．３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７５−８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
（参考例６）  Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ａ）【０１２０】
【化３８】
2010104106.tif 000040
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバメート（８）（９５．１ｇ）のアセトニトリル（１９００ｍｌ）懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸・塩酸塩（１０）（５２．５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物（Ａ）（１０３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例７）  Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ａ−ａ）【０１２２】
【化３９】
2010104106.tif 000041
【０１２３】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ａ）（６．２ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸−エタノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液：１１．２８ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に１５％含水エタノール（９５ｍｌ）を加え、６０℃にて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥して標題化合物（Ａ−ａ）（７．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１０−９．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ；５０．４３，Ｈ；５．４６，Ｎ；１３．２８，Ｃｌ；４．８０，Ｓ；８．６９．
実測値：Ｃ；５０．２５，Ｈ；５．３６，Ｎ；１３．３２，Ｃｌ；４．９３，Ｓ；８．７９．
ｍｐ（分解）：２４５〜２４８℃．
（実施例１）  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート（１）【０１２４】
【化４０】
2010104106.tif 000042
【０１２５】
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
アジ化ナトリウム（３２．８２ｇ）［化合物（２ａ）に対して２モル当量］及びドデシルピリジニウム  クロリド（ＤＰＣ）（３５．８３ｇ）［化合物（２ａ）に対して０．５モル当量］を水（９２ｍｌ）［化合物（２ａ）に対して１容量部（ｖ／ｗ）］に加え、溶解確認後約１時間攪拌した。トルエン（４６０ｍｌ）［化合物（２ａ）に対して５容量部（ｖ／ｗ）］をフラスコに入れ、減圧還流下（内温約４０〜６０℃）でアジ化ナトリウムとドデシルピリジニウム  クロリド（ＤＰＣ）から調製したアジ化試薬複合体の水溶液を、発泡に注意しながら徐々に滴下した。同時に、ディーン・スターク装置を使用して蒸留液から水を分離除去した。滴下終了数時間後、トルエン溶液の水分含量が０．１％以下であることを確認した後、減圧を解除して（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）（９２ｇ）を添加し、内温７０℃で約１８時間攪拌した。化合物（２ａ）の残存が２％以下であるのを確認した後、反応混合液を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（４６０ｍｌ）［化合物（２ａ）に対して５容量部（ｖ／ｗ）］を加え、内温約４０℃で攪拌抽出・静置し、分液した。分離した水層にトルエン（１８４ｍ）［化合物（２ａ）に対して２容量部（ｖ／ｗ）］を加えて内温約４０℃にて再抽出し、これを合計３回繰り返した。トルエン層を混合し、これに水（１３８ｍｌ）［化合物（２ａ）に対して１．５倍ｖ／ｗ］を加え、内温約４０℃にて水洗を行い、これを合計２回繰り返し、標題化合物のトルエン溶液（収率は７１〜７５％）を得た。【０１２６】
（試験例１）
化合物（２ａ）から化合物（１）を製造する条件検討として、下記の（条件１）〜（条件７）を実施した。（条件１）〜（条件７）の各条件での、反応終了後の化合物（１）の抽出ロス、及び化合物（１）の収率の結果を表１に示す。【０１２７】
【化４１】
2010104106.tif 000043
【０１２８】
（式中、Ｂｏｃ及びＭｓは前記と同じものを示す。）
（条件１）（比較例）：水分調節を行わない従来法（ＷＯ２００７／０３２４９８）を最適化した条件。アジ化ナトリウム［化合物（２ａ）に対して１モル当量］及びドデシルピリジニウム  クロリド［化合物（２ａ）に対して０．５モル当量］をトルエン（化合物（２ａ）に対して５容量部）に懸濁し、この懸濁液を６０℃で２４時間攪拌後、化合物（２ａ）を添加して６０〜６３℃で６０〜７２時間攪拌した。【０１２９】
（条件２）（実施例２）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム  クロリド（０．５モル当量）を水（１ｖ／ｗ）に溶解し、６０℃で３０分攪拌した後、トルエンを加えてディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０３％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）を添加し、６０〜６３℃で４７時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。【０１３０】
（条件３）（実施例３）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム  クロリド（０．７５モル当量）を水（１ｖ／ｗ）に溶解し、６０℃で１時間攪拌した後、トルエンを加えてディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．１２％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）を添加し、６０〜６３℃で２２．５時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。【０１３１】
（条件４）（比較例）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム  クロリド（０．５モル当量）をトルエン（５ｖ／ｗ）に懸濁し、６０℃で１時間攪拌した後、混合液をディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０２３％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）を添加し、６０〜６３℃で４５時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。【０１３２】
（条件５）（比較例）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム  クロリド（０．５モル当量）をトルエン（５ｖ／ｗ）に懸濁し、６０℃で１時間攪拌した後、混合液をディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０５２％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）（１５０ｇスケールアップ実験）を添加し、６０〜６３℃で６３時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。【０１３３】
（条件６）（実施例４）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム  クロリド（０．７５モル当量）を水（２ｖ／ｗ）に溶解し、６０℃で３時間攪拌した後、トルエンを加えてディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０６２％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）（１００ｇスケールアップ実験）を添加し、６０〜６３℃で３５時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。【０１３４】
（条件７）（比較例）：ドデシルピリジニウム  クロリド（０．５モル当量）をトルエン（５ｖ／ｗ）に懸濁後、ディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０３３％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加し、アジ化ナトリウム（１モル当量）を添加して６０℃で１時間攪拌した。化合物（２ａ）を添加し、６０〜６３℃で６０時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対しての、モル当量、重量部又は容量部を示す。【０１３５】
【表１】
2010104106.tif 000044
【０１３６】
＜試験結果＞
ドデシルピリジニウム  クロリド中の水を留去することで、収率が向上し、かつ反応時間の短縮がみられた（条件１対条件２）。また、ドデシルピリジニウム  クロリドの使用量を増やすと、反応時間の短縮が見られたが、分液中の水層へのロスが多くなり、収率向上への寄与はなかった  条件３と条件５の比較）。ドデシルピリジニウム  クロリドとアジ化ナトリウムと水中で撹拌操作を行う重要性について検討を行ったが（条件４、５及び６の比較）、小実験では、水を溶媒として用いなくとも、トルエン中の懸濁液でも、同等の収率で得られたが（条件４）が、スケールアップをすると、収率が低下した（条件５）。そのため、ドデシルピリジニウム  クロリドとアジ化ナトリウムは水溶液中で撹拌操作を行う重要性がわかった（条件６）。従って、水中で反応させたほうが大量製造によい。ドデシルピリジニウム  クロリドのみの脱水では、不純物が増加し、収率が低下した（条件７）。
【産業上の利用可能性】
【０１３７】
本発明の製造法は、ＦＸａの阻害薬として有用な化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の新規な工業的製造方法として利用できる。
【国際調査報告】
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