【事件の表示】
　特許第３１５２６６４号「同位体尿素の錠剤」の請求項１〜９に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３１５２６６４号の請求項１〜９に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第３１５２６６４号に係る発明は、平成９年８月１２日（ＰＣＴ／ＪＰ９７／０２８０９：特願平９‐５３４２６６号、優先日平成８年８月１３日）に国際特許出願され、平成１３年１月２６日に特許権の設定の登録がされた。その後、特許異議の申立てがされ、取消理由通知に対する意見書提出の指定期間内である平成１４年６月３日に、明細書の訂正請求がされた。
　
２．訂正請求について
（１）訂正の内容
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１の
「【請求項１】同位体尿素及び無機化合物を含有することを特徴とするウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。」
を
「【請求項１】同位体尿素と、シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物とを含有することを特徴とするウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。」
と訂正する。
　
訂正事項ｂ
　特許請求の範囲の請求項３の　
「【請求項３】無機化合物が、シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。」
を
「【請求項３】無機化合物が、シリカを含む無機化合物であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。」
と訂正する。
　
（２）訂正の適否について
　訂正事項ａは、請求項１において「無機化合物」を「シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物」に限定するものであるので、特許請求の範囲の減縮に該当し、訂正前の請求項３の記載などからみて、明細書に記載された事項の範囲内での訂正である。
　訂正事項ｂは、請求項３からアルミニウムを含む無機化合物を削除するものであるので、特許請求の範囲の減縮に該当し、明細書に記載された事項の範囲内での訂正であることは明らかである。
　そして、訂正事項ａ及び訂正事項ｂは、いずれも特許請求の範囲を実質的に拡張し、又は変更するものではない。
　したがって、本件訂正は特許法第１２０条の４第２項ただし書き並びに同条第３項で準用する同法第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、訂正を認める。
　
３．特許異議の申立てについて
（１）本件発明
　上述したとおり、本件訂正請求は認められるので、本件特許の請求項１〜９に係る発明は、訂正明細書の特許請求の範囲に記載された事項によって特定される以下のとおりのものである。
　
【特許請求の範囲】
【請求項１】同位体尿素と、シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物とを含有することを特徴とするウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項２】無機化合物が、尿素の有する凝集性に起因する付着性を防止でき、かつ前記錠剤に実用的な崩壊時間と十分な硬度を付与することができる無機化合物であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項３】無機化合物が、シリカを含む無機化合物であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項４】無機化合物が、軽質無水ケイ酸であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項５】有機化合物を含有することを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれかに記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項６】崩壊剤を含有することを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれかに記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項７】有機化合物及び崩壊剤を含有することを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれかに記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項８】有機化合物が、糖類であることを特徴とする請求の範囲５又は７記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項９】崩壊剤が、ポリプラスドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースもしくはそのカルシウム塩及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれることを特徴とする請求の範囲６又は７記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
　
（２）異議申立の概要
　特許異議申立人伊藤理恵（以下、異議申立人という。）は、甲第１号証〜甲第５号証として以下の刊行物を提出して、本件特許の請求項１〜９に係る発明は、これらの刊行物に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものであるので、本件特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである旨を主張している。
　また、異議申立人は、請求項１及び２、５及び７（並びにその従属項）に記載された発明については、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されていないし、請求項２（並びにその従属項は発明の範囲が不明確であるので、本件特許は特許法第３６条に規定する要件を満足しない特許出願についてされたものである旨を主張している。　
（３）刊行物の記載
　異議申立人が提出した甲第１号証〜甲第５号証には、それぞれ以下の事項が記載されている。
　
甲第１号証：米国特許第４８３００１０明細書
　
　甲第１号証には、尿素−息試験法を用いるヘリコバクター・ピロリ感染の診断に用いられる製剤として、13Ｃ又は14Ｃなどの同位体で標識された尿素（同位体尿素）を有効成分とする錠剤が開示されている（第４欄第１１〜２９行目、第３欄第４５〜５８行目）
　甲第１号証には、同位体尿素を含む錠剤について具体的な組成の記載はないが、第３欄第５１〜５８行目には、同位体尿素の投与組成物には、任意成分として”The Theory and Practice of lndustrial Pharmacy”（甲第２号証）に記載のものが配合できることが記載されている。（第４欄第５６‐５８行目）。
　
甲第２号証：Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，ｅｔ　ａｌ．），Ｃｈａｐｔｅｒ　１１　Ｔａｂｌｅｔｓ　ｐ３２１−３３３．　ＬＥＡ＆ ＦＥＢＩＧＥＲ　ＰＨＩＬＡＤＥＬＰＨＩＡ（１９７６）
　
　甲第２号証には、通常、錠剤は薬物に加えて幾つかの異なる機能を有する物質を含有してなるものであること、このような物質のうち、「賦形剤」としては、ラクトース、デンプン、シュクロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、加水分解デンプンが；「結合剤」として、アカシアガム、トラガカントガム、ゼラチン、スクロース、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム）、セルロース類（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウムが；「滑沢剤」としてステアリン酸金属塩、タルク、ステアリン酸、高融点ワックス、コーンスターチなどが使用されることが記載されている（第３２５頁右欄〜第３２９頁、ＴＡＢＬＥ １１−２）。
　また、打錠に使用する顆粒の流動性を向上させるために「流動化剤」を使用すること（第３２８頁右欄１１〜１８行目）、打錠時にキネまたはダイスに錠剤成分が付着するのを防止するために「固化防止剤」を使用すること（第３２８頁右欄１９〜２１行目）が記載されている。固化防止剤に関しては、さらに、第３２９頁右欄１２〜１９行目に錠剤化する薬物に凝集性や付着性がある場合には通常の固化防止剤では十分にスティキングやピッキング現象が防止できないので、この場合にはコロイダルシリカを配合してこの問題を解消することが記載されている。
　また「崩壊剤」として、カルボキシメチルデンプンナトリウム等のデンプン誘導体、ローカストビーン、カラヤガム、グアガム、トラガカント、寒天等のガム類、メチルセルロースやカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、微結晶セルロース、アルギン酸またはそのナトリウム塩、クレイ等が記載されている（第３２９頁右欄最下行〜第３３１頁右欄６行目）。
　
甲第３号証：井口定男他編「新製剤開発システム総合技術−基材・添加物篇」Ｒ＆Ｄプラニング（昭和６０年７月１２日）、第２章医薬品添加物の利用方法４１０頁〜４３８頁
　
  甲第３号証には、下記の記載がある。
ａ．第４１０頁左欄「１．はじめに」の欄第３〜１４行目
　「『医薬品添加物』とはそれ自体薬効を持たないが、医薬品薬効成分の保存性、有用性を高めるために添加される一群の物質であると解釈されている。薬物がその有効性がわかっていても、大部分はそのままの形では投与されず、何らかの形すなわち製剤化された剤形として適用される。製剤化するときになくてはならないのが医薬品添加物である。医薬品添加物はその用途により、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、溶剤、研和補助剤、保湿剤、固化防止剤、防湿剤、安定剤、保存剤、着色剤、矯味・矯臭剤、速効化剤、持効化剤、等張化剤、緩衝化剤等に分けられているが、一つの添加剤が２つ以上の目的に使用されることも多い。」
　
ｂ．第４１０頁右欄第３行目〜第４１１頁左欄第３行目
　「医薬品添加物として使用されている無機化合物をあげると次の通りである。
●内容
ｉ）賦形剤
　リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸マグネシウム、天然ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸
ii）結合剤
　ポリリン酸ナトリウム
iii）コーティング剤
　ケイ剤マグネシウム、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム・・・・・
（省略）
vii）安定剤
　ポリリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム
viii）滑沢剤
　軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウム、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウム・ゲル、タルク、リン酸水素カルシウム
ix）着色剤
　酸化チタン、酸化鉄」
　
ｃ．第４１１頁右欄第３０〜４５行目
　「錠剤・カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤と言った内用剤で最もよく使用されている剤形での賦形剤では乳糖、デンプンをはじめとして、セルロース系の高分子化合物が主であり、無機物としてはリン酸水素カルシウムがあげられる。・・（省略）・・・・また合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどは圧縮成型性の良いものが直打用賦形剤として用いられている。
　
ｄ．第４１７頁左欄「３．崩壊剤」の欄第１〜５行目、１１〜２５行目
　「内用造粒製剤には必ず崩壊剤を配合しなければならない。主薬の生体内利用についてはまず製剤の崩壊、主薬の溶出が必要であるからである。日本薬局方において崩壊試験法が規定されており、顆粒剤、錠剤、カプセル剤においては、この試験に適合しなければならない。・・・・崩壊剤は造粒製剤のぬれを良くし、内部にすみやかに水分が浸入し、膨潤し、製剤をすみやかに崩壊させるものが望ましい。この目的では主としてセルロース系、デンプン系の崩壊剤が多く用いられている。無機化合物としては、そのもの自体が崩壊剤として用いられるものはない。他のセルロース系あるいはデンプン系の崩壊剤に添加して、さらに崩壊を良くするといった崩壊助剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウムがある。」
　
ｅ．第４１７頁「４．固化防止剤」の欄第１〜７行目
　「粒末状の医薬品を放置しておくと水を吸着し、凝集し、固まってくることがある。このような現象を防止するのが固化防止剤で、・・・化学構造上ケイ酸を含むものがよく用いられる。・・・日本薬局方軽質無水ケイ酸、含水無晶系二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウムがある。」
　
ｆ．第４２５頁表‐１、第４３５頁左欄１〜５行目、第４３７頁右欄２〜６行目
　第４２５頁表‐１には、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロース、そのカルシウム塩、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）並びにデンプン及びその誘導体（ヒドロキシプロピルスターチ）が崩壊剤として使用されることが記載されている。そして第４３５頁左欄１〜５行目には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが錠剤の作成において、キャッピング防止、摩損防止、崩壊性の向上及び薬物の溶出改善に有用であること、さらに第４３７頁右欄２〜６行目には、カルボキシメチルセルロース及びそのカルシウム塩が成形性のよさから崩壊剤やキャッピング防止剤として使用されることが記載されている。
　
甲第４号証：化学工学「ＸＸＶＩ−固結現象」第３２巻、第８号、第７４５ー７４７頁（１９６８）
　
　甲第４号証には、「尿素などは長期間保存した場合固結を起こす」との記載がある。
　
甲第５号証：国際出願公開ＷＯ　９６／１４０９１号
　
　甲第５号証には、下記の記載がある。
ａ．第４頁第１４〜１６行目
　「崩壊速度が高く、酸と組み合わせて同位体−標識（11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ）尿素を含有するカプセル、錠剤又は他のいくつかの固形製剤を構築することにより、胃潰瘍疾患の診断のための尿素−息試験で以下の４つの有利性が得られる。１．同位体標識尿素を固形製剤の形態で投与することにより、尿素が胃に到達する前に口腔や咽頭内におけるウレアーゼ産生菌によって分解されることを防止することができる。これによって凝陽性結果が減少できて診断の信頼性を有意に向上させることができる。」
　
ｂ．第５頁第１８〜２１行目
　「本発明は、ヒトへの経口投与を目的として、主として11Ｃ、13Ｃ又は14Ｃのいずれかで標識された尿素及び酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸またはアシグルミンを含有する本質的に水を含有しない固形製剤を提供するものである。」
　
ｃ．第６頁第２１行目〜第７頁第４行目
　「好ましい形態である錠剤は、当業者に既知の補助物質及び方法を用いて製造することができる。最大に迅速な放出及び崩壊を得るために、錠剤の崩壊を促進する本質的に水溶性の成分または補助物質を使用することが好ましい。使用される補助物質は当業者に知られた種類の薬学的放出剤又は崩壊剤の形態であることができる。・・・そのような薬剤の例には、水に不溶性であるがその中で顕著に膨潤する架橋ポリマー形態のセルロース誘導体及び澱粉誘導体が含まれる。ポリビニルピロリドン誘導体はそのような薬剤の例である。・・・・・・当業者は何ら問題なく適する薬剤を選択することができる。」
　
ｄ．第８頁実施例　第１０〜２３行目
　「錠剤の組成
　　　 　13Ｃ尿素　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　　無水クエン酸　　　　　　　　６３ｍｇ
　　アビセルＰｈ１０１　　　　　　　６０ｍｇ
　　Ａｃ‐Ｄｉ‐Ｓｏｌ　　　　　　　２４ｍｇ
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３ｍｇ
アビセルＰｈ１０１は、FMC corporation,U.S.Aにより販売されている微結晶セルロースである。Ａｃ‐Ｄｉ‐ＳｏｌはFMC corporation,U.S.Aから入手できる、水中での膨潤性の高い修飾セルロースガムの商品名であり崩壊剤として使用されている。」
　
３．対比・判断
（１）請求項１に係る発明
（ｉ）特許法第２９条第２項（進歩性）について
　本件請求項１に係る特許発明と甲第１号証に記載された発明とを対比すると、両者は、同位体尿素を有効成分とするウレアーゼ生産微生物（ヘリコバクター・ピロリ菌）感染診断用錠剤である点で一致するものの、請求項１に係る発明は「シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物」を必須成分として含有するものであるのに対し、甲第１号証には同位体尿素以外の成分について具体的な開示がない点で相違する。
　甲第１号証には、同位体尿素含有錠剤には、任意成分として”The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”（甲第２号証）に記載されている成分が配合できることが記載されており（第３欄第５１〜５８行目）、錠剤の調製には一般的に賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、固化防止剤、及び崩壊剤等の添加剤が使用されることが記載されている。
　一般にある薬物を錠剤化するあたって、賦形剤、、結合剤、崩壊性、滑沢性等を適宜調整して実用的な錠剤を製造することは、本件特許出願前において周知であるといえる。
　しかしながら、ウレアーゼ生産微生物（ヘリコバクター・ピロリ菌）感染診断用錠剤は、その診断目的から明らかなように、一定以上の硬度を維持すると同時に、投与後に胃の内部で迅速に崩壊することが求められるものであって、このような目的を達成するための錠剤構成成分として、同位体尿素と共に、「シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物」を必須成分として含有したものが好適であることは、刊行物１〜５号証のいずれにも、記載も示唆もされていない。
　そして、明細書（例えば、実施例）及び平成１４年２月１２日付けの意見書中の実験報告書の記載にみられるように、同位体尿素と「シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物」を含有した請求項１に係る発明の錠剤は、尿素の有する凝集性に起因する付着性を防止すると共に、適度な硬度と迅速な崩壊による実用的な崩壊時間を持つというウレアーゼ生産微生物（ヘリコバクター・ピロリ菌）感染診断用錠剤として好適な性質を有しており、予想を超えた優れた効果を奏するものということができる。
　したがって、請求項１に係る発明は、甲第１号証〜甲第５号証に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
（ii）特許法第３６条第４項（実施可能要件）
　本件明細書の「発明の詳細な説明」の欄に、具体例としてシリカを含む無機化合物（実施例では軽質無水ケイ酸）及びアルミニウムを含む無機化合物（実施例ではリン酸水素アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム）を含有する錠剤が記載されていることは、異議申立人も認めるとおりであり、訂正後の請求項１に係る発明については、当業者が実施をすることが出来る程度に明確かつ十分に記載されているといえる。
　
（２）請求項２に係る発明
（ｉ）特許法第３６条第６項２号（発明の明確性）について
　請求項２に係る発明は、請求項１に係る発明を引用し、無機化合物（即ち、請求項１に記載されたシリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物から選ばれる無機化合物）を、更に「尿素の有する凝集性に起因する付着性を防止でき、かつ前記錠剤に実用的な崩壊時間と十分な硬度を付与することができる」という記載により特定したものである。そして、この記載は、上述した請求項１に係る発明が奏する効果に対応するものであり、結局、請求項２に係る発明は請求項１に係る発明をその奏する効果で特定したものであって、請求項１に係る発明と実質的に変わるところはない。そして、このような記載自体は、特許法第３６条第５項の後段の規定により記載することを妨げないとされるものであり、請求項１に係る発明は明確であるから、請求項２に係る発明も同様に明確であるといえる。
　
（ｉｉ）進歩性及び実施可能要件について
　(ｉ)で述べたように、請求項２に係る発明については、請求項１に係る発明と実質的に同一の発明であるので、請求項１に係る発明について述べたと同様な理由により、甲第１号証〜甲第５号証に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものではなく、また実施可能要件及び発明の明確性の点で不備があるということもできない。　
　
（３）請求項３〜９に係る発明について
　請求項３〜９に係る発明は、請求項１に係る発明を更に特定し、限定したものであるので、請求項１に係る発明について述べたと同様な理由により、甲第１号証〜甲第５号証に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものではなく、また実施可能要件及び発明の明確性の点で不備があるということもできない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件特許の請求項１〜９に係る発明についての特許を取り消すことができない。
　また、他に本件特許の請求項１〜９に係る発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年８月７日（２００２．８．７）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項１の
「【請求項１】同位体尿素及び無機化合物を含有することを特徴とするウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。」
を
「【請求項１】同位体尿素と、シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物とを含有することを特徴とするウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。」
と訂正する。
訂正事項ｂ
　許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項３の
「【請求項３】無機化合物が、シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。」
を
「【請求項３】無機化合物が、シリカを含む無機化合物であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。」
と訂正する。
（５４）【発明の名称】
同位体尿素の錠剤
【発明の詳細な説明】
技術分野
　本発明は同位体尿素を含有するウレアーゼ生産微生物、特にヘリコバクター・ピロリ感染診断用の錠剤に関する。
従来の技術
　ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）は強いウレアーゼを有することから、胃内のヘリコバクターピロリ感染の診断には１３Ｃ又は１４Ｃでラベルされた尿素が用いられている。１３Ｃ又は１４Ｃでラベルされた尿素は、尿素単独の粉末、特に凍結乾燥粉末に調製されて、水溶液として経口投与される。経口投与された１３Ｃ又は１４Ｃでラベルされた尿素は、胃内のヘリコバクター・ピロリのウレアーゼにより１３Ｃ又は１４Ｃでラベルされた炭酸ガスに分解され呼気中に放出されるので、この１３Ｃ又は１４Ｃでラベルされた炭酸ガス濃度を測定することによりヘリコバクター・ピロリ感染の有無が診断できる。しかし、粉末を水溶液として経口投与する場合は、１３Ｃ又は１４Ｃでラベルされた尿素は口腔内細菌叢に由来するウレアーゼにより分解されるのでヘリコバクター・ピロリの正確な感染診断を困難にしている。
　ヘリコバクター・ピロリの感染診断用の尿素製剤としては、１４Ｃ尿素のカプセル剤［ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンタロジー（Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｌｏｇｙ），９１，２３３（１９９６）］及び同位体元素で標識された尿素を含有する実質的に水溶性で固体状の組成物である医薬製剤（ＷＯ９６／１４０９１号公報）が知られている。
　しかしながら、尿素は強い凝集性を有し、錠剤製造過程で打錠機等に付着するため、工業的な生産性が悪い。また、尿素を含む錠剤は、硬度に乏しく、品質の優れた錠剤を製造することは困難である。
発明の開示
　本発明者らは、尿素を各種無機化合物の添加剤の一種又は数種と混合した後に錠剤に製剤化することにより、尿素の有する凝集性に起因する付着性を防止でき、実用的な崩壊時間を持ちかつ十分な硬度を持つ錠剤が製造できることを見出した。
　本発明は、同位体尿素及び無機化合物を含有し、さらに有機化合物あるいは崩壊剤を含有してもよいウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤に関する。
　ラベルされていない通常の尿素は、質量数１２の炭素原子、質量数１６の酸素原子、質量数１４の窒素原子及び質量数１の水素原子よりなる。本発明の同位体尿素とは、炭素原子、酸素原子、窒素原子又は水素原子の少なくとも一つの原子が上述の質量数とは異なる同位体原子でラベルされた尿素もしくは該原子でラベルされた尿素とラベルされていない尿素の混合物を示す。ラベルされた尿素としては、例えば１３Ｃ、１４Ｃ又は１８Ｏ等でラベルされた尿素が好ましく、１３Ｃ又は１４Ｃでラベルされた尿素がより好ましい。本発明では、例えば１３Ｃでラベルされた尿素を１３Ｃ尿素と表記する。
　無機化合物としては、無水ケイ酸、ケイ酸、ケイ酸塩等のシリカを含む無機化合物、カルシウムを含む無機化合物、アルミニウムを含む無機化合物等があげられる。ケイ酸としては、オルトケイ酸、メタケイ酸、メソ二ケイ酸、メソ三ケイ酸、メソ四ケイ酸等があげられ、ケイ酸塩としてはケイ酸の金属塩等があげられる。ケイ酸塩を形成する金属としては、例えばアルミニウム、亜鉛、カリウム、カルシウム、ナトリウム等があげられる。カルシウムを含む無機化合物としては、例えばカルシウム塩があげられ、具体的化合物として例えば炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム等があげられる。アルミニウムを含む無機化合物としては、例えばアルミニウム塩があげられ、具体的化合物としては例えば水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム等があげられる。
　これら無機化合物のうち、尿素の有する凝集性に起因する付着性を防止でき、かつ前記錠剤に実用的な崩壊時間と十分な硬度を付与することができる無機化合物や、シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物が好ましく、シリカを含む無機化合物が特に好ましい。シリカを含む無機化合物としては、無水ケイ酸が好ましく、軽質無水ケイ酸が特に好ましい。
　有機化合物としては、例えば糖類、アミノ酸類、蛋白質、核酸、有機酸等があげられる。糖類としては、例えばデンプン、セルロース、キチン、キトサン等の多糖類、乳糖やショ糖等のオリゴ糖、マンニトールやグルコース等の単糖等があげられる。セルロースとしては、結晶セルロースが好ましい。アミノ酸としては、例えばグリシン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン等天然のα−アミノ酸等があげられる。蛋白質としては、例えばグロブリン蛋白質やアルブミン蛋白質等があげられる。核酸としては、例えばイノシン酸、アデニル酸、チミジル酸、グアニル酸、シチジル酸等があげられる。有機酸としては、例えば乳酸、酢酸、クエン酸等があげられる。有機化合物としては、例えばマンニトール、乳糖、結晶セルロース等の糖類が好ましい。
　本発明の錠剤の一形態としては、同位体尿素と無機化合物よりなるものがあげられる。同位体尿素の含有量は、錠剤１錠中に２〜２０００ｍｇが好ましく、２０〜３５０ｍｇがより好ましい。無機化合物の量は、同位体尿素１００重量部に対し、０．１〜２００重量部、好ましくは０．５〜１００重量部、より好ましくは１〜５０重量部である。
　また、本発明の錠剤は、有機化合物を含有していてもよく、同位体尿素、無機化合物及び有機化合物を含有する錠剤がより好ましい。この錠剤中の有機化合物の量は、同位体尿素１００重量部に対し、０〜１０００重量部、好ましくは１０〜５００重量部、より好ましくは１００〜３００重量部である。
　本発明の錠剤は、崩壊剤を含有していてもよく、同位体尿素、無機化合物及び崩壊剤を含有する錠剤並びに同位体尿素、無機化合物、有機化合物及び崩壊剤を含有する錠剤が錠剤の投与後の崩壊時間が短縮される点でより好ましい。崩壊剤を含有する錠剤は、添加する崩壊剤の量により錠剤の崩壊時間を調整できる。本発明の錠剤の胃液中での崩壊時間としては、好ましくは５秒間〜１０分間、より好ましくは１０秒間〜２分間、特に好ましくは１５秒間〜６０秒間である。崩壊時間は、日局崩壊試験で測定できる。
　崩壊剤としては、製剤に用いられる崩壊剤であれば特に限定されないが、ポリプラスドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースもしくはそのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスターチ等があげられ、ポリプラスドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
　錠剤中の崩壊剤の量は、同位体尿素１００重量部に対し、０〜５００重量部、好ましくは１〜１００重量部、より好ましくは３〜２０重量部である。
　さらに本発明の錠剤は、他の錠剤を製造するに際して良く用いられる他の添加剤、例えば滑沢剤、着色剤、矯味剤、抗酸化剤、結合剤等が添加されていてもよい。
　滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添加植物油、タルク等があげられる。
　着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、各種食用色素、銅クロロフィンナトリウム等があげられる。
　矯味剤としては、例えばショ糖、サッカリン、アスパルテーム、マンニトール、デキストラン、レモン香料、メントール、クエン酸等があげられる。
　抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、還元型グルタチオン等があげられる。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、でんぷん、デキストリン、α化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、白糖等があげられ、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
　本発明の錠剤は、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト１２ＨＵＫ）を用いてレンズ型（８．５ｍｍφ）に製造し、日局崩壊試験法に則り、試験液第１液（人工胃液：ｐＨ１．２）にて崩壊試験を行い崩壊時間が１２０秒である錠剤を錠剤破壊強度測定器（富山産業社製、ＴＨ−２０３ＣＰ）で測定した場合、硬度が５Ｋｇｆ以上が好ましく、１０Ｋｇｆ以上がより好ましい。崩壊時間が６０秒の該錠剤では、強度は、４Ｋｇｆ以上が好ましく８Ｋｇｆ以上がより好ましい。崩壊時間が３０秒の錠剤では、３Ｋｇｆ以上が好ましく、６Ｋｇｆ以上がより好ましい。
　次に、本発明の錠剤の製造方法について述べる。
　尿素を無機化合物及び必要に応じて有機化合物と混合し、さらに必要に応じて粉砕することにより、尿素の有する付着性が防止できる。混合は、通常用いられる混合方法で行えばよく、混合機としては例えばＶ型混合機等があげられる。粉砕は、通常用いられる粉砕方法で行えばよく、粉砕機としては、例えばサンプルミル粉砕機等があげられる。
　粉砕物の平均粒子経は、１００μｍ以下が好ましく、５０μｍ以下が特に好ましい。
　尿素を無機化合物及び必要に応じて有機化合物と混合し、さらに必要に応じて粉砕することにより、該混合物又は混合粉砕物は特別な錠剤加工法を必要とせず通常の工業的錠剤の加工法で錠剤を製造できる。すなわち、尿素を無機化合物と混合することにより、尿素の有する凝集性及びそれに起因する打錠機等の製剤機への付着が防止できるので、工業的生産性が向上する。
　錠剤は、例えば同位体尿素及び無機化合物と必要に応じて有機化合物、崩壊剤及び滑沢剤等の添加剤を混合機等で混合した後、さらに必要により粉砕機等で粉砕して得られる混合粉体又は粉砕物を打錠機等で直接打錠する方法や油圧プレス機でプレスする方法等により得ることができる。有機化合物又は崩壊剤を含有する錠剤は、一旦乾式や湿式で結合剤を混合し、必要により粉砕した後造粒し、その後打錠する方法が好ましい。例えば、同位体尿素及び無機化合物並びに有機化合物又は崩壊剤を混合機で混合し、必要に応じて粉砕し、次いで結合剤の水又はエタノール溶液を添加し造粒・乾燥し、さらに必要に応じて滑沢剤等を加えて錠剤化する方法があげられる。エタノール溶液の結合剤濃度は、２０（ｗ／ｗ）％以下が好ましい。
　得られる錠剤は、必要に応じて各種の皮膜や糖衣をコーティングしてもよい。
　本発明の錠剤を用いてヘリコバクターピロリの感染の有無を診断するには、本発明の錠剤を経口投与した後、代謝物として、例えば呼気中に排出される同位体元素を測定することにより行うことができる。通常呼気中の１３ＣＯ２又は１４ＣＯ２を測定する方法が用いられる。１３ＣＯ２又は１４ＣＯ２の測定は、赤外分析器又は質量分析器等を用いて測定できる。１４ＣＯ２等の放射性を有する場合は、放射線測定器も用いうる。
　本発明の効果を以下の試験例で説明する。
試験例１
　尿素を第１表に示す化合物と共に乳鉢にて破砕混合した。処理後、尿素の凝集の有無を観察した。結果を第１表に示す。
　有機化合物又は無機化合物を尿素に混合することで、尿素の有する付着性に起因する尿素の凝集を防止することができる。
試験例２
　第２表に示すように、尿素１００ｇと各種の無機化合物又は有機化合物を混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて粉砕し凝集の程度を観察した。結果を第２表に示す。
　　判定　×：粉砕後の粉末が固化し強い凝集が認められる。
　　　　　○：粉砕後の粉末に僅かに凝集が認められる。
　　　　　◎：粉砕後の粉末に凝集が認められない。
　尿素単独では凝集が激しく強く押しても壊れない固化状態となったが、無機化合物又は有機化合物と混合することで尿素の凝集を抑制できた。また、尿素単独では長時間粉砕した場合、粉砕機に尿素が固着し過負荷がかかり、尿素を含む錠剤の工業的製造には、尿素の付着性を防止する必要がある。
試験例３
　実施例４から実施例８で得られた錠剤を日局崩壊試験法に則り、試験液第１液（人工胃液：ｐＨ１．２）にて崩壊試験を行った。錠剤の硬度を錠剤破壊強度測定器（富山産業、ＴＨ−２０３ＣＰ）にて測定した。また、錠剤径及び厚みはダイヤルゲージ（テフロック製、ＳＭ−５２８）を用いて測定した。結果を第３表に示す。
　得られた錠剤は硬度が４Ｋｇｆ以上あり、崩壊時間も１分以内であり優れた特性を示す。
　また、各実施例と同様の混合粉末２５０ｍｇを油圧プレス機［Ｐ−１Ｂ、理研精機（株）］で、それぞれ１０、１５及び２０Ｋｇｆに打錠圧を変えて打錠し錠剤強度と崩壊時間を測定した。
　これらデータから、統計処理により求めると、各錠剤の崩壊時間を３０秒間に設定すると、実施例４の組成の錠剤硬度は５．５Ｋｇｆ、実施例５の組成の錠剤硬度は７．８Ｋｇｆ、実施例６の組成の錠剤硬度は３．２Ｋｇｆ、実施例７の組成の錠剤硬度は６．９Ｋｇｆ、実施例８の組成の錠剤硬度は５．４と強硬度な錠剤が得られることが予想される。また、各錠剤の崩壊時間を６０秒間に設定すると、実施例４の組成の錠剤硬度は８．０Ｋｇｆ、実施例５の組成の錠剤硬度は１０．０Ｋｇｆ、実施例６の組成の錠剤硬度は５．３Ｋｇｆ、実施例７の組成の錠剤硬度は８．５Ｋｇｆ、実施例８の組成の錠剤硬度は８．６と強硬度な錠剤が得られることが予想される。さらに、各錠剤の崩壊時間を１２０秒間に設定すると、実施例４の組成の錠剤硬度は１３．０Ｋｇｆ、実施例５の組成の錠剤硬度は１４．４Ｋｇｆ、実施例６の組成の錠剤硬度は９．７Ｋｇｆ、実施例７の組成の錠剤硬度は１１．７Ｋｇｆ、実施例８の組成の錠剤硬度は１５．０と強硬度な錠剤が得られることが予想される。
試験例４
　実施例７で得られた錠剤及び対照として同組成（１３Ｃ尿素７５ｍｇ、結晶セルロース７５ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．５ｍｇ、Ｄ−マンニトール８１．２５ｍｇ、ポリプラスドン１２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２５ｍｇを含有する混合物）の水溶液を用い、人に投与した。なお、ヘリコバクター・ピロリ菌の陽性者及び陰性者は内視鏡を用いた生検法で予め判定した。錠剤の投与には、水溶液と同量の水を用いた。投与直後より呼気中の１３ＣＯ２量を経時的に測定した。呼気中１３ＣＯ２量の測定は、１３Ｃ尿素呼気試験専用質量分析装置［ＶＧ　Ｉｓｏｃｈｒｏｍ−μＧ、ファイソンズインストルメンツ（Ｆｉｓｏｎｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）社製］で測定した。結果を第５表に示す。
　　表中の数字は、呼気中の全二酸化炭素中の１３ＣＯ２量（‰）を示す。
　第５表の呼気中の１３ＣＯ２量の経時変化が示すように、１３Ｃ尿素の水溶液を経口投与した場合は、ヘリコバクター・ピロリ菌に陽性及び陰性者共、呼気中の１３ＣＯ２量の５〜１０分の初期立ち上がりが認められるのに対し、錠剤を投与した場合は、ヘリコバクター・ピロリ菌陰性者では呼気中の１３ＣＯ２量初期立ち上がりが認められなかった。従って１３Ｃ尿素を錠剤にすることで口腔内細菌叢の影響がなくなり、正確かつ迅速な診断が可能となる。
試験例５
　実施例９、１０及び参考例１で製造した錠剤を試験例３と同様な方法で測定した。結果を第６表に示す。
　これらデータから、統計処理により求めると、各錠剤の崩壊時間を３０秒間に設定すると、実施例９の組成の錠剤硬度は１３．６Ｋｇｆ、実施例１０の組成の錠剤硬度は１０．１Ｋｇｆと強硬度な錠剤が得られるが、参考例１の組成の錠剤は２．７Ｋｇｆと柔らかい錠剤となることが予想される。また、各錠剤の崩壊時間を６０秒間に設定すると、実施例９の組成の錠剤硬度は１９．０Ｋｇｆ、実施例１０の組成の錠剤硬度は１１．６Ｋｇｆと強硬度な錠剤が得られるが、参考例１の組成の錠剤は３．２Ｋｇｆと柔らかい錠剤となることが予想される。さらに、各錠剤の崩壊時間を１２０秒間に設定すると、実施例９の組成の錠剤硬度は２９．６Ｋｇｆ、実施例１０の組成の錠剤硬度は１４．４Ｋｇｆと強硬度な錠剤が得られるが、参考例１の組成の錠剤は４．３Ｋｇｆと柔らかい錠剤となることが予想される。
試験例６
　実施例１１及び実施例１２で製造した錠剤及び参考例２で製造した錠剤を試験例３と同様な方法で測定した。結果を第７表に示す。
　これらデータから、統計処理により求めると、各錠剤の崩壊時間を３０秒間に設定すると、実施例１１の組成の錠剤硬度は１１．０Ｋｇｆ、実施例１２の組成の錠剤硬度は８．５Ｋｇｆと強硬度な錠剤が得られるが、参考例２の組成の錠剤は１．４Ｋｇｆと柔らかい錠剤となることが予想される。また、各錠剤の崩壊時間を６０秒間に設定すると、実施例１１の組成の錠剤硬度は１２．３Ｋｇｆ、実施例１２の組成の錠剤硬度は８．８Ｋｇｆと強硬度な錠剤が得られるが、参考例２の組成の錠剤は１．７Ｋｇｆと柔らかい錠剤となることが予想される。さらに、各錠剤の崩壊時間を１２０秒間に設定すると、実施例１１の組成の錠剤硬度は１４．９Ｋｇｆ、実施例１２の組成の錠剤硬度は９．６Ｋｇｆと強硬度な錠剤が得られるが、参考例２の組成の錠剤は２．２Ｋｇｆと柔らかい錠剤となることが予想される。
参考例１
　１３Ｃ尿素５０ｇ、結晶セルロース６０ｇ、無水クエン酸６３ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕し、この混合粉末２００ｍｇを油圧プレス機［Ｐ−１Ｂ、理研精機（株）］でそれぞれ、１０、１５及び２０Ｋｇｆの打錠圧でプレスし錠剤を得た。
参考例２
　１３Ｃ尿素５００ｇ、結晶セルロース６００ｇ、無水クエン酸６３０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３０ｇをＶ型混合機に投入し５分間混合し、混合物を粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト１２ＨＵＫ）にて８．５ｍｍの金型を用いて打錠し、１錠２００ｍｇ重量の錠剤を得た。なお、混合物を打錠せずに放置すると、尿素が凝集するのが観察された。また、打錠工程中、若干のスティッキングも観察された。
発明を実施するための最良の形態
　次に実施例を示す。
実施例１
　１３Ｃ尿素１１００ｇと軽質無水ケイ酸１００ｇを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕し、この混合粉末３００ｍｇを油圧プレス機［Ｐ−１Ｂ、理研精機（株）］でプレスし、１錠３００ｍｇ重量（１３Ｃ尿素２７５ｍｇ含有）の錠剤を得た。
実施例２
　１３Ｃ尿素１０００ｇと軽質無水ケイ酸２００ｇを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕し、この混合粉末３００ｍｇを油圧プレス機［Ｐ−１Ｂ、理研精機（株）］でプレスし、１錠３００ｍｇ重量（１３Ｃ尿素２５０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
実施例３
　１３Ｃ尿素１０００ｇ、結晶セルロース９００ｇ及び軽質無水ケイ酸１００ｇを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕し、この混合粉末３００ｍｇを油圧プレス機［Ｐ−１Ｂ、理研精機（株）］でプレスし、１錠３００ｍｇ重量（１３Ｃ尿素１５０ｍｇ含有）の錠剤を得た。
実施例４
　１３Ｃ尿素１０００ｇ、結晶セルロース１０００ｇ及び軽質無水ケイ酸３０ｇをＶ型混合機（徳寿工作所製、ＶＩ−２０型）に投入し５分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二パウダル製、ＫＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌造粒機（富士産業製、ＦＭ−ＶＧ−２５Ｐ）に投入し、トウモロコシデンプン３０７．５ｇ及びポリプラスドン１２５ｇを加え、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（ｗ／ｗ）エタノール溶液５００ｇを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層造粒乾燥機（グラット製、ＷＳＧ−５型）を用いて吸気温度６０℃で３０分間乾燥した。乾燥粉末を２４号の金網で整粒し、ステアリン酸マグネシウム１２．５ｇを加え、Ｖ型混合機にて３分間混合した。この混合粉末をロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト１２ＨＵＫ）にて８．５ｍｍの金型を用いて打錠し、１錠２５０ｍｇ重量（１３Ｃ尿素１００ｍｇ含有）の錠剤を得た。
実施例５
　１３Ｃ尿素１０００ｇ及び軽質無水ケイ酸８０ｇをＶ型混合機（徳寿工作所製、ＶＩ−５型）に投入し５分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二パウダル製、ＫＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌造粒機（富士産業製、ＦＭ−ＶＧ−２５Ｐ）に投入し、乳糖８３５ｇ、結晶セルロース５３５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを加え、エタノール５００ｇを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層乾燥機（グラット製、ＷＳＧ−５型）を用いて吸気温度６０℃で３０分間乾燥した。乾燥粉末を２４号の金網で整粒し、ステアリン酸マグネシウム２５ｇを加え、Ｖ型混合機（徳寿工作所製、ＶＩ−２０型）にて３分間混合した。この混合粉末をロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト１２ＨＵＫ）にて８．５ｍｍの金型を用いて打錠し、１錠２５０ｍｇ重量（１３Ｃ尿素１００ｍｇ相当）の錠剤を得た。
実施例６
　実施例４と同様に混合粉砕した粉末２０３０ｇ、トウモロコシデンプン３０７．５ｇ及びポリプラスドン１２５ｇを流動層造粒乾燥機（グラット製、ＷＳＧ−５型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（ｗ／ｗ）水溶液５００ｇをスプレーし常法により造粒物を得た。造粒物を２４号の金網で整粒し、ステアリン酸マグネシウム１２．５ｇを加えＶ型混合機（徳寿工作所製、ＶＩ−２０型）にて３分間混合した。この混合粉末をロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト１２ＨＵＫ）にて８．５ｍｍの金型を用いて打錠し、１錠２５０ｍｇ重量（１３Ｃ尿素１００ｍｇ含有）の錠剤を得た。
実施例７
　１３Ｃ尿素７５０ｇ、結晶セルロース７５０ｇ及び軽質無水ケイ酸２５ｇをＶ型混合機（徳寿工作所製、ＶＩ−２０型）に投入し５分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二パウダル製、ＫＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌造粒機（富士産業製、ＦＭ−ＶＧ−２５Ｐ）に投入し、Ｄ−マンニトール８１２．５ｇ及びポリプラスドン１２５ｇを加え、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（Ｗ／Ｗ）エタノール溶液５００ｇを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層造粒乾燥機（グラット製、ＷＳＧ−５型）を用いて吸気温度６０℃で３０分間乾燥した。乾燥粉末を２４号の金網で整粒し、ステアリン酸マグネシウム１２．５ｇを加え、Ｖ型混合機にて３分間混合した。この混合粉末をロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト１２ＨＵＫ）にて８．５ｍｍの金型を用いて打錠し、１錠２５０ｍｇ重量（１３Ｃ尿素７５ｍｇ含有）の錠剤を得た。
実施例８
　１３Ｃ尿素１０００ｇ及び水酸化アルミニウム１０００ｇをＶ型混合機に投入し５分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二パウダル製、ＫＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌造粒機に投入し、結晶セルロース８０５ｇ及びポリプラスドン１５０ｇを加えヒドロキシプロピルセルロースの５％（Ｗ／Ｗ）エタノール溶液６００ｇを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層乾燥機を用いて吸気温度６０℃で３０分間乾燥した。乾燥粉末を２４号の金網を篩過し、ステアリン酸マグネシウム１５ｇを加え、Ｖ型混合機にて３分間混合した。この混合粉末をロータリー式打錠機にて９ｍｍの金型を用いて打錠し、１錠３００ｍｇ重量（１３Ｃ尿素１００ｍｇ含有）の錠剤を得た。
実施例９
　１３Ｃ尿素１６７ｇと軽質無水ケイ酸３３ｇを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕し、この混合粉末２００ｍｇを油圧プレス機［Ｐ−１Ｂ、理研精機（株）］で、それぞれ１０、１５及び２０Ｋｇｆの打錠圧でプレスし錠剤を得た。
実施例１０
　１３Ｃ尿素１００ｇ、結晶セルロース９０ｇ及び軽質無水ケイ酸１０ｇを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕し、この混合粉末２００ｍｇを油圧プレス機［Ｐ−１Ｂ、理研精機（株）］で、それぞれ１０、１５及び２０Ｋｇｆの打錠圧でプレスし錠剤を得た。
実施例１１
　１３Ｃ尿素１０００ｇと軽質無水ケイ酸２００ｇをＶ型混合機に投入し５分間混合し、混合物を粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト１２ＨＵＫ）にて８．５ｍｍの金型を用いて打錠し１錠２００ｍｇ重量の錠剤を得た。
実施例１２
　１３Ｃ尿素１０００ｇ、結晶セルロース９００ｇ及び軽質無水ケイ酸１００ｇをＶ型混合機に投入し５分間混合し、混合物を粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、ＫＥＷＧ−１Ｆ型）にて平均粒子径が１００μｍ以下となる様に粉砕した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト１２ＨＵＫ）にて８．５ｍｍの金型を用いて打錠し１錠２００ｍｇ重量の錠剤を得た。
産業上の利用可能性
　本発明の同位体尿素の錠剤は、ウレアーゼ生産微生物、特にヘリコバクターピロリ菌感染を検出する診断薬として有用である。本発明の方法により、尿素の有する付着性を防止できるので、工業的に尿素を錠剤に製剤化することができる。また、本発明の錠剤は、適度な硬度を有するので製造時及び輸送時等の衝撃による錠剤の摩損や欠けなどが発生しにくく、口腔内細菌叢に由来するウレアーゼの影響を受けにくい。
（５７）【特許請求の範囲】
１．　同位体尿素
と、シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる無機化合物と
２．　無機化合物が、尿素の有する凝集性に起因する付着性を防止でき、かつ前記錠剤に実用的な崩壊時間と十分な硬度を付与することができる無機化合物であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
３．　無機化合物が、シリカを含む無機化合
物で
４．　無機化合物が、軽質無水ケイ酸であることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
５．　有機化合物を含有することを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれかに記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
６．　崩壊剤を含有することを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれかに記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
７．　有機化合物及び崩壊剤を含有することを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれかに記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
８．　有機化合物が、糖類であることを特徴とする請求の範囲５又は７記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
９．　崩壊剤が、ポリプラスドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースもしくはそのカルシウム塩及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれることを特徴とする請求の範囲６又は７記載のウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。