(57)【要約】  本発明に係る経皮吸収型製剤は、リスペリドン及び／又はその薬学的に許容される塩を薬物として含有するものであり、当該製剤の全質量１００質量部に対して上記薬物を１〜２０質量部含有し、皮膚透過速度が０．５〜３０μｇ／ｃｍ２／時であり且つ皮膚中の薬物拡散係数が１．２×１０−６〜１０．０×１０−６ｃｍ／時である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リスペリドン及び／又はその薬学的に許容される塩を薬物として含有するリスペリドン含有経皮吸収型製剤であって、
当該製剤の全質量１００質量部に対して前記薬物を１〜２０質量部含有し、皮膚透過速度が０．５〜３０μｇ／ｃｍ２／時であり且つ皮膚中の薬物拡散係数が１．２×１０−６〜１０．０×１０−６ｃｍ／時である製剤。
【請求項２】
１回／１日〜１回／７日の頻度で連続的に当該製剤を皮膚に接触させた場合、リスペリドン及びその代謝物の合計の最高血漿中濃度Cmaxと最低血漿中濃度Cminの比（Cmax／Cmin）が定常的に５以下となる、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
支持体と、該支持体の少なくとも一方の表面上に形成された薬物含有層とを備え、前記薬物含有層が請求項１又は２に記載の製剤からなる、リスペリドン含有経皮吸収型貼付剤。
【請求項４】
皮膚に接するべき前記薬物含有層の面積が５〜１００ｃｍ２である、請求項３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記薬物含有層の厚さが５０〜２００μｍである、請求項３又は４に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リスペリドン及び／又はその薬学的に許容される塩を薬物として含有する経皮吸収型製剤及びこれを用いた貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リスペリドンは、ヤンセン・ファーマ社（ベルギー）によって開発されたベンゾイソキサゾール誘導体化合物である（特許文献１参照）。その薬理作用としては、抗ドパミン作用、抗セロトニン作用、カタレプシー惹起作用が確認されており、現在では統合失調症治療薬として広く臨床の場において用いられている。リスペリドンは、過食症の治療や敏感肌の処理のための化粧品組成物などへの適用も提案されている（特許文献２及び３参照）。【０００３】
リスペリドンの統合失調症に対する効果は、主としてドパミンＤ２受容体拮抗作用及びセロトニン５−ＨＴ２受容体拮抗作用に基づく中枢神経系の調節によるものと考えられている。リスペリドンは、幻覚、妄想などの陽性症状のみならず、感情的引きこもり、情動鈍麻などの陰性症状に対しても優れた効果を示すことが知られている。また、リスペリドンは、従来の定型抗精神病薬に比べて錐体外路系の副作用（ふるえ、こわばり等）が比較的少ないという特長を有する。このため、リスペリドンは、患者のＱＯＬ（生活の質）を改善するのに極めて有用であると考えられている。【０００４】
リスペリドンの投与法としては、従来から、錠剤や細粒剤、内服液剤等を使用する経口投与法が用いられている。しかし、経口投与は、薬物が吸収された後、肝臓で初回通過効果を受けたり、投与後一時的に必要以上の血漿中濃度が認められたりする等の欠点があった。また経口投与においては、胃腸障害、嘔吐感、食欲不振等の副作用も多く報告されている。更に、経口剤の規則的な服用が困難な統合失調症患者も多く、その割合は患者の約７５％にも上るとも言われている。【０００５】
上記のような経口投与の問題点を解消すべく、ヒトの皮膚からリスペリドンを吸収させる投与法が検討されている。例えば、特許文献４には、リスペリドン及び皮膚浸透促進剤などを含有する医療用パッチが記載されている。貼付剤（パッチ）を用いた投与法は、投与回数の低減、コンプライアンスの向上、投与及び中止の容易さ等の利点が期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特公平６−１３５１１号公報
【特許文献２】特表２００３−５２５８６５号公報
【特許文献３】特表２００１−５１１７８２号公報
【特許文献４】特表平１１−５０３１３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
皮膚の角質層は、ケラチン質を多く含む細胞と細胞間脂質とが層状に積層しており、異物の体内への侵入を防ぐバリアー機能を有する。このため、リスペリドンの経皮吸収性を十分に優れたものとすることは容易なことでない。これがリスペリドン含有経皮吸収型製剤が未だに実用化されていない原因の一つと推察される。また、経皮吸収性に優れる製剤を調製し、これを皮膚に接触させた場合であっても、薬効が発現するまでに長時間を要するなど、従来の製剤を治療に供するには未だ改善の余地があった。【０００８】
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、リスペリドンの優れた経皮吸収性を達成できるとともに、薬効を十分安定的に発現させることが可能な経皮吸収型製剤及びこれを用いた貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、リスペリドンの経皮吸収性に優れた製剤について検討を行う中で、通常の薬物とは異なりリスペリドンの含有量の調整及び添加剤の選択等によって皮膚透過速度の値を十分に高めても、リスペリドンの薬効が安定的に発現しない場合があるとの知見を得た。この知見に基づき、更に検討を重ねた結果、上記の皮膚透過速度のみならず、皮膚中の薬物拡散係数も調整することが薬効の安定的な発現に極めて有効であることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１０】
本発明に係る経皮吸収型製剤は、リスペリドン及び／又はその薬学的に許容される塩を薬物として含有するものであり、当該製剤の全質量１００質量部に対して上記薬物を１〜２０質量部含有し、皮膚透過速度が０．５〜３０μｇ／ｃｍ２／時であり且つ皮膚中の薬物拡散係数が１．２×１０−６〜１０．０×１０−６ｃｍ／時である。【００１１】
上記経皮吸収型製剤によれば、経口剤と比較して投与後にリスペリドンの血漿中濃度が緩やかに上昇するとともに、その後、薬効が長時間に亘って持続する。このため、薬効の発現に適した範囲内にリスペリドン（その代謝物も含む。）の血漿中濃度を安定的に維持できる。リスペリドン及びその代謝物の合計の血漿中濃度が２０〜５０ｎｇ／ｍＬのとき、また、リスペリドンのＤ２受容体占有率が６５〜８０％のときにリスペリドンは薬効を示すと言われている（Ａｍ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６３：３，Ｍａｒｃｈ  ２００６を参照）。【００１２】
上記製剤を１回／１日〜１回／７日の頻度で連続的に皮膚に接触させた場合、リスペリドン及びその代謝物の合計の最高血漿中濃度Cmaxと最低血漿中濃度Cminの比Cmax／Cminが定常的に５以下となることが好ましい。連続投与時の定常状態におけるCmax／Cminを５以下とすることで、薬効の発現及び副作用の抑制の両方をより一層高水準に達成できる。【００１３】
本発明に係るリスペリドン含有経皮吸収型貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の表面上に形成された薬物含有層とを備え、薬物含有層が本発明の上記経皮吸収型製剤からなるものである。上記経皮吸収型製剤を貼付剤に適用することで、高い経皮吸収性がより一層安定的に達成される。また貼付剤は、経口剤や塗布剤と比較して患者への投与が容易であるという利点がある。【００１４】
上記貼付剤は、皮膚に接するべき薬物含有層の面積が５〜１００ｃｍ２であることが好ましい。薬物含有層の厚さは５０〜２００μｍであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、リスペリドンの優れた経皮吸収性を達成できるとともに、薬効を十分安定的に発現させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明に係る貼付剤の薬物含有層における薬物分布の一例を示す図である。
【図２】ヒト皮膚透過性試験の結果（皮膚透過速度の推移）を示すグラフである。
【図３】ヒト皮膚透過性試験の比較試験の結果（皮膚透過速度の推移）を示すグラフである。
【図４】経口剤の投与後における活性部分の血漿中濃度の推移を示すグラフである。
【図５】貼付剤の投与後における活性部分の血漿中濃度の推移を示すグラフである。
【図６】ケース１及び比較ケース１における活性部分の血漿中濃度の推移を示すグラフである。
【図７】ケース２及び比較ケース２における活性部分の血漿中濃度の推移を示すグラフである。
【図８】ケース３における活性部分の血漿中濃度の推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明に係るリスペリドン含有経皮吸収型製剤について、これをプラスター剤やパップ剤などの貼付剤に適用する場合を例に説明する。貼付剤は、薬物の吸収性及び投与の容易性の点から特に好ましい形態であるが、薬物を経皮から吸収させる形態であれば、本発明に係る製剤をクリーム剤、硬膏剤、ローション剤、軟膏剤、スプレー剤等に適用してもよい。
【００１８】
（経皮吸収型貼付剤）
本実施形態に係る貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の表面上に形成された薬物含有層とを備える。薬物含有層は、リスペリドン及び／又はその薬学的に許容される塩を薬物として含有する経皮吸収型製剤からなる。
【００１９】
リスペリドンの薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩が挙げられる。この中で、製剤中の薬効成分の安定性の観点から、シュウ酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩が好ましく、シュウ酸塩がより好ましい。薬物含有層は、リスペリドン及びその薬学的に許容される塩のうち、１種を単独で含有していても、あるいは混合物として含有していてもよい。
【００２０】
リスペリドン及びその薬学的に許容される塩の合計の含有量（以下、「薬物含有量」という。）は、薬物含有層を形成する製剤１００質量部に対して１〜２０質量部であり、２〜１５質量部であることが好ましい。薬物含有量が１質量部未満であると、連続投与時の定常状態においてリスペリドン及びその代謝物の合計の血漿中濃度（以下、単に「血漿中濃度」という。）を２０ｎｇ／ｍＬ以上することが困難であり、薬効が十分に発揮されない。他方、薬物含有量が２０質量部を越えると、血漿中濃度が５０ｎｇ／ｍＬを超えやすく、副作用が生じる確率が増加する。
【００２１】
薬物含有層をなす経皮吸収型製剤は、薬物の皮膚透過速度が０．５〜３０μｇ／ｃｍ２／時となるように調製されたものである。皮膚透過速度は、リスペリドン及び添加剤（特に吸収促進剤）の含有量、あるいは、添加剤の種類を適宜設定することで所望の値に調整することができる。ここでいう「皮膚透過速度」とは、式（１）によって算出される値を意味する。式（１）中、Ｐｍは薬物の皮膚透過係数を示し、ΔＣはドナー相とレセプター相のＣＧ濃度の差を示す。
皮膚透過速度＝Ｐｍ×ΔＣ  …（１）
【００２２】
薬物の皮膚透過速度が０．５μｇ／ｃｍ２／時未満であると、血漿中濃度を２０ｎｇ／ｍＬ以上することが困難であり、リスペリドンの薬効が十分に発揮されない。他方、皮膚透過速度が３０μｇ／ｃｍ２／時を越えると、３０μｇ／ｃｍ２／時以下の場合と比較して血漿中濃度が急激に上昇しやすく、その結果、統合失調症特有の中枢神経系副作用が発現する傾向がある。薬物の皮膚透過速度は、１〜２５μｇ／ｃｍ２／時であることが好ましく、２〜２０μｇ／ｃｍ２／時であることがより好ましい。
【００２３】
薬物含有層をなす経皮吸収型製剤は、皮膚中の薬物拡散係数が１．２×１０−６〜１０．０×１０−６ｃｍ／時となるように調製されたものである。ここでいう「皮膚中の薬物拡散係数」は、角質層の厚さと、角質層を薬物が通過するのに要する時間（ラグタイム）の測定値から算出される値を意味する（「R．J．Scheuplein，“Mechanism  of  percutaneous  absorption  II．Transient  diffusion  and  the  relative  importance  of  various  routes  of  skin  penetration”，J．Invest．Dermatol．，8，79，1967」を参照）。
【００２４】
皮膚中の薬物拡散係数が１．２×１０−６ｃｍ／時未満であると、１．２×１０−６ｃｍ／時以上の場合と比較して血漿中濃度の立ち上がりが遅く、その結果、薬効発現が遅れる傾向がある。他方、皮膚中の薬物拡散係数が１０．０×１０−６ｃｍ／時を超えると、１０．０×１０−６ｃｍ／時以下の場合と比較して血漿中濃度が急激に上昇しやすく、その結果、統合失調症特有の中枢神経系副作用が発現する傾向がある。皮膚中の薬物拡散係数は、１．２×１０−６〜９．０×１０−６ｃｍ／時であることが好ましく、１．５×１０−６〜９．０×１０−６ｃｍ／時であることがより好ましい。
【００２５】
リスペリドンは他の薬物と比較し、長いラグタイムを有するという特性がある。リスペリドンのラグタイムは、リスペリドン及び添加剤（特に溶解剤、吸収促進剤）の含有量、あるいは、添加剤の種類を適宜設定することで所望の値に調整することができる。本発明者らの検討によると、特に、リスペリドンの溶解剤として酢酸、プロピオン酸、乳酸、酢酸ナトリウム、サリチル酸、安息香酸、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールを使用したり、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド、カプリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、モノラウリン酸プロピレングリコールを使用した場合にリスペリドンのラグタイムを効果的に短くできる。ラグタイムが短くなるに従い、皮膚中の薬物拡散係数は大きな値となる。
【００２６】
吸収促進剤としては、従来皮膚への吸収促進作用が認められている化合物であれば特に限定されず、例えば、炭素数６〜２０の脂肪族アルコール、炭素数６〜２０の脂肪族エーテル、炭素数６〜２０の脂肪酸、炭素数６〜２０の脂肪酸エステル、炭素数６〜２０の脂肪酸アミド、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール及びポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、芳香族系有機エーテル（以上の化合物は飽和及び不飽和のいずれであってもよく、直鎖状及び分岐状のいずれであってもよく、環状構造を含むものであってもよい。）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油が挙げられる。
【００２７】
吸収促進剤の具体例としては、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油及びソルビタンモノオレエートが挙げられる。
【００２８】
上記吸収促進剤は単独で又は２種以上を混合して用いることができる。吸収促進剤の含有量は、薬物含有層を形成する製剤１００質量部に対して１〜２０質量部であることが好ましく、２〜１５質量部であることがより好ましく、３〜１０質量部であることが更に好ましい。吸収促進剤の含有量を上記範囲とすることにより、上記範囲外である場合と比較して、薬物の皮膚透過性が向上し、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が低下する。
【００２９】
薬物含有層は、粘着基剤、可塑剤又は粘着付与剤等を更に含有することが好ましい。
【００３０】
粘着基剤としては、粘着性を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、熱可塑性エラストマー、アクリル系高分子、ゴム系高分子、ポリウレタン系高分子及びポリジメチルシロキサン等の疎水性高分子が挙げられる。
【００３１】
アクリル系高分子としては、（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特に限定されないが、例えば、アクリル酸エステル共重合体が好ましい。アクリル酸エステル共重合体の具体例としては、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート及びアクリル酸からなる群から選ばれる少なくとも２種の共重合体が挙げられる。
【００３２】
アクリル系高分子の具体例としては、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等が挙げられる。
【００３３】
ゴム系高分子としては、特に限定されないが、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、「ＳＩＳ」ともいう。）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、「ＰＩＢ」ともいう。）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、「ＳＢＳ」ともいう。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、「ＳＢＲ」ともいう。）、ポリシロキサン等が挙げられる。上述の化合物のうち、ＳＩＳ及びアクリル酸エステル共重合化合物が特に好ましい。
【００３４】
このような粘着基剤は単独で又は２種以上を混合して用いることができる。粘着基剤の含有量は、薬物含有層を形成する製剤１００質量部に対して５〜５０質量部であることが好ましく、１０〜４０質量部であることがより好ましく、１０〜３０質量部であることが更に好ましい。粘着基剤の含有量を上記範囲とすることにより、上記範囲外である場合と比較して、形成される薬物含有層の安定性及び薬物の皮膚透過性が向上する。
【００３５】
可塑剤としては、可塑性を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトンが挙げられる。この中で、流動パラフィン、液状ポリブテン、サリチル酸グリコール、クロタミトンが好ましい。
【００３６】
このような可塑剤は単独で又は２種以上を混合して用いることができる。可塑剤の含有量は、薬物含有層を形成する製剤１００質量部に対して５〜３０質量部であることが好ましく、１０〜３０質量部であることがより好ましく、１０〜２０質量部であることが更に好ましい。可塑剤の含有量を上記範囲とすることにより、上記範囲外である場合と比較して、薬物の皮膚透過性が向上するとともに貼付剤としての凝集力が向上する。
【００３７】
薬物含有層の粘着力が不足している場合には粘着付与剤を含有させることが好ましい。粘着付与剤としては、特に限定されないが、例えば、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ−１２５ヤスハラケミカル）及びマレイン酸レジン等が挙げられる。この中で、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂及びテルペン樹脂が好ましい。
【００３８】
このような粘着付与剤は単独で又は２種以上を混合して用いることができる。粘着付与剤の含有量は、薬物含有層を形成する製剤１００質量部に対して２０〜６０質量部であることが好ましく、３０〜６０質量部であることがより好ましく、３５〜６０質量部であることが更に好ましい。粘着付与剤の含有量が２０質量部未満である場合には、上記範囲である場合と比較して、貼付剤としての粘着力が低下する傾向にある。また、粘着付与剤の含有量が６０質量部を超える場合には、上記範囲である場合と比較して、剥離時の皮膚への刺激が強くなる傾向がある。
【００３９】
薬物含有層は、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤又は紫外線吸収剤等を含有してもよい。抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が好ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が好ましい。架橋剤としては、アミノ化合物、フェノール化合物、エポキシ化合物、イソシアネート化合物、有機過酸化物、金属アルコラート、金属キレート等が好ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が好ましい。
【００４０】
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤の合計は、薬剤含有層を形成する製剤１００質量部に対して１０質量部以下であることが好ましく、５質量部以下であることがより好ましく、２質量部以下であることが更に好ましい。
【００４１】
本実施形態の貼付剤は、溶剤法、ホットメルト法等といった従来法により製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合される組成物の有機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に展延し、乾燥させ薬物含有層を形成することにより、本実施形態の貼付剤を得ることができる。また、配合される組成物がホットメルト法により塗工可能であるものである場合には、高温で組成物を溶解させた後、支持体に展延し薬物含有層を形成することにより、本実施形態の貼付剤を得ることもできる。
【００４２】
溶剤法により製造する場合に用いられる溶剤としては、例えば、低級アルコール、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの製造溶媒、製剤の可塑剤として用いる化合物が挙げられる。この中で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタンが好ましく、特にメタノール、エタノール、トルエン、ヘプタン、酢酸エチルが好ましい。
【００４３】
なお、支持体の代わりに後述する剥離ライナーを用いて薬物含有層を形成した後に、支持体を貼り合わせることにより本実施形態の貼付剤を得ることもできる。
【００４４】
また、本実施形態の貼付剤は、薬物含有層が上記のような組成からなり、それを支持する支持体を有するものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定されない。例えば、本実施形態の貼付剤は、支持体及び薬物含有層の他、薬物含有層上に設けられる剥離ライナーを含むことができる。
【００４５】
支持体としては、薬物含有層を支持するのに適したものであれば特に限定されないが、伸縮性及び非伸縮性のものを用いることができる。その具体例としては、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材が挙げられる。
【００４６】
剥離ライナーとしては、薬物含有層からの十分な剥離性を有するものであれば特に限定はされないが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリテトラフルオロエチレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等を好適に用いることができる。剥離ライナーは、貼付側から剥離ライナーを剥離する際の作業容易性を高めるために、剥離ライナーの粘着剤層と接触する側の面にフッ素処理やシリコン処理を施すことが好ましい。
【００４７】
本実施形態に係る貼付剤は、活性な薬物の適用量についても、貼付剤を裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。貼付剤の皮膚に接するべき薬物含有層の面積は特に限定されないが、５〜１００ｃｍ２であることが好ましく、１０〜８０ｃｍ２であることがより好ましい。貼付剤の皮膚に接するべき薬物含有層の面積を１００ｃｍ２以下にすることによって適用時の扱いが好適なものになり、５ｃｍ２以上にすることによって、薬物の十分な皮膚透過性を維持することが容易になる。
【００４８】
薬物含有層の厚さは、５０〜２００μｍであることが好ましく、７０〜１７０μｍであることがより好ましい。薬物含有層の厚さを２００μｍ以下にすることによって適用時の扱いが好適なものになり、５０μｍ以上にすることによって、薬物含有層に十分量の薬剤を含有せしめることが可能となる。
【００４９】
薬物含有層は、必ずしも薬物が均一に分散していなくてもよく、図１に示すように、薬物がドメインを形成するように分布したものであってもよい。図１は、本実施形態に係る貼付剤の薬物含有量を以下の条件で測定し、測定値をマッピングしたものである。
測定法：反射法、
測定領域：２×２ｍｍ、
アパーチャ：１００×１００μｍ、
ポイント数：２０×２０ポイント、
マッピング強度：１６８４ｃｍ−１（リスペリドンのＣ＝Ｏ伸縮振動）。
【００５０】
本実施形態に係る貼付剤は、上述の通り、薬物の含有量、皮膚透過速度及び皮膚中の薬物拡散係数がそれぞれ所定の範囲内となるように調製された製剤を薬物含有層として使用している。かかる構成により、当該貼付剤の投与によってリスペリドン及びその代謝物の合計の血漿中濃度を２０〜５０ｎｇ／ｍＬに十分安定的に維持できる。
【００５１】
本実施形態に係る貼付剤を１回／１日〜１回／７日の頻度で連続的に皮膚に接触させ、Cmax／Cminが定常的に５以下となることが好ましい。Cmaxは、リスペリドン及びその代謝物の合計の血漿中濃度の最大値を意味し、Cminは、リスペリドン及びその代謝物の合計の血漿中濃度の最小値を意味する。現在市販されているリスペリドンの経口剤やDepo製剤（皮下）は、Cmax／Cminが５を超えるものである。Cmax／Cminを５以下とすることで、副作用が生じる可能性を十分に低減できるとともに、薬効が発現している状態とそうではない状態の落差が十分に小さくなり、患者のコンプライアンスの点からも好適である。
【００５２】
連続投与時の定常状態におけるCmax／Cminが５以下であると、血漿中濃度を複数患者平均値で２０〜５０ｎｇ／ｍＬの範囲内とすることができる。この範囲内に血漿中濃度を維持すれば、リスペリドンのドパミンＤ２受容体受容体占有率を６５〜８０％とすることができ、薬効が効果的に発揮される。すなわち、本実施形態に係る貼付剤によれば、リスペリドンのドパミンＤ２受容体受容体占有率を８０％以下とすることができるため、リスペリドンに由来する副作用を極力低減できる。
【００５３】
（リスペリドンの薬効長期化方法）
上記経皮吸収型製剤は、リスペリドンの薬効を長期に亘って維持できるという効果を発揮する製剤である。従って、上記経皮吸収型製剤又はこれを用いた貼付剤は、リスペリドンの薬効長期化方法であって、当該経皮吸収型製剤を皮膚に接触させるステップを含む方法を提供する。この方法によれば、経口剤と比較して投与後において、リスペリドンの血漿中濃度を緩やかに上昇させることができ、副作用の十分に抑制できる。
【００５４】
（リスペリドンの薬効安定化方法）
上記経皮吸収型製剤は、リスペリドンの薬効を安定的に発現させることができるという効果を発揮する製剤である。従って、上記経皮吸収型製剤又はこれを用いた貼付剤は、リスペリドンの薬効安定化方法であって、当該経皮吸収型製剤を１回／１日〜１回／７日の頻度で連続的に皮膚に接触させるステップを含む方法を提供する。この方法によれば、比較的容易にCmax／Cminの値を５以下にコントロールできる。これにより、薬効の発現及び副作用の抑制の両方をより一層高水準に達成できる。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。【００５６】
（実施例１）
リスペリドン、流動パラフィン、プロピレングリコールモノラウレート、酢酸、酢酸ナトリウムを十分に混合した。得られた混合物に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、脂環族飽和炭化水素樹脂及びトルエンからなる混合液を加えて、薬物含有層用塗工液を調製した。この塗工液を剥離ライナーに塗布し、溶剤を乾燥除去して薬物含有層を形成した。更に、支持体を薬物含有層に張り合わせて貼付剤を得た。なお、各成分の質量割合は、表１の実施例１の欄に示す通りとした。薬物含有層は、厚さ７５μｍ、薬物含有量０．７５ｍｇ／ｃｍ２とした。【００５７】
（実施例２）
表１の実施例２の欄に示す質量割合の薬物含有層用塗工液を使用したことの他は、実施例１と同様にして貼付剤を得た。薬物含有層は、厚さ１００μｍ、薬物含有量１．０ｍｇ／ｃｍ２とした。なお、薬物含有層用塗工液は以下のようにして調製した。すなわち、リスペリドン、流動パラフィン、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、酢酸、酢酸ナトリウムを十分に混合した。得られた混合物に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、脂環族飽和炭化水素樹脂、アクリル酸エステル共重合体（DURO-TAK  87-2194）及びトルエンからなる混合液を加えて、薬物含有層用塗工液を調製した。【００５８】
（実施例３）
表１の実施例３の欄に示す質量割合の薬物含有層用塗工液を使用したことの他は、実施例１と同様にして貼付剤を得た。薬物含有層は、厚さ７５μｍ、薬物含有量０．７５ｍｇ／ｃｍ２とした。なお、薬物含有層用塗工液は以下のようにして調製した。すなわち、リスペリドン、流動パラフィン、プロピレングリコールモノラウレート、カプリン酸、酢酸、酢酸ナトリウムを十分に混合した。得られた混合物に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、脂環族飽和炭化水素樹脂、アクリル酸エステル共重合体（DURO-TAK  87-2194）及びトルエンからなる混合液を加えて、薬物含有層用塗工液を調製した。【００５９】
（実施例４）
表１の実施例４の欄に示す質量割合の薬物含有層用塗工液を使用したことの他は、実施例１と同様にして貼付剤を得た。薬物含有層は、厚さ１００μｍ、薬物含有量０．８ｍｇ／ｃｍ２とした。なお、薬物含有層用塗工液は以下のようにして調製した。すなわち、リスペリドン、流動パラフィン、プロピレングリコールモノラウレート、酢酸及び酢酸ナトリウムを十分に混合した。得られた混合物に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、脂環族飽和炭化水素樹脂、アクリル酸エステル共重合体（DURO-TAK  87-2516）及びトルエンからなる混合液を加えて、薬物含有層用塗工液を調製した。【００６０】
（比較例１）
表１の比較例１の欄に示す質量割合の薬物含有層用塗工液を使用したことの他は、実施例１と同様にして貼付剤を得た。薬物含有層は、厚さ１２０μｍ、薬物含有量１．８ｍｇ／ｃｍ２とした。なお、薬物含有層用塗工液は以下のようにして調製した。すなわち、リスペリドン、プロピレングリコールモノラウレート、酢酸及び酢酸ナトリウムを十分に混合した。得られた混合物に、アクリル酸エステル共重合体（DURO-TAK  87-2516）及びポリビニルピロリドン（Ｋ３０）からなる混合液を加えて、薬物含有層用塗工液を調製した。【００６１】
＜ヒト皮膚透過性試験＞
実施例１〜４及び比較例１に係る各貼付剤を被験製剤とし、ヒト皮膚透過性試験を行った。約５００μｍにダーマトームしたヒト死体摘出皮膚の角質層側に被験製剤（３ｃｍ２）を貼付した。皮膚の真皮側をレセプター層側にして３２℃に保温されたフロースルーセル（３ｃｍ２）に装着した。レセプター液として生理食塩水を用い、一定の流速（３ｍＬ／時）で、フロースルーセル内にレセプター液を供給した。４時間毎にレセプター液の一部を採取し、高速液体クロマトグラフ法によって薬物濃度を測定した。薬物濃度及び正確に計測した流量の測定値から、ラグタイム、薬物の皮膚透過速度及び皮膚中の薬物拡散係数を算出した。表１及び図２に結果を示す。【００６２】
比較試験として、実施例４に係る貼付剤（３ｃｍ２）を、物理的手段によって角質層に孔を形成した皮膚に貼り付けて上記と同様の条件でヒト皮膚透過性試験を行った。その結果、ラグタイム、最高皮膚透過速度及び皮膚中の薬物拡散係数は、それぞれ２．７３時間、４８．９９μｇ／ｃｍ２／時及び２４．５×１０−６ｃｍ／時であった。図３に結果を示す。【００６３】
【表１】
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【００６４】
＜血漿中濃度測定試験＞
実施例４に係る貼付剤を健康成人男子に投与し、被験者の血漿中濃度する試験を次のようにして実施した。すなわち、グループ１を構成する複数の健康成人男子に対し、まず、リスペリドンの経口剤（リスパダール１ｍｇ）を経口投与した。一定休薬期間を設けた後、実施例４に係る貼付剤（リスペリドン含有量４ｍｇ、面積５ｃｍ２）を２４時間に亘って貼付するという一方向クロスオーバー試験を行った。リスペリドン及びその主代謝物である９−ＯＨリスペリドンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを検討した。【００６５】
グループ２を構成する複数の健康成人男子に対し、実施例４に係る貼付剤を２４時間貼付する代わりに、実施例４に係る貼付剤を７２時間に亘って貼付したことの他は、上記と同様にして血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを検討した。【００６６】
図４にリスペリドンの経口剤を投与後における活性部分（リスペリドン及び９−ＯＨリスペリドン）の血漿中濃度の推移を示す。図５に実施例４に係る貼付剤を投与後における活性部分（リスペリドン及び９−ＯＨリスペリドン）の血漿中濃度の推移を示す。図５に示す通り、グループ１，２ともに実施例４に係る貼付剤を貼付した場合、活性部分の血漿中濃度はなだらかに上昇した。表２に経口剤及び貼付剤の投与後におけるCmax、Tmax及びｔ１／２を示す。表中、Tmaxは、試験開始後、血漿中濃度が最大となるまでの時間を意味し、ｔ１／２は、終末相において濃度が２分の１になるまでの時間を意味する。【００６７】
【表２】
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【００６８】
上記測定の結果から求められる、単回投与の血漿薬物濃度からデコンボリューション法によってラグタイム等を算出した。表３に貼付剤のラグタイム及び最高薬物透過速度の平均値、最小値及び最大値、並びに、貼付剤及び経口剤の血中代謝物比（９−ＯＨ  ＲＩＳ/ＲＩＳのＡＵＣ比）を示す。【００６９】
【表３】
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【００７０】
図４，５に示された通り、貼付剤は経口剤と比べて血漿中濃度の立ち上がりが穏やかであり、それに相関してプロラクチンの血漿中濃度の推移も穏やかであった。経口剤の投与後にはプロラクチンの血漿中濃度は３．１〜１０６ｎｇ／ｍＬの範囲内で推移した。これに対し、貼付剤の添付後、プロラクチンの血漿中濃度はグループ１では２．１〜３７．３ｎｇ／ｍＬの範囲内で推移し、グループ２では２．８〜３７．３ｎｇ／ｍＬの範囲内で推移した。貼付剤を使用した場合、経口剤を使用した場合と比較してプロラクチンの血漿中濃度の変動が小さかった。なお、貼付剤は、経口剤と比較して血漿中代謝物比が小さい値となることが判明した。【００７１】
＜血漿薬物濃度推移の検討＞
（ケース１）
実施例４に係る貼付剤（貼付面積２０ｃｍ２）を２４時間貼付した後、新たな貼付剤に貼り替えるという反復投与をした場合、血漿薬物濃度がどのように推移するかについて、重ね合わせ法によって検討した。なお、貼付面積を２０ｃｍ２としたのは、図５に示された血漿中濃度の推移を示すグラフの曲線下の面積を算出したところ、２４時間にわたり貼付する場合、リスペリドン２ｍｇを含有する経口剤の投与に相当する貼付剤の貼付面積が２０ｃｍ２と推測されたためである。【００７２】
（ケース２）
実施例４に係る貼付剤（貼付面積３０ｃｍ２）を７２時間貼付した後、新たな貼付剤に貼り替えるという反復投与をした場合について、ケース１と同様の手法で血漿薬物濃度推移を検討した。【００７３】
（比較ケース１）
１回につき１ｍｇのリスペリドンを１日に２回に分けて経口剤によって反復投与した場合について、ケース１と同様の手法で血漿薬物濃度推移を検討した。【００７４】
（比較ケース２）
１回につき１ｍｇのリスペリドンを１日に２回に分けて経口剤によって反復投与した場合について、ケース２と同様の手法で血漿薬物濃度推移を検討した。【００７５】
図６，７に示す通り、ケース１，２ともに投与開始から定常状態に到達するまでの期間は６日程度であった。また、血漿中薬物濃度のCmax／Cminは、ケース１（２４時間貼付）では１．０３〜１．２５であり、ケース２（７２時間貼付）では１．１５〜１．６７であった。経口剤のCmax／Cminはケース１については１．５４〜２．２１であり、ケース２については１．６７〜２．３２であった。なお、筋注製剤のCmax／Cminは２．３８〜３．９６と報告されており、本貼付剤を反復投与した時のCmax／Cminは経口剤や筋注製剤と比較して有意に小さくなる事が判明した。【００７６】
（ケース３）
経口剤から筋注製剤へ切り換えた場合、筋注製剤の投与後２週間ほど薬物放出の潜状が認められるため、有効血漿中濃度に達するまでに３週間ほど経口剤と筋注製剤との併用が必要と報告されている。経口剤から貼付剤へ切り換えた場合、これらの併用を要する期間について検討した。ケース１及び比較ケース１の結果を基に検討を行ったところ、図８に示す通り、併用期間を設けなくても有効血漿中濃度の維持が可能であった。経口剤から貼付剤へ切り換える場合、筋注製剤へ切り換えた場合と比較して併用期間を十分に短縮化できることが予測される。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によれば、リスペリドンの優れた経皮吸収性を達成できるとともに、薬効を十分安定的に発現させることが可能である。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１】
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【国際調査報告】
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