(57)【要約】  種々の不快な味を有する薬物に適用ができ、食感が良好で、崩壊性がよく、薬物の不快な味がマスキングされた口腔内崩壊錠を提供する。  （Ａ）不快な味を有する薬物がコーティング剤で被覆された薬物粒子と、（Ｂ）平均粒径５０μｍ以下、膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上、及び５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）が２０ｍＰａ・ｓ以下であるクロスポビドン粒子とを含有する口腔内崩壊錠。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）不快な味を有する薬物がコーティング剤で被覆された薬物粒子と、（Ｂ）平均粒径５０μｍ以下、膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上、及び５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）が２０ｍＰａ・ｓ以下であるクロスポビドン粒子とを含有する口腔内崩壊錠。
【請求項２】
（Ｂ）粒子の含有量が１〜２０質量％である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
（Ａ）粒子中の、薬物に対するコーティング剤のコーティング率が、固形分として１〜６０質量％である請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不快な味を有する薬物粒子を含有する口腔内崩壊錠に関するものであり、詳細には、食感が良好で、崩壊性がよく、薬物の不快な味がマスキングされた口腔内崩壊錠に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、種々薬物のチュアブル錠または口腔内崩壊錠といった水無しで服用させる錠剤への適用が図られている。しかし、苦味等不快な味を有する薬物に関しては、チュアブル錠または口腔内崩壊錠への配合が比較的閾値の高いもの、すなわち不快な味の弱いものに限定されているのが実情である。従って、様々な強さの不快な味を有する薬物に汎用され、チュアブル錠または口腔内崩壊錠の特性を損なうことがなく、かつバイオアベイラビリティを低下させることのない、実用レベルのマスキング技術が望まれている。【０００３】
不快な味を有する薬物は数多く存在するが、薬物の不快な味の強さによってマスキング方法が異なる。具体的にはフレーバー、甘味剤等を添加する等嬌味によってマスキングする方法や、薬物粒子に高分子基剤等を用いたコーティングを施すことによるマスキング方法等が知られている。嬌味によるマスキングの方法においては、その方法のみでの不快な味のマスキングは困難であり、ごく限られた薬物にしか適用できない。従って不快な味の閾値が低い薬物をマスキングするには、高分子基剤等によるコーティングによって、口腔内における薬物の放出を抑制する必要がある。【０００４】
不快な味の閾値が低い薬物にコーティングを施しチュアブル錠または口腔内崩壊錠とする場合、通常のコーティング量では、製造時における打錠圧によるコーティング膜の微細な割れや、服用時における口腔内での咀嚼や摩擦による剥れ等の影響で、十分に不快な味の抑制ができない場合がある。これを解決するためには、通常よりも厚いコーティング層とする方法が考えられるが、その結果、消化管内における薬物の十分な放出を確保できず、通常製剤と比較するとバイオアベイラビリティが低下してしまうという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−９５７０７号公報
【特許文献２】特開２００４−２６６７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、種々の不快な味を有する薬物に適用ができ、食感が良好で、崩壊性がよく、薬物の不快な味がマスキングされた口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
なお、本発明において、チュアブル錠は、錠剤を口腔内に含み、咀嚼により、あるいは唾液との接触や舌と上顎間のシェア（摩擦）によって、錠剤を口腔内で崩壊・溶解させ服用する錠剤である。口腔内崩壊錠は、錠剤を口腔内に含み、主に唾液との接触や舌と上顎間のシアーによって崩壊・溶解させる錠剤である（咀嚼を否定するものではない）。このように、通常、チュアブル錠と口腔内崩壊錠は、何れも咀嚼や唾液との接触、上顎と舌間のシェアで錠剤を口腔内で崩壊させる錠剤であり、水で服用する錠剤よりも薬物の不快な味を感じやすい点で本発明の共通する課題を有するものであって、明確には区別されない。
以下、本発明において、チュアブル錠及び口腔内崩壊錠を、特に断りがない限り、統合して「口腔内崩壊錠」と記す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、崩壊剤として知られるクロスポビドンの中で、特定の物性を有するクロスポビドン、つまり、平均粒径５０μｍ以下、膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上、及び５質量％水懸濁液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ以下であるクロスポビドン粒子が、錠剤の崩壊性（速度）を向上させるだけでなく、口腔内での咀嚼や摩擦による薬物粒子の被覆の壊れや剥れを抑制して薬物の不快な味マスキングに優れ、さらに口腔内で錠剤が崩壊する際、錠剤を構成する各粒子によるざらつき感を低減して食感を著しく向上させる作用を有することを知見し、本発明をなすに至ったものである。【０００８】
従って、本発明は下記口腔内崩壊錠を提供する。
［１］．（Ａ）不快な味を有する薬物がコーティング剤で被覆された薬物粒子と、（Ｂ）平均粒径５０μｍ以下、膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上、及び５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）が２０ｍＰａ・ｓ以下であるクロスポビドン粒子とを含有する口腔内崩壊錠。
［２］．（Ｂ）粒子の含有量が１〜２０質量％である［１］記載の口腔内崩壊錠。
［３］．（Ａ）粒子中の、薬物に対するコーティング剤のコーティング率が、固形分として１〜６０質量％である［１］又は［２］記載の口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、種々の不快な味を有する薬物に適用ができ、食感が良好で、崩壊性がよく、薬物の不快な味がマスキングされた口腔内崩壊錠を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の口腔内崩壊錠は、（Ａ）不快な味を有する薬物がコーティング剤で被覆された薬物粒子と、（Ｂ）平均粒径５０μｍ以下、膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上、及び５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）が２０ｍＰａ・ｓ以下であるクロスポビドン粒子とを含有するものである。
【００１１】
（Ａ）薬物粒子
薬物粒子（薬物粒子（Ａ））は、不快な味を有する薬物がコーティング剤で被覆されたものである。
不快な味を有する薬物としては、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、フェナセチン、メフェナム酸、アンチピリン、フェニルブタゾン、スルピリン、ジクロフェナトリウム、ケトプロフェン、ナプロキセン、エピリゾール、塩酸チアラミド、インドメタシン、ペンタゾシン、塩化アセチルコリン、酒石酸アリメマジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、テオフィリン、アミノフィリン、塩酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、硫酸サルブタモール、塩酸トリメトキノール、塩酸プロカテロール、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアイフェネシン、トラネキサム酸、無水カフェイン、カフェイン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を併用してもよい。中でも、アセトアミノフェン及びカフェインが好ましい。
【００１２】
本発明におけるコーティング剤とは、薬物の表面に存在している成分をいい、水難溶性高分子化合物及び可塑剤からなるコーティング基剤を含むものである。この基剤を用いることにより、苦味マスキング性及び溶出性が向上する。なお、「水難溶性高分子化合物」とは、水１００００ｍＬに溶解する量が１ｇ又は１ｍＬ未満である化合物をいう。水難溶性高分子化合物としては、具体的には、エチルセルロース、アミノアクリルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、使用性、臭いの点から、エチルセルロースが好ましい。水難溶性高分子化合物の含有量は、コーティングしやすさ、可塑性、溶出性等を考慮すると、コーティング剤の総固形分に対して４０〜９０質量％が好ましく、４０〜８０質量％がより好ましく、５０〜７０質量％が特に好ましい。
【００１３】
本発明におけるコーティング剤には可塑剤が含まれることが好ましい。可塑剤はコーティング剤を含む溶液に適度な展延性を与え、成膜しやすくする機能を有すると推測される。可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル等の医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。成膜性を考慮するとトリアセチン、クエン酸トリエチルが好ましく、トリアセチンがさらに好ましい。可塑剤の含有量はコーティング剤の総固形分に対して５〜５０質量％が好ましく、１０〜４０質量％がより好ましい。また、可塑剤：水難溶性高分子化合物の総固形分（質量比）＝０．０５：１〜０．５：１が好ましく、０．１：１〜０．４：１がより好ましい。
【００１４】
コーティング剤には、マスキング効果向上の点から、さらに溶出制御剤を配合してもよい。溶出制御剤としては、乳糖、トレハロース、白糖等の糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。溶出制御剤は含まれなくてもよく、その含有量はコーティング剤の総固形分に対して０〜６０質量％が好ましく、０〜５０質量％がより好ましい。
【００１５】
コーティング剤には甘味剤を配合してもよい。甘味剤としては、アスパルテーム、スクラロース、エリスリトール、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、ソーマチン、サトウキビ抽出物、パラチノース加熱物、カンゾウ等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、アスパルテーム、スクラロースが好ましい。甘味剤の含有量はコーティング剤の総固形分に対して０〜５０質量％が好ましい。
【００１６】
コーティング率は、薬物（被被覆物）に対して、固形分として１〜６０質量％の範囲で設定するとよい。なお、コーティング率とは、薬物（被被覆物）１００質量％とした場合のコーティング剤の質量％をいう。コーティング率は、１質量％以上で十分なマスキング効果が得られ、６０質量％を超えると効果が飽和している上、薬物放出性が悪くなるおそれがある。安定なマスキング効果を得る点から、コーティング率の下限は３質量％以上がより好ましく、５質量％以上、特に８質量％以上がさらに好ましい。また、薬物放出性の点から、コーティング率は低く設定することが好ましく、具体的には、例えば、上限は５０質量％以下が好ましく、４０質量％以下、３０質量％以下、２５質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下とすることが好ましい。本発明では、特定のクロスポビドンを用いることにより、製造（特に打錠）時や服用時の衝撃や摩擦などの外力によるコーティングの劣化（割れ、剥れなど）が抑制されるので、低いコーティング率でも良好な味マスキング効果を得ることができる。
【００１７】
（Ａ）粒子の平均粒径は７５〜５００μｍが好ましく、１５０〜３００μｍがより好ましい。なお、本発明において、平均粒径は、１０００μｍ、８５０μｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１５０μｍ、７５μｍの内径７５ｍｍのふるいを用い、サンプル量１０ｇで、日局「粉体粒度測定法」第２法に基づき試験を行い測定した際の累積の５０％粒子径とする。
【００１８】
薬物粒子（Ａ）の含有量は、服用性及び錠剤物性（硬度、摩損度、崩壊性等）の点から、口腔内崩壊錠に対して８０質量％以下が好ましく、７０質量％以下がより好ましく、６５質量％以下が特に好ましい。下限は特に限定されず、前記上限以下の範囲で各薬物の有効性を考慮した設定含有量とすることができる。
【００１９】
（Ｂ）クロスポビドン粒子
本発明のクロスポビドン粒子（クロスポビドン粒子（Ｂ））は、（１）平均粒径５０μｍ以下、（２）膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上、及び（３）５質量％水懸濁液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ以下である。クロスポビドンとは、架橋ポリビニルピロリドンであり、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物である。
【００２０】
口腔内崩壊錠は口腔内で（特に舌と上あごの間で）シェアをかけて崩壊させたり噛みくだいたりするため、その際のシェアや衝撃で薬物のコーティングが剥れ不快な味が出てしまうが、上記物性のクロスポビドン粒子（Ｂ）を配合した錠剤は、口腔内でシェアをかけた際にクリーミーに崩れ、摩擦や衝撃によるコーティング層への影響が抑制され、コーティングが劣化せずに崩壊でき、結果、食感が良好で、崩壊性がよく、薬物の不快な味のマスキング効果を高めることができる。
【００２１】
以下に、本発明で使用されるクロスポビドン粒子（Ｂ）の特性について説明する。
（１）平均粒径５０μｍ以下
本発明で使用されるクロスポビドン粒子（Ｂ）の平均粒径は５０μｍ以下であり、１０〜５０μｍが好ましく、３０μｍ以下がより好ましい。平均粒径が５０μｍを超えると、錠剤崩壊時におけるコーティング粒子間での摩擦を和らげザラツキを抑えるクッション的役割を果たせず、またクロスポビドン粒子自体のザラつきも感じ、食感が悪くなる。また、１０μｍ未満だと、流動性の悪化により混合均一性が悪くなるおそれがある。尚、平均粒子径はレーザー散乱回折法粒度分布測定装置（ベックマン・コールター（株）製、ＬＳ  １３  ３２０）により測定する。
【００２２】
（２）膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上
本発明で使用されるクロスポビドン粒子（Ｂ）の膨潤量は５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上であり、５〜２０（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔが好ましく、５．５〜８．５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔがより好ましい。膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ未満の場合、水分の吸収が少なく、錠剤中で崩壊剤としての機能が十分でなく崩壊性が悪化する。また、２０（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔを超えると、崩壊剤が水分を吸収しすぎ、口中の水分がなくなることにより食感が悪化するおそれがある。なお、本発明の膨潤量は、以下のようにして求めることができる。
（ｉ）１ｇ（Ｍ０）のサンプルと２０℃の蒸留水５０ｍＬを遠心管に加え、振とうさせ１５分間静止後、遠心分離（相対遠心加速度８５０［×ｇ］；１５分）にかけ、上澄みを取り除き、膨潤したサンプルの質量（Ｍ１ｇ）を測定し、概算の膨潤量Ｍ１（Ｍ１／Ｍ０）を算出する。
（ｉｉ）次に、蒸留水量を２Ｍ１ｍＬに変えて（１）の操作を行い、膨潤したサンプルの質量（Ｍ２ｇ）を測定し、正確な膨潤量Ｍ２（Ｍ２／Ｍ０）を算出する。この正確な膨潤量Ｍ２（Ｍ２／Ｍ０）が本発明の膨潤量である。
【００２３】
（３）５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）が２０ｍＰａ・ｓ以下
本発明で使用されるクロスポビドン粒子（Ｂ）の５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）は２０ｍＰａ・ｓ以下である。下限は特に限定されないが、１０ｍＰａ・ｓ程度である。水懸濁液の粘度が２０ｍＰａ・ｓを超えると、錠剤崩壊時に水分を吸収することによりゲル状に変化し、錠剤内部への水の浸入を防いでしまい、崩壊性が悪化する。粘度は、Ｂ型粘度計（東機産業（株）、ＲＢ−８０Ｌ）を用いて、以下の条件（ローターＮｏ．Ｈ−１、測定回転数３０ｒｐｍ、測定時間１分）で測定する。
【００２４】
上述の（１）平均粒径５０μｍ以下、（２）膨潤量が５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ以上、及び（３）５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）が２０ｍＰａ・ｓ以下の条件を全て満たすクロスポビドンとしては、例えば、ＢＡＳＦジャパン（株）製コリドンＣＬ−ＳＦ（平均粒子径１５〜３５μｍ、膨潤量７．５〜９．０（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ、５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）が１５〜２０ｍＰａ・ｓ）や、ＢＡＳＦジャパン（株）製コリドンＣＬ−Ｆ（平均粒子径２５〜４５μｍ、膨潤量５．０〜６．５（ｇ）ｗａｔｅｒ／（ｇ）ｐｒｏｄｕｃｔ、５質量％水懸濁液の粘度（２５℃）が１１０〜１６ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる。
【００２５】
本発明のクロスポビドン粒子（Ｂ）の含有量は、口腔内崩壊錠に対して１〜２０質量％が好ましく、下限は２質量％以上がより好ましく、５質量％が特に好ましい。上限は１５質量％以下がより好ましく、１０質量％が特に好ましい。クロスポビドン粒子（Ｂ）を、２０質量％を超えて配合すると、硬度及び摩損度が悪化するおそれがあり、１質量％未満であると崩壊性が悪化するおそれがある。
【００２６】
本発明の口腔内崩壊錠には、本発明の効果を損なわない範囲で、任意成分を配合することができる。任意成分としては、他の有効成分、賦形剤、本発明のクロスポリドン粒子（Ｂ）以外の崩壊剤、甘味剤、酸味剤、香料、滑沢剤、色素等を配合することができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせ、適量を配合することができる。
【００２７】
他の有効成分としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の制酸剤が好適に配合し得る。これらは市販のものを用いることができ、ノイシリンＵＳ２、ノイシリンＵＦＬ２（富士化学工業（株）製）等を用いることができる（含有量：口腔内崩壊錠に対して５〜２０質量％）。
【００２８】
賦形剤としては、セルロース類の粉体、糖類の粉体、デンプン類、二酸化ケイ素等の粉体等が挙げられる（含有量：口腔内崩壊錠に対して通常５〜６０質量％）。セルロース類の粉体として具体的には、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が挙げられる。
【００２９】
糖類の粉体として具体的には、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が好ましい。
【００３０】
デンプン類の粉体として具体的には、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン（ポテトスターチ）、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン等のデンプン誘導体等が好ましく、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）がより好ましい。
【００３１】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロース等を用いることができる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸ジカリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等を用いることができる（含有量：口腔内崩壊錠に対して通常０．０５〜１０質量％）。酸味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる（含有量：口腔内崩壊錠に対して通常０．２〜３質量％）。香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等を用いることができる。
【００３２】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を挙げることができる（含有量：口腔内崩壊錠に対して通常０．５質量％以下、好ましくは０．０５〜０．２質量％）。
【００３３】
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法について下記に示す。
（Ａ）粒子は、例えば、一次平均粒径１５０〜３００μｍの薬物粒子に、水難溶性高分子化合物及び可塑剤を含むコーティング剤をコーティングすることにより、得ることができる。具体的には、水難溶性高分子化合物及び可塑剤を含むコーティング剤分散液又は溶液を、薬物粒子に噴霧することにより得ることができる。分散媒又は溶媒としては、水、エタノール等が挙げられる。
【００３４】
コーティングは流動層を有するコーティング装置により行われ、特に、ワースター法による装置が好ましい。ワースター法とは、流動層底部から上部に向かって原料粒子と噴霧液が同方向に流動する方法であり、タンジェンシャルボトムスプレー、ボトムスプレー等がある。ワースター法によるコーティング装置においては、粒子の凝集を抑制しやすいことから粗粉の抑制に適している。
【００３５】
コーティングを行う際の条件としては、特に限定されず、通常用いられている条件が使用できる。例えば、コーティング装置の排気温度は、２０〜７０℃が好ましく、給気温度は６０〜９０℃が好ましい。
【００３６】
本発明の口腔内崩壊錠は、上記（Ａ）粒子、（Ｂ）粒子及び任意成分を混合し、打錠することにより、得ることができる。打錠圧等の成型条件は、打錠機、成分の種類や含有量、錠剤の径等により異なるが、錠剤物性等を考慮して、適宜調整する。
【００３７】
本発明の口腔内崩壊錠の大きさは特に限定されないが、直径６〜２５ｍｍ程度が好ましく、その錠剤硬度は、３〜２０ｋｇｆが好ましく、５〜１５ｋｇｆがより好ましい。なお、錠剤硬度は、錠剤を金床の上に垂直に立て、移動プランジャーで錠剤に静的圧力を加え、錠剤が破壊されるまでに要する力を表し、錠剤硬度測定器（富山産業（株））を用いて測定することができる。また、口腔内崩壊速度は６０秒未満が好ましく、３０秒未満がより好ましい。なお、口腔内崩壊速度とは、錠剤を口腔内に入れ、舌と上顎でシアーをかけて錠剤が崩壊し終わるまでの時間をいう。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％を示す。【００３９】
［調製例１：アセトアミノフェンコーティング粒子１（コーティング率８．８％）］
日局精製水にエチルセルロース３０質量％水分散液（商品名セリオスコート：旭化成ケミカルズ）、糖類及び可塑剤を入れ、よく攪拌して、下表に記載する組成のコーティング剤溶液を得た。
＜コーティング剤溶液組成＞
エチルセルロース３０質量％水分散液    １７８．３ｇ
マンニトール                            ２６．７ｇ
トリアセチン                            １３．４ｇ
日局精製水                            ２４９．６ｇ      
合計                              ４６８．０ｇ
固形分濃度                            （２０％）
固形分に対するエチルセルロース濃度：５７．１％
固形分に対するマンニトール濃度：２８．６％
固形分に対するトリアセチン濃度：１４．３％【００４０】
次いで、流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１ワースター仕様（パウレック社製）を用い、アセトアミノフェン粒子８００ｇを入れ、これに給気温度６５℃、排気温度２８〜３２℃になる風量で、上記で調製したコーティング剤溶液を、１０ｇ／ｍｉｎの速度で、アセトアミノフェン粒子に対するコーティング率８．８％になるように噴霧してコーティングを行った。これを給気８０℃で３０分間キュアリングし、アセトアミノフェンコーティング粒子１（平均粒径３００μｍ）を得た。コーティング率８．８％であった。【００４１】
［調製例２：カフェインコーティング粒子１（コーティング率３０．０％）］
日局精製水にエチルセルロース３０質量％水分散液（商品名セリオスコート：旭化成ケミカルズ）、糖類及び可塑剤を入れ、よく攪拌して、下表に記載する組成のコーティング剤溶液を得た。
＜コーティング剤溶液組成＞
エチルセルロース３０質量％水分散液    ７４２．９ｇ
マンニトール                          １１１．４ｇ
トリアセチン                            ５５．７ｇ
日局精製水                          １０４０．０ｇ      
合計                            １９５０．０ｇ      
固形分濃度                            （２０％）
固形分に対するエチルセルロース濃度：５７．１％
固形分に対するマンニトール濃度：２８．６％
固形分に対するトリアセチン濃度：１４．３％【００４２】
次いで、流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１ワースター仕様（パウレック社製）を用い、カフェイン粒子１０００ｇを入れ、これに給気温度８０℃、排気温度３５〜４５℃になる風量で、上記で調製したコーティング剤溶液を、２０ｇ／ｍｉｎの速度で、カフェイン粒子に対するコーティング率３０．０％になるように噴霧してコーティングを行った。これを給気８０℃で３０分間キュアリングし、カフェインコーティング粒子１（平均粒径３７０μｍ）を得た。コーティング率３０．０％であった。【００４３】
［調製例３：エリスリトール造粒品の調製］
エリスリトール（エリスリトール、三栄源エフ・エフ・アイ（株）製）３２００ｇとトウモロコシデンプン（精製乾燥滅菌コーンスターチ、松谷化学工業（株）製）６００ｇを混ぜ、スパイラーフローＳＦＣ−５型（フロイント産業（株）製）に入れ、給気温度９０℃、排気温度３５〜４５℃で、ヒドロキシプロピルセルロース６質量％水溶液（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）を２４００ｇ噴霧し造粒した。【００４４】
［調製例４：マンニトール造粒品の調製］
Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン（株）製）９００ｇを流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（（株）パウレック製）に入れ、給気温度８０℃、排気温度４０〜５０℃で、ヒドロキシプロピルセルロース１２質量％水溶液（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達（株）製）を６００ｇ噴霧し造粒した。【００４５】
［調製例５：ｌ−メントール／トウモロコシデンプン共粉砕品の調製］
ｌ−メントール１０００ｇ及びトウモロコシデンプン（精製乾燥滅菌コーンスターチ、松谷化学工業（株）製）１０００ｇをポリエチレン製の袋（０．６ｍ×０．４ｍ）に投入し、手で良く振り混ぜた。その混合物をφ１．０ｍｍのスクリーンを装着した粉砕機（（株）徳寿工作所製、フィオーレＦ−０型）に投入し２０Ｈｚの回転数で粉砕した。その後、粉砕物を目開き８５０μｍの篩で篩過し、目開き８５０μｍの篩を通過しなかった粒子を再度、同条件で粉砕し、目開き８５０μｍの篩を通過した粒子と合わせてｌ−メントール／トウモロコシデンプン共粉砕品とした。【００４６】
［実施例１〜２２、比較例１〜７］
調製例１及び２で得られたアセトアミノフェンコーティング粒子１及びカフェインコーティング粒子１を使用し、表２〜４に示す量で各粉末を量り、混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所製）で打錠し、直径１４．７ｍｍの錠剤を得た。打錠にあたっては錠剤硬度が約８ｋｇｆ（８〜９ｋｇｆ）となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。【００４７】
＜苦味のマスキング性＞
（Ａ）パネラー７人が錠剤１錠を口に含み、舌と上顎でシアーをかけて溶解した際に感じた苦味の強さを下記５段階で評価し平均値を算出した。評価点が３以下であれば許容できる。
（Ｂ）パネラー７人が錠剤１錠を口に含み奥歯で３回咀嚼した後、舌と上顎でシアーをかけて溶解した際に感じた苦味の強さを下記５段階で評価し平均値を算出した。評価点が３以下であれば許容できる。
［評価点］
１：苦味を感じない
２：苦味をやや感じる
３：苦味を少し感じる
４：苦味をかなり感じる
５：苦味を非常に感じる【００４８】
＜崩壊性＞
パネラー７人が錠剤１錠を口に含み、舌と上顎でシアーをかけて錠剤が崩壊し終わるまでの時間を測定した。結果を下記評価基準で示す。崩壊時間が６０秒以上だと、コーティング顆粒のコーティングが溶け、苦味マスキング性が劣る。
［評価基準］
○：崩壊時間が平均３０秒未満
△：崩壊時間が平均３０秒以上６０秒未満
×：崩壊時間が平均６０秒以上【００４９】
＜食感＞
パネラー７人が錠剤１錠を口に含み、舌と上顎でシアーをかけて溶解した際に感じたザラツキの強さを下記５段階で評価し平均値を算出した。評価点が２以下であれば許容できる。ザラツキを強く感じるほど、舌と上顎で強くシアーをかけるので、コーティング顆粒同士の摩擦によりコーティングがはがれマスキング性が低下し、錠剤としての服用性が悪化する。
［評価点］
１：ザラツキを感じない
２：ザラツキをやや感じる
３：ザラツキを少し感じる
４：ザラツキをかなり感じる【００５０】
実施例及び比較例で使用した市販崩壊剤について、下記に示す。
【表１】
2010119851.tif 000002
【００５１】
【表２】
2010119851.tif 000003
【００５２】
【表３】
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【００５３】
【表４】
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【００５４】
［調製例６：アセトアミノフェンコーティング粒子２（コーティング率３．０％）］
日局精製水にエチルセルロース３０質量％水分散液（商品名セリオスコート：旭化成ケミカルズ）、糖類及び可塑剤を入れ、よく攪拌して、下表に記載する組成のコーティング剤溶液を得た。
＜コーティング剤溶液組成＞
エチルセルロース３０質量％水分散液    １７８．３ｇ
マンニトール                            ２６．７ｇ
トリアセチン                            １３．４ｇ
日局精製水                            ２４９．６ｇ      
合計                              ４６８．０ｇ
固形分濃度                            （２０％）
固形分に対するエチルセルロース濃度：５７．１％
固形分に対するマンニトール濃度：２８．６％
固形分に対するトリアセチン濃度：１４．３％【００５５】
次いで、流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１ワースター仕様（パウレック社製）を用い、アセトアミノフェン粒子８００ｇを入れ、これに給気温度６５℃、排気温度２８〜３２℃になる風量で、上記で調製したコーティング剤溶液を、１０ｇ／ｍｉｎの速度で、アセトアミノフェン粒子に対するコーティング率３．０％になるように噴霧してコーティングを行った。これを給気８０℃で３０分間キュアリングし、アセトアミノフェンコーティング粒子２（平均粒径２９０μｍ）を得た。コーティング率３．０％であった。【００５６】
［調製例７：カフェインコーティング粒子２（コーティング率５０．０％）］
日局精製水にエチルセルロース３０質量％水分散液（商品名セリオスコート：旭化成ケミカルズ）、糖類及び可塑剤を入れ、よく攪拌して、下表に記載する組成のコーティング剤溶液を得た。
＜コーティング剤溶液組成＞
エチルセルロース３０質量％水分散液  １１４２．０ｇ
マンニトール                          １７１．６ｇ
トリアセチン                            ８５．８ｇ
日局精製水                          １６００．６ｇ      
合計                            ３０００．０ｇ      
固形分濃度                            （２０％）
固形分に対するエチルセルロース濃度：５７．１％
固形分に対するマンニトール濃度：２８．６％
固形分に対するトリアセチン濃度：１４．３％【００５７】
次いで、流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１ワースター仕様（パウレック社製）を用い、カフェイン粒子１０００ｇを入れ、これに給気温度８０℃、排気温度３５〜４５℃になる風量で、上記で調製したコーティング剤溶液を、２０ｇ／ｍｉｎの速度で、カフェイン粒子に対するコーティング率５０．０％になるように噴霧してコーティングを行った。これを給気８０℃で３０分間キュアリングし、カフェインコーティング粒子２（平均粒径３７０μｍ）を得た。コーティング率５０．０％であった。【００５８】
［実施例２３〜３１］
調製例１、６及び７で得られたアセトアミノフェンコーティング粒子１、２及びカフェインコーティング粒子２を使用し、表５に示す量で各粉末を量り、混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所製）で打錠し、直径１４．７ｍｍ錠剤を得た。打錠にあたっては錠剤硬度が約８ｋｇｆ（８〜９ｋｇｆ）となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。【００５９】
【表５】
2010119851.tif 000006
【００６０】
＜使用原料＞
アセトアミノフェン（タイコヘルスケアジャパン（株）、ＳＰＥＣＩＡＬ  ＧＲＡＮＵＬＡＲ）
カフェイン（（株）静岡カフェイン工業所、無水カフェイン）
エチルセルロース水分散液（旭化成（株）、セリオスコートＥＣ−３０Ａ）
トリアセチン（大八化学工業（株）、トリアセチン）
マンニトール（ロケットジャパン（株）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ）
エリスリトール（三栄源エフ・エフ・アイ（株））
トウモロコシデンプン（松谷化学工業（株）、精製乾燥滅菌コーンスターチ）
ｌ−メントール（東洋薄荷工業（株））
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）ノイシリンＵＳ２）
アスパルテーム（味の素（株）、ＫＫアスパルテーム）
スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ（株）、食品添加物スクラロース）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）、ステアリン酸マグネシウム  植物性）
香料（高砂香料工業（株）ペパーミントミクロンＺＤ−７７４１）【００６１】
クロスポビドンに関してコリドンＣＬ−ＳＦ及びコリドンＣＬ−Ｆを他の複数ロットを用いて実施例１〜２８の実験を繰り返し行ったところ、同様の結果が得られた。その際のコリドンＣＬ−ＳＦ及びコリドンＣＬ−Ｆの物性は表６の通りであった。【００６２】
【表６】
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【国際調査報告】
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