【事件の表示】
　特許第２７８６４９３号「医薬エアゾール製剤」の請求項１ないし１７に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２７８６４９３号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
　
【１】手続の経緯
　
　本件特許第２７８６４９３号発明は、平成１年１２月６日（パリ条約による優先権主張１９８８年１２月６日、英国）の出願であって、平成１０年５月２９日にその特許権の設定登録がなされ、その後、高島一及びベーリンガー、インゲルハイム、ゲーエムベーハーにより特許異議の申立てがなされ、当審により平成１１年６月２３日付で第１回目の取消理由通知がなされ、平成１２年７月６日付で訂正拒絶理由通知がなされ、平成１３年７月２５日付で第２回目の取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１３年７月３１日に訂正請求がなされたものである（なお、先の取消理由通知に対する訂正請求は取り下げられた）。
　
　
【２】訂正の適否についての判断
　
１．訂正の内容
・訂正事項ａ
　特許請求の範囲に
「　【請求項１】医薬、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、界面活性剤、及びカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物を含むエアゾール製剤。
【請求項２】１０ミクロン以下のメジアン粒子径を有する医薬粒子の溶液又は懸濁液の形態である製剤であって、経口又は鼻からの吸入により患者へ投与するのに適する請求項１に記載のエアゾール製剤。
【請求項３】ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２，ＣＦ３ＣＨ３又はそれらの混合物を含み、その含有量が、噴射組成物の５重量％以下である請求項１又は２に記載のエアゾール製剤。
【請求項４】カウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い化合物が、アルコール、飽和炭化水素及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１又は２又は３に記載のエアゾール製剤。
【請求項５】（ａ）治療的に有効量の医薬、及び（ｂ）クロロフルオロカーボンを実質的に含まない噴射剤を含み、該噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンであり、吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール製剤。
【請求項６】医薬が、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びクロモグリク酸二ナトリウムからなる群から選ばれるものである請求項５に記載の製剤。
【請求項７】さらに（ｃ）界面活性剤を含む請求項５に記載の製剤。
【請求項８】さらに、１，１，１，２−テトラフルオロエタンより極性の高い化合物を含む請求項５に記載の製剤。
【請求項９】前記極性の高い化合物がエタノールであり、医薬が超微粉砕懸濁液の形態にある請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】計量バルブを備えたエアゾール容器中に収容されたエアゾール製剤であって、該製剤が、（ａ）治療的に有効量の医薬、及び（ｂ）クロロフルオロカーボンを実質的に含まない噴射剤を含み、該噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンであり、該エアゾール容器から吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール製剤。
【請求項１１】吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール溶液製剤の製造方法において、
（ａ）エアゾール容器を準備する工程、及び
（ｂ）該容器に、
（ｉ）前記製剤の治療的に有効な複数の投与量を与えるのに十分な量の医薬、
（ｉｉ）前記容器から、治療的に有効な複数の投与量を噴射するのに十分な量の噴射剤であって、クロロフルオロカーボンを実質的に含まず、１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤を、
装填する工程、及び
（ｃ）該医薬を溶解する工程、
を含む方法。
【請求項１２】吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール懸濁液製剤の製造方法において、
（ａ）エアゾール容器を準備する工程、及び
（ｂ）該容器に、
（ｉ）治療的に有効な複数の投与量を与えるのに十分な量の医薬、
（ｉｉ）前記容器から、治療的に有効な複数の投与量を噴射するのに十分な量の噴射剤であって、クロロフルオロカーボンを実質的に含まず、１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤を、
装填する工程、及び
（ｃ）該医薬を懸濁する工程、
を含む方法。
【請求項１３】吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール製剤の製造方法において、
（ａ）エアゾール容器を準備する工程、及び
（ｂ）該容器に、
（ｉ）治療的に有効な複数の投与量を与えるのに十分な量の医薬、
（ｉｉ）前記容器から、治療的に有効な複数の投与量を噴射するのに十分な量の噴射剤であって、クロロフルオロカーボンを実質的に含まず、１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤、
（ｉｉｉ）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、イソプロピルミリステート及びこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物、及び
（ｉｖ）界面活性剤を、
装填する工程、
を含む方法。
【請求項１４】計量バルブを備えたエアゾール容器から医薬を含むエアゾール製剤を搬送する方法において、該製剤が該容器から吸入により肺に搬送するのに適したものであり、前記製剤中に、クロロフルオロカーボンを実質的に含まず、１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤を使用することを特徴とする方法。
【請求項１５】エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びイソプロピルミリステートからなる群から選ばれる化合物を使用することを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】医薬が、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びクロモグリク酸二ナトリウムからなる群から選ばれるものである請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】医薬エアゾール製剤であって、
（ａ）治療的に有効量の医薬、
（ｂ）１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤、
及び
（ｃ）１，１，１，２−テトラフルオロエタンより極性の高い少なくとも１種の化合物を含み、
該医薬は、該製剤中に実質的に完全に溶解しており、１，１，１，２−テトラフルオロエタンより極性の高い化合物は、１，１，１，２−テトラフルオロエタンと混和性であり、該製剤は、吸入により肺に搬送するのに適したものである製剤。　」
とあるのを
「　(1)　医薬、少なくとも製剤の５０重量％の分量の１，１，１，２−テトラフルオロエタン、界面活性剤、及びカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物を含み、前記製剤がクロロフルオロカーボン及びＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３を含まず、前記製剤が経口または鼻からの吸入に適しており、その製剤が１０ミクロンより小さいメジアン粒子サイズを有する医薬粒子の溶液又は懸濁液の形態であるエアゾール製剤。
(2)　カウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い化合物がアルコール、飽和炭化水素及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載のエアゾール製剤。
(3)　医薬が、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びクロモグリク酸二ナトリウムからなる群から選ばれるものである請求項２に記載の製剤。
(4)　前記カウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い化合物がエタノールであり、医薬が超微粉砕懸濁液の形態にある請求項２に記載の製剤。　」
と訂正し、
・訂正事項ｂ
　特許明細書第２頁第１１〜１２行（特許第２７８６４９３号公報（以下単に特許公報という）第２頁第４欄第３６〜３７行）に
「　加圧吸入器からの吸収　」
とあるのを
「　加圧吸入器からの吸入　」
と訂正し、
・訂正事項ｃ
　特許明細書第４頁第９行（特許公報第３頁第５欄第１９行）に
「　イゾブタン　」
とあるのを
「　イソブタン　」
と訂正し、
・訂正事項ｄ
　特許明細書第２０頁第９行（特許公報第６頁第１１欄第３行）に
「　アミノの塩　」
とあるのを
「　アミンの塩　」
と訂正し、
・訂正事項ｅ
　特許明細書第２９頁第４行（特許公報第７頁第１４欄第２５行）に
「　ジエチレングリコールジオレート　」
とあるのを
「　ジエチレングリコールジオレエート　」
と訂正し、
・訂正事項ｆ
　特許明細書第２９頁第８行（特許公報第７頁第１４欄第２９行）に
「　グリセリルトリオレート　」
とあるのを
「　グリセリルトリオレエート　」
と訂正するものである。
　
２．訂正の目的の適否、拡張・変更の存否、及び新規事項の追加の有無
　訂正事項ａは、請求項２，３，５，７，８及び１０〜１７を削除し、請求項１を、医薬、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、界面活性剤、及びカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物の４成分を併せて含むことを要件とするエアゾール製剤の発明に係るものに限定し、かつ同請求項１の製剤の成分である１，１，１，２−テトラフルオロエタンの含有割合を限定し、クロロフルオロカーボン及びＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３を含まない旨限定し、経口または鼻からの吸入に適したものである旨限定し、さらに１０ミクロンより小さいメジアン粒子サイズの医薬粒子の溶液又は懸濁液の形態である旨の限定を付するものであり、請求項４、６及び９をこの順に請求項１の従属項である請求項２〜４とするものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。また、上記訂正に併せて請求項４，６及び９の請求項番号を順に２〜４とすることは、明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。そして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンの分量を少なくとも製剤の５０重量％にすることは特許公報第４頁第８欄第３９〜４０行に、クロロフルオロカーボン及びＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３を含まない点は特許公報第３頁第６欄第１７〜２２行に（なお、同箇所の「フレオン２２、フレオン３２、フレオン１４３ａ」が各々順にＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２、ＣＦ３ＣＨ３を示すことは特許公報第３頁第５欄第７〜１０行参照）、経口または鼻からの吸入に適するものである点や１０ミクロン以下のメジアン粒子サイズを有する医薬粒子の溶液または懸濁液の形態をとることは特許公報の請求項２及び第６頁第１１欄第９〜１１行に、各々記載されていることから、この訂正は特許明細書に記載した事項の範囲内のものである。
　訂正事項ｂは、例えば訂正事項ａにおいて訂正された請求項１に「経口または鼻からの吸入」と記載されているのに整合せしめるため、或いはより自然な日本語とするため「（加圧）吸入器からの吸収」を「（加圧）吸入器からの吸入」と訂正するものであるから、明りょうでない記載の釈明又は誤記の訂正を目的とするものである。そして、この訂正は特許明細書に記載した事項の範囲内のものである。
　訂正事項ｃ〜ｆは、飽和炭化水素の慣用和名として存在しない「イゾブタン」を、その前後の記載からみても明らかに特定可能な慣用の化合物名である「イソブタン」に改めたり、その他、化合物に係る技術用語を当該分野において妥当な表記に改めるものであるから、いずれも誤記の訂正を目的とするものである。そして、これらの訂正は特許明細書に記載した事項の範囲内のものである。
　そして、これら訂正事項ａ〜ｆの訂正はいずれも、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。
　
３．独立特許要件の判断
（１）訂正明細書の請求項１〜４に係る発明は、その特許請求の範囲の第１〜４項に記載されたとおりのものである。
（２）同請求項１〜４に係る発明は、後の【３】３．で述べるように、特許異議申立人の提出した証拠方法及びその主張する理由によっては、特許を受けることができないものであるとすることはできない。
　そして、他に特許出願の際独立して特許を受けることができない理由を発見しないので、同請求項１〜４に係る発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する同法第１２６条第２〜４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
　
【３】特許異議の申立てについて
　
１．本件発明
　上記【２】で示したように、上記訂正が認められるので、本件請求項１〜４に係る発明は、当該訂正明細書の特許請求の範囲に記載されたとおりのものである（【２】１．の訂正事項ａ参照）。
　
２．特許異議申立ての理由の概要
　
（１）　特許異議申立人高島一（以下申立人１という）は、本件発明は、甲第１号証（特開平２−２００６２７号公報（本件特許出願の公開公報））、甲第２号証（特表平６−５０８１４９号公報）、甲第３号証（特開昭５３−４０６９３号公報）、甲第４号証（Product Information Atochem   Oct.1988）、甲第５号証（特許権者が欧州特許庁に提出した１９９４年８月１８日付の書面）、甲第６号証（特開昭５２−８０２８２号公報）、甲第７号証（津田恭介・野上寿代表編集「医薬品開発基礎講座ＸＩ　薬剤製造法（下）」（昭和４６−１１−１５）　地人書館　第５４１〜５５１頁）、甲第８号証（粟津・金庭他編「最新薬剤学　第５改稿版」（昭和６２−５−２０）　廣川書店　第２８１〜２８５頁）、甲第９号証（ベコダイド（登録商標）インヘラーの添付文書）、甲第１０号証（特開昭６３−２１１２３７号公報）及び甲第１１号証（深井三郎著「今日の新薬（第５版）」（昭和６３−４−３０）　薬業時報社　第１９６頁、第３４４頁）、資料１（新村出編「広辞苑」（１９９２年１０月９日第４版第２刷発行）　岩波書店　第１１５０頁「じっしつてき」の項、第２３７１頁「ほとんど」の項）、資料２（昭和６３年１０月１日付日刊工業新聞（日刊工業新聞社）第１２頁）、資料３（昭和６３年２月２９日付日刊工業新聞（日刊工業新聞社）第４頁）、資料４（昭和６３年１０月２１日付日刊工業新聞（日刊工業新聞社）第１３頁）、資料５（昭和６３年６月２２日付日刊工業新聞（日刊工業新聞社）第１頁）、資料６（昭和６３年９月２日付日刊工業新聞（日刊工業新聞社）第２頁）、資料７（Nature, (1988 JAN.) 331  p.201）及び資料８（サルタノール（登録商標）インヘラーの添付文書）、を提出し、以下のように主張している：
(1-1)　本件特許出願における平成９年８月２５日付の手続補正書による補正は要旨変更であるから、本件特許に係る出願は当該手続補正書の提出時にしたものとみなされる。そして、本件訂正前の請求項１〜１７に係る各発明は、平成９年８月２５日の前に頒布された甲第１、２号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当する発明に対し特許されたものである。よって、同請求項１〜１７の各発明に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消されるべきものである。
(1-2)　たとえ上の補正が要旨変更でないとしても、本件訂正前の請求項１４〜１６に係る各発明は、産業上利用することができる発明ではないから、同法第２９条第１項柱書の規定に違背して特許されたものである。また、本件訂正前の請求項１、３及び４に係る各発明は甲第３号証に記載された発明であるから、同法第２９条第１項第３号に該当する発明に対して特許されたものである。さらに、本件訂正前の請求項１〜１７に係る各発明は、甲第３、４、６〜１１号証に記載された各発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、同法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものである。以上から、本件訂正前の請求項１〜１７の各発明に係る特許は、いずれも同法第１１３条第２号の規定により取り消されるべきものである。
(1-3)　本件明細書の発明の詳細な説明の記載に不備があり、本件訂正前の請求項５〜１７に係る特許は、特許法第３６条第３項又は第４項及び第５項に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、同法第１１３条第４号の規定により取り消されるべきものである。
　
（２）特許異議申立人ベーリンガー、インゲルハイム、ゲーエムベーハー（以下申立人２という）は、甲第１号証（特開平２−２００６２７号公報（本件特許出願の公開公報））、甲第２号証（米国特許第５１９００２９号明細書）、甲第３号証（特開昭５３−４０６９３号公報）、甲第４号証（特開昭５２−８０２８２号公報）、甲第５号証（ＤＵ　ＰＯＮＴ　ＵＰＤＡＴＥ　1982年３月号）、甲第６号証（米国特許第２８８５４２７号明細書）、甲第７号証（米国特許第２８６８６９１号明細書）、甲第８号証（英国特許第８３７４６５号明細書）、甲第９号証（米国特許第３２１９５３３号明細書）、甲第１０号証（米国特許第３８９７７７９号明細書）及び甲第１１号証（ＤＩＣＴＩＯＮＮＡＩＲＥ　ＶＩＤＡＬ（１９７９）　第１９２６〜１９２７頁）、を提出し、以下のように主張している：
(2-1)　本件特許出願における平成９年８月２５日付の手続補正書による補正は要旨変更であるから、本件特許に係る出願は当該手続補正書の提出時にしたものとみなされる。したがって、本件訂正前の請求項１〜１７に係る各発明は、平成９年８月２５日の前に頒布された甲第１、２号証に記載された発明であるか、甲第１，２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、同請求項１〜１７に係る特許は、特許法第２９条第１項第３号に該当する発明に対し特許されたものであるか、又は特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものである。よって、同請求項１〜１７の発明に係る特許は、いずれも同法第１１３条第２号の規定により取り消されるべきものである。
(2-2)　本件訂正前の請求項１、４に係る発明は、甲第３号証に記載された発明であるから、同請求項１，４の発明に係る特許は、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当する発明に対してなされたものであり、同法第１１３条第２号の規定により取り消されるべきものである。
(2-3)　本件訂正前の請求項１〜１７に係る各発明は、甲第３〜１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、同請求項１〜１７の発明に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、同法第１１３条第２号の規定により取り消されるべきものである。
(2-4)　本件明細書の発明の詳細な説明の記載に不備があり、本件訂正前の請求項５〜１７の発明に係る特許は、特許法第３６条第３項又は第４項及び第５項に規定する要件を満たしていない特許出願についてなされたものであり、同法第１１３条第４号の規定により取り消されるべきものである。
　
３．当審の判断
　
（１）申立人１の異議申立てについて
　
(1-1)　２．（１）(1-1)について
　申立人１が提示した理由は、医薬、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（以下プロペラント１３４ａということがある）、界面活性剤、及びカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物（以下アジュバントということがある）の４成分を含むことを要件とするエアゾール製剤以外の発明、即ち、上記平成９年８月２５日付の手続補正書による補正によって追加された、医薬及びプロペラント１３４ａの２成分や更に界面活性剤或いはアジュバントのいずれか一方のみを加えた３成分の発明、については、特許出願当初の明細書に何等記載されていないことを、その主張の根拠とするものである。
　しかしながら、上記訂正により、本件請求項１〜４は、上記４成分を含むことを要件とするものとなったので、上記主張の根拠はもはや存在しない。したがって、本件特許の出願日が平成９年８月２５日に繰り下がるとすることはできないから、甲第１，２号証は、いずれも本件優先日前に頒布された刊行物であるとはいえない。
　よって、甲第１，２号証の記載内容について検討するまでもなく、本件の請求項１〜４に係る発明は、特許法第２９条第１項第３号に該当する発明であるとはいえない。
　
(1-2)　２．（１）(1-2)について
　
(A)　産業上の利用性について
　申立人は、訂正前の請求項１４〜１６がいずれも「計量バルブを備えたエアゾール容器から医薬を含むエアゾール製剤を搬送する方法」に係る発明であって、業として利用できない発明であるか、医療行為に該当するものであるとして、同請求項１４〜１６に係る各発明が産業上の利用可能性を有しない旨を主張しているが、これらエアゾール製剤を搬送する方法に係る発明は、訂正後の特許請求の範囲からは削除されているので、もはやかかる申立人が主張する理由については検討を要しないことは明らかである。
　
(B)　新規性・進歩性について
　
(B-1)甲第３〜１１号証、資料２〜８の記載について
(i)　甲第３号証には、ＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２およびＣＦ３−ＣＨ３から選ばれる、水素を含有するクロロフルオロ炭素又はフルオロ化炭素（Ａ）と、ＣＨ２ＣｌＦ、ＣＣｌＦ２−ＣＨＣｌＦ、ＣＦ３−ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ２−ＣＣｌＦ２、ＣＨＣｌＦ−ＣＨＦ２、ＣＦ３−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＦ２−ＣＨＦ２、ＣＦ３−ＣＨ２Ｆ（プロペラント１３４ａと同一）、ＣＣｌＦ２−ＣＨ３およびＣＨＦ２−ＣＨ３から成る群から選ばれる、水素を含有するクロロフルオロ炭素（Ｂ）の混合物を含有するエーロゾル用噴射剤組成物（本件発明にいうエアゾール製剤に相当する。以下エアゾール製剤という）に関して記載されており、同製剤が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）に属するフレオン１１及びフレオン１２の代替となり得る高溶解力を付与されかつ安定な好適な性質の噴射剤組成物の提供を目的とするものであることが記載されており（第３頁右上欄下から第６行〜左下欄第９行、同頁右下欄第１１〜１５行）、さらに飽和炭化水素噴射剤から成る第三成分（Ｃ）を含有することができること、当該第三成分（Ｃ）としてｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン（各々いずれも本件でいうアジュバントの一に該当する）が好適であることも記載されており（第３頁右下欄第５〜８行）、（Ａ）〜（Ｃ）の三成分組成物として好適なものとしてフレオン１３４ａ（プロペラント１３４ａと同一）及びｎ−ブタンを含むものも記載されている（第４頁左下欄第９，１３及び１８行、第８頁例９）。また、三成分組成物の好適な組成は成分（Ａ）：５〜６０％、成分（Ｂ）：５〜９５％、成分（Ｃ）：０〜５０％（一般に少なくとも１％）、最も好適には成分（Ａ）：１０〜５０％、成分（Ｂ）：１０〜８０％、成分（Ｃ）：５〜４０％、であることも記載されており（第５頁左上欄第１４〜１９行）、同エアゾール製剤が、さらにエタノールやプロピレングリコール（これらも各々本件でいうアジュバントの一に該当する）等の有機溶剤（第５頁左下欄第１５行右下欄第１行）、界面活性剤（第５頁右下欄第２〜３行）や、薬理作用、抗病原作用等を有する活性成分（第５頁右下欄下から第４〜５行。本件でいう医薬に相当する）を含有し得ることも記載されている。
(ii)　甲第４号証には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）の成層圏オゾン層に対する影響が考慮されていること、フレオン１１及び１２の代替品としてＦ１３４ａ（プロペラント１３４ａと同一）が開発中であることが記載されている（第１頁）。
　なお、甲第５号証においては、甲第４号証が１９８８年１０月即ち本件優先日の前に頒布されたものとされている（第４頁）。
(iii)　甲第６号証には、エアゾール製品が多くの人体用品、殺虫剤、塗料等他種多様の用途に使用されていることが記載されており（第２頁右上欄第９〜１０行）、エアゾール噴射剤に係るフルオロ飽和脂肪族炭化水素の一としてフロン１３４ａ（プロペラント１３４ａと同一）が記載されており（第４頁第１表、第５頁第２表、第６頁第３表）、一般的な噴射剤としてフロン１２５（ＣＦ３ＣＨＦ２）／フロン１３４※（フロン１３４及びその異性体。以下同様）、フロン１３４※／フロン１２４※、フロン１３４※／フロン１４３、フロン１４３ａ／フロン１３４※等が例示されている（第４頁左下欄）。
(iv)　甲第７号証には、エアゾール製剤が、医薬品等多方面にわたって応用され、剤型も種々のものが製剤化されている旨記載されており（第５４１頁第２〜３行）、その中で懸濁系のものが、不溶の主薬を通常１０μ以下の微細粉末として液化ガス中に懸濁させたものであり、かつ粒子の凝集成長防止と再分散性の改良を目的として界面活性剤を併用することが多いことも記載されており（第５４３頁「(c)懸濁系」の項）、液化ガス噴射剤として液化石油ガス類はフロン類に比して化学的に安定、低コスト、低毒性および比重が小であるなどの利点を有し、多くの場合フロン類と混合して用いられること、ｎ−，ｉ−ブタン及びプロパンを主体とした混合物として供給されることも記載されている（第５４９頁「（Ｂ）液化石油ガス類（liquified petroleum gas）」の項）。
(v)　甲第８号証には、医薬品におけるエアゾール製剤が１９５０年代前半頃に皮膚科領域の外用剤として火傷の処置等に用いられていたことの他、内用剤として１９５５年には喘息治療を目的としたエピネフリンの吸入剤が発売されていたことが記載されており（第２８２頁「ａ）エアゾール製剤」の項）、固体の薬物を噴射剤に分散したエアゾール製剤において、薬物として数μｍの微粒子のものを使用し分散剤として界面活性剤を添加することが記載されており（第２８４頁最終行〜第２８５頁第２行）、溶液状のエアゾール製剤において薬物が溶解しない場合にはエタノール（本件でいうアジュバントの一に該当する）を用いることも記載されている（第２８５頁第３〜５行）。　
(vi)　甲第９号証には、プロピオン酸ベクロメタゾン（本件発明にいう医薬に相当する）のエアゾール製剤であるベコタイド５０・１００（いずれも登録商標）について記載されており、同製剤が噴霧吸入により適用されること（第１頁左欄の「用法・用量」の項）、添加物としてオレイン酸（本件でいう界面活性剤の一に該当する）、トリクロルモノフルオルメタン及びジクロルジフルオルメタンを含有していること（第１頁左欄「※組成」表）、も記載されている。
　なお、甲第９号証中には、同号証が本件特許出願の前に頒布されたものであることを裏付ける記載は認められず、むしろ、第１頁左欄の「組成」表、同右欄の「１０．過量投与」の項、第２頁右欄「使用期限」の項に※が、第２頁右欄の「文献請求先」「商品情報お問い合わせ先」の項に※※が、各々付されており、第１頁左上に「※※１９９６年１月改訂　※１９９５年２月改訂」との注が記載されていることからみて、同号証自体は早くても１９９６年１月以降に頒布されたとみるのが相当である。
（この点に関し、申立人１は特許異議申立書において、甲第１１号証にはベコタイドインヘラー（登録商標）が我が国で１９７８年（昭和５３年）に市販された旨記載されていることを基に、甲第９号証記載のエアゾール製剤が本件優先日前に公知又は公用であったことを主張する（申立書中の例えば第３１頁下から第３〜８行）が、甲第９号証記載のエアゾール製剤が甲第１１号証記載の上記ベコタイドインヘラーと製剤として同一のものであることについて申立人は何等合理的説明をしていないから、申立人のかかる主張は具体的根拠を欠くものといわざるを得ない。）
　よって、甲第９号証は本件優先日前に頒布された刊行物であるとは認められない。
(vii)　甲第１０号証には、ＬＨＲＨ類似体（本件でいう医薬に相当する）、親油性反対イオン、水、エチルアルコール、界面活性剤及び噴射剤からなる、吸入治療用のエアゾール製剤について記載されており（例えば特許請求の範囲１，６）、肺へ薬物を沈着せしめるのに薬物を１０ミクロン以下の粒子サイズに微細化することは一般的であることも記載されており（第２頁左下欄第１８〜２０行）、各種の親油性反対イオンの存在がＬＨＲＨ類似体の平衡溶解度を有意に改善すること（第４頁右上欄下から第３行〜左下欄第１行）、界面活性剤が非イオン界面活性剤を意図すること（第４頁左上欄下から第４〜５行）、親油性反対イオンとして一定範囲の炭素数のアルキルスルホン酸及びその塩等が挙げられること（第４頁右上欄第３〜１１行）、噴射剤としてクロロフルオロカーボン類又はハイドロカーボン類、例えばトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、クロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロメタン（ジクロロジフルオロメタンかジクロロテトラフルオロエタン等の誤記と考えるのが自然である）などが挙げられること（第４頁右上欄第１２〜１７行）も記載されており、噴射剤が製剤中の５０％以上を占める製剤の例についても記載されている（第６頁第１表）。
(viii)　甲第１１号証には、日本国内における治療剤としてのエアゾール製剤の開発の歴史について記載されており、ベコダイドインヘラー（日本グラクソ）等のエアゾール製剤が市販された時期についても記載されている（第１９６頁「＜昭和５７年＞」の項、第３４４頁「＜昭和４８年＞」の項）。
(ix)　資料２〜７には、ＨＦＣ１３４ａ（プロペラント１３４ａと同一）がフロン１２の代替品として最有力視されていたこと、ＨＦＣ１３４ａが商業規模で生産されたこと、完全にハロゲン化されたフロンの生産・使用が中止ないし規制されるすう勢にあったこと、もしくは、ＨＦＣ１３４ａの毒性試験が国内でまた各社で広く行われていたこと、が記載されている。
　資料８には、硫酸サルブタモールのエアゾール製剤であるサルタノール（登録商標）インヘラーについて記載されている。
　
(B-2)　新規性についての対比・判断
　本件の請求項１に係る発明と甲第３号証記載の発明とを比較するに、両者は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン及びカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物を含むエアゾール製剤である点で共通している一方、少なくとも以下の(イ)〜(ニ)の点で相違している：
　(イ)　前者は、医薬を併せて含有するものであり、当該医薬が１０ミクロンより小さいメジアン粒子サイズを有する医薬粒子の溶液又は懸濁液の形態で含まれていることを要件とするのに対し、後者では医薬に相当する成分を併せて配合し得る旨の一般的な記載があるのみで、特定粒子径の医薬を配合する旨限定されていない。
　(ロ)　前者が、１，１，１，２−テトラフルオロエタンが少なくとも製剤の５０重量％であることが要件となっているのに対し、後者においてはプロペラント１３４ａを候補の一として含む（Ｂ）成分の好適な含有割合が５〜９５％、最も好適には１０〜８０％と記載されているのみであり、具体的にプロペラント１３４ａを全体の５０重量％以上含有せしめることについては具体的に記載されていない。
　(ハ)　前者が、クロロフルオロカーボン及びＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３を含まないことを要件としているのに対し、後者では、ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３から選ばれる化合物を含有することが要件とされている。
　(ニ)　前者が、経口又は鼻からの吸入に適したものである旨を要件とするのに対し、後者では経口又は鼻から吸入するのに適した態様のものとする旨の特段の記載はみられない。
　よって、本件の請求項１に係る発明は、甲第３号証に記載された発明であるということはできない。
　また、本件の請求項２〜４に係る発明は、いずれも本件の請求項１を引用して記載されているエアゾール製剤に係る発明であって、同請求項１に係る発明を更に技術的に限定したものであるから、甲第３号証に記載されたものとはいえないことは明らかである。
　
(B-3)　進歩性についての対比・判断
　
(B-3-1)
　本件の請求項１に係る発明と甲第３号証記載の発明との間の相違点は、上の(B-2)で述べたとおりである。
　そして、特に相違点(ハ)については、ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３のいずれかを含有することを要件とする甲第３号証の記載のみに基づいて、当該要件と全く背反する（即ち、クロロフルオロカーボンの他ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２，ＣＦ３ＣＨ３を含まない）ことを要件とする本件請求項１に係る発明を想起することは、当業者といえども困難といわざるを得ない。しかも、噴射剤として特にプロペラント１３４ａのみを主剤として採用し、かつ上記クロロフルオロカーボン、ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２、ＣＦ３ＣＨ３のいずれをも併せて含有せしめないという、上記(ロ)、(ハ)の点を併せて具備せしめることにより、安定なエアゾール製剤を得ることについては、甲第３号証の他甲第４号証、甲第６〜１１号証のいずれにも記載されていないし、かつ示唆もされていない。
　そして、同請求項１に係る発明は、上記(イ)〜(ニ)の相違点に係る要件を併せて具備することにより、オゾン層への悪影響がなく、吸入治療に適し、かつ安定なエアゾール製剤を得ることを可能にするという、本件特許明細書記載の効果を奏するものである。
　よって、（仮に甲第９号証が本件優先日前に頒布されたものであるとしても）、本件の請求項１に係る発明が甲第３、４、６〜１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。資料２〜８を参酌しても同様である。
　
(B-3-2)
　もっとも、申立人１は、平成１１年７月１９日付で上申書を提出して甲第１０号証に関して言及し、噴射剤としてプロペラント１３４ａを採用することが容易であった点について述べているので、この点甲第１０号証について検討する。
　本件請求項１に係る発明と甲第１０号証に記載されている発明とは、
　前者では少なくとも製剤の５０重量％の分量のプロペラント１３４ａを含み、かつクロロフルオロカーボン、ＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２、ＣＦ３ＣＨ３を含まないのに対し、
　後者では（噴射剤として）クロロフルオロカーボン類又はハイドロカーボン類、例えばトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、クロロジフルオロメタン（ＣＨ２Ｆ２）などが挙げられる旨記載されるにとどまり、プロペラント１３４ａを含有せしめることやクロロフルオロカーボン、ＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２、ＣＦ３ＣＨ３を含まないことについては記載がない、
という点で相違している。
　当該相違点について検討すると、環境保護等を考慮して甲第１０号証記載の噴射剤に代えてプロペラント１３４ａを採用しようとすること自体の動機付けはあるといえるかもしれない。
　しかしながら、例えば特許権者が平成１２年１月１１日付意見書に添付した乙５号証（又は平成１３年２月２７日付上申書に添付した参考資料５）であるPharmaceutical Technology, (March 1990) p.26,28,30,32,33　には、プロペラント１３４ａは確かにＰ−１２等のＣＦＣの代替物として有望であることは記載されているものの、Ｐ−１２と比較すると安定性の点で劣っていたり、また反応しやすく分解性が高いため、噴射剤と他のＭＤＩ組成物成分、例えば界面活性剤や薬剤等、との間で不親和性を生じる原因となる可能性があること等も記載されているし（p.32左欄「Stability.」の項）、また他方で、ＭＤＩに採用されている全ての界面活性剤に対して溶媒力に乏しいこと（p.32左欄「Solvent strength.」の項）や密度の点でも主なＣＦＣと比較して必ずしも望ましくないこと（p.32左欄「Stability.」の項）等も記載されており、慣用のＣＦＣであるＰ−１１と混合したものを噴射剤として採用することにより、界面活性剤の溶解性等において向上した噴射剤が得られた例についても記載されている（p.32右欄「P-11/P-134a Propellant Blends」〜p.33右欄、TableIII・IV）。これらの記載は、たとえＣＦＣの代替物としてプロペラント１３４ａが有力な候補であったことが本件優先日前広く知られていたとしても、そのことのみを以て、噴射剤の主剤としてプロペラント１３４ａのみを採用し、これを界面活性剤と併せて含有せしめることにより安定なエアゾールを得ることは、本件優先日もしくは特許出願日の後ですら当業者にとり容易なことではなかったという問題が存在していたことを示唆するものである。ましてや、かかる困難性が、１０ミクロンより小さい径の固体医薬及びアジュバントをさらに含む４成分系とすることにより解決されるであろうことは、甲第１０号証はもとより上記決定書中で引用された他の文献、申立人１が提示した他の各甲号証や資料のいずれにも記載も示唆もされていないことから考えれば、特定の医薬であるＬＨＲＨ類似体の吸入治療用として好適なエアゾール製剤を得るという、本件訂正後の請求項１に係る発明とは異なる目的を有する甲第１０号証記載のエアゾール製剤において、医薬（ＬＨＲＨ類似体）、ＣＦＣ噴射剤、界面活性剤に加えたまたま本件でいうアジュバントの一に該当するエチルアルコールをも含むことが要件とされているとはいえ、ＣＦＣ噴射剤にかえて特にプロペラント１３４ａを採用した場合でも、上記の界面活性剤の溶解度等に係る問題のない、安定なエアゾール製剤が得られたであろうことは、当業者といえども予測し得なかったとするのが相当である。
　してみると、甲第１０号証記載のエアゾール製剤において、採用されているＣＦＣ噴射剤を全体の５０重量％のプロペラント１３４ａにおきかえることが、当業者にとり格別の困難性を伴わず直ちになし得たことである、とすることはできない。
　そして、本件の請求項１に係る発明は、上に挙げた相違点に係る要件を併せて具備することにより、オゾン層への悪影響がなく、吸入治療に適し、かつ安定なエアゾール製剤を得ることを可能にするという、本件特許明細書記載の効果を奏するものである。
　以上から、甲第１０号証に記載された発明に対し、申立人１が提示した特許異議申立書又は上申書中で引用されているプロペラント１３４ａに係る公知文献のいずれを組み合わせても、当業者が本件の請求項１に係る発明を容易になし得たということはできない。
　
(B-3-3)　
　また、本件の請求項２〜４に係る発明は、いずれも本件の請求項１を引用して記載されているエアゾール製剤に係る発明であって、同請求項１に係る発明を更に技術的に限定したものであるから、少なくとも上で述べた理由から、同請求項１に係る発明と同様、甲第３、４、６〜１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるといえないことは明らかである。
　
(1-3)　２．（１）(1-3)について
　この理由に関する申立人の特許異議申立書における主張は、概ね以下の(A)〜(D)のとおりのものである（特許異議申立書第２１〜２４頁の「エ．理由２：記載不備（請求項５〜１７）」参照）：
(A)　本件訂正前の請求項のうち５，６，１０〜１２，１４は医薬及びプロペラント１３４ａの２成分からなる製剤に関し、同請求項７は医薬、プロペラント１３４ａ及び界面活性剤の３成分、同請求項８，９，１５〜１７は医薬、プロペラント１３４ａ及びアジュバントの３成分からなる製剤に関するものであるところ、発明の詳細な説明には、医薬、プロペラント１３４ａ、界面活性剤及びアジュバントの４成分を併せて含有せしめた製剤についてしか記載がみられないし、それ以外の、即ち上記２成分又は３成分の製剤に係る発明については、全く記載がみられないか、少なくとも当業者が容易に実施し得る程度の記載がなされているとはいえない。またかかる明細書の記載からみて、上記４成分を併せて含有せしめることが本件発明の目的を達成するために必須の要件であることは明らかである。
(B)　訂正前の請求項８，９，１７における「１，１，１，２−テトラフルオロエタンより極性の高い」化合物の意味する内容が明確でない。
(C)　訂正前の請求項５〜１６における「クロロフルオロカーボンを実質的に含まない」との記載が不明瞭である（なお、この主張を裏付ける資料として資料１が提出されている）。
(D)　訂正前の請求項１７の「該医薬は、該製剤中に実質的に完全に溶解しており」なる状態が明りょうでない。
　しかしながら、本件の訂正後の特許請求の範囲においては、上記主張(A)〜(D)の対象となっている請求項もしくは請求項中の記載は全て削除されているから、もはや申立人の主張する理由については検討を要しないことは明らかである。
　よって、この理由によっても、本件の請求項１〜４に係る発明について、明細書の記載が特許法第３６条の規定に違反しているということはできない。
　
（２）申立人２の異議申立てについて
　
(2-1)　２．（２）(2-1)について
　この理由についての申立人２の主張は、その内容（特許異議申立書第２〜６頁の「４．３．１　要旨変更について」の項参照）からみて、申立人１が提示した上記理由２．（１）(1-1)についての主張と同趣旨のものである。
　したがって、上記３．（１）(1-1)で述べたのと同じ理由により、本件特許の出願日が平成９年８月２５日に繰り下がるとすることはできず、甲第１，２号証は、いずれも本件優先日前に頒布された刊行物であるとはいえない。
　よって、甲第１，２号証の記載内容について検討するまでもなく、本件の請求項１〜４に係る発明は、特許法第２９条第１項第３号に該当する発明であるとはいえない。
　
(2-2)　２．（２）(2-2)・(2-3)について
　
(A)　甲第３〜１１号証の各甲号証の記載について
(i)　甲第３号証は、申立人１が提出した甲第３号証と同一である（記載内容については上記（１）(1-2)(B)(B-1)(i)参照）。
(ii)　甲第４号証は、申立人１が提出した甲第６号証と同一である（記載内容については上記（１）(1-2)(B)(B-1)(iii)参照）。
(iii)　甲第５号証には、ＣＦＣ１１やＣＦＣ１２等の代替物としてリペラント１３４ａが好ましい候補の一であることが記載されている。
(iv)　甲第６号証には、１，１，１−トリフルオロ−２−ハロエタンの合成方法について記載されており、１，１，１，２−テトラフルオロエタンが低沸点、高安定性及び低毒性のためエアゾール噴射剤として有用であることが記載されている（第１頁第２欄第１４〜１９行、第４９〜５３行）。
(v)　甲第７号証には、医薬、噴射剤及び共溶媒を含む吸入療法用のエアゾール製剤について記載されており（第１頁第１欄最下段落）、共溶媒が医薬の液化噴射剤中への溶解を助け該医薬物質の分解を促進しないものであること、好適な共溶媒は極性が噴射剤と医薬との中間にあることも記載されており（第１頁第２欄第６１〜６６行）、共溶媒の例として非毒性低級アルコール及びエーテル例えばエタノール、ジエチルエーテル、クロロホルム、エタノールと水の混合物、クロロホルムとエタノールの混合物が挙げられることも記載されている（第２頁第３欄第４〜７行）。
(vi)　甲第８号証には、医薬、Ｐ１１やＰ１２等の噴射剤、非イオン系界面活性剤を含むエアゾール製剤について記載されており（例えば第１２頁のclaim１）、該エアゾール製剤が、粒径１〜５μｍ程度のものが９０％より多くを占める医薬粒子の懸濁液状のものであることも記載されている（例えば実施例３）。
(vi)　甲第９号証には、吸入や眼科療法に好適で安定な、非毒性噴射剤、エタノールを含んだ固体医薬の分散液又は懸濁液の自己噴射製剤について記載されており（例えば第１頁第１欄第５４〜６７行、第３頁第５欄のExample２）、エタノールが懸濁した医薬粒子の追加の希釈剤としての他、当該粒子の凝集又は沈降の防止のためにも必須であることも記載されている（第２頁第３欄第２０〜３１行）。
(vii)　甲第１０号証には、トリアムシノロンアセトナイドエアゾール製剤の吸入による喘息の処置について記載されており、好ましい態様として、トリアムシノロンアセトナイドは約０．５〜１０ミクロンへ微粉砕され、改良されたスプレー特性を有する比較的高い圧力システムを与えるようにジクロロジフルオロメタン中に懸濁されること、超音波エネルギーと共に無水エタノール又はソルビタントリオレエートが使用されれば、噴射剤中のトリアムシノロンアセトナイドの分散が改良され、細かい粒子の割合を増加せしめるとともに凝集物の割合を減少せしめること（第１欄第３０〜３９行）、等も記載されている。
(viii)　甲第１１号証には、吸入用ワクチンエアゾール製剤であるＳＰＲＥＭＵＮＡＮ（登録商標）について、成分として凍結乾燥トータルバクテリア抗原、ソルビタンセスキオレエート、無水アルコール及びジクロロジフルオロメタンを含有するものであることが記載されている（第１９２６頁右欄上）。
(B)　２．（２）(2-2)について
　本件の請求項１〜４に係る発明がいずれも甲第３号証に記載されたものとはいえないことは、上記（１）(1-2)(B)(B-2)で述べたとおりである。
(C)　２．（２）(2-3)について
　本件の請求項１に係る発明と甲第３号証記載の発明との間の相違点については、上の（１）(1-2)(B)(B-2)で(イ)〜(ニ)として述べたとおりである。
　そして、特に上記相違点(ハ)については、ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３のいずれかを含有することを要件とする甲第３号証の記載のみに基づいて、当該要件と全く背反する（即ち、クロロフルオロカーボンの他ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３を含まない）ことを要件とする本件請求項１に係る発明を想起することは、当業者といえども困難といわざるを得ない。しかも、噴射剤として特にプロペラント１３４ａのみを主剤として採用し、かつ上記クロロフルオロカーボン、ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２、ＣＦ３ＣＨ３のいずれをも併せて含有せしめないという、上記(ロ)、(ハ)の点を併せて具備せしめることにより、安定なエアゾール製剤を得ることについては、甲第３号証の他甲第４号証、甲第６〜１１号証、資料２〜８のいずれにも記載されていないし、かつ示唆もされていない。
　そして、本件の請求項１に係る発明は、上記(イ)〜(ニ)の相違点に係る要件を併せて具備することにより、オゾン層への悪影響がなく、吸入治療に適し、かつ安定なエアゾール製剤を得ることを可能にするという、本件特許明細書記載の効果を奏するものである。
　よって、本件の請求項１に係る発明が、甲第３〜１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
　また、本件の請求項２〜４に係る発明は、いずれも本件の請求項１を引用して記載されているエアゾール製剤に係る発明であって、同請求項１に係る発明を更に技術的に限定したものであるから、少なくとも上で述べた理由から、同請求項１に係る発明と同様、甲第３〜１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるといえないことは明らかである。
(D)　２．（２）(2-4)について
　この理由に関する申立人２の主張は、その内容（特許異議申立書第１４〜１５頁の「４．３．３　理由３」の項参照）からみて、申立人１が提示した上記（１）(1-3)の(A)と同趣旨のものである。
　しかしながら、これまた上述したとおり、本件の訂正後の特許請求の範囲においては、上記主張(A)の対象となっている請求項もしくは請求項中の記載は全て削除されているから、もはや申立人の主張する理由については検討を要しないことは明らかである。
　よって、この理由によっても、本件の請求項１〜４に係る発明について、明細書の記載が特許法第３６条の規定に違反しているということはできない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、申立人１，申立人２が提示した特許異議申立ての理由及び証拠方法によっては、本件訂正後の請求項１〜４に係る各発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に各発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおりに決定する。
【異議決定日】
平成１３年９月５日（２００１．９．５）
【訂正の要旨】
　訂正の要旨
・訂正事項ａ
　特許請求の範囲に
「　【請求項１】医薬、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、界面活性剤、及びカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物を含むエアゾール製剤。
　【請求項２】１０ミクロン以下のメジアン粒子径を有する医薬粒子の溶液又は懸濁液の形態である製剤であって、経口又は鼻からの吸入により患者へ投与するのに適する請求項１に記載のエアゾール製剤。
　【請求項３】ＣＨＣｌＦ２，ＣＨ２Ｆ２，ＣＦ３ＣＨ３又はそれらの混合物を含み、その含有量が、噴射組成物の５重量％以下である請求項１又は２に記載のエアゾール製剤。
　【請求項４】カウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い化合物が、アルコール、飽和炭化水素及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１又は２又は３に記載のエアゾール製剤。
　【請求項５】（ａ）治療的に有効量の医薬、及び（ｂ）クロロフルオロカーボンを実質的に含まない噴射剤を含み、該噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンであり、吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール製剤。
　【請求項６】医薬が、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びクロモグリク酸二ナトリウムからなる群から選ばれるものである請求項５に記載の製剤。
　【請求項７】さらに（ｃ）界面活性剤を含む請求項５に記載の製剤。
　【請求項８】さらに、１，１，１，２−テトラフルオロエタンより極性の高い化合物を含む請求項５に記載の製剤。
　【請求項９】前記極性の高い化合物がエタノールであり、医薬が超微粉砕懸濁液の形態にある請求項８に記載の製剤。
　【請求項１０】計量バルブを備えたエアゾール容器中に収容されたエアゾール製剤であって、該製剤が、（ａ）治療的に有効量の医薬、及び（ｂ）クロロフルオロカーボンを実質的に含まない噴射剤を含み、該噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンであり、該エアゾール容器から吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール製剤。
　【請求項１１】吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール溶液製剤の製造方法において、
（ａ）エアゾール容器を準備する工程、及び
（ｂ）該容器に、
（ｉ）前記製剤の治療的に有効な複数の投与量を与えるのに十分な量の医薬、
（ｉｉ）前記容器から、治療的に有効な複数の投与量を噴射するのに十分な量の噴射剤であって、クロロフルオロカーボンを実質的に含まず、１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤を、
装填する工程、及び
（ｃ）該医薬を溶解する工程、
を含む方法。
　【請求項１２】吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール懸濁液製剤の製造方法において、
（ａ）エアゾール容器を準備する工程、及び
（ｂ）該容器に、
（ｉ）治療的に有効な複数の投与量を与えるのに十分な量の医薬、
（ｉｉ）前記容器から、治療的に有効な複数の投与量を噴射するのに十分な量の噴射剤であって、クロロフルオロカーボンを実質的に含まず、１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤を、
装填する工程、及び
（ｃ）該医薬を懸濁する工程、
を含む方法。
　【請求項１３】吸入により肺に搬送するのに適したエアゾール製剤の製造方法において、
（ａ）エアゾール容器を準備する工程、及び
（ｂ）該容器に、
（ｉ）治療的に有効な複数の投与量を与えるのに十分な量の医薬、
（ｉｉ）前記容器から、治療的に有効な複数の投与量を噴射するのに十分な量の噴射剤であって、クロロフルオロカーボンを実質的に含まず、１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤、
（ｉｉｉ）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、イソプロピルミリステート及びこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物、及び
（ｉｖ）界面活性剤を、
装填する工程、
を含む方法。
　【請求項１４】計量バルブを備えたエアゾール容器から医薬を含むエアゾール製剤を搬送する方法において、該製剤が該容器から吸入により肺に搬送するのに適したものであり、前記製剤中に、クロロフルオロカーボンを実質的に含まず、１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤を使用することを特徴とする方法。
　【請求項１５】エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びイソプロピルミリステートからなる群から選ばれる化合物を使用することを特徴とする請求項１４に記載の方法。
　【請求項１６】医薬が、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びクロモグリク酸二ナトリウムからなる群から選ばれるものである請求項１４に記載の方法。
　【請求項１７】医薬エアゾール製剤であって、
（ａ）治療的に有効量の医薬、
（ｂ）１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む噴射剤、
及び
（ｃ）１，１，１，２−テトラフルオロエタンより極性の高い少なくとも１種の化合物を含み、
該医薬は、該製剤中に実質的に完全に溶解しており、１，１，１，２−テトラフルオロエタンより極性の高い化合物は、１，１，１，２−テトラフルオロエタンと混和性であり、該製剤は、吸入により肺に搬送するのに適したものである製剤。　」
とあるのを、特許請求の範囲の減縮及び明りょうでない記載の釈明を目的として
「　（１）　医薬、少なくとも製剤の５０重量％の分量の１，１，１，２−テトラフルオロエタン、界面活性剤、及びカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物を含み、前記製剤がクロロフルオロカーボン及びＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３を含まず、前記製剤が経口または鼻からの吸入に適しており、その製剤が１０ミクロンより小さいメジアン粒子サイズを有する医薬粒子の溶液又は懸濁液の形態であるエアゾール製剤。
（２）　カウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い化合物がアルコール、飽和炭化水素及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載のエアゾール製剤。
（３）　医薬が、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びクロモグリク酸二ナトリウムからなる群から選ばれるものである請求項２に記載の製剤。
（４）　前記カウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い化合物がエタノールであり、医薬が超微粉砕懸濁液の形態にある請求項２に記載の製剤。　」
と訂正し、
・訂正事項ｂ
　特許明細書第２頁第１１〜１２行（特許第２７８６４９３号公報（以下単に特許公報という）第２頁第４欄第３６〜３７行）に
「　加圧吸入器からの吸収　」
とあるのを、明りょうでない記載の釈明又は誤記の訂正を目的として
「　加圧吸入器からの吸入　」
と訂正し、
・訂正事項ｃ
　特許明細書第４頁第９行（特許公報第３頁第５欄第１９行）に
「　イゾブタン　」
とあるのを、誤記の訂正を目的として
「　イソブタン　」
と訂正し、
・訂正事項ｄ
　特許明細書第２０頁第９行（特許公報第６頁第１１欄第３行）に
「　アミノの塩　」
とあるのを、誤記の訂正を目的として
「　アミンの塩　」
と訂正し、
・訂正事項ｅ
　特許明細書第２９頁第４行（特許公報第７頁第１４欄第２５行）に
「　ジエチレングリコールジオレート　」
とあるのを、誤記の訂正を目的として
「　ジエチレングリコールジオレエート　」
と訂正し、
・訂正事項ｆ
　特許明細書第２９頁第８行（特許公報第７頁第１４欄第２９行）に
「　グリセリルトリオレート　」
とあるのを、誤記の訂正を目的として
「　グリセリルトリオレエート　」
と訂正する。
（５４）【発明の名称】
医薬エアゾール製剤
（５７）【特許請求の範囲】
　（１）医薬、少なくとも製剤の５０重量％の分量の１，１，１，２−テトラフルオロエタン、界面活性剤、及びカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物を含み、前記製剤がクロロフルオロカーボン及びＣＨＣｌＦ２、ＣＨ２Ｆ２及びＣＦ３ＣＨ３を含まず、前記製剤が経口または鼻からの吸入に適しており、その製剤が１０ミクロンより小さいメジアン粒子サイズを有する医薬粒子の溶液又は懸濁液の形態であるエアゾール製剤。
　（２）カウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い化合物がアルコール、飽和炭化水素及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載のエアゾール製剤。
　（３）医薬が、サルブタモール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びクロモグリク酸二ナトリウムからなる群から選ばれるものである請求項２に記載の製剤。
　（４）前記カウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い化合物がエタノールであり、医薬が超微粉砕懸濁液の形態にある請求項２に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
　本発明は医薬エアゾール製剤に関するものであり、特に、クロロフルオロカーボンをほとんど含まない、肺、鼻、口腔又は局所投与に適する製剤に関するものである。
　１９５０年代なかばに計量投与加圧吸入器が紹介されて以来、気管支拡張剤やステロイドを喘息患者の気道へ運搬するため吸入がもっとも広く使われる手段となっている。気管支拡張剤の経口投与と比較して、吸入は迅速に作用しまた全身的副作用が生じにくい。より最近、加圧吸入器からの吸入が、気管支病の治療にはほとんど関連しない、たとえばエルゴタミンのような他の薬剤の投与のために選ばれた手段となってきている。
　計量投与量吸入器は、製造に用いられる噴射剤系の推進力に依存する。噴射剤は、一般に、液化クロロフルオロカーボン（以下、単に「ＣＦＣ」という）の混合物を含むものであり、このＣＦＣは製剤に望ましい蒸気圧や安定性を与えるべく選ばれたものである。プロペラント１１，１２及び１１４は、吸入投与のためのエアゾール製剤中で最も広く用いられている噴射剤である。
　近年、ＣＦＣが地球をとり囲むオゾン層と反応し、オゾン層破壊に関与していることが確証されている。ＣＦＣの使用の削減を求める圧力が世界中で沸き起こっており、多数の政府がＣＦＣの「非必須の」使用を禁止している。このような「非必須の」使用は冷媒や発泡剤としてのＣＦＣの使用を含むが、現在のところ、ＣＦＣの医薬への使用（ＣＦＣの総使用量の１％以下に相当する）は制限されていない。しかし、ＣＦＣのオゾン層への悪影響を考慮すると、吸入エアゾール中の使用に適する別の噴射剤システムの探索が望まれる。
　米国特許第４，１７４，２９５号は、ＣＨＣｌＦ２（フレオン２２）、ＣＨ２Ｆ２（フレオン３２）及びＣＦ３−ＣＨ３（フレオン１４３ａ）からなる群から選ばれる水素含有クロロフルオロカーボン又はフルオロカーボン（イ）と、ＣＨ２ＣｌＦ（フレオン３１）、ＣＣｌＦ２−ＣＨＣｌＦ（フレオン１２３ａ）、ＣＦ３−ＣＨＣｌＦ（フレオン１２４）、ＣＨＦ２−ＣＣｌＦ２（フレオン１２４ａ）、ＣＨＣｌＦ−ＣＨＦ２（フレオン１３３）、ＣＦ３−ＣＨ２Ｃｌ（フレオン１３３ａ）、ＣＨＦ２−ＣＨＦ２（フレオン１３４）、ＣＦ３−ＣＨ２Ｆ（フレオン１３４ａ）、ＣＣｌＦ２−ＣＨ３（フレオン１４２ｂ）及びＣＨＦ２−ＣＨ３（フレオン１５２ａ）からなる群から選ばれる水素含有フルオロカーボン又はクロロフルオロカーボン（ロ）との混合物からなるエアゾール噴射剤組成物を開示している。この組成物はたとえばｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン又はイソペンタンのような飽和炭化水素噴射剤からなる第三成分（ハ）を含んでいてもよい。この噴射剤組成物は５〜６０％の（イ）、５〜９５％の（ロ）及び０〜５０％の（ハ）を含み、ヘアースプレー、汗抑制製品、香料、室内消臭剤、塗料、殺虫剤、家庭用掃除用製品やワックス等への分野への応用が適当であると言われている。この組成物はたとえば塩化メチレンやエタノール等の分散助剤や溶媒を含んでいてもよい。
　後述するカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高いアジュバント、及び界面活性剤と併用される場合、１，１，１，２−テトラフルオロエタンが、医薬エアゾール製剤の噴射剤として使用されるための特に望ましい性質を有することが見い出された。
　本発明によれば、医薬、界面活性剤、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、及び後述するカウリブタノール価による極性が１，１，１，２−テトラフルオロエタンより高い少なくとも１種の化合物を含むエアゾール製剤が提供される。
　１，１，１，２−テトラフルオロエタン（以下、単に「プロペラント１３４ａ」という）より極性が高い化合物（以下、単に「アジュバント」という）と併用された場合、プロペラント１３４ａは、吸入治療に適するエアゾール製剤の噴射剤として用いられることが見出された。アジュバントはその使用量においてプロペラント１３４ａと混和するものでなければならない。適切なアジュバントは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコールのようなアルコール、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンのような炭化水素、プロペラント１１，１２，１１４，１１３，１４２ｂ，１５２ａ，１２４と通常称される他の噴射剤やジメチルエーテルを含む。単独又は複数のこのようなアジュバントとプロペラント１３４ａとの併用によって、ＣＦＣに基づく噴射剤系に匹敵する性能を有する噴射剤系が得られ、また、通常のバルブ部材や医薬製剤において公知の界面活性剤や添加剤を用いることができ、これらのことは特に有利である。何故ならば、ヒトの肺へ医薬を運搬するための計量投与吸入器において、このような化合物の使用や毒性がしっかり確立されているためのである。好ましいアジュバントは大気圧、室温（２２℃）で液体や気体のものである。
　最近、麻酔薬として使用される特定のＣＦＣはそれがより低い大気中で分解されるため、重大なオゾン破壊剤ではないことが立証されている。このような化合物は本発明の高極性成分を有する。該化合物の例として、２−ブロモ−２−クロロ−１，１，１，−トリフルオロエタン、２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−１，１，２−トリフルオロエタン及び２−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−１，１，１−トリフルオロエタン等が挙げられる。
　先行技術とは対照的に、本発明の組成物は有効特性を与えるためにフレオン２２、フレオン３２やフレオン１４３ａの存在を必要としないため、このような噴射剤は好ましくは存在しないか、または噴射剤組成物の５重量％より少ない量で存在する。本発明の組成物は好ましくはＣＦＣを含まない。
　使用される特定のアジュバント及びこのアジュバントの濃度は、用いられる特定の医薬及び製剤の望ましい物性を考慮して選択される。
　プロペラント１３４ａと医薬との二成分混合物で又はこれらとソルビタントリオレエートのような通常の界面活性剤とを組み合わせて使用した場合、加圧吸入器との使用のために望ましい性質を有する配合物が得られないことが見い出された。極性、蒸気圧、密度、粘度や界面張力のような全ての物理的パラメーターは、安定なエアゾール製剤を得るために重要であり、そして、プロペラント１３４ａより極性の高い化合物の選択を適切に行うことにより、プロペラント１３４ａを用いた安定なエアゾール製剤が調製される。
　プロペラント１３４ａに、プロペラント１３４ａより極性の高い化合物を添加することにより、プロペラント１３４ａ単独中に溶解する場合に比べてより多量の界面活性剤が溶解し得る混合物が得られる。溶解した多量の界面活性剤の存在により、安定で均一な医薬粒子の懸濁液が調製できる。溶解した界面活性剤の多量の存在はまた特定の医薬の安定な溶液製剤を得ることに役立っている。
　プロペラント１３４ａ及びアジュバントの極性を定量し、誘電率により、又は誘電率を屈折率（物質の屈折率は容易に測定できるかあるいは文献によって求めることができる）の２乗に関係づけるマックスウェル方程式を用いて、これらの極性を比較することができる。
　あるいは、溶媒性能を予測するため、アジュバントの極性はカウリブタノール価を用いて測定し得る。測定方法はＡＳＴＭ規格：デジグネーション１１３３〜８６に記載されている。しかし、前記試験方法の範囲は４０℃以上の沸点を有する炭化水素溶媒に限定されている。噴射剤として要求されるより揮発性な物質に適用するため、この試験方法を下記のように改変した。
標準化
　通常の試験では、カウリ樹脂溶液はトルエンに対して標準化されたトルエンの価が１０５と定められ、また７５容量％のｎ−ヘプタンと２５容量％のトルエンの混合液の値が４０と定められている。試料が４０より多いカウリブタノール価を有する場合は、７５％ｎ−ヘプタンと２５％トルエンの単一の対照標準を用いるのがより適切である。ＡＳＴＭ規格の試験方法を用いて対照標準の滴定量が３５ｍｌと４５ｍｌの間になるまで、カウリブタノール溶液の濃度を調整する。
揮発性化合物に対する方法
　試験された揮発性物質の密度は試験後、試料の添加重量から容量滴定により計算される。
　カウリブタノール溶液（２０ｇ）をエアゾールボトル中に秤量する。非計量バルブをボトルにクリンプし、ボトルと試料の重量を測定する。ＡＳＴＭ規格に詳述される手順にできるだけ沿って（ＡＳＴＭに規定される）終点に達するまで、揮発性試料を少しづつエアゾールボトルからトランスファー締め具を介して移動させる。滴定に用いたカウリブタノール溶液とともにエアゾールボトルを再秤量する。
　カウリブタノール価は次式を用いて計算される。
　式中、Ｗ２は滴定後のエアゾールボトルの重量（ｇ）であり、Ｗ１は滴定前のエアゾールボトルの重量（ｇ）であり、ｄは試料の密度（ｇ／ｍｌ）であり、ＢはＡＳＴＭ規格で規定されているように２０ｇのカウリブタノール溶液を滴定するために必要とされるヘプタン・トルエン混合物のｍｌである。
　滴定量（Ｖ）が溶液からカウリ樹脂の沈殿を伴って得られた場合、より高いカウリブタノール価が極性のより高い試料を表わす。
　もし、試料とカウリブタノール溶液が混和しないならば、おそらく過度の低い極性のため試料とブタノールが混和しないせいであろうと考えられる。しかし、過度の高い極性もまた不混和をもたらすであろうとも考えられる。このことは、試料と水との混和性をチェックすることにより試験される。もし、試料が水とも混和せずかつカウリブタノール溶液とも混和しない場合は、カウリブタノール価は低すぎて測定できず、その極性はカウリブタノール溶液への正しい滴定量を与えるいずれの物質の極性より低いとみなされる。
　好ましくは、アジュバントとその濃度を特に選択することにより６．０〜８．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２の溶解パラメーターを有する混合物が得られる。６．０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以下の溶解パラメーターを有する噴射剤系は界面活性剤にとって都合の悪い溶媒であり、医薬の不安定な懸濁製剤をもたらす。プロペラント１３４ａとアジュバントを含む噴射剤系の好ましい溶解パラメーターは６．５〜７．８（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２の範囲内である。
　噴射剤系の蒸気圧は医薬に推進力を与えるため、重要な因子である。プロペラント１３４ａの蒸気圧が望ましい範囲内となるよう該蒸気圧を減じるアジュバントが選択される。このことはこの投与形態の製造にとって有利となり、室温で目的蒸気圧を変化させる大きな融通性をもたらす。プロペラント１３４ａの蒸気圧を抑制するのに必要とされる一方、アジュバントの選択の別の因子は、エアゾール製剤を製造しそれを容器に封入する目的のため混合物がより低い温度に下げられた場合、アジュバントは容易に不混和（ｄｅｍｉｘ）となってはいけないことである。
　またアジュバントの選択に応じて、望むならば、蒸気圧を増加させてもよい。いくつかの噴射剤混合物はラウールの法則から逸脱することが見い出された。特定のアルコールを添加しても室温でプロペラント１３４ａとの混合物の蒸気圧はほとんど変わらない。しかし、プロペラント１３４ａより低い蒸気圧を有する特定の炭化水素を添加すると、混合物はより高い蒸気圧を有するようになる。
　本発明の製剤の２５℃における蒸気圧は、一般に２０〜１５０ｐｓｉｇ（１．４〜１０．３×１０５Ｎ／ｍ２）の範囲であり、好ましくは４０〜９０ｐｓｉｇ（２．８〜６．２×１０５Ｎ／ｍ２）の範囲である。
　アジュバントの選択はまた、製剤の密度を変えるために必要とされる。密度を適切に調節することにより分散した医薬粉末の沈殿またはクリーミング傾向を減じることができる。製剤の密度は一般に０．５〜２．０ｇ／ｃｍ３の範囲であり、好ましくは０．８〜１．８ｇ／ｃｍ３の範囲であり、より好ましくは１．０〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲である。
　アジュバントの選択はまた製剤の粘度（好ましくは１０ｃＰ以下）の調節のため必要とされる。
　アジュバントの選択はまた噴射剤系の界面張力を調節するために必要とされる。最適な医薬粒子の分散と安定性を得るため、製剤の界面張力は望ましくは７０ｄｙｎｅｓ／ｃｍ以下である。
　プロペラント１３４ａは一般にエアゾール製剤中に、製剤にたいして少なくとも５０重量％存在し、通常６０重量％〜９５重量％存在する。
　プロペラント１３４ａと極性の高い成分は一般にプロペラント１４３ａ：高極性成分が５０：５０〜９９：１の重量比で、好ましくは７０：３０〜９８：２の重量比で、より好ましくは８５：１５〜９５：５の重量比で用いられる。プロペラント１３４ａより極性の高い、好ましい化合物はエタノール、ペンタン、イソペンタン及びネオペンタンである。
　本発明のエアゾール製剤は、製剤を安定化させるためまたバルブ部材を滑りやすくするため、界面活性剤を含む。望ましい界面活性剤は、公知の、たとえば英国特許第８３７４６５号及び第９９４７３４号や米国特許第４，３５２，７８９号に開示されている、非フッ素系界面活性剤とフッ素系界面活性剤の両方を含む。
　望ましい界面活性剤の例を次に挙げる。
とうもろこし油、オリーブ油、綿実油、ひまわり油のような天然資源由来の油、
　商品名スパン（Ｓｐａｎ）８５として得られるソルビタントリオレエート、
　商品名スパン８０として得られるソルビタンモノオレエート、
　商品名スパン２０として得られるソルビタンモノラウレート、
　商品名ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０として得られるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、
　商品名ツウィーン８０として得られるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、
　商品名エピクロン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ）、特にエピクロン２００として得られる天然資源由来のレシチン、
　商品名ブリジ（Ｂｒｉｊ）９２として得られるオレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、
　商品名ブリジ７２として得られるステアリルポリオキシエチレン（２）、
　商品名ブリジ３０として得られるラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、
　商品名ゲナポル（Ｇｅｎａｐｏｌ）０−０２０として得られるオレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、
　商品名シンペロニック（Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ）として得られるオキシエチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体、
　オレイン酸、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルトリオレエート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウムクロリド。
　界面活性剤は一般に製剤の総重量にたいして５重量％を超えない量で存在する。これらは、通常界面活性剤：医薬が１：１００〜１０：１の重量比で存在するが、製剤中の医薬濃度が非常に低い場合は界面活性剤はこの重量比を超えてもよい。
　望ましい固体医薬は、たとえば、血管収縮のためのアミン、酵素、アルカロイド又はステロイドのような、抗アレルギー剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、治療用たん白質やペプチド、鎮咳剤、抗狭心症製剤、抗生物質、抗炎症製剤、ホルモン剤やスルホンアミド、又はこれらの複数の組み合わせを含む。
　使用可能な医薬の例として次の医薬が挙げられる。
　イソプロテレノール〔アルファー（イソプロピルアミノメチル）プロテカテキュイルアルコール〕、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、グルカゴン、アドレノクロム（ａｄｒｅｎｏｃｈｒｏｍｅ）、トリプシン、エピネフリン、エフエドリン、ナルコチン、コデイン、アトロビン、ヘパリン、モルフィン、ジヒドロモルフィノン、エルゴタミン、スコポラミン、メタピリレン、シアノコバラミン、テルブタリン、リミテロール（ｒｉｍｉｔｅｒｏｌ）、サルブタモール、フルニゾリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、コルヒチン、ピルブテロール、ベクロメタゾン、オルシプレナリン、フェンタニール、及びジアモルフィン。他に、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ペニシリン、プロカインペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリンやヒドロキシテトラサイクリンのような抗生物質、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンやプレドニゾロンのような副腎皮質刺激ホルモンや副腎皮質ホルモン、インシュリン、クロモリンナトリウム（ｃｒｏｍｏｌｙｎ　ｓｏｄｉｕｍ）のような抗アレルギー化合物も挙げられる。
　前記列挙された医薬は遊離の塩基又は公知の単独あるいは複数の塩のいずれかの形態で用いられる。遊離の塩基又は塩の選択は、製剤中の医薬の物理的安定性に影響を与える。たとえば、本発明の製剤中においてサルブタモールの遊離塩基は、硫酸サルブタモールより高い分散安定性を与える。
　前記医薬について次に挙げる塩を用いることができる。
　酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エディシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、フルシプテート（ｆｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／ピロリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サルチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩及びトリエチオダイド（ｔｒｉｅｃｈｉｏｄｉｄｅ）。
　カチオン塩もまた用いることができる。望ましいカチオン塩は、ナトリウムやカリウムなどのようなアルカリ金属、及び例えばグリシン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、オクタデジルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１−アミノ−２−プロパノール−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールや１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２　イソプロピルアミノエタノールのような薬学的に許容される公知のアンモニウム塩やアミンの塩を含む。
　大きい粒子は容器のバルブやオリフィスを目詰りさせる可能性があるので、医薬上の目的から粉末粒子の直径は１００ミクロン以下であることが望ましい。好ましくは、粒子の直径は２５ミクロン以下である。生理学上の理由から微細に分割された固体粉末粒子の直径は２５ミクロン以下であることが望ましく、より好ましくは約１０ミクロン以下である。吸入治療に用いる粉末の粒子径は好ましくは２〜１０ミクロンの範囲である。
　製造されたエアゾールの使用形態によって課せられる以外には、粒子径に下限はない。粉末が固体医薬である場合、粒子径の下限は身体組織に容易に吸収され保持されるような下限である。粒子が直径１／２ミクロン以下で吸入により投与された場合、粒子は患者から吐き出されやすい。
　医薬の濃度は目的の投与量によって異なるが、一般に０．０１〜５重量％である。
　本発明の製剤はＣＦＣを用いる製剤と同様の方法により、計量バルブ付エアゾール容器に封入され希釈される。
　以下、本発明を実施例により説明する。
　次の成分が実施例で用いられた。
　硫酸サルブタモールＢ．Ｐ．（超微粉砕）　　　　　　　　　−サルブタモール
　ジプロピオン酸ベクロメタゾン
　　イソプロピルソルベート（超微粉砕）　　　　　　　　　　−ＢＤＰ
　クロモグリク酸ナトリウムＢ．Ｐ．（超微粉砕）　　　　　　−ＤＳＣＧ
　ソルビタントリオレエート　　　　　　　　　　　　　　　　−スパン（Ｓｐａｎ）８５
　リポイド（Ｌｉｐｏｉｄ）Ｓ１００という商品名で商業的に得られるレシチン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−リポイドＳ１００
　オレイン酸Ｂ．Ｐ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−オレイン酸
　１，１，１，２−テトラフルオロエタン　　　　　　　　　　−Ｐ１３４ａ
　エチルアルコールＢ．Ｐ．　　　　　　　　　　　　　　　　−エタノール
　ｎ−ペンタン、標準研究試薬　　　　　　　　　　　　　　　−ｎ−ペンタン
　実施例の製剤を次の方法により調製した。
　各々の医薬と界面活性剤は組み合わせて、小ビーカー中に秤量した。例えばエタノールのような噴射剤系の高沸点成分を必要量、加え、混合物をシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ミキサーを用いて均質化した。必要量の混合物をＰ．Ｅ．Ｔ．ボトル中に入れ、エアゾールバルブを正しくクリンプした。プロペラント１３４ａを必要量加圧封入により加えた。
実施例１〜６
　
サルブタモールを含む製剤
　各々の製剤を下記の表のとおりに調製した。
　全ての製剤はサルブタモールの懸濁液を含む。エタノールを含む実施例４〜６のものはｎ−ペンタンを含む実施例１〜３のものより安定であるようにみえ、沈降傾向も少なかった。
実施例７〜１２
　
ジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む製剤
　各々の製剤を下記の表のとおりに調製した。
　ｎ−ペンタンを含む製剤については、実施例９のものより実施碗７と８のものの方が濁りが少なく、また実施例８のものは４〜５日後に溶液となった。
　実施例１０〜１２では、溶液製剤が得られた。
実施例１３〜１８
　
クロモグリク酸ナトリウムを含む製剤
　各々の製剤を下記の表のとおりに調製した。
　実施例１３〜１８では懸濁製剤が得られ、エタノールを含む実施例１６〜１８のものはｎ−ペンタンを含む実施例１３〜１５のものより安定な性質を示した。
実施例１９〜２３
　次の実施例ではプロペラント１３４ａとともに種々のアジュバントを用いた。
　各々の実施例では容積５ｍｌであり、安定な懸濁形態であった。
実施例２４
　本実施例では次の基本的な製剤において種々の界面活性剤を用いた。
　安定な懸濁液を作るため、特定された濃度で次の界面活性剤を用いた。
　　　　　１．　　スパン８５　　　　　　　　　　　　Ａ，Ｂ．
　　　　　２．　　スパン８０　　　　　　　　　　　　Ａ．
　　　　　３．　　スパン２０　　　　　　　　　　　　Ａ．
　　　　　４．　　ツウィーン２０　　　　　　　　　　Ａ．
　　　　　５．　　ツウィーン８０　　　　　　　　　　Ａ．
　　　　　６．　　オレイン酸　　　　　　　　　　　　Ａ，Ｂ．
　　　　　７．　　エピクロン２００　　　　　　　　　Ｂ．
　　　　　８．　　合成レシチン　　　　　　　　　　　Ｂ．
　　　　　９．　　ブリジ９２　　　　　　　　　　　　Ａ．
　　　　　１０．　ブリジ７２　　　　　　　　　　　　Ａ．
　　　　　１１．　ブリジ３０　　　　　　　　　　　　Ｂ．
　　　　　１２．　ゲナポル０−０２０　　　　　　　　Ａ．
　　　　　１３．　ジエチレングリコールジオレエート　Ａ．
　　　　　１４．　テトラヒドロフルフリルオレエート　Ａ．
　　　　　１５．　エチルオレエート　　　　　　　　　Ａ．
　　　　　１６．　イソプロピルミリステート　　　　　Ｂ．
　　　　　１７．　グリセリルトリオレエート　　　　　Ａ，Ｂ．
　　　　　１８．　グリセリルモノラウレート　　　　　Ａ．
　　　　　１９．　グリセリルモノオレエート　　　　　Ａ．
　　　　　２０．　グリセリルモノステアレート　　　　Ａ．
　　　　　２１．　グリセリルモノリシノレエート　　　Ａ．
　　　　　２２．　セチルアルコール　　　　　　　　　Ａ．
　　　　　２３．　ステアリルアルコール　　　　　　　Ｂ．
　　　　　２４．　ポリエチレングリコール４００　　　Ｂ．
　　　　　２５．　シンペロニックＰＥ　Ｌ６１　　　　Ａ．
　　　　　２６．　シンペロニックＰＥ　Ｌ６４　　　　Ａ．
　　　　　２７．　シンペロニックＰＥ　Ｌ９２　　　　Ａ．
　　　　　２８．　シンペロニックＰＥ　Ｌ９４　　　　Ａ．
　　　　　２９．　セチルピリジニウムクロリド　　　　Ａ．
　　　　　３０．　ＦＣ　８０７遊離酸（主にビス（パーフルオロ
　　　　　　　　　−ｎ−オクチル−Ｎ−エチルスルホンアミドエ
　　　　　　　　　チル）ホスフェートからなる）　　　Ａ，Ｂ．
　　　　　３１．　とうもろこし油　　　　　　　　　　Ｂ．