(57)【要約】アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。式（Ｉ）：[化１]2010047372.tif 000192（式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、Ｒ２は水素等であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素等である。ただし、以下の化合物を除く[化２]2010047372.tif 000193。）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2010047372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010047372.tif 000189
（式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、
Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
Ｒ２は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であるか、またはＲ３ａもしくはＲ３ｂが、Ｒ１と一緒になって結合を形成する。
ただし、以下の化合物を除く
【化２】
2010047372.tif 000190
。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ａが置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルである、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｂが置換基を有していてもよい複素環式基である、請求項１または２に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｂにおける複素環式基の置換基が、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシである、請求項３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがともに水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって結合を形成し、Ｒ３ｂが水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化３】
2010047372.tif 000191
（式中、Ｅは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、
Ｇは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｄは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、
Ｒ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｍが０〜３の整数である。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｅが置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルである、請求項９に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｇが置換基を有していてもよい複素環式基である、請求項９または１０に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｇにおける複素環式基の置換基が、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシである、請求項１１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｄが低級アルキレンである、請求項９〜１２に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ４が各々独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、請求項９〜１３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１６】
ＢＡＣＥ１阻害活性を有する請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療方法。
【請求項１８】
ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１９】
ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチンなどが研究されている。
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のＮ末端の生成をつかさどる酵素はＢＡＣＥ１（beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
非特許文献１には本発明化合物と構造が類似した２−アミノピリミジン−４−オン誘導体が記載されているが、抗腫瘍剤として有用である旨しか記載されていない。
また、ＢＡＣＥ１阻害剤として特許文献１〜７、非特許文献２等の２−アミノピリミジン−４−オン誘導体や特許文献８、非特許文献３等の２−アミノピリジン誘導体、特許文献９のアミノジヒドロチアジン誘導体が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０６５２７７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０５８５８０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／１４６２２５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１１４７７１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／０６５２０４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８巻、１４９３頁〜１５０４頁（１９９５年）
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５０巻、５９１２頁〜５９２５頁（２００７年）
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５０巻、１１２４頁〜１１３２頁（２００７年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
１）式（Ｉ）：【０００７】
【化１】
2010047372.tif 000003
（式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、
Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
Ｒ２は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であるか、またはＲ３ａもしくはＲ３ｂが、Ｒ１と一緒になって結合を形成する。
ただし、以下の化合物を除く【０００８】
【化２】
2010047372.tif 000004
。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、【０００９】
２）Ａが置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルである、上記１）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、【００１０】
３）Ｂが置換基を有していてもよい複素環式基である、上記１）または２）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４）Ｂにおける複素環式基の置換基が、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシである、上記３）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
５）Ｒ３ａおよびＲ３ｂがともに水素である、上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
６）Ｒ１およびＲ３ａが一緒になって結合を形成し、Ｒ３ｂが水素である、上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
７）Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルである、上記１）〜５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
８）Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである、上記１）〜７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
９）上記１）〜８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
１０）ＢＡＣＥ１阻害活性を有する上記９）に記載の医薬組成物
を提供する。【００１１】
また、
１１）式（ＩＩ）：【００１２】
【化３】
2010047372.tif 000005
（式中、Ｅは置換基を有していてもよい炭素環ジイルまたは置換基を有していてもよい複素環ジイルであり、
Ｇは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｄは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、
Ｒ４は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｍが０〜３の整数である。）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１２）Ｅが置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルである、上記１１）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１３）Ｇが置換基を有していてもよい複素環式基である、上記１１）または１２）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１４）Ｇにおける複素環式基の置換基が、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシである、上記１３）記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１５）Ｄが低級アルキレンである、上記１１）〜１４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１６）Ｒ４が各々独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、上記１１）〜１５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１７）上記１１）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、
１８）ＢＡＣＥ１阻害活性を有する上記１７）に記載の医薬組成物
を提供する。【００１３】
また、
１９）アミロイドβ産生抑制剤である、上記１０）記載の医薬組成物、
２０）アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤である、上記１０）記載の医薬組成物、
２１）アルツハイマー症治療剤である、上記１０）記載の医薬組成物、
２２）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
２３）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２４）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療に使用するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２５）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療方法、
２６）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２７）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療に使用するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２８）上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
２９）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
３０）アルツハイマー症の治療に使用するための、上記１）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
を提供する。【００１４】
また、
３１）アミロイドβ産生抑制剤である、上記１８）記載の医薬組成物、
３２）アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤である、上記１８）記載の医薬組成物、
３３）アルツハイマー症治療剤である、上記１８）記載の医薬組成物、
３４）上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
３５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
３６）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療に使用するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３７）上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療方法、
３８）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
３９）ＢＡＣＥ１に起因する疾患の治療に使用するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４０）上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
４１）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
４２）アルツハイマー症の治療に使用するための、上記１１）記載の式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「低級アルコキシイミノ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルケニルオキシ」、「低級アルコキシ低級アルキニルオキシ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルキルカルバモイル」、「複素環低級アルキル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００１７】
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「置換基を有している低級アルコキシ」の置換基も上記置換基と同様である。
「低級アルキリデン」とは、上記「低級アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
【００１８】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシ」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」、「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「低級アルキニルオキシ」、「低級アルコキシ低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」、「低級アルキニルアミノ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
【００１９】
「置換基を有していてもよいアミノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換された低級アルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【００２０】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」および「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「炭素環ジイル」、「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」および「炭素環オキシカルボニル」の炭素環部分も「炭素環式基」の炭素環と同様である。
「アラルキル」、「アラルキルオキシ」、「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「置換基を有していてもよいアラルキル」および「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００２１】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピラジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の２環の縮合複素環式基；およびカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等の３環の縮合複素環式基等を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
「複素環ジイル」、「複素環低級アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」の複素環と同様である。
上記「複素環式基」および「複素環ジイル」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
【００２２】
Ａ、Ｂ、ＥおよびＧにおける「置換基を有していてもよい炭素環ジイル」、「置換基を有していてもよいベンゼンジイル」、「置換基を有していてもよい複素環ジイル」、「置換基を有していてもよいピリジンジイル」、「置換基を有していてもよいピラジンジイル」、「置換基を有していてもよいベンゾフランジイル」、「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、
置換基群αから選択される置換基、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル（ここで、好ましい置換基としては、アシル、低級アルキルおよび／または低級アルコキシ等）、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル（ここで、好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル（ここで、好ましい置換基としては、低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、カルバモイル、オキセタン、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルコキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ（ここで、好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルオキシ（ここで、好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルケニルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキニルアミノ、
置換基群αおよび低級アルキリデンから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環式基（好ましくは、シクロアルキル、アリール等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキル（好ましくは、シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシ（好ましくは、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシ（好ましくは、シクロアルキル低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシカルボニル（好ましくは、シクロアルキル低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシカルボニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環チオ（好ましくは、シクロアルキルチオ、アリールチオ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環アミノ（好ましくは、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ（好ましくは、シクロアルキル低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環スルファモイル（好ましくは、シクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環スルホニル（好ましくは、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環カルバモイル（好ましくは、シクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルカルバモイル（好ましくは、シクロアルキル低級アルキルカルバモイル、アリール低級アルキルカルバモイル）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル（好ましくは、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、および
オキソ、アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００２３】
Ａ、Ｂ、ＥおよびＧ以外において「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族複素環式基であるものを包含する。
「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキルオキシ」のヘテロアリール部分も上記「ヘテロアリール」と同様である。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル」および「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。  
【００２５】
「Ｒ３ａもしくはＲ３ｂが、Ｒ１と一緒になって結合を形成する」とは、Ｒ３ａまたはＲ３ｂとＲ１とが結合を形成することにより、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素とＲ１が結合する炭素との間に炭素−炭素二重結合が形成されることをいう。
【００２６】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
【００２７】
本発明は、２−アミノピリミジン−４−オン構造を母核とし、リンカー部位（Ａ）とアミド結合を介して結合する側鎖（Ｂ）を有する前記式（Ｉ）で表される化合物、および、２−アミノピリジン構造を母核とし、リンカー部位（Ｅ）とアミド結合を介して結合する側鎖（Ｇ）を有する前記式（ＩＩ）で表される化合物に関するものである。各々の母核を有する化合物におけるリンカー部位と側鎖はそれぞれ共通するものである。各化合物における官能基は、共通の意味を有しており、前述した通りである。
【００２８】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ａは、置換基を有していてもよいベンゼンジイル、置換基を有していてもよいピリジンジイル、置換基を有していてもよいピラジンジイルまたは置換基を有していてもよいベンゾフランジイルであることが好ましい。
また、Ｂは、置換基を有していてもよい複素環式基であることが好ましい。
また、Ｂにおける複素環式基の置換基は、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシであることが好ましい。
また、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、ともに水素であることが好ましい。
また、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルであることが好ましい。
また、Ｒ２は、置換基を有していてもよい低級アルキルであることが好ましい。
また、Ｂは、置換基を有していてもよい芳香族炭素環式基または置換基を有していてもよい芳香族複素環式基であることが好ましい。
また、Ｂは、オキソ以外の置換基を有する炭素環式基またはオキソ以外の置換基を有する複素環式基であることが好ましい。
【００２９】
前記式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｅの炭素環ジイルまたは複素環ジイルにおける炭素環または複素環は、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピリジン環、置換基を有していてもよいピラジン環または置換基を有していてもよいベンゾフラン環であることが好ましい。
また、Ｇは、置換基を有していてもよい複素環式基であることが好ましい。
また、Ｇにおける複素環式基の置換基は、置換基を有している低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルオキシであることが好ましい。
また、Ｄは、低級アルキレンであることが好ましい。
Ｒ４は、各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルであることが好ましい。
【００３０】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば下記方法により製造することができる。
【００３１】
２−アミノピリミジン−４−オン誘導体（Ｉ−１）の合成
【００３２】
【化４】
2010047372.tif 000006
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物ｂをテトラヒドロフラン等の溶媒中、−５０〜−１００℃、好ましくは−３０〜−９０℃にてn-ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルキル金属試薬、水素化ナトリウム，水素化カリウムなどの金属ヒドリド試薬、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシドなどの金属アルコキシド試薬などを加え、０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃にて１〜９０分間、好ましくは２０〜６０分間反応させる。次いで市販または公知の方法により調製できる化合物ａを１〜９０分間、好ましくは２０〜６０分間で加え、さらに１〜９０分間、好ましくは２０〜７０分間反応させ、室温に昇温後さらに１〜３０時間、好ましくは１０〜２４時間反応させることにより、化合物ｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｃをメタノール−水等の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を加え、室温で０．５〜３０時間、好ましくは１〜２４時間反応させることにより、化合物ｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｄをジクロロメタン等の溶媒中、塩化オギザリル−触媒量のジメチルホルムアミドまたは塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りんなどの塩素化試薬を加え、室温で１０分〜５時間、好ましくは１〜３時間反応させることにより、化合物ｅを得ることができる。
第四工程
シアン化臭素をテトラヒドロフラン等の溶媒中、−３０〜−１００℃、好ましくは−５０〜−８０℃にて炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基、次いでＲ２−アミン溶液を加え、−３０〜−１００℃、好ましくは−４０〜−８０℃で、１０分〜５時間、好ましくは１〜３時間反応させる。反応液をろ過し、濾液に−３０〜−１００℃、好ましくは−４０〜−８０℃にて化合物ｅのテトラヒドロフラン溶液、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノナンなどの有機塩基を加え、同温度にて１０分〜８時間、好ましくは２〜６時間攪拌することにより、化合物ｆを得ることができる。
第五工程
化合物ｆをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒中、4-メトキシベンジルアミンを室温にて加え３〜３０時間、好ましくは５〜２４時間反応させることにより、化合物ｇを得ることができる。
第六工程
化合物ｇをアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒及び水の混合溶媒中、硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）、２,３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノリン（ＤＤＱ）、オゾンなどの酸化剤、あるいは電解酸化を用いて１０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃で、１０分〜８時間、好ましくは２〜６時間反応させることにより、化合物ｈを得ることができる。
第七工程
化合物ｈをジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中または混合溶媒中、二炭酸-ジ-t-ブチル及び必要に応じて、４-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどの塩基を加えて室温で１０分〜２時間、好ましくは３０〜６０分間反応させることにより、化合物ｉを得ることができる。
第八工程
化合物ｉをメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒中、Ｐｄ（ＯＨ）２、パラジウムカーボン、プラチナカーボン、ラネーニッケル等を加え、水素雰囲気下にて室温で１０分〜８時間、好ましくは２〜６時間反応させることにより、化合物ｊを得ることができる。
第九工程
目的とする化合物に対応するカルボン酸をジメチルホルムアミド等の溶媒中、ＨＡＴＵ (Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-1-イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＷＳＣＤ（水溶性カルボジイミド）、クロロ炭酸エステル、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、次いで化合物ｊを加えて、室温で０．５〜７時間、好ましくは１〜５時間反応させることにより、化合物ｋを得ることができる。
第十工程
化合物ｋをジクロロメタン等の溶媒中、氷冷下ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、塩化水素酸、臭化水素酸などを加える。室温で１０分〜５時間、好ましくは４５分〜３時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１）を得ることができる。
【００３３】
なお、上記化合物ａの代わりに、市販または公知の方法により調製できる化合物ａ’を用いて同様に環部分を構築し、化合物ｉ’を得たのち、例えば下記の方法で化合物ｊへと導くこともできる。  
【００３４】
【化５】
2010047372.tif 000007
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義）
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、化合物ｉ’にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、−４０℃〜３０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジドを加え、続いてリチウムアミドまたはアンモニアガスもしくは液体アンモニアを加え、−４０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２０時間、反応させることにより化合物ｊを得ることができる。
【００３５】
本発明に係る化合物（ＩＩ）は、例えば下記方法により製造することができる。
【００３６】
２−アミノピリジン誘導体（ＩＩ−１）の合成
【００３７】
【化６】
2010047372.tif 000008
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
目的とする化合物に対応するカルボン酸及びＨＡＴＵ、ＤＣＣ，ＷＳＣＤ、クロロ炭酸エステル、カルボニルジミダゾールなどの縮合剤の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、市販または公知の方法により調製できる化合物ｌ及びトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を加え、室温で１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物ｍを得ることができる。
第二工程
化合物ｍに窒素気流下、ジクロロメタンやジメチルスルホキシド等の溶液中、Dess-Martin試薬や２-ヨードキシ酢酸、Swern酸化試薬、ピリジニウム  ジクロメート、ピリジニウム  クロロクロメート等の酸化剤を加え、室温で１０分〜５時間、好ましくは１〜３時間酸化反応に付すことにより、化合物ｎを得ることができる。
第三工程
化合物ｎ及び市販または公知の方法により調製できる化合物ｏをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、触媒量の酢酸および、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピリジンボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化試薬を加え、室温で０．５〜２０時間、好ましくは５〜１０時間反応させることにより、化合物（ＩＩ−１）を得ることができる。  
【００３８】
上記反応において、目的とする化合物に対応するカルボン酸は、例えば目的とする化合物に対応するエステルをメタノール、エタノール、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒の存在下、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム等の塩基と１０分〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間反応させることにより得ることができる。
【００３９】
上記反応において、側鎖とリンカー部位との間のアミド結合は、例えば下記方法によっても形成することができる。
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する側鎖部位を有する酸クロリド類、酸無水物、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させる。
【００４０】
リンカー部位（Ａ）およびリンカー部位（Ｅ）、または、側鎖（Ｂ）および側鎖（Ｇ）を形成する化合物としては、市販化合物を使用する他、例えば下記方法や後述する参考例の方法により製造したものを使用することができる。
【００４１】
リンカー部位の形成方法
【００４２】
【化７】
2010047372.tif 000009
目的とする化合物に対応する化合物ａａをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の有機溶媒中、プロパン−２−オンオキシムおよびカリウムｔ−ブトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基を加えて、室温で、１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ａｂを得ることができる。
化合物ａｂを酢酸、ギ酸、エタノールなどの溶媒中、塩化水素、硫酸、トリフルオロアセトキシトリフラート等と１０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間、反応させることにより、化合物ａｃを得ることができる。
化合物ａｃをメタノール、酢酸エチル等の溶媒中、Ｐｄ（ＯＨ）２、パラジウム−炭素、プラチナ−炭素、ラネーニッケル等を加えて、水素雰囲気下にて室温で１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ａｄを得ることができる。
【００４３】
カルボン酸ａｆの製造方法  
【００４４】
【化８】
2010047372.tif 000010
化合物ａｅをトルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、−１００〜０℃、好ましくは−８０〜０℃にてｎ−ブチルリチウムｓ−ブチルリチウム、あるいはｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液を滴下し、同温度でドライアイスを加えて１０分〜５時間、好ましくは１〜３時間反応させることにより、化合物ａｆを得ることができる。
上記と同様の方法により、下記Ｂ２等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
【００４５】
カルボン酸ａｈの製造方法  
【００４６】
【化９】
2010047372.tif 000011
化合物ａｇを２−プロパノール、ジメチルホルムアミドなどの溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、触媒量の酢酸パラジウム(II)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、あるいは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒、ならびに、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、トリn-ブチルアミンなどの塩基を加え、一酸化炭素雰囲気下、５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃にて１時間〜４８時間、好ましくは４〜２４時間反応させることにより化合物ａｈを得ることができる。  
【００４７】
カルボン酸ａｋの製造方法  
【００４８】
【化１０】
2010047372.tif 000012
化合物ａｉをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピペリドンなどの溶媒に溶解し、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム水溶液を加え、０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ａｊを得ることができる。
化合物ａｊに水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液を加え、２０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ａｋを得ることができる。
【００４９】
カルボン酸ａｎの製造方法  
【００５０】
【化１１】
2010047372.tif 000013
化合物ａｌをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え、０〜６０℃、好ましくは２０〜５０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ａｍを得ることができる。
ここに濃塩酸または濃硫酸を加え、加熱還流下で１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより化合物ａｎを得ることができる。
【００５１】
カルボン酸ａｐの製造方法  
【００５２】
【化１２】
2010047372.tif 000014
化合物ａｏをメタノール、エタノール、水などの溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を加え、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ａｐを得ることができる。
【００５３】
カルボン酸ａｖの製造方法  
【００５４】
【化１３】
2010047372.tif 000015
化合物ａｑを臭化水素酸水溶液中、亜硝酸ナトリウムもしくは亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステル存在下、臭素または臭化カリウム、臭化銅などと−２０〜２０℃、好ましくは−１０〜１０℃にて０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより化合物ａｒを得ることができる。
得られた化合物ａｒをトルエン、テトラヒドロフラン、メタノールなどの有機溶媒と水に溶解し、鉄、スズ、亜鉛などの金属および塩化アンモニウムまたは塩酸を加え、３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて１〜８時間、好ましくは２〜５時間反応させることにより化合物ａｓを得ることができる。
得られた化合物ａｓをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの有機溶媒に溶解し、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、０．３〜１当量のシアン化亜鉛を加え、５０〜１５０℃にて３〜２０時間、またはマイクロウェーブ照射下５０〜１２０℃にて５〜３０分反応させることにより化合物ａｔを得ることができる。
化合物ａｔに濃塩酸または濃硫酸を加え、５０〜１５０℃にて６〜３０時間、好ましくは１２〜２４時間反応させることにより化合物ａｕを得ることができる。
化合物ａｕをジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中または混合溶媒中、二炭酸-ジ-t-ブチル及び４-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加えて室温で１０分〜２時間、好ましくは３０〜６０分間反応させることにより、化合物ａｖを得ることができる。
【００５５】
カルボン酸ｂａの製造方法  
【００５６】
【化１４】
2010047372.tif 000016
化合物ａｗをトルエン、ベンゼンなどの有機溶媒に溶解し、大過剰量の塩化スルフリル、塩化チオニルなどの塩素化剤を加え３０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃にて２〜１０時間、好ましくは３〜６時間反応させることにより化合物ａｘを得ることができる。
得られた化合物ａｘをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え、２０〜７０℃、好ましくは３０〜６０℃にて１〜５時間、好ましくは２〜４時間反応させることにより化合物ａｙを得ることができる。
得られた化合物ａｙをエタノール、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒に溶解し、パラジウムカーボン、プラチナカーボンなどの接触還元触媒を加え、水素雰囲気下室温にて１〜２４時間、好ましくは５〜１２時間反応させることにより化合物ａｚを得ることができる。
得られた化合物ａｚをテトラヒドロフラン、メタノール、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を加え、０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｂａを得ることができる。
【００５７】
カルボン酸ｂｇの製造方法  
【００５８】
【化１５】
2010047372.tif 000017
化合物ｂｂ、ｂｃをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え、０〜２０℃にて３〜７時間反応させることにより化合物ｂｄを得ることができる。
得られた化合物ｂｄをジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの有機溶媒に溶解し、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤を加え、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃にて、１〜１２時間好ましくは２〜８時間反応させることにより化合物ｂｅを得ることができる。
得られた化合物ｂｅをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの有機溶媒に溶解し、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどのシアノ化剤を加え、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃にて、１〜８時間好ましくは２〜６時間反応させることにより化合物ｂｆを得ることができる。
得られた化合物ｂｆをテトラヒドロフラン、メタノール、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を加え、０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃にて１〜８時間、好ましくは２〜５時間反応させることにより、化合物ｂｇを得ることができる。
【００５９】
ベンゾフラン誘導体の製造方法
【００６０】
【化１６】
2010047372.tif 000018
目的とする化合物に対応する化合物ｂｈをアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、化合物ｂｉと炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基を加えて、加熱還流下、０．５〜１２時間、好ましくは１〜８時間反応させることにより、化合物ｂｊを得ることができる。
【００６１】
５員環化合物ｂｎおよびｂｏの製造方法
【００６２】
【化１７】
2010047372.tif 000019
目的とする化合物に対応する化合物ｂｋを酢酸中、メチルヒドラジンを加えて、室温で、１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物ｂｌと化合物ｂｍの混合物を得ることができる。
この混合物をアセトン、水等の混合溶媒中、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃で３０分〜１０時間、好ましくは１〜５時間、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤と反応させることにより、化合物ｂｎと化合物ｂｏの混合物を得ることができ、通常の精製操作によって必要な異性体を得ることができる。
【００６３】
５員環化合物ｂｑの製造方法
【００６４】
【化１８】
2010047372.tif 000020
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒中、酢酸、化合物ｂｐ及びメチルヒドラジンを加え、２０〜６０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｑを得ることができる。
【００６５】
５員環化合物ｂｔの製造方法
【００６６】
【化１９】
2010047372.tif 000021
化合物ｂｒ及び化合物ｂｓをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、トリエチルアミンを加えて２０〜６０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｔを得ることができる。
【００６７】
５員環化合物ｂｖの製造方法
【００６８】
【化２０】
2010047372.tif 000022
化合物ｂｒをテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒の存在下、無水トリフルオロ酢酸及びトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を加えて０〜４０℃にて１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより、化合物ｂｕを得ることができる。
これをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒に溶解し、−２０〜２０℃にてブロモトリクロロメタン及びジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノナン等の塩基を加え、０〜２０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより化合物ｂｖを得ることができる。
【００６９】
５員環化合物ｂｘの製造方法
【００７０】
【化２１】
2010047372.tif 000023
化合物ｂｗを必要に応じジクロロメタン等の溶媒に溶解し、無水トリフルオロ酢酸または塩化メタンスルホニル及びピリジン、トリエチルアミン等の塩基を加え、０〜３０℃にて１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより化合物ｂｘを得ることができる。
【００７１】
縮環系化合物の製造方法
【００７２】
【化２２】
2010047372.tif 000024
化合物ｂｙ及び化合物ｂｚをジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、２０〜６０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより化合物ｃａを得ることができる。
得られた化合物ｃａに塩酸水溶液を加え、加熱還流下、１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより化合物ｃｂを得ることができる。
上記と同様の方法により、下記Ｂ１３４等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
【００７３】
側鎖末端の修飾
【００７４】
【化２３】
2010047372.tif 000025
化合物ｃｃをエタノール等の溶媒中、目的とする化合物に対応する化合物ｃｄ、ヒドラジンを加えて、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃で、１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間反応させることにより、化合物ｃｅを得ることができる。
【００７５】
側鎖末端の修飾
【００７６】
【化２４】
2010047372.tif 000026
目的とする化合物に対応する化合物ｃｆをジメチルホルムアミド等の溶媒中、１，４−ジクロロ−２−ブチン及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドなどの塩基を加え、０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃で１〜２４時間、好ましくは１〜４時間反応させることにより、化合物ｃｇを得ることができる。
化合物ｃｇを、水またはこれと混和される溶媒との混合溶媒の存在下、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基を加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃で１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、反応させることにより、化合物ｃｈを得ることができる。
これをジクロロメタン等の溶媒中、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、テトラブチルアンモニウムフロオライド等のフッ素化試薬を加え、−２０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃で１〜５時間、好ましくは２〜４時間反応させることにより、化合物ｃｉを得ることができる。
【００７７】
側鎖末端の修飾
【００７８】
【化２５】
2010047372.tif 000027
目的とする化合物に対応する化合物ｃｊをクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、化合物ｃｋ及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の三級アミンを加え、０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃で１〜２４時間、好ましくは１〜４時間反応させることにより、化合物ｃｌを得ることができる。
これをトルエン、ＤＭＦ等の溶媒中、必要に応じて適量の酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、モレキュラーシーブ等を加え、１０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃で１〜５時間、好ましくは２〜４時間反応させることにより、化合物ｃｍを得ることができる。
【００７９】
側鎖末端の修飾  
【００８０】
【化２６】
2010047372.tif 000028
化合物ｃｎをメタノールに溶解し、塩化チオニルを加え、２０〜８０℃にて１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより、化合物ｃｏを得ることができる。
得られた化合物ｃｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの有機溶媒に溶解し、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)及びシアン化亜鉛を加え、８０〜１２０℃にて１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより、化合物ｃｐを得ることができる。
【００８１】
側鎖末端の修飾  
【００８２】
【化２７】
2010047372.tif 000029
化合物ｃｑをｔ−ブチルアルコールおよび水の混合溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加え、２０〜８０℃にて１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより、化合物ｃｒを得ることができる。
得られた化合物ｃｒをジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ヨウ化メチルまたはジメチル硫酸などのメチル化剤及び炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基を加え、２０〜８０℃にて１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより、化合物ｃｓを得ることができる。
【００８３】
側鎖末端の修飾  
【００８４】
【化２８】
2010047372.tif 000030
化合物ｃｔをジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解し、室温にて１−ブロモ−２−ブチン及び炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基を加え、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｕを得ることができる。
上記と同様の方法により、下記Ｂ２４等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
【００８５】
側鎖末端の修飾  
【００８６】
【化２９】
2010047372.tif 000031
化合物ａｐをテトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒に溶解し、化合物ｃｖと水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基を加え、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｗを得ることができる。
【００８７】
側鎖末端の修飾  
【００８８】
【化３０】
2010047372.tif 000032
化合物ａｐをジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解し、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基及びプロパルギルアルコールを加えて０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｘを得ることができる。
上記と同様の方法により、下記Ｂ６０等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
【００８９】
側鎖末端の修飾  
【００９０】
【化３１】
2010047372.tif 000033
化合物ａｏをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの有機溶媒および水の混合溶媒等に溶解し、化合物ｃｙ、触媒量の塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加えて２０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｚを得ることができる。
上記と同様の方法により、下記Ｂ８０等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
【００９１】
側鎖末端の修飾  
【００９２】
【化３２】
2010047372.tif 000034
化合物ａｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒に溶解し、化合物ｄａ、ヨウ化銅（Ｉ）、触媒量の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムあるいはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒、及びトリエチルアミン、ジエチルアミン、トリn-ブチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えて２０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｄｂを得ることができる。
これをキノリン、トルエンなどの溶媒に溶解し、リンドラー触媒を加え、水素雰囲気中２０〜５０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｄｃと化合物ｄｄの混合物を得ることができる。化合物ｄｃと化合物ｄｄは通常の精製操作によって分離し単離することができる。
【００９３】
側鎖末端の修飾  
【００９４】
【化３３】
2010047372.tif 000035
化合物ａｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒に溶解し、アジ化ナトリウムを加え、２０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｄｅを得ることができる。
【００９５】
側鎖末端の修飾
【００９６】
【化３４】
2010047372.tif 000036
化合物ａｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒に溶解し、化合物ｄｆを加えて２０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｄｇを得ることができる。
【００９７】
側鎖末端の修飾
【００９８】
【化３５】
2010047372.tif 000037
化合物ａｏをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等の溶媒に溶解し、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール及び炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基を加え、マイクロウェーブ照射下反応させることにより、化合物ｄｈ及び化合物ｄｉをそれぞれ得ることができる。化合物ｄｈ及び化合物ｄｉは通常の精製操作によって分離し単離できる。
上記と同様の方法により、下記Ｂ７２等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。
【００９９】
側鎖末端の修飾
【０１００】
【化３６】
2010047372.tif 000038
化合物ａｏをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの有機溶媒及び水等の混合溶媒中、化合物ｄｊ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの塩基及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒を加え、加熱還流下、１〜１２時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより、化合物ｄｋを得ることができる。
これをテトラヒドロフラン、メタノール、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を加え、０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｄｌを得ることができる。
【０１０１】
側鎖末端の修飾
【０１０２】
【化３７】
2010047372.tif 000039
化合物ａｏをトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの溶媒中、化合物ｄｍ及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒を加え、２０〜１００℃、好ましくは６０〜１００℃にて１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｄｎを得ることができる。
【０１０３】
上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【０１０４】
本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
１）式（Ｉ’）：
【０１０５】
【化３８】
2010047372.tif 000040
において
【０１０６】
【化３９】
2010047372.tif 000041
が以下のいずれかである化合物。
【０１０７】
【表１】
2010047372.tif 000042
【０１０８】
２）式（Ｉ’）：
【０１０９】
【化４０】
2010047372.tif 000043
において
【０１１０】
【化４１】
2010047372.tif 000044
が以下のいずれかである化合物。
【０１１１】
【表２】
2010047372.tif 000045
【０１１２】
【表３】
2010047372.tif 000046
【０１１３】
【表４】
2010047372.tif 000047
【０１１４】
【表５】
2010047372.tif 000048
【０１１５】
【表６】
2010047372.tif 000049
【０１１６】
【表７】
2010047372.tif 000050
３）式（Ｉ’）：
【０１１７】
【化４２】
2010047372.tif 000051
において
【０１１８】
【化４３】
2010047372.tif 000052
の組み合わせが以下のものである化合物、
(A1,B1),(A1,B2),(A1,B3),(A1,B4),(A1,B5),(A1,B6),(A1,B7),(A1,B8),(A1,B9),(A1,B10),(A1,B11),(A1,B12),(A1,B13),(A1,B14),(A1,B15),(A1,B16),(A1,B17),(A1,B18),(A1,B19),(A1,B20),(A1,B21),(A1,B22),(A1,B23),(A1,B24),(A1,B25),(A1,B26),(A1,B27),(A1,B28),(A1,B29),(A1,B30),(A1,B31),(A1,B32),(A1,B33),(A1,B34),(A1,B35),(A1,B36),(A1,B37),(A1,B38),(A1,B39),(A1,B40),(A1,B41),(A1,B42),(A1,B43),(A1,B44),(A1,B45),(A1,B46),(A1,B47),(A1,B48),(A1,B49),(A1,B50),(A1,B51),(A1,B52),(A1,B53),(A1,B54),(A1,B55),(A1,B56),(A1,B57),(A1,B58),(A1,B59),(A1,B60),(A1,B61),(A1,B62),(A1,B63),(A1,B64),(A1,B65),(A1,B66),(A1,B67),(A1,B68),(A1,B69),(A1,B70),(A1,B71),(A1,B72),(A1,B73),(A1,B74),(A1,B75),(A1,B76),(A1,B77),(A1,B78),(A1,B79),(A1,B80),(A1,B81),(A1,B82),(A1,B83),(A1,B84),(A1,B85),(A1,B86),(A1,B87),(A1,B88),(A1,B89),(A1,B90),(A1,B91),(A1,B92),(A1,B93),(A1,B94),(A1,B95),(A1,B96),(A1,B97),(A1,B98),(A1,B99),(A1,B100),(A1,B101),(A1,B102),(A1,B103),(A1,B104),(A1,B105),(A1,B106),(A1,B107),(A1,B108),(A1,B109),(A1,B110),(A1,B111),(A1,B112),(A1,B113),(A1,B114),(A1,B115),(A1,B116),(A1,B117),(A1,B118),(A1,B119),(A1,B120),(A1,B121),(A1,B122),(A1,B123),(A1,B124),(A1,B125),(A1,B126),(A1,B127),(A1,B128),(A1,B129),(A1,B130),(A1,B131),(A1,B132),(A1,B133),(A1,B134),(A1,B135),(A1,B136),(A1,B137),(A1,B138),(A1,B139),(A1,B140),(A1,B141),(A1,B142),(A1,B143),(A1,B144),(A1,B145),(A1,B146),
(A2,B1),(A2,B2),(A2,B3),(A2,B4),(A2,B5),(A2,B6),(A2,B7),(A2,B8),(A2,B9),(A2,B10),(A2,B11),(A2,B12),(A2,B13),(A2,B14),(A2,B15),(A2,B16),(A2,B17),(A2,B18),(A2,B19),(A2,B20),(A2,B21),(A2,B22),(A2,B23),(A2,B24),(A2,B25),(A2,B26),(A2,B27),(A2,B28),(A2,B29),(A2,B30),(A2,B31),(A2,B32),(A2,B33),(A2,B34),(A2,B35),(A2,B36),(A2,B37),(A2,B38),(A2,B39),(A2,B40),(A2,B41),(A2,B42),(A2,B43),(A2,B44),(A2,B45),(A2,B46),(A2,B47),(A2,B48),(A2,B49),(A2,B50),(A2,B51),(A2,B52),(A2,B53),(A2,B54),(A2,B55),(A2,B56),(A2,B57),(A2,B58),(A2,B59),(A2,B60),(A2,B61),(A2,B62),(A2,B63),(A2,B64),(A2,B65),(A2,B66),(A2,B67),(A2,B68),(A2,B69),(A2,B70),(A2,B71),(A2,B72),(A2,B73),(A2,B74),(A2,B75),(A2,B76),(A2,B77),(A2,B78),(A2,B79),(A2,B80),(A2,B81),(A2,B82),(A2,B83),(A2,B84),(A2,B85),(A2,B86),(A2,B87),(A2,B88),(A2,B89),(A2,B90),(A2,B91),(A2,B92),(A2,B93),(A2,B94),(A2,B95),(A2,B96),(A2,B97),(A2,B98),(A2,B99),(A2,B100),(A2,B101),(A2,B102),(A2,B103),(A2,B104),(A2,B105),(A2,B106),(A2,B107),(A2,B108),(A2,B109),(A2,B110),(A2,B111),(A2,B112),(A2,B113),(A2,B114),(A2,B115),(A2,B116),(A2,B117),(A2,B118),(A2,B119),(A2,B120),(A2,B121),(A2,B122),(A2,B123),(A2,B124),(A2,B125),(A2,B126),(A2,B127),(A2,B128),(A2,B129),(A2,B130),(A2,B131),(A2,B132),(A2,B133),(A2,B134),(A2,B135),(A2,B136),(A2,B137),(A2,B138),(A2,B139),(A2,B140),(A2,B141),(A2,B142),(A2,B143),(A2,B144),(A2,B145),(A2,B146),
(A3,B1),(A3,B2),(A3,B3),(A3,B4),(A3,B5),(A3,B6),(A3,B7),(A3,B8),(A3,B9),(A3,B10),(A3,B11),(A3,B12),(A3,B13),(A3,B14),(A3,B15),(A3,B16),(A3,B17),(A3,B18),(A3,B19),(A3,B20),(A3,B21),(A3,B22),(A3,B23),(A3,B24),(A3,B25),(A3,B26),(A3,B27),(A3,B28),(A3,B29),(A3,B30),(A3,B31),(A3,B32),(A3,B33),(A3,B34),(A3,B35),(A3,B36),(A3,B37),(A3,B38),(A3,B39),(A3,B40),(A3,B41),(A3,B42),(A3,B43),(A3,B44),(A3,B45),(A3,B46),(A3,B47),(A3,B48),(A3,B49),(A3,B50),(A3,B51),(A3,B52),(A3,B53),(A3,B54),(A3,B55),(A3,B56),(A3,B57),(A3,B58),(A3,B59),(A3,B60),(A3,B61),(A3,B62),(A3,B63),(A3,B64),(A3,B65),(A3,B66),(A3,B67),(A3,B68),(A3,B69),(A3,B70),(A3,B71),(A3,B72),(A3,B73),(A3,B74),(A3,B75),(A3,B76),(A3,B77),(A3,B78),(A3,B79),(A3,B80),(A3,B81),(A3,B82),(A3,B83),(A3,B84),(A3,B85),(A3,B86),(A3,B87),(A3,B88),(A3,B89),(A3,B90),(A3,B91),(A3,B92),(A3,B93),(A3,B94),(A3,B95),(A3,B96),(A3,B97),(A3,B98),(A3,B99),(A3,B100),(A3,B101),(A3,B102),(A3,B103),(A3,B104),(A3,B105),(A3,B106),(A3,B107),(A3,B108),(A3,B109),(A3,B110),(A3,B111),(A3,B112),(A3,B113),(A3,B114),(A3,B115),(A3,B116),(A3,B117),(A3,B118),(A3,B119),(A3,B120),(A3,B121),(A3,B122),(A3,B123),(A3,B124),(A3,B125),(A3,B126),(A3,B127),(A3,B128),(A3,B129),(A3,B130),(A3,B131),(A3,B132),(A3,B133),(A3,B134),(A3,B135),(A3,B136),(A3,B137),(A3,B138),(A3,B139),(A3,B140),(A3,B141),(A3,B142),(A3,B143),(A3,B144),(A3,B145),(A3,B146),
(A4,B1),(A4,B2),(A4,B3),(A4,B4),(A4,B5),(A4,B6),(A4,B7),(A4,B8),(A4,B9),(A4,B10),(A4,B11),(A4,B12),(A4,B13),(A4,B14),(A4,B15),(A4,B16),(A4,B17),(A4,B18),(A4,B19),(A4,B20),(A4,B21),(A4,B22),(A4,B23),(A4,B24),(A4,B25),(A4,B26),(A4,B27),(A4,B28),(A4,B29),(A4,B30),(A4,B31),(A4,B32),(A4,B33),(A4,B34),(A4,B35),(A4,B36),(A4,B37),(A4,B38),(A4,B39),(A4,B40),(A4,B41),(A4,B42),(A4,B43),(A4,B44),(A4,B45),(A4,B46),(A4,B47),(A4,B48),(A4,B49),(A4,B50),(A4,B51),(A4,B52),(A4,B53),(A4,B54),(A4,B55),(A4,B56),(A4,B57),(A4,B58),(A4,B59),(A4,B60),(A4,B61),(A4,B62),(A4,B63),(A4,B64),(A4,B65),(A4,B66),(A4,B67),(A4,B68),(A4,B69),(A4,B70),(A4,B71),(A4,B72),(A4,B73),(A4,B74),(A4,B75),(A4,B76),(A4,B77),(A4,B78),(A4,B79),(A4,B80),(A4,B81),(A4,B82),(A4,B83),(A4,B84),(A4,B85),(A4,B86),(A4,B87),(A4,B88),(A4,B89),(A4,B90),(A4,B91),(A4,B92),(A4,B93),(A4,B94),(A4,B95),(A4,B96),(A4,B97),(A4,B98),(A4,B99),(A4,B100),(A4,B101),(A4,B102),(A4,B103),(A4,B104),(A4,B105),(A4,B106),(A4,B107),(A4,B108),(A4,B109),(A4,B110),(A4,B111),(A4,B112),(A4,B113),(A4,B114),(A4,B115),(A4,B116),(A4,B117),(A4,B118),(A4,B119),(A4,B120),(A4,B121),(A4,B122),(A4,B123),(A4,B124),(A4,B125),(A4,B126),(A4,B127),(A4,B128),(A4,B129),(A4,B130),(A4,B131),(A4,B132),(A4,B133),(A4,B134),(A4,B135),(A4,B136),(A4,B137),(A4,B138),(A4,B139),(A4,B140),(A4,B141),(A4,B142),(A4,B143),(A4,B144),(A4,B145),(A4,B146),
(A5,B1),(A5,B2),(A5,B3),(A5,B4),(A5,B5),(A5,B6),(A5,B7),(A5,B8),(A5,B9),(A5,B10),(A5,B11),(A5,B12),(A5,B13),(A5,B14),(A5,B15),(A5,B16),(A5,B17),(A5,B18),(A5,B19),(A5,B20),(A5,B21),(A5,B22),(A5,B23),(A5,B24),(A5,B25),(A5,B26),(A5,B27),(A5,B28),(A5,B29),(A5,B30),(A5,B31),(A5,B32),(A5,B33),(A5,B34),(A5,B35),(A5,B36),(A5,B37),(A5,B38),(A5,B39),(A5,B40),(A5,B41),(A5,B42),(A5,B43),(A5,B44),(A5,B45),(A5,B46),(A5,B47),(A5,B48),(A5,B49),(A5,B50),(A5,B51),(A5,B52),(A5,B53),(A5,B54),(A5,B55),(A5,B56),(A5,B57),(A5,B58),(A5,B59),(A5,B60),(A5,B61),(A5,B62),(A5,B63),(A5,B64),(A5,B65),(A5,B66),(A5,B67),(A5,B68),(A5,B69),(A5,B70),(A5,B71),(A5,B72),(A5,B73),(A5,B74),(A5,B75),(A5,B76),(A5,B77),(A5,B78),(A5,B79),(A5,B80),(A5,B81),(A5,B82),(A5,B83),(A5,B84),(A5,B85),(A5,B86),(A5,B87),(A5,B88),(A5,B89),(A5,B90),(A5,B91),(A5,B92),(A5,B93),(A5,B94),(A5,B95),(A5,B96),(A5,B97),(A5,B98),(A5,B99),(A5,B100),(A5,B101),(A5,B102),(A5,B103),(A5,B104),(A5,B105),(A5,B106),(A5,B107),(A5,B108),(A5,B109),(A5,B110),(A5,B111),(A5,B112),(A5,B113),(A5,B114),(A5,B115),(A5,B116),(A5,B117),(A5,B118),(A5,B119),(A5,B120),(A5,B121),(A5,B122),(A5,B123),(A5,B124),(A5,B125),(A5,B126),(A5,B127),(A5,B128),(A5,B129),(A5,B130),(A5,B131),(A5,B132),(A5,B133),(A5,B134),(A5,B135),(A5,B136),(A5,B137),(A5,B138),(A5,B139),(A5,B140),(A5,B141),(A5,B142),(A5,B143),(A5,B144),(A5,B145),(A5,B146),
(A6,B1),(A6,B2),(A6,B3),(A6,B4),(A6,B5),(A6,B6),(A6,B7),(A6,B8),(A6,B9),(A6,B10),(A6,B11),(A6,B12),(A6,B13),(A6,B14),(A6,B15),(A6,B16),(A6,B17),(A6,B18),(A6,B19),(A6,B20),(A6,B21),(A6,B22),(A6,B23),(A6,B24),(A6,B25),(A6,B26),(A6,B27),(A6,B28),(A6,B29),(A6,B30),(A6,B31),(A6,B32),(A6,B33),(A6,B34),(A6,B35),(A6,B36),(A6,B37),(A6,B38),(A6,B39),(A6,B40),(A6,B41),(A6,B42),(A6,B43),(A6,B44),(A6,B45),(A6,B46),(A6,B47),(A6,B48),(A6,B49),(A6,B50),(A6,B51),(A6,B52),(A6,B53),(A6,B54),(A6,B55),(A6,B56),(A6,B57),(A6,B58),(A6,B59),(A6,B60),(A6,B61),(A6,B62),(A6,B63),(A6,B64),(A6,B65),(A6,B66),(A6,B67),(A6,B68),(A6,B69),(A6,B70),(A6,B71),(A6,B72),(A6,B73),(A6,B74),(A6,B75),(A6,B76),(A6,B77),(A6,B78),(A6,B79),(A6,B80),(A6,B81),(A6,B82),(A6,B83),(A6,B84),(A6,B85),(A6,B86),(A6,B87),(A6,B88),(A6,B89),(A6,B90),(A6,B91),(A6,B92),(A6,B93),(A6,B94),(A6,B95),(A6,B96),(A6,B97),(A6,B98),(A6,B99),(A6,B100),(A6,B101),(A6,B102),(A6,B103),(A6,B104),(A6,B105),(A6,B106),(A6,B107),(A6,B108),(A6,B109),(A6,B110),(A6,B111),(A6,B112),(A6,B113),(A6,B114),(A6,B115),(A6,B116),(A6,B117),(A6,B118),(A6,B119),(A6,B120),(A6,B121),(A6,B122),(A6,B123),(A6,B124),(A6,B125),(A6,B126),(A6,B127),(A6,B128),(A6,B129),(A6,B130),(A6,B131),(A6,B132),(A6,B133),(A6,B134),(A6,B135),(A6,B136),(A6,B137),(A6,B138),(A6,B139),(A6,B140),(A6,B141),(A6,B142),(A6,B143),(A6,B144),(A6,B145),(A6,B146),
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(A18,B1),(A18,B2),(A18,B3),(A18,B4),(A18,B5),(A18,B6),(A18,B7),(A18,B8),(A18,B9),(A18,B10),(A18,B11),(A18,B12),(A18,B13),(A18,B14),(A18,B15),(A18,B16),(A18,B17),(A18,B18),(A18,B19),(A18,B20),(A18,B21),(A18,B22),(A18,B23),(A18,B24),(A18,B25),(A18,B26),(A18,B27),(A18,B28),(A18,B29),(A18,B30),(A18,B31),(A18,B32),(A18,B33),(A18,B34),(A18,B35),(A18,B36),(A18,B37),(A18,B38),(A18,B39),(A18,B40),(A18,B41),(A18,B42),(A18,B43),(A18,B44),(A18,B45),(A18,B46),(A18,B47),(A18,B48),(A18,B49),(A18,B50),(A18,B51),(A18,B52),(A18,B53),(A18,B54),(A18,B55),(A18,B56),(A18,B57),(A18,B58),(A18,B59),(A18,B60),(A18,B61),(A18,B62),(A18,B63),(A18,B64),(A18,B65),(A18,B66),(A18,B67),(A18,B68),(A18,B69),(A18,B70),(A18,B71),(A18,B72),(A18,B73),(A18,B74),(A18,B75),(A18,B76),(A18,B77),(A18,B78),(A18,B79),(A18,B80),(A18,B81),(A18,B82),(A18,B83),(A18,B84),(A18,B85),(A18,B86),(A18,B87),(A18,B88),(A18,B89),(A18,B90),(A18,B91),(A18,B92),(A18,B93),(A18,B94),(A18,B95),(A18,B96),(A18,B97),(A18,B98),(A18,B99),(A18,B100),(A18,B101),(A18,B102),(A18,B103),(A18,B104),(A18,B105),(A18,B106),(A18,B107),(A18,B108),(A18,B109),(A18,B110),(A18,B111),(A18,B112),(A18,B113),(A18,B114),(A18,B115),(A18,B116),(A18,B117),(A18,B118),(A18,B119),(A18,B120),(A18,B121),(A18,B122),(A18,B123),(A18,B124),(A18,B125),(A18,B126),(A18,B127),(A18,B128),(A18,B129),(A18,B130),(A18,B131),(A18,B132),(A18,B133),(A18,B134),(A18,B135),(A18,B136),(A18,B137),(A18,B138),(A18,B139),(A18,B140),(A18,B141),(A18,B142),(A18,B143),(A18,B144),(A18,B145),(A18,B146),
(A19,B1),(A19,B2),(A19,B3),(A19,B4),(A19,B5),(A19,B6),(A19,B7),(A19,B8),(A19,B9),(A19,B10),(A19,B11),(A19,B12),(A19,B13),(A19,B14),(A19,B15),(A19,B16),(A19,B17),(A19,B18),(A19,B19),(A19,B20),(A19,B21),(A19,B22),(A19,B23),(A19,B24),(A19,B25),(A19,B26),(A19,B27),(A19,B28),(A19,B29),(A19,B30),(A19,B31),(A19,B32),(A19,B33),(A19,B34),(A19,B35),(A19,B36),(A19,B37),(A19,B38),(A19,B39),(A19,B40),(A19,B41),(A19,B42),(A19,B43),(A19,B44),(A19,B45),(A19,B46),(A19,B47),(A19,B48),(A19,B49),(A19,B50),(A19,B51),(A19,B52),(A19,B53),(A19,B54),(A19,B55),(A19,B56),(A19,B57),(A19,B58),(A19,B59),(A19,B60),(A19,B61),(A19,B62),(A19,B63),(A19,B64),(A19,B65),(A19,B66),(A19,B67),(A19,B68),(A19,B69),(A19,B70),(A19,B71),(A19,B72),(A19,B73),(A19,B74),(A19,B75),(A19,B76),(A19,B77),(A19,B78),(A19,B79),(A19,B80),(A19,B81),(A19,B82),(A19,B83),(A19,B84),(A19,B85),(A19,B86),(A19,B87),(A19,B88),(A19,B89),(A19,B90),(A19,B91),(A19,B92),(A19,B93),(A19,B94),(A19,B95),(A19,B96),(A19,B97),(A19,B98),(A19,B99),(A19,B100),(A19,B101),(A19,B102),(A19,B103),(A19,B104),(A19,B105),(A19,B106),(A19,B107),(A19,B108),(A19,B109),(A19,B110),(A19,B111),(A19,B112),(A19,B113),(A19,B114),(A19,B115),(A19,B116),(A19,B117),(A19,B118),(A19,B119),(A19,B120),(A19,B121),(A19,B122),(A19,B123),(A19,B124),(A19,B125),(A19,B126),(A19,B127),(A19,B128),(A19,B129),(A19,B130),(A19,B131),(A19,B132),(A19,B133),(A19,B134),(A19,B135),(A19,B136),(A19,B137),(A19,B138),(A19,B139),(A19,B140),(A19,B141),(A19,B142),(A19,B143),(A19,B144),(A19,B145),(A19,B146),
(A20,B1),(A20,B2),(A20,B3),(A20,B4),(A20,B5),(A20,B6),(A20,B7),(A20,B8),(A20,B9),(A20,B10),(A20,B11),(A20,B12),(A20,B13),(A20,B14),(A20,B15),(A20,B16),(A20,B17),(A20,B18),(A20,B19),(A20,B20),(A20,B21),(A20,B22),(A20,B23),(A20,B24),(A20,B25),(A20,B26),(A20,B27),(A20,B28),(A20,B29),(A20,B30),(A20,B31),(A20,B32),(A20,B33),(A20,B34),(A20,B35),(A20,B36),(A20,B37),(A20,B38),(A20,B39),(A20,B40),(A20,B41),(A20,B42),(A20,B43),(A20,B44),(A20,B45),(A20,B46),(A20,B47),(A20,B48),(A20,B49),(A20,B50),(A20,B51),(A20,B52),(A20,B53),(A20,B54),(A20,B55),(A20,B56),(A20,B57),(A20,B58),(A20,B59),(A20,B60),(A20,B61),(A20,B62),(A20,B63),(A20,B64),(A20,B65),(A20,B66),(A20,B67),(A20,B68),(A20,B69),(A20,B70),(A20,B71),(A20,B72),(A20,B73),(A20,B74),(A20,B75),(A20,B76),(A20,B77),(A20,B78),(A20,B79),(A20,B80),(A20,B81),(A20,B82),(A20,B83),(A20,B84),(A20,B85),(A20,B86),(A20,B87),(A20,B88),(A20,B89),(A20,B90),(A20,B91),(A20,B92),(A20,B93),(A20,B94),(A20,B95),(A20,B96),(A20,B97),(A20,B98),(A20,B99),(A20,B100),(A20,B101),(A20,B102),(A20,B103),(A20,B104),(A20,B105),(A20,B106),(A20,B107),(A20,B108),(A20,B109),(A20,B110),(A20,B111),(A20,B112),(A20,B113),(A20,B114),(A20,B115),(A20,B116),(A20,B117),(A20,B118),(A20,B119),(A20,B120),(A20,B121),(A20,B122),(A20,B123),(A20,B124),(A20,B125),(A20,B126),(A20,B127),(A20,B128),(A20,B129),(A20,B130),(A20,B131),(A20,B132),(A20,B133),(A20,B134),(A20,B135),(A20,B136),(A20,B137),(A20,B138),(A20,B139),(A20,B140),(A20,B141),(A20,B142),(A20,B143),(A20,B144),(A20,B145),(A20,B146),
(A21,B1),(A21,B2),(A21,B3),(A21,B4),(A21,B5),(A21,B6),(A21,B7),(A21,B8),(A21,B9),(A21,B10),(A21,B11),(A21,B12),(A21,B13),(A21,B14),(A21,B15),(A21,B16),(A21,B17),(A21,B18),(A21,B19),(A21,B20),(A21,B21),(A21,B22),(A21,B23),(A21,B24),(A21,B25),(A21,B26),(A21,B27),(A21,B28),(A21,B29),(A21,B30),(A21,B31),(A21,B32),(A21,B33),(A21,B34),(A21,B35),(A21,B36),(A21,B37),(A21,B38),(A21,B39),(A21,B40),(A21,B41),(A21,B42),(A21,B43),(A21,B44),(A21,B45),(A21,B46),(A21,B47),(A21,B48),(A21,B49),(A21,B50),(A21,B51),(A21,B52),(A21,B53),(A21,B54),(A21,B55),(A21,B56),(A21,B57),(A21,B58),(A21,B59),(A21,B60),(A21,B61),(A21,B62),(A21,B63),(A21,B64),(A21,B65),(A21,B66),(A21,B67),(A21,B68),(A21,B69),(A21,B70),(A21,B71),(A21,B72),(A21,B73),(A21,B74),(A21,B75),(A21,B76),(A21,B77),(A21,B78),(A21,B79),(A21,B80),(A21,B81),(A21,B82),(A21,B83),(A21,B84),(A21,B85),(A21,B86),(A21,B87),(A21,B88),(A21,B89),(A21,B90),(A21,B91),(A21,B92),(A21,B93),(A21,B94),(A21,B95),(A21,B96),(A21,B97),(A21,B98),(A21,B99),(A21,B100),(A21,B101),(A21,B102),(A21,B103),(A21,B104),(A21,B105),(A21,B106),(A21,B107),(A21,B108),(A21,B109),(A21,B110),(A21,B111),(A21,B112),(A21,B113),(A21,B114),(A21,B115),(A21,B116),(A21,B117),(A21,B118),(A21,B119),(A21,B120),(A21,B121),(A21,B122),(A21,B123),(A21,B124),(A21,B125),(A21,B126),(A21,B127),(A21,B128),(A21,B129),(A21,B130),(A21,B131),(A21,B132),(A21,B133),(A21,B134),(A21,B135),(A21,B136),(A21,B137),(A21,B138),(A21,B139),(A21,B140),(A21,B141),(A21,B142),(A21,B143),(A21,B144),(A21,B145),(A21,B146)。
中でも、以下の化合物がより好ましい。
【０１１９】
【表８】
2010047372.tif 000053
【０１２０】
【表９】
2010047372.tif 000054
【０１２１】
【表１０】
2010047372.tif 000055
【０１２２】
【表１１】
2010047372.tif 000056
【０１２３】
【表１２】
2010047372.tif 000057
【０１２４】
【表１３】
2010047372.tif 000058
【０１２５】
【表１４】
2010047372.tif 000059
【０１２６】
【表１５】
2010047372.tif 000060
【０１２７】
【表１６】
2010047372.tif 000061
【０１２８】
【表１７】
2010047372.tif 000062
【０１２９】
【表１８】
2010047372.tif 000063
【０１３０】
【表１９】
2010047372.tif 000064
【０１３１】
【表２０】
2010047372.tif 000065
【０１３２】
【表２１】
2010047372.tif 000066
【０１３３】
【表２２】
2010047372.tif 000067
【０１３４】
【表２３】
2010047372.tif 000068
【０１３５】
【表２４】
2010047372.tif 000069
【０１３６】
【表２５】
2010047372.tif 000070
【０１３７】
【表２６】
2010047372.tif 000071
【０１３８】
【表２７】
2010047372.tif 000072
【０１３９】
【表２８】
2010047372.tif 000073
【０１４０】
【表２９】
2010047372.tif 000074
【０１４１】
【表３０】
2010047372.tif 000075
【０１４２】
【表３１】
2010047372.tif 000076
【０１４３】
【表３２】
2010047372.tif 000077
【０１４４】
【表３３】
2010047372.tif 000078
【０１４５】
【表３４】
2010047372.tif 000079
【０１４６】
【表３５】
2010047372.tif 000080
【０１４７】
【表３６】
2010047372.tif 000081
【０１４８】
【表３７】
2010047372.tif 000082
【０１４９】
【表３８】
2010047372.tif 000083
【０１５０】
【表３９】
2010047372.tif 000084
【０１５１】
【表４０】
2010047372.tif 000085
【０１５２】
【表４１】
2010047372.tif 000086
【０１５３】
【表４２】
2010047372.tif 000087
【０１５４】
【表４３】
2010047372.tif 000088
【０１５５】
【表４４】
2010047372.tif 000089
【０１５６】
【表４５】
2010047372.tif 000090
【０１５７】
【表４６】
2010047372.tif 000091
【０１５８】
【表４７】
2010047372.tif 000092
【０１５９】
【表４８】
2010047372.tif 000093
【０１６０】
【表４９】
2010047372.tif 000094
【０１６１】
【表５０】
2010047372.tif 000095
【０１６２】
【表５１】
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【０１６３】
【表５２】
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【０１６４】
【表５３】
2010047372.tif 000098
【０１６５】
【表５４】
2010047372.tif 000099
【０１６６】
【表５５】
2010047372.tif 000100
【０１６７】
【表５６】
2010047372.tif 000101
【０１６８】
【表５７】
2010047372.tif 000102
【０１６９】
【表５８】
2010047372.tif 000103
【０１７０】
【表５９】
2010047372.tif 000104
【０１７１】
【表６０】
2010047372.tif 000105
【０１７２】
【表６１】
2010047372.tif 000106
【０１７３】
【表６２】
2010047372.tif 000107
【０１７４】
【表６３】
2010047372.tif 000108
【０１７５】
【表６４】
2010047372.tif 000109
【０１７６】
４）式（Ｉ’）：
【０１７７】
【化４４】
2010047372.tif 000110
において
Ａが置換基を有していてもよいベンゼンジイル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニルおよび置換基群αから選択される１以上の基）であり、Ｂが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシおよび置換基群αから選択される１以上の基）である化合物。
上記化合物のうち、Ａが置換基を有していてもよいベンゼンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノおよび低級アルキルアミノから選択される１以上の基である）であり、Ｂが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよび低級アルキニルオキシから選択される１以上の基）である化合物が好ましい。
さらに、Ａが無置換のベンゼンジイルであり、Ｂが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよび低級アルキニルオキシから選択される１以上の基）である化合物がより好ましい。
【０１７８】
また、本発明に係る化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
５）式（ＩＩ’）：
【０１７９】
【化４５】
2010047372.tif 000111
において
【０１８０】
【化４６】
2010047372.tif 000112
が以下のいずれかである化合物、
【０１８１】
【表６５】
2010047372.tif 000113
【０１８２】
６）式（ＩＩ’）：
【０１８３】
【化４７】
2010047372.tif 000114
において
【０１８４】
【化４８】
2010047372.tif 000115
が以下のいずれかである化合物。
【０１８５】
【表６６】
2010047372.tif 000116
【０１８６】
【表６７】
2010047372.tif 000117
【０１８７】
【表６８】
2010047372.tif 000118
【０１８８】
【表６９】
2010047372.tif 000119
【０１８９】
【表７０】
2010047372.tif 000120
【０１９０】
【表７１】
2010047372.tif 000121
７）式（ＩＩ’）：
【０１９１】
【化４９】
2010047372.tif 000122
において
【０１９２】
【化５０】
2010047372.tif 000123
の組み合わせが以下のものである化合物、
(E1,G1),(E1,G2),(E1,G3),(E1,G4),(E1,G5),(E1,G6),(E1,G7),(E1,G8),(E1,G9),(E1,G10),(E1,G11),(E1,G12),(E1,G13),(E1,G14),(E1,G15),(E1,G16),(E1,G17),(E1,G18),(E1,G19),(E1,G20),(E1,G21),(E1,G22),(E1,G23),(E1,G24),(E1,G25),(E1,G26),(E1,G27),(E1,G28),(E1,G29),(E1,G30),(E1,G31),(E1,G32),(E1,G33),(E1,G34),(E1,G35),(E1,G36),(E1,G37),(E1,G38),(E1,G39),(E1,G40),(E1,G41),(E1,G42),(E1,G43),(E1,G44),(E1,G45),(E1,G46),(E1,G47),(E1,G48),(E1,G49),(E1,G50),(E1,G51),(E1,G52),(E1,G53),(E1,G54),(E1,G55),(E1,G56),(E1,G57),(E1,G58),(E1,G59),(E1,G60),(E1,G61),(E1,G62),(E1,G63),(E1,G64),(E1,G65),(E1,G66),(E1,G67),(E1,G68),(E1,G69),(E1,G70),(E1,G71),(E1,G72),(E1,G73),(E1,G74),(E1,G75),(E1,G76),(E1,G77),(E1,G78),(E1,G79),(E1,G80),(E1,G81),(E1,G82),(E1,G83),(E1,G84),(E1,G85),(E1,G86),(E1,G87),(E1,G88),(E1,G89),(E1,G90),(E1,G91),(E1,G92),(E1,G93),(E1,G94),(E1,G95),(E1,G96),(E1,G97),(E1,G98),(E1,G99),(E1,G100),(E1,G101),(E1,G102),(E1,G103),(E1,G104),(E1,G105),(E1,G106),(E1,G107),(E1,G108),(E1,G109),(E1,G110),(E1,G111),(E1,G112),(E1,G113),(E1,G114),(E1,G115),(E1,G116),(E1,G117),(E1,G118),(E1,G119),(E1,G120),(E1,G121),(E1,G122),(E1,G123),(E1,G124),(E1,G125),(E1,G126),(E1,G127),(E1,G128),(E1,G129),(E1,G130),(E1,G131),(E1,G132),(E1,G133),(E1,G134),(E1,G135),(E1,G136),(E1,G137),(E1,G138),(E1,G139),(E1,G140),(E1,G141),(E1,G142),(E1,G143),(E1,G144),(E1,G145),(E1,G146),
(E2,G1),(E2,G2),(E2,G3),(E2,G4),(E2,G5),(E2,G6),(E2,G7),(E2,G8),(E2,G9),(E2,G10),(E2,G11),(E2,G12),(E2,G13),(E2,G14),(E2,G15),(E2,G16),(E2,G17),(E2,G18),(E2,G19),(E2,G20),(E2,G21),(E2,G22),(E2,G23),(E2,G24),(E2,G25),(E2,G26),(E2,G27),(E2,G28),(E2,G29),(E2,G30),(E2,G31),(E2,G32),(E2,G33),(E2,G34),(E2,G35),(E2,G36),(E2,G37),(E2,G38),(E2,G39),(E2,G40),(E2,G41),(E2,G42),(E2,G43),(E2,G44),(E2,G45),(E2,G46),(E2,G47),(E2,G48),(E2,G49),(E2,G50),(E2,G51),(E2,G52),(E2,G53),(E2,G54),(E2,G55),(E2,G56),(E2,G57),(E2,G58),(E2,G59),(E2,G60),(E2,G61),(E2,G62),(E2,G63),(E2,G64),(E2,G65),(E2,G66),(E2,G67),(E2,G68),(E2,G69),(E2,G70),(E2,G71),(E2,G72),(E2,G73),(E2,G74),(E2,G75),(E2,G76),(E2,G77),(E2,G78),(E2,G79),(E2,G80),(E2,G81),(E2,G82),(E2,G83),(E2,G84),(E2,G85),(E2,G86),(E2,G87),(E2,G88),(E2,G89),(E2,G90),(E2,G91),(E2,G92),(E2,G93),(E2,G94),(E2,G95),(E2,G96),(E2,G97),(E2,G98),(E2,G99),(E2,G100),(E2,G101),(E2,G102),(E2,G103),(E2,G104),(E2,G105),(E2,G106),(E2,G107),(E2,G108),(E2,G109),(E2,G110),(E2,G111),(E2,G112),(E2,G113),(E2,G114),(E2,G115),(E2,G116),(E2,G117),(E2,G118),(E2,G119),(E2,G120),(E2,G121),(E2,G122),(E2,G123),(E2,G124),(E2,G125),(E2,G126),(E2,G127),(E2,G128),(E2,G129),(E2,G130),(E2,G131),(E2,G132),(E2,G133),(E2,G134),(E2,G135),(E2,G136),(E2,G137),(E2,G138),(E2,G139),(E2,G140),(E2,G141),(E2,G142),(E2,G143),(E2,G144),(E2,G145),(E2,G146),
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(E19,G1),(E19,G2),(E19,G3),(E19,G4),(E19,G5),(E19,G6),(E19,G7),(E19,G8),(E19,G9),(E19,G10),(E19,G11),(E19,G12),(E19,G13),(E19,G14),(E19,G15),(E19,G16),(E19,G17),(E19,G18),(E19,G19),(E19,G20),(E19,G21),(E19,G22),(E19,G23),(E19,G24),(E19,G25),(E19,G26),(E19,G27),(E19,G28),(E19,G29),(E19,G30),(E19,G31),(E19,G32),(E19,G33),(E19,G34),(E19,G35),(E19,G36),(E19,G37),(E19,G38),(E19,G39),(E19,G40),(E19,G41),(E19,G42),(E19,G43),(E19,G44),(E19,G45),(E19,G46),(E19,G47),(E19,G48),(E19,G49),(E19,G50),(E19,G51),(E19,G52),(E19,G53),(E19,G54),(E19,G55),(E19,G56),(E19,G57),(E19,G58),(E19,G59),(E19,G60),(E19,G61),(E19,G62),(E19,G63),(E19,G64),(E19,G65),(E19,G66),(E19,G67),(E19,G68),(E19,G69),(E19,G70),(E19,G71),(E19,G72),(E19,G73),(E19,G74),(E19,G75),(E19,G76),(E19,G77),(E19,G78),(E19,G79),(E19,G80),(E19,G81),(E19,G82),(E19,G83),(E19,G84),(E19,G85),(E19,G86),(E19,G87),(E19,G88),(E19,G89),(E19,G90),(E19,G91),(E19,G92),(E19,G93),(E19,G94),(E19,G95),(E19,G96),(E19,G97),(E19,G98),(E19,G99),(E19,G100),(E19,G101),(E19,G102),(E19,G103),(E19,G104),(E19,G105),(E19,G106),(E19,G107),(E19,G108),(E19,G109),(E19,G110),(E19,G111),(E19,G112),(E19,G113),(E19,G114),(E19,G115),(E19,G116),(E19,G117),(E19,G118),(E19,G119),(E19,G120),(E19,G121),(E19,G122),(E19,G123),(E19,G124),(E19,G125),(E19,G126),(E19,G127),(E19,G128),(E19,G129),(E19,G130),(E19,G131),(E19,G132),(E19,G133),(E19,G134),(E19,G135),(E19,G136),(E19,G137),(E19,G138),(E19,G139),(E19,G140),(E19,G141),(E19,G142),(E19,G143),(E19,G144),(E19,G145),(E19,G146),
(E20,G1),(E20,G2),(E20,G3),(E20,G4),(E20,G5),(E20,G6),(E20,G7),(E20,G8),(E20,G9),(E20,G10),(E20,G11),(E20,G12),(E20,G13),(E20,G14),(E20,G15),(E20,G16),(E20,G17),(E20,G18),(E20,G19),(E20,G20),(E20,G21),(E20,G22),(E20,G23),(E20,G24),(E20,G25),(E20,G26),(E20,G27),(E20,G28),(E20,G29),(E20,G30),(E20,G31),(E20,G32),(E20,G33),(E20,G34),(E20,G35),(E20,G36),(E20,G37),(E20,G38),(E20,G39),(E20,G40),(E20,G41),(E20,G42),(E20,G43),(E20,G44),(E20,G45),(E20,G46),(E20,G47),(E20,G48),(E20,G49),(E20,G50),(E20,G51),(E20,G52),(E20,G53),(E20,G54),(E20,G55),(E20,G56),(E20,G57),(E20,G58),(E20,G59),(E20,G60),(E20,G61),(E20,G62),(E20,G63),(E20,G64),(E20,G65),(E20,G66),(E20,G67),(E20,G68),(E20,G69),(E20,G70),(E20,G71),(E20,G72),(E20,G73),(E20,G74),(E20,G75),(E20,G76),(E20,G77),(E20,G78),(E20,G79),(E20,G80),(E20,G81),(E20,G82),(E20,G83),(E20,G84),(E20,G85),(E20,G86),(E20,G87),(E20,G88),(E20,G89),(E20,G90),(E20,G91),(E20,G92),(E20,G93),(E20,G94),(E20,G95),(E20,G96),(E20,G97),(E20,G98),(E20,G99),(E20,G100),(E20,G101),(E20,G102),(E20,G103),(E20,G104),(E20,G105),(E20,G106),(E20,G107),(E20,G108),(E20,G109),(E20,G110),(E20,G111),(E20,G112),(E20,G113),(E20,G114),(E20,G115),(E20,G116),(E20,G117),(E20,G118),(E20,G119),(E20,G120),(E20,G121),(E20,G122),(E20,G123),(E20,G124),(E20,G125),(E20,G126),(E20,G127),(E20,G128),(E20,G129),(E20,G130),(E20,G131),(E20,G132),(E20,G133),(E20,G134),(E20,G135),(E20,G136),(E20,G137),(E20,G138),(E20,G139),(E20,G140),(E20,G141),(E20,G142),(E20,G143),(E20,G144),(E20,G145),(E20,G146),
(E21,G1),(E21,G2),(E21,G3),(E21,G4),(E21,G5),(E21,G6),(E21,G7),(E21,G8),(E21,G9),(E21,G10),(E21,G11),(E21,G12),(E21,G13),(E21,G14),(E21,G15),(E21,G16),(E21,G17),(E21,G18),(E21,G19),(E21,G20),(E21,G21),(E21,G22),(E21,G23),(E21,G24),(E21,G25),(E21,G26),(E21,G27),(E21,G28),(E21,G29),(E21,G30),(E21,G31),(E21,G32),(E21,G33),(E21,G34),(E21,G35),(E21,G36),(E21,G37),(E21,G38),(E21,G39),(E21,G40),(E21,G41),(E21,G42),(E21,G43),(E21,G44),(E21,G45),(E21,G46),(E21,G47),(E21,G48),(E21,G49),(E21,G50),(E21,G51),(E21,G52),(E21,G53),(E21,G54),(E21,G55),(E21,G56),(E21,G57),(E21,G58),(E21,G59),(E21,G60),(E21,G61),(E21,G62),(E21,G63),(E21,G64),(E21,G65),(E21,G66),(E21,G67),(E21,G68),(E21,G69),(E21,G70),(E21,G71),(E21,G72),(E21,G73),(E21,G74),(E21,G75),(E21,G76),(E21,G77),(E21,G78),(E21,G79),(E21,G80),(E21,G81),(E21,G82),(E21,G83),(E21,G84),(E21,G85),(E21,G86),(E21,G87),(E21,G88),(E21,G89),(E21,G90),(E21,G91),(E21,G92),(E21,G93),(E21,G94),(E21,G95),(E21,G96),(E21,G97),(E21,G98),(E21,G99),(E21,G100),(E21,G101),(E21,G102),(E21,G103),(E21,G104),(E21,G105),(E21,G106),(E21,G107),(E21,G108),(E21,G109),(E21,G110),(E21,G111),(E21,G112),(E21,G113),(E21,G114),(E21,G115),(E21,G116),(E21,G117),(E21,G118),(E21,G119),(E21,G120),(E21,G121),(E21,G122),(E21,G123),(E21,G124),(E21,G125),(E21,G126),(E21,G127),(E21,G128),(E21,G129),(E21,G130),(E21,G131),(E21,G132),(E21,G133),(E21,G134),(E21,G135),(E21,G136),(E21,G137),(E21,G138),(E21,G139),(E21,G140),(E21,G141),(E21,G142),(E21,G143),(E21,G144),(E21,G145),(E21,G146)。
中でも、以下の化合物がより好ましい。
【０１９３】
【表７２】
2010047372.tif 000124
【０１９４】
【表７３】
2010047372.tif 000125
【０１９５】
【表７４】
2010047372.tif 000126
【０１９６】
【表７５】
2010047372.tif 000127
【０１９７】
【表７６】
2010047372.tif 000128
【０１９８】
【表７７】
2010047372.tif 000129
【０１９９】
【表７８】
2010047372.tif 000130
【０２００】
【表７９】
2010047372.tif 000131
【０２０１】
【表８０】
2010047372.tif 000132
【０２０２】
【表８１】
2010047372.tif 000133
【０２０３】
【表８２】
2010047372.tif 000134
【０２０４】
【表８３】
2010047372.tif 000135
【０２０５】
【表８４】
2010047372.tif 000136
【０２０６】
【表８５】
2010047372.tif 000137
【０２０７】
【表８６】
2010047372.tif 000138
【０２０８】
【表８７】
2010047372.tif 000139
【０２０９】
【表８８】
2010047372.tif 000140
【０２１０】
【表８９】
2010047372.tif 000141
【０２１１】
【表９０】
2010047372.tif 000142
【０２１２】
【表９１】
2010047372.tif 000143
【０２１３】
【表９２】
2010047372.tif 000144
【０２１４】
【表９３】
2010047372.tif 000145
【０２１５】
【表９４】
2010047372.tif 000146
【０２１６】
【表９５】
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【０２１７】
【表９６】
2010047372.tif 000148
【０２１８】
【表９７】
2010047372.tif 000149
【０２１９】
【表９８】
2010047372.tif 000150
【０２２０】
【表９９】
2010047372.tif 000151
【０２２１】
【表１００】
2010047372.tif 000152
【０２２２】
【表１０１】
2010047372.tif 000153
【０２２３】
【表１０２】
2010047372.tif 000154
【０２２４】
【表１０３】
2010047372.tif 000155
【０２２５】
【表１０４】
2010047372.tif 000156
【０２２６】
【表１０５】
2010047372.tif 000157
【０２２７】
【表１０６】
2010047372.tif 000158
【０２２８】
【表１０７】
2010047372.tif 000159
【０２２９】
【表１０８】
2010047372.tif 000160
【０２３０】
【表１０９】
2010047372.tif 000161
【０２３１】
【表１１０】
2010047372.tif 000162
【０２３２】
【表１１１】
2010047372.tif 000163
【０２３３】
【表１１２】
2010047372.tif 000164
【０２３４】
【表１１３】
2010047372.tif 000165
【０２３５】
【表１１４】
2010047372.tif 000166
【０２３６】
【表１１５】
2010047372.tif 000167
【０２３７】
【表１１６】
2010047372.tif 000168
【０２３８】
【表１１７】
2010047372.tif 000169
【０２３９】
【表１１８】
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【０２４０】
【表１１９】
2010047372.tif 000171
【０２４１】
【表１２０】
2010047372.tif 000172
【０２４２】
【表１２１】
2010047372.tif 000173
【０２４３】
【表１２２】
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【０２４４】
【表１２３】
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【０２４５】
【表１２４】
2010047372.tif 000176
【０２４６】
【表１２５】
2010047372.tif 000177
【０２４７】
【表１２６】
2010047372.tif 000178
【０２４８】
【表１２７】
2010047372.tif 000179
【０２４９】
【表１２８】
2010047372.tif 000180
【０２５０】
８）式（ＩＩ’）：
【０２５１】
【化５１】
2010047372.tif 000181
において
Ｅが置換基を有していてもよいベンゼンジイル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニルおよび置換基群αから選択される１以上の基）であり、Ｇが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシおよび置換基群αから選択される１以上の基）である化合物。
上記の化合物のうち、Ｅが置換基を有していてもよいベンゼンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノおよび低級アルキルアミノから選択される１以上の基である）であり、Ｇが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよび低級アルキニルオキシから選択される１以上の基である）である化合物が好ましい。
さらに、Ｅが無置換のベンゼンジイルであり、Ｇが置換基を有していてもよいピラジンジイル（ここで置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよび低級アルキニルオキシから選択される１以上の基である）である化合物が好ましい。
【０２５２】
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
【０２５３】
本発明に係る化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、とりわけ細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、また他の酵素に対する選択性が高いなどの効果を有するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。また、本発明に係る化合物は、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。さらに、本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、半減期が長い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い等の利点も有することから、優れた医薬品となりうる。
【０２５４】
本発明に係る化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗認知症薬等との併用が可能である。
本発明に係る化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
【実施例】
【０２５５】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｅｔ  エチル
Ｍｅ  メチル
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
ＨＡＴＵ  Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-1-イル)- Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ａｃ  アセチル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸【０２５６】
参考例１
縮環系化合物(6)の合成  【０２５７】
【化５２】
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化合物(1)(1000 mg)、ジオキサン(2 ml)、28%アンモニア水溶液(2 ml)の混合物を、50℃で19時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(2)(476 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.04 (2H, br s), 8.03 (1H, s), 8.69 (1H, s).
ジメトキシエタン(4 ml)中、化合物(2)(475 mg)に3−ブロモ−2−オキソプロパン酸エチルエステル(1582 mg)を加え、75℃で2.5時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥した。残渣をt−ブチルアルコール(7.5 ml)中、95℃で2時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(3)(709 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (9H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.24 (1H, s).
化合物(3)(270 mg)、ジオキサン(3 ml)、28%アンモニア水溶液(2.5 ml)の混合物を耐圧瓶中、50℃で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し、化合物(4)(249 mg)の粗生成物を得た。
粗生成物の1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 5.79 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.15 (1H, s).
テトラヒドロフラン(9 ml)中、化合物(4)(146 mg)、トリエチルアミン(282 mg)、ジメチルアミノピリジン(6.8 mg)の混合物に2，2，2−トリクロロ塩化アセチル(253 mg)を0℃で加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(5)(99 mg)の粗生成物を得た。
化合物(5)(95 mg)をクロロホルム(3 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1330 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。残渣を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで懸濁し、不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、化合物(6)の組成物を得た。
上記と同様の方法により、上記Ｂ１３６等の側鎖を形成する化合物も得ることができる。【０２５８】
実施例１  化合物３５の合成【０２５９】
【化５３】
2010047372.tif 000183
第一工程
化合物(8)(14.93 g)をテトラヒドロフラン(100 ml)に溶解し、-78℃にて1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(4.4 g)を滴下し、30分間攪拌した。次いで化合物(7)(10g)を30分間で加え、さらに30分間攪拌し、室温に昇温後さらに18時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、化合物(9)(7.5 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.3 (3H, t), 2.6 (3H, s), 4.2-4.3 (2H, q), 6.2 (1H, s), 7.5 (1H, t), 7.8 (1H, d), 8.2 (1H, d), 8.3 (1H, s).
第二工程
化合物(9)(20.0 g)をメタノール(200 ml)、水(70 ml)に溶解し、水酸化ナトリウム (10.2 g)を加え、室温で終夜攪拌した。メタノールを減圧除去後、1M塩酸でpH = 7とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に石油エーテルを加え析出した固体を濾取し、化合物(10)(15 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.6 (3H, s), 6.3 (1H, s), 8.3-7.9 (4H, m),12.4 (1H, s).
第三工程
化合物(10)(0.7 g)をジクロロメタン(5 ml)に懸濁させ、室温にて塩化オギザリル(0.4 ml)、次いで微量のジメチルホルムアミドを加え、室温で2時間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物(13.6 ml)およびピリジン(7.8 ml)を加え、30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、化合物(11)の残渣(0.7 g)を得、精製することなく次の工程に用いた。
第四工程
シアン化臭素(1.17 g)をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、-68℃にて炭酸カリウム(2.17 g)、次いで1Mメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(11 ml)を加え、-65℃で2時間攪拌した。反応液を窒素気流下セライトでろ過し、濾液に-65℃にて化合物(11)(1.0 g)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液、ジイソプロピルエチルアミン(1.15 ml)を加え、同温度にて4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(12)(550 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.6 (3H, s), 3.3 (3H, s), 6.8 (1H, s), 7.6 (1H, t), 7.8 (1H, d), 8.3 (2H, s).
第五工程
化合物(12)(1.7 g)をジメチルホルムアミド(4 ml)に溶解し、4-メトキシベンジルアミン(2.37  g)を室温にて加え終夜攪拌した。冷水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(13)(1.32 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7 (3H, s), 3.0 (1H, s), 3.1 (1H, s), 3.2 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.4-4.3 (1H, d), 4.8 (1H, d), 6.9 (2H, d), 7.1 (2H, d), 7.4-7.5 (2H, m), 8.1-8.2 (2H, m).
第六工程
化合物(13)(2.5 g)をアセトニトリル(50 ml)、水(12.5 ml)に懸濁させ、室温にて硝酸二アンモニウムセリウム (10.75 g)を加えて85℃で4時間攪拌した。酢酸エチル(200 ml)、2M水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)に反応液をあけ、不溶物をセライトでろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(14)(967 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52 (3H, s), 2.81, 2.89 (2H, ABq, J = 16.1 Hz), 3.20 (3H, s), 4.5 (2H, brs), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72-7.80 (2H, m), 8.11 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz), 8.39 (1H, t, J = 2.1 Hz),
第七工程
化合物(14)(500 mg)をジクロロメタン(5 ml)、テトラヒドロフラン(5 ml)に溶解し、二炭酸-ジ-t-ブチル(1.11 ml)、4-ジメチルアミノピリジン(47 mg)を加えて室温で45分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(15)(683 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.70, 2.87 (2H, ABq, J = 16.2 Hz), 3.14 (3H, s), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz), 8.15 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz), 8.41 (1H, t, J = 2.1 Hz).
第八工程
化合物(15)(553 mg)をメタノール(5.5 ml)に溶解し、10%パラジウムカーボン(111 mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で4時間攪拌した。パラジウムカーボンをセライトろ過し、濾液を減圧下留去して、化合物(16)の残渣(345 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.51 (9H, s), 2.75 (2H, s), 3.11 (3H, s), 3.69 (2H, s), 6.58 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz).
第九工程
5-メトキシピラジン-2-カルボン酸(37 mg)をジメチルホルムアミド(0.8 ml)に溶解し、HATU (91 mg)、トリエチルアミン(0.038 ml)、次いで化合物(16)(88 mg)のジメチルホルムアミド (0.7 ml) 溶液を加えて、室温で3時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物(17)の残渣(143 mg)を得、精製することなく次の工程に用いた。
第十工程
化合物(17)の残渣(143 mg)をジクロロメタン(1.4 ml)に溶解し、氷冷下TFA (0.7ml)を加えた。室温で1時間15分攪拌後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル、5%炭酸カリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、化合物３５(25 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.38 (3H, s), 2.65-2.95 (2H, m), 2.99 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.94 (2H, brs), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.1 Hz), 10.38 (1H, s).【０２６０】
実施例２  化合物４８２の合成【０２６１】
【化５４】
2010047372.tif 000184
第一工程
窒素気流下、氷冷したジメチルホルムアミド(10 ml)中にカリウムｔ−ブトキシド(4.25 g)及び、２−ブチン−１−オール(10 ml)を加えた。さらに化合物(18)(1.5 g)を加え、室温に戻した後、65℃で8時間過熱攪拌を行った。室温に戻した後、２M塩酸水溶液を加え、減圧下溶媒を留去し、水を加えて超音波処理し、固体として化合物(19)(1.37 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84 (3H, s), 5.04 (2H, s), 8.39 (1H, s), 8.79 (1H, s)
第二工程
化合物(19)(104 mg)及びHATU(205 mg)にジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、続いて化合物(20)(73 mg)及びトリエチルアミン(92 μl)を加え、室温で1時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮しメタノールを加えて超音波処理し、固体として化合物(21)(112 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ 1.85 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.56 Hz), 5.09 (2H, d, J = 2.27 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.68 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.33 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.59 Hz), 7.87 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.42 (1H, s).
第三工程
化合物(21)(100 mg)に窒素気流下、Dess-Martin試薬の0.3M ジクロロメタン溶液(2.24 ml)を加え、室温で2時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮しメタノールを加えて超音波処理し、固体として化合物(22)(68mg)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (3H, s), 5.09 (2H, d, J = 2.27 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.71 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.58 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.34 Hz), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.01 (1H, s), 10.81 (1H, s).
第四工程
化合物(22)(50 mg)及び化合物(23)(18 mg)にジクロロメタン(1 ml)及び触媒量の酢酸を加え、室温で20分間攪拌を行った。さらにNaBH(OAc)3(113 mg)を加え、室温で7時間攪拌を行った。反応液を2M水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物４８２(22 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.05 Hz), 5.09 (2H, d, J = 2.27 Hz), 5.46-5.49 (1H, m), 5.53 (2H, s), 6.35-6.39 (1H, m), 6.46-6.48 (1H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 7.25-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.96 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89 (1H, s) , 10.45 (1H, s).
同様にしてその他の化合物を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。尚、表中、ＬＣ−ＭＳについて、保持時間の単位は分であり、測定条件は以下の通り。
メソッドＡ
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
メソッドＢ
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【０２６２】
【表１２９】
2010047372.tif 000185
【０２６３】
試験例１  ＢＡＣＥ１阻害作用の測定
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu： X = ε-amino-n-capronic acid、 Eu = Europium cryptate）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)および1μlのRecombinant human BACE-1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはBiotin-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にCryptate TBPCOOH mono SMP（CIS bio international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、 Recombinant human BACE-1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のStreptavidin-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて1時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長 320 nm、測定波長 620 nmおよび665 nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表１３０に示す。なお、対照化合物として文献（J. Med. Chem., 2004, 47, 6447）既知の下記構造を有するBACE1阻害剤を用いた。【０２６４】
【化５５】
2010047372.tif 000186
【０２６５】
【表１３０】
2010047372.tif 000187
以上の結果から本発明化合物は、BACE1の酵素活性を強く阻害することが明らかとなった。【０２６６】
試験例２  細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定
ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105 cells/mLに調整し、1ウェルあたり150 μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、被検化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2 μl/50 μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200 μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100 μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；IBA Molecular Holding, S.A.）を10 μlと、培養上清10 μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長 337 nm、測定波長 620 nmおよび665 nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。被検物質の各IC50値を表１３１に示す。【０２６７】
【表１３１】
2010047372.tif 000188
以上の結果から本発明化合物は、Ａβの産生を強く抑制することが明らかとなった。  【０２６８】
試験例３  ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）  薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。
（結果）
化合物Ｎｏ．４０：（−）
化合物Ｎｏ．４３：（−）【０２６９】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mM  Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
化合物Ｎｏ．４４：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．４７３：５種 ＞２０μＭ【０２７０】
試験例５  ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として評価する。【０２７１】
試験例６  溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L  NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
（結果）
化合物Ｎｏ．４７３：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．４７８：＞５０μＭ【０２７２】
試験例７  代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ tris-HCl  pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（結果）化合物濃度２μＭでの残存率を示す。
化合物Ｎｏ．３５：９９．５％【０２７３】
試験例８  ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、 NaH2PO４: 0.3 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度５μＭでの阻害率を示す。
化合物Ｎｏ．４０：４．１％【０２７４】
試験例９  粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。【０２７５】
試験例１０  ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：SDラットを使用する。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。【０２７６】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                     10mg
乳糖                                          700mg
コーンスターチ                                274mg
HPC-L                                          16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【０２７７】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                  15mg
乳糖                                        90mg
コーンスターチ                              42mg
HPC-L                                        3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２７８】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で表わされる化合物                  10mg
乳糖                                        90mg
微結晶セルロース                            30mg
CMC-Na                                      15mg
ステアリン酸マグネシウム                     5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。【０２７９】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                     3 mg
非イオン界面活性剤                          15 mg
注射用精製水                                 1 ml【０２８０】
製剤例５
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分      式（ＩＩ）で表わされる化合物                 10mg
乳糖                                        700mg
コーンスターチ                              274mg
HPC-L                                        16mg
1000mg
式（ＩＩ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【０２８１】
製剤例６
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分      式（ＩＩ）で表わされる化合物                15mg
乳糖                                        90mg
コーンスターチ                              42mg
HPC-L                                        3mg
150mg
式（ＩＩ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０２８２】
製剤例７
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分      式（ＩＩ）で表わされる化合物                10mg
乳糖                                        90mg
微結晶セルロース                            30mg
CMC-Na                                      15mg
ステアリン酸マグネシウム                     5mg
150mg
式（ＩＩ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。【０２８３】
製剤例８
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分      式（ＩＩ）で示される化合物                   3 mg
非イオン界面活性剤                          15 mg
注射用精製水                                 1 ml
【産業上の利用可能性】
【０２８４】
本発明に係る化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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