(57)【要約】  本発明は、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性等）を有する安定なメタスチン誘導体を提供する。本発明のメタスチン誘導体は、メタスチンの構成アミノ酸を置換したメタスチン誘導体とポリエチレングリコールと結合することにより、血中安定性が向上し、優れた癌転移抑制活性や癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、性ホルモン分泌抑制作用等を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩。
【請求項２】
下式：
【化１】
2010013762.tif 000049
［式中、
Ｙは、メタスチン誘導体を表し、
Ｘはポリエチレングリコールを表し；
Ｘ’は存在しないか、またはポリエチレングリコールを表し；
Ｌａは、式
【化２】
2010013762.tif 000050
（式中、
Ｒは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または
【化３】
2010013762.tif 000051
を表し、および
ｋは０〜５の整数を表す。）で表される２価または３価の基を表し；
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは０〜５の整数を表す。）
を表し；
Ｌｃは、
（ｉ）式：−Ｂ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｂは、結合手、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【化４】
2010013762.tif 000052
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１５の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【化５】
2010013762.tif 000053
から選択される２価の基を表し、および
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）を表し；および
ｊは１〜３の整数を表す。］
で表される上記（１）記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩。
【請求項３】
メタスチン誘導体が、下記式（1）〜（5）からなる群から選択される、請求項１または２記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩：
式（1）
【化６】
2010013762.tif 000054
〔式中、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ1は（１）水素原子または（２）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基または（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、
（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または
（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｘは式  −ＮＨＣＨ（Ｑ1）ＹＱ2Ｃ（＝Ｚ9）−
（式中、Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは（３）Ｏを、
ＹはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基を、
Ｚ9は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基を、
Ｐは（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-15アシル基、（ii）Ｃ1-15アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、または（viii）グリオキシロイル基を、
Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、
Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、
Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＪ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、
Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、
Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、
Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、
Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、
Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、
Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、
Ｙ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ12はＪ3と同意義を、
Ｑ12はＱ3と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。〕で表わされるメタスチン誘導体；
式（2）
【化７】
2010013762.tif 000055
〔式中、Ｖは式
【化８】
2010013762.tif 000056
で表される基または式
【化９】
2010013762.tif 000057
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、ｎは０を示す）を、
Ｗ2はＮまたはＣＨを、
Ｚ1、Ｚ3、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは（３）Ｏを、
ＹはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基を、
Ｚ9は水素原子、ＯまたはＳを、
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、ＰとＰ'、ＰとＱ1が結合することで環を形成していてもよく
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-15アシル基、（ii）Ｃ1-15アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、（viii）グリオキシロイル基、または（ix）アミノ基を、
Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、
Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、
Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＪ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、
Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、
Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、
Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、
Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、
Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、
Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、
Ｙ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ12はＪ3と同意義を、
Ｑ12はＱ3と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−
（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。〕で表わされるメタスチン誘導体；
式（3）
【化１０】
2010013762.tif 000058
〔式中、XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイル、６−アミノカプロイル、６−アセチルアミノカプロイル、４−［ビス−（２−ピリジルメチル）アミノメチル］ベンゾイル、４−ウレイドベンゾイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、またはiv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、
XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニン、置換されていてもよいトリフトファンを示す〕で表わされるメタスチン誘導体；
式（4）
【化１１】
2010013762.tif 000059
〔式中、Ｖ'は式
【化１２】
2010013762.tif 000060
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、ｎは０を示す）を、
Ｗ2はＮまたはＣＨを、
Ｚ1、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ1は（１）水素原子、（２）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、（３）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（４）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基、または（５）置換されていてもよい芳香族環基を、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ａ'は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ｑ2は
（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよい。
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、ＰとＰ'、ＰとＱ1が結合することで環を形成していてもよく、
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-20アシル基、（ii）Ｃ1-20アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、（viii）グリオキシロイル基、または（ix）アミノ基を、Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＺ1とＲ1、Ｊ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、Ｙ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ12はＪ3と同意義を、Ｑ12はＱ3と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示し、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示す。〕
で表わされるメタスチン誘導体；
式（5）
【化１３】
2010013762.tif 000061
〔式中、
XX0は水素、アセチル、メシル、4-フルオロベンゾイル、デカノイル、ベンジルウレイド、ウレイド、アミジノ、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は、
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、または、
iv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、  XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニンまたは置換されていてもよいトリプトファンを示す〕で表わされるメタスチン誘導体；および
式（6）
【化１４】
2010013762.tif 000062
〔式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、メシル、置換されてもよいウレイド、アミジノ、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化１５】
2010013762.tif 000063
Ｚ4は、水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ａ’は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ｑ2は、
（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよく、
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ’、Ａ’−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、  XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示す〕で表わされるメタスチン誘導体。
【請求項４】
ポリエチレングリコールの分子量が1kDa〜1000kDaである、請求項１〜３のいずれかに記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩。
【請求項５】
-La-Lb-[Lc]j-が−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−である請求項１〜４のいずれかに記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩。
【請求項６】
PEG5K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG2K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG20K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG40K(AL)-CH2-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG20K(HS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG40K(HS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG30K(AL)-CH2-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
または
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
（なお、上記において、数字およびKはPEGの分子量kDaを意味し、（CS）は-CO(CH2)2-を、（AL）は-(CH2)2-を、（HS）は-(CH2)5-を示す。）
【請求項７】
請求項１記載のメタスチン誘導体ポリエチレングリコール修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項８】
癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である請求項７記載の医薬。
【請求項９】
癌の予防・治療剤である請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
胎盤機能調節剤である請求項７記載の医薬。
【請求項１１】
絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤である請求項７記載の医薬。
【請求項１２】
性腺機能改善剤である請求項７記載の医薬。
【請求項１３】
ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤である請求項７記載の医薬。
【請求項１４】
排卵誘発または促進剤である請求項７記載の医薬。
【請求項１５】
性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である請求項７記載の医薬。
【請求項１６】
アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である請求項７記載の医薬。
【請求項１７】
性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である請求項１３記載の剤。
【請求項１８】
配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤である請求項１３記載の剤。
【請求項１９】
ホルモン依存性癌の予防・治療剤である請求項１７ないし１８記載の剤。
【請求項２０】
哺乳動物に対して、請求項１記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２１】
癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト由来メタスチン（ＫｉＳＳ−１ペプチドとも呼ばれる）（特許文献１）およびマウス・ラット由来メタスチン（特許文献２）が知られている。メタスチンを含有する徐放製剤も知られている（特許文献３）。
メタスチンは、癌転移抑制活性を有しており、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍等）の予防・治療に有効であること、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等）の予防・治療にも有効であること、胎盤機能調節作用を有しており、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の予防・治療に有効であることが報告されている（特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ００／２４８９０号
【特許文献２】ＷＯ０１／７５１０４号
【特許文献３】ＷＯ０２／８５３９９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、性腺刺激ホルモン分泌抑制活性、性ホルモン分泌抑制活性等）を有するメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、メタスチンの構成アミノ酸を特定のアミノ酸で置換したメタスチン誘導体を、さらにポリエチレングリコール（PEG）で化学修飾したPEG修飾体において、薬物動態が改善されかつ優れたLHおよびテストステロン放出作用を示すことを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに検討し、本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）  メタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩；
（２）  下式：
【化１】
2010013762.tif 000002
［式中、
Ｙは、メタスチン誘導体を表し、
Ｘはポリエチレングリコールを表し；
Ｘ’は存在しないか、またはポリエチレングリコールを表し；
Ｌａは、式
【化２】
2010013762.tif 000003
（式中、
Ｒは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または
【化３】
2010013762.tif 000004
を表し、および
ｋは０〜５の整数を表す。）で表される２価または３価の基を表し；
Ｌｂは、−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは０〜５の整数を表す。）を表し；
Ｌｃは、
（ｉ）式：−Ｂ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｂは、結合手、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【化４】
2010013762.tif 000005
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１５の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【化５】
2010013762.tif 000006
から選択される２価の基を表し、および
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）を表し；および
ｊは１〜３の整数を表す。］
で表される上記（１）記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩；
（３）  メタスチン誘導体が、下記式（1）〜（5）からなる群から選択される、上記（１）または（２）記載のポリエチレングリコール修飾体またはその塩：
式（1）
【化６】
2010013762.tif 000007
〔式中、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ1は（１）水素原子または（２）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基または（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、
（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または
（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｘは式  −ＮＨＣＨ（Ｑ1）ＹＱ2Ｃ（＝Ｚ9）−
（式中、Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは（３）Ｏを、
ＹはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基を、
Ｚ9は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基を、
Ｐは（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-15アシル基、（ii）Ｃ1-15アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、または（viii）グリオキシロイル基を、
Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、
Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、
Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＪ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、
Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、
Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、
Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、
Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、
Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、
Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、
Ｙ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ12はＪ3と同意義を、
Ｑ12はＱ3と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。〕で表わされるメタスチン誘導体；
式（2）
【化７】
2010013762.tif 000008
〔式中、Ｖは式
【化８】
2010013762.tif 000009
で表される基または式
【化９】
2010013762.tif 000010
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、ｎは０を示す）を、
Ｗ2はＮまたはＣＨを、
Ｚ1、Ｚ3、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは（３）Ｏを、
ＹはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基を、
Ｚ9は水素原子、ＯまたはＳを、
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、ＰとＰ'、ＰとＱ1が結合することで環を形成していてもよく
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-15アシル基、（ii）Ｃ1-15アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、（viii）グリオキシロイル基、または（ix）アミノ基を、
Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、
Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、
Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＪ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、
Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、
Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、
Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、
Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、
Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、
Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、
Ｙ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ12はＪ3と同意義を、
Ｑ12はＱ3と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−
（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。〕で表わされるメタスチン誘導体；
式（3）
【化１０】
2010013762.tif 000011
〔式中、XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイル、６−アミノカプロイル、６−アセチルアミノカプロイル、４−［ビス−（２−ピリジルメチル）アミノメチル］ベンゾイル、４−ウレイドベンゾイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、またはiv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、
XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニン、置換されていてもよいトリプトファンを示す〕で表わされるメタスチン誘導体；式（4）
【化１１】
2010013762.tif 000012
〔式中、Ｖ'は式
【化１２】
2010013762.tif 000013
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、ｎは０を示す）を、
Ｗ2はＮまたはＣＨを、
Ｚ1、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ1は（１）水素原子、（２）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、（３）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（４）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基、または（５）置換されていてもよい芳香族環基を、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ａ'は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ｑ2は
（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよい。
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、ＰとＰ'、ＰとＱ1が結合することで環を形成していてもよく、
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-20アシル基、（ii）Ｃ1-20アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、（viii）グリオキシロイル基、または（ix）アミノ基を、Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＺ1とＲ1、Ｊ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、Ｙ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ12はＪ3と同意義を、Ｑ12はＱ3と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示し、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示す。〕
で表わされるメタスチン誘導体；
式（5）
【化１３】
2010013762.tif 000014
〔式中、
XX0は水素、アセチル、メシル、4-フルオロベンゾイル、デカノイル、ベンジルウレイド、ウレイド、アミジノ、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は、
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、または、
iv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、  XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニンまたは置換されていてもよいトリプトファンを示す〕で表わされるメタスチン誘導体；および
式（6）
【化１４】
2010013762.tif 000015
〔式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、メシル、置換されてもよいウレイド、アミジノ、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化１５】
2010013762.tif 000016
Ｚ4は、水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ａ’は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ｑ2は、
（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよく、
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ’、Ａ’−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、  XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示す〕で表わされるメタスチン誘導体；
なお、本発明のポリエチレングリコール修飾体またはその塩に用いられるメタスチン誘導体部分としては、下記式（1）〜（5）からなる群から選択されるメタスチン誘導体のアミノ酸部分が好ましく用いられる。
（４）  ポリエチレングリコールの分子量が1kDa〜1000kDaである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩；
（５）  -La-Lb-[Lc]j-が−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−である上記（１）〜（４）のいずれかに記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩；
（６）  
PEG5K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG2K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG20K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG40K(AL)-CH2-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG20K(HS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG40K(HS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG30K(AL)-CH2-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
または
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
（なお、上記において、数字およびKはPEGの分子量kDaを意味し、（CS）は-CO(CH2)2-を、（AL）は-(CH2)2-を、（HS）は-(CH2)5-を示す。）
（７）  上記（１）記載のメタスチン誘導体ポリエチレングリコール修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（８）  癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である上記（７）記載の医薬；
（９）  癌の予防・治療剤である上記（７）記載の医薬；
（１０）  胎盤機能調節剤である上記（７）記載の医薬；
（１１）  絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤である上記（７）記載の医薬；
（１２）  性腺機能改善剤である上記（７）記載の医薬；
（１３）  ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤である上記（７）記載の医薬；
（１４）  排卵誘発または促進剤である上記（７）記載の医薬；
（１５）  性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である上記（７）記載の医薬；
（１６）  アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である上記（７）記載の医薬；
（１７）  性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である上記（１３）記載の医薬；
（１８）  配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤である上記（１３）記載の医薬；
（１９）  ホルモン依存性癌の予防・治療剤である上記（１７）ないし（１８）記載の医薬；
（２０）哺乳動物に対して、上記（１）記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；および
（２１）癌の予防・治療剤を製造するための、上記（１）記載のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体またはその塩の使用などを提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール（PEG）修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた癌転移抑制作用や癌増殖抑制作用に加え、優れた血中安定性等を有しており薬物動態に優れ、癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌等）の予防・治療薬として有用である。
本発明のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール（PEG）修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、膵臓機能調節作用を有しており、膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等）の予防・治療薬として有用である。本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、胎盤機能調節作用を有しており、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療薬として有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール（PEG）修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しており、肥満、高脂血症、２型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療薬として有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導のポリエチレングリコール（PEG）修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、排卵誘発または促進作用等を有し、低毒性で安全な、例えば、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌（例えば、前立腺癌、乳癌等）、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫等の予防・治療剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤、避妊薬または性ホルモン分泌促進剤などとして有用である。
さらに、本発明の化合物は、リウマチ性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形関節症、痛風など）などの予防・治療剤などとして有用である。
さらに、本発明のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール（PEG）修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
本発明のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール（PEG）修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤；性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤；配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤；ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の予防・治療剤；子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治療剤；思春期早発症治療剤；避妊薬などとして有用である。
また、本発明のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール（PEG）修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグは、免疫増強剤（骨髄移植後感染予防剤、癌対象免疫増強剤など）；免疫賦活剤（胸腺の再生、胸腺の再増殖、Ｔ細胞の発育増強など）；球脊髄性筋萎縮症の予防・治療剤；卵巣保護剤；良性前立腺肥大（BPH）の予防・治療剤；性同一性障害の予防・治療剤；体外受精（IVF）剤；などとして有用である。また、不妊症、性腺機能低下症、精子過少（減少）症、無精子症、無精液症、精子無力症、精子死滅症などの予防・治療剤などとしても有用である。さらに、ホルモン依存性疾患（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍などの性ホルモン依存性癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、前記癌の術後再発、前記癌の転移、下垂体機能低下症、小人症（下垂体ホルモンの分泌不全に伴い、成長ホルモンの分泌が障害されている場合など）、更年期障害、不定愁訴、カルシウム・リン骨代謝障害等の性ホルモン依存性の疾患などとしても有用であり、避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）などへの適用も可能である。
さらに、メタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなども、性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または性ホルモン分泌抑制剤；性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤；配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション剤；ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の予防・治療剤；子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治療剤；思春期早発症治療剤；避妊薬などとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】化合物１とメタスチン（45-54）について、Ａは経時的な血漿中LH濃度を示したものである。縦軸は血漿中LH濃度を、横軸は投与開始後の時間を示している。ＢはLHの曲線下面積（AUC）を示したものである。縦軸はLHのAUCを、横軸は用量を示している。*印は対照群（0 nmol/kg）と比較した有意差（p ≦0.025、片側Williams検定）を、#印は対照群と比較した有意差（p ≦0.025、片側Shirley-Williams検定）を示す。
【図２】化合物３とメタスチン（45-54）について、Ａは経時的な血漿中LH濃度を示したものである。縦軸は血漿中LH濃度を、横軸は投与開始後の時間を示している。ＢはLHの曲線下面積（AUC）を示したものである。縦軸はLHのAUCを、横軸は用量を示している。
【図３】化合物８−１１とメタスチン（45-54）について、LHの曲線下面積（AUC）を示したものである。縦軸はLHのAUCを、横軸は用量を示している。
【図４】化合物１とメタスチン（45-54）について、Ａは経時的な血漿中総テストステロン濃度を示したものである。縦軸は血漿中総テストステロン濃度を、横軸は投与開始後の時間を示している。Ｂは総テストステロンの曲線下面積（AUC）を示したものである。縦軸は総テストステロンのAUCを、横軸は用量を示している。#印は対照群と比較した有意差（p ≦0.025、片側Shirley-Williams検定）を示す。
【図５】化合物３とメタスチン（45-54）について、Ａは経時的な血漿中総テストステロン濃度を示したものである。縦軸は血漿中総テストステロン濃度を、横軸は投与開始後の時間を示している。Ｂは総テストステロンの曲線下面積（AUC）を示したものである。縦軸は総テストステロンのAUCを、横軸は用量を示している。
【図６】化合物８−１１とメタスチン（45-54）について、総テストステロンの曲線下面積（AUC）を示したものである。縦軸は総テストステロンのAUCを、横軸は用量を示している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明におけるメタスチン誘導体としては、メタスチン自体の部分ペプチド及びメタスチンの特定の部分を他のアミノ酸等と置換・付加した誘導体を広く包含する。例えば、WO2004-063221、WO2006-001499、WO2007-072997、WO2008-050897または特願2008-114480記載のメタスチン誘導体が挙げられる。
その他、さらに、WO2004-060264、WO2007-125619またはPCT/JP2009/05810212に記載のメタスチン誘導体も挙げられる。
具体的には、ＷＯ２００４／０６３２２１記載の化合物としては、例えば、下記式
【化１６】
2010013762.tif 000017
〔式中、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ1は（１）水素原子または（２）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基または（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、
（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または
（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｘは式  −ＮＨＣＨ（Ｑ1）ＹＱ2Ｃ（＝Ｚ9）−
（式中、Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、Ｑ2は（１）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは（３）Ｏを、
ＹはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基を、
Ｚ9は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基を、
Ｐは（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-15アシル基、（ii）Ｃ1-15アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、または（viii）グリオキシロイル基を、
Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、
Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、
Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＪ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、
Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、
Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、
Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、
Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、
Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、
Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、
Ｙ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ12はＪ3と同意義を、
Ｑ12はＱ3と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。〕で表わされるメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩（本明細書中の式（1）で表されるメタスチン誘導体またはその塩に相当する）が挙げられる。好適には、
（ｉ）D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号141）、
（ii）D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号174）、
（iii）3-(3-Indolyl)propionyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号260）、
（iv）3-Phenylpropionyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号269）、
（ｖ）2-(indol-3-yl)ethylcarbamoyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号279）、
（vi）D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号286）、
（vii）D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号296）、
（viii）TyrΨ(CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号300）、
（ix）D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号303）、
（ｘ）D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号305）、
（xi）D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2（化合物番号318）、
（xii）D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号319）、
（xiii）3-Pyridylpropionyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号322）、
（xiv）4-Imidazoleacetyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号323）、
（xv）D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号385）、または
（xvi）D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号386）などである。
ＷＯ２００６／００１４９９記載の化合物としては、例えば、下記式
【化１７】
2010013762.tif 000018
〔式中、Ｖは式
【化１８】
2010013762.tif 000019
で表される基または式
【化１９】
2010013762.tif 000020
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、ｎは０を示す）を、
Ｗ2はＮまたはＣＨを、
Ｚ1、Ｚ3、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよい
カルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは（３）Ｏを、
ＹはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基を、
Ｚ9は水素原子、ＯまたはＳを、
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、ＰとＰ'、ＰとＱ1が結合することで環を形成していてもよく
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、
Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-15アシル基、（ii）Ｃ1-15アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、（viii）グリオキシロイル基、または（ix）アミノ基を、
Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、
Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、
Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＪ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、
Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、
Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、
Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、
Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、
Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、
Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、
Ｙ3は前記と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、  Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、
Ｊ12はＪ3と同意義を、
Ｑ12はＱ3と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、
Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−
（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。〕で表わされるメタスチン誘導体（II）またはその塩（本明細書中の式（2）で表されるメタスチン誘導体またはその塩に相当する）が挙げられる。好適には、
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号305）、
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号385）、
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号501）、
Benzoyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号509）、
D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号512）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号516）、
D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号540）、
D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号541）、
Benzoyl-Asn-Ser-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号545）、
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-PheΨ(CSNH)NH2（化合物番号548）
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号550）、
Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号551）、
D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号552）、
D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号553）、
D-Arg-γ-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号555）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号558）、
3-(4-Hydroxyphenyl)propionyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号559）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号562）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号564）、
Cyclopropanecarbonyl-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号566）、
Butyryl-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号567）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2（化合物番号571）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号579）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser(Me)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号580）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(Ac)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号584）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(For)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号585）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Nal(2)-NH2（化合物番号589）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Thi-NH2（化合物番号590）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tyr-NH2（化合物番号591）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2（化合物番号592）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2（化合物番号599）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2（化合物番号600）、
Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号602）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(symMe2)-Trp-NH2（化合物番号608）、
For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号612）、
Propionyl-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号613）、
Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号615）、
Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号616）、
Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号617）、
Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号618）、
Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号621）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号623）、
Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号625）、
Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号626）、
Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号627）、
Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号629）、
Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号630）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya(4)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号635）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号637）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号638）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号642）、
Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号648）、
Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号649）、
D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号650）、
Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号651）、
pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号652）、
Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号657）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号658）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号660）、
Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号662）、
Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号663）、
Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号666）、
Hexanoyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号667）、
3-Pyridinepropionyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号670
）、
Adipoyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号671）、
Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号672）、
6-Aminocaproyl-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号674）などである。
ＷＯ２００７／０７２９９７記載の化合物としては、例えば、下記式
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイル、６−アミノカプロイル、６−アセチルアミノカプロイル、４−［ビス−（２−ピリジルメチル）アミノメチル］ベンゾイル、４−ウレイドベンゾイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、またはiv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、
XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニン、置換されていてもよいトリプトファンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩（本明細書中の式（3）で表されるメタスチン誘導体またはその塩に相当する）が挙げられる。好適には、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2（化合物番号708）、
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号709）、
Decanoyl-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号710）、
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号712）、
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号713）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号714）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号715）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号716）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号717）、
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号718）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号719）、
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号720）、
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号721）、
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号722）
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号723）、
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号724）、
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号725）
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号726）
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号727）、
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号728）
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号730）
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号731）
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号732）、
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号734）、
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号735）、
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号736）、
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号737）、
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号738）、
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号739）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号740）、
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号742）、
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号743）、
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号744）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号745）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号746）、
Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号747）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号748）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号749）、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号750）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号754）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号755）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号756）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号757）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号758）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号759）、
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号760）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号763）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号764）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号765）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号766）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号767）、
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号768）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号769）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号770）、
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号771）、
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号772）、
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号773）、
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号774）、
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号775）、
Glycoloyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号776）
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2  （化合物番号777）、
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号780）、
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号781）、
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号782）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号783）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号784）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号785）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号786）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号787）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号788）、
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号789）、
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号790）、
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号791）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号794）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2（化合物番号797）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号800）、
4-[Bis-(2-Pyridylmethyl)aminomethyl]benzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号801）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号809）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号810）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号813）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号814）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号815）、
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号816）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号843）、
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号844）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号845）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号846）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号856）、
4-Ureidobenzoyl-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号860）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号861）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号862）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号863）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号864）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号868）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号870）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号872）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号874）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号877）、Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-erythro-Ser(3Phenyl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号882）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号886）、
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号887）、
3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号888）、
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号889）、
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号896）、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号897）、
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号899）
などである。
ＷＯ２００８／０５０８９７記載の化合物としては、例えば、下記式I
【化２０】
2010013762.tif 000021
〔式中、Ｖ'は式
【化２１】
2010013762.tif 000022
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、ｎは０を示す）を、
Ｗ2はＮまたはＣＨを、
Ｚ1、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ1は（１）水素原子、（２）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、（３）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（４）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基、または（５）置換されていてもよい芳香族環基を、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基、（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、または（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ａ'は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ｑ2は
（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置
換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよい。
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、ＰとＰ'、ＰとＱ1が結合することで環を形成していてもよく、
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-20アシル基、（ii）Ｃ1-20アルキル基、（iii）Ｃ6-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（vii）アミジノ基、（viii）グリオキシロイル基、または（ix）アミノ基を、Ｊ2は（１）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し、Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＺ1とＲ1、Ｊ2とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、Ｙ1〜Ｙ3はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ13)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示される基を示し、Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、Ｑ7〜Ｑ9はＱ3と同意義を、Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ7とＱ7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、Ｑ10およびＱ11はＱ3と同意義を、Ｙ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ10とＱ10、Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式  Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ12はＪ3と同意義を、Ｑ12はＱ3と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式  Ｊ1−（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示し、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ'、Ａ'−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示す。〕
で表わされるメタスチン誘導体またはその塩（本明細書中の式（4）で表されるメタスチン誘導体またはその塩に相当する）が挙げられる。好適には、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2及び
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
などである。
PCT/JP2009/058102に記載の化合物としては、例えば、下記式
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0は水素、アセチル、メシル、4-フルオロベンゾイル、デカノイル、ベンジルウレイド、ウレイド、アミジノ、ジメチルアミノエチルウレイドまたはイソブチルウレイドを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は、
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、または、
iv)結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、His、Gln、Gly、Arg、Cit、Nva、D-Asnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニン、置換されていてもよいリジンまたは置換されていてもよいオルニチンを示し、
XX10は２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシン、置換されていてもよいフェニルアラニンまたは置換されていてもよいトリプトファンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。（本明細書中の式（5）で表されるメタスチン誘導体または
その塩に相当する）；および
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、メシル、置換されてもよいウレイド、アミジノ、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カプロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチルグリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアスパラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化２２】
2010013762.tif 000023
Ｚ4は、水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ａ’は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、カルバモイル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、
（３）Ｏまたは、
（４）Ｓを、
Ｑ2は、
（１）カルバモイル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよく、
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ’、Ａ’−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フルオロフェニルアラニンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩（本明細書中の式（6）で表されるメタスチン誘導体またはその塩に相当する）が挙げられる。好適には、Ms-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号963）、4-Fluorobenzoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号964）、
Decanoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号965）、
Benzylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号966）、
Ureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号967）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号969）、
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号970）、
Amidino-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号971）、
Dimethylaminoethylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号972）
iso-Butylureido-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号973）及びHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号977）；並びにAc-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Cha-Gly-Ψ[(E)-CH=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CH=CH]-D-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CMe=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ψ[(E)-CF=CH]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CSNH)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(NHCO)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CH2NHCOCONH) -Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CH2NH)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、及び
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ψ(CSNH)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
から選択されるメタスチン誘導体などである。
上記した中でも、本発明のメタスチン誘導体としては、例えば、
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号550）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号723）、
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号757）、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物番号787）、
などが最も好ましい。
【００１０】
好ましくは、前述の式（２）および式（３）で示されるメタスチン誘導体である。
さらに好ましくは、式（２）
【化２３】
2010013762.tif 000024
〔式中、Ｖは式
【化２４】
2010013762.tif 000025
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、ｎは０を示す）を、
Ｚ3、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2はＣ1-8アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-8アルキル基
Ｒ4は
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基を示し、
Ｑ2はカルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＣＨ2を、
ＹはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わされる基を、
Ｚ9は水素原子、ＯまたはＳを、
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、または
（３）置換基を有していてもよい環基で置換されていてもよいＣ1-15アルキル基
で表わされる基を示す。〕で表わされるメタスチン誘導体；または、
式（３）
【化２５】
2010013762.tif 000026
〔式中、XX0はホルミル、またはC1-20アルカノイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3は
i)α-アミノ基がメチル化されていてもよいAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから選択されるアミノ酸、
ii)Pro、Aze(2) 、Aze(3)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、Abz(2)、Abz(3)、Pzc(2)、Pro(4NH2)、Hyp(Bzl)、cisHyp、Pro(4F)及びlzcから選択される環状アミノ酸、
iii) D-Trp、D-Dap、D-Pya(4)、DL-Ala(Pip)、Orn、Aib及びTyr(PO3H2)から選択されるアミノ酸、またはiv)結合手を示し、
XX4はAsnまたは結合手を示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Proまたは結合手を示し、
XX6はPhe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、threo-Ser(3Phenyl)、erythro-Ser(3Phenyl)または置換されていてもよいフェニルアラニンを示し、
AzaGlyはアザグリシンを示し、
XX8はLeu、Nva、ValまたはAla(cPr)を示し、
XX9は置換されていてもよいアルギニンを示し、
XX10は置換されていてもよいフェニルアラニンまたは置換されていてもよいトリプトファンを示す〕で表わされるメタスチン誘導体である。
【００１１】
本発明のメタスチン誘導体は、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することができる。ペプチドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良い。すなわち、本発明のペプチドを構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを所望配列通りに縮合させることを繰り返し、所望配列を有する生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮合方法や保護基の脱離法としてはたとえば、以下の（１）〜（５）に記載された方法が挙げられる。（１）M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis), Interscience Publishers, New York (1966年)
（２）SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
（３）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) （1975年）
（４）矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977年)
（５）矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明のペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
【００１２】
保護されたアミノ酸またはペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム塩類、テトラメチルウロニウム塩類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム塩類としてはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBroP)、7-アザベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyAOP)、テトラメチルウロニウム塩類としては2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3ヘキサフルオロフォスフェイト(HBTU)、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3ヘキサフルオロフォスフェイト(HATU)、2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TBTU)、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TNTU)、O-(N-スクシミジル)- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TSTU)、カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCDI)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)などが挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤（例えば
、HONB,HOBt,HOAt, HOOBtなど）の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。たとえば無水または含水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノール、フェノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジンなどの三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類あるいはこれらの適宜の混合物などが用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約−２０℃〜５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５から6倍過剰で用いられる。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸またはアセチルイミダゾールなどを用いて未反応アミノ酸をアシル化して、後の反応に影響を及ぼさないようにすることができる。
【００１３】
原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、たとえば、Ｚ、Boc、tert-ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Cl-Z、Br-Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Fmoc、トリチルなどが挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、たとえばＲとして上記したＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ7-14アラルキル基の他、アリル、２−アダマンチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、フェナシル基およびベンジルオキシカルボニルヒドラジド、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジドなどが挙げられる。
セリンおよびスレオニンの水酸基は、たとえばエステル化またはエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては例えばアセチル基などの低級（Ｃ2-4）アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基などの有機酸から誘導される基などが挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、たとえばベンジル基、テトラヒドロピラニル基、tert-ブチル基、トリチル基（Trt）などである。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、たとえばBzl、 2,6-ジクロルベンジル、２−ニトロベンジル、Br-Z、tert-ブチルなどが挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、Tos、４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmocなどが挙げられる。
アルギニンのグアニジノ基の保護基としてはTos，Z, 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルフォニル(Mtr), p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS), 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル(Pmc), メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2などが挙げられる。
リジンの側鎖アミノ基の保護基としてはZ, Cl-Z, トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Dde）などが挙げられる。
トリプトファンのインドリル保護基としてはホルミル(For)、Z, Boc、Mts、Mtrなどが挙げられる。
アスパラギン、グルタミンの保護基としてはTrt, キサンチル(Xan)、 4,4'-ジメトキシベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)などが挙げられる。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、HONB、N-ヒドロキシスクシミド、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、１−ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）とのエステル）などが挙げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、たとえば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
【００１４】
保護基の除去（脱離）方法としては、たとえばPd黒あるいはPd炭素などの触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン（TMSBr）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)ホウ素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどによる塩基処理、また液体アンモニア中ナトリウムによる還元なども挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に−２０℃〜４０℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスルフィド、1,4-ブタンジチオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の1,2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオールなどの存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニアなどによるアルカリ処理によっても除去される。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化などは公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択しうる。
【００１５】
ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するかまたはカルボキシル末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側にペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα−アミノ基の保護基のみを除いたペプチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド（またはアミノ酸）とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後、上記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望のペプチドのアミド体を得ることができる。
【００１６】
本発明のメタスチン修飾体は、自体公知のペプチドの化学修飾法に従って製造することができる。ペプチドの化学修飾法としては、例えば、ペプチドのアミノ末端、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、ＧｌｕもしくはＬｙｓ残基、またはカルボキシ末端アミノ酸にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を共役的に結合させる方法を用いてもよい。また、例えば、Roberts, M. らのAdvanced Drug Delivery Reviews, 54, 457-476 (2002)に記載されている方法またはこれに準じる方法を用いることもできる。ＰＥＧのカルボキシ末端への結合は、組換えGLP-1ペプチドを用いる酵素的カップリングを介して、あるいは自体公知の米国特許4,343,898またはInternational Journal of Peptide & Protein Research, 43, 127-138 (1994)などに記載されている方法またはこれに準じる方法によって行うこともできる。
すなわち、本発明のメタスチン誘導体の一部にＰＥＧ修飾されうる可能性ある部位（例えば、リジン残基など）とポリエチレングリコールとを自体公知の化学修飾法によって結合させるか、もしくはメタスチン誘導体の所望の一部と、ポリエチレングリコールの所望の一部を、リンカーを介して化学修飾によって結合させるか、予めポリエチレングリコールに特定の構造のリンカーを結合させておいて該リンカーを有するポリエチレングリコールとメタスチン誘導体を化学修飾法により結合させる等により、目的の修飾体を製造することができる。
本発明のメタスチン誘導体を修飾するのに使用されるＰＥＧの分子量は、薬効持続の程度、血中安定性の程度等により適宜選択することができる。ＰＥＧ１分子の分子量は、1〜１０００ｋＤａ、好ましくは、１０〜５００ｋＤａであり、本発明に使用されるＰＥＧの分子形態は直鎖型、分枝型または星型等を適宜選択することができる。
本発明のメタスチン修飾体としては、例えば、式
【化２６】
2010013762.tif 000027
で表されるメタスチン修飾体などが用いられる。
Ｘはポリエチレングリコールを表す。
Ｘ’は存在しないか、またはポリエチレングリコールを表す。
Ｘ、およびＸ’で表される「ポリエチレングリコール」は、直鎖状でもよく、分枝していてもよい。当該「ポリエチレングリコール」の分子量（または平均分子量）は、特に限定されるものではないが、それぞれ、好ましくは、約1〜約１０００ｋＤａ、好ましくは、１０〜５００ｋＤａ、約２,０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、より好ましくは、約２５，０００ダルトン〜約３５，０００ダルトンの分子量（または、平均分子量）、更に好ましくは、約３０，０００ダルトンである。
【００１７】
当該「ポリエチレングリコール」は、式：ＭｅＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｈ−で表される。ここで、ｈは、重合度（または、平均重合度）を表し、好ましくは約３５０〜約１３５０、より好ましくは、約５５０〜約１３５０である。
【００１８】
式（Ｉ）中の部分構造：
【化２７】
2010013762.tif 000028
で表される部分は、Ｘ、およびＸ’で表される「ポリエチレングリコール」とＹで表されるポリペプチドとを連結するリンカーである。当該リンカーは、特に限定されず、ポリペプチドのＰＥＧ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）に汎用されるリンカー等を用いることができる。
【００１９】
Ｌａは、式
【化２８】
2010013762.tif 000029
（式中、
Ｒは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−、または
【化２９】
2010013762.tif 000030
を表し、およびｋは０〜５の整数を表す。）
【００２０】
Ｌａは、好ましくは、
式
【化３０】
2010013762.tif 000031
（式中、Ｒは−ＣＯ−を表し、ｋは０の整数を表す。あるいは、Ｒは結合手を表し、ｋは２〜５の整数を表す。）
で表される２価または３価の基である。
Ｌａは好ましくは、−ＣＯ−、―ＣＨ２ＣＨ２−、−(ＣＨ２)３−または−(ＣＨ２)５−である。
【００２１】
Ｌｂは、
−（ＣＨ２）ｉ−（式中、ｉは０〜５の整数を表す。）
を表す。
【００２２】
Ｌｂは、好ましくは、
−（ＣＨ２）ｉ−
（式中、ｉは０〜２の整数を表す。）
である。すなわち、Ｌｂは好ましくは結合手、―ＣＨ２−、または―ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２３】
Ｌｃは、
（ｉ）式：−Ｂ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｂは、結合手、または−ＮＨ−を表し、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【化３１】
2010013762.tif 000032
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表し、
Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１５の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【化３２】
2010013762.tif 000033
から選択される２価の基を表し、および
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）
を表す。
【００２４】
Ｌｃは、好ましくは、
（ｉ）式：−Ｂ−Ｑｃ−Ｃｂ−
（式中、
Ｂは、結合手、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０の整数を表し、
Ｚｃは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＣＯ−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、
【化３３】
2010013762.tif 000034
（式中、
ｕは１〜１８の整数を表し、
ｖは１〜１２の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基（Ｘは前記と同意義を表す。）を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表す。）から選択される２価の基を表し、
ｍ２は０〜１０の整数を表す。）
で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基、または
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
（式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、
ｍ１’は０を表し、
Ｚｃ’は、
【化３４】
2010013762.tif 000035
から選択される２価を表し、
ｍ２’は０〜２の整数を表す。）
Ｃｂ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。）
で表される２価の基である。
【００２５】
ｊは１〜３の整数を表す。
ｊは、好ましくは１〜２の整数である。
【００２６】
好ましくは、Ｌｃが、
（ｉ）式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−（ｍ１は０〜１５の整数）で表される２価の基であり、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。］で表される２価の基で
ある。
なお、式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−のＮＨの窒素原子とは、下記でアスタリスク（＊）を付した窒素原子である。
−Ｎ＊Ｈ−Ｑｃ−Ｃｂ−
【００２７】
また、好ましくは、Ｌｃが、
（ｉ）式：−Ｂ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｂは、結合手、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を表し、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０〜１０の整数を表し、
Ｚｃは、結合手、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（−ＮＨＲｚｃ１）−、−ＣＨ（Ｒｚｃ２）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、
【化３５】
2010013762.tif 000036
（式中、
ｕは１〜１０の整数を表し、
ｖは１〜１０の整数を表し、
Ｒｚｃ１はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニル基、またはＸ−直鎖Ｃ１−５アルキル基（Ｘは前記と同意義を表す。）を表し、
Ｒｚｃ２はアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル−カルボニルアミノ−直鎖Ｃ１−５アルキル基を表す）を表し、
ｍ２は０〜５の整数を表す。）
から選択される２価の基を表し、
Ｃｂは、結合手、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表す。］
で表される２価の基で
ある。
【００２８】
また、好ましくは、Ｌｃが、
（ｉｉ）式：−Ｑｃ’−Ｃｂ’−
［式中、
Ｑｃ’は、式：−（ＣＨ２）ｍ１’−Ｚｃ’−（ＣＨ２）ｍ２’−
（式中、ｍ１’は０〜１５の整数を表し、
Ｚｃ’は、
【化３６】
2010013762.tif 000037
を表し、
ｍ２’は０〜１５の整数を表す。）
Ｃｂ’は、結合手、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表す。］で表される２価の基で
ある。
特に、Ｌｃとしては、式：−ＮＨ−Ｑｃ−Ｃｂ−
［式中、
Ｑｃは、式：−（ＣＨ２）ｍ１−Ｚｃ−（ＣＨ２）ｍ２−
（式中、
ｍ１は０を表し、
Ｚｃは、結合手を表し、
ｍ２は５を表す。）で表される２価の基を表し、
Ｃｂは、−ＣＯ−を表す。］で表される２価の基が好ましい。
【００２９】
（Ｌｃ）ｊとしては好ましくは、
（ａ）結合手、または
（ｂ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍｃ１−ＣＯ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍｃ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍｃ３−ＣＯ−、
【化３７】
2010013762.tif 000038
【化３８】
2010013762.tif 000039
【化３９】
2010013762.tif 000040
（式中、ｍｃ１は１〜１１の整数を表し、ｍｃ２およびｍｃ３はそれぞれ１〜５の整数を表し（但し、好ましくはｍｃ２とｍｃ３の和は４〜７である。）、ｍｃ４は１〜５の整数を表し、Ｘは前記と同意義を表す。）
から選択される２価の基である。
【００３０】
また、Ｌｂが結合手であり、かつ
（Ｌｃ）ｊが
【化４０】
2010013762.tif 000041
であることが好ましい。
【００３１】
部分構造：
【化４１】
2010013762.tif 000042
で表される部分は、好ましくは、
【化４２】
2010013762.tif 000043
ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ、（ＣＨ２）５ＣＯ、（ＣＨ２）３、ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ２、（ＣＨ２）５ＣＯＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ２である。
【００３２】
部分構造：
【化４３】
2010013762.tif 000044
で表される部分は、特に好ましくは、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−（本願明細書では、（ＣＳ）−ＣＯ−Ａｃｐ−とも表記される）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−（同様に、（ＡＬ）−ＣＨ２−Ａｃｐ−とも表記される）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＣＯ−（同様に、（ＨＳ）−ＣＯ−Ａｃｐ−とも表記される）などが好ましい。
また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶・ＰＥＧ／デキストラン２相分配などを組み合わせてPEG修飾体を精製単離することができる。上記方法で得られるPEG修飾体が遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
【００３３】
本発明のメタスチン修飾体が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明の化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
本発明のメタスチン誘導体に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明のメタスチン修飾体は、水和物または非水和物であってもよい。本発明のメタスチン修飾体は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ）等で標識されていてもよい。
【００３４】
本明細書におけるペプチドはペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＣ末端は、アミド（−ＣＯＮＨ2）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ-）、アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ）またはエステル（−ＣＯＯＲ）であってもよいが、特にアミド（−ＣＯＮＨ2）が好ましい。エステルまたはアルキルアミドのＲとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキルなどのＣ7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
本発明のメタスチン修飾体の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
【００３５】
本発明のメタスチン誘導体のポリエチレングリコール（PEG）修飾体またはその塩（以下、本発明のメタスチン修飾体と略記することがある）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明のメタスチン修飾体に変換するメタスチン修飾体、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明のメタスチン修飾体に変化するメタスチン修飾体、胃酸等により加水分解等を起こして本発明のメタスチン修飾体に変化するメタスチン誘導体をいう。
本発明のメタスチン修飾体のプロドラッグとしては、本発明のメタスチン修飾体のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化されたメタスチン修飾体（例えば、本発明のメタスチン修飾体のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化されたメタスチン修飾体等）；本発明のメタスチン修飾体の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化されたメタスチン修飾体（例えば、本発明のメタスチン修飾体の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化されたメタスチン修飾体等；本発明のメタスチン誘導体のカルボキシ基がエステル化、アミド化されたメタスチン修飾体（例えば、本発明のメタスチン修飾体のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化されたメタスチン修飾体等）；等が挙げられる。これらのメタスチン修飾体のプロドラッグは自体公知の方法によって本発明のメタスチン修飾体から製造することができる。
また、本発明のメタスチン修飾体のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明のメタスチン修飾体に変化するものであってもよい。
【００３６】
本発明のメタスチン修飾体またはその塩およびこれらのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は癌転移抑制活性または癌増殖抑制活性を有するため、癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤として、あらゆる癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌等）の予防・治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は膵臓機能調節作用を有するため、膵臓機能調節剤として、種々の膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等）の治療・予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は胎盤機能調節作用を有するため、胎盤機能調節剤として、例えば、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防または治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しているので、血糖上昇剤、膵グルカゴン分泌促進剤、尿生成促進剤として、例えば、肥満、高脂血症、２型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防または治療剤などの医薬として有用である。
さらに、本発明の化合物は、性腺刺激ホルモン（例、FSH、LHなど）分泌促進作用、性ホルモン〔例、アンドロゲン（例、テストステロン、アンドロステンジオンなど）、エストロゲン（例、エストラジオール、エストロンなど）、プロゲステロンなど〕分泌促進作用、性腺機能改善作用、排卵誘発または促進作用、性成熟作用などを有しているので、例えば、性腺機能改善剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、ホルモン依存性癌〔例、前立腺癌、乳癌など〕、不妊症〔例、月経不順、月経困難症、無月経症、体重減少性無月経症、続発性無月経症、無排卵症、卵巣機能低下症、性腺機能低下症、精子形成障害、性機能低下症（例、インポテンスなど）、性器萎縮症、精巣萎縮症、精巣機能障害、無精子症、低アンドロゲン血症など〕、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫などの予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグは、アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症などの予防・治療剤などとして有用である。
さらに、本発明の化合物は、リウマチ性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形関節症、痛風など）などの予防・治療剤などとして有用である。
さらにまた、自閉症、免疫賦活剤（胸腺の再生、胸腺の再増殖、Ｔ細胞の発育増強）、高血圧症、糖尿病性神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤、高脂血症、２型糖尿病、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症の予防・治療剤、抗不安剤、抗ストレス剤、抗不眠剤、抗躁うつ剤、高血圧症（例、本態性高血圧症、腎性高血圧症、食塩感受性高血圧症など）、狭心症（例、安定狭心症、不安定狭心症など）、心筋梗塞、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、静脈機能不全、閉塞性末梢循環障害、レイノー病、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、門脈圧亢進症、呼吸器疾患（例、喘息、肺高血圧症など）の予防・治療剤、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose Tolerance）］の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤、
糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群などの予防・治療剤、
内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善剤、膵（β細胞）再生剤、膵（β細胞）再生促進剤、食欲調節剤などとしても有用である。
これらの化合物は、該化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
これらの化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、本発明の化合物を併用し得る薬物として前述した薬物を同様に用いることができる。
例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができ、該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。具体的には、前述の薬物が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、天然型メタスチン、例えばメタスチン５４（１−５４）やメタスチン１０（４５−５４）に比べて、優れた血中安定性及び薬物動態を有している。  本発明のメタスチン誘導体のPEG修飾体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなどは、性腺刺激ホルモン（例、FSH、LHなど）分泌抑制剤または性ホルモン〔例、アンドロゲン（例、テストステロン、アンドロステンジオンなど）、エストロゲン（例、エストラジオール、エストロンなど）、プロゲステロンなど〕分泌抑制剤；などとして有用である。特に、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション（ここで、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーションとは、例えば、LHRHのパルス消失あるいはLHRHの枯渇などであってもよい）あるいは配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーションを介して、性腺刺激ホルモンおよび／または性ホルモンの分泌を抑制するのに有用であり、とりわけ、ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、乳癌など；なかでも、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン感受性乳癌など）の予防・治療剤、子宮内膜症の予防・治療剤；卵胞成熟阻害剤；性周期停止剤；子宮筋腫治療剤；思春期早発症治療剤；避妊薬として有用であるが、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなどが、通常のアゴニスト活性を有する場合には、薬効を発揮させたい部位または組織において、必要量以上存在させる目的で、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるのに十分な有効量を投与する（即ち、癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性等；あるいは性腺刺激ホルモン分泌促進剤、性ホルモン分泌促進作用等；を発揮する通常の有効量を越える過剰量を投与する）ことにより、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用が発揮される。その具体的な手段としては、通常の有効量を持続投与または連続投与（単回投与で薬効成分を徐放させる投与方法も含む）すること；などが挙げられる。また、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグなどが、必要量以上に十分なアゴニスト活性（スーパーアゴニスト活性）を有する場合には、薬効を発揮させたい部位または組織において、必要量以上の活性を持続させることが可能となり、通常の有効量の投与であっても、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるのに十分であり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用が発揮される。
すなわち、本発明のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグやメタスチン自体またはメタスチンをコードするＤＮＡなどを、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンの分泌が抑制されるのに十分な有効量を投与することにより、薬効を発揮させたい部位または組織において、必要量以上存在させるまたは必要量以上の活性を持続させることが可能となり、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用または性ホルモン分泌抑制作用を発揮させることが可能となる。
【００３７】
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に、患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．００１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ程度を静脈、皮下、筋肉注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。
【００３８】
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００３９】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明の化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンなどが挙げられる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピチオ
スタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α-レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）、ＥＲダウンレギュレーター(例、フルベ
ストラント（ファスロデックス（登録商標））など)などが挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）が好ましい。  該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等〕等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））等）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標））等）、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ（アバスチン（Avastin）（商標）））、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ（タルセバ（Tarceva）（商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（商標））等）が挙げられる。
さらに、前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬（例、サリドマイド、SU11248等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。
【００４０】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００４１】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００４２】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００４３】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００４４】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００４５】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【００４６】
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の
化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０．０５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは０．３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
【００４７】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【００４８】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【００４９】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０〜約９０％（w/w）、好ましくは約３５〜約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０〜７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３〜約３０％（w/w）、好ましくは約３〜約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【００５０】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。  核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０〜２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００〜約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５〜約９５％（w/w）、好ましくは約５.０〜約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０〜約７０％（w/w）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【００５１】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍ〜約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１〜約１５％（w/w）、好ましくは約１〜約１０％（w
/w）、さらに好ましくは約２〜約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【００５２】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１〜約９０％（w/w）、好ましくは約５〜約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜３５％（w/w）である。  被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１〜１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１〜約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【００５３】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。  速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【００５４】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【００５５】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）、口腔内崩壊フィルムであってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【００５６】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【００５７】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【００５８】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１〜６０秒以内に、好ましくは１〜３０秒以内に、さらに好ましくは１〜１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【００５９】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【００６０】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に、癌患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、癌患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．００１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００６１】
本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に非経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜０．５ｍｇ／ｋｇを１日量として非経口投与する。
【００６２】
メタスチンとしては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチン、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチンなどが用いられる。
ヒトメタスチンとしては、具体的には、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列を含有し、８乃至５４個のアミノ酸残基からなるペプチドなどがあげられる。
「配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列を含有し、８乃至５４個のアミノ酸残基からなるペプチド」としては、配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列を含有し、かつ８乃至５４個のアミノ酸残基からなるペプチドであればいかなるものであってもよいが、生理活性（例えば、受容体結合活性、シグナル情報伝達作用、血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用など）が実質的に同じであることを意味する。具体的には、（ｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列で表されるペプチド、（ｉｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列をＣ末端に有し、８乃至１５個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられる。
より具体的には、ヒトメタスチンとしては、（ｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン５４（１−５４））、（ｉｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４０〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン１５（４０−５４）；配列番号：１５）、（ｉｉｉ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４５〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン１０（４５−５４）；配列番号：１６）、（ｉｖ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４６〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン９（４６−５４）；配列番号：１７）、（ｖ）配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン８（４７−５４）；配列番号：１８）などが用いられる。
【００６３】
マウスメタスチン（Ａ）としては、例えば、（ｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１３４〜１４１番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、（ｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第９０〜１４１番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１３２〜１４１番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉｉ）配列番号：３で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１２７〜１４１番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
マウスメタスチン（Ｂ）としては、例えば、配列番号：５で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１３８〜１４５番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、配列番号：５で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第９４〜１４５番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
ラットメタスチンとしては、例えば、配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１１２〜１１９番目のアミノ酸配列を含有し、８ないし５２個のアミノ酸残基からなるペプチドなどが用いられ、具体的には、（ｉ）配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末から第６８〜１１９番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉ）配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１１０〜１１９番目のアミノ酸配列からなるペプチド、（ｉｉｉ）配列番号：７で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第１０５〜１１９番目のアミノ酸配列からなるペプチドなどが用いられる。
【００６４】
本明細書におけるメタスチンはペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。配列番号：１で表されるペプチドのＣ末端は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート(−ＣＯＯ-)、アミド（−ＣＯＮＨ2）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。エステルまたはアルキルアミドのＲとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキルなどのＣ7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
さらに、メタスチンには、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
本発明のメタスチンの塩としては、生理学的に許容される塩基（例えばアルカリ金属など）や酸（有機酸、無機酸）との塩が用いられるが、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。
【００６５】
メタスチンをコードするＤＮＡとしては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチンをコードするＤＮＡ、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチンをコードするＤＮＡなどが用いられる。
メタスチンをコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、前記した細胞・組織よりtotalＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction（以下、ＲＴ-ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
ヒトメタスチン、マウスメタスチン前駆体（Ａ）、マウスメタスチン前駆体（Ｂ）またはラットメタスチン前駆体をコードするＤＮＡとしては、それぞれ配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡ、または配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、前記したヒトメタスチン、マウスメタスチン（Ａ）、マウスメタスチン（Ｂ）またはラットメタスチンをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡであれば何れのものでもよい。
配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２、配列番号：４、配列番号：６または配列番号：８で表わされる塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。  塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；フィルタリング＝ＯＮ；マッチスコア＝１；ミスマッチスコア＝−３）にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング（Molecular Cloning）２nd（J. Sambrook et al., Cold Spring HarborLab. Press, 1989）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
【００６６】
具体的には、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコードするＤＮＡとしては、配列番号：２で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるヒトメタスチンをコードする塩基配列としては、配列番号：１のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号：２で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：３で表わされるアミノ酸配列を含有するマウスメタスチン前駆体（Ａ）をコードするＤＮＡとしては、配列番号：４で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン（Ａ）をコードする塩基配列としては、配列番号：３のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号：４で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：５で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン前駆体（Ｂ）をコードするＤＮＡとしては、配列番号：６で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるマウスメタスチン（Ｂ）をコードする塩基配列としては、配列番号：５のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号：６で表わされる塩基配列から選択すればよい。
配列番号：７で表わされるアミノ酸配列からなるラットメタスチン前駆体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：８で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。したがって、前述した各種アミノ酸配列からなるラットメタスチンをコードする塩基配列としては、配列番号：７のアミノ酸配列中の部分アミノ酸配列に対応する塩基配列を配列番号：８で表わされる塩基配列から選択すればよい。
より具体的には、配列番号：１で表されるアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン５４（１−５４））をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４０〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン１５（４０−５４）；配列番号：１５）をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：１９で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。  配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４５〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン１０（４５−５４）；配列番号：１６）をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２０で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。  配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４６〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン９（４６−５４）；配列番号：１７）をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２１で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：１で表されるアミノ酸配列のＮ末端から第４７〜５４番目のアミノ酸配列からなるペプチド（ヒトメタスチン８（４７−５４）；配列番号：１８）をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２２で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
【００６７】
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩としては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩などが用いられる。
具体的には、メタスチン受容体としては、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質などが用いられる。
配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列としては、例えば、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、さらに好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列などが挙げられる。
アミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；マトリクス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；フィルタリング＝ＯＦＦ）にて計算することができる。
配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質としては、例えば、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるタンパク質と実質的に同質の活性を有する蛋白質などが好ましい。
実質的に同質の活性としては、例えば、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用などが挙げられる。実質的に同質とは、それらの活性が性質的に同質であることを示す。したがって、リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性が同等（例、約０．０１〜１００倍、好ましくは約０．５〜２０倍、より好ましくは約０．５〜２倍）であることが好ましいが、これらの活性の程度や蛋白質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。
リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性の測定は、自体公知の方法に準じて行なうことができるが、例えば、ＷＯ００／２４８９０号やＷＯ０１／７５１０４号に記載のリガンドの決定方法やスクリーニング方法に従って測定することができる。
【００６８】
また、メタスチン受容体としては、（ｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、（ｉｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、（ｉｉｉ）配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、または（ｉｖ）それらを組み合わせたアミノ酸配列を含有する蛋白質なども用いられる。
本明細書におけるメタスチン受容体は、ペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列を含有するメタスチン受容体をはじめとするメタスチン受容体のＣ末端は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート(−ＣＯＯ-)、アミド（−ＣＯＮＨ2）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。ここでエステルにおけるＲとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、例えば、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12アリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル基もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキル基などのＣ7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが用いられる。メタスチン受容体がＣ末端以外にカルボキシル基（またはカルボキシレート）を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明のレセプター蛋白質に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエステルなどが用いられる。
さらに、メタスチン受容体には、上記した蛋白質において、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖蛋白質などの複合蛋白質なども含まれる。
メタスチン受容体の具体例としては、例えば、配列番号：９で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体、配列番号：１１で表わされるアミノ酸配列からなるラットメタスチン受容体、配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン受容体などが用いられる。
【００６９】
メタスチン受容体の部分ペプチド（以下、部分ペプチドと略記する場合がある）としては、前記したメタスチン受容体の部分ペプチドであれば何れのものであってもよいが、例えば、メタスチン受容体のタンパク質分子のうち、細胞膜の外に露出している部位であって、リガンド結合活性を有するものなどが用いられる。
具体的には、配列番号：９、配列番号：１１または配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるメタスチン受容体の部分ペプチドとしては、疎水性プロット解析において細胞外領域（親水性（Hydrophilic）部位）であると分析された部分を含むペプチドである。また、疎水性（Hydrophobic）部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができる。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部分のペプチドでも良い。
部分ペプチドのアミノ酸の数は、前記したメタスチン受容体の構成アミノ酸配列のうち少なくとも２０個以上、好ましくは５０個以上、より好ましくは１００個以上のアミノ酸配列を有するペプチドなどが好ましい。
また、部分ペプチドは、上記アミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が欠失し、または、そのアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜２０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が付加し、または、そのアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、より好ましくは数個（１または２個））のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよい。  また、部分ペプチドは前記したメタスチン受容体のごとく、Ｃ末端がカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ-）、アミド（−ＣＯＮＨ2）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。
さらに、部分ペプチドには、前記したメタスチン受容体と同様に、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したＧｌｎがピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が適当な保護基で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドの塩としては、生理学的に許容される塩基もしくは酸との塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。
【００７０】
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、例えばＷＯ００／２４８９０号に記載のヒトメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡ、ＷＯ０１／７５１０４号に記載のマウスまたはラットメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡなどが用いられる。
メタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、前記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、前記した細胞・組織よりtotalＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction（以下、ＲＴ-ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
具体的には、ヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体またはラットメタスチン受容体をコードするＤＮＡとしては、それぞれ配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡ、または配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を含有し、配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体、マウスメタスチン受容体またはラットメタスチン受容体と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル
情報伝達作用など）を有する受容体をコードするＤＮＡであれば何れのものでもよい。  配列番号：１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、１０、配列番号：１２または配列番号：１４で表わされる塩基配列と約７０％以上、好ましくは約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；フィルタリング＝ＯＮ；マッチスコア＝１；ミスマッチスコア＝−３）にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング（Molecular Cloning）２nd（J. Sambrook et al., Cold Spring HarborLab. Press, 1989）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
【００７１】
より具体的には、配列番号：９で表わされるアミノ酸配列からなるヒトメタスチン受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：１０で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。
配列番号：１１で表わされるアミノ酸配列を含有するラットメタスチン受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：１２で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。
配列番号：１３で表わされるアミノ酸配列からなるマウスメタスチン受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：１４で表わされる塩基配列からなるＤＮＡが用いられる。
メタスチン受容体、その部分ペプチドまたはその塩、およびメタスチン受容体またはその部分ペプチドをコードするＤＮＡは、ＷＯ００／２４８９０号またはＷＯ０１／７５１０４号に記載されている方法で取得・製造することができる。
【００７２】
本発明は、更に以下の実施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はmol/mol％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
【００７３】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
略名              和名
10Ψ,CSNH        ：10位C末端の-CONH2が-CSNH2に置換されていることを示す。
1Ψ2,CH2NH      ：1位と2位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
2Ψ3,CH2NH      ：2位と3位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
3Ψ4,CH2NH      ：3位と4位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
4Ψ5,CH2NH      ：4位と5位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CSNH       ：6位と7位間の-CONH-結合が-CSNH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,NHCO       ：6位と7位間の-CONH-結合が-NHCO-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CH2NH      ：6位と7位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
6Ψ7,CH2O      ：6位と7位間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示す。
7Ψ8,CH2NH      ：7位と8位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
8Ψ9,CH2NH       ：8位と9位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
9Ψ10,CH2NH      ：9位と10位間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。
【００７４】
Aad          ：2-アミノアジピン酸
Abu          ：2-アミノブタン酸
Abz(2)       ：2-アミノ安息香酸
Abz(3)       ：3-アミノ安息香酸
Ac           ：アセチル
AcONB ：N-アセトキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Acp          ：6-アミノカプロン酸
AcOEt        ：酢酸エチル
AcOH         ：酢酸
Aib         ：α-アミノイソブタン酸
Ala(2-Qui)   ：2-キノリルアラニン
Ala(3-Bzt)   ：3-ベンゾチエニルアラニン
Ala(cBu)   ：シクロブチルアラニン
Ala(cPr)   ：シクロプロピルアラニン
Ala(Pip)   ：(4-ピペリジン-1-イル)アラニン
Alb         ：アルビジン（Albizziin）2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸
Ambz(4)      :4-アミノメチルベンゾイル
Arg(Ac)      ：Nω-アセチルアルギニン
Arg(Boc2,Me) ：Nω,ω'-ビス-tert-ブトキシカルボニル-Nω-メチルアルギニン
Arg(Et)      ：Nω-エチルアルギニン
Arg(Me)      ：Nω-メチルアルギニン
Arg(asyMe2)またはArg(Me2)asym  ：非対称-Nω,ω-ジメチルアルギニン
Arg(symMe2)またはArg(Me2)sym  ：対称-Nω,ω'-ジメチルアルギニン
Arg(NO2)      ：Nω-ニトロアルギニン
Arg(Pbf)      ：Nω-2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルアルギニン
Arg(n-Pr)    ：Nω-プロピルアルギニン
Arg(Tos)      ：Nω-トシルアルギニン
Asp(NHMe)       ：Nω-メチルアスパラギン
Asp(NMe2)       ：Nω,ω-ジメチルアスパラギン
Asp(NHPen)       ：Nω-ペンチルアスパラギン
Asp(NHcPr)       ：Nω-シクロプロピルアスパラギン
Asp(NHBzl)       ：Nω-ベンジルアスパラギン
AzaGly       ：アザグリシン
AzaPhe       ：アザフェニルアラニン
Aze(2)       ：アゼチジン-2-カルボン酸
β-Ala       ：ベータアラニン
Boc          ：tert-ブトキシカルボニル
Boc2O        ：ジ-tert-ブチルジカルボネート
Br-Z         ：2-ブロモベンジルオキシカルボニル
But          ：tert-ブチル
Bzl          ：ベンジル
CDI          ：1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cha          ：シクロヘキシルアラニン
CIP          ：2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート
Cit          ：シトルリン
Clt resin    ：2-クロロトリチルレジン
Cl-Z         ：2-クロロベンジルオキシカルボニル
Dab          ：2,4-ジアミノブタン酸
Dap          ：2,3-ジアミノプロピオン酸
Dap(Ac)       :Nβ-アセチル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(For)      :Nβ-ホルミル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(Gly)     ：Nβ-グリシル-β-ジアミノプロピオン酸
Dap(GnGly)   ：Nβ-(N-グアニジノグリシル)-β-ジアミノプロピオン酸
DCM          ：ジクロロメタン
DEA          ：ジエチルアミン
DIEA         ：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPCDI       ：1,3-ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP         ：4-ジメチルアミノピリジン
DMF          ：N,N-ジメチルホルムアミド
EDC          ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDT          ：1,2-エタンジチオール
Fmoc         ：9-フルオレニルメトキシカルボニル
For            :ホルミル
γ-Abu        ：4-アミノブタン酸
γ-MeLeu、Leu(Me)        ：γ-メチルロイシン
GlyΨ((E)CH=CH)Leu  ：GlyとLeuとの間の-CONH-結合が(E)型アルケンに置換されていることを示す。
GlyΨ(CH2CH2)Leu  ：GlyとLeuとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されていることを示す。GlyΨ(CH2S)Leu  ：GlyとLeuとの間の-CONH-結合が-CH2S-結合に置換されていることを示す。
Gn ：グアニジノ
GuAmb: 4-グアニジノメチルベンゾイル
Har ：ホモアルギニン
Har(Me) ：Nω-メチルホモアルギニン
His(3Me) ：3-メチルヒスチジン  π-メチルヒスチジン
HOAt ：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOOBt ：3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
HONB ：N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Hph ：ホモフェニルアラニン
Hyp ：トランス-4-ヒドロキシプロリン
Hyp(Bzl) ：O-ベンジル-トランス-4-ヒドロキシプロリン
IndPr ：3-(インドール-3-イル)プロピオニル
Izc ：イミダゾリジン-2-カルボン酸
Lys(Me2) ：Nε,ε-ジメチルリジン
MBHA ：p-メチルベンズヒドリルアミン
MeOH ：メタノール
Mtt: 4-メチルトリチル
N((CH2)3Gn)Gly：N-(3-グアニジノプロピル)グリシン
Nal(1) ：1-ナフチルアラニン
Nal(2) ：2-ナフチルアラニン
Nar ：ノルアルギニン
Nar(Me) ：Nω-メチルノルアルギニン
Nle ：ノルロイシン
NMeAla ：Nα-メチルアラニン
NMeArg ：Nα-メチルアルギニン
NMeAsn ：Nα-メチルアスパラギン
NMeLeu ：Nα-メチルロイシン
NMePhe ：Nα-メチルフェニルアラニン
NMeSer ：Nα-メチルセリン
NMeTrp ：Nα-メチルトリプトファン
NMeTyr ：Nα-メチルチロシン
Nva ：ノルバリン
OBut ：tert-ブトキシ
Orn ：オルニチン
Orn(Mtt) ：Nδ-(4-メチルトリチル)オルニチン
PAL ：5-(4-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-アミノメチル-
3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸
Pbf ：2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルフォニル
PEG2K(CS)-CO ：2kDaのメトキシポリエチレングリコールが、（CS）で示される-CO(CH2)2-と結合し、以下の構造式（ａ）となることを示す。
PEG5K(CS)-CO ：5kDaのメトキシポリエチレングリコールが、（CS）で示される-CO(CH2)2-と結合し、以下の構造式（ａ）となることを示す。
PEG20K(CS)-CO ：20kDaのメトキシポリエチレングリコールが、（CS）で示される-CO(CH2)2-と結合し、以下の構造式（ａ）となることを示す。
【化４４】
2010013762.tif 000045
PEG20K(HS)-CO ：20kDaのメトキシポリエチレングリコールが、（HS）で示される-(CH2)5-と結合し、以下の構造式（ｂ）のとなることを示す。
PEG40K(HS)-CO ：40kDaのメトキシポリエチレングリコールが、（HS）で示される-(CH2)5-と結合し、以下の構造式（ｂ）となることを示す。
【化４５】
2010013762.tif 000046
PEG30K(AL)-CH２- ：30kDaのメトキシポリエチレングリコールが、（AL）で示される-(CH2)2-と結合し、以下の構造式（ｃ）となることを示す。
PEG40K(AL)-CH２- ：40kDaのメトキシポリエチレングリコールが、（AL）で示される-(CH2)2-と結合し、以下の構造式（ｃ）となることを示す。
【化４６】
2010013762.tif 000047
pGlu ：ピログルタミン酸
Phe(2Cl) ：2-クロロフェニルアラニン
Phe(2F) ：2-フルオロフェニルアラニン
Phe(3,4Cl2) ：3,4-ジクロロフェニルアラニン
Phe(3,4F2) ：3,4-ジフルオロフェニルアラニン
Phe(3CF3) ：3-トリフルオロメチルフェニルアラニン
Phe(3Cl) ：3-クロロフェニルアラニン
Phe(3F) ：3-フルオロフェニルアラニン
Phe(4Cl) ：4-クロロフェニルアラニン
Phe(4CN) ：4-シアノフェニルアラニン
Phe(4F) ：4-フルオロフェニルアラニン
Phe(4Gn) ：4-グアニジノフェニルアラニン
Phe(4NH2) ：4-アミノフェニルアラニン
Phe(4NO2) ：4-ニトロフェニルアラニン
Phe(4CN) ：4-シアノフェニルアラニン
Phe(F5) ：ペンタフルオロフェニルアラニン
Phe(2Me) ：2-メチルフェニルアラニン
Phe(3Me) ：3-メチルフェニルアラニン
Phe(4Me) ：4-メチルフェニルアラニン
PheΨ(CH2CH2)AzaGly  ：PheとAzaGlyとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されていることを示す。
PheΨ((E)CH=CH)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が(E)型アルケンに置換されていることを示す。
PheΨ(CH2CH2)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2CH2-結合に置換されていることを示す。PheΨ(CH2S)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2S-結合に置換されていることを示す。
PheΨ((R)CH(OH)-(E)CH=)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH-結合に置換され、-CH(OH)-部位が(R)配置であり、-CH-部位の炭素原子とGlyのα炭素原子間が(E)型アルケンであることを示す。
PheΨ((S)CH(OH)-(E)CH=)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH-結合に置換され、-CH(OH)-部位が(S)配置であり、-CH-部位の炭素原子とGlyのα炭素原子間が(E)型アルケンであることを示す。
PheΨ((R)CH(OH)-CH2)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH2-結合に置換され、-CH(OH)-部位が(R)配置であることを示す。
PheΨ((S)CH(OH)-CH2)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH(OH)-CH2-結合に置換され、-CH(OH)-部位が(S)配置であることを示す。
PheΨ(CH2O)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-CH2O-結合に置換されていることを示す。
PheΨ(COCH2)Gly  ：PheとGlyとの間の-CONH-結合が-COCH2-結合に置換されていることを示す。
PheΨ(CSNH)-NH2 ：C末端のフェニルアラニルアミドがフェニルアラニルチオアミドで置換されていることを示す
Phg ：フェニルグリシン
PhOH ：フェノール
PhSMe ：チオアニソール
Pic(3) ：3-ピペリジンカルボン酸
Pic(2)：ピペコリン酸
Pip ：ピペコリン酸
Pro ：プロリン
Pro(4F) ：トランス-4-フルオロプロリン
Pro(4NH2) ：シス-4-アミノプロリン
Pya(2) ：2-ピリジルアラニン
Pya(3) ：3-ピリジルアラニン
Pya(4) ：4-ピリジルアラニン
PyAOP ：(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス
（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBOP ：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス（ピロリジノ）
ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェイト
PyBrop ：ブロモ-トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
フォスフェイト
Pzc(2)  ：ピペラジン-2-カルボン酸
Sar ：N-メチルグリシン
Ser(Ac) ：O-アセチルセリン
Ser(Me) ：O-メチルセリン
Thi ：2-チエニルアラニン
Thz ：チオプロリン
Tic ：1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
TIS ：トリイソプロピルシラン
Tle ：tert-ロイシン
Tos: トシル
Trp(For) ：Nin-ホルミルトリプトファン
Trt ：トリチル
Tyr(Me) ：O-メチルチロシン
Tyr(PO3H2) ：O-ホスフォチロシン
TyrΨ(CH2NH)Asn ：TyrとAsnとの間の-CONH-結合が-CH2NH-結合に置換されていることを示す。TFA ：トリフルオロ酢酸
TFE ：トリフルオロエタノール
Z: ベンジルオキシカルボニル
【００７５】
本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Commision on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【００７６】
ＤＮＡ          ：デオキシリボ核酸
ｃＤＮＡ        ：相補的デオキシリボ核酸
Ａ            ：アデニン
Ｔ            ：チミン
Ｇ            ：グアニン
Ｃ            ：シトシン
Ｙ            ：チミンまたはシトシン
Ｎ            ：チミン、シトシン、アデニンまたはグアニン
Ｒ            ：アデニンまたはグアニン
Ｍ            ：シトシンまたはアデニン
Ｗ            ：チミンまたはアデニン
Ｓ            ：シトシンまたはグアニン
ＲＮＡ          ：リボ核酸
ｍＲＮＡ        ：メッセンジャーリボ核酸
ｄＡＴＰ        ：デオキシアデノシン三リン酸
ｄＴＴＰ        ：デオキシチミジン三リン酸
ｄＧＴＰ        ：デオキシグアノシン三リン酸
ｄＣＴＰ        ：デオキシシチジン三リン酸
ＡＴＰ          ：アデノシン三リン酸
ＥＤＴＡ        ：エチレンジアミン四酢酸
ＳＤＳ          ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＦＡ          ：トリフルオロ酢酸
ＥＩＡ          ：エンザイムイムノアッセイ
【００７７】
ＧｌｙまたはＧ  ：グリシン
ＡｌａまたはＡ  ：アラニン
ＶａｌまたはＶ  ：バリン
ＬｅｕまたはＬ  ：ロイシン
ＩｌｅまたはＩ ：イソロイシン
ＳｅｒまたはＳ ：セリン
ＴｈｒまたはＴ ：スレオニン
ＣｙｓまたはＣ ：システイン
ＭｅｔまたはＭ ：メチオニン
ＧｌｕまたはＥ ：グルタミン酸
ＡｓｐまたはＤ ：アスパラギン酸
ＬｙｓまたはＫ ：リジン
ＡｒｇまたはＲ ：アルギニン
ＨｉｓまたはＨ ：ヒスチジン
ＰｈｅまたはＦ ：フェニルアラニン
ＴｙｒまたはＹ ：チロシン
ＴｒｐまたはＷ ：トリプトファン
ＰｒｏまたはＰ ：プロリン
ＡｓｎまたはＮ ：アスパラギン
ＧｌｎまたはＱ ：グルタミン
ｐＧｌｕ        ：ピログルタミン酸
【００７８】
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
ヒト由来メタスチン（Metastin）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２〕
ヒトメタスチンをコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
マウスメタスチン前駆体（Ａ）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４〕
マウスメタスチン前駆体（Ａ）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ１０Ｂ／ｐＣＭＶ−ｍＫｉＳＳ−１に保持されるプラスミドｐＣＭＶ−ｍＫｉＳＳ−１に含まれる塩基配列である。
〔配列番号：５〕
マウスメタスチン前駆体（Ｂ）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６〕
マウスメタスチン前駆体（Ｂ）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ５α／ｐＣＲ２．１−ｍＫｉＳＳ−１．４Ａに保持されるプラスミドｐＣＲ２．１−ｍＫｉＳＳ−１．４Ａに含まれる塩基配列である。〔配列番号：７〕
ラット由来メタスチン前駆体のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：８〕
ラットメタスチン前駆体をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：９〕
ヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１０〕
ヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。〔配列番号：１１〕
ラットＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１２〕
ラットＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。〔配列番号：１３〕
マウスＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１４〕
マウスＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。〔配列番号：１５〕
ヒトメタスチン１５（４０−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１６〕
ヒトメタスチン１０（４５−５４）（ＭＳ１０）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１７〕
ヒトメタスチン９（４６−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１８〕
ヒトメタスチン８（４７−５４）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１９〕
ヒトメタスチン１５（４０−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２０〕
ヒトメタスチン１０（４５−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２１〕
ヒトメタスチン９（４６−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２２〕
ヒトメタスチン８（４７−５４）をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
【００７９】
形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ１０Ｂ／ｐＣＭＶ−ｍＫｉＳＳ−１は、平成１２（２０００）年１月２４日から茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６（郵便番号３０５−８５６６）の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター（旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ））に寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−７００３として、平成１１（１９９９）年１２月１６日から大阪府大阪市淀川区十三本町２−１７−８５の財団法人・発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託番号ＩＦＯ １６３４８として寄託されている。
形質転換体エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）ＤＨ５α／ｐＣＲ２．１−ｍＫｉＳＳ−１．４Ａは、平成１２年３月６日から茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６（郵便番号３０５−８５６６）の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター（旧通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（ＮＩＢＨ））に寄託番号ＦＥＲＭＢＰ−７０７３として、平成１２年２月１６日から財団法人・発酵研究所（ＩＦＯ）に寄託番号ＩＦＯ １６３６０として寄託されている。
【００８０】
［参考例１］H-Tyr(But)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Ser(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Pbf)-Phe-Rink amide-PEG resin
NovaPEG Rink amide resin 242 mg（0.15 mmol）を出発物質にABI 433A（Fmoc/DCC/HOBt 0.25 mmolプロトコル）によりPhe、Arg(Pbf)、Leu、Gly、Phe、Ser(But)、Asn(Trt)、Trp(Boc)、Asn(Trt)、Tyr(But)を順に導入した後、減圧乾燥して目的のH-Tyr(But)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Ser(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Pbf)-Phe-Rink amide-PEG resinを得た（482 mg、ローディング理論値：0.276 mmol/g）。
【実施例１】
【００８１】
合成法a
PEG5K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2    （化合物1）
参考例1で得られたH-Tyr(But)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Ser(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Pbf)-Phe-Rink amide-PEG resin（0.276 mmol/g、36.2 mg、0.01 mmol）をDMFで膨潤後、Fmoc-Acp-OH（14.1 mg、0.04 mmol）、HOAt in DMF（0.5M、80 μL、0.04 mmol）、DIPCDI（6.36 μL、 0.04 mmol）をDMFとともに加え、室温下4時間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、同様の操作を繰り返し12時間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、Ac2O（3.65 μL、0.04 mmol）、DIEA（6.97 μL、0.04 mmol）をDMFとともに加え、30分間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、20% piperidine/DMF溶液で20分間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、ME-050CS (日油、平均分子量5325、107 mg、0.02 mmol）、triethylamine（2.78μL、0.02 mmol）でDMF:H2O （10:1）中、2日間処理した。DMF、MeOHで樹脂を洗浄後、減圧乾燥した。乾燥して得られた樹脂（69.0 mg）にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT（80 / 
5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5）1.5 mLを加え、室温下4時間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を50%酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak-SP100-5-ODS-P（2 x 25 cm）を用いた分取HPLCで、A液: 0.1% TFA-水、B液: 0.1% TFA含有アセトニトリルによる流量8  mL/min、A/B: 60.0/40.0-45.0/55.0への直線型濃度勾配溶出（60分）を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し9.4 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 6021-7680（PEG平均分子量より算出した理論分子量:約6626）HPLC溶出時間：15.8分
溶出条件：  カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0mL/分
【実施例２】
【００８２】
合成法b
PEG2K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2    （化合物2）
H-Tyr(But)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Ser(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Pbf)-Phe-Rink amide-PEG resin（0.276 mmol/g、36.2 mg、0.01 mmol）をDMFで膨潤後、Fmoc-Acp-OH（14.1 mg、0.04 mmol）、HOAt in DMF（0.5 M、80 μL、0.04 mmol）、DIPCDI（6.36 μL、0.04 mmol）をDMFとともに加え、室温下4時間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、同様の操作を繰り返し12時間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、Ac2O（3.65 μL、0.04 mmol）、DIEA（6.97 μL、0.04 mmol）をDMFとともに加え、30分間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、20% piperidine/DMF溶液で20分間処理した。DMFで樹脂を洗浄後、ME-020CS （日油、平均分子量2322、46.4 mg、0.02 mmol）、triethylamine（2.78 μL、0.02 mmol）でDMF:H2O （10:1）中、2日間処理した。DMF、MeOHで樹脂を洗浄後、減圧乾燥した。乾燥して得られた樹脂（40.3 mg）にTFA / PhSMe / m-cresol / H2O / TIS / EDT（80 / 5 / 5 / 5/ 2.5 / 2.5）1.5 mL を加え、室温下4時間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返し洗浄を行い、残渣を50%酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、Daisopak-SP100-5-ODS-P （2 x 25 cm）を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量8  mL/min, A/B: 62. 0/38.0-47.0/53.0への直線型濃度勾配溶出（60分）を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し1.5 mgの白色粉末を得た。
質量分析による(M+H)+ 3292-4105（PEG平均分子量より算出した理論分子量:約3623）HPLC溶出時間：14.9分
溶出条件：  カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 x 100  mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/分【００８３】
［参考例2］
合成法c
Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2(化合物A)
参考例1で得られた
H-Tyr(But)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Ser(But)-Gly-Leu-Arg(Pbf)-Phe-Rink amide-PEG resin (0.276 mmol/g、283 mg、0.0781 mmol)をDMFで膨潤後、Fmoc-Acp-OH (168 mg、0.469 mmol)、HOAt in DMF (0.5 M、938μL、 0.469 mmol)、DIPCDI (74.6μL、0.469 mmol)を加え、室温下終夜振とうした。DMFで洗浄後、20% piperidine/DMF溶液で20分間処理しFmoc基を除去後、DMF、MeOHで順次洗浄し減圧乾燥した。得られた乾燥樹脂全量をTFA/thioanisole/m-cresol/H2O/EDT/TIS (80:5:5:5:2.5:2.5) 5 mL に懸濁し 240 分撹拌した。樹脂を濾去しながら反応液をジエチルエーテルに滴下して沈殿を析出させ、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返して洗浄した。残渣を酢酸水溶液で抽出し、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5、120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで2回に分けて精製した。溶出条件は、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min、A/B: 72/28-62/38の直線型濃度勾配溶出(60分)とした。目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し25.9 mgの目的物TFA塩を白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 1416.1 (計算値1415.7)
HPLC溶出時間：11.5分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
【実施例３】
【００８４】
合成法d
PEG20K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2(化合物3) 
参考例２で得られたH-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2TFA salt (5 mg) およびME-200CS (日油、平均分子量20687、65.7 mg、0.00318 mmol) をDMF/H2O (0.5/0.2 mL)に溶解し、溶液にEt3N (1.47μL、0.0106 mmol)を加え室温下、終夜攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルに加え生じた沈殿を、遠心分離後、上清を除く操作をして洗浄し、残渣を水で抽出した。溶液をメンブレンフィルターで前処理した後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5、120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min、A/B: 50/50.-40/60への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し29.6 mgの目的物TFA塩を白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 19700〜25600 (理論値21988)
HPLC溶出時間：16.6分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
同様にして、合成法ｄにより、化合物５および６を合成した。
【実施例４】
【００８５】
合成法e
PEG40K(AL)-CH2-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2(化合物４)
参考例２で得られたH-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2(3.6 mg)およびME-400 AL2 (日油、平均分子量41384、78.8 mg、0.00191 mmol)をDMF (3 mL)に溶解した。反応液にAcOH (30μL)、およびNaBH(OAc)3 (10 mg)を順次加えた後、室温下2時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルに加え生じた沈殿を、遠心分離後、上清を除く操作をして洗浄し、残渣を水で抽出した。溶液をメンブレンフィルターで前処理した後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5、120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min、A/B: 60/40-30/70への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し57.6 mgの目的物TFA塩を白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 41000〜47000 (PEG平均分子量より算出した理論分子量:約42784)
HPLC溶出時間：16.5分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
同様にして、合成法ｅにより、化合物７を合成した。【００８６】
［参考例３］
Fmoc-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin の合成
Rink amide MBHA resin (0.45 mmol/g、2.22 g、1.00 mmol)をDMFで膨潤後、縮合にFmoc-AA-OH/DIPCDI/HOOBt(4eq.)(75 min)、Fmoc基の除去に20% piperidine/DMF(1+20 min)を用いるFmoc-SPPSによりTrp(Boc)、Orn(Mtt)を順次導入しFmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinをMeOHにより洗浄後、トルエンで膨潤させた。トルエンをろ過後、TFA/TIS/toluene（1:5:94）で樹脂を処理する操作を、応溶液に呈色（黄色）が認められなくなるまで繰り返した（30 min×4 + 3hr）。樹脂をトルエンで洗浄後、5% DIEA-トルエン溶液で中和した。得られた樹脂に対して、toluene/TFE（4:1）中、N-methyl-N,N’-bis-Boc-1-guanylpyrazole（0.973 g、3 mmol）を加え、DIEAでpHを10程度として、室温下終夜処理した。樹脂をトルエンで洗浄した後、Kaiser testが陰性であること確認し、さらにDMF、MeOHで順次洗浄後、デシケータで乾燥しFmoc-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。
収量：2.682 g （置換率0.269 mmol/g）【００８７】
[参考例４]
Fmoc基の定量による樹脂置換率の測定
Fmoc-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを1.374 mg秤量し20 mLのメスフラスコへ加えた。ピペリジン4 mLを加えた後、DMFで20 mLにメスアップした。メスフラスコを転倒混和後、30分間静置した。樹脂を加えないメスフラスコにおいて同様の操作を行いブランク溶液とした。それぞれの溶液の301 nmにおける吸光度を測定した結果、Abssample=0.324、Absblank=0.180であった。この値を用いて以下の式により置換率を求めた。
置換率 (mmol/g)= (Abssample - Absblank) ×  20 (mL)  /  7800 ×  樹脂量(g)【００８８】
［参考例５］
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinの合成
Fmoc-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin  (0.269 mmol/g、2.37 g、0.636 mmol)をDMFで膨潤後、20% piperidine/DMFで20分間処理しFmoc基を除去した。DMFで洗浄後、樹脂をDMF中Fmoc-Leu-OH (899 mg、2.54 mmol)、HOOBt (415 mg、2.54 mmol)、DIPCDI (404μL、2.54 mmol)で75分間処理した。DMFで洗浄後、20% piperidine/DMFで20分間処理しFmoc基を除去した後、DMFで洗浄し、H-Leu-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin を得た。
一方でFmoc-NHNH2 (739 mg、2.54 mmol)のDMF (10 mL)溶液に対しCDI (392 mg、2.54 mmol)のTHF溶液(10 mL)を加え、室温下1時間撹拌した。上述のH-Leu-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin(DMF膨潤：0.636 mmol)に対し上記溶液を加え室温下終夜振とうした。樹脂をDMFで洗浄した後、Kaiser testを行ったところ陽性であったため、decanoic anhydride (234μL、0.636 mmol)、DIEA (111μL、0.636 mmol)を用いてDMF中キャッピング処理を室温下30分行った後Kaiser testが陰性になったことを確認した。得られたFmoc-AzaGly-Leu-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinをMeOHで洗浄後減圧乾燥をした(収量：2.66 g、0.636 mmol)。【００８９】
[参考例６]
合成法f
H-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物B）
Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resin (0.378 mmol/g、 159 mg、0.06 mmol)をDMFで膨潤後、縮合にFmoc-AA-OH/DIPCDI/HOAt(4eq.)(75 分)、Fmoc基の除去に20% piperidine/DMF(1+20分)を用いるマニュアルFmoc-SPPSにより、Phe、Thr(But)、Asn(Trt)、D-Trp(Boc)、D-Tyr(But)、Acpを順次縮合しH-Acp-D-Tyr(But)-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA resinを得た。樹脂をDMF、MeOHで順次洗浄後、減圧乾燥した。得られた乾燥樹脂207 mgをTFA/thioanisole/m-cresol/H2O/EDT/TIS (80:5:5:5:2.5:2.5) 2 mL に懸濁し 180 分撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え沈殿を得、遠心分離後、上清を除く操作を2度繰り返して洗浄し、残渣を酢酸水溶液で抽出、濾過により樹脂を除いた後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5、 120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで2回に分けて精製した。溶出条件は、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min、 A/B: 71.5/28.5-61.5/38.5または70/30-60/40への直線型濃度勾配溶出(60分)とした。目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し7.1 mgの目的物TFA塩を白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 1370.1 (計算値1369.7)
HPLC溶出時間：10.8分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
【実施例５】
【００９０】
合成法g
PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2（化合物8）
参考例６で得られたH-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2TFA salt (3 mg) およびME-200CS (日油、平均分子量19865、34.8 mg、0.00175 mmol) をDMF (1.5 mL)に溶解し、溶液にEt3N (1.52μL、0.011 mmol)を加え室温下、終夜攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルに加え生じた沈殿を、遠心分離後、上清を除く操作をして洗浄し、残渣を水で抽出した。溶液をメンブレンフィルターで前処理した後、YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5、120Aカラム(30 x 250 mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによる流量15 mL/min、A/B: 60/40-30/70への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い目的物を含む分画を集めて凍結乾燥し18.8 mgの目的物TFA塩を白色粉末として得た。
質量分析による(M+H)+ 20000〜29000 (PEG平均分子量より算出した理論分子量:約21119)
HPLC溶出時間：16.9分
溶出条件：
カラムSHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4.6×100 mm)
溶離液：A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 80/20〜30/70へ直線型濃度勾配溶出(25分)。
流速：1.0 mL/min
同様にして、合成法ｇにより、化合物９−１１を合成した。【００９１】
化合物５−７および９−１１の構造および物性値を表１に示す。表中、（ｏｂｓ．）は、実測値、（ｃａｌ．）は理論分子量、（ｍｉｎ．）は分を表す。
【表１】
2010013762.tif 000048
【００９２】
試験例１雄性ラットにおけるLHおよびテストステロン放出作用
雄性Crl:CD(SD)ラット（8又は10週齢）に対し、生理食塩水に溶解した化合物1（10週齢）、3、8、9、10、11（以上8週齢）（1、10又は100 nmol/kg）、メタスチン（45-54）（ペプチド研究所、10又は100 nmol/kg）を背部皮下に投与した。対照群には生理食塩水を背部皮下に投与した。化合物1、3、8、9、10、11、メタスチン（45-54）又は生理食塩水を投与する前（0時間）および投与後0.5、1、2、4時間後に尾静脈から血液を約0.4 mL採取した。採取した血液は、12μLの10 w/v%のEDTA・2Naを含むトラジロール溶液（バイエル）とよく混和した後、12,000 rpm で10分間遠心し、上清を血漿サンプルとして回収した。血漿中のLH（黄体刺激ホルモン）および総テストステロン濃度はラジオイムノアッセイ（rat LH RIA Immuno-reagent set、National Hormone and Peptide Program、The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases、Dr. A. F. Parlowより入手、およびDPC・トータルテストステロンキット、三菱化学ヤトロン）にて測定した。
ラット血漿中LH濃度の変化を図１に、血漿中総テストステロン濃度の変化を図２に示す。投与0時間後から4時間後までの曲線下面積（AUC）で比較すると、化合物1ではLH濃度、総テストステロン濃度共に10 nmol/kg 以上で有意な上昇を示し、一方メタスチン（45-54）では 100 nmol/kg でのみ有意な上昇を示した。また、メタスチン（45-54）に比べ、化合物1では血漿中LHおよび総テストステロン濃度の上昇度合が大きかった。同様にして化合物3は、LH濃度、総テストステロン濃度共に10 nmol/kg 以上で有意な上昇を、また化合物8、9、10、11は1 nmol/kg以上で上昇を示した。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明によれば、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性、性腺刺激ホルモン分泌抑制活性、性ホルモン分泌抑制活性等）を有する安定なメタスチン誘導体のポリエチレングリコール修飾体が提供できる。
【図１】
2010013762.tif 000064
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2010013762.tif 000069
【配列表】
2010013762000001.app
【国際調査報告】
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2010013762.tif 000072
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