(57)【要約】  新規シグマ受容体リガンドとして有用な新規ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体並びに該化合物を有効成分とする中枢神経障害を伴う疾患の治療薬を提供する。該治療薬は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する。2010050436.tif 000016（式中、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基を表し、該アルキレン基は、炭素数１〜２の一つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい。Ｙは、炭素原子又は窒素原子を表す。Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜２のアルキル基又は炭素数１〜２のアルコキシル基を表す。）
2010050436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化合物：下記一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
【化１】
2010050436.tif 000014
（式中、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基を表し、該アルキレン基は、炭素数１〜２の一つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい。Ｙは、炭素原子又は窒素原子を表す。Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜２のアルキル基又は炭素数１〜２のアルコキシル基を表す。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２のアルキル基を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ｘは、無置換の炭素数１〜５のアルキレン基を、Ｙは、炭素原子又は窒素原子を、Ｒ１及びＲ２は、水素原子を表す請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
下記（１）〜（６）のいずれかの化合物又は薬理学的に許容されるその塩である請求項３記載の化合物：
（１）１−ベンジル−４−シクロヘキシルピペラジン、
（２）１−（２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン、
（３）１−（３−フェニルプロピル）−４−シクロヘキシルピペラジン、
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン、
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項５】
下記一般式（Ｉ’）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
【化２】
2010050436.tif 000015
（式中、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基を表し、該アルキレン基は、炭素数１〜２の一つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい。Ｙは、炭素原子又は窒素原子を表す。Ｒ１は、水素原子又は炭素数１〜２のアルキル基を表す。）
【請求項６】
一般式（Ｉ’）中、Ｘは、無置換の炭素数１〜５のアルキレン基を、Ｙは、炭素原子又は窒素原子を、Ｒ１は、水素原子を表す請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
下記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する請求項６記載の医薬組成物：
（１）１−ベンジル−４−シクロヘキシルピペラジン、
（２）１−（２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン、
（３）１−（３−フェニルプロピル）−４−シクロヘキシルピペラジン、
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン、
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項８】
下記（５）及び（６）の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうち少なくとも１種を有効成分として含有する請求項７記載の医薬組成物：
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項９】
中枢神経障害を伴う疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患及び脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５〜８のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか記載の化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、中枢神経障害を伴う疾患の治療的又は予防的有効量を、治療又は予防を必要とする被験者に投与することを特徴とする、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防方法。
【請求項１１】
中枢神経障害を伴う疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患及び脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか記載の化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、有効成分としての、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規シグマ受容体リガンドとして有用な新規ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体並びに該化合物を有効成分とする中枢神経障害を伴う疾患の治療薬に関し、詳細には、新規ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体並びに該化合物を有効成分とする該症状の治療又は予防のための医薬組成物、並びに、該有効成分を投与する中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグマ受容体リガンドは、中枢神経細胞等に存在するシグマ受容体に作用することにより様々な生理学的機能を果たすことが知られている。シグマ受容体には、現在２つのサブタイプの存在が知られており、そのうちシグマ１受容体は、薬理学的研究、行動学的研究等から、主に中枢神経系に関連することが知られている。近年においてはシグマ１受容体は、統合失調症、認知症、うつ病等をはじめとする様々な中枢神経障害に関与していることが知られている。そして、シグマ受容体に対して強い親和性を有する化合物は、中枢神経障害を伴う疾患（例えば、統合失調症、認知症、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症等）等の治療剤として有用であることが期待されている。【０００３】
一方、最近の研究によれば、シグマ受容体が関連する薬理作用は、シグマ受容体が関連して神経組織の再生・成熟化を促進することによるものであるとの知見が得られるようになってきた。すなわち、例えば、特許文献１は、中大脳動脈を結紮して血流を止めて、人工的に作り出した脳梗塞モデルラットにおいては、シグマ受容体が脳神経障害からの運動機能回復に関与することを示唆し、シグマ受容体に対して強い親和性を示す化合物は、脳梗塞、脳挫傷、脊髄損傷等に伴う中枢神経障害の治療剤として有用であり得ることも示されている。【０００４】
ところで、ピペリジン誘導体やピペラジン誘導体の一種がシグマ受容体リガンドとして作用することは知られており、このような化合物として、例えば、フェニルアルキル誘導基を有するピペラジン誘導体が特許文献１に、フェニルアルキル誘導基を有するピペラジン誘導体及びピペリジン誘導体が特許文献２に、それぞれ開示されている。しかしながら、Ｎ置換シクロヘキシル環とフェニルアルキル誘導基とを有するピペラジン誘導体やピペリジン誘導体は、開示されていない。また、シグマ受容体に対する高い親和性を有し、しかも、中枢神経細胞の再生・成熟化を促進することができる公知の化合物は多くはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／０２１５４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００７／０８９４６２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述の現状に鑑みて、本発明の課題は、新規シグマ受容体リガンドとして有用な新規ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体並びに該化合物を有効成分とする中枢神経障害を伴う疾患の治療薬を提供することである。特に、シグマ受容体に対する高い親和性を有し、かつ、中枢神経細胞の再生、成熟化を促進することができる新規化合物、及び、治療又は予防方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するために、鋭意、化合物の探索を行った結果、シグマ受容体アゴニストと考えられる、Ｎ置換シクロヘキシル基を有するフェニルアルキルピペリジン誘導体又はピペラジン誘導体を新規化合物として発見した。すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩である。【０００８】
【化１】
2010050436.tif 000003
【０００９】
式中、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基を表し、該アルキレン基は、炭素数１〜２の一つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい。Ｙは、炭素原子又は窒素原子を表す。Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜２のアルキル基又は炭素数１〜２のアルコキシル基を表す。【００１０】
本発明の一態様においては、上記化合物は、式中（Ｉ）中、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基を表し、該アルキレン基は、炭素数１〜２の一つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよいく、Ｙは、炭素原子又は窒素原子を、Ｒ１、Ｒ２は、水素原子、又は、炭素数１〜２のアルキル基を表す。【００１１】
本発明の他の態様においては、上記化合物は、下記（１）〜（６）のいずれかの化合物（それぞれ、化合物（１）、化合物（６）等ともいう）又は薬理学的に許容されるその塩である。
（１）１−ベンジル−４−シクロヘキシルピペラジン
（２）１−（２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン
（３）１−（３−フェニルプロピル）−４−シクロヘキシルピペラジン
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン【００１２】
本発明はまた、下記一般式（Ｉ’）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物である。【００１３】
【化２】
2010050436.tif 000004
【００１４】
式中、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基を表し、該アルキレン基は、炭素数１〜２の一つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい。Ｙは、炭素原子又は窒素原子を表す。Ｒ１は、水素原子又は炭素数１〜２のアルキル基を表す。【００１５】
本発明の一態様においては、上記（１）、（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種、特に、上記（５）及び（６）の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する。【００１６】
本発明の別の態様においては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、中枢神経障害を伴う疾患の治療的又は予防的有効量を、治療又は予防を必要とする被験者に投与することを特徴とする、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防方法である。
本発明のさらに別の態様においては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、有効成分としての、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造への使用である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の化合物及び薬理学的に許容されるその塩（以下、単に本発明の化合物ともいう）は、シグマ受容体、特にシグマ１受容体、に対する高い親和性を有する。また本発明の化合物は、中枢神経細胞の神経突起伸展促進作用を有する。このような薬理学的作用から、本発明の化合物は、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物として、特に、神経再生又は神経保護に有効な医薬組成物として、例えば、脳神経障害を伴う疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患、脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患、脊髄損傷等）の治療又は予防のための医薬として適用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物としては特に限定されず、例えば、一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜２のアルキル基を表す化合物、例えば、一般式（Ｉ’）で表される化合物を挙げることができる。上記一般式（Ｉ）又は該当する場合は一般式（Ｉ’）で表される化合物において、式中、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基を表し、該アルキレン基は、炭素数１〜２の一つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい。炭素数１〜５のアルキレン基（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）は、一つ又は複数の、炭素数１〜２のアルキル基で置換されていてもよい。Ｘは、好ましくは、無置換のアルキレン基であり、より好ましくは、無置換の炭素数１〜３のアルキレン基である。
【００１９】
また、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はアスタチンであってよく、典型的にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素であり、より好ましくはフッ素である。）、炭素数１〜２のアルキル基（メチル、エチル）又は炭素数１〜２のアルコキシル基（メトキシ、エトキシ）を表す。Ｒ１、Ｒ２の置換位置としては、芳香環の２〜６位であり、とくに、３〜５位、さらには３位又は４位である。Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、好ましくは、水素原子又は炭素数１〜２のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００２０】
このような化合物を具体的に例示すれば、例えば、上記（１）〜（６）の化合物が好ましく挙げられる。より好ましくは上記（５）及び（６）の化合物である。
【００２１】
薬理学的に許容される塩としては特に限定されず、例えば、硫酸、塩酸、燐酸等の無機酸との塩、酢酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩、酒石酸塩である。
【００２２】
本発明の化合物の合成方法としては、例えば、Ｙが炭素原子である化合物を例にとれば、以下のスキーム１の方法を挙げることができる。
【００２３】
【化３】
2010050436.tif 000005
【００２４】
この方法は、式［ＩＩ］の化合物である４−フェニルアルキルピペリジン又はその誘導体、すなわち、その芳香環に置換基（上記Ｒ１、Ｒ２で示した置換基）を有するもの、と式［ＩＩＩ］の化合物であるシクロヘキサノンとを用いて、還元的アミノ化を行うことにより合成するものである。すなわち、４−フェニルアルキルピペリジン又はその誘導体をシクロヘキサノンと反応させ、エナミン（［ＩＶ］）を形成させ、このエナミンを、好ましくは単離することなく、ナトリウムシアノボロヒドリド等により還元することにより、Ｙが炭素原子である本発明の化合物［Ａ］を得る。
【００２５】
上記工程の反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール中、室温〜６０℃、好ましくは室温で、５〜３６時間、好ましくは１２〜２４時間、攪拌下に行うことができる。
【００２６】
本発明の化合物の合成方法としては、例えば、Ｙが窒素原子である化合物を例にとれば、以下のスキーム２の方法を挙げることができる。
【００２７】
【化４】
2010050436.tif 000006
【００２８】
この方法は、式［Ｖ］の化合物であるＮ−シクロヘキシルピペラジンと、式［ＶＩ］のアルデヒド又はその誘導体、すなわち、その芳香環にさらに置換基（上記Ｒ１、Ｒ２で示した置換基）を有するもの、とを用いて、還元的アミノ化を行うことにより合成するものである。すなわち、Ｎ−シクロヘキシルピペラジンをアルデヒド又はその誘導体と反応させ、エナミン或いはイミニウム（［ＶＩＩ］）を形成させ、このエナミン或いはイミニウムを、好ましくは単離することなくそのまま、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等により還元することにより、Ｙが窒素原子である本発明の化合物［Ｂ］を得る。
【００２９】
上記工程の反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール中、室温〜６０℃、好ましくは室温で、５〜３６時間、好ましくは１２〜２４時間、攪拌下に行うことができる。
【００３０】
上記スキーム１、スキーム２の方法で得られた化合物は、常法により種々の塩類とすることができる。
【００３１】
なお、一般式［１］で表される化合物には光学異性体が存在することがあるが、それらはすべて本発明に含まれる。
【００３２】
本発明の医薬組成物の製剤化方法
本発明の医薬組成物は、上記一般式（Ｉ’）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種、例えば、化合物（１）〜（６）及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種、特に化合物（５）及び（６）並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有し、その投与に用いる剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤等を挙げることができる。これらの剤型は、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製造することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて乳糖、デンプン、結晶セルロール、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤、シロップ剤、懸濁液、注射用精製水等を用いて、上記有効成分を製剤化することができる。
【００３３】
上記有効成分の投与単位量としては、例えば、カプセル剤の場合、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を、例えば、粉体形態で含有させ、必要に応じて上記増量剤等を、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を配合すればよく、錠剤の場合は、上記有効成分を、例えば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ等と上記増量剤等を、例えば、２０〜１５０ｍｇ配合すればよく、注射剤の場合は、上記有効成分を、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を蒸留水等に配合すればよい。
【００３４】
本発明の医薬組成物の投与方法
本発明の医薬組成物の投与方法としては、経口（例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等の剤型による投与）、非経口（例えば、注射剤等による投与）のいずれでもよい。これらの投与方法及び剤型は、治療又は予防を必要とする投与すべき被験者の症状、年齢、治療目的等に応じて適宜選択することができる。
【００３５】
本発明の医薬組成物において、有効成分の治療的又は予防的有効量としては、症状、年齢、剤型、投与経路、治療目的等により適宜選択されるが、ヒト成人の場合は、通常、１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／個体であり、患者の症状、年齢、体重、人種、治療目的等に応じて適宜増減することができる。有効成分の治療的又は予防的有効量を１日１〜数回に分けて投与する。一回あたりの投与量としては、ヒト成人の場合は、例えば、好ましくは０．０１〜４０ｍｇ／個体、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／個体を投与する。有効成分の治療的又は予防的有効量としては、好ましくは、神経再生又は神経保護に有効な量である。ここに神経保護とは、神経細胞の再生・成熟化、好ましくその促進、により、神経の傷害を治療又は防止することをいうものと了解すべきである。従って、例えば、高濃度ではむしろ神経細胞の再生・成熟化を促進する効果が低下する化合物の場合は、最適濃度を検討すべきである。例えば、神経再生又は神経保護に有効な量は、神経突起伸展促進作用等の薬理効果の濃度依存性を調べることにより知ることができる。この量は、化合物により異なり、上記有効成分の場合は、後述の評価により薬理作用の濃度依存性が判明するので、当業者は容易に設定することができる。なお、シグマ受容体への親和性が高い化合物であっても、神経突起伸展促進作用を有するとは限らない。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防に適用できるものである。中枢神経障害を伴う疾患としてはとくに限定されないが、典型的には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患、脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患等が挙げられる。治療又は予防を必要とする被験者としては、通常、ヒトを対象とするが、治療又は予防を必要とする非ヒト動物（哺乳類、例えば、サル、ゴリラ、チンパンジー等の非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ等の小動物、ウシ、ウマ、ヒツジ等の家畜。）に適用することも可能である。
【実施例】
【００３７】
以下実施例により本発明を更に説明するが本発明はこれに限定されるものではない。【００３８】
実施例１
１−ベンジル−４−シクロヘキシルピペラジン塩酸塩の合成【００３９】
【化５】
2010050436.tif 000007
【００４０】
アルゴン気流下、Ｎ−シクロヘキシルピペラジン（７．９ｇ）及びベンズアルデヒド（５．０ｇ）のメタノール（１００ｍL）溶液を、室温下１時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．２ｇ）を１５℃以下で加えた後、室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合液にジクロロメタン３００ｍＬを加え、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジル−４−シクロヘキシルピペラジンを油状物として得た。さらに、得られた１−ベンジル−４−シクロヘキシルピペラジンを酢酸エチル（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下、４Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで順次洗浄した後、乾燥することにより、１−ベンジル−４−シクロヘキシルピペラジン塩酸塩（８．３ｇ）を白色の結晶性粉末として得た。【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０３〜１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２１〜１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３８〜１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５８〜１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７９〜１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０５〜２．０７（２Ｈ，ｍ），３．１７〜３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３９〜３．６２（８Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｓ），４．３１〜４．５１（２Ｈ，ｍ），７．４４〜７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６４〜７．６６（２Ｈ，ｍ）【００４２】
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；２９８６，２９３６，２８６１，２６３９，２５１１，２３２３，１４５３，１４３３，１３７１，１０８０，１０３１，７５２，７０５，６７８【００４３】
実施例２
１−（２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン塩酸塩の合成【００４４】
【化６】
2010050436.tif 000008
【００４５】
アルゴン気流下、Ｎ−シクロヘキシルピペラジン（７．０ｇ）及びフェニルアセトアルデヒド（５．０ｇ）のメタノール（１００ｍL）溶液を、室温下１時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８．８ｇ）を１５℃以下で加えた後、室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合液にジクロロメタン３００ｍＬを加え、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジンを油状物として得た。さらに、得られた１−（２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジンを酢酸エチル（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下、４Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（８．９ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで順次洗浄した後、乾燥することにより、１−（２−フェニルエチル）−４−シクロヘキシルピペラジン塩酸塩（８．３ｇ）を白色の結晶性粉末として得た。【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０２〜１．６４（６Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０８〜２．１４（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．８５（１４Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３８（５Ｈ，ｍ）【００４７】
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；２９２３，２６２３，２４９７，２３５５，１７３６，１４５５，１０７３，７４９【００４８】
実施例３
１−（３−フェニルプロピル）−４−シクロヘキシルピペラジン塩酸塩の合成【００４９】
【化７】
2010050436.tif 000009
【００５０】
アルゴン気流下、Ｎ−シクロヘキシルピペラジン（６．３ｇ）及び３−フェニルプロピオンアルデヒド（５．０ｇ）のメタノール（１００ｍL）溶液を、室温下１時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６．９ｇ）を１５℃以下で加えた後、室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合液にジクロロメタン３００ｍＬを加え、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−フェニルプロピル）−４−シクロヘキシルピペラジンを油状物として得た。さらに、得られた１−（３−フェニルプロピル）−４−シクロヘキシルピペラジンを酢酸エチル（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下、４Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（８．０ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで順次洗浄した後、乾燥することにより、１−（３−フェニルプロピル）−４−シクロヘキシルピペラジン塩酸塩（８．３ｇ）を白色の結晶性粉末として得た。【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９９〜１．４９（５Ｈ，ｍ），１．５１〜１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７５〜１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９２〜２．１４（４Ｈ，ｍ），２．６０〜２．６６（２Ｈ，ｍ），３．０１〜３．８４（１３Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３３（５Ｈ，ｍ）【００５２】
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；２９３７，２６１３，２５０２，２４３８，１７３４，１４４７，１３７４，１２７５，１０７６，１０２４，７６３，７２１，６４０【００５３】
実施例４
１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン塩酸塩の合成【００５４】
【化８】
2010050436.tif 000010
【００５５】
アルゴン気流下、４−ベンジルピペリジン（５．０ｇ）及びシクロヘキサノン（２．８ｇ）のメタノール（１００ｍL）溶液を、室温下１時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷し、ナトリウムシアノボロヒドリド（５．４ｇ）を１５℃以下で加えた後、６０℃まで加温し、４時間撹拌した後、室温に戻し、さらに一晩撹拌した。反応混合液にジクロロメタン３００ｍＬを加え、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジンを油状物として得た。さらに、得られた１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジンを酢酸エチル（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下、４Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（４．０ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで順次洗浄した後、乾燥することにより、１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン塩酸塩（３．０ｇ）を白色の結晶性粉末として得た。【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９６〜１．４１（５Ｈ，ｍ），１．５４〜１．９２（８Ｈ，ｍ），１．９６〜２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．９４（２Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２５〜３．８８（２Ｈ，ｍ），７．１６〜７．３２（５Ｈ，ｍ）【００５７】
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；２９２９，２８５６，２６８４，１７４３，１６０４，１４９５，１４５４，１０６３，１０２０，９７３，９３８，７４０，６９８【００５８】
実施例５
１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン塩酸塩の合成【００５９】
【化９】
2010050436.tif 000011
【００６０】
アルゴン気流下、４−（２−フェニルエチル）ピペリジン（５．０ｇ）及びシクロヘキサノン（２．８ｇ）のメタノール（１００ｍL）溶液を、室温下１時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷し、ナトリウムシアノボロヒドリド（５．０ｇ）を１５℃以下で加えた後、６０℃まで加温し、４時間撹拌した後、室温に戻し、さらに一晩撹拌した。反応混合液にジクロロメタン３００ｍＬを加え、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジンを油状物として得た。さらに、得られた１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジンを酢酸エチル（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下、４Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（２．５ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで順次洗浄した後、乾燥することにより、１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン塩酸塩（２．７ｇ）を白色の結晶性粉末として得た。【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．０２〜１．６４（６Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０８〜２．１４（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．８５（１４Ｈ，ｍ），７．２５〜７．３８（５Ｈ，ｍ）【００６２】
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；２９２２，２６２２，２４９７，２３５５，１７３５，１４５５，１０７３，７４９，６９７【００６３】
実施例６
１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン塩酸塩の合成【００６４】
【化１０】
2010050436.tif 000012
【００６５】
アルゴン気流下、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（５．０ｇ）及びシクロヘキサノン（２．５ｇ）のメタノール（１００ｍL）溶液を、室温下１時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷し、ナトリウムシアノボロヒドリド（４．８ｇ）を１５℃以下で加えた後、６０℃まで加温し、４時間撹拌した後、室温に戻し、さらに一晩撹拌した。反応混合液にジクロロメタン３００ｍＬを加え、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジンを油状物として得た。さらに、得られた１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジンを酢酸エチル（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下、４Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（１．６ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで順次洗浄した後、乾燥することにより、１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン塩酸塩（１．８ｇ）を白色の結晶性粉末として得た。【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．９７〜１．６５（１１Ｈ，ｍ），１．７２〜１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０２〜２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５１〜２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７８〜２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９９〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３５（２Ｈ，ｍ）７．１６〜７．３０（５Ｈ，ｍ）【００６７】
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；２９３３，２８５８，２６８１，２３６０，１６０４，１４９６，１４５４，１０６８，１０３２，９６７，９４０，７４５，７１５，６９４，６６８【００６８】
本発明の医薬組成物の有効成分の薬理試験
１．シグマ受容体に対する親和性評価
測定系としては、シグマレセプターとしてモルモット全脳から得られた膜標品を用い、放射性リガンドとしては、［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを用い、陽性物質として（＋）−ペンタゾシンを用い、緩衝液には５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いた。また、被験物質として、化合物（１）〜化合物（６）を用いた。試料調製は、それぞれの被験物質、参照化合物（ＳＡ４５０３）又は陽性物質（ハロペリドール）を秤量し、それぞれの被験物質、参照化合物、陽性物質ともに、以下に示す最終濃度になるように緩衝液を用いて調節した。
濃度（ｍｏｌ／Ｌ）：１×１０−６、１×１０−７、１×１０−８、１×１０−９、１×１０−１０、１×１０−１１【００６９】
レセプター結合実験から被験物質、参照化合物及び陽性物質の阻害率及びＩＣ５０を以下の方法により求めた。以下の放射能量の測定は、２５℃で６０分間結合反応させた後、常法に従って行った。
阻害率は、「１００−結合率」の式から求めた。結合率は下記式：
［（Ｂ−Ｎ）／（Ｂ０−Ｎ）］×１００（％）
で表される。式中、Ｂは被験物質、参照化合物又は陽性物質と放射性リガンドとの存在下での膜標品への結合放射能量、Ｂ０は放射性リガンドのみを添加し、被験物質も参照化合物も陽性物質も非存在下での膜標品への結合放射能量（平均値）、Ｎは非特異的結合放射能量（平均値）である。【００７０】
被験物質のＩＣ５０はＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅカーブに対する回帰式から算出した。すなわち、まず、被験物質存在下での特異的結合放射能量である（Ｂ−Ｎ）の値と被験物質非存在下での特異的結合放射能量である（Ｂ０−Ｎ）の値との比ｙ＝（Ｂ−Ｎ）／（Ｂ０−Ｎ）をｌｏｇｉｔ変換した後、被験物質濃度の常用対数に対してプロットしたｌｏｇｉｔ−ｌｏｇモデルに当てはめてＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅカーブを作成した。参照化合物及び陽性物質についても同様にしてＩＣ５０を求めた。Ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅカーブに対する回帰式は以下を用いた。
Ｙ＝ａＸ＋ｂ
ここで、Ｙ＝ｌｏｇｉｔｙ＝ｌｎ（ｙ／（１−ｙ））、Ｘ＝ｌｏｇｘ、ａ及びｂは定数である。ただしｘは被験物質の溶質濃度である。【００７１】
つぎに、陽性物質濃度のそれぞれについて、被験物質濃度をＩＣ５０を含む範囲で変化させて反応速度を測定し、Ｄｉｘｏｎプロットを作成して、それらの直線の交点を与える被験物質濃度からＫｉを算出した。結果を表１に示した。【００７２】
２．中枢神経細胞の神経突起伸展促進作用評価
被験物質によるラット大脳皮質神経細胞の神経突起伸展促進効果を以下の方法で評価した。妊娠１８日のＷｉｓｔａｒラットを使用し、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌａｂ  Ｍａｎｕａｌの方法に準じて大脳皮質神経細胞を単離した。すなわち、エーテル麻酔下、妊娠ラットの子宮から１８日目の胎児ラットを取り出し、ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ社製）を入れた氷上のシャーレに移した。実体顕微鏡下で脳を３枚におろして大脳皮質を切り出した。切り出した大脳皮質を神経細胞分散液（住友ベークライト社製）を用いて分散させることにより、ラットの大脳皮質細胞を調製した。【００７３】
得られた大脳皮質細胞を細胞培養した。培養液はＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ社製）にＢ２７  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｇｉｂｃｏ社製；Ｆｉｎ．２％ｖ／ｖ）、Ｌ−グルタミン（ＩＢＣＯ社製；Ｆｉｎ．０．５ｍＭ）及びＧｌｕｔａＭａｘ  Ｉ（Ｇｉｂｃｏ社製；Ｆｉｎ．０．５ｍＭ）を添加したものを用いた。培養条件は５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ、湿度１００％、３７℃とした。細胞は、ポリリジンコートの８ウェルスライド（ＩＷＡＫＩ社製）に約２×１０４細胞／ウェルとなるように播種した。
細胞播種約３時間後、培養液中にそれぞれの被験物質として化合物（１）〜（６）（最終濃度０．３μＭ及び１．０μＭ）を添加し、無添加を対照とした。【００７４】
添加後４８時間経ってから４％パラホルムアルデヒド（和光純薬社製）を用いて室温で約３０分間固定し、微小管タンパク質を認識する抗α−Ｔｕｂｕｌｉｎ抗体（Ａｎｔｉ−α−Ｔｕｂｕｌｉｎ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を用いて室温で１時間インキュベートした。洗浄後は核酸染色剤ＤＡＰＩにより全細胞の核を染色した。細胞を蛍光顕微鏡下で倍率２０倍にて観察し、染色された細胞像及び同視野の核染色像をコンピュータに画像として取り込んた。コンピュータに取り込んだ画像は画像解析ソフト（ＭｅｔｈａＭｏｒｐｈ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｓｅｓ）を用いて、各視野内の個々の細胞における最も長い突起の長さである「最長突起長」を測定した。突起形成作用は，「最長突起長」が６０μｍ以上の長さを有した細胞を「突起形成細胞」と定義し、同視野内の細胞数に対する「突起形成細胞」の占める割合で評価した。すなわち，次の式を用いて，突起形成細胞率を求めることにより評価した。
突起形成細胞率＝［突起形成細胞数／同視野内総細胞数］×１００
結果を表１に示した。数値は平均±標準誤差を表す。【００７５】
【表１】
2010050436.tif 000013
【００７６】
表１の結果から、これらの本発明の化合物は、いずれも、シグマ受容体アゴニストである参照化合物と比較しても、非常に低濃度で放射性リガンドのシグマ受容体への特異的結合を阻害することが明らかであった。従って、本発明の医薬組成物における上記有効成分はいずれも、シグマ受容体に対する非常に高い親和性を有することがわかった。【００７７】
また、これらの本発明の化合物をそれぞれ添加し４８時間培養したラット大脳皮質神経細胞は、長さ６０μｍ以上の突起を有する細胞の割合が、有意に増加していることが判明し、神経突起伸展促進作用を有することが明らかであった。【００７８】
本発明の医薬組成物の経口剤及び注射剤の一般的な製剤例を以下に示す．
製剤例１
錠剤
本発明の化合物（１）                    １ｍｇ
乳糖                                  ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                  ３０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム  １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
合計                                １００ｍｇ【００７９】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得ることができる（以下の処方の錠剤も同じ）。また、他の本発明の化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる．【００８０】
製剤例２
カプセル剤
本発明の化合物（１）                    ５ｍｇ
乳糖                                １４５ｍｇ
合計                                １５０ｍｇ【００８１】
また、他の本発明の化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる．【００８２】
製剤例３
注射剤
本発明の明化合物（１）                １０ｍｇ
塩化ナトリウム                        ０．９ｇ
水酸化ナトリウム（又は塩酸）            適量
滅菌精製水                                適量
合計                                  １０ｍｌ【００８３】
また、他の本発明の化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる．
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月1日(2011.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（４）〜（６）のいずれかの化合物又は薬理学的に許容されるその塩：
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン、
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項２】
下記（４）、（５）及び（６）の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物：
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン、
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項３】
下記（５）及び（６）の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうち少なくとも１種を有効成分として含有する請求項２記載の医薬組成物：
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項４】
中枢神経障害を伴う疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患及び脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
下記（４）〜（６）のいずれかの化合物又は薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、有効成分としての、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造への使用：
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン、
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月24日(2011.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（４）〜（６）のいずれかの化合物又は薬理学的に許容されるその塩：
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン、
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項２】
下記（４）、（５）及び（６）の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患及び脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患からなる群から選択される少なくとも１種の中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物：
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン、
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項３】
下記（５）及び（６）の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうち少なくとも１種を有効成分として含有する請求項２記載の医薬組成物：
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【請求項４】
下記（４）〜（６）のいずれかの化合物又は薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、有効成分としての、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患及び脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患からなる群から選択される少なくとも１種の中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造への使用：
（４）１−シクロヘキシル−４−ベンジルピペリジン、
（５）１−シクロヘキシル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、
（６）１−シクロヘキシル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン。
【国際調査報告】
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