(57)【要約】  ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規イソキノリン誘導体を提供する。  本発明のイソキノリン誘導体は、一般式（１）、2010041711.tif 000146で表される。
2010041711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）、
【化１】
2010041711.tif 000142
[式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは、０又は１を示し、Heterocycleは、下記一般式（２）、
【化２】
2010041711.tif 000143
（式中、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し、Ｒ5は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘは、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｙは、Ｏ又はＳを示し、Ｚは、ＣＨ又はＮを示す。）で表される複素環を示す。]
で表されるイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycleの連結部位が、一般式（１ａ）、
【化３】
2010041711.tif 000144
[式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びHeterocycleは、前述の通りである。]
で表される請求項１記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される化合物が、
【化４】
2010041711.tif 000145
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは、前述の通りである。]
で表される基である請求項１記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で示される化合物のＲ4が、炭素数１〜６のアルコキシ基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１）で示される化合物のＲ4が、炭素数１〜６のアルキルアミノ基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、
（１）６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン、
（２）５−クロロ−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン、
（３）６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン、
（４）３−クロロ−４−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン、
（５）６−（３−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）イソキノリン、又は
（６）３−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン、
である請求項１記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である請求項８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なイソキノリン誘導体、その塩又はその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性膝関節症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。しかしながら、特許文献１で開示の化合物は、インドールジオンを基本骨格とする化合物に関するものであり、特許文献２の化合物は、イソキノリン環と直接結合する基が、複素環ではない、フェニル基となっている化合物に関するものである。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。しかし、特許文献３に開示の化合物は、イソキノリン環に結合しているヘテロ環が、Ｃ−Ｎ結合により結合している化合物に関するものである。【０００４】
ＰＤＥ阻害剤としてヘテロ２環式構造を有する化合物が（特許文献４）に報告されている。しかし、特許文献４に記載の化合物では、キナゾリン環の２位（窒素と、窒素との間）の置換基は、アミノ基又は窒素含有基であり、本発明化合物とは構造を異にする。またＰＤＥ阻害剤では無いがヘテロ２環式キノロン誘導体が（特許文献５〜７）に、ヘテロ２環式キナゾリン誘導体やヘテロ２環式ベンゾオキサジノン誘導体などが（特許文献８〜11）報告されている。しかし、特許文献５及び６に開示の化合物において、Ｈｅｔ環の置換基は、本出願の化合物とは異なるものである。また、特許文献７に開示の化合物は、キノロン環の３位にリン含有基が位置しており、本出願化合物とは異なっている。また、特許文献８に開示の化合物では、I式の基本骨格が、仮にheterocycleに該当するとしても、heterocycleに対応するヘテロ環に結合する位置が異なっている。特許文献９で開示の化合物は、窒素含有環で、ヘテロアリールと結合しており、本発明の化合物とは異なっている。特許文献１０に開示の化合物では、そのI式の基本骨格（ZZ'）が、仮にキノリン環、キノリノン環、キナゾリン環状であったとしても、それらの環上の置換基R3は、位置及び種類が本発明の化合物とは異なっている。特許文献１１に開示の化合物では、I式の基本骨格が、仮にheterocycleに該当するとしても、heterocycleに対応するヘテロ環に結合する位置が異なっている。【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０１/２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ２００５/１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００５/０８７７４９号パンフレット
【特許文献５】特開昭６３−２８００７８号公報
【特許文献６】ＥＰ０２９０１５３号パンフレット
【特許文献７】特開２００１−２７８８９０号公報
【特許文献８】ＷＯ２００６/０１５２５９号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ２００２/０２０４８８号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ２００７/０７６０９２号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ２００６/０３９７１８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないイソキノリン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なイソキノリン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００８】
即ち、本発明は、
１）  一般式（１）、【０００９】
【化１】
2010041711.tif 000003
【００１０】
[式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは、０又は１を示し、
Heterocycleは、下記一般式（２）、【００１１】
【化２】
2010041711.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し、Ｒ5は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘは、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｙは、Ｏ又はＳを示し、Ｚは、ＣＨ又はＮを示す。）で表される複素環を示す。]
で表されるイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
２）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycleの連結部位が、一般式（１ａ）、【００１３】
【化３】
2010041711.tif 000005
【００１４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びHeterocycleは、前述の通りである。]
で表される上記１）記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
３）前記一般式（１）で示される化合物が、【００１５】
【化４】
2010041711.tif 000006
【００１６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは、前述の通りである。]
で表される基である上記１）記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
４）前記一般式（１）で示される化合物のＲ4が、炭素数１〜６のアルコキシ基である１）〜３）のいずれかに記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
５）前記一般式（１）で示される化合物のＲ4が、炭素数１〜６のアルキルアミノ基である請求項１）〜３）のいずれかに記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
６）前記一般式（１）で示される化合物が、
（１）６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン、
（２）５−クロロ−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン、
（３）６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン、
（４）３−クロロ−４−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン、
（５）６−（３−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）イソキノリン、又は
（６）３−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン、
である上記１）記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
７）上記１）〜６）の何れかに記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
８）上記１）〜６）のいずれかに記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、
９）狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である上記８）記載の医薬に関するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明者は、新規なイソキノリン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明において炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。【００１９】
ハロゲン原子で置換基されていても良いアルキル基とは、無置換又はハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜４のアルキル基が更に好ましく、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。【００２０】
炭素数３〜８のシクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基や、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基であり、好ましくはシクロプロピル基である。
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基や、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。    
炭素数１〜６のアルキルアミノ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキルアミノ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基などを挙げることができる。    
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
薬理学的に許容し得るその塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。
＜合成経路Ａ＞【００２１】
【化５】
2010041711.tif 000007
【００２２】
合成経路Ａにおいて、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３ａ）、【００２３】
【化６】
2010041711.tif 000008
【００２４】
[式中、Ｍは、-SnBu3、-SnMe3、-B(OH)2、-B(OMe)2又は【００２５】
【化７】
2010041711.tif 000009
【００２６】
を示し、Ｒ1、Ｒ2及びｎは、前述の通りである。]
で表される化合物と、一般式（４ａ）、【００２７】
【化８】
2010041711.tif 000010
【００２８】
[式中、Ｌは、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Heterocycleは、前述の通りである。]
で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる。【００２９】
反応は、スズ化合物を基質とするStilleカップリングの場合、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルミアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、場合によってはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）などのPd(0)錯体を触媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。また、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム(0)（Pd(dba)2）などのPd(0)錯体にトリフェニルホスフィン（PPh3）や1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）などの有機リン化合物である配位子を加えて行う手法や酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(MeCN)2）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（PdCl2(PPh3)2）又は[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf)）などのPd(II)錯体を用いる手法によっても製造することができる。有機ホウ素化合物を用いる鈴木−宮浦クロスカップリング反応の場合、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、Pd(PPh3)4などのパラジウムを触媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。パラジウム触媒としてはPd(PPh3)4の他、上記のStilleカップリングで用いられる触媒などを用いることもできる。【００３０】
また、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｂによっても製造することができる。
＜合成経路Ｂ＞【００３１】
【化９】
2010041711.tif 000011
【００３２】
合成経路Ｂにおいて、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３ｂ）、【００３３】
【化１０】
2010041711.tif 000012
【００３４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＬは、前述の通りである。]
で表される化合物と、一般式（４ｂ）、【００３５】
【化１１】
2010041711.tif 000013
【００３６】
[式中、Heterocycle及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる反応は合成経路Ａと同様に行うことができる。【００３７】
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがピラゾロピリジンである化合物は、合成経路Ｃ又はＣ'により製造することができる。
＜合成経路Ｃ＞【００３８】
【化１２】
2010041711.tif 000014
【００３９】
合成経路Ｃにおいて、一般式（６）、【００４０】
【化１３】
2010041711.tif 000015
【００４１】
[式中、Ｒ4は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（５）、【００４２】
【化１４】
2010041711.tif 000016
【００４３】
[式中、Ｒ4は、前述の通りである。]
で表される化合物に、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（以下、ＭＳＨとする）を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−１）。【００４４】
反応は、一般式（５）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【００４５】
合成経路Ｃにおいて、一般式（７）、【００４６】
【化１５】
2010041711.tif 000017
【００４７】
[式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と、一般式（９）、【００４８】
【化１６】
2010041711.tif 000018
【００４９】
[式中、Ｒ及びＲ3は、前述の通りである。]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。【００５０】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなど、好ましくはＤＭＦを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、０℃〜常温、好ましくは常温下に行うことができる。【００５１】
合成経路Ｃにおいて、一般式（８）、【００５２】
【化１７】
2010041711.tif 000019
【００５３】
[式中、Ｄ1はハロゲン原子を示し、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ−３）。【００５４】
反応は、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、臭素又はヨウ素を用い、酢酸、ＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリルを反応溶媒として用い、０℃〜80℃にて行うことができる。【００５５】
合成経路Ｃにおいて、一般式（４ａ−１）、【００５６】
【化１８】
2010041711.tif 000020
【００５７】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。【００５８】
反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸中、加熱還流下に行うことができる。またメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させてカルボン酸へと加水分解した後、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレン中、140〜160℃にて反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜10％硫酸水溶液を加えて100℃にて反応させることもできる。さらには50％硫酸中、100℃に加熱攪拌して行うこともできる。【００５９】
合成経路Ｃにおいて、一般式（４ａ−２）、【００６０】
【化１９】
2010041711.tif 000021
【００６１】
[式中、Ｄ2は、ハロゲン原子を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−１）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ−５）。【００６２】
反応は工程Ｃ−３と同様に行うことができる。【００６３】
合成経路Ｃにおいて、一般式（４ｂ−１）、【００６４】
【化２０】
2010041711.tif 000022
【００６５】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−１）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｃ−６）。【００６６】
反応は、Ｍが、-SnBu3又は-SnMe3の場合、一般式（４ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬を作用させ、トリブチルスズクロリド又はトリメチルスズクロリドなどのスズ試薬を、−78℃〜常温にて反応させて行うことができる。また、一般式（４ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒中、Pd(PPh3)4又はPdCl2(dppf)などのパラジウム触媒存在下、ビス（トリブチルスズ）又はビス（トリメチルスズ）を常温〜140℃で作用させて製造することもできる。【００６７】
また、Ｍが、-B(OH)2の場合、一般式（４ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬、好ましくはn−ブチルリチウムを作用させ、トリメトキシボラン又はトリイソプロポキシボランなどのボラン試薬を、−78℃〜常温にて反応させた後、塩酸などにより酸加水分解反応を行って製造することができる。Ｍが、-B(OMe)2の場合、一般式（４ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬、好ましくはn−ブチルリチウムを作用させ、トリメトキシボランを、−78℃〜常温にて反応させて製造することができる。Ｍが、【００６８】
【化２１】
2010041711.tif 000023
【００６９】
の場合、一般式（４ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、Pd(PPh3)4又はPdCl2(dppf)などのパラジウム触媒存在下、塩基として酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は2−エチルヘキサン酸カリウムなどを用い、ビス（ピナコラート）ジボロン又はピナコールボランを常温〜140℃で作用させて製造することができる。また、Ｍが、【００７０】
【化２２】
2010041711.tif 000024
【００７１】
の場合、Ｍが、-B(OH)2又は-B(OMe)2の化合物に、ピナコールを作用させて製造することもできる。また、Ｍが、-B(OH)2の場合、Ｍが、【００７２】
【化２３】
2010041711.tif 000025
【００７３】
の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液や塩酸などによって、加水分解反応に付すことによっても製造することができる。
合成経路Ｃにおいて、一般式（４ｂ−２）、【００７４】
【化２４】
2010041711.tif 000026
【００７５】
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ2及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−２）で表される化合物を、スズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｃ−７）。【００７６】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
＜合成経路Ｃ'＞【００７７】
【化２５】
2010041711.tif 000027
【００７８】
合成経路Ｃ'において、一般式（６'）、【００７９】
【化２６】
2010041711.tif 000028
【００８０】
[式中、Ｒ6は、ハロゲン原子又は保護基（Ｐ1）[Ｐ1は、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基などの保護基を示す]を有する水酸基を示し、Ｒ4は、前述の通りである。]で表される化合物は、一般式（５'）、【００８１】
【化２７】
2010041711.tif 000029
【００８２】
[式中、Ｒ4は及びＲ6は、前述の通りである。]
で表される化合物に、ＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｃ'−１）。【００８３】
反応は、工程Ｃ−１と同様に行うことができる。
合成経路Ｃ'において、一般式（７'）【００８４】
【化２８】
2010041711.tif 000030
【００８５】
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（６'）で表される化合物と、一般式（９）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ'−２）。【００８６】
反応は工程Ｃ−２と同様に行うことができる。
合成経路Ｃ'において、一般式（４a−４）、【００８７】
【化２９】
2010041711.tif 000031
【００８８】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（７'）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ'−３）。【００８９】
反応は、Ｒ6がハロゲン原子の場合は、工程Ｃ−４と同様に行うことができ、Ｒ6が保護基を有する水酸基の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させてカルボン酸へと加水分解した後、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレン中、80〜160℃にて反応させて製造することができる。
合成経路Ｃ'において、一般式（４a−６）、【００９０】
【化３０】
2010041711.tif 000032
【００９１】
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４a−４）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ'−４）。【００９２】
反応は工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｃ'において、一般式（４a−５）、【００９３】
【化３１】
2010041711.tif 000033
【００９４】
[式中、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４a−４）で表される化合物のうちＲ6が保護基を有する水酸基の場合の化合物を、その水酸基の保護を除去した後に、生じた水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して製造することができる（工程Ｃ'−５）。
脱保護反応は、保護基がメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて行うことができる。保護基がベンジル基又はｐ−メトキシベンジル基の場合、接触還元により行うことができる。また、保護基がｐ−メトキシベンジル基の場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又はセリックアンモニウムナイトレート（ＣＡＮ）などをジクロロメタン又はアセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜常温にて反応させて行うことができる。保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基などのシリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことができる。【００９５】
水酸基のトリフルオロメタンスルホニル化は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を-78℃〜常温にて作用させて行うことができる。
合成経路Ｃ'において、一般式（４a−７）、【００９６】
【化３２】
2010041711.tif 000034
【００９７】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４a−６）で表される化合物の水酸基の保護を除去した後に、生じた水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して製造することができる（工程Ｃ'−６）。【００９８】
反応は、工程Ｃ'−５と同様に行うことができる。
合成経路Ｃにおいて、一般式（４a−１）又は（４a−２）で表される化合物のうちＲ4がアミノ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基である化合物、即ち、一般式（４a−１−１）、【００９９】
【化３３】
2010041711.tif 000035
【０１００】
[式中、Ｒ4a及びＲ4bは、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3及びＤ1は、前述の通りである。]
又は一般式（４a−２−１）、【０１０１】
【化３４】
2010041711.tif 000036
【０１０２】
[式中、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｄ1及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、下記合成経路Ｃ''によっても製造することができる。
＜合成経路Ｃ''＞【０１０３】
【化３５】
2010041711.tif 000037
【０１０４】
製造方法は、合成経路Ｃにおいて、一般式（４a−１）又は（４a−２）で表される化合物のうちＲ4が、炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち、一般式（４a−１−２）、【０１０５】
【化３６】
2010041711.tif 000038
【０１０６】
[式中、Ｒ4cは、炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物又は一般式（４a−２−２）、【０１０７】
【化３７】
2010041711.tif 000039
【０１０８】
[式中、Ｒ3、Ｒ4c、Ｄ1及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物に、一般式（10）、【０１０９】
【化３８】
2010041711.tif 000040
【０１１０】
[式中、Ｒ4dは、水素原子又はホルミル基を示し、Ｒ4a及びＲ4bは、前述の通りである。]
で表される化合物を作用させて製造することができる（工程Ｃ''−１）。【０１１１】
反応は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下又は非存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として、常温〜１００℃にて行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがトリアゾロピリジンである化合物は合成経路Ｄにより製造することができる。
＜合成経路Ｄ＞【０１１２】
【化３９】
2010041711.tif 000041
【０１１３】
合成経路Ｄにおいて、一般式（12）、【０１１４】
【化４０】
2010041711.tif 000042
【０１１５】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（11）、【０１１６】
【化４１】
2010041711.tif 000043
【０１１７】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物にＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。【０１１８】
反応は、工程Ｃ−１と同様に行うことができる。
合成経路Ｄにおいて、一般式（４ａ−８）【０１１９】
【化４２】
2010041711.tif 000044
【０１２０】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（12）で表される化合物に一般式（13）、【０１２１】
【化４３】
2010041711.tif 000045
【０１２２】
[式中、Ｒ3は、前述の通りである。]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。【０１２３】
反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
合成経路Ｄにおいて、一般式（４ｂ−３）、【０１２４】
【化４４】
2010041711.tif 000046
【０１２５】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−８）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｄ−３）。【０１２６】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがイミダゾピリジンである化合物は、合成経路Ｅにより製造することができる。
＜合成経路Ｅ＞【０１２７】
【化４５】
2010041711.tif 000047
【０１２８】
合成経路Ｅにおいて、一般式（15）、【０１２９】
【化４６】
2010041711.tif 000048
【０１３０】
[式中、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（14）、【０１３１】
【化４７】
2010041711.tif 000049
【０１３２】
[式中、Ｒ4は、前述の通りである。]
で表される化合物に、一般式（17）、【０１３３】
【化４８】
2010041711.tif 000050
【０１３４】
[式中、Ｘ1は、塩素、臭素、ヨウ素原子を示し、Ｒ3は、前述の通りである。]
で表される化合物を塩基の存在又は非存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。【０１３５】
反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、塩基を用いる場合には、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどの塩基を用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
合成経路Ｅにおいて、一般式（16）、【０１３６】
【化４９】
2010041711.tif 000051
【０１３７】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（15）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｅ−２）。【０１３８】
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｅにおいて、一般式（４ａ−９）、【０１３９】
【化５０】
2010041711.tif 000052
【０１４０】
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ1及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（16）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｅ−３）。【０１４１】
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｅにおいて、一般式（４ｂ−４）、【０１４２】
【化５１】
2010041711.tif 000053
【０１４３】
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ2及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は一般式（４ａ−９）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｅ−４）。【０１４４】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾチアゾールである化合物は合成経路Ｆにより製造することができる。
＜合成経路Ｆ＞【０１４５】
【化５２】
2010041711.tif 000054
【０１４６】
合成経路Ｆにおいて、一般式（４ａ−10）、【０１４７】
【化５３】
2010041711.tif 000055
【０１４８】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（18）、【０１４９】
【化５４】
2010041711.tif 000056
【０１５０】
[式中、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｆ−１）。【０１５１】
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｆにおいて、一般式（４ｂ−５）、【０１５２】
【化５５】
2010041711.tif 000057
【０１５３】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−10）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｆ−２）。【０１５４】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾフラン又はベンゾチオフェンである化合物は、合成経路Ｇにより製造することができる。
＜合成経路Ｇ＞【０１５５】
【化５６】
2010041711.tif 000058
【０１５６】
合成経路Ｇにおいて、一般式（４ａ−11）、【０１５７】
【化５７】
2010041711.tif 000059
【０１５８】
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ1及びＹは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（19）、【０１５９】
【化５８】
2010041711.tif 000060
【０１６０】
[式中、Ｒ4、Ｄ1及びＹは、前述の通りである。]
で表される化合物をトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後に、一般式（13）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。【０１６１】
反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスホニウムブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（13）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。
合成経路Ｇにおいて、一般式（４ｂ−６）、【０１６２】
【化５９】
2010041711.tif 000061
【０１６３】
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｍ及びＹは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−11）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｇ−２）。【０１６４】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾオキサゾロンである化合物は合成経路Ｈにより製造することができる。
＜合成経路Ｈ＞【０１６５】
【化６０】
2010041711.tif 000062
【０１６６】
合成経路Ｈにおいて、一般式（４ａ−12）、【０１６７】
【化６１】
2010041711.tif 000063
【０１６８】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（20）、【０１６９】
【化６２】
2010041711.tif 000064
【０１７０】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物を用いて製造することができる（工程Ｈ−１）。【０１７１】
反応は、一般式（20）で表される化合物に、トルエン又はキシレンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドを加えて、５０℃〜１５０℃に加熱して行うことができる。
合成経路Ｈにおいて、一般式（４ｂ−７）、【０１７２】
【化６３】
2010041711.tif 000065
【０１７３】
[式中、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−12）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｈ−２）。【０１７４】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがキナゾリンである化合物は合成経路Ｊにより製造することができる。
＜合成経路Ｊ＞【０１７５】
【化６４】
2010041711.tif 000066
【０１７６】
合成経路Ｊにおいて、一般式（４ａ−13）、【０１７７】
【化６５】
2010041711.tif 000067
【０１７８】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（21）、【０１７９】
【化６６】
2010041711.tif 000068
【０１８０】
[式中、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｊ−１）。【０１８１】
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｊにおいて、一般式（４ｂ−８）、【０１８２】
【化６７】
2010041711.tif 000069
【０１８３】
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−13）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｊ−２）。【０１８４】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleが２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４（３Ｈ）−オンである化合物は合成経路Ｋにより製造することができる。
＜合成経路Ｋ＞【０１８５】
【化６８】
2010041711.tif 000070
【０１８６】
合成経路Ｋにおいて、一般式（23）、【０１８７】
【化６９】
2010041711.tif 000071
【０１８８】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（22）、【０１８９】
【化７０】
2010041711.tif 000072
【０１９０】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物をアミド化して製造することができる（工程Ｋ−１）。
反応は、一般式（22）で表される化合物にアンモニア水を作用させて、常温〜１００℃にて行うことができる。
合成経路Ｋにおいて、一般式（24）、【０１９１】
【化７１】
2010041711.tif 000073
【０１９２】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（23）で表される化合物にホルムアルデヒドを反応させることにより製造することができる（工程Ｋ−２）。【０１９３】
反応は、ギ酸中でホルマリン水溶液を加熱還流条件下に作用させて行うことが好ましい。
合成経路Ｋにおいて、一般式（４ａ−14）、【０１９４】
【化７２】
2010041711.tif 000074
【０１９５】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（24）で表される化合物を脱ヒドロキシメチル化して製造することができる（工程Ｋ−３）。【０１９６】
反応は、トルエン又はキシレンなどの溶媒中、６０℃〜１５０℃に加熱して行うことが好ましい。
合成経路Ｋにおいて、一般式（４ｂ−９）、【０１９７】
【化７３】
2010041711.tif 000075
【０１９８】
[式中、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ−14）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｋ−４）。【０１９９】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleが２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３（４Ｈ）−オンである化合物は合成経路Ｌにより製造することができる。
＜合成経路Ｌ＞【０２００】
【化７４】
2010041711.tif 000076
【０２０１】
合成経路Ｌにおいて、一般式（４ａ−15）、【０２０２】
【化７５】
2010041711.tif 000077
【０２０３】
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（25）、【０２０４】
【化７６】
2010041711.tif 000078
【０２０５】
[式中、Ｒ4は前述の通りである。]
で表される化合物を、ハロゲン化して製造することができる（工程Ｌ−１）。【０２０６】
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｌにおいて、一般式（４ｂ−10）【０２０７】
【化７７】
2010041711.tif 000079
【０２０８】
[式中、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は一般式（４ａ−15）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｌ−２）。【０２０９】
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、ｎが１の化合物（１ｃ）、【０２１０】
【化７８】
2010041711.tif 000080
【０２１１】
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びHeterocycleは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物のうち、ｎが０の化合物（１ｂ）、【０２１２】
【化７９】
2010041711.tif 000081
【０２１３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びHeterocycleは、前述の通りである。]
で表される化合物を酸化して製造することもできる。【０２１４】
反応は、過酸化水素水、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、過酢酸、過マレイン酸、過トリフルオロ酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーオキシフタレート又は過ホウ酸ナトリウムなどを酸化剤として、水、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、反応温度０℃〜１５０℃で行うことができる。
本発明の化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製することができる。【０２１５】
本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
なお、本実施例中に引用されている合成中間体は、再公表ＷＯ９８／１４４４８号、特開平１０−１０９９８８号、特開２００６−１１７６４７号、特開２００６−１６９１３８号、ＷＯ２００６/０９５６６６号、特開２００７−０９１５９７号、特開２００８−２４５９９号、特開２００８−６３２６５号、特開２００８−６９１４４号、ＷＯ２００８/０２６６８７号、ＷＯ２００８/０２９８２９号及びＷＯ２００８/０２９８８２号のパンフレット中の化合物を利用した。
＜実施例１＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート【０２１６】
【化８０】
2010041711.tif 000082
【０２１７】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3 g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトウリムで乾燥した。0℃にて濾液を２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、目的物(27.3 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.06 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).
＜実施例２＞
Ｎ−アミノ−２−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート【０２１８】
【化８１】
2010041711.tif 000083
【０２１９】
2-メトキシピリジン(81.4 g)を用い、実施例1と同様に反応させ粗製の目的物(66.9 g)を得た。粗製のまま次の反応に用いた。
＜実施例３＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル【０２２０】
【化８２】
2010041711.tif 000084
【０２２１】
実施例２の化合物(60.1 g)と4,4,4−トリフルオロ−2−ブチン酸エチル(30.8 g)をＤＭＦ(500 mL)に溶解し、炭酸カリウム(51.1 g)を加え、常温にて14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1→1.5:1)にて精製し、目的物(15.2 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例４＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル【０２２２】
【化８３】
2010041711.tif 000085
【０２２３】
ＷＯ２００６/０９５６６６号の実施例12の化合物(13.9 g)をアセトニトリル(400 mL)に溶解し、ＮＢＳ(12.0 g)を加え70℃にて5時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下アセトニトリルを留去後、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 3:1→1:1)にて精製し、目的物(10.6 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.19 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz).
＜実施例５＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０２２４】
【化８４】
2010041711.tif 000086
【０２２５】
実施例４の化合物(10.2 g)をメタノール(140 mL)、水(70 mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.68 g)を加え、加熱還流条件下3.5時間攪拌した。1.0 mol/L 塩酸を加えpH2付近とし酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで粗製のカルボン酸(9.34 g)を得た。得られたカルボン酸(9.34 g)をエタノール(140 mL)に溶解し、濃硫酸(7 mL)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH7とし、減圧下エタノールを留去した。更に10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液をアミノ化シリカゲルに通した後、溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、目的物(4.54 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.18 (3H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例６＞
４−ブロモ−２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチル【０２２６】
【化８５】
2010041711.tif 000087
【０２２７】
ＷＯ２００６/０９５６６６号の実施例１２の化合物と2−ペンチン酸エチルを用い、実施例３と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 326 [M]+.
＜実施例７＞
４−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸ベンジル【０２２８】
【化８６】
2010041711.tif 000088
【０２２９】
ＷＯ２００６/０９５６６６号の実施例１２の化合物と3−シクロプロピルプロピオール酸ベンジルを用い、実施例３と同様に反応させ目的物を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.94-0.99 (2H, m), 1.07-1.11 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 4.11 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m).
CIMS (+): 401 [M+H]+.
＜実施例８＞
４−ブロモ−２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０２３０】
【化８７】
2010041711.tif 000089
【０２３１】
実施例６の化合物(3.53 g)をジオキサン(12.0 mL)、メタノール(6 mL)、および水(9 mL)に溶解し、水酸化カリウム(3.64 g)を加え、加熱還流条件下24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を1 mol/L 塩酸でpH 2〜3に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによりカルボン酸 (2.33 g)を黒色固体として得た。このカルボン酸(2.63 g)をエタノール(44 mL)に溶解し、濃硫酸(2.20 mL)を加え、加熱還流条件下4.5時間攪拌した。反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液でpH 7に調整した後、溶媒を減圧留去し、残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液で、pH 8〜9に調整した。この水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2）にて精製することで目的物 (911 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (3H, s), 5.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.44 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz).
EIMS (+): 254 [M]+.
＜実施例９＞
４−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０２３２】
【化８８】
2010041711.tif 000090
【０２３３】
実施例７の化合物を実施例８と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.86-0.90 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 4.12 (3H, s), 5.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.20 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 266 [M]+.
＜実施例10＞
８−ブロモ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０２３４】
【化８９】
2010041711.tif 000091
【０２３５】
実施例１の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL)及び無水トリフルオロ酢酸(6.6 mL)とメタノール(20 mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73 g)を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 295 [M]+.
＜実施例11＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール【０２３６】
【化９０】
2010041711.tif 000092
【０２３７】
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（3.45 g）の酢酸溶液（25 mL）に1 mol/L 臭素−酢酸溶液（15.6 mL）を常温にて滴下した後、75℃にて６時間加熱撹拌した。酢酸を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、目的物（8.43 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ4.06 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz).
＜実施例12＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール【０２３８】
【化９１】
2010041711.tif 000093
【０２３９】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164 mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(911 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.39 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).  
＜実施例13＞
（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド【０２４０】
【化９２】
2010041711.tif 000094
【０２４１】
実施例１２の化合物(910 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド(1.47 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下半分留去し、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20 g)を淡黄色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ3.63 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 14.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.52-7.72 (12H, m), 7.80-7.84 (3H, m), 9.80 (1H, s).
＜実施例14＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン【０２４２】
【化９３】
2010041711.tif 000095
【０２４３】
アルゴンガス雰囲気下、実施例１３の化合物(2.20 g)をトルエン(20 mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612 mL)及びトリエチルアミン(1.64 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例15＞
Ｏ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート【０２４４】
【化９４】
2010041711.tif 000096
【０２４５】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247 mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).
EIMS (+): 317 [M]+.
＜実施例16＞
Ｓ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート【０２４６】
【化９５】
2010041711.tif 000097
【０２４７】
実施例15の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28 g)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).
EIMS (+): 317 [M]+.
＜実施例17＞
(６−ブロモ−２−メルカプト−３−メトキシ)フェニルメタノール【０２４８】
【化９６】
2010041711.tif 000098
【０２４９】
実施例16の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（60 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(1.95 g)を淡紫色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 248 [M]+.
＜実施例18＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン【０２５０】
【化９７】
2010041711.tif 000099
【０２５１】
実施例１７の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド（2.90 g）を加えて、17時間還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60 mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18 mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).
EIMS (+): 310 [M]+.
＜実施例19＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン【０２５２】
【化９８】
2010041711.tif 000100
【０２５３】
2−アミノ−3−メトキシピリジン（2.17 g）のエタノール（50 mL）溶液に3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン（5.00 g）を加えて70℃で8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的物（2.57 g）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.03 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.86 (1H, s).
EIMS (+): 216 [M]+.
＜実施例20＞
５−ブロモ−３−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン【０２５４】
【化９９】
2010041711.tif 000101
【０２５５】
実施例19の化合物（1.00 g）のＤＭＦ（15 mL）溶液にＮＣＳ（618 mg）を加えて70℃で30分攪拌した。反応液を常温にした後、ＮＢＳ（823 mg）を加えて70℃で1時間攪した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物（1.26 g）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.02 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+): 330 [M+H]+.
＜実施例21＞
４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン【０２５６】
【化１００】
2010041711.tif 000102
【０２５７】
アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(1.14 g)をＤＭＳＯ(15 mL)に溶解し、N-メチルホルムアミド(0.596 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例５の化合物 (1.00 g)のＤＭＳＯ(10 mL)溶液を加え、更に50分間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取し、水で洗浄することで目的物(832 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.08 (3H, d, J = 5.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.92 (1H, brs), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 293 [M]+.
＜実施例22＞
４−ブロモ−３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０２５８】
【化１０１】
2010041711.tif 000103
【０２５９】
実施例５の化合物(1.50 g)をＤＭＦ(50 mL)に溶解し、ＮＣＳ(1.02 g)を加え60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に水を加え析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(825 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.17 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 328 [M] +.
＜実施例23＞
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン【０２６０】
【化１０２】
2010041711.tif 000104
【０２６１】
アルゴン雰囲気下、t−ブトキシカリウム(842 mg)をＤＭＳＯ(13 mL)に溶解し、N−メチルホルムアミド(0.438 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例22の化合物(825 mg)のＤＭＳＯ(10 mL)溶液を加え、更に35分間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取することで目的物(761 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.08 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.99 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 327 [M]+.
＜実施例24＞
５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン【０２６２】
【化１０３】
2010041711.tif 000105
【０２６３】
8−メトキシキナゾリン（155 mg）のＤＭＦ（3 mL）溶液に、ＮＢＳ（172 mg）を加えて常温で4日放置した。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（181 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.10 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.41 (1H, s), 9.69 (1H, s).
EIMS (+): 238 [M]+.
＜実施例25＞
２−エチル−４−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾオキサゾール【０２６４】
【化１０４】
2010041711.tif 000106
【０２６５】
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール（100 mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（109 mg）、2−エチルヘキサン酸カリウム（85.4 mg）及び1,1−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（15.9 mg）の1,4−ジオキサン（2.0 mL）溶液を、80℃で1.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3.5 : 1）にて精製し、目的物（71.2 mg）を無色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.37 (12H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 303 [M]+.
＜実施例26＞
７−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０２６６】
【化１０５】
2010041711.tif 000107
【０２６７】
アルゴン雰囲気下、実施例５の化合物(300 mg)をジオキサン(10 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(284 mg)、1,1−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(83.3 mg)及び2−エチルヘキサン酸カリウム(279 mg)を加え、80℃にて3時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1)で精製することで目的物(300 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ1.33 (12H, s), 4.16 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz).
＜実施例27＞
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド【０２６８】
【化１０６】
2010041711.tif 000108
【０２６９】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル(8.30 g)をアンモニア水(100 mL)に溶解し、封管中70℃にて8時間静置した。析出物を濾取し、水に溶解し、1 mol/L塩酸にてpH 2〜3に調整した後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し目的物 (4.34 g)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ3.78 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.40 (2H, s), 9.20 (1H, s).
EIMS (+): 245 [M]+.
＜実施例28＞
５−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４（３Ｈ）−オン【０２７０】
【化１０７】
2010041711.tif 000109
【０２７１】
実施例27の化合物(200 mg)を37%ホルマリン水溶液(1.0 mL)および蟻酸(1.0 mL)の混合液に溶解し、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液を氷水に加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液により中和した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 2 : 1）にて精製し目的物 (125 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.64 (1H, brt, J = 5.5 Hz), 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 287 [M]+.
＜実施例29＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３] オキサジン−４（３Ｈ）−オン【０２７２】
【化１０８】
2010041711.tif 000110
【０２７３】
実施例28の化合物(1.40 g)をトルエン(48.0 mL)に溶解し加熱還流条件下、1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物(1.15 g)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.80 (3H, s), 5.07-5.09 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, brt, J = 4.5 Hz).
＜実施例30＞
４−ブロモ−７−メトキシベンゾ[ｄ]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン【０２７４】
【化１０９】
2010041711.tif 000111
【０２７５】
アルゴンガス雰囲気下にて、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸(3.00 g)をトルエン(120 mL)に溶解し、常温にてジフェニルリン酸アジド(2.89 mL)およびトリエチルアミン(1.97 mL)を加え80 ℃にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、目的物 (597 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ3.87 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.10 (1H, s).
EIMS (+): 243 [M]+.
＜実施例31＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３（４Ｈ）−オン【０２７６】
【化１１０】
2010041711.tif 000112
【０２７７】
アルゴン雰囲気下、８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３（４Ｈ）−オン (100 mg)をＤＭＦ(5.5 mL)に溶解し、常温にてＮＢＳ(119 mg)を加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 1 : 2）にて精製することにより、目的物 (59.8 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.09 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, brs).
EIMS (+) : 257 [M]+.
＜実施例32＞
２−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン【０２７８】
【化１１１】
2010041711.tif 000113
【０２７９】
実施例18の化合物を用い、実施例２５と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.39 (12H, s), 4.03 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.2 Hz).
＜実施例33＞
７−アミノ−４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０２８０】
【化１１２】
2010041711.tif 000114
【０２８１】
アルゴン雰囲気下、t−ブトキシカリウム(570 mg)をＤＭＳＯ(10 mL)に溶解し、ホルムアミド(0.202 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。実施例5の化合物(500 mg)のＤＭＳＯ(5.0 mL)溶液を加え60℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(203 mg)の水(5.0 mL)溶液を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(315 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ5.26 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 279 [M]+.
＜実施例34＞
２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン【０２８２】
【化１１３】
2010041711.tif 000115
【０２８３】
2,3−ジアミノピリジン(14.1 g)をエタノール(260 mL)に懸濁し、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(24.7 g)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物(15.7 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.59 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) ： 201 [M]+.
＜実施例35＞
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン【０２８４】
【化１１４】
2010041711.tif 000116
【０２８５】
実施例34の化合物(3.0 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてＮＢＳ(2.67 g)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物 (1.96 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.61 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) ： 279 [M]+.
＜実施例36＞
t−ブチル  ２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イルカーバメート【０２８６】
【化１１５】
2010041711.tif 000117
【０２８７】
アルゴン雰囲気下、実施例34の化合物(5.63 g)をＴＨＦ(26 mL)に溶解し、ナトリウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 53.6 mL)を加え、常温にて30分間攪拌した。ｔ−ブチルジカーボネート(5.85 g)のＴＨＦ溶液(26 mL)をゆっくり滴下後、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し、目的物(5.16 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.54 (9H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) ： 301 [M+H]+.
＜実施例37＞
t−ブチル  ２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル（メチル）カーバメート【０２８８】
【化１１６】
2010041711.tif 000118
【０２８９】
アルゴン雰囲気下、実施例36の化合物(5.12 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(884 mg)を加え、常温にて30分間攪拌した。0℃にてヨウ化メチル(1.38 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾取することで目的物(5.38 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.41 (9H, s), 3.41 (3H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
CIMS (+) ： 316 [M+H]+.
＜実施例38＞
Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン【０２９０】
【化１１７】
2010041711.tif 000119
【０２９１】
実施例37の化合物(3.59 g)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物(2.56 g)を緑色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ2.98 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.21 (1H, brs), 6.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, s).
EIMS (+) ： 215 [M]+.
＜実施例39＞
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン【０２９２】
【化１１８】
2010041711.tif 000120
【０２９３】
実施例38の化合物(2.39 g)をＤＭＦ(80 mL)に溶解し、0℃にてＮＢＳ(2.07 g)を加え、0℃にて25分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的物(2.60 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ2.97 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.24 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, s).
EIMS (+) ： 293 [M]+.
＜実施例40＞
t−ブチル  ３−クロロ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル（メチル）カーバメート【０２９４】
【化１１９】
2010041711.tif 000121
【０２９５】
実施例37の化合物(5.38 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、ＮＣＳ(2.50 g)を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、目的物 (5.25 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.42 (9H, s), 3.40 (3H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
CIMS (+) ： 350[M+H]+.
＜実施例41＞
t−ブチル  ５−ブロモ−３−クロロ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル（メチル）カーバメート【０２９６】
【化１２０】
2010041711.tif 000122
【０２９７】
実施例40の化合物 (4.74 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、ＮＣＳ(3.15 g)を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(5.32 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.41 (9H, s), 3.34 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) ： 428 [M+H]+.
＜実施例42＞
６−ブロモ−４−クロロイソキノリン【０２９８】
【化１２１】
2010041711.tif 000123
【０２９９】
６−ブロモイソキノリン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 827.）(200 mg)をスルフリルクロリド(0.5 mL)に溶解し、60℃にて5分攪拌した。スルフリルクロリド(0.5 mL)を加え、更に10分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(119 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.61 (1H, s), 9.12 (1H, s).
EIMS (+): 241 [M]+.
＜実施例43＞
６−ブロモ−５−クロロイソキノリン【０３００】
【化１２２】
2010041711.tif 000124
【０３０１】
６−ブロモイソキノリン(200 mg)を濃硫酸(2.0 mL)に溶解し、0℃にてＮＣＳ(257 mg)を加え、0℃にて1時間攪拌した。ＮＣＳ(128 mg)を加え、50℃にて5時間攪拌後、更にＮＣＳ(128 mg)を加え、6時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH14とした後、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(208 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.25 (1H, s).
EIMS (+): 241 [M]+.
＜実施例44＞
６−ブロモイソキノリン  ２−オキシド【０３０２】
【化１２３】
2010041711.tif 000125
【０３０３】
６−ブロモイソキノリン(200 mg)をクロロホルム(10 mL)に溶解し、0℃にてm-クロロ過安息香酸(510 mg)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム五水和物(953 mg)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝２０：１)で精製し、目的物(224 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.60-7.61 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.74 (1H, s).
CIMS (+): 224 [M+H]+.
＜実施例45＞
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン【０３０４】
【化１２４】
2010041711.tif 000126
【０３０５】
６−ブロモイソキノリンを用いて実施例25と同様な方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.40 (12H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.96-7.96 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.27 (1H, s).
EIMS (+): 255 [M]+.
＜実施例46＞
４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン【０３０６】
【化１２５】
2010041711.tif 000127
【０３０７】
実施例４２の化合物を用いて実施例２５と同様な方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.41 (12H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.16 (1H, s).
EIMS (+): 289 [M]+.
＜実施例47＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン【０３０８】
【化１２６】
2010041711.tif 000128
【０３０９】
アルゴン雰囲気下、６−ブロモイソキノリン(209 mg)、実施例２６の化合物(342 mg)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(116 mg)を1,4−ジオキサン(5.0 mL)に溶解し、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(1.50 mL)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(184 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.21 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.37 (1H, s).
HREIMS (+): 343.0969 (C18H12F3N3Oとして計算値343.0932).
元素分析：実測値 C 62.60%, H 3.51%, N 11.88%, C18H12F3N3Oとして計算値C 62.97%, H 3.52%, N 12.24%.
＜実施例48＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン  ２−オキシド【０３１０】
【化１２７】
2010041711.tif 000129
【０３１１】
実施例44の化合物及び実施例26の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.26 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.87 (2H, s), 8.02 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.82 (1H, s).
HRCIMS (+): 360.09821 (C18H13F3N3O2として計算値360.09599).
＜実施例49＞
４−クロロ−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン【０３１２】
【化１２８】
2010041711.tif 000130
【０３１３】
実施例42の化合物及び実施例26の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.27 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.22 (1H, s).
HRESIMS (+): 378.06302 (C18H12ClF3N3Oとして計算値378.06210).
元素分析：実測値 C 57.29%, H 3.11%, N 10.87%, C18H11ClF3N3Oとして計算値C 57.23%, H 2.94%, N 11.12%.
＜実施例50＞
５−クロロ−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン【０３１４】
【化１２９】
2010041711.tif 000131
【０３１５】
実施例43の化合物及び実施例26の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.27 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.56 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.35 (1H, s).
HRESIMS (+): 378.06192 (C18H12ClF3N3Oとして計算値378.06210).
元素分析：実測値 C 56.95%, H 3.00%, N 10.87%, C18H11ClF3N3Oとして計算値C 57.23%, H 2.94%, N 11.12%.
＜実施例51＞
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン【０３１６】
【化１３０】
2010041711.tif 000132
【０３１７】
実施例45の化合物及び実施例22の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.22 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.38 (1H, s).
HRESIMS (+): 378.06245 (C18H12ClF3N3Oとして計算値378.06210).
元素分析：実測値 C 57.03%, H 3.22%, N 10.78%, C18H11ClF3N3Oとして計算値C 57.23%, H 2.94%, N 11.12%.
＜実施例52＞
４−クロロ−６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン【０３１８】
【化１３１】
2010041711.tif 000133
【０３１９】
実施例46の化合物及び実施例22の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.26 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.23 (1H, s).
HRESIMS (+): 411.0152 (C18H10Cl2F3N3Oとして計算値411.0153).
＜実施例53＞
６−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン【０３２０】
【化１３２】
2010041711.tif 000134
【０３２１】
実施例45の化合物及び実施例9の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.85-0.86 (2H, m), 0.96-1.00 (2H, m), 2.08-2.10 (1H, m), 4.12 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.59 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.34 (1H, s).
HRESIMS (+)：316.14482 (C20H18N3Oとして計算値316.14499.
元素分析：実測値 C 75.84%, H 5.57%, N 12.91%, C20H17N3O・1/10H2Oとして計算値 C 75.74%, H 5.47%, N 13.25%.
＜実施例54＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン【０３２２】
【化１３３】
2010041711.tif 000135
【０３２３】
実施例45の化合物及び実施例8の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.34 (1H, s).
HRESIMS (+)：304.14534 (C19H18N3Oとして計算値304.14499.
元素分析：実測値 C 75.16%, H 5.81%, N 13.55%, C19H17N3Oとして計算値 C 75.22%, H 5.65%, N 13.85%.
＜実施例55＞
４−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン【０３２４】
【化１３４】
2010041711.tif 000136
【０３２５】
実施例45の化合物及び実施例21の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ3.18 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.14 (1H, brs), 6.99 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.29 (1H, s).
HREIMS (+): 342.1095 (C18H13F3N4として計算値342.1092).
＜実施例56＞
３−クロロ−４−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン【０３２６】
【化１３５】
2010041711.tif 000137
【０３２７】
実施例45の化合物及び実施例23の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ3.02 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.00 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.35 (1H, s).
HREIMS (+): 376.0744 (C18H12ClF3N4として計算値376.0703).
＜実施例57＞
６−（３−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）イソキノリン【０３２８】
【化１３６】
2010041711.tif 000138
【０３２９】
実施例45の化合物及び実施例22の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ4.02 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+)：378.06210 (C18H12F3N3Oとして計算値378.06210).
元素分析：実測値 C 56.55%, H 3.01%, N 10.98%, C18H11F3N3O・1/5H2Oとして計算値 C 56.69%, H 3.01%, N 11.02%.
＜実施例58＞
３−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン【０３３０】
【化１３７】
2010041711.tif 000139
【０３３１】
アルゴン雰囲気下、実施例41の化合物(300 mg)及び実施例45の化合物(179 mg)を1,4-ジオキサン(7.0 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80.9 mg)及び2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(1.4 mL)を加え、100℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)で精製した後、得られたアモルファス状物をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.37 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 377.07770 (C18H13ClF3N4 として計算値 377.07808).
元素分析 ： 実測値 C 57.22 %, H 3.21 %, N 14.80 %, C18H12ClF3N4として計算値 C 57.38 %, H 3.21 %, N 14.87 %.
＜実施例59＞
５−（イソキノリン−６−イル）−８−メトキシキノリン【０３３２】
【化１３８】
2010041711.tif 000140
【０３３３】
実施例45の化合物及び５−ブロモ−８−メトキシキノリンを用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ4.03 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.06 (1H, s), 8.20 (1H ,dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
HREIMS (+)：286.1137 (C19H14N2Oとして計算値286.1106).
元素分析：実測値 C 79.29%, H 5.02%, N 9.61%, C19H14N2O・1/10H2Oとして計算値 C 79.20%, H 4.97%, N 9.72%.
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下PDE3Acatと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat及びPDE4BcatはこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。【０３３４】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製）25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。【０３３５】
なお、IC50値≧100μmol/L（NI）、100μmol/L＞IC50値≧1μmol/L（−）、1μmol/L＞
IC50値≧0.1μmol/L (＋)、0.1μmol/L＞IC50値≧0.01μmol/L（＋＋）、0.01μmol/L＞I
C50値  （＋＋＋）として表記した。【０３３６】
結果を表１に示す。【０３３７】
【表１】
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【０３３８】
＜実験例２＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物3 mg/kgをラットに経口投与し、50 mLのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後、ラットを20% urethane（5 mL/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し，5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm、10 min、4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mLの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後，等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。
上記方法にて測定した結果、例えば実施例47、50、51、56、57、及び58は50％以上の抑制率を示した。
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０３３９】
上述のように、本発明は、新規なイソキノリン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性膝関節症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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