【事件の表示】
　特許第２９９２６７７号「骨形成促進医薬組成物」の請求項１〜２８に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９９２６７７号の請求項１〜１７に係る特許を維持する。
【理　由】
 Ｉ．手続きの経緯
　本件特許第２９９２６７７号の請求項１〜２８に係る発明についての出願は、平成８年６月４日（特許法第４１条に基づく優先権主張、平成７年６月５日、平成８年１月２６日）に特許出願され、平成１１年１０月２２日にその特許権の設定登録がなされ、その後、久保園善章より特許異議の申し立てがなされ、取消しの理由が通知され、その指定期間内に訂正請求がなされたものである。
　
II．訂正の適否について
　特許権者は、願書に添付した明細書の特許請求の範囲を以下のように訂正することを求めている。
　
　【特許請求の範囲】
【請求項１】（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル一７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドと生体内分解性高分子重合物とを含有してなる局所投与用医薬組成物。
【請求項２】さらにリン酸またはその塩を含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】骨折治癒促進を目的とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】徐放性製剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドに対する生体内分解性高分子重合体の重量比が約１ないし１００倍である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−力ルボキサミドと生体内分解性高分子重合物とを含有してなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】リン酸またはその塩がリン酸ナトリウムである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項８】生体内分解性高分子重合物における（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの含有量が約５ないし３０％（ｗ／ｗ）であり、かつ（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フエニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドと生体内分解性高分子重合物におけるリン酸ナトリウムの含有量が約０．１ないし２０％（ｗ／ｗ）である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】生体内分解性高分子重合物が乳酸−グリコール酸共重合体である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】乳酸／グリコール酸共重合体の組成比が約９０／１０ないし５０／５０（ｗ／ｗ）であり、かつその重量平均分子量が約８，０００ないし５０，０００である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】生体内分解性高分子重合物が脂肪酸ポリエステルである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】脂肪酸ポリエステルが乳酸−グリコール酸共重合体である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】懸濁液である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】注射剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】骨疾患予防・治療剤を製造するための（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５一テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドと生体内分解性高分子重合物とを含有する局所投与用医薬組成物の使用方法。
【請求項１６】（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの作用の増強された局所投与用医薬組成物を製造するための生体内分解性高分子重合物の使用方法。
【請求項１７】（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドと生体内分解性高分子重合物とを含有する骨形成促進作用の増強された骨疾患予防・治療剤。
　
　上記訂正について検討するに、願書に添付した明細書の特許請求の範囲の請求項３、６ないし１４及び１７を削除し、同請求項１、１５、２６ないし２８で規定する「非ペプチド性骨形成促進作用物質」を非ペプチド性骨形成促進作用物質の１つである特定のカルボキサミド誘導体とする訂正は、特許請求の範囲を減縮するものである。そして、当該カルボキサミド誘導体は、願書に添付した明細書に記載されたものであるから（特許明細書の特許請求の範囲請求項１４、【００２３】参照）、これら訂正は、願書に添付した明細書に記載された事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　又、上記請求項の削除に伴い、請求項の項番を整理する訂正は、明瞭でない記載の釈明にあたる。そして、これら訂正は願書に添付した明細書の記載された事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第１２０の４第２項及び同条第３項において準用する特許法第１２６条第２項から第４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
III．特許異議の申立てについて
　
III−１　特許異議申立ての理由の概要
　特許異議申立人は、下記甲第１〜１１号証を提出して、（１）本件特許２９９２６７７号の請求項１、３〜５、１５、２２〜２８項に係る発明（訂正前。この項III−１において以下同じ。）は、甲第１〜３号証のいずれかに記載された発明であり、特許法第２９条第１項第３号で規定する発明に該当するものであるから、その特許は取り消されるべきである、（２−１）同請求項１、３〜５、１５、２２〜２８に係る発明は、甲第１〜３号証に記載された発明に基づいて、あるいは、甲第１〜７号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであり、（２−２）同請求項２、６〜１４、１６〜２１に係る発明は、甲第１〜１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであり、その特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるから、取り消されるべきである、（３）本件特許明細書の発明の詳細な説明には記載不備があるので、本件特許は、特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであるから取り消されるべきである旨主張している。
　
　　　　　　　記
　
　甲第１号証：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２６（１９９３）第７７〜８５頁
　甲第２号証：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．４，１９９２　第５８８〜５９５頁
　甲第３号証：ＷＯ９３／２５１５４
　甲第４号証：ＴＨＥ　ＢＯＮＥ　１９９３．１２Ｖｏｌ．７Ｎｏ．４，第８５〜９６頁
　甲第５号証：ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＯＲＴＨＯＰＡＥＤＩＣＳ　ＡＮＤ　ＲＥＬＡＴＥＤ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ，Ｎｏ．２９４第３３３〜３４３頁
　甲第６号証：「Ｆバニッシュ」添付文書
　甲第７号証：Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９９３）５２：第５７〜６１頁
　甲第８号証：特開平３−２３２８８０号公報
　甲第９号証：特開平８−２３１５６９号公報（下記III−３参照）
　甲第１０号証：特開昭６１−２８５２１号公報
　甲第１１号証：愛院大歯誌　第２８巻第１号第４３〜５８頁
　
III−２　本件発明
　上記IIで示したように、上記訂正が認められるので、本件請求項１〜１７項に係る発明は、上記訂正に係る訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１〜１７（以下、本件発明１〜１７という。）で特定されるとおりのものである。
　
III−３　特許異議申立ての検討
　以下、上記III−１（１）〜（３）について検討する。
　なお、特許異議申立書第４５頁の「５．証拠方法」の（９）の甲第９号証に係る刊行物は誤記であり、特許異議申立書に甲第９号証として添付された「特開平８−２３１５６９号公報」が正しいものと認められるが、特許異議申立人が平成１２年８月２４日付け上申書で述べているように、当該証拠は、本件特許に係る出願日（優先権主張日）前頒布されたものではないので、申立人の当該証拠に基づく進歩性に係る主張については検討を要しないことは明かである。
　
III−３−１　上記III−１（１）、（２−１）、（２−２）についての検討
III−３−１−１　甲第１号証〜甲第１１号証（甲第９号証を除く）に記載された発明
　甲第１号証は、「骨形成促進用プロスタグランジンＥ２／ポリオルソエステルインプラントのインビトロでの特性とインビボ作用効果」と題する研究論文であって、プロスタグランジンＥ２と生分解性ポリオルソエステルからなるインプラントに係る技術が記載されている。
　甲第２号証は「フッ化ナトリウムの制御された局所投与用の柱状骨に与える影響」と題する研究論文であって、骨粗鬆症の治療に際して全身投与されるフッ化ナトリウムをポリ乳酸（ＰＬＡ）に含浸させて作成した局所投与用インプラントに係る技術が記載されている。
　甲第３号証は、「非糖生分解性ポリマーと生体に作用する剤とを含有するフラッシューフロー溶融スピニングで形成される生分解性の放出コントロール組成物」（特許請求の範囲請求項１）の発明に係るものであり、生体に作用する剤としてはプロスタグランジン、ビタミンＤ、フッ化ナトリウム等が示され（同請求項４、５、１８）、インプラントの形態とすることも記載されている（同請求項７）。
　甲第４号証は、「ＢＭＰの整形外科領域への応用」と題する研究論文であって、骨形成タンパク（ＢＭＰ）のみを局所投与しても骨形成は困難であったのに対し、ＢＭＰにポリ乳酸−ポリエチレングリコール共重合体（ＰＬＡ−ＰＥＧ）を担体として用いて局所に埋植することで骨形成が促進されることが記載されている。
　甲第５号証は、「ポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロック共重合体−骨形成性タンパクの新規生分解性合成担体」と題する研究論文であって、ＢＭＰに効果的な担体に係る技術について記載されている。
　甲第６号証は、象牙質知覚過敏鈍磨剤である「Ｆバニッシュ」の添付文書に係るものであって、有効成分は、フッ化ナトリウムであり、性状は黄褐色不透明な懸濁剤であることが記載されている。
　甲第７号証は、「ラットにおける局所プロスタグランジンＥ２による骨形成の増加」と題する論文であって、プロスタグランジンＥ２の局所骨内投与の効果が記載されている。
　甲第８号証には、以下の記載がある。
　「（１）一般式「構造式省略」
［式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、Ｘは−ＣＨ（ＯＨ）−または一ＣＯ−を、ｋは０または１を、ｋ′は０，１または２を示す］で表される含硫黄複素環化合物またはその塩。
（４）請求項１の化合物またはその塩を含有することを特徴とする骨粗しょう症予防治療剤。」（特許請求の範囲）、
　「（２）一般式（II）・・・（略）・・・ついで酸化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉａ）・・・（略）・・・で表される含硫黄複素環化合物又はその塩の化合物」（第２頁右下欄第２〜１４行）、
　「上記一般式中、環Ａで示される置換されたベンゼン環における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、・・・（略）・・・用いられ、これらの置換基は同一または異なって１ないし４個、好ましくは１ないし２個ベンゼン環上に置換していてもよい。・・・（略）・・・２個のアルコキシ基が互いに隣接して置換する場合、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表されるアルキレンジオキシ基（例えばメチレンジオキシ、・・・（略）・・・を形成してもよい。」（第３頁左下欄第９行〜第５頁左下欄第１３行）
　「Ｒで示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、前記したような、アルキル基（好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基）、・・・（略）・・・が用いられる。」（第５頁左下欄下から６行〜右下欄第１行）
　「Ｂで示されるアミド化されたカルボキシル基は、好ましくは、式−ＣＯＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ１，Ｒ２は水素、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環基をそれぞれ示す］で表される置換されていてもよいカルバモイル基である。
Ｒ１，Ｒ２で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、アルキル基、好ましくは上記した炭素数１〜１０のアルキル基、・・・（略）・・・アリール基、好ましくは炭素数６〜１４のアリール基、・・・（略）・・・が用いられ、これらはたとえばハロゲン・・・（略）・・・炭素数１〜６のアルコキシ基、・・・（略）・・・炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基・・・（略）・・・。モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基、・・・（略）・・・置換されたアリール基の具体例としては、例えば、・・・（略）・・・ジエトキシホスホリルメチルフェニル・・・（略）・・・」（６頁左上欄１行〜第７頁右下欄第２行）
　「化合物（Ｉ）またはその塩は、経口的または非経ロ的（たとえば、静脈もしくは筋肉内に注射）に投与することができる。・・・（略）・・・このような担体、賦型剤としては、たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、リン酸カルシウム等が用いられる。非経口投与用製剤としては、たとえば注射剤（例えば皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤等）、座薬等が用いられる。このような注射剤は自体公知の方法、例えば化合物（Ｉ）またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することによって製造される。」（１３頁右下欄５行〜１４頁左上欄１１行）、
　「本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は強い骨吸収抑制作用、骨代謝改善作用、骨形成促進作用を有し、人および動物における骨吸収作用にもとずく種々の疾患、例えば骨粗鬆症の予防並びに治療のために使用される。」（１４頁右上欄１３〜１７行）
　第１０〜１３表には、式（１）のＢが−ＣＯＮＲ１Ｒ２であって、Ｒ１（第１０表ではＲ４）が水素原子で、Ｒ２（第１０表ではＲ５）がハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル、モノ−またはジ−Ｃ１一６アルコキシホスホリル−Ｃ１−３アルキル、式【化２】（略）またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ１−３アルキル基または（ii）フェニルで置換されていてもよい１または２個の窒素原子あるいは１個の窒素原子と１個の硫黄原子をもつ５または６員の複素環基である化合物が記載されており、このうち、第１１〜１２表のものは、式（Ｉ）の化合物でｋが１，ｋ’が０である。
　甲第１０号証は、「乳酸及び／又はグリコール酸からなり重量平均分子量約５，０００以上、分散度約１．５〜２である、乳酸若しくはグリコール酸の重合体又はそれらの共重合体」の発明に係るものであって、医薬品の製剤基材として利用できることが記載されている。
　甲第１１号証は、「β−リン酸三カルシウム−骨形成因子複合体の骨形成能」と題する論文であって,ＢＭＰのβ−リン酸三カルシウム複合体の骨形成量に係る技術が記載されている。
　
III−３−１−２　対比・判断
　上記訂正により、本件発明１〜１７は、本件発明１で規定される特定の光学活性カルボキサミド誘導体を有効成分とするものとなったところ、甲第１〜７号証、及び甲第１０〜１１号証には、骨形成促進作用を有する物質及び／または他生体内分解性高分子やその他成分が記載されているものの、いずれの甲号証にも本件発明１で規定する光学活性のカルボキサミド誘導体自体又はそれに類似する骨形成促進作用を有する物質は記載も示唆もない。
　甲第８号証には、式Ｉａ（特許請求の範囲（１）の式で示される物質のうち、Ｘがケト基であるものに相当する）の含硫黄複素環化合物が骨形成促進作用を持つと記載され、表１１、１２にはベンゾチエピン骨格を持つ化合物が示されている。
　しかしながら、甲第８号証には、式Ｉａの多くの例示される置換基の中から特定の組み合わせを選択すれば「Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド」となるものの、当該化合物については例示も示唆もなく、光学活性体の効果についても記載も示唆もない。
　もっとも、上記「Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド」のラセミ体は、甲第８号証の頒布日の後、本件特許に係る出願日（優先日）前に頒布された刊行物である特開平４−３６４１７９号公報（以下、刊行物Ａという。）に骨形成促進作用を有する物質として記載されている（実施例４８）。
　ここで、刊行物Ａのラセミ体と本件発明１で規定する光学活性体とは、ラセミ体か特定の光学活性体かの点でしか相違していないことになるが、本件発明１で規定する光学活性体が、当該ラセミ体と比較して、骨形成活性において予想外に優れた効果（５倍以上）を有することは、特願平７−３４１３２３号（当該公開公報が特許異議申立人が提示した甲第９号証である。）の審査において当該出願人（武田薬品工業株式会社）が提出した平成１１年３月８日付け上申書において添付された実験成績証明書において示されている。
　してみれば、医薬組成物の成分として、甲第８号証及び上記刊行物Ａに記載された発明に基づいて当業者が本件発明１で規定する光学活性体を想到することが容易であったとはいえない。
　なお、上記特願平７−３４１３２３号は、特許第２９４６２９８号として登録された。
　そうすると、上記III−１（１）、（２−１）の特許異議の申立てに係る請求項（上記訂正によって削除されたものは除く。以下同じ）に対応する本件発明１、３〜５、１１〜１７は、有効成分以外の構成を比較するまでもなく、甲第１〜３号証及び刊行物Ａに記載された発明ということはできないし、甲第１〜３号証及び刊行物Ａに記載された発明又は甲第１〜７号証及び刊行物Ａに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものともいえない。
　又、同様に、上記III−１（２−２）の特許異議の申立てに係る請求項に対応する本件発明２、６〜１０は、甲第１〜１１号証（甲第９号証を除く）及び刊行物Ａに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものとはいえない。
　
III−３−２　上記III−１（３）についての検討
　特許異議申立人は、訂正前の請求項２４、２５で規定する「非ペプチド性骨形成促進作用物質」として特定の光学活性カルボキサミド誘導体のものしか明細書に開示がない旨述べている。
　しかしながら、上記訂正により、訂正前の請求項２４、２５項に対応する本件発明１３、１４における有効成分は、本件発明１で規定するものに限定された。そして、当該有効成分については実施例があるので、訂正明細書には、特許法第３６条第４項に係る記載不備があるとはいえない。
　
IV．結び
　以上のとおりであるから、特許異議の申立ての理由及び証拠によっては、本件発明１〜１７に係る特許を取り消すことはできない。
　又、他に本件発明１〜１７についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年３月２６日（２００２．３．２６）
【訂正の要旨】
ａ．特許請求の範囲の請求項１、１５、２６ないし２８中の「非ペプチド性骨形成促進作用物質」を特許請求の範囲の減縮を目的として、「（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド」と訂正する（この結果請求項１は請求項１４と同一範囲のものとなる）。
ｂ．特許請求の範囲の請求項３ないし２８において、特許請求の範囲の減縮を目的として、もとの請求項３、６ないし１３および１７を削除し、以下項番を繰り上げ訂正を行う（クレーム対応表参照）。
（５４）【発明の名称】
骨形成促進医薬組成物
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】
（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
　【請求項２】さらにリン酸またはその塩を含む請求項１記載の医薬組成物。
　【請求項
３
　【請求項
４
　【請求項
５
（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
　【請求項
６
　【請求項
７
２
　【請求項
８
７
　【請求項
９
６
　【請求項
１０
９
　【請求項
１１
　【請求項
１２
１１
　【請求項
１３
　【請求項
１４
　【請求項
１５
（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
　【請求項
１６
（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
　【請求項
１７
（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は骨疾患予防・治療剤として有用な非ペプチド性骨形成促進作用物質と生体内分解性高分子重合物とを含有してなる増強された骨形成作用を有する医薬組成物に関する。
　【０００２】
　【従来の技術】
　骨疾患、特に骨折はスポーツや交通事故等種々の原因によりあらゆる階層の人々に生じうる傷害であり、一般的にその治癒には長期を要するために正常な日常生活の遂行に重大な支障を及ぼす。また近年、人口の老齢化に伴い骨粗鬆症患者が増加し、それに比例して骨粗鬆症関連四肢骨折の発生頻度が著しく増大している。特に大腿骨頸部骨折は、長期の入院と、長期の入院による痴呆等を含む内科的合併症を高い頻度で伴い、大きな社会的、経済的重要問題となりつつある。骨折患者の早期離床を可能とすることは急務の課題である。
　骨折治癒は局所に起こり局所で進行していく一つの創傷治癒である。通常、生体内では骨折部局所において種々の局所性因子が有効に働き、その治癒を促進している。このような因子の例として、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、トランスホーミング成長因子（ＴＧＦ）等のペプチド性生理活性物質が知られており、またこれらのペプチド性生理活性物質が、動物モデルにおいて骨形成を促進するとの報告がある〔プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス・米国（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ＵＳＡ）、第８７巻、２２２０〜２２２４頁、１９９０年、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、第１２４巻、２９９１〜２９９３頁、１９８９年〕。
　一方、非ペプチド性の骨形成促進作用物質としては、プロスタグランジンＡ１誘導体、ビタミンＤ３誘導体、ベンジルホスホン酸誘導体あるいはフェノールスルホフタレン誘導体等が報告されている。
　【０００３】
　【発明が解決しようとする課題】
　前述のペプチド性生理活性物質はいずれも分子量が５，０００以上のペプチドあるいは蛋白であり、生体内代謝が早く、安定性に欠ける。そのため安定化を試みた製剤が造られているが骨形成促進活性が十分でなく、製剤の品質等の面で満足できるものではない〔クリニカル・オーソピディクス・アンド・リレーティド・リサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２７８、２７４〜２８５頁〕。また、前述の非ペプチド性の骨形成促進作用物質は、骨折治癒のための骨形成促進活性の面で臨床上の効果が十分ではない。
　前記のような理由から、安定性、安全性、活性が高く、長期にわたる骨折治療に臨床上有効に働く、かつ優れた品質を有している骨疾患治療剤が国民医学的見地からも切望されている。
　【０００４】
　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは、かかる問題点を解決するため鋭意研究を進めた結果、非ペプチド性骨形成促進作用物質と生体内分解性高分子重合物とを含有してなる骨疾患治療剤が、意外にも単独投与に比べ非ペプチド性骨形成促進作用物質の骨形成促進作用が増強され、特に骨折の治癒促進にきわめて有効に作用することを見出した。そしてこれらの知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）非ペプチド性骨形成促進作用物質と生体内分解性高分子重合物とを含有してなる医薬組成物、
（２）さらにリン酸またはその塩を含む前記（１）記載の医薬組成物、
（３）非ペプチド性骨形成促進作用物質が非ステロイドである前記（１）記載の医薬組成物、
（４）局所投与用である前記（１）記載の医薬組成物、
（５）骨折治癒促進を目的とする前記（１）記載の医薬組成物、
（６）徐放性製剤である前記（１）記載の医薬組成物、
（７）非ペプチド性骨形成促進作用物質が式
　【化１】
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、Ｘは−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を、ｋは０または１を、ｋ’は０、１または２を示す〕で表される化合物またはその塩である前記（１）記載の医薬組成物、
（８）環Ａがハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ｎは１ないし３の整数）およびＣ１−１０アルキルチオから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である前記７）記載の医薬組成物、
（９）Ｂが−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい５ないし７員の複素環基を示す）である前記（７）記載の医薬組成物、
（１０）Ｒ１が水素原子またはＣ１−１０アルキル基、かつＲ２が（ｉ）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−３アルキル、式
　【化２】
またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ１−３アルキル基または（ｉｉ）フェニルで置換されていてもよい１または２個の窒素原子あるいは１個の窒素原子と１個の硫黄原子をもつ５または６員の複素環基である前記（９）記載の医薬組成物、
（１１）Ｒが水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基である前記（７）記載の医薬組成物、
（１２）ｋが１、かつｋ′が０である前記（７）記載の医薬組成物、
（１３）非ペプチド性骨形成促進作用物質が式
　【化３】
〔式中、Ｒ３は低級アルキル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ低級アルキル基、または一緒になって低級アルキレン基を示す。〕で表される光学活性化合物である前記（１）記載の医薬組成物、
（１４）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＣ１−６アルキル基である前記（１３）記載の医薬組成物、
（１５）非ペプチド性骨形成促進作用物質が（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドである前記（１）記載の医薬組成物、
（１６）非ペプチド性骨形成促進作用物質に対する生体内分解性高分子重合物の重量比が約１ないし１００倍である前記（１）記載の医薬組成物、
（１７）（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドと生体内分解性高分子重合物とを含有してなる前記（１）記載の医薬組成物、
（１８）さらにリン酸またはその塩を含む前記（１７）記載の医薬組成物、
（１９）リン酸またはその塩がリン酸ナトリウムである前記（１８）記載の医薬組成物、
（２０）生体内分解性高分子重合物における（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドの含有量が約５ないし３０％（ｗ／ｗ）であり、かつ（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドと生体内分解性高分子重合物におけるリン酸ナトリウムの含有量が約０．１ないし２０％（ｗ／ｗ）である前記（１９）記載の医薬組成物、
（２１）生体内分解性高分子重合物が乳酸−グリコール酸共重合体である前記（１７）記載の医薬組成物、
（２２）乳酸／グリコール酸共重合体の組成比が約９０／１０ないし５０／５０（ｗ／ｗ）であり、かつその重量平均分子量が約８，０００ないし５０，０００である前記（２１）記載の医薬組成物、
（２３）生体内分解性高分子重合物が脂肪族ポリエステルである前記（１）記載の医薬組成物、
（２４）脂肪族ポリエステルが乳酸−グリコール酸共重合物である前記（２３）記載の医薬組成物、
（２５）懸濁液である前記（１）記載の医薬組成物、
（２６）注射剤である前記（１）記載の医薬組成物、
（２７）骨疾患予防・治療剤を製造するための非ペプチド性骨形成促進作用物質と生体内分解性高分子重合物とを含有する医薬組成物の使用、
（２８）非ペプチド性骨形成促進作用物質の作用を増強するための生体内分解性高分子重合物の使用、および
（２９）非ペプチド性骨形成促進作用物質と生体内分解性高分子重合物とを含有する骨形成促進作用の増強された骨疾患予防・治療剤等に関する。
　【０００５】
　本発明で用いる非ペプチド性骨形成促進作用物質としては、例えば特開平３−２３２８８０号公報、特開平４−３６４１７９号公報及び特開平５−２９４９６０号公報等に記載されている含硫黄複素環化合物｛例、（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド等｝またはその塩、特開平７−２９１９８３号公報に記載されているベンゾピラン誘導体〔例、Ｎ−（４−ジメトキシホスホリルメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド等〕またはその塩、ＷＯ９６／０１２６７に記載されているホスホン酸誘導体〔例、ジエチル　４−（７−シクヘキシル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミド）ベンジルホスホネート）等〕またはその塩、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第２５８巻、第１１２０〜１１２６頁（１９９１年）に記載されているプロスタグランジンＡ１誘導体、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３巻、第１８１５〜１８１９頁（１９９３年）に記載されているビタミンＤ３誘導体、ヨーロッパ公開特許公報第５２４０２３号に記載されているベンジルホスホン酸誘導体、ボーン（Ｂｏｎｅ）、第１３巻、第２４９〜２５５頁（１９９２年）に記載されているビスホスホン酸類及びバイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニュケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、第１８７巻、第８１４〜８２０頁（１９９２年）に記載されているビタミンＫ２誘導体等が用いられる。これらは適宜の割合で２種以上組み合わせて用いてもよい。
　【０００６】
　前記非ペプチド性骨形成促進作用物質の中でより好ましい例としては、例えば式（Ｉ）：
　【化４】
〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｂはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、Ｘは−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を、ｋは０または１を、ｋ’は０、１または２を示す〕で表される化合物またはその塩などが挙げられる。
　【０００７】
　前記式（Ｉ）において、環Ａで示される置換されたベンゼン環における置換基としては、例えば、ハロゲン原子，ニトロ基，置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいチオール基，置換されていてもよいアミノ基，アシル基，モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基，ホスホノ基，置換されていてもよいアリール基，置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基が用いられ、これらの置換基は同一または異なって１ないし４個、好ましくは１ないし２個ベンゼン環上に置換していてもよい。
　該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が用いられる。
　【０００８】
　該「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基（例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニルまたはデシル等）及び炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等）等が用いられ、これらは、例えばハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等），水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ等），モノ−またはジ−（炭素数１〜６のアルコキシ）ホスホリル基（例えば、メトキシホスホリル、エトキシホスホリル、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルなど），ホスホノ基等で１〜３個置換されていてもよい。
　置換されたアルキル基の具体例としては，例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，２−ヒドロキシエチル，メトキシエチル，１−メトキシエチル，２−メトキシエチル，２，２−ジエトキシエチル，２−ジエトキシホスホリルエチル，ホスホノ基，ホスホノメチル等が挙げられる。
　【０００９】
　該「置換されていてもよい水酸基」における置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基，アルケニルオキシ基，アラルキルオキシ基，アシルオキシ基，アリールオキシ基等が用いられる。該「アルコキシ基」としては、好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシまたはノニルオキシ等）及び炭素数４〜６のシクロアルコキシ基（例、シクロブトキシ，シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ等）が用いられる。該「アルケニルオキシ基」としては、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリルオキシ，クロチルオキシ，２−ペンテニルオキシ，３−ヘキセニルオキシ，２−シクロペンテニルメトキシまたは２−シクロヘキセニルメトキシ等が用いられる。該「アラルキルオキシ基」としては、好ましくは炭素数６〜１９のアラルキルオキシ基、さらに好ましくは炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ，フェネチルオキシ等）が用いられる。該「アシルオキシ基」としては、好ましくはアルカノイルオキシ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチリルオキシ，ヘキサノイルオキシ等）が用いられる。該「アリールオキシ基」としては、好ましくは炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ，ビフェニルオキシ等）が用いられる。これらの基はさらに、例えば前記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ−（炭素数１〜６のアルコキシ）ホスホリル基等で１〜３個置換されていてもよい。置換された水酸基の具体例としては，例えばトリフルオロメトキシ，２，２，２−トリフルオロエトキシ，ジフルオロメトキシ，２−メトキシエトキシ，４−クロロベンジルオキシ，２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ等が挙げられる。
　【００１０】
　該「置換されていてもよいチオール基」における置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ基，アラルキルチオ基，アシルチオ基等が用いられる。該「アルキルチオ基」としては、好ましくは炭素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，ブチルチオ，ペンチルチオ，　ヘキシルチオ，ヘプチルチオ，ノニルチオ等）及び炭素数４〜６のシクロアルキルチオ基（例、シクロブチルチオ，シクロペンチルチオ，シクロヘキシルチオ等）が用いられる。該「アラルキルチオ基」としては，好ましくは炭素数７〜１９のアラルキルチオ基、さらに好ましくは炭素数６〜１４のアリール−炭素数１〜４のアルキルチオ基、例えばベンジルチオまたはフェネチルチオ等用いられる。該「アシルチオ基」としては，好ましくはアルカノイルチオ基、例えば炭素数２〜１０のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ，プロピオニルチオ，ｎ−ブチリルチオ，ヘキサノルチオ等）が用いられる。これらの基はさらに例えば、前記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ−（炭素数１〜６のアルコキシ）ホスホリル基等で１〜３個置換されていてもよい。置換されたチオール基の具体例としては、例えばトリフルオロメチルチオ，２，２，２−トリフルオロエチルチオ，２−メトキシエチルチオ，４−クロロベンジルチオ，３，４−ジクロロベンジルチオ，４−フルオロベンジルチオ，２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルチオ等が挙げられる。
　【００１１】
　該「置換されていてもよいアミノ基」における置換されたアミノ基の置換基としては，前記した炭素数１〜１０のアルキル基，炭素数２〜１０のアルケニル基（例、アリル，ビニル，２−ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シクロヘキセニル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２−プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イル等），炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１９のアラルキル基が１または２個同一または異なって用いられ、これらの置換基は前記したハロゲン原子，炭素数１〜６のアルコキシ基，モノ−またはジ−（炭素数１〜６のアルコキシ）ホスホリル基，ホスホノ基等で置換されていてもよい。置換されたアミノ基の具体例としては、例えばメチルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチルアミノ，ジアリルアミノ，シクロヘキシルアミノ，フェニルアミノまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミノ，Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノ等が挙げられる。
　【００１２】
　該「アシル基」としては，有機カルボン酸アシル基または炭素数１〜６の炭化水素基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ヘキシル，フェニル等）を有するスルホン酸アシル基等が用いられる。該「有機カルボン酸アシル基」としては、例えばホルミル，炭素数１〜１０のアルキル−カルボニル基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，オクタノイル，シクロブタンカルボニル，シクロヘキサンカルボニル，シクロヘプタンカルボニル等），炭素数２〜１０のアルケニル−カルボニル基（例、クロトニル，２−シクロヘキセンカルボニル等），炭素数６〜１４のアリール−カルボニル基（例、ベンゾイル等），炭素数７〜１９のアラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル，ベンズヒドリルカルボニル等），５または６員芳香族複素環カルボニル基（例、ニコチノイル，４−チアゾリルカルボニル等），５または６員芳香族複素環アセチル基（例、３−ピリジルアセチル，４−チアゾリルアセチル等）が用いられる。該「炭素数１〜６の炭化水素基を有するスルホン酸アシル基」としては、例えばメタンスルホニル，エタンスルホニル等が用いられる。これらの基はさらに置換基、例えば前記したハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基，アミノ基等で１〜３個置換されていてもよい。アシル基の具体例としては，例えばトリフルオロアセチル，トリクロロアセチル，４−メトキシブチリル，３−シクロヘキシルオキシプロピオニル，４−クロロベンゾイル，３，４−ジメトキシベンゾイル等が挙げられる。
　【００１３】
　該「モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基」としては、例えばメトキシホスホリル，エトキシホスホリル，プロポキシホスホリル，イソプロポキシホスホリル，ブトキシホスホリル，ペンチルオキシホスホリル，ヘキシルオキシホスホリル等のモノ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル基、例えばジメトキシホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソプロポキシホスホリル，ジブトキシホスホリル，ジペンチルオキシホスホリル，ジヘキシルオキシホスホリル等のジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル基等が用いられる。好ましくはジ−Ｃ１−６アルコキシ基、例えばジメトキシホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキシホスホリル，ジイソプロポキシホスホリル，エチレンジオキシホスホリル，ジブトキシホスホリル等が用いられる。
　該「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては，好ましくは炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル，ナフチル，アントリル等が用いられ、これらは前記した炭素数１〜１０のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基等で１〜３個置換されていてもよい。置換されたアリール基の具体例としては，例えば４−クロロフェニル，３，４−ジメトキシフェニル，４−シクロヘキシルフェニル，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチ　ル等が挙げられる。
　【００１４】
　該「置換されていてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル基、例えばベンジル，ナフチルエチル，トリチル等が用いられ、芳香環上に前記した炭素数１〜１０のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ基等等で１〜３個置換されていてもよい。置換されたアラルキル基の具体例としては，例えば４−クロロベンジル，３，４−ジメトキシベンジル，４−シクロヘキシルベンジル，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルエチル等が挙げられる。
　該「置換されていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基としては、好ましくは窒素原子，酸素原子または／及び硫黄原子を１〜４個有する５〜６員芳香族複素環基、例えばフリル，チエニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，チアジアゾリル等が用いられ、これらの基は前記した炭素数１〜１０のアルキル基，ハロゲン原子，水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ等で１〜３個置換されていてもよい。
　【００１５】
　２個のアルキル基がベンゼン環Ａ上で互いに隣接して置換されている場合、互いに連結して式：−（ＣＨ２）ｍ−〔式中、ｍは３〜５の整数を示す〕で表わされるアルキレン基（例、トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン等）を形成してもよく、２個のアルコキシ基が互いに隣接して置換されている場合、式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−〔式中、ｎは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，トリメチレンジオキシ等）を形成してもよい。このような場合は、ベンゼン環の炭素原子とともに５〜７員環が形成される。
　前記式（Ｉ）において、Ｒは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。
　Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、前記したようなアルキル基（好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基），アルケニル基（好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基），アリール基（好ましくは炭　素数６〜１４のアリール基），アラルキル基（好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル）等が用いられる。炭化水素基上の置換基としては、前記した５〜６員芳香族複素環基，ハロゲン原子，ジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル基，ホスホノ基等が用いられる。
　【００１６】
　Ｒは、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等の無置換の炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
　前記式（Ｉ）において、Ｂはエステル化またはアミド化されていてもよいアルボキシル基を示す。
　Ｂで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカ　ルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等），アリールオキシ−カルボニル基、好ましくは炭素数６〜１４のアリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等），アラルキルオキシカルボニル基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等が用いられる。
　【００１７】
　Ｂで示される「アミド化されていてもよいカルボキシル基」におけるアミド化されたカルボキシル基は、好ましくは、式：−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）〔式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子，置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい５〜７員複素環基を示す。〕で表される置換されていてもよいカルバモイル基である。
　Ｒ１，Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、アルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル等）、アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基（例、アリル，ビニル，２−ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−シクロヘキセニル，２−シクロペンテニル，２−メチル−２−プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イル等）、アリール基、好ましくは炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル，ナフチル，アントリル等）、アラルキル基、好ましくは炭素数７〜１９のアラルキル基（例、ベンジル，ナフチルエチル，トリチル等）が用いられ、これらの炭化水素基は、例えば（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等），（ｉｉ）水酸基，（ｉｉｉ）炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ等），（ｉｖ）炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）で置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ等），（ｖ）アシル基（例、炭素数１〜１０のアルカノイル基等）で置換されたアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等），（ｖｉ）炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル等），（ｖｉｉ）炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル等），（ｖｉｉｉ）モノ−またはジ−アルコキシホスホリル基〔例、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシホスホリル，ジエトキシホスホリル，エチレンジオキシホスホリル等）等〕，（ｉｘ）モノ−またはジ−アルコキシホスホリルアルキル基〔例、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−３アルキル基（例、メトキシホスホリルメチル、エトキシホスホリルメチル、メトキシホスホリルエチル、エトキシホスホリルエチル、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシホスホリルメチル、ジメトキシホスホリルエチル、ジエトキシホスホリルエチル等）等〕，（ｘ）式
　【化５】
（ｘｉ）ホスホノ基，（ｘｉｉ）芳香族複素環基（前記と同意義）等で１〜３個置換されていてもよい。
　【００１８】
　Ｒ１，Ｒ２で示される「置換されていてもよい５〜７員複素環基」における５〜７員複素環基としては、例えば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基，２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基，１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が用いられ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環，ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。該「置換されていてもよい５〜７員複素環基」が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものが１ないし４個用いられる。
　Ｒ１，Ｒ２で示される５〜７員複素環基の好ましい例としては、例えば２−ピリジル，ピリミジル，ピラジニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリド［２，３−ｄ］ピリミジル，ベンゾピラニル，１，８−ナフチリジル，キノリル，チエノ［２，３−ｂ］ピリジル，テトラゾリル，チアジアゾリル，オキサジアゾリル，トリアジニル，トリアゾリル，チエニル，ピロリル，ピロリニル，フリル，ピロリジニル，ベンゾチエニル，インドリル，イミダゾリジニル，ピペリジル，ピペリジノ，ピペラジニル，モルホリニル，モルホリノ等が挙げられる。
　【００１９】
　Ｒ１とＲ２は、互いに連結して式：−ＮＲ１（Ｒ２）が５〜７員環を形成していてもよく、このような環としては、例えばモルホリン，ピペリジン，チオモルホリン，ホモピペリジン，ピペリジン，ピロリジン，チアゾリジン，アゼピン等が挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の好ましい例である置換されたアルキル基の具体例としては、例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチル，２−ヒドロキシエチル，２−メトキシエチル，２−エトキシエチル，２，２−ジメトキシエチル，２，２−ジエトキシエチル，２−ピリジルメチル，３−ピリジルメチル，４−ピリジルメチル，２−（２−チエニル）エチル，３−（３−フリル）プロピル，２−モルホリノエチル，３−ピロリルブチル，２−ピペリジノエチル，２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル，２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル，２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル，５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ペンチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルペンチル，エトキシカルボニルメチル，イソプロポキシカルボニルエチル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル，２−ジエトキシホスホリルエチル，３−ジプロポキシホスホリルプロピル，４−ジブトキシホスホリルブチル，エチレンジオキシホスホリルメチル，２−ホスホノエチル，３−ホスホノプロピル等、置換されたアラルキル基の具体例としては、例えば４−クロロベンジル，３−（２−フルオロフェニル）プロピル，３−メトキシベンジル，３，４−ジメトキシフェネチル，４−エチルベンジル，４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブチル，４−アセチルアミノベンジル，４−ジメチルアミノフェネチル，４−ジエトキシホスホリルベンジル，２−（４−ジプロポキシホスホリルメチルフェニル）エチル等、置換されたアリール基の具体例としては、例えば４−クロロフェニル，４−シクロヘキシルフェニル，５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル，３−トリフルオロメチルフェニル，４−ヒドロキシフェニル，３，４，５−トリメトキシフェニル，６−メトキシ−２−ナフチル，４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル，３，４−メチレンジオキシフェニル，４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル，４−プロピオニルフェニル，４−シクロヘキサンカルボニルフェニル，４−ジメチルアミノフェニル，４−ベンゾイルアミノフェニル，４−ジエトキシカルバモイルフェニル，４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル，４−ジエトキシホスホリルフェニル，４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，４−（２−ジエトキシホスホリルエチル）フェニル，２−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，３−ジエトキシホスホリルメチルフェニル，４−ジプロポキシホスホリルフェニル，４−（２−ホスホノエチル）フェニル，４−ホスホノメチルフェニル，４−ホスホノフェニル等、置換された５〜７員複素環基の具体例としては、例えば５−クロロ−２−ピリジル，３−メトキシ−２−ピリジル，５−メチル−２−ベンゾチアゾリル，５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル，３−フェニル−５−イソオキサゾリル，４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリル，３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル，５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル，５−アセチルアミノ−２−ピリミジル，３−メチル−２−チエニル，４，５−ジメチル−２−フラニル，４−メチル−２−モルホリニル等が挙げられる。
　【００２０】
　前記のうち、環Ａは好ましくは同一または異なって、▲１▼ハロゲン原子、▲２▼置換されていてもよいアルキル基、▲３▼置換されていてもよい水酸基、▲４▼置換されていてもよいチオール基または／および▲５▼置換されていてもよいアミノ基の１またはそれ以上、より好ましくは１または２個で置換されていてもよいベンゼン環である。
　より好ましい環Ａとしては、同一または異なって、ハロゲン原子，炭素数１〜１０（さらに好ましくは炭素数１〜５）のアルキル基，炭素数１〜１０（さらに好ましくは炭素数１〜５）のアルコキシ基，式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−〔式中、ｎは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレンジオキシ基または／および炭素数１〜１０（さらに好ましくは炭素数１〜５）のアルキルチオ基の１または２個で置換されていてもよいベンゼン環である。
　環Ａの特に好ましい例としては、式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−〔式中、ｎは１〜３の整数を示す〕で表されるアルキレンジオキシ基で置換されたベンゼン環である。
　【００２１】
　Ｂは、例えばアルコキシ−カルボニル基および式：−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）〔式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子，置換されていてもよい炭化水素基または置換され　ていてもよい５〜７員複素環基を示す〕で表される基などが好ましい。
　Ｒ１およびＲ２の好ましい例は、Ｒ１が水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）で、Ｒ２がハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等），Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等），モノ−またはジ−アルコキシホスホリル（例、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル等），モノ−またはジ−アルコキシホスホリルアルキル（例、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシホスホリルメチルなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−３アルキルなど）またはＣ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）で置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−Ｃ１−３アルキル基、あるいはフェニル基で置換されていてもよい１または２個の窒素原子あるいは１個の窒素原子と１個の硫黄原子をもつ５または６員環複素環基（例、ピリジル等）である。
　Ｒ１およびＲ２のより好ましい例としては、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２がモノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−３アルキルで置換されたフェニル基（例、４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル等）である。
　【００２２】
　前記式（Ｉ）において、Ｘは−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を示し、好ましくは、−ＣＯ−である。
　前記式（Ｉ）において、ｋは０または１、ｋ′は０、１または２を示し、好ましくはｋが１で、ｋ′が０の場合である。
　Ｒは水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル等）またはフェニル基が好ましい。
　化合物（Ｉ）のさらに好ましい例としては、例えば式（ＩＩ）
　【化６】
〔式中、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ低級アルキル基を示すか、または一緒に低級アルキレン基を示す〕で表される光学活性ベンゾチエピン誘導体である。
　前記式（ＩＩ）において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の炭素数１ないし６（好ましくは、１ないし４）のアルキル基等が挙げられる。Ｒ４およびＲ５は一緒になって、低級アルキレン基を形成してもよく、この場合例えば、
　【化７】
〔式中、ｐは２ないし４の整数を示す。〕で表すことができる。
　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５としては、例えばそれぞれメチル、エチル等の炭素数１ないし４のアルキル基等が好ましい。
　【００２３】
　化合物（ＩＩ）は、（２Ｒ，４Ｓ）配位の光学活性体であって、（２Ｓ，４Ｒ）配位の化合物を実質的に含まず、光学純度が１００％に近いほど好ましいものである。
　化合物（ＩＩ）の特に好ましい例としては、例えば（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド（以下、化合物Ａと称することもある）またはその塩である。
　本発明で用いられる非ペプチド性骨形成促進物質の塩は、好ましくは薬理学的に許容される塩が用いられる。薬理学的に許容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用いられる。非ペプチド性骨形成促進物質の塩を形成させ得る塩としては、無機塩基としては、アルカリ金属（例、ナトリウム，カリウム等）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウム等）が、有機塩基としては、例えばトリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエタノールアミン等が、無機酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，リン酸，硝酸，硫酸等が、有機酸としては、ギ酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石酸，フマール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，クエン酸等が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えばアルギニン、リジン、アスパラギン酸，グルタミン酸等が用いられる。
　【００２４】
　本発明で用いられる非ペプチド性骨形成促進物質は、例えば前記した公知の日本特許公開公報に記載の方法または下記の方法あるいはそれに準じた方法により製造される。例えば式（ＩＩＩ）
　【化８】
〔式中、Ｂ’はエステル化されたカルボキシル基、Ｙはヒドロキシ基またはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を閉環反応に付し、必要により酸化反応または／及び加水分解反応、または加水分解後アミド化反応、または加水分解後アミド化反応し、次いで酸化反応に付し、また必要により還元反応に付すことにより化合物（Ｉ）またはその塩を製造することができる。
　化合物（ＩＩ）は具体的には、例えば式（ＩＶ）
　【化９】
〔式中、Ｒ３は前記と同意義を示す〕で表される光学活性体またはそのカルボシキル基における反応性誘導体もしくは塩と式（Ｖ）
　【化１０】
〔式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同意義を示す〕で表される化合物、そのアミノ基における反応性誘導体もしくはその塩とを反応させることによって製造される。
　【００２５】
　化合物（Ｖ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、例えば化合物（Ｖ）とアルデヒド（例えば、アセトアルデヒド等）、ケトン（例えば、アセトン等）等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（Ｖ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（Ｖ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられる。
　【００２６】
　化合物（ＩＶ）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、常法に従って得られる、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。この様な反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＶ）の種類によって任意に選択することができる。
　【００２７】
　化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。
　【００２８】
　反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。これら常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。この反応において、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）を遊離酸の形または塩の形で使用する場合には、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチルまたはオキシ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。また、Ｎ−ヒドロシキベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボキシイミドの存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いる方法も望ましい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）−アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下（−１０〜１２０℃）に反応が行われる。反応時間は通常約０．５時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。
　【００２９】
　このようにして得られる化合物（ＩＩ）は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
　原料化合物（ＩＶ）は、例えば特開平０４−３６４１７９号に開示されている化合物（ＩＶ）のラセミ体の光学分割により製造することができる。すなわち、化合物（ＩＶ）のラセミ体と光学活性塩基（例、光学活性α−メチルベンジルアミン、ブルシン、キニン、シンコニン等）との塩をつくり、生成するジアステレオマーの溶解度の差を利用して分別結晶を繰り返し、難溶性塩を純粋に得た後、酸処理することにより一方の光学活性体を製造する。また、化合物（ＩＶ）のラセミ体と光学活性アルコール（例、光学活性乳酸メチル、マンデル酸メチル等）とのエステルをつくり、生成するジアステレオマーの物性の差を利用して一方のエステル体を純粋に得た後、加水分解することにより一方の光学活性体を製造することもできる。
　【００３０】
　本発明で用いる生体内分解性高分子重合物は、水に難溶または不溶で生体内分解型の高分子重合物である。その具体例としては、例えば脂肪酸ポリエステル〔例、α−ヒドロキシカルボン酸類（例、乳酸，グリコール酸，２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、２’ヒドロキシカプリル酸等），ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等），ヒドロキシトリカルボン酸類（例、リンゴ酸等），乳酸カプロラクトン，バレロラクトン等の１種以上の重合物、共重合物、あるいはこれらの混合物〕，およびその誘導体（例、ポリ乳酸，ポリグリコール酸及びポリエチレングリコールのブロック重合物等），ポリ−α−シアノアクリル酸エステル，ポリ−β−ヒドロキシ酪酸，ポリアルキレンオキサレート類（例、ポリトリメチレンオキサレート，ポリテトラメチレンオキサレート等），ポリオルソエステル，ポリオルソカーボネート，ポリカーボネート類（例、ポリエチレンカーボネート，ポリエチレンプロピレンカーボネート等），ポリアミノ酸類（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸，ポリ−Ｌ−アラニン，ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸等），ヒアルロン酸エステル類，ポリスチレン，ポリメタアクリル酸，アクリル酸とメタアクリル酸との共重合物，ポリアミノ酸，デキンステアレート，エチルセルロース，アセチルセルロース，ニトロセルロース，無水マレイン酸系共重合物，エチレンビニールアセテート系共重合物，ポリビニールアセテート，ポリアクリルアミド、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、ヒドロキシアパタイト等が用いられる。
　【００３１】
　これらの生体内分解性高分子重合物は１種でもよく、また２種以上の共重合物、あるいは単なる混合物でもよい。重合の形式はランダム、ブロック、グラフトの何れでもよい。
　生体内分解性高分子重合物の好ましい例は、例えば脂肪族ポリエステル等である。
　特に、例えばα−ヒドロキシカルボン酸類の１種以上から合成された重合物、共重合物が生体内分解性および生体適合性の観点から好ましく、具体的には乳酸，グリコール酸，２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸等の１種以上から合成された共重合物、またはこれらの混合物が使用される。
　本発明における生体内分解性共重合物は、自体公知の方法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
　【００３２】
　前記α−ヒドロキシカルボン酸類はＤ−体、Ｌ−体、およびＤ、Ｌ−体のいずれでもよいが、Ｄ、Ｌ−体が好ましい。
　前記α−ヒドロキシカルボン酸類の単一重合物の例としては乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸等の単一重合物が挙げられ、該α−ヒドロキシカルボン酸類としては乳酸が好ましい。α−ヒドロキシカルボン酸類の共重合物の例としてはグリコール酸と他のα−ヒドロキシカルボン酸類との共重合物が挙げられ、例えばα−ヒドロキシカルボン酸類としては乳酸、２−ヒドロキシ酪酸等が好ましい。具体的には、例えば乳酸−グリコール酸共重合物、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合物等、好ましくは乳酸−グリコール酸共重合物等が用いられる。
　【００３３】
　本発明に使用されるこれらの生体内分解性高分子重合物の平均分子量は約２，０００ないし約８００，０００のものが好ましく、より好ましくは約５，０００ないし約２００，０００の範囲から選定される。
　乳酸単一重合物（以下、ポリ乳酸と称することもある）において、その重量平均分子量は約５，０００から約１００，０００のものが好ましい。さらに好ましくは約６，０００から約５０，０００である。ポリ乳酸は、自体公知の製造方法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。
　乳酸−グリコール酸共重合物において、その乳酸とグリコール酸との組成比は約１００／０から約５０／５０（Ｗ／Ｗ）が好ましく、特に約９０／１０から５０／５０（Ｗ／Ｗ）が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約５，０００から約１００，０００が好ましい。さらに好ましくは約８、０００から５０，０００である。乳酸−グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。該共重合体は無触媒脱水重縮合で合成された物が好ましい。
　【００３４】
　２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合物において、グリコール酸が約４０から約７０モル％、残りが２−ヒドロキシ酪酸である場合が好ましい。２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合物の重量平均分子量は、約５，０００から約１００，０００が好ましい。さらに好ましくは約８，０００から約５０，０００である。２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。該共重合体は無触媒脱水重縮合で合成された物が好ましい。
　前記した２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合物は、さらにポリ乳酸と混合して使用してもよい。２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合物とポリ乳酸とを混合して使用する場合、その混合比は例えば約１０／９０から約９０／１０（重量％）である。混合比はさらに好ましくは約２５／７５から約７５／２５（重量％）である。
　【００３５】
　本明細書中、重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工製）、ＲＩモニターＬ−３３００（日立製作所製）を使用し、移動相としてクロロホルムを用いた。
　前記した生体内分解性高分子重合物の使用量は、本発明の目的が達成される限り、非ペプチド性骨形成促進物質の薬理活性の強さと、生体内分解性高分子重合物からの薬物放出の速度および期間等によって変えることができ、例えば当該生理活性物質に対して約０．２ないし１０，０００倍（重量比）の量で用いられ、好ましくは約１ないし１，０００倍（重量比）、さらに好ましくは約１ないし１００倍（重量比）の量で用いるのがよい。
　本発明の医薬組成物は、通常の医薬組成物の製造法に従って製造することができ、例えば非ペプチド性骨形成促進作用物質を生体内分解性重合物に分散させる、あるいはあらかじめ一定の形に成型した中空の生体内分解性重合物内部に充填する等によって製造される。具体的には、例えば水中乾燥法、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法などが挙げられる。
　前記製造法によって得られる本発明の医薬組成物の形状は、例えば微粒子状，球状，棒状，針状，ペレット状，フイルム状，クリーム状等が挙げられるが、目的を達する限り特に限定されない。
　本明細書中、微粒子状の医薬組成物を、マイクロカプセルまたはマイクロスフィアと称することもある。
　以下に、例えばマイクロカプセルを製造する場合の製造方法について記述する。
　【００３６】
　（１）水中乾燥法（ｏ／ｗ法）
　本方法においては、まず生体内分解性重合物の有機溶媒溶液を作製する。本発明の医薬組成物の製造の際に使用する有機溶媒は、沸点が１２０℃以下であることが好ましい。該有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、脂肪族エステル（例、酢酸エチル，酢酸ブチル等）、エーテル類（例、エチルエーテル，イソプロピルエーテル等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン，トルエン，キシレンなど）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリルである。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性重合物の分子量、有機溶媒の種類などによって異なるが、一般的には約０．０１〜約８０％（ｗ／ｗ）から選ばれる。好ましくは約０．１〜約７０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約１〜約６０％（ｗ／ｗ）である。
　【００３７】
　このようにして得られた生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に、非ペプチド性骨形成促進作用物質を、必要により凍結乾燥あるいは真空乾燥した後、添加し溶解させる。この際非ペプチド性骨形成促進作用物質の添加量は、薬物の種類、骨形成における作用機作および効果の持続時間等により異なるが、生体内分解性高分子重合物の有機溶媒溶液中の濃度として、約０．００１％〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０１％〜約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約０．１〜５０％（ｗ／ｗ）である。
　【００３８】
　次いで、このようにして調製された有機溶媒溶液をさらに水相中に加えて、タービン型撹拌機などを用いてｏ／ｗエマルジョンを形成させる。この際の水相体積は一般的には油相体積の約１倍〜約１０，０００倍から選ばれる。さらに好ましくは、約２倍〜約５，０００倍から選ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約２，０００倍から選ばれる。
　前記外相の水相中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、一般的に安定なｏ／ｗエマルジョンを形成できるものであれば何れでもよい。乳化剤としては、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸などが挙げられる。これらは適宜組み合わせて使用してもよい。外水相中の乳化剤の濃度は、好ましくは約０．００１％〜約２０％（ｗ／ｗ）である。さらに好ましくは約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）である。
　【００３９】
　油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方法が採用される。該方法としては、プロペラ型撹拌機、あるいはマグネチックスターラー等で撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧して行うか、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら行う。このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離法あるいは濾過して分取した後、マイクロカプセルの表面に付着している遊離の非ペプチド性骨形成促進物質、乳化剤などを、例えば水またはヘプタン等で数回繰り返し洗浄した後、再び、蒸留水などに分散して凍結乾燥する。
　前記したｏ／ｗ法においては、非ペプチド性骨形成促進作用物質を生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に分散させる方法、すなわちｓ／ｏ／ｗ法によりマイクロカプセルを製造してもよい。
　【００４０】
　（２）水中乾燥法（ｗ／ｏ／ｗ法）
　本方法においては、まず水に非ペプチド性骨形成促進作用物質またはその塩を前記の濃度になるように溶解または分散し、これに必要であれば蛋白質（例、ゼラチン等）、海草類（例、寒天等）、多糖類（例、アルギン酸等）、合成高分子物質（例、ポリビニールアルコール等）あるいは塩基性アミノ酸（例、アルギニン、リジン等）等の薬物保持物質を加えて溶解もしくは懸濁し、内水相とする。これらの内水相中には、非ペプチド性骨形成促進作用物質またはその塩の安定性、溶解性を保つためのｐＨ調整剤として、酢酸，シュウ酸，クエン酸などの有機酸、炭酸，リン酸等の無機酸、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、アルギニン，リジン等の塩基性アミノ酸及びそれらの塩（例、酢酸，シュウ酸，クエン酸などの有機酸、炭酸，リン酸，塩酸などの無機酸等との塩）などを添加してもよい。また、さらに非ペプチド性骨形成促進作用物質の安定化剤として、蛋白質（例、アルブミン、ゼラチンなど）、デンプン誘導体（例、デキストリン，プルラン等）、有機酸（例、クエン酸など）、エチレンジアミン四酢酸アルカリ金属塩（例、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）、亜硫酸水素アルカリ金属塩（例、亜硫酸水素ナトリウム等）、合成高分子物質（例、ポリエチレングリコール等）などを添加してもよい。あるいは保存剤として、一般に用いられるパラオキシ安息香酸エステル類（例、メチルパラベン，プロピルパラベン等）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサールなどを添加してもよい。この際非ペプチド性骨形成促進作用物質の添加量は、薬物の種類、骨形成における作用機作および効果の持続時間等により異なるが、内水相中の濃度として、約０．００１％〜約９０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約０．０１％〜約８０％（Ｗ／Ｗ）、さらに好ましくは約０．１〜５０％（Ｗ／Ｗ）である。
　【００４１】
　このようにして得られた内水相液を、生体内分解性高分子重合物を含む溶液（油相）中に加え、次いで乳化操作を行い、ｗ／ｏエマルジョンをつくる。該乳化操作は、公知の分散法、例えば、断続振とう法、プロペラ型撹拌機或いはタービン型撹拌機などのミキサーによる方法、コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法等が用いられる。前記生体内分解性高分子重合物を含む溶液（油相）は、生体内分解性高分子物質を有機溶媒中に溶解した物が用いられる。該溶媒としては、沸点が約１２０℃以下で、かつ水と混和しない性質の物であればよく、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、脂肪族エステル（例、酢酸エチル，酢酸ブチル等）、エーテル類（例、エチルエーテル，イソプロピルエーテル等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン，トルエン，キシレンなど）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
　ついでこのようにして製造されたｗ／ｏエマルジョンをさらに水相中に加えて、ｗ／ｏ／ｗエマルジョンを製造し、油相溶媒を蒸発させマイクロカプセルを製造する。具体的操作は前記（１）に準ずる。
　【００４２】
　（３）相分離法
　本方法においては、前記ｗ／ｏエマルジョンに撹拌下、コアセルベーション剤を徐々に加え、生体内分解性高分子重合物を、析出、固化させる。コアセルベーション剤としては、生体内分解性高分子重合物の溶媒に混和する高分子系、鉱物油系または、植物油系の化合物で、カプセル化用重合物を溶解しない物であればよく、例えば、シリコン油、植物油脂（例、ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナツ油，アマニ油等）、鉱物油、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン，ｎ−ヘプタン等）などが挙げられる。これらは２種以上混合して用いてもよい。
　このようにして得られたマイクロカプセルは、濾過して分取した後、ヘプタン等により繰り返し洗浄し、コアセルベーション剤を除去する。さらに、水中乾燥法と同様の方法で遊離薬物の除去、溶媒の脱離を行う。洗浄中の粒子同士の凝集を防ぐために、凝集防止剤〔例、マンニトール，ラクトール，ブドウ糖，デンプン類（例、コーンスターチ等）などの水溶性糖類、グリシン，アラニン等のアミノ酸類、ゼラチン、フィブリン，コラーゲン等の蛋白質等〕を加えてもよい。
　【００４３】
　（４）噴霧乾燥法
　本方法によりマイクロカプセルを製造する場合には、前記ｗ／ｏエマルジョンを、ノズルを用いてスプレードライヤー装置（噴霧乾燥機）の乾燥室内へ噴霧し、きわめて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒及び水を揮発させマイクロカプセルを調製する。ノズルとしては、二液体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等がある。このとき、所望により、ｗ／ｏエマルジョンの噴霧と同時にマイクロカプセルの凝集防止を目的として、前述の凝集防止剤の水溶液を別ノズルより噴霧する事も有効である。このようにして得られたマイクロカプセルは、必要があれば加温し、減圧化でマイクロカプセル中の水分及び溶媒の除去をより完全に行う。
　【００４４】
　前記したマイクロカプセル以外にも、適当な方法で非ペプチド性骨形成促進物質を分散させた生体内分解性高分子重合物を溶解し、球状，棒状，針状，ペレット状，フイルム状等に賦形して本発明の医薬組成物を製造することもできる。該非ペプチド性骨形成促進物質を分散させた生体内分解性高分子重合物は、例えば特公昭５０−１７５２５号公報に記載の方法にしたがって製造される。
　更には、該非ペプチド性骨形成促進物質を分散させた生体内分解性高分子重合物を、例えば特開平６−２３４６５６号公報に記載のターボカウンタージェットミル粉砕機や超音波ジェット粉砕機を用いた方法等で適当な大きさの粒径に粉砕し、本発明の医薬組成物を製造することもできる。具体的には、例えば生体内分解性高分子重合物の有機溶媒中に、非ペプチド性骨形成促進作用物質を添加し溶解させる。次いで真空乾燥して得られた固溶体を粗粉砕して篩濾し、さらに脱溶媒後、超音波ジェット粉砕機を用いて制御された粒径に粉砕して本発明の医薬組成物を製造する。
　【００４５】
　本発明の医薬組成物は、例えばマイクロカプセルそのまま、あるいはマイクロカプセルまたは球状，棒状，針状，ペレット状，フイルム状，クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化する。またはこの製剤を用いて、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内，皮下，臓器，関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。
　例えば、マイクロカプセルを注射剤とするには、マイクロカプセルを分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ　８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
　本発明の医薬組成物およびこれからなる医薬製剤は、リン酸またはその塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）を含有していてもよく、リン酸塩を加えることによって、骨形成促進作用をさらに増強させることができる。
　注射剤にリン酸またはその塩が含まれる場合、その注射剤中のリン酸ナトリウムあるいはリン酸カリウムの濃度は約０．１ｍＭないし５００ｍＭであり、約１ｍＭないし１００ｍＭのときが好ましい。
　本発明の好ましい医薬製剤の組成は、
（Ａ）乳酸−グリコール酸共重合体：乳酸／グリコール酸共重合体の組成比が約９０／１０ないし５０／５０（ｗ／ｗ）で、かつ重量平均分子量が約８，０００ないし５０，０００である、
（Ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−〔４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル〕−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド、及び
（Ｃ）リン酸ナトリウムの場合である。
　（Ａ）における（Ｂ）の含有量は、約５ないし３０％（ｗ／ｗ）で、（Ａ）及び（Ｂ）における（Ｃ）の含有量は、約０．１ないし２０％である。
　【００４６】
　マイクロカプセルの粒子径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば平均粒子径として約０．１〜約３００μｍの範囲が挙げられる。好ましくは、約１〜１５０μｍ、さらに好ましくは、約２〜１００μｍの範囲の粒子径である。
　本発明の医薬組成物は、前記のように懸濁液であることが好ましい。
　本発明の医薬組成物は微粒子状であることが好ましい。なぜならば該医薬組成物は、通常の皮下あるいは筋肉内注射に使用される注射針を通して投与される方が、患者に対し過度の苦痛を与えることがないからである。
　本発明の医薬組成物は特に注射剤であることが好ましい。
　マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
　【００４７】
　本発明の医薬組成物は、非ペプチド性骨形成促進作用物質の作用が増強されているとともに徐放性を有し、生体内分解性重合物の種類、配合量などによりその徐放期間は異なるが、通常１週から３カ月の徐放期間を有するので、骨疾患（例えば骨折，再骨折，骨粗鬆症，骨軟化症，骨ぺーチェット病，硬直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）の予防，治療、多発性骨髄腫，肺癌，乳癌等の外科手術後の骨組織修復および歯周疾患等における歯周組織の再生等に用いることができる。これらの中で特に骨折患者の場合、患部を固定しギブスなどで覆うことが多いため、頻回投与を避け１回の投与で持続的に治癒促進することが望まれるため、本発明の医薬組成物は特に有効である。本発明の医薬組成物から得られる徐放性製剤は、他の骨疾患治療剤と一緒に用いることもできる。例えば、骨形成促進物質として化合物（Ｉ）が用いられる場合、他の骨疾患治療薬と組合わせて用いることもできる。組合わされる薬剤としては、例えばカルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、ビタミンＤ製剤（例、アルファカルシドール等）、性ホルモン類（例、エストロゲン、エストラジオール等）、プロスタグランジンＡ１、ビスホスホン酸類、イプリフラボン類、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、ビタミンＫ２、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１及び２（ＩＧＦ−１，−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などが挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、低毒性なので哺乳動物（例、ヒト、牛、ウマ、豚、犬、ネコ、マウス、ラット、ウサギ等）に対して安全に用いることができる。
　本発明の医薬組成物は、一定した薬物量を長期にわたって放出するため、無毒ないし低毒性で安定した薬効が得られ、骨疾患の予防，治療、骨組織の修復および歯周疾患等における歯周組織の再生等に合致した、安全で効能の高い製剤として期待される。例えば骨折治療（例、大腿骨頸部骨折等）に本発明の医薬組成物を用いる場合、その骨形成促進作用を局所において効率的に発揮させ、従来骨折後２〜６カ月要した治癒期間を大幅に短縮させることが可能である。従って患者の社会生活への復帰を早め、あるいは老年期の骨折に伴う種々の合併症の併発を未然に防ぐことが可能となる。
　【００４８】
　本発明の医薬組成物の投与量は、非ペプチド性骨形成促進物質の種類と含量、剤型、薬物放出の持続時間、投与対象動物などにより異なるが、該非ペプチド性骨形成促進物質の有効量であればよい。例えばマイクロカプセルとして骨折部位に使用する場合、１回当りの投与量として、成人（体重５０ｋｇ）当たり、有効成分〔例えば化合物（Ｉ）〕として約０．０１ｍｇから５００ｍｇ。好ましくは約５ｍｇから５０ｍｇを１週間ないし３カ月に１回投与すればよい。
　【００４９】
　【発明の実施の形態】
　以下に参考例、実施例、試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。尚、実施例および試験例中で室温とは約０℃から約３０℃を意味する。
　【実施例】
　参考例１
　（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸　（Ｒ）−α−メトキシカルボニルベンジルエステルの製造
　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２．５９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を、（±）−ｔ−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（１５．３４ｇ）および（Ｒ）−（−）−マンデル酸メチル（１８．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、ついで４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３．３４ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１５時間かきまぜた後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去し残留する結晶をろ取、エーテル−ヘキサンで洗浄した。酢酸エチル−ヘキサンから２回再結晶し、標記化合物（４．０９ｇ，収率１７％）を得た。融点１４０−１４１℃。施光度［α］Ｄ（２３℃）−２４４．２°　（ｃ＝０，５０，ＣＨＣｌ３）。
　【００５０】
　参考例２
　（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸
　参考例１と同様にして得た（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸　（Ｒ）−α−メトキシカルボニルベンジルエステル（４．１８ｇ）、酢酸（４５ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）の混合物を還流下に３０分間かきまぜた。反応混合物を水（８００ｍｌ）に注ぎ析出する結晶をろ取し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去し残留する結晶をろ取、ヘキサンで洗浄した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標記化合物（１．６２ｇ，収率５９％）を得た。無色針状晶。融点１９４−１９５℃。旋光度［α］Ｄ（２３℃）−２１０．８°（ｃ：０．５０，ＣＨ３ＯＨ）。
　【００５１】
　参考例３
　（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド（化合物Ａ）の製造
　【化１１】
　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３９ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液を、参考例２で得た（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸（０．４７ｇ）および４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍｌ）溶液に０℃で滴下し、ついで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．２８ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間、室温（２５℃）で１５時間かきまぜた後水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去し残留する結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから、ついでメタノール−ヘキサンから再結晶し、化合物Ａ（０．３７ｇ，４４％）を得た。無色プリズム晶。融点　１８１−１８２℃。旋光度［α］Ｄ（２３℃）−１８７．４°（ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ３）。
　【００５２】
　実施例１
　〔表１〕に示す処方で乳酸−グリコール酸共重合物〔以下ＰＬＧＡと称する事がある。乳酸−グリコール酸の組成比（モル％）及びＧＰＣ測定による重量平均分子量は〔表１〕に記載した。和光純薬工業製〕及び乳酸単一重合物（以下ＰＬＡと称する事がある）のジクロルメタン溶液を調製した（以下溶液Ａと称することがある）。同様に、〔表１〕に示す処方で化合物Ａのジクロルメタン溶液を調製した（以下溶液Ｂと称することがある）。溶液Ａおよび溶液Ｂを均一に混合した後、あらかじめ１５℃に調節しておいた〔表１〕に記載した容量の０．１％ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液（以下ＰＶＡ溶液と称することがある）に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、７，０００ｒｐｍでＯ／Ｗエマルジョンとした。このＯ／Ｗエマルジョンを室温で３時間撹拌してジクロルメタンを発揮させ、油相を固化させた後、遠心分離器（０５ＰＲ−２２、日立製作所）を用いて２，０００ｒｐｍで捕集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸留水を加えて再分散した後、凍結乾燥した。〔表１〕に記載した粒径のマイクロカプセルが得られた。得られたマイクロカプセルへの化合物Ａの取り込み率は１００％であった。
　【表１】
　【００５３】
　実施例２
　乳酸−バレロラクトン共重合物（ＰＬＶ　２５００ＭＬ、多木化学製、以下ＰＬＶと称することがある）、またはグリコール酸−カプロラクトン共重合物（ＰＧＣ　２５００ＭＧ、多木化学製、以下ＰＧＣと称することがある）約８ｇを遠沈管にいれ水浴中約５０℃で加温し、化合物Ａ約８０ｍｇをそれぞれに混合し、均一に分散して軟膏状製剤を得た。冷所において保存した。
　実施例３
　実施例１で得られた５００ｍｇのマイクロカプセルＮｏ．１をティシール（日本臓器製薬製）用フィブリノーゲン液２本に均一に分散し、ティシール用トロンビン液２本を徐々に添加した。次いで速やかにプラスチック製注射筒に吸入し、３７℃で３０分静置して固化させた。固化後注射筒先端より押し出し、カミソリで切断して体積約２００μｌのペレットを作製した。
　【００５４】
　実施例４
　化合物Ａ４ｍｇを骨補填剤である中空型ヒドロキシアパタイト（住友製薬製、ボーンセラムＰ、直径３ｍｍ長さ１４ｍｍ、孔径１ｍｍ）に充填した。中空孔の両端は粘土で密封した。
　実施例５
　実施例１で得られた化合物Ａ含有（含量４％）マイクロカプセルＮｏ．３に２０％の微粉化ゼラチン（新田ゼラチン製）を添加して、直系５．５ｍｍ、重量１２５ｍｇのマイクロカプセル含有錠剤を作成した。
　実施例６
　乳酸−グリコール酸の組成比８５／１５（モル％）、重量平均分子量１４，９００のＰＬＧＡ（和光純薬工業製）を用いた以外は、実施例１に記載の方法に従って化合物Ａ含有（含量１０％）マイクロカプセルＮｏ．７を作成した。平均粒径は３１μｍであった。
　実施例７
　実施例１に記載の方法に従って、乳酸−グリコール酸の組成比８５／１５、重量平均分子量１４，９００のＰＬＧＡ（和光純薬工業製）２．４ｇおよび化合物Ａ　０．１ｇを含有するジクロロメタン溶液を調整した。さらにこの有機溶媒溶液にエストラジオール０．２ｇを溶解した後、ＰＶＡ溶液に注入して、Ｏ／Ｗエマルションを作成し、化合物Ａおよびエストラジオールを含有するマイクロカプセルＮｏ，８を作成した。平均粒子径は２７μｍであった。
　【００５５】
　試験例１
　実施例１で得られたマイクロカプセルＮｏ．１，５ｍｇを精秤しガラス製遠沈管にとり、粉末状態で３７℃に静置した。一定時間後マイクロカプセルを少量のアセトニトリルに溶解し高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと称することがある）で定量分析した。得られた安定性の結果を〔表２〕に示す。
　４週経日後も９５％以上の含量を示した。
　【表２】
　試験例２
　実施例１で得られたマイクロカプセルＮｏ．２〜Ｎｏ．４のそれぞれ５ｍｇを精秤しガラスバイアルにとり、放出試験液（１０％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）１０ｍｌを加えて３７℃水浴（ＴＡＩＴＥＣ、インキュベーターＭ−１００、毎分１１５ストローク）中で振とうした。経時的に１００μｌをサンプリングし、アセトニトリル１００μｌを加えて振とう後、遠心分離して得た上清をＨＰＬＣで測定し、化合物Ａの放出量を算出した。放出試験の結果を〔表３〕に示す。
　放出パターンの異なる３種のマイクロカプセルが得られた。
　【表３】
　【００５６】
　試験例３
　実施例１で得られたマイクロカプセルＮｏ．３〜Ｎｏ．６のそれぞれ２５ｍｇを分散媒〔カルボキシメチルセルロース（１．５ｍｇ）、ポリソルベート２０（０．３ｍｇ）、マンニトール１５ｍｇを溶解した蒸留水〕０．３ｍｌに分散して、エーテル麻酔下５週令雄性ＳＤラット（ｎ＝５）の頭部皮下に２２Ｇ注射針を用いて投与した。投与後一定時間毎にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、このマイクロカプセル中の化合物ＡをＨＰＬＣで定量した。結果を〔表４〕に示す。
　Ｉｎ　ｖｉｖｏ　においても種々の放出パターンを示すマイクロカプセルが得られた。すなわち、マイクロカプセルＮｏ．３は１カ月、マイクロカプセルＮｏ．４および５は１カ月以上の、マイクロカプセルＮｏ．３は３週間の徐放期間を示した。
　【表４】
　【００５７】
　試験例４
　実施例２で得られた軟膏状製剤を軟膏チューブに充填し、チューブの先端にマイクロピペット用チップを装着して動物への投与を容易にした。エーテル麻酔下、５週令雄性ＳＤラット（ｎ＝５）の背部皮下に投与した。投与量は投与前後のチューブの重量差から算出した。経時的にラットを屠殺し、残存する化合物Ａ量をＨＰＬＣにより測定した。結果を〔表５〕に示す。
　１〜２週間で投与全量を放出する軟膏状製剤が得られた。
　【表５】
　【００５８】
　試験例５
　ペントバルビタール麻酔下、６週齢雄性ＳＤラット（ｎ＝８）の頭部を切開し骨膜を剥離した。次いで歯科用ドリルを用いて左側頭蓋冠に直径４ｍｍの穴を開口した。縫合後、１週間放置し実施例１で得られたマイクロカプセルＮｏ．３（２５ｍｇ）を分散媒〔カルボキシメチルセルロース（１．５ｍｇ）、ポリソルベート２０（０．３ｍｇ）、マンニトール（１５ｍｇ）を溶解した蒸留水〕０．３ｍｌに分散して、右側頭部皮下に２２Ｇ注射剤を用いて投与した。対照として上記分散媒０．３ｍｌのみを投与したラットを用いた。３週後にラットを屠殺し、頭蓋冠を取り出したのち、軟Ｘ線写真を撮影した。次に写真を用いて、骨欠損部における新生骨面積を画像解析により測定算出した。
　マイクロカプセル投与群において有意な新生骨面積の増加が観察され、本発明の医薬組成物の優れた骨形成促進活性が示された。
　【００５９】
　試験例６
　ペントバルビタール麻酔下、６週齢雄性ＳＤラット（ｎ＝８）の左足を切開し、左側腓骨中央部を露出後、カッターを用いて切断した。実施例１で得られたマイクロカプセルＮｏ．１（２５ｍｇ）を腓骨切断部に埋入し、縫合した。２週後にラットを屠殺し腓骨を摘出したのち、骨塩量測定装置（ＤＳＣ−６００、アロカ東京）により骨塩量を測定した。同様に未処理右側腓骨の骨塩量を測定した。左側腓骨の測定値より右側腓骨の測定値を差し引いた値を仮骨骨塩量として算出した。対照として化合物Ａを含有しないプラセボマイクロカプセルを、マイクロカプセルＮｏ．１と同様の操作により調製して、試験例５と同様の操作により比較した。結果を〔図１〕に示す。
　薬物含有マイクロカプセルの投与により、有意な骨塩量の増大が観察され、本発明の医薬組成物の優れた骨形成促進活性が示された。
　【００６０】
　試験例７
　実施例１で得られた化合物Ａ含有（含量４％）マイクロカプセルＮｏ．１（２５ｍｇ）を、試験例６に記載の方法に従いラット腓骨骨折モデルに局所投与し、投与後２および３週間後に骨塩量を測定した。対照としてプラセボマイクロカプセル（薬物非含有マイクロカプセル）投与群および自然治癒群も同様に骨塩量を測定した。結果を〔表６〕に示す。
　【表６】
　薬物含有マイクロカプセル投与群は、対照に比べ有意に高い骨塩量を示し、本発明の医薬組成物の優れた骨形成促進活性が示された。
　【００６１】
　試験例８
　実施例５で得られたマイクロカプセル含有錠剤を、エーテル麻酔下５週齢の雄性ＳＤラット（ｎ＝５）の背部皮下にインプラントした。以後、投与部位に残存する薬物量をＨＰＬＣにより定量した。結果を〔図２〕に示す。６週にわたる徐放性を示した。
　試験例９
　宮本らの方法〔宮本伸平，吉川秀喜，高岡邦夫：Ｔｈｅ　Ｂｏｎｅ，７，８５−９６（１９８３）〕に従い、ウサギ（体重３ないし４ｋｇ）の脛骨を切断し長さ５ｍｍの骨欠損を生ぜしめ、次いで実施例５で得られたマイクロカプセル含有錠剤を骨欠損部に挟み込み創外固定した。対照として化合物Ａを含有しないプラセボマイクロカプセル含有錠剤を用いた。軟Ｘ線像による観察で、化合物Ａ含有錠剤を投与したウサギにおいては術後２カ月で骨癒合が見られた。一方、プラセボ錠剤投与ウサギにおいては骨癒合は観察されなかった。
　【００６２】
　試験例１０
　実施例６で得られた化合物Ａ含有（含量１０％）マイクロカプセルＮｏ．７を、試験例３に記載の方法に従いエーテル麻酔下５週齢の雄性ＳＤラット（ｎ＝５）の背部皮下に投与した（化合物Ａとして１００ｍｇ／ｋｇラット体重）。以後、薬物の血中濃度をＨＰＬＣにより定量した。結果を〔図３〕に示す。投与後４週においても０．０５から０．１μｇ／ｍｌの血中濃度を示した。
　【００６３】
　試験例１１
　試験例６に記載の方法でラット腓骨骨折モデルを作成し、次いで実施例６で得られた化合物Ａ含有（含量１０％）マイクロカプセルＮｏ．７を、凍結乾燥粉末（１ｍｇ／ラット）および試験例５に記載の分散媒に分散した懸濁液（５ｍｇ／０．２５ｍｌ／ラット）として局所投与した。投与２週間後に、試験例６に記載の方法で骨塩量を測定し、対照としたプラセボマイクロカプセル投与群と比較した。結果を〔表７〕に示す。
　【表７】
　凍結乾燥粉末および懸濁液いずれにおいても、薬物含有マイクロカプセル投与群は対照に比べ有意に高い骨塩量を示し、本発明の医薬組成物の優れた骨形成促進活性が示された。
　【００６４】
　試験例１２
　試験例６記載と同様にして、ラット腓骨骨折モデルを作成し、ついで実施例６で得られた化合物Ａ含有（含量１０％）マイクロカプセルＮｏ．７を、種々の濃度のリン酸ナトリウムを含有する分散媒〔Ｄ−ソルビトール（２．５ｇ）、食塩（０．９ｇ）、ポリソルベート（０．１ｇ）、カルボキシメチルセルロース（０．５ｇ）を蒸留水に溶解後、適量の塩酸でｐＨ６．８に調整した溶液〕に懸濁して局所投与（５ｍｇ／０．２５ｍｌ／ラット）した。２週間後に試験例６記載と同様にして骨塩量を測定したところ、〔表８〕の結果を得た。
　【表８】
　〔表８〕の結果から、リン酸ナトリウムを加えることによって、さらに骨塩量の増加が見られた。したがって、リン酸塩の添加によってさらに骨形成促進作用が増強されることがわかる。
　【発明の効果】
　本発明の医薬組成物は、低毒性かつ増強された骨形成促進活性を長期にわたり示し、哺乳動物の骨疾患、例えば（ｉ）骨折、（ｉｉ）再骨折、（ｉｉｉ）骨粗鬆症、（ｉｖ）骨軟化症、（ｖ）骨ペーチェット病、（ｖｉ）硬直性脊椎炎、（ｖｉｉ）慢性関節リウマチ、（ｖｉｉｉ）変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等の予防、治療剤として、（ｉｘ）多発性骨髄腫、肺癌、乳癌等の外科手術後の骨組織修復剤として、また（ｘ）歯周疾患等における歯周組織の再生促進剤として安全に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
　【図１】化合物Ａ含有マイクロカプセルおよびプラセボマイクロカプセル（対照）をラットに投与後２週目の腓骨の骨塩量（ｍｇ）を示すグラフである。
　【図２】化合物Ａ含有マイクロカプセルを含む錠剤を、ラットの背部皮下にインプラント後の投与部位での化合物Ａの残存率の推移を示すグラフである。横軸は投与後の時間（週）を、縦軸は化合物Ａの皮下残存率（％）を示す。
　【図３】化合物Ａ含有マイクロカプセルを、ラットの背部皮下に投与後の化合物Ａの血中濃度の推移を示すグラフである。横軸は投与後の時間（週）を、縦軸は化合物Ａの血中濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。
【図面】