(57)【要約】  本願発明は、安価に入手し易く安全な原料を用いて、高収率及び高光学純度にて光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を得る方法を提供することを課題とする。更には高光学純度のビニルシクロプロパンアミノ酸を安価且つ安全に得られる方法を提供することを課題とする。これらの課題は、ラセミ体のビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体に光学活性アミンを作用させ、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩とする工程を含む方法で光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を得ることにより、解決される。また、このようにして得られた光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩を、ビニルシクロプロパンアミノ酸へと誘導することにより、ビニルシクロプロパンアミノ酸を得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法であって、一般式（１）：
【化１】
2010041739.tif 000013
（式中、ＲはＮＨ2、炭素数１〜４の置換又は無置換のアルコキシ基、炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリールオキシ基、又は炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキルオキシ基を表す。Ｍは水素又は金属を表す。＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるラセミ体のビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体に、光学活性アミン類を反応させて、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩とする工程、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
光学活性アミン類が一般式（２）：
【化２】
2010041739.tif 000014
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を表す。Ｒ2は炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキル基、又は水素を表す。Ａｒは炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリール基を表す。＊３は不斉炭素を表す。）で表される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1がメチル基である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
Ａｒがフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基のいずれかである請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
ＲがＮＨ2である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（３）：
【化３】
2010041739.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、＊１、＊２、＊３は前記に同じ。）で表される光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩。
【請求項７】
Ｒ1がメチル基である請求項６記載の塩。
【請求項８】
Ａｒがフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基の何れかである請求項６または７に記載の塩。
【請求項９】
ＲがＮＨ2である請求項６〜８のいずれかに記載の塩。
【請求項１０】
一般式（６）：
【化４】
2010041739.tif 000016
（式中、＊６、＊７は不斉炭素を表す。）で表されるビニルシクロプロパンアミノ酸の製造方法であって、一般式（５）：
【化５】
2010041739.tif 000017
（式中、Ｒ5は水素、炭素数１〜４の置換又は無置換のアルキル基、炭素数数７〜１１の置換又は無置換のアラルキル基、又は金属を表す。＊４、＊５は不斉炭素を表す。）で表されるビニルシクロプロパンアミドカルボン酸誘導体またはその塩を、塩基存在下で、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１１】
一般式（４）：
【化６】
2010041739.tif 000018
（式中、Ｒ4は炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数２〜１２の置換又は無置換のアシル基、又は水素を表す。＊６、＊７は前記に同じ。）で表されるビニルシクロプロパンアミノ酸誘導体の製造方法であって、請求項１０記載の方法で製造されたビニルシクロプロパンアミノ酸のアミノ基を保護することを特徴とする方法。
【請求項１２】
ビニルシクロプロパンアミドカルボン酸誘導体が、請求項１〜５いずれかに記載の製造方法にて製造した光学活性ビニルシクロプロパンアミドカルボン酸誘導体か又は光学活性ビニルシクロプロパンアミドカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩である請求項１０または１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品、特にＣ型肝炎薬中間体として有用な光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体及び光学活性ビニルシクロプロパンアミノ酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法としては、
１）マロン酸ジエステルと１，４−ジブロモ−２−ブテンとの反応によりラセミ体のビニルシクロプロパンマロン酸ジエステルを合成した後、これをリパーゼにより分割する方法（非特許文献１）
２）ラセミ体のビニルシクロプロパンジカルボン酸を光学活性アミンと反応させ、ジアステレオマー塩とすることで光学分割を行う方法（特許文献１）
等が知られている。【０００３】
しかしながら、１）の方法においては、酵素分割の際の選択性が低く、また反応活性も低いため、大量の酵素を使用しなければならない。さらには豚由来の酵素を必要とするなど、工業的な製法として好ましくない。また２）の方法は、ビニルシクロプロパンジカルボン酸が水溶性の高い化合物であるため、抽出操作時に多量の有機溶媒を必要とし、生産性が低いという問題がある。また、ラセミ体のビニルシクロプロパンジカルボン酸を光学分割する際の分割効率が７８％ｅｅ以下と低く、一般に光学純度の高い品質が要求される医薬品中間体規格を満たすために後工程の精製負荷が高くなるという問題点を有している。【０００４】
またアミン分割剤として、アミノ酸誘導体やアミノアルコール誘導体を用いているが、この合成が繁雑で非効率である。さらにはこれら分割剤の原料となるアミノ酸類の中で、天然型の立体配置を有する化合物は比較的入手し易いものの、反対の立体配置を有する化合物の入手は困難で、且つ高価であるため、所望するビニルシクロプロパンジカルボン酸の立体によっては分割剤の製造コストが非常に高くなるという欠点を有していた。【０００５】
また、ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を使用し、これをビニルシクロプロパンアミノ酸誘導体へと変換する方法としては、Curtius転位を用いる方法が知られているが、本反応は爆発の危険を伴うアジド化合物を用いなければならず、また、反応中に発生する窒素量のコントロールが困難であるため、工業生産には適していない（特許文献１、非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０８８５７１
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Synthetic Communications, 1994, 24, 2873
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、高光学純度の光学活性なビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を安価且つ安全に取得する方法を提供することにある。更には、高光学純度のビニルシクロプロパンアミノ酸を安価且つ安全に提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行った結果、容易に合成可能なラセミ体のビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を用いて、効率よく分割を行うことにより、光学活性なビニルシクロプロパンカルボン酸類を効率よく合成することができる方法を見出した。【００１０】
即ち、本発明は、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法であって、一般式（１）：【００１１】
【化１】
2010041739.tif 000002
【００１２】
（式中、ＲはＮＨ2、炭素数１〜４の置換又は無置換のアルコキシ基、炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリールオキシ基、又は炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキルオキシ基を表す。Ｍは水素又は金属を表す。＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるラセミ体のビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体に、光学活性アミン類を反応させて、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩とする工程を含むことを特徴とする方法に関する。【００１３】
また、本発明は、一般式（３）：【００１４】
【化２】
2010041739.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を表す。Ｒ2は炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキル基、又は水素を表す。Ａｒは炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリール基を表す。Ｒ、＊１、＊２、は前記に同じ。＊３は不斉炭素を表す。）で表される光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩に関する。【００１６】
さらに、本発明者らは、ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を使用し、ビニルシクロプロパンアミノ酸誘導体へと変換する方法について鋭意検討を行った結果、工業生産に適さないCurtius転位を使用することなく、目的化合物が得られることを見出した。【００１７】
即ち本発明は、一般式（６）：【００１８】
【化３】
2010041739.tif 000004
【００１９】
（式中、＊６、＊７は不斉炭素を表す。）で表されるビニルシクロプロパンアミノ酸の製造方法であって、一般式（５）：【００２０】
【化４】
2010041739.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ5は水素、炭素数１〜４の置換又は無置換のアルキル基、炭素数数７〜１１の置換又は無置換のアラルキル基、又は金属を表す。式中、＊４、＊５は不斉炭素を表す。）で表されるビニルシクロプロパンアミドカルボン酸誘導体またはその塩を、塩基存在下で、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする方法に関する。【００２２】
また、本発明は、一般式（４）：【００２３】
【化５】
2010041739.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｒ4は炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数２〜１２の置換又は無置換のアシル基、又は水素を表す。＊６、＊７は不斉炭素を表す。）で表されるビニルシクロプロパンアミノ酸誘導体の製造方法であって、上記の方法により製造したビニルシクロプロパンアミノ酸（６）のアミノ基を保護することを特徴とする方法に関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明にかかる方法より、安価に高光学純度のビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を得ることができる。また、容易かつ安価に高光学純度の光学活性ビニルシクロプロパンアミノ酸を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本願においては、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体とアミンとのジアステレオマー塩を、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩と記載することがある。【００２７】
まず、一般式（１）：【００２８】
【化６】
2010041739.tif 000007
【００２９】
で表されるラセミ体のビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体（以下、化合物（１）とも称する）に光学活性アミン類を反応させて光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩とする工程を含む光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法について説明する。【００３０】
前記式（１）中、Ｍは水素又は金属を表す。金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属等が挙げられる。中でも好ましくはナトリウム、カリウム、水素であり、さらに好ましくは水素である。【００３１】
Ｍが水素、即ちカルボン酸である場合、アミン塩の形態であっても良い。アミン塩を形成する際に用いられるアミンとしては、特に限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン等の第三級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン等の第二級アミン；ブチルアミン、ベンジルアミン、シクロへキシルアミン等の第一級アミンが挙げられる。【００３２】
前記式（１）中、ＲはＮＨ2、炭素数１〜４の置換又は無置換のアルコキシ基、炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリールオキシ基、又は炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキルオキシ基を表す。【００３３】
炭素数１〜４の置換又は無置換のアルコキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリールオキシ基としては例えば、フェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基等が挙げられる。炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキルオキシ基としては例えば、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基等が挙げられる。置換基としては、例えば、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン原子、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシ基等が挙げられる。【００３４】
中でも好ましくは、ＮＨ2、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基であり、さらに好ましくはＮＨ2、メトキシ基であり、最も好ましくはＮＨ2である。【００３５】
前記式（１）中、＊１、＊２は不斉炭素を表す。＊１、＊２はいずれも、（Ｒ）−体であって良いし、（Ｓ）−体であっても良い。化合物（１）はラセミ体であるので、（１Ｒ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｓ，２Ｓ）の４種の光学異性体が均等に混入していて良いし、（１Ｒ，２Ｒ）、（１Ｓ，２Ｓ）の鏡像体が過剰であっても良いし、（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）の鏡像体が過剰であっても良い。中でも医薬品中間体として有用な（１Ｒ，２Ｒ）、（１Ｓ，２Ｓ）の鏡像体が過剰である場合が好ましい。【００３６】
前記式（１）で表されるラセミ体のビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の合成方法としては、例えば、Ｒがアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基のものについては、ラセミ体のビニルシクロプロパンマロン酸ジエステルを加水分解する方法があり、これにより、簡便且つ、高収率に当該化合物を合成することができる。【００３７】
また、ラセミ体のビニルシクロプロパンマロン酸ジエステルを例えばSynthetic Communications, 1994, 24, 1477に従いアンモニアを用いてアミド化したのち、続いて加水分解することで、ＲがＮＨ2基のものを、簡便且つ、高収率にて合成することができる。【００３８】
また、ラセミ体のビニルシクロプロパンマロン酸ジエステルは、例えばJournal of Organic Chemistry, 2004, 69, 2427に従いマロン酸ジエステルを塩基存在下、１，４−ジハロ−２−ブテンを反応させることで、簡便且つ高収率にて合成することができる。【００３９】
用いる光学活性アミンとしては、例えば一般式（２）：【００４０】
【化７】
2010041739.tif 000008
【００４１】
で表される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体の他、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン等の天然物由来の光学活性アミン誘導体；リジン、プロリンアミド誘導体、プロリンベンジルエステル、アラニノール、フェニルグリシノール等のアミノ酸誘導体；２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、２−アミノ−１，２−ジフェニルアミン等が挙げられる。中でも、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体の両立体ともに工業的に大量に入手可能であることから、好ましくは前記式（２）で表される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体である。【００４２】
前記式（２）中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を表す。炭素数１〜３のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基が挙げられる。中でも、安価に入手できる点から、好ましくはメチル基である。【００４３】
前記式（２）中、Ｒ２は炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキル基、又は水素を表す。置換基としては、Ｒにおいて記載したものと同様のものが挙げられる。【００４４】
炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、２，３−ジメチルベンジル基、２，４−ジメチルベンジル基、３，４−ジメチルベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−ヒドロキシベンジル基等が挙げられる。【００４５】
中でも好ましくはベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、２，３−ジメチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、水素であり、さらに好ましくはベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、水素である。【００４６】
前記式（２）中、Ａｒは炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリール基を表す。置換基としては、Ｒにおいて記載したものと同様のものが挙げられる。【００４７】
炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリール基としては例えば、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−ヒドロキシフェニル基、ｍ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。中でも、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。さらに好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基である。【００４８】
これらＲ１、Ｒ２、Ａｒの組み合わせの中で好ましくは、Ｒ１がメチル基であり、且つＲ２がベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、２，３−ジメチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、水素のいずれかであり、且つＡｒがフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基のいずれかである組み合わせである。【００４９】
さらに好ましくはＲ１がメチル基であり、且つＲ２がベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、水素のいずれかであり、且つＡｒがフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基のいずれかである組み合わせである。【００５０】
最も好ましくは
Ｒ１がメチル基、Ｒ２がベンジル基、Ａｒがフェニル基の組み合わせ、
Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｐ−クロロベンジル基、Ａｒがフェニル基の組み合わせ、
Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｍ−クロロベンジル基、Ａｒがフェニル基の組み合わせ、
Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｏ−クロロベンジル基、Ａｒがフェニル基の組み合わせ、
Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素、Ａｒがフェニル基の組み合わせ、
Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素、Ａｒが１−ナフチル基の組み合わせ、
である。【００５１】
前記式（２）中、＊３は不斉炭素を表す。＊３は（Ｒ）−体であって良いし、（Ｓ）−体であっても良い。【００５２】
用いる光学活性アミンとしては、遊離アミンの形態であっても良いし、アミン塩の形態であっても良い。アミン塩の形態としては特に限定されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩等が挙げられる。中でも好ましくは遊離アミンの形態、塩酸塩の形態であり、さらに好ましくは遊離アミンの形態である。【００５３】
光学活性アミンの使用量は、通常、ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体（１）に対して０．１当量以上使用すればよく、好ましくは０．３〜２．０当量であり、より好ましくは０．３〜１．５当量であり、さらに好ましくは０．４〜１．５当量であり、特に好ましくは０．５〜１．１当量であり、最も好ましくは０．６〜１．０当量である。【００５４】
反応の際に用いる溶媒としては、特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール系溶媒；水などが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。【００５５】
中でも、アセトン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールが好ましく、さらに好ましくは、アセトン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、イソプロパノールである。【００５６】
用いる溶媒の量としては化合物（１）に対して１〜２００倍重量であり、好ましくは１〜５０倍重量である。【００５７】
反応温度は、通常、０〜１２０℃の範囲内で行えばよい。好ましくは１０〜１００℃の範囲内であり、更に好ましくは１０〜８０℃の範囲内である。【００５８】
以上のようにして得られたビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩は、更に結晶化工程に付し、光学分割を行う。【００５９】
結晶化の際の温度は、通常−５０〜７０℃の範囲内であり、好ましくは−２０〜５０℃である。さらに好ましくは−１０〜５０℃である。【００６０】
結晶化の際の単位容積当たりの攪拌所要動力として、通常約０．０１ｋＷ／ｍ３以上、好ましくは０．１ｋＷ／ｍ３以上、より好ましくは０．２ｋＷ／ｍ３以上の流動が好ましい。上記流動性が得られれば必ずしも攪拌翼を用いる必要はなく、例えば、液の循環による方法などを利用しても良い。【００６１】
結晶化の方法としては特に限定されず、どのような方法でも良い。例えば、化合物（１）に適当な溶媒及び光学活性アミンを添加した後、均一溶液となるまで加熱したのち、冷却し、結晶化させる方法でも良いし、化合物（１）を適当な溶媒に溶解もしくは分散させ、これに光学活性アミンを添加し、結晶化させる方法でも良い。また、光学活性アミンを適当な溶媒に溶解または分散させ、これに化合物（１）を添加し、結晶化させる方法でも良い。さらに上述した方法に種晶添加等の操作を適宜組み合わせることができる。【００６２】
このようにして得られた光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩の結晶は、例えば、遠心分離、加圧ろ過、減圧ろ過等により固液分離、更に、必要に応じてケーキ洗浄を行い、湿体として取得することができる。また、さらに減圧乾燥を行うことで、乾燥晶を取得することができる。【００６３】
取得した結晶を次工程の反応に用いる場合、乾燥晶として使用しても良いし、湿体のまま用いても良い。【００６４】
単離した光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩は、解塩処理することで光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体として得ることができる。【００６５】
解塩処理の方法としては、例えば、酸又は塩基存在下、水及び有機溶媒を用いて抽出操作を行えば良い。光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩を酸存在下、有機溶媒−水混合液を用いて抽出することで、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を有機層側に、光学活性アミンを水層側に分配させ、取得することができる。また、塩基存在下、有機溶媒−水混合液を用いて抽出することで、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を水層側に、光学活性アミンを有機層側に分配させ、取得することができる。【００６６】
抽出時に用いる溶媒としては、特に限定されず、反応溶媒として前述した溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。中でも、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒が好ましく、さらに好ましくはトルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロベンゼン、塩化メチレン、酢酸エチルである。【００６７】
用いる溶媒の量としては光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩に対して１〜２００倍重量であり、好ましくは１〜５０倍重量である。【００６８】
用いる水の量としては光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩に対して０．５〜２００倍重量であり、好ましくは０．５〜５０倍重量である。【００６９】
用いる酸としては特に限定せず、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。これらの酸は単独で用いても良いし、複数を同時に使用しても良い。中でも好ましくは塩酸、硫酸である。【００７０】
酸は光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩に対して当量以上使用すればよく、好ましくは０．５〜２００当量であり、より好ましくは０．５〜５０当量、さらに好ましくは１〜１０当量であり、特に好ましくは１〜５当量である。【００７１】
用いる塩基は、無機塩基であっても良いし、有機塩基であっても良い。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等が挙げられる。【００７２】
有機塩基としては特に限定されないが、第三級アミンが好ましい。第三級アミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなど炭素数１〜１２のトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第三級アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素有機塩基；Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミンなど炭素数１〜１０のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルα，ω−アルキルジアミンなどが挙げられる。【００７３】
これらの塩基は単独で用いても良いし、複数を同時に使用しても良い。中でも、安価で入手が容易である点から、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。【００７４】
塩基は、光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩に対して１当量以上使用すれば良く、好ましくは１〜２００当量であり、より好ましくは１〜５０当量であり、さらに好ましくは１〜１０当量であり、特に好ましくは１〜５当量である。【００７５】
抽出操作時の温度は、通常−２０〜１２０℃の範囲内であり、好ましくは−２０〜９０℃である。さらに好ましくは−２０〜７０℃である。【００７６】
以上の方法により、従来の方法に比べて容易に、高い光学純度で光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体が得られる。【００７７】
なお、一般式（３）：【００７８】
【化８】
2010041739.tif 000009
【００７９】
で表される光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩は、本発明者らによる検討の結果見出され、医薬品中間体としての用途が開発された、文献未記載の新規化合物である。【００８０】
前記式（３）中、Ｒ、Ｍは前記式（１）に同じである。【００８１】
前記式（３）中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、は前記式（２）に同じである。【００８２】
前記式（３）中、＊１，＊２は不斉炭素を表す。＊１、＊２はともに（Ｒ）−体であって良いし、（Ｓ）−体であっても良い。光学活性ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩は光学活性体であるので、（１Ｒ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｓ，２Ｓ）のいずれかの立体が過剰に存在するが、中でも好ましくは（１Ｓ，２Ｓ）が過剰のものである。【００８３】
前記式（３）中、＊３は不斉炭素を表す。＊３は（Ｒ）−体であって良いし、（Ｓ）−体であっても良い。【００８４】
次に、一般式（５）：【００８５】
【化９】
2010041739.tif 000010
【００８６】
で表されるビニルシクロプロパンアミドカルボン酸誘導体（以下、化合物（５）とする）またはその塩に、塩基存在下、ハロゲン化剤を反応させ、一般式（６）：【００８７】
【化１０】
2010041739.tif 000011
【００８８】
で表されるビニルシクロプロパンアミノ酸（以下、化合物（６）とする）を製造する方法について述べる。【００８９】
前記式（５）中、Ｒ5は水素、炭素数１〜４の置換又は無置換のアルキル基、炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキル基、又は金属を表す。置換基としては、Ｒにおいて記載したものと同様のものが挙げられる。【００９０】
炭素数１〜４の置換又は無置換のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。【００９１】
炭素数７〜１１の置換又は無置換のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等が挙げられる。【００９２】
金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属等が挙げられる。【００９３】
中でもＲ5として好ましくは、水素、メチル基、エチル基、ナトリウム、カリウムであり、特に好ましくは水素である。【００９４】
Ｒ５が水素、即ちカルボン酸である場合は、アミン塩の形態であっても良い。アミン塩を形成するアミンとしては、特に限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン等の第三級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン等の第二級アミン；ブチルアミン、ベンジルアミン、シクロへキシルアミン等の第一級アミンが挙げられる。【００９５】
さらには、光学活性アミンであっても良く、例えば前記式（２）記載の光学活性１−アリールエチルアミン誘導体、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン等の天然物由来の光学活性アミン誘導体；リジン、プロリンアミド誘導体、プロリンベンジルエステル、アラニノール、フェニルグリシノール等のアミノ酸誘導体；２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、２−アミノ−１，２−ジフェニルアミン等が挙げられる。中でも好ましくは、前記式（２）に示す光学活性アミン塩の形態である。【００９６】
前記式（５）中、＊４、＊５は不斉炭素を表す。＊４、＊５はいずれも（Ｒ）−体であって良いし、（Ｓ）−体であっても良い。【００９７】
化合物（５）としては、ラセミ体を用いても良いし、光学活性体を用いても良いが、好ましくは光学活性体である。光学活性体としては、特に限定されず、（１Ｒ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ），（１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｓ，２Ｓ）のいずれの立体が過剰であるものを用いても良いが、中でも好ましくは（１Ｓ，２Ｓ）が過剰のものである。【００９８】
光学活性体を用いる場合、前述した方法で製造できる光学活性シクロプロパンアミドカルボン酸誘導体−アミンジアステレオマー塩を用いても良いし、解塩処理を施して光学活性ビニルシクロプロパンアミドカルボン酸誘導体を取得し、これを用いても良い。更には、他の方法によって得られたものを用いてもよい。【００９９】
前記式（６）中、＊６、＊７は不斉炭素を表す。＊６、＊７はいずれも（Ｒ）−体であって良いし、（Ｓ）−体であっても良い。【０１００】
本反応は、立体保持で進行する。ＣＩＰ表示法の順位則により、生成する化合物（６）の立体は、１−位の表示がビニルシクロプロパンアミドカルボン酸誘導体（化合物（５））と比較して反対となる。即ち、（１Ｒ，２Ｒ）の化合物（５）からは（１Ｓ，２Ｒ）の化合物（６）が生成し、（１Ｒ，２Ｓ）の化合物（５）からは（１Ｓ，２Ｓ）の化合物（６）が生成し、（１Ｓ，２Ｒ）の化合物（５）からは（１Ｒ，２Ｒ）の化合物（６）が生成し、（１Ｓ，２Ｓ）の化合物（５）からは（１Ｒ，２Ｓ）の化合物（６）が生成する。化合物（６）の好ましい立体は（１Ｒ，２Ｓ）である。【０１０１】
本反応に用いる塩基は、無機塩基であっても良いし、有機塩基であっても良い。無機塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等が挙げられる。【０１０２】
有機塩基としては特に限定されないが、第三級アミンが好ましい。第三級アミンとしては例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなど炭素数１〜１２のトリアルキルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第三級アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素有機塩基；Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミンなど炭素数１〜１０のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルα，ω−アルキルジアミンなどが挙げられる。【０１０３】
これらの塩基は単独で用いても良いし、複数を同時に使用しても良い。中でも、安価で入手が容易である点から、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。【０１０４】
塩基としては、化合物（５）に対して１当量以上使用すれば良く、好ましくは１〜２０当量であり、さらに好ましくは１〜１０当量である。【０１０５】
本反応に用いられる塩基は、水や有機溶媒に希釈することなく用いても良いし、希釈して用いても良い。【０１０６】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸ナトリウム、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド(ＮＩＳ)、Ｎ−クロロイソシアヌル酸等が挙げられる。中でも好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウムであり、さらに好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。【０１０７】
これらハロゲン化剤は、そのまま用いても良いし、水又は有機溶媒に希釈されたものを用いても良い。特に次亜塩素酸ナトリウムを用いる場合は、通常、水溶液のものが用いられる。【０１０８】
また、ハロゲン化剤は系内で調製する方法をとっても良い。例えば、メタノール溶媒中、臭素とナトリムメトキシドを反応させることで、次亜臭素酸ナトリウムのメタノール溶液を調製することができる。【０１０９】
本反応には、ハロゲン化剤を、化合物（５）に対して１当量以上使用すれば良く、好ましくは１〜２０当量であり、さらに好ましくは１〜１０当量である。【０１１０】
用いる水の量は、化合物（５）に対して１〜２００倍重量であり、好ましくは１〜５０倍重量である。【０１１１】
本反応において、有機溶媒を共存させると反応が促進されることがあり、好ましい。【０１１２】
用いる溶媒としては、特に限定されず、前記化合物（１）と光学活性アミン類との反応の説明において、反応応溶媒として例示した溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。中でも、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、水が好ましく、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、水である。【０１１３】
反応温度は、通常−３０〜１２０℃の範囲内であり、好ましくは−２０〜１００℃である。さらに好ましくは−２０〜８０℃である。【０１１４】
反応終了後、反応液から粗生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応液に塩酸や硫酸等の酸を添加し、系内ｐＨを該アミノ酸の等電点とすることで結晶化させ、ろ過操作により、生成物を取得しても良い。さらに、反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去もしくは溶媒置換等をおこなってから、上記と同様の操作を行っても良い。【０１１５】
このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。【０１１６】
このようにして合成される化合物（６）は必要に応じて、一般式（４）：【０１１７】
【化１１】
2010041739.tif 000012
【０１１８】
で表されるビニルシクロプロパンアミノ酸誘導体（以下、化合物（４）とする）へと誘導することができる。【０１１９】
前記式（４）中、Ｒ4は炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキルオキシカルボニル基、又は炭素数２〜１２の置換又は無置換のアシル基を表す。置換基としては、Ｒにおいて記載したものと同様のものが挙げられる。【０１２０】
炭素数１〜１５の置換又は無置換のアルキルオキシカルボニル基としては例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、メトキシカルボニル基（Ｍｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等が挙げられる。炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキルオキシカルボニル基としては例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。炭素数２〜１２の置換又は無置換のアシル基としては例えば、アセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。中でも好ましくは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、メトキシカルボニル基（Ｍｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、アセチル基であり、さらに好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）である。【０１２１】
前記式（４）中、＊６、＊７は前記式（６）に同じである。【０１２２】
化合物（６）より化合物（４）へと誘導する方法については、一般的な保護を行う条件で実施すれば良い。例えばTheodora W.Greene, Peter G.M.Wuts著Protectve Groups in Organic Chemistry（第３版）JOHN WILEY & SONS, INC社出版に記載の方法に従い、実施することができる。【０１２３】
例えば、適当な溶媒中、塩基存在下、二炭酸ｔ−ブチルを作用させることで、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護をおこなうことが出来るし、適当な溶媒中、塩基存在下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを作用させることで、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護を行うことができる。【０１２４】
前述した方法により単離した化合物（６）を用いて化合物（４）へと誘導しても良いし、単離操作を行うことなく、化合物（６）を含む反応液をそのまま用いて化合物（４）へと誘導しても良い。
【実施例】
【０１２５】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１２６】
（製造例１）ｃｉｓ−２−ビニル−１−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸の製造方法
ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２−ブテン（２５．００ｇ，０．１４４ｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１５．０６ｇ，０．１４４ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に対して、内温を１〜５℃に保ちながら、２８ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、内温２４℃にて５時間の攪拌を行った。続いて反応液を冷却し、内温１〜５℃を保ちながら、１４％水酸化カリウム水溶液（３６．０２ｇ，０．０９１ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、内温２４℃にて２１時間の攪拌を行った後、ロータリーエバポレーターを用い、全量が約７０ｇとなるまで濃縮を行った。濃縮液に水（４５ｍＬ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｍＬ）を添加したのち、系内のｐＨを２．５になるまで、濃塩酸を添加した。抽出操作により有機層を取得し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥を行った後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行い、表題化合物を粗生成物として得た（粗収量：１９．８１ｇ，粗収率：９２．５％）。このときｃｉｓ体とトランス体との生成比は８３：１７であった。【０１２７】
（製造例２）ｔｒａｎｓ−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−、（１Ｒ，２Ｒ）−の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸｝の製造方法
ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２−ブテン（２５．００ｇ，０．１４４ｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１５．０６ｇ，０．１４４ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に対して、内温を１〜５℃に保ちながら、２８ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、内温２４℃にて５時間の攪拌を行った後、内温１５〜２５℃を保ちながら、１時間かけて反応液にアンモニアガス（約１５ｇ、０．８８ｍｏｌ）を導入した。内温２５℃にて１５時間の攪拌を行い、続いてロータリーエバポレーターを用いて、全量が約１４２ｇとなるまで濃縮を行った。濃縮液に水（１７．４４ｇ）及び３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１２．１７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、内温４０℃下、４時間の攪拌を行った。ロータリーエバポレーターを用いて、全量が約７７ｇとなるまで濃縮を行い、水（１０５ｇ）及びトルエン（３０ｍＬ）を添加し、抽出操作により水層を取得した。系内のｐＨが３．０となるまで濃塩酸を添加し、析出した固体をろ過操作により取得後、乾燥を行い、表題化合物を得た（収量１２．７９ｇ、収率：７０％）。このときｃｉｓ体とトランス体との生成比は２：９８であった。【０１２８】
（実施例１）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン（６８１ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。同温にて１時間の攪拌を行い、析出した結晶をろ過操作により取得した。０℃に冷却したアセトニトリル（１ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：４１６．９ｍｇ，収率：３５．３％）。【０１２９】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９５．６％ｅｅであった。【０１３０】
（ＨＰＬＣ分析系）カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／０．１、流速：０．５ｍＬ／分、検出器：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラムオーブン温度：３０℃、保持時間：（１Ｓ，２Ｓ）−体：１８．６分、（１Ｒ，２Ｒ）−２０．４分
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．５２（ｄ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｑ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，１Ｈ）、５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ）、６．０４(ｂｒ，２Ｈ)、６．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．２４−７．４１（ｍ，１０Ｈ）、９．２１（ｂｒ，１Ｈ）。【０１３１】
（実施例２）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（１０００ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン（１５８５ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。同温にて１時間の攪拌を行い、析出した結晶をろ過操作により取得した。０℃に冷却したアセトニトリル（２ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：７８８．０ｍｇ，収率：３０．５％）。【０１３２】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９６．６％ｅｅであった。【０１３３】
（ＨＰＬＣ分析系）カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／０．１、流速：０．５ｍＬ／分、検出器：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラムオーブン温度：３０℃、保持時間：（１Ｓ，２Ｓ）−体：１８．６分、（１Ｒ，２Ｒ）−２０．４分
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．５３（ｄ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ），３．９７（ｑ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ）、５．３１（ｄｄ，１Ｈ）、５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ）、６．５１(ｂｒ，１Ｈ)、６．６６（ｂｒ，２Ｈ）、７．１９−７．４１（ｍ，９Ｈ）、９．２８（ｂｒ，１Ｈ）。【０１３４】
（実施例３）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニルエチルアミン（３６１．２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。添加終了後、同温にて１時間の攪拌を行い、析出した結晶をろ過操作により取得した。０℃に冷却したアセトニトリル（１ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：１３１．４ｇ，収率：２３．５％）。【０１３５】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９７．９％ｅｅであった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．５１（ｄ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，２Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，１Ｈ）、５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｂｒ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６−７．５２（ｍ，８Ｈ）、９．１１（ｂｒ，１Ｈ）。【０１３６】
（実施例４）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸の製造方法
実施例１で得られた（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン塩（２５０ｍｇ，６８２ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）中に懸濁させ、攪拌下、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（３６３．７ｍｇ）を添加した。静置後、分液操作により水層を取得した。【０１３７】
（実施例５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−ビニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸の製造方法
実施例４で取得した（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸ナトリウムを含む水溶液にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した後、バス温０℃下、１１．７ｗｔ％次亜塩素酸水溶液（９５７．１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、バス温６０℃下でさらに２時間の攪拌を行った。反応液を２６℃まで冷却下のち、二炭酸ｔ−ブチル（２２３．３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。同温にて３時間の攪拌の後、系内のｐＨが３となるまで１Ｍ塩酸を添加した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、抽出操作により有機層を取得後、有機層を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、表題化合物を得た（取得量：１０９ｍｇ，収率：７０．０％）。【０１３８】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９７．９％ｅｅであった。【０１３９】
（ＨＰＬＣ分析系）カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９９２／８、流速：０．７５ｍＬ／分、検出器：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラムオーブン温度：３０℃、保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）−体：１９．５分、（１Ｒ，２Ｒ）−２２．３分
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）：δ１．２４（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，１Ｈ）５．０４（ｄｄ，１Ｈ）、５．２３（ｄｄ，１Ｈ）、５．６３−５．７２（ｍ，１Ｈ）。【０１４０】
（実施例６）ｃｉｓ−２−ビニル−１−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸  （Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩の製造方法
製造例１に従い合成したラセミ体の２−ビニル−１−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（ｃｉｓ−：ｔｒａｎｓ＝８３：１７混合物，２５０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５０ｇ）に懸濁させ、これに（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（５０３．２ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。添加終了後、反応液は均一であったが、同温にて１時間の攪拌を行ったところ結晶化が確認された。バス温５０℃下で、２０分間攪拌したのち、室温で放置することにより、内温が３０℃となるまで冷却を行った。結晶をろ過操作により取得し、酢酸エチル（１ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：２４１．５ｍｇ，収率：２４．１％）。【０１４１】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、７５．４％ｅｅであった。
（ＨＰＬＣ分析系）カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＦ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／０．１、流速：０．６ｍＬ／分、検出器：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラムオーブン温度：３０℃、保持時間：１２．６分、１８．７分
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）：δ１．１８（ｄｄ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，１Ｈ），１．６７(ｄ，３Ｈ)、２．１３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ）、４．８９−４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１３−５．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７０(ｂｒ，２Ｈ)、７．４３−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）。【０１４２】
（実施例７）ｃｉｓ−２−ビニル−１−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸の製造方法
実施例６で得られた（ｃｉｓ−２−ビニル−１−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸  （Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）中に懸濁させ、攪拌下、３５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（２４１．１ｍｇ）を添加した。静置後、分液操作により有機層を取得した。有機層を濃縮し、トルエン（５ｍＬ）を用いて共沸脱水操作を２回実施した後、全量が２．５ｇとなるようにトルエンにて希釈を行った。【０１４３】
（実施例８）ｃｉｓ−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸メチルの製造方法
実施例７で取得したｃｉｓ−２−ビニル−１−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸を含むトルエン溶液にトリエチルアミン（８９．６ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、バス温０℃下、塩化ピバロイル（７４．７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、２８ｗｔ％アンモニア水（１４３．５ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。バス温２４℃下でさらに２時間の攪拌を行った。反応液に水（２．０ｍＬ）を添加し、抽出操作により有機層を取得した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、表題化合物を得た（取得量：５５ｍｇ，収率：５０．０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）：δ１．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）、５．１８（ｄｄ，１Ｈ）、５．３５(ｄｄ，１Ｈ)、)５．５７−５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ，２Ｈ）、８．２２（ｂｒ，１Ｈ）。【０１４４】
（実施例９）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（３０００ｍｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１ｇ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン（３８０２ｍｇ，１５．４７ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。同温にて３時間の攪拌を行い、析出した結晶をろ過操作により取得した。酢酸エチル（１０ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：３１９４．８ｍｇ，収率：４１．２％）。【０１４５】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９６．８％ｅｅであった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ１．５６（ｄ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ，２Ｈ）、５．７６−５．８５(ｍ，２Ｈ)、６．３２（ｂｒ，１Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ，７Ｈ）），９．０２（ｂｒ，１Ｈ）。【０１４６】
（実施例１０）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（２０００ｍｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１ｇ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン（２２２０ｍｇ，９．０２ｍｍｏｌ）をバス温５０℃下にて添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、バス温１５℃下にてさらに１７時間の攪拌を行った。析出した結晶をろ過操作により取得した。酢酸エチル（７．５ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：２０００ｍｇ，収率：３８．７％）。【０１４７】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９８．５％ｅｅであった。【０１４８】
（実施例１１）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体、（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（２０００ｍｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１ｇ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン（１５８０ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）をバス温２０℃下にて添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、バス温２０℃下にてさらに１７時間の攪拌を行った。析出した結晶をろ過操作により取得した。酢酸エチル（７．５ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：２５８４ｍｇ，収率：５０％）。【０１４９】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、５８．０％ｅｅであった。【０１５０】
（実施例１２）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（３０００ｍｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１ｇ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン（３．８００ｍｇ，１５．４７ｍｍｏｌ）をバス温６０℃下にて添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、バス温３０℃下にてさらに２時間の攪拌を行った。析出した結晶をろ過操作により取得した。アセトニトリル（１０ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：３４７０ｍｇ，収率：４４．８％）。【０１５１】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、８９．８％ｅｅであった。【０１５２】
（実施例１３）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（３４２６．２ｍｇ，２２．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３１ｇ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン（３．８００ｍｇ，１５．４７ｍｍｏｌ）をバス温７０℃下にて添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、バス温４０℃下にてさらに２時間の攪拌を行った。析出した結晶をろ過操作により取得した。アセトニトリル（１０ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：３３２２ｍｇ，収率：３７．５％）。【０１５３】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９６．３％ｅｅであった。【０１５４】
（実施例１４）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（３０００ｍｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）をアセトン（２１ｇ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン（３．８００ｍｇ，１５．４７ｍｍｏｌ）をバス温５０℃下にて添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、バス温２０℃下にてさらに２時間の攪拌を行った。析出した結晶をろ過操作により取得した。アセトン（１０ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：３０１７ｍｇ，収率：３８．９％）。【０１５５】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９５．７％ｅｅであった。【０１５６】
（実施例１５）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−体および（１Ｒ，２Ｒ）−体の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（１０００ｍｇ，６．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（６．４ｇ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−フェニルエチルアミン（１５１９ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）をバス温５０℃下にて添加した。同温にて１時間の攪拌を行った後、バス温０℃下にてさらに２０時間の攪拌を行った。析出した結晶をろ過操作により取得した。アセトニトリル（２ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：５０３ｍｇ，収率：１９．５％）。【０１５７】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９７．２％ｅｅであった。【０１５８】
（実施例１６）（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸  （Ｓ）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の製造方法
製造例２に従い合成した（１Ｓ，２Ｓ）−、（１Ｒ，２Ｒ）−の１：１の混合物である２−ビニル−１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（１０００ｍｇ，６．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．０ｇ）に懸濁させ、これに（Ｓ）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−フェニルエチルアミン（１１６１ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）をバス温３０℃下にて添加した。同温にて１５時間の攪拌を行った後、バス温０℃下にてさらに７時間の攪拌を行った。析出した結晶をろ過操作により取得した。アセトニトリル（２ｍＬ）にて洗浄を行った後、乾燥を行い、表題化合物を得た（取得量：２８７ｍｇ，収率：１１．７％）。【０１５９】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物の光学純度を測定した結果、９７．６％ｅｅであった。
【国際調査報告】
2010041739.tif 000019
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