(57)【要約】  １−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体の高収率で安価で工業的な製造方法の提供。  下記工程による１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）又はその塩の製造方法。［工程１］ピペリドン化合物（２）とアニリン化合物（３）とを還元的アミノ化反応を行って化合物（４）を得る工程［工程２］化合物（４）を、ジ-ｔ-アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’-ジスクシンイミジルと反応させて１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）を製造する工程2010090198.tif 000022（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよい環状基を表す。  Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアリールを表す。）
2010090198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程による式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法。
［工程１］式２のピペリドン化合物と式３のアニリン化合物とを還元的アミノ化反応に付して式４の化合物を得る工程
［工程２］式４の化合物を、ジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させて式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程
2010090198.tif 000018
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよい環状基を表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアリールを表す。）
【請求項２】
Ｒ１が、下記式（ａ）〜（ｃ）：
2010090198.tif 000019
（式中、ｍ及びｎは、同一又は異なって１〜３の整数を表す。
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルカノイルアミノ又はシアノを表す。
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表す。）
のいずれかの基であり、
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキル−カルボキシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−アルキル、フェニル（フェニルはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）、又はベンジル（ベンジルにおけるベンゼン環はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）
［式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素、アルキル（アルキルはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよい）、シクロアルキル若しくはアルケニルを表すか、又はＲ３及びＲ４が結合して隣接する窒素原子と共に飽和含窒素複素環（飽和含窒素複素環はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
Ｒ５は水素、アルキル又はアルケニルを表す。］
である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がアセナフテン−１−イルであり、Ｒ２がＮ−メチルカルバモイルメチルである、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
工程１の還元的アミノ化反応において、水素化ホウ素アルカリ、トリアキシ水素化ホウ素アリカリ及びボランアミン錯体から選択される還元剤、並びに、ギ酸、アルカン酸、ハロゲン化アルカン酸、アリールアルカン酸、置換されていてもよいアリールカルボン酸、置換されていてもよいアルキルスルホン酸及び置換されていてもよいアリールスルホン酸から選択される酸を使用する、請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
工程２が、式（４）の化合物をジ−ｔ−ブチルジカルボナートと反応させて式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程である、請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【請求項６】
工程２において、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びＮ−メチルイミダゾールから選択される塩基を用いる、請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
【請求項７】
二酸化炭素雰囲気にて工程２の反応を行う、請求項１〜６のいずれか記載の製造方法。
【請求項８】
式：
2010090198.tif 000020
（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項２における意義と同義である。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１がアセナフテン−１−イルであり、Ｒ２がＮ−メチルカルバモイルメチルである、請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
下記工程による式１ａの１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法。
［工程１］式６のケトンと式７の光学活性アミノアルコール化合物とを反応させてイミンを反応系で生成させながら、イミンを還元することで式８の化合物を製造する工程
［工程２］式８の化合物に酸化剤を反応させることで、式５の光学活性アミンを製造する工程
［工程３］式５の光学活性アミンをＮ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジニウム ヨージドで処理することで、式２ａのピペリドン化合物を製造する工程
［工程４］式２ａのピペリドン化合物と式３のアニリン化合物とを還元的アミノ化反応に付して式４ａの化合物を得る工程
［工程５］式４ａの化合物を、ジアルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させて式１ａの１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程
2010090198.tif 000021
（式中、Ｒは置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいベンジルを示す。
＊は不斉炭素であることを示す。
Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは請求項２における意義と同義である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬合成中間体等として有用な１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体は、例えばＯＲＬ−１（opioid receptor-like 1）受容体アゴニスト活性を示し、精神障害、神経障害及び生理学的障害の治療、特に、不安及びストレス障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病又は他の痴呆症による記憶喪失、癲癇及び痙攣の症候、急性及び／又は慢性疼痛症状、並びに乱用医薬品中止中に生起する禁断症状を含む薬物離脱症状の緩解、アルコール乱用、水分バランスの制御、Ｎａ＋排泄、動脈血圧障害及び肥満症や拒食症のような摂食障害、並びに概日リズム睡眠障害の改善において有用である（特許文献１、２）。
特許文献１、２には、１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体の製造方法が種々記載され、例えば、３位に置換アルキル基を有する１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体の製造については、ピペリドン化合物にフェニレンジアミンで還元アミノ化反応を施し、カルボジイミダゾールで反応させ、アルキル化させ、さらにアルキル上の置換基を変換する方法が記載されている。しかし、いずれも工程数が長く工業的には有利ではない。これらの製造方法の工程数を減らすため、フェニレンジアミンを先にＮ−アルキル化して反応させる収束型の製造方法が考えられるが、Ｎ−アルキルフェニレンジアミンの還元的アミノ化が２つの窒素原子のいずれで反応するか、またその選択性があるかが不明であった。また、続くウレア化反応は報告例が少なく、実際に炭酸ジエチル、炭酸ジフェニル、ジエチルジカルボナート、カルボジイミダゾール、クロロ炭酸フェニルを用いて反応を試みたが、反応が進行しないか、又は副反応が起こった。【０００３】
下記の光学活性アミン：
2010090198.tif 000003
（式中、＊は不斉炭素であることを示す。）
の製造方法として、いくつかの方法が報告されている。
特許文献１の実施例１１では、ケトンを不斉触媒存在下、ボラン還元して光学活性のアルコールに導き、アジ化して還元することで光学活性アミンを製造している。また、非特許文献１では、アセナフテンを不斉ヒドロホウ素化し、ジアルキルホウ素に変換し、アミノへ変換することで光学活性アミンを製造している。しかし、これらの製造方法は、高価な不斉触媒、危険な試薬等を大量に使用し、工業的には使用しがたい。
また、非特許文献２のScheme 3には、光学活性１−アリールエチルアミン誘導体をケトンと縮合させて得られるイミンを水素化ホウ素ナトリウムで還元することで高い不斉誘導が生じたこと、また光学活性フェニルグリシノールを用いた場合、過ヨウ素酸ナトリウムで処理することで２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルが脱離して光学活性アミンが製造できたことが記載されている。しかし、本方法をアセナフテノンに適用してみたところ、中間体のイミンを単離しようとするとケトンが自己縮合した二量体が大量に副生してイミンを得ることが困難であり、そのまま適用することはできなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０８２３３３
【特許文献２】ＷＯ２００８／１０５４９７
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Chem. Eur. J. 2006, 10, 1840
【非特許文献２】Org. Process. Res. Dev. 2007, 11, 539
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体の工程数が少なく、高収率で安価な工業的製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）のＲ２の置換基を先にフェニレンジアミンに導入した化合物（３）を化合物（２）と還元的アミノ化したところ、意外にも選択性よく１級アミノ基でのみ反応が起こって化合物（４）を製造することができ、さらにジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルの特定カルボニル化試薬を使用することで極めて収率よく１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）又はその塩を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
2010090198.tif 000004
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよい環状基を表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアリールを表す。）【０００８】
即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］下記工程による式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法。
［工程１］式２のピペリドン化合物と式３のアニリン化合物とを還元的アミノ化反応に付して式４の化合物を得る工程
［工程２］式４の化合物を、ジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させて式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程
2010090198.tif 000005
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよい環状基を表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアリールを表す。）【０００９】
［２］Ｒ１が、下記式（ａ）〜（ｃ）：
2010090198.tif 000006
（式中、ｍ及びｎは、同一又は異なって１〜３の整数を表す。
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルカノイルアミノ又はシアノを表す。
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表す。）
のいずれかの基であり、
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキル−カルボキシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−アルキル、フェニル（フェニルはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）、又はベンジル（ベンジルにおけるベンゼン環はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）
［式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素、アルキル（アルキルはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよい）、シクロアルキル若しくはアルケニルを表すか、又はＲ３及びＲ４が結合して隣接する窒素原子と共に飽和含窒素複素環（飽和含窒素複素環はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
Ｒ５は水素、アルキル又はアルケニルを表す。］
である、［１］記載の製造方法。
［３］Ｒ１がアセナフテン−１−イルであり、Ｒ２がＮ−メチルカルバモイルメチルである、［１］記載の製造方法。
［４］工程１の還元的アミノ化反応において、水素化ホウ素アルカリ、トリアシロキシ水素化ホウ素アルカリ及びボランアミン錯体から選択される還元剤、並びに、ギ酸、アルカン酸、ハロゲン化アルカン酸、アリールアルカン酸、置換されていてもよいアリールカルボン酸、置換されていてもよいアルキルスルホン酸及び置換されていてもよいアリールスルホン酸から選択される酸を使用する［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］工程２が、式４の化合物をジ−ｔ−ブチルジカルボナートと反応させて式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程である、［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
［６］工程２において、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びＮ−メチルイミダゾールから選択される塩基を用いる［１］〜［５］のいずれか記載の製造方法。
［７］二酸化炭素雰囲気にて工程２の反応を行う、［１］〜［６］のいずれか記載の製造方法。
［８］式：
2010090198.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は［２］における意義と同義である。）
で表される化合物又はその塩。
［９］Ｒ１がアセナフテン−１−イルであり、Ｒ２がＮ−メチルカルバモイルメチルである［８］記載の化合物又はその塩。
［１０］下記工程による式１ａの１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法。
［工程１］式６のケトンと式７の光学活性アミノアルコール化合物とを反応させてイミンを反応系で生成させながら、イミンを還元することで式８の化合物を製造する工程
［工程２］式８の化合物に酸化剤を反応させることで、式５の光学活性アミンを製造する工程
［工程３］式５の光学活性アミンをＮ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジニウム ヨージドで処理することで、式２ａのピペリドン化合物を製造する工程
［工程４］式２ａのピペリドン化合物と式３のアニリン化合物とを還元的アミノ化反応に付して式４ａの化合物を得る工程
［工程５］式４ａの化合物を、ジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させて式１ａの１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程
2010090198.tif 000008
（式中、Ｒは置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいベンジルを示す。
＊は不斉炭素であることを示す。
Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは［２］における意義と同義である。）
【発明を実施するための形態】
【００１０】
アルキルとしては、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましくは直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
アルケニルとしては、直鎖又は分岐鎖のＣ２−Ｃ６アルケニルが挙げられ、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等が挙げられる。好ましくは直鎖又は分岐鎖のＣ２−Ｃ４アルケニルが挙げられる。
ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素が挙げられる。好ましくは塩素、フッ素および臭素が挙げられ、特に好ましくはフッ素である。
アルコキシとしては、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシが挙げられ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を意味する。好ましくは直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルコキシが挙げられ、特に好ましくはメトキシである。
アルカノイルとしては、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルが挙げられ、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル等が挙げられ、アセチルが好ましい。
シクロアルキルとしては、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが挙げられ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、シクロプロピルが好ましい。
アリールとしては、Ｃ６−Ｃ１０アリールが挙げられ、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、フェニルが好ましい。
【００１１】
環状基としては、環構成原子が３〜１７員であり、飽和若しくは不飽和の、単環若しくは縮合環の炭化水素環基又は複素環基が挙げられる。
ここで単環の炭化水素環基としては、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール等が挙げられる。
ここで単環の複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子（環を構成する炭素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよい）から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の単環の、飽和複素環基（例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、オキセパニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チエパニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基等）；不飽和又は部分不飽和の複素環基（例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基等）等が挙げられる。
ここで縮合環の炭化水素環基又は複素環基としては、上記「単環の炭化水素環基」および「単環の複素環基」から選択される２又は３環より形成される縮合環基等が挙げられる。
本明細書において、「置換されていてもよい」と記載される基が有していてもよい置換基の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個である。該置換基が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
【００１２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル」における「アルキル」の置換基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、アリール、環状基等が挙げられ、１つ又は複数、置換することができる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基としては、ヒドロキシル、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、アルカノイルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、アリール、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、環状基等が挙げられ、１つ又は複数、置換することができる。
Ｒ１としては、好ましくは、前記の式（ａ）の基（ただし、ＹがＣＨ２であり、ｎが２であるもの）及び式（ｃ）の基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ３とＲ４が結合して隣接する窒素原子とともに形成する飽和含窒素複素環としては、少なくとも１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子（環を構成する炭素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよい）から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい５または６員環が挙げられ、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チアゾリジン、２，４−ジオキソチアゾリジン等が挙げられる。好ましくは、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、２，４−ジオキソチアゾリジンが挙げられ、特に好ましくは、ピロリジン、２，４−ジオキソチアゾリジンである。
【００１４】
１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）の塩としては、医薬上許容される塩であれば特に制限されず、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）または有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸等）との塩が挙げられる。また、１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）及びこれらの塩は、水、有機溶媒との溶媒和物であっても良い。
【００１５】
下記工程によって、１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）又はその塩を製造することができる。
［工程１］ピペリドン化合物（２）とアニリン化合物（３）とを還元的アミノ化反応に付して化合物（４）を得る工程
［工程２］化合物（４）を、ジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させて１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）を製造する工程
2010090198.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）
【００１６】
本発明の製造方法においては、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行うなどの工夫により効率よい製造を実施してもよい。
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
【００１７】
工程１では、ピペリドン化合物（２）とアニリン化合物（３）とを還元的アミノ化反応に付すことで、化合物（４）を製造することができる。なお、ピペリドン化合物（２）は、化合物によってケトン部分が水和された構造を取る場合もあるが、同様に反応に使用することができる。
還元的アミノ化反応は、通常公知の方法はいずれも使用しうる。例えば、酸存在下に特定の還元剤を用いることで実施できる。
酸としては、ギ酸、アルカン酸（例、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘプタン酸等）、ハロゲン化アルカン酸（例、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸等）、アリールアルカン酸、置換されていてもよいアリールカルボン酸（例、安息香酸）、置換されていてもよいアルキルスルホン酸（例、メタンスルホン酸等）、置換されていてもよいアリールスルホン酸（例、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）等の有機酸、チタンテトライソプロポキサイド等の無機酸が挙げられる。酸は、ピペリドン化合物（２）１モルに対して例えば０．１〜１００モル、好ましくは０．８〜２０モルを使用することができる。
特定の還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ（例、水素化ホウ素ナトリウム等）、トリアシロキシ水素化ホウ素アルカリ（例、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）、ボランアミン錯体（例、ジメチルアミンボラン、トリエチルアミンボラン、トリメチルアミンボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン、２−ピコリンボラン等）等が挙げられる。還元剤は、ピペリドン化合物（２）１モルに対して、通常０．８〜１００モル、好ましくは０．８〜２モルを使用することができる。
アニリン化合物（３）の使用量は適宜選択されるが、例えばピペリドン化合物（２）１モルに対して０．８〜２モルを使用することができる。また、反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、２−プロパノール、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等を使用することができる。
反応温度としては、通常、−２０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常１０分〜１日間程度である。
アニリン化合物（３）は、J. Med. Chem. 1994, 37, 758に記載の方法と同様にして製造することができ、例えば１−置換アミノ−２−ニトロベンゼン誘導体を還元することで製造できる。
【００１８】
工程２では、化合物（４）をジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させることで１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体（１）を製造することができ、ジ−ｔ−アルキルジカルボナートが好ましく用いられる。
ジ−ｔ−アルキルジカルボナートとしては、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボナートを好適に挙げることができる。ジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルは、例えば化合物（４）１モルに対して０．８〜１００モル、好ましくは０．８〜５モルを使用することができる。
本反応においては、塩基を加えることも好ましく、例えばジ−ｔ−アルキルジカルボナートの場合は、塩基を加えることで反応の進行を早めることができる。塩基としては、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、イミダゾール等が挙げられ、好ましくは、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールであり、より好ましくは１-メチルイミダゾールである。塩基の使用量としては、例えば、化合物（４）１モルに対して０．０５〜１０モル、好ましくは０．２〜２モルを使用することができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、イソプロパノール、トルエン、ＤＭＦ、ジメチルイミダゾリノン等が挙げられる。
反応温度としては、通常、−２０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常１０分〜１日間程度である。
また、本工程は、二酸化炭素雰囲気にて行うことが、収率が安定するため好ましい。
【００１９】
原料たるピペリドン化合物（２）は公知化合物であるか、あるいは通常公知の方法に従って、容易に製造できる。また、Ｒ１が光学活性な式（ｃ）の基であるピペリドン化合物（２ａ）は、例えば光学活性アミン（５）から誘導することができる。
2010090198.tif 000010
（式中、Ｒａ及びＲｂは前記と同義である。＊は不斉炭素であることを示す。）
ピペリドン化合物（２ａ）は、光学活性アミン（５）をＮ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジニウム ヨージドで処理することで、製造することができる。Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジニウム ヨージドの使用量としては、例えば、ピペリドン化合物（２ａ）１モルに対して０．９〜１．１モル、好ましくは当モル程度を使用することができる。
反応溶媒としては、水、アルコール（エタノール等）、アセトニトリル等を単独もしくは混合して用いることができる。炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を０．５〜２モル当量用いることも好ましい。反応温度としては、０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜９０℃であり、反応時間は、通常１０分〜１日間程度である。
【００２０】
その光学活性アミン（５）は、例えばケトン（６）から下記の製造方法又は中間体を経由して高収率で高光学純度に製造することができる。
［製造方法Ａ−１］  下記工程を含む、光学活性アミン（５）の製造方法。
［工程１］ケトン（６）と光学活性アミノアルコール化合物（７）とを反応させてイミンを反応系で生成させながら、イミンを還元することで化合物（８）を製造する工程
［工程２］化合物（８）に酸化剤を反応させることで、光学活性アミン（５）を製造する工程
2010090198.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ及び＊は前記と同義である。）
［製造方法Ａ−２］  Ｒがイソプロピル、イソブチル又は第３級ブチルである［製造方法Ａ−１］記載の製造方法。
［製造方法Ａ−３］  工程１においてトリアセトキシ水素化ホウ素アルカリ又はアミンボランをイミンの還元剤として用いる［製造方法Ａ−１］又は［製造方法Ａ−２］記載の製造方法。
［製造方法Ａ−４］  工程２においてオルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸、又は過ヨウ素酸塩を酸化剤として用いる［製造方法Ａ−１］〜［製造方法Ａ−３］のいずれか記載の製造方法。
【００２１】
［中間体Ｂ−１］  式８：
2010090198.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ及び＊は前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩。
［中間体Ｂ−２］  以下のいずれかの化合物又はその塩。
２−｛（１Ｒ）−（アセナフテン−１−イル）アミノ｝−（２Ｓ）−４−メチルペンタン−１−オール
２−｛（１Ｒ）−（アセナフテン−１−イル）アミノ｝−（２Ｓ）−３−メチルブタン−１−オール
２−｛（１Ｒ）−（アセナフテン−１−イル）アミノ｝−（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール
【００２２】
製造方法Ａ−１の工程１では、ケトン（６）と光学活性アミノアルコール化合物（７）とを反応させてイミンを反応系で生成させながら、イミンを還元することで、高い不斉誘導が起こり、高収率で化合物（８）を製造することができる。イミンを生成させながら、単離することなく次の還元反応を行うことで、ケトン（６）の自己縮合による二量体副生を防ぎ、初めて高収率を実現することが可能となっている。
イミンの生成においては、酸触媒不存在下でも反応は進行するが、酸触媒を加えることが好ましい。酸触媒としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、トシル酸、安息香酸等が挙げられ、ケトン（６）に対して０〜１０モル当量を使用することができる。例えば、ギ酸の場合には０．５〜１．５モル当量が好ましく、酢酸の場合には２〜８モル当量が好ましい。
光学活性アミノアルコール化合物（７）において、Ｒで示される「置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０アルキル」における「Ｃ３−Ｃ１０アルキル」の置換基としては、ヒドロキシル等が挙げられ、Ｒで示される「置換されていてもよいフェニル」における「フェニル」の置換基としては、ヒドロキシル、アルキル、ハロゲン等が挙げられ、Ｒで示される「置換されていてもよいベンジル」における「ベンジル」の置換基としては、ヒドロキシル、ハロゲン等が挙げられる。これら置換基の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個である。該置換基が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。光学活性アミノアルコール化合物（７）の好ましい例としては、例えば２−フェニルグリシノール、バリノール、ロイシノール、イソロイシノール、ｔ−ロイシノール、２−アミノ−1−ヘキサノール等の光学活性体が挙げられ、さらに好ましくは、バリノール、ロイシノール、ｔ−ロイシノールの光学活性体が挙げられ、ケトン（６）に対して１〜４モル当量加えることができる。なお、例えば、光学活性アミン（５）として（Ｒ）−（アセナフテン−１−イル）アミンを製造する場合には、（Ｓ）−バリノール、（Ｓ）−ロイシノール等の（Ｓ）−体を用いる。
イミンの還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素アルカリ、各種アミンボラン（２−ピコリンボラン、５−エチル−２−メチルピリジンボラン、ピリジンボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、ジエチルイソプロピルアミンボラン等）をケトン（６）に対して１〜５モル当量用いることができる。アミンボランの好ましい例としては、２−ピコリンボラン、５−エチル−２−メチルピリジンボラン、ピリジンボランが挙げられる。
反応溶媒としては、例えばＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、トルエン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ−メチルピペリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができ、ケトン（６）に対して２〜１０ｍＬ／g程度用いるのが好ましい。反応温度としては、例えば２０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜７０℃で行うことができ、反応時間は、通常１０分〜１日間程度である。モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等を脱水剤として添加することもできる。
【００２３】
製造方法Ａ−１の工程２では、化合物（８）に酸化剤を反応させることで、光学活性アミン（５）を製造することができる。酸化剤としては、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸、過ヨウ素酸塩、四酢酸鉛等を用いることができ、好ましい例としてオルト過ヨウ素酸、過ヨウ素酸塩が挙げられる。酸化剤は、化合物（８）に対して１〜３モル当量用いるのが好ましい。
反応溶媒としては、水又は水と有機溶媒（メタノール、アセトニトリル、トルエン等）との混合溶媒を用いることができ、化合物（８）に対して５〜３０ｍＬ／g程度用いるのが好ましい。反応温度としては、−１０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃で実施でき、反応時間は、通常１０分〜１日間程度である。また、反応においてメチルアミン等の１級アミンを化合物（８）に対して例えば２〜１５モル当量共存させることができる。
光学活性アミン（５）を、例えば、Ｎ−（アセナフテン−１−イル）−（１−フェニルエチル）アミン誘導体等から誘導する場合、望ましくない脱離・飽和化等が進行して、光学活性アミン（５）を収率良く製造することができない。本発明の製造方法では、２−ヒドロキシルエチルアミン構造を有する化合物（８）を経由することで、オルト過ヨウ素酸等の酸化剤により極めて穏やかに脱離反応を行うことを可能とし、高収率で光学活性アミン（５）を得ることが可能となる。
【実施例】
【００２４】
以下、本発明を実施例等を挙げてより具体的に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１
2010090198.tif 000013
【００２５】
化合物（Ａ）の製造
グリシンエチルエステル塩酸塩（140 g, 1.00 mol）の水溶液（125 mL）に、40％メチルアミン水溶液（206 g, 2.65 mol）を室温にて１０分間かけて加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に25％水酸化ナトリウム水溶液（170 g）を加え、溶液を減圧下留去した。残渣にエタノール（553 g）を加え、ろ過した後、溶液を減圧下留去し、残渣に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（795 g）および炭酸カリウム（138 g, 0.999 mol）を加えた。溶液に２−フルオロニトロベンゼン（114.1 g, 0.809 mol）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（371 g）の溶液を室温にて１０分間かけて滴下した後、８０℃まで昇温し、５時間攪拌した。反応液を冷却し、水（1100 mL）を加え、１０〜１５℃にて１時間攪拌した。生じた沈殿物をろ過し、エタノール−水の１／１（w/w）溶液（900 g）にて洗浄し、乾燥して２−(２−ニトロフェニルアミノ)−Ｎ−メチルアセタミド［化合物（Ａ）］（138.5 g, ２−フルオロニトロベンゼンからの収率82％）を取得した。
1H NMR (CD3OD) ; 2.78 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.74 (2H, m), 7.50 (1H, m), 8.16 (1H, m)
化合物（Ｂ）の製造
化合物（Ａ）（12 g, 57.4 mmol）とエタノール（118 g）の懸濁液に５％Ｐｄ−Ｃ ５０％含水品（2.4 g）を加えて、反応容器を窒素で置換した。水素置換を行った後、５０℃まで昇温し、水素雰囲気下５時間攪拌した。反応液を冷却後、ろ過し、エタノール（118 g）にて洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン（135 g）を加えて、さらに減圧下濃縮し、２−(２−アミノフェニルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド［化合物（Ｂ）］（10.8 g）を得た（定量的）。
1H NMR (CDCl3) ; 2.80 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.55 (1H, m), 6.70 (1H, m), 6.77 (2H, m), 6.85 (1H, m)【００２６】
化合物（Ｄ）の製造
化合物（Ｂ）（33.5 g, 187 mmol）のジクロロメタン（520 g）溶液に、実施例３にて製造した化合物（Ｃ）（52 g, 170 mmol）を加え、２０〜２４℃にて攪拌後、酢酸（107.22 g, 1785 mmol）を滴下し、同温下、１時間攪拌した。ここで調製した液体を、ｔ−ブチルアミンボラン（14.81 g, 170 mmol）のジクロロメタン（500 g）溶液に、１０〜２０℃にて滴下し、同温下、３時間攪拌した。反応液を２０％水酸化ナトリウム（477 g）と水（142 g）の混合液に１６〜１９℃にて滴下し、攪拌および静置後に分液した。有機層に活性炭（41.94 g）を加え、１．０μｍメンブランフィルターにてろ過し、アセトニトリル（330 g）を加えて、溶媒を約370 g程度まで減圧留去した（化合物（Ｃ）からのＨＰＬＣ定量収率85.9％)。なお、反応液を一部採取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−(２−（１−（（Ｒ）−アセナフテン−１−イル)ピペリジン−４−イルアミノ)フェニルアミノ）−Ｎ−メチルアセタミド［化合物（Ｄ）］を取得し、分析データを取得した。
1H NMR (CDCl3) ; 1.55 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.90 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.20 (1H, m), 4.98 (1H, m), 6.60 (2H, m), 6.78 (3H, m), 7.30 (2H, m), 7.50 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz)
化合物（Ｅ）の製造
化合物（Ｄ）（60.53 g, 146 mmol）のアセトニトリル（約 300 mL）の溶液にＮ−メチルイミダゾール（3.60 g, 43.8 mmol）を加えた。ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（44.61 g, 204 mmol）のアセトニトリル（121 g）溶液を２９〜３１℃にて加え、同温下、４時間攪拌した。反応液を２〜５℃まで冷却後、１時間懸濁液を熟成し、結晶をろ過し、アセトニトリル（400 g）にて洗浄した。４５〜５５℃にて結晶を乾燥し、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド［化合物（Ｅ）］（42.47 g）を得た（化合物（Ｃ）からの収率56.7％）。
1H NMR (CDCl3) ; 1.75 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.80 (4H, m), 3.05 (1H, m), 3.41 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.99 (1H, m), 6.11 (1H, m), 7.11 (3H, m), 7.31 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.63 (1H, m), 7.71 (1H, m)【００２７】
実施例２
2010090198.tif 000014
化合物（Ｆ）の製造
アセナフテノン（2.06 g, 12.2 mmol）、Ｌ−ロイシノール（1.97 g, 16.8 mmol）、２−ピコリンボラン（2.18 g, 20.4 mmol）、酢酸（4.4 ml, 77.3 mmol）、ＴＨＦ（12 ml）の混合液を約５０℃にて１０時間撹拌した。反応溶液を冷却し、６Ｍ塩酸（14 ml）をゆっくりと滴下した。滴下が終了しガス発生が止まった後、トルエン（10 ml）、ＴＨＦ（5 ml）、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ約10 g及び水約45mlから調製）を加え、分液した。水層をトルエン（15ml）で抽出し、有機層を合わせて２５％食塩水で洗浄した後、濃塩酸（1.4ml）を加えた。得られた懸濁液に２−プロパノール（15ml）を加え、６０℃にて溶媒約半量を留去した後、２−プロパノール（4ml）を加えて、氷冷下、約1時間撹拌した。ろ過、トルエン洗浄し、真空乾燥することで目的物（2.37 g, 収率６３％）が得られた（ジアステレオマー比 99.7：0.3）。さらにろ液を濃縮した後に結晶化させ、２−｛（１Ｒ）−（アセナフテン−１−イル）アミノ｝−（２Ｓ）−４−メチルペンタン−１−オール  １塩酸塩［化合物（Ｆ）］（0.61 g, 収率１６％）を得た（ジアステレオマー比 98.4：1.6）。
1H-NMR (DMSO-d6) ; 0.78(3H, d), 0.88(3H, d), 1.3-1.6(1H, m), 1.6-1.8(2H, d), 3.5-4.0(4H, m), 5.4-5.6(2H, m), 7.3-8.1(6H, m), 9.2-9.4(1H, brs), 9.4-9.7(1H, brs)
LC-MS: M+1 = 270
化合物（Ｇ）の製造
化合物（Ｆ）（500 mg, 1.64 mmol）、メタノール（1.5 ml）の懸濁液に４０％メチルアミン−メタノール溶液（1.1 ml）を加えた。これに氷冷下、オルト過ヨウ素酸水溶液（Ｈ５ＩＯ６ （957 mg, 4.20 mmol）を水（5 ml）に溶解して調製）を１５分間かけて滴下し、水（1 ml）で洗い込んだ。徐々に室温に戻し、終夜放置した後、反応液に水（2 ml）を加え、トルエン（8 ml）で抽出した。水層をトルエン（2 ml）で２回抽出し、有機層を合わせて約5 mlになるまで減圧濃縮した。これに６Ｍ塩酸（4 ml）及びメタノール（約8 ml）を加え、３０〜４０℃にて約１０分間撹拌した。得られた二層の溶液の下層を分液して取得し、上層を水／メタノール＝１／１（4 ml）及び６Ｍ塩酸／メタノール＝１／１（2 ml）で抽出した。下層を合わせて大部分のメタノールを減圧留去した。水（10 ml）、水酸化ナトリウム、トルエン（7 ml）を加えたアルカリ性混合液を分液し、水層をトルエン（約2 ml）で２回抽出した。トルエン層に２−プロパノール（2 ml）を加えて濃塩酸（0.2 ml）を加えて撹拌すると固体が析出した。２−プロパノールの大部分を減圧濃縮した後、２−プロパノール（約0.2 ml）を加え、氷冷下、約４０分間撹拌した。固体をろ取し、８０℃で約１時間減圧乾燥することにより目的物（253 mg, 収率７５％、R/S = 98.8/1.2）を得た。これに２−プロパノール（7.5 ml）、水（0.75 ml）を加え、加熱還流させて溶解させた後、減圧下５０℃にて約5 mlを留去した。さらに２−プロパノール（約5 ml）を加え、減圧下５０℃にて約5 mlを留去する操作を３回繰り返した後、室温に徐冷した。氷冷下３０分間撹拌後、析出している固体をろ取し、２−プロパノールで洗浄後、減圧乾燥することで、（Ｒ）−（アセナフテン−１−イル）アミン  １塩酸塩［化合物（Ｇ）］（219 mg, 再結晶収率 87％、99.88％ee）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) ; 3.3-3.5 (1H, m), 3.8-4.0(1H, m), 5.1-5.3(1H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 8.7-9.2(3H, brs)【００２８】
実施例３
2010090198.tif 000015
化合物（Ｃ）の製造
実施例２で製造された化合物（Ｇ）から誘導された（Ｒ）−（アセナフテン−１−イル）アミン  酢酸塩（50 g, 218 mmol）のアセトニトリル（350 g）懸濁液を７０℃に調温し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（28.5 g, 43 mmol）を加えた。同温下３０分間攪拌後、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジニウム ヨージド（16.43 g, 214 mmol）の水溶液（148 mL）を滴下した。同温下２時間攪拌した後、３０℃まで反応液を冷却し分液した。水層に食塩（20 g）を加えて分液し、あわせた有機層を約150g 程度まで減圧下留去した。３５％塩酸水溶液（22.7 g, 217 mmol）を１５℃にて添加し、析出した結晶をろ過した。アセトニトリル（100 g）にて洗浄し、減圧下４５℃にて乾燥して１−（（Ｒ）−アセナフテン−１−イル)−４，４−ジヒドロキシピペリジン  塩酸塩［化合物（Ｃ）］（53.09 g, 収率79.3％）を得た。
1H NMR (CDCl3) ; 2.44 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.65 (4H, m), 3.93 (2H, m), 5.55 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.58 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.89 (1H, m), 8.04 (1H, m)【００２９】
実施例４
実施例２と同様にして、アセナフテノン（約500 mg）及び対応するアミンを用いて下記の化合物Ｆ１〜６及びＦ（参考）を製造した。【００３０】
【表１】
2010090198.tif 000016
【００３１】
上記ジアステレオマー比は、ＨＰＬＣ（カラム：Inertsil ODS-3V 5μm 4.6×250mm／溶出溶媒：０．２％トリフルオロ酢酸水溶液と０．２％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液のグラジエント）を用いて分析した。
なお、化合物（Ｇ）に誘導するために化合物（Ｆ）に水素添加反応を施したが、多数の副生成物が生成し、化合物（Ｇ）を得ることができなかった。【００３２】
実施例５
実施例２と同様にして、アセナフテノン（約500 mg）及び対応するアミンを用いて、逆の立体を有する化合物Ｆ７を製造した。【００３３】
【表２】
2010090198.tif 000017
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の製造方法によれば、１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体又はその塩を、高収率で安価に工業的に製造することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月5日(2011.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程による式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法。
［工程１］式２のピペリドン化合物と式３のアニリン化合物とを還元的アミノ化反応に付して式４の化合物を得る工程
［工程２］式４の化合物を、ジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させて式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程
2010090198.tif 000023
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよい環状基を表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアリールを表す。）
【請求項２】
Ｒ１が、下記式（ａ）〜（ｃ）：
2010090198.tif 000024
（式中、ｍ及びｎは、同一又は異なって１〜３の整数を表す。
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルカノイルアミノ又はシアノを表す。
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表す。）
のいずれかの基であり、
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキル−カルボキシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−ＮＲ３Ｒ４、アルキル−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−アルキル、フェニル（フェニルはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）、又はベンジル（ベンジルにおけるベンゼン環はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）
［式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素、アルキル（アルキルはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよい）、シクロアルキル若しくはアルケニルを表すか、又はＲ３及びＲ４が結合して隣接する窒素原子と共に飽和含窒素複素環（飽和含窒素複素環はアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
Ｒ５は水素、アルキル又はアルケニルを表す。］
である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がアセナフテン−１−イルであり、Ｒ２がＮ−メチルカルバモイルメチルである、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
工程１の還元的アミノ化反応において、水素化ホウ素アルカリ、トリアシロキシ水素化ホウ素アルカリ及びボランアミン錯体から選択される還元剤、並びに、ギ酸、アルカン酸、ハロゲン化アルカン酸、アリールアルカン酸、置換されていてもよいアリールカルボン酸、置換されていてもよいアルキルスルホン酸及び置換されていてもよいアリールスルホン酸から選択される酸を使用する、請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
工程２が、式（４）の化合物をジ−ｔ−ブチルジカルボナートと反応させて式１の１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程である、請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【請求項６】
工程２において、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びＮ−メチルイミダゾールから選択される塩基を用いる、請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
【請求項７】
二酸化炭素雰囲気にて工程２の反応を行う、請求項１〜６のいずれか記載の製造方法。
【請求項８】
式：
2010090198.tif 000025
（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項２における意義と同義である。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１がアセナフテン−１−イルであり、Ｒ２がＮ−メチルカルバモイルメチルである、請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
下記工程による式１ａの１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体又はその塩の製造方法。
［工程１］式６のケトンと式７の光学活性アミノアルコール化合物とを反応させてイミンを反応系で生成させながら、イミンを還元することで式８の化合物を製造する工程
［工程２］式８の化合物に酸化剤を反応させることで、式５の光学活性アミンを製造する工程
［工程３］式５の光学活性アミンをＮ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジニウム ヨージドで処理することで、式２ａのピペリドン化合物を製造する工程
［工程４］式２ａのピペリドン化合物と式３のアニリン化合物とを還元的アミノ化反応に付して式４ａの化合物を得る工程
［工程５］式４ａの化合物を、ジ−ｔ−アルキルジカルボナート又は炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと反応させて式１ａの１−（４−ピペリジニル）ベンゾイミダゾロン誘導体を製造する工程
2010090198.tif 000026
（式中、Ｒは置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいベンジルを示す。
＊は不斉炭素であることを示す。
Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは請求項２における意義と同義である。）
【国際調査報告】
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