(57)【要約】  不要な保護基の変換工程を必要とせず、効率が良く簡便に、高収率で、ＮＣ型ヌクレオシドを合成するための新たな製造方法を提供する。式（Ｉ）：2010150789.tif 000029で表される化合物を反転させて、式（ＩＩ）：2010150789.tif 000030で表される化合物又はその塩を生成させる工程、及び該工程を含む式（ＩＩＩ）：2010150789.tif 000031で表される化合物又はその塩を製造する方法（各式中、各記号は明細書中と同義である）に関する。
2010150789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010150789.tif 000021
で表される化合物を反転させて、式（ＩＩ）：
【化２】
2010150789.tif 000022
で表される化合物又はその塩を製造する方法
［各式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基；
Ｒ１は、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６）Ｒ７
（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ２は、２−ナフチルメチル基；
Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
Ｒ４’は、置換基を有していてもよいアシル基；及び
Ｒ５は、置換基を有していてもよいスルホニル基
を示す］。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2010150789.tif 000023
で表される化合物を反転させて、式（ＩＩ）：
【化４】
2010150789.tif 000024
で表される化合物又はその塩を生成させる工程を含む、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010150789.tif 000025
で表される化合物又はその塩を製造する方法
［各式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基；
Ｒ１は、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６）Ｒ７
（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ２は、２−ナフチルメチル基；
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、又は機能性分子ユニット置換基；
Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
Ｒ４’は、置換基を有していてもよいアシル基；及び
Ｒ５は、置換基を有していてもよいスルホニル基
を示す］。
【請求項３】
Ｂが、プリン環の９位で結合する、置換基を有していてもよいプリン環基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｂが、下記α群から選択される置換基を有していてもよいプリン−９−イル基である請求項１又は２に記載の方法
［α群：水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
炭素数１〜５のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
炭素数１〜５のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基、
炭素数１〜５のアルキル基及び
ハロゲン原子］。
【請求項５】
Ｂが、
６−アミノプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル基、
２，６−ジアミノプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル基、
２，６−ジメトキシプリン−９−イル基、
２，６−ジクロロプリン−９−イル基、又は
６−メルカプトプリン−９−イル基
である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
Ｂが６−アミノプリン−９イル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、
（１）置換基を有していてもよい脂肪族アシル基、
（２）置換基を有していてもよい芳香族アシル基、
（３）置換基を有していてもよい脂肪族スルホニル基、
（４）置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基、
（５）１〜３個の置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、又は
（６）−Ｓｉ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）
（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、
アセチル基、
ベンゾイル基、
メタンスルホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、
ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、
トリチル基、
ジメトキシトリチル基、
モノメトキシトリチル基、又は
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基
である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が、
水素原子、
フェノキシアセチル基、
炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、
置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、
置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基、
置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基、
置換基を有していてもよい炭素数１〜５の脂肪族アシル基、又は
置換基を有していてもよい芳香族アシル基
である請求項２記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が、
水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、
メタンスルホニル基、又は
トリフルオロメタンスルホニル基
である請求項２記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３が、
炭素数１〜５のアルキル基
である請求項２記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３で示される機能性分子ユニット置換基が、蛍光発光標識分子あるいは化学発光標識分子、核酸切断活性官能基、又は細胞内若しくは核内移行シグナルペプチドである請求項２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４が、トリフルオロメタンスルホニル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４’が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４’が、アセチル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ５が、置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５が、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ５が、ｐ−トルエンスルホニル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒中、アルカリ金属の有機酸塩の存在下に反応を行うことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
溶媒がスルホキシド系溶媒である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
アルカリ金属の有機酸塩がアルカリ金属の酢酸塩である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
アルカリ金属の有機酸塩が酢酸セシウムである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
反応温度が室温である、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式：
【化６】
2010150789.tif 000026
（式中、
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ５Ａは、置換基を有していてもよいスルホニル基；及び
Ｎａｐは、２−ナフチルメチル基；
を示す）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２８】
Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である請求項２７記載の化合物又はその塩。
【請求項２９】
式：
【化７】
2010150789.tif 000027
（式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基；
ＲＡ及びＲＢの一方は水素原子であり、ＲＡ及びＲＢの他方は置換基を有していてもよい水酸基；
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ５Ａは、置換基を有していてもよいスルホニル基；及び
Ｎａｐは、２−ナフチルメチル基
を示す。
但し、Ｒ１Ａは２−ナフチルメチルではない）
で表される化合物又はその塩。
【請求項３０】
Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である請求項２９記載の化合物又はその塩。
【請求項３１】
ＲＡが水素原子であり、
ＲＢが置換基を有していてもよい水酸基である請求項２９記載の化合物又はその塩。
【請求項３２】
ＲＡが水素原子であり、
ＲＢが、
（１）置換基を有していてもよいアシル基；
（２）置換基を有していてもよいスルホニル基；及び
（３）−ＮＲ１１ＡＲ１２Ａ
（式中、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、
（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい複素環基、
（ｉｖ）置換基を有していてもよいアシル基、又は
（ｖ）置換基を有していてもよいスルホニル基を示すか、
Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａが隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成する）
から選択される置換基を有していてもよい水酸基である請求項２９記載の化合物又はその塩。
【請求項３３】
ＲＡが置換基を有していてもよい水酸基であり、
ＲＢが水素原子である請求項２９記載の化合物又はその塩。
【請求項３４】
ＲＡが、
（１）置換基を有していてもよいアシル基；及び
（２）置換基を有していてもよいスルホニル基
から選択される置換基を有していてもよい水酸基であり、
ＲＢが水素原子である請求項２９記載の化合物又はその塩。
【請求項３５】
式：
【化８】
2010150789.tif 000028
（式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基；
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ２Ａは、水素原子又は２−ナフチルメチル基；及び
Ｒ３Ａは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、又は機能性分子ユニット置換基；を示す）
で表される化合物又はその塩。
【請求項３６】
Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である請求項３５記載の化合物又はその塩。
【請求項３７】
Ｒ３Ａが、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基である請求項３５記載の化合物又はその塩。
【請求項３８】
Ｂが、アミノ基が核酸合成の保護基で保護されていてもよい６−アミノプリン−９−イル基である、請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３９】
Ｒ５Ａがｐ−トルエンスルホニル基である、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核酸の合成方法及びその中間体化合物に関する。特に、優れたアンチセンス、アンチジーン、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ、ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）活性を有するオリゴヌクレオチド類縁体の製造中間体である化合物の製造方法及びその中間体化合物に関する。
（発明の背景）【０００２】
１９７８年、アンチセンスオリゴヌクレオチド（アンチセンス分子）がインフルエンザウィルスの感染を阻害したとの報告が初めてなされた。以後、ガン遺伝子発現やＡＩＤＳ感染を阻害したとの報告もなされている。アンチセンスオリゴヌクレオチドが望ましくない遺伝子の発現を特異的に制御することに鑑み、アンチセンスオリゴヌクレオチドの分野は、医薬品開発の有力な手段として近年、最も期待されている分野のうちの一つである。【０００３】
しかしながら、天然型ＤＮＡやＲＮＡオリゴヌクレオチドをアンチセンス分子としてこの方法に適用した場合、生体内の酵素により加水分解を受けたり、細胞膜透過性が高くない等の問題が生じていた。そしてこれらの問題を解消するために数多くの核酸誘導体が合成され、その特性について研究が重ねられてきた。例えば、リン原子上の酸素原子を硫黄原子に置換したホスホロチオアート、メチル基に置換したメチルホスホナート、また最近ではリン原子を架橋子に含まないものやリボース部を非環式骨格に置換した分子も合成されている。【０００４】
特許文献１には、ヌクレオシド分子における糖部分の２位の炭素原子と４位の炭素原子をＮＯ架橋した、式【０００５】
【化１】
2010150789.tif 000003
【０００６】
（式中、各記号は、文献記載のとおりである）で表される人工核酸２’，４’−ＢＮＡＮＣユニット（本明細書中、このような化合物を総称して「ＮＣ型ヌクレオシド」と記載する場合がある）を含有するＤＮＡもしくはＲＮＡオリゴヌクレオチドが、相補ＲＮＡ鎖に対する二重鎖形成能が非常に高く、ヌクレアーゼ耐性に優れ、またＮＯ結合に種々の別機能性分子を結合させられることから、非常に有用なオリゴヌクレオチド誘導体であることが報告されている。【０００７】
特許文献２には、式【０００８】
【化２】
2010150789.tif 000004
【０００９】
（式中、各記号は、文献記載のとおりである）で表される２’−Ｏ−ＣＨＲ−４’架橋を有するヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドが、プライマーやプローブとして有用であり、タンパク質をコードする核酸分子の検出方法等に適用できること、及び該ヌクレオチドを製造する方法が報告されている。しかし、２位の炭素原子と４位の炭素原子をＮＯ架橋したＮＣ型ヌクレオシドの製造方法については記載されていない。【００１０】
特許文献３には、下記式で表される工程を含む、ビシクロヌクレオシド類縁体の製造方法が報告されている。しかし、２位の反転反応については記載されていない。【００１１】
【化３】
2010150789.tif 000005
【００１２】
（式中、各記号は、文献記載のとおりである）【００１３】
特許文献４には、下記式で表される工程を含む、オリゴヌクレオチドの製造方法が報告されている。しかし、２位の反転反応については記載されていない。【００１４】
【化４】
2010150789.tif 000006
【００１５】
（式中、各記号は、文献記載のとおりである）【００１６】
非特許文献１には、反転反応を経て、９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンを製造する方法が記載されている。しかし、２’位がベンジル基である場合、酸化条件での脱保護反応は効率よく進行しない。【００１７】
非特許文献２には、２’−ケトヌクレオシド及び３’−ケトヌクレオシドの製造方法が記載されている。しかし、当該反応の立体制御は保護基の立体的なかさ高さによって支配されており、ヌクレオシド誘導体の保護様式や化学修飾の違いによっては、一様な生産物が得られない。【００１８】
非特許文献３には、２’−チオアデノシンの製造方法が記載されている。
非特許文献４には、２’位が位置選択的にメチルセレノ基で置換されたヌクレオチドを含有する、ヌクレオチド残基が１００個以上のＲＮＡの製造方法が記載されている。しかし、２位の炭素原子と４位の炭素原子をＮＯ架橋したＮＣ型ヌクレオシドの製造方法については記載されていない。【００１９】
依然として、効率が良く簡便に、高収率でＮＣ型ヌクレオシド、特にプリンＮＣ型ヌクレオシドを製造する方法の開発が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２１５７０号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／０９００７１号公報
【特許文献３】国際公開第０１／０７４５５号公報
【特許文献４】国際公開第０３／０６８７９５号公報
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９２，  ５７，  ５５３−５５９
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  Ｖｏｌ．  ４０，  Ｎｏ．  １，  ｐｐ．  １２５−１３５，  １９８４
【非特許文献３】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２１６（１９９１）２５７−２６９
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ２００５，  １２７，  １２０３５−１２０４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、効率が良く簡便に、高収率でプリンＮＣ型ヌクレオシドを合成するための新たな製造方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記の式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）の２’位の立体化学を反転させて、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある）を得る工程を含むことにより、保護基の変換工程を要することなく、効率良く簡便に、高収率で、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＩＩ）と略記することがある）を製造できることを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。【００２４】
すなわち、本発明は、以下に関する：
［１］式（Ｉ）：【００２５】
【化５】
2010150789.tif 000007
【００２６】
で表される化合物を反転させて、式（ＩＩ）：【００２７】
【化６】
2010150789.tif 000008
【００２８】
で表される化合物又はその塩を製造する方法
［各式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基；
Ｒ１は、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６）Ｒ７
（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ２は、２−ナフチルメチル基；
Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
Ｒ４’は、置換基を有していてもよいアシル基；及び
Ｒ５は、置換基を有していてもよいスルホニル基
を示す］；
［２］式（Ｉ）：【００２９】
【化７】
2010150789.tif 000009
【００３０】
で表される化合物を反転させて、式（ＩＩ）：【００３１】
【化８】
2010150789.tif 000010
【００３２】
で表される化合物又はその塩を生成させる工程を含む、式（ＩＩＩ）：【００３３】
【化９】
2010150789.tif 000011
【００３４】
で表される化合物又はその塩を製造する方法
［各式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基；
Ｒ１は、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６）Ｒ７
（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ２は、２−ナフチルメチル基；
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、又は機能性分子ユニット置換基；
Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
Ｒ４’は、置換基を有していてもよいアシル基；及び
Ｒ５は、置換基を有していてもよいスルホニル基
を示す］；
［３］Ｂが、プリン環の９位で結合する、置換基を有していてもよいプリン環基である上記［１］又は［２］に記載の方法；
［４］Ｂが、下記α群から選択される置換基を有していてもよいプリン−９−イル基である上記［１］又は［２］に記載の方法
［α群：水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
炭素数１〜５のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
炭素数１〜５のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基、
炭素数１〜５のアルキル基及び
ハロゲン原子］；
［５］Ｂが、
６−アミノプリン−９−イル基（即ち、アデニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル基、
２，６−ジアミノプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（即ち、グアニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル基、
２，６−ジメトキシプリン−９−イル基、
２，６−ジクロロプリン−９−イル基、又は
６−メルカプトプリン−９−イル基
である上記［１］又は［２］に記載の方法；
［６］Ｂが６−アミノプリン−９イル基（即ち、アデニニル）である上記［１］又は［２］に記載の方法；
［７］Ｒ１が、
（１）置換基を有していてもよい脂肪族アシル基、
（２）置換基を有していてもよい芳香族アシル基、
（３）置換基を有していてもよい脂肪族スルホニル基、
（４）置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基、
（５）１〜３個の置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、又は
（６）−Ｓｉ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）
（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の方法；
［８］Ｒ１が、
アセチル基、
ベンゾイル基、
メタンスルホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、
ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、
トリチル基、
ジメトキシトリチル基、
モノメトキシトリチル基、又は
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基
である上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の方法；
［９］Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の方法；
［１０］Ｒ３が、
水素原子、
フェノキシアセチル基、
炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、
置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、
置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基、
置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基、
置換基を有していてもよい炭素数１〜５の脂肪族アシル基、又は
置換基を有していてもよい芳香族アシル基
である上記［２］ないし［９］のいずれかに記載の方法；
［１１］Ｒ３が、
水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、
メタンスルホニル基、又は
トリフルオロメタンスルホニル基
である上記［２］ないし[９]のいずれかに記載の方法；
［１２］Ｒ３が、
炭素数１〜５のアルキル基
である上記［２］ないし[９]のいずれかに記載の方法；
［１３］Ｒ３で示される機能性分子ユニット置換基が、蛍光発光標識分子あるいは化学発光標識分子、核酸切断活性官能基、又は細胞内若しくは核内移行シグナルペプチドである上記［２］ないし[９]のいずれかに記載の方法；
［１４］Ｒ４が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基である上記［１］ないし[１３]のいずれかに記載の方法；
［１５］Ｒ４が、トリフルオロメタンスルホニル基である上記［１］ないし[１３]のいずれかに記載の方法；
［１６］Ｒ４’が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基である上記［１］ないし[１５]のいずれかに記載の方法；
［１７］Ｒ４’が、アセチル基である上記［１］ないし[１５]のいずれかに記載の方法；
［１８］Ｒ５が、置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基である上記［１］ないし[１７]のいずれかに記載の方法；
［１９］Ｒ５が、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基である上記［１］ないし[１７]のいずれかに記載の方法；
［２０］Ｒ５が、ｐ−トルエンスルホニル基である上記［１］ないし[１７]のいずれかに記載の方法；
［２１］溶媒中、アルカリ金属の有機酸塩の存在下に反応を行うことを特徴とする、上記［１］ないし［２０］のいずれかに記載の方法；
［２２］溶媒がスルホキシド系溶媒である、上記［２１］に記載の方法；
［２３］溶媒がジメチルスルホキシドである、上記［２１］に記載の方法；
［２４］アルカリ金属の有機酸塩がアルカリ金属の酢酸塩である、上記［２１］ないし[２３]のいずれかに記載の方法；
［２５］アルカリ金属の有機酸塩が酢酸セシウムである、上記［２１］ないし[２３]のいずれかに記載の方法；
［２６］反応温度が室温である、上記［２１］ないし［２５］のいずれかに記載の方法；
［２７］式：【００３５】
【化１０】
2010150789.tif 000012
【００３６】
（式中、
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ５Ａは、置換基を有していてもよいスルホニル基；及び
Ｎａｐは、２−ナフチルメチル基；
を示す）
で表される化合物又はその塩；
［２８］Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である上記［２７］記載の化合物又はその塩；
［２９］式：【００３７】
【化１１】
2010150789.tif 000013
【００３８】
（式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基；
ＲＡ及びＲＢの一方は水素原子であり、ＲＡ及びＲＢの他方は置換基を有していてもよい水酸基；
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ５Ａは、置換基を有していてもよいスルホニル基；及び
Ｎａｐは、２−ナフチルメチル基
を示す；
但し、Ｒ１Ａは２−ナフチルメチルではない）
で表される化合物又はその塩；
［３０］Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である上記［２９］記載の化合物又はその塩；
［３１］ＲＡが水素原子であり、
ＲＢが置換基を有していてもよい水酸基である上記［２９］または[３０]記載の化合物又はその塩；
［３２］ＲＡが水素原子であり、
ＲＢが、
（１）置換基を有していてもよいアシル基；
（２）置換基を有していてもよいスルホニル基；及び
（３）−ＮＲ１１ＡＲ１２Ａ
（式中、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、
（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい複素環基、
（ｉｖ）置換基を有していてもよいアシル基、又は
（ｖ）置換基を有していてもよいスルホニル基を示すか、
Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａが隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成する）
から選択される置換基を有していてもよい水酸基である上記［２９］または[３０]記載の化合物又はその塩；
［３３］ＲＡが置換基を有していてもよい水酸基であり、
ＲＢが水素原子である上記［２９］または[３０]記載の化合物又はその塩；
［３４］ＲＡが、
（１）置換基を有していてもよいアシル基；及び
（２）置換基を有していてもよいスルホニル基
から選択される置換基を有していてもよい水酸基であり、
ＲＢが水素原子である上記［２９］または[３０]記載の化合物又はその塩；
［３５］式：【００３９】
【化１２】
2010150789.tif 000014
【００４０】
（式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基；
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ２Ａは、水素原子又は２−ナフチルメチル基；及び
Ｒ３Ａは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、又は機能性分子ユニット置換基；を示す）
で表される化合物又はその塩；
［３６］Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である上記［３５］記載の化合物又はその塩；
［３７］Ｒ３Ａが、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基である上記［３５］または[３６]記載の化合物又はその塩；
［３８］Ｂが、アミノ基が核酸合成の保護基で保護されていてもよい６−アミノプリン−９−イル基である、上記［２９］ないし［３７］のいずれかに記載の化合物又はその塩；
［３９］Ｒ５Ａがｐ−トルエンスルホニル基である、上記［２７］ないし［３４］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の方法により、不要な保護基の変換工程を要することなく、効率良く簡便に、高収率で、ＮＣ型ヌクレオシドを製造することが可能となる。また、本発明の方法により、式（Ｉ）中のＢがプリン基であるＮＣ型ヌクレオシドにおいても、２’位の立体化学を反転させることが可能となり、プリンＮＣ型ヌクレオシドを効率よく高収率で、製造することが可能となる。さらに、本発明の中間体化合物を、該方法に用いることにより、効率良く簡便に、高収率で、プリンＮＣ型ヌクレオシドを製造することが可能となる。【００４２】
（発明の詳細な説明）
本発明において用いられる記号及び用語の定義について、以下に詳述する。【００４３】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。【００４４】
「ハロゲノ」又は「ハロゲン化」とは、置換基が上記「ハロゲン原子」で置換されていることをいう。【００４５】
「カルボキシ化」とは、置換基が、カルボキシ基で置換されていることをいう。【００４６】
「ニトロ化」とは、置換基が、ニトロ基で置換されていることをいう。【００４７】
「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数が１〜６であることを意味する。【００４８】
「置換基を有していてもよいプリン環基」の「プリン環基」としては、核酸の構成成分として一般に知られるプリン環を有する塩基（例えば、グアニン、アデニン）、及びその他これらに類する核酸成分の塩基として作用もしくは代用し得るあらゆる化学構造が含まれる。好ましいプリン環としては、アデニンが挙げられる。
「置換基を有していてもよいプリン環基」の「置換基」としては、下記α群に挙げられた基が挙げられる。該プリン環基は、そのような置換基を置換可能な位置に１つ以上（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
「置換基を有していてもよいプリン環基」として、好ましくは、プリン環の９位で結合する、置換基を有していてもよいプリン環基、より好ましくは、下記α群から選択される置換基を有していてもよいプリン−９−イル基が挙げられる。【００４９】
α群：水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
炭素数１〜５のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
炭素数１〜５のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基、
炭素数１〜５のアルキル基、及び
ハロゲン原子。【００５０】
「置換基を有していてもよいプリン環基」として、更に好ましくは、
６−アミノプリン−９−イル基（即ち、アデニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル基、
２，６−ジアミノプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（即ち、グアニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル基、
２，６−ジメトキシプリン−９−イル基、
２，６−ジクロロプリン−９−イル基、又は
６−メルカプトプリン−９−イル基が挙げられる。
更に好ましくは、
６−アミノプリン−９−イル基（即ち、アデニニル）、
６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（即ち、グアニニル）、又は
２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
が挙げられる。
特に好ましくは、６−アミノプリン−９−イル基（即ち、アデニニル）が挙げられる。【００５１】
「核酸合成の水酸基の保護基」及び「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の「保護基」とは、核酸合成の際に安定して水酸基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいう。
該「核酸合成の水酸基の保護基」及び「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の「保護基」として具体的には、
（１）置換基を有していてもよい脂肪族アシル基
［例、アルキル−カルボニル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチル−ノナノイル、８−メチル−ノナノイル、３−エチル−オクタノイル、３，７−ジメチル−オクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチル−ペンタデカノイル、１４−メチル−ペンタデカノイル、１３，１３−ジメチル−テトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチル−ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチル−へプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びへナイコサノイル）、
カルボキシ化アルキル−カルボニル基（例、スクシノイル、グルタロイル、アジポイル）、
ハロゲノ低級アルキル−カルボニル基（例、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル）、
低級アルコキシ低級アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、
不飽和アルキル−カルボニル基（例、低級アルケニル−カルボニル基、好ましくは、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル）］；
（２）低級アルキル基
［例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチル−ブチル、ネオペンチル、１−エチル−プロピル、ｎ−へキシル、イソへキシル、４−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、２−メチル−ペンチル、１−メチル−ペンチル、３，３−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、１，１−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル］；
（３）低級アルケニル基
［例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−へキセニル、２−へキセニル、３−へキセニル、４−へキセニル、５−ヘキセニル］；
（４）置換基を有していてもよい芳香族アシル基
［例、アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル）、
ハロゲノアリール−カルボニル基（例、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル）、
低級アルキル化アリール−カルボニル基（例、２，４，６−トリメチル−ベンゾイル、４−トルオイル）、
低級アルコキシ化アリール−カルボニル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル）、
カルボキシ化アリール−カルボニル基（例、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル）、
ニトロ化アリール−カルボニル基（例、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル）、
低級アルコキシカルボニル化アリール−カルボニル基（例、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）、
アリール化アリール−カルボニル基（例、４−フェニルベンゾイル）］；
（５）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基
［例、テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル］；
（６）テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロチオフラニル基
［例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イル］；
（７）低級アルコキシメチル基
［例、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル］；
（８）低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基
［例、２−メトキシエトキシメチル］；
（９）ハロゲノ低級アルコキシメチル基
［例、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル］；
（１０）低級アルコキシ化エチル基
［例、１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル］；
（１１）ハロゲン化エチル基
［例、２，２，２−トリクロロエチル］；
（１２）１〜３個のアリール基で置換されたメチル基
［例、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（即ち、トリチル）、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アントリルメチル］；
（１３）置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基（該アリール基の少なくとも１個は該置換基を有する）で置換されたメチル基（好ましくは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜３個のアリール基（該アリール基の少なくとも１個は該置換基を有する）で置換されたメチル基）
［例、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル（即ち、ｐ−メトキシベンジル）、モノメトキシトリチル（例、４−メトキシトリフェニルメチル）、ジメトキシトリチル（例、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル）、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル］；
（１４）低級アルコキシ−カルボニル基
［例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル］；
（１５）ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリール基
［例、４−クロロフェニル、２−フロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル］；
（１６）ハロゲン原子及びトリ低級アルキルシリル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換された低級アルコキシ−カルボニル基
［例、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル］；
（１７）アルケニルオキシ−カルボニル基
［例、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル］；及び
（１８）低級アルコキシ及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシ−カルボニル基
［例、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル］；
等を挙げることができる。【００５２】
「核酸合成の水酸基の保護基」として、好ましくは、
置換基を有していてもよい脂肪族アシル基、
置換基を有していてもよい芳香族アシル基、
１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、又は
置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基（該アリール基の少なくとも１個は該置換基を有する）で置換されたメチル基（好ましくは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換された１〜３個のアリール基（該アリール基の少なくとも１個は該置換基を有する）で置換されたメチル基）等が挙げられる。
更に好ましくは、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基、又はモノメトキシトリチル基が挙げられる。
「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の「保護基」として、好ましくは、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基；置換基を有していてもよい芳香族アシル基；１〜３個のアリール基で置換されたメチル基；ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたアリール基；低級アルキル基；あるいは低級アルケニル基が挙げられ、更に好ましくは、ベンゾイル基、ベンジル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基又は２−プロペニル基が挙げられる。【００５３】
「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」の「保護基」とは、核酸合成の際に安定してリン酸基を保護し得るものであれば、特に限定されないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいう。
該「保護基」として、具体的には、
（１）低級アルキル基［例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−へキシル、イソへキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル］；
（２）シアノ化低級アルキル基［例、２−シアノエチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル］；
（３）置換シリル基（例、モノ低級アルキルジアリールシリル基、トリ低級アルキルシリル基、トリアリールシリル基）で置換されたエチル基［例、２−メチルジフェニルシリルエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−トリフェニルシリルエチル］；
（４）ハロゲン化低級アルキル基［例、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル］；
（５）低級アルケニル基［例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−へキセニル、２−へキセニル、３−へキセニル、４−へキセニル、５−へキセニル］；
（６）シクロアルキル基［例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル］；
（７）シアノ化低級アルケニル基［例、２−シアノブテニル］；
（８）アラルキル基［例、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナントレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルへキシル、２−フェニルへキシル、３−フェニルへキシル、４−フェニルへキシル、５−フェニルへキシル、６−フェニルへキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシル］；
（９）ニトロ基及びハロゲン原子からなる群より選択される（例、１〜３個の）置換基でアリール環が置換されたアラルキル基［例、４−クロロベンジル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、ｏ−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジル］；
（１０）アリール基［例、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル］；
（１１）低級アルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群より選択される（例、１〜３個の）置換基で置換されたアリール基［例、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル］；
を挙げることができる。
「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」の「保護基」として、好ましくは、
低級アルキル基、
シアノ化低級アルキル基、
アラルキル基、
ニトロ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１〜３個の置換基でアリール環が置換されたアラルキル基、又は
低級アルキル基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群より選択される置換基で置換されたアリール基が挙げられる。
更に好ましくは、２−シアノエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、２−クロロフェニル基又は４−クロロフェニル基が挙げられる。【００５４】
「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の「保護基」としては、核酸合成の際に安定してメルカプト基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
該「保護基」として具体的には、上記「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基として例示したものの他、ジスルフィドを形成する基［例、アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ）、アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）等］を挙げることができる。なかでも好ましくは、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、又は１〜３個のアリール基で置換されたメチル基が挙げられ、更に好ましくは、ベンゾイル基、ベンジル基が挙げられる。【００５５】
「核酸合成の保護基で保護されたアミノ基」の「保護基」としては、核酸合成の際に安定してアミノ基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。「アミノ基が核酸合成の保護基で保護された」とは、構造中のアミノ基が該保護基で保護されていることをいう。
該「保護基」として具体的には、
（１）置換基を有していてもよい脂肪族アシル基
［例、アルキル−カルボニル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、へナイコサノイル）、
カルボキシ化アルキル−カルボニル基（例、スクシノイル、グルタロイル、アジボイル）、
ハロゲノ低級アルキル−カルボニル基（例、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル）、
低級アルコキシ低級アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、
不飽和アルキル−カルボニル基（例、低級アルケニル−カルボニル基、好ましくは、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル）］；
（２）置換基を有していてもよい芳香族アシル基
［例、アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル）、
ハロゲノアリール−カルボニル基（例、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル）、
低級アルキル化アリール−カルボニル基（例、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイル）、
低級アルコキシ化アリール−カルボニル基（例、４−アニソイル）、
カルボキシ化アリール−カルボニル基（例、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル）、
ニトロ化アリール−カルボニル基（例、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル）、
低級アルコキシカルボニル化アリール−カルボニル基（例、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）、
アリール化アリール−カルボニル基（例、４−フェニルベンゾイル）等］；
（３）低級アルコキシ−カルボニル基
［例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル］；
（４）ハロゲン原子及びトリ低級アルキルシリル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換された低級アルコキシ−カルボニル基［例、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル］；
（５）アルケニルオキシ−カルボニル基［例、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル］；
（６）低級アルコキシ及びニトロ基からなる群より選択される（例、１〜２個）の置換基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシ−カルボニル基［例、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル］；
が挙げられる。
なかでも好ましくは、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基が挙げられ、更に好ましくは、ベンゾイル基が挙げられる。【００５６】
「アルキル基」とは、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、即ち、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基及び炭素数７〜２０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示す。なかでも好ましくは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基である。
炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
炭素数７〜２０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基としては、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。【００５７】
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示す。「低級アルキル基」として具体的には、上記「炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基」として例示した基と同様のものが挙げられる。【００５８】
「低級アルキル化」とは、置換基が上記「低級アルキル基」で置換されていることをいう。【００５９】
「炭素数１〜５のアルキル基」として、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が挙げられ、好ましくは、メチル又はエチルである。【００６０】
アルキル−カルボニル基とは、上記「アルキル基」で置換されたカルボニル基をいう。【００６１】
「アルケニル基」とは、炭素数２〜２０の直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基を示す。好ましくは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基（本明細書においては、これらを低級アルケニル基とも称す。）、ゲラニル、ファルネシル等が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基が挙げられる。
該「炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基」として、具体的には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−へキセニル、３−へキセニル、４−へキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。【００６２】
「炭素数２〜５のアルケニル基」としては、上記「アルケニル基」として例示したもののうち、炭素数が２〜５の基が挙げられる。【００６３】
「アルコキシ基」とは、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノニノキシ、デシロキシ等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１〜５のアルコキシ基が挙げられる。「炭素数１〜５のアルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシを挙げることができ、好適には、メトキシ又はエトキシ基である。【００６４】
「低級アルコキシ化」とは、置換基が上記「低級アルコキシ基」で置換されていることをいう。【００６５】
「低級アルコキシ−カルボニル基」とは、上記「低級アルコキシ基」で置換されたカルボニル基であって、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。【００６６】
「低級アルコキシ−カルボニル化」とは、置換基が上記「低級アルコキシ−カルボニル基」で置換されていることをいう。【００６７】
「アリールオキシ基」とは、下記「アリール基」で置換されたオキシ基であって、具体的には、フェニルオキシ基等が挙げられる。【００６８】
「アリール−カルボニル（基）」とは、下記「アリール基」で置換されたカルボニル基をいう。【００６９】
「アリールチオ（基）」とは、下記「アリール基」で置換されたメルカプト基をいう。【００７０】
「アリール化」とは、置換基が、下記「アリール基」で置換されていることをいう。【００７１】
「シクロアルキル基」として、好ましくは、炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」として、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられ、更に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【００７２】
「非芳香族複素環基」とは、シクロアルキル基の環上の１つ以上のメチレンが酸素原子や硫黄原子、あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された非芳香族複素環基を示す。
「非芳香族複素環基」として、好ましくは、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。【００７３】
「アリール基」とは、芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、インデン）から水素原子１個を除いた炭素数６〜１４の１価の基を意味し、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基（即ち、アントリル基）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アリールオキシ基、アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、フェニル基等が挙げられる。好ましくは、低級アルキル基（例、メチル）、低級アルコキシ基（例、メトキシ）、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）及びシアノ基が挙げられる。該置換基が２以上存在する場合には、該置換基は同じ種類のものであっても異なる種類のものであってもよい。
「置換基を有していてもよいアリール基」としては、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ビフェニル等が挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、又はニトロ基で置換されたフェニル基、フェニル基等が挙げられる。【００７４】
「置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基」としては、上記「（１〜３個の）置換基を有していてもよいアリール基」で例示されたものと同様のものが挙げられる。【００７５】
「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、上記「アリール基」で置換された炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられ、好ましくは１〜３個のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられ、より好ましくは、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキル基」として、好ましくは、
（１）置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、更に好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基［例、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基（例、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナントレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（即ち、トリチル）、１−ナフチルジフェニルメチル、９−アントリルメチル）；
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される１〜３個の置換基を有する１〜３個のアリール基で置換されたメチル基（例、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル（ｐ−メトキシベンジル）、モノメトキシトリチル（例、４−メトキシトリフェニルメチル）、ジメトキシトリチル（例、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル）、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル）］；及び
（２）アリール基で置換された炭素数２〜６のアルキル基
［例、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルへキシル、２−フェニルへキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルへキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシル］；
等が挙げられる。
なかでも好ましくは、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基が挙げられ、更に好ましくは、４−メトキシトリフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルが挙げられる。【００７６】
「置換基を有していてもよいアシル基」としては、以下の置換基を有していてもよい脂肪族アシル基、置換基を有していてもよい芳香族アシル基が挙げられる。
（１）置換基を有していてもよい脂肪族アシル基
［例、アルキル−カルボニル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、へプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルへプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びへナイコサノイル）、
カルボキシ化アルキル−カルボニル基（例、スクシノイル、グルタロイル、アジボイル）、
ハロゲノ低級アルキル−カルボニル基（例、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル）、
低級アルコキシ低級アルキル−カルボニル基（例、メトキシアセチル）、
アリールオキシ低級アルキル−カルボニル基（例、フェノキシアセチル）、
不飽和アルキル−カルボニル基（例、低級アルケニル−カルボニル基、好ましくは、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル）］；
（２）置換基を有していてもよい芳香族アシル基
［例、アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル）、
ハロゲノアリール−カルボニル基（例、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル）、
低級アルキル化アリール−カルボニル基（例、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイル）、
低級アルコキシ化アリール−カルボニル基（例、４−アニソイル）、
カルボキシ化アリール−カルボニル基（例、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル）、
ニトロ化アリール−カルボニル基（例、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル）、
低級アルコキシカルボニル化アリール−カルボニル基（例、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）、
アリール化アリール−カルボニル基（例、４−フェニルベンゾイル）］；
等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアシル基」の「置換基」としては、
（１）カルボキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルコキシ基、
（４）アリールオキシ基、
（５）低級アルキル基、
（６）ニトロ基、
（７）低級アルコキシ−カルボニル基、及び
（８）アリール基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアシル基」としては、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ベンゾイル、フェノキシアセチル基等が挙げられる。【００７７】
「置換基を有していてもよい脂肪族アシル基」としては、上記「置換基を有していてもよいアシル基」で「置換基を有していてもよい脂肪族アシル基」として例示されたものと同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族アシル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアシル基」の置換基として例示されたものと同様のものが挙げられる。【００７８】
「置換基を有していてもよい炭素数１〜５の脂肪族アシル基」としては、上記「置換基を有していてもよいアシル基」で「置換基を有していてもよい脂肪族アシル基」として例示されたもののうち、該脂肪族アシル基の炭素数が１〜５であるものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい炭素数１〜５の脂肪族アシル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアシル基」の置換基として例示されたものと同様のものが挙げられる。【００７９】
「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基」としては、上記「置換基を有していてもよいアシル基」で例示されたもののうち、該アシル基が炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基であるものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアシル基」の置換基として例示されたものと同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基」は、好ましくはアセチル基である。【００８０】
「置換基を有していてもよい芳香族アシル基」としては、上記「置換基を有していてもよいアシル基」で「置換基を有していてもよい芳香族アシル基」として例示されたものと同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい芳香族アシル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアシル基」の置換基として例示されたものと同様のものが挙げられる。【００８１】
「置換基を有していてもよいスルホニル基」の「置換基」としては、
置換基（例、上記「α群」から選択される置換基（但し、炭素数１〜５のアルキル基を除く）、好ましくはハロゲン原子、更に好ましくはフッ素原子）を有していてもよい脂肪族基［例、炭素数が１〜６の直鎖あるいは分岐アルキル基（例、メチル、エチル）］、及び
置換基（例、上記「α群」から選択される置換基、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基、更に好ましくはメチル）を有していてもよい芳香族基［例、アリール基（例、フェニル）］が挙げられる。
「置換基を有していてもよいスルホニル基」としては、
（１）置換基を有していてもよい脂肪族スルホニル基［例、置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）］；
（２）置換基（例、上記「α群」から選択される置換基、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基、更に好ましくはメチル）を有していてもよい芳香族（例、アリール基（例、フェニル））スルホニル基［例、置換基を有していてもよいアリール基が置換したスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル）］；
が挙げられる。
ここで、「置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基」とは、置換基（例、上記「α群」から選択される置換基（但し、炭素数１〜５のアルキル基を除く）、好ましくはハロゲン原子、更に好ましくはフッ素原子）を有していてもよい炭素数が１〜６の直鎖あるいは分岐アルキル基（例、メチル、エチル）が置換したスルホニル基を意味する。
なかでも好ましくは、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。【００８２】
「置換基を有していてもよい脂肪族スルホニル基」としては、上記「置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基」が挙げられる。【００８３】
「置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基」としては、上記「置換基を有していてもよいスルホニル基」の「置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基」として例示された基と同様のものが挙げられる。【００８４】
「ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基」の「アルキルスルホニル基」としては、アルキル基で置換されたスルホニル基が挙げられる。好ましくは、低級アルキル基で置換されたスルホニル基が挙げられる。【００８５】
「ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基」として、好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基」であり、特に好ましくは、トリフルオロメタンスルホニルである。【００８６】
「置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基」としては、上記「置換基を有していてもよいスルホニル基」の「置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基」として例示されたものと同様のものが挙げられ、好ましくは「置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基」である。【００８７】
「置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基」及び「置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基」の「置換基」としては、上記α群で例示したものと同様のものが挙げられる。なかでも好ましくは、炭素数１〜５のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、メチル基が挙げられる。
「置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基」及び「置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基」として好ましくは、ｐ−トルエンスルホニル基が挙げられる。【００８８】
「置換基を有していてもよいシリル基」の「置換基」としては、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基等が挙げられる。好ましくは、
（ｉ）低級アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、及び
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基
からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基（例、フェニル）等が挙げられる。該シリル基は置換可能な位置に、置換基を１〜３個有していてもよい。
「置換基を有していてもよいシリル基」として、好ましくは、
−Ｓｉ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）
（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）が挙げられる。
なかでも好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ブチルジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。
更に好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられ、特に好ましくは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられ、なかでもｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルが好ましい。【００８９】
「置換基を有していてもよい水酸基」の「置換基」として、好ましくは、
（１）置換基を有していてもよいアシル基；
（２）置換基を有していてもよいスルホニル基；又は
（３）式−ＮＲ１１ＡＲ１２Ａ
（式中、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、
（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい複素環基、
（ｉｖ）置換基を有していてもよいアシル基、又は
（ｖ）置換基を有していてもよいスルホニル基を示すか、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａが隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成する）で表される基
が挙げられる。
「置換基を有していてもよい水酸基」として、好ましくは、水酸基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アセチルオキシ、フタルイミドキシが挙げられる。【００９０】
Ｒ１１Ａ又はＲ１２Ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、前記「アルキル基」、「アルケニル基」、「シクロアルキル基」及び「アリール基」で例示された基と同様のものが挙げられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、上記「α群」で例示された基と同様のものが挙げられる。【００９１】
Ｒ１１Ａ又はＲ１２Ａで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基又は非芳香族複素環基が挙げられる。
該「単環式芳香族複素環基」とは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等を示す。該「単環式芳香族複素環基」としては、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等とＣ６−１０アリール等が縮合した、９ないし１２員の縮合芳香族複素環基；５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基等を示す。該「縮合芳香族複素環基」としては、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、前記の「非芳香族複素環基」として例示した基と同様のものが挙げられる。【００９２】
Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａが隣接する窒素原子と共に形成する置換基を有していてもよい環状基の「環状基」としては、例えば、
環構成原子として、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基；
該単環式芳香族複素環基等とＣ６−１０アリール等が縮合した、９ないし１２員の縮合芳香族複素環基；及び
該単環式芳香族複素環基同士が縮合した、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
該単環式芳香族複素環基としては、例えば、上記「複素環基」の「単環式芳香族複素環基」として例示したもののうち、環構成原子として、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有するものが挙げられる。
該「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、上記「複素環基」の「縮合芳香族複素環基」として例示したもののうち、（１）環構成原子として、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基と、Ｃ６−１０アリール等が縮合したもの、及び（２）環構成原子として、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合したものが挙げられる。なかでも好ましくは、イソインドリルである。
Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａが隣接する窒素原子と共に形成する置換基を有していてもよい環状基の「置換基」としては、前記「α群」で例示した基、及びオキソ基が挙げられ、より好ましくはオキソ基である。
Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａが隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成する「置換基を有していてもよい環状基」としては、好ましくは、フタルイミドが挙げられる。【００９３】
「炭素数１〜５のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ等が挙げられる。なかでも好ましくは、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。【００９４】
「炭素数１〜６のシアノアルコキシ基」としては、上記「炭素数１〜５のアルコキシ基」にシアノ基が置換した基等が挙げられる。
「炭素数１〜６のシアノアルコキシ基」としては、好ましくは、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、４−シアノブトキシ、３−シアノ−２−メチルプロポキシ、１−シアノメチル−１，１−ジメチルメトキシ等が挙げられる。更に好ましくは、２−シアノエトキシ基が挙げられる。【００９５】
「炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓｅｃ-ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノが挙げられる。なかでも好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ等が挙げられる。【００９６】
「機能性分子ユニット置換基」とは、標識分子（例、蛍光発光標識分子、化学発光標識分子、放射性同位原子を含む分子種等）、核酸切断活性官能基（例、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ切断活性分子）、細胞内若しくは核内移行シグナルペプチド等を含む。【００９７】
「溶媒」としては、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸エチル）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該溶媒として、好ましくは、スルホキシド系溶媒が挙げられ、更に好ましくは、ジメチルスルホキシドが挙げられる。【００９８】
「アルカリ金属の有機酸塩」における「アルカリ金属」としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等が挙げられる。なかでも好ましくは、セシウムである。
「アルカリ金属の有機酸塩」の「有機酸塩」として、好ましくは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。なかでも好ましくは、酢酸塩である。
「アルカリ金属の有機酸塩」として、好ましくは「アルカリ金属酢酸塩」であり、より好ましくは、酢酸セシウムが挙げられる。【００９９】
「室温」とは、通常０〜３５℃をいい、好ましくは２０〜２５℃である。【０１００】
上記化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）、並びに上記記載の中間体化合物（本明細書において、本発明化合物と表記する場合がある）は、塩として存在してもよく、そのような塩として、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等が挙げられる。【０１０１】
本発明化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。【０１０２】
本発明化合物又はその塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０１０３】
本発明化合物又はその塩は、結晶、溶媒和物あってもよく、これらはいずれも本発明化合物又はその塩に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。【０１０４】
本発明の方法を実施するに際しては、本発明化合物及びその塩を好ましい例として挙げることができ、これらのなかでも、以下の化合物（１）〜（８）、（Ａ−１）、（Ａ−２）及び（Ａ−３）、又はそれらの塩がより好ましい。【０１０５】
［化合物（１）］
Ｒ１が、
置換基を有していてもよい脂肪族アシル基、
置換基を有していてもよい芳香族アシル基、
置換基を有していてもよい脂肪族スルホニル基、
置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基、
１〜３個の置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基（例、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基）、又は
−Ｓｉ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）
（式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）
である化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）又はそれらの塩、【０１０６】
［化合物（２）］
Ｒ１が、
アセチル基、
ベンゾイル基、
メタンスルホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、
ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、
トリチル基、
ジメトキシトリチル基、
モノメトキシトリチル基、又は
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基
（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）
である化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）又はそれらの塩、【０１０７】
［化合物（３）］
Ｒ３が、
水素原子、
フェノキシアセチル基、
炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、
置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、
置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基（例、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、
置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基（例、ｐ−トルエンスルホニル）、
置換基を有していてもよい炭素数１〜５の脂肪族アシル基（例、アセチル）、又は
置換基を有していてもよい芳香族アシル基（例、フェノキシアセチル、ベンゾイル）
（好ましくは、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、又はトリフルオロメタンスルホニル基；いっそう好ましくは炭素数１〜５のアルキル基）
である化合物（ＩＩＩ）又はその塩、また、
Ｒ３で示される機能性分子ユニット置換基が、蛍光発光標識分子あるいは化学発光標識分子、核酸切断活性官能基、又は細胞内移行シグナルペプチド若しくは核内移行シグナルペプチドである、化合物（ＩＩＩ）又はその塩、【０１０８】
［化合物（４）］
Ｒ４が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基（好ましくは、トリフルオロメタンスルホニル基）である化合物（Ｉ）又はその塩、【０１０９】
［化合物（５）］
Ｒ４’が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基）である化合物（ＩＩ）又はその塩、【０１１０】
［化合物（６）］
Ｒ５が、置換基を有していてもよいスルホニル基（好ましくは、置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基）である化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）又はそれらの塩、【０１１１】
［化合物（７）］
Ｒ５が、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基（好ましくは、ｐ−トルエンスルホニル基）である化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）又はそれらの塩、【０１１２】
［化合物（８）］
Ｂが、
６−アミノプリン−９−イル基（即ち、アデニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（即ち、グアニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル基、
２，６−ジメトキシプリン−９−イル基、
２，６−ジクロロプリン−９−イル基、又は
６−メルカプトプリン−９−イル基（好ましくは６−アミノプリン−９−イル基）
である、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）又はそれらの塩、【０１１３】
［化合物（９）］
Ｒ１が、
アセチル基、
ベンゾイル基、
メタンスルホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、
ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、
トリチル基、
ジメトキシトリチル基、
モノメトキシトリチル基、又は
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）であり、
Ｒ４が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基（例、トリフルオロメタンスルホニル基）であり、
Ｒ５が、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基（例、ｐ−トルエンスルホニル基）であり、
Ｂが、
６−アミノプリン−９−イル基（即ち、アデニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（即ち、グアニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル基、
２，６−ジメトキシプリン−９−イル基、
２，６−ジクロロプリン−９−イル基、又は
６−メルカプトプリン−９−イル基（好ましくは６−アミノプリン−９−イル基）である、
化合物（Ｉ）又はその塩。【０１１４】
［化合物（１０）］
Ｒ１が、
アセチル基、
ベンゾイル基、
メタンスルホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、
ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、
トリチル基、
ジメトキシトリチル基、
モノメトキシトリチル基、又は
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）であり、
Ｒ４’が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基（例、アセチル基）であり、
Ｒ５が、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基（例、ｐ−トルエンスルホニル基）であり、
Ｂが、
６−アミノプリン−９−イル基（即ち、アデニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、
２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル基、
２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基（即ち、グアニニル）、
アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル基、
６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル基、
２，６−ジメトキシプリン−９−イル基、
２，６−ジクロロプリン−９−イル基、又は
６−メルカプトプリン−９−イル基（好ましくは６−アミノプリン−９−イル基）である、
化合物（ＩＩ）又はその塩、【０１１５】
［化合物（１１）］
Ｒ１が、
アセチル基、
ベンゾイル基、
メタンスルホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、
ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、
トリチル基、
ジメトキシトリチル基、
モノメトキシトリチル基、又は
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）であり、
Ｒ３が、
水素原子、
フェノキシアセチル基、
炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数２〜５のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基、
置換基を有していてもよい１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、
置換基を有していてもよい低級脂肪族スルホニル基（例、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、
置換基を有していてもよい芳香族スルホニル基（例、ｐ−トルエンスルホニル）、
置換基を有していてもよい炭素数１〜５の脂肪族アシル基（例、アセチル）、又は
置換基を有していてもよい芳香族アシル基（例、フェノキシアセチル、ベンゾイル）
（好ましくは、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、又はトリフルオロメタンスルホニル基；いっそう好ましくは炭素数１〜５のアルキル基）
であるか、又は、
Ｒ３で示される機能性分子ユニット置換基が、蛍光発光標識分子あるいは化学発光標識分子、核酸切断活性官能基、又は細胞内移行シグナルペプチド若しくは核内移行シグナルペプチドである、化合物（ＩＩＩ）又はその塩。【０１１６】
上記化合物（１）〜（１１）のなかでも、下記実施例に記載の化合物１１’、１２’、２６’、２７’、２８’、２０’及び２１’、又はそれらの塩がより好ましい。【０１１７】
［化合物（Ａ−１）］
式：【０１１８】
【化１３】
2010150789.tif 000015
【０１１９】
（式中、
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ５Ａは、置換基を有していてもよいスルホニル基（好ましくは、ｐ−トルエンスルホニル基）；及び
Ｎａｐは、２−ナフチルメチル基；
を示す）
で表される化合物又はその塩。
化合物（Ａ−１）のなかでも、
Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）（好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）
である、化合物、又はその塩が好ましい。
化合物（Ａ−１）のなかでも、下記実施例に記載の化合物７’又はその塩がより好ましい。【０１２０】
［化合物（Ａ−２）］
式：【０１２１】
【化１４】
2010150789.tif 000016
【０１２２】
（式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基（好ましくは、アミノ基が核酸合成の保護基（好ましくはベンゾイル基）で保護されていてもよい６−アミノプリン−９−イル基）；
ＲＡ及びＲＢの一方は水素原子であり、ＲＡ及びＲＢの他方は置換基を有していてもよい水酸基；
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ５Ａは、置換基を有していてもよいスルホニル基（好ましくは、ｐ−トルエンスルホニル基）；及び
Ｎａｐは、２−ナフチルメチル基
を示す。
但し、Ｒ１Ａは２−ナフチルメチルではない）
で表される化合物又はその塩。
化合物（Ａ−２）のなかでも、
Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）（好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）
である化合物、又はその塩が好ましい。
化合物（Ａ−２）のなかでも、
ＲＡが水素原子であり、
ＲＢが置換基を有していてもよい水酸基
である化合物、又はその塩がより好ましい。
化合物（Ａ−２）のなかでも、
ＲＡが水素原子であり、
ＲＢが、
（１）置換基を有していてもよいアシル基；
（２）置換基を有していてもよいスルホニル基；及び
（３）−ＮＲ１１ＡＲ１２Ａ
（式中、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、
（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい複素環基、
（ｉｖ）置換基を有していてもよいアシル基、又は
（ｖ）置換基を有していてもよいスルホニル基を示すか、
Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａが隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成する）
から選択される置換基を有していてもよい水酸基
である化合物、又はその塩が更に好ましい。
化合物（Ａ−２）の別の好ましい態様としては、
ＲＡが置換基を有していてもよい水酸基であり、
ＲＢが水素原子である化合物、又はその塩である。
化合物（Ａ−２）の別のより好ましい態様としては、
ＲＡが、
（１）置換基を有していてもよいアシル基；及び
（２）置換基を有していてもよいスルホニル基
から選択される置換基を有していてもよい水酸基であり、
ＲＢが水素原子である化合物、又はその塩である。
化合物（Ａ−２）のなかでも、下記実施例に記載の化合物１０’〜１３’及び２３’〜２５’、又はそれらの塩が、特に好ましい。【０１２３】
［化合物（Ａ−３）］
式：【０１２４】
【化１５】
2010150789.tif 000017
【０１２５】
（式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいプリン環基（好ましくは、アミノ基が核酸合成の保護基（好ましくはベンゾイル基）で保護されていてもよい６−アミノプリン−９−イル基）；
Ｒ１Ａは、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、置換基を有していてもよいシリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、又は−Ｐ（Ｒ６Ａ）Ｒ７Ａ
（式中、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、又は炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す）；
Ｒ２Ａは、水素原子又は２−ナフチルメチル基（好ましくは２−ナフチルメチル基）；及び
Ｒ３Ａは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいスルホニル基、又は機能性分子ユニット置換基；を示す）
で表される化合物又はその塩。
化合物（Ａ−３）のなかでも、
Ｒ１Ａが、−Ｓｉ（Ｒ８Ａ）（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）
（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及びＲ１０Ａはそれぞれ同一又は異なって、
（ｉ）低級アルキル基、又は
（ｉｉ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいアリール基を示す）（好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）
である化合物又はその塩、また
Ｒ３Ａが、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基である化合物又はその塩
がより好ましい。
化合物（Ａ−３）のなかでも、下記実施例に記載の化合物２６’、２７’、２８’、２０’及び２１’又はそれらの塩が更に好ましく、化合物２６’又はその塩がいっそう好ましい。【０１２６】
上記化合物（ＩＩＩ）及び化合物（Ａ−３）は、それぞれ式：【０１２７】
【化１６】
2010150789.tif 000018
【０１２８】
（式中、各記号は前記と同義である）
で表されるアミダイト体（例えば、下記実施例に記載の化合物２２’又はその塩）を合成するための中間体として有用である。該アミダイト体を導入することにより、下記で定義される「本発明のオリゴヌクレオチド」を合成することが可能となる。【０１２９】
上記化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）又はそれらの塩のうち、Ｂが、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル基である場合、上記化合物（ＩＩＩ）又はその塩は、例えば、以下の反応式で示される方法により製造することができる。また、Ｂがそれ以外の基である場合も、同様に、又はこれに準じた方法等により製造することができる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、上記に例示した本発明化合物における塩と同様のもの等が用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１３０】
【化１７】
2010150789.tif 000019
【０１３１】
（式中、Ｐは前記「核酸合成の保護基で保護されたアミノ基」の「保護基」を示し、他の記号は前記と同義である）【０１３２】
化合物６ａは、市販品を用いてもよく、国際公開第２００７／０９００７１号公報に記載の方法、又はそれに準じる方法で製造してもよい。【０１３３】
工程（ａ）
化合物７は、化合物６ａを、触媒存在下、溶媒中で、Ｒ５Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ５は前記と同義である）と反応させることで製造することができる。
触媒としては、特に限定されるものではなく、自体公知の触媒を適用することができるが、好ましくは、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられる。触媒の使用量は、特に限定されないが、化合物６ａ  １等量に対して、好ましくは約０．５〜２等量であり、更に好ましくは約１等量である。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくは有機溶媒が挙げられ、更に好ましくはピリジンが挙げられる。
Ｒ５Ｘとして、好ましくは塩化トシルが用いられる。Ｒ５Ｘの使用量は、特に限定されないが、化合物６ａ  １等量に対して、好ましくは約１〜３等量であり、更に好ましくは約２等量である。
反応時間は、通常約１時間以上であり、好ましくは約１５時間である。
反応温度は、通常約０〜２００℃であり、好ましくは約６０〜８０℃である。【０１３４】
工程（ｂ）
化合物８は、化合物７を、溶媒中、アセチル化試薬と反応させることで製造することができる。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくはカルボン酸系溶媒が挙げられ、更に好ましくは酢酸が挙げられる。
アセチル化試薬としては、特に限定されるものではなく、自体公知のアセチル化試薬を適用することができるが、好ましくは、無水酢酸及び酢酸が挙げられる。アセチル化試薬の使用量は、特に限定されないが、化合物７  １ｍｍｏｌに対して、好ましくは無水酢酸約５〜１０ｍＬ及び酢酸約１０〜１００ｍＬであり、更に好ましくは無水酢酸約８ｍＬ及び酢酸約３０ｍＬである。
反応時間は、通常約１時間以上であり、好ましくは約２時間である。
反応温度は、通常約０℃〜室温であり、好ましくは室温である。【０１３５】
工程（ｃ）
化合物９は、化合物８を、溶媒中、ルイス酸触媒存在下でシリル化剤を用い、アミノ基が核酸合成の保護基Ｐで保護されたアデニンと反応させることで、製造することができる。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくは有機溶媒が挙げられ、より好ましくはトルエン、アセトニトリルが挙げられ、更に好ましくはアセトニトリルが挙げられる。
ルイス酸触媒としては、特に限定されるものではなく、自体公知のルイス酸触媒を適用することができるが、好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）が挙げられる。ルイス酸触媒の使用量としては、特に限定されないが、化合物８  １等量に対して、好ましくは約０．５〜５等量であり、更に好ましくは約２等量である。
シリル化剤としては、特に限定されるものではなく、自体公知のシリル化剤を適用することができるが、好ましくは、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）が挙げられる。シリル化剤の使用量は、特に限定されないが、化合物８  １等量に対して、好ましくは約２〜５等量であり、更に好ましくは約３等量である。
アミノ基が核酸合成の保護基Ｐで保護されたアデニンとしては、好ましくは、Ｎ６−ベンゾイルアデニンを用いることができる。アミノ基が核酸合成の保護基Ｐで保護されたアデニンの使用量は、特に限定されないが、化合物８  １等量に対して、好ましくは約１〜３等量であり、更に好ましくは約２等量である。
反応時間は、通常約１時間以上であり、好ましくは約１５時間である。
反応温度は、通常約０〜１５０℃であり、好ましくは９０℃である。【０１３６】
工程（ｄ）
化合物１０は、化合物９を、溶媒中、脱アセチル化試薬と反応させることで、製造することができる。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくは有機溶媒が挙げられ、より好ましくはアルコール系溶媒が挙げられ、更に好ましくはメタノールが挙げられる。
脱アセチル化試薬としては、特に限定されるものではなく、自体公知の脱アセチル化試薬を適用することができるが、好ましくは、メタノール性アンモニアが挙げられる。脱アセチル化試薬の使用量は、特に限定されないが、化合物９  １ｍｍｏｌに対して、好ましくは約５〜２０ｍＬであり、更に好ましくは約７．５ｍＬである。
反応時間は、通常約１時間以上であり、好ましくは約１５時間である。
反応温度は、通常約０〜５０℃であり、好ましくは室温である。【０１３７】
工程（ｅ）
化合物１１は、化合物１０を、触媒存在下、溶媒中、（Ｒ４）２Ｏ（Ｒ４は前記と同義である）と反応させることで、製造することができる。
触媒としては、特に限定されるものではなく、自体公知の触媒を適用することができるが、好ましくは、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられる。触媒の使用量は、特に限定されないが、化合物１０  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約３等量である。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくは有機溶媒が挙げられ、更に好ましくはピリジンが挙げられる。
（Ｒ４）２Ｏとして、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸が用いられる。（Ｒ４）２Ｏの使用量は、特に限定されないが、化合物１０  １等量に対して、好ましくは約１〜３等量であり、更に好ましくは約１．５等量である。
反応時間は、通常約１０分間以上であり、好ましくは約２時間である。
反応温度は、通常約０〜１５０℃であり、好ましくは室温である。【０１３８】
工程（ｆ）
化合物１２は、化合物１１を、溶媒中、（Ｒ４’）−Ｍ（Ｍはアルカリ金属塩を示し、Ｒ４’は前記と同義である）を用いて、反転反応させることで、製造することができる。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくは有機溶媒が挙げられ、より好ましくはスルホキシド系溶媒が挙げられ、更に好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
（Ｒ４’）−Ｍとして、好ましくは、酢酸セシウムが用いられる。（Ｒ４’）−Ｍの使用量は、特に限定されないが、化合物１１  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約３等量である。
反応時間は、通常約０．５時間以上であり、好ましくは約４時間である。
反応温度は、通常約０〜１５０℃であり、好ましくは室温である。【０１３９】
工程（ｇ）
化合物１３は、化合物１２を、溶媒中、酸化剤と反応させることで、製造することができる。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、２種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、好ましくは有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられ、より好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒と水との混合溶媒が挙げられ、更に好ましくはジクロロメタンと水との混合溶媒が挙げられる。
酸化剤としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸化剤を適用することができるが、好ましくは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−キノン（ＤＤＱ）が挙げられる。酸化剤の使用量は、特に限定されないが、化合物１２  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約１．５等量である。
反応時間は、通常約１時間以上であり、好ましくは約６〜１２時間である。
反応温度は、通常約０〜１５０℃であり、好ましくは室温である。【０１４０】
工程（ｈ）
化合物２３は、化合物１３を、触媒存在下、溶媒中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることで製造することができる。
触媒としては、特に限定されるものではなく、自体公知の触媒を適用することができるが、好ましくは、１−メチルイミダゾールが挙げられる。触媒の使用量は、特に限定されないが、化合物１３  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約１．１〜２．０等量である。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくは有機溶媒が挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。
無水トリフルオロメタンスルホン酸の使用量は、特に限定されないが、化合物１３  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約１．１〜２．０等量である。
反応時間は、通常約１０分間以上であり、好ましくは約２０分間である。
反応温度は、通常約０〜１２０℃であり、好ましくは室温である。【０１４１】
工程（ｉ）
化合物２４は、化合物２３を、塩基の存在下、溶媒中で、Ｎ（ＯＨ）Ｒ１１ＡＲ１２Ａ（Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは前記と同義である）と反応させることで製造することができる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、好ましくは、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が挙げられる。塩基の使用量は、特に限定されないが、化合物２３  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約２等量である。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくは有機溶媒が挙げられ、より好ましくはニトリル系溶媒が挙げられ、更に好ましくはアセトニトリルが挙げられる。
Ｎ（ＯＨ）Ｒ１１ＡＲ１２Ａとして、好ましくは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドが用いられる。Ｎ（ＯＨ）Ｒ１１ＡＲ１２Ａの使用量は、特に限定されないが、化合物２３  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約２等量である。
反応時間は、通常約２時間以上であり、好ましくは約１２〜４８時間である。
反応温度は、通常約０〜１２０℃であり、好ましくは約４０〜５０℃である。【０１４２】
工程（ｊ）
化合物２５は、化合物２４を、塩基の存在下、溶媒中で、ベンゾイル化試薬を用いて反応させることで製造することができる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、好ましくは、ピリジンが挙げられる。塩基の使用量は、特に限定されないが、好ましくは溶媒量である。
溶媒としては、好ましくは有機溶媒が挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。
ベンゾイル化試薬としては、特に限定されるものではなく、自体公知のベンゾイル化試薬を適用することができるが、好ましくは、塩化ベンゾイルが挙げられる。ベンゾイル化試薬の使用量は、特に限定されないが、化合物２４  １．０等量に対して、好ましくは約２．０〜５．０等量であり、更に好ましくは約２．０等量である。
反応時間は、通常約１時間以上であり、好ましくは約５時間である。
反応温度は、通常約０〜１２０℃であり、好ましくは室温である。【０１４３】
工程（ｉ’）
化合物２５は、化合物２３を、塩基の存在下、溶媒中で、Ｎ（ＯＨ）Ｒ１１ＡＲ１２Ａ（Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは前記と同義である）と反応させることで製造することができる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、好ましくは、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が挙げられる。塩基の使用量は、特に限定されないが、化合物２３  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約１．１〜１．８等量である。
溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒を用いることが好ましく、好ましくは有機溶媒が挙げられ、より好ましくはニトリル系溶媒が挙げられ、更に好ましくはアセトニトリルが挙げられる。
Ｎ（ＯＨ）Ｒ１１ＡＲ１２Ａとして、好ましくは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドが用いられる。Ｎ（ＯＨ）Ｒ１１ＡＲ１２Ａの使用量は、特に限定されないが、化合物２３  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約１．１〜１．８等量である。
反応時間は、通常約１〜１００時間であり、好ましくは約１０〜１５時間である。
反応温度は、通常約２０〜１００℃であり、好ましくは約４５〜５５℃である。【０１４４】
工程（ｋ）
化合物２６は、化合物２５を、溶媒中で、求核剤（若しくは求核試薬）及び触媒を用いて、脱保護反応及び環化反応させることで製造することができる。
溶媒としては、好ましくは有機溶媒が挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。
求核剤としては、特に限定されるものではなく、自体公知の求核剤を適用することができるが、好ましくは、ヒドラジンが挙げられる。求核剤の使用量は、特に限定されないが、化合物２５  １等量に対して、好ましくは約１．０〜２．０等量であり、更に好ましくは約１．０〜１．１等量である。
触媒としては、特に限定されるものではなく、自体公知の触媒を適用することができるが、好ましくは、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）が挙げられる。触媒の使用量は、特に限定されないが、化合物２５  １等量に対して、好ましくは約１〜５等量であり、更に好ましくは約１〜２等量である。
脱保護反応の反応時間は、通常約３０分間以上であり、好ましくは約１〜３時間である。環化反応の反応時間は、通常約３時間以上であり、好ましくは約１０〜２４時間である。
反応温度は、通常約０〜１２０℃であり、好ましくは約１００℃である。【０１４５】
工程（ｌ）
化合物２７は、化合物２６を用いて、特許文献１に記載の方法、又はそれに準じる方法で製造することができる。【０１４６】
工程（ｍ）〜（ｐ）
化合物２２は、化合物２７を用いて、下記実施例及び参考例に記載の方法、又はそれに準じる方法で製造することができる。
より具体的には化合物２７を脱保護して化合物２８を得る工程（工程ｍ）、化合物２８を脱保護して化合物２０を得る工程（工程ｎ）、化合物２０を溶媒（好ましくはピリジン等の有機溶媒）中、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）と反応させて化合物２１を得る工程（工程ｏ）、及び化合物２１を溶媒（好ましくは無水アセトニトリル等の有機溶媒）中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピル−２−シアノエチルホスホロジアミダイト等のアミダイト試薬及び４，５−ジシアノイミダゾール等の活性化剤と反応させて化合物２２を得る工程（工程ｐ）を含む。【０１４７】
本発明の方法で製造されるＮＣ型ヌクレオシドは、当分野で通常実施される方法（例えば、米国特許７２１７８９５号に記載の方法）を適宜適用することにより、ＮＣ型ヌクレオチドとすることができる（以下、「本発明のヌクレオチド」と表記することがある）。該ＮＣ型ヌクレオチドは、他の公知のヌクレオチド（天然ヌクレオチド、人工ヌクレオチド等）と共に、ＤＮＡシンセサイザー等を適用することによりオリゴヌクレオチドとすることができる。得られる当該オリゴヌクレオチド（本明細書中、「本発明のオリゴヌクレオチド」と表記することがある）は逆相カラムを用いて精製できる。また逆相ＨＰＬＣやＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳで分析することにより、精製オリゴヌクレオチドの生成とその純度を確認することができる。【０１４８】
本発明のヌクレオチドは、本発明のオリゴヌクレオチド中に１個以上存在させることができる。また、本発明のオリゴヌクレオチドの２カ所以上の位置に、１又は２個以上の天然ヌクレオチドを介して隔離された状態で存在させてもよい。また本発明のヌクレオチドを必要な位置に必要な数（長さ）で導入したオリゴヌクレオチドを合成することができる。本発明のオリゴヌクレオチド全体の長さとしては、ヌクレオチド単位で２〜５０個であり、好ましくは８〜３０個である。【０１４９】
本発明のオリゴヌクレオチドは、ＮＣ型である本発明のヌクレオチドを含むので、ヌクレアーゼに対して分解されにくく、生体への投与後、長く生体内に存在することができる。そして、例えば、ｍＲＮＡと高い親和性で二重鎖を形成して、病因となる生体内成分（タンパク質）への翻訳を阻害したり、内在性ＲＮａｓｅＨを介した該ｍＲＮＡの分解による遺伝子発現を抑制することができる。また、感染したウイルスの細胞内増殖を阻害したり、ヌクレオチド結合タンパク質とその標的シスエレメント配列間の結合を阻害することも考えられる。【０１５０】
これらのことから、本発明のオリゴヌクレオチドは、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤をはじめとした、「遺伝子の働きを阻害して疾病を治療する医薬品」としての有用性が期待される。すなわち本発明によれば、安定で優れたアンチセンスもしくはアンチジーン活性、又は特定遺伝子の検出薬若しくは増幅開始の為のプライマーとして優れた活性を有する、オリゴヌクレオチド類縁体の製造中間体であるヌクレオシド類縁体が提供される。【０１５１】
本発明の方法を適用して得られるヌクレオチドの一つであるＮＣ型プリンヌクレオチドを様々な形態で修飾したＤＮＡやＲＮＡオリゴヌクレオチド類縁体（オリゴヌクレオチド類縁体）は、各種の生理・生物活性物質類、医薬品類の材料、ＲＮＡ干渉法やデコイ法用等の二重鎖オリゴヌクレオチドの機能性材料、ｃＤＮＡ等一本鎖核酸を標的とするＤＮＡチップ、モレキュラービーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ）等の機能性素材、様々なアンチセンス法（リボザイム、ＤＮＡザイムを含む）、アンチジーン法や遺伝子相同組み換え法用途への機能性素材、蛍光や発光物質との組合せによる生体微量成分の高感度分析用材料や遺伝子機能解析解明等の研究用試薬の開発素材として有用である。【０１５２】
本発明のヌクレオシド類縁体、ヌクレオチド類縁体やオリゴヌクレオチド類縁体は、例えば緩衝剤及び／又は安定剤等の慣用の助剤を配合して非経口投与用製剤とすることができる。また、局所用の製剤としては、慣用の医薬用担体を配合して軟膏、クリーム、液剤、又は膏薬等に調剤できる。【０１５３】
以下に実施例、参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１５４】
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：カルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
Ｍｅ：メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
Ｎａｐ：２−ナフチルメチル基
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基
ＤＭＴｒ：ジメトキシトリチル基
％：モルパーセント
室温：通常約０℃から３５℃の温度【０１５５】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー
溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。
ＴＬＣプレート：メルク（Ｍｅｒｃｋ）社製  ６０Ｆ２５４
展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル溶媒系
検出：ＵＶ検出器
カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：メルク社製  シリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）【０１５６】
【化１８】
2010150789.tif 000020
【０１５７】
実施例１：ｐ−トルエンスルホニル化体の合成（工程ａ’）
国際公開公報第２００７／０９００７１号公報の実施例３と同様にして得られた化合物６ａ’を原料として、化合物６ａ’（１５ｍｍｏｌ，９．０ｇ）、塩化トシル（３０ｍｍｏｌ，５．７ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｍｏｌ，１．８ｇ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃で１５時間攪拌した。反応液に氷を加えることで反応を停止させ、反応液を減圧下濃縮した。得られた飴状の残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１５→３５％）にて精製し、ｐ−トルエンスルホニル化体である化合物７’（１０．４ｇ，９２％）を白色泡状物質として得た。
化合物６ａ’
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85-7.78 (m, 4H), 7.61-7.49 (m, 7H), 7.41-7.28 (m, 6H), 5.81 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.71 (dd, 1H, overlapped), 4.68 (d, 1H, overlapped), 4.48 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.87 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.42 (dd, 1H, J = 6.0, 7.5 Hz, exchangeable with D2O), 1.67, 1.38 (each s, each 3H), 0.92 (s, 9H).
化合物７’
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85-7.69 (m, 6H), 7.57-7.17 (m, 15H), 5.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 3.6, 4.9 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.36 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.36, 1.30 (each s, each 3H), 0.90 (s, 9H).【０１５８】
実施例２：グリコシル化体の合成（工程ｂ’、ｃ’）
化合物７’（１３．７ｍｍｏｌ，１０．３ｇ）と無水酢酸（７．９ｍＬ）を酢酸（３１．７ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１５．８μＬ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷した約１規定の水酸化ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）を加え、反応液を数分間激しく攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。水層を集め、酢酸エチルで再度抽出した後、合わせた有機層を重曹及び硫酸ナトリウムで中和、乾燥した。重曹及び硫酸ナトリウムを濾去した後、残留した塩を除くために濾液を水、食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を濃縮して得られた残渣をトルエンで４回共沸した。残渣を減圧下乾燥させた後、得られた白色泡状の粗生成物（化合物８’）を次の反応にそのまま用いた。
粗ジアセチル体である化合物８’をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ６−ベンゾイルアデニン（２７．４ｍｍｏｌ，６．５５ｇ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４１．１ｍｍｏｌ，１０．０ｍＬ）とモレキュラーシーブス４Ａ（１２．０ｇ）を加え、２０分間還流した。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２７．４ｍｍｏｌ，５．０ｍＬ）を一度に加え、１５時間還流した（油浴温度：９０〜１００℃）。反応液を０℃に冷却し、不溶物をセライトパッドで濾去した。濾液に飽和重曹水を加えた後、混合液を１０分間激しく攪拌した。混合液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６０→７５→９０％）にて精製し、グリコシル化体である化合物９’（１２．５ｇ，２工程で９４％）を白色泡状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.92 (br s, 1H, exchangeable with D2O), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, overlapped), 7.99 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.71-7.51 (m, 12H), 7.43-7.24 (m, 7H), 7.12 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.00 (dd, 1H, J = 5.1, 5.6 Hz), 4.87 (d, 5.6 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.74 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).【０１５９】
実施例３：アセチル脱保護体の合成（工程ｄ’）
化合物９’（１２．８ｍｍｏｌ，１２．５ｇ）をメタノール（１９２ｍＬ）に溶解し、アンモニア（約７Ｍメタノール溶液として９６ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間静置した。アンモニアと溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７０→９０→１００％）にて精製し、アセチル脱保護体である化合物１０’（１０．１ｇ，８５％）を白色泡状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.92 (br s, 1H, exchangeable with D2O), 8.55 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.61-7.31 (m, 15H), 7.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.80 (ddd, 1H, overlapped), 4.62 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.41 （d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 6.8 Hz, exchangeable with D2O), 3.76 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 2.33 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).【０１６０】
実施例４：アラビノアデノシン誘導体の合成（工程ｅ’、ｆ’）
化合物１０’（１．０７ｍｍｏｌ，１．００ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（３．２２ｍｍｏｌ，３９３ｍｇ）をピリジン（７．０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．６１ｍｍｏｌ，２７０μＬ）を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液に氷を加えて反応を停止した。得られた溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を半飽和食塩水、飽和食塩水の順で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで再度抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を濃縮して得られた残渣をトルエンで３回共沸した。残渣を減圧下乾燥させた後、得られた黄色泡状の粗生成物（化合物１１’）を次の反応にそのまま用いた。
粗スルホニル体である化合物１１’を、ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸セシウム（２．１４ｍｍｏｌ，４１０ｍｇ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により１０〜２０％のスルホニル体（化合物１１’）の残存が確認されたので、酢酸セシウム（１．０７ｍｍｏｌ，２０５ｍｇ）を追加し、室温でさらに１．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した後、分離した有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで再度抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４０→６０→８０％）にて精製し、アラビノアデノシン誘導体である化合物１２’（５２０ｍｇ，２工程で５０％）を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.95 (br s, 1H, exchangeable with D2O), 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.83-7.73 (m, 7H), 7.56-7.15 (m, 17H), 6.46 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 5.3, 4.1 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.74 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.98 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.44, (s, 3H), 0.88 (s, 9H).【０１６１】
実施例５：２−ナフチルメチル脱保護体の合成（工程ｇ’）
化合物１２’（０．５１ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）を加えて二層の混合液とした。混合液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−キノン（１．５４ｍｍｏｌ，３５０ｍｇ）を加え、生じた濃緑色の反応液を室温で６４時間激しく攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで再度抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５０→７０→８５％）にて精製し、２−ナフチルメチル脱保護体である化合物１３’（３９８ｍｇ，９３％）を淡茶色泡状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.99 (br s, 1H, exchangeable with D2O), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62-7.21 (m, 15H), 6.45 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.44 (dd, 1H, J = 6.4, 6.5 Hz), 4.98 (m, 1H), 4.50 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.00 (d, 1H, 10.6 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.24 (br s, 1H, exchangeable with D2O), 2.43 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).【０１６２】
実施例６：Ｎ６−ジベンゾイル体の合成（工程ｈ’、ｉ’、ｊ’）
化合物１３’（３．０ｍｍｏｌ，２．８ｇ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、１−メチルイミダゾール（３．６ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．６ｍｍｏｌ，０．６１ｍＬ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液を攪拌した氷水に注ぎ反応を停止させた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水（２回）、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾去した。濾液を濃縮して得られた残渣はトルエンで共沸した後、次の反応にそのまま用いた。
前段で得られた粗スルホニル体（化合物２３’）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１２．０ｍｍｏｌ，２．０ｇ）とジアザビシクロウンデセン（１２．０ｍｍｏｌ，１．２ｍＬ）を加え、反応液を１６時間還流した。反応液に水を加えて反応を停止した後、混合液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８０→１００％）にて粗精製し、粗フタルイミドキシ置換体である化合物２４’を得た。
前段で得られた粗フタルイミドキシ体（化合物２４’）をピリジンに溶解し、塩化ベンゾイル（６．０ｍｍｏｌ，０．７ｍＬ）を加え、反応液を室温で２２時間攪拌した。反応液に氷を加えて反応を停止した後、混合液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４０→６０％）にて精製し、Ｎ６−ジベンゾイル体である化合物２５’（０．８３ｇ，３工程で２３％）を白色泡状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86-7.74 (m, 15H), 7.52-7.15 (m, 21H), 6.63 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.60 (dd, 1H, J = 3.4, 6.3 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 0.83 (s, 9H). 【０１６３】
実施例７：（工程ｋ’）
化合物２５’（０．３４ｍｍｏｌ，４００ｍｇ）をピリジン（３．４ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（０．４１ｍｍｏｌ，１８μＬ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。
反応液に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．６８ｍｍｏｌ，７６ｍｇ）を加え、反応液を７０℃で１８時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾去した。得られた残渣をトルエンで共沸した後、中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７０→８５→１００％）にて精製し、ＢＮＡＮＣ−アデノシン誘導体である化合物２６’（１０８ｍｇ，２工程で４１％）を白色泡状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.00 (br s, 1H, exchangeable with D2O), 8.74, 8.36 (each s, each 1H), 8.02 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.82-7.74 (m, 4H), 7.65-7.26 (m, 16H), 6.72 (s, 1H), 6.13 (br s, 1H, exchangeable with D2O), 4.99 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.77, 3.77 (each d, each 1H, overlapped), 2.70 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 1.01 (s, 9H).【０１６４】
実施例８：（工程ｌ’）
化合物２６’（０．１１ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）を１０％酢酸（メタノール溶液，２．２ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（０．１４ｍｍｏｌ，１１μＬ）を加え、反応液を室温で２０分間攪拌した。
反応液にボランピコリン複合体（０．２２ｍｍｏｌ，２３ｍｇ）を加え、反応液を室温で６時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え、得られた混合液を酢酸エチルと０．１規定塩酸水溶液で分配した。有機層を飽和重曹水、食塩水の順に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾去した。得られた残渣をトルエンで共沸した後、中圧シリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５０→７０→１００％）にて精製し、ＢＮＡＮＣ−アデノシン誘導体である化合物２７’（８６ｍｇ，９９％）を白色泡状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.94 (br s, 1H, exchangeable with D2O), 8.75, 8.34 (each s, each 1H), 8.02 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.83-7.75 (m, 4H), 7.66-7.26 (m, 16H), 6.84 (s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.78 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.06, 3.80 (each d, each 1H, overlapped), 2.82 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).【０１６５】
実施例９：（工程ｍ’）
化合物２７’（０．２４ｍｍｏｌ，１９０ｍｇ）をジクロロメタン（４．８ｍＬ）に溶解し、水（０．４８ｍＬ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（０．４８ｍｍｏｌ，１０９ｍｇ）を加え、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。攪拌後の溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濃縮後得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた化合物２８’を次の工程（ｎ’）に供した。【０１６６】
実施例１０：（工程ｎ’）
化合物２８’をテトラヒドロフラン(４ｍＬ)に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍｍｏｌ，１５μＬ）とトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．２１ｍｍｏｌ，３４μＬ）を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、化合物２０’(４６ｍｇ，化合物２７’からの収率４７％）を白色泡状物質として得た。
化合物20’:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.72(s,3H),2.86(s,2H),3.62(m,2H),4.18(dd,J=5.5,3.2,1H),4.52(d,J=3.0,1H),5.12(t,J=5.9,1H),5.47(d,J=5.5,1H),6.67(s,1H),7.48-7.72(m,3H),8.01-8.09(m,2H),8.60(s,1H),8.75(s,1H),11.22(br s,1H).【０１６７】
実施例１１：（工程o’）
化合物２０’（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで共沸乾燥を行ない、ピリジン（４ｍＬ）に溶解させた。４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２７１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌を行なった。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出を行なった。得られた有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、化合物２１’を得た（４１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 2.78 (s,3H), 2.82-3.11 (m,3H), 3.38 (s,2H), 3.77 (s,6H), 4.39 (br.s,1H), 4.67 (d,J=2.8Hz,1H), 6.75-6.89 (m,5H), 7.15-7.64 (m,12H), 8.00 (d,2H), 8.33 (s,1H), 8.79 (s,1H), 9.17 (br.s,1H).【０１６８】
参考例１：（工程p’）
化合物２１’（４１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルで２度共沸乾燥を行ない、無水アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピル−２−シアノエチルホスホロジアミダイト（２００μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及び、４，５−ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ，７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２時間の攪拌の後、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機層はさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ−シリカゲル（富士シリシア社製）、ヘキサン−アセトン）を用いて精製し、目的物とするＢＮＡＮＣ−アデノシンモノマーを得た（化合物２２’：４８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 0.92-1.22 (m,12H), 2.26-2.48 (m,2H), 2.76, 2.78 (2s,3H), 2.82-2.95 (m,2H), 3.27-3.64 (m,4H), 3.78-3.79 (m,6H), 4.095,4.48 (2dd,1H,J1=8.03Hz,3.12Hz,J2=7.18Hz,3.02Hz), 4.67,4.80 (2d,1H,J=2.83Hz,J=2.83Hz), 6.52,6.55 (2s,1H) 6.80-6.83 (m,2H) 
, 7.21-7.36 (m,9H), 7.43-7.46 (m,2H), 8.35, 8.42 (2s,1H), 8.84 (s,1H), 9.05 (br.s,1H).
31P NMR (121MHz) δ 149.08, 149.36
【産業上の利用可能性】
【０１６９】
本発明によれば、保護基の変換工程を要することなく、効率が良く簡便に、高収率で、プリンＮＣ型ヌクレオシドを製造する方法及びその中間体化合物が提供される。【０１７０】
本出願は日本で出願された特願２００９−１４８９９４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【国際調査報告】
2010150789.tif 000032
2010150789.tif 000033
2010150789.tif 000034
2010150789.tif 000035