【事件の表示】
　特許第３１５９６８８号「経皮吸収テープ剤」の請求項１〜９に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３１５９６８８号の請求項１〜６に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続きの経緯
　本件特許第号３１５９６８８の請求項１〜９に係る発明は、平成１１年９月１０日（平成１０年１０月５日の特許出願である特願平１０−２８２１９７に基づく優先権主張）に特許出願（特願平１１−２５６８２０）され、平成１３年２月１６日に特許権の設定の登録がされた。その後、特許異議申立人山中伸一郎により特許異議の申立てがされ、取消理由が通知された後、意見書提出の指定期間内である平成１４年３月２６日に明細書の訂正の請求がされた。
　　　
２．訂正請求について
（１）訂正の内容
訂正事項イ　
特許請求の範囲の請求項１の
「　【請求項１】　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１〜６０重量％、流動パラフィン５〜６０重量％およびブチルゴム１〜３０重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分として局所麻酔剤１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤。」
を、
「　【請求項１】　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１０〜４０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１０〜５０重量％、流動パラフィン１０〜４０重量％およびブチルゴム５〜１５重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分としてリドカイン１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤。」
に訂正する。
　
訂正事項ロ
　請求項２中の「局所麻酔剤」を、「リドカイン」に訂正する。
　　　　　　
請求事項ハ
　　特許請求の範囲の請求項７〜９を削除する。
　　　　　　
請求事項ニ
　発明の詳細な説明の【００１７】欄の
「すなわり、本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１〜６０重量％、流動パラフィン５〜６０重量％およびブチルゴム１〜３０重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分として局所麻酔剤１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤を提供するものである。」
を、
「すなわち、本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１０〜４０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１０〜５０重量％、流動パラフィン１０〜４０重量％およびブチルゴム５〜１５重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分としてリドカイン１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤を提供するものである。」
　
訂正事項ホ
　特許請求の範囲の請求項６を
　「膏体が１００〜３００μｍの厚さである請求項第１項記載の経皮吸収テープ剤」
に訂正する
　
（２）訂正の適否について
　訂正事項イは、膏体成分の配合量の範囲をさらに限定し、かつ有効成分をリドカインに限定するものであるので、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正である。この訂正は、発明の詳細な説明【００１９】〜【００２３】欄の記載からみて、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内での訂正である。
　
　訂正事項ロは、特許請求の範囲の請求項２において有効成分をリドカインに限定するものであるので、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正である。この訂正は、発明の詳細な説明【【００２３】欄等の記載からみて、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内での訂正である。
　
　訂正事項ハは、特許請求の範囲の請求項７〜９を削除するものであるので、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正であり、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内での訂正であることは明らかである。
　　　　　　
　訂正事項ニは、訂正事項イによって特許請求の範囲が減縮されたことに伴い、発明の詳細な説明の対応部分の整合を図るものであるので、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正であり、上記訂正事項イと同様に願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内での訂正である。
　　　　　　
　訂正事項ホは、特許請求の範囲の請求項６において引用する請求項１中の発明特定事項である「膏体」の厚さを一定範囲に限定するものであるので、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正である。この訂正は、発明の詳細な説明【【００２７】欄等の記載からみて、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内での訂正である。
　
　そして、上記訂正事項イ〜ホはいずれも、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
　したがって、本件訂正は、特許法第１２０条の４第２項並びに同条第３項において準用する同法第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、訂正を認める。
　
３．特許異議の申立てについての判断
（１）異議申立の理由の概要
　特許異議申立人山中伸一郎は、特許第３１５９６８８号の請求項１〜９に係る発明は、甲第１号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、
また、請求項１〜８に係る発明は、甲第１号証〜甲第５号証に記載された発明から当業者が容易に発明できたものであるので、本件特許は同法１１３条第１項第２号に該当し、取り消されるべきものである旨を主張する。
　
（２）本件発明
　　上記２．に示したように本件訂正は認められるから、本件特許の請求項１〜６に係る発明は、訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１〜６に記載された事項により特定された次のとおりのものである。
　
【請求項１】　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１０〜４０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１０〜５０重量％、流動パラフィン１０〜４０重量％およびブチルゴム５〜１５重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分としてリドカイン１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤。
【請求項２】　リドカインの効果が２４時間ないし７２時間にわたり持続する請求項第１項記載の経皮吸収テープ剤。
【請求項３】　長時間連続して貼付しても角質層の剥離が少ないものである請求項第１項または第２項記載の経皮吸収テープ剤。
【請求項４】　帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛の痛みを軽減するための効果持続性に優れたものである請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の経皮吸収テープ剤。
【請求項５】　高周波治療もしくはレーザー治療の際の痛み、シミもしくはホヤケの治療時の痛み、バイオプシーの際の痛み、熱傷の植皮時の痛み、または水いぼの治療時の痛みを軽減するための、効果持続性に優れたものである請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の経皮吸収テープ剤。
【請求項６】　膏体が１００〜３００μｍの厚さである請求項第１項記載の経皮吸収テープ剤。
　　　
（２）刊行物に記載された発明
　特許異議申立人が甲第１号証〜甲第５号証として提出した刊行物には、それぞれ以下の事項が記載されている。
　
甲第１号証：特開昭６０−２０４７１４号公報
　
ａ．「Ａ−Ｂ−Ａ形熱可塑性ブロック共重合体ゴムと、天然ゴム及び／又は前記以外の合成ゴムと、油成分と、粘着付与成分とからなる粘着性基材に薬効成分を添加した薬効成分含有の粘着性基剤を担持体上に展延してなる貼付剤。」（特許請求の範囲１）
ｂ．「合成ゴムがイソプレンゴム、ブチルゴム、ブタジエンゴム、スチレンーブタジエンゴム、エチレン−プロピレンゴムの群から選ばれた一種以上である特許請求の範囲第１項記載の貼付剤。」（特許請求の範囲２）
ｃ．「Ｓ−Ｉ−Ｓ：「スチレン−イソプレン−スチレンブロックエラストマー」（４頁右上欄最下行〜同左下欄１行）
　
甲第２号証：特開平　８−３１９２３４号公報
　　
ａ．「本発明は、軟化剤２０〜６０重量％、粘着付与樹脂１〜２５重量％及びゴム成分１０〜５０重量％からなる粘着剤に、フルルビプロフェンを含有した薬剤含有層を支持体に積層してなることを特徴とする経皮吸収型消炎鎮痛貼付剤である。」（【０００７】欄）
　
ｂ．本発明に用いるゴム成分は本発明の貼付剤の粘着基剤として作用するものであり、天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）等のＡ−Ｂ−Ａ型テレブロック共重合体、イソプレンゴム等の合成ゴムが単独又は混合して使用される。その配合量は１０〜５０重量％である。１０重量％より少ないと凝集力がなくなり、貼付時に糊残りが生じ、５０重量％を越えると固くなり過ぎて接着不良を生ずる。（【０００９】欄）
　
ｃ．「【実施例３】　表１に示す配合量に従い、天然ゴム、ＳＩＳ、ブチルゴム、流動パラフィン、アルコンＰ８０、フルルビプロフェン及びブチルヒドロキシトルエンを用い、実施例１と同様の操作で本発明の貼付剤を調製した。」
　
ｄ．表１には、実施例３として、天然ゴム３５重量部、ＳＩＳ５重量部、ブチルゴム１０重量部を含有する配合例が記載されている。
　
甲第３号証：特開平　５−　１７３４６号公報
ａ．「本発明の貼付剤は、粘着性基剤を含有する粘着剤層が支持体の片面に設けられてなる医療用貼付剤において、上記粘着性基剤が炭素数１０〜３０のパラフィン系炭化水素及び／またはナフテン系炭化水素と脂環族炭化水素樹脂とを合計で８０〜９５重量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を５〜２０重量％の割合で含み、かつ前記パラフィン系炭化水素及び／またはナフテン系炭化水素と脂環族炭化水素樹脂との重量比が２：３〜３：２の範囲にあることを特徴とする。」（【０００６】欄）
ｂ．「本発明の医療用貼付剤としては、薬剤が含有されたものの他、薬剤の含有されていないものも含まれる。薬剤の含有されていない医療用貼付剤としては、救急用絆創膏、手術用ドレープ等が挙げられる。また、本発明の貼付剤では、請求項２に記載のように、粘着剤層中に薬剤を含有させてもよい。使用し得る薬剤としては、経皮または経粘膜投与により、生体膜を透過し得るものである限り、特に限定はされない。例えば、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・不整脈用剤、血圧降下剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、喘息・アレルギー性鼻炎治療剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、鎮けい剤、脳循環・代謝改善剤、抗うつ・抗不安剤、ビタミン製剤、経口血糖下降剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物質、皮膚刺激薬等が挙げられる。」（【００１３欄】欄）
　
甲第４号証：特開平　７−２３３０５４号公報
「【請求項１】　感圧粘着剤とともにアミド型局所麻酔薬を含有する感圧粘着基剤によって前記アミド型局所麻酔薬が経皮的に吸収される経皮吸収型製剤であって、前記感圧粘着剤がゴム系感圧粘着剤であることを特徴とする経皮吸収型製剤。
【請求項２】　感圧粘着剤とともにアミド型局所麻酔薬を含有する感圧粘着基剤が支持体と剥離材との間に挟持されている経皮吸収型製剤であって、前記感圧粘着剤がゴム系感圧粘着剤であることを特徴とする経皮吸収型製剤。
【請求項３】　ゴム系感圧粘着剤とアミド型局所麻酔薬との合計量に対するアミド型局所麻酔薬の割合が、５〜８０重量％、好ましくは１５〜７０重量％、特に３０〜６０重量％である、請求項１または２記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】　ゴム系感圧粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】　アミド型局所麻酔薬がリドカインまたはその塩酸塩である請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。」（特許請求の範囲）
　
甲第５号証：日本ペインクリニック学会誌　Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．２、ｐ１２９〜ｐ１３１（１９９７）
「リドカインを６０％含有する貼付用リドカインテープ」（ｐ１２９左欄）
　
（３）対比・判断
ａ．特許法第２９条第１項第３号について
　本件第１発明は、薬効成分としてリドカインを、膏体基剤のゴム成分としてブチルゴムを必須成分とする経皮吸収テープ剤であるが、甲第１号証には薬効成分としてリドカインについても局所麻酔剤についても記載も示唆もされていないし、ブチルゴムについても合成ゴムの一例として例示されているに過ぎないので、本件第１発明が甲第１号証に記載された発明であるとすることはできない。
　本件特許の請求項２〜６に係る発明は、本件第１発明に更に特定事項を付加することにより本件第１発明を限定したものであるので、上記と同様な理由により、甲第１号証に記載された発明とすることはできない。
　
ｂ．特許法第２９条第２項について
　甲第４号証には、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体ゴムを基剤としてリドカイン等の局所麻酔剤を含有させた経皮吸収貼付剤が記載され、また甲第３号証にはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体ゴムを基剤とした医療用貼付剤が記載され薬剤成分として局所麻酔剤が例示されているが、ブチルゴムを含有させることについては記載も示唆もされていない。さらに、甲第５号証にはリドカインを含有するテープが記載されているが、その基剤の組成については言及されていない。
　一方、甲第１号証及び甲第２号証には、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体ゴムとブチルゴムを併用し得ることが開示されているものの、ブチルゴムは他の合成ゴムと同等のものとして記載されているに過ぎず、しかも薬効成分としてリドカイン等の局所麻酔剤を使用することは、記載も示唆もされていない。
　これに対し、本件第１発明は、リドカインを薬効成分として選択し、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体に特にブチルゴムを含有させ、更に流動パラフィン及び脂環式飽和炭化水素樹脂を配合すると共に、これらの成分の配合割合の範囲を選択することによって、リドカインの効果の持続性及び粘着性に優れ、かつ角質層の剥離も少ない経皮吸収用テープとしたものであるから、甲第１号証〜甲第５号証から当業者が容易に発明できたものと認めることはできない。
　　本件特許の請求項２〜６に係る発明は、本件第１発明を更に特定したものであるので、上記と同様な理由により、甲第１号証〜甲第５号証の記載から当業者が容易に発明できたものと認めることはできない。
　したがって、本件特許の請求項１〜６に係る発明は、刊行物１〜４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明できたものと認めることができない。
　　　　　　
４．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件特許の請求項１〜６に係る発明についての特許を取り消すことができない。
　また、他に本件特許の請求項１〜６に係る発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年４月１７日（２００２．４．１７）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
訂正事項イ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項１の
「　【請求項１】　スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１〜６０重量％、流動パラフィン５〜６０重量％およびブチルゴム１〜３０重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分として局所麻酔剤１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤。」
を、
「　【請求項１】　スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体１０〜４０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１０〜５０重量％、流動パラフィン１０〜４０重量％およびブチルゴム５〜１５重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分としてリドカイン１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤。」
に訂正する。
訂正事項ロ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、請求項２中の「局所麻酔剤」を、「リドカイン」に訂正する。
請求事項ハ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、　特許請求の範囲の請求項７〜９を削除する。
請求事項ニ
　明瞭でない記載の釈明を目的として、発明の詳細な説明の【００１７】欄の
「すなわり、本発明は、スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１〜６０重量％、流動パラフィン５〜６０重量％およびブチルゴム１〜３０重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分として局所麻酔剤１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤を提供するものである。」
を、
「すなわち、本発明は、スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体１０〜４０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１０〜５０重量％、流動パラフィン１０〜４０重量％およびブチルゴム５〜１５重量％を含む非水性膏体基剤１００重量部に、有効成分としてリドカイン１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経皮吸収テープ剤を提供するものである。」
訂正事項ホ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項６を
　「膏体が１００〜３００μｍの厚さである請求項第１項記載の経皮吸収テープ剤」
に訂正する
（５４）【発明の名称】
経皮吸収テープ剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
１０〜４０
１０〜５０
１０〜４０
５〜１５
リドカイン
　【請求項２】　
リドカイン
　【請求項３】　長時間連続して貼付しても角質層の剥離が少ないものである請求項第１項または第２項記載の経皮吸収テープ剤。
　【請求項４】　帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛の痛みを軽減するための、効果持続性に優れたものである請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の経皮吸収テープ剤。
　【請求項５】　高周波治療もしくはレーザー治療の際の痛み、シミもしくはホヤケの治療時の痛み、バイオプシーの際の痛み、熱傷の植皮時の痛み、または水いぼの治療時の痛みを軽減するための、効果持続性に優れたものである請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の経皮吸収テープ剤。
　
【請求項６】　膏体が１００〜３００μｍの厚さである請求項第１項記載の経皮吸収テープ剤。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は、局所麻酔剤を持続的に経皮吸収させるのに適した経皮吸収テープ剤に関し、更に詳細には、リドカイン等の局所麻酔剤を安定的にかつ長時間にわたって皮膚から吸収させることができ、例えば、帯状疱疹（以下ＨＺと略す）あるいは帯状疱疹後神経痛（以下ＰＨＮと略す）の痛みを軽減するために利用できる経皮吸収テープ剤に関する。
　【０００２】
　【従来の技術】
　ＨＺは水痘・帯状疱疹ウイルス（以下ＶＺＶと略）による疾患であり、約９５％の人は小児期に初感染を経験し、治癒後終生免疫を獲得する。しかし、感染したＶＺＶ自体は全身の知覚神経節に潜伏する。多くの人はＶＺＶ潜伏後も何ら症状をみないが、一部の人は免疫機構の低下により、神経節に潜伏していたＶＺＶが再活性化して増殖し、神経領域に一致して片側性、帯状に小水疱と神経痛が顕在化する。
　【０００３】
　このＶＺＶの再活性化によるＨＺは主として胸部、顔面に多発するが、皮疹は平均３週間程度で治癒し、神経痛は１〜３ケ月で漸減する。そして、高齢者の場合ＰＨＮと呼ばれる難治性の神経痛が残存あるいは再発することがあり、不眠など日常生活の妨げとなる。ＶＺＶに起因する疼痛は、急性期（帯状疱疹）痛とＰＨＮに分けられるが、特にＰＨＮの有効な治療は極めて困難であった。
　【０００４】
　ＨＺの疼痛が軽度の場合は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）の内服で効果を示すこともあるが、重度の疼痛には神経ブロックを施行する必要がある。又、ＰＨＮの場合、重度の疼痛に神経ブロックを施行しても、１年以上の経過例への鎮痛効果は困難である。一般的に言ってＮＳＡＩＤの投与は無効であり、三環系抗うつ剤、クロニジン経口投与、リドカインのイオントフォレーシス、０．０７５％カプサイシン軟膏、２％アスピリン軟膏、リドカイン軟膏の塗布やインドメタシン貼付剤等の使用が試みられているが、決め手となり得る有効な治療法は殆どないのが現状である。
　【０００５】
　リドカインの局所麻酔効果は広く知られており、ＨＺやＰＨＮに対して、その疼痛緩和の治療は、神経ブロックやイオントフォレーシスとして既に用いられている。しかしながらこれらの方法では、その都度の来院が必要であること、麻酔効果が不確実なこと、注射による感染や電気ショックなどの不安感が問題となることが多い。従って、在宅での治療が可能であり、患者に不安感を与えず、頻回の注射による感染の恐れもない有効な治療法の確立が望まれていた。
　【０００６】
　それを実現する一つの方法として、注射や点滴以外の、経口剤あるいは外用剤といった製剤による治療法が考えられるが、一般に、経口剤については多く報告されているように、長期使用に際しては胃腸障害等の副作用の発現や、標的部位に到達する前に肝臓を経由するためそこで一部分解を受ける（初回通過効果）といった問題があり、さらには投与後万一副作用などが発生した場合に薬物の除去ができないなどの欠点があることが知られている。
　【０００７】
　そこで、これらの欠点を解決できる投与形態として経皮投与に適する製剤が種々報告されている。リドカインの外用剤としては、軟膏、ゼリー、スプレー等が市販されているが、皮膚の表面麻酔については十分な麻酔効果が得られていない。またＨＺ及びＰＨＮに対して、院内製剤としてリドカインゲルが用いられる事もあるが、塗布後にＯＤＴ（閉鎖密封療法：Ｏｃｃｕｌｕｓｉｖｅ　Ｄｒｅｓｓｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）が必要であり、簡便に用いられ、しかも有効性のある貼付剤の開発が望まれていたが、現在まで上市されていない。
　【０００８】
　ところで、特開平２−３００１３８号公報にはリドカインを含み、「組成物の除去の後、持続する長期の痛みを軽減効果を有することを特徴とする組成物」が開示されている。しかしこの製剤は、「リドカイン適用後４時間の間１時間ごとに評価した」という記載しかないことからも伺えるように、せいぜい４時間程度の効果しか期待されていない製剤であり、より長期にわたって作用を有する製剤が求められている。
　【０００９】
　一方、特開平４−３０５５２３号公報には、ＨＺの疼痛及びＰＨＮ治療用の外用貼付剤が開示されている。この外用貼付剤は、水溶性高分子物質、水及び保水剤を必須成分とする、いわゆる水系のパップ基剤にリドカインまたはその塩を含有させた製剤である。この公報中においては、水分は薬物の透過性を向上させる作用を持つとしているが、実際にはリドカインは水に余り溶解せず、リドカインを大量に添加すると水溶性基剤中で結晶が析出することがあるため、その薬理効果には疑問がある。また、リドカインに代えてその塩を利用することも考えられるが、リドカイン塩自体は水に溶けやすいものの、皮膚からは吸収され難い物質である。従って、この公報に開示の製剤は、実際の薬物の吸収に関して満足できるとは言い難いものと評価される。
　【００１０】
　更に、本発明者は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および粘着付与成分を含有する膏体基剤に、有効成分としてのリドカインと、放出調節剤としての、流動パラフィン、高級脂肪酸および植物油からなる群より選ばれた油成分を配合し、これを柔軟な支持体上に担持させたことを特徴とする持続性疼痛緩和用貼付剤を見出しているが（特開平１０−１４７５２１号公報）、この製剤の疼痛緩和効果の持続性は２４時間までしか確認されておらず、より長時間にわたって安定にリドカイン等の局所麻酔剤を放出することのできる製剤が求められていた。
　【００１１】
　優れた貼付特性を備えた経皮吸収製剤を得るためには、有効性、安全性が確認されていることは勿論であるが、経皮吸収製剤の基本である良好に皮膚に接着し、かつ剥がすときに角質層を剥離することなく、また剥離時の痛みがないことなど貼付剤特有の特性を具備していなければならない。特に本疾患の痛みは長期にわたる場合が多く、痛い箇所の皮膚への反復投与が考えられるので皮膚刺激の原因となる角質層剥離の少ないことが必要である。このように、実用に耐える経皮吸収製剤を調製するためには、粘着力、投錨力、凝集力その他のパラメータをバランス良く設定する必要がある。しかし、今まで十分に満足のゆく特性を備えた経皮吸収製剤が提供されているとは言い難いのが実状であった。
　【００１２】
　【発明が解決しようとする課題】
　このように、現在ＨＺあるいはＰＨＮなどの持続性疼痛を緩和するのに適した実用性のある貼付剤が提供されているとは言い難い状況下において、より薬効、安全性および貼付特性の優れた経皮吸収製剤の開発が求められていた。
　【００１３】
　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは、リドカインをはじめとする局所麻酔剤を有効成分とする実用性の高い経皮吸収製剤を得べく研究を行った。
　【００１４】
　ところで、経皮吸収製剤である貼付剤は、水溶性高分子物質、水及び保水剤などからなる水系基剤のパップ剤とスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天然ゴム等のゴム系重合体をベースとした油系（非水系）基剤のテープ剤の２つのタイプにほぼ大別されるが、本発明者らの予備検討の結果、パップ剤は、粘着力が比較的低く、長時間患部に保持することが難しいため、本発明の目的にそぐわず、また水を含有するため、主成分であるリドカインの放出性・経皮吸収性に劣る面があることを知った。また、適用後の水分の揮散による性状の変化（薬物放出性および粘着力にも影響する）が起こるので長時間の貼付には適さない等といった点で油系の基剤に比べて問題を含んでいることも知った。さらに、外部からの刺激により疼痛が増長することがあるＨＺあるいはＰＨＮには、患部を冷却するという刺激もまた好ましくないので、むしろ水分を含まない油性基剤のテープ剤が好ましいと判断された。
　【００１５】
　しかしながら、単に前記したゴム系重合体を油系基剤としてリドカイン等の局所麻酔剤を配合したテープ剤としたところで、持続的な経皮吸収性や十分な粘着性は得られず、持続性疼痛に対する実用的な経皮吸収製剤を得るためには、さらに工夫が必要であった。
　【００１６】
　そこで本発明者は、非水系の経皮吸収製剤において、リドカイン等の局所麻酔剤の更に長時間の持続的な効果の発現と、角質を剥すことなく反復長期使用可能である、ＨＺあるいはＰＨＮの疼痛緩和に適合した製剤を得べく鋭意検討を重ねた結果、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と粘着付与成分として脂環族飽和炭化水素樹脂を含む膏体基剤に、放出調節剤として流動パラフィン、およびブチルゴムを配合して膏体を調製し、これに有効成分としてのリドカイン等局所麻酔剤を配合することによって、その目的が達成されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
　【００１７】
　すなわち、本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
１０〜４０
１０〜５０
１０〜４０
５〜１５
リドカイン
　【００１８】
　【発明の実施の形態】
　本発明の経皮吸収テープ剤は、粘着主成分であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、「ＳＩＳ」ということがある）及び粘着付与成分である脂環族飽和炭化水素樹脂を含む非水性膏体基剤中に、局所麻酔剤と流動パラフィン並びにブチルゴムを配合して膏体を調製し、これを常法により支持体上に担持させることにより製造される。
　【００１９】
　膏体基剤成分であるＳＩＳは、貼付剤として必要な粘着性を発揮させるために欠くことができない成分である。このＳＩＳはすでに膏体基材として市販されているものであり、本発明においてはこのような市販のものを利用することができる。このＳＩＳ基剤の配合量は、膏体重量の５〜５０％が好ましく、１０〜４０％がより好ましい。５％より少ないと凝集力が低下し、貼付時に糊残りする等の問題が生ずることがあり、５０％を越えると硬くなり過ぎて粘着不良を生ずることがある。
　【００２０】
　また、非水性膏体基剤成分中に含まれる脂環族飽和炭化水素樹脂は、粘着付与成分として粘着基剤と組み合わせることによりはじめて粘着性を生み出す樹脂である。この粘着付与成分が含まれないと、粘着力が発生せずテープ剤としての機能を果たし得ない。本発明において具体的に利用しうる脂環族飽和炭化水素樹脂の例としては、アルコンＰシリーズ、アルコンＭシリーズ（共に荒川化学製）等として販売されているものが挙げられる。この脂環族飽和炭化水素樹脂の配合量は、１〜６０％が好ましく、特に１０〜５０％が好ましい。この樹脂の量が、１％より少ないと接着力がなくなり剥がれ易くなり、６０％を超えると接着力が強すぎて剥離時に痛みが生じ、角質層の剥離が起こり皮膚刺激の原因となることがある。
　【００２１】
　更に、流動パラフィンは油成分として、リドカイン等局所麻酔剤の膏体からの放出を調節すると共に、膏体の粘着剤を軟化させるもので、これを配合することにより、長時間にわたる局所麻酔剤の放出と、テープ剤の柔軟な物性を与えるものである。従って、この油成分抜きでは、ＨＺや、ＰＨＮなどの疾患に対して有効な、長時間安定に粘着し、その間リドカイン等の局所麻酔剤を放出するという弾性ある柔軟なテープ剤を得ることはできない。流動パラフィンの配合量は、膏体重量の５〜６０％が好ましく、１０〜４０％がより好ましい。５％より少ないと、リドカイン等局所麻酔剤の長時間にわたる放出能力と皮膚への追従性が低下し、６０％を越えると柔らかくなりすぎ、凝集力がなくなり、貼付時に糊残りが生じることがある。
　【００２２】
　更にまた、本発明の経皮吸収テープ剤において利用されるブチルゴムは、ＳＩＳのみでは不十分である膏体の柔軟性を好ましい状態に改質し、流動パラフィンによる膏体の凝集力の低下を抑えるために添加されるものである。前記の流動パラフィンとブチルゴムを併用することにより、リドカイン等の局所麻酔剤の長時間にわたる膏体よりの放出と適度な粘着力を確保し、かつ角質層の剥離を抑制するものである。この目的のために本発明において利用されるブチルゴムの分子量は４０万程度が好ましい。また、ブチルゴムの配合量は１〜３０％が好ましく、特に５〜１５％が好ましく、そうすることで、ぬれ性の高い良好な粘着力の膏体が得られるのである。
　【００２３】
　かくして得られる膏体中へ配合することのできる、有効成分である局所麻酔剤としては、リドカイン、プロカイン、オキシプロカイン、ジブカイン、テトラカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プロピトカインおよびそれらの塩等が挙げられる。これら局所麻酔剤の配合量は、膏体組成物中、１〜３０重量％（以下、単に「％」という）が好ましく、特に５〜２０％が好ましい。
　【００２４】
　なお、上記膏体組成物においては、膏体の厚みなどを保持したり、膏体が柔軟になりすぎ支持体へ浸透するのを防止するために充填剤を添加することもできる。充填剤としては、例えば、カオリン、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、珪酸塩、珪酸、アルミニウム水和物、硫酸バリウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
　【００２５】
　また、本発明の膏体組成物中には、必要に応じ一般のテープ剤に使用されるジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤、ハッカ油等の香料等を添加することができる。
　【００２６】
　本発明の経皮吸収テープ剤は、前記のように、上記必須成分を混合溶解して膏体組成物とし、これを柔軟な支持体上に担持せしめることにより、テープ剤等として調製される。その一例を示せば、まず、ＳＩＳ及びブチルゴム基剤、流動パラフィンおよび脂環族飽和炭化水素樹脂と、必要に応じて添加する充填剤および任意成分を加熱下に溶融混合し、そこに局所麻酔剤を加えて混合し、十分溶解させる。次いで、この膏体を柔軟な支持体に展延し、放冷した後、必要に応じて剥離紙を貼り合わせ、適当な面積に裁断することにより調製できる。
　【００２７】
　ここで用いられる支持体は、経皮吸収テープ剤をテープ剤等として可動部位へ貼付したときの皮膚の動きに対する追従性を付与するため、柔軟なフィルム状またはシート状の素材を用いることが好ましい。好適な素材としては、例えば、不織布、塩化ビニルフィルム、ニット、綿布、ポリウレタンフィルム等を例示でき、この中でも特に不織布、ニットが好ましい。支持体上に形成される膏体の厚みは、５０〜５００μｍ、特に１００〜３００μｍ程度が好ましい。
　【００２８】
　斯くして得られる本発明の経皮吸収テープ剤の好ましい態様としては、例えばリドカインの含量が５〜２０％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含量が１０〜４０％、流動パラフィン（油成分）の含量が１０〜４０％、およびブチルゴムが５〜１５％であり、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与成分）の含量が２０〜５０％である膏体を、不織布（支持体）に１００〜３００μｍの厚さで形成したテープ剤が挙げられる。
　【００２９】
　以上説明した本発明の経皮吸収テープ剤は、ＨＺあるはＰＨＮといった疾患のみならず、高周波治療やレーザー治療の際の痛み、シミ、ホヤケの治療時・バイオプシーの際の痛み、熱傷の植皮時や水いぼの治療時の痛みに対しても優れた効果を有するものである。また、上記以外にも、術後の疼痛、歯の治療の際の疼痛等にも使用可能であろう。
　【００３０】
　本発明の経皮吸収テープ剤を利用する局所麻酔剤の経皮的な投与には、静脈穿刺時などの疼痛緩和を目的とする場合と、ＨＺやＰＨＮの痛みなどの緩和を目的とする場合がある。しかし、両者の疼痛緩和のコンセプトには大きな相違がある。
　【００３１】
　即ち、前者の場合、製剤にはまず即効性が求められ、静脈穿刺などの処置の時にのみ疼痛緩和の効果が発揮できればよい。一方、後者の場合では、即効性よりむしろ如何に長時間の痛みを抑えることができるかという、効果の持続性が求められる。そのためには、効果だけでなく粘着力についても、前者はせいぜい１時間程度の持続でよいが、後者の場合、長時間の持続性が求められ、患部へ長時間固着しなければならない。効果の持続時間は、できるだけ長い方が好ましく、またテープ剤の貼り替えはできるだけ少ない方が良く、例えばさわるだけで痛みが走るといったアロディニアなる症状には特にそのことが患者にとって有用である。
　【００３２】
　本発明の経皮吸収テープ剤は、疼痛緩和効果の持続性に優れているだけでなく、適用部位への粘着性、追従性にも優れるという特性を持つ上、角質層の剥離を抑制するという効果をも有するものである。従って、ＨＺあるいはＰＨＮの疼痛緩和の目的には極めてふさわしい製剤といえるものである。
　【００３３】
　【作用】
　経皮吸収テープ剤の粘着主成分として、生ゴム系、アクリル系ゴム等、他の物質を用いても膏体は得られるが、リドカイン等局所麻酔剤の放出性の検討の結果、ＳＩＳが最も好ましいことがわかった。しかし、ＳＩＳのみでは膏体の柔軟性が不十分であるため、これを一般的な手法で改質しようとすると、分子量が２０万程度しかないＳＩＳでは支持体へ膏体が浸透してしまい粘着性が低下する現象が生じた。この現象を抑制するために、分子量の高いゴムとして分子量４０万以上のブチルゴムを配合し、膏体基剤の物性を改善したものである。
　また、このブチルゴムの配合は、放出抑制剤としての流動パラフィンの配合による膏体の凝集力の低下を抑えるために有効なものであった。
　【００３４】
　これに対し、リドカインを膏体に溶解させるための手段として特開平２−３００１３８号公報にはサリチル酸メチル、サリチル酸グリコールなどのサリチル酸エステル類を溶媒として用いる例が開示されているが、本発明の製剤に用いたところ、該エステル類が膏体から分離して粘着不良を生じ、製剤としての形をなさず使用できなかった。
　【００３５】
　このように、本発明の経皮吸収テープ剤は、ＳＩＳに対するブチルゴムの配合により、膏体の柔軟性と、膏体の凝集力を両立させ、局所麻酔剤の持続的な放出と長時間貼付した場合の皮膚に対する安全性を確立したのである。
　【００３６】
　【実施例】
　以下、実施例、比較例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらの実施例等に何ら制約されるものではない。なお、実施例又は比較例中「部」は特に断らない限り「重量部」を意味する。
　【００３７】
　実　施　例　１
　下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調製した。
　（　処　方　）
　　リドカイン　　　　　　　　　　　　　　　　５部
　　スチレン−イソプレン−スチレン　　　　　２２部
　　　ブロック共重合体＊
　　ブチルゴム＊＊　　　　　　　　　　　　　　５部
　　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊　　　　　　３３部
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　３０部
　　酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　５部
　　抗酸化剤　　　　　　　　　　　　　　　０．１部
　　　　＊　　　クレイトンＤ−１１０７（シェル化学社製）
　　　　＊＊　　ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製）
　　　　＊＊＊　アルコン　Ｐ−１００（荒川化学社製）
　【００３８】
　（　製　法　）
　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以下の各成分を加熱下において溶融し、リドカインを加え混合した。次いで、不織布上に展延し、放冷した。これにポリエチレンテレフタレートフィルムを貼り合わせて適当な大きさに裁断してリドカインを１．０７ｍｇ／ｃｍ２含有するテープ剤を得た。
　【００３９】
　実　施　例　２
　下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調製した。
　（　処　方　）
　　リドカイン　　　　　　　　　　　　　　　１０部
　　スチレン−イソプレン−スチレン　　　　　２５部
　　　ブロック共重合体＊
　　ブチルゴム＊＊　　　　　　　　　　　　　　５部
　　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊　　　　　　３１部
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　２４部
　　酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　５部
　　抗酸化剤　　　　　　　　　　　　　　　０．１部
　　　　＊　　　クレイトン　Ｄ−１１０７（シェル化学社製）
　　　　＊＊　　ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製）
　　　　＊＊＊　アルコン　Ｐ−１００（荒川化学社製）
　【００４０】
　（　製　法　）
　実施例１と同様にしてリドカインを２．１４ｍｇ／ｃｍ２含有するテープ剤を得た。
　【００４１】
　実　施　例　３
　下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調製した。
　（　処　方　）
　　リドカイン　　　　　　　　　　　　　　　２０部
　　スチレン−イソプレン−スチレン　　　　　２６部
　　　ブロック共重合体＊
　　　ブチルゴム＊＊　　　　　　　　　　　　　５部
　　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊　　　　　　３０部
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　１４部
　　酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　５部
　　抗酸化剤　　　　　　　　　　　　　　　０．１部
　　　　＊　　　クレイトン　Ｄ−１１１１（シェル化学社製）
　　　　＊＊　　ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製）
　　　　＊＊＊　アルコン　Ｍ−１００（荒川化学社製）
　【００４２】
　（　製　法　）
　実施例１と同様にしてリドカインを４．２８ｍｇ／ｃｍ２含有するテープ剤を得た。
　【００４３】
　比　較　例　１
　下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調製した。
　（　処　方　）
　　リドカイン　　　　　　　　　　　　　　　１０部
　　スチレン−イソプレン−スチレン　　　　　３４部
　　　ブロック共重合体＊
　　ブチルゴム＊＊　　　　　　　　　　　　　　７部
　　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊　　　　　　４２部
　　酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　７部
　　抗酸化剤　　　　　　　　　　　　　　　０．１部
　　　　＊　　　クレイトン　Ｄ−１１１２（シェル化学社製）
　　　　＊＊　　ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製）
　　　　＊＊＊　アルコン　Ｐ−９０（荒川化学社製）
　【００４４】
　（　製　法　）
　スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびブチルゴム以下の各成分を加熱下において溶融し、リドカインを加え混合した。次いで、不織布上に展延し、放冷した。これにポリエチレンテレフタレートフィルムを貼り合わせて適当な大きさに裁断してリドカインを２．１４ｍｇ／ｃｍ２含有するテープ剤を得た。
　【００４５】
　比　較　例　２
　下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調製した。
　（　処　方　）
　　リドカイン　　　　　　　　　　　　　　　１０部
　　スチレン−イソプレン−スチレン　　　　　２５部
　　　ブロック共重合体＊
　　ブチルゴム＊＊　　　　　　　　　　　　　２９部
　　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊　　　　　　３１部
　　酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　５部
　　抗酸化剤　　　　　　　　　　　　　　　０．１部
　　　　＊　　　クレイトン　Ｄ−１１０７（シェル化学社製）
　　　　＊＊　　ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製）
　　　　＊＊＊　アルコン　Ｐ−１００（荒川化学社製）
　【００４６】
　（　製　法　）
　比較例１と同様にしてリドカインを２．１４ｍｇ／ｃｍ２含有するテープ剤を得た。
　【００４７】
　比　較　例　３
　下に示す処方および製法により、ゲル製剤を調製した。
　（　処　方　）
　　リドカイン　　　　　　　　　　　　　　　１０部
　　ポリソルベート２０　　　　　　　　　　　１２部
　　カルボマー９４０　　　　　　　　　　　０．９部
　　ジイソプロパノールアミン　　　　　　　０．８部
　　プロピレングリコール　　　　　　　　７６．３部
　【００４８】
　（　製　法　）
　上記成分を均一になるまで十分に混合して、ゲル状の製剤を得た。
　【００４９】
　比　較　例　４
　下に示す処方および製法により、パップ剤を調製した。
　（　処　方　）
　　リドカイン　　　　　　　　　　　　　　　　５部
　　Ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　１０部
　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　２０部
　　プロピレングリコール　　　　　　　　　　１０部
　　ポリアクリル酸ナトリウム　　　　　　　　　４部
　　カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　５部
　　ポリアクリル酸　　　　　　　　　　　　　　３部
　　パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　０．１部
　　パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　０．０５部
　　水酸化アルミニウム　　　　　　　　　　０．３部
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　残　量
　　　　　　　全　　量　　　　　　　　　　１００部
　【００５０】
　（　製　法　）
　精製水にＤ−ソルビトールおよびポリアクリル酸を加え混合した。そこに、プロピレングリコールおよびリドカインを混合溶解した液を更に加えて混合した。この混合物に、グリセリンにポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水酸化アルミニウム、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを分散させた液を加え、均一になるまで十分に混合した。得られた膏体を不織布上に展延し、ボリエチレンテレフタレートフィルムを貼り合わせ、適当な大きさに裁断してリドカインを５ｍｇ／ｃｍ２含有するバップ剤を得た。
　【００５１】
　比　較　例　５
　不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸オクチルエステル９３部と、アクリル酸７部を仕込み、重合開始剤として過酸化ベンゾイル０．１部を添加し、酢酸エチル中で温度を６０℃に維持しつつ重合して、アクリル系感圧性接着剤溶液Ａ（固形分３８．９％）を得た。
　【００５２】
　この溶液の固形分４０部に対してリドカイン６０部を加え、酢酸エチルを加えて全固形分３５％の溶液を得た。得られた溶液をポリエステル製剥離紙に乾燥後の厚みが２０μｍとなるように塗布し、これを１００℃で５分間乾燥させ、リドカイン６０％含有感圧性接着剤層を得た。得られたリドカイン含有感圧性接着剤層を厚み１２μｍのポリエステル製支持体に貼り合わせた後、室温で２４時間放置し、感圧性接着剤層中のリドカインを結晶化させ、テープ剤を得た。
　【００５３】
　試　験　例　１
　　　貼　付　試　験：
　健康な成人の、皮膚の動きの比較的大きい部分である側胸部（ＨＺの好発部位）に、実施例１〜３、比較例１、２、４及び５で得られたテープ剤ないしはパップ剤（１０ｃｍ×７ｃｍの大きさに裁断したもの）を貼付した。貼付後１２時間、２４時間および４８時間後の貼付状態を調べた。結果を表１に示す（ｎ＝２０）。
　【００５４】
　【表１】
　【００５５】
　表１から明らかなように、実施例１〜３は４８時間後までよく皮膚に粘着しており、皮膚刺激性もほとんどみられなかった。比較例１、２、４及び５は粘着性にやや劣り、皮膚刺激性も若干みられた。
　【００５６】
　試　験　例　２
　　　薬　物　動　態　試　験　：
　モルモットにおけるリドカインの皮膚中動態を測定した。
　モルモットの側腹部を、バリカン及びシェーバーを用いて除毛し、水で湿らせた脱脂綿で清拭し、水気を除いた後に、実施例２で得られた製剤を投与した。投与部位は、保護テープを用いて固定した。
　【００５７】
　（　結　果　）
　リドカインの皮膚中動態の結果を図１に示す。図１から明らかなように、皮膚中濃度は貼付後速やかに上昇し、４８時間後まで高いレベルで推移した。
　【００５８】
　試　験　例　３
　　　ヒ　ト　局　所　麻　酔　作　用　試　験　：
　実施例２および比較例５のテープ剤のヒトにおける麻酔効果を検討した。直径２３ｍｍに調製したテープ剤ないし経皮製剤をヒトの上腕内側に貼付し、剥離直後、貼付部位を３箇所マンドリン線（２５Ｇ×７０ｍｍ針）で刺し、未貼付部位との痛みの程度を比較した。
　【００５９】
　（　結　果　）
　結果を図２示す（ｎ＝５）。実施例２の製剤では無感覚レベルの麻酔効果は５４時間まで持続し、実際の治療域である無痛のレベルでは２４時間後以降も持続し、７２時間まで持続した。一方、比較例５の製剤は、せいぜい２４時間までしか効果は持続しなかった。
　【００６０】
　このことから、効果の持続時間が短いと、反復して何回も貼付しなければならず皮膚の角質層をはぎ取り、ただれ、発赤などのテープ剤特有の副作用も予想されるため、これを避ける意味でも本発明の持続性経皮吸収テープ剤は極めて有用であるということが示された。
　【００６１】
　試　験　例　４
　　　血　中　動　態　試　験　：
　剥離後の血中動態を確認するために、実施例２のテープ剤を使用し、モルモット単回貼付試験を行った。２４時間貼付後剥離し、剥離後２４時間まで血中動態を調べた。同時に、４８時間貼付し続けた場合と比較した。
　【００６２】
　（　結　果　）
　その結果を図３に示す。製剤剥離後は血漿中濃度は速やかに消失し、貼付を続行すれば４８時間迄血漿中濃度が維持されることが確認された。このことは、先に述べたように注射剤や経口剤などと異なり、万一副作用が発生した場合は、剥離すれば直ちに血中濃度が低下し、好ましいことを意味する。
　【００６３】
　試　験　例　５
　　　連　続　貼　付　試　験　：
　実施例２の本発明テープ剤と比較例５で調製したテープ剤を１日１回２４時間毎に貼り替え、４日間連続貼付を行い、リドカインの血中濃度を測定した。比較例５の製剤は１日１回及び２回貼り替えとし、２回貼り替え群は１０時間及び２４時間後に貼り替えを行った。貼り替えは４日間、同一箇所に実施した。
　【００６４】
　（　結　果　）
　結果を図４に示す。連続貼付試験では、テープ剤の貼り替えにより、薬物動態の差が確認された。比較例５の貼り替え後の血中リドカイン濃度は急激に上昇したのに対し、実施例２はほぼ一定の血中濃度を維持した。リドカインの経皮吸収性には、皮膚角質層が関与するため、貼り替え等により角質層のバリア機能が低下した皮膚に貼付した場合、血中濃度が急激に上昇するおそれがあり、安全性が問題となるが、実施例２は比較例５と比べ角質層に対する影響が小さいことが示され、本発明品がより安全性に優れていることがわかった。
　【００６５】
　試　験　例　６
　　　角　質　剥　離　試　験：
　実施例２の本発明テープ剤と比較例５で調製したテープ剤について、それらの角質剥離性を調べた。すなわち、両テープ剤を健常人の上腕に３時間貼付した後、除去した。
　除去した製剤を測定用テープに転写し、エタノールで脱脂を行い、染色液で角質を染色した後、ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に浸漬し、溶出する染色物質の量を吸光度により測定した。吸光度は除去した製剤に付着した角質の量に比例することから、その吸光度を角質剥離量とした。
　【００６６】
　（　結　果　）
　結果を図５に示す。この図から明らかなように、実施例２のテープ剤は比較例５のテープ剤よりも角質剥離量が少ないことがわかった。すなわち、本発明のテープ剤は皮膚刺激性の原因となる角質剥離が少なく、皮膚安全性に優れていることが示された。
　【００６７】
　試　験　例　７
　　　Ｈ　Ｚ　お　よ　び　Ｐ　Ｈ　Ｎ　に　対　す　る　臨　床　試　験　：
　ＨＺまたはＰＨＮによる疼痛を訴える患者１１名に対し、局所麻酔剤としてリドカインを用いた本発明経皮吸収テープ剤を１日２回づつ（１回あたり１枚）、３〜７日間貼付し、疼痛の緩解効果を試験した。
　【００６８】
　（　結　果　）
　結果を下記の表２に示す。本発明の経皮吸収テープ剤は、末梢神経痛の疼痛軽減に有用な薬剤であることが判明した。
　【００６９】
　【表２】
　【００７０】
　試　験　例　８
　　　高　周　波　治　療　の　際　の　疼　痛　緩　解　試　験　：
　５名のシミ除去を行う患者をパネラーとし、疼痛緩解試験を行った。
　すなわち、局所麻酔剤としてリドカインを用いた本発明経皮吸収テープ剤を高周波によるシミの除去を行う１時間前に患者の治療部位に貼付した。治療直前にテープ剤をはがし、高周波によるシミの除去を行ったところ、痛みを感じることなくシミに対する治療を行うことができた。
　【００７１】
　【発明の効果】
　本発明の経皮吸収テープ剤は、リドカインを定量的に効率よく放出させることができるため効果の持続性に優れ、かつ角質層の剥離が少ないため連続貼付による角質層のバリア機能を低下させない。したがって、ＨＺあるいはＰＨＮの疼痛緩和の目的には極めてふさわしい、安全性の高い製剤である。
　また、上記目的以外にも、高周波治療やレーザー治療の際の痛み、シミ、ホヤケの治療時・バイオプシーの際の痛み、熱傷の植皮時や水いぼの治療時の痛みに対しても優れた緩解効果を有し、利用価値の高いものである。
【図面の簡単な説明】
　【図１】　実施例２の製剤を貼付した後のリドカイン皮膚中濃度推移を示した図である。
　【図２】　実施例２及び比較例５の製剤を貼付した後の局所麻酔効果の推移を示した図である。
　【図３】　実施例２の製剤について、２４時間貼付後剥離させた場合と、４８時間連続貼付した場合のリドカイン血漿中濃度の推移を示した図である。
　【図４】　実施例２及び比較例５の製剤を連続貼付した時のリドカイン血漿中濃度の推移を示した図である。
　【図５】　実施例２及び比較例５の製剤を貼付した場合に剥離する角質の量を示した図である。