【事件の表示】
　特許第２７０６７０４号「組換ヒト肝実質細胞増殖因子」の請求項１〜３係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第２７０６７０４号の請求項１〜３に係る特許を維持する。
【理　由】
Ｉ．本件発明
　特許第２７０６７０４号（平成２年８月１１日出願（平成１年６月５日、特許法第４２条の２第１項の優先権主張）、平成９年１０月１７日設定登録）の請求項１〜３に係る発明（以下本件発明１〜３という。）は、願書に添付された明細書（特許明細書）の特許請求の範囲に記載されたとおりのものである。
（以下、特許法第４２条の２第１項に係る優先権を単に優先権という。）
　
　ところで、本件特許に係る出願である特願平２−２１２８１８号（下記（iii））と関連の出願との関係等は、下記のとおりである。
　
　　　　　　　　　　　記
　
（ｉ）特願平１−１４２６９７号（平成１年６月５日出願）（以下、基礎出願という。）
　（ｉ−１）手続補正書（平成１年８月４日）
　（ｉ−２）手続き補正書（受託証（受託番号ＦＥＲＭＰ−１１０５０：受託日平成１年１０月１６日）の写し）の提出（平成１年１０月２６日）
（ii）特願平２−１３４４８７号（平成２年５月２４日出願）：上記（ｉ）の出願に基づく優先権を主張するもの（以下、原出願という。）
（iii）特願平２−２１２８１８号（平成２年８月１１日出願）：上記（ii）を原出願とする新たな出願（分割出願）であって、上記（ｉ）の出願に基づく優先権主張をするもの（以下、本件出願という。）　　
　
II．特許異議申立てについて
II−１　特許異議申立てについての概要
　特許異議申立人三菱化学株式会社は、下記甲第１〜４号証及び参考資料を提出して、本件特許についての上記優先権主張は無効であり、本件特許発明についての新規性（特許法第２９条第１項第３号）の判断時は本件出願の原出願についての現実の出願日（平成２年５月２４日）であるところ、その出願日より前に国内で頒布されていた刊行物：Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３４２，ｐｐ．４４０‐４４３，１９８９（甲第２号証）には、本件特許の請求項１に記載されたアミノ酸配列（ａ）及び請求項３に記載された塩基配列（ａ）と完全同一の配列が記載されているから、請求項１又は３に係る発明は新規性を有しない、また、甲第２号証に記載されたＤＮＡは請求項２に記載された定義を満足するから、請求項２に係る発明も新規性を有しないと主張している。
　　　
　　　　　　　　　　記
　　　
　　甲第１号証：特願平１−１４２６９７号（基礎出願）の願書に最初に添付された第４図
　　甲第２号証：Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３４２，ｐｐ．４４０−４４３，１９８９（発行日：平成１年１１月２３日）
　　甲第３号証：本件特許の審査において提出された平成９年４月４日付け早期審査に関する事情説明書
　　甲第４号証：特開平３−７２８８３号公報
　　参考資料：特許ニュース（財団法人通商産業調査会発行）、平成６年６月９日及び平成６年６月１３日号、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）事件〔平成６年２月２５日大阪高等裁判所判決（控訴審：平成３年（ネ）第２４８５号特許権侵害予防請求事件）〕の「第４　優先権主張の可否」の部分）
 　
II−２　特許異議申立てについての検討
II−２−１　アミノ酸及び塩基配列の補正と優先権主張の可否　
　本件特許に係る願書に添付された明細書（特許明細書）の特許請求の範囲における当該蛋白のアミノ酸番号１６０のアミノ酸（アミノ酸名は、以下、三文字表記で記載する。）は、Ｈｉｓ、それに対応する塩基配列は、ＣＡＣであって、それらは、本件出願及びその原出願の願書に最初に添付した明細及び図面においても相違ないが、基礎出願の願書に最初に添付された明細書及び図面（甲第１号証）をみると、１６０番目のアミノ酸及び塩基配列はそれぞれ、Ｌｅｕ、ＣＴＣであって、上記配列と相違している（なお、アミノ酸ＬｅｕをＨｉｓへ、塩基配列ＣＴＣをＣＡＣとする変更は、職権で調査したところ、平成１年８月４日付け手続き補正書（上記Ｉの（ｉ−１））により行われている。）。
　そして、本件発明１〜３が特許法第２９条第１項第３号で規定する発明に該当するとして提示された甲第２号証の発行日は、基礎出願の出願後、原出願の出願前である。
　そうしてみると、原出願の分割出願に係る本件特許の発明１〜３が特許法第２９条第１項第３号で規定する発明に該当するというには、特許異議申立人がいうように、配列の変更によって、当該優先権の主張が認められないものであること、が前提となる。
　
　そこで、まず、この点について検討する。
　
II−２−１−１特許異議申立人の主張
　ところで、特許異議申立人は、優先権主張の可否について概ね以下のように述べている。
　
　その配列の相違が本件発明者らの主観的な観点からみて誤記に該当するものであるか否かと、基礎出願の出願当時の技術水準やその出願の明細書及び図面の全体から見て、配列の変更が当業者にとっても明らかな誤記の訂正であると認められるか否かによって、当該配列の同一性を判断するのが合理的であること。
　そうでないと、要旨が変更された発明についてまで優先権の効果を認めることになり、先願主義の趣旨に反する結果となること。特に、本件特許権者が本件特許の審査段階で提出した早期審査に関する事情説明書（甲第３号証）に記載されているように、本件特許発明に関連する発明を記載した特許出願が基礎出願の出願時（平成１年６月５日）の前後に多数出願されていることから、本件特許についての優先権主張の手続きが厳密に適用されなければ、先願主義が破壊され、後願者に種々の不利益を生ぜしめること。
　
　そして、特許異議申立人は、配列の変更に伴う優先権主張の適否の判断手法は、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）事件の判決〔平成６年２月２５日大阪高裁裁判所判決（控訴審：平成３年（ネ）第２４８５号特許権侵害予防請求事件）〕において示されている（参考資料）ことを指摘し、当該観点からみて、本件アミノ酸及び塩基配列の変更が誤記の訂正に相当しないとして、以下（１）〜（３）のように述べている。
　
（１）配列の変更は主観的誤記に係るものとは言えない。
　基礎出願には、ラット肝由来のｃＤＮＡライブラリーから得られたＲＢＣ１ｃＤＮＡを用いて、ヒト肝由来ｃＤＮＡライブラリーから陽性クローン：ＨＢＣ２５を取得し、さらにＨＢＣ２５ｃＤＮＡをプローブとして陽性クローン：ＨＡＣ１９を得、ＨＢＣ２５ｃＤＮＡとＨＡＣＩ９ｃＤＮＡの塩基配列を組み合わせることにより、ヒトＨＧＦの全塩基配列を決定したことが記載されている（基礎出願の願書に最初に添付した明細書第２５〜３０頁の（４）及び（５））。
　一方基礎出願と原出願の出願日の間に頒布された甲第２号証（本件発明者らの研究論文で、本件特許明細書に開示された配列と同一の配列を開示している）には、基礎出願と異なる遺伝子クローニング過程が説明されている。すなわち、甲第２号証には、ラット肝由来のｃＤＮＡライブラリーからＲＢＣ１ｃＤＮＡを用いて、ヒト肝由来ｃＤＮＡライブラリーから陽性クローン：ＨＢＣ１及びＨＢＣ２５を取得し、さらにＨＢＣ２５ｃＤＮＡをプローブとして陽性クローン：ＨＡＣ６９及びＨＡＣ１０２を得て、本件特許の請求項１に記載されたものと同一のヒトＨＧＦの全長配列を決定しており（第４４１頁第２ａ図及び第４４２頁右欄１１〜１５行）、基礎出願に記載された遺伝子クローニング方法と、本件発明者らの研究論文に記載された遺伝子クローニング方法は一致しておらず、甲第２号証に係るＮａｔｕｒｅ誌掲載にあたって本件発明者らが新たにｃＤＮＡを取得し直していることが示されているから、本件特許明細書（及び原出願）に記載された塩基配列が基礎出願の出願時に既に得られていたと考えることは著しく経験則に反すると言わざるを得ず、両者の配列の相違が、本件発明者らの主観的な観点からみて単なる誤記に相当するものではないことは明白である。
（２）当該配列の変更は、当業者にとって明らかな誤記の訂正とはいえない。
　基礎出願の出願当時の当業者には、一般的に、同一の生物学的機能を有する蛋白質には種々のアミノ酸変異体が存在する可能性があり、実質的に同一の遺伝子取得方法によってそれぞれ異なる変異体蛋白質の遺伝子をクローニングする可能性があることは周知であった（例えば、甲第３号証の表１に示された特許出願においては本件特許発明と類似の遺伝子が複数開示されている。）。基礎出願明細書と本件特許（及び原出願：特願平２−１３４４８７号）の明細書に記載された遺伝子の取得方法は実質的に同一であるが、遺伝子の取得方法が実質的に同一であるからといって、当業者は、両者の配列の相違が単なる誤記であり、それらが同一の遺伝子であるとは判断できないことは明らかである。
　また、塩基配列の決定方法は、基礎出願の出願当時（１９８９年６月５日）においては、非常に長いＤＮＡの塩基配列をも正確に決定できる方法が確立されていたので、当業者は、この出願に開示された配列に誤りがあるとは予測しないはずである。
　実際、基礎出願に約２ヶ月遅れて出願された特願平１−２０９４４９号の明細書及び図面（特開平３−７２８８３号公報：甲第４号証）には、本件特許の請求項１に記載された遺伝子と類似の遺伝子（アミノ酸が１４個相違する蛋白質をコードする遺伝子）の正確なアミノ酸配列及び核酸配列が決定されている。
　さらに、仮に、基礎出願の明細書に記載された遺伝子取得方法を追試することにより、当業者が本件特許発明に係る正しい遺伝子を取得できる可能性があるとしても、追試には相当な労力と時間が必要であり、追試した者でなければそれが誤記であるか否かを判断できないうえ、追試により変異体遺伝子をクローニングする可能性もあるから、追試しなければ誤記であることが分からないようなものは当業者にとって明らかな誤記ということはできない。
（３）なお、基礎出願については、平成１年１０月２６日にプラスミドの受託番号を加える手続補正書が提出されてるが、上記ｔ−ＰＡ事件の判決の優先権主張における出願内容の同一性を判断する基準書類についての判示事項からすると、プラスミド寄託により発明の完成を云々することは失当である。
　
II−２−１−２　検討・判断
　本件の基礎出願の願昭に最初に添付された明細書には、第４図としてヒトＨＧＦの塩基配列及びそれから推定されるアミノ酸配列が記載されている。
　ところで、ヒト生理活性蛋白に複数のクリングル構造をもつものがあること、各クリングルは決まった位置でジスルフィド結合してループ状の立体構造を形成するものであること、各クリングルのアミノ酸配列は、相同性が高いこと、更に、配列中には各クリングル間で相違する部分と不変部分すなわち保存性が高い部分があることは当該技術分野において周知であったところ（例えば、松尾理編「ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ」学際企画株式会社発行（昭和６１年１１月１５日発行（以下、刊行物１という。）第４１〜４３及び第４６頁，日本臨床第４７巻第４号第７１〜８０頁（１９８９年４月１日発行））、当業者であれば、当該アミノ酸配列のＮ末端側に明らかにこのような特徴点を備える４つの箇所に気づくといえるから、ヒトＨＧＦが４つのクリングル構造をもつ蛋白であると結論づけることに無理はない。
　そこで、本件特許の請求項１及び３に係る配列の補正前の配列、すなわち、基礎出願の願書に最初に添付されている第４図の塩基配列及びアミノ酸配列（１６０番目のアミノ酸はＬｅｕ、対応する塩基配列がＣＴＣのもの）について、各クリングル間で対応する位置のアミノ酸を比較してみると、アミノ酸位置１６０番を含むクリングル（以下、第１クリングルという。他のクリングルをアミノ酸配列に沿って順に第２、第３、第４クリングルという。）の１６０番目に対応する第２〜第４クリングルのアミノ酸はすべてＨｉｓであるから当該箇所は保存性が高い部位といえる。
　そして、係る１個違いのアミノ酸で構成される箇所において、異なる１個のアミノ酸への変換は「保存的置換」が行われるのが通常であると認められるところ（「蛋白質　構造・機能・進化」１９８６年（株）化学同人発行第１８８頁には、「ポリペプチド鎖のある座位における突然変異の固定化率は、機能保全という要請によって制約を受ける。機能を最も失いにくい変異は「保存的な置換」の場合であり、類似した残基への変異を示す。ここで、類似とは側鎖の大きさや形、柔らかさ、電荷の有無などの諸性質を意味する。」と記載されている。）、基礎出願の願書に最初に添付された明細書には、取得した遺伝子を哺乳動物細胞（サルＣＯＳ細胞、マウスＣ１２７細胞チャイニーズハムスターＣＨＯ細胞）において発現させてＨＧＦ活性を確認していることが記載されていると認められる（第７頁第５行〜第２０頁第１２行，実施例１〜３）。
　そうしてみると、第２〜４クリングルの当該箇所のアミノ酸は親水性のアミノ酸Ｈｉｓであるから、第１クリングルの１６０番目のアミノ酸が疎水性の高いアミノ酸のＬｅｕとなっていることは異常であり、あり得ない置換であると当業者は認識するはずである。
  そして、上述のように１６０番目は保存性の高い部位であるから、第１クリングルの１６０番目のアミノ酸は、第２〜第４クリングルの対応位置のアミノ酸であるＨｉｓであると考えるのが自然である。
　なお、多クリングル構造を有する蛋白として周知の蛋白であり、本件発明に係るＨＧＦとアミノ酸配列で約３８％の相同性があるプラスミノーゲンのアミノ酸配列を見てみると、ＨＧＦの１６０番目に対応する第２〜５クリングルのアミノ酸はＨｉｓであるが、第１クリングルのそれはＰｒｏとなっている。
　しかしながら、基礎出願には、塩基配列はシーケネース（ユナイテッド　ステート　バイオケミカル社）を用いてジオキシ法によって決定したことが記載されているところ（第２７頁）、ジオキシ法の最後の工程は４本のレーンのオートラジオグラフィーの塩基を短い鎖長から順番に読みとるものであるが、上述のように当該アミノ酸がＬｅｕでないとすると、上記読みとりが誤っているということになる。そして、アミノ酸Ｐｒｏをコードする塩基配列は、ＣＣＴ、ＣＣＣ、ＣＣＡ、及び、ＣＣＧであって、必ずＣＣで始まっており、１つのレーン（Ｃのレーン）において２つ連続するバンドを何度も誤って読みとる蓋然性は非常に小さいと認められる。
　してみれば、１６０番目のアミノ酸はＰｒｏではないと考えるのが自然である。
　結局、基礎出願の願書に最初に添付した明細書及び図面及び技術常識からすると、第４図に記載されたアミノ酸配列の１６０番目のＬｅｕは、明らかな誤記であって、Ｈｉｓであるといえる。
　そして、上述の塩基配列の読みとりにおいて、ＨｉｓであるところをＬｅｕとしているということは、１６０番目のアミノ酸をコードする塩基配列の読みとりを誤ったということになる（読みとりを誤る可能性がないとはいえないことは当業者にとって明らかである。）。
　ところで、Ｈｉｓをコードする塩基配列はＣＡＣとＣＡＴと２つある。
　しかしながら、取得した当該配列がＣＡＴであったとすると、読みとったＣＴＣとは２カ所異なるので、読み誤りは２カ所ということになり、そのような読みとりの誤りは可能性が非常に小さいと考えるのが自然であるから、Ｈｉｓをコードしている塩基はＣＡＣであったといえる。
　以上検討したところからすると、１６０番目のアミノ酸配列及びそれをコードする塩基配列の補正は、基礎出願に開示されたアミノ酸、塩基配列及び技術常識から当業者が理解できる範囲のものといえ、明らかな誤記の補正に係るものと認められる。
　そして、上記説示からすると、特許異議申立人の主張するＮａｔｕｒｅ投稿の時期、その内容（配列を決めたクローンに係る事項等）等（上記II−２−１−１）を更に検討する必要が無いことは明らかである。
  なお、特許異議申立人は、配列を決めたクローンが基礎出願とＮａｔｕｒｅ誌で一部相違することをもって「新たにｃＤＮＡを取得し直している」と述べているが、同一のｃＤＮＡライブラリーから相当数の陽性クローンが得られることは当業者がしばしば経験するところであり、特許出願と、学術雑誌への投稿に際して配列解析に採用するクローンが一部異なることは諸事情からあり得ることと認められるので、本件基礎出願において採用したクローンとＮａｔｕｒｅ誌記載のクローンが一部異なることをもって直ちに、「新たにｃＤＮＡを取得し直している」とすることはできない。
　
　以上のとおりであるから、本件特許に係る発明について、上記優先権の主張は認められる。
　
　II−２−２　新規性（特許法第２９条第１項第３号）に係る検討
　上述のとおり優先権の主張が認められるので、更に詳細に検討するまでもなく、本件発明１〜３は、甲第２号証に記載された発明によってその新規性が否定されることはない。
　
III．結び
　以上のとおりであるから、特許異議の申立の理由及び証拠によっては本件発明１〜３の発明の特許を取り消すことはできない。
　又、他に本件発明１〜３に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年４月２日（２００２．４．２）