(57)【要約】【課題】帯状疱疹関連痛の予防又は治療用医薬組成物を提供すること。【解決手段】発明者等は、抗水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）剤として有用なＮ−｛2−［（4−置換フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド化合物が、意外にもヘルペスウイルス感染に伴う不可逆的な神経変性の予防効果を有することから、帯状疱疹関連痛の予防又は治療剤としても有用であることを知見し、本発明を完成した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２】
2010047295.tif 000003
（式中、Zは1,2,4-オキサジアゾール-3-イル又は4-オキサゾリル基を、Aは少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は5-インダニル基をそれぞれ示す。）
で示される化合物又はその塩を有効成分とする帯状疱疹関連痛の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項２】
帯状疱疹関連痛が帯状疱疹後神経痛である請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
帯状疱疹は水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）を原因ウイルスとするウイルス性疾患である。VZVは通常、小児期に初感染し水痘として発病するが、その際、神経節に潜伏感染する。潜伏したVZVが様々な要因により再活性化され再発した時は帯状疱疹として発病する（Arvin AM. Clini Microbiol Rev 1996;9:361-381）。帯状疱疹は若年の免疫健常者においてはまれであるが、その発症率は加齢に伴い増加し、50〜80歳での発症率は50%との報告がある（Donahue JG, et al. Arch Intern Med 1995;155:1605-1609）。
帯状疱疹の臨床症状は、特有な一定の神経支配領域で限局性にみられる帯状の皮疹と、帯状疱疹関連痛（zoster-associated pain; ZAP）を伴うことが特徴である。皮疹は３週間前後で一般に自然治癒するが、高齢者では重症化し、治癒までの期間が遅延する傾向がある。ZAPは、主に急性期痛と慢性期痛に区分される。中でも、特に皮疹治癒後も長期にわたり持続する慢性期痛は帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia; PHN）と呼ばれている（Johnson RW. Herpes 2003;10:38-45）。【０００３】
ZAPの急性期痛はウイルスに感染した際の生体防御反応による炎症に基づくものであるのに対し、慢性期痛の発症メカニズムはよく判っていない。しかし、PHN発症患者では帯状疱疹がみられた体側において、脊髄後角の萎縮、後根神経節におけるミエリン及び軸索の減少及びリンパ球浸潤、更に皮膚上皮における神経突起の減少などが認められたとの報告があり、慢性期ZAP及びPHN患者における痛みに関しては、中枢および末梢神経系の神経変性に起因する神経因性疼痛であると考えられている（Oaklander AL. Pain 2001;92:139-145、Watson CP, et al. Pain 1991;44:105-117、Rowbotham MC, et al. Neurobiol Dis 1996;3:205-214）。PHNの発症率は高齢者になるほど上昇することが知られており、60-69歳では21%、70-79歳では29％、80歳以上で34%であったと報告されている（Hope-Simpson RE, et al. J R Coll Gen Pract 1975;25:571-575）。今後の高齢化に伴い、帯状疱疹の発症例が増加すると共に、PHNに罹患する例も増加することが予想される。
帯状疱疹の治療に用いられている既存抗ヘルペス薬であるアシクロビル（ACV）、バラシクロビル（VACV）、及びファムシクロビル（FCV）は皮疹の治癒促進に効果を示すとともに、ZAPの持続期間を短縮させる場合があることが報告されているもののPHNの発症を完全に予防することはできない（Wood MJ, et al. Clin Infect Dis 1996;22:341-347、Beutner KR, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1546-1553、Tyring SK. Semin Dermatol 1996;15:27-31、Wood MJ, et al. N Engl J Med 1994;330:896-900、Rowbotham MC. Semin Nuerol 1994;14:247-254、Wood MJ, et al. Am J Med 1988;85:79-83、Huff JC, et al. Am J Med 1988;85:84-89、McKendrick MW, et al. BMJ 1989;298:431）。またVZVワクチンを接種することで帯状疱疹の発症率を約半減させられたことがOxmanらにより報告されたが、帯状疱疹発症患者中でのPHN併発率に対しては明らかな効果は認められていない（Oxman MN, et al. N Engl J Med 2005;352:2271-2284）。即ち、帯状疱疹の皮膚症状に治療効果を示す薬剤であっても、ZAPやPHNの予防又は治療効果を期待できる薬剤はなく、患者のクオリティ・オブ・ライフの観点からZAP及びPHNの予防又は治療法の開発が望まれている。【０００４】
単純ヘルペスウイルス(HSV)やVZVに対し抗ウイルス効果を有するアミド化合物が幾つか報告されており（例えば、特許文献１〜８）、中でも、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドとN-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドが良好なin vivo活性を示すことが開示されている（例えば、特許文献５〜７）。しかしながら、それらの化合物のZAPやPHNの予防又は治療効果に関する報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開WO97/24343号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO00/29399号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO02/38554号パンフレット
【特許文献４】国際公開WO03/095435号パンフレット
【特許文献５】国際公開WO2005/14559号パンフレット
【特許文献６】国際公開WO2006/082820号パンフレット
【特許文献７】国際公開WO2006/082822号パンフレット
【特許文献８】国際公開WO2006/082821号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ZAPやPHNの予防又は治療剤の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、N-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物がZAPやPHNの予防又は治療に有効であることを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010047295.tif 000002
（式中、Zは1,2,4-オキサジアゾール-3-イル又は4-オキサゾリル基を、Aは少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は5-インダニル基をそれぞれ示す。）
で示されるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物又はその塩を有効成分とするZAPやPHNの予防又は治療用医薬組成物に関する。
また、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を投与することからなる、ZAPやPHNの予防又は治療方法に関する。更に、本発明は、ZAPやPHNの予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、及び、ZAPやPHNの予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用にも関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明医薬の有効成分であるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物又はその塩はZAPやPHNの予防又は治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例１におけるHSV-1ウイルス感染後の皮膚病変スコアの経時評価の結果を示すグラフである(N=10)。グラフの縦軸は皮膚病変スコアを、横軸はHSV-1接種後の日数を示す。●は溶媒投与群、▲は化合物A投与群の皮膚病変スコアを示す。
【図２】図２は、実施例1におけるHSV-1ウイルス感染１１及び２８日後の皮膚切片標本の病理像を示す。（ａ）は溶媒投与群の感染１１日後の皮膚、（ｂ）は化合物A投与群の感染１１日後の皮膚、（ｃ）は溶媒投与群の感染２８日後の皮膚、（ｄ）は化合物A投与群の感染２８日後の皮膚。（ａ）及び（ｂ）はHE染色、（ｃ）及び（ｄ）はPGP9.5免疫染色。短矢印に挟まれた領域は表皮を、長矢印は表皮中のPGP9.5陽性線維を示す。
【図３】図３は、実施例１におけるHSV-1ウイルス感染１１日後の脊髄及び後根神経節の病理像を示す。（ａ）は溶媒投与群の感染１１日後の脊髄（T4レベル）、（ｂ）は化合物A投与群の感染１１日後の脊髄（T6レベル）、（ｃ）は溶媒投与群の感染１１日後の右後根神経節（T4レベル）、（ｄ）は化合物A投与群の感染１１日後の右後根神経節（T6レベル）、矢頭は神経線維が空胞化した部位を示す。
【図４】図４Ａは、実施例２におけるHSV-1ウイルス感染後の皮膚病変スコア及び疼痛スコアの経時評価の結果を示すグラフである(N=5)。グラフの右縦軸は皮膚病変スコア、左縦軸は疼痛スコアを、横軸はHSV-1接種後の日数を示す。●は疼痛スコア、○は皮膚病変スコアを示す。図４Ｂは、実施例２におけるHSV-1ウイルス感染後の疼痛スコア経時評価を示すグラフである(N=5)。グラフの縦軸は疼痛スコアを、横軸はHSV-1接種後の日数を示す。●は溶媒投与群、□は化合物A投与群のスコアを示す。
【図５】図５は、実施例２におけるHSV-1ウイルス感染２８日後の右側後肢、脊髄及び後根神経節の病理像を示す。（ａ）は化合物A投与群の右後根神経節（L5レベル）、（ｂ）は化合物A投与群の脊髄右後角（L5レベル）、（ｃ）は化合物A投与群の右側後肢坐骨神経束、（ｄ）溶媒投与群の右後根神経節（L4レベル）、（ｅ）溶媒投与群の脊髄右後角（L4レベル）、(ｆ）溶媒投与群の右側後肢坐骨神経束。矢頭は神経線維が空胞化した部位を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の有効成分であるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物（以下、「化合物（Ｉ）」と表記することがある。）及びその塩は、特許文献５に開示の化合物であり、当該特許文献並びに前述の特許文献３〜５の記載に基づいて製造することができる。
本発明において「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ原子が挙げられる。
化合物（Ｉ）及びその塩には、その水和物や各種の溶媒和物及び結晶多形の物質も包含される。
【００１１】
「帯状疱疹関連痛」及び「ZAP」とは、帯状疱疹の発症に伴い生じる疼痛であり、急性期痛と慢性期痛を包含する。
「急性期痛」は、帯状疱疹の発症初期から皮疹形成又は治癒段階までの痛みを意味し、「慢性期痛」は、皮疹治癒段階以降の痛みを意味する。
「帯状疱疹後神経痛」及び「PHN」とは、前記慢性期痛の中でも、特に皮疹治癒後も長期にわたり持続する慢性期痛を意味する。
「予防又は治療」とは、急性期痛の発症後に当該疼痛を除去又は寛解する目的で使用する「治療」と、慢性期痛の発症前若しくは軽微な段階で、痛みの発症若しくは重篤化を抑える目的で使用する「予防」とを包含する。
【００１２】
本発明のある態様としては以下の通りである。
（１）化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分とするZAPの予防又は治療用医薬組成物。
（２）化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分とするPHNの予防用医薬組成物。
（３）化合物（Ｉ）のZが、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基である上記（１）又は（２）の医薬組成物。
（４）化合物（Ｉ）のZが、4-オキサゾリル基である上記（１）又は（２）の医薬組成物。
（５）化合物（Ｉ）のAが、少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基である上記（１）から（４）のいずれかである医薬組成物。
（６）化合物（Ｉ）のAが、5-インダニル基である上記（１）から（４）のいずれかである医薬組成物。
（７）化合物（Ｉ）が、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、及び、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド
からなる群より選択される化合物又はその塩である上記（１）又は（２）の医薬組成物。
（８）有効量の化合物（Ｉ）又はその塩を患者に投与することからなるZAPの予防又は治療方法。
（９）有効量の化合物（Ｉ）又はその塩を患者に投与することからなるPHNの予防方法。
（１０）ZAPの予防又は治療用医薬組成物の製造のための化合物（Ｉ）又はその塩の使用。
（１１）PHNの予防医薬組成物の製造のための化合物（Ｉ）又はその塩の使用。
【００１３】
化合物（Ｉ）の塩とは、前記特許文献５に開示の塩であり、製薬学的に許容される塩である限り本発明に包含される。かかる塩としては、酸付加塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が、また、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００１４】
化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては、各種の異性体、例えばシス−トランス等の幾何異性体やケト−エノール等の互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれらの異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明化合物は、置換基の種類によっては、Ｎ−オキシドを形成する場合もあり、これらのＮ−オキシド体も包含される。更に本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含される。なお、本発明には、生体内において代謝されて本発明化合物またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。このプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されている基や廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計163-198に記載されている基が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、その有効成分化合物（Ｉ）又はその塩を含有する製剤として、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００１５】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００１６】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００１７】
化合物（Ｉ）の1日の投与量は、通常、経口投与の場合、体重当たり約0.001から50 mg/kg、好ましくは0.01〜30 mg/kg、更に好ましくは0.05〜10 mg/kgが、静脈投与される場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001から10 mg/kg、好ましくは0.001から1 mg/kgがそれぞれ適当であり、これを1日１回ないし複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、本発明化合物を0.0001から20％、好ましくは0.01から10％を含む外用剤が好ましい。これを1日1〜数回、症状に応じて局所に投与する。
【００１８】
帯状疱疹関連痛の治療及び／又は予防のための化合物（Ｉ）の投与は、帯状疱疹発症後速やかに最初の投与を行うのが良く、好ましくは120時間後以内、より好ましくは72時間以内に開始するのが良い。
【００１９】
また、化合物（Ｉ）は、他の薬剤と適宜併用してもよく、併用可能な薬剤としては、例えば、ACV、VACV、FCV、ペンシクロビル、ビダラビン、BVDU(ブロモビニルデオキシウリジン)、フォスカーネット、ガンシクロビル等のほかの抗ヘルペスウイルス剤、アミトリプチリン(３環系抗うつ薬)、ガバペンチン(抗痙攣薬)、リドカイン、メキシレチン(抗不整脈薬)、カプサイシン等の帯状疱疹後神経痛の鎮痛剤、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ等の消炎鎮痛剤が挙げられる。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。本発明は下記実施例に記載の範囲に限定されるものではない。【００２１】
実施例１
マウスを用いて、HSV-1感染による皮膚、脊髄、及び脊髄後根神経節の組織損傷及び神経変性について検討を行った。エーテル麻酔下でヘアレスマウス（HOS: HR-1、雌性、感染時7週齢）の背部右側を注射針で擦過し、HSV-1ウイルス液を擦過部へ15 μL/mouse滴下し感染させた。ただし、偽感染群にはHSV-1ウイルス液の溶媒を15 μL/mouse滴下した。被険化合物（N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド：以下、「化合物A」）は25%クレモフォール(登録商標)EL/25%ポリエチレングリコール400水溶液に溶解し使用した。１回投与当たりの投与液量は10 mL/kgとし、各初回投与はHSV-1感染1日後より開始した。以降は感染５日後まで５日間、１日２回、50 mg/kgを反復経口投与した。
皮膚及び脊椎（脊髄及び後根神経節を含む）を感染１１及び２８日後に採取し、10%中性緩衝ホルマリン液で固定し、パラフィン切片を作製した。また脊髄及び後根神経節は第四胸椎(T4)及び第六胸椎(T6)の水準で横断面に標本を作製した。染色はヘマトキシリン・エオシン染色（HE染色）のほか、皮膚切片に対して神経突起特異的抗原であるPGP9.5に対する免疫組織染色を行った。
HSV皮膚感染に伴って発症する帯状疱疹に類似した皮膚病変については、感染１日後から２８日後まで毎日、皮膚病変重症度及び全身症状で分類し０〜７にスコア化した。
スコア０: 症状なし
スコア１: local regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア２: small regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア３: middle regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア４: 帯状の水疱、瘡蓋
スコア５: middle regionでの潰瘍を伴ったただれ
スコア６: 帯状の潰瘍
スコア７: 死亡又は麻痺
皮膚病変スコア経時評価の結果を図１に示した。溶媒投与群の皮膚病変スコアは感染４日後より増加し、感染９日後に最大に達した。その後経日的に皮疹は改善し、２８日目までにほぼ治癒した。
溶媒投与群の皮膚のHE染色像を図２ａに示した。HSV-1感染時に擦過した部位の皮膚は感染１１日後の時点で表皮の脱落、単核細胞の浸潤を伴う強い炎症像が観察された（図２ａ）。表皮の再生がほぼ完全に終了した28日後においても表皮内の神経終末を示すPGP9.5陽性像が著しく減少していた（図２ｃ）。脊髄及び後根神経節のHE染色像を図３に示した。感染１１日後の溶媒投与群において、神経軸索ないし髄鞘の傷害を示す白質の空胞化が観察された（図３ａ）。更に、右後根神経節においても神経細胞の変性や単核細胞の浸潤が観察された（図３ｃ）。以上確認されたウイルス感染後の皮膚病変や病理学的所見は、帯状疱疹患者で観察される所見と類似していた（Oaklander AL. Pain 2001;92:139-145、Watson CP, et al. Pain 1991;44:105-117、Rowbotham MC, et al. Neurobiol Dis 1996;3:205-214）。
化合物AはHSV-1感染による帯状疱疹に類似した皮膚病変発症を阻害した（図１）。また化合物Aは表皮の脱落、単核球細胞の浸潤を阻害し、表皮の再生を促進した（図２ｂ）。感染２８日後の皮膚に対するPGP9.5免疫染色の結果、表皮においてPGP9.5陽性像が溶媒対照群に比べて明らかに多く観察され、神経終末の減少を抑制していることが明らかとなった（図２ｄ）。更に、化合物Aは脊髄において神経線維を保護し（図３ｂ）、右後根神経節における神経細胞変性及び単核細胞の浸潤を抑制した（図３ｄ）。
以上のことから、化合物AはHSV-1感染に伴う帯状疱疹様の皮膚病変発症を阻害するのみならず、神経の変性を抑制する効果があることが確認された。化合物Aは、VZVに対しても同様に抗ウイルス活性を有する（特許文献５〜８）ことから、VZV感染に対しても同様の効果が得られることは明らかであり、帯状疱疹患者で観察される不可逆的な神経変性の予防に有効であることが確認された。【００２２】
実施例２
化合物Aのウイルス感染に伴う痛みに対する効果を検討した。痛みの評価には、急性期及び慢性期の痛みを含むZAPと同様の痛みの発症が報告されているマウスHSV感染疼痛モデル系を一部改変して使用した（Takasaki I, et al. Pain 2000;86:95-101、Takasaki I, et al. Jpn J Pharmacol 2000;83:319-326、Takasaki I, et al. Anesthesiology 2002;96:1168-1174、Sasaki A, et al. Neuroscience 2007;150:459-466）。具体的には、ヘアレスマウス（HOS: HR-1、雌性、感染時７週齢）の右側後肢膝関節下部の表皮５ x ５ mmの範囲を10本に束ねた27G皮内針で擦過し、1.5 x 105 pfu/10 μLのHSV-1ウイルス液を滴下し、塗布することにより感染させた。感染1日後より、化合物A（50 mg/kg）又は溶媒（25%クレモフォール(登録商標)EL/25%ポリエチレングリコール400水溶液）を１日２回、５日間経口投与した（各５匹）。皮膚病変は、皮膚病変重症度及び全身症状で分類し０〜７にスコア化した（上記実施例１参照）。HSV-1感染側後肢の疼痛関連反応の測定には、von Frey hair（0.4 g）を用いた。マウスを測定ケージ（幅100 mm x 高さ100 mm x 長さ300 mm）に入れ、10分以上環境に慣らした後、右側後肢足蹠に垂直にvon Frey hairを軽く曲がる程度に３〜５秒適用し、これを数秒おきに６回繰り返した。このときの疼痛反応を以下のように評価した。
スコア０: 反応なし
スコア１: 後肢のlifting
スコア２: 後肢の鋭い逃避反応及びflinching
各個体の疼痛スコアは６回のスコアを平均し算出した。
観察最終日の感染28日後にマウスより脊椎（脊髄及び後根神経節を含む）及び右側後肢大腿部（坐骨神経束を含む）を採取した。採取した組織は10%中性緩衝ホルマリン液で固定し、パラフィン切片を作製した。脊髄及び後根神経節は第四腰椎(L4)及び第五腰椎(L5)の水準で横断面に標本を作製した。更に大腿部坐骨神経束を含む横断面で標本を作製し、いずれの標本もHE染色した。
溶媒投与群の皮膚病変スコア及び疼痛スコアの経日変化を図４Ａに示した。帯状疱疹様の皮膚病変は感染４日後より生じ感染後8日後にスコアが最大に達した後、経日的に回復し、約３週間後にはほぼ治癒した。一方、疼痛スコアは皮疹の出現とともに増大したが、皮膚病変の治癒後である感染後２８日時点でも高度の痛みが継続した。この病変及び痛みの発症の経過は、Takasakiらの報告例と同等であり（Takasaki I, et al. Anesthesiology 2002;96:1168-1174）、ヒトにおけるZAPに対する効果を判定する実験モデルとして有用であると考えられた。
化合物Aを投与した場合、疼痛スコアの上昇は病変の発症初期および完治時期の双方において顕著に抑制された（図４Ｂ）。またPHN様の慢性期痛発症時期である感染２８日後において、右後根神経節、脊髄右後角及び右側後肢大腿部坐骨神経束における神経細胞変性を抑制していたことが示された（図５）。即ち化合物Aは急性期痛の誘発を抑制するとともに、皮疹治癒後も持続するPHN様の慢性期痛の発症も抑制したことから、ZAPの治療及び予防剤として有用であることが確認された。
実施例３
帯状疱疹を罹患した患者の帯状疱疹関連痛に対する化合物Ａの予防及び治療効果は、以下のように化合物Ａを投与した後の疼痛の有無を評価することで確認した。なお、疼痛評価にはNumericpain scale（0：痛くない〜10：これ以上の痛みは考えられない、11ポイント）を用いた（Oxman MN, et al. N Engl J Med 2005;352:2271-2284）。
帯状疱疹を罹患した患者に、本人の同意の下、化合物Ａを100 mg、200 mg、もしくは400 mgを1日1回、7日間服薬してもらい、日誌を用いてNumeric pain scaleで疼痛を経日的に記録してもらった。その日誌記録から、投薬91日目で皮疹発症部分のNumeric pain scaleが3以上の有痛者をPHN発症例としてカウントし、全被験者に対する割合をPHN発症率として、化合物ＡのPHNに対する予防効果を評価した。その結果、化合物Ａを100 mg、200 mg、もしくは400 mg服薬したグループでのPHN発症率は、それぞれ2.0%（99人中2例）、1.0%（97人中1例）、および3.2%（95人中3例）であり、95%以上の被験者で発症を抑制した。【００２３】
上記の各試験の結果、化合物Aは帯状疱疹の皮疹のみならず、帯状疱疹に起因するZAPやPHNの予防又は治療にも有用であることが確認された。したがって、化合物Aと同様の抗ウイルス活性を有することが報告されている化合物（Ｉ）が、ZAPやPHNの予防又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明医薬の有効成分であるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物又はその塩はZAPやPHNの予防又は治療剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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