(57)【要約】  ＳＮＳが関与する病態全般、具体的には神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬の提供を目的とする。  下記式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１は水素原子等であり、Ｌは単結合、−Ｏ−等であり、Ｒ２はフェニル基等であり、Ｘは炭素原子または窒素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ置換または無置換のアルキル基等である。）。2010074193.tif 000189
2010074193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2010074193.tif 000186
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基または炭素数１〜６のハロアルコキシ基を表し（該Ｒ１はベンゼン環上またはピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。）、
Ｌは単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−を表し（該Ｌは、ベンゼン環上またはピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。）、
Ｒ２は置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基または置換もしくは無置換の５〜１０員の芳香族複素環基を表し、
Ｘは炭素原子または窒素原子を表し、
Ｒ３は置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基を表し、
Ｒ４は水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基または置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基を表し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基を表すか、Ｒ４とＲ５ａは結合して、Ｒ４が結合する窒素原子と共に形成される４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環を表し（ただし、このときＲ５ｂは水素原子である。）、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基または置換もしくは無置換の５〜１０員の芳香族複素環基を表すか、Ｒ６とＲ７は結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の含窒素脂肪族複素環（当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む。）を表す。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
下記式（２）：
【化２】
2010074193.tif 000187
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５a、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＸは請求項１に記載の定義と同義である。］で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記式（３）：
【化３】
2010074193.tif 000188
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５a、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＸは請求項１に記載の定義と同義である。］で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が置換もしくは無置換のフェニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であるか、Ｒ６とＲ７が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の含窒素脂肪族複素環（当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む。）である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘが炭素原子である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌが単結合である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｌが−Ｏ−である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｌが−ＣＨ２Ｏ−である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド、
N2-{[1-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-シクロブチル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-クロロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(3-メトキシプロピル)-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-メチルフェノキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、または
N2-{[5-クロロ-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１６】
神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症の治療薬または予防薬である請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＮＳ阻害剤。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２環性複素環としてベンズイミダゾールおよびイミダゾピリジン骨格を有する新規な化合物またはそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有するＳＮＳ（sensory neuron specific sodium channel）の関与する病態全般に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９５２年にホジキンスとハクスレーによって神経活動の本体がＮａチャネルであることが示され、その後、Ｎａチャネル阻害剤は抗不整脈あるいは局所麻酔薬として開発され続けた。１９６１年になって、Ｎａチャネル阻害剤のひとつであるリドカインに鎮痛効果があることが発見され、臨床において鎮痛薬としての適応が開始された。しかしながら、Ｎａチャネルは筋肉や心臓など非神経組織にも存在するため、全身投与による副作用が問題として残された。【０００３】
一方、分子生物学の進歩に伴い、Ｎａチャネルのサブタイプが次々と明らかとなり、Ｎａチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在１０種類存在することが知られている。sensory neuron specific sodium channel（知覚神経特異的Naチャネル）、すなわちＳＮＳとは、かかるＮａチャネルαサブユニットのひとつであり、神経の知覚に関与する後根神経節の小径細胞（Ｃ繊維）に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）抵抗性Ｎａチャネルであり、ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３またはＮａＶ１．８とも呼ばれる（非特許文献１，２）。ＳＮＳのノックアウトマウスは機械的な刺激に対して無感覚症となっていることや、神経因性疼痛あるいは炎症性疼痛モデルにおいて、ＳＮＳに対するアンチセンスの投与により、知覚過敏および知覚異常が減弱されることが報告されている。
従って、ＳＮＳ阻害薬は、Ｃ繊維が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛等を伴う神経因性疼痛や侵害受容性疼痛等の疾患に対して鎮痛効果を示す治療薬または予防薬になり得ると考えられた。さらにＳＮＳが非神経組織や中枢神経に発現しないことから、ＳＮＳを選択的に阻害する薬剤は、非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤になり得ると考えられた。【０００４】
また、排尿障害においては、その主症状である頻尿はＣ繊維の過活動に起因すること、すなわち、過活動膀胱や膀胱痛には下部尿路からの求心性知覚神経路の機能異常が関与しており、膀胱からのＣ線維知覚神経の抑制が奏効することが明らかとなりつつある（非特許文献３）。従って、Ｃ繊維の神経活動の本体となるＳＮＳを阻害する薬剤は、新規な作用点を有する排尿障害の治療薬または予防薬となることが期待される。
一方、Ｃ繊維にしか認められないＳＮＳが、多発性硬化症の患者の小脳プルキンエ細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与していることが、最近報告された（非特許文献４）。従って、ＳＮＳ阻害薬は、多発性硬化症において、ＳＮＳ発現に伴う小脳神経の異常発火による運動失調等の症状の誘発に対する、初めての治療薬または予防薬となることが期待される。【０００５】
以下に、前記疾患の臨床現場での治療の現状を示す。
（１）神経因性疼痛 (neuropathic pain)
神経因性疼痛とは、外傷が無いか、あるいは完治により組織の炎症性の関与が無く、神経損傷や神経刺激が原因で自発的な痛みや慢性的な痛みを発症している疼痛を指す。例えば腰部術後神経痛、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経萎縮症、幻肢痛、脊損傷、末期癌性疼痛、遷延性術後疼痛が挙げられる。神経因性疼痛に対し、アスピリン等のＮＳＡＩＤＳ（non-steroidal anti-inflammatory drugs，非ステロイド抗炎症薬）は全く無効であり、モルヒネ等のオピオイドは薬物耐性や精神症状惹起が問題となっている。
現在、神経因性疼痛を効能として上市されている薬剤は、糖尿病性神経症を適応症とするメキシレチンのみである。メキシレチンは鎮痛効果が認められるものの、Ｎａチャネルへの選択性が無いことから副作用が懸念され、高用量による服用ができないことが報告されている。その他、幾つかの薬剤が臨床において補助的に適応されている。例えば、抗鬱薬（スルピリド、トラゾドン、フルボキサチン、ミルナシプラン）、アドレナリン作動薬（クロニジン、デキサメデトミジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（塩酸ケタミン、デキストロメトルファン）、抗不安薬（ジアゼパム、ロラゼパム、エチゾラム、塩酸ヒドロキシジン）、抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド）、カルシウム拮抗薬（ニフェジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ロメリジン）等が挙げられ、いずれも補助的に使用されている。以上のことから、非神経組織および中枢神経由来の副作用がなく、且つ痛みに対して特異的に効果を示す治療薬が望まれている。【０００６】
（２）侵害受容性疼痛 (nociceptive pain)
侵害受容性疼痛とは、組織の傷害等により、機械、温熱または化学的な侵害刺激による侵害受容器（Ａδ、Ｃ繊維）の活性化に起因する疼痛を指す。侵害受容器は、セロトニン、サブスタンＰ、ブラジキニン、プロスタグランジン、あるいはヒスタミンのような内因性化学刺激（発痛物質）によって感作される。侵害受容性疼痛として、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛が挙げられる。臨床においては、ＮＳＡＩＤＳ（アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、モフェゾラク、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アンピロキシカム）、ステロイド薬（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン）、ＰＧＥ１（プロスタグランジンＥ１）（アルプロスタジル、リポ化アルプロスタジル、リマプロストアルプロスタジル）およびＰＧＩ２（ベラプロストナトリウム）が使用される。【０００７】
（３）排尿障害（urinary disturbance）
排尿障害は主に頻尿・尿漏れ・残尿感・排尿痛を主症状とした疾患である。現在、過活動膀胱に対する薬物治療は、膀胱副交感神経路を抑制するムスカリン受容体阻害剤が中心であるが、その限界も明らかとなっている。バニロイド受容体刺激薬であるカプサイシンやレジニフェラトキシンは、Ｃ線維に特異的に作用しその機能を抑制することが報告されているが、Ｃ線維に局在するＳＮＳに作用する薬剤は見出されていない。【０００８】
（４）多発性硬化症（multiple sclerosis）
多発性硬化症は、脱髄疾患の一種で、中枢神経系の白質に脱髄巣が散在し、その病巣も新旧様々である。病巣は側脳室周囲、視神経、脳幹、脊髄等の白質に好発する。組織学的には髄鞘が破壊され、軸索、神経細胞は侵されない。臨床症状は視神経炎、複視、眼振等の眼球運動障害、痙性麻痺、有痛性強直性痙攣発作、レルミット症候群、失調症、言語障害、膀胱直腸障害等の症状がいろいろな組み合わせで出現する。その原因は自己免疫疾患説、感染説等が唱えられているが不明であり、現在、多発性硬化症に対する有効な予防薬および治療薬が切望されている。【０００９】
後記特許文献１はＣＲＦ１受容体の選択的モジュレーターに関するものであり、下記（Ａ）式で表される化合物（実施例５のｋ）が具体的に記載されている。該特許文献に含まれる化合物はイミダゾール環上のメチレンにアミド結合を有しているのが特徴であり、本発明化合物がイミダゾール環上のメチレンにアミノ基を有する点において相違する。また該特許文献１には本発明を示唆する記載は一切なされていない。【００１０】
【化１】
2010074193.tif 000003
【００１１】
後記特許文献２はRhoキナーゼ阻害剤に関するものであり、下記（Ｂ）式で表される化合物（実施例３２１）が具体的に記載されている。該特許文献に含まれる化合物はイミダゾール環の窒素原子上に置換基を有しておらず、本発明化合物が該置換基を必須としている点において相違する。また該特許文献２には本発明を示唆する記載は一切なされていない。【００１２】
【化２】
2010074193.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第０２／２８８３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／７９０１１号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Nature 379: 257, 1996
【非特許文献２】Pain 78: 107,1998
【非特許文献３】Urology 57: 116,2001
【非特許文献４】Brain Research 959: 235,2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、ＳＮＳが関与する病態全般、具体的には神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題について鋭意研究を重ねた結果、イミダゾール環を有する２環性化合物またはその医薬として許容される塩が、ヒトＳＮＳ遺伝子発現細胞においてＴＴＸ抵抗性Ｎａチャネルを阻害すること、すなわちＳＮＳ阻害活性を有すること、および神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。【００１７】
〔１〕  下記式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することがある。）：【００１８】
【化３】
2010074193.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基または炭素数１〜６のハロアルコキシ基を表し（該Ｒ１はベンゼン環上またはピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。）、
Ｌは単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−を表し（該Ｌは、ベンゼン環上またはピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。）、
Ｒ２は置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基または置換もしくは無置換の５〜１０員の芳香族複素環基を表し、
Ｘは炭素原子または窒素原子を表し、
Ｒ３は置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基を表し、
Ｒ４は水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基または置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基を表し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基を表すか、Ｒ４とＲ５ａは結合して、Ｒ４が結合する窒素原子と共に形成される４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環を表し（ただし、このときＲ５ｂは水素原子である。）、
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基または置換もしくは無置換の５〜１０員の芳香族複素環基を表すか、Ｒ６とＲ７は結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の含窒素脂肪族複素環（当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む。）を表す。］で表される化合物（以下、「化合物（１）」と称することがある。）またはその薬学的に許容される塩；【００２０】
〔２〕  下記式（２）：【００２１】
【化４】
2010074193.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５a、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＸは〔１〕に記載の定義と同義である。］で表される〔１〕に記載の化合物（以下、「化合物（２）」と称することがある。）またはその薬学的に許容される塩；【００２３】
〔３〕  下記式（３）：【００２４】
【化５】
2010074193.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５a、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＸは〔１〕に記載の定義と同義である。］で表される〔１〕に記載の化合物（以下、「化合物（３）」と称することがある。）またはその薬学的に許容される塩；【００２６】
〔４〕  Ｒ２が置換もしくは無置換のフェニル基である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
〔５〕  Ｒ３が置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；【００２７】
〔６〕  Ｒ６およびＲ７が独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であるか、Ｒ６とＲ７が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の含窒素脂肪族複素環（当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む。）である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；【００２８】
〔７〕  Ｒ４が水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
〔８〕  Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
〔９〕  Ｘが炭素原子である〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
〔１０〕  Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子である〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；【００２９】
〔１１〕  Ｌが単結合である〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
〔１２〕  Ｌが−Ｏ−である〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
〔１３〕  Ｌが−ＣＨ２Ｏ−である〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
〔１４〕  N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド、
N2-{[1-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-シクロブチル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-クロロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(3-メトキシプロピル)-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-メチルフェノキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、または
N2-{[5-クロロ-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
あるいはその薬学的に許容される塩；
〔１５〕  〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬；
〔１６〕  神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症の治療薬または予防薬である〔１５〕に記載の医薬；【００３０】
〔１７〕  〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＮＳ阻害剤；
〔１８〕  〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００３１】
本発明により、新規２環性化合物またはそれらの医薬として許容される塩を含むＳＮＳ阻害剤が提供される。本発明のＳＮＳ阻害剤は、ＳＮＳが関与する病態全般に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症等の患者に適用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。
【００３３】
「アルキル基」とは、直鎖または分枝の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基（１−プロピル基）、イソプロピル基（２−プロピル基）、ブチル基（１−ブチル基）、ｓｅｃ−ブチル基（２−ブチル基）、イソブチル基（２−メチル−１−プロピル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基（２−メチル−２−プロピル基）、ペンチル基（１−ペンチル基）、ヘキシル基（１−ヘキシル基）などが挙げられる。好ましいアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
【００３４】
「ハロアルキル基」とは、１〜５個の同一または異なるハロゲン原子で置換された直鎖または分枝の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、具体的にはトリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基などが挙げられる。好ましいハロアルキル基としては、炭素数１〜４のハロアルキル基が挙げられる。
【００３５】
「アルケニル基」とは、直鎖または分枝の炭素数２〜６のアルケニル基を意味し、具体的にはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、１−エチルビニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基などが挙げられる。好ましいアルケニル基としては、炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。
【００３６】
「アルキニル基」とは、直鎖または分枝の炭素数２〜６のアルキニル基を意味し、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−へキシニル基などが挙げられる。好ましいアルキニル基としては、炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。
【００３７】
「アルコキシ基」とは、直鎖または分枝の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
【００３８】
「ハロアルコキシ基」とは、１〜５個の同一または異なるハロゲン原子で置換された直鎖または分枝の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、具体的にはトリフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基などが挙げられる。好ましいハロアルコキシ基としては、炭素数１〜４のハロアルコキシ基が挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキル基」とは、３〜８員の単環または２環のシクロアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては、４〜６員のシクロアルキル基が挙げられる。
【００４０】
「シクロアルケニル基」とは、４〜８員の単環または２環のシクロアルケニル基を意味し、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基が挙げられる。環上の二重結合の位置は特に限定されない。好ましいシクロアルケニル基としては、５または６員のシクロアルケニル基が挙げられる。
【００４１】
「飽和の脂肪族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の単環または２環の飽和脂肪族複素環基を意味し（ただし、該飽和脂肪族複素環に含まれる酸素原子および硫黄原子の数はそれぞれ最大２個である。）、ヘテロ原子の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、１，４−ジオキサニル基、１，２，５−チアジアジナイル基、１，４−オキサゼパニル基、１，４−ジアゼパニル基などが挙げられる。
【００４２】
「不飽和の脂肪族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１〜３の二重結合を含む５〜１０員の単環または２環の不飽和脂肪族複素環基を意味し（ただし、該飽和脂肪族複素環に含まれる酸素原子および硫黄原子の数はそれぞれ最大２個である。）、ヘテロ原子および二重結合の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、ピロリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロイソキノリル基などが挙げられ、好ましくは２−ピロリニル基、２−イミダゾリニル基が挙げられる。
【００４３】
「飽和の含窒素脂肪族複素環」とは、少なくとも窒素原子を１個含み、かつさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環または２環の飽和の脂肪族複素環を意味し（ただし、該飽和脂肪族複素環に含まれる酸素原子および硫黄原子の数はそれぞれ最大２個である。）、ヘテロ原子の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、アゼチジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、アゼパン環、アゾカン環、モルホリン環、チオモルホリン環、オキサゾリジン環、チアゾリジン環などが挙げられる。
【００４４】
「不飽和の含窒素脂肪族複素環」とは、少なくとも窒素原子を１個含み、かつさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環または２環の不飽和の脂肪族複素環を意味し（ただし、該不飽和脂肪族複素環に含まれる酸素原子および硫黄原子の数はそれぞれ最大２個である。）、ヘテロ原子の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、ピロリン環、ピペリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリン環、オキサゾリン環、チアゾリン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環などが挙げられる。
【００４５】
「アリール基」とは６〜１０員の単環または２環のアリール基を意味し、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
【００４６】
「芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環または２環の芳香族複素環基を意味し（ただし、該芳香族複素環基に含まれる酸素原子および硫黄原子の数はそれぞれ最大２個である。）、ヘテロ原子の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基などが挙げられる。
【００４７】
「アルキルチオ基」とは、直鎖または分枝の炭素数１〜６のアルキルチオ基を意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては、炭素数１〜４のアルキルチオ基が挙げられる。
【００４８】
「アルキルカルボニル基」におけるアルキルとしては、前記アルキル基と同じものが挙げられる。好ましいアルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。
【００４９】
「アルキルカルボニルオキシ基」とは前記「アルキルカルボニル基」のカルボニル炭素に酸素原子が結合した基を表す。
【００５０】
「アルキルスルホニル基」におけるアルキルとしては、前記「アルキル基」と同じものが挙げられる。好ましいアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などが挙げられる。
【００５１】
「アルコキシカルボニル基」におけるアルコキシとしては、前記「アルコキシ基」と同じものが挙げられる。好ましいアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５２】
「１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基」、「１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」または「１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基」におけるアルキル基としては、前記「アルキル基」と同じものが挙げられる。
好ましい「１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基などが挙げられる。
好ましい「１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基などが挙げられる。
好ましいまたは「１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基」としては、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、メチルエチルスルファモイル基などが挙げられる。
【００５３】
「１個または同一もしくは異なる２個のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基」における「アルコキシカルボニル基」としては、前記「アルコキシカルボニル基」と同じものが挙げられる。好ましい「１個または同一もしくは異なる２個のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基」としては、メトキシカルボニルアミジノ基、エトキシカルボニルアミジノ基、プロポキシカルボニルアミジノ基などが挙げられる。
【００５４】
「アリールオキシ基」、「アリールカルボニル基」および「アリールスルホニル基」におけるアリール基は、前記「アリール基」と同義である。
【００５５】
「芳香族複素環オキシ基」、「芳香族複素環カルボニル基」および「芳香族複素環スルホニル基」における芳香族複素環基は前記「芳香族複素環基」と同義である。
【００５６】
「アルキル基」、「アルケニル基」または「アルキニル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択され、同一または異なる置換基が複数置換していてもよい：
【００５７】
（ｉ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基；
（ｉｉ）置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基；
（ｉｉｉ）アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
【００５８】
（ｉｖ）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和または不飽和の脂肪族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもいてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもいてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルコキシカルボニル基、当該アルキルカルボニル基、当該アルキルスルホニル基および当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモイル基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
【００５９】
（ｖ）アリール基、芳香族複素環基、アリールオキシ基、芳香族複素環オキシ基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。
【００６０】
「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、「飽和の脂肪族複素環基」、「不飽和の脂肪族複素環基」、「飽和の含窒素脂肪族複素環」または「不飽和の含窒素脂肪族複素環」が置換されている場合の置換基としては、以下の（ｖｉ）〜（ｘ）の群から選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基が挙げられる：
【００６１】
（ｖｉ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、１個または同一もしくは異なる２個のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミジノ基；
（ｖｉｉ）置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基；
（ｖｉｉｉ）アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルコキシ基および／またはカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基および置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アリールオキシ基、当該芳香族複素環オキシ基、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられ、当該アミノ基の置換基としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、１個または同一もしくは異なる２個の置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。当該アルキル基、当該アルキルカルボニル基、当該アルキルスルホニル基、当該カルバモイル基上のアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
【００６２】
（ｉｘ）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和または不飽和の脂肪族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
（ｘ）アリール基、芳香族複素環基、アリールオキシ基、芳香族複素環オキシ基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。
【００６３】
「フェニル基」、「アリール基」および「芳香族複素環基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（ｘｉ）〜（ｘｖ）の群から選択される１〜５個の同一または異なる置換基が挙げられる：
【００６４】
（ｘｉ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは３〜５の整数である。）；
（ｘｉｉ）置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基；
（ｘｉｉｉ）アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルコキシ基、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
【００６５】
（ｘｉｖ）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和または不飽和の脂肪族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
（ｘｖ）アリール基、芳香族複素環基、アリールオキシ基、芳香族複素環オキシ基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のスルファモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。
【００６６】
「アミノ基」、「カルバモイル基」または「スルファモイル基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（ｘｖｉ）〜（ｘｖｉｉｉ）の群から選択される１個または同一もしくは異なる２個以上の置換基が挙げられる：
【００６７】
（ｘｖｉ）アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和または不飽和の脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
【００６８】
（ｘｖｉｉ）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和または不飽和の脂肪族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕；
【００６９】
（ｘｖｉｉｉ）アリール基、芳香族複素環基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１個または同一もしくは異なる２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該アリール基および当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基が挙げられる。〕。
【００７０】
さらに「アミノ基」、「カルバモイル基」または「スルファモイル基」上の２個の置換基が結合して隣接する窒素原子とともに、５〜１０員の含窒素脂肪族複素環を形成してもよい。
【００７１】
当該含窒素脂肪族複素環としては、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロイソキノリン環が挙げられる。また、当該含窒素脂肪族複素環は、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択される基で１または複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモイル基が挙げられる。
【００７２】
一般式（１）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。
【００７３】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基または炭素数１〜６のハロアルコキシ基であり、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のハロアルキル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、さらに好ましくは水素原子またはハロゲン原子であり、特に好ましくは水素原子である。該Ｒ１は、ベンゼン環上またはピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。
Ｒ１の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基などが挙げられ、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子であり、より好ましくは水素原子である。
【００７４】
Ｌは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり、好ましくは、単結合または−Ｏ−であり、より好ましくは−Ｏ−である。該Ｌは、ベンゼン環上またはピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。Ｌが−ＣＨ２Ｏ−である場合、−ＣＨ２Ｏ−の酸素原子はベンゼン環またはピリジン環に結合し、メチレン鎖はＲ２に結合するものとする。
【００７５】
Ｒ２は置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基または置換もしくは無置換の５〜１０員の芳香族複素環基であり、好ましくは置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基であり、より好ましくは置換もしくは無置換のフェニル基である。
Ｒ２におけるアリール基または芳香族複素環基の好ましい置換基としては、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基（好ましくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基）、ハロアルキル基（好ましくは炭素数１〜６のハロアルキル基）、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基）、ハロアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６のハロアルコキシ基）、シアノ基などが挙げられ、具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基などが挙げられる。中でも、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメトキシ基が好ましい。
Ｒ２における置換もしくは無置換のアリール基の具体例としては、フェニル基または前記アリール基の好ましい置換基で置換されたフェニル基などが挙げられる。
Ｒ２における芳香族複素環基の具体例としては、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基などが挙げられ、好ましくはピリジル基、フリル基である。
【００７６】
Ｒ３は置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であり、好ましくは置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくは置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基または置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基であり、さらに好ましくは置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基または置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基である。
【００７７】
Ｒ３におけるアルキル基の好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基）、４〜８員の飽和の脂肪族複素環基などが挙げられ、具体的には、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
【００７８】
Ｒ３における飽和の脂肪族複素環基の好ましい置換基としては、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、モノアルキルカルバモイル基（これらのアルキル部は好ましくは炭素数１〜６である）などが挙げられ、具体的には、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルカルバモイル基などが挙げられる。
【００７９】
Ｒ３の具体例としては、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ヒドロキシプロピル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、４−ピペリジル基、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルカルバモイルピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル基などが挙げられる。より好ましいＲ３はシクロブチル基、２−エトキシエチル基、エチル基である。
【００８０】
Ｒ４は、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基または置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基であり、好ましくは水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ４におけるアルキル基およびシクロアルキル基の好ましい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基）、４〜８員の飽和の脂肪族複素環基などが挙げられ、具体的には、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
Ｒ４の具体例としては、水素原子、メチル基、シクロプロピル基などが挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００８１】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基であるか、またはＲ４とＲ５ａは結合して、Ｒ４が結合する窒素原子と共に形成される４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環（ただし、このときＲ５ｂは水素原子である。）であり、好ましくは独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ５ａおよびＲ５ｂにおけるアルキル基の好ましい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基）、４〜８員の飽和の脂肪族複素環基などが挙げられ、具体的には、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの具体例としては、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基（好ましくはＲ５ａが水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ５ｂがメチル基、エチル基またはイソプロピル基である）が挙げられ、好ましくは独立して、水素原子、メチル基である（好ましくはＲ５ａが水素原子であり、Ｒ５ｂがメチル基である）。
なお、Ｒ５ａとＲ５ｂが異なる基である場合には、それらが結合する炭素原子は不斉炭素原子となるが、その立体配置は、原料の入手し易さの点から、Ｓ配置であることが好ましい。
Ｒ４とＲ５ａが結合して、Ｒ４が結合する窒素原子と共に形成される４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環の具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環などが挙げられ、好ましくはピロリジン環である。
【００８２】
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基または置換もしくは無置換の５〜１０員の芳香族複素環基であるか、Ｒ６とＲ７は結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の含窒素脂肪族複素環（当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む。）であり、好ましくは独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくは独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、更に好ましくは水素原子である。
【００８３】
Ｒ６およびＲ７におけるアルキル基の好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基）、４〜８員の飽和の脂肪族複素環基などが挙げられ、具体的には、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基などが挙げられ、Ｒ６およびＲ７における置換アルキル基の具体例としては、メトキシエチル基、２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、モルホリノエチル基などが挙げられる。
【００８４】
Ｒ６およびＲ７の好適な具体例としては、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基などが挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００８５】
Ｒ６とＲ７が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の含窒素脂肪族複素環の具体例としては、モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環などが挙げられ、好ましくはモルホリン環、ピペラジン環である。
上記飽和の含窒素脂肪族複素環または上記不飽和の含窒素脂肪族複素環の好ましい置換基としては、オキソ基、シアノ基、ハロアルキル基（好ましくは炭素数１〜６のハロアルキル基）などが挙げられ、好ましくは、オキソ基、シアノ基、トリフルオロメチル基である。
【００８６】
化合物（１）のうちで、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００８７】
一つの好適な態様として、
Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｌが単結合または−Ｏ−であり、
Ｒ２が置換もしくは無置換のフェニル基であり、
Ｘが炭素原子であり、
Ｒ３が置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であり、
Ｒ４が水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基であるか、
Ｒ６とＲ７が結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成される置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の含窒素脂肪族複素環（当該飽和または不飽和の含窒素脂肪族複素環は０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む。）である
化合物が挙げられる。
【００８８】
別の好適な態様として、
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｌが単結合または−Ｏ−であり、
Ｒ２が置換または無置換の６〜１０員のアリール基であり（好ましい置換基はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のハロアルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、メチル基またはトリフルオロメトキシ基である）、
Ｘが炭素原子であり、
Ｒ３が置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基（好ましい置換基は水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基または４〜８員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、テトラヒドロフリル基またはテトラヒドロピラニル基である）、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基（好ましくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基）、置換もしくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは無置換の４〜８員の飽和の脂肪族複素環基）または置換もしくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基（好ましくは無置換の５〜１０員の不飽和の脂肪族複素環基）であり、
Ｒ４が水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基）であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基）であり、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素原子または置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基）である
化合物、
【００８９】
好ましくは
Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｌが単結合または−Ｏ−であり、
Ｒ２が置換または無置換のフェニル基であり（好ましい置換基はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のハロアルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、メチル基またはトリフルオロメトキシ基である）、
Ｘが炭素原子であり、
Ｒ３が置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基（好ましい置換基は水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基または４〜８員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、テトラヒドロフリル基またはテトラヒドロピラニル基である）または置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基（好ましくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基）であり、
Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立して、水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり（好ましくはＲ５ａが水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ５ｂがメチル基、エチル基またはイソプロピル基である）、
Ｒ６およびＲ７が水素原子である
化合物、
【００９０】
より好ましくは
Ｒ１が水素原子であり、
Ｌが−Ｏ−であり、
Ｒ２が置換または無置換のフェニル基であり（好ましい置換基はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のハロアルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、メチル基またはトリフルオロメトキシ基である）、
Ｘが炭素原子であり、
Ｒ３が置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基（好ましい置換基は水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基または４〜８員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、テトラヒドロフリル基またはテトラヒドロピラニル基である）または置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基（好ましくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基）であり、
Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立して、水素原子またはメチル基であり（好ましくはＲ５ａが水素原子であり、Ｒ５ｂがメチル基である）、
Ｒ６およびＲ７が水素原子である
化合物が挙げられる。
【００９１】
本発明の好ましい化合物としては、化合物（２）または化合物（３）あるいはその薬学的に許容される塩が挙げられ、より好ましくは化合物（２）またはその薬学的に許容される塩である。
好適な化合物の具体例としては、以下の実施例に示す化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９２】
具体例として、
Ｒ１が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(3)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、または
(4)Ｃ１−６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）
であり、
Ｌが、
(1)単結合、
(2)−Ｏ−、または
(3)−ＣＨ２Ｏ−
であり、
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(c)Ｃ１−６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ）、
(e)Ｃ１−６ハロアルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（当該Ｃ６−１０アリール基はＣ３−６シクロプロパンと縮合していてもよい）（好ましくはフェニル、インダニル、より好ましくはフェニル）、または
(2)５〜１０員の芳香族複素環基（好ましくは５または６員の芳香族複素環基、より好ましくはピリジル、フリル）
であり、
Ｘが炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ３が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(b)４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）、および
(c)水酸基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、または
(3)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはtert-ブトキシカルボニル）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、および
(d)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはイソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジル）
であり、
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）
であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、独立して
(1)水素原子、または
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル）
であるか、あるいは
Ｒ４とＲ５ａが結合して、Ｒ４が結合する窒素原子と共に、４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環（好ましくは５または６員の飽和の含窒素脂肪族複素環であり、より好ましくはピロリジン）を形成し（ただし、このときＲ５ｂは水素原子である。）、
Ｒ６およびＲ７が、独立して
(1)水素原子、または
(2)(a)水酸基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）、および
(c)４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはモルホリニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはエチル、イソブチル）
であるか、あるいは
Ｒ６とＲ７が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、
(a)オキソ基、
(b)シアノ基、および
(c)Ｃ１−６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環（好ましくは５または６員の飽和の含窒素脂肪族複素環であり、より好ましくはモルホリン、ピペラジン）を形成する
化合物が挙げられる。
【００９３】
一つの好適な具体例として、
Ｒ１が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）
であり、
Ｌが、
(1)単結合、または
(2)−Ｏ−
であり、
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(c)Ｃ１−６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ）、
(e)Ｃ１−６ハロアルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり、
Ｘが炭素原子であり、
Ｒ３が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(b)４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）、および
(c)水酸基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、または
(3)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはtert-ブトキシカルボニル）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、および
(d)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはイソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジル）
であり、
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）
であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、独立して
(1)水素原子、または
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル）
であり、
Ｒ６およびＲ７が、独立して
(1)水素原子、または
(2)(a)水酸基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）、および
(c)４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはモルホリニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはエチル、イソブチル）
であるか、あるいは
Ｒ６とＲ７が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、
(a)オキソ基、
(b)シアノ基、および
(c)Ｃ１−６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜８員の飽和の含窒素脂肪族複素環（好ましくは５または６員の飽和の含窒素脂肪族複素環であり、より好ましくはモルホリン、ピペラジン）を形成する
化合物が挙げられる。
【００９４】
別の好適な具体例として、
Ｒ１が、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、または
(3)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）
であり、
Ｌが、
(1)単結合、または
(2)−Ｏ−
であり、
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(c)Ｃ１−６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ）、
(e)Ｃ１−６ハロアルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（当該Ｃ６−１０アリール基はＣ３−６シクロプロパンと縮合していてもよい）（好ましくはフェニル、インダニル、より好ましくはフェニル）
であり、
Ｘが炭素原子であり、
Ｒ３が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(b)４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）、および
(c)水酸基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、または
(3)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはtert-ブトキシカルボニル）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、および
(d)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはイソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジル）
であり、
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）
であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、独立して
(1)水素原子、または
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル）
であり、
Ｒ６およびＲ７が、独立して
(1)水素原子、または
(2)(a)水酸基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）、および
(c)４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはモルホリニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはエチル、イソブチル）である
化合物、
【００９５】
好ましくは
Ｒ１が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）
であり、
Ｌが、
(1)単結合、または
(2)−Ｏ−
であり、
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(c)Ｃ１−６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ）、
(e)Ｃ１−６ハロアルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり、
Ｘが炭素原子であり、
Ｒ３が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(b)４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）、および
(c)水酸基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）、または
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）
であり、
Ｒ４が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、独立して、水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり（好ましくはＲ５ａが水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ５ｂがメチル基、エチル基またはイソプロピル基である）、
Ｒ６およびＲ７が水素原子である
化合物、
【００９６】
より好ましくは
Ｒ１が水素原子であり、
Ｌが−Ｏ−であり、
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(c)Ｃ１−６ハロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ）、
(e)Ｃ１−６ハロアルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり、
Ｘが炭素原子であり、
Ｒ３が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(b)４〜８員の飽和の脂肪族複素環基（好ましくは５または６員の飽和の脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）、および
(c)水酸基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）、または
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）
であり、
Ｒ４が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立して、水素原子またはメチル基であり（好ましくはＲ５ａが水素原子であり、Ｒ５ｂがメチル基である）、
Ｒ６およびＲ７が水素原子である
化合物が挙げられる。
【００９７】
また別の好適な具体例として、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド、
N2-{[1-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-シクロブチル-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-クロロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-エチル-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[1-(3-メトキシプロピル)-6-(4-メチルフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[6-(4-メチルフェノキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
N2-{[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、および
N2-{[5-クロロ-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９８】
化合物（１）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【００９９】
反応式−１
【０１００】
【化６】
2010074193.tif 000008
【０１０１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＸは前記と同義である。）
化合物（１）は、化合物（１−１）と対応するアミン化合物との還元的アミノ化反応により製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどを用いることができる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノールが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。反応温度は−２０℃から反応溶媒の還流温度までで、０℃から室温付近が特に好ましい。脱水剤として、モレキュラーシーブスや硫酸ナトリウムを加えても良い。添加剤として、酢酸や塩酸を加えても良い。
【０１０２】
また、化合物（１）中、Ｒ４とＲ５ａが結合しない化合物（１Ａ）は、化合物（１−１）から以下の反応式−２に示す方法でも製造できる。
反応式−２
【０１０３】
【化７】
2010074193.tif 000009
【０１０４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＸは前記と同義であり、ただし、Ｒ４とＲ５ａは結合せず、Ｙはハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基などの脱離基を表す。）
化合物（１−１）と化合物（１−２）との還元的アミノ化により化合物（１−３）を得た後に、化合物（１−４）と塩基存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物（１Ａ）を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を用いることができるが、特に限定はされない。
【０１０５】
さらに、化合物（１）は、反応式−３で示される方法でも製造できる。
反応式−３
【０１０６】
【化８】
2010074193.tif 000010
【０１０７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ＹおよびＸは前記と同義である。）
化合物（１−５）と対応するアミン化合物を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を用いることができるが、特に限定はされない。
【０１０８】
化合物（１）中、Ｒ４が水素原子である化合物（１Ｂ）は、例えば以下の反応式−４に示す方法によって製造することができる。
反応式−４
【０１０９】
【化９】
2010074193.tif 000011
【０１１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ＹおよびＸは前記と同義である。）
化合物（１Ｂ）は、化合物（１−５）と化合物（１−６）から反応式−３と同様の方法により得られる化合物（１−７）を、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸などの酸性溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。トリフルオロ酢酸中、５０℃付近で反応を行うことがより好ましい。
【０１１１】
前掲の化合物（１−１）および（１−５）は、以下に示す方法およびそれらに準じる方法によって製造できる。
【０１１２】
前掲の化合物（１−１）中、化合物（２−１）は、例えば以下の反応式−５に示す方法で製造することができる。
反応式−５
【０１１３】
【化１０】
2010074193.tif 000012
【０１１４】
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
２，４−ジフルオロニトロベンゼンと化合物（２−２）を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１,４-ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物（２−３）を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１１５】
化合物（２−３）と化合物（２−４）を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物（２−５）を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸セシウムが用いられる。溶媒としては、１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１１６】
化合物（２−５）のニトロ基をアミノ基に還元することにより化合物（２−６）を得ることができる。本反応に用いる還元は、通常用いられる還元条件でよく、好ましくはパラジウム−炭素などによる接触還元、鉄などの金属を用いる還元などが挙げられる。還元に用いる溶媒としては、還元条件に合わせて選択することが好ましく、例えば接触還元では、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが好ましく、鉄などの金属を用いる還元では、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノール、エタノール、水などが挙げられる。接触還元では室温が好ましく、鉄などの金属を用いる還元では、５０℃から反応溶媒の還流温度が好ましい。
【０１１７】
化合物（２−６）とグリコール酸を混ぜ、１００℃から１５０℃に加熱することにより、環化体を得ることができる。環化体の水酸基を酸化することにより、化合物（２−１）を得ることができる。本反応に用いる酸化は、通常用いられる酸化条件でよく、二酸化マンガン、クロムなどによる酸化や、ジメチルスルホキシドに代表される有機酸化剤による酸化が挙げられる。二酸化マンガンによる酸化やスワン酸化が好ましく、中でも二酸化マンガンによる酸化が特に好ましい。酸化に用いる溶媒としては、酸化条件に合わせて選択することが好ましく、例えば金属による酸化では、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましく、有機酸化剤による酸化では、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒が好ましい。金属による酸化では室温が好ましく、有機酸化剤による酸化では、−７８℃から室温が好ましい。
【０１１８】
前掲の化合物（１−１）中、化合物（３−１）は、例えば以下の反応式−６に示す方法でも製造することができる。
反応式−６
【０１１９】
【化１１】
2010074193.tif 000013
【０１２０】
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
化合物（３−２）と化合物（３−３）を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物（３−４）を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１２１】
化合物（３−４）のニトロ基をアミノ基に還元することにより化合物（３−５）を得ることができる。本反応に用いる還元は、鉄や錫などの金属を用いる還元などが好ましい。還元に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノール、エタノール、水などが挙げられる。金属を用いる還元では、５０℃から反応溶媒の還流温度が好ましい。
【０１２２】
化合物（３−５）とグリコール酸を混ぜ、１００℃から１５０℃に加熱することにより、化合物（３−６）を得ることができる。化合物（３−６）の水酸基を酸化することにより、化合物（３−７）を得ることができる。本反応に用いる酸化は、通常用いられる酸化条件でよく、二酸化マンガン、クロムなどによる酸化や、ジメチルスルホキシドに代表される有機酸化剤による酸化が挙げられる。二酸化マンガンによる酸化やスワン酸化が好ましく、中でも二酸化マンガンによる酸化が特に好ましい。酸化に用いる溶媒としては、酸化条件に合わせて選択することが好ましく、例えば金属による酸化では、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましく、有機酸化剤による酸化では、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒が好ましい。金属による酸化では室温が好ましく、有機酸化剤による酸化では、−７８℃から室温が好ましい。
【０１２３】
化合物（３−１）は、化合物（３−７）と対応するボラン酸化合物とパラジウム触媒、リガンド、塩基を用い、ジメトキシエタン、１，４-ジオキサン、トルエン、エタノールなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度で反応させることで製造できる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、トリスベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるが、特に限定はされない。リガンドとしては、トリフェニルフォスフィン、トリ−ｏ−トリルフォスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィンなどが挙げられるが、特に限定はされない。塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられるが、特に限定はされない。
【０１２４】
前掲の化合物（１−１）中、化合物（４−１）は、例えば以下の反応式−７に示す方法によって製造できる。
反応式−７
【０１２５】
【化１２】
2010074193.tif 000014
【０１２６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
化合物（４−３）は、化合物（３−６）と化合物（４−２）を、銅触媒、リガンドおよび塩基を用い、Ｎ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度で反応させることで製造できる。銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅などが挙げられるが、特に限定はされない。リガンドとしては、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられるが、特に限定はされない。塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられるが、特に限定はされない。
【０１２７】
化合物（４−３）の水酸基を酸化することにより、化合物（４−１）を得ることができる。本反応に用いる酸化は、通常用いられる酸化条件でよく、二酸化マンガン、クロムなどによる酸化や、ジメチルスルホキシドに代表される有機酸化剤による酸化が挙げられる。二酸化マンガンによる酸化やスワン酸化が好ましく、中でも二酸化マンガンによる酸化が特に好ましい。酸化に用いる溶媒としては、酸化条件に合わせて選択することが好ましく、例えば金属による酸化では、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１,４-ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましく、有機酸化剤による酸化では、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒が好ましい。金属による酸化では室温が好ましく、有機酸化剤による酸化では、−７８℃から室温が好ましい。
【０１２８】
前掲の化合物（１−１）中、化合物（５−１）は、例えば以下の反応式−８に示す方法により製造することができる。
反応式−８
【０１２９】
【化１３】
2010074193.tif 000015
【０１３０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記と同義である。）
化合物（５−４）は、化合物（５−２）と化合物（５−３）を塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
化合物（５−１）は、化合物（５−４）から反応式−５と同様の方法により得ることができる。
【０１３１】
前掲の化合物（１−１）中、化合物（６−１）は、例えば以下の反応式−９に示す方法によって製造できる。
反応式−９
【０１３２】
【化１４】
2010074193.tif 000016
【０１３３】
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと化合物（６−２）を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物（６−３）を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１３４】
化合物（６−３）と化合物（６−４）を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、室温から反応溶媒の還流温度で反応させることにより化合物（６−５）を製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを用いることができ、好ましくは炭酸セシウムが用いられる。溶媒としては、１，４−ジオキサンが好ましい。
化合物（６−１）は、化合物（６−５）から反応式−５と同様の方法により得ることができる。
【０１３５】
前掲の化合物（１−１）中、化合物（７−１）は、例えば以下の反応式−１０に示す方法によって製造できる。
反応式−１０
【０１３６】
【化１５】
2010074193.tif 000017
【０１３７】
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
化合物（７−２）は、化合物（６−３）から反応式−６と同様の方法により得ることができる。
化合物（７−１）は、化合物（７−２）と対応するボラン酸化合物とパラジウム触媒、リガンド、塩基を用い、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、エタノールなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度で反応させることで製造できる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、トリスベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるが、特に限定はされない。リガンドとしては、トリフェニルフォスフィン、トリ−ｏ−トリルフォスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィンなどが挙げられるが、特に限定はされない。塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられるが、特に限定はされない。
【０１３８】
前掲の化合物（１−５）は、化合物（８−１）から、例えば以下の反応式−１１に示す方法によって製造できる。
反応式−１１
【０１３９】
【化１６】
2010074193.tif 000018
【０１４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ＸおよびＹは前記と同義である。）
脱離基への変換工程は、脱離基Ｙがメシルオキシ基またはトシルオキシ基である場合には、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、対応する塩化物（メシルクロリド、トシルクロリド）を反応させることでメシル体またはトシル体を得ることができる。脱離基Ｙがハロゲン原子である場合には、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、VCH  パブリッシャーズＩｎｃ．（1989）〕、第４版実験化学講座（丸善）、新実験化学講座（丸善）等に記載された方法に準じればよいが、例えば、テトラヒドロフラン中、三臭化リンを加えることで臭化物を得ることができる。
【０１４１】
前記各反応については、本明細書実施例およびコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、VCH  パブリッシャーズＩｎｃ．（1989）〕、第４版実験化学講座（丸善）、新実験化学講座（丸善）等に記載された方法に準じればよい。
また、上述の製造方法において用いられる原料化合物は、市販品を用いたり、当業者に公知の方法を用いたりして、適宜調製することができる。
また、本発明の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を製造する際、任意の工程で必要に応じて、水酸基、カルボキシル基またはアミノ基等の官能基を保護・脱保護することができる。保護基の種類、保護・脱保護の方法については、当業者に良く知られたものを用いればよく、例えば「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（T. W. グリーンら著、John Wiley & Sons, Inc.発行 1991）」等を参考にすればよい。
【０１４２】
化合物（１）は、構造中に塩を形成しうる基を有する場合、必要に応じて医薬として許容される無機酸または有機酸との酸付加塩あるいはアルカリ付加塩とすることができる。薬学的に許容される塩としては、例えば酸付加塩の場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩およびギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩が挙げられ、アルカリ付加塩の場合には、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
また、本発明には、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、化合物（１）のあらゆる互変異性体、光学異性体等の立体異性体およびあらゆる態様の結晶形のものも包含されている。これらは、当業者に良く知られているシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶などの方法を用いて、適宜精製することが出来る。
【０１４３】
前記光学異性体を純粋に得るためには、当業者に公知の光学分割法を用いればよい。具体的には、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることができる。また、本発明の化合物またはその中間体が酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
【０１４４】
本発明の新規２環性複素環を有する化合物またはその医薬として許容される塩は、ＳＮＳ阻害活性を有し、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛に対する治療薬または予防薬として使用できる。ここでいう神経因性疼痛としては、例えば腰部術後神経痛、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経萎縮症、幻肢痛、脊損傷、末期癌性疼痛、遷延性術後疼痛が挙げられる。侵害受容性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛などが挙げられる。また、本発明化合物またはその医薬として許容される塩は、排尿障害に対する治療薬または予防薬としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛などが挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える治療薬または予防薬としても使用できる。非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤としては、ＳＮＳ選択的阻害活性を有する化合物がより好ましい。
【０１４５】
本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、または多発性硬化症の治療薬または予防薬は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。またこれら治療薬または予防薬は、経口的または非経口的に投与することができる。すなわち経口的には、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、丸剤、粉末、顆粒、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができる。非経口的には、例えば、静脈内注射(点滴剤)、筋注射剤、皮下注射剤、塗布剤、点眼剤、眼軟膏剤等の形態の製剤とすることができる。
錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容し得る担体または賦形剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。
非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
【０１４６】
本発明化合物の製剤は常法に従って製造できるが、例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
【０１４７】
投与量および投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、病床部位に局所的に投与する方法が好ましい。また、一日あたり一回または二回以上投与することが好ましい。二回以上投与するときは連日あるいは適当な間隔をおいて繰り返し投与することが望ましい。
投与量は、成人患者一人一回当たり有効成分の量として１０μｇ〜２ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１ｇ、さらに好ましくは１０〜１００ｍｇであり、一日一回または数回にわけて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり０．１〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは０．３〜５０ｍｇ／日の投与量が挙げられ、一日一回または数回に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。
また、本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症の治療薬または予防薬は、動物薬としての利用も可能である。
【実施例】
【０１４８】
参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定は、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（1H-NMR）等により行った。【０１４９】
以下において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｐｈ：フェニル、Ａｃ：アセチル、Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、Ｂｎ：ベンジル、ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル、ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｊ：結合定数、ｓ：単一線、ｄ：二重線、ｄｄ：二個の二重線、ｄｄｄ：四個の二重線、ｔｄ：三個の二重線、ｔ：三重線、ｄｔ：二個の三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉｎｔ：五重線、ｂｒ：ブロード、ｍ：多重線。【０１５０】
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬および溶媒は市販のものを使用した。【０１５１】
参考例１：【０１５２】
【化１７】
2010074193.tif 000019
【０１５３】
2,4-ジフルオロニトロベンゼン(15g, 94mmol)のジオキサン(300mL)溶液に炭酸カリウム(14.4ｇ, 104mmol)および２-エトキシエチルアミン(8.4g, 104mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、目的物(21g, 98%)を得た。【０１５４】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.43 (q, J = 5.2Hz, 2H), 3.58 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.37 (ddd, J = 9.5, 7.3, 2.5Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 11.5, 2.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.5, 6.1Hz, 1H), 8.38 (br, 1H).【０１５５】
参考例２：【０１５６】
【化１８】
2010074193.tif 000020
【０１５７】
参考例１で得た化合物(3.0g, 13.2mmol)のジオキサン溶液(60mL)に、炭酸セシウム(6.4g, 19.7mmol)およびフェノール(1.5g, 15.8mmol)を加え、80℃に加熱した。7時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、目的物(4.1g, 100%)を得た。【０１５８】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.23 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.34 (q, J = 5.2Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 9.4, 2.5Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.4Hz, 1H), 8.39 (br, 1H).【０１５９】
参考例３−１：【０１６０】
【化１９】
2010074193.tif 000021
【０１６１】
参考例２で得た化合物(1.8g, 6.0mmol)のエタノール溶液(50mL)に、10%パラジウム−炭素(1g)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。減圧乾燥し、目的物(1.4g, 86%)を得た。【０１６２】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.22 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.21 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.23 (br, 2H), 3.53 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 8.3, 2.6Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H).【０１６３】
参考例３−２：
上記目的物は以下の方法でも製造することができる。
鉄（13.9g, 0.25mol）および塩化アンモニウム（6.6g, 0.12mol）のテトラヒドロフラン−メタノール−水の懸濁液(3:2:1、120mL)に、加熱還流下、参考例２で得た化合物(9.8g, 32mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(3:2:1、60mL)を滴下した。2時間攪拌後、反応液を冷却し、セライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、目的物(8.7g, 100%)を得た。【０１６４】
参考例４：【０１６５】
【化２０】
2010074193.tif 000022
【０１６６】
参考例３で得た化合物(5.0g, 18.4mmol)に、グリコール酸(8g)を加え、120℃で30分攪拌した。冷却後、反応液に水およびクロロホルムを加え、氷冷下、30％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝50:1〜30:1）で精製し、粗目的物（4.1g）を得た。【０１６７】
参考例５：【０１６８】
【化２１】
2010074193.tif 000023
【０１６９】
参考例４で得た化合物（4.1g）のジクロロメタン(100mL)溶液に、二酸化マンガン(8g)を加え、室温で攪拌した。2時間後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）で精製し、目的物（3.5g、61%(2工程)）を得た。【０１７０】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.03 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.37 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.3Hz, 2H), 4.66 (t, J = 5.3Hz, 2H), 7.04-7.20 (m, 5H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.05 (s, 1H).【０１７１】
参考例６：【０１７２】
【化２２】
2010074193.tif 000024
【０１７３】
2,4-ジフルオロニトロベンゼン(20.0g, 126mmol)と4-フルオロフェノールから参考例１〜４と同様の方法で得られた粗目的物をクロロホルム/ヘキサンで再結晶し、さらにアセトニトリルで再結晶することで目的物(23.3g, 56%(4工程))を得た。【０１７４】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05(t, J=7.0Hz, 3H), 3.37(q, J=7.0Hz, 2H), 3.70(t, J=5.1Hz, 2H), 4.34(t, J=5.1Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 6.89-7.03(m, 6H), 7.58(m, 1H). 【０１７５】
参考例７：【０１７６】
【化２３】
2010074193.tif 000025
【０１７７】
参考例６で得た化合物から、参考例５と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  0.99(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.62(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.92-7.09(m, 6H), 7.81(m, 1H), 10.00(s, 1H).【０１７８】
実施例１：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-フェノキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０１７９】
【化２４】
2010074193.tif 000026
【０１８０】
参考例５で得た化合物(2.0g, 6.5mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、(L)-アラニンアミド塩酸塩(0.96g, 7.7mmol)を加え、室温で攪拌した。1時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.6g, 7.7mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝50:1〜10:1）で精製し、目的物（0.59g, 24%）を得た。【０１８１】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.08(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.04(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.12(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.17-4.32(m, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.98-7.02(m, 4H), 7.09(m, 1H), 7.28-7.36(m, 3H), 7.68(m, 1H).【０１８２】
上記化合物は以下の方法によっても製造できる。
参考例５で得た化合物(0.15g, 0.48mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、(L)-アラニンアミド塩酸塩(0.18g, 1.45mmol)、硫酸ナトリウム(3g)およびトリエチルアミン(0.20mL)を加え、室温で攪拌した。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(45mg, 0.72mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、クロロホルムで抽出した。有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝50:1〜10:1）で精製し、目的物（0.09g, 49%）を得た。【０１８３】
実施例２：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-フェノキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド【０１８４】
【化２５】
2010074193.tif 000027
【０１８５】
参考例５で得た化合物(44mg, 0.14mmol)のメタノール(3mL)溶液に、グリシンアミド塩酸塩(31mg, 0.28mmol)を加え、室温で攪拌した。1時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18mg, 0.28mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝50:1〜10:1）で精製し、目的物（23mg, 43%）を得た。【０１８６】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 4.26(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.72(brs, 1H), 6.96-7.02(m, 4H), 7.08(m, 1H), 7.21(brs, 1H), 7.28-7.36(m, 2H), 7.68(m, 1H).【０１８７】
実施例３：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド【０１８８】
【化２６】
2010074193.tif 000028
【０１８９】
参考例７で得た化合物から、実施例２と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.39 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.0Hz, 2H), 5.54 (brs, 1H), 6.93-7.05 (m, 6H), 7.18 (brs, 1H), 7.67 (m, 1H).【０１９０】
実施例４：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-バリンアミド【０１９１】
【化２７】
2010074193.tif 000029
【０１９２】
参考例７で得た化合物と(L)-バリンアミド塩酸塩から、実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  0.99(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.02(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.97(d, J = 5.5Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.98(d, J = 14.5Hz, 1H), 4.15(d, J = 14.5Hz, 1H), 4.17-4.40(m, 2H), 5.56(brs, 1H), 6.93-7.01(m, 7H), 7.67(m, 1H). 【０１９３】
実施例５：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド【０１９４】
【化２８】
2010074193.tif 000030
【０１９５】
参考例７で得た化合物と公知化合物である２−メチルアラニンアミドから、実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.46(s, 6H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 4.24(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.43(brs, 1H), 6.93-7.05(m, 6H), 7.48(brs, 1H), 7.68(m, 1H). 【０１９６】
実施例６〜５８：
2,4-ジフルオロニトロベンゼンから、市販または公知化合物を用い、参考例１〜７および実施例１または実施例２と同様の方法により、表１〜表９に示す実施例６〜５８の化合物を製造した。【０１９７】
【表１−１】
2010074193.tif 000031
【０１９８】
【表１−２】
2010074193.tif 000032
【０１９９】
【表２−１】
2010074193.tif 000033
【０２００】
【表２−２】
2010074193.tif 000034
【０２０１】
【表３−１】
2010074193.tif 000035
【０２０２】
【表３−２】
2010074193.tif 000036
【０２０３】
【表４−１】
2010074193.tif 000037
【０２０４】
【表４−２】
2010074193.tif 000038
【０２０５】
【表５−１】
2010074193.tif 000039
【０２０６】
【表５−２】
2010074193.tif 000040
【０２０７】
【表６−１】
2010074193.tif 000041
【０２０８】
【表６−２】
2010074193.tif 000042
【０２０９】
【表７−１】
2010074193.tif 000043
【０２１０】
【表７−２】
2010074193.tif 000044
【０２１１】
【表８−１】
2010074193.tif 000045
【０２１２】
【表８−２】
2010074193.tif 000046
【０２１３】
【表９−１】
2010074193.tif 000047
【０２１４】
【表９−２】
2010074193.tif 000048
【０２１５】
参考例８：【０２１６】
【化２９】
2010074193.tif 000049
【０２１７】
参考例６で得た化合物(0.22g, 0.66mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、氷冷下、三臭化リン(0.18g,0.66mmol)を加えた。1時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮しそのまま次の反応に用いた。【０２１８】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 3.39(q, J=7.0Hz, 2H), 3.70(t, J=5.1Hz, 2H), 4.37(t, J=5.1Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 6.95-7.05(m, 6H), 7.69(m, 1H) .【０２１９】
実施例５９：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０２２０】
【化３０】
2010074193.tif 000050
【０２２１】
参考例８で得た化合物(107mg, 0.27mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml, 0.55mmol)とN-(2,4-ジメトキシベンジル)アラニンアミド(97.7mg, 0.41mmol)を加えた。50℃で5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、さらに50℃で2時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した後、得られた残渣をクロロホルム/2-プロパノールで再結晶することで目的物(75mg, 70%)を得た。【０２２２】
1H-NMR (CDCl3) δ1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.41(d, J=6.8Hz, 3H), 3.33-3.41(m, 3H), 3.68(t, J=5.1Hz, 2H), 4.03(d, J=14.6Hz, 1H), 4.12(d, J=14.6Hz, 1H), 4.23-4.27(m, 2H), 5.58(brs, 1H), 6.94-7.05(m, 6H), 7.24(brs, 1H), 7.67(m, 1H) . 【０２２３】
実施例６０〜６５：
2,4-ジフルオロニトロベンゼンから、市販または公知化合物を用い、参考例１〜４、８および実施例５９と同様の方法により、表１０に示す実施例６０〜６５の化合物を製造した。【０２２４】
【表１０−１】
2010074193.tif 000051
【０２２５】
【表１０−２】
2010074193.tif 000052
【０２２６】
参考例９：【０２２７】
【化３１】
2010074193.tif 000053
【０２２８】
２-フルオロ-４-ブロモニトロベンゼンから参考例１，３および４と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.12(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.75(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.37(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 7.36(dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.6Hz, 1H).【０２２９】
参考例１０：【０２３０】
【化３２】
2010074193.tif 000054
【０２３１】
参考例９で得た化合物から、参考例５と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.02(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.35(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.64(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.68-7.73(m, 2H), 10.05(s, 1H).【０２３２】
参考例１１：【０２３３】
【化３３】
2010074193.tif 000055
【０２３４】
参考例１０で得た化合物(200mg, 0.67mmol)のジオキサン−水混合溶液(4:1, 15mL)に炭酸カリウム(280mg, 2.02mmol)、フェニルボロン酸(123mg, 1.01mmol)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(154mg, 0.13mmol)を加え、110℃まで加熱した。2時間還流した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル=90:10〜75:25〜50:50)で精製し目的物(115mg, 58%)を得た。【０２３５】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 3.42(q, J=7.0Hz, 2H), 3.81(t, J=5.1Hz, 2H), 4.81(t, J=5.1Hz, 2H), 7.39(m, 1H), 7.48(t, J=7.6Hz, 2H), 7.63-7.67(m, 3H), 7.76(m, 1H), 7.96(d, J=8.6Hz, 1H), 10.11(s, 1H).【０２３６】
実施例６６：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}グリシンアミド【０２３７】
【化３４】
2010074193.tif 000056
【０２３８】
参考例１１で得た化合物(68mg, 0.23mmol)から実施例２と同様の方法により、目的物(31mg, 38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.08(t, J=7.1Hz, 3H), 3.38(q, J=7.1Hz, 2H), 3.41(s, 2H), 3.75(t, J=5.1Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 4.35(t, J=5.1Hz, 2H), 5.68(brs, 1H), 7.22(brs, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42-7.51(m, 4H), 7.61-7.63(m, 2H), 7.76(m, 1H).【０２３９】
実施例６７〜７３：
参考例９〜１１および実施例６６と同様の方法により、表１１および表１２に示す実施例６７〜７３の化合物を製造した。【０２４０】
【表１１】
2010074193.tif 000057
【０２４１】
【表１２】
2010074193.tif 000058
【０２４２】
参考例１２：【０２４３】
【化３５】
2010074193.tif 000059
【０２４４】
窒素雰囲気下、参考例９で得た化合物(150mg, 0.5mmol)のN-メチルピロリジノン(5mL)溶液に炭酸セシウム(489mg, 1.5mmol)、4-ｔｅｒｔ-ブチルフェノール(225mg, 1.5mmol) 、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(52μl, 0.25mmol) 、塩化銅（I)(50mg, 0.5mmol)を加え、120℃まで加熱した。6時間撹拌した後に氷冷下、反応液を2mol/L 塩酸の中に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5mol/L 塩酸、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル=100：0〜0：100）で精製し、目的物(56mg, 30%)を得た。【０２４５】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.32(s, 9H), 3.41(q, J=7.0Hz, 2H), 3.72(t, J=5.1Hz, 2H), 4.35(t, J=5.1Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 6.89-7.02(m, 4H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.64(d, J=8.5Hz, 1H).【０２４６】
実施例７４：N2-{[6-(4-tert-ブチルフェノキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０２４７】
【化３６】
2010074193.tif 000060
【０２４８】
参考例１２で得た化合物から、参考例５および実施例１と同様の方法により、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.32(s, 9H), 1.41(d, J=6.9Hz, 3H), 3.34(q, J=6.9Hz, 1H), 3.38(q, J=7.0Hz, 2H), 3.68(t, J=5.1Hz, 2H), 4.04(d, J=14.9Hz, 1H), 4.12(d, J=14.9Hz, 1H), 4.18-4.34(m, 2H), 5.47(brs, 1H), 6.89-6.95(m,  2H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.29(brs, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 1H).【０２４９】
参考例１３：【０２５０】
【化３７】
2010074193.tif 000061
【０２５１】
参考例９で得た化合物(1.20g, 4mmol)のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、イミダゾール(1.36g, 20mmol)とｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(904mg, 6mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル=100：0〜85：15）で精製し、目的物(1.65g, 100%)を得た。【０２５２】
1H-NMR (CDCl3) δ0.11(s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.12(t, J=7.0Hz, 3H), 3.41 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.74(t, J=5.5Hz, 2H), 4.44(t, J=5.5Hz, 2H), 4.99(s, 2H), 7.34(dd, J=1.9, 8.5Hz, 1H), 7.56-7.62(m, 2H).【０２５３】
参考例１４：【０２５４】
【化３８】
2010074193.tif 000062
【０２５５】
窒素雰囲気下、参考例１３で得た化合物(207mg, 0.5mmol)のＮ-メチルピロリジノン(5mL)溶液に炭酸セシウム(489mg, 1.5mmol)、4-メトキシフェノール(186mg, 1.5mmol) 、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン (52μl, 0.25mmol) 、塩化銅（I)(50mg, 0.5mmol)を加え、120℃まで加熱した。4時間撹拌した後に氷冷下、反応液を2mol/L 塩酸の中に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5mol/L 塩酸、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル=100：0〜0：100）で精製し、目的物(36mg, 21%)を得た。【０２５６】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.10(t, J=7.0Hz, 3H), 3.41(q, J=7.0Hz, 2H), 3.70(t, J=5.0Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.32(t, J=5.0Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 6.84-7.01(m, 6H), 7.63(d, J=8.8Hz, 1H).【０２５７】
実施例７５：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-メトキシフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０２５８】
【化３９】
2010074193.tif 000063
【０２５９】
参考例１４で得た化合物から、参考例５および実施例１と同様の方法により、目的物を得た。【０２６０】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.41(d, J=6.8Hz, 3H), 3.33(q, J=6.8Hz, 1H), 3.37(q, J=7.0Hz, 2H), 3.67(t, J=5.1Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.03(d, J=14.7Hz, 1H), 4.10(d, J=14.7Hz, 1H), 4.17-4.30(m, 2H), 5.32(brs, 1H), 6.85-7.00(m, 6H), 7.27(brs, 1H), 7.64(d, J=8.8Hz, 1H).【０２６１】
参考例１５：【０２６２】
【化４０】
2010074193.tif 000064
【０２６３】
3-フルオロ-4-ニトロフェノール(2.5g, 16.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に炭酸カリウム(3.3g, 24.0mmol)、ベンジルブロミド(2.1ml, 17.6mmol)を加え、70℃まで加熱した。1時間撹拌した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮しそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ5.14(s, 2H), 6.79-6.86(m, 2H), 7.38-7.43(m, 5H), 8.10(m, 1H).【０２６４】
参考例１６：【０２６５】
【化４１】
2010074193.tif 000065
【０２６６】
参考例１５で得た化合物から、参考例１および３〜５と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 7.04(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.11(dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.35-7.49(m, 5H), 7.79(d, J = 9.0Hz, 1H), 10.01(s, 1H).【０２６７】
実施例７６：N2-{[6-(ベンジルオキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０２６８】
【化４２】
2010074193.tif 000066
【０２６９】
参考例１６で得た化合物と(L)-アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.39(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.00(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.09(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.16-4.32(m, 2H), 5.11(s, 2H), 5.75(brs, 1H), 6.87(d, J = 2.2Hz, 1H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.27-7.53(m, 6H), 7.61(d, J = 8.8Hz, 1H).【０２７０】
実施例７７：N2-{[6-(ベンジルオキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド【０２７１】
【化４３】
2010074193.tif 000067
【０２７２】
参考例１６で得た化合物と２−メチルアラニンアミドから、実施例２と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.10(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.45(s, 6H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 4.24(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 5.47(brs, 1H), 6.86(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.31-7.48(m, 5H), 7.51(brs, 1H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H).【０２７３】
参考例１７：【０２７４】
【化４４】
2010074193.tif 000068
【０２７５】
3-フルオロ-4-ニトロフェノールから、参考例１５、１および３〜５と同様の方法で目的物を得た。【０２７６】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.07(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.78(t, J = 5.3Hz, 2H), 4.71(t, J = 5.3Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 7.03(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.07-7.13(m, 3H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.79(d, J = 9.0Hz, 1H), 10.01(s, 1H).【０２７７】
実施例７８：N2-({1-(2-エトキシエチル)-6-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル)-L-アラニンアミド【０２７８】
【化４５】
2010074193.tif 000069
【０２７９】
参考例１７で得た化合物と(L)-アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.10(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.70(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.01(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.09(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.20-4.32(m, 2H), 5.08(s, 2H), 5.39(brs, 1H), 6.86(d, J = 2.2Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.25(brs, 1H), 7.42-7.45(m, 2H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H).【０２８０】
参考例１８：【０２８１】
【化４６】
2010074193.tif 000070
【０２８２】
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(3.0g, 15.5mmol)のジオキサン(50mL)溶液に炭酸カリウム(2.4g, 17.0mmol)および2-エトキシエチルアミン(1.4g, 17.0mmol)を加え、50℃で攪拌した。3時間後、炭酸カリウム(1.8g, 13.0mmol)および2-エトキシエチルアミン(0.9g, 10.0mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5）で精製し、目的物（3.4g, 89%）を得た。【０２８３】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.24 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.57 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.82 (q, J = 5.2Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.59 (br, 1H).【０２８４】
参考例１９：【０２８５】
【化４７】
2010074193.tif 000071
【０２８６】
参考例１８で得た化合物から、参考例２と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.18 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.39-3.50 (m, 6H), 6.20 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 8.42 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.66 (br, 1H).【０２８７】
参考例２０：【０２８８】
【化４８】
2010074193.tif 000072
【０２８９】
参考例１９で得た化合物から、参考例３〜５と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.01 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.37-7.46 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.00 (s, 1H).【０２９０】
実施例７９：N2-{[3-(2-エトキシエチル)-5-フェノキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０２９１】
【化４９】
2010074193.tif 000073
【０２９２】
参考例２０で得た化合物から、実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.35(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.06(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.14(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.32(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.56(brs, 1H), 6.67(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.11-7.21(m, 3H), 7.26(brs, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.95(d, J = 8.6Hz, 1H).【０２９３】
実施例８０：N2-{[3-(2-エトキシエチル)-5-フェノキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル}グリシンアミド【０２９４】
【化５０】
2010074193.tif 000074
【０２９５】
参考例２０で得た化合物から、実施例２と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 3.72(t, J = 4.9Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 4.33(t, J = 4.9Hz, 2H), 5.73(brs, 1H), 6.76(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.11-7.22(m, 3H), 7.26(brs, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.95(d, J = 8.4Hz, 1H).【０２９６】
参考例２１：【０２９７】
【化５１】
2010074193.tif 000075
【０２９８】
2,4,5-トリフルオロニトロベンゼンから、参考例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.25(t, J = 7.1Hz, 3H), 3.43(q, J = 5.1Hz, 2H), 3.57(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.72(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.66(dd, J = 12.4, 6.6Hz, 1H), 8.05(dd, J = 10.2, 8.6Hz, 1H), 8.29(br, 1H).【０２９９】
参考例２２：【０３００】
【化５２】
2010074193.tif 000076
【０３０１】
参考例２１で得られた化合物から、参考例２〜５と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  0.99(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.64(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.00-7.10(m, 4H), 7.13(d, J = 7.1Hz, 1H), 7.66(d, J = 10.3Hz, 1H), 10.04(s, 1H).【０３０２】
実施例８１：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０３０３】
【化５３】
2010074193.tif 000077
【０３０４】
参考例２２で得られた化合物から、実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.07(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.66(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.02(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.11(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.17-4.32(m, 2H), 5.38(brs, 1H), 6.90-7.05(m, 5H), 7.16(brs, 1H), 7.52(d, J = 12.1Hz, 1H).【０３０５】
参考例２３：【０３０６】
【化５４】
2010074193.tif 000078
【０３０７】
2,4-ジフルオロニトロベンゼン、4-アミノ-(1-tert-ブトキシカルボニル）ピペリジンおよび4-フルオロフェノールから参考例１〜４と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.48(s, 9H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.22-2.37(m, 2H), 2.76-2.93(m, 2H), 4.30(br, 2H), 4.60(m, 1H), 4.86(s, 2H), 6.86-7.05(m, 5H), 7.14(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.8Hz, 1H).【０３０８】
参考例２４：【０３０９】
【化５５】
2010074193.tif 000079
【０３１０】
参考例２３で得た化合物から、参考例５と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.48(s, 9H), 1.89-1.93(m, 2H), 2.23-2.38(m, 2H), 2.85-2.94(m, 2H), 4.33(br, 2H), 5.63(m, 1H), 6.99-7.10(m, 5H), 7.18(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.8Hz, 1H), 10.04(s, 1H).【０３１１】
実施例８２：tert-ブチル 4-[2-({[(2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}メチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート【０３１２】
【化５６】
2010074193.tif 000080
【０３１３】
参考例２４で得た化合物から、実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.30-2.34(m, 2H), 2.81-2.89(m, 2H), 3.28(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.02(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.31-4.42(m, 3H), 6.02(brs, 1H), 6.87-7.04(m, 6H), 7.15(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.8Hz, 1H).【０３１４】
実施例８３：N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０３１５】
【化５７】
2010074193.tif 000081
【０３１６】
実施例８２で得た化合物(68mg, 0.13mmol)のジクロロメタン(1.3mL)溶液にトリフルオロ酢酸(260μL)を加え、室温で一時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝99:1〜80:20）で精製し、目的物（38mg, 71%）を得た。【０３１７】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.26-2.40(m, 2H), 2.72-2.81(m, 2H), 3.26-3.33(m, 3H), 4.02(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.30(m, 1H), 5.89(brs, 1H), 6.89-7.07(m, 6H), 7.33(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H).【０３１８】
参考例２５：【０３１９】
【化５８】
2010074193.tif 000082
【０３２０】
参考例２４で得た化合物(300mg, 0.68mmol)のジクロロメタン(6.8mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.4mL)を加え、室温で一時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(6.8mL)に溶かし、トリエチルアミン(142μL, 1.02mmol)、イソプロピルイソシアナート(100μL, 1.02mmol)を加え、室温で一時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝99:1〜85:15）で精製し、目的物（280mg, 97%）を得た。【０３２１】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.18(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.92-1.97(m, 2H), 2.28-2.42(m, 2H), 2.91-3.01(m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.12-4.17(m, 2H), 4.33(m, 1H), 5.65(m, 1H), 6.97-7.10(m, 5H), 7.20(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.8Hz, 1H), 10.04(s, 1H).【０３２２】
実施例８４：4-[2-({[(2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}メチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(プロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド【０３２３】
【化５９】
2010074193.tif 000083
【０３２４】
参考例２５で得た化合物から、実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.17(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.90-1.92(m, 2H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.87-2.94(m, 2H), 3.27(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.93-4.18(m, 5H), 4.36-4.45(m, 2H), 5.73(brs, 1H), 6.89-7.03(m, 6H), 7.16(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H).【０３２５】
実施例８５：N2-{[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０３２６】
【化６０】
2010074193.tif 000084
【０３２７】
参考例２４で得た化合物とアセチルクロリドから、参考例２５および実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.89-2.46(m, 3H), 2.16(s, 3H), 2.67(m, 1H), 3.18-3.32(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.99-4.13(m, 3H), 4.52(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.85(brs, 1H), 6.88-7.05(m, 6H), 7.11(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H).【０３２８】
実施例８６：N2-({6-(4-フルオロフェノキシ)-1-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル)-L-アラニンアミド【０３２９】
【化６１】
2010074193.tif 000085
【０３３０】
参考例２４で得た化合物とメタンスルホニルクロリドから、参考例２５および実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.37(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.00-2.16(m, 3H), 2.48-2.61(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.86(s, 3H), 3.25(q, J = 6.8Hz, 1H), 3.99-4.16(m, 4H), 4.46(m, 1H), 5.87(brs, 1H), 6.81(brs, 1H), 6.89-7.05(m, 5H), 7.21(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H).【０３３１】
参考例２６：【０３３２】
【化６２】
2010074193.tif 000086
【０３３３】
参考例７で得た化合物(2.28g, 6.9mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に、(L)-アラニンエチルエステル塩酸塩(2.15g, 14mmol)、トリエチルアミン(1.95ml, 14mmol)、硫酸ナトリウム(10g)を加え、室温で攪拌した。1時間撹拌した後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(503mg, 8mmol)を加え、4時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝100：0〜95:5）で精製し、目的物（1.78g, 60%）を得た。【０３３４】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.28(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.35(d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.48(q, J = 7.1Hz, 1H), 3.70(t, J = 5.3Hz, 2H), 4.02(d, J = 13.9Hz, 1H), 4.10-4.23(m, 3H), 4.31-4.42(m, 2H), 6.90-7.05(m, 6H), 7.66(d, J = 8.6Hz, 1H).【０３３５】
参考例２７：【０３３６】
【化６３】
2010074193.tif 000087
【０３３７】
参考例２６で得た化合物(2.79g, 6.5mmol)のアセトニトリル(65mL)溶液に、二炭酸ジ-t-ブチル(1.64g, 7.5mmol)を加え、60℃で3時間、100℃で3時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜70:30）で精製し、目的物（2.24g, 65%）を得た。【０３３８】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.00-1.18(m, 6H), 1.40(d, J = 7.1Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.9Hz, 2H), 3.86-4.12(m, 2H), 4.19-4.55(m, 3H), 4.75(d, J = 15.4Hz, 1H), 4.98(d, J = 15.4Hz, 1H), 6.90-7.08(m, 6H), 7.64(d, J = 8.8Hz, 1H).【０３３９】
参考例２８：【０３４０】
【化６４】
2010074193.tif 000088
【０３４１】
参考例２７で得た化合物(2.24g, 4.2mmol)のエタノール(40mL)溶液に、氷浴下、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(4.2ml, 8.4mmol)を加えた。同条件下、30分間攪拌後、反応液に水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層を2mol/L 塩酸でpH=4にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、目的物（2.02g, 96%）を得た。【０３４２】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.11(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 1.55(d, J = 7.2Hz, 3H), 3.30-3.50(m, 2H), 3.63-3.75(m, 2H), 3.90(brs, 1H), 4.13-4.29(m, 2H), 4.54(brs, 1H), 5.27(brs, 1H), 6.91-7.08(m, 6H), 7.63(d, J = 8.6Hz, 1H).【０３４３】
実施例８７：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-L-アラニンアミド【０３４４】
【化６５】
2010074193.tif 000089
【０３４５】
参考例２８で得た化合物(53mg, 0.1mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(18mg, 0.2mmol)、PyBOP〔登録商標、ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yl-oxy-tris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate) 〕 (52mg, 0.1mmol)を加え、室温で攪拌した。16時間後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝100：0〜98:2）で精製し、目的物（51mg, 89%）を得た。酢酸エチル（1mL)に溶かし、4mol/L 塩化水素の酢酸エチル溶液(1mL, 4mmol)を加え、室温で攪拌した。14時間後、減圧濃縮して得られた残渣に2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝100：0〜95:5）で精製し、目的物（32mg, 76%）を得た。【０３４６】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.10(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.29(s, 6H), 1.36(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.21(dd, J= 5.3, 3.6Hz, 1H), 3.29-3.51(m, 4H), 3.61-3.73(m, 2H), 3.97(d, J = 14.3Hz, 1H), 4.11(d, J = 14.3Hz, 1H), 4.21(dt, J = 15.3, 4.2Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 6.90-7.07(m, 6H), 7.68(dd, J = 8.3, 0.9Hz, 1H), 7.83(brt, J = 6.0Hz, 1H).【０３４７】
実施例８８〜９０：
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表１３に示す実施例８８〜９０の化合物を製造した。【０３４８】
【表１３】
2010074193.tif 000090
【０３４９】
参考例２９：【０３５０】
【化６６】
2010074193.tif 000091
【０３５１】
参考例１〜４と同様の方法によって得られるアルコール（500mg, 1.58mmol）のジクロロメタン(16mL)溶液に、塩化チオニル(342μL, 4.74mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、クロロホルムに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、目的物（508mg, 96%）を得た。【０３５２】
1H-NMR (CDCl3) δ  3.27(s, 3H), 3.67(t, J = 5.1Hz, 2H),  4.38(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 6.96-7.06(m, 6H), 7.58(d, J = 8.4Hz, 1H).【０３５３】
実施例９１：N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルアラニンアミド【０３５４】
【化６７】
2010074193.tif 000092
【０３５５】
参考例２９で得た化合物（300mg, 0.90mmol）のアセトニトリル(4.5mL)溶液に2,2−ジメチルグリシン(138mg, 1.35mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(321μL, 1.80mmol)、ヨウ化ナトリウム(135mg, 0.90mmol)を加え、50℃に加熱した。一晩撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝99:1〜80:20）で精製し、目的物（169mg, 47%）を得た。【０３５６】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.45(s, 6H), 3.26(s, 3H), 3.66(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 4.25(t, J = 5.0Hz, 2H), 5.57(brs, 1H), 6.94-7.05(m, 6H), 7.46(brs, 1H), 7.67(m, 1H).【０３５７】
参考例３０：【０３５８】
【化６８】
2010074193.tif 000093
【０３５９】
参考例１０で得た化合物(0.84g, 2.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド(0.95g, 7.1mmol)を加え、40℃まで加熱した。一晩撹拌した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮しそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 3.39(q, J=7.0Hz, 2H), 3.76(t, J=5.1Hz, 2H), 4.72(t, J=5.1Hz, 2H), 8.01-8.02(m, 2H), 10.09(s, 1H). 【０３６０】
参考例３１：【０３６１】
【化６９】
2010074193.tif 000094
【０３６２】
参考例３０で得た化合物から、参考例１１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.76(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.12-7.20(m, 3H), 7.40-7.46(m, 2H), 8.02(s, 1H), 10.12(s, 1H).【０３６３】
実施例９２：N2-{[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０３６４】
【化７０】
2010074193.tif 000095
【０３６５】
参考例３１で得た化合物から、実施例１と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.32-3.42(m, 3H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.05(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.14(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.23-4.38(m, 2H), 5.39(brs, 1H), 7.11-7.17(m, 3H), 7.21(brs, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.83(s, 1H).【０３６６】
実施例９３〜１０８：
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表１４〜１６に示す実施例９３〜１０８の化合物を製造した。【０３６７】
【表１４−１】
2010074193.tif 000096
【０３６８】
【表１４−２】
2010074193.tif 000097
【０３６９】
【表１５】
2010074193.tif 000098
【０３７０】
【表１６−１】
2010074193.tif 000099
【０３７１】
【表１６−２】
2010074193.tif 000100
【０３７２】
参考例３２：【０３７３】
【化７１】
2010074193.tif 000101
【０３７４】
4-ブロモ-2,5-ジフルオロニトロベンゼンから参考例１と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.23(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 5.2Hz, 2H), 3.56(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.70(t, J = 5.2Hz, 2H), 7.11(d, J = 5.9Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.6Hz, 1H).【０３７５】
参考例３３：【０３７６】
【化７２】
2010074193.tif 000102
【０３７７】
参考例３２で得られた化合物から、参考例３−２と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.21(t, J = 7.3Hz, 3H), 3.51-3.58(m, 4H), 3.65(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.49(d, J = 9.5Hz, 1H), 6.72(d, J = 6.6Hz, 1H).【０３７８】
参考例３４：【０３７９】
【化７３】
2010074193.tif 000103
【０３８０】
参考例３３で得られた化合物から、参考例４と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.12(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.75(t, J = 5.0Hz, 2H),  4.38(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 7.45(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.53(d, J = 5.9Hz, 1H).【０３８１】
参考例３５：【０３８２】
【化７４】
2010074193.tif 000104
【０３８３】
参考例３４で得られた化合物から、参考例５と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.07(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.76(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.73(t, J = 5.0Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.87(d, J = 6.1Hz, 1H), 10.09(s, 1H).【０３８４】
参考例３６：【０３８５】
【化７５】
2010074193.tif 000105
【０３８６】
参考例３５で得られた化合物から、参考例１１と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.06(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.15-7.27(m, 2H), 7.54-7.66(m, 4H), 10.11(s, 1H).【０３８７】
実施例１０９：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０３８８】
【化７６】
2010074193.tif 000106
【０３８９】
参考例３６で得られた化合物と（L）-アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.31-3.41(m, 3H), 3.72(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.04(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.12(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.26-4.38(m, 2H), 5.82(brs, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.22(brs, 1H), 7.27(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.47(d, J = 10.7Hz, 1H), 7.49-7.53(m, 2H).【０３９０】
参考例３７：【０３９１】
【化７７】
2010074193.tif 000107
【０３９２】
4-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン、エチルアミンおよび４−フルオロフェニルボラン酸から、参考例９〜１１と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.49(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.71(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.18(t, J = 8.5Hz, 2H), 7.58-7.64(m, 4H), 7.98(d, J = 9.3Hz, 1H), 10.12(s, 1H).【０３９３】
実施例１１０：N2-{[1-エチル-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０３９４】
【化７８】
2010074193.tif 000108
【０３９５】
参考例３７で得られた化合物と（L）−アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.42-1.48(m, 6H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.03(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.11(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.24(q, J = 7.0Hz, 2H), 5.60(brs, 1H), 7.12-7.18(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.77(m, 1H).【０３９６】
参考例３８：【０３９７】
【化７９】
2010074193.tif 000109
【０３９８】
4-ブロモ-2,5-ジフルオロニトロベンゼンから参考例３７と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.48(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.68(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.14-7.20(m, 2H), 7.46(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.67(d, J = 10.5Hz, 1H), 10.11(s, 1H).【０３９９】
実施例１１１：N2-{[1-エチル-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０４００】
【化８０】
2010074193.tif 000110
【０４０１】
参考例３８で得られた化合物と（L）−アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.42-1.46(m, 6H), 3.31(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.01(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.08(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.20(q, J = 7.0Hz, 2H), 5.41(brs, 1H), 7.04(brs, 1H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.28(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.49(d, J = 11.0Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 2H).【０４０２】
参考例３９：【０４０３】
【化８１】
2010074193.tif 000111
【０４０４】
2-クロロ-6-フルオロアニリン(2.5g, 17.2mmol)のクロロホルム(40mL)溶液に、臭素(2.75g, 17.2mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に流し込み、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1〜3:1）で精製し、目的物（3.21g, 83%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  7.07(dd, J = 10.0, 2.0Hz, 1H), 7.19(t, J = 2.0Hz, 1H).【０４０５】
参考例４０：【０４０６】
【化８２】
2010074193.tif 000112
【０４０７】
ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(11.0g, 71.5mmol) の酢酸(50mL)溶液を55℃に加熱し、参考例３９で得られた化合物(3.21g, 14.3mmol)の酢酸(30mL)溶液を1時間かけて滴下した。3時間攪拌した後、室温に戻し不溶物をろ過した。ろ液を水中に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10〜5:1）で精製し、目的物（1.30g, 36%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  7.39(dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 7.50(t, J = 2.0Hz, 1H).【０４０８】
参考例４１：【０４０９】
【化８３】
2010074193.tif 000113
【０４１０】
参考例４０で得られた化合物と４−フルオロフェニルボロン酸から、参考例９〜１１と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.04(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.79(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.79(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.51-7.62(m, 4H), 10.12(s, 1H).【０４１１】
実施例１１２：N2-{[4-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０４１２】
【化８４】
2010074193.tif 000114
【０４１３】
参考例４１で得られた化合物と（L）-アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.30-3.41(m, 3H), 3.74(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.07(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.15(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.30-4.44(m, 2H), 5.65(brs, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.27(brs, 1H), 7.35(d, J = 1.4Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.4Hz, 1H), 7.53-7.57(m, 2H).【０４１４】
参考例４２：【０４１５】
【化８５】
2010074193.tif 000115
【０４１６】
4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルアニリンから参考例４０と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  2.43(s, 3H), 7.48(d, J = 10.0Hz, 1H), 7.93(d, J = 7.8Hz, 1H).【０４１７】
参考例４３：【０４１８】
【化８６】
2010074193.tif 000116
【０４１９】
参考例４２で得られた化合物から、参考例４１と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.4Hz, 2H), 4.75(t, J = 5.4Hz, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.29-7.33(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.70(s, 1H), 10.10(s, 1H).【０４２０】
実施例１１３：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０４２１】
【化８７】
2010074193.tif 000117
【０４２２】
参考例４３で得られた化合物と（L）-アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 3.30-3.42(m, 3H), 3.71(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.05(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.13(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.22-4.38(m, 2H), 5.43(brs, 1H), 7.09-7.14(m, 3H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.61(s, 1H).【０４２３】
参考例４４：【０４２４】
【化８８】
2010074193.tif 000118
【０４２５】
4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリンから参考例４０と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  7.28-7.32(m, 2H).【０４２６】
参考例４５：【０４２７】
【化８９】
2010074193.tif 000119
【０４２８】
参考例４４で得られた化合物から、参考例４１と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.06(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.41(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.3Hz, 2H), 4.81(t, J = 5.3Hz, 2H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.27(dd, J = 11.0, 1.6Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 10.16(s, 1H).【０４２９】
実施例１１４：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-4-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０４３０】
【化９０】
2010074193.tif 000120
【０４３１】
参考例４５で得られた化合物と（L）-アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.11(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.42(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.32-3.45(m, 3H), 3.77(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.08(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.18(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.31-4.46(m, 2H), 6.00(brs, 1H), 7.12-7.29(m, 5H), 7.52-7.59(m, 2H).【０４３２】
参考例４６：【０４３３】
【化９１】
2010074193.tif 000121
【０４３４】
4-ブロモ-6-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリンから参考例４０と同様の方法で目的物を得た。【０４３５】
参考例４７：【０４３６】
【化９２】
2010074193.tif 000122
【０４３７】
参考例４６で得られた化合物から、参考例４１と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.03(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.53(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.16(s, 1H).【０４３８】
実施例１１５：N2-{[1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０４３９】
【化９３】
2010074193.tif 000123
【０４４０】
参考例４７で得られた化合物と（L）-アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法で目的物を得た。【０４４１】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.43(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.31-3.42(m, 3H), 3.71(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.09(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.18(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.27-4.38(m, 2H), 5.34(brs, 1H), 7.10(t, J = 8.7Hz, 2H), 7.13(brs, 1H), 7.25(s, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 8.13(s, 1H).【０４４２】
参考例４８：【０４４３】
【化９４】
2010074193.tif 000124
【０４４４】
2,5-ジフルオロ-4-ブロモニトロベンゼン、４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩および４−フルオロフェニルボロン酸から、参考例１，３，４および１１と同様の方法で目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.94(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.62(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.92(s, 2H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.45(d, 1H, J=10.6Hz), 7.48-7.57(m, 3H).【０４４５】
参考例４９：【０４４６】
【化９５】
2010074193.tif 000125
【０４４７】
参考例４８で得られた化合物(0.82g, 2.38mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.12mL, 11.9mmol)と塩化チオニル(1mol/Lジクロロメタン溶液)(11.9mL, 11.9mmol)を加えた。1時間加熱還流させた後、0℃に冷却し水を加えた。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.96-2.05(m, 2H), 2.55-2.70(m, 2H), 3.58-3.66(m, 2H), 4.19-4.24(m, 2H), 4.61(m, 1H), 4.88(s, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.50-7.57(m, 4H).【０４４８】
実施例１１６：N2-{[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０４４９】
【化９６】
2010074193.tif 000126
【０４５０】
参考例４９で得られた化合物(0.16g, 0.44mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、N-(2,4-ジメトキシベンジル)アラニンアミド(0.12g, 0.49mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL, 0.66mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.07g, 0.44mmol)を加えた。2時間加熱還流させた後、室温に戻し水を加えた。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え50℃に加熱した。1時間撹拌した後、0℃に冷却しクロロホルムを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム：メタノール=99:1 〜85:15)で精製、酢酸エチル-ヘキサンで再結晶することにより目的物(0.09mg, 50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.49-2.64(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.53-3.61(m, 2H), 4.11-4.20(m, 4H), 4.53(m, 1H), 5.43(brs, 1H), 7.08(brs, 1H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.43-7.52(m, 4H).【０４５１】
参考例５０：【０４５２】
【化９７】
2010074193.tif 000127
【０４５３】
2,4-ジフルオロニトロベンゼン、２-アミノエタノールおよび４−フルオロフェノールから参考例１〜３と同様の方法により、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  3.23 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8Hz, 2H), 6.28 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.27-6.98(m, 4H).【０４５４】
参考例５１：【０４５５】
【化９８】
2010074193.tif 000128
【０４５６】
参考例５０で得られた化合物(2.7g, 10.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液にt-ブチル-ジフェニルシリルクロリド(3.6mL, 12.6mmol)とイミダゾール(1.1g, 15.8mmol)を加え室温で撹拌した。1時間撹拌した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、そのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.05(s, 9H), 3.16 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.1Hz, 2H), 6.24-6.28(m, 2H), 6.65 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 4H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.62-7.72(m, 4H).【０４５７】
参考例５２：【０４５８】
【化９９】
2010074193.tif 000129
【０４５９】
参考例５１で得られた化合物と（L）-アラニンアミド塩酸塩から、参考例４，５および実施例２と同様の方法により、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.02(s, 9H), 1.45(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.34(q, J = 6.8Hz, 1H), 3.95(t, J = 5.4Hz, 2H), 4.09(d, J = 14.9Hz, 1H), 4.14(d, J = 14.9Hz, 1H), 4.23-4.36(m, 2H), 6.08(brs, 1H), 6.87-6.93(m, 3H), 7.00-7.05(m, 3H), 7.18(brs, 1H), 7.30-7.36(m, 4H), 7.41-7.47(m, 6H), 7.79(d, J = 8.8Hz, 1H).【０４６０】
実施例１１７：N2-{[6-(4-フルオロフェノキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０４６１】
【化１００】
2010074193.tif 000130
【０４６２】
参考例５２で得られた化合物(1.2g, 2.0mmol)のTHF溶液(4mL)にテトラブチルアンモニウムフロリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液, 3.0mL, 3.0mmol)を加え、室温で撹拌した。1時間撹拌した後に水を加えクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム：メタノール=99:1 〜85:15)で精製、クロロホルム-ヘキサンで再結晶することにより目的物(300mg, 40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.32(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 2H), 4.03(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.08(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.30(t, J = 4.6Hz, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.78(brs, 1H), 6.92-7.03(m, 6H), 7.64(d, J = 8.8Hz, 1H).【０４６３】
参考例５３:【０４６４】
【化１０１】
2010074193.tif 000131
【０４６５】
参考例１で得られた化合物(1.0g, 4.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(44mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(0.64g, 4.8mmol)を加え40℃に加熱した。一晩撹拌した後に室温に戻し水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル=95:5 〜 90:10 〜75:25 〜 50:50)で精製し、目的物(0.82g, 72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.22 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.41 (q, J = 5.2Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.62 (d, J = 11.5Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H).【０４６６】
参考例５４：【０４６７】
【化１０２】
2010074193.tif 000132
【０４６８】
参考例５３で得られた化合物から、参考例２〜５と同様の方法により、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  0.95(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.29 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.0Hz, 2H), 6.96-7.10 (m, 5H), 7.98 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).【０４６９】
実施例１１８：N2-{[5-クロロ-1-(2-エトキシエチル)-6-(4-フルオロフェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド【０４７０】
【化１０３】
2010074193.tif 000133
【０４７１】
参考例５４から得た化合物と（L）-アラニンアミド塩酸塩から、実施例２と同様の方法により、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ  1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.29-3.38(m, 3H), 3.63(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.01(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.15-4.28(m, 2H), 5.68(brs, 1H), 6.87-6.91(m, 2H), 6.97-7.02(m, 3H), 7.16(brs, 1H), 7.80(s, 1H).【０４７２】
実施例１１９〜１９０：
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表１７〜３１に示す実施例１１９〜１９０の化合物を製造した。【０４７３】
【表１７−１】
2010074193.tif 000134
【０４７４】
【表１７−２】
2010074193.tif 000135
【０４７５】
【表１８−１】
2010074193.tif 000136
【０４７６】
【表１８−２】
2010074193.tif 000137
【０４７７】
【表１９−１】
2010074193.tif 000138
【０４７８】
【表１９−２】
2010074193.tif 000139
【０４７９】
【表２０】
2010074193.tif 000140
【０４８０】
【表２１】
2010074193.tif 000141
【０４８１】
【表２２−１】
2010074193.tif 000142
【０４８２】
【表２２−２】
2010074193.tif 000143
【０４８３】
【表２３−１】
2010074193.tif 000144
【０４８４】
【表２３−２】
2010074193.tif 000145
【０４８５】
【表２４】
2010074193.tif 000146
【０４８６】
【表２５−１】
2010074193.tif 000147
【０４８７】
【表２５−２】
2010074193.tif 000148
【０４８８】
【表２６−１】
2010074193.tif 000149
【０４８９】
【表２６−２】
2010074193.tif 000150
【０４９０】
【表２７−１】
2010074193.tif 000151
【０４９１】
【表２７−２】
2010074193.tif 000152
【０４９２】
【表２８】
2010074193.tif 000153
【０４９３】
【表２９】
2010074193.tif 000154
【０４９４】
【表３０−１】
2010074193.tif 000155
【０４９５】
【表３０−２】
2010074193.tif 000156
【０４９６】
【表３１】
2010074193.tif 000157
【０４９７】
参考例５５:【０４９８】
【化１０４】
2010074193.tif 000158
【０４９９】
2-フルオロ-5-ブロモ-ニトロベンゼンから参考例９および１０と同様の方法で得られる化合物（1.4g, 5.0mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液に、無水硫酸ナトリウム（3.8g, 26.8mmol）、トリエチルアミン（2.1mL, 15.4mmol）および（L）-アラニンアミド塩酸塩（1.9g, 15.2mmol）を加え、室温で30分撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.33g, 5.2mmol）を反応液に加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に流し込み、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝99：1〜95：5）で精製し、目的物（0.89g, 51%）を得た。【０５００】
参考例５６:【０５０１】
【化１０５】
2010074193.tif 000159
【０５０２】
参考例５５で得た化合物（0.48g, 1.3mmol）のジクロロエタン（10mL）溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（1.4g, 6.5mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.33mL, 1.95mmol）を加え、80℃で14時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝99：1〜97：3）で精製し、目的物（500mg, 82%）を得た。【０５０３】
参考例５７:【０５０４】
【化１０６】
2010074193.tif 000160
【０５０５】
参考例５６で得た化合物（50mg, 0.11mmol）のアセトニトリル水溶液（3：1, 4mL）に、4-クロロフェニルボラン酸（34mg, 0.22mmol）、3mol/L炭酸水素ナトリウム水溶液（90μl）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（13mg, 0.00112mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、85℃で5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチルのみ）で精製し、目的物（48mg, 90%）を得た。【０５０６】
実施例１９１: N2-{[5-(4-クロロフェニル)-1-(2-エトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド 塩酸塩【０５０７】
【化１０７】
2010074193.tif 000161
【０５０８】
参考例５７で得た化合物（48mg, 0.10mmol）の塩酸−ジオキサン溶液（3mL）を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、生じた粉末をジエチルエーテルで洗浄し、目的物（25mg, 76%）を得た。【０５０９】
実施例１９２: N2-{[1-(2-エトキシエチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド トリフルオロ酢酸塩【０５１０】
【化１０８】
2010074193.tif 000162
【０５１１】
上記参考例と同様の方法で得られる化合物（62mg, 0.13mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（0.3mL）を加えた。室温に昇温し1時間撹拌後、反応液を濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化させ、目的物（48mg, 76%）を得た。【０５１２】
実施例１９３〜２０８：
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表３２に示す化合物を製造した。
化合物同定については、以下のいずれかの方法に従い、LC/MSスペクトルと保持時間より行った。【０５１３】
分析条件１
検出機器：LCMS/MS  API2000（applied Biosystems社製）
カラム：Phenomenex  Gemini  C18  4.6X50mm, 5μm
検出波長：220nm, 260nm
流速：1.2mL/min
溶出溶媒組成：A液：0.05％TFA水溶液、0.05％HCOOH水溶液または10mM酢酸アンモニウム水溶液, B液：アセトニトリル
グラディエント：0-0.01min B 10%, 0.01-1.50min B 10% to 30%, 1.50-3.00min B 30% to 90%, 3.00-4.00min B 90%, 4.00-5.00min B 90% to 10%【０５１４】
分析条件２
検出機器：LCMS/MS  API2000（applied Biosystems社製）
カラム：Phenomenex  Gemini  C18  4.6X50mm, 5μm
検出波長：220nm, 260nm
流速：1mL/min
溶出溶媒組成：A液：0.05％TFA水溶液、0.05％HCOOH水溶液または10mM酢酸アンモニウム水溶液, B液：アセトニトリル
グラディエント：0-0.01min B 5%, 0.01-1.00min B 5%, 1.00-7.00min B 5% to 50%, 7.00-10.00min B 50% to 90%, 10.00-11.00min B 90%, 11.00-12.00min B 90% to 5%【０５１５】
【表３２−１】
2010074193.tif 000163
【０５１６】
【表３２−２】
2010074193.tif 000164
【０５１７】
参考例５８：【０５１８】
【化１０９】
2010074193.tif 000165
【０５１９】
鉄（3.7g, 66mmol）および塩化アンモニウム（1.04g, 19mmol）のテトラヒドロフラン-メタノール-水混合溶液（3:2:1, 25mL）に参考例１８で得た化合物（1.7g, 6.9mmol）のテトラヒドロフラン-メタノール-水混合溶液（3:2:1, 25mL）を70℃で滴下した。1.5時間後、室温に冷却し、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、目的物（1.32g, 89%）を得た。精製することなく、次の反応に用いた。【０５２０】
参考例５９：【０５２１】
【化１１０】
2010074193.tif 000166
【０５２２】
参考例４、５、５５および５６と同様の方法で目的物を得た。【０５２３】
参考例６０：【０５２４】
【化１１１】
2010074193.tif 000167
【０５２５】
参考例５９で得た化合物（60mg, 0.14mmol）および4-メチルフェニルボロン酸（38mg, 0.28mmol）のn-ブタノール（2mL）溶液に、リン酸カリウム（60mg, 0.28mmol）、酢酸パラジウム（3.2mg, 0.014mmol）およびS-phos（11.6mg, 0.0038mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で14時間撹拌した。冷却後、反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝65：35）で精製し、目的物（43mg, 52%）を得た。【０５２６】
実施例２０９：N2-{[3-(2-エトキシエチル)-5-(4-メチルフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル}-L-アラニンアミド 塩酸塩【０５２７】
【化１１２】
2010074193.tif 000168
【０５２８】
参考例６０で得た化合物（34mg）のジオキサン（1mL）溶液に、氷冷下4mol/L塩酸-ジオキサン（2mL）を加えた。室温に昇温後、10時間撹拌した。反応液を濃縮し、生じた粉末をジエチルエーテルで洗浄し、目的物（28mg, 95%）を得た。【０５２９】
実施例２１０〜２２６：
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表３３に示す化合物を製造した。
化合物同定については、上記記載と同様の条件でLC/MSスペクトルと保持時間より行った。【０５３０】
【表３３−１】
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【０５３１】
【表３３−２】
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【０５３２】
【表３３−３】
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【０５３３】
実施例２２７〜２３７：
参考例１８〜２０および実施例７９と同様の方法により、表３４および表３５に示す実施例２２７〜２３７の化合物を製造した。
化合物同定については、上記記載と同様の条件でLC/MSスペクトルと保持時間より行った。【０５３４】
【表３４】
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【０５３５】
【表３５】
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【０５３６】
上記参考例および実施例に記載の方法またはこれらに準ずる方法により、表３６〜３８に示す化合物が製造できる。【０５３７】
【表３６】
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【０５３８】
【表３７】
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【０５３９】
【表３８】
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【０５４０】
試験例１
ヒトＳＮＳ遺伝子発現細胞のＴＴＸ抵抗性Ｎａチャネルに対する阻害実験
ヒトSNS遺伝子発現細胞は、Chinese hamster ovary cell (CHO-K1)にヒトSNS遺伝子を組み込み、安定発現させたものであり、本来CHO-K1細胞はTTX抵抗性Naチャネル成分を有していないことから、ヒトSNS遺伝子発現細胞でのTTX抵抗性Naチャネル成分はSNSであり、従って、本発明化合物がSNS阻害剤であると考えられた。【０５４１】
１）ヒトSNS発現細胞の構築およびSNS機能発現の確認
ヒトSNSαサブユニット遺伝子の全長をZeocin耐性遺伝子を有する発現プラスミド（pcDNA3.1Zeo(+)）に組込み、またAnnexin II light chain遺伝子の全長をNeomycin耐性遺伝子含有発現プラスミド（pcDNA3.1 (+)）に導入した。この２つの遺伝子を同時に、lipofectamine 2000を用いてCHO-K1細胞に導入し、NeomycinおよびZeocin入りF-12 medium中にて培養し、両薬剤耐性細胞、すなわち両遺伝子が組み込まれた細胞を選択した。これらの両薬剤耐性株を２回限界希釈し、SNS遺伝子組込み細胞のクローン化を行った。SNSが遺伝子導入されていることは、RT-PCRで確認し、さらに膜電位感知蛍光指示薬を用いて、Naチャネル刺激に応答するTTX抵抗性成分を検出し、SNSの機能発現を確認した。【０５４２】
２）ヒトSNS遺伝子発現細胞のTTX抵抗性Naチャネルに対する薬理効果
前記１で得られたヒトSNS発現細胞を用いて、本発明化合物のSNS阻害作用を評価した。すなわち、被検化合物をヒトSNS発現細胞に予め添加しておき、そのおよそ30分後にTTX（１μM）存在下にてNaチャネル刺激剤であるベラトリジン（50μM）を添加し、TTX抵抗性Naチャネルを介して膜電位を上昇させ、被検化合物の膜電位上昇抑制作用を評価した。【０５４３】
３）薬理評価方法
以下の計算式で、被検化合物のSNS阻害率を求めた。
SNS阻害率（％）＝100×［（評価化合物なしでベラトリジン刺激のみのピーク値）−（評価化合物を入れたベラトリジン刺激のピーク値）］／［（評価化合物なしでベラトリジン刺激のみのピーク値）−（刺激なしの基準値）］【０５４４】
４）試験結果
実施例で得られた化合物について、ヒトSNS発現細胞のTTX抵抗性Naチャネルに対する阻害作用（SNS阻害率）を評価した結果、本発明化合物がSNS阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１２．５μＭのときのSNS阻害率（％）を表３９〜４７に示す。【０５４５】
【表３９】
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【０５４６】
【表４０】
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【０５４７】
【表４１】
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【０５４８】
【表４２】
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【０５４９】
【表４３】
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【０５５０】
【表４４】
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【０５５１】
【表４５】
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【０５５２】
【表４６】
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【０５５３】
【表４７】
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【産業上の利用可能性】
【０５５４】
本発明に係わる新規２環性複素環化合物は、ＳＮＳの関与する病態、具体的には、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害または多発性硬化症などの疾患に対して優れた治療薬または予防薬として使用しうる。
【国際調査報告】
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