【事件の表示】
　特許第２８６３５４４号「リン酸カルシウム鉱物の製造方法」の請求項１７ないし２１に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２８６３５４４号の請求項１７ないし２１に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第2863544号の請求項1〜21に係る発明は、平成1年4月20日（優先権主張１９８８年４月２０日：米国）に特許出願され、平成10年12月11日にその特許権の設定登録がなされ、その後、旭光学工業株式会社より請求項１７ないし２１に係る発明の特許に対して特許異議の申立てがなされ、平成11年11月19日（発送日平成11年12月10日）に取消しの理由が通知され、その指定期間内である平成12年6月12日に訂正請求がなされた後（後日取下げ）、平成１３年４月２４日（発送日平成１３年５月２５日）に訂正拒絶理由が通知され、その後平成14年2月18日（受領日平成14年3月11日）に再度の取消しの理由が通知され、その指定期間内である平成14年3月11日に訂正請求がなされたものである。
２．訂正の適否についての判断
（1）訂正の内容
　特許請求の範囲の請求項17を下記のとおりに訂正する。
「骨修復部位に欠損を含む骨を修復するための流動性組成物であって、該組成物は、該骨修復部位に投与されるとき、生理学的な条件下で生理学的に許容されるリン酸カルシウム鉱物に硬化し得、ここで該組成物は、乾燥成分を生理学的に許容される滑剤と混合することにより調製され、そして該乾燥成分が、本質的にカルシウム源およびリン酸源からなる、組成物であって、ここで、カルシウム源とリン酸源とが互いに異なる、組成物。」
（2）訂正の目的の適否、新規事項の有無、拡張・変更の存否、及び独立特許要件
　請求項17において、「カルシウム源とリン酸源とが互いに異なり」との文言を追加する訂正は、カルシウム源及びリン酸源としてリン酸カルシウムのみを使用する場合を排除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。
　ところで、願書に添付された明細書（以下、「本件明細書」という）には、リン酸源については第15頁第11〜20行（特許公報第7欄第33〜41行）に「リン酸源は、多種多様である。リン酸源に依存して、反応は、発熱性、吸熱性であり、又は混合物の温度の変化を実質的にもたらさないであろう。リン酸源（約85％以上のリン酸、液体又は固体、非晶性又は結晶性）は、実質的に未結合水を含まず、そしてポリリン酸（116％のリン酸同等物）、100％液体リン酸（リン酸及び五酸化リンを加熱することによって製造される）又は100％オルトリン酸結晶（無水性又は半水和物、添加された水と共に反応混合物中に溶解され得る）であり得る。」と記載され、また、カルシウム源については第16頁第4〜14行（特許公報第7欄第45行〜第8欄第4行）に「カルシウム源は、アニオン、普通たとえば全体の又は少なくとも一部のカーボネートに関して異なる。普通、カーボネートは、少なくとも約30％、より普通には少なくとも約60％、及び一般的には少なくとも約90％で存在するであろう。アニオンの選択に依存して、種々の効果が生成物の性質に関して観察されるであろう。使用され得るアニオンは、カーボネート、酸化物、水酸化物、クロリド、フルオリド、ホスフェート、たとえばテトラカルシウムホスフェート、等を包含し、そしてこのアニオンは最終生成物中に導入され得る。」と記載されている。
　そして、本件明細書の第31頁第3行（特許公報第13欄第13行）以降の実施例では、オルトリン酸結晶、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、及びヒドロキシリン灰石結晶核を組み合わせて使用する例が記載されている。
　このようにみると、カルシウム源及びリン酸源をそれぞれ個別に記載するとともに、相互に異なる原料を使用することを明記している。即ち、互いに異なるカルシウム源とリン酸源を使用する場合と、カルシウム源とリン酸源の一部として、リン酸カルシウムを使用する場合においても、それ以外にカルシウム源又はリン酸源を必ず使用することが本件明細書に記載されていることは明らかである。
　してみると、上記の訂正は、新規事項の追加に該当せず、実質的に特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。
　更に、以下に述べるように、本件発明17〜21は、本件特許出願の際、独立して特許を受けることができるものである。
(3)まとめ
　以上のとおりであるから、上記の訂正は、特許法等の一部を改正する法律（平成6年法律第116号）附則第6条第1項の規定において、従前の例によるとされ、平成11年改正前の特許法第120条の4第3項において準用する、平成6年法律第116号による改正前の特許法第126条第1項ただし書、第2項及び第3項の規定に適合するので、上記の訂正はこれを認める。
３．特許異議申立てについての判断
(1)本件の請求項17〜21に係る発明
　上記２．で示したように上記の訂正が認められるから、本件の請求項17〜21に係る発明（以下、「本件発明17」〜「本件発明21」という）は、上記の訂正に係る訂正明細書の特許請求の範囲の請求項17〜21に記載された事項により特定される次のとおりのものである。
「【請求項17】骨修復部位に欠損を含む骨を修復するための流動性組成物であって、該組成物は、該骨修復部位に投与されるとき、生理学的な条件下で生理学的に許容されるリン酸カルシウム鉱物に硬化し得、ここで該組成物は、乾燥成分を生理学的に許容される滑剤と混合することにより調製され、そして該乾燥成分が、本質的にカルシウム源およびリン酸源からなる、組成物であって、ここで、カルシウム源とリン酸源とが互いに異なる、組成物。
【請求項18】前記欠損が弱い骨粗鬆症の骨であり、そして前記組成物が該弱い骨粗鬆症の骨を増強するためのものである、請求項17に記載の組成物。
【請求項19】前記欠損が空隙であり、そして前記組成物が該空隙を充填するためのものである、請求項17に記載の組成物。
【請求項20】前記欠損がハードウエア除去部位を含み、そして該組成物が該部位を充填するためのものである、請求項17に記載の組成物。
【請求項21】前記骨修復が該骨の表面に構造物を接着する工程を含み、そして前記組成物が、適切に該構造物を固定するように該表面に付与されるためのものである、請求項17に記載の組成物。」
(2)特許異議申立ての概要
　特許異議申立人旭光学工業株式会社は、証拠方法として、甲第1号証（特願昭62-326076号出願の願書に最初に添付された明細書、以下、単に「先願明細書」といい、特開平1-166762号公報で代替する）、甲第2号証（特開昭61-83107号公報）及び甲第3号証（特開昭62-72363号公報）を提出して、
ア．本件請求項17〜21に係る発明は、甲第1号証に記載された発明と同一であるから、特許法第29条の2の規定により、特許を受けることができないものであり、
イ．本件請求項17〜19に係る発明は、甲第３号証に記載された発明と同一であるから、特許法第29条第１項第３号の規定により、特許を受けることができないものであり、
ウ．本件請求項17〜21に係る発明は、甲第2及び3号証の記載に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により、特許を受けることができないものであり、また、
エ．本件出願は、特許法第36条第3項及び第4項に規定する要件を満たしていないので、本件特許は、取り消されるべきである旨主張している。
(3)明細書の記載不備について
　特許異議申立人は、請求項20の「前記欠損がハードウェア除去部位を含み」との記載は、本件明細書の発明の詳細な説明に、前記ハードウエア除去部位の説明、欠損がハードウエア除去部位を含むこと、組成物がハードウエア除去部位を充填するためのものであることについて、一切記載されておらず、不明確であると主張する。
　しかし、本件明細書の第26頁第5〜13行（本件特許公報第11欄第24〜31行）には、本件発明の組成物（生成物）の使用対象について「たとえばいずれかの形の結合組織置換｛骨用セメント、注入される補てつ用移植物、補てつ用整形又は歯科用移植物（根管充填物として）を含む｝、弱い骨粗鬆症の骨を強化するための予防注入、又は薬物伝達のためのビヒクルのために使用され得る。その組成物は、ある構造体を正しい位置に固守し又は支持するために表面に適用されるペーストとして使用され得る。」と記載されており、請求項20において、組成物が使用される除去部位を有する「ハードウエア」が骨自体を意味していることは明らかである。
　したがって、「ハードウェア除去部位」とは、骨の修復の対象の1つであり、本来的にはそこに存在していた骨が、何らかの理由で除去された部位を意味すると解することができ、そもそも「補てつ」とはそのような欠損部位を修復することを意味するものであるから、本件組成物でハードウエア除去部位を充填することは、本件明細書に実質的に記載されているといえ、本件発明の詳細な説明が、当業者が容易にその実施ができる程度に目的、構成、効果が記載されていないとはいえず、本件請求項２０の記載が不明確であるともいえない。
　よって、特許異議申立人の主張は採用することができない。
(4)先願明細書の記載と、本件発明との対比判断
　先願明細書の特許請求の範囲には、「リン酸四カルシウムおよびα−リン酸三カルシウムのうち少なくともリン酸四カルシウムを必須成分とするリン酸カルシウム粉末を主材料とする医科用および歯科用硬化性材料であって、硬化遅延剤として、タンニン、タンニン誘導体およびコラーゲンからなる群の中から選ばれた少なくとも一種が用いられるようになっていることを特徴とする医科用および歯科用硬化性材料。」が記載されている。
　しかし、先願明細書には、カルシウム源とリン酸源が互いに異なる物質を用い、これらの物質を滑剤と混合してなる医科用および歯科用硬化性材料については何も記載されておらず、専らカルシウム源とリン酸源とが同一である、リン酸カルシウムを硬化遅延剤と配合してなる硬化性材料について記載するに止まっている。
　他方、本件発明17〜21に係る組成物は、滑剤と混合する系においてカルシウム源とリン酸源を互いに異ならせ、カルシウムとリン酸との比率を調節できるようにしたことにより、生理学的な条件下で生理学的に許容されるリン酸カルシウム鉱物を硬化・調製することを可能にしたものである。
　したがって、本件発明17〜21は、先願明細書に記載されていたとすることはできない。
(5)刊行物等の記載
　甲第2号証の特許請求の範囲には、「α−リン酸三カルシウム［α−Ｃａ3（ＰＯ4）2］を主成分となし金属酸化物を0〜24％含有することを特徴とする歯科用セメント組成物。」が記載され、第2頁右上欄第10行〜第3頁左上欄表−IIIには、γ−ピロリン酸カルシウムと炭酸カルシウムを等モル混和し、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム等の金属酸化物を添加して1200℃で2時間熱合成して得たセメント粉末に、有機酸を混和して歯科用セメント組成物を調製することが記載されている。
　また、甲第3号証の特許請求の範囲の第1項には、「リン酸四カルシウム（Ｃａ4Ｐ2Ｏ8）粉末と練和液からなる医科用または歯科用セメント組成物」が記載され、第3頁左上欄第7〜17行には、「上記リン酸四カルシウム粉末に流動性、可塑性を与えるために用いる練和液としては、(i)食塩水、硫酸ナトリウム等の電解質水溶液、(ii)グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、テトラヒドロフランテトラカルボン酸等の一価又は多価カルボン酸の水溶液、(iii)アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等の不飽和有機酸の単独重合体又は2種以上の組み合わせによる共重合体あるいは他のモノマーとの共重合体の水溶液、等が挙げられる。」と記載されている。即ち、甲第3号証には、流動性、可塑性を与える練和液にリン酸四カルシウム粉末を練和してなる医科用セメント組成物が記載されていると云える。
(6)本件発明17との対比判断
　そこで、本件発明17と甲第2号証の記載を対比すると、本件発明17は、骨修復用流動性組成物に係り、滑剤と混合する系において、カルシウム源とリン酸源を互いに異ならせ、その混合比率を調節できるようにしたことにより、生理学的な条件下で生理学的に許容されるリン酸カルシウム鉱物を硬化・調製するための組成物であるのに対し、甲第2号証記載の発明は、歯科用セメント組成物に係り、「α−リン酸三カルシウムは水和反応により各ＰＨ条件下において、リン酸水素カルシウム、リン酸八カルシウム、水酸化カルシウムアパタイトが生成されることが知られている。・・・この様にα−リン酸三カルシウムは化学活性が高く水和反応により水酸化カルシウムアパタイトを生成することを利用して生体親和性の高い歯科用組成物を提供することが可能となった。」（第１頁右欄第19行〜第2頁左上欄15行）と記載されているように、歯科用セメント組成物のカルシウム源及びリン酸源は「α−リン酸三カルシウム」であって、添加される炭酸カルシウムは、リン酸カルシウムのカルシウム源とはいえず、カルシウム源とリン酸源を互いに異ならせることについては記載されていない。
　つぎに、本件発明17と甲第3号証の記載を対比すると、本件発明17は、カルシウム源とリン酸源を互いに異なる物質として滑剤に混合してなる骨修復用流動性組成物であるのに対し、甲第3号証記載の発明は、流動性、可塑性を付与する練和液にリン酸四カルシウムを混和させてなる医科用セメント組成物が記載されているが、この組成物のカルシウム源及びリン酸源も「リン酸四カルシウム」であって、カルシウム源とリン酸源を互いに異なる物質として混和させて、カルシウムとリン酸の比率を調節できるようにして、特定のリン酸カルシウム鉱物を硬化・調製するものではない。
　したがって、本件発明17は、甲第２号証ないし甲第３号に記載された発明と認められないばかりか、証甲第2号証及び甲第3号証の記載を勘案しても、「リン酸源とカルシウム源が互いに異」ならせることについては記載も示唆もない以上、本件発明17は、甲第2号証及び甲第3号証を組み合わせて当業者が容易に発明をすることができたとすることはできない。
(7)本件発明18〜21について
　本件発明18〜21は、いずれも請求項17を引用し、滑剤と混和してなる骨修復用流動性組成物において、カルシウム源とリン酸源を互いに異なる物質として配合し、カルシウムとリン酸との比率を調節可能にしたことを特徴としており、その点について甲第2号証及び甲第3号証に記載がない以上、本件発明18〜21は、甲第２号証ないし甲第３号証に記載された発明と認められないばかりか、それらの記載に基いて当業者が容易に発明をすることができないことは、本件発明17と同様である。
３．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由及び証拠によっては本件発明17〜21についての特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件発明17〜21について特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年４月１６日（２００２．４．１６）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
１．特許第２８６３５４４号の明細書中特許請求の範囲第１７項「骨修復部位に欠損を含む骨を修復するための流動性組成物であって、該組成物は、該骨修復部位に投与されるとき、生理学的な条件で生理学的に許容されるリン酸カルシウム鉱物に硬化し得、ここで該組成物は、乾燥成分を生理学的に許容される滑剤と混合することにより調製され、そして該乾燥成分が、本質的にカルシウム源およびリン酸源からなる、組成物。」とあるのを、特許請求の範囲の減縮を目的として「骨修復部位に欠損を含む骨を修復するための流動性組成物であって、該組成物は、該骨修復部位に投与されるとき、生理学的な条件で生理学的に許容されるリン酸カルシウム鉱物に硬化し得、ここで該組成物は、乾燥成分を生理学的に許容される滑剤と混合することにより調製され、そして該乾燥成分が、本質的にカルシウム源およびリン酸源からなる、組成物であって、ここで、カルシウム源とリン酸源とが互いに異なる、組成物。」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
リン酸カルシウム鉱物の製造方法
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】リン酸カルシウム鉱物を製造するための方法であって：
（ａ）未結合水を実質的に有さないリン酸と、カルシウム源と、カーボネート、ホスフェートおよび水酸化物の少なくとも１つを含む中和用アニオンとを含む乾燥成分と、（ｂ）混練可能な生成物を提供するに十分な量の水性滑剤とを混合する工程；
実質的に均質の混合物を製造するために混合物を撹拌する工程；および
該混合物を該リン酸カルシウム鉱物に硬化させる工程を含む、方法。
　【請求項２】前記乾燥成分がリン酸カルシウム結晶をさらに含む、請求項１に記載の方法。
　【請求項３】前記未結合水を実質的に有さないリン酸源がオルトリン酸結晶である、請求項１または２に記載の方法。
　【請求項４】前記カルシウム源が炭酸カルシウムとして少なくとも一部存在する、請求項１、２または３に記載の方法。
　【請求項５】タンパク質が前記乾燥成分および水性滑剤の少なくとも１つに存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
　【請求項６】前記リン酸カルシウム鉱物がヒドロキシリン灰石である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
　【請求項７】前記混合物がインサイチュで骨内で硬化する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
　【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載の方法で製造された、リン酸カルシウム鉱物。
　【請求項９】請求項８に記載の、リン酸カルシウム鉱物の成形物。
　【請求項１０】（ａ）未結合水を実質的に有さないリン酸と、カルシウム源と、カーボネート、ホスフェートおよび水酸化物の少なくとも１つを含む中和用アニオンとを含む乾燥成分；および（ｂ）水性滑剤を含む、リン酸カルシウムセメント。
　【請求項１１】前記乾燥成分がリン酸カルシウム結晶をさらに含む、請求項１０に記載のセメント。
　【請求項１２】前記未結合水を実質的に有さないリン酸源がオルトリン酸結晶である、請求項１０または１１に記載のセメント。
　【請求項１３】前記カルシウム源が炭酸カルシウムとして少なくとも一部存在する、請求項１０、１１、または１２に記載のセメント。
　【請求項１４】タンパク質が前記乾燥成分および水性滑剤の少なくとも１つに存在する、請求項１０、１１、１２、または１３に記載のセメント。
　【請求項１５】請求項１０〜１４のいずれかに記載のセメントを含む、キット。
　【請求項１６】請求項１０〜１４のいずれかに記載されるセメントの前記乾燥成分と前記水性滑剤とを混合することにより製造される、流動性組成物。
　【請求項１７】骨修復部位に欠損を含む骨を修復するための流動性組成物であって、該組成物は、該骨修復部位に投与されるとき、生理学的な条件下で生理学的に許容されるリン酸カルシウム鉱物に硬化し得、ここで該組成物は、乾燥成分を生理学的に許容される滑剤と混合することにより調製され、そして該乾燥成分が、本質的にカルシウム源およびリン酸源からなる、組成物
であって、
　
ここで、カルシウム源とリン酸源とが互いに異なる、組成物
　【請求項１８】前記欠損が弱い骨粗鬆症の骨であり、そして前記組成物が該弱い骨粗鬆症の骨を増強するためのものである、請求項１７に記載の組成物。
　【請求項１９】前記欠損が空隙であり、そして前記組成物が該空隙を充填するためのものである、請求項１７に記載の組成物。
　【請求項２０】前記欠損がハードウェア除去部位を含み、そして該組成物が該部位を充填するためのものである、請求項１７に記載の組成物。
　【請求項２１】前記骨修復が該骨の表面に構造物を接着する工程を含み、そして前記組成物が、適切に該構造物を固定するように該表面に付与されるためのものである、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
　本発明は、リン酸カルシウム鉱物の製造及びそれらの適用に関する。
〔背景〕
　多くのリン酸カルシウム鉱物、たとえばヒドロキシリン灰石、フルオロリン灰石、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ）、ウイトロック石（ＴＣＰ）、ブラッシュ石及びモネタイトが生物適合性鉱物として適用され得る。それらの種々の結晶形は、特に多かれ少なかれ所望される適用において異なった性質を有する。たとえば、
ｅｖ．ｏｆ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｓｃｉｅｃｎｅ（１９７６）６：２１３〜２３６）。種々の結晶構造、組成物及び化学的及び物理的性質を有する種々の鉱物を形成することによって、特定の用途のための種々の性質を有する鉱物生成物が得られる。
　リン灰石は、一般式Ｍ２＋１０（ＺＯ４３−）６Ｙ−２〔式中、Ｍは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子であり、そしてＺＯ４は酸基であり、ここでＺはリン、砒素、バナジウム、硫黄又は珪素であり、又はカーボネート（ＣＯ３２−）により全部又は一部置換され得る〕により示される広範囲の化合物のための一般名称である。Ｙは、アニオン、通常ハリド、ヒドロキシ又はカーボネートである。
　ヒドロキシリン灰石及びその変性された形は、実質的な興味の対象であり、そしてそれが骨、歯及びいくつかの無脊椎骨格における主な天然に存在する構築ブロックである事実により重要である。骨が破壊され、劣化され、もろくなり又は他の劣化効果を受けやすい多くの情況が存在する。これらの情況の多くの場合、骨の構造を補充し又は骨の構造を強化することが所望される。天然の骨の代用をする物質を供給することにおいては、その物質の性質及び組成に対して多くの抑制が存在する。
　その物質は、凝固の開始、炎症反応及び同様のものを避けるために生理学的に許容できるものでなければならない。２種の異なった生成物形が所望される。すなわち、１つは生体内で非再吸収性であるヒドロキシ−又はフルオロリン灰石であり；他は生体内で再吸収性であるＯＣＰ、ＴＣＰ、ブラッシュ石、モネタイト、炭酸化リン灰石及びカルシウム不十分なリン灰石の実質的な量を含む。さらに、その物質は強く、そして脆くないことが必要である。さらに、その物質といづれかの存続する骨との間に強い付着性が存在すべきである。また、所望により、その物質は、骨の天然の役割のいくらかを引き受け、たとえば幹細胞を調節し、破骨細胞を変性し、続いて新しい骨を増殖し、そして生来の骨の正常な代謝的カルシウム交換を可能にすべきである。
　生物学的及び生理学的考慮の他に、いかにしてその物質が製造され、そしてそれがいかにして容易に所望する形状に形成され得るかの追加の考慮が存在する。特に、空間部を充填し、そして堅い骨の欠失部分を完全に満たすために液体として注入される物質がひじょうに所望される。その物質がその場で交換される場合、種々の考慮が前面に現われて来る。たとえば、ヒドロキシリン灰石の形成のための反応が生じる速度及びその反応のエンタルピーの変化が重要である。その反応が高い発熱性である場合、それは患者によって耐えがたい事である。それが導入される形は、それが導入される環境において安定すべきであり、その結果最終生成物は安定しているだけでなく、またその反応としての中間生成物も存在するにちがいない。
　従って、ヒドロキシリン灰石及び／又は他のリン酸カルシウム鉱物の生理学的に有用な形を供給することは困難であることが見出された。ほとんどの場合、これまで利用して来たヒドロキシリン灰石及び他のリン酸カルシウムの骨の移植粒子は、有用な移植物のために必要な１又は複数の性質を欠き、そして従って、一般的な許容性を得ることはできない。
〔関連文献〕
　対象の特許として、アメリカ特許第３，７８７，９００号；第３，９１３，２２９号；第３，６７９，３６０号；第４，０９７，９３５号；第４，４８１，１７５号；第４，５０３，１５７号；第４，６１２，０５３号；第４，６５９，６１７号；及び第４，６９３，９８６号を挙げることができる。またＡｒｅｎｄｓ　ａｎｄ　Ｊｏｎｇｅｂｌｏｅｄ，　Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９８１）１００：３〜９も参照のこと。シーラー充填物としてのリン酸カルシウムの使用が、Ｃｈｏｈａｙｅｄなど．、Ｊ．Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃｓ（１９８７）１３：３８４〜３８７において所望されている。また、Ｏｈｗａｋｉなど．、１３ｔｈ　Ａｎｎ．Ｍｔｇ．ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｏｃ．ｆｏｒ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，６月２〜６，１９８７，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０９ページも参照のこと。
〔発明の概要〕
　リン酸カルシウム鉱物は、液体又は固体としての高く濃縮されたリン酸（未結合水を実質的に含まない）、アルカリ土類金属、特にカルシウム源、通常少なくとも一部塩基性の、場合によっては塩基性カルシウム源以外の塩基源、滑剤、たとえば水及び場合によってはヒドロキシリン灰石結晶を用いて製造される。それらの成分が十分に混合され、実質的に均質の混合物が供給され、この時点で生成物が形状化され、続いて固体塊状物を形成するために放置され、そして最終安定形に硬化される。セラミック繊維、タンパク質及び／又は有機ポリマーが、混合の間、この生成物に添加され、特定の物質特性を有する最終生成物が得られる。
〔特定の態様の記載〕
　天然に存在するリン酸カルシウム鉱物、特に炭酸化フルオロー及びヒドロキシリン灰石に類似する構造を含んで成る骨様物質を製造するための方法及び組成物が提供される。その生成物は、実質的に均質の混合物を供給するために反応体を混合し、その混合物を適当に形状化し、そしてその混合物を固体塊状物に形成し、そして硬化することによって容易に形成される。その反応体は大部分、未結合水を実質的に有さないリン酸源、アルカリ土類金属、特にカルシウム源、場合によっては結晶性核、特にリン酸カルシウム結晶、より特別にはヒドロキシリン灰石結晶、場合によっては塩基性カルシウム化合物以外の塩基源たとえばリン酸カルシウム、特に水酸化、酸化及び／又は炭酸カルシウム、及び滑剤、たとえば水である。乾燥成分は、実質的に均質の混合が生じる条件下で、混合物として予備調製され、そして液体成分と共に混合され得る。ガスが発生する場合、ガスポケットを開放するために、混合物は撹拌される。短い混合時間の後、その混合物は、静かにアニールされ、続いてさらに延張された時間、硬化される。
　本発明の方法を用いることによって、生理学的目的に使用するために広範囲の種類の所望する性質を有する組成物が得られる。本発明の組成物は、生物適合性であり、約５〜８の範囲、通常約６〜７．５の範囲のｐＨを有する。それらは、約０〜４５℃、通常２０〜４０℃及び場合によってはほぼ正常な生理学的温度、すなわち３７℃で投与され得るように製造され得る。その組成物は、本発明に従って調製される場合、低い毒性を有し又はまったく毒性を有さず、実質的には不活性であり、従って生体内で種々の宿主成分との有害的な相互作用を行なわずそして容易に注入可能である。注入は、注射器又はカテーテル注入の結果として生じることができ、特に本発明の組成物は、１０〜１８ゲージ、好ましくは約１４〜１６ゲージの範囲の針を通過するペーストとして使用され得る。他方、その組成物は成形することができ、硬化する前、成形され得る粘土のようなパテを形成することができる。
　本発明の組成物はまた、リン酸カルシウム表面に適用する場合、他のリン酸カルシウムたとえば主にヒドロキシリン灰石及びコラーゲンである骨及び歯にも結合する。その組成物は、湿っているか又は血液により被覆されている表面に結合することができ、空間部を満たし、不定形表面、たとえば凹部及び凸部を適合せしめる。その組成物は、フラグメント又は遊離粒子の形成をほとんど伴わないで連続した塊状物として適用され得る。さらに、本発明の組成物は、交換された結合組織の構造的機能を提供することにおいて、構造的に適合することが見出されている。
　本発明の組成物はまた、投与システムとしても使用され得る。なぜならば、生体内での吸収速度が、結晶化されたリン酸カルシウム鉱物の鉱物学を変えることによって変化することができるからである。この態様において、本発明の組成物は、生理学的性質を有する化合物の広範囲の開放速度を提供することができる。対照の化合物は、種々の因子、たとえば骨の天然の同種移植片又は自己移植片への類似する誘発可能性を提供することができる骨の形態学的タンパク質を含むことができる。他方、種々の薬物が組成物中に使用され得、そしてそれは感染の防止、血液細胞の誘引、細胞の活性化及び同様のことのために作用することができる。その組成物は、種々の天然又は合成タンパク質、特にポリペプチド、たとえばコラーゲン、キチン、フィブリン、ヘパリン等を用いることによって変性され得る。他方、Ｘ−線不透明性を付与することができる種々の物質を含むことができる。たとえば、１０〜３０重量％の酸化ビスマス、硫酸バリウム、炭酸バリウム又は酸化ジルコニウムが組成物中に導入され得る。磁気共鳴イメージングに関しては、種々の元素同位体、たとえば１９Ｆ、３１Ｐ、１８Ｏ及び４１Ｃａが、組成物のために使用され得る。
　使用される物質及びそれらの割合により、組成物は、形成、操作の間及び最終生成物として、それらの物性に関して広く異なることができる。組成物は、使用される滑剤、特に水又は他のヒドロキシル化合物、たとえばエチレン又はポリエチレングリコールの量を変えることによって、流動度、たとえば流動性又は粘性の種々の程度で調製され得る。少ない液体を用いることによって又は他の材料の選択により、組成物は、より低い流動性を有するようにされ、そしてより成形可能にされ、模型粘土のコンシステンシーを付与され、その結果、組成物は所望する形状に成形され得る。
　最終生成物の機械的及び物理的性質は、広く変化することができる。たとえば、多孔度は、生成物の形成に使用される特定のイオンに依存して、変化することができる。また、微小構造体も変化することができる。なぜならば結晶体の形状及び大きさが、生成物の機械的性質の変化に依存して変化することができるからである。興味ある他のパラメーターは、透過性である。なぜならば透過性は、透過性又は不透過性生成物が所望される特定の用途に依存して変化することができるからである。また、タンパク質結合、特に荷電タンパク質を増強するために高い表面積度、たとえば１０ｍ２／ｇｍ以上の表面積度が所望される場合、その表面積を変えることができる。
　本発明の組成物を調製する反応における個々の成分が今考慮されるであろう。
　リン酸源は、多種多様である。リン酸源に依存して、反応は、発熱性、吸熱性であり、又は混合物の温度の変化を実質的にもたらさないであろう。リン酸源（約８５％以上のリン酸、液体又は固体、非晶性又は結晶性）は、実質的に未結合水を含まず、そしてポリリン酸（１１６％のリン酸同等物）、１００％液体リン酸（リン酸及び五酸化リンを加熱することによって製造される）又は１００％オルトリン酸結晶（無水性又は半水和物、添加された水と共に反応混合物中に溶解され得る）であり得る。結晶に関しては、結晶は、対象生成物を製造することにおいて水性塩基と共に使用するために他の乾燥成分と共に予備混合され得る。
　カルシウム源は、アニオン、普通たとえば全体の又は少なくとも一部のカーボネートに関して異なる。普通、カーボネートは、少なくとも約３０％、より普通には少なくとも約６０％、及び一般的には少なくとも約９０％で存在するであろう。アニオンの選択に依存して、種々の効果が生成物の性質に関して観察されるであろう。使用され得るアニオンは、カーボネート、酸化物、水酸化物、クロリド、フルオリド、ホスフェート、たとえばテトラカルシウムホスフェート、等を包含し、そしてこのアニオンは最終生成物中に導入され得る。弗化カルシウムは比較的不溶性であり、その結果それはフルオリド源として通常使用されないであろう。酸化物及び水酸化物は発熱性をもたらし、そして節約して使用されるであろう。水酸化物は水を生成し、そして硬化を遅らせ、そして発熱性をもたらす。ハロゲン化物は、一般的に、カルシウム１モル当たりハロゲン化物０．２モルを越えない量で存在するであろう。
　カルシウム源を選択する場合、特にカルシウム源がカルシウムの源として作用するだけでなく、また中和能力源としても作用する場合、それはまたホスフェートの源としても作用することができる。従って、種々の組合せを提供する場合、大部分は、その得られた生成物は混合物中のカルシウム及びホスフェートの比に依存するので、リン酸カルシウム生成物が所望されることを考慮すべきである。ブラッシュ石及びモネタイトのためには、１：１の比が所望される。オクタカルシウムホスフェートのためには、１．３３：１の比が所望される。トリカルシウムホスフェートのためには、１．５：１の比が所望される。ヒドロキシリン灰石のためには、１．６７：１の比が所望される。特定の鉱物もまたｐＨにより影響されるが、しかし混合物のｐＨは一般的に約５〜８の範囲で存在するので、カルシウム／ホスフェートの比は無視できることが見出された。
　所望により、ヒドロキシリン灰石の形成を阻止し、そしてトリカルシウムホスフェート（ウィトロック石と呼ばれる）のマグネシウム担持形の形成を支持する、少量のマグネシウムが添加され得る。所望により約１０モル％以下のカルシウムがマグネシウムにより置換されるであろう。ウィトロック石は、ヒドロキシリン灰石に比べて実質的に高い吸収速度を有し、通常、数カ月〜１年間にわたって吸収される。
　それぞれフロルリン灰石又はクロルリン灰石を形成するためにハロゲン化物、すなわちフルオリド及びクロリドの添加のためには、種々のフルオリド及びクロリド源が使用され得る。通常、それらの源は、可溶性塩、たとえば塩化カルシウム、ナトリウム又はカルシウムヘキサフルオロシリケート（Ｎａ２又はＣａＳｉＦ６）又は弗化ナトリウムのいづれかであり、又は水性滑剤中に希釈酸として、一般的に約１Ｍ以下の濃度で添加され得る。通常少なくとも約５％、より普通には少なくとも約１０％のヒドロキシル基が置換され、そして１００％までが置換されるであろう。
　アニオンとしてのカーボネートに関しては、反応は、存在したとしてもほとんど熱の上昇をもたらさないが、しかし混合の間に放出されるガスの実質的な発生が存在する。フルオリド及びクロリドは、フロルリン灰石又はクロルリン灰石として最終結晶構造体中に含まれる場合、低い吸収性の生成物及び硬い最終生成物を提供するために作用する。塩基性アニオン、たとえばカーボネート、水酸化物又はホスフェートが使用される場合、これらのアニオンはリン酸を少なくとも一部中和するように作用するであろう。
　必要な場合、追加の塩基が、リン酸を中和するために添加されるであろう。通常、少なくとも約９０％の理論量的塩基が、酸を中和するために供給されるであろう。所望により、水中における生成物のｐＨは、約５〜９の範囲で存在するであろう。利用できる塩基は、理論量によるものであり、そして当量によるものではない。すなわち、すべてのカーボネートが中和のために利用できるのではなく、そして多くの場合、ホスフェートとしてよりもむしろカーボネートとして大部分の割合の生成物を維持することが所望されるであろう。従って、追加の中和能力の量を決定することにおいては、使用される水酸化物、酸化物又はＣａ４（ＰＯ４）２Ｏの量は、いかに多くのカーボネートが生成物に維持されるかに基づいて計算されるであろう。中和能力は、アルカリ又はアルカリ性土類金属の水酸化物、より特定にはナトリウム又はカリウム又はその組合せの水酸化物が使用され得るけれども、所望により塩基性ホスフェートであろう。種々のカチオン及びアニオンを選択する場合、特定のイオンが生成物中に保持されるかどうか及び生理学的許容性及び生成物の特性に対するその効果が常に考慮されるべきであろう。大部分、アルカリ金属の合計濃度は、最小に維持されるべきである。
　次の成分は任意であり、そしてカルシウム鉱物核、特にヒドロキシリン灰石である。その核の源は、生理学的に許容できるいずれかの源、たとえば粉砕された骨であり、ここでその骨は、免疫又は炎症反応を引き起こすことができる所望としない有機物質を含まないであろう。核は一般的に、約１ｍｍ〜１０Å、より普通には、１μｍ〜０．１μｍの範囲の大きさのものであろう。本発明のために有用なヒドロキシリン灰石核は、市販されていて、たとえばＢｉｏ−ＲａｄからのＢｉｏＧｅｌ　ＨＴＰ，ＤＮＡ　Ｇｒａｄｅである。
　使用される水は、実質的に純粋であり、たとえば二重蒸留され、脱イオン化され、又はそれと同等にされたものであろう。水混和性で薬理学的に許容され、そしてリン酸カルシウム形成を妨げない他の水性物質もまた使用され得る。
　多くの場合、組成物の物性を変性し、すなわち再吸収性、脈管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨形成、破骨細胞及び／又は骨芽細胞の増殖、又は同様のことを増強するために、種々の骨関連タンパク質を含むことが所望される。特に興味あるタンパク質は、種々のタイプのコラーゲン、特にタイプＩのコラーゲンである。他のタンパク質として、オステオネクチン、シアロタンパク質（ＢＳＰ）、α−２ＨＳ−糖タンパク質、骨−Ｇｌａ−タンパク質（ＢＧＰ）、マトリックス−Ｇｌａ−タンパク質、骨リン糖タンパク質、骨リンタンパク質、骨プロテオグリカン、プロテオ脂質、骨形態形成タンパク質、軟骨誘発因子、血小板誘導性増殖因子及び骨格増殖因子を挙げることができる。ヒト又は他の哺乳類解剖の他の部分に関連する他のタンパク質として、軟骨関連タンパク質、たとえばぞうげ質関連の軟骨性石灰タンパク質、たとえばホスホリン、糖タンパク質及びＧｌａタンパク質；エナメル関連の軟骨性石灰タンパク質、たとえばアメロゲニン及びエナメリンを挙げることができる。
　興味ある他のタンパク質として、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチン形成チューブリン、エラスチン及び同様のものを挙げることができる。個々に又は一緒に血漿又は血清中に血液タンパク質が使用され得る。
　成分は所望により、個々に添加され得るけれども、乾燥成分は、続く混合のために、湿潤成分と組合され得る。従って、オルトリン酸結晶が使用される場合、これらはカルシウム源と組合され、そして適切な割合で組合され、そして十分に混合され、均質の乾燥粉末が得られる。次に、その乾燥混合物は、反応のために水性塩基に添加され得る。
　リン酸の量は一般的に約６〜１５重量部、より普通には約８〜１２重量部であろう。カルシウム源は、一般的に約６〜１５重量部、より普通には約８〜１２重量部であり、一般的にリン酸源１重量部当り約０．８〜１．２重量部以上異ならない。特に、炭酸カルシウム及び水酸化カルシウムが使用される場合、一般的に炭酸カルシウム：水酸化カルシウムの重量比は、約４〜１０：１、より普通には５〜８：１であろう。
　存在するなら、カルシウム鉱物結晶は、一般的に約０．２〜１０重量部、より普通には約０．５〜６重量部であろう。
　中和能力又は使用される塩基の量は、カルシウム源として供給される中和の量に依存するであろう。一般的に、使用される量は、約０．５〜７重量部、より普通には約１〜６重量部であろう。
　便利的には中和剤のための溶媒として使用される水の量は、一般的に全組成物の約１５〜５０、より普通には約２０〜３５重量％であろう。使用される水の量は、使用される水酸化カルシウム（これはリン酸の中和において水を生成する）の量の点から考慮されるべきである。
　種々の追加の成分が、リン酸カルシウム鉱物の形成の間、含まれ得る。特に興味あるものとして、骨格構造に含まれるタンパク質である。そのタンパク質は、水性分散液又は溶液としてタンパク質約０．２〜２重量部で添加され得る。普通、タンパク質は、水性分散液中に約１〜１０重量％で存在するであろう。タンパク質分散液として添加される水の量は、水性塩基の水の他にさらに添加され、ここで水の合計量は、上記制限以内に達するであろう。
　種々の添加物が、物理的構造を修飾するために含有され得る。生理学的に許容される種々の水溶性物質も少量で含有され得る。糖類、たとえばスクロース、グルコース又はフルクトースが、多孔性を高めるために含有され得る。糖の重量は、普通合計固形物の５重量％を越えないであろう。
　生成物は、別々に又は予備混合された乾燥成分とリン酸及び水性媒体、中和剤、タンパク質、及び他の添加物とを適当に混合することによって形成される。その混合物は、反応体のすべてを十分に分配するために比較的短時間にわたって十分に混合される。混合物が均質に分散された後、次にその混合物は混練され、反応の工程が続けられ、形成されるガスが放出され、そして生成物が適切な形に成形される。混練は、比較的短時間、普通約０．５分〜約５分、通常約２よりも長くない。生成物がその場で導入される場合、注射器又はカテーテルを用いて適切な部位に注入され、又は他の手段により充填され得る。
　生成物が硬化され、そしてこの間、結晶が成長し、そしてその生成物は一体となった塊状物になる。生成分がほとんどすぐに硬化する場合、通常アニーリング工程は、少なくとも約１０分、普通少なくとも約１５分、及び約３０分以下、普通約２５分以下であるべきである。他方、物質が保持される予定の部位でその物質が導入されている場合、その物質は自然に硬化するであろう。
　対象の生成物は、種々の目的、たとえばいずれかの形の結合組織置換｛骨用セメント、注入される補てつ用移植物、補てつ用整形又は歯科用移植物（根管充填物として）を含む｝、弱い骨粗鬆症の骨を強化するための予防注入、又は薬物伝達のためのビヒクルのために使用され得る。その組成物は、ある構造体を正しい位置に固守し又は支持するために表面に適用されるペーストとして使用され得る。
　対象の組成物は、特定のタイプの性質を提供するために他の物質と一緒に使用され得る。繊維物質、たとえば有機物及び無機物、たとえば炭化珪素ホイスカー、ヒドロキシリン灰石繊維、金属繊維又は同様のものが使用され得る。たとえばアメリカ特許第４，５０３，１５７号を参照のこと。
　他方、物質の密度を変えることができ、追加の引張強さを付加することができ、強化された柔軟性を供給することができ又は同様のことを付与することができる種々の充填物が使用され得る。多孔性構造体が所望される場合、生成物を生成するための反応の間に形成されるガスの放出により達成されるいずれかの多孔性の他に、多孔性を付与するために浸出され得る種々の添加物が混合物中に含まれ得る。多孔性はまた、アルカリ金属塩の硬化を可能とする媒体中に容易に溶解されるその金属塩が生成される場合、使用される特定のアニオン及びカチオンにより達成され得る。従って、塩化カルシウム及び水酸化ナトリウム又はカリウムを用いることによって、その得られる塩は水溶性であり、そしてその溶解は構造体を通してもたらされるであろう。同様に、多孔性を付与するために浸出され得る種々の水溶性繊維、粒子又は同様のものが、その複合構造体に含まれ得る。従って、その調製方法は、最終生成物の特性を変えることを可能にする。
　生成物の粘度は、適用に依存して異なることができる。生成物がより塩基性になるほど（高いＣａ／Ｐ比）、生成物は、ますますヒドロキシリン灰石に近づき、そして生成物がより酸性になるほど、生成物は、ますます、ブラッシュ石の特性に近づくであろう。生成物の結晶構造、固形物の百分率及び他の添加物の存在を変えることによって、その粘度を選択し、処理されるべき部位への投与を容易にする。
　生成物の物理的特性に対して種々の考慮が払われるべきである。多孔度は、空隙又は気孔を残して、最終生成物中の空間を占める、ペースト中の滑剤の量を高めることによって高められ得る。ペーストからのガス発生はまた、結晶生成物中に気孔を作り出すことができる。従って、多孔度は、滑剤及びガス発生の量を調節することによって調整され得る。たとえば、カルシウム源としての炭酸カルシウムに関しては、多孔度は、滑剤として希釈塩化水素酸を用いることによって低められ、ここでカーボネートと酸との反応が、ペーストが厚くなる前、ガス発生をもたらすであろう。従って、ＣＯ２は、生成物の形成の前、放出され、低い多孔度がもたらされ、もし存在としても少しのカーボネートが存在する場合、最終生成物中に導入されるであろう。一般的に、多孔度が高まるにつれて、結晶化物質の圧縮強さは低下する。
　多孔度は、圧縮強さに関係する唯一のパラメーターではないであろう。最終組成物中に存在する他のアニオンに依存して、圧縮強さは、同じ多孔度をなお維持しながら、オーダー以上の大きさにより変化することができる。たとえば４５％の多孔度を有する典型的なフロルリン灰石は１，０００ｐｓｉの圧縮強さを有し、そしてカーボネートリン灰石は１０，０００ｐｓｉの圧縮強さを有する。一般的に、フロルリン灰石は非晶性結晶形態を有し、ところがカーボネートリン灰石は一般的に針のような結晶形態を有する。
　物性の実質的な変化は、生物ポリマー、たとえばコラーゲン又は他の天然に存在する構造タンパク質の添加により得られるであろう。水溶液中に存在することによってペーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の結晶学は、実質的に影響を受けず、そしてその機械的性質は明確に変化する。その物質は、線状弾性及び脆性を有するよりもむしろ粘弾性を有するように思われ、そしてより耐摩耗性であるように思われる。
　キットが、本発明の組成物を調製するために供給され得る。従って、種々の成分が予備混合され、粉末が形成され、次にリン酸源及び滑剤と混合され、最終生成物が得られる。一般的に、キットはカルシウム源から成り、そしてこれは少なくとも炭酸カルシウム、所望によりテトラカルシウムホスフェート及び種々の程度の酸化カルシウム及び／又は水酸化物を含むであろう。これらは、一緒に粉砕され、均質の混合物を形成され、ここで粒子サイズは本発明にとって臨界ではない。他のアニオンが含まれる予定である場合、その混合物はまた、ハロゲン化物塩源も含むことができる。
　別々の容器に、リン酸源が、便利には結晶として、又は未結合水を実質的に有さない少なくとも約１００％のリン酸として供給されるであろう。
　次の例は、例示的であって、限定するものではない。
〔実　験〕
例　１
ＳＢ　１１０
　蒸留水１５．０ｍｌ中水酸化ナトリウムペレット４．５ｇのアルカリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶９．８ｇ、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化カルシウム１．５ｇ及びヒドロキシリン灰石結晶核５．０ｇの粉末を調製した。その粉末を、十分に分散するまで、一緒に混合物し、そして粉砕した。水酸化ナトリウム溶液１５ｍｌをその混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する形状に成形し、そして次に、続けて約２０分間アニールせしめた。
　上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有する：
　−その混合物は、堅いポリ結晶性セラミック様物質にアニールされる。
　−その物質のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析は、それが次の鉱物相を含むことを示す：
　１）ブラッシュ石（二塩基性リン酸カルシウム、二水和物）−−ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ；
　２）モネタイト（二塩基性リン酸カルシウム）−−ＣａＨＰＯ４：
　３）リン酸オクタカルシウム−−Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ。
例　２
Ｂ７４／Ｂ７４−Ｗ
　蒸留水１９．０ｍｌ中水酸化ナトリウムペレット５．４ｇのアルカリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶９．８ｇ、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化カルシウム１．５ｇ及びヒドロキシリン灰石結晶核５．０ｇの粉末を調製した。その粉末を、十分に分散するまで一緒に混合し、そして粉砕した。水酸化ナトリウム溶液１９ｍｌをその混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。そのペースト混合物のいくらかを５ｍｌの注射器に充填し、そしてペーストのリボンを形成するために１４−ゲージのカニューレを通してその注射器から押出した。その混合物のいくらかを、所望する形状に手により成形した。次に、その物質を、妨害しないで約２０分間アニールせしめた。アニーリングの後、リボンのいくらかを、浸軟するために水道水中に置いた（Ｂ７４−Ｗ）。
　上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有する：
　初めに混合される場合、それは標準の注射器を通して押出され得るペーストである。続くこの混合物のバッチがラットの皮下、筋肉内及またラットの大腿骨の骨髄間の管中に注入した。
　−その混合物は、堅いポリ結晶性セラミック様物質にアニールされる。
　−水中に置かれなかった物質のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析は、それが次の鉱物相を含むことを示す：
　１）方解石−−ＣａＣＯ３；
　２）ヒドロキシリン灰石−−Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）；
　３）二塩基性リン酸ナトリウム、二水和物−−Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ；
　４）炭酸水素ナトリウム−−ＮａＨＣＯ３。
　−水中に置かれた物質のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析は、それが次の鉱物相を含むことを示す：
　１）方解石−−ＣａＣＯ３；
　２）ヒドロキシリン灰石−−Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）。
例　３
ＳＢ　ｗ／ＢｉｏＦｉｂｒｅＴＭ
　蒸留水１９．０ｍｌ中水酸化ナトリウムペレット５．４ｇのアルカリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶９．８ｇ、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化カルシウム１．５ｇ及びＢｉｏＦｉｂｒｅＴＭ（微結晶性ヒドロキシリン灰石繊維）５．０ｇの粉末を調製した。その粉末を、十分に分散するまで一緒に混合し、そして粉砕した。水酸化ナトリウム溶液１９ｍｌを、その混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する形状に成形し、そして次に続けて約２０分間アニールせしめた。
　上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有する：
　その混合物は、例２で製造された物質よりも堅く思われる、堅いポリ結晶性セラミック様物質にアニールされる。
例　４
ＳＢ　ｗ／コラーゲン
　蒸留水それぞれ１３．６ｇ中、コラーゲン０．６ｇを含むスラリを調製し、そして３５℃で１〜２日間加熱した。蒸留水５．４ｇ中水酸化ナトリウムペレット５．４ｇのアルカリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶９．８ｇ、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化カルシウム１．５ｇ及びヒドロキシリン灰石結晶核５．０ｇの粉末を調製した。その粉末を、十分に分散されるまで一緒に混合し、そして粉砕し、そして次にコラーゲンスラリ１４．２ｇをその粉末中に注ぎ、次に水酸化ナトリウム溶液１０．８ｇを注いだ。その溶液を、ペーストが形成されるまで約１〜２分間、粉末中で混合した。その混合物を所望する形状に成形し、そして次に続けて約２０分間アニールせしめた。
　上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有する：
−その混合物は、例２（Ｂ７４処方）及び例３（ＢｉｏＦｉｂｒｅＴＭ処方）において調製された物質よりも強靭且つ粘弾性的である、堅いポリ結晶性セラミック様物質にアニールされる。
　本発明の組成物は、所望する多くの特性を提供する。その組成物は、水分環境、たとえば唾液下で硬化し、その結果その組成物は口内において種々の目的のために使用され得る。さらに本発明の組成物は、骨血清、骨髄及び血液の支持体の存在下で硬化し、そして支持体に結合し、ここで強い結合特性が基礎をなす骨支持体と本発明の組成物との間で達成される。さらに、有意な寸法の変化は、結晶化の間、生成物に存在しない。従って、成形可能な生成物を形成することができ、そして最終形状は、実質的に同じ寸法を有するであろう。いくらかの発泡が所望される場合、ガス発生性カルシウム源を使用することができ、その結果ガス発泡が組成物のいくらかの発泡を付与する。直接的な機械的な並置は、それが結晶化される前、注入可能な且つ成形可能な性質のペーストのために可能である。骨への化学的な並置は、ペーストが直接的に結合組織に接触して形成するにつれて、直接的な化学結合が移植物と骨との間に形成されるので存在する。本発明の組成物は生物適合性であるので、骨は移植物に増殖し、そしてそれと共にお互い堅くかみ合う。
　硬化時間は、使用される滑剤の量を変えることによって変化され得る。種々のカルシウム源の使用は、硬化速度及び最終生成物の性質に対して効果を与えることができる。本発明の組成物の形成のための反応温度及びそれが生体内に導入される温度は、特定の成分の選択により調節され得る。リン酸源及びカルシウム源の選択を変えることによって、反応は発熱性にもなり又は吸熱性にもなり、又は室温で又は体温（３７℃）で硬化するように設計され得る。さらに、便利なように、生成物はキットとして提供され、そして個々の成分が３．５ＭＰａでγ−殺菌され得る。所望により、同種移植された骨片は、材料中に配合され、生体内で混合した後、骨誘発性質を有する生成物を付与され得る。
　本発明の方法及び組成物は、ヒドロキシリン灰石を製造するために他の方法とは異なるユニークな方法を提供することが上記結果から明らかである。本発明の方法によれば、所定の位置に定められ、そしていづれかの空間を満たすために、その場で硬化することができる組成物が製造され得る。次に、その混合物は、所望により特定の部位に適合するように変形され得る形状化された生成物に硬化され、その結果それは機械加工され、加工され又は成形され得る。
　本明細書に言及されたすべての出版物及び特許出願は、本発明に関与する当業者の熟練のレベルの表示である。すべての出版物及び特許出願は、本明細書に引用により組込まれる。
　前述の発明は、明確に理解するために例示的及び例的にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。