(57)【要約】  以下の一般式（１）で示される含窒素二環性複素環化合物が提供される。該化合物又はその塩は、ヒトや動物に投与した場合、ＥＰ１受容体に対して強力な拮抗作用を有しており、例えば、過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらには頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。2010007944.tif 000061
2010007944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化２９】
2010007944.tif 000058
［一般式（１）中、Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい環状飽和炭化水素基、又は置換されていてもよい飽和複素環基を示し、
Ｘは、窒素原子又は＝Ｃ（ＲＸ１）−（ＲＸ１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示し、
Ｒ１及びＲ２は一緒になって下記一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）：
【化３０】
2010007944.tif 000059
｛一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）中、Ｒ３及びＲ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ１及びＲＱ２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ１）（ＲＱ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、−ＣＯＮ（ＲＱ３）（ＲＱ４）（ＲＱ３及びＲＱ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ３及びＲＱ４が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ３）（ＲＱ４）として環状アミンを示す。）、又は−ＣＯＯＲＱ５（ＲＱ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）のいずれかを示し、
ｎは１−４の整数を示し、
Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）中、それぞれａの位置及びｂの位置で一緒になることを示す。｝
のいずれかを示し、
Ａ１は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、
Ｇは下記一般式（Ｇ１）、（Ｇ２）、又は（Ｇ３）：
【化３１】
2010007944.tif 000060
｛一般式（Ｇ１）、（Ｇ２）、及び（Ｇ３）中、Ａ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、Ｒ５はカルボキシ基、−ＣＯＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）（Ｒ５１及びＲ５２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ５１及びＲ５２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）として環状アミンを示す。）、−ＣＯＯＲ５３（Ｒ５３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）、又はテトラゾール−５−イル基を示し、Ｒ６は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。｝を示す。］
で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｇが一般式（Ｇ１）である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ５がカルボキシ基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘが窒素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｘが＝ＣＨ−である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ａ２が単結合である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ａ１が単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ａ１が単結合である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）、（Ｑ４）、（Ｑ５）、又は（Ｑ６）を示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）を示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ４）又は（Ｑ５）を示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ６）を示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、及び−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ１及びＲＱ２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ１）（ＲＱ２）として環状アミンを示す。）からなる群より各々独立に選ばれる基である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ａｒ１が置換されていてもよいアリール基である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ａｒ１が置換されていてもよいフェニル基である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ａｒ１がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、及び置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より各々独立に選ばれる１又は複数の基によって置換されていてもよいフェニル基である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
Ａｒ１が置換されていてもよい飽和複素環基である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項２０】
過活動膀胱の予防及び／又は治療のための請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含むＥＰ１拮抗剤。
【請求項２２】
過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
哺乳動物における過活動膀胱の予防及び／又は治療方法であって、該予防及び／又は治療に有効な量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＰ１拮抗作用を有し、医薬の有効成分として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
過活動膀胱は、「切迫性尿失禁の有無は問わず、頻尿・夜間頻尿を伴う尿意切迫感」と国際禁制学会で定義された疾患である（非特許文献１）。また、尿失禁は、「客観的に証明できる不随意の尿漏で、日常生活上・衛生上支障をきたすもの」と一般的に理解され、尿意切迫感は、「突然激しい尿意を感じ、しかも我慢できないと感じる」状態と一般的に理解される（非特許文献２）。【０００３】
過活動膀胱の原因は、加齢による膀胱機能の変化、脳出血、脳梗塞、パーキンソン病、脊髄損傷などの神経疾患、前立腺肥大症などの下部尿路閉塞、慢性膀胱炎や間質性膀胱炎などによる膀胱知覚過敏、などを原因とした膀胱刺激症状が発現することによる膀胱の過敏化が挙げられるが、大半は原因不明である場合が多い。【０００４】
プロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略することがある）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物であり、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用などを有していることが知られている。【０００５】
膀胱の尿路上皮や平滑筋は、ＰＧＥ２を産生しており、この産生はさまざまな生理的な刺激や、炎症などの膀胱障害によって増加することが知られている（非特許文献３、４）。ＰＧＥ２は膀胱平滑筋を収縮させるだけでなく、膀胱の知覚神経にも作用し求心性の刺激を増加させ、排尿反射を亢進させる作用があると考えられている（非特許文献５、６）。
近年の研究において、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なるサブタイプが存在することがわかってきており、現時点では、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４の４つのサブタイプが知られている（非特許文献７、８）。このうちＥＰ１受容体は、膀胱知覚神経の主にＣ線維に存在しており、この受容体を拮抗することにより排尿反射を抑制しうることが示されてきている（非特許文献９）。脊髄損傷や前立腺肥大症などの下部尿路閉塞などによる過活動膀胱の病態には求心性Ｃ線維の活動性亢進が確認されており、この求心路を抑制することにより、排尿筋の過活動を抑制することが知られている（非特許文献１０）。【０００６】
例えば、ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を示す化合物としては、下記の化合物が知られている（特許文献１〜５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．２１，ｐ．１６７−１７８（２００２）
【非特許文献２】山口  脩、臨床と薬物療法、２１，ｐ．２−７（２００２）
【非特許文献３】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＫＥ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４５，２５３−３０８（１９９３）
【非特許文献４】Ｋｈａｎ，ＭＡ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，５９，４１５−４２２（１９９８）
【非特許文献５】Ｐａｌｅａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２４  ｐ．８６５−８７２（１９９８）
【非特許文献６】Ｍａｇｇｉ，ＣＡ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２５，ｐ．１３−２０（１９９２）
【非特許文献７】Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  １２，３７９−３９１（１９９５）
【非特許文献８】Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．７９，ｐ．１１９３−１２２６（１９９９）
【非特許文献９】Ｉｋｅｄａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．２７，ｐ．４９−５４（２００６）
【非特許文献１０】山口  脩、日薬理誌，１２１，ｐ．３３１−３３８（２００３）
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ００／６９４６５
【特許文献２】ＷＯ０２／１５９０２
【特許文献３】ＷＯ２００４／０３９７５３
【特許文献４】ＷＯ２００４／０８３１８５
【特許文献５】ＷＯ２００５／０１０５３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を示し、過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物、さらには頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意探索した結果、下記一般式（１）で表される化合物が顕著なＥＰ１受容体拮抗作用を有しており、該化合物が過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。さらには、頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。【００１１】
すなわち、本発明としては以下のものが挙げられる。【００１２】
〔１〕下記一般式（１）【００１３】
【化１】
2010007944.tif 000003
［一般式（１）中、Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい環状飽和炭化水素基、又は置換されていてもよい飽和複素環基を示し、
Ｘは、窒素原子又は＝Ｃ（ＲＸ１）−（ＲＸ１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示し、
Ｒ１及びＲ２は一緒になって下記一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）：【００１４】
【化２】
2010007944.tif 000004
｛一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）中、Ｒ３及びＲ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ１及びＲＱ２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ１）（ＲＱ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、−ＣＯＮ（ＲＱ３）（ＲＱ４）（ＲＱ３及びＲＱ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ３及びＲＱ４が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ３）（ＲＱ４）として環状アミンを示す。）、又は−ＣＯＯＲＱ５（ＲＱ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）のいずれかを示し、
ｎは１−４の整数を示し、
Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）中、それぞれａの位置及びｂの位置で一緒になることを示す。｝
のいずれかを示し、
Ａ１は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、
Ｇは下記一般式（Ｇ１）、（Ｇ２）、又は（Ｇ３）：【００１５】
【化３】
2010007944.tif 000005
｛一般式（Ｇ１）、（Ｇ２）、及び（Ｇ３）中、Ａ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、Ｒ５はカルボキシ基、−ＣＯＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）（Ｒ５１及びＲ５２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ５１及びＲ５２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）として環状アミンを示す。）、−ＣＯＯＲ５３（Ｒ５３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）、又はテトラゾール−５−イル基を示し、Ｒ６は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。｝を示す。］
で示される化合物又はその塩。【００１６】
〔２〕Ｇが一般式（Ｇ１）である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔２−２〕Ｇが一般式（Ｇ２）である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔２−３〕Ｇが一般式（Ｇ３）である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。【００１７】
〔３〕Ｒ５がカルボキシ基である上記〔１〕〜〔２−３〕に記載の化合物又はその塩。
なお、上記〔１〕〜〔２−３〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔２−２〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔２−２〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。【００１８】
〔４〕Ｘが窒素原子である上記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００１９】
〔５〕Ｘが＝ＣＨ−である上記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２０】
〔６〕Ａ２が単結合である上記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２１】
〔７〕Ａ１が単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である上記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２２】
〔８〕Ａ１が単結合である上記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２３】
〔９〕Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基である上記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２４】
〔１０〕Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）、（Ｑ４）、（Ｑ５）、又は（Ｑ６）を示す上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２５】
〔１１〕Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）を示す上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２６】
〔１２〕Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ４）又は（Ｑ５）を示す上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１２−２〕Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ５）を示す上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２７】
〔１３〕Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ６）を示す上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１３−２〕Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ６）｛一般式（Ｑ６）中、ｎは２又は３を示す。｝を示す上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２８】
〔１４〕Ｒ３及びＲ４が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、及び−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ１及びＲＱ２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ１）（ＲＱ２）として環状アミンを示す。）からなる群より各々独立に選ばれる基である上記〔１〕〜〔１３−２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１４−２〕Ｒ３及びＲ４が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基からなる群より各々独立に選ばれる基である上記〔１〕〜〔１３−２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１４−３〕Ｒ３及びＲ４が水素原子及び−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ１及びＲＱ２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ１）（ＲＱ２）として環状アミンを示す。）からなる群より各々独立に選ばれる基である上記〔１〕〜〔１３−２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００２９】
〔１５〕Ａｒ１が置換されていてもよいアリール基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００３０】
〔１６〕Ａｒ１が置換されていてもよいフェニル基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００３１】
〔１７〕Ａｒ１がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、水酸基、及び置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より各々独立に選ばれる１又は複数の基によって置換されていてもよいフェニル基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１７−２〕Ａｒ１がハロゲン原子及び置換されていてもよいアルキル基からなる群より各々独立に選ばれる１又は複数の基によって置換されていてもよいフェニル基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。【００３２】
〔１８〕Ａｒ１が置換されていてもよい飽和複素環基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１８−２〕Ａｒ１が置換されていてもよい環状飽和炭化水素基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１８−３〕Ａｒ１が部分的に不飽和である炭素環基又は複素環基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１８−４〕Ａｒ１が部分的に不飽和である炭素環基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１８−５〕Ａｒ１が部分的に不飽和である複素環基である上記〔１〕〜〔１４−３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
〔１８−６〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｘが窒素原子であり、
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）又は（Ｑ５）を示し、
Ａｒ１がフェニル基、４−フルオロフェニル基、又は４−メトキシフェニル基であり、
Ｒ３がトリフルオロメチル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ５がカルボキシ基であり、
Ｒ６が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１８−７〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｘが窒素原子であり、
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）又は（Ｑ５）を示し、
Ａｒ１がフェニル基、４−フルオロフェニル基、又は４−メトキシフェニル基であり、
Ｒ３がトリフルオロメチル基であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ５がカルボキシ基であり、
Ｒ６が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１８−８〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｘが窒素原子であり、
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）又は（Ｑ５）を示し、
Ａｒ１がフェニル基、４−フルオロフェニル基、又は４−メトキシフェニル基であり、
Ｒ３が６−トリフルオロメチル基であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ５がカルボキシ基であり、
Ｒ６が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１８−９〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｘが窒素原子であり、
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）又は（Ｑ５）を示し、
Ａｒ１がフェニル基、４−フルオロフェニル基、又は４−メトキシフェニル基であり、
Ｒ３が６−塩素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ５がカルボキシ基であり、
Ｒ６が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１８−１０〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｘが窒素原子であり、
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）を示し、
Ａｒ１がフェニル基、４−フルオロフェニル基、又は４−メトキシフェニル基であり、
Ｒ３が６−臭素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ５がカルボキシ基であり、
Ｒ６が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１８−１１〕Ｇが一般式（Ｇ１）であり、
Ａ１及びＡ２が単結合であり、
Ｘが窒素原子であり、
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ５）を示し、
Ａｒ１がフェニル基、４−フルオロフェニル基、又は４−メトキシフェニル基であり、
Ｒ３が６−ヨウ素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｒ５がカルボキシ基であり、
Ｒ６が水素原子である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１８−１２〕
一般式（１）で示される化合物が、
２−｛３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸；
２−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸；
２−｛３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸；
２−（６−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（６−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸；及び
２−（６−ヨード−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
からなる群より選ばれる化合物である上記〔１〕に記載の化合物又はその塩。【００３３】
〔１９〕上記〔１〕〜〔１８−１２〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
〔１９−２〕上記〔１〕〜〔１８−１２〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩のプロドラッグ。【００３４】
〔２０〕過活動膀胱の予防及び／又は治療のための上記〔１９〕に記載の医薬。
〔２０−２〕頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁の症状の予防及び／又は治療のための上記〔１９〕に記載の医薬。【００３５】
〔２１〕上記〔１〕〜〔１８−１２〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含むＥＰ１拮抗剤。【００３６】
〔２２〕過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための、上記〔１〕〜〔１８−１２〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
〔２２−２〕頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁の症状の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための、上記〔１〕〜〔１８−１２〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。【００３７】
〔２３〕哺乳動物における過活動膀胱の予防及び／又は治療方法であって、該予防及び／又は治療に有効な量の上記〔１〕〜〔１８−１２〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
〔２３−２〕哺乳動物における頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁の予防及び／又は治療方法であって、該予防及び／又は治療に有効な量の上記〔１〕〜〔１８−１２〕のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【発明の効果】
【００３８】
「一般式（１）で示される化合物又はその塩」（以下、単に「本発明の化合物」と記載することがある。）は、ヒトや動物に投与した場合、ＥＰ１受容体に対して強力な拮抗作用を有しており、例えば、過活動膀胱の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらには頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、本願発明について具体的に説明する。
【００４０】
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「低級」の置換基としては、該置換基を構成する炭素数が、最大１０個までである置換基が挙げられる。具体的には炭素数１〜６個までである置換基が挙げられ、炭素数１〜３個であることが好ましい例として挙げられる。
【００４２】
本明細書中、アルキル基としては、直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和炭化水素基が挙げられ、低級アルキル基が好ましい。炭素数１〜６個のアルキル基がより好ましい例として挙げられ、炭素数１〜３個のアルキル基が特に好ましい例として挙げられる。炭素数１から３までのアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までのアルキル基としては、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基、又はシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はイソプロピル基が特に好ましい。
【００４３】
本明細書中、アルケニル基としては、１個又は２個以上の二重結合を含む低級アルケニル基等が挙げられ、１個の二重結合を含む低級アルケニル基が好ましい。低級アルケニル基としては、例えば炭素数２から５までのアルケニル基が好ましく、炭素数２から４までのアルケニル基が特に好ましい。炭素数２から４までのアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブチリデン基、ブト−１−エニル基、ブト−２−エニル基、又はブト−３−エニル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５のアルケニル基としては、ペンチリデン基、ペント−１−エニル基、ペント−２−エニル基、ペント−３−エニル基、又はペント−４−エニル基等が好適な例として挙げられる。アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、又はプロペニル基が特に好ましい。
【００４４】
本明細書中、アルキニル基としては、１個又は２個以上の三重結合を含む低級アルキニル基等が挙げられ、１個の三重結合を含む低級アルキニル基が好ましい。低級アルキニル基としては、炭素数２から５までのアルキニル基が好ましい。具体的には、エチニル基、プロプ−１−イニル基、プロプ−２−イニル基、ブト−１−イニル基、ブト−２−イニル基、ブト−３−イニル基、ペント−１−イニル基、ペント−２−イニル基、ペント−３−イニル基、又はペント−４−イニル基等が好適な例として挙げられ、エチニル基、プロプ−２−イニル基、又はブト−３−イニル基が特に好ましい。
【００４５】
本明細書中、アルキレン基としては、前記に説明したアルキル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価の残基を例示することができ、直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和炭化水素の２価の基が挙げられ、低級アルキレン基が好ましい。低級アルキレン基としては炭素数１から６までのアルキレン基が好ましく、炭素数１から３までのアルキレン基がより好ましい。炭素数１から３までのアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、又はシクロプロピレン基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までの好適なアルキレン基の例としては、前記炭素数４から６までの好適なアルキル基の例に挙げられた基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価の残基を挙げることができる。アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、又はイソプロピレン基が特に好ましい。最も好ましいアルキレン基としてはメチレン基が挙げられる。又、最も好ましいアルキレン基としてエチレン基が挙げられる別の態様もある。
【００４６】
本明細書中、アルケニレン基としては、前記に説明したアルケニル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価の残基を例示することができ、１個又は２個以上の二重結合を含む低級アルケニレン基等が挙げられ、１個の二重結合を含む低級アルケニレン基が好ましい。低級アルケニレン基としては炭素数２から５までのアルケニレン基が好ましく、炭素数２から４までのアルケニレン基が特に好ましい。炭素数２から４までのアルケニレン基としては、ビニレン基、プロペニレン基、ブト−１−エニレン基、ブト−２−エニレン基、又はブト−３−エニレン基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５のアルケニレン基としては、前記炭素数５の好適なアルケニル基の例に挙げられた基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価の残基を挙げることができる。アルケニレン基としては、ビニレン基、又はプロペニレン基がより好ましく、ビニレン基が特に好ましい。
【００４７】
二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよい。好ましい立体化学としてはトランスが挙げられる。
【００４８】
本明細書中、アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和アルキルエーテル基が挙げられ、低級アルコキシ基が好ましい。低級アルコキシ基としては、炭素数１から６までのアルコキシ基が好ましく、炭素数１から４までのアルコキシ基が特に好ましい。炭素数１から４までのアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、又はシクロプロピルメトキシ基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５又は６のアルコキシ基としては、ｎ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基、又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
【００４９】
本明細書中、アリール環としては、単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環等が挙げられる。ここで定義される単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環には、部分的に不飽和である単環、又は縮合二環式の炭素環若しくは複素環なども包含される。アリール環は炭化水素環であってもよいが、炭素原子以外の環構成原子として、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１個以上、例えば１〜３個を含んでいてもよい。
【００５０】
該単環式芳香族環としては、単環式芳香族炭化水素、又はヘテロ原子を１個又は２個以上含む単環式芳香族複素環などが挙げられる。単環式芳香族炭化水素としてはベンゼン環、シクロペンテン環、又はシクロヘキセン環が好適な例として挙げられる。単環式芳香族複素環としてはヘテロ原子を１個又は２個以上含む５又は６員環の芳香族複素環が挙げられる。５又は６員環芳香族複素環としては、具体的には、チオフェン、ピリジン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、フラザン、２，３−ジヒドロフラン、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン等が好適な例として挙げられる。
【００５１】
また、単環式芳香族環に包含される部分的に不飽和である単環としては、部分的に不飽和な単環炭素環又は単環複素環が例示される。部分的に不飽和な単環炭素環としては、具体的には、シクロペンテン環、シクロペンタ−１，３−ジエン環、シクロヘキセン環、又はシクロヘキサ−１，３−ジエン環が例示される。
【００５２】
また、部分的に不飽和な単環複素環としては、具体的には、２，３−ジヒドロフラン環、２，５−ジヒドロフラン環、２，３−ジヒドロチオフェン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン環、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン環、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン環が例示される。
【００５３】
該縮合多環式芳香族環としては、縮合多環式芳香族炭化水素、又はヘテロ原子を１個又は２個以上含む縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。縮合多環式芳香族炭化水素としては、例えば、炭素数９〜１４個の縮合多環式、すなわち、２又は３環式芳香族炭化水素が挙げられ、具体例としては、ナフタレン、インデン、フルオレン、又はアントラセン等が好適な例として挙げられる。縮合多環式芳香族複素環としては、例えば、ヘテロ原子を１個以上、例えば１〜４個を含む９〜１４員、好ましくは９又は１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ、具体例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド、又はチオキサンテン等が好適な例として挙げられる。
【００５４】
本明細書中、アリール基としては、例えば、単環式芳香族基又は縮合多環式芳香族基等が挙げられ、上記に説明したアリール環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。また、単環式芳香族基には、部分的に不飽和である単環基、又は縮合二環式の炭素環基若しくは複素環基が包含される。
【００５５】
該単環式芳香族基としては、単環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。単環式芳香族基の具体例としては、フェニル基、シクロペンテニル基（１−，３−又は４−シクロペンテニル基）、シクロヘキセニル基（１−，３−又は４−シクロヘキセニル基）、チエニル基（２−又は３−チエニル基）、ピリジル基（２−，３−又は４−ピリジル基）、フリル基（２−又は３−フリル基）、チアゾリル基（２−，４−又は５−チアゾリル基）、オキサゾリル基（２−，４−又は５−オキサゾリル基）、ピラゾリル基（１−，３−又は４−ピラゾリル基）、２−ピラジニル基、ピリミジニル基（２−，４−又は５−ピリミジニル基）、ピロリル基（１−，２−又は３−ピロリル基）、イミダゾリル基（１−，２−又は４−イミダゾリル基）、ピリダジニル基（３−又は４−ピリダジニル基）、３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２，３−ジヒドロフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロフラン−３−イル基、２，３−ジヒドロフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロフラン−５−イル基、２，５−ジヒドロフラン−２−イル基、２，５−ジヒドロフラン−３−イル基、２，３−ジヒドロチオフェン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−６−イル基等が好適な例として挙げられる。
【００５６】
該縮合多環式芳香族基としては、２〜４個、好ましくは２又は３個の環からなる縮合多環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。
【００５７】
縮合多環式芳香族基の具体例としては、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インデニル基、２−アンスリル基、キノリル基（２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−キノリル基）、イソキノリル基（１−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−イソキノリル基）、インドリル基（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−インドリル基）、イソインドリル基（１−，２−，４−又は５−イソインドリル基）、フタラジニル基（１−，５−又は６−フタラジニル基）、キノキサリニル基（２−，３−又は５−キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（２−，３−，４−，５−又は６−ベンゾフラニル基）、ベンゾチアゾリル基（２−，４−，５−又は６−ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（１−，２−，４−，５−又は６−ベンズイミダゾリル基）、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル基、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル基、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−６−イル基、フルオレニル基（１−，２−，３−又は４−フルオレニル基）、又はチオキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。
【００５８】
部分的に不飽和である単環基としては、部分的に不飽和である単環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられ、部分的に不飽和な単環炭素環基又は単環複素環基が挙げられる。部分的に不飽和な単環炭素環基としては、具体的には、シクロペンテニル基（１−，３−又は４−シクロペンテニル基）、シクロペンタ−１，３−ジエニル基（１−シクロペンタ−１，３−ジエニル基、２−シクロペンタ−１，３−ジエニル基、又は５−シクロペンタ−１，３−ジエニル基）、シクロヘキセニル基（１−，３−又は４−シクロヘキセニル基）、又はシクロヘキサ−１，３−ジエニル基（１−シクロヘキサ−１，３−ジエニル基、２−シクロヘキサ−１，３−ジエニル基、又は５−シクロヘキサ−１，３−ジエニル基）が例示され、１−シクロペンテニル基又は１−シクロヘキセニル基が好ましく、１−シクロヘキセニル基がより好ましい。
【００５９】
また、部分的に不飽和な単環複素環基としては、具体的には、２，３−ジヒドロフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロフラン−３−イル基、２，３−ジヒドロフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロフラン−５−イル基、２，５−ジヒドロフラン−２−イル基、２，５−ジヒドロフラン−３−イル基、２，３−ジヒドロチオフェン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−６−イル基が例示され、２，３−ジヒドロフラン−５−イル基又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基が好ましく、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基がより好ましい。
【００６０】
本明細書中、環状飽和炭化水素としては、例えば、完全に飽和である単環性の環状構造が挙げられ、その環は炭素原子のみから構成され５又は６員環が特に好ましい。具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサンが好適な例として挙げられる。
【００６１】
本明細書中、環状飽和炭化水素基としては、例えば、上記に説明した環状飽和炭化水素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。
【００６２】
本明細書中、飽和複素環としては、例えば、完全に飽和である単環性の環状構造が挙げられ、その環は炭素原子以外の環構成原子として窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１個以上、例えば１〜３個、好ましくは１個含有する３〜７員環であることが挙げられ、５又は６員環が特に好ましい。具体的には、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ピペラジン等が好適な例として挙げられる。ピペリジン、ピロリジン、又はテトラヒドロピランが特に好ましい例として挙げられる。
【００６３】
本明細書中、飽和複素環基としては、例えば、上記に説明した飽和複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。単環式芳香族基の具体例としては、テトラヒドロピラニル基（２，３−又は４−テトラヒドロピラニル基）、テトラヒドロフリル基（２−又は３−テトラヒドロフリル基）、ピペリジニル基（１−，２−，３−又は４−ピペリジニル基）、ピロリジニル基（１−，２−又は３−ピロリジニル基）、テトラヒドロチオピラニル基（２−，３−又は４−テロラヒドロチオピラニル基）、テトラヒドロチオフェニル基（２−又は４−テロラヒドロチオフェニル基）、モルホリニル基（２−，３−又は４−モルホリニル基）又はピペリジニル基（１−，２−又は３−ピペリジニル基）等が好適な例として挙げられる。ピペリジニル基、ピロリジニル基、又はテトラヒドロピラニル基が特に好ましい例として挙げられる。
【００６４】
本明細書中、アリールオキシ基としては、例えばアリール基が酸素原子を介して結合する基を示すが、アリールオキシ基のアリール基部分は前記のアリール基と同様である。アリールオキシのアリール部分は単環式芳香族基が好ましく、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−フリルオキシ基、３−フリルオキシ基、２−チアゾリルオキシ基、４−チアゾリルオキシ基、５−チアゾリルオキシ基、２−オキサゾリルオキシ基、４−オキサゾリルオキシ基、５−オキサゾリルオキシ基、３−ピラゾリルオキシ基、４−ピラゾリルオキシ基、２−ピラジニルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基、４−ピリミジニルオキシ基、５−ピリミジニルオキシ基、２−ピロリルオキシ基、３−ピロリルオキシ基、２−イミダゾリルオキシ基、４−イミダゾリルオキシ基、３−ピリダジニルオキシ基、４−ピリダジニルオキシ基、３−イソチアゾリルオキシ基、３−イソオキサゾリルオキシ基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルオキシ基、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルオキシ基、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イルオキシ基等が例示される。フェノキシ基、２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ基、２−フリルオキシ基、３−フリルオキシ基、２−ピロリルオキシ基、３−ピロリルオキシ基などが好ましく、フェノキシ基が特に好ましい。
【００６５】
本明細書中、アラルキル基としては、水素原子の１つが本明細書中で定義されたアリール基で置換された前記に説明したアルキル基が挙げられ、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−（フェニル）エチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、又は３−チエニルメチル基等が例示され、ベンジル基、フェネチル基が好ましい。
【００６６】
本明細書中、アルキルチオ基としては、炭素数１〜６個の飽和アルキルチオエーテル基が挙げられ、例えば、前記アルキル基に硫黄原子を付した基等が挙げられ、具体的には例えば、メチルチオ基、エチオルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、シクロブチルチオ基、又はシクロプロピルメチルチオ基等が例示される。
【００６７】
本明細書中、アシル基としては、例えばアルカノイル基又はアリールカルボニル基が挙げられる。アルカノイル基としては、炭素数２〜６個の飽和アルキルカルボニル基が挙げられるが、具体的には例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、シクロプロピルカルボニル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、又はシクロブチルカルボニル基等が例示される。
【００６８】
本明細書中、アシルオキシ基としては、例えばアルカノイルオキシ基（アルキルカルボニルオキシ基）又はアリールカルボニルオキシ基が挙げられる。アルカノイルオキシ基としては炭素数２〜６個の飽和アルキルカルボニルオキシ基が挙げられるが、具体的には例えば、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、２−メチルプロパノイルオキシ基、シクロプロピルカルボニルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、３−メチルブタノイルオキシ基、２，２−ジメチルプロパノイルオキシ基、又はシクロブチルカルボニルオキシ基等が例示される。
【００６９】
本明細書中、アルキルスルフィニル基としては、炭素数１〜６個の飽和アルキルスルフィニル基が挙げられるが、具体的には例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓ−ブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、又はシクロプロピルメチルスルフィニル基等が例示される。
【００７０】
本明細書中、アルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６個の飽和アルキルスルホニル基が挙げられるが、具体的には例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓ−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、又はシクロプロピルメチルスルホニル基等が例示される。
【００７１】
本明細書中、アルキルカルバモイル基としては、炭素数２〜６個の飽和アルキルカルバモイル基が挙げられるが、具体的には例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓ−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、又はシクロプロピルメチルカルバモイル基等が例示される。
【００７２】
本明細書中、アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６個の飽和アルキルアミノ基が挙げられるが、具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はシクロプロピルメチルアミノ基等が例示される。
【００７３】
本明細書中、ジアルキルアミノ基としては、同一又は異なった炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、ジメチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基、イソプロピル（メチル）アミノ基、シクロプロピル（メチル）アミノ基、ｎ−ブチル（メチル）アミノ基、イソブチル（メチル）アミノ基、ｓ−ブチル（メチル）アミノ基、ｔ−ブチル（メチル）アミノ基、シクロブチル（メチル）アミノ基、又はシクロプロピルメチル（メチル）アミノ基等が挙げられる。また上記の窒素上の２つの置換基が一緒になって３〜７員環を形成して環状アミンとなっても良く、その場合ジアルキルアミノ基としては３〜７員環の環状アミンが挙げられ、具体的には例えば、ピロリジノ基、又はピペリジノ基等が例示される。
【００７４】
本明細書中、アシルアミノ基としては、上記アシル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、２−メチルプロパノイルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、３−メチルブタノイルアミノ基、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ基、又はシクロブチルカルボニルアミノ基等が例示される。
【００７５】
本明細書中、アシル（アルキル）アミノ基としては、１個の上記アシル基及び１個の上記アルキル基で同時に置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、アセチル（メチル）アミノ基、メチル（プロパノイル）アミノ基、ブタノイル（メチル）アミノ基、メチル（２−メチルプロパノイル）アミノ基、シクロプロピルカルボニル（メチル）アミノ基、メチル（ペンタノイル）アミノ基、メチル（３−メチルブタノイル）アミノ基、２，２−ジメチルプロパノイル（メチル）アミノ基、又はシクロブチルカルボニル（メチル）アミノ基等が例示される。
【００７６】
本明細書中、アルキルスルホニルアミノ基としては、上記アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、シクロプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｓ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、シクロブチルスルホニルアミノ基、又はシクロプロピルメチルスルホニルアミノ基等が例示される。
【００７７】
本明細書中、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基としては、１個の上記アルキルスルホニル基及び１個の上記アルキル基で同時に置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には例えば、メチル（メチルスルホニル）アミノ基、エチルスルホニル（メチル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピルスルホニル）アミノ基、イソプロピルスルホニル（メチル）アミノ基、シクロプロピルスルホニル（メチル）アミノ基、ｎ−ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、イソブチルスルホニル（メチル）アミノ基、ｓ−ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、ｔ−ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、シクロブチルスルホニル（メチル）アミノ基、又はシクロプロピルメチルスルホニル（メチル）アミノ基等が例示される。
【００７８】
本明細書中、置換されていてもよい基（すなわち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、フェニル基、アルキレン基、メチレン基、アルケニレン基など）としては、無置換の基であるか、あるいは置換可能な数を上限として、通常１個から数個置換された基を表す。
【００７９】
本明細書中、置換されていてもよいアルキル基における置換基としては、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、又はアルキルスルホニル（アルキル）アミノ基等が挙げられる。
【００８０】
本明細書中、置換されていてもよいアルキレン基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
【００８１】
本明細書中、低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基における置換基としては、炭素数１〜６個のアルキル基が好ましく、炭素数１〜３個のアルキル基が特に好ましい。炭素数１〜３個のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までのアルキル基としては、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基、又はシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。
【００８２】
本明細書中、置換されていてもよいアルケニル基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
【００８３】
本明細書中、置換されていてもよいアルケニレン基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
【００８４】
本明細書中、置換されていてもよいアルキニル基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
【００８５】
本明細書中、置換されていてもよいアリール環における置換基、置換されていてもよいアリール基における置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、アリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、−Ｎ（ＲＡ１１）（ＲＡ１２）（ＲＡ１１及びＲＡ１２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲＡ１１及びＲＡ１２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＡ１１）（ＲＡ１２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、−ＣＯＮ（ＲＡ１３）（ＲＡ１４）（ＲＡ１３及びＲＡ１４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＡ１３及びＲＡ１４が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＡ１３）（ＲＡ１４）として環状アミンを示す。）、又は−ＣＯＯＲＡ１５（ＲＡ１５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）が挙げられ、該置換基の数としては置換可能な数であれば特に限定されないが、１〜３個であることが好ましい。２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００８６】
本明細書中、置換されていてもよい環状飽和炭化水素における置換基、置換されていてもよい環状飽和炭化水素基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいアリール基における置換基と同様である。
【００８７】
本明細書中、置換されていてもよい飽和複素環における置換基、置換されていてもよい飽和複素環基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいアリール基における置換基と同様である。
【００８８】
本明細書中、置換されていてもよいアラルキル基としては、水素原子の１つが本明細書中で定義された置換されていてもよいアリール基で置換された上記に説明した置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
【００８９】
本明細書中、置換されていてもよいアルコキシ基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
【００９０】
本明細書中、置換されていてもよいアリールオキシ基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアリール基における置換基と同様である。
【００９１】
次に、本発明の化合物における各々の置換基について具体的に述べる。
【００９２】
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい環状飽和炭化水素基、又は置換されていてもよい飽和複素環基を示す。Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール基が好ましい。また、飽和複素環基が好ましい別の態様もある。
【００９３】
Ａｒ１が置換されていてもよいアリール基を示す場合、置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としてはフェニル基、シクロペンテニル基（１−，３−又は４−シクロペンテニル基）、シクロヘキセニル基（１−，３−又は４−シクロヘキセニル基）、チエニル基（２−又は３−チエニル基）、ピリジル基（２−，３−又は４−ピリジル基）、フリル基（２−又は３−フリル基）、チアゾリル基（２−，４−又は５−チアゾリル基）、オキサゾリル基（２−，４−又は５−オキサゾリル基）、ピラゾリル基（１−，３−又は４−ピラゾリル基）、２−ピラジニル基、ピリミジニル基（２−，４−又は５−ピリミジニル基）、ピロリル基（１−，２−又は３−ピロリル基）、イミダゾリル基（１−，２−又は４−イミダゾリル基）、ピリダジニル基（３−又は４−ピリダジニル基）、３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２，３−ジヒドロフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロフラン−３−イル基、２，３−ジヒドロフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロフラン−５−イル基、２，５−ジヒドロフラン−２−イル基、２，５−ジヒドロフラン−３−イル基、２，３−ジヒドロチオフェン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−６−イル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インデニル基、２−アンスリル基、キノリル基（２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−キノリル基）、イソキノリル基（１−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−イソキノリル基）、インドリル基（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−インドリル基）、イソインドリル基（１−，２−，４−又は５−イソインドリル基）、フタラジニル基（１−，５−又は６−フタラジニル基）、キノキサリニル基（２−，３−又は５−キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（２−，３−，４−，５−又は６−ベンゾフラニル基）、ベンゾチアゾリル基（２−，４−，５−又は６−ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（１−，２−，４−，５−又は６−ベンズイミダゾリル基）、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル基、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル基、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−６−イル基、フルオレニル基（１−，２−，３−又は４−フルオレニル基）、又はチオキサンテニル基が好ましく、フェニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、４−ピラゾリル基、５−ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、２−ナフチル基、３−キノリル基、８−キノリル基、６−インドリル基、２−ベンゾフラニル基、又は３−ベンゾチアゾリル基がより好ましく、フェニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、又は２−ベンゾフラニル基がさらに好ましく、フェニル基、１−シクロヘキセニル基、又は３−チエニル基が特に好ましく、フェニル基が最も好ましい。
【００９４】
また、Ａｒ１が置換されていてもよいアリール基を示す場合、置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、部分的に不飽和な単環炭素環基又は単環複素環基が好ましい別の態様もある。部分的に不飽和な単環炭素環基としては、具体的には、シクロペンテニル基（１−，３−又は４−シクロペンテニル基）又はシクロヘキセニル基（１−，３−又は４−シクロヘキセニル基）が例示され、１−シクロペンテニル基又は１−シクロヘキセニル基が好ましく、１−シクロヘキセニル基がより好ましい。
【００９５】
また、部分的に不飽和な単環複素環基としては、具体的には、２，３−ジヒドロフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロフラン−３−イル基、２，３−ジヒドロフラン−４−イル基、２，３−ジヒドロフラン−５−イル基、２，５−ジヒドロフラン−２−イル基、２，５−ジヒドロフラン−３−イル基、２，３−ジヒドロチオフェン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−６−イル基が例示され、２，３−ジヒドロフラン−５−イル基又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基が好ましく、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基がより好ましい。
【００９６】
またＡｒ１が示す置換されていてもよいアリール基における置換基としては、上記の置換されていてもよいアリール基における置換基であれば特に限定されないが、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基が好ましく、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基が好ましく、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基がより好ましく、ハロゲン原子が特に好ましい。置換基の数としては１ないし２個が好ましい。無置換が好ましい別の態様もある。
【００９７】
Ａｒ１が置換されていてもよい環状飽和炭化水素基を示す場合、置換されていてもよい環状飽和炭化水素基における環状飽和炭化水素基としてはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましい。また置換されていてもよい環状飽和炭化水素基における置換基としては、上記の置換されていてもよい環状飽和炭化水素基における置換基であれば特に限定されないが、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基がより好ましい。置換基の数としては１ないし２個が好ましい。無置換が好ましい別の態様もある。
【００９８】
Ａｒ１が置換されていてもよい飽和複素環基を示す場合、置換されていてもよい飽和複素環基における飽和複素環基としてはテトラヒドロピラニル基（２，３−又は４−テトラヒドロピラニル基）、テトラヒドロフリル基（２−又は３−テトラヒドロフリル基）、ピペリジニル基（１−，２−，３−又は４−ピペリジニル基）、ピロリジニル基（１−，２−又は３−ピロリジニル基）、テトラヒドロチオピラニル基（２−，３−又は４−テロラヒドロチオピラニル基）、テトラヒドロチオフェニル基（２−又は４−テロラヒドロチオフェニル基）、モルホリニル基（２−，３−又は４−モルホリニル基）又はピペリジニル基（１−，２−又は３−ピペリジニル基）が好ましく、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基がより好ましく、１−ピペリジニル基が特に好ましい。また置換されていてもよい飽和複素環基における置換基としては、上記の置換されていてもよい飽和複素環基における置換基であれば特に限定されないが、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基が好ましく、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基がより好ましい。置換基の数としては１ないし２個が好ましい。無置換が好ましい別の態様もある。
【００９９】
Ｘは、窒素原子又は＝Ｃ（ＲＸ１）−（ＲＸ１は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す）を示す。Ｘとしては、窒素原子又は＝ＣＨ−が好ましく、窒素原子がより好ましい。ＲＸ１が置換されていてもよいアルキル基を示す場合、上記の置換されていてもよいアルキル基であれば特に限定されないが低級アルキル基がより好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【０１００】
Ｒ１及びＲ２は一緒になって下記一般式（Ｑ１）〜（Ｑ６）：
【０１０１】
【化４】
2010007944.tif 000006
｛一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）中、Ｒ３及びＲ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ１及びＲＱ２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ１）（ＲＱ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、−ＣＯＮ（ＲＱ３）（ＲＱ４）（ＲＱ３及びＲＱ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ３及びＲＱ４が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ３）（ＲＱ４）として環状アミンを示す。）、又は−ＣＯＯＲＱ５（ＲＱ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示し、
ｎは１−４の整数を示し、
Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｑ１）〜（Ｑ６）中、それぞれａの位置及びｂの位置で一緒になることを示す。｝
のいずれかを示す。
【０１０２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）〜（Ｑ６）を示す場合は、一般式（１）はそれぞれ下記一般式（１−１）〜（１−６）：
【０１０３】
【化５】
2010007944.tif 000007
［一般式（１−１）〜（１−５）中、Ａｒ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ｇ、及びｎは前記と同義である］で示される構造となる。
【０１０４】
Ｒ１及びＲ２は一緒になって一般式（Ｑ１）、（Ｑ４）、（Ｑ５）、又は（Ｑ６）を示すのが好ましく、一般式（Ｑ１）、（Ｑ４）、又は（Ｑ５）を示すのがさらに好ましく、一般式（Ｑ１）を示すのが特に好ましい。一般式（Ｑ４）又は（Ｑ５）を示すのが特に好ましい別の態様もある。また、一般式（Ｑ６）を示すのが好ましい別の態様もある。
【０１０５】
Ｒ３及びＲ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルバモイル基、−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ１及びＲＱ２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ１）（ＲＱ２）として環状アミンを示す。）、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、カルボキシ基、−ＣＯＮ（ＲＱ３）（ＲＱ４）（ＲＱ３及びＲＱ４は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、あるいはＲＱ３及びＲＱ４が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（ＲＱ３）（ＲＱ４）として環状アミンを示す。）、又は−ＣＯＯＲＱ５（ＲＱ５は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示す。Ｒ３及びＲ４が示す基として、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、又は−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義である。）が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいアルキル基がさらに好ましく、水素原子又はハロゲン原子が特に好ましい。水素原子又は置換されていてもよいアルキル基が特に好ましい別の態様もある。水素原子又は−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義である。）が特に好ましいさらに別の態様もある。
【０１０６】
ＲＱ１及びＲＱ２は水素原子、置換されていてもよいアルキル基が好ましい。ＲＱ１及びＲＱ２が示す、置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、メチル基又はエチル基が特に好ましい。置換されていてもよいアルキル基における置換基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基が好ましく、アリール基、アリールオキシ基、又はアルコキシ基が特に好ましい。
【０１０７】
Ｒ３及びＲ４の置換位置は一般式（Ｑ１）〜（Ｑ６）上の置換可能な位置であれば特に限定されず、任意の位置に存在していてもよい。
【０１０８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）を示す場合、Ｒ３及びＲ４のうち水素原子以外である置換基の存在位置及び数を示した好ましい例を下記に示す。但し、下記一般式中ａ及びｂは前記と同義であり、Ｗ１及び／又はＷ２は置換基の結合する位置を示す。
【０１０９】
【化６】
2010007944.tif 000008
が好ましく、
【０１１０】
【化７】
2010007944.tif 000009
がより好ましく、
【０１１１】
【化８】
2010007944.tif 000010
がさらに好ましく、
【０１１２】
【化９】
2010007944.tif 000011
が特に好ましい。
【０１１３】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ２）を示す場合、Ｒ３及びＲ４のうち水素原子以外である置換基の存在位置及び数を示した好ましい例を下記に示す。但し、下記一般式中ａ及びｂは前記と同義であり、Ｗ１及び／又はＷ２は置換基の結合する位置を示す。
【０１１４】
【化１０】
2010007944.tif 000012
が好ましく、
【０１１５】
【化１１】
2010007944.tif 000013
がより好ましく、
【０１１６】
【化１２】
2010007944.tif 000014
が特に好ましい。
【０１１７】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ３）を示す場合、Ｒ３及びＲ４のうち水素原子以外である置換基の存在位置及び数を示した好ましい例を下記に示す。但し、下記一般式中ａ及びｂは前記と同義であり、Ｗ１及び／又はＷ２は置換基の結合する位置を示す。
【０１１８】
【化１３】
2010007944.tif 000015
が好ましく、
【０１１９】
【化１４】
2010007944.tif 000016
がより好ましく、
【０１２０】
【化１５】
2010007944.tif 000017
が特に好ましい。
【０１２１】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ４）を示す場合、Ｒ３及びＲ４のうち水素原子以外である置換基の存在位置及び数を示した好ましい例を下記に示す。但し、下記一般式中ａ及びｂは前記と同義であり、Ｗ１及び／又はＷ２は置換基の結合する位置を示す。
【０１２２】
【化１６】
2010007944.tif 000018
が好ましく、
【０１２３】
【化１７】
2010007944.tif 000019
がより好ましく、
【０１２４】
【化１８】
2010007944.tif 000020
が特に好ましい。
【０１２５】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ５）を示す場合、Ｒ３及びＲ４のうち水素原子以外である置換基の存在位置及び数を示した好ましい例を下記に示す。但し、下記一般式中ａ及びｂは前記と同義であり、Ｗ１及び／又はＷ２は置換基の結合する位置を示す。
【０１２６】
【化１９】
2010007944.tif 000021
が好ましく、
【０１２７】
【化２０】
2010007944.tif 000022
がより好ましく、
【０１２８】
【化２１】
2010007944.tif 000023
がさらに好ましく、
【０１２９】
【化２２】
2010007944.tif 000024
が特に好ましい。
【０１３０】
ｎは１−４の整数を示す。ｎが示す整数は２又は３が好ましく、２が特に好ましい。
【０１３１】
Ａ１は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示す。Ａ１としては単結合又はアルキレン基が好ましく、単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基がさらに好ましく、単結合が特に好ましい。メチレン基が特に好ましい別の態様もある。
【０１３２】
Ｇは下記一般式（Ｇ１）、（Ｇ２）、又は（Ｇ３）：
【０１３３】
【化２３】
2010007944.tif 000025
｛一般式（Ｇ１）、（Ｇ２）、及び（Ｇ３）中、Ａ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示し、Ｒ５はカルボキシ基、−ＣＯＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）（Ｒ５１及びＲ５２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ５１及びＲ５２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）として環状アミンを示す。）、−ＣＯＯＲ５３（Ｒ５３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）、又はテトラゾール−５−イル基を示し、Ｒ６は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す｝を示す］を示す。なお、一般式（Ｇ１）、（Ｇ２）、及び（Ｇ３）中、矢印はＡ１との結合位置を示す。
【０１３４】
Ｇは一般式（Ｇ１）又は（Ｇ３）を示すのが好ましく、一般式（Ｇ１）を示すのが特に好ましい。一般式（Ｇ３）を示すのが特に好ましい別の態様もある。
【０１３５】
Ａ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン基、又は置換されていてもよいアルケニレン基を示す。Ａ２が単結合であることが好ましい。
【０１３６】
Ｒ５はカルボキシ基、−ＣＯＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）（Ｒ５１及びＲ５２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を示すか、或いはＲ５１及びＲ５２が一緒になって３〜７員環を形成してＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）として環状アミンを示す。）、−ＣＯＯＲ５３（Ｒ５３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）、又はテトラゾール−５−イル基を示す。Ｒ５としてはカルボキシ基、−ＣＯＯＲ５３（Ｒ５３は前記と同義である。）が好ましく、カルボキシ基が特に好ましい。Ｒ５３としては上記の置換されていてもよいアルキル基であれば特に限定されることはないが、低級アルキル基がより好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【０１３７】
Ｒ６は、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。Ｒ６としては水素原子が好ましい。Ｒ６は一般式（Ｇ１）においてはチアゾール環の５位に、一般式（Ｇ２）においてはオキサゾール環の５位に存在することを示す。Ｒ６は一般式（Ｇ３）においてはＡ１及びＡ２と結合する位置を除く任意の炭素原子上に存在することができる。
【０１３８】
本発明の化合物における各置換基の組み合わせは特に限定されないが、例えば、
＜Ａ１＞  Ｇが一般式（Ｇ１）を示す化合物；
＜Ａ２＞  Ｇが一般式（Ｇ２）を示す化合物；
＜Ａ３＞  Ｇが一般式（Ｇ３）を示す化合物；
＜Ｂ１＞  Ｒ５がカルボキシ基である化合物；
＜Ｂ２＞  Ｒ５が−ＣＯＯＲ８３である化合物；
＜Ｂ３＞  Ｒ５がテトラゾール−５−イル基である化合物；
＜Ｃ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ａ３＞  のいずれかにおいて、＜Ｂ１＞  である化合物；
＜Ｃ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ａ３＞  のいずれかにおいて、＜Ｂ２＞  である化合物；
＜Ｃ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ａ３＞  のいずれかにおいて、＜Ｂ３＞  である化合物；
＜Ｄ１＞  Ｘが窒素原子である化合物；
＜Ｄ２＞  Ｘが＝ＣＨ−である化合物；
＜Ｅ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｃ３＞  のいずれかにおいて、＜Ｄ１＞  である化合物；
＜Ｅ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｃ３＞  のいずれかにおいて、＜Ｄ２＞  である化合物；
＜Ｆ１＞  Ａ２が単結合である化合物；
＜Ｆ２＞  Ａ２がエチレン基である化合物；
＜Ｆ３＞  Ａ２がメチレン基である化合物；
＜Ｆ４＞  Ａ２がエテニレン基である化合物；
＜Ｇ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｅ２＞  のいずれかにおいて、＜Ｆ１＞  である化合物；
＜Ｇ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｅ２＞  のいずれかにおいて、＜Ｆ２＞  である化合物；
＜Ｇ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｅ２＞  のいずれかにおいて、＜Ｆ３＞  である化合物；
＜Ｇ４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｅ２＞  のいずれかにおいて、＜Ｆ４＞  である化合物；
＜Ｈ１＞  Ａ１が単結合である化合物；
＜Ｈ２＞  Ａ１がアルキレン基である化合物；
＜Ｈ３＞  Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数２以下のアルキレン基である化合物；
＜Ｈ４＞  Ａ１がエチレン基である化合物；
＜Ｈ５＞  Ａ１がメチレン基である化合物；
＜Ｈ６＞  Ａ１がアルケニレン基である化合物；
＜Ｈ７＞  Ａ１が低級アルキル基で置換されていてもよいエテニレン基である化合物；
＜Ｈ８＞  Ａ１がエテニレン基である化合物；
＜Ｉ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｇ４＞  のいずれかにおいて、＜Ｈ１＞  である化合物；
＜Ｉ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｇ４＞  のいずれかにおいて、＜Ｈ２＞  である化合物；
＜Ｉ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｇ４＞  のいずれかにおいて、＜Ｈ３＞  である化合物；
＜Ｉ４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｇ４＞  のいずれかにおいて、＜Ｈ４＞  である化合物；
＜Ｉ５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｇ４＞  のいずれかにおいて、＜Ｈ５＞  である化合物；
＜Ｉ６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｇ４＞  のいずれかにおいて、＜Ｈ６＞  である化合物；
＜Ｉ７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｇ４＞  のいずれかにおいて、＜Ｈ７＞  である化合物；
＜Ｉ８＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｇ４＞  のいずれかにおいて、＜Ｈ８＞  である化合物；
＜Ｊ１＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）を示す化合物；
＜Ｊ２＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ１Ｄ）で示される化合物；
＜Ｊ３＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ１）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ１Ｅ）で示される化合物；
＜Ｊ４＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ２）を示す化合物；
＜Ｊ５＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ２）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ２Ｂ）で示される化合物；
＜Ｊ６＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ２）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ２Ｃ）で示される化合物；
＜Ｊ７＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ３）を示す化合物；
＜Ｊ８＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ３）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ３Ｂ）で示される化合物；
＜Ｊ９＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ３）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ３Ｃ）で示される化合物；
＜Ｊ１０＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ４）を示す化合物；
＜Ｊ１１＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ４）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ４Ｂ）で示される化合物；
＜Ｊ１２＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ４）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ４Ｃ）で示される化合物；
＜Ｊ１３＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ５）を示す化合物；
＜Ｊ１４＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ５）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ５Ｄ）で示される化合物；
＜Ｊ１５＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ５）を示し、かつＲ３及びＲ４のうち水素以外である置換基の存在位置及び数が一般式（Ｑ５Ｅ）で示される化合物；
＜Ｊ１６＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ６）を示し、かつｎが２である化合物；
＜Ｊ１７＞  Ｒ１及びＲ２が一緒になって一般式（Ｑ６）を示し、かつｎが３である化合物；
＜Ｋ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１＞  である化合物；
＜Ｋ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ２＞  である化合物；
＜Ｋ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ３＞  である化合物；
＜Ｋ４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ４＞  である化合物；
＜Ｋ５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ５＞  である化合物；
＜Ｋ６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ６＞  である化合物；
＜Ｋ７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ７＞  である化合物；
＜Ｋ８＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ８＞  である化合物；
＜Ｋ９＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ９＞  である化合物；
＜Ｋ１０＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１０＞  である化合物；
＜Ｋ１１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１１＞  である化合物；
＜Ｋ１２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１２＞  である化合物；
＜Ｋ１３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１３＞  である化合物；
＜Ｋ１４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１４＞  である化合物；
＜Ｋ１５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１５＞  である化合物；
＜Ｋ１６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１６＞  である化合物；
＜Ｋ１７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｉ８＞  のいずれかにおいて、＜Ｊ１７＞  である化合物；
＜Ｌ１＞  Ｒ３が水素原子である化合物；
＜Ｌ２＞  Ｒ３がフッ素原子である化合物；
＜Ｌ３＞  Ｒ３が塩素原子である化合物；
＜Ｌ４＞  Ｒ３が臭素原子である化合物；
＜Ｌ５＞  Ｒ３がヨウ素原子である化合物；
＜Ｌ６＞  Ｒ３がメチル基である化合物；
＜Ｌ７＞  Ｒ３がエチル基である化合物；
＜Ｌ８＞  Ｒ３がｎ−プロピル基である化合物；
＜Ｌ９＞  Ｒ３がイソプロピル基である化合物；
＜Ｌ１０＞  Ｒ３がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｌ１１＞  Ｒ３が−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）である化合物；
＜Ｍ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ１＞  である化合物；
＜Ｍ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ２＞  である化合物；
＜Ｍ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ３＞  である化合物；
＜Ｍ４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ４＞  である化合物；
＜Ｍ５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ５＞  である化合物；
＜Ｍ６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ６＞  である化合物；
＜Ｍ７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ７＞  である化合物；
＜Ｍ８＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ８＞  である化合物；
＜Ｍ９＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ９＞  である化合物；
＜Ｍ１０＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ１０＞  である化合物；
＜Ｍ１１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｋ１７＞  のいずれかにおいて、＜Ｌ１１＞  である化合物；
＜Ｎ１＞  Ｒ４が水素原子である化合物；
＜Ｎ２＞  Ｒ４がフッ素原子である化合物；
＜Ｎ３＞  Ｒ４が塩素原子である化合物；
＜Ｎ４＞  Ｒ４が臭素原子である化合物；
＜Ｎ５＞  Ｒ４がヨウ素原子である化合物；
＜Ｎ６＞  Ｒ４がメチル基である化合物；
＜Ｎ７＞  Ｒ４がエチル基である化合物；
＜Ｎ８＞  Ｒ４がｎ−プロピル基である化合物；
＜Ｎ９＞  Ｒ４がイソプロピル基である化合物；
＜Ｎ１０＞  Ｒ４がトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｎ１１＞  Ｒ４が−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）である化合物；
＜Ｏ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ１＞  である化合物；
＜Ｏ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ２＞  である化合物；
＜Ｏ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ３＞  である化合物；
＜Ｏ４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ４＞  である化合物；
＜Ｏ５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ５＞  である化合物；
＜Ｏ６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ６＞  である化合物；
＜Ｏ７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ７＞  である化合物；
＜Ｏ８＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ８＞  である化合物；
＜Ｏ９＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ９＞  である化合物；
＜Ｏ１０＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ１０＞  である化合物；
＜Ｏ１１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｍ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｎ１１＞  である化合物；
＜Ｐ１＞  Ａｒ１がフェニル基である化合物；
＜Ｐ２＞  Ａｒ１が１−シクロペンテニル基である化合物；
＜Ｐ３＞  Ａｒ１が１−シクロヘキセニル基である化合物；
＜Ｐ４＞  Ａｒ１が２−チエニル基である化合物；
＜Ｐ５＞  Ａｒ１が３−チエニル基である化合
＜Ｐ６＞  Ａｒ１が３−ピリジル基である化合物；
＜Ｐ７＞  Ａｒ１が２−フリル基である化合物；
＜Ｐ８＞  Ａｒ１が３−フリル基である化合物；
＜Ｐ９＞  Ａｒ１が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基である化合物；
＜Ｐ１０＞  Ａｒ１が２−ベンゾフラニル基である化合物；
＜Ｐ１１＞  Ａｒ１がシクロペンチル基である化合物；
＜Ｐ１２＞  Ａｒ１がシクロヘキシル基である化合物；
＜Ｐ１３＞  Ａｒ１が１−ピペリジニル基である化合物；
＜Ｑ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ１＞  である化合物；
＜Ｑ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ２＞  である化合物；
＜Ｑ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ３＞  である化合物；
＜Ｑ４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ４＞  である化合物；
＜Ｑ５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ５＞  である化合物；
＜Ｑ６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ６＞  である化合物；
＜Ｑ７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ７＞  である化合物；
＜Ｑ８＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ８＞  である化合物；
＜Ｑ９＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ９＞  である化合物；
＜Ｑ１０＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ１０＞  である化合物；
＜Ｑ１１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ１１＞  である化合物；
＜Ｑ１２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ１２＞  である化合物；
＜Ｑ１３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｏ１１＞  のいずれかにおいて、＜Ｐ１３＞  である化合物；
＜Ｒ１＞  Ａｒ１が無置換である化合物；
＜Ｒ１＞  Ａｒ１が１個の水酸基で置換されている化合物；
＜Ｒ２＞  Ａｒ１が１個のフッ素原子で置換されている化合物；
＜Ｒ３＞  Ａｒ１が１個の塩素原子で置換されている化合物；
＜Ｒ４＞  Ａｒ１が１個の臭素原子で置換されている化合物；
＜Ｒ５＞  Ａｒ１が１個のメチル基で置換されている化合物；
＜Ｒ６＞  Ａｒ１が１個のエチル基で置換されている化合物；
＜Ｒ７＞  Ａｒ１が１個のｎ−プロピル基で置換されている化合物；
＜Ｒ８＞  Ａｒ１が１個のイソプロピル基で置換されている化合物；
＜Ｒ９＞  Ａｒ１が１個のトリフルオロメチル基で置換されている化合物；
＜Ｒ１０＞  Ａｒ１が１個のメトキシ基で置換されている化合物；
＜Ｒ１１＞  Ａｒ１が１個のエトキシ基で置換されている化合物；
＜Ｒ１２＞  Ａｒ１が１個のｎ−プロポキシ基で置換されている化合物；
＜Ｒ１３＞  Ａｒ１が１個のイソプロポキシ基で置換されている化合物；
＜Ｒ１４＞  Ａｒ１が１個のトリフルオロメチルオキシ基で置換されている化合物；
＜Ｒ１５＞  Ａｒ１が２個の水素以外の置換基で置換されている化合物；
＜Ｒ１６＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がいずれもフッ素原子である化合物；
＜Ｒ１７＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がいずれも塩素原子である化合物；
＜Ｒ１８＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がいずれもメチル基である化合物；
＜Ｒ１９＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がいずれもメトキシ基である化合物；
＜Ｒ２０＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がいずれもトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｒ２１＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれフッ素原子及び塩素原子である化合物；
＜Ｒ２２＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれフッ素原子及びメチル基である化合物；
＜Ｒ２３＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれフッ素原子及びメトキシ基である化合物；
＜Ｒ２４＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれフッ素原子及びトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｒ２５＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれ塩素原子及びメチル基である化合物；
＜Ｒ２６＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれ塩素原子及びメトキシ基である化合物；
＜Ｒ２７＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれ塩素原子及びトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｒ２８＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれメチル基及びメトキシ基である化合物；
＜Ｒ２９＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれメチル基及びトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｒ３０＞  Ａｒ１の２個の水素以外の置換基がそれぞれメトキシ基及びトリフルオロメチル基である化合物；
＜Ｓ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１＞  である化合物；
＜Ｓ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２＞  である化合物；
＜Ｓ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ３＞  である化合物；
＜Ｓ４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ４＞  である化合物；
＜Ｓ５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ５＞  である化合物；
＜Ｓ６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ６＞  である化合物；
＜Ｓ７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ７＞  である化合物；
＜Ｓ８＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ８＞  である化合物；
＜Ｓ９＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ９＞  である化合物；
＜Ｓ１０＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１０＞  である化合物；
＜Ｓ１１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１１＞  である化合物；
＜Ｓ１２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１２＞  である化合物；
＜Ｓ１３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１３＞  である化合物；
＜Ｓ１４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１４＞  である化合物；
＜Ｓ１５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１５＞  である化合物；
＜Ｓ１６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１６＞  である化合物；
＜Ｓ１７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１７＞  である化合物；
＜Ｓ１８＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１８＞  である化合物；
＜Ｓ１９＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ１９＞  である化合物；
＜Ｓ２０＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２０＞  である化合物；
＜Ｓ２１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２１＞  である化合物；
＜Ｓ２２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２２＞  である化合物；
＜Ｓ２３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２３＞  である化合物；
＜Ｓ２４＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２４＞  である化合物；
＜Ｓ２５＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２５＞  である化合物；
＜Ｓ２６＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２６＞  である化合物；
＜Ｓ２７＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２７＞  である化合物；
＜Ｓ２８＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２８＞  である化合物；
＜Ｓ２９＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ２９＞  である化合物；
＜Ｓ３０＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｑ１３＞  のいずれかにおいて、＜Ｒ３０＞  である化合物；
＜Ｔ１＞  Ｒ６が水素原子である化合物；
＜Ｔ２＞  Ｒ６がメチル基である化合物；
＜Ｔ３＞  Ｒ６がエチル基である化合物；
＜Ｕ１＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｓ３０＞  のいずれかにおいて、＜Ｔ１＞  である化合物；
＜Ｕ２＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｓ３０＞  のいずれかにおいて、＜Ｔ２＞  である化合物；
＜Ｕ３＞  上記＜Ａ１＞  〜＜Ｓ３０＞  のいずれかにおいて、＜Ｔ３＞  である化合物；
が好ましい。
【０１３９】
本発明の化合物は、文献には記載されていない新規化合物である。本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できるが、本発明の化合物の製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
【０１４０】
それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すればよい。また、それぞれの反応は必要により、例えば、窒素気流下またはアルゴン気流下などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。それぞれの反応において、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、後述の方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。
【０１４１】
本発明において用いられる保護基としては次のようなものが挙げられる。すなわち、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）に対する保護基、水酸基（−ＯＨ）に対する保護基、ホルミル基（−ＣＨＯ）に対する保護基、およびアミノ基（−ＮＨ２）に対する保護基などが挙げられる。
【０１４２】
カルボキシル基に対する保護基としては、例えば炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基などが挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシエチル基、トリクロロエチル基などが挙げられる。
【０１４３】
水酸基に対する保護基としては、例えば、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、３個の同一又は異なる炭素数１〜４個のアルキル基あるいはフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチル基などを表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
【０１４４】
ホルミル基に対する保護基としては、例えばアセタール基などを表し、具体的には、ジメチルアセタールなどが挙げられる。
【０１４５】
アミノ基に対する保護基としては、例えばベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
【０１４６】
保護基は、製造工程の途中、あるいは最終段階において製造と同時、又は順次に、脱保護化することにより目的化合物に変換することができる。保護・脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよいが、例えば、以下に示す（１）〜（６）に挙げた方法などにより実施することができる。
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば極性溶媒中塩基と反応せしめることで行われる。ここで用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属塩基や、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。これらの使用量は反応物に対し、アルカリ金属塩基の場合、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示され、また、有機塩基の場合、１倍モル〜大過剰量が例示される。反応溶媒は、通常、反応を妨げない不活性媒体、好ましくは極性溶媒中で反応せしめることが好ましい。極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。反応温度は、例えば−１０℃〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間はアルカリ金属塩基を用いた場合、通常は０．５〜７２時間で、好ましくは１〜４８時間が例示され、有機塩基を用いた場合、通常は５時間〜１４日間が例示されるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は目的化合物の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
（２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、又はアニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等）、ルイス酸（三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、臭化アルミ、または塩化アルミ等）又は無機酸（塩酸、又は硫酸等）若しくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、−１０〜１００℃の温度で行なわれる。また添加剤としてエタンチオール、又は１，２−エタンジチオールなどを添加する方法もある。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、又はエタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、又はトルエン等）、ケトン系（アセトン、又はメチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、エステル系（酢酸エチル等）、水、酢酸、又はそれらの２種類以上の混合溶媒等］中、触媒（パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、活性化ニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、−１０〜６０℃での温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等）中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるか、又は超音波をかけないで、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、又はエタノール等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、又はピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、又は２−エチルヘキサン酸等）及び／又は有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、又は２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下、金属錯体［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又は塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等］を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
【０１４７】
一般式（１）で示される本発明の化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
【０１４８】
【化２４】
2010007944.tif 000026
例えば一般式（１）で示される化合物は、一般式（２）［一般式（２）中、Ａｒ１ａ、Ｘａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ａ１ａ、及びＧａはそれぞれ前記Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、及びＧと同義である（但し、Ｒ１及びＲ２が一緒になって示す一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）に対応する、Ｒ１ａ及びＲ２ａが一緒になって示す一般式をそれぞれ（Ｑ１ａ）−（Ｑ６ａ）とする。一般式（Ｑ１ａ）−（Ｑ６ａ）において、一般式（Ｑ１）−（Ｑ６）中のＲ３及びＲ４に対応する記号は、それぞれＲ３ａ及びＲ４ａとする。ｎは前記と同義である。また、Ｇが示す一般式（Ｇ１）−（Ｇ３）に対応するＧａが示す一般式をそれぞれ（Ｇ１ａ）−（Ｇ３ａ）とする。一般式（Ｇ１ａ）−（Ｇ３ａ）において一般式（Ｇ１）−（Ｇ３）中のＡ２、Ｒ５、及びＲ６に対応する記号は、それぞれＡ２ａ、Ｒ５ａ、及びＲ６ａとする）か、あるいはこれらのうちの１以上の基が保護されていてもよい。］で示される化合物において、すべての保護基を同時又は順次脱保護することにより製造することができる。脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。また、一般式（２）中、Ａｒ１ａ、Ｘａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ａ１ａ、及びＧａが、それぞれ前記Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、及びＧと同義である場合には、脱保護することなく該一般式（２）で示される化合物がそのまま一般式（１）で示される化合物となる。
【０１４９】
一般式（２）で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
【０１５０】
【化２５】
2010007944.tif 000027
一般式（２）で示される化合物のうち、Ａ１ａが単結合又は置換されていてもよいアルケニレン基を示す場合、一般式（２）で示される化合物は、一般式（３）［一般式（３）中、Ａｒ１ａ、Ｘａ、Ｒ１ａ、及びＲ２ａは前記と同義である。］で示される化合物と、一般式（４）［一般式（４）中、Ａ１ａ及びＧａは前記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］で示される化合物を、市販の銅触媒、或いは銅粉末又は銅塩と配位子から調製される触媒を用い、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。一般式（３）で示される化合物と一般式（４）で示される化合物との反応に際して、一般式（４）で示される化合物の使用量は、一般式（３）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、１／２当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（２）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。銅触媒としては、例えばビス（アセチルアセトナト）銅（ＩＩ）など市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよいし、銅粉末、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）などと任意の配位子を混合することによって別途調製した触媒を用いてもよい。配位子としては例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリン、２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン、２−アセチルシクロヘキサノン、２−プロピオニルシクロヘキサノン、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、８−キノリノール、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、カテコール、エチレングリコール、９，１０−フェナントレンキノン、Ｌ−（−）−プロリン、Ｄ−（＋）−プロリン、グリシンなどが挙げられる。好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）を混合する配位子として（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンとともに用いる。銅触媒の使用量は一般式（３）で示される化合物に対して１／１０００から１当量使用することができ、１／５００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、又は酢酸カリウムなどを使用することができ、好ましくはリン酸カリウム、又は炭酸セシウムである。塩基の使用量は一般式（３）で示される化合物に対して１／２０から２０当量使用することができ、例えば１／１０当量から１０当量が例示され、好ましくは１／２当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トルエン、キシレン、メシチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジメチルスルホキシドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はメシチレンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもでき、またこれらの溶媒と水を混合して用いることもできる。反応温度は通常２０℃から２５０℃で行うことができ、好ましくは８０℃から２００℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、４時間から７２時間が例示され、８時間から４８時間が好ましい例として挙げられる。
【０１５１】
一般式（２）で示される化合物のうち、一般式（２）中のＡ１ａが置換されていてもよいアルキレン基を示す化合物は、一般式（３）［一般式（３）中、Ａｒ１ａ、Ｘａ、Ｒ１ａ、及びＲ２ａは前記と同義である。］で示される化合物と、一般式（４）［一般式（４）中、Ａ１ａ、Ｇａ、及びＬ１は前記と同義である。］で示される化合物を、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。一般式（３）で示される化合物と一般式（４）で示される化合物との反応に際して、一般式（４）で示される化合物の使用量は、一般式（３）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（２）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムなどを使用することができ、好ましくは水素化ナトリウムである。塩基の使用量は原料となる（３）に対して当量ないし過剰量使用することができ、例えば１当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−４０℃から１００℃で行うことができ、好ましくは−２０℃から６０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．５時間から４８時間が例示され、１時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
【０１５２】
一般式（２）で示される化合物のうち、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａが置換されていてもよいアルコキシ基あるいは１以上の保護基を有する置換基で置換されているアルコキシ基である化合物は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが水酸基である化合物と、置換されていてもよいアルキル基あるいは１以上の保護基を有する置換基で置換されているアルキル基に対応するアルキル化剤を、必要があれば塩基の存在下で反応させることにより製造することもできる。アルキル化剤としては例えば、置換されていてもよいアルキル基あるいは１以上の保護基を有する置換基で置換されているアルキル基のハライド体などを使用することができ、例えばヨウ化アルキル、臭化アルキル、又は塩化アルキルなどが挙げられる。また、該ハライドの代わりにメシレート、トシレート、トリフレートなどの他の脱離基を有するアルキル化剤も有用である。アルキル化剤の使用量としては、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが水酸基である化合物に対して当量ないし過剰量使用することができ、例えば１当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に際して必要があれば塩基を使用することができ、塩基としては、有機または無機の塩基のいずれであってもよく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はピリジンなどが挙げられる。塩基の使用量としては、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが水酸基である化合物に対して当量または過剰量使用することができ、１当量から１００当量であることが例示され、１当量から３０当量であることが好ましい。反応に用いる溶媒としては不活性溶媒を用いることができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いても好適である。反応温度は通常−２０℃から１００℃で行うことができ、好ましくは−１０℃から５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、１時間から５時間が好ましい例として挙げられる。又、別の態様として、一般式（２）で示される化合物のうち、Ｒ３ａ及び／又はＲ４ａが水酸基である化合物に対して、アルキルアルコールを不活性溶媒中、リン試薬及びアゾ化合物存在下にて反応させる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５３９−５４２（１９９４）又はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１）等参照）。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、又はジクロロメタンなどが挙げられ、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンが好ましい。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いても好適である。リン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどが挙げられる。アゾ化合物としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボンアミドなどが挙げられる。
【０１５３】
一般式（２）で示される化合物のうち、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａが−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義であるか、１以上の保護基を有する置換基で置換されていてもよい）である化合物は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義であるか、１以上の保護基を有する置換基で置換されていてもよい。但し、ＲＱ１及びＲＱ２のうち１以上の基が水素原子である。）である化合物に対し、導入する置換基に対応するアルデヒドまたはケトンと、還元的アミノ化反応によりカップリングさせることにより製造することができる。還元的アミノ化としては、例えば、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、３００頁に記載の「還元的アミノ化反応」］に記載の方法、または該文献記載の参考文献に準ずる方法が挙げられる。対応するアルデヒドまたはケトンの使用量は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義であるか、１以上の保護基を有する置換基で置換されていてもよい。但し、ＲＱ１及びＲＱ２のうち１以上の基が水素原子である。）である化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量である。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、トリエチルホウ素リチウム等の水素化金属還元剤が挙げられ、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウムが挙げられる。一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義であるか、１以上の保護基を有する置換基で置換されていてもよい。但し、ＲＱ１及びＲＱ２のうち１以上の基が水素原子である。）である化合物に対し、還元剤は１／１０当量以上、好ましくは１から２０当量使用することが例示される。添加する酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸が挙げられ、酢酸が好ましい。酸の使用量は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義であるか、１以上の保護基を有する置換基で置換されていてもよい。但し、ＲＱ１及びＲＱ２のうち１以上の基が水素原子である。）である化合物に対し、１／１０から２０当量用いることができ、好ましくは１／５当量〜１０当量である。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンが挙げられる。反応温度としては０℃以上、好ましくは１０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。反応時間としては０．１時間以上、好ましくは０．５〜３０時間が挙げられる。
【０１５４】
一般式（２）で示される化合物のうち、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアミノ基である化合物は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａがニトロ基である化合物を還元反応に供することにより製造することができる。還元反応としては接触水素還元による方法が挙げられ、接触水素還元においては、溶媒中、水素雰囲気下で触媒を用いて実施することができる。触媒としては例えばパラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、又は水酸化パラジウム等が挙げられる。反応に用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、又はエタノールなどが挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノールである。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いても好適である。反応温度は通常−８０℃から１００℃で行うことができる。好ましくは０℃から５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から９６時間が例示され、３時間から４８時間が好ましい例として挙げられる。
【０１５５】
一般式（２）で示される化合物のうち、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアルキルスルホニルアミノ基及びアルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、である化合物は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアミノ基である化合物に対し、導入する置換基に対応するスルホニルハライドとカップリングさせることにより製造することができる。そのようなスルホニル化反応は必要に応じて塩基の存在下で行ってもよく、該必要に応じて用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基等が例示される。好ましくはトリエチルアミン又はピリジンである。これらの塩基の使用量は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義であるか、１以上の保護基を有する置換基で置換されていてもよい。但し、ＲＱ１及びＲＱ２のうち１以上の基が水素原子である。）である化合物に対し、１／１０から２０当量用いることができ、好ましくは１／５当量〜１０当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。好ましくはジクロロメタンである。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いても好適である。反応温度は通常−８０℃から１００℃で行うことができる。好ましくは０℃から５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から９６時間が例示され、３時間から４８時間が好ましい例として挙げられる。
【０１５６】
一般式（２）で示される化合物のうち、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアシルアミノ基及びアシル（アルキル）アミノ基、である化合物は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアミノ基である化合物に対し、導入する置換基に対応するアシルハライドとカップリングさせることにより製造することができる。そのようなアシル化反応は必要に応じて塩基の存在下で行ってもよく、該必要に応じて用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基等が例示される。好ましくはトリエチルアミン又はピリジンである。これらの塩基の使用量は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが−Ｎ（ＲＱ１）（ＲＱ２）（ＲＱ１及びＲＱ２は前記と同義であるか、１以上の保護基を有する置換基で置換されていてもよい。但し、ＲＱ１及びＲＱ２のうち１以上の基が水素原子である。）である化合物に対し、１／１０から２０当量用いることができ、好ましくは１／５当量〜１０当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。好ましくはジクロロメタンである。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いても好適である。反応温度は通常−８０℃から１００℃で行うことができる。好ましくは０℃から５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から９６時間が例示され、３時間から４８時間が好ましい例として挙げられる。
【０１５７】
一般式（２）で示される化合物のうち、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアシルアミノ基及びアシル（アルキル）アミノ基、である化合物は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアミノ基である化合物に対し、導入する置換基に対応するカルボン酸と縮合反応により製造することができる。導入する置換基に対応するカルボン酸の使用量は、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアシルアミノ基及びアシル（アルキル）アミノ基、である化合物に対して、０．５〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルが例示される。脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のカルボジイミド系縮合剤、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のウロニウム／グアニジウム塩型縮合剤、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、又はブロモトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）等のホスホニウム塩型縮合剤などが挙げられるが、好ましくはＷＳＣ等のカルボジイミド型縮合剤である。縮合反応に用いられる脱水縮合剤の使用量は、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアシルアミノ基及びアシル（アルキル）アミノ基、である化合物に対して、０．１〜１０倍モル、好ましくは０．５〜５倍モルである。そのような縮合反応も必要に応じて塩基の存在下で行ってよく、該必要に応じて用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、又は２，６−ルチジン等の有機アミン塩基類などが挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。該縮合反応に用いられる塩基の使用量は、一般式（２）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアシルアミノ基及びアシル（アルキル）アミノ基、である化合物に対して、０．５〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルである。反応に用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。
反応温度は、原料化合物、脱水縮合剤、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃〜溶媒還流温度が例示され、好ましくは周囲温度〜溶媒還流温度である。
また、カルボジイミド型縮合剤を用いる縮合反応に際しては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の縮合補助剤を加えてもよく、その使用量は一般式（９）で示される化合物に対して０．１〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルである。
【０１５８】
一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａがハロゲンである化合物は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアミノ基である化合物からＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応により製造することができる。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応は亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔ−ブチル、又は亜硝酸アミルなどのジアゾニウム化剤、及び臭化銅などのハロゲン化剤を順次、又は同時に作用させて実施することができる。それぞれの反応剤の用量は一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａがアミノ基である化合物に対して１当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えば、水、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは水又はアセトニトリルである。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−３０℃から１５０℃で行うことができ、好ましくは０℃から１００℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から９６時間が例示され、３時間から３６時間が好ましい例として挙げられる。
【０１５９】
一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが置換されていてもよいアルケニル基を持つ化合物は、一般式（２）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａがハロゲンである化合物から鈴木−宮浦反応により製造することができる。たとえばＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａ  ｍａｎｕａｌ（Ｗｉｌｌｙ社出版）、第２版、１０章に記載の方法、または該文献記載の参考文献に準ずる方法が挙げられる。反応に用いる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、又はアリール化は、例えば、パラジウム触媒の何れかの存在下で、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、有機亜鉛試薬、有機ボロン酸試薬、有機ボロン酸エステル試薬、有機リチウム試薬、有機銅試薬、若しくは有機スズ試薬の市販品を購入するか、又は常法に準じて調製して反応させることにより好適に行なうことができる。パラジウム触媒の例としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウムなど市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよいし、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどと任意の配位子から別途調製、単離した触媒を加えてもよい。また、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどと任意の配位子を混合することによって反応系中で実際に反応に関与すると考えられる触媒を調製してもよい。パラジウムの価数は０であっても＋２であってもよい。配位子としては、トリフリルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル及びイミダゾル−２−イリデンカルベンなどが挙げられる。またはｓ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１，２，３，４，５−ペンタメチル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）なども例示される。用いるパラジウム触媒の当量数は、等量であっても触媒量であってもよいが、０．０１〜２０．０ｍｏｌ％が好ましく、特に０．１０〜１０．０ｍｏｌ％がより好ましい。上記の反応に用いる塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、ト���エチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドなどが例示される。反応温度は、２０℃から１５０℃までの間が好ましく、特に好ましくは、２０℃から１２０℃が挙げられる。
【０１６０】
一般式（４）で示される化合物のうちＡ１ａが単結合を示す化合物の場合、例えば市販の２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋ社製）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋ社製）、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋ社製）、又は２−ブロモチオフェンカルボン酸エチル（Ａｌｆａ  ａｅｓａｒ社製）などを用いてもよいし、Ｌ１がアミノ基である化合物から公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，４６２３−４６３３（１９９６）、又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，９，１３９５−１４０８（１９９８）等参照）に準じて有機溶媒中、亜硝酸エステルと反応させた後、金属ハロゲン化物を作用させることにより製造した化合物を用いることもできる。
【０１６１】
一般式（４）で示される化合物のうちＡ１ａが置換されていてもよいメチレン基を示す化合物の場合、例えば公知の方法（Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，４，６２３−６３２（１９８１）等参照）に準じて製造した化合物を用いることができる。
【０１６２】
一般式（３）で示される化合物は、例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
【０１６３】
【化２６】
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例えば一般式（３）で示される化合物は、一般式（５）［一般式（５）中、Ａｒ１ａ、Ｘａ、Ｒ１ａ、及びＲ２ａは前記と同義であり、Ｙ１は水素原子、又はアミノ基に対する保護基を示す。］で示される化合物から製造することができる。すなわち、一般式（５）におけるＹ１を前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて除去すればよい。また、一般式（５）中、Ｙ１が水素原子である場合には、脱保護することなく該一般式（５）で示される化合物がそのまま一般式（３）で示される化合物となる。
【０１６４】
一般式（５）で示される化合物のうちＡｒ１ａが置換されていてもよいアリール基であり、かつアリール基が炭素原子でピラゾール環或いはピロール環と結合している化合物は、一般式（６）［一般式（６）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｘａ、及びＹ１は前記と同義であり、Ｌ１は、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］で示される化合物と、一般式（７−１）［一般式（７−１）中、Ａｒ１ａは前記と同義であり、ＲＥ１及びＲＥ２は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素原子、又は低級アルキル基を示すか、あるいはＲＥ１及びＲＥ２が一緒になって５乃至６員環を形成してＢ（ＯＲＥ１）（ＯＲＥ２）として環状ボロン酸エステルを示す。］で示される化合物を、市販のパラジウム触媒又はパラジウム錯体と配位子から調製される触媒を用い、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。この反応においてＹ１は水素であってもアミノ基に対する保護基であってもよく、必要に応じてどちらかを選択すればよい。その際の反応前後での保護・脱保護は前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。一般式（６）で示される化合物と一般式（７−１）で示される化合物との反応に際して、一般式（７−１）で示される化合物の使用量は、一般式（６）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（５）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、又は塩化パラジウムなど市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよいし、酢酸パラジウムやジベンジリデンアセトンパラジウムなどと任意の配位子を混合することによって別途調製した触媒を用いてもよい。配位子としては例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリシクヘキシルホスフィン−テトラフルオロボレート、又は２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。好ましくは、ジベンジリデンアセトンパラジウムを混合する配位子としてトリ−ｏ−トリルホスフィンとともに用いるか、又は酢酸パラジウムを混合する配位子としてトリシクヘキシルホスフィン−テトラフルオロボレートとともに用いる。パラジウム触媒の使用量は一般式（６）で示される化合物に対して１／１０００から１当量使用することができ、例えば１／１００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、又は酢酸カリウムなどを使用することができ、好ましくは炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムである。塩基の使用量は一般式（６）で示され���化合物に対して１／１０当量から１０当量用いることができ、好ましくは１／５当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、又はメタノールなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は１，４−ジオキサンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもでき、またこれらの溶媒と水を混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から１５０℃で行うことができ、好ましくは４０℃から１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から７２時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
【０１６５】
一般式（５）で示される化合物のうちＡｒ１ａが置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい飽和複素環であり、かつ該環が窒素原子でピラゾール環或いはピロール環と結合している化合物は、一般式（６）［一般式（６）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｘａ、Ｙ１、及びＬ１は前記と同義である。］で示される化合物と、一般式（７−２）［一般式（７−２）中、Ａｒ１ａは前記と同義である。］で示される化合物を、市販のパラジウム触媒又はパラジウム錯体と配位子から調製される触媒を用い、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。この反応においてＹ１は水素であってもアミノ基に対する保護基であってもよく、必要に応じてどちらかを選択すればよい。その際の反応前後での保護・脱保護は前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。一般式（６）で示される化合物と一般式（７−２）で示される化合物との反応に際して、一般式（７−２）で示される化合物の使用量は、一般式（６）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（５）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。パラジウム触媒としては、例えば前述のパラジウム触媒などが挙げられるが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）などが例示される。配位子としては例えば、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントフォス、トリ−ｔ−ブチルホスフィンが挙げられる。好ましくは、酢酸パラジウム（ＩＩ）と混合する配位子としてキサントフォスとともに用いる。パラジウム触媒の使用量は一般式（６）で示される化合物に対して１／１０００から１当量使用することが好ましく、例えば１／１００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又はナトリウム−ｔ−ブトキシドなどを使用することができ、好ましくは炭酸セシウム、又はリン酸カリウムである。塩基の使用量は一般式（６）で示される化合物に対して１／２０から２０当量使用することが好ましく、例えば１／１０当量から１０当量が例示され、好ましくは１／２当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられ、１，４−ジオキサンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもでき、またこれらの溶媒と水を混合して用いることもできる。反応温度は通常２０℃から２００℃で行うことができ、好ましくは６０℃から１５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、４時間から７２時間が例示��れ、８時間から４８時間が好ましい例として挙げられる。
【０１６６】
一般式（５）で示される化合物のうちＸａが炭素原子である化合物は公知の方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，３７，１２８１−１２８８（２００７）等参照）に準じて製造した化合物を用いることもできる。
【０１６７】
一般式（５）で示される化合物のうち、一般式（５）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａが置換されていてもよいアリール基である化合物は、一般式（５）においてＲ３ａ及び／又はＲ４ａが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＴｓＯ−）、メタンスルホニルオキシ基（ＭｓＯ−）、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＴｆＯ−）である化合物に対し、市販のアリールボロン酸及びアリールボロン酸エステル試薬を前述の一般式（５）で示される化合物のうちＡｒ１ａが置換されていてもよいアリール基であり、かつアリール基が炭素原子でピラゾール環或いはピロール環と結合している化合物の合成法に準じて行うことができる。
【０１６８】
一般式（５）で示される化合物のうち、一般式（５）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａがｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＴｓＯ−）、メタンスルホニルオキシ基（ＭｓＯ−）、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＴｆＯ−）である化合物は、一般式（５）で示される化合物のうち、一般式（５）中のＲ３ａ及び／又はＲ４ａが水酸基である化合物から製造することができる。すなわち、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどを反応させる公知の方法が好適な例として挙げられる。
【０１６９】
一般式（６）で示される化合物のうちＹ１がアミノ基に対する保護基である化合物は、一般式（６）で示される化合物のうちＹ１が水素原子を示す化合物に対し、適切な保護基を選択し前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて保護を行い、製造した化合物を用いることもできる。
【０１７０】
一般式（６）で示される化合物のうちＹ１が水素原子を示す化合物は、一般式（６）で示される化合物のうちＹ１が水素原子、かつＬ１が水素原子を示す化合物に対し塩基存在下、臭素分子又はヨウ素分子を作用させることにより、製造することができる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又はカリウム−ｔ−ブトキシドなどを使用することができ、好ましくは水酸化カリウム、又はカリウム−ｔ−ブトキシドである。塩基の使用量は一般式（６）で示される化合物のうちＹ１が水素原子、かつＬ１が水素原子で示される化合物に対して１／２０から２０当量使用することが好ましく、例えば１／１０当量から１０当量が例示され、好ましくは１／２当量から５当量である。使用する臭素分子又はヨウ素分子の使用量は、１／５から２０当量用いることができ、好ましくは１／２当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。
【０１７１】
一般式（６）で示される化合物のうちＹ１が水素原子、かつＬ１が水素原子を示す化合物としては、例えば市販のインドール（関東化学社製）、インダゾール（和光純薬社製）、５−ニトロインダゾール（東京化成社製）、６−ニトロインダゾール（東京化成社製）、７−ニトロインダゾール（Ａｌｆａ  ａｅｓａｒ社製）、又は６−フルオロインダゾール（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ社製）などを用いてもよいし、公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１，１１５３−１１５６（２００１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５８８−５９２（１９９９）、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１，８１６６−８１７２（２００６）等参照）に準じて製造した化合物を用いることもできる。
【０１７２】
一般式（７−１）で示される化合物としては、例えば市販のベンゼンボロン酸（東京化成社製）、チオフェン−２−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、チオフェン−３−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、又は３−ピリジンボロン酸（和光純薬社製）などを用いてもよいし、公知の方法（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７−２４８３（１９９５）、又はＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６，１４７−１６８（１９９９）等参照）に準じて製造した化合物を用いることもできる。
【０１７３】
一般式（７−２）で示される化合物としては、例えば市販のピロリジン（東京化成社製）、ピペリジン（東京化成社製）、モルホリン（東京化成社製）、１−メチルピペラジン（東京化成社製）、ピロール（東京化成社製）、イミダゾール（東京化成社製）、又はピラゾール（東京化成社製）などを用いることができる。
【０１７４】
一般式（３）で示される化合物のうちＸａが窒素原子を示し、かつＲ１ａ及びＲ２ａが一緒になって一般式（Ｑ１ａ）−（Ｑ５ａ）のいずれかを示す一般式（３Ａ）［一般式（３Ａ）中、Ａｒ１ａは前記と同義である。］で示される化合物は例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
【０１７５】
【化２７】
2010007944.tif 000029
【０１７６】
一般式（３Ａ）で示される化合物は、一般式（８Ａ）［一般式（８Ａ）中、Ａｒ１ａ、Ｒ１ａ、及びＲ２ａは前記と同義であり、Ｚ１はフッ素原子又は塩素原子を示す。］で示される化合物とヒドラジンを塩基及び銅触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。本反応の方法としては、文献記載の方法（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，９，５２５−５２８（２００７）等参照）に準じて行うことが出来る。ヒドラジンは抱水ヒドラジン、無水ヒドラジンのいずれを用いることも出来るが、好ましくは抱水ヒドラジンである。ヒドラジンの使用量は一般式（８Ａ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、１／２当量から１０当量が例示され、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（３Ａ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。銅触媒としては、例えば銅粉末、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）などを使用することができ、好ましくは酸化銅（ＩＩ）である。銅触媒の使用量は一般式（８Ａ）で示される化合物に対して１／１０００から１当量使用することができ、１／５００当量から１／２当量が例示され、好ましくは１／１００当量から１／５当量である。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又はナトリウム−ｔ−ブトキシドなどを使用することができ、好ましくは炭酸カリウムである。塩基の使用量は一般式（８Ａ）で示される化合物に対して１／２０から２０当量使用することが好ましく、例えば１／１０当量から１０当量が例示され、好ましくは１／２当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、イソプロパノール、エタノール、メタノール、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、キシレン、イソプロパノール及びＮ−メチルピロリドンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。
【０１７７】
一般式（８Ａ）で示される化合物は、例えば市販の２−フルオロベンゾフェノン（東京化成社製）、２，３’−ジフルオロベンゾフェノン（Ａｐｏｌｌｏ社製）、２，４’−ジフルオロベンゾフェノン（東京化成社製）、２，５−ジフルオロベンゾフェノン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社製）、２，６−ジフルオロベンゾフェノン（Ａｃｒｏｓ社製）、又は２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフェノン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社製）などを用いてもよいし、一般式（９Ａ−１）［一般式（９Ａ−１）中、Ａｒ１ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＺ１は前記と同義である。］で示される化合物を酸化反応に供することにより製造することもできる。酸化反応としては、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いる方法、Ｓｗｅｒｎ酸化法、又はクロム酸を用いた酸化法などを挙げることができる。本反応は公知の方法に準じて行われるが、一例として一般式（９Ａ−１）で示される化合物を、有機溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を作用させることにより一般式（８Ａ）を製造する方法が好ましいものとして挙げられる。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬の使用量は一般式（９Ａ−１）で示される化合物に対して１／５から１０当量使用することが例示され、好ましくは１／２当量から３当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、又はクロロホルムなどが挙げられ、ジクロロメタンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−２０℃から６０℃で行うことができ、好ましくは０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から４８時間が例示され、２時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
【０１７８】
また、一般式（８Ａ）で示される化合物は、一般式（９Ａ−３）［一般式（９Ａ−３）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＺ１は前記と同義である。］で示される化合物に対し、リチウムジイソプロピルアミド、一般式（９Ａ−２）［一般式（９Ａ−２）中、Ａｒ１ａは前記と同義である。］で示される化合物を順次作用させ、そののちにプロトン源を加え反応を停止させることにより製造することができる。リチウムジイソプロピルアミドの使用量は一般式（９Ａ−３）で示される化合物に対して１／２から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から５当量である。一般式（９Ａ−２）で示される化合物の使用量は一般式（９Ａ−３）で示される化合物に対して１／２から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテルなどが挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−８０℃から６０℃で行うことができ、好ましくは−８０℃から３０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。反応の停止に用いるプロトン源としては、水、無機酸、有機酸などを用いることができ、水が好ましい。反応の停止に用いるプロトン源の使用量は一般式（９Ａ−３）で示される化合物に対して１当量から大過剰用いることができる。反応停止時の温度は通常−８０℃から６０℃で行うことができる。
【０１７９】
一般式（９Ａ−２）で示される化合物は、例えば市販のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミド（アルドリッチ社製）などを用いることができる。
【０１８０】
一般式（９Ａ−３）で示される化合物は、例えば市販の４−クロロピリジン塩酸塩（東京化成社製）、２、６−ジフルオロピリジン（東京化成社製）及び２−クロロ−６−フルオロピリジン（マトリックス社）などを用いることができる。
【０１８１】
一般式（９Ａ−１）で示される化合物は、一般式（１０Ａ−１）［一般式（１０Ａ−１）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、又はＺ１は前記と同義である。］で示される化合物に対し、市販の一般式（１１Ａ−１）［一般式（１１Ａ−１）中、Ａｒ１ａは前記と同義であり、Ｚ２は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］で示されるグリニャール試薬を反応させたのち、プロトン源を加え反応を停止させることにより製造することができる。一般式（１１Ａ−１）で示されるグリニャール試薬としてはフェニルマグネシウムブロミド（東京化成社製）又はｐ−トリルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）などが挙げられる。一般式（１１Ａ−１）で示される化合物の使用量は一般式（１０Ａ−１）で示される化合物に対して１／２から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテルなどが挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−８０℃から６０℃で行うことができ、好ましくは−２０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。反応の停止に用いるプロトン源としては、水、無機酸、有機酸などを用いることができ、水が好ましい。反応の停止に用いるプロトン源の使用量は一般式（１１Ａ−１）で示される化合物に対して１当量から大過剰用いることができる。反応停止時の温度は通常−８０℃から６０℃で行うことができる。
【０１８２】
一般式（１０Ａ−１）で示される化合物は、例えば市販の２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（東京化成社製）、及び２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（Ａｐｏｌｌｏ社製）などを用いることができる。
【０１８３】
また、一般式（９Ａ−１）で示される化合物は、一般式（１１Ａ−２）［一般式（１１Ａ−２）中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＺ１は前記と同義である。］で示される化合物に対し、リチウムジイソプロピルアミド、一般式（１０Ａ−２）［一般式（１０Ａ−２）中、Ａｒ１ａは前記と同義である。］で示される化合物を順次作用させ、そののちにプロトン源を加え反応を停止させることにより製造することができる。リチウムジイソプロピルアミドの使用量は一般式（１１Ａ−２）で示される化合物に対して１／２から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から５当量である。一般式（１０Ａ−２）で示される化合物の使用量は一般式（１１Ａ−２）で示される化合物に対して１／２から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテルなどが挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−８０℃から６０℃で行うことができ、好ましくは−８０℃から３０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。反応の停止に用いるプロトン源としては、水、無機酸、有機酸などを用いることができ、水が好ましい。反応の停止に用いるプロトン源の使用量は一般式（１１Ａ−２）で示される化合物に対して１当量から大過剰用いることができる。反応停止時の温度は通常−８０℃から６０℃で行うことができる。
【０１８４】
一般式（１０Ａ−２）で示される化合物は、例えば市販のベンズアルデヒド（東京化成社製）などを用いることができる。
【０１８５】
一般式（１１Ａ−２）で示される化合物は、例えば市販の３−フルオロイソニコチンアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）などを用いることができる。
【０１８６】
一般式（３）で示される化合物のうちＸａが窒素原子であり、かつＲ１ａ及びＲ２ａが一緒になって一般式（Ｑ６ａ）を示す一般式（３Ｂ）［一般式（３Ｂ）中、Ａｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びｎは前記と同義である。］で示される化合物は例えば下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。
【０１８７】
【化２８】
2010007944.tif 000030
【０１８８】
一般式（３Ｂ）で示される化合物は、一般式（４Ｂ）［一般式（４Ｂ）中、Ａｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びｎは前記と同義である。］で示される化合物とヒドラジンと反応させることにより製造することができる。本反応の方法としては、文献記載の方法（例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１８，８０３−８０５（１９８１））に準じて行うことが出来る。ヒドラジンは抱水ヒドラジン、無水ヒドラジンのいずれを用いることも出来るが、好ましくは抱水ヒドラジンである。ヒドラジンの使用量は一般式（４Ｂ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、１／２当量から１０当量が例示され、より好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（３Ｂ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２−メチル−２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又は酢酸などが挙げられ、エタノール、イソプロピルアルコール、又は酢酸が好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常０℃から溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、０．５時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。
【０１８９】
一般式（４Ｂ）で示される化合物は、例えば市販の２−ベンゾイルシクロヘキサノン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）などを用いてもよいし、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４３，２９４５−２９４８（２００２））に準じて、一般式（５Ｂ）［一般式（５Ｂ）中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びｎは前記と同義である。］で示される化合物と一般式（６Ｂ）［一般式（６Ｂ）中、Ａｒ１ａは前記と同義であり、Ｚ３はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はアルコキシ基を示す。］で示される化合物を塩基存在下、反応させることにより製造することもできる。一般式（５Ｂ）で示される化合物と一般式（６Ｂ）で示される化合物の反応において、一般式（６Ｂ）で示される化合物の使用量は、一般式（５Ｂ）で示される化合物に対して１／５から２０当量用いることができ、１／２当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量であるが、一般式（４Ｂ）で示される化合物の純度、収率、精製効率等を考慮して適宜設計すればよい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、又はヘキサメチルジシラザンリチウムなどを使用することができ、好ましくはヘキサメチルジシラザンリチウムである。塩基の使用量は一般式（５Ｂ）で示される化合物に対して当量ないし過剰量使用することができ、１当量から１０当量が例示され、好ましくは１当量から５当量である。反応に用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどが挙げられ、トルエンが好ましい例として挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−４０℃から８０℃で行うことができ、好ましくは−２０℃から４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．５時間から４８時間が例示され、１時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。
【０１９０】
一般式（５Ｂ）で示される化合物は、例えば市販のシクロペンタノン（東京化成社製）、シクロヘプタノン（東京化成社製）、シクロオクタノン（東京化成社製）、３−（トリフルオロメチル）、又はシクロヘキサノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社製）などを用いることができる。
【０１９１】
一般式（６Ｂ）で示される化合物は例えば市販のベンゾイルクロリド（東京化成社製）、又はｐ−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成社製）などを用いることができる。
【０１９２】
前記一般式（１）で示される化合物からその塩を製造することができる。塩の製造方法は特に限定されないが、酸付加塩を製造する方法としては、例えば、一般式（１）で示される化合物をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、当量若しくは数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることができる。用いられる酸成分としては、後述する酸付加塩に対応する酸成分であればよく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、又はメタンスルホン酸などの薬学的に許容される鉱酸又は有機酸を好適な例として挙げることができる。また、塩基付加塩を製造する方法としては、前記酸付加塩を製造する方法と同様に、酸成分の代わりに塩基成分を用いて実施することができる。用いられる塩基成分としては、後述する塩基付加塩に対応する塩基成分であればよく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、又はリジンなどの薬学的に許容される塩基を好適な例として挙げることができる。
【０１９３】
本明細書において、「一般式（１）で示される化合物」としては、一般式（１）で示される遊離状の化合物として一般的には理解される。またその塩としては以下の塩が挙げられる。
【０１９４】
すなわち、本発明の化合物における塩としては、その種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよく、分子内対イオンの形態をとっていてもよい。特に医薬の有効成分とする際には、その塩としては薬学的に許容される塩が特に好ましい。本明細書において、医薬としての使用に関連して開示される場合には、本発明の化合物における塩としては、薬学的に許容される塩であると通常は理解される。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、又はメタンスルホン酸塩や、あるいはカンファースルホン酸、マンデル酸、又は置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩が含まれる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、又はリジン等の有機塩基との付加塩などを例示することができる。もっとも、塩の種類はこれらに限定されることはなく、当業者が適宜選択可能であることは言うまでもない。これらのうち、薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１９５】
本発明の化合物としては、無水物であってもよい。また、本発明の化合物としては水和物であることも好ましい。
【０１９６】
さらには本発明の化合物としては溶媒和物であることも好ましいが、無溶媒和物であることも好ましい例として挙げられる。
【０１９７】
また本発明の化合物としては、結晶であってもよく、また、非晶質であってもよい。前記結晶は、単一結晶であってもよく、また、複数の結晶形の混合物であってもよいし、また結晶と非晶質との任意の混合物であってもよい。
【０１９８】
より具体的に記載すると、「一般式（１）で示される化合物」の無水物かつ無溶媒和物であるか、又はその水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよく、或いはさらにそれらの結晶である例が好ましい例として示される。
【０１９９】
また、「一般式（１）で示される化合物の塩」の無水物且つ無溶媒和物であるか、その塩の水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよく、さらに、その塩の無水物且つ無溶媒和物であるか、その塩の水和物及び／若しくは溶媒和物であってもよい。
【０２００】
本発明の化合物からそのプロドラッグとなす場合には、例えば相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、本発明の化合物における水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。また、本発明の化合物におけるカルボキシル基に、相当するアルコール又はアミン等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入することもできる。また、該プロドラッグを得るために、一般式（２）で示される化合物に存在する保護基を利用しながら製造してもよい。
【０２０１】
本発明の化合物のプロドラッグとしては特に限定されないが、例えば、本発明の化合物の水酸基、アミノ基、及びカルボキシル基から選択される１以上の任意の基にプロドラッグを構成する基が導入された化合物が挙げられる。水酸基及びアミノ基についてプロドラッグを構成する基としては、例えばアシル基、アルコキシカルボニル基が例示される。好ましい例としては、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基等が挙げられ、エトキシカルボニル基が特に好ましい。又、アセチル基が好ましい態様もあり、プロピオニル基が好ましい態様もあり、メトキシカルボニル基が好ましい別の態様もある。又、カルボキシル基についてプロドラッグを構成する基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、又はジエチルアミノ基が例示される。好ましい例としては、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、エチル基が特に好ましい。また、ｎ−プロピル基が特に好ましい別の態様もある。さらにまた、イソプロピル基が好ましい別の態様もある。
【０２０２】
本発明の化合物には不斉炭素が存在する場合がある。これらの不斉炭素の立体は特に限定されず、Ｓ配置又はＲ配置のいずれか、あるいは両者の混合物であってもよい。これらの不斉炭素に基づく純粋な形態の光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
【０２０３】
上記の本発明の化合物は後述する試験例１に示す通り、強力なＥＰ１受容体阻害作用を有することから、医薬の有効成分として有用である。
【０２０４】
本発明の化合物は、ＥＰ１受容体アンタゴニストとしてＥＰ１受容体が関与する種々の疾患に対する適応が可能であり、鎮痛剤、解熱剤、疼痛治療剤、又は下部尿路症状の予防及び／又は治療剤として有用である。下部尿路症状の中でも、蓄尿障害に有用であり、特に過活動膀胱の予防及び／又は治療剤として有用である。過活動膀胱の症状としては、頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁が例示され、尿意切迫感が好ましい例として例示される。また、頻尿又は尿失禁が好ましい別の態様もある。尿失禁としては切迫性尿失禁が好ましい例として挙げられる。本発明の化合物はこれらの症状に対しても効果的である。
【０２０５】
ＰＧＥ２は膀胱平滑筋や尿路上皮で産生されることが知られている（Ｂｒｏｗｎ，ＷＷ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３９，ｐ．Ｆ４５２−Ｆ４５８（１９８０）、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＪＡ  ＆  Ｗａｒｎｅｒ  ＴＤ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２８，ｐ．１１２１−１１３２（１９９９））。ＰＧＥ２はヒト摘出膀胱条片を収縮させる（Ｐａｌｅａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２４（１９９８）８６５−８７２）ことや、カプサイシン感受性知覚神経に作用して排尿反射を調節している（Ｍａｇｇｉ，ＣＡ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２５，ｐ１３−２０（１９９２））ことが知られており、また膀胱内へＰＧＥ２の注入により尿道の収縮圧の低下、膀胱の収縮、強烈な尿意切迫が引き起こされる（Ｓｃｈｕｓｓｌｅｒ，Ｂ．Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，１８，ｐ３４９−３５２（１９９０）ことから、ＰＧＥ２が過活動膀胱の発症に関与していることが示唆される。
【０２０６】
一方、ＥＰ１アンタゴニストは正常ラットの膀胱用量を増大させる（Ｍａｇｇｉ，ＣＡ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５２，ｐ．２７３−２７９（１９８８）こと、ＥＰ１アンタゴニストは排尿筋の過活動を抑制する（Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６３，ｓｕｐｐｌ．４４，ａｂｓｔｒａｃｔ  １９１，（２０００）こと、ＥＰ１アンタゴニストは膀胱炎症時の求心性神経活動を抑制する（Ｉｋｅｄａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ．２７，ｐ．４９−５４，（２００６））ことが知られている。また、ＥＰ１受容体欠損マウスでは、正常な排尿には影響が見られないが、膀胱内へのＰＧＥ２や下部尿路閉塞による排尿間隔の短縮が起こらない（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１７２，ｐ．１１６６−１１７０（２００４））ことが知られている。本発明の化合物は、病的状態における排尿異常を改善することが期待でき、下部尿路症状の改善、過活動膀胱の改善、あるいは頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の改善に有効である。
【０２０７】
上記の一般式（１）で表される本発明の化合物が、頻尿、尿意切迫感、又は尿失禁などの症状の改善や下部尿路症状の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、後述する試験例４、試験例５、試験例６、試験例７、試験例８、又は試験例９に示す方法のいずれか、またはその組み合わせによって確認できる。
【０２０８】
ＥＰ１受容体欠損マウスは痛みに対する感受性が低下すること（酢酸誘発ストレッチング行動が減ること（Ｓｔｏｃｋ，ＪＬ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７，ｐ．３２５−３３１（２０００））、ＥＰ１アンタゴニストがラットのＣＣＩモデルで有効であること（Ｋａｗａｈａｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．，９３，ｐ１０１２−１０１７（２００１））が示されており、、またＦｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔラットモデルにおいて鎮痛作用を有すること（Ｇｉｂｌｉｎ，ＧＭＰ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，ｐ．３８５−３８９（２００７））、さらに術後痛覚モデルラットにおいて鎮痛作用を有すること（Ｏｍｏｔｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．９２，ｐ．２３３−２３８（２００１））が示されており、ＥＰ１アンタゴニストは、痛み及び／又は神経因性疼痛の改善に有効であることが知られている。本発明の化合物が痛みの改善のための医薬の有効成分として有用であることは、マウスに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、酢酸腹腔内投与後のストレッチ回数を調べる（酢酸ライジング法）ことなどにより確認できる。若しくは後肢足かかとからつま先に向かって皮膚および筋膜を切開後、筋膜および皮膚を縫合し、ケージに入れて回復させたラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、種々の刺激に対する閾値を調べることにより確認できる。又は結核菌死菌（Ｍ．ＴＵＢＥＲＣＵＬＯＳＩＳ  ＤＥＳ．Ｈ３７  ＲＡ  ，ＤＩＦＣＯ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）液（アジュバント）を左後肢足蹠皮下に投与したラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式痛覚測定装置にて逃避行動閾値を求めることにより確認できる。或いは坐骨神経を拘絞したラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、種々の刺激に対する閾値を調べることにより、神経因性疼痛に対する有用性を確認できる。
【０２０９】
ＥＰ１アンタゴニストがストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病ラットの腎障害に有効であること（Ｍａｋｉｎｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ，Ｓｏｃ，Ｎｅｐｈｒｏｌ．１３，１７５７−１７６５（２００２））、また、自然発症高血圧モデルであるＳＨＲＳＰラットの腎障害に対して有効であること（Ｓｕｇａｎａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ４２，１１８３−１１９０（２００３））が示されており、ＥＰ１アンタゴニストは腎疾患の改善に有効であることが知られている。本発明の化合物が腎疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ＳＨＲＳＰラットまたはＳＴＺラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、尿中タンパク排泄量や腎臓の組織学的変化などを調べることにより確認できる。
【０２１０】
ＥＰ１アンタゴニストが、マウスの皮膚癌モデルにおいて有効であること（Ｔｏｂｅｒ，ＫＬ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２６，ｐ２０５−２１１（２００６）、ラットの結腸癌モデルにおいて有効であること（Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２１，ｐ３８６５−３８６９（２００１），Ｎｉｈｏ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９６，ｐ２６０−２６４（２００５））、ラットの肺ガンモデルで有効であること（Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２２，ｐ２００１−２００４（２００１））、グリオーマ細胞の増殖を抑制すること、及びマウスにおいて腫瘍細胞の生育を抑制すること（Ｍａｔｓｕｏ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．，６６，２８５−２９２（２００４））が示されており、ＥＰ１アンタゴニストは癌領域への適用可能性があることが知られている。本発明の化合物が皮膚ガンの治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばマウスに本発明の化合物を皮下投与し、紫外線照射で誘発される皮膚の炎症や腫瘍数などを調べることにより確認できる。また、本発明の化合物が結腸ガンの治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラットに本発明の化合物を経口投与し、ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ  で誘発される結腸のａｂｅｒｒａｎｔ  ｃｒｙｐｔ  ｆｏｃｉ  の数などを調べることにより確認できる。さらに、本発明の化合物が肺ガンの治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラットに本発明の化合物を経口投与し、２−ａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＰｈＩＰ）で誘発される肺腫瘍の組織学的解析などを行うことにより確認できる。
【０２１１】
ＥＰ１アンタゴニストが、マウスの中大脳動脈閉塞モデルにおいて有効であることが示されており（Ｋａｗａｎｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１２，ｐ２２５−２２（２００６），Ａｈｍａｄ，ＡＳ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，８９，ｐ２６５−２７０（２００６））、ＥＰ１アンタゴニストが脳梗塞の予防及び／又は治療に有効であることが知られている。本発明の化合物が脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、中大脳動脈閉塞術を施したマウスに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、脳の組織学的解析（壊死面積の割合など）などを調べることにより確認できる。
【０２１２】
ＥＰ１アンタゴニストが、マウスの破骨細胞形成を抑制することが示されており（Ｉｎｏｕｅ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１６１，ｐ２３１−２３６（１９９９），Ｔｓｕｊｉｓａｗａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，２０，ｐ１５−２２（２００６））、ＥＰ１アンタゴニストが骨疾患の改善に有効であることが知られている。本発明の化合物が骨疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、１，２５（ＯＨ）２  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３やＩＬ−１などで刺激した培養骨髄細胞に本発明の化合物を添加し、ＴＲＡＰ陽性細胞数を計測して破骨細胞形成の抑制作用を調べることにより確認できる。
【０２１３】
ＥＰ１アンタゴニストが、ラットの胃粘膜傷害モデルに対して有効であったことから（Ｈａｓｅ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，７４，ｐ６２９−６４１（２００３））、ＥＰ１アンタゴニストは消化器領域への適用可能性があることが知られている。本発明の化合物が消化器領域での医薬の有効成分として有用であることは、ラットに本発明の化合物をあらかじめ経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与し、その後ヒスタミンおよびＰＧＥ２を投与して誘発される胃粘膜傷害に対する保護効果を、粘膜の組織学的変化や膜透過性を調べることにより確認できる。
【０２１４】
本発明の医薬は、本発明の化合物を有効成分として含む医薬として調製することができるが、例えばプロドラッグとして投与された化合物又はその塩が生体内で代謝を受けて一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を生成する場合も、本発明の医薬の範囲に包含される。
【０２１５】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体は、安全性（各種毒性や安全性薬理）や薬物動態性能等に優れており、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２１６】
安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。細胞毒性試験（ＨＬ６０細胞や肝細胞を使った試験など）、遺伝毒性試験（Ａｍｅｓ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験、小核試験など）、皮膚感作性試験（ビューラー法、ＧＰＭＴ法、ＡＰＴ法、ＬＬＮＡ試験など）、皮膚光感作性試験（Ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｎｄ  Ｓｔｒｉｐ法など）、心血管系に対する安全性薬理試験（テレメトリー法、ＡＰＤ法、ｈＥＲＧ阻害評価法など）、中枢神経系に対する安全性薬理試験（ＦＯＢ法、Ｉｒｗｉｎの変法など）、呼吸系に対する安全性薬理試験（呼吸機能測定装置による測定法、血液ガス分析装置による測定法など）、一般毒性試験、生殖発生毒性試験などが含まれる。
【０２１７】
また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。チトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験、細胞透過性試験（ＣａＣＯ−２細胞やＭＤＣＫ細胞などを使った試験）、薬物トランスポーター  ＡＴＰａｓｅ  ａｓｓａｙ、経口吸収性試験、血中濃度推移測定試験、代謝試験（安定性試験、代謝分子種試験、反応性試験など）、溶解性試験（濁度法による溶解度試験など）などが含まれる。
【０２１８】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞毒性試験を行うことにより確認できる。細胞毒性試験としては、各種培養細胞例えばヒト前白血病細胞であるＨＬ−６０細胞、肝臓細胞の初代単離培養細胞やヒト末梢血から調製した好中球画分などを用いる方法が挙げられる。以下に述べる方法により本試験を実施できるが、この記載にのみ限定されるものではない。細胞を１０５個から１０７個／ｍＬの細胞懸濁液として調製し、０．０１ｍＬから１ｍＬの懸濁液をマイクロチューブあるいはマイクロプレートなどに分注する。そこに化合物を溶解させた溶液を細胞懸濁液の１／１００倍量から１倍量添加し、化合物の終濃度が例えば０．００１μＭから１０００μＭになるような細胞培養液中で、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分から数日間培養する。培養終了後、細胞の生存率をＭＴＴ法あるいはＷＳＴ−１法（Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，８，ｐ．１８７，１９９５）などを使い評価する。細胞に対する化合物の細胞毒性を測定することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２１９】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば遺伝毒性試験を行うことにより確認できる。遺伝毒性試験としては、Ａｍｅｓ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験や小核試験などが挙げられる。Ａｍｅｓ試験とは、指定された菌種のサルモネラ菌や大腸菌などを用いて、化合物を混入させた培養皿上などで菌を培養することにより、突然復帰変異を判定する方法（１９９９年  医薬審第１６０４号  「遺伝毒性試験ガイドライン」より  ＩＩ−１．遺伝毒性試験などを参照のこと）である。また、マウスリンフォーマＴＫ試験とは、マウスリンパ種Ｌ５１７８Ｙ細胞のチミジンキナーゼ遺伝子を標的とした遺伝子突然変異能検出試験（１９９９年  医薬審第１６０４号  「遺伝毒性試験ガイドライン」より  ＩＩ−３．マウスリンフォーマＴＫ試験；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，３１，ｐｐ．１７−２９，１９７５；Ｃｏｌｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１１１，ｐｐ．３７１−３８６，１９８３などを参照のこと）である。また、染色体異常試験とは、哺乳類培養細胞と化合物を共存培養したのち、細胞を固定化し、染色体の染色、観察を行うことで、染色体の異常をおこす活性を判定する方法（１９９９年  医薬審第１６０４号  「遺伝毒性試験ガイドライン」より  ＩＩ−２．ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験などを参照のこと）である。さらにまた、小核試験とは染色体異常に起因する小核形成能を評価するものであり、げっ歯類を用いる方法（ｉｎ  ｖｉｖｏ  試験）（１９９９年  医薬審第１６０４号  「遺伝毒性試験ガイドライン」より  ＩＩ−４．げっ歯類を用いる小核試験；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，３１２，ｐｐ．２９３−３０４，１９９４；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｕｔａｇｅｎ．，３５，ｐｐ．２３４−２５２，２０００）や培養細胞を用いる方法（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験）（Ｆｅｎｅｃｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１４７，ｐｐ．２９−３６，１９８５；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，３９２，ｐｐ．４５−５９，１９９７）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の遺伝毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２０】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚感作性試験には、モルモットを用いた皮膚感作性試験として、ビューラー法（Ｂｕｅｈｌｅｒ，Ｅ．Ｖ．  Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９１，ｐｐ．１７１−１７７，１９６５）、ＧＰＭＴ法（マキシマイゼーション法（Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，５２，ｐｐ．２６８−２７６，１９６９））あるいはＡＰＴ法（アジュバント＆パッチ法（Ｓａｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，７，ｐｐ．２２５−２３７，１９８１））などがある。さらにまた、マウスを使った皮膚感作性試験としてＬＬＮＡ（Ｌｏｃａｌ  Ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ａｓｓａｙ）法（ＯＥＣＤ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ４２９，ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ２００２；Ｔａｋｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．，１１９（３），ｐｐ．２０３−８，２００１；Ｔａｋｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２５（２），ｐｐ．１２９−３４，２００５）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２１】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚光感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚光感作性試験としては、モルモットを用いた皮膚光感作性試験（「医薬品  非臨床試験ガイドライン解説  ２００２」  薬事日報社  ２００２年刊  １−９：皮膚光感作性試験などを参照のこと）などが挙げられ、その方法としてはＡｄｊｕｖａｎｔ  ａｎｄ  Ｓｔｒｉｐ  法（Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，７６，ｐｐ．４９８−５０１，１９８１）、Ｈａｒｂｅｒ  法（Ｈａｒｂｅｒ，Ｌ．Ｃ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９６，ｐｐ．６４６−６５３，１９６７）、Ｈｏｒｉｏ  法（Ｈｏｒｉｏ，Ｔ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，６７，ｐｐ．５９１−５９３，１９７６）、Ｊｏｒｄａｎ法（Ｊｏｒｄａｎ，Ｗ．Ｐ．，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，８，ｐｐ．１０９−１１６，１９８２）、Ｋｏｃｈｅｖｅｒ  法（Ｋｏｃｈｅｖｅｒ，Ｉ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，７３，ｐｐ．１４４−１４６，１９７９）、Ｍａｕｒｅｒ法（Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，６３，ｐｐ．５９３−６０５，１９８０）、Ｍｏｒｉｋａｗａ  法（Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｎｌｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｍａｎ”，Ｔｏｋｙｏ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｋｙｏ，ｐｐ．５２９−５５７，１９７４）、Ｖｉｎｓｏｎ法（Ｖｉｎｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍ．Ｃｈｅｍ．，１７，ｐｐ．１２３−１３０，１９６６）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚光感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２２】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性薬理試験としては、テレメトリー法（無麻酔下での化合物投与による心電図、心拍数、血圧、血流量などへの影響を測定する方法（菅野茂、局博一、中田義禮  編    基礎と臨床のための動物の心電図・心エコー・血圧・病理学検査    平成１５年刊  丸善（株）））、ＡＰＤ法（心筋細胞活動電位持続時間を測定する方法（Ｍｕｒａｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，ＡＭ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９，Ｈ５２４−５３２，１９９５；Ｄｕｃｉｃ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０（１），ｐｐ．４２−５４，１９９７））、ｈＥＲＧ阻害評価法（パッチクランプ法（Ｃｈａｃｈｉｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，１１９，ｐｐ．３４５−３５１，２００２）、Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ  法（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０，ｐｐ．１８７−１９９，２００４）、Ｒｂ＋  ｅｆｆｌｅｘ  ａｓｓａｙ  法（Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ｐｈａｒｍ．，２８，ｐｐ．１７７−１９１，２００２）、Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓｓａｙ  法（Ｄｏｒｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，１０，ｐｐ．３３９−３４７，２００５）など）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の心血管系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２３】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば中枢神経系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。中枢神経系に対する安全性薬理試験としては、ＦＯＢ法（機能観察総合評価法（Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（３），ｐｐ．２３９−２５４，１９９６））、Ｉｒｗｉｎの変法（一般症状および行動観察を評価する方法（Ｉｒｗｉｎ，Ｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（Ｂｅｒｌ．）１３，ｐｐ．２２２−２５７，１９６８）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の中枢神経系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２４】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば呼吸系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。呼吸系に対する安全性薬理試験としては、呼吸機能測定装置による測定法（呼吸数、１回換気量、分時換気量等を測定）（Ｄｒｏｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１６，ｐｐ．８１−８７，１９５５；Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３２，ｐｐ．１０５−１２０，１９７８）や血液ガス分析装置による測定法（血液ガス、ヘモグロビン酸素飽和度などを測定）（Ｍａｔｓｕｏ，Ｓ．Ｍｅｄｉｃｉｎａ，４０，ｐｐ．１８８，２００３）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の呼吸系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２５】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した化合物を単回あるいは反復（複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などすることにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化などを評価する方法である。これらの方法を用いて、化合物の一般毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２６】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば生殖発生毒性試験を行うことにより確認できる。生殖発生毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて化合物の生殖発生過程における悪影響の誘発を検討する試験（「医薬品  非臨床試験ガイドライン解説  ２００２」薬事日報社  ２００２年刊  １−６：生殖発生毒性試験  などを参照のこと）である。生殖発生毒性試験としては、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及び出世後の発生並びに母体の機能に関する試験、胚・胎児発生に関する試験（２０００年  医薬審第１８３４号  別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」より［３］生殖発生毒性試験などを参照のこと）などが挙げられる。これらの試験方法を用いて、化合物の生殖発生毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２７】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験（Ｇｏｍｅｚ−Ｌｅｃｈｏｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．５（５），ｐｐ．４４３−４６２，２００４）を行うことにより確認できる。チトクロームＰ４５０酵素の阻害あるいは誘導試験としては、例えば、細胞から精製あるいは遺伝子組み換え体を用いて調製した各分子種のチトクロームＰ４５０酵素またはヒトＰ４５０発現系ミクロゾームを用いて、試験管内でその酵素活性を化合物が阻害するかを測定する方法（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１９，ｐｐ．２６−３２，２０００）、ヒト肝ミクロゾームや細胞破砕液を用いて各分子種のチトクロームＰ４５０酵素の発現や酵素活性の変化を測定する方法（Ｈｅｎｇｓｔｌｅｒ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，３２，ｐｐ．８１−１１８，２０００）、あるいは化合物を曝露したヒト肝細胞からＲＮＡを抽出し、ｍＲＮＡ発現量をコントロールと比較して化合物の酵素誘導能を調べる方法（Ｋａｔｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２０（４），ｐｐ．２３６−２４３，２００５）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物のチトクロームＰ４５０の酵素阻害や酵素誘導に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２８】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞透過性試験を行うことにより確認できる。細胞透過性試験としては、例えばＣａＣＯ−２細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Ｄｅｌｉｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，１４，ｐｐ．２２１−２８６，１９９７；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，１０，ｐｐ．１９５−２０４，２０００；Ｉｎｇｅｌｓ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，９２，ｐｐ．１５４５−１５５８，２００３）、あるいはＭＤＣＫ細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，８８，ｐｐ．２８−３３，１９９９）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の細胞透過性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２２９】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばＡＴＰ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｃａｓｓｅｔｔｅ（ＡＢＣ）トランスポーターとして薬物トランスポーター  ＡＴＰａｓｅ  ａｓｓａｙを行うことにより確認できる。薬物トランスポーター  ＡＴＰａｓｅ  ａｓｓａｙとしては、Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（Ｐ−ｇｐ）バキュロウィルス発現系を用いて化合物がＰ−ｇｐの基質か否かを調べる方法（Ｇｅｒｍａｎｎ，Ｕ．Ａ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２９２，ｐｐ．４２７−４１，１９９８）などが挙げられる。また、例えばＳｏｌｕｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＳＬＣ）トランスポーターとしてアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）より採取した卵母細胞（Ｏｏｃｙｔｅｓ）を用いた輸送試験を行うことにより確認できる。輸送試験としては、ＯＡＴＰ２発現Ｏｏｃｙｔｅｓを用いて化合物がＯＡＴＰ２の基質か否かを調べる方法（Ｔａｍａｉ  Ｉ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２００１  Ｓｅｐ；１８（９）：１２６２−１２６９）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物のＡＢＣトランスポーターまたはＳＬＣトランスポーターに対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２３０】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば経口吸収性試験を行うことにより確認できる。当該経口吸収性試験は、本発明の化合物の有用性を確認する上で、非常に好ましい試験の１つとして例示される。経口吸収性試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどを用い、一定量の化合物を適当な溶媒に溶解あるいは懸濁し、経口投与後の血中濃度を経時的に測定し、化合物の経口投与による血中移行性をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら編「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」講談社サイエンティフィク  ２００２年刊など）を使い評価する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の経口吸収性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２３１】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば血中濃度推移測定試験を行うことにより確認できる。当該血中濃度推移測定試験は、本発明の化合物の有用性を確認する上で、非常に好ましい試験の１つとして例示される。血中濃度推移測定試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどに化合物を経口的あるいは非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、点眼または経鼻など）に投与した後の化合物の血中での濃度の推移をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら編「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」講談社サイエンティフィク  ２００２年刊など）を使い測定する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の血中濃度推移を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２３２】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試験を行うことにより確認できる。当該代謝試験は、本発明の化合物の有用性を確認する上で、非常に好ましい試験の１つとして例示される。代謝試験としては、血中安定性試験法（ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中での化合物の代謝速度からｉｎ  ｖｉｖｏ  での代謝クリアランスを予測する方法（Ｓｈｏｕ，Ｗ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，４０（１０），ｐｐ．１３４７−１３５６，２００５；Ｌｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，３４（６），９０１−９０５，２００６）などを参照のこと）、代謝分子種試験法、反応性代謝物試験法などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２３３】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性試験を行うことにより確認できる。溶解性試験としては、濁度法による溶解度試験法（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，２３，ｐｐ．３−２６，１９９７；Ｂｅｖａｎ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，７２，ｐｐ．１７８１−１７８７，２０００）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２３４】
本発明の化合物として有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば上部消化管障害、腎機能障害等を調べることにより確認できる。上部消化管に対する薬理試験としては、絶食ラット胃粘膜傷害モデルを用いて、胃粘膜に対する作用を調べることができる。腎機能に対する薬理試験としては、腎血流量・糸球体濾過量測定法［生理学  第１８版（分光堂）、１９８６年、第１７章］などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の上部消化管、腎機能に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
【０２３５】
本発明の医薬としては、本発明の化合物の混合物をそのまま用いてもよいが、本発明の化合物の１種又は２種以上の混合物に１種又は２種以上の薬学的に許容される担体を添加して医薬組成物を調製して投与することが好ましい。薬学的に許容される担体の種類は特に限定はされないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、又は添加剤などが例示される。賦形剤としては、例えばＤ−マンニトールなどが挙げられる。結合剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばグリセリンなどが挙げられる。添加剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類などが挙げられる。さらに添加剤としては、Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ（ｔｗｅｅｎ８０）やＨＣ６０などの界面活性剤が挙げられる。
【０２３６】
本発明の医薬をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、又はシロップ剤等の形態で経口投与することができ、あるいは注射剤、点滴剤、坐剤、経皮又は吸収剤などの形態で非経口投与することも可能である。
【０２３７】
本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、治療目的に投与する場合には、各疾患の臨床症状が発現していると判断される期間を原則として投与期間として選択することができる。通常は投与を数週間から１年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに継続して投与することが可能であり、あるいは臨床症状の回復後に継続投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していなくても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば、一般的には成人１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を１回から数回に分けて投与することができる。投与頻度は月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／週から３回／週、又は５回／週、若しくは連日投与である。１日投与量、投与期間、及び投与頻度も患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患やその重症度などにより、共に適宜増減させてよい。
【０２３８】
さらに、本発明の化合物と、その他の薬剤とを組み合わせて、所望の薬効発現の最大化及び／又は副作用の低減等の有利な効果を有する範囲で使用することも本発明の範囲内である。例えば、本発明の化合物の過活動膀胱に対する予防及び／又は治療効果の補完、増強を目的として組み合わせて使用することができるの薬剤としては、抗コリン剤、α１阻害剤、β３受容体作動薬、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、セロトニン１Ａ受容体遮断薬、ＮＭＤＡ受容体遮断薬、プロスタグランジン合成阻害剤、塩酸イミプラミン、塩酸フラボキセート、カプサイシン、レジニフェラトキシン、ボツリヌストキシン、又は抗利尿薬等が挙げられる。
【０２３９】
本発明に用いられる抗コリン剤はムスカリン受容体の拮抗薬であり、例えば、文献（薬学雑誌１２６、ｐ１９９−２０６（２００６））に記載されているムスカリン受容体の拮抗薬が好ましい。具体的には、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン、ソリフェナシン、イミダフェナシンが好適な例として挙げられ、中でも、プロピベリン、トルテロジン、又はソリフェナシンが大変に好ましい。
【０２４０】
本発明に用いられるα１阻害剤は、アドレナリンα１受容体の阻害剤であり、例えば、文献（薬学雑誌１２６、ｐ１９９−２０６（２００６））に記載されているアドレナリンα１受容体の阻害剤が好ましい。具体的には、例えば、プラゾシン、テラゾシン、タムスロシン、ナフトピジル、アルフゾシン、ドキサゾシン、又はシロドシンが好適な例として挙げられ、タムスロシン、ナフトピジル、又はシロドシンが大変に好ましい。
【０２４１】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明の医薬と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよく、あるいは時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、及び本発明の医薬と併用用薬剤との組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０２４２】
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の医薬と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の医薬の有効成分である本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の医薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の医薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の医薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の医薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の医薬の次に併用用薬剤の順序で投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０２４３】
本発明の医薬と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、及び疾患等により適宜選択することができる。
【実施例】
【０２４４】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。【０２４５】
以下の実施例において、特にことわりのない限り、種々の分析は次のようにして行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＰｒｅｃｏａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（メルク社製）を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０〜１：１）、又はヘキサン：酢酸エチル（１：０〜０：１）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍまたは３６５ｎｍ）照射、ヨウ素蒸気、ｐ−アニスアルデヒド溶液、りんモリブデン酸（エタノール溶液）、ニンヒドリン、またはジニトロフェニルヒドラジン塩酸溶液などによる呈色により確認した。有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。カラムクロマトグラフィーはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムは同社製Ｈｉ−ＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ（４０μｍ）シリーズ、又はＭＯＲＩＴＥＸ社製ＰｕｒｉｆＰａｃｋ−Ｓｉシリーズを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０〜１００μｍ、関東化学社製）を使用した。分取薄層クロマトグラフィー（以下、「ＰＴＬＣ」と略す）はＰＬＣプレートｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ、層厚２ｍｍ（メルク社製）を試料の量に応じて１枚または数枚使用して行った。ＨＰＬＣ精製については、ＬＣ−１０Ａ（島津製作所製）を用い、カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ−３０−ＵＧ−５（野村化学社製）を、溶出液は０．１％酢酸の含有した水−アセトニトリル溶媒を用いた。ＨＰＬＣを用いて精製した場合には、とくに断らない限り、凍結乾燥法により溶媒を除去し目的化合物を得た。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。溶媒は特に記載しない限り、重クロロホルムを用い、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。【０２４６】
「ＬＣＭＳ」については液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）にてマススペクトルを測定した。分析にあたっては以下に示す（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の装置を使い分けている。
（Ａ）質量分析装置としてＺＭＤ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ｗａｔｅｒｓ６００  ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。
（Ｂ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。
（Ｃ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。【０２４７】
ＬＣ条件について特に記載のある実施例又は参考例については、それぞれ上記のいずれかの装置によって下記の溶媒条件にて測定されていることを示す。またｍ／ｚはマススペクトルのデータ（Ｍ＋Ｈ、Ｍ、又はＭ−Ｈを併せて記載）を示す。
ＬＣ条件：（Ａ−１）
使用装置：（Ａ）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有，Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から５分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
５分から６分まで：〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕に保持
６分から７．５分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕に保持
ＬＣ条件：（Ｂ−１）
使用装置：（Ｂ）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有、Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から５分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液０％＋Ｂ液１００％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
５分から９分まで：〔Ａ液０％＋Ｂ液１００％（ｖ／ｖ）〕に保持
９分から１０分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕に保持
ＬＣ条件：（Ｃ−１）
使用装置：（Ｃ）
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有，Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から２分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液１０％＋Ｂ液９０％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２分から２．５分まで：〔Ａ液１０％＋Ｂ液９０％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２．５分から２．６分まで：〔Ａ液２％＋９８液５％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２．６分から３．２分まで：〔Ａ液９５％＋Ｂ液５％（ｖ／ｖ）〕に保持
ＬＣ条件：（Ａ−２）
使用装置：（Ａ）
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有，Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から５分まで：〔Ａ液５０％＋Ｂ液５０％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
５分から６分まで：〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕に保持
６分から７．５分まで：〔Ａ液５０％＋Ｂ液５０％（ｖ／ｖ）〕に保持
ＬＣ条件：（Ｃ−２）
使用装置：（Ｃ）
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有，Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から２分まで：〔Ａ液７０％＋Ｂ液３０％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液１０％＋Ｂ液９０％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２分から２．５分まで：〔Ａ液１０％＋Ｂ液９０％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２．５分から２．６分まで：〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液７０％＋Ｂ液３０％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２．５分から３．２分まで：〔Ａ液７０％＋Ｂ液３０％（ｖ／ｖ）〕に保持
ＬＣ条件：（Ｃ−３）
使用装置：（Ｃ）
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液＝水，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有，Ｂ液＝アセトニトリル，０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から２分まで：〔Ａ液５０％＋Ｂ液５０％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液１０％＋Ｂ液９０％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２分から２．５分まで：〔Ａ液１０％＋Ｂ液９０％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２．５分から２．６分まで：〔Ａ液２％＋Ｂ液９８％（ｖ／ｖ）〕から〔Ａ液５０％＋Ｂ液５０％（ｖ／ｖ）〕まで直線グラジエント
２．５分から３．２分まで：〔Ａ液５０％＋Ｂ液５０％（ｖ／ｖ）〕に保持
＜参考例１＞  （２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（フェニル）メタノール
２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、東京化成社製）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ、和光純薬社製）溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１．６ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、関東化学社製）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物４８０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間３．９０分、ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例２＞  （２−フルオロ−５−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン
参考例１の化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（９１０μＬ、関東化学社製）溶液に、デスマーチン試薬（５４８ｍｇ、アルファーエーサー社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．８７分、ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例３＞  ６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール
参考例２の化合物（４０ｍｇ）のキシレン（５ｍＬ、国産化学社製）溶液に、ヒドラジン水和物（４０ｍｇ、東京化成社製）、酸化銅（ＩＩ）（１．４ｍｇ、関東化学社製）及び炭酸カリウム（２４ｍｇ、国産化学社製）を加え、１５０℃で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物２７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．８７分、ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例４＞  ３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
文献（Ｖ．Ａｕｗｅｒｓら、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９２４，３１４．）の方法に従い合成した３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ）のトルエン（２５ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６４０ｍｇ、東京化成社製）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、和光純薬社製）を加え、８０℃で１時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物５７０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．９３分、ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例５＞  ３−｛１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝フェノール
参考例４の化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（３０２ｍｇ、和光純薬社製）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２１７ｍｇ、関東化学社製）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６５ｍｇ、アルドリッチ社製）、及び（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２９４ｍｇ、コンビブロック社製）を加え、１２時間８０℃にて加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物２０４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．４４分、ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例６＞  ３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェノール
参考例５の化合物（２０４ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ、和光純薬社製）溶液に、２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、和光純薬社製）を加え室温下終夜攪拌した。反応溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、関東化学社製）を加え中和した後、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物１４１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間３．８９分、ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例７＞  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
文献（Ｃ．Ｖａｌｌｅｒｉｅら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４３６３−４３６６．）に従って合成した３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（９８６ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ、関東化学社製）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ、和光純薬社製）、トリエチルアミン（８１８μＬ、和光純薬社製）及びジメチルアミノピリジン（２４７ｍｇ、東京化成社製）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物１．３３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．１６分、ｍ／ｚ３４４（Ｍ）、条件Ｃ−１．
＜参考例８＞  ３−｛４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
参考例７の化合物（４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５００μＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（２６ｍｇ、和光純薬社製）、トリシクロヘキシルホスフィン−テトラフルオロボレート（１７ｍｇ、アルドリッチ社製）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、関東化学社製）、及びｐ−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２６ｍｇ、和光純薬社製）を加え、３時間１００℃にて加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物４１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．８９分、ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例９＞  ３−｛４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
参考例８の化合物（４１ｍｇ）のメタノール（５００μＬ、関東化学社製）溶液に、濃塩酸（０．５ｍＬ、関東化学社製）を加え室温下３時間攪拌した後、反応溶液にアンモニア水（１ｍＬ、関東化学社製）を加え中和した後、クロロホルムで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物３９．２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．５３分、ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例１０＞  ３−シクロペンテニル−１Ｈ−インダゾール
参考例７の化合物（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（１４５ｍｇ、和光純薬社製）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２１ｍｇ、関東化学社製）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１２ｍｇ、アルドリッチ社製）、及びシクロペンテンボロン酸（３０ｍｇ、コンビブロック社製）を加え、１１０℃で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物１５．４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．１６分、ｍ／ｚ１８５（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例１１＞  ３−｛４−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
参考例７の化合物（４１．７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５００μＬ、関東化学社製）溶液に、リン酸カリウム（４９ｍｇ、和光純薬社製）、トリシクロヘキシルホスフィン−テトラフルオロボレート（１６．９ｍｇ、アルドリッチ社製）、酢酸パラジウム（５．２ｍｇ、関東化学社製）、及び４−ｔ−ブトキシメチルフェニルボロン酸（２９．５ｍｇ、フロンティア社製）を加え、３時間１００℃にて加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物３４．５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．３４分、ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−２．
＜参考例１２＞  ３−（６−メトキシピリジル−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
参考例７の化合物（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（２１ｍｇ、和光純薬社製）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７ｍｇ、関東化学社製）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１ｍｇ、アルドリッチ社製）、及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（２１ｍｇ、和光純薬社製）を加え、１２０℃で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１６．３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．１０分、ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例１３＞  ３−（ピペリジル−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸−ｔ−ブチル
参考例７の化合物（１６０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５００μＬ、関東化学社製）溶液に、炭酸セシウム（３０３ｍｇ、和光純薬社製）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１０８ｍｇ、ストレム社製）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、関東化学社製）、及びピペリジン（４８ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、９０℃で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物５６．８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．１１分、ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例１４＞  ６−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１Ｈ−インダゾール
文献（Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２６，４８，１０９７−１１０７）に従って合成した１Ｈ−インダゾール−６−オール（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ、関東化学社製）溶液に、イミダゾール（３．０ｇ、関東化学社製）及びｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１２．１ｇ、東京化成社製）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出（３×２００ｍＬ）し、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物７．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．０５分、ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例１５＞  ６−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
参考例１４の化合物（７．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ、和光純薬社製）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（５．５ｇ、和光純薬社製）及びヨウ素（１２．４ｇ、関東化学社製）を０℃で加え、同温で終夜攪拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２００ｍＬ）し、１Ｍ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ、関東化学社製）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物１０．７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．３７分、ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例１６＞  ６−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
参考例１５の化合物（１０．７ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ、関東化学社製）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（４．６７ｇ、和光純薬社製）、トリエチルアミン（２．１６ｍＬ、和光純薬社製）、及びジメチルアミノピリジン（２．６１ｇ、東京化成社製）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２００ｍＬ）し、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物１２．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．４７分、ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例１７＞  ６−トリフルオロメチル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
文献（Ｓｈｏｊｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４、４５、１７６９−１７７２）に従って合成した６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（１２１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ、関東化学社製）溶液に、水酸化カリウム（７３ｍｇ、和光純薬社製）及びヨウ素（３３０ｍｇ、関東化学社製）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物１６９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．４６分、ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例１８＞  ６−トリフルオロメチル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
参考例１７の化合物（１６９ｍｇ）のジクロロメタン（５．４ｍＬ、関東化学社製）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ、和光純薬社製）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、和光純薬社製）、及びジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、東京化成社製）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、標記化合物２３１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．００分、ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例１９＞  ６−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
参考例１６の化合物（４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（２．８４ｇ、和光純薬社製）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．０１ｇ、関東化学社製）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６１２ｍｇ、アルドリッチ社製）、及びフェニルボロン酸（１．６３ｇ、アルドリッチ社製）を加え、８０℃で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物６４３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．７０分、ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例２０＞  ６−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール
参考例１９の化合物（６４３ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ、和光純薬社製）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３６ｍＬ、和光純薬社製）を加え室温下３時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物４２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間３．３２分、ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例２１＞  ３−フェニル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インダゾール
参考例２０の化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ、関東化学社製）溶液中、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２０４ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、室温で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物１８２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．９７分、ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜参考例２２＞  ３，６−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール
参考例２１の化合物（４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５００μＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（５０ｍｇ、和光純薬社製）、トリシクロヘキシルホスフィン−テトラフルオロボレート（１７ｍｇ、アルドリッチ社製）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、関東化学社製）、及びフェニルボロン酸（１７ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、３時間１００℃にて加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物２９．２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．９６分、ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例２３＞  ３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６９０ｍｇ、和光純薬社製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、関東化学社製）溶液に、ヨウ素（２．１４ｇ、関東化学社製）及び水酸化カリウム（４７５ｍｇ、和光純薬社製）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物１．０４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間０．５４分、ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−３．
＜参考例２４＞  ６−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール
参考例２３の化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（２４７ｍｇ、和光純薬社製）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２１７ｍｇ、関東化学社製）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６５ｍｇ、アルドリッチ社製）、及びフェニルボロン酸（８５ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、３時間１００℃にて加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物６５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．６３分、ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例２５＞  ３−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール
シクロヘプタノン（５６１ｍｇ、東京化成社製）のトルエン（１０ｍＬ、関東化学社製）溶液に、ヘキサメチルジシラザンリチウム（１０ｍＬ、１．６Ｍテトラヒドロフラン溶液、アルドリッチ社製）を０℃にて加え、１分攪拌した後塩化ベンゾイル（９０μＬ、和光純薬社製）を同温で加え、１時間攪拌した。次いで反応溶液に酢酸（５ｍＬ、和光純薬社製）及びヒドラジン一水和物（１ｍＬ、東京化成社製）を室温にて加え３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物２３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．５７分、ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例２６＞  ｛２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝（フェニル）メタノール
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、マトリックス社製）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ、関東化学社製）溶液中、リチウムジイソプロピルアミド（３．７ｍＬ、１．８Ｍテトラヒドロフラン溶液、東京化成社製）を−７８℃で加え、同温で３０分間攪拌した後、ベンズアルデヒド（１．１７ｇ、国産化学社製）を−７８℃で加え、徐々に室温まで昇温させながら終夜攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物１．５８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．６８分、ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例２７＞  ｛２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝（フェニル）メタノン
参考例２６の化合物（５００ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ、関東化学社製）溶液に、デスマーチン試薬（１．２５ｇ、アルファーエーサー社製）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物８５３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．４６分、ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜参考例２８＞  ６−（トリフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
参考例２７の化合物（８５３ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ、和光純薬社製）溶液中、ヒドラジン一水和物（４７９ｍｇ、東京化成社製）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物３１６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．２７分、ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例１＞  ２−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
文献（Ｔ．Ｅｄｗａｒｄ．Ｃ．ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１、４７、９５９９−９６２０．）に従って合成した３−フェニル−１Ｈ−インダゾール（６８９ｍｇ）のメシチレン（５ｍＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（２．３８ｇ、和光純薬社製）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、東京化成社製）、ヨウ化銅（３４ｍｇ、関東化学社製）、及び文献（Ｔ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４６２３−４６３３）方法に従い合成した２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（８４０ｍｇ）を加え、１８０℃で終夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物５７９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間６．８０分、ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜実施例２＞  ２−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
実施例１の化合物（５７９ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ、和光純薬社製）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、関東化学社製）を加え、室温下３時間攪拌した。５Ｍ塩酸（１０ｍＬ、関東化学社製）を加え中和した後、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物４７７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．３１分、ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ−１．
＜実施例３＞  ５−（４−メチル−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸エチル
文献（Ｔ．Ｅｄｗａｒｄ．Ｃ．ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１、４７、９５９９−９６２０．）に従って合成した３−フェニル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００μＬ、関東化学社製）溶液中、リン酸カリウム（８５ｍｇ、和光純薬製）、（１Ｓ、２Ｓ）−（＋）−Ｎ、Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１、２−ジアミン（５ｍｇ、東京化成社製）、ヨウ化銅（４ｍｇ、関東化学社製）、及び５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチル（４５ｍｇ、アルファーエーサー社製）を加え、４５分間１８５℃でマイクロウェーブ照射した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、標記化合物５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間６．５２分、ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ−１．
＜実施例４＞  ２−（６−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
参考例２４の化合物から実施例３の方法によって合成した２−（６−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３４ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ、和光純薬社製）溶液に、室温で１０％パラジウム炭素（１８ｍｇ、メルク社製）を加え水素雰囲気下終夜攪拌した。反応終了後、１０％パラジウム炭素をろ過して溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し、標記化合物３９．１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．９５分、ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例５＞  ２−｛６−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例４の化合物（１０ｍｇ）のジクロロメタン（３５０μＬ、関東化学社製）溶液に、酢酸（１０μＬ、和光純薬社製）、ベンズアルデヒド（４ｍｇ、ナカライテスク社製）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７．７ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物２．４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間５．８３分、ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｂ−１．
＜実施例６＞  ２−｛６−（シクロペンチロキシ）−３−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸エチル
参考例２０の化合物から実施例３の方法によって合成した２−（６−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、関東化学社製）溶液中、氷冷下水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加、１３．５ｍｇ、関東化学社製）を加え、同温で５分間攪拌した。次いでブロモシクロペンタン（２６９ｍｇ、関東化学社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、標記化合物６．９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．１３分、ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例７＞  ２−｛（３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル｝チアゾール−４−カルボン酸
文献（Ｔ．Ｅｄｗａｒｄ．Ｃ．ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１、４７、９５９９−９６２０．）に従って合成した３−フェニル−１Ｈ−インダゾール（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、関東化学社製）溶液中、氷冷下水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加、９ｍｇ、関東化学社製）を加え、同温で５分間攪拌した。次いで、文献（Ｋ．Ｂｅｎｎｏら、Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４，６２３−６３２．）の方法に従い合成した２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（５１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物７．２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間４．０８分、ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）、条件Ａ−１．
＜実施例８＞  ２−［｛３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル］チアゾール−４−カルボン酸エチル
参考例１８から参考例８及び９の方法によって合成した３−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、関東化学社製）溶液中、氷冷下水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０％添加、２０ｍｇ、関東化学社製）を加え、同温で５分間攪拌した。次いで、文献（Ｋ．Ｂｅｎｎｏら、Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４，６２３−６３２．）の方法に従い合成した２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１１４ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×２ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物７．２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．４１分、ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例９〜１０６＞  
実施例９〜１０６の化合物の製造について以下に示す。実施例９〜１０６の詳細については表１に示した。表１中の記号の意味については以下に示す通りである。
「Ｅｘｐ．」；実施例番号、「Ｓｔｒ．」；実施例化合物、「Ｓ．Ｍ．１」、「Ｓ．Ｍ．２」及び「Ｓ．Ｍ．３」；対応する実施例化合物の製造における出発物質。「Ｓ．Ｍ．１」、「Ｓ．Ｍ．２」及び「Ｓ．Ｍ．３」欄における記号は以下の出発物質を示す。「ＩＭ．１」；２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，４６２３−４６３３（１９９６）に記載の方法に従い調製）、「ＩＭ．２」；３−フェニルインドール（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３７，１２８１−１２８８（２０００）に記載の方法に従い調製）、「ＩＭ．３」；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６６，４２０−４２８（１９８８）に記載の方法に従い調製）。又、出発物質が本明細書中の実施例又は参考例に記載の化合物である場合にはそれらの実施例番号あるいは参考例番号（実施例番号の場合には「Ｅｘｐ．実施例番号」で示す。参考例番号の場合には「Ｒｅｆ．参考例番号」で示す。例えば「Ｒｅｆ．２」は参考例２の化合物を示す。）を示す。又、市販試薬である場合には表２の「Ｒｅａｇｅｎｔ」欄に記載した記号に対応する市販試薬を示す。出発原料が一つ又は二つである場合には、該当する出発物質のみを記している。
「Ｓｙｎｔｈ．１」及び「Ｓｙｎｔｈ．２」；対応する実施例化合物の製造方法。「Ｓｙｎｔｈ．１」及び「Ｓｙｎｔｈ．２」欄における記号は以下の製造方法を示す。「Ａ」は参考例１に示した製造法、「Ｂ」は参考例２に示した製造法、「Ｃ」は参考例３に示した製造法、「Ｄ」は参考例５に示した製造法、「Ｅ」は参考例６に示した製造法、「Ｆ」は参考例８に示した製造法、「Ｇ」は参考例９に示した製造法、「Ｈ」は参考例１０に示した製造法、「Ｉ」は参考例１１に示した製造法、「Ｊ」は参考例１２に示した製造法、「Ｋ」は参考例１３に示した製造法、「Ｌ」は参考例２５に示した製造法、「ａ」は実施例１に示した製造法、「ｂ」は実施例２に示した製造法、「ｃ」は実施例３に示した製造法、「ｄ」は実施例５に示した製造法、「ｅ」は実施例６に示した製造法、「ｆ」は実施例７に示した製造法、「ｇ」は実施例８に示した製造法に示した製造法、該実施例に準じて合成できることを示す。
表１中の実施例化合物は、「Ｓ．Ｍ．１」及び「Ｓ．Ｍ．２」に記載の出発物質を用い、「Ｓｙｎｔｈ．１」に示す製造方法で中間体を製造し、該中間体と「Ｓ．Ｍ．３」に記載の出発物質を用い、「Ｓｙｎｔｈ．２」に示す製造方法で製造することができる。出発原料が一つ又は二つである場合には、該当する出発物質のみを記している。また「Ｓｙｎｔｈ．１」及び「Ｓｙｎｔｈ．２」に対応する製造方法が不要な場合には一つの欄のみに記載がある場合もある。
「ＬＣＭＳ」；液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、後述の「ｍｅｔｈｏｄ」、「Ｒ．Ｔ．」、「ＭＳ」からなる。；
「ｍｅｔｈｏｄ」；ＬＣＭＳ条件。条件を「Ａ−１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ａ−１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｂ−１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｂ−１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｃ−１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｃ−１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ａ−２」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ａ−２）を用いたことを示す。また、条件を「Ｃ−２」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｃ−２）を用いたことを示す。；
「Ｒ．Ｔ．」；ＬＣＭＳにおける保持時間（分）。；
「ＭＳ」；マススペクトルのデータ（Ｍ＋Ｈ又はＭ−Ｈを併せて記載）を示す（ただし「Ｎ．Ｄ．」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する）。
表２中の記号の意味については以下に示す通りである。
「Ｒｅａｇｅｎｔ」；表１の「Ｓ．Ｍ．１」、「Ｓ．Ｍ．２」及び「Ｓ．Ｍ．３」欄で使用する試薬に対応する記号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」；試薬構造、「Ｓｕｐｌ．」；使用した試薬の製造元：使用した試薬の製造元については以下の略号で示す場合がある。東京化成社製；「ＴＣＩ」、アルドリッチ社製；「Ａｌｄ」、Ａｐｏｌｌｏ社製；「Ａｐｏｌｌｏ」、関東化学社製；「ＫＡＮＴＯ」、和光純薬社製；「ＷＡＫＯ」、ランカスター社製；「ＬＡＮＣ」、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社製；「ＭＡＹＢ」、アクロス社製；「Ａｃｒｏｓ」、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社製；「ＡＡｅｓａｒ」、ＢｏｒｏｎＭｏｌｅｃｕｌｅ社製；「ＢＭｏｌ」、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋ社製；「Ｃｏｍｂ」、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ社製；「Ｆｃｈｅｍ」、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ社製；「Ｆｒｏｎｔ」。【０２４８】
また文中および表中の略号は下記の意味を示す。ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｓ：セカンダリー、ｔ：ターシャリー、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｐｙ：ピリジル、ＣＨＯ：ホルミル、ＣＯＯＨ：カルボキシル、ＮＯ２：ニトロ、ＮＨ２：アミノ、ＣＦ３：トリフルオロメチル、Ｆ：フルオロ、Ｃｌ：クロロ、Ｂｒ：ブロモ、Ｉ：ヨード、ＯＭｅ：メトキシ、ＯＨ：ヒドロキシ、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。【０２４９】
各置換基の前に付与した数字は置換位置を示す。芳香環の略号の前にハイフンで付与した数字はその芳香環の置換位置を表す。【０２５０】
【表１】
2010007944.tif 000031
2010007944.tif 000032
2010007944.tif 000033
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2010007944.tif 000039
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2010007944.tif 000043
【０２５１】
【表２】
2010007944.tif 000044
2010007944.tif 000045
2010007944.tif 000046
2010007944.tif 000047
【０２５２】
＜参考例２９＞  ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
４−クロロピリジン塩酸塩（３．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、関東化学社製）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、関東化学社製）加え中和した後、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して４−クロロピリジンを得た。リチウムジイソプロピルアミド（２３％のテトラヒドロフラン／エチルベンゼン／ヘプタン溶液、１４．１ｍＬ、アルドリッジ社製）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、関東化学社製）溶液に、−７８℃で４−クロロピリジンを滴下し、３０分攪拌した後、さらに同温でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．５５ｍＬ、アルドリッチ社製）を加え、徐々に室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して得られた残渣にイソプロパノール（２０ｍＬ、関東化学社製）及びヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、東京化成社製）を加え、１時間室温で攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物４．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間０．６４分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３２、条件Ｃ−１．
＜参考例３０＞  （２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（フェニル）メタノン
２，６−ジフルオロピリジン（１．０ｇ、東京化成社製）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、関東化学社製）の溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２３％のテトラヒドロフラン／エチルベンゼン／ヘプタン溶液、５．７９ｍＬ、アルドリッジ社製）を滴下し、３０分攪拌した後、さらに同温でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．４６ｍＬ、アルドリッチ社製）を加え、徐々に室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して標記化合物１．９０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．６３分、ｍ／ｚ（Ｍ−Ｆ＋ＯＭｅ）２３２、条件Ｃ−１．
＜参考例３１＞  ６−（３−メチルブタン−２−イルチオ）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
参考例３０（１００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（４．５ｍＬ、関東化学社製）の溶液に、３−メチル−２−ブタンチオール（２３８ｍｇ、和光純薬社製）を加え、室温で１時間攪拌した後、ヒドラジン水和物（７３μＬ、東京化成社製）を加え、同温で終夜攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して標記化合物６．０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．１２分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９８、条件Ｃ−１．
＜参考例３２＞  ６−（アゼチジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
参考例３０（１００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（４．５ｍＬ、関東化学社製）の溶液に、アゼチヂン（１３０ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、室温で１時間攪拌した後、ヒドラジン水和物（７３μＬ、東京化成社製）を加え、同温で終夜攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して標記化合物９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．２２分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５１、条件Ｃ−１．
＜参考例３３＞  ６−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２−クロロ−６−フルオロピリジン（１．０ｇ、マトリックス社製）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、関東化学社製）の溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２３％のテトラヒドロフラン／エチルベンゼン／ヘプタン溶液、５．０７ｍＬ、アルドリッジ社製）を滴下し、３０分攪拌した後、さらに同温でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．２７ｍＬ、アルドリッチ社製）を加え、徐々に室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して得られた残渣にイソプロパノール（２０ｍＬ、関東化学社製）及びヒドラジン水和物（１．２２ｍＬ、東京化成社製）を加え、８０℃で１２時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液にヘキサン（１０ｍＬ）を加え、溶媒を留去し標記化合物１８０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．５３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３０、条件Ｃ−１．
＜参考例３４＞３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルチオ）フェノール
参考例３０（１００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（４．５ｍＬ、関東化学社製）の溶液に、３−（ターシャリーブチルジメチルシロキシ）チオフェノール（５４８ｍｇ、ランカスター社製）を加え、室温で１時間攪拌した後、ヒドラジン水和物（７３μＬ、東京化成社製）を加え、同温で終夜攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去して標記化合物６２．３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．５１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２０、条件Ｃ−１．
＜実施例１０７＞２−（３−フェニル−６−プロピオンアミド−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例４（３０ｍｇ）のジクロロメタン（３５０μＬ、和光純薬社製）の溶液に、トリエチルアミン（３５μＬ、和光純薬社製）及びプロピオン酸クロリド（２０μＬ、東京化成社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物３５．１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．０４分、ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例１０８＞２−[６−｛２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール｝]−４−カルボン酸エチル
実施例４（２０ｍｇ）のピリジン（３５０μＬ、関東化学社製）の溶液に、ジメチルアミノアセチルクロリド（２０μＬ、ランカスター社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物１８．７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間０．８０分、ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例１０９＞２−（３−フェニル−６−ピバルアミド−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
ピバル酸（１７ｍｇ、東京化成社製）のジメチルホルムアミド（３５０μＬ、関東化学社製）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、国産化学社製）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、国産化学社製）を加えた後、実施例４（２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（８００μＬ、関東化学社製）溶液及びトリエチルアミン（２８．１μＬ）を加え、終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（５００μＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出（３×５ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物２４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．９８分、ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例１１０＞２−｛６−（メチルスルホナミド）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例４（３０ｍｇ）のジクロロメタン（８００μＬ、和光純薬社製）の溶液に、トリエチルアミン（３５μＬ、和光純薬社製）及びメタンスルホン酸クロリド（２８μＬ、東京化成社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物３７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．９８分、ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例１１１＞２−｛６−（シクロプロパンスルホナミド）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例４（２０ｍｇ）のピリジン（３５０μＬ、関東化学社製）の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２０μＬ、マトリックス社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物２７．５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．７４分、ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）、条件Ｃ−１．
＜実施例１１２＞２−｛６−（メチルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸エチル
＜実施例１１３＞２−｛６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例４（４５ｍｇ）のジクロロエタン（３５０μＬ、関東化学社製）の溶液に、ホルムアルデヒド３６％水溶液（３３ｍｇ、関東化学社製）を加え、1時間室温で攪拌した。反応溶液の溶媒を留去した後、ジクロロエタン（３５０μＬ、関東化学社製）、酢酸（１００μＬ、和光純薬社製）、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、高極性化合物としてモノメチル体３．１ｍｇ、及び低極性化合物としてジメチル体６．１ｍｇを得た。モノメチル体（実施例１１２）：ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．９０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７９、条件Ｃ−１．ジメチル体（実施例１１３）：ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．２０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９３、条件Ｃ−１．
＜実施例１１４＞２−（６−ヨード−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例４（２０ｍｇ）のアセトニトリル（５５０μＬ、和光純薬社製）溶液中、室温下亜硝酸−ｔ−ブチル（２６μＬ、アクロス社製）及びヨウ素（４２ｍｇ、関東化学社製）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物３７．２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．５０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７５、条件Ｃ−１．
＜実施例１１５＞（Ｅ）−２−｛３−フェニル−６−（プロパン−１−エニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例１１４（３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５００μＬ、関東化学社製）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２９ｍｇ、東京化成社製）、ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（１６ｍｇ、アルドリッジ社製）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０μＬ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応溶液に水（４００μＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出（３×５ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物１６．８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．３９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９０、条件Ｃ−１．
＜実施例１１６＞２−（３−フェニル−６−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例１１４（４５ｍｇ）のジオキサン（５００μＬ、関東化学社製）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２２ｍｇ、東京化成社製）及びトリブチルビニル錫（３３ｍｇ、アルドリッジ社製）を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応溶液に水（４００μＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出（３×５ｍＬ）し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物１６．８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間２．２５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７６、条件Ｃ−１．
＜実施例１１７＞  ２−（６−エトキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
参考例３３の化合物から実施例３の方法によって合成した２−（６−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３３ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ、和光純薬社製）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム（５００μＬ、関東化学社製）を加え、室温で１時間攪拌した。５Ｍ塩酸（５００μＬ、関東化学社製）を加え中和した後、クロロホルムで抽出（３×３ｍＬ）し、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、標記化合物１７．６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．３８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６７、条件Ｃ−１．
＜実施例１１８＞  ２−（６−シアノ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
＜実施例１１９＞  ２−（６−カルボキシ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド（アポロ社製）から参考例１及び２、３、実施例３の方法によって合成した２−（６−シアノ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（８６．５ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ、和光純薬社製）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム（５００μＬ、関東化学社製）を加え、室温で１時間攪拌した。５Ｍ塩酸（５００μＬ、関東化学社製）を加え中和した後、クロロホルムで抽出（３×３ｍＬ）し、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒留去し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、高極性化合物としてシアノ体３．１ｍｇ、及び低極性化合物としてカルボキシ体６．１ｍｇを得た。シアノ体（実施例１１８）：ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間１．３６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４７、条件Ｃ−１．カルボキシ体（実施例１１９）：ＬＣ−ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間０．９６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６６、条件Ｃ−１．【０２５３】
＜実施例１２０〜１７９＞
実施例１２０〜１７９の化合物の製造について以下に示す。実施例１２０〜１７９の詳細については表３に示した。表３中の記号の意味については以下に示す通りである。
「Ｅｘｐ．」；実施例番号、「Ｓｔｒ．」；実施例化合物、「Ｓ．Ｍ．１」、「Ｓ．Ｍ．２」及び「Ｓ．Ｍ．３」；対応する実施例化合物の製造における出発物質。「Ｓ．Ｍ．１」、「Ｓ．Ｍ．２」及び「Ｓ．Ｍ．３」欄における記号は以下の出発物質を示す。「ＩＭ．１」；２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，４６２３−４６３３（１９９６）に記載の方法に従い調製）。又、出発物質が本明細書中の実施例又は参考例に記載の化合物である場合にはそれらの実施例番号あるいは参考例番号（実施例番号の場合には「Ｅｘｐ．実施例番号」で示す。参考例番号の場合には「Ｒｅｆ．参考例番号」で示す。例えば「Ｒｅｆ．２」は参考例２の化合物を示す。）を示す。又、市販試薬である場合には表４の「Ｒｅａｇｅｎｔ」欄に記載した記号に対応する市販試薬を示す。出発原料が一つ又は二つである場合には、該当する出発物質のみを記している。
「Ｓｙｎｔｈ．１」及び「Ｓｙｎｔｈ．２」；対応する実施例化合物の製造方法。「Ｓｙｎｔｈ．１」及び「Ｓｙｎｔｈ．２」欄における記号は以下の製造方法を示す。「Ａ」は参考例１に示した製造法、「Ｂ」は参考例２に示した製造法、「Ｃ」は参考例３に示した製造法、「Ｍ」は参考例３１に示した製造法、「Ｎ」は参考例３２に示した製造法、「ａ」は実施例１に示した製造法、「ｂ」は実施例２に示した製造法、「ｅ」は実施例６に示した製造法、「ｈ」は実施例１０７に示した製造法に示した製造法、「ｉ」は実施例１０８に示した製造法、「ｊ」は実施例１０９に示した製造法に示した製造法、「ｋ」は実施例１１０に示した製造法に示した製造法、「ｌ」は実施例１１１に示した製造法に示した製造法、「ｍ」は実施例１１３に示した製造法に示した製造法、「ｎ」は実施例１１４に示した製造法に示した製造法、該実施例に準じて合成できることを示す。
表３中の実施例化合物は、「Ｓ．Ｍ．１」及び「Ｓ．Ｍ．２」に記載の出発物質を用い、「Ｓｙｎｔｈ．１」に示す製造方法で中間体を製造し、該中間体と「Ｓ．Ｍ．３」に記載の出発物質を用い、「Ｓｙｎｔｈ．２」に示す製造方法で製造することができる。出発原料が一つ又は二つである場合には、該当する出発物質のみを記している。また「Ｓｙｎｔｈ．１」及び「Ｓｙｎｔｈ．２」に対応する製造方法が不要な場合には一つの欄のみに記載がある場合もある。
「ＬＣＭＳ」；液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、後述の「ｍｅｔｈｏｄ」、「Ｒ．Ｔ．」、「ＭＳ」からなる。；
「ｍｅｔｈｏｄ」；ＬＣＭＳ条件。条件を「Ａ−１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ａ−１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｂ−１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｂ−１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｃ−１」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｃ−１）を用いたことを示す。同様に条件を「Ａ−２」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ａ−２）を用いたことを示す。また、条件を「Ｃ−２」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置及び条件（Ｃ−２）を用いたことを示す。；
「Ｒ．Ｔ．」；ＬＣＭＳにおける保持時間（分）。；
「ＭＳ」；マススペクトルのデータ（Ｍ＋Ｈ又はＭ−Ｈを併せて記載）を示す（ただし「Ｎ．Ｄ．」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する）。
表４中の記号の意味については以下に示す通りである。
「Ｒｅａｇｅｎｔ」；表３の「Ｓ．Ｍ．１」、「Ｓ．Ｍ．２」及び「Ｓ．Ｍ．３」欄で使用する試薬に対応する記号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」；試薬構造、「Ｓｕｐｌ．」；使用した試薬の製造元：使用した試薬の製造元については以下の略号で示す場合がある。東京化成社製；「ＴＣＩ」、アルドリッチ社製；「Ａｌｄ」、Ａｐｏｌｌｏ社製；「Ａｐｏｌｌｏ」、関東化学社製；「ＫＡＮＴＯ」、和光純薬社製；「ＷＡＫＯ」、ランカスター社製；「ＬＡＮＣ」、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社製；「ＭＡＹＢ」、アクロス社製；「Ａｃｒｏｓ」、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社製；「ＡＡｅｓａｒ」、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ社製；「Ｆｃｈｅｍ」、Ｏａｋｗｏｏｄ社製；「Ｏａｋｗ」、ＡＲＴ社製；「ＡＲＴ」、Ｂｉｏｎｅｔ社製；「Ｂｉｏｎ」。【０２５４】
また文中および表中の略号は下記の意味を示す。ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｓ：セカンダリー、ｔ：ターシャリー、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｐｙ：ピリジル、ＣＨＯ：ホルミル、ＣＯＯＨ：カルボキシル、ＮＯ２：ニトロ、ＮＨ２：アミノ、ＣＦ３：トリフルオロメチル、Ｆ：フルオロ、Ｃｌ：クロロ、Ｂｒ：ブロモ、Ｉ：ヨード、ＯＭｅ：メトキシ、ＯＨ：ヒドロキシ、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。【０２５５】
各置換基の前に付与した数字は置換位置を示す。芳香環の略号の前にハイフンで付与した数字はその芳香環の置換位置を表す。【０２５６】
【表３】
2010007944.tif 000048
2010007944.tif 000049
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【０２５７】
【表４】
2010007944.tif 000054
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2010007944.tif 000056
＜試験例１＞  ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定
本発明の化合物のＥＰ１受容体アンタゴニスト活性を調べるために、ヒトＥＰ１受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を用いてレポーター活性測定を行った。【０２５８】
（１）測定方法
Ｒｅｆｓｅｑ  Ｄａｔａｂａｓｅを利用し、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒを検索した結果、ヒトＥＰ１（ＮＭ＿０００９５５）受容体の遺伝子情報が得られた。これらの配列情報をもとに、ヒトｃＤＮＡを鋳型としたＰＣＲ法により、常法に従ってヒトＥＰ１受容体遺伝子のクローニングを行い、ヒトＥＰ１受容体を得た。これを、Ｓｅｒｕｍ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔ（ＳＲＥ）をホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポーター（ＳＲＥ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）と共に安定発現させたＨＥＫ２９３を樹立した。本細胞を９６ｗｅｌｌプレートに５ｘ１０４細胞／ｗｅｌｌで播種し、１日間培養した。そこにＰＧＥ２（２００ｎＭ、最終濃度１０ｎＭ）及び試験化合物（最終濃度の２０倍濃度）を１／２０量添加し反応を開始し、３７℃で６時間反応した後Ｍｅｄｉｕｍを吸引除去し、発光試薬を添加した後、レポーター活性を測定した。【０２５９】
（２）測定結果
被験化合物はそれらの実施例番号を用い、「Ｅｘｐ．実施例番号」で示す。以下においても同様である。【０２６０】
例えば本発明の代表的化合物はヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定において優れたアンタゴニスト活性を示した。
被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．２、Ｅｘｐ．９、Ｅｘｐ．１１、Ｅｘｐ．２２、Ｅｘｐ．２３、Ｅｘｐ．２５、Ｅｘｐ．６５、Ｅｘｐ．６８、Ｅｘｐ．７６、Ｅｘｐ．７７、Ｅｘｐ．８１、Ｅｘｐ．９１、Ｅｘｐ．９２、Ｅｘｐ．９５、Ｅｘｐ．９９、Ｅｘｐ．１０２、Ｅｘｐ．１０４、Ｅｘｐ．１０５、Ｅｘｐ．１０６）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が０．０２μＭ以下である。さらに別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．７、Ｅｘｐ．１６、Ｅｘｐ．２４、Ｅｘｐ．５１、Ｅｘｐ．６４、Ｅｘｐ．６９、Ｅｘｐ．７３、Ｅｘｐ．９７）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が０．１〜０．０２μＭである。更に別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．７２、Ｅｘｐ．８０、Ｅｘｐ．９４、Ｅｘｐ．９６）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が０．５〜０．１μＭである。
また、被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．１１９、Ｅｘｐ．１５４、Ｅｘｐ．１５５、Ｅｘｐ．１５６、Ｅｘｐ．１５７、Ｅｘｐ．１５８、Ｅｘｐ．１５９、Ｅｘｐ．１６０、Ｅｘｐ．１６２、Ｅｘｐ．１６４）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が０．０２μＭ以下である。さらに別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．１１６、Ｅｘｐ．１１８、Ｅｘｐ．１２６、Ｅｘｐ．１４８、Ｅｘｐ．１５２、Ｅｘｐ．１５３、Ｅｘｐ．１６７、Ｅｘｐ．１７５、Ｅｘｐ．１７８、Ｅｘｐ．１７９）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が０．１〜０．０２μＭである。更に別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．１２２、Ｅｘｐ．１３０、Ｅｘｐ．１３１、Ｅｘｐ．１３３、Ｅｘｐ．１３５、Ｅｘｐ．１４１、Ｅｘｐ．１４２、Ｅｘｐ．１４５、Ｅｘｐ．１４６、Ｅｘｐ．１４７、Ｅｘｐ．１４９、Ｅｘｐ．１５０、Ｅｘｐ．１５１、Ｅｘｐ．１６１、Ｅｘｐ．１６５、Ｅｘｐ．１６６、Ｅｘｐ．１７６、Ｅｘｐ．１７７）は、ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定におけるＩＣ５０値が０．５〜０．１μＭである。
＜試験例２＞  ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使ったアンタゴニスト活性測定
本発明の化合物のＥＰ１受容体アンタゴニスト活性を調べるために、ヒトＥＰ１受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を用いて細胞内Ｃａ２＋測定を行った。【０２６１】
（１）測定方法
ヒトＥＰ１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて５×１０６細胞／ｍｌになる様に懸濁し、Ｐｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（最終濃度０．２％）、Ｆｕｒａ２−ＡＭ（最終濃度５μＭ）を添加し、３７℃、３０分間インキュベートした。アッセイバッファーにて２度洗浄した後、再びアッセイバッファーにて１×１０６細胞／６０μｌになる様に懸濁し９６ｗｅｌｌ  ＵＶプレートに１×１０６細胞／６０μｌ／ｗｅｌｌにて移した。その後薬剤蛍光スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ４０００、浜松ホトニクス）を用いて、各２０μｌの試験化合物並びにＰＧＥ２（共に最終濃度の５倍濃度）を添加し細胞内Ｃａ２＋濃度を測定した。Ｃａ２＋濃度測定は、３４０、３８０ｎｍの２波長の励起光の交互照射による蛍光強度測定により行った。【０２６２】
なお、ＥＰ１拮抗作用は、ＰＧＥ２（１０ｎＭ）による細胞内Ｃａ２＋濃度上昇の抑制率（％）で計算した。
アッセイバッファー：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１３．８ｍＭ  Ｄ−グルコース、０．１％  ＢＳＡ
（２）測定結果
例えば本発明の代表的化合物は細胞内Ｃａ２＋アッセイにおいて優れたアンタゴニスト活性を示した。
被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．２、Ｅｘｐ．７７、Ｅｘｐ．１０５、Ｅｘｐ．１０６）は、細胞内Ｃａ２＋アッセイにおけるＩＣ５０値が０．１μＭ以下である。さらに別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．９、Ｅｘｐ．１６、Ｅｘｐ．２５、Ｅｘｐ．８１、Ｅｘｐ．９５）は、細胞内Ｃａ２＋アッセイにおけるＩＣ５０値が０．３〜０．１μＭである。更に別の被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．６５、Ｅｘｐ．７６）は、細胞内Ｃａ２＋アッセイにおけるＩＣ５０値が１．０〜０．３μＭである。
＜試験例３＞  ヒトＥＰ１受容体発現細胞を使った受容体結合試験
ヒトＥＰ１受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３に対する試験化合物の［３Ｈ］ＰＧＥ２結合阻害活性の測定を行った。【０２６３】
（１）測定方法
ヒトＥＰ１受容体の遺伝子を用いてヒトＥＰ１受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３を樹立し、膜画分を調製した。その膜画分を試験化合物及び［３Ｈ］ＰＧＥ２を含む反応液（２００μＬ／ｗｅｌｌ）と共に３０℃で９０分間インキュベートした。反応後、減圧下吸引ろ過して膜画分に結合した［３Ｈ］ＰＧＥ２をＵｎｉｆｉｌｔｅｒＰｌａｔｅ  ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。【０２６４】
Ｋｄ値はＳｃａｔｃｈａｒｄ  ｐｌｏｔから求めた。非特異的結合は過剰量（１０μＭ）非標識ＰＧＥ２の存在下での結合として求めた。試験化合物による［３Ｈ］ＰＧＥ２結合阻害活性の測定は、［３Ｈ］ＰＧＥ２（１ｎＭ）および試験化合物を各種濃度で添加して行った。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー；１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  ＢＳＡ
化合物の解離定数Ｋｉは次式により求めた。なお、［Ｃ］は結合阻害試験に用いた［３Ｈ］ＰＧＥ２の濃度（本試験では１ｎＭ）を表す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｃ］／Ｋｄ）。【０２６５】
（２）測定結果
例えば本発明の代表的化合物は［３Ｈ］ＰＧＥ２結合阻害活性において優れた活性を示した。【０２６６】
被験化合物（被験化合物番号：Ｅｘｐ．２、Ｅｘｐ．７７、Ｅｘｐ．８１、Ｅｘｐ．１０５、Ｅｘｐ．１０６）は、［３Ｈ］ＰＧＥ２結合阻害活性測定におけるＫｉ値が０．１μＭ以下である。
＜試験例４＞  ラット膀胱平滑筋弛緩作用
ラット膀胱平滑筋に対する弛緩作用はＭａｇｇｉらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５２，ｐ．２７３−２７９（１９８８））を参考にして調べることができる。即ち、雄性ＳＤラットより摘出した膀胱から平滑筋条片を調製し、器官槽内で等尺性収縮力を測定する。３ｘ１０−７ＭのＰＧＥ２で収縮させた後、被験化合物をＤＭＳＯに溶解して、器官槽内に終濃度として１０−８Ｍ〜１０−５Ｍを累積的に添加し、弛緩作用を調べることができる。
＜試験例５＞  麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用Ｉ
麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用はＭａｇｇｉらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４５，ｐ．１０５  −１１２（１９８８））を参考にして調べることができる。即ち、雌性ＳＤラットにウレタン麻酔を施し仰臥位に固定した後、外尿道口よりカテーテルを挿入し、三方活栓を介して圧力トランスデューサーおよびシリンジポンプに連結する。１００μＭ  ＰＧＥ２を含む生理食塩液を膀胱内に一定速度で注入しながらシストメトログラムの記録を行う。排尿間隔、排尿閾値圧および最大排尿圧が安定したことを確認した後、溶媒または被験化合物を左大腿静脈より投与し、排尿間隔延長作用を薬物の効果として調べることができる。
＜試験例６＞  麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用ＩＩ
麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用はＭａｇｇｉらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４５，ｐ．１０５  −１１２（１９８８））を参考にして麻酔下ラットにおける排尿間隔延長作用を調べた。即ち、雌性ＳＤラットにウレタン麻酔を施し仰臥位に固定した後、外尿道口よりカテーテルを挿入し、三方活栓を介して圧力トランスデューサーおよびシリンジポンプに連結した。０．２％酢酸を含む生理食塩液を膀胱内に一定速度で注入しながらシストメトログラムの記録を行った。排尿間隔、排尿閾値圧および最大排尿圧が安定したことを確認した後、溶媒または被験化合物を左大腿静脈より投与し、排尿間隔延長作用を薬物の効果として調べた。１群あたりの例数は、５匹とした。その結果、本発明の代表的化合物は優れた排尿間隔延長作用を有していた。その結果を表５に示した。【０２６７】
【表５】
2010007944.tif 000057
＜試験例７＞  覚醒下ラットにおける排尿間隔延長作用Ｉ
覚醒下ラットにおける排尿間隔延長作用はＳｈｉｎｏｚａｋｉらの方法（Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．２６（１），ｐ．２９−３３（２００５））を参考にして調べることができる。即ち、ラットの膀胱をハロタン麻酔下に露出させ、膀胱頂部よりカテーテルを挿入し、他端は腹部より体外に導出させ、圧トランスデューサーおよびインフュージョンポンプに接続する。また頚静脈にカテーテルを挿入する。ラットを拘束ケージに入れ、麻酔から覚醒した後に、膀胱カテーテルより生理食塩液を注入し、連続シストメトログラム（以下、ＣＭＧと略することがある）を行う。２−３時間後に膀胱注入液を、０．２％酢酸を含む生理食塩液に交換し、さらにＣＭＧを行う。注入液の交換から１−２時間後に、溶媒または被験化合物を頸静脈より投与し、酢酸注入によって短縮した排尿間隔に対する延長作用を薬物の効果として調べることができる。
＜試験例８＞  ラット排尿回数測定（覚醒下）
ラットの排尿回数の測定はＯｋａらの方法（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８７，ｐ．２７−３３（２００１））を参考にして調べることができる。即ち、ラットを代謝ケージに入れ、排出された尿を収集し累積的に重量を測定する。重量の変化した数を排尿回数としてみることができ、また総重量の変化を尿の総排出量としてみることができる。例えば、シクロホスファミドの腹腔内投与（Ｌｅｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３０，ｐ．３３１−３３８（２０００））、脊髄損傷（ＫａｍｏらＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７，ｐ．Ｆ４３４−Ｆ４４１（２００４））、中大脳動脈結紮による脳梗塞（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１７４，ｐ．２０３２−２０３６（２００５））、などを施すことによって頻尿を誘発できることが知られている。こうして作成した頻尿モデルに対して溶媒または被験化合物を経口投与し、排尿回数の減少として薬物の治療効果を調べることができる。
＜試験例９＞  下部尿路閉塞に伴う膀胱刺激症状及び過活動膀胱の治療効果
ラットの下部尿路閉塞（ＢＯＯ）モデルは、Ｍａｌｍｇｒｅｎらの方法（Ｊ．Ｕｒｏｌ．１３７，ｐ．１２９１−１２９４（１９８７））を参考にして作成できる。６週間後、ＢＯＯモデルラットの膀胱を麻酔下に露出、膀胱頂部よりカテーテルを挿入し、他端は頚部背側より体外に導出させる。また頚静脈にカテーテルを挿入する。その２日後にラットを拘束ゲージに入れ、膀胱カテーテルより生理食塩水を注入し、連続シストメトログラムを行う。溶媒または被験化合物を静脈内投与し、ほとんど排尿を伴わない膀胱収縮（ＮＶＣ）の回数の減少を薬物の効果として調べることができる。
＜試験例１０＞
ラットに対して、例えば、膀胱内へのプロスタグランジンＥ２の注入（Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．２１，ｐ．５５８−５６５（２００２））、膀胱内へのＡＴＰの注入（Ａｔｉｅｍｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ６５，ｐ．６２２−６２６（２００５））、などを施すことによって頻尿が誘発された頻尿モデルのラットに対して、シストメトリー試験において被験化合物を静脈内投与し、排尿間隔の増加や注入量（膀胱容量）の増加として薬物の治療効果をみることが可能である。また排尿回数測定試験において被験化合物を経口投与し、排尿回数の減少として薬物の治療効果を調べることができる。
＜試験例１１＞  坐骨神経結紮ラット（Ｂｅｎｎｅｔモデル）における鎮痛作用の評価
坐骨神経結紮ラット（Ｂｅｎｎｅｔモデル）における鎮痛作用は、Ｋａｗａｈａｒａらの方法（Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．９３，ｐ．１０１２−１０１７（２００１））を参考にして調べることができる。【０２６８】
〔モデルの作製〕
雄性ＳＤ系（２００−２５０ｇ、日本チャールス・リバー株式会社）ラットにペントバルビタールナトリウム麻酔をかけ（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）、腹臥位にして右大腿骨を触れながらその直上で切開する。大腿中央部で大腿二頭筋を剥離し、坐骨神経を傷つけないようにしながら約５ｍｍ露出させる。４−０ブレードシルク（ネスコスーチャー）を用いて、大腿中央部で末梢側から順に１ｍｍ間隔で４箇所結紮する。結紮に際して、外科結びや男結びは行わず１回結ぶ。そして徐々に結びを強くしていき後肢が軽く動く程度まで締める。その後、筋膜と皮膚を縫合する。偽手術群は、坐骨神経の露出まで行い、その後筋膜と皮膚を縫合する。【０２６９】
〔熱刺激試験の測定方法〕
測定は、ＢＡＳＩＬＥ  Ｐｌａｎｔｅｒ  Ｔｅｓｔ（ＵＧＯ  ＢＡＳＩＬＥ  ７３７０）を用いる。ラットを無拘束の状態で右後肢に侵害性熱刺激を与え逃避するまでの時間（反応潜時）を測定する。ラットを測定用箱の中に置き、５分程度慣らす。次に、移動式Ｉ．Ｒ．（赤外線）ジェネレーターをガラス板の下に置き、Ｉ．Ｒ．照射位置を右後肢足底にある６個の球の内側に合わせる。このときガラス板と後肢が接触していることを確認する。続いて熱刺激をスタートし、ラットが足を引っ込める逃避行動の反応潜時を測定する。なお、逃避行動を起こすと自動的にスイッチがオフとなり反応時間がカウントされる。【０２７０】
〔圧刺激試験の測定方法〕
測定は、圧刺激鎮痛効果測定装置（ＵＧＯ  ＢＡＳＩＬＥ  ７２００）を用いる。ラットの右後肢を台座と圧力針の間に置き、１６  ｇ／ｓの一定の速度で加圧し、ラットが痛みを感じ反応して足を引いたときにペダル・スイッチを離して測定値を記録する。【０２７１】
〔評価スケジュール〕
まず、熱刺激試験および圧刺激試験を手術前に行う。手術７日後に溶媒あるいは被験物質を経口、静脈内、腹腔内、あるいは皮下に単回投与し、投与１時間後、２時間後、および２４時間後にも同様に試験を行う。経口連投の場合、手術翌日から溶媒あるいは被験物質を１日１回、７日間経口投与する。７日目の投与１時間後、２時間後、および２４時間後に熱刺激試験および圧刺激試験を行う。
＜試験例１２＞  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔラットモデルにおける鎮痛作用の評価
Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔラットモデルにおける鎮痛作用は、Ｇｉｂｌｉｎらの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，ｐ．３８５−３８９（２００７））を参考にして調べることができる。【０２７２】
〔モデルの作製〕
雄性ＳＤ系ラット（１５０−２００ｇ、日本チャールス・リバー株式会社）にペントバルビタールナトリウム麻酔をかけ（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）、流動パラフィンに懸濁させた１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度の結核菌死菌（Ｍ．ＴＵＢＥＲＣＵＬＯＳＩＳ  ＤＥＳ．Ｈ３７  ＲＡ，ＤＩＦＣＯ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）液（アジュバント）を０．０５ｍＬの容量でラットの左後肢足蹠皮下に投与する。【０２７３】
〔痛覚刺激試験の測定方法〕
測定は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式痛覚測定装置（ＵＧＯ  ＢＡＳＩＬＥ  ３７４００）を用いる。ラットを床が金網のプラスチックケージに入れ、無拘束の状態にする。少なくともテストを行う２０分前にラットをケージに入れ、馴化させる。圧刺激を与えるフィラメントを左後肢足底にある６個の球の内側に合わせ、一定の圧刺激を垂直に与える。圧刺激によって、逃避行動を起こしたか起こさなかったか記録し、逃避行動閾値を求める。【０２７４】
〔評価スケジュール〕
まず、モデル作製１日前に痛覚刺激試験を行う。また、モデル作製を０日目として、１，３，７，９，１１，１３日目に痛覚刺激試験を行う。モデル作製１３日目に溶媒あるいは被験物質を経口、静脈内、腹腔内、あるいは皮下に単回投与し、投与後２時間までの間で痛覚刺激試験を行う。連投の場合、モデル作製１３日目から溶媒あるいは被験物質を１日２回、５日間経口、静脈内、腹腔内、あるいは皮下投与する（投与頻度、投与期間についてはこれに限らない）。モデル作製１４日目からは、溶媒あるいは被験物質投与前に毎日痛覚刺激試験を行い、投与終了日２４時間後まで痛覚刺激試験を行う。
＜試験例１３＞  術後痛覚モデルラットにおける鎮痛作用の評価
術後痛覚モデルラットにおける鎮痛作用は、Ｏｍｏｔｅらの方法（Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．９２，ｐ．２３３−８（２００１））を参考にして調べることができる。【０２７５】
〔モデルの作製〕
雄性ＳＤ系ラット（２５０−３００ｇ、日本ＳＬＣ株式会社）に３％イソフルラン麻酔をかけ、右後肢足底が感染しないようにｐｏｖｉｄｏｎｅ  ｉｏｄｉｎｅで消毒し、３００００Ｕのｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｇ（Ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を三頭筋に筋注する。右後肢足かかとから０．５ｃｍのところからつま先に向かって皮膚および筋膜を１ｃｍ切開する。切開後、筋膜および皮膚を５−０ナイロン糸で縫合し、ラットをケージに入れて回復させる。【０２７６】
〔痛覚刺激試験の測定方法〕
測定は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式痛覚測定装置（ＵＧＯ  ＢＡＳＩＬＥ  ３７４００）を用いる。ラットを床が金網のプラスチックケージに入れ、無拘束の状態にする。少なくともテストを行う２０分前にラットをケージに入れ、馴化させる。圧刺激を与えるフィラメントを左後肢足底にある６個の球の内側に合わせ、一定の圧刺激を垂直に与える。圧刺激によって、逃避行動を起こしたか起こさなかったか記録し、逃避行動閾値を求める。【０２７７】
〔溶媒および被験物質の投与〕
ラットに１．５％イソフルラン麻酔をかけ、手術をした足底に溶媒あるいは被験物質を漏れないように注意して注入する。手術２時間後および２４時間後の２回投与する。【０２７８】
〔評価スケジュール〕
まず、手術前に痛覚テストを行い、コントロール値とする。手術２時間後および２４時間後の投与前に痛覚テストを行い、ベースライン値として、コントロール値に対して有意に圧閾値が低下していることを確認する。そして、各投与後１５，３０，４５，６０，９０，１２０分に痛覚テストを行い、ベースライン値に対する被験物質の鎮痛効果を評価する。
＜試験例１４＞覚醒下ラットにおける排尿間隔延長作用ＩＩ
実験動物としてＳＤラット（日本チャールス・リバー株式会社、雄性）を用いた。ラットを、２％イソフルラン（笑気：酸素 = ７：３）吸入にて麻酔導入後、仰臥位に固定し、２％イソフルラン吸入にて麻酔を維持した。腹部を正中切開し、腹腔内より膀胱を露出させ、膀胱頂部を小切開して、膀胱内にポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０：Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を挿入し固定した。カニューレの他端は皮下を通して背部に導き、カニューレを腹壁に固定後、切開部を縫合した。背部に導いたカニューレはシーベルに接続し、途中をステンレス製スプリングで保護した。同時に頸静脈に投与に用いるカニューレを挿入し、皮下を通し背部へ導き同様にスプリングの中を通した。手術翌々日に、膀胱に留置したカニューレを介して０．３％酢酸を４．０ｍＬ／ｈｒの速度で３０分間膀胱内に注入し、膀胱炎を惹起した。その後、膀胱内に挿入したチューブの他端に、三方活栓を介して一方から３７℃に加温した生理食塩液を３．０ｍＬ／ｈｒの速度で注入しながらもう一方は圧トランスデューサーを介して圧力アンプにより膀胱内圧を連続記録した。排泄尿はデジタル天秤上の容器に累積的に蓄尿し、その重量変化を同時に測定した。排尿パターンが安定したことを確認後、頸静脈に留置したカニューレを介して静脈内投与し、６０分間測定した。投与前値は、投与前３０分間測定した値の平均値とし、投与後値は、投与直後から６０分間測定した値の平均値とした。例数を３匹とした。その結果、本発明の代表的化合物、例えば実施例７７において、３０％以上の排尿間隔延長、排尿量増加が認められた。
【国際調査報告】
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