(57)【要約】  本発明は、優れた抗真菌作用を有し、物性、特に、水への溶解性、及び安全性の面でも優れた抗真菌剤を提供する。本発明によれば、下式（I）で表される化合物又はその塩；  ［式中、  Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ11−ＮＨ−（Ｒ11が、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基を意味する。）、Ｒ12−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ12が、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基）、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を意味し；  Ｒ2が式（II）で表される基を意味し；  Ｘ及びＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子又は酸素原子を意味し；  環Ａが、ハロゲン原子若しくはＣ1-6アルキル基を１個若しくは２個有していてもよい、５若しくは６員のへテロアリール環又はベンゼン環を意味し；  Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、又は−ＳＣＨ2−を意味し；  Ｒ3が、水素原子、ハロゲン原子、又は、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、５若しくは６員へテロアリール基、又は５若しくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；  Ｒ4が、水素原子又はハロゲン原子を意味し；  Ｒが、水素原子、又はジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を意味する。［置換基群α］ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、及びＣ2-6アルキニル基。］を開示する。【化１】2010047120.tif 000106
2010047120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（I）で表される化合物又はその塩；
【化１】
2010047120.tif 000096
式中、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ11−ＮＨ−（Ｒ11が、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基を意味する。）、Ｒ12−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ12が、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基）、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を意味し；
Ｒ2が式
【化２】
2010047120.tif 000097
で表される基を意味し；
Ｘ及びＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子又は酸素原子を意味し；
環Ａが、ハロゲン原子若しくはＣ1-6アルキル基を１個若しくは２個有していてもよい、５若しくは６員のへテロアリール環又はベンゼン環を意味し；
Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、又は−ＳＣＨ2−を意味し；
Ｒ3が、水素原子、ハロゲン原子、又は、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、５若しくは６員へテロアリール基、又は５若しくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；
Ｒ4が、水素原子又はハロゲン原子を意味し；
Ｒが、水素原子、又はジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、及びＣ2-6アルキニル基。
【請求項２】
【化３】
2010047120.tif 000098
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化４】
2010047120.tif 000099
【請求項３】
Ｘ及びＹの一方が窒素原子で、他方が酸素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
【化５】
2010047120.tif 000100
で表される部分構造が、下式（ＩＩＩ）
【化６】
2010047120.tif 000101
で表される部分構造、又は下式（ＩＶ）
【化７】
2010047120.tif 000102
で表される部分構造である請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｘ及びＹがともに窒素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
【化８】
2010047120.tif 000103
で表される部分構造が、下式（Ｖ）
【化９】
2010047120.tif 000104
で表される部分構造又は下式（ＶＩ）
【化１０】
2010047120.tif 000105
で表される部分構造である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒが水素原子、メチル基、エチル基、又は２−ジメチルアミノエチル基である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ1が、水素原子、アミノ基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基である請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ1がアミノ基であって、Ｒが水素原子、メチル基、エチル基、又は２−ジメチルアミノエチル基である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ1がアミノ基であって、Ｒがメチル基、エチル基、又は２−ジメチルアミノエチル基である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
環Ａが、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、又はピロール環である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
環Ａが、ピリジン環又はベンゼン環である請求項１１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｚが、酸素原子、−ＣＨ2Ｏ−、又は−ＯＣＨ2−である請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする抗真菌剤。
【請求項１７】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防及び／又は治療する方法。
【請求項１８】
抗真菌剤の製造のための請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ環及びγ−グルタミルアミノ基が置換したピリジン誘導体並びにそれらを含有する抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や高齢者が増加しているため、日和見感染の対策は益々重要性を増してきている。異なる弱毒菌による日和見感染が次々と起こっている事実が示すように、患者の抵抗力が低下するような基礎疾患がある限り感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つとなることが見込まれている。【０００３】
抗真菌剤の分野では、従来、例えば、深在性の真菌症の治療にはポリエン系のアムホテリシンＢやアゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等が開発されてきた。すでに上市されている既存薬には類似したメカニズムの薬剤が多く、現在ではアゾール耐性菌等の出現が問題となっている。【０００４】
近年、新規メカニズムの１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤として天然物由来の環状ヘキサペプチド型のカスポファンジンやミカファンジン等が開発されてきているが、これらの薬剤には注射剤しかないことから、抗真菌剤としてはまだ充分ではない。【０００５】
このように既存の抗真菌剤では充分とはいえない状況にあり、新規なメカニズムに基づく安全性の高い薬剤の開発が切望されている。かかる新規なメカニズムに基づく抗真菌剤に関する関連技術として、特許文献１及び２がある。特許文献１及び２には、ＧＰＩ（glycosylphosphatidyl-inositol）アンカー蛋白質の細胞壁への輸送過程を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示すピリジン誘導体が記載されている。【０００６】
このような状況下において、特許文献３には、従来の抗真菌剤にはない優れた抗真菌作用を有し、物性、安全性及び代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤として、ヘテロ環置換ピリジン誘導体が提案されている。【０００７】
一方、非特許文献１には、γ−グルタミル基を導入したプロドラッグとして、下記式で表わされる化合物が開示されている。【０００８】
【化１】
2010047120.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０２／０４６２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／０３３０７９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０７／０５２６１５号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Exp.Opin.Ther.Patents (1995) 5(9):873-885
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、現在までに、ＧＰＩアンカー蛋白質輸送過程の阻害に基づく優れた抗真菌作用を有し、かつ、水への溶解性及び水溶液中での安定性、並びに体内動態及び安全性の面でも優れる水溶性プロドラッグは知られておらず、注射剤として実用的なＧＰＩアンカー蛋白質輸送過程の阻害に基づく優れた抗真菌剤が望まれている。【００１２】
かかる事情に鑑み、本発明の目的は、ＧＰＩアンカー蛋白質輸送過程の阻害に基づく優れた抗真菌作用を有し、かつ、水への溶解性及び水溶液中での安定性、並びに体内動態及び安全性の面でも優れる抗真菌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、【００１４】
【化２】
2010047120.tif 000004
【００１５】
で表される、ヘテロ環及びγ−グルタミルアミノ基が置換したピリジン誘導体が、優れた抗真菌作用を有するとともに、水への溶解性及び水溶液中での安定性、並びに体内動態及び安全性の面でも優れることをも見出して、本発明を完成した。【００１６】
すなわち、本発明は、
［１］下式（I）で表される化合物又はその塩；
【化３】
2010047120.tif 000005
式中、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ11−ＮＨ−（Ｒ11が、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基を意味する。）、Ｒ12−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ12が、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基）、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を意味し；
Ｒ2が式
【化４】
2010047120.tif 000006
で表される基を意味し；
Ｘ及びＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子又は酸素原子を意味し；
環Ａが、ハロゲン原子若しくはＣ1-6アルキル基を１個若しくは２個有していてもよい、５若しくは６員のへテロアリール環又はベンゼン環を意味し；
Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、又は−ＳＣＨ2−を意味し；
Ｒ3が、水素原子、ハロゲン原子、又は、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、５若しくは６員へテロアリール基、又は５若しくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；
Ｒ4が、水素原子又はハロゲン原子を意味し；
Ｒが、水素原子、又はジメチルアミノ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、及びＣ2-6アルキニル基。
［２］
【化５】
2010047120.tif 000007
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である前項［１］に記載の化合物又はその塩。
【化６】
2010047120.tif 000008
［３］  Ｘ及びＹの一方が窒素原子で、他方が酸素原子である前項［１］に記載の化合物又はその塩。
［４］
【化７】
2010047120.tif 000009
で表される部分構造が、下式（ＩＩＩ）
【化８】
2010047120.tif 000010
で表される部分構造、又は下式（ＩＶ）
【化９】
2010047120.tif 000011
で表される部分構造である前項［３］に記載の化合物又はその塩。
［５］  Ｘ及びＹがともに窒素原子である前項［１］に記載の化合物又はその塩。
［６］
【化１０】
2010047120.tif 000012
で表される部分構造が、下式（Ｖ）
【化１１】
2010047120.tif 000013
で表される部分構造又は下式（ＶＩ）
【化１２】
2010047120.tif 000014
で表される部分構造である前項［５］に記載の化合物又はその塩。
［７］  Ｒが水素原子、メチル基、エチル基、又は２−ジメチルアミノエチル基である前項［１］ないし［６］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
［８］  Ｒ1が、水素原子、アミノ基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基である前項［７］に記載の化合物又はその塩。
［９］  Ｒ1がアミノ基であって、Ｒが水素原子、メチル基、エチル基、又は２−ジメチルアミノエチル基である前項［１］ないし［６］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
［１０］Ｒ1がアミノ基であって、Ｒがメチル基、エチル基、又は２−ジメチルアミノエチル基である前項［１］ないし［６］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
［１１］  環Ａが、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、又はピロール環である前項［１］ないし［１０］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
［１２］  環Ａが、ピリジン環又はベンゼン環である前項［１１］に記載の化合物又はその塩。
［１３］  Ｚが、酸素原子、−ＣＨ2Ｏ−、又は−ＯＣＨ2−である前項［１］ないし［１２］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
［１４］  前項［１］ないし［１３］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
［１５］  前項［１］ないし［１３］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
［１６］  前項［１］ないし［１３］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗真菌剤。
［１７］  前項［１］ないし［１３］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防及び／又は治療する方法。
［１８］  抗真菌剤の製造のための前項［１］ないし［１３］のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（以下、単に「本発明化合物」という称する場合がある。）は、１）真菌のＧＰＩ生合成阻害に基づいて細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、２）物性、特に、水への溶解性及び水溶液中での安定性、並びに体内動態及び安全性の面でも優れる真菌感染症の予防又は治療剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の一の実施態様にて、マウスにおける薬物動態評価法において測定された実施例１の化合物及び親化合物である活性体の血漿中濃度を測定した結果を示す図である。
【図２】本発明の別の実施態様にて、マウスにおける薬物動態評価法において測定された実施例２、３の化合物及び親化合物である活性体の血漿中濃度を測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００２０】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
【００２１】
本明細書において使用する「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。
【００２２】
本明細書において使用する「Ｃ2-6アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等である。
【００２３】
本明細書において使用する「Ｃ2-6アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等である。
【００２４】
本明細書において使用する「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。
【００２５】
本明細書において使用する「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。
【００２６】
本明細書において使用する「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、具体的には、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−イソプロピル基、２−ヒドロキシ−イソプロピル基、３−ヒドロキシ−イソプロピル基、１−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等である。
【００２７】
本明細書において使用する「シアノＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、シアノ基で置換した基を意味し、具体的には、シアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基、１−シアノ−ｎ−プロピル基、２−シアノ−ｎ−プロピル基、３−シアノ−ｎ−プロピル基、１−シアノ−イソプロピル基、２−シアノ−イソプロピル基、３−シアノ−イソプロピル基、１−シアノ−ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくは、シアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基等である。
【００２８】
本明細書において使用する「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
本明細書において使用する「Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」の末端に、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において使用する「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。
【００３１】
本明細書中において使用する「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ1-6アルコキシ基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３３】
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を意味する。
【００３４】
本明細書において使用する「５若しくは６員のヘテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５若しくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族の環を意味する。具体的には例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、トリアゾール環（１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環等）、テトラゾール環（例えば１Ｈ−テトラゾール環、２Ｈ−テトラゾール環等）、チアゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環等が挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用する「５若しくは６員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５若しくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。具体的には例えば、フリル基（例えば２−フリル基、３−フリル基等）、チエニル基（例えば２−チエニル基、３−チエニル基等）、ピロリル基（例えば１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基等）、ピリジル基（例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等）、ピラジニル基、ピリダジニル基（例えば３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基等）、ピリミジニル基（例えば２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等）、トリアゾリル基（例えば１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基（例えば１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基等）、チアゾリル基（例えば２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等）、ピラゾリル基（例えば３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基等）、オキサゾリル基（例えば２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等）、イソオキサゾリル基（例えば３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基等）、イソチアゾリル基（例えば３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基等）、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられる。
【００３６】
本明細書において使用する「５若しくは６員の非芳香族系へテロ環式基」とは、環を構成する原子の数が５若しくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する非芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。具体的には例えば、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用する「置換基を１個又は２個有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１又は２個の置換基を有してもよいことを意味する。
【００３８】
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノ基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を意味し、特に、水素原子、アミノ基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基が好ましく、該Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基としては、メトキシメチル基が好ましい。
【００３９】
Ｒは、水素原子、メチル基、エチル基、又は２−ジメチルアミノエチル基が好ましい。
【００４０】
Ｘ及びＹの一方は、窒素原子を、他方は、窒素原子又は酸素原子を意味する。
【００４１】
Ｘ及びＹを含む下式（ＩＩ）
【００４２】
【化１３】
2010047120.tif 000015
【００４３】
で表される部分構造は、下記に表されるような構造を有し、それぞれ左端が単結合を介してピリジン環の３位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介してＡ環に結合する場合が好ましい。
【００４４】
【化１４】
2010047120.tif 000016
【００４５】
例えば、式（ＩＩＩ）の部分構造を有する場合は、本発明化合物の親化合物、つまり、γ−グルタミルアミノ基が導入される前の化合物の構造は下式のようになる。
【００４６】
【化１５】
2010047120.tif 000017
【００４７】
Ｘ及びＹは、その一方が窒素原子で、他方が酸素原子である場合、又は、Ｘ及びＹとがともに窒素原子である場合が好ましく、Ｘ及びＹの一方が窒素原子で、他方が酸素原子である場合は、Ｘ及びＹを含む下式（ＩＩ）
【００４８】
【化１６】
2010047120.tif 000018
【００４９】
で表される部分構造は、下式（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）に表されるような構造を有し、それぞれ左端が単結合を介してピリジン環の３位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介してＡ環に結合する場合が好ましく、
【００５０】
【化１７】
2010047120.tif 000019
【００５１】
また、Ｘ及びＹとが、ともに窒素原子である場合は、Ｘ及びＹを含む下式（ＩＩ）
【００５２】
【化１８】
2010047120.tif 000020
【００５３】
で表される部分構造は、下式（Ｖ）若しくは（ＶＩ）に表されるような構造を有し、それぞれ左端が単結合を介してピリジン環の３位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介してＡ環に結合する場合が好ましい。
【００５４】
【化１９】
2010047120.tif 000021
【００５５】
環Ａは、ハロゲン原子若しくはＣ1-6アルキル基を１個若しくは２個を有していてもよい、５若しくは６員のへテロアリール環又はベンゼン環を意味し、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、又はピロール環である場合が好ましく、さらに、ピリジン環、ベンゼン環、又はチオフェン環が好ましく、特に、ピリジン環又はベンゼン環が好ましい。
【００５６】
Ｚは、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｓ−、又は−ＳＣＨ2−を意味し、このうちメチレン基、酸素原子、−ＣＨ2Ｏ−、又は−ＯＣＨ2−が好ましく、特に、酸素原子、−ＣＨ2Ｏ−、又は−ＯＣＨ2−が好ましい。
【００５７】
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、又は、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個又は２個有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は５若しくは６員環へテロアリール基を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、及びＣ2-6アルキニル基
【００５８】
Ｒ3として好ましい基を例示すると、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フルオロフェニル基、フリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、チエニル基、ブロモチエニル基、メチルチエニル基、ピリジル基、又はメチルピリジル基が挙げられ、特に、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、又はメチルピリジル基が好ましい。
【００５９】
Ｚ及びＲ3は、それぞれ任意の組合せにより、環Ａの置換基を構成することができる。そのように構成される環Ａの置換基としてのＲ3−Ｚ−の好ましい例を例示すると、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、２−フルオロ−ベンジルオキシ基、３−フルオロ−ベンジルオキシ基、４−フルオロ−ベンジルオキシ基、ピリジン−２−イルオキシメチル基、６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル基、ピリジン−２−イルメトキシ基、６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ基、４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ基、ブトキシメチル基、又はシクロプロピルメトキシ基が挙げられる。
【００６０】
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。そして、この塩を形成する酸または塩基の数は、特に制限されない。また、本発明に係る化合物の塩にはその塩の無水物と水和物等のその塩の溶媒和物とが包含される。
【００６１】
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。無機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の塩が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、t-ブチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン等との塩が挙げられる。
【００６２】
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【００６３】
本明細書において使用する「抗真菌剤」は、真菌感染症の予防剤及び／又は治療剤を意味する。
【００６４】
本発明に係る化合物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。
【００６５】
製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明に係る化合物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００６６】
これらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；例えば、グルコース、ショ糖等の糖；例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他、必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明に係る化合物にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお、上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００６７】
本発明に係る化合物又はその塩を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。
【００６８】
本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００６９】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として１日あたり、１−１００００ｍｇ、好ましくは１０−２０００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常成人として１日あたり、通常０．１ｍｇ−１００００ｍｇであり、好ましくは１ｍｇ−２０００ｍｇである。
【００７０】
［一般的製造方法］
式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）の製造方法について説明する。
【００７１】
［製造方法１］  化合物（Ｉ）の製造方法
【００７２】
【化２０】
2010047120.tif 000022
【００７３】
〔式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲは前記定義と同意義を意味する。〕
【００７４】
化合物（１−１）は、後述する参考例等に記載の方法を用いて製造することができる。また、化合物（１−１）は米国特許公報ＵＳ２００７/０１０５９０４  Ａ１公報に記載された方法等により製造することもできる。化合物（１−１−２）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
【００７５】
［工程１−１］
本工程は、化合物（１−１−１）を縮合剤の存在下で化合物（１−１−２）と反応させて化合物（１−１−３）を得る工程である。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。縮合剤としては、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）などを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。また、本工程は、トリエチルアミンやＮ−メチルモルホリンなどの塩基を１当量から３当量加えて行うこともできる。化合物（１−１−２）は化合物（１−１−１）に対して１当量から溶媒量用いることができ、好ましくは溶媒量用いる。縮合剤は化合物（１−１−１）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
【００７６】
［工程１−２］
本工程は、化合物（１−１−３）を、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いてベンジル基を脱保護し、得られたカルボン酸と化合物（１−１）を縮合剤の存在下で反応させて化合物（１−２）を得る工程である。ベンジル基の脱保護の反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としてはパラジウム−カーボン、水酸化パラジウムなどを用いることができる。縮合反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。縮合剤としては、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）などを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。また、本工程は、トリエチルアミンやＮ−メチルモルホリンなどの塩基を１当量から３当量加えて行うこともできる。化合物（１−１−３）は化合物（１−１）に対して１当量から３当量用いることができる。パラジウム触媒は化合物（１−１）に対して０．０１当量から１当量用いることができる。縮合剤は化合物（１−１）に対して１当量から３当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
【００７７】
［工程１−３］
本工程は、化合物（１−２）のｔ−ブトキシカルボニル基を酸性条件下で脱保護して化合物（Ｉ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを用いることができる。酸は化合物（１−２）に対して２当量から溶媒量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
【００７８】
［製造方法２］  化合物（Ｉａ）の製造方法
【００７９】
【化２１】
2010047120.tif 000023
【００８０】
〔式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記定義と同意義を意味する。〕
【００８１】
［工程２−１］
本工程は、化合物（１−１）を縮合剤の存在下でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミック  アシッド  １−ｔ−ブチルエステルと反応させて化合物（２−１）を得る工程である。[工程１−１]と同様の方法で化合物（２−１）を製造することができる。
【００８２】
［工程２−２］
本工程は、化合物（２−１）の２つのｔ−ブトキシカルボニル基を酸性条件下で脱保護して化合物（Ｉａ）を得る工程である。[工程１−３]と同様の方法で化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【実施例】
【００８３】
本発明に係る化合物は、例えば以下の実施例、参考例及び製造例等に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。【００８４】
［参考例１］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【００８５】
【化２２】
2010047120.tif 000024
製造例１−１−５に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロライド（５１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と国際公開第０７/０５２６１５号公報の製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７０８μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で９５分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ、２６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H,s),  5.37(2H,s),  6.33(1H,s),  6.45(2H,brs),  6.79−6.82(2H,m),  6.88−6.91(1H,m),  7.30(2H,d,J=8.1Hz),  7.45(2H,d,J=8.1Hz),  7.57−7.61(1H,m),  7.85(1H,d,J=7.3Hz),  8.03(1H,d,J=5.5Hz),  8.17(1H,m).【００８６】
出発物質（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【００８７】
［製造例１−１−１］（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）メタノール【００８８】
【化２３】
2010047120.tif 000025
１，４−ベンゼンジメタノール（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（１．４ｇ、４０ｍｍｏｌ、６６％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で２０分間と７０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（１．９ｇ、６６％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.71(2H,s),  5.38(2H,s),  6.81(1H,td,J=0.9,8.4Hz),  6.89(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz),  7.37−7.47(4H,m),  7.59(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.3Hz),  8.17(1H,ddd,J=0.7,2.0,5.1Hz).【００８９】
［製造例１−１−２］４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド【００９０】
【化２４】
2010047120.tif 000026
製造例１−１−１に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）メタノール（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（３０ｍＬ）の混合物に、二酸化マンガン（１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、その温度で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：４）で精製し、標記化合物（７７０ｍｇ、４２％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.48(2H,s),  6.85(1H,d,J=8.2Hz),  6.90−6.93(1H,m),  7.60−7.64(3H,m),  7.89(2H,d,J=8.1Hz),  8.16(1H,dd,J=1.3,4.9Hz),  10.0(1H,s).【００９１】
［製造例１−１−３］２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【００９２】
【化２５】
2010047120.tif 000027
製造例１−１−２に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２３．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３３．６ｇ、５５０ｍｍｏl）、酢酸アンモニウム（１７．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）そして酢酸（２００ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間４５分撹拌した。反応溶液を氷冷撹拌しながら少量の水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（２１．０ｇ、７４．５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.41(2H,s),  6.91(1H,dd,J=0.8,8.4Hz),  6.99−7.10(1H,m),  7.53(2H,d,J=8.0Hz),  7.72−7.79(1H,m),  7.86(2H,d,J=8.0Hz),  8.13(1H,d,J=10Hz),  8.15-8.20(1H,m),  8.23(1H,d,J=10Hz).【００９３】
［製造例１−１−４］２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン【００９４】
【化２６】
2010047120.tif 000028
製造例１−１−３に記載の２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（２１．０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２１ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）の溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（４．９６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、冷浴を除き室温で１５分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（１６．３ｇ、７７．１％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.23(2H,t,J=6.8Hz),  4.85(2H,t,J=6.8Hz),  5.32(2H,s)  6.82−6.88(1H,m),  6.96−7.01(1H,m),  7.28(2H,d,J=8.0Hz),  7.38(2H,d,J=8.0Hz),  7.69−7.74(1H,m),  8.15−8.19(1H,m).【００９５】
［製造例１−１−５］４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド【００９６】
【化２７】
2010047120.tif 000029
メタノール（７５ｍＬ）にリチウム  ワイアー（３２３ｍｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加え溶解した。その混合溶液に製造例１−１−４に記載の２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン（６．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、その溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（９０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、撹拌下にチタニウム（ＩＶ）クロリド（８．１５ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。チタニウム（ＩＶ）クロリドを加え終わったらすぐに反応溶液を１０分間、ついで室温で３０分撹拌した。反応溶液を氷水に展開し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により取り除いた。ろ液を中性シリカゲルを敷いたグラスフィルター（酢酸エチルで溶出）に通した。得られた溶出液を減圧下濃縮した。残渣に少量の酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し標記化合物（１．８６ｇ、２８．８％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.82(2H,s),  5.33(2H,s),  6.84−6.89(1H,m),  6.97−7.01(1H,m),  7.25(2H,d,J=8.4Hz),  7.41(2H,d,J=8.4Hz),  7.70−7.76(1H,m),  8.15-8.18(1H,m),  11.7(1H,s).【００９７】
また、製造例１−１−５の標記化合物は下記の別法で合成することもできる。【００９８】
[製造例１−２−１]２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン【００９９】
【化２８】
2010047120.tif 000030
４−ブロモベンジルアルコール（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）溶液に室温でカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１５．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、５４℃で１０分間撹拌した。４０℃から５８℃で、その反応溶液に２−フルオロピリジン（１５ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、さらに６５℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温とし、水と酢酸エチルを加え分液した。水層をさらに酢酸エチル（２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水（３回）と食塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、減圧下濃縮することにより、標記化合物（３４ｇ）を粗生成物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):5.33(2H,s),  6.87−6.70(1H,m),  6.98−7.02(1H,m)  7.38−7.44(2H,m),  7.55−7.60(2H,m),  7.71−7.76(1H,m),  8.15−8.18(1H,m).【０１００】
[製造例１−２−２]４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド【０１０１】
【化２９】
2010047120.tif 000031
製造例１−２−１に記載の２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン(３４ｇ、１２８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５０ｍＬ、２．６Ｍ  ヘキサン溶液、１３４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分撹拌した後、その反応溶液に−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を水（２回）と食塩水（１回）で洗浄した。水層を合わせ酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水（２回）と食塩水（１回）で洗浄した。先に得られた酢酸エチル層と今回得られた酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（２６．８ｇ）を粗生成物として得た。【０１０２】
[製造例１−２−３]２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０１０３】
【化３０】
2010047120.tif 000032
製造例１−２−２に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２６．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３４ｍＬ、６３０ｍｍｏl）、酢酸アンモニウム（１９ｇ、２５２ｍｍｏｌ）及び酢酸（９０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え分液した。その有機層を分離し、水（５回）と飽和重曹水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（３１ｇ）を粗生成物として得た。【０１０４】
[製造例１−２−４]２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン【０１０５】
【化３１】
2010047120.tif 000033
製造例１−２−３に記載の２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（３０．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と酢酸（７．４ｍＬ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）の溶液に、３０℃以下で水素化ホウ素ナトリウム（２．４５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４０分間撹拌した。反応溶液に３０℃以下で水と酢酸エチルとジエチルエーテルを加え、水と有機層に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。先に得られた有機層と酢酸エチル層合わせ、水（３回）と食塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：４）で精製し、標記化合物（１５．２ｇ）を得た。【０１０６】
[製造例１−２−５]４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０１０７】
【化３２】
2010047120.tif 000034
製造例１−２−４に記載の２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン（１５．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液にリチウムメトキシド（４．４９ｇ，１１８ｍｍｏｌ）を加え、３分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、その溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液を−６６℃に冷却し、撹拌下にチタニウム（ＩＶ）クロリド（２０．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１０分間撹拌し、ついで室温で３０分撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、室温で３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え分液した。有機層を水（３回）と食塩水（１回）で洗浄した。水層を合わせ酢酸エチル（２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ水（３回）と食塩水（１回）で洗浄した。先の有機層と酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１１．５ｇ）を粗生成物として得た。【０１０８】
また、参考例１の標記化合物は下記の別法１から３で合成することもできる。【０１０９】
［参考例１の別法１］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０１１０】
【化３３】
2010047120.tif 000035
塩化亜鉛（８．８２ｇ）とテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）の混合物に、０℃で、国際公開第０７/０５２６１５号公報の製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３．００ｇ、純度９８％）と、製造例１−２−５に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド（１７．４ｇ、純度９４％）を加えた。反応混合物を室温とし、水浴を用いて内温を２８℃以下に保ちながらトリエチルアミン（９．０２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで３５℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、次いで、アンモニア水溶液をｐＨ約８まで加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、次いで、tert−ブチルメチルエーテルとヘプタンの混合溶媒を用いて結晶化し、標記化合物（５．３２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s),  5.37(4H,brs),  6.25(1H,s),  6.71(1H,dd,J=4.8,7.7Hz),  6.79−6.81(1H,m),  6.89(1H,ddd,J=0.8,5.0,7.0Hz),  7.30(2H,d,J=7.9Hz),  7.44(2H,d,J=8.1Hz),  7.58(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.4Hz),  7.70(1H,dd,J=1.8,7.7Hz),  8.14(1H,dd,J=1.8,4.9Hz),  8.17−8.18(1H,m).【０１１１】
参考例１の別法１では、出発物質４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリドは以下の方法で合成した。【０１１２】
［製造例１−３−１］メチル  ３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−オキシラン−２−カルボキシレート【０１１３】
【化３４】
2010047120.tif 000036
製造例１−１−２に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２４．８ｇ）とテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）の混合物に−１５℃でメチル  クロロアセテート（１０．２ｍＬ）を加え、次いで、同温でソジウム  メトキシド（２３．７ｍＬ、２８％メタノール溶液）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。酢酸（６ｍＬ）を含む氷水（８００ｍＬ）に反応混合物を加え、反応混合物を室温とした。反応混合物に酢酸エチルを加え抽出し、次いで有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３０．２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.51(1H,d,J=1.8Hz),  3.83(3H,s),  4.11(1H,d,J=1.8Hz),  5.38(2H,s),  6.81(1H,td,J=0.9,8.4Hz),  6.89(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz),  7.29−7.31(2H,m),  7.47(2H,d,J=8.2Hz),  7.59(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.4Hz),  8.17(1H,ddd,J=0.8,2.0,5.1Hz).【０１１４】
［製造例１−３−２］ソジウム  ３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−オキシラン−２−カルボキシレート【０１１５】
【化３５】
2010047120.tif 000037
製造例１−３−１に記載のメチル  ３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−オキシラン−２−カルボキシレート（１９．９ｇ）とエタノール（３００ｍＬ）の混合物に０℃でソジウム  メトキシド（１４．２ｍＬ、２８％メタノール溶液）、水（１．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１４．３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CD3OD)δ(ppm)：3.31(1H,d,J=1.8Hz),  3.88(1H,d,J=1.8Hz),  5.33(2H,s),  6.84(1H,td,J=0.9,8.2Hz),  6.94(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz),  7.29−7.31(2H,m),  7.42(2H,d,J=8.2Hz),  7.68(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.4Hz),  8.12(1H,ddd,J=0.7,2.0,5.1Hz).【０１１６】
［製造例１−３−３］４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセタルデヒド【０１１７】
【化３６】
2010047120.tif 000038
製造例１−３−２に記載のソジウム  ３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−オキシラン−２−カルボキシレート（９．９５ｇ）、トルエン（２００ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）、酢酸（１６ｍＬ）の混合物を７３℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に酢酸エチルを加え抽出し、次いで有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（６．８２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.70(2H,d,J=2.2Hz),  5.38(2H,s),  6.81(1H,td,J=0.8,8.2Hz),  6.89(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz),  7.24(2H,d,J=8.1),  7.48(2H,d,J=8.1Hz),  7.59(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.4Hz),  8.18(1H,ddd,J=0.6,2.0,5.0Hz),  9.75(1H,t,J=2.4).【０１１８】
［製造例１−３−４］４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセタルデヒド  オキシム（Ｅ／Ｚ混合物）【０１１９】
【化３７】
2010047120.tif 000039
ヒドロキシルアミン硫酸塩（１９．７ｇ）と水（２５０ｍＬ）の混合物に、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）を加え、同温で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物に、同温で、製造例１−３−３に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセタルデヒド（２７．３ｇ）とメタノール（２５０ｍＬ）の混合物を滴下し、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、標記化合物（２０．３ｇ）をＥ体とＺ体の混合物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.54(2H,d,J=6.2Hz),  3.74(2H,d,J=5.3Hz),  5.36(2H+2H,s),  6.79−6.81(1H+1H,m),  6.87−6.90(1H+2H,m),  7.22−7.24(2H+2H,m),  7.42−7.44(2H+2H,m),  7.53(1H,t,J=6.3 Hz),  7.56−7.61(1H+1H,m),  8.17−8.18(1H+1H,m)(underbar=E  or  Z).【０１２０】
［製造例１−３−５］４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル  クロリド【０１２１】
【化３８】
2010047120.tif 000040
製造例１−３−４に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセタルデヒド  オキシム（Ｅ／Ｚ混合物）（１３２ｍｇ）とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に、室温でＮ−クロロスクシニミド（７２．８ｍｇ）を加えた。次いで、同温で、反応混合物に塩酸ガスを吹き込み、同温で９０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え抽出し、次いで有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘプタンの混合溶媒で洗浄し、標記化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.81(2H,s),  5.36(2H,s),  6.81(1H,d,J=8.2Hz),  6.88−6.91  (1H,m),  7.28(2H,d,J=8.1),  7.43(2H,d,J=8.1Hz),  7.57−7.62(1H,m),  8.17−8.19(1H,m).【０１２２】
［参考例１の別法２］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０１２３】
【化３９】
2010047120.tif 000041
製造例１−４−２に記載のジ−tert−ブチル  （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（１１．８ｇ、純度約７０％）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加えた。室温で１４時間撹拌した。反応溶液に２０℃以下で飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、ついでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にtert−ブチルメチルエーテルを加え固体をろ取し、標記化合物（７．２９ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.04(2H,s),  5.32(2H,s),  6.26(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  6.81(1H,s),  6.83−6.87(1H,m),  6.97−7.00(1H,m),  7.33(2H,d,J=8.0Hz),  7.40(2H,d,J=8.0Hz),  7.69−7.74(1H,m),  7.87(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),  8.08(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),  8.15−8.17(1H,m).【０１２４】
出発物質ジ−tert−ブチル  （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネートは以下の方法で合成した。【０１２５】
［製造例１−４−１］  ジ−tert−ブチル  （３−エチニルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート【０１２６】
【化４０】
2010047120.tif 000042
国際公開第０７/０５２６１５号公報の製造例１−２−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（６．３４ｇ）、ジ−tert−ブチル  ジカルボネート（５８．５ｇ）、トリエチルアミン（２７．１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６５５ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２５４ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（１５ｇ）を白色個体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：1.32(18H,s),  4.59(1H,s),  7.39−7.44(1H,m),  7.99−8.03(1H,m),  8.46−8.48(1H,m).【０１２７】
［製造例１−４−２］  ジ−tert−ブチル  （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネート【０１２８】
【化４１】
2010047120.tif 000043
製造例１−４−１に記載のジ−tert−ブチル  （３−エチニルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（１２ｇ）、製造例１−１−４に記載の２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（１９．４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液に室温撹拌下にジ−tert−ブチル  ジカルボネート（２８．８ｇ）を４回に分けて８時間かけて加えた。加え終わった後室温でさらに２２時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１ついで２:１）で精製し、標記化合物を含む油状物（１１．８ｇ、目的物を約７０％含む）を得た。【０１２９】
製造例１−４−２のジ−tert−ブチル  （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネートは、下記の別法１又は２でも合成できる。【０１３０】
［製造例１−５−１］  ジ−tert−ブチル  （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（製造例１−４−２の別法１）【０１３１】
【化４２】
2010047120.tif 000044
製造例１−４−１に記載のジ−tert−ブチル  （３−エチニルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（２.０ｇ）、製造例１−１−４に記載の２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（２．４４ｇ）、トリエチルアミン（０．０８６ｕＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に５０℃撹拌下にフェニルイソシアネート（２．８ｍＬ）を４回に分けて５．５時間かけて加えた。加え終わった後５０℃でさらに２時間撹拌した。反応溶液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。ＮＨ−シリカゲルに吸着した粗体をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。得られた溶液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１ついで２：１）で精製し、標記化合物（２．２ｇ）を油状物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：1.18(18H,s),  4.07(2H,s),  5.32(2H,s),  6.58(1H,s),  6.83−6.86(1H,m),  6.96−7.01(1H,m),  7.29(2H,d,J=8.0Hz),  7.40(2H,d,J=8.0Hz),  7.58(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),  7.69−7.74(1H,m),  8.15−8.18(1H,m),  8.34(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),  8.59(1H,dd,J=2.0,5.2Hz).【０１３２】
［製造例１−６−１］  ジ−tert−ブチル  （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（製造例１−４−２の別法２）【０１３３】
【化４３】
2010047120.tif 000045
製造例１−６−２に記載の４−メチレン−２−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシリック  アシッド  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．４８ｇ）、製造例１−１−４に記載の２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（２．９ｇ）、ジ−tert−ブチル  ジカルボネート（６．１４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６８．６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。シリカゲルに吸着した粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１ついで１：１ついで１：２）で精製し標記化合物（２．１ｇ）を油状物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：1.18(18H,s),  4.07(2H,s),  5.32(2H,s),  6.58(1H,s),  6.83−6.86(1H,m),  6.96−7.01(1H,m),  7.29(2H,d,J=8.0Hz),  7.40(2H,d,J=8.0Hz),  7.58(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),  7.69−7.74(1H,m),  8.15−8.18(1H,m),  8.34(1H,dd,J=2.0,7.6Hz),  8.59(1H,dd,J=2.0,5.2Hz).【０１３４】
出発物質４−メチレン−２−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシリック  アシッド  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルは、以下の方法で合成した。【０１３５】
［製造例１−６−２］４−メチレン−２−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシリック  アシッド  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０１３６】
【化４４】
2010047120.tif 000046
１−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン（９９０ｍｇ）、ジ−tert−ブチル  ジカルボネート（７．９２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（８８．８ｍｇ）、トリエチルアミン（４．９５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１６．５ｍｌ）を室温で２４時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。シリカゲルに吸着した粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（１．４８ｇ）を油状物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：1.56(9H,s),  5.01(1H,d,J=3.6Hz),  5.45(1H,d,J=3.6Hz),  7.28(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),  8.25(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),  8.36(1H,dd,J=1.6,4.8Hz).【０１３７】
［参考例１の別法３］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０１３８】
【化４５】
2010047120.tif 000047
窒素雰囲気下、製造例１−８−２に記載の２−（４−（５−ヨード−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン(２００ｍｇ)、製造例１−７−２に記載の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジンボロン酸（１３４ｍｇ）、炭酸ナトリウム(８２ｍｇ)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン(６ｍＬ)及び水（１ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えた。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液をシリカゲルに吸着した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１〜酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。【０１３９】
出発物質２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジンボロン酸は以下の方法で合成した。【０１４０】
［製造例１−７−１］ピリジン−２−イル−カルバミック  アシッド  tert-ブチル  エステル【０１４１】
【化４６】
2010047120.tif 000048
tert−ブチルアルコール（６５０ｍＬ）とジ−tert−ブチルカーボネート（２４ｇ）の溶液にゆっくり２−アミノピリジン（９．４ｇ）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した。その反応溶液を減圧濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１８ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：1.47(9H,s),  6.99−7.03(1H,m),  7.70−7.74(1H,m),  7.77−7.80(1H,m),  8.23−8.24(1H,m),  9.72(1H,brs).【０１４２】
［製造例１−７−２］２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジンボロン酸【０１４３】
【化４７】
2010047120.tif 000049
製造例１−７−１に記載のピリジン−２−イル−カルバミック  アシッド  tert-ブチル  エステル(１６ｇ)とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン(２５ｇ)のテトラヒドロフラン溶液(４００ｍＬ)を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（７８ｍＬ、２．６４Ｍ  ヘプタン溶液）を１時間で滴下し、１０分間撹拌した。その混合物を−１０℃から−６℃の間まで昇温し、その温度で２時間撹拌した。再び、その溶液を−７０℃まで冷却し、トリイソブチル  ボレート(５８ｇ)を１時間で滴下した。その混合物を０℃まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。生成した黄色固体にエーテルを加え、撹拌した後、固体をろ取し、エーテルと水で洗浄した。その固体を減圧下乾燥し、標記化合物（１４ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：1.32−1.41(9H,m),  6.80−6.84(1H,m),  7.95−7.8.13(2H,m).【０１４４】
参考例１の別法３における出発物質２−（４−（５−ヨード−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジンは以下の方法で合成した。【０１４５】
［製造例１−８−１］２−（４−（５−トリブチルスタニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０１４６】
【化４８】
2010047120.tif 000050
トリ−ｎ−ブチルエチニルチン（３ｇ）、製造例１−１−４に記載の２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（４．９ｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９０ｍＬ）に、ジ−tert−ブチルジカーボネート（７．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。その混合物に酢酸エチルと水を加えた。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物（５．３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.81−0.85(9H,m),  1.08−1.12(6H,m),  1.23−1.30(6H,m),  1.46−1.54(6H,m),  4.00(2H,s),  5.30(2H,s),  6.40(1H,s),  6.83−6.86(1H,m),  6.97−7.00(1H,m),  7.25−7.26(2H,m),  7.36−7.38(2H,m),  7.69−7.74(1H,m),  8.15−8.17(1H,m).【０１４７】
［製造例１−８−２］２−（４−（５−ヨード−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン【０１４８】
【化４９】
2010047120.tif 000051
製造例１−８−１に記載の２−（４−（５−トリブチルスタニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン(５．１ｇ)のテトラヒドロフラン溶液(１５ｍＬ)に、０℃でヨウ素（２．５ｇ）を加えた。その混合物を２０分間その温度で撹拌した。その混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）にて精製し、標記化合物（２．４ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.99(2H,s),  5.31(2H,s),  6.66(1H,s),  6.84−6.87(1H,m),  6.97−7.00(1H,m),  7.26(2H,d,J=8Hz),  7.39(2H,d,J=8Hz),  7.70−7.74(1H,m),  8.16−8.17(1H,m).【０１４９】
以下、参考例１に記載の３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンの製造例の別法を説明する。
［参考例２］ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アセチルピリジン−２−イル）カルバメートの合成
【化５０】
2010047120.tif 000052
窒素雰囲気下、１−（２−アミノピリジン−３−イル）エタノン（５０ｇ，３６８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（１２０ｇ，５５２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、析出している固体を濾取し、標記化合物（７７ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.54(9H,s),  2.64(3H,s),  7.03(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.16(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.63(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz),  10.82(1H,brs).【０１５０】
［参考例３］エチル  ５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレートの合成
【化５１】
2010047120.tif 000053
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アセチルピリジン−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（６６９ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。トルエン（５．０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５７ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合液へ塩酸ヒドロキシルアミン（４７７ｍｇ，６．８７ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後、水（１．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１９２ｍｇ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４４３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.45(3H,t,J＝7.2Hz),  4.49(2H,q,J＝7.2Hz),  5.40(2H,brs),  6.79(1H,dd,J＝5.2,7.6Hz),  6.91(1H,s),  7.81(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz),  8.21(1H,dd,J＝2.0,5.2Hz).【０１５１】
［参考例４］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールの合成
【化５２】
2010047120.tif 000054
窒素雰囲気下、エチル  ５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（３８１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）とエタノール（３．８ｍＬ）の懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、２０℃で２１時間撹拌した。氷水浴冷却下、反応混合液へ２Ｎ塩酸（２．４６ｍＬ，４．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１０分間、室温で３０分間撹拌した。氷水浴冷却下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に懸濁し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（１．４ｍＬ）で洗い込んだ。室温で１時間撹拌した後、６０℃で５時間撹拌した。氷水浴冷却下、反応混合液へ１Ｎ塩酸（１．６３ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１０分間、室温で３０分間撹拌した。氷水浴冷却下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２５８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.56(2H,d,J＝5.6Hz),  5.54(1H,t,J＝5.6Hz),  6.27(2H,brs),  6.72(1H,dd,J＝4.8,7.6Hz),  6.90(1H,s),  7.90(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz),  8.10(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１５２】
参考例５〜１０は、参考例３および４の別途合成法である。【０１５３】
［参考例５］  Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミドの合成
【化５３】
2010047120.tif 000055
１−（２−アミノピリジン−３−イル）エタノン（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）の混合物に室温で塩化ピバロイル（０．５２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間、６０℃で５時間攪拌した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル  ピバレート*の生成を確認後、反応混合物に水（２ｍＬ）および５Ｎ塩酸（０．８ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を分液し、水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、トルエンで抽出した。溶媒を減圧下留去し、途中析出した固形分を濾過し、標記化合物（４１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.33(9H,s),  2.64(3H,s),  7.10(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.17(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz),  8.64(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).
*２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル  ピバレート
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.09(9H,s),  1.32(9H,s),  2.05(3H,s),  7.14(1H,dd,J＝4.8,7.6Hz),  7.71(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz),  8.51(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１５４】
参考例６〜７は、参考例５の別途合成法である。【０１５５】
［参考例６］２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンの合成
【化５４】
2010047120.tif 000056
２−アミノニコチン酸（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５．８ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリドン（１４０ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で塩化ピバロイル（２４．１ｇ，２００ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣にｎ−ヘプタンを加え、０℃で懸濁撹拌した後、濾過し、標記化合物（１６．６ｇ）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.45(9H,s),  7.48(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.52(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz),  8.97(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１５６】
［参考例７］Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミドの合成
【化５５】
2010047120.tif 000057
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１０．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（０．９７Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，１００ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、途中析出した固形分を濾過し、標記化合物（９．１ｇ）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.33(9H,s),  2.64(3H,s),  7.10(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.17(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz),  8.64(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１５７】
［参考例８］エチル  ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレートの合成
【化５６】
2010047120.tif 000058
Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミド（８．０８ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（１０．０ｍＬ，７３．４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３６ｍＬ）の混合物に−２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．２３ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を加え、−２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（７２ｍＬ）を加えて室温で攪拌後、トルエン（３６ｍＬ）を加えて分層し、得られた水層をさらにトルエン（３６ｍＬ）で洗浄した。５Ｎ塩酸（１４ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５．１０ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加え、トルエンで抽出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にエタノール（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、８０℃から８５℃で６時間攪拌した。反応混合物にｎ−ヘプタン（１０５ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し、標記化合物（６．９０ｇ）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):1.19(9H,s),  1.32(3H,t),  4.37(4H,q),  7.12(1H,s),  7.46(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.25(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.58(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz),  10.03(1H,s).【０１５８】
［参考例９］Ｎ−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝−２，２ジメチルプロパナミドの合成
【化５７】
2010047120.tif 000059
エチル  ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（１１１ｇ，３５０ｍｍｏｌ）、エタノール（１１０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）の混合物に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１３．２ｇ，３５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に水（３５０ｍＬ）および５Ｎ塩酸（９０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液で抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノールが一部混入した標記化合物（８３．８ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):1.20(9H,s),  4.52(2H,d,J＝6.0Hz),  5.53(1H,t,J＝6.0Hz),  6.70(1H,s),  7.44(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.19(1H,dd,J＝5.6,7.6Hz),  8.53(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz),  9.89(1H,brs).【０１５９】
［参考例１０］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールの合成
【化５８】
2010047120.tif 000060
参考例９にて得たＮ−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝−２，２ジメチルプロパナミド（８２．８ｇ）およびメタノール（３５０ｍＬ）の混合物に室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加え、５７〜６０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（１００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し、標記化合物（４２．２ｇ）を灰白色固体として得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.54(2H,s),  5.57(1H,brs),  6.25(2H,brs),  6.71(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  6.90(1H,s),  7.90(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz),  8.09(1H,dd,J＝1.6,4.8Hz).【０１６０】
参考例１１〜１３は、参考例５〜１０の別途合成法である。【０１６１】
［参考例１１］  Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミドの合成
【化５９】
2010047120.tif 000061
１５００Ｌ反応缶に１−（２−アミノピリジン−３−イル）エタノン（４０．０ｋｇ，２９４ｍｏｌ）を加えた後、トルエン（約１５ｋｇ）で洗い込んだ。続いて、トルエンが合計３４７ｋｇになるようにトルエンを加えた後、塩化ピバロイル（５３．１ｋｇ，１．５Ｍ／Ｍ）を加えた。トリエチルアミン（２３．８ｋｇ，０．８Ｍ／Ｍ）を内温３０℃以下で滴下し、内温２０〜３０℃で１時間以上撹拌した。再びトリエチルアミン（２３．８ｋｇ，０．８Ｍ／Ｍ）を内温３０℃以下で滴下後、内温２０〜３０℃で２時間以上攪拌し、反応が終了していることをＨＰＬＣにて確認した。
ブライン冷却下、水（１００Ｌ）を内温３０℃以下で滴下し、続いて、３５％塩酸（４９．０ｋｇ，１．６Ｍ／Ｍ）を内温３０℃以下で滴下した。反応溶液を５分間攪拌後、１５分間以上静置し、下層（ａ）をポリ容器に取り分けた。水（１００Ｌ）を加え、５分間攪拌した後、１５分以上静置した。下層（ｃ）をポリ容器に取り分け、上層（ｄ）を取り出した後、下層（ａ）および下層（ｃ）を１５００Ｌ反応缶へ戻した。ブライン冷却下、酢酸エチル（２８９ｋｇ）を加え、続いて４８．７％水酸化ナトリウム水溶液（４３．４ｋｇ，１．８Ｍ／Ｍ）を内温３０℃以下で滴下し、５分間攪拌後、下層のｐＨが８〜９であることをＵＮＩＶ試験紙にて確認した。１５分以上静置した後、下層（ｅ）、上層（ｆ）をそれぞれ取り分け、下層（ｅ）を１５００Ｌ反応缶へ戻した。酢酸エチル（１４４ｋｇ）を加え、５分間攪拌後、１５分間以上静置し、下層（ｇ）、上層（ｈ）をそれぞれ取り分けた。下層（ｇ）を１５００Ｌ反応缶へ戻して酢酸エチル（１４４ｋｇ）を加え、５分間攪拌後、１５分以上静置した。下層（ｉ）を取り出した後、上層（ｆ）と上層（ｈ）を１５００Ｌ反応缶へ戻し、酢酸エチル（約１５ｋｇ）で洗い込んだ。
１５００Ｌ反応缶に戻した有機層を減圧濃縮し（温水５０℃）、濃縮液が約２００Ｌになった時点で濃縮を一旦終了した。濃縮液をＳＵＳ容器に取り出し、缶内をトルエン（１７ｋｇ）で洗い出した。取り出した濃縮液の約半量を３００Ｌ反応缶へ入れ，トルエン（９ｋｇ）で洗い込んだ。濃縮液をさらに減圧濃縮し（温水５０℃）、コンデンサーからの留出量が減ったところで残りの濃縮液を３００Ｌ反応缶へ入れ、トルエン（９ｋｇ）で洗い込んだ。減圧濃縮を再開した（温水５０℃〜７０℃）。留出が殆んど無くなった時点で、水冷却を開始し、内温５０℃以下でトルエン（５２ｋｇ）を加えた。減圧濃縮を再開した（温水５０〜８０℃）。外温８０℃、減圧度−０．０９０ＭＰａ以上で留出を認めなくなった時点で濃縮を終了し、内温２０〜３０℃でエタノール（６１ｋｇ）を加えた。
窒素雰囲気下，缶内のエタノール溶液をＳＵＳ容器に取り出し、エタノール（１３ｋｇ）で洗い出した。取り出した溶液を１５００Ｌ反応缶へ加えた後、エタノール（１３ｋｇ）で洗い込み、標記化合物のエタノール溶液（目的物を６９．４ｋｇ含有，収率：１０７．３％）を得た。
ＨＰＬＣ条件  カラム：YMC-Pack  Pro  C18  (5μm,  150x4.6mmI.D.,  YMC)，移動相：アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム=３００／７００／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｗ）。【０１６２】
［参考例１２］エチル  ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレートの合成
【化６０】
2010047120.tif 000062
窒素気流下、１５００Ｌ反応缶中のＮ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミドのエタノール溶液（前工程の収率を１００％と仮定、２９４ｍｏｌ）にシュウ酸ジエチル（６４．４ｋｇ，１．５Ｍ／Ｍ）を加えた。ブライン循環を開始し、予め冷却しておいた２２％ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムエタノール溶液（２１２．５ｋｇ，１．４５Ｍ／Ｍ）を内温１０℃以下で滴下した。内温−５〜１０℃で３０分以上攪拌後、反応が終了していることをＨＰＬＣにて確認した。
次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．８ｋｇ，２．０Ｍ／Ｍ）を内温１０℃以下で加え、内温１０℃以下で１時間以上攪拌した。次に、予め調製し冷却しておいた含水エタノール（エタノール（１５．３ｋｇ）／水（５．２ｋｇ））を発熱に注意しながら内温２０℃以下で滴下し、水（５８２Ｌ）を内温３０℃以下で滴下した。温水（２８℃）循環に切り替え、内温２０〜３０℃でエチル  ４−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−（ヒドロキシイミノ）−４−オキソブタノエイト（約１０ｇ）を加えた。目視にて固体の析出を確認した後、内温１５〜２５℃で終夜攪拌した。反応が終了していることをＨＰＬＣにて確認した後、溶液のｐＨが６．５０〜７．００になるまで４８．７％水酸化ナトリウム水溶液を内温１０〜２５℃で滴下した（１８．１ｋｇ使用）。内温１０〜２０℃で３時間以上攪拌後、６回に分けて遠心分離機で固液分離を行った。各遠心毎に、予め調製した含水エタノール（エタノール（２．４ｋｇ）／水（１２ｋｇ））でケーキを洗浄した後、洗液の色が無色透明になるまで水（約２００Ｌ）で洗浄した。さらに３０分以上遠心分離を行った後、ｗｅｔ固体をポリ袋に取り出した。次いで、棚式乾燥機にて、４５〜５０℃の温水循環下、減圧乾燥し、固体（７１．５２ｋｇ）を得た。
次に、１５００Ｌ反応缶に上記で得られた固体（７１．４５ｋｇ）を加え、エタノール（約７ｋｇ）で洗い込んだ。続いて、エタノールを合計２２６ｋｇになるように加え、トリエチルアミン（２１．６ｋｇ，１Ｍ／Ｍ）を加えた。温水（７５℃）循環を開始し、内温７０〜７５℃で１４〜１６時間攪拌し、反応が終了していることをＨＰＬＣにて確認した。次いで、ｎ−ヘプタン（４８８．７ｋｇ）を内温５５〜７５℃で滴下した。その後、内温５０〜５３℃でエチル  ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（約５ｇ）を加え、内温４５〜５０℃で固体が析出していることを目視にて確認した。次いで、温水の温度を徐々に下げ、内温１５℃以下まで冷却した後、さらに、ブラインもしくは冷水冷却により内温０〜１０℃で終夜攪拌した。ろ過機を用いて懸濁液をろ過し、ｎ−ヘプタン／エタノール混合溶液（ｎ−ヘプタン（７０ｋｇ）／エタノール（１０ｋｇ））、次いでｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）で洗浄した。窒素にて１５分以上乾燥を行った後、ｗｅｔ固体をＳＵＳ容器に取り出した。ｗｅｔ固体を棚式乾燥機にて、４５〜５０℃の温水循環下、減圧乾燥し、標記化合物（５４．５５ｋｇ，収率：５８．６％）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):1.19(9H,s),  1.32(3H,t),  4.37(4H,q),  7.12(1H,s),  7.46(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.25(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.58(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz),  10.03(1H,s).
ＨＰＬＣ条件  カラム：YMC-Pack  Pro  C18  (5μm,  150x4.6mmI.D.,  YMC)，移動相：アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム＝３００／７００／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｗ）。【０１６３】
［参考例１３］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールの合成
【化６１】
2010047120.tif 000063
窒素気流下，１５００Ｌ反応缶にエチル  ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（５４．５ｋｇ，１７２ｍｏｌ）を加え、メタノール（４．９ｋｇ）で洗い込んだ。続いて、メタノールが合計１０８ｋｇになるようにメタノールを加え、トリエチルアミン（８．７ｋｇ，０．５Ｍ／Ｍ）を連続して加えた。温水（６０℃）循環を開始後、内温５０〜６０℃で２時間以上攪拌し、反応が終了していることをＨＰＬＣ（条件１）にて確認した。
次いで、水冷却を開始し、内温３０℃以下でテトラヒドロフラン（１２１ｋｇ）を加えた。ブライン冷却に切り替え、窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（７．１５ｋｇ，１．１Ｍ／Ｍ）を内温０〜１０℃で５時間以上かけて分割添加した。水素化ホウ素ナトリウムの添加終了後、ジャケットを冷水（４．０℃）循環に切り替え、内温０〜１０℃で終夜攪拌した。翌日、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｋｇ，０．２Ｍ／Ｍ）を内温０〜１０℃で１時間以上かけて分割添加した。ジャケットを冷水に切り替え、３時間以上かけて内温を２０〜３０℃に昇温し、さらに、そのまま内温２０〜３０℃で終夜攪拌を行った。翌日、反応の進行具合をＨＰＬＣにて確認したが、反応はほとんど進行していなかったため、再度冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｋｇ，０．２Ｍ／Ｍ）を内温０〜１０℃で分割添加した。内温０〜１０℃で１時間以上攪拌した後、ジャケットを冷水循環に切り替え、２時間以上かけて内温１５〜２５℃に昇温した。１時間以上攪拌した後、反応が終了していることをＨＰＬＣ（条件１）にて確認し、終夜攪拌した。
翌日、４８．７％水酸化ナトリウム水溶液（７１ｋｇ，５Ｍ／Ｍ）を内温５０℃以下で滴下後、続いて水（１３３Ｌ）を内温５０℃以下で滴下した。温水（５０〜８０℃）循環を開始し、内温５０〜６０℃で２０時間以上攪拌した後、反応が終了していることをＨＰＬＣ（条件２）にて確認した。
次いで、水冷却下、水（７３Ｌ）を滴下した。冷水（１５℃）冷却に切り替え、内温１５〜３０℃で[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールを加え、固体の析出を確認後、水（２１８Ｌ）を滴下し、続いてブライン冷却下、３５％塩酸（１１５ｋｇ）を内温１５〜３０℃で滴下し、水（３Ｌ）で洗い込んだ。内温１５〜３０℃で５分以上攪拌した後、ｐＨメーターにて反応溶液のｐＨが４．００〜５．００であることを確認し、内温１５〜３０℃で１時間以上攪拌した。次いで、溶液のｐＨが７．００〜８．００になるまで４８．７％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し（１７．１  ｋｇ使用）、終夜静置した。翌日、撹拌および減圧を開始し、コンデンサーからの留出を確認後、温水（４０℃）循環を開始した。温水（３５〜４５℃）、減圧度６８ｃｍＨｇ以上、内温３０℃以上の条件下、１時間以上濃縮を行った。窒素にて減圧を解除し、水（約２０Ｌ）で缶壁に付着した固体を洗い込んだ。内温１５〜３０℃で３時間以上撹拌し、終夜静置した。翌日、内温１５〜２５℃の範囲内にあることを確認し、スラリー液を２回にわけて遠心分離機で固液分離した。各遠心毎に、水（約２００Ｌ）で洗浄し、液切れ後１時間遠心分離を行った後、ｗｅｔ固体をポリ袋に取り出した。次いで、棚式乾燥機にて、４５〜５０℃の温水循環下、減圧乾燥し、標記化合物（２６．５７ｋｇ，収率：８０．９％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.54(2H,s),  5.57(1H,brs),  6.25(2H,brs),  6.71(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  6.90(1H,s),  7.90(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz),  8.09(1H,dd,J＝1.6,4.8Hz).
ＨＰＬＣ条件１  カラム：YMC-Pack  Pro  C18  (5μm,  150x4.6mmI.D.,  YMC)，移動相：アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム=３００／７００／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｗ）。
ＨＰＬＣ条件２  カラム：YMC-Pack  ODS-AQ  (5μm,  150x4.6mmI.D.,  YMC)，移動相：アセトニトリル／水／８５％リン酸／１−オクタンスルホン酸ナトリウム=１６１．３／８３８．７／１／１．１〜９００／１００／１／１．１（ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）。【０１６４】
参考例１４〜１５は、参考例１０の別途合成法である。【０１６５】
［参考例１４］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノール  シュウ酸塩の合成
【化６２】
2010047120.tif 000064
エチル  ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（３．１７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温にて終夜攪拌した。反応混合物を５等分したうちの１つに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５５℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとテトラヒドロフランの混合液で抽出し、有機層にシュウ酸（０．１８ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。析出した固体を濾過し、標記化合物（０．３９ｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.54(2H,s),  6.31(2H,brs),  6.72(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  6.89(1H,s),  7.90(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.09(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１６６】
［参考例１５］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールの合成
【化６３】
2010047120.tif 000065
［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノール  シュウ酸塩（０．３９ｇ）および水（２ｍＬ）の混合物に室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し、標記化合物（０．１８ｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.54(2H,s),  5.57(1H,brs),  6.25(2H,brs),  6.71(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  6.90(1H,s),  7.90(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz),  8.09(1H,dd,J＝1.6,4.8Hz).【０１６７】
［参考例１６］３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミンの合成
【化６４】
2010047120.tif 000066
［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノール（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（０．１５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（０．２６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を氷冷下にて加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．２１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.84(2H,s),  6.31(2H,brs),  6.72(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  7.04(1H,s),  7.91(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz),  8.11(1H,dd,J＝1.2,4.8Hz).【０１６８】
［参考例１７］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネートの合成
【化６５】
2010047120.tif 000067
３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−アミン（４２０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６．８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）の混合物に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（９２４ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。２５時間後、反応液へ水を加えトルエンで抽出した後、有機層を５％食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（８８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.33(18H,s),  4.63(2H,s),  6.66(1H,s),  7.45(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.30(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.62(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１６９】
参考例１８〜２１は、参考例９〜１０および参考例１６〜１７の別途合成法である。【０１７０】
［参考例１８］ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメイトの合成
【化６６】
2010047120.tif 000068
エチル  ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．５９ｇ，５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（１．３１ｇ，６ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に室温で４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物にエタノール（２．５ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌後、室温終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１．６０ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s),  4.83(2H,s),  6.63(1H,s),  7.17(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  7.58(1H,s),  7.97(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.51(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１７１】
［参考例１９］ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメートの合成
【化６７】
2010047120.tif 000069
窒素雰囲気下、ベンゾトリアゾール（３．５５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、塩化チオニル（２．０６ｍＬ，２６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、塩化チオニル−ベンゾトリアゾール（１：１．１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を調製した。
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（７８１ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．７ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、上記した塩化チオニル−ベンゾトリアゾール（１：１．１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（６ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌した後、室温で撹拌した。１時間２０分後、氷水冷下、塩化チオニル−ベンゾトリアゾール（１：１．１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（２．２ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。氷水冷下、反応液へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、塩基性とした後、抽出した。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、５％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗体（９５３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s),  4.65(2H,s),  6.67(1H,s),  7.20(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  7.44(1H,brs),  8.01(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.52(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１７２】
［参考例２０］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネートの合成
【化６８】
2010047120.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメートの粗体（１．１３ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（７６１ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を加えＴＨＦ（３．０ｍＬ）で洗い込んだ。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（３９．１ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で撹拌した。５時間後、氷水冷下、反応液へ酢酸エチルと５％食塩水を加え、抽出した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．１４ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H,s),  4.63(2H,s),  6.66(1H,s),  7.45(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.30(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.62(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１７３】
［参考例２１］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネートの合成
【化６９】
2010047120.tif 000071
窒素気流下、５００Ｌ反応缶１に［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノール（２６．００ｋｇ，１３６．０ｍｏｌ）と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１４３ｋｇ，５．５ｗ／ｗ，洗い込み用に一部取分け）を加え、攪拌を開始した。内温３５〜４５℃で１時間以上攪拌し、［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノールの溶解後、冷却した．内温５〜２５℃で塩化チオニル（１９．４０ｋｇ，１６３．１ｍｏｌ，１．２Ｍ／Ｍ）を滴下した。滴下終了後、取分けた１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンで塩化チオニルを洗い込み、内温５〜２５℃で１２時間以上攪拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、内温０〜２５℃で約３６％水酸化ナトリウム水溶液（４８％水酸化ナトリウム水溶液（１５．９ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１９０．８  ｍｏｌ，１．４Ｍ／Ｍ）と水（５．３ｋｇ，０．２ｗ／ｗ）の混液）を滴下し、次いで内温１５〜３５℃で酢酸エチル（１６４ｋｇ，６．３１ｗ／ｗ）および水（７４．２ｋｇ，２．８５ｗ／ｗ）を滴下した。さらに、内温０〜２５℃で約８％水酸化ナトリウム水溶液（４８％水酸化ナトリウム溶液（１３．６ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１６３．２ｍｏｌ，１．２０Ｍ／Ｍ）と水（６８．０ｋｇ，２．６ｗ／ｗ）の混液）を滴下し、内温を１５〜３０℃に調整した後、同温度範囲で３０分以上攪拌し、３０分以上静置した。下層と上層を別々に取出し、それぞれ１／２重量ずつを５００Ｌ反応缶１及び５００Ｌ反応缶２に加えた。
５００Ｌ反応缶１の後処理は以下のように実施した。攪拌を開始して水（５２ｋｇ，２ｗ／ｗ）を加えた後、内温０〜２５℃で約８％水酸化ナトリウム水溶液（４８％水酸化ナトリウム水溶液（１１．３ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１３５．６ｍｏｌ，１．０Ｍ／Ｍ）と水（５６．５ｋｇ，２．１７ｗ／ｗ）の混液）を少しずつ滴下し、下層のｐＨを７．００〜８．５０（実測値：ｐＨ７．８４）に調整した。この時、約８％水酸化ナトリウム水溶液は３５．５５ｋｇ使用した。続いて、内温を１５〜３０℃に調整し、３０分以上攪拌後、終夜静置した。翌日、ｐＨがｐＨ７．５９であることを再度確認した後、上層と下層をそれぞれ分取し、下層のみを５００Ｌ反応缶１に戻した後、酢酸エチル（８２ｋｇ，３．１５ｗ／ｗ）を加えた。内温１５〜３０℃で５分攪拌後、３０分以上静置し、下層（ｐＨ７．５５）を除去した。缶に残した上層に分取しておいた上層および５％食塩水（食塩（３．３ｋｇ，０．１３ｗ／ｗ）と水（６１８ｋｇ，２．３８ｗ／ｗ）の混液）を加え、内温１５〜３０℃で５分攪拌後、３０分以上静置して下層（ｐＨ８．２３）を除去した。さらに、水（６５ｋｇ，２．５ｗ／ｗ）を加えて、内温１５〜３０℃で５分攪拌後、終夜静置して下層（ｐＨ７．０４）を除去した。
５００Ｌ反応缶２の後処理は、５００Ｌ反応缶１の操作と並行して同じ作業を実施した。
次に、５００Ｌ反応缶２の上層を５００Ｌ反応缶１に移送し、温水４５〜５５℃、減圧度−０．０７０〜−０．０８５ＭＰａで内容液が約２００Ｌとなるまで減圧濃縮した。ここに酢酸エチル（１４１ｋｇ，５．４２ｗ／ｗ）を加えて、再び同条件で減圧濃縮した。この操作をさらに２回繰り返した後、４度目の酢酸エチル（１４１ｋｇ，５．４２ｗ／ｗ）を添加する前後でのＨＰＬＣ分析により内容液の３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミン含量を確認し、内溶液中の３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミン含有量（２３．３５ｋｇ，１１１．４ｍｏｌ）とその収率（８１．９％）を算出した。続いて、もう一度同じ条件で３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミン含量が１０．０〜１３．０％になるまで減圧濃縮を行い、３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミンの酢酸エチル溶液を得た。
窒素気流下，５００Ｌ反応缶１内の３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミンの酢酸エチル溶液（前工程で得た全量，２３．３５ｋｇ（１１１．４ｍｏｌ）を含有）を攪拌し、内温１５〜２５℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（５３．４７ｋｇ，２４５．０ｍｏｌ，２．２Ｍ／Ｍ）を加え、酢酸エチル（２ｋｇ）で洗い込んだ。ここに、あらかじめ調製した４−ジメチルアミノピリジンの酢酸エチル溶液（４−ジメチルアミノピリジン（０．４０９ｋｇ，３．３５ｍｏｌ，０．０３Ｍ／Ｍ）と酢酸エチル（８ｋｇ）の混液）を加え、酢酸エチル（１ｋｇ）で洗い込んだ後、内温１０〜３０℃で２２時間以上攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応の終了を確認した後、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｋｇ，２．１２ｗ／ｗ）を加えた。４５〜５５℃の温水循環下、減圧度−０．０９２ＭＰａ以上かつ液留出が弱まるまで減圧濃縮し、ＧＣ分析により酢酸エチル含量が７．０％であることを確認後、内温３０℃以下まで冷却し、終夜静置した。翌日、濃縮残渣にメタノール（１１１ｋｇ，４．７４ｗ／ｗ）を加えて１０分以上攪拌し、固体が析出していないことを確認後、溶液を２分割した。次に２分割した溶液を５００Ｌ反応缶１及び２にそれぞれ加え、それぞれメタノール（各９ｋｇ，各０．４ｗ／ｗ）で洗い込んだ。この際、２分割する前の溶液（２２５．６５ｋｇ）をＨＰＬＣ分析した結果、目的のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート含量は１９．３７％、含まれているジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート重量は４３．７１ｋｇ（１０６．６ｍｏｌ，収率：９５．７％）であった。
５００Ｌ反応缶１について、以下のように処理した。攪拌を開始後、内温３５〜４５℃で水（３５ｋｇ，１．５ｗ／ｗ）を３０分以上かけて滴下し、内温３５〜４０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（０．０１０ｋｇ）を加えた。内温３５〜４０℃で３０分以上攪拌後、固体の析出を確認し、さらに同温度範囲で１時間以上攪拌した。続いて、内温３５〜４５℃で水（３５ｋｇを３回，各１．５ｗ／ｗ）をそれぞれ３０分以上かけて滴下した後、３時間以上かけて内温５〜１５℃まで冷却し、同温度範囲で１２時間以上攪拌した。遠心分離機で２回に分けて固液分離し、含水メタノール（メタノール（１回につき７ｋｇ，０．３ｗ／ｗ）と水（１回につき２７ｋｇ，１．１４ｗ／ｗ）の混液）で洗浄した。洗浄終了後、３０分以上遠心分離を行い、標記化合物のｗｅｔ固体（２５．８０ｋｇ）を得た。このｗｅｔ固体を混合型真空乾燥機に投入し、外温４５〜５５℃で２４時間以上真空乾燥し、標記化合物（２１．０９ｋｇ）を淡黄色固体として得た。
５００Ｌ反応缶２について、上記と並行して同じ操作を行い、標記化合物（２１．２２ｋｇ）を淡黄色固体として得た。
以上より、標記化合物（４２．３１ｋｇ，収率：９２．７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H,s),  4.63(2H,s),  6.66(1H,s),  7.45(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.30(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.62(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
ＨＰＬＣ条件  カラム：YMC-Pack  Pro  C18  (5μm,  150x4.6mmI.D.,  YMC)，移動相：アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム=３００／７００／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｗ）。
ＧＣ条件  カラム：DB-624  (30m,  0.53mmI.D.,  Film  3μm,  Agilent)。【０１７４】
［参考例２２］エチル  ５−｛２−［（２、２−ジメチルプロポキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート
【化７０】
2010047120.tif 000072
国際公開第０８／１３６２７９号パンフレットの明細書製造例３−３−１に記載の方法で合成した４−メチレン−２−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシリック  アシッド  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２．７１ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２mＬ、３０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３０ｍL）の混合物に０℃でエチル  ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２時間かけて加えた後、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルが１：１の混合液で懸濁して洗浄し、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.44(3H,t,J=6.8Hz),  1.46(9H,s),  4.47(4H,q,J＝7.2Hz),  6.95(1H,s),  7.22(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  7.42(1H,bs),  8.05(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.52(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１７５】
［参考例２３］エチル  ５−｛２−［ビス（２、２−ジメチルプロポキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート
【化７１】
2010047120.tif 000073
エチル  ５−｛２−［（２、２−ジメチルプロポキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．４６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物に室温で４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：１ついで１：１）にて精製し、標記化合物（１．９６ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.36(18H,s),  1.46(3H,t,J＝6.8Hz),  4.47(4H,q,J＝6.8Hz),  6.93(1H,s),  7.46(1H,dd,J＝4.8,7.6Hz),  8.29(1H,d,J＝7.6Hz),  8.64(1H,d,J＝4.8Hz).【０１７６】
［参考例２４］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化７２】
2010047120.tif 000074
エチル  ５−｛２−［ビス（２，２−ジメチルプロポキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．７３ｇ，４ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混合液を加えて懸濁撹拌した後、濾過し、標記化合物（１．０２ｇ）を得た。
1H-NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.33(18H,s),  4.81(2H,s),  6.60(1H,s),  7.43(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.27(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.60(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１７７】
［参考例２５］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（ブロモメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化７３】
2010047120.tif 000075
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（０．７８ｇ，２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で三臭化リン（０．３７ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌後、５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.33(18H,s),  4.45(2H,s),  6.63(1H,s),  7.43(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),  8.28(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.61(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).【０１７８】
［参考例２６］２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジンの合成
【化７４】
2010047120.tif 000076
窒素雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコール（１８ｇ，９４．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８５ｍＬ）溶液に、室温下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．５ｇ，９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え１０分間撹拌した。この溶液に、水浴冷却下、２−フルオロピリジン（１２．３ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルと５％食塩水を加え抽出した。有機層を水、５％食塩水で順次洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２４．３ｇ）を黄色油状物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.33(2H,s),  6.87−6.70(1H,m),  6.98−7.02(1H,m),  7.38−7.44(2H,m),  7.55−7.60(2H,m),  7.71−7.76(1H,m),  8.15−8.18(1H,m).【０１７９】
参考例２７は、参考例２６の別途合成法である。【０１８０】
［参考例２７］２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジンの合成
【化７５】
2010047120.tif 000077
窒素雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコール（６００ｇ，３．２１ｍｏｌ）と２−フルオロピリジン（３４３ｇ，３．５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０６９ｍＬ）溶液に、７℃冷却下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９６ｇ，３．５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２０８ｍＬ）溶液を滴下した（６３ｍｉｎ，９．２〜２０．５℃）。２２℃で３時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム：１６０ｇと水：３２０８ｍＬから調製）を滴下した（２０ｍｉｎ，２１．０〜２３．９℃）。次いでヘプタン（３２２０ｍＬ）を加え抽出、有機層を水（８００ｍＬ）で洗浄した。減圧濃縮（約３２００ｍＬまで）、エタノール（１６０４ｍＬ）を加え、減圧濃縮した（約３２００ｍＬまで）。次いで、ヘプタン（３２００ｍＬ）を加え減圧濃縮、さらにヘプタン（３２００ｍＬ）を加え減圧濃縮し、標記化合物のヘプタン溶液（目的物を７８９ｇ含有，２６０３ｇ）を褐色油状物として得た（収率：９３．２％）。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：5.33(2H,s),  6.87−6.70(1H,m),  6.98−7.02(1H,m),  7.38−7.44(2H,m),  7.55−7.60(2H,m),  7.71−7.76(1H,m),  8.15−8.18(1H,m).【０１８１】
［参考例２８］｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸の合成
【化７６】
2010047120.tif 000078
窒素雰囲気下、２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジン（５０ｇ，１９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２．６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８８ｍＬ，２２８ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間撹拌した後、同温でトリメトキシボラン（２９．６ｇ，２８５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水の混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣へアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、７０℃で３０分間懸濁撹拌した後、冷却し、４℃で終夜撹拌した。析出している固体を濾過し、標記化合物（１１．２ｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.62(2H,s),  5.42(2H,s),  6.83(1H,d,J＝8.4Hz),  6.87−6.92(1H,m),  7.50(2H,d,J＝8.0Hz),  7.57−7.62(1H,m),  7.75(2H,d,J＝8.0Hz),  8.16−8.19(1H,m).【０１８２】
［参考例２９］２−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ピリジンの合成
【化７７】
2010047120.tif 000079
２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジン（７８９ｇ，２．９９ｍｏｌ）のヘプタン溶液（２６０３ｇ）にヘプタン（９３９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１１９９ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、撹拌しながらドライアイス／エタノールバスでゆっくりと冷却した。４５分後、冷却を中断、内温：−１２℃で２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジン（０．９ｇ）を加えた。冷却を再開、−２０℃／ｈで冷却した。約３時間後、１．６６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１９８０ｍＬ，３．２９ｍｏｌ）を滴下した（８０ｍｉｎ，−６７．０〜６１．４℃）。０．５時間撹拌した後、同温でトリイソプロポキシボラン（６７４ｇ，３．５６ｍｏｌ）を滴下した（１３４ｍｉｎ，−６８．２〜６０．３℃）。同温で０．５時間撹拌後、氷水バス冷却に換え、終夜撹拌した（外温：０℃）。翌日、水（５６００ｍＬ）を滴下、分液装置に移して水層へ抽出した（ｐＨ：１１．２）。酢酸エチル（４８００ｍＬ）を加え、撹拌しながら濃塩酸（約２８０ｍＬ）を滴下し（内温２０℃以下）、ｐＨ：７．１に調整した。有機層を分液、５％食塩水（約９００ｇ）で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（３３００ｍＬ）を加え減圧濃縮、さらにイソプロピルアルコール（３３００ｍＬ）を加え減圧濃縮し、｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（６４６ｇ）のイソプロピルアルコール溶液（２６７１ｇ）を得た（収率：９４．４％）。得られた溶液を６０℃に加熱し、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（３５４ｇ，３．４１ｍｏｌ）の入った容器へ吸引濾過して不溶物を除去ながら加え、次いでイソプロピルアルコール（６８５ｍＬ）で洗い込んだ。溶解確認後、バス温度：２０℃で撹拌、内温：２８．８℃で結晶析出を確認した。１．５時間後、バス温度：−２０℃とし、終夜撹拌した。析出した結晶を濾過、０℃に冷却した少量のイソプロピルアルコールで結晶を洗浄した。減圧乾燥し、標記化合物（７７９ｇ）を白色結晶として得た（収率：９２．２％）。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.94(6H,s),  3.74(4H,s),  5.35(2H,s),  6.87(1H,d,J＝8.4Hz),  6.96−7.00(1H,m),  7.39(2H,d,J＝8.0Hz),  7.67−7.74(3H,m),  8.14−8.17(1H,m).【０１８３】
［参考例３０］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
【化７８】
2010047120.tif 000080
窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（１６４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（１３８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．９ｍｇ，５ｍｏｌ％）、および１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）の混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタンコンプレックス（１６．４ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに４．５時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルと５％食塩水を加え、不溶物を濾過した後、濾液を分液ロートへ移し分層した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：1.23(9H,s),  4.05(2H,s),  5.34(2H,s),  6.32(1H,s),  6.76−6.79(1H,m),  6.86−6.90(1H,m),  7.28(2H,d,  J＝8.0Hz),  7.38−7.43(3H,m),  7.55−7.60(1H,m),  8.15−8.18(1H,m),  8.27(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),  8.57(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz).【０１８４】
［参考例３１］３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【化７９】
2010047120.tif 000081
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート（２８．８ｍｇ，５１．６μｍｏｌ）をアセトニトリル（０．６ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、濃塩酸（６０μＬ，６９０μｍｏｌ）を滴下し同温で１時間撹拌した。さらに濃塩酸（１４０μＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間、２０℃で３．５時間撹拌した。氷水冷下、反応液に０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１８．３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s),  5.37(2H,s),  5.42(2H,brs),  6.25(1H,s),  6.71(1H,dd,J＝5.2,7.6Hz),  6.80(1H,d,J＝8.4Hz),  6.87−6.91(1H,m),  7.30(2H,d,J＝7.6Hz),  7.44(2H,d,J＝7.6Hz),  7.56−7.61(1H,m),  7.70(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz),  8.14(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz),  8.16−8.19(1H,m).【０１８５】
参考例３２〜３３は、参考例３０〜３１の別途合成法である。【０１８６】
［参考例３２］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
【化８０】
2010047120.tif 000082
１バッチ目は以下のように実施した。あらかじめ窒素置換した５００Ｌ反応缶２に、窒素気流下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（２０．８０ｋｇ，５０．７５ｍｏｌ）、２−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ピリジン（１９．６１ｋｇ，６６．００ｍｏｌ，１．３０Ｍ／Ｍ）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．３６７ｋｇ，２．５４ｍｏｌ，０．０５Ｍ／Ｍ）、炭酸カリウム（９．１１ｋｇ，６５．９１ｍｏｌ，１．３０Ｍ／Ｍ）を加えた後、缶内を再度窒素置換してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４７ｋｇ，７．０８ｗ／ｗ）を加え、攪拌を開始した。次いで、内温１５〜２５℃で、−０．０９０ＭＰａ以上の減圧度で３〜５分維持してから、窒素で減圧を解除した。この操作を合計５回繰り返して溶液の脱気をした。脱気終了後、酢酸パラジウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（酢酸パラジウム（０．５７０ｋｇ，２．５４ｍｏｌ，０．０５Ｍ／Ｍ）と脱気済のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．８ｋｇ，０．５ｗ／ｗ，洗い込み用に一部取分け）の混液）を加え、取分けた脱気済のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗い込んだ。続けて、１０分攪拌した後、直ちに内温２０〜３０℃で脱気済の水（１０．４ｋｇ，０．５ｗ／ｗ）を滴下し、減圧度−０．０８７ＭＰａまで減圧して窒素で減圧を解除する操作を３回繰り返した。その後、速やかに約６０℃の温水を循環して内温を５５〜６５℃に調節し、加熱開始から３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応の終了を確認した後、内温０〜２５℃でトルエン（９０ｋｇ，４．３４ｗ／ｗ）を加え、同温度範囲で水（１５６ｋｇ，７．５ｗ／ｗ）を滴下した。続いて、内温１５〜３０℃で３０分攪拌後、３０分以上静置して下層を除去した。缶内の上層に水（１０４ｋｇ，５．０ｗ／ｗ）を加え、内温１５〜３０℃で５分攪拌後、終夜静置し、不溶物を含まない下層のみを除去した。上層と不溶物を含む下層をセライト５０３ＲＶ（２．８ｋｇ，０．１３５ｗ／ｗ）を敷いたろ過器で加圧ろ過し、トルエン（１８．０ｋｇ，０．８６７ｗ／ｗ，送り出し、洗い込み用に一部取分けた）で缶及びろ過器をかけ洗った。得られたろ液及び洗液を５００Ｌ反応缶２に戻し、先に取分けたトルエンで洗い込んだ。その後、内温を１５〜３０℃に調整した後、３０分以上静置して下層を除去した。攪拌速度をほぼ最大に調節し、内温１５〜３０℃でｎ−ヘプタン（１５２ｋｇ，７．３２ｗ／ｗ）を１時間以上かけて滴下した後、同温度範囲で２時間以上攪拌した。続いて、内温１５〜３０℃でチオシアヌル酸（０．９０ｋｇ，５．０８ｍｏｌ，０．１Ｍ／Ｍ）を３０分以上かけて分割投入後、同温度範囲で１時間以上攪拌した。再び内温１５〜３０℃でチオシアヌル酸（０．９０ｋｇ，５．０８ｍｏｌ，０．１Ｍ／Ｍ）を３０分以上かけて分割投入し、同温度範囲で終夜攪拌した。終夜攪拌後、缶の内容液を、あらかじめ準備しておいたろ過器で活性炭ろ過し、ｎ−ヘプタン−トルエン混液（ｎ−ヘプタン（１３０ｋｇ）とトルエン（８３ｋｇ）の混液，一部活性炭（精製白鷺���の湿潤用に取分け）で缶及びろ過器を洗い込んだ。再度、チオシアヌル酸（１．８０ｋｇ，１０．１６ｍｏｌ，０．２Ｍ／Ｍ）を投入した後、同量のセライト５０３ＲＶ、活性炭（精製白鷺）及びｎ−ヘプタン−トルエン混液を用いて活性炭ろ過処理を行なった。そこで，得られたろ液及び洗液を５００Ｌ反応缶１に加え、４０〜７０℃の温水循環下、内容液が目視で約１００Ｌとなるまで減圧濃縮した。なお、濃縮残渣は２バッチ目の活性炭ろ過が終了するまで、窒素雰囲気下、内温３０℃以下で静置した。
２バッチ目として上記と同様の操作を実施した。２バッチ目のろ液及び洗液を５００Ｌ反応缶１に加え、１バッチ目の濃縮残渣と合わせて減圧濃縮を開始した。６０〜７０℃の温水循環下、留出が弱まったところで、トルエン（１４４ｋｇ）を添加した後、再度、６０〜７０℃の温水循環下、留出が弱まるまで減圧濃縮した。ここで、濃縮残渣を分析し、濃縮残渣中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート含量及びトルエン含量からトルエン／目的物の比率（０．１６７ｗ／ｗ）を算出した。トルエン（２９．６６ｋｇ，トルエン／目的物の比率０．７００ｗ／ｗ相当）を添加し、内温１５〜３０℃で３０分以上攪拌して、標記化合物のトルエン溶液（目的物を４２．３７ｋｇ含有，収率：７４．７％）を得た。
ＨＰＬＣ条件  カラム：CAPCELL  PAK  C18  MGII  (5μm,  150x4.6mmI.D.,  SHISEIDO)，移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸=１８０／８２０／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｖ）。【０１８７】
［参考例３３］３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【化８１】
2010047120.tif 000083
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートのトルエン溶液（４２．３７ｋｇ（７５．８５  ｍｏｌ）含有）に内温−５〜２０℃でギ酸（１８１ｋｇ，４．２７ｗ／ｗ）を滴下し、内温を２２〜３２℃で１９〜２０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、内温−５〜１０℃まで冷却し、内容液を２分割して５００Ｌ反応缶１及び２にそれぞれ加えた。
５００Ｌ反応缶１について、以下のように後処理を実施した。攪拌下、内温−５〜２０℃で水（７４ｋｇ，１．７５ｗ／ｗ）を滴下し、さらに内温０〜２５℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１．４ｋｇ，０．７４ｗ／ｗ）とｎ−ヘプタン（２９．０ｋｇ，０．６８４ｗ／ｗ）を加えた。内温１５〜２５℃で５分攪拌し、３０分以上静置して下層を分取した。下層を缶に戻し、再び内温０〜２５℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１．４ｋｇ，０．７４ｗ／ｗ）とｎ−ヘプタン（２９．０ｋｇ，０．６８４ｗ／ｗ）を加え、内温１５〜２５℃で５分攪拌後、３０分以上静置して、もう一度下層を分取した。下層を缶に戻し、まず、内温０〜２５℃で４８％水酸化ナトリウム水溶液（１１６ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１３９２．０ｍｏｌ，１８．３５Ｍ／Ｍ）を滴下した。次に、同温度範囲で酢酸エチル（９６ｋｇ，２．２６ｗ／ｗ）を加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液（２０．５ｋｇ，水酸化ナトリウムとして２４６．０ｍｏｌ，３．２４Ｍ／Ｍ）を滴下した。さらに、ここに同温度範囲で約８％水酸化ナトリウム水溶液（４８％水酸化ナトリウム水溶液（１２．７ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１５２．４ｍｏｌ，２．００Ｍ／Ｍ）と水（６４ｋｇ，１．５ｗ／ｗ）の混液）を下層のｐＨがｐＨ８．００〜９．００，実測値：ｐＨ８．５８）となるまで滴下した（０．７５ｋｇ使用）。その後、内温２０〜３０℃で１時間以上攪拌してから終夜静置後、下層のｐＨを再確認（実測値ｐＨ８．２９）し、下層を除去した。缶に残った上層に約５％炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム（５．３ｋｇ，６３．０９ｍｏｌ）と水（１０１ｋｇ，２．３７５ｗ／ｗ）の混液）を加え、内温２０〜３０℃で１時間以上攪拌後、３０分以上静置した。下層（ｐＨ８．６０）を除去した後、上層に水（１０６ｋｇ，２．５ｗ／ｗ）を加え、内温２０〜３０℃で１時間以上攪拌後、３０分以上静置して、再び下層（ｐＨ７．１７）を除去した。
５００Ｌ反応缶２について、５００Ｌ反応缶１と並行して同様の後処理を実施した。
５００Ｌ反応缶１の内容液を５００Ｌ反応缶２に移送し、５５〜６５℃の温水循環下、内容液が約１００Ｌとなるまで減圧濃縮した。次に、濃縮残渣にエタノール（４２ｋｇ，１．０ｗ／ｗ）と酢酸エチル（９６ｋｇ，２．２６ｗ／ｗ）を加え５分攪拌した後、５５〜６５℃の温水循環下、減圧度−０．０９２ＭＰａ以上でほぼ留出を認めなくなるまで減圧濃縮した。ここで、結晶の析出を認めたため、結晶が完全に溶解するまで少しずつ酢酸エチルを加えた（１３．８５ｋｇ使用）。さらにエタノール（１８．３ｋｇ）及び酢酸エチル（６．７ｋｇ）を加えた後、内温を５０〜５５℃に調整し、結晶が溶解していることを目視にて確認後、内温４５〜５５℃でｎ−ヘプタン（３３．５ｋｇ，０．７９ｗ／ｗ）を３０分以上かけて滴下した。続いて、内温４５〜５０℃で、国際公開第０８／１３６２７９号パンフレットの明細書実施例18に記載の方法で合成できる３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．０１１ｋｇ）を加え、結晶の析出を確認後、同温度範囲で１時間以上攪拌した。内温４５〜５５℃でｎ−ヘプタン（６６．９ｋｇ，１．５８ｗ／ｗ）を１時間以上かけて滴下した後、４時間以上かけて内温０〜１０℃まで冷却し、同温度範囲で５時間以上攪拌した。内容液をサンプリングし、目的物の結晶化率が９４％であることを確認した後、懸濁液を加圧ろ過し、結晶をエタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘプタン混液（エタノール（３．６０ｋｇ，０．０８５ｗ／ｗ）と酢酸エチル（４．１５ｋｇ，０．０９８ｗ／ｗ）とｎ−ヘプタン（１８．８１ｋｇ，０．４４４ｗ／ｗ）の混液）、エタノール−ｎ−ヘプタン混液（エタノール（７．２５ｋｇ，０．１７１ｗ／ｗ）とｎ−ヘプタン（１８．８１ｋｇ，０．４４４ｗ／ｗ）の混液）の順にかけ洗いを行い、標記化合物のｗｅｔ粗結晶（３６．５２ｋｇ）を微黄色結晶として得た。
あらかじめ窒素置換した５００Ｌ溶解缶に、得られた３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンのｗｅｔ粗結晶（３６．５２ｋｇ）およびエタノール（５７．９ｋｇ，２．３７ｗ／ｗ）を順次加え、内温７０〜７５℃まで加熱し、結晶を溶解させた。この溶解液を保温したままＳＵＳフィルターを通じて５００Ｌ晶析缶へ移送し、外温約６５℃で温めておいたエタノール（１９．３ｋｇ，０．８ｗ／ｗ）で５００Ｌ溶解缶及びＳＵＳフィルターを洗い込んだ。次に、ろ液を内温５５〜６０℃に調整して、缶内の溶液が均一であることを確認した。その後、内温をゆっくりと４８〜５１℃まで冷却したところ、結晶が析出した。再度、内温５５〜６０℃まで加熱して結晶を溶解した後、速やかに内温４８〜５１℃まで冷却し、直ちに、国際公開第０８／１３６２７９号パンフレットの明細書実施例18に記載の方法で合成できる３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．０１１ｋｇ）を加えた。続いて、内温４５〜５０℃で結晶の析出を目視にて確認後、内温４３〜４７℃で１時間〜１時間３０分攪拌し、４時間以上かけて内温０〜１０℃まで冷却した。ここで、析出した結晶をサンプリングし、その結晶形が標準品と同一であることを確認した後、同温度範囲で終夜攪拌した。翌日、結晶形が標準品と同一であることを確認した後、結晶を遠心分離機で２回に分けて固液分離し、それぞれエタノール１９．３ｋｇの約１／２量でかけ洗い、目的物のｗｅｔ結晶（２４．２３ｋｇ）を得た。このｗｅｔ結晶を混合型真空乾燥機に投入し、外温２０〜３０℃で６時間以上、外温３５〜４５℃で１２時間以上減圧乾燥し、標記化合物（２３．５２ｋｇ，６５．６３ｍｏｌ，収率：８６．８％）を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s),  5.37(2H,s),  5.42(2H,brs),  6.25(1H,s),  6.71(1H,dd,J＝5.2,7.6Hz),  6.80(1H,d,J＝8.4Hz),  6.87−6.91(1H,m),  7.30(2H,d,J＝7.6Hz),  7.44(2H,d,J＝7.6Hz),  7.56−7.61(1H,m),  7.70(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz),  8.14(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz),  8.16−8.19(1H,m).
ＨＰＬＣ条件  カラム：CAPCELL  PAK  C18  MGII  (5μm,  150x4.6mmI.D.,  SHISEIDO)，移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸=１８０／８２０／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｖ）。【０１８８】
［実施例１］（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド【０１８９】
【化８２】
2010047120.tif 000084
【０１９０】
製造例１−１に記載の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  ｔ−ブチル  エステル（９８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（８５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：  1.91-2.05(2H,m),  2.44-2.57(2H,m),  3.91(1H,brs),  4.03(2H,s),  5.32(2H,s),  6.66(1H,s),  6.84-6.87(1H,m),  6.98-7.01(1H,m),  7.31(2H,d,J=8.1Hz),  7.40-7.44(3H,m),  7.70-7.75(1H,m),  8.16-8.18(2H,m),  8.26(3H,brs),  8.52(1H,dd,J=1.8,4.7Hz),  10.49(1H,s).【０１９１】
出発物質（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  ｔ−ブチル  エステルは以下の方法で合成した。【０１９２】
［製造例１−１］（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  ｔ−ブチル  エステル【０１９３】
【化８３】
2010047120.tif 000085
【０１９４】
参考例１に記載の３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、０℃で（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  １−ｔ−ブチル  エステル（８６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：  1.42(9H,s),  1.46(9H,s),  1.95(1H,brs),  2.23(1H,brs),  2.64-2.66(2H,m),  4.08(2H,s),  4.23(1H,brs), 5.27(1H,d,J=7.1Hz),  5.36(2H,s),  6.33(1H,s),  6.71-6.81(1H,m),  6.87-6.90(1H,m),  7.18(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),  7.30(2H,d,J=8.1Hz),  7.44(2H,d,J=8.1Hz),  7.56-7.61(1H,m),  7.93(1H,d,J=7.9Hz),  8.16-8.18(1H,m),  8.47-8.48(1H,m),  8.52(1H,brs).【０１９５】
［実施例２］（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  メチル  エステル【０１９６】
【化８４】
2010047120.tif 000086
製造例２−２に記載の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  メチル  エステル（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、同温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２６ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：  1.97-2.03(2H,m),  2.43-2.53(2H,m),  3.74(3H,s),  4.04-4.05(3H,m),  5.32(2H,s),  6.66(1H,s),  6.84-6.87(1H,m),  6.98-7.01(1H,m),  7.31(2H,d,J=8.2Hz),  7.41(2H,d,J=8.1Hz),  7.43(1H,d,J=7.9Hz),  7.70-7.75(1H,m), 8.16(1H,d,J=1.8Hz),  8.18(1H,t,J=1.8Hz),  8.38(3H,brs),  8.52(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),  10.47(1H,s).【０１９７】
出発物質（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  メチル  エステルは以下の方法で合成した。【０１９８】
［製造例２−１］（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル  １−メチルエステル【０１９９】
【化８５】
2010047120.tif 000087
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とメタノール（４ｍＬ）の混合物に、０℃でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９８μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、標記化合物（３８０ｍｇ、純度６６％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：  1.43(9H,s),  1.92-2.01(1H,m),  2.18-2.23(1H,m),  2.39-2.51(2H,m),  3.73(3H,s),  4.34-4.36(1H,m),  5.10-5.12(3H,m),  7.31-7.39(5H,m).【０２００】
［製造例２−２］（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  メチル  エステル【０２０１】
【化８６】
2010047120.tif 000088
製造例２−１に記載の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル  １−メチルエステル（純度６６％、３７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とメタノール（４ｍＬ）の混合物に、室温でパラジウム−カーボン（５０％含水、４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で５時間攪拌した。反応混合物を窒素で置換し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  １−メチル  エステル  （３００ｍｇ）を粗体として得た。得られた粗体をそのまま次の反応に用いた。参考例１に記載の３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物に、０℃で（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  １−メチル  エステル  （粗体、２２０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（４６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロミウム  ヘキサフルオロホスフェート（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４：１）で精製し、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：  1.42(9H,s),  1.97-2.04(1H,m),  2.22-2.31(1H,m),  2.67-2.70(2H,m),  3.73(3H,s),  4.08(2H,s),  4.36-4.37(1H,m), 5.34-5.36(3H,m),   6.34(1H,s),  6.79-6.81(1H,m),  6.87-6.90(1H,m),  7.18(1H,dd,J=4.8,7.9Hz),  7.30(2H,d,J=8.1Hz),  7.44(2H,d,J=8.1Hz),  7.56-7.61(1H,m),  7.94(1H,dd,J=1.8,7.8Hz),  8.16-8.18(1H,m),  8.47-8.48(2H,m).【０２０２】
［実施例３］（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  ２−ジメチルアミノ−エチル  エステル【０２０３】
【化８７】
2010047120.tif 000089
製造例３−２に記載の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  ２−ジメチルアミノ−エチル  エステル（純度７５％、５３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、同温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（４６ｍｇ）を２トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：  2.06(2H,brs),  2.49-2.54(2H,m),  2.84(6H,s),  3.44(2H,brs),  4.04-4.08(3H,m),  4.44-4.47(2H,m),  5.32(2H,s),  6.69(1H,s),  6.85(1H,dd,J=0.7,8.4Hz),  6.98-7.01(1H,m),  7.31(2H,d,J=8.1Hz),  7.41-7.45(3H,m),  7.70-7.75(1H,m),  8.16-8.19(2H,m),  8.52-8.53(4H,m),  10.48(1H,s).【０２０４】
出発物質（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  ２−ジメチルアミノ−エチル  エステルは以下の方法で合成した。【０２０５】
［製造例３−１］（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル  １−（２−ジメチルアミノ−エチル）  エステル【０２０６】
【化８８】
2010047120.tif 000090
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物に、０℃で２−ジメチルアミノエタノール（８９μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、標記化合物（３８０ｍｇ、純度７７％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：  1.43(9H,s),  1.94-2.03(1H,m),  2.18-2.25(1H,m),  2.28(6H,s),  2.41-2.55(2H,m),  2.59(2H,t,J=5.8Hz),  4.23-4.26(2H,m),  4.34-4.36(1H,m),  5.12(2H,s),  5.16-5.18(1H,m),  7.32-7.38(5H,m).【０２０７】
［製造例３−２］（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  ２−ジメチルアミノ−エチル  エステル【０２０８】
【化８９】
2010047120.tif 000091
製造例３−１に記載の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル  １−（２−ジメチルアミノ−エチル）  エステル（純度７７％、３７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とエタノール（４ｍＬ）の混合物に、室温でパラジウム−カーボン（５０％含水、４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で終夜攪拌した。反応混合物を窒素で置換し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  １−（２−ジメチルアミノ−エチル）  エステル  （３００ｍｇ）を粗体として得た。得られた粗体をそのまま次の反応に用いた。参考例１に記載の３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物に、０℃で（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  １−（２−ジメチルアミノ−エチル）  エステル  （粗体、１９０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロミウム  ヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物（５６ｍｇ、純度７５％）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：  1.41(9H,s),  2.12-2.14 (2H,m),  2.20(6H,s),  2.46-2.60(4H,m),  4.08-4.13(3H,m),  4.31-4.37(2H,m), 5.31-5.36(3H,m),   6.37(1H,s),  6.78-6.81(1H,m),  6.87-6.90(1H,m),  7.21(1H,dd,J=4.8,7.9Hz),  7.30(2H,d,J=7.9Hz),  7.43(2H,d,J=8.2Hz),  7.56-7.61(1H,m),  7.98(1H,d,J=7.7Hz),  8.16-8.18(1H,m),  8.48(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),  9.29(1H,brs).【０２０９】
［実施例４］（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  エチル  エステル【０２１０】
【化９０】
2010047120.tif 000092
製造例４−２に記載の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  エチル  エステル（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、同温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：  1.24(3H,t,J=7.1Hz),  1.97-2.03(2H,m),  2.41-2.56(2H,m),  4.01-4.03(3H,m),  4.21(2H,q,J=7.1Hz),  5.32(2H,s),  6.66(1H,s),  6.84-6.86(1H,m),  6.98-7.01(1H,m),  7.30(2H,d,J=8.2Hz),  7.41(2H,d,J=8.1Hz),  7.43(1H,d,J=7.7Hz),  7.70-7.75(1H,m), 8.16-8.18(2H,m),  8.38(3H,brs),  8.52(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),  10.48(1H,s).【０２１１】
出発物質（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  エチル  エステルは以下の方法で合成した。【０２１２】
［製造例４−１］（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル  １−エチル  エステル【０２１３】
【化９１】
2010047120.tif 000093
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とメタノール（４ｍＬ）の混合物に、０℃でＮ−メチルモルホリン（９８μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、標記化合物（４１０ｍｇ、純度６３％）を粗体として得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：  1.27(3H,t,J=7.1Hz),  1.44(9H,s),  1.91-2.01(1H,m),  2.18-2.21(1H,m),  2.39-2.52(2H,m),  4.16-4.22(2H,m),  4.32-4.33(1H,m), 5.10-5.12(3H,m),   7.31-7.39(5H,m).【０２１４】
［製造例４−２］（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン―２−イルカルバモイル）−ブチリック  アシド  エチル  エステル【０２１５】
【化９２】
2010047120.tif 000094
製造例４−１に記載の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  ５−ベンジル  エステル  １−エチル  エステル（純度６３％、３９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とエタノール（４ｍＬ）の混合物に、室温でパラジウム−カーボン（５０％含水、４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で終夜攪拌した。反応混合物を窒素で置換し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  １−エチル  エステル  （３３０ｍｇ）を粗体として得た。得られた粗体をそのまま次の反応に用いた。参考例１に記載の３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物に、０℃で（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオイック  アシド  １−エチル  エステル  （粗体、２３０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（４６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロミウム  ヘキサフルオロホスフェート（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４：１）で精製し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：  1.27(3H,t,J=7.1Hz),  1.42(9H,s),  1.94-2.05(1H,m),  2.23-2.31(1H,m),  2.64-2.72(2H,m),  4.08(2H,s),  4.19(2H,q,J=7.1Hz),  4.33-4.34(1H,m), 5.33-5.36(3H,m),   6.33(1H,s),  6.79-6.81(1H,m),  6.87-6.90(1H,m),  7.18(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),  7.30(2H,d,J=8.1Hz),  7.44(2H,d,J=8.2Hz),  7.56-7.61(1H,m),  7.92-7.95(1H,m),  8.17(1H,ddd,J=0.7,2.0,5.1Hz),  8.47(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),  8.51(1H,brs).【０２１６】
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、マウスのカンジダ全身感染実験により、顕著に平均生存日数が改善し、さらに、物性、特に水への溶解性及び水溶液中での安定性、並びに体内動態及び安全性の面でも優れており、真菌感染症の予防剤又は治療剤として極めて有用である。【０２１７】
[水への溶解性の比較試験例]
親化合物である参考例１に記載の３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンと実施例１ないし３の化合物を、２５℃において、Britton-Robinson緩衝液（イオン強度０．３）への溶解度と溶液中安定性を比較した。表１はその結果を示す。【０２１８】
【表１】
2010047120.tif 000095
【０２１９】
表１に示す結果から明らかなように、実施例１の化合物、実施例２の化合物、及び実施例３の化合物は、その親化合物よりも水への溶解性が増大していることが判明した。【０２２０】
[マウスにおける薬物動態評価]
１．実施例１の化合物のマウスにおける薬物動態評価
(1).投与液の調製
実施例１の化合物は、10mM塩酸溶液（和光純薬工業）を含む5%グルコース（大塚製薬）にて0.3mg/mLに溶解し、親化合物である活性体は3mM塩酸溶液（和光純薬工業）を含む5%グルコース（大塚製薬）にて0.3mg/mLに溶解した。【０２２１】
(2).投与、採血及び血漿採取
5週齢の雌性ICR系マウス（日本チャールス・リバー）を使用し、実施例１の化合物は2匹を1群とし、活性体は3匹を１群とし、実施例１の化合物及び活性体を3mg/kgの投与量で尾静脈内へ投与した。実施例１の化合物は投与後30分、1、3、5、8時間に、活性体は投与後5分、15分、30分、1、2、4、6、8時間に尾静脈に穿刺し出血させ、ヘパリン処理したピペットで血液を採取した．採取した血液はサンプリングチューブに入れ氷冷下保存後、4℃、10，500xgで5分間遠心分離した。得られた血漿を正確に10μL採取し、分析時まで−20℃で保存した。【０２２２】
(3).血漿中濃度測定法
実施例１の化合物及び活性体の血漿中濃度は液体クロマトグラフ質量分析計（LC−MS/MS：Waters,  Quattro  Ultima  Pt）を用いて測定し、内部標準法にて定量した。イミプラミン塩酸塩（SIGMA）を、濃度が0.1μmol/Lになるようにアセトニトリル及びメタノール（1:1）混合溶液に溶解し、内部標準物質溶液（IS溶液）を調製した。血漿を融解後、氷上で冷却したままIS溶液を100μL加えて混合し、4℃、7800xgで10分間遠心分離（除蛋白）した後、上清をメンブレンフィルター（Millipore:  MultiScreenTM）にて遠心ろ過し、濾液をLC-MS/MS(Waters：Quattro  Ultima  Pt)にて分析した。得られたクロマトグラムにおいて、実施例１の化合物、活性体化合物（実施例１化合物の親化合物）及び内部標準物質に対応するピークの面積を、解析ソフトウェア(Waters：MassLynx  4.0)で解析し、内部標準法にて、血漿中に含まれる化合物の濃度を算出した。実施例１の化合物を投与した後の活性体濃度は、分子量比、すなわち（実施例１の化合物分子量）/（活性体分子量）の値で補正した。【０２２３】
１．に記載の測定法で、実施例１の化合物及び活性体の血漿中濃度を算出した。その結果、図１に示す通り、実施例１の化合物の血漿中濃度は、投与後速やかに低下し、一方活性体の血漿中濃度は、実施例１の化合物投与後速やかに上昇し、活性体投与時と類似した血漿中濃度推移を示した。以上より、実施例１の化合物はマウス体内において速やかに活性体に変換することが示唆された。【０２２４】
２．実施例２及び３の化合物のマウスにおける薬物動態評価
(1).投与液の調製
実施例２及び３の化合物は、10mM塩酸溶液（和光純薬工業）を含む5%グルコース（大塚製薬）にてそれぞれ1、1.5mg/mLに溶解し、活性体は10mM塩酸溶液（和光純薬工業）を含む5%グルコース（大塚製薬）にて0.5mg/mLに溶解した。【０２２５】
(2).投与、採血及び血漿採取
7週齢の雌性ICR系マウス（日本チャールス・リバー）を使用し、2匹を1群として、本発明化合物及び活性体をそれぞれ活性体当量換算して3mg/kgの投与量で尾静脈内へ投与した。投与後20分、45分、1.5、3、5、8時間に尾静脈に穿刺し出血させ、ヘパリン処理したピペットで血液を採取した。採取した血液はサンプリングチューブに入れ氷冷下保存後、4℃、10，500xgで5分間遠心分離した。得られた血漿を正確に5μL採取し、分析時まで−20℃で保存した。【０２２６】
(3).血漿中濃度測定法
実施例２、３の化合物及び活性体の血漿中濃度は液体クロマトグラフ質量分析計（LC−MS：Waters;ZQ  mass  detector）を用いて測定し、内部標準法にて定量した。イミプラミン塩酸塩（SIGMA）を、濃度が1μmol/Lになるようにアセトニトリルとメタノールとの混合溶液（9:1）に溶解し、内部標準物質溶液（IS溶液）を調製した。血漿を融解後、氷上で冷却したままIS溶液を50μL加えて混合し、4℃、1607xgで10分間遠心分離（除蛋白）し、上清をLC-MS(Waters：ZQ  mass  detector)にて分析した。得られたクロマトグラムにおいて、実施例２、３の化合物、活性体化合物及び内部標準物質に対応するピークの面積を、解析ソフトウェア(Waters：MassLynx  4.0)で解析し、内部標準法にて、血漿中に含まれる化合物の濃度を算出した。【０２２７】
２．に記載の測定法で、実施例２、３の化合物及び活性体の血漿中濃度を算出した。その結果、図２に示す通り、実施例２及び３の化合物は検出されなかった。一方、活性体の血漿中濃度は、実施例２及び３の化合物投与後速やかに上昇し、活性体投与時と類似した血漿中濃度推移を示した。以上より、実施例２及び３の化合物はマウス体内において速やかに活性体に変換することが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０２２８】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される本発明化合物は、１）真菌のＧＰＩ生合成阻害に基づいて細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、２）物性、特に、水への溶解性及び水溶液中での安定性、並びに体内動態及び安全性の面でも優れる真菌感染症の予防又は治療剤として極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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