(57)【要約】【課題】医薬品として優れた（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールの結晶形態及びその製造方法を提供すること。【解決手段】（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールを酢酸エステル溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ニトリル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒より結晶化させる製造方法及びその結果得られる結晶形態。【選択図】図１
2010126138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2010126138.tif 000013
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝５．６、８．２、１２．０、１４．７、１６．６、１６．９、１７．９、１８．４、２２．５、２４．５、２７．６に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶。
【請求項２】
式（１）で表される化合物をエステル溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
【請求項３】
式（１）で表される化合物を脂肪族炭化水素溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
【請求項４】
式（１）で表される化合物をニトリル溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
【請求項５】
式（１）で表される化合物を芳香族炭化水素溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
【請求項６】
式（１）で表される化合物をケトン溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
【請求項７】
式（１）
【化２】
2010126138.tif 000014
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝６．４、８．７、１２．８、１７．５、１９．１、２０．７、２２．０、２４．８、２６．６に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＢ形結晶。
【請求項８】
式（１）
【化３】
2010126138.tif 000015
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝９．１、１２．８、１３．１、１４．６、１５．２、１６．４、２２．１、２３．６、２４．８に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＥ形結晶。
【請求項９】
式（１）
【化４】
2010126138.tif 000016
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝６．８、１１．７、１３．７、１６．８、１８．０、１９．３、２０．４、２０．８、２４．６、２５．６に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＦ形結晶。
【請求項１０】
式（１）
【化５】
2010126138.tif 000017
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝６．７、１１．６、１１．９、１３．６、１６．６、１７．７、１８．６、１９．１、１９．８、２０．１、２０．８に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＧ形結晶。
【請求項１１】
式（１）
【化６】
2010126138.tif 000018
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝６．０、１６．４、１７．０、１９．２、１９．８、２０．３、２１．０、２２．８に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＨ形結晶。
【請求項１２】
式（１）で表される化合物を含水有機溶媒より結晶化することを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＢ形結晶の製造方法。
【請求項１３】
式（１）で表される化合物を酢酸エステル溶媒もしくはケトン溶媒に加熱溶解した後、３０秒以内で脂肪族炭化水素溶媒を加えつつ急冷させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＥ形結晶の製造方法。
【請求項１４】
式（１）で表される化合物をエタノールより結晶化することを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＦ形結晶の製造方法。
【請求項１５】
式（１）で表される化合物を２−プロパノールより結晶化することを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＧ形結晶の製造方法。
【請求項１６】
式（１）で表される化合物をエーテル溶媒に加熱溶解した後、３０秒以内でシクロヘキサンを加えつつ急冷させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＨ形結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールの結晶形態及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
【化１】
2010126138.tif 000003
で示される（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オール（以下、化合物（１）と呼ぶ）は抗不整脈作用を示し、医薬品としての使用の可能性が知られている。
医薬品は常に一定の作用、効果が期待できるような同一品質を有する化合物を提供することが望まれるが、そのために結晶化させることは一般的に行われることである。また、結晶化させることによってその化学的安定性が向上する利点がある（例えば非特許文献１を参照）。ところで、固体物質には、複数の異なる結晶構造をとりうる能力があることが知られている。そのような同一物質の複数の異なる結晶構造は、結晶多形と呼ばれる。また、化合物を有機溶媒中又は水中で結晶化させる際には、時々晶析に使用される溶媒や水が取り込まれて溶媒和結晶（溶媒和物）や水和結晶（水和物）になることも知られている。本明細書では、これらの結晶多形や溶媒和結晶、水和結晶を合わせて結晶形態と呼ぶ。これらの結晶形態同士では、通常、溶解度、溶解速度、安定性、吸湿性、融点、ハンドリング特性などが異なるため、ある化合物の結晶を医薬品として開発するには、これらの特徴を総合的に判断し開発に適した結晶形態を選択する必要がある。（例えば非特許文献２参照）
しかし、化合物（１）に関しては、これまでカラムクロマトグラフィーによる精製によって得られるとの記述があるのみで、その結晶形態については不明であった（例えば特許文献１を参照）。従って、この化合物が結晶化するか、また複数の結晶形態をもつ可能性があるのかを確認する必要がある。また、結晶形態が存在するのならば、化学的に安定な結晶形態を再現性良く製造できる方法及び新たな結晶形態を確認する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開２００５／０９０３５７号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】丸善プラネット社  医薬品の結晶多形と晶析の科学  芦沢一英編著  ３９２ページ
【非特許文献２】ファルマシア、４５巻、４号、３２７頁、２００９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールを医薬品として開発するにあたり、この化合物の結晶化の可能性と結晶形態の存在の可能性を確認し、結晶形態が存在する時には、化学的に安定な結晶形態を再現性良く製造できる方法及び新たな結晶形態を確認する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を行ったところ、（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールは結晶化が可能であり、さらに少なくとも６種類の結晶形態が存在することを明らかにした。【０００７】
すなわち、本発明は以下により構成される。
（Ｉ）
式（１）
【化２】
2010126138.tif 000004
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝５．６、８．２、１２．０、１４．７、１６．６、１６．９、１７．９、１８．４、２２．５、２４．５、２７．６に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶。【０００８】
（ＩＩ）
式（１）で表される化合物をエステル溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
（ＩＩＩ）
式（１）で表される化合物を脂肪族炭化水素溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
（ＩＶ）
式（１）で表される化合物をニトリル溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
（Ｖ）
式（１）で表される化合物を芳香族炭化水素溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。
（ＶＩ）
式（１）で表される化合物をケトン溶媒中で結晶化させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶の製造方法。【０００９】
（ＶＩＩ）
式（１）
【化３】
2010126138.tif 000005
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝６．４、８．７、１２．８、１７．５、１９．１、２０．７、２２．０、２４．８、２６．６に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＢ形結晶。
（ＶＩＩＩ）
式（１）
【化４】
2010126138.tif 000006
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝９．１、１２．８、１３．１、１４．６、１５．２、１６．４、２２．１、２３．６、２４．８に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＥ形結晶。
（ＩＸ）
式（１）
【化５】
2010126138.tif 000007
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝６．８、１１．７、１３．７、１６．８、１８．０、１９．３、２０．４、２０．８、２４．６、２５．６に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＦ形結晶。
（Ｘ）
式（１）
【化６】
2010126138.tif 000008
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝６．７、１１．６、１１．９、１３．６、１６．６、１７．７、１８．６、１９．１、１９．８、２０．１、２０．８に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＧ形結晶。
（ＸＩ）
式（１）
【化７】
2010126138.tif 000009
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝６．０、１６．４、１７．０、１９．２、１９．８、２０．３、２１．０、２２．８に特徴的なピークを有する（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＨ形結晶。【００１０】
（ＸＩＩ）
式（１）で表される化合物を含水有機溶媒より結晶化することを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＢ形結晶の製造方法。
（ＸＩＩＩ）
式（１）で表される化合物を酢酸エステル溶媒もしくはケトン溶媒に加熱溶解した後、３０秒以内で脂肪族炭化水素溶媒を加えつつ急冷させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＥ形結晶の製造方法。
（ＸＩＶ）
式（１）で表される化合物をエタノールより結晶化することを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＦ形結晶の製造方法。
（ＸＶ）
式（１）で表される化合物を２−プロパノールより結晶化することを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＧ形結晶の製造方法。
（ＸＶＩ）
式（１）で表される化合物をエーテル溶媒に加熱溶解した後、３０秒以内でシクロヘキサンを加えつつ急冷させることを特徴とする（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＨ形結晶の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
まず、Ａ形結晶の製造方法について説明する。【００１２】
使用するエステル溶媒はギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピルなどのアルコキシ基の炭素数が１乃至３のギ酸エステル、または酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなどのアルコキシ基の炭素数が１乃至４の酢酸エステルであり、好ましくは酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピルである。【００１３】
使用する脂肪族炭化水素溶媒はペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの炭素数が５乃至７の脂肪族炭化水素であり、好ましくはｎ−ヘプタンである。【００１４】
使用するニトリル溶媒はアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどの炭素数が２乃至４のニトリルであり、好ましくはアセトニトリルである。【００１５】
使用する芳香族炭化水素溶媒はベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭素数６乃至８の芳香族炭化水素で、好ましくはトルエン、キシレンである。【００１６】
使用するケトン溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなどの炭素数が３乃至６のケトンで、好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトンである。【００１７】
加えて、これらの溶媒一つだけを使用できるし、これらの溶媒の混合物を使用できるし、それ以外の溶媒を添加することもできる。
使用する溶媒の量は化合物（１）１に対して、１から５０重量倍であり、好ましくは２から２０重量倍であり、更に好ましくは５から１０重量倍である。【００１８】
化合物（１）の溶液を冷却して結晶化させる場合、その温度は０℃から溶媒の還流温度までの一定温度で可能であるが、好ましくは０℃から５℃に冷却して結晶化させる。【００１９】
化合物（１）の溶液を濃縮して結晶化させる場合、任意の量の溶媒を残して結晶化させることもできるし、完全に除去して結晶化させることもできる。【００２０】
また、冷却、濃縮両方の操作を組み合わせて実施することができる。
結晶化に際しては、種晶を結晶化に使用することができる。種晶はフラスコの内側をこするなど、よく知られた方法で取得しておくことができる。【００２１】
次に化合物（１）の水和物であるＢ形結晶の製造方法について説明する。【００２２】
使用する有機溶媒は水と混和するものであれば制限は無く、例えばアルコール溶媒、ニトリル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒を使用できる。好ましくは、アルコール溶媒はメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ニトリル溶媒はアセトニトリル、プロピオニトリル、エーテル溶媒はテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ケトン溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、アミド溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホキシド溶媒はジメチルスルホキシドである。更に好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトンである。【００２３】
使用する含水有機溶媒の含水率は化合物（１）を一旦溶解することができる任意の含水率を選択することができる。晶析効率と精製効果のバランスを考えると、有機溶媒と水の混合比率は、好ましくは１：４乃至１０：１、更に好ましくは１：２乃至３：１である。【００２４】
含水有機溶媒を事前に調製し、これに化合物（１）を加熱溶解した後、冷却、結晶化させることもできるし、化合物（１）を有機溶媒に溶解した後、水を加え結晶化させることもできる。両者とも冷却しても濃縮しても、両方を組み合わせても結晶化することができる。【００２５】
使用する有機溶媒の量は化合物（１）を溶解するに足る量を任意に設定できるが、好ましくは化合物（１）１に対し１から１００重量倍であり、好ましくは２から５０重量倍であり、更に好ましくは５から２０重量倍である。【００２６】
次いで、Ｅ形結晶の製造方法について説明する。【００２７】
使用する酢酸エステル溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなどのアルコキシ基の炭素数が１乃至４の酢酸エステルであり、好ましくは酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、特に好ましくは酢酸エチルである。
使用する酢酸エステル溶媒の量は、化合物（１）を溶解するに足る量であれば任意に使用できるが、好ましくは化合物（１）１に対して４から２０容量倍、特に好ましくは５から１０容量倍である。【００２８】
使用するケトン溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど炭素数が３乃至６のケトンで、好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトン、特に好ましくはメチルイソブチルケトンである。
使用するケトン溶媒の量は、化合物（１）を溶解するに足る量であれば任意に使用できるが、好ましくは化合物（１）１に対して、５から５０容量倍、特に好ましくは１０から３０容量倍である。【００２９】
使用する脂肪族炭化水素溶媒は、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの炭素数が５乃至７の脂肪族炭化水素であり、好ましくはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンであり、特に好ましくはｎ−ヘプタンである。
使用する脂肪族炭化水素溶媒の量は、好ましくは化合物（１）に対して１から１００容量倍、より好ましくは５から５０容量倍、特に好ましくは１０から３０容量倍である。【００３０】
化合物（１）の結晶化は０℃から溶媒の還流温度までの一定温度にて実施可能であるが、化合物（１）を酢酸エステル溶媒またはケトン溶媒に６０℃から７０℃にて溶解した後、脂肪族炭化水素を速やかに加えると共に室温まで急冷して結晶を析出させる方法が好ましい。なお、速やかにとは３０秒以内を意味する。【００３１】
次いで、（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールのエタノール和物であるＦ形結晶の製造方法について説明する。【００３２】
使用する溶媒はエタノールである。
使用するエタノールの量は、化合物（１）１に対して１から５０重量倍であり、好ましくは２から２０重量倍であり、更に好ましくは３から１０重量倍である。【００３３】
化合物（１）の結晶化は０℃から溶媒の還流温度までの一定温度にて実施可能であるが、なるべく少量のエタノールに加熱溶解後、冷却する方法か、エタノールに溶解後濃縮する方法、もしくは両者を組み合わせた方法によって結晶化することが好ましい。【００３４】
次いで、（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールの２−プロパノール和物であるＧ形結晶の製造方法について説明する。【００３５】
使用する溶媒は２−プロパノールである。
使用する２−プロパノールの量は、化合物（１）１に対して１から５０重量倍であり、好ましくは２から２０重量倍であり、更に好ましくは３から１０重量倍である。【００３６】
化合物（１）の結晶化は０℃から溶媒の還流温度までの一定温度にて実施可能であるが、なるべく少量の２−プロパノールに加熱溶解後、冷却する方法か、２−プロパノールに溶解後濃縮する方法、もしくは両者を組み合わせた方法、更には２−プロパノールに懸濁させるだけでもＧ型結晶を得ることができる。【００３７】
次いで、（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールのシクロヘキサン和物であるＨ形結晶の製造方法について説明する。【００３８】
使用する溶媒はエーテル系溶媒であり、好ましくはジオキサンである。
使用するジオキサンの量は、化合物（１）１に対して１から５０重量倍であり、好ましくは２から２０重量倍であり、更に好ましくは３から１０重量倍である。【００３９】
使用する溶媒はシクロヘキサンである。
使用するシクロヘキサンの量は、化合物（１）１に対して１から５０重量倍であり、好ましくは２から２０重量倍である。【００４０】
化合物（１）の結晶化は、なるべく少量のエーテル溶媒に６０℃から７０℃にて溶解した後、シクロヘキサンを速やかに加えると共に室温まで急冷して結晶を析出させる方法が好ましい。なお、速やかにとは３０秒以内を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＡ形結晶の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２】図２は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＢ形結晶の粉末Ｘ線回折図を示す図である。
【図３】図３は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＥ形結晶の粉末Ｘ線回折図を示す図である。
【図４】図４は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＦ形結晶の粉末Ｘ線回折図を示す図である。
【図５】図５は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＧ形結晶の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６】図６は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＨ形結晶の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７】図７は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＡ、Ｂ及びＥ形結晶の水分吸着等温線を示す図である。
【図８】図８は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＡ形結晶の昇温Ｘ線回折の結果を示す図である。
【図９】図９は、本発明によって得られる（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＢ形結晶の昇温Ｘ線回折の結果を示す図である。
【実施例】
【００４２】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例における融点測定は、柴田科学器械工業製Ｂ−５４５を用いた毛細管法（昇温時間：毎分１℃）で行い、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）はリガク製ＤＳＣ８２３０を使用し（昇温時間：毎分５℃）、粉末Ｘ線回折測定はマックサイエンス製ＭＸＬａｂｏ（線源：Ｃｕ・Ｋα，波長：１．５４０５６（１０-10ｍ）を使用した。【００４３】
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オール（化合物（１））の粗物は、国際公開２００５／０９０３５７号パンフレット記載の方法で得ることができる（合成法Ａ）。
また、化合物（１）は以下の方法によっても合成することができる（合成法Ｂ）。【００４４】
参考合成例１
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールの合成（合成法Ｂ）
（３Ｒ，４Ｓ）−（３，４−エポキシ−２，２，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−７−イル）−メチルアセテート（国際公開２００５／０９０３５７号パンフレット記載の方法に従い合成）１０．０５ｇ（３２．１ｍｍｏｌ）をメタノール９９．７９ｇに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分攪拌した。反応混合液にクロロホルム６０．０６ｇ、Ｈ2Ｏ６０．３０ｇを加え、分液、更にクロロホルムで２回抽出し，溶媒留去して、淡褐色固体９．５３ｇを得た。ここへトルエン４９．８５ｇを加え、６０℃にて１０分懸濁液を攪拌して、５℃以下まで冷却の後、結晶をろ過、トルエン１０．０ｇでろ過ケーキを洗浄、５０℃にて減圧乾燥して（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−エポキシ−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールを白色固体として７．９８ｇ（収率９１．７％）得た。
外観：白色固体
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）
δｐｐｍ：１．３１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．６５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ３），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ４），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ2ＯＨ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ2ＯＨ），７．０７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），８．０８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．
融点：１４３−１４４℃
得られた（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−エポキシ−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オール７．９８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、１−ＰｒＯＨ１６．０７ｇの混合液にフェネチルアミン４．３０ｇ（３５．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、５時間加熱還流した。溶媒留去し、（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールを褐色油状物として１４．５２ｇ得た。【００４５】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＡ形結晶の製造
参考合成例１で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールの粗物１４．５２ｇに酢酸エチル１２．０２ｇを加え、５０℃まで加熱させ溶液とした後、４９乃至５８℃でｎ−ヘプタン５９．９４ｇを滴下したところ結晶が析出した。続けて３℃まで冷却した後、析出した結晶をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル１．５ｇとｎ−ヘプタン７．５ｇの混液、ついでｎ−ヘプタン８．０ｇで洗浄し、目的物を白色結晶として１０．０２ｇ得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、１３０℃に吸熱ピークを認めた。得られた結晶の融点は１２４−１２５℃であり、粉末Ｘ線回折図の回折角２θ＝５．６、８．２、１２．０、１４．７、１６．６、１６．９、１７．９、１８．４、２２．５、２４．５、２７．６に特徴的なピークを認めた。結果を図１に示す。【００４６】
実施例２
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＢ形結晶の製造
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶６２．２３ｇをエタノール２４７．７３ｇに６２℃まで加熱して溶解させた。ここへ、水２７５．１９ｇを温度５５〜６７℃で、２０分かけて滴下し、３時間かけて５℃まで冷却し、同温にて３０分攪拌して、析出した結晶をろ取した。５０℃で恒量になるまで減圧乾燥し、白色固体を５９．２２ｇ得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、９１℃に吸熱ピークを認めた。また、粉末Ｘ線回折図の回折角２θは６．４、８．７、１２．８、１７．５、１９．１、２０．７、２２．０、２４．８、２６．６に特徴的なピークを認めた。結果を図２に示す。また、カールフィッシャー水分計による水分測定（容量分析法）の結果、３．２質量％の水分を検出した。【００４７】
実施例３
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＥ形結晶の製造
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶１４．９９ｇを酢酸エチル７５ｍｌに６３℃まで加熱して溶解させた。その後、加熱を停止し室温のｎ−ヘプタン３００ｍｌを一括で加えて２６℃まで冷却させた。そのまま１時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、４０℃で減圧乾燥し、黄色顆粒状固体を１２．６７ｇ得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、１１９℃に吸熱ピークを認めた。また、粉末Ｘ線回折図の回折角２θは９．１、１２．８、１３．１、１４．６、１５．２、１６．４、２２．１、２３．６、２４．８に特徴的なピークを認めた。結果を図３に示す。【００４８】
実施例４
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールＦ形結晶の製造
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールのＡ形結晶１０．０１ｇをエタノール６０．２０ｇに７６℃まで加熱して溶解させた。これを１時間４５分かけて５℃まで冷却し、同温にて１時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、５０℃で恒温になるまで減圧乾燥し、白色固体を１０．９６ｇ得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、９９℃に吸熱ピークを認めた。また、粉末Ｘ線回折図の回折角２θは６．８、１１．７、１３．７、１６．８、１８．０、１９．３、２０．４、２０．８、２４．６、２５．６に特徴的なピークを認めた。結果を図４に示す。
また、このものをＣＤＣｌ3に溶解し、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、1Ｈ−ＮＭＲを測定した。δ３．７ｐｐｍ付近に検出されるエタノールの２プロトンとδ３．８ｐｐｍ付近に検出される（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールの４位の１プロトンの積分値比は２．４対１であり、１．２エタノール和物であることが確認された。【００４９】
実施例５
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールＧ形結晶の製造
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールのＡ形結晶１．００ｇを２−プロパノール５ｍｌに懸濁させ、２１℃で１９．７時間攪拌した。結晶をろ過し、４０℃で恒量になるまで６時間減圧乾燥して白色結晶を０．９７ｇ得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、７５．９℃に吸熱ピークを認めた。
粉末Ｘ線回折図の回折角２θは６．７、１１．６、１１．９、１３．６、１６．６、１７．７、１８．６、１９．１、１９．８、２０．１、２０．８に特徴的なピークを認めた。結果を図５に示す。また、このものをＣＤＣｌ3に溶解し、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、1Ｈ−ＮＭＲを測定した。δ４．０ｐｐｍ付近に検出される２−プロパノールの１プロトンとδ３．６ｐｐｍ付近に検出される（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールの４位の１プロトンの積分値比は０．８３対１であり、０．８３  ２−プロパノール和物であることが確認された。【００５０】
実施例６
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールＨ形結晶の製造
（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールのＡ形結晶１９．９５ｇをジオキサン１４０ｍｌに溶解した。不溶物をろ過で除き、ジオキサン６０ｍｌで洗いこみ、減圧下溶媒留去して残液５０ｇとした。これを６０℃に加熱した後、攪拌しながらシクロヘキサン６００ｍｌを一括で加え、そのまま急冷して６０℃から２８℃とした。そのまま２５〜２８℃で５．１時間攪拌し、析出した結晶をろ過し、５０℃で恒量になるまで２時間減圧乾燥して白色結晶を２１．９６ｇ得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、８０．１、８６．１℃に吸熱ピークを認めた。
粉末Ｘ線回折図の回折角２θは６．０、１６．４、１７．０、１９．２、１９．８、２０．３、２１．０、２２．８に特徴的なピークを認めた。結果を図６に示す。また、このものをＣＤＣｌ3に溶解し、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、1Ｈ−ＮＭＲを測定した。δ１．４ｐｐｍ付近に検出されるシクロヘキサンの１２プロトンとδ１．３ｐｐｍ付近に検出される（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−３−オールのメチル基の３プロトンの積分値比は２．６９対１であり、０．６７シクロヘキサン和物であることが確認された。【００５１】
試験例
以下、上記の実施例１から４の方法で得られた結晶形態Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆを用いた試験例を示す。【００５２】
試験例１
化合物（１）のＡ、Ｂ、Ｆ形結晶の、熱、湿度、光に対する安定性を検討した。
各試験の条件は以下の通りでおこなった。
熱安定性試験：  ６０℃、湿度成り行き、２週間、気密
湿度安定性試験：２５℃、９０％ＲＨ、２週間、開放
光安定性試験：  ２００Ｗ／平方メートル・時、２５℃、６０％ＲＨ、５７時間、開放
また、安定性の評価は、結晶中に含まれる不純物の総量をＨＰＬＣ相対面積％の増加の大小で判断した。結果を表１に示す。【００５３】
【表１】
2010126138.tif 000010
【００５４】
各結晶形とも安定性試験の条件下で不純物の増加は１．５％以下であった。中でもＡ形結晶は、各安定性試験の条件下で不純物の増加がほとんど見られず、顕著な安定性を示した。【００５５】
試験例２
化合物（１）のＡ、Ｂ、Ｅ形結晶の、加速試験を行った。試験の条件は以下の通りでおこなった。
加速試験：  ４０℃、７５％ＲＨ、６箇月間、気密
［測定条件］
また、安定性の評価は、結晶中に含まれる不純物の総量をＨＰＬＣ相対面積％の増加の大小で判断した。結果を表２に示す。【００５６】
【表２】
2010126138.tif 000011
【００５７】
各結晶形とも加速試験の条件下で不純物の増加は１．５％以下であった。中でもＡ形、Ｅ形結晶は、不純物の増加がほとんど見られず、顕著な安定性を示した。【００５８】
試験例３
化合物（１）のＡ、Ｂ、Ｅ形結晶の水分吸着等温線を測定した。
［測定条件］サンプル量；０．２ｇ、前処理；６０℃、２０時間、温度２５℃、ＢＥＲＳＯＲＰ１８（日本ベル社製）使用、定容量法【００５９】
Ｂ形結晶では水分の吸着が認められたが、吸着は可逆的であった。Ａ形、Ｅ形結晶では水分の吸着が認められず、さらにＡ形はＥ形よりも水分の吸着が少ない傾向が見られた。
結果を図７に示す。【００６０】
試験例４
化合物（１）のＡ形、Ｂ形、Ｅ形、Ｆ形結晶の溶解性及び比表面積を検討した。
溶解性
［測定条件］ＪＰ２、ｐＨ；６．８（リン酸二水素カリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし、１０００ｍLとする。この１容量に水１容量を加えた。）、６０分
第十五改正日本薬局方、溶出試験法に従った。即ち以下の方法で行った。
「パドル法を用い、以下の条件で行った。
サンプル量：１０ｍｇ
試験液：ＪＰ２、ｐＨ６．８、５００ｍＬ
サンプリング時間：５，１５，３０，６０分
パドル回転速度：１００ｐｐｍ
バス温度：３７℃」
比表面積
［測定条件］吸着温度７７Ｋ、吸着平衡時間３００秒
［測定値単位］平方メートル／グラム
窒素還流下で前処理後、液体窒素下で窒素吸着によるＢＥＴ法により測定した。結果を表３に示す。【００６１】
【表３】
2010126138.tif 000012
（表３中の−は未測定を示す。）【００６２】
何れの結晶形態も日局２液への溶解性を示した。特にＡ形結晶は優れた溶解性を示した。また、比表面積もＡ形結晶が高い値であった。
Ａ形結晶が、優れた安定性を有しながら、同時に高い溶解性を示すことは驚くべきことであり、また医薬品として優れた性質を有すると言える。【００６３】
試験例５
化合物（１）のＡ形、Ｂ形結晶の昇温粉末Ｘ線測定を行った。
図８、および図９に示されるとおり、Ａ形結晶は１００℃まで、Ｂ形結晶は６０℃まで粉末Ｘ線スペクトルに変化が見られなかった。特にＡ形結晶は医薬品として十分な安定性を示すと考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明により、医薬品として有用な（３Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オールの同一品質、同一結晶形を有する化学的に安定な化合物を製造できる方法及びその新規な結晶形態が提供できた。
【図１】
2010126138.tif 000019
【図２】
2010126138.tif 000020
【図３】
2010126138.tif 000021
【図４】
2010126138.tif 000022
【図５】
2010126138.tif 000023
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2010126138.tif 000027
【国際調査報告】
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