(57)【要約】  ４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩の新規な結晶及びその製造方法を提供する。2010074090.tif 000013で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＡ形結晶。
2010074090.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）
【化１】
2010074090.tif 000007
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＡ形結晶。
【請求項２】
下記の式（１）
【化２】
2010074090.tif 000008
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１１．２８、１３．２８、１５．８４、１６．９６、１９．３２、２０．６０、２１．３２、２３．００、２４．１６、２５．９６、２７．７２、２８．６４、３１．１２°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＢ形結晶。
【請求項３】
下記の式（１）
【化３】
2010074090.tif 000009
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１０．７６、１１．３２、１３．１６、１６．１６、１７．０８、１８．７６、１９．３６、２３．００、２４．３２、２６．００、２７．７６、２８．６８°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＨ形結晶。
【請求項４】
下記の式（２）
【化４】
2010074090.tif 000010
で表される４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンをアルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることを特徴とする上記（Ｉ）に記載の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩Ａ形結晶の製造方法。
【請求項５】
アルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒が、エタノール又は含水エタノールであることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
下記の式（２）
【化５】
2010074090.tif 000011
で表される４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを急冷することを特徴とする上記（ＩＩ）に記載の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＢ形結晶の製造方法。
【請求項７】
含水アルコール系溶媒が、含水エタノールであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
含水アルコール系溶媒に６０℃から７０℃にて加熱溶解後、これを０℃以下まで急冷することを特徴とする請求項６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
下記の式（１）
【化６】
2010074090.tif 000012
で表される４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩を塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを５℃以下に冷却したアリールアルキルエーテル系溶媒中に滴下して結晶化させることを特徴とする（ＩＩＩ）記載の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＨ形結晶の製造方法。
【請求項１０】
アリールアルキルエーテル系溶媒がフェニルメチルエーテルであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩の結晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）【０００３】
【化１】
2010074090.tif 000003
で示される４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩（以下、化合物（１）と呼ぶ）は、抗血小板作用を示し、医薬品としての使用の可能性が知られている（例えば、特許文献１を参照）。【０００４】
一方、有機化合物又はその塩の結晶は、一般的に、異なる固体構造をもつ結晶多形が存在することが知られている。また、化合物を結晶化する際には、晶析に使用される溶媒や水が取り込まれて溶媒和結晶（溶媒和物）や水和結晶（水和物）になることも知られている。本明細書では、これらの結晶多形や溶媒和結晶、水和結晶を合わせて結晶形態と呼ぶ。これらの結晶形態同士では、通常、溶解度、溶解速度、安定性、吸湿性、融点、ハンドリング特性などが異なるため、ある化合物の結晶を医薬品として開発するには、これらの特徴を総合的に判断し、開発に適した結晶形態を選択する必要がある（例えば、非特許文献１参照）。【０００５】
しかし、化合物（１）については特許文献１において融点が１８８℃から２０５℃であるとの記載があるのみであり、化合物の結晶形態については何ら記載されていない。したがって化合物（１）を医薬品として開発するにあたり、この化合物の結晶形態の存在を見出す必要があった。【０００６】
また、医薬品の製造では、常に一定の作用、効果が期待できるように、同一品質、及び同一結晶形態の結晶を得る必要があるのに加え、その工業的な製造法はこれを実施する場合の安全面に配慮した方法が望まれる。化合物（１）に関しては、対応するフリー体をジエチルエーテル溶媒中、塩酸メタノール溶液と反応させ塩酸塩化することで製造できることが知られている（例えば、特許文献１を参照）。【０００７】
しかし、この製造法でどの様な結晶形態が得られるかについては何ら記載がなく、また、工業的製造方法としては、塩化水素メタノール溶液が不安定である点や、危険物第４類特殊引火物であるジエチルエーテルを用いる点において課題があった。かくして、化合物（１）について、新規な結晶形態を見出すこととともに、それらを製造し分けることが可能な工業的製造方法を確立する必要があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９１／１６３１４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ファルマシア、４５巻、４号、３２７頁、２００９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩が取りうる新規な結晶形態を見出し、またそれらの結晶形態を有する塩酸塩を、同一品質、及び同一結晶形態で、かつ安全に製造できる工業的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは鋭意検討を行ったところ、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩に、本明細書内でＡ形結晶、Ｂ形結晶及びＨ形結晶と呼ぶ新規な結晶形態があること、およびこれらの結晶形態の製造方法を見出し、本発明を完成させた。
本発明は、上記の知見に基づくものであり、その要旨は以下の通りである。【００１２】
（Ｉ）：
下記の式（１）【００１３】
【化２】
2010074090.tif 000004
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＡ形結晶。【００１４】
（ＩＩ）：
式（１）（上記（Ｉ）での記載と同じ。）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１１．２８、１３．２８、１５．８４、１６．９６、１９．３２、２０．６０、２１．３２、２３．００、２４．１６、２５．９６、２７．７２、２８．６４、３１．１２°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＢ形結晶。
（ＩＩＩ）：
式（１）（上記（Ｉ）での記載と同じ。）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１０．７６、１１．３２、１３．１６、１６．１６、１７．０８、１８．７６、１９．３６、２３．００、２４．３２、２６．００、２７．７６、２８．６８°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＨ形結晶。【００１５】
（ＩＶ）：
下記の式（２）【００１６】
【化３】
2010074090.tif 000005
で表される４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンをアルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることを特徴とする上記（Ｉ）に記載の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＡ形結晶の製造方法。【００１７】
（Ｖ）：
アルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒が、エタノール又は含水エタノールであることを特徴とする上記（ＩＶ）に記載の製造方法。
（ＶＩ）：
式（２）（上記（ＩＶ）での記載と同じ。）で表される４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを急冷することを特徴とする上記（ＩＩ）に記載の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＢ形結晶の製造方法。
（ＶＩＩ）：
含水アルコール系溶媒が、含水エタノールであることを特徴とする上記（ＶＩ）に記載の製造方法。【００１８】
（ＶＩＩＩ）：
含水アルコール系溶媒に６０℃から７０℃にて加熱溶解後、これを０℃以下まで急冷することを特徴とする上記（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＸ）：
式（１）（上記（Ｉ）での記載と同じ。）で表される４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩を塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを５℃以下に冷却したアリールアルキルエーテル系溶媒中に滴下して結晶化させることを特徴とする（ＩＩＩ）記載の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＨ形結晶の製造方法。
（Ｘ）：
アリールアルキルエーテル系溶媒がフェニルメチルエーテルであることを特徴とする上記（ＩＸ）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、医薬品として有用なＡ形、Ｂ形及びＨ形と呼ぶ新規な結晶形態を有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩が提供される。
また、本発明により、これらの結晶形態の塩酸塩を、同一品質で安定して安全に得るための新規な製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２１】
【図２】本発明の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２２】
【図３】本発明の４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＨ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２３】
【図４】試験例１で測定された溶出試験第１液中（ｐＨ１．２）でのＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＨ形結晶の溶解試験の結果を示す。
【００２４】
【図５】試験例１で測定された溶出試験第２液中（ｐＨ６．８）でのＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＨ形結晶の溶解試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明では、下記式（１）
【００２６】
【化４】
2010074090.tif 000006
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩の結晶を「Ａ形結晶」と呼ぶ。
【００２７】
また、上記式（１）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１１．２８、１３．２８、１５．８４、１６．９６、１９．３２、２０．６０、２１．３２、２３．００、２４．１６、２５．９６、２７．７２、２８．６４、３１．１２°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩の結晶を「Ｂ形結晶」と呼ぶ。
【００２８】
また、上記式（１）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１０．７６、１１．３２、１３．１６、１６．１６、１７．０８、１８．７６、１９．３６、２３．００、２４．３２、２６．００、２７．７６、２８．６８°に特徴的なピークを有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩の結晶を「Ｈ形結晶」と呼ぶ。
【００２９】
まず、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＡ形結晶の製造方法について説明する。
Ａ形結晶は、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンをアルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることで製造できる。
【００３０】
Ａ形結晶を得る際に使用する塩酸の濃度は０．５質量％乃至３５質量％が好ましく、より好ましくは３５質量％である。４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１モルに対する塩酸のモル数は、好ましくは０．５乃至３．０モルであり、より好ましくは１．０乃至２．０モルであり、さらに好ましくは１．４乃至１．６モルである。
塩酸は一度に全量を加えても良いし、分割して加えることもできる。
【００３１】
使用するアルコール系溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、トリフルオロエタノールなどの炭素数が１乃至４のアルコールであり、より好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。
【００３２】
含水アルコール系溶媒を溶媒として用いる場合、その含水率は塩酸中の水も加味して、１０質量％から８０質量％であり、好ましくは２０質量％から６０質量％であり、より好ましくは３０質量％から５０質量％、さらに好ましくは３５質量％から４０質量％である。
使用する含水アルコール系溶媒の量は４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１ｇに対して、５ｇから３０ｇが好ましく、より好ましくは１０ｇから２５ｇであり、さらに好ましくは１５ｇから２０ｇである。
【００３３】
４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩の結晶化温度は０℃から溶媒の還流温度までの一定温度で実施可能であるが、好ましくは４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを含水アルコール溶媒中、塩酸の存在下、７０℃から７５℃まで加熱して溶解し、塩酸を追加し、５℃以下まで冷却して結晶を析出させる方法が挙げられる。
冷却させる時間は、３０秒以上であれば特に制限されないが、通常５分から２４時間であり、好ましくは１０分から１０時間である。工業的製造の観点からは、１時間から５時間であることが好ましい。
【００３４】
また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Spatula）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。
【００３５】
次いで、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＢ形結晶の製造方法について説明する。
【００３６】
Ｂ形結晶は、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを急冷することにより製造できる。
Ｂ形結晶を得る際に使用する塩酸の濃度は、好ましくは０．５質量％から３５質量％であり、より好ましくは３０質量％から３５質量％である。用いる塩酸のモル数は、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１モルに対して、好ましくは０．５モルから３．０モルであり、 より好ましくは０．８モルから２．０モルであり、さらに好ましくは１．２モルから１．８モルである。
塩酸は一度に全量を加えても良いし、分割して加えることもできる。
【００３７】
含水アルコール系溶媒のアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコールなどの炭素数が１から４のアルコールが好ましく、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。
【００３８】
使用する含水アルコールの含水率は、塩酸中の水も加味して、好ましくは１０質量％から８０質量％であり、より好ましくは３０質量％から７０質量％であり、さらに好ましくは５０質量％から６０質量％である。
【００３９】
使用する含水アルコールの量は、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１ｇに対して、好ましくは５ｇから３０ｇであり、より好ましくは１０ｇから２５ｇであり、さらに好ましくは１５ｇから２０ｇである。
【００４０】
Ｂ形結晶の結晶化温度は０℃から溶媒の還流温度の一定温度で実施可能である。好ましくは４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを７０℃から７５℃にて、塩酸の存在下、エタノール又は含水エタノールに溶解後、０℃以下まで急冷して結晶を析出させる方法が挙げられる。なお急冷とは３０秒以内での冷却を意味し、好ましくは１５秒以内である。
【００４１】
また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Spatula）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。
【００４２】
さらに、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＨ形結晶の製造方法について説明する。
Ｈ形結晶は、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩を塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを５℃以下に冷却したアリールアルキルエーテル系溶媒中に滴下して結晶化させることにより製造できる。
【００４３】
４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩のＨ形結晶は同Ａ形結晶から得ることができるが、小過剰の塩酸が共存する必要がある。すなわち、塩酸の濃度は３５質量％のものを使用し、４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩１モルに対して、好ましくは０．１モルから２．０モル、より好ましくは０．２モルから１．０モル、ｓらに好ましくは０．３モルから０．７モルを使用する。
塩酸は一度に全量を加えても良いし、分割して加えることもできる。
【００４４】
含水アルコール系溶媒のアルコールは、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコールなどの炭素数が１から４のアルコールであり、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。含水アルコールの含水率は、塩酸中の水も加味して、好ましくは１０質量％から８０質量％であり、より好ましくは３０質量％から７０質量％であり、更に好ましくは５０質量％から６０質量％である。
【００４５】
使用する含水アルコール系溶媒の量は４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン1塩酸塩１gに対して、好ましくは５ｇから３０ｇであり、より好ましくは１０ｇから２５ｇであり、さらに好ましくは１２ｇから１８ｇである。
【００４６】
Ｈ形結晶は、塩酸の共存下、加熱した含水アルコール系溶媒に溶解し、これを５℃以下に冷却したアリールアルキルエーテルへ滴下することにより、析出させることができる。このアリールアルキルエーテルはフェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテルであり、特に汎用性の観点からフェニルメチルエーテル（別名アニソール）が好ましい。
【００４７】
使用するフェニルメチルエーテルの量は４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩１ｇに対して、好ましくは１０ｇから１００ｇであり、より好ましくは３０ｇから７０ｇ、さらに好ましくは５０ｇから６０ｇである。
【００４８】
また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Spatula）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。
【００４９】
本明細書において塩酸とは、塩化水素の水溶液を意味する。塩酸の代わりに塩化水素の有機溶媒溶液、例えば塩化水素メタノール溶液、塩化水素ジオキサン溶液などを用いることができるが、工業的な使用での安全性などの観点から塩酸を用いることが望ましい。
【００５０】
Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｈ形結晶を工業的生産の観点で比較すると、使用する溶媒として工業的に利用しやすいアルコールを選択できる点においてＡ形結晶とＢ形結晶がＨ形より優れている。また、急冷を要しない点で、Ａ形結晶がＢ形結晶よりも優れている。
【実施例】
【００５１】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定して解釈されるべきではない。実施例におけるＤＳＣ分析はリガク製ＤＳＣ８２３０を用い、試料を約５ｍｇ使用し、毎分５℃で昇温して行った。また、粉末Ｘ線回折測定はマックサイエンス社製ＭＸＬａｂｏ（線源：Ｃｕ・Ｋα、波長：１．５４０５６（１０−１０ｍ））を使用して行った。さらに、融点測定は、柳本製作所社製のＹＡＮＡＫＯ  ＭＰ−５００Ｖを使用して行った。
なお、ＤＳＣは示差走査熱量測定、ＵＶは紫外線を意味する。
実施例中に記載される３５％塩酸としては、３５質量％として市販されている塩酸を用いた。【００５２】
実施例１
Ａ形結晶の製造
４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５．８ｋｇ）、水（１６８．９ｋｇ）、エタノール（１３２．６ｋｇ）、及び３５％塩酸（６．５７ｋｇ）を混合し、７０℃まで加熱した。この混合物を熱時ろ過した後、水（５８．８ｋｇ）、エタノール（４３．９ｋｇ）及び３５％塩酸（２．３６ｋｇ）の混液で洗い込み、７０乃至７５℃に加熱し、溶解を確認した。これを４時間かけて５℃以下まで冷却すると共に、途中５０℃にて種晶を加え、結晶を析出させた。５℃以下に２時間保持した後、析出した結晶をろ取した。次いで、６０℃で減圧乾燥し、白色結晶を２５．４ｋｇ得た。得られた結晶の融点は２００℃から２１５℃であり、粉末Ｘ線回折図は、回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有していた。【００５３】
実施例２
Ｂ形結晶の製造
４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６．００ｇ）、水（３９．２７ｇ）、エタノール（３０．８６ｇ）及び３５％塩酸（１．４０ｇ）を混合した。更に、水（１３．７１ｇ）、エタノール（１０．２５ｇ）及び３５％塩酸（０．７１ｇ）を加え、６３℃から６８℃に加熱し、溶解させた。ここへ、液体窒素を一気に投入し、１時間放置し、析出した結晶をろ取した。４０℃で減圧乾燥し、白色結晶を５．９１ｇ得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、１３９℃に発熱ピーク、２１５℃に吸熱ピークを認めた。また得られた結晶の粉末Ｘ線回折図は、回折角２θ＝１１．２８、１３．２８、１５．８４、１６．９６、１９．３２、２０．６０、２１．３２、２３．００、２４．１６、２５．９６、２７．７２、２８．６４、３１．１２°に特徴的なピークを有した。【００５４】
実施例３
Ｈ形結晶の製造
４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩（８．４４ｇ）、水（６８．８４ｇ）、エタノール（５３．４６ｇ）及び３５％塩酸（０．９０ｇ）を混合し、８５℃まで加熱して溶解させた。この加熱溶液を５℃以下に冷やされたフェニルメチルエーテル（アニソール）（４８８．６８ｇ）中に滴下した。析出した結晶をろ過し、エタノール１０ｍｌで２回洗浄した。次いで、４０℃で減圧乾燥し、白色結晶６．７５ｇを得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、１３４℃に発熱ピーク、２１５℃に吸熱ピークを認めた。また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折図は、回折角２θ＝１０．７６、１１．３２、１３．１６、１６．１６、１７．０８、１８．７６、１９．３６、２３．００、２４．３２、２６．００、２７．７６、２８．６８°に特徴的なピークを有していた。【００５５】
試験例１
４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩の溶解試験
実施例１で得られたＡ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ａ）、実施例２で得られたＢ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｂ）、及び実施例３で得られたＨ形結晶（Ｆｏｒｍ  Ｈ）をそれぞれ約１０ｍｇずつ量りとり、試験液９００ｍｌを用い、日本薬局方溶出試験法パドル法により、毎分５０回転で試験を実施した。試験開始後１０分、３０分、６０分及び１２０分後にサンプリングし、ＵＶ測定を行って溶出率を算出した。なお、溶出試験器は富山産業社製ＮＴＲ−ＶＳ６Ｐを、分光光度計は島津製作所製ＵＶ−２４００ＰＣを、試験液は溶出試験第１液（ｐＨ１．２）及び第２液（ｐＨ６．８）を使用した。結果を図３及び図４に示す（縦軸は溶解率（％）、横軸は溶解時間（分）を示す。）。図３及び図４から、Ｂ形結晶及びＨ形結晶は、Ａ形結晶に比べて溶解性が優れていることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明による、Ａ形、Ｂ形、及びＨ形と呼ぶ新規な結晶形態を有する４−ブロモ−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１塩酸塩は、同一結晶形態で安定して製造できる点、同一品質で安全に製造できる点で有用である。【００５７】
なお、２００８年１２月２５日に出願された日本特許出願２００８−３２９７９９号及び２００８年１２月２５日に出願された日本特許出願２００８−３３０２５３号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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