(57)【要約】ＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）阻害活性を有する3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩と、DPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる、高血糖症に起因する疾患の治療に有用な医薬を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩であるSGLT1阻害薬と、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、カルメグリプチン、リナグリプチン及び6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
DPP-IV阻害薬が、シタグリプチンもしくは6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン又はその薬理学的に許容される塩である、請求項1記載の医薬。
【請求項３】
DPP-IV阻害薬が、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩である、請求項1又は２記載の医薬。
【請求項４】
DPP-IV阻害薬が、6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項５】
高血糖症に起因する疾患の治療用である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症及び高インスリン血症からなる群から選択される疾患である、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
食後過血糖改善薬である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
GLP-1作用増強薬である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、SGLT1阻害薬とDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬に関するものである。より詳しくは、3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（以下、「化合物１」と称することもある。）又はその薬理学的に許容される塩とDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、インスリン作用の不足を原因とする慢性的に血液中のグルコース濃度（血糖値）が上昇した状態を主たる症状とする代謝性疾患群である。糖尿病の治療は、通常、食事療法や運動療法を行い、目標の血糖コントロールを達成できない場合には経口血糖降下薬又はインスリン製剤による薬物療法を行う。経口血糖降下薬としては、スルホニルウレア薬（SU薬）、速効型インスリン分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬等のインスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬等が患者の病態に応じて使われている。しかしながら、これらの薬物を単独で使用する場合には、満足できる血糖コントロールが得られない場合があることに加えて、各々の薬物に応じて各種の副作用等が報告されている。例えば、SU薬は、低血糖又は長期使用による２次無効、α-グルコシダーゼ阻害薬は、下痢等、インスリン抵抗性改善薬は、体重増加と浮腫等、ビグアナイド薬は、乳酸アシドーシス等が報告されている。すなわち、作用機序の異なる糖尿病治療薬について提言又は実用化されているものの、糖尿病患者の病態や症状は複雑であるため、個々の患者に最も適した薬剤を選択するのは容易ではない。【０００３】
経口血糖降下薬の単剤投与で継続的な血糖コントロールが得られない場合には、経口血糖降下薬の併用やインスリンへの変更又はインスリンとの組み合わせによる併用が必要となることがあり、有効性や安全性の面から、有用性の高い薬剤の組み合わせを提供することが求められている。すなわち、低血糖症状等の副作用や膵臓の疲弊等の発現を増加せずに優れた効果を発揮できる有効な組み合わせによる併用療法の早期確立が望まれている。【０００４】
近年、ナトリウム依存性グルコース共輸送体1（SGLT1）を阻害し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害したり、遅延させたりすることにより、血糖値の上昇抑制作用を発揮しうる化合物が報告され、新規な作用メカニズムによる糖尿病等の予防治療薬として期待されている（例えば、特許文献1〜4参照）。特許文献1には、本発明の医薬に用いられる式(I)：
【化１】
2011002011.tif 000002
で表される化合物１（化学名: 3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド）を含む種々のピラゾール誘導体が記載されている。【０００５】
また、Glucagon-like peptide 1（GLP-1）は、インクレチン（食物摂取時にインスリン分泌を促進する消化管ホルモン）の一つであり、強力なインスリン分泌増強物質であるがジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ（DPP-IV）により加水分解されることが知られている(非特許文献１及び２)。このDPP-IVによるGLP-1の不活性化を抑制し、内因性GLP-1の作用時間を延長させることにより、2型糖尿病や耐糖能異常における血糖値を調節する種々のDPP-IV阻害薬が開発されている。例えば、シタグリプチンは、下記式(II)で表されるDPP-IV阻害薬であり、活性型GLP-1を増加させる作用を有し、2型糖尿病治療薬として市販されている。
【化２】
2011002011.tif 000003
【０００６】
また、式（III）：
【化３】
2011002011.tif 000004
で表される化合物（化学名：6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン（化合物３））が知られている（特許文献５）。【０００７】
これら新しい糖尿病治療薬についても他の糖尿病治療薬との組み合わせが種々検討されていて、例えば、DPP-IV阻害薬とビグアナイド薬であるメトホルミンやPPARγアゴニストであるピオグリタゾンとの組み合わせによる併用が報告されている（例えば、非特許文献１及び３参照）。また、上述のSGLT1阻害薬については、特許文献1に、DPP-IV阻害薬を含む種々の抗糖尿病薬等との組み合わせによる併用について一般的な記載があるが、具体的な併用効果については、これまで何ら報告されていない。【０００８】
上記のいずれの文献においても、化合物１又はその薬理学的に許容される塩等のSGLT1阻害薬とDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬が、顕著な血糖上昇抑制作用やGLP-1濃度の上昇効果及びその持続的効果を示し、高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用であることは記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第2004/018491号パンフレット
【特許文献２】国際公開第02/098893号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2004/014932号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004/019958号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2006/068163号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Bo Ahren、Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism、2007年、第21巻、第4号、p.517-533
【非特許文献２】Carolyn F. Deacon、Diabetes、2004年9月、第53巻、p.2181-2189
【非特許文献３】Bo Ahren, Vascular Health and Risk Management, 2008年、第4巻、第2号、p.383-394
【非特許文献４】Diabetes Care. 2009;32:193-203
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、高血糖症に起因する疾患の治療等に有用な、化合物1又はその薬理学的に許容される塩とDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、後述するように、SGLT1阻害薬である化合物2（化合物1のセバシン酸塩）とDPP-IV阻害薬であるシタグリプチン又は化合物X（化合物3の一塩酸塩  1/2水和物）を併用することにより、それぞれを単独で用いた場合に比べ、顕著に血糖上昇を抑制すること、及びGLP-1作用を増強することを初めて見出し、本発明を成すに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、
項１：3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩であるSGLT1阻害薬と、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、カルメグリプチン、リナグリプチン及び6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬、
項２：DPP-IV阻害薬が、シタグリプチンもしくは6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン、またはその薬理学的に許容される塩である、項1記載の医薬、
項３：DPP-IV阻害薬が、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩である、項1又は２記載の医薬、
項４：DPP-IV阻害薬が、6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン又はその薬理学的に許容される塩である、項１又は２記載の医薬、
項５：高血糖症に起因する疾患の治療用である、項１〜４のいずれか一項に記載の医薬、
項６：高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症及び高インスリン血症からなる群から選択される疾患である、項５記載の医薬、
項７：食後過血糖改善薬である、項１〜４のいずれか一項に記載の医薬、
項８：GLP-1作用増強薬である、項１〜４のいずれか一項に記載の医薬等に関するものである。【００１４】
また、一つの態様として、本発明は、化合物１又はその薬理学的に許容される塩とDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなり、SGLT1阻害薬又はDPP-IV阻害薬の投与により十分な血糖コントロールを得られない患者における、高血糖症に起因する疾患の治療用、食後過血糖改善用又はGLP-1作用増強用として用いることができる医薬等に関するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の医薬は、強力な血糖上昇抑制作用及びGLP-1増強作用を有し、高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用である。該医薬は、優れた食後過血糖改善効果を奏し、糖尿病の治療や糖尿病から糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制に有用である。また、SGLT1阻害薬又はDPP-IV阻害薬を単独使用する場合と比較して、血糖上昇抑制作用の増強、活性型GLP-1濃度の上昇、インスリン過剰分泌の軽減などに代表される優れた効果を有する。更に、両薬剤の含有量並びに投与法及び投与量などを適宜選択することにより、長期にわたる薬物投与に対しても安定した血糖上昇抑制作用と副作用の発現低下に有用である。加えて、DPP-IV阻害薬の単独投与と比較して血漿中活性型GLP-1濃度を増加かつ持続させるが、インスリン濃度の上昇を抑制するといったこれまでに知られていない効果を示し、インスリンの過剰分泌を低減しながら活性型GLP-1の優れた生理的作用（例、食欲抑制作用、膵β細胞保護作用）を発揮する。従って、インスリンの過剰分泌に関連する各種病態（例、血管合併症、低血糖、動脈硬化、肥満）においても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Zucker-fa/faラット（ZFラット）に、化合物２、化合物Ｘ及びこれら両剤を強制経口投与した。図１の左側の図は、薬物投与30分後に実施した経口混合炭水化物負荷試験の血糖値変化を示す（平均値±SE）。◆は溶媒を、■は化合物２（0.03 mg/kg）を、▲は化合物Ｘ（0.3 mg/kg）を、●は化合物２（0.03 mg/kg）＋化合物Ｘ（0.3 mg/kg）を示す。右側の図は、経口混合炭水化物負荷試験の増加血糖値曲線下面積を示す（平均値±SE）。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001 （溶媒群との比較）；##P<0.01（化合物２投与群との比較）; $$P<0.01（化合物Ｘ投与群との比較）、すべてStudentのt検定。
【００１７】
【図２】ZFラットに、化合物２、化合物Ｘ及びこれら両剤を強制経口投与した。図２の左側の図は、薬物投与30分後に実施した経口混合炭水化物負荷試験の血漿中活性型GLP-1濃度変化を示す（平均値±SE）。◆は溶媒を、■は化合物２（0.03 mg/kg）を、▲は化合物Ｘ（0.3 mg/kg）を、●は化合物２（0.03 mg/kg）＋化合物Ｘ（0.3 mg/kg）を示す。右側の図は、経口混合炭水化物負荷試験の増加血漿中活性型GLP-1濃度曲線下面積を示す（平均値±SE）。**P<0.01（溶媒群との比較）、Studentのt検定。
【００１８】
【図３】ZFラットに、化合物２、化合物Ｘ及びこれら両剤を強制経口投与した。図３の左側の図は、薬物投与30分後に実施した経口混合炭水化物負荷試験の血漿中インスリン濃度変化を示す（平均値±SE）。◆は溶媒を、■は化合物２（0.03 mg/kg）を、▲は化合物Ｘ（0.3 mg/kg）を、●は化合物２（0.03 mg/kg）＋化合物Ｘ（0.3 mg/kg）を示す。右側の図は、経口混合炭水化物負荷試験の増加血漿中インスリン濃度曲線下面積を示す（平均値±SE）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２０】
本発明における好適な「SGLT1阻害薬」として、化合物1又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００２１】
「化合物1又はその薬理学的に許容される塩」は、文献記載の方法、もしくはそれらに準じた方法又は参考例記載の方法により製造することができる（例えば、前記特許文献1参照）。「化合物1の薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、セバシン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、N-メチル-D-グルカミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、2-アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩が挙げられ、フマル酸またはセバシン酸（デカン二酸）との酸付加塩が好ましく、セバシン酸との酸付加塩がより一層好ましい。
化合物1又はその薬理学的に許容される塩には、その水和物又は薬理学的に許容される溶媒（例えばエタノール等）との溶媒和物も含まれる。
「化合物１の薬理学的に許容される塩」としては、「3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド・1/2フマル酸塩二水和物）」又は「ビス[3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド]・モノセバシン酸塩（以下、「化合物２」と称することもある。）」が好ましく、化合物２がより好ましい。
【００２２】
上記SGLT1阻害薬として、「化合物１又はその薬理学的に許容される塩」の他に、選択的にSGLT1に阻害活性を有する化合物、すなわち、ナトリウム依存性グルコース共輸送体２（SGLT２）の阻害活性と比較して、SGLT1に対する阻害活性が強い化合物を用いてもよい。その具体例としては、例えば、国際公開WO2007/129668号パンフレット、特表2008-501745号公報、国際公開WO2007/126117号パンフレット等に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩等が挙げられる。
【００２３】
国際公開WO2007/129668号パンフレットに記載されている化合物としては、例えば、４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例１）；４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例２）；４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例３）；ベンジル［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマート（実施例４）；Ｎ−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝グアニジン（実施例５）；４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例６）；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝ウレア（実施例７）；４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例８）；Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝尿素（実施例９）；４−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例１０）；Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］尿素（実施例１１）；Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（実施例１２）；（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル｝−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミド（実施例１３）；（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル｝−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニ���］ブタ−３−エンアミド（実施例１４）；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミド（実施例１５）；Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミド（実施例１６）；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミド（実施例１７）；Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル｝ブタンアミド（実施例１８）などが挙げられる。
【００２４】
特表２００８−５０１７４５号公報に記載されている化合物としては、例えば、下記表で表される化合物などが挙げられる。
【００２５】
【化４】
2011002011.tif 000005
【００２６】
【表１−１】
2011002011.tif 000006
【００２７】
【表１−２】
2011002011.tif 000007
【００２８】
国際公開WO2007/126117号パンフレットに記載されている化合物としては、例えば、下記表で表される化合物などが挙げられる。
【００２９】
【化５】
2011002011.tif 000008
【００３０】
【表２−１】
2011002011.tif 000009
【００３１】
【表２−２】
2011002011.tif 000010
表中のＰｙはピリジル、ｎ−Ｈｅｘはヘキシル、ｃ−Ｈｅｘはシクロヘキシルを意味し、Ｎｏ．２３，２５−２９、３３、３４の化合物の置換基Ｚ中の「ＣＨ＝ＣＨ」で表される二重結合はトランス体を意味する。
【００３２】
本発明における「DPP-IV阻害薬」としては、シタグリプチン（Sitagliptin）、ビルダグリプチン（Vildagliptin）、アログリプチン（Alogliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、デュトグリプチン（Dutogliptin）、メログリプチン（Melogliptin）、カルメグリプチン（Carmegliptin）、「テネリグリプチン（Teneligliptin）」、リナグリプチン(Linagliptin)及び6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるDPP-IV阻害薬が挙げられる。好ましくは、シタグリプチン及び6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン、並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるDPP-IV阻害薬である。それらの薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩等の有機塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩が挙げられる。
【００３３】
上記DPP-IV阻害薬には、その水和物又は薬理学的に許容される溶媒（例えばエタノール等）との溶媒和物も含まれる。
【００３４】
上記DPP-IV阻害薬は、文献記載の方法、又はそれらに準じた方法等により製造することもできる（例えば、国際公開WO2004/085378パンフレット、国際公開WO2004/085661パンフレット、国際公開WO2006/033848パンフレット、国際公開WO00/34241パンフレット等参照）。
【００３５】
「化合物３又はその薬理学的に許容される塩」は、文献記載の方法、又はそれらに準じた方法により容易に製造することができる（例えば、前記特許文献５参照）。化合物３又はその薬理学的に許容される塩には、その水和物又は薬理学的に許容される溶媒（例えばエタノール等）との溶媒和物も含まれる。化合物３又はその薬理学的に許容される塩としては、その塩酸塩（化合物４；6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン 一塩酸塩）が好ましく、化合物４の1/2水和物(化合物Ｘ；6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン・一塩酸塩  １／２水和物)がより一層好ましい。
【００３６】
シタグリプチンの薬理学的に許容される塩としては、リン酸塩又はその水和物が好ましい。ビルダグリプチンの薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩が好ましい。アログリプチンの薬理学的に許容される塩としては、安息香酸塩が好ましい。
【００３７】
本発明における「組み合わせてなる医薬」（以下、本発明の医薬と称することもある。）は、化合物１又はその薬理学的に許容される塩と、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、カルメグリプチン、リナグリプチン及び化合物Ｘ並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるDPP-IV阻害薬を組み合わせてなるものである。投与時にこれらの成分が組み合わされていればよく、投与後に生体内で組み合わされていてもよい。具体的には、これら２つの有効成分を含有する医薬組成物（本発明の医薬組成物と称することもある。）の形態であってもよく、これら２つの有効成分を一定時間かけて別々に投与する、または同時に投与することで組み合わせることができる形態であってもよい。
本発明の医薬の他の態様として、化合物１、国際公開WO2007/129668号パンフレットに記載の化合物、特表2008-501745号公報に記載の化合物、及び国際公開WO2007/126117号パンフレットに記載の化合物並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるSGLT1阻害薬と、化合物３又はその薬理学的に許容される塩であるDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬であってもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、2つの有効成分を含む単一製剤（配合剤）、別個の製剤を組み合わせて用いるもの（組み合わせキット等）のいずれをも含み、別個の製剤は、同時に又は間隔をあけて、同一投与形態又は別の投与形態で併用するものを含む。
【００３９】
本発明の医薬において、2つの有効成分の1日投与回数が異なる場合には、同時投与と単剤投与が1日のうちに混在するものも含む。
【００４０】
本発明における「高血糖症に起因する疾患」としては、1型及び2型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等が挙げられる。また、本発明の医薬は、GLP-1作用を増強することにより、グルカゴンの分泌抑制、胃排出の抑制、膵β細胞の分化・増殖促進及びアポトーシスの抑制、心筋及び内皮機能改善、胃酸・膵液分泌抑制、摂食抑制、体重減少、インスリン感受性増強、筋肉・脂肪組織での糖取り込み・蓄積亢進、肝臓でのグルコース合成抑制、胃の運動抑制、食後・空腹時血糖低下、HbA1C低下、フルクトサミン濃度正常化、脳神経保護、心保護作用等を発揮することが期待でき、特に、1型及び2型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症等の治療において極めて有用である。
【００４１】
本発明において、高血糖症に起因する疾患の治療には、高血糖を是正することにより得られる、耐糖能異常者又は空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止（予防的治療）等も含まれる。
【００４２】
本発明における「GLP-1作用増強薬」とは、内因性の活性型GLP-１濃度を増加させ、かつ持続させることにより、GLP-1の作用を増強する薬剤を意味する。
【００４３】
本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、薬物や用法に応じ種々の剤形の製剤が使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤等を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。各製剤は、それぞれの有効成分を同時に又は別個に製剤化することにより製造することができる。別個の製剤として投与する場合は、両者の剤形は同じでも異なっていてもよく、また、それぞれ入手可能な単独製剤を使用することもできる。
【００４４】
本発明の医薬は、その剤形に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合又は希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することもできる。
【００４５】
例えば、錠剤は、文献記載の方法又はそれに準じた方法により容易に製造することができる。錠剤は必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることもできる。カプセル剤は、有効成分に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とすればよい。更に、常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。
【００４６】
本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、各有効成分の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度、薬剤、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等により適宜決定される。SGLT1阻害薬は、例えば、化合物1又はその薬理学的に許容される塩を、経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.1〜1000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人1日当たり概ね0.01〜300mgの範囲で、1回又は数回に分けて適宜投与することができる。DPP-IV阻害薬は、経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.01〜3000mgを1日1回又は数回に分けて投与することができ、例えば、シタグリプチンは、1〜400mg/日、ビルダグリプチンは1〜100mg/日、アログリプチンは1〜400mg/日、サクサグリプチンは1〜400mg/日等を、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００４７】
本発明の内容を以下の参考例、試験例及び実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００４８】
参考例１：
ビス〔３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド〕・モノセバシン酸塩
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１．００ｇ）とセバシン酸（０．１８ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、５分間７０℃で加熱攪拌し溶解した。７０℃でジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。析出物をろ取後、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。更に、当該化合物をエタノール（１０ｍＬ）に加熱還流して溶解した後、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下５０℃で乾燥後、精製した標題化合物の結晶（０．９６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：1.00-1.10 (12H, m), 1.24 (4H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.0Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.5Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.5Hz), 3.93 (2H, t, J=6.0Hz), 4.20-4.80 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=8.0Hz), 6.60 (1H, d, J=8.0Hz), 6.69 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, s)【００４９】
参考例２：
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド・１／２フマル酸塩二水和物
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１７ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に４０℃で加熱溶解し、１／２当量のフマル酸（１．７５ｇ）及びエタノール（１０５ｍＬ）を添加し、７０℃加熱下攪拌した。室温まで冷却後、2時間攪拌した。析出物をろ取し、７０℃で１２時間減圧乾燥することにより、１／２フマル酸塩エタノール和物の結晶（１８．５ｇ）を得た。
１／２フマル酸塩エタノール和物の結晶（６．４ｇ）をエタノール（６４ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）の混合溶媒に、６０℃加熱下溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を室温下１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、５０℃で減圧乾燥した。得られた結晶を２５℃／６０％相対湿度下に２日間静置し、更に４０℃／７５％相対湿度下に７日間静置し、１／２フマル酸塩二水和物の結晶（５．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：1.00-1.10 (12H, m), 1.88 (2H, t, J=6.5Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.70-2.80 (3H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.40-3.60 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.0Hz), 3.95 (2H, t, J=6.0Hz), 4.40-4.60 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=7.5Hz), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=7.5Hz), 6.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.50 (1H, s), 11.00-12.00 (1H, br)【００５０】
参考例３：
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン・一塩酸塩  １／２水和物
【化６】
2011002011.tif 000011
（１）
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオンは、国際公開WO2006/068163号パンフレットに記載の方法にて合成することができる。
（２）
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン (1.02 kg)と水 (7.80 kg)の混合物に、1N 塩酸 (2.67 kg)を滴下し、室温で攪拌した。１時間後、トルエンを加えて減圧濃縮を３回行った。得られた残渣に15%の水を含むイソプロパノール (4.49 kg)を加えて80℃まで加熱した。均一の溶液となった後に、酢酸エチル (16.64 kg)を滴下した。室温までゆっくりと戻した後に、氷浴中で１時間攪拌した。生じた固体をろ過によって回収し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより掲題の化合物（721.8 g）を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (brs, 3H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.10-6.15 (m, 2H), 5.39-5.50 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 1H),1.40-1.52 (m, 2H).
MS (ESI+) 420（M++1, 100%）.
mp 205〜208 ℃【００５１】
試験例１：血糖上昇抑制効果
試験例１Ａ：
2型糖尿病モデルであるZFラット（10週齢、雄性、日本エスエルシー）を用いた。化合物２と化合物Ｘとの組み合わせにより得られる抗糖尿病作用を、混合炭水化物負荷後の血糖上昇抑制作用を指標にして検討した。ZFラットを4群(各8匹)に分け、一晩絶食させた後、1群には溶媒のみを、2群には化合物１として0.03 mg/kgの化合物２（溶媒：蒸留水）を、3群には0.3 mg/kgの化合物Ｘ（溶媒：0.5％メチルセルロース溶液）を、4群には化合物１として0.03 mg/kgの化合物２と0.3 mg/kgの化合物Ｘを強制経口投与した（表３）。炭水化物負荷には2 g/kgの混合炭水化物（可溶性でんぷん：スクロース：ラクトース一水和物＝6：3：1）を強制経口投与した。化合物Ｘは混合炭水化物負荷の30分前に、化合物２は混合炭水化物負荷の直前に投与した。採血は経時的に尾静脈より行い、抗凝固剤としてEDTAを終濃度1 mg/mLになるように添加し、DPP-IV阻害薬（Millipore社）を1/100量を添加した。血漿を遠心分離してグルコース濃度を市販のキット（グルコースCII-テストワコー、和光純薬工業株式会社）によって測定した。各時点における血糖値（血漿中グルコース濃度）を各群（Ｎ＝８）の平均±標準誤差で表わした（表４）。混合炭水化物負荷後０乃至１時間および０乃至２時間の血糖値増加曲線下面積（ΔAUC0-1hrおよびΔAUC0-2hr）を台形法にて算出した。各群の結果を平均±標準誤差で表わし、Studentのt検定を行い（表５）に示した。また、危険率５％未満を有意とした。【００５２】
【表３】
2011002011.tif 000012
【００５３】
【表４】
2011002011.tif 000013
【００５４】
【表５】
2011002011.tif 000014
【００５５】
表４、表５および図１に示すように、SGLT1阻害薬である化合物２及びDPP-IV阻害薬である化合物Ｘの単独投与群は、溶媒群に比べて、混合炭水化物負荷後の血糖上昇を０〜１時間においてそれぞれ、37％及び50％抑制した。両化合物を併用した場合の血糖上昇抑制作用は、更に強力であり、83％の顕著な抑制であった。すなわち、併用の場合には、溶媒、またはそれぞれ単独投与と比較して、有意差を認めた。また、同様に、０〜２時間においてそれぞれ単独投与で、12％及び42％抑制し、併用の場合は、さらに68％と顕著な抑制を示した。【００５６】
以上から、両剤を併用投与することにより、それぞれの単独投与に比較して、非常に強い血糖値上昇抑制作用を示す事が明らかとなった。【００５７】
試験例１Ｂ：
正常マウスであるC57BL/6Jマウス（9週齢、雄性、日本クレア）を用いた。化合物２とリン酸シタグリプチンとの組み合わせにより得られる抗糖尿病作用を、グルコース負荷後の血糖上昇抑制作用を指標にして検討した。C57BL/6Jマウスを4群(各3-4匹)に分け、一晩絶食後、1群には溶媒のみを、2群には化合物１として0.1 mg/kgの化合物２（溶媒：蒸留水）を、3群には1 mg/kgのリン酸シタグリプチン（溶媒：0.25％メチルセルロース溶液）を、4群には両化合物を強制経口投与した（表６）。グルコース負荷には、0.4 g/mLのグルコース溶液を5 mL/kg強制経口投与した。リン酸シタグリプチンはグルコース負荷の30分前に、化合物２はグルコース負荷の直前に投与した。採血は経時的に尾静脈より行い、小型電極式血糖測定機器アントセンスIIを用いて血漿中グルコース濃度（mg/dL）を測定した。
グルコース負荷後0〜1時間の血糖値（血漿中グルコース濃度）の曲線下面積（AUC0-1hr）(mg・hr /dL)及び増加分AUC（ΔAUC0-1hr）(mg・hr /dL)を台形法にて算出した。各群の結果を平均±標準誤差で表わし、Studentのt検定を行い表６に示した。また、危険率５％未満を有意とした。
【表６】
2011002011.tif 000015
【００５８】
表６に示すように、化合物2とリン酸シタグリプチンは、1群（溶媒群）に比べて、グルコース負荷後の血糖上昇を０〜１時間において、それぞれ19％及び27％抑制した。両化合物を併用した場合は、更に強力に、57％抑制した。従って、それぞれ単独投与に比べ、両化合物を併用することにより、顕著なグルコース負荷後の血糖上昇抑制作用が得られることがわかった。【００５９】
以上、試験例１の結果から、本発明の医薬は、低血糖などの副作用を誘発することなくDPP-IV阻害薬の血糖上昇抑制作用を増強し、高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用である。【００６０】
試験例２：GLP-1作用増強効果
試験例２Ａ：
試験例１Ａに示した混合炭水化物負荷試験から得られた血漿を用いて、活性型GLP-1濃度を市販のキットGLP-1(7-36)Active ELISA Kit（Millipore社）によって測定した。各時点における活性型GLP-1濃度を各群（Ｎ＝８）の平均±標準誤差で表わした（表７）。混合炭水化物負荷後０〜１時間および０〜２時間の活性型GLP-1濃度ΔAUC0-1hrおよびΔAUC0-2hrを台形法にて算出した。各群の結果を平均±標準誤差で表わし、Studentのt検定を行い（表８）に示した。また、危険率５％未満を有意とした。【００６１】
【表７】
2011002011.tif 000016
【００６２】
【表８】
2011002011.tif 000017
【００６３】
表７、表８および図２に示すように、化合物２及び化合物Ｘの単独投与群は、溶媒群に比べて、混合炭水化物負荷後０〜１時間において、活性型GLP-1濃度ΔAUCをそれぞれ、1.32(pM・hr)及び2.85(pM・hr)増加させた。化合物２及び化合物Ｘを併用した場合は、更に強力であり、5.77(pM・hr)の有意な増加を示した。また、同様に、混合炭水化物負荷後０〜２時間において、それぞれ2.25(pM・hr)及び2.39(pM・hr)増加させ、併用の場合は、更に7.40(pM・hr)の有意にかつ顕著な増加を示した。【００６４】
化合物Ｘの投与により混合炭水化物負荷後の血漿中活性型GLP-1濃度が上昇した。化合物２の投与では血漿中活性型GLP-1濃度の増加分の最大値は溶媒群と同程度であったが、化合物Ｘ投与群と異なり混合炭水化物負荷後90分まで対照群に比べて高値を示した。さらに両薬剤の併用投与によって、化合物Ｘ単独投与に比べて血漿中活性型GLP-1濃度の増加分の最大値を上昇させながら、その濃度の持続時間を90分まで延長させた。このことは血漿中活性型GLP-1濃度の0-2時間のΔAUCが併用投与群で著しく高値を示したことからも理解される。【００６５】
試験例２Ｂ：
正常Wistarラットを4群(各5匹)に分け、一晩絶食後、1群には溶媒のみを、2群には化合物１として0.03 mg/kgの化合物２（溶媒：蒸留水）を、3群には30 mg/kgのリン酸シタグリプチン（溶媒：0.25％メチルセルロース溶液）を、4群には両化合物を強制経口投与した。グルコース負荷には、0.4g/mLグルコース溶液を5mL/kg強制経口投与した。リン酸シタグリプチンはグルコース負荷の30分前に、化合物２はグルコース負荷の直前に投与した。グルコース投与後1時間にジエチルエーテル麻酔下で開腹し、門脈より採血を行った。門脈血漿中の活性型GLP-1濃度の測定は、市販のキットGLP-1(7-36)Active ELISA Kit（Millipore社）を用いて行った。各群の結果を平均±標準誤差で表わし、Studentのt検定を行い（表９）に示した。また、危険率５％未満を有意とした。
【表９】
2011002011.tif 000018
【００６６】
表９に示すように、化合物２及びリン酸シタグリプチンは、溶媒群に比べて、グルコース負荷後１時間の活性型GLP-1濃度をそれぞれ、8.8 pmol/L及び5.2 pmol/L増加させた。両化合物を併用した場合は、更に強力であり、30.0 pmol/Lの顕著な増加を示した。【００６７】
試験例２Ａ及び２Ｂの結果から、SGLT1阻害薬とDPP-IV阻害薬を併用することにより、活性型GLP-1濃度を相乗的に増加することが認められた。【００６８】
試験例３：インスリン濃度抑制効果
試験例１Ａに示した混合炭水化物負荷試験から得られた血漿を用いて、インスリン濃度を市販のキット（レビスインスリン ラット用、株式会社シバヤギ）によって測定した。各時点におけるインスリン濃度を各群（Ｎ＝８）の平均±標準誤差で表わした（表１０）。混合炭水化物負荷後０〜１時間および０〜２時間のインスリン濃度ΔAUC0-1hrおよびΔAUC0-2hrを台形法にて算出した。各群の結果を平均±標準誤差で表わし、Studentのt検定を行い（表１１）に示した。また、危険率５％未満を有意とした。【００６９】
【表１０】
2011002011.tif 000019
【００７０】
【表１１】
2011002011.tif 000020
【００７１】
表１０、表１１および図３に示すように、化合物Ｘ投与群ではインスリン濃度のΔAUCは若干増加し、化合物２投与群では低下した。併用投与群では、化合物Ｘ投与群よりは低下、化合物２投与群よりは増加を示し、結果として対照群とほぼ同程度のインスリン濃度増加曲線下面積を示した。すなわち、両化合物を併用投与することにより、化合物Ｘ単独投与に比べてより少ないインスリン分泌量で、血糖コントロールが可能であることを示している。【００７２】
SGLT1阻害薬とDPP-IV阻害薬の併用投与で血糖値は相乗的に低下しており、SGLT1阻害薬である化合物２はDPP-IV阻害薬の血糖上昇抑制作用を著しく増強させた（試験例１）。この作用は、インスリンの分泌促進に起因するものではなかった（試験例３）。また、両薬剤を併用投与することにより、膵β細胞の保護作用等が知られている活性型GLP-1濃度が相乗的に上昇し、その上昇が持続的であった（試験例２）。すなわち、SGLT1阻害薬である化合物２は、DPP-IV阻害薬の血糖値に対する効果をインスリン分泌に依存しない形で補うと同時に、膵β細胞の保護作用が知られているGLP-1の濃度を上昇させるなどの併用効果を示すことが確認された。【００７３】
実施例１〜３：
処方例１〜３の処方に従い、下記成分１−６を混合、造粒、打錠することで３００ｍｇの錠剤を得る。【００７４】
【表１２】
2011002011.tif 000021
【００７５】
【表１３】
2011002011.tif 000022
【００７６】
【表１４】
2011002011.tif 000023
【００７７】
実施例４：
処方例４の処方に従い、下記の成分１−５を混合し、成分６の水溶液を用いて湿式造粒し、成分７と混合する。得られる混合物を打錠し、３００ｍｇの錠剤を得る。【００７８】
【表１５】
2011002011.tif 000024
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明の医薬は、強力な血糖上昇抑制作用及びGLP-1増強作用を有し、高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用である。
【図１】
2011002011.tif 000025
【図２】
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【図３】
2011002011.tif 000027
【国際調査報告】
2011002011.tif 000028
2011002011.tif 000029
2011002011.tif 000030
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