(57)【要約】  ＢＳＨと、α,β−不飽和カルボニル化合物またはα,β−不飽和ニトリル化合物とを、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む、ＢＳＨ誘導体の製造方法、およびそれによって得られる各種ＢＳＨ誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＳＨと、α,β−不飽和カルボニル化合物またはα,β−不飽和ニトリル化合物とを、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む、ＢＳＨ誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記α,β−不飽和カルボニル化合物またはα,β−不飽和ニトリル化合物が、Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-2-アミノアクリル酸メチルエステル、アクロレイン、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド、メシチルオキシド、ベンザルアセトン、ジベンザルアセトン、ベンザルアセトフェノン、ジプノン、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メタクリル酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸、アクリロニトリル、2−ブテンジニトリル、メチレンブチロラクトン、オキソフラン、アクリル酸メチル、アクリルアミド、メチレンペンタンジニトリル、メタクリル酸メチル、ケイ皮酸エチル、アクリロニトリル、メチルビニルケトン、シクロペンテノン、メチルシクロペンテノン、シクロヘキセノン、プロペノイルオキサゾリジノン、プロピオール酸エチル、プロピオール酸メチル、3-メチル-3-ブテン-2-オン、１−ペンテンー３−オン、および２‐メチレンキヌクリジン‐３‐オンからなる群より選択される1種である、請求項1記載のＢＳＨ誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式
【化１】
2010010913.tif 000017
（式中、破線は、結合または非結合を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらかは必ず水素を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらもが水素であってもよく、あるいはＲ１およびＲ２のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基または置換されたアミノ基（ここで置換基は、Ｃ１−６アルキル基またはシアノベンゾイル基を表す）であってもよい。Ｒ３は、水素、炭素数１から６までのアルキル基、炭素数１から６までのアルコキシル基（但し、Ｒ３がＣ１アルコキシル基で、破線が非結合の場合、Ｒ２は水素ではないものとする）、またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１から６までのアルキル基、または、ＮＲ４Ｒ５が一緒になって飽和または不飽和のヘテロ原子を有する、４から10個のメンバーで構成される環）を表す。あるいはＲ１が水素の場合、Ｒ２とＲ３とが共に、隣り合うカルボニル基とともに、オキソ置換Ｃ４−１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるオキソ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるオキソ置換飽和または不飽和複素環基、オキソ置換Ｃ６−１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるオキソ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式
【化２】
2010010913.tif 000018
（式中、Ｒ４およびＲ５のどちらかは必ず水素を表すが、Ｒ４およびＲ５のどちらもが水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基、シアノＣ１−６アルキル基またはシアノを表す。またはＲ４とＲ５とが共に、隣り合うシアノ基とともに、シアノ基置換Ｃ４−１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるシアノ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるシアノ置換飽和または不飽和複素環基、シアノ置換Ｃ６−１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるシアノ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-DL-3-(ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ)-アラニンメチルエステル、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］−ジヒドロフラン−２−オン、２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］ペンタンジニトリル、４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ジヒドロフラン−２−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−プロピオン酸メチルエステル、２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−スクシノニトリル、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］プロピオンアミド、４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ブタン−２−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−シクロペンタノン、３−メチル−４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ブタン−２−オン、１−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ペンタン−３−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−シクロヘキサノン、E/Z-3-(ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ)-アクリル酸エチルエステル、3-(3-ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ-プロピノイル)-2-オキサゾリジノン、および２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］−１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−オンからなる群より選択される１種である、ＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ；ボロカプテイト）誘導体を製造する方法、および新規なＢＳＨ誘導体に関する。より詳細には、本発明は、ＢＳＨのチオール基を修飾して、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）に用いられる中性子捕捉療法剤に有用なＢＳＨ誘導体を製造する方法、および新規なＢＳＨ誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、放射性アイソトープを利用した新しい癌の治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含むホウ素化合物をガン細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的にガン細胞を破壊する治療方法である。この治療方法では、１０Ｂを含むホウ素化合物をガン組織の細胞に選択的に蓄積させることが、治療効果を高める上で重要であるため、ガン細胞に選択的に取り込まれるホウ素化合物の開発がなされている。【０００３】
これまでに、ＢＮＣＴに用いる薬剤として基本骨格にホウ素原子またはホウ素原子団を導入したホウ素含有化合物がいくつかは合成されている。実際の臨床で用いられている薬剤としては、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）やＢＳＨがある。このうち、ＢＳＨはナトリウム塩の形で主に脳腫瘍の治療に用いられ、その有用性が確認されている（たとえば、非特許文献１〜８参照）。【０００４】
一方、がん組織により迅速により特異的に取り込まれるホウ素化合物の開発は非常に重要な課題であるが、ＢＳＨの誘導体に関する報告例はこれまでほとんど見られない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｉ．Ｍ．Ｗｙｚｌｉｃら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，７４８９−７４９０，
【非特許文献２】Ｗ．Ｔｊａｒｋ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６１４−６１５，３７−４７，
【非特許文献３】Ｋ．Ｉｍａｍｕｒａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９７，７０．３１０３−３１１０．
【非特許文献４】Ａ．Ｓ．Ａｌ−Ｍａｄｈｏｒｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４０１８−４０２８，
【非特許文献５】Ｆ．Ｃｏｍｐｏｓｔｅｌｌａら、Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒ．，２００２，８１−８４，
【非特許文献６】Ｓ．Ｂ  Ｋａｈｌら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２，２２３，
【非特許文献７】Ｊ．Ｃａｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８８７−３８９６，
【非特許文献８】Ｈ．Ｌｉｍら、Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒ．，２００２，３７−４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＢＮＣＴに利用できるガン細胞に取り込まれるホウ素化合物として、患部へのＢＳＨの速やかで正確な蓄積を可能にする化合物を開発することが望ましい。【０００７】
そこで、本発明の目的は、ＢＳＨのチオール基を修飾した誘導体の迅速かつ簡便な合成方法およびそれによって得ることのできるＢＳＨ誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、以下に示すように、ＢＳＨのＳＨ基をその挙動の特徴に注目して修飾することで、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに到った。【０００９】
すなわち、本発明は、ＢＳＨと、α,β−不飽和カルボニル化合物またはα,β−不飽和ニトリル化合物とを、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む、ＢＳＨ誘導体の製造方法に関する。【００１０】
上記ＢＳＨ誘導体の製造方法において、上記α,β−不飽和カルボニル化合物またはα,β−不飽和ニトリル化合物はＮα-(p-シアノベンゾイル)-2-アミノアクリル酸メチルエステル、アクロレイン、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド、メシチルオキシド、ベンザルアセトン、ジベンザルアセトン、ベンザルアセトフェノン、ジプノン、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メタクリル酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸、アクリロニトリル、2−ブテンジニトリル、メチレンブチロラクトン、オキソフラン、アクリル酸メチル、アクリルアミド、メチレンペンタンジニトリル、メタクリル酸メチル、ケイ皮酸エチル、アクリロニトリル、メチルビニルケトン、シクロペンテノン、メチルシクロペンテノン、シクロヘキセノン、プロペノイルオキサゾリジノン、プロピオール酸エチル、プロピオール酸メチル、3-メチル-3-ブテン-2-オン、１−ペンテンー３−オン、および２‐メチレンキヌクリジン‐３‐オンからなる群より選択される1種であり得る。【００１１】
本発明はまた、一般式
【化１】
2010010913.tif 000002
（式中、破線は、結合または非結合を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらかは必ず水素を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらもが水素であってもよく、あるいはＲ１およびＲ２のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基または置換されたアミノ基（ここで置換基は、Ｃ１−６アルキル基またはシアノベンゾイル基を表す）であってもよい。Ｒ３は、水素、炭素数１から６までのアルキル基、炭素数１から６までのアルコキシル基（但し、Ｒ３がＣ１アルコキシル基で、破線が非結合の場合、Ｒ２は水素ではないものとする）、またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１から６までのアルキル基、または、ＮＲ４Ｒ５が一緒になって飽和または不飽和のヘテロ原子を有する、４から10個のメンバーで構成される環）を表す。あるいはＲ１が水素の場合、Ｒ２とＲ３とが共に、隣り合うカルボニル基とともに、オキソ置換Ｃ４−１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるオキソ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるオキソ置換飽和または不飽和複素環基、オキソ置換Ｃ６−１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるオキソ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体、に関する。【００１２】
本発明はまた、一般式
【化２】
2010010913.tif 000003
（式中、Ｒ４およびＲ５のどちらかは必ず水素を表すが、Ｒ４およびＲ５のどちらもが水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基、シアノＣ１−６アルキル基またはシアノを表す。またはＲ４とＲ５とが共に、隣り合うシアノ基とともに、シアノ基置換Ｃ４−１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるシアノ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるシアノ置換飽和または不飽和複素環基、シアノ置換Ｃ６−１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるシアノ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体、に関する。【００１３】
本発明はまた、Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-DL-3-(ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ)-アラニンメチルエステル、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］−ジヒドロフラン−２−オン、２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］ペンタンジニトリル、４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ジヒドロフラン−２−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−プロピオン酸メチルエステル、２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−スクシノニトリル、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］プロピオンアミド、４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ブタン−２−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−シクロペンタノン、３−メチル−４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ブタン−２−オン、１−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ペンタン−３−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−シクロヘキサノン、E/Z-3-(ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ)-アクリル酸エチルエステル、3-(3-ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ-プロピノイル)-2-オキサゾリジノン、および２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］−１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−オンからなる群より選択される１種である、ＢＳＨ誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法を適用することによって、これまでにない新規なＢＳＨ誘導体をごく簡単にかつ迅速に得ることができる。さらに、広く様々な化合物を用いたＢＳＨ誘導体の製造が可能となる。このようにして得られたＢＳＨ誘導体は、ガン細胞をターゲットとするＢＮＣＴに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
【００１６】
ＢＳＨは、ホウ素、水素およびイオウ原子から成る２０面体のホウ素クラスター構造をとる化合物である。ＢＳＨは無機低分子化合物であるにもかかわらず、体積はベンゼン環より大きく、３つのホウ素原子が２つの電子を共有するいわゆるスリーセンターボンド構造をとり、電子が局在化した特異な構造をしている。
本明細書では便宜的に下記式
【化３】
2010010913.tif 000004
で表すこととする。ここで、ホウ素は、すべて１０Ｂである。
【００１７】
本発明のＢＳＨ誘導体の製造方法においては、ＢＳＨを、α,β−不飽和カルボニル化合物またはα,β−不飽和ニトリル化合物と、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む。
【００１８】
前記α,β−不飽和カルボニル化合物は、炭素−炭素二重結合および炭素−酸素二重結合をともに有し、これら２つの結合がただ１つの炭素−炭素結合で互いに分離しているすべての化合物を包含する。また、α,β−不飽和ニトリル化合物は、炭素−炭素二重結合および炭素−窒素三重結合をともに有し、これら２つの結合がただ１つの炭素−炭素結合で互いに分離しているすべての化合物を包含する。
【００１９】
α,β−不飽和カルボニル化合物として、本発明で特に好適に用いられ得る化合物は、限定はされないが、Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-2-アミノアクリル酸メチルエステル、アクロレイン、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド、メシチルオキシド、ベンザルアセトン、ジベンザルアセトン、ベンザルアセトフェノン、ジプノン、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メタクリル酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸、メチレンブチロラクトン、オキソフラン、アクリル酸メチル、アクリルアミド、メタクリル酸メチル、ケイ皮酸エチル、メチルビニルケトン、シクロペンテノン、メチルシクロペンテノン、シクロヘキセノン、3-メチル-3-ブテン-2-オン、１−ペンテンー３−オン、プロペノイルオキサゾリジノン、プロピオール酸エチル、プロピオール酸メチル、および２‐メチレンキヌクリジン‐３‐オンが挙げられる。
【００２０】
α,β−不飽和ニトリル化合物として、本発明で特に好適に用いられ得る化合物は、限定はされないが、アクリロニトリル、2−ブテンジニトリル、アクリロニトリル、およびメチレンペンタンジニトリルが挙げられる。
【００２１】
本発明のＢＳＨとα,β−不飽和カルボニル化合物またはα,β−不飽和ニトリル化合物の反応は、塩基性触媒存在下、共役系オレフィンの共役末端にて、活性メチレンから生じるカルボアニオンが付加する反応である。
【００２２】
反応は、メタノールやエタノールといったアルコール溶媒、又はジエチルエーテルやジオキサンといったエーテル系溶媒、又はベンゼン等の主として極性の有機溶媒を媒体として実施され得る。
【００２３】
塩基性触媒としては、ナトリウムエトキシド、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられるがこれに限定されない。
【００２４】
反応温度および反応時間は特に限定されないが、０〜５０℃で５分〜３時間反応させることにより行うことができる。
【００２５】
このような反応で得られる各生成物は、単離精製されても、そのままさらなる修飾反応あるいは還元処理などに供してもよい。単離精製手段は、洗浄、抽出、再結晶法、各種クロマトグラフィーなどが包含される。各工程における各生成物は、これらの単離精製手段を単独で、あるいは適宜２種以上を組み合わせて使用して行うこともできる。
【００２６】
本発明の反応によって得られる化合物は、特にＢＳＨとα,β−不飽和カルボニル化合物の反応の場合には、下記一般式で表すことができる。
【化４】
2010010913.tif 000005
（式中、破線は、結合または非結合を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらかは必ず水素を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらもが水素であってもよく、あるいはＲ１およびＲ２のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基または置換されたアミノ基（ここで置換基は、Ｃ１−６アルキル基またはシアノベンゾイル基を表す）であってもよい。Ｒ３は、水素、炭素数１から６までのアルキル基、炭素数１から６までのアルコキシル基（但し、Ｒ３がＣ１アルコキシル基で、破線が非結合の場合、Ｒ２は水素ではないものとする）、またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１から６までのアルキル基、または、ＮＲ４Ｒ５が一緒になって飽和または不飽和のヘテロ原子を有する、４から10個のメンバーで構成される環）を表す。あるいはＲ１が水素の場合、Ｒ２とＲ３とが共に、隣り合うカルボニル基とともに、オキソ置換Ｃ４−１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるオキソ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるオキソ置換飽和または不飽和複素環基、オキソ置換Ｃ６−１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるオキソ置換架橋環基を表す）。
【００２７】
または、ＢＳＨとα,β−不飽和ニトリル化合物の反応の場合には、下記一般式で表される化合物を得ることができる。
【化５】
2010010913.tif 000006
（式中、Ｒ４およびＲ５のどちらかは必ず水素を表すが、Ｒ４およびＲ５のどちらもが水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基、シアノＣ１−６アルキル基またはシアノを表す。またはＲ４とＲ５とが共に、隣り合うシアノ基とともに、シアノ基置換Ｃ４−１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるシアノ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるシアノ置換飽和または不飽和複素環基、シアノ置換Ｃ６−１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるシアノ置換架橋環基を表す）。
【００２８】
このような化合物としては、特に限定されないが、好ましくは、以下の化合物が例示される。Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-DL-3-(ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ)-アラニンメチルエステル、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］−ジヒドロフラン−２−オン、２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］ペンタンジニトリル、４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ジヒドロフラン−２−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−プロピオン酸メチルエステル、２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−スクシノニトリル、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］プロピオンアミド、４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ブタン−２−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−シクロペンタノン、３−メチル−４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ブタン−２−オン、１−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ペンタン−３−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−シクロヘキサノン、E/Z-3-(ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ)-アクリル酸エチルエステル、3-(3-ウンデカヒドロドデカ(１０Ｂ)ボランチオ-プロピノイル)-2-オキサゾリジノン、および２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］−１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−オン。
【００２９】
このような化合物は、そのまま、あるいは薬学的に許容できる塩の形態で、あるいはそれらと薬学的に許容できるキャリアーと混合して当業者に公知の製剤の形で、あるいはＢＳＨ封入ウイルスエンベロープベクターなどの形で、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）に好都合に用いられうる。薬学的に許容できる塩には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００３０】
治療は、任意の適当な投与経路で、化合物が標的部位に蓄積するような方法で、本発明の化合物を含む薬剤を投与することによって行われる。本発明の化合物は、腫瘍に濃縮することが好ましい。化合物を含む製剤は一度に投与することもできるし、順次投与することもできる。製剤の投与を必要に応じて繰り返すことができる。所望であれば、腫瘍を外科的に可能な程度に除去した後、残りの腫瘍を本発明の製剤を使って破壊することも可能である。
【００３１】
本発明のＢＳＨ誘導体製剤を用いる治療は、任意の適当な投与経路で、ＢＳＨ誘導体が標的腫瘍中に蓄積するような方法で、投与することによって行われる。ＢＳＨ誘導体は放射線照射前に腫瘍に濃縮することが好ましく、放射線照射前の腫瘍：血液比が約2:1 または少なくとも1.5 ：1であると有利である。ＢＳＨ誘導体は一度に投与することもできるし、順次投与することもできる。腫瘍内に化合物が望ましく蓄積した後、その部位に有効量の低エネルギー中性子を照射する。皮膚を通してその部位を照射することができるし、あるいはその部位を照射前に完全にあるいは部分的に暴露することもできる。ＢＳＨ誘導体の投与とそれに続く放射線照射を必要に応じて繰り返すことができる。所望であれば、腫瘍を外科的に可能な程度に除去した後、残りの腫瘍を本発明のＢＳＨ誘導体を使って破壊する。もう1 つの態様として、患者に適当量のＢＳＨ誘導体を投与し、天然に存在する中性子放射物質である252カリフォルニウムの有効量で照射する。これは腫瘍中に挿入し、適当な時間に取り出すことが好ましい。
【００３２】
本発明のＢＳＨ誘導体投与の為に、適切な賦形剤、アジュバント、および／または薬学的に受容可能なキャリアーと混合して、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投与され得る。特に好ましく用いられ得るキャリアーには、限定はされないが、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、および水等が含まれる。本発明の一実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアーは薬学的に不活性である。
【００３３】
本発明のＢＳＨ誘導体の投与は、経口および非経口でなされ得る。非経口投与の場合、動脈内（例えば、頚動脈を介する）、筋肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻孔内へなされうる。
【００３４】
製剤は、散剤 、顆粒剤 、細粒剤 、ドライシロップ剤 、錠剤 、カプセル剤 、注射剤 、液剤などのいずれの形態にもなり得る。また、その剤型に応じ、製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤 ；崩壊剤；結合剤；滑沢剤；希釈剤；リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、および他の有機酸またはそれらの塩のような緩衝剤緩衝剤；等張化剤；防腐剤；湿潤剤；乳化剤；分散剤；安定化剤；溶解補助剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、またはイムノグロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン）；単糖、二糖および他の炭水化物（セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；対イオン（例えば、ナトリウム）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー）、などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。等張性および化学的安定性を増強するこのような物質は、使用された投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である。
【００３５】
処方および投与のための技術は、例えば、日本薬局方の最新版および最新追補、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最終版に記載されている。
【００３６】
本発明のＢＳＨ誘導体の製剤は、目的の薬剤が意図する目的を達成するのに有効な量で含有される薬剤であり、「治療的有効量」または「薬理学的有効量」は当業者に十分に認識され、薬理学的結果を生じるために有効な薬剤の量をいう。治療的有効用量の決定は十分に当業者に知られている。
【００３７】
治療的有効量とは、投与により疾患の状態を軽減する薬剤の量をいう。このような化合物の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全くともなわないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化する。一例として、複合体の投与量は、年齢その他の患者の条件、疾患の種類、使用する複合体の種類等により適宜選択される。
【００３８】
以下に、本発明のＢＳＨ誘導体の製造方法の具体例を実施例の態様で示すが、本発明はこれに限定されない。
【実施例】
【００３９】
下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。
・ＮＭＲスペクトル：日本電子  ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ  ４００  ＭＨｚ（日本電子社製）。特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。また、下記ケミカルシフトはδ値で示した。
・カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：ＢＷ−２００（富士シリシア社製）。【００４０】
（実施例１)   3-[ウンデカハイドロドデカ(10B)ボランチオメチル]-ジヒドロフラン-2-オンの調製
【化６】
2010010913.tif 000007
BSH・2Na (10 mg, 0.043 mmol) を MeCN (1 mL) に溶解し、NaOEt (2.0 w%エタノール溶液, 225 mL, 0.065 mmol) とa-メチレン-g-ブチロラクトン (49mg, 0.57mmol) を加えた。3時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、陽イオン交換クロマトグラフィー(Amberlite IR-120, 2.5 x 4.0 cm, H2O)によって脱塩し、HP-20 (1.5 x 10 cm, H2O)を用いて精製した。得られたフラクションを集めた後に0.1M NaOH (0.76 mmol)を加えて中和し、目的とする化合物2を得た。(無色油状物, 収量:12 mg, 収率:93 %)1H NMR(400MHz, D2O): 0.68-1.75 (11H, m, 10B12H11), 2.04-2.11 (1H, m, b-CH2(each)), 2.22-2.34 (1H, m, b-CH2(each)), 2.49-2.55 (0.5H, m, a-CH2(each)), 2.73-2.76(0.5H, m, a-CH2(each)), 2.88-2.96 (1H, m, -SCH2(each)), 3.39-3.46 (1H, m, -SCH2(each)), 4.11-4.29 (2H, m, g-CH2)【００４１】
（実施例２) 3-[ウンデカハイドロドデカ(10B)ボランチオ]-プロピオン酸メチルエステルの調製
【化７】
2010010913.tif 000008
BSH・2Na (80mg, 0.38 mmol) を MeCN (2 mL) に溶解し、NaOEt (39 mg, 0.57 mmol) とアクリル酸メチル(49 mg, 0.57 mmol) を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20 mL)に溶解した。この反応混合物を、陽イオン交換クロマトグラフィー(Amberlite IR-120, 2.5 x 4.0 cm, H2O)によって脱塩し、HP-20 (1.5 x 10 cm, H2O)を用いて精製した。得られたフラクションを集めた後に0.1M NaOH (0.76 mmol)を加えて中和し、目的とする化合物を得た。(無色油状物, 収量:107mg, 収率:100%)
1H NMR(400MHz, D2O): 0.75-1.75 (11H, m, 10B12H11), 2.29 (2H, t, J=6.8Hz, a-CH2), 3.19 (3H, s, COOCH3), 3.55 (2H, t, J=6.8Hz, b-CH2)【００４２】
（実施例３) 3-メチル-4-[ウンデカハイドロドデカ(10B)ボランチオ]-ブタン-2-オンの調製
【化８】
2010010913.tif 000009
BSH・2Na (20 mg, 0.095 mmol) を MeCN (2 mL) に溶解し、ジメチルアミノピリジン (11 mg, 0.095 mmol) と3-メチル-3-ブテン-2-オン (9.6 mg, 0.11 mmol) を加えた。24時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (1.5 x 10 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物10を得た。(無色油状物, 収量:27 mg, 収率:96 %)
1H NMR(400MHz, CD3CN): 0.30-1.10 (11H, m, 10B12H11), 0.48 (3H, d, J = 0.68 Hz , 3-CH3), 1.62 (3H, s, 1-CH3), 2.10-2.21 (2H, dd, J=12.4Hz, 0.68Hz, 4-CH2), 2.33-2.33 (1H, dt, J = 0.68 Hz, 3-CH)【００４３】
（実施例４) 3-[ウンデカハイドロドデカ(10B)ボランチオ]-シクロヘキサノンの調製
【化９】
2010010913.tif 000010
BSH・2Na (20 mg, 0.095 mmol) を MeCN (2 mL) に溶解し、ジメチルアミノピリジン (11 mg, 0.095 mmol) とシクロヘキセノン (11 mg, 0.11 mmol) を加えた。24時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (1.5 x 10 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物を得た。(無色油状物, 収量:26 mg, 収率:93 %)  1H NMR(400MHz, CD3CN): 0.68-1.48 (11H, m, 10B12H11), 1.51-1.64 (2H, m, 5-CH2), 1.95-2.03 (2H, m, 4-CH2), 2.10-2.21 (2H, m, 6-CH2), 2.23-2.29 (1H, m, 2-CH2(each)), 2.62-2.67 (1H, m, 2-CH2(each)), 2.95-3.04 (1H, m, 3-CH)【００４４】
（実施例5）Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-DL-3-(ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ)-アラニンメチルエステルの調製
【化１０】
2010010913.tif 000011
BSH・2Na (200mg, 0.951 mmol) を MeCN (5 mL) に溶解し、Ｎα-(p-シアノベンゾイル)-2-アミノアクリル酸メチルエステル (227 mg, 1.05 mmol) とジメチルアミノピリジン (49 mg, 0.57 mmol) を加えた。24時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (2.0 x 20 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物を得た。(無色油状物, 収量:324 mg, 収率:86 %).  1H NMR(400MHz, D2O): 0.75-1.68 (11H, m, 10B12H11), 2.88-3.06 (2H, m, β-CH2), 3.65 (3H, s, COOCH3), 7.75 (2H, d, J=6.4Hz, 3-Ar-H), 7.84(2H, d, J=6.4Hz, 2-Ar-H)【００４５】
（実施例６) E/Z-3-(ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ)-アクリル酸エチルエステル（化合物１５）の調製
【化１１】
2010010913.tif 000012
【００４６】
BSH・2Na (200mg, 0.951 mmol) を MeCN (5 mL) に溶解し、プロピオール酸エチル(103 mg, 1.05 mmol) とジメチルアミノピリジン (49 mg, 0.57 mmol) を加えた。24時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (2.0 x 20 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物15をE/Z混合物として得た。(無色油状物, 収量:290 mg, 収率:96 %, E/Z = 6/1).  1H NMR(400MHz, D2O): 0.75-1.68 (11H, m, 10B12H11), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz, CH3), 4.04 (2H, q, J=7.2Hz, CH2), 5.70 (0.77H, d, J=10Hz, 2-CH), 5.86 (0.12H, t, J=15.6Hz, 2-CH), 7.60 (0.71H, d, J=10Hz, 3-CH), 8.01 (0.11H, t, J=15.6Hz, 3-CH)【００４７】
（実施例７） 3-(3-ウンデカヒドロドデカ(10B)ボランチオ-プロピノイル)-2-オキサゾリジノン(化合物１６) の調製
【化１２】
2010010913.tif 000013
【００４８】
BSH・2Na (200mg, 0.951 mmol) を DMF (5 mL) に溶解し、3-(2-プロペノイル)-2-オキサゾリジノン(148 mg, 1.05 mmol) トリエチルアミン (106 mg, 1.05 mmol) を加えた。48時間撹拌した後、溶媒を濃縮してから残渣をEt2Oで洗浄し、水(20mL)に溶解した。この反応混合物を、HP-20 (2.0 x 20 cm, H2O)を用いて精製し目的とする化合物16を得た。(無色油状物, 収量:275 mg, 収率:80 %).  1H NMR(400MHz, D2O): 0.60-1.80 (11H, m, 10B12H11), 2.59-2.69 (2H, br, -COCH2), 3.04-3.10 (2H, br,  -SCH2), 3.91 (2H, t, J=8.0Hz, NCH2CH2O), 4.38 (2H, t, J=8.0Hz, NCH2CH2O)【００４９】
実施例１から７までの方法と同様にして、以下の化合物を得た。
【表１】
2010010913.tif 000014
【表２】
2010010913.tif 000015
【表３】
2010010913.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月12日(2009.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＳＨと、α，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和ニトリル化合物とを、塩基の存在下において、付加反応させる工程を含む、ＢＳＨ誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記α，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和ニトリル化合物が、Ｎα−（ｐ−シアノベンゾイル）−２−アミノアクリル酸メチルエステル、アクロレイン、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド、メシチルオキシド、ベンザルアセトン、ジベンザルアセトン、ベンザルアセトフェノン、ジプノン、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メタクリル酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸、アクリロニトリル、２−ブテンジニトリル、メチレンブチロラクトン、オキソフラン、アクリル酸メチル、アクリルアミド、メチレンペンタンジニトリル、メタクリル酸メチル、ケイ皮酸エチル、アクリロニトリル、メチルビニルケトン、シクロペンテノン、メチルシクロペンテノン、シクロヘキセノン、プロペノイルオキサゾリジノン、プロピオール酸エチル、プロピオール酸メチル、３−メチル−３−ブテン−２−オン、１−ペンテンー３−オン、および２‐メチレンキヌクリジン‐３‐オンからなる群より選択される１種である、請求項１記載のＢＳＨ誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式
【化１】
2010010913.tif 000019
（式中、破線は、結合または非結合を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらかは必ず水素を表す。Ｒ１およびＲ２のどちらもが水素であってもよく、あるいはＲ１およびＲ２のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基または置換されたアミノ基（ここで置換基は、Ｃ１−６アルキル基またはシアノベンゾイル基を表す）であってもよい。Ｒ３は、水素、炭素数１から６までのアルキル基、炭素数１から６までのアルコキシル基（但し、Ｒ３がＣ１アルコキシル基で、破線が非結合の場合、Ｒ２は水素ではないものとする）、またはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１から６までのアルキル基、または、ＮＲ４Ｒ５が一緒になって飽和または不飽和のヘテロ原子を有する、４から１０個のメンバーで構成される環）を表す。あるいはＲ１が水素の場合、Ｒ２とＲ３とが共に、隣り合うカルボニル基とともに、オキソ置換Ｃ４−１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるオキソ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるオキソ置換飽和または不飽和複素環基、オキソ置換Ｃ６−１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるオキソ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式
【化２】
2010010913.tif 000020
（式中、Ｒ４およびＲ５のどちらかは必ず水素を表すが、Ｒ４およびＲ５のどちらもが水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５のどちらかは炭素数１から６までのアルキル基、シアノＣ１−６アルキル基またはシアノを表す。またはＲ４とＲ５とが共に、隣り合うシアノ基とともに、シアノ基置換Ｃ４−１０シクロアルカン、４個から１０個の炭素で構成されるシアノ置換不飽和炭化水素環基、酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する４個から１０個のメンバーで構成されるシアノ置換飽和または不飽和複素環基、シアノ置換Ｃ６−１２架橋環式炭化水素基、あるいは酸素または窒素または硫黄原子を少なくとも１個有する６個から１２個のメンバーで構成されるシアノ置換架橋環基を表す）で表されるＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｎα−（ｐ−シアノベンゾイル）−ＤＬ−３−（ウンデカヒドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ）−アラニンメチルエステル、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］−ジヒドロフラン−２−オン、２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］ペンタンジニトリル、４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ジヒドロフラン−２−オン、２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−スクシノニトリル、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］プロピオンアミド、４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ブタン−２−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−シクロペンタノン、３−メチル−４−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ブタン−２−オン、１−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−ペンタン−３−オン、３−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ］−シクロヘキサノン、Ｅ／Ｚ−３−（ウンデカヒドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ）−アクリル酸エチルエステル、３−（３−ウンデカヒドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオ−プロピノイル）−２−オキサゾリジノン、および２−［ウンデカハイドロドデカ（１０Ｂ）ボランチオメチル］−１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−オンからなる群より選択される１種である、ＢＳＨ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2010010913.tif 000021
2010010913.tif 000022
2010010913.tif 000023
2010010913.tif 000024