(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2010147094.tif 000040で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物（式中の記号は明細書中に記載の通り）に関する。  本発明化合物は、副作用リスクが低く、持続的かつ強力なＣＸＣＲ４拮抗作用を有するので、炎症・免疫性疾患、感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）、ＨＩＶ感染に随伴する疾患（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ））、癌、癌転移、精神・神経性疾患、心・血管性疾患（例えば、網膜症）、代謝性疾患、癌疾患等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤は医薬品として有用である。
2010147094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2010147094.tif 000039
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ3はＣ３〜８の分枝鎖アルキル基またはＣ５〜６のシクロアルキル基を表わし、Ｒ2は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ2が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1aが水素原子であり、かつＲ1bが水素原子またはメチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピルまたはシクロヘキシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
（１）  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、
（２）  ８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、
（３）  （３Ｒ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、
（４）  （３Ｓ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、
（５）  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、または
（６）  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
ＣＸＣＲ４拮抗剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＸＣＲ４介在性疾患または癌疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である請求項６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ結合した環状基を有する化合物およびその用途に関する。
さらに詳しくは、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【化１】
2010147094.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物、（２）その用途、および（３）その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、内因性の白血球に対して走化性と活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い塩基性タンパク質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。【０００３】
血球細胞は種々のサイトカインによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。【０００４】
生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程において、ＡＧＭ（Aorta Gonad Mesonephros；大動脈・性腺・中腎）領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。さらに、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。【０００５】
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＳＤＦ−１（Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子−１）およびその受容体であるＣＸＣＲ４は種々の免疫・炎症反応にも作用している。例えば、関節リウマチのヒト患者由来の滑膜におけるＣＤ４＋Ｔ細胞の蓄積と活性化に関与していることが報告されている（J. Immunol., 165, 6590 (2000)）。さらに、ＣＩＡモデルマウスにおいてもＣＸＣＲ４拮抗薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させた（J. Immunol., 167, 4648 (2001)）。マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（J. Immunol., 165, 499 (2000)）。マウスブレオマイシン惹起肺障害モデルにおいて、抗ＳＤＦ−１抗体は肺への線維細胞の浸潤を抑制し、肺の線維化を抑制した（J. Clin. Invest., 114, 438 (2004)）。マウスＬＰＳ誘発肺炎モデルにおいて、肺胞洗浄液中ＳＤＦ−１濃度の上昇と共に、好中球数の上昇が認められ、抗ＳＤＦ−１抗体投与により肺胞洗浄液中の好中球数が抑制された（J. Immunol., 178, 8148 (2007)）。マウス網膜症モデルにおいて、抗ＳＤＦ−１抗体は網膜への血管内皮前駆細胞の浸潤を抑制し、網膜での血管新生を抑制した（J. Clin. Invest., 115, 86 (2005)）。【０００６】
ＳＤＦ−１とその受容体であるＣＸＣＲ４は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働きをしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111 (1997)、Blood, 97, 3354 (2001)）。したがって、ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４の制御は末梢血への造血幹細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植、さらには再生移植治療に有用である。【０００７】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は乳癌、前立腺癌、卵巣癌、髄芽細胞腫等の種々の癌細胞の増殖、浸潤に関与しており（Nature, 410, 50 (2001)、Cancer Res., 62, 1832 (2002)、Cancer Res., 62, 5930 (2002)、Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513 (2003)）、ＳＣＩＤマウスへのヒト乳癌細胞株の移植モデルにおいて抗ＣＸＣＲ４抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制し（Nature, 410, 50-56 （2001））、また、抗ＳＤＦ−１抗体が癌周辺の血管新生を抑制し、癌細胞の増殖を抑制した（Cell, 121, 335 （2005））。またヒト卵巣上皮性腫瘍においてＳＤＦ−１が高発現することにより、Ｔ細胞の機能を抑制する形質性細胞様樹状細胞の前駆細胞を呼び寄せ、腫瘍免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 (2001)）。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスへの移植モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善した（Cancer Res., 62, 3106 (2002)）。また、低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬が、マウス頭蓋内に移植した髄芽細胞腫のアポトーシスを増加させ、腫瘍増殖を抑制した（Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513 (2003)）。低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬が悪性黒色腫を用いた肺転移モデルにおいて、免疫賦活剤や抗癌剤の抗腫瘍効果を増強させた（Mol Cancer Ther., 5, 2592 (2006)）。【０００８】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えば、アルツハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249 (2002)、Trends Neurosci., 25, 548 (2002)）。【０００９】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は糖尿病の進展に関与する自己反応性Ｂ細胞の機能に必須であり、ＮＯＤマウスに対して、抗ＳＤＦ−１抗体が血糖値を減少させ、末梢組織中の成熟ＩｇＭ＋Ｂ細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222 (2002)）。またヒト動脈硬化プラークでＳＤＦ−１が高発現し、血小板を活性化させた（Circ. Res., 86, 131 (2000)）。【００１０】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は、造血幹細胞や造血前駆細胞の骨髄中への滞留に関与しており、ＣＸＣＲ４拮抗薬であるＡＭＤ３１００がＧ−ＣＳＦとの併用により、末梢血中に造血幹細胞や造血前駆細胞数を増加させた（J. Exp. Med., 2001, 1307 (2005)）。また、低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬のヒトへの投与により好中球、リンパ球および単球などが末梢血中に増加することが知られている（Blood, 102, 2728 (2003)）。したがって、低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬には免疫増強作用が期待される。【００１１】
またＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ノックアウトマウスの結果から、ＳＤＦ−１はリンパ球以外に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている（Nature, 382, 635 (1996)、Nature, 393, 591 (1998)、Nature, 393, 595 (1998)）。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。【００１２】
このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。【００１３】
ヒト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと略記する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カポジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。【００１４】
現在エイズに対する各種の予防および／または治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。【００１５】
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜タンパク質ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Cell, 52, 631 (1985)）。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際に関わるＣＤ４分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるようになった。【００１６】
１９９６年にＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Fusin）という細胞膜タンパク質が同定された（Science, 272, 872 (1996)）。このフージン分子は、ＳＤＦ−１の受容体、すなわちＣＸＣＲ４であることが証明された。さらに、イン・ビトロ（in vitro）でＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature, 382, 829 (1996)、Nature, 382, 833 (1996)）。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。【００１７】
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272, 1955 (1996)）。
すなわち、ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５は宿主細胞表面上に発現し、いずれもＨＩＶが感染する際の共受容体として利用される。【００１８】
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、ＨＩＶ感染阻害薬として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４の拮抗薬であることが示された例もある（Nat. Med., 4, 72 (1998)）。【００１９】
以上のことから、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物は、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症（ＨＩＶ感染等）、ＨＩＶ感染に随伴する疾患（後天性免疫不全症候群等）、癌、癌転移、精神・神経性疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効であり、また再生医療にも有用である。【００２０】
現在までに、下記のような化合物が報告されている。例えば、一般式（Ｒ）
【化２】
2010147094.tif 000004
（式中、ｎ１ｒ、ｎ２ｒ、ｎ３ｒは０〜３を表わし、Ｒ1R、Ｒ2R、Ｒ3R、Ｒ4R、Ｒ5R、Ｒ6Rはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わし、Ａ1RおよびＡ2Rはそれぞれ独立して、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環等を表わし、ＷRは置換していてもよいＣ１〜１５アルキレン基等を表わし、ＸRはＯ、ＣＨ2、ＮＲ11R等を表わし、Ｒ11Rは水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わし、ＤRは−ＱR−ＹR−ＢR等を表わし、ＱRはＸRがＮＲ11Rの場合には結合手または−ＣＯ−等を表わし、ＹRは−（ＣＲ18RＲ19R）m3r−等を表わし、Ｒ18R、Ｒ19Rはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わし、ｍ３ｒは０〜６を表わし、ＢRは−ＮＲ25RＲ26R等を表わし、Ｒ25R、Ｒ26Rは、ＸRがＣＨ2でない場合には水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている。しかし、スピロ結合した環状基を有する化合物は示されていない。（特許文献１参照）。【００２１】
一般式（Ｓ）
【化３】
2010147094.tif 000005
（式中、ＷSは置換基を有してもよいＣ６〜１２アラルキル等を表わし、ＸS、ＹSおよびＺSは、それぞれ独立して−ＣＯ−、−ＣＨ2−等を表わし、Ｒ1Sは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１〜１０アルキル基等を表わし、Ｒ2Sは置換基を有していてもよいアルキル基等を表わし、Ｒ3Sは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、その水和物、またはその溶媒和物がＣＣＲ５拮抗作用を有することが開示されている。しかし、ＣＸＣＲ４拮抗活性を有することは示されていない。（特許文献２参照）。【００２２】
一般式（Ｔ）
【化４】
2010147094.tif 000006
（式中、Ａ1TおよびＡ2Tは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等を表わし、Ｂ1T、Ｂ2TおよびＧTはそれぞれ独立して、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−等を表わし、ＤTは炭素原子または窒素原子を表わし、ＥTは環状基等を表わし、ＬTは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし、ＪTは(1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、(2)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ環状基等を表わす。ただし、Ｂ1T、Ｂ2TおよびＧTのいずれかは−ＣＯ−または−ＳＯ2−を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（特許文献３参照）。【００２３】
一般式（Ｕ）
【化５】
2010147094.tif 000007
（式中、Ａ1UおよびＡ2Uはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい含窒素複素環等を表わし、Ｂ1UおよびＢ2Uはそれぞれ独立して結合手、−ＣＨ2−等を表わし、ＥUは置換基を有していてもよい３〜８員の単環環状基等を表わし；ＬUは結合手、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−等を表わし、ＪUは(1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、(2)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基等を表わし、ＧUは−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＨ−等を表わし、ＲUは水素原子または置換基を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（特許文献４参照）。【００２４】
一般式（Ｖ）
【化６】
2010147094.tif 000008
（式中、Ａ1VおよびＡ2Vは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等を表わし、Ｂ1VおよびＢ2Vはそれぞれ独立して、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−等を表わし、ＧVは結合手、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−等を表わし、ＥVは置換基を有していてもよい環状基等を表わし、ＬVは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし、ＪVは(1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、(2)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ環状基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（特許文献５参照）。【００２５】
一般式（Ｗ）
【化７】
2010147094.tif 000009
（式中、Ｍ1WおよびＭ2Wは、それぞれ独立して、保護基によって保護されていてもよい酸性基を含有する基を表わし、Ａ1WおよびＡ2Wはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環を表わし、Ｂ1WおよびＢ2Wはそれぞれ独立して、結合手、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−等を表わし、ＧWは結合手、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−等を表わし、ＥWは置換基を有していてもよい環状基等を表わし、ＬWは、結合手、または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし、ＪWは(1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、(2)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ環状基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている。（特許文献６参照）。【００２６】
一般式（Ｘ）
【化８】
2010147094.tif 000010
（式中、Ａ1Xは置換基を有していてもよい含窒素複素環等を表わし、環Ａ2Xは置換基を有していてもよい二価の単環環状基を表わし、Ｅ1Xは置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｅ2Xはメチレン基またはカルボニル基を表わし、Ｒ3Xは(1)水素原子、(2)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基等を表わし、ＧXは
【化９】
2010147094.tif 000011
（基中、ｐは１〜４の整数を表わす。）等を表わし、環Ｊ1Xは少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、環Ｊ2Xは(i) 塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、(ii) 塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環、または(iii) 塩基性基を含有する基によって置換されてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、環Ｊ1Xおよび環Ｊ2Xは置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（特許文献７参照）。【００２７】
一般式（Ｙ）
【化１０】
2010147094.tif 000012
（式中、ｎ１ｙ、ｎ２ｙ、ｎ３ｙは０〜３を表わし、Ｒ1Y、Ｒ2Y、Ｒ3Y、Ｒ4Y、Ｒ5Y、Ｒ6Yはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わし、Ａ1YおよびＡ2Yはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環等を表わし、ＷYは置換していてもよいベンゼン環等を表わし、ＸYは置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環もしくは多環式の芳香族環、Ｏ、ＣＨ2、ＮＲ11Y、ＣＨＲ35Y等を表わし、Ｒ11Yは水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わし、ＣＨＲ35Yはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基を表わし、ＤYは−ＱY−ＹY−ＢY等を表わし、ＱYはＸYがＮＲ11Yの場合には結合手または−ＣＯ−等を表わし、ＹYは−（ＣＲ18YＲ19Y）m3y−等を表わし、Ｒ18Y、Ｒ19Yはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わし、ｍ３ｙは０〜６を表わし、ＢYは−ＮＲ25YＲ26Y等を表わし、Ｒ25Y、Ｒ26Yは、ＸYがＣＨ2でない場合には水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている。しかし、スピロ結合した環状基を有する化合物は示されていない。（特許文献８参照）。【００２８】
しかし、特許文献３および５にはカルボキシル基を有する具体的な化合物は示されていない。特許文献４にカルボキシル基を有する化合物が開示されているが、医薬品にするには活性が不十分であった。また、特許文献６および７にはカルボキシル基を有する化合物において毒性が回避されることが開示されているが、これらの化合物の血中安定性（血中での消失速度）については記載も示唆もなく、実際には、これらの化合物の血中安定性は不十分であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】国際公開第２００４／０２４６９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／００７６５６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０２２４５４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０４９７７１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０５８３２２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／１３２８４６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００８／０１６００６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／０８５２０９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
炎症・免疫性疾患、感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）、ＨＩＶ感染に随伴する疾患（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ））、癌、癌転移、精神・神経性疾患、心・血管性疾患（例えば、網膜症）、代謝性疾患、癌疾患等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤は医薬品として有用であり、これらの疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤として副作用が少ない、安全なＣＸＣＲ４拮抗薬の開発が切望されている。特に、ＨＩＶ感染症の治療においては、現在の薬剤ではＨＩＶを根絶することは不可能であると考えられるようになってきており、ＡＩＤＳを発症させないためには、長期間の服薬が必要である。また、治療剤の血中濃度が有効濃度以下となった場合、薬剤耐性ウイルスが発現する確率が非常に高いことが分かっている（ウイルス，５３，１４１（２００３））。これらのことから、高い安全性を有し、有効血中濃度を長時間持続し、かつ強力なＣＸＣＲ４拮抗作用を有する薬剤の開発が切望されている。例えばＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物としては、特許文献３、特許文献５、特許文献６、および特許文献７に記載の化合物が挙げられる。しかしながら特許文献３および特許文献５に記載の化合物は、動物に投与する際に重篤な副作用につながるおそれのあるリスク（特にリン脂質症（ホスホリピドーシス）誘導作用）を有し、特許文献３、特許文献５、特許文献６、および特許文献７に記載の化合物は、血中での消失が早く、作用時間が短いことから、医薬品として開発を行なうには問題のある化合物であった。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明者らは、上記課題を克服すべく、副作用のリスクが低い、有効血中濃度を長時間持続し（血中安定性が非常に高く）、かつ強力なＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物を創製することを目的として鋭意研究を行なった結果、驚くべきことに分子中に塩基性窒素原子とカルボキシル基を有し、しかもその塩基性窒素原子とカルボキシル基との特定の空間的な位置関係を保持することにより、本願の一般式（Ｉ）で示される化合物が、先行技術の化合物群では解決できなかった課題を全て解決する、すなわち、有効血中濃度を長時間持続し、かつ強力なＣＸＣＲ４拮抗活性を持ち、極めて安全性の高いＣＸＣＲ４拮抗薬となることを見出し、本発明を完成させた。【００３２】
すなわち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
【化１１】
2010147094.tif 000013
（式中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ3はＣ３〜８の分枝鎖アルキル基またはＣ５〜６のシクロアルキル基を表わし、Ｒ2は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物；
［２］Ｒ2が水素原子である前記［１］記載の化合物；
［３］Ｒ1aが水素原子であり、かつＲ1bが水素原子またはメチル基である前記［１］記載の化合物；
［４］Ｒ3が１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピルまたはシクロヘキシル基である前記［１］記載の化合物；
［５］（１）  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、
（２）  ８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、
（３）  （３Ｒ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、
（４）  （３Ｓ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、
（５）  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、または
（６）  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である前記［１］記載の化合物； 
［６］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物を含有してなる医薬組成物；
［７］ＣＸＣＲ４拮抗剤である前記［６］記載の医薬組成物；
［８］ＣＸＣＲ４介在性疾患または癌疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である前記［６］記載の医薬組成物；
［９］ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、喘息、虚血性疾患、全身性エリテマトーデス、好中球減少症、または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が末梢血幹細胞動員用剤である前記［８］記載の医薬組成物；
［１０］ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である前記［９］記載の医薬組成物；
［１１］癌疾患が、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または慢性骨髄性白血病である前記［８］記載の医薬組成物；
［１２］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物と、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶの表面抗原に対する抗体、ＨＩＶに対する短鎖干渉ＲＮＡ、ＨＩＶに対するワクチン、および免疫賦活薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬；
［１３］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物と、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗菌薬、微小管阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、ホルモン療法薬、免疫賦活薬、および分子標的薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬；
［１４］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物と、Ｇ−ＣＳＦ製剤、ＧＭ−ＣＳＦ製剤、幹細胞成長因子製剤、およびシクロフォスファミドから選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬；
［１５］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４を拮抗する方法；
［１６］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療方法；
［１７］ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物の使用；
［１８］ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物の使用；
［１９］ＣＸＣＲ４拮抗剤に使用するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物；
［２０］ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療に使用するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物の使用；および
［２１］一般式（II）
【化１２】
2010147094.tif 000014
または一般式（III）
【化１３】
2010147094.tif 000015
（式中、
【化１４】
2010147094.tif 000016
は、α配置に結合していることを表わし、
【化１５】
2010147094.tif 000017
は、β配置に結合していることを表わし、その他の記号は前記［１］と同じ意味を表わす。）で示される前記［１］記載の化合物に関する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明化合物は、優れたＣＸＣＲ４拮抗作用を有し、ＣＸＣＲ４介在性疾患または癌疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤として有用である。さらに、本発明化合物は、副作用（例えば、リン脂質症（ホスホリピドーシス）誘導作用）のリスクが非常に低減された極めて安全性の高い化合物である。特に、非常に強いＨＩＶの感染阻害作用を有し、血中安定性が非常に高いことから、ＨＩＶ感染症の治療剤として非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書中、「Ｃ１〜４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ1aおよびＲ1bが表わす「Ｃ１〜４アルキル基」は、前記「Ｃ１〜４アルキル基」と同じ意味を表わす。
【００３５】
本明細書中、Ｒ2が表わす「Ｃ１〜４アルキル基」は、前記「Ｃ１〜４アルキル基」と同じ意味を表わす。また、Ｒ2が「Ｃ１〜４アルキル基」を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ）で示されるＣ１〜４アルキルエステルは、生体内において速やかに代謝を受け、カルボン酸になることから、Ｒ2が「水素原子」を表わす化合物、すなわち般式（Ｉ）で示されるカルボン酸と等価体である。このことは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で確認できる。
【００３６】
本明細書中、Ｒ3が表わす「Ｃ３〜８の分枝鎖アルキル基」としては、イソプロピル、２−メチルプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１−エチルペンチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル基等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、Ｒ3が表わす「Ｃ５〜６のシクロアルキル基」としては、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化１６】
2010147094.tif 000018
はα−配置に結合していることを表わし、
【化１７】
2010147094.tif 000019
はβ−配置に結合していることを表わし、
【化１８】
2010147094.tif 000020
は、α−配置とβ−配置の任意の割合の混合物であることを表わす。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2およびＲ3が表わすそれぞれの定義はいずれも好ましい。以下に好ましい基を列記する。
本明細書中、Ｒ1aとしてより好ましくは水素原子である。
本明細書中、Ｒ1bとしてより好ましくは水素原子またはメチルであり、最も好ましくは水素原子である。
本明細書中、Ｒ2として好ましくは、例えば、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチル基であり、特に好ましくは水素原子またはメチルであり、最も好ましくは、水素原子である。
本明細書中、Ｒ3として好ましくは、１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、シクロヘキシルであり、最も好ましくは、１−エチルプロピルである。
【００４０】
本発明において、特に一般式（II）
【化１９】
2010147094.tif 000021
または一般式（III）
【化２０】
2010147094.tif 000022
で示される化合物が好ましく、一般式（II）で示される化合物がより好ましい。
【００４１】
また、実施例に記載された化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物はすべて好ましい。より好ましくは、（１）エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（２）２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３）エチル  ８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（４）８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（５）エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（６）（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（７）（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（８）エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（９）エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（１０）エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（１１）（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（１２）（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（１３）エチル  （３Ｒ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（１４）エチル  （３Ｓ）−８−（１−エチルプロピ��）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（１５）（３Ｒ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（１６）（３Ｓ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（１７）エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（１８）エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（１９）（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（２０）（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（２１）エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（２２）エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（２３）（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（２４）（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（２５）メチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（２６）エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（２７）２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（２８）エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（２９）２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３０）エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート、（３１）２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物等が挙げられる。最も好ましくは、２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｒ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｓ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−���ソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物等が挙げられる。とりわけ好ましくは、２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物等が挙げられる。
【００４２】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、およびラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００４３】
［塩、溶媒和物等］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には、低毒性塩や薬理学的に許容される塩等、すべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な塩のうち、カルボン酸と形成する塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、亜鉛族元素（亜鉛）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩またはそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、ナトリウム、カルシウムまたはそれらの組み合わせの塩が挙げられる。塩基性窒素と形成する塩としては、例えば、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、カンファスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、キシナホ酸塩等）］またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４４】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ0基（Ｒ0基は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす。
本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
【００４５】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物に変換することができる。
【００４６】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著，John Wiley & Sons Inc，1999）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることにより製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。
【００４７】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ1aが水素原子であり、Ｒ1bがＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ2がＣ１〜４アルキル基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
【化２１】
2010147094.tif 000023
（式中、Ｒ1b-1はＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ2-1はＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ3は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は一般式（２）
【化２２】
2010147094.tif 000024
（式中、Ｒ1a-1はイミダゾール基の保護基を表わし、Ｒ1b-1は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（３）
【化２３】
2010147094.tif 000025
（式中、Ｘ1はアミノ基の保護基を表わし、Ｒ2-1は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付して得られた化合物と、一般式（４）
【化２４】
2010147094.tif 000026
（式中、Ｒ3-1はＲ3のうち窒素原子と結合する炭素原子がオキソ基で置換された残りの部分を表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことによって製造することができる。
【００４８】
これらの還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なうか、または溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【００４９】
保護基の脱保護反応は、以下の方法で行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、tert−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
【００５０】
イミダゾール基およびアミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【００５１】
カルボキシル基、イミダゾール基またはアミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【００５２】
カルボキシル基、イミダゾール基またはアミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【００５３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。
【００５４】
（２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。
【００５５】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。
【００５６】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドまたはフッ化水素を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００５７】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、亜鉛粉末の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００５８】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００５９】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明の化合物を容易に製造することができる。
【００６０】
また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、以下の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。この樹脂からの切断反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン等）中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等）を用いて、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
【００６１】
一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は一般式（５）
【化２５】
2010147094.tif 000027
（式中、Ｘ2はスルホナート（例えば、メシラート、ノシラート、トシラート、トリフルオロメタンスルホナート等）またはハロゲン原子（臭素原子、塩素原子等）を表わし、Ｒ1b-1は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（６）
【化２６】
2010147094.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアルキル化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによっても製造することができる。
【００６２】
このアルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等）およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム存在下または非存在下、約０〜１５０℃の温度で行なわれる。
この反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
この保護基の脱保護反応は前記した方法で行なうことができる。
【００６３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ2が水素原子を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
【化２７】
2010147094.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は一般式（Ｉ−Ｃ）
【化２８】
2010147094.tif 000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアルカリ加水分解による脱保護反応または酸性条件下における脱保護反応に付すことによって製造することができる。
【００６４】
ここでのアルカリ加水分解による脱保護反応、および酸性条件下における脱保護反応は前記した方法で行なうことができる。
その他の出発原料または試薬として用いる一般式（２）〜（６）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations，第２版）（Richard C.Larock著，John Wiley & Sons Inc，1999）に記載された方法等を組み合わせて用いることにより容易に製造することができる。
【００６５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations，第２版）（Richard C.Larock著，John Wiley & Sons Inc，1999）に記載された方法を組み合わせて用いることにより製造することができる。
【００６６】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【００６７】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００６８】
本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精製手段、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸／トルエン等）で、複数回洗浄することにより精製することができる。
【００６９】
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。本発明化合物は、リン脂質症等の副作用のリスクが非常に低く、安全性が高いと考えられる。
【００７０】
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物はＣＸＣＲ４拮抗作用を示すため、ＣＸＣＲ４介在性疾患［例えば、炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症、移植臓器拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス等）等）、アレルギー性疾患（例えば、喘息、アトピー性皮膚炎等）、感染症（例えば、ＨＩＶ感染症、ＲＳＶ感染症等）、ＨＩＶ感染に随伴する疾患（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、カリニ肺炎、カポジ肉腫、悪性リンパ腫等）、精神・神経性疾患（例えば、アルツハイマー病を含む認知症、パーキンソン病、脳卒中、癲癇等）、心・血管性疾患（例えば、虚血性疾患（動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞等）、血管新生に伴う疾患（例えば、網膜症（糖尿病性網膜症等）、黄斑変性（加齢性黄斑変性等）、癌増殖等）等）、血液疾患（例えば、好中球減少症等）、代謝性疾患（例えば、糖尿病、骨粗鬆症等）、癌、癌転移等］、癌疾患等の予防および／または治療に有効である。また、癌治療薬に対する増感剤、再生医療用剤（例えば、末梢血幹細胞動員用剤等）としても有用である。
【００７１】
本明細書中、癌、癌転移における「癌」としては、例えば、肺癌、乳癌、胃癌、食道癌、大腸癌、肝臓癌、胆道癌、膵癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、成人Ｔ細胞白血病、多発性骨髄腫、悪性骨腫瘍、悪性軟部腫瘍、膀胱癌、腎盂尿管癌、前立腺癌、腎細胞癌、皮膚癌、頭頸部癌、脳腫瘍等の悪性腫瘍が挙げられる。
【００７２】
本明細書中、癌疾患としては、例えば、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、急性白血病、慢性白血病、成人Ｔ細胞性白血病、原発性マイクログロブリン血症、骨髄増殖性疾患、腎細胞癌、悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、肺癌、膵癌、乳癌、横紋筋肉腫、胚細胞腫瘍、肉腫、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、中枢神経腫瘍、髄芽腫、脳腫瘍、睾丸腫瘍、癌転移等が挙げられる。
【００７３】
本明細書中、末梢血幹細胞動員用剤が適用される疾患としては、例えば、血液疾患（骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症、先天性代謝異常症、慢性活動性ＥＢＶ感染症、血球貪食症候群、先天性造血障害、好中球減少症等）、免疫不全疾患、自己免疫疾患、癌疾患に対する放射線療法／化学療法後の骨髄抑制による白血球減少および血小板減少、心・血管性疾患（虚血性疾患（末梢動脈閉塞症、動脈硬化、心筋梗塞等）、肝臓疾患（肝硬変、急性肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎等）、呼吸器疾患（急性肺障害、肺炎等）、骨疾患（骨粗鬆症、骨折等）等が挙げられる。特に、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫等が挙げられる。
【００７４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、またはその溶媒和物は、薬理活性が高く、さらに薬物代謝酵素の阻害が弱く、また毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な性質であることが、ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）の中で示されている。本発明化合物はこのような条件を満たしていることから、大変優れた医薬品となる可能性を有している。
【００７５】
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、1998年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。例えば、本発明化合物が毒性面において優れているということは、以下に示す各種実験系または公知の方法によっても容易に評価することができる。
【００７６】
（１）本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用の評価実験系
(i)ヒトＣＹＰ２Ｃ９阻害作用
佐藤らの方法（薬物動態, Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115-126頁(2001)）をもとに測定精度の向上および／または測定感度の改良等を加えることにより、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９阻害活性を評価できる。
(ii)ヒトＣＹＰ３Ａ４阻害作用
ＣＹＰ３Ａ４の阻害試験については、「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, Vol.28, No.12, 1440-1448頁, 2000年」に記載されている方法を適宜改善することにより本発明化合物を評価できる。
【００７７】
（２）本発明化合物の毒性評価実験系
(i)ラット単回急性毒性作用
６週齢のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口投与し、溶媒投与群と比較して、一般状態観察、自発運動観察等、基本的な毒性評価を行なうことにより評価できる。
(ii)本発明化合物のｈＥＲＧ ＩKr電流に対する作用の評価
ゾウ（Zou）らの報告（バイオフィジカル・ジャーナル（Biophys. J.）, 74巻, 230-241頁（1998年））に従い、ヒト ether-a-go-go-related gene（ｈＥＲＧ）を過剰発現したＨＥＫ２９３細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるｈＥＲＧ ＩKr電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用１０分後の変化率（抑制率）を算出する。被験物質によるｈＥＲＧ ＩKr電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。
(iii)本発明化合物の血圧および心拍数に対する作用の評価
ラットをウレタンにより麻酔する（１.２ｇ／ｋｇ皮下投与）。頚部正中切開後、血圧測定用のカテーテルを右総頚動脈に挿入する。その後、鼠径部を切開後、薬液投与用のカテーテルを大腿静脈に挿入し固定する。血圧測定用のカテーテルを圧トランデューサーに連結し、ひずみ圧用アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ（日本光電））を介して熱書ペンレコーダーに血圧波形を記録する。この際、心拍数は、上記ひずみ圧用アンプから得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計（ＡＴ−６０１Ｇ（日本光電））を介した値を熱書ペンレコーダーに記録する。被験化合物は１０％ウェルソルブ（セレステ社）に溶解し、０.１および０.３、１、３、１０ｍｇ／ｍＬの濃度になるように調製する。これを１ｍＬ／ｋｇで、尾静脈より約１０秒間かけて静脈内投与する。１個体に対して、投与用量を段階的にあげていく累積投与を行い、血圧低下作用および心拍数増加率を評価する。
【００７８】
なお、上記した（１）〜（２）の実験系は、上記した方法に限定されず、基本的な手法に基づき、常法となっている方法を活用することが可能である。また、上記した実験系は、本発明化合物を評価するために、測定精度および／または測定感度の向上のために改良を加えてもよい。
【００７９】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００８０】
また、併用する他の薬剤の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００８１】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００８２】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００８３】
本発明化合物と組み合わせて用いられるＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）拮抗薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）のワクチン、ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡ等が挙げられる。
【００８４】
逆転写酵素阻害薬としては、例えば、（１）核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（zidovudine）（商品名：Retrovir）、ジダノシン（商品名：Videx）、ザルシタビン（商品名：Hivid）、スタブジン（商品名：Zerit）、ラミブジン（商品名：Epivir）、アバカビル（商品名：Ziagen）、アデフォビル、ジピボキシル、エムトリシタビン（商品名：coviracil）、テノフォビル（商品名：viread）、コンビビル、トリジビル、ツルバダ、エプジコム等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン（商品名：viramune）、デラビルジン（商品名：Rescriptor）、エファビレンツ（商品名：Sustiva、Stocrin）、カプラビリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
【００８５】
プロテアーゼ阻害薬としては、例えば、インジナビル（商品名：Kurikisiban）、リトナビル（商品名：norvir）、ネルフィナビル（商品名：Viracept）、サキナビル（商品名：Invirase、Fortovase）、アンプリナビル（商品名：agenerase）、ロピナビル（商品名：Kaletra）、アタザナビル（商品名：Reyataz）、フォスアンプレナビル（商品名：lexiva）、ティプラナビル等が挙げられる。
【００８６】
ケモカイン拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体等が含まれる。
【００８７】
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Eotaxin）、ＭＤＣ等が挙げられる。
【００８８】
内因性リガンドの誘導体としては、例えば、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
【００８９】
ＣＣＲ２拮抗薬としては、例えば、国際公開第99/07351号パンフレット、国際公開第99/40913号パンフレット、国際公開第00/46195号パンフレット、国際公開第00/46196号パンフレット、国際公開第00/46197号パンフレット、国際公開第00/46198号パンフレット、国際公開第00/46199号パンフレット、国際公開第00/69432号パンフレット、国際公開第00/69815号パンフレットまたはBioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物等が挙げられる。
【００９０】
ＣＣＲ３拮抗薬としては、例えば、DE19837386号明細書、国際公開第99/55324号パンフレット、国際公開第99/55330号パンフレット、国際公開第00/04003号パンフレット、国際公開第00/27800号パンフレット、国際公開第00/27835号パンフレット、国際公開第00/27843号パンフレット、国際公開第00/29377号パンフレット、国際公開第00/31032号パンフレット、国際公開第00/31033号パンフレット、国際公開第00/34278号パンフレット、国際公開第00/35449号パンフレット、国際公開第00/35451号パンフレット、国際公開第00/35452号パンフレット、国際公開第00/35453号パンフレット、国際公開第00/35454号パンフレット、国際公開第00/35876号パンフレット、国際公開第00/35877号パンフレット、国際公開第00/41685号パンフレット、国際公開第00/51607号パンフレット、国際公開第00/51608号パンフレット、国際公開第00/51609号パンフレット、国際公開第00/51610号パンフレット、国際公開第00/53172号パンフレット、国際公開第00/53600号パンフレット、国際公開第00/58305号パンフレット、国際公開第00/59497号パンフレット、国際公開第00/59498号パンフレット、国際公開第00/59502号パンフレット、国際公開第00/59503号パンフレット、国際公開第00/62814号パンフレット、国際公開第00/73327号パンフレットまたは国際公開第01/09088号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
【００９１】
ＣＣＲ４拮抗薬としては、例えば、国際公開第02/030357号パンフレット、国際公開第02/030358号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
【００９２】
ＣＣＲ５拮抗薬としては、国際公開第99/17773号パンフレット、国際公開第99/32100号パンフレット、国際公開第00/06085号パンフレット、国際公開第00/06146号パンフレット、国際公開第00/10965号パンフレット、国際公開第00/06153号パンフレット、国際公開第00/21916号パンフレット、国際公開第00/37455号パンフレット、EP1013276号パンフレット、国際公開第00/38680号パンフレット、国際公開第00/39125号パンフレット、国際公開第00/40239号パンフレット、国際公開第00/42045号パンフレット、国際公開第00/53175号パンフレット、国際公開第00/42852号パンフレット、国際公開第00/66551号パンフレット、国際公開第00/66558号パンフレット、国際公開第00/66559号パンフレット、国際公開第00/66141号パンフレット、国際公開第00/68203号パンフレット、特開2000-309598号公報、国際公開第00/51607号パンフレット、国際公開第00/51608号パンフレット、国際公開第00/51609号パンフレット、国際公開第00/51610号パンフレット、国際公開第00/56729号パンフレット、国際公開第00/59497号パンフレット、国際公開第00/59498号パンフレット、国際公開第00/59502号パンフレット、国際公開第00/59503号パンフレット、国際公開第00/76933号パンフレット、国際公開第98/25605号パンフレット、国際公開第99/04794号パンフレット、国際公開第99/38514号パンフレット、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）、ＳＣＨ−４１７６９０（ＳＣＨ−Ｄ）、ＵＫ−４２７８５７、ＧＷ  ８７３１４０Ａ（ＯＮＯ−４１２８）、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、マラビロック（商品名：Selzentry，Celsentri）等が挙げられる。
【００９３】
ＣＤ４拮抗薬としては、例えば、カードラン硫酸、ＴＮＸ−３５５、ＢＴ−０６１、ＣＤ４拮抗薬８０２−２、４１６２Ｗ９４、ＰＰ−０１０２、抗ＣＤ４抗体、ＡＤ−５１９、ＴＲＸ−１、ＣＤ４−ＩｇＧ等が挙げられる。
【００９４】
ＣＸＣＲ３拮抗薬としては、例えば、国際公開第01/16114号パンフレット、国際公開第02/083143号パンフレット、国際公開第02/085862号パンフレット、米国特許6469002号明細書および国際公開第03/101970号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
【００９５】
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、例えば、ＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０、Ｔ−２２、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−２７３１、ＣＳ−３９５５、国際公開第00/66112号パンフレット、国際公開第2003/055876号パンフレット、国際公開第2004/024697号パンフレット、国際公開第2004/052862号パンフレット、国際公開第2006/022454号パンフレット、国際公開第2006/023400号パンフレット、国際公開第2006/020415号パンフレット、国際公開第2006/020891号パンフレット、国際公開第2006/036816号パンフレット、米国特許公開2006/069122号明細書、国際公開第2006/034001号パンフレット、国際公開第2006/028896号パンフレット、国際公開第2006/048862号パンフレット、国際公開第2006/074426号パンフレット、米国特許公開2006/160860号明細書、国際公開第2006/076131号パンフレット、国際公開第2006/026703号パンフレット、特開2006-188445号公報、国際公開第2006/090853号パンフレット、国際公開第2006/096444号パンフレット、米国特許公開2006/281712号明細書、国際公開第2007/008539号パンフレット、米国特許公開2006/0293324号明細書、国際公開第2006/117011号パンフレット、国際公開第2007/022385号パンフレット、または国際公開第2007/027999号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
【００９６】
フュージョン阻害薬としては、例えば、Ｔ−２０（商品名：pentafuside，Enfuvirtide，Fuseon）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としては、例えば、エキセチン（Equisetin）、テマクラジン（Temacrazine）、ＭＫ０５１８（Raltegravir）、ＰＬ−２５００、Ｖ−１６５、ＮＳＣ−６１８９２９、Ｌ−８７０８１０、Ｌ−７０８９０６アナログ、Ｓ−１３６０、Ｓ−１８３８等が挙げられる。
【００９７】
ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡとは、ＨＩＶに関連する因子の遺伝子を標的とした短鎖干渉ＲＮＡである。ＨＩＶに関連する因子としては、逆転写酵素、プロテアーゼ、ケモカイン（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）、ＣＤ４、ＨＩＶ（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）等が挙げられる。ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡとしては、例えば、ＧＰｓ−０１９３、ＨＧＴＶ−４３、ＧＥＭ−１３２、ＧＥＭ−９２、ＧＥＭ−９３、ＨＹＢ−０１８４、ＧＥＭ−９１、ＵＬ３６ＡＮＴＩ、ＩＳＩＳ−２９２２、ＩＳＩＳ−１４８０３、ＧＰＩ−２Ａ、Ｒ−９５２８８、ＶＲＸ−４９６等が挙げられる。
【００９８】
ＨＩＶに対するワクチンとしては、例えば、インフレクサル（Inflexal V）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−５ｑ、Ｔｙｐｈｉｍ  Ｖｉ、ＨＢＶ−ＩＳＳ、ＥＰ−１０４３、Ｔａｔタキソイド（Tat Toxoid）、ＩＲ−１０３、レミューン（Remune）、フルミスト（Flumist）、ＡＩＤＳＶＡＸ、Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ−Ｐ２４等が挙げられる。
【００９９】
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：100ｍｇカプセル、１回200ｍｇ、１日３回；300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：25〜200ｍｇ錠剤、１回125〜200ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：0.375ｍｇ〜0.75ｍｇ錠剤、１回0.75ｍｇ、１日３回；
スタブジン：15〜40ｍｇカプセル、１回30〜40ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：150ｍｇ錠剤、１回150ｍｇ、１日２回；
アバカビル：300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：200ｍｇ錠剤、１回200ｍｇ、14日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：100ｍｇ錠剤、１回400ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：50〜200ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日１回；
インジナビル：200〜400ｍｇカプセル、１回800ｍｇ、１日３回；
リトナビル：100ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：250ｍｇ錠剤、１回750ｍｇ、１日３回；
サキナビル：200ｍｇカプセル、１回1,200ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：50〜150ｍｇ錠剤、１回1,200ｍｇ、１日２回。
【０１００】
本発明化合物と組み合わせて用いられる癌・癌転移の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化薬（シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、塩酸プロカルバジン、テモゾロミド等）、白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、エノシタビン、塩酸ゲムシタビン、メルカプトプリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ヒドロキシウレア等）、抗腫瘍性抗菌薬（例えば、塩酸ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、塩酸イダルビシン、ピラルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸アムルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ジノスタチン等）、微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル等）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド等）、ホルモン療法薬（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メドロキシプロゲステロン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、フルタミド、ビカルタミド、リン酸エストラムスチン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、メピチオスタン、メチルテストステロン等）、免疫賦活薬（例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１、ピシバニール、クレスチン、ＧＶＡＸ、イピリムマブ、抗ＰＤ−１抗体等）、分子標的薬（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィニチブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ボルテゾミブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、パニツムバブ、ペガプタニブ、バタラニブ、ラニビツマブ、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ネオバスタット、バンデタニブ等）等が挙げられる。
【０１０１】
本発明化合物と組み合わせて用いられる再生医療用剤の効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、サイトカイン類や各種増殖因子、例えば、各種ＣＳＦ（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ等）、各種インターロイキン（例えば、ＩＬ−３、６、７、１１、１２等）、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＭＩＰ−１α、シクロフォスファミド等が挙げられる。
【０１０２】
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤としては、さらに以下のようなものも挙げられる。
本発明化合物の炎症性疾患（例えば、関節炎および関節リウマチ等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（遅効性抗リウマチ薬）、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦα阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬等が挙げられる。
【０１０３】
本発明化合物の炎症・免疫性疾患（例えば、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等）の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬等が挙げられる。免疫抑制薬としては、例えば、タクロリムス（FK506）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル、FTY-720、シクロフォスファミド等が挙げられる。
【０１０４】
本発明化合物の血管新生に伴う疾患（例えば、黄斑変性、網膜症等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗血管新生薬（例えば、ラニビズマブ（ranibizumab）、ペガプタニブ（pegaptanib）、ベバシラニブ（bevasiranib）等）、ステロイド、酸化防止薬（例えば、ビタミンＣ（アスコルビン酸（ascorbic acid）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール（tocopherol acetate）、ベータカロチン（βcarotin）、亜鉛キレート剤、亜鉛イオン剤等の亜鉛イオン（硫酸亜鉛等）、銅キレート剤、銅イオン剤等の銅イオン（銅クロロフィリンナトリウム等）等が挙げられる。
【０１０５】
本発明化合物のアレルギー性疾患（例えば、喘息等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド薬、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。
【０１０６】
本発明化合物の骨疾患（例えば、骨粗鬆症、骨折等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム補助剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン系製剤、タンパク同化ステロイド薬、ビタミンＫ製剤、カテプシンＫ阻害薬、プロスタグランジン類、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、副甲状腺ホルモン、成長因子、カスパーゼ−１阻害薬、ＰＴＨｒＰ誘導体、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ファルネソイドＸ受容体作働薬、エストロゲン作働薬、プロゲステロン作働薬等が挙げられる。
【０１０７】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１０８】
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
【０１０９】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１１０】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから５０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから５００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０１１１】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる。
【０１１２】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１１３】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１１４】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
【０１１５】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１１６】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１１７】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１１８】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１１９】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１２０】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１２１】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
【０１２２】
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、硝子体内への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
【０１２３】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１２４】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
【０１２５】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１２６】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０１２７】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１２８】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０１２９】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１３０】
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Nameバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、一般式（Ｉ）においてＲ1aおよびＲ2が水素原子であり、Ｒ1bがメチルであり、Ｒ3がイソブチルである化合物、すなわち、
【化２９】
2010147094.tif 000031
で示される化合物は、２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸と命名された。
【実施例】
【０１３１】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１３２】
本発明化合物のうち、光学活性な化合物は、例えば、本発明化合物のラセミ体をクロマトグラフィーや再結晶などによって光学分割するか、光学活性な原料を用いたり、不斉合成反応を用いることで製造することができる。また、合成中間体の段階で光学分割することも可能である。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲは、３００ＭＨｚの1ＨＮＭＲの測定値であり、ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。【０１３３】
実施例１：８−tert−ブチル  ３−エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド（国際公開第2007/058322号パンフレット、実施例２８；21.0 g）と８−tert−ブチル  ３−エチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート（特開2004-002470号公報、実施例２１ｆ；21.2 g）を酢酸（4.5 mL）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（225 mL）で溶解して室温で１０分間撹拌した。この溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（17.3 g）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール（300 mL）に溶解し、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２→０：１→酢酸エチル：エタノール＝１９：１→９：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（24.4 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25 (ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.24(t, J=7.0Hz, 3H), 1.37-1.47(m, 11H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.82(dd, J=13.0, 7.3Hz, 1H), 1.96(dd, J=13.0, 8.8Hz, 1H), 2.23(d, J=9.1Hz, 1H), 2.91(d, J=9.1Hz, 1H), 3.24-3.40(m, 5H), 3.50(d, J=13.2Hz, 1H), 3.60(s, 6H), 3.86(d, J=13.2Hz, 1H), 4.09(q, J=7.0Hz, 2H), 7.03(s, 4H), 7.18-7.29(m, 4H)。【０１３４】
実施例２：エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた化合物（24.4 g）をエタノール（120 mL）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（102 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、食塩水を加えた。混合液をジクロロメタンで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（20.9 g）得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.53(m, 2H), 1.59-1.67(m, 2H), 1.83(dd, J=12.8, 8.1Hz, 1H), 1.98(dd, J=12.8, 8.1Hz, 1H), 2.21(d, J=9.3Hz, 1H), 2.66-2.83(m, 4H), 2.93(d, J=9.3Hz, 1H), 3.33(t, J=8.1Hz, 1H), 3.49(d, J=13.2Hz, 1H), 3.59(s, 6H), 3.86(d, J=13.2Hz, 1H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 7.02(s, 4H), 7.19-7.31(m, 4H)。【０１３５】
実施例３：エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた化合物（158 mg）とイソブチルアルデヒド（45.7 mg）を酢酸（0.2 mL）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）で溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（134 mg）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（酢酸エチル：エタノール＝１：０→９：１→４：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（113 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.86(d, J=6.9Hz, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.60-1.83(m, 4H), 1.94(dd, J=8.4, 12.9Hz, 1H), 2.01(d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.35(m, 5H), 2.93(d, J=9.3Hz, 1H), 3.31(t, J=8.4Hz, 1H), 3.51(d, J=12.9Hz, 1H), 3.60(s, 4H), 3.62(s, 2H), 3.83(d, J=12.9Hz, 1H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 7.04(s, 4H), 7.22-7.30(m, 4H)。【０１３６】
実施例３（１）〜３（４）：
実施例３において、イソブチルアルデヒドの代わりに相当する化合物を用いて実施例３と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０１３７】
実施例３（１）：エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=90：13：2)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  1.03-1.18(m, 8H), 1.36-1.42(m, 2H), 1.45-1.55(m, 3H), 1.59-1.72(m, 5H), 1.85(dd, J=12.9, 9.0Hz, 1H), 2.06-2.19(m, 2H), 2.25-2.40(m, 4H), 2.72(d, J=8.8Hz, 1H), 3.21-3.29(m, 1H), 3.42(d, J=13.2Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 3.54(s, 4H), 3.80(d, J=13.2Hz, 1H), 3.94-4.06(m, 2H), 6.84(s, 2H), 7.12(s, 2H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.27-7.37(m, 2H), 12.02(s, 2H)。【０１３８】
実施例３（２）：エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.52(m, 2H), 1.58-1.67(m, 2H), 1.77(dd, J=8.1, 12.9Hz, 1H), 1.94(dd, J=8.1, 12.9Hz, 1H), 1.97(s, 2H), 2.21(d, J=9.3Hz, 1H), 2.30-2.48(m, 4H), 2.94(d, J=9.3Hz, 1H), 3.30(t, J=8.1Hz, 1H), 3.53(d, J=12.9Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.83(d, J=12.9Hz, 1H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 7.05(s, 4H), 7.25-7.32(m, 4H)。【０１３９】
実施例３（３）：エチル  ８−ベンジル−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.48-1.57(m, 2H), 1.64-1.72(m, 2H), 1.79(dd, J=12.9, 8.0Hz, 1H), 1.94(dd, J=12.9, 8.0Hz, 1H), 2.24(d, J=9.2Hz, 1H), 2.26-2.40(m, 4H), 2.95(d, J=9.2Hz, 1H), 3.31(t, J=8.0Hz, 1H), 3.44(s, 2H), 3.55(d, J=13.0Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.66(s, 2H), 3.83(d, J=13.0Hz, 1H), 4.06(q, J=7.1Hz, 2H), 7.05(s, 4H), 7.18-7.34(m, 9H)。【０１４０】
実施例３（４）：エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.44-1.73(m, 4H), 1.79(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.95(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 2.16(s, 3H), 2.24(d, J=9.2Hz, 1H), 2.28-2.50(m, 4H), 2.95(d, J=9.2Hz, 1H), 3.30(t, J=8.1Hz, 1H), 3.55(d, J=13.0Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 3.62(s, 4H), 3.65(s, 2H), 3.83(d, J=13.0Hz, 1H), 4.06(q, J=7.1Hz, 2H), 6.76(d, J=5.1Hz, 1H), 7.05(s, 4H), 7.09(d, J=5.1Hz, 1H), 7.24-7.34(m, 4H)。【０１４１】
実施例４：エチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた化合物（180 mg）に３−ペンタノン（0.31 mL）、テトライソプロピルチタネート（0.16 mL）を加え、１時間室温で１時間撹拌した。反応液にエタノール（0.37 mL）および水素化ホウ素ナトリウム（42 mg）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３０：１→１５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（131 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.86(t, J=7.2Hz, 6H), 1.16-1.34(m, 5H), 1.36-1.55(m, 4H), 1.62(t, J=5.4Hz, 2H), 1.77(dd, J=8.1, 12.9Hz, 1H), 1.94(dd, J=8.1, 12.9Hz, 1H), 2.09(m, 1H), 2.31(d, J=9.3Hz, 1H), 2.30-2.48(m, 4H), 2.95(d, J=9.3Hz, 1H), 3.30(t, J=8.1Hz, 1H), 3.55(d, J=12.9HZ, 1H), 3.61(s, 4H), 3.65(s, 2H), 3.84(d, J=12.9Hz, 1H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 7.06(s, 4H), 7.25-7.32(m, 4H)。【０１４２】
実施例５：２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
実施例３で合成した化合物（111 mg）のエタノール（1 mL）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶解し不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（酢酸エチル→ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→４：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（98.2 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=40：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.64-1.72(m, 2H), 1.75-1.87(m, 2H), 2.05(dd, J=9.1, 12.9Hz, 1H), 2.14(d, J=6.6Hz, 2H), 2.26-2.48(m, 5H), 2.97(d, J=9.9Hz, 1H), 3.50(s, 2H), 3.60(m, 1H), 3.65(s, 4H), 4.14(d, J=12.9Hz, 1H), 6.99(s, 4H), 7.30(d, J=8.1Hz, 2H), 7.36(d, J=8.1Hz, 2H)。【０１４３】
実施例５（１）〜５（５）：
実施例５において、実施例３で得られた化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例５と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０１４４】
実施例５（１）：２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.14(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=90：13：2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.90-1.48(m, 6H), 1.52-2.01(m, 9H), 2.02-2.21(m, 1H), 2.25-2.53(m, 1H), 2.57-2.91(m, 5H), 2.94-3.10(m, 1H), 3.19-3.42(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.57-3.80(m, 5H), 4.02-4.21(m, 1H), 6.99(s, 4H), 7.21-7.43(m, 4H)。【０１４５】
実施例５（２）：２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=40：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.85(s, 9H), 1.45-1.68(m, 4H), 1.84(dd, J=8.7, 12.9Hz, 1H), 2.04(s, 2H), 2.10(dd, J=8.7, 12.9Hz, 1H), 2.30-2.65(m, 5H), 3.12(d, J=10.5Hz, 1H), 3.51(s, 2H), 3.66(s, 4H), 3.83(m, 1H), 4.22(d, J=12.9Hz, 1H), 6.99(s, 4H), 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.39(d, J=8.1Hz, 2H)。【０１４６】
実施例５（３）：８−ベンジル−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：2)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  1.37-1.57(m, 4H), 1.66-1.77(m, 1H), 1.84-1.97(m, 1H), 2.10-2.34(m, 5H), 2.90(d, J=10.3Hz, 1H), 3.11-3.66(m, 11H), 3.98(d, J=13.0Hz, 1H), 6.86-7.09(m, 4H), 7.13-7.38(m, 9H)。【０１４７】
実施例５（４）：２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：2)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  1.35-1.56(m, 4H), 1.63-1.92(m, 2H), 2.06-2.17(m, 4H), 2.17-2.38(m, 4H), 2.77-2.87(m, 1H), 3.11-3.62(m, 10H), 3.98-4.09(m, 1H), 6.76(d, J=5.1Hz, 1H), 6.95(s, 4H), 7.17-7.37(m, 5H)。【０１４８】
実施例５（５）：２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=40：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.92(t, J=7.2Hz, 6H), 1.25-1.80(m, 8H), 1.87(dd, J=9.1, 12.9Hz, 1H), 2.14(dd, J=9.1, 12.9Hz, 1H), 2.35(m, 1H), 2.52-2.78(m, 5H), 3.14(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.56(m, 1H), 3.66(s, 4H), 3.85(m, 1H), 4.22(d, J=12.9Hz, 1H), 6.99(s, 4H), 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.39(d, J= 8.1Hz, 2H)。【０１４９】
実施例６：２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（国際公開第2007/049771号パンフレット、実施例６４；5.52 g）と４−（アミノメチル）フェニル］メタノール（CAS Registry番号39895-56-2；2.48 mg）の無水メタノール（40 mL）溶液にトリメチルオルトホルマート（3.96 mL）をアルゴン雰囲気下加えた。反応液を室温で３１時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム （1.37 g）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、溶媒を減圧濃縮した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：１０％アンモニア水＝１：０：０→９０：１０：０→８０：２０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.78 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  2.87(s, 6H), 3.83(s, 2H), 4.07(s, 2H), 4.67(s, 2H), 7.00(d, J=1.5Hz, 1H), 7.24(d, J=1.5Hz, 1H), 7.29-7.35(m, 4H)。【０１５０】
実施例７：２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例３において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例６で得られた化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（CAS Registry番号13750-81-7）を用いて実施例３と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  2.73(s, 6H), 3.53(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.91(s, 2H), 4.66(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.17-7.36(m, 5H)。【０１５１】
実施例８：２−（｛（４−ホルミルベンジル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例７で得られた化合物（1.98 g）とトリエチルアミン（3.30 mL）のジメチルスルホキシド（7 mL）−ジクロロメタン（7 mL）溶液に三酸化硫黄−ピリジン錯体（2.26 g）を０℃で加えた。反応液を１時間撹拌した後、水を加えた。混合液を酢酸エチルで２回抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（2.16 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  2.81(s, 6H), 3.57(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.02(s, 2H), 4.04(s, 2H), 6.77(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(d, J=1.7Hz, 1H), 7.04(d, J=1.3Hz, 1H), 7.23(d, J=1.7Hz, 1H), 7.48(d, J=8.2Hz, 2H), 7.78(d, J=8.2Hz, 2H), 9.96(s, 1H)。【０１５２】
実施例９：８−tert−ブチル  ３−エチル  ２−［４−（｛（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート
実施例１において、４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒドの代わりに実施例８で得られた化合物を用いて実施例１と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.26(t, J=6.7Hz, 3H), 1.42-1.44(m, 11H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.78-2.01(m, 2H), 2.20(d, J=9.1Hz, 1H), 2.74(s, 6H), 2.86(d, J=9.1Hz, 1H), 3.24-3.39(m, 5H), 3.45(d, J=13.1Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.89-3.98(m, 3H), 4.14(q, J=6.7Hz, 2H), 6.79(d, J=1.2Hz, 1H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.7Hz, 1H), 7.20-7.31(m, 5H)。【０１５３】
実施例１０：エチル  ２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例２において、実施例１で得られた化合物の代わりに実施例９で得られた化合物を用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.25(t, J=6.9Hz, 3H), 1.44-1.54(m, 2H), 1.61-1.69(m, 2H), 1.84(dd, J=12.9, 7.5Hz, 1H), 1.97(dd, J=12.9, 8.5Hz, 1H), 2.21(d, J=9.1Hz, 1H), 2.68-2.85(m, 4H), 2.92(d, J=9.1Hz, 1H), 3.35(dd, J=8.5, 7.5Hz, 1H), 3.43-3.52(m, 3H), 3.55(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.94(d, J=13.1Hz, 1H), 4.08-4.18(m, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.25-7.38(m, 4H)。【０１５４】
実施例１１：エチル  ２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例３において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例１０で得られた化合物を用いて実施例３と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.86(d, J=6.5Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.55(m, 2H), 1.59-1.85(m, 4H), 1.89-2.04(m, 3H), 2.15-2.35(m, 5H), 2.89(d, J=9.2Hz, 1H), 3.32(t, J=8.1Hz, 1H), 3.43-3.52(m, 3H), 3.55(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.92(d, J=13.3Hz, 1H), 4.06-4.18(m, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.27-7.38(m, 4H), 12.31(s, 1H)。【０１５５】
実施例１１（１）〜１１（２）：
実施例１１において、イソブチルアルデヒドの代わりに相当する化合物を用いて実施例１１と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０１５６】
実施例１１（１）：エチル  ８−シクロヘキシル−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.82(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=40：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.78-1.34(m, 6H), 1.25(t, J=6.8Hz, 3H), 1.36-2.03(m, 10H), 2.11-2.33(m, 1H), 2.20(d, J=9.2Hz, 1H), 2.34-2.65(m, 4H), 2.89(d, J=9.2Hz, 1H), 3.33(t, J=8.1Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 3.43-3.58(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.92(d, J=13.2Hz, 1H), 4.12(q, J=6.8Hz, 2H), 6.77-6.93(m, 1H), 6.94-7.06(m, 1H), 7.03-7.19(m, 2H), 7.17-7.46(m, 4H)。【０１５７】
実施例１１（２）：エチル  ８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.59-1.71(m, 2H), 1.79(dd, J=12.8, 8.0Hz, 1H), 1.88-1.99(m, 3H), 2.18(d, J=9.2Hz, 1H), 2.27-2.46(m, 4H), 2.89(d, J=9.2Hz, 1H), 3.32(t, J=8.0Hz, 1H), 3.43-3.50(m, 3H), 3.55(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.92(d, J=13.1Hz, 1H), 4.07-4.18(m, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.27-7.37(m, 4H), 12.31(s, 1H)。【０１５８】
実施例１２：エチル  ８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例４において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例１０で得られた化合物を用いて実施例４と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.16-1.32(m, 5H), 1.34-1.51(m, 4H), 1.57-1.65(m, 2H), 1.73-1.85(m, 1H), 1.87-1.99(m, 1H), 2.02-2.13(m, 1H), 2.18(d, J=9.2Hz, 1H), 2.27-2.47(m, 4H), 2.89(d, J=9.2Hz, 1H), 3.32(t, J=8.1Hz, 1H), 3.41-3.51(m, 3H), 3.54(s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(d, J=13.3Hz, 1H), 4.06-4.17(m, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.24-7.38(m, 4H), 12.31(s, 1H)。【０１５９】
実施例１３：２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
実施例５において、実施例３で得られた化合物の代わりに実施例１１で得られた化合物を用いて実施例５と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.90(d, J=6.5Hz, 6H), 1.56-1.75(m, 4H), 1.78-2.02(m, 2H), 2.12-2.29(m, 3H), 2.37-2.62(m, 4H), 2.65-2.75(m, 1H), 3.16-3.25(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.57-3.70(m, 5H), 3.88-4.00(m, 1H), 4.20-4.29(m, 1H), 6.83(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.39(d, J=8.1Hz, 2H)。【０１６０】
実施例１３（１）〜１３（３）：
実施例１３において、実施例１１で得られた化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例１３と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０１６１】
実施例１３（１）：８−シクロヘキシル−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=40：10：2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  ppm 0.93-1.50(m, 6H), 1.57-2.09(m, 9H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.57-2.72(m, 1H), 2.74-3.07(m, 5H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.42-3.60(m, 7H), 3.65(s, 3H), 3.80-3.91(m, 1H), 4.20(d, J=12.6Hz, 1H), 6.83(d, J=1.3Hz, 1H), 6.97(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.28(d, J=8.1Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H)。【０１６２】
実施例１３（２）：８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.86(s, 9H), 1.52-1.73(m, 4H), 1.94-2.05(m, 1H), 2.10(s, 2H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.39-2.61(m, 4H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.33-3.41(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.60-3.70(m, 4H), 3.77-3.88(m, 1H), 4.14-4.23(m, 1H), 4.26-4.36(m, 1H), 6.83(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.32(d, J=8.1Hz, 2H), 7.43(d, J=8.1Hz, 2H)。【０１６３】
実施例１３（３）：８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：4)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.91(t, J=7.4Hz, 6H), 1.31-1.47(m, 2H), 1.49-1.76(m, 6H), 1.81-1.94(m, 1H), 2.06-2.18(m, 1H), 2.26-2.38(m, 1H), 2.44-2.73(m, 5H), 3.05-3.13(m, 1H), 3.45-3.50(m, 4H), 3.52(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.70-3.84(m, 1H), 4.18(d, J=12.8Hz, 1H), 6.82(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.27(d, J=8.1Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H)。【０１６４】
実施例１４：１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（800 mg）にＮ−メチルピロリドン（10 mL）を加え、加熱して溶解させた。この溶液に１−ブロモプロパン（2.05 g）、炭酸カリウム（1.15 g）を加えた。反応液を４０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（10 mL）を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（893 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.73(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水＝90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.90-0.96(m, 3H), 1.75-1.89(m, 2H), 4.32-4.40(m, 2H), 7.14-7.16(m, 1H), 7.27-7.29(m, 1H), 9.80-9.82(m, 1H)。【０１６５】
実施例１５：ベンジル  （｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］カルバマート
実施例６で得られた化合物（2.55 g）を水（8 mL)とテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解し、炭酸ナトリウム（2.5 g）を加えた。０℃でベンジルクロロホルマート（2.68 g）を加えた。反応液を室温で１４時間撹拌した。反応液に水（30 mL）を加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.23 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.80(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水＝40：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  2.52(s, 3H), 2.85-2.93(m, 3H), 4.67(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.75(s, 2H), 5.01-5.27(m, 2H), 7.04(d, J=1.6Hz, 1H), 7.15-7.40(m, 10H)。【０１６６】
実施例１６：ベンジル  （｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（４−ホルミルベンジル）カルバマート
実施例８において、実施例７で得られた化合物の代わりに実施例１５で得られた化合物を用いて実施例８と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55(酢酸エチル)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  2.49-2.59(m, 3H), 2.86-2.95(m, 3H), 4.48-4.92(m, 4H), 5.05-5.26(m, 2H), 7.03(d, J=1.6Hz, 1H), 7.12-8.07(m, 10H), 9.99(s, 1H)。【０１６７】
実施例１７：８−tert−ブチル  ３−エチル  ２−（４−｛［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート
実施例１において、４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒドの代わりに実施例１６で得られた化合物を用いて実施例１と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61(酢酸エチル)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 1.43-1.49(m, 2H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.77-2.04(m, 2H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.47-2.58(m, 3H), 2.88-3.01(m, 3H), 3.25-3.46(m, 5H), 3.49(d, J=5.5Hz, 4H), 3.94(d, J=13.2Hz, 1H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 4.36-4.85(m, 4H), 4.94-5.32(m, 2H), 7.04(d, J=1.6Hz, 1H), 7.11-7.43(m, 10H)。【０１６８】
実施例１８：エチル  ２−（４−｛［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例２において、実施例１で得られた化合物の代わりに実施例１７で得られた化合物を用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.11(酢酸エチル)。【０１６９】
実施例１９：エチル  ２−（４−｛［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例３において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例１８で得られた化合物を用いて実施例３と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水＝90：10：1)。【０１７０】
実施例２０：エチル  ２−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例１９で得られた化合物を酢酸エチル（30 mL）に溶かし、含水１０％パラジウム−炭素（250 mg）を加えて水素雰囲気下で３０分間撹拌した。セライト（商品名）でろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（297 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.76(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水＝40：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.86(d, J=6.6Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.38-2.06(m, 12H), 2.89(d, J=9.0Hz, 1H), 3.32(t, J=8.1Hz, 2H), 3.47(d, J=13.2Hz, 1H), 3.74-3.79(m, 3H), 3.87-3.97(m, 3H), 4.07-4.17(m, 2H), 6.98(s, 1H), 7.11-7.37(m, 5H)。【０１７１】
実施例２１：エチル  ２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例３において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例２０で得られた化合物を、およびイソブチルアルデヒドの代わりに実施例１４で得られた化合物を用いて実施例３と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.76(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水＝40：10：2)。【０１７２】
実施例２２：２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
実施例５において、実施例３で得られた化合物の代わりに実施例２１で得られた化合物を用いて実施例５と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=40：10：2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.76(t, J=7.4Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.76(m, 5H), 1.77-2.06(m, 4H), 2.12-2.31(m, 3H), 2.35-2.66(m, 4H), 2.37-2.66(m, 1H), 3.21-3.32(m, 1H), 3.54(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.82(t, J=6.9Hz, 2H), 3.89-4.02(m, 1H), 4.22-4.31(m, 1H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.01(m, 2H), 7.02(d, J=1.3Hz, 1H), 7.27-7.36(m, 2H), 7.37-7.48(m, 2H)。【０１７３】
実施例２２（１）〜２２（３）：
実施例１４において、１−ブロモプロパンの代わりに相当する化合物を用いて実施例１４→実施例２１→実施例２２と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０１７４】
実施例２２（１）：２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=40：10：2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.67-0.74(m, 6H), 0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.58-1.75(m, 5H), 1.77-2.01(m, 4H), 2.13-2.34(m, 3H), 2.37-2.63(m, 4H), 2.66-2.83(m, 1H), 3.17-3.38(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.68(d, J=7.7Hz, 2H), 3.82-4.07(m, 1H), 4.21-4.36(m, 1H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01-7.02(m, 2H), 7.24-7.37(m, 2H), 7.38-7.54(m, 2H)。【０１７５】
実施例２２（２）：２−（４−｛［｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=40：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.18-0.44(m, 2H), 0.43-0.69(m, 2H), 0.85(d, J=6.4Hz, 6H), 0.99-1.38(m, 1H), 1.41-1.84(m, 5H), 1.85-2.11(m, 4H), 2.12-2.94(m, 7H), 3.04-3.23(m, 1H), 3.33-3.84(m, 8H), 3.87-4.00(m, 1H), 6.92-7.11(m, 4H), 7.28-7.35(m, 4H)。【０１７６】
実施例２２（３）：２−（４−｛［｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=40：10：2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.72(s, 9H), 0.91(d, J=6.8Hz, 6H), 1.51-2.01(m, 5H), 2.07-2.73(m, 11H), 3.12-3.96(m, 9H), 4.15-4.39(m, 1H), 6.86(d, J=1.1Hz, 1H), 6.95-7.11(m, 3H), 7.26-7.36(m, 2H), 7.38-7.52(m, 2H)。【０１７７】
実施例２３：８−tert−ブチル  ３−エチル  （３Ｒ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート
【化３０】
2010147094.tif 000032
８−tert−ブチル  ３−エチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート（特開2004-002470号公報、実施例２１ｆ；25.0 g）および（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（18.6 g）をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、減圧濃縮した。残渣にメチル−tert−ブチルエーテル（250 mL）を加え、室温で放置することで再結晶化を行ない、結晶をろ過した（該結晶は実施例２４で用いる。）。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合液で希釈し、さらに酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸（8.97 g）を加え、アセトニトリル（121 mL）で溶解し、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル（4 mL）とメチル−tert−ブチルエーテル（121 mL）の混合液を加え、室温で放置することで再結晶化を行ない、結晶（9.98 g）をろ過した。得られた結晶をメチル−tert−ブチルエーテル（425 mL）とアセトニトリル（85 mL）の混合液中、６０℃で加熱して溶解した。溶液を室温で放置することで再結晶化を行ない、結晶（6.18 g）をろ過した。得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合液で希釈し、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（3.63 g、99％ ee）得た。光学純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて確認した。
カラム  ：CHIRALPAK AD-H（0.46 cmΦ x 25 cm L、ダイセル化学社製）；
溶離液  ：ｎ-ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝80：20：0.1；
流速    ：1 mL／分；
検出波長：210 nm。
ＨＰＬＣ保持時間：7.0分；
比旋光度：[α]D25=+14.3  (c=0.52, クロロホルム)。【０１７８】
実施例２４：８−tert−ブチル  ３−エチル  （３Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート
【化３１】
2010147094.tif 000033
８−tert−ブチル  ３−エチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート（特開2004-002470号公報、実施例２１ｆ；25.0 g）を、（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（18.6 g）をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、減圧濃縮した。残渣にメチル−tert−ブチルエーテル（250 mL）を加え、室温で放置することで再結晶化を行ない、結晶（21.8 g）をろ過した（該結晶は実施例２３で言及した結晶である。）。得られた結晶をメチル−tert−ブチルエーテル（833 mL）とアセトニトリル（167 mL）の混合液中、６０℃で加熱して溶解した。溶液を室温で放置することで再結晶化を行ない、結晶（7.39 g）をろ過した。得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合液で希釈し、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（4.11 g、88％ ee）得た。光学純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて確認した。
カラム  ：CHIRALPAK AD-H（0.46 cmΦ x 25 cm L、ダイセル化学社製）；
溶離液  ：ｎ-ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝80：20：0.1；
流速    ：1 mL／分；
検出波長：210 nm。
ＨＰＬＣ保持時間：11.9分；
比旋光度：[α]D25=-15.2  (c=1.03, クロロホルム)。【０１７９】
実施例２５：２，２’−［［（４−ホルミルベンジル）イミノ］ビス（メチレン）］ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
２，２’−［｛［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］イミノ｝ビス（メチレン）］ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）（国際公開第2007/058322号パンフレット、実施例２７；10.0 g）に酢酸エチル（100 mL）および２Ｎ塩酸（100 mL）を加え、室温で３分間撹拌した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（7.46 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=100：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  2.81(s, 12H), 4.18(s, 2H), 4.22(s, 4H), 7.00(d, J=1.5Hz, 2H), 7.24(d, J=1.5Hz, 2H), 7.54(d, J=8.2Hz, 2H), 7.80(d, J=8.2Hz, 2H), 9.97(s, 1H)。【０１８０】
実施例２６：２，２’−［｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］イミノ｝ビス（メチレン）］ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
アルゴン雰囲気下、実施例２５で得られた化合物（20.0 g）に無水メタノール（80 mL）およびテトラヒドロフラン（70 mL）を加えて溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（1.04 g）を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加えた後、溶媒を減圧濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（19.4 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=100：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  2.23(s, 1H), 2.80(s, 12H), 4.08(s, 2H), 4.18(s, 4H), 4.64(s, 2H), 6.98(d, J=1.7Hz, 2H), 7.23(d, J=1.7Hz, 2H), 7.24-7.39(m, 4H)。【０１８１】
実施例２７：２，２’−［｛［４−（クロロメチル）ベンジル］イミノ｝ビス（メチレン）］ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）
実施例２６で得られた化合物（1.25 g）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.64 mL）を加え、０℃でメタンスルホニルクロリド（0.23 mL）およびリチウムクロリド（207 mg）を加えた。反応液を室温まで昇温しながら１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.63 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51(ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  2.78(s, 12H), 4.10(s, 2H), 4.20(s, 4H), 4.55(s, 2H), 6.98(s, 2H), 7.19-7.39(m, 6H)。【０１８２】
実施例２８：８−tert−ブチル  ３−エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られた化合物（1.63 g）と実施例２３で得られた化合物（762 mg）を無水アセトニトリル（15 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（2.12 mL）で溶解して５０℃で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２→０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.92 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 1.54-1.67(m, 4H), 1.79-1.88(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.19(d, J=9.0Hz, 1H), 2.80(s, 12H), 2.86(d, J=9.0Hz, 1H), 3.23-3.39(m, 5H), 3.44(d, J=13.0Hz, 1H), 3.92(d, J=13.0Hz, 1H), 4.02-4.27(m, 8H), 6.98(s, 2H), 7.17-7.33(m, 6H)。【０１８３】
実施例２９：エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例２において、実施例１で得られた化合物の代わりに実施例２８で得られた化合物を用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.50-1.62(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H), 1.78-1.91(m, 1H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.18-2.26(m, 1H), 2.70-2.98(m, 5H), 3.35(t, J=7.8Hz, 1H), 3.43-3.52(m, 1H), 3.53-3.66(m, 6H), 3.88(d, J=13.2Hz, 1H), 4.10(q, J=7.1Hz, 2H), 7.00(s, 4H), 7.21-7.31(m, 4H)。【０１８４】
実施例３０：エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例３において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例２９で得られた化合物を用いて実施例３と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.62-1.83(m, 4H), 1.94(dd, J=12.9, 9.0Hz, 1H), 2.00(d, J=7.2Hz, 2H), 2.10-2.35(m, 5H), 2.94(d, J=9.0Hz, 1H), 3.30(t, J=8.1Hz, 1H), 3.53(d, J=12.9Hz, 1H), 3.60(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.83(d, J=12.9Hz, 1H), 4.06(q, J=7.2Hz, 2H), 7.05(s, 4H), 7.22-7.30(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=+44.5  (c=1.04, クロロホルム)。【０１８５】
実施例３０（１）〜３０（５）：
実施例２８において、実施例２３で得られた化合物または実施例２３で得られた化合物の代わりに実施例２４で得られた化合物を用い、実施例３０において、イソブチルアルデヒドまたはイソブチルアルデヒドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例２８→実施例２９→実施例３０と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０１８６】
実施例３０（１）：エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.62-1.83(m, 4H), 1.94(dd, J=12.9, 9.0Hz, 1H), 2.00(d, J=7.2Hz, 2H), 2.10-2.35(m, 5H), 2.94(d, J=9.0Hz, 1H), 3.30(t, J=8.1Hz, 1H), 3.53(d, J=12.9Hz, 1H), 3.60(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.83(d, J=12.9Hz, 1H), 4.06(q, J=7.2Hz, 2H), 7.05(s, 4H), 7.22-7.30(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-41.7  (c=1.05, クロロホルム)。【０１８７】
実施例３０（２）：エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.09-1.29(m, 6H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.87(m, 9H), 1.94(dd, J=12.8, 8.0Hz, 1H), 2.14-2.28(m, 1H), 2.23(d, J=9.3Hz, 1H), 2.35-2.55(m, 4H), 2.94(d, J=9.3Hz, 1H), 3.31(t, J=8.0Hz, 1H), 3.55(d, J=13.0Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.65(s, 2H), 3.83(d, J=13.0Hz, 1H), 4.06(q, J=7.1Hz, 2H), 7.05(s, 4H), 7.23-7.33(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=+45.7  (c=0.27, クロロホルム)。【０１８８】
実施例３０（３）：エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.94-1.31(m, 6H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.41-1.99(m, 10H), 2.14-2.28(m, 1H), 2.23(d, J=9.2Hz, 1H), 2.31-2.57(m, 4H), 2.95(d, J=9.2Hz, 1H), 3.31(t, J=8.1Hz, 1H), 3.56(d, J=13.2Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.66(s, 2H), 3.83(d, J=13.2Hz, 1H), 4.06(q, J=7.1Hz, 2H), 7.06(s, 4H), 7.22-7.35(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-42.9  (c=0.20, クロロホルム)。【０１８９】
実施例３０（４）：エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.77(dd, J=12.9, 8.4Hz, 1H), 1.94(dd, J=12.9, 8.4Hz, 1H), 1.97(s, 2H), 2.20(d, J=9.0Hz, 1H), 2.30-2.46(m, 4H), 2.94(d, J=9.0Hz, 1H), 3.30(t, J=8.4Hz, 1H), 3.52(d, J=12.9Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.63(s, 2H), 3.83(d, J=12.9Hz, 1H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 7.05(s, 4H), 7.23-7.30(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=+43.0  (c=1.05, クロロホルム)。【０１９０】
実施例３０（５）：エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.77(dd, J=12.9, 8.4Hz, 1H), 1.94(dd, J=12.9, 8.4Hz, 1H), 1.97(s, 2H), 2.20(d, J=9.0Hz, 1H), 2.30-2.46(m, 4H), 2.94(d, J=9.0Hz, 1H), 3.30(t, J=8.4Hz, 1H), 3.52(d, J=12.9Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.63(s, 2H), 3.83(d, J=12.9Hz, 1H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 7.05(s, 4H), 7.23-7.30(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-41.5  (c=1.01, クロロホルム)。【０１９１】
実施例３１：エチル  （３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例４において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例２９で得られた化合物を用いて実施例４と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.86(t, J=7.2Hz, 6H), 1.16-1.34(m, 5H), 1.35-1.55(m, 4H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.75(dd, J=13.2, 8.4Hz, 1H), 1.93(dd, J=13.2, 8.4Hz, 1H), 2.08(m, 1H), 2.21(d, J=9.3Hz, 1H), 2.30-2.46(m, 4H), 2.94(d, J=9.3Hz, 1H), 3.30(t, J=8.4Hz, 1H), 3.53(d, J=13.2Hz, 1H), 3.60(s, 4H), 3.63(s, 2H), 3.83(d, J=13.2Hz, 1H), 4.06(q, J=6.9Hz, 2H), 7.04(s, 4H), 7.22-7.30(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=+42.9  (c=1.01, クロロホルム)。【０１９２】
実施例３１（１）：
実施例２８において、実施例２３で得られた化合物の代わりに実施例２４で得られた化合物を用いて、実施例２８→実施例２９→実施例３１と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。【０１９３】
実施例３１（１）：エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.86(t, J=7.2Hz, 6H), 1.16-1.34(m, 5H), 1.35-1.55(m, 4H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.75(dd, J=13.2, 8.4Hz, 1H), 1.93(dd, J=13.2, 8.4Hz, 1H), 2.08(m, 1H), 2.21(d, J=9.3Hz, 1H), 2.30-2.46(m, 4H), 2.94(d, J=9.3Hz, 1H), 3.30(t, J=8.4Hz, 1H), 3.53(d, J=13.2Hz, 1H), 3.60(s, 4H), 3.63(s, 2H), 3.83(d, J=13.2Hz, 1H), 4.06(q, J=6.9Hz, 2H), 7.04(s, 4H), 7.22-7.30(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-41.6  (c=1.06, クロロホルム)。【０１９４】
実施例３２：（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
実施例３０で得られた化合物（180 mg）を５Ｎ塩酸（1.5 mL）に溶解し、９５℃で３０分間撹拌した。反応液をトルエンと共に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（ジクロロメタン：メタノール＝９：１→５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（101 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=50：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.58-1.80(m, 4H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.16-2.35(m, 2H), 2.40-2.65(m, 4H), 2.79(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.64(s, 4H), 3.70(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.28(d, J=12.9Hz, 1H), 6.99(s, 4H), 7.36(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=+31.7  (c=1.02, メタノール)。【０１９５】
実施例３２（１）〜３２（７）：
実施例３２において、実施例３０で得られた化合物の代わりに実施例３０（１）〜（５）、実施例３１または実施例３１（１）を用いて実施例３２と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０１９６】
実施例３２（１）：（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=50：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.58-1.80(m, 4H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.16-2.35(m, 2H), 2.40-2.65(m, 4H), 2.79(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.64(s, 4H), 3.70(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.28(d, J=12.9Hz, 1H), 6.99(s, 4H), 7.36(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=-30.4  (c=1.02, メタノール)。【０１９７】
実施例３２（２）：（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：2)；
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  0.89-1.84(m, 16H), 1.93(d, J=9.3Hz, 1H), 2.07-2.21(m, 1H), 2.21-2.45(m, 4H), 2.72(d, J=9.3Hz, 1H), 3.00(t, J=8.0Hz, 1H), 3.20-3.56(m, 7H), 4.12(d, J=13.9Hz, 1H), 6.92(s, 4H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.27(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=+48.4  (c=0.44, メタノール)。【０１９８】
実施例３２（３）：（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：2)； 
ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ  0.96-1.24(m, 6H), 1.31-1.84(m, 10H), 2.04(d, J=9.2Hz, 1H), 2.09-2.23(m, 1H), 2.23-2.42(m, 4H), 2.78(d, J=9.2Hz, 1H), 3.05-3.49(m, 4H), 3.52(s, 4H), 4.08(d, J=13.5Hz, 1H), 6.94(s, 4H), 7.20(d, J=8.1Hz, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=-42.8  (c=0.31, メタノール)。【０１９９】
実施例３２（４）：（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=50：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.86(s, 9H), 1.55-1.74(m, 4H), 1.97(dd, J=12.9, 8.7Hz, 1H), 2.10(s, 2H), 2.26(dd, J=12.9, 8.7Hz, 1H), 2.42-2.60(m, 4H), 2.95(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.67(s, 4H), 3.85(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.34(d, J=12.9Hz, 1H), 7.00(s, 4H), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H), 7.44(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=+24.1  (c=1.01, メタノール)。【０２００】
実施例３２（５）：（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=50：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.86(s, 9H), 1.55-1.74(m, 4H), 1.97(dd, J=12.9, 8.7Hz, 1H), 2.10(s, 2H), 2.26(dd, J=12.9, 8.7Hz, 1H), 2.42-2.60(m, 4H), 2.95(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.67(s, 4H), 3.85(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.34(d, J=12.9Hz, 1H), 7.00(s, 4H), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H), 7.44(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=-25.1  (c=1.04, メタノール)。【０２０１】
実施例３２（６）：（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=50：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.94(t, J=7.2Hz, 6H), 1.35-1.82(m, 8H), 1.91(dd, J=12.6, 8.4Hz, 1H), 2.19(dd, J=12.6, 8.4Hz, 1H), 2.42(m, 1H), 2.60-2.82(m, 5H), 3.20(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.58-3.72(m, 5H), 3.95(m, 1H), 4.25(d, J=12.6Hz, 1H), 6.99(s, 4H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=+31.9  (c=1.02, メタノール)。【０２０２】
実施例３２（７）：（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=50：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.94(t, J=7.2Hz, 6H), 1.35-1.82(m, 8H), 1.91(dd, J=12.6, 8.4Hz, 1H), 2.19(dd, J=12.6, 8.4Hz, 1H), 2.42(m, 1H), 2.60-2.82(m, 5H), 3.20(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.58-3.72(m, 5H), 3.95(m, 1H), 4.25(d, J=12.6Hz, 1H), 6.99(s, 4H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=-30.7  (c=1.07, メタノール)。【０２０３】
実施例３２（８）：カルシウム  ビス［（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸］
実施例３１（１）で得られた化合物（16.5g）をエタノール52 mLに溶解させ、ここへ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加え７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、５Ｎ塩酸水溶液（5.2 mL）を加え中和した。別途調整した塩化カルシウム（1.45g）の水130 mL溶液に、中和した溶液を０℃でゆっくりと加え、析出した固体をろ過し、エタノールと水で洗い、以下の物性値を有する標題化合物（14.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ   0.24 (ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：4)；
Ｍａｓｓ(FAB, Pos.)：1105 (M + H)+, 572 (1/2M + 1/2Ca)+, 534 (1/2M - 1/2Ca + 2H)+ ；ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.14-1.75 (m, 9H), 1.88-2.45 (m, 7H), 2.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 4.05 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 4H), 7.30 (s, 4H)。【０２０４】
実施例３２（９）：カルシウム  ビス［（３Ｒ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸］
実施例３１で得られた化合物を用いて、実施例３２（８）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。【０２０５】
実施例３３：８−tert−ブチル  ３−エチル  （３Ｒ）−２−［４−（｛（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例７で得られた化合物（290 mg）のアセトニトリル（1.5 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.24 mL）を加え、0℃でメタンスルホニルクロリド（69.8 μL）を加えた。反応液を１５分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（0.24 mL）および実施例２３で得られた化合物（217 mg）のアセトニトリル（1.5 mL）溶液を０℃で加えた。反応液を５０℃で１２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００→酢酸エチル：メタノール：１０％アンモニア水＝９０：１０→０：１００）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（389 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.26(t, J=6.7Hz, 3H), 1.42-1.44(m, 11H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.78-2.01(m, 2H), 2.20(d, J=9.1Hz, 1H), 2.74(s, 6H), 2.86(d, J=9.1Hz, 1H), 3.24-3.39(m, 5H), 3.45(d, J=13.1Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.89-3.98(m, 3H), 4.14(q, J=6.7Hz, 2H), 6.79(d, J=1.2Hz, 1H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.7Hz, 1H), 7.20-7.31(m, 5H)。【０２０６】
実施例３４：エチル  （３Ｒ）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例２において、実施例１で得られた化合物の代わりに実施例３３で得られた化合物を用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.25(t, J=6.9Hz, 3H), 1.44-1.54(m, 2H), 1.61-1.69(m, 2H), 1.84(dd, J=12.9, 7.5Hz, 1H), 1.97(dd, J=12.9, 8.5Hz, 1H), 2.21(d, J=9.1Hz, 1H), 2.68-2.85(m, 4H), 2.92(d, J=9.1Hz, 1H), 3.35(dd, J=8.5, 7.5Hz, 1H), 3.43-3.52(m, 3H), 3.55(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.94(d, J=13.1Hz, 1H), 4.08-4.18(m, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.25-7.38(m, 4H)。【０２０７】
実施例３５：エチル  （３Ｒ）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例３において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例３４で得られた化合物を用いて同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(d, J=6.5Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.55(m, 2H), 1.62-1.68(m, 2H), 1.68-1.85(m, 2H), 1.94(dd, J=12.8, 8.6Hz, 1H), 2.00(d, J=7.4Hz, 2H), 2.14-2.39(m, 5H), 2.89(d, J=9.1Hz, 1H), 3.32(t, J=8.1Hz, 1H), 3.42-3.50(m, 3H), 3.54(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(d, J=13.1Hz, 1H), 4.07-4.17(m, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.28(d, J=8.2Hz, 2H), 7.33(d, J=8.2Hz, 2H), 12.31(s, 1H)；
比旋光度：[α]D25=+36.0  (c=0.39, クロロホルム)。【０２０８】
実施例３５（１）〜３５（５）：
実施例３３において、実施例２３で得られた化合物または実施例２３で得られた化合物の代わりに実施例２４で得られた化合物を用い、実施例３５において、イソブチルアルデヒドまたはイソブチルアルデヒドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例３３→実施例３４→実施例３５と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０２０９】
実施例３５（１）：エチル  （３Ｓ）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(d, J=6.5Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.55(m, 2H), 1.60-1.76(m, 3H), 1.80(dd, J=12.8, 7.7Hz, 1H), 1.94(dd, J=12.8, 8.4Hz, 1H), 2.00(d, J=7.4Hz, 2H), 2.13-2.36(m, 5H), 2.89(d, J=9.1Hz, 1H), 3.32(t, J=8.1Hz, 1H), 3.43-3.51(m, 3H), 3.54(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(d, J=13.1Hz, 1H), 4.07-4.16(m, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.28(d, J=8.2Hz, 2H), 7.33(d, J=8.2Hz, 2H), 12.31(s, 1H)；
比旋光度：[α]D25=-36.4  (c=0.36, クロロホルム)。【０２１０】
実施例３５（２）：エチル  （３Ｒ）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.51(m, 2H), 1.57-1.66(m, 2H), 1.79(dd, J=12.7, 8.1Hz, 1H), 1.95(dd, J=12.7, 8.1Hz, 1H), 1.95(s, 2H), 2.18(d, J=9.3Hz, 1H), 2.26-2.47(m, 4H), 2.88(d, J=9.3Hz, 1H), 3.31(t, J=8.1Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 3.46(d, J=13.2Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(d, J=13.2Hz, 1H), 4.06-4.18(m, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.28(d, J=8.2Hz, 2H), 7.33(d, J=8.2Hz, 2H) 12.16-12.50(m, 1H)；
比旋光度：[α]D25=+45.3  (c=0.58, クロロホルム)。【０２１１】
実施例３５（３）：エチル  （３Ｓ）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H), 1.42-1.51(m, 2H), 1.57-1.65(m, 2H), 1.79(dd, J=12.7, 8.1Hz, 1H), 1.95(dd, J=12.7, 8.1Hz, 1H), 1.95(s, 2H), 2.17(d, J=9.3Hz, 1H), 2.26-2.47(m, 4H), 2.88(d, J=9.3Hz, 1H), 3.31(t, J=8.1Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 3.46(d, J=13.2Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(d, J=13.2Hz, 1H), 4.07-4.16(m, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.04-7.15(m, 2H), 7.28(d, J=8.2Hz, 2H), 7.33(d, J=8.2Hz, 2H) 12.17-12.47(m, 1H)；
比旋光度：[α]D25=-41.3  (c=0.64, クロロホルム)。【０２１２】
実施例３５（４）：エチル  （３Ｒ）−８−シクロヘキシル−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.00-1.31(m, 7H), 1.45-1.86(m, 11H), 1.94(dd, J=12.8, 8.1Hz, 1H), 2.13-2.28(m, 2H), 2.32-2.57(m, 4H), 2.89(d, J=9.1Hz, 1H), 3.32(t, J=8.1Hz, 1H), 3.43-3.52(m, 3H), 3.55(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.92(d, J=13.1Hz, 1H), 4.07-4.17(m, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.29(d, J=8.2Hz, 2H), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H), 12.33(s, 1H)；
比旋光度：[α]D25=+35.0  (c=0.55, クロロホルム)。【０２１３】
実施例３５（５）：エチル  （３Ｓ）−８−シクロヘキシル−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.05-1.32(m, 7H), 1.46-1.86(m, 11H), 1.94(dd, J=12.8, 8.1Hz, 1H), 2.13-2.27(m, 2H), 2.31-2.55(m, 4H), 2.89(d, J=9.1Hz, 1H), 3.32(t, J=8.1Hz, 1H), 3.43-3.52(m, 3H), 3.55(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.92(d, J=13.1Hz, 1H), 4.07-4.18(m, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.11-7.14(m, 1H), 7.29(d, J=8.2Hz, 2H), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H), 12.34(s, 1H)；
比旋光度：[α]D25=-37.8  (c=0.37, クロロホルム)。【０２１４】
実施例３６：エチル  （３Ｒ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例４において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例３４で得られた化合物を用いて実施例４と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(t, J=7.2Hz, 6H), 1.18-1.32(m, 5H), 1.35-1.52(m, 4H), 1.58-1.65(m, 2H), 1.78(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.95(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 2.07(m, 1H), 2.18(d, J=9.3Hz, 1H), 2.29-2.45(m, 4H), 2.88(d, J=9.3Hz, 1H), 3.31(t, J=8.1Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 3.47(d, J=12.9Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.90(d, J=12.9Hz, 1H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 12.31(m, 1H)；
比旋光度：[α]D25=+44.1  (c=1.09, クロロホルム)。【０２１５】
実施例３６（１）：エチル  （３Ｓ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例３３において、実施例２３で得られた化合物の代わりに実施例２４で得られた化合物を用いて、実施例３３→実施例３４→実施例３６と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(t, J=7.2Hz, 6H), 1.18-1.32(m, 5H), 1.35-1.52(m, 4H), 1.58-1.65(m, 2H), 1.78(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.95(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 2.07(m, 1H), 2.18(d, J=9.3Hz, 1H), 2.29-2.45(m, 4H), 2.88(d, J=9.3Hz, 1H), 3.31(t, J=8.1Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 3.47(d, J=12.9Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.90(d, J=12.9Hz, 1H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 12.31(m, 1H)；
比旋光度：[α]D25=-41.6  (c=1.08, クロロホルム)。【０２１６】
実施例３７：（３Ｒ）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
実施例３２において、実施例３０で得られた化合物の代わりに実施例３５で得られた化合物を用いて実施例３２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.91(d, J=6.5Hz, 6H), 1.60-1.76(m, 4H), 2.14-2.32(m, 3H), 2.38-2.67(m, 4H), 2.71-2.81(m, 1H), 3.21-3.27(m, 1H), 1.79-2.00(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.59-3.72(m, 5H), 4.00(d, J=12.6Hz, 1H), 4.26(d, J=12.6Hz, 1H), 6.82(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 6.97-7.01(m, 2H), 7.29(d, J=8.2Hz, 2H), 7.40(d, J=8.2Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=+34.7  (c=0.33, メタノール)。【０２１７】
実施例３７（１）〜３７（７）：
実施例３７において、実施例３５で得られた化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例３７と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０２１８】
実施例３７（１）：（３Ｓ）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.91(d, J=6.5Hz, 6H), 1.62-1.76(m, 4H), 1.77-2.02(m, 2H), 2.14-2.32(m, 3H), 2.40-2.65(m, 4H), 2.74(d, J=11.6Hz, 1H), 3.24(d, J=11.6Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.59-3.72(m, 5H), 3.98(d, J=12.6Hz, 1H), 4.25(d, J=12.6Hz, 1H), 6.82(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 6.97-7.01(m, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.39(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=-33.9  (c=0.31, メタノール)。【０２１９】
実施例３７（２）：（３Ｒ）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.86(s, 9H), 1.56-1.72(m, 4H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.18-2.33(m, 1H), 2.38-2.64(m, 4H), 2.82-3.03(m, 1H), 3.22-3.41(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.74-3.91(m, 1H), 4.07-4.26(m, 1H), 4.25-4.35(m, 1H), 6.82(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=+23.1  (c=0.53, メタノール)。【０２２０】
実施例３７（３）：（３Ｓ）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.86(s, 9H), 1.55-1.72(m, 4H), 1.93-2.04(m, 1H), 2.05-2.16(m, 2H), 2.19-2.32(m, 1H), 2.41-2.60(m, 4H), 2.85-3.01(m, 1H), 3.27-3.40(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.65-3.67(m, 2H), 3.74-3.90(m, 1H), 4.07-4.25(m, 1H), 4.25-4.36(m, 1H), 6.82(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=-20.0  (c=0.59, メタノール)。【０２２１】
実施例３７（４）：（３Ｒ）−８−シクロヘキシル−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：4)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  1.10-1.46(m, 4H), 1.60-2.07(m, 11H), 2.17(dd, J=13.0, 8.6Hz, 1H), 2.63(d, J=9.9Hz, 1H), 2.72-3.09(m, 5H), 3.15(d, J=9.9Hz, 1H), 3.46-3.56(m, 6H), 3.65(s, 4H), 3.84(d, J=12.8Hz, 1H), 4.20(d, J=12.8Hz, 1H), 6.83(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.28(d, J=8.2Hz, 2H), 7.37(d, J=8.2Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=+30.9  (c=0.20, メタノール)。【０２２２】
実施例３７（５）：（３Ｓ）−８−シクロヘキシル−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：20：4)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  1.06-1.42(m, 4H), 1.50-2.01(m, 11H), 2.08(dd, J=12.9, 8.6Hz, 1H), 2.40(d, J=10.2Hz, 1H), 2.65-2.77(m, 1H), 2.78-2.93(m, 4H), 3.01(d, J=10.2Hz, 1H), 3.33-3.40(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.51(s, 2H), 3.57-3.71(m, 5H), 4.13(d, J=12.8Hz, 1H), 6.83(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.25(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=-28.8  (c=0.32, メタノール)。【０２２３】
実施例３７（６）：（３Ｒ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=50：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.93(t, J=7.2Hz, 6H), 1.36-1.82(m, 8H), 1.93(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 2.17(12.9, 8.1Hz, 1H), 2.42(m, 1H), 2.60-2.80(m, 5H), 3.20(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.58-3.70(m, 5H), 3.95(m, 1H), 4.24(d, J=12.9H, 1H), 6.83(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.28(d, J=8.1Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=+32.3  (c=1.09, メタノール)。【０２２４】
実施例３７（７）：（３Ｓ）−８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=50：10：1)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.93(t, J=7.2Hz, 6H), 1.36-1.82(m, 8H), 1.95(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 2.17(12.9, 8.1Hz, 1H), 2.42(m, 1H), 2.60-2.80(m, 5H), 3.20(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.58-3.70(m, 5H), 3.95(m, 1H), 4.24(d, J=12.9H, 1H), 6.83(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(s, 2H), 7.28(d, J=8.1Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H)；
比旋光度：[α]D25=-30.6  (c=1.03, メタノール)。【０２２５】
実施例３８：１−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ビス［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］メタンアミン
実施例３において、実施例２で得られた化合物の代わりに１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］メタンアミン（国際公開第2007/058322号パンフレット、実施例５８）を、イソブチルアルデヒドの代わりに４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（CAS Registry番号81172-89-6）を用いて実施例３と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39(酢酸エチル：メタノール：28％アンモニア水=80：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.19-1.29(m, 6H), 3.27(s, 6H), 3.44-3.61(m, 4H), 3.62(s, 2H), 3.68(s, 4H), 5.48(s, 1H), 6.78(d, J=1.3Hz, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 2H), 7.20(d, J=7.9Hz, 2H), 7.39(d, J=7.9Hz, 2H)。【０２２６】
実施例３９：４−（｛ビス［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンズアルデヒド
実施例２５において、２，２’−［｛［４−（ジエトキシメチル）ベンジル］イミノ｝ビス（メチレン）］ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）の代わりに実施例３８で得られた化合物を用いて実施例２５と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30(酢酸エチル：メタノール：28％アンモニア水=80：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  3.33(s, 6H), 3.70(s, 4H), 3.76(s, 2H), 6.79(d, J=1.3Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 7.80(d, J=8.1Hz, 2H), 9.97(s, 1H)。【０２２７】
実施例４０：８−tert−ブチル  ３−エチル  ２−［４−（｛ビス［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート
実施例1において、４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒドの代わりに実施例３９で得られた化合物を用いて同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=80：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.26(t, J=7.0Hz, 3H), 1.39-1.47(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.55-1.63(m, 2H), 1.80-1.89(m, 1H), 1.91-2.00(m, 1H), 2.19(d, J=9.2Hz, 1H), 2.83(d, J=9.2Hz, 1H), 3.22-3.38(m, 11H), 3.44(d, J=13.2Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 3.66(s, 4H), 3.93(d, J=13.2Hz, 1H), 4.12(q, J=7.0Hz, 2H), 6.79(d, J=1.3Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 2H), 7.14(d, J=8.1Hz, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H)。【０２２８】
実施例４１：エチル  ２−［４−（｛ビス［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例２において、実施例１で得られた化合物の代わりに実施例４０で得られた化合物を用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=40：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  1.20-1.29(m, 3H), 1.43(t, J=5.6Hz, 2H), 1.55-1.63(m, 2H), 1.78-1.89(m, 1H), 1.91-2.01(m, 1H), 2.17(d, J=9.2Hz, 1H), 2.65-2.81(m, 4H), 2.85(d, J=9.2Hz, 1H), 3.23-3.36(m, 1H), 3.27(s, 6H), 3.43(d, J=13.2Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 3.67(s, 4H), 3.93(d, J=13.2Hz, 1H), 4.07-4.19(m, 2H), 6.78(d, J=1.3Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 2H), 7.14(d, J=8.1Hz, 2H), 7.25(d, J=8.1Hz, 2H)。【０２２９】
実施例４２：エチル  ２−［４−（｛ビス［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例３において、実施例２で得られた化合物の代わりに実施例４１で得られた化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりにトリメチルアセトアルデヒドを用いて実施例３と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56(酢酸エチル：メタノール：28％アンモニア水=80：10：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.45(t, J=5.3Hz, 2H), 1.60(t, J=5.3Hz, 2H), 1.73-1.82(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 1.95(s, 2H), 2.14(d, J=9.2Hz, 1H), 2.28-2.45(m, 4H), 2.82(d, J=9.2Hz, 1H), 3.24-3.33(m, 7H), 3.41(d, J=13.2, 1H), 3.60(s, 2H), 3.67(s, 4H), 3.92(d, J=13.2Hz, 1H), 4.07-4.19(m, 2H), 6.78(d, J=1.3Hz, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 2H), 7.14(d, J=8.1Hz, 2H), 7.25(d, J=8.1Hz, 2H)。【０２３０】
実施例４３：２−［４−（｛ビス［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
実施例３２において、実施例３０で得られた化合物の代わりに実施例４２で得られた化合物を用いて実施例３２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.66(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=40：10：2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  0.87(s, 9H), 1.54-1.75(m, 4H), 1.97-2.08(m, 1H), 2.13(s, 2H), 2.19-2.32(m, 1H), 2.52(s, 4H), 2.92(d, J=10.4Hz, 1H), 3.35(s, 6H), 3.35-3.44(m, 1H), 3.56(s, 2H), 3.66(s, 4H), 3.76-3.87(m, 1H), 4.18(d, J=12.6Hz, 1H), 4.30(d, J=12.6Hz, 1H), 6.85(d, 0.7Hz, 2H), 7.00(d, J=0.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.1Hz, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 2H)。【０２３１】
実施例４４：メチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例５（１）で得られた化合物（102 mg）をメタノール（1 mL）で溶解し、さらに０℃で塩化チオニル（0.25 mL）を加えた。反応液を６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（ジクロロメタン：メタノール＝１：０→４：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（96.4 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.97-1.34(m, 6H), 1.43-1.89(m, 9H), 1.95(dd, J=13.0, 8.1Hz, 1H), 2.15-2.29(m, 1H), 2.24(d, J=9.7Hz, 1H), 2.31-2.57(m, 4H), 2.97(d, J=9.7Hz, 1H), 3.33(t, J=8.1Hz, 1H), 3.56-3.61(m, 1H), 3.61(s, 4H), 3.61(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.80(d, J=13.0Hz, 1H), 7.06(s, 4H), 7.22-7.35(m, 4H)。【０２３２】
実施例４４（１）〜４４（４）：
実施例４４において、実施例５（１）で得られた化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例４４と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０２３３】
実施例４４（１）：メチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.77(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.94(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.96(s, 2H), 2.22(d, J=9.3Hz, 1H), 2.30-2.45(m, 4H), 2.96(d, J=9.3Hz, 1H), 3.31(t, J=8.1Hz, 1H), 3.50-3.68(m, 10H), 3.80(d, J=12.9Hz, 1H), 7.04(s, 4H), 7.24-7.34(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-38.4  (c=0.65, クロロホルム)。【０２３４】
実施例４４（２）：メチル  ２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.77(dd, J=12.8, 8.1Hz, 1H), 1.96(dd, J=12.8, 8.1Hz, 1H), 1.96(s, 2H), 2.22(d, J=9.3Hz, 1H), 2.28-2.47(m, 4H), 2.96(d, J=9.3Hz, 1H), 3.31(t, J=8.1Hz, 1H), 3.55(d, J=12.8Hz, 1H), 3.60(s, 4H), 3.61(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.79(d, J=12.8Hz, 1H), 7.05(s, 4H), 7.22-7.33(m, 4H)。【０２３５】
実施例４４（３）：メチル  ８−（１−エチルプロピル）−２−［４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンジル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(t, J=7.3Hz, 6H), 1.15-1.71(m, 8H), 1.79(dd, J=12.8, 8.2Hz, 1H), 1.93(dd, J=12.8, 8.2Hz, 1H), 2.01-2.14(m, 1H), 2.19(d, J=9.1Hz, 1H), 2.25-2.48(m, 4H), 2.89(d, J=9.1Hz, 1H), 3.33(t, J=8.2Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 3.48(d, J=13.2Hz, 1H), 3.54(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.89(d, J=13.2Hz, 1H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.26(d, J=8.2Hz, 2H), 7.33(d, J=8.2Hz, 2H), 12.22-12.37(m, 1H)。【０２３６】
実施例４４（４）：メチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.86(t, J=7.3Hz, 6H), 1.14-1.32(m, 2H), 1.34-1.55(m, 4H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.71-1.83(m, 1H), 1.87-2.00(m, 1H), 2.03-2.14(m, 1H), 2.23(d, J=9.3Hz, 1H), 2.29-2.48(m, 4H), 2.96(d, J=9.3Hz, 1H), 3.32(t, J=8.1Hz, 1H), 3.56(d, J=13.0Hz, 1H), 3.59-3.63(m, 7H), 3.64(s, 2H), 3.80(d, J=13.0Hz, 1H), 7.06(s, 4H), 7.21-7.33(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-43.2  (c=0.88, クロロホルム)。【０２３７】
実施例４５：２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
実施例３２（５）で得られた化合物（80 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（CAS Registry番号14658-93-6；77 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（39 μL）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（86 mg）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（酢酸エチル：メタノール＝１：０→３０：１→１５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（68 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.60-1.68(m, 2H), 1.90(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.97(s, 2H), 2.01(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 2.27(d, J=9.0Hz, 1H), 2.30-2.50(m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.99(d, J=9.0Hz, 1H), 3.41(t, J=8.1Hz, 1H), 3.53-3.70(m, 7H), 3.83(d, J=12.9Hz, 1H), 4.59(d, J=14.4Hz, 1H), 4.65(d, J=14.4Hz, 1H), 7.05(s, 4H), 7.23-7.29(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-41.8  (c=1.00, クロロホルム)。【０２３８】
実施例４５（１）〜４５（６）：
実施例４５において、実施３２（５）で得られた化合物および２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにそれぞれ相当する化合物を用いて、実施例４５と同様の操作を行ない、以下の標題化合物を得た。【０２３９】
実施例４５（１）：２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63(ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.85(t, J=7.3Hz, 6H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H), 1.15-1.33(m, 5H), 1.33-1.53(m, 4H), 1.62(t, J=5.1Hz, 2H), 1.82-1.93(m, 1H), 1.94-2.15(m, 2H), 2.24(d, J=9.2Hz, 1H), 2.28-2.52(m, 4H), 2.95(d, J=9.2Hz, 1H), 3.23(q, J=7.1Hz, 2H), 3.30-3.48(m, 3H), 3.48-3.71(m, 7H), 3.86(d, J=13.2Hz, 1H), 4.55-4.74(m, 2H), 7.03(s, 4H), 7.14-7.24(m, 4H)。【０２４０】
実施例４５（２）：２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63(ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.86(t, J=7.4Hz, 6H), 1.14-1.34(m, 2H), 1.34-1.56(m, 4H), 1.64(t, J=5.3Hz, 2H), 1.75-2.15(m, 7H), 2.28(d, J=9.2Hz, 1H), 2.31-2.50(m, 4H), 2.98(d, J=9.2Hz, 1H), 3.29-3.43(m, 3H), 3.44-3.52(m, 2H), 3.52-3.73(m, 7H), 3.82(d, J=13.2Hz, 1H), 4.40-4.66(m, 2H), 7.04(s, 4H), 7.19-7.25(m, 4H)。【０２４１】
実施例４５（３）：２−（４−モルホリニル）エチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35(ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.83(s, 9H), 1.45-1.54(m, 2H), 1.62-1.70(m, 2H), 1.80-2.00(m, 2H), 1.98(s, 2H), 2.15(d, J=9.0Hz, 1H), 2.30-2.51(m, 8H), 2.55-2.64(m, 2H), 3.00(d, J=9.6Hz, 1H), 3.33(t, J=8.1Hz, 1H), 3.48-3.74(m, 11H), 3.95(d, J=13.2Hz, 1H), 4.10-4.28(m, 2H), 7.06(s, 4H), 7.25-7.31(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-37.1  (c=0.33, クロロホルム)。【０２４２】
実施例４５（４）：ブチル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 0.91(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26-1.67(m, 8H), 1.77(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.88(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.96(s, 2H), 2.20(d, J=9.0Hz, 1H), 2.30-2.48(m, 4H), 2.93(d, J=9.0Hz, 1H), 3.30(t, J=8.1Hz, 1H), 3.54(d, J=12.9Hz, 1H), 3.61(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.84(d, J=12.9Hz, 1H), 4.00(t, J=6.6Hz, 2H), 7.05(s, 4H), 7.24-7.32(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-39.6  (c=1.00, クロロホルム)。【０２４３】
実施例４５（５）：プロピル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42(ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.54(m, 2H), 1.55-1.70(m, 4H), 1.77(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.93(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.96(s, 2H), 2.20(d, J=9.0Hz, 1H), 2.30-2.46(m, 4H), 2.93(d, J=9.0Hz, 1H), 3.30(t, J=8.1Hz, 1H), 3.52(d, J=12.9Hz, 1H), 3.60(s, 4H), 3.63(s, 2H), 3.83(d, J=12.9Hz, 1H), 3.97(t, J=6.6Hz, 2H), 7.04(s, 4H), 7.20-7.30(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-41.3  (c=1.02, クロロホルム)。【０２４４】
実施例４５（６）：イソプロピル  （３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37(ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1)；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.82(s, 9H), 1.19-1.28(m, 6H), 1.40-1.52(m, 2H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.74(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.92(dd, J=12.9, 8.1Hz, 1H), 1.96(s, 2H), 2.19(d, J=9.3Hz, 1H), 2.28-2.47(m, 4H), 2.92(d, J=9.3Hz, 1H), 3.27(t, J=8.1Hz, 1H), 3.50(d, J=12.9Hz, 1H), 3.60(s, 4H), 3.65(s, 2H), 3.87(d, J=12.9Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 7.05(s, 4H), 7.23-7.34(m, 4H)；
比旋光度：[α]D25=-40.7  (c=1.03, クロロホルム)。【０２４５】
参考例１：１−（４−｛［８−［１−エチルプロピル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル｝フェニル］−Ｎ，Ｎ−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）メタンアミン
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド（国際公開第2007/058322号パンフレット、実施例２８；169 mg)をジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解させ、ここへ酢酸４滴、８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン  二塩酸塩（100 mg)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（151 mg）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え暫く撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（酢酸エチル：メタノール :28％アンモニア水＝９：１→酢酸エチル：メタノール :28％アンモニア水＝８０：１０：２）にて精製し、以下の物性値を示す標題化合物（127 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61 (酢酸エチル：メタノール :アンモニア水＝80：10：2)；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 0.86 (t, J=7.41 Hz, 6 H), 1.19-1.34 (m, 2 H), 1.36-1.63 (m, 8 H), 2.00-2.17 (m, 1 H), 2.31-2.44 (m, 4 H), 2.35 (s, 2 H), 2.53 (t, J=6.86 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.57 (s, 4 H), 7.01 (s, 4 H), 7.18 (d, J=8.10 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.10 Hz, 2 H)【０２４６】
参考例２：５−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２イルメチル）アミノ］メチル｝−２−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンゼンカルボン酸
アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−４−メチルベンゼンカルボン酸（CAS Registry 番号 7697-26-9；15.3 g）をテトラヒドロフラン−メタノール（100 mL-50 mL）混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）（42.7 mL）を加え、１時間室温にて撹拌した。反応液に酢酸（1 mL）を加えて試薬を分解し、水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、エステル化合物（12.9 g）を得た。
アルゴン雰囲気下、エステル化合物（10.0 g）を四塩化炭素（100 mL）に溶解し、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（8.17 g）とベンゾイルパーオキシド（2.12 g）を加え、４時間、７５℃にて撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水（50 mL）を加え、ジクロロメタン（100 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、臭素化化合物（13.1 g）を得た。【０２４７】
アルゴン雰囲気下、臭素化化合物（8.72 g）とtert−ブチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（8.39 g）をアセトン（100 mL）に溶解し、続いて炭酸カリウム（8.04 g）を加えて４時間、５０℃にて撹拌した。反応終了後、水（50 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、化合物（9.49 g）を得た。
アルゴン雰囲気下、化合物（5.00 g）をテトラヒドロフラン（80 mL）に溶解し、０℃に冷却した。続いて水素化アルミニウムリチウム（812 mg）を加えて３０分間、０℃にて撹拌した。反応終了後、氷水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、アルコール体（4.39 g）を得た。【０２４８】
アルゴン雰囲気下、アルコール体を（3.00 g）をジメチルスルホキシド−メタノール（20 mL-10 mL）混合溶媒に溶解し、次にトリエチルアミン（1.90 mL）を加えた。系内を水流アスピレータにて脱気し、アルゴンで再度置換した。１，３−ビスジフェニルホスフィノプロパン（282 mg）、酢酸パラジウム（153 mg）を加え、続いて系内を一酸化炭素にて置換し、１００℃にて２０時間撹拌した。反応終了後、水（30 mL）を加え、ジクロロメタン（50 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝０：１→１０：１）によって精製することにより、エステル化合物（923 mg）を得た。【０２４９】
アルゴン雰囲気下、エステル化合物（923 mg）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、続いてデスマーチンペリオジナン（1.12 g）を加えて３時間、室温にて撹拌した。反応終了後、氷水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、アルデヒド化合物の粗生成物（1.43 g）を得た。
アルゴン雰囲気下、アルデヒド化合物（crude 1.34 g）と２，２’−［イミノビス（メチレン）］ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド）（国際公開第2007/058322号パンフレット、実施例３；1.04 g）をジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、続いて酢酸（1 mL）を加え、１時間撹拌した。次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（937 mg）を加えて３時間、室温にて撹拌した。反応終了後、水（20 mL）を加え、１時間撹拌した後、ジクロロメタン（20 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２→酢酸エチル：メタノール : 28％アンモニア水＝２０：１：０→１０：１：２）によって精製することにより、アミノ化合物（1.21 g）の粗生成物を得た。【０２５０】
アルゴン雰囲気下、アミノ化合物（crude 1.21 g）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（5 mL）を加え、２時間室温にて撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水（10 mL)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール : 28％アンモニア水＝１００：１０：０→８０：２０：４）によって精製することにより、アミノ化合物（330 mg）を得た。
アルゴン雰囲気下、アミノ化合物（330 mg）とシクロヘキサノン（99 μL）をジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（252 ｍｇ）を加えて１８時間、室温にて撹拌した。反応終了後、水（10 mL）を加え、１時間撹拌した後、水層を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタン（20 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール : 28％アンモニア水＝１００：１０：０→８０：２０：２）によって精製することにより、Ｎ−アルキル化合物（330 mg）を得た。【０２５１】
Ｎ−アルキル化合物（85 mg）をテトラヒドロフラン−メタノール（2 mL-2 mL）混合溶媒に溶解し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加えて１５時間、５０℃にて撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸水溶液をｐＨ７〜８になるまで加え、水層を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタン（20 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、カルボン酸誘導体（60 mg）を得た。
カルボン酸誘導体（60 mg）をメタノール（3 mL）に溶解し、続いて４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（3 mL）を加えて３時間、５０℃にて撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：28％アンモニア水＝１００：１０：２→８０：２０：２→ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝８０：２０：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（35 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝80：20：5）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 1.02-2.00 (m, 16H), 2.39 (m, 1H), 2.52-2.75 (m, 4H), 3.01 (brs, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 4.24 (s, 2H), 6.97 (s, 4H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H).【０２５２】
参考例３：８−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
８−tert−ブチル  ３−エチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート（特開2004-002470号公報、実施例２１ｆ；1.29 g）を３−ペンタノン（5.3 mL）に溶解させ、ここへチタンテトラエトキシド（1.3 mL）を加えた後５０℃で１時間撹拌した。ここへテトロヒドロフラン（20 mL）を加えた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（2.6 g）をゆっくりと加えさらに５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え暫く撹拌した後、析出した不溶物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製しアルキル化合物（773 mg）を得た。
アルキル化合物（773 mg）をエタノール（2 mL）に溶解させ、ここへ４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（4 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（酢酸エチル：メタノール＝９：１→酢酸エチル：メタノール :28％アンモニア水＝８０：１０：２→ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝８０：１０：２)にて精製しアミン化合物（460 mg）を得た。【０２５３】
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド（国際公開第2007/058322号パンフレット、実施例２８；100 mg）をジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解させ、ここへ酢酸（4滴）とアミン化合物（115 mg）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（108 mg）を順次加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え暫く撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（酢酸エチル：メタノール＝９：１→酢酸エチル：メタノール :28％アンモニア水＝８０：１０：２）にて精製しエステル化合物（157 mg）を得た。
エステル化合物（157 mg）をエタノール（2 mL）に溶解させ、ここへ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（280 μL）を加え７０℃で一晩撹拌した。反応終了後、濃縮し残渣に５Ｎ塩酸水溶液（0.5 mL）を加え酸性にした後、さらに濃縮した。この残渣にエタノールを加え析出した塩化ナトリウムをろ別し母液を濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（酢酸エチル：メタノール＝９：１→ジクロロメタン：メタノール＝４：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（122 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ=0.57（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝40：10：2）；
ＮＭＲ (CD3OD)： δ  0.98-1.09 (m, 6 H), 1.55-1.86 (m, 8 H), 2.14 (dd, J=13.20, 10.06 Hz, 1 H), 2.26 (dd, J=13.20, 4.03 Hz, 1 H), 2.31-2.56 (m, 4 H), 2.99 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.03-3.15 (m, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.56 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.64 (s, 4 H), 4.00 (dd, J=10.06, 4.03 Hz, 1 H), 6.98 (s, 4 H), 7.23 (d, J=8.10 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.10 Hz, 2 H)【０２５４】
参考例４：（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボンキシアミド
アルゴン雰囲気下、実施例３２（７）で得られた化合物（315 ｍｇ）をジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解し、続いて２８％アンモニア水（199 μL）とＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル  ウロニウム  ヘキサフルオロホスファート  メタンアミニウム）(337 mg）を加えて１５時間、室温にて撹拌した。反応終了後、水（10 mL）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタン（20 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（収量 204 mg）。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70 （ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝80：20：4）；
ＮＭＲ(CDCL3)：δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.18-2.16 (m, 11H), 2.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.30-2.46 (m, 4H), 3.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.04 (s, 4H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H)。【０２５５】
参考例５：２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸
アルゴン雰囲気下０℃においてジエチルホスホノ酢酸エチル（CAS Registry 番号  867-13-0：2.48 g）を無水テトラヒドロフラン（30 mL）に溶かし、水素化ナトリウム（522 mg）を滴下した。２０分撹拌した後、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（CAS Registry 番号  79099-07-3：2 g）を無水テトラヒドロフラン（15 mL）に溶かした溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。発泡が収まるまで水を滴下した後、溶媒留去した。水を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カルボン酸誘導体（2.46 g）を得た。
アルゴン雰囲気下室温において、カルボン酸誘導体、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（CAS Registry 番号  93102-05-7；958 mg）を無水トルエン（13 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（12.0μL）を加えて４０時間撹拌した。水を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、スピロ化合物を得た（654 mg）。
室温において、スピロ化合物（600 mg）をエタノール（7.5 mL）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（7.5 mL）を加えて３５分間撹拌後、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（7.5 mL）を追加し、４５分間撹拌した。溶媒留去し、アミン化合物を得た（430 mg）。【０２５６】
アルゴン雰囲気下５０℃において、アミン化合物（421 mg）、３−ペンタノン（1.77 mL）とチタンテトラエトキシド（0.44 mL）を１時間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（7.0 mL）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（885 mg）を加えて４０分間撹拌させた。反応液を室温へ戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。その後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−アルキル化合物を得た（444 mg）。
５０℃において、Ｎ−アルキル化合物（144 mg）をエタノール（7.7 mL）に溶解し、酢酸（0.77 mL）と水酸化パラジウム炭素（70 mg）を加え、水素置換をして、１時間撹拌させた。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、アミン化合物（94 mg）を得た。【０２５７】
アルゴン雰囲気下室温において、アミン化合物（94 mg）と４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド（国際公開第2007/058322号パンフレット、実施例２８；98 mg）を無水ジメチルホルムアミド（3.3 mL）と酢酸（50μL）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（106 mg）を加え、１時間撹拌させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、カルボン酸誘導体を得た（103 mg）。
７０℃において、カルボン酸誘導体（65 mg）をエタノール（1.2 mL）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）を加えて２１時間撹拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）を追加し、４時間撹拌させた。溶媒留去し、残渣に５Ｎ塩酸水溶液（0.5 mL）を加えた。溶媒留去し、エタノールで脱塩操作を行った後、カラムクロマトグラフィーで精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た（51 mg）。
ＴＬＣ： Ｒｆ0.53（ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝80：20：4）；ＮＭＲ（CD3OD）：δ 0.98 （td, J = 7.4, 1.8 Hz,6H）, 1.46-1.66 （m, 2 H）, 1.66-1.86 （m, 4H）, 1.88-2.06 （m, 1H）, 2.08-2.25 （m, 1H）, 2.54-2.69 （m, 2H）, 2.69-2.97 （m, 5H）, 2.98-3.09 （m, 1H）, 3.13-3.28 （m, 2H）, 3.52 （s, 2H）, 3.65 （s, 4H）, 3.71-3.85 （m, 2H）, 6.99 （s, 4H）, 7.32 （s, 4H）【０２５８】
参考例６：２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４.５］デカン−７−カルボン酸
ベンジルアミン（3.0 g）をアセトニトリル（30 mL）に溶解させ、ここへ４−ブロモ−１−ブテン（3.8 g）とトリエチルアミン（4.7 mL）を加えた後、加熱還流下８時間撹拌した。反応終了後、氷水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製しアミン化合物を得た（2.8 g）。
アミン化合物（2.3 g）をアセトニトリル 40 mLに溶解させ、ここへモレキュラーシーブス４Ａとグリオキシル酸（1.4 g）を加え、室温で５時間撹拌した。モレキュラーシーブスを除去した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１→１：１）にて精製し、ケトン化合物を得た（2.2 g）。【０２５９】
ケトン化合物（2.2 g）をメタノール 5 mLに溶解させ、ここへアンモニア／メタノール溶液 2 mLを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製し、カルボン酸誘導体を得た（2.5 g）。
カルボン酸誘導体（2.5 g）をメタノール 100 mLに溶解させ、ジ−tert−ブチルジカルボネート（2.7 g）と水酸化パラジウム（500 mg）を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１））にて精製し、エステル化合物を得た（2.4 g）。
エステル化合物（1.9 g）をテトラヒドロフラン 40 mLに溶解させ、ここへリチウムボロハイドライド（240 mg）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮し、アルコール化合物を得た（1.9 g）。【０２６０】
アルコール化合物（1.9 g）をジメチルホルムアミド25 mLに溶解させ、ここへイミダゾール（749 mg）とtert−ブチルジメチルクロロシラン（1.2 g）を加え室温で２時間撹拌した。反応終了後、氷−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名）（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１））にて精製し、シリル化化合物を得た（2.0 g）。
デスマーチン試薬（3.7 g）をアセトニトリル 30 mLに懸濁させ、ここへアセトニトリル 10 mLに溶解させたシリル化化合物（2.0 g）をゆっくり加えた後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、氷−飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名）（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１））にて精製し、ケトン化合物を得た（1.6 g）。【０２６１】
水素化ナトリウム（209 mg）をテトラヒドロフラン 15 mLに懸濁させ、ここへジエチルメチルホスホネート（1.1 g）を０℃で加え３０分間０℃で撹拌した後、テトラヒドロフラン 5 mLに溶解させたケトン化合物（1.6 g）をゆっくり加え、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、氷−飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１→４：１）にて精製し、カルボン酸誘導体を得た（1.5 g）。 
カルボン酸誘導体（1.9 g）をアセトニトリル 10 mLに溶解させ、ここへニトロメタン（1.3 mL）とジアザビシクロウンデセン（3.5 mL）を加え７５℃で一晩撹拌した。反応終了後、氷−飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝２９：１→９：１）にて精製し、ニトロ化合物を得た（1.1 g）。【０２６２】
ニトロ化合物（1.2 g）をエタノール 40 mLに溶解させ、ここへラネーニッケル 5 mLを加え、水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（酢酸エチル）にて精製し、ケトン化合物を得た（910 mg）。
ケトン化合物（780 mg）をトルエン4 mLに溶解させ、ここへボラン・ジメチルスルフィド（372 μL）を加え、加熱還流下で６時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を０℃でゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール 10 mLに溶解させた後、パラジウム炭素 200 mgを加え一晩室温で撹拌した。これをセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝８：１：０.２→ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝８：１：０.２）にて精製し、スピロ化合物を得た（486 mg）。【０２６３】
スピロ化合物（486 mg）をアセトニトリル 7 mLに溶解させ、ここへトリエチルアミン（265 μL）とクロロギ酸ベンジル（259 mg）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、氷飽和炭酸水素アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、ベンジルオキシカルボニル化化合物を得た（593 mg）。
ベンジルオキシカルボニル化化合物（593 mg）を酢酸エチル 1 mLに溶解させ、ここへ４Ｎ塩酸/酢酸エチル溶液 3 mLを０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、アルコール化合物を得た（144 mg）。【０２６４】
アルコール化合物（108 mg）をメタノール 4 mLに溶解させ、ここへジ−tert−ブチルジカルボネート（93 mg）を加え、一晩室温で撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１→酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝８：１：０．２）にて精製し、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル化化合物を得た（207 mg）。
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル化化合物（207 mg）をジメチルスルホキシド4 mLに溶解させ、ここへトリエチルアミン（149μL）、三酸化硫黄・ピリジン錯体（170 mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、氷水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、アルデヒド化合物を得た（147 mg）。【０２６５】
アルデヒド化合物（147 mg）をtert−ブタノール／水（4／1）4 mLに溶解させ、ここへ２−メチルブテン（170μL）とリン酸二水素ナトリウム（43 mg）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム（141 mg）を０℃で加えた後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、５％−クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してカルボン酸誘導体を得た。これをメタノールに溶解させた後、０℃でトリメチルシリルジアゾメタンを加えた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１→２：１）にて精製しカルボン酸誘導体を得た（122 mg）。
カルボン酸誘導体（122 mg）をメタノール 1 mLに溶解させ、ここへ１０％−塩酸／メタノール溶液 2 mLを加え、一晩室温で撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製しアミノ化合物を得た（112 mg）。
アミノ化合物（129 mg）をアセトニトリル4 mLに溶解させ、ここへ１−ヨード−２−メチルプロパン（89μL）と炭酸カリウム（81 mg）を加え、加熱還流下２８時間撹拌した。反応終了後、氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→ 酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝８：１：０．２）にて精製し、Ｎ−アルキル化合物を得た（53 mg）。【０２６６】
Ｎ−アルキル化合物（53 mg）をメタノール 5 mLに溶解させ、ここへパラジウム炭素10 mgを加え水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH（商品名））（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、アミノ化合物を得た（26 mg）。
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド（国際公開第2007/058322号パンフレット、実施例２８；39 mg）をアセトニトリル3 mLに溶解させ、ここへ酢酸を３滴加えた後、アミノ化合物（26 mg）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（28 mg）を加え、室温で一晩撹拌した。さらにここへ４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド（9 mg）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（6 mg）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、氷−飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，FL60D（商品名））（酢酸エチル：メタノール＝９：１→酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝８：１：０．２）にて精製し、カルボン酸誘導体を得た（46 mg）。【０２６７】
カルボン酸誘導体（46 mg）をメタノール2 mLに溶解させ、ここへ２Ｎ水酸化ナトリウム（86μL）を加え、室温で３日間撹拌した。さらにここへ２Ｎ水酸化ナトリウム（86μL）を加え５０℃で４時間、７０℃で４時間撹拌した。さらにここへ５Ｎ水酸化ナトリウム（86μL）を加え７０℃で一晩撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣に５Ｎ塩酸をｐＨ１〜２になるまで加えた後、濃縮した。残渣にエタノールを加え、析出したＮａＣｌをろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学社製，CHROMATOREX NH(商品名)）（酢酸エチル：メタノール＝９：１→ジクロロメタン：メタノール＝４：１→ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝４：１：０．２）にて精製し、以下の物性値を示す標題化合物（36 mg）を得た。
ＴＬＣ： Ｒｆ0.42（クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水＝40：10：2）
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  0.97 (d, J=6.77 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.77 Hz, 3 H), 1.69 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 1.76-1.96 (m, 3 H), 2.04-2.21 (m, 2 H), 2.50-2.90 (m, 6 H), 3.03 (dd, J=12.53, 9.42 Hz, 1 H), 3.29-3.36 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.50-3.58 (m, 1 H), 3.64 (s, 6 H), 7.00 (s, 4 H), 7.23-7.40 (m, 4 H)【０２６８】
参考例７：２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸
アルゴン雰囲気下−７８℃において、１−tert−ブチル  ４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（CAS Registry 番号  142851-03-4；（110 mL）を無水テトラヒドロフラン 150 mLに溶解し、リチウムジイソプロピルアミド 22.4 mLを滴下した。そのまま１時間撹拌し、アリルブロマイド 3.44 mLを滴下して室温まで昇温しながら１５時間撹拌した。水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カルボン酸誘導体を（8.67 g）得た。
アルゴン雰囲気下−７８℃において、カルボン酸誘導体（4.86 g）をメタノール（30 mL ）に溶解し、撹拌しながら１時間オゾンガスをバブリングした。次にアルゴンで３０分間バブリングし，ジメチルスルフィド（2.39 mL）を加えて室温に戻しながら１５時間撹拌した。溶媒留去後、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してケトン化合物（3.78 g）を得た。【０２６９】
アルゴン雰囲気下室温において、ケトン化合物（3.77 g）、ベンジルアミン（1.35 mL）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12.6 mL）に溶解し、酢酸（1.26 mL）を加えて撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（4.01 g）を加えて３時間撹拌した。その後、４０℃に昇温して１８時間撹拌した。水で希釈後、炭酸ナトリウムを加えて塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してケトン化合物を（2.88 g）残渣を得た。
アルゴン雰囲気下−４０℃において、ケトン化合物（591 mg）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶かし、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（2.26 mL）を滴下した。そのままの温度で２時間撹拌し、その後シアン化カリウム（336 mg）の水（2 mL）水溶液を加え、室温で徐々に昇温しながら３０分間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、シアン化物（190 mg）を得た。【０２７０】
アルゴン雰囲気下、−７８℃においてヘキサメチルリン酸トリアミド（0.149 mL）にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液）（0.429 mL）を加え５分間撹拌後，シアン化物（152 mg）をテトラヒドロフラン 5 mLに溶かした物を滴下した。５分間撹拌後、クロロギ酸エチル（81.6 μL）を加え、1.5時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カルボン酸誘導体（147 mg）を得た。
室温において、カルボン酸誘導体（147 mg）をエタノール（6 mL）、水（3 mL）に溶かし、ここに水素化ホウ素ナトリウム（130 mg）を加えて５時間撹拌した。水で希釈後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集めて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール化合物（95.0 mg）を得た。【０２７１】
室温においてアルコール化合物（146 mg）をエタノール（5 mL）に溶かし、水酸化パラジウム炭素（50 mg）を加えて水素ガスで系内置換し、６０℃で３時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を溶媒留去し，カルボン酸誘導体を得た（100 mg）。
室温においてカルボン酸誘導体（100 mg）をテトラヒドロフラン（3 mL）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（3 mL）に溶かし、クロロギ酸ベンジル（98.6 μL）を加えて３時間撹拌した。水で希釈後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してカルボン酸誘導体（108.9 mg）を得た。
アルゴン雰囲気下、０℃においてカルボン酸誘導体（108 mg）をジクロロメタン（2 mL）に溶かし、ジメチルスルホキシド（74.7 μL）、トリエタノールアミン（149 μL）を加え、三酸化硫黄ピリジン錯体（84.9 mg）を加えた後、室温に昇温して２４時間撹拌した。水で希釈後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集めて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してアルデヒド化合物を得た（75.0 mg）。
室温において、アルデヒド化合物（75.0 mg）をtert−ブタノール：水＝５：１溶液（5 mL）に溶かし、２−メチル−２−ブテン（0.119 mL）、リン酸二水素ナトリウム（44.6 mg）、亜塩素酸ナトリウム（50.6 mg）を順次加えて２時間１５分撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。室温にてメタノール（5 mL）を加えて溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）（22 mL）を加えて１分間撹拌後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してカルボン酸誘導体（63.0 mg）を得た。【０２７２】
室温においてカルボン酸誘導体（63.0 mg）をエタノール（5 mL）に溶かし、水酸化パラジウム炭素（30 mg）を加えて水素ガスで系内置換し、室温で30分間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を溶媒留去し、アミン化合物（53.0 mg）を得た。
室温において、アミン化合物（53.0 mg）と実施例２５で得られた化合物（111.6 mg）をメタノール（1 mL）、水（0.1 mL）に溶かし、２−ピコリンボラン（31.2 mg）を加えて４時間撹拌した。その後、0.5Ｎ 塩酸（2 mL）を加え、さらに３０分間撹拌した。水で希釈後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カルボン酸誘導体（78.6 mg）を得た。
０℃において、カルボン酸誘導体（78.6 mg）をメタノール（0.98 mL）に溶かし、１０％硫酸（0.49 mL）を加えて室温へ昇温しながら１８時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アミン化合物（54.9 mg）を得た。【０２７３】
アルゴン雰囲気下、室温においてアミン化合物（54.9 mg）と３−ペンタノン（165 μL）、チタンエトキシド（49.0 μL）を混合し、５０℃で１時間撹拌した。その後、室温に戻し、テトラヒドロフラン（2 mL）を加え、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（49.6 mg）を加えて１時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えて撹拌し、セライトろ過を行った。ろ液は油層を分離し、水層からジクロロメタンで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カルボン酸誘導体（31.9 mg）を得た。
室温において、カルボン酸誘導体（31.9 mg）に１０％塩酸メタノール溶液（1 mL）を加え、４０℃で１５時間撹拌した。溶媒留去し、水で希釈して酢酸エチルで１回洗浄した。水層に炭酸ナトリウムを加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してアミン化合物（18.0 mg）を得た。
室温においてアミン化合物（18.0 mg）をエタノール（0.1 mL）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム（0.1 mL）を加えて７０℃で２４時間撹拌した。その後、エタノール（0.05 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム（0.2 mL）を追加し、８０℃で２３時間撹拌した。２Ｎ塩酸（0.3mL）を加えて溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回精製し、以下の物性値を示す標題化合物（13.0 mg）を得た。
ＴＬＣ： Ｒｆ0.43（ジクロロメタン：メタノール：28％アンモニア水＝80：20：4）
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 0.97 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.41-1.65 (m, 4 H) 1.65-1.96 (m, 6 H) 2.09-2.30 (m, 1 H) 2.46-2.85 (m, 4 H) 2.89-3.20 (m, 3 H) 3.51 (s, 2 H) 3.53-3.78 (m, 1 H) 3.64 (s, 4 H) 4.13 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 6.98 (s, 4 H) 7.23-7.41 (m, 4 H)【０２７４】
［生物学的実施例］
＜ＨＩＶ感染阻害活性＞
１．ＰＢＭＣを用いたＨＩＶ感染阻害試験
ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球細胞）をＨＩＶ陰性の健常人から単離し、ＰＨＡ（Phytohemagulutinin）およびＩＬ−２存在下で刺激培養した。刺激ＰＢＭＣを９６ウェルマイクロプレートに播種し、被験化合物共存下で、Ｘ４−ＨＩＶ−１株（例えばＨＩＶ−１ＮＬ4.3株）を曝露した。７日間培養した後、培養上清中のＨＩＶ−１のリバーストランスクリプターゼ活性を測定し、被験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出し、９０％の阻害率を示す濃度（ＩＣ90値）を求めた。
【数１】
2010147094.tif 000034
例えば、ＩＣ90値は、実施例５（５）の化合物が0.27 nM、実施例３２（６）の化合物が0.27 nM、実施例３２（７）の化合物が0.23 nMであった。【０２７５】
２．血中動態試験
被験化合物を秤量し、６０℃に加熱したウェルソルブ（商品名；セレステ社製）／水／生理食塩液＝１／９／１０に溶解し20 mg/mLに調製した。注射用蒸留水で１０倍希釈し、さらに生理食塩液にて２倍希釈して、静脈内投与液とした。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系ラット（雄性，日本チャールス・リバー社）の尾静脈より、静脈内投与液（1 mg/kg）を単回急速投与した。投与は絶食下で行い、水は自由に摂取させた。投与後５、１５、３０分、１、２、４、６、８および２４時間後に頸静脈よりヘパリン加シリンジを用いて0.35 mL採血した。得られた血液は氷冷し、12000 rpmで５分間遠心後、血漿を分取した。血漿100μLに内部標準溶液（100μL）およびアセトニトリル（2 mL）を添加して撹拌し、2500 rpmで１０分間遠心した。上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣に６７％ジメチルスルホキシド水溶液150μLを加えて再溶解し、その20μLをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析した。【０２７６】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析は、以下の条件で行った。
［ＬＣ条件］
測定装置：Waters 2795（Waters社製）；
分析カラム：Unison UK-C18，3.0μm particle size，2.0 mm×30 mm（インタクト社製）；
分析カラム温度：室温；
流速：200μL／分；
移動層：5 mM IPC-PFAA-7水溶液／アセトニトリル（９／１→１／９）。
［ＭＳ／ＭＳ条件］
測定装置：Quatro micro API（Micromass社製）；
イオン化方法：ES+；
キャピラリー電圧：3.30 kV；
ソース温度：120℃；
デソルベーション温度：350℃；
マルチプライアー：650 V。
モニターイオンは、各試料における最適なものを選択した。例えば、実施例５（５）の化合物においては、Ｍ／Ｚ値が374.30のものをモニターイオンとして用いた。
各個体の血漿中化合物濃度対時間曲線は、薬物動態解析ソフトWinNonlin（商品名）（ver4.0.1, Pharsight社）を用いて、１または２コンパートメントモデルに適合させた。【０２７７】
３．化合物の評価
ＣＸＣＲ４阻害剤であるＡＭＤ１１０７０のＸ４指向性ウイルスを持つＨＩＶ感染患者に対する臨床試験の結果、血中濃度がＰＢＭＣを用いたＨＩＶ感染阻害試験で求められる９０％の阻害率を示す濃度以上を維持することで、有効性が確認された（Clinical Infectious Diseases, 48, 798(2009)）。このことから、上記２の実験において、化合物を投与後、上記１の実験で求められるＩＣ90値以上の血中濃度を維持する時間が長い化合物が、持続的で強力なＨＩＶ感染阻害作用を示すことができると考え、上記２の実験で求められる血漿中化合物濃度対時間曲線の式より、上記１の実験で求められるＩＣ90値を示す時間（Ｔ90）を求めた。その結果を表１に示す。
【表１】
2010147094.tif 000035
【０２７８】
本発明においては、一般式（Ｉ）で示されるように、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの３位にカルボキシル基を有すること、および８位の窒素原子にＲ3が置換していることが重要である。【０２７９】
表１中、化合物（ａ）（実施例５（５）の化合物）は本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の１つである。化合物（ｂ）（参考例１の化合物）、（ｃ）（参考例４の化合物）、（ｄ）（参考例２の化合物）、（ｅ）（参考例５の化合物）、（ｆ）（参考例７の化合物）、（ｇ）（参考例６の化合物）および（ｈ）（参考例３の化合物）は前記特許文献１〜７に具体的には記載されていないが、本発明の化合物（ａ）と化学構造が類似している化合物として比較のために記載したものである。また、化合物（ｉ）は前記特許文献８の実施例６５−１に具体的に記載されている公知化合物であり、化合物（ｊ）は特許文献３の実施例４９（１９）に具体的に記載されている公知化合物であり、化合物（ｋ）は特許文献５の実施例２９（４９）に具体的に記載されている公知化合物であり、化合物（ｌ）は特許文献６の実施例９に記載されている公知化合物であり、（ｍ）は特許文献７の実施例２５（２）に具体的に記載されている公知化合物である。【０２８０】
表１に示したように、本発明の化合物（ａ）は静脈内投与後、９１時間までＩＣ90値以上の血中濃度を維持した。それに対して、化合物（ｂ）のように分子中にカルボキシル基を有しない化合物や、化合物（ｃ）のようにカルボキシル基がアミド化されている化合物では静脈内投与後、ＩＣ90値以上の血中濃度を維持した時間は１２時間以下であった。また化合物（ｉ）のように分子中にカルボキシル基を有するが、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを有しない化合物、化合物（ｄ）、（ｌ）、（ｍ）および（ｋ）のようにカルボキシル基が２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン以外に結合している化合物では静脈内投与後、ＩＣ90値以上の血中濃度を維持した時間は１４時間以下であった。さらに化合物（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）のように化合物（ａ）とは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの異なる位置にカルボキシル基が結合している化合物でも静脈内投与後、ＩＣ90値以上の血中濃度を維持した時間は１７時間以内であった。このように、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの３位にカルボキシル基が結合することが必要であるが、化合物（Ｊ）のように２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの３位にカルボキシル基が結合しているが、２位の窒素原子にＲ3が置換した化合物では、静脈内投与後、ＩＣ90値以上の血中濃度を維持した時間は１時間以内であった。すなわち、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの３位にカルボキシル基を有し、８位の窒素原子にＲ3が置換している本願化合物のみが静脈内投与後、ＩＣ90値以上の血中濃度を３日間以上維持したのに対して、それ以外の化合物では静脈内投与後、ＩＣ90値以上の血中濃度を１日も維持できなかった。【０２８１】
これらの結果からは、たとえ分子内にカルボキシル基を有していたとしても本発明の課題を解決することは不可能と考察されるが、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物のように、分子中の塩基性窒素原子と特定の空間的関係が保たれる位置にカルボキシル基を導入することによって、このような有用な効果が得られることは全く予想できないことであった。
このように本発明の化合物（ａ）は、有効血中濃度を長時間持続し、かつ強力なＨＩＶ感染阻害作用を持ち、さらに後述するように、副作用（ホスホリピドーシス誘導作用）が低減した極めて安全性に優れた化合物である。【０２８２】
＜活性＞
Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶ−１とＳＤＦ−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、ＨＩＶ側とＳＤＦ−１側双方のＣＸＣＲ４結合部位、並びにＣＸＣＲ４側のＳＤＦ−１およびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗ＡＩＤＳ薬（逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序であるＨＩＶの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＸＣＲ４の内因性リガンドであるＳＤＦ−１を用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ヨードラベルしたＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４を発現していることが知られているヒトＴ細胞株との結合を測定する系が実施可能である。【０２８３】
１．ヒトＳＤＦ−１のＣＥＭ細胞への結合に対する阻害実験
結合緩衝液中（2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperadinyl] ethansulfonic acid；ＨＥＰＥＳ，BSA含有）でヒトＴ細胞株ＣＥＭ細胞に被験化合物と125Ｉ−ＳＤＦ−１（PerkinElmer社）を添加し４℃で６０分間インキュベートした。反応させたＣＥＭ細胞をGF/B membrane filter plate（Packard社）で急速ろ過して吸着させ、リン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline：以下、ＰＢＳと略す。）で３回洗浄した後、乾燥させMicroscint+20（Packard社）を加えた。ＣＥＭ細胞に結合した放射能量をTop Count（Packard社）を用いて測定し、被験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
【数２】
2010147094.tif 000036
実施例に示したすべての本発明化合物は、10μMの濃度で５０％以上の阻害率を示した。例えば、５０％の阻害率を示した濃度は、実施例５（５）の化合物が3 nM、実施例３２（６）の化合物が3.3 nM、実施例３２（７）の化合物が3.2 nM、実施例３７（６）の化合物が11.3 nMおよび実施例３７（７）の化合物が11.1 nMであった。【０２８４】
＜毒性＞
国際公開2007/0058322号パンフレット（特許文献５）には、生物学的実施例の実験例４に記載された方法において、該特許文献記載の化合物が処置濃度が50μMで評価が陰性であったことから、ホスホリピドーシス誘導作用の低い、安全な化合物であるとしている。しかし、該方法で陰性と評価され、安全であると判断された化合物であっても、動物、例えばラットに投与した際にホスホリピドーシスの指標となる細胞質の空胞化が見られ、実際には安全性に問題のある化合物であることがわかった。そこで本発明者らは、新たにより過酷な条件下での評価系を構築し、評価を行なった。この系の最高処置濃度で陰性となった化合物は、動物を用いた系でもホスホリピドーシスのリスクがない化合物であることがわかった。【０２８５】
１．リン脂質蓄積測定
ＭＥＭ（minimum essential medium）培地で調製したチャイニーズハムスター肺由来株細胞（CHL/IU）細胞浮遊液（7×104 cells/mL）を、９６穴プレート（９６ウェルクリアボトムプレート）に100μL/well必要数（１用量２ウェル）添加し約２４時間培養した。培養後、９６穴プレートの上清を除去し、25μMニトロベンゾキサゾールジパルミトイルフォスファチジルエタノールアミン（NBD-PE）を含むＭＥＭ培地（以下、NBD-PE培地と略する。）に溶解または懸濁させた化合物を100μL/well加えて約４８時間処理した。化合物の処置濃度は5、50、100、200および400μMとした。陽性対照物質は塩酸アミオダロン（amiodarone hydrochloride）とし、その処置濃度は1.25、2.5、5、10および20μMとした。なお、化合物毎に無処置コントロール（ＭＥＭ培地のみ）およびNBD-PEコントロール（NBD-PE培地にＤＭＳＯを100分の1量加えたもの）を各５ウェル設けて同様に培養した。培養終了後、PBS(-)100μL/wellで２回洗浄し、ＷＳＴ−１バックグランドコントロール用の空の２ウェルを含めた全ての処理ウェルにＭＥＭ培地100μLを加え約３０分間培養した。各ウェルの蛍光強度をマイクロプレートリーダ（Molecular Devices社，SPECTRA max M2；励起波長485 nm／蛍光波長535 nm）を用いて測定した。【０２８６】
２．解析
各用量×２ウェルの平均値を用いて、NBD-PEコントロールに対するリン脂質増加率（％）を、下記計算式を用いて算出した。
【数３】
2010147094.tif 000037
【０２８７】
３．細胞毒性試験
リン脂質蓄積測定で測定した９６穴プレートを、プレートリーダ（Molecular Devices社，SPECTRA max M2）で主波長450 nm、補正波長690 nmで測定しＰｒｅ値を求めた。Ｐｒｅ測定した９６穴プレートにPremix WST-1を5μL/wellずつ加えた。２〜４時間培養後、Ｐｒｅ測定と同様に測定しＡｆｔ値を求めた。測定した各値からバックグランドコントロール値を引いた。Ａｆｔ値からＰｒｅ値を引いた値を使用し、細胞増殖率（％）は下記計算式を用いて算出した。
【数４】
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【０２８８】
４．判定
陽性対照であるアミオダロンの最大リン脂質蓄積増加率の、２５％以上の値を示した試験用量を陽性と判定した。なお、細胞毒性試験において細胞増殖率が５０％以下の用量はホスホリピドーシス誘導作用の有無の判定に使用しなかった。
実施例５（５）、実施例３２（６）、実施例３２（７）、実施例３７（６）および実施例３７（７）の化合物は400μMでも陰性と判定され、ホスホリピドーシス誘導作用がない化合物であることがわかった。【０２８９】
［製剤実施例］
製剤例１：
（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（100 g）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤，20.0 g）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤，10.0 g）、微結晶セルロース（870 g）を常法により混合した後打錠して、一錠中に20 mgの活性成分を含有する錠剤10000錠を得た。【０２９０】
製剤例２：
（３Ｓ）−２−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（100 g）、マンニトール（2 kg）、蒸留水（50 L）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5 mLずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中10 mgの活性成分を含有するアンプル10000本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０２９１】
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４介在性疾患または癌疾患に対する予防および／または治療剤、または再生医療用剤として有用である。ＣＸＣＲ４介在性疾患としては、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染）、ＨＩＶ感染に随伴する疾患（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ））、癌、癌転移、精神・神経性疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患等が挙げられる。さらに、本発明化合物は副作用（例えば、リン脂質症（ホスホリピドーシス）誘導作用）のリスクが非常に低減された極めて安全性の高い化合物であるため、医薬品として有用である。
【国際調査報告】
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