【事件の表示】
　特許第２９４９４４８号「味を隠された医薬材料」の請求項１〜２５に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９４９４４８号の請求項１〜２２に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第２９４９４４８号発明は、平成５年１１月２６日（パリ条約による優先権主張１９９２年１１月３０日、アメリカ合衆国）に国際出願されたものであって、平成１１年７月９日にその特許権の設定登録がなされ、その後、廣戸健太郎より特許異議申立がなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１２年１２月１３日に訂正請求（後日取下）がなされた後、取消理由通知がなされ、さらに取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１４年３月７日に訂正請求がなされたものである。
　　　
２．訂正の適否についての判断
(ａ) 訂正の内容
訂正事項ａ
 請求の範囲の請求項１が
「ａ）不快な味を有する有効物質；ならびにｂ）マトリックスであって、（ｉ）該マトリックスの約１０ないし約９５重量％の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ii）該マトリックスの約１ないし５０重量％の、天然ポリマーおよび合成ポリマーからなる群から選択された疎水性ポリマー材を含む該マトリックスよりなる実質的に味のない医薬組成物であって、該マトリックスにおいて、ワックスコア材の量が疎水性ポリマー材の量より常に多い、医薬組成物。」とあるのを
「ａ）不快な味を有する有効物質；ならびにｂ）マトリックスであって、（ｉ）該マトリックスの約１０ないし約９５重量％の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ii）該マトリックスの約３ないし約１０重量％の疎水性ポリマー材を含む該マトリックスよりなる実質的に味のない医薬組成物であって、該マトリックスにおいて、ワックスコア材の量が疎水性ポリマー材の量より常に多く、前記疎水性ポリマー材がエチルセルロースであり、かつ、前記組成物は、有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される医薬組成物。」と訂正する。
訂正事項ｂ
　請求の範囲の請求項７〜９を削除する。
訂正事項ｃ
　請求項１０〜２５の請求項番号を請求項７〜２２に訂正し、訂正後の請求項１２以降の請求項において引用する請求項番号をが訂正した請求項番号に対応させて訂正する。
訂正事項ｄ
　請求項１３が
「ａ）鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、去痰薬、うっ血除去薬、麻酔薬、抗生物質、気管支収縮薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、ミネラル、ビタミン、金属塩およびそれらの混合物からなる群から選択される有効物質の有効量；ならびにｂ）（ｉ）約１０％ないし９５％量の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ii）約１％ないし約５０％の疎水性ポリマー材からなるマトリックス；ならびに１００％までの残量の追加の賦形剤よりなる、実質的に味のない医薬組成物。」とあるのを
　請求項１０として
「ａ）鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、去痰薬、うっ血除去薬、麻酔薬、抗生物質、気管支収縮薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、ミネラル、ビタミン、金属塩およびそれらの混合物からなる群から選択される有効物質の有効量；ならびにｂ）（ｉ）約１０％ないし９５％量の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ii）約３％ないし約１０％の疎水性ポリマー材からなるマトリックス；ならびに１００％までの残量の追加の賦形剤よりなり、前記疎水性ポリマー材がエチルセルロースであり、かつ、有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される、実質的に味のない医薬組成物。」と訂正する。
訂正事項ｅ
　請求項１４が
「ａ）約５０℃ないし約２００℃の温度でワックスコア材および疎水性ポリマー材をブレンドおよび溶融してマトリックスを形成し；
ｂ）マトリックスをブレンドして成分の均質な混合物を形成し；
ｃ）マトリックスに有効物質を加えるが、マトリックスの温度は有効物質の分解温度未満に保持され；
ｄ）マトリックス内で有効物質を均質に分散して滑らかな分散体を得て；
ｅ）上記塊を固化し、そして実質的に味のない医薬組成物の粒子を形成することからなる実質的に味のない医薬組成物を製造する方法。」とあるのを
　請求項１１として
「ａ）約５０℃ないし約２００℃の温度でワックスコア材および疎水性ポリマー材をブレンドおよび溶融してマトリックスを形成し、ここで前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり；
ｂ）マトリックスをブレンドして成分の均質な混合物を形成し；
ｃ）マトリックスに有効物質を加えるが、マトリックスの温度は有効物質の分解温度未満に保持され；
ｄ）マトリックス内で有効物質を均質に分散して滑らかな分散体を得て；
ｅ）上記塊を固化し、そして実質的に味のない医薬組成物の粒子を形成することからなる実質的に味のない医薬組成物を製造する方法。」と訂正する。
訂正事項ｆ
　請求項１９が
「上記賦形剤が、甘味剤、着色剤、界面活性剤、風味料、香料、pH調整剤、増量材およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。」とあるのを、請求項１６として
「上記賦形剤が、甘味剤、着色剤、界面活性剤、風味料、香料、pH調整剤、増量剤およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。」と訂正する。
訂正事項ｇ
　請求項２３が
「ワックスコア材がマトリックスの約１０重量％ないし約９５重量％の量で存在し、疎水ポリマー材がマトリックスの約１重量％ないし約５０重量％の量で存在する請求項１４に記載の方法。」とあるのを　請求項２０として
「ワックスコア材がマトリックスの約１０重量％ないし約９５重量％の量で存在し、疎水ポリマー材がマトリックスの約３重量％ないし約１０重量％の量で存在する請求項１１に記載の方法。」と訂正する。
訂正事項ｈ
　願書に添付された明細書（以下、特許明細書という。）３頁９〜１０行の
「疎水性ポリマーポリマー」を
「疎水性ポリマー」と訂正する。
訂正事項ｉ
　特許明細書５頁３〜７行の
「（ii）少量の疎水性ポリマー材（a hydrophobic polymer material）からなる空間的に配向された（spatially oriented）マトリックスとからなる実質的に味のない医薬デリバリーシステム向け医薬組成物に関するものである。」を
「（ii）少量の疎水性ポリマー材（a hydrophobic polymer material）からなる空間的に配向された（spatially oriented）マトリックスとからなり、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、かつ、前記有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される、実質的に味のない医薬デリバリーシステム向け医薬組成物に関するものである。」と訂正する。
訂正事項ｊ
　特許明細書５頁１５〜１７行の
「本発明の別の態様は、マトリックスを形成するため、主要量のワックスコア物質と少量の疎水性ポリマー材とを約５０℃ないし約２００℃の温度で溶融し、且つ配合し；」を
「本発明の別の態様は、マトリックスを形成するため、主要量のワックスコア物質と少量の疎水性ポリマー材とを約５０℃ないし約２００℃の温度で溶融し、且つ配合し、ここで前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり；」と訂正する。
訂正事項ｋ
　特許明細書６頁９〜１０行の
「（ii）少量の、疎水性ポリマー材からなるマトリックスからなる。」を
「（ii）少量の、疎水性ポリマー材からなるマトリックスからなり、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、かつ、前記有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造されるものである。」と訂正する。
訂正事項ｌ
　特許明細書１０頁下から７行〜１１頁１行の
「疎水性ポリマー材は、マトリックスの約１重量％ないし５０重量％そして好ましくは約３重量％ないし約１０重量％の量でマトリックス中に存在する。上述したように、疎水性ポリマーはワックスコア材より少ない量で存在する。疎水性ポリマー材は、好ましくはワックスコア材中に若干の溶解性を持ちそしていろいろの天然ポリマー又はそれらの誘導体並びに合成ポリマーから選択される。」を
「疎水性ポリマー材は、本発明ではエチルセルロースを用いるが、マトリックスの約１重量％ないし５０重量％そして好ましくは約３重量％ないし約１０重量％の量でマトリックス中に存在する。上述したように、疎水性ポリマーはワックスコア材より少ない量で存在する。その他適用可能と思われる疎水性ポリマー材は、好ましくはワックスコア材中に若干の溶解性を持ちそしていろいろの天然ポリマー又はそれらの誘導体並びに合成ポリマーから選択される。」と訂正する。
訂正事項ｍ
　特許明細書１５頁４〜６行の
「ａ）ワックスコア材および疎水性ポリマー材を約５０℃ないし約２００℃の温度で融解してマトリックスを形成し、」を
「ａ）ワックスコア材および疎水性ポリマー材を約５０℃ないし約２００℃の温度で融解してマトリックスを形成し、ここで、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、」と訂正する。
　　
(b) 訂正の目的の適否、拡張・変更の存否、及び新規事項の追加の有無　　
　訂正事項ａは、疎水性ポリマー材を特許明細書１１頁３行、及び実施例１〜７に記載されているエチルセルロースに限定し、その配合割合を特許明細書１０頁１９〜２１行に好ましい量として記載されている「約３重量％ないし約１０重量％」に限定するものであり、また、製造方法による限定がなかった組成物を、製造方法により限定するものであり、かつこの製造方法は、特許明細書１５頁３〜１６行の「特に好ましい方法において、実質的に無味の医薬組成物の製造方法は、ａ）ワックスコア材および疎水性ポリマー材を約５０℃ないし約２００℃の温度で融解してマトリックスを形成し、ｂ）マトリックスをブレンドして各成分の均一な混合物を形成し、ｃ）有効物質をマトリックスに添加するが、ここでマトリックスの温度は有効物質の分解温度未満に維持される、ｄ）有効物質をマトリックス内に均一に分散して滑らかな懸濁液を得、ｅ）溶融材料をスプレー凝結または、高速で回転させることによって溶融混合物を冷却させる回転凝結（spin congealing）させながら、素材を固化させて実質的に無味の医薬デリバリーシステムの粒子を形成する、ことからなる。」と記載されていること、及び請求項１４（上記訂正事項ｅ参照）に「ｄ）マトリックス内で有効物質を均質に分散して滑らかな分散体を得て；ｅ）上記塊を固化し、」と分散体の固化方法を限定していない記載があることから、特許明細書に記載された範囲内のものであって、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｂは、請求項を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｃは、請求項の削除に伴って請求項番号を連続するように整理したものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｄ、ｅ、及び、ｇは、訂正事項ａに述べた理由により、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｆの「増量材」を「増量剤」への訂正は、賦形剤など組成物に添加する物質に対しては「…材」ではなく「…剤」と記載することが通常であるから、誤記の訂正を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｈの「疎水性ポリマーポリマー」は明らかに「疎水性ポリマー」の誤記であるから、誤記の訂正を目的とする訂正に該当する。
　訂正事項ｉ〜ｍは特許請求の範囲の訂正に伴って特許明細書の記載を整合させるものであるから、特許明細書に記載された範囲内のものであって、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　また、これらの訂正は実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　　
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２〜３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議申立についての判断　
(ａ)訂正後の請求の範囲の請求項１〜２２に係る発明は、訂正された特許明細書（以下、訂正特許明細書という。）の記載からみて、請求の範囲に記載されたとおりのものと認められ、請求項１に係る発明は次のとおりである。
「ａ）不快な味を有する有効物質；ならびにｂ）マトリックスであって、（ｉ）該マトリックスの約１０ないし約９５重量％の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ii）該マトリックスの約３ないし約１０重量％の疎水性ポリマー材を含む該マトリックスよりなる実質的に味のない医薬組成物であって、該マトリックスにおいて、ワックスコア材の量が疎水性ポリマー材の量より常に多く、前記疎水性ポリマー材がエチルセルロースであり、かつ、前記組成物は、有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される医薬組成物。」
(ｂ)異議申立の概要
　異議申立人は、甲第１号証（特開平４−３００８２１号公報）、甲第２号証（特開平２−２２３５３３号公報）、甲第３号証（医薬ジャーナル社編集部編「最近の製剤技術とその応用IV」医薬ジャーナル社、１９８７年発行、１８３〜１８８頁）及び甲第４号証（特願平４−３２３８５６号）を提出して、本件の訂正前の請求項１から２５に係る発明は甲第１〜３号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、また、甲第４号証に記載された発明と同一であるから、特許法第２９条第２項又は同法第２９条の２の規定に違反してされたものであるので、特許法第１１３条第１項第２号の規定により取り消されるべきであると主張している。
　
(ｃ)特許法第２９条第２項について
　甲第１号証には、医薬化合物、特に不快味を有するか、または耐溶剤性の低い性質の少なくとも一方を有する医薬化合物約４０重量％以下、ワックス状物質約１０〜約５０重量％および水膨潤性物質約５〜３５重量％を含む混合物を、乾式法により造粒し、ワックス状物質が少なくともその全表面を覆うように加熱処理して得られる被覆製剤（【０００５】）、このようにして得られた造粒物は不快な味が抑制されていること（【００２７】）が記載され、ワックス状物質として、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油などの各種硬化油；ステアリルアルコール、セタノールなどの高級アルコール；ステアリン酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸；カルナウバロウ、牛脂などの植物性又は動物性脂肪又はロウ；マクロゴール４０００、マクロゴール６０００などのポリエチレングリコールが例示され（【０００８】）、水膨潤性物質としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（架橋ＣＭＣ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などのセルロース誘導体；部分アルファ化スターチ（ＰＣＳ）、カルボキシメチルスターチ−ナトリウム（ＣＭS-Ｎａ）などの各種デンプン類を挙げている（【０００９】）。
　訂正特許明細書の請求項６にはワックスコア材にはステアリン酸、カルナバワックス（＝カルナウバロウ）などが含まれていることが記載され、疎水性ポリマーとは水に溶解することのできないポリマー材を指すものである（７頁２２〜２４行）と定義されていることから、甲第１号証におけるワックス状物質はワックスコア材、水膨潤性物質は疎水性ポリマー材に相当する。そうすると、甲第１号証には、不快な味を有する有効物質、約１０〜５０重量％のワックスコア材、約５〜３５重量％の疎水性ポリマー材を含むマトリックスよりなる実質的に味のない医薬組成物が記載されているといえる。
　しかし、被覆製剤中に水膨潤性物質としてエチルセルロースを配合することは全く記載されていないし、水膨潤性物質との記載からエチルセルロースが自明であるとも認められない。
　そして、甲第２号証には、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤（特許請求の範囲第１０項）、マトリックスは、常温で固体であって、特に融点３０〜１５０℃好ましくは４０〜１２０℃のものが用いられること（４頁左上〜右上欄）、腸溶性物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース……などの酸性高分子の１種又は２種以上が用いられ、特に例えばオイドラギット　Ｌ１００−５５等が繁用される（５頁右下欄）ことが記載されているが、エチルセルロースを配合することは記載されていない。ただ、細粒剤又は顆粒剤は、たとえば表面改質、味のマスキング、腸溶性などの目的のため自体公知の方法でコーティングしたマトリックス剤としてもよいとして、そのコーティング基剤例にエチルセルロースが用いられ得る（６頁左下欄〜右下欄）との記載があるが、これは細粒又は顆粒剤の被覆であってマトリックス中に配合するものではない。
　また、甲第３号証には、医薬製剤の製造方法に加熱溶融したワックス状液に芯物質を混合し、噴霧・微粒化された液滴が周囲の冷ガスによって熱を奪われ、芯物質とともに造粒される噴霧冷却造粒法や噴霧凝固（冷却造粒）法が用いられていることが記載されているが、ワックス状液中にエチルセルロースを配合することは記載されていない。
　そうすると、甲第１〜３号証には、実質的に味のない粒子を形成する組成物中にワックスコア材とともにエチルセルロースを配合することが全く記載されていないのであるから、エチルセルロースをマトリックスの約３〜１０重量％配合することを構成とする本件の請求項１に係る発明は、当業者が容易に想到しうるものではない。
　ところで、本件請求項１に係る発明は、疎水性ポリマー材としてエチルセルロースに限定し、かつその配合割合を限定し、製造方法を限定することにより、訂正特許明細書に記載された顕著な効果を奏するものである。
　したがって、本件請求項１に係る発明は、甲第１〜３号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　また、請求項２〜２２に係る発明は、請求項１に係る発明をさらに技術的に限定するか、請求項１に係る発明の製造方法であるから、甲第１〜３号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　　
(ｄ)特許法第２９条の２について
　甲第４号証（特願平４−３２３８５６号）の特許法第２９条の２本文の規定の適用について願書に最初に添付された明細書とみなされる優先権主張の基礎となった特願平３−３２０５５７号の明細書（以下、先願明細書という。）には、低融点物質を融点以上に加熱溶融し、その中に胃溶性高分子化合物を分散または溶解した被覆組成物と、不快な味を呈する薬物を、溶融造粒または加熱造粒法により造粒することを特徴とする矯味経口組成物の製造方法（特許請求の範囲請求項１）が記載され、胃溶性高分子化合物としては、ＡＥＡ、オイドラギットＥ、またはそれらの混合物等があげられるること（【０００７】）、その好ましい配合割合は５〜４０重量％である（【０００９】）こと、低融点物質として、製剤用として許容される融点が４０〜１２０℃の水不溶性または水難溶性物質であって、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、カルナバロウ、ミツロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール等が（【０００８】）が記載されている。さらに、実施例１には、ステアリルアルコール７００ｇを約１００℃で溶融し、その中にオイドラギットＥ１００ｇを分散溶解し、得られた混合液にクラリスロマイシンを２００ｇ分散したのち、噴霧冷却造粒をし、この医薬組成物は苦味をほとんど感じない旨が記載されている。
　そうすると、先願明細書の低融点物質は例示物質からみてワックスコア材に相当することは明らかであること、及び、矯味経口組成物の製法は実施例１をみると、低融点物質（ステアリルアルコール）と胃溶性高分子化合物（オイドラギットＥ）を溶解した液に不快な味を有する有効物質であるクラリスロマイシンを分散し、噴霧冷却造粒しているのであるから、有効物質を溶融されたマトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、実質的に味のない粒子を形成しているものと認められる。すなわち、先願明細書には不快な味を有する有効物質、ワックスコア材、胃溶性高分子化合物を含む実質的に味のない医薬組成物であって、有効物質を溶融されたワックスコア材と高分子化合物中に溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造された医薬組成物が記載されているといえる。
　しかし、胃溶性高分子化合物については、先願明細書にはＡＥＡ、オイドラギットＥ、またはそれらの混合物と限定して記載されているのであるから、エチルセルロースが該高分子化合物に包含されるものではない。本件請求項１に係る発明は、エチルセルロースを必須成分とする医薬組成物であるから、先願明細書に記載された発明と同一ではない。
　また、請求項２〜２２に係る発明は、請求項１に係る発明に何らかの限定を加えているか、請求項１に係る組成物の製造方法であるから、先願明細書に記載された発明と同一ではない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、本件特許は特許法第２９条第２項又は同法２９条の２の規定に違反してされたものではない。
　そして、本件特許については、他に取消理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年４月１７日（２００２．４．１７）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、請求の範囲の請求項１が
「ａ）不快な味を有する有効物質；ならびにｂ）マトリックスであって、（ｉ）該マトリックスの約１０ないし約９５重量％の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ｉｉ）該マトリックスの約１ないし５０重量％の、天然ポリマーおよび合成ポリマーからなる群から選択された疎水性ポリマー材を含む該マトリックスよりなる実質的に味のない医薬組成物であって、該マトリックスにおいて、ワックスコア材の量が疎水性ポリマー材の量より常に多い、医薬組成物。」とあるのを
「ａ）不快な味を有する有効物質；ならびにｂ）マトリックスであって、（ｉ）該マトリックスの約１０ないし約９５重量％の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ｉｉ）該マトリックスの約３ないし約１０重量％の疎水性ポリマー材を含む該マトリックスよりなる実質的に味のない医薬組成物であって、該マトリックスにおいて、ワックスコア材の量が疎水性ポリマー材の量より常に多く、前記疎水性ポリマー材がエチルセルロースであり、かつ、前記組成物は、有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される医薬組成物。」と訂正する。
訂正事項ｂ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、請求の範囲の請求項７〜９を削除する。
訂正事項ｃ
　明りょうでない記載の釈明を目的として、請求項１０〜２５の請求項番号を請求項７〜２２に訂正し、訂正後の請求項１２以降の請求項において引用する請求項番号をが訂正した請求項番号に対応させて訂正する。
訂正事項ｄ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、請求項１３が
「ａ）鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、去痰薬、うっ血除去薬、麻酔薬、抗生物質、気管支収縮薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、ミネラル、ビタミン、金属塩およびそれらの混合物からなる群から選択される有効物質の有効量；ならびにｂ）（ｉ）約１０％ないし９５％量の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ｉｉ）約１％ないし約５０％の疎水性ポリマー材からなるマトリックス；ならびに１００％までの残量の追加の賦形剤よりなる、実質的に味のない医薬組成物。」とあるのを
　請求項１０として
「ａ）鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、去痰薬、うっ血除去薬、麻酔薬、抗生物質、気管支収縮薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、ミネラル、ビタミン、金属塩およびそれらの混合物からなる群から選択される有効物質の有効量；ならびにｂ）（ｉ）約１０％ないし９５％量の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ｉｉ）約３％ないし約１０％の疎水性ポリマー材からなるマトリックス；ならびに１００％までの残量の追加の賦形剤よりなり、前記疎水性ポリマー材がエチルセルロースであり、かつ、有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される、実質的に味のない医薬組成物。」と訂正する。
訂正事項ｅ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、請求項１４が
「ａ）約５０℃ないし約２００℃の温度でワックスコア材および疎水性ポリマー材をブレンドおよび溶融してマトリックスを形成し；
ｂ）マトリックスをブレンドして成分の均質な混合物を形成し；
ｃ）マトリックスに有効物質を加えるが、マトリックスの温度は有効物質の分解温度未満に保持され；
ｄ）マトリックス内で有効物質を均質に分散して滑らかな分散体を得て；
ｅ）上記塊を固化し、そして実質的に味のない医薬組成物の粒子を形成することからなる実質的に味のない医薬組成物を製造する方法。」とあるのを
　請求項１１として
「ａ）約５０℃ないし約２００℃の温度でワックスコア材および疎水性ポリマー材をブレンドおよび溶融してマトリックスを形成し、ここで前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり；
ｂ）マトリックスをブレンドして成分の均質な混合物を形成し；
ｃ）マトリックスに有効物質を加えるが、マトリックスの温度は有効物質の分解温度未満に保持され；
ｄ）マトリックス内で有効物質を均質に分散して滑らかな分散体を得て；
ｅ）上記塊を固化し、そして実質的に味のない医薬組成物の粒子を形成することからなる実質的に味のない医薬組成物を製造する方法。」と訂正する。
訂正事項ｆ
　誤記の訂正を目的として、　請求項１９が
「上記賦形剤が、甘味剤、着色剤、界面活性剤、風味料、香料、ｐＨ調整剤、増量材およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。」とあるのを、請求項１６として
「上記賦形剤が、甘味剤、着色剤、界面活性剤、風味料、香料、ｐＨ調整剤、増量剤およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。」と訂正する。
訂正事項ｇ
　特許請求の範囲の減縮を目的として、　請求項２３が
「ワックスコア材がマトリックスの約１０重量％ないし約９５重量％の量で存在し、疎水ポリマー材がマトリックスの約１重量％ないし約５０重量％の量で存在する請求項１４に記載の方法。」とあるのを　請求項２０として
「ワックスコア材がマトリックスの約１０重量％ないし約９５重量％の量で存在し、疎水ポリマー材がマトリックスの約３重量％ないし約１０重量％の量で存在する請求項１１に記載の方法。」と訂正する。
訂正事項ｈ
　誤記の訂正を目的として、願書に添付された明細書（以下、特許明細書という。）３頁９〜１０行の
「疎水性ポリマーポリマー」を
「疎水性ポリマー」と訂正する。
訂正事項ｉ
　明りょうでない記載の釈明を目的として、特許明細書５頁３〜７行の
「（ｉｉ）少量の疎水性ポリマー材（ａ　ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｍａｔｅｒｉａｌ）からなる空間的に配向された（ｓｐａｔｉａｌｌｙ　ｏｒｉｅｎｔｅｄ）マトリックスとからなる実質的に味のない医薬デリバリーシステム向け医薬組成物に関するものである。」を
「（ｉｉ）少量の疎水性ポリマー材（ａ　ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｍａｔｅｒｉａｌ）からなる空間的に配向された（ｓｐａｔｉａｌｌｙ　ｏｒｉｅｎｔｅｄ）マトリックスとからなり、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、かつ、前記有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される、実質的に味のない医薬デリバリーシステム向け医薬組成物に関するものである。」と訂正する。
訂正事項ｊ
　明りょうでない記載の釈明を目的として、特許明細書５頁１５〜１７行の
「本発明の別の態様は、マトリックスを形成するため、主要量のワックスコア物質と少量の疎水性ポリマー材とを約５０℃ないし約２００℃の温度で溶融し、且つ配合し；」を
「本発明の別の態様は、マトリックスを形成するため、主要量のワックスコア物質と少量の疎水性ポリマー材とを約５０℃ないし約２００℃の温度で溶融し、且つ配合し、ここで前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり；」と訂正する。
訂正事項ｋ
　明りょうでない記載の釈明を目的として、特許明細書６頁９〜１０行の
「（ｉｉ）少量の、疎水性ポリマー材からなるマトリックスからなる。」を
「（ｉｉ）少量の、疎水性ポリマー材からなるマトリックスからなり、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、かつ、前記有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造されるものである。」と訂正する。
訂正事項ｌ
　明りょうでない記載の釈明を目的として、特許明細書１０頁下から７行〜１１頁１行の
「疎水性ポリマー材は、マトリックスの約１重量％ないし５０重量％そして好ましくは約３重量％ないし約１０重量％の量でマトリックス中に存在する。上述したように、疎水性ポリマーはワックスコア材より少ない量で存在する。疎水性ポリマー材は、好ましくはワックスコア材中に若干の溶解性を持ちそしていろいろの天然ポリマー又はそれらの誘導体並びに合成ポリマーから選択される。」を
「疎水性ポリマー材は、本発明ではエチルセルロースを用いるが、マトリックスの約１重量％ないし５０重量％そして好ましくは約３重量％ないし約１０重量％の量でマトリックス中に存在する。上述したように、疎水性ポリマーはワックスコア材より少ない量で存在する。その他適用可能と思われる疎水性ポリマー材は、好ましくはワックスコア材中に若干の溶解性を持ちそしていろいろの天然ポリマー又はそれらの誘導体並びに合成ポリマーから選択される。」と訂正する。
訂正事項ｍ
　明りょうでない記載の釈明を目的として、特許明細書１５頁４〜６行の
「ａ）ワックスコア材および疎水性ポリマー材を約５０℃ないし約２００℃の温度で融解してマトリックスを形成し、」を
「ａ）ワックスコア材および疎水性ポリマー材を約５０℃ないし約２００℃の温度で融解してマトリックスを形成し、ここで、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
味を隠された医薬材料
【発明の詳細な説明】
　
発明の背景
発明の分野
　本発明は、味を隠された医薬材料及びその製造方法に関するものである。更に特別には、本発明は、好適な味の組成物を製造するために、疎水性マトリックス材料を使用して、悪い味の医薬に付随する不快な苦い味を隠すことに関するものである。
従来技術の説明
　経口薬製剤は、多くの形態例えば液体溶液、乳化液又は懸濁液、並びに固体形態例えばカプセル又は錠剤として患者に投与される。錠剤又はカプセル形態で投与された製剤は通常、全体が飲まれる傾向がある。それ故、有効成分のしばしば不快な味は、薬が口内に存在する短時間の間、味が認識されること妨げるための手段として以外には、医薬を製造する際に考慮される必要はない。前記手段は、マトリックス製剤内での有効成分の形成を包含してよい；カプセル、又は、口内に存在することを意図された短時間の間崩壊し始めないであろうような単に硬く圧縮された錠剤の使用。幾つかの製剤においては、好適でない味の粒子は、水溶性及び又は非水溶性被覆剤、フィルム形成性ポリマー、水膨潤剤及び酸可溶性剤を用いて被覆される。前記方法のうちの幾つかは、下記の特許に記載されている。
　ハイリグ（Ｈｅｉｌｉｇ）らによるアメリカ合衆国特許第２９５４３２２号明細書には、経口投与を目的とした錠剤が記載されており、この場合、錠剤全体がセラックとポリビニルピロリドンとの混合物で被覆されている。錠剤は全体が飲み込まれ且つ被膜は胃内で崩壊して有機成分を放出するであろうということが意図されている。
　タンジ（Ｔａｎｓｅｙ）らによるアメリカ合衆国特許第３１３３８６３号明細書には、錠剤形態に圧縮され得る薬の顆粒の形成方法が記載されており、この場合、顆粒は該顆粒全体に分散された種々のポリマーを包含する。一つの態様は、ＰＶＰ及びメチルセルロースと混合されたアセトアミノフェノンを含む。
　ドウム（Ｄａｕｍ）らによるアメリカ合衆国特許３４２０９３１号明細書には、砂糖とＰＶＰのようなビニルポリマーとの混合物で被覆されていた糖衣薬剤〔“ドラジーズ（ｄｒａｇｅｅｒｓ）”〕が記載されている。この被膜はセルロース誘導体を含んでいてもよい。前記文献にはとりわけセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが記載されている。
　ヒル（Ｈｉｌｌ）らによるアメリカ合衆国特許第３４５８６２２号明細書には制御放出錠剤が記載されており、この場合、有効薬剤は、ＰＶＰとカルボキシビニル（ポリアクリル酸）親水性ポリマーの混合物であるマトリックスからなるコア内に含まれている。
　ワイス（Ｗｅｉｓｓ）らによるアメリカ合衆国特許第４２５２７８６号明細書には、ヒル（Ｈｉｌｌ）のものと同様の制御放出錠剤が記載されており、この場合、有効薬剤を含むコアは、疎水性ポリマーと親水性ポリマーとの組み合わせからなる比較的不溶性で水透過性で破裂性のフィルムで被覆されている。セルロースアセテートが
疎水性ポリマー
　ユー（Ｙｕ）らによるアメリカ合衆国特許第４４１５５４７号明細書には、水溶性フィルム形成性物質と水不溶性フィルム形成性物質とを用いてカプセル化された薬ペレットから基本的になる持続性放出薬錠剤が記載されている。素材が混合され、次いで圧縮性錠剤混合物を用いて錠剤形態に圧縮される。
　チェルクリ（Ｃｈｅｒｕｋｕｒｉ）らによるアメリカ合衆国特許第５０５９４１６号明細書には、ハイドロコロイドからなる第一の親水性被膜と、脂肪，ワックス及びそれらの混合物からなる群から選択された第二の疎水性被膜とを用いて被覆された亜鉛コア物質からなる亜鉛化合物デリバリーシステム（ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）の製造方法が記載されている。このデリバリーシステムは、亜鉛化合物の苦いフレーバー性を隠す。
　シャルマ（Ｓｈａｒｍａ）らによるアメリカ合衆国特許第４５９７９７０号明細書には、
（Ａ）少なくとも一種の天然又は人工甘味料と；
（Ｂ）（ｉ）レシチン、及び　（ｉｉ）（ａ）約１ないし約１０の沃素価を有する脂肪酸、（ｂ）天然ワックス、（ｃ）合成ワックス、及び（ｄ）それらの混合物からなる群から選択された約２５℃ないし約１００℃の範囲内に融点を有する食用材料、並びに（ｉｉｉ）少なくとも一種のグリセリド、から基本的になる疎水性マトリックスとからなる、コア物質の制御された放出を行うことが可能なデリバリーシステムが記載されている。
　従来技術と異なり、本発明は、有効成分を被覆するために使用され、且つ味を隠すことと、水溶性有効成分及び非水溶性有効成分の両方の生物学的利用性の制御とを達成するマトリックス系の発見を指向している。
　
発明の要約
　本発明は、（ａ）有効物質（ａｎ　ａｃｔｉｖｅ　ｍａｔｅｒｉａｌ）と、（ｂ）（ｉ）多量の約５０℃及び約２００℃の範囲内に融点を有するワックスコア材（ａ　ｗａｘ　ｃｏｒｅ　ｍａｔｅｒｉａｌ）、並びに（ｉｉ）少量の疎水性ポリマー材（ａ　ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｍａｔｅｒｉａｌ）からなる空間的に配向された（ｓｐａｔｉａｌｌｙ　ｏｒｉｅｎｔｅｄ）マトリックスとからなり
、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、かつ、前記有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される、
　別の態様は、ワックスコア材料と疎水性ポリマー材料とからなるマトリックス内に投入された、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、去痰薬、うっ血除去薬、麻酔薬、抗生物質、気管支拡張薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、ビタミン、ミネラル、金属塩及びこれらの混合物からなる群から選択された薬である有効成分の使用方法を含む。
　本発明の別の態様は、マトリックスを形成するため、主要量のワックスコア物質と少量の疎水性ポリマー材とを約５０℃ないし約２００℃の温度で溶融し、且つ配合し
、ここで前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり
　
発明の詳細な説明
　本発明は、溶融したブレンド材中の医薬又は他の有効物質の溶融分散液及び／又は溶液を注型又は回転凝結することによる味覚マスクシステムの製造を包含する。この方法により、実質的に無味の医薬デリバリーシステムが形成され、それは：（ａ）有効物質：そして（ｂ）空間的に配向されたマトリックスであって（ｉ）主要量の、約５０℃と約２００℃の範囲内の融点を持つワックスコア材；および（ｉｉ）少量の、疎水性ポリマー材からなるマトリックスからな
り、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、かつ、前記有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造されるものである。
　有効成分又は医薬は単一成分又は複数成分の組み合わせとして記述されてよい。高い水溶性の医薬は直ぐ放出するシステムを形成すると期待され、他方、低い水溶性の医薬は制御された又は遅延した放出システムを形成するであろう。しかし、高い水溶性の医薬を使用して制御又は遅延放出システムも形成されるであろう。
　術語「医薬」は、限定することなしに、薬剤、ビタミン、ミネラル補給剤、及び病気又は疾病の処置、予防、診断、治療又は軽減で使用することを意図する他の化学的又は生理学的物質、又は身体の構造又は機能に影響する物質を包含する。
　本発明の集合体に使用できる医薬の適当な範疇は、広範囲にわたりそして概して安定な医薬の組み合わせを表す。具体的かつ特定の例は下記のものを包含する：（ａ）鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン及び塩酸クロフェジアノール；
（ｂ）抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸クロフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン及びクエン酸フェニルトロキサミン；
（ｃ）うっ血除去薬、例えば塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン；
（ｄ）いろいろのアルカロイド、例えばリン酸コデイン、硫酸コデインとモルヒネ；
（ｅ）ミネラル補給剤；例えば塩化カリウム、塩化亜鉛及び炭酸カルシウム、酸化マグネシウムと他のアルカリ金属塩とアルカリ土類金属塩；
（ｆ）緩下剤、ビタミン及び製酸剤；
（ｇ）イオン交換樹脂、例えばコレスチラミン；
（ｈ）抗コレステロール剤と抗脂質剤；
（ｉ）抗不整脈剤、例えばＮ−アセチルプロカインアミド；
（ｊ）解熱剤と鎮痛剤、例えばアセタミノフェン、アスピリンとイブプロフェン；
（ｋ）食欲抑制剤、例えば塩酸フェニルプロパノールアミン又はカフェイン；及び（１）去痰薬、例えばグアイフェネシン。
　他の利用できる薬剤は下記のものを包含する：抗炎症性物質、冠動脈拡張薬、脳動脈拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染薬、向精神薬、抗躁剤、刺戟薬、緩下薬、胃腸鎮静薬、下痢止剤、抗狭心症剤、血管拡張薬、抗不整脈剤、抗高血圧薬、血管収縮薬と片頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬と抗血栓薬、催眠薬、鎮静薬、鎮吐薬、制吐薬、鎮痙薬、神経筋薬、高血糖剤と低血糖剤、乾燥甲状腺製剤と抗甲状腺薬、利尿薬、抗痙攣薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、同化促進剤、赤血球生成剤、喘息治療薬、せき止薬（鎮咳剤）、粘液溶解剤、抗尿酸薬（ａｎｔｉ−ｕｒｉｃｅｍｉｃ　ｄｒｕｇｓ）、等々。
　医薬と薬剤との混合物も使用され得る。
　特に不快な味のする医薬は下記のものを包含する：その不快度が最も強いと言われているピリドンカルボン酸系抗細菌剤、例えば５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、エノキサシン（Ｅｎｏｘａｃｉｎ）、ピペミジン酸（ｐｉｐｅｍｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）、シプロフロキサシン（Ｃｙｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、及び／又はペフロキサシン（Ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）；抗てんかん薬、例えばゾニサミド（Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）；マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン；β−ラクタム系抗生物質、例えばペニシリン類とセファロスポリン類；向精神薬、例えばクロルプロマジン；スルピリン（Ｓｕｌｐｙｒｉｎｅ）のような医薬類；及びジメチジンのような抗潰瘍薬。
　本発明の調製物は、不快味覚のマスキングに優れた効果を持つので、これらの医薬の間で適当なものは、ピリドンカルボン酸系抗細菌剤、特に、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸又はエノキサシン（Ｅｎｏｘａｃｉｎ）である。うっ血除去剤の例は塩酸プソイドエフェドリンでありそしてミネラルは亜鉛塩であろう。
　それら医薬は、それが薬学的に有効である量で使用された。医薬の有効量は使用される医薬に依存するというものの、本発明のマトリックス中へ、約５％ないし約６５％の量の医薬を容易に混和したが、その範囲では苦味のマスキングを発揮した。約６５％以上の量は、無味の特徴を喪失することになるだろう。
　上述したように、味覚をマスクしたシステムは、いろいろな方法、例えば溶融したブレンド材中の医薬又は他の有効物質の溶融分散液及び／又は溶液を注型又は散布凝縮することによって形成される。この方法でもって、味覚マスクしたシステムは硬化しつつある融解物と体液分散性／溶解性の材料中に分散されて懸濁液を形成する。次いで、その懸濁液は賦形剤でもって更に製剤化され、最終の投与型に使用される最終の投与型又は材料を形成する。
　有効物質の不快味覚をマスクするのに使用される〔空間的に方向付けされた（ｓｐａｔｉａｌｌｙ　ｏｒｉｅｎｔｅｄ）〕マトリックスは、２種の別々の成分；主要量の約５０℃と約２００℃の範囲内の融点を持つワックスコア材；および少量の疎水性ポリマー材からなるマトリックスを含有しなければならない。
　ワックスコア材は、マトリックスの約１０重量％ないし約９５重量％そして好ましくは約１５重量％ないし約８５重量％の量でマトリックス中に存在する。ワックスコア材は、常に疎水性ポリマーより多い量で存在しかくして主要量で存在していると記述されている。ここでは術語「コア」は、マトリックスの主成分を形成する物質を定義するのに使用される。
　ワックスコア材は、広範囲の材料から選択される。特に好ましい材料は、１２ないし３２の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖の、直鎖脂肪族の炭化水素、エステル、酸とアルコールからなる群から選択される。
　特に好ましい材料は、動物蝋、植物蝋、石油ワックス、合成ワックス及びそれらの混合物、そして限定なしに、蜂蜜蝋、ラノリン、ステアリン酸、キャンデリア蝋、カウナウバ蝋、微結晶蝋、カルボワックス及びそれらの混合物から選択される。
　疎水性ポリマー材は、
本発明ではエチルセルロースを用いるが、
その他適用可能と思われる
　ここで使用される術語「疎水性ポリマー」は、典型的には水に拮抗するポリマー材、換言すれば、ある程度の親水性の性質を持つ局部領域を分子中にたとへ持っていたとしても水に溶解することのできないポリマー材を指すものである。
　ワックスコア材および疎水性ポリマー材の他に、マトリックスは、本明細書において賦形剤または添加剤と記載される追加の成分を含有し得る。例示される賦形剤は甘味料、着色剤、界面活性剤、フレーバー、芳香剤、ｐＨ調整剤、増量剤およびそれらの混合物を包含するが、これに限定されず、これらの成分はマトリックスの約０．０１ないし約７５重量％の量で使用され得る。
　マトリックスを製造する際に、使用される材料の物性を考慮することが重要である。弾性またはプラスチック特性を示す上記化合物は、カルナバのような非常に硬いワックスと異なり、マトリックスに対して最も適しているように見える。硬い天然ワックスから全体が構成されるマトリックスは望ましい作用を与えないけれども、硬い天然ワックスはマトリックスの一部に使用され得る。マトリックスの一部は脆い性質の共通トリグリセリド脂肪および／またはワックス、例えばカルナバを含有して、最終マトリックスの物性を変更することができる。この変更は生成物の凝固相での処理基準、またはその他の処理、例えば錠剤化もしくは乾燥粉末包装を満足させるために必要であるかもしれない。
　ワックス溶融体配合物における適当なポリマーの溶解は得られる空間配向連続体〔（ｓｐａｔｉａｌｌｙ　ｏｒｉｅｎｔｅｄ　ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ），ＳＯＣ〕のギッブスの自由エネルギーを変更すると考えられている。疎水性ポリマーの存在は活性表面中心上での選択的吸着により溶融ワックス中に浸漬された有効物質の疎水化を補助する。
　固体基材上のＳＯＣの拡張は包含される物質の化学ポテンシャルの変化の関数である「拡張係数」により記載される。特に、低融点固体、例えば有機ポリマー、ワックス、および共有結合化合物は一般的に１００ないし２５エルグ／ｃｍ２に及ぶ表面自由エネルギーを有する。固体基材の場合、表面および界面張力は基材上の湿潤液の接触角により個々に測定される。自然発生的なぬれに対し、この角度はゼロであるべきである、浸漬によるぬれを包含するシステム（系）に対し、接触角の要求はより厳密性が低く、そして接触角が自然発生的である浸漬によるぬれのために９０度未満であることが要求されるのみである。
　いくつかの変数は分散相の放出特性に影響を及ぼし得、そして粒径、粒径分散度および有効物質濃度の分散度、冷却または固化速度、およびシステム（系）の最終形態、例えば注型シート又は凝結粒子を包含し得る。
　有効成分（ａｃｔｉｖｅ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）の放出機構はいくつかの現象の組合せであるかもしれないと考えられている。マトリックスの酵素による分解、ＳＯＣを介する薬剤の拡散、競合的吸着、親水性表面中心から疎水性成分の放散、メソポアおよびマクロポアを介する薬剤の運搬、溶解または親水性ポリマーもしくは水溶性固体の添加により生成された多孔性構造を介する毛細管作用によるマトリックス中への外部媒体の拡散、薬剤粒子の不完全な被覆に起因するカプセル表面からの拡散、例えば被覆薬剤とマトリックスとの間の熱膨張の差により生じた亀裂、ＳＯＣの崩壊または浸食。
　デリバリーシステム（伝達系）のための無味の医薬組成物は特定の有効成分のためのマトリックス成分および材料の最終用途を最初に選択することにより準備される。ワックス成分が溶解され、そして選択された疎水性ポリマー材はその溶融体に溶解される。このシステムにおける疎水性ポリマー材の組成は選択されたワックスに対して約１％ないし約５０％に及び、好ましいレベルはマトリックスの約３重量％ないし約１０重量％である。温度は溶解を促進するために調整され、５０℃ないし２００℃に及び、好ましくは７０℃ないし１６０℃である。疎水性ポリマー材が十分に配合されたら、追加のワックス成分が添加され、そして処理されて均一ブレンドを得ることができる。追加のワックス成分の組成は最終マトリックスの全体量に対し０％ないし９９％を広範囲に変化し得るが、好ましくはマトリックスの４重量％ないし７５重量％である。有効成分が次に添加されて、最終混合物が形成されるが、追加のマトリックス成分に先立って有効成分を添加することによっても得ることができる。有効成分の分解を防止するために溶融体の温度を調整することがこの時点で必要であるかもしれない。
　有効成分のスラリー化は簡単な撹拌により最初に行われ得る。しかしながら、ほとんどの場合において、凝集物のない滑らかな懸濁液を得るためには、高速ミキサーそして時にはコロイドミルを使用することが必要である。滑らかな懸濁液が得られたら、加工のための適当なレオロジー特性を与えるため温度を、好ましくは約７０℃ないし約１１０℃に再調整することが必要であるかもしれない。スラリーはもし必要ならば、当業者にはよく知られている方法を用いて凝固されるか、または急速に冷却され、そして粉砕される。得られる生成物の最終的な活性は１％ないし６０％、好ましくは１０％ないし５０％に及び得る。これらの最終的な組成物および材料の組合せは有毒な薬剤物質を味覚マスキングするという予期せぬ効果を有する生成物を生じる。
　特に好ましい方法において、実質的に無味の医薬組成物の製造方法は、ａ）ワックスコア材および疎水性ポリマー材を約５０℃ないし約２００℃の温度で融解してマトリックスを形成し、
ここで、前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり、
　味覚マスキングは本発明の重要な特徴であるので、舌下または頬への適用系における本発明の使用は意図されるが、一般的には好ましくない。しかしながら、生成物が十分な時間、口腔内に滞留することが通常期待されないその他のシステムが意図される。従って、咀嚼可能および／または溶解可能な投与形態は本方法により特に改良されるであろう。さらに、液体経口投与形態はまた、本方法で特に改良されるであろう。
　意図される一つの投与形態は、本発明の凝集体を含有するカプセルおよび／または本発明の医薬組成物を１種またはそれ以上の慣用の賦形剤と組み合わせて含有する物質中にゼラチンまたはその他のプラスチックマトリックスの使用を包含する。
　本明細書において使用されている「賦形剤」という用語は凝集体の有効成分の特徴および機能を変えない医薬業界または食品業界において一般的に使用される物質および材料を意味する。
　場合に応じて医薬組成物に添加され得るフレーバーは菓子製造業界において十分公知のものである。例えば、合成フレーバーオイル、および／または植物、葉、花、果実等からの油、およびそれらの組合せが有用である。
　代表的なフレーバーオイルはスペアミント油、ハッカ油（ペパーミント油）、肉桂油（シナモン油）、冬緑油（サリチル酸メチル）を包含する。人工、天然または合成果実フレーバー、例えばレモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツ等の柑橘類の油、およびリンゴ、イチゴ、サクランボ、パインアップル等の果実エッセンスもまた有用である。
　使用される風味剤（フレーバー）の量は通常、フレーバーの種類、ベース種類および望まれる強さ等の因子に対する好みの問題である。一般に、最終生成物の約０．０５重量％ないし約５．０重量％の量が有用であり、約０．３重量％ないし約１．５重量％が好ましく、そして０．８重量％ないし約１．２重量％が最も好ましい。
　マトリックスは甘味剤を含有し得る。甘味剤は、水溶性甘味剤、水溶性合成甘味料、およびジペプチドをベースとした甘味料およびそれらの混合物を含むような材料の幅広い範囲内より選択され得る。特定の甘味料に限定されるわけではないが、代表的には以下のものが含まれる：
Ａ．水溶性甘味料、例えばモノサッカライド、ジサッカライドおよびポリサッカライド、例えばキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フラクトース、デキストロース、シュクロース、砂糖、マルトース、特に加水分解したスターチ、もしくはコーンシロップ固体および糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびそれらの混合物。
Ｂ．水溶性合成甘味料、例えば溶性サッカリン酸、即ち、ナトリウムサッカリン塩もしくはカルシウムサッカリン塩、シクラミン酸塩、アセスルファム−Ｋ〔ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ−Ｋ，　Ｃ４Ｈ４ＫＮＯ４Ｓ，米国スタッドコーポレイション（Ｓｔａｄｔ　Ｃｏｒｐ，Ｂｒｏｏｋｌｙｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）より販売される登録商標「スイートワン（ＳｗｅｅｔＯｎｅ）〕等、および遊離酸形態のサッカリン。
Ｃ．ジペプチドをベースとした甘味料、例えばＬ−アスパルチルＬ−フェニルアラニンメチルエステルおよび米国特許発明明細書第３４９２１３１号において記載されているような材料等。
　本発明に基づくデリバリーシステム向けの医薬組成物は一般に固体もしくは半固体であるが、慣用の補助剤を用いてもしくは用いずに、組成物の基本成分を、飲用しうる形態で摂取するために水もしくは他の摂取液体中に溶解もしくは分散し得ようにして使用することが考えられる。
　賦形剤はマトリックス中に加工中のいつでも添加される。異なる有効成分を均一にするために、ある種の賦形剤は、有効成分がマトリックスに混合される前、最中もしくは後に添加されると理解されるべきである。粉末の賦形剤は有効成分が添加される前もしくは後に添加されるのに対して、液体形態の賦形剤は、有効成分が添加される前に好ましくは添加される。
　以下の実施例は本発明の好ましい態様を示すものであり、本発明を限定するためのものではない。全ての百分率は特に記載のない限り、マトリックスの重量当たりの百分率に基づくものでありそして全ての合計は１００重量％に等しい。
　
実施例１
　この実施例は味のない塩酸プソイドエフェドリンの粒剤の製造を説明するものである。
　７０ないし８０℃の温度において溶融しかつ均質の混合物を形成するために混合された蜜蝋（８１．６重量％）およびエチルセルロース（１０ｃｐｓ、３重量％）の懸濁液に、塩酸プソイドエフェドリン（１５．４重量％）を添加した。懸濁液を１０ないし１５分間混合し、そして回転凝結（ｓｐｉｎ　ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）しながら空気中で冷却して固体粒子材料を製造した。回転凝結された材料の粒子を、少なくとも５人よりなるパネル調査員が噛んだ場合に、製造物は苦い味がしなかった。
　
実施例２
　この実施例はいくつかの形態の有効成分の製造を説明するものである。
溶融、混合および１２０℃の温度において維持された蜜蝋およびカルナウバ蝋もしくは商標名Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（Ｈｕｌｓ　Ａｍｅｒｉｃａ　Ｉｎｃ．の樹脂トリグリセライド）（各８２重量％）およびエチルセルロース（１０ｃｐｓ、３重量％）の溶融ブレンドに、塩酸プソイドエフェドリン（１５重量％）を添加した。
カルナウバ蝋および商標名Ｗｉｔｅｐｓｏｌをベースとして製造されたスラブを噛んだ場合に苦い味がしたが、一方で蜜蝋をベースとした粒剤およびスラブを噛んだ場合には苦い味はしなかった。従って、凝結の機構および組成物のジオメントリーは味の差に影響をもたらす。
　
比較例Ａ
　この実施例は比較のための蜜蝋のみによる粒剤の製造を説明するものである。
溶融した蜜蝋（８５重量％）を塩酸プソイドエフェドリンと混合することにより、実施例１の操作を繰り返した。
粒剤を噛んだ場合に苦い味がした。従って、疎水性ポリマー材の存在が、味を隠した組成物を作るのに要求される。
　
実施例３
　この実施例は疎水性ポリマー材による医薬組成物の製造を説明する。
蜜蝋（８２重量％）とエチルセルロース（１０ｃｐｓ　３重量％）もしくはメチルアクリレートポリマー（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａより提供される商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＳ１００）（３重量％）のブレンドを使用して、実施例１の操作を繰り返した。材料をブロックの型にとりそして味を試験した。試験した場合に、どちらのシステムも苦い味がしなかった。従って、コアワックス材料中における疎水性ポリマー材の特性、例えば疎水性および混和性は、マトリックスの味を隠す特性に影響をもたらすことが結論づけられた。
　
実施例４
　実施例１の操作を繰り返して、蜜蝋（それぞれ８９重量％および７２重量％）において、エチルセルロース、エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）（１０ｃｐｓ．，３重量％）のブレンド中に懸濁された６−メトキシエリスロマイシンＡ（それぞれ８重量％、１６重量％および２５重量％）からの粒剤を製造した。粒剤を噛んだ場合に、苦い味がしなかった。従って、これらの組成物は代換ドラッグ形態として適している。
　
実施例５
　実施例１の操作を繰り返して、エチルセルロース、エトセル（１０ｃｐｓ．，３．００重量％）、蜜蝋（１７．００重量％）、ソルビタンモノロエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ　ｍｏｎｏｌｏｅａｔｅ）（３．００重量％）およびモノグリセライドおよびジグリセライド　３６．９９重量％のブレンド中に懸濁したアセトアミノフェン（３５．３８重量％）、塩酸プソイドエフェドリン（３．３２重量％）、クロロフェニルアミンマレエート（０．２１重量％）およびデキストロメトファン（１．１０重量％）から粒剤を製造した。粒剤を噛んだ場合に、苦い味がしなかった。従って、これらの組成物はワックス混合物に適している。
　
実施例６
　実施例１の操作を繰り返して、エチルセルロース（１０ｃｐｓ．，４．００重量％）、ソルビタンモノロエート（４．００重量％）、水素添加された植物油（８．００重量％）およびカンデリラワックス〔メキシコ周辺産のトウダイグサ科の低木のワックス（ｃａｎｄｅｌｉｌｌａ　ｗａｘ）〕（６４．００重量％）のブレンド中に懸濁されたアスコルビン酸（１９．８４重量％）および葉酸（０．１６重量％）からの粒剤を製造した。粒子粒剤を噛んだ場合に、酸っぱい味がしなかった。従って、これらの組成物はワックス混合物および他のワックス混合物に適している。
　
実施例７
　実施例１の操作を繰り返して、エチルセルロース（１０ｃｐｓ．，３．００重量％）、ソルビタンモノロエート（３．００重量％）、蜜蝋（１２．２５重量％）、カナウバ蝋（６．００重量％）およびモノグリセライドおよびジグリセライド（３５．７５重量％）のブレンド中に懸濁されたイブプロフェン（４０．００重量％）からの粒剤を製造した。粒剤を噛んだ場合に、苦い味がしなかった。従って、これらの組成物はワックス混合物に適している。
　本発明は記載されたとおりであり、多くの方法により同一の発明が多様化され得るものであることは明らかである。該変法は本発明の意図および範囲より逸脱するものとは認められず、また全ての変法は以下の請求の範囲中に含まれるものである。
（５７）【特許請求の範囲】
　１．　ａ）不快な味を有する有効物質；ならびにｂ）マトリックスであって、（ｉ）該マトリックスの約１０ないし約９５重量％の約５０℃ないし約２００℃の範囲内の融点を有するワックスコア材；および（ｉｉ）該マトリックスの
約３ないし約１０重量％
前記疎水性ポリマー材がエチルセルロースであり、かつ、前記組成物は、有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される
　２．　上記有効物質が医薬品である請求項１に記載の医薬組成物。
　３．　上記有効物質が、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、去痰薬、うっ血除去薬、麻酔薬、抗生物質、気管支収縮薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、ミネラル、ビタミン、金属塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
　４．　上記ワックスコア材が、１２ないし３２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基の長鎖脂肪炭化水素、エステル、酸およびアルコールから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
　５．　上記ワックスコア材が動物性ワックス、植物性ワックス、石油ワックス、合成ワックス、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項４に記載の医薬組成物。
　６．　上記ワックスコア材が蜜蝋、ラノリン、ステアリン酸、カンデリラワックス、カルナバワックス、微結晶性ワックス、カルボワックスおよびそれらの混合物から選択される請求項５に記載の医薬組成物。
　
７．
　
８．
７
　
９．
７
　
１０
約３％ないし約１０％
、前記疎水性ポリマー材がエチルセルロースであり、かつ、有効物質を溶融された前記マトリックスと溶融状態において均質に混合し、該混合物を固化し、そして実質的に味のない粒子を形成することにより製造される、
　
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ここで前記疎水性ポリマー材はエチルセルロースであり
ｂ）マトリックスをブレンドして成分の均質な混合物を形成し；
ｃ）マトリックスに有効物質を加えるが、マトリックスの温度は有効物質の分解温度未満に保持され；
ｄ）マトリックス内で有効物質を均質に分散して滑らかな分散体を得て；
ｅ）上記塊を固化し、そして実質的に味のない医薬組成物の粒子を形成することからなる実質的に味のない医薬組成物を製造する方法。
　
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３重量％ないし約１０重量％
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