(57)【要約】【課題】  中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用な、メラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤を提供することを目的とする。【解決手段】  式（Ｉ）【化１】2010013595.tif 000047［式中、Ｑは、ＣＨ又はＮを表し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル等を表し、Ｒ２は、水素原子等を表し、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表すか、２つのＲ３が一緒になって、メチレン等のブリッジを形成し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表し、Ｚは、２環性芳香族複素環等を表し、Ａｒは、ベンゼン環等を表し、ｍ１及びｍ２は、独立して、０、１又は２を表し、ｎは、１〜４の整数を表す］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。【選択図】  なし
2010013595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010013595.tif 000031
［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ又はハロＣ１−６アルキルオキシを表し、
Ｒ１ｃは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はヒドロキシＣ３−８シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表すか、又は２つのＲ３が異なった炭素上にある場合、それらが一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択される基を形成し、或いは、２つのＲ３が同一炭素上にある場合、それらが一緒になってオキソを表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表し、
Ｚは、
【化２】
2010013595.tif 000032
（式中、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルを表し、ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルにおけるアリール又はヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アリールチオ又はアリールスルホニルを表すか、又は２つのＲ６が同一炭素上にある場合、それらが一緒になって、オキソを表し、
ｋ１は、１又は２を表し、ｋ２は、１、２、３又は４を表し、
【化３】
2010013595.tif 000033
は、５員の不飽和炭素環、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なった1乃至３のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環を表し、
【化４】
2010013595.tif 000034
は、６員の不飽和含窒素複素環、６員のアリール環又は５若しくは６員のヘテロアリール環を表す）を表し、
【化５】
2010013595.tif 000035
は、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環を表し、
ｍ１及びｍ２は、独立して、０、１又は２を表し、
ｎは、１〜４の整数を表す］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）
【化６】
2010013595.tif 000036
［式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルを表し、ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルにおけるアリール又はヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６ａ又はＲ６ｂは、それぞれ、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アリールチオ又はアリールスルホニルを表し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アリールチオ又はアリールスルホニルを表すか、Ｒ７ａ及びＲ７ｂ、若しくはＲ７ｄ及びＲ７ｅが同一炭素上にある場合、それらが一緒になってオキソを表し、
【化７】
2010013595.tif 000037
は、環上に窒素原子を有していてもよい５員含硫黄ヘテロアリール環を表し、
【化８】
2010013595.tif 000038
は、５員含窒素ヘテロアリール環を表し、
【化９】
2010013595.tif 000039
は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なった1乃至３の複素原子を含有する５員のヘテロアリール環を表し、
【化１０】
2010013595.tif 000040
は、６員の不飽和含窒素複素環、６員のアリール環又は６員の含窒素ヘテロアリール環を表す］で表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｚが、式（Ｚ−１）又は式（Ｚ−２）
【化１１】
2010013595.tif 000041
［式中、各記号は、請求項２に記載の意味と同義である］で表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（Ｚ−１）又は式（Ｚ−２）が、下記式
【化１２】
2010013595.tif 000042
［式中、各記号は、請求項２に記載の意味と同義である］よりなる群から選択される、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｚが、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）
【化１３】
2010013595.tif 000043
［式中、各記号は、請求項２に記載の意味と同義である］で表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）が、下記式
【化１４】
2010013595.tif 000044
［式中、各記号は、請求項２に記載の意味と同義である］よりなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）が
【化１５】
2010013595.tif 000045
［式中、各記号は、請求項２に記載の意味と同義である］である、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ５ａ又はＲ５ｃが水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ｂ又はＲ５ｄがＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ａ又はＲ７ｄが水素原子である請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｚが、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）
【化１６】
2010013595.tif 000046
［式中、各記号は、請求項２に記載の意味と同義である］で表される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素原子である、請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｑが、ＣＨである、請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ａｒが、ベンゼン環である、請求項１〜１１のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルオキシである、請求項１〜１２のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１ｃは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜１３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｃ１−６アルキルオキシであり、Ｒ１ｃは、Ｃ１−６アルキルである請求項１〜１２のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
ｍ１が、２であり、ｍ２が２である、請求項１〜１５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、水素原子であり、ｎが１である、請求項１〜１６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項１９】
医学的に許容される添加剤及び請求項１〜１７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な５，５−又は５，６−縮環シクロアルキルアミン誘導体に関する。該化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称する）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０５，３２１（１９８３）参照］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２６，１（１９９１）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．５，１２０（１９９４）参照］。また、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており[Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３１９，２１８（１９９２）参照]、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。【０００３】
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、ＫＫＡｙマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４７，２９４（１９９８）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６８，８８（２０００）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．９２，４３（２００１）参照］。【０００４】
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６，６７０（１９９８）参照］。【０００５】
一方、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０７，３７９（２００１）参照］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与等が知られている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１７，１７１（１９９６）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，１０９５（１９９７）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１５，７５７（１９９４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，５７（１９９６）；Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，２２１（１９９４）参照］。【０００６】
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）及び２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６１（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６５（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６１，６２２（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２６７（１９９９）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４５７，５２２（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２８３，１０１３（２００１）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，２０１２５（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５６４（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５７６（２００１）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，３４６６４（２００１）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６０，６３２（２００１）参照］。【０００７】
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される[Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｖｏｌ，７９，７８５（２００２）参照］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており[Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照]、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等への関与も強く示唆される［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．６，４３（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２４，５２７（２００１）参照］。【０００８】
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ，１０９，９２３（２００２）参照］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からして、ＭＣＨの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２８９，４４（２００１）；Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６１，３４８（１９９５）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３７，５６１(１９９６)；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３５，２６（２００１）参照］。【０００９】
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。従って、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。従って、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用であると期待される。【００１０】
ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えば非特許文献１には、ピペリジン骨核の１位に３，４-メチレンジオキシベンジルが結合した化合物が開示されており、特許文献１及び特許文献２にはピペリジン骨核の１位にナフチルメチルが結合した誘導体が開示されている。
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５巻，４１７４−４１７９頁、２００５年
【特許文献１】ＷＯ２００８／１６８１１号
【特許文献２】ＷＯ２００８／４４６３２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果、ピペリジン環の1位にメチレンを介して５−５員又は５−６員の二環ヘテロアリール環が結合し、４位に特定の置換基を有するアリールカルボキサミド又はヘテロアリールカルボキサミド基が結合した５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体が顕著なＭＣＨ１Ｒ拮抗作用を有するのみでなく、他の受容体への結合に対して選択性が高く、更には、代謝安定性に優れた化合物となりうることを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。【００１２】
即ち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）【００１３】
【化１】
2010013595.tif 000003
［式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ又はハロＣ１−６アルキルオキシを表し、
Ｒ１ｃは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はヒドロキシＣ３−８シクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表すか、又は２つのＲ３が異なった炭素上にある場合、それらが一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択される基を形成し、或いは、２つのＲ３が同一炭素上にある場合、それらが一緒になってオキソを表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表し、
Ｚは、【００１４】
【化２】
2010013595.tif 000004
（式中、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルを表し、ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルにおけるアリール又はヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アリールチオ又はアリールスルホニルを表すか、又は２つのＲ６が同一炭素上にある場合、それらが一緒になって、オキソを表し、
ｋ１は、１又は２を表し、ｋ２は、１、２、３又は４を表し、【００１５】
【化３】
2010013595.tif 000005
は、５員の不飽和炭素環、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なった1乃至３のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環を表し、【００１６】
【化４】
2010013595.tif 000006
は、６員の不飽和含窒素複素環、６員のアリール環又は５若しくは６員のヘテロアリール環を表す）を表し、【００１７】
【化５】
2010013595.tif 000007
は、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環を表し、
ｍ１及びｍ２は、独立して、０、１又は２を表し、
ｎは、１〜４の整数を表す］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、に関する。【００１８】
更に、本発明は、
（２）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３）  医学的に許容される添加剤及び（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、
（４）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤、
（５）  （１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、ＭＣＨ１Ｒ受容体拮抗作用に基づく医薬、に関する。【００１９】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。【００２０】
「ハロゲン」としてはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。【００２１】
「Ｃ１−６アルキル」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキルが包含され、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−アミル、２−プロピル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルが挙げられる。【００２２】
「Ｃ３−８シクロアルキル」には、炭素数３〜８のシクロアルキルが包含され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。【００２３】
「ハロＣ１−６アルキル」には、Ｃ１−６アルキルの水素原子の一部若しくは全部がハロゲンで置換されているＣ１−６アルキルが包含され、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチルが挙げられる。【００２４】
「Ｃ２−６アルケニル」には、炭素数２〜６の直鎖又は分岐状のアルケニルが包含され、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、１−ブテニルが挙げられる。【００２５】
「Ｃ２−６アルキニル」には、炭素数２〜６の直鎖又は分岐状のアルキニルが包含され、例えば１−プロピニル、２−プロピニルが挙げられる。【００２６】
「Ｃ１−６アルキルオキシ」には、酸素原子にＣ１−６アルキルが結合した基が包含され、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ等が挙げられる。【００２７】
「ハロＣ１−６アルキルオキシ」には、酸素原子にハロＣ１−６アルキルが結合した基が包含され、具体的には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。【００２８】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、Ｃ１−６アルキルの水素原子の一部がヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルであり、具体的には、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。【００２９】
「ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３−６シクロアルキルの水素原子の一部がヒドロキシで置換されているＣ３−６シクロアルキルであり、具体的には、例えばヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル」は、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキルであり、具体的には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル等が挙げられる。【００３１】
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル」は、カルボニル（−ＣＯ−）にＣ１−６アルキルオキシが結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。【００３２】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」は、カルボニルにＣ１−６アルキルが結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニルを包含し、具体的には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。【００３３】
「アリール」としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。【００３４】
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は該単環式ヘテロアリールと前記アリールが縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリールが互いに縮合した縮合環式ヘテロアリールを意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル等が挙げられる。【００３５】
上記ヘテロアリールの中で、環上に窒素原子を有していてもよい５員含硫黄ヘテロアリール環としては、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルが挙げられ、
５員含窒素ヘテロアリール環としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル等が挙げられ、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なった1乃至３の複素原子を含有する５員のヘテロアリール環としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル等が挙げられ、
６員の含窒素ヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル等が挙げられる。【００３６】
６員の不飽和含窒素複素環としては、ジヒドロピリジンが挙げられる。【００３７】
「アリールオキシ」とは、酸素原子に前記アリールが結合した基である。【００３８】
「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子に前記ヘテロアリールが結合した基である。【００３９】
「アリールスルホニル」とは、スルホニルに前記アリールが結合した基である。【００４０】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、スルホニルに前記ヘテロアリールが結合した基である。【００４１】
「アラルキル」とは、前記アリールと前記Ｃ１−６アルキルが結合した基を意味し、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。【００４２】
「ヘテロアラルキル」とは、前記ヘテロアリールと前記Ｃ１−６アルキルが結合した基を意味する。【００４３】
「アラルキルオキシ」とは、酸素原子に前記アラルキルが結合した基を意味する。【００４４】
式（Ｉ）で示される誘導体の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容される通常の塩が包含され、式（Ｉ）の化合物のアミン部位における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又は式（Ｉ）の化合物が酸性置換基を有する場合の当該基における塩基付加塩等が例示される。【００４５】
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イソチオシアン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。【００４６】
また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。【００４７】
以下、本発明の誘導体を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。【００４８】
Ａｒは、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環を表す。【００４９】
Ａｒとして好ましくは、ベンゼン環が例示される。【００５０】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ又はハロＣ１−６アルキルオキシを表し、
Ｒ１ｃは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はヒドロキシＣ３−８シクロアルキルを表す。【００５１】
具体的なＲ１ａ又はＲ１ｂとしては、それぞれ独立して、フッ素、塩素等のハロゲン；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等のＣ１−６アルキルオキシ；クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ等のハロＣ１−６アルキルオキシが挙げられる。【００５２】
具体的なＲ１ｃとしては、フッ素、塩素等のハロゲン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル等のハロＣ１−６アルキルが例示される。【００５３】
具体的なＲ１ｄとしては、水素原子；フッ素、塩素等のハロゲン；メチル、エチル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等ハロＣ１−６アルキル；メトキシ、エトキシ等のＣ１−６アルキルオキシ；クロロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等のハロＣ１−６アルキルオキシ；シアノ；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシＣ１−６アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−８シクロアルキル；又はヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル等のヒドロキシＣ３−８シクロアルキルが例示される。【００５４】
Ｒ１ａ又はＲ１ｂとして好ましくはハロゲン又はＣ１−６アルキルオキシが例示され、特に、メトキシ、エトキシが推奨される。【００５５】
Ｒ１ｃとして好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル等が例示され、なかでもハロゲン又はＣ１−６アルキルが推奨され、特に、Ｃ１−６アルキル（特にメチル）が好ましい。【００５６】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの組み合わせとして、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、Ｃ１−６アルキルオキシであり、Ｒ１ｃがＣ１−６アルキルであるものが推奨される。【００５７】
Ｒ１ｄとして好ましくは、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される基が例示され、特に水素原子又はハロゲンが推奨される。【００５８】
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表す。【００５９】
具体的なＲ２としては、水素原子；フッ素、塩素等のハロゲン；メチル、エチル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等のハロＣ１−６アルキルが例示され、好ましくは水素原子が推奨される。【００６０】
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表すか、２つのＲ３が異なった炭素上にある場合、それらが一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−よりなる群から選択される基を形成し、あるいは、２つのＲ３が同一炭素上にある場合、それらが一緒になってオキソを形成する。【００６１】
具体的なＲ３としては、水素原子；メチル、エチル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、フルオロメチル等のハロＣ１−６アルキル、又はオキソを表すか、２つのＲ３が異なった炭素上にある場合、それらが一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−のブリッジを形成する。【００６２】
Ｒ３として好ましくは、水素原子が推奨される。【００６３】
ｎは、１〜４の整数を表す。ｎとして好ましくは１又は２であり、特に１が推奨される。【００６４】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルを表す。【００６５】
具体的なＲ４ａ及びＲ４ｂとしては、水素原子；メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、フルオロメチル等のハロＣ１−６アルキルが例示され、好ましくはいずれも水素原子が推奨される。【００６６】
ｍ１及びｍ２は、独立して、０、１又は２を表す。【００６７】
ｍ１及びｍ２として好ましくは、いずれも２である。【００６８】
Ｑは、ＣＨ又はＮを表す。【００６９】
Ｑとして好ましくはＣＨである。【００７０】
従って、式【００７１】
【化６】
2010013595.tif 000008
［式中、各記号は、前記に同じである］としては、以下のものが例示される。【００７２】
【化７】
2010013595.tif 000009
【００７３】
Ｚは、下記式【００７４】
【化８】
2010013595.tif 000010
（式中、Ｒ５は、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルを表し、ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルにおけるアリール又はヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アリールチオ又はアリールスルホニルを表すか、２つのＲ６が同一炭素上にある場合、それらが一緒になってオキソを表し、
ｋ１は、１又は２を表し、ｋ２は、１、２、３又は４を表し、【００７５】
【化９】
2010013595.tif 000011
は、５員の不飽和炭素環、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なった1乃至３のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環を表し、【００７６】
【化１０】
2010013595.tif 000012
は、６員の不飽和含窒素複素環、６員のアリール環又は５若しくは６員のヘテロアリール環を表す）を表す。【００７７】
具体的なＺとしては、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表されるものが例示される。【００７８】
【化１１】
2010013595.tif 000013
［式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルを表し、ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はアリールスルホニルにおけるアリール又はヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６ａ又はＲ６ｂは、それぞれ、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アリールチオ又はアリールスルホニルを表し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アリールチオ又はアリールスルホニルを表すか、Ｒ７ａ及びＲ７ｂ、若しくはＲ７ｄ及びＲ７ｅが同一炭素上にある場合、それらが一緒になってオキソを表し、【００７９】
【化１２】
2010013595.tif 000014
は、環上に窒素原子を有していてもよい５員含硫黄ヘテロアリール環を表し、【００８０】
【化１３】
2010013595.tif 000015
は、５員含窒素ヘテロアリール環を表し、【００８１】
【化１４】
2010013595.tif 000016
は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なった1乃至３の複素原子を含有する５員のヘテロアリール環を表し、【００８２】
【化１５】
2010013595.tif 000017
は、６員の不飽和含窒素複素環、６員のアリール環又は６員の含窒素ヘテロアリール環を表す］【００８３】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ又はＲ５ｄとして好ましくは、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等のハロＣ１−６アルキル；２-プロペニル等のＣ２−６アルケニル；２−プロピニル等のＣ２−６アルキニル；シアノ；ヒドロキシメチル等のヒドロキシＣ１−６アルキル；シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−８シクロアルキル；ヒドロキシシクロプロピル等のヒドロキシＣ３−８シクロアルキル；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルキルオキシカルボニル;フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル等のアリール；ピリジル、６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジル等のヘテロアリール；ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル等のアラルキル；６−クロロ−３−ピリジニルメチル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イルメチル等のヘテロアラルキル；ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアリールスルホニルが例示される。【００８４】
Ｒ６ａ又はＲ６ｂとして好ましくは、水素原子；フッ素、塩素等のハロゲン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等のＣ１−６アルキル；シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−８シクロアルキル；クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等のハロＣ１−６アルキル；メトキシ、エトキシ等のＣ１−６アルキルオキシ；トリフルオロメトキシ等のハロＣ１−６アルキルオキシ；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルキルオキシカルボニル；メトキシメチル、メトキシエチル等のＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル等のアラルキル；ベンジルオキシ等のアラルキルオキシ；ピリジル等のヘテロアリール；フェニルチオ等のアリールチオ；ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアリールスルホニルが例示され、又、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒になってオキソが例示される。【００８５】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ又はＲ７ｆとして好ましくは、Ｒ６ａ又はＲ６ｂと同じものが例示される。【００８６】
式（Ｚ−１）又は式（Ｚ−２）として好ましくは以下のものが例示される。【００８７】
【化１６】
2010013595.tif 000018
［式中、各記号は、前記に同じである］【００８８】
式（Ｚ−１）又は式（Ｚ−２）としてより好ましくは【００８９】
【化１７】
2010013595.tif 000019
［式中、各記号は、前記に同じである］が推奨される。【００９０】
式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）として好ましくは、下記のグループからなるものが例示される。【００９１】
【化１８】
2010013595.tif 000020
［式中、各記号は、前記に同じである］【００９２】
式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される置換基のなかでも、特に【００９３】
【化１９】
2010013595.tif 000021
［式中、各記号は前記に同じである］
が推奨され、特に、Ｒ５ａ又はＲ５ｃが水素原子又はＣ１−６アルキル（特にメチル）であり、Ｒ５ｂ又はＲ５ｄがＣ１−６アルキル（特にメチル）であり、Ｒ７ａ又はＲ７ｄが水素原子であるものが好ましい。【００９４】
又、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される置換基として好ましくは、以下のものが推奨される。【００９５】
【化２０】
2010013595.tif 000022
［式中、各記号は、前記に同じである］【００９６】
式（Ｉ）で表される化合物として好ましくは、
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−ピペリジニル］−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（１−｛［１−メチル−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミド  ギ酸塩、
Ｎ−（１−｛［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミド、
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（メチルオキシ）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−｛１−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［１−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−ピペリジニル］−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド、
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−｛１−［（４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝ベンズアミド等が推奨される。【００９７】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法で調製可能であるが、これらに限定されるものではない。【００９８】
製造方法１−１
製造方法1は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応することにより、式（Ｉ）で表される化合物を得るものである。【００９９】
【化２１】
2010013595.tif 000023
［式中、Ｘ１は、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、他の記号は、前記に同じである］【０１００】
工程１
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、反応溶媒中で、好ましくは塩基の存在下で反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る。【０１０１】
式（ＩＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１．０モルにつき１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは１．０〜３．０モルが推奨される。【０１０２】
反応温度としては、２５〜１００℃が例示され、好ましくは２５〜５０℃が推奨され、通常１〜２４時間で反応が完結する。【０１０３】
反応は塩基の存在下で行うことが好ましく、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類等が例示される。【０１０４】
塩基を使用する場合の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは１．１〜２．０モルが推奨される。【０１０５】
反応溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）等のエーテル類；N、N−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）等が例示される。【０１０６】
式（ＩＩ）で表される化合物は、後述する方法により調製可能であり、又、式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、【０１０７】
【化２２】
2010013595.tif 000024
等が例示され、市販のもの、または市販の原料から誘導可能な化合物を使用することができる。【０１０８】
製造方法１−２
製造方法１−２は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物とを還元的アミノ化により反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得るものである。【０１０９】
【化２３】
2010013595.tif 000025
［式中、各記号は、前記に同じである］【０１１０】
工程２
式（ＩＩ）で表される化合物を反応溶媒中、塩基及び還元剤の存在下で、式（ＩＶ）で表される化合物と反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る。【０１１１】
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙げられる。【０１１２】
用いられる塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、通常０〜５当量、好ましくは、０〜２当量である。【０１１３】
用いられる還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン等が挙げられ、これらのうち、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。【０１１４】
用いられる還元剤の量は、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、通常１〜２０当量、好ましくは、１〜５当量である。【０１１５】
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、これらのうち、メタノール、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンが好ましい。【０１１６】
又、必要に応じて塩化亜鉛（ＩＩ）、酢酸、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という）のような添加剤を反応系に添加しても良い。例えば、塩化亜鉛の場合、還元剤１モルに対して２モル程度添加することが可能であり、酢酸、ＴＦＡの場合は、還元剤に対して触媒量添加することができる。【０１１７】
反応温度は、０〜１００℃が例示され、好ましくは、０〜５０℃であり、通常、１０分間〜４８時間、好ましくは、１０分間〜２４時間で反応が完結する。【０１１８】
式（ＩＶ）で表される化合物としては、【０１１９】
【化２４】
2010013595.tif 000026
等が例示され、市販のものを使用することができる。【０１２０】
製造方法１−３【０１２１】
【化２５】
2010013595.tif 000027
［式中、Ｘ２は、ＯＨ、又はＣｌ、Ｆ等のハロゲンを表し、他の記号は、前記に同じである］【０１２２】
工程３
式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物とをアミド化することにより式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。【０１２３】
アミド化は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物とを縮合剤の存在下で反応させる方法、又は式（Ｖ）で表される化合物のカルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応等価体とし、次いで該等価体と式（ＶＩ）で表される化合物とをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。【０１２４】
１）縮合剤の存在下でアミド化する方法
式（Ｖ）で表される化合物と（ＶＩ）で表される化合物とを、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下又は非存在下で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等の縮合剤を用いてアミド化する方法が例示される。【０１２５】
式（Ｖ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対し０．９〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。【０１２６】
又、縮合剤の使用量としては、式（Ｖ）で表される化合物１モルに対し１．０〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。【０１２７】
又、ＨｏＢｔを使用する場合の使用量としては、式（Ｖ）で表される化合物１モルにつき０．９〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．２モルが推奨される。【０１２８】
更に、反応促進の目的で、ジメチルアミノピリジンを式（Ｖ）で表される化合物１モルに対し０．１〜１．０モル、好ましくは０．１〜０．５モル加えても良い。【０１２９】
アミド化反応は、有機溶媒中で行うことが好ましく、例えば１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素のハロゲン化炭化水素；ピリジン、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。【０１３０】
反応温度としては、０〜８０℃が例示され、好ましくは２０〜５０℃が推奨され、又、反応時間としては１〜４８時間が例示される。【０１３１】
２）反応等価体を経由してアミド化する方法
式（Ｖ）で表される化合物（カルボン酸）を、
ａ）塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩素化剤により酸塩化物とする方法（酸塩化物法）、
ｂ）イソブチルクロロホルメート、メチルクロロホルメート等を用いた混合酸無水物とする方法（混酸無水物）、又は
ｃ）ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル等の活性エステルとする方法（活性エステル）、等の方法により「反応等価体」とした後、得られた「反応等価体」を、単離して又は単離することなく、式（ＶＩ）で表される化合物とアミド化反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。尚、「反応等価体」の調製は、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法に準じて行うことができる。【０１３２】
反応等価体の使用量としては、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対し０．８〜３．０モルが例示され、好ましくは１．１〜１．３モルが推奨される。【０１３３】
本反応は、塩基性触媒の存在下で行うことにより反応を加速することができる。該塩基性触媒としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が例示される。【０１３４】
塩基性触媒の使用量としては、前記反応等価体１モルにつき０．１〜２．０モルが例示され、好ましくは０．１〜１．２モルが推奨される。【０１３５】
反応溶媒としては、前記に記載のものを使用することが可能であり、又、反応温度としては−５０〜８０℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。反応時間としては、約３０分〜２４時間が例示され、好ましくは３０分〜１５時間が推奨される。【０１３６】
又、反応等価体を用いるアミド化反応においても、ジメチルアミノピリジンを用いても良い。【０１３７】
尚、式（Ｖ）で表される化合物としては、３，５-ジメトキシ−４−メチル安息香酸等が例示され、市販のものを使用することが可能であり、又、式（ＶＩ）で表される化合物は、以降に記載の方法で調製可能である。【０１３８】
製造方法２
製造方法２は、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法である。【０１３９】
【化２６】
2010013595.tif 000028
［式中、Ｐ１は、アミノ基の保護基を表し、Ｘ３は、Ｘ２と同義であり、他の記号は、前記に同じである］【０１４０】
工程４
式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とをアミド化反応を行い、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物を得る。反応条件は、工程３に準じて行う。【０１４１】
工程５
式（ＩＩ−ａ）で表される化合物の保護基を除去し、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。脱保護は、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、行うことができる。【０１４２】
例えば、Ｐ１が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基の場合は、トリフルオロ酢酸、塩酸等により、室温から１００℃、好ましくは室温から６０℃で、１０分から６時間、好ましくは３０分〜２時間反応を行えばよい。【０１４３】
式（ＶＩＩ）で表される化合物としては、３，５-ジメトキシ−４−メチル安息香酸が例示され、市販のものを使用することが可能であり、又、式（ＶＩＩＩ）表される化合物としては、４−アミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンが例示され、市販のものを使用することが可能である。【０１４４】
製造方法３
製造方法３は、式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法である。【０１４５】
【化２７】
2010013595.tif 000029
［式中、Ｐ２は、Ｐ１と同義であり、他の記号は、前記に同じである］【０１４６】
工程６
式（ＩＸ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＶ）で表される化合物とを反応を行い、式（ＶＩ−ａ）で表される化合物を得る。【０１４７】
式（ＩＸ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応する場合の反応条件は、工程１に準じて行うことができる。又、式（ＩＸ）で表される化合物と、式（ＩＶ）で表される化合物とを反応する場合の反応条件は、工程２に準じて行うことができる。【０１４８】
尚、式（ＩＸ）で表される化合物としては、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピペリジンが例示され、市販のものを使用することが可能である。【０１４９】
工程７
式（ＶＩ−ａ）で表される化合物のアミノ保護基を除去し、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。反応は、工程５に準じて行うことができる。【０１５０】
上記製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に上記製造方法の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。【０１５１】
保護基の導入及び除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。【０１５２】
アミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキル；アセチル、プロピオニル等のＣ１−６アルカノイル；ベンゾイル；フェニルアセチル等のアリールアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニル；トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のＣ１−６アルキルシリル；テトラヒドロピラニル；トリメチルシリルエトキシメチル；メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル；ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアリールスルホニル等が挙げられ、特に、アセチル、ベンゾイル、tert−ブチルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、メチルスルホニル等が好ましい。【０１５３】
水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル；トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のＣ１−６アルキルシリル；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル等のＣ１−６アルコキシメチル；テトラヒドロピラニル；トリメチルシリルエトキシメチル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等のアラルキル；ホルミル、アセチル等のアシル等が挙げられ、特に、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリル、アセチル等が好ましい。【０１５４】
カルボキシル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル等のＣ１−６アルキル；２，２，２−トリクロロエチル等のハロＣ１−６アルキル；２−プロペニル等のＣ2−６アルケニル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特に、メチル、エチル、tert−ブチル、２−プロペニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等が好ましい。【０１５５】
オキソ基及びカルボニル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、エチレンケタール、ジメチルケタール、Ｓ，Ｓ’−ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。【０１５６】
かくして得られる式（Ｉ）で表される化合物は、通常の分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。【０１５７】
本発明化合物のＭＣＨ受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。【０１５８】
薬理試験例：ＭＣＨ結合阻害試験
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３９８，２５３（１９９６）；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１４０１，２１６（１９９８）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。【０１５９】
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％  ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。【０１６０】
【表１】
2010013595.tif 000030
【０１６１】
上記のとおり、本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤としての優れた作用を示した。【０１６２】
従って、本発明の化合物は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患；呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤として、特に、肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤として有用である。【０１６３】
式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防、処置又は治療のための医薬組成物として使用することができる。【０１６４】
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて医学的に許容される添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。【０１６５】
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。【０１６６】
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１〜９９．９重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。【０１６７】
本発明の化合物を上記の如き疾患の予防、処置又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、投与量は、通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。【０１６８】
本発明の化合物は、コンビネーション療法として、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤(以下、「併用薬剤」という)と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、上記疾病の予防、処置又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。【０１６９】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。【０１７０】
その投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬剤との使用割合は、投与対象、投与ルート、疾患等に応じて適宜選択することができる。【０１７１】
本発明で用いられる併用薬剤としては、例えば、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。【０１７２】
上記糖尿病治療薬としては、例えば、1)グリダゾン類（glitazones）［例えばシグリダゾン（ciglitazone）、ダルグリダゾン（darglitazone）、エングリダゾン（englitazone）、イサグリダゾン（isaglitazone）(MCC-555)等］、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリダゾン（rosiglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等のＰＰＡＲγアゴニスト；2)メトホルミン（metformin）、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（phenformin）等のビグアナイド剤；3)プロテインチロシンホスファターゼ-1B阻害剤；4)アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（diabinese）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）、グリメピリド（glimepiride）、グリクラジド（gliclazide）、グリペンジド（glipentide）、グリキドン（gliquidone）、グリソラミド（glisolamide）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；5)レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）等のメグリチニド（meglitinides）類；6)アカルボース（acarbose）、アジポシン（adiposine）、カミグリボース（camiglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、ボグリボース（voglibose）、プラジミシン−Ｑ（pradimicin-Q）、サルボスタチン（salbostatin）、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；7)テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）、Ａｌ3688等のα−アミラーゼ阻害剤；8)リノグリリド（linogliride）、A−4166等のインスリン分泌促進剤；9)クロモキシル（clomoxir）、エトモキシル（etomoxir）等の脂肪酸酸化抑制剤；10)ミダグリゾール（midaglizole）、イサグリドール（isaglidole）、デリグリドール（deriglidole）、イダゾキサン（idazoxan）、エラロキサン（earoxan）、フルパロキサン（fluparoxan）等のA2アンタゴニスト；11)ビオタ（biota）、LP-100、ノバラピド、insulindetemir、insulin lispro、insulin glargine、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、GLP-1（73-7）、GLP1アミド（7-36）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；12）ＪＴ−501、ファルグリタゾール（farglitazar）等の非チアゾリジンジオン；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90及びSB219994等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。【０１７３】
上記高脂血症治療薬としては、例えば、1)コレステリルアミン、コレセヴェレム（colesevelem）、コレスチポール（colestipol）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid登録商標、LoCholest登録商標、Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；2)アトルバスタチン（atorvastatin）、イタバスタチン（itavastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、リバスタチン（rivastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；3)ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；4)スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ezetimibe）等のコレステロール吸収阻害剤；5)アバシミベ（avasimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、KY-505、SMP-709等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；6)JTT705、トルセトラピブ（torcetrapib）、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等のＣＥＴＰ阻害剤；7)スクワレン合成阻害剤、8)プロブコール等の抗酸化剤、9)ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（gemcabene）、ジェンフィブロジル（gemfibrozil）、GW-7647、BM-170744、LY-518674、フィブリック酸誘導体（例えばAtromid登録商標、Lopid登録商標、Tricor登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；10)GW-4064、SR-103912等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等のＬＸＲレセプターアゴニスト；12）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；13)レニン−アンジオテンシン系阻害剤；14)ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤；16)GW501516、GW590735等のＰＰＡＲδアゴニスト；17)トリグリセリド合成阻害剤；18)LAB687、CP346086等のＭＴＴＰ阻害剤；19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー；20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；21)血小板凝集阻害剤；22)MK-591等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤等が挙げられる。【０１７４】
上記高血圧治療薬としては、例えば、1)クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（indapamide）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系;ブメタニド（bumetanide）、エサクリニック酸（ethacrynic acid）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；2)アセブトロール（acebutolol）、アテノロール、ベタゾロール（betaxolol）、ベバントロール（bevantolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、ボピンドロール（bopindolol）、カルテオロール（carteolol）、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール（celiprolol）、エスモロール（esmolol）、インデノロール（indenolol）、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール（nadolol）、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール（penbutolol）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（tertatolol）、チリソロール（tilisolol）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；3)アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル（bepridil）、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム（diltiazem）、エホニジピン（efonidipine）、フェロジピン（felodipine）、ガロパミル（gallopamil）、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニルヴァジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）、バラパミル（verapamil）等のカルシウムチャンネルブロッカー；4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（cilazapril）、デラプリル（delapril）、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（moexipril）、キナプリル（quinapril）、キナプリラット（quinapril）、ラミプリル（ramipril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドロプリル（perindropri）、カニプリル（quanipril）、スピラプリル（spirapril）、テノカプリル（tenocapril）、トランドラプリル（trandolapril）、ゾフェノプリル（zofenopril）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬;5)オマパトリラット（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）、エカドトリル、フォシドトリル（fosidotril）、サンパトリラット（sampatrilat）、AVE7688、ER4030等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；6)テゾセンタン（tezosentan）、A308165、YM62899等のエンドセリンアンタゴニスト；7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等のアンジオテンシンII拮抗薬；9)ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；10)テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164、XEN010等のα��ブロッカー；11)ロフェキシジン（lofexidine）、チアメニジン（tiamenidine）、モキソニジン（moxonidine）、リレメニジン（rilmenidine）、グアノベン（guanobenz）等のα２アゴニスト；12)アルドステロン阻害剤等が挙げられる。【０１７５】
上記抗肥満薬としては、例えば、1)パロセチン（paroxetine）、フルオキセチン（fluoxetine）、フェンフルラミン（fenfluramine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、セルトラリン（sertraline）、イミプラミン等の５ＨＴ(セロトニン)トランスポーター阻害剤；2)GW320659、デシプラミン、タルスプラム（talsupram）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、その他USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887及びEP-658546に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（CB-1）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；4)WO01/87355、WO02/08250等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；5)チオペラミド、３−（１Hイミダゾール−4−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、GT2395、A331440、WO02/15905に開示化合物、O-[3-(1H-イミダゾ-4-イル)プロパノール]カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト(Lazewska,D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体(Sasse, A. et al., Arch.Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカーバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie,55:83-6(2000))、プロキシフェン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43:3335-43(2000))等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、その他WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027及び特開2001-226269号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；7)ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；8)３−クロロ-5-(1-(6-[2-(5-エチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-4-モルホリニル-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル)フェニル]カルバミン酸イソプロピルエステル、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、その他USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、その他USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789及びNormanet al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；10)ヒト組換えレプチン(PEG-OB,HoffmanLa Roche)、組換えメチオニルレプチン(アムゲン)等のレプチン；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及びWO96/23520に開示化合物等のレプチン誘導体；12)ナルメフェン(Revex登録商標)、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、WO00/21509の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；13)SB-334867A、その他WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838及びWO03/023561に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；14)ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、その他USP-5739106に開示化合物等のコレシストキニンＡ（CCK-A）アゴニスト；16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド（butabindide）、PD170,292、PD149164(ファイザー)等のCNTF(ciliary neurotrophic factors)；17)axokine(Regeneron)、その他WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813に開示の化合物等のCNTF誘導体;18)NN703、ヘキサレリン（hexarelin）、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、米国特許出願第2002/049196号、同第2002/022637号、WO01/56592、WO02/32888に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト;19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、その他USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及びWO02/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト;20)メラノコルチン３受容体アゴニスト;21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、その他WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949及びWO03/009847に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト;22)シブトラミン(Meridia登録商標/Reductil登録商標)及びその塩、その他USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、米国特許出願第2002/0006964号、WO01/27068及びWO01/62341に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤;23)デキシフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フルオレチン（fluoxetine）、その他USP6,365,633、WO01/27060及びWO01/162341に開示のセロトニン再取り込み阻害剤;24)グルカゴン様ペプチド１(glucagon-likepeptide1)アゴニスト;25）トピラメート（Topiramate）(Topimax登録商標);26)フィトファーム化合物57（phytopharm）(例えば、CP644,673);27)アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ACC2）阻害剤;28)AD9677/TAK677(大日本製薬／武田薬品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、トレカドリン（Trecadrine）、ZenecaD7114、SR59119A、その他USP5705515、USP5451677、WO01/74782及びWO02/32897、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト;29)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤;30)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤;31)カルレニン(Cerulenin)、C75等の脂肪酸合成阻害剤;32)テオフィリン、ペントキシフィレン（pentoxifylline）、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル（sildenafil）、アミリノン（amrinone）、ミルリノン(milrinone)、シルスタミド（cilostamide）、ロピプラム（rolipram）、及びシロミラスト（cilomilast）等のホスホジエステラーゼ阻害剤;33)KB-2611(KaroBioBMS)、その他WO02/15845、特開2000-256190に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト;34)フィタニン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイック酸（retinoicacid）、その他WO99/00123に開示の化合物等のUCP(uncoupling protein)-1,2又は3活性化物質; 35)オレオイルエストロン、その他delMar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示の化合物等のアシルエストロゲン；36)グルココルチコイドアンタゴニスト;37)BVT3498、BVT2733、その他WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092に開示化合物等の11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤;38)ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤(stearoyl-CoA desaturase-1);39)イソロイシンチアゾリジド（isoleucine thiazolidide）、バリンピロリジド（valinepyrrolidide）、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、その他WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180及びWO03/000181に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;40)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical登録商標)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン（teasaponin）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（diethylumbelliferyl phosphate）、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン（valilactone）、エステラシン(esteracin)、エベラクトンＡ（ebelactone A）、エベラクトンＢ（ebelactone B）、RHC80267、その他WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438及びUSP4,242,453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤;41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;42)ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤;43)グルコーストランスポーター阻害剤;44)ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。【０１７６】
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を組み合わせることにより得られる。また、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防、処置又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。【０１７７】
一方、本発明化合物は、抗精神病薬と組み合わせて使用することもできる。抗精神病薬、特に非定型抗精神病薬は、体重の増加という副作用が知られており、本発明化合物と抗精神病薬の併用は、当該副作用の抑制に有用である。かかる抗精神病薬としては、例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅＩ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、パリペリドン（Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）等が挙げられる。そして、本発明化合物と抗精神病薬と組み合わせて使用することにより、抗精神病薬により誘発される血圧、グルコース及び脂質の上昇等の代謝パラメーターが改善される。尚、投与量、投与対象、投与ルート、投与形態等の条件は前記記載の方法が適用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７８】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではなく、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１５巻、４１７４−４１７９頁、２００５年記載の方法と公知技術とを組み合わせた方法により合成可能である。なお、カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−２００（和光純薬工業株式会社）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ＋ＴＭ用カートリッジ、ＫＰ−Ｓｉｌ又はＦＰＮＨ、  ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｓ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ４０＋Ｍ等（バイオタージ・ジャパン株式会社）、ＴＣ−Ｃ１８（アジレント社）またはＥｘｔｅｎｄ−Ｃ１８（ゾルバックス社）を用い、分取用薄層クラマトグラフィーとしてはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社）を用いた。１ＨＮＭＲはＪＮＭ−ＡＬ４００（ＪＥＯＬ社製）またはＭＥＲＣＵＲＹｖｘ４００（ＶＡＲＩＡＮ社製）およびＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ４００（ＶＡＲＩＡＮ社製）を、マススペクトルはＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ社製）をそれぞれ用いて測定した。
【実施例】
【０１７９】
参考例１    化合物（ＩＩａ）の合成
参考例１−１
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシラートの合成
３，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸（２．００ｇ）に０℃で塩化チオニル（７．４４ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応溶液にトルエンを加え、共沸により塩化チオニルを留去した。得られた黒色固体の残渣をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解し、これに４−アミノ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．０４ｇ）のクロロホルム溶液（５．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮後、茶色固体の残渣にヘキサンを加え、超音波を照射した。反応混合物を濾過、洗浄（ヘキサン）した。減圧下で乾燥することにより、表題化合物（３．７１ｇ）を淡茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８０】
参考例１−２
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミドの合成
３，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸（１．００ｇ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．０ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９８ｇ）にピリジン（１２ｍＬ）を加え、６０℃で一昼夜攪拌した。反応液を冷却後、水（２００ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧下乾燥することにより、表題化合物（１．２４ｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５３−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，２），３．８６（６Ｈ，ｓ），３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８１】
参考例２    化合物（ＩＩ）の合成
参考例２−１
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−４−ピペリジニルベンズアミド  塩酸塩の合成
参考例１−１で得た化合物（５００ｍｇ）に０℃で４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をトルエンで共沸した後、残渣にヘキサンを加えて超音波を照射した。生じた固体をろ過、洗浄（ヘキサン）した後、減圧下で乾燥することにより、表題化合物（３９６ｍｇ）を茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８２】
参考例２−２
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−４−ピペリジニルベンズアミドの合成
参考例１−２で得た化合物（５００ｍｇ）のメタノール溶液（４０ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（３７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８３】
実施例１【０１８４】
実施例１−１
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ピペリジニル］−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメタノール（４０．１ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２７μＬ）の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に０℃でメタンスルホニルクロリド（４７μＬ）を加え、０℃で２０分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することにより、１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル  メタンスルホナートの粗生成物を黄色油状物質として得た。この化合物のクロロホルム溶液（１．５ｍＬ）を、０℃で参考例２−１で得た化合物（７６．０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）中に加え、０℃で１時間及び室温で１４時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製することにより、表題化合物（７４．４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８７（６Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８５】
実施例２【０１８６】
実施例２−１
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−ピペリジニル］−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物（１３０ｍｇ）の１％酢酸−クロロホルム溶液（７ｍＬ）にインドール−３−アルデヒド（６８ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を順次加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１〜１０：１）で精製することにより、表題化合物（９１ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５５−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８６（６Ｈ，ｓ），３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．９５−５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９−８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８７】
実施例２−２
４−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用い、添加剤として塩化亜鉛（ＩＩ）及び還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用い、実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８６（６Ｈ，ｓ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８８】
実施例２−３
４−メチル−Ｎ−（１−｛［１−メチル−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−メチル−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２４（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８９】
実施例２−４
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（｛５−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び５−[(フェニルメチル)オキシ]−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３８（６Ｈ，ｓ），３．９２−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５８（５Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９０】
実施例２−５
Ｎ−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．７３−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８８（２Ｈ，ｍ）３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．９０−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９１】
実施例２−６
Ｎ−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．０４−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９２】
実施例２−７
Ｎ−｛１−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．７１−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９３】
実施例２−８
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミド  ギ酸塩の合成
参考例２−２で得た化合物及び１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物のギ酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．９８−６．０７（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９４】
実施例２−９
Ｎ−（１−｛［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ），７．２３−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋ 【０１９５】
実施例２−１０
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−（２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．０３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８４（６Ｈ，ｓ），４．０３−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９６】
実施例２−１１
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．８６（６Ｈ，ｓ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９７】
実施例２−１２
Ｎ−［１−（｛１−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−ピペリジニル］−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−[(６−クロロ−３−ピリジニル)メチル]−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．０１−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９８】
実施例２−１３
Ｎ−［１−（｛１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−４−ピペリジニル］−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８４（６Ｈ，ｓ），３．９９−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），５．６３（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１９９】
実施例２−１４
Ｎ−（１−｛［１−エチル−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−エチル−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８４（９Ｈ，ｂｒｓ），３．９１−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２００】
実施例２−１５
４−メチル−Ｎ−（１−｛［１−（１−メチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−（１−メチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８４（９Ｈ，ｂｒｓ），３．９８−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．６５−４．７３（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０１】
実施例２−１６
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（メチルオキシ）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び５−（メチルオキシ）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．８３（９Ｈ，ｂｒｓ），３．９２−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０２】
実施例２−１７
４−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．６５−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（８Ｈ，ｂｒｓ），３．８７−３．９６（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０３】
実施例２−１８
４−メチル−Ｎ−｛１−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．９０−４．０２（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０４】
実施例２−１９
Ｎ−｛１−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．８４（６Ｈ，ｓ），３．９９−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０５】
実施例２−２０
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（１−｛［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０６】
実施例２−２１
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−｛１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−カルバルデヒドを用い、添加剤として触媒量のＴＦＡ、及び還元剤としてトリエチルシランを用いて実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０７】
実施例２−２２
４−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．６３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．８１−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０８】
実施例２−２３
Ｎ−［１−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−ピペリジニル］−４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び１−ベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８５（６Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２０９】
実施例２−２４
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及びチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．０６−４．１８（１Ｈ，ｍ），６．３０−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１０】
実施例２−２５
４−メチル−３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−｛１−［（４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝ベンズアミドの合成
参考例２−２で得た化合物及び４−メチル−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−５−カルバルデヒドを用いて実施例２−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δｐｐｍ）：１．６８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ），３．８６−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／Ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【０２１１】
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2010013595.tif 000048
2010013595.tif 000049
2010013595.tif 000050
2010013595.tif 000051
2010013595.tif 000052