(57)【要約】血漿尿酸値異常に起因する疾患等の予防又は治療薬として有用な化合物を提供する。本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、下記式（Ｉ）で表される縮合環誘導体、そのプロドラッグ、又はその塩等に関する。式（Ｉ）中、Ｘ１、Ｘ２はＣＨ又はＮ；環Ｕはアリール又はヘテロアリール；ｍは０〜２の整数；ｎは０〜３の整数；Ｒ１は水酸基、アミノ又はＣ１−６アルキル；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル等である。【化１】2010044405.tif 000026
2010044405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010044405.tif 000023
〔式中、
Ｘ１及びＸ２は独立して、ＣＨ又はＮ；
環ＵはＣ６アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｍは０〜２の整数；
ｎは０〜３の整数；
Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はＣ１−６アルキル（ｍが２であるとき、２つのＲ１は異なっていてもよい）；
Ｒ２は、（１）〜（１１）：
（１）ハロゲン原子；
（２）水酸基；
（３）シアノ；
（４）ニトロ；
（５）カルボキシ；
（６）カルバモイル；
（７）アミノ；
（８）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルコキシ；
（９）Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アシルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ又はＣ１−６アルキルチオ；
（１０）Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル又は５〜８員環ヘテロシクロアルケニル；
（１１）Ｃ６アリール、Ｃ６アリールオキシ、Ｃ６アリールカルボニル、５又は６員環ヘテロアリール、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールカルボニル、Ｃ６アリールアミノ、Ｃ６アリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ；の何れかであり（ｎが２又は３であるとき、Ｒ２はそれぞれ異なっていてもよく、更に、２つのＲ２が、隣り合った原子に結合して存在し、独立して、それぞれＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである場合は、結合する原子と共に、５〜８員環を形成してもよい。）；
置換基群αは、フッ素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−７アシルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール及び５又は６員環ヘテロアリールである〕で表される縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がＣＨである、請求項１記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ２がＣＨである、請求項１又は２記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ｕがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である請求項１〜３の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつ、環Ｕが下記式： 
【化２】
2010044405.tif 000024
（式中、Ｒ１ａは水酸基；アミノ；又はＣ１−６アルキルであり、Ａは縮合環との結合を、Ｂはカルボキシとの結合をそれぞれ表す）で表される何れかの環である、請求項４記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ｕがチアゾール環である請求項５記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ｕがピリジン環である請求項５記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１ａがメチル基であり、ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ２がハロゲン原子；水酸基；又はフッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルである、請求項６記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
ｍが０であるか；ｍが１であり、Ｒ１ａが水酸基であり、かつＲ２がハロゲン原子；水酸基；又はフッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルである、請求項７記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ２がハロゲン原子；水酸基；又はそれぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである、請求項１〜７の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ２がハロゲン原子；又はそれぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシであり、環Ｕがチアゾール又はピリジン環である、請求項１０記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｍが０である請求項１〜１１の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｎが０である請求項１〜１２の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｎが１〜３であり、Ｒ２がフッ素原子である、請求項１０記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
式
【化３】
2010044405.tif 000025
〔式中、Ｒ２１は水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、Ｒ２２は水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ２３は水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、Ｒ２４は水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ１１は水素原子又はメチル基である〕で表される、請求項１１記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、請求項１〜１５の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１５の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
血漿尿酸値低下薬である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２１】
尿酸生成抑制薬である、請求項１７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な縮合環誘導体に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。【０００５】
一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。【０００６】
このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。【０００７】
尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。【０００８】
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。【０００９】
また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血中尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。【００１０】
従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血中尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。【００１１】
高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血中尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。【００１２】
なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。【００１３】
縮合環がカルボキシ基を有する芳香環と結合した化合物として、例えば、ＨＩＶ治療作用を有するナフタレン誘導体（特許文献２参照）や血圧低下作用を有するキノリン誘導体（特許文献３参照）等が知られているが、本発明の縮合環誘導体とは構造が異なり、また、本発明の縮合環誘導体が、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、痛風や高尿酸血症などの血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用であることは記載も示唆もされていない。
【特許文献１】特開２０００−００１４３１号公報
【特許文献２】国際公開９５／３３７５４号パンフレット
【特許文献３】欧州特許公開０５６９０１３号明細書
【非特許文献１】谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻  第８号，ｐ.１３０９−１３１２
【非特許文献２】荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１
【非特許文献３】Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０
【非特許文献４】山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１
【非特許文献５】Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７−１６５５
【非特許文献６】Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３−６６５
【非特許文献７】Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５
【非特許文献８】Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５
【非特許文献９】Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７−１５６３
【非特許文献１０】Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２
【非特許文献１１】S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５
【非特許文献１２】M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５
【非特許文献１３】Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される縮合環誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。【００１６】
即ち、本発明は、
〔１〕  式（Ｉ） 
【化１】
2010044405.tif 000003
〔式中、
Ｘ１及びＸ２は独立して、ＣＨ又はＮ；
環ＵはＣ６アリール又は５又は６員環へテロアリール；
ｍは０〜２の整数；
ｎは０〜３の整数；
Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はＣ１−６アルキル（ｍが２であるとき、２つのＲ１は異なっていてもよい）；
Ｒ２は、（１）〜（１１）：
（１）ハロゲン原子；
（２）水酸基；
（３）シアノ；
（４）ニトロ；
（５）カルボキシ；
（６）カルバモイル；
（７）アミノ；
（８）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の（好ましくは１〜３個の）基を有していてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルコキシ；
（９）それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ２−７アシルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ又はＣ１−６アルキルチオ；
（１０）それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル又は５〜８員環ヘテロシクロアルケニル；
（１１）それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ６アリール、Ｃ６アリールオキシ、Ｃ６アリールカルボニル、５又は６員環ヘテロアリール、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールカルボニル、Ｃ６アリールアミノ、Ｃ６アリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ；の何れかであり（ｎが２又は３であるとき、Ｒ２はそれぞれ異なっていてもよく、更に、２つのＲ２が、隣り合った原子に結合して存在し、独立して、それぞれＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである場合は、結合する原子と共に、５〜８員環を形成してもよい。）；
置換基群αは、フッ素原子；水酸基；アミノ；カルボキシ；それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−７アシルアミノ及びＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ；それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル及び３〜８員環ヘテロシクロアルキル；及び、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ２−７アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ６アリール及び５又は６員環ヘテロアリールである〕で表される縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；【００１７】
〔２〕  Ｘ１がＣＨである、前記〔１〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕  Ｘ２がＣＨである、前記〔１〕又は〔２〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕  環Ｕがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕  ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつ、環Ｕが下記式： 
【化２】
2010044405.tif 000004
（式中、Ｒ１ａは水酸基；アミノ；又はＣ１−６アルキルであり、Ａは縮合環との結合を、Ｂはカルボキシとの結合をそれぞれ表す）で表される何れかの環である、前記〔４〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕  環Ｕがチアゾール環である前記〔５〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕  環Ｕがピリジン環である前記〔５〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕  Ｒ１ａがメチル基であり、ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ２がハロゲン原子；水酸基；又はフッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルである、前記〔６〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕  ｍが０であるか；ｍが１であり、Ｒ１ａが水酸基であり、かつＲ２がハロゲン原子；水酸基；又はフッ素原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルである、前記〔７〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；【００１８】
〔１０〕  ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ２がハロゲン原子；水酸基；又はそれぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである、前記〔１〕〜〔７〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕  ｎが０であるか、又はｎが１〜３であり、かつＲ２がハロゲン原子；又はそれぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシであり、環Ｕがチアゾール又はピリジン環である、前記〔１０〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕  ｍが０である前記〔１〕〜〔１１〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕  ｎが０である前記〔１〕〜〔１２〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１４〕  ｎが１〜３であり、Ｒ２がフッ素原子である、前記〔１０〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕  式（Ｉｂ）
【化３】
2010044405.tif 000005
〔式中、Ｒ２１は水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、Ｒ２２は水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ２３は水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、Ｒ２４は水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ１１は水素原子又はメチル基である〕で表される、前記〔１１〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕  キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、前記〔１〕〜〔１５〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕  前記〔１〕〜〔１５〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１８〕  高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔１９〕  高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；
〔２０〕  血漿尿酸値低下薬である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；
〔２１〕  尿酸生成抑制薬である、前記〔１７〕記載の医薬組成物；等に関するものである。【００１９】
本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。【００２０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレン」とは、上記Ｃ１−６アルキルから派生する２価の基をいう。
「Ｃ２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」とは、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシで置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２−で表される基をいい、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２ＮＨ−で表される基をいい、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。
「Ｃ２−７アシル」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−で表される基をいう。【００２１】
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいい、「モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいい、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルと上記Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ２−７アシルアミノ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシカルボニルで置換されたアミノ基をいい、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシカルボニルと上記Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ」とは、（モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいい、「モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいい、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルと上記Ｃ１−６アルキルで置換されたカルバモイル基をいう。
ジ置換の場合、それぞれの置換基は異なっていてもよい。【００２２】
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３〜８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
「Ｃ５−８シクロアルケニル」とは、５〜８員環のシクロアルケニル基をいい、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル等が挙げられる。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む３〜８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「５〜８員環ヘテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む５〜８員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、２，３−ジヒドロフリル、２，５−ジヒドロフリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン等が挙げられる。【００２３】
「Ｃ６アリール」とは、フェニルをいう。
「Ｃ６アリールオキシ」とは、（Ｃ６アリール）−Ｏ−で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ６アリールカルボニル」とは、（Ｃ６アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、ベンゾイル等が挙げられる。
「Ｃ６アリールアミノ」とは、（Ｃ６アリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ６アリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ６アリールと上記Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。【００２４】
「５又は６員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「５又は６員環ヘテロアリールオキシ」とは、（５又は６員環ヘテロアリール）−Ｏ−で表される基をいう。
「５又は６員環ヘテロアリールカルボニル」とは、（５又は６員環ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「５又は６員環へテロアリールアミノ」とは、（５又は６員環へテロアリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「５又は６員環へテロアリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、上記５又は６員環へテロアリールと上記Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノ基をいう。【００２５】
本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体は、例えば、以下の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応は、必要に応じて、耐圧反応容器を用いて行うこともできる。【００２６】
〔製法１〕
【化４】
2010044405.tif 000006
【００２７】
式中のＬ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｒａは水素原子又はＣ１−６アルキル（但し、２つのＲａは異なっていてもよく、また、Ｒａ同士は互い結合して環を形成してもよい）であり、Ｘ１、Ｘ２、環Ｕ、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味をもつ。【００２８】
工程１
化合物（２）と化合物（３）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、鈴木−宮浦カップリングを行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合環誘導体（Ｉ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００２９】
本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体のうち、Ｘ１及びＸ２がＣＨである化合物（Ｉａ）は、例えば、製法２の方法で製造することもできる。【００３０】
〔製法２〕
【化５】
2010044405.tif 000007
【００３１】
式中のＬ１、Ｒａ、環Ｕ、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味をもつ。【００３２】
工程２
化合物（４）と化合物（５）とを、工程１の方法と同様に、鈴木−宮浦カップリングを行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合環誘導体（Ｉａ）を製造することもできる。【００３３】
工程３
上記工程２で用いられる化合物（４）は、対応する化合物（２ａ）を不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、リガンドの存在下又は非存在下、対応するボロン酸試薬と反応させることにより、製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。リガンドとしては、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等が挙げられる。ボロン酸試薬としては、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス（ピナコラート）ジボロン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００３４】
工程３において、Ｌ１が臭素原子又はヨウ素原子である場合は、化合物（２ａ）を不活性溶媒中、有機金属試薬で処理し、ホウ酸エステルと反応させることにより、化合物（４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。有機金属試薬としては、イソプロピルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。ホウ酸エステルとしては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリイソプロピル、トリス（トリメチルシリル）ボラート等が挙げられる。反応温度は通常−７８℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００３５】
化合物（２）で表される化合物のうち、Ｘ１及びＸ２がＣＨであり、Ｌ１が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物（２ｂ）は、例えば、製法３の方法で製造することもできる。【００３６】
〔製法３〕
【化６】
2010044405.tif 000008
【００３７】
式中のＬ２は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、ｎ及びＲ２は前記と同じ意味をもつ。【００３８】
工程４
化合物（６）とアンモニアを不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を用いて、アミド化することにより、化合物（７）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。縮合剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、オギザリルクロリド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００３９】
工程５
化合物（７）を不活性溶媒中、脱水剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、処理することにより化合物（２ｂ）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合物等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、塩化チオニル、オキシ塩化リン、メタンスルホニルイミダゾール、p−トルエンスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、五塩化ニリン、トリホスゲン等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００４０】
また、本発明の前記化合物（Ｉａ）は、例えば、製法４の方法で製造することもできる。【００４１】
〔製法４〕
【化７】
2010044405.tif 000009
【００４２】
式中のＬ1、環Ｕ、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味をもつ。【００４３】
工程６
化合物（８）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下又は非存在下、シアノ化試薬と反応を行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合環誘導体（Ｉａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム等が挙げられる。シアノ化試薬としては、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化トリメチルシリル、カリウムフェロシアニド等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００４４】
化合物（８）のうち、Ｌ１が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、環Ｕがチアゾール環であり、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルである化合物（８ａ）は、例えば、製法５の方法で製造することもできる。【００４５】
〔製法５〕
【化８】
2010044405.tif 000010
【００４６】
式中のＲ１ｂはＣ１−６アルキルであり、Ｌ２、ｎ及びＲ２は前記と同じ意味をもつ。【００４７】
工程７
化合物（９）を不活性溶媒中、酸性条件下、チオアセトアミドと反応させることにより、化合物（１０）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００４８】
工程８
化合物（１０）を不活性溶媒中、２−クロロ−３−オキソ酪酸誘導体と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、化合物（８ａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００４９】
化合物（８）のうち、環Ｕがチアゾール環であり、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｌ２がトルフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物（８ｂ）は、例えば、製法６の方法で製造することもできる。【００５０】
〔製法６〕
【化９】
2010044405.tif 000011
【００５１】
式中のＲｂはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂ、ｎ及びＲ２は前記と同じ意味をもつ。【００５２】
工程９
化合物（１１）を不活性溶媒中、塩基存在下、１−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジエチルホスホノスクシナートなどのＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と縮合した後、脱保護を行うか、又はコハク酸ジエステルと縮合することにより、化合物（１２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００５３】
工程１０
化合物（１２）を適当な溶媒中、脱水剤の存在下又は酸無水物溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、反応を行い、必要に応じて加水分解を行うことにより、化合物（１３）を製造することもできる。適当な溶媒としては、例えば、酢酸、硫酸、リン酸、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等が挙げられる。酸無水物溶媒としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。加水分解に使われる不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、水、これらの混合溶媒が挙げられる。加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００５４】
工程１１
化合物（１３）を前記工程４及び工程５と同様の方法でシアノ化することにより、化合物（１４）を製造することもできる。【００５５】
工程１２
化合物（１４）を前記工程７及び工程８と同様の方法で反応させることにより、化合物（１５）を得ることもできる。【００５６】
工程１３
化合物（１５）を不活性溶媒中、塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（８ｂ）を製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００５７】
本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。【００５８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。【００５９】
本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキサン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。【００６０】
本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体のうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。【００６１】
本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。【００６２】
本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。【００６３】
本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事  医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ１−６アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のＣ６アリール−ＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン基等を挙げることができる。【００６４】
本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００６５】
本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血中尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。【００６６】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。【００６７】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。【００６８】
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。【００６９】
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。【００７０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の他に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の縮合環誘導体の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
【発明の効果】
【００７１】
本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。更に本発明の好ましい化合物は、優れたＵＲＡＴ１阻害活性をも発現して尿酸排泄を促進する。従って、本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００７３】
参考例１
３−ブロモナフタレン−１−カルボニトリル
３−ブロモナフタレン−１−カルボン酸（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に１，１'−カルボニルジイミダゾール（０．２９ｇ）を氷冷下加え、室温にて２時間撹拌した。この反応混合物にアンモニア水（１．０ｍＬ、２８％水溶液）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え室温にて１５分撹拌した。析出した固体をろ取し、水、1規定塩酸で洗浄後乾燥し３−ブロモナフタレン−１−カルボン酸アミド（０．２８ｇ）を得た。
得られた化合物（０．２７ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４４ｇ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．４７ｇ）を氷冷下加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄後乾燥し標記化合物（０．２２ｇ）を得た。【００７４】
参考例２
４−シアノ−２−ナフタレンボロン酸
３−ブロモナフタレン−１−カルボニトリル（０．６９ｇ）、ホウ酸トリイソプロピル（０．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃にて、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（１．６ｍＬ、２．６３ｍｏｌ／Ｌ  ヘプタン溶液）を滴下し、室温に戻し一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温にて加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで懸濁し、固体をろ取した。得られた固体を水で懸濁し塩酸にて酸性とし、３０分撹拌後固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し標記化合物（０．４９ｇ）を得た。【００７５】
参考例３
２−クロロキノリン−４−カルボニトリル
３−ブロモナフタレン−１−カルボン酸の代わりに２−クロロキノリン−４−カルボン酸を用いて、参考例１と同様の方法により、標記化合物を合成した。【００７６】
参考例４
２−（４−ブロモナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
４−ブロモナフタレン−２−カルボニトリル（０．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ  １，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、チオアセトアミド（１．１ｇ）を室温にて加え、７０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、４−ブロモナフタレン−２−カルボチオ酸アミド（０．４８ｇ）を得た。この化合物（０．４８ｇ）のエタノール（６ｍＬ）懸濁液に２−クロロ−アセト酢酸エチル（０．５９ｇ）を加え、６５℃にて２４時間撹拌した。室温に戻した後に析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後乾燥し標記化合物（０．４１ｇ）を得た。【００７７】
参考例５
４−ヒドロキシ−６−メチルナフタレン−２−カルボン酸
４−メチルベンズアルデヒド（０．７０ｇ）、コハク酸ジメチル（０．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７３ｇ）を室温にて加え、一晩撹拌した。反応混合物に水、ジエチルエーテルを加え、２層を分離した。水層を１規定塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を１規定塩酸にて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に酢酸（５ｍＬ）、無水酢酸（５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３．０ｇ）を加え、６時間還流した。室温に戻し、水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後濃縮した。得られた残渣に、メタノール（２０ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を加え５時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、メタノールを減圧下留去した。得られた溶液に２規定塩酸を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し標記化合物（０．２０ｇ）を得た。【００７８】
参考例６
４−ヒドロキシ−６−メチルナフタレン−２−カルボニトリル
３−ブロモナフタレン−１−カルボン酸の代わりに４−ヒドロキシ−６−メチルナフタレン−２−カルボン酸（０．２０ｇ）を用いて、参考例１と同様の方法により、標記化合物を合成した。【００７９】
参考例７
２−（４−ヒドロキシ−６−メチルナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
４−ブロモナフタレン−２−カルボニトリルの代わりに４−ヒドロキシ−６−メチルナフタレン−２−カルボニトリルを用いて、参考例４と同様の方法により、標記化合物を合成した。【００８０】
参考例８
２−（６−クロロ−４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
４−ブロモナフタレン−２−カルボニトリルの代わりに６−クロロ−４−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニトリルを用いて、参考例４と同様の方法により、標記化合物を合成した。【００８１】
参考例９
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−カルボン酸
参考例５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。【００８２】
参考例１０
４−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−カルボン酸
８−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−カルボン酸（０．４５ｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１８０ｍｇ）を３回に分けて加え、水素雰囲気下、室温にて２日間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、濾液を濃縮し標記化合物（０．３２ｇ）を得た。【００８３】
参考例１１
２−（４−ヒドロキシ−７−メチルナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
参考例８と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。【００８４】
参考例１２
４−アセトキシ−８−ブロモ−５−フルオロナフタレン−２−カルボン酸メチル
コハク酸ジメチル（４．６ｇ）のトルエン（３．５ｍＬ）溶液に、室温下、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２．９ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下外温７０℃にて撹拌した。この反応混合物に、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ）のトルエン（６．５ｍＬ）溶液を滴下し、外温８５℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ジエチルエーテルを加え,水に注いだ。水層を分離し、有機層を水で洗浄した。あわせた水層を２規定塩酸にて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に無水酢酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸ナトリウム（３．７ｇ）を加え外温１４０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に戻し、トルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣に2規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)にて精製し標記化合物を得た。【００８５】
参考例１３
４−アセトキシ−５−フルオロナフタレン−２−カルボン酸メチル
４−アセトキシ−８−ブロモ−５−フルオロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ）、トリエチルアミン（０．７２ｇ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、室温下パラジウム炭素（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下同温にて１時間撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)にて精製し、標記化合物を得た。【００８６】
参考例１４
４−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニトリル
参考例６と同様の手法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。【００８７】
参考例１５
３−（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチル
４−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニトリル（０．３４ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４ｇ）および炭酸カリウム（０．３０ｇ）のｔｅｒｔ-ブチルアルコール（４．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶液を８０℃で６時間攪拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４ｇ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール）で精製した。この化合物（０．２２ｇ）をジクロロメタン（５．３ｍＬ）に溶解し、エチル塩化オキサリル（０．３５ｍＬ）およびピリジン（０．５２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．１５ｇ）を得た。【００８８】
参考例１６
３−（４−ブロモナフタレン−２−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−カルボン酸エチル
４−ブロモナフタレン−２−カルボン酸アミド（１．１０ｇ）のトルエン（１１．０ｍＬ）溶液にクロロカルボニルスルフェニルクロリド（０．７３ｍＬ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した後、水およびヘキサンで洗浄し５−（４−ブロモナフタレン−２−イル）−［１，３，４］オキサチアゾール−２−オンを得た（１．１３ｇ）。この化合物（１．１２ｇ）をジクロロベンゼン（１８ｍＬ）に溶解し、シアノギ酸エチル（１．４２ ｍＬ）を加え１６０℃で２２時間攪拌した。室温で水（３０ｍＬ）を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物を得た（１．２１ｇ）。【００８９】
参考例１７
３−（４−ブロモナフタレン−２−イル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチル
４−ブロモナフタレン−２−カルボン酸アミド（１．１０ｇ）のトルエン（１１．０ｍＬ）溶液にクロロカルボニルスルフェニルクロリド（０．７３ｍＬ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した後、水およびヘキサンで洗浄し、５−（４−ブロモナフタレン−２−イル）−［１，３，４］オキサチアゾール−２−オンを得た（１．１３ｇ）。この化合物（１．１３ｇ）をジクロロベンゼン（１８ｍＬ）に溶解し、プロピオール酸エチル（１．５２ ｍＬ）を加え１６０℃で１８時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．６６ｇ）を得た。【００９０】
参考例１８
４−シアノナフタレン−２−カルボン酸
４−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸エチル（２．１６ｇ）およびピリジン（１．６０ｍＬ）のジクロロメタン（１００ ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５ ｍＬ）を氷冷下で加え、同温で１０分間攪拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をＮ-メチルピロリドン（３３ ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（１．４１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８ｇ）を加え１１０℃で４０分間撹拌した。放冷後、反応溶液に水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトでろ過した。水層を分離したのち、有機層をアミノプロピルシリカゲルに通し、ジクロロメタンで溶出した。有機層を減圧下濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−シアノナフタレン−２−カルボン酸エチル（２．２５ｇ）を得た。この化合物（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム・１水和物（０．２５ｇ）を加え１時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１規定塩酸（３．３ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下５０℃で乾燥させることで標記化合物（０．３７ｇ）を得た【００９１】
参考例１９
２−（４−シアノナフタレン−２−イル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸メチル
４−シアノナフタレン−２−カルボン酸（０．３７ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下でジメチルホルムアミド（５滴）および二塩化オキサリル（０．５ｍＬ）を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にトルエン（１０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を２−アミノプロピオン酸エチル・塩酸塩（０．２９ｇ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下にて滴下した後、室温で30分間攪拌した。水および１M塩酸（１．５６ｍＬ）を加え水層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し２−［（４−シアノナフタレン−２−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチル（０．４３ｇ）を得た。この化合物（０．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に１M水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ）を加えて30分間攪拌した。氷冷下で１M塩酸（４．４ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し２−［（４−シアノナフタレン−２−カルボニル）アミノ］プロピオン酸（０．３９ｇ）を合成した。この化合物（０．３９ｇ）のジクロロメタン溶液（７．０ｍＬ）に、氷冷下でジメチルホルムアミド（２滴）および二塩化オキサリル（１．２６ｍＬ）を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、トルエン（１０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（７．０ｍＬ）に溶解した後氷冷下にて、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）続いてメタノール（１．０ｍＬ）を加えた。室温で16時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．０４５ｇ）を得た。【００９２】
参考例２０
４−アセトキシ−８−ブロモ−５，６−ジフルオロナフタレン−２−カルボン酸メチル
参考例１２と同様の方法により、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて標記化合物を合成した。【００９３】
参考例２１
５−フルオロ−２−ヨード−３−メチルベンズアルデヒド
５−フルオロ−２−ヨード−３−メチル−安息香酸メチル（１１．２ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてジイソブチルアルミニウムヒドリド（１１３ｍＬ, １．０２ｍｏｌ／Ｌ  ヘキサン溶液）を２５分間かけて滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応混合物に同温にてメタノール（１０ｍＬ）を滴下し、10分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（３００ｍＬ）を加え、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄することで（５−フルオロ−２−ヨード−３−メチルフェニル）メタノール（７．１５ｇ）を得た。得られた化合物（７．１５ｇ）のクロロホルム（５３ｍＬ）、アセトン（５．２ｍＬ）懸濁液に、二酸化マンガンを加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０〜１５％)にて精製し、標記化合物（３．５４ｇ）を得た。【００９４】
参考例２２
４−アセトキシ−５−フルオロ−８−ヨード−７−メチルナフタレン−２−カルボン酸メチル
参考例１２と同様の方法により、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに５−フルオロ−２−ヨード−３−メチルベンズアルデヒドを用いて標記化合物を合成した。【００９５】
参考例２３〜２４
４−アセトキシ−５，６−ジフルオロナフタレン−２−カルボン酸メチル
４−アセトキシ−５−フルオロ−７−メチルナフタレン−２−カルボン酸メチル
参考例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。【００９６】
参考例２５〜４３
参考例６と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例２５〜４３の化合物を合成した。【００９７】
参考例４４〜６２
参考例７と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例４４〜６２の化合物を合成した。【００９８】
参考例６３
２−（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
参考例７と同様の方法により、２−クロロ−アセト酢酸エチルの代わりに２−クロロ−オキソプロピオン酸エチルを用いて標記化合物を合成した。【００９９】
参考例６４〜７５
参考例６３と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例６４〜７５の化合物を合成した。【０１００】
実施例１
２−（４−シアノナフタレン−２−イル）イソニコチン酸
４−シアノ−２−ナフタレンボロン酸（０．１０ｇ）、２−ブロモイソニコチン酸エチル（０．１２ｇ）、フッ化セシウム（０．０９ｇ）のジメトキシエタン（６ｍＬ）懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）を用いて１５０℃にて４０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６６／３４）にて精製し、２−（４−シアノナフタレン−２−イル）イソニコチン酸エチル（０．１４ｇ）を得た。この化合物（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合溶媒に水酸化リチウム・１水和物（０．０６０ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸（０．２７ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンにて洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（０．０９８ｇ）を得た。【０１０１】
実施例２
２−（４−シアノナフタレン−２−イル）−５−ヒドロキシイソニコチン酸
２−ブロモイソニコチン酸エチルの代わりに２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチルを用いて、実施例１と同様の方法により、２−（４−シアノナフタレン−２−イル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．１２ｇ）を得た。この化合物のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム・１水和物（０．０４３ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物に２規定塩酸（１ｍＬ）を加え、５０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥して、標記化合物（０．０８７ｇ）を得た。【０１０２】
実施例３
１−（４−シアノナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．１ｇ）、３−ブロモナフタレン−１−カルボニトリル（０．１７ｇ）、ヨウ化銅（０．００６８ｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）Ｎ，Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１０ｇ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ）のトルエン（３ｍＬ）懸濁液を９０℃にて一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えセライトろ過を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６６／３４）にて精製し１−（４−シアノナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．０４０ｇ）を得た。この化合物（０．０４０ｇ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）、エタノール（０．０８ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）の混合溶媒に水酸化リチウム・１水和物（０．０１７ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（０．３５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンにて洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（０．０２６ｇ）を得た。【０１０３】
実施例４
４−（４−シアノナフタレン−２−イル）安息香酸
４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．０３９ｇ）、３−ブロモナフタレン−１−カルボニトリル（０．０５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ）、炭酸セシウム（０．１１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）を用いて１５０℃にて４０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６６／３４）にて精製し、４−（４−シアノナフタレン−２−イル）安息香酸メチル（０．０２５ｇ）を得た。
１−（４−シアノナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの代わりに４−（４−シアノナフタレン−２−イル）安息香酸メチルを用いて、実施例３と同様の方法により、標記化合物（０．０２０ｇ）を合成した。【０１０４】
実施例５
４−（４−シアノキノリン−２−イル）安息香酸
２−クロロキノリン−４−カルボニトリル（０．２０ｇ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．２１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２２ｇ）をジメトキシエタン（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）を用いて１５０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を水に注いだ。有機層を水、飽和食塩塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６６／３４）にて精製し、４−（４−シアノナフタレン−２−イル）安息香酸メチル（０．１２ｇ）を得た。この化合物（０．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合溶媒に水酸化リチウム・１水和物（０．１４ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（０．３５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、メタノールにて洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（０．０２４ｇ）を得た。【０１０５】
実施例６
４−（４−シアノキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
２−クロロキノリン−４−カルボニトリル（０．１５ｇ）、２−メトキシメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．２６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１６ｇ）をジメトキシエタン（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）を用いて１５０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を水に注いだ。有機層を水、飽和食塩塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６６／３４）にて精製し、４−（４−シアノキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチル（０．１ｇ）を得た。この化合物（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム・１水和物（０．０６０ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物に２規定塩酸（２．８ｍＬ）を加え、５０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し標記化合物（０．０６８ｇ）を得た。【０１０６】
実施例７
２−（４−シアノナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
２−（４−ブロモナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０５０ｇ）、シアン化亜鉛（０．０３１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ｇ）のＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）の懸濁液を、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）を用いて１５０℃にて５０分撹拌した。反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄して、２−（４−シアノナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０４２ｇ）を得た。
４−（４−シアノキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルの代わりに、２−（４−シアノナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例６と同様の方法により、標記化合物（０．０３５ｇ）を合成した。【０１０７】
実施例８
２−（４−シアノ−６−メチルナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
２−（４−ヒドロキシ−６−メチルナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０３０ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．０５８ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１０ｇ）を室温にて加え、２時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸（４ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し４−メチル−２−（６−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチルを得た。得られた化合物のＮ−メチルピロリドン溶液に、シアン化亜鉛（０．０４３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ）を室温にて加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）を用いて１５０℃にて４０分撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。この固体をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル）にて精製し、２−（４−シアノ−６−メチルナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０２２ｇ）を得た。この化合物（０．０２２ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム・１水和物（０．００８ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物に水（２ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層に1規定塩酸（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し標記化合物（０．０１２ｇ）を得た。【０１０８】
実施例９〜１０
実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例９〜１０の化合物を合成した。【０１０９】
実施例１１〜４４
実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１１〜４４の化合物を合成した。【０１１０】
実施例４５〜４６
実施例７と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例４５〜４６の化合物を合成した。【０１１１】
実施例４７
２−（４−シアノナフタレン−２−イル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸
２−（４−シアノナフタレン−２−イル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸メチル（０．０４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．８ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．０２ｇ）を加え３０分撹拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１規定塩酸（０．５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し標記化合物（０．０２８ｇ）を得た。【０１１２】
実施例４８
２−（４−シアノ−８−フルオロ−７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
２−（４−シアノ−８−フルオロ−７−メトキシナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．２２ｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）懸濁液に、メタノール−氷浴下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ  塩化メチレン溶液、１２８μＬ）を加え、室温にて30分撹拌した後に、さらに４０℃にて２．５時間加熱撹拌した。室温に放冷し1規定塩酸を加え、析出した結晶をろ取し、減圧下５０℃にて乾燥し標記化合物（０．０１８ｇ）を得た。【０１１３】
実施例４９
２−（４−シアノ−７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
２−（７−ベンジルオキシ−４−シアノナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を室温にて加え、水素雰囲気下、同温にて１．５時間撹拌した。外温を５０℃とし、一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜４０／６０）にて精製し、２−（４−シアノ−７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０６７ｇ）を得た。この化合物（０．０３０ｇ）を実施例４７と同様の方法により脱保護を行い、標記化合物（０．０１９ｇ）を得た。【０１１４】
上記参考例化合物２５〜７５の化学構造式及び実施例化合物１〜４９の化学構造式及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜１０に示す。【０１１５】
表中の略号は、Ｒｅｆ  Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ.は実施例番号、Ｓｔｒｃ．は化学構造式、Ｓｏｌｖ．は１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒を、それぞれ示す。【０１１６】
【表１】
2010044405.tif 000012
【０１１７】
【表２】
2010044405.tif 000013
【０１１８】
【表３】
2010044405.tif 000014
【０１１９】
【表４】
2010044405.tif 000015
【０１２０】
【表５】
2010044405.tif 000016
【０１２１】
【表６】
2010044405.tif 000017
【０１２２】
【表７】
2010044405.tif 000018
【０１２３】
【表８】
2010044405.tif 000019
【０１２４】
【表９】
2010044405.tif 000020
【０１２５】
【表１０】
2010044405.tif 000021
【０１２６】
試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。【０１２７】
（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を算出した（表１１）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号を示す。【０１２８】
【表１１】
2010044405.tif 000022
【０１２９】
試験例２
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性 
（１）ヒトＵＲＡＴ１一過的発現細胞の調製
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（インビトロジェン社製）にサブクローニングを行った。ヒトＵＲＡＴ１発現ベクターをＣＯＳ７細胞（ＲＩＫＥＮ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫ ＲＣＢ０５３９）にリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）を用いて導入した。ＣＯＳ７細胞はコラーゲンコート２４ウエルプレート（日本ベクトン・ディッキンソン社製）に９０〜９５％ｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるよう播種し、１０％ウシ胎児血清（三光純薬社製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社製）を用いて、２時間、３７℃、５％ＣＯ２条件下にて培養を行った。１穴あたり２μＬのリポフェクトアミン２０００を５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、室温で７分間静置した（以下Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．８μｇヒトＵＲＡＴ１発現ベクターを５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し、室温にて２５分間放置した後、１穴あたり１００μＬずつＣＯＳ７細胞に添加した。更にＣＯＳ７細胞は、３７℃、５％ＣＯ２条件下において２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。【０１３０】
（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて１０ｍＭの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．２ｍＭリン酸２水素カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．３ｍＭグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭグルコース、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に１４Ｃで標識された尿酸（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製）を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に２０μＭの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。【０１３１】
（３）測定方法
全ての試験は３７℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は３７℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、７００μＬの前処置用緩衝液を加えて、１０分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を４００μＬ／穴で添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷冷した前処置用緩衝液を１．２ｍＬ／穴ずつ加えて、細胞を２回洗浄した。０．２Ｎ水酸化ナトリウムを３００μＬ／穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート（パーキンエルマー社製）に移し、マイクロシンチ４０（パーキンエルマー社製）を６００μＬ／穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。またＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の阻害率は以下の式により算出した。その結果、実施例２、６、７、１２、１３、１５、２２及び３１の化合物はいずれも１００μＭの濃度において８０％以上の阻害を示した。
阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ｘ  １００
Ａ：対照の放射活性
Ｂ：試験化合物を加えた場合の放射活性
Ｃ：ＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞の放射活性
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
本発明の式（Ｉ）で表される縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血中尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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